CN102300557A - 用于治疗血管疾病的给药系统 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗血管疾病的给药系统，包含一个给药平台，该给药平台包括至少一个能在待治疗血管血栓的形成和维护施加影响的化合物。该给药平台是空间位阻稳定的脂质体形成。该空间位阻稳定可以通过在脂质体表面嫁接聚乙烯（乙二醇）来实现。该化合物为止血环酸。该给药系统用于治疗葡萄酒色斑。

Description

用于治疗血管疾病的给药系统
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗血管疾病的给药系统，更具体的是指利用选择性光热解治疗葡萄酒色斑(鲜红斑痣)的一种给药系统。
背景技术：
葡萄酒色斑(以下简称PWS)为先天性血管病变其主要表现为乳突状和中网状真皮层的毛细血管及后微血管扩张(直径在30-300微米)。此类胎记的新生儿发生率为0.3-0.5％，起初表现为平整粉红色斑点逐渐发展成红色到紫色的肥大性病变，其与患者年龄成正比。虽然其发病原因仍未知，但是据悉病变的逐渐肥大是因为扩张性血管周围的神经密度太低引起的，而会导致神经营养缺乏和受损脉管系统的强直性痉挛调节。增加的灌注压以及年龄相关的真皮层的胶原退化都可能是引起血管扩张的原因。到46岁，三分之二的患者会因为软组织增生形成丘疹或结状物质，从而引起畸形，不对称之自发性出血。
此外，葡萄酒色斑(PWS)所表现出来的畸形外观会严重损害患者的社会心理和健康，这也是要治疗PWS的一个重要因素，因为70-80％的胎记是出现在头部和颈部的。
三叉神经葡萄酒色斑(PWS)的解剖位置和皮节分布(脸部各区域的眼科，上颚，下颚分支的三叉神经)可能会引起眼科以及中枢神经系统并发症(青光眼和斯特季-韦伯综合症)的发生机会。另外还被证实会有其它PWS相关的紊乱发生，进一步突出表明有效治疗的需要。
激光凝固法是基于通过激光照射的光热反应所引起的选择性破坏血管。当血管被血红素优先吸收的波长(一般为580-600NM)激光照射，照射能量转化成热能后由所谓晶核形成中心(血红细胞)传播到低热区域。基于扩散和对流的程度，以及血管壁和血管周组织的情况，超临界温度(＞70℃)的产生和扩散引起血的热变性。
由于用于激光凝固法的波长没有被血管周围组织很好吸收，当激光脉冲在目标脉管的热缓解时间(为组织通过传播扩散和对流流失50％之热能所需要的时间)持续进行时，非血管组织不会受到损害。
适当脉冲时，正常尺寸的毛细管(内径4-6μm)以及毛细血管后小静脉(内径大概8-26μm)，具有相对较短的热缓解时间以及热质量，所以即使在较长的脉冲时间内也不会受伤害，因为这些脉管中的热传递不会有热变温度的产生。
血管腔内的超临界温度的产生导致血变性，接着会引发热凝结物的形成：其是不规则变性物质团(如血浆蛋白，血红细胞等)：其是形成与超临界加热的区域。因激光照射的形成人类血管中的热凝结物在组织学治疗PWS的分析已得到证实。[Hohenleutner U et al.J Invest Dermatol.1995 May；104(5)：798-802.，Fiskerstrand EJ et al.J Invest Dermatol.1996 Nov；107(5)：671-5]and in animal models[Heger M et al.Opt Express.2005 Feb；13(3)：702-15，Suthamjariya K et al.J Invest Dermatol.2004 Feb；122(2)：518-25，Bezemer R et al.Opt Express.2007 JuI；15(14)：8493-506].
选择性光热解的效率取决于不可避免的内在的综合因素：表皮色素增生，血和脉管叠生引起的光遮挡，以及PWS解剖和形态。总得来说，治疗效果和增加的黑色素含量，血管密度和重叠度，以及脉管直接和深度呈负相关，假如这些因素的显着的程度与光穿透深度呈反比的话。因此，由脉管腔内部均匀光子分布(就像直径较大的脉管)引起的次临界等温线可能会导致不完全的光致凝结，也有可能会因为整个脉管(比如处在较深位置或者光影下的脉管)的热产生不足而阻碍(而不会产生不完全的光致凝结)。管内回转通量率(J/cm2)对急性组织和血液动力反应，以及最终病灶清除，都有深远的影响，其通过真皮血容量中的炎症介导的减少而产生。
整个血管腔容积内激光引起的超临界温度的发生会引起广泛的热坏死，以及由热处理过的成胶状的含有色体的血红细胞引起的血管堵塞。
临床上而言，脉管腔内的完全光致凝结与良好反应的病灶有关[Fiskerstrand EJ et al.J Invest Dermatol.1996 Nov；107(5)：671-5]，对应大概40％的案例[Greve B et al.Lasers Surg Med.2004；34(2)：168-73]。相反，适度反应(20-46％)以及难治(14-40％)的PWS具有术后脉管形状的特征是，脉管部分光致凝结的程度随半阻塞性热凝结的变化而变化。
由于现有的激光治疗方法在大约60％的案例中都是无效的，本案的目的就是要提供一种方法提高清除率。
发明内容：
因此本发明提供一种与已知激光凝固法(通过选择性光热解)一起使用的辅助手段，其通过解决目标血管阻塞从而提高了病灶清除率。
本案研究表明在PWS脉管类似物中(仓鼠背侧皮肤折叠静脉)，光热响应继血流动力反应之后发生，即初级和次级止血是在激光引起的管内损伤之后发生的。有越来越多的证据显示错误折叠的蛋白质以及因此产生的被称作淀粉体的纤维结构有能激活血小板(Herczenik E et al.Arterioscler Thromb Vase Biol.2007 JuI；27(7)：1657-65)和接触活化途径的倾向(Maas C et al.J ClinInvest.2008 Sep；118(9)：3208-18).由于热凝结是由热变性(例如，错误折叠的)蛋白质组成，这些激光引起的病灶可能会形成除受热折磨的内皮之外的初级和次级止血开始的基础。
初级止血反应是以激光诱导病变周围血小板聚集为特点(热凝固仍然附着在血管壁上的情况)或者在引起热凝固物的血管壁(激光脉冲后热凝固脱落后的情况下)[Bezemer R et al.Opt Express.2007 JuI；15(14)：8493-506]。我们已经证明，5，6-羧基荧光素标记的血小板堆积在热凝结物和激光照射血管壁上(图1IA-F，M，O)以及血栓形成高峰在6.15min，这标志着纤溶随后发病。这个过程被输液抗-糖蛋白Ibα抗体部分抑制，表明血小板(初期止血)与血流动力反应有密切关系。此外，灌输肝素对病灶的大小(图IG-L，N，O)表现出一个阻碍的作用，表明凝血级联(第二期止血)(图2)对激光诱发的血栓形成也发挥了作用。
进一步表明，血栓和/或抗纤维蛋白溶解药剂有能力通过扩增分别在半光凝血管内的血栓形成和血栓完整保存，以改善腔内阻塞，这将通过随之而来的慢性炎症反应及配套血管的重构，而使皮损清除率最优化。PWS的选择性光热以及血管有关病症的的疗效可以因此通过选择性光热之前的血栓和/或抗纤维蛋白溶解药剂的施用而得到提高。
根据第一个方面，本发明涉及一种化合物的使用，其能够在血栓的形成和维护方面施加影响以治疗血管和血管有关的病症，特别是通过选择性光热作用治疗的PWS。这类化合物是血栓和/或抗纤维蛋白溶解的药剂。
对非凝血病患者进行血栓和/或抗纤维蛋白溶解物质肠外给药的潜在危险就是止血的“检查与平衡”系统。因此，药品的疗效，最好应被限制到只有需要治疗的区域，而自然发生的止血的调控不会受到影响。
为了达到这个目的，本发明提供一种在血管和血管有关的病症的治疗中使用的给药系统(DDS)，其包括一个给药平台，包括至少一种化合物能够在在需要治疗的血管中的血栓的形成和/或维护施加影响的合物。该合并治疗方法被称为特定位置的药物激光治疗(SSPLT)，即同一种药品-封装的给药系统结合使用的选择性光热分解。SSPLT的主要组成部分如图3所示。
本发明的给药系统最好具有以下特征：以最小的被动释放封装药而具有稳定的理化性质，因为药物的外壳包封将限制其生物药效率，而具有高包封率，具有定位激光损伤部位的能力，是一种有效的药物释放机制，具有低免疫原性。
脂质体的组成
本案的给药系统可以是任何现有的平台，包括脂质体，聚合物药物载体，细胞和鬼影细胞。鬼影细胞是指那些细胞质内容被细胞裂解液去除并被一种溶液取而代之的细胞，例如，生理缓冲液可能含有一种药剂。然而，脂质体，由于浅显的制备技术(允许批量生产)，可操作性，并高效率封装亲水性和亲脂性分子的能力，而构成了最有利的载体系统。除了固有的非毒性中性磷脂，脂质体可以在成分上被修改，以促成本案给药系统的独特的先决条件。
较好地，具有脂质体给药系统的脂质主要为：磷酸胆碱、磷酸乙醇胺、磷脂酸、磷酸甘油、磷酸丝氨酸、二磷酸肌醇、鞘氨基醇、甘油磷酸酯、甘油、乙二醇、没食子酸丙三醇、和甘油-3-琥珀酸。
脂酰基链最好为：十三酰基(13碳)、十四酰基(14碳)、肉豆蔻烯酰基(14碳，顺式烯烃在Δ9)、反肉豆蔻烯酰基(14碳，反式烯烃在Δ9)、十五酰基(15碳)、十六酰基(16碳)、棕榈油酰基(16碳，顺式烯烃在Δ9)、反棕榈油酰基(16碳，反式烯烃在Δ9)、植烷酰基(16碳，甲基在Δ3，7，11，15)、十七酰基(17碳)、十八酰基(18碳)、十八碳烯酰基(18碳，顺式烯烃在Δ6)、油酰基(18碳，顺式烯烃在Δ9)、反油酰基(18碳，反式烯烃在Δ9)、亚油酸酰基(18碳，顺式烯烃在Δ9，I2)、亚麻酰基(18碳，顺式烯烃在Δ9，12，15)，十九酰基(19碳)、二十酰基(20碳)、二十烯酰基(20碳，顺式烯烃在Δ11)、花生四烯酰基(20碳，顺式烯烃在Δ5，8，11，14)，二十一酰基(21碳)、二十二酰基(22碳)、二十二碳烯酰基(22碳，顺式烯烃在Δ13)、二十二碳六烯醇基(22碳，顺式烯烃在Δ4，7，10，13，16，19)、二十三酰基(23碳)、二十四酰基(24碳)、二十四碳烯酰(24碳，顺式烯烃在Δ15)。
油脂具有一个单酰基(1-酰基-2-羟基-sn-甘油-3头基)或酰基(1-酰基-2-酰基-sn-甘油-3头基)的配置。
体内循环时间可以通过适当的尺寸来提高。业内熟知的调整尺寸的方法例如Awasthi VE ET AL研究医药，2003年03月06日；253(1-2)：121-32，中所描述的。适合作为发明的给药系统中作为给药平台使用的脂质体大小为30和1500纳米之间，最好是90至200纳米。[Liu D et al.Biochim Biophys Acta.1992 Feb 17；1104(1)：95-101]，较佳的是在160-200纳米，最好约180纳米。
空间位阻稳定
为了防止脂质体的聚集和融合，并提高循环半衰期，脂质体最好是空间位阻稳定的。空间位阻稳定的方法例如在[Klibanov AL et al.FEBS Lett.199007，30；268(1)：235-7，SeniorJ et al中有描述.Biochim Biophys Acta.1991年2月11；1062(1)：77-82，Allen TM et al.Biochim Biophys Acta.1991年六月1日；1066(1)：29-36]。本案的较佳实施例是通过嫁接聚(乙二醇)(聚乙二醇，也称作聚氧化乙烯(PEO)或聚氧乙烯(POE))到脂质体表面，此方法在以下文章中有描述[Klibanov AL et al.FEBS Lett.1990年6月30日；268(1)：235-7，Allen TM et al.Biochim Biophys Acta.1991年6月1日；1066(1)：29-36，Blume G et al.Biochim Biophys Acta.1990年11月2日；1029(1)：91-7]。这会受以下因素影响，包括与脂质成分(通常是磷脂酰乙醇胺(PE)或磷脂酰甘油(PG))共价连接的线性或分枝型聚乙二醇[Torchilin VP et al.J Pharm Sci.1995年9月；84(9)：1049-53]的摩尔分数，或者连接到脂双层的疏水锚分子，如，但不局限于，胆固醇，聚(环氧丙烷)(PPO)，或单或双酰基(图4)。
聚乙二醇聚合物“密集的构象云”在脂质体表面的出现，PEG接枝膜和血液成分之间的排斥相互作用，PEG化制剂的亲水性，亲水性的聚乙二醇化脂质体表面的血浆蛋白吸附率的降低产生所谓的所谓的λ隐身“属性，藉此网状内皮系统的细胞迅速清除会被严重阻碍。这些隐形技术的使用也是本发明的一部分。
在其它实施例中，脂质体是长循环的。可以通过各种技术使脂质体长循环。举例包括：共价键连接的聚合物，嵌段共聚物，和/或以下多嵌段共聚物之一：聚(乙烯醇)(PVA)，聚缩水甘油，被激活为琥珀酰亚胺酯并和含胺键(通常是聚乙烯)锚定的聚(N-乙烯基吡咯烷酮)(PVP)，被激活为琥珀酰亚胺酯并和含胺键(通常是聚乙烯)锚定的聚(N-丙烯)吗啉(PAeM)，聚(2-乙基-2-恶唑啉)(PEOZ)，聚(2-甲基-2-恶唑啉)(PMOZ)，聚丙烯酰胺，聚(N-异丙基丙烯酰胺)(NIPAM)，聚[N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺](HPMA)，聚(苯乙烯-顺丁烯二酸/二酸酐)(SMA)，聚(二乙烯基醚顺丁烯二酸酐)(DIVEMA)，以及/或以下一种疏水改性多糖：茁霉多糖，葡聚糖，甘露聚糖和/或聚唾液酸，或者以下葡萄糖醛酸之一：棕榈酰葡萄糖醛酸苷(PGIcUA)，和/或棕榈酰半乳糖醛酸苷，或者选自第一类单唾液神经节苷酯(GM1)(，第三类单唾液神经节苷酯(GM3)的唾液酸衍生物。
本案的另一实施例中，阴离子脂质体，即部分由阴离子成分组成的脂质体是长循环，通过吸附(电吸引力)聚合物，嵌段共聚物，和/或由以下阳离子残留之一组成的多嵌段共聚物：季铵化聚(4-乙烯基吡啶)(PEVP)，聚(乙烯亚胺)(PEI)，聚甜菜碱(PB)。
可解吸附/可光裂解聚乙二醇的空间位阻稳定
如下面介绍，有关脂质体配方(其中血浆成分和脂质体表面之间是直接接触的)的几个实施方案最终可能会无法从将低免疫原性聚合物嫁接到脂质体表面获益。空间位阻稳定，可能会阻碍目标血浆成分到达脂质膜成分。相反的，空间位阻不稳定的药物载体的全身给药的，尤其是那些具负Zeta电位，使这些药物载体将在调理速度大大提高。那些外表面具有嫁接肽，抗体或抗体片段的空间位阻不稳定的药物载体也被网状内皮系统摄取吸收。
为了规避这种分裂，本案给药系统的选择可以通过可解吸附或可裂解的空间位阻稳定剂获得稳定，藉此暴露本发明所描述的用于调解抗纤维蛋白溶解或血栓的反应给药系统结合的成分。在第一较佳实施例中，规避这种分裂可以通过将可解吸附聚乙二醇-衍生PE(聚乙烯)，例如酰基链长度不同的PEG-PE，并入阴离子脂质体(而获得)：对此在关于磷脂酰丝氨酸(PS)脂质体的[ChiuGN et al.Biochim Biophys Acta.2002 Feb 18；1560(1-2)：37-50]and[ChiuGN et al.Biochim Biophys Acta.2003 Jun 27；1613(1-2)：115-21]中已经有描述。
根据本案的另一实施例，该给药系统包括含有PEG修饰的plasmenyl型血脂的脂质体。plasmenyl型脂质体或缩醛磷脂可以是包含一个线性酰基链，在sn-1(缩醛磷脂)和sn-2(双缩醛磷脂)位置，通过从乙烯醇乙烯残留的乙醚血脂，和一个在Δi而不是典型的酯的烯烃，通常一个胆碱磷酸或磷酸乙醇胺sn-3碳的甘油]，连接甘油骨干。胆碱磷酸主要位于心脏(-50％的PE包含烯醚)，保护细胞受单线态氧(1O2)和活性氧(ROS)的破坏性影响。1O2和ROS在电乙烯基醚链攻击缩醛磷脂形成一个单链的表面活性剂(具有脂肪醛和dioxymethyl作为副产品)该表面活性剂可以诱导层状到六角晶型相转变，(I型缩醛磷脂酰胆碱胶束结构和一个II型胶束结构缩醛磷脂酰乙醇胺)。由于这些乙烯基醚是很容易受到酸性和氧化条件影响，只要具备这些条件，他们就可以适用于各种给药系统的相关广泛应用中。其中一种可能的应用是关于含聚乙二醇衍生di缩醛磷脂脂质体的聚乙二醇的光氧化去除。在本实特定施例中，含有凝血磷脂的脂质体以及表面嫁接有血栓和/或抗纤维蛋白溶解的化合物的脂质体可以通过通过掺入摩尔分数的聚乙二醇衍生缩醛磷脂而避免被调理作用。这些聚乙二醇-缩醛磷脂的合成路线是已知的，比如在下面文献中就有提到[Thompson DH et al.Methods Enzymol.2004；387：153-68]。
PEG存在于外表面有利于防止生物活性的化合物与各自的等血浆/细胞目标交互影响。脱PEG化的脱保护，从而激活给药系统，可以通过：由本分所描述的给药系统内置光敏剂产生1O2和ROS，以及随之产生的乙烯醚裂解和PEG的释放，而实现。
脱PEG化方法(图4)可以和下面要描述的光敏剂的促凝SSPLT很好的结合使用。
封装/嫁接的方法
在本实施例中，能够对血栓的形成和维护施加影响的药物活性的化合物，不是封装在水舱就是在脂质体的磷脂双分子层。在封装多个化合物的情况下，该化合物可在脂质体的水隔室，或者在双层或链接到一个给药系统(DDS)组成。不同化合物可以在不同的隔室内(图4)。
初级止血和二次止血以及纤维蛋白溶解级联的分子组成只能是有针对性的化合物，其不适合脂质体封装(例如，(短的，寡的，聚)的肽，(重组，修改或纯化)的蛋白质，抗体或Fab片段，因为他们是耐热(在热敏脂质体的情况下)且太大而无法通过跨膜通道。
在另一实施例中，这类化合物可能是(共价键)连接到一个磷脂化合物(如1，2-二酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺)，一个嵌入双层的锚定分子，脂质体的空间位阻稳定的聚合物，例如PEG，使聚合物可能含有连接药物活性化合物(图4)的R-基团或侧链。
根据本案的另一实施例，这些化合物可以在激光治疗前或后直接以未封装形式一起注入全身血液循环。例如，这可以适用于抗纤溶药物，比如，氨甲环酸(TA)、ε-氨基己酸(ACA)、p-氨甲苯酸(AMBA)和4-氨甲基-双环-2，2，2壬酸(AMBOCA)，因为这些药物只有在出现血栓时才会产生影响。因此，这些药物降低了打乱止血平衡的风险，特别是在亚临床型，辅助治疗剂量给药时。
抗纤维蛋白溶解剂
能够对待治疗血管内血栓的形成和维护施加影响的化合物可以将此影响以任意程度施加在纤溶途径，组织因子或接触激活途径(二级止血)，或血小板功能(初级止血)上。
纤溶途径包括将纤维蛋白溶酶原转换成纤维蛋白溶酶，将跨聚合纤维蛋白裂解成可溶性纤维蛋白降解产物，从而分解血栓。反过来纤维蛋白降解产物与凝血酶竞争，阻碍纤维蛋白原转化为纤维蛋白。图2为纤溶系统的示意图。根据本发明，光凝形成血栓的纤维蛋白溶解被抑制。而通过医药干预获得的纤维蛋白溶解的抑制将保留血栓的完整性，促进激光诱导血栓形成期间和之后的血栓的稳定，拖延或防范纤溶和剪应力引起的逐步血栓溶解的爆发。
待封装于给药系统的适当的纤溶定位化合物，特别是脂质体内，为纤溶系统一个或多个组成成分抑制剂，其促进形成纤维蛋白溶酶，或纤维蛋白降解产物或纤溶系统的组成成分，或他们的兴奋剂，并阻止纤维蛋白溶酶或纤维蛋白降解产物的形成。
该化合物的第一实施例是一种纤维蛋白溶酶(原形式)抑制剂。纤溶酶，其是在血液凝固发作时慢慢形成，主要负责裂解构成血栓的网状网络的交叉聚合纤维蛋白链。纤维蛋白溶酶(原形式)抑制剂选自脂肪酸组，其包括花生四烯酸，油酸，硬脂酸(可以被并入脂质体给药系统的脂双层)，最好选自合成纤维蛋白溶酶(原形式)抑制剂组，其包括TA，ACA，AMBA，AMBOCA，该抑制剂为TA或ACA为佳，最好是TA.所有文中提到的纤维蛋白溶酶(原形式)合成抑制剂都是pH值(pH值＝7.4)的中性两性离子并封装在脂质体的水隔室。
TA是一种抗纤维蛋白溶解的赖氨酸类似物，在临床上被广泛用来防止在心脏外科手术和其它高侵入性手术的术后失血。TA也为血友病及血管性血友病患者，以及月经过多妇女的预防药。TA通过占领其五个赖氨酸结合位点来完全抵消纤维蛋白溶酶(原形式)的生物活性，从而抑制纤维蛋白溶解所需的一个分子复合物的形成。TA的药代动力学已被广泛研究并且TA在规定的剂量测定上被认为是安全的【美国食品和药物管理局(FDA)批准的应用程序#019280(补充#008)和应用(补充#009#019281)，批准日期1999年9月9日】。TA构成发明的给药系统较佳化合物。
根据本案一较佳实施例，该化合物是一种纤维蛋白溶酶抑制剂。例如可以是纤维蛋白溶酶的直接抑制剂，包括α2-抗纤维蛋白溶酶，α2-巨球蛋白和凝血酶激活的纤溶抑制物(TAFI)。
纤维蛋白溶酶抑制剂可以是：自纯化和/或重组α2-抗纤维蛋白溶酶组，α2-抗维蛋白溶酶多肽，α2-巨球蛋白，纯化和/或重组TAFI，和/或抑肽酶。
根据本案另一较佳实施例，该化合物是组织型纤维蛋白溶酶原激活物(tPA)或尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活物(UPA)的抑制剂。tPA和uPA，其被损坏和活化的内皮细胞分泌进入血液，通过将血栓被困纤维蛋白溶酶原转换成纤维蛋白溶酶来调节纤维蛋白溶解。一个正反馈环传播可以促进纤维蛋白溶酶的纤溶状态，因为纤溶酶会通过产生更活跃形式的tPA和uPA来进一步刺激纤维蛋白溶酶的生成。tPA和UPA被纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂1(PAI1)和纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂(PAI-2)所抑制。TPA抑制剂最好为：分离纯化human PAI1，分离和纯化的human PAI2，重组human PAI1，重组人PAI2，修改human PAI1，修改human PAI2，抑制抗体，或其衍生(例如，Fab片段)，能抑制tPA的(聚，寡，短)缩氨酸(参见US-6,159,938)。uPA抑制剂较佳为：分离纯化humanPAI1，分离和纯化的human PAI2，重组human PAI1，重组human PAI2，修改human PAI1，human PAI2修改，抑制抗体，或其衍生(例如，Fab片段)，针对uPA的，抑制抗体，或它的派生形式(例如，Fab片段)，针对UPA受体(uPAR)，能抑制uPA的(聚，寡，短)缩氨酸(参见美6,159,938)。
在另一实施例中，该化合物是一种PAI1或PAI2兴奋剂，即一种可以诱导分泌PAI1或PAI2的制剂。就PAI1而言，此兴奋剂是一种从玻连蛋白之S362-A380片段衍生出的被称为BP4的合成肽，或为SFLLRN的合成肽，其通过链接蛋白酶激活受体-1(PAR-I)促进PAI1分泌。
就PAI2而言，此兴奋剂是一种促进PAI2分泌的合成肽，例如，SLIGKV链接蛋白酶激活受体-2(PAR-2)，或者为防止生理条件下PAI2聚合的合成肽，例如TEAAAGTGGVMTG(RCL-PAI2)and SEAAASTAVVIAG(RCL-AT)，其可能会损害PAI2循环方面的功能[Mikus P，Ny T.丝氨酸蛋白酶纤溶酶原激活物抑制因子2型细胞内的聚合。J Biol Chem.。1996年04月26日；271(17)：10048-53]。
促凝-组织因子途径和接触激活途径
除了给药系统的抗纤维蛋白溶解成分，还可封装一个作用于作用于一个或多个的二次止血剂成分，而且到促凝血反应的制剂，即组织因子和接触激活途径(图2)。凝血系统包括一个复杂的凝血因子级联(如凝血因子VII，或fVII)其转化为活性形式(例如，fVIIa)，藉此一个激活的凝血因子接着可以激活下一个酶原。
组织因子和接触激活途径导致纤维蛋白原(FL)转换为(FIA)，藉此通过交联血小板和在血栓到处形成网状网络来凝聚和进一步巩固血块。
调解二次止血或一个或多个组件的二次止血抑制剂成分的拮抗剂的化合物可导致促凝状态。
组织因子和接触激活途径的介体的例子包括：(一)纯化的形式，重组形式的，或作为市售的药物制剂的一部分的fII(a)；fill(组织因子，TF)，纯净的形式或重组形式的fV(a)；纯净的形式，重组形式的，或作为市售的药物制剂的一部分的fVII；纯净的形式或重组形式的fVIII(a)；纯净的形式，重组形式的，或作为市售的药物制剂的一部分的fIX(a)；纯净的形式，重组形式的，或作为市售的药物制剂的一部分的fX(a)；纯净的形式或重组形式的fXI(a)；纯净的形式或重组形式的fXII；纯净的形式或重组形式的fXIII(a)，前激肽释放酶(PK)，激肽释放酶，分子量激肽原(HMWK)。
促凝血-凝血抑制剂的拮抗剂
为了是凝血程度与血管损害的程度成比例，很多凝血因子抑制剂在血栓形成过程中发挥了抗凝作用。最显着的抑制剂是抗凝血酶III(ATIII)，血浆源性糖蛋白，其抑制接触活化(fIXa，FXa，fXIa，fXIIa)和组织因子(fVIIa)途径，以及在共同通路产生的flla的在共同通路。ATIII还抑制激肽释放酶。第二个重要组成部分是C蛋白，维生素K依赖性丝氨酸蛋白酶，其是通过内皮细胞外膜表面的凝血酶约束血栓调节蛋白激活，在辅助因子蛋白S.存在时形成活化的蛋白C(APC)。APC是负责降解fVa和fVIIIa。第三个主要的抗凝血剂是组织因子途径抑制物(TFPI)，为可逆性地抑制fXa的单链多肽，并且当合成于fXa时，随后还可以抑制fVIIa-TF联合体。最后，蛋白质Z依赖性蛋白酶抑制剂(ZPI)是抑制fXIa和fXa的血源性丝氨酸蛋白酶(丝氨酸蛋白酶抑制剂)。后者发生在结合蛋白质Z，是一种可以另fXa-退化加快1000倍的糖蛋白。
在另一实施例中，选择的给药系统可能封装或嫁接凝血抑制剂的拮抗剂，其包括ATIII，蛋白C，蛋白S，APC，血栓调节蛋白，TFPI，ZPI，蛋白质Z。凝血抑制剂的拮抗剂可以为(短，寡，聚)肽，蛋白质(重组，修改或纯化)，及抗体或Fab片段。拮抗剂可封装在给药系统例或嫁接到一个磷脂成分，锚定分子或如上所述的用于空间位阻稳定的高分子链。
目前可用的促凝剂和现行有效之抗凝血的拮抗剂(如抗体)有时不适合用于封装入(热敏)脂质体，因为这些化合物是耐热蛋白质，因为其大尺寸可能会破坏细胞膜的通透性。
此外，这些类的药物需要精细的GMP控制的配置和处理，其往往转化为产品的高定价。
促凝血剂之-光敏剂
在另一实施例中，本发明提供一种替代方法来避免使用“传统的”促凝血剂。
这种方法是基于将光敏剂列入到脂双层的疏水核心或脂质体的水隔室(在这种情况下，光敏剂通过亲水性基团功能化)。
光敏剂是一种分子，当其通过输入能量(如光)进入电子激发态时，在电子衰变到基态分子得过程中，将部分能量转移到邻近的分子，通常的氧分子。
光敏剂主要用于光动力疗法(PDT)，作为电子供体，并促进形成高度细胞毒性和凝血的单线态氧(1O2)和活性氧物种(ROS)。
在PDT过程中产生这些反应的瞬态过程导致不可逆的组织破坏，赋予含有光敏剂的组织量以一种选择性的治疗效果。
在选择促凝给药系统的情况下，活性氧物种的形成，可能会损坏那些具有血栓的细胞并进一步破坏血管壁，从而导致更多的血栓形成。
在另一实施例中，光敏剂是封装在一个单独的脂质体配方具有促凝物质的属性一个给药系统。
适合本发明使用的的光敏剂可以是：酞菁，萘酞菁，以及绿素类和菌绿素中的内源性卟吩。
特别对本发明有用的光敏剂是一般的分子C32H18N8(酞菁)，C48H2GN8(萘酞菁)，C20H16N4(绿素类)或C20H18N4的(菌绿素)，如图5所示，其也可以由以下一个或多个R-基团取代，包括：H，F，CF(CF3)2，O(CH2)nCF3，Cl，Br，CHCH2，(CH2)nCH3，(CH2)nCOOH，CONH(CH2)nNH2，(CH2)nCONHCH2CH2NH2，CONH(CH2)nCH(NH2)COOH，CH2CONHCH(CH2COOH)COOH，O(CH2)nCH3，S(CH2)nN(CH3)2，SO2NH(CH2)nCH3，SO2NH(CH2)nN(CH3)2，SO2N[(CH2)nCH3]2，SO2NHCH2CH(CH2CH3)(CH2)nCH3，C(CH3)3，OC[(CH2)nCH3]3，OCH[CH(CH3)2]2，O(CH2)nN(CH3)2，O(CH2)nN(CH3)3，SC6H5，OC6H5，O(C6H4)C[(CHs)2](C6H5)，O(C6H3)(COOH)2，O(C6H3)[COO(CH2)nCH3]2，C6H5，SO2NHCH(CH3)CH2(C6H3)(OCH3)2，SO3，SO2Cl，N(CH3)2，COOH，NO2，CH3，CONH2，CH2NH2，以及R’基团选自H，CH3，AlCl，AlOH，AlOSi(CH3)3，AlOSO3，Co，Cu，Li，GaOH，GaCl，Fe，FeCl，FeO2，Pb，Mg，Mn，MnCl，SiCH3Cl，Si(OH)2，Si(Cl)2，Si{OC[(CH2)nCH3]3}2，Si[COCO(C6H4)(CH2)nCH3]2，Si[OSi(CH3)2(CH2)nN(CH3)2]OH，Si[O(CH2)nOCH3]2，Si[OSi(CH3)2(CH2)nN(CH3)2，Si[OSi(CH2)nCH3]2，SiCH3，Si[OSi(CH3)2C(CH3)2C(CH3)2]2，Ni，SnO，Sn(Cl)2，Ti(Cl)2，TiO，VO，Zn，Ag，Cd，Ge，InCl.酞菁适合的例子是29H，31H-酞菁；2，9，16，23-四叔丁基-29H，31H-酞菁；1，8，15，22-四(苯基硫醇)-29H，31H-酞菁；2，9，16，23-四(苯基硫醇)-29H，31H-酞菁；2，9，16，23-四苯氧基-29H，31H-酞菁；1，4，8，11，15，18，22，25-八丁氧基-29H，31H-酞菁；2，3，9，10，16，17，23，24-八(辛氧基)-29H，31H-酞菁；四(4-枯基苯氧基)-酞菁；29H，31H，1；4，8，11，15，18，22，25-八氟-2，3，9，10，16，17，23，24-八全氟(异丙醇)-酞菁；29H，31H，1，2，3，4，8，9，10，11，15，16，17，18，22，23，24，25-十六烷基-(2，2，2-三氟乙氧基)酞菁；锌酞菁；四硝基锌酞菁；锌2，9，16，23-四叔丁基-29H，31H-酞菁；锌2，9，16，23-四(苯基硫醇)-29H，31H-酞菁；锌1，4，8，11，18，18，22，25-八丁氧基-29H，31H-酞菁；锌2，3，9，10，16，17，23，24-八(辛氧基)-29H，31H-酞菁；1，2，3，4，8，9，10，11，15，16，17，18，22，23，24，25-十六全氟-29H，31H-酞菁；锌1，4，8，11，15 18，22，25-八氟-2，3，9，10，16，17，23，24-八全氟(异丙醇)-酞菁；锌1，2，3，4，8，9，10，11，15，16，17，18，22，23，24，25-十六烷基-(2，2，2-三氟乙氧基)酞菁；锌2，39，10，16，17，23，24-八[(3，5-二戊羰氧基)苯氧基]-酞菁；锌2，3，9，10，16，17，23，24-八[(3，5-双羧酯)苯氧基]-酞菁；锌四(2，4-dimetil-3-戊氧基)-酞菁；锌四(N，N，N-三甲基氨乙氧基)-酞菁；锌1，2，3，4，8，9，10，11，15，16，17，18，22，23，24，25-十六氯-29H，31H-酞菁；锌2，3，9，10，16 17，23，24-八[(N，N-二甲氨基)乙基硫]-酞菁；锌酞菁-4，4’，5”，5”’-四磺酸；氯化铝酞菁；氢氧化铝酞菁；氯化铝4，11，18，25-四(氯)-酞菁；氯化铝1，8，15，22-四(苯基硫醇)-29H，31H-酞菁；氯化铝2，9，16，23-四(苯基硫醇)-29H，31H-酞菁；铝三乙烯硅氧烷铝1，4，8，11，15，18，22，25-八丁氧基-29H，31H-酞菁；铝1，2，3，4，89，10，11，15，16，17，18，22，23，24，25-十六氯-29H，31H-酞菁；硫酸铝1，2，3，4，8，9，10，11，15，16，17，18，22，23，24，25-十六氯-酞菁；氯化铝四(磺胺二甲唑)-29H，31H-酞菁；氢氧化铝磺胺二甲唑酞菁；氢氧化铝1，8-二(磺胺二甲唑)酞菁；氢氧化硅1，8，15-三(磺胺二甲唑)酞菁；二氯化硅酞菁；二羧基硅酞菁；氯甲基硅酞菁；二羧基硅2，9，16，23-四叔丁基-29H，31H-酞菁；二羧基硅2，3，9，10，16，17，23，24-八(辛氧基)-29H，31H-酞菁；二羧基硅二(三己基甲硅烷基氧化物)酞菁；二(4-叔丁基)苯甲酸硅酞菁；二(3-噻吩)醋酸硅酞菁；二(2-甲氧基苯基)醋酸硅酞菁；二(3-甲氧基苯基)醋酸硅酞菁；二(4-甲氧基苯基)醋酸硅酞菁；二(2，5-二甲氧基苯基)醋酸硅酞菁；双(3，4-二甲氧基苯基)醋酸硅酞菁；二(3，4，5-三甲氧基苯基)醋酸硅酞菁；双(3，4-二甲氧基)苯甲酸硅酞菁；二3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸硅酞菁；双-4-(3，4-二甲氧基苯基)丁酸硅酞菁；羧基硅(二甲氨基)-己酯甲硅烷基氧化物酞菁；羧基硅(二甲氨基)-戊酯甲硅烷基氧化物酞菁；羧基硅(二甲氨基)-丁酯甲硅烷基氧化物酞菁；羧基硅(二甲氨基)-丙酯甲硅烷基氧化物酞菁；羧基硅(二甲氨基)-乙酯甲硅烷基氧化物酞菁；羧基硅(二甲氨基)-甲酯甲硅烷基氧化物酞菁；硅酞菁双甲基氧乙烯；钴酞菁；钴1，2，3，4，8，9，10，11，15，16，17，18，22，23，24，25-十六氟-29H，31H-酞菁；铜酞菁；铜1，8，15，22-四(磺胺二甲唑)酞菁；铜2，9，16，23-四叔丁基-29H，31H-酞菁；铜3，10，17，24-四叔丁基-1，8，15，22-四(二甲氨基)-29H，31H-酞菁；铜1，4，8，11，15，18，22，25-八丁氧基-29H，31H-酞菁；铜2，3，9，10，16，17，23，24-八(辛氧基)-29H，31H-酞菁；铜四(4-枯基苯氧基)-酞菁；铜1，2，3，4，8，9，10，11，15，16，17，18，22，23，24，25-十六氟-29H，31H-酞菁；聚(铜酞菁)；二锂酞菁；氯化镓酞菁；氢氧化镓酞菁；铁酞菁；氯化铁酞菁；铁2，9，16，23-四(磺胺二甲唑)-酞菁；铅酞菁；四(4-枯基苯氧基)铅酞菁；镁酞菁；锰酞菁；氯化锰酞菁；镍酞菁；氢氧化镍3，10，17，24-四(磺胺二甲唑)-酞菁；氢氧化镍4，11，18，25-四(磺胺二甲唑)酞菁；镍1，4，8，11，15，18，22，25-八丁氧基-29H，31H-酞菁；氧化锡酞菁；钛酞菁；二氯化钛酞菁；钒2，9，16，23-四苯基-29H，31H-酞菁；钒3，10，17，24-四叔丁基-1，8，15，22-四(二甲氨基)-29H，31H-酞菁；其它可能的金属钯，锗，钌，铂，陆，钆。
萘酞菁均选自，2，3-萘酞菁；2，11，20，29-四叔丁基-2，3-萘酞菁；5，9，14，18，23，27，32，36-八丁氧基-2，3-萘酞菁；氯化硼sub-2，3-萘酞菁；钴2，3-萘酞菁；铜2，3-萘酞菁；铜5，9，14，18，23，27，32，36-八丁氧基-2，3-萘酞菁；氯化镓2，3-萘酞菁；镍5，9，14，18，23，27，32，36-八丁氧基-2，3-萘酞菁；二氯化硅2，3-萘酞菁；二羧基硅2，3-萘酞菁；二辛基氧化硅2，3-萘酞菁；硅二(三己基甲硅烷基氧化物)2，3-萘酞菁；锡2，3-萘酞菁；钒2，3-萘酞菁；钒2，11，20，29-四叔丁基-2，3-萘酞菁；锌2，11，20，29-四-叔丁基-2，3-萘酞菁。
如上所述，使用光敏剂的另一个优点是，除了上述的触发效果，活性氧物种的形成可能进一步破坏排列于血管壁的内皮细胞，从而导致加剧了血栓的形成。
促凝血剂-阴离子脂质体
另一个凝血级联的介体是磷脂酰丝氨酸(PS)，一个通过一个ATP依赖的转移酶行动不对称分布在静息血小板胞浆膜的阴离子磷脂。血小板活化后，流下称为血小板衍生微粒，其已经失去了不对称PS分布，从而PS易位到外胞质膜。血小板衍生微粒提供一个通过凝血酶原复合物凝结增殖所需的阴离子环境(图2)。PS结合凝血酶上的两个部位，fXa的两个部位，fVa上的四个部位以诱导这些有助于凝血形成的蛋白质的构象变化。在这方面，有研究表明，[Chiu GN et al.Biochim Biophys Acta.2003年06月27；1613(1-2)：115-21]，由PS组成的阴离子脂质体，磷脂酸，[Jones ME et al.Thromb Res.1985年9月15；39(6)：711-24]并在较小程度上，磷脂(PG)和磷脂酰肌醇(PI)能够调解凝血和凝血酶的形成。
在另一实施例中，由PS，PA，PG或PI阴离子磷脂组成的脂质体是用于SSPLT的血栓成分，以促进通过凝血酶原复合物促进激光引起的凝血。
这类脂质体(图4)可封装或嫁接本发明使用的抗纤维溶解剂，促凝血剂，和血小板激动剂，并且可以如上所述的是空间位阻稳定的。在另一实施例中，该空间位阻稳定可以通过加入2-6％的可光裂解PEG来实现，从而使阴离子膜在脱PEGy化能后可以接近凝血因子。
促凝血剂-PE脂质体
当PK，HMWK，fXI，and fXII接触到带负电荷的表面时，接触激活途径开始发生。这一发生是循环脂蛋白颗粒的磷脂(主要是磷脂，PE)相互作用的结果，如乳糜微粒和极低密度脂蛋白(VLDLs)[Klein S，Arterioscler ThrombVase Biol.2001 Oct；21(10)：1695-700]。
在另一实施例中，通过并入PE作为膜的而模仿PE丰富的乳糜微粒和VLDLs的脂质体，可以通过开始激活通路用来增强(ENHANCE)血栓症。这类脂质体可封装或嫁接本发明使用的抗纤维溶解剂，促凝血剂，和血小板激动剂，并且可以如上所述的是空间位阻稳定的。在另一实施例中，所选择的给药系统的含PE的脂质体可以通过加入2-6％的可光裂解PEG来实现空间稳定，并使脂质体表面较易接近PK，HMWK及各个凝血因子，于脱PEGy化时。
促凝血剂之-含Ca 2+ 脂质体
凝血的形成高度依赖胞外钙离子的存在(图2)。凝血因子II，VII，IX和X通过钙离子与活化血小板的带负电荷的膜(即PS)结合，藉此构成fVlla组织因子复合物和tenase和凝血酶原复合物。此外，在血栓形成过程中的血小板动力学受胞外钙的超生理浓度的影响，因为钙通过一种包括TXA2合成的正反馈机制来扩大ADP诱导的血小板聚集。[Hu H et al.Thromb Res.2005；116(3)：241-7]。
在另一实施例中，钙是单独异封装或与本案适用的抗纤维溶解剂，促凝血剂，和血小板激动剂一起封装入所选择的给药系统(图4)。在另一实施例中，钙是封装在如前所述的空间位阻稳定的含脂质体的阴离子磷脂中。该空间位阻稳定可以通过加入2-6％的可光裂解PEG来实现，从而使阴离子膜在脱PEGy化能后可以接近凝血因子。
血小板激动剂
除了抗纤溶和促凝给药系统，还可封装一个通过对初级止血发挥影响而血栓性的药剂。在传统意义上的中，初级(初期)止血是受扰内皮方位的血小板附着引起的。该附着过程是由糖蛋白复合物Ib-IX-V，vWF(在高剪切力的区域)以及糖蛋白Ia/Iia和纤维蛋白原(在低剪切力的区域)调节的。血小板附着到血管壁上之后，开始血小板活化。特征在于细胞，糖蛋白IIb/IIIa的表达式，细胞表面P-选择素的细胞形态改变，以及α和致密颗粒成分(包括血小板因子4，如血小板反应蛋白，纤维连接蛋白和vWF的凝血因子，和初级/次级的抗止血物质，如ADP，血清素和钙离子)的释放。此外，血小板合成和释放血栓素A2(TXA2)以及血小板活化因子(PAF)，其是有效的血小板活化剂。ADP，血清素，TXA2，和PAF的释放促进额外的血小板的活化和补充，其与凝血酶结合发生是凝血途径的产物。血小板聚集主要是通过将纤维蛋白原与相邻血小板上的糖蛋白IIb/IIIa结合来调节。正如上述推测，可能是激光诱导的内皮细胞损伤和热凝固中热变性的蛋白质的出现最初触发了初级(次级)止血。
在另一实施中，化合物封装到用于激活或调解初级止血增殖的给药系统中。适合的化合物选自具以下通用化学式的天然PAF磷脂：1-烷基-2-乙酰基-sn-甘油-3-胆碱磷酸和1-烷基-2-羟基-sn-甘油-3-胆碱磷酸，合成PAFS包括1-O-十六烷基-2-乙酰基-sn-甘油-3-胆碱磷酸，1-O-十八烷基-2-乙酰基-sn-甘油-3-胆碱磷酸，1-O-十六烷基-2-丁酰基-sn-甘油-3-胆碱磷酸，1-O-十八烷基-2-丁酰基-sn-甘油-3-胆碱磷酸，1-棕榈酰基-2-乙酰基-sn-甘油-3-胆碱磷酸，1-O-十六烷基-2-油酰基-sn-甘油-3-胆碱磷酸，3-O-十六烷基-2-乙酰基-sn-甘油-1-胆碱磷酸，1-O-十六烷基-2-乙酰基-sn-甘油，1-O-十六烷基-2-羟基-sn-甘油-3-胆碱磷酸，1-O-十八烷基-2-羟基-sn-甘油3-胆碱磷酸，1-O-十六烷基-2-(亚麻酸酰基)-sn-甘油-3-胆碱磷酸，1-O-十六烷基-2-花生四烯酰基-sn-甘油-3-胆碱磷酸，1-O-十六-2-二十碳五烯酰基-sn-甘油-3-胆碱磷酸，1-O-十六-2-二十二碳六烯醇基-sn-甘油-3-胆碱磷酸，1-O-十八烷基-2-O-甲基-sn-甘油-3-胆碱磷酸，1-O-十六烷基-2-丁烯酰基-sn甘油-3-胆碱磷酸，1-肉豆蔻酰-2-(4-硝基苯琥珀酰基)-sn-甘油-3-胆碱磷酸，磷酸腺苷(ADP)，血清素，凝血酶，血栓素(TXA2)。
药物释放方式-热敏脂质体
根据本发明，给药系统最好是一经触发就能够迅速释放其内容。因此药物输送系统，可以具有热敏性的脂质体。
热敏脂质体是一类相对较新的脂质体给药系统。高热已经被用于体内和体外的许多脂质体制剂以产生膜通透性的改变，其将导致加载分子的快速释放。热诱导药物释放集中在出现在磷脂混合系统的晶界的周围，该磷脂混合系统与相对有序的凝胶(Lβ)和相对无序的液态晶体(LA)阶段或在单核细胞增多以及经历的主要过渡阶段(Tm)同时存在。一旦到达Tm，脂链的构型熵的增益驱动链融化过渡，其主要导致在旋转异构化(从一个TRANS过渡到旁式构象)和水分子的顺序(即膜的水合状态)的改变。这接着会导致膜表面跨越分子的包装缺陷，藉此极性和电荷的分子可以通过向温诱导空腔进入疏水核心。其次，细胞膜的通透性的增加与横向压缩性的增加相关，即在或接近Tm的脂质链截面积的变化(或每脂质分子体积)，并在T米附近。根据理论模型，这些在双层的临界密度振荡在Tm最大，降低了离子扩散跨膜自由能障，并且据推测可以降低分子化合物——一种可以(用数学方法)推断到的Tm上下几个℃的温度范围的效果。在近临界状态的极性头基之间的间距将碳氢化合物暴露于H2O，这与半球形腔的暴露正好一致，从而可以作为渗透性通道。根据本案的较佳实施例，至少部分给药平台由热敏脂质体组成。鉴于在光凝固过程中腔内损害的热性质，封装在水隔室的药物活性化合物可以很容易从脂质体的给药系统释放。
在一第一实施例中，触发机制是基于温敏性，其中磷脂是有脂质体组成的，该脂质体在体温以上产生一个Tm，尤其在38℃和45℃之间，特别是在约42℃。脂质体给药系统的热敏特性最好源自纳入1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(DPPC)为主要成分的磷脂(Tm值41℃)。在另一实施例中，具同相变温度(即具有不同头基和/或酰基链长)的磷脂可以并入脂脂质体配方以调整系统的Tm。DPPC最好与一个变量酰基链长为±2个碳原子的卵磷脂的摩尔分数混合，以确保理想的混合阶段，并延长Tm的温度肩膀(TEMPERATURE SHOULDER)。
在另一实施例中，热敏脂质体通过并入2-6mol％的聚乙二醇获得空间位阻稳定，从而延长循环时间。
除了的由卵磷脂组成的传统热敏脂质体，含溶血软磷脂的热敏脂质体已被发现可以提高包括在脂质体化合物的释放动力。在另一实施例中，溶血磷脂酰胆碱，溶血磷脂酰乙醇胺，溶血磷脂酰甘油，溶血磷脂酰丝胺酸，溶血磷脂酸，或溶血磷脂的溶血磷脂质的摩尔分数的纳入脂质体的DDS以加快释放动力。
待治疗血管的温度通过第二个激光脉冲(第一个激光脉冲用于光凝诱导)或其它热源，如红外线(IR)光或加热垫，可以提高到Tm。
药物释放方式-缩醛磷脂脂质体
在第二个实施例中，触发机制是基于含缩醛磷脂脂质体中的光氧化诱导的膜渗透。缩醛磷脂比如1-O-(1’-Z-十六碳)-2-棕榈酰基-sn-甘油-3-胆碱磷酸))和双缩醛磷脂(比如1，2-二-O-(1’-Z-十六碳)-sn-甘油-3-胆碱磷酸)，通过酸或氧化诱导进行乙烯基团的裂解(该裂解导致膜不稳定和脂质体内容的释放)，形成单链表面活性剂。合成缩醛磷脂酰胆碱和双缩醛磷脂酰胆碱的方法在业内是已知的，例如在下面文献中就有描述[Rui YJetal.JOrganic Chem.1994；59(19)：5758-5762]and[Shin J et al.J Org Chem.2003Aug 22；68(17)：6760-6]。
为了产生1O2和活性氧物种(ROS)，在给药系统中必须加入光敏剂以将能量转移到氧分子。迄今为止，已使用过三种不同的光敏剂，包括酞菁锌，八丁氧基酞菁锡，细菌叶绿素a，其产生感光剂的最快光敏释放，从而在不到20分钟内让钙黄绿素完全释放。然而，在本案中只用的任何光敏剂都会构成一个合适的化合物，通过脂质膜的光氧化不稳定而调解触发药物的释放。
药物释放方式-光聚合膜脂
在另一实施例中，触发机制是基于膜脂的光聚作用。Bondurant和O’Brien[J.Am.Chem.Sec.1998，120，13541-13542]表明，由紫外线照射产生的具1，2-二[10-2’，4’-己二烯基)癸酰氨sn-甘油-3-胆碱磷酸(bis-SorbPC，山梨酰卵磷脂)的膜的交叉连接可能破坏某些聚乙二醇脂质体并导致双层膜通透性增加28000倍[Bondurant乙等。[Bondurant Betal.Biochim Biophys Acta.2001Mar 9；1511(1)：113-22；Spratt Tetal.Biochim Biophys Acta.2003年4月1日；1611(1-2)：35-43]。同样，含山梨酰卵磷脂的脂质体可以因将-1，1’-双十八烷基-3-3-3’-3’-四甲基吲哚羰基花青(DiI)或二硬脂酰基吲哚羰基花青(distearoyl indocarbocyanine)(DiIC(18)3)一起封装入磷脂双分子层而被可见光破坏稳定。这种技术和脂质体的制备已在下面文献有描述[Mueller A etal.Macromolecules.2000 Jun 27；33(13)：4799-4804]and[Miller CR etal.FEBS Lett.2000 Feb 4；467(1)：52-6]。
定位-抗体
较佳的是，本案的给药系统具有目标定位特异性。导引脂质体到目标地点可以通过抗体，Fab’片段或多肽和所选择的给药系统的连接(图4)来实现，最好连接到用于空间稳定的聚合物链其化学修饰末端，如PEG。抗体，Fab’片段或多肽最好是针对血小板活化特定的抗原表位的，包括CD41(糖蛋白LIIb/IIIa)和CD62P(P-选择素)，或是针对对纤维蛋白的。
同样，激活的内皮细胞针对激活这些与白细胞粘附分子(比如E-选择素和VCAM-I)表达式有关的细胞，其有利于白血球附着到激活内皮细胞以及之后的白血球渗出。在另一实施例中，所选择的给药系统可以通过针对活化内皮细胞特定抗原表位(包括E-选择素，ICAM-1，and VCAM-1)的抗体，Fab’片段或多肽的结合来锁定照射组织内的活化内皮细胞。
定位-聚乙二醇化阴离子脂质体
较佳的是，磷脂合并，维持系统的热敏性能，空间位阻稳定，增强活化血小板亲和力(而不是静止休眠的血小板)。根据本发明令人惊讶的发现是，当脂质体由46mol％的DPPC，50mol％的1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸甘油(DPPG)，和4mol％的DSPE-PEG构成时，本发明的给药系统是有限锁定活化的血小板，即血栓中发现的血小板，而不是静止休眠的血小板(图6和7)。虽效果差一些，这也同样适用于由46mol％的DPPC，50mol％的1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸(DPPS)，和4mol％的DSPE-PEG(如图6)组成的脂质体。根据另一实施例，给药系统的目标锁定可以通过具有一个磷酸甘油和/或磷酸丝氨酸头基和2-6mol％的DSPE-PEG的任何酰基链长度的磷脂来实现。
诱导药物的释放
治疗方法中最好包含一个有利于热诱导药物释放和光敏效果的临床工具。在第一实施例中，集成到一个面板的发光二极管(LED)，在脉冲染料激光治疗和给药系统在半光凝血管形成积累后，将用来照射，在照射激光治疗的鲜红斑痣。发光二极管发出血红蛋白优先吸收的波长，以是血液到达热敏脂质体(即药物释放)的相变温度以及光化诱导ROS的产生(即诱发凝血和细胞毒作用)。前者适合的波长为600-620纳米，而后者适合的波长为能被封装光敏剂最大吸收的波长。入射光的路径最好是垂直于皮肤表面。该面板最好是可以全方向调节，这样LED就可以靠近的鲜红斑痣而不会引起病人的不适或位移。
在第二实施例中，该面板的发光二极管发出的波长为被血红蛋白优先吸收，藉此诱导药物从热敏脂质体释放。
在第三实施例中，该面板的发光二极管发出的波长应该为能封装的光敏剂最大吸收，藉此诱导产生ROS和血栓，以及产生局部的细胞毒作用。
在另一实施例中，热诱导药物释放和ROS的产生可以通过其它形式的光源来调节，比如红外灯，激光，或氙汞灯为基础的光源系统。
显微镜-导向SSPLT(特定位置的药物激光治疗)
为了达到最佳的治疗效果，理想的选择是使用目标血管手术周围成像设备，视野内的血管的激光照射设备，以及局部热感应设备。合适的成像设备如Microscan公司的[美国专利US2006241364，US2006184037，US2007232874，US2009012378]中揭露的设备，可以加以改进成一个同时具有成像，辐射和热感应的一体手持设备。该成像组件可以包括一个，用于正交偏振光谱成像[Heger Metal.，Opt Express 2005 Feb 7；13(3)：702-15]或用于的暗视野成像的放置于探头顶端的LED灯环[Goedhart PT et al.，Opt Express.2007 Nov 12；15(23)：15101-14]，形状的宽带光源。照射组件包括具有基于光纤激光系统的手持设备，藉此成像组件光路和激光光路可以(部分)相同，并可以在用于成像的射出光的路径上设置一个反射镜。镜子反射波长(范围)必须对应激光的波长，而不会干扰用于成像的射出光的传输。
该热诱导组件可以一个用于正交偏振光谱成像中作为光源的宽带光源[Heger Metal.，Opt Express 2005 Feb]或用于的暗视野成像的放置于探头顶端的LED灯环系统[Goedhart PT et al.，Opt Express.2007 Nov 12；15(23)：15101-14]，使发出的光波波长大于600nm(例如，近红外光)。
这种装置可以在SSPLT(特定位置的药物激光治疗)中和光增透剂结合使用(在[WO2005062938]中有叙述)用于：1，定位目标血管2，通过激光照射以及给药系统的活化和释放来治疗目标血管3，通过血流成像来确定激光治疗的效果，及4)通过血流成像来确定药物干预的效果。
治疗后血管生成妨碍物和新血管生成
在[Heger etal.，Thromb Haemost.2005 Feb；93(2)：242-56]中描述了两种可以缺氧驱动的装置，其可能会妨碍疗效，即血管生成，即从现有的血管丛形成新血管，以及新血管生成，即在没有现有的血管网的情况下形成新血管。激光治疗后损伤清除是通过消除发炎的光凝血管来减少真皮层血液量而获得的结果。因此，激光治疗后血管生成以及新血管生成可能受到抑制，以防止在治疗后皮肤的血液量增加，从而优化治疗结果[Heger et al.，Thromb Haemost.2005 Feb；93(2)：242-56]。一些研究表明，治疗后血管生成抑制剂的局部应用改善了被脉冲染料激光照射过的鲜红斑痣病变的清除。[e.g.，Phung TL et al.，Lasers Surg Med.2008 Jan；40(1)：1-5]。
过多的分子调节参与到血管生成和以及新血管生成，其中一些在这两个进程中都发挥了作用。这些分子包括来自用于降低细胞外基质以形成血管官腔的单核细胞/巨噬细胞的蛋白酶(如纤维蛋白溶酶)。凝血酶，纤维蛋白降解产物，单核细胞趋化蛋白1(MCP-I)，血管内皮生长因子(VEGF)，以及转化生长因子-β(TGF-β)，来自血小板衍生性生长因子都有助于炎性细胞的补充。血管内皮生长因子以及基质细胞衍生因子-1(SDF-I)与新血管生成过程中形成内皮单层的内皮先驱细胞(EPCs)的补充有关。此外，细胞激素如血管内皮生长因子，碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)，白细胞介素-6(IL-6)，IL-8和MCP-I是负责将单核细胞/巨噬细胞转或EPCs分化成成熟的内皮细胞。专门针对这些配体及其受体的药物化合物(如血管内皮生长因子受体Flt-1和Flt-1/KDR)可能会因此被用来阻止血管生成和新血管生成。
同样，负责将EPCs附着到细胞外基质的附着分子，比如整合素αvβ3，αvβ5，α2β1及α5β1，，可能会妨碍可激光治疗后的血管生成和新血管生成过程。
在另外的实施例中，能够抑制激光治疗血管和血管有关的病理中血管生成和新血管生成的化合物可应用于激光治疗前，后，中能够的局部或全身注射。该化合物可以以未封装形式或封装形式施用。对于任何现有平台的这些化合物，包括脂质体，聚合物药物载体，细胞和鬼细胞，可以进行封装。此外，血管生成和新血管生成的抑制剂可以通过图4中所述的任何手段嫁接到给药系统的表面。
SSPLT(特定位置的药物激光治疗)的应用范围
本发明是关于血管和血管相关病症的治疗准备药剂的给药系统的使用。病理的一个具体实施例为一个葡萄酒色斑。其它的病理表现还包括血管瘤，毛细血管扩张，化脓性肉芽肿，静脉湖泊，匐行性血管瘤。
其它可以同本发明给药系统光热解治疗的眼内血管或血管方面的病变，比如可以是，脉络膜新血管生成(如湿性黄斑变性，脉络膜视网膜炎，高度近视，血管样条纹症，眼组织胞浆菌病的某些形式)，视网膜大动脉瘤，眼内黑色素瘤，视网膜母细胞瘤，角膜血管生成，中心性浆液性脉络膜视网膜病变等。可以用本发明治疗的胃肠道手术方面的血管或血管方面的病变包括蓝色橡皮大疱痣综合征，胃窦血管扩张，辐射直肠结肠炎，遗传性出血性毛细血管扩张症本发明的药物输送系统还可以用于去除高度血管实体肿瘤，以及在脑外科手术进行复杂的动静脉畸形的微创治疗。
最佳实施例
以下为根据权利要求项所述的本案较佳实施例的概述。
本发明是关于用于治疗血管和血管相关病症的给药系统，其包含一个给药平台，该给药平台包括至少一个能在待治疗血管血栓的形成和维护施加影响的化合物。该给药平台可以是脂质体，高分子药物载体，细胞和鬼细胞。
其最好是空间阻位稳定的，这可以通过很多方法实现(稳定)。当该平台包括脂质体时，该空间位阻稳定可以通过在脂质体表面嫁接聚乙二醇(PEG)或列入共价连接的聚合物的脂质体，嵌段共聚物，和/或多嵌段共聚物的脂质体来实现，该多嵌段共聚物可以是聚(乙烯醇)(PVA)，聚缩水甘油，被激活为琥珀酰亚胺酯并和含胺键(通常是聚乙烯)锚定的聚(N-乙烯基吡咯烷酮)(PVP)，被激活为琥珀酰亚胺酯并和含胺键(通常是聚乙烯)锚定的聚(N-丙烯)吗啉(PAcM)，聚(2-乙基-2-恶唑啉)(PEOZ)，聚(2-甲基-2-恶唑啉)(PMOZ)，聚丙烯酰胺，聚(N-异丙基丙烯酰胺)(NIPAM)，聚[N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺](HPMA)，聚(苯乙烯-顺丁烯二酸/二酸酐)(SMA)，聚(二乙烯基醚顺丁烯二酸酐)(DIVEMA)，和/或以下形式的疏水改性多糖：茁霉多糖，葡聚糖，甘露聚糖和/或聚唾液酸，或以下葡萄糖醛酸之一：棕榈酰葡萄糖醛酸苷(PGIcUA)，棕榈酰半乳糖醛酸苷，或者选自单唾液神经节苷酯(GM1)，GM3的唾液酸衍生物。
当该平台包括部分由阴离子成分组成的脂质体时，该空间位阻的稳定可以通过由以下物质的(电吸引力)的吸附来实现，包括聚合物，阳离子残基组成的多嵌段共聚物(该阳离子残基可以是阳离子季铵化聚(4-乙烯基吡啶)(PEVP)，聚(乙烯亚胺)(PEI)，聚甜菜碱(PB)。
给药平台包括脂质体，并且能够对血栓形成和/或维护施加影响的化合物被封装在水隔室和/或脂质的磷脂双层，和/或耦合(连接)到空间位阻稳定计和/或连接到脂质体双层。该化合物可以被耦合(连接)到空间位阻稳定计的末端或侧链。另外，该化合物也可以通过通过一个连接器或锚耦合(连接)到脂质双分子层。
该化合物对待治疗血管中血栓的形成和/或维护适当施加影响，可以在纤溶途径，组织因子，接触激活途径(次级止血)，或血小板功能(初级止血)。
因此，该化合物可能的纤维蛋白溶酶原酶抑制剂，为脂肪酸之一，比如花生四烯酸，油酸，硬脂酸，或者是合成纤溶酶(原形式)抑制剂，其中包括氨甲环酸(TA)，ε-氨基己酸(ACA)，p-氨甲苯酸(AMBA)，4-氨甲基-双环-2，2，2壬酸(AMBOCA)。或者，该化合物为一种纤维蛋白溶酶抑制剂，比如纯化和/或重组α2抗纤溶酶，α2抗纤溶酶多肽，纯化和/或重组凝血酶激活的纤溶抑制物TAFI和抑肽酶。
在另一实施例中，该化合物是组织型纤溶酶原激活物(tPA)或尿激酶型纤溶酶原激活物(UPA)的抑制剂。该组织型纤溶酶原激活(tPA)抑制剂可以是以下制剂之一：分离纯化的人类PAI1，分离和纯化的人类PAI2，重组人类PAI1，重组人类PAI2，修改人类PAI1，修改人类PAI2，抑制抗体或其针对tPA的衍生物，多肽，寡肽或短肽，特别是在2-10氨基酸肽，抑制tPA和uPA的抑制剂，包括分离纯化人类PAI1，分离和纯化的人类PAI2，重组人类PAI1，重组人类PAI2，修饰人类PAI1，修饰人类PAI2，抑制抗体或及其针对uPA的衍生物，抑制抗体或及其针对uPA受体(uPAR)的衍生物，多肽，寡肽或短肽，特别是在2-10氨基酸肽，其能抑制uPA的。当该化合物为PAI1 or PAI2的激动剂时，该针对PAI1激动剂是一种人工合成的肽是玻连蛋白碎片s362-A380的衍生物，简称为BP4，或者是通过结合蛋白酶活化受体-1(PAR-I)而促进PAI2分泌的人工合成肽，特别是SFLLRN，针对PAI2的激动剂是促进PAI2分泌的人工合成肽.特别是SLIGKV，其结合于蛋白酶活化受体-2(PAR-2)，或者是一种在生理条件下可以防止PAI2聚合的人工合成肽，特别是TEAAAGTGGVMTG(RCL-PAI2)andSEAAASTAVVIAG(RCL-AT)。
该给药系统还可进一步包括一个通过作用于组织因子和接触激活途径而导致(诱导)促凝血反应的制剂。这些制剂是次级止血系统的激动剂，可以是：凝血因子II(a)，凝血因子III(组织因子，凝血因子V(a)，凝血因子VII(a)，凝血因子VIII(a)，凝血因子IX(a)，凝血因子X(a)，凝血因子XI(a)，凝血因子XII(a)，凝血因子XIII(a)，或者是接触激活途径的调节剂，比如：前激肽释放酶(PK)，激肽释放酶，分子量激肽原(HMWK)。
在另一实施例中，该给药平台包括具有光敏剂的脂质体。该光敏剂是：酞菁，萘酞菁，氯，菌绿素和内源性卟吩(如图5所示)，其可以被一个或多个R-基团取代，该R-基团包括：H，F，CF(CF3)2，O(CH2)nCF3，Cl，Br，CHCH2，(CH2)nCH3，(CH2)nCOOH，CONH(CH2)nNH2，(CH2)nCONHCH2CH2NH2，CONH(CH2)nCH(NH2)COOH，CH2CONHCH(CH2COOH)COOH，O(CH2)nCH3，S(CH2)nN(CH3)2，SO2NH(CH2)nCH3，SO2NH(CH2)nN(CH3)2，SO2N[(CH2)nCH3]2，SO2NHCH2CH(CH2CH3)(CH2)nCH3，C(CH3)3，OC[(CH2)nCH3]3，OCH[CH(CH3)2]2，O(CH2)nN(CH3)2，O(CH2)nN(CH3)3，SC6H5，OC6H5，O(C6H4)C[(CH3)2](C6H5)，O(C6H3)(COOH)2，O(C6H3)[COO(CH2)nCH3]2，C6H5，SO2NHCH(CH3)CH2(C6H3)(OCH3)2，SO3，SO2Cl，N(CH3)2，COOH，NO2，CH3，CONH2，CH2NH2。并且R’-基团选自以下基团之一：H，CH3，AlCl，AlOH，AlOSi(CH3)3，AlOSO3，Co，Cu，Li，GaOH，GaCl，Fe，FeCl，FeO2，Pb，Mg，Mn，MnCl，SiCH3Cl，Si(OH)2，Si(Cl)2，Si{OC[(CH2)nCH3]3}2，Si[COCO(C6H4)(CH2)nCH3]2，Si[OSi(CH3)2(CH2)nN(CH3)2]OH，Si[O(CH2)nOCH3]2，Si[OSi(CH3)2(CH2)nN(CH3)2，Si[OSi(CH2)nCH3]2，SiCH3，Si[OSi(CH3)2C(CH3)2C(CH3)2]2，Ni，SnO，Sn(Cl)2，Ti(Cl)2，TiO，VO，Zn，Ag，Cd，Ge，InCl。
另外，该给药平台可设有目标定位分子。该目标分子可以是抗体或其衍生物，特别是针对血小板抗原表位或纤维蛋白的Fab’碎片。该血小板抗原表位可以是CD41或CD62P。
在已特别实施例中，该给药平台由脂质体和以下脂质体之一的头基形成，包括：磷脂酰胆碱，磷酸胆碱，磷脂酰乙醇胺，磷脂酸，磷脂酰甘油，磷脂酰丝氨酸，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰肌醇，鞘磷脂，甘油磷酸，甘油，乙二醇，没食子酸丙三醇和甘油-3-琥珀酸。该脂质酰基链为以下之一：十三酰基(13碳)，十四酰基(14碳)，肉豆蔻烯酰基(14碳，顺式烯烃在Δ9)，反肉豆蔻烯酰基(14碳，反式烯烃在Δ9)，十五酰基(15碳)，十六酰基(16碳)，棕榈油酰基(16碳，顺式烯烃在Δ9)，反棕榈油酰基(16碳，反式烯烃在Δ9)，植烷酰基(16碳，甲基在Δ3，7，11，I5)，十七酰基(17碳)，十八酰基(18碳)，十八烯酰基(18碳，顺式烯烃在Δ6)，油酰基(18碳，顺式烯烃在Δ9)，反油酰基(18碳，反式烯烃在Δ9)，亚油酸酰基(18碳，顺式烯烃在Δ9，I2)，亚麻酰基(18碳，顺式烯烃在Δ9，12，15)，十九酰基(19碳)，二十酰基(20碳)，二十烯酰基(20碳，顺式烯烃在Δ11)，花生四烯酰基(20碳，顺式烯烃在Δ5，8，11，14)，二十一酰基(21碳)，二十二酰基(22碳)，二十二碳烯酰基(22碳，顺式烯烃在Δ13)，二十二碳六烯醇基(22碳，顺式烯烃在Δ4，7，10，13，16，19)，二十三酰基(23碳)，二十四酰基(24碳)，二十四碳烯酰(24碳，顺式烯烃在Δ15)。
该脂质体可以是单酰基(1-酰基-2-羟基-sn-甘油-3头基)或二酰基(1-酰基-2-酰基-sn-甘油-3头基)结构。
在另一实施例中，该给药平台包括脂质体和至少构成该脂质体的部分磷脂，该脂质体是二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)。
该给药平台也可以包含热敏脂质体。因此，这些脂质体可以包括相变温度高于体温的磷脂，特别是相变温度介于37℃和45℃之间，特别是41℃。
在一较佳实施例中，至少形成脂质体的部分磷脂是二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)。
本发明进一步是关于治疗血管和血管相关病症的准备药剂的给药系统。该病理通常是葡萄酒色斑，但也可能是皮肤病症，比如血管瘤，毛细血管扩张，化脓性肉芽肿，静脉湖，匐行性血管瘤。也可以是眼科病变，如脉络膜新血管生成(如湿性黄斑变性，脉络膜视网膜炎，高度近视，血管样条纹，眼组织胞浆菌病的某些形式)，视网膜大动脉瘤，眼内黑色素瘤，视网膜母细胞瘤，角膜血管生成，中心性浆液性脉络膜视网膜病变；或者是胃肠手术方面的：蓝色橡皮大疱痣综合征，胃窦血管扩张，辐射直肠结肠炎，遗传性出血性毛细血管扩张症。
除以上之外，本发明也可以不用施用给药平台来施用该能否对待治疗血管中的血栓的形成和/或维护产生作用的化合物。一个合适的例子是未封装形式的抗纤维蛋白溶解剂氨甲环酸(TA)的施用。适当，该化合物为佐剂数量。
本发明将在以下实施例中做进一步说明，而这些实施例并非用来限制本发明。
请参考以下图示1-11和表1-2。
附图说明：
图和表格说明
图1：5，6-羧基荧光素(CF)聚合-标定血小板用活体荧光显微镜观察到的在仓鼠背侧皮肤折叠静脉激光引起的损伤，没有(A-F)，有(G-L)预先注入肝素(HEP)。在(A)中的明亮的椭圆形是激光光斑。A＝细动脉，V＝小静脉，箭头表示流动方向。相对激光脉冲的时间显示在右上角(min:sec)。箭头(B)表示为有热敏脂质体释放的热导CF释放导致的高荧光残留区。箭头(G)指向的是残余热凝固。病变尺寸的mean±SD(平均加减标准差)最小和最大值作为羧基荧光素标记血小板(M)和肝素(N)里出现的羧基荧光素标记的血小板的时间函数。在(0)中，病变的相对增长描绘成一个时间的函数。垂直线表示CF(淡)和CF+Hep(深暗)的增长高峰。
图2：次级止血：接触激活，组织因子和凝血的共同途径。当前激肽释放酶，高分子量激肽原，凝血因子XI和凝血因子XII接触到带负电荷的表面时，该接触激活途径被激活(启动)。组织因子途径与损伤的部位开始启动，以组织因子的释放作为反应。罗马数字表示各自凝结因子，而＂a＂表示一个激活状态。因子XII和TF需要阴离子磷脂(如磷脂质丝胺酸和磷脂酰肌醇)增殖凝血。阴离子磷脂的存在，还需要tenase，凝血酶原，和TF-VIIA复合物的形成。血栓，其是血小板聚集(初级止血)和纤维蛋白形成的结果，是酶裂解成纤维蛋白溶解后的纤维蛋白降解产物。纤维蛋白溶解由组织型纤溶酶原激活物(tPA)和尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)将纤维蛋白溶酶原转换成纤溶酶而引起的，是一个被纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)I和2，和fXIa，fXIIa，激肽释放酶(由前激肽释放酶，PK，通过fXIIa形成)抑制的过程。接着，血栓的纤维蛋白溶酶水解破裂被α2-抗纤溶酶(α-2-AP)，α2-巨球蛋白(α-2-M)，和凝血酶激活的纤溶抑制物(TAFI)抑制。生理抗凝血剂显示在右上角，其包括抗凝血酶III(ATIII)，蛋白C(PC)和蛋白S(PS)化合作为辅助因子，蛋白质Z(PZ)，蛋白质Z依赖性蛋白酶抑制剂(ZPI)和组织因子途径抑制物(TFPI)。
图3：传统的选择性光热(SP)与特定地点的药物激光治疗(SSPLT)的原则对比。在SP中，用黄色激光(A)照射难治性葡萄酒色斑(PWS)会导致半阻塞的光凝(B，插入)和血栓形成(B)。
在10分钟之内，血栓就会因为纤溶和剪应力增加(C)而减弱(恶化)，导致病变漂白不最理想的损坏侧面(D：1，热凝固；2，血栓；3，专利内腔)。SSPLT是一种治疗难治性鲜红斑痣的替代方法，据此，SP就与血栓和/或含有抗纤维蛋白溶解药物载体的全身给药相结合。一经激光照射(E)，药物载体就积累在血栓(F)里和其内容通过第二个刺激(例如，热)(G)获得释放，导致局部高凝血及血管腔(H)的堵塞。损害侧面(I)符合最佳的皮损漂白预后。
图4：特定位置药物激光治疗脂质体可能配方的基本图示。可能的脂质体配方被分成四个主要类别：传统的脂质体，阴离子脂质体，空间位阻稳定脂质体，目标定位脂质体。每种主要类比都可以包含任何以下分类：A)药物类型：1。亲水性药物(如氨甲环酸)；2。疏水性药物(例如，光敏剂)；3。官能光敏剂；4。离子(如钙)；B)药物嫁接方法：5。(共价)附件组件(磷酸)脂质；6。(共价键)连接到一个锚定分子(如胆固醇)：7。(共价)附件一种聚合物侧链(如聚乙二醇，聚乙二醇)8。(共价键)连接到一个功能化的聚合物的末端；C)膜的成分：9。磷脂酰胆碱；10。具阴离子摩尔分数的磷脂酰胆碱(磷酸)，血脂；D)空间位阻稳定方法：11。单链聚合物(如聚乙二醇)；12。多链聚合物；13。多块共聚物(如二或三嵌段共聚物)；14。可光裂解聚合物(如聚乙二醇缩醛磷脂)；15。吸附聚合物(到阴离子膜表面上)；E)目标定位方法：16。抗体；17。抗体碎片(例如Fab’碎片)；18。肽。各主要种类不是相互唯一的，例如，空间位阻稳定的脂质体可能含有阴离子膜成分以及目标抗体。
图5：可以封装在所选择的给药系统例的光敏剂分子结构。
左栏为母体结构，右栏为替代衍生物。
图6：各种流式细胞图：藻红蛋白标记的CD61(CD61-PE)染色的(FL2)静止休眠的(上排)和convulxin-activated人类血小板(下排)，用2毫米的羧基封装(FLl)的DPPC孕育30分钟：：DPPS∶DSPE-PEG(摩尔比46∶50∶4)，DPPC∶DPPE∶DSPE-PEG(46∶50∶4)，DPPC∶DPPG∶DSPE-PEG(46∶50∶4)，and DPPC∶DPPA∶DSPE-PEG(46∶50∶4)挤压技术配制的大型单层囊胚泡(LUVETs，直径
Figure GDA0000100330310000241
纳米)。在右上角的一个离散血小板群的出现，标志着血小板和LUVETs之间的相互作用，为含DPPG的LUVETs中观察到的，并在含DPPS的LUVETs中也较少程度的可观察到。DPPC，1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱；DPPS，1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸；DSPE-PEG，1，2-十八酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-聚乙二醇；DPPE，1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺；DPPG，1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸甘油；DPPA，1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷脂酸。
图7：体外诱导血栓的共聚焦显微镜图像，通过2毫米的羧基(CF)封装的DPPC，DPPG∶DSPE-PEG(摩尔比46∶50∶4)孕育十分钟，其有挤压技术配制，并由藻红蛋白标记CD61(CD61-PE，红色)复染色的大型单层囊胚泡(LUVETs，～4.8mM最终血脂浓度)。LUVET封装的CF的绿色荧光和CD61-PE标记的血小板的红色荧光的共定位，证实了如图5流式细胞仪所观察到的血小板和LUVETs之间的相互作用。
图8：几个如例子1，2中所描述的氨甲环酸含聚乙二醇热敏配方中的脂质体的大小(Y轴)和多分散性(条状内)。
图9：热谱图：氨甲环酸封装的DPPC∶DSPE-PEG(摩尔比为96∶4)和DPPC∶MPPC∶DSPE-PEG(86∶10∶4)挤压技术获得的大型单层囊胚泡，其包括抗纤维蛋白溶解SSPLT备选配方配制。
图10：氨甲环酸：以下例子1，2中描述的几个含氨甲环酸的聚乙二醇化热敏配方的脂质比。
图11：左：边：DPPC释放的热诱导氨甲环酸(TA)∶DSPE-PEG(96∶4)挤压技术获得的大型单层囊胚泡，在39.3℃(黑色虚线)和43.3℃(灰色，实线)的加热时间对比。右边：DPPC∶MPPC∶DSPE-PEG(86∶10∶4)LUVETs释放的热诱导氨甲环酸(TA)对比在36.0℃(黑色虚线)和40.0℃(灰色，实线)的加热时间。释放的TA浓度用总脂质体TA浓度的means±SD百分百表示。
图12：计算图像分析程序中所使用的步骤概述。
一个125帧对比产生对应血小板通量对比图(1)。然后与一种子图(3)结合产生血管的第一近似值(3)。血管的缺少部分通过强度梯度和多项式插值重建(4)。血管中最小流动部分用临界值挑选出来(5)。在检测的血栓和血管壁每一个像素分配两个概率后(6)，血栓的最终轮廓就可以形成了(7)。缩写(按时间顺序)：det.＝检测；deriv.＝衍生；polynom.＝多项式；int.＝插值。
表格1：准备在例1.2中所述的：平均包封率(E E FF)，陷闭量(Vt)，和几个含氨甲环酸的聚乙二醇化热敏配方的血管内氨甲环酸浓度(CTA)。
表格2：几个在下列例子1，2中要描述的含氨甲环酸(TA)的聚乙二醇热敏配方的基本属性，其被用来计算参数，如每囊泡陷闭量(eVt)和血管内氨甲环酸浓度(CTA表1)。DPPC，1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱；DSPE-PEG，1，2-十八酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-聚乙二醇；MPPC，1-棕榈酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱；OM，外膜；IM，内膜。
实施例1：
本发明给药系统的配制.
可以用于SSPLT中的给药系统的几个可能的组合在图4中都有显示。不同脂质体给药系统的配制如下所述。
1、封装抗纤维蛋白溶解剂(氨甲环酸)的热敏感型脂质体。
1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(DPPC)和1-棕榈酰-2-羟基-sn-甘油-3-胆碱磷酸(MPPC)都来自阿凡提极性脂(阿拉巴斯特，亚拉巴马州)。HEPES[4-羟乙基哌嗪乙磺酸]的钠盐是来自Sigma Aldrich(圣刘易斯，密苏里州)。氨甲环酸(4-(氨甲基)环己烷-1-羧酸，TA)购自Fluka公司(瑞士布克斯，)。所有其它试剂均为分析纯。
挤压技术配制的大型单层囊胚泡以90∶10摩尔比由DPPC∶MPPC配制而得。DPPC溶解于氯仿和MPPC，氯仿/甲醇比为(4∶1比例)，并且按上述比例混合。解决的办法是蒸发干燥，利用N2气体干燥并在真空保干器内干燥20分钟。由此产生的脂质膜与318mM TA在10mM HEPES[4-羟乙基哌嗪乙磺酸]缓冲液(pH值7.4，渗透压为0.302osmol/公斤))里水合到最终脂质浓度为5毫米和进行10分钟的浴槽式超声处理。将装有样品的管子保持在55℃的恒温水浴中，使混合物经历10次冻融循环并用0.2微米的过滤器(Anotop，滤纸，布伦特福德，英国)挤压5次。未封装的TA通过体积排阻色谱在4分钟内用离心法100xg(2毫升离心柱，胶量2.2-2.5毫升，装载量200μL，经Sephadex G-50罚款，奇异医疗，Chalfont圣贾尔斯，英国)从LUVET悬浮液中排除。平衡缓冲液，从而成为LUVETs存储缓冲液，由10mM的HEPES和0.88％(W/V)氯化钠组成，pH值7.4，渗透压是0.291osmol/公斤。洗脱LUVETs存储在温度4℃的黑暗环境中。
MPPC包含物是必要的，以防止在缺乏空间位阻稳定的情况下脂质体的聚集和融合。
2、封装抗纤维蛋白溶解剂(氨甲环酸)的PEGlated热敏感型脂质体。
1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(DPPC)和1-棕榈酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(MPPC)的聚乙二醇化热敏性脂质体来自阿凡提极性脂(阿拉巴斯特，亚拉巴马州)。
1，2-十八酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-聚乙烯-乙二醇(DSPE-PEG2000，PEG平均分子质量为2000amu)和HEPES[4-羟乙基哌嗪乙磺酸]钠盐来自西格玛艾德立奇公司(圣刘易斯，密苏里州)。氨甲环酸(4-(氨甲基)环己烷-1-羧酸，TA)购自芙兰卡公司(布克斯，瑞士)。所有其它试剂均为分析纯。
挤压技术配制的大型单层囊胚泡(LUVETs)在下列化合物中配制：DPPC∶DSPE-PEG2000(摩尔比98∶2，96∶4，和94∶6)和DPPC∶MPPC∶DSPE-PEG2000(84∶10∶6以及86∶10∶4)。DPPC和DSPE-PEG2000溶解在氯仿和MPPC溶解在氯仿∶甲醇(4∶1比例)并按上述比例混合。解决的办法是蒸发干燥，利用N2气体干燥并在室温(RT)的真空保干器内干燥20分钟。由此产生的脂质膜与318mMTA在10mM HEPES缓冲液(pH值7.4，渗透压为0.302osmol/公斤))里水合到最终脂质浓度为5mM和进行10分钟的浴槽式超声处理。使混合物在55℃恒温下经历10次冻融循环并用0.2微米的过滤器(Anotop，滤纸，布伦特福德，英国)挤压5次。该配方保存在4℃的黑暗环境中有待后续只用。
未封装的TA通过体积排阻色谱法在4分钟内用离心法100xg(以及自4℃于2毫升离心柱，胶量2.2-2.5毫升，装载量200μL，经Sephadex G-50罚款，奇异医疗，Chalfont圣贾尔斯，英国)从LUVET悬浮液中排除。平衡缓冲液，即LUVETs存储缓冲液，由10mM的HEPES和0.88％(w/v)氯化钠组成，pH值7.4，渗透压是0.291osmol/公斤。洗脱的LUVETs存储在温度4℃的黑暗环境中。
3.含有光敏剂的脂质体使卵磷脂脂质体将酞菁锌(ZnPC)封装在磷脂双分子层的制备方法在[Ricchelli F et al.Biochim Biophys Acta.1994 Dec 30；1196(2)：165-71]and[de Oliveira CA et al.Chem Phys Lipids.2005 Jan；133(1)：69-78]中已经有揭露。
使卵磷脂脂质体将功能化的酞菁锌(ZnPC)封装在磷脂双分子层的制备方法(例如，锌2，3，9，10，16，17，23，24-octakis[(N，N-二甲氨基)甲硫基肉桂酸1]酞菁)在[Vittar NB et al.IntJ Biochem Cell Biol.2008；40(10)：2192-205]中已有揭露。
一种用聚乙二醇磷脂脂质体将具有功能的aluminum phthalocyanine封装于脂质体水隔室的制备方法在[Derycke AS et al.J Natl Cancer Inst.2004Nov 3；96(21)：1620-30]中已有揭露。
4.封装抗纤维蛋白溶解剂(氨甲环酸)于包含PEGylated zincphthalocyanine的脂质体
1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(DPPC)的含锌酞菁的聚乙二醇热敏脂质体来自阿凡提公司极性脂(阿拉巴斯特，亚拉巴马州)。
1，2-十八酰-sn-甘油-3-磷脂-聚乙二醇(DSPE-PEG2000，PEG平均分子质量为2000amu)，酞菁锌(ZnPC)，HEPES钠盐购自西格玛艾德立奇公司(圣刘易斯，密苏里州)。氨甲环酸(4-(氨甲基)环己烷-1-羧酸，TA)购自芙兰卡公司(布克斯，瑞士)。所有其它试剂均为分析纯。
挤压技术配制的大型单层囊胚泡(LUVETs)在下列化合物中配制：DPPC∶DSPE-PEG2000摩尔比96∶4，含5μM酞菁锌。磷脂溶于氯仿，酞菁锌溶于吡啶(100μM原液)，并按上述比例混合。解决的办法是蒸发干燥，利用N2气体干燥直到膜出现，并在真空保干器内干燥1小时。由此产生的脂质膜与318mM TA在10mM HEPES缓冲液(pH值7.4，渗透压为0.302osmol/公斤))里水合到最终脂质浓度为5mM，进行间歇性地浴槽式超声处理30秒钟，同时在55摄氏度的温度下孕育1小时。将装有样品的管子保持在55℃的恒温水浴中，使混合物经历10次冻融循环并用0.2微米的过滤器(Anotop，滤纸，布伦特福德，英国)挤压5次。未封装的TA通过体积排阻色谱法在4分钟内用离心法100xg(2毫升离心柱，胶量2.2-2.5毫升，装载量200μL，经Sephadex G-50罚款，GE医疗，Chalfont圣贾尔斯，英国)从LUVET悬浮液中排除。平衡缓冲液，即LUVETs存储缓冲液，由10mM的HEPES和0.88％(w/v)氯化钠组成，pH值7.4，渗透压是0.291osmol/公斤。洗脱的LUVETs存储在温度4℃的黑暗环境中。
5.调解凝血酶原复合物形成的可解吸聚乙二醇阴离子脂质体
阴离子脂质体，(可解吸)聚乙二醇阴离子脂质体，和(可解吸)含功能化聚乙二醇阴离子脂质体的配制在以下两处分别都有揭露[Jones ME etal.Thromb Res.1985 Sep 15；39(6)：711-24]，[Chiu GN et al.BiochimBiophys Acta.2002 Feb 18；1560(1-2)：37-50]，和[Chiu GN et al.BiochimBiophys Acta.2003 Jun 27；1613(1-2)：115-21]。
6.封装光敏剂和抗纤维蛋白溶解剂(氨甲环酸)的聚乙二醇化缩醛磷脂脂质体。
封装聚乙二醇化光敏剂的缩醛磷脂脂质体的配制在[Shin J et al.JControl Release.2003 Aug 28；91(1-2)：187-200]和[Thompson DH etal.Methods Enzymol.2004；387：153-68]都有揭露。
该脂质膜不是与钙黄绿素和缓冲液水合，而是与含有318mM TA的10mMHEPES缓冲液中水合到以配制封装TA的脂质体。
未封装的TA通过体积排阻色谱法在4分钟内用离心法100xg在4℃于2毫升离心柱，胶量2.2-2.5毫升，装载量200μL，经(Sephadex G-50罚款，GE医疗，Chalfont圣贾尔斯，英国)从LUVET悬浮液中排除。平衡缓冲液，即LUVETs存储缓冲液，由10mM的HEPES和0.88％(w/v)氯化钠组成，pH值7.4，渗透压是0.291osmol/公斤。洗脱的LUVETs存储在温度4℃的黑暗环境中。
实施例2：
本发明给药系统的特征
1.测定给药系统的理化特征
脂质体给药系统脂质体的大小和多分散性(粒度分布的测量)的理化特征是在用平衡缓冲液(10毫米HEPES，0.88％(w/v)的NaCl，pH值＝7.4，0.291公斤osmol/kg)稀释后，用测量光子相关光谱在90°角度使用单峰分析(英国马尔文仪器，马尔文激光粒度仪3000)测量获得。几个备选配方的结果显示在图8.
脂质体的相变温度是在用平衡缓冲液将脂质体稀释到最终脂质浓度为3mM后再用差示扫描量热法(MICROCAL，北安普顿，马萨诸塞州)量测获得。平衡缓冲液是用来作为参考。两个候选配方的结果显示在图9。
2.脂质体的氨甲环酸的测定：脂质的比例，封装效率，被困量，每囊泡陷闭量，每囊泡氨甲环酸分子的数量和血管内氨甲环酸浓度。
建立一种基于具荧光胺(4-苯基螺-呋喃-2(3H)，1-二氢异苯并呋喃]-3，3-二酮)(西格玛艾德立奇公司，圣刘易斯，密苏里州)的初级胺衍生物的检测方法以在洗涤剂处理过的缓冲液里的脂质体氨甲环酸(TA)量化。
挤压技术配制的大型单层囊胚泡(LUVETs 5mM最终脂质浓度)并用平衡缓冲液(10mM的HEPES，0.88％(w/v)的NaCl，pH值＝7.4，渗透压的0.291osmolkg)进行稀释500x。500μL的LUVET溶液与250μL的5％TXlOO(芙兰克公司，布克斯，瑞士)(终浓度1％)和500μL的1.08毫米荧光胺于丙酮中(终浓度为432μM)混合。[Udenfriend S et al.Science 1972；178(63)：871-872].在37℃的温度孵育30分钟后，这些样品通过荧光光谱测定λex＝391±5nm andλem＝483±5nm(SPF500C，美国仪器公司，银泉，马里兰州)。每次测定都使用在0-4.0μM TA浓度范围内参考标准。TA脂质体的浓度，是通过解各自的荧光发射强度的参考曲线的回归方程而测算得到的。
磷脂浓度是根据[Rouser G et al.Lipids.1970；5(5)：494-6]通过磷含量测定获得的。
药：脂质比是通过将荧光测定(凝胶过滤效率纠正)获得的TA浓度除以由ROUSER测定的磷脂浓度而计算出来。药物：几个候选配方的脂质比例如图10所示。
封装效率，Eeff，是通过将脂质体TA：脂质摩尔比除以最初TA：摩尔比(318mM TA每5mM磷脂，即63.6)而计算获得，封装效率以百分比表达(表1)。
陷闭量(Vt，L·mole-1 lipid)通过从[N.J.Zuidam，R.de Vrueh，D.J.Crommelin，in：V.P.Torchilin，V.Weissig(Eds.)，Liposomes，2nd Edition，Oxford University Press，Oxford，2003，pp.64]中获得的方程式中计算得到，该方程式为：
Vt＝(500/3)(A)(N)(rv)
其中A是一个脂质占据膜的面积，N为阿伏加德罗常数(6.022x1023MOL-1)，和rv是囊泡的半径(基于光子相关光谱法)。每个磷脂分子面积是49.4A2(DPPC)源自[Nagle JF et al.Curr.Opin.Struc.Biol.2000；10(4)：474-480]，50.0A2(DSPE-PEG)源自[Majewski J et al.J.Am.Chem.Soc.1998；120(7)：1469-1473]，和48.0A2(MPPC)[Chi LM et al.Biophys.J.1990；57(6)：1225-1232]，磷脂混合物面积为指示各脂质成分的摩尔比为的加权平均值：
A(Weighted)＝[(ADPPC)(mol％DPPC)+(ADSPE-PEG)(mol％DSPE-PEG)+(AMPPC)(mol％MPPC)]/100％
所有没有MPPC的配方的A(Weighted)是49.4A2，而所有具有MPPC配方的则是49.3A2。
几个候选配方的Vts如表1所示。每囊泡的Vt(eVt，表达为L/囊泡)是通过推断每个囊泡的磷脂分子的数量(表2)而得出的。
每个囊泡的磷脂分子的数量被定义为外膜(lom)和内膜单张(lim)上的脂质体的累计数，基于AWeighted，测得的囊泡大小，半径rv，双层厚度3.93nm[TaharaY et al.Micron.1994；25(2)：141-149]，一球形形态(其中球形面积＝4πr2；
lom＝4πrv 2/AWeighted
lim＝4π(rv-3.93)2/AWeighted
eVt由eVt＝[(lom+lim)Vt]/N计算得到。
每个囊泡(QTA)的TA分子数量通过(lom+lim)乘以TA：脂质比而计算得到。
血管内TA浓度(CTA)可以从一已知eV的每个囊泡(QTA)的TA分子数量计算得到。
CTA＝(QTA/N)(1/eVt)
几个候选配方的CTAs如表1所示。
3.脂质体光敏剂浓度，二聚平衡常数，三重态性质，和活性氧物种的产生的测定。
脂质体的锌酞菁浓度的测定在[de Oliveira CA et al.Chem Phys Lipids.2005 Jan；133(1)：69-78]中已有揭露。
脂质体配方中的光敏剂二聚常数和三重态性质的测定在[Nunes SM et al.Braz J Med Biol Res.2004 Feb；37(2)：273-84]中有揭露。
用脂质体光敏剂测定活性氧产量物种的方法在[Hadjur C et al.Journalof Photochemistry and Photobiology B：Biology 1997；38：196-202]中有叙述。
实施例3
本发明给药系统的药物释放
1.热致氨甲环酸从聚乙二醇热敏脂质体的释放
从挤压技术制备的热敏性大型单层囊胚泡(LUVETs)释放的热诱导释放的氨甲环酸的量化是为由DPPC∶DSPE-PEG(96∶4摩尔比)and DPPC∶MPPC∶DSPE-PEG(86∶10∶4摩尔比)组成的配方而准备的。
在热处理之前，凝胶过滤的LUVET悬浮液通过保存在4摄氏度环境中的平衡缓冲液进行十倍稀释。其中20μL凝胶过滤的LUVET悬浮液被稀释50倍(n＝3per experiment)并经过荧光光谱测定血管内总体TA浓度(最终稀释1250倍)。平均总体TA浓度用来计算释放的TA分子的百分比。
在4℃的5分钟平衡后，并在热致药物释放前，160μL LUVETs悬浮在0.2mL超薄PCR管内(套管金，康宁，纽约，纽约)并孕育在4℃的环境中10分钟，其通过热循环仪来达成的(Biozym，奥尔登多夫，德国)。从TA-封装DPPC∶DSPE-PEG(96∶4)and DPPC∶MPPC∶DSPE-PEG(86∶10∶4)LUVETs的活性药物释放是最大相变温度(Tm)附近，即分别为43.3和40.0℃，(图9)，以及低于Tm4℃。样品被经过预设时间加热后，立即被淹没在冰浴。整个然后转移至0.5mL聚碳酸酯超速离心机管进行离心分离(355,000xg，时间60分钟，温度4摄氏度)藉此使LUVETs变成球状。50μL表面漂浮物被仔细吸出，该漂浮物中释放的TA在用平衡缓冲液稀释50倍后(最终稀释系数1250)被荧光光谱测定量化。磷脂的上清液分析表明，至少有99.9％的磷脂被颗粒化(球形话)。四份未经处理的160LLUVET样本也放入超速离心步骤中作为阴性对照。这些样本按热处理样品同样方法处理以测定超速离心诱导的TA泄露。
TA释放是通过热处理样品上层清液的平均TA浓度除以LUVETs里的总TA浓度而计算得到。TA浓度因超速离心对照样本中上清液中平均TA内容而得到纠正。该理想控制的DPPC∶DSPE-PEG(96∶4)and DPPC∶MPPC∶DSPE-PEG(86∶10∶4)LUVETs样本中的上清液中的该mean±SD TA浓度是总囊泡TA浓度的2.4±5.1％(n＝48)和7.1±11.1％(n＝56).从DPPC∶DSPE-PEG(96∶4)and DPPC∶MPPC∶DSPE-PEG(86∶10∶4)LUVETs释放的热诱导TA释放动力如图11所示。
2.光敏剂的诱导释放
从缩醛磷脂脂质体释放的光氧化介导内容的诱导和量化在[Thompson DH eta1.Biochim Biophys Acta.1996 Feb 21；1279(1)：25-34]中有揭露。
实施例4
目标定位机制
将聚乙二醇光敏剂封装免疫脂质体目标定位到激光诱导损伤部位
为了免疫脂质体目标定位到激光诱导损伤部位的体内研究，仓鼠背侧皮肤折叠模型跟活体荧光显微镜和外部激光照明结合使用，如[Bezemer R et al.，Opt Express 2007 JuI 25；15(4)：8493-8506]中所述。
如实施例1.4中所述一样配制含聚乙二醇化锌酞菁(ZnPC)的脂质体。
大鼠抗小鼠CD62P单克隆抗体(clone RB40.34，Fitzgerald Industries，Concord，MA)与空间位阻稳定脂质体的结合配对在[A.L.Klibanov，V.P.Torchilin，S.Zalipsky，in：V.P.Torchilin，V.Weissig(Eds.)，Liposomes，2nd Edition，Oxford University Press，Oxford，2003，pp.231-263]中有详细揭露。其上没有嫁接抗体的脂质体以及缺乏抗体的不含锌酞菁的体脂质体作为阴性对照。
关于荧光血栓染色，血小板在体内通过全身给药5，6-羧基都被标记，根据[Heger M etal。Anal Quant Cyto Histol。In press]。
血小板标记后，经锁骨下静脉轻轻注入180μL脂质体混悬液(10毫米最终血脂浓度)。
用倍频Nd：YAG激光(532nm，Entertainer，激光量子；图5，7)功率224毫瓦以及mean±SD入射辐射曝光量为289±38J/cm2，光斑大小2.3X10-3mm2，诱导亚阻塞血栓。激光是安装在一个转换台上，将以一角度导引的光束通过激光探针的尖端的一面镜子轴向定位到血管上。30毫秒的脉冲持续时间可以通过设置在激光光圈和反光镜之间的振动控制的模拟快门调节。激光束穿过与快门光圈结合的10％的传输过滤器，生成一个用以目标定位的低功耗光斑。
激光诱导血栓可用FITC过滤器装置(λex＝480±15nm，DC＝505nm，λem＝535±20nm，B2EC，Nikon，Tokyo，Japan)成像显示，另外血栓和脂质体的共定位通过使用一个定制设计的过滤器设置观察显示(λex＝650±10nm，型号FB650-10，Thorlabs，牛顿，新泽西州；λem＝700±40nm，型号FB700-40，Thorlabs；分色镜＝664nm，型号NT47-425，埃德蒙光学，巴林顿，新泽西州)。
血管内情况记录30分钟。
关于图像分析，在Mathematica开发了一款软件(版本6.0.1，WolframResearch，Champaign，IL)基于客观参数的基础上量化标记CF的病变。该程序是从图12中所示的算法序列进行编写的。
基本前提是该程序编排围绕包括了动态流量环境中损伤的相对静态性质。因此，第一个被用来区分”静态”和”动态”区域的参数是血流量，这是通过计算像素点亮度的平均值时间导数计算出来的，即，荧光标记的血小板，在125125帧(5S)的时间内，通过超过连续帧的一个像素的数量(图12，第1步)。随后，区域增长算法可以使用于使用者定义的种子图片，其中需要查看的血管都被用画线或画叉做了手工标记(图12，第2步)，并结合使用流信息来划分相关血管(图12，第3步)。
由于在激光致损伤部分缺乏流动，相应血管的无流段部分就可以从划定的血管结构中排除。像素亮度数据的二阶高斯衍生可以用在垂直于血管纵轴的方向以重建缺失段。此外，多项式插值是用来消除不确定的血管段，并用来合并固有像素亮度梯度引起的缺失的血管像素(图12，第4步)。对侧血管壁的界限被定义后，激光导致的损伤可以通过将临界值放入流量数据，再仅选择血管中最低流量的部分，就可以找出激光致伤部位(图12，第5步)段。流的临界值由损伤部位的平均像素亮度的二阶导数零交叉流切断价值定义。该数值在处理整套前，如种子图像，整个分析放映是都保持不变。下一步中，每一个像素点都被赋予两个概率，视已被定义为部分血栓或血管壁其附近的像素数量而定(图12，第6步)。随后，血管壁附近的血栓利边缘通过比较这些概率进一步进行细化(图12，第7步)。最后，损伤轮廓成像放在单独的图像文件保存以使用SigmaScan Pro量化Apix and Itot(SYSTAT软件，Mountain View，CA)。
1.将聚乙二醇化阴离子脂质体目标定位于激光引起的损伤部位
如实施例1.4中叙述的，按46∶50∶4的摩尔比配制：按聚乙二醇化锌酞菁(ZnPC)含阴离子脂质体组成的1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(DPPC)，1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷脂(DPPG)，和1，2distearoyl-sn-甘油-3-磷脂-聚乙二醇(DSPE-PEG2000，PEG平均分子质量2000amu)
关于体内将脂质体定位血栓到血管内激光导致的损伤，其方案在例子4.1中已经有描述。
已经结合附图介绍了本案的实施例，需要明白的是本发明不仅限于这些实施例，在不离开本发明的精神和所附权利要求书的范围的情况下，可以作多种改变和变化。
表格1
Figure GDA0000100330310000331
表格2
Figure GDA0000100330310000332

Claims (42)

1. 一种治疗血管疾病的给药系统，包含一个给药平台，该给药平台包括至少一个能在待治疗血管血栓的形成和维护施加影响的化合物。
2.如权利要求1所述的给药系统，其中该给药平台是脂质体，聚合物药物载体，细胞或鬼细胞。
3.如权利要求1或2所述的给药系统，其中该给药平台是空间位阻稳定的。
4.如权利要求3所述的给药系统，其中该给药平台包括脂质体，该空间位阻稳定可以通过在脂质体表面嫁接聚乙二醇来实现。
5.如权利要求3或4所述的给药系统，其中该平台包括脂质体，该空间位阻稳定可以通过在脂质体列入共价连接的聚合物的脂质体，嵌段共聚物，和/或多嵌段共聚物的脂质体来实现，该多嵌段共聚物可以是聚（乙烯醇）（PVA），聚缩水甘油，被激活为琥珀酰亚胺酯并和含胺键（通常是聚乙烯）锚定的聚（N -乙烯基吡咯烷酮）（PVP），其被激活作为琥珀酰亚胺酯并和含胺键（通常是聚乙烯）锚定的聚（N -丙烯）吗啉（PAcM）， 聚（2 - 乙基-2 - 恶唑啉）（PEOZ），聚（2 - 甲基-2 - 恶唑啉）（PMOZ），聚丙烯酰胺，聚（N -异丙基丙烯酰胺）（NIPAM），聚[N -（2 - 羟丙基）甲基丙烯酰胺]（HPMA），聚（苯乙烯 - 順丁烯二酸/二酸酐）（SMA），聚（二乙烯基醚顺丁烯二酸酐）（DIVEMA），和/或以下之一形式的疏水改性多糖：茁霉多糖，葡聚糖，甘露聚糖和/或聚唾液酸，和/或以下葡萄糖醛酸之一：棕榈酰葡萄糖醛酸苷（PGIcUA），和/或棕榈酰半乳糖醛酸苷，或者选自第一类单唾液神经节苷酯(GM1)，第三类单唾液神经节苷酯(GM3)的唾液酸衍生物。
6.如权利要求3或4或5所述的给药系统， 其中该平台包括部分由阴离子成分组成的脂质体，该空间位阻的稳定可以通过由以下物质的（电吸引力）的吸附来实现，包括聚合物，阳离子残基组成的多嵌段共聚物（该阳离子残基可以是阳离子季铵化聚（4 - 乙烯基吡啶）（PEVP），聚（乙烯亚胺）（PEI），聚甜菜碱（PB）。
7.如权利要求1-6中任一项所述的给药系统，其中给药平台包括脂质体，并且能够对血栓形成和/或维护施加影响的化合物被封装在水舱和/或脂质的磷脂双层，和/或耦合连接到空间位阻稳定剂和/或连接到脂质体双层。
8.如权利要求7所述的给药系统，其中该化合物可以被耦合连接到空间位阻稳定剂的末端或侧链。
9.如权利要求7所述的给药系统，其中该化合物也可以通过一个连接器或锚耦合连接到脂质双分子层。
10.如权利要求1-9中任一项所述的给药系统，其中该化合物对待治疗血管中血栓的形成和维护适当施加影响，可以在纤溶途径，组织因子，接触激活途径（次级止血），或血小板功能（初级止血）。
11.如权利要求10所述的给药系统，其中该化合物是纤维蛋白溶酶原酶抑制剂。
12.如权利要求11所述的给药系统，其中该抑制剂为脂肪酸之一，比如花生四烯酸，油酸，硬脂酸， 或者是合成纤溶酶（原形式）抑制剂，其中包括氨甲环酸（TA），ε-氨基己酸（ACA），p -氨甲苯酸（AMBA），4 - 氨甲基-双环- 2，2，2壬酸（AMBOCA）。
13.如权利要求10所述的给药系统，其中该化合物为一种纤维蛋白溶酶抑制剂。
14.如权利要求13所述的给药系统，其中该纤维蛋白溶酶抑制剂包括纯化和/或重组α2抗纤溶酶，α2抗纤溶酶多肽，纯化和/或重组凝血酶激活的纤溶抑制物TAFI和抑肽酶。
15.如权利要求10所述的给药系统，其中该化合物是组织型纤溶酶原激活物（tPA）或尿激酶型纤溶酶原激活物（UPA）的抑制剂。
16.如权利要求15所述的给药系统，其中该组织型纤溶酶原激活（tPA）抑制剂可以是以下制剂之一：分离纯化的人类PAIl，分离和纯化的人类PAI2，重组人类PAIl，重组人类PAI2，修改人类PAIl，修改人类PAI2，抑制抗体或其针对tPA的衍生物，多肽，寡肽或短肽，特别是在2-10氨基酸肽，抑制tPA和uPA的抑制剂，包括分离纯化人类PAIl，分离和纯化的人类PAI2，重组人类 PAIl，重组人类PAI2，修饰人类PAIl，修饰人类human PAI2，抑制抗体或及其针对uPA的衍生物，抑制抗体或及其针对uPA 受体 (uPAR)的衍生物，多肽，寡肽或短肽，特别是在2-10氨基酸肽，其能抑制uPA的。
17.如权利要求10所述的给药系统，其中该化合物为针对PAIl or PAI2的激动剂。
18.如权利要求17所述的给药系统，其中,该针对PAIl激动剂是一种人工合成的肽是玻连蛋白碎片s 362 -A 380的衍生物，简称为BP4，或者是通过结合蛋白酶活化受体-1（PAR- I）而促进PAI2分泌的人工合成肽，特别是SLIGKV，其结合于蛋白酶活化受体-2（PAR- 2），或者是一种在生理条件下可以防止PAI2聚合的人工合成肽，特别是TEAAAGTGGVMTG (RCL- PAI2)and SEAAASTAVVIAG (RCL-AT)。
19.如权利要求10-18中任一项所述的给药系统，包括通过作用于组织因子和接触激活途径而导致（诱导）促凝血反应的制剂。
20.如权利要求19所述的给药系统，其中这些制剂是次级止血系统的激动剂，其包括：凝血因子II(a)、凝血因子III(组织因子,凝血因子V(a)、凝血因子VII(a)、凝血因子VIII(a)、凝血因子IX(a)、凝血因子X(a)、凝血因子XI(a)、凝血因子XII(a)、和凝血因子XIII(a)。
21.如权利要求19所述的给药系统，其中这些制剂是接触激活途径的调节剂，包括：前激肽释放酶（PK）、激肽释放酶、分子量激肽原（HMWK）。
22.如权利要求1-21中任一项所述的给药系统，其中该给药平台包括具有光敏剂的脂质体。
23.如权利要求22所述的给药系统，其中该光敏剂包括：酞菁，萘酞菁，氯，菌绿素和内源性卟吩（如图5所示），其可以被一个或多个R -基团取代，该R-基团包括：H,F,CF(CF3)2 ,0(CH2 )nCF3 ,Cl,Br,CHCH2 ,(CH2 )nCH3 ,(CH2 ) nCOOH,CONH(CH2)nNH2,(CH2)nCONHCH2CH2NH2,CONH(CH2)nCH(NH2)COOH,CH2 CONHCH(CH2 COOH)COOH,0(CH2 )nCH3 ,S(CH2 )nN(CH3 )2 , SO2 NH(CH2 )nCH3 , SO2 NH (CH2 )nN(CH3 )2 , SO2 N[(CH2 )nCH3 ]2 ,SO2 NHCH2 CH(CH2 CH3 )(CH2 )nCH3 ,C(CH3 )3 ,OC [(CH2 )nCH3 ]3 ,OCH[CH(CH3 )2 ]2 ,0(CH2 )nN(CH3 )2 ,0(CH2 )nN(CH3 )3 ,SC6 H5 ,OC6 H5 , 0(C6 H4 )C[(CH3)2 ](C6 H5 ),0(C6 H3 )(COOH)2 ,0(C6 H3 )[COO(CH2 )nCH3 ]2 ,C6 H5 ,SO2 NHCH(CH3 )CH2 (C6 H3 )(OCH3 )2 ,SO3 ,SO2Cl,N(CH3 )2 ,COOH,NO2 ,CH3 ,CONH2 ,CH2 NH2 ；并且R'–基团选自以下基团之一： H, CH 3 , AlCl, AlOH, AlOSi(CH3 )3 , AlOSO3 , Co, Cu, Li, GaOH, GaCl, Fe, FeCl, FeO2 , Pb, Mg, Mn, MnCl, SiCH3Cl, Si(0H)2, Si(Cl)2,Si{OC[(CH2 )nCH3 ]3 }2 ,Si[COCO(C6 H4 )(CH2 )nCH3]2 ,Si[OSi(CH3 )2 CH2 )nN (CH3)2]OH,Si[O(CH2)nOCH3]2,Si[OSi(CH3)2(CH2)nN(CH3)2,Si[OSi(CH2)nCH3]2,SiCH3 , Si[OSi(CH3 )2 C(CH3 )2 C(CH3 )2 ]2 , Ni, SnO,Sn(Cl)2 ,Ti(Cl)2 ,TiO,VO,Zn,Ag, Cd,Ge,InCl。
24.如权利要求1-23中任一项所述的给药系统，其中该给药系统具有目标定位分子。
25.如权利要求24所述的给药系统，其中该目标分子是抗体或其衍生物，特别是纤维蛋白的 Fab' 碎片。
26.如权利要求25所述的给药系统，其中该抗体或其衍生物是针对血小板抗原表位或纤维蛋白。
27.如权利要求26所述的给药系统，其中,该血小板抗原表位是 CD41 或 CD62P。
28.如权利要求1-27中任一项所述的给药系统，其中该给药平台由脂质体和以下脂质体之一的头基形成，包括：磷脂酰胆碱、磷酸胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、磷脂醯甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、神经鞘磷脂、甘油磷酸、甘油、乙二醇、没食子酸丙三醇和甘油-3-琥珀酸。
29.如权利要求28所述的给药系统，其中该脂质酰基链为以下之一：十三酰基（13碳）、十四酰基（14碳）、肉豆蔻烯酰基（14碳，顺式烯烃在Δ9）、反肉豆蔻烯酰基（14碳，反式烯烃在Δ9）、十五酰基（15碳）、十六酰基（16碳）、棕榈油酰基（16碳，順式烯烃在Δ9）、反棕櫚油酰基（16碳，反式烯烃在Δ9）、植烷酰基（16碳，甲基在Δ3，7，11，I 5）、十七酰基（17碳）、十八酰基（18碳）、十八烯酰基（18碳，顺式烯烃在Δ6）、油酰基（18碳，顺式烯烃在Δ9）、反油酰基（18碳，反式烯烃在Δ9）、亚油酸酰基（18碳，顺式烯烃在Δ9，I2）、亚麻酰基（18碳，顺式烯烃在Δ9，12,15）、十九酰基（19碳）、二十酰基（20碳）、二十烯酰基（20碳，順式烯烃在Δ11）、花生四烯酰基（20碳，顺式烯烃在Δ5，8,11,14）、二十一酰基（21碳）、二十二酰基（22碳）、二十二碳烯酰基（22碳，顺式烯烃在Δ13）、二十二碳六烯醇基（22碳，顺式烯烃，Δ4, 7，10，13，16，19）、二十三酰基（23碳）、二十四酰基（24碳）、或二十四碳烯酰（24个碳，顺式烯烃在Δ15）。
30.如权利要求29所述的给药系统，其中该脂质体具有单酰基（1 -酰基- 2-羟基- sn -甘油- 3头基）或二酰基（1 -酰基- 2-酰基- sn -甘油- 3头基）结构。
31.如权利要求1-30中任一项所述的给药系统，其中该给药平台包括脂质体和至少构成该脂质体的部分磷脂，该脂质体是二棕榈酰磷脂酰甘油（DPPG）。
32.如权利要求1-31中任一项所述的给药系统，其中该给药平台包含热敏脂质体。
33.如权利要求32所述的给药系统，其中该脂质体包括相变温度高于体温的磷脂。
34.如权利要求33所述的给药系统，其中该磷脂相变温度介于37℃和45℃之间, 特别是41℃。
35.如权利要求34所述的给药系统，其中该至少形成脂质体的部分磷脂是二棕榈酰磷脂酰胆碱 (DPPC)。
36.如权利要求1-35中任一项所述的给药系统，其中该给药平台具有一种抑制血管生成和/或新血管生成的复合药剂。
37.一种促进如权利要求1-36所述给药系统的药物释放或光敏作用的临床手段是热感应。
38.一种促进如权利要求37所述热感应或光敏作用的是由发光二极管。
39.如权利要求37所述的热感应是通过一个用于正交偏振光谱成像和/或侧流暗视场成像中作为光源的宽带光源或用于支流暗视野成像系统的LED灯环系统，来产生。
40.如权利要求1-36中任一项所述的给药系统用于制备一种血管相关病症的药剂。
41.如权利要求40所述的病症为葡萄酒色斑。
42.如权利要求40所述，其中该病症为皮肤中的病症，比如血管瘤，毛细血管扩张，化脓性肉芽肿，静脉湖，匐行性血管瘤；也可以是眼科病变，如脉络膜新血管生成（如湿性黄斑变性，脉络膜视网膜炎，高度近视，血管样条纹，眼组织胞浆菌病的某些形式），视网膜大动脉瘤，眼内黑色素瘤，视网膜母细胞瘤，角膜血管生成，中心性浆液性脉络膜视网膜病变；或者是胃肠手术方面的：蓝色橡皮大疱痣综合征，胃窦血管扩张，辐射直肠结肠炎，遗传性出血性毛细血管扩张症。
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