JPS6078997A - ムラミルペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、免疫機能増強作用を有し、かつ優れた抗腫瘍
効果が認められる新規ムラミルペプチド誘導体、更に詳
しくは一般式（Ｉ）〔上記式中ＲおよびＲ１は低級アル
キル基を　１２は水素原子、低級アルキル基又はアラル
キル展を、ｎは１〜６の整数を、Ｒ３は炭素原子Ｗ１（
２〜約５０の直鎖又は分校を有することもある飽和又は
不飽和脂肪酸残基を意味する。〕で示されるムラミルペ
プチド誘導体に関する。

本発明者等は優れたアジュバント活性及び抗腫瘍活性を
有し、かつ発熱原性の弱い化合物について鋭意検討町竺
みた峙果、一般式（１，）で示される化合物が優れたア
ジュバント活性及び抗腫瘍活性を有し、かつ発熱性を示
さず副作男が少ないこ、とを見出し本発明を完成させ神
従来のムラミルペプチド誘導体と対比し本発明化合物の
特徴−とするところは、化学構造中のアラニル基部分を
Ｎ−アルキル化した点にあり。

かくすることにより前述の効果を発現させえたものであ
る。

本発明化合物の効果は下記する通り （１）アジ−パント活性（ｍ飽性免疫試験）モノアゾベ
ンゼンアルソネー）−Ｎ−アセチル−Ｌ−チロシン（Ａ
ＢＡ−Ｔｙｒと以下称す。）を抗原とし遅延型アレルギ
ー反応の惹起をモルモットの皮膚反応を指標として調べ
た。

即ち、５０μり　のＡ　Ｂ　Ａ　−Ｔｙｒと試料をフロ
イントの不完全アジュバント（ＦＩＡと以下称す。）に
油中水型エマルシロンとしたものを一群４匹のハートレ
イ系モルモットの足部に投与し、２週間後生理食塩水に
溶がした１　００７１９のアゾベンゼンアルソネートー
細菌α−アミラーゼ（ＡＢＡ−Ｂ−α−Ａ）で皮膚反応
を行ない、２４時間後の皮Ｍにおける硬結を測定した。

（表−１） 表−１遅延型アレルギー反応 （１）抗腫瘍活性 ＢＡＬＥ／ＣＭマウスのメチルコラントレインで誘発し
た線維肉腫細胞（ＭｅｔｈＡ）２　Ｘ　１０５個を同系
のＢＡＬＢ／Ｃマウスの皮内に接種し。

７日後から検体１００ｐ９を含むＰＢ８溶液を腫瘍内に
ほぼ隔日７回投与し、４週間後の肉腫の腫瘍重量を調べ
た。（表−２） 表−２抗腫瘍活性 峯無処置群の腫瘍重量を１００とした時の割合（２）発
熱性物質試験 試験は１本薬局方発熱性物質試験法（第十改正日本薬局
方解説＠Ｂ−２０６，１０８１）に準じて行なった。そ
の結果９本発明化合物−８は０．１ｌ１７５■／に９の
用量において発熱作用は認められなかった。

以上の如く１本発明化合物は優れたアジュバント活性、
抗腫瘍活性を有し、なおかつ発熱原性を認めないことか
ら、臨床応用面で安全性の高い抗腫瘍剤として又生体の
免疫応答の誘起を必要とする多くの疾病に用いることが
できる。

表１，２に記した本発明化合物１〜５及び対照化合物１
，２は下記の通り。

本発明化合物−にＮ“−（Ｎ−アセチルムラミル−Ｎ−
メチル−Ｌ−アシエル−ｐ−イソグルタミニル）−ｆ−
アセチル−Ｌ−リジン 本発明化合物−２：Ｎ’−（Ｎ−アセチルムラミル−Ｎ
−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イングルタミニル）　＋
　Ｎ６−ゾカノイルーＬ−リジン 誘発ａｌｌ　化合物−ａ：Ｎ′−（Ｎ−アセチルムラミ
ル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル
）−ｔ−ステアロイル−Ｌ−リジン 本発明化合物−４：Ｎ’−（Ｎ−アセチルムラミル−Ｎ
−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル）−Ｎ
’−（２−テトラデシルへキサデカノイル）−Ｌ−リジ
ン 本発明化合物−５：　Ｎ’−（Ｎ−アセチルムラミル−
Ｎ−メチル−Ｌ−アシエル−Ｄ−イソグルタミニル）−
♂−（３−ヒドロキシ−２−トコシルへキサコサノイル
）−Ｌ−リジン 対照化合物−にＮ−アセチルムラミルτＬ−アラニノν
−Ｄ−イソグルタミン 対照化合物−２：Ｎ’−（Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−
アラニル−Ｄ−イソグルタミンル）−ＨＥ−ノ力ルドミ
コロイルーＬ−リジンメ゛チルエステル 本発明化合物は下記反応工程に従って製することができ
る。

（式中、置換基Ｒ，Ｒ’、　１１Ｉ及びＲ８は前記定銭
の通り） 即ち９本発明化合物（１）はムラミルペプチド体（ｎ）
に式偉）で示される化合物を反応させる方法（ａ法）及
び、ムラミルペプチド体（給に式（Ｖ）で示される化合
物を反応させる方法（ｂ法）を採用して製造することが
できる。ａ法を採用する場合に於ける縮合反返、即ち（
…）子細）→（１）の反応及びｂ法を採用する場合に於
ける縮合反応、即ち（ト）＋（Ｖ）→０）の反応は通常
一般にペプチド合成化学の分野で繁用される縮合方法が
採用しうる。

例えばカルボジイミド法、活性エステル法、アイントッ
プ法及び酸無水物法等が挙げられ、これらの方法を適宜
選択し採用すればよい。

例えば９式（１）で示される化合物の活性エステ／’体
（活性エステルとしてはＰ−ニド四フェニルエステル、
ペンタクロロフェニルエステル。

Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、１−ヒト四キ
シベンゾトリアゾールエステル、Ｎ−ヒトルキシー５−
ノルボルネン−２，８−ジカルボキシイミドエステル等
が挙げられる。）と式（Ｉ［）で示される化合物を例え
ばアセトニトリル。

テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、
クロロホルム、・水等の単独又は混合溶媒中０〜６０℃
、好ましくは約２５〜４０℃で約１日〜２日間攪拌する
ことにより達せられる。

この縮合反応では要すれば有機塩基例えばトリモ エチルアミン、Ｎ−メチル中ルホリン、Ｎ−エチルモル
ホリン又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを共存さ
せることもできる。

又例えば式（ｍＶ）−ｒ示される化合物をＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はアセ）ニト
リル或はこれらの混合物に溶解し、これにＰ−ニド四フ
ェノール、ペンタクｐロフェノール、Ｎ−ヒトｐキシコ
ハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ
−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，８−ジカルボキ
シイミド等の一種とジシクロへキシルカルボジイミド又
は１−エチル−８−（８−ジメチルアミノプロピル）−
カルボジイミド或はその塩酸塩と通常室温〜約６０℃で
数時間〜約２日間反応させ活性エステル体とし°９式（
至）で示される化合物を縮合すればよい。この縮合反応
に際しては式（Ｉｔ）と儂）の縮合条件がほぼ同様に適
応しうる。

本発明化合物の製造に使用する原料化合物。

即ち式（■）、（転）及び（至）は下記の方法に従って
製しうる〇 即ち式０１）で示される化合物を製するには式Ｒ１ｒｍ
　ｃｏ−ｃｏｏ：ａ； ｍ−ｃＨｏｏ−ｍｃｓｃ凹ｍｏＮ■ＯＨ（ｃｐｂｙｍ−
ｚ　（■）（式中Ｒ”、　Ｒ２，ａは前記迦毅の通り。

２は通常ペプチド合成化学に繁用されるアミノ基の保護
基１例えばハロゲン原子、二Ｆロ基等の置換基を有する
こぶもあるベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。

）で示される化合物にＮ−アセチルムラミン酸を縮合反
応後、必要に応じて適当な保護基の脱離条件を採用し保
護基を脱離することにより達せられる。この縮合反応は
一般にペプチド合成化ｉあ分野で繁用される縮合方法が
採用しうる。例えばカルボジイミド法。

