JPH06239822A - 新規なｎ−ベンゾイルアミノ酸誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物およびこれらの化合物を製造する方法 - Google Patents

新規なｎ−ベンゾイルアミノ酸誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物およびこれらの化合物を製造する方法

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JPH06239822A
JPH06239822A JP5147188A JP14718893A JPH06239822A JP H06239822 A JPH06239822 A JP H06239822A JP 5147188 A JP5147188 A JP 5147188A JP 14718893 A JP14718893 A JP 14718893A JP H06239822 A JPH06239822 A JP H06239822A
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ペーテル・マーチウス
Zaara Erujieebeto
エルジエーベト・ザーラ
Fuarukasu Rayosu
ラヨス・フアルカス
Patsupu Aagunesu
アーグネス・パツプ
Shimai Antaru
アンタル・シマイ
Torudeyu Rayosu
ラヨス・トルデユ
Andoraashi Fuerentsu
フエレンツ・アンドラーシ
Gorudoshiyumitsuto Katarin
カタリン・ゴルドシユミツト
Hodoura Esuteru
エステル・ホドウラ
Maatee Irudeikoo
イルデイコー・マーテー
Shiyutoka Kuraara
クラーラ・シユトカ
Fuitsutoreru Jiyuzanna
ジユザンナ・フイツトレル
Buitokootsui Buareeria
ヴアレーリア・ヴイトコーツイ
Shiebeshiyuteieen Raasuroo
ラースロー・シエベシユテイエーン
Shiraaki Ishiyutobuaan
イシユトヴアーン・シラーキ
Rusu Maaruta
マールタ・ルス
Gaaru Eebua
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 本発明は、一般式（Ｉ） 【化１】 の新規なＮ−ベンゾイルアミノ酸誘導体、ならびに、こ
れらの化合物の互変異性体、ラセミ体および光学的に活
性な個々の（純粋な）異性体またはその混合物、これら
の化合物の塩、およびこれらの化合物を含有する医薬組
成物およびその製造方法に関するものである。上記式に
おいて、Ｒ1およびＲ2は、同一または異なりヒドロキシ
ル基またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基を示し、Ｒ3は、ヒド
ロキシル基、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ基など、または−Ｎ
Ｒ4Ｒ5基〔式中、Ｒ4およびＲ5は、同一または異なりて
水素、ヒドロキシル基、Ｃ1〜Ｃ12アルキル基など、ま
たは、Ｒ4およびＲ5は、隣接する窒素と一緒になって５
員または６員の複素環式基を形成する〕を示し、ｎは、
２〜１５の整数を意味する。 【効果】 一般式（Ｉ）の化合物は、脂質の過酸化を阻
止するそしてそれ故に、病理学的酸化プロセスに直接的
にまたは間接的に関連した病気の治療、予防ならびに細
胞の老化に対して有用であることが期待される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、一般式（Ｉ）
【化４】 の新規なＮ−ベンゾイルアミノ酸誘導体、ならびに、こ
れらの化合物の互変異性体、ラセミ体および光学的に活
性な個々の異性体またはその混合物、これらの化合物の
塩、およびこれらの化合物を含有する医薬製剤に関する
ものである。
【０００２】上記式において、Ｒ1およびＲ2は、同一ま
たは異なりそして、任意にアセチル基を有していてもよ
いヒドロキシル基；または任意にフェニル基により置換
されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルコキシ基を示し、Ｒ
3は、ヒドロキシル基；Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ基；または
任意に窒素含有置換分を有していてもよいフエノキシ基
により任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルコキシ
基；または−ＮＲ4Ｒ5基〔式中、Ｒ4およびＲ5は、同一
または異なりて水素、ヒドロキシル基、Ｃ1〜Ｃ12アル
キル基、任意にヒドロキシル基またはアミノ基により置
換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキル基を意味するか、
または、Ｒ4およびＲ5は、隣接する窒素と一緒になっ
て、任意に追加的な窒素原子を含有していてもよい任意
に置換されていてもよい５員または６員の複素環式基を
形成し、この複素環式基は、オキソ基または任意にフエ
ニル置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキル基またはＣ
3〜Ｃ5アルケニル基により任意に置換されていてもよく
そしてピペラジンである場合は、この複素環式基は、ま
た、ジアミノピリミジニルまたはジ（ピロリジノ）−ピ
リミジニル基により置換されていてもよい〕を示し、ｎ
は、２〜１５の整数を意味し、そして但し、Ｒ3がヒド
ロキシル基を意味しそしてｎが５であり、ならびにＲ1
およびＲ2の１個が４−ヒドロキシル基を意味する場合
は、Ｒ1およびＲ2の他の１個は３−ヒドロキシルまたは
３−メトキシ基とは異なっており、そしてｎが２または
３である場合は、Ｒ1およびＲ2は、同時に２−および３
−メトキシ基を示すことはできない。
【０００３】本発明の他の態様として、一般式（Ｉ）の
新規な化合物を製造する方法が提供される。本発明の一
般式（Ｉ）の新規なアミノ酸誘導体は、脂質の過酸化を
有意に阻止しそして結果として、多数の価値ある生物学
的作用を示す。一般式（Ｉ）の化合物の特に好ましい群
においては、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のそれぞれは、ヒドロ
キシル基でありそしてｎは３、４、５または１１であ
る。一般式（Ｉ）の化合物の他の好ましい群において
は、Ｒ1およびＲ2は、両方ヒドロキシルを示し、Ｒ3は
Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ基を意味しそしてｎは１０または
１１である。一般式（Ｉ）の化合物のさらに他の有利な
群は、Ｒ1およびＲ2が、両方ヒドロキシルを意味しそし
てＲ3がＣ6〜Ｃ10アルキルアミノ基または３−フェニル
プロピルまたはジ（ピロリジノ）ピリミジニル基により
置換されたピペラジニル基を示す物質からなる。
【０００４】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、現在ま
であまり研究されていない。この型の化合物に関する発
表は、文献に少数見出されるにすぎない。すなわち、A.
Bottazi等〔Riv. Farmacol. Ter. １１, ２１５（１９
７１）〕は、６−（３,４,５−トリメトキシベンゾイ
ル）アミノヘキサン酸および種々な長さの炭素鎖を含有
するその類縁化合物の合成を記載している。G. Razzabo
ni等〔同文献１１，２２１（１９７１）〕は、バンプレ
シンの心臓損傷作用に対するこれらの化合物の作用につ
いて発表している。これらの文献においては、６−（４
−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）アミノヘキサ
ン酸も、また記載されているが、上述した試験において
不活性であることが証明されている。
【０００５】血小板凝集および多核白血球の移動を阻止
する〔（ジヒドロキシベンゾイル）アミノメチル〕シク
ロヘキサンカルボン酸および６−（ジヒドロキシベンゾ
イル）アミノカプロン酸が欧州特許明細書Ｎｏ．５９,
１０８に記載されている。（ジヒドロキシベンゾイル）
アミノカプロン酸の中で、６−（３,４−ジヒドロキシ
ベンゾイル）アミノカプロン酸が、その生物学的活性に
ついての如何なるデータもなく示されているにすぎな
い。４−（２,３−ジメトキシベンゾイル）アミノブタ
ン酸は、ポリアミン−カテコールアミドの合成における
中間体として使用されている〔R.J. Bergeron等、J. Or
g. Chem. ４６，４５２４（１９８１）〕。公開された
欧州特許出願Ｎｏ．０,３５３,７５３には、１個、２個
または３個のヒドロキシル基により置換されたベンズア
ミドがグルタメートレセプターを阻害することが記載さ
れている。関連した構造を有するモノおよびジヒドロキ
シベンズアミドが、S.A. Minasyan等〔Arm. Khim. Zh.
３９，１６９（１９８６）〕によって発表されている。
【０００６】生体の重要な種々な器官を損傷する有害な
作用のために、フリーラジカルが虚血性再灌流組織損
傷、変性神経病理学的な病気、炎症プロセスまたはアテ
ローム性動脈硬化症を伴う病気のような多くの病気の病
理機構（病因）に寄与するということは知られている
〔例えば、C.E. Cross等：Ann. Intern. Med. １０
７，５２６（１９８７）参照〕。
【０００７】上記疾患の具体例としては、虚血、及び血
液再開通に伴う障害、例えばストレス性潰瘍等の消化器
性潰瘍、心筋梗塞・不整脈等の心臓虚血疾患、脳出血・
脳梗塞・一過性脳虚血発作等の脳血管疾患、移植・微小
循環不全等に依る肝及び腎障害、又は虚血以外の原因で
異常に発生した活性酸素に依る脂質過酸化が原因と考え
られる各種細胞障害、例えばベーチェット病・皮膚血管
炎・潰瘍性大腸炎・悪性リウマチ・関節炎・動脈硬化・
糖尿病等である。
【０００８】主として、細胞膜のリン脂質は、金属イオ
ンの存在下でラジカル開始剤により形成される反応性脂
質ラジカルによって機能の部分的または全体的喪失が膜
内で誘発されるために、損傷されるということは証明さ
れている。すなわち、近年フリーラジカルの有害な作用
に対して保護することのできる活性剤の開発が強く求め
られている。この見地から、ラジカルおよび（または）
金属複合体形成のトラッピングにより脂質過酸化プロセ
スの連鎖反応を阻止する化合物が、特に価値あるもので
ある。
【０００９】もっともよく知られている天然の抗酸化剤
は、ビタミンＥである。近年、密接に関連した構造の多
数の化合物が発表されている〔例えばD.A. Janero等: B
iochem. Pharmacol. ４０，５５１（１９９０）参
照〕。これらの物質は、試験管内試験において脂質過酸
化を強力に阻止が、これらの化合物の治療的使用は、い
くつかの問題を生ずる。例えば、通常これらの化合物を
生体内に投与する場合、かなりの高投与量が必要である
が、これらの化合物は過度の使用が制限されている。脂
質過酸化は、新規な型のステロイド誘導体、化合物Ｕ７
４００６Ｆ〔J.M. Braughler等: J. Biol. Chem. ２６
２，１０４３８（１９８７）〕により強力に阻止され
る。この物質の生体内活性もまた証明されているが、そ
の期待される治療的使用（主に、急性脳損傷の治療にお
ける）は、その吸収の低さおよび比較的急速な代謝によ
って有意に制限される。
【００１０】驚くべきことには、本発明者等の研究中
に、本発明の一般式（１）の新規なＮ−ベンゾイルアミ
ノ酸誘導体は脂質過酸化を阻止しそして化合物の有利な
生物学的作用のために、これらの化合物は上述した適用
に有利に使用することができるということが見出され
た。
【００１１】本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物
は、 （ａ） 一般式（II）
【化５】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は、上述した通りである〕の安息
香酸またはアシル化に適したその誘導体を一般式（II
I） Ｈ2Ｎ(ＣＨ2)ｎＣＯＲ3 （III） 〔式中、Ｒ3はヒドロキシル基、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ基
または任意に窒素−含有置換分を有していてもよいフエ
ノキシ基により任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4ア
ルコキシ基を意味しそしてｎは上述した通りである〕の
化合物と反応させて一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ3はヒドロ
キシル基、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ基または任意に窒素を
含む置換分を有していてもよいフエノキシ基により任意
に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルコキシ基を意味し
そしてＲ1、Ｒ2およびｎは上述した通りである〕の化合
物を得、または
【００１２】（ｂ） 上記方法（ａ）により製造された
一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ3はヒドロキシル基を意味しそ
してＲ1、Ｒ2およびｎは上述した通りである〕の化合物
またはアシル化に適したその誘導体を、一般式Ｒ3Ｈ
〔式中、Ｒ3はＣ1〜Ｃ10アルコキシ基または任意に窒素
含有置換分を有していてもよいフェノキシ基により任意
に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルコキシ基を意味す
る〕の化合物と反応させて一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ
3は、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ基または任意に窒素含有置換
分を有していてもよいフェノキシ基により任意に置換さ
れていてもよいＣ1〜Ｃ4アルコキシ基を意味しそしてＲ
1、Ｒ2およびｎは、上述した通りである〕の化合物を
得、または
【００１３】（ｃ） 上記方法（ｂ）により得られた一
般式（Ｉ）〔式中、Ｒ3はメトキシまたはエトキシ基を
示しそしてＲ1、Ｒ2およびｎは上述した通りである〕の
化合物を一般式Ｒ4Ｒ5ＮＨのアミンと反応させて一般式
（Ｉ）〔式中、Ｒ3はＲ4Ｒ5Ｎ−基を意味しそしてＲ1、
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびｎは上述する通りである〕の化合
物を得、または
【００１４】（ｄ） 上記方法（ａ）により得られた一
般式（Ｉ）〔式中、Ｒ3はヒドロキシル基を意味しそし
てＲ1、Ｒ2およびｎは、上述した通りである〕の化合物
またはアシル化に適したその誘導体を一般式Ｒ4Ｒ5ＮＨ
のアミンと反応させて一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ3はＲ4、
Ｒ5Ｎ−基を示し、Ｒ1およびＲ2はヒドロキシル基を除
いて上述した通りでありそしてＲ4、Ｒ5およびｎは上述
した通りである〕の化合物を得、または
【００１５】（ｅ） 上記方法（ａ）〜（ｄ）の何れか
の方法により製造された一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ1およ
びＲ2の１個がベンジルオキシ基でありそして他の１個
が上述した通りであるかまたはＲ1およびＲ2が、両方ベ
ンジルオキシ基であり、そしてＲ3およびｎは、上述し
た通りである〕の化合物を水素添加して、一般式（Ｉ）
〔式中、Ｒ1およびＲ2の１個がヒドロキシル基でありそ
して他の１個が上述した通りであるかまたはＲ1および
Ｒ2の両方がヒドロキシル基であり、そしてＲ3およびｎ
は上述した通りである〕の化合物を得、または
【００１６】（ｆ） 上記方法（ｃ）、（ｄ）または
（ｅ）の何れかの方法により製造された一般式（Ｉ）
〔式中、Ｒ3は４−（３−フェニル−２−プロペニル）
ピペラジニル基を示しそしてＲ1、Ｒ2およびｎは上述し
た通りである〕の化合物を水素添加して一般式（Ｉ）
〔式中、Ｒ3は４−（３−フェニルプロピル）ピペラジ
ニル基を意味しそしてＲ1およびＲ2はベンジルオキシ基
を除いて上述した通りでありそしてｎは上述した通りで
ある〕の化合物を得、そして必要に応じて、Ｒ1および
（または）Ｒ2基中に任意に存在してもよい保護基を得
られた一般式（Ｉ）の化合物から除去し、そして必要に
応じて、得られた一般式（Ｉ）の化合物をその塩に変換
しそして（または）その塩をその他の塩に変換し、そし
て（または）必要に応じて、一般式（Ｉ）の化合物の塩
から遊離酸または塩基を遊離させることによって製造さ
れる。
【００１７】文献〔A.L.J. Beckwith: “Synthesis of
Amides"，73−77および166−167, in: “The Chemistry
of Amides"，Ed. J. Zabiczky, Interscience Publish
ers,London (1970)〕において認められている定義によ
れば、“アシル化に適した誘導体”なる用語は、アミノ
化合物のＮ−アシル化に適した、例えば普通のおだやか
な条件下におけるペプチドの合成に適した酸誘導体を意
味する。このような型の酸誘導体は、例えばアシルハラ
イド、とりわけアシルクロライドおけるアシルブロマイ
ド、酸無水物、混合酸無水物、例えばクロロギ酸エチル
を使用して形成される混合酸無水物、ならびにエステ
ル、例えば反応性エステルおよびメチルまたはエチルエ
ステルである。
【００１８】本発明による方法の実施においては、一般
式（Ｉ）の酸の場合においては、クロロギ酸エチルを使
用して形成された混合酸無水物が適当なアシル化酸誘導
体であり、これに対して、一般式（II）の酸の場合にお
いては、アシルクロライドが特に有用である。
【００１９】本発明の方法（ａ）の好ましい実施態様に
おいては、一般式（II）の化合物のアシルクロライドま
たは無水物を、一般式（III）のアミノ酸またはその誘
導体と反応させる。この反応は、０℃〜８０℃で酸結合
剤の存在下において、水または有機溶剤またはこれらの
混合物中で実施される。適当な有機溶剤は、例えばジオ
キサンまたはテトラヒドロフランのようなエーテル、ま
たは芳香族炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエンで
ある。無機塩基または有機塩基を酸結合剤として使用す
ることができる。一般式（III）のアミノ酸を使用して
反応を実施する場合は、２０℃〜４０℃で酸結合剤とし
ての水酸化ナトリウムの存在下で、水およびジオキサン
の混合物中で実施することが適当である。一般式（II
I）のアミノ酸エステルを使用して反応を実施する場合
は、例えば酸結合剤としてのトリエチルアミンの存在下
において、５０℃〜８０℃でベンゼンまたはトルエン中
で実施することが適当である。反応の進行および終了
は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用してもっ
