JPS58124784A - 新規な２−アミノ−１，３，４−チアジアゾ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な２−アミノ−１，３，４−チアジアゾー
ル誘導体、更に詳細には次の一般式（１３、Ｎ□ ｎはＯ又は１を示すン で表わされる２−アミノ−１，６，４−チアシアプール
誘導体及びその酸付加４ｉＣ関する。

現在、悪性帽瘍及び白血病治療のため、多くの抗種瘍剤
が開発提倶されているが、これらは何れも毒性が強く、
その使用に際しては光分な注意Ｙ払わなければならな匹
と共に、溶解性が曵くないアこめ製剤上問題があり、必
ずしも満足しつるものでを工なかった。

斯る実・嘴において、本発明者らはＶＣ，ｌ！１ｍ剤に
ついて鋭意研究ｖｔねた結果、上紀式（１１で表わされ
る２−アミノ−１，３，４−チアシア〜戸−ル鐸導体及
びその酸付加塩は毒性が極めて低く、優れた抗禰瘍作用
χ有し、白血病及び肉腫、癌等の悪性鳩瘍の治療に有用
であることン見い出し、木兄明奮完成し７Ｌ　６ 本発明化合物中は１例えば次の灰石式に従って、アミム
［■）又はその反応性誘導体に２−アンノー１．３．４
−チアシア・戸−ルｔｌｌ又はその反応性誘導体ｔ１反
応せしめることにエリ製造される。

（式中、Ｒ及びｎは前記の意味Ｙ有する）本発明方法の
原料化合物（ＩＩＩは例えばＯｈ＠ｍ、　Ｂ＠ｒ。

４０．６４２（１９０７）にｆ！蛎の方法により好収率
で容易１ｃ襄造される。

本発明方法の反応はペプチド合成の分野で汎用されてい
るものを何れも利用で會る。

アミノ酸（［１１のアミノ基は曙合反応に先立って保護
しておくのが好ｆＬ（、この保ｍ４としては、例えばア
セチル基、プロピオニル基、ベンψイル基、ｐ−ニトロ
ペン１戸イル基等のアシル眉；エチルオキシカルボニル
層、第三デチルオキシカルゲニル基、第三アミルオキシ
カルボニル基等のアルキルオキシカルぜニル基；シクロ
へキシルオキシカルボニル基等のシクロアルキルオキシ
カルぜニル基；ペンシルオキシカルイニル基、ｐ−メト
キシベンジルオキシカルぜニル基等のアラルキルオキシ
カルはニル基；Ｏ−ニトロフェノキシカルＭニル基等の
アリールオキシカルボニル基詑ヒにフタロイル基、若し
くはサリシリデン基のＥきシッフ［基型の保傾基などＹ
挙げることができる。

鑵合反応は次の方法より適宜選択して実施することがで
きる。

■　遊離のＮ−保接アミノ震（幻と２−アミノ−１，３
，４−チアシア・ｌ−ル（２）を脱水剤あるいは縮合剤
の存在下に反応させる。脱水剤としては、洞見ばＮ、Ｎ
’　−ジシクロへキシルカルボジイミドなどが、ａＩ合
剤としては、例えばクロル炭酸エステル類；クロル亜す
ン酸ゾエステル、ジクロル、亜リン酸モノエステル、ピ
ロ屯リン酸テトラエチル等の亜リン酸エステル類などが
使用される。

■　Ｎ−保鏝アきノ酸＋ＩＩＩの反応性誘導体と２−ア
建ノー１．３．４−チアシア・戸−ル［）Ｖ反応させる
。Ｎ−保護アミノ酸の反応性誘導体としては、例えば酸
塩化物、アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステ
ル例えばフェニルエステル、シアノメチルエステル、Ｎ
−オキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−オキシフタル酸
イミドエステルなどの他ペプチド合成において使用され
ているものを利用できる。

■　Ｎ−保護アミノ酸（■）と２−アンノー１．３゜４
−チアシア・戸−ル（２）の反応性誘導体とＹ反応させ
る。当膣反応性誘導体としては、例えばイソシアナート
、ホスファ・！化合物などが挙げられる。

これらの縮合反応を実施するには、便用する原料によっ
て異なるが、一般には無水条件下、溶媒の４仕又は不存
在下に１両原料化合物の略等ｔｖ−７０”０〜２５０℃
の温度で１〜３０時間反応さぜる。反応生成物の分離ｎ
１１１は常法によってなし得る。

斯くして得られる縮合成績体のアミノ基の保睡基の脱１
１１１は、常法によって行われるが、就中特にパラジウ
ム、白金、ラネーニッケル等馨触媒として用いる接触還
元法；液体アンモニアと金属リチウム又は金属ナトリウ
ムＹ用いて還元する方法；氷酢酸、ジオキサン、ニトロ
メタン、四塩化炭素、亜リン酸ジエチル、エタノール、
トリフルオル酢酸等の溶媒中で臭化水素、塩化水素、１
つ化水素等Ｙ反応させる方法が好ましい。

また、ＩＩＩ式中式中０１ＯｋＸ麿０）１．−Ｎ−ＣＱ
−で表わされＱ る化合物は、前記方法のほか次の方法によっても夷造す
ることができる。

■　（■）式中Ｒが水素原子の化合物Ｙ用いて前記反応
Ｙ行いｉｌ＋式中式中水素原子の化合物Ｙ：ｌ＆造し、
これにｏｌｏＨ嘗０８黛−Ｎ−０００ｊｉ　ＩＮ）で表
わされるカルツマミＯ ン實又はその反応性誘導体χ反応させる。

＠　山式中Ｒが水素原子の化合物に ０ＩＯＨＩＩＯＨ，−ＮＨ−０００Ｊｉ　（ＶＪで表わ
されるｆ）ル１４ミン酸父はその反応性霞導体を反応さ
せて（１式の化合物となし１次いでこれχニトロン化す
る。

これらの方法は次の反応式で表わ丁ことができる。

以下余白 明　　　　　　　　　　−〜 閏−〇 Ｎ−（２−／ロロエチル）−１４−ニトロソカルバミン
！Ｉｌ（至）＆ヒＮ　−（２−クロロエチル）カルバミ
ン酸（ｖ）の反応性誘導体としては、酸塩化物、ニトロ
アミド、エステル、対応するインシアナートなど７便用
することができる。この縮合反応を実施するには、使用
する凍科によって真なるが、両凍科化合物の略等１馨溶
媒の存在下又は不存在下に０〜２５０℃で１〜６０時間
反応させる。溶媒としては、水−ジオキサン、テトラヒ
ｒロアラン、アルコール頌、アセトニトリル、ベンゼン
、エーテル、クロロホルム、塩化メチレン、ピリジンな
ど％を有用することができる。

ニトロソ化反応は常法によって行なえるが、例えば、酸
の存在下に唾硝酸の金属塩又はアルキルエステルγ反石
させる方法、塩化ニトロシル、三二嗜化窒素などのニト
ロアミドを作用させる方法などで行なうことができる。

１４、原料のアミノ化合物ｔｉｌｌとしては、Ｌ体、９
体、ＤＬ体の何れをも使用することかでき、本発明方法
によればこれらの光学活性は損われることな（、原料と
同じ光学活性Ｙ有する目的物Ｖ得ることができる。

以上の如くして得られた中成の化合物は、常法によって
生理的に許容される酸付加塩とすることができる。付加
塩の形成に使用される酸としては、例えば塩ｉ！２％夷
化水素酸、ヨウ化水素酸、釦り硝酸、リン酸等の無機酸
；ｔｎｅＩ＆、プロピオン酸、ジクロル酢酸、ベンジル
酸、サリチル醗、ｇ＊％Ｖロン酸、アゾピン酸、マレイ
ン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸等
の有機酸が挙げられる。

次に、本発明化合物中の代表的なものにつ＾て急性毒性
及び抗種瘍作用Ｙ試験した結ｊｌ！−を示す。

１、試験化合物 Ａ、２−（α−２−チェニルグリシル）アミノ−１，３
，４−チアシア１戸−ル堪１！Ｉ！堪８．２−（β−２
−？エニル了うニル）？Ｊソノ−，３，４−チアシア・
戸−ル塩酸堪０．１−（２−クロロエチル）−３−（（
，２−１，３，４−チアジアゾリル）カルパモイル−２
−４エニル）メチル−１−二トロ”）ＲＩＡＤ、１−（
２−クロロエチル）−３−（１−（２−１，３，４−チ
アシア・戸すル）カルバモイル−２−（２−チェニル〕
）エチル−１−ニトロノ尿素 ２、急性毒性 ｄｄＹ系の雄性マウスに経口投与ＣＰ、０．）及び腹腔
ｆ’［与（１−ｐ、ンした時の５０％ｔ：、死量（ＬＤ
ａｏ）′９ｔＬｌｔＯｈｆｌ＠ｌｄ　−ｗ１ｘｏｏｘｏ
ｎ法で検討シタ。

５抗腫瘍試験 ０ＤＦｌ系マウス６匹ｔ１群とし、これにＰ　−３８８
癌Ｍ［ＩＪＩｉｌｌｏ６個ずつ腹腔内投与した。投与１
日後及び５日後に、本化合物Ｙ生理食塩水に溶解（試験
化合物Ａ）もしくはアラビアイムに懸濁（試験化合物Ｂ
）して腹腔内に投与した。

このときの無処Ｒ群の生存日数に対する薬物投与群の生
存日数の比１に：６分率１％］で表わしたものを低音効
果とした。

４、結果 第１表 実施例１ （１）Ｎ−ベンジルオキシカルぜニル−α−２−チェニ
ルグリシン５．８．９及びトリエチルアミン２．１１ｖ
テトラヒドロ７ラン８０ｊｌＪに溶解し、食塩−水冷却
下にクロル炭酸エチル２．５１　ｙｔ滴下して２嗜間反
ろさせた後、２−アミノ−１，３，４−チアシフｒ−ル
２．０　！ｉχ加え更に２０時間攪拌した。

反応液を水洗、乾燥したのち、溶媒χ留去すると、融点
１５５℃（分解）の白色結晶として２−（Ｎ−ヘンジル
オキシカルビニル−α−２−チェニルグリシルコアミノ
−１，３，４−チアシア・戸−ル６．１　ｇ（収率８２
ｇ６）が得られた。

（−）前記縮合体６．１ｇ″４ｔ２５畳臭化水素−酢酸
溶液に加え、室温で２時間反応させ常法により処理する
と白色結晶の２−（α−２−チェニルグリシル）アミノ
−１，３，４−チアシア・戸−ルの臭化水素酸塩５．２
９　（定肴的）が得られた。

上記臭化水素酸塩５．２．９　Ｙイオン交換樹脂アンパ
ーライトエＲＡ−４００ン用いて脱塩すると、融点１４
８℃（分解）の淡黄色結晶として２−（α−２−？エニ
ｋｆ９’７に）７４ノー−、コ昏４−チアシア１戸−ル
の遊離塩Ｊｉ５・２ｇ（収車８６優ンが得られた。

上記遊離塩基３・２９ｙｔ塩化水素−エタノール！用い
て塩酸塩とし、エタノールより再結晶すると、融点２１
０℃（分解）の無色プリズム晶として２−（α−２−チ
ェニルグリシルノアミノ−１，３゜４−チアシアｆ　−
ルｔＤ４ｉ１ｔ１３．５１　（収率９５　％）が得られ
た。

実施例２ （１）　Ｎ−ベンジルオキシカルぎニル−β−２−チェ
ニルアラニン９．２１１７エチルアミン３．１，９゜ク
ロル炭酸エチル３．６ｇ及び２−アミノ−１，３゜４−
チアシア・！−ル３．ＩＩＩｖ用い、実施例１（１）と
同様に反応処理すると、融点６０℃の白色結晶として２
〜（Ｎ−ペンジルオキシカルゼニル−β−２−＋エニル
アラニル）７ミ／−１，３，４−？アジアプール９．９
　、Ｆ　（収率８５ｓ〕が得られた。

＋１）　　前記縮合体９．９１１　Ｙ　２５％臭化水素
−酢酸で実施例１　＋ｕと同様に処理すると、融点２０
５６Ｃ（分解）の白色結晶として２−（β−２−チェニ
ルアラニルノアき）−１，３，４−チアシアプールの臭
化水素酸塩８・５．９（定量的〕が得られた。

これンイオン交換樹脂で脱壜丁もと、融点％℃（分解］
の白色結晶として遊ｓ項一！　５．６　ＩＩＣ収本８Ｚ
ｓ）が得られた。

この遊間塩基５．６．９　？塩化水素−エタノールで処
理し、メタノールより再結晶すると、融点２０８　”Ｏ
（分解）の無色プリズム晶として塩酸塩５．５　ｇ（収
車８５嘩）が得られた。

実施例３ ［１１実施例１で得られる２−（α−２−チェニルグリ
シル）アミノ−１，３，４−チアジアゾール２．４ｇン
テトラヒドロフラン１５０１１４に＃解し。

２−クロロエチルイソシアナート１．１＃’に加えて室
温で２時間攪拌した。反応液より溶媒！留去すると、融
点２０５°Ｃ（分解）の淡黄色結晶として１−（２−ク
ロロエチル）−３−（（２−１，３゜４−チアジアゾリ
ル）カルバモイル−２−チェニル）メチル尿素３．０　
ｇ（収：ｓ８７嘩］が得られた。

＋１３　　上記化合物３．０　＃　Ｖ酢１１１３−と無
水酢酸１５ｄｏ混液に゛層温させ、０℃にて重硝酸す）
　＋７ウム５１ｔ徐々ＫＩＩＪえ、６時間反応させた。

反応液Ｙ氷水に注ぎ、析出する結晶χエタノールより再
結晶すると、融点１３９℃（分解）の淡黄色プリズム晶
として、１−　（２−クロロエチル）−３−（（２−１
，３，４−チアゾアゾリル〕カルバモイル−２−チェニ
ル）メチル−１−二トロン尿素２．５ｇ（収車７７チ〕
が得られた。

実施例４ （１）実施例２で得られる２−（β−チェニル了フラニ
ルアミノ−１，３，４−チフフフ１戸−ル５．１１、テ
トラヒドロ７ラン２００４及び２−クロロエチルイソシ
アナー）　２．Ｉ　ＩＩ’＆用い、実ｍｆｉ３ｔ＋１と
同様に反応・処理すると、融点１９５℃（分解）の淡黄
色結晶として１−（２−クロロエチル）−３−（１−（
２−１，５，４−チアシア・戸すル）カルバモイル−２
−（２−チェニル））エチル尿素６．９　ｇ（収率６９
饅〕が得られた。

（−１上記化合物６．９ｇ、ｆｆ１ｉａ！７１１Ｊ、　
無水ｅａ１３０埋すると、融点１４５℃（分解）の淡黄
色プリズム晶として１−（２−クロロエチル）ｉ−（１
−（２−１，３，４−チアシア１戸すル）カルバモイル
−２−（２−チェニルフ）エチル−１−二トロン尿素６
．０１　（収率８０％）が得られた。

以上 出願人興和株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 を、ｍは０又はｌを示す） で表わされる２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール
   誘導体およびその酸付加塩。