ES2309901T3 - Oligosacaridos inmunomoduladores. - Google Patents

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Abstract

Utilización de un oligosacárido ácido y oligosacárido neutro para la preparación de una composición para el tratamiento y/o la prevención de una disfunción relacionada con el sistema inmunitario en un mamífero, estando seleccionada esta disfunción del grupo que consiste en: una alergia tipo 1, alergia tipo 2, alergia tipo 3 y alergia tipo 4, donde dicha composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del oligosacárido ácido y oligosacárido neutro, en la cual: - el oligosacárido ácido tiene un grado de polimerización entre 2 y 250 y es preparado a partir de pectina o de alginato; y - el oligosacárido neutro es seleccionado del grupo que consiste en fructanos, fructooligosacáridos, dextrinas indigeribles, galactooligosacáridos incluidos los transgalactooligosacáridos, xilooligosacáridos, arabinooligosacáridos, glucooligosacáridos, mananooligosacáridos, fucooligosacáridos y mezclas de los mismos.

Description

Oligosacáridos inmunomoduladores.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a la utilización de oligosacáridos en la preparación de una composición para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades inmunes.
Antecedentes de la invención
El sistema inmunitario tiene diferentes vías posibles de reacción a un antígeno. Una fase decisiva para el tipo de respuesta inmunitaria es la estimulación de diferentes subpoblaciones de células T. Las llamadas células Th1 producen predominantemente citoquinas que estimulan una respuesta inmunitaria celular (IFN-\gamma, IL-12, IL-2). Por lo contrario, las células Th2 producen predominantemente IL-4, IL-5 y IL-10. Estas citoquinas empujan una reacción alérgica y una inflamación mediada por IgE y se considera también que están implicadas en el reclutamiento, la proliferación, la diferenciación, el mantenimiento y la supervivencia de eosinofilos (es decir, los leucocitos que aceptan una mancha de eosina), que puede resultar en eosinofilia. La eosinofilia es una marca del contraste de muchas enfermedades mediadas por Th2, tales como el asma, la alergia, y la dermatitis atópica. Las citoquinas relativas a Th1 y Th2 actúan de manera antagonística y las respuestas de Th1/Th2 se sitúan bajo circunstancias fisiológicas normales en un equilibrio bien controlado. Ni la respuesta Th1 ni la respuesta Th2 prevalece. Si hay un desequilibrio, la dominancia de una de las respuestas inmunes Th1 o Th2 juega un papel en este sentido o es responsable de diferentes condiciones patológicas.
Una respuesta inmunitaria Th1 excesiva eventualmente puede dar lugar a la autoinmunidad, la descomposición de materia del cuerpo propio de los individuos, p. ej. la diabetes mellitus insulinodependiente, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Crohn, el pénfigo vulgar, la púrpura trombocitopénica autoinmune, la anemia hemolítica autoinmune.
Una respuesta excesiva de Th2 conduce a una sensibilidad extrema hacia los componentes ajenos que no debería dar lugar a cualquier reacción inmune, p. ej. alergias y las enfermedades relacionadas con las mismas, tales como la dermatitis atópica, el asma, el asma ocupacional, la alergia alimentaria (p. ej. la alergia a la leche de vaca, la alergia a la manzana, la alergia a cacahuetes y a otros frutos secos, la alergia a los altramuces), la rinitis alérgica (p. ej. la alergia al polen), la alergia a los ácaros del polvo y otras formas de hipersensibilidad como la anafilaxis sistémica y la urticaria aguda. Una variación relativa a una respuesta Th2 aumentada y/o a una respuesta Th1 reducida se encuentra bajo circunstancias de tensión de cualquier clase que consecuentemente resulta en una tendencia a una respuesta Th2. Dicha variación relativa se ha observado por ejemplo en la inmunosenescencia, pacientes de cáncer, infecciones crónicas, una sobrecarga de ejercicios, conflictos sociales o elevadas cargas de trabajo, exposición a componentes tóxicos o radiación y tensión metabólica que conduce a desnutrición, caquexia o desnutrición provocada por anorexia. (Janeway (2001) Immunobiology 5^{th} edition, Garland publishing ISBN 0-8153-3642-x; Roitt et al (2001) Immunobiology 6^{th} edition, Harcourt publishing limited, ISBN-0-7234-31892).
Los efectos bifidogénicos se mantienen responsables p. ej. de la reducción y/o de la prevención de la infección bacteriana. Es conocido que los oligosacáridos pueden mostrar efectos bifidogénicos.
Los oligosacáridos ácidos han sido descritos por tener efectos ventajosos. WO 02/42484 describe hidrolizados de pectina esterificada para el tratamiento de la infección y/o la prevención de adhesiones de sustancias nocivas a células eucarióticas. DE 4223613 describe un proceso para la preparación de urónidos insaturados de sustancias tipo pectina a través de una fermentación anaeróbica, usando p. ej. la pectato liasa. La preparación puede ser usada para el tratamiento médico de la intoxicación por metales pesados.
También las combinaciones de oligosacáridos ácidos y neutros han sido descritas. EP 1105002 describe una composición prebiótica que comprende transgalactooligosacáridos, inulina y oligosacáridos de ácido galacturónico. US 6576251 describe una combinación de oligosacárido sialilado (disialil-lacto-N-tetraosa) y galactooligosacáridos, para la profilaxis de síntomas relacionada con la adhesión de organismos como la gripe. WO 01/60378 describe mezclas de hidrolizado de pectina insaturada y oligosacáridos neutros para la prevención de la adhesión de agentes patógenos a superficies epiteliales.
Los preparados para bebés que contienen lípidos, proteínas, sacáridos, vitaminas y al menos un sacárido seleccionado de di-sacárido o superior que contiene galactosa, un derivado de ello, un sacárido que contiene un ácido N-acetilneuraminico y un derivado del mismo son conocidos (EP 1332759).
Resumen de la invención
Hasta ahora se ha asumido que la administración de oligosacáridos (ácidos) proporciona un efecto ventajoso para estimular la flora bifidogénica, impidiendo la adhesión de agentes patógenos a los tejidos epiteliales.
Los inventores presentes han considerado sorprendentemente que los marcadores sistémicos para el funcionamiento del sistema inmunitario están influenciados por la administración de oligosacáridos (ácidos). Esta conclusión abre un campo nuevo de aplicación de oligosacáridos, en particular para enfermedades que pueden en el mejor de los casos ser tratadas por modulación del sistema inmunitario. Por "modulación" o "modular" se entiende un aumento o una reducción de un carácter particular, una calidad, una actividad, una sustancia o respuesta. En otras palabras, se ha considerado sorprendentemente que los oligosacáridos ácidos y oligosacáridos neutros son capaces de estimular la respuesta inmunitaria sistémica.