アイント、プ法、活性エステル法及び酸無水物法等が挙
げられ、適宜選択し採用することができる。

この弐帖）とＮ−アセチルムラミン酸の縮合反応の際、
４−ジメチルアミ／ピリジン、■−ヒドロキシベンゾト
リアゾール等の単独又は混合物を共存させることもでき
る。又、Ｎ−アセチルムラミン酸の糖４及び６位の水酸
基をアリリデン基１例えばベンジリデン、Ｐ−メトキシ
ベンジリデン等で、糖１位水酸基をアラルギル基。

例えばハロゲン原子、ニトロ基もしくはメトキシ基等が
一個以上置換することもあるベンジル基等で保護したも
のを採用すれば縮合反応における副反応を減少しうるの
で望ましい。この際縮合反応後、必要ならば保護基を脱
離ずればよい。

弐帖）で示される化合物を製するには式％式％ （式中　Ｂｌは前記定義の通り。Ｘは通常のペプチド合
成化学の分野で繁用されるアミ７基の保護基９例えばｔ
−ブｔキシカルボニル基やＰ−メトキシベンジルオキシ
力ルボニル基等が挙げられる。Ｙは通常のペプチド合成
化学の分野で繁用されるカルボキシル基の保護基１例え
ばメチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基等が
挙げられる。）で示される化合物を適当な保護基の脱離
条件全採用してカルボキシル基の保護基Ｙを脱離後９式 ％式％ （式中、ｆＬ２．ｎ、７．は前記定義の通り。）を縮合
し、かくして得られる化合物を次いで適当な保護基の脱
離条件を採用して保護基Ｘを脱囲トずれば達ぜられる。

この縮合反応は一般にペプチド合成化学で繁用される前
記の縮合方法を適宜選択しておこなえばよく、又、保護
基Ｘの脱に［にはトリフルオロ酢酸や塩酸／有機溶媒（
例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸等が挙げ
られる。）処理する方法が採用される。

式（ロ））で示される化合物を製するには式Ｉ　ＣＨ３ Ｘ−Ｎ−（ＡＩＣＯＯＨ（５） （式中、　ｎ’、　ｘは前記定義の通り。）で示される
化合物に式 ％式％（） （式中、Ｙは前記定義の通り。）で示される化合物を縮
合すれば達せられる。縮合方法は一般にペプチド合成化
学の分野で繁用される前記縮合方法が採用しうる。

原料化合物（荀を製するには９式（ロ）で示される化合
物を適当な保護基の脱離条件を採用してアミ７基の保護
基Ｘを脱離し得られる化合物とＮ−アセチルムラミン酸
を縮合し、必要に応じて適当な保護基の脱離条件を採用
して保護基を脱離することによって達せられる。この縮
合反応の際、前記記載の式０）とＮ−アセチルムラミン
酸の縮合反応における条件がほぼ同様に採用しうる。

原料化合物（Ｖ）を製するには１式 ％式％（） （式中、Ｉｔ’、ｎＪは前記定義の通り。）で示される
化合物に式（支））で示される化合物を縮合したのち適
当な保護基の脱離条件を採用してアミ７基の保護基Ｘを
脱離することにより達せられる。縮合反応は一般にペプ
チド合成化学の分野で繁用される前記記載の縮合方法を
適宜選択しておこなえばよい。

実施例１ ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニ
ン４．００ｇをテトラヒドロ７ラン２５ｔｎｔに溶解し
、Ｎ−とドルキシ−５−ノルボルネン−２，８−ジカル
ボキシイミド８．８８ｇを加、する。水冷攪拌下、ジシ
クロへキシルカルボジイミド４．４７９を加え、３０分
後、徐々に室温にもどし、５時間反応する。析出したジ
シクロヘキシル尿素を濾去後、減圧濃縮し、残留物をＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド８０−に溶解する。これに
Ｄ−イソグルタミンベンジルエステル塩酸塩５．９３！
７を加える。水冷攪拌下、トリエチルアミン６．０６−
を加え、３０分後、徐々に室温にもどし、−晩反応する
。反応液を減圧濃縮駿、残留物に酢酸エチル２００−を
加え。

１０エン酸水溶液、水、５％炭酸水素す）　ＩＪウム水
溶液、水で順次洗浄する。酢酸エチルを減圧僧去し、残
留物をシリカゲルクロマトグラフィｉに付し、クロロホ
ルム−酢酸エチル（８：　１　）、次いで酢酸エチルで
溶出して精製すること吟より、無色油状物のｔ−ブチル
オキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イ
ソグぞタミンベン？ルエステ／ｌ／７．５６９を得る。

（α）１１−６．２°（Ｃ←１．７．メタノール）。

元竺分析値　０２１淋３１Ｎ３０６として計算値（支）
）Ｃ５９゜８４．　Ｉ（７，４１，Ｎ　９．９７麦測値
（至）　Ｃ！　、５９．７６、Ｈ７，４８，Ｎ　９．８
７得やれた上記化傘物７．３２９をテトラヒドリフラン
１２００艷に竺解し、、パラジウム炭素の存在下、水素
気流中、１室温にて加水素分解を行なう。反１応後、触
媒！濾去し、濾液を減圧濃縮する。残留物に酢酸エチル
１０ｒｊを加え、析出する粉末を濾取し、ｔ−ブチルオ
キシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソ
グルタミン４．１４ｇを得る。融点１０７〜１１１℃。

〔α〕も５−６．５°（（！−２，８，メタノール）。

元素分析値　ＣＩ４　Ｈ２ｓＮ３０ｉ・７ＨｚＯとして
計算値←）　０４８．７６、　Ｈ７，７５，Ｎ　１２．
１８実測値俤）　０４８．６４．　Ｈ７，６２，Ｎ　１
２．０３得られた上記化合物８．２’ｌ・をテトラヒド
ロ７ラン５０−に溶解し、Ｎ−ヒ下ロキシー５−ノルボ
ルネン−２，８−ジカルボキシイミド１．９１ｇを加え
る。水冷攪拌下、ジシクロへキシルカルボジイミド２．
２０９を加え、８０分後。

徐々に室温にもどし、５時間反□応する。析出したジシ
クロヘキシル尿素を濾去後、減圧濃縮し。

残留物をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２５−に溶解す
る。これにｆ−ベンジル：オキシカルボニ＃　−Ｌ　−
ＩＪジンベンジルエスデ、ル塩酸塩４．　ａ　ａりを加
える。水冷攪拌下、トリエチルアミン２．９８−を加え
、８０分後、徐々に室温にもどし一晩反応する。反応液
を減圧濃縮し、残留物に酢豐エチル２０　ｐＩＩＩ／を
加え、５％クエン酢水溶液、１水、５％炭−水素ナトリ
ウム水溶液、水で順次洗浄する。酢酸エチルを減圧留去
し、残留や酢酢酸エチルＶエーテルから再結晶すること
にキリｆ−（ｔＴプチルメキシ力ルボニルーＮ−イチル
ーＬ−７ラニルーＤ−イソグルタミニル）、　−Ｎｅ−
ペンごルオキシ力ルボニルーＬ−リジンベンジルエステ
ル４．６２ｇを得る。融点、８７〜８８℃。〔α、）Ｄ
−２０，９°（０＝０．７．メタノール）。

元素分析値　Ｏｓｓ←９沌０・セＷとして計算値ｅ％）
　０６１．０７．　Ｈ７，２５，Ｎ　１０．１？□ 実：測値幅）　０６０．９６．　Ｈ７，２１，Ｎ　１０
．１得ら１れた上記化合物８．５．０９をジクロルメタ
ン６　ｍｌ、に溶解し、水冷攪拌下、トリフルオル酢酸
１０１′を加える・、５分後・徐々に室温にもどし、１
１時間反応ずや。反応液を減圧濃縮し、残留物に、６．
５Ｎ塩酸イジオキサン２−のエーテル２０−、溶液を加
え条。析出する粉末を濾取し。

Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド８５−に溶解する。

水冷攪拌下、１−α−０−ペン、ジル−４，６−０−ベ
ンジリデン−Ｎ−アセチル：ムラミン酸２．１７９．４
−ジメチルアミノピリジン０．９０り、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール０．８２り、ジシクロへキシルカル
ボジイミド１．０（１を加え、８０分後、徐々に室温←
もどじ一晩反応する。析出したジシクロヘキシル尿素を
濾去後、減圧濃縮し、残留物に酢ｉエチル２０〇−を加
え、５％クエン酸水溶液、水、５％炭酸水素ナトリウム
水溶液、水で順次洗浄する。酢酸エチルを減圧留去し、
残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム−酢酸エチル（１：１）で溶出して精製し、テト
ラヒドロ７ランーエーテルから再結晶することによりＮ
−（１−α−０−ベンジル−４，６−０−ベンジリデン
−Ｎ−アセチルムラミル−Ｎ−メチル−Ｌ−ア２ニルー
Ｄ−イソグルタミニル）　＋　ＮＥ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−リジンベンジルエステル８，４２９を得
る。融点１５２〜１５８℃。〔α）”　＋　３５．２°
（ｃ−０，６，テトラヒドロフラン）。

元素分析値　ｃ！ｓｓ　Ｈ６８Ｎ６０１４　・餠ｚ　Ｏ
として計算値（イ）　０６３．１４．　Ｈ６，６５，Ｎ
　８．０３実測値（％）　０６８．２Ｇ、　Ｈ６，５４
，Ｎ　８．０？得られた上記化合物８．００ｇを酢酸５
０−に溶解し、パラジウム炭素の存在下、水素気流中で
室温にて加水素分解を行なう。反応後、触媒を濾去し、
濾液を減圧濃縮する。残留物をセファデックスＧ−１５
ゲルクｐマドグラフイーに付し、ｎ−ブタノール−酢酸
−水（４：１：５゜上層）で溶出して精製する。目的画
分を減圧濃縮後、凍結乾燥することにより、Ｎ’−（Ｎ
−アセチルムラミル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−
イソグルタミニル）−Ｌ−リジン１．４８ｇを得る。融
点１２４〜１２６℃（分解）。

〔α〕も’＋８．５°（Ｃ！−０，９，水、２日後）。

元素分析値　０ｚｓＨ４ａＮｓＱ２・０Ｈ３０（Ｔｈｆ
ｉ・１セＷとして計算値（支））　（！　４６：８１．
　Ｈ）、４８．　Ｎ　１１．５７実測値し）　（！　４
６．２Ｂ、　Ｈ７，４Ｂ、Ｎ　１１．８１得られた上記
化合物０．５０り；Ｅ−Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
１０−に溶解し、水冷攪拌下。

酢酸のＮ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジ
カルボキシイミド活性エステル０．２１９、Ｎ−メチル
モルホリン０．１７−を加える。

８０分後、徐々に室温にもどし一晩反応する。

反応液を減圧濃縮し、残留物にエーテルを加え析出する
粉末を濾取する。これをシリカゲルクロマ）グラフィー
に付し、クロロホルム−メタノール−酢酸（４：１：０
．１）で溶出して精製する。目的画分を減圧濃縮し、残
留物にエーテルを加え析出する粉末を濾取する。これを
水４こ溶解し１強酸性イオン交換樹脂（Ｈ型）を通す。

通液を凍結乾燥することによりＮ’−（Ｎ−アセチルム
ラミル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミ
ニル）−♂−アセチルーＬ　−ＩＪリジン、８８９を得
る。融点１４２〜１４５”Ｃ（分解）。〔α〕もｊ＋１
７．７°（０−０，７，Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
−水（５０：２）、１日後）。

元素分析値　珈Ｈ４５ＮｓＯＩａ・Ｈ２０として計算値
（％）　０４８．４１．’Ｈ７，２５，Ｎ　１２．１Ｇ
実測値（％）　Ｃ４８，５０，Ｈ７，０５，Ｎ　１２．
１７実施例２ Ｎ’７（Ｎ−アセチルムラミル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラ
ニル−Ｄ−イソグルタミニル）−Ｌ−リジンｏ、　ａ−
ｏ　ｇにｎ−デカン酸のＮ−ヒドロキシサクシイミド活
性エステル０．１５ｇを実施例１とほぼ同様に反応させ
ることにより、ター（Ｎ−了セチルムラミルーＮ−メチ
ル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル）　−Ｎｅ−
デカノイル−Ｌ−リジン０．２８９を得る。融点１８７
〜１４０℃（分解）。（α）：’　＋１８．７°（０−
０，４，Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド−水（５０：２
）、１日後）。

元素分析値　０ａ６Ｈ６４Ｎ６Ｑ３・１＋閘として計算
値部）　０５２．９９．　Ｈ８，２Ｂ、Ｎ　１０．２９
実測値じ）　（！　５３．０７．　Ｈ７，９８，Ｎ　１
０．８８実施例８ Ｎ’−（Ｎ−アセチルムラミル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラ
ニル−Ｄ−イングルタミニル）−Ｌ−リジン０．４０！
７にステアリン酸のＮ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン
−２，３−ジカルボキシイミド活性エステル０．３１ｇ
を実施例１とほぼ同様に反応させることによりＮ’−（
Ｎ−アセチルムラミル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ
−イソグルタミニル）−♂−ステアロイルーＬ−リジン
０．８４９を得る。融点１６０〜１６１°Ｃ（分解）。

〔α〕甘せ９．９°　（０−０，６，Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド−水（５ｏ　：　ｚ　）　１１日後）。

元素分析値　Ｃ４４Ｈ萄穐Ｏｓａ・１±Ｈ１４＆して計
算値（資）　０５６．９４．　Ｈ９，０１，Ｎ　９．０
５実測値（イ）　０５Ｂ、８２．１１８．９２．　Ｎ　
９．３５上記化合物１２０■をＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド５−に溶解し、ジアゾメタン処理後、減圧濃縮し
、残留物にエーテルを加え、析出する粉末を濾取する。

これをシリカゲルクロマＦグラフィーに付し、クロルホ
ルム−メタノール（９：１）で溶出して精製し、メタノ
ールーエ−チルから再結晶することにより、Ｎ’−（Ｎ
−アセチルムラミル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−
イソグルタミニル）−♂−ステアロイルーＬ−リジンメ
チルエステル８０＋＋１９を得る。融点１２１〜１２４
℃（分解）。〔α）２６＋ｓ、４゜（（！−０．４．Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド−水（５０：２）、２日後
、）。

元素分析値　０４５３１２　Ｎ６Ｃｋｓ　・１．５１２
０として計算値（％）　０５７．８６．　Ｈｏ、ｏｏ、
　Ｎ　８．９２実測値じ）　Ｃ！　５７．４７．　Ｈ８
，Ｈ，Ｎ　８．７９実施例４ ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニ
ル−Ｄ−イソグルタミンベンジルエステル２．２８９を
ジクロルメタン５艷に溶解し。

水冷攪拌下、トリフルオル酢酸５−を加える。

５分後、徐々に室温にもどし、１時間反応する。

反応液を減圧濃縮し、残留物に５Ｎ塩酸／ジオキサン１
．１０艷のエーテル８〇−溶液を加える。

析出する粉末を濾取し、これをＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド７−に溶解する。水冷攪拌下、ｌ−α−〇−ベン
ジルー４．６−０−ベンジリデン−Ｎ−アセチルムラミ
ン酸２，３２９．４−ジメチルアミノピリジン０．９６
ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールｏ、ａａｇ、ジ
シクロへキシルカルボジイミド１．０’ｌを加え、８０
分後。

徐々に室温にもどし、−晩反応する。析出したジシクロ
ヘキシル尿素を濾去後、減圧濃縮し。

残留物にクロロホルム５０−を加え、５％クエン酸水溶
液、水、５％炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液、水で順次
□洗浄する。りｏｐホルムを減圧濃縮シ、残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−酢酸
エチル（１：１）。

次いでクロロホルム−メタノール（２０：１）で溶出し
て精製することにより、１−α−０−ベンジル−４，６
−０−ベンジリデン−Ｎ−アセチルムラミル−Ｎ−メチ
ル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンベンジルエステ
ル２．１４ｇを得る。融点８６〜９０℃。〔α）ｐ＋８
７．９°（Ｃ−０，６，メタノール）。

元素分析値　０４１馬Ｎ４０１１として計算値（イ）Ｃ
６３，５５，Ｈ６，５０，Ｎ　７．２８実測値←）　０
６３．８４．１（６，７ｇ、Ｎ　７．１８得られた上記
化合物１．９８９を酢酸１５ｍ１に溶解し、パラジウム
炭素の存在下、水素気流中で室温にて加水素分解を行な
う。反応後、触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮する。残留
物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ブタノ
ール−水−酢酸（１０：１：１）で溶出して精製する。

目的画分を減圧濃縮し、残留物にエーテルを加え析出す
る粉末を濾取する。これを水に溶解し２強酸性イオン交
換樹脂（耳型）を通す。通液を凍結乾燥することにより
、Ｎ−アセチルムラミル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−
Ｄ−イソグルタミン１，０５９を得る。融点１１６〜１
１８℃（分解）。（α）％’＋　ｉ　７．（１°（Ｃ−
０，７，水、１日後）。

元素分析値　ＯＭＪ　ｌｌ３４及０１１・士Ｈ２０とし
て計算値（イ）　０４６．６０．　Ｈ６，８４，Ｎ　１
０．８７実測値幅）　０４６．８４．　Ｈ６，５６，Ｎ
　１０．７１得られた上記化合物１７’７１９をＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド１艷に溶解し、Ｎ−ヒドロキシ
−５−ノルボルネン−２，８−ジカルボキシイミド６２
．７■を加える。水冷攪拌下、ジシクロへキシルカルボ
ジイミド７２．２１１１９を加え、８０分後、徐々に室
温にもどし、−晩反応する。析出したジシクロヘキシル
尿素を濾去後、減圧濃縮し、残留物にエーテルを加え析
出する粉末を濾取する。これをテトラヒドロフラン６−
とＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２−の混液に溶解し。

水冷攪拌下　Ｎ１ニー　（２−テトラデシルヘキサデカ
ノイル）−Ｌ−リジン１７０ｍ９．Ｎ−メチルモルホリ
ン６４．０μｌを加える。３０分後、徐々に室温にもど
し、−晩反応した後、４０°Ｃで７時間反応する。不溶
物を濾去後、減圧濃縮し。

残留物に水を加え、析出する粉末を濾取する。

これをシリカゲルクロマトグラフィーに付し。

りｐνホルムーメタノール（９：１）で溶出する。目的
画分を減圧濃縮し、残留物に０．ＧＩＮ塩酸８−を加え
、不溶物を濾取し、水洗後、メタノールーアセトニトリ
ルから再結晶することによりＩ　Ｎ”−（Ｎ−アセチル
ムラミル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタ
ミンル）−Ｎ６−（２−テトラデシルヘキサデカノイル
）−Ｌ−リジン５４■を得る。融点１７０〜１７１℃（
分解）。（α）ｊ５＋　１０．７°（ａ−ｏ、ａ。

Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド−水（５０：　２　）。

２日後）。

元素分析値　Ｑ６　ＨＩＯ４Ｎａ０ｘｓ　・２＋１Ｉｚ
ＯトＬ　”Ｃ計算値じ）　０６０．１４．　Ｈ９，８５
，Ｎ　７．５４＋実測値（％）　０６０．５２．　Ｈ９
，６７、Ｎ　７．４８Ｎ’−（２−テトラデシルヘキサ
デカノイル）−Ｌ−リジンは以下に示す方法により調製
した。

Ｎ６−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジンベンジル
エステルトシル酸塩５　ｓ　ｏ　＊ｉＮ、Ｎ　−ジメチ
ルホルムアミド６ｔｎｌに溶解し、水冷攪拌下、Ｎ−メ
チルモルホリン０．１１ｍ、２−テトラデシルヘキサデ
カンｐ４００ｍ９のテトラヒドロフラン４−溶Ｍ＋Ｎ−
ヒドロキシー５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシ
イミド１９ｏ１ｎ９゜ジシクロへキシルカルボジイミド
２２０Ｔｎ９ｆｉ加える。３０分後、徐々に室温にもど
し、−晩反応した後、４０°Ｃで２００時間反応る。析
出したジシクロヘキシル尿素を濾去後、濾液を減圧濃縮
し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルムで溶出して精製することにより、Ｎ′−ベン
ジルオキシカルボニル−ＮＥ−（２−テトラデシルへキ
サデカノイル）−Ｌ−リジンベンジルエステル５１０ｍ
ｇを得る。融点１００〜１０１°Ｃ０〔α〕も５　＋　
１．２°（０＝−，０，５゜クロロホルム）。

元素分析値　ＱＩＨ＆４Ｎ２α・十Ｈ２０として計算値
部）　Ｏ７５，６５，Ｈ１０，５２，Ｎ　３．４６実測
値（％）　Ｃ７５，７０，Ｈ１０，６８，Ｎ　３．５９
得られた上記化合物３５０ｍ９をテトラヒドロフラン４
０艷に溶解し、パラジウム黒の存在下。

水素気流中で加水素分解を行なう。反応後、メタノール
４０−を加え、触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮する。残
留物をメタノール−エーテルから再結晶することにより
、ＮＥ−（２−テトラデシルヘキサデカノイル）−Ｌ−
リジン１８７ｍｇヲ得る。融点１７５〜１７７°Ｃ、（
α）ｊ５−３．４゜（Ｃ−０，２，メタノール）０ 元素分析値　Ｃ３ｅ　Ｈ７２Ｎ２０３　・４凹どして計
算値（％）　（１！　７８．２９．　）Ｉ　１２．４７
．　Ｎ　４．７５実測値（％）　０７３．１．１１．　
Ｈ１２，２９，Ｎ　４．５１実施例５ Ｎ’−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−リジン１０６
７１１ｇを水０．５−に溶解し、水冷攪拌下。

３−ヒドロキシ−２−トコシルへキサコサン酸のＮ−ヒ
ドロキシ−５−ノルボルネン−２，８−ジカルボキシイ
ミド活性エステル３１６ｍ９のテトラヒドロ７ラン５ｆ
ｎｌ溶液、Ｎ−メチルモルホリン８６．０μｌを加える
。３０分後、徐々に室温にもどし１時間反応した後、４
０”Ｃで一晩反応する。反応液を減圧濃縮し、残留物に
クロロホルム５０−を加え、５％クエン酸水溶液、水で
順次洗浄する。クロロホルムを減圧留去し、残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し。

クロロホルム−メタノール（９：ｘ）で溶出シ精製する
ことにより、ｆ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ’−
（ａ−ヒドロキシ−２−トコシルへキサコサノイル）−
Ｌ−リジン１７２　ｍ９を得る。融点７１〜７３°Ｃ０ 得られた上記化合物１６０ｍ９をジクロルンタン５−に
溶解し、水冷攪拌下、トリフルオロ酢酸５ｍ／を加える
０５分後、徐々に室温にもどし１時間反応する。反応液
を減圧濃縮し、残留物にエーテルを加え、析出する粉末
を濾取する。

これをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５−とテトラ
ヒドロ７ラン３ｍｌの混液に溶解し、水冷攪拌下、Ｎ−
アセチルムラミル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イ
ソグルタミンのＮ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２
，３−ジカルボキシイミド活性エステル１８４■、Ｎ−
メチルモルホリン８７．０μｌを加える。８０分後、徐
々に室温にもどし、１時間反応した後、４０°Ｃで一晩
反応する。反応液を減圧濃縮し、残留物に水を加え、析
出する粉末を濾取する。これを１０％水／テトラヒドロ
フラン５ｏ−に溶解し１強酸性イオン交換樹脂（Ｈ型）
を加え、室温で１時間攪拌する。樹脂を濾去後、減圧濃
縮し、残留物をテトラヒドロフラン−アセトニトリルか
ら再結晶することにより、Ｎ’−（Ｎ−アセチルムラミ
ル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル
）−Ｎ’−（８−ヒドロキシ−２−ドコシルへキサコサ
ノイル）−Ｌ−リジン８２ｍｇを得る。融点１７７〜１
７８°Ｃ（分解）。

〔α〕ド＋１１．７°（０−０，７，Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド−水（５０：２１．１日後）。

元素分析値　０７４１４旬Ｎ８０１４・２閑として計算
値（支））　０６４．４８．　Ｈ１０，５６，Ｎ　６．
１０実測値（イ）０６４．５８．　Ｈ１０，８Ｇ、Ｎ　
５．８０物性一覧表

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 〔上記式中孔およびＲ１は低級アルキル基を、Ｗは水素
   原子、低級アルキル基又はアラルキル基を、ｎは１〜６
   の整数を　Ｒ３は炭素原子数２〜約５０の直鎖又は分校
   を有することもある飽和又は不飽和脂肪酸残基を意味す
   る。〕