JPH07121871B2 - インフルエンザワクチン凍結乾燥製剤 - Google Patents
インフルエンザワクチン凍結乾燥製剤Info
- Publication number
- JPH07121871B2 JPH07121871B2 JP61240542A JP24054286A JPH07121871B2 JP H07121871 B2 JPH07121871 B2 JP H07121871B2 JP 61240542 A JP61240542 A JP 61240542A JP 24054286 A JP24054286 A JP 24054286A JP H07121871 B2 JPH07121871 B2 JP H07121871B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- freeze
- mdp
- dried
- virosome
- dried preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明はインフルエンザワクチン凍結乾燥製剤，更に詳
しくはインフルエンザウイルスに由来するHANA抗原と合
成アジュバントとして知られるムラミルジペプチド誘導
体（以下,MDP誘導体と称す。）との複合体からなるイン
フルエンザウイルス粒子様人工膜ワクチンいわゆるビロ
ソームワクチン（VIROSOME VACCINE）の凍結乾燥製剤に
関する。
しくはインフルエンザウイルスに由来するHANA抗原と合
成アジュバントとして知られるムラミルジペプチド誘導
体（以下,MDP誘導体と称す。）との複合体からなるイン
フルエンザウイルス粒子様人工膜ワクチンいわゆるビロ
ソームワクチン（VIROSOME VACCINE）の凍結乾燥製剤に
関する。
＜従来技術＞ 本出願人等は，現在使用されているインフルエンザワク
チンの安全性及び有効性を改良すべく検討した結果，イ
ンフルエンザHANA抗原とMDP誘導体との複合体からなる
インフルエンザウイルス様人工膜ワクチンを開発し先に
特許出願している（特願昭60−123341号）。
チンの安全性及び有効性を改良すべく検討した結果，イ
ンフルエンザHANA抗原とMDP誘導体との複合体からなる
インフルエンザウイルス様人工膜ワクチンを開発し先に
特許出願している（特願昭60−123341号）。
このワクチンは天然のウイルス粒子とほぼ同じ大きさの
MDP誘導体人工膜（直径100〜300nm）の表面にHANA抗原
が結合した形のいわゆるビロソームを形成している。そ
して，ビロソームの高次構造を保持させ，物理化学的安
定性を保つことは，ビロソームワクチンの有効性に対し
て極めて重要である。
MDP誘導体人工膜（直径100〜300nm）の表面にHANA抗原
が結合した形のいわゆるビロソームを形成している。そ
して，ビロソームの高次構造を保持させ，物理化学的安
定性を保つことは，ビロソームワクチンの有効性に対し
て極めて重要である。
このワクチンは，溶液状態においても,MDP誘導体が人工
膜を形成しているためMDP誘導体の加水分解が抑制され
（MDP誘導体は通常の条件下で加水分解を受けやすくそ
の活性が損なわれる），化学的にはかなりの安定性を示
すが，様々な環境条件でのワクチン輸送及び使用を考慮
したとき，いまだ安定性は充分とはいえない。例えば,M
DP誘導体は通常のワクチン保存条件下である５℃におい
て１週間程で約10％もの加水分解を受けその分活性が低
下するのに対し，人工膜を形成させた場合同じ温度で３
週間経過後も約１〜２％程度しか加水分解を受けない。
しかしながら，人工膜を形成させた場合でも，保存条件
が苛酷になった場合，例えば30℃,3週間で約10％，又50
℃,3週間で約40％もの含量の低下が生じている（第１表
参照）。又，人工膜を利用した製剤において，人工膜粒
子の凝集や融合の問題がある。
膜を形成しているためMDP誘導体の加水分解が抑制され
（MDP誘導体は通常の条件下で加水分解を受けやすくそ
の活性が損なわれる），化学的にはかなりの安定性を示
すが，様々な環境条件でのワクチン輸送及び使用を考慮
したとき，いまだ安定性は充分とはいえない。例えば,M
DP誘導体は通常のワクチン保存条件下である５℃におい
て１週間程で約10％もの加水分解を受けその分活性が低
下するのに対し，人工膜を形成させた場合同じ温度で３
週間経過後も約１〜２％程度しか加水分解を受けない。
しかしながら，人工膜を形成させた場合でも，保存条件
が苛酷になった場合，例えば30℃,3週間で約10％，又50
℃,3週間で約40％もの含量の低下が生じている（第１表
参照）。又，人工膜を利用した製剤において，人工膜粒
子の凝集や融合の問題がある。
このような化学的あるいは物理的に不安定な問題は，一
般に凍結貯蔵又は凍結乾燥により安定化が計れる。
般に凍結貯蔵又は凍結乾燥により安定化が計れる。
例えば，本発明のビロソームと類似の人工膜を利用した
製剤としては，レシチン等のリン脂質を用いたリポソー
ム製剤がある。そしてリポソールの凍結貯蔵あるいは凍
結乾燥において，グルコースやガラクトース等の糖類が
リポソームの人工膜の損傷を防ぐ効果を持つが，復水後
のリポソームの凝集や融合は避けられないことが知られ
ている。
製剤としては，レシチン等のリン脂質を用いたリポソー
ム製剤がある。そしてリポソールの凍結貯蔵あるいは凍
結乾燥において，グルコースやガラクトース等の糖類が
リポソームの人工膜の損傷を防ぐ効果を持つが，復水後
のリポソームの凝集や融合は避けられないことが知られ
ている。
＜発明が解決しようとする問題点＞ 従って，ビロソームワクチンの凍結貯蔵，凍結乾燥によ
る安定化のみならず，復水後のビロソーム製剤の凝集や
融合を避けうる凍結乾燥製剤を提供することが望まれ
る。
る安定化のみならず，復水後のビロソーム製剤の凝集や
融合を避けうる凍結乾燥製剤を提供することが望まれ
る。
＜発明の構成＞ 本発明は優れた安定性を有するビロソームワクチンの凍
結乾燥製剤を提供するものである。
結乾燥製剤を提供するものである。
本発明の凍結乾燥製剤を製するには，先づビロソールワ
クチンを製する。該ビロソームワクチンを製する方法
は，本発明者等が先に出願した特願昭60−123341号明細
書中に詳述しているが，概要下記の操作により製しう
る。
クチンを製する。該ビロソームワクチンを製する方法
は，本発明者等が先に出願した特願昭60−123341号明細
書中に詳述しているが，概要下記の操作により製しう
る。
先づ，インフルエンザHANA抗原とMDP誘導体とを適当な
緩衝液，例えばリン酸緩衝液中で10/1〜1/300（重量
比）の割合で混合し，この混合物に界面活性剤を有効量
（0.1〜10W/v％）を加えて可溶化する。その後，透析に
より界面活性剤を除去し，新規なHANA抗原−MDP誘導体
複合体を得る。この場合，使用する界面活性剤は透析に
より除去可能なものを選択することが重要であり，例え
ばオクチルグルコシド，コール酸ナトリウム等を挙げ得
る。かくして得られたHANA抗原−MDP誘導体の複合体は,
MDP誘導体自体が人工膜をも形成し得，これにHANA抗原
が結合した形のいわゆるビロソームを形成している。
緩衝液，例えばリン酸緩衝液中で10/1〜1/300（重量
比）の割合で混合し，この混合物に界面活性剤を有効量
（0.1〜10W/v％）を加えて可溶化する。その後，透析に
より界面活性剤を除去し，新規なHANA抗原−MDP誘導体
複合体を得る。この場合，使用する界面活性剤は透析に
より除去可能なものを選択することが重要であり，例え
ばオクチルグルコシド，コール酸ナトリウム等を挙げ得
る。かくして得られたHANA抗原−MDP誘導体の複合体は,
MDP誘導体自体が人工膜をも形成し得，これにHANA抗原
が結合した形のいわゆるビロソームを形成している。
別の態様によれば,MDP誘導体と組合せてコレステロール
及び／又はレシチンとジセチルフォスフェート等の使用
も可能であり，これによってMDP誘導体人工膜形成能を
高揚させ得る。しかも，この態様においては，上述の界
面活性剤の使用及び透析を必ずしも行う必要はなく，例
えば通常のソニケーション（超音波法），マイクロイン
ジェクション法，逆相エバポレーション法等によっても
MDP誘導体人工膜が形成できるという利点がある。
及び／又はレシチンとジセチルフォスフェート等の使用
も可能であり，これによってMDP誘導体人工膜形成能を
高揚させ得る。しかも，この態様においては，上述の界
面活性剤の使用及び透析を必ずしも行う必要はなく，例
えば通常のソニケーション（超音波法），マイクロイン
ジェクション法，逆相エバポレーション法等によっても
MDP誘導体人工膜が形成できるという利点がある。
ここで使用するMDP誘導体とは,MDP自体の種々の化学修
飾体であり，本出願人の１人その他により開発されたも
ので，その特許出願明細書中に詳しく記載されている。
例えば特開昭52−46020号，特開昭52−156812号，特開
昭54−73729号，特開昭54−130517号，特開昭55−19236
号，特開昭55−28932号，特開昭55−28933号，特開昭56
−18996号及び特開昭56−49396号記載のMDP誘導体があ
る。好ましいのは，特開昭54−130517号の一般式： （式中,Qは総炭素数20〜60の合成高級脂肪酸残基を意味
し,AはＬ−アラニン,L−セリン又はグリシンを,isoGln
はイソグルタミンを意味する。）で示されるMDP高級脂
肪酸エステル［特に好ましいのはB30−MDPと称される６
−０−（２−テトラデシルヘキサデカノイル）MDPであ
る。］及び特開昭56−18996号記載の一般式： （式中,XはＬ−アラニン,L−セリン,L−バリン，グリシ
ン等のアミノ酸を,Yは−NM−Ａ又は を意味し,R1は水素原子，低級アルキル基，カルボキサ
ミド基又はカルボキシル基を,nは１〜６の整数を,Aは炭
素数８〜30の分枝を有することもある飽和又は不飽和脂
肪族炭化水素残基を意味する。）で示されるMDP誘導体
［特に好ましいのは,MDP−Lys（L18）と称されるＮα−
（Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグル
タミニル）−Ｎε−ステアロイル−Ｌ−リジンである］
及び特開昭60−78997号公報記載のMDP（MeAla）−Lys
（L18）と称されるＮα−（Ｎ−アセチルムラミル−Ｎ
−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル）−Ｎ
ε−ステアロイル−Ｌ−リジンである。
飾体であり，本出願人の１人その他により開発されたも
ので，その特許出願明細書中に詳しく記載されている。
例えば特開昭52−46020号，特開昭52−156812号，特開
昭54−73729号，特開昭54−130517号，特開昭55−19236
号，特開昭55−28932号，特開昭55−28933号，特開昭56
−18996号及び特開昭56−49396号記載のMDP誘導体があ
る。好ましいのは，特開昭54−130517号の一般式： （式中,Qは総炭素数20〜60の合成高級脂肪酸残基を意味
し,AはＬ−アラニン,L−セリン又はグリシンを,isoGln
はイソグルタミンを意味する。）で示されるMDP高級脂
肪酸エステル［特に好ましいのはB30−MDPと称される６
−０−（２−テトラデシルヘキサデカノイル）MDPであ
る。］及び特開昭56−18996号記載の一般式： （式中,XはＬ−アラニン,L−セリン,L−バリン，グリシ
ン等のアミノ酸を,Yは−NM−Ａ又は を意味し,R1は水素原子，低級アルキル基，カルボキサ
ミド基又はカルボキシル基を,nは１〜６の整数を,Aは炭
素数８〜30の分枝を有することもある飽和又は不飽和脂
肪族炭化水素残基を意味する。）で示されるMDP誘導体
［特に好ましいのは,MDP−Lys（L18）と称されるＮα−
（Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグル
タミニル）−Ｎε−ステアロイル−Ｌ−リジンである］
及び特開昭60−78997号公報記載のMDP（MeAla）−Lys
（L18）と称されるＮα−（Ｎ−アセチルムラミル−Ｎ
−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル）−Ｎ
ε−ステアロイル−Ｌ−リジンである。
又，使用するインフルエンザHANA抗原は，インフルエン
ザウイルス感染尿膜腔液から低高速遠心又は化学的処理
によってウイルスを精製し，得られた精製ウイルスを界
面活性剤，例えばトリトンＸ−100,コール酸ナトリウム
等で可溶化するかあるいはエーテルのような有機溶媒に
よってウイルスを分解し，その後，更にショ糖密度勾配
遠心法やアフィニティークロマト法等によって分離精製
することによって取得できる。
ザウイルス感染尿膜腔液から低高速遠心又は化学的処理
によってウイルスを精製し，得られた精製ウイルスを界
面活性剤，例えばトリトンＸ−100,コール酸ナトリウム
等で可溶化するかあるいはエーテルのような有機溶媒に
よってウイルスを分解し，その後，更にショ糖密度勾配
遠心法やアフィニティークロマト法等によって分離精製
することによって取得できる。
上述の如くして製したブロソームワクチンの安定な凍結
乾燥製剤，即ち本発明の凍結乾燥製剤は下記の如くして
製しうる。
乾燥製剤，即ち本発明の凍結乾燥製剤は下記の如くして
製しうる。
即ち，上述した如くして製したビロソームワクチンの溶
液に，単糖類，二糖類又は三糖類の糖類より選ばれる少
くとも一種以上を粉末あるいは水溶液として加え，必要
であれば除菌濾過を行った後，包装単位に従い分注し，
常法に従って凍結乾燥すればよい。
液に，単糖類，二糖類又は三糖類の糖類より選ばれる少
くとも一種以上を粉末あるいは水溶液として加え，必要
であれば除菌濾過を行った後，包装単位に従い分注し，
常法に従って凍結乾燥すればよい。
本発明に用いられる安定化剤としての糖類の具体例とし
ては，単糖類として，ガラクトース，キシロース，グル
コース，フルクトース，マンノース又はリボースが挙げ
られる。二糖類は，シュークロース，マルトース，ラク
トース又はセロビオースが挙げられる。三糖類は，マル
トトリオース又はラフィノースが挙げられる。
ては，単糖類として，ガラクトース，キシロース，グル
コース，フルクトース，マンノース又はリボースが挙げ
られる。二糖類は，シュークロース，マルトース，ラク
トース又はセロビオースが挙げられる。三糖類は，マル
トトリオース又はラフィノースが挙げられる。
安定化剤の濃度は，凍結乾燥時の濃度として規定する
と,3〜30（w/v）％の範囲で添加すればよく，望ましく
は,5〜20（w/v）％である。なお，添加する安定化剤を
２種以上混合して使用する場合においても，添加量は総
量として上記幅であれば充分効果を発揮する。
と,3〜30（w/v）％の範囲で添加すればよく，望ましく
は,5〜20（w/v）％である。なお，添加する安定化剤を
２種以上混合して使用する場合においても，添加量は総
量として上記幅であれば充分効果を発揮する。
安定化に有用な糖類は，記載例に留まらず，凍結乾燥可
能であり，相対的に水和量が多く，凍結時，氷晶形成を
妨げる糖類であれば効果を発揮する。
能であり，相対的に水和量が多く，凍結時，氷晶形成を
妨げる糖類であれば効果を発揮する。
一方，通常．凍結乾燥剤の安定化剤として用いられるマ
ンニトール，イノシトール等の糖アルコールは，凍結乾
燥時の氷晶形成が大きく，人工膜の凝集，融合を生じ，
安定化効果に欠け，本発明の目的を達することができな
い。
ンニトール，イノシトール等の糖アルコールは，凍結乾
燥時の氷晶形成が大きく，人工膜の凝集，融合を生じ，
安定化効果に欠け，本発明の目的を達することができな
い。
本発明の凍結乾燥剤に供するビロソームは前述したコレ
ステロールを包含させたものが特に好ましく，かつ又，
ビロソーム人工膜におけるMDP誘導体とコレステロール
の組成比は重量比で1/2以下が望ましく，特に,1/1以下
においては，凍結乾燥前後及び25℃,6カ月保存後も粒子
径の増大をほとんど認めず，極めて安定である。
ステロールを包含させたものが特に好ましく，かつ又，
ビロソーム人工膜におけるMDP誘導体とコレステロール
の組成比は重量比で1/2以下が望ましく，特に,1/1以下
においては，凍結乾燥前後及び25℃,6カ月保存後も粒子
径の増大をほとんど認めず，極めて安定である。
＜発明の効果＞ 本ビロソームワクチンは単に凍結乾燥しただけでは，凍
結時の氷晶形成により，人工膜の凝集や融合を起こし，
かつ又，復水後においてビロソール製剤が得られない
が，本発明によって製した凍結乾燥製剤は優れたビロソ
ーム製剤としての物理化学的安定性を維持するのみなら
ず，薬効の維持及び成分MDP誘導体の化学的安定性にも
寄与するものである。
結時の氷晶形成により，人工膜の凝集や融合を起こし，
かつ又，復水後においてビロソール製剤が得られない
が，本発明によって製した凍結乾燥製剤は優れたビロソ
ーム製剤としての物理化学的安定性を維持するのみなら
ず，薬効の維持及び成分MDP誘導体の化学的安定性にも
寄与するものである。
本発明凍結乾燥製剤の優れた効果は，凍結乾燥原液と凍
結乾燥後復水したものとのビロソーム粒子径測定，電子
顕微鏡写真の形状判定，抗体価の測定，更には長期保存
後の同上の判定をすることにより確認した。
結乾燥後復水したものとのビロソーム粒子径測定，電子
顕微鏡写真の形状判定，抗体価の測定，更には長期保存
後の同上の判定をすることにより確認した。
その結果，本発明の凍結乾燥製剤は凍結乾燥前後及び長
期保存において，一定の粒子径を保持するという物理化
学的安定性のみでなく,MDP誘導体の化学的安定性にも及
ぶことが明らかになった。
期保存において，一定の粒子径を保持するという物理化
学的安定性のみでなく,MDP誘導体の化学的安定性にも及
ぶことが明らかになった。
このような安定性の改善により，ビロソームワクチンの
貯法の改善及び有効期間の延長が期待される。又，本凍
結乾燥ワクチンは凍結乾燥粉末であり，投与対象とし
て，非経口のみならず腸溶性カプセルに充填することに
より経口投与も可能である。
貯法の改善及び有効期間の延長が期待される。又，本凍
結乾燥ワクチンは凍結乾燥粉末であり，投与対象とし
て，非経口のみならず腸溶性カプセルに充填することに
より経口投与も可能である。
尚，安定性評価のための粒子径の測定は光子相関法によ
るレーザー光散乱測定装置によった。又，有効性評価の
ための抗体価の測定は,WHO法に準じてヘマグルチニンイ
ンヒビションテスト（Hemagglutinin Inhibition Tes
t）を行い抗体産生能を判定した。
るレーザー光散乱測定装置によった。又，有効性評価の
ための抗体価の測定は,WHO法に準じてヘマグルチニンイ
ンヒビションテスト（Hemagglutinin Inhibition Tes
t）を行い抗体産生能を判定した。
実施例１ 精製インフルエンザHANA抗原（A/BANGKOK/1/79（H3N2）
株より精製したもの）を含む0.01モルのリン酸塩緩衝食
塩水（PBS,pH7.2）にB30−MDP30mg及びコレステロール
（純度98.0％以上）30mgを混合したのち，界面活性剤の
オクチルグルコシドを６％を割合になるように加え，超
音波発生装置を用い均一に混合した。その混合液を透析
膜に入れ,PBSに対して透析しオクチルグルコシドを除去
した。
株より精製したもの）を含む0.01モルのリン酸塩緩衝食
塩水（PBS,pH7.2）にB30−MDP30mg及びコレステロール
（純度98.0％以上）30mgを混合したのち，界面活性剤の
オクチルグルコシドを６％を割合になるように加え，超
音波発生装置を用い均一に混合した。その混合液を透析
膜に入れ,PBSに対して透析しオクチルグルコシドを除去
した。
得られたサンプルをHANA抗原濃度として10μgN/mlにな
るように調整したのち，濃度20％のマルトース溶液と1:
1に混合し，凍結乾燥原液とした。その1mlをバイアルに
分注した後，常法により凍結乾燥した。
るように調整したのち，濃度20％のマルトース溶液と1:
1に混合し，凍結乾燥原液とした。その1mlをバイアルに
分注した後，常法により凍結乾燥した。
上記で調製した原液とその凍結乾燥品の経時安定生を，
ビロソームの粒子径及びB30−MDPの残存率により評価し
た。サンプルの保存条件は5,30,40,50℃の各温度で３週
間とした。
ビロソームの粒子径及びB30−MDPの残存率により評価し
た。サンプルの保存条件は5,30,40,50℃の各温度で３週
間とした。
結果は表１のとおりであり，ビロソームの粒子径及びB3
0−MDPの残存率の両方共，凍結乾燥製剤の安定性が極め
て優れていることを示している。
0−MDPの残存率の両方共，凍結乾燥製剤の安定性が極め
て優れていることを示している。
実施例２ B30−MDPとコレステロースの重量比1/0.4更にオクチグ
ルコシド濃度３％の条件で実施例１と同様の方法によ
り，安定化剤としてマルトースを使用し，サンプルを調
製した。そして，その長期安定性を外観及びビロソーム
粒子径により評価した。
ルコシド濃度３％の条件で実施例１と同様の方法によ
り，安定化剤としてマルトースを使用し，サンプルを調
製した。そして，その長期安定性を外観及びビロソーム
粒子径により評価した。
結果は表２及び３のとおりであり，凍結乾燥製剤は25
℃,6カ月の保存において開始時と比較して，外観試験で
のにごり及び粒子径の増大を認めず，極めて安定であっ
た。
℃,6カ月の保存において開始時と比較して，外観試験で
のにごり及び粒子径の増大を認めず，極めて安定であっ
た。
実施例３ 安定化剤として表４に示す各糖類を用いた以外は実施例
１の手順を繰返して各種凍結乾燥製剤を調製した。
１の手順を繰返して各種凍結乾燥製剤を調製した。
各々のサンプルを凍結乾燥後30℃,3週間保存したのち復
水したものについて，ビロソーム粒子径及びB30−MDP残
存率を測定した。結果を表４に示す。
水したものについて，ビロソーム粒子径及びB30−MDP残
存率を測定した。結果を表４に示す。
通常，凍結乾燥製剤の安定性として用いられる糖アルコ
ールであるマンニトール（No.10）及びイノシトール（N
o.11）は，凍結乾燥前後の粒子径の増大が大きい。これ
らの糖アルコールは，凍結時の氷晶形成が大きく，人工
膜の凝集，融合を生じさせやすい。
ールであるマンニトール（No.10）及びイノシトール（N
o.11）は，凍結乾燥前後の粒子径の増大が大きい。これ
らの糖アルコールは，凍結時の氷晶形成が大きく，人工
膜の凝集，融合を生じさせやすい。
B30−MDPの含量は30℃,3週間保存後原液が約10％，糖無
添加の場合約５％の低下を示したのに対し，糖類を添加
したものはほとんど含量低下を認めなかった。
添加の場合約５％の低下を示したのに対し，糖類を添加
したものはほとんど含量低下を認めなかった。
実施例４ 実施例３で調製したNo.2、No.3およびNo.4ワクチン即ち
安定化剤としてシュークロース、マルトースおよびラク
トースを用いたものの、それぞれの液状品および凍結乾
燥品についてマウスにおけるHI抗体産生能を測定した。
マウスはDDYマウス（４週令、♀）を用い各群10匹の腹
腔内にそれぞれHANA抗原量で0.1μgN/マウスの投与量で
接種した。その後接種３週間目および２ケ月目の各５匹
について採血を行い、WHO法に準じてヘマグルチニンイ
ンヒビションテストを行いHI抗体価を測定した。結果は
表５に示すとおりであり、免疫３週間では液状品、乾燥
品ともに変りはないが、免疫２ヶ月ではむしろ凍乾品に
抗体価の上昇がみられた。
安定化剤としてシュークロース、マルトースおよびラク
トースを用いたものの、それぞれの液状品および凍結乾
燥品についてマウスにおけるHI抗体産生能を測定した。
マウスはDDYマウス（４週令、♀）を用い各群10匹の腹
腔内にそれぞれHANA抗原量で0.1μgN/マウスの投与量で
接種した。その後接種３週間目および２ケ月目の各５匹
について採血を行い、WHO法に準じてヘマグルチニンイ
ンヒビションテストを行いHI抗体価を測定した。結果は
表５に示すとおりであり、免疫３週間では液状品、乾燥
品ともに変りはないが、免疫２ヶ月ではむしろ凍乾品に
抗体価の上昇がみられた。
なお、比較のためHANAのものものおよびホルマリン処理
（0.02％添加）および無処理についても検討した。
（0.02％添加）および無処理についても検討した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 大隈 邦夫 熊本県熊本市清水町大字大窪313−20 (72)発明者 岡 徹也 熊本県熊本市湖東２丁目44番地２号 (72)発明者 三輪 昭 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社中央研究所内 (72)発明者 柘植 英哉 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社中央研究所内 (56)参考文献 特開 昭58−208237（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−32827（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−118794（ＪＰ，Ａ) 薬学雑誌、103巻、第１号（1983），１ −27
Claims (3)
- 【請求項１】インフルエンザHANA抗原とMDP誘導体との
複合体であって、該複合体がインフルエンザウイルス粒
子様人工膜を形成しているインフルエンザワクチンに、
単糖類、二糖類又は三糖類の糖類より選ばれる少くとも
一種以上を添加して製したインフルエンザワクチン凍結
乾燥製剤。 - 【請求項２】インフルエンザウイルス粒子様人工膜がコ
レステロールを含む特許請求の範囲第（１）項記載のイ
ンフルエンザワクチン凍結乾燥製剤。 - 【請求項３】MDP誘導体が６−０−（２−テトラデシル
ヘキサデカノイル）MDPである特許請求の範囲第（１）
又は（２）項記載のインフルエンザワクチン凍結乾燥製
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61240542A JPH07121871B2 (ja) | 1986-10-09 | 1986-10-09 | インフルエンザワクチン凍結乾燥製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61240542A JPH07121871B2 (ja) | 1986-10-09 | 1986-10-09 | インフルエンザワクチン凍結乾燥製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6393727A JPS6393727A (ja) | 1988-04-25 |
| JPH07121871B2 true JPH07121871B2 (ja) | 1995-12-25 |
Family
ID=17061081
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61240542A Expired - Lifetime JPH07121871B2 (ja) | 1986-10-09 | 1986-10-09 | インフルエンザワクチン凍結乾燥製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07121871B2 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1954308E (pt) * | 2005-09-16 | 2011-11-03 | Merial Ltd | Estabilizadores para vacinas liofilizadas |
| CA2680193C (en) * | 2007-03-09 | 2015-05-05 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Lyophilized preparation comprising influenza vaccine, and method for preparation thereof |
| AU2012245198B2 (en) * | 2011-04-21 | 2017-07-13 | Trustees Of Tufts College | Compositions and methods for stabilization of active agents |
| WO2015050177A1 (ja) * | 2013-10-03 | 2015-04-09 | 日東電工株式会社 | インフルエンザワクチン乾燥製剤、及び、インフルエンザワクチン乾燥製剤の製造方法 |
| EA030733B1 (ru) * | 2013-12-19 | 2018-09-28 | Янссен Вэксинс Энд Превеншн Б.В. | Жидкая композиция для сохранения виросом и способ сохранения виросом |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3173713D1 (en) * | 1980-09-05 | 1986-03-20 | Frappier Armand Inst | Formation of an immunosome exclusively made of viral antigens reconstituted on an artificial membrane |
| FR2505657A1 (fr) * | 1981-05-13 | 1982-11-19 | Pasteur Institut | Perfectionnements apportes aux agents de stabilisation de virus vivants pour la preparation de vaccins, et vaccins stabilises contenant lesdits agents de stabilisation |
| FR2522967B1 (fr) * | 1982-03-15 | 1986-03-07 | Anvar | Conjugues d'haptenes et de muramyl-peptides, doues d'activite immunogene et compositions les contenant |
| JPS6078997A (ja) * | 1983-10-07 | 1985-05-04 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ムラミルペプチド誘導体 |
-
1986
- 1986-10-09 JP JP61240542A patent/JPH07121871B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 薬学雑誌、１０３巻、第１号（１９８３），１−２７ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6393727A (ja) | 1988-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Shiffer et al. | Lung surfactant proteins, SP-B and SP-C, alter the thermodynamic properties of phospholipid membranes: a differential calorimetry study | |
