DE2730524A1 - Peptidderivate und deren herstellung - Google Patents

Peptidderivate und deren herstellung

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DE2730524A1
DE2730524A1 DE19772730524 DE2730524A DE2730524A1 DE 2730524 A1 DE2730524 A1 DE 2730524A1 DE 19772730524 DE19772730524 DE 19772730524 DE 2730524 A DE2730524 A DE 2730524A DE 2730524 A1 DE2730524 A1 DE 2730524A1
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amino
ethylphosphonic acid
acid
compound
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Frank Ratcliffe Atherton
Michael John Hall
Cedric Herbert Hassall
Robert Wilson Lambert
Peter Stuart Ringrose
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

, 273052A
6'Juli1977
22. Ttf. (089) 472947
RAM 4105/31
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Peptidderivate und deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Peptidderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate.
Die erfindungsgemässen Peptidderivate sind solche der allgemeinen Formel
CL
(a)
C—NH-CH-CO+NH—CH-CO-j-NH—CH-P—R (I)
(b)
R4 0
I Il
(C) I η 0Η
worin η O, 1, 2 oder 3 bedeutet; R Niederalkyl, Aryl oder Niederaralkyl ist» R2, R3 und R4 die Reste normalerweise in Proteinen vorkommender neutraler oder saurer α-Aminosäuren darstellen»
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Mez/2.6.1977
R Hydroxy oder Methyl bedeutet und wobei die Konfigurationen an den Kohlenstoffatomen (a) und (b) L sind (wenn R oder R ψ Wasserstoff) und die Konfiguration am Kohlenstoffatom (c) R ist
4
(wenn R ψ Wasserstoff),
und deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen.
Der Ausdruck "Niederalkyl" bezieht sich auf gerad- und verzweigtkettige Alkylreste mit vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Niederalkylreste sind Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl und Pentyl. Der Ausdruck "Aryl" bezieht sich auf Phenyl und auf durch ein oder mehrere Substituenten wie Halogen (d.h. Fluor, Chlor, Brom oder Jod), Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro oder Amino substituiertes Phenyl. Beispiele solcher substituierter Arylgruppen sind 4-Chlorphenyl und 4-Methoxyphenyl. Der Ausdruck "Niederaralkyl" bezieht sich auf niedere Alkylgruppen, die durch einen der vorstehend definierten Arylreste substituiert sind. Beispiele solcher Niederaralkylgruppen sind Benzyl, Phenäthyl und Phenylpropyl. Der Ausdruck "Niederalkoxy" bezieht sich auf gerad- und verzweigtkettige Alkoxygruppen mit vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffatomen (z.B. Methoxy, Aethoxy, Propoxy und Isopropoxy). Der Ausdruck "Rest einer normalerweise in Proteinen vorkommenden neutralen oder sauren α-Aminosäure" soll den Rest R einer neutralen oder sauren α-Aminosäure der allgemeinen Formel
H0N-CH-COOH , R
wie sie normalerweise in Proteinen vorkommt, bezeichnen. Wenn beispielsweise die Aminosäure Glycin ist, dann stellt R ein Wasserstoffatom dar und wenn die Aminosäure Alanin ist, stellt R eine Methylgruppe dar. Für Leucin ist R die Isobutylgruppe, für Phenylalanin die Benzylgruppe und für Glutaminsäure die 2-Carboxyäthylgruppe. R kann aber auch zusätzlich an das Stickstoffatom der a-Aminogruppe gebunden und somit Teil eines stick-
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stoffhaltigen Ringes sein, wie beispielsweise im Prolin.
Wenn in Formel I η 2 oder 3 bedeutet, kann der Substituent R gleiche oder verschiedene a-Aminosäurereste darstellen.
Wenn R in Formel I ψ Wasserstoff, dann ist die Konfiguration am Kohlenstoffatom (c) R, das ist die Konfiguration, die erhalten wird durch Ersatz der Carboxylgruppe einer L-a-Aminosäure durch einen Phosphorrest.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in
denen R eine Hydroxygruppe darstellt. Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel I mit η = O, 1 oder 2. Schliesslich sind Verbindungen der Formel I, in denen R Methyl, Phenyl oder Phenäthyl darstellen bevorzugt, ebenso wie Verbindungen der
2 3 4
Formel I, in denen R , R und R jeweils Methyl darstellen.
Beispiele von erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind:
(IR)-1-[(N-Acety1-L-alany1)-amino]-äthylphosphonsäure, (IR)-1-t(N-Acety1-L-alany1-L-alany1)-amino]-äthylphosphonsäure,
(IR)-I-t(N-Acetyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure,
(IR)-1-[(N-Benzoyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure, (IR)-1-[(N-Benzoyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure ,
(IR)-1-[(N-Phenacety1-L-alany1)-amino]-äthylphosphonsäure und
(IR)-1-[(N-Phenacety1-L-alany1-L-alany1)-amino]-äthy1-phosphonsäure.
Die erfindungsgemässen Peptidderivate der Formel I und deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, können dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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(a)
R4 O
Il
H2N-CH-CO-I-NH-CH-CO-I-NH-Ch-P-R5 (II)
(b)
(C) I
0H
2 3 4 5
worin R , R , R , R und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, und die Konfigurationen an den C-Atomen (a), (b) und (c) analog zu oben definiert sind,
zwecks Einführung der Gruppe R1^O- / worin R die oben angegebene Bedeutung hat, acyliert und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.
Die Acylierung von Verbindungen der Formel II kann nach Methoden vorgenommen werden, wie sie für die Acylierung von Aminogruppen an sich bekannt sind. So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel II durch Umsetzung mit einem geeigneten Säurehalogenid, vorzugsweise einem Säurechlorid, in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, acyliert werden. Beispiele geeigneter Säurehalogenide sind niedere Alkancarbonsäurehalogenide wie Acetylchlorid, Aroylhalogenide wie Benzoylchlorid und nieder Aralkanoylhalogenide wie Phenacetylchlorid. Beispiele anorganischer Basen sind Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Beispiele geeigneter organischer Basen sind tertiäre Amine wie Triäthylamin und Pyridin. Die Acylierung wird vorzugsweise in einem wässrigen Medium durchgeführt, gewünschtenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z.B. Metnylenchlorid oder Chloroform). Wird ein tertiäres
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Amin als Base verwendet, so kann es im Ueberschuss vorhanden sein und gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. Bei dieser Acylierungsmethode arbeitet man zweckmässigerweise bei Raumtemperatur und unter Normaldruck.
Gemäss einer anderen Methode kann eine Verbindung der
Formel II beispielsweise mit einem geeigneten Säureanhydrid in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base acyliert werden. Beispiele geeigneter Säureanhydride sind niedere Alkan carbonsäureanhydride wie Essigsäureanhydrid, Propionsäurean- hydrid, Buttersäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid und Valeriansäureanhydrid. Als anorganische oder organische Basen kommen die bereits im vorangegangenen Absatz erwähnten in Frage. Auch bei dieser Methode kann ein tertiäres Amin im Ueberschuss als Lösungsmittel verwendet werden, jedoch wird vorzugsweise in wässrigem Medium gearbeitet, gewünschtenfalls in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z.B. Methylenchlorid oder Chloroform). Die Acylierung wird zweckmässigerweise bei Raumtemperatur und unter Normaldruck durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel I bilden Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen wie Alkalimetallhydroxiden (z.B. Natriumhydroxid). Die Salze werden in an sich bekannter Weise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit der gewünschten Base hergestellt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können dadurch hergestellt werden, dass man
a) in an sich bekannter Weise die Schutzgruppe(n) einer Verbindung der Formel
20
(a)
R I
30 -ι
R — NH-CH-CO--NH-CH-CO--NH-CH-pf^ c- (Ill)
(b)
(O I
,50
R51
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worin R Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe; R , R und R die Reste normalerweise in Proteinen vorkommender neutraler oder saurer Aminosäuren darstellen, wobei allfällig vorkommende Aminogruppen gegebenenfalls in geschlitzter Form vorliegen sowie andere funktioneile Gruppen, ebenfalls, sofern erforderlich,
40 in geschlitzter Form vorliegen? R Methyl, Hydroxy oder eine Niederalkoxy-Schutzgruppe
41
und R Hydroxy oder eine Niederalkoxy-Schutzgruppe bedeuten und worin η sowie die Konfigurationen an den C-Atomen (a), (b) und (c) analog zu oben definiert sind; abspaltet, oder
b) aus einem (R,S)-Diastereomerengemisch der Formel II das (R)-Diastereomere in an sich bekannter Weise isoliert.
Eine oder mehrere in den Reste R , R und R einer Verbindung der Formel III anwesende Aminoschutzgruppe(n) kann (können) in geschützter Form vorliegen, wobei die aus der Peptidchemie bekannten Aminoschutzgruppen in Frage kommen. Besonders geeignete Aminoschutzgruppen sind Aralkoxycarbonylgruppen, insbesondere die Benzyloxycarbonyl- und die tert.-Butoxycarbonylgruppe . Als Aminoschutzgruppen kommen aber auch der Formyl-, der Trityl- oder der Trifluoracetylrest in Frage. Eine in den Resten R , R und R einer Verbindung der Formel III anwesende Carboxy- oder Hydroxygruppe kann durch eine der üblichen Carboxyl- oder Hydroxylschutzgruppen geschützt sein. Eine Carboxylgruppe kann beispielsweise durch üeberführung in eine Alkylester- oder Aralkylesterfunktion, beispielsweise einen tert.-Butylester oder einen Benzylester, geschützt sein. Eine Hydroxygruppe kann beispielsweise mittels eines Aralkoxycarbonylrestes, z.B. des Benzyloxycarbonylrestes, eines Alkanoylrestes, z.B. des Acetyl- oder Propionylrestes, eines Aroylrestes, z.B. des Benzoylrestes, eines Alkylrestes, z.B. des tert.-Butylrestes, oder eines Aralkylrestes, z.B. des
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Benzylrestes, geschützt werden. Der Schutz weiterer funktioneller Gruppen, die Teile der Substituenten R , R und R sein können, kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Bei der durch den Rest R in der allgemeinen Formel III genannten Schutzgruppe kann es sich um eine beliebige, in Verbindung mit den Resten R , R und R vorstehend bereits genannte Aminoschutzgruppe handeln.
Die Abspaltung der Schutzgruppen einer Verbindung der Formel III kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, d.h. nach Verfahren, die für die Schutzgruppenabspaltung zur Zeit tatsächlich angewandt oder in der Literatur beschrieben werden. Demzufolge kann beispielsweise ein Aralkoxycarbonylrest, z.B. die Benzyloxycarbonyl- oder die tert.-Butoxycarbonylgruppe, hydrolytisch abgespalten werden, beispielsweise durch Behandeln mit einem Gemisch von Bromwasserstoff und Eisessig. Ein Aralkoxycarbonylrest, z.B. der Benzyloxycarbonylrest, kann auch durch Hydrierung, z.B. in Gegenwart von Palladium auf Holzkohle oder Palladiumoxid, abgespalten werden.
Des weiteren kann die tert.-Butoxycarbonylgruppe mittels Chlorwasserstoff in Dioxan abgespalten werden. Eine als Rest R und/oder R vorhandene niedere Alkoxygruppe kann durch Behandlung mit einem Gemisch von Bromwasserstoff in Eisessig oder mittels Trimethylchlorsilan und anschliessender wässriger Hydrolyse in eine Hydroxygruppe umgewandelt werden. Es versteht sich, dass, je nach Erfordernissen, die Abspaltung der Schutzgruppen in einer einzigen Reaktionsstufe oder in mehreren Stufen erfolgen kann.
Die Auftrennung einer (R,S)-diastereomeren Verbindung der allgemeinen Formel II in ihre Diastereomeren und die Gewinnung des (R)-Diastereomeren kann nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation oder durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können beispielsweise durch Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel
R30 η R40 0
I T H 50
H--NH-CH-CO--NH-CH-P— Rou (IV)
(b) (c) I51 n R
worin n, R30, R40, R50 und R51 sowie die Konfigurationen an den C-Atomen (b) und
(c) wie oben definiert sind,
mit einer in geeigneter Weise geschützten α-Aminosäure, einem in geeigneter Weise geschützten Di-, Tri- oder Tetrapeptid oder einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Verbindung in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
So kann eine Verbindung der Formel IV mit n = 0, mit einer in geeigneter Weise geschützten α-Aminosäure oder einem reaktionsfähigen Derivat einer α-Aminosäure zu einer Verbindung der Formel III mit n = 0 oder mit einem in geeigneter Weise geschützten Dipeptid oder einem reaktionsfähigen Derivat davon zu einer Verbindung der Formel III mit n = 1 oder mit einem in geeigneter Weise geschützten Tripeptid oder einem reaktionsfähigen Derivat davon zu einer Verbindung der Formel III mit n = 2 oder mit einem in geeigneter Weise geschützten Tetrapeptid oder einem reaktionsfähigen Derivat davon zu einer Verbindung der Formel III mit n = 3 kondensiert werden.
Andererseits kann eine Verbindung der Formel IV mit n = 1, mit einer in geeigneter Weise geschützten α-Aminosäure oder einem reaktionsfähigen Derivat einer α-Aminosäure zu einer Verbindung der Formel III mit n = 1 oder mit einem in geeigneter Weise geschützten Dipeptid oder einem reaktionsfähigen Derivat davon zu einer Verbindung der Formel III mit n = 2 oder mit einem in geeigneter Weise geschützten Tripeptid oder einem reaktionsfähigen Derivat davon zu einer Verbindung der Formel III mit n = 3 kondensiert werden.
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Eine Verbindung der Formel IV mit η = 2 kann aber auch mit einer in geeigneter Weise geschützten α-Aminosäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon zu einer Verbindung der Formel III mit η = 2 oder mit einem in geeigneter Weise ge schützten Dipeptid oder einem reaktionsfähigen Derivat davon zu einer Verbindung der Formel III mit η = 3 kondensiert werden.
Schliesslich kann eine Verbindung der Formel IV mit η = 3 mit einer in geeigneter Weise geschützten α-Aminosäure oder einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Säure zu einer Verbindung der Formel III mit η = 3 kondensiert werden.
Andererseits kann man die Verbindungen der Formel III dadurch herstellen, dass man die vorstehend beschriebenen Kondensationen unter Verwendung einer (R,S)-Verbindung der Formel IV durchführt und die (R)-Verbindung aus dem erhaltenen (R,S)-Produkt in an sich bekannter Weise isoliert, beispielsweise durch Kristallisation, Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation unter Verwendung einer geeigneten Base wie a-Methylbenzylamin.
Die vorstehend genannten Kondensationen können nach Methoden durchgeführt werden, die in der Peptidchemie wohlbekannt sind, beispielsweise nach der Methode der gemischten Anhydride, der aktivierten Ester, der Azid- oder der Säurechlorid-Methode.
Nach einer dieser Methoden kann eine geeignete Verbindung der Formel IV mit einer in geeigneter Weise geschützten α-Aminosäure oder mit einem in geeigneter Weise geschützten Di-, Tri- oder Tetrapeptid - je nach Wunsch - kondensiert werden, wobei die endständige Carboxylgruppe Teil eines gemischten Anhydrids mit einer organischen oder anorganischen Säure ist. Zweckmässigerweise wird solch eine Aminosäure oder solch ein Di-, Tri- oder Tetrapeptid mit freier Carboxylgruppe mit einer tertiären Base, wie einem Tri-(niederalkyl)-amin, z.B. Triäthylamin, oder mit N-Aethylmorpholin in einem inerten
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organischen Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan, Dichlormethan, Toluol, Petroläther oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel) behandelt und das erhaltene Salz mit einem Chlorameisensäureester, z.B. dem Aethyl- oder Isobutylester, bei niedriger Temperatur umgesetzt. Das erhaltene gemischte Anhydrid wird dann zweckmässigerweise in situ mit der Verbindung der Formel IV kondensiert.
Nach einer anderen Methode kann eine geeignete Verbindung der Formel IV mit einer in zweckmässiger Weise geschützten α-Aminosäure oder mit einem in zweckmässiger Weiße geschützten Di-, Tri- oder Tetrapeptid - je nach Wunsch - kondensiert werden, wobei die endständige Carboxylgruppe in Form einer Säureazidgruppe vorliegt. Diese Kondensation wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Aethylacetat, bei niedriger Temperatur durchgeführt.
Nach einer weiteren Methode wird eine geeignete Verbindung der Formel IV mit einer in geeigneter Weise geschützten α-Aminosäure oder mit einem in geeigneter Weise geschützten Di-, Tri- oder Tetrapeptid - je nach Wunsch - kondensiert, wobei die endständige Carboxylgruppe in Form einer aktiven Estergruppe, z.B. einer p-Nitrophenyl-, 2,4,5,-Trichlorphenyl- oder Succinimido-estergruppe vorliegt. Diese Kondensation wird entweder in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder, falls R und/oder R niedere Alkoxygruppen darstellen, in einem wässrigen Alkanol, z.B. wässrigem Aethanol, durchgeführt.
Nach einer weiteren Methode kann eine geeignete Verbindung der Formel IV mit einer in geeigneter Weise geschützten α-Aminosäure oder mit einem in geeigneter Weise geschützten Di-, Tri- oder Tetrapeptid - je nach Wunsch - kondensiert werden, wobei die endständige Carboxylgruppe in Form eines Säurechlorids vorliegt, Diese Kondensation wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base und bei niedriger Temperatur durchge-
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führt.
Die Peptide der vorliegenden Erfindung besitzen antibakterielle Aktivität gegen grampositive und gramnegative Organismen wie Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Serratia marcescens, Klebsieila aerogenes, Enterbacter sp., Streptococcus faecalis, Haemophilus influenzae und Salmonella typhimurium. So besitzt beispielsweise (IR)-1-[(N-Acetyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure eine minimale Hemmkonzentration von 0,5 Mg/ml in vitro gegen Escherichia coli NCTC 10418 P.S., Escherichia coli 13, Staphylococcus aureus 0-G SARl, Staphylococcus aureus 0-G SAR5 und Haemophilus influenzae NCTC 4560. (IR)-1-[(N-Acetyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure besitzt eine minimale Hemmkonzentration von 0,5 Mg/ml im in-vitro-Test gegen Escherichia coli NCIB 8879, Escherichia coli 13, Escherichia coli 33 und Haemophilus influenzae NCTC 4560.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können als pharmazeutische Präparate mit direkter oder verzögerter Freigabe des Wirkstoffs in Mischung mit einem für die enterale (z.B. orale) oder parenterale Applikation geeigneten organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Oelen, Polyalkylenglykolen, Vaseline, usw. verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form, z.B. als Salben; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten weitere Hilfsstoffe, wie Könservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Mittel zur geschmacklichen Verbesserung, Salze zur Veränderung des osomotischen Druckes oder Puffersubstanzen. Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann in der jedem Fachmann geläufigen Weise erfolgen.
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Die Menge des zu verabreichenden Peptidderivats kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden und hängt von Faktoren ab wie der Art der spezifischen Verbindung, dem Applikationsweg und dem zu bekämpfenden Krankheitserreger.
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Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung: Beispiel 1 Einer auf 5° gekühlten Lösung von 0,98 g (IR)-1-(L-
Alanylamino)-äthylphosphonsäure in 6,25 ml 4 N Natriumhydroxid wurden unter Rühren und Kühlung 1,275 g Essigsäureanhydrid zugesetzt. Nach Entfernung des Kältebades wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt und dann zweimal mit je 15 ml Aether extrahiert. Die ätherischen Phasen wurden mit 10 ml Wasser gewaschen und die vereinigten wässrigen Extrakte mit Wasser auf 25 ml verdünnt. Nach Zusatz von 25 ml Methanol wurde das wässrig-alkoholische Gemisch über eine Säule eines sulfonierten Polystyrol-Kationenaustauscher harzes (Zerolit 225; frisch regeneriert) gegeben. Elution mit wässrigem Methanol (1:1, v/v) lieferte eine saure Fraktion von ca. 250 ml, die zur Trockene eingeengt wurde. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus 10 ml Methanol und 5 ml Wasser behandelt und lieferte nach Filtration
0,44 g (IR)-1-[N-Acetyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure, F. 235-237° (Zers.). Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mit Aethylacetat behandelt und filtriert. Es wurden so weitere 0,60 g (IR)-I-[N-Acetyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure, F. 233-235° (Zers.), erhalten. Die ver- einigten Ausbeuten lieferten nach Umkristallisation aus einem Gemisch von 5 ml Wasser, 50 ml Aethanol und 1OO ml
Aether 0,98 g (IR)-l-[(N-Acetyl-L-alanyl)-amino]-äthyl-
phosphonsäu:
in Wasser).
phosphonsäure, F. 247-249° (Zers.); [a]n = -86,9° (c * 1%
Beispiel 2
Einer auf 14° abgekühlten Lösung von 0,98 g (IR)-I-(L-Alanylamino)-äthylphosphonsäure in 2,5 ml 4 N Natriumhydroxid wurden abwechselnd insgesamt 1,76 g Benzoylchlorid und 3,75 ml 4 N Natriumhydroxid zugesetzt, wobei darauf geachtet wurde,
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to
dass das Gemisch alkalisch blieb und die Temperatur nicht über 15° stieg. Nach Entfernung des Kühlbades konnte das Gemisch sich unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen. Es wurde zunächst über Nacht und dann nach Zusatz von 15 ml Aether nochmals 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die ätherische Phase wurde abgetrennt, mit IO ml Wasser gewaschen und die vereinigten wässrigen Extrakte wurden nach nochmaligem Waschen mit 15 ml Aether mit einer gleichen Menge Methanol versetzt und in der in Absatz 2 des Beispiels 1 angegebenen Weise über eine Säule eines Kationenaustauscherharzes gegeben. Das saure Eluat (ca. 225 ml) wurde zur Trockene eingeengt, der Rückstand zwischen 15 ml Wasser und 15 ml Aether verteilt, die ätherische Schicht mit 15 ml Wasser gewaschen und das Waschwasser mit weiteren 15 ml Aether reextrahiert. Aus den vereinigten wässrigen Extrakten wurde durch Einengen ein fester Rückstand erhalten, der zwecks Entfernung von Chlorwasserstoff zehnmal mit jeweils 20 ml Wasser aufgenommen und wieder eingeengt wurde. Der resultierende Rückstand wurde mit 7,5 ml Wasser behandelt und über Nacht in einem Kühlschrank aufbewahrt. Der abfiltrierte und mit 2,5 ml Wasser gewaschene Rückstand lieferte 0,63 g (IR)-1-[(N-Benzoyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure, F. 191-192° (Zers.). Aufarbeitung des Filtrates mit Aethylacetat lieferte weitere 0,73 g (IR)-l-[(N-Benzoyl-L-
alanyl)-amino]-äthyl-phosphonsäure, F. 196-198° (Zers.).
Umkristallisation der ersten Ausbeute aus einem Gemisch von 12,5 ml Isopropanol mit 50 ml Aether lieferte 0,43 g reine (IR)-1-[(N-Benzoyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure, F. 198-200° (Zers.)j [a]^° = -2O,3° (c - 1% in Wasser). Umkristallisation der zweiten Ausbeute aus einem
Gemisch von 15 ml Isopropanol mit 60 ml Aether lieferte 0,59 g reine (IR)-1-[(N-Benzoyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure, F. 196-199° (Zers.)j [a]*° - -20,2° (c = 1% in Wasser).
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-ir-
Beispiel 3
Analog zu der in Beispiel 2 beschriebenen Weise wurden aus 0,98 g (IR)-I-(L-Alanylamino)-äthylphosphonsäure und 1,93 g Phenacetylchlorid 1,42 g (IR)-1-[(N-Phenacetyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure, F. 186-188°; [a]^0 = -67,5° (c = 1% in Wasser); erhalten.
Beispiel 4
Analog zu der in Beispiel 1 beschriebenen Methode wurden aus 1,07 g (IR)-1-[(L-Analyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure und 1,02 g Essigsäureanhydrid 1,03 g (IR)-1-[(N-Acety1-L-alany1-L-alany1)-amino]-äthylphosphonsäure, F.
253-255° (Zers.); Mn0 = -119° (c = 1% in Wasser); erhalten.
Beispiel 5
Analog zu der in Beispiel 2 beschriebenen Methode wurden aus 1,34 g (IR)-1-[(L-Alany1-L-alany1)-amino]-äthylphosphonsäure und 1,76 g Benzoylchlorid nach Kristallisation aus einem Gemisch von Aethanol und Aethylacetat (1:2 , v/v) und ümkristallisation aus einem Gemisch von Methanol, Aethylacetat und Aether (1:2, v/v/v) 1,72 g (IR)-1-[(N-Benzoyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure, F.213-214° (Zers.); [a]p° = -69,5° (c = 0,5% in Wasser); erhalten.
Beispiel 6
30
Analog zu der in Beispiel 2 beschriebenen Methode wurden aus 1,34 g (IR)-1-[(L-Alanyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure und 1,65 ml Phenacetylchlorid nach Kristallisation aus einem Gemisch von Aethanol und Aether (1:5, v/v) und ümkristallisation aus einem Gemisch von Wasser, Aethanol und Aether (1:7:35, v/v/v) 1,38 g (IR)-1-[(N-Phenacetyl-L-alany1-L-alany1)-amino]-äthylphosphonsäure, F. 222-226°
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(Zers.); ^a^D° = ~l06° *c = °'5% in Wasser); erhalten.
Beispiel 7
In Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Methode wurden aus 1,01 g (IR)-1-[(L-Alanyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure und 0,76 g Acetanhydrid 1,02 g
(IR)-I-[(N-Acetyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure, F. 261-263° (Zers.); [a]2O = -ΐ40 ο (c = 0,6% in
Wasser); erhalten.
Das folgende Beispiel illustriert ein typisches pharmazeutisches Präparat mit einem Gehalt an einer erfindungsgemässen Verbindung:
Beispiel 8
Es wurden 1000 ml einer Injektionslösung der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
pro 1000 ml
(IR)-1-[(N-Acetyl-L-analyl-L-
analyl)-amino]-äthylphosphonsäure 100,0 g
Chlorkresol 1,0 g
Eisessig 1,2 g
Natriumhydroxidlösung (0,1 N) q.s. ad pH 4,5
Wasser für Injektionslösungen ad lOOO ml
Herstellung: Die (IR)-1-[(N-Acetyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure wurde in 500 ml Wasser für Injektionen suspendiert. Dieser Lösung wurde eine Lösung des Chlorkresols in 200 ml Wasser für Injektionen zugesetzt. Dann wurde unter Rühren die Essigsäure zugesetzt, sowie die 0,1 N
Natriumhydroxidlösung bis zu einem pH von 4,5. Schliesslich wurde mit Wasser auf 1000 ml aufgefüllt, durch ein steriles Membranfilter (0,22 πιμ) filtriert und in Ampullen abgefüllt.
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1 Die Ampullen wurden geschlossen und im Autoklaven 20 Minuten bei 121° sterilisiert.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    (D
    worin η O, 1, 2 oder 3 bedeutet;
    R1 Niederalkyl, Aryl oder Niederaralkyl ist;
    2 3 R , R und R die Reste normalerweise in Proteinen vorkommender neutraler oder saurer α-Aminosäuren darstellen; R Hydroxy oder Methyl bedeutet und wobei die Konfigurationen an den Kohlenstoffatomen (a) und (b) L sind
    2 (wenn R oder R ψ Wasserstoff) und die
    Konfiguration am Kohlenstoffatom (c) R ist
    4 (wenn R ψ Wasserstoff),
    und von physiologisch verträglichen Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    (a)
    R-
    -CH-CO- -NH-CH-CO- -NH-CH-P—R
    (b)
    (ID
    (C)
    OH
    R3,
    R4,
    worin R , R , R , R und η die vorstehend gegebenen Bedeutungen haben, und die Konfigurationen an den C-Atomen (a), (b) und (c) analog zu oben definiert sind, zwecks Einführung der Gruppe R-CO-, worin R die oben
    709883/0821
    ORIGINAL INSPECTEO
    angegebene Bedeutung hat, acyliert und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.
    2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Hydroxy bedeutet.
    3. Verfahren gemäss Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass η 0, 1 oder 2 bedeutet.
    4. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass R Methyl, Phenyl oder Phenäthyl bedeutet.
    5. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-4, dadurch
    2 3 4
    gekennzeichnet, dass R , R und R jeweils Methyl darstellen.
    6. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass (IR)-I-[(N-Acetyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure hergestellt wird.
    7. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass (IR)-i-[(N-Acetyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure hergestellt wird.
    8. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass (IR) -1-[(N-Acetyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure hergestellt wird.
    9. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass (IR)-1-[(N-Benzoyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure hergestellt wird.
    709883/0821
    1 10. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass (IR)-1-[(N-Benzoyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure hergestellt wird.
    5 11. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass (IR)-1-[(N-Phenacetyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure hergestellt wird.
    12. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 10 dass (IR)-I-I(N-Phenacetyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure hergestellt wird.
    13. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass das Acylierungsmittel ein Säurehalogenid
    15 oder ein Säureanhydrid ist.
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    14. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I aus Anspruch 1 oder ein physiologisch verträgliches Salz einer solchen Verbindung als aktiven Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern vermischt und die erhaltene Mischung in eine geeignete galenische Form bringt.
    15. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Peptidderivat der Formel I aus Anspruch 1 und einem zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nichttoxischen, inerten, festen oder flüssigen Träger.
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    16. Peptidderivate der allgemeinen Formel
    R3 Ί R4 O
    JC—NH—CH—CO+NH—CH—CO -NH—CH—P—R J (I)
    (C) I η OH
    worin η 0, 1, 2 oder 3 bedeutet; R Niederalkyl, Aryl oder Niederaralkyl ist; R2, R3 und R4 die Reste normalerweise in Proteinen vorkommender neutraler oder saurer α-Aminosäuren darstellen; R Hydroxy oder Methyl bedeutet und wobei die Konfigurationen an den Kohlenstoffatomen (a) und
    2 3
    (b) L sind (wenn R oder R ^ Wasserstoff) und die Konfiguration am Kohlenstoffatom (c) R ist
    4
    (wenn R φ Wasserstoff),
    und physiologisch verträgliche Salze dieser Verbindungen.
    17. Peptidderivate gemäss Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Hydroxygruppe darstellt.
    18. Peptidderivate gemäss Anspruch 16 oder Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass η 0, 1 oder 2 bedeutet.
    19. Peptidderivate gemäss einem der Ansprüche 16 -18, dadurch gekennzeichnet, dass R Methyl, Phenyl oder Phenäthyl darstellt.
    20. Peptidderivate gemäss einem der Ansprüche 16 -19,
    2 3 4 dadurch gekennzeichnet, dass R , R und R jeweils Methyl darstellen.
    21.(IR)-l-[(N-Acetyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure
    22.(IR)-1-[(N-Acetyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure .
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    ■j 23. (IR)-1-[(N-Acetyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure.
    24. (lR)-l-[ (N-Benzoyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphon-5 säure.
    25. (lR)-l-[(N-Benzoyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure
    10 26. (IR)-1-[(N-Phenacetyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure.
    27. (IR)-l-[(N-Phenacetyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-äthylphosphonsäure. 15 ***
    709883/0822
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0002534A1 (de) * 1977-12-20 1979-06-27 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Aminosäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung, Zwischenprodukte bei deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0002822A1 (de) * 1977-12-23 1979-07-11 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Phosphorhaltige Peptidderivate, deren Herstellung, Zwischenprodukte bei deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0103867A1 (de) * 1982-09-17 1984-03-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Phosphor enthaltendes Peptidderivat

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2901843A1 (de) * 1979-01-18 1980-07-31 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von carbonsaeureamiden und peptiden
BR0315537A (pt) * 2002-11-14 2005-09-27 Celmed Oncology Usa Inc Pró-drogas ativadas por peptìdeo desformilase

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL48835A (en) * 1975-01-27 1979-05-31 Sparamedica Ag Amino acyl and peptidyl derivatives of phophonic acids, their preparation and pharmaceutical compositions containingthem

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0002534A1 (de) * 1977-12-20 1979-06-27 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Aminosäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung, Zwischenprodukte bei deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0002822A1 (de) * 1977-12-23 1979-07-11 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Phosphorhaltige Peptidderivate, deren Herstellung, Zwischenprodukte bei deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0103867A1 (de) * 1982-09-17 1984-03-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Phosphor enthaltendes Peptidderivat
US4677125A (en) * 1982-09-17 1987-06-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Phosphorus-containing peptide derivatives

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