ES2242412T3 - Compuestos que permiten administrar agentes activos y composiciones a base de estos compuestos. - Google Patents
Compuestos que permiten administrar agentes activos y composiciones a base de estos compuestos.Info
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Abstract
Una sal del compuesto que tiene la fórmula con la condición de que la sal no sea una sal de sodio. El problema a resolver por la presente invención es el de proporcionar sistemas de administración sencillos, baratos, de fácil preparación y con los que se pueda administrar una amplia gama de agentes activos por diversas vías de administración. El problema se resuelve con una sal del compuesto con la condición de que la sal no sea sal de sodio. La sal es útil en la administración de agentes activos. Otro modo de realización de la presente invención es una composición que comprende: (A) al menos un agente biológicamente activo; y (B) un vehículo que comprende un compuesto o una sal del mismo. Se proporcionan también formas de dosificación unitarias que comprenden la composición anterior y un excipiente, un diluyente, un disgregante, un lubricante, un plastificante, un colorante, un vehículo de dosificación o una combinación de ellos. Se proporcionan también métodos para administración de un agente biológicamente activo a un animal que necesita el citado agente, por vía pulmonar, oral, subcutánea, intranasal, sublingual, bucal, ocular, intracolónica, intraduodenal, rectal, vaginal, mucosal, transdérmica, intradérmica, parenteral, intravenosa, o intramuscular o cruce de la barrera sangre-cerebro con las composiciones de la presente invención.
Description
Compuestos que permiten administrar agentes
activos y composiciones a base de estos compuestos.
La presente invención se refiere a compuestos
para administración de agentes biológicamente activos. Estos
compuestos se utilizan como vehículos para facilitar la
administración de un agente activo a una diana. Los compuestos
vehículo son muy adecuados para formar mezclas
no-covalentes con agentes biológicamente activos
para su administración, por vía pulmonar, oral, subcutánea,
intranasal, sublingual, bucal, ocular, intracolónica, intraduodenal,
rectal, vaginal, mucosal, transdérmica, intradérmica, parenteral,
intravenosa e intramuscular, a animales, así como para el cruce de
la barrera sangre-cerebro. Se describen también
métodos para la preparación y administración de tales
composiciones.
Los medios convencionales para administrar
agentes activos están frecuentemente muy limitados por barreras
biológicas, químicas y físicas. Típicamente, estas barreras están
impuestas por el entorno a través del cual tiene lugar el
suministro, el entorno de la diana a la que se dirige la
administración, o la propia diana. Los agentes biológica o
químicamente activos son particularmente vulnerables a estas
barreras.
Por ejemplo, en la administración a animales de
agentes farmacológicos y terapéuticos biológicamente activos o
químicamente activos, las barreras son las impuestas por el propio
organismo. Entre los ejemplos de barreras físicas están la piel y
diversas membranas de órganos que deben ser atravesadas antes de
alcanzar la diana. Entre las barreras químicas se incluyen, sin que
quede limitado solo a ellas, la variación del pH, las
bi-capas de lípidos, y las enzimas de
degradación.
Estas barreras son de particular significado en
el diseño de sistemas administración de fármacos. Por ejemplo, la
administración oral de muchos agentes biológica o químicamente
activos sería una vía alternativa de elección para administración a
animales si no fuera por las barreras biológicas, químicas y
físicas, tales como la variación del pH en las membranas
gastro-intestinales. Entre los numerosos agentes que
no son típicamente susceptibles de administración oral están los
péptidos biológica o químicamente activos, tales como calcitonina e
insulina; polisacáridos y, en particular, mucopolisacáridos que
incluyen, sin que quede limitado solo a ellos, heparina,
heparinoides, antibióticos; y otras substancias orgánicas. Estos
agentes se vuelven rápidamente ineficaces o se destruyen en el
tracto gastro-intestinal por hidrólisis ácida,
enzimas y similares. Además, el tamaño y estructura de los fármacos
macromoleculares puede impedir la absorción.
El cruce de la barrera
sangre-cerebro, así como la administración por vía
oral, subcutánea, intranasal, sublingual, bucal, ocular,
intracolónica, intraduodenal, mucosal, transdérmica o pulmonar al
sistema circulatorio podría ser la vía de elección para
administración a animales de muchos agentes biológicamente activos
si no fuese por las barreras físicas tales como la piel,
bi-capas de lípido, y varias membranas de órganos
que son relativamente impermeables a ciertos agentes biológicamente
activos, pero uno o más de las cuales debe ser atravesada antes de
que el agente administrado por estas vías pueda alcanzar el sistema
circulatorio. Además, la administración tal como por ejemplo
administración sublingual puede resultar impedida por barreras
químicas tales como la variación del pH en el tracto
gastrointestinal (GI) y la presencia de poderosas enzimas
digestivas.
Métodos anteriores de administración oral de
agentes farmacológicamente vulnerables se han basado en la
co-administración de agentes auxiliares (por
ejemplo, resorcinas y agentes tensioactivos
no-iónicos tales como éter polioxietilen oleílico y
éter n-hexadecilpolietilénico) para aumentar
artificialmente la permeabilidad de las paredes intestinales, así
como la co-administración de inhibidores enzimáticos
(por ejemplo inhibidores de tripsna pancreática, fluorofosfato de
diisopropilo (DFF) y trasilol) para inhibir la degradación
enzimática.
Los liposomas han sido descritos también como
sistemas de administración de fármacos para insulina y heparina.
Véase, por ejemplo, Patente estadounidense 4.239.754; Patel y col.
(1976), FEBS Letters, vol. 62, página 60; y Hashimoto y col.
(1979), Endocrinology Japan, Vol. 26, página 337.
Sin embargo, la utilización de amplio espectro de
tales sistemas de administración de fármacos no es posible porque:
(1) los sistemas requieren cantidades tóxicas de auxiliares o
inhibidores; (2) no se dispone de cargas, es decir agentes activos,
adecuadas de peso molecular bajo, (3) los sistemas presentan pobre
estabilidad e inadecuada vida en depósito; (4) los sistemas son de
difícil manufactura; (5) los sistemas fallan en la protección del
agente activo (carga); (6) los sistemas alteran adversamente el
agente activo; o (7) los sistemas fallan en permitir o promover la
absorción del agente activo.
Más recientemente, se han utilizado microesferas
de polímeros artificiales de aminoácidos mixtos (proteinoides) para
administrar productos farmacéuticos. Por ejemplo, la Patente
estadounidense No. 4.925.673 describe vehículos de microesferas de
proteinoide que contienen fármaco así como métodos para su
preparación y utilización. Estas microesferas de proteinoide son
útiles para administración de un cierto número de agentes
activos.
La preparación de algunos ácidos fenilalcanoicos
donde el radical fenilalcanoico está introducido en la posición 3 de
derivados de 4(3H)quinazolinona,
2,3-dihidro-4-(1H)quinazolinona
o de
2,3-dihidro-4H-1,3-benzoxazin-4-ona
está descrita en Farmaco, Edizione Scientifica, IT, Sociedad
Química Italiana, Pavía, vol. 31, no. 9, páginas
655-664.
En la Patente WO 96/30036 se describen
aminoácidos útiles en la administración de agentes activos. Los
agentes activos pueden ser péptidos, tales como rhGH.
En la Patente WO 97/36480 se describen compuestos
amino ácidos modificados útiles en la administración de agentes.
En J. Med. Chem. 1996, 39,
2571-2578 se describe el ácido
4-[4-[(2-hidroxibenzoil)amino]fenil]butírico
como un nuevo agente de administración oral para hormona humana de
crecimiento recombinante.
El problema a resolver por la presente invención
es el de proporcionar sistemas de administración sencillos, baratos,
de fácil preparación y con los que se pueda administrar una amplia
gama de agentes activos por diversas vías de administración.
El problema se resuelve con una sal del compuesto
que tiene la fórmula
con la condición de que la sal no
sea sal de sodio. La sal es útil en la administración de agentes
activos.
Otro modo de realización de la presente invención
es una composición que comprende:
- (A)
- al menos un agente biológicamente activo; y
- (B)
- un vehículo que comprende un compuesto que tiene la fórmula:
o una sal del
mismo.
Se proporcionan también formas de dosificación
unitarias que comprenden la composición anterior y un excipiente, un
diluyente, un disgregante, un lubricante, un plastificante, un
colorante, un vehículo de dosificación o una combinación de
ellos.
Se proporcionan también métodos para
administración de un agente biológicamente activo a un animal que
necesita el citado agente, por vía pulmonar, oral, subcutánea,
intranasal, sublingual, bucal, ocular, intracolónica, intraduodenal,
rectal, vaginal, mucosal, transdérmica, intradérmica, parenteral,
intravenosa, o intramuscular o cruce de la barrera
sangre-cerebro con las composiciones de la presente
invención.
La Figura 1 es una ilustración gráfica de niveles
de glucosa después de administración pulmonar de insulina.
La Figura 2 es una ilustración gráfica de niveles
de glucosa en sangre después de administración de insulina.
\newpage
Un grupo de composiciones de la presente
invención incluye un agente biológicamente activo y un vehículo que
incluye el compuesto ácido
2-(4-(N-saliciloil)aminofenil)propiónico
o sales del mismo, tales como sal de sodio del mismo
(2-(4-(N-saliciloil)aminofenil)propionato
de sodio). Estas composiciones se pueden utilizar para administrar
diversos agentes activos a través de diversas barreras biológicas,
químicas y físicas y son particularmente adecuadas para administrar
agentes activos que están sujetos a degradación por el entorno.
Las composiciones objeto de la invención son particularmente útiles
para suministrar o administrar agentes biológicamente activos a
animales tales como aves, entre las que se incluyen sin que quede
solo limitado a ellos, pollos; mamíferos tales como primates, en
particular humanos; e insectos.
Otras ventajas de la presente invención es que se
emplean materiales de partida baratos y fáciles de preparar. Las
composiciones y métodos de formulación de la presente invención son
eficaces en costes, son sencillos de realizar y adecuados para su
producción a escala industrial.
La co-administración por vía
pulmonar, oral, subcutánea, intranasal, sublingual, bucal, ocular,
intracolónica, intraduodenal, rectal, vaginal, mucosal,
transdérmina, parenteral, intravenosa e intramuscular de un agente
activo, tal como, por ejemplo, hormona del crecimiento humana
recombinante (rhGH); calcitonina de salmón; insulina, heparina, que
incluye, sin que quede limitado solo a ellas, heparina de bajo peso
molecular y heparina de muy bajo peso molecular; hormona paratiroide
(PTH); y compuestos de composiciones como las aquí descritas dan
lugar a una biodisponibilidad incrementada del agente activo
comparado con la administración del agente activo solo.
Agentes activos adecuados para su utilización en
la presente invención incluyen agentes biológicamente activos entre
los que están, sin que quede limitado solo a ellos, cosméticos,
pesticidas, agentes farmacológicos y agentes terapéuticos. Por
ejemplo, agentes biológicamente activos adecuados para su uso en la
presente invención incluyen, sin que quede limitado solo a ellos,
proteínas; polipéptidos; péptidos, hormonas, y particularmente
hormonas que por si mismas no pasan, o solo lo hace una fracción de
la dosis administrada, a través de la mucosa
gastro-intestinal y/o son susceptibles de escisión
química por ácidos y enzimas en el tracto
gastro-intestinal; polisacáridos, y en particular
mezclas de muco-polisacáridos; hidratos de carbono;
lípidos; o cualquier combinación de ellos. Otros ejemplos incluyen,
sin que quede limitado solo a ellos, los siguientes, derivados tanto
de fuentes sintéticas, naturales o recombinantes: hormonas del
crecimiento, incluyendo hormonas humanas del crecimiento (hGH),
hormonas humanas de crecimiento recombinantes (rhGH), hormonas del
crecimiento bovinas, y hormonas de crecimiento porcinas; hormonas
que liberan hormonas de crecimiento; interferones, que incluyen
\alpha, \beta y \gamma; interleucina-I;
interleucina-II; insulina; factor de crecimiento
tipo insulina, incluyendo IGF-1; heparina incluyendo
heparina no fraccionada, heparinoides, dermatanos, condroitinas,
heparina de bajo peso molecular, heparina de muy bajo peso molecular
y heparina de ultra-bajo peso molecular;
calcitonina, incluyendo la de salmón, anguila y humana;
eritropoyetina (EPO); factor naturético atrial; antígenos;
anticuerpos monoclonales; somatostatina; inhibidores de proteasa;
adrenocorticotropina, hormona que libera gonadotropina, oxitocina;
hormona que libera hormona leutinizante; hormona estimulante de
folículos; glucocerebrosidasa; trombopoyetina; filgrastim;
prostaglandinas; ciclosporina; vasopresina; cromolin sodio
(cromoglicato de sodio o de disodio); vancomicina; desferrioxamina
(DFO); hormona paratiroide (PTH), incluyendo sus fragmentos; agentes
antimicrobianos, incluyendo agentes antifúngicos; análogos,
fragmentos, miméticos o derivados modificados con polietilen glicol
(PEG) de estos compuestos, o cualquier combinación de los
mismos.
Los compuestos vehículo de la presente invención
incluyen
ácido
2-(4-(N-saliciloil)aminofenil)propiónico
\newpage
y sales del mismo. Las sales del compuesto
incluyen sales orgánicas o inorgánicas, tales como la sal de
sodio:
2-(4-(N-saliciloil)aminofenil)propionato
de
sodio
Además, los vehículos de la presente invención
incluyen poliaminoácidos y péptidos que comprenden uno o más de los
compuestos vehículo de la presente invención.
Estos compuestos vehículo, poli aminoácidos y
péptidos se pueden utilizar para administrar agentes biológicamente
activos tales como, por ejemplo, agentes farmacológicos y
terapéuticos.
Un amino ácido es cualquier ácido carboxílico que
tiene al menos un grupo amina libre e incluye aminoácidos naturales
y sintéticos.
Los poli amino ácidos son péptidos o dos o más
aminoácidos unidos por un enlace formado por otros grupos que se
pueden unir, por ejemplo, un éster, anhidrido, o una unión
anhidrido.
Los péptidos son dos o más amino ácidos unidos
por un enlace peptídico. Los péptidos pueden variar en longitud
desde dipéptidos, con dos amino ácidos, a polipéptidos con varios
cientos de aminoácidos. Véase Chambers Biological Dictionary,
editor Peter M.B. Walker, Cambridge, England: Chambers Cambridge,
1989, página 215. Se hace mención especial de
di-péptidos, tri-péptidos,
tetra-péptidos y
penta-péptidos.
Los vehículos aquí descritos pueden derivar de
amino ácidos y se pueden preparar fácilmente a partir de amino
ácidos por métodos que los especialistas conocen, basándose en la
presente descripción y los métodos descritos en las Patentes
WO96/30036, WO97/36480, US 5.643.957 y US 5.650.386. Por ejemplo,
los compuestos se pueden preparar por reacción del amino ácido
individual, mezclas de dos o más aminoácidos, o ésteres de amino
ácidos con el agente acilante apropiado o agente de modificación de
amino, que reacciona con un radical amino libre presente en el amino
ácido para formar amidas. Se pueden utilizar grupos protectores para
evitar reacciones secundarias indeseadas como saben los
especialistas en la técnica. Con respecto a los grupos protectores,
se hace referencia a T.W. Greene, Protecting Groups in Organic
Synthesis, Wiley, Nueva York (1981).
Ejemplos adecuados, pero no limitativos, de
agentes acilantes útiles en la preparación de amino ácidos acilados
incluyen los agentes acilantes cloruro de ácido que tienen la
fórmula
R^{1} ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}--- X
donde R^{1} es un grupo apropiado
para el amino ácido modificado que se prepara, tal como, sin que
quede limitado solo a ellos, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, o
aromático, y particularmente metilo, etilo, ciclohexilo,
ciclofenilo, fenilo, o bencilo y X es un grupo saliente. Entre los
grupos salientes típicos se incluyen, sin que quede limitado a
ellos, halógenos tales como cloro, bromo y
yodo.
Entre los ejemplos de agentes acilantes se
incluyen, sin que quede limitado solo a ellos, haluros de acilo que
incluyen, pero sin quedar limitado solo a ellos, cloruro de acetilo,
cloruro de propilo, cloruro de ciclohexanoilo, cloruro de
ciclopentanoilo y cloruro de cicloheptanoilo, cloruro de benzoilo,
cloruro de hipurilo y similares; y anhidridos, tales como anhidrido
acético, anhidrido propílico, anhidrido ciclohexanoico, anhidrido
benzoico, anhidrido hipúrico y similares. Los agentes acilantes
preferidos incluyen cloruro de benzoilo, cloruro de hipurilo,
cloruro de acetilo, cloruro de ciclohexanoilo, cloruro de
ciclopentanoilo, y cloruro de cicloheptanoilo.
Los grupos amina se pueden modificar por reacción
de un ácido carboxílico con agentes de copulación tales como
derivados de carbodiimida de aminoácidos, particularmente
aminoácidos hidrófilos tales como fenilalanina, triptofano y
tirosina. Otros ejemplos incluyen diciclohexilcarbodiimida y
similares.
\newpage
Si el amino ácido es multifuncional, es decir,
tiene más de un grupo -OH, -NH ó -SH, entonces se puede acilar
opcionalmente en uno o más grupos funcionales para formar, por
ejemplo, una unión éster, amida o tio-éster.
Por ejemplo, en la preparación de muchos amino
ácidos acilados, los aminoácidos se disuelven en una solución
acuosa alcalina de un hidróxido de metal, por ejemplo hidróxido de
sodio o de potasio, y se añade el agente acilante. El tiempo de
reacción puede variar de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 4
horas, preferiblemente aproximadamente 2 a aproximadamente 2,5
horas. La temperatura de la mezcla se mantiene por lo general en un
intervalo entre aproximadamente 5ºC y aproximadamente 70ºC,
preferiblemente entre aproximadamente 10ºC y aproximadamente 50ºC.
La cantidad de álcali empleada por equivalente de grupos NH en los
amino ácidos varía generalmente entre aproximadamente 1,25 moles y
aproximadamente 3 moles y está preferiblemente entre aproximadamente
1,5 moles y aproximadamente 2,25 moles por equivalente de NH_{3}.
El pH de la solución de reacción varía por lo general entre
aproximadamente pH 8 y aproximadamente pH 13, y preferiblemente
entre aproximadamente pH 10 y aproximadamente pH 12. La cantidad de
agente de modificación de amino empleada en relación con la cantidad
de aminoácidos se basa en el total de moles de NH libre en los amino
ácidos. En general, el agente de modificación de amino se emplea
en una cantidad que varía entre aproximadamente 0,5 y
aproximadamente 2,5 equivalentes molares, preferiblemente entre
aproximadamente 0,75 y aproximadamente 1,25 equivalentes molares,
por equivalente molar del total de grupos NH en los amino
ácidos.
La reacción de formación de amino ácido
modificado se apaga típicamente por ajuste del pH de la mezcla con
un ácido adecuado, por ejemplo, ácido clorhídrico concentrado y el
pH alcanza un valor entre aproximadamente 2 y aproximadamente 3. La
mezcla se separa al dejarla reposar a temperatura ambiente para
formar una capa transparente superior y un precipitado blanco o
blancuzco. La capa superior se descarta y los aminoácidos
modificados se recogen por filtración o decantación. Los amino
ácidos modificados brutos se mezclan entonces con agua. Los
materiales insolubles se separan por filtración y el filtrado se
seca al vacío. El rendimiento de amino ácidos modificados varía por
lo general entre aproximadamente 30 y aproximadamente 60% y
habitualmente aproximadamente 45%. La presente invención contempla
también amino ácidos que han sido modificados por acilación
múltiple, por ejemplo, diacilación, triacilación, etc.
Si los materiales de partida son ésteres o amidas
de amino ácido, se disuelven en un disolvente orgánico adecuado tal
como dimetilformamida o piridina y se hacen reaccionar con el agente
de modificación de amino a temperaturas que varían entre
aproximadamente 5ºC y aproximadamente 70ºC, preferiblemente
aproximadamente 250ºC, durante un período que varía entre
aproximadamente 7 y aproximadamente 24 horas. La cantidad de agente
modificador de amino utilizada respecto a los ésteres de amino ácido
es la misma que la señalada antes para amino ácidos.
Después, se separa el disolvente de reacción a
presión negativa y, opcionalmente, se puede eliminar la función
éster o amida por hidrólisis del éster de amino ácido modificado con
una solución alcalina adecuada, por ejemplo, solución de hidróxido
de sodio 1 N, a una temperatura que varía entre aproximadamente 50ºC
y aproximadamente 80ºC, preferiblemente aproximadamente 70ºC,
durante un período de tiempo suficiente para separar por hidrólisis
el grupo éster y formar el amino ácido modificado que tiene grupo
carboxilo libre. La mezcla de hidrólisis se enfría entonces a
temperatura ambiente y se acidifica, por ejemplo, con una solución
acuosa de ácido clorhídrico al 25%, a un pH que varía entre
aproximadamente 2 y aproximadamente 2,5. El amino ácido modificado
precipita desde la solución y se recupera por medios convencionales
tales como filtración o decantación.
Los aminoácidos modificados se pueden purificar
por precipitación con ácido, recristalización o fraccionamiento
sobre uno o más soportes cromatográficos sólidos, solos o colocados
en tandem. Los sistemas disolventes de recristalización adecuados
incluyen, sin que quede limitado solo a ellos, acetonitrilo,
metanol, y tetrahidrofurano. El fraccionamiento se puede llevar a
cabo sobre un soporte cromatográfico adecuado tal como gel de sílice
o alúmina, utilizando mezclas de disolventes tales como mezclas de
metanol/n-propanol o mezclas de ácido
acético/butanol/agua como fase móvil; soportes de columna de fase
inversa que utilizan mezclas de ácido trifluoroacético/ acetonitrilo
como fase móvil, y cromotagrafía de intercambio de iones empleando
agua como fase móvil. Cuando se lleva a cabo cromatografía de
intercambio de aniones, se emplea preferiblemente un gradiente de
cloruro de sodio de 0-500 mM. Los amino ácidos
modificados se pueden purificar también por extracción con un
alcohol inferior tal como metanol, butanol o isopropanol para
separar impurezas tales como sales inorgánicas.
Los aminoácidos modificados son generalmente
solubles en soluciones acuosas alcalinas (pH \geq 9,0),
parcialmente solubles en etanol, n-butanol y
solución de tolueno/etanol 1:1 (v/v), e insolubles en agua neutra.
Las sales de metal alcalino, por ejemplo, las sales sódicas de los
aminoácidos modificados son por lo general solubles en agua a
aproximadamente un pH de 6-8.
En poli amino ácidos o péptidos, uno o más de los
amino ácidos está modificado, acilado y/o sulfonatado. Los poliamino
ácidos y los péptidos pueden incluir uno o más amino ácidos
acilados. Aunque los poli amino ácidos y péptidos modificados
lineales incluyen por lo general solamente un amino ácido acilado,
otras configuraciones de poli amino ácido y péptido pueden incluir
más de un amino ácido acilado. Los poli amino ácidos y péptidos se
pueden polimerizar con el (los) amino acido(s) acilados o
pueden acilarse después de polimerización.
\newpage
Las composiciones de la presente invención pueden
incluir uno o más agentes activos.
En un modo de realización, los compuestos
anteriores o las sales de estos compuestos o poli amino ácidos o
péptidos que incluyen al menos uno de estos compuestos o sales se
pueden utilizar directamente como vehículo de administración por
simple mezclado de uno o más compuestos o sales, poli amino ácidos o
péptidos con el agente activo antes de la administración.
Las mezclas de administración se preparan por
mezclado de una solución acuosa del vehículo con una solución acuosa
del ingrediente activo, inmediatamente antes de la administración.
Alternativamente, el vehículo y el ingrediente biológica o
químicamente activo se pueden mezclar durante el proceso de
manufactura. Las soluciones pueden contener, opcionalmente, aditivos
tales como sales tampón fosfato, ácido cítrico, ácido acético,
gelatina y goma
acacia.
acacia.
Se pueden incorporar aditivos estabilizantes a la
solución de vehículo. Con algunos fármacos, la presencia de tales
aditivos promueve la estabilidad y dispersabilidad del agente en
solución. Los aditivos estabilizantes se pueden emplear a una
concentración que varía entre aproximadamente 0,1 y 5%
(peso/volumen), preferiblemente aproximadamente 0,5% (peso/volumen).
Adecuadamente, pero sin quedar limitado a estos ejemplos, los
aditivos incluyen goma acacia, gelatina, metil celulosa, polietilen
glicol, ácidos carboxílicos y sales de los mismos, y polilisina. Los
aditivos estabilizantes preferidos son goma acacia, gelatina y metil
celulosa.
La cantidad de agente activo es una cantidad
eficaz para cumplir el propósito del agente activo particular para
el objetivo indicado. La cantidad de agente activo en las
composiciones es típicamente una cantidad farmacológica, biológica,
terapéutica o químicamente eficaz. Sin embargo, la cantidad puede
ser menos de una cantidad farmacológica, biológica, terapéutica o
químicamente eficaz cuando la composición se utiliza en forma de
dosificación unitaria, tal como una cápsula, tableta, polvo o
líquido, debido a que la forma de dosificación unitaria puede
contener una pluralidad de composiciones de vehículo/agente
biológica o químicamente activo o puede contener una cantidad
farmacológica, biológica, terapéutica o químicamente eficaz
dividida. La cantidad eficaz total se puede administrar entonces en
unidades acumulativas que contengan en total las cantidades
farmacológica, biológica, terapéutica o químicamente activas del
agente biológica o farmacológicamente activo.
La cantidad total de agente biológicamente activo
a utilizar puede ser determinada por los especialistas en esta
técnica. Sin embargo, se ha encontrado que, sorprendentemente, con
algunos agentes biológicamente activos, el empleo de los vehículos
descritos aquí proporciona una administración extraordinariamente
eficaz, particularmente en sistemas de administración oral,
intranasal, sublingual, intraduodenal, subcutánea, bucal,
intracolónica, rectal, vaginal, mucosal, pulmonar, transdérmica,
intradérmica, parenteral, intravenosa, intramuscular y ocular, así
como en el cruce de la barrera sangre-cerebro. Por
lo tanto se pueden administrar al sujeto cantidades de agentes
biológicamente activos más bajas que las utilizadas en las formas
unitarias de dosificación o sistemas de administración previos,
consiguiendo al mismo tiempo niveles en sangre y efectos
terapéuticos iguales.
La cantidad de vehículo en las presentes
composiciones es una cantidad eficaz de administración y se puede
determinar para cualquier vehículo particular o agente
biológicamente activo por métodos conocidos por los especialistas.
Las cantidades efectivas de agente activo y vehículo en la
composición pueden variar a lo largo de un considerable intervalo y
depende de la edad, peso, sexo, sensibilidad, historia clínica y
similares, del individuo. Es evidente que habrá de tenerse en cuenta
la naturaleza del agente activo y vehículo, la actividad específica
del agente (unidades de bioactividad/masa) y su velocidad de
absorción en el tracto gastrointestinal, todo lo cual contribuye a
una determinación de la dosis terapéuticamente eficaz.
Después de la administración, el agente activo
presente en la composición o forma de dosis unitaria entra
rápidamente en la circulación. La biodisponibilidad del agente
ingerido se comprueba fácilmente midiendo una actividad
farmacológica conocida en la sangre, por ejemplo, un incremento en
el tiempo de coagulación de la sangre causado por heparina, o una
reducción en los niveles de calcio en la circulación, causada por
calcitonina.
Las formas de dosificación unitaria pueden
incluir también excipientes, diluyentes, disgregantes, lubricantes,
plastificantes, colorantes, saborizantes, agentes de enmascaramiento
del sabor, azúcares, edulcorantes, sales y vehículos de
dosificación, que incluyen, pero no se limita solo a ellos, agua,
1,2-propanodiol, etanol, aceite de oliva, o
cualquier combinación de ellos.
Las composiciones de administración de la
presente invención pueden incluir también uno o más inhibidores de
enzimas. Estos inhibidores de enzimas incluyen, sin limitarse solo a
ellos, compuestos tales como actinonina o epiactinonina y derivados
de ellas. En la Patente estadounidense No. 5.206.384 están descritos
derivados de estos compuestos. Otros inhibidores de enzimas
incluyen, pero sin limitarse solo a ellos, aprotinina (Trasilol) e
inhibidor de Browman-Birk.
El sistema es particularmente ventajoso para
administración de agentes biológicamente activos que de otra manera
se destruirían o se harían menos eficaces por las condiciones que se
dan antes de que el agente activo alcance la zona de su diana (es
decir el área en que el agente activo de la composición que se
administra ha de ser liberado) y dentro del cuerpo del animal al que
se le administra. En particular la presente invención es útil en la
administración pulmonar, tal como mediante inhalador, de agentes
activos, especialmente los que no son ordinariamente administrables
por esa vía o para los que se desea una mejor administración. La
administración mejorada puede consistir en una administración más
rápida o un suministro mayor en un período de tiempo dado.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin
que sean limitativos. Todas las partes se dan en peso a menos que se
indique de otra manera.
Se trató una suspensión espesa de 58.6 g (0,355
moles) de ácido 2-(4-aminofenil)propiónico y
500 ml de cloruro de metileno con 90,11 ml (77,13 g, 0,710 moles) de
cloruro de trimetilsililo y se calentó a reflujo durante 120
minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se trató con 184,44
ml (107,77 g, 1.065 moles) de trietilamina. Después de agitar
durante 5 minutos, esta mezcla se trató con una solución de 70,45 g
(0,355 moles) de cloruro de O-acetilsaliciloilo y
150 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se calentó a
25ºC y se agitó durante 64 horas. Los volátiles se separaron al
vacío. Se agitó el residuo en hidróxido sódico acuoso 2 N durante
una hora y se aciduló con ácido sulfúrico acuoso 2 M. Se
recristalizó el sólido dos veces en etanol/agua para dar un sólido
de color tostado. El aislamiento por filtración condujo a 53,05 g de
ácido
2-(4-(N-saliciloil)aminofenil)propiónico.
Propiedades. Solubilidad: 200 mg/ml: 200
mg + 350 \mul NaOH 2 N + 650 \mul H_{2}O - pH 7,67.
Análisis calculado: | C: 67,36; | H: 5,3; | N: 4,91. |
Encontrado | C: 67,05; | H: 5,25; | N: 4,72 |
Se trató una solución de 53,05 g (0,186 moles) de
ácido
2-(4-(N-saliciloil)aminofenil)propiónico
y 300 ml de etanol con 7,59 g (0,190 moles) de NaOH disuelto en 22
ml de agua. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 25ºC
y durante 30 minutos a 0ºC. El sólido amarillo pálido resultante se
aisló por filtración para dar 52,61 g de
2-(4-(N-saliciloil)aminofenil)propionato
de sodio.
Propiedades. Solubilidad: 200 mg/ml
solución transparente, pH = 6,85.
Análisis calculado: | C: 60,45; | H: 5,45; | N: 3,92; | Na: 6,43 |
Encontrado | C: 60,84; | H: 5,87; | N: 3,85; | Na: 6,43. |
Punto de fusión 236-238ºC
Se preparó una composición de dosificación de
administración pulmonar de 0,1 mg/kg de insulina porcina y 7,5 mg/kg
del compuesto del Ejemplo 2 en agua. Se administró una dosis de 0,3
ml/kg de la composición de dosificación pulmonar a pH
7,3-7,6 a cinco ratas normales que no estaban en
ayunas empleando el siguiente procedimiento. Se insertaron agujas de
alimentación por sonda Popper & Sons del 1 ½ a aproximadamente
unos cuantos centímetros por debajo de las gargantas de los
animales. Se manipuló la punta de la aguja hacia los lados ventrales
de los animales donde la aguja podía caer en una bolsa y entonces
con otra manipulación alcanzar la tráquea. Una vez que la aguja
estaba en la tráquea, se administró la solución de dosificación a
través de la aguja.
Se sacaron periódicamente muestras de sangre a
través de la arteria caudal, y se midieron los niveles de glucosa en
sangre utilizando porta-objetos Ektachem DT (Johnson
& Johnson Clinical Diagnostics, Inc., Rochester N.Y.)
Los resultados se muestran en la Figura 1.
Ejemplo Comparativo
3A
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 3,
substituyendo la composición de dosificación por una composición de
dosificación de 0,1 mg/kg de insulina porcina y agua.
Los resultados se muestran en la Figura 1
\newpage
Ejemplo Comparativo
3B
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 3,
sustituyendo la solución de dosificación por una solución de
dosificación de 7,5 mg/kg del compuesto preparado en el Ejemplo 1 en
agua.
Los resultados se muestran en la Figura 1
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 3,
sustituyendo la composición de dosificación a pH
6,6-6,9 por una composición de dosificación de 0,5
mg/kg de insulina porcina y 7,5 mg/kg del compuesto preparado en el
Ejemplo 2, en agua.
Los resultados se muestran en la Figura 2.
Ejemplo Comparativo
4A
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 4,
sustituyendo la composición de dosificación por una composición de
dosificación de 0,5 mg/kg de insulina porcina en agua.
Los resultados se ilustran en la Figura 2.
Ejemplo Comparativo
4B
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 4,
sustituyendo la composición de dosificación por una composición de
dosificación de 7,5 mg/kg del compuesto preparado en el Ejemplo 2 en
agua.
Los resultados se muestran en la Figura 2.
Se preparó una composición de dosificación de
300 mg/kg del compuesto preparado en los Ejemplos 2, y 3 mg/kg de
insulina humana en agua a un pH 7,02. Se administró por sonda oral a
ratas estrepto-caterizadas 1 ml/kg de la composición
de dosificación. Se midieron los niveles de glucosa en sangre
(mg/dl).
Los resultados se ilustran en la siguiente Tabla
1
\vskip1.000000\baselineskip
Tiempo (h) | 0 | 0,5 | 1 | 2 | 3 | 4 |
Ensayo: | 0 | -44,9 | -42,59 | -37,58 | -36,62 | -29,88 |
SD: | 0 | 13,88 | 28,33 | 30,87 | 26,27 | 18,61 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una composición de dosificación de 300
mg/kg del compuesto preparado en el Ejemplo 1 y 100 mg/kg del
fragmento de terminal en N de hormona paratiroide (aminoácidos
1-34) en agua a pH 8,13. Se administró a ratas
normales por sonda oral 1 ml/kg de la composición de dosificación.
Se midieron los niveles en suero de hormona paratiroide (pg/ml).
Los resultados se muestran en la Tabla 2 a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Tiempo (min): | 0 | 15 | 30 | 45 | 60 | 90 |
Ensayo: | 0 | 1522,53 | 886,5 | 786,46 | 711,6 | 482,46 |
SD: | 0 | 538,5 | 272,21 | 239,78 | 181,65 | 329,78 |
\newpage
Se preparó una composición de dosificación de 100
mg/kg del compuesto preparado en el Ejemplo 1 y 200 \mug/kg del
fragmento de terminal en N de hormona paratiroide (amino ácidos
1-34) en agua a pH 7,65. Se administró a ratas
normales por sonda oral 1 mg/kg de la composición de dosificación.
Se midieron los niveles en suero de hormona paratiroide (pg/ml)
Los resultados se muestran en la siguiente Tabla
3
\vskip1.000000\baselineskip
Tiempo (min): | 0 | 15 | 30 | 45 | 60 | 90 |
Ensayo: | 0 | 929,6 | 767,27 | 986,79 | 411,03 | 356,8 |
SD: | 0 | 693,18 | 525,18 | 1211,9 | 136,15 | 61,13 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se siguió el método del Ejemplo 7 pero el pH de
la composición de dosificación era 7,55.
Los resultados se muestran en la Tabla 4 a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Tiempo (min): | 0 | 15 | 30 | 45 | 60 | 90 |
Ensayo: | 0 | 976,79 | 711,42 | 610,78 | 520,51 | 516,19 |
SD: | 0 | 388,07 | 244,89 | 218,16 | 78,31 | 37,6 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se ensayó como sigue el compuesto vehículo ácido
2-(4-(N-saliciloil)aminofenil)propiónico.
Se pesó cada rata y se identificó utilizando un marcador indeleble y
se anestesió por inyección intramuscular de thorazina (3 mg/kg) y
cetamina (44 mg/kg).
Se insertó un tubo endotraqueal (instilador de
pulverización de Penn Century de Filadelfia, PA) con una jeringuilla
(jeringuilla Hamilton) unida al tubo endotraqueal empleando un
laringoscopio de fibra óptica. La jeringuilla (jeringuilla Hamilton)
del instilador se utilizó para instilar insulina (0,03 mg/kg) y un
compuesto vehículo (16 mg/kg) en las porciones inferiores del
conducto respiratorio. Se sacó el tubo endotraqueal a continuación
de la administración y se siguió con monitor la respiración de las
ratas a través del resto del estudio.
Se sacaron muestras de sangre a los 0,5, 15, 30,
60 y 120 minutos a través de la arteria caudal y se ensayó con el
estuche DSL Insulina Kit #10-1600 siguiendo el
procedimiento indicado en el estuche. El valor de C_{max} con el
vehículo era 44,6 \pm 10,0. El valor C_{max} sin el vehículo era
19,4 \pm 4,3.
Se prepararon por mezclado soluciones de
dosificación por sonda oral (PO) que contenían 200 mg/kg compuesto
vehículo ácido
2-(4-(N-saliciloil)aminofenil)propiónico
y 3 mg/kg de rhGH en tampón fosfato al 100%. El pH de la solución
variaba entre aproximadamente 7,67 y aproximadamente 8,09.
Se dejaron en ayunas 24 horas ratas
Sprague-Dawley de 200-250 gramos de
peso y se les administró cetamina (44 mg/kg) y clorpromazina (1,5
mg/kg) 15 minutos antes de la administración. Se administró a las
ratas 1 ml/kg de la solución de dosificación por administración PO.
Se recogieron parenteralmente muestras de sangre de la arteria
caudal para determinación de las concentraciones de rHGH en suero.
Las concentraciones de rHGH en suero se determinaron
cuantitativamente con un estuche de inmunoensayo de rHGH (Kit
#K1F4015 de Genzyme Corporation Inc. Cambridge, MA). La
concentración media en suero del máximo de rhGH era 93 \pm 74
ng/ml.
Se prepararon por mezclado soluciones de
dosificación por sonda oral (PO) que contenían 200 mg/kg de
compuesto vehículo ácido
2-(4-(N-saliciloil)aminofenil)propiónico
y 1 mg/kg de eritropoyetina humana quantikina IUD en 100% de agua.
El pH de las soluciones variaba de aproximadamente 6,9 a
aproximadamente 7,9.
Se dejaron 24 horas en ayunas ratas macho
Sprague-Dawley de 200-250 de peso y
se les administró cetamina (44 mg/kg) y clorpromazina (1,5 mg/kg) 15
minutos antes de la administración. Se les administró a las ratas 1
ml/kg de solución de dosificación por PO. Las muestras de sangre se
recogieron parenteralmente desde la arteria caudal para
determinación de las concentraciones de EPO en suero. Las
concentraciones de EPO en suero se determinaron cuantitativamente
con un estuche de ensayo ELISA (Kit#DEPOO de R&D Systems,
Minneápolis, MN). La concentración en suero media de EPO en el
máximo era 163 \pm 136 ng/ml.
El procedimiento se repitió sin el compuesto
vehículo. La concentración media de suero en el máximo de EPO era 0
ng/ml.
Las patentes, solicitudes, métodos de ensayo y
publicaciones anteriormente mencionados se incorporan aquí como
referencia en su integridad.
Claims (19)
1. Una sal del compuesto que tiene la
fórmula
con la condición de que la sal no
sea una sal de
sodio.
2. Una composición que comprende:
- (A)
- al menos un agente biológicamente activo; y
- (B)
- un vehículo que comprende un compuesto que tiene la fórmula
o una sal del
mismo.
3. La composición según la reivindicación 2 donde
el citado agente biológicamente activo comprende al menos una
proteína, polipéptido, hormona, polisacárido, hidrato de carbono,
lípido o combinación de ellos.
4. La composición según la reivindicación 2,
donde el citado agente biológicamente activo se selecciona del grupo
que consiste en hormonas del crecimiento, hormonas humanas del
crecimiento (hGH), hormonas humanas del crecimiento recombinantes
(rhGH), hormona bovina del crecimiento, hormonas porcinas del
crecimiento, hormonas que liberan hormona del crecimiento,
interferones, \alpha-interferón,
\beta-interferón,
\gamma-interferón, interleucina-I,
interleucina-II, insulina, factor de crecimiento
tipo insulina (IGF), IGE-1, heparina, heparina sin
fraccionar, heparinoides, dermatanos, condroitinas, heparina de bajo
peso molecular, heparina de muy bajo peso molecular, heparina de
peso molecular ultra-bajo, calcitonina, calcitonina
de salmón, calcitonina de anguila, calcitonina humana,
eritropoyetina (EPO), factor naturético atrial, antígenos,
anticuerpos monoclonales, somatostatina, inhibidores de proteasa,
adrenocorticotropina, hormona de liberación de gonadotropina,
oxitocina, hormona de liberación de hormona leutinizante, hormona
estimulante de folículos, glucocerebrosidasa, trombopoyetina,
filgrastim, protaglandinas, ciclosporina, vasopresina, cromoglicato
de sodio, cromoglicato disódico, vancomicina, desferrioxamina (DFO),
hormona paratiroide (PTH), fragmentos de PTH, agentes
antimicrobianos, agentes antifúngicos, análogos, fragmentos,
miméticos y derivados modificados con polietilen glicol (PEG) de
estos compuestos; y cualquier combinación de los mismos.
5. La composición según la reivindicación 2,
donde el citado agente biológicamente activo se selecciona del grupo
que consiste en hormonas humanas del crecimiento (hGH), hormona
bovina del crecimiento, hormonas que liberan hormona del
crecimiento, interferones, interleucina-I,
interleucina-II, insulina, heparina, heparina de
bajo peso molecular, heparina de muy bajo peso molecular,
calcitonina, eritropoyetina (EPO), factor naturético atrial,
antígenos, anticuerpos monoclonales, somatostatina,
adrenocorticotropina, hormona que libera gonadotropina, oxitocina,
vasopresina, cromoglicato de sodio, cromoglicato disódico,
vancomicina, desferrioxamina (DFO), hormona paratiroide (PTH),
antimicrobianos, agentes antifúngicos, y cualquier combinación de
los mismos.
6. La composición según la reivindicación 2,
donde el citado agente biológicamente activo comprende un
interferón, interleucina-II, insulina, heparina,
heparina de bajo peso molecular, heparina de muy bajo peso
molecular, calcitonina, hormona paratiroide (PTH), eritropoyetina
(EPO), hormona humana del crecimiento (hGH), oxitocina, vasopresina,
vancomicina, desferrioxamina (DFO), hormona paratiroide, y
combinaciones de las mismas.
7. La composición según la reivindicación 2,
donde el citado agente biológicamente activo comprende heparina sin
fraccionar, heparina de peso molecular ultra-bajo, y
combinaciones de ellas.
8. La composición según la reivindicación 2,
donde el citado agente biológicamente activo comprende insulina.
9. La composición según la reivindicación 2,
donde el citado agente biológicamente activo comprende hormona
paratiroide.
10. La composición según la reivindicación 2,
donde el citado agente biológicamente activo comprende hormona
humana del crecimiento.
11. La composición según la reivindicación 2,
donde el citado agente biológicamente activo comprende
eritropoyetina.
12. La composición según la reivindicación 2,
donde el citado vehículo comprende un poli(amino ácido) o un
polipéptido y el citado poli(amino ácido) o polipéptido
comprende uno o más aminoácidos acilados y/o sulfonados.
13. Una forma de dosificación unitaria que
comprende:
- (A)
- una composición como la definida en la reivindicación 2; y
- (B)
- (a) un excipiente
- (b) un diluyente
- (c) un disgregante
- (d) un lubricante
- (e) un plastificante
- (f) un colorante
- (g) un vehículo de dosificación, o
- (h) cualquier combinación de ellos.
14. La forma de dosificación unitaria según la
reivindicación 13, que comprende un polvo, una cápsula, o un
líquido.
15. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 2 a 12 para la preparación de un medicamento
para administración oral.
16. Un método para la preparación de una
composición que comprende mezclar:
- (A)
- al menos un agente activo;
- (B)
- el compuesto de la reivindicación 1; y
- (C)
- opcionalmente, un vehículo de dosificación.
17. La composición según la reivindicación
2, donde el citado agente biológicamente activo comprende al menos
un péptido.
18. La composición según la reivindicación
2, donde el citado agente biológicamente activo comprende al menos
un mucopolisacárido.
19. La forma de dosificación según la
reivindicación 13, que comprende una tableta.
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