CN110577568B - 甲基吲哚和酰胺侧链氨基酸修饰的二酮哌嗪,其合成,活性和应用 - Google Patents

甲基吲哚和酰胺侧链氨基酸修饰的二酮哌嗪,其合成,活性和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了下式的3R‑(吲哚‑3‑甲基)‑6R‑[4‑Lys(AA)‑氨基正丁基]‑2,5‑二酮哌嗪(式中AA为L‑Asn残基和L‑Gln残基),公开了它们的制备方法,公开了它们的抗肿瘤活性,公开了它们的抗肿瘤转移活性,因而本发明公开了它们在制备抗肿瘤药物和抗肿瘤转移药物中的应用。
Figure DDA0001692316900000011

Description

甲基吲哚和酰胺侧链氨基酸修饰的二酮哌嗪,其合成,活性和 应用
技术领域
本发明涉及3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-Lys(AA)-氨基正丁基]-2,5-二酮哌嗪,涉及它们的制备方法,涉及它们的抗肿瘤活性,涉及它们的抗肿瘤转移活性,因而本发明涉及它们在制备抗肿瘤药物和抗肿瘤转移药物中的应用。本发明属于生物医药领域。
背景技术
肿瘤严重威胁人类的健康。除了自身对肿瘤患者的预后恶劣之外，肿瘤并发的转移进一步恶化患者的预后。例如，超过90％以上肿瘤患者都是死于转移。由于现有抗肿瘤药物没有抗肿瘤转移作用，所以肿瘤化疗的临床疗效不理想。发明抗肿瘤转移的药物是临床的迫切需求。此前，发明人曾公开S,S-,R,R-,R,S-和S,R-四种构型的的二酮哌嗪在0.5μM浓度可抑制HCCLM3(高转移人肝癌细胞)迁移和侵袭。后来发明人又公开R,R-构型的二酮哌嗪在最低有效剂量为5μmol/kg/天的剂量时可抑制C57BL/6小鼠的肿瘤向肺转移。为了降低最低有效剂量，发明人对R,R-构型的二酮哌嗪的丁氨基展开了各种修饰。经过3年探索，发现用L-Asn和L-Gln酰化侧链氨基的L-Lys酰化R,R-构型的二酮哌嗪的4-氨基正丁基可使抗肿瘤转移的最低有效剂量降至0.5μmol/kg/天。最低有效剂量降低10倍表明，这种结构修饰有突出的技术效果。在0.5μmol/kg/天剂量下它们还可有效地抑制S180小鼠肿瘤生长。这种额外的抗肿瘤作用表明这种结构修饰有突出的技术效果。根据这些发现，发明人提出了本发明。
发明内容
本发明的第一个内容是提供下式的3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-Lys(AA)-氨基正丁基]-2,5-二酮哌嗪(式中AA为L-Gln残基和L-Asn残基)。
Figure BDA0001692316880000011
本发明的第二个内容是提供3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-Lys(AA)-氨基正丁基]-2,5-二酮哌嗪(AA为L-Gln残基和L-Asn残基)的合成方法,该方法包括：
(1)D-Boc-Lys(Cbz)与D-Trp-OBzl偶联得D-Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl；
(2)D-Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl在浓度为4N的氯化氢/乙酸乙酯溶液中脱除Boc保护基得D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl；
(3)D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl在含5％碳酸氢钠水溶液的乙酸乙酯中环合生成3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-苄氧羰基氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪(1)；
(4)1催化氢解脱苄氧羰基得3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-氨基正丁基]-2,5-二酮哌嗪(2)；
(5)2与L-Boc-Lys(Cbz)偶联得3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-Boc-Lys(Cbz)-氨基正丁基]-2,5-二酮哌嗪(3)；
(6)3催化氢解脱除苄氧羰基得3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-Boc-Lys-氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪(4)；
(7)4与Boc-AA(AA为L-Asn残基和L-Gln残基)偶联得3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-Boc-Lys(Boc-AA)-氨基正丁基]-2,5-二酮哌嗪(5a,b)；
(8)5a,b在浓度为4N的氯化氢/乙酸乙酯溶液中脱除Boc保护基得3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-Lys(AA)-氨基正丁基]-2,5-二酮哌嗪(6a,b)。
本发明的第三个内容是评价3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-Lys(AA)-氨基正丁基]-2,5-二酮哌嗪(6a,b)抑制C57BL/6小鼠肺癌转移活性。