| CA1262091A (en) | Influenza vaccine | |
| US4206200A (en) | Stabilizer for polysaccharides | |
| JP4250747B2 (ja) | 熱安定化された造影剤 | |
| Weiner | Liposomes for protein delivery: selecting manufacture and development processes | |
| AU599779B2 (en) | Amphotericin b/cholesterol sulfate composition and method | |
| US5032582A (en) | Method for treating fungal infections with amphotericin B/cholesterol sulfate composition | |
| CA2086094C (en) | Vaccine compositions containing liposomes | |
| KR101202553B1 (ko) | 신규 당지질 보조제 조성물 | |
| EP0130619B1 (en) | Hepatitis b vaccine and method for its preparation | |
| JP2004524368A (ja) | 低い水溶性を有する生物学的に活性な化合物を可溶化するための方法および組成物 | |
| JPH07206709A (ja) | 高濃度免疫グロブリン製剤及びその製造方法 | |
| CA2172111A1 (en) | Nanosuspensions for intravenous administration | |
| US4148876A (en) | Biological preparations | |
| JPH11507628A (ja) | 改良されたリポソーム製剤 | |
| EP0909562A1 (en) | Injections containing lipid a analogues and process for the preparation thereof | |
| US20220347259A1 (en) | Stabilized peptide composition | |
| JPH04234820A (ja) | 長期作用持続性リポソームペプチド薬学的生成物およびそれらの調製方法 | |
| JPH01279843A (ja) | 凍結乾燥ａ型肝炎ワクチン | |
| JPH07121871B2 (ja) | インフルエンザワクチン凍結乾燥製剤 | |
| CA1259750A (fr) | Derives lipophiles de muramylpeptides ayant des proprietes d'activation des macrophages, compositions les contenant et procede pour les obtenir | |
| Garcia et al. | Synthesis, lipophilic derivatization and interaction with liposomes of HAV–VP3 (102–121) sequence by using spectroscopic techniques | |
| KR100793824B1 (ko) | 하이드록시프로필-베타사이클로 덱스트린을 이용하여가용화된 유용성 생리활성성분을 담지하는 고분자-리포좀나노복합체 | |
| JP2758297B2 (ja) | リポソーム調製物 | |
| Aranda et al. | Interaction of a synthetic peptide corresponding to the N terminus of canine distemper virus fusion protein with phospholipid vesicles: a biophysical study |