ES2297909T3 - Compuestos y composiciones para el suministro de agentes activos. - Google Patents

Compuestos y composiciones para el suministro de agentes activos. Download PDF

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Andrea Leone-Bay
Harry R. Leipold
Koc-Kan Ho
Sam J. Milstein
Donald J. Sarrubi
Eric Wang
David Gschneidner
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Abstract

Se presentan compuestos excipientes y sus composiciones que son útiles para la administración de agentes activos. También se presentan procedimiento de preparación y administración.

Description

Compuestos y composiciones para el suministro de agentes activos.
Campo de la invención
La presente invención se relaciona con un compuesto para el suministró de agentes activos, y en particular agentes biológica o químicamente activos. Este compuesto se utiliza como un portador para facilitar el suministro de una carga a un objetivo. El compuesto portador es también adecuado para formar mezclas no covalentes con agentes biológicamente activos para administración oral a animales. También se divulgan los métodos para la administración de la preparación de tales composiciones.
Antecedentes de la invención
Los medios convencionales para el suministro de agentes activos están a menudo severamente limitados por barreras biológicas; químicas y físicas. Típicamente, estas barreras vienen impuestas por el medio a través del cual ocurre el suministro, el ambiente del objetivo para el suministro, o el objetivo en si mismo. Los agentes biológica o químicamente activos son particularmente vulnerables a tales barreras.
Por ejemplo en el suministro a los animales de agentes farmacológicos y terapéuticos biológicamente activos y químicamente activos,. las barreras están impuestas por el organismo. Los ejemplos de barreras físicas son la piel y diferentes membranas de órganos que deben ser atravesadas antes de alcanzar un objetivo. Las barreras químicas incluyen, pero no se limitan a, variaciones de pH, bicapas lipídicas, y enzimas de degradación.
Estas barreras son particularmente significativas en el diseño de sistemas orales de suministro. El suministro oral de muchos agentes biológica o químicamente activos sería la ruta de escogencia para administración a los animales si no fuera por barreras biológicas, químicas y físicas tales coma la variación del pH en el tracto gastcoiutestinai (GI), enzimas digestivas poderosas y membranas gastrointestinales impermeables a un agente activo. Entre los numerosos agentes que no están típicamente sujetos a administración oral se encuentran los péptidos biológica o químicamente activos, tal como la calcitonina y la insulina; los polisacáridos, y en particular los mucopolisacáridos incluyen, pero no se limitan a, heparina; heparinoides; antibióticos; y otras sustancias orgánicas. Estos agentes se toman rápidamente inefectivos o son destruidos en el tracto gastrointestinal por causa de hidrólisis ácida, enzimas, o similares.
Los primeros métodos para administración oral de agentes farmacológicos vulnerables contaban con la administración conjunta de adyuvantes (por ejemplo, resorcinoles y tensoactivos no iónicos tales como el polioxietilén oleil éter y el n-hexadecilpolietilén éter) para incrementar artificialmente la permeabilidad de las paredes intestinales, así como la administración conjunta de inhibidores enzimáticos (por ejemplo, inhibidores pancreáticos de tripsina, diisoprópilfluorofosfato (DFF) y trasilol) para inhibir la degradación enzimática.
También han sido descritos liposomas como sistemas para el suministro de droga para insulina y heparina. Ver, por ejemplo, la patente estadounidense No. 4.239.754; Patel y colaboradores (1976), FEBS Letters, Vol. 62, pg. 60; y Hashimoto y colaboradores (1979), Endocrinology, Japón, Vol.. 26, pg. 337.
Sin embargo, se evita el amplio espectro de uso de tales sistemas de suministro de droga debido a que: (1) los sistemas requieren de cantidades tóxicas de adyuvantes o inhibidores; (2) las cargas adecuadas de bajo peso molecular, esto es de agentes activos, no están disponibles; (3) los sistemas exhiben pobre estabilidad y una vida útil inadecuada; (4) los sistemas son de difícil fabricación; (5) los sistemas fallan en proteger al agente activo (carga); (6) los sistemas afectan en forma adversa al agente activo; o (7) los sistemas fallan en permitir o en promover la absorción del agente activo.
Más recientemente, se han utilizado microesferas de polímeros artificiales de aminoácidos mezclados (proteinoides) para suministrar productos farmacéuticos. Por ejemplo, la patente estadounidense No. 4.925.673 describe microesferas portadoras proteinoides que contienen droga así como métodos para su preparación y uso. Estas microesferas proteinoides son útiles para el suministro de una cantidad de agentes activos.
Aún existe la necesidad en el arte por sistemas simples y económicos de suministro que se preparan fácilmente y que pueden suministrar un amplio rango de agentes activos.
Resumen de la invención
Se proveen compuestos y las composiciones que son útiles en el suministro de agentes activos. Estas composiciones incluyen al menos un agente activo, preferiblemente un agente biológica o químicamente activo, y al menos uno de los siguientes compuestos o sales de los mismos, especialmente un compuesto que tiene la siguiente estructura:
1
La presente invención provee modalidades como las identificadas más abajo y como las reivindicadas en las reivindicaciones 1 a 15. Los siguientes compuestos son. compuestos ilustrativos que ayudan a entender la práctica pie la presente invención. Únicamente el compuesto 109 descrito anteriormente es un compuesto de acuerdo con la presente invención como se define en las reivindicaciones 1 a 15.
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Las composiciones que contienen al compuesto portador de la presente invención discutido anteriormente y a los agentes activos, son efectivos en el suministro de agentes activos para sistemas biológicos seleccionados.
Descripción detallada de la invención
Las composiciones específicas de la presente invención incluyen un agente activo y un portador. Estas composiciones pueden ser utilizadas para suministrar diferentes agentes activos a través de diferentes barreras biológicas, químicas, y físicas y son particularmente adecuadas para el suministro de agentes activos que son sometidos a degradación ambiental. Las composiciones que son objeto de la invención son particularmente útiles para el suministro o administración de agentes biológica o químicamente activos para cualquiera de los animal tale como las aves incluyendo, pero sin limitarse a, gallinas; mamíferos, tal como los primates y particularmente humanos; e insectos.
Otras ventajas de la presente invención incluyen el uso de materias primas económicas de fácil preparación. Las composiciones y los métodos de formulación de la presente invención son rentables, simples de llevar a cabo, y susceptibles de ser llevadas a escala industrial para producción comercial.
La administración subcutánea, sublingual e intranasal conjunta de un agente activo, tal como, por ejemplo, hormona recombinante de crecimiento humano (rhGH); calcitonina de salmón; heparina, incluyendo, pero sin limitarse a, heparina de bajo peso molecular; hormona paratiroidea; y compuestos en composiciones como se describe aquí resultan en una mayor biodisponibilidad del agente activo comparado con la administración del agente activo solo.
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Agentes Activos
Los agentes activos adecuados para ser usados en la presente invención incluyen agentes biológica y químicamente activos, agentes químicamente activos, incluyendo, pero sin limitarse a, fragancias, así como otros agentes activos tales como, por ejemplo, cosméticos.
Los agente biológica o químicamente activos incluyen, pero sin limitarse a, pesticidas, agentes farmacológicos, y agentes terapéuticos. Por ejemplo, los agentes biológica y químicamente activos adecuados para el uso en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, péptidos, y particularmente péptidos pequeños; hormonas, y particularmente hormonas que por si mismas no pasan o solamente lo hace una fracción de la dosis administrada, a través de la mucosa gastrointestinal y/o son susceptibles a escisión química por ácidos y enzimas en el tracto gastrointestinal; polisacáridos, y particularmente mezclas de mucopolisacáridos, carbohidratos, lípidos, o cualquier combinación de los mismos. Ejemplos adicionales incluyen, pero no se limitan a, hormonas de crecimiento humano; hormonas de crecimiento bovino; hormonas de liberación del crecimiento; interferones; interleuquina-1; insulina; heparina, y particularmente heparina de bajo peso molecular; calcitonina; eritropoyetina; factor naturético atrial; antígenos; anticuerpos monoclonales; somatostatina; adrenocorticotropina, hormona que libera gonadotropina; oxitocina; vasopresina; cromolín sódico (cromoglicato sódico o disódico): vancomicina: desferrioxamina (DFO); hormona paratiroidea antimicrobiana, incluyendo, pero sin limitarse a agentes fungicidas: o cualquier combinación de los mismos.
Las propiedades de los compuestos 1-193 se enlistan en la Tabla 1, a continuación.
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
45 
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El compuesto portador de la presente invención puede ser utilizado para suministrar agentes activos incluyendo, pero sin limitarse a, agentes biológica y químicamente activos tales como por ejemplo, agentes farmacológicos y terapéuticos.
Se pueden utilizar también sales tales como, por ejemplo, una sal de sodio del compuesto portador. El compuesto de la presente invención se puede preparar fácilmente a partir de aminoácidos por medio de métodos conocidos por aquellos capacitados en el arte, con base en la presente divulgación y los métodos descritos en las solicitudes estadounidenses de patente con seriales Nos. 60/017.902, presentada el 29 de marzo de 1996; 08/414.654, presentada el 31 de marzo de 1995; 08/335.148, presentada el 25 de octubre de 1994; y 60/003.111, presentada el 1 de septiembre de 1995.
Por ejemplo, se puede preparar el compuesto por medio de la reacción del ácido solo con el agente apropiado que reacciona con la fracción amino libre presente en los aminoácidos para formar amidas. Se pueden utilizar grupos protectores para evitar reacciones secundarias no deseadas como lo saben aquellos capacitados en el arte.
El compuesto portador se puede purificar por medio de recristalización o por medio de fraccionamiento sobre soportes sólidos en columna. Los sistemas de solventes adecuados para recristalización incluyen acetonitrilo, metanol y tetrahidrofiurano. El fraccionamiento se puede llevar a cabo sobre soportes sólidos adecuados en columna tales como alúmina, utilizando mezclas de metanol/n-propanol como fase móvil; soportes de fase reversa en columna utilizando mezclas de ácido trifluoroacético/acetonitrilo como fase móvil; y cromatografia de intercambio iónico utilizando agua como fase móvil. Cuando se lleva a cabo cromatografia de intercambio aniónico, se emplea preferiblemente posteriormente un gradiente de cloruro de sodio 0-500 mM.
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Sistemas de Suministro
Las composiciones de la presente invención pueden incluir uno o más agentes activos.
En una modalidad, el compuesto o las sales del compuesto 109 se pueden utilizar directamente como portadoras de suministro simplemente mezclando el compuesto o la sal, con el agente activo antes de la administración.
Las mezclas para administración se preparan mezclando una solución acuosa del portador con una solución acuosa del ingrediente activo, justo antes de la administración. Alternativamente, el portador y el ingrediente biológica o químicamente activo se puede mezclar durante el proceso de elaboración. Las soluciones pueden contener opcionalmente aditivos tales como las sales amortiguadoras de fosfato, ácido cítrico, ácido acético, gelatina, y goma de
acacia.
Se pueden incorporar aditivos de estabilización en la solución portadora. Con algunas drogas, la presencia de tales aditivos promueve la estabilidad y la dispersabilidad del agente en la solución.
Los aditivos de estabilización se pueden emplear en una concentración en el rango entre aproximadamente 0,1 y 5% (p/v), preferiblemente aproximadamente 0,5% (p/v). Los ejemplos adecuados, pero no limitantes, de aditivos de estabilización incluyen goma de acacia, gelatina, metil celulosa, polietilén glicol, ácidos carboxílicos y sales de los mismos, y polilisina. Los aditivos de estabilización preferidos son la goma de acacia, gelatina y metil
celulosa.
La cantidad de agente activo es una cantidad efectiva para lograr el propósito del agente activo particular. La cantidad en la composición es típicamente una cantidad farmacológica, biológica, terapéutica o químicamente efectiva. Sin embargo, la cantidad puede ser menor a una cantidad farmacológica, biológica, terapéutica o químicamente efectiva cuando se utiliza la composición en una forma de dosificación unitaria, tal como una cápsula, una tableta o un líquido, debido a que la forma de dosificación unitaria puede contener una multiplicidad de composiciones portadoras/biológica o químicamente activas del agente o puede contener una cantidad farmacológica, biológica, terapéutica o químicamente efectiva dividida. Las cantidades efectivas totales se pueden administrar entonces en unidades acumulativas que contienen, en total, cantidades farmacológica, biológica, terapéutica o químicamente efectivas del agente biológica o farmacológicamente activo.
La cantidad total del agente activo, y particularmente del agente biológica o químicamente activo, que va a ser utilizado pude ser determinada por aquellos capacitados en el arte. Sin embargo, sorprendentemente se ha encontrado que con algunos agentes biológica o químicamente activos, el uso de los portadores actualmente divulgados provee un suministro extremadamente suficiente, particularmente en sistemas como el oral, intranasal, sublingual, intraduodenal, rectal, vaginal, bucal, oftálmico, o subcutáneo así como sistemas para atravesar la barrera hematoencefálica. Por lo tanto, se pueden administrar cantidades menores del agente biológica o químicamente activo que aquellas utilizadas en las formas unitarias previas de dosificación o sistemas de suministro al individuo, mientras que se lograr aún los mismos niveles en sangre y efectos terapéuticos.
La cantidad de portador en la presente composición es una cantidad de suministro efectiva y se puede determinar para cualquier portador particular o agente biológica o químicamente activo por medio de métodos conocidos por aquellos conocidos en el arte.
Las formas unitarias de dosificación pueden incluir también a cualquiera de los excipientes; diluyentes; desintegrante; lubricante; plastificante; colorantes; y vehículos de dosificación, incluyendo, pero sin limitarse a, agua, 1,2-propanodiol, etanol, aceite de oliva, o cualquier combinación de los mismos.
La administración de las presentes composiciones o formas de dosificación unitaria es preferiblemente por vía oral o por inyección intraduodenal.
Las composiciones para el suministro de la presente invención pueden incluir también uno o más inhibidores enzimáticos. Tales inhibidores enzimáticos incluyen, pero no se limitan a, compuestos tales como la actinonina o epiactinonina y los derivados de las mismas. Estas composiciones tienen las siguientes fórmulas:
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Los derivados de estos compuestos se divulgan en la patente estadounidense No. 5.206.384. Los derivados de actinonina tienen la fórmula:
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donde R^{5} es sulfoximetilo o carboxilo o un grupo carboxi sustituido seleccionado entre los grupos carboxamida, hidroxiaminocarbonilo y alcoxicarbonilo; y R^{6} es un grupo hidroxilo, alcoxi, hidroxiamino o sulfoxiamino. Otros inhibidores enzimáticos incluyen, pero no se limitan a, aprotinina (Trasylol) y al inhibidor de Bowman-Birk.
El compuesto y las composiciones objeto de la invención son útiles para la administración de agente biológica o químicamente activos a cualquiera de los animales tales como aves; mamíferos, tales como primates y particularmente humanos; e insectos. El sistema es particularmente conveniente para el suministro de agentes química o biológicamente activos que de otra manera serían destruidos o se volverían menos efectivos por las condiciones encontradas por el agente activo en su zona objetivo (esto es, el área en la cual se va a liberar el agente activo de la composición para suministro) y dentro del organismo del animal para el cual se administran ellos. Particularmente el compuesto y las composiciones de la presente invención son útiles en la administración por vía oral de los agentes activos, especialmente aquellos que no pueden ser suministrados ordinariamente por vía oral.
Descripción de las modalidades preferidas
Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin ninguna limitación. Todas las partes se dan en peso a menos que se indique otra cosa. Los ejemplos con portadores sencillos diferentes del portador 109 de la presente invención se suministran únicamente como ejemplos ilustrativos.
Ejemplo 1 Preparación del Portador
Preparación General de los Portadores. Se utilizaron los siguientes procedimientos para preparar los compuestos descritos aquí. Muchos de los compuestos fueron preparados por reacción del aminoácido apropiado con el cloruro ácido adecuado. La preparación del compuesto 79 se presenta como un ejemplo representativo de los compuestos preparados de esta forma.
Preparación del Compuesto 79. Método A. Se cargó un balón fondo redondo de 1 L acondicionado con un agitador magnético con el ácido 3-(4-aminofenil)propiónico (46,3 g, 0,28 moles, 1,17 equivalentes) e hidróxido de sodio acuoso 2 M (300 mL). Se añadió en porciones cloruro de 2,3-dimetoxibenzoilo (48,0 g, 0,24 moles, 1,00 equivalentes) durante 1 hora a la solución agitada. Después de la adición, se agitó la reacción durante 2,5 h a temperatura ambiente, y se mantuvo el pH de la solución aproximadamente en 10 por medio de la adición de hidróxido de sodio 10 M. Se aciduló entonces la solución con ácido clorhídrico 1 M (3 x 100 mL), agua (100 mL), y se secó al aire. Se redisolvió en acetona en ebullición (aproximadamente 500 mL), se decoloró con carbón activado (3 g), y se filtró. Se añadió agua (1,5 L) al filtrado para inducir la formación de un aceite de color marrón. El aceite de color marrón solidificó con agitación a temperatura ambiente durante 10 min. Se recolectó el sólido crudo por medio de filtración y se recristalizó a partir de una mezcla de metanol en agua al 70% (v/v) para producir un compuesto 79 como un sólido de color canela (39,5 g, 50%).
Los compuestos 1, 5, 30, 31, 33, 36, 53-66, 68, 69, 71-74, 78, 80-88, 95, 97-99, 102, 108-110, 112-115, 119, 121-126, 136, 137, 139, 141, 144, 146, 147, 151, 152, 155-158, 160, 161, 163, 165, 166, 170, 172-174, 176, 177, 184-186, 188, 189, 191 y 192 también fueron preparados por medio de este proceso.
Preparación del Compuesto 79. Método B. Se acondicionó un balón de fondo redondo de tres bocas de 2 L con un agitador magnético y dos embudos adicionales bajo una atmósfera de argón. Se añadió al balón una suspensión del ácido 3-(4-aminofenil)propiónico (46,3 g, 0,28 moles, 1,17 equivalentes) en acetato de etilo (700 mL). Se cargó una solución de cloruro de 2,3-dimetoxibenzoilo (48,0 g, 0,24 moles, 1,00 equivalentes) en acetato de etilo (250 mL) en uno de los embudos para adición, en adiciones gota a gota durante 1 h. Se cargó posteriormente trietilamina (28,29 g, 0,28 moles, 1,00 equivalentes) a través del segundo embudo añadiendo gota a gota durante 15 min. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 3 h, y se evaporó el solvente al vacío para producir un aceite residual de color marrón. Se añadió agua (600 mL) al residuo seguido por hidróxido de sodio (2 M, 500 mL), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se aciduló la solución de color marrón resultante con ácido clorhídrico 2 M (aproximadamente 1 L). Después de enfriar la mezcla en un baño de hielo durante 1 h, se formó un sólido de color amarillo y se lo recolectó por medio de filtración. Se lavó el sólido con agua (3 x 1,5 L) y se recristalizó a partir de una mezcla al 50% de etanol en agua (v/v) para producir un compuesto 79 como un sólido de color canela (59.2 g, 68%).
Se prepararon también los compuestos 18, 32, 37. 41, 168, 175 y 183 por medio de este proceso.
Preparación de Compuesto 79. Método C. Se cargó un balón de fondo redondo de 2 L equipado con un agitador magnético y un condensador de reflujo con una suspensión del ácido 3-(4-aminofenil)propiónico (46,3 g, 0,28 moles. 1,17 equivalentes) en diclorometano (560 mL). Se añadió clorotrimetilsilano (62,36 g, 0,57 moles, 2,05 equivalentes) en una porción. y se calentó la mezcla a reflujo durante 1 h bajo atmósfera de argón. Se le permitió a la reacción enfriarse hasta temperatura ambiente y se la colocó en un baño de hielo (temperatura interna <10ºC). Se colocó nuevamente el condensador de reflujo con un embudo adicional que contenía trietilamina (42,50 g. 0,42 moles, 1,50 equivalentes). Se añadió gota a gota la trietilamina durante 15 min, y el sólido de color amarillo que se había formado durante la adición. Se reemplazó el embudo por otro embudo para adición que contenía una solución de cloruro de 2,3-dimetoxibenzoilo (48,0 g, 0,24 moles, 1,00 equivalentes) en diclorometano (100 mL). Se añadió gota a gota la solución durante 30 min. Se agitó la reacción en el baño de hielo durante otros 30 min y a temperatura ambiente durante 1 h. Se evaporó el diclorometano al vacío para producir un aceite de color marrón. Se enfrió el aceite de color marrón en un baño de hielo y se añadió una solución de hidróxido de sodio 2 M enfriada en hielo (700 mL). Se removió el baño de hielo, y se agitó la reacción durante 2 h hasta producir una solución clara de color marrón. Se aciduló la solución con ácido sulfúrico 2 M (400 mL) y se almacenó aproximadamente a 5ºC durante 1 hora. Se formó un sólido de color amarillo y se lo recogió por medio de filtración. Se lavó el sólido con agua (3 x 100 mL) y se lo recristalizó a partir de etanol en agua al 50% (v/v) para producir el compuesto 79 como agujas de color canela (64,7 g, 82%).
También se prepararon los compuestos 2-4, 6-17, 19-29, 34, 38-40, 42-48, 50-52, 67, 70, 75-77, 89-94, 96, 100, 101, 107, 111, 116-118, 127-132, 134, 135, 193, 142, 143, 148, 149, 159, 162, 164, 169, 178-182, 187, y 190 por medio de este proceso.
Preparación del Compuesto 35. Se enfrió una solución de cloruro de O-acetilsaliciloilo (24,68 g, 124 mmol, 1 equivalente) en tetrahidrofurano (300 mL) en un baño de hielo. Se añadió gota a gota trietilamina (25 g, 2,2 equivalentes) a través de un embudo adicional. Se disolvió clorhidrato de metil-9-aminononaoato en DMF (190 mL, calentando ligeramente para disolver), cargado a través de un embudo de adición y añadido gota a gota a la mezcla anterior. Se agitó la reacción en el baño de hielo durante 20 min y a temperatura ambiente durante 2 h. La evaporación del THF a presión reducida produjo una solución de color rosa de DMF. Se enfrió la solución de color rosa en un baño de hielo, y se añadió hidróxido de sodio acuoso 2 M (300 mL). Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 12 h, se aciduló la mezcla con ácido clorhídrico 2 M (500 mL). Se enfrió la solución en un baño de hielo, y se formó un sólido. Se recolectó el sólido por medio de filtración y se lo recristalizó a partir de etanol en agua al 50% para producir el compuesto 35 (32 g, 87%) como un sólido completamente blanco.
Preparación del Compuesto 49. Se coloca 1-(2-hidroxifenil)-3-(4-metilbenzoato)-1,3-propano diona (3,00 g,
0,0101 mmol) en un balón de fondo redondo de 100 mL que tiene acoplado un sistema de purga con argón, una barra de agitación magnética y un condensador enfriado con agua. Se añadieron ácido acético glacial (20 mL) y ácido sulfúrico concentrado (5 mL), y se inició el calentamiento de la mezcla. Se le permitió a la mezcla de reacción calentarse a reflujo durante 6 h antes de suspender el calentamiento. Se le permitió a la mezcla de reacción enfriarse hasta temperatura ambiente, y luego se la vertió en 100 mL de agua/hielo. Se agitó aproximadamente durante ½ h antes de filtrar la mezcla, y se aisló un sólido de color marrón. Se recristalizó el sólido de color marrón dos veces a partir de ácido acético, produciendo un compuesto 49 como un sólido de color canela (1,44 g. 53,8%).
Preparación del Compuesto 167. Se disolvió 2-cumaranona (4,21 g. 0,0314 mol), con agitación, en acetonitrilo (75 ml) en un balón fondo redondo de 250 m1 equipado con una barra de agitación magnética, purga de argón y condensador de agua fría. Se añadieron trietilamina (3,18 g, 0.0314 mol) y ácido 8-aminocaprílico (5,00 g. 0,0314 mol), y se formó una suspensión de color canela. Se inició el calentamiento y se dejó la mezcla de reacción durante la noche a reflujo. Después de calentar durante la noche, la cromatografla en capa delgada de la mezcla de reacción (50% acetato de etilo/50% hexano) indicó que la reacción se había completado. Se suspendió el calentamiento, se le permitió a la mezcla de reacción enfriarse hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se recogió el residuo resultante en cloruro de metileno, y se lo lavó con dos porciones de 100 ml de una solución de ácido clorhídrico 1 N. Se secó la capa de cloruro de metileno con sulfato de sodio y se la concentró al vacío. Se le permitió al sólido color canela resultante secarse al vacío durante la noche, produciendo el compuesto 167 como un sólido de color canela (8,35 g, 70,4%).
Preparación del Compuesto 171. Se disolvió 1,4-benzodioxan-2-ona (3,93 g, 0,0262 mol), con agitación, en acetonitrilo (70 ml) en un balón fondo redondo de 250 ml equipado con una barra de agitación magnética, purga de argón y condensador de agua fría. Se añadieron trietilamina (2,64 g, 0,0262 mol) y ácido 8-aminocaprílico (5,00 g, 0,0262 mol), y se formó una suspensión de color canela. Se inició el calentamiento y se dejó la mezcla de reacción aproximadamente durante 3 horas a reflujo. En ese momento, la cromatografia en capa delgada de la mezcla de reacción (50% acetato de etilo/50% hexano) indicó que la reacción se había completado. Se suspendió el calentamiento, y se le permitió a la mezcla de reacción enfriarse hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se recogió el residuo resultante en cloruro de metileno, y se lo lavó con una porción de 100 m1 de una solución de ácido clorhídrico 1 N. En ese momento se notó que se precipitó un sólido de color canela y se lo aisló por medio de filtración. Se lavó el sólido de color canela con una porción adicional de 100 ml de agua. Se le permitió al sólido color canela resultante secarse al vacío durante la noche, produciendo el compuesto 171 como un sólido de color canela (7,73 g, 95,6%).
Preparación del Compuesto 120. Se vertió gota a gota una solución de 3,00 g (18,3 mmol) de 2-nitrofenilisocianato y 5 mL de tetrahidrofurano durante 10 min en una solución enfriada en baño de hielo de 2,08 (13,1 mmol) de ácido 8-aminocaprílico, 1,40 mL de NaOH 10 N y 40 mL de agua. Se agitó la mezcla de reacción 30 min adicionales, se calentó a 25ºC y se la trató con una solución de HCl al 3% hasta un pH de 5. Se filtró el precipitado de color amarillo y se lo enjuagó con 100 ml de agua. Se recristalizó el sólido de color amarillo en 2-propanol y agua para producir 3,7 g del compuesto 120 como cristales de color amarillo pálido.
Los compuestos 104-106 también fueron preparados por medio de este procedimiento.
Preparación del Compuesto 133. Se calentó una suspensión de 2,40 g (16,3 mmol) y 2,80 g (15,6 mmol) del ácido 4-(4-aminofenil)butírico en 20 mL de propilén glicol, 2,40 mL (1,74 g, 17,3 mmol) de trietilamina y 10 mg (0,08 mmol) de dimetilaminopiridina a 140ºC. La mezcla se tomó en una solución clara después de 5 min a 140ºC. Después de agitar durante 330 min, se enfrió la mezcla de reacción a 25ºC y se diluyó con 20 mL de agua. Se filtró la ftalimida sólida que se había formado. Se aciduló el filtrado con una solución de HCl al 3%. Se filtró el sólido resultante y se lo recristalizó a partir de 2-propanol y agua para producir 0,62 g del compuesto 133 como un sólido de color canela.
Preparación del Compuesto 138. Se calentó a reflujo una solución de 1,73 g (12,9 mmol) de dialdehído ftálico, 2,04 g del ácido 8-aminocaprílico y 20 mL de ácido acético, durante 10 min. Se enfrió la mezcla de reacción a 40ºC, se diluyó con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 20 mL). Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. Se disolvió el residuo en éter y se extrajo con NaOH 2 N. Se separaron las capas. Se aciduló la capa acuosa con HCl al 3% y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. Sé recristalizó el residuo de color amarillo a partir de acetonitrilo y agua para producir 1,25 g del compuesto 138 como un sólido de color amarillo.
Preparación del Compuesto 140. Se calentó una mezcla de 1,40 g (9,48 mmol) de anhídrido ftálico y 1,51 g (9,48 mmol) del ácido 8-aminocaprílico a 150ºC durante 5 min. Después de enfriar se obtuvieron 2,61 g del compuesto 140 sólido.
También se preparó el compuesto 150 por medio de este procedimiento.
Preparación del Compuesto 145. Se trató una suspensión de 2,11 g (10,1 mmol) del ácido etil carbamoilantranílico y 5 mL de CH_{2}Cl_{2} con 2,20 mL de cloruro de oxalilo. Después de agitar durante 1 hora se removieron los volátiles. En ese mismo momento, se trató una suspensión de 1,60 g (10,1 mmol) del ácido 8-aminocaprílico y 15 mL de CH_{2}Cl_{2} con 2,60 mL (2,23 g, 20,5 mmol) de TMSCI. Se calentó esta mezcla a reflujo durante 90 min, se la enfrió en baño de hielo y se la trató con 4,30 mL (3,12 g, 30,9 mmol) de trietilamina. Cinco minutos después, se añadió una suspensión del residuo de la reacción del cloruro de oxalilo en 20 mL de CH_{2}Cl_{2}. Se calentó la mezcla de reacción a 25ºC y se agitó durante la noche. Después de acidulación de la mezcla con HCl al 3%, se formó u sólido de color blanco. Se filtró el sólido y se recristalizó a partir de EtOH y agua para producir 1,88 g del compuesto 145. El compuesto 153 fue preparado también por medio de este procedimiento.
Preparación del Compuesto 154. Se calentó a reflujo durante 12 h una suspensión de 4,02 g (25,6 mmol) del ácido trans-4-aminometilciclohexanocarboxílico, 4,18 g (25,6 mmol) de anhídrido isatóico, 20 mL de CH_{2}Cl_{2}, 20 mL de dioxano, y 4 mL de agua. Se enfrió la solución a 25ºC y se extrajo con éter (4 x 20 mL). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. Se recristalizó el sólido resultante a partir de EtOH y agua para producir 4,95 g del compuesto 154.
El compuesto 103 está disponible con Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI.
Ejemplo 2 Soluciones para Dosificación de la Hormona Paratiroidea
Se prepararon composiciones para dosificación intracolónica ("IC") que contenían 100 mg/kg del portador y 25 \mug/kg de la hormona paratiroidea en propilén glicol acuoso al 25% o una solución para dosificación por medio de alimentación oral forzada ("PO") que contenía 400 mg/kg del portador y 100 \mug/kg de hormona paratiroidea en agua, con los portadores 9, 33, 35, 77, 79, 109, 110, 123, 136, 141 y 169. Las soluciones para dosificación se designan como P-número del portador-DS.
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Ejemplo Comparativo 2A
Soluciones para Dosificación de la Hormona Paratiroidea
Se preparó una composición para dosificación intracolónica que contenía 100 mg/kg de un portador que tiene la fórmula
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49 
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y 25 \mug/kg de hormona paratiroidea en propilén glicol acuoso al 25%. La solución de dosificación se identificó como P-9A-DS.
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Ejemplo 3 Suministro In vivo de la Hormona Paratiroidea
Se mantuvieron en ayunas durante 24 horas ratas macho Sprague-Dawley con un peso entre 200-250 g y se les administró ketamina (44 mg/kg) y cloropromazina (1,5 mg/kg) 15 minuto antes de la dosificación. Se les administró a las ratas una de das soluciones de dosificación P-9-DS, P-33-DS, P-35-DS, P-77-DS, P-79-DS, y P-141-DS por medio de alimentación oral forzada ("PO") o instilación intracolónica ("IC"). Se recolectaron muestras de sangre en forma serial de la arteria de la cola para la determinación en el suero de la concentración de la hormona paratiroidea. Se cuantificaron las concentraciones de la hormona paratiroidea en suero por medio de un análisis de inmunoprecisión en un huésped de la hormona paratiroidea.
Los resultados se ilustran en la Tabla 2, más abajo.
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Ejemplo Comparativo 3A
Suministro In vivo de la Hormona Paratiroidea
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 3 sustituyendo la solución de dosificación P-9A-DS por la solución de dosificación P-9-DS. Los resultados se ilustran en la Tabla 2, más abajo.
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Ejemplo Comparativo 3B
Suministro In vivo de la Hormona Paratiroidea
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 3 con una solución de dosificación (con una dosis de 25 \mug/kg de hormona paratiroidea (intracolónica) ó 100 \mug/kg de hormona paratiroidea (oral)), P-OA-DS, que omitió el portador.
Los resultados se ilustran en la Tabla 2, a continuación.
50 
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Ejemplo 4 Soluciones para Dosificación de la Hormona de Crecimiento Humano Recombinante
Se prepararon composiciones de dosificación intracolónica que contienen 25 mg/kg de portador y 1 mg/kg de rHGH en amortiguador de fosfato o soluciones de dosificación de alimentación oral forzada que contienen mg/kg de portador y 3 mg/kg de rHGH en amortiguador de fosfato con los portadores 9, 35, 36, 47, 62, 64, 66, 77, 79, 90, 94, 107, 109, 136 y 141.
Las soluciones de dosificación se designan como R-número del portador-DS.
Ejemplo Comparativo 4A
Soluciones para Dosificación de la Hormona de Crecimiento Humano Recombinante
Se preparó una solución para dosificación intracolónica de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, sustituyendo un portador que tiene la fórmula
51
por el portador. Esta solución de dosificación se designa como R-35A-DS.
Ejemplo Comparativo 4B
Soluciones para Dosificación de la Hormona de Crecimiento Humano Recombinante
Se preparó una solución para dosificación intracolónica de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, sustituyendo un portador que tiene la fórmula
52
por el portador. Esta solución de dosificación se designa como R-35B-DS.
Ejemplo Comparativo 4C
Soluciones para Dosificación de la Hormona de Crecimiento Humano Recombinante
Se preparó una solución para dosificación intracolónica de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, sustituyendo un portador que tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
53 
\vskip1.000000\baselineskip
por el portador. Esta solución de dosificación se designa como R-9A-DS.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 Suministro In vivo de la Hormona de Crecimiento Humano Recombinante
Se mantuvieron en ayunas durante 24 horas ratas macho Sprague-Dawley con un peso entre 200-250 g y se les administró ketamina (44 mg/kg) y cloropromazina (1,5 mg/kg) 15 minuto antes de la dosificación. Se les administró a las ratas una de das soluciones de dosificación del Ejemplo 3 ya sea por medio de instilación intracolónica o de alimentación oral forzada. Se recolectaron las muestras de sangre en forma serial a partir de la arteria de la cola para la determinación de las concentraciones en suero de rHGH. Se cuantificaron las concentraciones en suero de rHGH por medio de un kit para la prueba del inmunoensayo de rHGH.
Los resultados se ilustran en la Tabla 3, más abajo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 5A
Suministro In vivo de la Hormona de Crecimiento Humano Recombinante
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 5, sustituyendo las soluciones para dosificación de los Ejemplos Comparativos 3A-3C por las soluciones de dosificación.
Los resultados se ilustran en la Tabla 3, más abajo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 5B
Suministro In vivo de la Hormona de Crecimiento Humano Recombinante
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 5, con soluciones para dosificación del agente activo (con una dosis de 1 mg de rHGH/kg (intracolónica) ó 3 mg de rHGH/kg (oral) y sin portador. Estas soluciones de dosificación se designan como R-ØD-DS y R-ØE-DS, respectivamente. Los resultados se ilustran en la Tabla 3, a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
54 
\newpage
(Continuación)
55 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 Suministro In Vivo de Interferón
Se preparó una composición para dosificación intracolónica que contenía 50 mg/kg del portador 9 y 250 \mug/kg de interferón en propilén glicol al 50%. Se les administró a las ratas la composición para dosificación por medio de instilación intracolónica. Se evaluó el suministro por medio del uso de un ensayo de ELISA para interferón humano de Biosource, Inc. El pico promedio de la concentración de interferón en suero era de 2611 \pm 695.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 6A
Suministro In Vivo de Interferón
Se les administró a las ratas, en forma oral y por instilación intracolónica, soluciones para dosificación de 1 mg/kg de interferón y sin portador. Se evaluó el suministro de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6. El pico promedio de la concentración de interferón en suero era de 1951 \pm 1857 (PO) y de 79 \pm 100 (IC)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 Soluciones para Dosificación de Heparina
Se prepararon composiciones para dosificación intracolónica que contenían 50 mg/kg de portador y 25 mg/kg de heparina en propilén glicol acuoso al 25% o soluciones para dosificación por medio de alimentación oral forzada que contenían 300 mg/kg del portador y 100 \mug/kg de heparina en propilén glicol acuoso al 25%, con los portadores 9, 35, 47, 50, 58, 62, 64, 67, 76, 96, 102, 109. 110, 111, 117, 122, 123, 139, 141, 144 y 169. Las soluciones para dosificación se designan como H- número del portador-DS.
\newpage
Ejemplo Comparativo 7A
Soluciones para Dosificación de Heparina
Se prepararon composiciones para dosificación intracolónicas de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 7, sustituyendo los siguientes portadores por el portador
56
57
Estas soluciones para dosificación se designan como H-35A-DS, H-35B-DS, y H109A-DS, respectivamente.
Ejemplo 8 Evaluación In Vivo de la Heparina en Ratas
Se administraron las soluciones para dosificación del Ejemplo 7 a ratas en ayunas ya sea por medio de instilación intracolónica o de alimentación oral forzada.
Se recolectaron muestras de sangre por medio de punción cardíaca seguido por la administración de ketamina (44 mg/kg). Se determinó la actividad de la heparina por medio de la utilización del tiempo de tromboplastina parcialmente activada (APTT) de acuerdo con el método de Henry, J.B., Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods; Philadelphia, PA; W.B. Saunders (1979).
Los resultados se ilustran en la Tabla 4, más abajo.
Ejemplo Comparativo 8A
Evaluación In Vivo de la Heparina en Ratas
Se administraron las soluciones para dosificación del Ejemplo Comparativo 7A a ratas en ayunas por medio de instilación intracolónica. Se recolectaron muestras de sangre y se determinó la actividad de la heparina por medio del método del Ejemplo 8.
Los resultados se ilustran en la Tabla 4, más abajo.
Ejemplo Comparativo 8B
Evaluación In Vivo de la Heparina en Ratas
Se administraron una solución para dosificación intracolónica de 25 mg/kg de heparina y una solución para dosificación por administración oral forzada de 100 mg/kg de heparina a ratas en ayunas. Estas soluciones para dosificación fueron denominadas H-ØA-DS y H-ØB-DS, respectivamente.
Se recolectaron las muestras de sangre. y se determinó la actividad de la heparina por medio de los métodos del Ejemplo 8.
Los resultados se ilustran en la Tabla 4, a continuación.
58 
\vskip1.000000\baselineskip
Referencias citadas en la descripción
Este listado de referencias citado por el solicitante es únicamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento europeo de la patente. Aunque se ha tenido gran cuidado en la recopilación, no se pueden excluir los errores o las omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad en este sentido.
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Claims (15)

1. Una composición farmacéutica que comprende:
(A) al menos un agente activo; y
(B) un compuesto que tiene la fórmula
60
y/o una sal del mismo.
2. La composición farmacéutica como se define en la reivindicación 1, en donde dicho agente activo se selecciona del grupo que consiste de un agente biológicamente activo, un agente químicamente activo, o una combinación de los mismos.
3. La composición farmacéutica como se define en la reivindicación 2, en donde dicho agente biológicamente activo comprende al menos un péptido, un mucopolisacárido, un carbohidrato, o un lípido.
4. La composición farmacéutica como se define en la reivindicación 2, en donde dicho agente biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste de hormona de crecimiento humano, hormona de crecimiento bovino, hormona de liberación del crecimiento, un interferón, interleuquina-II, insulina, heparina, heparina de bajo peso molecular, calcitonina, eritropoyetina, factor naturético atrial, un antígeno, un anticuerpo monoclonal, somatostatina, adrenocorticotropina, hormona que libera gonadotropina, oxitocina, vasopresina, cromolín sódico, vancomicina, hormona paratiroidea, desferrioxamina (DFO), o cualquier combinación de los mismos.
5. La composición farmacéutica como se define en la reivindicación 4, en donde dicho agente biológicamente activo comprende un interferón, interleuquina-II, insulina, heparina, heparina de bajo peso molecular, calcitonina, oxitocina, vasopresina, vancomicina, DFO, hormona paratiroidea, o combinaciones de los mismos.
6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde al menos un agente activo es una hormona paratiroidea.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde al menos un agente activo es una hormona de crecimiento humano recombinante.
8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde al menos un agente activo es heparina.
9. Una forma de dosificación unitaria que comprende
(A)
la composición farmacéutica como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8; y
(B)
(a)
un excipiente,
(b)
un diluyente,
(c)
un desintegrante,
(d)
un lubricante,
(e)
un plastificante,
(f)
un colorante,
(g)
un vehículo de dosificación, o
(h)
cualquier combinación de los mismos.
10. La forma de dosificación unitaria como se define en la reivindicación 9, que comprende una tableta, una cápsula, o un líquido.
11. La forma de dosificación unitaria como se define en la reivindicación 9 ó 10. en donde dicho vehículo de dosificación se selecciona del grupo que consiste de agua, 1,2-propano diol, etanol, aceite de oliva, o cualquier combinación de los mismos.
12. La composición farmacéutica como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para ser administrada en forma oral, intranasal, sublingual, intraduodenal, subcutánea, rectal, vaginal, bucal y/o oftálmica.
13. El compuesto
61
o una sal del mismo.
14. Un método para preparar una composición farmacéutica, dicho método comprendiendo mezclar:
(A) al menos un agente activo;
(B) el compuesto como se define en la reivindicación 13; y
(C) opcionalmente, un vehículo de dosificación.
15. La composición farmacéutica como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 capaz de pasar un agente biológicamente activo a través de la barrera hematoencefálica de un animal.
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