KR20010074777A - 활성제의 폐를 통한 전달 - Google Patents

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KR20010074777A
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사루비도날드제이.
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오'톨레도리스
레온-베이안드레아
그슈나이드너데이비드
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Abstract

본 발명은 활성제를 필요로 하는 동물에 상기 활성제를 폐 경로에 의해 투여하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 (a) 활성제 및 (b) (i) 아실화된 아미노산, (ii) 술폰화된 아미노산, 또는 (iii) (i)과 (ii)의 조합을 포함하는 조성물을 폐 경로를 통하여 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 조성물의 투여는 향상된 폐 전달 및 활성제의 단독 투여시보다 더 큰 활성제의 생체 이용률을 제공한다. 결과적으로, 단독으로 투여될 때보다 본 발명의 조성물에 포함될 때 바람직한 결과를 얻기 위해 더 적은 양의 활성제가 투여될 수 있다.

Description

활성제의 폐를 통한 전달{PULMONARY DELIVERY OF ACTIVE AGENTS}
전통적인 활성제 전달 수단은 종종 생물학적, 화학적 및 물리적 장벽에 의해 심하게 제한된다. 통상적으로, 이러한 장벽들은 전달이 일어나는 동안 거치는 환경, 전달하려는 표적의 환경 또는 표적 그 자체에 의해 부과된다. 생물학적 또는 화학적 활성제는 그러한 장벽에 대해 취약하다.
예를 들면, 생물학적 또는 화학적 활성제 또는 치료제를 동물에 전달하는 경우, 장벽은 신체에 의해 부과된다. 물리적 장벽의 예로는 표적에 도달하기 전에 통과하여야 하는 피부 및 여러 종류의 내장 막들이다. 화학적 장벽은 pH 편차, 지질 이중층 및 분해효소를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
많은 생물학적 활성제의 순환계에 대한 폐전달은, 다른 전달 경로에 비해 혈액에 대한 전달이 훨씬 신속하기 때문에, 동물에 대한 투여 경로로 선택될 수 있다. 그밖에도, 폐 자체에 대한 전달이, 예를 들면, 폐기관계(pulmonary system)의 질병을 치료하기 위하여 요구될 수 있다. 그러나, 폐전달은 특정한 생물학적 활성제가 각각 통과할 수 없지만 작용제가 순환계에 도달할 수 있으려면 그 전에 통과해야 하는, 지질 이중층 및 막들과 같은 물리적 장벽 때문에 실용적이지 않을 수 있다. 다른 경우에도 폐전달이 성취될 수는 있지만, 실용 목적을 위해서는 충분히 효과적이지 않을 수 있다.
쉽게 제조되고, 광범위한 활성제를 효과적인 방법으로 전달할 수 있는, 간단하고 값싼 폐전달 체계가 현재 필요하다.
본 발명은 활성제의 폐를 통한 전달에 관한 것이다. 아실화된 또는 술폰화된 아미노산이 표적에 대한 활성제의 폐전달을 위해 담체(carrier)로 이용된다.
도 1은 0.05mg/kg(0.13U/kg)의 단독(◆) 및 담체 B 5mg/kg과 결합된(■) 인슐린의 폐 기관내 분사 점적(lung spray-intratracheal(IT) instillation)에 따른 혈장 인슐린(plasma insulin)-시간 양상의 그래프식 도해이다. 막대는 ± 표준편차(n=5)를 나타낸다.
도 2는 0.05mg/kg(0.13U/kg)의 단독(◆) 및 담체 B 5mg/kg과 결합된(■) 인슐린의 폐 기관내 분사 점적에 따른 혈당(plasma glucose)-시간 양상의 그래프식 도해이다. 막대는 ± 표준편차(n=5)를 나타낸다.
도 3은 0.05mg/kg(0.13U/kg)의 단독(◆) 및 담체 B 16mg/kg과 결합된(■) 인슐린의 폐 기관내 분사 점적에 따른 혈당-시간 양상의 그래프식 도해이다. 막대는 ± 표준편차(n=3)를 나타낸다.
도 4는 0.01mg/kg(0.026U/kg)의 단독(◆) 및 담체 B 16mg/kg과 결합된(■) 인슐린의 폐 기관내 분사 점적에 따른 혈당-시간 양상 그래프식 도해이다. 막대는 ± 표준편차(n=4)를 나타낸다.
도 5는 0.005mg/kg (0.013U/kg)(·), 0.05mg/kg (0.13U/kg)(◆), 0.1mg/kg (0.26U/kg)(▲), 0.5mg/kg (1.3U/kg)(■) 및 1mg/kg (2.6U/kg)(●)의 돼지 인슐린을 쥐(rat)에 폐 기관내 분사 점적한 경우 혈장 인슐린의 평균 농도(insulin average plasma concentration)의 시간에 대한 그래프식 도해이다. 막대는 ± 표준편차를 나타낸다.
도 6는 0.01mg/kg (0.026U/kg)(·), 0.05mg/kg (0.13U/kg)(×), 0.1mg/kg (0.26U/kg)(◆), 0.5mg/kg (1.3U/kg)(■) 및 1mg/kg (2.6U/kg)(▲)의 돼지 인슐린을 쥐에 폐 기관내 분사 점적한 경우 혈당-시간 양상의 그래프식 도해이다. 막대는 ± 표준편차를 나타낸다.
도 7은 0.05mg/kg의 인슐린이 16mg/kg의 담체 B와 함께 있는 경우 및 그렇지 않은 경우의 시간에 대한 혈장 인슐린 농도의 그래프식 도해이다.
도 8은 다양한 인슐린의 투여량에서 시간에 대한 혈장 인슐린 농도의 그래프식 도해이다.
도 9는 0.05mg/kg의 인슐린이 5mg/kg의 담체 B와 함께 있는 경우 및 그렇지 않은 경우의 시간에 대한 혈장 인슐린 농도의 그래프식 도해이다.
도 10은 0.01mg/kg의 인슐린이 16mg/kg의 담체 B와 함께 있는 경우 및 그렇지 않은 경우의 시간에 대한 혈장 인슐린 농도의 그래프식 도해이다.
도 11은 0.1mg의 인슐린을 7.5mg/kg의 담체 B의 소디움 염과 함께(■), 0.1mg/kg의 인슐린을 단독으로(●), 7.5mg/kg의 담체 B의 소디움 염을 단독으로(▲) 폐전달한 경우 혈당의 변화%의 그래프식 도해이다.
도 12는 0.5mg의 인슐린을 7.5mg/kg의 담체 B의 소디움 염과 함께(■), 0.5mg/kg의 인슐린을 단독으로(●), 7.5mg/kg의 담체 B의 소디움 염을 단독으로(▲) 폐전달한 경우 혈당의 변화%의 그래프식 도해이다.
도 13은 0.03mg/kg의 인슐린을 16mg/kg의 담체 B와 함께(●), 담체 C와 함께(▲) 및 담체 D(▼)와 함께 투여한 경우, 및 인슐린을 단독으로(■) 투여한 경우의 시간에 대한 혈청(serum) 인슐린 수준의 그래프식 도해이다.
본 발명에 유용한 조성물은 활성제 및 담체를 포함한다. 이 조성물은 여러 가지의 생물학적, 화학적 및 물리적 장벽을 통하여 여러 종류의 활성제를 전달하는데 이용될 수 있고, 특히 환경의 영향에 의해 분해되기 쉬운 활성제를 전달하는데 적합하다. 본 발명의 방법은 특히 생물학적, 약학적 또는 화학적 활성제를 닭과 같은 조류 및 소, 돼지, 개. 고양이, 영장류와 특히 인간을 포함하는, 그러나 이에 한정 되지는 않는, 어떤 동물에 전달하거나 투여하는 데에 유용하다.
인슐린과 같은 활성제와 담체의 폐를 통한 공동 투여는, 본 명세서에서 개시한 것과 같이, 활성제의 단독 투여에 비하여 활성제의 생체 이용률을 상승시키는 결과를 가져온다.
활성제
본 발명에 사용하기에 적합한 활성제는 생물학적 또는 화학적 활성제이다.
생물학적 또는 화학적 활성제는 살충제, 약리 활성제 및 치료제를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들면, 본 발명에 사용하기에 적합한 생물학적 또는 화학적 활성제는 단백질; 폴리펩티드; 펩티드; 호르몬 및 특히 투여량의단지 일부만이 폐포를 통과하거나 또는 그 자체로는 통과하지 못하는 및/또는 폐에서 산 및 효소에 의한 화학적 분해에 민감한 호르몬; 다당류 및 특히 무코 다당류; 탄수화물; 지방; 다른 유기화합물; 또는 이들의 조합 중 어떤 것을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
추가적인 예는 다음과 같은 것을 포함하는데, 합성, 천연 또는 재조합 원천(sources); 인간 성장 호르몬(hGH), 재조합 인간 성장 호르몬(rhGH), 소 성장 호르몬 및 돼지 성장 호르몬을 포함하는 성장 호르몬; 성장 호르몬 방출 호르몬; α,β,γ를 포함한 인터페론; 인터루킨-1; 인터루킨-II; 돼지, 소, 인간 및 인간 재조합, 임의로 소디움, 아연, 칼슘 및 암모늄을 포함한 반대이온을 갖는 인슐린; IGF-1을 포함한 인슐린 유사 성장 인자(insulin-like growth factor=IGF); 단편화되지 않은 헤파린, 헤파리노이드, 더마탄, 콘드로이틴, 저 분자량 헤파린, 매우 낮은 분자량의 헤파린 및 초저 분자량 헤파린을 포함한 헤파린; 연어, 뱀장어 및 인간을 포함한 칼시토닌; 에리쓰로포이에틴; 심방성 나트륨 이뇨인자(atrial natureic facter); 항원; 모노클로날 항체; 소마토스타틴; 프로테아제 억제제; 아드레노코르티코트로핀, 고나도트로핀 방출 호르몬; 여포 자극 호르몬; 글루코세레브로시다아제; 트롬보포이에틴; 필그라스팀; 프로스타글란딘들; 시클로스포린; 바소프레신; 크로몰린 소디움(소디움 또는 디소디움 크로모글리케이트); 반코마이신; 데스페리옥사민(DFO); 그것의 단편을 포함한 부갑상선 호르몬(parathyroid hormone=PTH); 항진균제를 포함한 항미생물제; 이 화합물들의 동족체, 단편, 모방물 또는 폴리에틸렌글리콜(PEG)-변형 유도체; 또는 이들의 조합 중 어떤 것이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
담체
아실화된 또는 술폰화된 아미노산은 생물학적 또는 화학적 활성제의 폐전달을 위한 담체로 작용한다는 것이 알려져 있다. 이러한 담체 화합물 또는 폴리아미노산 및 펩티드는, 예를 들면 약리 활성제 또는 치료제와 같은, 생물학적 또는 화학적 활성제를 포함한, 그러나 이에 한정되지 않는, 활성제를 전달하는 데 이용될 수 있다.
아미노산은 하나 이상의 유리 아미노기를 갖는 카르복시산이고, 천연 및 합성 아미노산을 포함한다. 폴리아미노산은 펩티드 또는 연결될 수 있는 다른 기(group)에 의해 생성된 결합, 예를 들면 에스테르, 무수물 또는 무수물 연결(anhydride linkage)과 같은, 에 의해 연결된 둘 이상의 아미노산이다. 펩티드는 두 개 이상의 아미노산이 펩티드 결합에 의해 연결된다. 펩티드는 두 개의 아미노산을 갖는 디펩티드에서 수백 개의 아미노산을 갖는 폴리펩티드까지 길이가 변할 수 있다.(챔버스 생물학 사전, 편집자 Peter M. B. Walker, Cambridge, England : Chambers Cambridge, 1989, 215쪽 참조.) 디펩티드, 트리펩티드, 테트라펩티드 및 펜타펩티드가 특별히 언급된다.
아미노산은 본 발명에 유용한 담체를 제조하는데 이용될 수 있다. 아미노산은 하나 이상의 유리 아미노기를 갖는 카르복시산이고, 천연 및 합성 아미노산을 포함한다. 많은 아미노산 및 아미노산 에스테르는 알드리치 케미칼 사(밀워키, 위스콘신, 미국); 시그마 케미칼 사(세인트 루이스, Mo, 미국); 및 플루카 케미칼사(론콘코마, 뉴욕, 미국)와 같은 많은 상업적인 구입처에서 쉽게 살 수 있다. 펩티드는 호모 또는 헤테로 펩티드가 될 수 있고, 천연 아미노산, 합성 아미노산 또는 이들의 조합 중 어떤 것을 포함할 수 있다.
변형된 아미노산, 폴리아미노산 또는 펩티드는 아실화 또는 술폰화된 것 중 하나이며, 아미노산아미드 및 술폰아미드를 포함한다.
다음의 화학식을 갖는 아실화 또는 술폰화된 아미노산에 대해 특별히 언급된다.
여기서 R1은 C1-C7알킬, C3-C10시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 티에닐(thienyl), 페닐, 나프틸, 피롤로 또는 피리딜이고,
R1은 임의로 하나 이상의 C1-C7알킬, C2-C7알케닐, C2-C7알키닐, C6-C10시클로알킬, 페닐, 페녹시, F, Cl, Br, -OH, -SO2, -SO3H, -NO2, -SH, -PO3H, 옥사졸로, 이소옥사졸로, 화학식 -OR6을 갖는 알콕시, -COOR7, -N(R5)2, -N+(R5)3X-또는 이들의 조합 중 어떤 것으로 치환된 것이며,
X는 할로겐, 히드록시드, 설페이트, 테트라플로로보레이트 또는 포스페이트이고,
R2는 수소, C1-C4알킬, C2-C4알케닐 또는 -(CH2)n-COOH(n = 1 - 10)이고,
R3은 C1-C24알킬, C2-C24알케닐, C2-C24알킨, C3-C10시클로알킬, C3-C10시클로알케닐, 페닐, 나프틸, (C1-C10알킬)페닐, (C2-C10알케닐)페닐, (C1-C10알킬)나프틸, (C2-C10알케닐)나프틸, 페닐(C1-C10알킬), 페닐(C2-C10알케닐), 나프틸(C1-C10알킬) 또는 나프틸(C2-C10알케닐)이고,
R3은 임의로 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시, -OH, SH, 할로겐, -NH2, -CO2R4, C3-C10시클로알킬, C3-C10시클로알케닐, 헤태로 원자가 하나 이상의 N, O, S 또는 이들 중 어떤 것의 조합인, 3-10개의 고리 원소를 갖는 헤테로고리, 아릴, (C1-C10알킬)아릴, 아릴(C1-C10알킬), 또는 이들의 조합 중 어느 하나로 치환된 것이며,
R4는 수소, C1-C4알킬 또는 C2-C4알케닐이고,
R5는 수소 또는 C1-C10알킬이고,
R6은 C1-C10알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 시클로알킬이고,
R7은 수소, C1-C10알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 시클로알킬이다.
다음과 같은 구조식을 갖는 아실화 또는 술폰화된 아미노산에 대하여 특별히 언급된다.
Ar-Y-(R8)n-OH 담체 A'
여기서 Ar은 치환 또는 비치환 페닐 또는 나프틸인데, Ar이 치환 또는 비치환 2-OH-페닐인 것이 바람직하고,
R8은 다음의 화학식을 가지며
R9는 C1-C24알킬, C1-C24알케닐, 페닐. 나프틸, (C1-C10알킬)페닐, (C1-C10알케닐)페닐, (C1-C10알킬)나프틸, (C1-C10알케닐)나프틸, 페닐(C1-C10알킬), 페닐(C1-C10알케닐), 나프틸(C1-C10알킬) 및 나프틸(C1-C10알케닐)이고,
R9는 임의로 C1-C4알킬, C1-C4알케닐, C1-C4알콕시, -OH, -SH, CO2R11, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로고리 알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬아릴 또는 이들의 조합 중 어느 하나로 치환되며,
R9는 임의로 산소, 질소, 황, 또는 이들의 조합 중 어느 하나에 의해 중단되고,
R10은 수소, C1-C4알킬 또는 C1-C4알케닐이고,
R11은 수소, C1-C4알킬 또는 C1-C4알케닐이다.
다음과 같은 화합물과 그들의 염에 대해 또한 특별히 언급되는데, 그 염은 소디움 염들을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
몇 가지 바람직한 전달 약품은 미국 특허 제4,925,673호, 제5,451,410호, 제5,541,155호, 제5,629,020호, 제5,643,957호, 제5,650,386호, 제5,709,861호, 제5,714,167호, 제5,766,633호, 제5,773,647호, 제5,792,451호 및 제5,863,944호 및 PCT 공보 번호(Publication Nos.) WO 제96/12474호, WO 제97/10197호, WO 제97/36480호 및 WO 제98/50341호에 개시된 것들을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
아실화된 아미노산은 하나의 아미노산, 두 개 이상의 아미노산 또는 아미노산 에스테르가 아미노산에 존재하는 유리 아미노기와 반응하는 아민 변형제와 반응하여 아미드를 생성하는 것에 의해 제조될 수 있다.
적합한, 그러나 비제한적인, 아실화된 아미노산 제조에 유용한 아실화제의 예는 다음과 같은 화학식을 갖는 산 염화물(acid chloride) 아실화제를 포함한다.
여기서 R12는 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 아로마틱 및 특히 메틸, 에틸, 시클로헥실, 시클로페닐, 페닐 또는 벤질과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는, 제조되는 변형 아미노산을 위한 적당한 기이고, X는 이탈기(leaving group)이다. 전형적인 이탈기는 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
아실화제의 예는 아세틸 클로라이드, 프로필 클로라이드, 시클로헥사노일 클로라이드, 시클로펜타노일 클로라이드 및 시클로헵타노일 클로라이드, 벤조일 클로라이드, 히퓨릴 클로라이드, 기타 등등을 포함하는, 그러나 이에 한정되지는 않는, 아실 할라이드 및 아세틱 안하이드라이드, 프로필 안하이드라이드, 시클로핵사노익 안하이드라이드, 벤조익 안하이드라이드, 히퓨릭 안하이드라이드, 기타 등등과 같은 무수물(anhydride)을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 아실화제는 벤조일 클로라이드, 히퓨릴 클로라이드, 아세틸 클로라이드, 시클로헥사노일 클로라이드, 시클로펜타노일 클로라이드 및 시클로헵타노일 클로라이드를 포함한다.
아미노기는 또한 카르복시산이 아미노산, 특히 페닐알라닌, 트립토판 및 티로신 같은 친수성 아미노산, 의 카르보디이미드 유도체와 같은 결합제(couplingagent)와 반응함으로써 변형될 수 있다. 추가적인 예는 디시클로헥실카르보디이미드 및 그 동족체를 포함한다.
아미노산이 다중 작용성(multifunctional)이라면, 예를 들면 하나 이상의 -OH, -NH, 또는 -SH기를 갖는다면, 그것은 임의로 하나 이상의 작용기를 아실화함으로써, 예를 들면, 에스테르, 아미드 또는 티오에스테르(thioester) 결합을 형성할 수 있다.
예를 들면, 많은 아실화 아미노산의 제조에 있어서, 아미노산을 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 같은 금속 히드록시드의 수용성 염기 용액에 용해시키고, 아실화제를 첨가한다. 상기 반응 시간은 약 1 내지 4시간일 수 있는데, 2 내지 2.5 시간이 바람직하다. 상기 혼합물의 온도는 통상 약 5℃내지 70℃로 유지되는데, 약 10℃ 내지 50℃가 바람직하다. 아미노산에 있는 NH기의 당량 당 사용된 염기의 양은 약 1.25mol 내지 3mol인데, NH2의 당량 당 약 1.5mol 내지 2.25mol이 바람직하다. 반응 용액의 pH는 통상 약 8 내지 13인데, 약 10 내지 12가 바람직하다. 아미노산의 양에 대해 사용된 아미노 변형제의 양은 아미노산 내에 있는 유리 NH의 전체 몰수에 근거한다. 통상적으로, 아미노 변형제는 약 0.5 내지 2.5 몰당량 범위에서 사용되는데, 아미노산에 있는 전체 NH기의 몰당량 당 약 0.75 내지 1.25 당량이 바람직하다.
변형 아미노산 생성 반응은 통상 진한 염산과 같은 적당한 산으로 pH가 약 2 내지 3에 도달할 때까지 혼합물의 pH를 조절함으로써 중단(quench)된다. 상기 혼합물을 실온에서 놓아두면 분리되어 투명한 상층 및 흰색 또는 회색이 도는 흰색 침전을 생성한다. 상층을 버리고, 변형된 아미노산을 여과 또는 기우려 따르기( decantation)하여 모은다. 상기 미정제 변형 아미노산을 물과 혼합한다. 용해되지 않는 물질을 여과하여 제거한 후 여과액을 진공 건조한다. 통상적으로 변형 아미노산의 수득률은 약 30 내지 60% 범위이며, 대개 약 45%이다. 본 발명은 또한 디아실화, 트리아실화 등과 같은 다중(multiple) 아실화에 의해 변형된 아미노산도 예상한다.
아미노산 에스테르 또는 아미드가 출발 물질이라면, 그들을 디메틸 포름아미드 또는 피리딘 같은 적당한 유기 용매에 녹이고, 5℃ 내지 70℃ 온도 범위에서, 바람직하게는 약 250℃에서, 7 내지 24 시간 동안 아미노 변형제와 반응시킨다. 아미노산 에스테르의 양에 대한 사용된 아미노 변형제의 양은 상기 아미노산의 경우와 같다.
그 후에, 반응 용매를 음압 하에서 제거하고, 변형된 아미노산 에스테르를 적당한 염기 용액, 예를 들면 1N 수산화나트륨 같은, 으로 약 50℃ 내지 80℃ 범위의 온도, 바람직하게는 약 70℃에서, 충분한 시간 동안 가수분해하여 에스테르기가 가수분해되어 자유 카르복시기를 갖는 변형 아미노산을 생성하도록 함으로써, 임의로 에스테르 또는 아미드 작용기를 제거할 수 있다. 상기 가수분해 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 산성화, 예를 들면 25% 염산 수용액으로, 하여 pH가 약 2 내지 2.5 범위가 되도록 한다. 변형 아미노산을 침전시키고, 여과 또는 기우려 따르기와 같은 전통적인 방법으로 회수한다.
산 침전, 재결정 또는 고체 컬럼 담체위에서 분별(fractionation)하여 변형된 아미노산을 정제할 수 있다. 분별은 아세트산/부탄올/물 같은 혼합 용매를 이동상으로 사용하여 실리카겔 또는 알루미나와 같은 고체 컬럼 담체 위에서, 트리플로로아세트산/아세토니트릴 혼합물을 이동상으로 사용하여 역상 컬럼 담체 위에서, 및 물을 이동상으로 사용하여 이온 교환 크로마토그래피로 할 수 있다. 또한 메탄올, 부탄올 또는 이소프로판올과 같이 분자량이 작은 알코올로 추출하여 무기염과 같은 불순물을 제거함으로써 변형된 아미노산을 정제할 수 있다.
변형된 아미노산은 통상 염기성 수용액(pH≥9.0)에 용해되고, 에탄올, n-부탄올 및 톨루엔/에탄올 1:1(v/v) 용액에는 부분적으로 용해되며, 중성 물에는 용해되지 않는다. 변형된 아미노산의 소디움 염과 같은 알칼리 금속염은 통상 약 pH 6-8인 물에 용해된다.
폴리아미노산 또는 펩티드에서 하나 이상의 아미노산이 아실화 및/또는 술폰화될 수 있다. 폴리아미노산 및 펩티드는 아실화된 아미노산을 하나 이상 포함할 수 있다. 선형으로 변형된 폴리아미노산 및 펩티드는 통상 아실화 아미노산을 하나만 포함하지만, 다른 폴리아미노산 및 펩티드 배열(configuration)은 아실화된 아미노산을 하나 이상 포함할 수 있다. 폴리아미노산 및 펩티드는 아실화된 아미노산과 중합되거나, 또는 중합 후에 아실화될 수 있다.
술폰화된 아미노산, 폴리아미노산 및 펩티드는, 존재하는 유리 아민기 중 하나 이상과 반응하는 술폰화제로 하나 이상의 유리 아민기가 술폰화됨으로써 변형된다.
적합한, 그러나 비제한적인, 술폰화된 아미노산 제조에 유용한 술폰화제의 예는 화학식 R13-SO2-X를 갖는 술폰화제를 포함하는데, 여기서 R13은 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 아로마틱과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는, 제조되는 변형 아미노산을 위한 적당한 기이고, X는 상기와 같이 이탈기이다. 술폰화제의 한가지 예는 벤젠 술포닐 클로라이드이다.
변형된 폴리아미노산 및 펩티드는 술폰화된 아미노산 및/또는 아실화된 아미노산을 하나 이상 포함할 수 있다. 통상적으로 사용되는 선형으로 변형된 폴리아미노산 및 펩티드는 술폰화 아미노산을 하나만 포함하지만, 다른 폴리아미노산 및 펩티드 배열은 술폰화된 아미노산을 하나 이상 포함할 수 있다. 폴리아미노산 및 펩티드는 술폰화된 아미노산과 중합되거나, 또는 중합 후에 아실화될 수 있다.
전달체계
본 발명에 유용한 조성물은 하나 이상의 활성제를 포함할 수 있다.
한가지 구체례에서, 투여 전에 하나 이상의 화합물 또는 염, 폴리아미노산 또는 펩티드를 활성제와 간단히 혼합함으로써, 하나 이상의 상기 화합물 또는 염을 포함한 상기 화합물 또는 상기 화합물의 염 또는 폴리아미노산 또는 펩티드가 직접 전달 담체로 사용될 수 있다.
투여 혼합물은 투여 직전에 담체의 수용액을 활성 성분의 수용액과 혼합함으로써 제조된다. 대체 방안으로, 담체 및 생물학적 또는 화학적 활성 성분은 생산과정 중에 혼합될 수 있다. 용액은 임의로 포스페이트 완충염, 구연산, 아세트산, 젤라틴 및 아라비아고무와 같은 첨가제를 함유할 수 있다.
안정화 첨가제는 담체 용액에 혼합될 수 있다. 몇 가지 약물에 있어서, 상기 첨가제의 존재는 용액 내에서 작용제의 안정성 및 분산능을 증진시킨다.
안정화 첨가제는 약 0.1 내지 0.5%(w/v) 범위의 농도에서 사용될 수 있는데, 약 0.5%(w/v)가 바람직하다. 적합한, 그러나 비제한적인 안정화 첨가제의 예는 아라비아고무, 젤라틴, 메틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시산 및 이들의 염, 및 폴릴리신을 포함한다. 바람직한 안정화 첨가제는 아라비아고무, 젤라틴 및 메틸 셀룰로오스이다.
활성제의 양은 표적의 지적(indication)을 위한 특정 활성제의 목적을 달성하는데 유효한 양이다. 조성물에서 활성제의 양은 통상 약물학적, 생물학적, 치료학적 또는 화학적 유효량이다. 그러나, 상기 조성물이 분말 또는 액체와 같은 투여 단위 형태(dosage unit form)로 사용될 때, 상기 투여 단위 형태가 여러 개의 담체/생물학적 또는 화학적 활성제 조성물을 포함하거나 또는 분할된(divided) 약물학적, 생물학적, 치료학적 또는 화학적 유효량을 포함할 수 있기 때문에, 상기 양은 약물학적, 생물학적, 치료학적 또는 화학적 유효량 미만일 수 있다. 전체 유효량은 전체로서 약물학적, 생물학적, 치료학적 또는 화학적 활성제의 약물학적, 생물학적, 치료학적 또는 화학적 활성량을 함유하는 누적적인(cumulative) 단위로 투여될 수 있다.
사용되는 활성제 및 특히 생물학적 또는 화학적 활성제의 총량은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 자에 의해 결정될 수 있다. 그러나, 놀랍게도 몇몇생물학적 또는 화학적 활성제에 대하여, 폐 전달 체계에서 현재 개시된 담체의 이용이 극히 효율적인 전달을 제공한다는 것이 밝혀져 있다. 따라서, 이전의 투여 단위 형태 또는 전달 체계에서 사용된 것보다 적은 양의 생물학적 또는 화학적 활성제가 본 발명에 따라 투여될 수 있는데, 이것은 여전히 같은 혈액 수준(blood level) 및 치료 효과를 달성할 수 있도록 한다.
본 조성물에서 담체의 양은 전달 유효량이고, 본 발명의 기술 분야에서 숙련된 자에게 공지된 방법에 의해 어떤 특정 담체 또는 생물학적 또는 화학적 활성제에 대해 결정될 수 있다. 조성물에서 활성제 및 담체의 유효량은 고려할 수 있는 범위 내에서 변할 수 있으며, 개인의 나이, 체중, 성별, 민감성, medical history, 기타 등등에 의존한다. 활성제 및 담체의 본성, 작용제의 구체적인 활성(생체활성/질량 단위), 및 작용제의 폐에서의 흡수 속도가 고려되어야 하는데, 상기한 것들은 모두 치료학적 유효 투여량의 결정에 기여한다.
투여 후에, 조성물 또는 투여 단위 형태에 존재하는 활성제는 신속하게 순환계에 흡수된다. 활성제의 생체 이용률은, 예를 들면 헤파린에 의해 유발된 혈액 응고 시간의 증가, 칼시토닌에 의해 유발된 순환 칼슘 수준의 감소 또는 인슐린에 의해 유발된 혈당 수준 변화와 같은, 혈액 내에서 공지된 약물학적 활성(activity)을 측정함으로써 쉽게 계산된다. 대안으로, 활성제 그 자체의 순환 수준이 직접 측정될 수 있다.
대안으로, 표적이 폐인 경우, 전달은 자동적으로 효과를 나타낸다. 활성제의 생체 이용률은 공지된 활성 약물역학 변수(pharmacodynamic parameter ofactivity)를 측정함으로써 계산된다.
투여 단위 형태는 또한 부형제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 가소제, 착색제, 및 물, 1,2-프로판 디올, 에탄올, 올리브 오일 또는 이들의 조합 중 어느 하나를 포함한, 그러나 이에 한정되지 않는, 투여 운송수단(dosing vehicles) 중 어느 하나를 포함할 수 있다.
전달 조성물은 또한 하나 이상의 효소 억제제를 포함할 수 있다. 상기 효소 억제제는 악티닌(actin in) 또는 에피악티노닌 및 그들의 유도체와 같은 화합물을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 화합물의 유도체는 본 명세서에 참고문헌으로 병합된 미국 특허 제 5,206,384 호에 개시되어 있다. 다른 효소 억제제는 아프로티닌(트라실롤) 및 보우만-비르크(Bouman-Birk) 억제제를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 시스템은 특히, 표적 지점(즉, 전달 조성물의 활성제가 방출되는 영역)에 도달하기 전에 만나는 조건들에 의해 및 투여되는 동물의 체내에서 파괴되거나 또는 효과가 줄어드는 화학적 또는 생물학적 활성제를 전달하는 데에 유용하다. 특히 본 발명은 보통의 경로에 의해 전달할 수 없는 활성제의, 흡입기에 의하는 것과 같은 폐 투여에 또는 향상된 전달이 요구되는 경우에 유용하다. 향상된 전달은, 시간에 대한 전달되는 활성제의 전체 증가량, 시간에 대한 생물학적 응답의 전체 증가, 및 활성제의 빠른 전달 또는 빠른 응답과 같은, 특정 시간에서의 증가된 전달 또는 응답을 포함하지만 이에 한정되지는 않는, 여러 경로에서 관찰될 수 있다.
다음의 예는 비제한적인 발명을 설명한다. 모든 부분은 다른 표시가 없는 한 중량으로 주어진다.
실시예 1 - 담체의 제조
2-(4-(N-살리실로일)아미노페닐)프로피온산(담체 B)의 제조
2-(4-아미노페닐)프로피온산 58.6g(0.355mol)과 염화 메틸렌 500ml의 슬러리를 클로로트리메틸실란 90.11ml(77.13g, 0.710mol)로 처리하고, 120분 동안 가열 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 184.44ml(107.77g, 1.065mol)으로 처리하였다. 5분 동안 교반한 후에, 상기 혼합물을 150ml의 염화 메틸렌에 용해된 70.45g(0.355mol)의 O-아세틸살리실로일 클로라이드 용액으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 25℃까지 올린 후, 64시간 동안 교반하였다. 휘발물은 진공 제거하였다. 잔류물을 2N 수산화나트륨 수용액 내에서 1시간 동안 교반하고, 2M 황산 수용액으로 산성화하였다. 상기 고체를 에탄올/물로 2회 재결정하여 황갈색 고체를 얻었다. 여과에 의한 분리로 2-(4-(N-살리실로일)아미노페닐)프로피온산 53.05g(수득률 52%)을 얻었다.
성질. 용해도: 200mg/ml: 200mg + 350μl 2N NaOH + 650μl H2O pH - 7.67. 분석. 계산값 - C:67.36, H:5.3, N:4.91, 측정값 - C:67.05, H:5.25, N:4.72.
소디움 2-(4-(N-살리실로일)아미노페닐)프로피오네이트(담체 B의 소디움 염)의 제조
2-(4-(N-살리실로일)아미노페닐)프로피온산 53.05g(0.186mol)과 에탄올300ml의 용액을 물 22ml에 용해된 NaOH 7.59g으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 및 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 얻어진 엷은 노란색 고체를 여과에 의해 분리하여 소디움 2-(4-(N-살리실로일)아미노페닐)프로피오네이트 52.61g을 얻었다.
성질. 용해도: 200mg/ml 투명한 용액, pH=6.85. 분석. 계산값 - C:60.45, H:5.45, N:3.92, Na:6.43 측정값 - C:60.84, H:5.87, N:3.85, Na: 6.43. 녹는점 236-238℃.
담체 C의 소디움 염의 제조
마그네틱 교반기와 환류 응축기(reflux condenser)를 장치한 2L 둥근 바닥 플라스크에 염화메틸렌(250ml)에 대한 3-(4-아미노페닐)프로피온산(15.0g, 0.084mol, 1.0당량) 현탁액을 넣었다. 클로로트리메틸실란(18.19g, 0.856mol, 2.0당량)을 한번에 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 1.5시간 동안 가열 환류하였다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음 중탕 장치를 하였다(내부온도<10℃). 환류 응축기를 트리에틸아민(25.41g, 0.251mol, 3.0당량) 이 들어있는 첨가 깔때기(addition funnel)로 교체하였다. 트리에틸아민을 15분 동안 한 방울씩 첨가하였고, 첨가하는 동안 노란색 고체가 생성되었다. 깔때기를 2,3-디메톡시벤조일클로라이드(18.31g, 0.091mol. 1.09당량)의 염화메틸렌(100ml) 용액이 들어 있는 다른 첨가 깔때기로 교체하였다. 상기 용액을 30분 동안 한 방울씩 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음 중탕에서 30분 동안, 이어서 대기 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 염화메틸렌을 진공상태에서 증발시켜 갈색 오일을 얻었다. 갈색 오일을 얼음 중탕으로 냉각시키고, 거기에 얼음으로 냉각시킨(ice-cold) 포화 탄산수소나트륨 용액(250ml)를 가하였다. 얼음 중탕을 제거하고 반응물을 1시간 동안 교반하여 투명한 갈색 용액을 얻었다. 상기 용액을 진한 염산으로 산성화하고,ca5C에서 1시간 동안 보관하였다. 상기 혼합물을 염화메틸렌(3 × 100ml)으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 황산나트륨을 제거하고, 염화메틸렌을 진공 제거하였다. 얻어진 고체를 50% 에틸 아세테이트/물(v/v)로 재결정하여 흰색 바늘 모양의 담체 C 산을 얻었다(25.92g, 90%). 분석. 계산값 - C19H21NO3: C66.46; H6.16; N4.08. 측정값 - C66.14; H6.15; N3.98. 녹는점 99-102℃.
상기 담체 C 산 12g을 가열하면서 에탄올 75ml에 용해시켰다. 이 용액에 8.5M 수산화나트륨(1.02몰당량, 4.5ml의 물에 1.426g) 용액을 가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 약 3/4의 에탄올을 진공 제거하여 얻어진 오일에 n-헵탄 100ml를 가하여 침전을 생성시켰다. 상기 침전을 50℃에서 진공 건조 하였다. 분석. 계산값 - C19H20NO5Na·0.067H2O: C62.25; H5.54; N3.82. Found: C62.37; H5.77; N3.80; Na5.75.
N-(4-메틸살리실로일)-8-아미노카프릴산(담체 D)의 제조
(a)올리고(4-메틸살리실레이트)의 제조
무수 아세트산(acetic anhydride)(32ml, 34.5g, 0.338mol, 1.03당량), 4-메틸살리실산(50g, 0.329mmol. 1.00당량) 및 크실렌(100ml)를 마그네틱 교반기, 온도계 및 응축기가 장치된 1L 4구 플라스크에 넣었다. 상기 플라스크를 모래 중탕(sand bath)에 넣고, 탁한 흰색 혼합물을 가열하기 시작했다. 상기 반응 혼합물은 90℃ 근처에서 노란 용액 상태로 투명해졌다. 휘발성 유기물(크실렌 및 아세트산)의 대부분을 딘-스탁(Dean-Stark) 트랩으로 3시간(135-146℃) 동안 증류하였다. 추가적으로 1시간 동안 중류를 계속하였고(증류액의 총량은 110ml), 그 동안 반응용기(pot)의 온도가 204℃까지 천천히 올라갔고, 증류액이 떨어지는 속도가 느려졌다. 잔류물을 뜨거운 상태에서 알루미늄 쟁반에 부었다. 식으면서 부서지기 쉬운 노란색 유리가 생성되었다. 상기 고체를 미세 분말로 갈았다. 얻어진 올리고(4-메틸살리실레이트)를 추가적인 정제과정 없이 사용하였다.
(b) N-(4-메틸살리실로일)-8-아미노카프릴산의 제조
7M 탄산칼륨 용액(45ml, 43.2g, 0.313mol, 0.95당량), 8-아미노카프릴산(41.8g, 262mol, 798당량) 및 물(20ml)를 마그네틱 교반기, 응축기 및 첨가 깔때기가 장치된 1L 둥근 바닥 플라스크에 가하였다. 디옥산(250ml)에 용해된 올리고(4-메틸살리실레이트)(44.7g, 0.329mmol, 1.0당량)용액을 흰색의 탁한 혼합물에 30분 동안 가하여 반응시켰다. 상기 반응 혼합물을 90℃에서 3시간(반응이 HPLC에 의해 완결되었다고 결정된 시간)동안 가열하였다. 상기의 투명한 오렌지색 반응 혼합물을 30℃까지 냉각시키고, 50% 황산 수용액(64g)으로 pH=2가 되도록 산성화하였다. 얻어진 고체를 여과하여 분리하였다. 흰색 고체를 50% 에탄올-물 1170ml로 재결정하였다. 상기 고체를 여과하여 회수하고, 50℃의 진공 오븐에서 18시간 동안 건조하였다. N-(4-메틸살리실로일)-8-아미노카프릴산은 흰색 고체로 분리되었다.(30.88g, 52%); 녹는점=113-114℃;1H NMR(DMSO-d6) δ12.80(s, 1H), 12.00(s, 1H), 8.73(bt, 1H), 7.72(d, 1H), 6.70(s, 1H), 6.69(d, 1H), 3.26(q, 2H), 2.26(s, 3H), 2.19(t, 2H), 1.49(m, 4H), 1.29(m, 6H). 분석. 계산값 C16H23NO4: C65.51; H7.90; N4.77. 측정값: C65.48; H7.84; N4.69.
실시예 2 - 폐를 통한 돼지 인슐린 전달
원료 및 절차
원료
· 스프라그 다울리(Sprague Dawley) 암컷 쥐(rat) 225-300g(Charles River, Raleigh, NC)
·광섬유 후두경(fiber optic laryngoscope)(Custom Manufactured, EPA, 리서치 트리앵글 파크, NC)
·직장 탐침을 통해 항온 조절되는 가열 담요(Harbard Apparatus, Cambridge, HA)
·실리콘처리된 에펜도르프 튜브(Siliconized Eppendorf tube)
·헬릭스 메디칼 실리콘 튜빙(Helix Medical Silicone tubing)
·분사 점적기(spray instillator)(Penn Century, Philadelphia, PA)
·케타민 (100mg/ml) Lot number 440350(Fort Dodge Laboratories Inc. Fort Dodge, Iowa)
·크실라진(100mg/ml) Lot number 116ZZ01(Vedco Inc. St. Joseph, MO)
·아세프로마진(10mg/ml) Lot number 3941077(Fort Dodge Laboratories Inc. Fort Dodge, Iowa)
·헤파린 1000 units/ml Lot number 104067 (Elkins-Sinn, INc. Cherry Hill, NJ)
·0.9% 염화나트륨 주사제 USP 무균 용액 Not number PS059113(Baxter Healthcare Corporatioon, Deerfield, IL)
·동결건조 돼지 인슐린 25.9 IU/mg(Emisphere Technologies)
·담체 B Na-2-(4-N-살리실로일)아미노 페밀)프로피오네이트(Emisphere Technologies)
절차
1. 용액
·크실라진(100mg/ml) : 케타민(100mg/ml) : 아세프로마진(10mg/ml)을 1:3:1의 비율로 함유하는 마취제 용액의 칵테일
·헤파린 20 units/ml를 함유하는 0.9% 염화나트륨 주사제 USP
·인슐린을 0.01N HCl로 적정된 pH=3인 증류수에 용해시켰다. 용액이 투명해질 때 pH 7인 증류수를 첨가하였다. 그 후, 0.01 NaOH로 pH를 7.5로 조절하였다.
·담체 B를 pH 7.4인 증류수에 용해시키고, 2분 동안 초음파 처리한 다음 0.1N NaOH를 사용하여 pH를 7.4로 조절하였다.
2. 동물
각 쥐(rat)의 무게를 달고, 지워지지 않는 식별 표지를 하고, 80mg/kg,10mg/kg 및 2.0mg/kg 들어있는 케타민:크실라진:아세프로마진 칵테일을 복강내에 주사하여 마취하고, 우리에 넣었다. 상기 쥐를 수술대로 옮기고 직장 탐침을 통해 항온 조절되는 가열 담요 위에 놓아 깊게 마취되도록 하였다.
각 쥐의 우측 경부 정맥으로 실리콘 튜빙을 사용하여 카테터를 꽂고, 200μl의 소금기를 함유한 헤파린을 캐뉼라에 흘려준 후에, 100μl의 혈액을 채취하여 상기 카테터의 개방을 확인하였다. 그후 헤파린이 첨가된 식염수 200μl로 상기 캐뉼라를 세척하였다.
광섬유 후두경을 사용하여 기관내(endotracheal) 튜브를 삽입하였다. 점적 주사기(Hamilton syringe)를 기관내 튜브에 부착하고, 공기 통로를 통하여 용액(100μl)을 점적하기 위해 사용하였다. 투여 후 기관내 튜브를 제거하고, 나머지 연구기간 동안 호흡속도를 모니터하였다.
0, 10, 30, 60, 90, 120 및 180분에 혈액 시료(500μl)를 채취하고, 약 200μl의 헤파린 첨가 식염수를 캐뉼라에 흘려주었다. 혈액을 1ml 투베르쿨린 주사기(20μ/ml헤파린 100μl를 포함하는)에 모아서 직접 마이크로 원심분리(microcentrifuge) 튜브에 넣었다.
혈액 시료를 즉시 10,000rpm에서 4분 동안 원심분리하였다. 약 30μl의 분취량(aliquot)을 꼬리표를 단 1ml의 실리콘 처리된 에펜도르프 튜브로 옮기고, 이어지는 포도당 측정을 위한 연구가 완결될 때까지 냉동하였다. 남은 시료들은 인슐린 측정을 위하여 -70℃로 냉동시켰다(Ultra-sensitive RIA).
분석
1. 포도당 측정
엑타켐 DT 슬라이드(Ektachem DT Slide)(GLU) 방법을 사용하여 단식 혈당 수준(plasma glucose level)을 측정하였다. 상기 분석은 산소 분자와 포도당의 효소 촉매 반응과, 이어지는 고도로 착색된 적색 염료를 생성하는 두 번째 반응에 기초한다. 색깔의 강도는 시료내의 포도당 양에 비례한다.
2. 약역학적 분석
시간에 대한 평균 혈장 인슐린 농도에 대해 표준 구획 및 비구획 약역학 분석을 하였다. 통상 구획 분석과 비구획 분석이 구획 모델의 정당성을 증명하기 위하여 동시에 행해진다.
a. 구획분석(Compartmental analysis)
돼지 인슐린의 기관내 분사(spray-intracheal(IT)) 투여에서 있어서, 최소자승 비선형 회귀분석법(least-squares nonlinear regression method)(PKanalyst, Micromath, Salt Lake City, UT)을 사용하여 평균 인슐린 농도(CINS) 대 시간 양상을 1구획 모델, 1차 흡수에 맞추었다. 다음의 식에 따라 평균 인슐린농도를 맞추었다.
여기서 A=Dka/Vd(ka-ke)는 시간 0에서 체내의 약물 농도이고, ka는 1차 흡수 속도 상수이고, ke는 1차 제거 속도 상수이다.
사다리꼴 법칙에 의해 폐 농도-시간 곡선의 아래부분 면적(area under thelung concentration-time curve=(AUC0→t))을 계산하였다. 측정된 최종 Cins를 말기의 1차 속도 상수로 나누어 무한대 보간법을 수행하였다. 상기 두 화합물의 합으로 곡선 아래부분의 전체면적을 계산하였다.
제거 반감기는 0.693/ke로부터 계산되는데, ke는 농도-시간 양상의 로그(log)의 말기의 기울기이다.
b.비구획 분석(Noncompartmental analysis)
표준 기술(standard technique)을 사용하여 시간에 대한 인슐린 플라즈마 농도에 대한 비구획 분석을 하였다. 치료를 위한 비조절 평균 혈장농도(CPins)로부터 피크 CPins에 대한 시간(Tmax) 및 피크 CPins(Cmax)를 계산하였다. AUC는 사다리꼴 법칙에 의해 계산되었다. 약역학 변수를 계산하기 위한 다음의 정맥투여에 따른 자료가 없기 때문에 MRT를 계산하지 않았다.
3.약역학 분석
처리를 위한 평균 혈당 수준 대 시간 양상으로부터 최소 혈당 농도%(percentage minimum plasma glucose concentraion=%MPGC) 및 각 %MPGC를 얻기 위한 시간 T(T%MPGC)를 결정하였다.
곡선 윗부분의 면적 효과(area above the curve effect =AACE)는 다음과 같이 계산되었다.
여기서 AUCE는 사다리꼴 법칙을 사용하여 계산된 곡선 아래 면적 효과를 나타낸다.
0→t에서 혈당의 전체 감소 %(percentage total reduction in plasma glucose=%TRPG0→t)는 다음의 식을 사용하여 결정되었다.
4.통계 분석
인슐린 투여량간의 AUC차이는 α<0.05로 가정한 Sheffe's 다중 비교 검사(multiple comparison test)를 사용하여 그 유의성을 검사하였다. 인슐린 단독인 것과 담체 B와 결합된 것 사이의 AACE0→3(혈당수준) 차이는 터키(Turkey's) 테스트 및 α<0.05로 가정한 분산분석을 사용하여 그 유의성을 검사하였다.
실시예 2a
(i) 담체 B 5mg/kg과 혼합된 인슐린 0.05mg/kg을 폐기관내 분사 점적한 경우 혈장인슐린 및 혈당 - 시간 양상은 도 1 및 2에서 각각 나타낸다.
(ii) 및 (iii) 도 3과 4 및 아래 표 1은 인슐린 0.05 및 0.01 mg/kg과 각각 혼합된 담체 B 16mg/kg의 폐 기관내 분사 점적한 경우 혈당-시간 양상 및 약물 동력학 변수들을 보여준다. 담체의 존재 및 비존재 하에서 인슐린을 투여하는 경우에, AACE0→3의 유의성 차이(p<0.05)를 관찰하였다. 인슐린(담체 B 16mg/kg과 결합된) 투여량 0.01 및 0.05에 대한 %TRGP0→3는 각각 10.5±1.5 내지 36±9% 및 47±10 내지 65.7±5%까지 상승하였다. 인슐린 0.05mg/kg을 단독으로 사용한 경우와 담체 B 5mg/kg와 함께 투여한 것 사이에 %TRGP0→3값의 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 담체 B에 대해 발견된 이러한 투여량-효과 관계는 인슐린의 약물동력학에 미치는 담체의 영향(증가된 생체 이용률) 때문인 것 같다.
상기의 데이터는 인슐린의 생체 이용률을 상당히 증가시키는 담체 B의 잠재능, 및 포도당 수준에 미치는 담체 B의 영향을 시사한다.
(iv) 인슐린 투여량의 함수로 나타낸 기관내 분사 점적에 따른 평균 인슐린 혈장 농도를 도 5에서 보여준다. 구획 분석 및 비구획 분석에서 얻어진 약물동력학 변수들은 아래의 표 2에 정리하였다. 평균 혈장 수준의 비선형 커브 맞추기는 플라즈마 농도가 낮아지는 것은 모든 경우에 1차 흡수에 대해 1차 지수함수적으로 감소하는 것으로 가장 잘 기술되었다. 상대적인 모델 선택 표준(MSC)과 비교함으로써 모형화 우수성에 대한 평가를 하였다. 상기 변형된 아카이케 정보(Akaike information) 표준은 모델의 적합성의 비교를 가능하게 한다. MSC 값은 모델의 적합성을 나타낼 때 1.3 내지 3.8의 범위이다.
이 연구에서 얻어진 평균 피크 혈장 농도는 돼지 인슐린 0.001mg/kg (0.026U/kg), 0.005mg/kg (0.13U/kg), 0.01mg/kg (0.26U/kg), 0.05mg/kg (1.3U/kg), 0.1mg/kg (2.6U/kg), 0.5mg/kg 및 1mg/kg에 대하여 각각 57.5μU/ml (Tmax=10분), 18.8μU/ml (Tmax=20분), 71.3μU/ml (Tmax=10분), 48.95μU/ml (Tmax=10분), 213.1μU/ml (Tmax=10분), 354μU/ml (Tmax=20분) 및 902μU/ml (Tmax=20분)이었고, 그것은 곡선모형화 후에 얻어진 값과 가까운 일치를 보여준다.
인슐린 투여량에 대한 함수로서의 로그 혈장 농도-시간 도표(도 5)는, 토끼에 0.1u/kg의 소 인슐린을 정맥투여한 후에 얻은 이전의 보고보다(t1/2=30분), 특정된 반감기가 상당히 길어질수록(7.8 내지 142.4분. 표 2 참조.) 혈장농도가 감소함을 나타낸다. 상기 관찰결과는 "flip-flop" 케이스의 존재를 시사하는 것으로, 즉 제거보다는 흡수가 혈장 농도 감소를 지배하는 것을 나타낸다. 그러나 이러한 흡수 반감기의 증가는 흡수가 속도 결정 단계라는 것을 암시하는 것은 아니다. 오히려, 이 사건은 점적부피당 인슐린 농도가 증가함에 따라 인슐린이 헥사머(hexamer)에서 모노머(monomer) 형으로 전환되거나, 느리게 "용해" 되는 결과일 수 있다.
사다리꼴 법칙을 사용하여 얻은, 무한대까지의 커브 아래 면적(AUC0→∞)은 돼지 인슐린 0.001mg/kg(0.026U/kg), 0.005mg/kg(0.13U/kg), 0.01mg/kg(0.26U/kg), 0.05mg/kg(1.3U/kg), 0.1mg/kg(2.6U/kg), 0.5mg/kg 및 1mg/kg에 대하여 각각 2930, 1334, 5050, 5260, 15374, 67676 및 200230μU min/ml 이었다.
Sheffe's 테스트를 사용한 투여량 사이의 다중(multiple) 비교는 AUC 값에 있어서 유의성 차이(p>0.05)를 보여주지 않았다. 이것은 고도의 대상간 가변성 때문일 것이다(표 2에서 AUC에 대한 표준편차 참조.). 폐 투여에 따른 돼지 인슐린의 흡수정도 및 피하 투여에 따른 인간 인슐린의 흡수 정도가 동등하다고 가정함으로써, 사용된 인슐린의 상대적인 생체 이용률을 계산할 수 있다. 이러한 가정에 근거할 때, 돼지 인슐린의 상대적인 생체 이용률은 12.46%이다.
점적된 인슐린의 다양한 투여량에 대한 혈당-시간 양상 및 약물동력학 변수(PD) 자료는 도 6 및 아래의 표 3에서 보여준다. 그 결과는 투여량의 증가(0.01에서 1mg/kg로)는, 최소값에 도달하는 시간 T (T%MPGC)의 상당한 변화 없이, 최소 혈당 % (%MPGC) 값을 70.2에서 13.1로 상당히 감소시킨다는 것을 보여준다. 0에서 3시간까지 혈당의 전체 감소량(%TRPG0→3hr)(표 3 참조.)은 10.5에서 73.7%로 상당히 상승하는데, 이것은 인슐린 투여량이 증가함에 따라 흡수 정도가 증가함으로써 고도의 생체 이용률이 달성되었다는 것을 의미한다.
포도당 반응에 있어서 대상간 가변성 (CV<30%)은 인슐린 반응보다 작다. 따라서, 순환계에서 호르몬의 출현이 그것의 생물학적 활성으로 해석되는만큼 인슐린 가변성은 완충(dampening)된다.
실시예 2b
폐 기관내 분사 점적으로 돼지 인슐린 0.05mg/kg 및 담체 B 16mg/kg을 포함하는 조성물을 쥐에게 투여하였다. 돼지 인슐린 0.05mg/kg의 단독 조성물 역시 폐 기관내 분사 점적으로 쥐에게 투여하였다. 결과는 도 7 및 표 4 및 5에서 설명된다.
<표 5 위치>
비교 실시예 2c
아래의 표 6에서 보여준 것과 같이, 폐 기관내 분사 점적으로 돼지 인슐린 조성물의 투여량을 단계적으로 증가시켜 쥐에게 투여하였다. 결과는 도 8 및 표 6 및 7에서 설명된다.
실시예 2d
돼지 인슐린 0.05mg/kg 및 담체 B 5mg/kg의 조성물을 폐 기관내 분사 점적으로 쥐에게 투여하였다. 돼지 인슐린 0.05mg/kg 단독 조성물을 또한 폐 기관내 분사 점적에 의해 투여하였다. 혈장 인슐린 수준은 도 9 및 표 5 및 8에서 설명된다.
실시예 2e
돼지 인슐린 0.01mg/kg 및 담체 B 16mg/kg의 조성물을 폐 기관내 분사 점적으로 쥐에게 투여하였다. 돼지 인슐린 0.01mg/kg의 단독 조성물 역시 폐 기관내 분사 점적에 의해 쥐에 투여되었다. 혈장 인슐린 수준은 도 10 및 표 5 및 9에서 설명된다.
실시예 3 - 돼지 인슐린의 폐 전달
실시예 3a
물에 용해된 돼지 인슐린 0.1mg/kg 및 담체 B의 소디움 염 7.5mg/kg의 폐 전달 투여(pulmonary delivery dosing) 조성물을 제조하였다. 돼지 인슐린 0.1mg/kg의 단독 및 담체 B의 소디움 염 7.5mg/kg의 단독의 제어 투여(control dosing) 조성물 또한 제조하였다. pH 7.3-7.6 상태인 폐 투여 조성물 0.3ml/kg 투여량을, 다음과 같은 절차에 의해, 단식하지 않은(non-fasting) 보통의 쥐 5마리에게 투여하였다. 1과 1/2 포퍼 앤드 썬즈 가비지(Popper and Sons gavage) 바늘을 동물의 목 아래로 약 몇 cm 주입하였다. 바늘 끝을 바늘이 포켓으로 떨어질 수 있는 복부 면(ventral side)을 향하여 조작하였고, 추가적인 조작으로 기관(trachea)에 이르게 하였다. 바늘이 기관 내에 있을 때 투여 용액을 바늘을 통하여 전달하였다.
혈액 시료를 주기적으로 말초 동맥(tail artery)을 통하여 채취하였고, 혈당수준을 엑타켐 DT 슬라이드(Ektachem DT slide)(Johnson & Hohnson Clinical Diagnostics사, 로체스터, 뉴욕)을 사용하여 측정하였다.
결과는 담체 B의 소디움 염 7.5mg/kg을 갖는 인슐린 0.1mg의 경우(■), 인슐린 0.1mg/kg 단독(●) 및 담체 B의 소디움 염 7.5mg/kg 단독(▲)에 대하여 도 11에서 설명된다.
실시예 3b
투여 조성물을 돼지 인슐린 0.5mg/kg 및 담체 B의 소디움 염 7.5mg/kg으로 바꾸고, 물에서 pH가 6.6-6.9 상태인 투여 조성물에 대하여 실시예 3a의 절차를 반복하였다. 돼지 인슐린 0.5mg/kg의 단독 및 담체 B의 소디움 염 7.5mg/kg의 단독의 제어 투여(control dosing) 조성물 또한 제조하였다.
결과는 담체 B의 소디움 염 7.5mg/kg을 갖는 인슐린 0.5mg/kg의 경우(■), 인슐린 0.5mg/kg 단독(●) 및 담체 B의 소디움 염 7.5mg/kg 단독(▲)에 대하여 도 12에서 설명된다.
실시예 4 - 인슐린 폐 전달
표 10에 나타낸 담체 화합물 B, 담체 화합물 C 소디움 염 및 담체 화합물 D를 다음과 같이 검사하였다. 각 쥐를, 무게를 달고, 지워지지 않는 식별 표지를 하고, 토라진(thorazine)(3mg/kg) 및 케타민(44mg/kg)을 근육 주사하여 마취하였다.
주사기(Hamilton syringe)가 부착된 기관내 튜브(Penn Century사(필라델피아, PA)에서 구입한 분사점적기)를 광섬유 후두경을 사용하여 삽입하였다. 공기통로(airway)의 하부 부분으로 인슐린(0.03mg/kg) 및 담체 화합물(16mg/kg)이 함유된용액 0.4ml/kg을 점적하기 위해 점적기의 주사기를 사용하였다. 투여 후 기관내 튜브를 제거하고, 호흡속도를 연구의 나머지 부분을 통하여 모니터하였다.
혈액 시료(500μl)를 0, 10, 30, 60, 90 및 120분에 말초 동맥을 통하여 채취(withdrawn)하여 DSL 인슐린 킷(Insulin Kit) #10-1600으로 킷에 약술된 절차에 따라 분석하였다. 혈청(serum) 인슐린 수준은 도 13에서, Cmax는 아래의 표 10에서 설명된다.
담체 C max (μU/ml)
B 44.6 ± 10.00
C의 소디움 염 22.5 ± 4.0
D 58.8 ± 12.0
없음 19.4 ± 4.3
앞에서 언급한 특허, 응용예, 검사 방법 및 간행물은 본 명세서에 참고 문헌으로 전체가 병합되어 있다.
본 발명의 많은 변형은 상기한 발명의 상세한 설명에 비추어 본 발명의 기술분야에서 전문가에게 그 자체를 시사할 것이다. 모든 그러한 명백한 변형은 첨부된 청구범위의 완전하게 의도된 보호범위내이다.

Claims (17)

  1. 활성제를 필요로 하는 동물에 생물학적 활성제를 투여하는 방법으로서, 상기 방법이 (A) 활성제 및 (B) 아실화된 아미노산, 술폰화된 아미노산, 아실화된 아미노산을 포함하는 폴리아미노산, 술폰화된 아미노산을 포함하는 폴리아미노산 또는 이들 중 어떤 것의 조합 중 어느 하나를 포함하는 담체를 포함하는 조성물을, 상기 동물에 폐 경로를 통하여 투여하는 것을 포함하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 활성제가 생물학적 활성제, 화학적 활성제 및 이들의 조합으로 구성된 군(group)에서 선택되는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 생물학적 활성제가 하나 이상의 펩티드, 무코 다당류(mucopolysaccharide), 탄수화물 또는 지방을 포함하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 생물학적 활성제가 성장 호르몬, 인간 성장 호르몬(hGH), 재조합 인간 성장 호르몬(rhGH), 소 성장 호르몬, 돼지 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 호르몬, 인터페론, α-인터페론, β-인터페론, γ-인터페론, 인터루킨-1, 인터루킨-II, 인슐린, 인슐린 유사 성장 인자(insulin-like growth factor=IGF), IGF-1, 헤파린, 단편화되지 않은 헤파린, 헤파리노이드, 더마탄, 콘드로이틴, 저 분자량 헤파린, 매우 낮은 분자량의 헤파린, 초저 분자량 헤파린, 칼시토닌, 연어 칼시토닌, 뱀장어 칼시토닌, 인간 칼시토닌, 에리쓰로포이에틴(EPO), 심방성 나트륨 이뇨인자(atrial natureic facter), 항원, 모노클로날 항체, 소마토스타틴, 프로테아제 억제제, 아드레노코르티코트로핀, 고나도트로핀 방출 호르몬,옥시토신, 황체형성 호르몬 방출 호르몬, 여포 자극 호르몬, 글루코세레브로시다아제, 트롬보포이에틴, 필그라스팀, 프로스타글란딘, 시클로스포린, 바소프레신, 소디움 크로모글리케이트, 디소디움 크로모글리케이트, 반코마이신, 데스페리옥사민(DFO), 부갑상선 호르몬(parathyroid hormone=PTH), PTH의 단편, 항미생물제, 항진균제, 상기 화합물의 동족체, 단편, 모방물 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)-변형 유도체, 및 상기 화합물의 조합 중 어떤 것으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  5. 제 3 항에 있어서, 상기 생물학적 활성제가 인간 성장 호르몬(hGH), 재조합 인간 성장 호르몬(rhGH), 소 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 호르몬, 인터페론, α-인터페론, β-인터페론, γ-인터페론, 인터루킨-1, 인터루킨-II, 인슐린, 인슐린 유사 성장 인자(insulin-like growth factor=IGF), IGF-1, 헤파린, 단편화되지 않은 헤파린, 헤파리노이드, 저 분자량 헤파린, 매우 낮은 분자량의 헤파린, 초저 분자량 헤파린, 칼시토닌, 연어 칼시토닌, 뱀장어 칼시토닌, 인간 칼시토닌, 에리쓰로포이에틴(EPO), 심방성 나트륨 이뇨인자(atrial natureic facter), 항원, 모노클로날 항체, 소마토스타틴, 아드레노코르티코트로핀, 고나도트로핀 방출 호르몬, 옥시토신, 황체형성 호르몬 방출 호르몬, 여포 자극 호르몬, 글루코세레브로시다아제, 트롬보포이에틴, 필그라스팀, 프로스타글란딘, 시클로스포린, 바소프레신, 소디움 크로모글리케이트, 디소디움 크로모글리케이트, 반코마이신, 데스페리옥사민(DFO), 부갑상선 호르몬(parathyroid hormone=PTH), PTH의 단편, 항미생물제, 항진균제, 상기 화합물의 동족체, 단편, 모방물 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)-변형 유도체, 및 상기 화합물의 조합 중 어떤 것으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  6. 제 3 항에 있어서, 상기 생물학적 활성제가 인터페론, 인터루킨-II, 인슐린, 인슐린 유사 성장 인자(IGF), IGF-1, 헤파린, 저 분자량 헤파린, 저 분자량 헤파린, 칼시토닌, 옥시토신, 바소프레신, 반코마이신, 데스페리옥사민, 부갑상선 호르몬(parathyroid hormone), 및 이들의 조합을 포함하는 방법.
  7. 제 2 항에 있어서, 상기 생물학적 활성제가 인슐린, 인슐린 유사 성장 인자(insulin-like growth factor=IGF), IGF-1 또는 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 담체가 다음의 화학식을 갖는 화합물을 포함하는 방법.
    여기서 R1은 C1-C7알킬, C3-C10시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 티에닐(thienyl), 페닐, 나프틸, 피롤로 또는 피리딜이고,
    R1은 임의로 하나 이상의 C1-C7알킬, C2-C7알케닐, C2-C7알키닐, C6-C10시클로알킬, 페닐, 페녹시, F, Cl, Br, -OH, -SO2, -SO3H, -NO2, -SH, -PO3H, 옥사졸로, 이소옥사졸로, 화학식 -OR6를 갖는 알콕시, -COOR7, -N(R5)2, -N+(R5)3X-또는 이들의 조합 중 어느 하나로 치환된 것이며,
    X는 할로겐, 히드록시드, 설페이트, 테트라플로로보레이트 또는 포스페이트이고,
    R2는 수소, C1-C4알킬, C2-C4알케닐 또는 -(CH2)n-COOH(n = 1 - 10)이고,
    R3은 C1-C24알킬, C2-C24알케닐, C2-C24알킨, C3-C10시클로알킬, C3-C10시클로알케닐, 페닐, 나프틸, (C1-C10알킬)페닐, (C2-C10알케닐)페닐, (C1-C10알킬)나프틸, (C2-C10알케닐)나프틸, 페닐(C1-C10알킬), 페닐(C2-C10알케닐), 나프틸(C1-C10알킬) 또는 나프틸(C2-C10알케닐)이고,
    R3는 임의로 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시, -OH, SH, 할로겐, -NH2, -CO2R4, C3-C10시클로알킬, C3-C10시클로알케닐, 헤테로 원자가 하나 이상의 N, O, S 또는 이들의 조합 중 어느 하나인, 3-10개의 고리 원소를 갖는 헤테로고리, 아릴, (C1-C10알킬)아릴, 아릴(C1-C10알킬), 또는 이들의 조합 중 어느 하나로 치환된 것이며,
    R4은 수소, C1-C4알킬 또는 C2-C4알케닐이고,
    R5은 수소 또는 C1-C10알킬이고,
    R6은 C1-C10알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 시클로알킬이고,
    R7은 수소, C1-C10알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 시클로알킬이다.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 활성제가 인슐린, 인슐린 유사 성장 인자(insulin-like growth factor=IGF), IGF-1, 또는 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 담체가 Ar-Y-(R8)n-OH 와 같은 화학식을 갖는 화합물을 포함하는 방법;
    여기서, Ar은 치환 또는 비치환 페닐 또는 나프틸인데, Ar이 치환 또는 비치환 2-OH-페닐인 것이 바람직하고,
    R8은 다음의 화학식을 가지며,
    R9는 C1-C24알킬, C1-C24알케닐, 페닐. 나프틸, (C1-C10알킬)페닐, (C1-C10알케닐)페닐, (C1-C10알킬)나프틸, (C1-C10알케닐)나프틸, 페닐(C1-C10알킬), 페닐(C1-C10알케닐), 나프틸(C1-C10알킬) 및 나프틸(C1-C10알케닐)이고,
    R9는 임의로 C1-C4알킬, C1-C4알케닐, C1-C4알콕시, -OH, -SH, CO2R11, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로고리 알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬아릴 또는 이들의 조합 중 어느 하나로 치환되며,
    R9는 임의로 산소, 질소, 황, 또는 이들의 조합 중 어느 하나에 의해 중단되고,
    R10은 수소, C1-C4알킬 또는 C1-C4알케닐이고,
    R11은 수소, C1-C4알킬 또는 C1-C4알케닐이다.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 활성제가 인슐린, 인슐린 유사 성장 인자(insulin-like growth factor=IGF), IGF-1, 또는 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 담체가 다음과 같은 화학식을 갖는 화합물 및 이 화합물의 염을 포함하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 활성제가 인슐린, 인슐린 유사 성장 인자(insulin-like growth factor=IGF), IGF-1, 또는 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 담체가 다음과 같은 화학식을 갖는 화합물 및 이 화합물의 염을 포함하는 방법.
  15. 제 14항 에 있어서, 상기 활성제가 인슐린, 인슐린 유사 성장 인자(insulin-like growth factor=IGF), IGF-1, 또는 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  16. 제 1 항에 있어서, 상기 담체가 다음과 같은 화학식을 갖는 화합물 및 이 화합물의 염을 포함하는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 활성제가 인슐린, 인슐린 유사 성장 인자(insulin-like growth factor=IGF), IGF-1, 또는 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
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