Los inventores presentes consideraron también sorprendentemente que los diferentes oligosacáridos tienen diferentes efectos estimulantes en el sistema inmunitario. Se descubrió que la administración de oligosacáridos ácidos estimula (relativamente) la respuesta Th1 y reduce la liberación de citoquinas Th2 (p. ej. IL-10, IL-4 y IL-5). También se descubrió que la administración de una combinación de oligosacárido ácido y oligosacárido neutro estimula sinergísticamente el sistema inmunitario, particularmente por reducción de la respuesta Th2 y por aumento de la respuesta Th1.
En otro aspecto de la presente invención se descubrió que los oligosacáridos pueden ser usados ventajosamente para arreglar de nuevo el desequilibrio en las respuestas Th1/Th2 y para el tratamiento y la prevención de trastornos que están asociados al desequilibrio de Th1/Th2.
En particular se descubrió sorprendentemente que la administración de oligosacárido ácido combinado con oligosacárido neutro, es capaz de arreglar de nuevo el desequilibrio de Th1/Th2 y/o de mantener un equilibrio de Th1/Th2 favorable. También se descubrió que el oligosacárido ácido en combinación con el oligosacárido neutro es capaz de estimular una respuesta Th1. Los inventores presentes también creen que la administración de oligosacáridos ácidos y neutros estimula Th3, es decir mejora la actividad de la célula T reguladora. Se ha percibido que la estimulación de la respuesta Th1 se obtiene en parte por inhibición de la respuesta Th2.
Por lo tanto, la presente invención proporciona un uso de oligosacárido ácido y neutro, más preferido es el oligosacárido ácido y dos oligosacáridos neutros químicamente diferentes en la preparación de una composición para
-
la modulación del sistema inmunitario;
-
la estimulación del desarrollo del sistema inmunitario, particularmente en seres humanos de edad entre 0 y 1 año;
-
la mejora de la respuesta inmunitaria sistémica;
-
el tratamiento y/o la prevención de un desequilibrio de Th1/Th2; y/o
-
el tratamiento y/o la prevención de enfermedades que en el mejor de los casos pueden ser tratadas por modulación del sistema inmunitario;
donde el método comprende preferiblemente la administración de un oligosacárido ácido.
En otras palabras se puede decir que el oligosacárido ácido tiene un efecto beneficioso sobre las citoquinas inflamatorias (respuesta Th1). Además, la combinación de oligosacárido ácido y oligosacárido neutro tiene un efecto beneficioso en citoquinas inflamatorias (respuesta Th2).
Descripción detallada
La presente invención se refiere a un uso según la reivindicación 1.
Trastorno relacionado con el sistema inmunitario
Se acaba de descubrir que la administración de oligosacárido ácido, preferiblemente combinado con oligosacárido neutro proporciona efectos beneficiosos sistémicos al sujeto. Los medios sistémicos afectan a todo el cuerpo como resultado de la circulación de la sangre (sistémica) y/o la linfa.
En un aspecto, la presente invención proporciona un uso de oligosacáridos ácidos y neutros en la preparación de una composición para la modulación y/o la mejora del sistema inmunitario. Esta aplicación es conveniente para equilibrar la respuesta Th1/Th2, en particular para simular la respuesta Th1. Por lo tanto, las composiciones que contienen los oligosacárido(s) presentes que son publicados para p. ej. simular la maduración del sistema inmunitario, mejorar la resistencia a los agentes patógenos mejorando el sistema inmunitario y/o sostener el sistema inmunitario son parte de la presente invención. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento y/o la prevención de un trastorno relacionado con el sistema inmunitario, donde dicho método comprende la administración a dicho mamífero de una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de oligosacáridos
ácidos.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un uso de oligosacáridos ácidos y neutros en la preparación de una composición para mejorar la respuesta inmunitaria en un mamífero.
\newpage
Particularmente sorprendente fue que la administración enteral de los oligosacáridos presentes proporciona los efectos beneficiosos sistémicos. Por lo tanto, el presente uso comprende preferiblemente la administración enteral, incluso más preferida la administración oral de oligosacárido ácido y neutro.
En otra forma de realización, la aplicación de la invención se refiere a la administración de oligosacáridos a bebés, preferiblemente humanos de la edad de 0 a 6 años, preferiblemente de la edad de entre 0 y 1 año. Dado que este grupo tiene un desequilibrio particular en la proporción de Th1/Th2 (Th2 prevalece en muchos casos), la presente práctica puede ser usada de manera adecuada para arreglar de nuevo este desequilibrio en esta población. La administración de oligosacárido ácido, preferiblemente combinado con el oligosacárido neutro, se cree también que mejora la maduración del tracto (gastro)intestinal de los recién nacidos, haciendo el presente uso particularmente adecuado para la administración a niños prematuros. En una forma de realización preferida, el presente uso se refiere a la estimulación de la maduración del sistema inmunitario en seres humanos entre la edad de 0 y 6 años, preferiblemente de entre 0 y 1 año.
Además, las características composicionales preferidas, tales como la proteína, el hidrato de carbono, el lípido, la osmolalidad, la viscosidad y la densidad calórica de una composición que puede ser usada adecuadamente en esta aplicación, están descritas más abajo.
El trastorno relacionado con el sistema inmunitario es seleccionado entre la alergia tipo 1, la alergia tipo 2, la alergia tipo 3 y la alergia tipo 4.
Las alergias que pueden ser tratadas adecuadamente incluyen las alergias tipo 1: atopia, asma, fiebre del heno, eczema, alergia alimentaria, alergia a un medicamento. Alergias tipo 2: enfermedad hemolítica de recién nacidos, anemia hemolítica autoinmune, espondilitis anquilosa, uveítis anterior aguda. Alergias tipo 3: reacción de Arthus, enfermedad del suero. Alergias tipo 4: hipersensibilidad retardada, sensibilidad de contacto, enfermedad celiaca.
Oligosacáridos ácidos
El oligosacárido ácido de la aplicación de la presente invención tiene un grado de polimerización de entre 2 y 250 y se obtiene a partir de pectina o alginato.
El término oligosacárido ácido se refiere a oligosacáridos que comprenden al menos un grupo acídico seleccionado del grupo que consiste en ácido N-acetilneuramínico, ácido N-glicoloilneuramínico, ácido carboxílico libre o esterificado, grupo de ácido sulfúrico y grupo de ácido fosfórico. El oligosacárido ácido es preferiblemente una polihexosa. Preferiblemente, al menos uno de los grupos de ácidos mencionados está situado en la unidad terminal de hexosa del oligosacárido ácido. Preferiblemente el oligosacárido ácido tiene la estructura según está representado en la Fig. 1, en la que la hexosa terminal (izquierda) comprende preferiblemente un enlace doble. Preferiblemente el oligosacárido ácido contiene un ácido carboxílico en la unidad terminal de hexosa, en la cual dicho grupo de ácido carboxílico puede ser libre o esterificado. Los métodos para la preparación de hidrolizados de pectina esterificada que pueden ser usados adecuadamente en la presente aplicación se proporcionan en la WO 01/60378 y/o WO 02/42484. Otras unidades de hexosa que la(s) unidad(es) terminal(es) de hexosa son preferiblemente unidades de ácido urónico, incluso más preferidas son las unidades de ácido galacturónico. Los grupos de ácido carboxílico en estas unidades pueden ser libres o (parcialmente) esterificados, y preferiblemente al menos el 10% es metilado (véase abajo).
1
donde:
R preferiblemente es seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidrógeno, hidroxi o ácido, preferiblemente hidroxi; y al menos un grupo seleccionado del grupo que consiste en R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} representa el ácido N-acetilneuraminico, el ácido N-glicoloilneuramínico, el ácido carboxílico libre o esterificado, el grupo de ácido sulfúrico y el grupo de ácido fosfórico, y el restante de R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} representa el ácido hidroxilico y/o hidrógeno. Preferiblemente un grupo seleccionado del grupo que consiste en R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} representa el ácido N-acetilneuramínico, el ácido N-glicoloilneuramínico, el ácido carboxílico libre o esterificado, el grupo de ácido sulfúrico o el grupo de ácido fosfórico, y el restante representa el grupo hidroxilico y/o hidrógeno. Aún mas preferiblemente, un grupo seleccionado del grupo que consiste en R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} representa el ácido carboxílico libre o esterificado y el restante de R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} representa el grupo hidroxilico y/o hidrógeno; y
n es un número entero y se refiere a un número de unidades de hexosa (véase también el grado de polimerización, más abajo), que puede ser cualquier unidad de hexosa. De forma adecuada, n es un número entero entre 1 y 5000. Preferiblemente la(s) unidad(es) de hexosa es una unidad de ácido urónico. Más preferiblemente R_{1}, R_{2} y R_{3} representan el grupo hidroxilico, R_{4} representa el grupo de hidrógeno, R_{5} representa el ácido carboxílico, n es cualquier número entre 1 y 250, preferiblemente entre 1 y 10 y la unidad de hexosa es un ácido galacturónico.
La detección, la medición y el análisis de los oligosacáridos ácidos preferidos según son usados en la presente aplicación están dados en la solicitud de patente anterior del solicitante referente a oligosacáridos ácidos, es decir WO 0/160378.
Preferiblemente, el oligosacárido ácido tiene una, preferiblemente dos unidades o terminales de ácido urónico que pueden ser libres o esterificadas. Preferiblemente, la unidad terminal de ácido urónico es seleccionada del grupo que consiste en ácido galacturónico, ácido glucurónico, ácido gulurónico, ácido idurónico, ácido manurónico, ácido riburónico y ácido alturónico. Estas unidades pueden ser libres o esterificadas. En una forma de realización aún más preferida, la unidad terminal de hexosa tiene un enlace doble, que preferiblemente está situado entre la posición C_{4} y C_{5} de la unidad terminal de hexosa. Preferiblemente una de las unidades terminales de hexosa comprende el enlace doble. La hexosa terminal (p. ej. ácido urónico preferiblemente tiene una estructura según la Fig. 2.
2
donde;
R preferiblemente es seleccionado del grupo que consiste en un grupo de hidrógeno, un grupo hidroxilico o un grupo acídico, preferiblemente un grupo hidroxílico (véase arriba); y
al menos un grupo seleccionado del grupo que consiste en R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} representa el ácido N-acetilneuramínico, el ácido N-glicoloilneuraminico, el ácido carboxílico libre o esterificado, el grupo de ácido sulfúrico y el grupo de ácido fosfórico, y el restante de R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} representa el grupo hidroxilico y/o hidrógeno. Preferiblemente uno seleccionado del grupo que consiste en R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} representa el ácido N-acetilneuramínico, el ácido N-glicoloilneuramínico, el ácido carboxílico libre o esterificado, el grupo de ácido sulfúrico y el grupo de ácido fosfórico, y el restante de R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} representa el grupo hidroxilico y/o hidrógeno. Aún más preferiblemente un grupo seleccionado del grupo que consiste en R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} representa el ácido carboxílico libre o esterificado y el restante de R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} representa el grupo hidroxilico y/o hidrógeno; y n es un número entero y se refiere a un número de unidades de hexosa (véase también el grado de polimerización, más abajo), que puede ser cualquier unidad de hexosa. De forma adecuada, n es un número entero entre 1 y 5000 y representa el número de unidades de hexosa, siendo dichas unidades de hexosa preferiblemente un ácido uránico, siendo aún más preferiblemente unas unidades de ácido galacturónico. Los grupos de ácido carboxílico en estas unidades pueden ser libres o (parcialmente) esterificados, y son preferiblemente al menos parcialmente metilados. Más preferiblemente el R_{2} y R_{3} representa el grupo hidroxílico, R_{4} representa el hidrógeno y R_{5} representa el ácido carboxílico libre o esterificado.
En otra forma de realización se utiliza una mezcla de oligosacáridos ácidos que tienen un grado de polimerización (DP, del inglés degree of polymerisation) diferente y/o ambos comprenden una unidad terminal de hexosa insaturada y saturada. Preferiblemente al menos un 5%, más preferiblemente al menos un 10%, incluso más preferiblemente al menos un 25 de las unidades terminales de hexosa de la unidad de hexosa insaturada de oligosacárido ácido (véase p. ej. la Fig. 2). Dado que cada oligosacárido ácido individual comprende preferiblemente solamente una unidad terminal de hexosa insaturada, preferiblemente no más del 50% de las unidades terminales de hexosa es una unidad de hexosa insaturada (es decir que comprende un enlace doble). Una mezcla de oligosacáridos ácidos contiene preferiblemente entre 2 y 50% de unidades de hexosa insaturada basadas en la cantidad total de unidades de hexosa, preferiblemente entre 10 y 40%.
El oligosacárido ácido según es usado en la presente aplicación tiene un grado de polimerización DP entre 2 y 250, más preferiblemente entre 2 y 50 y más preferiblemente aún entre 2 y 10. Si se utiliza una mezcla de oligosacáridos ácidos con diferentes grados de polimerización, el DP medio de la mezcla de oligosacárido ácido se sitúa entre 3 y 250, más preferiblemente entre 3 y 50. Véase también la Fig. 1, donde la suma de "n" y la unidad terminal (es decir n+1) representa el grado de polimerización. Se descubrió que un DP inferior de los oligosacáridos mejora la aceptabilidad y resulta un producto de viscosidad reducida si el oligosacárido ácido es administrado en forma líquida. El oligosacárido ácido puede ser un hidrato de carbono homogéneo o heterogéneo.
Los oligosacáridos ácidos usados en la invención se obtienen a partir de pectina o alginato. Los oligosacáridos ácidos pueden ser preparados mediante los métodos descritos en WO 01/60378.
Los alginatos son polímeros lineales no ramificados que contienen residuos de ácido D-manurónico unido en
\beta-(1\rightarrow4) y de ácido L-gulurónico unido en \alpha-(1\rightarrow4) con un amplio margen promedio de pesos moleculares (100-100000 residuos). Las fuentes adecuadas de alginato incluyen algas y alginatos bacterianos.
La pectina está dividida en dos categorías principales: pectina altamente metoxilada, que se caracteriza por un grado de metoxilación superior al 50% y pectina escasamente metoxilada que tiene un grado de metoxilación inferior al 50%. Según se utiliza en este caso, el "grado de metoxilación" (también referido a DE o "grado de esterificación") se entiende que significa la extensión a la cual los grupos de ácido carboxílico libres contenidos en la cadena de ácido poligalacturónico han sido esterificados (p. ej. por metilación). El presente oligosacárido ácido preferiblemente es obtenido a partir de pectina altamente metoxilada.
Los oligosacáridos ácidos preferiblemente se caracterizan por un grado de metoxilación superior al 20%, preferiblemente superior al 50% incluso más preferiblemente superior al 70%. Preferiblemente los oligosacáridos ácidos tienen un grado de metilación superior al 20%, preferiblemente superior al 50% y aún más preferiblemente superior al 70%.
El oligosacárido ácido es preferiblemente administrado en una cantidad entre 10 mg y 100 gramos al día, preferiblemente entre 100 mg y 50 gramos al día, incluso más entre 0,5 y 20 gramos al día.
Oligosacáridos neutros
El término oligosacáridos neutros según es usado en la presente invención se refiere a sacáridos que tienen un grado de polimerización de unidades de monosa que excede de 2, excediendo más preferiblemente de 3, excediendo incluso más preferiblemente de 4, de la forma más preferible excediendo de 10, que no son o solamente parcialmente digeridos en el intestino por la acción de ácidos o enzimas digestivas presentes en el tracto digestivo superior humano (intestino delgado y estómago) pero que son fermentados por la flora intestinal humana y preferiblemente por la carencia de grupos acídicos. El oligosacárido neutro es estructuralmente (químicamente) diferente del oligosacárido ácido. El término oligosacáridos neutros según es usado en la presente invención se refiere preferiblemente a sacáridos que tienen un grado de polimerización del oligosacárido inferior a 60 unidades de monosa, preferiblemente inferior a 40, incluso más preferiblemente inferior a 20 unidades de monosa y, de la forma más preferible inferior a 10. El término unidades de monosa se refiere a unidades que tienen una estructura anular cerrada, preferiblemente de hexosa, p. ej. las formas de piranosa o de furanosa. El oligosacárido neutro comprende preferiblemente al menos 90%, más preferiblemente al menos 95% de unidades de monosa seleccionadas del grupo que consiste en manosa, arabinosa, fructosa, fucosa, ramnosa, galactosa, \beta-D-galactopiranosa, ribosa, glucosa, xilosa y sus derivados, calculado sobre el número total de unidades de monosa contenidas en el mismo.
Los oligosacáridos neutros adecuados son preferiblemente fermentados por la flora intestinal.
Según la presente invención, el oligosacárido neutro es seleccionado del grupo que consiste en fructanos, fructooligosacáridos, galactooligosacáridos de dextrinas indigeribles (incluidos los transgalactooligosacáridos), xilooligosacáridos, arabinooligosacáridos, glucooligosacáridos, mananooligosacáridos, fucooligosacáridos y sus mezclas de los mismos. Más preferiblemente el oligosacárido neutro es seleccionado del grupo que consiste en fructooligosacáridos, galactooligosacáridos y transgalactooligosacáridos.
Los oligosacáridos adecuados y sus métodos de preparación están descritos adicionalmente en Laere K.J.M. (Laere, K.J.M., Degradation of structurally different non-digestible oligosaccharides by intestinal bacteria: glycosylhydrolases of Bi. adolescentis. PhD-tesis (2000), Wageningen Agricultural University, Wageningen, Holanda).
Los transgalactooligosacáridos (TOS) son por ejemplo vendidos bajo la marca registrada Vivinal^{TM} (Borculo Domo Ingredients, Holanda).
La dextrina indigerible, que puede ser preparada por pirólisis de almidón de maíz, comprende enlaces glucosídicos en \alpha(1\rightarrow4) y \alpha(1\rightarrow6), los cuales están presentes en el almidón natural, y contiene enlaces 1\rightarrow2 y 1\rightarrow3 y levoglucosano. Debido a estas características estructurales, la dextrina indigerible contiene partículas bien desarrolladas ramificadas que son parcialmente hidrolizadas por las enzimas digestivas humanas.
Otras numerosas fuentes comerciales de oligosacáridos indigeribles están fácilmente disponibles y son conocidas por el experto en la materia. Por ejemplo, el transgalactooligosacárido está disponible por Yakult Honsha Co., Tokio, Japón. El oligosacárido de semilla de soja está disponible de Calpis Corporation, distribuido por Ajinomoto U.S.A. Inc., Teaneck, N.J.
En otra forma de realización preferida, la presente aplicación comprende la administración de 2 oligosacáridos químicamente diferentes. Se descubrió que la administración de oligosacáridos ácidos combinados con dos oligosacáridos neutros químicamente diferentes proporciona un efecto óptimo. Preferiblemente la presente aplicación comprende la administración de
-
un oligosacárido ácido (véase arriba);
-
un oligosacárido neutro basado en galactosa (>50% de las unidades de monosa son galactosa), preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en galactooligosacárido y transgalactooligosacárido; y
-
oligosacáridos neutros basados en fructosa y/o glucosa (>50% de las unidades de monosa son fructosa y/o glucosa, preferiblemente fructosa), preferiblemente inulina, fructano y/o fructooligosacárido y, más preferiblemente aún el fructooligosacárido de cadena larga (un DP medio entre 10 y 60).
Esta composición es particularmente adecuada para la administración a bebés de la edad entre 0 y 1 año.
En otra realización, la presente aplicación comprende la administración de 2 oligosacáridos estructuralmente (químicamente) diferentes, en la cual dos oligosacáridos estructuralmente (químicamente) diferentes son diferenciados por su tipo de enlaces glicosídicos.
Preferiblemente la aplicación comprende la administración de dos oligosacáridos neutros químicamente diferentes, teniendo dichos oligosacáridos químicamente diferentes un DP diferente y/o DP medio diferente, preferiblemente un DP medio diferente. En otra realización donde se administran oligosacáridos neutros químicamente diferentes con un DP medio diferente, se proporciona un efecto de modulación inmunológica incluso más óptimo. Preferiblemente el oligosacárido neutro basado en galactosa tiene un DP medio entre 2 y 10, y los oligosacáridos neutros basados en fructosa y/o glucosa tienen un DP medio entre 10 y 60.
El oligosacárido neutro es preferiblemente administrado en una cantidad entre 10 mg y 100 gramos al día, preferiblemente entre 100 mg y 50 gramos al día, incluso más preferiblemente entre 0,5 y 20 gramos al día.
Oligosacáridos ácidos y neutros de efecto sinergístico
Se descubrió que los oligosacáridos ácidos y neutros tienen un efecto inmunológico estimulador sinergístico. Por lo tanto, la presente aplicación comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de oligosacáridos ácidos y oligosacáridos neutros.
La mezcla de oligosacáridos ácidos y neutros es preferiblemente administrada en una cantidad entre 10 mg y 100 gramos al día, preferiblemente entre 100 mg y 25 gramos al día, incluso más preferiblemente entre 0,5 y 20 gramos al día.
Una combinación preferida de oligosacáridos ácidos y oligosacáridos neutros comprende los oligosacáridos ácidos de la Fig. 2, donde
R representa el grupo hidrógeno, hidroxi o ácido, preferiblemente hidroxi; y un grupo seleccionado del grupo que consiste en R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} representa el ácido carboxílico libre o esterificado y el restante de R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} representa el grupo hidroxílico y/o hidrógeno; y galactooligosacárido y/o transgalactooligosacárido.
Preferiblemente los oligosacáridos ácidos y neutros son administrados en una proporción en peso de entre 0.01:1 y 1: 0.01, preferiblemente en una proporción en peso de entre 0.1:1 y 1: 0.1.
LCPUFA
En una forma de realización preferida, la presente aplicación comprende además la administración de ácidos poliinsaturados de cadena larga (LCPUFA). Dado que se cree que estos actúan sobre el sistema inmunitario vía un mecanismo diferente a los oligosacáridos ácidos u oligosacáridos neutros, se cree que los oligosacáridos combinados con LCPUFA actúan sinergísticamente. La presente aplicación comprende preferiblemente la administración de LCPUFA entre 0,1 y 100 g al día, más preferiblemente entre 1 y 25 gramos de LCPUFA al día.
Alimentos
Se descubrió que los oligosacáridos ácidos y particularmente la mezcla sinergística de oligosacáridos ácidos y neutros puede ser aplicada ventajosamente en alimentos, tales como alimentos para bebé y alimentos clínicos. Dichos alimentos comprenden preferiblemente lípido, proteína e hidratos de carbono y son administrados preferiblemente en forma líquida. El término "alimentos líquidos" según es usado en la presente invención incluye alimentos secos (p. ej. polvos) que están acompañados por instrucciones en cuanto a la adición de dicha mezcla de alimentos secos a un líquido adecuado (p. ej. agua).
Por lo tanto, la presente invención se refiere también a una composición nutritiva que comprende preferiblemente entre el 5 y el 50% en de lípidos, entre el 10 y el 60% en de proteínas, entre el 15 y el 90% en de hidratos de carbono y los oligosacáridos ácidos presentes, preferiblemente en combinación con los oligosacáridos neutros. Preferiblemente, la presente composición nutritiva contiene preferiblemente entre el 10 y el 30% en de lípidos, entre el 15 y el 40% en de proteínas y entre el 25 y el 75% en de hidratos de carbono (% en es la forma abreviada del porcentaje de energía y representa la cantidad relativa con la que cada constituyente contribuye al valor total calórico de la preparación).
Dichos alimentos vienen preferiblemente en forma líquida y tienen una viscosidad limitada. Se descubrió que los alimentos que contienen los oligosacáridos ácidos opcionalmente combinados con los oligosacáridos neutros proporcionan una nutrición líquida con una viscosidad suficientemente baja, de manera que puede ser aplicada como p. ej. alimentos líquidos de bebé y alimentos líquidos clínicos que pueden ser alimentados a través de un tubo o una paja, mientras que retienen la viscosidad baja. En una forma de realización preferida, la presente composición tiene una viscosidad inferior a 600 mPas, preferiblemente inferior a 250 mPas, más preferiblemente inferior a 50 mPas y, aún más preferible inferior a 25 mPas a una velocidad de cizalla de 100 s^{-1} a 20ºC. Siempre que se usa el término viscosidad en el presente documento, éste se refiere al parámetro físico que es determinado según el método siguiente: La viscosidad puede ser determinada usando un reómetro Carri-Med CSL. La geometría usada es de una forma cónica (un cono acrílico de 6 cm y 2 grados) y el espacio entre la placa y geometría se fija en 55 \mum. Una rampa lineal continua de velocidad de cizalla se usa de 0 a 150 s^{-1} en 20 segundos.
Preferiblemente se usan lípidos vegetales. El lípido vegetal es seleccionado preferiblemente de al menos uno del grupo que consiste en aceite de soja, aceite de palma, aceite de coco, aceite de alazor, aceite de girasol, aceite de maíz, aceite de cánola y lecitinas. Las grasas animales, tales como grasas lácteas, pueden ser también añadidas si se desea.
Las proteínas usadas en la preparación nutritiva son preferiblemente seleccionadas del grupo de proteínas animales no humanas (tales como proteínas de la leche, proteínas de la carne y proteínas del huevo), proteínas vegetales (tales como la proteína de la soja, la proteína del trigo, la proteína del arroz, y la proteína del guisante), aminoácidos libres y sus mezclas. Las proteínas de la leche de vaca, tales como la caseína y proteínas del lactosuero, son particularmente preferidas.
Una fuente de hidratos de carbono digeribles puede ser añadida a la fórmula nutritiva. Ésta proporciona de preferencia aproximadamente del 40% al 80% en de la composición nutritiva. Cualquier (fuente de) hidratos de carbono adecuada puede ser usada, por ejemplo la sacarosa, la lactosa, la glucosa, la fructosa, sólidos de jarabe de maíz, y maltodextrinas y sus mezclas. La presente composición preferiblemente está sustancialmente libre de bacterias bifidogénicas viables.
Las irregularidades intestinales (p. ej. heces duras, volumen de heces insuficiente, diarrea) son un problema importante en muchos bebés y en enfermos que reciben alimentos líquidos. Se descubrió que los problemas intestinales pueden ser reducidos por administración de oligosacáridos presentes en alimentos líquidos que tienen una osmolalidad entre 50 y 500 mOsm/kg, más preferiblemente de entre 100 y 400 mOsm/kg. En vista de lo anterior, es también importante que los alimentos líquidos no tengan una densidad demasiado calórica, no obstante proporcionan calorías adicionales suficientes para alimentar al sujeto. Por lo tanto, los alimentos líquidos tienen preferiblemente una densidad calórica de entre 0,1 y 2.5 kcal/ml, incluso más preferiblemente una densidad calórica de entre 0,5 y 1,5 kcal/ml.
Fórmula para bebés
Se descubrió que la presente composición puede ser aplicada ventajosamente a una fórmula para bebés. Dicha fórmula para bebés comprende preferiblemente lípidos, proteínas e hidratos de carbono y es administrada preferiblemente en forma líquida. El término "alimentos líquidos" según se usa en la presente invención incluye alimentos secos (p. ej. polvos) que están acompañados por instrucciones en cuanto a la adición de dicha mezcla de alimentos secos a un líquido adecuado (p. ej. agua).
Por lo tanto, la presente invención se refiere también a una fórmula para bebés que comprende preferiblemente entre el 5 y el 60% en de lípidos, entre el 5 y el 40% en de proteínas, entre el 15 y el 90% en de hidratos de carbono y la combinación presente de oligosacáridos y LC-PUFA. Preferiblemente la presente fórmula para bebés contiene entre el 30 y el 60% en de lípidos, entre el 6 y el 15% en de proteínas y entre el 25 y el 75% en de hidratos de carbono (% en es la forma abreviada del porcentaje de energía y representa la respectiva cantidad que cada constituyente contribuye al valor total calórico de la preparación).
Preferiblemente se usa una combinación de lípidos vegetales y al menos un aceite seleccionado del grupo que consiste en aceite de pescado y aceite vegetal, aceite de algas o aceite bacteriano con omega-3.
Las proteínas usadas en la preparación nutritiva son preferiblemente seleccionadas del grupo de proteínas animales no humanas (tales como las proteínas de la leche, las proteínas de la carne y las proteínas del huevo), proteínas vegetales (tales como la proteína de la soja, la proteína del trigo, la proteína del arroz y la proteína de los guisantes), los aminoácidos libres y sus mezclas. La fuente de nitrógeno derivada de la leche de vaca, particularmente las proteínas de la leche de vaca, las proteínas tales como la caseína y las proteínas del lactosuero son particularmente preferidas.
Una fuente de hidratos de carbono digerible puede ser añadida a la fórmula nutritiva. Preferiblemente proporciona aproximadamente del 40% al 80% en de la composición nutritiva. Cualquier (fuente de) hidratos de carbono adecuada puede ser usada, por ejemplo sacarosa, lactosa, glucosa, fructosa, sólidos de jarabe de maíz, y maltodextrinas y sus mezclas.
Según una forma de realización particularmente preferida, la presente fórmula para bebés contiene del 7 al 12% en de proteínas; del 40 al 55% en de hidratos de carbono; y del 35 al 50% en de grasas. Dado que esta composición es usada particularmente de manera adecuada para reducir la reacción alérgica en un bebé, la proteína de la fórmula para bebés es preferiblemente seleccionada del grupo que consiste en proteínas de la leche hidrolizadas (p. ej. caseína hidrolizada o proteína del lactosuero hidrolizada), proteína vegetal y/o aminoácidos. El uso de estas proteínas reduce además las reacciones alérgicas del bebé.
Las irregularidades intestinales (p. ej. heces duras, volumen de heces insuficiente, diarrea) son un problema más importante en muchos bebés que reciben alimentos líquidos. Se descubrió que los problemas intestinales (p. ej. diarrea) pueden ser reducidos por administración de oligosacáridos presentes en alimentos líquidos que tienen una osmolalidad de entre 50 y 500 mOsm/kg, más preferiblemente de entre 100 y 400 mOsm/kg.
La composición de la aplicación según la presente invención tiene una alta similitud con la leche humana natural, tanto en la función como en la estructura molecular. Por lo tanto, la composición es particularmente adecuada como una fórmula para bebés. La composición contiene grasa, hidratos de carbono, proteínas; y entre 0,5 y 1 gramos de oligosacáridos indigeribles solubles por 100 ml de producto líquido, preferiblemente entre 0,7 y 0,9 gramos/100 ml. Además, la composición contiene, por 100 ml de producto líquido, entre 0,4 y 0,7 gramos de transgalactooligosacáridos ([galactosa]_{n}-glucosa indigerible que comprende sacáridos \beta-enlazados; en la cual n es un número entero entre 1 y 60, es decir 2, 3, 4, 5, 6, ..., 59, 60; preferiblemente n es seleccionado de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10); y entre 0,01 y 0,1 gramos de inulina (polisacárido carbohidrato indigerible que comprende una cadena de al menos 10 unidades de fructosa \beta-enlazada); y entre 0,04 y 0,3 gramos de oligosacáridos ácidos según están representados en la figura 2. El producto líquido puede ser preparado de manera adecuada por un consumidor de un producto en polvo. El producto líquido contiene los ingredientes y tiene las características según se describen en este caso arriba y abajo y se usan según se describe en este caso.
Oligosacáridos
El oligosacárido ácido está incluido preferiblemente en la composición según la invención en una cantidad que excede del 0,1% en peso, excediendo preferiblemente del 0,2% en peso, excediendo más preferiblemente del 0,5% en peso y excediendo incluso más preferiblemente del 1% en peso basado en el peso en seco total de la composición. Aunque la administración de cantidades considerables de oligosacáridos generalmente no da lugar a efectos secundarios indeseables, la presente composición tiene preferiblemente un contenido de oligosacáridos inferior al 20% en peso, más preferiblemente inferior al 10% en peso e incluso más preferiblemente inferior al 5% en peso.
El oligosacárido neutro está preferiblemente incluido en la composición según la invención en una cantidad que excede del 0,1% en peso, excediendo preferiblemente del 0,2% en peso, excediendo más preferiblemente del 0,5% en peso y excediendo incluso más preferiblemente del 1% en peso basado en el peso en seco total de la composición. Aunque la administración de cantidades considerables de oligosacáridos generalmente no da lugar a efectos secundarios indeseables, la presente composición tiene preferiblemente un contenido en oligosacáridos inferior al 20% en peso, más preferiblemente inferior al 10% en peso e incluso más preferiblemente inferior al 5% en peso.
Ejemplos Ejemplo 1 Disposición experimental
El efecto de las dietas que comprenden oligosacáridos ácidos, opcionalmente combinados con oligosacáridos neutros, fue evaluado en la respuesta a la hipersensibilidad del tipo retardado (DTH) que es un parámetro para la respuesta inmune Th1 y es determinado por medición del aumento de la hinchazón de la oreja después de una exposición a un antígeno local.
