DE2602193A1 - Peptid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Peptid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
- Publication number
- DE2602193A1 DE2602193A1 DE19762602193 DE2602193A DE2602193A1 DE 2602193 A1 DE2602193 A1 DE 2602193A1 DE 19762602193 DE19762602193 DE 19762602193 DE 2602193 A DE2602193 A DE 2602193A DE 2602193 A1 DE2602193 A1 DE 2602193A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- amino
- alanyl
- acid
- compound
- benzyloxycarbonyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 72
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 62
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title description 2
- -1 aralkyl radical Chemical class 0.000 claims description 57
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 52
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 51
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 32
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 6
- NEFMGVGBPHIVRK-VIFPVBQESA-N [[(2s)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]methylphosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NEFMGVGBPHIVRK-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RMKAOCDHBKMZHT-IMJSIDKUSA-N [(2S,6S)-2,4,6-triamino-3,5-dioxoheptan-4-yl]phosphonic acid Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)C(C([C@@H](N)C)=O)(P(O)(O)=O)N RMKAOCDHBKMZHT-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims description 4
- XCOFKTFCRZLZIV-LURJTMIESA-N [[(2s)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]methylphosphonic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCP(O)(O)=O XCOFKTFCRZLZIV-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- VXNPETSCLGHRDQ-FFVMOWJJSA-N C[C@@H](C(C(C([C@H](CC1=CC=CC=C1)N)=O)(N)P(O)(O)=O)=O)N Chemical compound C[C@@H](C(C(C([C@H](CC1=CC=CC=C1)N)=O)(N)P(O)(O)=O)=O)N VXNPETSCLGHRDQ-FFVMOWJJSA-N 0.000 claims description 3
- FCWXRYNRJSCDIN-SCZZXKLOSA-N [(1r)-1-[[(2s)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]ethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 FCWXRYNRJSCDIN-SCZZXKLOSA-N 0.000 claims description 3
- BPOGEECQMYCWJL-RQJHMYQMSA-N [(1r)-1-[[(2s)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]ethyl]phosphonic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)P(O)(O)=O BPOGEECQMYCWJL-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims description 3
- AKZTWBSPONRGNG-ZLUOBGJFSA-N [(2S,6S)-2,6-diamino-4-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]-3,5-dioxoheptan-4-yl]phosphonic acid Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)C(NC([C@@H](N)C)=O)(C([C@@H](N)C)=O)P(O)(O)=O AKZTWBSPONRGNG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 2
- UKRVCQZWFKMQQY-WCBMZHEXSA-N [(1r)-1-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]-2-phenylethyl]phosphonic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](P(O)(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UKRVCQZWFKMQQY-WCBMZHEXSA-N 0.000 claims description 2
- PSPICQJNTWTCOX-RITPCOANSA-N [(1r)-1-[[(2s)-pyrrolidine-2-carbonyl]amino]ethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 PSPICQJNTWTCOX-RITPCOANSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- HRQXRUJFLKRBLW-CKZABAASSA-N N[C@@H](CC(C)C)C(=O)C(C([C@@H](N)C)=O)(P(O)(O)=O)N Chemical compound N[C@@H](CC(C)C)C(=O)C(C([C@@H](N)C)=O)(P(O)(O)=O)N HRQXRUJFLKRBLW-CKZABAASSA-N 0.000 claims 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- IUVMONGSGWYLIF-HOTGVXAUSA-N N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)C(C([C@@H](N)CC1=CC=CC=C1)=O)(P(O)(O)=O)N Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)C(C([C@@H](N)CC1=CC=CC=C1)=O)(P(O)(O)=O)N IUVMONGSGWYLIF-HOTGVXAUSA-N 0.000 claims 1
- FZXWFIDZWFKXRO-YFKPBYRVSA-N [[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]methylphosphonic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCP(O)(O)=O FZXWFIDZWFKXRO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 174
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 134
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 116
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 116
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 94
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 65
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 65
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 42
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N n-benzyloxycarbonyl-l-serine-betalactone Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 17
- GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N ethylphosphonic acid Chemical compound CCP(O)(O)=O GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 10
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 10
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 10
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 9
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 9
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- VSCIMFFPYDZRDE-VKHMYHEASA-N [[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]methylphosphonic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCP(O)(O)=O VSCIMFFPYDZRDE-VKHMYHEASA-N 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 8
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 7
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FNAUIPGNLGDWRB-UHFFFAOYSA-N dimethoxyphosphorylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.COP(=O)(CN)OC FNAUIPGNLGDWRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 7
- RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N N-benzyloxycarbonylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BHAYDBSYOBONRV-IUYQGCFVSA-N alafosfalin Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)P(O)(O)=O BHAYDBSYOBONRV-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 4
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USPFMEKVPDBMCG-LBPRGKRZSA-M N-benzyloxycarbonyl-L-leucinate Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 USPFMEKVPDBMCG-LBPRGKRZSA-M 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N (2s)-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- FPLBAYCRDXIGAY-JEDNCBNOSA-N (2s)-2-amino-n-(dimethoxyphosphorylmethyl)propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COP(=O)(OC)CNC(=O)[C@H](C)N FPLBAYCRDXIGAY-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 3
- CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N (2s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- UIQSKEDQPSEGAU-UWTATZPHSA-N (R)-(1-aminoethyl)phosphonic acid Chemical compound C[C@H](N)P(O)(O)=O UIQSKEDQPSEGAU-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZGHINDLGSOPMOW-GSVOUGTGSA-N [(1r)-1-[(2-aminoacetyl)amino]ethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)[C@H](C)NC(=O)CN ZGHINDLGSOPMOW-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- NOELYSOTPXDHRH-RIHPBJNCSA-N Cl.N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)P(OC)(OC)=O Chemical compound Cl.N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)P(OC)(OC)=O NOELYSOTPXDHRH-RIHPBJNCSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBGZUTSXSQBKGH-CKZABAASSA-N N[C@@H](C)C(=O)C(NC([C@@H](N)CC(C)C)=O)P(O)(O)=O Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)C(NC([C@@H](N)CC(C)C)=O)P(O)(O)=O CBGZUTSXSQBKGH-CKZABAASSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Natural products C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJHFHKYWTILCKG-HMFOOQLRSA-N [(3S)-3-amino-1-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]-2-oxobutyl]phosphonic acid Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)C(NC([C@@H](N)C)=O)P(O)(O)=O PJHFHKYWTILCKG-HMFOOQLRSA-N 0.000 description 2
- RIZOVZJUSWMQRX-LURJTMIESA-N [[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]methylphosphonic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCP(O)(O)=O RIZOVZJUSWMQRX-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- JVVXZOOGOGPDRZ-UHFFFAOYSA-N (1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl)methanamine Chemical class NCC1(C)CCCC2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CCC21 JVVXZOOGOGPDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQNBGLUQOPOHFI-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethoxyphosphorylmethyl)cyclohexa-2,4-dien-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.COP(=O)(OC)CC1(N)CC=CC=C1 JQNBGLUQOPOHFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIQSKEDQPSEGAU-UHFFFAOYSA-N 1-Aminoethylphosphonic Acid Chemical compound CC(N)P(O)(O)=O UIQSKEDQPSEGAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(methyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(C)(=O)OCC NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFDJQZONVIQSR-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphorylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.COP(=O)(OC)C(C)N OIFDJQZONVIQSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BFDYSJCMAFSRDH-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCC1=CC=CC=C1 BFDYSJCMAFSRDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZLSDZZNPXXBBB-KDURUIRLSA-N 5-chloro-N-[3-cyclopropyl-5-[[(3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]-4-(6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C[C@H]1CN(Cc2cc(Nc3ncc(Cl)c(n3)-c3c[nH]c4cc(C)ccc34)cc(c2)C2CC2)C[C@@H](C)N1 FZLSDZZNPXXBBB-KDURUIRLSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 244000171897 Acacia nilotica subsp nilotica Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- KOASPXPAMYASBZ-UHFFFAOYSA-N Cl.CC(C(NCC1=CC=CC=C1)P(O)(O)=O)C Chemical compound Cl.CC(C(NCC1=CC=CC=C1)P(O)(O)=O)C KOASPXPAMYASBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLOVGWEYRSPS-QRPNPIFTSA-N Cl.COP(=O)(OC)CNC(=O)[C@@H](N)CC(C)C Chemical compound Cl.COP(=O)(OC)CNC(=O)[C@@H](N)CC(C)C GRYLOVGWEYRSPS-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KESMWESHKRPWCO-FFVMOWJJSA-N N[C@@H](C)C(=O)C(NC([C@@H](N)CC1=CC=CC=C1)=O)P(O)(O)=O Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)C(NC([C@@H](N)CC1=CC=CC=C1)=O)P(O)(O)=O KESMWESHKRPWCO-FFVMOWJJSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101100046503 Symbiobacterium thermophilum (strain T / IAM 14863) tnaA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- INHPMFSNDLSLFY-RQJHMYQMSA-N [(1r)-1-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]ethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN INHPMFSNDLSLFY-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- AAABTHNNTXZLHU-RITPCOANSA-N [(1r)-1-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]ethyl]phosphonic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)P(O)(O)=O AAABTHNNTXZLHU-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- RMLBEDSWBYRJLP-WPRPVWTQSA-N [(1r)-1-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]cyclohexa-2,4-dien-1-yl]methylphosphonic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@]1(CP(O)(O)=O)CC=CC=C1 RMLBEDSWBYRJLP-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- BFAQRUGPWJVQDA-WFBUOHSLSA-N [(1r,4as,10ar)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine;acetic acid Chemical compound CC(O)=O.NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 BFAQRUGPWJVQDA-WFBUOHSLSA-N 0.000 description 1
- OGLHGSSYHJRHFJ-NRAVZPKASA-N [(3S)-3-amino-1-[[(2S)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-2-oxo-4-phenylbutyl]phosphonic acid Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)C(NC([C@@H](N)CC1=CC=CC=C1)=O)P(O)(O)=O OGLHGSSYHJRHFJ-NRAVZPKASA-N 0.000 description 1
- BBTRFPQPTMUSHJ-CKZABAASSA-N [(3S)-3-amino-1-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]-5-methyl-2-oxohexyl]phosphonic acid Chemical compound N[C@@H](CC(C)C)C(=O)C(NC([C@@H](N)C)=O)P(O)(O)=O BBTRFPQPTMUSHJ-CKZABAASSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- QLAUIXHXGPSZQW-UHFFFAOYSA-N aminomethyl(methyl)phosphinic acid Chemical compound CP(O)(=O)CN QLAUIXHXGPSZQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N azaniumylideneazanide Chemical group N[N] CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N benzylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC1=CC=CC=C1 XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 1
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- QNEUSMOUOOSHKT-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOP(=O)(CN)OCC QNEUSMOUOOSHKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
- C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
- C08G69/08—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from amino-carboxylic acids
- C08G69/10—Alpha-amino-carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
F.. HOFFMANN-LA. ROCHE. &. CO... AKTIENGESELLSCHAFT.,. Basel/Schweiz·
"Peptid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen
enthaltende Arzneimittel"
Die Erfindung betrifft neue Peptid-Derivate, insbesondere solche der Phosphon- und Phosphinsäuren, ein Verfahren zur Herstellung
dieser Peptid-Derivate und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind Peptid-Derivate der allgemeinen
Formel I
R~
—CH- CO- -NH-CH
R O
I! A
■ CO+NH- CH—P — R'
** I
** I
η OH
609831/1011
ORIGINAL INSPECTED
in der R ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkyl-alkyl-,
Aryl- oder Aralkylrest ist, in denen die Alkylreste
niedermolekular sind, wobei die genannten Reste auch durch mindestens eine solche Amino-, Hydroxy-, Thio-, Methylthio-,
Carboxy- und/oder Guanidinogruppe substituiert sein können, wie sie als charakteristische Gruppe in natürlich vorkommenden L-od-Aminosäuren
vorliegt,
2 "5
R und R^ jeweils eine charakteristische Gruppe einer oi-Aminosäure
bedeuten, die normalerweise in Proteinen aufgefunden wird,
mit der Maßgabe, daß R-^ kein Wasserstoffatom ist, wenn η den
Wert 0 hat und R ein Wasserstoffatom oder die Phenylgruppe bedeutet,
R' die Hydroxyl- oder Methylgruppe darstellt, η den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat,
ein einzelner Stern die L-Konfiguration an. dem betreffenden Kohlenstoffatom angibt und
ein doppelter Stern auf die R-Konfiguration atf. dem betreffenden Kohlenstoffatom dann hinweist, wenn R eine, andere Bedeutung als
ein Wasserstoffatom hat,
und deren pharmakologisch verträgliche Salze.
Mit anderen Worten handelt es sich also bei den mit einem Doppelstern
versehenen Kohlenstoffatomen um solche, bei denen die Carboxylgruppe einer natürlich vorkommenden L-o(- Amino säure durch
einen Phosphorsäurerest ersetzt worden ist.
Der in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "niedermolekulare Alkylreste" bedeutet geradkettige oder verzweigte
Alkylreste mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B.
609831/1011
•71
die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder die Isobutylgruppe.
Der .verwendete Ausdruck "Arylrest" bezeichnet vorzugsweise einkernige
Reste, wie die Phenylgruppe, die an einer oder mehreren Stellen durch Halogenatome, Hydroxy- oder Nitrogruppen oder durch
niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste substituiert sein kann. Der Ausdruck "Halogenatome" bedeutet Fluor-, Chlor-, Brom- und
Jodatorae, und der Ausdruck "niedere Alkoxyreste" weist auf die Struktur -O-(niederer Alkylrest) hin, wobei der "niedere Alkylrest"
vorstehend erläutert worden ist. Die Bezeichnung "charakteristische
Gruppe einer 06-Aminosäure, die normalerweise in Prote-.
inen aufgefunden wird" wird für den Rest R in einer natürlichen ^-Aminosäure der allgemeinen Formel
HN - CH - COOH
I
R
I
R
benutzt, wie sie normalerweise in Proteinen auftritt. Wenn demnach
beispielsweise die Aminosäure Alanin ist, b9deutet der Rest R die Methylgruppe; im Leucin stellt der Rest R die Isobutylgruppe
und in der Glutaminsäure die 2-Carboxyäthylgruppe dar. R kann auch einen Rest bedeuten, der mit einem Aminostickstoffatom verbunden
ist (mit dem Verlust eines der daran gebundenen Wasserstoffatome),
so daß ein Stickstoff enthaltender Rest gebildet wird, wie bei Prolin oder der Pyroglutaminsäure. Der Ausdruck
"niederer Cycloalkylrest" bedeutet cyclische Kohlenwasserstoffreste
mit 3 "bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-,
Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe.
Es ist ersichtlich , daß, wenn η in der Formel I den Wert 2 oder
609831/1011
2 3 hat, die einzelnen Reste R gleich oder verschieden sein
können.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, in
2 "*>
denen R und Br Wasserstoffatome oder die Methyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, Benzyl-, 4-Aminobutyl- oder die 2-Pyrrolidinylgruppe
denen R und Br Wasserstoffatome oder die Methyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, Benzyl-, 4-Aminobutyl- oder die 2-Pyrrolidinylgruppe
1 U-
ist, R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet, R
die Hydroxylgruppe darstellt und η den Wert'0 oder 1 hat.
Beispiele von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind:
(L-Alanylamino)-methylphosphonsäure, (L-VaIylamino)-methylphosphonsäure,
(L-Leucylamino)-methylphosphonsäure,
(L-Lysylamino)-methylphosphonsäure,
(L-Phenylalanylamino)-methylphosphonsäure,
(IR)-I-(L-Alanylamino)-äthylphosphonsäure,
(IR)-1-Glycylamino-äthylphosphonsäure,
(IR)-I-(L-Alanylamino)-benzylphosphonsäure, (IR)-I-(L-Prolylamino)-äthylphosphonsäure,
(IR)-I-(L-Lysylamino)-äthylphosphonsäure,
(IR)-I-(L-Leucylamino)-äthylphosphonsäure,
(IR)-I-(L-Alanylamino)-2-phenyl-äthylphosphonsäure,
.(IR)-I- (L-Phenylalanylamino) -äthylphosphonsäure,
(IR)-I- (L-VaIylamino) -äthylphosphonsäure,
(L-Alanyl-L-alanylamino)-methylphosphonsäure,
(L-Leucyl-L-alanylamino)-methylphosphonsäure,
(L-Alanyl-L-leucylamino)-methylphosphonsäure,
(L-Alanyl-L-phenylalanylamino)-methylphosphonsäure,
(L-Phenylalanyl-L-phenylalanylamino)-methylphosphonsäure,
609831/1011
(L-Phenylalanyl-L-alany!amino)-methylphosphonsäure,
(IR)-I-(L-Alanyl-L-alanylamino)-äthylphosphonsäure,
(IR)-I-(GIyoyl-L-alany!amino)-äthylphosphonsäure,
(IR)-I-(L-Valyl-L-alanylamino)-äthylphosphonsäure,
(IR)-I-(L-Phenylalanyl-L-alanylamino)-athylphbsphonsäure,
(IR)-I-(L-Prolyl-L-alanylamino)-äthylphosphonsäure,
(L-Alanyl-L-alanyl-L-alanylamino)-methylphosphonsäure,
(IR)-I-(L-Alanyl-L-alanyl-L-alanylamino)-äthylphosphonsäure,
(lR)-l-(Glycyl-L-alanyl-L-alanylamino)-äthylphosphonsäure, (IR)-I-(L-Prolyl-L-alanyl-L-alanylamino)-äthylphosphonsäure,
(IR)-I-(Glycyl-glycyl^L^alanylamino)-äthylphosphonsäure,
(IR)-I-(L-Alanyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanylamino)-äthylphosphonsäure,
/^L-Alanylamino)-methyl7-methylphosphonsäure,
/^L-Alanylamino)-methyl7-methylphosphonsäure,
Gegenstand vorliegender Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Peptid-Derivate.der allgemeinen Formel I und
ihre pharmakologisch verträglichen Salze. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) in an sich bekannter Weise Schutzgruppen bei einer Verbindung
der allgemeinen Formel II
R30. R20 R10 O !
I H 40 -NH-CH-Ρ —R (II)
** 1 ί
R41 !
bei der die Symbole RjR und Br den Bedeutungen der
12 ^
Symbole R , R und R-^ entsprechen, mit der Maßgabe, daß
Aminogruppen als geschützte Aminogruppen und andere funktioneile Gruppen ebenfalls in geschützter Form vorliegen
609831/1011
2602191 _ 6-
können,
hr\
ill
R die Methylgruppe bedeutet oder die Bedeutung von R
ill
hat, wobei R die Hydroxygruppe oder' eine niedere Alkoxy-Sohutzgruppe
ist,
R^ für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht und
die einzelnen und doppelten Sterne sowie η die vorstehend
angegebenen Bedeutungen besitzen, abspaltet oder (b) eine (R,S)-diastereomere Verbindung der allgemeinen Formel I
in seine Diastereomere trennt und das (R,s)-Diastereomere
gewinnt,
und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
Die Aminogruppen, die durch die Symbole R , R und R-^ in der
allgemeinen Formel II angegeben sind, können mit einer beliebigen Aminosehutzgruppe geschützt vorliegen, wie dies in der Peptid-Chemie
wohlbekannt ist. Besonders geeignete Aminoschutzgruppen bei vorliegender Erfindung sind Aralkoxycarbonylreste, insbesondere
die Benzyloxycarbonylgruppe und die tert.-Butoxycarbony!gruppe.
Aminoschutzgruppen können auch die Formyl-, Trityl- oder Trifluoracetylgruppe sein. Carboxy- oder Hydroxygruppen,
die bei den Symbolen R , R und B? in der allgemeinen Formel
II vorliegen können, können ebenfalls durch übliche Carboxy- oder Hydroxy-Schutzgruppen geschützt sein. Zum Beispiel kann die
Carboxygruppe durch Überführen in den Alkylester, z.B. den tert.-Butylester, oder einen Aralkylester, z.B. den Benzylester, geschützt
werden. Ebenfalls beispielsweise kann eine Hydroxygruppe mittels eines Aralkoxycarbonylrestes, z.B. der Benzyloxycarbonylgruppe,
eines Alkanoylrestes, z.B. der Acetyl- oder Propionyl-
609831/1011
gruppe, eines Aroylrestes, z.B. der Benzoylgruppe, eines Alkylrestes,
z.B. der tert.-Butylgruppe, oder eines Aralkylrestes,
z.B..der Benzylgruppe, geschützt werden. Der Schutz anderer,
durch die Symbole R ,R und Br zum Ausdruck gebrachter funktioneller
Gruppen, kann in bekannter Weise durchgeführt werden. Bei 'der durch den Rest B? bei der allgemeinen Formel II genannten
Schutzgruppe kann es sich um eine beliebige Aminoschutzgruppe
handeln, die vorstehend in 7
und Br genannt worden ist.
und Br genannt worden ist.
handeln, die vorstehend in Verbindung mit den Resten R , R
Die Abspaltung der Schutz gruppen, die bei einer Verbindung der
allgemeinen Formel II vorliegen, kann nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden, d.h. nach Verfahren zur Abspaltung
von Schutzgruppen, die gegenwärtig zur Anwendung gelangen oder in der Literatur beschrieben sind. Demzufolge kann beispielsweise
ein Aralkoxycarbonylrest, z.B. die Benzyloxycarbonylgruppe oder
die tert.-Butoxy carboxylgruppe, hydrolytisch abgespalten werden,
d.h. durch Behandeln mit einem Gemisch von Bromwasserstoff und
Eisessig. Ein Aralkoxycarbonylrest, z.B. die Benzyloxycarbonylgruppe, kann auch durch Hydrierung, z.B. in Gegenwart von Palladium
auf Holzkohlej abgespalten werden. Des weiteren kann die
tert.-Butoxycarbonylgruppe mittels Chlorwasserstoff in Dioxan
abgespalten werden. Der mit R und/oder R bezeichnete niedere Alkoxyrest kann in eine Hydroxygruppe durch eine Behandlung mit .
einem Gemisch von Bromwasserstoff in Eisessig oder mittels Trimethylchlorsilan
mit anschließender wässriger Hydrolyse umgewandelt werden. Es ist offensichtlich, daß die Abspaltung der Schutzgruppen
in einer einzigen Stufe oder auch in mehreren Stufen je nach
der Art der vorliegenden Schutzgruppen durchgeführt werden kann.
609831 /1011
Die Auftrennung einer (R,S)-diastereomeren Verbindung der allgemeinen
Formel I in seine Diastereomeren und die Gewinnung des
(R,S)-Diastereomeren kann nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt
werden, z.B. durch Kristallisation oder durch eine Flüssigkeits-Chromatographie unter hohem Druck und dergleichen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind amphoter und bilden
pharmakologiseh verträgliche Salze mit starken Säuren, z.B.
mit Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoff
säure, Schwefelsäure und dergleichen, sowie mit Basen, z.B. Natriumhydroxid und dergleichen.
Die Ausgangsverbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel
II können beispielsweise durch Kondensieren einer Verbindung der allgemeinen Formel III
R1
-H HH — CH— CO + IiH CH- P —
R10O
III
JLn
1Ω PO M-Q h\
in der R , Ry R , R, η und die einzelnen und doppelten
Sterne die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit in geeigneter Weise geschützten ^-Aminosäuren, Dipeptiden, Tripeptiden,
Tetrapeptiden oder deren reaktionsfähigen Derivaten, falls dies erforderlich ist, hergestellt werden.
Wenn demzufolge eine Verbindung der allgemeinen Formel III verwendet
wird, in der η den Wert 0 hat, kann die Verbindung mit einer in geeigneter Weise geschützten Oi-Aminosäure oder einem reakti-
609831/1011
onsfähigen Derivat davon kondensiert werden, und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der η den Wert 0 hat.
Man kann auch die Verbindung mit einem in geeigneter Weise geschützten Dipeptid oder dessen reaktionsfähigem Derivat kondensieren,
und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der η den Wert 1 hat. Des weiteren kann man die Verbindung
mit einem in geeigneter Weise geschützten Tripeptid oder dessen reaktionsfähigem Derivat kondensieren, und man erhält eine Verbindung
der allgemeinen Formel II, in der η den Wert 2 hat. Schließlich kann man die Verbindung mit einem in geeigneter Weise
geschützten Tetrapeptid oder dessen reaktionsfähigem Derivat kondensieren, und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel
II, in der η den Wert 3 hat.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der η den Wert 1
hat, kann mit einer in geeigneter Weise geschützten o6-Aminosäure
oder deren reaktionsfähigem Derivat kondensiert .werden, und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der η den
Wert 1 hat. Man kann auch die Verbindung mit einem in geeigneter Weise geschützten Dipeptid oder dessen reaktionsfähigem Derivat
kondensieren, und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der η den Wert 2 hat. Schließlich kann man die Verbindung
mit einem in geeigneter Weise geschützten Tripeptid oder dessen reaktionsfähigem Derivat kondensieren, und man erhält eine
Verbindung der allgemeinen Formel II, in der η den Wert 3 hat.
Darüber hinaus kann eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in
der η den Wert 2 hat, mit einer in geeigneter Weise geschützten o~-Aminosäure oder deren reaktionsfähigem Derivat kondensiert wer-
609831 /1011
den, und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der η den Wert 2 hat, oder man kondensiert die Verbindung mit
einem in geeigneter Weise geschützten Dipeptid oder dessen reale-'tionsfähigem
Derivat, und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der η den Viert J5 hat.
Schließlich kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der η den Wert J5 hat, mit einer in geeigneter Weise geschützten
oC-Aminosäure oder deren reaktionsfähigem Derivat kondensieren,
und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der η den Wert 3 hat-
Gegebenenfalls kann man Verbindungen der allgemeinen Formel II dadurch herstellen, daß man die vorstehend genannte Kondensation
unter Verwendung einer (R,S)-Verbindung entsprechend der allgemeinen
Formel III durchführt und die (R)-Verbindung aus dem erhaltenen (R,S)-Produkt in an sich bekannter Weise abtrennt, z.B.
durch Kristallisieren, Chromatographieren oder "fraktionierendem Kristallisieren unter Anwendung einer geeigneten Base, wie
cd-Methylbenzylamin und dergleichen.
Die vorstehend genannte Kondensation kann nach an sich bekannten
Verfahren in der Peptid-Chemie durchgeführt werden, z.B. der gemischte-Anhydrid-Methode,
Azid-Methode, aktivierte-Ester-Methode
oder Säurechlorid-Methode.
Bei einer dieser Methoden kann eine geeignete Verbindung der allgemeinen
Formel III mit einer in geeigneter Weise geschützten Aminosäure oder mit einem in geeigneter Weise geschützten Di-,
609831 /1011
„II _
Tri- oder Tetrapeptid - $e nach Wunsch - kondensiert werden, wobei
die endständige Carboxy-Funktion der Rest eines gemischten Anhydrids ist, der mit einer organischen oder anorganischen
Säure gebildet worden ist. Zweckmäßigerweise wird solch eine Aminosäure oder solch ein Di-, Tri- oder Tetrapeptid mit einer
freien Carboxy-Funktion mit einer tertiären Base, wie einem Tri-(niederalkyl)-amin,
z.B. Triäthylamin, oder mit N-Äthylmorpholin,
in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan, Dichlormethan, Toluol, Petroläther oder
deren Gemische, behandelt und dann das erhaltene Salz mit einem Chlorameisensäureester, z.B. dem Äthyl- oder Isobutylester,"bei
niedriger Temperatur umgesetzt. Das erhaltene gemischte Anhydrid wird dann zweckmäßigerweise in situ mit der Verbindung der allgemeinen
Formel III kondensiert. '
Bei einer anderen Methode.:kann eine geeignete Verbindung der allgemeinen
Formel III mit einer in zweckmäßigerweise geschützten Aminosäure oder mit einem in zweckmäßiger Weise geschützten Di-,
Tri- oder Tetrapeptid - je nach Wunsch - kondensiert werden, wobei
die endständige Carboxygruppe in Form einer Säureazidgruppe
vorliegt. Diese Kondensation wird vorzugsweise in einem inerten organischem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Äthylacetat,
bei niedriger Temperatur durchgeführt.
Bei einer weiteren anderen Methode wird eine geeignete Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer in geeigneter Weise geschützten
Aminosäure oder mit einem in geeigneter Weise geschützten Di-, Tri- oder Tetrapeptid - je nach Wunsch - kondensiert,
wobei die endständige Carboxygruppe in Form einer aktiven Ester-'
609831/1011
gruppe vorliegt, z.B. einer p-Nitrophenyl-, 2,4i5-Trichlorphenyloder.N-Hydroxysuecinimid-estergruppe.
Diese Kondensation wird in geeigneter Weise entweder in einem inerten organischen Lösungsmittel,
wie Dimethylformamid, oder in dem Falle, in dem R und/oder R niedere Alkoxygruppen darstellen, in wässrigem Alkanol,
z.B. wässrigem A'thanol, durchgeführt.
Bei einer weiteren Methode kann eine geeignete Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer in geeigneter Weise geschützten
Aminosäure oder mit einem in geeigneter Weise geschützten Di-, Tri- oder Tetrapeptid - je nach Wunsch - kondensiert werden, wobei
die endständige Carboxygruppe in Form eines Säurechlorids vorliegt. Diese Kondensation wird vorzugsweise in Gegenwart einer
Base und bei niedriger Temperatur durchgeführt.
Die Peptid-Derivate nach vorliegender Erfindung steigern die Aktivität von Antibiotika, z.B. von Penicillin- und Cephalosporin-Antibiotika
und von D-Cy closer in. Demzufolge sind in der nachstehenden
Tabelle I als Beispiele die Brüche der Hemmkonzentratiohsindices
von (IR)-I-(L-Alahylamino)-äthylphosphonsäure in
Kombination mit einem Cephalosporin-Antibiotikum, mit einem Penicillin-Antibiotikum
und mit D-Cycloserin gegenüber Escherichia coil in einem Davis'Minimummedium angegeben.
609831/1011
-43
| Antibiotika | Mindesthemmkonzentration (ug/ml) |
Antibiotikum + Peptid-Derivat |
Brüche des Hemmkonzen- trations- index |
| Amoxycillin D-Cycloserin . Cephradin |
Antibiotikum allein |
1 + 0,06 0,25 + 0,25 4 + 0,25 |
0,3 0,25 0,5 |
|
4
64 16 |
Wiederum als Beispiel sind in der nachstehenden Tabelle II die Brüche der Hemmkonzentrationsindices der nachstehend aufgeführten
Derivate A bis G in einem Verhältnis von 2 : 1 mit D-Cycloserin gegenüber Escherichia coli in Davis'Minimummedium angegeben.
Derivat A = (IR)-I-(L-Alanylamino)-äthylphosphonsäure,
Derivat B = (IR)-I-(L-Alanyl-L-alanylamino)-äthylphosphonsäure,
Derivat C = (IR)-I-(L-Alanyl-L-alanyl-L-alanylamino)-äthylphos-
phonsäure,
Derivat D = (IR)-I-(L-Alanyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanylamino)~ äthylphosphonsäure,
Derivat D = (IR)-I-(L-Alanyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanylamino)~ äthylphosphonsäure,
Derivat E = (IR)-I-(L-Phenylalanylamino)-äthylphosphonsäure,
Derivat P = (IR)-I-(L-Valylamino)-äthylphosphonsäure und
Derivat G = (IR)-l-(L-Leucylamino)-äthylphosphonsäure.
609831 /1011
Tabelle II
| Peptid-Derivat | Hemrakonzentrationsbruch von D-Cycloserin |
Bruch des Hemm konzentrations - index |
| A | ο,οβ | 0,3 |
| B | 0,03 | 0,2 |
| C | 0,05 | 0,1 |
| D | 0,10 | 0,2 |
| E | 0,13 | 0,48 |
| P | 0,13 | 0,60 |
| G | 0,12 | 0,27 |
Die Peptid-Derivate nach vorliegender Erfindung können zusammen mit Antibiotika verabreicht werden. Man kann auch die Peptid-Derivate
und die Antibiotika getrennt verabreichen, insbesondere wenn dies auf verschiedenen Wegen erfolgen soll. Das Verhältnis,
in dem die Peptid-Derivate und die Antibiotika verabreicht werden können, kann in weiten Grenzen schwa.nken, und zwar in Abhängigkeit
von solchen Paktoren, wie dem betreffenden Derivat und dem Antibiotikum, dem Wege der Verabreichung und auch dem zu
bekämpfenden Organismus. Beispielsweise können die Peptid-Derivate und die Antibiotika in einem Verhältnis von etwa 100 : 1 "bis
zu 1 : 100 verabreicht werden.
Die Peptid-Derivate vorliegender Erfindung besitzen ebenfalls eine antibakterielle Wirksamkeit gegenüber Gram-positiven und
Gram-negativen Mikroorganismen, wie Escherichia coli, Proteus
vulgaris, Pseudomonas aeruginosa und Staphylococcus aureus.
609831/1011
Die Peptid-Derivate nach vorliegender Erfindung können demgemäß als Arzneimittel verwendet werden, z.B. in Form von pharmazeutischen
Zubereitungen, die die Peptid-Derivate in Verbindung mit pharmakologisch verträglichen Trägermaterialien und/oder Verdünnungsmitteln
enthalten. Als Trägermaterialien kommen sowohl anorganische als auch organische inerte Trägermaterialien in Betracht,
die für eine enterale, z.B. orale, oder parenterale Verabreichung geeignet sind, z.B. Wasser, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat,
Gummi arabicum, Gelatine, Polyalkylenglyköle, pharmakologische
Vaseline und dergleichen. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien
oder Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, hergestellt werden. Die pharmazeutischen
Zubereitungen können sterilisiert werden und'können Zusatzstoffe, wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel und/
oder Salze zur Änderung des osmotischen Drucks, enthalten.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiell (a) Herstellung der Ausgangsverbindung
~$~5>1>
S (0*30 Mol) Aminomethylphosphonsäure werden in einem
Gemisch aus 1,5 Liter Wasser und 750 ml Äthanol gelöst. Die Lösung
wird auf 100C gekühlt, dann anteilsweise mit 75,6 g (0,90
Mol) festem Natriumbicarbonat unter Rühren behandelt und anschließend
auf O0C gekühlt. Dann wird rasch innerhalb von etwa 10 Minuten eine Lösung von 96 g (0,30 Mol) des N-Hydroxysueein- '
imidesters des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins in 1 Liter heißem
Äthanol zugetropft, während die Innentemperatur unter 5°C gehal-
609831/1011
ten wird. Das Eintropfgefäß wird 2 mal mit je 200 ml Äthanol
nachgespült. Das heterogene Gemisch wird weitere 2 Stunden bei 00C und dann 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man erhält
eine praktisch klare Lösung. Nach dem Eindampfen bei Raumtemperatur wird nach Aufnahme irt 400 ml Wasser nochmals bei Raumtemperatur
eingedampft. Man erhält eine feste gummiartige Substanz, die in 1,5 Liter Wasser gelöst wird. Die Lösung wird mit 1,5 Liter
Chloroform und dann mit 2 Anteilen von 500 ml Chloroform extrahiert,
mit 2-n Salzsäure bis zum pH-Wert 2 angesäuert und dann nochmals mit Chloroform extrahiert. Aus der Dünnschicht-Chromatographie
ersieht man, daß die gewünschte Ausgangsverbindung in der wässrigen Phase enthalten ist. Diese Fraktion wird auf etwa
300 ml eingeengt und dann durch eine Säule mit 1,5 kg frisch
regeneriertem Kationenaus tauscher harz geleitet ('Zerolit 225",
SRC 13, RSO3H der Firma British Drug Houses Ltd.) Nach dem EIuieren
mit 1 Liter Wasser und anschließend 3 nial mit: je 5Ό0 ml
Wasser erhält man vier Fraktionen, von denen gemäß der Dünnschicht-Chromatographie
nur die beiden ersten beträchtliche Mengen an der gewünschten Ausgangsverbindung enthalten. Diese beiden
Fraktionen werden vereinigt, eingedampft und nochmals mit Wasser eingedampft, bis sie praktisch frei von Chlorwasserstoff sind.
Als Endprodukt erhält man /1[N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-aniing7-methylphosphonsäure,
die wie folgt in das Benzylaminsalz überführt wird.
Die zuletzt genannte Verbindung wird in 700 ml Wasser gelöst und mit 1-n Benzylamin bis zum pH-Wert 4,5 titriert. Menge: 240 ml
(Theorie: 300 ml). Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert
und aus 800 ml Wasser umkristallisiert.. Die Kristalle werden ab-
609831/1011
filtriert, mit Wasser bis zur Chloridfreiheit gewaschen, dann
nacheinander mit Äthanol und Äther gewaschen und schließlich getrocknet. Man erhält 52 g (= 4l fo der Theorie) des Benzylaminsalzes
der /"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl) -aminoZ-methylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 200 bis 2010C (Zersetzung); B-J^ = -6,7°
(c = 1 fo in Essigsäure) .
Beim Einengen der Mutterlaugen erhält man eine weitere Ausbeute von 4,2 g mit dem Schmelzpunkt von 199 bis 2010C (Zersetzung);
= -7,4° (c = 1 % in Essigsäure) .
(b) Verfahren
56,2 g des Benzylaminsalzes der /(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-aminq7-methylphosphonsäure
werden in dem geringstmöglichen Volumen von 2-n Ammoniumhydroxidlösung gelöst und dann durch eine
Säule mit 1,5 kg des in der Stufe (a) genannten Kationenaustauscherharzes
geleitet. Beim Eluieren mit Wasser erhält man ein Säuregesamteluat von etwa 3*5 Litern, das auf etwa 600 ml eingeengt
wird. Hierzu gibt man 6OO ml Methanol, 0,1 ml Eisessig und 7 g eines Holzkohle-Katalysators mit 5 $ Palladium. Das Gemisch
wird bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand
wird zusammen mit 3 Anteilen von je 100 ml n-Propanol eingedampft,
und man erhält 28 g eines Feststoffes vom ungefähren Schmelzpunkt 260°C (Zersetzung). Dieser Feststoff wird aus 120 ml
Weisser und I60 ml Äthanol umkristallisiert. Man erhält 16,6 g
(L-Alanylamino)-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 276 bis
282OC; /%7p° = +3^,3° (c - 1 % in Wasser). Nach dem Umkristallisieren
aus V/asser erhält man 14,1 g der reinen Verbindung vom
609831/1011
Schmelzpunkt 284 bis 286°C (Zersetzung) j IPJ^ = +32,9° (c = 1 %
in Wasser).
Beispiel 2 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung
24,2 g (0,24 Mol) Triäthylamin werden zu 53,5 S (0,24 Mol)
N-Benzyloxycarbonyl-L-alanin in 2 Liter wasserfreiem Toluol gegeben.
Das Gemisch wird auf -5°C gekühlt. Dann tropft man 32,8 g
(0,24 Mol) Isobutyl-chlorformiät unter Rühren hinzu und hält das Geraisch weitere 25 Minuten bei -5°C. Unter Rühren dieses Gemisches
bei -5°C tropft man eine Lösung von 6366 g (0,060 Mol)
Aminomethylphosphonsäure in 60 ml 2-n Natriumhydroxidlösung hinzu und rührt weitere 3 Stunden bei -5°C. Dann läßt man die Temperatur
des Gemisches auf Raumtemperatur ansteigen und rührt über Nacht weiter. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit
Toluol rückextrahiert und dann mit 45 ml 2-n Natriumhydroxidlösung
auf pH 9*5 eingestellt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur
eingedampft, um Triäthylamin zu entfernen. Der Rückstand wird 3 mal in 200 ml Wasser gelöst und jedes Mal wieder eingedampft.
Der schließlich erhaltene Rückstand wird in 500 ml Wasser gelöst.
Die erhaltene Lösung wird 3 mal mit je 350 ml Chloroform extrahiert.
Die wässrige Schicht wird mit 50 ml 2-n Salzsäure auf pH
2,5 eingestellt und dann nacheinander 5 mal mit je 350 ml Äther
und dann 3 tna-1 mit je 350 ml Chloroform extrahiert. Die wässrige
Schicht wird bei Raumtemperatur eingedampft. Man erhält einen Feststoff, der in 50 ml Wasser und 20 ml 2-n Ammoniumhydroxidlösung
gelöst und dann durch eine Säule von 250 g des in Beispiel 1 (a) genannten Kationenaustauscherharzes geleitet wird. Die Säule
609831/1011
— IU ^
wird mit Wasser eluiert. Das saure Eluat wird eingedampft. Der
Rückstand wird bei Raumtemperatur j5 mal in je 100 ml Wasser aufgenommen
und" wieder eingedampft, um den Chlorwasserstoff zu entfernen. Man erhält als Endprodukt /"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino/-methylphosphonsäure,
die wie folgt in das Benzylaminsalz überführt wird:
Der letztgenannte Rückstand wird mit 36 ml 1-m Benzylamin bis
zum pH 4 titriert. Beim Eindampfen erhält man einen weißen Feststoff,
der durch Umkristallisieren aus Wasser gereinigt wird. Man erhält zwei Ausbeuten von je 0,9 g des Benzylaminsalz es der
/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl) -aminoj-methylphosphonsaure mit
den jeweiligen Schmelzpunkten von 195 bis 195°C (Zersetzung) und
196 bis 1990C (Zersetzung); M7^° = -6,0° (c = 1 % 'in Essigsäure)
(b) Verfahren
Das nach dem vorstehenden Absatz erhaltene Benzylaminsalz der
/(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-aminoj-methylphosphonsäure wird
in analoger Weise wie in Beispiel 1 (b) beschrieben in die (L-Alanylamino)-methylphosphonsäure überführt.
Beispiel 3 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 2 (a) erhält man aus N-Benzyloxycarbonyl-L-valin
das Benzylaminsalz der /"(iT-Benzyloxycarbonyl
L-valyl)-amino7-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 235 bis
237°C (Zersetzung); Ä^° = -5,7° (c = 0,1 # in Essigsäure).
609831/1011
on
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 1 (b) wird aus dem Benzylaminsalz
der /i^N-Benzyloxycarbonyl-L-valyl)-amino7-methylphosphonsäure
die Verbindung (L-Valylamino)-methylphosphonsäure vom
Schmelzpunkt 290 bis 2920C (Zersetzung) erhalten; ^7^° = +6.7,9°
(c = 0,85 $>
in Wasser) .
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 1 (a) erhält man aus dem N-Hydroxysuocinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-leucins das
Benzylaminsalz der /XN-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl)-amino_7-methylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 175 bis 1780C (Zersetzung)j
^ = -10,1° (c = 0,77 % in Essigsäure).
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 1 (b) erhält man aus dem Benzylaminsalz der /"(N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl) ~araino7-methylphosphonsäure
die Verbindung (L-Leucylamino)-methylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 262 bis 2640C (Zersetzung); /p(/^ = +59*7°
(c = 0,67 % in Wasser).
Beispiel5 ■(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 1 (a) erhält man aus dem
2 6
N-Hydroxysuecinimidester des N ,N -Bis-(benzyloxycarbonyl)-L-lysins die {/ir,N -BiSr-(benzyloxycarbonyl)-L-lysyl7-amino}-methyl-
N-Hydroxysuecinimidester des N ,N -Bis-(benzyloxycarbonyl)-L-lysins die {/ir,N -BiSr-(benzyloxycarbonyl)-L-lysyl7-amino}-methyl-
609831/1011
- 'dl -
phosphonsäure vom Schmelzpunkt l6o bis l62°C (Zersetzung); /k/i) = -9i55° (° = 0,5 fo in Äthanol). Diese Verbindung wird in
der nächsten Stufe in Form der freien Säure eingesetzt.
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 1 (b), jedoch in Gegenwart von 2-n Salzsäure.bei der Hydrierung, erhält man aus f/ΪΠ,Ν -Bis-(benzyloxycarbonyl)-L-Iysyl/-amino}-methylphosphonsäure
das (L-Lysylamino)-methylphosphonsäure-dihydroc±Llorid vom Schmelzpunkt
212 bis 217°C (Zersetzung); fej^0 = +22,35° (c = 1 fo in
Wasser).
Beispiel 6
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 1 (ä), jedoch mit der Durchführung
des Ionenaustausches in einem Gemisch aus Methanol und Wasser anstelle von Wasser, erhält man aus dem N-Hydroxysuccinimidester
des N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanins die
/(N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl)-aminq7-methylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt I8I bis l82°C (Zersetzung); BU^ = -11,9°
(c = 1,0 % in Methanol). Diese Verbindung wird in der nächsten
Stufe in Form der freien Säure eingesetzt.
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 1 (b) erhält man aus /"(N-Benzyl oxycarbonyl-L-phenylalanyl)-aminq7-methylphosphonsäure
die (L-Phenylalanyl-amino)-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt
bis 255°C (Zersetzung); /&/S° = +67,8° (c = 0,51 # in Wasser).
609831/1011
BeispielT. (a) Herstellung der Ausgangsverbindung
0,91 S (0,005 Mol) (L-Alanylamino)-methylphosphonsäure werden in 25 ml Wasser und 12,5 ml Äthanol gelöst und mit 1,26 g (0,015
Mol) festem Natriumbicarbonat behandelt. Man erhält eine klare Lösung. Die Lösung wird bei 00C gerührt, währenddessen eine warme
Lösung von 1,6 g (0,005 Mol) N-Hydroxysuccinimidester des
N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins in 16 ml Äthanol zugegeben und
dann 2 mal mit je 5 ml Äthanol nachgespült wird. Das anfänglich
heterogene Gemisch wird innerhalb 5 Minuten homogen. Dann wird das Gemisch 2 Stunden bei 0°C und danach l6 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Äthanol wird abgedampft und der Rückstand nach Zugabe von Wasser wiederum eingedampft. Der erhaltene Rückstand
wird in 100 ml Wasser gelöst und mit 100 ml Chloroform und anschließend noch 2 mal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die
wässrige Schicht wird mit etwa 15 ml 2-n Salzsäure auf pH 2 angesäuert
und mit 100 ml Chloroform und dann 2 mal mit je 50 ml
Chloroform extrahiert. Die Dünnschicht-Chromatographie zeigt an, daß sich die gewünschte Verbindung in der wässrigen Phase befindet.
Die wässrige Phase wird dann bis zur beginnenden Ausfällung eines Feststoffes eingeengt. Dann setzt man die geringstmögliche
Menge von 2-n Ammoniumhydroxidlösung zu, um eine klare Lösung zu erhalten. Die Lösung wird dann durch eine Säule mit I50 g des in
Beispiel 1 (a) genannten Kationenaustauscherharzes geleitet. Die Säule wird mit Wasser eluiert. Nur die sauren Eluate, die nach
der Dünnschicht-Chromatographie die gewünschte Ausgangsverbindung
enthalten-(j5 Anteile zu je 100 ml) werden vereinigt, eingedampft und nach Aufnahme von Wasser zum Entfernen von Chlorwas-
609831/1011
serstoff nochmals eingedampft. Man erhält als rohen Rückstand
/'(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl) -aminoZ-methylphosphonsäure,
die wie folgt in das Benzylaminsalz überführt wird.
Der letztgenannte Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit
4-η Benzylamin bis pH 4,5 titriert (Menge: 1,6 ml) (Theorie: 1,25 ml). Die beim Stehen kristallisierende Verbindung wird in
warmem Wasser aufgenommen , gekühlt und über Nacht stehengelassen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und bis zur
Chloridfreiheit (Benzylamin-hydrochlorid) mit 25 ml Wasser gewaschen.
Der Peststoff wird nacheinander mit Äthanol und Äther gewaschen
und dann getrocknet. Man erhält 1,085 g des Benzylaminsalzes der /XN-Benzyloxyearbonyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino/'-methyl
phosphonsäure vom Schmelzpunkt 232 bis 234°C (Zersetzung);
2%7ρΟ = -22,1° (c = 0,5 fo in Essigsäure). Beim Einengen der Mutterlaugen
erhält man weitere 0,3 g des Benzylaminsalzes, das bei 232 bis 2340C unter Zersetzung schmilzt. Umkristallisieren der
ersten Ausbeute aus 60 ml VJasser ergibt 0,71 g des reinen Benzylaminsalzes
vom Schmelzpunkt 232 bis 234°C (Zersetzung); = -20,3° (o =» 0,5 % in Essigsäure).
(b) Verfahren
28 g (0,057 Mol) des Benzylaminsalzes der /~(N-Benzyl oxy carbonyl L-alanyl-L-alanyl)-aminq7-methylphosphonsäure,
die nach Teil (a) dieses Beispiels hergestellt worden ist, werden in der geringstmöglichen
Menge 2-n Ammoniumhydroxidlösung gelöst und durch eine Säule mit 1,5 kg des in Beispiel 1 (a) genannten Kationenaustauscherharzes
geschickt. Man eluiert mit Wasser. Man erhält 2 Liter saures Eluat, das auf 500 ml eingeengt wird. Hierzu gibt man 500
609831/1011
ml Methanol, 5 S Holzkohlekatalysator mit 10 % Palladium und
0,2 ml Eisessig. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur und Normaldruck
hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand 4 mal in je 250 ml
n-Propanol aufgenommen und dazwischen immer wieder eingedampft. Den Rückstand verreibt man dann mit Äther und erhält 12,46 g
eines weißen festen Rohprodukts vom Schmelzpunkt 200 bis 2ö5°C (Zersetzung). Dieser weiße Feststoff wird aus 190 ml Wasser und
190 ml Äthanol durch Stehen über Nacht bei 00C umkristallisiert
und anschließend filtriert. Man erhält 8,69 g (L-Alanyl-L-alanylamino)-methylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 290 bis 2920C (Zersetzung);
^7p° = -38,6° (c = 1 % in Wasser).
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 7 (a). erhält man aus dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins und
aus (L-Alanyl-L-alanyl-amino)-methylphosphonsäure das Benzylaminsalz
der /"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino_7-methylphosphonsäure.
vom Schmelzpunkt 249 bis 251°C (Zersetzung);
Ä7p° = -32,2° (c = 0,5 % in Essigsäure) .
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 7 (b) erhält man aus dem
Benzylaminsalz der /"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl)-aminoZ-methylphosphonsäure
die (L-Alanyl-L-alanyl-L-ala
nyl-amino)-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 325 bis 324°C
(Zersetzung); Z^7§° = -78,2° (c = 0,5 ^ in Wasser)".
609831/1011
Beispie 19
(a) · Herstellung der Ausgangsverbindung
(a) · Herstellung der Ausgangsverbindung
2,8 g (0,036"MoI) festes Natriumcarbonat werden bei 5°C zu einer
Lösung von 1,96 g (0,0l8 Mol) (Aminomethyl)-methylphosphinsäure
in 72 ml Wasser und 36 ml Äthanol gegeben. Man erhält eine klare
Lösung. Die Lösung wird bei 00C gerührt, währenddessen eine
warme Lösung von 5,76 g (0,018 Mol) des N-Hydroxysuccinimidesters
des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins in 36 ml Äthanol zugegeben und
2 mal mit je 10 ml warmem Äthanol nachgespült wird. Das heterogene Gemisch wird 2 Stunden bei O0C und dann über Nacht bei'Raumtemperatur
gerührt. Dann wird das Gemisch eingedampft und nach Aufnahme in 50 ml Wasser zum Entfernen des Äthanols wiederum eingedampft.
Der Rückstand wird in 150 ml Wasser gelöst und 1 mal
mit 150 ml Chloroform und dann 2 mal mit je 30 ml Chloroform
extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit 18 ml 2-n Salzsäure angesäuert und 1 mal mit I50 ml Chloroform und danach 2 mal mit je
30 ml Chloroform extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt,
eingedampft und dann in 10 ml VJasser und 10 ml 2-n Ammoniumhydroxidlösung aufgenommen. Die Lösung wird durch eine Säule mit
150 g des in Beispiel 1 (a) genannten Kationenaustauscherharzes geleitet. Man eluiert mit Wasser und erhält 4 saure 100 ml-Fraktionen.
Die ersten beiden. Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Man erhält einegummiartige Substanz, die nach Aufnahme
in Wasser zum Entfernen des Chlorwasserstoffes wiederum eingedampft
wird. Man erhält einen klebrigen Feststoff, der mit einem Gemisch aus Äther und Dioxan im Verhältnis 1 : 1 verrieben wird.
Daraus erhält man 1,8 g eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 118 bis 121°C (Zersetzung).Beim Einengen der Mutterlaugen erhält
!809831/1011
man v/eitere 2,02 g eines Feststoffes vom Schmelzpunkt 126 bis 1300C (Zersetzung). Nach dem Umkristallisieren der zweiten Ausbeute
aus einem Gemisch von Dioxan und Äther erhält man 1,82 g ί/(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino7-methylj-methylphosphinsäure
vom Schmelzpunkt 129 bis IJl0C (Zersetzung); &J^ = -26,0°
(c = 1 % in V/asser) .
(b)' Verfahren
Ii5 g (O3005 Mol) der j/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-aminoy7-methyl]-methylphosphinsäure
werden in 75 ml Methanol und 75· ml Wasser gelöst. Hierzu gibt man nacheinander 0,2 g Holzkohle katalysator
mit 5 % Palladium und 5 Tropfen Eisessig. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach
dem Abfiltrieren des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand 3 mal in je 50 ml n-Propanol aufgenommen
und dazwischen jedesmal eingedampft. Man erhält etwa 0,80 g eines weißen Feststoffes vom ungefähren Schmelzpunkt 1460C (Zersetzung)
. Nach dem Umkristallisieren dieses Feststoffes aus 5 ml Methanol und 10 ml Aceton erhält man 0,63 g hygroskopische
/"(L-Alanyl-amino)-methyl/-methyIphosphxnsäure vom ungefähren
Schmelzpunkt 24o°C (Zersetzung); ^7^° = + 26,9° (c = 1 fo in
Wasser).
Beispiel 10 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung
14,1 g (0,168 Mol) festes Natriumbicarbonat werden zu einer .
Lösung von 7 S (0,056 Mol) (lR,S)-l-Aminoäthyl-phosphonsäure in
280 ml Wasser und l4o ml Äthanol unter Rühren bei 0 C gegeben.
609831/1011
Während des Rührens des Gemisches bei O0C tropft man im Verlauf
von etwa 15 Minuten eine Lösung von 17,9 g (0*056 Mol) des
N-Hydroxysuccinimidesters des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins in
14·Ο ml warmem Äthanol zu.und spült mit 70 ml Äthanol nach. Das
heterogene Gemisch wird 1 Stunde bei 00C und anschließend l6
Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei das Gemisch homogen wird. Dann wird das Gemisch eingedampft und nach. Auf nähme in
200 ml Wasser nochmals eingedampft.'. Man erhält eine gummiartige Substanz, die in 500 ml Wasser gelöst wird. Die Lösung wird zuerst
mit 500 ml Chloroform und dann 2 mal mit je 250 ml Chloroform
extrahiert, mit etwa 80 ml 2-n Salzsäure angesäuert und nochmals mit 500 ml Chloroform und anschließend .2 mal mit je
250 ml Chloroform extrahiert. Die wässrige Schicht wird eingeengt
und durch eine Säule mit 750 g des in Beispiel 1 (a) genannten
Kationenaustauscherharzes geleitet. Nach dem Eluieren mit Wasser sammelt man sechs 250 ml-Fraktionen. Die ersten vier Fraktionen
werden vereinigt, eingedampft und nach Aufnahme irr. Wasser zum Entfernen des Chlorwasserstoffes nochmals eingedampft.
Man erhält schließlich (lR,S)-l-/lN-BenzylOxycarbonyl-L-alanyl)-amino7-äthylphosphonsäure.
Das Gemisch wird wie folgt aufgetrennt-.
Der letztgenannte Rückstand wird in 400 ml Wasser gelöst und mit
1-m Benzylamin bis pH 4,5 titriert (Menge: 75 ml) ( Theorie:
56 ml). Die erhaltene Lösung wird eingeengt, und es kristall!-
amin r
sieren'aus Wasser 5*3 g des Benzy]j/salzes der (IS)-I-/(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-aming7-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt " 210 bis 215°C aus. Ein Einengen der Mutterlaugen mit anschließen-,
dem Umkristallisieren aus Wasser liefert das Benzylaminsalz der
(IR)- l-^N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyi) -amingZ-äthylphosphonsäure
6Q9831/1-G11
mit einer ersten Ausbeute von 0,59 g mit einem Schmelzpunkt von
226 bis 2280C (Zersetzung);(/&7ß° = -32,3° (c = 1 % in Essigsäure))
und in einer zweiten Ausbeute von 0,825 g vom Schmelzpunkt 225 bis 227°C (Zersetzung) j [oij^ = -33,0° (c = 1 % in
Essigsäure). Nach dem Umkristallisieren der ersten Ausbeute aus Wasser erhält man 0,333 g reines Benzylaminsalz des R-Stereoisomeren
vom Schmelzpunkt 226 bis 2280C (Zersetzung); SiZ-Q - -3Ί>>
(c = 1 % in Essigsäure).
(b) Verfahren
1,1 g (2,5 mMol) des Benzylaminsalzes der (1R)-1-/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino7-äthylphosphonsäure
werden in 4 ml 2-n Ammoniumhydroxidlösung gelöst und durch eine Säule mit 120 g
des in Beispiel 1 (a) genannten Kationenaustauscherharzes geleitet. Nach dem Eluieren mit Wasser - erhält man 200 mg saures Eluat,
das auf 100 mg eingeengt wird. Hierzu gibt man nacheinander 100 mg Methanol, 0,3 g Holzkohlekatalysator mit 5 % Palladium und
3 Tropfen Eisessig. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur und Normaldruck -hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und
Abdampfen des Lösungsmittels erhält man eine gummiartige Substanz, die 3 raal in je 50 ml n-Propanol gelöst und dazwischen immer
wieder eingedampft wird. Man erhält 0,6 g eines gummiartigen Peststoffes vom ungefähren Schmelzpunkt 275 bis 280°C (Zersetzung)
. Nach einem weiteren Umkristallisieren aus Wasser und Ä*tha-.
nol erhält man 0,2 g (IR)-I- (L-Alanyl-amino)-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 295 bis 2960C (Zersetzung); 3Q^ = -44,0°
(c = 1 % in Wasser).
603831/1011
Beispiel 11 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung
Eine Lösung von JO g (0,24 Mol) der (lR,s)-l-Aminoäthyl-phosphonsäure
in 120 ml (0,48 Mol) 4-n Natriumhydroxidlösung wird bei l4°C gerührt, währenddessen abwechselnd in vier Anteilen l80 ml
(0,72 Mol) 4-n Natriumhydroxidlösung und 102 g (0,60 Mol) Benzylchlorformiat zugegeben werden. Das Rühren wird fortgesetzt, und
nach weiteren 2 Stunden ist die Temperatur auf 200C angestiegen.
Das Gemisch wird weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man 600 ml Äther zu und rührt das Gemisch kräftig 2
Stunden, um überschüssiges Benzyl-chlorformiat zu extrahieren. Die Schichten werden getrennt, und die wässrige Schicht wird mit
etwa 110 ml 5-n Salzsäure auf pH 2 angesäuert, währenddessen die Temperatur unter 100C gehalten wird. Die erhaltene Aufschlämmung
wird -auf eine geringe Menge zum Entfernen des Kohlendioxids eingeengt
. Der Rückstand wird in 100 ml 2-n Natriumhydroxidlösung und 50 ml Wasser gelöst und durch eine Säule mit 750 g des in
Beispiel 1 (a) genannten.Kationenaustauscherharzes geleitet. Man eluiert mit Wasser und erhält etwa 3,2 Liter saures Eluat, das
bei Raumtemperatur eingedampft wird. Den Rückstand nimmt man 3 mal in. je 500 ml Wasser auf und dampft zwischendurch ein. Der
Rückstand wird dann in Wasser gelöst und kristallisieren gelassen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit eiskaltem Wasser gewaschen
und getrocknet. Ausbeute: 39*2 g vom Schmelzpunkt 111 bis
113 C (Zersetzung). Nach dem Eindampfen der vereinigten Filtrate
und anschließendem Umkristallisieren aus 75 nil Wasser und 10 ml
Methanol sowie Stehen im Kühlschrank erhält man eine weitere Ausbeute von 6,51 g vom Schmelzpunkt 110 bis 112°C (Zersetzung).
609831/1011
Insgesamt erhält man 45,71 g (lR,S)-l-(Benzyloxycarbony!amino)-•äthylphosphonsäure,
die als Monobenzylaminsalz vom Schmelzpunkt
196 bis 197°C (Zersetzung) charakterisiert wird.
42,2 g (163 mMol) der (1R,S)-1-(Benzyloxycarbonyl-amino)-äthylphosphonsäure
werden in 100 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit einer Lösung von 30*8 g (81,5 mMol) Chinin-trihydrat in 100
ml Methanol behandelt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur
und danach über Nacht bei 00C gerührt. Das Chininsalz der
(IS)-I-(Benzyloxycarbonyl-amino)-äthylphosphonsäure wird abfiltriert
und mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft, und der Rückstand wird in 300 ml 2-n Ammoniumhydroxidlösung
gelöst. Die Lösung wird 3 mal mit je 3OO ml Chloroform
extrahiert. Jeder Chloroformextrakt wird für sich mit I50 ml
Wasser gewaschen. Die wässrigen Extrakte werden vereinigt, eingeengt und dann durch eine Säule mit 750 g des in Beispiel 1 (a)
genannten Kationenaustauscherharzes geleitet. Nachdem Eluieren mit Wasser erhält man«-2,3 Liter saures Eluat, das eingedampft
wird. Der Rückstand wird zuerst 3 mal mit je 200 ml Wasser aufgenommen
und jeweils wieder eingedampft. Danach wird er 3 mal in
je 300 ml Methanol aufgenommen und jeweils wieder eingedampft.
Man erhält etwa 24 g einer gummiartigen Substanz, die in 100 ml
wasserfreiem Methanol gelöst und dann mit einer Lösung von 82 mMol Dehydroabietylamin behandelt wird, das aus 28,4 g (82 mMol)
Dehydroäbietylamin-acetat mit einem Gemisch aus Ammoniumhydroxid und Petroläther frisch zubereitet worden ist. Das Gemisch wird
bei 00C stehengelassen und filtriert. Das Filtrat wird mit Methanol
und Äther gewaschen. Man erhält 47,4 g rohes Dihydroabietylaminsalz
der (IR)-I-(Benzyloxyaarbonyl-amino)-äthylphosphonsäure
31/101 il
vom Schmelzpunkt I89 bis 1940C (Zersetzung); /ptj^ = +16,8°
(c = 0,5 %' in Methanol). Ein nochmaliges Umkristallisieren aus
Methanol und Wasser liefert 33>0 g des reinen Dehydroabietylaminsalzes
der (IR)-I-(Benzyloxycarbonyl-amino)-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 202 bis 2050C (Zersetzung); fa/v? = +18,1°
(c = 0,5 % in Methanol).
8,0 g (l4 mMol) des Dehydroabietylaminsalzes der (IR)-I-(Benzyloxycarbonyl-amino)-äthylphosphonsäure
werden zwischen 100 ml 2-n AmmoniumhydroxidlÖsung und 100 ml Petroläther vom Siedebereich
60 bis 800C verteilt. Das Gemisch wird kräftig geschüttelt,
und man läßt es dann in Schichten auftrennen. Die wässrige Schicht wird 2 mal mit je 50 ml Petroläther extrahiert. Jeder
Petrolätherextrakt wird dann für sich 2 mal mit je 50 ml Wasser
extrahiert. Die wässrigen Extrakte werden vereinigt und bei Raumtemperatur
eingedampft. Man erhält ein öl, das in Wasser gelöst
wird. Die Losung wird durch eine Säule mit 250 g des in Beispiel
1 (a) genannten Kationenaustauscherharzes geleitet. Man eluiert mit Wasser und erhält 800 ml einer sauren Fraktion, die dann auf
400 ml eingeengt wird. Zu diesem Konzentrat gibt man nacheinander 2,0 g Holzkohlekatälysator mit 10 % Palladium, 400 ml Methanol
und 0,2 ml Eisessig. Das Gemisch wird anschließend hydriert. Nach
dem Abfiitrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel abgedampft.
Der Rückstand wird 3 mal in je 100 ml n-Propanol gelöst
und jedes Mal wieder eingedampft. Anschließend verreibt man den Rückstand mit Äther und erhält einen Peststoff vom ungefähren
Schmelzpunkt 285 bis 2880C (Zersetzung). Nach dem Umkristallisieren
aus Wasser und Äthanol erhält man 1,0 g (IR)-l-Aminoäthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 294 bis 295°G (Zersetzung);
609831/1Q11
p° = -16,9° (c = 2 <£ in 1-n Natriumhydroxidlösung).
0,^g (3*2 mMol) der (IR)-l-Aminoäthylphosphonsäure in 14- ml
Wasser und.7 ml Äthanol werden bei 100C gerührt, währenddessen
man O,8o6 g (9*6 mMol) Natriumbicarbonat anteilsweise hinzugibt.
Das Gemisch wird dann bei 00C gerührt, währenddessen eine heiße
Lösung von 1,024 g (3,2 mMol) des N-Hydroxysuccinimidesters des
N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins in 8 ml Äthanol rasch zugetropft wird. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 00C und danach 16 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird in analoger Weise wie in Beispiel 10 (a) aufgearbeitet, indem man es durch eine
Säule mit Kationenaustauscherharζ leitet und dann in das Benzylaminsalz
überführt. Man erhält 0,26 g des Benzylaminsalzes der (IR) - l-/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl) - amino/-äthylphos phonsäure
vom Schmelzpunkt 229 bis 2310C (Zersetzung); ^/^° = -34,2°
(c = 1 % in Eisessig).
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 10 (b) erhält man aus dem Ben-■
zylarainsalz der (lR)-l-/(N-Benzyloxycarbonyl~L-alanyl)-amino7-äthylphosphonsäure
die (IR)-1-(L-Alanyl-amino)-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 295 bis 296°C (Zersetzung) 5 z?%7§° = -^,6°
. (c = 1 % in Wasser). . ..
B e i s ρ i e 1 12
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 7 (&)" erhält man aus dem
N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins und
609831/1011
(IR)-I-(L-Alanyl-amino)-äthylphosphonsäure das Benzylaminsalz
der ·( IR)- !.-/(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl) -aminoj7-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 247 bis 25O0C"(Zersetzung);
= -45,1° (c = 0,5 % in Essigsäure).
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 7 (b) erhält man aus dem Benzyl
aminsalz der (IR)-I-/^N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino/-äthylpiiosphonsäure
die (IR)-I-(L-Alanyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 28j5 bis 2840C (Zersetzung);
^ = -66,8°.- (c = 0,5 % in Wasser).
Beispiel 13 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung
9,6 g (0,03 Mol) des N-Hydroxysuccinimidesters des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins
und 5*26 g (0,03 Mol) des Aminomethylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorids
werden in 65 ml wasserfreies Dimethylformamid eingerührt. Unter Rühren wird die Temperatur
unter 200C gehalten. Dann werden 4,2 ml wasserfreies Triäthylamin
zugetropft. Das Gemisch wird dann über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt. Ausgefallenes Triäthylamin-hydrochlorid wird abfiltriert und mit wenig Methylformamid gewaschen. Das Filtrat wird
unter Hochvakuum und einer Badtemperatur unter 40°C eingedampft. Das verbleibende öl wird mit 40 ml Wasser behandelt, und das erhaltene
Gemisch wird 4 mal mit je 40 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einem geringen Volumen
starker Kaliumcarbonatlösung gewaschen und danach über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Natri-
609831/1011
umsulfats wird das Filtrat zuerst unter Wasserstrahlpumpen-Vakuum
und dann unter Hochvakuum eingedampft. Man erhält 11,0 g /"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl) -aminoZ-methylphosphonsäuredimethylester
als öl mit dem erwarteten NMR-Spektrum.
(b) Verfahren
11,0 g des /*(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino7-methylphosphonsäure-dimethylesters
werden in 40 ml einer 35prozentigen Lösung
von Bromwasserstoff in Eisessig gelöst. Das Gemisch wird 2 Stunden bei. Raumtemperatur gerührt. Dann fügt man 300 ml Äther unter
Rühren hinzu, unterbricht das Rühren und dekantiert den Äther, :.
Man wiederholt diese Stufe mit 200 ml Äther und dann mit 100 ml Äther. Der Rückstand wird in 50 ml Methanol gelöst, und die erhaltene
Lösung wird zu einer Lösung von 6 ml Propylenoxid in 10 ml Methanol gegeben. Nach mehrstündigem Stehen wird der erhaltene
weiße Niederschlag abfiltriert und mit" Methanol und Äthanol gewaschen. Das Produkt wird bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 4,60 g (= 84 $ der Theorie); Schmelzpunkt 289 bis
2910C (Zersetzung). Nach Umkristallisieren aus 20 ml siedendem
V/asser und Zugabe von 30 ml Äthanol erhält man 4,03 g (L-Alanyl-.
amino)-methylphosphonsaure vom Schmelzpunkt 294 bis 2960G (Zersetzung);
&J^ ~ +31*0° (c = 1 % in Wasser).
Beispiel 14
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel I3 (a) wird aus N-Hydroxysuccinimidester
des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins und Aminomethylphosphonsäure-diäthylester-hydrochlorid
der /"(N-Benzyloxycarbonyl-L-
. -3er-
alanyl)-arainq7-methylphosphonsäure-diäthylester als feste Substanz
vom Schmelzpunkt 72 bis Y^0C erhalten.
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 13 (b), jedoch mit einer
22stündigen Reaktion des /"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino7
methylphosphonsäure-diäthylesters und des Gemisches aus Bromwas serstoff und Eisessig erhält man (L-Alanyl-amino)-methylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 293 bis 291I-0C (Zersetzung);
= +31,8° (c = 1 % in Wasser) .
Beispiel 15
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 13 (a) erhält man aus N-Hydroxysuccinimidester
des N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanins und dem
Arainomethylphosphonsäure-dimethylester-hydroehlorid den.
/"(N-Ben2yloxycarbonyl-L-phenylalanyl)-aminq7-methylphosphonsäuredimethylester
als öl mit dem erwarteten NMR-Spektrum.
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel IJi (b), jedoch durch 2stündiges
Umsetzen des /^N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl)-amino_7-methylphosphonsäure-dimethylesters
und eines Gemisches aus Bromwasserstoff und Eisessig· erhält man (L-Phenylalanyl-amino)-methylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 266 bis 268°C (Zersetzung); ^° = +7^,5° (c = 0,8 Ji in-Wasser.) .
€09831/1011
Beispiel l6
(a) Herstellung der Aus gangs verbindung'
In analoger Weise wie in Beispiel I3 (a) erhält man aus N-Hydroxysuccinimidester
des N-Benzyloxycarbonyl-L-leucins und dem Aminomethylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorid
den kristallinen /"(N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl)-amino7-methylphosphonsäure-dimethylester
vom Schmelzpunkt 90 bis 91°C; JpU^ = -24,3° (c = 1 %
in Methanol).
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel I3 (b), jedoch durch 2stündige
Umsetzung des /'(N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl)-amino/-methylphos~
phonsäure-dimethylesters und dem Gemisch aus Bromwasserstoff und
Eisessig erhält man die (L-Leucylamino)-methylphosphonsäure vom
Schmelzpunkt 262 bis 2640C (Zersetzung) bzw. nach dem Umkristallisieren
aus wässrigem Methanoi bei 263 bis 2650C (Zersetzung);
0 = +62,2° (c = 1 i>
in Wasser).
Beispiel 17
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 13 (a) erhält man aus 64,0 g
N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins und
35*1 g des Aminomethylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorids
•73*3 g /"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl) -aminoZ-methylphosphonsäuredimethylester
als Öl. Dieses Öl wird im Gemisch mit 200 ml Trimethylchlorsilan
und 100 ml Acetonitril unter Ausschluß von Feuchtigkeit 100 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Gemisch
gekühlt, filtriert und unter vermindertem Druck auf einem Dreh-
609831/1011
verdampfer eingedampft. Der Rückstand wird mehrere Male in Toluol gelöst und wiederum eingedampft. Der schließlich erhaltene Rückstand
wird in 250 ml Dioxan gelöst und mit 25 ml Wasser behandelt. Die Kristallisation setzt nach mehreren Minuten ein und ist nach
Stehen über Nacht beendet. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck
getrocknet. Man erhält 29*0 g Feststoff vom Schmelzpunkt 147 bis
l48°C (Zersetzung). Durch Einengen der Mutterlaugen und Behandeln mit Äthylacetat erhält man weitere 28,0 g Feststoff vom
gleichen Schmelzpunkt. Die vereinigten Feststoffe werden durch Auflösen in 1,5 Volumteilen lauwarmem Methanol, Filtrieren und
Versetzen mit 15 Volumteilen Äthylacetat zum Filtrat umkristallisiert. Man erhält schließlich ;59*5 S reine /(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-aminq7-methylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 153 bis
1550C (Zersetzung); /f<7^° = -28,9° (c = 1 % in Wasser).
(b) Verfahren',
6?32 g /"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino7-methylphosphonsäure
im Gemisch mit 600 ml Methanol und 20 ml konzentrierter Salzsäure werden bei Raumtemperatur und Normaldruck in Gegenwart
von 6,0 g Holzkohlekatalysator mit 10 fo Palladium hydriert, bis
die Wasserstoff auf nähme aufhört". Der Katalysator wird abfiltriert
und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird mit ;50 ml Propylenoxid
behandelt. Das Gemisch wird über Nacht im Kühlschrank stehengelassen.
Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mit Methanol und Äther gewaschen und über Phosphorpentoxid unter vermindertem
Druck getrocknet. Der Feststoff wird in 80 ml siedendem Wasser aufgenommen,filtriert und mit 120 ml Äthanol behandelt.
Das Gemisch wird gekühlt und dann über Nacht im Kühlschrank
609831/1011
stehengelassen. Der Peststoff wird abfiltriert, gut mit Äthanol
•gewaschen und über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält schließlich 31*85 g (L-Alanylamino)-methylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 293 bis 294°C (Zersetzung); 7^0 = +33,8° (c = 1 % in Wasser) .
Beispiel 18
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel YJ (a) erhält man aus dem
N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanins
und dem Aminomethylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorid die /*( N-Benzyloxycarbonyl-L- phenylalanyl) - am ino7~me thy I phosphonsäure
vom Schmelzpunkt I83 bis 1840C (Zersetzung); i*75° = -10,9°
(c = 1 % in Methanol)o
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel YJ (b) erhält man aus /"(N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl)-amino7-methylphosphonsäure
die (L-Phenylalanyl-amino)-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 264 bis 266°C (Zersetzung); /fi/^° = +76,2° (o = 1 % in Wasser).
Beispiel 19 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung ■
In analoger Weise wie in Beispiel YJ (a) erhält man aus dem
N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-leucins und
Aminomethylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorid die /"(N-Ben
zyloxycarbonyl-L-leucyl)-aminq7-methylphosphonsäure vom Schmelz
punkt I29 bis 1300C; /&7ß° = -29,2° (c = 1 % in Wasser).
imtn \.
(Jo)
Verfahren
In analoge? Weise wie in Beispiel 17 (b) erhält man aus
/"(N-BBnzyloxycarbonyl-L-leucyl) -amino^-methylphosphonsäure die
(L-Leucylamino)-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 2β;5 bis
2650C (Zersetzung); /ptf^1 = +62,2° (c = 1 % in Wasser).
Beispiel 20 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel Ij5 (a) erhält man aus 64,0 g
des N-Hydroxysuccinimidesters des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins
und J55jl g Aminomethylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorid
73*3 g /"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino/-methylphosphonsäure-dimethylester
als öl. Das öl wird in 350 ml Methanol gelöst
und mit 40 ml 5-n methanolischer Salzsäure behandelt. Das Gemisch wird dann mehrere Stunden bei Raumtemperatur unter Nor- '
maldr-uck in Gegenwart von 6 g Holzkohlekatalysator mit 10 $ Palladium
hydriert, bis keine Wasserstoffaufnahme mehr beobachtet wird, wobei der. Wasserstoff durch eine Natriumcarbonat/Calciumcarbonat-Waschflasche
geleitet wird. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck auf 100 ml
eingeengt. Nach der Zugabe von 300 ml Äthylacetat setzt die
Kristallisation ein, die nach Stehen über Nacht bei 00C beendet
ist. Der Peststoff wird abfiltriert, nacheinander mit einem Gemisch
aus Äthylacetat und Methanol und danach mit Äthylacetat gewaschen und dann unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält
4o,gf g Feststoff, der aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert
wird, Ausbeute: 4o,5 g (L-Alanyl-amino)-methylphosphonsäure-dimethylester^hydröchlorid
vom Schmelzpunkt 168 bis 1700C
• """■'■ '" . 609831/101 1
(Zersetzung); /dj^ = -5,05° (c = 1 % in Wasser).
24,65 S ^es (L-Alanyl-amino)-methylphosphonsäure-dimethylesta?·
hydrochlorids und ;52,O g N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins
werden in 200 ml wasserfreies Dimethylformamid eingerührt, währenddessen man 14 ml wasserfreies Triäthylamin
bei 200C zutropft. Man rührt das Gemisch über Nacht,
filtriert dann Triathylamin-hydrachlorid ab und wäscht es mit einer geringen Menge Dimethylformamid. Das Filtrat wird unter
Hochvakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit I50 ml Wasser behandelt
und dann 4 mal mit je 125 nil Chloroform extrahiert. Die
vereinigten Chloroformextrakte werden mit 20prozentiger Kaliumcarbonatlösung
gewaschen, von der wässrigen Schicht abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des
Natriumsulfats wird das Filtrat erst bei Wasserstrahlpumpen-Vakuum.
und dann unter Hochvakuum eingedampft, und der Rückstand wird in 100 ml Äthylaeetat aufgenommen. Dann werden etwa 100 ml Äther
bis zur schwachen Trübung zugesetzt, wenn die Kristallisation beginnt. Nach Stehen über Nacht im Kühlschrank wird der Feststoff
abfiltriert, nacheinander mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Äther im Verhältnis 1 : 1 und dann mit Äther gewaschen, und
schließlich unter vermindertem Druck getrocknet. Nach Umkristallisieren aus 200 ml siedendem Äthylacetat durch Zusatz von 200 ml
Äther erhält man 27,8 g /"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl·)-aminq/~methylphosphonsäure-dimethylester'
vom Schmelzpunkt 106 bis 108°C; /pCfi^ = -JJ,4° (c = 1 % in Eisessig).
3831/^1011
(b) Verfahren
^) 05 · S /iN-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl) -atninoZ-methylphosphonsäure-dimethylester
werden 3 Stunden mit 14 ml einer Lösung von 35 % Bromwasserstoff in Eisessig verrührt. Dann werden
100 ml Äther zugesetzt, und das Gemisch wird wenige Minuten gerührt
und dann stehengelassen. Der überstehende Äther wird dekantiert, und die zurückbleibende gummiartige Substanz wird in gleicher
Weise 2 mal mit je 50 tnl Äther behandelt. Der Rückstand wird
in 15 ml Methanol gelöst und mit 2,5 ml Propylenoxid behandelt.
Es scheidet sich praktisch sofort ein Peststoff ab. Nach lstündigem
Stehenlassen im Kühlschrank wird das Gemisch filtriert, und der Peststoff wird mit Methanol gewaschen und unter vermindertem
Druck getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol
erhält man 1,91 g (L-Alanyl-L-alanyl-amino)-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 280 bis 28l°C (Zersetzung); fij^° = -40,0°
(c = 1 % in Wasser).
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 20 (a) erhält man aus (L-Alanylamino)-methylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorid
und dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-leucins den
/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-alanyl)-amino7-methylphosphonsäure-dlmethylester
vom Schmelzpunkt 117 bis 119°C; /ß</^° = -42'.,55°
(c = 1 fo in Methanol) .
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 20 (b) erhält man aus
60 983 1/ 1011
/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-alanyl)-aminoZ-methylphosphonsäure-dimethylester
die (L-Leucyl-L-alanyl-araino)-rnethylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 263 bis 2650C (Zersetzung);
nn = -12,8° (c = 1 fo in Wasser) .
Beispiel 22 (a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 20 (a) erhält man aus (L-Leucylamino)-methylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorid
und dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins den /"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-leucyl)-amino7-methylphosphonsäure-dimethylester
vom Schmelzpunkt 1β;5 bis 1650Cj
= -51,6° (c = 1 fo in Methanol) .
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 20 (b) erhält man aus dem /"(N-Benzyloxycarbonyl~L-alanyl-L-leucyl)-amino7-methylphosphonsäure-dimethylester
die (L-Alanyl-L-leucyl-amino)-methylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 263 bis 264°C (Zersetzung); /pi7^° = -2^,4°
(c = 1 % in Wasser),"
Be-i spiel' 23
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 20 (a), jedoch unter Verwendung
des 2,4,5-Trichlorphenylesters des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins
anstelle des N-Bydroxysuccinimidesters erhält man den /"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino7-methylphosphonsäure-dimethylester
vom Schmelzpunkt I06 bis 108°C; ^J^ = -36,7° (c = 1 %
in Eisessig).
(b) 'Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 20 (b) erhält man aus dem /~(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl) -aminqZ-methylphosphonsäure-diraethylester
die (L-Alanyl-L-alanyl-amino)-methylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 281 bis 282°C (Zersetzung); Si/^° = -39,%°
(c = 1 % in Wasser).
Beispiel 2Ά
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie im ersten Teil des Beispiels 20 (a) erhält
man aus dem N-Hydroxysuecinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins
und dem Aminomethylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorid das (L-Alanyl-amino)-methylphosphonsäure-dimethylesterhydrochlorid.
· :
(b) Verfahren
^f93 g des (L-Alanyl-amino)-methylphosphonsäure-dimethylesterhydrochlorids
werden 3 Stunden in 27 ml einer ^5prozentigen Lösung
von Bromwasserstoff in Eisessig eingerührt. Das Gemisch wird in analoger Weise wie in Beispiel Ij5 (b) aufgearbeitet. Man erhält
3>0^ g (L-Alanyl-amino)-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt
bis 2950C (Zersetzung)j fe]^ = +30,3° (c = 1 ^ in Wasser).
609831/1011
Beispiel 25
(a) . Herstellung der Ausgangsverbindung
Ij59i7 g (Oj5 Mol) 1-Benzylaminoäthylphosphonsäure-dimethylesterhydrochlorid
werden in 1000 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur und Normaldruck in Gegenwart von 15 g Holzkohle
mit 10 % Palladium mehrere Stunden hydriert, bis die Viasserstoff
auf nähme aufhört. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
von 1-Aminoäthylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorid wird in
500 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und dann mit 160 g
(0,5 Mol) des N-Hydroxysuccinimidesters des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins
behandelt. Während des Rührens und des Haltens der .Temperatur auf unter 00C werden 70 ml wasserfreies Triäthylarain
zugetropft. Das Gemisch wird dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Die weiteren Verfahrensschritte werden in analoger Weise wie in Beispiel 13 (a) durchgeführt. Man erhält einen Rückstand, der
beim Behandeln mit βΟΟ ml wasserfreiem Äther 72,5 g (IS)-I-/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino7-äthylphosphonsäuredimethylester
vom Schmelzpunkt I^ bis 135°C ergibt; [olß^ = +14,9°
(c = 1 % in Methanol). Nach Eindampfen der Mutterlaugen erhält
man etwa 100 g einer gummiartigen Substanz, die im wesentlichen aus dem entsprechenden R-Diastereomeren besteht.
(b) Verfahren
100 g der vorstehend unter (a) erhaltenen gummiartigen Substanz
werden mit 250 ml einer 45prozentigen Lösung von Bromwasserstoff
in Eisessig 5 Stunden bei Raumtemperatur behandelt. Dann gibt man
609831/1011
unter Rühren 750 ml Äther hinzu, unterbricht das Rühren und
dekantiert den Äther» , Dieses Verfahren wird noch 2-mal mit je 250 ml Äther wiederholt. Der dann erhaltene Rückstand wird in
250 ml Methanol gelöst, und mit einer Lösung von 50 ml Propylenoxid
in 50 ml Methanol versetzt. Nach mehrstündigem Stehen wird der erhaltene Niederschlag abfiltriert und mit Methanol und
Äther gewaschen. Das Brodukt wird bis zur Gewichtskonstanz von 46,1 g getrocknet und zeigt dann einen Schmelzpunkt', von 283 bis
2850C (Zersetzung). Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von
Wasser und Äthanol erhält man J56,5 g (IR)-I-(L-Alanyl-amino)~
äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 295 bis 2960C (Zersetzung);
&7p° = -46,3° (c = 1 % in Wasser).
Beispiel 26
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel Γ5 (a) erhält man aus dem .
N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-alänins und
dem 1-Aminobenzylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorid ein
Isomerengemisch. Nach Chromatographieren an Silicagel mit einem Gemisch aus Isopropanol und Äthylacetat als Eluierungsmittel mit
anschließendem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat und Äther erhält man den (lS)-l-/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-
i-aminqZ-benzylphosphonsaure-dimethylester vom Schmelzpunkt
bis 1050C {/kj^ = -46,6° (c = 1 $>
in Methanol)) und den (IR) - l-/~(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl) -aminqZ-benzylphosphonsäure-dimethylester
vom Schmelzpunkt 120 bis 122°C; (c = 1 <?o in Methanol).
609831/1011
- Η-Ό -
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 13 (b) erhält man aus dem
(IR) - !-/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl) -amingZ-benzylphosphonsäure-dimethylester
die (IR)-I-(L-Alanyl-amino)-benzylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 251 bis 2520C (Zersetzung); §<J^ = +69,1°
(c = 1 $ in Wasser).
Bei: spiel 27
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
100 g der nach Beispiel 25 (a) erhaltenen gummiartigen Substanz werdenin 500 ml Methanol gelöst, das 0,3 Mol Chlorwasserstoff
enthält. Die Lösung wird bei Raumtemperatur und unter Normaldruck in Gegenwart von 8 g Holzkohlekatalysator mit 10 fo Palladium
hydriert, bis die Wasserstoffaufnähme aufhört. Nach dem Abfiltrieren
des Katalysators wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Aceton verrieben. Der
Feststoff wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus einem
Gemisch von Methanol und Äther erhält man k2 g des (IR)-I-(L-Alanyl-amino)
-äthylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorids vom Schmelzpunkt 195 bis 1980C (Zersetzung); SiZ-Q = -51*1° (c = 1 %
in Wasser).
In analoger Weise wie in Beispiel 13 (a) erhält man aus 13 g des
(IR)-I-(L-Alanyl-amino)-äthylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorids
und 16 g des N-Hydroxysuccinimidesters des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins
16 g des (lR)-l-/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)-aminq7-äthylphosphonsäure-dimethylesters
vom Schmelz-
11 /H 01 1
punkt 1^9 .bis 151°C; §tj^ = -65,5° (c = 1 % in Methanol).
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 13 (b) erhält man aus dem
(lR)-l-/~(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl) -amino7-äthyl~
phosphonsäure-dimethylester die (IR)-I-(L-Alanyl-L-alanyl-amino)
äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 279 bis 28o°C (Zersetzung); ° = -70,1° (c = 1 % in Wasser).
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 27 (a) erhält man aus dem
(IR)-I-(L-Alanyl-amino)-äthylphosphonsäure-dimethylester~hydrochlorid
und dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonylglycins
den (lR)-l-/"(N-Benzyloxycarbonyl-glycyl-L-alanyl) -amino/-äthylphosphonsäure-dimethylester
als öl mit dem erwarteten NMR-Spektrum.
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel ljf (b) erhält man aus dem
(lR)-/"(N-Benzyloxycarbonyl-glyoyl-L-alanyl)-aminq/-äthylphosphonsäure-dimethylester
die (IR)-I-(GIycy1-L-alany1-amino)-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 289 bis 29I0C (Zersetzung);
= -93,1° (c = 1 ^ in Wasser).
609831/1011
- 48 Beispiel 29
(a) ' Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel ZJ (a) erhält man aus dem
(IR)-I-(L-Alanyl-amino)-äthylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorid
und dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-prolins
den (lR)-l-/(N-Benzyloxycart»onyl-L-prolyl-L-alanyl)-amino/-äthylphosphonsäure-dimethylester
als "öl mit dem erwarteten NMR-Spektrum.
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel Ij5 (b) erhält man aus dem
(lR)-l-/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-prolyl-L-alanyl) -aminoZ-äthylphosphonsäure-diäthy/lester
das (IR)-I-(L-Prolyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure-hemihydrat
vom Schmelzpunkt 26j5 bis 2650C
(Zersetzung); Ä7^° = -101,7° (c = 1 % in Wasser).
Beispiel 30
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 27 (a) erhält man aus dem
- (lR)-l-/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl) -aminoZ-äthylphosphonsäure-dime
thylester als gummiartige Substanz-^ das (IR)-I-(L-Alanyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorid.
Die letztgenannte Verbindung wird mit dem N-Hydroxysuccinimidester
des N-Benzyloxycarbonylglycins in analoger Weise
wie in Beispiel Ij5 (a) verarbeitet, und man erhält den (IR)-I-^
/"(N-BenzyloxyGarbonyl-glycyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino7-äthylphosphonsäure-dimethylester
vom Schmelzpunkt 162 bis l64°C;
31/1Ό 1 1
= -55,0° (c = 1 fo in Methanol).
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 13 (b) erhält man aus dem
(lR)-l-/~(N-Benzyloxycarbonyl-glycyl-L~alanyl-L-alanyl)-aminq7-äthylphosphonsäure-dimethylester
die (IR)-I-(Glycyl-L-alanyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 314 bis j5l6°C
(Zersetzung); 3U^ = ST>5° (c = 1 $ in 1-n Natriumhydroxidlösung).
Beispiel 31
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel j50 (a) erhält man aus dem
(IR)-I-(L-Alanyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure-dimethylesterhydrochlorid
und dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-prolins
den (lR)-l-/~(N-Benzyloxycarbonyl-L-prolyl-L-älanyl-L-alanyl)-aminqZ-athylphosphonsaure-dimethylester
vom Schmelzpunkt l8l bis 1830Cj ^7^° = -100,3° (c = 1 <fo in Methanol).
(b) Verfahren',
In analoger Weise wie in Beispiel 13 Cb) erhält man aus dem (lE)~l-/"(l·Γ-Benzyloxycarbonyl-L-prolyl-L-alanyl-L·-alanyl)-amino7-äthylphosphonsäure-dimethylester
die (IR)-I-(L-Prolyl-L-alanyl-L-alany1-amino)-äthyIphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 305 bis 306°C (Zersetzung); M7^° = -13^,4° (c = 1 % in Wasser).
1/1011
Beispiel 32
(a) - Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 27 (a) erhält man aus dem
(IR) - l-/~(N-Benzyloxycarbonyl-glycyl-L-alanyl) -aminoy-äthylphosphonsaure-dimethylester
das (IR)-I-(Glycyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure-dimethylester-hydrochlorid.
Die letztgenannte Verbindung wird mit dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonylglycins
in analoger Weise wie in Beispiel Ij5 (a) verarbeitet
und ergibt den (lR)-l-/^N-Benzyloxycarbonyl-glycylglycyl-L-alanyl)-amini^-äthylphosphonsäure-dimethylester
vom Schmelzpunkt 124 bis 127°C; /bCj^ = -36,6° (c = 1 % in Methanol),
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 13 (b) erhält man aus dem
(IR) - !-/"(N-Benzyloxycarbonyl-glycyl-glycyl-L-alanyl) -aming7-athylphosphonsäure-dimethylester
die (IR)-1-(GIycyl-glycyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 288 bis 2890C (Zersetzung); /kfj^ = -^1,5° (c = 1 -Ji in 0,1-n Natriumhydroxidlösung)
.
Beispiel
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 2 (a) erhält man durch die Umsetzung von (1R,S)-1-Aminoäthylphosphonsäure mit dem gemischten
Anhydrid aus N-Benzyloxycarbonylglycin und Isobutyl-chlorformiat
das Benzylaminsalz der (1R,S)-1-/"(N-Benzyloxycarbonylglycyl)-amino/-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 204 bis 206°C
(Zersetzung).
609831/1011
-Hl-
2,1 g der zuletzt genannten Verbindung werden in die freie Säure mittels Ionenaustauscher überführt. Die erhaltene Säure wird mit
(+)-<^-Methylbenzylamin bis zum pH 4,0 titriert, dann eingedampft·
und nochmals mit Methanol eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von 10 ml Methanol und 0,5 ml Wasser bei O0C umkristallisiert.
Man erhält 0,85 g rohes (+)-öt-Methylbenzylaminsalz
vom Schmelzpunkt 202 bis 2Oj5°C (Zersetzung) . Nach Umkristal
lisieren aus einem Gemisch von Butanol und Wasser erhält man das (+)-o(-Methylbenzylaminsalz der (1R)-1-/~(N-Benzyloxycarbonylglycyl)-amino7-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 20^ bis 20^0C
(Zersetzung); /öij^ = -3A,8° (c = 0,9 # in Wasser).
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 1 (b) erhält man aus dem (+)-c<'-Methylbenzylaminsalz der (1R)-1-/"(N-Benzyloxycarbonylglycyl)-amino7-äthylphospansäure
die (IR)- 1-Glycylamino-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 277 "bis 280°C (Zersetzung);
= -69,6° (c = 1 $, in Wasser) .
•Beispiel^
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
2^5 g (20 mMol) der (lR)-l-Aminoäthylphosphonsäure werden bei
0°C in 5 ml Wasser eingerührt, während man 5,6 ml (40 mMol)
Triäthylamin und 10 ml Dimethylformamid zusetzt. Dann werden auf
einmal 7*65 S (25 mTiol) fester N-Hydroxysuccinimidester des
N-Benzyloxycarbonylglycins zugegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden·
bei O0C und danach Ϊ6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach
arbeitet man in analoger Weise wie in Beispiel 11 (a) auf. Man
·' 609831/1011
erhält 4,3 g des Benzylaminsalzes der (1R)-1-/~(N-Benzyloxycarbonyl-glycyl)-amino7-äthylphosphonsäurevom
Schmelzpunkt 198 bis 2000C (Zersetzung); ^/η = -l6,6° (c = 1 % in Wasser).
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 1 (b) erhält man aus dem Benzylaminsalz
der (lR)-l-/"(N-Benzyloxycarbonyl-glycyl)-amino/-äthylphosphonsäure
die (lR)-l-Glycylamino-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 279 bis 28I0C (Zersetzung); SJrT = -69,4° (c = 1 %
in Wasser).
Beispiel 35
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung .
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung .
0,88 g (7,0 mMol) der (IR)-l-Aminoäthylphosphonsäure werden bei
50C in 100 ml Wasser eingerührt, während man l,4l g (l4 mMol)
Triäthylamin und 100 ml Äthanol zusetzt. Dann werden 2,42 g (7,0 mMol) fester N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-prolins
zugegeben und mit 50 ml Äthanol nachgewaschen. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 00C und danach 72 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Dann wird das Gemisch im wesentlichen in der gleichen Weise wie in Beispiel 11 (a) angegeben aufgearbeitet.
Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äther erhält man 2,3 g des Benzylaminsalzes der (IR)- 1-/XN-Benzyloxycarbonyl-L-prolyl)
- amino/-äthylphos phonsäure vom Schmelzpunkt 206 bis 209°C (Zersetzung); ^ζ/^° = -53,1° (c = 0,6 % in Eisessig)
609831/1011
- 53 (b) Verfahren
2,3 g des Benzylaminsalzes der (1R)-1-/^N-Benzyloxycarbonyl-L-prolyl)-araino7-äthylphosphonsäure
werden unter Rühren zu einer 45prozentigen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gegeben.
Man wäscht mit 2,5 tnl Eisessig nach. Das Gemisch wird 6 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Rühren mit 75 nil Äther
versetzt. Das Überstehende wird dekantiert und der Rückstand wiederum mit 75 nil Äther behandelt. Der erhaltene granulierte
Feststoff wird in 30 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit
einer Lösung von 5 ml Propylenoxid in- 10 ml Methanol behandelt.
Nach mehrstündigem Stehen wird der Niederschlag abfiltriert, mit Methanol und Äther gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren
aus wässrigem Äthanol erhält man 0,39 S der (IR)-1-(L-Pro-Tyl-am£no)-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 291 bis 293°C (Zersetzung);
ßJLj^ = -92,3° (c = 0,5 <fo in Wasser).
Beispiel
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel JiK (a) erhält man aus dem
2 fi
N-Hydroxysuccinimidester des N ,N -Bis-(benzyloxycarbonyl)-L-lysins
die (lR)-l-{/N2,N°-Bis-(benzyloxycarbonyl)-L-lysyl7-amino|
-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 195 "bis 197°G (Zer
setzung); /k/^0 = -1T^0 (c = 0,5 fo in Äthanol).
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 1 (b) erhält man aus der (lR)-l-[/N2,N -Bis-(benzyloxycarbonyl)-L-lysyl/-amino}-äthylphosphonsäure
wegen der besseren Kristallisierfähigkeit das saure
609831/1011
Oxalatsalz der (IR)-I-(L-Lysyl-amino)-äthylphosphonsäure vom
Schmelzpunkt 2650C (Zersetzung); S^JW - -10,4° (c = 0,5 % in
Wasser).
Beispiel 37
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel y\ (a) erhält man aus dem
N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-leuoins das
Benzylaminsalz der "(IR) -!-/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl) -amino/-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 228 bis 23O0C (Zersetzung);
/dj^ = - 32,0° (c = 0,5 % in Eisessig).
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 1 (b) erhält man aus dem Benzylaminsalz
der (lR)-l-/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl)-aminq7-äthylphosphonsäure
die (IR)-I-(L-Leucylamino)-äthy!phosphorsäure vom.
Schmelzpunkt 238 bis 240°C (Zersetzung); fi7^° = -14,2° (c = 0,5 $
in Wasser).
Beispiel 38
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
Aus N-Benzyloxycarbonyl-L-valin, N-Ä'thylmorpholin und (IR)-I-Aminoäthylphosphonsäure
erhält man in analoger Weise wie in Beispiel 2(a) das Benzylaminsalz der (1R)-1-/*(N-Benzyloxycarbonyl-L-valyl)-amino7-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 25I bis 252°C (Zersetzung); /ptf-Q = -25,4° (c = 0,5 % in Eisessig).
609831/1011
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 35 (b) erhält man aus dem
Benzylaminsalz der (IR)-l-/~(N-Benzyloxycarbonyl-L-valyl)-amino/-' äthylphosphonsäure die (IR)-I-(L-Valyl-amino)-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 276 bis 2770C (Zersetzung); /pij^ = -9,3°
(c = 0,5 % in Wasser).
Benzylaminsalz der (IR)-l-/~(N-Benzyloxycarbonyl-L-valyl)-amino/-' äthylphosphonsäure die (IR)-I-(L-Valyl-amino)-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 276 bis 2770C (Zersetzung); /pij^ = -9,3°
(c = 0,5 % in Wasser).
Beispiel 39
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 34 (a) erhält man aus dem
N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanins die (IR) -!-/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl)-amino/-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 212 bis 215°C (Zersetzung);
0 = -16,3° (c = 0,5 % in Äthanol).
N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanins die (IR) -!-/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl)-amino/-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 212 bis 215°C (Zersetzung);
0 = -16,3° (c = 0,5 % in Äthanol).
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 1 (b) erhält man aus der
(IR)- !-/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl) -amino/-äthylphosphonsäure die (IR)-I-(L-Phenylalanyl-amino)-äthylphosphonsäure vom ungefähren Schmelzpunkt 2540C (Zersetzung); ßxf^T = -22,3° (c = 0,5 $ in Wasser).
(IR)- !-/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl) -amino/-äthylphosphonsäure die (IR)-I-(L-Phenylalanyl-amino)-äthylphosphonsäure vom ungefähren Schmelzpunkt 2540C (Zersetzung); ßxf^T = -22,3° (c = 0,5 $ in Wasser).
B e i s ρ i e 1 40
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 7 (a), jedoch mittels Ionenaustausch
in einem Gemisch von Methanol und Wasser erhält man aus dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanins
das Benzylaminsalz der /"(N-Benzyloxycarbonyl-L-phenyl-
609831/1011
alanyl-L-alanyl)-aming7-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt
253 bis 234OC (Zersetzung); fcJ^ = -2,7° (c = 0,6 % in Eisessig)
.
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 7 (t>) erhält man aus dem Benzylaminsalz
der /^N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl-L-alanyl)-amino7-methylphosphonsäüre
die (L-Phenylalanyl-L-alanyl-amino)-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 262 bis 2640C (Zersetzung);
"° = -9^6° (c = 0,5 % in Wasser).
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 7 (a), jedoch mittels Ionenaustausch
in Methanol erhalt man aus dem N-Hydroxysuccinimidester
des N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanins und (L-Phenylalanyl-amino)-methylphosphonsäure
die /"(N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl-L-phenylalanyl)
-amino7— methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 200 bis 2100C (Zersetzung).
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel T (Jo) erhält man aus der
/"(N-Benzyloxycarbonyl -L- pheny lalany 1-L- pheny lalany 1) -aminoj^
methylphosphonsäure die (L-Phenylalanyl-L-phenylalanyl-amino)-
methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 275 bis 2770C (Zersetzung·) J
20 = +10j4O £C = 0^2 ^ in !_n
609831/1011
Beispiel 42
(a) . Herstellung der Ausgangsverbindung
(a) . Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 7 (a), jedoch mittels Ionenaustausch
in einem Gemisch von Methanol und Wasser erhält man aus dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins
und (L-Phenylalanyl-amino)-methylphosphonsäure das Benzylaminsalz
der /"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-phenylalanyl)-aminq/-methylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 232 bis 2340C (Zersetzung);
MJvi ~ +3*00 (c = 0,6 % in Eisessig).
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 7 (b) erhält man aus dem Benzylaminsalz
der /"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-phenylalanyl)-araino/-methylphosphonsäure
die (L-Alanyl-L-phenylalanyl-amino)-methylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 278 bis 280°C (Zersetzung);
= +8,6° (c = 0,54 % in 1-n Natriumhydroxidlösung).
Beispiel kj>
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel J5^ (a)>
jedoch mittels Ionenaustausch in einem Gemisch von Äthanol und Wasser erhält man aus
dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanins
und (IR)-I-(L-Alanyl-amino)-äthylphosphonsäure die
(IH) - l-/~(N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl-L-alanyl) -amino7-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 220 bis 2210C (Zersetzung);
= -27,1° (c = 1,1 fo in Eisessig).
609831/1011
(b) Verfahren
•In analoger Weise wie in Beispiel 35 (b) erhält man aus der
(IR) - !-/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl-L-alanyl) -amino_7-äthylphosphonsaure
die (IR)-I-(L-Phenylalanyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 285 bis 2870C (Zersetzung);
= -28,1° (0 = 0,5 % in 1-n Natriumhydroxidlösung).
Beispiel kk
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
Γη analoger Weise wie in Beispiel 2 (a), jedoch unter Verwendung
von Petroläther anstelle von Toluol und einem Gemisch aus Methanol und Wasser beim Ionenaustauscher erhält man aus N-Benzyloxycarbonyl-L-valin
und der (IR)-I-(L-Alanyl-amino)-äthylphosphonsäure
das Benzylaminsalz der (1R)-1-/~(N-Benzyloxycarbonyl-L-valyl-L-alanyl)-aming/-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 250 bis 251OC (Zersetzung); fi</^° = -^7„2° (c = 1 % in Eisessig).
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 35 (b) erhält man aus dem
Benzylaminsalz der (IR)-!-,/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-valyl-L-alanyl) ■
amino/-äthylphosphonsäure die (IR)-I-(L-Valyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 263 bis 2650C (Zersetzung);
β -\K,6° (c = 0,5 % in Wasser) .
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 35 (a) erhält man aus dem N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins und
609831 /1011
(IR)-I-(L-Alanyl-L-alanyl-amino)-äthylphospho:nsäure die (IR)-I-/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino7-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 255 bis 257°C (Zersetzung);
= -62,0° (c = 0,4 fo in Eisessig).
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 55 (b) erhält man aus der
(lR)-l-/"( N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl)-aminq7-äthylphosphonsäure
die (IR)-I-(L-Alanyl-L-alanyl-L-alanyl^amino)-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 312 bis 3130C (Zersetzung);
= -101° (c = &,53 % in 1-n Natriumhydroxidlösung) .
Beispiel 46
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 45 (a) erhält man aus dem
N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins und
(IR)-I- (L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl-amino) -äthylphosphonsäur.e beim
Ansäuern und ohne Zuhilfenahme eines Ionenaustausches die freie Säure. Letztere wird abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen
und getrocknet. Man erhält die freie Säure, nämlich die (IR)-I-/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino/-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 270 bis 2750C (Zersetzung);
= -71,7° (c = 0,54 % in 1-n Natriumhydroxidlösung).
(b) Verfahren
In analoger Weise wie in Beispiel 45 (b) erhält man aus der
(IR) - !-/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl) amino/-äthylphosphonsäure
die (IR)-I- (L-Alanyl-L-alanyl-L-alanyl-
6098 31/1011
L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure vom Schmelzpunkt 3517 bis
319°C (Zersetzung) -, /QJ^0 = -13.4° (c = 0,51 % in 1-n Natriumhydroxidlösung)
.
Beispiel 47
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
(a) Herstellung der Ausgangsverbindung
In analoger Weise wie in Beispiel 11 (a) erhält man aus dem '.:
N-Hydroxysuccinimidester des N-Benzyloxycarbonyl-L-alanins und
der (lR^S)-l-Amino-2-phenyl-äthylphosphonsäure das Diastomerengemisch
der (IR,S)-!-/"(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino7-2- .
phenyl-äthylphosphonsäure. Das Gemisch wird durch Umwandeln in
die Benzylaminsalze getrennt und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält das Benzylaminsalz der (lRy-l-ZtN-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino7-2-phenyl-äthylphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 22;5 bis 2260C (Zersetzung)j /öij^ ~ -46,5° (c =0,55 $ in Eisessig).
(b) Verfahren ,
In analoger Weise wie in Beispiel 1 (b), Jedoch mit einem Ionen-,
austausch in Methanol erhält man aus dem Benzylaminsalz der
(IR) - l-/~(N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl) -aminqZ-athyl phosphorsäure
die (IR)-I-(L-Alanyl-amino)-2-phenyl-äthylphosphonsäure vom
Schmelzpunkt 250 bis 26o°C (Zersetzung); /&7$Ό = -40,3° (c = 0,21
*?ο in Wasser) .
Das nachstehende Beispiel veranschaulicht eine typische pharmazeutische
Zubereitung mit einem Gehalt an einem Peptid-Derivat nach vorliegender Erfindung.
609831/1011
/Γι
UX -
Beispiel A
Es werden 1000 ml einer injizierbaren Lösung aus den nachstehenden
Bestandteilen hergestellt:
je 1000 ml
(IR)-1-(L-Alanyl-amino)-athylphosphonsaure 100,0 g
Chlorcresol 1,0 g
Eisessig " - 1,2 g
D,1-n Natriumhydroxidlösung in genügender
Menge zur Einstellung eines pH 4,5
Wasser zu. Injektionszwecken ad 1000 ml
Die (IR)-I-(L-Alanyl-amino)-athylphosphonsaure wird in 500 ml
Wasser für Injektionszwecke gelöst. Chlorcresol wird in 200 ml
Wasser für Injektionszwecke gelöst und dann der ersten Lösung
zugesetzt. Danach gibt man unter Rühren den Eisessig zu. Schließlich fügt man eine 0,1-n Natriumhydroxidlösung in Wasser·zu
Injektionszwecken unter Rühren zu, bis der pH-Wert 4,5 erreicht ist. Dann wird die Lösung mit Wasser für Injektionszwecke auf
1000 ml aufgefüllt, durch ein steriles Membranfilter (0,22 pn) filtriert und in Ampullen abgefüllt. Nach dem Zuschmelzen der
Ampullen werden sie durch 20minütiges Erhitzen im Autoklaven auf 121°C sterilisiert.
609831 /1011
Claims (1)
- Patentansprüche1) Peptid-Derivate der allgemeinen !Formel I-CH- CO-R
INH-CH- CO--NH- CH—P-R'(DOHin derR ein V/asserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkyl—alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest ist, in denen die Alkylreste niedermolekular sind und auch durch mindestens eine solche Amino-, Hydroxy-, Thio-, Methylthio-, Carboxy- und/oder Guanidinogruppe substituiert sein können, wie sie als charakteristische Gruppen in natürlich vorkommenden L- cC-Aminosäuren vorhanden sind,2 3R und Pl jeweils eine charakteristische Gruppe einer oC -Aminosäure "bedeuten, die normalerweise in Proteinen aufgefunden wird, mit der Maßgabe, daß R kein Wasserstoffatom ist, wenn η den Wert 0 hat und R ein Wasserstoffatom oder die Phenylgruppe bedeutet, R^" die %droxy- oder Methylgruppe darstellt, η den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat,ein einzelner Stern die L-Konfiguration an dem betreffenden Kohlenstoffatom angibt undein doppelter Stern auf die R-Konfiguration an dem betreffenden Kohlenstoffatom dann hinweist, wenn R eine andere Bedeutung als ein V/asserstoffatom hat,
und deren pharmakologisch verträgliche Salze.009831/10112) Peptid-Derivate der allgemeinen Formel IaR3 · R2 R11 O I_co J-NH- CH- CO--NH-T-CH— P — R4 (Ia)m OH .in derR ein Wasserstoff atoia, ein niederer Alkyl-, ein Aryl- oder ein Aryl-(nieder)alkylrest ist,R und R-^ jeweils eine charakteristische Gruppe einer ©C-Aminosäure "bedeuten, die normalerweise in Proteinen aufgefunden wird, mit der Maßgabe, daß R kein V/asserstoffatom ist, wenn m den Wert110 hat und R ein Wasserstoffatom oder die Phenylgruppe bedeutet, R die Hydroxy- oder Methylgruppe darstellt, m den Wert 0, 1 oder 2 hat,ein einzelner. Stern die L-Konfiguration an dem betreffenden Kohlenstoffatom angibt undein doppelter Stern auf die R-Konfiguration an dem betreffenden1-1 Kohlenstoffatom dann hinweist, wenn R eine andere Bedeutung als,ein Wasserstoffatom hat,und deren pharmakologisch verträgliche Salze.3) Peptid-Derivate der allgemeinen Formeln I oder: Ia nach den2 1^Ansprüchen 1 oder 2, bei denen R und R^ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Methyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, Ben-'1 T1zyl-, 4-Aminobutyl- oder 2-Pyrrolidinylgruppen sind, R oder R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet, R die Hydroxygruppe darstellt und η oder m den Y/ert 0 oder 1 hat, und deren pharmakologisch verträglichen Salze.609831/10114) (1R)-i-(L-Alanyl-amino)-äthylphosphonsäure und deren pharmakologisch verträgliche Salze.5) (L-Alany1-amino)-methylphosphonsäure und deren pharmakologisch verträgliche Salze.6) (1 R)-1-G-lycyl-amino—äthylphosphonsäure,(1 R) -1 - (L-Alany1-amino) -benzylphosphonsäure, (1R)-1 -(L-Prolyl-amino)-äthylphosphonsäure, (1R') -1 - (L-Ly syl-amino) -äthylphosphonsäure, (1R)-1-(L-Leucyl-amino)-äthylphosphonsäure, (1R)-1-(L-Alanyl-amino)-2-phenyl-äthylphosphonsäure, (1R)-1-(L-Phenylalanyl-amino)-äthylphosphonsäure, (1R)-1-(L-VaIy1-amino)-äthylphosphonsäure, (1R)-1 -(L-Alanyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure, (1 R)-1 -(Glycyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure, (1R)-1 -(L-Valyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure, ' (1 R)-1 -(L-Phenylalanyl-L-alanyl-amino)-äthylpho sphonsäure, (1R)-1-(L-Prolyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure, (1R)-1 -(L-Alanyl-L-alanyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphon-.säure,(1R)-1 -(G-lycyl-L-alanyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure, (1 R)-1 -(L-Prolyl-L-alanyl-L-alanyl-amino)-äthylphosphonsäure,(1R)-1-(G-lycyl-glycyl-L-alany1-amino)-äthylphosphonsäure, (1R)-1 -(L-Alanyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alany1-amino)-äthylpho sphonsäure und deren pharmakologisch verträgliche Salze,7) (L-Valyl-amino)-methylphosphonsäure, (L-Leucyl-amino)-methylphosphonsäure,609831/1011(I-Lysyl-amlno)-methylphosphonsäure, (L-Phenylalanyl-amino)-methylphosphonsäure, (L-Alanyl-L-alanyl-amino)-methylphosphonsäure, (L-leucyl-L-alanyl-amino)-methylphosphonsäure, (L-Alanyl-L-leucyl-amino)-methylphosphonsäure, (L-Alanyl-L-phenylalanylramino)-methylphosphonsäure, (L-Phenylalanyl-L-phenylalanyl-amino)-methylphosphonsäure, (L-Phenylalanyl-L-alanyl-amino)-methylphosphonsäure, (L-Alanyl-L-alanyl-L-alanyl-amino)-methylpho sphonsäure und deren pharmakologiseh verträgliche Salze.β) Γ(L-Alanyl-amino)-methy^j—methylphosphinsäuref und deren pharmakologisch verträgliehs 'Salze.609831/10119) Verfahren zur Herstellung der Peptid-Derivate der allgemeinen Formel I nach den Ansprüchen 1 bis $..'_R3 r R2—CH- CO- -NH-CH- CO-11NH-CH—Ρ—R (I)** In OHin'derR ein Y/asserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkyl-al~ kyl-, Aryl- oder Aralkylrest ist, in denen die Alkylreste niedermolekular .sind und auch durch mindestens eine solche Amino-,
Hydroxy-, Thio-, Methylthio-, Carboxy- und/oder Guanidinogruppe substituiert sein können, wie sie als charakteristische Gruppen in natürlich vorkommenden L-oC-Aminosäuren vorhanden sind,2 "3R und R jeweils eine charakteristische Gruppe einer oC-Aminosäure bedeuten, die normalerweise in Proteinen aufgefunden wird, mit der Maßgabe, daß R kein Wasser st off atom ist, wenn η den V/ert 0 hat und R ein Wasserstoff atom oder die Phenylgruppe bedeutet, R^ die %droxy- oder Methylgruppe darstellt,
η den Wert O, 1, 2 oder 3 hat,ein einzelner Stern die L-Konfiguration an dem betreffenden Kohlenstoffatom angibt und .609831/1011ein doppelter Stern auf die R-Konfiguration an dem betreffendenΛ lKohlenstoffatom dann hinweist, wenn R eine andere Bedeutung als!ein Wasserstoffatom hat,und deren pharmakologisch verträgliche Salze1 , dadurch gekennzeiGh.net, daß man(a) in an sich bekannter Weise Schutzgruppen bei einer Verbindung der allgemeinen Formel IIR30 R20 _ R10Oi Il.40-NH —CH- CO- -NH-CH-CO- -NH-CH—V—R (II)Λ . .[«■in der die Symbole R , R und R^ die gleichen Bedeutungen12 3wie die Symbole R , R und R in Anspruch 1 haben, jedoch mit der Ausnahme, daß Aminogruppen und/oder andere funktioneile Gruppen geschützt vorliegen können, R die Methylgruppe bedeutet oder die Bedeutung von R^ hat, R die Hydroxygruppe oder eine niedere Alkoxy-Schutzgruppe darstellt, Ir für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht und die einzelnen oder doppelten Sterne sowie η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, abspaltet oderi .(Jb) eine {R,S)-diastereomere Verbindung der allgemeinen lOrmel I - j in seine Diastereomeren trennt und das (R)-Diastereomere ge-( winnt4nd.gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt,j.1|o) · Verfahren zur Herstellung der Peptid-Oerivate der allgemeinenformel Ia nach Anspruch 2 .er -? ι-CO-I-NH—CH-CO-I-NH-CH-Ρ —Rι" ϊOH .in derR ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkyl-, ein Aryl- oder einAryl-(nieder)alkylrest ist, ■ 'jeweils eine charakteristische Gruppe einer oC-Amino-R undsäure "bedeuten, die normalerweise in Proteinen aufgefunden wird,•7.mit der Maßgabe, daß R kein Wasserstoffatom ist, wenn m den Wert110 hat und R
τ>4ein Wasserstoffatom oder die Phenylgruppe bedeutet.;ι die Hydroxy- oder Methylgruppe darstellt, jm den Wert 0, 1 oder 2 hat, jein einzelner Stern die L-Konfiguration an dem betreffenden Eoh- · lenstoffatom angibt undein doppelter Stern auf die R-Konfiguration an dem betreffenden,11Kohlenstoffatom dann hinweist, wenn R als ein Wasserstoffatom hat,eine andere Bedeutung.und deren pharmakologisch verträgliche Salzedadurch gekennzeichnet, daß man(a) in an sich "bekannter Weise Schutzgruppen "bei einer-Verbindung der allgemeinen Formel HaR3O R2O Rll ο.-NH- CH-CO-fNH— CH-CO+NH— CH- P — L m R41.40in der RR^ , R und11die in Anspruch 1 angegebenen11
Bedeutungen besitzen und R , m und die einzelnen und die doppelten Sterne die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,609831/101 1ORIGINAL INSPECTEDabspaltet oder
(b) eine (R,S)-diastereomere Verbindung der allgemeinen Formel Ia in seine Diastereomeren trennt und das (R)-Diastereo-mere gewinntund gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Ia in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt,1-Γ) Verfahren nach Anspruch 9 , dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III20R'H H-HH — CH— CO -f- HH-R10OI !!-CH-P-R' 41IIIin der R , R , R , R, η und die einzelnen und die doppelten Sterne die in Anspruch S angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer in geeigneter Weise geschützten ^-Aminosäure, mit einem in geeigneter Weise geschütztem Dipeptid, Tripeptid oder Tetrapeptid oder mit einem Derivat der vorstehend aufgeführten Verbindungen (falls dies erforderlich ist) kondensiert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel.II wie in Anspruch 9 angegeben weiterbehandelt.12) Verfahren nach Anspruch 1O? dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IHa,20R11OH-LjH —CH- CO- -NH-CH-P- R40L * J ** I(lila)41in der R , R und R^ die in Anspruch 9', R , m und die einzelnen und doppelten Sterne die in Anspruch 10 angegebenen Bedeutun-RflQfi ^ 1 / 1 Π 1 1gen "besitzen, mit einer in geeigneter Yfeise geschützten «^-Aminosäure, mit einem in geeigneter V/eise geschützten Dipeptid oder Tripeptid oder erforderlichenfalls mit einem Derivat der vorstehend aufgeführten Verbindungen kondensiert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Ha wie in Anspruch 1q angegeben we it er "behandelt.13) Verfahren nach den Ansprüchen 1.1 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung für die Kondensation eine (R,S)-Verbindung der allgemeinen Formeln III oder IHa verwendet und aus dem erhaltenen (R,S)-Kondensationsprodukt die (R)-Verbindung isoliert.14) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 8 , gegebenenfalls zusammen mit pharmakologisch verträglichen Srägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.15) Arzneimittel nach Anspruch I4, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an einer antibiotisch wirkenden Verbindung oder deren Salz.16 ) Arzneimittel nach den Ansprüchen 14 oder I5 , gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem nicht-toxischen, inerten festen oder flüssigen Trägermaterial und/oder üblichen Hilfsstoffen ' (Excipientien).17) Arzneimittel nach mindestens einem der Ansprüche 14 bis 16, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem üblichen Wirkstoff,§09831/1011
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3417/75A GB1533239A (en) | 1975-01-27 | 1975-01-27 | Peptide derivatives of phosphonic and phosphinic acids |
| GB4778775 | 1975-11-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2602193A1 true DE2602193A1 (de) | 1976-07-29 |
| DE2602193C2 DE2602193C2 (de) | 1982-07-08 |
Family
ID=26238285
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2602193A Expired DE2602193C2 (de) | 1975-01-27 | 1976-01-21 | (1R)-1-(L-Alanylamino)-ethylphosphonsäure und deren pharmakologisch verträgliche Salze, deren Herstellung und Arzneimittel auf der Basis dieser Verbindung bzw. von deren Salzen |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4016148A (de) |
| JP (1) | JPS598278B2 (de) |
| AR (1) | AR218850A1 (de) |
| AT (1) | AT359217B (de) |
| AU (1) | AU502919B2 (de) |
| BR (1) | BR7600449A (de) |
| CA (1) | CA1065857A (de) |
| CH (2) | CH624965A5 (de) |
| DD (1) | DD123756A5 (de) |
| DE (1) | DE2602193C2 (de) |
| DK (1) | DK143755C (de) |
| DO (1) | DOP1976002544A (de) |
| ES (1) | ES444622A1 (de) |
| FI (1) | FI61032C (de) |
| FR (1) | FR2298335A1 (de) |
| GR (1) | GR58609B (de) |
| HU (1) | HU176800B (de) |
| IE (1) | IE42466B1 (de) |
| IL (1) | IL48835A (de) |
| LU (1) | LU74249A1 (de) |
| NL (1) | NL177021C (de) |
| NO (1) | NO146429C (de) |
| PH (1) | PH16560A (de) |
| PL (1) | PL99096B1 (de) |
| PT (1) | PT64743B (de) |
| SE (2) | SE424328B (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0002822A1 (de) * | 1977-12-23 | 1979-07-11 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Phosphorhaltige Peptidderivate, deren Herstellung, Zwischenprodukte bei deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| EP0026867A1 (de) * | 1979-09-28 | 1981-04-15 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Peptidylphosphonsäuren, deren Herstellung und Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2351125A1 (fr) * | 1976-05-14 | 1977-12-09 | Hoffmann La Roche | Derives peptidiques et procede pour leur preparation |
| GB1577232A (en) * | 1976-05-14 | 1980-10-22 | Roche Products Ltd | Peptide derivatives of phosphonic and phosphinic acids |
| IT1081511B (it) * | 1976-07-13 | 1985-05-21 | Hoffmann La Roche | Derivati di peptidi e loro preparazione |
| GB1585076A (en) * | 1976-07-13 | 1981-02-25 | Roche Products Ltd | Peptides of phosphonic and phosphinic acids |
| GB1585275A (en) * | 1976-07-21 | 1981-02-25 | Roche Products Ltd | Peptide derivatives of phosphonic and phosphinic acids |
| US4179464A (en) * | 1977-11-14 | 1979-12-18 | Schultz Robert J | Preparation of N-(phosphonoacetyl)-L-aspartic acid |
| EP0002039A1 (de) * | 1977-11-19 | 1979-05-30 | Ciba-Geigy Ag | Phosphonigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Mikroorganismenbekämpfung |
| US4154759A (en) * | 1978-08-10 | 1979-05-15 | Henryk Dubicki | Preparation of N-(phosphonoacetyl)-L-aspartic acid |
| US4178306A (en) * | 1978-08-10 | 1979-12-11 | Parsons Jack L | Preparation of N-(phosphonoacetyl)-L-aspartic acid |
| US4331591A (en) * | 1978-10-05 | 1982-05-25 | Ciba-Geigy Corporation | Chemical process for the production of α-aminophosphonic acids and peptide derivatives |
| EP0010067B1 (de) * | 1978-10-05 | 1983-08-31 | Ciba-Geigy Ag | Verfahren zur Beeinflussung des Pflanzenwachstums |
| JPS57156498A (en) * | 1981-03-20 | 1982-09-27 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Novel physiologically active substance k-26 |
| JPS5831992A (ja) * | 1981-08-19 | 1983-02-24 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 新規生理活性物質ｋ−４およびその製造法 |
| JPS5885897A (ja) * | 1981-11-17 | 1983-05-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 光学活性な１−アミノ−２−（４−ヒドロキシフエニル）エチルホスホン酸およびその誘導体 |
| EP0103867B1 (de) * | 1982-09-17 | 1986-12-17 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Phosphor enthaltendes Peptidderivat |
| PT77368A (en) * | 1982-09-27 | 1983-10-01 | Lilly Co Eli | Improved process for preparing immunomodulating agents or rela-ting there to |
| US4482488A (en) * | 1982-09-27 | 1984-11-13 | Eli Lilly And Company | Antibiotic A53868 and process for production thereof |
| US4463092A (en) * | 1982-09-27 | 1984-07-31 | Eli Lilly And Company | Process for production antibiotic A53868 |
| EP0207890B1 (de) | 1985-06-11 | 1990-03-14 | Ciba-Geigy Ag | Mikrobizide Mittel |
| FR2584077B1 (fr) * | 1985-06-28 | 1988-07-08 | Irceba | L-di ou tripeptides possedant une activite biologique utilisable en medecine humaine et veterinaire, procede pour leur obtention et medicament en contenant |
| GB8726714D0 (en) * | 1987-11-14 | 1987-12-16 | Beecham Group Plc | Compounds |
| JPH02503440A (ja) * | 1988-03-03 | 1990-10-18 | イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ・インコーポレイテッド | １，２‐ヒドロキシホスホネートおよびその誘導体 |
| HUT58764A (en) * | 1988-07-08 | 1992-03-30 | Smithkline Beckman Corp | Process for producing peptides, pharmaceutical compositions containing them and amino-acid intermediates |
| US5468732A (en) * | 1989-02-16 | 1995-11-21 | Pfizer Inc. | Phosphorus containing renin inhibitors |
| WO1990009172A1 (en) * | 1989-02-16 | 1990-08-23 | Pfizer Inc. | Phosphorus containing renin inhibitors |
| US5321153A (en) * | 1992-06-15 | 1994-06-14 | Monsanto Company | Process for making chiral alpha-amino phosphonates selected novel chiral alpha-amino phosphonates |
| US5473092A (en) * | 1992-11-20 | 1995-12-05 | Monsanto Company | Synthesis of optically-active phosphono analogs of succinates |
| GB0022556D0 (en) * | 2000-09-14 | 2000-11-01 | Oxoid Ltd | Improvements in or relating to selective agents for biological cultures |
| AU2001286121A1 (en) * | 2000-09-18 | 2002-04-02 | Newcastle Upon Tyne Hospitals Nhs Trust | Selective growth media |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3893992A (en) * | 1970-11-19 | 1975-07-08 | Rohm & Haas | N-acylated peptides of amino aromatic sulfonic acids and their derivatives |
| GB1445087A (en) * | 1972-11-08 | 1976-08-04 | Ici Ltd | Preparing n-phosphonomethylglycine and nitrile intermediates therefor |
| US3954860A (en) * | 1973-08-06 | 1976-05-04 | Monsanto Company | Phosphorous compounds |
| US3969398A (en) * | 1974-05-01 | 1976-07-13 | Monsanto Company | Process for producing N-phosphonomethyl glycine |
-
1976
- 1976-01-14 IL IL48835A patent/IL48835A/xx unknown
- 1976-01-15 FI FI760084A patent/FI61032C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-01-15 DO DO1976002544A patent/DOP1976002544A/es unknown
- 1976-01-16 AU AU10354/76A patent/AU502919B2/en not_active Expired
- 1976-01-16 PH PH17981A patent/PH16560A/en unknown
- 1976-01-19 US US05/650,336 patent/US4016148A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-01-19 CH CH57576A patent/CH624965A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-01-20 NL NLAANVRAGE7600539,A patent/NL177021C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-01-20 JP JP51004684A patent/JPS598278B2/ja not_active Expired
- 1976-01-21 DE DE2602193A patent/DE2602193C2/de not_active Expired
- 1976-01-21 HU HU76HO1873A patent/HU176800B/hu unknown
- 1976-01-23 SE SE7600731A patent/SE424328B/xx unknown
- 1976-01-23 DD DD190930A patent/DD123756A5/xx unknown
- 1976-01-26 AT AT49276A patent/AT359217B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-01-26 NO NO760231A patent/NO146429C/no unknown
- 1976-01-26 CA CA244,191A patent/CA1065857A/en not_active Expired
- 1976-01-26 BR BR7600449A patent/BR7600449A/pt unknown
- 1976-01-26 LU LU74249A patent/LU74249A1/xx unknown
- 1976-01-26 IE IE143/76A patent/IE42466B1/en unknown
- 1976-01-26 GR GR49862A patent/GR58609B/el unknown
- 1976-01-26 PL PL1976186818A patent/PL99096B1/pl unknown
- 1976-01-26 FR FR7601973A patent/FR2298335A1/fr active Granted
- 1976-01-26 DK DK29576A patent/DK143755C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-01-26 ES ES444622A patent/ES444622A1/es not_active Expired
- 1976-01-26 PT PT64743A patent/PT64743B/pt unknown
- 1976-01-27 AR AR262030A patent/AR218850A1/es active
-
1977
- 1977-09-07 SE SE7710045A patent/SE7710045L/xx unknown
-
1979
- 1979-09-18 CH CH841979A patent/CH623829A5/de not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Kaschinsky - Lüllmann: Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie, 6. Aufl., S. 243-245 * |
| Schröder, Rufer, Schmiechen: Arzneimittel- chemie I, Stuttgart 1976, S. 229 u. 316 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0002822A1 (de) * | 1977-12-23 | 1979-07-11 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Phosphorhaltige Peptidderivate, deren Herstellung, Zwischenprodukte bei deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| EP0026867A1 (de) * | 1979-09-28 | 1981-04-15 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Peptidylphosphonsäuren, deren Herstellung und Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2602193A1 (de) | Peptid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| EP0150263A1 (de) | Derivate der cis, endo-2-Azabicyclo-[3.3.0]-octan-3-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung | |
| EP0046953A2 (de) | Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung | |
| DE3211397A1 (de) | Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung | |
| EP0197478A1 (de) | Neue Diphosphonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0002822B1 (de) | Phosphorhaltige Peptidderivate, deren Herstellung, Zwischenprodukte bei deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE2730549A1 (de) | Peptidderivate und deren herstellung | |
| DE69735583T2 (de) | Semisynthetisches verfahren zur herstellung von didemninanalogen | |
| DE3619633A1 (de) | Peptide mit einfluss auf die diurese und natriurese, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung | |
| DE2732454A1 (de) | Peptidderivate und deren herstellung | |
| DE3340208C2 (de) | ||
| DE2633976A1 (de) | Tripeptidderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel | |
| DE1518133B1 (de) | Verfahren zur Herstellung eines neuen hypotensiv wirkenden Hendekapeptids | |
| DE10105038B4 (de) | Tripeptid-Derivate für die Behandlung von postläsionalen Krankheiten des Nervensystems | |
| CH634331A5 (de) | Phosphorylierte nonapeptide und verfahren zu deren herstellung. | |
| DE2730524A1 (de) | Peptidderivate und deren herstellung | |
| DE69816633T2 (de) | Monozyklische verbingungen mit vier bifunktionellen resten und nk-2 antagonistischer aktivität | |
| DE3320175A1 (de) | Aminosaeure- bzw. peptidderivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung als arzneimittel | |
| EP0002534B1 (de) | Aminosäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung, Zwischenprodukte bei deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE2721760A1 (de) | Peptidderivate und verfahren zu deren herstellung | |
| EP0203450B1 (de) | Neue Derivate bicyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung | |
| DE2721761A1 (de) | Peptidderivate und verfahren zu deren herstellung | |
| DE2632188A1 (de) | Wirkstoffkombinationen | |
| DE4214328A1 (de) | Neue peptidderivate die als inhibitoren von bakteriellen kollagenasen verwendet werden koennen | |
| DD286363A5 (de) | Verfahren zur herstellung von peptid-immunstimulantien |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OD | Request for examination | ||
| AG | Has addition no. |
Ref country code: DE Ref document number: 2632188 Format of ref document f/p: P |
|
| D2 | Grant after examination | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |