CN108976204A - 3s-吲哚甲基-6r-天冬氨酸修饰的哌嗪-2,5-二酮,其合成,活性和应用 - Google Patents
3s-吲哚甲基-6r-天冬氨酸修饰的哌嗪-2,5-二酮,其合成,活性和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108976204A CN108976204A CN201710401547.6A CN201710401547A CN108976204A CN 108976204 A CN108976204 A CN 108976204A CN 201710401547 A CN201710401547 A CN 201710401547A CN 108976204 A CN108976204 A CN 108976204A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- amino
- piperazine
- methyl
- butyl
- boc
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
3S‑吲哚甲基‑6R‑天冬氨酸修饰的哌嗪‑2,5‑二酮,其合成,活性和应用,本发明公开了下式的(3S,6R)‑3‑(Asp‑氨基正己酰基氨基正丁基)‑6‑(吲哚‑3‑甲基)‑哌嗪‑2,5‑二酮。公开了它的制备方法、公开了它的抗肿瘤转移活性,以及公开了它的抗肿瘤性活性,因而本发明公开了它在制备抗肿瘤转移药物和抗肿瘤物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及下式的(3S,6R)-3-(AA-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮。涉及它的制备方法、涉及它的抗肿瘤转移活性,以及涉及它的抗肿瘤性活性,因而本发明涉及它在制备抗肿瘤转移药物和抗肿瘤药物中的应用。本发明属于生物医药领域。
背景技术
肿瘤严重威胁人类的健康。除了自身对肿瘤患者的预后恶劣之外,肿瘤并发的转移进一步恶化患者的预后。例如,超过90%以上肿瘤患者都是死于转移。由于现有抗肿瘤药物没有抗肿瘤转移作用,所以肿瘤化疗的临床疗效不理想。发明抗肿瘤转移的药物是临床的迫切需求。此前,发明人曾公开S,S-,R,R-,R,S-和S,R-四种构型的的二酮哌嗪在0.5μM浓度可抑制HCCLM3(高转移人肝癌细胞)迁移和侵袭。后来发明人又公开R,R-构型的二酮哌嗪在5μmol/kg剂量下可抑制C57BL/6小鼠的肿瘤向肺转移。可是最低有效剂量为5μmol/kg。为了降低最低有效剂量,发明人对R,S-构型的二酮哌嗪的丁氨基展开了各种修饰。经过3年探索,发现用L-Asp酰化的氨基正己酸酰化R,S-构型的二酮哌嗪的丁氨基不仅可使抗肿瘤转移的最低有效剂量降至0.5μmol/kg,而且可使抗肿瘤的最低有效剂量降至0.5μmol/kg。因为药物的毒副作用都可以随剂量降低而消失,所以有效剂量降低10倍表明了这种结构修饰有突出的技术效果。根据这些发现,发明人提出了本发明。
发明内容
本发明的第一个内容是提供下式的(3S,6R)-3-(Asp-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮。
本发明的第二个内容是提供(3S,6R)-3-(Asp-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮的合成方法,该方法包括:
(1)L-Boc-Lys(Cbz)与D-Trp-OBzl缩合得Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl;
(2)Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl在氯化氢的乙酸乙酯溶液中脱Boc得Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl;
(3)Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl在5%碳酸氢钠水溶液饱和的乙酸乙酯溶液中环合生成(3S,6R)-3-(苄氧羰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(1);
(4)化合物1氢解脱苄氧羰基得到(3S,6R)-3-氨基正丁基-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(2);
(5)化合物2与Boc-氨基正己酸缩合得(3S,6R)-3-(Boc-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(3);
(6)化合物3在氯化氢的乙酸乙酯溶液中脱Boc得到(3S,6R)-3-(氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(4);
(7)化合物4与Boc-Asp(OBzl)缩合得(3S,6R)-3-[Boc-AA(OBzl)-氨基正己酰基氨基正丁基]-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(5)。
(8)化合物5氢解脱苄氧羰基后,在氯化氢的乙酸乙酯溶液中脱Boc得到(3S,6R)-3-(Asp-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(6)。
本发明的第三个内容是评价(3S,6R)-3-(Asp-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮抑制C57BL/6小鼠抗肺癌转移活性。
本发明的第四个内容是评价(3S,6R)-3-(Asp-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮对ICR小鼠肿瘤的抑制作用。
附图说明
图1(3S,6R)-3-(Asp-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮的合成路线.i)二环己基碳二亚胺(DCC),1-羟基苯并三唑(HOBt),N-甲基吗啉(NMM),四氢呋喃(THF);ii)氯化氢的乙酸乙酯溶液;iii)乙酸乙酯,5%碳酸氢钠;iv)二甲基甲酰胺(DMF),Pd/C,H2。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明,下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的,它们仅用来对本发明进行具体描述,不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl
将4.56g(10mmol)L-Boc-Lys(Cbz)混悬于100mL无水四氢呋喃(THF)中,在冰浴下依次往悬浮液中加1.35g(10mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt)及2.47g(12mmol)二环己基碳二亚胺(DCC),然后搅拌30min。之后,加3.31g(10mmol)D-Trp-OBzl。反应化合物逐滴加入N-甲基吗啉(NMM)调节pH至9。反应混合物先在冰浴下搅拌1h,再室温搅拌12h。反应混合物过滤,滤液减压浓缩,残留物用150mL乙酸乙酯溶液溶解。得到的乙酸乙酯溶液依次用5%KHSO4水溶液洗3次,饱和NaCl水溶液洗3次。乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥12h,过滤,滤液减压浓缩至干。得到的黄色糖浆物经硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/CH3OH,100:1)得到4.95g(87%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/e):657[M+H]+。
实施例2制备Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl
在冰浴与搅拌下3.28g(5mmol)Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl与52mL氯化氢的乙酸乙酯溶液缓慢混合。得到的溶液在冰浴中搅拌5h。之后,反应混合物减压浓缩。残留物用50mL无水乙酸乙酯溶解,得到的溶液减压浓缩。该操作重复三次。残留物用无水乙醚充分洗,得到2.36g(85%)标题化合物,为无色粉末。ESI-MS(m/e):557[M+H]+。
实施例3制备(3S,6R)-3-(苄氧羰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(1)
将2.22g(4mmol)L-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl用100ml乙酸乙酯溶解,用三乙胺调pH至9,80℃搅拌100小时。滤出无色固体。滤液减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/CH3OH,100/1)。共得1.32g(65%)标题化合物。ESI-MS(m/e):449[M+H]+。
实施例4制备(3S,6R)-3-氨基正丁基-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(2)
往1.30g(2.9mmol)(3S,6R)-3-(苄氧羰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(1)与20mL无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的溶液中加200mg Pd/C,室温通H248h。滤去Pd/C,滤液减压浓缩得0.51g(56%)标题化合物,为无色粉末。ESI-MS(m/e):315[M+H]+。
实施例5制备Boc-氨基正己酸
往1.311g(10mmol)氨基正己酸与30mL蒸馏水的溶液中加2.83g(Boc)2O与30mL二氧六环的溶液,得到的反应液用浓度为2N的NaOH水溶液调节pH至9。室温搅拌24h,期间不断减压抽气。反应混合物用KHSO4水溶液调节pH至7,减压浓缩。残留的溶液继续用KHSO4调节pH至2再用100mL乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用无水NaSO4干燥8h。过滤,滤液减压浓缩,得到2.18g(94%)标题化合物。ESI-MS(m/e):232[M+H]+。
实施例6制备(3S,6R)-3-(Boc-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(3)
采用实施例1的方法从0.97g(4.2mmol)Boc-氨基正己酸和1.9g(3.5mmol)(3S,6R)-3-氨基正丁基-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(2)得到2.21g(71%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/z):528[M+H]+.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm=10.878(s,1H),8.044(s,1H),7.848(s,1H),7.681(m,1H),7.564(d,J=7.8Hz,1H),7.313(d,J=7.8Hz,1H),7.056(m,2H),6.943(m,1H),6.766(m,1H),4.063(m,1H),3.251(m,1H),2.969(m,6H),1.993(t,J=7.5Hz,2H),1.291(m,21H)。
实施例7制备(3S,6R)-3-(氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(4)
采用实施例2的方法从0.3g(0.5mmol)(3S,6R)-3-(Boc-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(3)得到0.14g(58%)标题化合物,为无色粉末。ESI-MS(m/z):428[M+H]+;Mp:129-131℃;IR(cm-1):3213,3054,2928,2861,1660,1547,1455,1324,1259,1099,743;1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm=10.887(s,1H),8.007(s,1H),7.820(s,1H),7.681(t,J=3.6Hz,1H),7.560(d,J=7.8Hz,1H),7.312(d,J=7.8Hz,1H),7.036(m,2H),6.942(t,J1=4.5Hz,1H),4.065(m,1H),3.040(m,2H),3.002(m,1H),2.939(m,1H),2.012(t,J=4.5Hz,2H),1.474(m,7H),1.263(m,7H)。
实施例8制备(3S,6R)-3-[Boc-Asp(OBzl)-氨基正己酰基氨基正丁基]-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(5)
采用实施例1的方法从1.175g(3.6mmol)Boc-Asp(OBzl)和1.404g(3.0mmol)(3S,6R)-3-(氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(4)得到1.238g(56%)标题化合物,为无色固体。ESI+MS(m/z):755[M+Na]+;1HNMR(300MHz,DMSOd6);δ/ppm=10.924(s,1H),8.070(s.1H),7.867(s,1H),7.807(m,1H),7.704(m,1H),7.569(d,J=7.8Hz,1H),7.358(s,5H),7.066(m,2H),6.944(t.J1=7.5Hz,1H),5.199(s,2H),4.288(m,1H),3.782(m,1H),3.256(dd,J1=14.4Hz,J2=4.2Hz,1H),2.979(m,6H),2.619(m,1H),2.016(t,J=6.9Hz,2H),1.379(s,9H),1.094(m,12H)。
实施例9制备(3S,6R)-3-(Asp-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(6)
按照实施例4的方法1.077g(2.5mmol)(3S,6R)-3-[Boc-Asp(OBzl)-氨基正己酰基氨基正丁基]-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(5)先脱苄基,再按照实施例2的方法脱Boc得到0.310g(42%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/z):543[M+H]+;Mp 153-156℃; IR(cm-1):3243,3085,2929,2860,1660,1556,1455,1325,1232,1100,742;1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm=10.945(s,1H),8.27(t,J=4.8Hz,1H),8.070(s,1H),7.881(s,1H),7.738(t,J=5.7Hz,1H),7.571(d,J=7.8Hz,1H),7.321(d,J=8.1Hz,1H),7.065(m,2H),6.924(t,J=6.3Hz,1H),4.078(m,1H),3.648(m,1H),3.256(dd,J1=14.4Hz,J2=4.5Hz,1H),2.994(m,6H),2.416(dd,J1=15.9Hz,J2=4.8Hz,1H),2.239(dd,J1=16.2Hz,J2=9.6Hz,1H),2.011(t,J=7.2Hz,2H),1.460(m,6H),1.391(m,6H)。
实施例10测定化合物6的抗肿瘤转移活性
本测定模型用Lewis小鼠肺癌细胞(LLC,购自ATCC)接种,选用DMEM培养基(含10%经灭活的胎牛血清,1×105U/L青霉素和100mg/L链霉素),按照贴壁细胞培养方法每两天传代一次,富集细胞。待细胞生长状态良好并处于对数生长期时消化细胞,用生理盐水调整细胞密度至1×107个/mL。胎盘蓝染色,使活细胞计数>95%。取近交系C57BL/6雄性小鼠(SPF级,体重20±2g),左手固定小鼠。用75%乙醇对小鼠右前肢腋窝皮肤消毒。右手持1mL无菌注射器往小鼠腋部皮下注射LLC肿瘤细胞悬液,每只小鼠注射0.2mL。小鼠接种10天后,长出直径约4-5mm的肿瘤即为瘤源。接种10天的Lewis肺癌荷瘤小鼠乙醚麻醉,脱颈椎处死。用75%乙醇浸泡10min,消毒,在超净工作台上剥离瘤体。选择生长良好的肿瘤组织在无菌平皿中剪碎,置于玻璃制造的组织匀浆器内。按瘤块重比生理盐水体积为1比3(g比mL)的比例加温度为4℃的生理盐水,轻轻研磨制成细胞悬液。细胞悬液过200目细胞筛制单细胞悬液。用生理盐水调单细胞悬液的细胞密度至1.5×107个/mL。胎盘蓝染色,使活细胞计数>95%。左手固定近交系C57BL/6雄性小鼠,用75%的乙醇对小鼠右前肢腋窝皮肤消毒。右手持1mL无菌注射器于小鼠腋部皮下注射瘤细胞悬液,每只注射0.2mL。接种10天后小鼠长出直径4-5mm的肿瘤,按测得的肿瘤体积将接种小鼠随机分组。每组12只小鼠。接种肿瘤的第11天小鼠或口服公认的抗肿瘤转移肽RGDS的生理盐水溶液(剂量为20μmol/kg/天)或口服化合物6的生理盐水溶液(剂量为0.5μmol/kg/天)或口服化合物4的生理盐水溶液(剂量为5μmol/kg/天)或口服生理盐水(剂量为10mL/kg/天),每天给1次药,连续给药12天,每隔两天测量并记录肿瘤体积。最后一次给药的次日测量瘤体积,乙醚麻醉脱颈椎处死,取小鼠的肿瘤称重,取小鼠的肺并计算肿瘤肺部转移的瘤节数。用t检验对数据进行统计分析。结果见表1。在0.5μmol/kg剂量下化合物6不仅有效地抑制肿瘤肺转移,而且活性与剂量比它们高40倍的RGDS及剂量比它们高10倍的化合物4没有显著性差异。这些数据表明,本发明有显著的技术效果。
表1化合物6的抗肿瘤转移活性
a)与生理盐水比p<0.01,与RGDS及化合物4比p>0.05;n=12
实施例11测定化合物6的抗肿瘤生长活性
测定前将阿霉素,化合物4和化合物6都用生理盐水溶解,用于S180小鼠给药。在无菌环境中取接种于雄性ICR小鼠10天生长旺盛的S180腹水瘤液,用生理盐水稀释成(1:2)的液体充分混合,将肿瘤细胞悬液用新鲜配制的0.2%台盼蓝染色,混匀后按白细胞计数方法计数,染蓝色者为死细胞,不染色者为活细胞。按细胞浓度=4大方格内活细胞数/4×104×稀释倍数=细胞数/mL计算细胞密度,按细胞存活率=活细胞数/(活细胞数+死细胞数)×100%计算细胞存活率。将存活率大于90%的瘤液用匀浆法制成密度为2.0×107个/mL的细胞悬液。该细胞悬液接种于小鼠右腋皮下(0.2mL/只),制造S180荷瘤小鼠。接种24h后S180荷瘤小鼠每日腹腔注射阿霉素的生理盐水溶液(剂量为2μmol/kg/天g)或每日口服化合物4的生理盐水溶液(剂量为5μmol/kg/天)或每日口服化合物6的生理盐水溶液(剂量为0.5μmol/kg/天)。每天给药一次,连续给药12天。最后一次给药的次日测量瘤体积,乙醚麻醉脱颈椎处死,然后用镊子固定小鼠右腋肿瘤生长部位,剪开皮肤钝性剥离肿瘤并称重。用瘤重(均值±SD g)表示疗效,数据用t检验和方差分析。结果见表2。在0.5μmol/kg剂量下化合物6不仅有效地抑制肿瘤生长,而且活性比剂量比它高10倍的化合物4还强。这些数据表明,本发明有显著的技术效果。
表2化合物6对S180小鼠肿瘤生长的影响
a)与生理盐水及化合物4比p<0.01;n=12。
Claims (4)
1.下式的(3S,6R)-3-(Asp-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮,
2.权利要求(3S,6R)-3-(Asp-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮的制备方法,该方法包括:
(1)L-Boc-Lys(Cbz)与D-Trp-OBzl缩合得Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl;
(2)Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl在氯化氢的乙酸乙酯溶液中脱Boc得Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl;
(3)Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl在5%碳酸氢钠水溶液饱和的乙酸乙酯溶液中环合生成(3S,6R)-3-(苄氧羰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(1);
