CN110551175B - 氨基酸和氨甲环酸修饰的二酮哌嗪,其制备,活性及应用 - Google Patents

氨基酸和氨甲环酸修饰的二酮哌嗪,其制备,活性及应用 Download PDF

Info

Publication number
CN110551175B
CN110551175B CN201810565138.4A CN201810565138A CN110551175B CN 110551175 B CN110551175 B CN 110551175B CN 201810565138 A CN201810565138 A CN 201810565138A CN 110551175 B CN110551175 B CN 110551175B
Authority
CN
China
Prior art keywords
diketopiperazine
butyl
indole
methyl
boc
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201810565138.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110551175A (zh
Inventor
赵明
王玉记
张筱宜
彭师奇
吴靖
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Capital Medical University
Original Assignee
Capital Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Capital Medical University filed Critical Capital Medical University
Priority to CN201810565138.4A priority Critical patent/CN110551175B/zh
Publication of CN110551175A publication Critical patent/CN110551175A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110551175B publication Critical patent/CN110551175B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明公开了下面结构的3R‑(吲哚‑3‑甲基)‑6R‑[4‑(Ala‑氨甲环酰氨基正丁基)]‑2,5‑二酮哌嗪。公开了它们的制备方法和其抗肿瘤、抗转移及抗炎作用，阐明了它们在制备抗肿瘤、抗转移及抗炎药物中的应用。
Figure DDA0001684352810000011

Description

氨基酸和氨甲环酸修饰的二酮哌嗪,其制备,活性及应用
技术领域
本发明涉及3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Ala-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪。涉及它们的制备方法,涉及它们的抗肿瘤兼抗转移作用,涉及它们在制备抗肿瘤、抗转移及抗炎药物中的应用。本发明属于生物医药领域。
技术背景
近年来多项流行病学及相关研究结果，已证实多种肿瘤的发生及发展与炎症有关，占所有肿瘤的15％左右，通过抑制慢性炎症，可降低癌前病变患者的癌症发病和(或)复发的风险。肺癌是目前最常见的恶性肿瘤，在我国肺癌的高发病率及高死亡率均位于恶性肿瘤首位，有90％的肺癌患者死于肿瘤转移而非死于原发瘤，此前，发明人曾公开S,S-,R,R-,R,S-和S,R-四种构型的的二酮哌嗪在0.5μM浓度可抑制HCCLM3(高转移人肝癌细胞)迁移和侵袭。后来发明人又公开R,R-构型的二酮哌嗪在最低有效剂量为5μmol/kg/天的剂量时可抑制C57BL/6小鼠的肿瘤向肺转移、抑制ICR小鼠的肿瘤增殖及对ICR小鼠具有抗炎作用。为了降低最低有效剂量，发明人对R,R-构型的二酮哌嗪的丁氨基展开了各种修饰。经过3年探索，发现用氨基酸L-Ala酰化R,R-构型的二酮哌嗪的4-氨基正丁基可使抗肿瘤、抗转移和抗炎的最低有效剂量降至0.5μmol/kg/天。最低有效剂量降低10倍表明，这种结构修饰有突出的技术效果。根据这些发现，发明人提出了本发明。
发明内容
本发明的第一个内容是提供下面结构的3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(4-TXA(Ala)-氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪。
Figure GDA0003042202470000011
本发明的第二个内容是提供3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Ala-氨甲环酰氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪的制备方法,该方法包括：
(1)D-Trp-OBzl与Boc-D-Lys(Cbz)反应得到Boc-D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl；
(2)冰浴下在氯化氢的乙酸乙酯溶液中(4M)Boc-D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl脱除Boc得到D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl；
(3)Boc-D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl在弱碱性环境下自动环合生成3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-苄氧羰基氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪(1)；
(4)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-苄氧羰基氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪(1)经催化氢解脱除苄氧羰基得到3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪(2)；
(5)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪(2)与Boc-氨甲环酸反应生成3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Boc-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(3)；
(6)冰浴下在氯化氢的乙酸乙酯溶液中(4M)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Boc-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(3)脱除Boc得3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(氨甲环酸氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(4)；
(7)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(氨甲环酸氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(4)与Boc-L-Ala缩合得化合物3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Boc-Ala-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(5)；
(8)冰浴下在氯化氢的乙酸乙酯溶液中(4M)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Boc-Ala-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(5)脱除Boc得3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Ala-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(6)。
本发明的第三个内容是评价3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Boc-Ala-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪对S180小鼠肿瘤生长的抑制作用、抑制C57BL/6小鼠抗肺癌转移活性及对ICR小鼠的抗炎活性。
附图说明
图1.3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Ala-氨甲环酰氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪的合成路线.i)N,N-二环己基碳二亚胺(DCC),N-羟基苯并三氮唑(HOBt),N-甲基吗啉(DMM),四氢呋喃(THF)；ii)4N氯化氢-乙酸乙酯试剂；iii)乙酸乙酯,5％碳酸氢钠；iv)甲醇,N,N-二甲基甲酰胺(DMF),Pd/C,H2；v)N,N-二环己基碳二亚胺(DCC),N-羟基苯并三氮唑(HOBt),N-甲基吗啉(DMM),无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备Boc-D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl
将1.930g(5mmol)Boc-D-Lys(Cbz)混悬于100mL干燥四氢呋喃(THF)，在冰浴下依次向悬浮液中加入0.747g(5.5mmol)的1-羟基苯并三氮唑(HOBt)及1.243g(6.0mmol)的N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)，然后搅拌30分钟。之后加入1.620g(5.2mmol)D-Trp-OBzl·HCl。反应混合物逐滴加入N-甲基吗啉(NMM)调节pH值至8-9。反应混合物先在冰浴下搅拌1h，然后在室温下搅拌反应12h。反应混合物过滤，滤液减压浓缩，残余物用150mL的乙酸乙酯溶解。分别用饱和5％硫酸氢钾水溶液、饱和氯化钠水溶液各萃洗三次。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥12小时。过滤，减压浓缩至干。得到黄色糖浆经硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:3～1:1)，得到2.423(73.2％)g标题化合物，为粉红色固体粉末。ESI-MS(m/e):657[M+H]+。
实施例2制备D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl
冰浴搅拌下1.9g(2.5mmol)Boc-D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl与40mL氯化氢的乙酸乙酯(4M)缓慢混合。得到的溶液在冰浴中搅拌3小时。之后，反应混合物减压抽干，残留物用干燥乙酸乙酯充分搅匀后抽干，重复三次。残留物再用无水乙醚磨洗三遍得到1.7g(93％)标题化合物，为深红色固体粉末。ESI-MS(m/e):557[M+H]+。
实施例3制备3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-苄氧羰基氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪(1)
将1.7g(3.1mmol)D-Lys(Cbz)-D-Trp-Obzl用100mL乙酸乙酯溶解。得到的溶液用浓度为5％的碳酸氢钠水溶液洗三次，乙酸乙酯层减压浓缩并于室温搅拌12小时，待白色固体充分析出后过滤得0.76g(46.5％)标题化合物。ESI-MS(m/e):449[M+H]+。
实施例4制备3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪(2)
于0.900g(2mmol)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-苄氧羰基氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪(1)加入10mL甲醇与10mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解，加入90mg Pd/C至上述溶液中，抽尽茄瓶中的空气，通入氢气室温搅拌反应12小时。滤去Pd/C，滤液减压浓缩至干得到白色固体粉末0.600(95％)标题化合物。ESI-MS(m/e):315[M+H]+。
实施例5制备3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Boc-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(3)
采用实施例1的方法从0.668g(2.6mmol)Boc-氨甲环酸和0.813g(2.6mmol)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪(2)得到0.77g(53.8％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e):554[M+H]+；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝10.88(s,1H),8.05(s,1H),7.94(s,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(t,J＝4.8Hz,1H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.03(s,1H),7.02(m,1H),6.93(t,J＝7.4Hz,1H),6.81(t,J＝5.6Hz,1H),4.11(m,1H),3.50(m,1H),3.25(dd,J1＝4.0Hz,J2＝14.2Hz,1H),3.00(dd,J1＝4.0Hz,J2＝14.4Hz,1H),2.76(m,4H),1.97(m,1H),1.68(m,4H),1.37(s,9H),1.27(m,3H),0.96(m,3H),0.83(m,2H),0.58(m,3H)。
实施例6制备3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(氨甲环酸氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(4)
按照实施例2的方法，从0.75g(1.35mmol)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Boc-TXA-氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(3)得到0.65g(98.3％)标题化合物，为淡黄色固体。ESI-MS(m/e):454；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝10.94(s,1H),8.04(s,1H),8.02(br,3H),7.94(s,1H),7.58(m,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(s,1H),7.03(m,1H),6.93(t,J＝7.2Hz,1H),4.11(m,1H),3.50(m,1H),3.24(dd,J1＝3.4Hz,J2＝14.2Hz,1H),3.02(dd,J1＝3.4Hz,J2＝14.4Hz,1H),2.76(m,2H),2.63(m,2H),2.02(m,1H),1.76(m,4H),1.53(m,1H),1.32(m,2H),0.97(m,5H),0.60(m,3H)。
实施例7制备3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Boc-Ala-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(5)
按照实施例1的方法，从0.38g(2.1mmol)Boc-Ala和0.90g(1.8mmol)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(氨甲环酸氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(4)得到0.72g(62.1％)标题化合物，为淡黄色固体粉末。ESI-MS(m/e):625[M+H]+；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝10.90(s,1H),8.05(s,1H),7.94(s,1H),7.70(m,1H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(m,1H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.03(s,1H),7.02(m,1H),6.92(m,1H),6.85(d,J＝6.9Hz,1H),4.10(m,1H),3.81(m,1H),3.49(m,1H),3.25(dd,J1＝4.0Hz,J2＝15.0Hz,1H),3.00(dd,J1＝4.0Hz,J2＝15.0Hz,1H),2.89(m,2H),2.74(m,2H),1.99(m,1H),1.69(m,4H),1.37(s,9H),1.30(m,3H),1.15(d,J＝6.6Hz,3H),0.97(m,3H),0.84(m,2H),0.59(m,3H)。
实施例8制备3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Ala-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(6)
按照实施例2的方法，从0.098g(0.16mmol)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Boc-Ala-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(5)得到0.065g(73.6％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e):525[M+H]+；
Figure GDA0003042202470000041
(C 0.08,CH3OH)；IR(cm-1):3216,3053,2925,2853,1657,1549,1454,1328,1260,1098,1009,743；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝10.95(s,1H),8.51(s,1H),8.24(s,3H),8.05(s,1H),7.94(m,1H),7.57(m,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(s,1H),7.01(m,1H),6.92(m,1H),4.10(m,1H),3.80(m,1H),3.49(m,1H),3.24(dd,J1＝3.4Hz,J2＝14.4Hz,1H),2.99(m,3H),2.74(m,2H),2.00(m,1H),1.71(m,4H),1.35(d,J＝6.6Hz,3H),1.28(m,3H),0.91(m,5H),0.59(m,3H)。
实验例1评价化合物6的抗肿瘤增殖活性
1)化合物6用生理盐水溶解,阿霉素用生理盐水溶解作为阳性对照,生理盐水作为阴性对照；
2)化合物6的口服剂量为0.5μmol/kg，生理盐水的口服剂量为0.2mL/20g，阿霉素腹腔注射剂量为2μmol/kg。肿瘤接种5天后开始给药，连续给药10天，共给药10次。
3)实验动物为ICR雄性小鼠(清洁级)，体重20±2g，每组12只小鼠。
4)瘤源为小鼠S180肉瘤，购自北京大学医学部动物实验中心，自行传代维持。
5)无菌条件下抽取接种生长旺盛的S180腹水瘤瘤液，用生理盐水稀释成(1:2)的液体充分混合，将肿瘤细胞悬液用新鲜配制的0.2％台盼蓝染色，混匀后按白细胞计数方法计数，染蓝色者为死细胞，不染色者为活细胞。按细胞浓度＝4大方格内活细胞数/4×104×稀释倍数＝细胞数/mL计算细胞浓度。按细胞存活率＝活细胞数/(活细胞数+死细胞数)×100％计算细胞存活率。
将存活率大于90％的瘤液用匀浆法制备成2.0×107个/mL的细胞悬液，于鼠腋皮下接种，0.2mL/只，制造S180荷瘤小鼠。肿瘤接种5天后给药。治疗组小鼠每日口服化合物6剂量为0.5μmol/kg。空白组小鼠每日口服生理盐水剂量为0.2mL/20g。阳性对照组小鼠每日腹腔注射阿霉素剂量为2μmol/kg。连续给药十天，第十一天称小鼠体重，乙醚麻醉，脱颈椎处死小鼠，然后用镊子固定小鼠右腋肿瘤生长部位，剪开皮肤，暴露肿瘤，钝性剥离，称重。实验数据采用t检验和方差分析，瘤重以(均值±SD g)表示。结果见表1。由表1可以看出，在0.5μmol/kg口服剂量下，化合物6可有效地抑制小鼠的瘤重生长。本发明有显著的技术效果。
表1化合物6的抗肿瘤活性
Figure GDA0003042202470000051
a)与生理盐水组比p<0.05；n＝12.
实验例2评价化合物6的抗肿瘤转移活性
本测定模型用Lewis小鼠肺癌细胞(LLC,购自ATCC)接种，选用DMEM培养基(含10％经灭活的胎牛血清,1×105U/L青霉素和100mg/L链霉素),按照贴壁细胞培养方法每两天传代一次，富集细胞。待细胞生长状态良好并处于对数生长期时消化细胞，用生理盐水调整细胞密度至1×107个/mL。胎盘蓝染色，使活细胞计数>95％。取近交系C57BL/6雄性小鼠(SPF级,体重20±2g)，左手固定小鼠。用75％乙醇对小鼠右前肢腋窝皮肤消毒。右手持1mL无菌注射器往小鼠腋部皮下注射LLC肿瘤细胞悬液，每只小鼠注射0.2mL。小鼠接种10天后，长出直径约4-5mm的肿瘤即为瘤源。接种10天的Lewis肺癌荷瘤小鼠乙醚麻醉，脱颈椎处死。用75％乙醇浸泡10min，消毒，在超净工作台上剥离瘤体。选择生长良好的肿瘤组织在无菌平皿中剪碎，置于玻璃制造的组织匀浆器内。按瘤块重比生理盐水体积为1比3(g比mL)的比例加温度为4℃的生理盐水，轻轻研磨制成细胞悬液。细胞悬液过200目细胞筛制单细胞悬液。用生理盐水调单细胞悬液的细胞密度至1.5×107个/mL。胎盘蓝染色，使活细胞计数>95％。左手固定近交系C57BL/6雄性小鼠，用75％的乙醇对小鼠右前肢腋窝皮肤消毒。右手持1mL无菌注射器于小鼠腋部皮下注射瘤细胞悬液，每只注射0.2mL。接种10天后小鼠长出直径4-5mm的肿瘤，按测得的肿瘤体积将接种小鼠随机分组。每组12只小鼠。接种肿瘤的第11天小鼠或腹腔注射公认的抗肿瘤转移肽RGDS的生理盐水溶液(剂量为20μmol/kg/天)或口服化合物6的生理盐水溶液(剂量为0.5μmol/kg/天)或口服生理盐水(剂量为10mL/kg/天)，每天给1次药，连续给药12天，每隔两天测量并记录肿瘤体积。最后一次给药的次日测量瘤体积，乙醚麻醉脱颈椎处死，取小鼠的肿瘤称重，取小鼠的肺并计算肿瘤肺部转移的瘤节数。用t检验对数据进行统计分析。结果见表2。在0.5μmol/kg/天(即最低有效剂量降低10倍)剂量下化合物6不仅有效地抑制肿瘤肺转移，而且活性与20μmol/kg/天剂量的RGDS没有显著性差异。这些数据表明，本发明有显著的技术效果。
表2化合物6的抗肿瘤转移活性
Figure GDA0003042202470000061
a)与生理盐水比p<0.05；n＝12
实验例3评价化合物6的抗炎活性
1)化合物6用生理盐水溶解；阿司匹林用生理盐水溶解作为阳性对照；生理盐水作为阴性对照。
2)化合物6的口服剂量为0.5μmol/kg，生理盐水的口服剂量为0.2mL/20g，阿司匹林口服剂量为1.11mmol/kg。均为每日单次给药。
3)实验动物为ICR雄性小鼠(清洁级)，体重20±2g，每组12只小鼠。
4)ICR雄性小鼠静息一天后，随机分组，每组12只。采用序贯法按照药物相应剂量对各组小鼠灌胃给药。给药30分钟后按照给药顺序用移液枪在小鼠右耳外廓均匀涂抹30μL二甲苯，使造模完成。涂完二甲苯后，可观察到小鼠右耳变为红色，然后变白变厚。造模2小时后将小鼠摘眼球取血并断颈处死，将小鼠左右两耳沿耳根剪下，让两耳重合叠放，用直径为7mm的电动打孔器在两耳的相同位置打孔，取圆形耳片，分别称取重量，按以下公式计算耳肿胀度：
耳肿胀度＝右耳原片重量-左耳原片重量实验数据采用t检验和方差分析。结果见表3。由表3可以看出，在0.5μmol/kg口服剂量下，化合物6具有显著的抗炎活性。本发明有显著的技术效果。
表3化合物6的抗炎活性
Figure GDA0003042202470000071
a)与生理盐水组比p<0.05；n＝12。

Claims (4)

1.下面结构的3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Ala-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪,
Figure FDA0003042202460000011
2.权利要求1所述的3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Ala-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪的制备方法，该方法由以下步骤构成：
(1)D-Trp-OBzl与Boc-D-Lys(Cbz)反应得到Boc-D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl；
(2)冰浴下在氯化氢的4M乙酸乙酯溶液中Boc-D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl脱除Boc得到D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl；
(3)D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl用乙酸乙酯溶解,得到的溶液用浓度为5％的碳酸氢钠水溶液洗涤后环合生成3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-苄氧羰基氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪；
(4)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-苄氧羰基氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪经催化氢解脱除苄氧羰基得到3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪；
(5)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪与Boc-氨甲环酸反应生成3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Boc-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪；
(6)冰浴下在氯化氢的4M乙酸乙酯溶液中，3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Boc-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪脱除Boc得3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(氨甲环酸氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪；
(7)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(氨甲环酸氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪与Boc-L-Ala缩合得化合物3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Boc-Ala-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪；
(8)冰浴下在氯化氢的4M乙酸乙酯溶液中，3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Boc-Ala-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪脱除Boc得3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Ala-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪。
3.权利要求1所述的3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Ala-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪在制备抗腹水瘤、肺癌药物及抑制腹水瘤、肺癌转移药物中的应用。
4.权利要求1所述的3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Ala-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪在制备抗炎药物中的应用。
CN201810565138.4A 2018-06-04 2018-06-04 氨基酸和氨甲环酸修饰的二酮哌嗪,其制备,活性及应用 Expired - Fee Related CN110551175B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810565138.4A CN110551175B (zh) 2018-06-04 2018-06-04 氨基酸和氨甲环酸修饰的二酮哌嗪,其制备,活性及应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810565138.4A CN110551175B (zh) 2018-06-04 2018-06-04 氨基酸和氨甲环酸修饰的二酮哌嗪,其制备,活性及应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110551175A CN110551175A (zh) 2019-12-10
CN110551175B true CN110551175B (zh) 2021-07-02

Family

ID=68736053

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810565138.4A Expired - Fee Related CN110551175B (zh) 2018-06-04 2018-06-04 氨基酸和氨甲环酸修饰的二酮哌嗪,其制备,活性及应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110551175B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102300557A (zh) * 2009-01-26 2011-12-28 阿卡戴密克医学中心 用于治疗血管疾病的给药系统
CN105503833A (zh) * 2014-10-20 2016-04-20 首都医科大学 吲哚哌嗪-二酮,其制备及治疗作用
CN106349148A (zh) * 2015-07-13 2017-01-25 首都医科大学 具有抗肿瘤转移和抗炎活性的新型吲哚类化合物，其合成和应用
CN106604915A (zh) * 2014-08-18 2017-04-26 安皮奥制药股份有限公司 关节病症的治疗

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102300557A (zh) * 2009-01-26 2011-12-28 阿卡戴密克医学中心 用于治疗血管疾病的给药系统
CN106604915A (zh) * 2014-08-18 2017-04-26 安皮奥制药股份有限公司 关节病症的治疗
CN105503833A (zh) * 2014-10-20 2016-04-20 首都医科大学 吲哚哌嗪-二酮,其制备及治疗作用
CN106349148A (zh) * 2015-07-13 2017-01-25 首都医科大学 具有抗肿瘤转移和抗炎活性的新型吲哚类化合物，其合成和应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
吲哚二酮哌嗪类化合物的合成研究进展;马养民等;《有机化学》;20101115;第30卷(第11期);第1624-1639页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN110551175A (zh) 2019-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109134598B (zh) 茶氨酰氨基酸苄酯修饰的姜黄素，其合成，活性和应用
CN110551175B (zh) 氨基酸和氨甲环酸修饰的二酮哌嗪,其制备,活性及应用
CN110551174B (zh) 氨基酸和氨甲环酸修饰的二酮哌嗪,其制备,活性和应用
CN108929320B (zh) 3r-吲哚甲基-6r-恶唑烷酮修饰的哌嗪-2,5-二酮，其合成，活性和应用
CN108948137B (zh) 3s-吲哚乙基-6s-极性氨基酸修饰的哌嗪-2,5-二酮，其合成，活性和应用
CN110551109B (zh) 氨基酸和氨甲环酸修饰的二酮哌嗪,其制备及应用
CN108976201B (zh) 3r-吲哚甲基-6s-芳香氨基酸修饰的哌嗪-2,5-二酮，其合成，活性和应用
CN109134595B (zh) 茶氨酰氨基酸苄酯修饰的姜黄素，其合成，活性和应用
CN108947975B (zh) 3s-吲哚乙基-6s-脂肪氨基酸修饰的哌嗪-2,5-二酮，其合成，活性和应用
CN110577516B (zh) 氨基酸和氨甲环酸修饰的二酮哌嗪,其制备和应用
CN108947979B (zh) 3r-吲哚甲基-6r-极性氨基酸修饰的哌嗪-2,5-二酮，其合成，活性和应用
CN110577568B (zh) 甲基吲哚和酰胺侧链氨基酸修饰的二酮哌嗪,其合成,活性和应用
CN108947976B (zh) 3s-吲哚甲基-6s-芳香氨基酸修饰的哌嗪-2,5-二酮，其合成，活性和应用
CN108929313B (zh) 3r-吲哚甲基-6r-脂肪氨基酸修饰的哌嗪-2,5-二酮，其合成，活性和应用
CN110577517B (zh) 甲基吲哚和芳香氨基酸修饰的2,5-二酮哌嗪,其合成,活性和应用
CN110577518B (zh) 甲基吲哚和酰胺侧链氨基酸修饰的二酮哌嗪,其合成及应用
CN108976203B (zh) 3S-吲哚甲基-6R-Lys修饰的哌嗪-2,5-二酮，其合成，活性和应用
CN108976204B (zh) 3s-吲哚甲基-6r-天冬氨酸修饰的哌嗪-2,5-二酮，其合成，活性和应用
CN108976210B (zh) 3s-吲哚甲基-6r-芳香氨基酸修饰的哌嗪-2,5-二酮，其合成，活性和应用
CN110551108B (zh) 3r-吲哚甲基-6r-氨基酸修饰的2,5-二酮哌嗪,其合成,活性和应用
CN109456311B (zh) 3r-吲哚甲基-6r-芳香氨基酸修饰的哌嗪-2,5-二酮，其合成，活性和应用
CN108948141B (zh) 3R-吲哚甲基-6S-Pro修饰的哌嗪-2,5-二酮，其合成，活性和应用
CN108976277B (zh) 3r-吲哚甲基-6s-极性氨基酸修饰的哌嗪-2,5-二酮，其合成，活性和应用
CN108947978B (zh) 3R-吲哚甲基-6R-Tyr修饰的哌嗪-2,5-二酮，其合成，活性和应用
CN108947980B (zh) 3R-吲哚甲基-6S-Thr修饰的哌嗪-2,5-二酮，其合成，活性和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20210702

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee