JPS591268B2 - チアジアゾ−ル誘導体 - Google Patents
チアジアゾ−ル誘導体Info
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- JPS591268B2 JPS591268B2 JP53128146A JP12814678A JPS591268B2 JP S591268 B2 JPS591268 B2 JP S591268B2 JP 53128146 A JP53128146 A JP 53128146A JP 12814678 A JP12814678 A JP 12814678A JP S591268 B2 JPS591268 B2 JP S591268B2
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- thiadiazole
- acid
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- yield
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
- C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D285/135—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なチアジアゾール誘導体、更に詳細には次
の一般式（Ｉ）、Ｒ＿２−Ｌ−ＣＯＮＨ−ＩＬ」 （Ｉ
） （式中、Ｒ＿１が水素原子でＲ＿２が低級アルキル基、
アリール基又は低級アルキルチオ低級アルキル基を示す
か、あるいはＲ＿１とＲ＿２が一緒になつてアルキレン
基を示す）で表わされるチアジアゾール誘導体及びその
酸付加塩瘉こ関する。
の一般式（Ｉ）、Ｒ＿２−Ｌ−ＣＯＮＨ−ＩＬ」 （Ｉ
） （式中、Ｒ＿１が水素原子でＲ＿２が低級アルキル基、
アリール基又は低級アルキルチオ低級アルキル基を示す
か、あるいはＲ＿１とＲ＿２が一緒になつてアルキレン
基を示す）で表わされるチアジアゾール誘導体及びその
酸付加塩瘉こ関する。
現在、悪性腫瘍及び白血病治療のための多くの抗腫瘍剤
が開発提供されているが、これらは何れも毒性が強く、
その使用に際しては充分な注意を払わなければならない
と共に、溶解性が良くないため製剤上に問題があり、必
ずしも満足しうるものではなかつた。
が開発提供されているが、これらは何れも毒性が強く、
その使用に際しては充分な注意を払わなければならない
と共に、溶解性が良くないため製剤上に問題があり、必
ずしも満足しうるものではなかつた。
斯る実情において、本発明者らは抗腫瘍剤について鋭意
研究を重ねた結果、上記（Ｉ）式で表わされるチアジア
ゾール誘導体及びその酸付加塩は毒性が極めて低く、優
れた抗腫瘍作用を有し、しかも特に当該酸付加塩は水に
溶け易いので、白血病及び肉腫、癌等の悪性腫瘍の治療
に有用であることを見出し、本発明を完成した。
研究を重ねた結果、上記（Ｉ）式で表わされるチアジア
ゾール誘導体及びその酸付加塩は毒性が極めて低く、優
れた抗腫瘍作用を有し、しかも特に当該酸付加塩は水に
溶け易いので、白血病及び肉腫、癌等の悪性腫瘍の治療
に有用であることを見出し、本発明を完成した。
本発明化合物（１）は、例えば次の反応式に従つて、ア
ミノ酸（■）又はその反応性誘導体に２−アミノ−１、
３、４−チアジアゾーノＬ−（１１１）又はその反応性
誘導体を反応せしめることにより製造される。
ミノ酸（■）又はその反応性誘導体に２−アミノ−１、
３、４−チアジアゾーノＬ−（１１１）又はその反応性
誘導体を反応せしめることにより製造される。
Ｒ＿１ Ｎ−Ｎ
Ｒ＿２−今−ＣＯＯＨ＋スＳ」−→
ＮＨ２Ｈ２Ｎ
（■） （Ｂ
Ｒ＿２↓ｃ−ＣＯＮＨ−ｌ−Ｌ、」
（Ｉ）
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有する）本発明方
法の原料化合物（１１は例えばＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．４Ｏ
，６４２（１９０７）に記載の方法により好収率で容易
に製造される。
法の原料化合物（１１は例えばＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．４Ｏ
，６４２（１９０７）に記載の方法により好収率で容易
に製造される。
本発明方法の反応はペプチド合成の分野で汎用されてい
るものを何れも利用できる。
るものを何れも利用できる。
アミノ酸（９）のアミノ基は縮合反応に先立つて保護し
ておくのが好ましく、この保護基としては、例えばアセ
チル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、ｐ−ニトロベ
ンゾイル基等のアシル基；エチルオキシカルボニル基、
第三ブチルオキシカルボニル基、第三アミルオキシカル
ボニル基等のアルキルオキシカルボニル基；シクロヘキ
シルオキシカルボニル基等のシクロアルキルオキシカル
ボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカル
ボニル基；ｏ−ニトロフエノキシカルボニル基等のアリ
ールオキシカルボニル基並びにプタロール基、若しくは
サリジリデン基の如きシツフ塩基型の保護基などを挙げ
ることができる。
ておくのが好ましく、この保護基としては、例えばアセ
チル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、ｐ−ニトロベ
ンゾイル基等のアシル基；エチルオキシカルボニル基、
第三ブチルオキシカルボニル基、第三アミルオキシカル
ボニル基等のアルキルオキシカルボニル基；シクロヘキ
シルオキシカルボニル基等のシクロアルキルオキシカル
ボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカル
ボニル基；ｏ−ニトロフエノキシカルボニル基等のアリ
ールオキシカルボニル基並びにプタロール基、若しくは
サリジリデン基の如きシツフ塩基型の保護基などを挙げ
ることができる。
縮合反応は次の方法より適宜選択して実施することがで
きる。１遊離のＮ一保護アミノ酸（９）と２−アミノ−
１，３，４−チアジアゾーノ抑を脱水剤あるいは縮合剤
の存在下に反応させる。
きる。１遊離のＮ一保護アミノ酸（９）と２−アミノ−
１，３，４−チアジアゾーノ抑を脱水剤あるいは縮合剤
の存在下に反応させる。
脱水剤としては、例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミドなどが、縮合剤としては、例えばタロル炭
酸工スチル類；クロル亜リン酸ジエステル、ジクロル亜
リン酸モノエステル、ピロ亜リン酸テトラエチル等の亜
リン酸エステル類などが使用される。２Ｎ一保護アミノ
酸（ｎ）の反応性誘導体と２−アミノ−１，３，４−チ
アジアゾ一櫨辿を反応させる。
ルボジイミドなどが、縮合剤としては、例えばタロル炭
酸工スチル類；クロル亜リン酸ジエステル、ジクロル亜
リン酸モノエステル、ピロ亜リン酸テトラエチル等の亜
リン酸エステル類などが使用される。２Ｎ一保護アミノ
酸（ｎ）の反応性誘導体と２−アミノ−１，３，４−チ
アジアゾ一櫨辿を反応させる。
Ｎ一保護アミノ酸の反応性誘導体としては、例えば酸塩
化物、アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステル
例えばフエニルエステル、シアノメチルエステル、Ｎ−
オキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−オキシフタル酸イ
ミドエステルなどの他ペプチド合成において使用されて
いるものを利用できる。３Ｎ一保護アミノ酸（…）と２
−アミノ−１，３，４ーチアジアゾール（自）の反応性
誘導体とを反応させる。
化物、アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステル
例えばフエニルエステル、シアノメチルエステル、Ｎ−
オキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−オキシフタル酸イ
ミドエステルなどの他ペプチド合成において使用されて
いるものを利用できる。３Ｎ一保護アミノ酸（…）と２
−アミノ−１，３，４ーチアジアゾール（自）の反応性
誘導体とを反応させる。
当該反応性誘導体としては、例えばイソシアナート、ホ
スフアゾ化合物などが挙げられる。これらの縮合反応を
実施するには、使用する原料によつて異なるが、一般に
は無水条件下、溶媒の存在叉は不存在下に、両原料化合
物の略等量を−７０叉Ｃ〜２５０℃の温度で１〜３０時
間反応させる。反応生成物の分離精製は常法によつてな
し得る。斯くして得られる縮合成積体のアミノ基の保護
基の脱離は、常法によつて行われるが、就中特にパラジ
ウム、白金、ラネーニツケル等を触媒として用いる接触
還元法；液体アンモニアと金属リチウム叉は金属ナトリ
ウムを用いて還元する方法：氷酢酸、ジオキサン、ニト
ロメタン、四塩化炭素、亜リン酸ジエチル、エタノール
、トリフルオル酢酸等の洛媒中で臭化水素、塩化水素、
ヨウ化水素等を反応させる方法が好ましい。
スフアゾ化合物などが挙げられる。これらの縮合反応を
実施するには、使用する原料によつて異なるが、一般に
は無水条件下、溶媒の存在叉は不存在下に、両原料化合
物の略等量を−７０叉Ｃ〜２５０℃の温度で１〜３０時
間反応させる。反応生成物の分離精製は常法によつてな
し得る。斯くして得られる縮合成積体のアミノ基の保護
基の脱離は、常法によつて行われるが、就中特にパラジ
ウム、白金、ラネーニツケル等を触媒として用いる接触
還元法；液体アンモニアと金属リチウム叉は金属ナトリ
ウムを用いて還元する方法：氷酢酸、ジオキサン、ニト
ロメタン、四塩化炭素、亜リン酸ジエチル、エタノール
、トリフルオル酢酸等の洛媒中で臭化水素、塩化水素、
ヨウ化水素等を反応させる方法が好ましい。
以上の如くして得られた（１）式の化合物は、常法によ
つて生理的に許容される水溶性の酸付加塩とすることが
できる。
