HU211995B - Process to prepare novel benzoyl amino acid derivs. and pharmaceutical compns. contg.them - Google Patents

Process to prepare novel benzoyl amino acid derivs. and pharmaceutical compns. contg.them Download PDF

Info

Publication number
HU211995B
HU211995B HU9202172A HU9202172A HU211995B HU 211995 B HU211995 B HU 211995B HU 9202172 A HU9202172 A HU 9202172A HU 9202172 A HU9202172 A HU 9202172A HU 211995 B HU211995 B HU 211995B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
defined above
hydroxy
compounds
Prior art date
Application number
HU9202172A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT69284A (en
HU9202172D0 (en
Inventor
Lajos Toldy
Antal Simay
Ferenc Andrasi
Zsuzsanna Fittler
Dr Patfalusi Marta Ruszne
Gyoergyne Dr Mate
Dr Horvath Katal Goldschmidtne
Peter Matyus
Istvan Sziraki
Denesne Dr Zara
Dr Behr Agnes Pappne
Eva Gal
Klara Sutka
Dr Szentkuti Eszter Hodulane
Kardos Valeria Vitkoczine
Laszlo Sebestyen
Lajos Farkas
Original Assignee
Gyogyszerkutato Intezet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gyogyszerkutato Intezet filed Critical Gyogyszerkutato Intezet
Priority to HU9202172A priority Critical patent/HU211995B/hu
Publication of HU9202172D0 publication Critical patent/HU9202172D0/hu
Priority to KR1019930001836A priority patent/KR940005553A/ko
Priority to JP5147188A priority patent/JPH06239822A/ja
Priority to EP93109826A priority patent/EP0576941B1/en
Priority to CA002099453A priority patent/CA2099453A1/en
Publication of HUT69284A publication Critical patent/HUT69284A/hu
Priority to US08/540,924 priority patent/US5705529A/en
Publication of HU211995B publication Critical patent/HU211995B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány új N-benzoil-aminosav-származékok előállítására és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. E vegyületek gátolják a lipid-peroxidációt, s így a szervezetben fellépő kóros oxidációs folyamatokkal kapcsolatos betegségek vagy állapotok kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók.
Az új (I) általános képletű vegyületek egy eddig csak kevéssé vizsgált vegyülettípust képviselnek, amellyel az irodalomban csak néhány közlemény foglalkozik. így például A. Bottazi és munkatársai [Riv. Farm. Ther. 11, 215 (1971)] a 6-[(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-amino]-hexánsav és annak különböző lánchoszszúságú analógjai szintézését, míg G. Razzaboni és munkatársai [ugyanott 11, 221 (1971)] e vegyületeknek vazopresszin szívkárosító hatásával szemben kifejtett védőhatását ismertetik. E helyeken leírják a 6-[(4-hidroxi-3-metoxi-benzoil)-amino]-hexánsavat is; ez a vegyület azonban az említett vizsgálatban gyakorlatilag hatástalan.
A 059 108 számú európai szabadalmi leírásban ](dihidroxi-benzoil)-amino-metil]-ciklohexánkarbonsavakat. valamint 6-[(dihidro-benzoil)-amino]-kapronsavakat ismertetnek. E vegyületek a vérlemezkék aggregációját és polinukleáris leukociták migrációját gátolják. A [(dihidroxi-benzoil)-amino]-kapronsavak közül mindössze a 6-[(3,4-dihidroxi-benzoil)-amino]kapronsavat jellemzik, de ennek biológiai hatásáról sem közölnek adatot.
A 4-[(2,3-dimetoxi-benzoil)-amino]-butánsavat poliamin-katecholamidok szintéziséhez köztitermékként használják [R. J. Bergeron és mtsai, J. Org. Chem. 46, 4524(1981)].
A 0 353 753 számú európai szabadalmi leírásban glutamát-receptor-gátló hatású, hidroxilcsoporttal egyháromszorosan helyettesített benzamidokat ismertetnek. Ezekkel rokon szerkezetű mono- és dihidroxibenzamidokat közölnek S. A. Minasyan és mtsai [Arm. Khim. Zh, 39, 169 (1986)].
Ismert, hogy a szabad gyökök különböző életfontosságú szervekre gyakorolt károsító hatásuk révén számos betegség, így például iszkémiás-reperfúziós szövetkárosodással járó kórképek, degeneratív neurológiai betegségek, gyulladásos kórképek, érelmeszesedés patomechanizmusában vesznek részt [lásd például: C. Cross és mtsai, Ann. Intern. Med. 107, 526 (1987)].
Kimutatták, hogy rendszerint a sejtmembrán foszfolipidjei károsodnék elsődlegesen, mert a gyök-iniciátor hatására fémionok jelenlétében keletkezett reaktív lipid gyökök a membránban részleges vagy teljes funkcióvesztéssel járó változásokat okoznak.
így az utóbbi időben egyre növekedett a terápiás igény olyan hatóanyagok iránt, amelyek képesek a szabad gyökök károsító hatását kivédeni.
Ebből a szempontból olyan vegyületek jöhetnek számításba, amelyek a lipid-peroxidációs folyamat láncreakcióját gyökbefogással és/vagy fémkomplexképzéssel meggátolják.
A legismertebb természetes antioxidáns vegyület az E-vitamin. Újabban számos rokonszerkezetű vegyületet is előállítottak [lásd például: D. A. Janero és munkatársai, Biochem. Pharm. 40, 551 (1970)]. Ezek az anyagok in vitro kísérletekben erősen gátolják a Iipid-peroxidációt, mégis terápiás alkalmazásuk problémákat vet fel. így például e vegyületek in vivő körülmények között általában csak magas dózisban hatékonyak, és akut felhasználásuk korlátozott.
A lipid-peroxidációt egy új típusú szteoridszármazék, az U74006F jelű vegyület is igen erősen gátolja. [J. M. Braughler és mtsai, J. Bioi. Chem. 262, 10438 (1987)]. Bár a vegyület in vivő hatását is igazolták, várható terápiás felhasználását - elsősorban akut agysérülések kezelésére szánják - gyenge felszívódása és relatíve gyors metabolizmusa eleve jelentősen korlátozzák. Vizsgálataink során meglepő módon azt találtuk, hogy egyes (I) általános képletű, új N-benzoilaminosav-származékok a lipid-peroxidációt gátolják, és igen kedvező biológiai hatásaik révén a fent említett hatásterületeken előnyösen alkalmazhatók.
Az új N-benzoil-aminosav-származékok (I) általános képletében
R1 és R2 azonosak vagy különbözőek, és jelentésük: hidroxilcsoport; acetoxicsport; adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált (1-4 szénatomos alkoxi)csoport;
R3 jelentése: hidroxilcsoport; 1-10 szénatomos alkoxicsoport; adott esetben (2-5 szénatomos alkanoil)aminocsoporttal helyettesített fenoxi-(2—4 szénato2
HU 211 995 B mos alkoxij-csoport; vagy -NR4R5 általános képletű csoport, amelyben
R4 és R5 azonosak vagy különbözők, és jelentésük: hidrogénatom; hidroxilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R4 és R5 nem jelenthet egyszerre hidroxilcsoportot; 1-10 szénatomos alkilcsoport; hidroxilcsoporttal vagy aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport; vagy
R4 és R5 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, telített 5- vagy 6-tagú, adott esetben további heteroatomként legfeljebb 1 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot alkot, és ez a heterociklusos csoport adott esetben oxocsoporttal, vagy adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált 3-5 szénatomos alkenilcsoporttal szubsztituált lehet; továbbá, ha a heterociklusos csoport piperazin- 1-il-csoport, akkor di(pirrolidino)-pirimidinil-csoporttal is szubsztituált lehet; és n értéke 2-től 13-ig terjedő egész szám, azzal a megkötéssel, hogy:
ha R2 hidroxilcsoportot jelent, n értéke 5, és R1 és R2 egyike 4-hidroxil-csoportot jelent, akkor a másiknak a jelentése a 3-hidorxil- vagy 3-metoxi-csoporttól eltérő; és ha n értéke 2 vagy 3, akkor R1 és R2 egyidejűleg csak 2- vagy 3-metoxi-csoporttól eltérő jelentésű lehet.
A találmány az (I) általános képletű vegyületek tautomerjeinek, azok keverékeinek és ezen vegyületek sóinak előállítására, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is kiterjed.
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek egyik előnyös csoporjában R1, R2, R2 jelentése hidroxilcsoport, és n értéke 3, 4, 5 vagy 11.
Az (I) általános képletű vegyületek egy másik előnyös csoportjában R1 és R2 jelentése hidroxilcsoport, R’ 1-10 szénatomos alkoxicsoportot jelent, és n értéke 10 vagy 11.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös csoportját azok az anyagok alkotják, amelyekben R1 és R2 jelentése hidroxilcsoport, továbbá R2 6-10 szénatomos alkil-amino-csoportot vagy 3-fenil-propilcsoporttal vagy di(pirrolidino)-pirimidinil-csoporttal szubtsztituált piperazinil-csoportot jelent.
A találmány szerint az új (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy: a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése hidroxilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben (2-5 szénatomos alkanoil)-aminocsoporttal helyettesített fenoxi-(2-4 szénatomos alkoxij-csoport, továbbá R' és R2, valamint n jelentése a fentiekben meghatározott, egy (II) általános képletű vegyületet - amelyben R1 és R2 a fentiekben meghatározott - vagy annak acilezésre alkalmas valamely származékát egy (III) általános képletű vegyülettel - ahol R2 jelentése hidroxilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben (2-5 szénatomos alkanoilj-aminocsoporttal helyettesített fenoxi-(2^4 szénatomos alkoxi)-csoport - reagáltatunk; és kívánt esetben
i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 jelentése 1-10 szénatomos alkoxicsoport vagy adott esetben (2-5 szénatomos alkanoil)-aminocsoporttal helyettesített fenoxi-(2-4 szénatomos alkoxi)-csoport, továbbá R1, R2, valamint n jelentése a fentiekben meghatározott, egy fenti a) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R3 hidroxilcsoportot jelent, és R1, R2, és n jelentése a fentiekben meghatározott vagy annak acilezésre alkalmas valamely származékát R3H általános képletű vegyülettel - ahol R2 jelentése 1-10 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben (2-5 szénatomos alkanoil )-aminocsoporttal helyettesített fenoxi-(2-4 szénatomos alkoxi)-csoport - reagáltatunk; vagy kívánt esetben ii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 jelentése R4R5N- általános képletű csoport, és R1, R2, R4, R5 és n jelentése a fentiekben meghatározott, egy fenti i) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - amelyben R2 metoxivagy etoxicsoportot jelent, és R*, R2, valamint n jelentése a fentiekben meghatározott - R4R5NH általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol R4 és R5 jelentése a fentiekben meghatározott; vagy kívánt esetben iii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 jelentése R4R5N- általános képletű csoport, R1 és R2 jelentése a fentiekben meghatározott, azonban a hidroxilcsoporttól eltérő, és R4, R5, valamint n jelentése a fentiekben meghatározott, egy fenti a) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R2 jelentése hidroxilcsoport, és R1, R2 és n jelentése a fentiekben meghatározott vagy annak acilezésre alkalmas valamely származékát R4R5NH általános képletű vegyülettel - ahol R4 és R5 jelentése a fentiekben meghatározott reagáltatjuk;
vagy kívánt esetben iv) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 és R2 közül az egyik hidroxilcsoport, és a másik a fentiekben meghatározott jelentésű; vagy mind R2 hidroxilcsoportot jelent, továbbá R3 és n jelentése a fentiekben meghatározott, egy fenti a)iii) eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet - amelyben R1 és R2 közül az egyik benzil-oxi-csoportot jelent, és a másik a fentiekben meghatározott jelentésű, vagy mind R1, mind R1, mind R2 jelentése benzil-oxi-csoport, továbbá R3 és n jelentése a fentiekben meghalátorzott
- hidrogénezünk; vagy kívánt esetben
v) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése 4-(3-fenil-propil)-piperazinil-csoport, R1 és R2 jelentése a fentiekben meghatározott, azonban a benzil-oxi-csoporttól eltérő, és n értéke a fentiekben meghatározott, egy fenti ii), iii) vagy iv) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet
- amelyben R3 jelentése 4-(3-fenil-2-propenil)-pi3
HU perazinil-csoport, továbbá R1, R2 és n jelentése a fentiekben meghatározott - hidrogénezünk, és kívánt esetben az R1 és/vagy R2 csoportban adott esetben jelen lévő hidroxil védőcsoportot az (I) általános képletű vegyületről eltávolítjuk, és kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet valamilyen sójává alakítjuk, és/vagy valamely sóját egy másik sójává alakítjuk, és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyület így kapott sójából a szabad savat vagy bázist felszabadítjuk.
A fenti eljárásban karbonsavak „acilezésre alkalmas származékán” az irodalomban elfogadott meghatározás értelmében (lásd: A. L. J. Beckwith: Synthesis of amides; The Chemistry of Amides, szerk. J. Zabiczky, Interscience Publishers, London, 1970) olyan savszármazékot értünk, amely aminovegyületek N-acilezésére, így peptidek szintézisére is, rendszerint enyhe körülmények között alkalmas. Ilyen savszármazékok például a savhalogeindek, elsősorban a savkloridok és savbromidok, savanhidridek, vegyes anhidridek, például az etil-(klór-formiát)-tal képzett vegyes anhidridek, valamint észterek, például az aktív észterek és a metilvagy etilészter.
A találmány szerinti eljárások kivitelezése során acilezésre alkalmas savszármazékként az (I) általános képletű savak esetében az etil-(klór-formiát)-tal képzett vegyes anhidrid, a (II) általános képletű savak esetében a savklorid különösen előnyös.
A találmány szerinti a) eljárás egyik előnyös kiviteli módja szerint a (III) általános képletű aminosavval vagy származékával a (Π) általános képletű vegyület savkloridját vagy anhidridjét reagáltatjuk. A reakciót vízben vagy valamilyen szerves oldószerben vagy ezek keverékében, savmegkötőszer jelenlétében 0 és 80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Szerves oldószerként célszerűen valamilyen étert, például dioxánt vagy tetrahidrofuránt, vagy valamilyen aromás szénhidrogént, például benzolt vagy toluolt használunk. Savmegkötőszerként szervetlen vagy szerves bázist használhatunk. Amennyiben a reakciót egy (III) általános képletű aminosavval hajtjuk végre, úgy a reakciót víz és dioxán elegyében, nátrium-hidroxid jelenlétében 20 és 40 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Amennyiben a reakciót egy (Π1) általános képletű aminosav-észterrel hajtjuk végre, a reakciót előnyösen benzolban vagy toluolban 50 és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük, és savmegkötőszerként például trietil-amint alkalmazunk.
A találmány szerinti i) eljárás egyik előnyös kiviteli módja szerint olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R3 jelentése rövid szénláncú alkoxicsoport, úgy állíthatók elő, hogy az (I) általános képletű savat az R3H általános képletű alkohollal valamilyen szerves oldószerben, célszerűen az alkalmazott alkohol feleslegében, 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, tionil-klorid vagy valamilyen savkatalizátor jelenlétében reagáltatjuk. Savkatalizátorként egy szervetlen vagy szerves savat, például hidrogén-kloridot vagy p-toluolszulfonsavat használhatunk.
A találmány szerinti b) eljárás egy másik előnyös kiviteli módja szerint olyan általános képletű vegyüle995 B 2 tek, ahol R3 jelentése helyettesített alkoxicsoport, továbbá R1 és R2 jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, úgy állíthatók elő, hogy az (I) általános képletű savat az R3H általános képletű alkohollal valamilyen szerves oldószerben, célszerűen egy halogénezett szénhidrogén típusú oldószerben, például diklór-metánban, diciklohexil-karbodiimid és adott esetben valamilyen katalizátor jelenlétében, 0 és 40 ”C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Katalizátorként valamilyen nukleofil katalizátort, például 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint használhatunk.
Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 jelentése adott esetben helyettesített 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és R1 és R2 jelentése a hidroxilcsoporttól eltérő, az i) eljárás egy további előnyös kiviteli módja szerint úgy is eljárhatunk, hogy egy (I) általános képletű savból előállított savkloridot az R3H általános képletű vegyülettel valamilyen szerves oldószerben, savmegkötőszer jelenlétében 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatunk. Oldószerként előnyösen valamilyen aromás szénhidrogént, például benzolt vagy toluolt alkalmazunk.
A találmány szerinti ii) eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint az (I) általános képletű sav metil- vagy etil-észterét az R4R5NH általános képletű aminnal valamilyen szerves oldószerben, célszerűen az alkalmazott amin feleslegében, 50 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.
A találmány szerinti ifi) eljárás egyik előnyös kiviteli módja szerint az (I) általános képletű savat az R4R5NH általános képletű aminnal valamilyen szerves oldószerben, diciklohexil-karbodiimid és adott esetben valamilyen nukleofil katalizátor jelenlétében 20 és 50 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.
A találmány szerinti ifi) eljárás egy másik előnyös kiviteli módja szerint egy (I) általános képletű savból előállított savkloridot vagy vegyes anhidridet, például etil-(klór-formiát)-tal képzett vegyes anhidridet, az R4R5NH általános képletű aminnal valamilyen szerves oldószerben, adott esetben savmegkötőszer jelenlétében 0 és 80 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk. Oldószerként előnyösen valamilyen aromás szénhidrogént, például toluolt vagy benzolt; halogénezett szénhidrogént, például diklór-metánt vagy éter típusú oldószert, például dioxánt vagy tetrahidrofuránt alkalmazhatunk. Savmegkötőszerként szervetlen vagy szerves bázist, például kálium-karbonátot vagy trietil-amint használhatunk.
A találmány szerinti iv) eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint az (I) általános képletű vegyületet Parr készülékben szénhordozós palládium-katalizátorral szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson, savas közegben, célszerűen pH=3 és 5 közötti értéken, valamilyen szerves oldószerben hidrogénezünk. Oldószerként, amennyiben R3 jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, valamilyen alkoholt, például etanolt, amennyiben R3 jelentése hidroxilcsoport, úgy valamilyen észtert, például etil-acetátot, vagy víz és alkohol elegyét vagy valamilyen aromás szénhidrogént, például benzolt al4
HU 211 995 Β kalmazhatunk. A reakcióelegy pH-ját célszerűen valamilyen szervetlen savval, például sósavval állítjuk be.
A találmány szerinti iv) eljárás másik előnyös kiviteli módja szerint a hidrogénezést katalitikus transzfer hidrogénezés körülményei között végezzük. Hidrogénforrásként ciklohexánt vagy ammónium-formiátot, katalizátorként és oldószerként a fent megadottakat alkalmazzuk. A reakciót 20 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 60 és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A találmány szerinti v) eljárás előnyös kiviteli módja szerint a hidrogénezést szénhordozós palládium-katalizátorral, szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson, előnyösen etanolban, pH=3 és 6 közötti értéken hajtjuk végre.
A fentiekben ismertetett eljárások eredményeként kapott reakcióelegyet a szerves kémiai gyakorlatban szokásosan alkalmazott módszerekkel dolgozhatjuk fel, így például a reagens és/vagy az oldószer feleslegének adott esetben vákuumban történő eltávolítását követő extrakciós, kromagtográfiás és/vagy kristályosítási módszerekkel. Az így kapott (1) általános képletű vegyületet kívánt esetben, például kromatográfiával és/vagy átkristályosítással tisztíthatjuk, továbbá adott esetben valamilyen savaddíciós sójává alakíthatjuk, amelyet elkülönítése után kívánt esetben átkristályosítással tisztíthatunk.
A témában járatos szakember számára nyilvánvaló, hogy az a) és i) eljárás végrehajtása során alkalmazott vegyületeket - a mellékreakcók elkerülése céljából adott esetben védőcsoporttal kell ellátni. Ilyen védőcsoportok közismertek, s ezek közül a találmány szerinti vegyületek előállítása során különösen jól alkalmazhatók a benzilcsoport és/vagy az acetilcsoport, amelyeket a kívánt reakció(k) végrehajtása után, ismert módon, előző esetében például hidrogenolízissel, utóbbi esetében hidrolízissel távolíthatunk el.
A találmány szerinti eljárással előállított azon (I) általános képletű vegyületek, amelyek elegendően erős bázisos csoportot tartalmaznak, savaddíciós sókká alakíthatók. Az átalakítást olyan módon végezzük, hogy a bázist alkalmas oldószerben oldjuk, és a megfelelő savat vagy a sav valamilyen oldószerrel készített oldatát keverés közben hozzáadagoljuk. A kapott terméket szűréssel vagy az oldószer lepárlása után kristályosítással elkülönítjük, és kívánt esetben például átkristályosítással tisztítjuk. Savkomponensként valamilyen szerves vagy szervetlen savat, előnyösen gyógyászatilag elfogadható savat, így például sósavat, kénsavat, illetve fumársavat vagy borkősavat használhatunk. Oldószerként például valamilyen alkoholt, észtert, étert és/vagy ketont alkalmazhatunk, és a sóképzést 0 és 80 °C közötti hőmérsékleten, ásványi savak esetében előnyösen 0 és 20 °C közötti, szerves savak esetében előnyösen 50 és 80 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.
Azok a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek szabad karboxilcsoportot tartalmaznak, egy megfelelő kationnal sót képezhetnek. Az ilyen kationok célszerűen gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves kationok - például alkálifémkationok, így kálium- vagy nátriumkation, alkáliföldfémkationok, így magnézium- vagy kalciumkationok, vagy ammóniumkation, illetve például valamilyen szerves nitrogéntartalmú bázisból származtatott kationok, például trialkil-aminból származtatott kationok, így pl. trietil-ammónium-ion - lehetnek. E sók előállítását például olyan módon végezzük, hogy a savat alkalmas oldószerben oldjuk és a megfelelő bázist adott esetben valamilyen oldata formájában hozzáadagoljuk. Oldószerként például valamilyen alkoholt, észtert, étert és/vagy ketont alkalmazhatunk, és a sóképzést 0 és 80 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.
A találmány szerinti a) eljárás végrehajtásához szükséges (Π) általános képletű benzoesavak vagy azok védőcsoporttal ellátott származékai, illetve mindezek acilezésre alkalmas származékainak nagy része ismert az irodalomból. így például ismertek a különböző izomer benziloxi-hidroxi-benzoesavak és ezek észterei [lásd például: J. Pharm. Soc. Jpn. 72, 1081 (1952); Arch. Pharm. 293, 393 (1960)], a különböző izomer acetoxi-hidroxibenzoesavak [lásd például: Arch. Pharm. 292, 282, illetve ugyanott 341 és 731 (1959); Liebigs Ann. Chem. 1984, 1230], valamint a 2-acetoxi-3-metoxi- és 2,5-di(benziloxi)-benzoesav és ezek savkloridja [lásd: J. Pharm. Chim. 18, 247 (1933), illetve J. Org. Chem. 29, 2078. (1964)]. Azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyeket eddig nem írtak le, az irodalomban leírt eljárásokkal vagy azokkal analóg módszerek segítségével előállíthatók, ezekre példát a „Kiindulási anyagok előállítása” c. részben adunk.
A találmány szerinti a) eljárásban alkalmazott (III) általános képletű vegyületek nagy része az irodalomból ismert (lásd például: T. Wieland és munkatársai: Methoden zűr Herstellung ung Umwandlung von Aminosáuren und Derivaten; Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie XI/2. kötet 269; Georg Thieme Kiadó, Stuttgart 1958), az új vegyületek az ismertek előállítására leírt eljárásokkal vagy azokhoz hasonló módszerekkel állíthatók elő.
A találmány szerinti ii) és iii) eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott R4R5NH általános képletű aminok túlnyomó része az irodalomból ismert. így például az 1,2-etándiamin- és az 1,3-propándiamin-származékokat, illetve 1-helyettesített piperazinokat az irodalomban megadott módon [lásd például: 0 344 577 számú európai és 523 902 sz. belga szabadalmi leírások, 87/01706 számon közrebocsátott PCT bejelentés, továbbá J. Med. Chem. //, 804 (1968)] állíthatjuk elő. Azokat az R4R5NH általános képletű aminokat, amelyeket eddig nem írtak le, az irodalomban leírt eljárásokkal vagy azokkal analóg módszerekkel nyerhetjük.
Mint a bevezető részben említettük, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek értékes biológiai hatásokkal, így lipid-peroxidációt gátló, továbbá iszkémiás- és/vagy reperfúziós-szövetkárosodástól védő, valamint kedvező központi idegrendszeri hatásokkal rendelkeznek.
A találmány szerinti vegyületek lipid peroxidációt gátló hatását az alábbi módszerekkel határoztuk meg.
HU 211 995 Β
A) Az (1) általános képletű vegyületek hatása arachidonsav vas (Il)-ion függő peroxidációjára Arachidonsav peroxidációját metanolban 37 ’C-on
J. M. Braughler módszerével [J. Bioi. Chem. 262, 10438 (1987)] mértük. A vizsgálandó vegyületet különböző koncentrációkban tanulmányoztuk. A peroxidációt 10-4 mól vas (Π)-ίοη hozzáadásával iniciáltuk (így az oldat össztérfogata 0,5 ml-t ért el).
A tiobarbitursav-reaktív termékeket J. A. Buege módszerét [Meth. Enzymology 52, 302 (1978)] módosítva az alábbiak szerint mértük. Az oldathoz 0,55 ml 2%-os tiobarbitursavat adtunk, és a mintákat 20 percen át forraltuk. Lehűtés után a mintákat desztillált vízzel hígítottuk, majd kloroformot adtunk hozzájuk. A próbacsöveket 7 percen át 400 g-vel centrifugáltuk, és a felül úszóból a tiobarbitursav-reaktív termékek mennyiségét spektrofotometriásán 535 nm-en meghatároztuk. A vizsgált vegyület hatását az 50%-os gátláshoz szükséges koncentrációjával (ICS0) jellemeztük. Összehasonlító vegyületként a-tokoferolt használtunk. Az eredményeket a B) és C) módszerrel együtt az 1. táblázatban ismertetjük.
B) Az (1) általános képletű vegyületek hatása agyhomogenátum vas(ll)-ion függő peroxidációjára
A meghatározott J. M. Braughler módszerével [J. Bioi. Chem. 262, 10438 (1987)] végeztük.
A vizsgálatokban 150-200 g tömegű OFA patkányokat lefejeztünk, és az agyhomogenátumot Krebs pufferral készítettük.
A továbbiakban az A) módszer szerint jártunk el.
C) Az (1) általános képletű vegyületek hatása agymikroszóma NADPH-függőperoxidációjára
A vizsgálatot T. J. Player és A. A. Morton módszerével [J. Neurochem. 37, 422 (1981)] végeztük.
/. Mikroszóma preparálása
Három hónapos OFA patkányokat dekapitáltunk, és a teljes agyakat jéghideg 0,25 molos szacharóz-oldatban homogenizáltuk. A homogenátumot 10 percig 15000 g-vel centrifugáltuk. Afelülúszót leöntöttük, és tovább centrifugáltuk 78000 g-vel 60 percen át. A 1020 mg fehérje/ml koncentrációjú preparátumot alikvotokra osztottuk.
2. Mikroszomális lipid-peroxidáció mérése
A mérést 73 ’C-on a következő reakcióelegyben végeztük:
0,5 M trisz-maleát (pH 6,8) puffer, 1,0 mM KH2PO4, 1,0 mM ADP, 0,2 mM FeClj és 0,4 ml NADPH. Az alapaktivitás meghatározásakor a reakcióelegy nem tartalmazott NADPH-t. A reakciót 0,5 mg membránfehérje hozzáadásával indítottuk el, és 15 perc inkubálás után állítottuk le. Ezután a mintákat 950 g-vel 20 percig centrifugáltuk. A tiobarbitursavreaktív anyagokat afelülúszók 1-1 ml-éből Z. Duniec módszere szerint [Biochem. Pharmaeol. 32, 2283, (1983)] határoztuk meg.
1. táblázat (1) általános képletű vegyületek lipid-peroxidációt gátló hatása
A vegyület (példa) sorszáma IC50 (mol/1)
arachidonsav szubsztrátu- mon agyhomoge- nátumon agymikroszó- mán
24. 40 4,8 37
25. 15 100 100
29. 100 9 4,5
31. 100 16 6,6
32. 100 12 7,9
34. 100 40 8,6
35. 27 3,3 5,3
36. 3,4 100 100
37. 31 100 100
a-tokoferol 1,5 7 >100
A táblázat adataiból kitűnik, hogy a vizsgált találmány szerinti vegyületek a fenti módszerek szerint az összehasonlító anyagként alkalmazott a-tokoferolhoz hasonló vagy - több esetben - annál erősebb lipid-peroxidációt gátló hatással rendelkeznek.
A találmány szerinti vegyületek iszkémiás és reperfúziós szövetkárosodástól védő hatását in vivő kísérletekben az alábbi módszerekkel állapítottuk meg.
A) Az (1) képletű vegyületek hatása patkányok iszkémiás bélkárosodására
D. A. Parks és munkatársai módszerét [Surgery 92, 869 (1982)] alkalmaztuk.
A kísérletekhez 250 g átlagtömegű hím CFY patkányokat használtunk. Az állatokat műtét előtt 24 órán át éheztettük, vizet ad libitum fogyaszthattak. A vizsgálandó vegyületet 25 mg/kg dózisban 2 órával a műtét előtt orálisan adagoltuk.
Étemarkózisban a hasfalat a középvonalban megnyitottuk. A megfelelő vékonybélszakaszt (duodenum) úgy iszkemizáltuk, hogy lekötüttük az artéria pancreatico-duodenalishoz tartozó két kis ágat. Az álműtött kontroll állatok csak a sebészeti procedúrán estek át, de az ereket nem kötöttük le. A sebet zártuk, majd két óra elteltével az állatok hasüregét étemarkózisban ismét megnyitottuk. A megvastagodott vékonybélszakaszt eltávolítottuk, hosszát és tömegét megmértük, és a 20 mm hosszúsághoz korrigált súlyokkal számoltuk a szignifíkanciát Duncan-teszttel [Biometrics 11, 1 (1955)] részben az álműtött és a vehikulumos kontrolliszkemizált állatok, részben pedig az iszkémiás kontroll és az iszkémiás vizsgálandó vegyülettel kezelt patkányok között.
A bélszakasz ödéma-okozta tömegnövekedését %bán fejeztük ki.
Az eredményeket a 2. táblázatban ismertetjük.
HU 211 995 B
2. táblázat (1) általános képletű vegyületek hatása iszkémizált bélszakaszra patkányokban 25 mg/kg p.o. dózis adagolás után
A vegyület (példa) sorszáma Az iszkémia gátlása %-ban
24. 63
25. 61
29. 52
30. 70
35. 63
36. 76
37. 73
40. 72
41. 75
A táblázat adataiból kitűnik, hogy a vizsgált találmány szerinti vegyületek igen jelentősen gátolják a vékonybélszakaszon előidézett iszkémia káros következményeit.
B) Reperfúziós aritmiára kifejtett hatás vizsgálata patkányokon
A kísérlet során hím, 400 g átlagtömegű SPRD patkányokon reperfúziós aritmiát idéztünk elő D. Lamontagne és mtsai módszerével [Fundam. Clin. Pharmacol. 3, 671 (1989)].
Mesterségesen lélegeztetett állatok mellkasát pentobarbital-narkózisban megnyitottuk, és a bal koszorúér alá fonalat öltöttünk. Egyensúlyi periódus (15 perc) után, legalább 60 Hgmm-es artériás vérnyomás esetén szívizom-iszkémiát idéztünk elő a koszorúér ötperces lekötésével. Ezután tízperces reperfúzió következett. A reperfúzió utáni első három percben kialakuló szívritmuszavar, kamrai tachikardia (VI), illetve kamrai fibrilláció (VF) időtartamát II. elvezetésű EKG-n regisztráltuk.
Meghatároztuk az egy percre vonatkoztatott VT, illetve VF átlagos idejét, valamint jegyeztük az aritmiára bekövetkező pusztulást is.
A vizsgálandó vegyületet a kísérlet előtt egy órával orálisan adagoltuk.
A statisztikai adatokat variancia analízist követő Duncan teszttel (VT, illetve VF ideje), illetve chi-négyzet teszttel (pusztulás) [S. Bolton: Pharmaceutical Statistics, 169-173 (1990), kiadó: Marcel Dekker] számoltuk, a vehikulumos kontrolihoz viszonyítva.
A kapott eredményeket a 3. táblázatban adjuk meg.
3. táblázat
A vegyület (példa) sorsáma Dózis p.o. (mg/kg) Esetszám N VT/VF átlagos ideje S±SE/min pusztulás (halálos VT/VT)
25. 100 10 28,0±5,l** 1/10*
50 8 37,3±5,7 4/8
36. 100 8 20,6±6,3** 0/10*
50 8 33,0+9,9 4/8
A vegyület (példa) sorsáma Dózis p.o. (mg/kg) Esetszám N VT/VF átlagos ideje S±SE/min pusztulás (halálos VT/VT)
a-tokofe- rol 250 8 27,2±7,1** 1/8*
100 10 33,1+7,1 4/8*
vehikulum 10 51,8+3,1 9/10
* p<0,05 ** p<0,01.
A fenti adatok alapján megállapítható, hogy a találmány szerinti két vegyület az α-tokoferolnál kisebb dózisban mutatott jelentős védőhatást reperfúziós áritmiával szemben, s ugyanakkor a letalitást is számottevően csökkentette.
C. Neurotoxicitást gátló hatás vizsgálata egereken
E vizsgálatot R. E. Heikkila és munkatársai módszere szerint [Science 224, 1451 (1984], vagy e módszer némi módosításával végeztük. A módszer kiválóan alkalmas parkinzonizmusban várhatóan hatékony vegyületek vizsgálatára. A neurotoxikus hatást (dopamindepléciót) 1metil-4-fenil-l,2,5,6-tetrahidropiridinnel (a továbbiakban nemzetközi rövidítéssel: MPTP) idéztük elő.
g átlagsúlyú hím C-57 egereken három egymást követő napon, naponta egyszer vehikulummal vagy a vizsgálandó vegyület 100 mg/kg dózisával kezeltünk intraperitoneálisan. Az utolsó adagolás után egy órával 40 mg/kg MPTP-t adtunk, szintén intraperitoneálisan, majd a vizsgálandó vegyületből még 50 mg/kg-ot. Négy nappal később az állatokat leöltük, agyukat eltávolítottuk és a corpus striatumot elkülönítettük. A striatum dopaminszintjét nagynyomású folyadékkromatográfiával meghatároztuk.
Az eredményeket a 4. táblázatban ismertetjük.
4. táblázat
A vegyület (példa) sorszáma MPTP kezelés Dopaminszint (pg/g szövet) Gátlás a kontroll %-ában
36. - 20,67±0,5 103
+ 6,68+1,0a 33
24. - 20,44±0,6 102
+ 4,85±l,7b 24
vehikulum - 20,13+0,6 100
+ l,74±0,2 3
a: p<0,0l az MPTP kontrolihoz viszonyítva: b: p<0,05 az MPTP kontrolihoz viszonyítva.
A 4. táblázat adatai alapján a találmány szerinti vegyületek az MPTP adagolás hatására kialakuló dopaminszint-csökkenés mértékét jelentősen mérsékelték.
A hatástani kísérletek eredményei alapján a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek várhatóan minden olyan megbetegedés kezelésére előnyösen alkalmazhatók, amelyek közvetlenül vagy közvetve ösz7
HU 211 995 B szefüggenek a szervezetben lejátszódó kóros oxidációs folyamatokkal. így e vegyületek elsősorban iszkémiás és reperfuziós szövetkárosodások, gyulladásos reakciók, érelmeszesedés, továbbá különböző degeneratív neurológiai betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére használhatók, továbbá a sejtek természetes öregedési folyamatának lassítására is alkalmazhatók. [Fehér J.: Orvosi Hetilap 129, 2667 (1988); valamint Drugs 42, 570(1991)].
A találmány szerinti vegyületek toxicitása általában csekély: patkányon, orálisan alkalmazva például a 24., 25., 29., 35., 36. és 37. példában előállított vegyületek LD50-értéke 1000 mg/kg-nál nagyobb, tehát toxicitásuk csekély.
Mindez együttesen értékes hatásspektrumot és terápiás biztonságot jelent. Terápiás célra a találmány szerinti hatóanyagok napi adagja általában 1 mg/testtömegkg-tól 10 mg/testtömegkg-ig, előnyösen 1 mg/testtömegkg-től 5 mg/testtömegkg-ig terjed, amelyet adott esetben naponta több részre elosztva, a felszívódás körülményeit is számításba véve alkalmazunk.
Terápiás alkalmazás céljára a találmány szerinti hatóanyagokat célszerűen gyógyszerkészítményekké alakítjuk, úgy hogy a gyógyszerkészítésben általánosan alkalmazott nem toxikus, közömbös, szilárd vagy folyékony, enterális vagy parenterális adagolásnak megfelelő vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverjük. Vivőanyagként például víz, zselatin, laktóz, keményítő, pektin, magnézium-sztearát, sztearinsav, talkum és növényi olajok alkalmazhatók. Segédanyagként például tartósító- és nedvesítőszerek (felületaktív anyagok), valamint emulgeáló-, illetve diszpergálószerek, pufferoló és ízesítőanyagok használhatók.
A találmány szerinti hatóanyagok - a fenti vivő- és segédanyagok segítségével - a szokásos gyógyszerkészítményekké, például szilárd gyógyszerformákká [így vizes vagy olajos oldatokká, szuszpenziókká, emulziókká, szirupokká, valamint befecskendezésre (injekciós célra) alkalmas oldatokká, szuszpenziókká és emulziókká] alakíthatók.
A találmány révén továbbá lehetővé válik olyan kezelési módszer kialakítása, amellyel patológiás oxidációs folyamatokkal kapcsolatban álló kóros állapotok, így például iszkémiás és reperfúziós szöveti károsodások, gyulladásos állapotok, ateroszklerózis és különböző degeneratív neurológiai megbetegedések kezelhetők, és/vagy megelőzhetők. Ez a kezelési módszer abban áll, hogy a beteg számára egy (I) általános képletű, találmány szerinti hatóanyag vagy valamely sójának terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről, az oltalmi kör korlátozása nélkül.
A példákban megadott olvadáspontok nem korrigáltak. A szobahőmérsékletnél alacsonyabb olvadáspontú vegyületek esetében a vékonyréteg-kromatográfiás retenciós értéküket (Rf) adjuk meg.
A benzilcsoportot „Bz”-vel, a etilcsoportot „Et”vel, a metilcsoportot „Me”-vel rövidítjük.
1. példa
4-N-[2,5-Di(benzil-oxi)-benzilI-amino-vajsav előállítása
17,32 g (168 mmol) 4-amino-vajsav 136 ml vízzel, 40 ml dioxánnal és 46 ml 4 mólos nátrium-hidroxid oldattal készített oldatához 25-28 °C-on 90 perc alatt keverés közben beadagolunk 28,00 g (79,4 mmol) 2,5-(dibenzil-oxi)benzoil-kloridoL A reakcióelegyet 2,5 órán át 30 C-on keverjük, majd 150 ml vízzel hígítjuk és 12 mólos sósavval az oldat pH-ját 4-re állítjuk. A kivált anyagot hűtés után szüljük, jeges vízzel mossuk, szántjuk. így 32,9 g (99%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op: 135-138 C.
A fentiek szerint eljárva, a megfelelő savklorid és aminosav alkalmazásával, az 5. táblázatban ismertetett vegyületeket állítottuk elő.
5. táblázat (1) általános képletű vegyületek, ahol R3 jelentése hidroxilcsoport
A példa sorszáma R1 R2 n Hozam % Op. CC)
2. 2-OBz 5-OBz 4 77 105-110
3. 2-OBz 5-OBz 5 93 135-137
4. 2-OBz 5-OBz 7 94 98-100
5. 2-OBz 5-OBz 10 77 114-116
6. 2-OBz 5-OBz 11 80 107-108
7. 2-OBz 5-OBu 5 50 100-101
8. példa
Etil-/12-[N-2,5-di( benzil-oxi )-benzoil-amino]-dodekanoátj előállítása g (7,5 mmol) 12-[N-2,5-di(benzil-oxi)-benzoilamino]-dodekánsavat (6. példa szerinti vegyület) 23 ml vízmentes etanolban oldunk és szobahőmérsékleten 7,5 ml 20%-os sósavas etanolt adunk hozzá. A reakcióelegyet 4,5 órán át keverjük. A kivált anyagot hűtés után szűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk. így 2,69 g (64%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op: 70-71 °C.
A fenti módon eljárva a megfelelő aminosavból a megfelelő alkanol hidrogén-kloridot tartalmazó oldatával az alábbi vegyületeket állítottuk elő:
9. példa
Etil-f ll-[N-2,5-di( benzil-oxi )-benzoil-amino]-undekanoátj
Hozam: 79%, op: 50-53 °C.
10. példa
Metil-(6-lN-2,5-di(benzil-oxi)-benzoil-aminol-hexanoátj
Hozam: 87%, op: 61-63 ’C.
11. példa [4-(Acetil-amino)-fenoxi-etil]-/4-[N-2,5-di(benziloxi)-benzoil-amino]-butanoát/ előállítása
1,05 g (2,5 mmol) 4-[N-(2,5-di(benzil-oxi)-benzoilamino]-vajsav (1. példa szerinti vegyület) 16 ml víz8
HU 211 995 B mentes diklór-metánnal készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten 0,57 g (2,75 mmol) diciklohexil-karbodiimidet adagolunk. Az oldatot e hőfokon 10 percet keverjük, és 0,54 g (2,75 mmol) 2-[4-(acetilamino)-fenoxi]-etanolt és 0,03 g (0,25 mmol) 4-(N,Ndimetil-amino)-piridint adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd diklórmetánnal hígítjuk és a szilárd anyagot kiszűrjük. A szürletet egymás után 5%-os ecetsavval, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, majd szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagél oszloppon kloroform:metanol=95:5 oldószereleggyel kromatografáljuk. így 0,82 g (55%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op: 141-143 °C.
72. példa
OktiI-f6-[N-2,5-di(benzil-oxi)-benzoil-aminoj-hexanoátj előállítása
A) lépés: 6-[N-2,5-di(benziI-oxi)-benzoil-amino}hexanoil-klorid előállítása
9,0 g (20 mmol) 6-[N-2,5-di(benzil-oxi)-benzoilaminoj-hexánsav (3. példa szerinti vegyület) és 60 ml vízmentes toluol szuszpenziójába 0,93 g (13 mmol) vízmentes dimetil-formamidot (DMF) adunk, majd 4,6 g (40 mmol) tionil-klorid és 12 ml vízmentes toluol oldatát csepegtetjük hozzá szobahőmérsékleten 5 perc alatt keverés közben. Utána a reakcióelegyet 1 órán át 50 ’C-on keverjük, majd 50 °C alatti hőmérsékleten vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot alaposan eldörzsöljük éterrel, szűrjük, s így 7,68 g (82%) hozammal kapjuk a kívánt savkloridot, op: 90-94 ’C.
B) lépés: A savklorid reakciója 1 -oktanollal
1,5 g (3,2 mmol) 6-[2,5-di(benzil-oxi)-benzoilaminoj-hexanoil-klorid és 15 ml vízmentes acetonitril oldatához előbb 0,66 g (5 mmol) 1-oktanolt csepegtetünk, majd 5 perc alatt, hűtés és keverés közben, 0-5 °C-on 0,29 g (3,7 mmol) vízmentes piridint adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 10 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 “C alatti hőmérsékleten vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 40 ml éterben oldjuk, és előbb vízzel, utána 2%-os nátriumhidroxid-oldattal, végül vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, és etil-acetáttal eluáljuk. így 0,96 g (54%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op:48-50 ’C.
13. példa
N-(2-Hidroxi-etil)-{6-[N-2,5-di(benzil-oxi)-benzoilamino]-hexánsavamidJ előállítása
1,60 g (3,5 mmol) metil-{6-[N-2,5-di(benzil-oxi)benzoil-aminoj-hexanoát) (10. példa szerinti vegyület) 4,9 g (70 mmol) 2-amino-etanollal készített oldatát nitrogénatmoszférában 100 °C-on keverés közben 2 órán át melegítjük. Lehűtés után a reakcióelegyet 70 ml kloroformmal hígítjuk, és 5 mólos sósavval pH=3-ra savanyítjuk. A két fázist elválasztjuk, a vizes fázist kétszer extraháljuk kloroformmal, az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, majd szárítjuk. A kloroformot vákuumban lepároljuk. A maradékot éterrel mossuk és etil-acetátból kristályosítjuk. így 1,1 g (63%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op: 103— 104 C.
A fentiek szerint eljárva, a megfelelő aminnal az amin fonáspontján végezve a reakciót, az alábbi vegyületeket állítottuk elő.
14. példa
N-(2-Amino-etil)-!6-[N-2,5-di(benzil-oxi)-benzoilamino j-hexánsavamid}
Hozam: 43%, op: 88-89 °C.
15. példa
N-Oktil-{6-[N-2,5-di(benzil-oxi)-benzoil-aminojhexánsavamidj
Hozam: 47%, op: 111-112’C.
A reakciót metil-amin etanollal készített oldatával szobahőmérsékleten végezve kapjuk az alábbi vegyületet.
76. példa
N-metil-{4-[N-2,5-di(benzil-oxi)-benzoil-aminojbutánsavamid
Hozam: 88%, op: 135-137 °C.
7. példa
5-[N-2,5-Di(benzil-oxi)-benzoil-aminoJ-pentil-karbohidroxámsav előállítása
A) lépés: 6-[N-2,5-Di(benzil-oxi)-benzoiI-aminojhexanoil-klorid előállítása
2,23 g (5 mmol) 6-[N-2,5-di(benzil-oxi)-benzoilaminoj-kapronsavhoz (3. példa szerinti vegyület) 0,36 g (5 mmol) vízmentes dimetil-formamidot és 35 ml vízmentes diklór-metánt adunk. Az oldathoz 0 ’C-on keverés közben 1,43 g (11,25 mmol) olxalilkloridot adagolunk, majd a reakcióelegyet 40 percen át e hőfokon keverjük. A kapott oldatot használjuk a B) lépéshez.
B) lépés
Az A) lépésben kapott savklorid oldatát négy részletben 0 ’C-on keverés közben 10 perc alatt 1,4 g (20 mmol) hidroxil-amin hidroklorid és 3,0 g (30 mmol) trietil-amin 17,5 ml tetrahidrofuránnal és 1,75 ml vízzel készített oldatához adagoljuk. A reakcióelegyet 20 ’C-on 1,5 órán át keverjük. Ezután 60 ml 2 mólos sósavval elegyítjük, a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist kétszer metilén-kloriddal extraháljuk.
A szerves fázist vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldatot 40 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon etilacetát:metanol=9:l eleggyel kromatografáljuk. Hozam: 16%, op: 61-63 ’C.
18. példa l-f6-jN-2,5-Di(benzil-oxi)-benzoil-amino]-hexanoil/-2( lH)-pirrolidon
A 18. példa szerinti vegyületet pirrolidon nátriumsójából dimetil-formamidban 40 ’C-on nyertük. Hozam: 27%, op: 94-95 ’C.
HU 211 995 B
19. példa l-/6-(N-2,5-Di(benzil-oxi)-benzail-amino]-hexanoil}-4-metil-piperazin előállítása
A) lépés: Vegyes anhidrid előállítása g (2,2 mmol) 6-[N-2,5-di(benzil-oxi)-benzoil-amino]-hexánsav (3. példa szerinti vegyület), 4,5 ml diklórmetán és 0,22 g (2,2 mmol) trietil-amin oldatához 0 ’C-on keverés közben 0,24 g etil-(klór-formiát)-ot adagolunk. Utána a reakcióelegyet 0 ’C-on 30 percig keverjük, majd 5 ml jég-víz keveréket teszünk hozzá, az elkülönített szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban 25 ’C-on 2 ml-re bepároljuk. A folyós maradékot közvetlenül használjuk az alábbi B) lépésben.
B) lépés:
Az előző A) lépésben kapott vegyes anhidridet
0,22 g (2,2 mmol) 1-metil-piperazin és 2,2 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához öntjük 0 ’C-on. Utána a reakcióelegyet 1 órán át 0 ’C-on keverjük, majd 5 ml jeges vízbe öntjük, a tetrahidrofuránt váku5 umban ledesztilláljuk, és a maradékot (vizes fázis) kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform és metanol 10:1 arányú elegyét alkal10 mazva 0,91 g (78%) cím szerinti vegyületet kapunk, op: 78-79 ’C.
A fentiek szerint eljárva, a megfelelő savból az A) lépés szerint elkészítve a vegyes anhidridet és azt a B) lépés szerint a megfelelő aminnal reagáltatva a 6. táblá15 zatban megadott vegyületeket állítottuk elő.
6. táblázat (1) általános képletű vegyületek, ahol R! jelentése 2-helyzetűbenzil-oxi-csoport, és R2 jelentése 5-helyzetű benzil-oxi-csoport
A példa sorszáma R3 n Hozam% Op. (’C) vagy Rf
20. —N^~^N-CH2-CH=CH-<^~~^ 5 72 0,5®
21. 5 55 139-141
® Eluálószer: kloroform és metanol 241 arányú elegye
22. példa
8-[N-(2,5-Dihidroxi-benzoil)-amino]-oktánsav előállítása
1,2 g (2,5 mmol) 8-[N-(2,5-di(benzil-oxi)-benzoilaminoj-oktánsav (4. példa szerinti vegyület) 18 ml vízmentes etanolos oldatához nitrogénatmoszférában 1,85 g (22,5 mmol) ciklohexént, 0,5 g 10%-os csontszenes palládium katalizátort és 0,15 g hidrokinont adunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverés közben visszafolyató hűtéssel forraljuk, majd lehűtés után 12 ml vízzel hígítjuk, a katalizátort nitrogénatmoszférában kiszűrjük, és etanol:víz=9:l arányú elegyével mossuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot 10 ml vízzel eldörzsöljük, majd 0 ’C-on 1 órán át keverjük. A kristályos terméket szűrjük, jeges vízzel mossuk, és szárítjuk. így 0,35 g (46%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op: 150-151 ’C.
A fentiek szerint eljárva a megfelelő kiinduló anyagokból a 7. táblázatban megadott vegyületeket állítottuk elő. (A 23. és 27. példa szerinti vegyületek esetén hatvanszoros ciklohexént alkalmaztunk.)
7. táblázat (1) általános képletű vegyületek
A példa sorszáma r’ R2 R3 n Hozam% Op. (’C)
23. 2-OH 5-OH -OH 10 47 136-138
24. 2-OH 5-OH -OH 11 74 142-143
25. 2-OH 5-OH -OH 5 74 126-127®
26. 2-OH 5-OBu -OH 5 68 95-96
27. 2-OH 5-OH 0-(CH2)-0- -NHAC 3 72 140-141
28. 2-OH 5-OH -NH-CH2-CH2-NH2 5 87 113-115 (dihidroklorid)
29. 2-OH 5-OH -NH-(CH2)7-CH3 5 50 101-102
30. 2-OH 5-OH - N r 5 61 130-131
® Vizes sósavból tpH=3) kristályosítva olvadáspontja 142-144 ’C-nak adódik (kristálydimorfizmus).
HU 211 995 B
31. példa
Etil-( l l-[N-(2,5-dihidroxi-benzoil)-amino]-undekanoátj előállítása
3,55 g (6,5 mmol) etil-{ ll-[N-2,5-di(benzil-oxi)benzoil-aminoj-undekanoát} (9. példa szerinti vegyü- 5 let) és 95 ml etanol oldatát tömény sósavval 3-as pH-ra állítjuk, és 1,3 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében légköri nyomáson hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése után kapott oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot 10 ml petroléterrel alaposan eldörzsoljük, szűrjük, szárítjuk. így 1,6 g (67,3%) cím szerinti vegyületet kapunk, op: 72-74 °C.
A fentiek szerint eljárva, a megfelelő di(benziloxi)-benzoil-aminosav-származékból kiindulva, a 8. táblázatban megadott vegyületeket állítottuk elő. A 34. példa szerinti vegyületet a megfelelő 4-(3-fenil-2-propenil)-piperazinil-származékból (20. példa szerinti vegyület) kaptuk.
8. táblázat (1) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése 2-helyzetű hidroxilcsoport, és R2 jelentése 5-helyzetű h idroxi lesöpört
A példa sorszáma R3 n Hozam% Op. (’C) vagy Rf
32. -OEt 11 60 94-95
33. n3-ch3 5 75 134-137 (dihidroklorid)
34. 5 95 0,4a (dihidrokloriddihidrát)
35. - 5 32 218-223
Eluálószer: etil-acetát, metanol és ammónium-hidroxid 9:1:0,5 arányú elegye
36. példa
4-[N-(2,5-Dihidroxi-benzoil)-amino]-vajsav előál- 30 lítása
A) lépés: Az acilezőkomponens előállítása 7,52 g (49 mmol) 2,5-dihidroxi-benzoesav 50 ml vízmentes toluollal készített szuszpenziójához 0,1 ml vízmentes piridint adunk, majd keverés és hűtés köz- 35 ben 10 ‘C-on 7,18 g (60 mmol) tionil-kloridot csepegtetünk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 6 órán át 60 °C-on keverjük, majd a fel nem oldódott olajról az oldatot dekantáljuk és vákuumban, legfelebb 30 °C-on bepároljuk. Tömegállandóságig szívatva, 1 Torr nyo- 40 máson az olaj sárga habbá alakul, amelyet azonnal felhasználunk. Hozam: 6,7 g, op: 55-58 °C.
B) lépés: Az aminosav acilezése
4,33 g (42 mmol) 4-amino-vajsavat 34 ml víz, 10 ml dioxán és 11,5 ml (46 mmol) 4 mólos nátrium-hidroxid oldat elegyében oldunk, és az A) lépésben kapott acilező ágenssel az 1. példa szerint reagáltatjuk. így 2,4 g (42%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op: 152-156 °C.
A fenti A) és B) lépés szerint eljárva a megfelelő dihidroxi-benzoesavból a megfelelő aminosavval a 9. táblázatban bemutatott vegyületeket állítottuk elő.
9. táblázat (1) általános képletű vegyületek
A példa sorszáma R1 R2 R3 n Hozam % Op. CC)
37. 2-OH 5-OH -OH 4 28 144-146
38. 2-OH 3-OH -OH 5 50 58-64
39. 3-OH 4-OH -OH 3 53 159-163
40. példa
Metil-j4-[N-(2,5-dihidroxi-benzoil)-amino]-butanoátj előállítása ml vízmentes metanolhoz jeges hűtés és keverés közben 10 °C-on 30 perc alatt 8,5 g (71 mmol) tionilkloridot csepegtetünk. Az oldatot további 45 percen át keverjük ezen a hőfokon, majd beadagolunk 5,1 g (20 mmol) 4-[N-(2,5-dihidroxi-benzoil)-amino]-vajsavat (1. példa szerinti vegyület). A reakcióelegyet szobahőfokra engedjük melegedni, majd 80 “C-on kever55 jük 8 órán át. A kivált csapadékot leszívatjuk, metanollal mossuk. így 3,7 g (68%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op: 155-159 °C.
A fentiek szerint eljárva a megfelelő aminosavból az alábbi vegyületet állítottuk elő:
41. példa
Metil-(6-[N-(2,5-dihidroxi-benzoil)-amino]-hexanoátj
Hozam: 73%, op: 100-103 °C.
HU 211 995 Β
42. példa
Metil-{6-[N-(2-hidmxi-3-metoxi-benzoil)-amino]hexanoát) előállítása
1,80 g (10 mmol) metil-(6-amino-hexanoát)-hidroklorid és 2,2 g (22 mmol) vízmentes trietil-amin 18 ml vízmentes benzollal készített szuszpenziójához keverés közben nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 2,3 g (10 mmol) 2-acetoxi-3-metoxi-benzoil-klorid 18 ml vízmentes benzollal készített oldatát csepegtetjük. Ezután a reakcióelegyet keverés közben 2 órán át visszafolyató hűtéssel forraljuk. Lehűtés után a kivált csapadékot leszívatjuk, és a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz 20 ml vizet adagolunk, az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 1 mólos sósav oldattal, majd vízzel egyszer mossuk és szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon petroléter:etil-acetát=3;4 arányú elegyével kromatografáljuk. így 1,62 g (55%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op: 69-70 °C.
Az új kiindulási vegyületek előállítását az alábbi példán mutatjuk be.
A (II) általános képletű új benzoesav-származékokat például az alábbi módon állíthatjuk elő.
2-(Benzil-oxi)-5-butoxi-benzoesav előállítása
1,9 g (9 mmol) 5-butoxi-2-hidroxi-benzoesav, 3,85 g (30 mmol) benzil-klorid és 5 g (36 mmol) vízmentes kálium-karbonát 18 ml vízmentes etanollal készített szuszpenzióját keverés közben 20 órán át visszafolyatő hűtéssel forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 20 ml vizet adunk hozzá és intenzív összerázás után a képződő 3 fázist elválasztjuk. A középső fázist 7 ml etanol és 5 ml víz elegyében 1,1 g (27,5 mmol) nátrium-hidroxiddal 2,5 órán át keverés közben visszafolyató hűtés mellett forraljuk. Lehűtés után jeges hűtés közben 15 ml vízzel elegyítjük, majd 5 mólos sósavoldattal a pH értékét 4-re állítjuk, és egy órán át keverjük. A terméket etil-acetáttal extraháljuk, az oldatot szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk. így 1,5 g (55%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op: 79-82 °C.

Claims (2)

1. Eljárás az (I) általános képletű új N-benzoil-aminosav-származékok - ahol
R1 és R2 azonosak vagy különbözőek, és jelentésük: hidroxilcsoport; acetoxicsport; adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált (1-4 szénatomos alkoxi)csoport;
R3 jelentése; hidroxilcsoport; 1-10 szénatomos alkoxiesoport; adott esetben (2-5 szénatomos alkanoil)aminocsoporttal helyettesített fenoxi-(2-4 szénatomos alkoxi)-csoport; vagy -NR4R5 általános képletű csoport, amelyben
R4 és R5 azonosak vagy különbözők, és jelentésük: hidrogénatom; hidroxilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R4 és R5 nem jelenthet egyszerre hidroxilcsoportot; 1-10 szénatomos alkilcsoport; hidroxilcsoporttal vagy aminocsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy
R4 és R5 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, telített 5- vagy 6-tagú, adott esetben további heteroatomként legfeljebb 1 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot alkot, és ez a heterociklusos csoport adott esetben oxocsopoittal, vagy adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált 3-5 szénatomos alkenilcsoporttal szubsztituált lehet; továbbá, ha a heterociklusos csoport piperazin-l-il-csoport, akkor di(pirrolidino)-pirimidinil-csoporttal is szubsztituált lehet; és n értéke 2-től 13-ig terjedő egész szám, azzal a megkötéssel, hogy:
ha R3 hidroxilcsoportot jelent, n értéke 5, és R1 és R2 egyike 4-hidroxil-csoportot jelent, akkor a másiknak a jelentése a 3-hidorxil- vagy 3-metoxi-csoporttóI eltérő; és ha n értéke 2 vagy 3, akkor R1 és R2 egyidejűleg csak 2- vagy 3-metoxi-csoporttól eltérő jelentésű lehet -, azok tautomerjei, azok keverékei és e vegyületek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 jelentése hidroxilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxiesoport, vagy adott esetben (2-5 szénatomos alkanoil)-aminocsoporttal helyettesített fenoxi-(2-4 szénatomos alkoxi)-csoport, továbbá R1 és R2, valamint n jelentése a fentiekben meghatározott, egy (II) általános képletű vegyületet - amelyben R1 és R2 a fentiekben meghatározott - vagy annak acilezésre alkalmas valamely származékát egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel - ahol R3 jelentése hidroxilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxiesoport, vagy adott esetben (2-5 szénatomos alkanoil)-aminocsoporttal helyettesített fenoxi-(2—4 szénatomos alkoxi)-csoport - reagáltatunk;
és kívánt esetben
i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R3 jelentése 1-10 szénatomos alkoxiesoport vagy adott esetben (2-5 szénatomos alkanoil)-aminocsoporttal helyettesített fenoxi-(2-4 szénatomos alkoxi)-csoport, továbbá R1, R2, valamint n jelentése a fentiekben meghatározott, egy fenti a) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R3 hidroxilcsoportot jelent, és R1, R2, és n jelentése a fentiekben meghatározott vagy annak acilezésre alkalmas valamely származékát R3H általános képletű vegyülettel - ahol R3 jelentése 1-10 szénatomos alkoxiesoport, vagy adott esetben (2-5 szénatomos alkanoil)-aminocsoporttal helyettesített fenoxi-(2-4 szénatomos alkoxi)-csoport - reagáltatunk; vagy kívánt esetben ii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R3 jelentése R4R5N- általános képletű csoport, és R1, R2, R4, R5 és n jelentése a fentiekben meghatározott, egy fenti i) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - amelyben R3 metoxivagy etoxiesoportot jelent, és R1, R2, valamint n
HU 211 995 Β jelentése a fentiekben meghatározott - R4R5NH általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol R4 és R5 jelentése a fentiekben meghatározott; vagy kívánt esetben iii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 jelentése R4R5N- általános képletű csoport, R1 és R2 jelentése a fentiekben meghatározott, azonban a hidroxilcsoporttól eltérő, és R4, R5, valamint n jelentése a fentiekben meghatározott, egy fenti a) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R3 jelentése hidroxilcsoport, és Rl, R2 és n jelentése a fentiekben meghatározott vagy annak acilezésre alkalmas valamely származékát R4R5NH általános képletű vegyülettel - ahol R4 és R5 jelentése a fentiekben meghatározott reagáltatjuk; vagy kívánt esetben iv) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 és R2 közül az egyik hidroxilcsoport, és a másik a fentiekben meghatározott jelentésű; vagy mind R1, mind R2 hidroxilcsoportot jelent, továbbá R3 és n jelentése a fentiekben meghatározott, egy fenti a>-iii) eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet - amelyben R1 és R2 közül az egyik benzil-oxi-csoportot jelent, és a másik a fentiekben meghatározott jelentésű, vagy mind R1. mind R2 jelentése benzil-oxi-csoport, továbbá R3 és n jelentése a fentiekben meghatátorzott
- hidrogénezünk; vagy kívánt esetben
v) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 jelentése 4-(3-fenil-propil)-piperazinil-csoport, R1 és R2 jelentése a fentiekben meghatározott, azonban a benzil-oxi-csoporttól eltérő, és n értéke a fentiekben meghatározott, egy fenti ii), iii) vagy iv) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet
- amelyben R3 jelentése 4-(3-fenil-2-propenil)-piperazinil-csoport, továbbá R1, R2 és n jelentése a fentiekben meghatározott - hidrogénezünk, és kívánt esetben az R1 és/vagy R2 csoportban adott esetben jelen lévő hidroxil védőcsoportot az (I) általános képletű vegyületről eltávolítjuk, és kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet valamilyen sójává alakítjuk, és/vagy valamely sóját egy másik sójává alakítjuk, és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyület így kapott sójából a szabad savat vagy bázist felszabadítjuk.
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított valamely (I) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3 és n jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy annak valamely sóját, a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott oldó-, hígító, hordozó- és töltőanyagokkal a gyógyszerkészítésben szokásos módon gyógyszerré alakítjuk.
HU9202172A 1992-06-30 1992-06-30 Process to prepare novel benzoyl amino acid derivs. and pharmaceutical compns. contg.them HU211995B (en)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9202172A HU211995B (en) 1992-06-30 1992-06-30 Process to prepare novel benzoyl amino acid derivs. and pharmaceutical compns. contg.them
KR1019930001836A KR940005553A (ko) 1992-06-30 1993-02-11 N- 벤조일아미노산 유도체, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
JP5147188A JPH06239822A (ja) 1992-06-30 1993-06-18 新規なｎ−ベンゾイルアミノ酸誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物およびこれらの化合物を製造する方法
EP93109826A EP0576941B1 (en) 1992-06-30 1993-06-19 N-benzoylamino acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
CA002099453A CA2099453A1 (en) 1992-06-30 1993-06-30 N-benzoylamino acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
US08/540,924 US5705529A (en) 1992-06-30 1995-10-11 N-benzoyl amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9202172A HU211995B (en) 1992-06-30 1992-06-30 Process to prepare novel benzoyl amino acid derivs. and pharmaceutical compns. contg.them

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9202172D0 HU9202172D0 (en) 1992-10-28
HUT69284A HUT69284A (en) 1995-09-28
HU211995B true HU211995B (en) 1996-01-29

Family

ID=10982122

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9202172A HU211995B (en) 1992-06-30 1992-06-30 Process to prepare novel benzoyl amino acid derivs. and pharmaceutical compns. contg.them

Country Status (6)

Country Link
US (1) US5705529A (hu)
EP (1) EP0576941B1 (hu)
JP (1) JPH06239822A (hu)
KR (1) KR940005553A (hu)
CA (1) CA2099453A1 (hu)
HU (1) HU211995B (hu)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5578323A (en) 1992-06-15 1996-11-26 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof
US6099856A (en) 1992-06-15 2000-08-08 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5629020A (en) * 1994-04-22 1997-05-13 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for drug delivery
US6331318B1 (en) 1994-09-30 2001-12-18 Emisphere Technologies Inc. Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems
US6221367B1 (en) 1992-06-15 2001-04-24 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5714167A (en) 1992-06-15 1998-02-03 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5369108A (en) * 1991-10-04 1994-11-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
USRE38506E1 (en) 1991-10-04 2004-04-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
US5700811A (en) * 1991-10-04 1997-12-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof
US6916489B2 (en) * 1992-06-15 2005-07-12 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5401516A (en) 1992-12-21 1995-03-28 Emisphere Technologies, Inc. Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof
US5958457A (en) 1993-04-22 1999-09-28 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
US20010003001A1 (en) * 1993-04-22 2001-06-07 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6610329B2 (en) 1993-04-22 2003-08-26 Emisphere Technologies Inc. Compositions for the delivery of antigens
US5643957A (en) 1993-04-22 1997-07-01 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
IL115420A0 (en) * 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
BR9604880A (pt) 1995-03-31 1998-05-19 Emisphere Tech Inc Composto composição forma de unidade de dosagem métodos para administração de um agente biologicamente ativo para preparar uma composição para administração de um agente ativo e para preparar um composto e composição farmacológica
US5989539A (en) 1995-03-31 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5866536A (en) 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6090958A (en) 1995-03-31 2000-07-18 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5965121A (en) 1995-03-31 1999-10-12 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6001347A (en) 1995-03-31 1999-12-14 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6051258A (en) 1995-06-07 2000-04-18 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid emulsions and methods for preparation and use thereof
US5824345A (en) 1995-06-07 1998-10-20 Emisphere Technologies, Inc. Fragrances and flavorants
US5750147A (en) 1995-06-07 1998-05-12 Emisphere Technologies, Inc. Method of solubilizing and encapsulating itraconazole
GB2320248B (en) 1995-09-11 1999-04-14 Emisphere Tech Inc Method for preparing omega-aminoalkanoic acid derivatives from cycloalkanones
HUT76265A (en) * 1995-10-19 1997-07-28 Gyogyszerkutato Intezet Pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use
JP2000504336A (ja) 1996-02-02 2000-04-11 ゼネカ・リミテッド 薬学製剤として有用なヘテロ環式化合物
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
AU2595697A (en) 1996-03-29 1997-10-22 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
WO1997047288A1 (en) 1996-06-14 1997-12-18 Emisphere Technologies, Inc. Microencapsulated fragrances and method for preparation
BR9711135A (pt) * 1996-08-14 1999-08-17 Zeneca Ltd Composto composi-Æo farmac-utica utiliza-Æo de um composto e processos para prepara-Æo de um composto e para inibi-Æo de Äxido-equaleno ciclase num animal de sangue quente requerendo um tal tratamento
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
US5939381A (en) 1997-02-07 1999-08-17 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5804688A (en) 1997-02-07 1998-09-08 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5879681A (en) 1997-02-07 1999-03-09 Emisphere Technolgies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
AU738735B2 (en) * 1997-02-07 2001-09-27 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
EP0993831B1 (en) * 1997-02-07 2008-01-09 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5876710A (en) 1997-02-07 1999-03-02 Emisphere Technologies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5990166A (en) 1997-02-07 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6358504B1 (en) * 1997-02-07 2002-03-19 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6051561A (en) * 1997-02-07 2000-04-18 Emisphere Technologies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6313088B1 (en) 1997-02-07 2001-11-06 Emisphere Technologies, Inc. 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents
US6060513A (en) 1997-02-07 2000-05-09 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
AU5999698A (en) 1997-02-13 1998-09-08 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
EP0966462B1 (en) 1997-02-13 2003-06-11 AstraZeneca AB Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
US5863944A (en) 1997-04-30 1999-01-26 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5962710A (en) 1997-05-09 1999-10-05 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicyloylamino acids
GB9715895D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US6440929B1 (en) 1998-07-27 2002-08-27 Emisphere Technologies, Inc. Pulmonary delivery of active agents
JP4675481B2 (ja) 1998-07-27 2011-04-20 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 活性剤の肺性デリバリー
US6991798B1 (en) 1998-08-07 2006-01-31 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
NZ509410A (en) * 1998-08-07 2003-08-29 Emisphere Tech Inc Compounds and compositions for delivering active agents
CA2358463A1 (en) * 1999-01-08 2000-07-13 Virginia Commonwealth University Polymeric delivery agents and delivery agent compounds
GB9902989D0 (en) 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
JP4637365B2 (ja) 1999-02-26 2011-02-23 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 活性剤デリバリーのための化合物及び組成物
CA2369591C (en) 1999-04-05 2011-06-14 Emisphere Technologies, Inc. Disodium salts, monohydrate, and ethanol solvates
US7279597B1 (en) 1999-11-05 2007-10-09 Emisphere Technologies, Inc. Phenyl amine carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
US7129274B1 (en) 1999-11-05 2006-10-31 Emisphere Technologies Inc. Phenoxy carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
WO2001044199A1 (en) 1999-12-16 2001-06-21 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
AU2001236457A1 (en) 2000-01-13 2001-07-24 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
BR0112311A (pt) 2000-06-29 2003-09-02 Emisphere Tech Inc Compostos e composições para liberar agentes ativos, forma de dosagem unitária, método para preparar ditas composições e seu uso
US20030225300A1 (en) * 2001-04-19 2003-12-04 Emisphere Technologies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
JP2005209106A (ja) * 2004-01-26 2005-08-04 Nec Corp 携帯通信端末、受信メール管理方法、プログラムおよび記録媒体
GB0427600D0 (en) * 2004-12-16 2005-01-19 Novartis Ag Organic compounds
RU2633769C1 (ru) * 2016-05-16 2017-10-18 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации ГБОУ ВПО ВолгГМУ МЗ РФ Гамма-(N-гидроксибензоиламино)бутирохлориды, как полупродукты для получения потенциальных биологически активных производных гамма-аминомасляной кислоты

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB858426A (en) * 1956-10-15 1961-01-11 Riker Laboratories Inc Production of amido-alkylamides
SE393355B (sv) * 1975-07-03 1977-05-09 L Anderson Lyftanordning for avflyttning av gods i en rorelsebana fran en forsta till en andra niva
DE2851831A1 (de) * 1978-11-30 1980-06-19 Henkel Kgaa Haarbehandlungsmittel mit antischuppenwirkung
DE3042482A1 (de) * 1980-11-11 1982-06-24 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln N-benzoyl- (omega) -anilinoalkancarbonsaeuren, -salze und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
JPS57140754A (en) * 1981-02-24 1982-08-31 Kureha Chem Ind Co Ltd Dihydroxybenzoic acid derivative and physiologically active preparation containing the same
US4515920A (en) * 1984-04-30 1985-05-07 The Rockefeller University Synthesis of peptides and proteins
JPH0662529B2 (ja) * 1984-07-13 1994-08-17 三共株式会社 アミノ酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
CA2099453A1 (en) 1993-12-31
KR940005553A (ko) 1994-03-21
US5705529A (en) 1998-01-06
EP0576941A1 (en) 1994-01-05
HUT69284A (en) 1995-09-28
HU9202172D0 (en) 1992-10-28
EP0576941B1 (en) 1997-09-03
JPH06239822A (ja) 1994-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211995B (en) Process to prepare novel benzoyl amino acid derivs. and pharmaceutical compns. contg.them
KR100275603B1 (ko) 아미노-치환된 벤조일구아니딘, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US5155110A (en) Fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
EP0253257B1 (de) Substituierte Amino -5,6,7,8-tetrahydronaphtyl-oxyessigsäuren, Verfahren zu deren Herstellung sowie die Verwendung als Arzneimittel
RU2392269C2 (ru) Производные арилоксиалкилкарбаматов, их получение и их применение в терапии
JPH08176145A (ja) アロイル−ピペリジン誘導体
JPH11139969A (ja) 医薬組成物
US5872115A (en) 2-ureido-benzamide derivatives
JPH0657685B2 (ja) ５α―リダクターゼ阻害活性を有するベンゾイルアミノフェノキシブタン酸誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する薬剤
RU2282627C2 (ru) Кумариновые производные с подавляющей комт активностью
US4244871A (en) Sulfonamido-benzoic acid derivatives
JPH0550496B2 (hu)
HU197879B (en) Process for producing new phenoxy-alkyl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
US4485105A (en) Method of treating hyperlipidemia with 4-(monoalkylamino)benzoic acid amides
HU207843B (en) Process for producing diurea derivatives and pharmaceutical compositions containing them
LT3671B (en) Substituted 1-(1h-imidazol-4-il)alkylbenzamides
US5025033A (en) Alkylene diamines
EA001399B1 (ru) Ингибиторы пролилэндопептидазы
US5188950A (en) Method of preparing HIV protease inhibitors
US4596827A (en) Alkylsulfonamidophenylalkylamine compounds used for treating arrhythmia
US4242273A (en) 4-(Monoalkylamino)benzoic acid amides and imidates
US5360909A (en) Phenoxyacetic acid compounds and medical preparations containing them
EP0015171B1 (fr) Dérivés condensés de pyrrolidine ou de pipéridine, leur procédé de préparation et composition les contenant
US4136256A (en) 4-(monoalkylamino)benzoic acid imidates
US5854250A (en) N-benzoylamino acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process of preparing same

Legal Events

Date Code Title Description
HRH9 Withdrawal of annulment decision
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee