CN108976208A - 3S-吲哚甲基-6R-Met修饰的哌嗪-2,5-二酮,其合成,活性和应用 - Google Patents
3S-吲哚甲基-6R-Met修饰的哌嗪-2,5-二酮,其合成,活性和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了下式的(3S,6R)‑3‑(Met‑氨基正己酰基氨基正丁基)‑6‑(吲哚‑3‑甲基)‑哌嗪‑2,5‑二酮。公开了它的制备方法、公开了它的抗肿瘤转移活性,因而本发明公开了它在制备抗肿瘤转移药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及(3S,6R)-3-(Met-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮。涉及它的制备方法、涉及它的抗肿瘤转移活性,因而本发明涉及它在制备抗肿瘤转移药物中的应用。本发明属于生物医药领域。
背景技术
肿瘤严重威胁人类的健康。除了自身对肿瘤患者的预后恶劣之外,肿瘤并发的转移进一步恶化患者的预后。例如,超过90%以上肿瘤患者都是死于转移。由于现有抗肿瘤药物没有抗肿瘤转移作用,所以肿瘤化疗的临床疗效不理想。发明抗肿瘤转移的药物是临床的迫切需求。此前,发明人曾公开S,S-,R,R-,R,S-和S,R-四种构型的的二酮哌嗪在0.5μM浓度可抑制 HCCLM3(高转移人肝癌细胞)迁移和侵袭。后来发明人又公开R,R-构型的二酮哌嗪在 5μmol/kg剂量下可抑制C57BL/6小鼠的肿瘤向肺转移。可是最低有效剂量为5μmol/kg。为了降低最低有效剂量,发明人对R,S-构型的二酮哌嗪的丁氨基展开了各种修饰。经过3年探索,发现用L-Met酰化的氨基正己酸酰化R,S-构型的二酮哌嗪的丁氨基可使抗肿瘤转移的最低有效剂量降至0.5μmol/kg。因为药物的毒副作用都可以随剂量降低而消失,所以有效剂量降低10倍表明了这种结构修饰有突出的技术效果。根据这些发现,发明人提出了本发明。
发明内容
本发明的第一个内容是提供下式的(3S,6R)-3-(Met-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮。
本发明的第二个内容是提供(3S,6R)-3-(Met-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)- 哌嗪-2,5-二酮的合成方法,该方法包括:
(1)L-Boc-Lys(Cbz)与D-Trp-OBzl缩合得Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl;
(2)Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl在氯化氢的乙酸乙酯溶液中脱Boc得Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl;
(3)Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl在5%碳酸氢钠水溶液饱和的乙酸乙酯溶液中环合生成(3S,6R)-3- (苄氧羰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(1);
(4)化合物1氢解脱苄氧羰基得到(3S,6R)-3-氨基正丁基-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(2);
(5)化合物2与Boc-氨基正己酸缩合得(3S,6R)-3-(Boc-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚 -3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(3);
(6)化合物3在氯化氢的乙酸乙酯溶液中脱Boc得到(3S,6R)-3-(氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(4);
(7)化合物4与Boc-Met缩合得(3S,6R)-3-(Boc-Met-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(5)。
(8)化合物5在氯化氢的乙酸乙酯溶液中脱Boc得到(3S,6R)-3-(Met-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(6)。
本发明的第三个内容是评价(3S,6R)-3-(Met-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮抑制C57BL/6小鼠抗肺癌转移活性。
附图说明
图1(3S,6R)-3-(Met-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(6)的合成路线.i) 二环己基碳二亚胺(DCC),1-羟基苯并三唑(HOBt),N-甲基吗啉(NMM),四氢呋喃(THF);ii)氯化氢的乙酸乙酯溶液;iii)乙酸乙酯,5%碳酸氢钠;iv)二甲基甲酰胺(DMF),Pd/C,H2。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明,下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的,它们仅用来对本发明进行具体描述,不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl
将4.56g(10mmol)L-Boc-Lys(Cbz)混悬于100mL无水四氢呋喃(THF)中,在冰浴下依次往悬浮液中加1.35g(10mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt)及2.47g(12mmol)二环己基碳二亚胺 (DCC),然后搅拌30min。之后,加3.31g(10mmol)D-Trp-OBzl。反应化合物逐滴加入N-甲基吗啉(NMM)调节pH至9。反应混合物先在冰浴下搅拌1h,再室温搅拌12h。反应混合物过滤,滤液减压浓缩,残留物用150mL乙酸乙酯溶液溶解。得到的乙酸乙酯溶液依次用5%KHSO4水溶液洗3次,饱和NaCl水溶液洗3次。乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥12h,过滤,滤液减压浓缩至干。得到的黄色糖浆物经硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/CH3OH,100:1)得到4.95 g(87%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/e):657[M+H]+。
实施例2制备Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl
在冰浴与搅拌下3.28g(5mmol)Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl与52mL氯化氢的乙酸乙酯溶液缓慢混合。得到的溶液在冰浴中搅拌5h。之后,反应混合物减压浓缩。残留物用50mL无水乙酸乙酯溶解,得到的溶液减压浓缩。该操作重复三次。残留物用无水乙醚充分洗,得到2.36g(85%)标题化合物,为无色粉末。ESI-MS(m/e):557[M+H]+。
实施例3制备(3S,6R)-3-(苄氧羰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(1)
将2.22g(4mmol)L-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl用100ml乙酸乙酯溶解,用三乙胺调pH至9, 80℃搅拌100小时。滤出无色固体。滤液减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/CH3OH, 100/1)。共得1.32g(65%)标题化合物。ESI-MS(m/e):449[M+H]+。
实施例4制备(3S,6R)-3-氨基正丁基-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(2)
往1.30g(2.9mmol)(3S,6R)-3-(苄氧羰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(1)与 20mL无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的溶液中加200mg Pd/C,室温通H248h。滤去Pd/C,滤液减压浓缩得0.51g(56%)标题化合物,为无色粉末。ESI-MS(m/e):315[M+H]+。
实施例5制备Boc-氨基正己酸
往1.311g(10mmol)氨基正己酸与30mL蒸馏水的溶液中加2.83g(Boc)2O与30mL二氧六环的溶液,得到的反应液用浓度为2N的NaOH水溶液调节pH至9。室温搅拌24h,期间不断减压抽气。反应混合物用KHSO4水溶液调节pH至7,减压浓缩。残留的溶液继续用KHSO4调节pH至2再用100mL乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用无水NaSO4干燥8h。过滤,滤液减压浓缩,得到2.18g(94%)标题化合物。ESI-MS(m/e):232[M+H]+。
实施例6制备(3S,6R)-3-(Boc-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(3)
采用实施例1的方法从0.97g(4.2mmol)Boc-氨基正己酸和1.9g(3.5mmol)(3S,6R)-3-氨基正丁基-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(2)得到2.21g(71%)标题化合物,为无色固体。 ESI-MS(m/z):528[M+H]+.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm=10.878(s,1H),8.044(s,1H), 7.848(s,1H),7.681(m,1H),7.564(d,J=7.8Hz,1H),7.313(d,J=7.8Hz,1H),7.056(m,2H), 6.943(m,1H),6.766(m,1H),4.063(m,1H),3.251(m,1H),2.969(m,6H),1.993(t,J=7.5Hz, 2H),1.291(m,21H)。
实施例7制备(3S,6R)-3-(氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(4)
采用实施例2的方法从0.3g(0.5mmol)(3S,6R)-3-(Boc-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚 -3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(3)得到0.14g(58%)标题化合物,为无色粉末。ESI-MS(m/z):428[M+ H]+;Mp:129-131℃;(C=0.1,CH3OH);IR(cm-1):3213,3054,2928,2861, 1660,1547,1455,1324,1259,1099,743;1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm=10.887(s,1 H),8.007(s,1H),7.820(s,1H),7.681(t,J=3.6Hz,1H),7.560(d,J=7.8Hz,1H),7.312(d,J=7.8Hz,1H),7.036(m,2H),6.942(t,J1=4.5Hz,1H),4.065(m,1H),3.040(m,2H),3.002(m,1 H),2.939(m,1H),2.012(t,J=4.5Hz,2H),1.474(m,7H),1.263(m,7H)。
实施例8制备(3S,6R)-3-(Boc-Met-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮 (5)
采用实施例1的方法从2.825g(11mmol)Boc-Met和4.306g(9.0mmol)(3S,6R)-3-(氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(4)得到1.45g(23%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/z):659[M+H]+;1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm=10.889(s,1H),8.028(s, 1H),7.844(s,1H),7.752(m,1H),7.670(m,1H),7.572(d,J=7.8Hz,1H),7.039(d,J=8.1Hz, 1H),7.044(m,2H),6.949(t,J=7.5Hz,1H),6.876(d,J=8.1Hz),4.024(m,2H),3.257(dd,J1= 14.4Hz,J2=4.2,1H),3.012(m,6H),2.416(s,2H),1.978(m,5H),2.963(m,4H),1.482(m,15 H),1.181(m,6H)。
实施例9制备(3S,6R)-3-(Met-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(6)
按照实施例2的方法从0.870g(1.3mmol)(3S,6R)-3-(Boc-Met-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(5)得到0.324g(44%)标题化合物,为无色固体。ESI+ ESI-MS(m/z):559[M+H]+;Mp 139-142℃;(C=0.1,CH3OH);IR(cm-1):3223, 3073,2929,2869,1658,1548,1454,1435,1323,1256,1099,743;1H NMR(300MHz,DMSO-d6): δ/ppm=10.924(s,1H),8.562(m,1H),8.312(s,3H),8.015(s,1H),7.828(s,1H),7.719(m,1 H),7.563(d,J=4.8Hz,1H),7.315(d,J=4.8Hz,1H),7.047(m,2H),6.926(t,J=4.2Hz,1H), 4.064(m,1H),3.803(m,1H),3.244(dd,J1=8.7Hz,J2=2.7Hz,1H),3.130(m,1H),3.063(m, 3H),2.938(m,2H),2.486(m,2H),2.051(s,3H),1.995(m,4H),1.486(m,6H),1.233(m,5H), 1.112(m,1H)。
实施例10测定化合物6的抗肿瘤转移活性
本测定模型用Lewis小鼠肺癌细胞(LLC,购自ATCC)接种,选用DMEM培养基(含10%经灭活的胎牛血清,1×105U/L青霉素和100mg/L链霉素),按照贴壁细胞培养方法每两天传代一次,富集细胞。待细胞生长状态良好并处于对数生长期时消化细胞,用生理盐水调整细胞密度至1×107个/mL。胎盘蓝染色,使活细胞计数>95%。取近交系C57BL/6雄性小鼠(SPF级, 体重20±2g),左手固定小鼠。用75%乙醇对小鼠右前肢腋窝皮肤消毒。右手持1mL无菌注射器往小鼠腋部皮下注射LLC肿瘤细胞悬液,每只小鼠注射0.2mL。小鼠接种10天后,长出直径约4-5mm的肿瘤即为瘤源。接种10天的Lewis肺癌荷瘤小鼠乙醚麻醉,脱颈椎处死。用75%乙醇浸泡10min,消毒,在超净工作台上剥离瘤体。选择生长良好的肿瘤组织在无菌平皿中剪碎,置于玻璃制造的组织匀浆器内。按瘤块重比生理盐水体积为1比3(g比mL)的比例加温度为4℃的生理盐水,轻轻研磨制成细胞悬液。细胞悬液过200目细胞筛制单细胞悬液。用生理盐水调单细胞悬液的细胞密度至1.5×107个/mL。胎盘蓝染色,使活细胞计数>95%。左手固定近交系C57BL/6雄性小鼠,用75%的乙醇对小鼠右前肢腋窝皮肤消毒。右手持1mL无菌注射器于小鼠腋部皮下注射瘤细胞悬液,每只注射0.2mL。接种10天后小鼠长出直径4-5mm的肿瘤,按测得的肿瘤体积将接种小鼠随机分组。每组12只小鼠。接种肿瘤的第11 天小鼠或口服公认的抗肿瘤转移肽RGDS的生理盐水溶液(剂量为20μmol/kg/天)或口服化合物6的生理盐水溶液(剂量为0.5μmol/kg/天)或口服化合物4的生理盐水溶液(剂量为5 μmol/kg/天)或口服生理盐水(剂量为10mL/kg/天),每天给1次药,连续给药12天,每隔两天测量并记录肿瘤体积。最后一次给药的次日测量瘤体积,乙醚麻醉脱颈椎处死,取小鼠的肿瘤称重,取小鼠的肺并计算肿瘤肺部转移的瘤节数。用t检验对数据进行统计分析。结果见表1。在0.5μmol/kg剂量下化合物6不仅有效地抑制肿瘤肺转移,而且活性与剂量比它们高40倍的RGDS及剂量比它们高10倍的化合物4没有显著性差异。这些数据表明,本发明有显著的技术效果。
表1化合物6的抗肿瘤转移活性
a)与生理盐水比p<0.01,与RGDS及化合物4比p>0.05;n=12。
Claims (3)
1.下式的(3S,6R)-3-(Met-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮,
2.权利要求1对(3S,6R)-3-(Met-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮的制备方法,该方法包括:
(1)L-Boc-Lys(Cbz)与D-Trp-OBzl缩合得Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl;
(2)Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl在氯化氢的乙酸乙酯溶液中脱Boc得Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl;
(3)Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl在5%碳酸氢钠水溶液饱和的乙酸乙酯溶液中环合生成(3S,6R)-3-(苄氧羰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(1);
(4)化合物1氢解脱苄氧羰基得到(3S,6R)-3-氨基正丁基-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(2);
(5)化合物2与Boc-氨基正己酸缩合得(3S,6R)-3-(Boc-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(3);
(6)化合物3在氯化氢的乙酸乙酯溶液中脱Boc得到(3S,6R)-3-(氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(4);
(7)化合物4与Boc-Met缩合得(3S,6R)-3-(Boc-Met-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(5);
(8)化合物5在氯化氢的乙酸乙酯溶液中脱Boc得到(3S,6R)-3-(Met-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(6)。
3.权利要求1的(3S,6R)-3-(Met-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮在制备抗肿瘤转移药物中的应用。
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Citations (6)
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WO2006132594A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Viogard Ab | Novel dipodazine compounds and applications |
CN102234278A (zh) * | 2010-04-26 | 2011-11-09 | 首都医科大学 | (3s)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸衍生物及其合成方法和应用 |
CN105218526A (zh) * | 2014-06-10 | 2016-01-06 | 首都医科大学 | (3s,6s)-3,6二取代哌嗪-2,5-二酮,其制备及治疗作用 |
CN105272968A (zh) * | 2014-06-10 | 2016-01-27 | 首都医科大学 | (3s,6r)-3,6二取代哌嗪-2,5-二酮,其制备及应用 |
CN105294660A (zh) * | 2014-06-10 | 2016-02-03 | 首都医科大学 | (3r,6s)-3,6-二取代哌嗪-2,5-二酮,其制备及应用 |
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61112060A (ja) * | 1984-11-02 | 1986-05-30 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ピペラジン化合物 |
WO2006132594A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Viogard Ab | Novel dipodazine compounds and applications |
CN102234278A (zh) * | 2010-04-26 | 2011-11-09 | 首都医科大学 | (3s)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸衍生物及其合成方法和应用 |
CN105218526A (zh) * | 2014-06-10 | 2016-01-06 | 首都医科大学 | (3s,6s)-3,6二取代哌嗪-2,5-二酮,其制备及治疗作用 |
CN105272968A (zh) * | 2014-06-10 | 2016-01-27 | 首都医科大学 | (3s,6r)-3,6二取代哌嗪-2,5-二酮,其制备及应用 |
CN105294660A (zh) * | 2014-06-10 | 2016-02-03 | 首都医科大学 | (3r,6s)-3,6-二取代哌嗪-2,5-二酮,其制备及应用 |
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