DE2510634A1 - L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2- methyl-alanin-peptide und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2- methyl-alanin-peptide und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
BOEHRINGER MANNHEIM GMBH 1999
L-3-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-peptide und Verfahren
zu deren Herstellung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Derivate des L-3-(3, 4-Dih.ydroxy-phenyl)-2-methyl-älanins der allgemeinen
Formel I
in der
A eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte
Alkylenkette, die durch eine Kydroxy-Gruppe
oder durch einen gegebenenfalls Hydroxy-Gruppen tragenden Phenylrest substituiert sein kann,
und
R ein Wasserstoffatoin, eine niedere Alkyl-Gruppe,
einen Glycyl- oder Alanyl-Rest bedeuten,
deren pharmakologisch verträgliche Salse, Verfahren zur Herstellung
dieser Verbindungen sowie pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel
I.
Alle Kohlenstoffatome der Reste A und R mit einem Asymmetriezentruin
können L- oder D-Konfiguration aufweisen, wobei die L-Konfiguration bevorzugt ist. Die vorliegende Erfindung betrifft
sowohl die racemischen Mischungen als auch die reinen L- bzw. D-Enantiomeren.
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Die Alkylengruppen A können 1-5 Kohlenstoffatome enthalten,
die niederen Alkylgruppen R 1 - 3 Kohlenstoffatome, wobei die Methylgruppe bevorzugt ist.
Die neuen Verbindungen und ihre pharmakologisch vorträglichen
Salze weisen blutdrucksenkende Eigenschaften auf.
Die Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet,
daß man L-3-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin der
Formel II
H0
• —i ι
NH
HO-/ \-CR2-C-COÖl (II),
lira 2
dessen. Hydroxy-gruppen und/oder Carboxy-Rest gegebenenfalls intermediär geschützt sein
können,
mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel III
HOOC-A-Z (III)
bzw. mit deren reaktiven Derivaten,
in der
A die oben angegebene Bedeutung hat und Z einen reaktiven Rest oder die Gruppe -NHR
bedeutet, in der R die obengenannte Bedeutung
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kondensiert, wobei gewünschtenfalls eine im Alkylenrest A
vorhandene Hydroxy-Gruppe sowie die -NHR-Gruppe intermediär
geschützt sein kann, und für den Fall, daß Z einen reaktiven Rest bedeutet, diesen nachträglich gegen die Gruppierung
-NHR austauscht und anschließend gegebenenfalls die Schutzgruppen in bekannter Weise abspaltet sowie die so erhaltenen
Verbindungen gewünschtonfalls in ihre pharmakologisch verträglichen
Salze umwandelt.
Dia Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen
Formel I erfolgt nach den allgemein gebräuchlichen Methoden der Peptidchemie. Bevorzugt arbeitet man in Gegenwart
von inerten Lösungsmitteln (z.B. Dioxan) und wasserabspaltenden Mitteln (z.B. Dicyclohexylcarbodiimid) bei Raum-
temperatur.
Als intermediäre Schutzgruppen für die Hydroxy-Substituenten
in Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III können die üblichen Hydroxy-Schutzgruppen verwendet werden, z.B.
die Benzyl- oder Benzyloxycarbonyl-Gr.uppe.
Der Carboxy-Rest des L-3-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-2-methylalanins
der Formel II kann beispielsweise durch Veresterung, vorzugsweise mit einem niederen aliphatischen Alkohol oder
Benzylalkohol, geschützt werden.
Der intermediäre Schutz der -NHR-Gruppierung kann durch
die üblichen Amino-Schutzgruppen erfolgen, z. B. durch die Benzyloxycarbonyl-Gruppe.
Als reaktive Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen
Formel III werden bevorzugt die Säurehalogenide, Säureanhydride oder Carbonsäureester eingesetzt.
Reaktive Reste ζ in Verbindungen der allgemeinen Formel III
sind insbesondere Säurereste, z.B. von Halogenwasserstoffsäuren und Sulfonsäuren.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen amphoteren Charakter. Sie können daher sowohl mit
Säuren als auch mit Basen pharmakologisch verträgliche Salze bilden. Zur Herstellung von Säure-Additions-Salzen werden die
erfindungsgemäßen Verbindungen, vorzugsweise ' in einem organischen
Lösungsmittel, mit der äquivalenten Menge einer pharmakologisch verträglichen organischen oder anorganischen
Säure, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure,
Schwefelsäure, Essigsäure,, citronensäure, Maleinsäure,
Benzoesäure, umgesetzt. Die Neutralisation der CarboxyI-Gruppe
kann z.B. durch Umsetzung mit Basen .der Alkali- und Erdalkali-Reihe, mit Ammoniak oder mit organischen Aminen
erfolgen.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Substanzen I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen
Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt
oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, wie z.B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst.
Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Anmeldung ist außer den in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen
die folgende:
Glycyl-glycyl-L-3- (3, 4-dihydroxy-phenyl) -2-methyl-alanin.
In den folgenden Beispielen werden die neuen Substanzen und die erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung derselben
näher erläutert. Hierbei werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
DC = Dünnschichtchromatographie
DCC = N,N1-Dicyclohexylcarbodiimid
Cbo = Benzyloxycarbonyl
THF = Tetrahydrofuran
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Glycyl-L-3- (3,4-dihydroxy-phenyl) -2-methyl-alanin
Variante I:
11,25 g (0,05 mol) L-3-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alaninmethylester
(Schmp. 164 - 166°C, [a] ^0 - 6,3° (c = 1, in
1 N HCl)) werden in einem 500 ml Dreihalskolben, der mit Rührer und ChlorcaIciumrohr versehen ist, in 2 50 ml absolutem
Dioxan suspendiert. Nacheinander werden 12,52 g (0,06 mol) Benzyloxycarbonyl-glycin und 10,3 g (0,05 mol)
N,N1-Dicyclohexylcarbo-diimid (DCC) zugegeben und bei Raumtemperaturen
unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Bereits nach wenigen Minuten beginnt N,N'-Dicyclohexylharnstoff
auszukristallisieren.
Nach weiterem 4-stündigem Rühren und 16-stündigem Stehen bei
Raumtemperatur wird der Harnstoff abgesaugt (10,0 g, 89,4 % )
und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der stark viskose Rückstand wird in 150 ml Essigester aufgenommen und nacheinander
viermal mit 20 ml ca. 5proz. Natriumhydrogencarbonatlösung, viermal mit 20 ml 1 N Salzsäure und dann zweimal
mit 30 ml Wasser gewaschen. Die Essigesterphase, die das gewünschte Reaktionsprodukt enthält, wird nach dem Trocknen
mit Natriumsulfat im Vakuum eingedampft. Man erhält 20,82 g (100,0% d.Th.) Benzyloxycarbonyl-glycyl-L-3-(3,4-dihydr
oxy-phenyl) -2-methyl-alanin-methylester als farbloses,
amorphes Pulver, das (dünnschichtchromatographisch geprüft) nur geringfügig verunreinigt ist.
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Zur vollständigen Reinigung kann man das Rohprodukt in 100 ml Chloroform-Methanol-Gemisch (15:1) lösen und an einer Säule
(90 χ 5,5 cm) mit Kieselgel 60 (70 - 230 mesh, Merck), mit dem gleichen Lösungsmittel-Gemisch chromatographieren:
Ausbeute 17,5 g (84,1 % d.Th.) farbloses, amorphes Pulver,
Zur Hydrolyse der Methylester-Gruppe werden 10,4 g (0,025 mol) Benzyloxycarbonyl-glycyl-L-3-(3, 4-dihydroxy-phenyl) -2-methylalanin-methylester
in einen Dreihalskolben gegeben, der mit Rührer, Tropftrichter und einer Gaszuleitung versehen ist.
Nach der vollständigen Entfernung der Luft'durch einen schwachen Stickstoffstrom läßt man durch den Tropftrichter 95 ml
1 N Natronlauge zufließen und rührt die Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur. Darauf v/erden 95 ml 1 N Salzsäure zugetropft.
Das rohe Hydrolyseprodukt scheidet sich als sehr zähes Öl ab, das man in 100 ml Essigester aufnimmt und zur weiteren Reinigung
aus der Essigesterlösung dreimal mit 30 ml lOproz. Natriumhydrogencarbonatlösung
extrahiert. Aus dem vereinigten wäßrigen Extrakt wird durch vorsichtiges Ansäuern mit 1 N
Salzsäure die freie Carbonsäure abgeschieden, in ca. lOO ml Essigester aufgenommen und mit Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem vollständigen Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 9,0 g (89,5 % d.Th.) dünnschichtchromatographisch
(DC) einheitliches Benzyloxycarbonylglycyl-L-3-(3,
4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin als farblosen, amorphen Schaum.
Zur Hydrogenolyse der Benzyloxycarbonyl-Gruppe (Cbo) werden
2,5 g Palladiumoxid in 130 ml Methanol bei Raumtemperatur und normalem Druck vorhydriert. Dann wird die Lösung von
20,12 g (0,05 mol) Benzyloxycarbonylglycyl-L-3-(3, 4-dihydroxyphenyl)
-2-methyl-alanin in 170 ml Methanol hinzugefügt und bei Raumtemperatur in der üblichen Weise ca. 4 Stunden unter
Durchleitung von Wasserstoff bis zur Beendigung der
-A
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tung von Kohlendioxid hydriert. Der Katalysator wird dann
abgesaugt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Man erhält 13,45 g (100 % d.Th.) farbloses, amorphes Rohprodukt,
das in 28 ml Wasser aufgenommen und auf O C gekühlt wird. Aus der Lösung kristallisieren 11,88 g dünnschicht
ehr oma togr aphis ch und analytisch reines Glycyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-dihydrat,
Schmp. 187°c; [a]p° -8,0° (c = 1, in H3O).
In einem 2 Liter-Vierhalskolben mit Rührer, 2 Tropftrichter,
Gaszuleitung, pH-Elektrode und Thermometer werden 45 g (0,2 mol) L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methyl-alanin-methylester
mit 300 ml i/asser und 500 ml Chloroform versetzt und unter kräftigem Rühren auf 0 C abgekühlt. Dann tropft man in 1
Stunde 12,34 g (0,11 mol) Chloracetylchlorid in 12 ml Chloroform gelöst zu. Nach weiteren 45 Minuten leitet man zur
Luftverdrängung einen schwachen Stickstoffstrom ein und tropft abwechselnd 14,8 g (0,13 mol) Chloracetylchlorid gelöst
in 15 ml Chloroform und die Lösung von 36,96 g (O,26
mol) Natriumcarbonat in 118 ml Wasser bei 0°C innerhalb 1,25 h zu (pH der Lösung 7,5 - 8,5). Man läßt ohne Kühlung
1,5 Stunden weiterrühren. Darauf wird der nicht umgesetzte Methylester (20,0 g = 44,4 %) abgesaugt und die Chloroformlösung
abgetrennt und zur Trockne gebracht.
Man erhält 33,0 g (54,8 % d.Th.) N-Chloracetyl-L-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methyl-alanin-methylester
als gelbliches viskoses Öl. - ·
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30,17 g (0,1 mol) Methylester werden in einer Stickstoffatmosphäre
in 305 ml 1 N Natronlauge 1 Stunde bei Raumtemperatur hydrolysiert, dann neutralisiert man mit ca. 7 7 ml
4 N Salzsäure und extrahiert das abgeschiedene Öl zweimal mit 150 ml Essigester. Der mit Natriuitisulfat getrocknete
Extrakt wird im Vakuum eingedampft. Man erhält 26,1 g (91,0 % d.Th.) N-Chloracetyl-L-3-(3,4-dihydroxy-pheiryl) -2-methyl-alanin
als gelbliches Öl.
28,7 g (0,1 mol) N-Cliloracetyl-L-3-(3, 4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin
werden in einer Stickstoffatmesphäre in 260 ml konz. Ammoniak gelöst und 5 Tage bei Raumtemperatur rsagieren
lassen. Darauf .vird im Vakuum eingedampft und das Rohprodukt säulenchromatographisch gereinigt (Säule 60 χ 6,4 cm, Kieselgel
60, Merck, Laufmittel: n-Butanol-Eisessig-Wasser 2:1:1). Das DC-reine Eluat ergibt nach dem Eindampfen im Vakuum und
Umkristallisieren aus 35 ml Wasser 22,8 g (75,0 % d.Th.) Glycyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-dihydrat,
Schmp. 186 - 187 C.
Beispiel 2
L-Alanyl-L-3- (3, 4-dihydroxy-phenyl) -2-methyl-alanin
11,25 g (0,05 mol) L-3- (3, 4-Dihydroxy-phenyl) -2-methyl-alanin
methylester und 13,38 g (0,06 mol) Benzyloxycarbonyl-L-alanin
(Schmp. 84 - 86°C, [α] ^G -15,6° (c = 2, Essigsäure)) werden
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mit 10,3 g (0,05 mol) DCC in der gleichen Weise wie in Beispiel
1,1 angegeben umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält
21,5 g (100 % d.Th.) farbloses Rohprodukt, die nach der säulenchromatographischen Reinigung 16,51 g (76,9 % d.Th.)
reinen Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-methylester
ergeben.
10,75 g (0,025 mol) Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)
-2-methyl-alai:in-methylester werden wie in Beispiel I7I beschrieben mit 95 ml 1 N Natronlauge 50 Minuten
bei Raumtemperatur hydrolysiert und aufgearbeitet. Man erhält 9,46 g (91,0% d.Th.) dünnschichtchromatographisch einheitliches
Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-3-(3,4-d!hydroxyphenyl)
-2-methyl-alanin (farbloser Schaum).
20, 8-g (0,05 mol) Benzyloxycarbonyl-li-alanyl-L-3-(3,4-di-Iv'droxy-phenyl)-2-methyl-alanin
werden zur Hydrogenolyse der Cbo-Gruppe wie in Beispiel 1^E beschrieben 1,5 Stunden bei
Raumtemperatur hydriert und aufgearbeitet. Man erhält 13,38 g (94,7 % d.Th.) Rohprodukt, das aus 13,5 ml Wasser umkristallisiert
11,7 g analytisch reines L-Alanyl-L-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methyl-alanin-trihydrat
ergibt; Schmp. 82 - 87°C (im zugeschmolzenen Röhrchen), Γα] D -26,9 (c = 1, in H3O)
D-Alanyl-L-3- (3, 4-dihydroxy-phenyl) -2-methyl-alanin
15,75 g (0,07 mol) L-3- (3, 4-Dihydroxy-phenyl) -2-methyl-alaninmethylester
und 16,83 g~ (0,075 mol) Cbo-D-alanin (Schmp. 84 -
860C, [a]p° + 14,8° (c = 2, Essigsäure)) werden in 350 ml
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Dioxan mit 14,4 g (0,07 mol) DCC wie in Beispiel IJ-angegeben
umgesetzt und dann aufgearbeitet. Man erhält 30,1 g (100 % d.Th.) farbloses Rohprodukt. Die säulenchromatographische
Reinigung ergibt 29,1 g (96,6 %) DC-reinen Benzyloxycarbonyl-D-aianyl-Ir3-(3,
4-dihydroxy phenyl) -2-methyl-alanin-methylester
als farbloses Pulver.
10,77- g (0,025 mol) Cbo-D-alanyl-L-3- (3, 4-dihydroxy-phenyl) 2-methyl-alanin-methylester
werden wie in Beispiel V- beschrieben mit 95 ml 1 N Natronlauge 2 Stunden bei Raumtemperatur hydrolysiert
und aufgearbeitet. Man erhält 9,46 g (91,0 % d.Th.) DC-einheitliches, Cbo-D-alanyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin
als farblosen Schaum.
Die Hydrogenolyse der Cbo-Gruppe wird mit 20,8 g (0,05 mol)
Cbo-D-alanyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin wie
in Beispiel 2^1 beschrieben durchgeführt und aufgearbeitet.· Man
erhält 14,05 g (99,6 % d.Th.) Rohprodukt, das aus ca. 20 ml Wasser umkristallisiert wird. Ausbeute 8,35 g farbloses, analytisch
reines D-Alanyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methylalanin
-monhydrat, Schmp. ca. 2O5°C, [a]j?° +33,7° (c = 1,
in H0O) .
L-N-Methyl-alanyl-L-3- (3, 4-dihydroxy-phenyl) -2-methyl-alanin
15,75 g (0,07 mol) L-3-(3, 4-Dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alaninmethylester
und 18,79 g (0,077 mol) Cbo-L-N-methyl-ralanin
.2C
1D
(Öl, [α]η° -24,8° (c = 1, in Dimethylformamid)) werden in
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350 ml wasserfreiem Dioxan mit 14,42 g (0,07 mol) DCC wie in
Beispiel !^beschrieben zur Reaktion gebracht und dann aufgearbeitet.
Man erhält 29,21 g (94, 0 % ,d.Th.) farbloses Rohprodukt. Die säulenchromatographische Reinigung (Laufmittel:
Chloroform-Methanol 2O:1) ergibt 14,18 g (46,5 % d.Th.) DC-reinen
Cbo-L-N-methyl-alanyl-L-S-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-methylester
(amorphes Pulver).
11,1 g (0,025 mol) CbO-L-N-methyl-alanyl-L-S-(3, 4-dihydroxyphenyl)-2-methyl-alanin-methylester
werden wie in Beispiel]^ beschrieben 1,5 Stunden bei Raumtemperatur hydrolysiert und
aufgearbeitet. Ausbeute 9,20 g (85,5 % d.Th.) pulveriges, DC-einheitliches
Cbo-L-N-methyl-alanyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin.
Die Hydrogenolyse der Cbo-Gruppe wird mit einer Lösung von 10,27 g (0,025 mol) Cbo-L-N-methyl-alanyl-L-S-(3,4-dihydroxyphenyl)
-2-methyl-alanin in 90 ml Methanol und 30 ml Wasser analog Beispiel I1I mit 1,25 g Palladiumoxid in 100 ml Methanol
durchgeführt und aufgearbeitet. Man erhält 7,11 g (96,0 % d.Th.) Rohprodukt, das säulenchromatographisch gereinigt wird (Säule:
90 x 3 cm, Kieselgel 60, 70 - 230 mesh. Merck; Laufmittel: Aceton-Wasser 4:1). Das DC-reine Eluat wird im Vakuum eingedampft,
der Rückstand in wenig Wasser gelöst, mit Äthanol langsam gefällt und zur Trockne eingedampft. Dabei erhält man
5,69 g (76,8 % d.Th.) pulveriges L-N-Methyl-alanyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin,
das nach dem Trocknen bei Raumtemperatur noch 0,95 mol Wasser und 0,63 mol Äthanol enthält,
[a]D° +38,9° (c = 1 , in Methanol).
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.it.
ß-Alanyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin
15,75 g (0,07 mol) L-3- (3,4-Dihydroxy-phenyl) -2-methyl-alaninmethylester
und 17,20 g (0,077 mol·) Cbo-ß-alanin (Schmp. 1O6°C)
werden in 350 ml Dioxan mit 14,4 g (0,07 mol) DCC wie im Beispiel
^I zur Reaktion gebracht und aufgearbeitet, Rohausbeute
27,8 g (92,4 % d.Th.) farbloses Pulver. Die säulenchromatographische Reinigung ergibt 15,15 g (50,3 % d.Th.) DC-reinen
Cbo-ß-alanyl-L-2- (3, 4-dihydroxy-phenyl)-2- methyl-alaninmethylester.
10,75 g (0,025 mol) Cbo-ß-alanyl-L-3-(3, 4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-methylester
werden wie in Beispiel \1 angegeben 1,5 Stunden bei Raumtemperatur hydrolysiert und aufgearbeitet.
Ausbeute 8,90 g (8 5,6 % d.Th.) DC-einheitliches Cbo-ß-alanyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin
(farbloser Schaum).
Die Hydrogenolyse der Cbo-Gruppe wird mit einer Lösung von 12,49 g (0,03 mol) Cbo-ß-alanyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin
in 110 ml Methanol und 40 ml Wasser und mit 1,5g Palladiumoxid in 100 ml Methanol entsprechend Beispiel 1,1 durchgeführt.
Der abgesaugte Katalysator wird mit 200 ml Wasser gut ausgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Man erhält
7,88 g (92,9 % d.Th.) kristallisiertes Rohprodukt, das, aus 100 ml Wasser umkristallisiert,6,64 g (78,4 % d.Th.) farbloses,
analytisch reines ß-Alanyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-dihydrat
ergibt, Schmp. 147°C, [a]^° -37,7°
(c = 1, in Essigsäure).
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Beispiel 6
L-Seryl-Ii-3-(3,4-dihydroxy-phenyl) -2-methyl-alanin
14,63 g (0,065 mol) L-3- (3, 4-Dihydroxy-phenyl) -2-methyl-alaninmethyl-ester
und 22,39 g (C-O6R mol) N-Benzyloxycarbonyl-O-benzyl-L-serin
werden in 325 ml Dioxan mit 13,36 g (0,065 mol) DCC wie in Beispiel 1,1 angegeben zur Reaktion gebracht und
aufgearbeitet. Rohausbaute 34,15 g (100 % d.Th.) farbloser
Schaum. Die säulenchromatographische Reinigung (Säule: 90 x 4,5 cm, Kieselgel 60 Merck; Laufmittel: Chloroform-Methanol
49:1) ergibt 21,88 g (64,1 % d.Th.) DC-reinen, N-Cbo-0-benzyl-L-seryl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alaninmethylester
als amorphes Pulver.
13,40 g (0,02 5 mol) N-Cbo-0-benzyl-L-seryl-L-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methyl-alanin-methylester
werden in 100 ml THF gelöst und wie in Beispiel 3/1 beschrieben mit 50 ml 2 N Natronlauge
3 Stunden bei 35 C hydrolysiert. Dann neutralisiert man mit ca. 50 ml 2 N Salzsäure und destilliert im Vakuum das THF
vollständig ab. Nach der Zugabe von ca. 40 ml Wasser wird das rohe Hydrolyseprodukt in 100 ml Essigester aufgenommen und
weiter wie im Beispiel ^I aufgearbeitet. Ausbeute 10,20 g
(78,4 % d.Th.) DC-einheitliches N-Cbo-0-benzyl-L-seryl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin
(farbloses Pulver).
Die Hydrogenolyse der N-Cbo- und O-Benzyl-Gruppe wird entsprechend
Beispiel \J- durchgeführt, indem man die Lösung von
13,06 g (0,025 mol) N-Cbo-0-benzyl-L-seryl-L-3-(3, 4-dihydroxyphenyl)-2-methyl-alanin
in 150 ml Dioxan und 25 ml 1 N Salzsäure zu frisch vorhydriertem Palladium gibt (1,25 g Palla-
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diumoxid in 90 ml Dioxan und 30 ml Wasser) ca. 6 Stunden bei 25 C Wasserstoff durchleitet. Nach dem Absaugen des Katalysators
wird das Filtrat mit ca. 25 ml 1 N Natronlauge neutralisiert und im Vakuum zur Trockne gebracht. Den Rückstand
löst man in 70 ml Wasser und kühlt zur Kristallisation auf O0C ab. Man erhält 2,24 g (30,1 % d.Th.) farbloses, analytisch
und DC-reines L-Seryl-L-3-(3, 4-dihydroxy-phenyl)-2-methylalanin,
das nach dem Trocknen im Vakuum-Exsikkator noch 2,3 mol Wasser enthält, Schmp. 196 - 197°C (Zers.), [a]^° -4,4°
(c = 1, in Essigsäure) .
L-Leucyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin
Wie in Beispiel 1,1 werden 16,90 g (0,075 mol) L-3-(3, 4-D!hydroxyphenyl)-2-methyl-alanin-methylester
und 21,87 g (0,083 mol) Cbo-L-leucin ([ct]_ -18,4° (c = 1, in Essigsäure)) in 380 ml
Dioxan mit 15,45 g (0,075 mol) DCC der Peptidsynthese unterworfen. Rohausbeute 35,4 g (100% d.Th.) farbloses Pulver.
Die säulenchromatographische Reinigung (wie im Beispiel V^) ergibt
21,70 g (61,4 % d.Th.)DC-reinen Cbo-L-leucyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-methylester
als amorphes Pulver.
18,88 g (0,04 mol) Cbo-L-leucyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-methylester
werden wie in Beispiel LI angegeben mit 152 ml 1 N Natronlauge 2 Stunden bei Raumtemperatur hydrolysiert
und dann aufgearbeitet. Man erhält 14,32 g (78,2 %
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d.Th.) DC-einheitliches Cbo-L-leucyl-L-3-(3,4-dihydroxyphenyl)
-2 -methyl alanin als amorphes Pulver.
Die Abspaltung der Cbo-Gruppe wird wie in Beispiel V1- durchgeführt.2,
O g Palladiumoxid werden in 110 ml Methanol und 2 5 ml Wasser vorhydriert. Dazu gibt man die Lösung von
18,34 g (0,04 mol) Cbo-L-leucyl-L-3- (3, 4-dihydroxy-phenyl) -2-methy1-alanin
in 120 ml Methanol und 50 ml Wasser und hydriert
2 Stunden. Nach der Aufarbeitung erhält man 13,0 g (100 % d.Th.) Rohprodukt, das aus 30 ml Wasser umkristallisiert
wird. Ausbeute 8,34 g farbloses, DC- und analytisch reines L-Leucyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin, das
nach dem Trocknen im Vakuum-Exsikkator 2,5 mol Wasser ent-
o
hält, Schmp. 106 - 107 C (im zugeschmolzenen Röhrchen), -21,4° (c = 1, in H-,0) .
hält, Schmp. 106 - 107 C (im zugeschmolzenen Röhrchen), -21,4° (c = 1, in H-,0) .
L-Phenylalanyl-L-3- (3,4-dihydroxy-phenyl) -2-methyl-alanin
Wie in Beispiel Ij werden 15, 78-g (0,07 mol) L-3-(3,4-D!hydroxyphenyl)-2-methyl-alanin-methylester
und 23,92 g (0,08 mol) Cbo-L-phenylalanin (Schmp. 85 - 87°C, ta3n +4,6° (c = 1,5,
in Essigsäure)) in 350 ml Dioxan mit 14,42 g (0,07 mol) DCC der Peptidsynthese unterworfen. Rohausbeute 35,45 g (100 %
d.Th.) farbloser Schaum. Die saulenchromatographische Reinigung
(durchgeführt wie in Beispiel^) liefert 33,67 g (95 %
d.Th.) Cbo-L-phenyl-alanyl-L-3- (3, 4-dihydroxy-phenyl) -2-methyl-alanin-methy!ester
als amorphes Pulver.
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- .ve- -
20,26 g (0,04 mol) Cbo-L-phenylalanyl-L-3- (3,4-dihydroxyphenyl)-2-methyl-alanin-methylester
werden entsprechend Beispiel 1^[ mit 152 ml 1 N Natronlauge 3 Stunden bei Raumtemperatur
hydrolysiert und aufgearbeitet. Man erhält 16,35 g (83 % d.Th.) Cbo-L-phenylalanyl-L-3-(°,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin
als gelbliches, DC-einheitliches Pulver.
19,70 g (0,04 mol) Cbo-L-phenylalanyl-L-3- (3,4-dihy3roxyphenyl)-2-methyl-alanin
werden zur Hydrogenolyse der Cbo-Gruppe wie in Beispiel Ll angegeben 5 Stunden bei Raumtemperatur
hydriert (2,0 g Palladiumoxid in 230 ml Methanol) und aufgearbeitet. Man erhält 14,08 g (98,1 % d.Th.) Rohprodukt.
Die Substanz wird aus einer alkoholischen Lösung mit Äther umgefällt und 2 Stunden bei 80 C im Ölpumpenvskuum über
Dxphosphorpentoxxd getrocknet. Ausbeute 9,61 g reines L-Phenylalanyl-L-3-(3,
4-dihydroxy-phenyl) -2-methyl-alaninmonohydrat, Schmp. 160 - 163°C (Zers.), [«3^° +8,1° (c = 1,
in Methanol).
L-Tyrosyl-L-3- (3, 4-dihydroxy-phenyl).-2-methyl-alanin
9,0 g (0,04 mol) L-3-(3, 4-Dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alaninmethylester
und 22,08 g (0,063 mol) N-Cbo-L-tyrosin-dihydrat ([a]D +3,8° (c = 1,5, in Essigsäure)) werden in 200 ml
Dioxan und 11,3 g (0,055 mol) DCC zur Umsetzung gebracht und wie in Beispiel Liaufgearbeitet und säulenchromatographiert.
Man erhält 19,7 g (94,2 % d.Th.) Cbo-L-tyrosyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-methylester
(farbloses Pulver).
•A
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- TSr -
1?
2O, 90 g (O, 04 mol) N-Cbo-L-tyrosyl-L-S-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-methylester
werden entsprechend Beispiel I/I mit 192 ml 1 N Natronlauge 2,5 Stunden bei Raumtemperatur hydrolysiert
und aufgearbeitet. Man erhält 18,20 g (89,5 % d.Th.) DC-einheitliches Cbo-L-tyrosyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin
(farbloses Pulver).
Die Hydrogenolyse der Cbo-Gruppe wird wie in Beispiel ^ durchgeführt.
1,5 g Palladiumoxid werden in 1OO ml Methanol und 2O ml
Wasser vorhydriert. Dazu gibt man eine Lösung von 15,25 g (O,03
mol) N-Cbo-I.-tyrosyl-L.-3- (3,4-dihydroxy-phenyl) -2-methyl-alanin
in 15O ml Methanol und 30 ml Wasser und hydriert 3 Stundent
Nach der Aufarbeitung erhält man 10,4 g (92,5 % d.Th.) farbloses
Rohprodukt, das aus 20 ml Wasser umkristallisiert wird. Ausbeute 8,1 g (72,6 % d.Th.) DC- und analytisch reines L-Tyrosyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin,
Schmp
-1D
2O5 C (Zers./ beim raschen Erhitzen) t [κ]η +■ 6,5° (c = 1,
in Methanol).
Beispiel IO
L-E 3- (3, 4-Dihydroxy-phenyl) -2-methyl-alanyl]-L-3- (3,4-dihydroxyphenyl)
-2-methyl-alanin
13,5Og (O, 06 mol) L-3-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alaninmethylester
und 22, 8O g (O, 066 mol) N-Cbo-L-3-(3, 4-dihydroxyphenyl)
-2-methyl-alanin werden in 3OO ml Dioxan mit 12,36 g (0,06 mol) DCC wie in Beispiel Iß. zur Umsetzung gebracht und
aufgearbeitet. Die säulenchromatographische Reinigung des
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Rohprodukts (Säule: 9O χ 5,5 cm, Kieselgel 60 Merck; Laufmittel:
Chloroform-Methanol 1O:1) ergibt 10,62 g (32,1 % d.Th.) pulverigen,
DC-reinen N-Cbo-L-[3-(3,4-dihydroxy-pheny1)-2-methylalanyl]-L-3-(3,
4-dihydroxy-pheny 1) -2-methyl-alanin-methyl-ester.
22,10 g (0,04 mol) dieses Esters werden entsprechend Beispiel 1,-1
mit 232 ml 1 Ν Natronlauge 3,5 Stunden bei Raumtemperatur hydrolysiert
und aufgearbeitet. Man erhält 16,5 g (76,7 % d.Th.) DC-einheitliches N-Benzyloxycarbonyl-L-[3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanyl]
-1,-3- (3, 4-dihydroxy-phenyl) -2-methy 1-alanin (=
N-Cbo-L-a-methyl-dopyl-L-a-methyl-dopa).
Die Hydrogenolyse der Cbo-Gruppe wird wie in Beispiel -^I vorgenommen.
1,25 g Palladiumoxid werden in 100 ml Methanol und 30 ml Wasser vorhydriert. Dazu gibt aan eine Lösung von 13,46 g
(0,025 mol) N-Cbo-L-cc-methyl-dopyl-L-a-methyl-dopa in 9O ml
Methanol und hydriert 3-4 Stunden. Nach der Aufarbeitung erhält man ein bräunliches Rohprodukt, das säulenchromatographisch
gereinigt wird (Säule: 9Ox 5,5 cm, Kieselgel 6O Merck;
Laufmittel: Aceton-Wasser 8:1). Das aufgefangene DC-reine Eluat
wird im Vakuum eingedampft, in 50 ml Wasser aufgenommen, mit etwas Kohle behandelt und im Vakuum zur Trockne gebracht. Man
erhält 5,38 g pulvriges,analytisch reines L-[3-(3,4-Dihydroxyphenyl)
-2-methyl-alanyl]-L-3- (3, 4-dihydroxy-phenyl) -2-methyl—
alanin (= L-a-Methyl-dopyl-L-a-methyl-dopa), das nach dem
Trocknen im Vakuum-Exsikkator noch 2,36 mol Wasser enthält,
+34,4° (c = 1, in H2O) .
Das als Äusgangsmaterxal verwendete N-Cbo-L-3-(3,4-dihydroxyphenyl)
-2-methyl-alanin kann auf folgende Weise hergestellt
werden:
In einem 1 Üter-Dreihalskolben, der mit Rührer, 2 Tropftrichter
und einer Gaszuleitung versehen ist, gibt man 23,8 g L-3-(3,4-
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Dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin (Wassergehalt 11,8 %, MG 238)
Nach der vollständigen Entfernung der Luft durch einen schwachen Stickstoffstrom läßt man durch den Tropftrichter unter
Eiskühlung 150 ml 2 N Natronlauge zufließen und kühlt die Lö-
sung auf 0 C ab. Innerhalb 2 5 Minuten tropft niar unter starkem
Rühren und Eiskühlung abwechselnd in kleinen Portionen eine Lösung von 66 ml Chlorameisensäurebenzylester in 66 ml
Toluol und 150 ml 2 N Natronlauge zu. Nach weiteren 30 Minuten Rühren wird mit 6 N Salzsäure schwach angesäuert und das Reaktionsprodukt
dreimal mit 200 ml Äther extrahiert. Den Ätherextrakt schüttelt man dreimal mit je 50 ml 0-5 N Salzsäure
durch und dampft die Ätherlösung nach dem Trocknen mit Natriumsulfat
im Vakuum ein. Man erhält 59,57 g (97,4 % d.Th.) N-Benzyloxycarbonyl-L-3-(3,4-di-benzyloxycarbonyloxy-phenyl)-2-methyl-alanin
als DC- und analytisch reines, gelbliches Harz.
Die Abspaltung der beiden 0,0'-Cbo-Gruppen wird mit der in
Beispiel Vl angegebenen Apparatur und Arbeitsweise durchgeführt. 12,26 g (0,Q2 mol)N-Benzyloxycarbonyl-L-3-(3,4-di-benzyloxycarbonyloxy-phenyl)-2-methyl-alanin
werden in 550 ml THF und 890 ml Wasser gelöst und mit 160 ml 1 N Natronlauge eine Stunde
bei Raumtemperatur hydrolysiert. Dann neutralisiert man mit ca. 160 ml 1 N Salzsäure und destilliert im Vakuum das THF
vollständig ab. Nach der Zugabe von ca. 40 ml Wasser wird das rohe Hydrolyseprodukt in 100 ml Essigester aufgenommen und
weiter wie in Beispiel \~Laufgearbeitet. Man erhält 5,80 g
(84,1 % d.Th.) DC-einheitliches N-Cbo-L-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methyl-alanin
als stark viskoses gelbliches Öl.
• A
6 0 9839/1057
Beispiel 11
L-Alanyl-L-analyl-L-3- (3, 4-dihydroxy-phenyl^ -2-methyl-alanin
11,25 g (0,05 mol) L-3- (3, 4-Dihydroxy-phenyl) -2-metnyl· alaninmethylester
und 16,18 g (0,055 mol) Cbo-L-alanyl-L-alanin (Schmp. 152 - 153°C, [cc]^0 -34,5° (c = 1, in Methanol)) werden
wie in Beispiel^I beschrieben in 250 ml Diox~n mit 10, 3 g
(0,05 mol) DCC einer Peptidsynthese unterworfen, aufgearbeitet und gereinigt. Man erhält 11,76 (46,9 % d.Th.) pulvrigen,
DC-reinen Cbo-L-alanyl-L-alanyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methy1-alanin-methylester.
12,5 g (O,O25 mol) Cbo-L-alanyl-L-alanyl-L-S-(3,4-dihydroxyphenyl
)-2-methyl-alanin-methylester werden wie in Beispiel 1#3
beschrieben mit 190 ml 0,5 N Natronlauge 50 Minuten bei Raumtemperatur hydrolysiert und aufgearbeitet. Ausbeute 4,90 g
(4O,3 % d. Th.) DC-einheitliches N-Cbo-L-alanyl-L-alanyl-L-S-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin.
Die Hydrogenolyse der Cbo-Gruppe erfolgt analog Beispiel 1,1 .
1,0 g Palladiumoxid werden in 50 ml Methanol und 5 ml Wasser vorhydriert. Dazu gibt man eine Lösung von 9,75 g (0,02 mol)
N-Cbo-tripeptid in 80 ml Methanol und hydriert 3-4 Stunden. Das farblose Rohprodukt wird säulenchromatographisch gereinigt
(Säule: 90 χ 3, 5 cm, Kieselgel 60 Merck; Laufmittel: Aceton-Wasser
4:1). Das DC-reine Eluat wird im Vakuum eingedampft und im Exsikkator getrocknet. Man erhält 6,14 g analysenreines
L-Alanyl-L-alanyl-L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin als gelbliches Pulver, das 1,78 mol Wasser enthält, [cx]D
+20,5° (c = 1, in Methanol).
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Claims (4)
1. L-3-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin-peptide der allgemeinen
Formel I
'•3
<:OOH (I),
NH-CO-A-NH-R
-in der
A eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte
Alley lenlcette, die durch eine Hydroxy--Gruppe
oder durch einen gegebenenfalls Hydroxy-Gruppen tragenden Phcnylrest substituiert sein kann,
und
R ein Wasserstoffa uora, eine niedere Alkyl-Gruppe,
einen Glycyl- oder Alanyl-Rest bedeiiten,
sov;ie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von L-3-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-2·
methyl-alanin-peptiden der allgemeinen Formel I
HO--// \\__CH„^„000II (I), ·
NH-CO-Ä-NH-R
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-in der
Λ eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte
Alkylenkette, die durch eine Hydroxy-Gruppe
oder durch einen gegebenenfalls Ilydrcxy-Gruppen tragenden Phenylirest substituiert soir kann..
und
R ein Wasserstoffatorn, eine niedere Alkyl-Gruppe,
einen Glycyl- oder Alanyl-Rest bedeuten,
sowie deren pharmakologxsch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man L-3-(3,4-DiIx/droxy-phenyl)-2-methylalanin
der Formel II
fH3
::h2~c~cooh
Ah2
dessen. Hydroxy-gruppen und/oder Carboxy-Rest
gegebenenfalls intermediär geschützt sein können,
mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel III
HOOC-A-Z (III)
bzw. mit deren reaktiven Derivaten,
in der
A die oben angegebene Bedeutung hat und Z einen reaktiven Rest oder die Gruppe -NHR
bedeutet, in der R die obengenannte Bedeutung hat^
.A
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kondensiert, wobei gewünschtenfalls eine im, Alkylenrest A
vorhandene Hydroxy-Gruppe sowie die -NHR-Gruppe intermediär
geschützt sein kann, und für den Fall, daß Z einen reaktiven Rest bedeutet, diesen nachträglich gegen die Gruppierung
-NHR austauscht und anschließend gegebenenfalls die Schutzgruppen
in bekannter Weise abspaltet sowie ciie so erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in ihre pharmskologisch verträglichen
Salze umwandelt.
3. Verwendung von Subrtanzen der allgemeinen Formel I zur Herstellung
von Arzneimitteln mit blutdrucksenkender Wirkung.
4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen
der allgemeinen Formel I.
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