つて生理的に許容される水溶性の酸付加塩とすることが
できる。
付加塩の形成に使用される酸としては、例えば塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸；酢
酸、プロピオン酸、ジクロル酢酸、ベンジル酸、サリチ
ル酸、蓚酸、マロン酸、アジピン酸、マレイン酸、フマ
ル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸等の有機酸が
挙げられる。次に、本発明化合牧０）の代表的なものに
ついて急性毒性及び抗腫瘍作用を試験した結果を示す。
化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸；酢
酸、プロピオン酸、ジクロル酢酸、ベンジル酸、サリチ
ル酸、蓚酸、マロン酸、アジピン酸、マレイン酸、フマ
ル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸等の有機酸が
挙げられる。次に、本発明化合牧０）の代表的なものに
ついて急性毒性及び抗腫瘍作用を試験した結果を示す。
なお、本発明化合物中、光学活性について何らの記載の
ないものはＤＬ体を示す。試験化合物Ａ：２−ロイシル
アミド一１，３，４−チアジアゾール塩酸塩試験化合物
Ｂ；２−イソロイシルアミド一１，３，４ーチアジアゾ
ール塩酸塩試験化合物Ｃ；２−バリルアミド一１，３，
４−チアジアゾール塩酸塩試験化合物Ｄ；２−メチオニ
ルアミド一１，３，４−チアジアゾール塩酸塩試験化合
物Ｅ；２−α−フエニルグリシルアミド一１，３，４−
チアジアゾール臭化水素酸塩試験化合物Ｆ；２−シクロ
ロイシルアミド一１，３，４−チアジアゾール塩酸塩１
鳥、性毒性 Ｄｄｙ系マウスに腹腔内投与した時の５０％致死量（Ｌ
Ｄ５Ｏ）をＬｉｔｃｎｆｉｅｌｄ−ＷｉｌｃＯｘＯｎ法
で検定した結果は、化合物Ｂでは３５７η／Ｋｇ、Ｆで
は１６５即／Ｋ９であつたが、他の化合物では１６００
即／Ｋ９以上であつた。
ないものはＤＬ体を示す。試験化合物Ａ：２−ロイシル
アミド一１，３，４−チアジアゾール塩酸塩試験化合物
Ｂ；２−イソロイシルアミド一１，３，４ーチアジアゾ
ール塩酸塩試験化合物Ｃ；２−バリルアミド一１，３，
４−チアジアゾール塩酸塩試験化合物Ｄ；２−メチオニ
ルアミド一１，３，４−チアジアゾール塩酸塩試験化合
物Ｅ；２−α−フエニルグリシルアミド一１，３，４−
チアジアゾール臭化水素酸塩試験化合物Ｆ；２−シクロ
ロイシルアミド一１，３，４−チアジアゾール塩酸塩１
鳥、性毒性 Ｄｄｙ系マウスに腹腔内投与した時の５０％致死量（Ｌ
Ｄ５Ｏ）をＬｉｔｃｎｆｉｅｌｄ−ＷｉｌｃＯｘＯｎ法
で検定した結果は、化合物Ｂでは３５７η／Ｋｇ、Ｆで
は１６５即／Ｋ９であつたが、他の化合物では１６００
即／Ｋ９以上であつた。
２抗腫瘍試験
（１） ＣＤＦｌ系マウス６匹を１群とし、これにｐ−
３８８癌細胞を１０−６個ずつ腹腔内に投与した。
３８８癌細胞を１０−６個ずつ腹腔内に投与した。
投与２４時間後及び５日後に時間後より化合物Ａ−Ｆを
生理食塩水に溶解して腹腔内に投与した。このときの無
処置群の生存日数の比を百分率（５）で表わしたものを
延命効果として示した。その結果は下記の様であつた。
（２） Ｌｌ２ｌＯ，エールリツヒ固形癌、クロツカ一
肉腫に対しても本発明化合物の投与により著しい延命効
果が認められた。
生理食塩水に溶解して腹腔内に投与した。このときの無
処置群の生存日数の比を百分率（５）で表わしたものを
延命効果として示した。その結果は下記の様であつた。
（２） Ｌｌ２ｌＯ，エールリツヒ固形癌、クロツカ一
肉腫に対しても本発明化合物の投与により著しい延命効
果が認められた。
次に実施例を挙げて説明する。
実施例 １
（［） Ｎ−ベンジルオキシカルボニルロイシン９．６
９及びトリエチルアミン３．７９をクロロホルム１５０
ｍ１に溶解し、食塩一氷冷却下にクロル炭酸エチル３．
９９を滴下した。
９及びトリエチルアミン３．７９をクロロホルム１５０
ｍ１に溶解し、食塩一氷冷却下にクロル炭酸エチル３．
９９を滴下した。
この溶液を２時間撹拌したのち、２−アミノ−１，３，
４−チアジアゾール３．７ｙを加え、更に２４時間撹拌
した。反応液を水洗、乾燥したのち、溶媒を留去すれば
、融へ１１８〜１２０℃の白色結晶として２一Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルロイシルアミド一１，３，４−チ
アジアゾール９．０ｙ（収率７１％）を得た。（Ｉｉ）
上記アミノ保護体９．０ｙを２５％臭化水素一酢酸溶液
に加えて２時間反応させた。
４−チアジアゾール３．７ｙを加え、更に２４時間撹拌
した。反応液を水洗、乾燥したのち、溶媒を留去すれば
、融へ１１８〜１２０℃の白色結晶として２一Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルロイシルアミド一１，３，４−チ
アジアゾール９．０ｙ（収率７１％）を得た。（Ｉｉ）
上記アミノ保護体９．０ｙを２５％臭化水素一酢酸溶液
に加えて２時間反応させた。