とも簡単に観察することができる。
【００２０】本発明の方法（ｂ）の好ましい実施におい
ては、塩化チオニルまたは酸触媒の存在下０℃と溶剤の
沸点との間の温度で、有機溶剤中、便利に使用されるア
ルコールの過剰な量中において、一般式（Ｉ）の酸を一
般式Ｒ3Ｈのアルコールと反応させて、Ｒ3が低級アルコ
キシ基を意味する一般式（Ｉ）の化合物を得る。無機酸
または有機酸、例えば塩化水素またはｐ−トルエンスル
ホン酸を酸触媒として使用することができる。
【００２１】このようにする代りに、一般式（Ｉ）〔式
中、Ｒ3は置換されたアルコキシ基を示しそしてＲ1およ
びＲ2はヒドロキシル基とは異なるものである〕の得る
ために、本発明の方法（ｂ）は、好ましくは、０℃〜４
０℃でジシクロヘキシルカルボジイミドおよび場合によ
り触媒の存在下において、有機溶剤、好ましくはハロゲ
ン化炭化水素、例えば塩化メチレン中で、一般式（Ｉ）
の酸を一般式Ｒ3Ｈのアルコールと反応させるような方
法で実施される。求核性触媒、例えば４−（Ｎ,Ｎ−ジ
メチルアミノ）ピリジンを使用することが適当である。
【００２２】一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ3は場合によって
は置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルコキシ基を示しそ
してＲ1およびＲ2は、両方ヒドロキシル基とは異なるも
のである〕の化合物を得るために、本発明の方法（ｂ）
は、好ましくは、０℃と溶剤の沸点との間の温度で酸結
合剤の存在下有機溶剤中で、一般式（Ｉ）の酸から製造
したアシルクロライドを一般式Ｒ3Ｈの化合物と反応さ
せるような方法で遂行される。適当な溶剤は芳香族炭化
水素例えばベンゼンまたはトルエンである。
【００２３】本発明の方法（ｃ）の好ましい実施態様に
おいては、５０℃と溶剤の沸点との間の温度で有機溶
剤、適切には使用されるアミンの過剰な量中において、
一般式（Ｉ）の酸のメチルまたはエチルエステルを、一
般式Ｒ4Ｒ5ＮＨのアミンと反応させる。
【００２４】本発明の方法（ｄ）の好ましい実施態様に
おいては、２０℃〜５０℃でジシクロキシルカルボジイ
ミドおよび場合により求核性触媒の存在下有機溶剤中
で、一般式（Ｉ）の酸を一般式Ｒ4Ｒ5ＮＨのアミンと反
応させる。本発明の方法（ｄ）の他の好ましい実施態様
においては、０℃〜８０℃で場合によっては酸結合剤の
存在下有機溶剤中で、一般式（Ｉ）の酸から製造された
アシルクロライドまたは混合酸無水物、例えばクロロギ
酸エチルを使用して形成された混合酸無水物を、一般式
Ｒ4Ｒ5ＮＨのアミンと反応させる。本発明の方法（ｄ）
においては、好ましくは、芳香族炭化水素、例えばトル
エンまたはベンゼン、塩化メチレンのようなハロゲン化
炭化水素またはエーテル系溶媒、例えばジオキサンまた
はテトラヒドロフランを、溶剤として使用することがで
きる。無機または有機塩基、例えば炭酸カリウムまたは
トリエチルアミンを酸結合剤として使用することができ
る。
【００２５】本発明の方法（ｅ）の好ましい実施態様に
おいては、大気圧下パラジウム炭素触媒の存在下、好ま
しくは３〜５の間のpH値の酸性媒質の有機溶剤中におい
て、パール装置において、一般式（Ｉ）の化合物を水素
添加する。Ｒ3がヒドロキシル基と異なるものである場
合は、アルコール、例えばエタノールを溶剤として使用
することが適当である。Ｒ3がヒドロキシル基を示す場
合は、酢酸エチルのようなエステルまたは水とアルコー
ルとの混合物または芳香族炭化水素、例えばベンゼンを
使用することができる。反応混合物のpHは、好ましくは
無機酸、例えば塩酸を使用して所望の値に調節すること
ができる。
【００２６】このようにする代りに、本発明の方法
（ｅ）は、好ましくは水素添加を、接触移行水素添加の
条件下で遂行することにより実施することができる。こ
の目的のために、上述した触媒および溶剤が使用される
ほかに、シクロヘキセンまたはギ酸アンモニウムが水素
源として使用される。この反応は、２０℃と溶剤の沸点
との間の温度、好ましくは６０℃〜８０℃で実施され
る。
【００２７】本発明の方法（ｆ）の好ましい実施態様に
おいては、水素添加は、好ましくは３〜６の間のpH値の
エタノール中において大気圧下室温でパラジウム炭素触
媒を使用することにより実施される。
【００２８】上述した方法から得られた反応混合物は、
場合によっては減圧下で過剰の反応剤および（または）
溶剤を除去した後、有機化学の実施において普通使用さ
れている方法、例えば抽出、クロマトグラフィーおよび
（または）結晶化によって精製することができる。必要
に応じて、このようにして得られた一般式（Ｉ）の化合
物は、例えばクロマトグラフィーおよび（または）再結
晶により精製することができる、または、場合によって
は酸付加塩に変換し、これを必要に応じて、その分離後
再結晶によって精製することができる。
【００２９】当業者に明らかであるように、方法（ａ）
および（ｂ）の実施において使用される化合物は、副反
応を防止するために官能基を保護することができる。こ
のような保護基は公知である。これらの保護基の中で、
本発明の化合物の製造に対しては、ベンジル基および
（または）アセチル基が特に有用である。これらの保護
基は、所望の反応（１つまたは複数）の実施後、既知の
方法で、例えばベンジル基の場合は水素化分解によりそ
してアセチル基の場合は加水分解により除去することが
できる。
【００３０】十分に強力な塩基性の基を含有する本発明
の一般式（Ｉ）の化合物は、酸付加塩に変換することが
できる。この変換は、この塩基を適当な溶剤に溶解しそ
して撹拌下において相当する酸または溶剤中のこの酸の
溶液を少量ずつ添加することにより実施される。得られ
た生成物は、濾過または溶剤を蒸発した後の結晶化によ
り分離される。そして、このものは、必要に応じ、再結
晶により精製される。有機または無機酸、好ましくは薬
理学的に許容し得る酸、例えば塩酸、硫酸、フマール酸
または酒石酸を酸成分として使用することができる。ア
ルコール、エステル、エーテルおよび（または）ケトン
を溶剤として使用することができる。塩形成は０℃〜８
０℃、好ましくは鉱酸の場合は０〜２０℃、そして有機
酸の場合は５０〜８０℃で達成される。
【００３１】遊離カルボキシル基が存在する本発明の一
般式（Ｉ）の化合物は、適当な陽イオンと塩を形成する
ことができる。このような型の陽イオンは、好ましく
は、薬理学的に許容し得る無機または有機の陽イオン、
例えばアルカリ金属陽イオン、例えばカリウムまたはナ
トリウム陽イオン、アルカリ土類金属陽イオン、例えば
マグネシウムまたはカルシウム陽イオンまたは有機窒素
含有塩基から誘導された陽イオン、例えばトリエチルア
ンモニウムイオンのようなトリアルキルアミン−誘導陽
イオンを包含するアンモニウム陽イオンである。これら
の塩は、例えば上記の酸を適当な溶剤に溶解しそして次
に場合によっては溶剤中の溶液として相当する塩基を少
量ずつ加えることにより製造される。アルコール、エス
テル、エーテルおよび（または）ケトンを溶剤として使
用することができる。この塩形成は、通常０℃〜８０℃
で実施される。
【００３２】本発明の方法（ａ）の実施態様における一
般式（II）の安息香酸またはアシル化に適したその誘導
体は、大部分文献から既知である。例えば、種々な異性
体のベンジルオキシヒドロキシ安息香酸およびそのエス
テルが知られている〔例えば、J. Pharm. Soc. Jpn. ７
２，１０８１（１９５２）；Arch. Pharm. ２９３，３
９３（１９６０）参照〕。さらに、種々な異性体アセト
キシヒドロキシ−安息香酸〔例えばArch．Pharm．２９
２，２８２および同文献３４１および７３１（１９５
９）；Liebigs. Ann. Chem. １２３０（１９８４）参
照〕ならびに２−アセトキシ−３−メトキシ−および
２,５−ジ（ベンジルオキシ）安息香酸およびこれらの
化合物のアシルクロライド〔J. Pharm. Chim. １８，２
４７（１９３３）およびJ. Org. Chem. ２９，２０７８
（１９６４）をそれぞれ参照〕もまた知られている。な
お、本明細書に記載されていない一般式（II）の化合物
は、文献に記載されている方法を使用することによりま
たは類似した方法により製造することがてきる。これら
の化合物の製造については、“出発物質の製造”の部分
として、後で実施例を示す。
【００３３】本発明の方法（ａ）において使用される一
般式（III）の化合物の大部分は、文献〔例えば、T. Wi
eland等：“Methoden zur Herstellung und Umwandlung
von Aminosaeuren und Derivaten”，in：Houben-Wey
l, Methoden der Organischen Chemie, Vol. XI／２，
２６９，Georg Thieme, Stuttgart （１９５８）参照〕
から既知である。新規な化合物は、文献に記載されてい
る方法または類似した方法によって製造することができ
る。
【００３４】本発明の方法（ｃ）および（ｄ）において
出発物質として使用される一般式Ｒ 4Ｒ5ＮＨのアミンの
大部分の化合物は、文献から既知である。例えば、１,
２−エタンジアミンおよび１,３−プロパンジアミンの
誘導体ならびに１−置換ピペラジンは、文献〔例えば公
開された欧州特許出願Ｎｏ．０,３４４,５７７；ベルギ
ー特許明細書Ｎｏ．５２３,９０２；公開されたＰＣＴ
特許出願Ｎｏ．８７／０１７０６ならびにJ. Med. Che
m. １１，８０１（１９６８）参照〕に記載されている
ようにして製造することができる。文献に記載されてい
ない一般式Ｒ4Ｒ5ＮＨのアミンは、文献から知られてい
る方法によってまたは類似の方法を使用することによっ
て製造することができる。
【００３５】上述したように、本発明の一般式（Ｉ）の
化合物は、価値ある生物学的活性、例えば脂質過酸化阻
止作用ならびに虚血性および（または）再灌流誘発組織
損傷に対する保護作用および有利な中枢神経系（ＣＮ
Ｓ）作用を有す。本発明の化合物の脂質過酸化阻止作用
は、以下に記載する方法により評価した。 （Ａ） アラキドン酸の鉄（II）依存性過酸化に対する
一般式(Ｉ)の化合物の作用 アラキドン酸の過酸化は、メタノール中３７℃で、J.M.
Braughlerの方法〔J.Biol. Chem. ２６２，１０４３８
（１９８６）〕を使用することにより測定した。試験す
べき化合物は、種々な濃度で調査した。過酸化は、鉄
（II）（第一鉄）イオン１０-4モル（０.５mlの最終容
量を与えるようにして）を加えることにより誘起した。
以下のようにして、チオバルビツール酸反応生成物を、
J.A. Buege〔Meth. Enzymology ５２，３０２（１９７
８）〕の変形法により測定した。２％チオバルビツール
酸０.５５mlを溶液に加えそして試料を２０分沸騰す
る。冷却後、試料を蒸留水でうすめ、それからクロロホ
ルムを加える。４００×ｇで試験管を７分遠心分離した
後、チオバルビツール酸反応生成物の量を、上澄液にお
いて、５３５nmでスペクトロフォトメトリーにより測定
した。試験すべき化合物の作用は、そのＩＣ50（すなわ
ち、５０％阻止が得られる濃度）により特徴づけられ
る。α−トコフェロールを参照化合物として使用した。
方法（Ｂ）および方法（Ｃ）の結果と一緒にした結果
は、表１に要約する通りである。
【００３６】（Ｂ） 脳ホモジネートの鉄（II）イオン
依存性過酸化に対する一般式(Ｉ)の化合物の作用 この測定は、Braughlerの方法〔J. Biol. Chem. ２６
２，１０４３８（１９８７）〕により実施した。これら
の実験においては、体重１５０〜２００ｇのＯＦＡラッ
トを断首しそして脳ホモジネートをクレブス緩衝溶液中
で製造し、それから方法（Ａ）を実施した。
【００３７】（Ｃ） 脳顆粒体のＮＡＤＰＨ依存性過酸
化に対する一般式（Ｉ）の化合物の作用 この研究は、T.J. PlayerおよびA.A. Hortonの方法〔J.
Neurochem. ３７，４２２（１９８１）〕を使用するこ
とにより実施した。 （１） 顆粒体標本 ３ケ月令のＯＦＡラットを、断首しそしてラットの全脳
を氷冷した０.２５Ｍサッカロース溶液中で均質化す
る。このホモジネートを１５０００×ｇで１０分遠心分
離した後、上澄液を傾瀉分離しそして残留物をさらに７
８０００×ｇで６０分遠心分離する。１ml当り１０〜２
０mgの蛋白質を有する標本を部分標本に分割する。
【００３８】（２） 顆粒体脂質過酸化の測定 この測定は、７３℃で次の組成を有する反応混合物中で
実施した。０.０５Ｍトリスマレエート（pH６.８）緩衝
液、１.０mM ＫＨ2ＳＯ4、１.０mM ＡＤＰ、０.２mM Ｆ
ｅＣｌ3および０.４mM ＮＡＤＰＨ。ＮＡＤＰＨは、基
準活性の測定のために使用した反応混合物には加えな
い。反応は、膜蛋白質０.５mgを添加することにより開
始しそして１５分のインキュベーション後に中止する。
次に、試料を、９５０×ｇで２０分遠心分離する。チオ
バルビツール酸−反応生成物は、Z. Duniec等の方法〔B
iochem. Pharmacol. ３２，２２８３（１９８３）〕を
使用することにより、それぞれ上澄液１mlにおいて測定
した。
【００３９】
【表１】
【００４０】表１のデータから明らかであるように、本
発明の試験した化合物の脂質過酸化−阻止作用は、参照
化合物として使用したα−トコフェロールの阻止作用と
同様またはいくつかの場合において該α−トコフェロー
ルの阻止作用より高い。
【００４１】虚血性および再灌流誘発組織損傷に対する
本発明の化合物の保護作用は、次の生体内試験方法を使
用することによって測定した。
【００４２】（Ａ） ラットにおける虚血性腸損傷に対
する一般式（Ｉ）の化合物の作用 D.A. Parks等の方法〔Surgery ９２，８９６（１９８
２）〕を、これらの実験において使用した。平均体重２
５０ｇの雄のＣＦＹラットを、外科的手術前２４時間、
水を自由に与える以外は、断食させる。試験すべき化合
物は、手術の２時間前に、２５mg／kgの投与量で、経口
的に投与する。腹部壁を、エーテル麻酔下で中央線に沿
って開く。膵−十二指腸動脈に属する両小枝を結紮する
ことによって、適当な小腸部分を虚血性にする。手術比
較対照動物は、動物の血管を結紮しないで外科的手術の
みを行う。傷をとじそして２時間後に、動物の腹腔を、
エーテル麻酔下で再び開く。肥大した腸部分を取出し、
その長さおよび重量を測定しそして有意性を、ダンカン
試験〔D.B. Duncan: Biometrics １１，１（１９５
５）〕（２０mmの長さに対して補正した重量をもって）
によって、一方においては、手術比較対照動物および虚
血したベヒクル比較対照動物の間でそして他方において
は、虚血した比較対照動物および試験すべき化合物で処
理した虚血した動物の間で計算する。腸部分における浮
腫誘発重量増加を％として示す。結果は、表２に要約す
る通りである。
【００４３】
【表２】 上記結果に基づき、試験した本発明の化合物は小腸部分
において誘発された虚血の有害な疾患に対して高度に有
意な阻止作用を有することが明らかである。
【００４４】（Ｂ） ラットにおける再灌流誘発不整脈
のモデルに対する調査 これらの実験においては、再灌流誘発不整脈は、D. Lam
ontagne等の方法〔Fundam. Clin. Pharmacol. ３，６７
１（１９８９）〕を使用することによって、平均体重４
００ｇの雄のＳＰＲＤラットにおいて現出させた。人工
的に呼吸した動物の胸を、ペントバルビタール麻酔下で
開きそして糸を左冠状動脈下において差し込む。１５分
の平衡時間の後に、少なくとも６０Hgmmの動脈血圧の場
合においては、心筋虚血は、５分間冠状動脈を結紮する
ことにより誘発させた。その後、１０分再灌流を持続さ
せる。再灌流後３分以内で現出した不整脈、心室頻拍
（ＶＴ）および心室細動（ＶＦ）それぞれの持続期間
を、リード−II ＥＣＧに記録する。１分に関係したＶ
ＴおよびＶＦそれぞれの平均持続期間を測定しそして不
整脈により誘発された死亡の数もまた記録する。試験す
べき化合物は、実験の１時間前に経口的に投与した。ベ
ヒクル比較対照に対する変化分析後に、ダンカン試験
（ＶＴおよびＶＦそれぞれの持続期間）またはＣｈｉ２
試験（死亡の数）〔S. Bolton in: “Pharmaceutical S
tatistics", １６９〜１７３（１９９０），Marcel Dek
kar〕を使用することによって、統計学的データを計算
した。結果は、表３に示される通りである。
【００４５】
【表３】 上記結果に基づき、本発明の両化合物は、α−トコフェ
ロールを使用した場合に比較して、低投与量で再灌流不
整脈に対して有意な保護作用を示しそしてかなり致死率
を減少することは明らかである。
【００４６】 （Ｃ） マウスにおける神経毒性に対する研究 この研究発は、R.E. Heikkila等の方法〔Science ２２
４，１４５１（１９８４）〕を使用することによって、
または、パーキンソン病に対して活性である化合物を調
査するのに適したこの方法の若干の変形法によって実施
した。神経毒性作用（ドパミン不足）は、１−メチル−
４−フェニル−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン
（以下ＭＰＴＰと略称）によって誘発した。平均体重３
０ｇの雄のＣ−５７マウスを、ベヒクルでまたは試験す
べき化合物１００mg／kgで１日１回３日連続して腹腔内
的に処理する。最後の投与の１時間後に、ＭＰＴＰ ４
０mg／kgそしてそれからさらに試験すべき化合物５０mg
／kgの追加的な量を腹腔内的に投与する。動物を４日後
に殺し、動物の脳を取り出しそして線条体を分離する。
線条体のドパミンレベルを、高性能液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）により測定した。結果は、表４に示す
通りである。
【００４７】
【表４】 表４に要約した結果に基づき、ＭＰＴＰの作用下で現出
したドパミンレベルの減少が、本発明の化合物によって
有意に和らげられることは明らかである。
【００４８】薬理学的結果に基づき、本発明の一般式
（Ｉ）の化合物は、生体内で起る病理学的酸化プロセス
と直接的にまたは間接的に関連した病気〔B. Halliwel
l: Drugs ４２，５７０（１９９１）〕の治療に有用で
あることが期待される。すなわち、これらの化合物は、
特に虚血性および再灌流組織損傷、炎症反応、アテロー
ム性動脈硬化症、種々な変性神経病理学的病気を治療お
よび（または）予防するためにならびに細胞の老化の自
然プロセスを遅延させるために有用である。
【００４９】本発明の化合物の毒性は、ラットにおいて
研究した。化合物Ｎｏ.２４、２５、２９、３５、３６
および３７の急性経口ＬＤ50値は、すべて１０００mg／
kgより高い、すなわち、低毒性であることが見出され
た。これにより本発明の化合物の毒性は後に示す投与量
と比較しても非常に低く、本発明化合物の高い有用性を
示すことができる。
【００５０】治療的使用に当っては、本発明の化合物の
１日当りの投与量は、普通体重１kg当り１mg〜１０mg、
好ましくは体重１kg当り１mg〜５mgの範囲にある。この
投与量は、場合によって、吸収の状態を考慮し分割して
投与することができる。本発明の化合物を投与する場合
には非毒性、不活性な固体または液体担体および／また
は添加剤を加え、製剤化できる。担体として例えば、
水、ゼラチン、乳糖、澱粉、ペクチン、ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸、タルクまたは植物油等が使
用できる。添加剤としては製剤化のための慣用の添加
剤、例えば安定剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、
甘味剤、着色剤、香味剤、緩衝剤等を使用することがで
きる。
【００５１】本発明の化合物は上述した担体および／ま
たは添加剤を使用することによって、種々の投与形態の
製剤とすることができる。例えば固体形態（錠剤、カプ
セル、坐剤等）または液体形態（水性または油性の溶
液、懸濁液、乳濁液、シロップならびに注射用の溶液、
懸濁液および乳濁液等）を挙げることができる。本発明
は、また、活性成分として一般式（Ｉ）の化合物または
その薬理学的に許容し得る塩を含有する医薬組成物なら
びにこれらの組成物を製造する方法に関するものであ
る。本発明は、また、病理学的酸化プロセスに関連した
病気を治療する方法、すなわち、虚血性および再灌流組
織損傷、炎症、アテローム性動脈硬化症および種々な変
性神経病理学的病気を治療および（または）予防する方
法に関するものである。この方法は、式（Ｉ）の活性成
分またはその薬理学的に許容し得る塩の治療的に有効な
量を患者に投与することからなる。
【００５２】本発明を、以下の実施例によって、さらに
詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものでは
ない。実施例に記載した融点は、未補正のものである。
室温より低い融点を有する化合物は、薄層クロマトグラ
フィーにより得られた保持値（Ｒf）により特徴づけら
れる。略号：ベンジル基は、“Ｂｚ”により、エチル基
は、“Ｅｔ”によりそしてメチル基は“Ｍｅ”により示
した。
【００５３】実施例１ ４−｛Ｎ−〔２,５−ジ（ベンジルオキシ）ベンゾイ
ル〕アミノ｝−酪酸の製造 ２,５−ジ（ベンジルオキシ）ベンゾイルクロライド２
８.００ｇ（７９.４ミリモル）を、撹拌しながら９０分
間の間に、２５〜２８℃で、水１６０ml、ジオキサン４
０mlおよび４Ｍ水酸化ナトリウム溶液４６mlの混合物中
に４−アミノ酪酸１７.３２ｇ（１６８ミリモル）を含
有する溶液に少量ずつ加える。反応混合物を３０℃で
２.５時間撹拌した後、水１５０mlを加えそして溶液のp
H値を１２Ｍ塩酸を加えることにより４に調節する。沈
殿を、冷却後に濾過し、氷冷水で洗浄し次に乾燥して目
的とする生成物３２.９ｇ（９９％）を得た。融点１３
５〜１３８℃。上述したようにして、適当なアシルクロ
ライドおよびアミノ酸を使用することにより、表５に示
す化合物を製造した。
【００５４】
【表５】
【００５５】実施例８ エチル１２−｛Ｎ−〔２,５−ジ（ベンジルオキシ）ベ
ンゾイル〕アミノ｝ドデカノエートの製造 無水のエタノール２３ml中の１２−｛Ｎ−〔２,５ジ
（ベンジルオキシ）ベンゾイル〕アミノ｝ドデカン酸
（実施例６の化合物）４ｇ（７.５ミリモル）の溶液
に、２０％エタノール性塩化水素溶液７.５ミリモルを
加えそして反応混合物を、４.５時間撹拌する。冷却
後、沈殿を濾過し、エタノールで洗浄し次に乾燥して目
的とする化合物２.６９ｇ（６４％）を得た。融点７０
〜７１℃。
【００５６】次の化合物を、上述したようにして、相当
するアミノ酸および塩化水素を含有するアルカノールか
ら製造した。 エチル１１−｛Ｎ−〔２,５−ジ（ベンジルオキシ）ベ
ンゾイル〕アミノ｝ウンデカノエート（実施例９の化合
物）。収率７９％。融点５０〜５３℃。 メチル６−｛Ｎ−〔２,５−ジ（ベンジルオキシ）ベン
ゾイル〕アミノ｝ヘキサノエート（実施例１０の化合
物）。収率８７％。融点６１〜６３℃。
【００５７】実施例１１ ２−〔４−（アセチルアミノ）フェノキシ〕エチル４−
｛Ｎ−〔２,５−ジ（ベンジルオキシ）ベンゾイル〕ア
ミノ｝ブタノエートの製造 ジシクロヘキシルカルボジイミド０.５７ｇ（２.７５ミ
リモル）を、撹拌下室温で、無水の塩化メチレン１６ml
中の４−｛Ｎ−〔２,５−ジ（ベンジルオキシ）ベンゾ
イル〕アミノ｝酪酸（実施例１の化合物）１.０５ｇ
（２.５ミリモル）の溶液に少量ずつ加える。溶液を同
じ温度で１０分撹拌した後、２−〔４−（アセチルアミ
ノ）フェノキシ〕エタノール０.５４ｇ（２.７５ミリモ
ル）および４−（Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミノ）ピリジン
０.０３ｇ（０.２５ミリモル）を加える。この反応混合
物を、室温で４時間撹拌し、それから塩化メチレンでう
すめそして固体の生成物を濾過する。この濾液を、連続
的に５％酢酸、５％炭酸水素ナトリウム溶液および水で
洗浄し、それから乾燥しそして減圧下で蒸発する。残留
物を、展開溶媒としてクロロホルムおよびメタノールの
９５：５混合物を使用してシリカゲルカラム上でクロマ
トグラフィー処理することにより分離して、目的とする
化合物０.８２ｇ（５５％）を得た。融点１４１〜１４
３℃。
【００５８】実施例１２ オクチル６−｛Ｎ−〔２,５−ジ（ベンジルオキシ）ベ
ンゾイル〕アミノ｝ヘキサノエートの製造 工程（Ａ）６−｛Ｎ−〔２,５−ジ（ベンジルオキシ）
ベンゾイル〕アミノ｝ヘキサノイルクロライドの製造 無水のトルエン１２mlに溶解した塩化チオニル４.６ｇ
（４０ミリモル）を、撹拌しながら５分の間に、室温
で、無水のトルエン６０mlおよび無水のジメチルホルム
アミド０.９３ｇ（１３ミリモル）中の６−｛Ｎ−〔２,
５−ジ（ベンジルオキシ）ベンゾイル〕アミノ｝ヘキサ
ン酸（実施例３の化合物）９.０ｇ（２０ミリモル）の
懸濁液に滴加する。反応混合物を、５０℃で１時間撹拌
し、それから５０℃以下の温度で減圧下で蒸発乾固す
る。得られた残留物を、エーテルとともに十分にすりつ
ぶし、濾過して目的とする生成物７.６８ｇ（８２％）
を得た。融点９０〜９４℃。
【００５９】 工程（Ｂ）１−オクタノールとアシルクロライドの反応 １−オクタノール０.６６ｇ（５ミリモル）を、０〜５
℃で冷却および撹拌下で、５分の間に、無水のアセトニ
トリル１５mlおよび無水のピリジン０.２９ｇ（３.７ミ
リモル）中の６−｛Ｎ−〔２,５−ジ（ベンジルオキ
シ）ベンゾイル〕アミノ｝ヘキサノイルクロライド１.
５ｇ（３.２ミリモル）の溶液に滴加する。反応混合物
を、室温で１０時間撹拌し、それから５０℃以下の温度
で、減圧下で蒸発乾固する。得られた残留物を、エーテ
ル４０mlに溶解しそして連続的に水、２％水酸化ナトリ
ウム溶液そして最後に水で洗浄し、それから乾燥しそし
て減圧下で蒸発する。この残留物を、溶離剤として酢酸
エチルを使用してシリカゲルカラム上で精製して、目的
とする化合物０.９６ｇ（５４％）を得た。融点４８〜
５０℃。
【００６０】実施例１３ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−｛６−｛Ｎ−〔２,５
−ジ（ベンジルオキシ）ベンゾイル〕アミノ｝ヘキサン
酸アミド｝の製造 ２−アミノエタノール４.９ｇ（７０ミリモル）中にメ
チル６−｛Ｎ−〔２,５−ジ（ベンジルオキシ）ベンゾ
イル〕アミノ｝ヘキサノエート（実施例１０の化合物）
１.６０ｇ（３.５ミリモル）を含有する溶液を、窒素下
１００℃で撹拌しながら２時間反応させる。冷却後、反
応混合物を、クロロホルム７０mlでうすめそして５Ｍ塩
酸を加えることにより酸性にしてpH３にする。分離後、
水性相をクロロホルムで２回抽出し、合した有機相を水
で洗浄し、乾燥しそして減圧下で蒸発する。残留物をエ
ーテルで洗浄し、酢酸エチルから再結晶して目的とする
化合物１.１ｇ（６３％）を得た。融点１０３〜１０４
℃。
【００６１】同様に、アミンの沸点で相当するアミンと
の反応を実施することによって、次の化合物を製造し
た。 Ｎ−（２−アミノエチル）−｛６−｛Ｎ−〔２,５−ジ
（ベンジルオキシ）ベンゾイル〕アミノ｝ヘキサン酸ア
ミド｝（実施例１４の化合物）。収率４３％。融点８８
〜８９℃。 Ｎ−オクチル−｛６−｛Ｎ−〔２,５−ジ（ベンジルオ
キシ）ベンゾイル〕アミノ｝ヘキサン酸アミド｝（実施
例１５の化合物）。収率４７％。融点１１１〜１１２
℃。 室温でエタノール中のメチルアミンの溶液を使用して上
記反応を実施することによって、Ｎ−メチル−｛４−
｛Ｎ−〔２,５−ジ（ベンジルオキシ）ベンゾイル〕ア
ミノ｝ブタン酸アミド｝（実施例１６の化合物）を、８
８％の収率で得た。融点１３５〜１３７℃。
【００６２】実施例１７ ５−｛Ｎ−〔２,５−ジ（ベンジルオキシ）ベンゾイ
ル〕アミノ｝ペンチルカルボヒドロキサム酸の製造 工程（Ａ）６−｛Ｎ−〔２,５−ジ（ベンジルオキシ）
ベンゾイル〕アミノ｝ヘキサノイルクロライドの製造 無水のジメチルホルムアミド０.３６ｇ（５ミリモル）
および無水の塩化メチレン３５mlを、６−｛Ｎ−〔２,
５−ジ（ベンジルオキシ）ベンゾイル〕アミノ｝カプロ
ン酸（実施例３の化合物）２.２３ｇ（５ミリモル）に
加える。得られた溶液に、塩化オキザリル１.４３ｇ
（１１.２５ミリモル）を、撹拌下０℃で少量ずつ加
え、それから反応混合物を、同じ温度で４０分撹拌す
る。このようにして得られた溶液を、次の工程（Ｂ）に
おいて使用する。
【００６３】工程（Ｂ） 上記工程（Ａ）で得られたアシルクロライドの溶液を、
撹拌下０℃で１０分の間に、テトラヒドロフラン１７.
５mlおよび水１.７５ml中のヒドロキシルアミン塩酸塩
１.４ｇ（２０ミリモル）およびトリエチルアミン３.０
ｇ（３０ミリモル）の溶液に、４回に分けて加える。反
応混合物を２０℃で９０分撹拌した後に、２Ｎ塩酸６０
mlを加え、相を分離しそして水性相を塩化メチレンで２
回抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥し次に４０℃以
下の温度で減圧下で蒸発する。残留物を、展開溶媒とし
て酢酸エチルおよびメタノールの９：１混合物を使用し
てシリカゲルカラム上で精製して目的とする化合物を１
６％の収率で得た。融点６１〜６３℃。
【００６４】４０℃でジメチルホルムアミド中でピロリ
ドンナトリウム塩を使用することによって、実施例１８
の化合物を得た。 １−｛６−｛Ｎ−〔２,５−ジ（ベンジルオキシ）ベン
ゾイル〕アミノ｝ヘキサノイル｝−５（１Ｈ）−ピロリ
ドン（実施例１８の化合物）。収率２７％。融点９４〜
９５℃。
【００６５】実施例１９ １−｛６−｛Ｎ−〔２,５−ジ（ベンジルオキシ）ベン
ゾイル〕アミノ｝ヘキサノイル｝−４−メチル−ピペラ
ジンの製造 工程（Ａ）混合酸無水物の製造 クロロギ酸エチル０.２４ｇ（２.２ミリモル）を、撹拌
下０℃で、無水の塩化メチレン４.５mlおよびトリエチ
ルアミン０.２２ｇ（２.２ミリモル）中の６−｛Ｎ−
〔２,５−ジ（ベンジルオキシ）ベンゾイル〕アミノ｝
ヘキサン酸（実施例３の化合物）１ｇ（２.２ミリモ
ル）の溶液に加える。反応混合物を、０℃で３０分撹拌
した後に、氷水５mlを加え、相を分離し、有機相を無水
の硫酸マグネシウム上で乾燥し、それから２５℃で減圧
濃縮して２mlの容量にする。残留液体を、この形態です
ぐに次の工程に使用する。
【００６６】工程（Ｂ） 工程（Ａ）で製造された混合酸無水物を、０℃で無水の
テトラヒドロフラン２.２ml中のメチル−ピペラジン０.
２２ｇ（２.２ミリモル）の溶液に注加し、それから反
応混合物を、０℃で１時間撹拌する。混合物を氷水５ml
に注加した後、テトラヒドロフランを減圧で留去しそし
て水性相をクロロホルムで抽出する。有機相を水で洗浄
し、乾燥しそして溶液を減圧下で蒸発する。残留物を、
溶離剤としてクロロホルムおよびメタノール１０：１混
合物を使用してシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ
ー処理することにより精製して、目的とする化合物０.
９１ｇ（７８％）を得た。融点７８〜７９℃。上述した
ようにして、すなわち、工程（Ａ）により相当する酸か
ら混合酸無水物を製造しそして工程（Ｂ）によりこの混
合酸無水物を相当するアミンと反応させることによっ
て、表６に示す化合物を製造した。
【００６７】
【表６】
【００６８】実施例２２ ８−〔Ｎ−（２,５−ジヒドロキシベンゾイル）アミ
ノ〕オクタン酸の製造 シクロヘキセン１.８５ｇ（２２.５ミリモル）、１０％
パラジウム炭素触媒０.５ｇおよびヒドロキノン０.１５
ｇを、窒素下で、無水エタノール１８ml中の８−｛Ｎ−
〔２,５−ジ（ベンジルオキシ）ベンゾイル〕アミノ｝
オクタン酸（実施例４の化合物）１.２ｇ（２.５ミリモ
ル）の溶液に加える。撹拌しながら１時間還流下で沸騰
させた後、反応混合物を冷却し、水１２mlでうすめ、触
媒を窒素下で濾去しそしてエタノールおよび水の９：１
混合物で洗浄する。減圧下で溶剤を蒸発した後、残留物
を水１０mlと一緒に十分にすりつぶしそしてそれから０
℃で１時間撹拌する。結晶性生成物を濾過し、氷水で洗
浄し次に乾燥して目的とする化合物０.３５ｇ（４６
％）を得た。融点１５０〜１５１℃。相当する出発物質
を使用することによって上述したようにして表７に示す
化合物を製造した（実施例２３および２７の化合物の場
合においては、６０倍量のシクロヘキサンを使用し
た）。
【００６９】
【表７】
【００７０】実施例３１ エチル１１−〔Ｎ−（２,５−ジヒドロキシベンゾイ
ル）アミノ〕ウンデカノエートの製造 エタノール９５ml中にエチル１１−｛Ｎ−〔２,５−ジ
（ベンジルオキシ）ベンゾイル〕アミノ｝ウンデカノエ
ート（実施例９の化合物）３.５５ｇ（６.５ミリモル）
を含有する溶液を、濃塩酸を添加することにより３のpH
値に調節し、そして周囲圧下で１０％パラジウム炭素触
媒１.３ｇの存在下において水素添加する。触媒を濾去
した後、溶液を減圧下で蒸発し、残留物を石油エーテル
１０mlとともに十分にすりつぶしそして乾燥して目的と
する化合物１.６０ｇ（６７.３％）を得た。融点７２〜
７４℃。出発物質として相当するジ（ベンジルオキシ）
ベンゾイルアミノ酸誘導体を使用することによって、上
述したようにして表８に示す化合物を製造した。実施例
３４の化合物は、相当する４−（３−フェニル−２−プ
ロペニル）ピペラジニル誘導体（実施例２０の化合物）
から得られた。
【００７１】
【表８】
【００７２】実施例３６ ４−〔Ｎ−（２,５−ジヒドロキシベンゾイル）アミ
ノ〕酪酸の製造 工程（Ａ） アシル化成分の製造 無水のトルエン５０ml中に２,５−ジヒドロキシ安息香
酸７.５２ｇ（４９ミリモル）を含有する懸濁液に、無
水のピリジン０.１モルを加え、それから塩化チオニル
７.１８ｇ（６０ミリモル）を、撹拌下１０℃に冷却し
ながら、溶液に滴加する。次に、反応混合物を６０℃で
６時間撹拌し、それから溶液を未溶解の油から傾瀉分離
する。この溶液を、３０℃以下の温度で減圧下で蒸発し
そしてそれから１torrの圧力下でポンプにより一定の重
量になるまで蒸発する。得られた黄色のフォーム状物
を、直ちに次の工程に使用する。生成物は、６.７ｇの
収量で得られた。融点：５５〜５８℃。
【００７３】工程（Ｂ） アミの酸のアシル化 ４−アミノ酪酸４.３３ｇ（４２ミリモル）を、水３４m
l、ジオキサン１０mlおよび４Ｍ水酸化ナトリウム溶液
１１.５ml（４６ミリモル）を含有する混合物に溶解し
そして実施例１に記載したようにして工程（Ａ）で得ら
れたアシル化成分と反応させて、目的とする化合物２.
４ｇ（４２％）を得た。融点：１５２〜１５６℃。上記
工程（Ａ）および工程（Ｂ）に記載したようにして、出
発物質としての相当するジヒドロキシ安息香酸およびア
ミノ酸から、表９に要約した化合物を製造した。
【００７４】
【表９】
【００７５】実施例４０ メチル４−〔Ｎ−（２,５−ジヒドロキシベンゾイル）
アミノ〕ブタノエートの製造 塩化チオニル８.５ｇ（７１ミリモル）を、撹拌しなが
ら氷による冷却下で、３０分の間に１０℃の無水メタノ
ール３０mlに添加した後、溶液を同じ温度でさらに４５
分撹拌し、それから４−〔Ｎ−（２,５−ジヒドロキシ
ベンゾイル）アミノ〕酪酸（実施例３６の化合物）５.
１ｇ（２０ミリモル）を少量ずつ加える。反応混合物
を、室温に加温しそして８０℃で８時間撹拌する。沈殿
を吸引濾過しそしてメタノールで洗浄した後、目的とす
る化合物３.７ｇ（６８％）を得た。融点１５５〜１５
９℃。
【００７６】相当するアミノ酸を使用することによっ
て、上述したようにして次の化合物を製造した。 メチル６−｛〔Ｎ−（２,５−ジヒドロキシベンゾイ
ル）アミノ〕ヘキサノエート｝（実施例４１の化合
物）。収率７３％。融点：１００〜１０３℃。
【００７７】実施例４２ メチル６−〔Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベン
ゾイル）アミノ〕ヘキサノエートの製造 無水のベンゼン１８mlに溶解した２−アセトキシ−３−
メトキシベンゾイルクロライド２.３ｇ（１０ミリモ
ル）を、撹拌しながら室温で窒素下において、無水のト
リエチルアミン２.２ｇ（２２ミリモル）および無水の
ベンゼン１８ml中のメチル６−アミノヘキサノエート塩
酸塩１.８０ｇ（１０ミリモル）の懸濁液に滴加する。
撹拌しながら２時間還流下で沸騰させた後、反応混合物
を冷却し、沈殿を吸引濾過しそして濾液を蒸発する。水
２０mlを残留物に少量ずつ加え、溶液を酢酸エチルで抽
出し、有機相を１Ｍ塩酸および水で洗浄し、それから乾
燥する。溶剤を減圧下で蒸発する。残留物を、石油エー
テルおよび酢酸エチルの３：４混合物を使用してシリカ
ゲルカラム上でクロマトグラフィー処理することにより
精製して、標記化合物１.６２ｇ（５５％）を得た。融
点：６９〜７０℃。
【００７８】新規な出発物質の製造を、以下の実施例に
より説明する。一般式（II）の新規な安息香酸誘導体
は、例えば以下のようにして得ることができる。 ２−ベンジルオキシ−５−ブトキシ安息香酸の製造 無水のエタノール１８ml中に５−ブトキシ−２−ヒドロ
キシ安息香酸１.９ｇ（９ミリモル）、塩化ベンジル３.
８５ｇ（３０ミリモル）および無水の炭酸カリウム５ｇ
（３６ミリモル）を含有する懸濁液を、撹拌しながら２
０時間還流下で沸騰させる。反応混合物を、室温に冷却
しそして水２０mlを加えそして十分に振盪した後、形成
した３つの相を分離する。中間相を、撹拌下で２.５時
間、エタノール７mlおよび水５mlに溶解した水酸化ナト
リウム１.１ｇ（２７.５ミル）と一緒に還流下で沸騰さ
せる。冷却後、溶液を氷による冷却下で水１５mlと混合
し、混合物のpH値を５Ｍ塩酸の添加によって４に調節し
そして１時間撹拌する。生成物を酢酸エチルで抽出しそ
して乾燥した後、溶液を減圧下で蒸発乾固して、目的と
する生成物１.５ｇ（５５％）を得た。融点：７９〜８
２℃。
【００７９】以下に製剤例を挙げることにする。 活性成分、けい酸マグネシウムおよび乳糖を混合し、こ
れを５％のヒドロキシプロピルセルロースを含有するア
ルコール液で練合し、次いで適当な粒度に造粒し、乾
燥、整粒後さらにステアリン酸マグネシウムおよび植物
硬化油を添加混合し均一な顆粒とする。次いでロータリ
ー式打錠機により直径７.０mm、重量１５０mgおよび硬
度６kgの錠剤を調製した。
【００８０】製剤例２ 顆粒剤 実施例３５の化合物 １０mg 酸化マグネシウム ４０mg りん酸水素カルシウム ３８mg 乳 糖 １０mg ヒドロキシプロピルセルロース ２０mg 上記処方例中ヒドロキシプロピルセルロースを除いた各
原料を混合した後、これにヒドロキシプロピルセルロー
スを含有するアルコール溶液を加えて練合した後押出造
粒機により造粒し、乾燥して顆粒を得た。この顆粒を整
粒して顆粒剤（１２〜４８メッシュ）を得た。
【００８１】 白糖、Ｄ−ソルビトール、パラオキシ安息香酸メチル、
パラオキシ安息香酸プロピルおよび上記の有効成分を温
水６０ｇに溶解する。冷却後グリセリンおよびエタノー
ルに溶解した香味料の溶液を加える。次にこの混合物に
水を加えて１００mlにする。
【００８２】 塩化ナトリウムおよび有効成分を蒸留水を加えて溶解
し、全量を１.０mlとする。
【００８３】 グリセリンを有効成分に加えて溶解する。そこへ、ポリ
エチレングリコール４０００を加えて加温し溶解後、坐
剤方に注入して冷却固化し１個あたり１.５ｇの坐剤を
製造する。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 231/02 Ｃ０７Ｄ 239/50 8615−4Ｃ (72)発明者 アーグネス・パツプ ハンガリー国ブダペスト1041．ラボルフア ルヴイ エル・ウツツア16 (72)発明者 アンタル・シマイ ハンガリー国ブダペスト1124．パゴニウツ ツア30 (72)発明者 ラヨス・トルデユ ハンガリー国ブダペスト1118．ヴイツラー ニイウツツア53 (72)発明者 フエレンツ・アンドラーシ ハンガリー国ブダペスト1125．クトヴオエ ルジウツツア69 (72)発明者 カタリン・ゴルドシユミツト ハンガリー国ブダペスト1025．ナジユバー ニアイウツツア54／ベー (72)発明者 エステル・ホドウラ ハンガリー国ブダペスト1107．ビハリウツ ツア５／ベー (72)発明者 イルデイコー・マーテー ハンガリー国ブダペスト1046．エオエート ヴオーシユ イエー・ウツツア15 (72)発明者 クラーラ・シユトカ ハンガリー国ブダペスト1031．ヴイジモル ナールウツツア６ (72)発明者 ジユザンナ・フイツトレル ハンガリー国ブダペスト1088．セントキラ ーリイウツツア35 (72)発明者 ヴアレーリア・ヴイトコーツイ ハンガリー国ブダペスト1157．ヘヴエシ ジエー・ウツツア７ (72)発明者 ラースロー・シエベシユテイエーン ハンガリー国ブダペスト1157．コエーラカ ーシユパルク44 (72)発明者 イシユトヴアーン・シラーキ ハンガリー国ブダペスト1054．バートリウ ツツア12 (72)発明者 マールタ・ルス ハンガリー国ブダペスト1117．ベルチエー ニイウツツア22／ベー (72)発明者 エーヴア・ガール ハンガリー国ブダペスト1163．エジエネシ ユウツツア10−14

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 のＮ−ベンゾイルアミノ酸誘導体、これらの化合物の互
    変異性体、ラセミ体および光学的に活性な個々の異性体
    またはその混合物、並びにこれらの化合物の塩。 上記式において、 Ｒ1およびＲ2は、同一または異なりそして、任意にアセ
    チル基を有していてもよいヒドロキシル基；または任意
    にフェニル基により置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アル
    コキシ基を示し、 Ｒ3は、ヒドロキシル基；Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ基；また
    は任意に窒素含有置換分を有していてもよいフエノキシ
    基により任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルコキ
    シ基；または−ＮＲ4Ｒ5基〔式中、Ｒ4およびＲ5は、同
    一または異なりて水素、ヒドロキシル基、Ｃ1〜Ｃ12ア
    ルキル基、任意にヒドロキシル基またはアミノ基により
    置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキル基を意味する
    か、または、Ｒ4およびＲ5は、隣接する窒素と一緒にな
    って、任意に追加的な窒素原子を含有していてもよい任
    意に置換されていてもよい５員または６員の複素環式基
    を形成し、この複素環式基は、オキソ基または任意にフ
    エニル置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキル基または
    Ｃ3〜Ｃ5アルケニル基により任意に置換されていてもよ
    くそしてピペラジンである場合は、この複素環式基は、
    また、ジアミノピリミジニルまたはジ（ピロリジノ）ピ
    リミジニル基により置換されていてもよい〕を示し、 ｎは、２〜１５の整数を意味し、そして但し、 Ｒ3がヒドロキシル基を意味しそしてｎが５であり、な
    らびにＲ1およびＲ2の１個が４−ヒドロキシル基を意味
    する場合は、Ｒ1およびＲ2の他の１個は３−ヒドロキシ
    ルまたは３−メトキシ基とは異なっており、そしてｎが
    ２または３である場合は、Ｒ1およびＲ2は、同時に２−
    および３−メトキシ基を示すことはできない。
  2. 【請求項２】 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のそれぞれが、ヒド
    ロキシル基でありそしてｎが３、４、５または１１であ
    る請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1およびＲ2が、両方ヒドロキシル基を
    意味し、Ｒ3がＣ1〜Ｃ10アルコキシ基を意味しそしてｎ
    が１０または１１である請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1およびＲ2のそれぞれがヒドロキシル
    基であり、Ｒ3がＣ1〜Ｃ10アルキルアミノ基または３−
    フェニルプロピルまたはジ（ピロリジノ）ピリミジニル
    基により置換されたピペラジニル基を意味する請求項１
    記載の化合物。
  5. 【請求項５】 製剤化において通常使用されている担体
    および（または）添加剤と混合した、活性成分として一
    般式（Ｉ）〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｎは、請求項
    １において定義した通りである〕の新規なＮ−ベンゾイ
    ルアミノ酸誘導体、またはこれらの化合物の互変異性体
    またはラセミ体または光学的に活性な個々の異性体また
    はその混合物、またはその薬理学的に許容し得る塩を含
    有することからなる生体内で起る病理学的酸化プロセス
    に間接的または直接的に関連した病気の治療のための医
    薬組成物。
  6. 【請求項６】 （ａ） 一般式（II） 【化２】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は、後述する通りである〕の安息
    香酸またはアシル化に適したその誘導体を一般式（II
    I） Ｈ2Ｎ(ＣＨ2)ｎＣＯＲ3 （III） 〔式中、Ｒ3はヒドロキシル基、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ基
    または任意に窒素含有し置換分を有していてもよいフエ
    ノキシ基により任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4ア
    ルコキシ基を意味しそしてｎは後述する通りである〕の
    化合物と反応させて一般式（Ｉ） 【化３】 〔式中、Ｒ3はヒドロキシル基、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ基
    または任意に窒素を含む置換分を有していてもよいフエ
    ノキシ基により任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4ア
    ルコキシ基を意味しそしてＲ1、Ｒ2およびｎは上述した
    通りである〕の化合物を得、または（ｂ） 上記方法
    （ａ）により製造された一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ3はヒ
    ドロキシル基を意味しそしてＲ1、Ｒ2およびｎは上述し
    た通りである〕の化合物またはアシル化に適したその誘
    導体を、一般式Ｒ3Ｈ〔式中、Ｒ3はＣ1〜Ｃ10アルコキ
    シ基または任意に窒素含有置換分を有していてもよいフ
    ェノキシ基により任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4
    アルコキシ基を意味する〕の化合物と反応させて一般式
    （Ｉ）〔式中、Ｒ3はＣ1〜Ｃ10アルコキシ基または任意
    に窒素含有置換分を有していてもよいフェノキシ基によ
    り任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルコキシ基を
    意味しそしてＲ1、Ｒ2およびｎは、上述した通りであ
    る〕の化合物を得、または（ｃ） 上記方法（ｂ）によ
    り得られた一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ3はメトキシまたは
    エトキシ基を示しそしてＲ1、Ｒ2およびｎは上述した通
    りである〕の化合物を一般式Ｒ4Ｒ5ＮＨのアミンと反応
    させて一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ3はＲ4Ｒ5Ｎ−基を意味
    しそしてＲ1、Ｒ2、Ｒ4およびｎは上述した通りであ
    る〕の化合物を得、または（ｄ） 上記方法（ａ）によ
    り得られた一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ3はヒドロキシル基
    を意味しそしてＲ1、Ｒ2およびｎは、上述した通りであ
    る〕の化合物またはアシル化に適したその誘導体を一般
    式Ｒ4Ｒ5ＮＨのアミンと反応させて一般式（Ｉ）〔式
    中、Ｒ3はＲ4、Ｒ5Ｎ−基を示し、Ｒ1およびＲ2はヒド
    ロキシル基を除いて上述した通りでありそしてＲ4、Ｒ5
    およびｎは上述した通りである〕の化合物を得、または
    （ｅ） 上記方法（ａ）〜（ｄ）の何れかの方法により
    製造された一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ1およびＲ2の１個が
    ベンジルオキシ基でありそして他の１個が上述した通り
    であるかまたはＲ1およびＲ2が、両方ベンジルオキシ基
    であり、そしてＲ3およびｎは、上述した通りである〕
    の化合物を水素添加して、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ1お
    よびＲ2の１個がヒドロキシル基でありそして他の１個
    が上述した通りであるかまたはＲ1およびＲ2の両方がヒ
    ドロキシル基であり、そしてＲ3およびｎは上述した通
    りである〕の化合物を得、または（ｆ） 上記方法
    （ｃ）、（ｄ）または（ｅ）の何れかの方法により製造
    された一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ3は４−（３−フェニル
    −２−プロペニル）ピペラジニル基を示しそしてＲ1、
    Ｒ2およびｎは上述した通りである〕の化合物を水素添
    加して一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ3は４−（３−フェニル
    プロピル）ピペラジニル基を意味しそしてＲ1およびＲ2
    はベンジルオキシ基を除いて上述した通りでありそして
    ｎは上述した通りである〕の化合物を得、そして必要に
    応じて、Ｒ1および（または）Ｒ2基中に任意に存在して
    もよい保護基を得られた一般式（Ｉ）の化合物から除去
    し、そして必要に応じて、得られた一般式（Ｉ）の化合
    物をその塩に変換しそして（または）その塩をその他の
    塩に変換し、そして（または）必要に応じて、一般式
    （Ｉ）の化合物の塩から遊離酸または塩基を遊離させる
    ことからなる一般式（Ｉ）｛上記式において、 Ｒ1およびＲ2は、同一または異なりそして、任意にアセ
    チル基を有していてもよいヒドロキシル基；または任意
    にフェニル基により置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アル
    コキシ基を示し、 Ｒ3は、ヒドロキシル基；Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ基；また
    は任意に窒素含有置換分を有していてもよいフエノキシ
    基により任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルコキ
    シ基；または−ＮＲ4Ｒ5基〔式中、Ｒ4およびＲ5は、同
    一または異なりて水素、ヒドロキシル基、Ｃ1〜Ｃ12ア
    ルキル基、任意にヒドロキシル基またはアミノ基により
    置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキル基を意味する
    か、または、Ｒ4およびＲ5は、隣接する窒素と一緒にな
    って、任意に追加的な窒素原子を含有していてもよい任
    意に置換されていてもよい５員または６員の複素環式基
    を形成し、この複素環式基は、オキソ基または任意にフ
    エニル置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキル基または
    Ｃ3〜Ｃ5アルケニル基により任意に置換されていてもよ
    くそしてピペラジンである場合は、この複素環式基は、
    また、ジアミノピリミジニルまたはジ（ピロリジノ）−
    ピリミジニル基により置換されていてもよい〕を示し、 ｎは、２〜１５の整数を意味し、そして但し、 Ｒ3がヒドロキシル基を意味しそしてｎが５であり、な
    らびにＲ1およびＲ2の１個が４−ヒドロキシル基を意味
    する場合は、Ｒ1およびＲ2の他の１個は３−ヒドロキシ
    ルまたは３−メトキシ基とは異なっており、そしてｎが
    ２または３である場合は、Ｒ1およびＲ2は、同時に２−
    および３−メトキシ基を示すことはできない｝の新規な
    Ｎ−ベンゾイルアミノ酸誘導体、これらの化合物の互変
    異性体、ラセミ体および光学的に活性な個々の異性体ま
    たはその混合物、並びにこれらの化合物の塩の製法。
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