JPS5885897A - 光学活性な１−アミノ−２−（４−ヒドロキシフエニル）エチルホスホン酸およびその誘導体 - Google Patents

光学活性な１−アミノ−２−（４−ヒドロキシフエニル）エチルホスホン酸およびその誘導体

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JPS5885897A
JPS5885897A JP56184199A JP18419981A JPS5885897A JP S5885897 A JPS5885897 A JP S5885897A JP 56184199 A JP56184199 A JP 56184199A JP 18419981 A JP18419981 A JP 18419981A JP S5885897 A JPS5885897 A JP S5885897A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は光学活性な計アギノー２−（４−ヒト田キシフ
ェニル）工≠ルホスホン酸およヒソのｌｌ導体に関する
。
さらに詳しくは本発明は 式ω ｚ （式中、Ｒは水素、低級アルキルまたは置換あるい紘非
置換アリールアルキルを、Ｒ□は水素ペプチド合成で通
常用いられているアミノ基の保護基を示し、Ｙは水素、
水酸基または０Ｙ１（ｙｉはペプチド合成で一般的に用
いられる水酸基の保護基）を示す〕で示される基、Ｚは
水素またはＹｌ（Ｙｌは前記と同義）で示される基をそ
れぞれ示し、芳香族アミノ酸部分はＬ体であシ、ｌ−ア
ミノ−２−（４−ヒト四キシフェニル）エチルホスホン
酸部分は負の比旋光度を有する）で表わされる新規化金
物に関する。
式ωで表わされる化合物中下記式（Ｉ）および■で表わ
される化合物は本発明化合物の代表的例である。
凸 〔式（Ｉ）で表わされる化合物は式００においてＲ１Ｒ
３および２がいずれも水素である化合物である。〕（式
■で表わされる化合物は式００においてＲがＲ（Ｒは低
級アルキルまたは置換わるいは非置換アリールアルキル
を示す）、ｚがｚｌ　（Ｚ　ｓはＹｌ（Ｙｌは前記と同
義を示す）〕、Ｒ１がを示す）である化合物である） 以下、式（Ｉ）、（２）・・・・・で表わされる化合物
を化金物（１）、化金物（２）・・・・・と称すること
がある。
さらに本発明は化金物０を原料として化合物ＣＩ）を製
造する方法に関する。
本発明者らは新規含リンオリゴペプチドが有用表生理活
性たとえば降圧作用を有することを見出した。ここで含
リンオリゴペプチドとは、例えｔｆ、Ｎ−（Ｎ−７セチ
ルーＬ−イソロイシル−Ｌ−チロシル）−←）−１−ア
ミノ−２−（４−ヒト四キシフェニル）エチルホスホン
酸するいはＮ−（Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニ
ルアラニル）−（−）−１−アミノ−２−（４−Ｅドロ
キシフェニル）エチルホスホン酸またはこれらの鰐導体
のことであシ、その製造例は後記参考例として示した。
本発明化合物社式中にも示したごとく負の光学活性を示
し、この含リンオリゴペプチド合成の有用な中間体であ
る。すなわち、諌含リンオリゴペプチドは化合物■を出
発物質として光学分割的手法を用いずに製造することが
でき、咳出発物質は化合物（１）を出発物質として製造
することができる。
以下に本発明化合物Ｏ１１造法を工程図で示す。
化合物（１）　　　　　　　　　　　化金物（ｆｆ）化
金物（ＶＩ） 化金物（■） １ 化合物（至） 〔式中Ｘ％Ｙ％２およびＲ拡前記と同義を示し、Ｒ８は
ハロゲン例えば塩素、臭素、薗り素を示す。〕各工程の
詳細について以下Ｋｌ！明する。
〔工１１−１１ 化金物（ＩＴ）は化合物（２）とアルキルハライド、ア
リールアルキルハライドあるいはベンジロキシカルボニ
ルハライド等を苛性カリ、苛性ソーダ、嶽酸アルカリ等
で水溶液中反応させて得られる。アルキルハライドとし
ては、ヨウ化メチル、薗つ化エテル等がまた、アリール
アルキルハライドとしてはペンジルプａｔド、ベンシル
クＥＺ９ド等が用いられる０反応は室温で２〜２４時間
行なう。
〔工１ｌ−１） 化金物（ｖ）鉱化合物＜ｒｒｔ＞を有機合成において一
般に用いられているカルボン酸な酸ハライドＫｌｌ導す
る方法で得られる０例えば化合物ＣＰｉ）を塩化チオニ
ルに溶解後、１〜１２時間煮沸することにより化合物ω
が得られる。
〔工１ｌ−３） 化合物（ＶＤは化合物ωとシリアルキルホスファイトあ
るいはトリアリールアルキルホスファイトを室温あるい
は加熱し、好ましくは窒素気流下Ｏ〜１００℃でＳＯ分
〜３日間攪拌するととにより得られる。
〔工＠−４〕 化金物（ｎ）ａ化合物（Ｖ’Ｉ）を有機合成において一
般に用いられているケトンをアミノ基Ｋｌｌ導する方決
で得られる０例えば、化合物（ＶＩ）をヒドロキシルア
シンあるい紘ジアルキルヒドラジン等と１０〜・・℃で
ａ５〜１２時間反応させＳ轟するオキシムあるいは、ジ
アルキルヒドラゾンＫｌｌ導し、触媒を用いる接触還元
あるいはアルミニウムアマルガム、亜鉛−酢酸勢ｏｉｉ
元剤を用いる還元反応（０−１００’Ｃ１１〜２４時間
）で化合物（Ｙｌ）が得られる。
〔工ｍ１−５） 化合物■は化金物（■と一般にペプチド合成で用いられ
ている保護基でアミｌ基を保映され九し−フェニルアッ
ニンおよ（Ｊｌ’Ｌ−チクシン誘導体、あるいはア建〕
基シよび水酸基の両方を同−又は異なる置換基で保護さ
れたＬ−チロシン誘導体とを一般にペプチド合成そ用い
られている縮合剤の存在下に反応溶媒中−２０℃〜室温
で数時間〜３日間反応させ、続いて反応物を通常に有機
合成で用いられている方法で分離、精製をするととくよ
り得られる。ｔたは上記のフェニルアラニンおよびチロ
シンｓｅ体ｔ−一般にペプチド合成で用いられている活
性エステル誘導体Ｋｌｌ導した後に１化合物（Ｖｌ）を
縮合させ、分離することによっても化合物（至）が得ら
れる。
ここで用いられる縮合剤としては、例えはＮ、Ｎ−シン
クロへキシルカルボジイミド（以下ＤＣＣと略す）ｔた
はＤＣＣ’とＮ−ヒト冒キシスクシンイミドあるいはＤ
ＣＣとＩ＋−オキシベンゾトリアゾール等が用いうる。
反応溶媒は、通常ペプチド合成に用いられる溶媒であり
、例えばテトラヒドロフラン、エチレングリコールジメ
チルエーテル埠のエーテル類、ＮｅＮ−ジメチルホルム
アンド等のアきド類、塩化メデレン等のハロゲン化炭化
水素類等、またはこれらの混合物が用いられる。活性エ
ステルとして、上記７？ノａｓｓ体のＰ−ニトロフェニ
ルエステル５ｏｔｓフエニルエステル類、またはＮ−ヒ
ドロキシスクシンイミドエステル等０ジカルゼ／酸イミ
ドエステル類あるいは上記アミノ酸の酸無水物等が用い
られる。
〔工１１−１ 化金物←）−（υは化合物０を、あるいは化合物（２（
［）０保−基を通常用いられている脱離反応で脱離した
化食物（至）に相轟すゐ化金物を１−アミノ−２−（４
−ヒドロキシフェニル）エチルホスホン酸の不斉が保持
される条件で加水分解することによシ得られる０例えは
塩酸等の鉱酸水溶液中で１００〜１２０℃、半日〜２日
間加熱を行ない、過當Ｏ有機金成で用いられる分離、精
製手段を用い、得ることができる。
以下に本発明を実施例によシ詳しく説明する。
実施例Ｌ　〔工＠−１〕 ４−ヒドロキシフェニル酢酸１５！Ｆと苛性ソーダｌｌ
Ｆを３０ｍ０水−エタノール（２：１）Ｋｉｌｌ解スる
。１９７ｍのベンジルプロミドを加え室温下１日攪拌す
る０反応液を塩酸でｐＨ２にし、酢酸エチルで抽出する
。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶
媒を減圧留去し、残渣をベンゼン−ｎ−ヘキサンより再
結晶し、目的化金物である無色結晶を１．７１Ｆ（収率
７１チ）得る。得られた結晶の物性が次に示される。
融点　：　１２３〜１２４℃ ”ａ−ＮｗＲスペクトル（ＣＤＣ／ｓ）δ：１５６（８
，２Ｈ）、五〇２（２Ｈ，Ｓ）、６．８７（（Ｌ、　２
）１）、７．１７（（１，２Ｈ）、７．３３（８，５Ｈ
）、１０．７　（ｂｅ、ｘａ）ＩＲ（ＫＢｒ）　：　　
３０４０．１６８５．１５０７．１２４０ｃｍ−’上Ｅ
Ｋよシ本物質は４−ベンジマキジフェニル酢酸と特定さ
れる。
実施例２　〔工程−ス為４〕 ４−ベンジロキシフェニル酢［ａｏｓｒｊ［化チオニル
１２５ｄに溶解し、４時開煮沸する。
過１！１０塩化チオニルを減圧留去し、乾燥すると４−
ベンジロキシフェニル酢酸クロリドが得うれる。精製す
ることなく、無水ベンゼン２５ＩＩＩｌＫ＃解し、こ０
ｍｍを窒素気流下トリエチルホスファイ）ｌＬ３ＰＫ滴
下する。この時、水冷下撹拌している。３０分後、室温
に上げ、−日攪拌スると４−ベンジロキシフェニルアセ
チルホスホン酸ジエチルが得られる。本物質は不安定で
あるため精製することなく、−一閣園一一エタノール５
０ｍ、無水ピリジン３ｓｌｊを加え攪拌する。塩酸とド
冒キジルア建ンＬｅｚｆｔｔｘＬ４時間室亀で攪拌する
０反応溶液に水２００ｍと２Ｎ−ＭＣＩ　Ｉ　Ｂ−を加
え、クロロホルムで抽出する。有機溶媒を水洗後、乾燥
する。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルムニア七トン＝９：１）に
付し、淡黄色油状物の目的化金物ｓ、４ｔ（、収率５７
９１．）を得る。
得られた化金物の物性が次に示される。
本物質はマススペクトルで分子イオンビークをｖｚ３７
７に示す。
ヤーハ化スペクトル（ｃｐｃ４）主なピークはδ：ｔ１
ｏ（ｔ、ｓａ）、１７〜４２（鳳、ＳＲ）、＆０２（＃
、２Ｈ）、１８６（（１，２Ｈ）、７．２６（（Ｌ、２
Ｈ）、７．３６（ｂｓ、　５Ｈ）上記により本物質は４
−ベンジロキシフェニルアセチルホスホン酸ジエチルオ
キシムと特定される。
４−ベンジロキシフェニルアセチルホスホン酸ジエチル
オキシム８６０１９を蟻酸４．６−に溶解し、水冷下撹
拌する亜鉛末ａｏｏｑを加え、３時間攪拌する。反応液
を一過し、ＦｉｌＫ酢酸エチル５０ｍ１４を加え、有機
層を飽和型１水で洗浄し、水洗後無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。
溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマドグ之フィ
ー（り四ロホルム：メタノール＝９８：２）Ｋ付し、目
的化合物である無色固体５４０Ｍ９（収率６５嚢）を得
る。
得られた固体の物性が次に示される。
融点　＝　５３〜５５℃ 元素分析 ＣＨＮ 実測値　　６Ｌ６　　　ａ’Ｆ、　　　　１６嗟計算値
　　　６１８　　　７．２　　　　λ９嗟（Ｃ，、Ｈ，
、Ｎｏ、Ｐとして 本物質のマススペクトルは分子イオンピークをｖｚ　３
　＠　３に示す。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ、）主なピークはδ：　Ｌ３３
（ｔ、６Ｈ）、ｚｓｓ（ａ、ｔａ）、１１７（ｘ　２Ｈ
）、ｔｔｓ（ｍ、４１１１）、翫・３（−１２Ｅ）、ｆ
Ｌ９１（ＩＬ、　２Ｂ）、７．１５（ζ２Ｈ）、７．３
　！＄　（１）＃、５１ １Ｒ（ＣＨＣｊ、）　：　１５０５．１！３０．１０４
６．１０２０譚−１上記によ）本物質は１−アミノ−ｘ
−（４−ベンジロキシフェニル）エチルホスホン酸ジエ
チルと特定される。
実施例ユ　〔工ｌｌ−５１ １−アミノ−２−（４−ベンジロキシ７エエル）エチル
ホスホン酸ジエチル１３８１９とＮ−ｔ−プ）キシカル
ボニル−０−ベンジル−Ｌ−ｆＣＩＶ７１４２岬および
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド４４Ｎｆｆ無水エチレン
グリコールジメチルエーテル４ｍＫ＠解し、食塩−氷浴
中で攪拌する。ＤＣＣを８＠Ｗ加え、冷却下２時間攪拌
し、さらＫｍ温下２６時間攪拌する。生成し九Ｎ、Ｎ”
−ジシクロヘキシル尿素を一別し、−液に酢酸エチル１
００ｄを加え、水で洗滲後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。溶媒を減圧留去後、残渣を分取用シリカゲル薄層
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム：アセトン＝
９：１の混合溶媒で展開すると、Ｒｆ＝α３９とＲｆ＝
α２７に分離される。Ｒｆ＝（Ｌ３９部分をかきとシ、
同一の溶媒で溶出し、溶媒を減圧留去すると目的化合物
の無色ガラス状物質１ｏｏＩＩＦ（収率　７３％）を得
る。
得られた化合物の物性が次に示される。
〔α）ｎ＝−４０Ｌ２°（ＣＱ、９２、Ｍ・０Ｈ）ＩＲ
（ＣＨＣｊ、）　：　１６７３．１５０４．１２３４．
１０４２．１０１８ｍ−’■−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ、）主
なピークはＪ　：　Ｌ２３（ｔ、　３Ｈ）、１、ｚｓ（
ｔ、　３Ｈ）、Ｌ３８（８，１ｌＨ）、２５〜４１！Ｉ
（ｍ、ｌ０Ｈ）、４９９（ＩＩ、　２Ｉ（）、５．０１
（ｔｔ、２１．６．８〜７．１（ｍ、　８Ｈ）、７．３
６（ｂｓｉ、１０Ｈ） 本物質のマススペクトルは分子イオンビークをガフ１６
に示す。
上記によシ本物質はＮ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロフル）−（→−１−アミノー
２−（４−ベンジロキシフェニル）エチルホスホン酸ジ
エチルと特定される。
実施例表　〔工１ｉ−５３ １−アミノ−２−（４−ベンジロキシフェニル）エチル
ホスホン酸ジエチル４０８＋＋ｙとＮ−ベンジロキシカ
ルボニル−Ｌ−７エエルアラニン３３６１９およびＮ−
とドルキシスクシンイミド１２９１Ｍｆを無水エチレン
グリ；−ルジメチルエーテル１１Ｉｌｌに溶層し、食塩
−氷浴中で攪拌する。ＤＣＣ２＄５４を加え、２５時間
攪拌する。その後、冷蔵庫（約５℃）中ＫＺＳ日放置し
ておく、生成し九Ｎ、Ｎ’−ジシク四ヘキシル尿素ｔＦ
１１し、ＦｉｌＩＩＫ酢酸エチル１５０１１Ｌｌを１え
る。実施例３と岡＊１感鳳を行ない、残渣をシリカゲル
カラムりａ！トダ２フィー（クロロホルム：アセトン＝
ｓ　：　ｉ、同一の溶媒でのシリカゲル薄層クーマトダ
ツフイーでＲｆ、＝α３３、Ｒｆ瓢１２５に分離される
。）Ｋ付し、ｉｆα３３０１１的化金物の無色ガラス状
物質２６５ダ（収率　７３−）を得る。
得られた化合物の物性が次に示される。
〔α］ｏ＝−４＆５°（Ｃ’１．１４、Ｍｏｏｎ）ＩＲ
（（’ＨＣｊ、）　：　１７１５．１６７７．１５０７
．１２３１．１０４３％１０２Ｑｅ＊−’独−ＮＭＲ（
Ｃ’ＤＣ／３）主なピークはＪ　：　　１２０（ｔ、　
３Ｈ）、１２７（ｔ、　３Ｈ）、！６〜Ｎｏ（ｍ、　ｌ
０Ｈ）、４９５（８，２Ｈ）、＆０１（＃、　２Ｈ）、
ｒＬ８２（１，２Ｈ）、７．０８（（Ｌ、２Ｈ）、７．
１〜７．３（１５Ｈ） 本物質のマススペクトルは分子イオンビークを％６４４
に示す。
上記によシ本物質はＮ−（Ｎ−ベンジロキシカルボニル
−Ｌ−フェニルアラニル）−（−）−１−アキノー２−
（４−ベンジロキシフェニル）エチルホスホン酸ジエチ
ルと特定される。
夾施例五　〔工＠−６〕 Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−〇−ベンジルーＬ
−ゾロシル＞−＜−）−Ｌ−アミノ−２−（４−ベンジ
ロキシフェニル）エチルホスホン酸ジエチル９３１ｑを
２６ｄの６Ｎ−塩酸に加え、封管にて１１０℃、２０時
間加熱する。開封後、水を加え減圧乾固する。こＯ操作
を３回繰り返した彼、残漬をシリカゲルカラムりμマト
ダラフイー（１−プロパノール：りＷａホルムニーアン
４ニア水＝ｓ：ｘ：鵞）Ｋ付し％目的物を得る。少量の
＠、２Ｎ−育性ソーダ水溶液に溶解後、アンバーライト
ＣＧ−５０（ｉ（＋タイプ）Ｋ通塔し、水で溶出する。
＊結乾燥後、目的化食物Ｏ淡褐色一体鵞ｚｑ（収率５ｅ
ａ）を得る。
得られた画体Ｏ＃ＩＩＩ性が次に示される。
融点　：　　３００℃以上 （ａ）：＝−４０±２°（ｃｏ、ｓ走、１．ＯＮ−Ｎａ
ｏａ）ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３４２・、３！４・、１６
１０％１５１１．１２４８．１１４６．１＠！！ｓｗ−
””Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ、Ｏｌ、Ｄ７Ｊ）ａ　：　　１０（
ｍ、ＩＨ）、：ｔ３９（ｍ１２Ｈ）、ｔｏｙ（ａ、　２
Ｈ）、ｙ、５ｚ（ａ、　ｚａ）１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ、０
１ｐＤ７Ｊ）　ａ　：　ｓｔｏ％ｓｔｓ＃）、１１Ｌ７
．１ｚｔｙ（ａ）、　１３１１１１５１１１上記により
本物質は（→−１−アミノー冨−（４−ヒトルキシフェ
ニル）エチルホスホン酸と特定される。
１１１１１ｆｌｔ　　（工１ｌ−１） Ｎ−（Ｎ−ベンジＥ１１？ジカルボニルーＬ−フェニル
）−（−）−１−アンノー２−（４−ベンジａ４ジフェ
ニル）エチルホスホン酸ジエチル７８ｗｇｔ２４ｄの６
Ｎ−塩酸に加える。実施例５と同様な操作によ）Ｂ的化
金物ｘｓ＋＋ｙ（収率６１ｇＩＢ）を得る０本物質は薄
層り闘マドグラフィー、’Ｈ−ＮＭＲ，ＩＲ１比旋光度
等は実施例５で得られ良化金物と一歇すｈことＫｌ、（
−）−１−アンノー鵞−（４−ヒト冒キシツエニル）エ
チルホスホン酸と特定される。
実施例７゜ （−）　−Ｉ ７ｖψノ勾鴨本馴ツ駅 ジ （→−１−アイノーｘ−（４−ヒドロキシフェニル）エ
チルホスホン酸Ｓ３ｑをＩ　Ｎ　−水ａｌｌナトリウム
水溶液ｘｓｘｄｌｌｃｌｌｔ解し、エタノール３ｍヲ、
１ｉＥｌ、する。５！６μノのベンジルブロンドを加え
室温下１日攪拌する。反応液を塩酸でＰＨ２とし、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水洗し無水硫酸ナトリウム
で乾燥後１１１ｍを減圧留去し目的物（８０ｉｌｌ）を
得る。
上記の如く得九粗（−）−１−アンノー２−（４−ベン
ジロキシフェニル）エチルホスホン酸８０キをニトロメ
タン５ＩＩＩｊＫＩＩかしトリエチルホスファイトｚ　
ｏ　ｏｓを加え１・ｅ’ｃＫｔｚ時間加熱攪拌する。反
応Ｂ酢酸エチルを加え、有機層を飽和型ソウ水で洗浄、
水洗後無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。ＩＨ媒を減圧
置去し、シリカゲルカラムクロマドグ２フイー（クロロ
ホルム：メタノール＝書ｓ：ｘ）Ｋ付し、目的物である
無色囲体７４ｑ（収率７８ｇＩＩ）を得る。
上記の如く得た（−）−１−アンノー！−（４−ベンジ
ロキシフェニル）エチルホスホン酸ジエチル７４１９と
ト４−ブトキシカルボニル−〇−べ／ジルーＬ−チロシ
ン７６ｑおよびＮ−ヒドロ中シスクシンイ々ド２４１９
を無水エチレングリプールジメチルエーテル８ｓｓＪに
濤解し、食塩−氷掛中で攪拌する。ＤＣＣを４４１９加
え、冷却下２時間攪拌し、さもに室温下意６時間攪拌す
る。生成し九Ｎメージシク群ヘキシル尿素を一別し、ｔ
！ｌ諌に酢酸エチルＳＯ−を加え、水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧貿去後、残渣を分
取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ク
ロロホルム：アセト／＝９　：　１　）Ｋて精製し、目
的化合物の無色ガラス状物質ｌＯＩＭｆ（収率６９−）
を得る。
得られた化合物・の性質は実施例３で得九Ｎ−（Ｎ−ｔ
−））キシカルボニル−〇−ベンジルーＬ−す０シル）
−（−）−１−アミノ−２−（４−ベンジロキシフェニ
ル）エチルホスホン酸ジエチルと一致した。
本発明で得られる化合物を原料として、生理活性を有す
る含リンオリゴペプチドを合成する方法を参考として例
示する。
参考例１゜ Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−〇−ベンジルーＬ
−チロシル）−（−）−１−アミノ−２−（４−ベンジ
ロキシフェニル）エチルホスホン酸ジエチル（実施例３
参照）４１岬を酢酸エチル４ｄに溶解後、１０９！−塩
酸メタノール溶液１−を加え、室温下１日攪拌する。酢
酸エチル５０ｍを加え、重１水で洗浄被水洗し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥する０分散用シリカゲル薄層クロマ
ドグ２フィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）
Ｋて分離し、無色ガラス状物質ｚｓｑ（収率７３−）を
得る。
得られた化合物の物性が次に示される。
〔α〕　−一４α４°（Ｃ１２、Ｍ・ＯＨ）− ＩＲ（ＣＨＣｊｓ）　：　３３４０％１＠７１１．１５
０！、　１２３１１１０４４．１０１９ａ＊−１ 本物質のマススペクトルは分子イオンピークをＩＩ／Ｍ
６１６に示す。
上記により、本物質１ｊＮ−（０−ベンジル−Ｌ−チロ
シル）−（→−１−アイノー２−（４−ベンジロキシフ
ェニル）エチルホスホン酸ジエチルと特定される。
参考例２ Ｎ−（Ｎ−ペンシロ中シカルｉニルーＬ−フエエニルア
ラ二ル）−（→−１−ア１）−２−（４−ペンジロキシ
フエニル）エチルホスホン酸ジエチル（実施例４参照）
　７　ｓＭｖをメタノール酢酸（４：１）５ＩＬｌに溶
解し、１０−一パラジウムー炭素４０１ｖを加え、８時
間接触瀘元を行なう。触媒をＦ別後、Ｆ液を減圧留去し
、分散相シリカゲル薄層クロマトグツフィー（りｐロホ
ルム：メタノール−ｓ　：　１　）Ｋて分離して、目的
化合物である無色ガラス状物質４０１ＩＦ（収率８３慢
）を得る。
得られた化合物の物性が次に示される。
〔α）Ｄ＝−６１０°（Ｃ１，ＨＩ、Ｍ・０Ｈ）ＩＲ（
ＣＨＣＪ、）：　３３２Ｇ、１６６８，１５０ｇ、１２
２６．１０４１．１０２Ｍ＋”−” ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）　：主なピークはａ　：　
１．２・（ｍ、　ＩＨ）。
！５〜ａ、７（ｍ％５Ｈ）、４１（ｍｓ　４　Ｈ）、ｔ
ｓｓ（Ｊ　ＩＨ）。
［７Ｇ（（１１２Ｈ）、７．０５（４，２Ｈ）、７．２
（５Ｈ）本物質のマススペクトルは分子イオンビーク會
％４２０に示す。
上記により本物質はＮ−（Ｌ−フェニルアラニル）−（
−）−１−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エ
チルホスホン酸ジエチルに４１定される。
参考例１ 参考例１で得られた化合物２４１９％Ｎ−アセチル−Ｌ
−イソロイシン７１９とＮ−ヒドロキシスクシンイずＦ
ｓｉｙを無水エチレンダリコールジメチルエーテルｌ−
に溶解し、食塩−氷浴中で攪拌する。ＤＣＣ・りを加え
攪拌し、そのまま室温まで上げ２６時間反応させる。生
成し九Ｎ・Ｎ１−ジシクロヘキシル尿素を除去し、溶媒
を減圧１１４後、分取用シリカゲル薄層クロマトグラフ
ィー（りμロホルム：メタノールー９７＝３）Ｋて分離
して、目的化合物である白色一体１５ｍ１Ｆ（収率４＠
−）を得る。得られた化合物の物性が次に示される。
融点　：　１４５〜１４７℃ 〔α）、ニー４１４°（ＣＧ、Ｓ３、ＭＩＯＨ）ＩＲ（
ＣＨＣ’ｊｓ）　：　３２９０％１８ｉｏ、　１５０＠
、１２３０．１０１９〆１’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）
主なピークは−：　０．８７（ｇｌ、　３Ｈ）、０．７
８（ｔ、　３Ｈ）、１．３０（ｔ、　ＩＩＨ）、１．１
ｌｌ（＃、　３Ｉ（）、４．１（！Ｅｌ、　４Ｈ）、ｔ
ｏｏ（１，４Ｈ）、　４１５１４（ｄ、　２Ｈ）、ａ、
５ａ（１，２Ｈ）、７．０９（１１，２Ｈ）、７．１３
（ｄ、　２）１）、７．３（ｂｓ、１ＯＨ） 本物質のマススペクトルは分子イオンピークを％　７７
１に示す。
上記により、本物質はＮ−（Ｎ−ア七チルーＬ−４ソロ
イシルー０−ベンジル−Ｌ−チロシル）−３（−）−１
−アミノ−２−（４−ベンジロキシフェニル）エチルホ
スホン駿シエチルト特定される。゛・ 参考′倒置 参考例２で得られ良化合物４０岬、Ｎ−ベンジロキシカ
ルボエル−に一メチルーＬ−バリン２６ｑ％Ｎ−ヒドロ
キシスクシンイ建ド１１１１ｆを無水エチレングリコー
ルジメチルエーテル１−に濤解し、食塩−氷浴中で攪拌
する。ＤＣＣを２！ｑ加え３時間攪拌後、室温に上け２
６時間攪拌する。生成し九ＮｔＮ’−ジシクロへ中シル
尿素をト別し、Ｆ液に酢酸エチルＳＯ−を加え、有機層
を重曹水で洗浄し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。溶媒を減圧留去後、残渣を分域用シリカゲル薄層
り關マＦグ２フィー（りｃ１ｕ＄にム：メタノー＆＝１
６：４）Ｋて分離して、目的化金物である無色ガラス状
物質１７１１ｑ（収率２７畳）を得る。
得られ良化合物の物性が次に示される。
〔α］！＠＝　　９翫７”（Ｃ（Ｌ６８．Ｍ・ＯＨ）工
Ｒ（ＣＩｆ（Ｃｊ、）　：　３４１０．１＠７４．１５
０Ｇ、１２２２．１０４０．１０２０５−” ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ５ＯＤ）主なピークはａ　：　＆７
６（ζ−Ｈ）、Ｌ３３（ｔ、　４１Ｈ）、Ｌ　５２　（
ｂｇ、３Ｈ）、４１２（ｍ、　４）１）、ｔｔ＋（ｓ、
　２Ｈ）、＆＠＠（ｄ、　！ＩＩ）、７．０５（（Ｌ、
　２Ｈ）、７．１０（ｌｉ、５Ｈ）、７．３７（−１５
Ｈ）本物質のマススペクトルは分子イオンビークを”／
Ｉ　＠　６７に示す。
上記によシ本物質はａ−（Ｎ−ベンジロキシカルボエル
−Ｎ−）ｌチル−Ｌ−パリルーＬ−フェニルアラニル）
−（→−１−アミノー２−（４−ヒドロキシフェニル）
エチルホスホン酸ジエチルと特定される。
参考例翫 参考例３で得られた化合物１５１９をメタノール２ｄに
溶解し、１０％−パラジウム−炭素１（１９を加え、室
温下１５時間接接触覚を行なう。触媒を戸別し、Ｆ液を
減圧留去後、クロロホルム：メタノール＝９：１の混合
湊１１５０ｓｌに溶解し、短かめのシリカゲルカ２ムク
ロマＦグラフィーに通塔する。溶出液を減圧留去後、メ
タノールより再結晶するととＫより、目的物、である無
色針状結晶１０ｉＩｆ（収率８・嚢）を得る。
得られた化合物の物性が次に示される。
一点　：　　２９２〜２９４°（ｄ＠ｃ）（（Ｘ　）”
；　＝　−６＆、５＠（ＣＧ、１０％Ｍ＠０Ｈ）ＩＲ（
ＫＢｒ）　：　３２４０．１１３３．１５４４．１１９
９．１０４１１．１０２０３−” ’Ｈ−ＮＩＩＲ（ＣＤ、ＯＤ）　主ナピー　クハδ：　
０．７１（４％３Ｈ）、６．８２（ｔ、　３Ｈ）、１．
３１（ｔ、　＠ｉｔ）、ｌｉ４（ｇ、３Ｈ）、ｔｘ（ｍ
、４ａ）、ｌｉ４（ｊ、２Ｈ）、　ａｓｓ（１，ｚａ）
、７．００（（１，２）１）、７．０４（（１，２Ｈ）
本物質のマススペクトルは分子イオンビークを％５９１
に示す。
上記によシ本物質はＮ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイ
シル−Ｌ−チロシル）−（−）−１−アミノ−２−（４
−ヒドロキシフェニル）エチルホスホン酸ジエチルと特
定される。
参考例６゜ 参考例４で得られた化食物１７１９をメタノール−酢酸
（９：　１　’）　１−に溶解し、１０−パラジウム−
炭素１０１９を加え１日接触還元を行なう。
触媒をｒ別後、Ｐ液を減圧留去し、残渣を分域用シリカ
ゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル＝ｌ　：　１　）Ｋて分離して、目的化金物である無
色ガラス状物質ｓｑ（収率４１−）を得る。
得られた化合物Ｏ物性が次に示される。
〔α）ｙ＝−４０，９°（ｃａｓｓ、Ｍｅｏｎ　）ＩＲ
（ＣＨｅ：ｊ、）　：　３３１０，１１７３．１・６１
．１５ｍ）９．１２２７．１０４１，１・ｌＱａｍ−”
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）主なピークはａ　：　ａｙ
ｏ（ｄ、　３Ｈ）、（Ｌ７＠（ａ、ＩＨ）、１．ａｓ（
ｔ、　ＩＨ）、ｔｓｓ（ｇ、３Ｈ）、１６２（（１，Ｉ
Ｈ）、ｔｔａ（ｍ％４Ｈ）、＆＠４（１１，２Ｈ）、７
．０４（ｄ、２Ｈ）、７．２２（＃、５Ｈ）本物質のマ
ススペクトル紘分子イオンピークをｍ／Ｈ５３３に示す
。
上記によプ本物質はＮ−（Ｎ−メチル−Ｌ　−パリルー
Ｌ−７エニルア２ニル）−（−）−１−アミノ−２−（
４−ヒドロキシフェニル）エチルホスホン酸ジエチルと
特定される。
参考例７゜ 参考例５で得られ良化合物ｚｗＩｆを２０−臭化水素酸
−酢酸溶液ａ３−に溶解し、室温下４時間放置する０反
応液に水５１１ＬＩを加え、２Ｎ−苛性ソーダ水溶液で
ＰＨ２に調整し、）ＩＰ−２０（三菱化成製、非イオン
性多孔性柵脂）に通塔し水で洗浄後、０．ＩＮ−アンモ
ニア性５ｏ優メタノール水溶液で溶出し、溶媒を減圧乾
−することＫよシ粗生成物を１１ｑ得る。粗生成物を少
量のメタノールに溶解し、鳥遮液体クロマトグラフィー
〔μＢＯｎｌａｐａｏｋ　ｃ、、　（ウ才−７−ス′　
社製）、（ＬＯＩＭ−酢酸アｙモ＝つＡ（ＰＨａ、ｏ）
ニアセトニトリル＝９＝１．４　ｄ　／　ｗｉｎ　Ｊに
て憚袴時間２７分の部分を集める。濃縮後、凍結乾鎌す
ることにより、椙製された目的化合物である白色囲体を
得る。
得られた化合物の物性が次に示される。
融点　：　　３０Ｇ℃以上 ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ！Ｏ、ｐＤ表５）主なピークはＪ：ａ
、５ｓ（Ｌ、　３Ｈ）、Ｑ、１１１（ｔ、　３Ｈ）、ｔ
ｏｏ（ｅ、３Ｈ）、１９１１（ｓｌ、　ＩＨ）、表ａｏ
（ｂ計、ＩＨ）、４Ｊ５（Ｌｄ、　ＩＨ）、４１８３（
ζ４Ｈ）、７．１４（１１，２Ｈ）、ｙ、ｚｏ（ａ、　
２Ｈ）上記により本物質はＮ−（Ｎ−アセデル−Ｌ−イ
ソｐイシルーＬ−チロシル）−（−）−１−アミノ−ｘ
−（４−ヒドロキシフェニル）エチルホスホン酸と特定
される。
同、本物質の降圧作用を示す実験結果を次に示す。
実験：観血的方法による降圧作用の渕定本実験は津田恭
介ら編；薬効の評価（１）薬理試験法（中）（医薬品開
発基礎講座Ｖ）地文書館（昭和４６年１０月１０日発行
）４６４〜４６８頁記載の方法に皐じて行った。
実験動物として３ｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ　Ｈｙｐｅ
ｒｔｅｎｓｉｖｅＨａｔｌｌ（５ＨＲ）　（雄性、体重
３００〜４ｏｏｆ）１群３匹を用いた。該ラットにウレ
タン６００１Ｉｖ／Ｙ４およびα−クロ２０−ス６０Ｍ
／ｉ／ＫＦを腹腔内投与して麻酔し九。気管カニユーレ
で気道を確保し、血圧を左頚動脈に挿入し九ポリエチレ
ンカニユーレから圧トランスデユーサ（日本光電ＭＰ−
０，５）１１１：介してインク−オシログラフイーに記
録した。
薬物は、投与容量がａｉｄ／１００ｆとなるように生理
食塩水に溶解し、右故靜脈に挿入したカニユーレから静
脈内投与し、麻酔下での血圧変化を欄定した。
平均血圧の変化を第１ＩＮに示す。肯投与直前の４例の
平均血圧は１４１５土２１．３　ｍＨｆ（平均値士標準
−差）を示す・ 第　　　ＩＩＩＮ この結果本物質は降圧作用を有することがわかる。
参考例＆ 参考例６で得られた化合物１１９をｔｏｑＩＩ−臭化水
素酸−酢酸溶液ｃＬ３１Ｗｊｌ（溶解し、室温下４時間
放置する。実施例７と同様な旭理を行ない、粗生成物ｃ
Ｌｓｑを得る。粗生成物を少量のα０４Ｎ−背柱ソーダ
水溶液Ｋ１１ｌ鱗し、高速液体クロｉトゲラフイー（実
施例７と同一の条件）にて保持時間ｉ、ｓ分の部分を集
める。澁縮後、凍結軛燥することＫよシ、精製された目
的化合物である白色一体を得る。
得られた化合物の物性が次に示される。
融点　：　　３０Ｇ℃以上 ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ、０１ｐＤ　１　ｔＪ　）　主＆　ヒ
−１ハ’　：α７１（（１，３Ｈ）、（Ｌ７Ｇ（１１，
３Ｈ）、１．７４（ａ、　３Ｈ）、λ６９（６、ＩＨ）
、ｔｏｓ（ｂｔ、　ｘＨ）、６Ｌ５３（ｄ、　２Ｈ）、
ｙ、ｏｔ（Ｌ、２Ｈ）、７．３４（＃、　５）１）上記
によシ本物質はＮ−（Ｎ−メチル−Ｌ　−ハＩＪ　ルー
　Ｌ−フェニル−アラニル＞−＜→−１−アミノ−２−
（４−ヒバロキシフェニル）エチルホスホ／酸と特定さ
れる。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）　　式ω ０ワ （式中、Ｒｄ水素、低級アルキルまたは置換あるいは非
    置換アリールアルキルを、Ｒ１は水ぺｙテド合成で通常
    用いられているアミノ基Ｏ保護基を示し、Ｙは水素、水
    酸基またはＯＹ、（Ｙ、はペプチド合成で一般的に用い
    られる水酸基の保護基）を示す〕で示される基を、Ｚは
    水素またはＹｌ（Ｙｌは前記と同義）で示される基をそ
    れぞれ示し、芳香族アミノ酸部分はＬ体であり、１−ア
    ミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルホスホン
    酸部分は負の比旋光度を有する）で表わされる化合物。
  2. （２）式のにおいてＲ，Ｒ，および２がいずれも水素で
    ある式（Ｉ）で表わされる特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。
  3. （３）式ωにおいてＲがＲ１（Ｒ′は低級アルキルまた
    け置換あるいは非置換アリールアルキルを示す）、ｚが
    ２“［ＺｌはＹ、（Ｙ、は前記と同義を薯 Ｘ−Ｎ−ＣＨ−Ｃ− ＨＩ＋ を示す）である式■で表わされる特許請求の範囲第１項
    記載Ｏ化合物。 ７′ す （４Ｊ　　上記の式■で表わされる化合物を加水分解部
    層することを特徴とする上記の式（１）で表わされる負
    の比旋光度を有する化合物の製造法。
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