JP4675481B2 - 活性剤の肺性デリバリー - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、活性剤の肺性デリバリー(pulmonary delivery)に関する。標的への活性剤のデリバリーを容易にするための担体として、アシル化又はスルホン化アミノ酸が用いられる。
【0002】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
活性剤をデリバリーするための通常の手段は、しばしば、生物的、化学的及び物理的障壁によって厳しく制限されている。典型的には、これらの障壁は、デリバリーが生じる環境、デリバリーの標的の環境、又は、その標的自身によって課される。生物的又は化学的に活性な薬剤は、そのような障壁に対して特に弱い。
【0003】
例えば、生物的に活性な又は化学的に活性な、薬理学的な治療用薬剤の動物へのデリバリーでは、その身体によって障壁が課されている。物理的障壁の例は皮膚及び様々な器官の膜であり、標的に到達する前にこれらを通過しなければならない。化学的障壁は、これらに限定されないが、pH変化、脂質二重層及び分解酵素を含む。
【0004】
数多くの生物的に活性な薬剤の循環系への肺性デリバリーは、血液へのデリバリーが他のデリバリー経路よりも速いために、動物への投与に好ましい経路であることができた。加えて、肺へのデリバリーそのものが、例えば肺系の疾患の治療にとって望ましいかもしれない。しかしながら、脂質二重層、及び、ある種の生物的活性剤に対して比較的不透過性だが活性剤は循環系に到達できる前に通過しなければならない膜といった物理的障壁のために、肺性デリバリーは実用的ではないであろう。他のケースで、肺性デリバリーは達成されるかもしれないが、実際の目的にとっては十分ではないであろう。
【0005】
現在、容易に準備でき、且つ、効率的な手法で広い範囲の活性剤をデリバリーすることができる、簡単で、安価な肺性デリバリーシステムに対する要求がある。
【0006】
図1は、インスリンの、単独0.05mg/kg(0.13U/kg)(◆)、及び、担体B 5mg/kgとの組み合わせ(■)での、肺噴霧−ITインスティレーション後の、血漿インスリン−時間の概要をグラフで示すものである。
バーは± SD n=5 を表す。
図2は、インスリンの、単独0.05mg/kg(0.13U/kg)(◆)、及び、担体B 5mg/kgとの組み合わせ(■)の、肺噴霧−ITインスティレーション後の、血漿グルコース−時間の概要をグラフで示すものである。
バーは± SD n=5 を表す。
図3は、インスリンの、単独0.05mg/kg(0.13U/kg)(◆)、及び、担体B 16mg/kgとの組み合わせ(■)の、肺噴霧−ITインスティレーション後の、、血漿グルコース−時間の概要をグラフで示すものである。
バーは± SD n=3 を表す。
図4は、インスリンの、単独0.01mg/kg(0.026U/kg)(◆)、及び、担体B 16mg/kgとの組み合わせ(■)の、肺噴霧−ITインスティレーション後の、血漿グルコース−時間の概要をグラフで示すものである。
バーは± SD n=4 を表す。
図5は、0.005mg/kg(0.013U/kg)(*)、0.05mg/kg(0.13U/kg)(◆)、0.1mg/kg(0.26U/kg)(▲)、0.5mg/kg(1.3U/kg)(■)及び1mg/kg(2.6U/kg)(●)のブタインスリンをラットに対して肺噴霧−ITインスティレーションした後の、インスリン平均血漿濃度をグラフで示すものである。バーは± SD を表す。
図6は、0.01mg/kg(0.026U/kg)(*)、0.05mg/kg(0.13U/kg)(x)、0.1mg/kg(0.26U/kg)(◆)、0.5mg/kg(1.3U/kg)(■)及び1mg/kg(2.6U/kg)(▲)のブタインスリンをラットに対して噴霧−ITインスティレーションした後の、血漿グルコース−時間の概要をグラフで示すものである。バーは± SD を表す。
図7は、担体B16mg/kgあり及びなしで、0.05mg/kgのインスリンを投与した後のインスリン血漿濃度をグラフで示すものである。
図8は、投与量を変えてインスリンを投与した後のインスリン血漿濃度をグラフで示すものである。
図9は、担体B5mg/kgあり及びなしで、0.05mg/kgのインスリンを投与した後のインスリン血漿濃度をグラフで示すものである。
図10は、担体B16mg/kgあり及びなしで、0.01mg/kgのインスリンを投与した後のインスリン血漿濃度をグラフで示すものである。
図11は、0.1mg/kgのインスリンと7.5mg/kgの担体Bのナトリウム塩(■)、0.1mg/kgのインスリン単独(●)、及び、7.5mg/kgの担体Bのナトリウム塩単独(▲)の肺性デリバリー後の血中グルコースのパーセント変化をグラフで示すものである。
図12は、0.5mg/kgのインスリンと7.5mg/kgの担体Bのナトリウム塩(■)、0.5mg/kgのインスリン単独(●)、及び、7.5mg/kgの担体Bのナトリウム塩単独(▲)の肺性デリバリー後の血中グルコースのパーセント変化をグラフで示すものである。
図13は、0.03mg/kgのインスリンを、それぞれ16mg/kgの、担体B(●)、担体C(▲)及び担体D(▼)を投与した後、及び、インスリン単独(■)で投与した後の、血清インスリン濃度をグラフで示すものである。
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明は、肺を経由する経路によって、活性剤を必要としている動物に対して該活性剤を投与するための方法を提供する。この方法は、(a)活性剤、及び、(b)(i)アシル化アミノ酸、(ii)スルホン化アミノ酸又は(iii)(i)と(ii)の組み合わせ、を含む組成物を、肺経路を経由して投与することを含む。本発明の組成物の投与は、改善された肺性デリバリーと、活性剤単独投与よりも優れた、該活性剤のバイオアベイラビリティーとをもたらす。結果的に、活性剤は、本発明の組成物中に含まれるとき、望ましい結果を得るために、単独で投与されるときよりも少量で投与されてよい。
【0008】
【発明の実施の形態】
本発明において有用な組成物は、活性剤と担体を含む。これらの組成物は、様々な生物的、化学的及び物理的障壁を通して様々な活性剤をデリバリーするために用いられてよく、特に、環境的な分解を受ける活性剤のデリバリーに適している。本発明の方法は、生物的、薬理学的又は化学的活性剤を、これらに限定されないが、ニワトリ等の鳥類、及び、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、霊長類、特にヒト、等の哺乳類等を含む、あらゆる動物にデリバリー又は投与するために、特に有用である。
【0009】
担体と活性剤、例えばここより後に記載されるようなインスリン等、との肺性共投与(pulmonary coadministration)は、該活性剤の単独投与と比較して、該活性剤のバイオアベイラビリティを増加させる。
【0010】
活性剤
本発明での使用に適した活性剤は、生物的又は化学的な活性剤を含む。
【0011】
生物的又は化学的活性剤は、これらに限定されないが、殺虫剤、薬理学的薬剤及び治療剤を含む。例えば、本発明での使用に適した生物的又は化学的活性剤は、これらに限定されないが、タンパク質;ポリペプチド;ペプチド;ホルモン、特に、それら自体は肺胞を通らないか又は投与量の一部分だけが肺胞を通るホルモン、及び/又は、肺において酸及び酵素によって化学分解を受けやすいホルモン;多糖類、特に、ムコ多糖の混合物;炭水化物;脂質;他の有機化合物;又は、これらのあらゆる組み合わせを含む。
【0012】
さらに、例として、これらに限定されないが、これらの合成、天然又は組み換え体由来のものを含めて、以下のもの;ヒト成長ホルモン(hGH)、組み換えヒト成長ホルモン(rhGH)、ウシ成長ホルモン及びブタ成長ホルモンを含む、成長ホルモン;成長ホルモン放出ホルモン;α、β及びγを含む、インターフェロ類;インターロイキン−1;インターロイキンII;任意にナトリウム、亜鉛、カルシウム及びアンモニウムを含む対イオン(counter ion)を有する、ブタ、ウシ、ヒト及びヒト組み換え体を含む、インスリン;IGF−1を含む、インスリン様成長因子(IGF);非分別ヘパリン、ヘパリノイド、デルマタン、コンドロイチン、低分子量ヘパリン、極(very)低分子量ヘパリン及び超(ultra)低分子量ヘパリンを含む、ヘパリン;サケ、ウナギ及びヒトを含む、カルシトニン;エリスロポエチン;心房性ナトリウム利尿因子;抗原;モノクローナル抗体;ソマトスタチン;プロテアーゼインヒビター;アドレノコルチコトロピン、ゴナドトロピン放出ホルモン;オキシトシン;黄体形成ホルモン放出ホルモン;卵胞刺激ホルモン;グルコセレブロシダーゼ;トロンボポイエチン;フィルグラスティム(filgrastim);プロスタグランジン;シクロスポリン;バソプレッシン;クロモリンナトリウム(クロモグリク酸ナトリウム又はクロモグリク酸二ナトリウム);バンコマイシン;デフェロキサミン(desferrioxamine、DFO);そのフラグメントを含む、上皮小体ホルモン(PTH);抗真菌剤を含む、抗菌剤;これらの化合物の類似体、フラグメント、擬似物(mimetics)、又は、ポリエチレングリコール(PEG)修飾誘導体;又は、これらのあらゆる組み合わせを含む。
【0013】
担体
アシル化アミノ酸及びスルホン化アミノ酸は、生物的又は化学的活性剤の肺性デリバリーに、担体として働くことが見出されている。これらの担体化合物、又はポリアミノ酸及びペプチドは、例えば、これらに限定されないが、薬理学的薬剤及び治療剤等の生物的又は化学的活性剤を含む活性剤をデリバリーするために用いられてよい。
【0014】
アミノ酸は、少なくとも1つの遊離アミン基を有するあらゆるカルボン酸であり、天然及び合成アミノ酸を含む。ポリアミノ酸は、ペプチド、あるいは、例えばエステル、無水物等の、結合可能な他の基によって形成された結合又は無水物結合によって連結された2つ以上のアミノ酸である。ペプチドは、ペプチド結合によって連結された2つ以上のアミノ酸である。ペプチドは、2つのアミノ酸を有するジペプチドから、数百のアミノ酸を有するポリペプチドまで、長さを変化させることができる。チェンバーズ生物学辞典(Chambers Biological Dictionary), Peter M. B. Walker編, ケンブリッジ,イングランド: Cambers Cambridge, 1989, 215頁参照。ジ−ペプチド、トリ−ペプチド、テトラ−ペプチド及びペンタ−ペプチドが特に言及されている。
【0015】
アミノ酸は、本発明で有用な担体を調製するために用いられることができる。アミノ酸は、少なくとも1つの遊離アミン基を有するあらゆるカルボン酸であり、天然に存在しているアミノ酸及び合成アミノ酸を含む。数多くのアミノ酸及びアミノ酸エステルは、Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis, USA);Sigma Chemical Co. (St. Louis. Mo., USA);及び、Fluka Chemical Corp. (Ronkonkoma, N. Y., USA)等の多くの供給元から、容易に入手可能である。ペプチドは、ホモ−又はヘテロ−ペプチドであることができ、天然アミノ酸、合成アミノ酸又はそれらのあらゆる組み合わせを含むことができる。
【0016】
修飾アミノ酸、ポリアミノ酸又はペプチドは、アシル化あるいはスルホン化され、また、アミノ酸アミド及びスルホンアミドを含む。
【0017】
特に言及されるのは、以下の式
【化8】
[式中、R1はC1−C7アルキル、C3−C10シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、チエニル、フェニル、ナフチル、ピロロ又はピリジルであり;
R1は任意に、1つ以上の、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C6−C10シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、F、Cl、Br、−OH、−SO2、−SO3H、−NO2、−SH、−PO3H、オキサゾロ、イソキサゾロ、式−OR6を有するアルコキシ、−COOR7、−N(R5)2、−N+(R5)3X-、又はそれらのあらゆる組み合わせ、で置換され;
Yは
【化9】
であり;
Xはハロゲン、ヒドロキシド、スルフェート、テトラフルオロボレート又はホスフェートであり;
R2は水素、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル又は−(CH2)n−COOH(nは1から10である)であり;
R3はC1−C24アルキル、C2−C24アルケニル、C2−C24アルキン、C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、(C1−C10アルキル)フェニル、(C2−C10アルケニル)フェニル、(C1−C10アルキル)ナフチル、(C2−C10アルケニル)ナフチル、フェニル(C1−C10アルキル)、フェニル(C2−C10アルケニル)、ナフチル(C1−C10アルキル)又はナフチル(C2−C10アルケニル)であり;
R3は任意に、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C1−C4アルコキシ、−OH、−SH、ハロゲン、−NH2、−CO2R4、C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、ヘテロ原子が1つ以上のN、O、S又はそれらのあらゆる組み合わせである3−10員環の複素環、アリール、(C1−C10alk)アリール、ar(C1−C10アルキル)、又はそれらのあらゆる組み合わせで置換され;
R4は水素、C1−C4アルキル又はC2−C4アルケニルであり;
R5は水素又はC1−C10アルキルであり;
R6はC1−C10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はシクロアルキルであり;且つ、
R7は水素、C1−C10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はシクロアルキルである]
を有する、アシル化又はスルホン化アミノ酸である。
【0018】
特に言及されるのは、以下の式
Ar−Y−(R8)n−OH 担体A’
[式中、Arは置換又は不置換のフェニル又はナフチルであり、好ましくは、Arは置換又は不置換の2−OH−フェニルであり;
Yは
【化10】
であり;
R8は式
【化11】
を有し;
R9はC1−C24アルキル、C1−C24アルケニル、フェニル、ナフチル、(C1−C10アルキル)フェニル、(C1−C10アルケニル)フェニル、(C1−C10アルキル)ナフチル、(C1−C10アルケニル)ナフチル、フェニル(C1−C10アルキル)、フェニル(C1−C10アルケニル)、ナフチル(C1−C10アルキル)及びナフチル(C1−C10アルケニル)であり;
R9は任意に、C1−C4アルキル、C1−C4アルケニル、C1−C4アルコキシ、−OH、−SH、−CO2R11、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキル、アルクアリール(alkaryl)、ヘテロアリール、ヘテロアルクアリール、又はそれらのあらゆる組み合わせで置換され;
R9は任意に、酸素、窒素、硫黄又はそれらのあらゆる組み合わせによって割り込まれ;
R10は水素、C1−C4アルキル又はC1−C4アルケニルであり;且つ、
R11は水素、C1−C4アルキル又はC1−C4アルケニルである]
を有する、アシル化又はスルホン化アミノ酸である。
【0019】
以下の化合物
【化12】
及び、それらのナトリウム塩、これに限定されないが、を含むそれらの塩もまた、特に言及される。
【0020】
いくつかの好ましいデリバリー剤は、それらに限定されないが、米国特許第4,925,673号;第5,451,410号;第5,541,155号;第5,629,020号;第5,643,957号;第5,650,386号;第5,709,861号;第5,714,167号;第5,766,633号;第5,773,647号;第5,792,451号;及び第5,863,944号、及び、PCT公報WO96/12474;WO97/10197;WO97/36480;及びWO98/50341に記載されるものを含む。
【0021】
アシル化アミノ酸は、単一のアミノ酸、2種以上のアミノ酸の混合物又はアミノ酸エステルを、アミノ酸内に存在する遊離アミノ基と反応してアミドを形成するアミン変性剤と反応させることによって調製されてよい。
【0022】
アシル化アミノ酸の調製に有用なアシル化剤の適当な例は、制限するものではないが、式
【化13】
[式中、R12は、調製されている修飾アミノ酸に適した基であって、これらに限定されないが、アルキル、アルケニル、シクロアルキル又は芳香族等であり、特に、メチル、エチル、シクロヘキシル、シクロフェニル、フェニル又はベンジルであり;そして、Xは脱離基である]
を有する酸クロライドアシル化剤を含む。典型的な脱離基は、これらに限定されないが、塩素、臭素及びヨウ素等のハロゲンを含む。
【0023】
アシル化剤の例は、これらに限定されないが、アセチルクロライド、プロピルクロライド、シクロヘキサノイルクロライド、シクロペンタノイルクロライド及びシクロヘプタノイルクロライド、ベンゾイルクロライド、ヒプリル(hippuryl)クロライド等を含むアシルハライド;及び、無水酢酸、無水プロピル、シクロヘキサン酸無水物、安息香酸無水物、馬尿酸無水物(hippuric anhydride)等の無水物を、これらに限定されないが、含む。好ましいアシル化剤は、ヒプリルクロライド、アセチルクロライド、シクロヘキサノイルクロライド、シクロペンタノイルクロライド及びシクロヘプタノイルクロライドを含む。
【0024】
アミン基はまた、アミノ酸、特にフェニルアラニン、トリプトファン及びチロシン等の親水性アミノ酸、のカルボジイミド誘導体等のカップリング剤と、カルボン酸との反応によって修飾されることができる。さらなる例は、ジシクロヘキシルカルボジイミド等を含む。
【0025】
アミノ酸が多官能性であれば、すなわち1つよりも多い−OH、−NH又は−SH基を有しているのであれば、その後、任意に、1つ以上の官能基でアシル化されて、例えばエステル、アミド又はチオエステル結合を形成する。
【0026】
例えば、多くのアシル化アミノ酸の調製では、該アミノ酸は、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等の、金属水酸化物の水性アルカリ溶液に溶解させられて、アシル化剤が加えられる。その反応時間は約1時間から約4時間であり、好ましくは約2から約2.5時間である。混合物の温度は、通常、約5℃から約70℃の間、好ましくは約10℃から約50℃の間、の範囲の温度に維持される。該アミノ酸内のNH,基の当量当たりに用いられるアルカリの量は、通常、約1.25モルから約3モルの範囲内であり、好ましくはNH2基の当量当たり約1.5モルから約2.25モルの間である。反応溶液のpHは、通常、約pH8から約pH13の範囲内であり、好ましくは約pH10から約pH12の間である。アミノ酸の量に応じて用いられるアミノ変性剤の量は、アミノ酸内の全遊離NHのモルに基づいている。通常、アミノ変性剤は、アミノ酸内の全NH,基のモル当量当たり、約0.5から約2.5モル当量の範囲内、好ましくは約0.75から約1.25当量の範囲内、の量で用いられる。
【0027】
修飾アミノ酸形成反応は、典型的には、混合物のpHを、例えば濃塩酸等の適当な酸で、そのpHが約2から約3の間に達するまで、調節することによって止められる。その混合物は、室温で放置すると分離し、透明な上層と白色又はオフホワイトの沈殿を形成する。上層は捨てられ、そして、修飾アミノ酸が濾過又はデカンテーションによって集められる。それらの粗(crude)修飾アミノ酸は、それから水と混合される。不溶性物質が濾過によって取り除かれ、ろ液が減圧下で乾燥される。修飾アミノ酸の収率は、通常、約30から約60%の範囲内であり、普通は約45%である。本発明はまた、複数のアシル化、例えばジアシル化、トリアシル化等、によって修飾されているアミノ酸も意図している。
【0028】
アミノ酸エステル又はアミドが出発物質であれば、それらは、ジメチルホルムアミド又はピリジン等の適当な有機溶媒に溶かされて、約5℃から約70℃の範囲内、好ましくは約250℃、の温度で、約7から約24時間の範囲内の時間、アミノ変性剤と反応させられる。アミノ酸エステルに応じて用いられるアミノ変性剤の量は、アミノ酸について上述したのと同じである。
【0029】
それから、その反応溶液が負圧下で除去され、そして任意に、約50℃から約80℃の範囲内、好ましくは約70℃、の温度で、エステル基を加水分解して遊離カルボキシル基を有する修飾アミノ酸を形成するのに十分な時間、適当なアルカリ溶液、例えば1N水酸化ナトリウム、で修飾アミノ酸を加水分解することによってそれらのエステル又はアミドの官能性が除去される。その加水分解混合物はそれから室温に冷却され、例えば水性25%塩酸溶液で、酸性化されて、約2から約2.5の範囲内のpHにされる。修飾アミノ酸は溶液から沈殿し、濾過又はデカンテーション等の通常の手法によって回収される。
【0030】
それらの修飾アミノ酸は、酸沈殿、再結晶化、又は、固体カラム支持体上でのフラクショネーションによって精製されてよい。フラクショネーションは、酢酸/ブタノール/水等の溶媒混合物を移動相として用いる、シリカゲル又はアルミナ等の適当な固体カラム支持体;トリフルオロ酢酸/アセトニトリル混合物を移動相として用いる逆相カラム支持体、及び、水を移動相として用いるイオン交換クロマトグラフィーで行われてよい。修飾アミノ酸はまた、無機塩等の不純物を除去するために、メタノール、ブタノール又はイソプロパノール等の低級アルコールで抽出することによって精製されてもよい。
【0031】
修飾アミノ酸は、通常、アルカリ性水性溶液(pH≧9.0)に可溶であり;エタノール、n−ブタノール及び1:1(v/v)トルエン/エタノール溶液に部分的に可溶であり;そして、中性の水に不溶である。アルカリ金属塩、例えば前記修飾アミノ酸のナトリウム塩、は、通常、約6−8のpHで水に溶解する。
【0032】
ポリアミノ酸又はペプチドにおいて、1つ以上のアミノ酸が、修飾されたアシル化物及び/又はスルホン化物であってよい。ポリアミノ酸及びペプチドは、1つ以上のアシル化アミノ酸を含むことができる。線状の修飾ポリアミノ酸及びペプチドは、通常、ただ1つのアシル化アミノ酸を含むであろうが、他のポリアミノ酸及びペプチドの配置は1つより多いアシル化アミノ酸を含むことができる。ポリアミノ酸及びペプチドは、前記アシル化アミノ酸と重合可能であるか、又は、重合後にアシル化されることができる。
【0033】
スルホン化アミノ酸、ポリアミノ酸及びペプチドは、存在する少なくとも1つの遊離アミン基と反応するスルホン化剤で、少なくとも1つの該遊離アミン基をスルホン化することによって修飾される。
【0034】
スルホン化アミノ酸の調製に有用なスルホン化剤の適切な例は、これらに限定されないが、式R13−SO2−X[式中、R13は、調製されている修飾アミノ酸に適した基であって、これらに限定されないが、アルキル、アルケニル、シクロアルキル又は芳香族等であり、そして、Xは上述したような脱離基である]
を有するスルホン化剤を含む。スルホン化剤の一例は、ベンゼンスルホニルクロライドである。
【0035】
修飾ポリアミノ酸及びペプチドは、1つ以上のスルホン化アミノ酸及び/又はアシル化アミノ酸を含むことができる。通常用いられる線状の修飾ポリアミノ酸及びペプチドは、ただ1つのスルホン化アミノ酸を含むが、他のポリアミノ酸及びペプチドの配置は1つより多いスルホン化アミノ酸を含むことができる。ポリアミノ酸及びペプチドは、前記スルホン化アミノ酸と重合可能であるか、又は、重合後にスルホン化されることができる。
【0036】
デリバリーシステム
ここで有用な組成物は、1つ以上の活性剤を含むことができる。
【0037】
1つの実施態様では、上述の化合物又はこれらの化合物の塩、又は、少なくとも1つのこれらの化合物又は塩を含むポリアミノ酸又はペプチドは、1つ以上の化合物又は塩、ポリアミノ酸又はペプチドを、活性剤と、投与前に、単純に混合することによって、デリバリー担体として直接用いられることができる。
【0038】
投与混合物は、投与の直前に、担体の水性溶液と活性成分の水性溶液とを混合することによって調製される。また、担体と生物的又は化学的活性成分は、製造プロセスの間に混合されることができる。それらの溶液は、任意に、ホスフェートバッファー塩、クエン酸、酢酸、ゼラチン及びアカシアゴム等の添加物を含むことができる。
【0039】
安定化添加物は、担体溶液中に混合されてよい。いくつかの医薬に関しては、そのような添加物の存在が、溶液中の該薬剤の安定性と分散性を助長する。
【0040】
前記安定化添加物は、約0.1から約5%(w/v)の範囲内、好ましくは約0.5%(w/v)、の濃度で用いられてよい。安定化添加物の適当な、しかし何ら制限していない例は、アカシアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、カルボン酸及びそれらの塩、及び、ポリリシンを含む。好ましい安定化添加物は、アカシアゴム、ゼラチン及びメチルセルロースである。
【0041】
活性剤の量は、特定の活性剤の、目的の適応症に対して、目的を果たすために有効な量である。組成物中での該活性剤の量は、典型的には、薬理学的、生物学的、治療的又は化学的に有効な量である。しかしながら、その量は、該組成物が粉末又は液体等の投与単位形(dosage unit form)で用いられるときは、薬理学的、生物学的、治療的又は化学的に有効な量より少ない量が可能であり、これは、該投与単位形が、多くの担体/生物的又は化学的活性剤の組成物を含むことができるため、又は、分割された、薬理学的、生物学的、治療的又は化学的に有効な量を含むことができるためである。その全有効量は、それから、トータルとして、薬理学的、生物学的、治療的又は化学的に有効な量の生物的又は化学的活性剤を含む、累積単位で投与されることができる。
【0042】
用いられるべき活性剤、特に生物的又は化学的活性剤、の全量は、当業者によって決定されることができる。しかしながら、驚くべきことに、いくつかの生物的又は化学的活性剤に関して、肺性デリバリーシステムにおける現在開示されている担体の使用が非常に効率よいデリバリーをもたらすことが見出されている。それゆえに、従来の投与単位形又はデリバリーシステムで用いられるよりも少ない量の生物的又は化学的活性剤がその目的に対して投与されることができ、それでもなお、同じ血中濃度と治療効果を達成できている。
【0043】
これらの組成物中における担体の量は、デリバリー有効量であり、当業者に既知の方法によって、あらゆる担体、又は、生物的又は化学的活性剤について決定されることができる。組成物中における活性剤及び担体の有効量は、かなりの範囲にわたって変化させてよく、また、個体の年齢、体重、性別、感受性、治療歴等に依存する。活性剤及び担体の性質、その薬剤の比活性(specific activity)(生物活性/質量の単位)、及び、その肺での吸収速度を考慮すべきであり、これらは全て、治療上有効な投与量の決定に貢献する。
【0044】
投与後、組成物又は投与単位形に存在する活性剤は、急速に循環内に吸収される。活性剤のバイオアベイラビリティは、血中の既知の薬理学的活性、例えば、ヘパリンによって引き起こされる血液凝固時間の増加、カルシトニンによって引き起こされる循環カルシウム濃度の減少あるいはインスリンによって引き起こされる血液グルコース濃度の変化、を測定することによって、容易に評価される。また、活性剤自体の循環レベルが直接測定されることができる。
【0045】
代わって、ターゲットが肺であるとき、デリバリーは自動的に作用する。活性剤のバイオアベイラビリティは、活性の、既知の薬力学的パラメータを測定することによって評価される。
【0046】
投与単位形はまた、あらゆる、賦形剤、希釈剤、消毒剤、潤滑剤、可塑剤、着色剤、及び、これらに限定されないが、水、1,2−プロパンジオール、エタノール、オリーブ油又はそれらのあらゆる組み合わせを含む投与ビヒクル、を含むことができる。
【0047】
これらのデリバリー組成物は、1つ以上の酵素阻害剤を含むこともできる。そのような酵素阻害剤は、これらに限定されないが、アクチニン又はエピアクチノニン等の化合物、及び、それらの誘導体を含む。これらの化合物の誘導体は、米国特許第5,206,384号に開示されており、その開示は参照としてここに取り込まれる。他の酵素阻害剤は、これらに限定されないが、アプロチニン(トラジロール(Trasylol))及びボーマン‐バーク(Bowman-Birk)インヒビターを含む。
【0048】
このシステムは、他の状況では、活性剤がそのターゲットゾーン(すなわち、デリバリー組成物の活性剤が放出される領域)に達する前に出会う状況、及び、それらが投与される動物の体内の状況によって、破壊されるか又は効力を低下させられる、化学的又は生物的活性剤のデリバリーに特に有利である。特に、本発明は、活性剤、特に、通常はその経路ではデリバリーできない活性剤又はデリバリーの改善が望ましい活性剤の、吸入器によってなどの肺投与に有用である。これらに限定されないが、時間内にデリバリーされる活性剤の量の全体的増加、時間内の生物的反応の全体的増加、及び、活性剤のより素速いデリバリー又はより素早い反応等の、特定の時間におけるデリバリー又は反応の増加を含む、数多くの方法において、デリバリーの改善を観察することができる。
【0049】
【実施例】
以下の実施例は、制限することなく本発明を例示する。特に示さない限り、全ての部分は重量当たりで示される。
【0050】
実施例1 担体の調製
2−(4−(N−サリチロイル)アミノフェニル)プロピオン酸(担体B)の調製
58.6g(0.355mol)の2−(4−アミノフェニル)プロピオン酸のスラリーと500mlのメチレンクロライドが、90.11ml(77.13g、0.710mol)のトリメチルシリルクロライドで処理され、120分間加熱還流された。その反応混合物は0℃に冷却され、184.44ml(107.77g、1.065mol)のトリエチルアミンで処理された。5分間の撹拌後、この混合物は、70.45g(0.355mol)のO−アセチルサリチロイルクロライドと150mlのメチレンクロライドの溶液で処理された。その反応混合物は、25℃に温められて、64時間撹拌された。揮発成分は減圧下で除去された。残留物は、2N水性水酸化ナトリウム中で1時間撹拌されて、2M水性硫酸で酸性化された。固体は、エタノール/水から2回再結晶化されて、黄褐色(tan)の固体を生じた。濾過による単離は53.05g(収率52%)の2−(4−(N−サリチロイル)アミノフェニル)プロピオン酸をもたらした。
性質。溶解度:200mg/ml:200mg+350μl 2N NaOH+650μl H2O−pH−7.67。分析の理論値−C:67.36,H:5.3,N:4.91。実測値−C:67.05,H:5.25,N:4.72。
【0051】
2−(4−(N−サリチロイル)アミノフェニル)プロピオン酸ナトリウム(担体Bのナトリウム塩)の調製
53.05g(0.186mol)の2−(4−(N−サリチロイル)アミノフェニル)プロピオン酸と300mlのエタノールが、22mlの水に溶解させた7.59g(0.190mol)のNaOHで処理された。反応混合物は、25℃で30分間、そして0℃で30分間撹拌された。得られた淡黄色の固体が濾過によって単離され、52.61gの2−(4−(N−サリチロイル)アミノフェニル)プロピオン酸ナトリウムをもたらした。
性質。溶解度:200mg/ml清澄溶液、pH=6.85。分析の理論値−C:60.45,H:5.45,N:3.92,Na:6.43。実測値−C:60.84,H:5.87,N:3.85,Na:6.43。融点236−238℃。
【0052】
担体Cのナトリウム塩の調製
マグネティックスターラーと還流冷却器を備えた2L丸底フラスコが、ジクロロメタン(250ml)中の3−(4−アミノフェニル)プロピオン酸(15.0g、0.084モル、1.0当量)の懸濁液で満たされた。クロロトリメチルシラン(18.19g、0.856モル、2.0当量)が一度に加えられ、そして、その混合物がアルゴン下で1.5時間加熱還流された。反応は、室温にまで冷却され、氷浴(内部温度<10℃)中に置かれた。還流冷却器は、トリエチルアミン(25.41g、0.251モル、3.0当量)を含む添加漏斗に置き換えられた。トリエチルアミンが15分かけて滴下され、添加の間に黄色の固体を形成した。その漏斗は、ジクロロメタン(100mL)中の2,3−ジメトキシベンゾイルクロライド(18.31g、0.091モル、1.09当量)の溶液を含む別の添加漏斗に置き換えられた。その溶液は30分かけて滴下された。その反応は、氷浴中でさらに30分、室温で3時間撹拌された。ジクロロメタンが減圧下で蒸留され、褐色のオイルを生じた。その褐色オイルは氷浴中で冷却され、飽和重炭酸ナトリウム(250ml)の氷冷溶液が加えられた。氷浴が取り除かれ、反応は1時間撹拌されて、清澄な褐色溶液を生じた。その溶液は、濃HClで酸性化され、約5℃で1時間貯蔵された。この混合物は、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、この塩が濾過によって除かれ、ジクロロメタンが減圧下で除去された。得られた固体は、50%酢酸エチル/水(v/v)から再結晶化されて、オフホワイトの針晶(25.92g、90%)として担体Cの酸を生じた。C19H21NO5の分析の理論値C66.46;H6.16;N4.08。実測値−C66.14;H6.15;N3.98。mp=99−102℃。
12グラムの担体Cの酸が、温めながら、75mLのエタノールに溶かされた。この溶液に、8.5M水酸化ナトリウム(1.02モル当量、水4.5mL中に1.426グラム)溶液が加えられた。混合物が15分間撹拌された。およそ四分の三のエタノールが減圧下で除去され、そして、n−ヘプタン100mLが得られたオイルに加えられて、沈殿が形成された。その固体は、減圧下、50℃で乾燥された。C19H21NO5Na0.067H2Oの分析の理論値:C,62.25;H,5.54;N,3.82;Na,6.27。実測値:C,62.37;H,5.77;N,3.80;Na,5.75。
【0053】
N−(4−メチルサリチロイル)−8−アミノカプリル酸(担体D)の調製
(a)オリゴ(4−メチルサリチレート)の調製
無水酢酸(32mL、34.5g、0.338mol、1.03当量)、4−メチルサリチル酸(50g、0.329mmol、1.00当量)及びキシレン(100mL)が、マグネティック撹拌棒、温度計及びコンデンサーを備えた1Lの4つ首フラスコ(four-neck flask)に加えられた。フラスコは砂浴中に置かれ、濁った白色の混合物の加熱を開始した。その反応混合物は清澄になり、90℃前後で黄色の溶液になった。ほとんどの揮発性有機化合物(キシレン及び酢酸)は、3時間(135−146℃)で、ディーン−スターク(Dean-Stark)トラップ内に蒸留された。蒸留はさらに1時間続けられ(全部で110mLが蒸留された)、この間、ポットの温度は204℃にゆっくり上昇し、蒸留は少量へと弱まった。残留物は、熱い間に、アルミニウムトレー内に流し出された。冷却すると、脆い黄色のガラスが形成された。この固体は細粉に粉砕された。得られたオリゴ(4−メチルサリチレート)は、さらに精製されずに用いられた。
【0054】
(b)N−(4−メチルサリチロイル)−8−アミノカプリル酸の調製
炭酸カリウムの7M溶液(45mL、43.2g、0.313mol、0.95当量)、8−アミノカプリル酸(41.8g、262mol、798当量)及び水(20mL)が、マグネティック撹拌棒、温度計、コンデンサー及び添加漏斗を備えた1Lの丸底フラスコに加えられた。その白濁混合物が、オリゴ(4−メチルサリチレート)(44.7g、0.329mol、1.0当量)とジオキサン(250mL)の溶液を30分かけて添加して処理された。反応混合物は、3時間、90℃まで加熱された(このとき、その反応が終了していることは、HPLCによって確認された)。この清澄なオレンジ色の反応混合物は、30℃に冷却され、50%水性硫酸(64g)でpH=2へと酸性化された。得られた固体は、濾過によって単離された。その白色固体は、1170mLの50%エタノール−水から再結晶化された。固体は濾過によって回収され、50℃のバキュームオーブンで18時間乾燥された。このN−(4−メチルサリチロイル)−8−アミノカプリル酸は、白色固体(30.88g、52%);mp =113−114℃;1H NMR (DMSO-d6) δ12.80 (s, 1H), 12.00 (s, 1H), 8.73 (bt, 1H), 7.72 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.69 (bt, 1H), 3.26 (q, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (t, 2H), 1.49 (m, 4H), 1.29 (m, 6H)として単離された。C16H23NO4の分析の理論値:C65.51;H7.90;N4.77。実測値:C65.48;H7.84;N4.69。
【0055】
実施例2 ブタインスリンの肺性デリバリー
材料及び手順
材料
・Sprague Dawley雌ラット225−300g(Charles River, Raleigh, NC)
・光ファイバー喉頭鏡(Custom Manufactured, EPA, Research Triangle Park,NC)
・直腸プローブを介して熱安定的にコントロールするヒーティングブランケット(Harvard Apparatus, Cambridge, HA)
・シリコーン化(siliconized)エッペンドルフチューブ
・ヘリックスメディカルシリコーン管(Helix Medical Silicone Tubing)
・スプレーインスティレーター(Penn Century, Philadelphia, PA)
・ケタミン(100mg/ml)ロット番号440350(Fort Dodge Laboratories Inc. Fort Dodge, Iowa)
・キシラジン(100mg/ml)ロット番号116ZZ01(Vedco Inc, St. Joseph, MO)
・アセプロマジン(10mg/ml)ロット番号3941077(Fort Dodge Laboratories Inc. Fort Dodge, Iowa)
・ヘパリン1000単位/mlロット番号104067(Elkins-Sinn, Inc. Cherry Hill, NJ)
・0.9%塩化ナトリウム注射USP滅菌溶液ロット番号PS059113(Baxter Healthcare Corporation, Deerfield, IL)
・凍結乾燥ブタインスリン25.9IU/mg(Emisphere Technologies)
・担体B Na−2−(4−(N−サリチロイル)アミノフェニル)プロピオネート(Emisphere Technologies)
【0056】
手順
1.溶液
・キシラジン(100mg/ml):ケタミン(100mg/ml):アセプロマジン(10mg/ml)を1:3:1の比で含有する麻酔溶液のカクテル。
・ヘパリン20単位/mlを含む0.9%塩化ナトリウム注射USP。
・インスリンは、0.01N HClで滴定されたpH=3の蒸留水に溶かされた。溶液が清澄であったとき、pH=7の蒸留水が加えられた。それから、pHが0.01NaOHで7.5にされた。
・担体Bは、pH7.4の蒸留水に溶かされ、2分間ソニケーションされて、0.1NのNaOHを用いてpHを7.4に調節された。
【0057】
2.動物
各ラットは、重量測定され、消えないマーカーを用いて同定され、ケタミン:キシラジン:アセプロマジン、それぞれ80mg/kg、10mg/kg及び2.0mg/kg、のカクテルの腹腔内注射によって麻酔され、そのケージに戻された。ラットは手術台に移され、直腸プローブを介した熱安定性コントロール下のヒーティングブランケット上に置かれ、一度、深い麻酔が行われた。
【0058】
各ラットの右頸静脈は、シリコーン管を用いてカテーテルを挿入され、そのカテーテルの開存性は、200μlのヘパリン塩水(saline)でカニューレを洗浄し、そして100μlの血液を回収することによって確認された。そのカニューレは、それから、200μlのヘパリン塩水溶液できれいにされた。
【0059】
気管内チューブが、光ファイバー喉頭鏡を用いて挿入された。インスティレーターのシリンジ(ハミルトンシリンジ)は、気管内チューブに取り付けられ、気道に溶液(100μl)を注入するために用いられた。投与後に気管内チューブが除去され、研究の残りの時間中ずっと、その呼吸速度がモニターされた。
【0060】
血液サンプル(500μl)が、0、10、30、60、90、120及び180分に回収され、カニューレがおよそ200μlのヘパリン化塩水溶液で洗浄された。その血液は、1mlツベルクリンシリンジ(100μlヘパリン20μ/mlを含む)に集められ、マイクロ遠心分離チューブ内に直接置かれた。
【0061】
血液サンプルはすぐに10000rpmで4分間の遠心分離が行われた。その一部のおよそ30μlが、標識シリコーン化1mlエッペンドルフチューブに移され、次のグルコース測定のための研究の完了まで、氷上に保持された。残ったサンプルは、インスリン測定(超−感受性RIA)のために、−70℃で凍結された。
【0062】
分析
1.グルコース測定
空腹時血漿グルコース濃度の測定は、エクタケムDTスライド(GLU)法(the Ektachem DT Slide (GLU) method)を用いて行われた。分析は、グルコースと酸素分子の酵素触媒反応、及びそれに続く、高度に発色した赤色染料を生成する第二の反応に基づいている。色の強度は、サンプル中のグルコースの量に比例する。
【0063】
2.薬動学的分析(pharmacokinetic analysis)
時間内の平均インスリン血漿濃度は、標準的な、コンパートメント及び非コンパートメント薬動学的分析を受けた。通常、コンパートメント及び非コンパートメント分析は、コンパートメントモデルの妥当性を証明するのと同時に行われる。
【0064】
a.コンパートメント分析
噴霧によるブタインスリンの気管内(IT)投与における、平均インスリン濃度(CINS)対−時間の概要(profile)は、最小二乗非線形回帰法(PKアナリスト、Micromath, Salt Lake City, UT)を用いた一次吸収の、1−コンパートメント体モデルに一致した。インスリンの平均濃度は以下の方程式:
CPins = A (e-ket +e-kat) (方程式1)
に一致し、ここで、A = D ka/Vd (ka-ke)はゼロ時間における薬物の体内濃度であり、kaは一次吸収速度定数であり、keは一次排出速度定数である。
【0065】
肺濃度−時間曲線下面積(AUC0 → t)は、台形方式で算出された。無限大への挿入(interpolation)は、末端相(terminal phase)の一次速度定数によって測定された最後のCinsを割ることによって行われた。全曲線下面積は、これら2つの化合物の和によって概算された。
【0066】
排泄半減期は0.693/keによって算出された。ここで、keは、濃度−時間の概要の対数の末端相の傾き(slope)である。
【0067】
b.非コンパートメント分析
時間内のインスリン血漿濃度に対する非コンパートメント分析は、標準的技術を用いて行われた。ピークのCPinsまでの時間(Tmax)及びピークのCPins(Cmax)は、処理に対する、非一致(non-fitted)平均血漿濃度(CPins)対−時間の概要から決定された。AUCは台形方式で算出された。MRTは、薬動学的パラメーターを算出するための、その後の静脈内投与のデータがないために、計算されなかった。
【0068】
3.薬力学的分析
最小血漿グルコース濃度のパーセンテージ(%MPGC)、及び、各%MPGCを達成するための時間T(T%MPGC)は、処理に対する、平均血漿グルコース濃度対−時間の概要から決定された。
【0069】
曲線上面積効果(area above the curve effect、AACE)は、以下の式:
AACE = 全面積−AUCE (方程式2)
によって算出された。ここで、AUCE は、台形方式を用いて算出された、曲線上面積効果を表す。
【0070】
0→tの血漿グルコースの全還元のパーセンテージ(%TRPG 0→t)は、以下の方程式:
%TRPG 0→t=100(AACE/全面積) (方程式3)
を用いて決定された。
【0071】
4.統計分析
インスリン投与量の間におけるAUCsの違いは、シェファーの複合比較テスト(Sheffe's multiple comparison test)を用い、アルファ<0.05として、有意性をテストされた。インスリンのみの場合と、担体Bと組み合わされた場合の間におけるAACE 0 → 3(グルコースの血漿濃度)の違いは、ターキーズテスト(Turkey's test)、及び、アルファ<0.05とする分散の分析を用いることによって、有意性をテストされた。
【0072】
実施例2a
(i) 担体B5mg/kgと組み合わせたインスリン0.05mg/kgの、肺噴霧(lung spray)による気管内[IT]インスティレーション(instillation)後の、血漿インスリン−時間の概要(profile)、及び、血漿グルコース−時間の概要は、それぞれ、図1及び2に示されている。
【0073】
(ii)及び(iii) 図3及び4、及び、以下の表1は、血漿グルコース−時間の概要、及び、それぞれ、インスリン0.05mg/kg及び0.01mg/kgと組み合わされた担体B16mg/kgの肺噴霧−ITインスティレーション後の薬力学的パラメーターを示す。両方のインスリン投与量について、担体が存在する場合としない場合において、AACE 0 → 3における有意差(p<0.05)が見られた。0.01及び0.05投与量の(16mg/kgの担体Bと組み合わされた)インスリンについて、その%TRPG 0 → 3は、それぞれ、10.5±1.5から36±9%、及び、47±10から65.7±5%に増加した。インスリンのみ0.05mg/kgの場合と担体B5mg/kgと組み合わされた場合との間では、%TRPG 0 → 3に有意差は見られなかった。担体Bに対して見出されたこの用量−効果関係は、おそらく、インスリンの薬物速度論における効果(増大したバイオアベイラビリティ)によるものである。
【0074】
【表1】
これらのデータは、インスリンのバイオアベイラビリティを有意に増加させる担体Bの能力、及び、そのグルコース濃度への効果を示している。
【0075】
(iv)噴霧−ITインスティレーション後の平均インスリン血漿濃度は、インスリン投与量の関数として、図5に示される。コンパートメント分析及び非コンパートメント分析から得られる薬動学的パラメーターは、下記の表2に示される。血漿濃度の低下が示される平均血漿濃度の非線形カーブのフィッティングは、全てのケースで、一次吸収(first order absorption)に応じた片対数減衰(monoexponential decline)によって最も良く表された。フィットの良好性の評価は、それぞれのモデル選択規準(MSC)を比較することによってなされた。この、赤池の情報量基準の変形(modified Akaike Information criteion)は、モデルの適切性の比較を可能にする。MSC値は、そのモデルの適切性を示す、1.3から3.8の範囲である。
【0076】
これらの研究において達成される平均ピーク血漿濃度は、0.001mg/kg(0.026U/kg)、0.005(0.13U/kg)、0.01(0.26U/kg)、0.05(1.3U/kg)、0.1mg/kg(2.6U/kg)、0.5及び1mg/kgのブタインスリンに対して、それぞれ、57.5μU/ml(Tmax=10分)、18.8μU/ml(Tmax=20分)、71.3μU/ml(Tmax=10分)、48.95μU/ml(Tmax=10.0分)、213.1μU/ml(Tmax=10)、354μU/ml(Tmax=20)及び902μU/ml(Tmax=20)であり、そして、カーブフィッティング後に得られる平均ピーク血漿濃度とほとんど一致した。
【0077】
インスリン投与量の関数としての、log血漿濃度−時間のプロット(図5)は、決定された半減期(27.8から142.4分、表2参照)に比例した血漿濃度の減衰を示したが、この半減期は、ウサギに対するウシインスリン0.1u/kgの静脈内投与後について以前報告された半減期(t 1/2 =30分)よりもかなり長い。この結果は、排泄ではなく吸収が血漿濃度の減衰を指令するときに生じる「フリップ−フロップ」状態の存在を示している。しかしながら、吸収半減期の増加は、吸収が律速段階であることを意味しない。むしろ、この現象は、インスティールされた容量中のインスリン濃度が増加するにつれての、インスリンの、六量体から単量体形態への、遅い「溶解」又は変換の結果かもしれない。
【0078】
台形方式を用いて計算された、無限大までの曲線下面積(AUC0 →∽)は、0.001mg/kg(0.026U/kg)、0.005(0.13U/kg)、0.01(0.26U/kg)、0.05(1.3U/kg)、0.1mg/kg(2.6U/kg)、0.5及び1mg/kgのブタインスリンに対して、それぞれ、2930、1334、5050、5260、15374、67676及び200230であった。
【0079】
シェファーのテストを用いた投与量における複合比較は、それらのAUC値に有意差がない(p>0.05)ことを明らかにした。この有意性の欠如は、対象内変動性(intersubject variability)の高さによるものであろう(表2の、AUCのSDを参照)。用いられるインスリンの相対的なバイオアベイラビリティーは、肺投与後のブタインスリンと皮下投与後のヒトインスリンの吸収の程度が同等であると仮定して計算されることができる。この仮定に基づくと、ブタインスリンの相対的バイオアベイラビリティーは12.46%である。
【表2】
【0080】
インスティールされた様々な投与量のインスリンに対する血漿グルコース−時間の概要とPDデータは、図6及び下記の表3に示される。その結果は、投与量の増加(0.01から1mg/kgへ)が、パーセンテージ最小血漿グルコース(%MPGC)について、この最小値に達するまでの時間T(T%MPGC)を有意に変化させることなく、70.2から13.1への有意な減少をもたらしたことを示している。0から3時間までの血漿グルコースの全還元(%TRPG0 → 3hr)(表3参照)は、10.5から73.7%へと有意に増加し、これは、インスリン投与量が増加するにつれて吸収量が増加することによって、より優れたバイオアベイラビリティーが達成されたことを示している。
【表3】
【0081】
グルコース応答における対象内の変動性(CV<30%)は、インスリン応答よりも小さかった。つまり、循環内におけるホルモンの出現がその生物的活性に反映されるような、インスリン変動性の減衰がある。
【0082】
実施例2b
0.05mg/kgのブタインスリンと16mg/kgの担体Bの組成物が、肺噴霧−ITインスティレーションによってラットに投与された。0.05mg/kgのブタインスリン単独の組成物もまた、肺噴霧−ITインスティレーションによってラットに投与された。結果は、図7と、表4及び5に示される。
【表4】
【表5】
【0083】
比較実施例2c
以下の表6に示されるように、投与量を段階的に増加させているブタインスリンの組成物が、肺噴霧−ITインスティレーションによってラットに投与された。結果は、図8と、表6及び7に示される。
【表6】
【表7】
【0084】
実施例2d
0.05mg/kgのブタインスリンと5mg/kgの担体Bの組成物が、肺噴霧−ITインスティレーションによってラットに投与された。0.05mg/kgのブタインスリン単独の組成物もまた、肺噴霧−ITインスティレーションによって投与された。インスリン血漿濃度は、図9と、表5及び8に示される。
【表8】
【0085】
実施例2e
0.01mg/kgのブタインスリンと16mg/kgの担体Bの組成物が、肺噴霧−ITインスティレーションによってラットに投与された。0.01mg/kgのブタインスリン単独の組成物もまた、肺噴霧−ITインスティレーションによって投与された。インスリン血漿濃度は、図10と、表5及び9に示される。
【表9】
【0086】
実施例3−ブタインスリンの肺性デリバリー( Pulmonary Porcine Insulin Delivery )
実施例3a
0.1mg/kgのブタインスリンと7.5mg/kgの担体Bのナトリウム塩を水中に含む、肺性デリバリー投与組成物が用意された。0.1mg/kgのインスリンを単独で含む対照投与組成物、及び、7.5mg/kgの担体Bのナトリウム塩を単独で含む対照投与組成物も用意された。pH7.3−7.6の、0.3ml/kg投与量の肺性投与組成物が、以下の手順によって、5匹の、通常の、絶食していないラットに投与された。11/2のポッパーアンドサンズ栄養針(Popper and Sons gavage needles)が動物の咽喉から約数センチ下に挿入された。その針の先端が、該動物の腹側へと操作され、そこでは、その針が嚢(pocket)内に入り、それからさらに操作されて気管に入る。いったん針が気管にはいると、その針を通じて投与溶液がデリバリーされた。
【0087】
尾動脈を介して周期的に血液サンプルが回収され、そして、Ektachem DTスライド(Johnson& Johnson Clinical Diagnostics, Inc., Rochester N.Y.)を用いて血液グルコース濃度が測定された。
【0088】
0.1mgのインスリンと7.5mg/kgの担体Bの塩(■)、0.1mg/kgのインスリン単独(●)、及び、7.5mg/kgの担体Bの塩単独(▲)についての結果が図11に示される。
【0089】
実施例3b
0.5mg/kgのブタインスリンと7.5mg/kgの担体Bのナトリウム塩を水中に含む、pH6.6−6.9の投与組成物に置き換えて、実施例3aの手順が繰り返された。0.5mg/kgのインスリンを単独で含む投与組成物、及び、7.5mg/kgの担体Bのナトリウム塩を単独で含む対照投与組成物も用意された。
【0090】
結果は図12にしめされており、ここで、(■)は0.5mg/kgのインスリンと7.5mg/kgの担体Bのナトリウム塩を表し;(●)は0.5mg/kgのインスリン単独を表し;また、(▲)は7.5mg/kgの担体Bのナトリウム塩単独を表している。
【0091】
実施例4−インスリンの肺性デリバリー
表10の、担体化合物B、担体化合物Cナトリウム塩、及び、担体化合物Dが、次のようにテストされた。各ラットは、重量測定され、消えないマーカー(indelible marker)を用いて同定され、そして、ソラジン(thorazine)(3mg/kg)とケタミン(44mg/kg)の筋肉内注射によって麻酔された。
【0092】
シリンジ(ハミルトンシリンジ)が接続された、気管内チューブ(Penn Century of Philadelpia, PAの噴霧インスティレーター)が、光ファイバー喉頭鏡を用いて挿入された。該インスティレーターのシリンジ(ハミルトンシリンジ)は、インスリン(0.03mg/kg)と担体化合物(16mg/kg)を含む0.4ml/kgの溶液を、気道の下部にインスティールするために用いられた。該気管内チューブは、投与後に除去され、それから、この研究の残りの間、呼吸速度がモニターされた。
【0093】
血液サンプルは、0、5、15、30、60及び120分に尾動脈を介して回収され、そして、DSLインスリンキット#10−1600を用いて、該キットにアウトラインが示された手順に従って定量された。血清インスリン濃度は図13に示され、Cmaxは以下の表10に示される。
【表10】
【0094】
上述した特許、出願、試験方法及び出版物は、それら全てが参照としてここに取り込まれる。
【0095】
本発明の数多くの変形が、上記明細書の権利下で、当業者に対して提示されるであろう。そのように明らかな変形は全て、添付の特許請求の範囲内である。
【図面の簡単な説明】
【図1】インスリンの、単独0.05mg/kg(0.13U/kg)(◆)、及び、担体B 5mg/kgとの組み合わせ(■)での、肺噴霧−ITインスティレーション後の、血漿インスリン−時間の概要。バーは± SD n=5 を表す。
【図2】インスリンの、単独0.05mg/kg(0.13U/kg)(◆)、及び、担体B 5mg/kgとの組み合わせ(■)の、肺噴霧−ITインスティレーション後の、血漿グルコース−時間の概要。バーは± SD n=5 を表す。
【図3】インスリンの、単独0.05mg/kg(0.13U/kg)(◆)、及び、担体B 16mg/kgとの組み合わせ(■)の、肺噴霧−ITインスティレーション後の、、血漿グルコース−時間の概要。バーは± SD n=3 を表す。
【図4】インスリンの、単独0.01mg/kg(0.026U/kg)(◆)、及び、担体B 16mg/kgとの組み合わせ(■)の、肺噴霧−ITインスティレーション後の、血漿グルコース−時間の概要。バーは± SD n=4 を表す。
【図5】0.005mg/kg(0.013U/kg)(□)、0.05mg/kg(0.13U/kg)(○)、0.1mg/kg(0.26U/kg)(▲)、0.5mg/kg(1.3U/kg)(■)及び1mg/kg(2.6U/kg)(●)のブタインスリンをラットに対して肺噴霧−ITインスティレーションした後の、インスリン平均血漿濃度を示すグラフ。バーは± SD を表す。
【図6】0.01mg/kg(0.026U/kg)(□)、0.05mg/kg(0.13U/kg)(●)、0.1mg/kg(0.26U/kg)(○)、0.5mg/kg(1.3U/kg)(■)及び1mg/kg(2.6U/kg)(▲)のブタインスリンをラットに対して噴霧−ITインスティレーションした後の、血漿グルコース−時間の概要を示すグラフ。バーは± SD を表す。
【図7】担体B16mg/kgあり及びなしで、0.05mg/kgのインスリンを投与した後のインスリン血漿濃度を示すグラフ。
【図8】投与量を変えてインスリンを投与した後のインスリン血漿濃度を示すグラフ。
【図9】担体B5mg/kgあり及びなしで、0.05mg/kgのインスリンを投与した後のインスリン血漿濃度を示すグラフ。
【図10】担体B16mg/kgあり及びなしで、0.01mg/kgのインスリンを投与した後のインスリン血漿濃度を示すグラフ。
【図11】0.1mg/kgのインスリンと7.5mg/kgの担体Bのナトリウム塩(■)、0.1mg/kgのインスリン単独(●)、及び、7.5mg/kgの担体Bのナトリウム塩単独(▲)の肺性デリバリー後の血中グルコースのパーセント変化を示すグラフ。
【図12】0.5mg/kgのインスリンと7.5mg/kgの担体Bのナトリウム塩(■)、0.5mg/kgのインスリン単独(●)、及び、7.5mg/kgの担体Bのナトリウム塩単独(▲)の肺性デリバリー後の血中グルコースのパーセント変化を示すグラフ。
【図13】0.03mg/kgのインスリンを、それぞれ16mg/kgの、担体B(●)、担体C(▲)及び担体D(○)を投与した後、及び、インスリン単独(■)で投与した後の、血清インスリン濃度を示すグラフ。
Claims (4)
- 生物的活性剤を必要としている動物に対して肺経路を介して前記活性剤を投与するための、(A)活性剤、及び(B)担体を含む組成物であって、
前記活性剤が、インスリン、インスリン様成長因子(IGF)、IGF−1又はこれらの組み合わせからなる群から選択され、
前記担体が式Ar−Y−(R8)n−OH
[式中、nは1であり、
Arは、(i)不置換の2−OH−フェニル、あるいはC 1−C4アルキル基で置換された2−OH−フェニルである;あるいは、(ii)C1−C4アルコキシ基で置換されたフェニルであり;
Yは
R8は式
R9はC1−C24アルキル、C1−C24アルケニル、フェニル、ナフチル、(C1−C10アルキル)フェニル、(C1−C10アルケニル)フェニル、(C1−C10アルキル)ナフチル、(C1−C10アルケニル)ナフチル、フェニル(C1−C10アルキル)、フェニル(C1−C10アルケニル)、ナフチル(C1−C10アルキル)又はナフチル(C1−C10アルケニル)であり;
R9は、置換されていない、あるいはC1−C4アルキル、C1−C4アルケニル、C1−C4アルコキシ、−OH、−SH、−CO2R11、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキル、アルクアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルクアリール、又はそれらのあらゆる組み合わせで置換され;
R9は、割り込まれていない、あるいは酸素、窒素、硫黄又はそれらのあらゆる組み合わせによって割り込まれ;
R10は水素、C1−C4アルキル又はC1−C4アルケニルであり;且つ、
R11は水素、C1−C4アルキル又はC1−C4アルケニルである]
を有する化合物又はその塩を含む、組成物。
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