DE2602193A1 - Peptid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Peptid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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Description
F.. HOFFMANN-LA. ROCHE. &. CO... AKTIENGESELLSCHAFT.,. Basel/Schweiz·
"Peptid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen
enthaltende Arzneimittel"
Die Erfindung betrifft neue Peptid-Derivate, insbesondere solche der Phosphon- und Phosphinsäuren, ein Verfahren zur Herstellung
dieser Peptid-Derivate und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind Peptid-Derivate der allgemeinen
Formel I
R~
—CH- CO- -NH-CH
R O
I! A
■ CO+NH- CH—P — R'
** I
** I
η OH
609831/1011
ORIGINAL INSPECTED
in der R ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkyl-alkyl-,
Aryl- oder Aralkylrest ist, in denen die Alkylreste
niedermolekular sind, wobei die genannten Reste auch durch mindestens eine solche Amino-, Hydroxy-, Thio-, Methylthio-,
Carboxy- und/oder Guanidinogruppe substituiert sein können, wie sie als charakteristische Gruppe in natürlich vorkommenden L-od-Aminosäuren
vorliegt,
2 "5
R und R^ jeweils eine charakteristische Gruppe einer oi-Aminosäure
bedeuten, die normalerweise in Proteinen aufgefunden wird,
mit der Maßgabe, daß R-^ kein Wasserstoffatom ist, wenn η den
Wert 0 hat und R ein Wasserstoffatom oder die Phenylgruppe bedeutet,
R' die Hydroxyl- oder Methylgruppe darstellt, η den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat,
ein einzelner Stern die L-Konfiguration an. dem betreffenden Kohlenstoffatom angibt und
ein doppelter Stern auf die R-Konfiguration atf. dem betreffenden Kohlenstoffatom dann hinweist, wenn R eine, andere Bedeutung als
ein Wasserstoffatom hat,
und deren pharmakologisch verträgliche Salze.
Mit anderen Worten handelt es sich also bei den mit einem Doppelstern
versehenen Kohlenstoffatomen um solche, bei denen die Carboxylgruppe einer natürlich vorkommenden L-o(- Amino säure durch
einen Phosphorsäurerest ersetzt worden ist.
Der in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "niedermolekulare Alkylreste" bedeutet geradkettige oder verzweigte
Alkylreste mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B.
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•71
die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder die Isobutylgruppe.
Der .verwendete Ausdruck "Arylrest" bezeichnet vorzugsweise einkernige
Reste, wie die Phenylgruppe, die an einer oder mehreren Stellen durch Halogenatome, Hydroxy- oder Nitrogruppen oder durch
niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste substituiert sein kann. Der Ausdruck "Halogenatome" bedeutet Fluor-, Chlor-, Brom- und
Jodatorae, und der Ausdruck "niedere Alkoxyreste" weist auf die Struktur -O-(niederer Alkylrest) hin, wobei der "niedere Alkylrest"
vorstehend erläutert worden ist. Die Bezeichnung "charakteristische
Gruppe einer 06-Aminosäure, die normalerweise in Prote-.
inen aufgefunden wird" wird für den Rest R in einer natürlichen ^-Aminosäure der allgemeinen Formel
HN - CH - COOH
I
R
I
R
benutzt, wie sie normalerweise in Proteinen auftritt. Wenn demnach
beispielsweise die Aminosäure Alanin ist, b9deutet der Rest R die Methylgruppe; im Leucin stellt der Rest R die Isobutylgruppe
und in der Glutaminsäure die 2-Carboxyäthylgruppe dar. R kann auch einen Rest bedeuten, der mit einem Aminostickstoffatom verbunden
ist (mit dem Verlust eines der daran gebundenen Wasserstoffatome),
so daß ein Stickstoff enthaltender Rest gebildet wird, wie bei Prolin oder der Pyroglutaminsäure. Der Ausdruck
"niederer Cycloalkylrest" bedeutet cyclische Kohlenwasserstoffreste
mit 3 "bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-,
Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe.
Es ist ersichtlich , daß, wenn η in der Formel I den Wert 2 oder
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2 3 hat, die einzelnen Reste R gleich oder verschieden sein
können.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, in
2 "*>
denen R und Br Wasserstoffatome oder die Methyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, Benzyl-, 4-Aminobutyl- oder die 2-Pyrrolidinylgruppe
denen R und Br Wasserstoffatome oder die Methyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, Benzyl-, 4-Aminobutyl- oder die 2-Pyrrolidinylgruppe
1 U-
ist, R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet, R
die Hydroxylgruppe darstellt und η den Wert'0 oder 1 hat.
Beispiele von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind:
(L-Alanylamino)-methylphosphonsäure, (L-VaIylamino)-methylphosphonsäure,
(L-Leucylamino)-methylphosphonsäure,
(L-Lysylamino)-methylphosphonsäure,
(L-Phenylalanylamino)-methylphosphonsäure,
(IR)-I-(L-Alanylamino)-äthylphosphonsäure,
(IR)-1-Glycylamino-äthylphosphonsäure,
(IR)-I-(L-Alanylamino)-benzylphosphonsäure, (IR)-I-(L-Prolylamino)-äthylphosphonsäure,
(IR)-I-(L-Lysylamino)-äthylphosphonsäure,
(IR)-I-(L-Leucylamino)-äthylphosphonsäure,
(IR)-I-(L-Alanylamino)-2-phenyl-äthylphosphonsäure,
.(IR)-I- (L-Phenylalanylamino) -äthylphosphonsäure,
(IR)-I- (L-VaIylamino) -äthylphosphonsäure,
(L-Alanyl-L-alanylamino)-methylphosphonsäure,
(L-Leucyl-L-alanylamino)-methylphosphonsäure,
(L-Alanyl-L-leucylamino)-methylphosphonsäure,
(L-Alanyl-L-phenylalanylamino)-methylphosphonsäure,
(L-Phenylalanyl-L-phenylalanylamino)-methylphosphonsäure,
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(L-Phenylalanyl-L-alany!amino)-methylphosphonsäure,
(IR)-I-(L-Alanyl-L-alanylamino)-äthylphosphonsäure,
(IR)-I-(GIyoyl-L-alany!amino)-äthylphosphonsäure,
(IR)-I-(L-Valyl-L-alanylamino)-äthylphosphonsäure,
(IR)-I-(L-Phenylalanyl-L-alanylamino)-athylphbsphonsäure,
(IR)-I-(L-Prolyl-L-alanylamino)-äthylphosphonsäure,
(L-Alanyl-L-alanyl-L-alanylamino)-methylphosphonsäure,
(IR)-I-(L-Alanyl-L-alanyl-L-alanylamino)-äthylphosphonsäure,
(lR)-l-(Glycyl-L-alanyl-L-alanylamino)-äthylphosphonsäure, (IR)-I-(L-Prolyl-L-alanyl-L-alanylamino)-äthylphosphonsäure,
(IR)-I-(Glycyl-glycyl^L^alanylamino)-äthylphosphonsäure,
(IR)-I-(L-Alanyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanylamino)-äthylphosphonsäure,
/^L-Alanylamino)-methyl7-methylphosphonsäure,
/^L-Alanylamino)-methyl7-methylphosphonsäure,
Gegenstand vorliegender Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Peptid-Derivate.der allgemeinen Formel I und
ihre pharmakologisch verträglichen Salze. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) in an sich bekannter Weise Schutzgruppen bei einer Verbindung
der allgemeinen Formel II
R30. R20 R10 O !
I H 40 -NH-CH-Ρ —R (II)
** 1 ί
R41 !
bei der die Symbole RjR und Br den Bedeutungen der
12 ^
Symbole R , R und R-^ entsprechen, mit der Maßgabe, daß
Aminogruppen als geschützte Aminogruppen und andere funktioneile Gruppen ebenfalls in geschützter Form vorliegen
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2602191 _ 6-
können,
hr\
ill
R die Methylgruppe bedeutet oder die Bedeutung von R
ill
hat, wobei R die Hydroxygruppe oder' eine niedere Alkoxy-Sohutzgruppe
ist,
R^ für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht und
die einzelnen und doppelten Sterne sowie η die vorstehend
angegebenen Bedeutungen besitzen, abspaltet oder (b) eine (R,S)-diastereomere Verbindung der allgemeinen Formel I
in seine Diastereomere trennt und das (R,s)-Diastereomere
gewinnt,
und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
Die Aminogruppen, die durch die Symbole R , R und R-^ in der
allgemeinen Formel II angegeben sind, können mit einer beliebigen Aminosehutzgruppe geschützt vorliegen, wie dies in der Peptid-Chemie
wohlbekannt ist. Besonders geeignete Aminoschutzgruppen bei vorliegender Erfindung sind Aralkoxycarbonylreste, insbesondere
die Benzyloxycarbonylgruppe und die tert.-Butoxycarbony!gruppe.
Aminoschutzgruppen können auch die Formyl-, Trityl- oder Trifluoracetylgruppe sein. Carboxy- oder Hydroxygruppen,
die bei den Symbolen R , R und B? in der allgemeinen Formel
II vorliegen können, können ebenfalls durch übliche Carboxy- oder Hydroxy-Schutzgruppen geschützt sein. Zum Beispiel kann die
Carboxygruppe durch Überführen in den Alkylester, z.B. den tert.-Butylester, oder einen Aralkylester, z.B. den Benzylester, geschützt
werden. Ebenfalls beispielsweise kann eine Hydroxygruppe mittels eines Aralkoxycarbonylrestes, z.B. der Benzyloxycarbonylgruppe,
eines Alkanoylrestes, z.B. der Acetyl- oder Propionyl-
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gruppe, eines Aroylrestes, z.B. der Benzoylgruppe, eines Alkylrestes,
z.B. der tert.-Butylgruppe, oder eines Aralkylrestes,
z.B..der Benzylgruppe, geschützt werden. Der Schutz anderer,
durch die Symbole R ,R und Br zum Ausdruck gebrachter funktioneller
Gruppen, kann in bekannter Weise durchgeführt werden. Bei 'der durch den Rest B? bei der allgemeinen Formel II genannten
Schutzgruppe kann es sich um eine beliebige Aminoschutzgruppe
handeln, die vorstehend in 7
und Br genannt worden ist.
und Br genannt worden ist.
handeln, die vorstehend in Verbindung mit den Resten R , R
Die Abspaltung der Schutz gruppen, die bei einer Verbindung der
allgemeinen Formel II vorliegen, kann nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden, d.h. nach Verfahren zur Abspaltung
von Schutzgruppen, die gegenwärtig zur Anwendung gelangen oder in der Literatur beschrieben sind. Demzufolge kann beispielsweise
ein Aralkoxycarbonylrest, z.B. die Benzyloxycarbonylgruppe oder
die tert.-Butoxy carboxylgruppe, hydrolytisch abgespalten werden,
d.h. durch Behandeln mit einem Gemisch von Bromwasserstoff und
Eisessig. Ein Aralkoxycarbonylrest, z.B. die Benzyloxycarbonylgruppe, kann auch durch Hydrierung, z.B. in Gegenwart von Palladium
auf Holzkohlej abgespalten werden. Des weiteren kann die
tert.-Butoxycarbonylgruppe mittels Chlorwasserstoff in Dioxan
abgespalten werden. Der mit R und/oder R bezeichnete niedere Alkoxyrest kann in eine Hydroxygruppe durch eine Behandlung mit .
einem Gemisch von Bromwasserstoff in Eisessig oder mittels Trimethylchlorsilan
mit anschließender wässriger Hydrolyse umgewandelt werden. Es ist offensichtlich, daß die Abspaltung der Schutzgruppen
in einer einzigen Stufe oder auch in mehreren Stufen je nach
der Art der vorliegenden Schutzgruppen durchgeführt werden kann.
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Die Auftrennung einer (R,S)-diastereomeren Verbindung der allgemeinen
Formel I in seine Diastereomeren und die Gewinnung des
(R,S)-Diastereomeren kann nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt
werden, z.B. durch Kristallisation oder durch eine Flüssigkeits-Chromatographie unter hohem Druck und dergleichen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind amphoter und bilden
pharmakologiseh verträgliche Salze mit starken Säuren, z.B.
mit Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoff
säure, Schwefelsäure und dergleichen, sowie mit Basen, z.B. Natriumhydroxid und dergleichen.
Die Ausgangsverbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel
II können beispielsweise durch Kondensieren einer Verbindung der allgemeinen Formel III
R1
-H HH — CH— CO + IiH CH- P —
R10O
III
JLn
1Ω PO M-Q h\
in der R , Ry R , R, η und die einzelnen und doppelten
Sterne die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit in geeigneter Weise geschützten ^-Aminosäuren, Dipeptiden, Tripeptiden,
Tetrapeptiden oder deren reaktionsfähigen Derivaten, falls dies erforderlich ist, hergestellt werden.
Wenn demzufolge eine Verbindung der allgemeinen Formel III verwendet
wird, in der η den Wert 0 hat, kann die Verbindung mit einer in geeigneter Weise geschützten Oi-Aminosäure oder einem reakti-
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onsfähigen Derivat davon kondensiert werden, und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der η den Wert 0 hat.
Man kann auch die Verbindung mit einem in geeigneter Weise geschützten Dipeptid oder dessen reaktionsfähigem Derivat kondensieren,
und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der η den Wert 1 hat. Des weiteren kann man die Verbindung
mit einem in geeigneter Weise geschützten Tripeptid oder dessen reaktionsfähigem Derivat kondensieren, und man erhält eine Verbindung
der allgemeinen Formel II, in der η den Wert 2 hat. Schließlich kann man die Verbindung mit einem in geeigneter Weise
geschützten Tetrapeptid oder dessen reaktionsfähigem Derivat kondensieren, und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel
II, in der η den Wert 3 hat.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der η den Wert 1
hat, kann mit einer in geeigneter Weise geschützten o6-Aminosäure
oder deren reaktionsfähigem Derivat kondensiert .werden, und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der η den
Wert 1 hat. Man kann auch die Verbindung mit einem in geeigneter Weise geschützten Dipeptid oder dessen reaktionsfähigem Derivat
kondensieren, und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der η den Wert 2 hat. Schließlich kann man die Verbindung
mit einem in geeigneter Weise geschützten Tripeptid oder dessen reaktionsfähigem Derivat kondensieren, und man erhält eine
Verbindung der allgemeinen Formel II, in der η den Wert 3 hat.
Darüber hinaus kann eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in
der η den Wert 2 hat, mit einer in geeigneter Weise geschützten o~-Aminosäure oder deren reaktionsfähigem Derivat kondensiert wer-
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den, und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der η den Wert 2 hat, oder man kondensiert die Verbindung mit
einem in geeigneter Weise geschützten Dipeptid oder dessen reale-'tionsfähigem
Derivat, und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der η den Viert J5 hat.
Schließlich kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der η den Wert J5 hat, mit einer in geeigneter Weise geschützten
oC-Aminosäure oder deren reaktionsfähigem Derivat kondensieren,
und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der η den Wert 3 hat-
Gegebenenfalls kann man Verbindungen der allgemeinen Formel II dadurch herstellen, daß man die vorstehend genannte Kondensation
unter Verwendung einer (R,S)-Verbindung entsprechend der allgemeinen
Formel III durchführt und die (R)-Verbindung aus dem erhaltenen (R,S)-Produkt in an sich bekannter Weise abtrennt, z.B.
durch Kristallisieren, Chromatographieren oder "fraktionierendem Kristallisieren unter Anwendung einer geeigneten Base, wie
cd-Methylbenzylamin und dergleichen.
Die vorstehend genannte Kondensation kann nach an sich bekannten
Verfahren in der Peptid-Chemie durchgeführt werden, z.B. der gemischte-Anhydrid-Methode,
Azid-Methode, aktivierte-Ester-Methode
oder Säurechlorid-Methode.
Bei einer dieser Methoden kann eine geeignete Verbindung der allgemeinen
Formel III mit einer in geeigneter Weise geschützten Aminosäure oder mit einem in geeigneter Weise geschützten Di-,
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„II _
Tri- oder Tetrapeptid - $e nach Wunsch - kondensiert werden, wobei
die endständige Carboxy-Funktion der Rest eines gemischten Anhydrids ist, der mit einer organischen oder anorganischen
Säure gebildet worden ist. Zweckmäßigerweise wird solch eine Aminosäure oder solch ein Di-, Tri- oder Tetrapeptid mit einer
freien Carboxy-Funktion mit einer tertiären Base, wie einem Tri-(niederalkyl)-amin,
z.B. Triäthylamin, oder mit N-Äthylmorpholin,
in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan, Dichlormethan, Toluol, Petroläther oder
deren Gemische, behandelt und dann das erhaltene Salz mit einem Chlorameisensäureester, z.B. dem Äthyl- oder Isobutylester,"bei
niedriger Temperatur umgesetzt. Das erhaltene gemischte Anhydrid wird dann zweckmäßigerweise in situ mit der Verbindung der allgemeinen
Formel III kondensiert. '
Bei einer anderen Methode.:kann eine geeignete Verbindung der allgemeinen
Formel III mit einer in zweckmäßigerweise geschützten Aminosäure oder mit einem in zweckmäßiger Weise geschützten Di-,
Tri- oder Tetrapeptid - je nach Wunsch - kondensiert werden, wobei
die endständige Carboxygruppe in Form einer Säureazidgruppe
vorliegt. Diese Kondensation wird vorzugsweise in einem inerten organischem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Äthylacetat,
bei niedriger Temperatur durchgeführt.
Bei einer weiteren anderen Methode wird eine geeignete Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer in geeigneter Weise geschützten
Aminosäure oder mit einem in geeigneter Weise geschützten Di-, Tri- oder Tetrapeptid - je nach Wunsch - kondensiert,
wobei die endständige Carboxygruppe in Form einer aktiven Ester-'
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gruppe vorliegt, z.B. einer p-Nitrophenyl-, 2,4i5-Trichlorphenyloder.N-Hydroxysuecinimid-estergruppe.
Diese Kondensation wird in geeigneter Weise entweder in einem inerten organischen Lösungsmittel,
wie Dimethylformamid, oder in dem Falle, in dem R und/oder R niedere Alkoxygruppen darstellen, in wässrigem Alkanol,
z.B. wässrigem A'thanol, durchgeführt.
Bei einer weiteren Methode kann eine geeignete Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer in geeigneter Weise geschützten
Aminosäure oder mit einem in geeigneter Weise geschützten Di-, Tri- oder Tetrapeptid - je nach Wunsch - kondensiert werden, wobei
die endständige Carboxygruppe in Form eines Säurechlorids vorliegt. Diese Kondensation wird vorzugsweise in Gegenwart einer
Base und bei niedriger Temperatur durchgeführt.
Die Peptid-Derivate nach vorliegender Erfindung steigern die Aktivität von Antibiotika, z.B. von Penicillin- und Cephalosporin-Antibiotika
und von D-Cy closer in. Demzufolge sind in der nachstehenden
Tabelle I als Beispiele die Brüche der Hemmkonzentratiohsindices
von (IR)-I-(L-Alahylamino)-äthylphosphonsäure in
Kombination mit einem Cephalosporin-Antibiotikum, mit einem Penicillin-Antibiotikum
und mit D-Cycloserin gegenüber Escherichia coil in einem Davis'Minimummedium angegeben.
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-43
Antibiotika | Mindesthemmkonzentration (ug/ml) |
Antibiotikum + Peptid-Derivat |
Brüche des Hemmkonzen- trations- index |
Amoxycillin D-Cycloserin . Cephradin |
Antibiotikum allein |
1 + 0,06 0,25 + 0,25 4 + 0,25 |
0,3 0,25 0,5 |
4
64 16 |
Wiederum als Beispiel sind in der nachstehenden Tabelle II die Brüche der Hemmkonzentrationsindices der nachstehend aufgeführten
Derivate A bis G in einem Verhältnis von 2 : 1 mit D-Cycloserin gegenüber Escherichia coli in Davis'Minimummedium angegeben.
Derivat A = (IR)-I-(L-Alanylamino)-äthylphosphonsäure,
Derivat B = (IR)-I-(L-Alanyl-L-alanylamino)-äthylphosphonsäure,
Derivat C = (IR)-I-(L-Alanyl-L-alanyl-L-alanylamino)-äthylphos-
phonsäure,
Derivat D = (IR)-I-(L-Alanyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanylamino)~ äthylphosphonsäure,
Derivat D = (IR)-I-(L-Alanyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanylamino)~ äthylphosphonsäure,
Derivat E = (IR)-I-(L-Phenylalanylamino)-äthylphosphonsäure,
Derivat P = (IR)-I-(L-Valylamino)-äthylphosphonsäure und
Derivat G = (IR)-l-(L-Leucylamino)-äthylphosphonsäure.
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Tabelle II
Peptid-Derivat | Hemrakonzentrationsbruch von D-Cycloserin |
Bruch des Hemm konzentrations - index |
A | ο,οβ | 0,3 |
B | 0,03 | 0,2 |
C | 0,05 | 0,1 |
D | 0,10 | 0,2 |
E | 0,13 | 0,48 |
P | 0,13 | 0,60 |
G | 0,12 | 0,27 |
Die Peptid-Derivate nach vorliegender Erfindung können zusammen mit Antibiotika verabreicht werden. Man kann auch die Peptid-Derivate
und die Antibiotika getrennt verabreichen, insbesondere wenn dies auf verschiedenen Wegen erfolgen soll. Das Verhältnis,
in dem die Peptid-Derivate und die Antibiotika verabreicht werden können, kann in weiten Grenzen schwa.nken, und zwar in Abhängigkeit
von solchen Paktoren, wie dem betreffenden Derivat und dem Antibiotikum, dem Wege der Verabreichung und auch dem zu
bekämpfenden Organismus. Beispielsweise können die Peptid-Derivate und die Antibiotika in einem Verhältnis von etwa 100 : 1 "bis
zu 1 : 100 verabreicht werden.
Die Peptid-Derivate vorliegender Erfindung besitzen ebenfalls eine antibakterielle Wirksamkeit gegenüber Gram-positiven und
Gram-negativen Mikroorganismen, wie Escherichia coli, Proteus
vulgaris, Pseudomonas aeruginosa und Staphylococcus aureus.
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Die Peptid-Derivate nach vorliegender Erfindung können demgemäß als Arzneimittel verwendet werden, z.B. in Form von pharmazeutischen
Zubereitungen, die die Peptid-Derivate in Verbindung mit pharmakologisch verträglichen Trägermaterialien und/oder Verdünnungsmitteln
enthalten. Als Trägermaterialien kommen sowohl anorganische als auch organische inerte Trägermaterialien in Betracht,
die für eine enterale, z.B. orale, oder parenterale Verabreichung geeignet sind, z.B. Wasser, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat,
Gummi arabicum, Gelatine, Polyalkylenglyköle, pharmakologische
Vaseline und dergleichen. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien
oder Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, hergestellt werden. Die pharmazeutischen
Zubereitungen können sterilisiert werden und'können Zusatzstoffe, wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel und/
oder Salze zur Änderung des osmotischen Drucks, enthalten.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiell (a) Herstellung der Ausgangsverbindung
~$~5>1>
S (0*30 Mol) Aminomethylphosphonsäure werden in einem
Gemisch aus 1,5 Liter Wasser und 750 ml Äthanol gelöst. Die Lösung
wird auf 100C gekühlt, dann anteilsweise mit 75,6 g (0,90
Mol) festem Natriumbicarbonat unter Rühren behandelt und anschließend
auf O0C gekühlt. Dann wird rasch innerhalb von etwa 10 Minuten eine Lösung von 96 g (0,30 Mol) des N-Hydroxysueein- '
imidesters des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins in 1 Liter heißem
Äthanol zugetropft, während die Innentemperatur unter 5°C gehal-
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ten wird. Das Eintropfgefäß wird 2 mal mit je 200 ml Äthanol
nachgespült. Das heterogene Gemisch wird weitere 2 Stunden bei 00C und dann 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man erhält
eine praktisch klare Lösung. Nach dem Eindampfen bei Raumtemperatur wird nach Aufnahme irt 400 ml Wasser nochmals bei Raumtemperatur
eingedampft. Man erhält eine feste gummiartige Substanz, die in 1,5 Liter Wasser gelöst wird. Die Lösung wird mit 1,5 Liter
Chloroform und dann mit 2 Anteilen von 500 ml Chloroform extrahiert,
mit 2-n Salzsäure bis zum pH-Wert 2 angesäuert und dann nochmals mit Chloroform extrahiert. Aus der Dünnschicht-Chromatographie
ersieht man, daß die gewünschte Ausgangsverbindung in der wässrigen Phase enthalten ist. Diese Fraktion wird auf etwa
300 ml eingeengt und dann durch eine Säule mit 1,5 kg frisch
regeneriertem Kationenaus tauscher harz geleitet ('Zerolit 225",
SRC 13, RSO3H der Firma British Drug Houses Ltd.) Nach dem EIuieren
mit 1 Liter Wasser und anschließend 3 nial mit: je 5Ό0 ml
Wasser erhält man vier Fraktionen, von denen gemäß der Dünnschicht-Chromatographie
nur die beiden ersten beträchtliche Mengen an der gewünschten Ausgangsverbindung enthalten. Diese beiden
Fraktionen werden vereinigt, eingedampft und nochmals mit Wasser eingedampft, bis sie praktisch frei von Chlorwasserstoff sind.
Als Endprodukt erhält man /1[N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-aniing7-methylphosphonsäure,
die wie folgt in das Benzylaminsalz überführt wird.
Die zuletzt genannte Verbindung wird in 700 ml Wasser gelöst und mit 1-n Benzylamin bis zum pH-Wert 4,5 titriert. Menge: 240 ml
(Theorie: 300 ml). Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert
und aus 800 ml Wasser umkristallisiert.. Die Kristalle werden ab-
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filtriert, mit Wasser bis zur Chloridfreiheit gewaschen, dann
nacheinander mit Äthanol und Äther gewaschen und schließlich getrocknet. Man erhält 52 g (= 4l fo der Theorie) des Benzylaminsalzes
der /"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl) -aminoZ-methylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 200 bis 2010C (Zersetzung); B-J^ = -6,7°
(c = 1 fo in Essigsäure) .
Beim Einengen der Mutterlaugen erhält man eine weitere Ausbeute von 4,2 g mit dem Schmelzpunkt von 199 bis 2010C (Zersetzung);
= -7,4° (c = 1 % in Essigsäure) .
(b) Verfahren
56,2 g des Benzylaminsalzes der /(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-aminq7-methylphosphonsäure
werden in dem geringstmöglichen Volumen von 2-n Ammoniumhydroxidlösung gelöst und dann durch eine
Säule mit 1,5 kg des in der Stufe (a) genannten Kationenaustauscherharzes
geleitet. Beim Eluieren mit Wasser erhält man ein Säuregesamteluat von etwa 3*5 Litern, das auf etwa 600 ml eingeengt
wird. Hierzu gibt man 6OO ml Methanol, 0,1 ml Eisessig und 7 g eines Holzkohle-Katalysators mit 5 $ Palladium. Das Gemisch
wird bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand
wird zusammen mit 3 Anteilen von je 100 ml n-Propanol eingedampft,
und man erhält 28 g eines Feststoffes vom ungefähren Schmelzpunkt 260°C (Zersetzung). Dieser Feststoff wird aus 120 ml
Weisser und I60 ml Äthanol umkristallisiert. Man erhält 16,6 g
(L-Alanylamino)-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 276 bis
282OC; /%7p° = +3^,3° (c - 1 % in Wasser). Nach dem Umkristallisieren
aus V/asser erhält man 14,1 g der reinen Verbindung vom
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Schmelzpunkt 284 bis 286°C (Zersetzung) j IPJ^ = +32,9° (c = 1 %
in Wasser).
Beispiel 2 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung
24,2 g (0,24 Mol) Triäthylamin werden zu 53,5 S (0,24 Mol)
N-Benzyloxycarbonyl-L-alanin in 2 Liter wasserfreiem Toluol gegeben.
Das Gemisch wird auf -5°C gekühlt. Dann tropft man 32,8 g
(0,24 Mol) Isobutyl-chlorformiät unter Rühren hinzu und hält das Geraisch weitere 25 Minuten bei -5°C. Unter Rühren dieses Gemisches
bei -5°C tropft man eine Lösung von 6366 g (0,060 Mol)
Aminomethylphosphonsäure in 60 ml 2-n Natriumhydroxidlösung hinzu und rührt weitere 3 Stunden bei -5°C. Dann läßt man die Temperatur
des Gemisches auf Raumtemperatur ansteigen und rührt über Nacht weiter. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit
Toluol rückextrahiert und dann mit 45 ml 2-n Natriumhydroxidlösung
auf pH 9*5 eingestellt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur
eingedampft, um Triäthylamin zu entfernen. Der Rückstand wird 3 mal in 200 ml Wasser gelöst und jedes Mal wieder eingedampft.
Der schließlich erhaltene Rückstand wird in 500 ml Wasser gelöst.
Die erhaltene Lösung wird 3 mal mit je 350 ml Chloroform extrahiert.
Die wässrige Schicht wird mit 50 ml 2-n Salzsäure auf pH
2,5 eingestellt und dann nacheinander 5 mal mit je 350 ml Äther
und dann 3 tna-1 mit je 350 ml Chloroform extrahiert. Die wässrige
Schicht wird bei Raumtemperatur eingedampft. Man erhält einen Feststoff, der in 50 ml Wasser und 20 ml 2-n Ammoniumhydroxidlösung
gelöst und dann durch eine Säule von 250 g des in Beispiel 1 (a) genannten Kationenaustauscherharzes geleitet wird. Die Säule
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— IU ^
wird mit Wasser eluiert. Das saure Eluat wird eingedampft. Der
Rückstand wird bei Raumtemperatur j5 mal in je 100 ml Wasser aufgenommen
und" wieder eingedampft, um den Chlorwasserstoff zu entfernen. Man erhält als Endprodukt /"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino/-methylphosphonsäure,
die wie folgt in das Benzylaminsalz überführt wird:
Der letztgenannte Rückstand wird mit 36 ml 1-m Benzylamin bis
zum pH 4 titriert. Beim Eindampfen erhält man einen weißen Feststoff,
der durch Umkristallisieren aus Wasser gereinigt wird. Man erhält zwei Ausbeuten von je 0,9 g des Benzylaminsalz es der
/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl) -aminoj-methylphosphonsaure mit
den jeweiligen Schmelzpunkten von 195 bis 195°C (Zersetzung) und
196 bis 1990C (Zersetzung); M7^° = -6,0° (c = 1 % 'in Essigsäure)
(b) Verfahren
Das nach dem vorstehenden Absatz erhaltene Benzylaminsalz der
/(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-aminoj-methylphosphonsäure wird
in analoger Weise wie in Beispiel 1 (b) beschrieben in die (L-Alanylamino)-methylphosphonsäure überführt.
Beispiel 3 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 2 (a) erhält man aus N-Benzyloxycarbonyl-L-valin
das Benzylaminsalz der /"(iT-Benzyloxycarbonyl
L-valyl)-amino7-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 235 bis
237°C (Zersetzung); Ä^° = -5,7° (c = 0,1 # in Essigsäure).
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on
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 1 (b) wird aus dem Benzylaminsalz
der /i^N-Benzyloxycarbonyl-L-valyl)-amino7-methylphosphonsäure
die Verbindung (L-Valylamino)-methylphosphonsäure vom
Schmelzpunkt 290 bis 2920C (Zersetzung) erhalten; ^7^° = +6.7,9°
(c = 0,85 $>
in Wasser) .
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 1 (a) erhält man aus dem N-Hydroxysuocinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-leucins das
Benzylaminsalz der /XN-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl)-amino_7-methylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 175 bis 1780C (Zersetzung)j
^ = -10,1° (c = 0,77 % in Essigsäure).
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 1 (b) erhält man aus dem Benzylaminsalz der /"(N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl) ~araino7-methylphosphonsäure
die Verbindung (L-Leucylamino)-methylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 262 bis 2640C (Zersetzung); /p(/^ = +59*7°
(c = 0,67 % in Wasser).
Beispiel5 ■(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 1 (a) erhält man aus dem
2 6
N-Hydroxysuecinimidester des N ,N -Bis-(benzyloxycarbonyl)-L-lysins die {/ir,N -BiSr-(benzyloxycarbonyl)-L-lysyl7-amino}-methyl-
N-Hydroxysuecinimidester des N ,N -Bis-(benzyloxycarbonyl)-L-lysins die {/ir,N -BiSr-(benzyloxycarbonyl)-L-lysyl7-amino}-methyl-
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- 'dl -
phosphonsäure vom Schmelzpunkt l6o bis l62°C (Zersetzung); /k/i) = -9i55° (° = 0,5 fo in Äthanol). Diese Verbindung wird in
der nächsten Stufe in Form der freien Säure eingesetzt.
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 1 (b), jedoch in Gegenwart von 2-n Salzsäure.bei der Hydrierung, erhält man aus f/ΪΠ,Ν -Bis-(benzyloxycarbonyl)-L-Iysyl/-amino}-methylphosphonsäure
das (L-Lysylamino)-methylphosphonsäure-dihydroc±Llorid vom Schmelzpunkt
212 bis 217°C (Zersetzung); fej^0 = +22,35° (c = 1 fo in
Wasser).
Beispiel 6
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 1 (ä), jedoch mit der Durchführung
des Ionenaustausches in einem Gemisch aus Methanol und Wasser anstelle von Wasser, erhält man aus dem N-Hydroxysuccinimidester
des N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanins die
/(N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl)-aminq7-methylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt I8I bis l82°C (Zersetzung); BU^ = -11,9°
(c = 1,0 % in Methanol). Diese Verbindung wird in der nächsten
Stufe in Form der freien Säure eingesetzt.
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 1 (b) erhält man aus /"(N-Benzyl oxycarbonyl-L-phenylalanyl)-aminq7-methylphosphonsäure
die (L-Phenylalanyl-amino)-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt
bis 255°C (Zersetzung); /&/S° = +67,8° (c = 0,51 # in Wasser).
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BeispielT. (a) Herstellung der Ausgangsverbindung
0,91 S (0,005 Mol) (L-Alanylamino)-methylphosphonsäure werden in 25 ml Wasser und 12,5 ml Äthanol gelöst und mit 1,26 g (0,015
Mol) festem Natriumbicarbonat behandelt. Man erhält eine klare Lösung. Die Lösung wird bei 00C gerührt, währenddessen eine warme
Lösung von 1,6 g (0,005 Mol) N-Hydroxysuccinimidester des
N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins in 16 ml Äthanol zugegeben und
dann 2 mal mit je 5 ml Äthanol nachgespült wird. Das anfänglich
heterogene Gemisch wird innerhalb 5 Minuten homogen. Dann wird das Gemisch 2 Stunden bei 0°C und danach l6 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Äthanol wird abgedampft und der Rückstand nach Zugabe von Wasser wiederum eingedampft. Der erhaltene Rückstand
wird in 100 ml Wasser gelöst und mit 100 ml Chloroform und anschließend noch 2 mal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die
wässrige Schicht wird mit etwa 15 ml 2-n Salzsäure auf pH 2 angesäuert
und mit 100 ml Chloroform und dann 2 mal mit je 50 ml
Chloroform extrahiert. Die Dünnschicht-Chromatographie zeigt an, daß sich die gewünschte Verbindung in der wässrigen Phase befindet.
Die wässrige Phase wird dann bis zur beginnenden Ausfällung eines Feststoffes eingeengt. Dann setzt man die geringstmögliche
Menge von 2-n Ammoniumhydroxidlösung zu, um eine klare Lösung zu erhalten. Die Lösung wird dann durch eine Säule mit I50 g des in
Beispiel 1 (a) genannten Kationenaustauscherharzes geleitet. Die Säule wird mit Wasser eluiert. Nur die sauren Eluate, die nach
der Dünnschicht-Chromatographie die gewünschte Ausgangsverbindung
enthalten-(j5 Anteile zu je 100 ml) werden vereinigt, eingedampft und nach Aufnahme von Wasser zum Entfernen von Chlorwas-
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serstoff nochmals eingedampft. Man erhält als rohen Rückstand
/'(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl) -aminoZ-methylphosphonsäure,
die wie folgt in das Benzylaminsalz überführt wird.
Der letztgenannte Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit
4-η Benzylamin bis pH 4,5 titriert (Menge: 1,6 ml) (Theorie: 1,25 ml). Die beim Stehen kristallisierende Verbindung wird in
warmem Wasser aufgenommen , gekühlt und über Nacht stehengelassen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und bis zur
Chloridfreiheit (Benzylamin-hydrochlorid) mit 25 ml Wasser gewaschen.
Der Peststoff wird nacheinander mit Äthanol und Äther gewaschen
und dann getrocknet. Man erhält 1,085 g des Benzylaminsalzes der /XN-Benzyloxyearbonyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino/'-methyl
phosphonsäure vom Schmelzpunkt 232 bis 234°C (Zersetzung);
2%7ρΟ = -22,1° (c = 0,5 fo in Essigsäure). Beim Einengen der Mutterlaugen
erhält man weitere 0,3 g des Benzylaminsalzes, das bei 232 bis 2340C unter Zersetzung schmilzt. Umkristallisieren der
ersten Ausbeute aus 60 ml VJasser ergibt 0,71 g des reinen Benzylaminsalzes
vom Schmelzpunkt 232 bis 234°C (Zersetzung); = -20,3° (o =» 0,5 % in Essigsäure).
(b) Verfahren
28 g (0,057 Mol) des Benzylaminsalzes der /~(N-Benzyl oxy carbonyl L-alanyl-L-alanyl)-aminq7-methylphosphonsäure,
die nach Teil (a) dieses Beispiels hergestellt worden ist, werden in der geringstmöglichen
Menge 2-n Ammoniumhydroxidlösung gelöst und durch eine Säule mit 1,5 kg des in Beispiel 1 (a) genannten Kationenaustauscherharzes
geschickt. Man eluiert mit Wasser. Man erhält 2 Liter saures Eluat, das auf 500 ml eingeengt wird. Hierzu gibt man 500
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ml Methanol, 5 S Holzkohlekatalysator mit 10 % Palladium und
0,2 ml Eisessig. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur und Normaldruck
hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand 4 mal in je 250 ml
n-Propanol aufgenommen und dazwischen immer wieder eingedampft. Den Rückstand verreibt man dann mit Äther und erhält 12,46 g
eines weißen festen Rohprodukts vom Schmelzpunkt 200 bis 2ö5°C (Zersetzung). Dieser weiße Feststoff wird aus 190 ml Wasser und
190 ml Äthanol durch Stehen über Nacht bei 00C umkristallisiert
und anschließend filtriert. Man erhält 8,69 g (L-Alanyl-L-alanylamino)-methylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 290 bis 2920C (Zersetzung);
^7p° = -38,6° (c = 1 % in Wasser).
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 7 (a). erhält man aus dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins und
aus (L-Alanyl-L-alanyl-amino)-methylphosphonsäure das Benzylaminsalz
der /"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino_7-methylphosphonsäure.
vom Schmelzpunkt 249 bis 251°C (Zersetzung);
Ä7p° = -32,2° (c = 0,5 % in Essigsäure) .
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 7 (b) erhält man aus dem
Benzylaminsalz der /"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl)-aminoZ-methylphosphonsäure
die (L-Alanyl-L-alanyl-L-ala
nyl-amino)-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 325 bis 324°C
(Zersetzung); Z^7§° = -78,2° (c = 0,5 ^ in Wasser)".
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Beispie 19
(a) · Herstellung der Ausgangsverbindung
(a) · Herstellung der Ausgangsverbindung
2,8 g (0,036"MoI) festes Natriumcarbonat werden bei 5°C zu einer
Lösung von 1,96 g (0,0l8 Mol) (Aminomethyl)-methylphosphinsäure
in 72 ml Wasser und 36 ml Äthanol gegeben. Man erhält eine klare
Lösung. Die Lösung wird bei 00C gerührt, währenddessen eine
warme Lösung von 5,76 g (0,018 Mol) des N-Hydroxysuccinimidesters
des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins in 36 ml Äthanol zugegeben und
2 mal mit je 10 ml warmem Äthanol nachgespült wird. Das heterogene Gemisch wird 2 Stunden bei O0C und dann über Nacht bei'Raumtemperatur
gerührt. Dann wird das Gemisch eingedampft und nach Aufnahme in 50 ml Wasser zum Entfernen des Äthanols wiederum eingedampft.
Der Rückstand wird in 150 ml Wasser gelöst und 1 mal
mit 150 ml Chloroform und dann 2 mal mit je 30 ml Chloroform
extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit 18 ml 2-n Salzsäure angesäuert und 1 mal mit I50 ml Chloroform und danach 2 mal mit je
30 ml Chloroform extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt,
eingedampft und dann in 10 ml VJasser und 10 ml 2-n Ammoniumhydroxidlösung aufgenommen. Die Lösung wird durch eine Säule mit
150 g des in Beispiel 1 (a) genannten Kationenaustauscherharzes geleitet. Man eluiert mit Wasser und erhält 4 saure 100 ml-Fraktionen.
Die ersten beiden. Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Man erhält einegummiartige Substanz, die nach Aufnahme
in Wasser zum Entfernen des Chlorwasserstoffes wiederum eingedampft
wird. Man erhält einen klebrigen Feststoff, der mit einem Gemisch aus Äther und Dioxan im Verhältnis 1 : 1 verrieben wird.
Daraus erhält man 1,8 g eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 118 bis 121°C (Zersetzung).Beim Einengen der Mutterlaugen erhält
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man v/eitere 2,02 g eines Feststoffes vom Schmelzpunkt 126 bis 1300C (Zersetzung). Nach dem Umkristallisieren der zweiten Ausbeute
aus einem Gemisch von Dioxan und Äther erhält man 1,82 g ί/(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino7-methylj-methylphosphinsäure
vom Schmelzpunkt 129 bis IJl0C (Zersetzung); &J^ = -26,0°
(c = 1 % in V/asser) .
(b)' Verfahren
Ii5 g (O3005 Mol) der j/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-aminoy7-methyl]-methylphosphinsäure
werden in 75 ml Methanol und 75· ml Wasser gelöst. Hierzu gibt man nacheinander 0,2 g Holzkohle katalysator
mit 5 % Palladium und 5 Tropfen Eisessig. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach
dem Abfiltrieren des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand 3 mal in je 50 ml n-Propanol aufgenommen
und dazwischen jedesmal eingedampft. Man erhält etwa 0,80 g eines weißen Feststoffes vom ungefähren Schmelzpunkt 1460C (Zersetzung)
. Nach dem Umkristallisieren dieses Feststoffes aus 5 ml Methanol und 10 ml Aceton erhält man 0,63 g hygroskopische
/"(L-Alanyl-amino)-methyl/-methyIphosphxnsäure vom ungefähren
Schmelzpunkt 24o°C (Zersetzung); ^7^° = + 26,9° (c = 1 fo in
Wasser).
Beispiel 10 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung
14,1 g (0,168 Mol) festes Natriumbicarbonat werden zu einer .
Lösung von 7 S (0,056 Mol) (lR,S)-l-Aminoäthyl-phosphonsäure in
280 ml Wasser und l4o ml Äthanol unter Rühren bei 0 C gegeben.
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Während des Rührens des Gemisches bei O0C tropft man im Verlauf
von etwa 15 Minuten eine Lösung von 17,9 g (0*056 Mol) des
N-Hydroxysuccinimidesters des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins in
14·Ο ml warmem Äthanol zu.und spült mit 70 ml Äthanol nach. Das
heterogene Gemisch wird 1 Stunde bei 00C und anschließend l6
Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei das Gemisch homogen wird. Dann wird das Gemisch eingedampft und nach. Auf nähme in
200 ml Wasser nochmals eingedampft.'. Man erhält eine gummiartige Substanz, die in 500 ml Wasser gelöst wird. Die Lösung wird zuerst
mit 500 ml Chloroform und dann 2 mal mit je 250 ml Chloroform
extrahiert, mit etwa 80 ml 2-n Salzsäure angesäuert und nochmals mit 500 ml Chloroform und anschließend .2 mal mit je
250 ml Chloroform extrahiert. Die wässrige Schicht wird eingeengt
und durch eine Säule mit 750 g des in Beispiel 1 (a) genannten
Kationenaustauscherharzes geleitet. Nach dem Eluieren mit Wasser sammelt man sechs 250 ml-Fraktionen. Die ersten vier Fraktionen
werden vereinigt, eingedampft und nach Aufnahme irr. Wasser zum Entfernen des Chlorwasserstoffes nochmals eingedampft.
Man erhält schließlich (lR,S)-l-/lN-BenzylOxycarbonyl-L-alanyl)-amino7-äthylphosphonsäure.
Das Gemisch wird wie folgt aufgetrennt-.
Der letztgenannte Rückstand wird in 400 ml Wasser gelöst und mit
1-m Benzylamin bis pH 4,5 titriert (Menge: 75 ml) ( Theorie:
56 ml). Die erhaltene Lösung wird eingeengt, und es kristall!-
amin r
sieren'aus Wasser 5*3 g des Benzy]j/salzes der (IS)-I-/(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-aming7-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt " 210 bis 215°C aus. Ein Einengen der Mutterlaugen mit anschließen-,
dem Umkristallisieren aus Wasser liefert das Benzylaminsalz der
(IR)- l-^N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyi) -amingZ-äthylphosphonsäure
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mit einer ersten Ausbeute von 0,59 g mit einem Schmelzpunkt von
226 bis 2280C (Zersetzung);(/&7ß° = -32,3° (c = 1 % in Essigsäure))
und in einer zweiten Ausbeute von 0,825 g vom Schmelzpunkt 225 bis 227°C (Zersetzung) j [oij^ = -33,0° (c = 1 % in
Essigsäure). Nach dem Umkristallisieren der ersten Ausbeute aus Wasser erhält man 0,333 g reines Benzylaminsalz des R-Stereoisomeren
vom Schmelzpunkt 226 bis 2280C (Zersetzung); SiZ-Q - -3Ί>>
(c = 1 % in Essigsäure).
(b) Verfahren
1,1 g (2,5 mMol) des Benzylaminsalzes der (1R)-1-/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino7-äthylphosphonsäure
werden in 4 ml 2-n Ammoniumhydroxidlösung gelöst und durch eine Säule mit 120 g
des in Beispiel 1 (a) genannten Kationenaustauscherharzes geleitet. Nach dem Eluieren mit Wasser - erhält man 200 mg saures Eluat,
das auf 100 mg eingeengt wird. Hierzu gibt man nacheinander 100 mg Methanol, 0,3 g Holzkohlekatalysator mit 5 % Palladium und
3 Tropfen Eisessig. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur und Normaldruck -hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und
Abdampfen des Lösungsmittels erhält man eine gummiartige Substanz, die 3 raal in je 50 ml n-Propanol gelöst und dazwischen immer
wieder eingedampft wird. Man erhält 0,6 g eines gummiartigen Peststoffes vom ungefähren Schmelzpunkt 275 bis 280°C (Zersetzung)
. Nach einem weiteren Umkristallisieren aus Wasser und Ä*tha-.
nol erhält man 0,2 g (IR)-I- (L-Alanyl-amino)-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 295 bis 2960C (Zersetzung); 3Q^ = -44,0°
(c = 1 % in Wasser).
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Beispiel 11 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung
Eine Lösung von JO g (0,24 Mol) der (lR,s)-l-Aminoäthyl-phosphonsäure
in 120 ml (0,48 Mol) 4-n Natriumhydroxidlösung wird bei l4°C gerührt, währenddessen abwechselnd in vier Anteilen l80 ml
(0,72 Mol) 4-n Natriumhydroxidlösung und 102 g (0,60 Mol) Benzylchlorformiat zugegeben werden. Das Rühren wird fortgesetzt, und
nach weiteren 2 Stunden ist die Temperatur auf 200C angestiegen.
Das Gemisch wird weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man 600 ml Äther zu und rührt das Gemisch kräftig 2
Stunden, um überschüssiges Benzyl-chlorformiat zu extrahieren. Die Schichten werden getrennt, und die wässrige Schicht wird mit
etwa 110 ml 5-n Salzsäure auf pH 2 angesäuert, währenddessen die Temperatur unter 100C gehalten wird. Die erhaltene Aufschlämmung
wird -auf eine geringe Menge zum Entfernen des Kohlendioxids eingeengt
. Der Rückstand wird in 100 ml 2-n Natriumhydroxidlösung und 50 ml Wasser gelöst und durch eine Säule mit 750 g des in
Beispiel 1 (a) genannten.Kationenaustauscherharzes geleitet. Man eluiert mit Wasser und erhält etwa 3,2 Liter saures Eluat, das
bei Raumtemperatur eingedampft wird. Den Rückstand nimmt man 3 mal in. je 500 ml Wasser auf und dampft zwischendurch ein. Der
Rückstand wird dann in Wasser gelöst und kristallisieren gelassen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit eiskaltem Wasser gewaschen
und getrocknet. Ausbeute: 39*2 g vom Schmelzpunkt 111 bis
113 C (Zersetzung). Nach dem Eindampfen der vereinigten Filtrate
und anschließendem Umkristallisieren aus 75 nil Wasser und 10 ml
Methanol sowie Stehen im Kühlschrank erhält man eine weitere Ausbeute von 6,51 g vom Schmelzpunkt 110 bis 112°C (Zersetzung).
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Insgesamt erhält man 45,71 g (lR,S)-l-(Benzyloxycarbony!amino)-•äthylphosphonsäure,
die als Monobenzylaminsalz vom Schmelzpunkt
196 bis 197°C (Zersetzung) charakterisiert wird.
42,2 g (163 mMol) der (1R,S)-1-(Benzyloxycarbonyl-amino)-äthylphosphonsäure
werden in 100 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit einer Lösung von 30*8 g (81,5 mMol) Chinin-trihydrat in 100
ml Methanol behandelt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur
und danach über Nacht bei 00C gerührt. Das Chininsalz der
(IS)-I-(Benzyloxycarbonyl-amino)-äthylphosphonsäure wird abfiltriert
und mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft, und der Rückstand wird in 300 ml 2-n Ammoniumhydroxidlösung
gelöst. Die Lösung wird 3 mal mit je 3OO ml Chloroform
extrahiert. Jeder Chloroformextrakt wird für sich mit I50 ml
Wasser gewaschen. Die wässrigen Extrakte werden vereinigt, eingeengt und dann durch eine Säule mit 750 g des in Beispiel 1 (a)
genannten Kationenaustauscherharzes geleitet. Nachdem Eluieren mit Wasser erhält man«-2,3 Liter saures Eluat, das eingedampft
wird. Der Rückstand wird zuerst 3 mal mit je 200 ml Wasser aufgenommen
und jeweils wieder eingedampft. Danach wird er 3 mal in
je 300 ml Methanol aufgenommen und jeweils wieder eingedampft.
Man erhält etwa 24 g einer gummiartigen Substanz, die in 100 ml
wasserfreiem Methanol gelöst und dann mit einer Lösung von 82 mMol Dehydroabietylamin behandelt wird, das aus 28,4 g (82 mMol)
Dehydroäbietylamin-acetat mit einem Gemisch aus Ammoniumhydroxid und Petroläther frisch zubereitet worden ist. Das Gemisch wird
bei 00C stehengelassen und filtriert. Das Filtrat wird mit Methanol
und Äther gewaschen. Man erhält 47,4 g rohes Dihydroabietylaminsalz
der (IR)-I-(Benzyloxyaarbonyl-amino)-äthylphosphonsäure
31/101 il
vom Schmelzpunkt I89 bis 1940C (Zersetzung); /ptj^ = +16,8°
(c = 0,5 %' in Methanol). Ein nochmaliges Umkristallisieren aus
Methanol und Wasser liefert 33>0 g des reinen Dehydroabietylaminsalzes
der (IR)-I-(Benzyloxycarbonyl-amino)-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 202 bis 2050C (Zersetzung); fa/v? = +18,1°
(c = 0,5 % in Methanol).
8,0 g (l4 mMol) des Dehydroabietylaminsalzes der (IR)-I-(Benzyloxycarbonyl-amino)-äthylphosphonsäure
werden zwischen 100 ml 2-n AmmoniumhydroxidlÖsung und 100 ml Petroläther vom Siedebereich
60 bis 800C verteilt. Das Gemisch wird kräftig geschüttelt,
und man läßt es dann in Schichten auftrennen. Die wässrige Schicht wird 2 mal mit je 50 ml Petroläther extrahiert. Jeder
Petrolätherextrakt wird dann für sich 2 mal mit je 50 ml Wasser
extrahiert. Die wässrigen Extrakte werden vereinigt und bei Raumtemperatur
eingedampft. Man erhält ein öl, das in Wasser gelöst
wird. Die Losung wird durch eine Säule mit 250 g des in Beispiel
1 (a) genannten Kationenaustauscherharzes geleitet. Man eluiert mit Wasser und erhält 800 ml einer sauren Fraktion, die dann auf
400 ml eingeengt wird. Zu diesem Konzentrat gibt man nacheinander 2,0 g Holzkohlekatälysator mit 10 % Palladium, 400 ml Methanol
und 0,2 ml Eisessig. Das Gemisch wird anschließend hydriert. Nach
dem Abfiitrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel abgedampft.
Der Rückstand wird 3 mal in je 100 ml n-Propanol gelöst
und jedes Mal wieder eingedampft. Anschließend verreibt man den Rückstand mit Äther und erhält einen Peststoff vom ungefähren
Schmelzpunkt 285 bis 2880C (Zersetzung). Nach dem Umkristallisieren
aus Wasser und Äthanol erhält man 1,0 g (IR)-l-Aminoäthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 294 bis 295°G (Zersetzung);
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p° = -16,9° (c = 2 <£ in 1-n Natriumhydroxidlösung).
0,^g (3*2 mMol) der (IR)-l-Aminoäthylphosphonsäure in 14- ml
Wasser und.7 ml Äthanol werden bei 100C gerührt, währenddessen
man O,8o6 g (9*6 mMol) Natriumbicarbonat anteilsweise hinzugibt.
Das Gemisch wird dann bei 00C gerührt, währenddessen eine heiße
Lösung von 1,024 g (3,2 mMol) des N-Hydroxysuccinimidesters des
N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins in 8 ml Äthanol rasch zugetropft wird. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 00C und danach 16 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird in analoger Weise wie in Beispiel 10 (a) aufgearbeitet, indem man es durch eine
Säule mit Kationenaustauscherharζ leitet und dann in das Benzylaminsalz
überführt. Man erhält 0,26 g des Benzylaminsalzes der (IR) - l-/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl) - amino/-äthylphos phonsäure
vom Schmelzpunkt 229 bis 2310C (Zersetzung); ^/^° = -34,2°
(c = 1 % in Eisessig).
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 10 (b) erhält man aus dem Ben-■
zylarainsalz der (lR)-l-/(N-Benzyloxycarbonyl~L-alanyl)-amino7-äthylphosphonsäure
die (IR)-1-(L-Alanyl-amino)-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 295 bis 296°C (Zersetzung) 5 z?%7§° = -^,6°
. (c = 1 % in Wasser). . ..
B e i s ρ i e 1 12
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 7 (&)" erhält man aus dem
N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins und
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(IR)-I-(L-Alanyl-amino)-äthylphosphonsäure das Benzylaminsalz
der ·( IR)- !.-/(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl) -aminoj7-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 247 bis 25O0C"(Zersetzung);
= -45,1° (c = 0,5 % in Essigsäure).
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 7 (b) erhält man aus dem Benzyl
aminsalz der (IR)-I-/^N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino/-äthylpiiosphonsäure
die (IR)-I-(L-Alanyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 28j5 bis 2840C (Zersetzung);
^ = -66,8°.- (c = 0,5 % in Wasser).
Beispiel 13 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung
9,6 g (0,03 Mol) des N-Hydroxysuccinimidesters des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins
und 5*26 g (0,03 Mol) des Aminomethylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorids
werden in 65 ml wasserfreies Dimethylformamid eingerührt. Unter Rühren wird die Temperatur
unter 200C gehalten. Dann werden 4,2 ml wasserfreies Triäthylamin
zugetropft. Das Gemisch wird dann über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt. Ausgefallenes Triäthylamin-hydrochlorid wird abfiltriert und mit wenig Methylformamid gewaschen. Das Filtrat wird
unter Hochvakuum und einer Badtemperatur unter 40°C eingedampft. Das verbleibende öl wird mit 40 ml Wasser behandelt, und das erhaltene
Gemisch wird 4 mal mit je 40 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einem geringen Volumen
starker Kaliumcarbonatlösung gewaschen und danach über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Natri-
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umsulfats wird das Filtrat zuerst unter Wasserstrahlpumpen-Vakuum
und dann unter Hochvakuum eingedampft. Man erhält 11,0 g /"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl) -aminoZ-methylphosphonsäuredimethylester
als öl mit dem erwarteten NMR-Spektrum.
(b) Verfahren
11,0 g des /*(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino7-methylphosphonsäure-dimethylesters
werden in 40 ml einer 35prozentigen Lösung
von Bromwasserstoff in Eisessig gelöst. Das Gemisch wird 2 Stunden bei. Raumtemperatur gerührt. Dann fügt man 300 ml Äther unter
Rühren hinzu, unterbricht das Rühren und dekantiert den Äther, :.
Man wiederholt diese Stufe mit 200 ml Äther und dann mit 100 ml Äther. Der Rückstand wird in 50 ml Methanol gelöst, und die erhaltene
Lösung wird zu einer Lösung von 6 ml Propylenoxid in 10 ml Methanol gegeben. Nach mehrstündigem Stehen wird der erhaltene
weiße Niederschlag abfiltriert und mit" Methanol und Äthanol gewaschen. Das Produkt wird bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 4,60 g (= 84 $ der Theorie); Schmelzpunkt 289 bis
2910C (Zersetzung). Nach Umkristallisieren aus 20 ml siedendem
V/asser und Zugabe von 30 ml Äthanol erhält man 4,03 g (L-Alanyl-.
amino)-methylphosphonsaure vom Schmelzpunkt 294 bis 2960G (Zersetzung);
&J^ ~ +31*0° (c = 1 % in Wasser).
Beispiel 14
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel I3 (a) wird aus N-Hydroxysuccinimidester
des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins und Aminomethylphosphonsäure-diäthylester-hydrochlorid
der /"(N-Benzyloxycarbonyl-L-
. -3er-
alanyl)-arainq7-methylphosphonsäure-diäthylester als feste Substanz
vom Schmelzpunkt 72 bis Y^0C erhalten.
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 13 (b), jedoch mit einer
22stündigen Reaktion des /"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino7
methylphosphonsäure-diäthylesters und des Gemisches aus Bromwas serstoff und Eisessig erhält man (L-Alanyl-amino)-methylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 293 bis 291I-0C (Zersetzung);
= +31,8° (c = 1 % in Wasser) .
Beispiel 15
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 13 (a) erhält man aus N-Hydroxysuccinimidester
des N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanins und dem
Arainomethylphosphonsäure-dimethylester-hydroehlorid den.
/"(N-Ben2yloxycarbonyl-L-phenylalanyl)-aminq7-methylphosphonsäuredimethylester
als öl mit dem erwarteten NMR-Spektrum.
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel IJi (b), jedoch durch 2stündiges
Umsetzen des /^N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl)-amino_7-methylphosphonsäure-dimethylesters
und eines Gemisches aus Bromwasserstoff und Eisessig· erhält man (L-Phenylalanyl-amino)-methylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 266 bis 268°C (Zersetzung); ^° = +7^,5° (c = 0,8 Ji in-Wasser.) .
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Beispiel l6
(a) Herstellung der Aus gangs verbindung'
In analoger Weise wie in Beispiel I3 (a) erhält man aus N-Hydroxysuccinimidester
des N-Benzyloxycarbonyl-L-leucins und dem Aminomethylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorid
den kristallinen /"(N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl)-amino7-methylphosphonsäure-dimethylester
vom Schmelzpunkt 90 bis 91°C; JpU^ = -24,3° (c = 1 %
in Methanol).
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel I3 (b), jedoch durch 2stündige
Umsetzung des /'(N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl)-amino/-methylphos~
phonsäure-dimethylesters und dem Gemisch aus Bromwasserstoff und
Eisessig erhält man die (L-Leucylamino)-methylphosphonsäure vom
Schmelzpunkt 262 bis 2640C (Zersetzung) bzw. nach dem Umkristallisieren
aus wässrigem Methanoi bei 263 bis 2650C (Zersetzung);
0 = +62,2° (c = 1 i>
in Wasser).
Beispiel 17
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 13 (a) erhält man aus 64,0 g
N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins und
35*1 g des Aminomethylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorids
•73*3 g /"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl) -aminoZ-methylphosphonsäuredimethylester
als Öl. Dieses Öl wird im Gemisch mit 200 ml Trimethylchlorsilan
und 100 ml Acetonitril unter Ausschluß von Feuchtigkeit 100 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Gemisch
gekühlt, filtriert und unter vermindertem Druck auf einem Dreh-
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verdampfer eingedampft. Der Rückstand wird mehrere Male in Toluol gelöst und wiederum eingedampft. Der schließlich erhaltene Rückstand
wird in 250 ml Dioxan gelöst und mit 25 ml Wasser behandelt. Die Kristallisation setzt nach mehreren Minuten ein und ist nach
Stehen über Nacht beendet. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck
getrocknet. Man erhält 29*0 g Feststoff vom Schmelzpunkt 147 bis
l48°C (Zersetzung). Durch Einengen der Mutterlaugen und Behandeln mit Äthylacetat erhält man weitere 28,0 g Feststoff vom
gleichen Schmelzpunkt. Die vereinigten Feststoffe werden durch Auflösen in 1,5 Volumteilen lauwarmem Methanol, Filtrieren und
Versetzen mit 15 Volumteilen Äthylacetat zum Filtrat umkristallisiert. Man erhält schließlich ;59*5 S reine /(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-aminq7-methylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 153 bis
1550C (Zersetzung); /f<7^° = -28,9° (c = 1 % in Wasser).
(b) Verfahren',
6?32 g /"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino7-methylphosphonsäure
im Gemisch mit 600 ml Methanol und 20 ml konzentrierter Salzsäure werden bei Raumtemperatur und Normaldruck in Gegenwart
von 6,0 g Holzkohlekatalysator mit 10 fo Palladium hydriert, bis
die Wasserstoff auf nähme aufhört". Der Katalysator wird abfiltriert
und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird mit ;50 ml Propylenoxid
behandelt. Das Gemisch wird über Nacht im Kühlschrank stehengelassen.
Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mit Methanol und Äther gewaschen und über Phosphorpentoxid unter vermindertem
Druck getrocknet. Der Feststoff wird in 80 ml siedendem Wasser aufgenommen,filtriert und mit 120 ml Äthanol behandelt.
Das Gemisch wird gekühlt und dann über Nacht im Kühlschrank
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stehengelassen. Der Peststoff wird abfiltriert, gut mit Äthanol
•gewaschen und über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält schließlich 31*85 g (L-Alanylamino)-methylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 293 bis 294°C (Zersetzung); 7^0 = +33,8° (c = 1 % in Wasser) .
Beispiel 18
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel YJ (a) erhält man aus dem
N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanins
und dem Aminomethylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorid die /*( N-Benzyloxycarbonyl-L- phenylalanyl) - am ino7~me thy I phosphonsäure
vom Schmelzpunkt I83 bis 1840C (Zersetzung); i*75° = -10,9°
(c = 1 % in Methanol)o
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel YJ (b) erhält man aus /"(N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl)-amino7-methylphosphonsäure
die (L-Phenylalanyl-amino)-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 264 bis 266°C (Zersetzung); /fi/^° = +76,2° (o = 1 % in Wasser).
Beispiel 19 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung ■
In analoger Weise wie in Beispiel YJ (a) erhält man aus dem
N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-leucins und
Aminomethylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorid die /"(N-Ben
zyloxycarbonyl-L-leucyl)-aminq7-methylphosphonsäure vom Schmelz
punkt I29 bis 1300C; /&7ß° = -29,2° (c = 1 % in Wasser).
imtn \.
(Jo)
Verfahren
In analoge? Weise wie in Beispiel 17 (b) erhält man aus
/"(N-BBnzyloxycarbonyl-L-leucyl) -amino^-methylphosphonsäure die
(L-Leucylamino)-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 2β;5 bis
2650C (Zersetzung); /ptf^1 = +62,2° (c = 1 % in Wasser).
Beispiel 20 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel Ij5 (a) erhält man aus 64,0 g
des N-Hydroxysuccinimidesters des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins
und J55jl g Aminomethylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorid
73*3 g /"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino/-methylphosphonsäure-dimethylester
als öl. Das öl wird in 350 ml Methanol gelöst
und mit 40 ml 5-n methanolischer Salzsäure behandelt. Das Gemisch wird dann mehrere Stunden bei Raumtemperatur unter Nor- '
maldr-uck in Gegenwart von 6 g Holzkohlekatalysator mit 10 $ Palladium
hydriert, bis keine Wasserstoffaufnahme mehr beobachtet wird, wobei der. Wasserstoff durch eine Natriumcarbonat/Calciumcarbonat-Waschflasche
geleitet wird. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck auf 100 ml
eingeengt. Nach der Zugabe von 300 ml Äthylacetat setzt die
Kristallisation ein, die nach Stehen über Nacht bei 00C beendet
ist. Der Peststoff wird abfiltriert, nacheinander mit einem Gemisch
aus Äthylacetat und Methanol und danach mit Äthylacetat gewaschen und dann unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält
4o,gf g Feststoff, der aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert
wird, Ausbeute: 4o,5 g (L-Alanyl-amino)-methylphosphonsäure-dimethylester^hydröchlorid
vom Schmelzpunkt 168 bis 1700C
• """■'■ '" . 609831/101 1
(Zersetzung); /dj^ = -5,05° (c = 1 % in Wasser).
24,65 S ^es (L-Alanyl-amino)-methylphosphonsäure-dimethylesta?·
hydrochlorids und ;52,O g N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins
werden in 200 ml wasserfreies Dimethylformamid eingerührt, währenddessen man 14 ml wasserfreies Triäthylamin
bei 200C zutropft. Man rührt das Gemisch über Nacht,
filtriert dann Triathylamin-hydrachlorid ab und wäscht es mit einer geringen Menge Dimethylformamid. Das Filtrat wird unter
Hochvakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit I50 ml Wasser behandelt
und dann 4 mal mit je 125 nil Chloroform extrahiert. Die
vereinigten Chloroformextrakte werden mit 20prozentiger Kaliumcarbonatlösung
gewaschen, von der wässrigen Schicht abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des
Natriumsulfats wird das Filtrat erst bei Wasserstrahlpumpen-Vakuum.
und dann unter Hochvakuum eingedampft, und der Rückstand wird in 100 ml Äthylaeetat aufgenommen. Dann werden etwa 100 ml Äther
bis zur schwachen Trübung zugesetzt, wenn die Kristallisation beginnt. Nach Stehen über Nacht im Kühlschrank wird der Feststoff
abfiltriert, nacheinander mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Äther im Verhältnis 1 : 1 und dann mit Äther gewaschen, und
schließlich unter vermindertem Druck getrocknet. Nach Umkristallisieren aus 200 ml siedendem Äthylacetat durch Zusatz von 200 ml
Äther erhält man 27,8 g /"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl·)-aminq/~methylphosphonsäure-dimethylester'
vom Schmelzpunkt 106 bis 108°C; /pCfi^ = -JJ,4° (c = 1 % in Eisessig).
3831/^1011
(b) Verfahren
^) 05 · S /iN-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl) -atninoZ-methylphosphonsäure-dimethylester
werden 3 Stunden mit 14 ml einer Lösung von 35 % Bromwasserstoff in Eisessig verrührt. Dann werden
100 ml Äther zugesetzt, und das Gemisch wird wenige Minuten gerührt
und dann stehengelassen. Der überstehende Äther wird dekantiert, und die zurückbleibende gummiartige Substanz wird in gleicher
Weise 2 mal mit je 50 tnl Äther behandelt. Der Rückstand wird
in 15 ml Methanol gelöst und mit 2,5 ml Propylenoxid behandelt.
Es scheidet sich praktisch sofort ein Peststoff ab. Nach lstündigem
Stehenlassen im Kühlschrank wird das Gemisch filtriert, und der Peststoff wird mit Methanol gewaschen und unter vermindertem
Druck getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol
erhält man 1,91 g (L-Alanyl-L-alanyl-amino)-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 280 bis 28l°C (Zersetzung); fij^° = -40,0°
(c = 1 % in Wasser).
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 20 (a) erhält man aus (L-Alanylamino)-methylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorid
und dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-leucins den
/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-alanyl)-amino7-methylphosphonsäure-dlmethylester
vom Schmelzpunkt 117 bis 119°C; /ß</^° = -42'.,55°
(c = 1 fo in Methanol) .
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 20 (b) erhält man aus
60 983 1/ 1011
/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-alanyl)-aminoZ-methylphosphonsäure-dimethylester
die (L-Leucyl-L-alanyl-araino)-rnethylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 263 bis 2650C (Zersetzung);
nn = -12,8° (c = 1 fo in Wasser) .
Beispiel 22 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 20 (a) erhält man aus (L-Leucylamino)-methylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorid
und dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins den /"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-leucyl)-amino7-methylphosphonsäure-dimethylester
vom Schmelzpunkt 1β;5 bis 1650Cj
= -51,6° (c = 1 fo in Methanol) .
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 20 (b) erhält man aus dem /"(N-Benzyloxycarbonyl~L-alanyl-L-leucyl)-amino7-methylphosphonsäure-dimethylester
die (L-Alanyl-L-leucyl-amino)-methylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 263 bis 264°C (Zersetzung); /pi7^° = -2^,4°
(c = 1 % in Wasser),"
Be-i spiel' 23
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 20 (a), jedoch unter Verwendung
des 2,4,5-Trichlorphenylesters des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins
anstelle des N-Bydroxysuccinimidesters erhält man den /"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino7-methylphosphonsäure-dimethylester
vom Schmelzpunkt I06 bis 108°C; ^J^ = -36,7° (c = 1 %
in Eisessig).
(b) 'Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 20 (b) erhält man aus dem /~(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl) -aminqZ-methylphosphonsäure-diraethylester
die (L-Alanyl-L-alanyl-amino)-methylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 281 bis 282°C (Zersetzung); Si/^° = -39,%°
(c = 1 % in Wasser).
Beispiel 2Ά
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie im ersten Teil des Beispiels 20 (a) erhält
man aus dem N-Hydroxysuecinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins
und dem Aminomethylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorid das (L-Alanyl-amino)-methylphosphonsäure-dimethylesterhydrochlorid.
· :
(b) Verfahren
^f93 g des (L-Alanyl-amino)-methylphosphonsäure-dimethylesterhydrochlorids
werden 3 Stunden in 27 ml einer ^5prozentigen Lösung
von Bromwasserstoff in Eisessig eingerührt. Das Gemisch wird in analoger Weise wie in Beispiel Ij5 (b) aufgearbeitet. Man erhält
3>0^ g (L-Alanyl-amino)-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt
bis 2950C (Zersetzung)j fe]^ = +30,3° (c = 1 ^ in Wasser).
609831/1011
Beispiel 25
(a) . Herstellung der Ausgangsverbindung
Ij59i7 g (Oj5 Mol) 1-Benzylaminoäthylphosphonsäure-dimethylesterhydrochlorid
werden in 1000 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur und Normaldruck in Gegenwart von 15 g Holzkohle
mit 10 % Palladium mehrere Stunden hydriert, bis die Viasserstoff
auf nähme aufhört. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
von 1-Aminoäthylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorid wird in
500 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und dann mit 160 g
(0,5 Mol) des N-Hydroxysuccinimidesters des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins
behandelt. Während des Rührens und des Haltens der .Temperatur auf unter 00C werden 70 ml wasserfreies Triäthylarain
zugetropft. Das Gemisch wird dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Die weiteren Verfahrensschritte werden in analoger Weise wie in Beispiel 13 (a) durchgeführt. Man erhält einen Rückstand, der
beim Behandeln mit βΟΟ ml wasserfreiem Äther 72,5 g (IS)-I-/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino7-äthylphosphonsäuredimethylester
vom Schmelzpunkt I^ bis 135°C ergibt; [olß^ = +14,9°
(c = 1 % in Methanol). Nach Eindampfen der Mutterlaugen erhält
man etwa 100 g einer gummiartigen Substanz, die im wesentlichen aus dem entsprechenden R-Diastereomeren besteht.
(b) Verfahren
100 g der vorstehend unter (a) erhaltenen gummiartigen Substanz
werden mit 250 ml einer 45prozentigen Lösung von Bromwasserstoff
in Eisessig 5 Stunden bei Raumtemperatur behandelt. Dann gibt man
609831/1011
unter Rühren 750 ml Äther hinzu, unterbricht das Rühren und
dekantiert den Äther» , Dieses Verfahren wird noch 2-mal mit je 250 ml Äther wiederholt. Der dann erhaltene Rückstand wird in
250 ml Methanol gelöst, und mit einer Lösung von 50 ml Propylenoxid
in 50 ml Methanol versetzt. Nach mehrstündigem Stehen wird der erhaltene Niederschlag abfiltriert und mit Methanol und
Äther gewaschen. Das Brodukt wird bis zur Gewichtskonstanz von 46,1 g getrocknet und zeigt dann einen Schmelzpunkt', von 283 bis
2850C (Zersetzung). Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von
Wasser und Äthanol erhält man J56,5 g (IR)-I-(L-Alanyl-amino)~
äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 295 bis 2960C (Zersetzung);
&7p° = -46,3° (c = 1 % in Wasser).
Beispiel 26
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel Γ5 (a) erhält man aus dem .
N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-alänins und
dem 1-Aminobenzylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorid ein
Isomerengemisch. Nach Chromatographieren an Silicagel mit einem Gemisch aus Isopropanol und Äthylacetat als Eluierungsmittel mit
anschließendem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat und Äther erhält man den (lS)-l-/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-
i-aminqZ-benzylphosphonsaure-dimethylester vom Schmelzpunkt
bis 1050C {/kj^ = -46,6° (c = 1 $>
in Methanol)) und den (IR) - l-/~(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl) -aminqZ-benzylphosphonsäure-dimethylester
vom Schmelzpunkt 120 bis 122°C; (c = 1 <?o in Methanol).
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- Η-Ό -
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 13 (b) erhält man aus dem
(IR) - !-/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl) -amingZ-benzylphosphonsäure-dimethylester
die (IR)-I-(L-Alanyl-amino)-benzylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 251 bis 2520C (Zersetzung); §<J^ = +69,1°
(c = 1 $ in Wasser).
Bei: spiel 27
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
100 g der nach Beispiel 25 (a) erhaltenen gummiartigen Substanz werdenin 500 ml Methanol gelöst, das 0,3 Mol Chlorwasserstoff
enthält. Die Lösung wird bei Raumtemperatur und unter Normaldruck in Gegenwart von 8 g Holzkohlekatalysator mit 10 fo Palladium
hydriert, bis die Wasserstoffaufnähme aufhört. Nach dem Abfiltrieren
des Katalysators wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Aceton verrieben. Der
Feststoff wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus einem
Gemisch von Methanol und Äther erhält man k2 g des (IR)-I-(L-Alanyl-amino)
-äthylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorids vom Schmelzpunkt 195 bis 1980C (Zersetzung); SiZ-Q = -51*1° (c = 1 %
in Wasser).
In analoger Weise wie in Beispiel 13 (a) erhält man aus 13 g des
(IR)-I-(L-Alanyl-amino)-äthylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorids
und 16 g des N-Hydroxysuccinimidesters des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins
16 g des (lR)-l-/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)-aminq7-äthylphosphonsäure-dimethylesters
vom Schmelz-
11 /H 01 1
punkt 1^9 .bis 151°C; §tj^ = -65,5° (c = 1 % in Methanol).
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 13 (b) erhält man aus dem
(lR)-l-/~(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl) -amino7-äthyl~
phosphonsäure-dimethylester die (IR)-I-(L-Alanyl-L-alanyl-amino)
äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 279 bis 28o°C (Zersetzung); ° = -70,1° (c = 1 % in Wasser).
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 27 (a) erhält man aus dem
(IR)-I-(L-Alanyl-amino)-äthylphosphonsäure-dimethylester~hydrochlorid
und dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonylglycins
den (lR)-l-/"(N-Benzyloxycarbonyl-glycyl-L-alanyl) -amino/-äthylphosphonsäure-dimethylester
als öl mit dem erwarteten NMR-Spektrum.
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel ljf (b) erhält man aus dem
(lR)-/"(N-Benzyloxycarbonyl-glyoyl-L-alanyl)-aminq/-äthylphosphonsäure-dimethylester
die (IR)-I-(GIycy1-L-alany1-amino)-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 289 bis 29I0C (Zersetzung);
= -93,1° (c = 1 ^ in Wasser).
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- 48 Beispiel 29
(a) ' Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel ZJ (a) erhält man aus dem
(IR)-I-(L-Alanyl-amino)-äthylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorid
und dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-prolins
den (lR)-l-/(N-Benzyloxycart»onyl-L-prolyl-L-alanyl)-amino/-äthylphosphonsäure-dimethylester
als "öl mit dem erwarteten NMR-Spektrum.
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel Ij5 (b) erhält man aus dem
(lR)-l-/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-prolyl-L-alanyl) -aminoZ-äthylphosphonsäure-diäthy/lester
das (IR)-I-(L-Prolyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure-hemihydrat
vom Schmelzpunkt 26j5 bis 2650C
(Zersetzung); Ä7^° = -101,7° (c = 1 % in Wasser).
Beispiel 30
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 27 (a) erhält man aus dem
- (lR)-l-/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl) -aminoZ-äthylphosphonsäure-dime
thylester als gummiartige Substanz-^ das (IR)-I-(L-Alanyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorid.
Die letztgenannte Verbindung wird mit dem N-Hydroxysuccinimidester
des N-Benzyloxycarbonylglycins in analoger Weise
wie in Beispiel Ij5 (a) verarbeitet, und man erhält den (IR)-I-^
/"(N-BenzyloxyGarbonyl-glycyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino7-äthylphosphonsäure-dimethylester
vom Schmelzpunkt 162 bis l64°C;
31/1Ό 1 1
= -55,0° (c = 1 fo in Methanol).
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 13 (b) erhält man aus dem
(lR)-l-/~(N-Benzyloxycarbonyl-glycyl-L~alanyl-L-alanyl)-aminq7-äthylphosphonsäure-dimethylester
die (IR)-I-(Glycyl-L-alanyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 314 bis j5l6°C
(Zersetzung); 3U^ = ST>5° (c = 1 $ in 1-n Natriumhydroxidlösung).
Beispiel 31
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel j50 (a) erhält man aus dem
(IR)-I-(L-Alanyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure-dimethylesterhydrochlorid
und dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-prolins
den (lR)-l-/~(N-Benzyloxycarbonyl-L-prolyl-L-älanyl-L-alanyl)-aminqZ-athylphosphonsaure-dimethylester
vom Schmelzpunkt l8l bis 1830Cj ^7^° = -100,3° (c = 1 <fo in Methanol).
(b) Verfahren',
In analoger Weise wie in Beispiel 13 Cb) erhält man aus dem (lE)~l-/"(l·Γ-Benzyloxycarbonyl-L-prolyl-L-alanyl-L·-alanyl)-amino7-äthylphosphonsäure-dimethylester
die (IR)-I-(L-Prolyl-L-alanyl-L-alany1-amino)-äthyIphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 305 bis 306°C (Zersetzung); M7^° = -13^,4° (c = 1 % in Wasser).
1/1011
Beispiel 32
(a) - Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 27 (a) erhält man aus dem
(IR) - l-/~(N-Benzyloxycarbonyl-glycyl-L-alanyl) -aminoy-äthylphosphonsaure-dimethylester
das (IR)-I-(Glycyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorid.
Die letztgenannte Verbindung wird mit dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonylglycins
in analoger Weise wie in Beispiel Ij5 (a) verarbeitet
und ergibt den (lR)-l-/^N-Benzyloxycarbonyl-glycylglycyl-L-alanyl)-amini^-äthylphosphonsäure-dimethylester
vom Schmelzpunkt 124 bis 127°C; /bCj^ = -36,6° (c = 1 % in Methanol),
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 13 (b) erhält man aus dem
(IR) - !-/"(N-Benzyloxycarbonyl-glycyl-glycyl-L-alanyl) -aming7-athylphosphonsäure-dimethylester
die (IR)-1-(GIycyl-glycyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 288 bis 2890C (Zersetzung); /kfj^ = -^1,5° (c = 1 -Ji in 0,1-n Natriumhydroxidlösung)
.
Beispiel
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 2 (a) erhält man durch die Umsetzung von (1R,S)-1-Aminoäthylphosphonsäure mit dem gemischten
Anhydrid aus N-Benzyloxycarbonylglycin und Isobutyl-chlorformiat
das Benzylaminsalz der (1R,S)-1-/"(N-Benzyloxycarbonylglycyl)-amino/-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 204 bis 206°C
(Zersetzung).
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-Hl-
2,1 g der zuletzt genannten Verbindung werden in die freie Säure mittels Ionenaustauscher überführt. Die erhaltene Säure wird mit
(+)-<^-Methylbenzylamin bis zum pH 4,0 titriert, dann eingedampft·
und nochmals mit Methanol eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von 10 ml Methanol und 0,5 ml Wasser bei O0C umkristallisiert.
Man erhält 0,85 g rohes (+)-öt-Methylbenzylaminsalz
vom Schmelzpunkt 202 bis 2Oj5°C (Zersetzung) . Nach Umkristal
lisieren aus einem Gemisch von Butanol und Wasser erhält man das (+)-o(-Methylbenzylaminsalz der (1R)-1-/~(N-Benzyloxycarbonylglycyl)-amino7-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 20^ bis 20^0C
(Zersetzung); /öij^ = -3A,8° (c = 0,9 # in Wasser).
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 1 (b) erhält man aus dem (+)-c<'-Methylbenzylaminsalz der (1R)-1-/"(N-Benzyloxycarbonylglycyl)-amino7-äthylphospansäure
die (IR)- 1-Glycylamino-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 277 "bis 280°C (Zersetzung);
= -69,6° (c = 1 $, in Wasser) .
•Beispiel^
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
2^5 g (20 mMol) der (lR)-l-Aminoäthylphosphonsäure werden bei
0°C in 5 ml Wasser eingerührt, während man 5,6 ml (40 mMol)
Triäthylamin und 10 ml Dimethylformamid zusetzt. Dann werden auf
einmal 7*65 S (25 mTiol) fester N-Hydroxysuccinimidester des
N-Benzyloxycarbonylglycins zugegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden·
bei O0C und danach Ϊ6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach
arbeitet man in analoger Weise wie in Beispiel 11 (a) auf. Man
·' 609831/1011
erhält 4,3 g des Benzylaminsalzes der (1R)-1-/~(N-Benzyloxycarbonyl-glycyl)-amino7-äthylphosphonsäurevom
Schmelzpunkt 198 bis 2000C (Zersetzung); ^/η = -l6,6° (c = 1 % in Wasser).
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 1 (b) erhält man aus dem Benzylaminsalz
der (lR)-l-/"(N-Benzyloxycarbonyl-glycyl)-amino/-äthylphosphonsäure
die (lR)-l-Glycylamino-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 279 bis 28I0C (Zersetzung); SJrT = -69,4° (c = 1 %
in Wasser).
Beispiel 35
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung .
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung .
0,88 g (7,0 mMol) der (IR)-l-Aminoäthylphosphonsäure werden bei
50C in 100 ml Wasser eingerührt, während man l,4l g (l4 mMol)
Triäthylamin und 100 ml Äthanol zusetzt. Dann werden 2,42 g (7,0 mMol) fester N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-prolins
zugegeben und mit 50 ml Äthanol nachgewaschen. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 00C und danach 72 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Dann wird das Gemisch im wesentlichen in der gleichen Weise wie in Beispiel 11 (a) angegeben aufgearbeitet.
Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äther erhält man 2,3 g des Benzylaminsalzes der (IR)- 1-/XN-Benzyloxycarbonyl-L-prolyl)
- amino/-äthylphos phonsäure vom Schmelzpunkt 206 bis 209°C (Zersetzung); ^ζ/^° = -53,1° (c = 0,6 % in Eisessig)
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- 53 (b) Verfahren
2,3 g des Benzylaminsalzes der (1R)-1-/^N-Benzyloxycarbonyl-L-prolyl)-araino7-äthylphosphonsäure
werden unter Rühren zu einer 45prozentigen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gegeben.
Man wäscht mit 2,5 tnl Eisessig nach. Das Gemisch wird 6 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Rühren mit 75 nil Äther
versetzt. Das Überstehende wird dekantiert und der Rückstand wiederum mit 75 nil Äther behandelt. Der erhaltene granulierte
Feststoff wird in 30 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit
einer Lösung von 5 ml Propylenoxid in- 10 ml Methanol behandelt.
Nach mehrstündigem Stehen wird der Niederschlag abfiltriert, mit Methanol und Äther gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren
aus wässrigem Äthanol erhält man 0,39 S der (IR)-1-(L-Pro-Tyl-am£no)-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 291 bis 293°C (Zersetzung);
ßJLj^ = -92,3° (c = 0,5 <fo in Wasser).
Beispiel
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel JiK (a) erhält man aus dem
2 fi
N-Hydroxysuccinimidester des N ,N -Bis-(benzyloxycarbonyl)-L-lysins
die (lR)-l-{/N2,N°-Bis-(benzyloxycarbonyl)-L-lysyl7-amino|
-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 195 "bis 197°G (Zer
setzung); /k/^0 = -1T^0 (c = 0,5 fo in Äthanol).
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 1 (b) erhält man aus der (lR)-l-[/N2,N -Bis-(benzyloxycarbonyl)-L-lysyl/-amino}-äthylphosphonsäure
wegen der besseren Kristallisierfähigkeit das saure
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Oxalatsalz der (IR)-I-(L-Lysyl-amino)-äthylphosphonsäure vom
Schmelzpunkt 2650C (Zersetzung); S^JW - -10,4° (c = 0,5 % in
Wasser).
Beispiel 37
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel y\ (a) erhält man aus dem
N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-leuoins das
Benzylaminsalz der "(IR) -!-/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl) -amino/-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 228 bis 23O0C (Zersetzung);
/dj^ = - 32,0° (c = 0,5 % in Eisessig).
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 1 (b) erhält man aus dem Benzylaminsalz
der (lR)-l-/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl)-aminq7-äthylphosphonsäure
die (IR)-I-(L-Leucylamino)-äthy!phosphorsäure vom.
Schmelzpunkt 238 bis 240°C (Zersetzung); fi7^° = -14,2° (c = 0,5 $
in Wasser).
Beispiel 38
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
Aus N-Benzyloxycarbonyl-L-valin, N-Ä'thylmorpholin und (IR)-I-Aminoäthylphosphonsäure
erhält man in analoger Weise wie in Beispiel 2(a) das Benzylaminsalz der (1R)-1-/*(N-Benzyloxycarbonyl-L-valyl)-amino7-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 25I bis 252°C (Zersetzung); /ptf-Q = -25,4° (c = 0,5 % in Eisessig).
609831/1011
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 35 (b) erhält man aus dem
Benzylaminsalz der (IR)-l-/~(N-Benzyloxycarbonyl-L-valyl)-amino/-' äthylphosphonsäure die (IR)-I-(L-Valyl-amino)-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 276 bis 2770C (Zersetzung); /pij^ = -9,3°
(c = 0,5 % in Wasser).
Benzylaminsalz der (IR)-l-/~(N-Benzyloxycarbonyl-L-valyl)-amino/-' äthylphosphonsäure die (IR)-I-(L-Valyl-amino)-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 276 bis 2770C (Zersetzung); /pij^ = -9,3°
(c = 0,5 % in Wasser).
Beispiel 39
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 34 (a) erhält man aus dem
N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanins die (IR) -!-/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl)-amino/-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 212 bis 215°C (Zersetzung);
0 = -16,3° (c = 0,5 % in Äthanol).
N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanins die (IR) -!-/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl)-amino/-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 212 bis 215°C (Zersetzung);
0 = -16,3° (c = 0,5 % in Äthanol).
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 1 (b) erhält man aus der
(IR)- !-/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl) -amino/-äthylphosphonsäure die (IR)-I-(L-Phenylalanyl-amino)-äthylphosphonsäure vom ungefähren Schmelzpunkt 2540C (Zersetzung); ßxf^T = -22,3° (c = 0,5 $ in Wasser).
(IR)- !-/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl) -amino/-äthylphosphonsäure die (IR)-I-(L-Phenylalanyl-amino)-äthylphosphonsäure vom ungefähren Schmelzpunkt 2540C (Zersetzung); ßxf^T = -22,3° (c = 0,5 $ in Wasser).
B e i s ρ i e 1 40
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 7 (a), jedoch mittels Ionenaustausch
in einem Gemisch von Methanol und Wasser erhält man aus dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanins
das Benzylaminsalz der /"(N-Benzyloxycarbonyl-L-phenyl-
609831/1011
alanyl-L-alanyl)-aming7-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt
253 bis 234OC (Zersetzung); fcJ^ = -2,7° (c = 0,6 % in Eisessig)
.
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 7 (t>) erhält man aus dem Benzylaminsalz
der /^N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl-L-alanyl)-amino7-methylphosphonsäüre
die (L-Phenylalanyl-L-alanyl-amino)-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 262 bis 2640C (Zersetzung);
"° = -9^6° (c = 0,5 % in Wasser).
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 7 (a), jedoch mittels Ionenaustausch
in Methanol erhalt man aus dem N-Hydroxysuccinimidester
des N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanins und (L-Phenylalanyl-amino)-methylphosphonsäure
die /"(N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl-L-phenylalanyl)
-amino7— methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 200 bis 2100C (Zersetzung).
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel T (Jo) erhält man aus der
/"(N-Benzyloxycarbonyl -L- pheny lalany 1-L- pheny lalany 1) -aminoj^
methylphosphonsäure die (L-Phenylalanyl-L-phenylalanyl-amino)-
methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 275 bis 2770C (Zersetzung·) J
20 = +10j4O £C = 0^2 ^ in !_n
609831/1011
Beispiel 42
(a) . Herstellung der Ausgangsverbindung
(a) . Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 7 (a), jedoch mittels Ionenaustausch
in einem Gemisch von Methanol und Wasser erhält man aus dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins
und (L-Phenylalanyl-amino)-methylphosphonsäure das Benzylaminsalz
der /"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-phenylalanyl)-aminq/-methylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 232 bis 2340C (Zersetzung);
MJvi ~ +3*00 (c = 0,6 % in Eisessig).
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 7 (b) erhält man aus dem Benzylaminsalz
der /"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-phenylalanyl)-araino/-methylphosphonsäure
die (L-Alanyl-L-phenylalanyl-amino)-methylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 278 bis 280°C (Zersetzung);
= +8,6° (c = 0,54 % in 1-n Natriumhydroxidlösung).
Beispiel kj>
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel J5^ (a)>
jedoch mittels Ionenaustausch in einem Gemisch von Äthanol und Wasser erhält man aus
dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanins
und (IR)-I-(L-Alanyl-amino)-äthylphosphonsäure die
(IH) - l-/~(N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl-L-alanyl) -amino7-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 220 bis 2210C (Zersetzung);
= -27,1° (c = 1,1 fo in Eisessig).
609831/1011
(b) Verfahren
•In analoger Weise wie in Beispiel 35 (b) erhält man aus der
(IR) - !-/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl-L-alanyl) -amino_7-äthylphosphonsaure
die (IR)-I-(L-Phenylalanyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 285 bis 2870C (Zersetzung);
= -28,1° (0 = 0,5 % in 1-n Natriumhydroxidlösung).
Beispiel kk
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
Γη analoger Weise wie in Beispiel 2 (a), jedoch unter Verwendung
von Petroläther anstelle von Toluol und einem Gemisch aus Methanol und Wasser beim Ionenaustauscher erhält man aus N-Benzyloxycarbonyl-L-valin
und der (IR)-I-(L-Alanyl-amino)-äthylphosphonsäure
das Benzylaminsalz der (1R)-1-/~(N-Benzyloxycarbonyl-L-valyl-L-alanyl)-aming/-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 250 bis 251OC (Zersetzung); fi</^° = -^7„2° (c = 1 % in Eisessig).
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 35 (b) erhält man aus dem
Benzylaminsalz der (IR)-!-,/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-valyl-L-alanyl) ■
amino/-äthylphosphonsäure die (IR)-I-(L-Valyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 263 bis 2650C (Zersetzung);
β -\K,6° (c = 0,5 % in Wasser) .
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 35 (a) erhält man aus dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins und
609831 /1011
(IR)-I-(L-Alanyl-L-alanyl-amino)-äthylphospho:nsäure die (IR)-I-/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino7-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 255 bis 257°C (Zersetzung);
= -62,0° (c = 0,4 fo in Eisessig).
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 55 (b) erhält man aus der
(lR)-l-/"( N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl)-aminq7-äthylphosphonsäure
die (IR)-I-(L-Alanyl-L-alanyl-L-alanyl^amino)-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 312 bis 3130C (Zersetzung);
= -101° (c = &,53 % in 1-n Natriumhydroxidlösung) .
Beispiel 46
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 45 (a) erhält man aus dem
N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins und
(IR)-I- (L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl-amino) -äthylphosphonsäur.e beim
Ansäuern und ohne Zuhilfenahme eines Ionenaustausches die freie Säure. Letztere wird abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen
und getrocknet. Man erhält die freie Säure, nämlich die (IR)-I-/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino/-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 270 bis 2750C (Zersetzung);
= -71,7° (c = 0,54 % in 1-n Natriumhydroxidlösung).
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 45 (b) erhält man aus der
(IR) - !-/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl) amino/-äthylphosphonsäure
die (IR)-I- (L-Alanyl-L-alanyl-L-alanyl-
6098 31/1011
L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 3517 bis
319°C (Zersetzung) -, /QJ^0 = -13.4° (c = 0,51 % in 1-n Natriumhydroxidlösung)
.
Beispiel 47
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 11 (a) erhält man aus dem '.:
N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins und
der (lR^S)-l-Amino-2-phenyl-äthylphosphonsäure das Diastomerengemisch
der (IR,S)-!-/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino7-2- .
phenyl-äthylphosphonsäure. Das Gemisch wird durch Umwandeln in
die Benzylaminsalze getrennt und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält das Benzylaminsalz der (lRy-l-ZtN-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino7-2-phenyl-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 22;5 bis 2260C (Zersetzung)j /öij^ ~ -46,5° (c =0,55 $ in Eisessig).
(b) Verfahren ,
In analoger Weise wie in Beispiel 1 (b), Jedoch mit einem Ionen-,
austausch in Methanol erhält man aus dem Benzylaminsalz der
(IR) - l-/~(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl) -aminqZ-athyl phosphorsäure
die (IR)-I-(L-Alanyl-amino)-2-phenyl-äthylphosphonsäure vom
Schmelzpunkt 250 bis 26o°C (Zersetzung); /&7$Ό = -40,3° (c = 0,21
*?ο in Wasser) .
Das nachstehende Beispiel veranschaulicht eine typische pharmazeutische
Zubereitung mit einem Gehalt an einem Peptid-Derivat nach vorliegender Erfindung.
609831/1011
/Γι
UX -
Beispiel A
Es werden 1000 ml einer injizierbaren Lösung aus den nachstehenden
Bestandteilen hergestellt:
je 1000 ml
(IR)-1-(L-Alanyl-amino)-athylphosphonsaure 100,0 g
Chlorcresol 1,0 g
Eisessig " - 1,2 g
D,1-n Natriumhydroxidlösung in genügender
Menge zur Einstellung eines pH 4,5
Wasser zu. Injektionszwecken ad 1000 ml
Die (IR)-I-(L-Alanyl-amino)-athylphosphonsaure wird in 500 ml
Wasser für Injektionszwecke gelöst. Chlorcresol wird in 200 ml
Wasser für Injektionszwecke gelöst und dann der ersten Lösung
zugesetzt. Danach gibt man unter Rühren den Eisessig zu. Schließlich fügt man eine 0,1-n Natriumhydroxidlösung in Wasser·zu
Injektionszwecken unter Rühren zu, bis der pH-Wert 4,5 erreicht ist. Dann wird die Lösung mit Wasser für Injektionszwecke auf
1000 ml aufgefüllt, durch ein steriles Membranfilter (0,22 pn) filtriert und in Ampullen abgefüllt. Nach dem Zuschmelzen der
Ampullen werden sie durch 20minütiges Erhitzen im Autoklaven auf 121°C sterilisiert.
609831 /1011
Claims (1)
- Patentansprüche1) Peptid-Derivate der allgemeinen !Formel I-CH- CO-R
INH-CH- CO--NH- CH—P-R'(DOHin derR ein V/asserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkyl—alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest ist, in denen die Alkylreste niedermolekular sind und auch durch mindestens eine solche Amino-, Hydroxy-, Thio-, Methylthio-, Carboxy- und/oder Guanidinogruppe substituiert sein können, wie sie als charakteristische Gruppen in natürlich vorkommenden L- cC-Aminosäuren vorhanden sind,2 3R und Pl jeweils eine charakteristische Gruppe einer oC -Aminosäure "bedeuten, die normalerweise in Proteinen aufgefunden wird, mit der Maßgabe, daß R kein Wasserstoffatom ist, wenn η den Wert 0 hat und R ein Wasserstoffatom oder die Phenylgruppe bedeutet, R^" die %droxy- oder Methylgruppe darstellt, η den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat,ein einzelner Stern die L-Konfiguration an dem betreffenden Kohlenstoffatom angibt undein doppelter Stern auf die R-Konfiguration an dem betreffenden Kohlenstoffatom dann hinweist, wenn R eine andere Bedeutung als ein V/asserstoffatom hat,
und deren pharmakologisch verträgliche Salze.009831/10112) Peptid-Derivate der allgemeinen Formel IaR3 · R2 R11 O I_co J-NH- CH- CO--NH-T-CH— P — R4 (Ia)m OH .in derR ein Wasserstoff atoia, ein niederer Alkyl-, ein Aryl- oder ein Aryl-(nieder)alkylrest ist,R und R-^ jeweils eine charakteristische Gruppe einer ©C-Aminosäure "bedeuten, die normalerweise in Proteinen aufgefunden wird, mit der Maßgabe, daß R kein V/asserstoffatom ist, wenn m den Wert110 hat und R ein Wasserstoffatom oder die Phenylgruppe bedeutet, R die Hydroxy- oder Methylgruppe darstellt, m den Wert 0, 1 oder 2 hat,ein einzelner. Stern die L-Konfiguration an dem betreffenden Kohlenstoffatom angibt undein doppelter Stern auf die R-Konfiguration an dem betreffenden1-1 Kohlenstoffatom dann hinweist, wenn R eine andere Bedeutung als,ein Wasserstoffatom hat,und deren pharmakologisch verträgliche Salze.3) Peptid-Derivate der allgemeinen Formeln I oder: Ia nach den2 1^Ansprüchen 1 oder 2, bei denen R und R^ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Methyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, Ben-'1 T1zyl-, 4-Aminobutyl- oder 2-Pyrrolidinylgruppen sind, R oder R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet, R die Hydroxygruppe darstellt und η oder m den Y/ert 0 oder 1 hat, und deren pharmakologisch verträglichen Salze.609831/10114) (1R)-i-(L-Alanyl-amino)-äthylphosphonsäure und deren pharmakologisch verträgliche Salze.5) (L-Alany1-amino)-methylphosphonsäure und deren pharmakologisch verträgliche Salze.6) (1 R)-1-G-lycyl-amino—äthylphosphonsäure,(1 R) -1 - (L-Alany1-amino) -benzylphosphonsäure, (1R)-1 -(L-Prolyl-amino)-äthylphosphonsäure, (1R') -1 - (L-Ly syl-amino) -äthylphosphonsäure, (1R)-1-(L-Leucyl-amino)-äthylphosphonsäure, (1R)-1-(L-Alanyl-amino)-2-phenyl-äthylphosphonsäure, (1R)-1-(L-Phenylalanyl-amino)-äthylphosphonsäure, (1R)-1-(L-VaIy1-amino)-äthylphosphonsäure, (1R)-1 -(L-Alanyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure, (1 R)-1 -(Glycyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure, (1R)-1 -(L-Valyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure, ' (1 R)-1 -(L-Phenylalanyl-L-alanyl-amino)-äthylpho sphonsäure, (1R)-1-(L-Prolyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure, (1R)-1 -(L-Alanyl-L-alanyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphon-.säure,(1R)-1 -(G-lycyl-L-alanyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure, (1 R)-1 -(L-Prolyl-L-alanyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure,(1R)-1-(G-lycyl-glycyl-L-alany1-amino)-äthylphosphonsäure, (1R)-1 -(L-Alanyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alany1-amino)-äthylpho sphonsäure und deren pharmakologisch verträgliche Salze,7) (L-Valyl-amino)-methylphosphonsäure, (L-Leucyl-amino)-methylphosphonsäure,609831/1011(I-Lysyl-amlno)-methylphosphonsäure, (L-Phenylalanyl-amino)-methylphosphonsäure, (L-Alanyl-L-alanyl-amino)-methylphosphonsäure, (L-leucyl-L-alanyl-amino)-methylphosphonsäure, (L-Alanyl-L-leucyl-amino)-methylphosphonsäure, (L-Alanyl-L-phenylalanylramino)-methylphosphonsäure, (L-Phenylalanyl-L-phenylalanyl-amino)-methylphosphonsäure, (L-Phenylalanyl-L-alanyl-amino)-methylphosphonsäure, (L-Alanyl-L-alanyl-L-alanyl-amino)-methylpho sphonsäure und deren pharmakologiseh verträgliche Salze.β) Γ(L-Alanyl-amino)-methy^j—methylphosphinsäuref und deren pharmakologisch verträgliehs 'Salze.609831/10119) Verfahren zur Herstellung der Peptid-Derivate der allgemeinen Formel I nach den Ansprüchen 1 bis $..'_R3 r R2—CH- CO- -NH-CH- CO-11NH-CH—Ρ—R (I)** In OHin'derR ein Y/asserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkyl-al~ kyl-, Aryl- oder Aralkylrest ist, in denen die Alkylreste niedermolekular .sind und auch durch mindestens eine solche Amino-,
Hydroxy-, Thio-, Methylthio-, Carboxy- und/oder Guanidinogruppe substituiert sein können, wie sie als charakteristische Gruppen in natürlich vorkommenden L-oC-Aminosäuren vorhanden sind,2 "3R und R jeweils eine charakteristische Gruppe einer oC-Aminosäure bedeuten, die normalerweise in Proteinen aufgefunden wird, mit der Maßgabe, daß R kein Wasser st off atom ist, wenn η den V/ert 0 hat und R ein Wasserstoff atom oder die Phenylgruppe bedeutet, R^ die %droxy- oder Methylgruppe darstellt,
η den Wert O, 1, 2 oder 3 hat,ein einzelner Stern die L-Konfiguration an dem betreffenden Kohlenstoffatom angibt und .609831/1011ein doppelter Stern auf die R-Konfiguration an dem betreffendenΛ lKohlenstoffatom dann hinweist, wenn R eine andere Bedeutung als!ein Wasserstoffatom hat,und deren pharmakologisch verträgliche Salze1 , dadurch gekennzeiGh.net, daß man(a) in an sich bekannter Weise Schutzgruppen bei einer Verbindung der allgemeinen Formel IIR30 R20 _ R10Oi Il.40-NH —CH- CO- -NH-CH-CO- -NH-CH—V—R (II)Λ . .[«■in der die Symbole R , R und R^ die gleichen Bedeutungen12 3wie die Symbole R , R und R in Anspruch 1 haben, jedoch mit der Ausnahme, daß Aminogruppen und/oder andere funktioneile Gruppen geschützt vorliegen können, R die Methylgruppe bedeutet oder die Bedeutung von R^ hat, R die Hydroxygruppe oder eine niedere Alkoxy-Schutzgruppe darstellt, Ir für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht und die einzelnen oder doppelten Sterne sowie η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, abspaltet oderi .(Jb) eine {R,S)-diastereomere Verbindung der allgemeinen lOrmel I - j in seine Diastereomeren trennt und das (R)-Diastereomere ge-( winnt4nd.gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt,j.1|o) · Verfahren zur Herstellung der Peptid-Oerivate der allgemeinenformel Ia nach Anspruch 2 .er -? ι-CO-I-NH—CH-CO-I-NH-CH-Ρ —Rι" ϊOH .in derR ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkyl-, ein Aryl- oder einAryl-(nieder)alkylrest ist, ■ 'jeweils eine charakteristische Gruppe einer oC-Amino-R undsäure "bedeuten, die normalerweise in Proteinen aufgefunden wird,•7.mit der Maßgabe, daß R kein Wasserstoffatom ist, wenn m den Wert110 hat und R
τ>4ein Wasserstoffatom oder die Phenylgruppe bedeutet.;ι die Hydroxy- oder Methylgruppe darstellt, jm den Wert 0, 1 oder 2 hat, jein einzelner Stern die L-Konfiguration an dem betreffenden Eoh- · lenstoffatom angibt undein doppelter Stern auf die R-Konfiguration an dem betreffenden,11Kohlenstoffatom dann hinweist, wenn R als ein Wasserstoffatom hat,eine andere Bedeutung.und deren pharmakologisch verträgliche Salzedadurch gekennzeichnet, daß man(a) in an sich "bekannter Weise Schutzgruppen "bei einer-Verbindung der allgemeinen Formel HaR3O R2O Rll ο.-NH- CH-CO-fNH— CH-CO+NH— CH- P — L m R41.40in der RR^ , R und11die in Anspruch 1 angegebenen11
Bedeutungen besitzen und R , m und die einzelnen und die doppelten Sterne die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,609831/101 1ORIGINAL INSPECTEDabspaltet oder
(b) eine (R,S)-diastereomere Verbindung der allgemeinen Formel Ia in seine Diastereomeren trennt und das (R)-Diastereo-mere gewinntund gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Ia in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt,1-Γ) Verfahren nach Anspruch 9 , dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III20R'H H-HH — CH— CO -f- HH-R10OI !!-CH-P-R' 41IIIin der R , R , R , R, η und die einzelnen und die doppelten Sterne die in Anspruch S angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer in geeigneter Weise geschützten ^-Aminosäure, mit einem in geeigneter Weise geschütztem Dipeptid, Tripeptid oder Tetrapeptid oder mit einem Derivat der vorstehend aufgeführten Verbindungen (falls dies erforderlich ist) kondensiert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel.II wie in Anspruch 9 angegeben weiterbehandelt.12) Verfahren nach Anspruch 1O? dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IHa,20R11OH-LjH —CH- CO- -NH-CH-P- R40L * J ** I(lila)41in der R , R und R^ die in Anspruch 9', R , m und die einzelnen und doppelten Sterne die in Anspruch 10 angegebenen Bedeutun-RflQfi ^ 1 / 1 Π 1 1gen "besitzen, mit einer in geeigneter Yfeise geschützten «^-Aminosäure, mit einem in geeigneter V/eise geschützten Dipeptid oder Tripeptid oder erforderlichenfalls mit einem Derivat der vorstehend aufgeführten Verbindungen kondensiert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Ha wie in Anspruch 1q angegeben we it er "behandelt.13) Verfahren nach den Ansprüchen 1.1 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung für die Kondensation eine (R,S)-Verbindung der allgemeinen Formeln III oder IHa verwendet und aus dem erhaltenen (R,S)-Kondensationsprodukt die (R)-Verbindung isoliert.14) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 8 , gegebenenfalls zusammen mit pharmakologisch verträglichen Srägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.15) Arzneimittel nach Anspruch I4, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an einer antibiotisch wirkenden Verbindung oder deren Salz.16 ) Arzneimittel nach den Ansprüchen 14 oder I5 , gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem nicht-toxischen, inerten festen oder flüssigen Trägermaterial und/oder üblichen Hilfsstoffen ' (Excipientien).17) Arzneimittel nach mindestens einem der Ansprüche 14 bis 16, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem üblichen Wirkstoff,§09831/1011
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