本发明的第四个内容是评价3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-Lys(AA)-氨基正丁基]-2,5-二酮哌嗪(6a,b)对S180小鼠肿瘤生长的抑制作用。
附图说明
图1 3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-Lys(AA)-氨基正丁基]-2,5-二酮哌嗪(6a,b)的合成路线.5a和6a中AA为L-Asn残基；5b和6b中AA为L-Gln残基；i)二环己基碳二亚胺(DCC),1-羟基苯并三氮唑(HOBt),N-甲基吗啉(NMM),四氢呋喃(THF)；ii)4N氯化氢-乙酸乙酯试剂；iii)乙酸乙酯,5％碳酸氢钠；iv)二甲基甲酰胺(DMF),Pd/C,H2。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备D-Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl
将7.7g(20mmol)D-Boc-Lys(Cbz)混悬于100mL无水四氢呋喃(THF)中，在冰浴下依次往悬浮液中加2.7g(20mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt)及5.0g(25mmol)二环己基碳二亚胺(DCC)，然后搅拌30min。之后，加8.0g(25mmol)D-Trp-OBzl。反应化合物逐滴加入N-甲基吗啉(NMM)调节pH至9。反应混合物先在冰浴下搅拌1h，再室温搅拌12h。反应化合物过滤，滤液减压浓缩，残留物用150mL乙酸乙酯溶液溶解。得到的乙酸乙酯溶液依次用5％KHSO4水溶液洗3次，饱和NaCl水溶液洗3次。乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥12h，过滤，滤液减压浓缩至干。得到的黄色糖浆物经硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/CH3OH,100:1)得到12.0g(88％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e):657[M+H]+。
实施例2制备D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl
在冰浴与搅拌下3.8g(5mmol)D-Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl与52mL氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M)缓慢混合。得到的溶液在冰浴中搅拌5h。之后，反应混合物减压浓缩。残留物用50mL无水乙酸乙酯溶解，得到的溶液减压浓缩。该操作重复三次。残留物用无水乙醚充分洗，得到3.41g(93％)标题化合物，为黄色粉末。ESI-MS(m/e):557[M+H]+。
实施例3 3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-苄氧羰基氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪(1)
将3.45g(6.2mmol)D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl用150mL乙酸乙酯溶解。得到的溶液用浓度为5％的碳酸氢钠水溶液洗三次之后，乙酸乙酯溶液室温搅拌12h使无色固体充分析出。滤出1.8g(51％)标题化合物。ESI-MS(m/e):449[M+H]+。
实施例4制备3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪(2)
向1.9g(4.2mmol)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-苄氧羰基氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪(1)与20mL无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的溶液中加200mg Pd/C，通入H2，室温搅拌反应12h。滤去Pd/C，滤液减压浓缩得1.2g(92％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e):315[M+H]+。
实施例5制备3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-Boc-Lys(Cbz)-氨基正丁基]-2,5-二酮哌嗪(3)