(4)化合物1氢解脱苄氧羰基得到(3S,6R)-3-氨基正丁基-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(2);
(5)化合物2与Boc-氨基正己酸缩合得(3S,6R)-3-(Boc-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(3);
(6)化合物3在氯化氢的乙酸乙酯溶液中脱Boc得到(3S,6R)-3-(氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(4);
(7)化合物4与Boc-Asp缩合得(3S,6R)-3-(Boc-Asp-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(5);
(8)化合物5在氯化氢的乙酸乙酯溶液中脱Boc得到(3S,6R)-3-(AA-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(6)。
3.权利要求1的(3S,6R)-3-(Asp-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮在制备抗肿瘤转移药物中的应用。
4.权利要求1的(3S,6R)-3-(Asp-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮在制备抗肿瘤药物中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710401547.6A CN108976204B (zh) | 2017-05-31 | 2017-05-31 | 3s-吲哚甲基-6r-天冬氨酸修饰的哌嗪-2,5-二酮,其合成,活性和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710401547.6A CN108976204B (zh) | 2017-05-31 | 2017-05-31 | 3s-吲哚甲基-6r-天冬氨酸修饰的哌嗪-2,5-二酮,其合成,活性和应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN108976204A true CN108976204A (zh) | 2018-12-11 |
CN108976204B CN108976204B (zh) | 2020-09-01 |
Family
ID=64502401
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201710401547.6A Expired - Fee Related CN108976204B (zh) | 2017-05-31 | 2017-05-31 | 3s-吲哚甲基-6r-天冬氨酸修饰的哌嗪-2,5-二酮,其合成,活性和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN108976204B (zh) |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61112060A (ja) * | 1984-11-02 | 1986-05-30 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ピペラジン化合物 |
WO2006132594A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Viogard Ab | Novel dipodazine compounds and applications |
CN102234278A (zh) * | 2010-04-26 | 2011-11-09 | 首都医科大学 | (3s)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸衍生物及其合成方法和应用 |
CN105218526A (zh) * | 2014-06-10 | 2016-01-06 | 首都医科大学 | (3s,6s)-3,6二取代哌嗪-2,5-二酮,其制备及治疗作用 |
CN105272968A (zh) * | 2014-06-10 | 2016-01-27 | 首都医科大学 | (3s,6r)-3,6二取代哌嗪-2,5-二酮,其制备及应用 |
CN105294660A (zh) * | 2014-06-10 | 2016-02-03 | 首都医科大学 | (3r,6s)-3,6-二取代哌嗪-2,5-二酮,其制备及应用 |
-
2017
- 2017-05-31 CN CN201710401547.6A patent/CN108976204B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61112060A (ja) * | 1984-11-02 | 1986-05-30 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ピペラジン化合物 |
WO2006132594A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Viogard Ab | Novel dipodazine compounds and applications |
CN102234278A (zh) * | 2010-04-26 | 2011-11-09 | 首都医科大学 | (3s)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸衍生物及其合成方法和应用 |
CN105218526A (zh) * | 2014-06-10 | 2016-01-06 | 首都医科大学 | (3s,6s)-3,6二取代哌嗪-2,5-二酮,其制备及治疗作用 |
CN105272968A (zh) * | 2014-06-10 | 2016-01-27 | 首都医科大学 | (3s,6r)-3,6二取代哌嗪-2,5-二酮,其制备及应用 |
CN105294660A (zh) * | 2014-06-10 | 2016-02-03 | 首都医科大学 | (3r,6s)-3,6-二取代哌嗪-2,5-二酮,其制备及应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN108976204B (zh) | 2020-09-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN109081801A (zh) | 酸性氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物,其合成,活性和应用 | |
CN108976159A (zh) | 芳香氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物,其合成,活性和应用 | |
CN108929320A (zh) | 3r-吲哚甲基-6r-恶唑烷酮修饰的哌嗪-2,5-二酮,其合成,活性和应用 | |
CN108976204A (zh) | 3s-吲哚甲基-6r-天冬氨酸修饰的哌嗪-2,5-二酮,其合成,活性和应用 | |
CN108948137A (zh) | 3s-吲哚乙基-6s-极性氨基酸修饰的哌嗪-2,5-二酮,其合成,活性和应用 | |
CN108976210A (zh) | 3s-吲哚甲基-6r-芳香氨基酸修饰的哌嗪-2,5-二酮,其合成,活性和应用 | |
CN109134595B (zh) | 茶氨酰氨基酸苄酯修饰的姜黄素,其合成,活性和应用 | |
CN108976211A (zh) | 3s-吲哚甲基-6r-脂肪氨基酸修饰的哌嗪-2,5-二酮,其合成,活性和应用 | |
CN108976201A (zh) | 3r-吲哚甲基-6s-芳香氨基酸修饰的哌嗪-2,5-二酮,其合成,活性和应用 | |
CN108976208A (zh) | 3S-吲哚甲基-6R-Met修饰的哌嗪-2,5-二酮,其合成,活性和应用 | |
CN108976206A (zh) | 3S-吲哚甲基-6R-Glu修饰的哌嗪-2,5-二酮,其合成,活性和应用 | |
CN108947978A (zh) | 3R-吲哚甲基-6R-Tyr修饰的哌嗪-2,5-二酮,其合成,活性和应用 | |
CN112390854B (zh) | 茶氨酸与rgds共同修饰的5-氟尿嘧啶,其合成,活性和应用 | |
CN108976203A (zh) | 3S-吲哚甲基-6R-Lys修饰的哌嗪-2,5-二酮,其合成,活性和应用 | |
CN112300245B (zh) | Rgds和茶氨酸共同修饰的5-氟尿嘧啶,其合成,活性和应用 | |
CN112300244B (zh) | 茶氨酸单独及与rgds共同修饰的5-氟尿嘧啶,其合成,活性和应用 | |
CN110577568B (zh) | 甲基吲哚和酰胺侧链氨基酸修饰的二酮哌嗪,其合成,活性和应用 | |
CN110577518B (zh) | 甲基吲哚和酰胺侧链氨基酸修饰的二酮哌嗪,其合成及应用 | |
CN108947976A (zh) | 3s-吲哚乙基-6s-芳香氨基酸修饰的哌嗪-2,5-二酮,其合成,活性和应用 | |
CN108976209A (zh) | 3s-吲哚甲基-6r-含n杂环氨基酸修饰的哌嗪-2,5-二酮,其合成,活性和应用 | |
CN109456311A (zh) | 3r-吲哚甲基-6r-芳香氨基酸修饰的哌嗪-2,5-二酮,其合成,活性和应用 | |
CN108929369A (zh) | 3r-吲哚甲基-6r-酸性氨基酸修饰的哌嗪-2,5-二酮,其合成,活性和应用 | |
CN108929313A (zh) | 3r-吲哚甲基-6r-脂肪氨基酸修饰的哌嗪-2,5-二酮,其合成,活性和应用 | |
CN108947975A (zh) | 3s-吲哚乙基-6s-脂肪氨基酸修饰的哌嗪-2,5-二酮,其合成,活性和应用 | |
CN108947979A (zh) | 3r-吲哚甲基-6r-极性氨基酸修饰的哌嗪-2,5-二酮,其合成,活性和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20200901 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |