CN105530955A - 流感疫苗干燥制剂、及流感疫苗干燥制剂的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于，提供即使没有严密进行低温管理来进行保存、也可以稳定地维持流感疫苗抗原的活性，能够稳定地供给的流感疫苗干燥制剂。还提供该流感疫苗干燥制剂的制造方法。本发明为一种流感疫苗干燥制剂，其含有流感疫苗抗原和二糖，前述二糖为选自由蔗糖、麦芽糖、帕拉金糖、蜜二糖、异麦芽酮糖醇、纤维二糖、异乳糖、异麦芽糖、槐糖、乳糖酸、昆布二糖、木乙糖、松二糖、龙胆二糖、芸香糖、曲二糖、黑曲霉糖、刺槐糖、新橙皮糖、三氯蔗糖和麦芽糖醇组成的组中的一种以上。

Description

流感疫苗干燥制剂、及流感疫苗干燥制剂的制造方法
技术领域
本发明涉及含有流感疫苗抗原的干燥制剂。更具体而言，本发明涉及即使没有严密进行低温管理来进行保存也可以稳定地维持流感疫苗抗原的活性，并且能够稳定地供给的流感疫苗干燥制剂。另外，本发明涉及该流感疫苗干燥制剂的制造方法。
背景技术
流感为由于流感病毒所导致的急性感染症的一种。流感病毒感染直至流感发病为止的潜伏期通常为1～2天。发病的情况下，出现38度以上的发烧，除了全身倦怠感、头痛、关节痛、肌肉痛等全身症状之外，还出现咽喉疼痛、咳嗽、鼻涕等症状。通常1周以内恢复。对于流感而言，老年人、婴幼儿、孕妇、呼吸系统或心血管系统具有慢性疾病的患者、糖尿病患者、慢性肾功能衰竭患者等发病的情况下，有可能引起肺炎、支气管炎等并发症，也有可能严重化而死亡。另外，流感在短期集中流行，因此有可能会造成社会上的影响且产生经济上的损失。
为了防止流感的严重化，流感疫苗的给药是最有效的方法。流感疫苗制剂通常为以注射剂、滴鼻剂形式使用的液体制剂。
但是，流通流感疫苗液体制剂的情况下，为了防止流感疫苗抗原的失活，在流通和保存的全部工序需要进行低温管理(所谓低温运输链(coldchain))。流感虽然根据地区不同而时期不同，但是在全世界流行，在难以进行低温管理的国家、地区，难以在维持流感疫苗抗原的活性的状态下进行流通。
另外，现在能够利用的流感疫苗抗原大致分为存活的弱毒化流感疫苗抗原和灭活的流感疫苗抗原。进而，灭活流感疫苗抗原分为以下三类：(1)用福尔马林等灭活的全粒子病毒；(2)使用有机溶剂、表面活性剂将病毒粒子粉碎，使得脂质膜可溶化而得到的裂解疫苗抗原；(3)将血凝素抗原(HA抗原)和神经氨酸酶抗原(NA抗原)精制而成的亚单位疫苗抗原。所有疫苗抗原通常都如下来制备：使用有机溶剂、表面活性剂将病毒粒子粉碎，根据种类将病毒蛋白质分离或精制。
但是，对于流感病毒粒子而言，甾醇含量高而通常是稳定的，但是将病毒粒子粉碎、去除病毒粒子的脂质物质而对病毒蛋白质进行分离或精制的情况下，保存期间中会产生效价经时降低等问题。如此，裂解疫苗抗原和亚单位疫苗抗原未必稳定，因此为了维持流感疫苗抗原的活性，需要在流通和保存的全部工序进行低温管理。
作为用于克服这种流感疫苗液体制剂的缺点的方法，尝试制成干燥制剂的形态。例如，一直以来为了保存存活的流感病毒而配合糖，专利文献1中记载了在存活的流感病毒中配合海藻糖、使之冷冻干燥来进行保存的方法。非专利文献1中记载了对流感病毒的灭活全粒子疫苗抗原进行冷冻干燥时，配合乳糖或海藻糖来进行制剂化的方法。非专利文献2中记载了在禽流感的灭活病毒中配合海藻糖使之冷冻干燥来进行保存的方法。
但是，现在稳定性优异的流感疫苗干燥制剂没有上市，要求进一步改善稳定性。另外，自从在1994年通过株式会社林原确立廉价的制造方法以来，海藻糖被该公司大致独占性地供给。海藻糖在全世界用于各种用途，一个公司造成的独占对于稳定供给而言令人不安。实际上，由于2011年株式会社林原申请了企业重建法，因而形成了海藻糖的供给变得令人担心的局势。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表平2-503266号公报
非专利文献
非专利文献1：RobertJ.Garmiseetal.,AAPSPharmSciTech2006；7(1)Article19,E1-E7
非专利文献2：M.S.Pizzutoetal.,BiologicalsVol.39(2011),149-151
发明内容
发明要解决的问题
鉴于上述状况，本发明的目的在于提供即使没有严密进行低温管理来进行保存也可以稳定地维持流感疫苗抗原的活性并且能够稳定地供给的流感疫苗干燥制剂。另外，本发明的目的在于，提供该流感疫苗干燥制剂的制造方法。
用于解决问题的方案
本发明人等为了解决上述问题而进行深入研究，结果发现，通过形成利用各种添加剂中特别是选自由蔗糖、麦芽糖、帕拉金糖、蜜二糖、异麦芽酮糖醇(isomalt)、纤维二糖、异乳糖、异麦芽糖、槐糖、乳糖酸、昆布二糖、木乙糖、松二糖、龙胆二糖、芸香糖、曲二糖、黑曲霉糖、刺槐糖、新橙皮糖、三氯蔗糖和麦芽糖醇组成的组中的一种以上将流感疫苗抗原稳定化而成的干燥制剂，即使没有如以往的液体制剂那样严密进行低温管理来进行保存、也可以稳定地维持流感疫苗抗原的活性。另外，这种流感疫苗干燥制剂利用能够廉价、稳定地供给的二糖将流感疫苗抗原稳定化，因此这种流感疫苗干燥制剂也能够稳定地供给。
即，本发明为一种流感疫苗干燥制剂，其含有流感疫苗抗原和二糖，上述二糖为选自由蔗糖、麦芽糖、帕拉金糖、蜜二糖、异麦芽酮糖醇、纤维二糖、异乳糖、异麦芽糖、槐糖、乳糖酸、昆布二糖、木乙糖、松二糖、龙胆二糖、芸香糖、曲二糖、黑曲霉糖、刺槐糖、新橙皮糖、三氯蔗糖和麦芽糖醇组成的组中的一种以上。
上述二糖的含量优选相对于流感疫苗抗原中的HA抗原1重量份为40～600重量份。
上述流感疫苗抗原优选为裂解疫苗抗原或亚单位疫苗抗原，更优选为裂解疫苗抗原。
上述二糖优选为选自由蔗糖、麦芽糖、帕拉金糖和蜜二糖组成的组中的一种以上。
另外，本发明为一种流感疫苗干燥制剂的制造方法，其对含流感疫苗抗原的水溶液在非加热下进行干燥，该含流感疫苗抗原的水溶液含有流感疫苗抗原和二糖，上述二糖为选自由蔗糖、麦芽糖、帕拉金糖、蜜二糖、异麦芽酮糖醇、纤维二糖、异乳糖、异麦芽糖、槐糖、乳糖酸、昆布二糖、木乙糖、松二糖、龙胆二糖、芸香糖、曲二糖、黑曲霉糖、刺槐糖、新橙皮糖、三氯蔗糖和麦芽糖醇组成的组中的一种以上。
上述含流感疫苗抗原的水溶液中的上述二糖的含量优选为2～30w/v％。
上述非加热下进行干燥的方法优选为减压干燥法或冷冻干燥法。
以下对本发明进行详细说明。
本发明的流感疫苗干燥制剂含有流感疫苗抗原。
在此所称的“干燥制剂”指的是含水率为20重量％以下的制剂。
对上述流感疫苗抗原中使用的流感病毒没有特别限定，可列举出例如A型流感病毒株、B型流感病毒株等。
对上述流感疫苗抗原没有特别限定，优选为用含胚卵使得病毒粒子增殖后，使用有机溶剂、表面活性剂将病毒粒子粉碎，根据种类对病毒蛋白质分离或精制而制备的裂解疫苗抗原或亚单位疫苗抗原，更优选为裂解疫苗抗原。
对上述裂解疫苗抗原的种类没有特别限定，可列举出例如血凝素(HA)抗原、神经氨酸酶(NA)抗原、基质(M1)抗原、基质(M2)抗原、核蛋白(NP)抗原等。其中，从通过流感疫苗干燥制剂的给药而有效地获得免疫的观点考虑，优选为血凝素(HA)抗原。
上述流感疫苗抗原可以含有单一的病毒抗原，也可以含有两种以上的病毒抗原。
对制造上述流感疫苗抗原的方法没有特别限定，可以使用以往公知的方法。例如可以利用通用方法使得由流感患者或流感感染动物分离的病毒株感染鸡蛋、细胞等并进行培养，由纯化了的病毒原液制造流感疫苗抗原。另外，也可以将在各种细胞产生有基因工程重组病毒或特定的抗原的物质作为材料来制造流感疫苗抗原。
本发明的流感疫苗干燥制剂含有二糖。
上述二糖为选自由蔗糖、麦芽糖、帕拉金糖、蜜二糖、异麦芽酮糖醇、纤维二糖、异乳糖、异麦芽糖、槐糖、乳糖酸、昆布二糖、木乙糖、松二糖、龙胆二糖、芸香糖、曲二糖、黑曲霉糖、刺槐糖、新橙皮糖、三氯蔗糖和麦芽糖醇组成的组中的一种以上。这些二糖由于将上述流感疫苗抗原稳定化，另外充分溶解于水，因此容易地添加至用于制造流感疫苗干燥制剂的含流感疫苗抗原的水溶液中。
上述二糖优选为选自由蔗糖、麦芽糖、帕拉金糖和蜜二糖组成的组中的一种以上。
上述二糖的含量优选相对于上述流感疫苗抗原中的HA抗原1重量份不足700重量份，更优选为40～600重量份。若上述含量不足40重量份则有可能不能充分地得到利用上述二糖实现的稳定化的效果。若上述含量超过600重量份则流感疫苗干燥制剂的吸湿性提高，若没有严密进行低温管理来进行保存则流感疫苗抗原的活性有可能降低。上述含量的进一步优选的下限为80重量份，进一步优选的上限为560重量份，特别优选的下限为400重量份，特别优选的上限为500重量份。
若本发明的流感疫苗干燥制剂的含水率为20重量％以下则没有特别限定，但是优选为10重量％以下。若上述含水率超过20重量％则若没有严密进行低温管理来进行保存则流感疫苗抗原的活性有可能降低。
需要说明的是，在此所称的“含水率”根据第十六次修改日本药典、一般试验法、干燥失重法、第一法来求出。即，通过将本发明的流感疫苗干燥制剂的试验片在105℃、3小时的条件下加热时的重量的减少比率求出。
本发明的流感疫苗干燥制剂，由于即使没有严密进行低温管理来进行保存也可以稳定地维持流感疫苗抗原的活性，因此与以往的液体制剂相比，可以容易地进行流通以及保存。
本发明的流感疫苗干燥制剂，例如即使在0～50℃的保存温度下进行保存也可以稳定地维持流感疫苗抗原的活性。上述保存温度的更优选的下限为2℃、更优选的上限为40℃。
作为制造本发明的流感疫苗干燥制剂的方法，优选为对含流感疫苗抗原的水溶液在非加热下进行干燥的方法，该含流感疫苗抗原的水溶液含有上述流感疫苗抗原和上述二糖。这是由于，上述流感疫苗抗原对热不稳定，因此优选在非加热下进行干燥。
即，本发明为一种流感疫苗干燥制剂的制造方法，其对含流感疫苗抗原的水溶液在非加热下进行干燥，该含流感疫苗抗原的水溶液含有流感疫苗抗原和二糖，上述二糖为选自由蔗糖、麦芽糖、帕拉金糖、蜜二糖、异麦芽酮糖醇、纤维二糖、异乳糖、异麦芽糖、槐糖、乳糖酸、昆布二糖、木乙糖、松二糖、龙胆二糖、芸香糖、曲二糖、黑曲霉糖、刺槐糖、新橙皮糖、三氯蔗糖和麦芽糖醇组成的组中的一种以上。
上述含流感疫苗抗原的水溶液中的上述流感疫苗抗原的含量优选为100μgHA/mL以上。若上述含量不足100μgHA/mL则流感疫苗干燥制剂的稳定性有可能变差。上述含量的更优选的下限为200μgHA/mL。
对上述含流感疫苗抗原的水溶液中的上述流感疫苗抗原的含量的上限没有特别限定，可以超过1000μgHA/mL。
上述含流感疫苗抗原的水溶液中的上述二糖的含量优选不足35w/v％，更优选为2～30w/v％。若上述含量不足2w/v％则有可能不能充分地得到利用上述二糖实现的稳定化的效果。若上述含量超过30w/v％则流感疫苗干燥制剂的吸湿性提高，若没有严密进行低温管理来进行保存则流感疫苗抗原的活性有可能降低。另外，有上述二糖的结晶化被促进而使流感疫苗抗原的活性降低的可能性。上述含量的进一步优选的下限为4w/v％，进一步优选的上限为28w/v％，特别优选的下限为20w/v％，特别优选的上限为25w/v％。
对上述非加热下进行干燥的方法没有特别限定，但是优选为减压干燥法或冷冻干燥法，特别优选为冷冻干燥法。对上述冷冻干燥法没有特别限定，可以使用以往公知的应用了冷冻干燥装置的方法。
发明的效果
本发明的流感疫苗干燥制剂，由于即使没有严密进行低温管理来进行保存也可以稳定地维持流感疫苗抗原的活性，因此与以往的液体制剂相比，可以容易地进行流通以及保存。
另外，本发明的流感疫苗干燥制剂利用能够廉价、稳定地供给的二糖将流感疫苗抗原稳定化，因此本发明的流感疫苗干燥制剂也能够稳定地供给。
进而，本发明的流感疫苗干燥制剂由于可以直接使用或者使用时溶解或分散于生理盐水、注射用水等能够进行生物体给药的溶剂来使用，因此能够适于各种给药形态。具体而言，可以用作对鼻粘膜、口腔内粘膜、眼粘膜、耳粘膜、生殖器粘膜、咽喉粘膜、呼吸道粘膜、支气管粘膜、肺粘膜、胃粘膜、肠道粘膜或直肠粘膜给药的粘膜给药制剂或注射剂。
具体实施方式
以下示出本发明的实施例，进行更具体的说明，但是本发明不限定于它们。
(实施例1)
(冷冻干燥流感HA疫苗制剂)
向流感HA抗原(A型H1N1：A/California/07/2009、阪大微生物病研究会制)中添加表1中记载的蔗糖(和光纯药工业制)后，加入下述组成的制备用PBS(磷酸缓冲氯化钠液)，以成为20w/v％蔗糖、500μgHA/mL流感HA抗原(相对于流感HA抗原1重量份为蔗糖400重量份)的方式制备含流感疫苗抗原的水溶液。将所得到的含流感疫苗抗原的水溶液10μL分注到1.5mL的离心管(safe-locktube)(eppendorf公司制)，进行冷冻干燥。
制备用PBS
(比较例1)
(液态流感HA疫苗制剂)
没有添加二糖并且没有进行冷冻干燥而直接使用含流感疫苗抗原的水溶液，除此之外与实施例1同样地得到液态流感HA疫苗制剂。
(比较例2)
(冷冻干燥流感HA疫苗制剂)
不添加二糖，除此之外与实施例1同样地得到冷冻干燥流感HA疫苗制剂。
<测定例1：流感HA疫苗的活性测定>
(1)1vol％鸡红血球悬浮液的制备
将鸡贮存血液(NIPPONBIOTESTLABO.制)加入到离心管，以900G进行5分钟离心分离后，去除上清液和白血球层。接着，向离心管中的红血球加入下述组成的稀释用PBS(磷酸缓冲氯化钠液(pH7.2))并进行搅拌后，进行离心分离并且去除上清液。重复该操作3次。将离心管的红血球分盛到加入有稀释液的容器中并进行混合，从而制备1vol％鸡红血球悬浮液。
稀释用PBS
(2)活性测定
向V底微孔板的孔中加入1.2倍稀释系列的流感HA疫苗制剂50μL，然后加入1vol％鸡红血球悬浮液50μL。用吸量管充分混合，室温下静置1小时后，使得红血球完全凝集的流感HA疫苗制剂的最终稀释倍数作为HA效价。
将没有添加二糖并且没有进行冷冻干燥的比较例1的液态流感HA疫苗制剂在5℃下保存时的HA效价设为100％时的相对值(％)记载于表1中。
[表1]
由表1的结果确认，流感HA抗原若不加入任何物质来进行冷冻干燥则活性显著降低，但是若添加蔗糖20w/v％并且进行冷冻干燥则HA效价得到稳定维持。
(实施例2～17)
(冷冻干燥流感HA疫苗制剂)
将二糖的种类或含量、或者冷冻干燥前液量如表2所示变更，除此之外与实施例1同样地得到冷冻干燥流感HA疫苗制剂。
(比较例3)
(液态流感HA疫苗制剂)
没有进行冷冻干燥而直接使用含流感疫苗抗原的水溶液，除此之外与实施例1同样地得到液态流感HA疫苗制剂。
(比较例4～7)
(冷冻干燥流感HA疫苗制剂)
二糖变更为表4所示的单糖或三糖，除此之外与实施例1同样地得到冷冻干燥流感HA疫苗制剂。
(实施例18～21)
(冷冻干燥流感HA疫苗制剂)
流感HA抗原的含量如表5所示变更，除此之外与实施例1同样地得到冷冻干燥流感HA疫苗制剂。
(实施例22、23、24)
(冷冻干燥流感HA疫苗制剂)
流感HA抗原的种类和含量如表6所示变更，除此之外与实施例1同样地得到冷冻干燥流感HA疫苗制剂。
(比较例8、9、10)
(液态流感HA疫苗制剂)
没有添加二糖并且没有进行冷冻干燥而直接使用含流感疫苗抗原的水溶液，除此之外与实施例22、23、24同样地得到液态流感HA疫苗制剂。
<测定例2：保存后的流感HA疫苗的活性测定>
封闭加入有流感HA疫苗制剂的管的盖后，将管装入到加入有干燥剂的密闭容器，30℃或40℃下保存一个月。
实施例1～9、12～17、比较例1～7中，对于加入上述组成的制备用PBS1000μL并且再溶解而成的流感HA疫苗制剂的HA效价，与测定例1同样地进行测定。
实施例10、11中，对于加入蒸馏水50μL进行再溶解、加入上述组成的制备用PBS而制成1000μL的流感HA疫苗制剂的HA效价，与测定例1同样地进行测定。
实施例18、19、20、21中，对于分别加入上述组成的制备用PBS800μL、600μL、400μL、200μL并且再溶解而成的流感HA疫苗制剂的HA效价，与测定例1同样地进行测定。
实施例22及比较例8、实施例23及比较例9、实施例24及比较例10中，对于分别加入上述组成的制备用PBS300μL(A型H3N2)、1200μL(B型维多利亚系(Victorialineage))、20000μL(B型山形系(Yamagatalineage))并且再溶解而成的流感HA疫苗制剂的HA效价，与测定例1同样地进行测定。
将没有添加二糖并且没有进行冷冻干燥的比较例1的液态流感HA疫苗制剂在5℃下保存时的HA效价设为100％时的相对值(％)记载于表2～6中。
[表2]
由表2的结果确认了若添加蔗糖(和光纯药工业制)、麦芽糖(和光纯药工业制)、蜜二糖(和光纯药工业制)、帕拉金糖(和光纯药工业制)并且将流感HA抗原冷冻干燥则即使在40℃下保存1个月、HA效价也得到稳定维持。
添加蔗糖的情况下，确认了若添加蔗糖20～25w/v％(相对于流感HA抗原1重量份、蔗糖400～500重量份)并且将流感HA抗原冷冻干燥则能最稳定地维持HA效价(实施例1、6)。添加麦芽糖的情况下，确认了若添加麦芽糖10～40w/v％(相对于流感HA抗原1重量份、麦芽糖200～800重量份)并且将流感HA抗原冷冻干燥则能最稳定地维持HA效价。
另外确认了，即使改变冷冻干燥前液量、HA效价也得到稳定维持(实施例10、11)。
[表3]
由表3的结果确认了，流感HA抗原若不加入任何物质来进行冷冻干燥则活性显著降低(比较例2)。另外确认了，若将添加有蔗糖20w/v％的流感HA抗原直接以液体形式在40℃下保存1个月则随着时间推移而HA效价降低(比较例3)。
[表4]
由表4的结果确认了，若添加单糖(葡萄糖(和光纯药工业制)、半乳糖(和光纯药工业制)或果糖(和光纯药工业制))或者三糖(蜜三糖(和光纯药工业制))20w/v％并且对流感HA抗原进行冷冻干燥则HA效价降低。
[表5]
由表5的结果确认了，若添加蔗糖20w/v％并且对流感HA抗原进行冷冻干燥，则即使在40℃下保存1个月，对于100～400μgHA/mL的流感HA抗原含量(相对于流感HA抗原1重量份、蔗糖500～2000重量份)中的任意一种而言，HA效价也得到稳定维持。
由表6的结果确认了，与A型H1N1同样地，对于A型H3N2(A/Victoria/361/2011、阪大微生物病研究会制)和B型(B/Brisbane/60/2008(维多利亚系)或B/Wisconsin/1/2010(山形系)、阪大微生物病研究会制)而言，若添加蔗糖20w/v％(相对于A型H3N2的1重量份为蔗糖500重量份，相对于B型(维多利亚系)1重量份为蔗糖667重量份，相对于B型(山形系)的1重量份为蔗糖500重量份)并且将流感HA抗原冷冻干燥则即使40℃下保存一个月、HA效价也得到稳定维持。
产业上的可利用性
根据本发明，可以提供即使没有严密进行低温管理来进行保存也可以稳定地维持流感疫苗抗原的活性并且能够稳定地供给的流感疫苗干燥制剂。另外，根据本发明，可以提供该流感疫苗干燥制剂的制造方法。

Claims (8)

1.一种流感疫苗干燥制剂，其特征在于，其含有流感疫苗抗原和二糖，所述二糖为选自由蔗糖、麦芽糖、帕拉金糖、蜜二糖、异麦芽酮糖醇、纤维二糖、异乳糖、异麦芽糖、槐糖、乳糖酸、昆布二糖、木乙糖、松二糖、龙胆二糖、芸香糖、曲二糖、黑曲霉糖、刺槐糖、新橙皮糖、三氯蔗糖和麦芽糖醇组成的组中的一种以上。
2.根据权利要求1所述的流感疫苗干燥制剂，其中，二糖的含量相对于流感疫苗抗原中的HA抗原1重量份为40～600重量份。
3.根据权利要求1或2所述的流感疫苗干燥制剂，其中，流感疫苗抗原为裂解疫苗抗原或亚单位疫苗抗原。
4.根据权利要求3所述的流感疫苗干燥制剂，其中，流感疫苗抗原为裂解疫苗抗原。
5.根据权利要求1、2、3或4所述的流感疫苗干燥制剂，其中，二糖为选自由蔗糖、麦芽糖、帕拉金糖和蜜二糖组成的组中的一种以上。
6.一种流感疫苗干燥制剂的制造方法，其特征在于，其对含流感疫苗抗原的水溶液在非加热下进行干燥，该含流感疫苗抗原的水溶液含有流感疫苗抗原和二糖，
所述二糖为选自由蔗糖、麦芽糖、帕拉金糖、蜜二糖、异麦芽酮糖醇、纤维二糖、异乳糖、异麦芽糖、槐糖、乳糖酸、昆布二糖、木乙糖、松二糖、龙胆二糖、芸香糖、曲二糖、黑曲霉糖、刺槐糖、新橙皮糖、三氯蔗糖和麦芽糖醇组成的组中的一种以上。
7.根据权利要求6所述的流感疫苗干燥制剂的制造方法，其中，含流感疫苗抗原的水溶液中的二糖的含量为2～30w/v％。
8.根据权利要求6或7所述的流感疫苗干燥制剂的制造方法，其中，非加热下进行干燥的方法为减压干燥法或冷冻干燥法。
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