TW201601776A - 流感疫苗乾燥製劑、及流感疫苗乾燥製劑之製造方法 - Google Patents

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Daisuke Asari
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Abstract

本發明之目的在於提供一種流感疫苗乾燥製劑，其即便未嚴格地進行低溫管理而保存亦可穩定地維持流感疫苗抗原之活性且可穩定地供給，且提供一種該流感疫苗乾燥製劑之製造方法。 本發明係一種流感疫苗乾燥製劑，其係含有流感疫苗抗原、與二糖者，且上述二糖為選自由蔗糖、麥芽糖、巴拉金糖、蜜二糖、異麥芽酮糖醇(isomalt)、纖維雙糖、異乳糖、異麥芽糖(isomaltose)、槐二糖、乳糖酸、海帶二糖、木二榶、松二糖、龍膽二糖、芸香糖、麴二糖、黑麯黴糖、刺槐糖、新橙皮糖、蔗糖素及麥芽糖醇所組成之群中之1種以上。

Description

流感疫苗乾燥製劑、及流感疫苗乾燥製劑之製造方法
本發明係關於一種含有流感疫苗抗原之乾燥製劑。更詳細而言，本發明係關於一種流感疫苗乾燥製劑，其即便未嚴格地進行低溫管理而保存亦可穩定地維持流感疫苗抗原之活性且可穩定地供給。又，本發明係關於一種該流感疫苗乾燥製劑之製造方法。
流感係由流感病毒所引起之急性感染症之一種。感染流感病毒並至流感發病為止之潛伏時間通常為1~2天時間。於發病之情形時，出現38度以上之發熱，除全身倦怠感、頭痛、關節痛、肌肉痛等全身症狀以外，亦出現喉嚨疼痛、咳嗽、鼻涕等症狀。通常於1週以內恢復。流感係於老年人、嬰幼兒、孕婦、呼吸器官系統或循環器官系統具有慢性疾病之患者、糖尿病患者、慢性腎功能衰竭患者等發病之情形時，有時會引起肺炎或支氣管炎等併發症，重篤化時亦會有導致死亡之情形。又，流感於短時間內集中流行，故而會帶來社會性之影響並產生經濟損失。
為了防止流感之嚴重化，流感疫苗之投予為最有效之方法。流感疫苗製劑通常為以注射劑或點鼻劑之形式使用之液劑。
然而，於使流感疫苗液劑流通之情形時，為了防止流感疫苗抗原之失去活性，於流通及保存之所有步驟中必需有低溫管理(所謂之冷連鎖)。流感之時期根據地域而有所不同，但於世界中流行，於低溫管理困難之國家或地域，較為困難的是於維持流感疫苗抗原之活性 之狀態下使其流通。
又，當前可利用之流感疫苗抗原被大致區分為活之弱毒化流感疫苗抗原與不活化之流感疫苗抗原。進而，不活化流感疫苗抗原被分類為(1)福馬林等經不活化之全粒子病毒、(2)使用有機溶劑或界面活性劑來粉碎病毒粒子並使脂質封套可溶化而成之裂解疫苗抗原、(3)將血球凝集素抗原(HA抗原)及神經胺糖酸苷酶抗原(NA抗原)精製而成之次單元疫苗抗原之3種。任一種疫苗抗原通常均使用有機溶劑或界面活性劑來粉碎病毒粒子，並根據種類對病毒蛋白質進行分離或精製而製備。
然而，流感病毒粒子之固醇含量較高，通常較穩定，但於粉碎病毒粒子並去除病毒粒子之脂質物質，對病毒蛋白質進行分離或精製之情形時，產生力價於保存期間中經時性地降低等問題。如此，裂解疫苗抗原及次單元疫苗抗原未必可謂穩定，故而為了維持流感疫苗抗原之活性，於流通及保存之所有步驟中必需要低溫管理。
作為用以克服此種流感疫苗液劑之缺點之方法，嘗試製成乾燥製劑之形態。例如，自先前以來，以保存活之流感病毒之目的而調配有糖，於專利文獻1中記載有如下方法：於活之流感病毒中調配海藻糖，使其冷凍乾燥而保存。於非專利文獻1中記載有如下方法：於流感病毒之不活化全粒子疫苗抗原之冷凍乾燥時，調配乳糖或海藻糖並進行製劑化。於非專利文獻2中記載有如下方法：於禽流感之不活化病毒中調配海藻糖，使其冷凍乾燥而保存。
然而，當前穩定性優異之流感疫苗乾燥製劑未上市，而謀求有更進一步之穩定性之改善。又，海藻糖係於1994年由林原股份有限公司確立低價之製造方法以來，基本上由該公司壟斷供給。海藻糖於世界中被用於各種各樣之用途，一家公司之壟斷對穩定供給而言存在不安。實際上，林原股份有限公司於2011年申請了公司更生法，故而海 藻糖之供給成為危機之事態。
[先前技術文獻] [專利文獻]
專利文獻1：日本專利特表平2-503266號公報
[非專利文獻]
非專利文獻1：Robert J. Garmise et al., AAPS PharmSciTech 2006; 7(1) Article 19, E1-E7
非專利文獻2：M. S. Pizzuto et al., Biologicals Vol. 39 (2011), 149-151
鑒於上述狀況，本發明之目的在於提供一種流感疫苗乾燥製劑，其即便未嚴格地進行低溫管理而保存亦可穩定地維持流感疫苗抗原之活性且可穩定地供給。又，本發明之目的在於提供一種該流感疫苗乾燥製劑之製造方法。
為了解決上述課題而進行了銳意研究，結果本發明者等人發現，藉由利用各種添加劑中尤其是選自由蔗糖、麥芽糖、巴拉金糖、蜜二糖、異麥芽酮糖醇、纖維雙糖、異乳糖、異麥芽糖、槐二糖、乳糖酸、海帶二糖、木二糖、松二糖、龍膽二糖、芸香糖、麴二糖、黑麯黴糖、刺槐糖、新橙皮糖、蔗糖素及麥芽糖醇所組成之群中之1種以上製成使流感疫苗抗原穩定化之乾燥製劑，即便未如先前之液劑般嚴格地進行低溫管理而保存亦可穩定地維持流感疫苗抗原之活性。又，此種流感疫苗乾燥製劑係藉由低價且可穩定地供給之二糖而使流感疫苗抗原穩定化，故而，此種流感疫苗乾燥製劑亦又為可穩定地供給者。
即，本發明之流感疫苗乾燥製劑係含有流感疫苗抗原、與二糖者，且上述二糖為選自由蔗糖、麥芽糖、巴拉金糖、蜜二糖、異麥芽酮糖醇、纖維雙糖、異乳糖、異麥芽糖、槐二糖、乳糖酸、海帶二糖、木二糖、松二糖、龍膽二糖、芸香糖、麴二糖、黑麯黴糖、刺槐糖、新橙皮糖、蔗糖素及麥芽糖醇所組成之群中之1種以上。
上述二糖之含量較佳為相對於流感疫苗抗原中之HA抗原1重量份為40~600重量份。
上述流感疫苗抗原較佳為裂解疫苗抗原或次單元疫苗抗原，更佳為裂解疫苗抗原。
上述二糖較佳為選自由蔗糖、麥芽糖、巴拉金糖及蜜二糖所組成之群中之1種以上。
又，本發明之流感疫苗乾燥製劑之製造方法係將含有流感疫苗抗原、與二糖之含流感疫苗抗原水溶液於非加熱下進行乾燥者，且上述二糖為選自由蔗糖、麥芽糖、巴拉金糖、蜜二糖、異麥芽酮糖醇、纖維雙糖、異乳糖、異麥芽糖、槐二糖、乳糖酸、海帶二糖、木二榶、松二糖、龍膽二糖、芸香糖、麴二糖、黑麯黴糖、刺槐糖、新橙皮糖、蔗糖素及麥芽糖醇所組成之群中之1種以上。
上述含流感疫苗抗原水溶液中之上述二糖之含量較佳為2~30 w/v%。
上述於非加熱下進行乾燥之方法較佳為減壓乾燥法或冷凍乾燥法。
以下，對本發明詳細地進行說明。
本發明之流感疫苗乾燥製劑含有流感疫苗抗原。
此處提及之所謂「乾燥製劑」，意指含水率為20重量%以下之製劑。
上述流感疫苗抗原所使用之流感病毒並無特別限定，例如可列 舉A型流感病毒株、B型流感病毒株等。
