JPH0243727B2 - - Google Patents
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Description
この発明は悪性腫瘍の治療に有用なジクロロジ
エチルアミノフエニルアラニンの化合物に関す
る。 基本的に、この発明は次の発見に基づく。すな
わち、アミノ酸であるジクロロジエチルアミノフ
エニルアラニンがパラフルオロフエニルアラニン
及びメチオニンとそれぞれペプチド結合してでき
たトリペプチドは腫瘍に対し非常に効果的であ
り、毒性が低いという発見である。 この明細書では、簡便のために次の略号を用い
る。 MPheは次の構造式で示されるアミノ酸ジクロ
ロジエチルアミノフエニルアラニンを指す。 ここで−Ｎ（CH2CH2Cl）2はオルソ、メタ、パ
ラのいずれの位置に結合していてもかまわない。 pFPheは次の構造式で示されるアミノ酸パラフ
ルオロフエニルアラニンを指す。 Metは次の構造式で示されるアミノ酸メチオニ
ンを指す。 上述の発見に続いて系統的な研究を行なつた。
その結果、上述の３つのアミノ酸から形成される
すべてのトリペプチドは、腫瘍に対する化学治療
的活性を有し、毒性が低く、そのためこれらはす
べて悪性腫瘍の治療に有効に用いることができる
ことがわかつた。従つて、この発明は、アミノ酸
ジクロロジエチルアミノフエニルアラニン、パラ
フルオロフエニルアラニン及びメチオニンのそれ
ぞれのアミノ基及びカルボキシル基がペプチド結
合してできたトリペプチドとして特徴ずけられる
新規な抗腫瘍剤の群を提供する。なお、末端のカ
ルボキシル基はエステル化されていてもよい。 従つて、この発明は上述の３種類のアミノ酸
の、次に示す可能なすべての順列から成るトリペ
プチドに関する。 １ pFPhe・MPhe・Met ２ pFPhe・Met・MPhe ３ MPhe・pFPhe・Met ４ MPhe・Met・pFPhe ５ Met・pFPhe・MPhe ６ Met・MPhe・pFPhe もつとも、この発明の化合物がより抗腫瘍性で
あるために、トリペプチドを構成しているアミノ
酸がすべてＬ型立体配置をとつていることが好ま
しい。 ジクロロジエチルアミノフエニルアラニンの−
Ｎ（CH2CH2Cl）2基は、上述のように、オルソ、
メタ、パラのいずれの位置にあつてもよいが、メ
タの位置に結合していることが好ましい。 さらに、上述のトリペプチドのうち１）、２）、
５）及び６）、すなわちＮ末端のアミノ酸が
pFPhe又はMetであるトリペプチドは、そのＮ末
端のアミノ基がホルミル化されていてもよい。 この発明のトリペプチドを製造する好ましい方
法は、次の工程を含む。 イ アミノ基が保護された前記アミノ酸の１つ
と、カルボキシル基が保護された前記アミノ酸
の別の１つとをジシクロヘキシルカルボジイミ
ドの存在下で縮合させる。 ロ 保護基のうちの１つを除去し、アミノ基又は
カルボキシル基のどちらか一方が保護されたジ
ペプチドを形成する。 ハ このジペプチドを、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドの存在下で第３のアミノ酸と反応させ
てトリペプチドを形成する。第３のアミノ酸の
アミノ基又はカルボキシル基もまた保護されて
いてもよい。この発明のトリペプチドにとつて
不要な保護基は、さらに追加的な工程で除去さ
れる。他の工程は、例えばトリペプチドのエス
テル、又は該エステルの塩酸塩を形成する工程
をつけ加えてもよい。 アミノ基を選択的に保護するために、これを例
えばギ酸、カルボベンゾキシクロリド、又はこの
分野で知られた他のアシル化剤によつてアシル化
する。カルボキシル基は、例えばこれをエステル
化して、メチル、エチル、プロピル、又はペンジ
ルエステルとすることによつて保護することがで
きる。エステルのアルコキシル基は、次に慎重に
ケン化又は水素添加分解することによつて除去さ
れる。 実施例 １ 塩酸ｐ−フルオロ−Ｌ−フエニルアラニル−ｍ
−ジ（２−クロロエチル）アミノ−Ｌ−フエニ
ルアラニル−Ｌ−メチオニンエチルエステル a1 Ｎ−ホルミル−ｐ−フルオロ−Ｌ−フエニル
アラニル−ｍ−ジ（２−クロロエチル）アミノ
−Ｌ−フエニルアラニンエチルエステル 51.76ｇのｍ−ジ（２−クロロエチル）アミノ
−Ｌ−フエニルアラニンエチルエステルを300ml
のテトラヒドロフランに溶かした。この溶液に、
30.74ｇのＮ−ホルミル−ｐ−フルオロ−Ｌ−フ
エニルアラニン及び31.7ｇのジシクロヘキシルカ
ルボジイミドを連続的に加えた。 ３時間かきまぜた後、反応の進行状況を薄層ク
ロマトグラフイーで調べた（溶離剤：ｎ−ブタノ
ール／酢酸／水＝65：15：25（体積比））。 ジシクロヘキシル尿素をろ過して除き、ろ液を
減圧下40℃で蒸発させた。残渣をエチルエーテル
で抽出すると、50ｇ（収率68％）の結晶（a1）が
得られた。融点は126℃〜127℃であつた。 元素分析 Ｎ＝8.00％（計算値7.98％） Cl＝13.32％（計算値13.47％） b1 Ｎ−ホルミル−ｐ−フルオロ−Ｌ−フエニル
アラニル−ｍ−ジ（２−クロロエチル）アミノ
−Ｌ−フエニルアラニン 52.6ｇのa1を、約40℃の温度下で260mlのジメ
チルホルムアミド（DMF）に溶かした。この溶
液を外気温まで冷却し、100mlの1N水酸化ナトリ
ウム水溶液を約30分間に渡つて加えた。 １時間かきまぜた後、100mlの1N塩酸をゆつく
りと加え、溶液を中和した。分離した白色の生成
物（b1）をろ過し、これを冷水（５℃）で洗い、
最後にエチルエーテルで洗つた。 収率：95％（47.3ｇ） 融点：157℃〜159℃ 元素分析：Ｎ＝8.47％（計算値8.43％） Cl＝14.18％（計算値14.23％） c1 Ｌ−メチオニンエチルエステル 300ｇの塩酸Ｌ−メチオニンエチルエステルを
1Nのアンモニアのクロロホルム溶液に懸濁し、
かきまぜながら30分間低温（５℃）に保つた。 生成した沈澱をろ過し、400mlのクロロホルム
で洗つた。ろ液を１つにまとめ、減圧下40℃で蒸
発させ、残渣を700mlのDMFで抽出した。 溶液を、0.1NのHClO4を用いた電位差滴定で
滴定したところ、この溶液は1403mmolのメチオ
ニンエチルエステルを含んでいた。 d1 Ｎ−ホルム−ｐ−フルオロ−Ｌ−フエニルア
ラニル−ｍ−ジ（２−クロロエチル）アミノ−
Ｌ−フエニルアラニル−Ｌ−メチオニンエチル
エステル 55.4ｇのb1を450mlのDMFにわずかに加熱しな
がら溶かし、続いてこの溶液を15℃に冷却した。 50mlのDMF中に17.2ｇのＮ−ヒドロキシサク
シンイミド（HSI）及び25.5ｇのジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（DCC）を含む溶液を別につ
くつた。 b1溶液に、はげしくかきまぜながら、イ）70ml
のC1溶液（0.1235molのメチオニンエチルエステ
ルに相当）、及びロ）HSI＋DCC溶液をこの順序
で加えた。得られた溶液を10℃〜15℃に30分間保
ち、次に温度を外気温まで上昇させ、そしてかき
まぜは16時間続けた。 ジシクロヘキシルカルボジイミドをろ過して除
去し、ろ紙上で20mlのDMFで２回洗つた。 １つにまとめたろ液に1800mlの氷水を徐徐に加
えた温度を20℃以下に保つた。 分離された生成物をろ紙上で集め、水で洗い、
40℃〜50℃の温度下で、まず空気流中で乾燥さ
せ、続いて真空中でP2O5上で乾燥させた。生成
物の収率は97.3％（71ｇ）であり、融点は180℃
〜182℃であつた。 得られた生成物は、これを熱エタノールに懸濁
し、煮沸下で少量のDMFを、透明な溶液が形成
されるまで加えることによつて精製した。 これを冷却すると、融点が187℃〜189℃である
結晶生成物が得られた。 融点が188℃〜190℃である生成物d1はテトラヒ
ドロフランから結晶させることによつて得られ
た。 元素分析：N8.51％（計算値8.52％） Cl10.71％（計算値10.78％） S4.84％（計算値4.86％） e1 塩酸ｐ−フルオロ−Ｌ−フエニルアラニル−
ｍ−ジ（２−クロロエチル）アミノ−Ｌ−フエ
ニルアラニル−Ｌ−メチオニンエチルエステル 35.5ｇのd1を500mlの1.5NHClエタノール溶液
に懸濁した。この混合物をかきまぜながら徐々に
加熱して60℃にした。この溶液を16時間周囲の温
度に保ち、薄層クロマトグラフイーでチエツクし
た後、油状になるまで減圧下で濃縮した。 この残渣を150mlの酢酸エチルで抽出し、完全
に溶解するまでこれに飽和炭酸ナトリウム水溶液
をかきまぜながら加えた。 有機層を分離し、水性層を酢酸エチル100mlで
抽出した。この有機抽出物を１つにまとめ、150
mlの冷水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。
溶液中のトリペプチドe1の量を0.1NHClO4酢酸
溶液を用いた電位差滴定によつて計算した。 この溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を250mlの
エタノールで抽出した。この溶液に、計算量の
HClを含むエタノール70mlを加えた。 晶出は短時間内に始まつた。 ３ないし４時間放置した後、結晶生成物e1をろ