Los oligosacáridos ácidos (AcOl) usados, con un DP medio entre 2 y 10, han sido obtenidos por el método descrito en la WO 02/42484 (véase el ejemplo 1). Las dietas que contienen un 1% en peso, 2,5% en peso, 5% en peso y 10% en peso de Ac0l basadas en un peso total de la dieta han sido probadas. La mezcla de oligosacárido neutro (GF) que contiene galactooligosacáridos (GOS) (Vivinal-GOS^{TM} (Borculo Domo Ingredients, Holanda) y de fructooligosacáridos (FOS) (Raftiline HP^{TM}, Orafti, Tienen, Bélgica) fueron usados en una proporción en peso de GOS:FOS de 9:1. Las dietas que contienen 1, 2,5 y 5% en peso de GF basadas en un peso total de la dieta han sido probadas. Los efectos de una combinación de oligosacáridos ácidos y neutros (GF y AcOl) han sido evaluados en una dieta que contiene el 1% en peso de GF y el 1% en peso de AcOl basado en un peso total de la dieta.
Todos los datos están presentados como porcentajes relativos a valores de control, es decir los respectivos valores del grupo suplementario de oligosacárido en comparación con el grupo receptor de la dieta de control (sin oligosacáridos).
Animales y dietas
Ratones hembra C57B1/6 de 6 semanas de edad (Harlan Nederland BV, Horst, Holanda) fueron alojados en grupos bajo un régimen de luz/oscuridad regular de 12 horas. El tamaño de los grupos fue de 10 animales por grupo y 3 animales en los grupos de control negativo. A los animales se les dieron unas dietas semisintéticas (Research Diet Services, Wijk bij Duurstede, Holanda). Se les dieron dietas de control para las especificaciones AIN93G (Reeves et al (1993) Development and Testing of the AIN93 purified diets for rodents: results on growth kidney calcification and bone mineralisation in rats and mice. J Nutrition 123(11): 1923-31), las dietas suplementarias de oligosacárido estaban basadas en estas especificaciones. El contenido en hidratos de carbono de las dietas suplementarias se mantuvo constante por el intercambio de hidratos de carbono totales por los oligosacáridos en una base en peso. Los componentes de hidratos de carbono separados fueron sustituidos con respecto a su proporción normal en la dieta. Los hidratos de carbono en la dieta normal consisten en almidón de maíz (40% del peso total), almidón de maíz dextrinizado (13,2%), sacarosa (10%) y celulosa (5%).
Protocolo de vacunación
Las vacunaciones fueron comenzadas después de un período de dos a cuatro semanas de adaptación al nuevo alojamiento y a las dietas. En el día 0, una muestra de sangre fue recogida antes de la vacunación. En el día 1, la primera vacunación fue administrada subcutáneamente. Después de tres semanas, una muestra de sangre fue recogida (día 21) y una revacunación fue dada (día 22). Nueve días después de la reinyección (día 31) se midió el espesor auricular basal con un micrómetro exterior Digimatic (Mitutoyo, Veenendaal, Holanda) y se indujo una respuesta a la hipersensibilidad retardada (DTH) inyectando una solución de antígeno, es decir (intracutánea) en el pabellón auricular del ratón. 24 h después (día 32), la respuesta DTH fue medida, una muestra de sangre fue tomada y los ratones fueron sacrificados. Los bazos fueron aislados y preparados para reestimulaciones ex-vivo.
Las vacunaciones consistían en una inyección de 100 \mul i.c. (intracutánea) de una mezcla de 1:1 de una solución de antígeno y adyuvante Stimune (Specol, Cedi-diagnostics BV, Lelystad, Holanda). La solución de antígeno era una dilución 1:100 de Influvac 2002/2003 (Solvay Pharmaceuticals, Weesp, Holanda) en PBS. Influvac es una vacuna de proteína trivalente que contiene 3x30 \mug/ml de hemaglutinina de tres cepas de gripe diferentes.
Para las respuestas DTH, se inyectaron i.e. 25 \mul de Influvac dializado a ratones en ambas orejas como una prueba de DTH.
Cultivos de células
Se aislaron los esplenocitos de los bazos usando coladores de célula de malla fina (Becton Dickinson, Erembodegem, Bélgica). Los glóbulos rojos han sido lisados por 5 minutos de incubación en hielo. Después del lavado con un medio de cultivo sin fenol rojo, se contaron las células (contador hematológico Coulter, Beckman Coulter, Holanda) y se mantuvieron en hielo. Los cultivos fueron preparados usando 0,1 \mug/ml de Influvac dializado como un estímulo. Las células fueron sembradas en placas de 96 pocillos de cultivo a 1*10^{6} células por pocillo. El medio de cultivo consistía en RPMI-1640 con tampón HEPES y 2 mM de L-Glutamina (Invitrogen, Merelbeke, Bélgica) con 10% de suero de ternera fetal (FCS). Los cultivos fueron incubados durante 5 días a 37ºC al 5% de CO_{2}. Después, los sobrenadantes fueron recogidos y congelados a -80º C hasta el análisis. La proliferación celular fue medida en cultivos paralelos por incorporación de ^{3}H-timidina que fue añadida a los cultivos durante las últimas 18 horas a 0,4 \muCu/pocillo. Después de 5 días, las células fueron recogidas usando un recogedor Filtermate (Perkin Elmer, Zaventem, Bélgica) y contadas en un contador Micro-Beta (Perkin Elmer, Zaventem, Bélgica). La desintegración radioactiva fue medida durante 1 minuto por pocillo y las cuentas por minuto (cpm) fueron registradas como una medición de la velocidad de proliferación.
Las citoquinas fueron analizadas en sobrenadantes de cultivos de Influvac estimulados. IL-2, IL-5, IL-10 y IFN-gama fueron medidos usando el sistema Bio-Plex con un juego de perlas mezcladas según las especificaciones del fabricante para las citoquinas mencionadas (Bio-Rad, Veenendaal, Holanda). Las citoquinas fueron medidas según las especificaciones del fabricante. IL-4 fue medido por ELISA usando el kit OptElA de Pharmingen de IL-4 de ratón (Becton Dickinson, Erembodegem, Bélgica), según las especificaciones del fabricante.
Resultados Respuesta DTH de oligosacáridos ácidos
Las dietas que contienen dosificaciones del 1% en peso, 2,5% en peso y 5% en peso de AcOl indujeron un aumento estadísticamente considerable en la respuesta de DTH, mostrando un aumento en función de la dosis (véase la tabla 1). El efecto observado es indicativo para el uso ventajoso de oligosacáridos ácidos en la presente aplicación.
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TABLA 1
3 
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Respuesta DTH de oligosacáridos ácidos y neutros
La combinación de 1% en peso de GF y 1% en peso de AcOl induce un aumento estadísticamente considerable en la DTH (véase la tabla 2). Dado que el efecto es considerablemente superior a las respuestas DTH a las dietas que contienen oligosacáridos ácidos u oligosacáridos neutros solos, estos resultados son indicativos del efecto sinergístico proporcionado por la administración de oligosacáridos ácidos y oligosacáridos neutros. El efecto observado es indicativo del uso ventajoso de una combinación de oligosacáridos ácidos y oligosacáridos neutros en la presente aplicación.
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TABLA 2
4 
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Proliferación específica de Influvac de oligosacáridos ácidos
La administración de dietas que contiene el 2,5% en peso y el 5% en peso de oligosacáridos ácidos (AcOl) indujeron un efecto de reducción considerable en la proliferación específica de Influvac ex vivo (véase la tabla 3). El efecto observado es indicativo del uso ventajoso de oligosacáridos ácidos en la presente aplicación.
Proliferación especifica de Influvac de una combinación de oligosacáridos ácidos y neutros
La administración de una combinación del 1% en peso de GF y 1% en peso de AcOl indujo la administración considerable de una combinación del 1% en peso de GF y 1% en peso de AcOl indujo efectos de reducción considerables en la proliferación específica de antígenos (véase la tabla 3). Dado que el efecto ha mejorado considerablemente sobre las respuestas DTH a las dietas que contienen los oligosacáridos ácidos o neutros solos, estos resultados son indicativos del efecto sinergístico proporcionado por la administración de oligosacáridos ácidos y oligosacáridos neutros. El efecto observado es indicativo del uso ventajoso de una combinación de oligosacáridos ácidos y neutros en la presente aplicación. La proliferación reducida es indicativa de la reducción de la respuesta Th2, y del efecto de compensación de Th1/Th2 de la presente aplicación.
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TABLA 3
6 
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Equilibrio de Th1/1-h2: perfiles de citoquina después de la administración de oligosacáridos ácidos
Los perfiles de citoquina fueron medidos en los sobrenadantes de cultivo de los esplenocitos específicos de Influvac. Los datos se han presentado como porcentaje con respecto a los valores del grupo de control vacunado (es decir no receptor de oligosacáridos). En comparación con los controles, las dietas que contienen el 2,5% en peso y el 5% en peso de AcOl resultaron en una reducción en las citoquinas IL-4, IL-5 y IL-10 relativas a Th2, mientras que las citoquinas IL-2 relativas a Th1 aumentaron y IFN-\gamma no se redujo considerablemente (véase la tabla 4). Estos resultados son indicativos del efecto de compensación de Th1lTh2 de los oligosacáridos ácidos y son indicativos del uso ventajoso de los oligosacáridos ácidos en la presente aplicación, p. ej. para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades con una inmunidad Th1 relativamente baja.
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Equilibrio de Th1/Th2: Perfiles de citoquina después de la administración de oligosacáridos ácidos y neutros
En comparación con los controles, la administración de una combinación del 1% en peso de glutamiltransferasa GT y el 1% en peso de AcOl resultó en una reducción en las citoquinas IL-4, IL-5 y IL-10 relativas a Th2, mientras que las citoquinas IL-2 y IFN-\gamma relativas a Th1 no se redujeron (véase la tabla 4, donde se han presentado los datos en porcentaje con respecto a los valores del grupo de control vacunado (es decir no receptor de oligosacáridos)). Estos resultados son indicativos del efecto de compensación de Th1/Th2 de una combinación de oligosacáridos ácidos y neutros y son indicativos del uso ventajoso de oligosacáridos ácidos en la presente aplicación, p. ej. para el tratamiento y/o para la prevención de enfermedades con una inmunidad de Th1 relativamente baja.
Particularmente la proporción de IL-4/IFN-\gamma refleja la compensación de Th2/Th1. En otras palabras, una proporción inferior es indicativa de la estimulación de Th1 y/o la inhibición de Th2, y en cualquier caso es indicativa del efecto de compensación de Th1-Th2 de los oligosacáridos presentes.
TABLA 4
8 
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Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citada por el solicitante ha sido confeccionada exclusivamente para la conveniencia del lector. No forma parte del documento de patente europea. Aunque las referencias han sido recopiladas con la mayor diligencia, la OEP no asume responsabilidad alguna por eventuales errores u omisiones.
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Claims (13)

1. Utilización de un oligosacárido ácido y oligosacárido neutro para la preparación de una composición para el tratamiento y/o la prevención de una disfunción relacionada con el sistema inmunitario en un mamífero, estando seleccionada esta disfunción del grupo que consiste en: una alergia tipo 1, alergia tipo 2, alergia tipo 3 y alergia tipo 4, donde dicha composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del oligosacárido ácido y oligosacárido neutro, en la cual:
-
el oligosacárido ácido tiene un grado de polimerización entre 2 y 250 y es preparado a partir de pectina o de alginato; y
-
el oligosacárido neutro es seleccionado del grupo que consiste en fructanos, fructooligosacáridos, dextrinas indigeribles, galactooligosacáridos incluidos los transgalactooligosacáridos, xilooligosacáridos, arabinooligosacáridos, glucooligosacáridos, mananooligosacáridos, fucooligosacáridos y mezclas de los mismos.
2. Utilización según la reivindicación 1, donde el oligosacárido ácido comprende al menos una unidad terminal de ácido urónico.
3. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el oligosacárido neutro es seleccionado del grupo que consiste en un galactooligosacárido, un fructooligosacárido y un transgalactooligosacárido.
4. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición comprende dos oligosacáridos neutros químicamente diferentes, uno seleccionado del grupo que consiste en un oligosacárido neutro basado en galactosa y el otro seleccionado del grupo que consiste en un oligosacárido basado en fructosa y/o glucosa.
5. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición comprende fructooligosacárido y al menos un componente seleccionado entre un transgalactooligosacárido y un galactooligosacárido.
6. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición es administrada enteralmente.
7. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición es administrada a un ser humano de la edad de 0 a 1 año.
8. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para el tratamiento y/o la prevención de una alergia tipo 1 seleccionada entre atopía, asma, fiebre del heno, eczema, alergia alimentaria y alergia a un medicamento.
9. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende la administración de una cantidad entre 0,1 y 100 g de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga al día.
10. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición es una fórmula para bebés que comprende entre 5 y 60% de energía en lípidos, entre 5 y 40% de energía en proteínas, entre 15 y 90% de energía en hidratos de carbono y ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga.
11. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la fórmula para bebés contiene del 7 al 12% de energía en proteínas, del 40 al 55% de energía en hidratos de carbono y del 35 al 50% de energía en materias grasas.
12. Utilización según la reivindicación 10 o 11, donde la proteína es seleccionada entre el grupo que consiste en proteínas de la leche hidrolizada, proteína vegetal y/o aminoácidos.
13. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición es un alimento líquido que tiene una osmolalidad entre 50 y 500 mOsm/kg y/o una densidad calórica entre 0,1 y 2,5 kcal/ml.
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