上述流感疫苗抗原並無特別限定，較佳為於在發育雞蛋中使病毒粒子增殖後，使用有機溶劑或界面活性劑來粉碎病毒粒子，並根據種類對病毒蛋白質進行分離或精製而製備而成之裂解疫苗抗原或次單元疫苗抗原，更佳為裂解疫苗抗原。
上述裂解疫苗抗原之種類並無特別限定，例如可列舉：血球凝集素(HA)抗原、神經胺糖酸苷酶(NA)抗原、基質(M1)抗原、基質(M2)抗原、核蛋白(NP)抗原等。其中，就藉由流感疫苗乾燥製劑之投予而有效地獲得免疫之觀點而言，較佳為血球凝集素(HA)抗原。
上述流感疫苗抗原可含有單一之病毒抗原，亦可含有2種以上之病毒抗原。
製造上述流感疫苗抗原之方法並無特別限定，可使用先前公知之方法。例如，亦可藉由慣例使雞蛋或細胞等感染自流感患者或流感感染動物單離而成之病毒株並進行培養，由精製後之病毒原液製造流感疫苗抗原。又，亦可以基因工程上使各種細胞中產生重組病毒或特定之抗原者為材料，製造流感疫苗抗原。
本發明之流感疫苗乾燥製劑含有二糖。
上述二糖為選自由蔗糖、麥芽糖、巴拉金糖、蜜二糖、異麥芽酮糖醇、纖維雙糖、異乳糖、異麥芽糖、槐二糖、乳糖酸、海帶二糖、木二糖、松二糖、龍膽二糖、芸香糖、麴二糖、黑麯黴糖、刺槐糖、新橙皮糖、蔗糖素及麥芽糖醇所組成之群中之1種以上。該等二糖係使上述流感疫苗抗原穩定化者，又，由於在水中充分溶解，故而容易添加至用以製造流感疫苗乾燥製劑之含流感疫苗抗原水溶液。
上述二糖較佳為選自由蔗糖、麥芽糖、巴拉金糖及蜜二糖所組成之群中之1種以上。
上述二糖之含量相對於上述流感疫苗抗原中之HA抗原1重量份， 較佳為未達700重量份，更佳為40~600重量份。若上述含量未達40重量份，則會有無法充分獲得利用上述二糖之穩定化之效果的情形。若上述含量超過600重量份，則流感疫苗乾燥製劑之吸濕性變高，而會有若未嚴格地進行低溫管理而保存則流感疫苗抗原之活性降低的情形。上述含量之進而較佳之下限為80重量份，進而較佳之上限為560重量份，尤佳之下限為400重量份，尤佳之上限為500重量份。
本發明之流感疫苗乾燥製劑之含水率只要為20重量%以下則無特別限定，較佳為10重量%以下。若上述含水率超過20重量%，則會有若未嚴格地進行低溫管理而保存則流感疫苗抗原之活性降低的情形。
再者，此處提及之「含水率」係根據第十六改正日本藥局方、一般試驗法、乾燥減量法、第一法而求出。即，藉由將本發明之流感疫苗乾燥製劑之試驗片於105℃、3小時之條件下進行加熱時的重量之減少比率而求出。
本發明之流感疫苗乾燥製劑即便未嚴格地進行低溫管理而保存亦可穩定地維持流感疫苗抗原之活性，故而與先前之液劑相比，可使流通及保存容易。
本發明之流感疫苗乾燥製劑即便於例如0~50℃之保存溫度下保存亦可穩定地維持流感疫苗抗原之活性。上述保存溫度之更佳之下限為2℃，更佳之上限為40℃。
作為製造本發明之流感疫苗乾燥製劑之方法，較佳為將含有上述流感疫苗抗原、與上述二糖之含流感疫苗抗原水溶液於非加熱下進行乾燥的方法。其原因在於：上述流感疫苗抗原於熱中不穩定，故而較佳為於非加熱下進行乾燥。
即，本發明之流感疫苗乾燥製劑之製造方法係將含有流感疫苗抗原、與二糖之含流感疫苗抗原水溶液於非加熱下進行乾燥者，且上述二糖為選自由蔗糖、麥芽糖、巴拉金糖、蜜二糖、異麥芽酮糖醇、 纖維雙糖、異乳糖、異麥芽糖、槐二糖、乳糖酸、海帶二糖、木二糖、松二糖、龍膽二糖、芸香糖、麴二糖、黑麯黴糖、刺槐糖、新橙皮糖、蔗糖素及麥芽糖醇所組成之群中之1種以上。
上述含流感疫苗抗原水溶液中之上述流感疫苗抗原之含量較佳為100μgHA/mL以上。若上述含量未達100μgHA/mL，則會有流感疫苗乾燥製劑之穩定性變差之情形。上述含量之更佳下限為200μgHA/mL。
上述含流感疫苗抗原水溶液中之上述流感疫苗抗原之含量之上限並無特別限定，即便為超過1000μgHA/mL者亦可。
上述含流感疫苗抗原水溶液中之上述二糖之含量較佳為未達35 w/v%，更佳為2~30 w/v%。若上述含量未達2 w/v%，則會有無法充分獲得利用上述二糖之穩定化之效果的情形。若上述含量超過30 w/v%，則流感疫苗乾燥製劑之吸濕性變高，而會有若未嚴格地進行低溫管理而保存則流感疫苗抗原之活性降低的情形。又，亦有促進上述二糖之結晶化而使流感疫苗抗原之活性降低之虞。上述含量之進而較佳之下限為4 w/v%，進而較佳之上限為28 w/v%，尤佳之下限為20 w/v%，尤佳之上限為25 w/v%。
上述於非加熱下進行乾燥之方法並無特別限定，較佳為減壓乾燥法或冷凍乾燥法，尤佳為冷凍乾燥法。上述冷凍乾燥法並無特別限定，可使用先前公知之使用有冷凍乾燥裝置之方法。
本發明之流感疫苗乾燥製劑即便未嚴格地進行低溫管理而保存亦可穩定地維持流感疫苗抗原之活性，故而與先前之液劑相比，可使流通及保存容易。
又，本發明之流感疫苗乾燥製劑係藉由低價且可穩定地供給之二糖而使流感疫苗抗原穩定化，故而，本發明之流感疫苗乾燥製劑亦 又為可穩定地供給者。
進而，本發明之流感疫苗乾燥製劑可直接使用，或者亦可於使用時使其溶解或分散於生理食鹽水或注射水等能夠活體投予之溶劑中而使用，故而可適應於各種各樣之投予形態。具體而言，可用作投予至鼻黏膜、口腔內黏膜、眼黏膜、耳黏膜、生殖器黏膜、咽頭黏膜、呼吸道黏膜、支氣管黏膜、肺黏膜、胃黏膜、腸道黏膜或直腸黏膜之黏膜投予製劑、或注射劑。
以下表示本發明之實施例，進一步具體地進行說明，但本發明並不限定於該等。
(實施例1) (冷凍乾燥流感HA疫苗製劑)
於在流感HA抗原(A型H1N1：A/California/07/2009，阪大微生物病研究會製造)添加表1中記載之蔗糖(和光純藥工業製造)後，加入下述組成之製備用PBS(磷酸緩衝氯化鈉液)，以成為20 w/v%蔗糖、500μgHA/mL流感HA抗原(相對於流感HA抗原1重量份而蔗糖為400重量份)之方式製備含流感疫苗抗原水溶液。將所獲得之含流感疫苗抗原水溶液10μL分注至1.5mL之自鎖管(self-lock tube)(eppendorf公司製造)，並使其冷凍乾燥。
製備用PBS
(比較例1) (液狀流感HA疫苗製劑)
未添加二糖且未進行冷凍乾燥而直接使用含流感疫苗抗原水溶液，除此以外，以與實施例1同樣之方式獲得液狀流感HA疫苗製劑。
(比較例2) (冷凍乾燥流感HA疫苗製劑)
未添加二糖，除此以外，以與實施例1同樣之方式獲得冷凍乾燥流感HA疫苗製劑。
<測定例1：流感HA疫苗之活性測定> (1)1vol%雞紅血球浮游液之製備
將雞保存血液(Nippon Bio-Test Laboratories製造)加入至離心管，於900G下進行5分鐘離心分離後，去除上清液與白血球層。繼而，於離心管中之紅血球加入下述組成之稀釋用PBS(磷酸緩衝氯化鈉液(pH值7.2))並加以攪拌後，進行離心分離而去除上清液。重複3次該操作。於加入有稀釋液之容器中，分取出離心管之紅血球加以混合，製備1vol%雞紅血球浮游液。
稀釋用PBS
(2)活性測定
於V底微盤之孔加入1.2倍稀釋系列之流感HA疫苗製劑50μL，其後，加入1vol%雞紅血球浮游液50μL。於移液中充分混合，並於室溫下靜置1小時後，將使紅血球完全凝集而成之流感HA疫苗製劑之最終稀釋倍數設為HA價。
將於5℃下保存未添加二糖且未進行冷凍乾燥之比較例1之液狀流感HA疫苗製劑時的HA價設為100%，將該情形時之相對值(%)記載於表1。
根據表1之結果確認到，流感HA抗原若什麼亦未添加而進行冷凍乾燥則活性明顯降低，但若添加蔗糖20 w/v%進行冷凍乾燥則穩定地維持HA價。
(實施例2~17) (冷凍乾燥流感HA疫苗製劑)
將二糖之種類或含量、或冷凍乾燥前液量如表2中記載般變更，除此以外，以與實施例1同樣之方式獲得冷凍乾燥流感HA疫苗製劑。
(比較例3) (液狀流感HA疫苗製劑)
未進行冷凍乾燥而直接使用含流感疫苗抗原水溶液，除此以外，以與實施例1同樣之方式獲得液狀流感HA疫苗製劑。
(比較例4~7) (冷凍乾燥流感HA疫苗製劑)
將二糖變更為表4中記載之單糖或三糖，除此以外，以與實施例1同樣之方式獲得冷凍乾燥流感HA疫苗製劑。
(實施例18~21) (冷凍乾燥流感HA疫苗製劑)
將流感HA抗原之含量如表5中記載般變更，除此以外，以與實施例1同樣之方式獲得冷凍乾燥流感HA疫苗製劑。
(實施例22、23、24) (冷凍乾燥流感HA疫苗製劑)
將流感HA抗原之種類及含量如表6中記載般變更，除此以外，以與實施例1同樣之方式獲得冷凍乾燥流感HA疫苗製劑。
(比較例8、9、10) (液狀流感HA疫苗製劑)
未添加二糖且未進行冷凍乾燥而直接使用含流感疫苗抗原水溶液，除此以外，以與實施例22、23、24同樣之方式獲得液狀流感HA疫苗製劑。
<測定例2：保存後之流感HA疫苗之活性測定>
將加入有流感HA疫苗製劑之管之蓋閉合後，將管放入至加入有乾燥劑之密閉容器，於30℃或40℃下保存1個月。
於實施例1~9、12~17、比較例1~7中，加入上述組成之製備用PBS 1000μL進行再溶解，對所得之流感HA疫苗製劑之HA價與測定例1同樣地進行測定。
於實施例10、11中，加入蒸餾水50μL進行再溶解，並加入上述組成之製備用PBS製成1000μL，對所得之流感HA疫苗製劑之HA價與測定例1同樣地進行測定。
於實施例18、19、20、21中，分別加入上述組成之製備用PBS 800μL、600μL、400μL、200μL進行再溶解，對所得之流感HA疫苗製劑之HA價與測定例1同樣地進行測定。
於實施例22及比較例8、實施例23及比較例9、實施例24及比較例10中，分別加入上述組成之製備用PBS 300μL(A型H3N2)、1200 μL(B型維多利亞系統)、20000μL(B型山形系統)進行再溶解，對所得之流感HA疫苗製劑之HA價與測定例1同樣地進行測定。
將於5℃下保存未添加二糖且未進行冷凍乾燥之比較例1之液狀流感HA疫苗製劑時的HA價設為100%，將該情形時之相對值(%)記載於表2~6。
根據表2之結果確認到，若添加蔗糖(和光純藥工業製造)、麥芽糖(和光純藥工業製造)、蜜二糖(和光純藥工業製造)、巴拉金糖(和光純藥工業製造)而對流感HA抗原進行冷凍乾燥，則即便於40℃下保存1個月亦穩定地維持HA價。
確認到於添加蔗糖之情形時，若添加蔗糖20~25 w/v%(相對於流感HA抗原1重量份而蔗糖為400~500重量份)而對流感HA抗原進行冷凍乾燥，則最穩定地維持HA價(實施例1、6)。確認到於添加麥芽糖之情形時，若添加麥芽糖10~40 w/v%(相對於流感HA抗原1重量份而麥芽糖為200~800重量份)而對流感HA抗原進行冷凍乾燥，則最穩定地維持HA價。
又，確認到即便改變冷凍乾燥前液量亦穩定地維持HA價(實施例10、11)。
根據表3之結果確認到，流感HA抗原若什麼亦未添加而進行冷凍乾燥則活性明顯降低(比較例2)。又，確認到若將添加有蔗糖20 w/v%之流感HA抗原維持液體之狀態於40℃下保存1個月，則隨著時間之經過而HA價降低(比較例3)。
根據表4之結果確認到，若添加單糖(葡萄糖(和光純藥工業製造)、半乳糖(和光純藥工業製造)或果糖(和光純藥工業製造))或三糖(棉子糖(和光純藥工業製造))20 w/v%而對流感HA抗原進行冷凍乾燥則HA價降低。
根據表5之結果確認到，若添加蔗糖20 w/v%而對流感HA抗原進行冷凍乾燥，則即便於40℃下保存1個月，100~400μgHA/mL之流感HA抗原含量(相對於流感HA抗原1重量份而蔗糖為500~2000重量份) 之任一者均穩定地維持HA價。
根據表6之結果確認到，與A型H1N1同樣地，即便為A型H3N2(A/Victoria/361/2011，阪大微生物病研究會製造)及B型(B/Brisbane/60/2008(維多利亞系統)或B/Wisconsin/1/2010(山形系統)，阪大微生物病研究會製造)，亦若添加蔗糖20 w/v%(相對於A型H3N2之1重量份而蔗糖為500重量份，相對於B型(維多利亞系統)1重量份而蔗糖為667重量份，相對於B型(山形系統)之1重量份而蔗糖為500重量份)而對流感HA抗原進行冷凍乾燥，則即便於40℃下保存1個月亦穩定地維持HA價。
[產業上之可利用性]
根據本發明，可提供一種流感疫苗乾燥製劑，其即便未嚴格地進行低溫管理而保存亦可穩定地維持流感疫苗抗原之活性且可穩定地供給。又，根據本發明，可提供一種該流感疫苗乾燥製劑之製造方法。

Claims (8)

  1. 一種流感疫苗乾燥製劑，其特徵在於：其係含有流感疫苗抗原、與二糖者，且上述二糖為選自由蔗糖、麥芽糖、巴拉金糖、蜜二糖、異麥芽酮糖醇、纖維雙糖、異乳糖、異麥芽糖、槐二糖、乳糖酸、海帶二糖、木二榶、松二糖、龍膽二糖、芸香糖、麴二糖、黑麯黴糖、刺槐糖、新橙皮糖、蔗糖素及麥芽糖醇所組成之群中之1種以上。
  2. 如請求項1之流感疫苗乾燥製劑，其中二糖之含量相對於流感疫苗抗原中之HA抗原1重量份為40~600重量份。
  3. 如請求項1或2之流感疫苗乾燥製劑，其中流感疫苗抗原為裂解疫苗抗原或次單元疫苗抗原。
  4. 如請求項3之流感疫苗乾燥製劑，其中流感疫苗抗原為裂解疫苗抗原。
  5. 如請求項1至4中任一項之流感疫苗乾燥製劑，其中二糖為選自由蔗糖、麥芽糖、巴拉金糖及蜜二糖所組成之群中之1種以上。
  6. 一種流感疫苗乾燥製劑之製造方法，其特徵在於：其係將含有流感疫苗抗原、與二糖之含流感疫苗抗原水溶液於非加熱下進行乾燥者，且上述二糖為選自由蔗糖、麥芽糖、巴拉金糖、蜜二糖、異麥芽酮糖醇、纖維雙糖、異乳糖、異麥芽糖、槐二糖、乳糖酸、海帶二糖、木二榶、松二糖、龍膽二糖、芸香糖、麴二糖、黑麯黴糖、刺槐糖、新橙皮糖、蔗糖素及麥芽糖醇所組成之群中之1種以上。
  7. 如請求項6之流感疫苗乾燥製劑之製造方法，其中含流感疫苗抗原水溶液中之二糖之含量為2~30 w/v%。
  8. 如請求項6或7之流感疫苗乾燥製劑之製造方法，其中於非加熱下進行乾燥之方法為減壓乾燥法或冷凍乾燥法。
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