反応液にエーテルを加え析出する結晶を濾取すれば、融
点２３２℃（分解）の白色結晶として２−ロイシルアミ
ド一１，３，４−チアジアゾールの臭化水素酸塩７．６
ｙ（定量的、通算収率７１％）を得た。（１１Ｄこの臭
化水素酸塩７．６９をイオン交換樹脂（アンバーライト
ＲＡ−４００）を用いて常法により脱塩すれば、融点１
８６℃（分解）の白色結晶として遊離塩基５．０ｙ（収
率９０％、通算収率６４％）が得られた。
点２３２℃（分解）の白色結晶として２−ロイシルアミ
ド一１，３，４−チアジアゾールの臭化水素酸塩７．６
ｙ（定量的、通算収率７１％）を得た。（１１Ｄこの臭
化水素酸塩７．６９をイオン交換樹脂（アンバーライト
ＲＡ−４００）を用いて常法により脱塩すれば、融点１
８６℃（分解）の白色結晶として遊離塩基５．０ｙ（収
率９０％、通算収率６４％）が得られた。
得られた遊離塩基５．０ｙを２０％塩化水素−エタノー
ル洛液を用いて塩酸塩とし、エタノールより再結晶すれ
ば、融点２０３℃（分解）の無色プリズム晶として２−
ロイシルアミド一１，３，４−チアジアゾール塩酸塩５
．５９（収率８５％、通算収率６１％）が得られた。元
素分析値；Ｃ３Ｈｌ．Ｎ４ＣｌＯＳとして０Ｖ） Ｎ−
ベンジルオキシカルボニルロイシンに代え、Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル一Ｌ−ロイシン及びＮ−ベンジルオ
キシカルボニル一Ｄ一ロイシンを使用し、（１）（９）
及び（１１０と同様に処理して、それぞれ２−Ｌ−ロイ
シルアミド一１，３，４ーチアジアゾール及び２−Ｄ−
ロイシルアミド一１，３，４−チアジアゾール並びにそ
れらの酸付加塩を得た。
ル洛液を用いて塩酸塩とし、エタノールより再結晶すれ
ば、融点２０３℃（分解）の無色プリズム晶として２−
ロイシルアミド一１，３，４−チアジアゾール塩酸塩５
．５９（収率８５％、通算収率６１％）が得られた。元
素分析値；Ｃ３Ｈｌ．Ｎ４ＣｌＯＳとして０Ｖ） Ｎ−
ベンジルオキシカルボニルロイシンに代え、Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル一Ｌ−ロイシン及びＮ−ベンジルオ
キシカルボニル一Ｄ一ロイシンを使用し、（１）（９）
及び（１１０と同様に処理して、それぞれ２−Ｌ−ロイ
シルアミド一１，３，４ーチアジアゾール及び２−Ｄ−
ロイシルアミド一１，３，４−チアジアゾール並びにそ
れらの酸付加塩を得た。
０２−Ｌ−ロイシルアミド一１，３，４−チアジアゾー
ル臭化水素酸塩 融点２１３〜２１９゜Ｃ（分解） 〔α〕２０＋６．７９Ｃ（ｃ＝２．１，Ｅｔ０Ｈ）Ｄ塩
酸塩 融点１９６〜１９９９Ｃ（分解） 〔α〕２０＋１８．０Ｃ（ｃ＝１．１，Ｍｅ０Ｈ）ＤＯ
２−Ｄ−ロイシルアミド一１，３，４−チアジアゾール
臭化水素酸塩 融点２１５〜２１９アＣ（分解） 〔α〕習−６．２５ア（ｃ二１．９，Ｅｔ０Ｈ）遊離塩
基融点１７０〜１７６゜Ｃ（分解） 〔α〕２０−１．７７Ｃ（ｃ＝０．２８，Ｅｔ０Ｈ）Ｄ
゛ ゜５塩酸塩 融点１９３〜１９９ Ｃ（分解） 実施例 ２ （１） Ｎ−ベンジルオキシカルボニルイソロイシン９
．６９、トリエチルアミン３．７９、クロロホルム１５
０ｍ１１クロル炭酸エチル３．９ｙ及び２ーアミノ−１
，３，４−チアジアゾール３．７９を用い実施例１（１
）と同様に反応処理をおこない融点１４５〜１４９℃の
白色結晶として２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルイソ
ロイシルアミド一１，３，４−チアジアゾール１０．３
ｆ！（収率８２％）を得た。
ル臭化水素酸塩 融点２１３〜２１９゜Ｃ（分解） 〔α〕２０＋６．７９Ｃ（ｃ＝２．１，Ｅｔ０Ｈ）Ｄ塩
酸塩 融点１９６〜１９９９Ｃ（分解） 〔α〕２０＋１８．０Ｃ（ｃ＝１．１，Ｍｅ０Ｈ）ＤＯ
２−Ｄ−ロイシルアミド一１，３，４−チアジアゾール
臭化水素酸塩 融点２１５〜２１９アＣ（分解） 〔α〕習−６．２５ア（ｃ二１．９，Ｅｔ０Ｈ）遊離塩
基融点１７０〜１７６゜Ｃ（分解） 〔α〕２０−１．７７Ｃ（ｃ＝０．２８，Ｅｔ０Ｈ）Ｄ
゛ ゜５塩酸塩 融点１９３〜１９９ Ｃ（分解） 実施例 ２ （１） Ｎ−ベンジルオキシカルボニルイソロイシン９
．６９、トリエチルアミン３．７９、クロロホルム１５
０ｍ１１クロル炭酸エチル３．９ｙ及び２ーアミノ−１
，３，４−チアジアゾール３．７９を用い実施例１（１
）と同様に反応処理をおこない融点１４５〜１４９℃の
白色結晶として２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルイソ
ロイシルアミド一１，３，４−チアジアゾール１０．３
ｆ！（収率８２％）を得た。
（４）このアミノ保護体１０．３ｙを２５％臭化水素一
酢酸浴液と実施例１（４）と同様に反応処理すれば、融
点２３６℃（分解）の白色結晶として２ーイソロイシル
アミド一１，３，４−チアジアゾール・臭化水素酸塩８
．７ｙ（定量的、通算収率８１％）を得た。
酢酸浴液と実施例１（４）と同様に反応処理すれば、融
点２３６℃（分解）の白色結晶として２ーイソロイシル
アミド一１，３，４−チアジアゾール・臭化水素酸塩８
．７ｙ（定量的、通算収率８１％）を得た。
（１：！）これを実施例１（１１ｉ）と同様に脱塩すれ
ば融点９９〜１００℃（分解）の白色結晶として遊離塩
基５．３ｙ（収率８４％、通算収率６８％）を得た。
ば融点９９〜１００℃（分解）の白色結晶として遊離塩
基５．３ｙ（収率８４％、通算収率６８％）を得た。
更に実施例１と同様に塩酸塩を製し、エタノールより再
結晶すると、融点１９８℃（分解）の無色プリズム晶と
して２−イソロイシルアミド一１，３，４−チアジアゾ
ール・二塩酸塩６．４ｙ（収率７５％、通算収率６２％
）を得た。
結晶すると、融点１９８℃（分解）の無色プリズム晶と
して２−イソロイシルアミド一１，３，４−チアジアゾ
ール・二塩酸塩６．４ｙ（収率７５％、通算収率６２％
）を得た。
元素分析値；Ｃ３Ｈｌ６Ｎ４Ｃｌ２ＯＳとして実施例
３（１） Ｎ−ベンジルオキシカルボニルロイシン２６
。
３（１） Ｎ−ベンジルオキシカルボニルロイシン２６
。
５ｙ及び２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール１０
９をジオキサン８０ｍ１に溶解し、これにＮ，Ｎ′−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド２０．６ｙのジオキサン
２０ｍ１溶液を滴下して室温で２４時間撹拌した。
９をジオキサン８０ｍ１に溶解し、これにＮ，Ｎ′−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド２０．６ｙのジオキサン
２０ｍ１溶液を滴下して室温で２４時間撹拌した。
反応液より溶媒を減圧下に留去し、残留物を希エタノー
ルより再結晶すれば、融点１２１℃の白色結晶として、
２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルロイシルアミド一１
，３，４−チアジアゾール２０．９ｙ（収率５６％）が
得られた。（Ｉｉ）（：）で得られた縮合物２０．９９
を無水アルコール２００ＷＩＩ中で塩化パラジウムの存
在下に接触還元し、常法により分離精製すれば、融点１
８６℃（分解）の無色結晶として２−ロイシルアミド一
１，３，４−チアジアゾール１２ｙ（定量的、通算収率
５６％）を得た。
ルより再結晶すれば、融点１２１℃の白色結晶として、
２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルロイシルアミド一１
，３，４−チアジアゾール２０．９ｙ（収率５６％）が
得られた。（Ｉｉ）（：）で得られた縮合物２０．９９
を無水アルコール２００ＷＩＩ中で塩化パラジウムの存
在下に接触還元し、常法により分離精製すれば、融点１
８６℃（分解）の無色結晶として２−ロイシルアミド一
１，３，４−チアジアゾール１２ｙ（定量的、通算収率
５６％）を得た。
実施例 ４
（１）Ｎ−ベンジルオキシカルボニルイソロイシン２６
，５９及び２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール１
０ｙを用い、実施例３（１）と同様に反応、処理すれば
融点１４９℃の白色結晶としてＮ−ベンジルオキシカル
ボニルイソロイシルアミド一１，３，４−チアジアゾー
ル１９．５ｙ（収率５３％）が得られた。
，５９及び２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール１
０ｙを用い、実施例３（１）と同様に反応、処理すれば
融点１４９℃の白色結晶としてＮ−ベンジルオキシカル
ボニルイソロイシルアミド一１，３，４−チアジアゾー
ル１９．５ｙ（収率５３％）が得られた。
（１１）このＮ一保護体１９．５ｙを用いて実施例１（
１１）と同様に反応処理すれば、融点９９〜１００実Ｃ
（分解）の無色結晶として２−イソロイシルアミド一１
，３，４−チアジアゾール１１．４ｙ（定量的、通算収
率５３％）を得た。
１１）と同様に反応処理すれば、融点９９〜１００実Ｃ
（分解）の無色結晶として２−イソロイシルアミド一１
，３，４−チアジアゾール１１．４ｙ（定量的、通算収
率５３％）を得た。
実施例 ５
（１）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル一α−フエニルグ
リシン１０ｙ１トリエチルアミン３．６ｙ１クロロホル
ム１５０ｍ１，クロル炭酸エチル３．８ｙ及び２−アミ
ノ−１，３，４−チアジアゾール３．６ｙを用い、実施
例１（１）と同様に反応処理し、融点１７２〜１７４℃
の白色結晶として２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル一
α−フエニルグリシルアミド一１，３，４−チアジアゾ
ール８．２９（収率６３％）を得た。
リシン１０ｙ１トリエチルアミン３．６ｙ１クロロホル
ム１５０ｍ１，クロル炭酸エチル３．８ｙ及び２−アミ
ノ−１，３，４−チアジアゾール３．６ｙを用い、実施
例１（１）と同様に反応処理し、融点１７２〜１７４℃
の白色結晶として２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル一
α−フエニルグリシルアミド一１，３，４−チアジアゾ
ール８．２９（収率６３％）を得た。
（Ｉｉ）上記アミノ保護体８．２９を２５％臭化水素酸
−酢酸溶液で処理し、水より再結晶すれば、融点２３９
℃（分解）の無色プリズム晶として２−α−フエニルグ
リシルアミド一１，３，４−チアジアゾールの臭化水素
酸塩７．０ｙ（定量的、通算収率６３％）を得た。
−酢酸溶液で処理し、水より再結晶すれば、融点２３９
℃（分解）の無色プリズム晶として２−α−フエニルグ
リシルアミド一１，３，４−チアジアゾールの臭化水素
酸塩７．０ｙ（定量的、通算収率６３％）を得た。
元素分析値；ＣｌＯＨ，ｌＮ４ＯＳＢｒとしてこれを脱
塩すると融点１６０℃（分解）の白結晶として遊離塩基
が得られた。
塩すると融点１６０℃（分解）の白結晶として遊離塩基
が得られた。
実施例 ６
（１）Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチオニン９．５
ｙ１トリエチルアミン３．４ｙ，クロロホルム１５０Ｔ
ＩＩ１クロル炭酸エチル３，７９及び２一アミノ一１，
３，４−チアジアゾール３．４ｙを用いて実施例１（１
）と同様に反応処理し、融点１５５〜１５９℃の白色結
晶として２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチオニル
アミド一１，３，４−チアジアゾール１０．３ｙ（収率
８４％）を得た。
ｙ１トリエチルアミン３．４ｙ，クロロホルム１５０Ｔ
ＩＩ１クロル炭酸エチル３，７９及び２一アミノ一１，
３，４−チアジアゾール３．４ｙを用いて実施例１（１
）と同様に反応処理し、融点１５５〜１５９℃の白色結
晶として２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチオニル
アミド一１，３，４−チアジアゾール１０．３ｙ（収率
８４％）を得た。
（４）上記アミノ保護体１０．３ｙをアニソールに懸濁
し、メチルエチルスルフイド７ｍｌ及び２５％臭化水素
酸一酢酸溶液を加え、常温で１時間反応させた。反応液
を常法により処理すれば融点２０７℃（分解）の白色結
晶として、２−メチオニルアミド一１，３，４−チアジ
アゾールの臭化水素酸塩８．８９（定量的、通算収率８
４％）を得た。（１１Ｄこの臭化水素酸塩をアンバーラ
イトＩＲＡ一４００により脱塩すると、融点１５０〜１
５３℃（分解）の白色結晶として遊離塩基６．１９（収
率９４％、通算収率７８％）が得られた。
し、メチルエチルスルフイド７ｍｌ及び２５％臭化水素
酸一酢酸溶液を加え、常温で１時間反応させた。反応液
を常法により処理すれば融点２０７℃（分解）の白色結
晶として、２−メチオニルアミド一１，３，４−チアジ
アゾールの臭化水素酸塩８．８９（定量的、通算収率８
４％）を得た。（１１Ｄこの臭化水素酸塩をアンバーラ
イトＩＲＡ一４００により脱塩すると、融点１５０〜１
５３℃（分解）の白色結晶として遊離塩基６．１９（収
率９４％、通算収率７８％）が得られた。
（代）この遊離塩基を２０％塩酸−エタノール溶液で処
理し、エタノールより再結晶すれば、融点１９３〜１９
４℃（分解）の無色鱗片状晶として塩酸塩５．４ｆ！（
収率７６％、通算収率６０％）が得られた。元素分析値
：Ｃ７Ｈｌ３ＯＳ２ＣｌとじＣ実施例 ７ （ｉ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニルシクロロイシン１
０ｙ、トリエチルアミン３．９ｙ１クロロホルム１５０
Ｔｆ１１１クロル炭酸エチル４．１ｙ及び２−アミノ−
１，３，４−チアジアゾール３．９９を用いて実施例１
（：）と同様に反応処理すれば、融点２２９〜２３３℃
の白色結晶として２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルシ
クロロイシルアミド一１，３，４−チアジアゾール８，
４ｙ（収率６４％）が得られた。
理し、エタノールより再結晶すれば、融点１９３〜１９
４℃（分解）の無色鱗片状晶として塩酸塩５．４ｆ！（
収率７６％、通算収率６０％）が得られた。元素分析値
：Ｃ７Ｈｌ３ＯＳ２ＣｌとじＣ実施例 ７ （ｉ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニルシクロロイシン１
０ｙ、トリエチルアミン３．９ｙ１クロロホルム１５０
Ｔｆ１１１クロル炭酸エチル４．１ｙ及び２−アミノ−
１，３，４−チアジアゾール３．９９を用いて実施例１
（：）と同様に反応処理すれば、融点２２９〜２３３℃
の白色結晶として２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルシ
クロロイシルアミド一１，３，４−チアジアゾール８，
４ｙ（収率６４％）が得られた。
（１！）上記アミノ保護体８．４ｙを２５％臭化水素酸
−酢酸溶液と常温で２時間反応させ、常法により処理す
れば、融点２３『Ｃ（分解）の白色結晶として２−シク
ロロイシルアミド一１，３，４−チアジアゾールの臭化
水素酸塩７。
−酢酸溶液と常温で２時間反応させ、常法により処理す
れば、融点２３『Ｃ（分解）の白色結晶として２−シク
ロロイシルアミド一１，３，４−チアジアゾールの臭化
水素酸塩７。
１９（定量的、通算収率６４％）が得られた。
（１！Ｄ上記臭化水素酸塩の水洛液に水酸化ナトリウム
を加えて塩基ｌとした後、常法により処理すれば、融点
１２５〜１２７℃（分解）の白色結晶として遊離塩基４
．５ｙ（収率８８％、通算収率５６％）が得られた。
を加えて塩基ｌとした後、常法により処理すれば、融点
１２５〜１２７℃（分解）の白色結晶として遊離塩基４
．５ｙ（収率８８％、通算収率５６％）が得られた。
（１Ｖ）この遊離塩基を等量の濃塩酸で処理し、エタノ
ールより再結晶すれば、融点１９９゜Ｃ（分解）の無色
プリズム晶４．８ｙ（収率９１％、通算収率５１％）が
得られた。
ールより再結晶すれば、融点１９９゜Ｃ（分解）の無色
プリズム晶４．８ｙ（収率９１％、通算収率５１％）が
得られた。
元素分析値；Ｃ８Ｈｌ３Ｎ４ＯＳＣｌとして実施例 ８
（ｉ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニルバリン１０ｙ１ト
リエチルアミン４．１ｙ１クロロホルム１５０ｄ１クロ
ル炭酸エチル４．４ｙ及び２−アミノ−１，３，４−チ
アジアゾール４．１９を用いて実施例１（［）と同様に
反応処理すれば、融点１６２〜１６４℃の白色結晶とし
て、２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルバリルアミド一
１，３，４−チアジアゾール１０．５ｙ（収率７９％）
が得られた。
（ｉ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニルバリン１０ｙ１ト
リエチルアミン４．１ｙ１クロロホルム１５０ｄ１クロ
ル炭酸エチル４．４ｙ及び２−アミノ−１，３，４−チ
アジアゾール４．１９を用いて実施例１（［）と同様に
反応処理すれば、融点１６２〜１６４℃の白色結晶とし
て、２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルバリルアミド一
１，３，４−チアジアゾール１０．５ｙ（収率７９％）
が得られた。
（１；）上記アミノ保護体１０．５ｙを２５％臭化水素
酸一酢酸で処理すれば、融点２３６℃（分解）の白色結
晶として２−バリルアミド一１，３，４一チアジアゾー
ルの臭化水素酸塩８．８９（定量的、通算収率７９％）
が得られた。（１１１）この臭化水素酸塩をアンバーラ
イトＲＡ一４００を用いて脱塩すれば、融点１０４〜１
０６℃（分解）の白色結晶として遊離塩基５．４ｙ（収
率８６％、通算収率６８％）が得られた。
酸一酢酸で処理すれば、融点２３６℃（分解）の白色結
晶として２−バリルアミド一１，３，４一チアジアゾー
ルの臭化水素酸塩８．８９（定量的、通算収率７９％）
が得られた。（１１１）この臭化水素酸塩をアンバーラ
イトＲＡ一４００を用いて脱塩すれば、融点１０４〜１
０６℃（分解）の白色結晶として遊離塩基５．４ｙ（収
率８６％、通算収率６８％）が得られた。
ＣｉＶｌ（１１Ｄで得られた遊離塩基を等量の濃塩酸で
処理し、エタノールより再結晶すれば、融点２１８℃（
分解）の無色プリズム晶として、塩酸塩５．５．９ｙ（
収率９３％、通算収率６３％）が得られた。元素分析値
；Ｃ７Ｈｌ２Ｎ４ＯＳＣｌとして（ＶＮ−ベンジルオキ
シカルボニルバリンに代え、Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル一Ｌ−バリン及びＮ−ベンジルオキシカルボニル一
Ｄ−バリンを使用し、（１）〜（株）と同様に処理して
、それぞれ２−Ｌ−バリルアミド一１，３，４−チアジ
アゾール及び２−Ｄ−バリルアミド一１，３，４−チア
ジアゾール並びにこれらの酸付加塩を得た。
処理し、エタノールより再結晶すれば、融点２１８℃（
分解）の無色プリズム晶として、塩酸塩５．５．９ｙ（
収率９３％、通算収率６３％）が得られた。元素分析値
；Ｃ７Ｈｌ２Ｎ４ＯＳＣｌとして（ＶＮ−ベンジルオキ
シカルボニルバリンに代え、Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル一Ｌ−バリン及びＮ−ベンジルオキシカルボニル一
Ｄ−バリンを使用し、（１）〜（株）と同様に処理して
、それぞれ２−Ｌ−バリルアミド一１，３，４−チアジ
アゾール及び２−Ｄ−バリルアミド一１，３，４−チア
ジアゾール並びにこれらの酸付加塩を得た。
０２−Ｌ−バリルアミド一１，３，４−チアジアゾーノ
レ臭化水素酸塩 融点２２９〜２３０℃（分解） 〔α〕？＋２１．６℃（Ｃ＝１。
レ臭化水素酸塩 融点２２９〜２３０℃（分解） 〔α〕？＋２１．６℃（Ｃ＝１。
３，Ｍｅ０Ｈ）遊離塩基
融点１２５〜１２６℃（分解）
〔α〕も０＋１６．５（（ｃ＝１．３，Ｍｅ０Ｈ）塩酸
塩融点２０３〜２０４℃（分解） 〔α〕も０＋３５．０（（ｃ＝１．０，Ｍｅ０Ｈ）０２
−Ｄ−バリルアミド一１，３，４−チアジアゾーノレ臭