過した。これをエタノール、次にエチルエーテル
で洗い、最後に真空中のP2O5上で、80℃の温度
下で乾燥させた。 収率：66％（23.7ｇ） 融点：180℃〜182℃ 元素分析：N8.38％（計算値8.41％） Cl-5.30％（計算値5.32％） Cl（合計）15.85％（計算値15.97％） S4.76％（計算値4.81％） 実施例 ２ a2 Ｎ−ホルミル−ｍ−ジ（２−クロロエチル）
アミノ−Ｌ−フエニルアラニル−Ｌ−メチオニ
ンエチルエステル 66.6ｇのＮ−ホルミル−ｍ−ジ（２−クロロエ
チル）アミノ−Ｌ−フエニルアラニンを400mlの
ジメチルホルムアミド（DMF）に溶解した。 この溶液を15℃に冷却し、DMF中の0.236mol
のＬ−メチオニンエチルエステルを含む溶液133
mlを加えた。 溶液を15℃に保つたまま、100mlのDMF中に
31.05ｇのＮ−ヒドロキシサクシンイミドと48.6
ｇのジシクロヘキシルカルボジイミドを含む溶液
を加えた。 室温で18時間かきまぜた後、ジシクロヘキシル
カルボジイミドをろ過して除き、ろ紙上で30mlの
DMFで２回洗つた。ろ液に、２の氷水を、ろ
液の温度が20℃以下に保たれるような速さで、か
きまぜながら加えた。 白色沈殿をろ紙上に集め、水で洗い、40℃の温
度下で真空中で乾燥させた。 元素分析：Ｎ＝8.49％（計算値8.53％） Cl＝14.44％（計算値14.41％） Ｓ＝6.51％（計算値6.52％） b2 塩酸ｍ−ジ（２−クロロエチル）アミノ−Ｌ
−フエニルアラニル−Ｌ−メチオニンエチルエ
ステル 無水エタノール中に1.5NHClを含む溶液600ml
に、49.2ｇのa2を加えた。この溶液を、すりガラ
ス栓付きエルレンマイヤーフラスコ中に６時間保
つた。 薄層クロマトグラフイーによつて出発物質が存
在していないことを確認した後、減圧下40℃で、
油状残渣になるまでこの溶液を蒸発させた。 残渣を150mlの冷水（５℃）で抽出し、分離さ
れた白色がかつた生成物を15分間かきまぜて分散
させた。10％炭酸水素ナトリウムを加えることに
よつてPHを3.5にした。 生成物をろ過して集め、ろ紙上にて冷水で洗
い、真空下40℃の下でP2O5上にて乾燥させた。 収率：88.5％（41.8ｇ） 融点：135℃〜138℃ 元素分析：Ｎ＝8.79％（計算値8.88％） Cl＝7.51％（計算値7.50％） Ｓ＝6.77％（計算値6.78％） Cl（合計）＝22.39％（計算値22.79
％） c2 ｍ−ジ（２−クロロエチル）アミノ−Ｌ−フ
エニルアラニル−Ｌ−メチオニンエチルエステ
ル 41.8ｇのb2を120mlのクロロホルムに懸濁し、
これに10％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。 この混合物を、低温条件下（５℃）で15分間か
きまぜた。 クロロホルム層を分離し、水で洗い、乾燥さ
せ、ろ過し、減圧下40℃で蒸発させた。 油状残渣を150mlのテトラヒドロフランで抽出
した。 この溶液を、0.1NHClO4酢酸溶液を用て電位
差滴定した。この溶液には0.083molの（c2）が含
まれていた。 d2 塩酸ｐ−フルオロ−Ｌ−フエニルアラニル−
ｍ−ジ（２−クロロエチル）アミノ−Ｌ−フエ
ニルアラニル−Ｌ−メチオニンエチルエステル 180mlのテトラヒドロフランに17.5ｇのＮ−ホ
ルミル−ｐ−フルオロ−Ｌ−フエニルアラニンを
含む溶液に、（c2）溶液及び18.5ｇのジシクロヘ
キシルカルボジイミドをこの順序で加えた。６時
間かきまぜた後、反応進行状況を薄層クロマトグ
ラフイーでチエツクした。 ジシクロヘキシルカルボジイミドをろ過して除
き、ろ液を1800mlの冷水（５℃）に注いだ。この
懸濁液のPHを、2NHClを用いて3.5に調節した。
15分間低温条件下でかきまぜた後、かさばつた白
色生成物をろ過して集め、ろ紙上にて冷水で洗つ
た。生成物を真空下40℃でP2O5上にて乾燥させ
た。 収率：83％（45.8ｇ） 融点：180℃〜182℃ 元素分析：Ｎ＝8.40％（計算値8.41％） Cl＝5.33％（計算値5.32％） Cl（合計）＝15.89％（計算値15.97
％） S4.82％（計算値4.81％） この化合物（トリペプチド）腫瘍に対する化学
治療的活性を、次の２つの実験によつて調べた。 Ａ 米国厚生省癌化学治療国立サービスセンター
の1962年12月に癌化学治療報告No.25（Cancer
Chemotherapy National Service Center U.
S.Dept.of Health Education and Welfare，
Cancer Chemotherapy ReportsNo.
25Dec.1962）によつて確立された手順による、
肉腫180の増殖阻害試験。 この試験は、毎週定期的に肉腫180を移植した
スイスホワイトマウスを用いて行なつた。接種の
際の無菌性は必ずチエツクした。カルボキシメチ
ルセルロースで安定化した化合物の水溶液を、腫
瘍接種後第１，３，５及び７日に腹腔内又は皮下
注射により投与した。第９日に動物を殺し、腫瘍
の重量、対照群の腫瘍重量との比率、脾臓の重
量、体重を測定した。結果を下の第１表に示す。
エチルアミノフエニルアラニンの化合物に関す
る。 基本的に、この発明は次の発見に基づく。すな
わち、アミノ酸であるジクロロジエチルアミノフ
エニルアラニンがパラフルオロフエニルアラニン
及びメチオニンとそれぞれペプチド結合してでき
たトリペプチドは腫瘍に対し非常に効果的であ
り、毒性が低いという発見である。 この明細書では、簡便のために次の略号を用い
る。 MPheは次の構造式で示されるアミノ酸ジクロ
ロジエチルアミノフエニルアラニンを指す。 ここで−Ｎ（CH2CH2Cl）2はオルソ、メタ、パ
ラのいずれの位置に結合していてもかまわない。 pFPheは次の構造式で示されるアミノ酸パラフ
ルオロフエニルアラニンを指す。 Metは次の構造式で示されるアミノ酸メチオニ
ンを指す。 上述の発見に続いて系統的な研究を行なつた。
その結果、上述の３つのアミノ酸から形成される
すべてのトリペプチドは、腫瘍に対する化学治療
的活性を有し、毒性が低く、そのためこれらはす
べて悪性腫瘍の治療に有効に用いることができる
ことがわかつた。従つて、この発明は、アミノ酸
ジクロロジエチルアミノフエニルアラニン、パラ
フルオロフエニルアラニン及びメチオニンのそれ
ぞれのアミノ基及びカルボキシル基がペプチド結
合してできたトリペプチドとして特徴ずけられる
新規な抗腫瘍剤の群を提供する。なお、末端のカ
ルボキシル基はエステル化されていてもよい。 従つて、この発明は上述の３種類のアミノ酸
の、次に示す可能なすべての順列から成るトリペ
プチドに関する。 １ pFPhe・MPhe・Met ２ pFPhe・Met・MPhe ３ MPhe・pFPhe・Met ４ MPhe・Met・pFPhe ５ Met・pFPhe・MPhe ６ Met・MPhe・pFPhe もつとも、この発明の化合物がより抗腫瘍性で
あるために、トリペプチドを構成しているアミノ
酸がすべてＬ型立体配置をとつていることが好ま
しい。 ジクロロジエチルアミノフエニルアラニンの−
Ｎ（CH2CH2Cl）2基は、上述のように、オルソ、
メタ、パラのいずれの位置にあつてもよいが、メ
タの位置に結合していることが好ましい。 さらに、上述のトリペプチドのうち１）、２）、
５）及び６）、すなわちＮ末端のアミノ酸が
pFPhe又はMetであるトリペプチドは、そのＮ末
端のアミノ基がホルミル化されていてもよい。 この発明のトリペプチドを製造する好ましい方
法は、次の工程を含む。 イ アミノ基が保護された前記アミノ酸の１つ
と、カルボキシル基が保護された前記アミノ酸
の別の１つとをジシクロヘキシルカルボジイミ
ドの存在下で縮合させる。 ロ 保護基のうちの１つを除去し、アミノ基又は
カルボキシル基のどちらか一方が保護されたジ
ペプチドを形成する。 ハ このジペプチドを、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドの存在下で第３のアミノ酸と反応させ
てトリペプチドを形成する。第３のアミノ酸の
アミノ基又はカルボキシル基もまた保護されて
いてもよい。この発明のトリペプチドにとつて
不要な保護基は、さらに追加的な工程で除去さ
れる。他の工程は、例えばトリペプチドのエス
テル、又は該エステルの塩酸塩を形成する工程
をつけ加えてもよい。 アミノ基を選択的に保護するために、これを例
えばギ酸、カルボベンゾキシクロリド、又はこの
分野で知られた他のアシル化剤によつてアシル化
する。カルボキシル基は、例えばこれをエステル
化して、メチル、エチル、プロピル、又はペンジ
ルエステルとすることによつて保護することがで
きる。エステルのアルコキシル基は、次に慎重に
ケン化又は水素添加分解することによつて除去さ
れる。 実施例 １ 塩酸ｐ−フルオロ−Ｌ−フエニルアラニル−ｍ
−ジ（２−クロロエチル）アミノ−Ｌ−フエニ
ルアラニル−Ｌ−メチオニンエチルエステル a1 Ｎ−ホルミル−ｐ−フルオロ−Ｌ−フエニル
アラニル−ｍ−ジ（２−クロロエチル）アミノ
−Ｌ−フエニルアラニンエチルエステル 51.76ｇのｍ−ジ（２−クロロエチル）アミノ
−Ｌ−フエニルアラニンエチルエステルを300ml
のテトラヒドロフランに溶かした。この溶液に、
30.74ｇのＮ−ホルミル−ｐ−フルオロ−Ｌ−フ
エニルアラニン及び31.7ｇのジシクロヘキシルカ
ルボジイミドを連続的に加えた。 ３時間かきまぜた後、反応の進行状況を薄層ク
ロマトグラフイーで調べた（溶離剤：ｎ−ブタノ
ール／酢酸／水＝65：15：25（体積比））。 ジシクロヘキシル尿素をろ過して除き、ろ液を
減圧下40℃で蒸発させた。残渣をエチルエーテル
で抽出すると、50ｇ（収率68％）の結晶（a1）が
得られた。融点は126℃〜127℃であつた。 元素分析 Ｎ＝8.00％（計算値7.98％） Cl＝13.32％（計算値13.47％） b1 Ｎ−ホルミル−ｐ−フルオロ−Ｌ−フエニル
アラニル−ｍ−ジ（２−クロロエチル）アミノ
−Ｌ−フエニルアラニン 52.6ｇのa1を、約40℃の温度下で260mlのジメ
チルホルムアミド（DMF）に溶かした。この溶
液を外気温まで冷却し、100mlの1N水酸化ナトリ
ウム水溶液を約30分間に渡つて加えた。 １時間かきまぜた後、100mlの1N塩酸をゆつく
りと加え、溶液を中和した。分離した白色の生成
物（b1）をろ過し、これを冷水（５℃）で洗い、
最後にエチルエーテルで洗つた。 収率：95％（47.3ｇ） 融点：157℃〜159℃ 元素分析：Ｎ＝8.47％（計算値8.43％） Cl＝14.18％（計算値14.23％） c1 Ｌ−メチオニンエチルエステル 300ｇの塩酸Ｌ−メチオニンエチルエステルを
1Nのアンモニアのクロロホルム溶液に懸濁し、
かきまぜながら30分間低温（５℃）に保つた。 生成した沈澱をろ過し、400mlのクロロホルム
で洗つた。ろ液を１つにまとめ、減圧下40℃で蒸
発させ、残渣を700mlのDMFで抽出した。 溶液を、0.1NのHClO4を用いた電位差滴定で
滴定したところ、この溶液は1403mmolのメチオ
ニンエチルエステルを含んでいた。 d1 Ｎ−ホルム−ｐ−フルオロ−Ｌ−フエニルア
ラニル−ｍ−ジ（２−クロロエチル）アミノ−
Ｌ−フエニルアラニル−Ｌ−メチオニンエチル
エステル 55.4ｇのb1を450mlのDMFにわずかに加熱しな
がら溶かし、続いてこの溶液を15℃に冷却した。 50mlのDMF中に17.2ｇのＮ−ヒドロキシサク
シンイミド（HSI）及び25.5ｇのジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（DCC）を含む溶液を別につ
くつた。 b1溶液に、はげしくかきまぜながら、イ）70ml
のC1溶液（0.1235molのメチオニンエチルエステ
ルに相当）、及びロ）HSI＋DCC溶液をこの順序
で加えた。得られた溶液を10℃〜15℃に30分間保
ち、次に温度を外気温まで上昇させ、そしてかき
まぜは16時間続けた。 ジシクロヘキシルカルボジイミドをろ過して除
去し、ろ紙上で20mlのDMFで２回洗つた。 １つにまとめたろ液に1800mlの氷水を徐徐に加
えた温度を20℃以下に保つた。 分離された生成物をろ紙上で集め、水で洗い、
40℃〜50℃の温度下で、まず空気流中で乾燥さ
せ、続いて真空中でP2O5上で乾燥させた。生成
物の収率は97.3％（71ｇ）であり、融点は180℃
〜182℃であつた。 得られた生成物は、これを熱エタノールに懸濁
し、煮沸下で少量のDMFを、透明な溶液が形成
されるまで加えることによつて精製した。 これを冷却すると、融点が187℃〜189℃である
結晶生成物が得られた。 融点が188℃〜190℃である生成物d1はテトラヒ
ドロフランから結晶させることによつて得られ
た。 元素分析：N8.51％（計算値8.52％） Cl10.71％（計算値10.78％） S4.84％（計算値4.86％） e1 塩酸ｐ−フルオロ−Ｌ−フエニルアラニル−
ｍ−ジ（２−クロロエチル）アミノ−Ｌ−フエ
ニルアラニル−Ｌ−メチオニンエチルエステル 35.5ｇのd1を500mlの1.5NHClエタノール溶液
に懸濁した。この混合物をかきまぜながら徐々に
加熱して60℃にした。この溶液を16時間周囲の温
度に保ち、薄層クロマトグラフイーでチエツクし
た後、油状になるまで減圧下で濃縮した。 この残渣を150mlの酢酸エチルで抽出し、完全
に溶解するまでこれに飽和炭酸ナトリウム水溶液
をかきまぜながら加えた。 有機層を分離し、水性層を酢酸エチル100mlで
抽出した。この有機抽出物を１つにまとめ、150
mlの冷水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。
溶液中のトリペプチドe1の量を0.1NHClO4酢酸
溶液を用いた電位差滴定によつて計算した。 この溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を250mlの
エタノールで抽出した。この溶液に、計算量の
HClを含むエタノール70mlを加えた。 晶出は短時間内に始まつた。 ３ないし４時間放置した後、結晶生成物e1をろ
過した。これをエタノール、次にエチルエーテル
で洗い、最後に真空中のP2O5上で、80℃の温度
下で乾燥させた。 収率：66％（23.7ｇ） 融点：180℃〜182℃ 元素分析：N8.38％（計算値8.41％） Cl-5.30％（計算値5.32％） Cl（合計）15.85％（計算値15.97％） S4.76％（計算値4.81％） 実施例 ２ a2 Ｎ−ホルミル−ｍ−ジ（２−クロロエチル）
アミノ−Ｌ−フエニルアラニル−Ｌ−メチオニ
ンエチルエステル 66.6ｇのＮ−ホルミル−ｍ−ジ（２−クロロエ
チル）アミノ−Ｌ−フエニルアラニンを400mlの
ジメチルホルムアミド（DMF）に溶解した。 この溶液を15℃に冷却し、DMF中の0.236mol
のＬ−メチオニンエチルエステルを含む溶液133
mlを加えた。 溶液を15℃に保つたまま、100mlのDMF中に
31.05ｇのＮ−ヒドロキシサクシンイミドと48.6
ｇのジシクロヘキシルカルボジイミドを含む溶液
を加えた。 室温で18時間かきまぜた後、ジシクロヘキシル
カルボジイミドをろ過して除き、ろ紙上で30mlの
DMFで２回洗つた。ろ液に、２の氷水を、ろ
液の温度が20℃以下に保たれるような速さで、か
きまぜながら加えた。 白色沈殿をろ紙上に集め、水で洗い、40℃の温
度下で真空中で乾燥させた。 元素分析：Ｎ＝8.49％（計算値8.53％） Cl＝14.44％（計算値14.41％） Ｓ＝6.51％（計算値6.52％） b2 塩酸ｍ−ジ（２−クロロエチル）アミノ−Ｌ
−フエニルアラニル−Ｌ−メチオニンエチルエ
ステル 無水エタノール中に1.5NHClを含む溶液600ml
に、49.2ｇのa2を加えた。この溶液を、すりガラ
ス栓付きエルレンマイヤーフラスコ中に６時間保
つた。 薄層クロマトグラフイーによつて出発物質が存
在していないことを確認した後、減圧下40℃で、
油状残渣になるまでこの溶液を蒸発させた。 残渣を150mlの冷水（５℃）で抽出し、分離さ
れた白色がかつた生成物を15分間かきまぜて分散
させた。10％炭酸水素ナトリウムを加えることに
よつてPHを3.5にした。 生成物をろ過して集め、ろ紙上にて冷水で洗
い、真空下40℃の下でP2O5上にて乾燥させた。 収率：88.5％（41.8ｇ） 融点：135℃〜138℃ 元素分析：Ｎ＝8.79％（計算値8.88％） Cl＝7.51％（計算値7.50％） Ｓ＝6.77％（計算値6.78％） Cl（合計）＝22.39％（計算値22.79
％） c2 ｍ−ジ（２−クロロエチル）アミノ−Ｌ−フ
エニルアラニル−Ｌ−メチオニンエチルエステ
ル 41.8ｇのb2を120mlのクロロホルムに懸濁し、
これに10％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。 この混合物を、低温条件下（５℃）で15分間か
きまぜた。 クロロホルム層を分離し、水で洗い、乾燥さ
せ、ろ過し、減圧下40℃で蒸発させた。 油状残渣を150mlのテトラヒドロフランで抽出
した。 この溶液を、0.1NHClO4酢酸溶液を用て電位
差滴定した。この溶液には0.083molの（c2）が含
まれていた。 d2 塩酸ｐ−フルオロ−Ｌ−フエニルアラニル−
ｍ−ジ（２−クロロエチル）アミノ−Ｌ−フエ
ニルアラニル−Ｌ−メチオニンエチルエステル 180mlのテトラヒドロフランに17.5ｇのＮ−ホ
ルミル−ｐ−フルオロ−Ｌ−フエニルアラニンを
含む溶液に、（c2）溶液及び18.5ｇのジシクロヘ
キシルカルボジイミドをこの順序で加えた。６時
間かきまぜた後、反応進行状況を薄層クロマトグ
ラフイーでチエツクした。 ジシクロヘキシルカルボジイミドをろ過して除
き、ろ液を1800mlの冷水（５℃）に注いだ。この
懸濁液のPHを、2NHClを用いて3.5に調節した。
15分間低温条件下でかきまぜた後、かさばつた白
色生成物をろ過して集め、ろ紙上にて冷水で洗つ
た。生成物を真空下40℃でP2O5上にて乾燥させ
た。 収率：83％（45.8ｇ） 融点：180℃〜182℃ 元素分析：Ｎ＝8.40％（計算値8.41％） Cl＝5.33％（計算値5.32％） Cl（合計）＝15.89％（計算値15.97
％） S4.82％（計算値4.81％） この化合物（トリペプチド）腫瘍に対する化学
治療的活性を、次の２つの実験によつて調べた。 Ａ 米国厚生省癌化学治療国立サービスセンター
の1962年12月に癌化学治療報告No.25（Cancer
Chemotherapy National Service Center U.
S.Dept.of Health Education and Welfare，
Cancer Chemotherapy ReportsNo.
25Dec.1962）によつて確立された手順による、
肉腫180の増殖阻害試験。 この試験は、毎週定期的に肉腫180を移植した
スイスホワイトマウスを用いて行なつた。接種の
際の無菌性は必ずチエツクした。カルボキシメチ
ルセルロースで安定化した化合物の水溶液を、腫
瘍接種後第１，３，５及び７日に腹腔内又は皮下
注射により投与した。第９日に動物を殺し、腫瘍
の重量、対照群の腫瘍重量との比率、脾臓の重
量、体重を測定した。結果を下の第１表に示す。
【表】
【表】
Ｂ 通常の移植DBA2マウスから取つたリンパ性
白血病細胞L1210を106個腹腔内接種したBDF1
マウスの平均生存時間（MST）決定試験。 「癌化学治療報告」1972vol.2及び３（化学物
質及び天然物のスクリーニングのためのプロト
コール（Protocols for Screenig Chemical
Agents and Natural Products））に記載され
た手順に従つて、対照群及び処置群のMST及
び増加生存時間（ILS）を決定した。動物腫瘍
及び他の生物学的系に対して−第３版、国立癌
研究所、ベツサダ、メアリーランドも参照のこ
と。 白血病細胞を接種したマウスに、この発明の化
合物であるpFPhe・ｍ−MPhe・MetOEt・HCl
を腹腔内投与した。投与日、投与量及び平均生存
時間は第２表に示すとおりである。
白血病細胞L1210を106個腹腔内接種したBDF1
マウスの平均生存時間（MST）決定試験。 「癌化学治療報告」1972vol.2及び３（化学物
質及び天然物のスクリーニングのためのプロト
コール（Protocols for Screenig Chemical
Agents and Natural Products））に記載され
た手順に従つて、対照群及び処置群のMST及
び増加生存時間（ILS）を決定した。動物腫瘍
及び他の生物学的系に対して−第３版、国立癌
研究所、ベツサダ、メアリーランドも参照のこ
と。 白血病細胞を接種したマウスに、この発明の化
合物であるpFPhe・ｍ−MPhe・MetOEt・HCl
を腹腔内投与した。投与日、投与量及び平均生存
時間は第２表に示すとおりである。
【表】
トリペプチドpFPhe・ｍ−MPFe・
MetOEtHClはまた、グロス白血病ウイルスによ
つて引き起こされるリンパ性白血病と診断された
AKRマウスを用いて試験した。試験の極めて初
期には、白血病マウスの条件は次のようであつ
た。 脾臓の平均重量 526mg 白血病細胞の数 20000個／μ 18〜20mg／Kgの上記トリペプチドを腹腔内注射
又は皮下注射によりそれぞれのマウスに投与し
た。マウスは上記白血病マウスの他に正常なマウ
スも用いた。この投与量は正常なマウスにとつて
まつたく毒的でないことが示された。一方、白血
病マウスは注射から２日以内に完全に回復し、正
常な血液、甲状腺、及び脾臓を有し、細胞のコロ
ニー化もみられなかつた。 なお、この発明の化合物を抗腫瘍剤としてヒト
に対して用いる場合の有効投与量は、体重60ない
し70Kgのヒトでは36mgである。子供に対する投与
量は、その子供の年令及び体重に応じて９ないし
18mgである。投与経路は静脈注射である。 ヒトに対して用いる場合の製剤の一例を次に示
す。 この発明のトリペプチド 36mg Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド 0.25ml プロピレングリコール 0.75ml この組成から成る製剤を、1.1mlの色つきガラ
ス瓶に入れておく。使用にあたつては、これを
100ないし200mlの５％グルコース溶液で希釈し
て、ゆつくりと静脈注射する。 以上のように、この発明の化合物は、抗腫瘍性
を有し、しかも毒性がみられないので、有効な抗
腫瘍剤となり得る。
MetOEtHClはまた、グロス白血病ウイルスによ
つて引き起こされるリンパ性白血病と診断された
AKRマウスを用いて試験した。試験の極めて初
期には、白血病マウスの条件は次のようであつ
た。 脾臓の平均重量 526mg 白血病細胞の数 20000個／μ 18〜20mg／Kgの上記トリペプチドを腹腔内注射
又は皮下注射によりそれぞれのマウスに投与し
た。マウスは上記白血病マウスの他に正常なマウ
スも用いた。この投与量は正常なマウスにとつて
まつたく毒的でないことが示された。一方、白血
病マウスは注射から２日以内に完全に回復し、正
常な血液、甲状腺、及び脾臓を有し、細胞のコロ
ニー化もみられなかつた。 なお、この発明の化合物を抗腫瘍剤としてヒト
に対して用いる場合の有効投与量は、体重60ない
し70Kgのヒトでは36mgである。子供に対する投与
量は、その子供の年令及び体重に応じて９ないし
18mgである。投与経路は静脈注射である。 ヒトに対して用いる場合の製剤の一例を次に示
す。 この発明のトリペプチド 36mg Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド 0.25ml プロピレングリコール 0.75ml この組成から成る製剤を、1.1mlの色つきガラ
ス瓶に入れておく。使用にあたつては、これを
100ないし200mlの５％グルコース溶液で希釈し
て、ゆつくりと静脈注射する。 以上のように、この発明の化合物は、抗腫瘍性
を有し、しかも毒性がみられないので、有効な抗
腫瘍剤となり得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （ここで、Ｌは、NH2、NH2・HCl、または
−NH＝CH2、 Ｒは、Ｈまたは低級アルキル基）で示される化
合物を有効成分として含有する注射可能な抗腫瘍
剤。 ２ 該化合物の各アミノ酸が、左旋性配置を有す
る特許請求の範囲第１項記載の抗腫瘍剤。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT26305/80A IT1134503B (it) | 1980-11-28 | 1980-11-28 | Composti della diclorodietilaminofenilalanina ad azione antitumorale |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57120559A JPS57120559A (en) | 1982-07-27 |
| JPH0243727B2 true JPH0243727B2 (ja) | 1990-10-01 |
Family
ID=11219187
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56189922A Granted JPS57120559A (en) | 1980-11-28 | 1981-11-28 | Tripeptide compound, manufacture and antitumor |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4428875A (ja) |
| EP (1) | EP0056565B1 (ja) |
| JP (1) | JPS57120559A (ja) |
| AT (1) | ATE10621T1 (ja) |
| AU (1) | AU547065B2 (ja) |
| CA (1) | CA1180697A (ja) |
| DE (1) | DE3167653D1 (ja) |
| ES (1) | ES506871A0 (ja) |
| IL (1) | IL64332A0 (ja) |
| IT (1) | IT1134503B (ja) |
| PT (1) | PT73950B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03118130U (ja) * | 1990-03-16 | 1991-12-05 | ||
| JPH0727940U (ja) * | 1993-10-29 | 1995-05-23 | 盟和産業株式会社 | 車輌用フロアマット |
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|---|---|---|---|---|
| US4777270A (en) * | 1985-01-25 | 1988-10-11 | Pfizer Inc. | Macrocyclic polyether carboxylic acids |
| US4714683A (en) * | 1985-01-25 | 1987-12-22 | Oncogen | Polypeptide tumor inhibitors and antibodies thereto |
| US5011777A (en) * | 1985-01-25 | 1991-04-30 | Oncogen | Vectors encoding brain derivable polypeptide factors |
| US4921941A (en) * | 1987-07-01 | 1990-05-01 | Schering Corporation | Orally active antiandrogens |
| US4902781A (en) * | 1987-11-24 | 1990-02-20 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel tripetide derivatives |
| GR1000608B (el) * | 1988-07-21 | 1992-08-31 | Erba Carlo Spa | Μεθοδος για την παρασκευη ανταγωνιστων bombesin. |
| DE60141398D1 (de) * | 2000-06-13 | 2010-04-08 | Oncopeptides Ab | Melphalan-derivate und ihre verwendung als chemotherapeutika gegen krebs |
| CN100491339C (zh) * | 2007-04-20 | 2009-05-27 | 苏州市立德化学有限公司 | 一种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4216208A (en) * | 1978-07-31 | 1980-08-05 | Proter S.P.A. | N-Acyl derivatives of glucosamines having antitumor chemotherapeutic activity |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU452986B2 (en) * | 1971-11-03 | 1974-09-19 | Istituto Sieroterapico Milanese Serafino Belfanti | OLIGOPEPTIDES CONTAINING m-jpi (2 CHLORETHYL) AMINO] L-PHENYLALANINE |
| DE2510634A1 (de) | 1975-03-12 | 1976-09-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2- methyl-alanin-peptide und verfahren zu deren herstellung |
| FR2381023A1 (fr) | 1977-02-18 | 1978-09-15 | Delalande Sa | Nouveaux oligopeptides trifluoromethyles derives de la l-alanine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
-
1980
- 1980-11-28 IT IT26305/80A patent/IT1134503B/it active
-
1981
- 1981-10-15 US US06/311,646 patent/US4428875A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-10-26 AT AT81830207T patent/ATE10621T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-26 EP EP81830207A patent/EP0056565B1/en not_active Expired
- 1981-10-26 DE DE8181830207T patent/DE3167653D1/de not_active Expired
- 1981-11-05 ES ES506871A patent/ES506871A0/es active Granted
- 1981-11-09 PT PT73950A patent/PT73950B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-11-09 CA CA000389698A patent/CA1180697A/en not_active Expired
- 1981-11-11 AU AU77397/81A patent/AU547065B2/en not_active Ceased
- 1981-11-22 IL IL64332A patent/IL64332A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-11-28 JP JP56189922A patent/JPS57120559A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4216208A (en) * | 1978-07-31 | 1980-08-05 | Proter S.P.A. | N-Acyl derivatives of glucosamines having antitumor chemotherapeutic activity |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03118130U (ja) * | 1990-03-16 | 1991-12-05 | ||
| JPH0727940U (ja) * | 1993-10-29 | 1995-05-23 | 盟和産業株式会社 | 車輌用フロアマット |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8206449A1 (es) | 1982-08-16 |
| AU7739781A (en) | 1982-06-03 |
| IT8026305A0 (it) | 1980-11-28 |
| ES506871A0 (es) | 1982-08-16 |
| EP0056565B1 (en) | 1984-12-05 |
| US4428875A (en) | 1984-01-31 |
| EP0056565A1 (en) | 1982-07-28 |
| DE3167653D1 (en) | 1985-01-17 |
| CA1180697A (en) | 1985-01-08 |
| ATE10621T1 (de) | 1984-12-15 |
| PT73950B (fr) | 1983-04-18 |
| JPS57120559A (en) | 1982-07-27 |
| IT1134503B (it) | 1986-08-13 |
| PT73950A (fr) | 1981-12-01 |
| IL64332A0 (en) | 1982-02-28 |
| AU547065B2 (en) | 1985-10-03 |
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