采用实施例1的方法从4.18g(11mmol)Boc-Lys(Cbz)和3.14g(10.0mmol)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪(2)得到5.17g(76％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):677[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝10.852(s,1H),8.045(d,J＝1.8Hz,1H),7.916(d,J＝1.8Hz,1H),7.581(m,2H),7.345(m,6H),7.223(t,J＝5.4Hz1H),7.025(m,2H),6.930(t,J＝6.9Hz,1H),6.714(d,J＝8.4Hz,1H),4.115(m,1H),3.812(m,1H),3.499(m,1H),3.206(dd,J1＝16.5Hz,J2＝3.9Hz,1H),3.172(d,J＝3.9Hz,1H),2.993(m,3H),2.764(m,2H),1.478(m,2H),1.381(m,11H),1.426(m,2H),0.971(m,3H),0.600(m,3H)。
实施例6制备3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-Boc-Lys-氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪(4)
采用实施例4的方法从3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-Boc-Lys(Cbz)-氨基正丁基]-2,5-二酮哌嗪(3)1.65g(2.44mmol)得到1.49g(90％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e):543[M+H]+；
实施例7制备3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-Boc-Lys(Boc-Asn)-氨基正丁基]-2,5-二酮哌嗪(5a)
采用实施例1的方法从1.10g(3.3mmol)Boc-Asn和1.49g(2.75mmol)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-Boc-Lys-氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪(4)得到1.01g(43％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e):757[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝10.851(s,1H),8.047(m,1H),7.922(m,1H),7.713(m,1H),7.591(m,2H),7.301(m,1H),7.249(m,1H),7.047(s,1H),7.024(s,1H),6.929(m,1H),6.871(m,1H),6.796(d,J＝5.1Hz 1H),6.741(d,J＝5.1Hz1H),4.174(m,1H),4.108(m,2H),3.790(m,1H),3.497(m,1H),3.239(dd,J1＝16.5Hz,J2＝3.9Hz,1H),3.042(m,3H),2.772(m,2H),2.371(m,2H),1.468(m,2H),1.378(m,20H),1.229(m,2H),0.965(m,3H),0.580(m,3H)。
实施例8制备3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-Boc-Lys(Boc-Gln)-氨基正丁基]-2,5-二酮哌嗪(5b)
采用实施例1的方法从1.14g(3.3mmol)Boc-Gln和1.49g(2.75mmol)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-Boc-Lys-氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪(4)得到826mg(39％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e):771[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝10.859(s,1H),8.056(m,1H),7.936(m,1H),7.778(m,1H),7.587(m,2H),7.281(m,2H),7.039(s,1H),7.020(t,J＝7.2Hz 1H),6.923(t,J＝7.2Hz 1H),6.767(m,2H),4.099(m,1H),3.812(m,2H),3.491(m,1H),3.256(dd,J1＝14.1Hz,J2＝3.6Hz,1H),3.020(m,3H),2.732(m,2H),2.049(m,2H),1.799(m,1H),1.668(m,1H),1.476(m,2H),1.374(m,20H),1.235(m,2H),0.955(m,3H),0.562(m,3H)。
实施例9制备3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-Lys(Asn)-氨基正丁基]-2,5-二酮哌嗪(6a)
采用实施例2的方法从500mg(0.66mmol)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-Boc-Lys(Boc-Asn)-氨基正丁基]-2,5-二酮哌嗪(5a)得到42.0mg(11.4％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e):557[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝11.003(s,1H),8.406(m,1H),8.278(m,1H),8.083(d,J＝2.1Hz,1H),7.948(d,J＝2.1Hz,1H),7.627(s,1H),7.320(d,J＝7.8Hz,1H),7.050(s,1H),7.025(m,1H),6.928(m,1H),4.122(m,1H),3.759(m,1H),3.620(m,1H),3.509(m,1H),3.259(dd,J1＝14.4Hz,J2＝3.9Hz,1H),3.039(m,3H),2.825(m,2H),2.687(dd,J1＝15.9Hz,J2＝4.5Hz,1H),2.422(dd,J1＝15.9Hz,J2＝8.4Hz,1H),1.627(m,2H),1.425(m,2H),1.343(m,2H),0.992(m,3H),0.579(m,3H)。
实施例10制备3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-Lys(Gln)-氨基正丁基]-2,5-二酮哌嗪(6b)
采用实施例2的方法从800mg(1.04mmol)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-Boc-Lys(Boc-Gln)-氨基正丁基]-2,5-二酮哌嗪(5b)得到247.7mg(41.4％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e):571[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝11.075(s,1H),8.268(m,2H),8.121(m,1H),7.971(m,1H),7.573(d,J＝8.1Hz,1H),7.447(m,1H),7.313(d,J＝8.1Hz,1H),7.036(s,1H),7.029(dt,J1＝34.2Hz,J2＝7.5Hz,1H),6.915(dt,J1＝34.2Hz,J2＝7.5Hz,1H),6.805(s,1H),4.111(m,1H),3.492(m,1H),3.417(m,1H),3.384(m,1H),3.273(dd,J1＝14.1Hz,J2＝3.9Hz,1H),3.031(m,3H),2.794(m,2H),2.126(m,2H),1.785(m,1H),1.720(m,1H),1.566(m,2H),1.281(m,2H),0.962(m,3H),0.560(m,3H)。
实施例11测定化合物6a,b的抗肿瘤转移活性
本测定模型用Lewis小鼠肺癌细胞(LLC,购自ATCC)接种，选用DMEM培养基(含10％经灭活的胎牛血清,1×105U/L青霉素和100mg/L链霉素),按照贴壁细胞培养方法每两天传代一次，富集细胞。待细胞生长状态良好并处于对数生长期时消化细胞，用生理盐水调整细胞密度至1×107个/mL。胎盘蓝染色，使活细胞计数>95％。取近交系C57BL/6雄性小鼠(SPF级,体重20±2g)，左手固定小鼠。用75％乙醇对小鼠右前肢腋窝皮肤消毒。右手持1mL无菌注射器往小鼠腋部皮下注射LLC肿瘤细胞悬液，每只小鼠注射0.2mL。小鼠接种10天后，长出直径约4-5mm的肿瘤即为瘤源。接种10天的Lewis肺癌荷瘤小鼠乙醚麻醉，脱颈椎处死。用75％乙醇浸泡10min，消毒，在超净工作台上剥离瘤体。选择生长良好的肿瘤组织在无菌平皿中剪碎，置于玻璃制造的组织匀浆器内。按瘤块重比生理盐水体积为1比3(g比mL)的比例加温度为4℃的生理盐水，轻轻研磨制成细胞悬液。细胞悬液过200目细胞筛制单细胞悬液。用生理盐水调单细胞悬液的细胞密度至1.5×107个/mL。胎盘蓝染色，使活细胞计数>95％。左手固定近交系C57BL/6雄性小鼠，用75％的乙醇对小鼠右前肢腋窝皮肤消毒。右手持1mL无菌注射器于小鼠腋部皮下注射瘤细胞悬液，每只注射0.2mL。接种10天后小鼠长出直径4-5mm的肿瘤，按测得的肿瘤体积将接种小鼠随机分组。每组12只小鼠。接种肿瘤的第11天小鼠或口服公认的抗肿瘤转移肽RGDS的生理盐水溶液(剂量为20μmol/kg/天)或口服化合物6a,b的生理盐水溶液(剂量为0.5μmol/kg/天)或口服生理盐水(剂量为10mL/kg/天)，每天给1次药，连续给药12天，每隔两天测量并记录肿瘤体积。最后一次给药的次日测量瘤体积，乙醚麻醉脱颈椎处死，取小鼠的肿瘤称重，取小鼠的肺并计算肿瘤肺部转移的瘤节数。用t检验对数据进行统计分析。结果见表1。在0.5μmol/kg剂量下化合物6a,b不仅有效地抑制肿瘤肺转移，而且活性与20μmol/kg剂量的RGDS没有显著性差异。这些数据表明，本发明有显著的技术效果。
表1 6a,b的抗肿瘤转移活性
Figure BDA0001692316880000061
a)与生理盐水比p<0.05,与RGDS比p>0.05；n＝10
实施例12测定化合物6a,b的抗肿瘤生长活性
测定前将阿霉素和化合物6a,b都用生理盐水溶解，用于S180小鼠给药。在无菌环境中取接种于雄性ICR小鼠10天生长旺盛的S180腹水瘤液，用生理盐水稀释成(1:2)的液体充分混合，将肿瘤细胞悬液用新鲜配制的0.2％台盼蓝染色，混匀后按白细胞计数方法计数，染蓝色者为死细胞，不染色者为活细胞。按细胞浓度＝4大方格内活细胞数/4×104×稀释倍数＝细胞数/mL计算细胞密度，按细胞存活率＝活细胞数/(活细胞数+死细胞数)×100％计算细胞存活率。将存活率大于90％的瘤液用匀浆法制成密度为2.0×107个/mL的细胞悬液。该细胞悬液接种于小鼠右腋皮下(0.2mL/只)，制造S180荷瘤小鼠。接种24h后S180荷瘤小鼠每日腹腔注射阿霉素的生理盐水溶液(剂量为2μmol/kg/天g)或每日口服化合物6a,b的生理盐水溶液(剂量为0.5μmol/kg/天)。每天给药一次，连续给药12天。最后一次给药的次日测量瘤体积，乙醚麻醉脱颈椎处死，然后用镊子固定小鼠右腋肿瘤生长部位，剪开皮肤钝性剥离肿瘤并称重。用瘤重(均值±SD g)表示疗效，数据用t检验和方差分析。结果见表2。在0.5μmol/kg剂量下化合物6a,b能够有效地抑制肿瘤生长，这些数据表明，本发明有显著的技术效果。
表2化合物6a,b对S180小鼠肿瘤生长的影响
Figure BDA0001692316880000062
a)与生理盐水比p<0.01；b)与生理盐水比p<0.05；n＝10。

Claims (4)

1.下式的3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-Lys(AA)-氨基正丁基]-2,5-二酮哌嗪,
Figure FDA0001692316870000011
式中AA为L-Asn残基和L-Gln残基。
2.权利要求1的3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-Lys(AA)-氨基正丁基]-2,5-二酮哌嗪的制备方法，该方法包括：
(1)D-Boc-Lys(Cbz)与D-Trp-OBzl偶联得D-Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl；
(2)D-Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl在浓度为4N的氯化氢或乙酸乙酯溶液中脱除Boc保护基得D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl；
(3)D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl在含5％碳酸氢钠水溶液的乙酸乙酯中环合生成3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-苄氧羰基氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪；
(4)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-苄氧羰基氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪催化氢解脱苄氧羰基得3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪；
(5)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪与L-Boc-Lys(Cbz)偶联得3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-Boc-Lys(Cbz)-氨基正丁基]-2,5-二酮哌嗪；
(6)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-Boc-Lys(Cbz)-氨基正丁基]-2,5-二酮哌嗪催化氢解脱除苄氧羰基得3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-Boc-Lys-氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪；
(7)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-Boc-Lys-氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪与Boc-AA偶联得3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-Boc-Lys(Boc-AA)-氨基正丁基]-2,5-二酮哌嗪；
(8)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-Boc-Lys(Boc-AA)-氨基正丁基]-2,5-二酮哌嗪在浓度为4N的氯化氢或乙酸乙酯溶液中脱除Boc保护基得3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-Lys(AA)-氨基正丁基]-2,5-二酮哌嗪。
3.权利要求1的3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-Lys(AA)-氨基正丁基]-2,5-二酮哌嗪在制备抗肿瘤药物中的应用。
4.权利要求1的3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-Lys(AA)-氨基正丁基]-2,5-二酮哌嗪在制备抗肿瘤转移药物中的应用。
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