化水素酸塩 融点２２２〜２２７℃（分解） 〔α〕Ｋ−１９．７℃（ｃ＝１．４，Ｍｅ０Ｈ）遊離塩
基融点１２６〜１２８℃（分解） 〔αイ一４．５５８（ｃ−１．１，Ｍｅ０Ｈ）塩酸塩融
点１９９〜２００℃（分解）
塩融点２０３〜２０４℃（分解） 〔α〕も０＋３５．０（（ｃ＝１．０，Ｍｅ０Ｈ）０２
−Ｄ−バリルアミド一１，３，４−チアジアゾーノレ臭
化水素酸塩 融点２２２〜２２７℃（分解） 〔α〕Ｋ−１９．７℃（ｃ＝１．４，Ｍｅ０Ｈ）遊離塩
基融点１２６〜１２８℃（分解） 〔αイ一４．５５８（ｃ−１．１，Ｍｅ０Ｈ）塩酸塩融
点１９９〜２００℃（分解）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１が水素原子でＲ＿２が低級アルキル基、
アリール基又は低級アルキルチオ低級アルキル基を示す
か、あるいはＲ＿１とＲ＿２が一緒になつてアルキレン
基を示す）で表わされるチアジアゾール誘導体又はその
酸付加塩。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP53128146A JPS591268B2 (ja) | 1978-10-18 | 1978-10-18 | チアジアゾ−ル誘導体 |
| US06/203,152 US4382142A (en) | 1978-10-18 | 1980-11-03 | Thiadiazole derivatives and process for preparing same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP53128146A JPS591268B2 (ja) | 1978-10-18 | 1978-10-18 | チアジアゾ−ル誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5555175A JPS5555175A (en) | 1980-04-22 |
| JPS591268B2 true JPS591268B2 (ja) | 1984-01-11 |
Family
ID=14977517
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP53128146A Expired JPS591268B2 (ja) | 1978-10-18 | 1978-10-18 | チアジアゾ−ル誘導体 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4382142A (ja) |
| JP (1) | JPS591268B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60109582A (ja) * | 1983-11-17 | 1985-06-15 | Yoshitaro Takatori | Ｎ―ホルミルアミドチアジアゾール誘導体を包含してなる制癌剤 |
| PH22520A (en) * | 1984-11-12 | 1988-10-17 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Heterocyclic compounds having 4-lover alkyl-3-hydroxy-2-lower alkyl phenoxy-lower alkylene-y-group, and process of producing them |
| US5177215A (en) * | 1984-11-12 | 1993-01-05 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic compounds and pharmaceutical use thereof |
| JPWO2004111023A1 (ja) * | 2003-06-10 | 2006-07-27 | 協和醗酵工業株式会社 | チアジアゾリン−１−オキシド誘導体 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4092148A (en) * | 1970-02-17 | 1978-05-30 | Air Products And Chemicals, Inc. | Amide derivatives of 1,3,4-thiadiazoles |
-
1978
- 1978-10-18 JP JP53128146A patent/JPS591268B2/ja not_active Expired
-
1980
- 1980-11-03 US US06/203,152 patent/US4382142A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4382142A (en) | 1983-05-03 |
| JPS5555175A (en) | 1980-04-22 |
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