MXPA02010651A - Moduladores de receptor activado de proliferador de peroxisoma-gamma. - Google Patents

Moduladores de receptor activado de proliferador de peroxisoma-gamma.

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MXPA02010651A
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Abstract

Se proporcionan moduladores de PPAR-y que se pueden utilizar aparentemente en remedios para osteoporosis involutiva, los cuales inhiben la diferenciacion acelerada de adipocitos y promueven la formacion de diferenciacion de osteoblastos a partir de celulas del tallo, o remedios para diabetes, los cuales estan libres de formacion excesiva de adipocitos, falla funcional del higado, lesion vascular, falla cardiaca, etc.; los compuestos estan representados por la formula general (I) (ver formula) o sales farmacologicamente aceptables de los mismos; en donde A representa fenilo, etc.; B representa afilo, etc.; X representa oxigeno; y n es 0 o 1.

Description

MODULADORES DE RECEPTOR ACTIVADO DE PROLIFERADOR DE PEROXISOMA-GAMMA CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividades moduladoras de PPAR ? y sus usos. Con más precisión, la presente invención se refiere a derivados de 2-cloro-5-nitiOfenilcarboxamida y sus sales farmacológicamente aceptables; a agentes preventivos o terapéuticos que contienen los compuestos para enfermedades tales como osteoporosis senil, osteoporosis post-menopáusica, osteoporosis por desuso, osteoporosis inducida por esteroides, fractura, osteogénesis imperfecta, raquitis, artrosis senil, obesidad, emaciación, diabetes mellitus de tipo I y tipo II, arteriosclerosis, trastorno de metabolismo de lípidos, pancreatitis, enfermedades autoinmunes, glucosa, trastornos del metabolismo, neuropatía diabética, complicaciones diabéticas, hiperuricemia, leucemia, trastornos funcionales en receptores relacionados con retinoides, disfunción del hígado, cánceres, inflamación, enfermedad de Basedow, enfermedades del corazón, enfermedad de Alzheimer, trastornos del comer, hipertensión y enfermedades renales.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El receptor activado de proliferador de peroxisoma (PPAR) es uno de los miembros de receptor nuclear. Se sabe que existen generalmente agonistas y antagonistas parciales, los cuales son denominados como un grupo de moduladores, además de agonistas y antagonistas en los receptores nucleares. Como ejemplos de moduladores en otros receptores nucleares, se conocen la raloxifena o tamoxifen, los cuales son agonistas o antagonistas parciales hacia receptores de estrógeno. Las curvas de dosis-respuesta esquemáticas de un agonista o antagonista parcial se presentan en la Figura 1. Como se muestra en la Figura 1 , el agonista parcial tiene un carácter para inducir activación transcripcional inferior cuando se compara con el agonista. Además, cuando un antagonista parcial está presente bajo la presencia de un agonista, este inhibe la activación transcripcional por el agonista. Sin embargo, el grado de inhibición es característicamente más bajo que aquel mostrado por el antagonista. Además, en general, el agonista parcial por lo general muestra carácter del antagonista parcial. En muchos casos, se desarrollan agonistas y antagonistas parciales bajo la espera de que puedan reducir efectos indeseables específicos en tejidos, los cuales son mostrados por agonistas o antagonistas e inducen efectos deseados específicos en tejidos, los cuales también son mostrados por agonistas o antagonistas.
Mientras tanto, varios derivados de tiazolidindiona reducen el nivel de azúcar en la sangre en modelos de animal de diabetes mellitus dependiente de no insulina (NIDDM), y se espera que sean agentes terapéuticos novedosos para NIDDM, los cuales tienen un efecto de liberación a partir de la resistencia a insulina. Investigaciones recientes han descubiertos que estos derivados de tiazolidindiona actúan como moduladores de PPAR-? activan PPAR-? específicamente [Lehmann y otros, Journal Biological Chemistry 270. 12953-12956, (1995)]. Ya que las acciones de activación de PPAR-? de estos derivados de tiazolidindiona se correlacionan bien con efectos de reducción de azúcar en la sangre en ratones con adiposis transmisible, PPAR-? se considera como una molécula objetivo de las acciones farmacológicas de los derivados de tiazolidindiona [Wilson y otros, Journal of Medicinal Chemistry, 39, 665-668, (1996)]. A partir de estos hallazgos, un compuesto que actúa específicamente como un modulador PPAR-? se cree que es muy efectivo como un agente para diabetes mellitus. Por otro lado, el nivel de sal en los huesos se reduce con el envejecimiento tanto en hombres como mujeres, y la osteoporosis es diagnosticada cuando el nivel de sal en los huesos se reduce a un nivel menor que cierto nivel (menor que 70% del nivel de sal en los huesos de adultos jóvenes). La osteoporosis principalmente se divide en dos grandes grupos, osteoporosis primaria sin enfermedades antecedentes, las cuales se deben osteoporosis, y osteoporosis secundaria en donde se encuentran claramente enfermedades antecedentes. La osteoporosis primaria incluye osteoporosis post-menopáusica en mujeres post-menopáusicas y osteoporosis senil en gente mayor. Estos dos tipos de osteoporosis son denominados como un grupo de osteoporasis retrógrada. Se ha reportado que el régimen de médula adiposa en el tejido de huesos de pacientes con osteoporosis retrógrada es mayor comparado con aquellos de gente saludable [Burkuhardt y otros, Bone 8:157-164 (1987)]; Meunier y otros, Clin. Ortyop. Re. Res. 80:147-154 (1971)]. Además, se observan cambios similares en pacientes con atrofia de los huesos debido a inmovilidad [Minaire y otros, Calcified Tissue International 36:338-340 (1984); Calcified Tissue International 17:57-73 (1974)]. Por otro lado, se considera que PPAR-? es un factor estrechamente relacionado con la diferenciación de adipocitos [Tontonoz y otros, Genes and Development, 8, 1224-1234, 1994; Tontonoz y otros, Cell, 79, 1147-1156, 1994]. De esta manera, los moduladores de PPAR-? que evitan que las células de la médula ósea se vuelvan adipocitos que son prometedores como agentes terapéuticos para osteoporosis retrógrada. Se han utilizados formulaciones activas de vitamina D, vitamina K, calcitonina, bisfosfonatos, etc., como agentes terapéuticos para osteoporosis retrógrada. Sin embargo, las acciones farmacológicas principales de estos agentes son acciones inhibidoras contra osteoclasis mejorada y no existen compuestos que se hayan encontrado para recuperar o facilitar la osteogénesis que se reducen con el envejecimiento. Los inventores de la presente invención consideraron que los moduladores de PPAR-?, los cuales inhiben diferenciación excesiva de adipocitos y facilitan la formación y diferenciación de osteoblastos diferenciando de células del tallo, pueden ser agentes terapéuticos para osteoporosis retrógrada o agentes terapéuticos para diabetes mellitus sin acciones características tales como adipogénesis excesiva, disfunción del hígado, trastornos vasculares, enfermedades del corazón, etc. Como resultado de varios estudios, encontraron que ciertos compuestos tienen actividades moduladoras de PPAR-?. Además, contemplan su invención confirmando que estos moduladores de PPAR-? fueron útiles como agentes preventivos y terapéuticos para osteoporosis y diabetes mellitus.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención es: (1) un compuesto de la siguiente fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo: en donde. A representa un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo acenaftenilo, un grupo piridilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo pirimidinilo, un grupo furilo, un grupo benzofurilo, un grupo piranilo, un grupo cromenilo, un grupo tienilo, un grupo benzotienilo, un grupo pirrolilo, un grupo indolilo, un grupo isoindolilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo piridizanilo, un grupo pirazinilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo bencisoxazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo benzoisotiazoliio o un grupo bifenilo (dicho grupo A está opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 substituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo substituyente a descrito más adelante); B representa un grupo arilo, un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico (dicho grupo B está opcionalmente substituido con 1 , 2 o más substituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo substltuyente a y el grupo substituyente ß descritos más adelante); X representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo CH2, un grupo CO, un grupo NH, un grupo SO2NH, un grupo NHSO2, un grupo CONH, un grupo NHCO o un grupo OCH2; n representa O o 1 ; el grupo substituyente a comprende un grupo alquilo de C-t-C2o, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo carboxialquilo de C2-C , un grupo alcoxicarbonilo de C2-C , un grupo alquíloxicarbonilalquilo de C3-C15, un grupo amino (dicho grupo amino está opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos alquilo de C-pCß, los cuales son iguales o diferentes, o un grupo alquenilo de C3-C6), un grupo hidroxilo (dicho grupo hidroxilo está opcionalmente substituido con un grupo alquilo de CrC6, o un grupo haloalquilo de CrC6) y un grupo mercapto (dicho grupo mercapto está opcionalmente substituido con un grupo alquilo de CrCß); el grupo substituyente ß comprende un átomo de halógeno, un grupo sulfonamida, un grupo alquilsulfonamida de C Cß, un grupo amidinoaminosulfonilo y un grupo fenilo; (2) un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con (1) en donde, en donde A es un grupo tiazolilo; (3) un agente inhibidor de diferenciación de adipocito en la médula ósea conteniendo un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con (1 ) o (2); (4) un agente para mejorar o recuperar la función osteogenética que contiene un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con (1 ) o (2); (5) un agente para el tratamiento o prevención de osteoporosis conteniendo un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con (1 ) o (2); (6) un agente para el tratamiento o prevención de osteoporosis senil, osteoporosis post-menopáusica o osteoporosis por desuso conteniendo un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable de acuerdo con (1) o (2); (7) un modulador PPAR-? conteniendo un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con (1) o (2); (8) un agente para reducir el nivel de azúcar en la sangre que contiene un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con (1 ) o (2); (9) un agente para el tratamiento prevención de diabetes mellitus conteniendo un compuesto de una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con (1) o (2); (10) un agente para el tratamiento prevención de diabetes mellitus de tipo I, diabetes mellitus de tipo II, trastorno de metabolismo de glucosa, neuropatía de diabetes, o complicaciones diabéticas que contiene un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con (1) o (2); (11) un agente para el tratamiento o prevención de fractura, osteogénesis imperfecta, raquitis, artrosis senil, obesidad, emaciación, arteriosclerosis, trastorno del metabolismo de lípido, pancreatitis, enfermedades autoinmunes, hiperuricemia, leucemia, trastornos funcionales en receptores relacionados con retinoides, disfunción del hígado, anemia, cánceres, inflamación, enfermedad de Basedow, enfermedad del corazón enfermedad de Alzheimer, trastornos del comer, hipertensión o enfermedades renales, que contiene un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con (1) o (2); (12) un agente que inhibe diferenciación de adipocito en la médula ósea, que contiene un modulador PPAR-?; (13) un agente para mejorar o recuperar la función osteogenética, que contiene un modular de PPAR-?; (14) un agente para el tratamiento o prevención de osteoporosls, que contiene un modulador PPAR-?; (15) un agente para el tratamiento o prevención de osteoporosis senil, osteoporosis post-menopáusica u osteoporosis por desuso, que contiene un modulador PPAR-?; (16) un agente de reducción del nivel de azúcar en la sangre que contiene un modulador PPAR-?; (17) un agente para el tratamiento prevención de diabetes mellitus que contiene un modulador PPAR-?; (18) un agente para el tratamiento prevención de diabetes mellitus de tipo I, diabetes mellitus de tipo II, trastorno de metabolismo de glucosa, neuropatía diabética o complicaciones diabéticas, que contiene un modulador PPAR-?; (19) un agente para el tratamiento para el tratamiento o prevención de fractura, osteogénesis imperfecta, raquitis, artrosis senil, obesidad, emaciación, arteriosclerosis, trastorno de metabolismo de lípido, pancreatitis, enfermedades autoinmunes, hiperuricemia, leucemia, trastornos funcionales en receptores relacionados con retinoides, disfunción del hígado, anemia, cánceres, inflamación, enfermedad de Basedow, enfermedad del corazón, enfermedad de Alzheimer, trastornos del comer, hipertensión o enfermedad renales, que contiene un modulador PPAR-?; (20) el uso de un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con (1) o (2) en la preparación de un agente para el tratamiento o prevención de osteoporosis; (21) el uso de un modulador PPAR-? en la preparación de un agente para el tratamiento o prevención de osteoporosis; (22) un antagonista parcial de PPAR-?; (23) un agente para el tratamiento o prevención de acuerdo con (12) a (19), en donde el modular de PPAR-? es un antagonista parcial de PPAR-?; y (24) el uso de un agonista parcial de PPAR-? en la preparación de un agente para el tratamiento o prevención de osteoporosis. En la presente invención, el "grupo alquilo de C?-C20" es un grupo alquilo de C?-C2o de cadena recta o ramificada tal como metilo, etilo, propilo, isopropiio, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1 ,1-dimetilbutilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo e icosilo. En la presente invención, este grupo alquilo es preferiblemente un grupo alquilo de C1-C6 y aún muy preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo. En la presente invención, el "grupo alcoxicarbonilo de C2-C7" es un grupo en donde un átomo de oxigeno al cual el grupo alquilo de C Cß descrito anteriormente está unido, se une a un grupo carbonilo. En la presente invención, el "átomo de halógeno" es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo. En la presente invención, el "grupo alquenilo de C3-C6" es un grupo alquenilo de C3-C6 de cadena recta o ramificada tal como 1 -propenilo, 2-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 1-met¡I-1 -propenilo, 2-metil-1 -propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-etil-2-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 1 -metil-1 -butenilo, 3-metiI-2-butenilo, 1-etil-2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-buten¡lo, 2-metil-3-butenilo, 1 -etií-3-butenilo, 1 -pentenilo, 2-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 1 -hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo y 5-hexenilo. En la presente invención, este grupo alquenilo preferiblemente es un grupo alquenilo de C1-C4, y muy preferiblemente butenilo o pentenilo. En la presente invención el "grupo amino (dicho grupo está opcionalmente substituido con uno o dos grupos alquilo de CrCß, los cuales son iguales o diferentes o un grupo alquenilo de C3-C6)" es un grupo amino no substituido, un grupo amino substituido con un grupo alquilo de CrCß, tal como metilamino, etilamino, propilamino, pentilamino, butilamino, pentilamino y hexilamino, un grupo amino substituido con dos grupos alquilo de CrCß, los cuales son iguales o diferentes, tales como dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, n-etilmetiiamino, n-metilpropilamino y n-metilhexiiamino o un grupo amino substituido con un grupo alquenilo de C3-C6, tal como alilamino, butenilamino, pentenilamino y hexenilamino. En la presente invención, este grupo amino preferiblemente es un grupo amino no substituido o un grupo amino substituido con un grupo alquilo de CrCß, y muy preferiblemente un grupo amino no substituido, un grupo metilamino o un grupo etilamino. En la presente invención, el "grupo hidroxilo (dicho grupo hidroxilo está opcionalmente substituido con un grupo alquilo de CrC6 o un grupo haloalquilo de CrCe)" es un grupo hidroxilo no substituido, un grupo alcoxi de CrCß de cadena recta o ramificada tal como metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi y hexiloxl o un grupo alcoxilo de CrCß de cadena recta o ramificada con 1, 2 o más átomos de halógeno como se describió anteriormente, tal como un grupo trifluorometoxi. En la presente invención, este grupo hidroxilo preferiblemente es un grupo hidroxilo no substituido, un grupo metoxi, un grupo etoxi o un grupo trifluorometoxi. En la presente invención, el "grupo mercapto (dicho grupo mercapto está opcionalmente substituido por un grupo alquilo de CrC6)" es un grupo mercapto no substituido o un grupo alquiltio de CrCß de cadena recta o ramificada tal como un grupo metiítio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio y hexiltio. En la presente invención, este grupo mercapto preferiblemente es un grupo mercapto no substituido, un grupo metiltio o un grupo etiltio. En la presente invención el "grupo cicloalquilo" es un grupo hidrocarburo cíclico saturado de 3 a 10 miembros, el cual opcionalmente forma un anillo fusionado tal como ciciopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, norbornilo y adamantilo, y preferiblemente un grupo hidrocarburo cíclico saturado de 5 a 10 miembros. En la presente invención, el "grupo arilo" es un grupo hidrocarburo aromático que tiene de 5 a 14 carbonos tal como fenilo, indenilo, naftilo, fenantrenilo y antracenilo, y preferiblemente un grupo fenilo. Además, el grupo arilo descrito anteriormente opcionalmente puede fusionarse a un grupo cicloalquilo teniendo 3 a 10 carbonos, y dicho grupo es, por ejemplo, un grupo 2-indanilo. En la presente invención, el "grupo heterocíclico" es un grupo heterocíciico de 5 a 7 miembros que tiene de 1 a 3 átomos heterogéneos, los cuales son un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y/o un átomo de nitrógeno; y es, por ejemplo, un grupo heterocíclico aromático tal como furilo, tienilo, pirrolilo, acetinilo, pirazoliio, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazoiilo, isotiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, o un grupo parcial o completamente reducido de acuerdo con estos grupos tal como morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, ¡midazolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo y piperazinilo. El grupo preferido es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros, el cual tiene por lo menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente puede contener un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y es, por ejemplo, un grupo heterocíclico aromático tal como pirrolilo, azepinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1 ,2,3-oxodiazolilo, diazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, o un grupo parcial o completamente reducido de acuerdo con estos grupos tal como morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidinilo y piperazinilo; y el grupo muy preferido es el gmpo ¡midazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo o un grupo parcial o completamente reducido de acuerdo con estos gmpos. Además, el "grupo heterocíclico" descrito anteriormente opcionalmente puede fusionarse a otro grupo de anillos y dicho gmpo es, por ejemplo, un gmpo isobenzofuranilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, cromenilo, cromanonilo, xantenilo, fenoxatiinilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolicinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalacinilo, naftilidinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, carbazolilo, carbolinilo, acridinilo o isoindolinilo. En la presente invención, el "grupo carboxilalquilo de C2-C7" es un gmpo en donde un grupo carboxilo se une al gmpo alquilo de CrCß como se describió anteriormente. En la presente invención, un "grupo alcoxicarbonilalquilo de C3- C15" es un gmpo en donde el grupo carboxilo de un grupo carboxialquilo de C2-C descrito anteriormente y un gmpo alquilo forman un gmpo éster. En la presente invención, cuando n es 1 , un grupo de la fórmula B-X-A- representa un gmpo B-A-, un gmpo B-O-A, un gmpo B-S-A, un grupo B-NH-A, un gmpo B-SO2 NH-A-, un gmpo B-NHSO2-A-, un gmpo B-CONH-A-, un grupo B-NHCO-A-, o un grupo B-OCH2A. En la presente invención, cuando n es 1, un grupo de la fórmula B-X puede unirse a cualquier posición de substitución del gmpo de la fórmula En un compuesto de la fórmula (I), el gmpo 2-cloro-5-nitrofenilcarbonilamino puede unirse a cualquier posición de substitución del gmpo de la fórmula A. Además, cuando n es 1, cada posición de substitución relativa del grupo de la fórmula B-X- y el gmpo 2-cloro-5-nitrofenilcarbonilamino pueden ser permitidos. Cuando A es un grupo fenilo, la posición de substitución preferida es la posición para. Cuando A es un grupo piridilo, las posiciones de substitución preferidas están en la posición 2 para el gmpo de la fórmula B-X- y la posición 5 para el grupo 2-cloro-5-nitrofenilcarbonilamino; o la posición 3 para el grupo de la fórmula B-X- y la posición 6 para el grupo 2-cloro-5-nitrofenilcarbonilamino. Ei compuesto de la fórmula (I) de la presente invención puede ser convertido a una sal a través de cualquier método usual y la presente invención abarca estas sales de los compuestos. Dichas sales son, por ejemplo, sales metálicas tales como sales de metal alcalino, las cuales son, por ejemplo, sales de sodio, sales de potasio o sales de litio, sales de metal alcalinotérreo las cuales son, por ejemplo, sales de calcio o sales de magnesio, sales de aluminio, sales de hierro, sales de zinc, sales cobre, sales de níquel y sales de cobalto; sales amina tales como sales o inorgánicas, las cuales son, por ejemplo, sales de amonio, y sales orgánicas, las cuales son, por ejemplo, sales de t-octilamina, sales de dibencilamina, sales de morfolina, sales de glucosamina, sales de alquiléster fenil glicina, sales de etilenodiamina, sales de n-metilglucamina, sales de guanidina, sales dietilamina, sales de trietilamina, sales de diciclohexilamina, sales de N.N-dibenciletilenodiamina, sales de cloroprocaína, sales de procaína, sales dietanolamina, sales de N-bencil-N-fenetilamina, sales de piperazina, sales de tetrametiiamonio o sales de tris(hidroximetil)aminometano; sales de ácido hidrohalogénico tales como sales de ácido fluorhídrico, sales de ácido clorhídrico, sales de ácido bromhídrico y sales de ácido yodhídrico; sales de ácido inorgánico tales como sales de ácido nítrico, sales de ácido perclórico, sales de ácido sulfúrico y sales de ácido fosfórico; sales de ácido orgánico tales como sales de ácido alcansulfónico inferior, las cuales son, por ejemplo, sales de ácido metansulfónico, sales de ácido triflurametansulfónico o sales de ácido etansulfónico, sales de ácido arilsulfónico, las cuales son, por ejemplo, sales de ácido bencensulfónico o sales de ácido p-toluensulfónico, sales de ácido acético, sales de ácido málico, sales de ácido fumárico, sales de ácido succínico, sales de ácido cítrico, sales de ácido tartárico, sales de ácido oxálico y sales de ácido maleico; o sales de aminoácido tales como sales de ácido ornitínico, sales de ácido glutámico y sales de ácido aspártico. Las sales preferidas son sales de ácido hidrohalogénico o sales de ácido orgánico. Cuando un compuesto de la fórmula (I) de la presente invención se deja reposar en la atmósfera o es recristalizado, puede absorber agua o el agua puede unirse al mismo y después puede formar un hidrato. Cuando forma dicho solvato, la presente invención abarca todo los solvatos.
Además, un compuesto de la fórmula (I) de la presente invención puede absorber oro tipo de solvente para formar un solvato. La presente invención abarca dichos solvatos. Además, la presente invención también abarca todo lo que se denomina como profármacos, los cuales pueden ser convertidos a un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo a través de metabolismo in vivo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es un diagrama esquemático de curvas de dosis-respuesta de un agonista parcial y un antagonista parcial. En esta figura, la línea sólida indica la actividad transcripcional en presencia de un agonista y la línea punteada indica la actividad transcripcional en ausencia de un agonista. La velocidad de actividad transcripcional en presencia de un agonista se define como 100% ya que llene el vehículo sólo se define como 0%. La velocidad de actividad transcripcional de un agonista parcial sólo se indica como Emax (%) y aquella de un antagonista parcial en presencia de un agonista se indica como Imax (%). Además, la concentración de un agonista parcial que muestra un valor de Emax/2 se define como EC50 y la concentración de un antagonista parcial mostrando un valor de 100-lmax/2 se define como IC50. La Figura 2 es un diagrama esquemático que muestra una composición de un plásmldo empleado, pSG5-hPPARg. La Figura 3 es un diagrama esquemático que muestra la composición de un plásmido empleado, pGV-P2-PPRE.
MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN Un derivado de ácido aminocarboxílico de la fórmula (I) y una sal farmacológicamente aceptable del mismo pueden ser fácilmente preparados de acuerdo con los siguientes métodos.
Método A ( En la fórmula anterior, A, B, X y n tienen los significados descritos anteriormente.
Paso A El paso A es un paso en donde el compuesto anterior de la fórmula (I) se prepara y el compuesto se prepara a través de acilación del compuesto amina anterior de la fórmula (II). El compuesto de la fórmula (II), un material de partida en este paso, está comercialmente disponible o se puede preparar de acuerdo con métodos bien conocidos tales como el método descrito más adelante, Método B. La reacción es una reacción de formación de enlace de amida bien conocida en el campo de química sintética orgánica y usualmente se realiza de manera preferible en presencia de un solvente. El solvente empleado no está particularmente limitado siempre que no tenga ningún efecto sobre la reacción. Dichos solvente es, por ejemplo, un solvente inerte y de preferencia un halógeno hidrocarburo tal como diclorometano y cloroformo, un éter tal como acetato de etilo, un éter tal como tetrahidrofurano y dioxano o una amina tal como N, N-dimetilacetamida y N, N-dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo a través del tratamiento con un reactivo de condensación. El reactivo de condensación empleado es, por ejemplo, una carbodiimida tal como N,N-diciclohexilcarbodiimida y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etll carbodiimida, un compuesto o fosforilo tal como azida de difenilfosforilo y cianuro de dietilfosforilo, carbonildiimidazol, trifenilfosfina-azodicaroxilato de dietilo, anhídrido cíclico de ácido 1- propanfosfónico, o similares; y preferiblemente carbonildiimidazol o una carbodiimida. Cuando se utilizan compuestos de fosforilo, la reacción preferiblemente se realiza en presencia de una amida terciaria, tal como trietilamina o N-metiimorfolina. La reacción también puede lograrse: 1) formando una anhídrido ácido mixto a través de la reacción del ácido carboxíiico o una sal del mismo utilizado en esta reacción con un cloroformiato de alquilo inferior tal como cloroformlato de etilo, cloroformiato de isobutilo y similares, en presencia de una amina terciaria tal como trietilamina, N-metilmorfolina, y similares; o 2) formando el éster activo correspondiente a través de la reacción del ácido carboxílico o sal del mismo utilizada en esta reacción con N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazol, p-nitrofenol, y similares, en presencia de una carbodiimida tal como N,N-diciclohexilcarbodiimida, y similares; y 3) condensando el anhídrido de ácido mixto en 1) o éster activo en 2) con la amina. La reacción usualmente de preferencia se realiza en presencia de un solvente. El solvente ampliado no está particularmente limitado siempre que no tenga ningún efecto sobre la reacción. Dicho solvente es, por ejemplo, un solvente inerte y de preferencia un halógenohidrocarburo tal como diclorometano y cloroformo, un éter tal como tetrahidrofurano y dioxano o un hidrocarburo aromático tal como benceno y tolueno. Además, también se puede obtener un compuesto de la fórmula (I) a través de la reacción de un halogenuro de acilo tal como clomro de ácido carboxílico con la amina anterior de la fórmula (II) en N, N-dimetilacetamida, si es necesario, en presencia de una base tal como piridina, trietilamina y similares. La reacción usualmente de preferencia se realiza en presencia de un solvente. El solvente empleado no está particularmente limitado siempre que no tenga ningún efecto sobre la reacción. Dichos solvente es, por ejemplo, un solvente inerte y de preferencia un solvente de halógeno hidrocarburo tal como diclorometano, un éter tal como tetrahidrofurano y dioxano o un hidrocarburo aromático tal como benceno y tolueno. La temperatura de reacción se realiza a -20°C a 100°C, de preferencia a -5°C a 50°C. El tiempo de reacción difiere dependiendo de factores tales como los reactivos, temperatura de reacción, el solvente, y similares, y usualmente es de 30 minutos a 24 horas, de preferencia de 1 hora a 16 horas.
Método B Paso B1 8-COOH + H2N-A-N02 B-CO-N~A-N02 H (IIH) Paso B2 B-CO-N-A-NHz H <IM) En la fórmula anterior, A y B tienen los significados descritos anteriormente. El Método B es un método para la preparación de un compuesto de la fórmula (11-1), en donde X es CONH y n es 1, en un compuesto de la fórmula (II), un material de partida en el paso A.
Paso B1 El Paso B1 es un paso en donde un compuesto nitro-amida de la fórmula (111-1) teniendo un enlace de amida, se prepara condensando un ácido carboxílico con una amina. Este paso se realiza de acuerdo con un método similar a aquel descrito en el paso A.
Paso B2 El paso B2 es un paso en donde un compuesto amino de la fórmula (11-1) se prepara a través de la reducción de un compuesto nitro-amida de la fórmula (111-1). La reacción es una reacción de hidrogenación catalítica bien conocida en el campo de química sintética orgánica y usualmente se prefiere llevar a cabo en presencia de un solvente. El catalizador empleado es, por ejemplo, paladio-carbono, hidróxido de paladio-carbono, negro de paiadio, óxido de platino, negro de platino, o similares, y preferiblemente paladio-carbono.
La reacción usualmente se realiza en presencia de un solvente. El solvente empleado no está particularmente limitado siempre que no tenga ningún efecto sobre la reacción. Dicho solvente es, por ejemplo, un hidrocarburo tal como benceno, tolueno, xileno, hexano y heptano; un halógenohidrocarburo tal como cloroformo, clomro de metileno y tetraclomro de carbono; un éter tal como éter dietílico, tetrahidrofurano y dioxano; un alcohol tal como metanol, etanol e isopropanol; un amina tal como N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y hexametil fósforotriamida; un ácido carboxílico tal como ácido fórmico y ácido acético; o una mezcla de los mismos; y preferiblemente un alcohol o un éter. La temperatura de reacción es de 10°C a 140°C, y de preferencia de 20°C a 120°C. El tiempo de reacción difiere dependiendo de factores tales como los reactivos, la temperatura de reacción y el solvente y usualmente es de 30 minutos o 3 días y de preferencia de 1 hora a 24 horas. Además, ía reacción de este paso también puede ser realizada utilizando un agente de reducción tal como cloruro de estaño (IV), cloruro de níquel, y similares y, si es necesario, un agente de reducción tal como borohidruro de sodio y similares, puede coexistir. La reacción usualmente de preferencia se realiza en presencia de un solvente. El solvente empleado no está particularmente limitado, siempre que no tenga ningún efecto sobre la reacción. Dicho solvente es, por ejemplo, un hidrocarburo tal como benceno, tolueno xileno, hexano y heptano; un halógenohidrocarburo tal como cloroformo, cloruro de metileno y tetracloruro de carbono; un éter tal como éter dietílico, tetrahidrofurano y dioxano; un alcohol tal como metano, etanol e isopropanol; una amida tal como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y hexametil fósforotriamida; un ácido carboxílico tal como ácido fórmico y ácido acético; o una mezcla de los mismos; y de preferencia un alcohol o un éter. La temperatura de reacción es de 10°C a 140°C y de preferencia de 20°C a 120°C. El tiempo de reacción difiere dependiendo de factores tales como los reactivos, temperatura de reacción, solvente y similares, y usualmente es de 30 minutos a 3 días y de preferencia a 1 hora a 24 horas.
Método C . Paso C1 B-NH2 + HOOC-A-NO2 » B-N — COA-NC^ (ill-2) Paso C2 ** B-N — COA-NH2 H (H-2) En la fórmula anterior, A y B tienen los mismos significados descritos anteriormente. El Método C es un método para la preparación de un compuesto de la fórmula (II)-2), en donde X es NHCO y n es 1 en un compuesto de la fórmula (II), un material de partida en el paso A.
Paso C1 El Paso C1 es un paso en donde un compuesto nitro-amida de la fórmula (III-2) que tiene un enlace amida se prepara condensando una amina con un ácido carboxílico. En la fórmula anterior, A, B y X tienen los mismos significados descritos anteriormente. Este paso se realiza de acuerdo con un método similar descrito en el Paso A.
Paso C2 El Paso C2 es un paso en donde un compuesto amino de la fópnula (II-2) se prepara reduciendo un compuesto nitro-amida de la fórmula (III-2). Este paso puede ser realizado de acuerdo con un método similar aquel descrito en el Paso B2.
Método D Paso D1 B-NH2 + CIO2S~A-NO2 - B-N — S-A-NO9 H Oa (III-3) Paso D2 B- — S-A-NHg H O2 (II-3) En la fórmula anterior, A y B tienen los mismos significados descritos anteriormente. El Método D es un método para la preparación de un compuesto de la fórmula (II-3) en donde X es NHS02 y n es 1 en un compuesto de la fórmula (II), un material de partida en el Paso A.
Paso D1 El Paso D1 es un paso en donde un compuesto nitro-sulfonamida de la fórmula (III-3) que tiene un enlace sulfonamida se prepara condensando una amina con un cloruro de sulfonilo. La reacción es una reacción de formación de enlace de sulfonamida generalmente conocida en el campo de química sintética orgánica. La reacción usualmente se realiza de preferencia en presencia de un solvente. El solvente empleado no está particularmente limitado, siempre que no tenga ningún efecto sobre la reacción. Dicho solvente es, por ejemplo, un solvente inerte y de preferencia un halógeno hidrocarburo tal como diclorometano, un éter tal como tetrahidrofurano y dioxano o un hidrocarburo aromático tal como benceno y tolueno. La temperatura de reacción es de -20°C a 100°C, y de preferencia de -5°C a 50°C. El tiempo de reacción difiere dependiendo de factores tales como los reactivos, temperatura de reacción y el solvente y usualmente es de 30 minutos a 24 horas y de preferencia de 1 hora a 16 horas.
Paso D2 El Paso D2 es un paso en donde un compuesto de amino-sulfonamida de la fórmula (II-3) se prepara reduciendo un compuesto nitro-sulfonamida de la fórmula (III-3). Este paso puede ser realizado de acuerdo con un método similar a aquel descrito en el Paso B2.
Método E Paso E1 B-SOgCI + H2N-A-NO2 » B-S — N-A— NO2 Oz H (HW) Paso E2 B-S — N-A-NH2 02 H (II-4) En la fórmula anterior, A y B tienen los mismos significados descritos anteriormente. El Método E es un método para la preparación de un compuesto de la fórmuia (11-4), en donde X es SO NH y n es 1 en un compuesto de la fórmula (II), un material de partida en el Paso A.
Paso E1 El Paso E1 es un paso en donde se prepara un compuesto nitro-sulfonamida de la fórmula (III-4) que tiene un enlace de sulfonamida. Este paso puede ser realizado de acuerdo con método similar a aquel descrito en el Paso D1.
Paso E2 El Paso E2 es un paso en donde se prepara un compuesto amino-sulfonamida de la fórmula (II-4) reduciendo un compuesto nitro-sulfonamida de la fórmula (III-4). Este paso puede ser realizado de acuerdo con un método similar a aquel descrito en el Paso B2.
Método F Un derivado de 2-tiazol-amina de la fórmula (II-4) descrito a continuación, el cual es un material de partida para la preparación de un compuesto de esta invención, puede ser fácilmente preparado de acuerdo con los siguientes métodos.
(IM) En la fórmula anterior, B tiene el mismo significado descrito anteriormente.
Paso F1 El Paso F1 es un paso en donde se prepara un derivado de 2-tiazol-amina de la fórmula (II-4) a partir de un compuesto de metil cetona.
(IW) Este paso es un paso en donde se prepara un derivado de 2-tiazol-amina de la fórmula (II-4) calentando una mezcla de un compuesto de metil cetona y tiourea en presencia de yoduro o bromuro de acuerdo con un procedimiento similar a aquel descrito en J. Am. Chem. Soc. 72, 3722-3725 o Bull. Soc. Chim. Ft. 1437-1439 (1958).
Paso F2 (iw) El Paso F2 es un paso en donde se prepara un derivado de 2-tiazol-amina de la fórmula (11-4) a través de la reacción de un compuesto de a-bromometilcetona con tiourea de acuerdo con un procedimiento similar a aquel descrito en J. Indian. Chem. Soc. 51, 1031-1034 (1974). La reacción usualmente de preferencia se realiza en presencia de un solvente. El solvente empleado no está particularmente limitado siempre que no tenga ningún efecto sobre la reacción. Dicho solvente es, por ejemplo, un solvente inerte y de preferencia un halógeno hidrocarburo tal como diclorometano y cloroformo, un éster tal como acetato de etilo y un éter tal como tetrahidrofurano y dioxano, un amida tal con N, N-dimetilacetamida y N, N-dimetilformamida o una cetona tal cono acetona, MEK y similares. La temperatura de reacción es de -20°C a 100°C y de preferencia de -5°C a 50°C. El tiempo de reacción difiere dependiendo de factores tales como los reactivos, temperatura de reacción y un solvente y usualmente es de 30 minutos a 24 horas y de preferencia de 5 horas a 16 horas. Después del término de las reacciones descritas en los Métodos A al F, se aisló un producto deseado en cada reacción de la mezcla de reacción de acuerdo con un método usual. Por ejemplo, la mezcla de reacción se neutraliza; el material insoluble se filtra, si existe un material insoluble en la mezcla de reacción; se agregan solventes no miscibles con agua, tales como agua y acetato de etilo; se separa una capa orgánica que contiene el producto deseado, se lava con agua y similares, y después se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, sulfato de sodio anhidro, bicarbonato de sodio anhidro, o similares; y después el producto deseado es proporcionado a través de la remoción del solvente. El producto deseado ofrecido puede, si es necesario, ser separado y purificado a través de un método usual; por ejemplo, combinando un método comúnmente utilizado para la separación y purificación de compuestos orgánicos tales como recristalización, reprecipltación y similares, o aplicando cromatografía y eluyendo con un eluyente apropiado. Cuando un compuesto de la fórmula anterior (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo se utiliza como un agente para el tratamiento o prevención de una enfermedad, este puede ser administrado sólo, oralmente como una tableta, cápsula, granulo, polvo o jarabe o no oralmente tal como inyección o un supositorio mezclando con ingredientes, y diluyentes, y similares farmacológicamente aceptables, apropiados. Estas formulaciones se preparan a través de métodos conocidos utilizando aditivos tales como un excipiente (el cual es, por ejemplo, un excipiente orgánico o un excipiente inorgánico, en donde un excipiente orgánico es, por ejemplo, un derivado de azúcar tal como lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y sorbitol; un derivado de almidón tal como almidón de maíz, almidón de papa, -almidón y dextrina; un derivado de celulosa tal como celulosa cristalina; acacia; dextrana; o pululan y un excipiente inorgánico es, por ejemplo, un derivado de silicato tal como anhídrido de ácido silícico ligero, silicato de aluminio sintético, silicato de calcio y metasilicato-aluminato de magnesio; y fosfato tal como fosfato ácido de calcio; un carbonato tal como carbonato de calcio; un sulfato tal como sulfato de calcio; o similares), un lubricante (el cual es, por ejemplo, un ácido esteárico; un estearato de metal tal como estearato de calcio y estearato de magnesio; talco; sílice coloidal, una cera tal como cera de abeja y esperma de ballena; ácido bórico; ácido adípico; un sulfato tal como sulfato de sodio; glicol; ácido fumárico, benzoato de sodio; DL-leucina; una sal de sodio de un ácido graso; un laurilsulfato tal como laurilsulfato de sodio y laurilsulfato de magnesio; un compuesto de ácido silícico tal como anhídrido de ácido silícico e hidrato de ácido silícico o un derivado de almidón descrito anteriormente), un aglutinante (el cual es, por ejemplo, una hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, macrogol o un compuesto similar a los excipientes descritos anteriormente), un agente de desintegración (el cual es, por ejemplo, un derivado de celulosa tal como hidroxipropilcelulosa inferior-substituida, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio y carboximetilcelulosa de sodio internamente en puente; un almidón químicamente modificado o celulosa tal como almidón de carboximetilo, almidón de sodio-carboximetilo y polivinilpirrolidona en puente), un estabilizador (el cual es, por ejemplo, un parahidroxibenzoato tal como metilparaben y propilparaben; un alcohol tal como butanol, alcohol bencílico y alcohol feniletílico; clomro de benzalconio; un derivado de fenol tal como fenol y cresol; timerosal; ácido deshidroacético; o ácido sórbico), un agente corrector (el cual es, por ejemplo, un edulcorante, agente saborizante usualmente utilizado), un diluyente, y similares. La dosis difiere dependiendo de la condición y la edad del paciente y el método de administración. Por ejemplo es deseable administrar el ingrediente activo en una cantidad de 0.001 mg/kg del peso del cuerpo (de preferencia 0.01 mg/kg del peso del cuerpo) como la dosis más baja a 500 mg/kg del peso del cuerpo (preferiblemente 50 mg/kg del peso del cuerpo) como la dosis más alta en una administración oral por dosis unitaria en una cantidad de 0.001 mg/kg del peso del cuerpo (de preferencia 0.01 mg/kg del peso del cuerpo) como la dosis más baja a 500 mg/kg del peso del cuerpo (de preferencia 50 mg/kg del peso del cuerpo) en una administración intravenosa por unidad de dosis, una o varias veces al día de acuerdo con la condición. Los siguientes ejemplos, ejemplos de referencia y ejemplos de p eba están destinados a ilustrar más la presente invención con detalle y el alcance de la invención no está limitado a estos ejemplos. En los siguientes ejemplos, se utilizó tetrametilsilano (TMS) como un estándar interno en la medición de los espectros de NMR provistos que no es una nota especial.
EJEMPLO 1 N-(4-Metilfenil)-(2-cloro-5-nitrofen)carboxamida Se agregaron 0.754 g de cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo a una solución de 0.330 g de 4-metilanilina en dimetilacetamida (DMA, 10 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de agitó durante 3 horas. Se agregaron 5 ml de acetato de etilo y 30 ml de solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de clomro de sodio acuosa, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La cristalización con éter isopropílico (IPE) seguido por filtración dio 0.759 g del compuesto del título. 1H-NMR (400MHz, CDCI3, TMS): d(ppm) 2.36 (1 H, s), 7.21 (1 H, d, J=8.3Hz), 7.26 (1H, s), 7.51 (1H, d, J=8.3Hz), 7.65 (1H, d, J=8.8Hz), 7.77 (1H, s), 8.26 (1 H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.61 (1 H, d, J=2.7Hz).
EJEMPLO 2 N-(4-Fenilfenil)-(2-cloro-5-nítrofenil)carboxamida Se agregaron 0.294 g de cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo a una solución de 0.229 g de clorhidrato de 4-fenilanilina en 3 ml de piridina a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. Después de agregar 5 ml de acetato de etilo y 30 I de una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado a la mezcla de reacción, la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. Además se agregaron 20 ml de agua y la mezcla se agitó. Los cristales formados se filtraron y se secaron para dar 0.270 g del compuesto del título como un sólido cristalino. 1H-NMR (400MHZ,CDCI3,TMS): d(ppm) 7.34-7.81 (1H, m), 7.43- 7.48 (2H, m), 7.59-7.74 (7H, m), 7.89 (1H, s), 8.28 (1 H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.65 (1 H, d, J=2.7Hz).
EJEMPLO 3 N-(4-Metiltiazol)-(2-cioro-5-nitrofenil)carboxamida Se agitó una solución de 0.380 g de 2-amino-4-metiltiazol, 0.671 g de ácido 2-cloro-5-nitrobenzoico y 1,1 '-carbonildiimidazol (CDl, 1.079 g)= en tetrahidrofurano (THF, 20 ml) bajo reflujo durante 16 horas. La solución de reacción de purificó directamente mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice [hexano :acetato de etilo = 3:2 (v/v)]. La cristalización del residuo con IPE y filtración dio 0.155 g del compuesto del título como un sólido cristalino. 1H-NMR (400MHz, CDCI3, TMS): d (ppm) 2.00 (3H, s), 6.59 (1 H, s), 7.62 (1H, d, J=8.8Hz), 8.28 (1H, dd, J=8.8, 2,7Hz), 8.58 (1 H, d, J=2.7Hz),11.75 (1 H ,bs).
EJEMPLO 4 N-.5-Metiltiazol-2-il.-.2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvieron 0.619 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.264 g de 2-amino-5-metiltiazol, 5 ml de DMA, y 0.560 g de cloruro de 2- cloro-5-nitrobenzoilo. -NMR (400MHz, CDCI3, TMS): d( ppm) 2.34 (3H, s), 6.32 (1H, s), 7.71 (1H, d, J=8.814x), 8.35 (1H, dd, J=8.8, 2,7Hz), 8.57 (1 H, d, J=2.7MHz).
EJEMPLO 5 N-(3-Feni.fen?lH2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvieron 0.309 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.239 g de clorhidrato de 1-fenilanilina, 5 ml de piridina y 0.307 g de cloruro de 2-cIoro-5-nitrobencilo. ?-NMR (400MHz, CDCI3, TMS): d (ppm) 7.35-7.40 (1 H, m), 7.41-7.52 (4H, m), 7.607.67 (4H, m), 7.86 (1H, s), 7.94 (1 H, s), 8.26 (1 H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.63 (1 H, d, 2.7Hz).
EJEMPLO 6 N-(4-Metoxi-3-fenil.fenil-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvieron 0.586 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.478 g de clorhidrato de (4-metoxi-3-fenil)anilina, 5 ml de piridina y 0.535 g de clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. 1H NMR (400MHz, CDCI3) TMS): d (ppm) 3.95 (314, s), 7.31-7.46 (4H, m), 7.63-7.69 (3H, m), 8.27 (1H, dd, J=8.8, 2,7Hz), 8.67 (114, d, J=2.7Hz), 8.54 (1 H, d, 2.2Hz) EJEMPLO 7 N-(2-Fen»lfenil)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvieron 0.323 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.251 g clomro de 2-fenlIanilina, 5 ml de piridina y 0.322 g de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. 1H-NMR (400MHz, CDCI3, TMS): • (ppm) 7.27-7.34 (2H, m), 7.39-7.54 (7H, m), 7.90 (1 H, s), 8.18 (1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.45 (1 H, d, J=8.1 Hz), 8.53 (1 H, d, J=2.7Hz).
EJEMPLO 8 N-r4-(2-P¡ridil)fenill-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvieron 0.388 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.320 g de clorhidrato de 4-(2-piridil)anilina, 5 ml de piridina y 0.347 g de cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. 1H-NMR (400MHz, CDCI3, TMS): d (ppm) 7.22-7.26 (1 H, m), 7.66 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.72-7.79 (4H, m), 8.05 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.08 (1 H, s), 8.27 (1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.63 (1H, d, J=2.7Hz), 8.69 (1H, d, J=4.7Hz).
EJEMPLO 9 N-f4-(4-Nitrofenil)fen¡l]-(2-cloro-5-nitrofenll)carboxannida Se obtuvieron 0.625 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.344 g de 4-(4-nitrofenil)anil¡na, 5 ml de DMA y 0.424 g de clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. 1 H-NMR (400MHz, CDCI3, TMS): d (pprn) 7.84-7.89 (4H, m), 7.92 (1 H, d, J= 8.8Hz), 7.92 (2H, d, J=8.8Hz), 8.31 (2H, d, J=8.8Hz), 8.36 (1 H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.52 (1 H, d, J=2.7Hz), 10.93 (1 H, s).
EJEMPL0 10 N-f4-((6-Metilbenzot?azol-2-il)fen¡l]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxam¡da Se obtuvieron 0.614 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.353 g de clorhidrato de 4-(6-metilbenzotiazol-2-il)anilina, 5 ml de piridina, 5 ml de DMA y 0.349 g de clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d (ppm) 2.47 (3H, s), 7.36 (1H, d, J=8.5Hz), 7.897.94 (2H, m), 8.11 (1H, d, J=8.8Hz), 8.37 (1H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 8.55 (1H, d, J=2.8Hz), 11.04 (1 H, s).
EJEMPLO 11 N- (3-Metilfenil)-(2-cloro-5-nítrofenil)carboxam8da Se obtuvieron 0.677 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.269 g de m-toluidina, 5 ml de DMA y 0.663 g de cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. ?-NMR (400MHz, CDCI3, TMS): d (ppm) 2.40 (3H, s), 7.04 (1H, d, J=7.6Hz), 7,29 (1 H, t, J=7.9Hz), 7.41 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.74-7.84 (1 H, m), 8.27 (1 H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.61 (1 H, d, J=2.7Hz).
EJEMPLO 12 N- (4-Etilfenil)-(2-cloro-5-nitrofenil.carboxamida Se obtuvieron 0.676 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.280 g de 4-etilanilina, 5 ml de DMA y 0.610 g de clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. ?-NMR (400MHz, CDCI3, TMS): d (ppm) 1.25 (3H, t, J=7.6Hz), 2.66 (2H, d, J= 7.6Hz), 7.24 (1H, d, J=8.4Hz), 7.54 (1 H, d, J=8.4Hz), 7.66 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.26 (1 H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.61 (1 H, d, J =2.7Hz).
EJEMPLO 13 N- (2-Et?lfenil)-.2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvieron 0.667 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.269 g de 2-etilanilina, 5 ml de DMA y 0.586 g de cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. 1H NMIt (400MHz, CDCI3, TMS): d (ppm) 1.28 (3H, t, J=7.6Hz), 2.69 (2H, q, J=7.6Hz), 7.21-7.33 (3H, m), 7.68 (1H, d, J=8.8Hz), 7.80 (1H, s), 8.28 (1 H, dd, J=8.8, 2,7Hz), 8.67 (1 H, d, J=2.7Hz).
EJEMPLO 14 N- (3-Etilfenil)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvieron 0.359 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.210 g de 3-etilanilina, 5 ml de DMA y 0.458 g de cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d (ppm) 1.19 (3H, t, J=7.6Hz), 2.61 (2H, q, J=7.6Hz), 7.00 (1H, d, J=7.8Hz), 7.28 (1 H, t, J=7.8Hz), 7.51 (1 H, d, J=7.8Hz), 7.58 (1 H, s), 7.89 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.34 (1 H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.45 (1H, d, J=2.7Hz).
EJEMPLO 15 N- (4-PropilfenH)-(2-cloro-5-nitrofen.l)carboxam¡da Se obtuvieron 0.677 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.340 g de 4-propilanilina, 5 ml de DMA y 0.664 g de cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS). d (ppm) 0.89 (3H, t, J=7.3Hz),1.58 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.6Hz), 7.19 (2H, d, J=8.4Hz), 7.60 (2H, d, J-8.4Hz), 7.89 (1H, d, J=8.8Hz), 8.33 (1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.44 (1 H, d, J=2.7Hz), 10.62 (1 H, s).
EJEMPLO 16 N- (4-PentilfenH)-(2-cloro-5-nltrofenil)carboxamida Se obtuvieron 0.514 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.300 g de 4-pentilanilina, 5 ml de DMA y 0.485 g de cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. 1H-NMR (400MHz, CDCI3, TMS): d (ppm) 0.90 (3H, t, J=6.9Hz), 1.28-138 (4H, m), 1.58-1.66 (2H, m), 2.61 (2H, t, J=7.7Hz), 7.21 (2H, d, J=8.4Hz), 7.53 (2H, d, J=8.8Hz), 7.66.(1 H, d, J 8.8Hz), 7.77 (1H, s), 8.26 (1 H, dd, J=8.8, MHz), 8.61 (1H, d, J=2.8Hz).
EJEMPLO 17 N- (4-Butiloxifenil)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvieron 0.513 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.267 g de 4-butiloxianilina, 5 ml de DMA y 0.427 g de cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d (ppm) 0.94 (3H, t, J=7.4Hz), 1.39-1.48 (2H, m), 1.65-1.73 (2H, m), 3.96 (2H, t, J=6.5Hz), 6.94 (2H, d, J=9.0Hz), 7.60 (2H, d, J=9.0Hz), 7.88 (1H, d, J=8.8Hz), 8.33 (1 H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 8.43 (1 H, d, J=2.8Hz), 10.54 (1 H, s).
EJEMPLO 18 N- (4-Trifluorometiloxifenil)-(2-cloro-5-nftrofenil)carboxamida Se obtuvieron 0.541 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.310 g de 4-trifluorometiloxilanlIina, 5 ml de DMA y 0.462 g de cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d (ppm) 7.40 (2H, d, J=8.5Hz), 7.81 (2H, d, J=8.5Hz), 7.90 (1H, d, J-8.8Hz), 8.35 (1 H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.50 (1H, d, J=2.7Hz).
EJEMPLO 19 N- (2-lsopropil-6-metNfenil)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxanf-ida Después del tratamiento de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.309 g de 2-isopropil-6-met¡ian¡lina, 5 ml de DMA, y 0.546 g de clomro de 2-cloro-5-nitrobenzollo, el producto de reacción se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice [hexano:acetato de etilo = 2:1 (v/v)], se solidificó con IPE y se filtró para dar 0.630g del compuesto del título como un sólido cristalino. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d (ppm) 1.26 (6H, d, J=6.9Hz), 3.23 (1 H, sept, J=69Hz), 7.17 (1H, m), 7.23-7.31 (2H, m), 7.45 (1 H, bs), 7.69 (1H, d, J=8.8Hz), 8.28 (1H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 8.64 (1H, d, J=2.8Hz).
EJEMPLO 20 N- (4-Cianofenil)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvieron 0.558 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.251 g de 4-cianoanilina, 5 mi de DMA y 0.559 g de clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. ?-NMR (400MHz, CDCI3, TMS). d (ppm) 7.68-7.79 (3H, m), 7.81 (2H, d, J=8.6Hz), 8.09 (1H, s), 8.31 (1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.63 (1 H, d, J=2.7Hz).
EJEMPLO 21 N- (3-Cianofenil)-.2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvieron 0.616 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.255 g de 3-cianoanilina, 5 ml de DMA y 0.559 g de clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. 1H-NMR (400MHz, CDCI3, TMS): d (ppm) 7.50-7.56 (2H, m), 7.70 (1H, d, J=8.8Hz), 7.84-7.87 (1 H, m), 8.02 (1 H, s), 8.07 (1H, s), 8.31 (1 H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.64 (1 H, d, J=2.7Hz).
EJEMPLO 22 N- (2-Cianofenil)-(2-cloro-5-nitrofenH)carboxamida Se obtuvieron 0.682 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.279 g de 2-cianoanilina, 5 ml de DMA y 0.623 g de cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. 1H-NMR (400MHz, CDCI3, TMS): d (ppm) 7.30 (1H, t, J=7.7Hz), 7.66-7.72 (3H, m), 8.33 (1 H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.50 (1 H, s), 8.56 (1 H, d, J=8.4Hz), 8.71 (1 H, d, J=2.7Hz).
EJEMPLO 23 N- (4-Nitrofeníl)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvieron 0.619 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.285 g de 4-nitroanilina, 5 mi de DMA y 0.545 g de cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS). d (ppm) 7.93 (1 H, d, J=8.9Hz), 7.96 (2H, d, J=9.2Hz), 8.31 (2H, d, J=9.2Hz), 8.38 (1H, dd, J=8.9, 2.7Hz), 8.59 (1H, d, J=2.7Hz), 11.32 (1H, s).
EJEMPLO 24 N- (5-N¡tropirid¡n-2-H)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxam¡da Se obtuvieron 0.627 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.293 g de 2-amino-4-n¡tropiridina, 5 ml de DMA y 0.556 g de clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d (ppm) 7.89 (1 H, d, J=6.8Hz), 8.36 (1 H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 8.42 (1H, d, J=9.2Hz), 8.58 (1H d, J=2.8Hz), 8.72 (1H, dd, J=9.2, 2.5Hz), 9.23 (1 H, d, J=2.5Hz), 12.00 (1H, s).
EJEMPLO 25 N- (3-Nitrofenil)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxam8da Se obtuvieron 0.638 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.274 g de 3-nitroanilina, 5 ml de DMA y 0.524 g de cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d (ppm) 7.70 (1 H, t, J=8.2Hz), 7.93 (1H, d, J=8.9Hz), 8.00-8.04 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J=8.9, 2.7Hz), 8.58 (1H, d, J=2.7Hz), 8.74 (1 H, bs),H.20 (1H, s).
EJEMPLO 26 N- (4-Etoxicarbonilfenil)-(2-cloro-5-nitrofen¡i)carboxamida Se obtuvieron 20.33 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 9.88 g de 4-aminobenzoato de etilo, 50 ml de DMA y 14.47 g de clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d (ppm) 1.33 (1 H, t, J=7.1 Hz), 4.31 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.85 (2H, d, J=8.7Hz), 7.91 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.99 (2H, d, 8.7Hz), 8.36 (1 H, dd, J=8.9, 2.8Hz), 8.53 (1 H, d, J=2.8Hz), 11.05 (1H, s).
EJEMPLO 27 Acido 4-[(2-cloro-5-nitrofenii)carbonilamino]benzoico Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso (1 N, 84 ml) a una solución de 19.55 g de la N-(4-etoxlcarbonilfenil)-(2-cIoro-5-nitrofenil)carboxamida obtenida en el Ejemplo 26 en 100 ml de dioxano y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 3 días. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida. Se agregaron 300 ml de agua al residuo resultante y se agregó ácido clorhídrico (1 N, 90 ml) gota a gota a la mezcla bajo enfriamiento con un baño de hielo-agua y se agitó. Los cristales formados se filtraron y se secaron para dar 17.59 g del compuesto del título. ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d (ppm) 7.82 (2H, d, J=8.7Hz), 7.91 (1H, d, J=8.8Hz), 7.97 (2H, d, 8.7Hz); 8.36 (1 H, dd, J=8.8, MHz), 8.52 (1H, d, J=2.8Hz), 11.01 (1 H, s).
EJEMPLO 28 N- (2-cloro-5-nitrofenil)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvieron 0.708 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.348 g de 2-cloro-5-nitroanilina, 5 ml de DMA, y 0.532 g de cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) TMS): d (ppm) 7.89 (1H, d, J=8.8Hz), 7.91 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.15 (1 H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.37 (1 H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8,65 (1 H, d, J=2.7Hz), 8.88 (1 H, d, J=2.7Hz), 10.83 (1 H, s).
EJEMPLO 29 N- í3.5-Di-t-butil-4-hidroxifenil)-f2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvieron 0.645 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.500 g de 3,5-d¡-butil-4-hidroxianilina, 10 ml de TFA, y 0.538 g de clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. 1H-NMR (400MHz, CDCI3, TMS): d (ppm) 1.47 (6H, s), 5.20 (1H, s), 7.43 (2H, s), 7.66 (1H, d, J=8.8Hz), 8.26 (1H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 8.62 (1H, d, J-2.7HZ).
EJEMPLO 30 N-(3-BencensulfonilanninofenilH2-cloro-5-n?trofenil)carboxamida Después del tratamiento de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.595 g de 3-bencensulfonilaminoanilina, 5 ml de DMA, y 0.633 g de cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo, el producto de reacción se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice [hexano = acetato de etilo 1 :1 (v/v)], se solidificó con IPE y se filtró para dar 0.700 g del compuesto del título como un sólido cristalino.
?-NMR (400MHz, CDCI3, TMS): d (ppm) 6.87 (1H, d, J=8.1Hz), 7.21 (1H, t, J=8.1Hz), 7.38 (1H, d, J=8.1Hz), 7.54-7.66 (4H, m), 7.80-7.82 (2H, m), 7.87 (1 H, d, J=8,8Hz), 8.33 (1 H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 8.44 (1H, d, J=2.8Hz), 10.38 (1 H, s), 10.69 (1 H, s).
EJEMPLO 31 N- [f(3-(Pirrolidin-1-il.carboninfen>l]-.2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvieron 0.319 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.244 g de clorhidrato de [3-(1-pirrolidin-1-il)carbonil]anilina, 5 ml de piridina y 0.300 g de cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzollo. 1H-NMR(400MHz, CDCI3, TMS): d (ppm) 1.85-1.93 (4H, m), 3.36-3.45 (4H, m), 7.27 (1H, d, J=8.1Hz), 7.41 (1H, t, 1=8.1Hz), 7.65 (1H, d, J=8.81 íz), 7.70 (1 H, s), 7.91 (1 H, d, J=8.1 Hz), 8.26 (1H, dd ,J=8.8, 2.7Hz), 8.50 (1 H, d, J=2.7Hz), 9.09 (1 H, s).
EJEMPLO 32 N- f4-(4-Metilbencen)sulfonilaminofenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvieron 0.516 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo ai procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.308 g de 4-(p-toIuensuIfonilamino)anilina, 5 ml de DMA, y 0.310 g de cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d (ppm) 2.34 (1 H, s), 7.08 (2H, d, J=8.9Hz), 7.35 (2H, d, J=8.2Hz), 7.54 (2H, d, J=8.9Hz). 7.63 (2H, d, J=8.2Hz), 7.87 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.32 (1 H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 8.42 (1H, d, J=2.8Hz), 10.15 (1H, s), 10.64 (1H, s).
EJEMPLO 33 N- (Benzotiazol-2-il)-.2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvieron 0.544 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.312 g de 2-aminobenzotiazol, 5 ml de DMA, y 0.503 g de cloruro de 2-cloro-5-n.trobenzolIo. ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d (ppm) 7.58 (1 H, t, J=7.1 Hz), 7.67 (2H, d, J=7.2Hz), 7.75-7.79 (2H, m), 8.08 (1H, d, J=7.9Hz), 8.19-8.28 (2H, m), 8.77 (1H, d, J=2.8Hz).
EJEMPLO 34 N- (6-Nitrobenzotiazol-2-il)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamída Se obtuvieron 0.755 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.421 g de 2-amino-6-nitrobenzotiazoI, 5 mi de DMA, y 0.569 g de cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d (ppm) 7.95 (2H, t, 7=8.9Hz), 8.32 (2H, dd, J=8.9, 2.4Hz), 8.41 (1 H, dd, J=8.9, 2.8Hz), 8.70 (1H, d, J=2.8Hz), 9.13 (1H, d, J=2.4Hz).
EJEMPLO 35 N- (4-Feniltiazol-2-il)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxam¡da Después del tratamiento de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 utilizando 2.53 g de bromhidrato de 2-amino-4-feniltiazol, 20 ml de piridina, y 2.12 g de clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo, el producto de reacción se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice [hexano:acetato de etilo = 3:2 (v/v)], se solidificó con IPE y se filtró para dar 0.240 g del compuesto del título. ? NMR (400MHz, CDC1 I3, TMS) d (ppm) 7.14-7.24 (5H, m), 7.43-7.45 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.03 (1H, d, J=2.7Hz).
EJEMPLO 36 N- (4-(2-T¡ertil) tiazol-2-il)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Después del tratamiento de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 utilizando 1.03 g de 2-amino-4-(2-tienil)tiazol, 20 ml de THF, 1.33 g de CDl , y 1.10 g de ácido de 2-cloro-5- nitrobenzolco, el producto de reacción se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice [hexano:acetato de etilo = 1 :1 (v/v)], se solidificó con IPE y se filtró para dar 0.687 g del compuesto del título. ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d (ppm) 7.12 (1H, d, J=5.1 , 3.6Hz), 7.52 (1 H, d, J=5.1 Hz), 7.56 (1 H, d, J=3.6Hz), 7.90 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.37 (1 H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.60 (1H, 4 J=2.7Hz).
EJEMPLO 37 N- r4-(3-Piridintiazol-2-in-(2-cloro-5-n¡trofen¡pcarboxamida Se obtuvieron 0.308 g del compuesto del título de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.181 g de 2-amino-4-(3-piridi tiazol, preparado a través del procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 2, 5 ml de DMA, y 0.247 g de clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. ?-NMR (400MHz, DMSO-d6) TMS): d(ppm) 7.49 (1 H, dd, J=8.0, 4.8Hz), 7.92 (1 H, d, J=8.9Hz), 7.97 (1 H, s), 8.27 (1 H, dt, J=8.0, 2.0Hz), 8.38 (1 H, dd, J=8.9, 1.6Hz), 8.61 (1H, d, J=2.8Hz), 9.15 (1H, d, J=1.6Hz).
EJEMPLO 38 N- [4-(2-Piridil)tiazol-2-il)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvieron 0.491 g del compuesto del título de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.324 g de 2-amino-4-(2- piridil)tiazol, 5 ml de DMA, y 0.442 g de clomro de 2-cloro-5-nltrobenzoilo. ?-NMR (400MHz, DMSO-d6> TMS): d(ppm) 7.34-7.37 (1 H, m), 7.87-7.97 (4H, m), 8.38 (1H, dt, J=8.9, 2.7Hz), 8.61-8.63 (2H, m).
EJEMPLO 39 N- [4-(2-Metilfenil)tiazol-2-il)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Después del tratamiento de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.398 g de 2-amino-4-(2-metilfenil)tiazol, 5 ml de DMA y 0.385 g de cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo el producto de reacción se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice [hexano:acetato de etilo = 1 :1 (v/v)] para dar 0.452 g del compuesto del título. ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 2.45 (1 H, s), 7.23-7.31 (3H, m), 7.42 (1 H, s), 7.57-7.60 (1 H, m), 7.91 (1 H, d, J=8.9Hz), 8.37 (1 H, dd, J=8.9, 2.8Hz), 8.59 (1H, d, J=2.8Hz).
EJEMPLO 40 N- [4-(3-Metilfenil)tiazoi-2-il)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Después del tratamiento de acuerdo a un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 3 utilizando 0.303 g de 2-amino-4-(3-metilfenil)tiazol, 0.247 g de ácido de 2-cloro-5-nitrobenzoico, 0.640 g de CDl y 10 ml de THF, el producto de reacción se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice [hexano:acetato de etilo = 1 :1 (v/v)] para dar 0.105 g del compuesto del título. ?-NMR (400MHz, CDCI3,TMS): d (ppm) 2.32 (3H, s), 6.98 (1 H, d, J=7.6Hz), 7.12 (1H, t, J=7.7Hz), 7.14 (1 H, s), 7.25-7.27 (2H, m), 7.30 (1H, d, J=7.7Hz), 7.93 (1H, dd, J=8.9, 2.7Hz), 8.12 (1H, d, J=2.7Hz).
EJEMPLO 41 N- .4-f 1 -Nafti I. tiazol-2-ilH2-cloro-5-nitrofe ni I .carboxa ida Se obtuvieron 0.580 g del compuesto del título de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.378 g de 2-amino-4-(1-naftil)tiazol, 5 ml de DMA, y 0.404 g de clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. 1H-NMR (400MHz, CDCI3, TMS). d (ppm) 7.02 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.33-7.54 (5H, m), 7.69 (1H, d, J=8.2Hz), 7.81 (1 H, d, J=8.1Hz), 7.84 (1H, d, J=2.7Hz), 8.16 (1 H, d, J=8.6Hz).
EJEMPLO 42 N- r4-(2-Naftintiazol-2-¡nJ2-cloro-5-nitrofenil.carboxamida Se obtuvieron 0.566 g del compuesto del título de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.378 g de 2-amino-4-(2-naftiI)tiazol, 5 ml de DMA, y 0.464 g de clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d (ppm) 7.49-7.56 (2H, m), 7.87-7.99 (5H, m), 8.09 (1H, dd, J=8.6, 1.6Hz), 8.36(1 H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.47 (1 H, s), 8.62 (1H, d, J=2.7Hz).
EJEMPLO 43 H" r4-(3.4-Diclorofenil)tiazol-2-il)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvieron 0.449 g del compuesto del título de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.313 g de 2-amino-4-(3,4-diclorofenil)tiazol, 5 ml de DMA, y 0.337 g de clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. ?-NMR (400MHz, DMSO-d6) TMS): d (ppm) 7.70 (1 H, d, J=8.4Hz), 7.86-7.93 (3H, m), 8.17 (1H, d, J=2.0Hz), 8.34 (1H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 8.60 (1 H, d, J=2.8Hz).
EJEMPLO 44 N- [4-(4-Etilfenil)tiazol-2-il)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvieron 0.393 g del compuesto del título de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.339 g de 2-amino-4-(4-etilfenil)tiazol, 5 ml de DMA, y 0.438 g de cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 1.21 (3H, t, J=7.5Hz), 2.63 (2H, q, J=7.5Hz), 7.28 (1H, d, J=8.2Hz), 7.71 (1H, s), 7.84 (1 H, d, J=8.2Hz), 7.91 (1 H, d, J=8.9Hz), 8.38 (1H, dd, =8.9, 2.7Hz), 8.61 (1H, d, J=2.7Hz).
EJEMPLO 45 N- f4-(ter-But¡loxScarbonílamínofenil)]-(2-cloro-5-nStrofenil)carboxamida Se obtuvo el compuesto del título (6.96 g, 83%) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando (4-ter-butiloxicarbonilaminofenil)amina (4.47 g, 21.5 mmoles), 50 ml de DMA, y clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoiio (5.19 g, 23.6 mmoles). 1H NMR (DMSO-dß, 400MHz): d 1.48 (9H, s), 7.44 (2H, d, J=8.9Hz), 7.58 (2H, d, J=8.9Hz), 7.88 (1 H ,d, J=8.8Hz), 7.33 (1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 8.43 (1H, d, J=2.8Hz), 9.34 (1H, s), 10.58 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 391 M+.
EJEMPLO 46 N- r4-(3-cloro-4-met¡lfenil)-5-metiltiazol-2-in-(2-cloro-5- nitrofenil.carboxamida Se obtuvieron 0.510 g del compuesto del título de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.368 g de 2-amino-4-(3-cloro-4-metilfen¡l)-5-metiltiazol, 5 ml de DMA, y 0.407 g de clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo.
?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 2.39 (3H, s), 2.52 (3H, s), 7.47-7.52 (2H, m), 7.64-7.69 (1 H ,m), 7.89 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.36 (1 H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 8.56 (1 H, d, J=2.8Hz).
EJEMPLO 47 N- rC4.5.Dimetil)tiazol-2-ill-.2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvieron 0.281 g del compuesto del título de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.182 g de clorhidrato de 2-amino-4,5-dimetiltiazol, 5 ml de piridina, y 0.304 g de cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 2.08 (3H, s), 2.31 (3H, s), 7.62 (1H, d, J=8.8Hz), 8.27 (1 H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.63 (1 H, d, J=2.7Hz).
EJEMPLO 48 N- (5-Bromotiazol-2-il]-(2-cloro-5-nitrofeni.)carboxamida Se obtuvieron 0.428 g del compuesto del título de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.677 g de bromhidrato de 2-amíno-5-bromotiazol, 5 ml de piridina, y 0.680 g de cloruro de 2-cioro-5-nitrobenzoilo. ?-NMR (400MHz, CDCI3, TMS): d(ppm) 7.00 (1 H, s), 7.74 (1H, d, J=8.8Hz), 8.38 (1 H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.68 (1H, d, J=2.7Hz).
EJEMPLO 49 N- (4-PiridilH2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvieron 0.788 g del compuesto del título de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.421 g de 4-aminopiridina, 10 ml de DMA, y 1.08 g de cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. ?-NMR (400MHz, DMSO-d6) TMS): d(ppm) 6.27 (2H, d, J=6.2Hz), 7.92 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.37 (1 H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.52 (2H, d, J=6.2Hz), 8.55 (1 H, d, J=2.7Hz), 11.10 (1 H, s).
EJEMPLO 50 N- (3-PSridil)-(2-cloro-5-n¡trofen!l)carboxamida Se obtuvieron 0.820 g del compuesto del título de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.321 g de 3-aminopiridina, 5 ml de DMA, y 0.825 g de clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. 1H-NMR (400MHz, CDCI3, TMS): d(ppm) 7.38 (1 H, dd, J=4.8, 8.3Hz), 7.69 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.19 (1H, s), 8.28-8.31 (2H, m), 8.44 (1H, dd, 4.8, 1.4Hz), 8.63 (1H, d, J=2.7Hz), 8.68 (1H, d, J=2.5Hz).
EJEMPLO 51 N- (6-Metilp¡ridin-2-ilH2-cloro-5-nftrofenH)carboxamida Se obtuvieron 0.632 g del compuesto del título de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.314 g de 2-amino-6-metilpiridina, 5 ml de DMA, y 0.703 g de clomro de 2-cioro-5-nitrobenzoilo. ?-NMR (400MHz, DMSO-d6> TMS): d(ppm) 2.43 (3H, s), 7.07 (1H, d, J=7.8Hz), 7.76 (1 H, d, J=7.8Hz), 8.01 (1 H, d, J=7.8Hz), 8.31 (1 H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.42 (1H, d, J=2.7Hz), 11.21 (1 H, s).
EJEMPLO 52 N- (5-Metilpirid?n-2-H)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Después del tratamiento de acuerdo a un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.367 g de 2-amino-5-metilpiridina, 5 ml de DMA, y 0.896 g de clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo, el producto de reacción se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice [hexano:acetato de etilo = 2.1 (v/v)] para dar 0.506 g del compuesto del título. ?-NMR (400MHz, CDCI3, TMS): d(ppm) 2.32 (3H, s), 7.61 (1H, dd, J=8.5, 1.9Hz), 7.66 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.05 (1H, bs), 8.24 (1H, d, J=8.5Hz), 8.28 (1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.61 (1H, d, J=2.7Hz), 8.76 (1 H, s).
EJEMPLO 53 N-[4-(4-Dimetilaminofenil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvieron 0.389 g del compuesto del título como un cristal de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.244 g de 2-(4-dimetilaminofenil)an¡Iina, 5 ml de DMA, y 0.279 g de clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 2.94 (6H, s), 6.80 (2H, d, J=8.9Hz), 7.52 (2H, d, J=8.9Hz), 7.61 (2H, d, J=8.7Hz), 7.73 (2H, d, J=8.7Hz), 7.90 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.35 (1 H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.47 (1 H, d, J=2.7Hz), 10.72 (1 H, s).
EJEMPLO 54 N- (Acenaften-5-il)-.2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvieron 0.335 g del compuesto del título mediante un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.326 g de 5-aminoacenafteno, 5 ml de DMA, y 0.267 g de cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 3.35-3.42 (4H, m), 7.34-7.37 (2H, m), 7.49-7.54 (1 H, m), 7.78-7.83 (2H, m), 7.92 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.36 (1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.56 (1 H, d, J=2.7Hz), 10.63 (1 H, s).
EJEMPLO 55 N- (3-Quinolinil)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvieron 0.555 g del compuesto del título mediante un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.377 g de 3-aminoquinolina, 5 ml de DMA, y 0.633 g de cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 7.62 (1 H, d, J=8.0Hz), 7.71 (1 H, dd, J= 6.8, 8.3Hz), 7.94 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.02 (2H, dd, J=8.8, 8.0Hz), 8.39 (1 H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.61 (1H, d, J=2.7Hz), 8.86 (1 H, d, J=2.4Hz), 9.00 (1H, d, J=2.4Hz), 11.22 (1 H, s).
EJEMPLO 56 N- (5-Quinolinil)-(2-cloro-5-n¡trofenil)carboxamida Se obtuvieron 0.704 g del compuesto del título mediante un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.326 g de 5-aminoquinolina, 5 ml de DMA, y 0.547 g de cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 7.62 (1H, dd, J=8.6, 4.1 Hz), 7.81-7.99 (3H, m), 8.38 (1H, dd ,J=8.8, 2.7Hz), 8.59 (1H, d, J=8.6Hz), 8.67 (1H, d, J=2.6Hz), 8.96 (2H, d, J=4.1Hz), 10.88 (1H, s).
EJEMPLO 57 N- (8-Quinolinil)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvieron 0.634 g del compuesto del título mediante un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.326 g de 8-aminoquinolina, 5 ml de DMA, y 0.525 g de cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6l TMS): d(ppm) 7.64-7.71 (2H, m), 7.81 (1 H, d, J=7.1 Hz), 7.91 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.86 (1 H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.46 (1H, d, J=8.3Hz), 8.55 (1 H, d, J=2.7Hz), 8.74 (1 H, d, J=7.5Hz), 8.93 (1 H, d, J=4.2Hz), 10.85 (1 H,s).
EJEMPLO 58 Monoclorhidrato de N- (4-Aminofenil)-(2-cloro-5-n8trofenil)carboxamida El compuesto del titulo (4.62 g, rendimiento 99%) se obtuvo de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 8 utilizando N-[4-(ter-butiloxicarboniIaminofenil)]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (5.60 g, 14.3 mmoles) preparada en el Ejemplo 45, 65 ml de dioxano, y 4N-cloruro de hidrógeno/solución de dioxano (10 ml). ?-NMR (DMSO, 400MHz): d(ppm) 7.34 (2H, d, J=8.8Hz), 7.78 (2H, d, J=8.8Hz), 7.99 (1H, d, J=8.8Hz), 8.35 (1 H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 8.48 (1 H, d, J=2.7Hz), 9.91 (1H ,s), 10.89 (1H, s).
EJEMPLO 59 N- (lsoquinolin-1-il)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvieron 0.599 g del compuesto del título mediante un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.394 g de 1-amínoisoquinolina, 5 ml de DMA, y 0.752 g de cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d (ppm) 7.80 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.89-7.97 (2H, m), 8.03-8.06 (1 H, m), 8.22 (1 H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.37 (1 H, d, J=5.6Hz), 8.56-8.59 (1 H, m), 8.64-8.65 (1 H, m).
EJEMPLO 60 N- (2-Metoxicarbonilp¡razin)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamída Se obtuvieron 0.617 g del compuesto del título mediante un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.338 g de 3-aminopirazin-2-carboxilato de metilo, 5 ml de DMA, y 0.583 g de cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. ?-NMR (400MHz, CDCI3, TMS): d (ppm) 4.07 (3H, s), 7.67 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.30 (1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.49 (1 H, d, J=2.3Hz), 8.53 (1 H, d, J=2.7Hz), 8.59 (1H, d, J=2.3Hz), 11.32 (1H, s).
EJEMPLO 61 N-r4-(3-Nitrofenil)tiazol-2-in-(2-cloro-5-nitrofen¡ncarboxamida Se obtuvieron 0.738 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.439 g de 2-amino-4-(3-nitrofenil)tiazol, 5 ml de DMA, y 0.524 g de cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. ?-NMR (400MHz, DMSO-d6) TMs): d (ppm) 7.76 (1 H, t, d=8.8Hz), 7.92 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.11 (1 H, s), 8.20 (1H, dd, J=1.2, 8.8Hz), 8.39 (2H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 8.63 (1 H, d, J=2.8Hz), 8.76 (1H, t, J=2.8Hz).
EJEMPLO 62 N-(6-Cloropirdin-3-il]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvieron 0.554 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.257 g de 5-amino-2-cloropiridina, 5 ml de DMA, y 0.528 g de clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. 1H-NMR(400MHz, DMSO-db, TMS): d (ppm) 7.57 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.92 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.20 (1H, dd, J=2.9, 8.8Hz); 8.37 (1 H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.56 (1H, d, J=2.9Hz), 8.71 (1H, d, J=2.9Hz).
EJEMPLO 63 N-(4-Metil-3-nitropiridin-2-il.-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvieron 0.482 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.306 g de 2-amino-4-metil-3-nitropiridina, 5 ml de DMA, y 0.528 g de cloruro de 2-cloro-5-nitrc.benzo¡lo. ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d (ppm) 7.51(1 H, d, J=5.0Hz), 7.90 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.26 (1 H, d, J=2.8Hz), 8.38 (1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 8.56 (1 H, d, J=5.0Hz).
EJEMPLO 64 2.5-bis(2-cloro-5-n¡trobenzollamino)piridína Se obtuvieron 0.254 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.182 g de diclorhidrato de 2,5-diminopiridina, 0.335 ml de trietilamina, 5 ml de DMA, y 0.528 g de clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. ?-NMR(400MHz, DMSO-de, TMS): d (ppm) 7.87 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.92 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.17 (1H, dd, J=3.0, 8.8Hz), 8.25 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.33 (1 H, dd, J=3.0, 8.8Hz), 8.36 (1H, dd, J=3.0, 8.8Hz), 8.48 (1 H, d, J 3.0Hz), 8.54 (1 H, d, J=3.0Hz), 8.71 (1H, s), 10.96 (1 H, s), 11.30 (1 H, s).
EJEMPLO 65 N-(4-Metilp¡rimidin-2-il)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvieron 0.341 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.218 g de 2-amino-4-metilpirimidina, 5 ml de DMA, y 0.528 g de cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d (ppm) 7.10 (1H, s), 7.84 (1H, dd, J=3.0, 8.8Hz), 8.30 (1 H, dd, J=3.0, 8.8Hz), 8.45 (1 H, d, J=5.2Hz),11.39 (1 H, s).
EJEMPLO 66 N-(2-Metoxicarbon¡ltiofen-3-il)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvieron 0.590 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.314 g de 3-aminotiofen-2-carboxilato de metilo, 5 ml de DMA, y 0.528 g de clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d (ppm) 7.93 (1H, d, J=8.6Hz), 7.96=8.03 (2H, m), 8.39 (1 H, dd, J=3.0, 8.6Hz), 8.56 (1 H, d, J=3.oHz),10.67 (1 H, s).
EJEMPLO 67 N-(6-Metox'benzotiazo[-2-ií)-.2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvieron 0.577 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.360 g de 2-amino-6-metoxibenzotiazol, 5 ml de DMA, y 0.528 g de cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS); d (ppm) 7.08 (1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 7.65 (1 H d, J=2.8Hz), 7.71 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.92 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.39 (1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 8.64 (1 H, d, J=2.8Hz).
EJEMPLO 68 N-(6-Clorobenzotiazol-2-il)-.2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvieron 0.751 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.368 g de 2-amino-6-clorobenzotiazol, 5 ml de DMA, y 0.528 g de clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. H=NMR (400MHz DMSO-d6, TMS): d (ppm) 7.52 (1 H, dd. J=2.8, 8.8Hz), 7.81 (1H, d, J=8.8Hz), 7.94 (1H, d, J=8.8Hz), 8.22 (1H, d, J=2.8Hz), 8.40 (1 H, dd, J=3.0, 8.8Hz), 8.66 (1 H, d, J=3.0Hz).
EJEMPLO 69 N-(4-clorobenzotiazol-2-il)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvieron 0.464 g del compuesto del título de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.368 g de 2-amino-4-clorobenzotiazol, 5 ml de DMA, y 0.528 g de cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d (ppm) 7.38 (1 H, t, J=7.8Hz), 7.59 (1 H, d, J=7.8Hz), 7.93 (1 H, d, J=8.6Hz), 8.06 (1H, d, J=7.8Hz), 8.40 (1 H, dd, J=3.0, 8.6Hz), 8.67 (1 H, d, J=3.0Hz).
EJEMPLO 70 N-(6-Fluorobenzotiazol-2-il)-(2-cloro-5-nltrofenil)carboxam¡da Se obtuvieron 0.512 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.336 g de 2-amino-6-fluorobenzotiazoI, 5 ml de DMA, y 0.528 g de clomro de 2-cIoro-5-nitrobenzoilo. ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d (ppm) 7.31-7.39 (1H, m), 7.80-7.88 (1H, m), 7.94 (1H, d, J=8.8Hz), 7.96 (1H, dd, J=3.0, 8.8Hz), 8.40 (1 H, dd, J=3.0, 8.8Hz), 8.66 (1 H, d, J=3.0Hz).
EJEMPLO 71 N-(4-Etoxicarbonilpirazol-3-il)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvieron 0.579 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.310 g de 3-amino-4-etoxicarbonilpirazol, 5 ml de DMA, y 0.528 g de cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d (ppm) 1.29 (3H, t, J=7.2Hz), 4.28 (2H, q, J=7.2Hz), 6.11 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=8.8Hz), 8.38 (1H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.66 (1 H, d, J=2.9Hz).
EJEMPLO 72 N-.5-Fenilpirazol-3-il)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvieron 0.636 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.318 g de 3-amino-5-fenilpirazol, 5 ml de DMA, y 0.528 g de cloruro de 2-cIoro-5-nitrobenzoilo. ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d (ppm) 7.06 (1H, s), 7.347.52 (3H, m), 7.87 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.78 (2H, d, J=7.8Hz), 8.32 (1 H, dd, J=3.0, 8.8Hz), 8.41 (1 H, s),11.28 (1 H, s).
EJEMPLO 73 N-(3.5-D¡metoxipirímidin-2-¡IH2-cloro-5-nitrofenH)carboxamida Se obtuvieron 0.498 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.310 g de 2-amino-3J4-dimetox¡pirimid¡na, 5 ml de DMA, y 0.528 g de cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d (ppm) 3.58 (6H, s), 5.90 (1H, s), 7.83 (1H, d, J=8.8Hz), 8.26 (1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.36 (1 H, d, J=2.7Hz), 11.38 (1 H, s).
EJEMPLO 74 N-(3.5-Dimetilpirimidin-2-il)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvieron 0.159 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.246 g de 2-amino-3,4-dimetilpirimidina, 5 ml de DMA, y 0.528 g de clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d (ppm) 2.25 (6H, s), 6.86 (1 H, s), 7.80 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.27-8.33 (2H, m), 11.28 (1 H, s).
EJEMPLO 75 N-(5-Clorobenzoxazol-2-il)-,2-cloro-5-nitrofenil,carboxam¡da Se obtuvieron 0.583 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.336 g de 2-amino-5-clorobezoxazol, 5 ml de DMA, y 0.528 g de cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d (ppm) 7.35 (1 H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.69 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=8.8Hz), 7.91 (1H, d, J=8.8Hz), 8.37 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 8.61 (1 H, d, J=2.2Hz).
EJEMPLO 76 N-(4-Metoxicarboniltiofen-3-il)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvieron 0.546 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.386 g de clorhidrato de 3-amino-4-metoxicarboniltiofeno, 0.335 g de trietilamina, 5 ml de DMA, y 0.528 g de clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoiio. ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d (ppm) 3.84 (3H, s), 7.92 (1 H, d, J=8.7Hz), 8.08(1 H, d, J=2.9Hz), 8.38 (1 H, dd, J=2.9, 8.7Hz), 8.44 (1 H, d, J=2.9Hz), 8.53 (1 H, d, J=2.9Hz), 10.54 (1H, s).
EJEMPLO 77 N-(5-Bromopirimidin-2-ilH2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvieron 0.541 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.348 g de 2-amino-5-bromopirimidina, 5 ml de DMA, y 0.528 g de cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. ?-NMR (400MHz, DMSO-d6í TMS): d (ppm) 7.84 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.32 (1 H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.41 (1 H, d, J=2.9Hz), 8.83 (2H, S), 10.65 (1 H, s).
EJEMPLO 78 N-(4-Cloro-6-metilpirimidin-2-ilH2-cloro-5-nitrofeni{)carboxamida Se obtuvieron 0.336 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.287 g de 2-amino-4-cloro-6-metilpirimidina, 5 ml de DMA, y 0.528 g de clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d (ppm) 2.34 (3H, s), 7.31 (1H, s), 7.83 (1H, d, J=8.8Hz), 8.31 (1H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.39 (1H, d, J=2.9Hz),10.67 (1 H, s).
EJEMPLO 79 N-r3-Carboetoxi-4.5.6.7-tetrahidrobenzo|-b]tiofen-2-il)-(2-cloro-5- nitrofenil)carboxamida Se obtuvieron 0.544 g del compuesto del título de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.451 g de 2-amino-3-carboetoxi-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen, 5 ml de DMA, y 0.528 g de clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d (ppm)1.29 (3H, t, J=7.3Hz),1.70-1.82 (4H, m), 2.63=2.80 (4H, m), 4.26 (2H, q, J=7.3Hz), 7.94 (1H, d, J=8.8Hz), 8.40 (1 H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 8.56 (1 H, d, J=2.2Hz), 10.65 (1H, s).
EJEMPLO 80 N-(3-Nitroplrifin-2-il)-f2-cloro-5-nítrofenil)carboxamida Se obtuvieron 0.405 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.278 g de 2-amino-3nitropiridina, 5 ml de DMA, y 0.528 g de cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d (ppm) 7.59 (1H, dd, J=4.8, 8.1 Hz), 7.92 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.32 (1H, d, J=2.9Hz), 8.39 (1 H, dd, J=2.9, 8.8H2), 8.51 (1 H, d, J=8.1 Hz), 8.77 (1 H, dd, J=1.5, 4.8Hz), 11.97 (1H, s).
EJEMPLO 81 N-(4.6-Dicloropirimidin-5-il)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxannida Se obtuvieron 0.478 g del compuesto del título como un compuesto de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 0.326 g de 5-amino-4,6-d¡cloropirimidina, 5 ml de DMA, y 0.528 g de cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d (ppm) 7.96 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.35 (1 H, d, J=2.9Hz), 8.41 (1 H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.96 (1 H, s), 11.32 (1 H, s).
EJEMPLO 82 N-(1-Metilbencimidazol-2-il)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se agregó cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.528 g, 2.4 mmoles) a una solución de 2-amino-1-metilbencimidazol (un producto de Aldrich, 0.294 g, 2.0 mmoles) en 5 ml de DMA, y la mezcla de agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Se agregaron 5 ml de de una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y 20 ml de agua a la mezcla de reacción. El sólido así formado se filtró, se lavó con agua y éter isopropílico y se secó al vacío para dar el compuesto del título cmdo (0.438 g). El producto crudo obtenido (0.438 g) se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gei de sílice [hexano :acetato de etilo = 2:1 (v/v)] para dar el compuesto del título (0.043 g, rendimiento del 7%): Rf 0.40 [hexano:acetate de etilo= 1 :1 (VA/)]; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 3.68 (3H, s), 7.24-7.34 (2H, m), 7.53-7.59 (2H, m), 7.80 (1 H ,d, J=8.8Hz), 8.25 (1 H, dd, J=2.9, 8.8 Hz), 8.66 (1 H, d, J=2.9Hz); MS(EI) m/z: 330 M+.
EJEMPLO 83 N-(4.6-Dicloropirímidin-2-¡l)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida La reacción se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 2-amino-4,6-dicloropirimidina (un producto de Aldrich, 0.328 g, 20 mmoles) en 5 ml de DMA y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.528 g, 2.4 mmoles). Se agregaron 5 ml de una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y 20 mi de agua a la mezcla de reacción. El sólido formado se filtró, se lavó con éter diisopropílico y se secó al vacío para dar el compuesto del título (0.363 g, rendimiento del 52%). Rf 0.61 [hexano:acetate de eti!o= 1 :1 (v/v)]; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 7.71 (1 H, s), 7.85 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.34 (1 H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.45 (1H, d, J=2.9Hz), 12.02 (1H, s); MS(EI) m/z: 347 (M + H)+.
EJEMPLO 84 N-(5-Bromo-3-nitropir?din-2-il)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvo el compuesto del título (0.477 g, rendimiento del 59%) de acuerdo, con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 2-amino-5-bromo-3-n¡tropiridina (un producto de Aldrích, 0.436 g, 2.0 mmoles), 5 ml de DMA y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.660 g, 3.0 mmoles). Rf 0.20 [hexano:acetato de etilo = 2:1 (v/v)]; ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 7.92 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.33 (1 H, d, J=2.9Hz), 8.39 (1H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.80 (1H, d, J=2.2Hz), 8.95 (1H, d, J=2.2Hz), 12.10 (1H, s). MS(EI) m/z 400 M+.
EJEMPLO 85 N-(1.3.4-tiad¡azol-2-il)-(2-c!oro-5-nitrofen¡l)carboxamida Se obtuvo el compuesto del título (0.489 g, rendimiento del 86%) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 2-amino-1,3,4-tiadiazol (un producto de Tokyou-kasei, 0.202 g, 2.0 mmoles), 5 ml de DMA y clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.528 g, 2.4 mmoles). 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 7.92 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.39 (1 H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.65 (1H, d, J=2.9Hz), 9.31 (1H, s); MS(EI) m/z: 284 M+.
EJEMPLO 86 N-(2.1.3-Benzot¡azo.-2-H)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvo el compuesto del título (0.561 g, rendimiento del 84%) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 4-amino-2,1 ,3-benzotiazol (un producto de Tokyou-kasei, 0.302 g, 2.0 mmoles), 5 ml de DMA y clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.528 g, 2.4 mmoles). ?-NMR (CDCI3, 400MHz,TMS): d(ppm) 7.70 (1 H, t, J=8.8Hz), 7.73 (1H, d, J=8.8Hz), 7.80 (1H, d, J=8.8Hz), 8.33 (1H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.66 (1H, d, J=8.8Hz), 8.76 (1H, d, J=2.9Hz), 9.39 (1H, br); MS(EI) m/z: 334 M+.
EJEMPLO 87 N-[4-[4-(ter-Butoxicarbonilamino)fenil]fenil]carboxamida Se obtuvo el compuesto del título (0.335 g, rendimiento del 72%) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 4-[4-(ter-butoxicarbonilamino)fenil]aniIina (un producto de Synth. Commun., 28,963 (1998))( 0.284 g, 1.0 mmoles), 5 ml de DMA y cloruro de 2-cioro-5-nitrobenzoilo (0.264 g, 1.2 mmoles). 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 1.49 (9H, s), 7.52-7.62 (4H, m), 7.65 (2H, d, J=8.8Hz), 7.77 (2H, d, J=8.8Hz), 7.90 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.35 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 8.49 (1H, d, J=2.2Hz), 9.43 (1 H, s), 10.77 (1 H, s); MS(Ei) m/z: 467 (M + H)+.
EJEMPLO 88 N-f4-(4-AminofenH)fenill-(2-cloro-5-nítrofeníl)carboxamida Se suspendió N-[4-[4-(ter-butoxicarbonilamino)fenil]fen¡IJ-carboxamida (0.200 g, 0.427 mmoles) en una solución de 1N de cloruro de hidrógeno/1 ,4 solución de dioxano (2 ml) y la mezcla se agitó durante una semana. La mezcla de reacción se diluyó con éter etílico y el sólido así formado se filtró. El sólido se lavó con 1 ,4-dioxano y éter etílico y se después se secó al vacío para dar el compuesto del título (0.131 g, rendimiento del 76%). 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 7.32 (2H, d, J=8.1Hz), 7.70 (2H, d, J=8.8Hz), 7.73 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.81 (2H, d, J=8.8Hz), 7.91 (1H, d, J=8.8Hz), 8.36 (1H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.49 (1H, d, J=2.9Hz), 10.85 (1 H, s); MS(EI) m/z: 367(M - HCI)+.
EJEMPLO 89 N-(6-Cloropíridazin-2-il)-.2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvo el compuesto del título (0.513 g, rendimiento del 82%) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 3-amino-6-cloropiridazina (un producto de Lancaster, 0.259 g, 2.0 mmoles), 5 ml de DMA y clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.528 g, 2.4 mmoles). Rf 0.46 [hexano:acetato de etilo = 2:1 (v/v)]; ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 7.90 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.00 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.36 (1 H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.50 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.58 (1H, d, J=2.9Hz), 12.10 (1H, s); MS(FAB) m/z: 313(M + H)+.
EJEMPLO 90 N-f6-(4-Fluorobencil)benzotiazol-2-il]-(2-cloro-5-n¡trofenil)carboxamída Se obtuvo el compuesto del título (0.315 g, rendimiento del 36%) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 6-(4-fluorobencil)-2-aminobenzotriazol (Chem. Pharm. Bull., 40, 2055 (1992)) (0.258 g, 1.0 mmoles), 5 ml de DMA y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.264 g, 1.2 mmoles). Rf 0.45 [hexano:acetato de etilo = 2:1 (v/v)]; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 4.07 (2H,s), 7.12 (1H, d, J=8.8Hz), 7.14 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.30-7.36 (3H, m), 7.72 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.92 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.39 (1 H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.64 (1 H, d, J=2.9Hz); MS(FAB) m/z: 442(M + H)+.
EJEMPLO 91 N-f4-(6-Acetoxi-2.5.7.8-tetrametil-4-oxocroman-2-Hmetoxi)feni|-|-(2-cloro-5- nitrofeniDcarboxamida Se obtuvo del producto deseado crudo (1.17 g) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 4-(6-acetoxi-2, 5,7,8-tetrametil-oxocroman-2-ilmetoxi)aniIina (0.787 g, 2.0 mmoles), 5 ml de DMA y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.528 g, 2.4 mmoles). El producto crudo obtenido (0.612 g) se suspendió en 5 ml de metanol durante 1.5 horas. El sólido así formado se filtró, se lavó con metanol y después se secó al vacío para dar el compuesto del título (0.486 g, rendimiento del 43%). Rf 0.14 [hexano:acetato de etilo = 2:1 (v/v)] ?-NMR (CDCI3, 400MHz,TMS): d(ppm) 1.52 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.71 (1 H, d, J=16.0Hz), 3.10 (d, 1 H, J=16.0Hz), 4.03 (d, 1H, J=10.3Hz), 4.14(1H, d, J=10.3Hz), 6.93 (2H, d, J=8.8Hz), 7.53 (2H, d, J=8.8Hz), 7.65 (1H, d, J=8.8Hz), 7.79 (1H, br), 8.26 (1 H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.62 (1 H, d, J=2.9Hz); MS(FAB) m/z: 567(M + H)+.
EJEMPLO 92 N-f4-(6-Hidroxi-2.5.7.8-tetrametil-4-oxocroman-2-ilmetoxi>fenin-(2-cloro-5- nitrofeniQcarboxamida Se agregó una pequeña cantidad de una solución de metóxido de sodio/solución de metanol (25 %en peso) a una suspensión de N-[4-(6-acetoxi-2,5,7,8-tetrametil-4-oxocroman-2-ilmetoxi)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)-carboxamlda preparada en el Ejemplo 91 (0.342 g, 0.603 mmoles) en 6 ml de metanol. La mezcla se agitó durante 21 horas. Se agregó ácido acético a la mezcla de reacción y la mezcla se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio acuoso, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice [hexano :acetato de etilo = 1 :1 (v/v)] y el producto se secó en vacío para dar el compuesto del título (0.153 g, rendimiento del 48%). Rf 0.48 [hexano:acetato de etilo = 1 :1 (v/v)]; ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 1.40 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.69 (1 H, d, J=16.1 Hz), 3.00 (1 H, d, J=16.1 Hz), 4.09 (1 H, d, J=10.3Hz), 4.13 (1 H, d, J=10.3Hz), 6.97 (2H, d, J=8.8Hz), 7.60 (2H, d, J=8.8Hz), 7.88 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.92 (1 H, br), 8.33 (1H, dd, J=2.9, 8.8 Hz), 8.44 (1 H, d, J=2.9Hz), 10.57 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 525(M + H)+.
EJEMPLO 93 N-[4-r4-(Metansulfonilamino)fenil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se agregó trietilamina (0.279 mi, 2.0 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (0.116 ml, 1.5 mmoles) a una solución de Mono clorhidrato de N-[4-(4-aminofenil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.404 g, 1.0 mmoles) preparada en el Ejemplo 88 en 5 ml de DMA. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se agregaron 4 ml de una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, 20 ml de agua y 20 ml de acetato de etilo a la mezcla de reacción. El material insoluble así formado se filtró, se lavó con agua y éter diisopropílico y después se secó al vacío para dar el compuesto del título (0.238 g, 53%). Rf 0.51 [cloruro de metileno:metanol ) 7:1 (v/v)]; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 3.02 (3H,s), 7.30 (2H, d, J=8.8Hz), 7.66 (2H, d, J=8.8Hz), 7.68 (2H, d, J=8.8Hz), 7.79 (2H, d, J=8.8Hz), 7.91 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.35 (1 H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.49 (1 H, d, J=2.9 Hz), 9.83 (1 H, s), 10.80 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 446 (M + H)+.
EJEMPLO 94 N- 4-[4-(4-Toluensulfonilamino)fenil]feni¡]-(2-cloro-5- nitrQfenil)carboxamida Se agregó trietilamina (0.279 ml, 2.0 mmoles) y cloruro de 4-toluensulfonilo (0.286 g, 1.5 mmoles) a una solución de Mono-clorhidrato de N-[4-[4-(4-aminofenil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.404 g, 1.0 mmoles) preparada en el Ejemplo 88 en 5 ml de DMA. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4.5 horas. Después de la adición de una solución de 4 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado, 20 ml de agua y 20 ml de acetato de etilo, la mezcla de reacción se dividió. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo resultante se filtró, se lavó con agua y éter diisopropílico y después se secó al vacío para dar el compuesto del titulo (0.365 g, 70%). 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 2.34 (3H, s), 7.17 (2H, d, J=8.8Hz), 7.36 (2H, d, J=8.8Hz), 7.55 (2H, d, J=8.8Hz), 7.61 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (2H, d, J=8.8Hz), 7.75 (2H, d, J=8.8Hz), 7.90 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.35 (1 H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.48 (1 H, d, J=2.9Hz), 10.34 (1H, s), 10.77 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 522(M + H)+.
EJEMPLO 95 N-r4-[(Pirimidin-2-ipaminosulfonipfení|-(-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvo el compuesto del título (0.208 g, rendimiento del 48%) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando sulfadiazina (un producto de Aldrich, 0.250 g, 1.0 mmoles), 9 ml de DMA y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.264 g, 1.2 mmoles). Rf 0.07 [hexano:acetato de etilo = 1 :1 (v/v)]; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 7.06 (1 H, t, J=5.1 Hz), 7.87 (2H, d, J=8.8Hz), 7.90 (2H, d, J=8.8Hz), 8.01 (2H, d, J=8.8Hz), 8.36 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 8.51 (2H, d, J=5.1Hz), 8.52 (1H, m), 11.09 (1H, br), 11.76 (1 H, br); MS(FAB) m/z: 434 (M + H)+.
EJEMPLO 96 N-[4- (Tiazol-2-il)aminosulfonil]fenHl-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvo el compuesto del título (0.843 g, rendimiento del 97%) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 4-[(tiazol-2-ii)aminosulfonil]fenilamina (un producto de Merck, 0.510 g, 2.0 mmoles), 9 ml de DMA y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.264 g, 1.2 mmoles), 5 ml de DMA y clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.528 g, 2.4 mmoles).
Rf 0.58 [cloruro de metileno: metanol = 7:1 (v/v)]; ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 6.84 (1 H, d, J=4.4Hz), 7.26 (1 H, d, J=4.4Hz), 7.84 (4H, m), 7.90 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.35 (1H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.51 (1H, d, J=2.9Hz), 11.04 (1H, s); MS(FAB) m/z: 439(M + H)+.
EJEMPLO 97 N-f4-(4.5-Dimetiloxazol-2-il)aminosuifon¡pfenil]-.2-cloro-5- nitrofenil)carboxamida Se obtuvo el compuesto del título (0.763 g, rendimiento del 85%) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 4-[(4,5-dimetiloxazol-2-il)aminosulfonil]anilina (un producto de Sigma, 0.534 g, 2.0 mmoles) en 5 ml de DMA, y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.528 g, 2.4 mmoles). Rf 0.68 [clomro de metileno:metanol = 7:1 (v/v)]; ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 1.95 (3H, s), 2.06 (3H, s), 7.83 (2H, d, J=8.8Hz), 7.87 (2H, d, J=8.8Hz), 7.91 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.36 (1H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.52 (1 H, d, J=2.9Hz), 11.02 (1H, s), 11.78 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 451 (M + H)+.
EJEMPLO 98 N-[r4-(2.6-Dimetilpirimidin-4-il)aminosulfonil]fenil]-(2-cloro-5- nitrofenil. carboxamida Se obtuvo el compuesto del título (0.054 g, rendimiento del 12%) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando sulfisomidina (un producto de Wako-junyaku, 0.278 g, 1.0 mmoles) en 2.5 ml de DMA, y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.264 g, 1.2 mmoles). Rf 0.55 [cloruro de metileno: metano I = 7:1 (v/v)]; 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 2.28 (3H, s), 2.36 (3H, s), 7.82-7.94 (6H, m), 8.35 (1H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.51 (1H, d, J=2.9Hz), 11.03 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 462(M + H)+.
EJEMPLO 99 N-rr(5-Metilisoxazol-3-¡l)aminosulfonil1fenilH2-cloro-5- nltrofenil)carboxamida Se obtuvo el compuesto del título (0.325 g, rendimiento del 74%) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando sulfametoxazol (un producto de Tokyo-kase, 0.253 g, 1.0 mmoles) en 2.5 ml de DMA, y clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoi'o (0.264 g, 1.2 mmoles). Rf 0.70 [clomro de metileno: metanol = 7:1 (v/v)]; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 2.30 (3H, s), 6.16 (1H, s), 7.85-7.92 (5H, m), 7.91 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.36 (1 H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.53 (1 H, d, J=2.9Hz), 11.14 (1 H,s), 11.40 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 437 (M + Hf.
EJEMPLO 100 N-f4-[(Piridin-2-il)aminosulfonil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvo el compuesto del título (0.408 g, rendimiento del 94%) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando sulfisomidina (un producto de Tokyo-kasei, 0.278 g, 1.0 mmoles) en 2.5 ml de DMA, y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.264 g, 1.2 mmoles). Rf 0.57 [clomro de metileno:metanoI = 7:1 (v/v)]; ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 6.88 (1 H, m), 7.15 (1H, d, J=8.8Hz), 7.72 (1 H, ddd, J=1.5, 8.8, 8.8Hz), 7.84 (2H, d, J=8.8Hz), 7.90 (2H, d, J=8.8Hz), 7.90 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.03 (1 H, m), 8.35 (1H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.51 (1 H, d, J=2.9Hz), 11.03 (1H, s); MS(FAB) m/z: 433 (M + H)+.
EJEMPLO 101 N-r4-|*(5-Metil-ri.3.41tladiazol-2-ll)aminosulfoninfenip-r2-cloro-5- nítrofeniQcarboxamida Se obtuvo el compuesto del título (0.060 g, rendimiento del 13%) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando sulfametizol (un producto de Tokyo-kasei, 0.270 g, 1.0 mmoles) en 2.5 ml de DMA, y clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoiio (0.264 g, 1.2 mmoles). Rf 0.47 [clomro de metileno:metanol = 7:1 (v/v)]; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6,TMS): d(ppm) 2.46 (3H, s), 7.81 (2H, d, J=8.8Hz), 7.86 (2H, d, J=8.8Hz), 7.91 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.36 (1 H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.51 (1H, d, J=2.9Hz), 11.07 (1H, s); MS(FAB) m/z: 454 (M + H)+.
EJEMPLO 102 N-[4-[(6-Cloropiridazin-3-il)aminosulfonil]fenil]-(2-cloro-5- nitrofenil)carboxamida Se obtuvo el compuesto del título (0.454 g, rendimiento del 97%) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando sulfacloropiridazina (un producto de Sigma, 0.284 g, 1.0 mmoles) en 2.5 ml de DMA, y clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.264 g, 1.2 mmoles). Rf 0.54 [cloruro de metileno:metanol = 7:1 (v/v)]; ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 7.77-7.97 (7H, m, J=8.8Hz), 8.36 (1 H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.51 (1 H, d, J=2.9Hz), 11.11 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 468 (M + H)+.
EJEMPLO 103 N-r4-(1H-lndazol-6-¡naminosulfoninfen¡pJ2-cloro-5- nitrofenil.carboxamida Se obtuvo el compuesto del título (0.454 g, rendimiento del 97%) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 4-[(6-indazolil)aminosulfonil]anilina (un producto de Aldrich, 0.288 g, 1.0 mmoles) en 2.5 ml de DMA, y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.264 g, 1.2 mmoles). Rf 0.71 [cloruro de meti!eno:metanol = 7:1 (v/v)]; ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 6.90 (1 H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.27 (1 H, d, J=2.2Hz), 7.61 (1H, d, J=8.8Hz), 7.79 (2H, d, J=8.8Hz), 7.82 (2H, d, J=8.8Hz), 7.88 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.94 (1 H, s), 8.34 (1 H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.50 (1H, d, J=2.9Hz), 10.38 (1H, s), 11.05 (1H, s); MS(FAB) m z: 472 (M + H)+.
EJEMPLO 104 N-r4-r(3.4-Dimetilisoxazol-6-íl)aminosulfon>llfenill-(2-cloro-5- nitrofenil)carboxamida Se obtuvo el compuesto del título (0.364 g, rendimiento del 81%) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando sulfaisoxazol (un producto de Sigma, 0.267 g, 1.0 mmoles) en 2.5 ml de DMA, y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.264 g, 1.2 mmoles). Rf 0.41 [cloruro de metileno:metanol = 7:1 (v/v)]; ?-NMR (400MHz, DMSO-d6> TMS): d(ppm) 1.68 (3H, s), 2.10 (3H, s), 7.79 (2H, d, J=8.8Hz), 7.91 (2H, d, J=8.8Hz), 7.91 (1H, d, J=8.8Hz), 8.36 (1H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.56 (1H, d, J=2.9Hz), 11.15 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 451 (M + H)+.
EJEMPLO 105 N-|"4-f 5-Metoxipirimidín-2-il)aminosulfoninfenín-(2-cloro-5- nitrofenihcarboxamida Se obtuvo el compuesto del título (0.377 g, rendimiento del 97%) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando sulfameter (un producto de Sigma, 0.280 g, 1.0 mmoles) en 2.5 ml de DMA, y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.264 g, 1.2 mmoles). Rf 0.71 [cloruro de metileno:metanol = 7:1 (v/v)]; ?-NMR (400MHz, DMSO-de, TMS): d(ppm) 3.80 (3H, s), 7.87 (2H, d, J=8.8Hz), 7.91 (1H, d, J=8.8Hz), 7.98 (2H, d, J=8.8Hz), 8.30 (2H, s), 8.36 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 8.52 (1H, d, J=2.2Hz), 11.09 (1H, s), 11.46 (1H, br); MS(FAB) m/z: 464 (M + H)+.
EJEMPLO 106 N-f4-(Amidinoamlnosulfonil)fen¡l -(2-cloro-5-n?trofenil)carboxamida Se obtuvo el compuesto del título (0.280 g, rendimiento del 70%) de acuerdo con ei procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando sulfaguanidina (un producto de Sigma, 0.214 g, 1.0 mmoles) en 2.5 ml de DMA, y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.242 g, 1.1 mmoles). Rf 0.24 [cloruro de metileno:metanol = 7:1 (v/v)]; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 6.70 (4H, br), 7.77 (2H, d, J=8.8Hz), 7.81 (2H, d, J=8.8Hz), 7.91 (1H, d, J=8.8Hz), 8.36 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 8.51 (1 H, d, J=2.2Hz), 10.98 (1H, s); MS(FAB) m/z: 398 (M + H)+.
EJEMPLO 107 N-r4-(Butilaminocarbonilaminosulfinil,fenil]-.2-cloro-5- nitrofeniDcarboxamida Se obtuvo el compuesto del título (0.346 g, rendimiento del 76%) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 1-butil-3-sulfanilurea (0.271 g, 1.0 mmoles, un producto de Aldrich) en 2.5 ml de DMA, y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.264 g, 1.2 mmoles). Rf 0.24 [cloruro de metileno:metanol = 7:1 (v/v)]; 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 0.82 (3H, t, J=7.3Hz), 1.18 (1 H, m), 1.31 (1 H, m), 2.94 (1 H, m), 6.44 (1 H, m),7.90-7.93 (5H, m), 8.36 (1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 8.54 (1 H, d, J=2.8Hz), 10.48 (1 H, br), 11.12 (1H, s); MS(FAB) m/z: 455 (M + H)\ EJEMPLO 108 N-r4-r(2-Fenil-(2H)-pírazol-3-il)aminosulfonipfenin-(2-cloro-5- nltrofen'Qcarboxamida Se obtuvo el compuesto del título (0.428 g, rendimiento del 86%) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando sulfafenazol (0.314 g, 1.0 mmoles, un producto de Tokyoksei) en 2.5 ml de DMA, y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.264 g, 1.2 mmoles).
Rf 0.63 [cloruro de metileno: metanol = 7:1 (v/v)]; ?-NMR (400MHz, DMSO-d6)TMS): d(ppm) 5.89 (1 H, d, J=1.8Hz), 7.40 (1H, m), 7.48 (4H, m), 7.59 (1H, d, J=1.8Hz), 7.69 (2H, d, J=8.8Hz), 7.85 (2H, d, J=8.8Hz), 7.93 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.37 (1 H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.56 (1 H, d, J=2.9Hz), 11.13 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 498 (M + H)+.
EJEMPLO 109 N- (4-Fenil-5-tetradeciltiazol-2-il)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvo el compuesto del título (0.311 g, rendimiento del 56%) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 2-amino-4-fenil-5-tetradeciltiazol (0.373 g, 1.0 mmoles, un producto de Aldrich) en 2.5 ml de DMA, y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.264 g, 1.2 mmoles). Rf 0.59 [hexano: acetato de etilo = 3:1 (v/v)]; 1 H-NMR (CDCI3, 400MHz, TMS): d(ppm) 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 1.10-1.47 (10H, m), 1.71 (2H, m), 2.85 (2H, t, J=7.8Hz), 7.16-7.28 (5H, m), 7.33 (1H, d, J=8.6Hz), 8.05 (1 H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.07 (1 H, d, J=2.7Hz); MS(FAB) m/z: 566 (M + Hf.
EJEMPLO 110 N- (5-FenH-ri.3.41tladiazol-2-iiH2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvo el compuesto del título (0.141 g, rendimiento del 39%) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando sulfato de 2-amino-5-fenil-1,3,4-tiadiazol (un producto de Aldrich, 0.177 g, 1.0 mmoles,) en 2.5 ml de DMA, y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.264 g, 1.2 mmoles). Rf 0.59 [hexano:acetato de etilo = 3:1 (v/v)]; ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 7.56 (3H, m), 7.93 (1H, d, J=8.8Hz), 8.01 (2H, m), 8.40 (1 H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.68 (1 H, d, J=2.9Hz); MS(EI) m/z: 360 M+.
EJEMPLO 111 N- [4-(3.4-Difluorofenil)tiazol-2-il)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvo el compuesto del título (0.361 g, rendimiento del 91%) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 2-amino-4-(3,4-difluorofenil)tiazol (un producto de Maybridge, 0.212 g, 1.0 mmoles), en 2.5 ml de DMA, y clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.264 g, 1.2 mmoles). Rf 0.43 [hexano: acetato de etilo = 3:1 (v/v)]; ?-NMR (400MHz,DMSO-d6, TMS): d(ppm) 7.52 (1 H, ddd, J=2.2, 8.8, 8.8Hz), 7.79 (1 H, m), 7.88 (1 H, s), 7.91 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.94 (1 H, ddd, J=2.2, 2.2, 8.8Hz), 8.38 (1H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.61 (1H, d, J=2.9Hz); MS(EI) m/z: 395 M+.
EJEMPLO 112 N- f3-í2-Metilpirimidin-4-H)fenip-(2-cloro-5-nitrofen8l)carboxamida Se obtuvo el compuesto del título (0.198 g, rendimiento del 52%) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 4-(3-aminofeniI)-2-metilpirimidina (un producto de Maybridge, 0.185 g, 1.0 mmoles), en 2.5 ml de DMA, y clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.264 g, 1.2 mmoles). Rf 0.06 [hexano:acetato de etilo = 3:1 (v/v)]; ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 2.69 (3H, s), 7.57 (1 H, dd, J=8.1, 8.1 Hz), 7.84 (1 H, d, J=5.1 Hz), 7.90-7.96 (3H, m), 8.36 (1 H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.53 (1H, d, J=2.9Hz), 8.54 (1 H, m), 8.78 (1H, d, J=5.9Hz), 10.94 (1 H, s); MS(EI) m/z: 368 M+.
EJEMPLO 113 N- [4-(4-(Morfolin-2-il)fenii1-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvo el compuesto del título (0.288 g, rendimiento del 80%) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando N-(4-aminofenil)morfolina (un producto de Maybridge, 0.179 g, 1.0 mmoles), en 2.5 mi de DMA, y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.264 g, 1.2 mmoles). Rf 0.06 [hexano:acetato de etilo = 3:1 (v/v)]; ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 3.08 (4H, t, J=4.8Hz), 3.74 (4H, t, J=4.8Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8Hz), 7.57 (2H, d, J=8.8Hz), 7.88 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.32 (1H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.42 (1 H, d, J=2.9Hz), 10.49 (1H, s); MS(EI) m/z: 361 M+.
EJEMPLO 114 N- f4-(Piper8din-1-il)fenil]-(2-cloro-5-n¡trofen8l)carboxamida Se obtuvo el compuesto del título (0.249 g, rendimiento del 69%) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando N-(4-aminofenil)piperazina (un producto de Maybridge, 0.176 g, 1.0 mmoles), en 2.5 ml de DMA, y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.264 g, 1.2 mmoles). Rf 0.06 [hexano:acetato de etilo = 3:1 (v/v)]; ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 1.55 (2H, m), 1.62 (4H, m), 3.10 (4H, t, J=5.6Hz), 6.94 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.54 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.88 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.33 (1 H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 8.41 (1 H, d, J=2.8Hz), 10.42 (1 H, s); MS(EI) m/z: 359 MJ EJEMPLO 115 Monoclorhidrato de N- (4-Etilaminofenil)-.2-cloro-5- n¡trofenil)carboxamida Se agregó cianoborohidruro de sodio (251 mg, 4.0 mmoles) y acetaldehído (0.224 ml, 4.0 mmoles) a una suspensión de Mono-clorhidrato de N-(4-aminofenil)-(2-cloro-5-nitrofeniI)carboxamida (0.583 g, 2.0 mmoles) preparada en el Ejemplo 58 en 10 mi de metanol. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se agregaron 20 ml de agua y 1 ml de una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado a la mezcla de reacción. El material ínsolubie así formado se filtró, se lavó con agua y se disolvió en acetato de etilo. La soiución se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se removió. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice [hexano:acetato de etilo = 3:1 (v/v)] para dar el compuesto del título (0.263 g, rendimiento del 41%). Rf 0.38 [hexano:acetato de etilo = 1 :1 (v/v)]; ?-NMR (CDCI3, 400MHz, TMS): d(ppm) 1.27 (3H, t, J=7.3Hz), 3.17 (2H, q, J=7.3Hz), 6.62 (2H, d, J=8.8Hz), 7.41 (2H, d, J=8.8Hz), 7.64 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.66 (1H, br), 8.24 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 8.60 (1H, d, J=2.2Hz); MS(FAB) m/z: 319 M+.
EJEMPLO 116 N- f4-(4-Toluensulfonilamino)fen¡p-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvo el compuesto del título (0.249 g, rendimiento del 29%) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando Mono-clorhidrato de N-(4-aminofenil)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida preparada en el Ejemplo 58, en 5 ml de DMA, trietilamina (0.209 ml, 1.5 mmoles) y cloruro de 4-toluensulfonilo (0.286 g, 1.5 mmoles). Rf 0.64 [clomro de metileno: metanol = 7:1 (v/v)]; ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 2.35 (3H, s), 7.08 (2H, d, J=8.8Hz), 7.35 (2H, d, J=8.8Hz), 7.54 (2H, d, J=8.8Hz), 7.63 (2H, d, J=8.8Hz), 7.87 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.32 (1 H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.42 (1 H, d, J=2.9Hz), 10.14 (1 H, s), 10.63 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 446 (M + Hf .
EJEMPLO 117 N-(4-Acetilaminofeníl)-(2-cloro-5-nitrofen¡l)carboxamida Se obtuvo el compuesto del título (0.255 g, rendimiento del 76%) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando monoclorhidrato de N-(4-aminofenil)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.291 g, 1.0 mmoles) preparada en el Ejemplo 58, en 3 mi de DMA, y cloruro de acetilo (0.078 g, 1.1 mmoles). Rf 0.54 [cloruro de metileno: metanol = 7:1 (v/v)]; ?-NMR (400MHz, DMSO-d6) TMS): d(ppm) 2.04 (3H, s), 7.57 (2H, d, J=8.8Hz), 7.62 (2H, d, J=8.8Hz), 7.89 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.33 (1 H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.44 (1 H, d, J=2.9Hz), 9.95 (1 H, s), 10.63 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 334 (M + Hf.
EJEMPLO 118 N-[4-(4-Acetilam¡nofenil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvo el compuesto del título (0.263 g, rendimiento del 86%) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando monoclorhidrato de N-[4-(4-aminofenil)fenil-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.303 g, 0.75 mmoles) preparada en el Ejemplo 88, 4 ml de DMA, trietilamina (0.627 ml, 4.5 mmoles) y cloruro de acetilo (0.117 g, 1.65 mmoles). Rf 0.56 [cloruro de metileno: metanol = 7:1 (v/v)]; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 2.07 (3H, s), 7.62 (2H, d, J=8.8Hz), 7.67 (2H, d, J=8.8Hz), 7.67 (2H, d, J=8.8Hz), 7.78 (2H, d, J=8.8Hz), 7.91 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.35 (1 H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.49 (1 H, d, J=2.9Hz), 10.02 (1H, s), 10.78 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 410 (M + Hf.
EJEMPLO 119 N-.4-Benzoilaminofenil)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvo el compuesto del título (0.317 g, rendimiento del 80%) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando monoclorhidrato de N-(4-aminofenil)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.291 g, 1.0 mmoles) preparada en el Ejemplo 58, 3 ml de DMA, trietilamina (0.627 ml, 4.5 mmoles) y clomro de benzoilo (0.128 g, 1.1 mmoies). Rf 0.67 [cloruro de metileno: metano! = 7:1 (v/v)]; 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 7.50-7.63 (3H, m), 7.69 (2H, d, J=8.8Hz), 7.79 (2H, d, J=8.8Hz), 7.90 (1H, d, J=8.8Hz), 7.97 (2H, d, J=8.8Hz), 8.34 (1 H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.47 (1 H, d, J=2.9Hz), 10.28 (1 H, s), 10.70 (1H, s); MS(FAB) m/z: 396 (M + Hf.
EJEMPLO 120 N-f4-(4-Benzoilaminofenil)fenil -(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvo el compuesto dei título (0.312 g, rendimiento del 88%) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando monoclorhidrato de N-[4-(4-aminofenil)fenil-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.303 g, 0.75 mmoles) preparada en el ejemplo 88, 3 ml de DMA, trietilamina (0.314 ml, 2.25 mmoles) y cloruro de benzoiio (0.096 g, 0.83 mmoles). Rf 0.73 [clomro de metileno: metanol = 7: (v/v)]; ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 7.52-7.62 (3H, m), 7.69 (4H, m), 7.80 (2H, d, J=8.7Hz), 7.90 (3H, m), 7.98 (2H, m), 8.36 (1 H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.49 (1 H, d, J=2.9Hz), 10.35 (1H, s), 10.80 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 472 (M + Hf .
EJEMPL0 121 N-f4-(4-Metiibenzoil)aminofen¡l]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvo el compuesto del título (0.302 g, rendimiento del 74%) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando monoclorhidrato de N-[4-(4-aminofenil)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.291 g, 1.0 mmoles) preparada en el ejemplo 58, 3 ml de DMA, y clomro de 4.metilbenzoilo (0.145 g, 1.1 mmoles). Rf 0.55 [clomro de metileno: metanol = 7:1 (v/v)]; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 2.40 (3H, s), 7.34 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.8Hz), 7.78 (2H, d, J=8.8Hz), 7.89 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.90 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.34 (1 H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.47 (1 H ,d, J=2.9 Hz), 10.19 (1 H, s), 10.69 (1H, s); MS(FAB) m/z: 410 (M + Hf.
EJEMPLO 122 N-[4-(4-MetilbenzoHamino)fenil1fenill-(2-cloro-5-nitrofen8l)carboxamida Se obtuvo el compuesto del título (0.309 g, rendimiento del 85%) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando monoclorhidrato de N-[4-(4-aminofenil)fenil]-(2-cloro-5-nltrofenil)carboxamida (0.303 g, 0.75 mmoles) preparada en el ejemplo 88, 3 ml de DMA, 'trietilamina (0.314 ml, 2.25 mmoles) y cloruro de 4-metilbenzoilo (0.109 g, 0.83 mmoles). Rf 0.72 [cloruro de metileno: metanol = 7:1 (v/v)]; 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 2.40 (3H, s), 7.35 (2H, d, J=8.8Hz), 7.68 (2H, d, J=8.8Hz), 7.71 (2H, d, J=8.8Hz), 7.80 (2H, d, J=8.8Hz), 7.87-7.93 (5H, m), 8.36 (1H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.49 (1 H, d, J=2.9Hz), 10.25 (1 H, s), 10.79 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 468 (M + Hf.
EJEMPLO 123 N-[4-(Piridin-3-ilcarbonilamino)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvo el compuesto del título (0.149 g, rendimiento del 38%) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando monoclorhidrato de N-(4-aminofenil)-(2-cIoro-5-nitrofeniI)carboxamida (0.291 g, 1.0 mmoles) preparada en el Ejemplo 58, 3 ml de DMA y clorhidrato de cloruro (0.336 g, 1.9 mmoles). Rf 0.29 [cloruro de metileno: metanol = 7:1 (v/v)]; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 7.58 (1 H, dd, J=2.9, 8.0Hz), 7.71 (2H, d, J=8.8Hz), 7.78 (2H, d, J=8.8Hz), 7.90 (1H, d, J=8.8Hz), 8.31 (1 H, ddd, J=1.5, 2.2, 8.0Hz), 8.35 (1 H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.48 (1 H, d, J=2.9Hz), 8.77 (1 H, dd, J=1.5, 5.1Hz), 9.12 (1 H, d, J=2.2Hz), 10.48 (1 H, s), 10.73 (1 H, s); MS(EI) m/z: 396 M+.
EJEMPLO 124 N-f4-(Piridín-2-8lcarbonilamino)fßnil]fenil]-(2-cloro-5- nitrofenil)carboxamida Se obtuvo el compuesto del título (0.263 g, rendimiento del 74%) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando monoclorhidrato de N-[4-(4-aminofenii)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.303 g, 0.75 mmoles) preparada en el Ejemplo 88, 3 ml de DMA, y cloruro de nicotinoilo (0.294 g, 1.65 mmoles). Rf 0.55 [cloruro de metileno: metanol = 7:1 (v/v)]; ?-NMR (400MHz, DMSO-d6. TMS): d(ppm) 7.59 (1 H, dd, J=2.9, 7.3Hz), 7.70-7.74 (4H, m), 7.80 (2H, d, J=8.8Hz), 7.89 (2H, d, J=8.8Hz), 7.91 (1H, d, J=8.8Hz), 8.32 (1 H, ddd, J=2.2, 2.2, 8.1 Hz), 8.36 (1 H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.50 (1H, d, J=2.9Hz), 8.78 (1H, m), 9.14 (1 H, d, J=1.5Hz), 10.54 (1 H, s), 10.81 (1 H, s); MS(EI) m/z: 472 (M + Hf.
EJEMPLO 125 N-r4-(Pir¡din-4-ilcarbonilamino)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenií)carboxamida Se obtuvo el compuesto del título (0.216 g, rendimiento del 59%) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando monoclorhidrato de N-[4-(4-aminofenil)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.291 g, 1.0 mmoles) preparada en el Ejemplo 58, 3 ml de DMA, y clorhidrato de clomro (0.356 g, 2.0 mmoles). Rf 0.48 [cloruro de metileno: metanol = 7:1 (v/v)]; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 7.71 (2H, d, J=8.8Hz), 7.79 (2H, d, J=8.8Hz), 7.88 (2H, d, J=5.9Hz), 7.90 (1H, d, J=8.8Hz), 8.34 (1 H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.48 (1 H, d, J=2.9Hz), 8.79 (1H, d, J=5.9Hz), 10.55 (1 H, s), 10.74 (1 H, s); MS(EI) m/z: 396 M EJEMPLO 126 N-[4-[4-(Pirídin-4-ilcarbonilamino)fenil]fenilH2-cloro-5- n'trofeniQcarboxamida Se obtuvo el compuesto del título (0.256 g, rendimiento del 72%) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando monoclorhidrato de N-[4-(4-am¡nofenil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.303 g, 0.75 mmoles) preparada en el Ejemplo 88, 3 ml de DMA, trietilamina (0.314 ml, 2.25 mmoles) y cloruro de isonicotinoilo (0.267 g, 1.5 mmoles). Rf 0.53 [cloruro de metileno: metanol = 7:1 (v/v)]; ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 7.70-7.74 (4H, m), 7.81 (2H, d, J=8.8Hz), 7.87-7.93 (5H, m), 8.36 (1 H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.50 (1H, d, J=2.9Hz), 8.81 (2H, d, J=6.6Hz), 10.60 (1 H, s), 10.81 (1 H, s); MS(EI) m/z: 472 M+.
EJEMPLO 127 N-(4-BencensulfonilaminofenilH2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvo el compuesto del título (0.139 g, rendimiento del 32%) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando monoclorhidrato de N-(4-am¡nofenil)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamlda (0.291 g, 1.0 mmoles) preparada en el ejemplo 58, 3 ml de DMA, trietilamina (0.279 ml, 2.0 mmoles) y clomro de bencensulfonilo (0.153 g, 1.2 mmoles). Rf 0.68 [cloruro de metileno: metanol = 7:1 (v/v)]; ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 7.09 (2H, d, J=8.8Hz), 7.53-7.62 (5H, m), 7.75 (2H, d, J=7.3Hz), 7.87 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.32 (1 H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.42 (1 H, d, J=2.9Hz), 10.21 (1H, s), 10.64 (1 H, MS(FAB) m/z: 432 (M + Hf .
EJEMPL0 128 N-[4-(Bencensulfonilaminofen¡l)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvo el compuesto del título (0.308 g, rendimiento del 75%) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando monoclorhidrato de N-[4-(4-aminofenil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.303 g, 0.75 mmoles) preparada en el Ejemplo 88, 3 ml de DMA, trietilamina (0.209 ml, 1.5 mmoles) y cloruro de bencensulfonilo (0.119 g, 0.9 mmoles). Rf 0.70 [cloruro de metileno: metanol = 7:1 (v/v)]; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 7.18 (2H, d, J=8.8Hz), 7.53-7.95 (12H, m), 7.89 (1H, d, J=8.8Hz), 8.35 (1 H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.48 (1H, d, J=2.9Hz), 9.40 (1H, br), 10.76 (1 H,* s); MS(FAB) m/z: 508 (M + Hf .
EJEMPLO 129 N-(4-Etansulfonilaminofenil)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se agregó clomro de etansulfonilo (0.153 ml, 1.2 mmoles) a una solución de monoclorhidrato de N-(4-aminofenil)-(2-cloro-5-nitrofenil) carboxamida (0.291 g, 1.0 mmoles) preparada en el Ejemplo 58 en 3 ml de piridina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se agregaron 3 ml de una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, 20 ml de agua y 1 ml de acetato de etilo a la mezcla de reacción. El material insoluble así formado se filtró, se lavó con agua y éter diisopropílico y después se secó al vacío para dar el compuesto del título (0.254 g, rendimiento 66%). Rf 0.34 [clomro de metileno:metanoI = 20:1 (v/v)]; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 1.20 (3H, t, J=7.3Hz), 3.06 (2H, q, J=7.3Hz), 7.23 (2H, d, J=8.8Hz), 7.65 (2H, d, J=8.8Hz), 7.89 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.34 (1 H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.45 (1 H, d, J=2.9Hz), 9.73 (1H, s), 10.69 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 384 (M + H .
EJEMPLO 130 N-f4-(4-EtansulfonilaminofeniPfenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvo el compuesto del título (0.267 g, rendimiento del 77%) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 50 utilizando monoclorhidrato de N-[4-(4-aminofenil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.303 g, 0.75 mmoles) preparada en el ejemplo 88, 3 ml de DMA, y cloruro de etanosulfonilo (0.085 g, 0.90 mmoles). Rf 0.32 [cloruro de metileno: metanol = 20:1 (v/v)]; ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 1.21 (3H, t, J=7.3Hz), 3.12 (2H, q, J=7.3Hz), 7.30 (2H, d, J=8.8Hz), 7.65 (2H, d, J=8.8Hz), 7.67 (2H, d, J=8.8Hz), 7.79 (2H, d, J=8.8Hz), 7.91 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.35 (1 H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.49 (1 H, d, J=2.9Hz), 9.88 (1H, s), 10.80 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 460 (M + Hf .
EJEMPLO 131 N-f4-(Dietilamino)-2-metilfenil]-(2-cloro-5-n?trofenll)carboxamida Se obtuvo el compuesto del título (0.431 g, rendimiento del 60%) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando clorhidrato de 2-amino-5-(dietilamino)tolueno (un producto de Tokyo-kasei, 0.429 g, 2.0 mmoles), 5 ml de DMA, trietilamina (0.335 ml, 2,4 mmoles) y cloruro de de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.528 g, 2.4 mmoles). ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 1.09 (6H, t, J=7.0Hz), 2.22 (3H, s), 3.33 (4H, m), 6.53 (2H, m), 7.17 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.87 (1H, d, J=8.8Hz), 8.32 (1 H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.39 (1 H, d, J=2.9Hz), 9.86 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 361 M+.
EJEMPLO 132 N-[4-(4-ter-Butoxicarbonilpiperazin-1-iPfenin-.2-cloro-5- nitrofeniPcarboxamida Se obtuvo el compuesto dei título (7.62 g, rendimiento del 90%) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 4-(4-aminofenil)piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo [Tetrahedron Lett., 41 , 385 (2000)], 50 ml de DMA, y clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (4.84 g, 22.0 mmoles). Rf 0.56 [hexano:acetato de etilo = 1 :1 (v/v)]; H-NMR(CDCI3, 400MHz,TMS): d(ppm) 1.49 (9H, s), 3.13 (4H, t, J=5.1 Hz), 3.59 (4H, t, J=5.1 Hz), 6.94 (2H, d, J=8.8Hz), 7.53 (2H, d, J=8.8Hz), 7.64 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.86 (1 H, br), 8.24 (1 H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.59 (1 H, d, J=2.9Hz); MS(FAB) m/z: 460 M+.
EJEMPLO 133 N-f4-(PSperazin-1-H)fenil1-(2-cloro-5-nitrofenSI)carboxamida Una suspensión de N-[4-(4-ter-butoxicarbonil]piperazin-1-il)fenil]- (2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (6.15 g, 13.3 mmoles) preparada en el Ejemplo 132 en 2N de clomro de hidrógeno/solución de 1 ,4-dioxano (40 ml) se agitó durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter etílico y el material insoluble se filtró, se lavó con 1 ,4-dioxano y éter etílico. El sólido obtenido se secó al vacío para dar el compuesto del título (5.17 g, rendimiento 92%). ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 3.23 (4H, m), 3.37 (4H, m), 7.04 (2H, d, J=8.8Hz), 7.62 (2H, d, J=8.8Hz), 7.88 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.33 (1H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.42 (1 H, d, J=2.9Hz), 9.40 (1 H, m), 10.62 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 361 (M + Hf .
EJEMPLO 134 N-[4-(4-Acetoxifenil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida EJEMPLO 134a 4-(4-Acetoxifenil)anilina Se agregó a paladio al 5% sobre catalizador de carbono (0.18 g) una solución de 4-(-4-acetoxifenil)nitrobenceno [J. Am. Chem. Soc, 66, 1245, (1994)] (0.860 g, 3.34 mmoles) en 9 ml de etanol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía sobre una columna de gel de sílice [hexano:acetato de etilo = 1 :1] para dar el compuesto del título (0.699 g, rendimiento del 92%). Rf 0.11 [hexano:acetato de etilo = 3:1 (v/v)]; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 2.32 (3H, s), 3.73 (2H, br), 6.75 (2H, d, J=8.6Hz), 7.11 (2H, d, J=8.7Hz), 7.38 (2H, d, J=8.6Hz), 7.52 (2H, d, J=8.7Hz).
EJEMPLO 134b N-f4-(4-Acetoxifenil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvo el compuesto del título (1.03 g, rendimiento del 82%) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 4-(4-acetoxifenil)anilina (0.694 g, 3.05 moles) preparada en el Ejemplo 134a, 7 ml de DMA, y clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.873 g, 3.97 mmoles). Rf 0.16 [hexano:acetato de etilo = 2:1 (v/v)]; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6,TMS): d(ppm) 2.30 (3H, s), 7.22 (2H, d, J=8.8Hz), 7.71 (2H, d, J=8.8Hz), 7.71 (2H, d, J=8.8Hz), 7.81 (2H, d, J=8.8Hz), 7.91 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.36 (1 H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.49 (1 H, d, J=2.9Hz), 10.82 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 411 (M + Hf .
EJEMPLO 135 N-f4-(4-Hidroxifenil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se agregó una pequeña cantidad de metóxido de sodio (25 % en peso) en metanol a una suspensión de N-[4-(4-acetoxifenii)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.882 g, 2.14 mmoles) en 18 ml de metanol. La mezcla se agitó durante 22 horas. La mezcla de reacción se ajusto a un pH de 4 con la adición de ácido acético. El material así formado se filtró, se lavó con metanol y después se secó al vacío para dar el compuesto del título crudo (0.728 g). El compuesto del título crudo se disolvió en etanol a través de calentamiento y la solución se dejó reposar durante 3 días. El sólido así formado se filtró y el solvente del filtrado se removió. El residuo se secó al vacío para dar ei compuesto del título (0.269 g, rendimiento del 34%). Rf 0.09 [hexano:acetato de etilo = 1 :1 (v/v)]; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 6.85 (2H, d, J=8.8Hz), 7.49 (2H, d, J=8.8Hz), 7.60 (2H, d, J=8.8Hz), 7.75 (2H, d, J=8.8Hz), 7.90 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.35 (1 H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.48 (1 H, d, J=2.9Hz), 9.53 (1H, s), 10.75 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 369 (M + Hf .
EJEMPLO 136 N-.4-Metansulfonilaminofenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se agregó trietilamina (0.209 ml, 1.5 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (0.116 ml, 1.5 mmoles) a una solución de monoclorhidrato de N-(4-aminofenil)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.291 g, 1.0 mmoles) preparada en el Ejemplo 58 en 5 ml de DMA. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregaron 1.5 ml de una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y 15 ml de agua a la mezcla de reacción. El material insoluble así formado se filtró, se lavó con agua y éter diisopropílico y después se secó en vacío para dar el compuesto del título (0.210 g, rendimiento del 57%). Rf 0.64 [cloruro de metileno: metanol = 7:1 (v/v)]; ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 2.97 (3H, s), 7.23 (2H, d, J=8.8Hz), 7.67 (2H, d, J=8.8Hz), 7.89 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.34 (1 H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.45 (1 H, d, J=2.9Hz), 9.65 (1 H, s), 10.71 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 370 (M + Hf .
EJEMPLO 137 N-(4-n-Hexilaminofen¡n-(2-cloro-5-nitrofeniI)carboxamida Se obtuvo el compuesto del título (0.247 g, rendimiento del 33%) como el compuesto más polar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 115 utilizando monoclorhidrato de N-(4-aminofenil)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.583 g, 2.0 mmoles) preparado en el Ejemplo 58, 10 mi de metanol, cianoborohidruro de sodio (138 mg, 1.1 mmoles) y N-hexanal (0.288 ml, 2.4 mmoles). Rf 0.56 [hexano:acetato de etilo = 1 :1 (v/v)]; 1H-NMR(CDCI3, 400MHz, TMS): d(ppm) 0.91 (3H, t, J=7.3Hz), 1.30-1.65 (8H, m), 3.12 (2H, t, J=7.3Hz), 6.62 (2H, d, J=6.6Hz), 7.40 (2H, d, J=6.6Hz), 7.64 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.66 (1 H, br), 8.24 '(1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 8.60 (1 H, d, J=2.2Hz); MS(FAB) m/z: 375 M+.
EJEMPLO 138 N-f4-(N.N-di-n-Hexilamino)fenip-(2-cloro-5-nitrofen¡l)carboxamida Se obtuvo el compuesto del título (0.162 g, rendimiento del 18%) como el compuesto más polar en el Ejemplo 137. Rf 0.79 [hexano:acetato de etilo = 1 :1 (v/v)]; ?-NMR(CDCI3, 400MHz, TMS): d(ppm) 0.90 (6H, m), 1.26-1.38 (12H, m), 1.52-1.62 (4H, m), 3.26 (4H, t, J=7.3Hz), 6.63 (2H, d, J=9.2Hz), 7.42 (2H, d, J=9.2Hz), 7.62 (1 H, br), 7.63 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.24 (1H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 8.60 (1 H, d, J=2.9Hz).
EJEMPLO 139 N-r4-(3.5-ter-Butil-4-hidroxlfenil)tiazol-2-¡n-(2-cloro-5- nitrofenil)carboxamida EJEMPLO 139a 2-Amino-5-(3,5-di-ter-butil-4-hidroxifenil)tiazol Se agregó tiourea (4.56 g, 60 mmoles) a una solución de 1-(3,5-di-ter-butil-4-hidroxifenil)-2-bromoetan-1-ona (9.81 g, 30 mmoles) en 50 ml de acetona. La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se agregaron una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y hexano al residuo. La mezcla se agitó y el sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título (8.92 g, rendimiento del 98%). 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 1.40 (9H, s), 6.71 (1H, s,), 6.96 (2H, s), 6.97 (1H, s), 7.52 (2H, s).
EJEMPLO 139b N-r4-f3.5-di-ter-Butil-4-hidroxifenil)t¡azol-2-ip-f2-cloro-5- nitrofenil)carboxamida Se obtuvo el compuesto del título (0.446 g, rendimiento del 88%) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 2-amino- 5-(3,5-di-ter-butil-4-hidroxifenil)tiazol (0.32 g, 1.03 mmoles) preparado en el Ejemplo 139a, 5 ml de DMA y clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.25 g, 1.13 mmoles) 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 1.42 (9H, s), 7.11 (1H, s), 7.53 (1 H, s), 7.65 (1H, s), 7.90 (1H, d, J=8.9Hz), 8.37 (1H, dd, J=2.8, 8.9Hz), 8.59 (1 H, d, J=2.8).
EJEMPLO 140 N-(Pirazin-2-¡l)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida La reacción se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 2-aminopirazina (0.279 g, 3.13 mmoles), 5 ml de DMA, y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.833 g, 3.79 mmoles). Se agregaron 10 ml de una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, 10 mi de agua y 20 ml de acetato de etilo a la mezcla de reacción y la mezcla se dividió. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución de cloruro de sodio acuoso saturado (10 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después el solvente se removió bajo presión reducida para dar un compuesto del título crudo. El compuesto del título crudo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice [clomro de metileno :acetato de etilo = 1 :5 (v/v)] para dar el compuesto del título (0.27 g). El compuesto se solidificó con éter diisopropílico y el sólido resultante se filtró y después se secó para dar el compuesto del título (0.18 g, rendimiento del 21%). 1H-NMR(CDCI3, 400MHz, TMS): d(ppm) 7.71 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.31-8.35 (2H, m), 8.47 (1 H, d, J=2.5Hz), 8.62 (1 H, bs), 8.68 (1 H, d, J=2.7Hz), 9.68 (1 H, bs).
EJEMPLO 141 N-(6-Metilbenzotiazol-2-il)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se agregó DPPA (0.44 ml, 2.0 mmoles), trietilamina (0.28 ml, 2.0 mmoles) y ácido 2-cloro-5-nitrobenzoico (0.37 g, 1.82 mmoles) a una solución de 2-am¡no-6-metiIbenzotiazol (0.30 g, 1.80 mmoles) en 5 ml de DMA. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se trató de acuerdo con un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 62 para dar el compuesto del título crudo. El compuesto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice [hexano:acetato de etilo = 5:1 (v/v)] para producir el compuesto del título (0.19 g). El compuesto se solidificó con éter diisopropílico y el sólido resultante se filtró y después se secó para dar el compuesto del título (0.14 g, rendimiento del 21%). H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 2.44 (3H, s), 7.30 (1H, d, J=8.3Hz), 7.69 (1 H, d, J=8.3Hz), 7.84 (1H, s), 7.92 (1 H, d, J=8.9Hz), 8.39 (1H, dd, J=2.8, 8.9Hz), 8.64 (1H, d, J=2.8Hz).
EJEMPLO 142 N-(3-(4-Tolllaminosulfonil)fenip-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvo el compuesto del título (0.65 g, rendimiento del 96%) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 3-(4- tolilaminosulfonil)aniIina (0.40 g, 1.52 mmoles), 5 ml de DMA, y 0.39 g de clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. 1H-NMR (CDCI3, 400MHz, TMS): d(ppm) 2.78 (3H, s), 6.62 (1H, s), 6.95 (2H, d, J=8.4Hz), 7.05 (2H, d, J=8.4Hz), 7.43-7.50 (2H, m), 7.66 (1H, d, J=8.8Hz), 7.94 (1 H, s), 8.02-8.05 (1 H, m), 8.26-8.30 (2H, m), 8.58 (1 H, d, J=2.7Hz).
EJEMPLO 143 3-(2-cloro-5-nitrobenzoilamino)benzoato de metilo Se obtuvo el compuesto del título (10.89 g, rendimiento del 93%) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando N-[3-(metoxicarbonil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida-3-aminobenzoato de metilo (5.3 g, 35 mmoles), 50 ml de DMA, y 8.49 g de cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. ?-NMR (CDCI3, 400MHz, TMS): d(ppm) 3.94 (3H, s), 7.51 (1 H, t, J=7.9Hz), 7.68 (1H, d, J=8.8Hz), 7.89 (1 H, d, J=7.9Hz), 8.04 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.15 (1H, bs), 8.29 (1 H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.64 (1 H, d, J=2.7Hz).
EJEMPLO 144 N-r4-(4-Tol¡laminosulfonil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se obtuvo el compuesto del título (0.375 g, rendimiento del 84%) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 4-(4-toiilaminosulfonil)anilina (0.263 g, 1.00 mmoles), 5 ml de DMA, y 0.243 g de cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. 1H-NMR (CDCI3, 400MHz, TMS): d(ppm) 2.29 (3H, s), 6.36 (1H, s), 6.96 (2H, d, J=8.3Hz), 7.07 (2H, d, J=8.3Hz), 7.67-7.70 (5H, m), 8.09 (1 H, m), 8.30 (1 H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.61 (1 H, d, J=2.7Hz).
EJEMPLO 145 Acido 3-(2-Cloro-5-nitrobenzoilamino)benzoico Se agregaron 46 ml de 1N de solución de hidróxido de sodio acuoso a una solución de 3-(2-cloro-5-nitrobenzoilamino)benzoato de metilo (10.32 g, 30.8 mmoles) en 100 ml de dioxano. La mezcla de agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró se agregaron 50 ml de 1 N de ácido clorhídrico gota a gota al residuo resultante con agitación bajo enfriamiento con un baño de hielo-agua. El sólido cristalino resultante se filtró, se lavó con agua y después se secó para dar el compuesto del título (9.42 g, rendimiento del 98%). ?-NMR (400MHz, DMSO-d6> TMS): d(ppm) 7.51 (1 H, t, J=8.0Hz), 7.71-7.74 (1 H, m), 7.89-7.92 (2H, m), 8.33-8.42 (2H, m), 8.52 (1 H, d, J=2.7Hz), 10.90 (1 H, s).
EJEMPLO 146 Clorhidrato de N-(P8ridin-4-ilH2-cloro-5-nitrofen¡l.carboxanr-ida Se obtuvo (piridin-4-il)-(2-cloro-5-nitrofenil)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.788 g) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.421 g de 4-aminopiridina, 10 ml de DMA y 1.08 g de clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. Se agregaron gota a gota 4N de cloruro de hidrógeno/solución de dioxano a una solución de (piridin-4-il)-(2-cloro-5-nitrofeniI)carboxamida (0.657 g, 2.37 mmoles) preparado anteriormente en 10 ml de dioxano. Después de 1 hora, se agregaron 10 mi de éter a la mezcla de reacción. El sólido cristalino resultante se filtró y se secó para dar el compuesto del título (0.73 g, rendimiento del 98%). 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 7.96 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.20 (2H, d, J=7.0Hz), 8.42 (1 H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 8.68 (1 H, d, J=2.8Hz), 8.80 (2H, d, J=7.0Hz), 12.25 (1 H, s).
EJEMPLO 147 Clorhidrato de N-f4-(Piridin-2-8l)fenil'|-(2-cloro-5-nltrofenil)carboxamida Se obtuvo N-[4-(piridin-2il)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.388 g) como un cristal de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 68 utilizando clorhidrato de 4-[(piridin-2-il)fenil]anilina (0.320 g), 5 ml de piridina y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.347 g). El compuesto del título (0.57 g, 99%) se proporcionó mediante un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 68 utilizando N-[4-(piridin-2-iI)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.522 g, 1.474 mmoles) obtenido anteriormente, 10 ml de dioxano, y 4N de cloruro de hidrógeno/solución de dioxano (0.46 ml). 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) TMS): d(ppm) 7.6-7.73 (1H, m), 7.92 (2H, d, J=8.8Hz), 7.93 (2H, d, J=8.8), 8.16 (2H, d, J=8.8Hz), 8.23-8.26 (1H, m), 8.30-8.34 (1H, m), 8.37 (1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 8.53 (1H, d, J=2.8Hz) 8.77-8.79 (1 H, m), 11.09 (1 H, s).
EJEMPLO 148 N-f4-(P¡rid¡n-3-ilaminocarbonil)fenil'(-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxam¡da EJEMPLO 148a N-(4-EtoxicarbonilfeniP-(2-c!oro-5-nitrofen¡Pcarboxamida Se obtuvieron 20.33 g del compuesto del título como un sólido cristalino de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 9.88 g de 4-aminobenzoato de etilo, y 14.47 g de cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 1.33 (1 H, t, J=7.1Hz), 4.31 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.85 (2H, d, J=8.7Hz), 7.91 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.99 (2H, d, 8.7Hz), 8.36 (1 H, dd, J=8.9, 2.8Hz), 8.53 (1 H, d, J=2.8Hz), 11.05 (1H, s).
EJEMPLO 148b Acido 4-r.2-cloro-5-nitrofenil)carbonilamino]benzoico Se agregaron 84 ml de una solución de 1 N de hidróxido de sodio acuoso a una solución de 19.55 g de N-(4-etoxicarbonilfenil)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida preparada en el Ejemplo 148a en 100 ml de dioxano.
La mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 3 días. Después de la concentración de la mezcla de reacción bajo presión reducida, se , agregaron 30 ml de agua al residuo. Se agregaron 90 ml de 1N de ácido clorhídrico gota a gota a la mezcla resultante bajo enfriamiento con un baño de hielo-agua y la mezcla se agitó. El sólido cristalino resultante se filtró y se secó para dar 17.59 g del compuesto del título. ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 7.82 (2H, d, J=8.7Hz), 7.91 (1H, d, J=8.8Hz), 7.97 (2H, d, J=8.7Hz), 8.36 (1H, dd, J=8.8 and 2.8Hz), 8.52 (1H, d, J=2.8Hz), 11.01 (1H, s).
EJEMPLO 148c N-f4-(Piridin-3-ilam8nocarbonil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se agregaron 0.39 g de WSC y 0.15 g de 3-aminopiridina a una solución de ácido 4-[(2-cloro-5-nitrofenil)carbonilamino]benzoico (0.523 g, 1.63 mmoles) en 10 ml de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregaron 30 ml de una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y 50 ml de acetato de etilo a la mezcla de reacción y la mezcla se dividió. La capa orgánica se separó, se lavó con clomro de sodio acuoso saturado (20 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título cmdo. El compuesto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice [cloruro de etileno.-metanol = 20:1 (v/v)]. El compuesto se solidificó con acetato de etilo, se filtró y se secó para dar el compuesto del título (0.30 g, rendimiento del 46%).
?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 7.40 (1 H, dd, J=4.7, 8.3Hz), 7.87 (1H, d, J=8.7Hz), 7.92 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.04 (2H, d, J=8.7Hz), 8.18-8.22 (1H, m), 8.32 (1 H, dd, J=4.7, 1.4Hz), 8.37 (1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.54 (1 H, d, J=2.7Hz), 8.94 (1 H, d, J=2.4Hz), 10.39 (1 H, s), 11.02 (1 H, s).
EJEMPLO 149 N-[2-(4-Metilbenzoilam¡no)benzot¡azol-6-il]-(2-cloro-5- nitrofenil)carboxamida EJEMPLO 149a 2-(4-Met»lbenzoiíamino)-6-nitrobenzotiazol Se obtuvo el compuesto del título (9.88 g, rendimiento del 96%) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 2-amino-6-nitrobenzotiazol (6.44 g, 33 mmoles), 45 ml de DMA y 4.80 ml de clomro de 4-metilbenzoilo. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6l TMS): d(ppm) 2.41 (3H, s), 7.39 (2H, d, J=8.2Hz), 7.90 (1 H, d, J=8.9Hz), 8.08 (2H, d, J=8.2Hz), 8.25 (1 H, bs), 8.30 (1 H, dd, J=2.4, 8.9Hz), 9.06 (1 H, d, J=2.4Hz).
EJEMPLO 149b 6-Amino-2-(4-metilbenzo8lam8no)benzotlazol Se agregaron 4.85 g de hexahidrato de clomro de níquel (II) y 1.55 g de borohidruro de sodio a una solución de 2-(4-metilbenzoilamino)-6-nitrobenzotiazol (3.20 g, 10.2 mmoles) preparada en el Ejemplo 149a en 150 ml de THF bajo enfriamiento con un baño de hielo-agua. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. La mezcia de reacción se concentró. SE agregaron 200 ml de acetato de etilo y 200 ml de una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado al residuo resultante. La mezcla se agitó durante 30 minutos y el material insoluble se filtró. El filtrado se dividió y la capa orgánica se separó, se lavó con una solución de clomro de sodio acuoso saturado (20 mi x 2) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida para el compuesto del título cmdo. El compuesto cmdo se solidificó con éter isopropílico, se filtró y se secó para dar el compuesto del título (1.50 g, rendimiento del 52%). 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 2.40 (3H, s), 5.20 (2H, bs), 6.74 (1 H, dd, J=2.2, 8.6Hz), 7.04 (1H, d, J=2.2Hz), 7.36 (2H, d, J=8.2Hz), 7.45 (1 H, d, J=8.6Hz), 8.01 (2H, d, J=8.2Hz).
EJEMPLO 149c N-r2-(4-Metilbenzoilamino.benzotiazol-6-8p-(2-cloro-5- nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.41 g, rendimiento del 86%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 6-amino-2-(4-metilbenzoilamino)benzotiazol (0.30 g, 1.04 mmoles) preparado en el Ejemplo 149b, 5 ml de DMA y clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.26 g, 1.20 mmoles). "?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 2.40 (3H, s), 7.36 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.64 (1 H, dd, J=2.0, 8.7Hz), 7.75 (1 H, d ,J=8.7Hz), 7.91 (1 H, d, J=8.9Hz), 8.05 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.36 (1H, dd, J=2.8, 8.9Hz), 8.43 (1H, d, J=2.0Hz), 8.50 (1 H, d, J=2.8Hz), 10.86 (1 H, s).
EJEMPL0 150 N-[4-(4-Etilbencensulfonilam¡no)fen¡p-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxam¡da El compuesto del título (0.56 g, rendimiento del 90%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 4-(4-etilbencensulfonilamino)anilina (0.37 g, 1.35 mmoles), 5 ml de DMA y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.33 g, 1.48 mmoles). Rf 0.00 [hexano:acetato de etilo = 9:1 (v/v)]; ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 1.16 (3H, t, J=7.6Hz), 2.65 (2H, q, J=7.6Hz), 7.10 (2H, d, J=8.9Hz), 7.39 (2H, d, J=8.4Hz), 7.55 (2H, d, J=8.9Hz), 7.66 (2H, d, J=8.4Hz), 7.87 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.32 (1 H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.42 (1 H, d, J=2.7Hz), 10.16 (1 H, s), 10.63 (1 H, s).
EJEMPL0 151 N-r4-(4-(Piperidilsulfon¡l.fenin-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.32 g, rendimiento del 68%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 4-(piperidilsulfonil)anllina (0.27 g, 1.12 mmoles), 5 ml de DMA y clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.27 g, 1.24 mmoles). ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 1.36-1.39 (2H, m), 1.52-1.58 (4H, m), 2.88 (4H ,t, J=5.3Hz), 7.75 (2H, d, J=8.9Hz), 7.92 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.94 (2H, d, J=8.8Hz), 8.37 (1 H, dd, J=2.7, 8.9Hz), 8.54 (1 H, d, J=2.7Hz).
EJEMPLO 152 N-[4-(Pirrolidinilsulfonil)fen¡n-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.46 g, rendimiento del 94%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 4-(pirrolidinilsulfonil)anilina (0.27 g, 1.19 mmoles), 4 ml de DMA y cloruro de 2-cioro-5-nitrobenzoilo (0.31 g, 1.43 mmoles).
?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 1.63-1.68 (4H, m), 3.14 (4H, t, J=6.7Hz), 7.83 (2H, d, J=8.8Hz), 7.92 (2H, d, J=8.8Hz), 7.94 (1 H, d, J=8.9Hz), 8.37 (1 H, dd, J=2.8, 8.9Hz), 8.55 (1H, d, J=2.8Hz), 11.13 (1 H, s).
EJEMPLO 153 N-f4-(Morfol8n-4-ilsulfonil)fenil]-(2-cloro-5-n8trofenil)carboxamida El compuesto del título (0.36 g, rendimiento del 73%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 4-(morfolin-4-iIsulfoniI)anilina (0.28 g, 1.17 mmoles), 4 ml de DMA y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.31 g, 1.40 mmoles). ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 2.87 (4H, t, J=4.6Hz), 3.64 (4H, t, J=4.6Hz), 7.77 (2H, d, J=8.8Hz), 7.92 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.98 (2H, d, J=8.8Hz), 8.37 (1 H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.55 (1 H, d, J=2.7Hz).
EJEMPLO 154 N-[3-(Pirrolidin¡lsulfon8l)fenill-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.39 g, rendimiento del 93%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 3-(pirrolidinilsulfonil)anilina (0.23 g, 1.02 mmoles), 4 ml de DMA y clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.27 g, 1.23 mmoles). ?-NMR (CDCI3, 400MHz, TMS): d(ppm) 1.77-1.81 (4H, m), 3.24 (4H, t, J=6.8Hz), 7.55-7.62 (2H, m), 7.68 (1H, d, J=8.8Hz), 8.19 (1 H, d, J=7.6Hz), 8.29 (1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.59 (1H, d, J=2.7Hz).
EJEMPLO 155 N-(4-Acetilfenil)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (16.4 g, rendimiento del 99%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 4-acetilanilina (7.04 g, 52.1 mmoles), 70 ml de DMA y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (13.2 g, 60 mmoles). ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 2.61 (3H, s), 7.68 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.77 (2H, d, J=8.6Hz), 8.01 (2H, d, J=8.7Hz), 8.14 (1 H, bs), 8.29 (1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.63 (1H, d, J=2.7Hz).
EJEMPLO 156 N-(3-Acetilfenil)-(2-cloro-5-n8trofen8l)carboxamida Ei compuesto del título (17.4 g, rendimiento del 99%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 3-acetilanilina (7.44 g, 55.0 mmoles), 75 mi de DMA y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (13.3 g, 63.3 mmoles). ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 2.63 (3H, s), 7.53 (1H, t, J=7.9Hz), 7.69 (1H, d, J=8.8Hz), 7.80 (1H, d, J=7.9Hz), 8.03-8.06 (1 H, m), 8.11 (1 H, bs), 8.13 (1 H, bs), 8.29 (1 H, dd, J=2.7,8.8Hz), 8.64 (1 H, d, J=2.7Hz).
EJEMPLO 157 N-f4-f(3.5-di-ter-but¡l-4-h8droxibenzoil)am8no]fenil]-(2-cloro-5- nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.63 g, rendimiento del 93%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 4-[(3,5-d¡-ter-butil-4-hidroxibenzoil)amino]anilina (0.44 g, 1.29 mmoles), 5 ml de DMA y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.34 g, 1.54 mmoles). ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 1.44 (18H, s), 7.51 (1H, bs), 7.65-7.73 (6H, m), 7.90 (1H, d, J=8.9Hz), 8.34 (1 H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.47 (1 H, d, J=2.7Hz), 10.06 (1 H, s), 10.68 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 524 (M + Hf .
EJEMPLO 158 N-f4-(Morfolin-4-8lcarbonil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.57 g, rendimiento del 97%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 4-(morfolin-4-ilcarbonil)anilina (0.31 g, 1.50 mmoles), 5 ml de DMA y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.40 g, 1.80 mmoles).
?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 3.48-3.61 (8H, m), 7.45 (2H, d, J=8.5Hz), 7.77 (2H, d, J=8.6Hz), 7.91 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.35 (1 H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.49 (1 H, d, J=2.7Hz), 10.90 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 390 (M + Hf .
EJEMPLO 159 N-|'4-(Piperíd¡ncarbon¡l)fen¡p-(2-cloro-5-nitrofen8l)carboxam8da El compuesto del título (0.49 g, rendimiento del 85%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 4-(piperidincarbonil)anilina (0.31 g, 1.50 mmoles), 5 ml de DMA y cloruro de 2-cIoro-5-nitrobenzoilo (0.40 g, 1.80 mmoles). ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 1.51 (4H, m), 1.62 (2H, m), 3.50-3.56 (4H, m), 7.41 (2H, d, J=8.4Hz), 7.76 (2H, d, J=8.4Hz), 7.91 (1H, d, J=8.8Hz), 8.35 (1 H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.49 (1 H, d, J=2.7Hz), 10.88 (1H, s); MS(FAB) m/z: 388 (M + Hf .
EJEMPLO 160 N-[4-(Pirrolidin¡lcarbon8l)fenip-(2-cloro-5-n¡trofenil)carboxamida El compuesto del título (0.47 g, rendimiento del 83%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en ei Ejemplo 2 utilizando 4- (pirroiidinilcarbonil)anilina (0.29 g, 1.50 mmoles), 5 ml de DMA y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.40 g, 1.80 mmoles). 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 3.31-3.40 (4H, m), 3.40-3.49 (4H, m), 7.56 (2H, d, J=8.5Hz), 7.76 (2H, d, J=8.5Hz), 7.91 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.35 (1H, dd, J=2.6,8.8Hz), 8.50 (1H, d, J=2.6Hz); MS(FAB) m/z: 374 (M + Hf .
EJEMPLO 161 N-r3-l,(3.5-di-ter-butil-4-h¡droxifeniPam¡nosulfonillfenill-(2-cloro-5- nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.46 g, rendimiento del 87%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 3-[(3,5-di-ter-but¡I-4-hidroxifenil)aminosuIfonil]aniIina (0.36 g, 0.95 mmoies), 4 mi de DMA y clomro de 2-cloro-5-n¡trobenzoilo (0.25 g, 1.14 mmoles). ?-NMR (CDI3, 400MHz): d(ppm) 1.32 (18H, s), 6.30 (1H, s), 6.76 (2H, s), 7.44-7.48 (2H, m), 7.67 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.10 (1 H, d, J=7.7Hz), 8.29 (1 H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.29 (1 H, bs), 8.58 (1 H, d, J=2.7Hz).
EJEMPLO 162 N-f3-f(3.5-di-ter-butil-4-h8drox¡benzoil)aminolfeniil-(2-cloro-5- nitrofenii)carboxamida El compuesto del título (0.66 g, rendimiento del 90%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 3-[(3,5-di-ter-butil-4-hidroxibenzoil)amino]anilina (0.48 g, 1.40 mmoles), 5 ml de DMA y clomro de 2-cloro-5-n¡trobenzoilo (0.37 g, 1.68 mmoles). ?-NMR (400MHz, DMSO-d6> TMS): d(ppm) 1.49 (18H, s), 5.65 (1H, s), 7.38-7.40 (2H, m), 7.53-7.55 (1 H, m), 7.60 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.64 (2H, s), 7.78 (1 H, s), 8.08 (1 H, s), 8.19 (1 H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.26 (1H, bs), 8.53 (1H, d, J=2.7Hz).
EJEMPLO 163 N-|'4-f(2-Cloro-5-nitrofenil)carbonilam8no')feninfenil-(2-cloro-5- nitrofenil. carboxamida El compuesto del título (2.49 g, rendimiento del 95%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 4-(4-aminofenil)anilina (0.875 g, 4.75 mmoles), 10 ml de DMA y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (2.30 g, 10.5 mmoles).
?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 7.72 (4H, d, J=8.7Hz), 7.81 (4H, d, J=8.7Hz), 7.91 (2H, d, J=8.8Hz), 8.36 (2H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 8.49 (2H, d, J=2.8Hz), 10.81 (2H, s); MS(FAB) m/z: 551 (M + Hf.
EJEMPLO 164 N-[4-(4-Met¡lp8perazin-1-8lcarbonil)fenil "(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.54 g, rendimiento del 89%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 4-(4-metilpiperazin-1-ilcarbonil)anilina (0.33 g, 1.50 mmoles), 5 ml de DMA y clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.40 g, 1.80 mmoles). ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 2.32 (4H, m), 3.34-3.59 (4H, m), 7.42 (2H, d, J=8.6Hz), 7.77 (2H, d, J=8.6Hz), 7.91 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.35 (1 H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.49 (1H, d, J=2.7Hz), 10.89 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 403 (M + Hf .
EJEMPLO 165 N-[4-(4-Fenilpiperazin-1-ilcarbonil)fenil]-(2-cloro-5-n¡trofenil)carboxamida El compuesto del título (0.66 g, rendimiento del 95%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 4-(4-fenilpiperazin-1-ilcarbonil)fenil (0.42 g, 1.50 mmoles), 5 ml de DMA y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzo¡lo (0.40 g, 1.80 mmoles). ?-NMR (400MHz, DMSO-d6) TMS): d(ppm) 3.18 (4H, bs), 3.55-3.74 (4H, m), 6.82 (1 H, t, J=7.2Hz), 6.97 (2H, d, J=8.7Hz), 7.21-7.27 (2H, m), 7.49 (2H, d, J=8.5Hz), 7.79 (2H, d, J=8.5Hz), 7.91 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.36 (1 H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 8.51 (1H, d, J=2.8Hz), 10.91 (1H, s); MS(FAB) m/z: 465 (M + H .
EJEMPLO 166 N-f4-(4-tßr-Butoxicarbonilp¡peraz¡n-1-¡lcarbonil)fen¡p-(2-cloro-5- nitrofeniPcarboxamida El compuesto del título (0.70 g, rendimiento del 95%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 4-(4-ter-butoxicarbonilpiperazin-1-ilcarbonil)anilina (0.46 g, 1.50 mmoles), 5 ml de DMA y clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.40 g, 1.80 mmoles). 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 1.41 (9H, s), 3.32-3.55 (8H, m), 7.45 (2H, d, J=8.5Hz), 7.77 (2H, d, J=8.5Hz), 7.91 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.36 (1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.50 (1H, d, J=2.7Hz), 10.90 (1H, s); MS(FAB) m/z: 489 (M + Hf .
EJEMPLO 167 N-[4-(2-ter-Butoxicarbonilaminoetil)fenil]-(2-cloro-5- nitrofeniPcarboxamida El compuesto del título (10.0 g, rendimiento del 99%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 4-(2-ter-butoxicarbonilaminoetil)anilina (5.66 g, 24 mmoles), 50 ml de DMA y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (6.32 g, 28.8 mmoles). ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 1.37 (9H, s), 2.67 (2H, t, J=7.5Hz), 3.10-3.13 (2H, m), 7.19 (2H, d, J=8.4Hz), 7.61 (2H, d, J=8.4Hz), 7.89 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.34 (1 H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 8.44 (1 H, d, J=2.8Hz), 10.64 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 420 (M + Hf .
EJEMPLO 168 4-.2-cloro-5-nitrobenzoilamino)fen¡pacetato de etilo El compuesto del título (8.20 g, rendimiento del 90%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 4-aminofenilacetato de etilo (4.58 g, 25 mmoles), 70 ml de DMA y clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (6.60 g, 30 mmoles). 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 1.19 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.64 (2H, s), 4.08 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.5Hz), 7.65 (2H, d, J=8.5Hz), 7.89 (1H, d, J=8.8Hz), 8.34 (1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 8.46 (1H, d, J=2.8Hz), 10.76 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 401 (M + Hf .
EJEMPLO 169 Hidrato de Clorhidrato 0.2 de N-r4-(2-Aminoetil)fenil.-(2-cloro-5- nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (6.87 g, rendimiento del 84%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 88 utilizando N-[4-(2-ter-butoxicarbonilaminoetil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (8.73 g, 20.8 mmoles) preparada en el Ejemplo 167, 90 ml de dioxano y 4N de clomro de hidrógeno/solución de dioxano (100 ml) ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 2.86 (2H, t, J=7.8Hz), 3.02 (2H, bs), 7.27 (2H, d, J=7.9Hz), 7.67 (2H, d, J=7.9Hz), 7.89 (2H, d, J=8.8Hz), 7.96-8.00 (2H, m), 8.33-8.37 (1H, m), 8.43 (1 H, d, J=1.5Hz), 10.74 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 320 (M + Hf .
EJEMPLO 170 Acido [4-(2-Cloro-5-nitrobenzoilamino)fenil]acético La reacción se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 145 utilizando [4-(2-cloro-5-nitrobenzoilamino)-feniI]acetato de etilo (7.02 g, 19.3 mmoles) preparada en el Ejemplo 168, 50 ml de THF, y 39 ml de una solución de 1N de hidróxido de sodio acuoso. Después de que se completó la reacción, el producto se trató de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 67 utilizando 40 ml de 1N de ácido clorhídrico para dar el compuesto del título (6.47 g, rendimiento del 99%). 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 3.55 (2H, s), 7.26 (2H, d, J=8.5Hz), 7.64 (2H, d, J=8.5Hz), 7.89 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.34 (1 H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.45 (1 H, d, J=2.7Hz), 10.69 (1 H, s), 12.31 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 335 (M + Hf .
EJEMPLO 171 N-[4-[4-(Pirrolidin-1-ilamino)fen¡l]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.45 g, rendimiento del 99%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 4-(4-pirrolidinilfenil)anilina (0.26 g, 1.1 mmoles), 5 ml de DMA y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.28 g, 1.28 mmoles).
?-NMR (400MHz, DMSO-de, TMS): d(ppm) 1.95-1.99 (4H, m), 3.26-3.29 (4H, m), 6.62 (2H, d, J=8.7Hz), 7.51 (2H, d, J=8.6Hz), 7.59 (2H, d, J=8.6Hz), 7.72 (2H, d, J=8.7Hz), 7.91 (1H, d, J=8.8Hz), 8.35 (1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.47 (1 H, d, J=2.7Hz), 10.71 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 421 (M + Hf .
EJEMPLO 172 N-(4-Dietilaminofenil)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.66 g, rendimiento del 73%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 4-dietilaminoanilina (0.42 g, 2.58 mmoles), 5 ml de DMA y ciomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.62 g, 2.82 mmoles). 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 1.08 (6H, t, J=7.0Hz), 3.32 (4H, q, J=7.0Hz), 6.67 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.48 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.87 (1 H, d, J=8.79Hz), 8.31 (1 H, dd, J=2.8,8.8Hz), 8.38 (1H, d, J=2.8Hz), 10.33 (1H, s); MS(FAB) m/z: 347 (Mf , 348(M + Hf .
EJEMPLO 173 N-(4-Dimetilaminofenil)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.66 g, rendimiento del 85%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 4-dimetilaminoanilina (0.33 g, 2.43 mmoles), 5 ml de DMA y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.59 g, 2.67 mmoles). ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 2.88 (6H, s), 6.74 (2H, d, J=9.1Hz), 7.52 (2H, d, J=9.1Hz), 7.87 (1H, d, J=8.8Hz), 8.32 (1 H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 8.40 (1 H, d, J=2.8Hz), 10.38 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 320 (Mf , 319 (M + Hf .
EJEMPLO 174 N-[4-((lmidazol-1-¡l)fenil]-(2-cloro-5-nitrofeniPcarboxamida El compuesto del título (0.69 g, rendimiento dei 92%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en ei Ejemplo 2 utilizando 4-(imidazol-l-il)anilina (0.35 g, 2.18 mmoles), 5 ml de DMA y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.55 g, 2.50 mmoles). ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 7.12 (1 H, bs), 7.67 (2H, d, J=9.0Hz), 7.73 (1H, bs), 7.83 (2H, d, J=8.9Hz), 7.91 (1 H, d, J=8.9Hz), 8.24 (1 H, bs), 8.36 (1H, dd, J=2.8, 8.9Hz), 8.51 (1H, d, J=2.8Hz), 10.87 (1H, s); MS(FAB) m/z: 343 (M + Hf .
EJEMPLO 175 N-f4-r(3.5-d8-ter-Butil-4-h8droxifenil)am8nosulfonipfen8p-(2-cloro-5- nitrofeniPcarboxamida El compuesto del título (0.32 g, rendimiento del 80%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 4-[(3,5-di-ter-butil-4-hidroxifenil)aminosulfonil]anilina (0.27 g, 0.72 mmoles), 3 ml de DMA y clomro de 2-cloro-5-nltrobenzoilo (0.17 g, 0.80 mmoles). 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 1.27 (18H, s), 6.76 (2H, s), 6.83 (1H, s), 7.66 (2H, d, J=8.6Hz), 7.82 (2H, d, J=8.6Hz), 7.90 ( H, d, J=8.8Hz), 8.33-8.37 (1 H, m), 8.49 (1 H, d, J=2.7Hz), 9.56-9.59 (1 H, m), 11.05 (1H, s); MS(FAB) m/z: 559 (Mf .
EJEMPLO 176 N-,3-Dimetilamino)fenil-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida La reacción se llevó a cabo de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando diclorhidrato de 3-dimetiIaminoanilina (0.511 g, 2.45 mmoles), 10 ml de THF, 2 ml de piridina y clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.59 g, 2.70 mmoles). Después de que la reacción se completó, se agregaron 30 ml de solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y 30 ml de acetato de etilo a la mezcla de reacción y la mezcla se dividió. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución de clomro de sodio acuoso saturado (20 mi x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título crudo. El compuesto cmdo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice [hexano:acetato de etilo = 1:1 (v/v)]. El compuesto se solidificó con éter diisopropílico, se filtró y se secó para dar el compuesto del título (0.38 g, rendimiento del 49%). 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 2.99 (6H, s), 6.58 (1H, dd, J=2.2, 8.3Hz), 6.84 (1 H, dd, J=1.7, 7.8Hz), 7.16 (1 H, t, J=2.2Hz), 7.23 (1H, t, J=8.3Hz), 7.65 (1H, d, J=8.8Hz), 7.74 (1H, bs), 8.25 (1H, dd, J=2.7, 8.8Hz); MS(FAB) m/z: 319 (Mf , 320 (M + Hf .
EJEMPLO 177 N-[4-[4-(Piperidin-1-il)fenil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.41 g, rendimiento del 94%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 4-(piperidinilfenil)anilina (0.25 g, 1.0 mmoles), 10 ml de DMA y cloruro de 2-cIoro-5-nitrobenzoilo (0.26 g, 1.2 mmoles). 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 1.55-1.58 (2H, m), 1.61-1.66 (4H, m), 3.19 (4H, t, J=5.2Hz), 7.00 (2H, d, J=8.7Hz), 7.52 (2H, d, J=8.7Hz), 7.62 (2H, d, J=8.6Hz), 7.74 (2H, d, J=8.6Hz), 7.91 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.35 (1 H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.47 (1 H, d, J=2.7Hz), 10.74 (1H, s); MS(FAB) m/z: 436 (M + Hf , 435 (Mf .
EJEMPLO 178 N-[4-([Piperidin-1-il)aminosulfonil]fenilH2"Cloro-5-nitrofen¡l)carboxamida El compuesto del título (0.30 g, rendimiento del 31%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 4-[(piperidin-1-ii)aminosufonii]anilina (0.57 g, 2.27 mmoles), 5 ml de DMA y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.26 g, 1.2 mmoles). 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 7.30 (1H, dd, J=4.7, 8.3Hz), 7.50-7.54 (1 H, m), 7.78 (2H, d, J=8.8Hz), 7.86 (2H, d, J=8.8Hz), 7.90 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.26 (1 H, d, J=4.7Hz), 8.29 (1 H, d, J=2.5Hz), 8.35 (1 H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.52 (1H, d, J=2.7Hz), 10.52 (1H, s), 11.09 (1 H, s).
EJEMPLO 179 N-f4-[4-(Morfolin-4-il)fenil]aminosulfonil]fenil-(2-cloro-5- nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.51 g, rendimiento del 81 %) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando [4-[4-(morfolin-4-¡I)fenil]aminosulfonil]anilina (0.40 g, 1.21 mmoles), 5 ml de DMA y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.29 g, 1.33 mmoles). 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 3.01 (4H, t, J=4.8Hz), 3.69 (4H, t, J=4.8Hz), 6.83 (2H, d, J=9.1 Hz), 6.94 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.72(2H,d,J=8.7Hz), 7.82(2H,d,J=8.7Hz), 7.90(1 H,d,J=8.8Hz), 8.35 (1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.52 (1H, d, J=2.7Hz), 9.79 (1 H, s), 11.05 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 516 (Mf , 517 (M + Hf .
EJEMPLO 180 N-(4-Aminofenil)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se suspendió monoclorhidrato de N-(4-Aminofenil)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (4.89 g, 14.9 mmoles) preparada en el Ejemplo 58 en 200 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado y 100 ml de agua durante 2 horas con agitación. El sólido cristalino resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título (4.29 g, rendimiento del 99%). 1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz): d(ppm) 4.99 (1H, bs), 6.55 (2H, d, J=8.8Hz), 7.34 (2H, d, J=8.8Hz), 7.86 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.31 (1 H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 8.37 (1 H, d, J=2.8Hz), 10.26 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 292 (M + Hf .
EJEMPLO 181 N-f4-(N-Propilamino)fßnip-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.307 g, rendimiento del 46%) se obtuvo como el compuesto más polar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 115 utilizando N-(4-aminofenil)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.583 g, 2.00 mmoles) preparada en el Ejemplo 180, 10 ml de metanol, cianoborohidruro de sodio (0.151 g, 2.40 mmoles) y propionaldehído (0.289 ml 4.00 mmoles). Rf 0.20 [hexano:acetato de etilo = 2:1 (v/v)]; ?-NMR (CDCI3, 400MHz): d(ppm) 1.01 (3H, t, J=7.3Hz), 1.66 (2H, tq, J=7.3Hz), 3.10 (2H, t, J=7.3Hz), 6.62 (2H, d, J=8.8Hz), 7.41 (2H, d, J=8.8Hz), 7.63 (1 H, br), 7.64 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.24 (1 H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 8.61 (1H, d, J=2.9Hz); MS(FAB) m/z: 333 M+.
EJEMPLO 182 N-[4-(N.N-Dipropilamino)fen¡p-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.099 g, rendimiento del 13%) se obtuvo como el compuesto menos polar en el Ejemplo 181. Rf 0.47 [hexano:acetato de etilo = 2:1 (v/v)]; ?-NMR (CDCI3, 400MHz): d(ppm) 0.93 (6H, t, J=7.3Hz), 1.61 (4H, tq, J=7.3Hz), 3.24 (4H, t, J=7.3Hz), 6.64 (2H, d, J=8.8Hz), 7.42 (2H, d, J=8.8Hz), 7.62 (1H, br), 7.63 (1H, d, J=8.8Hz), 8.24 (1H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 8.61 (1H, d, J=2.9Hz); MS(FAB) m/z: 375 M+.
EJEMPLO 183 N-f4-(4-Acetilpiperazin-1-il)fen¡ll-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se agregó anhídrido acético (0.131 ml, 1.18 mmoles) a una solución de diclorhidrato de N-[(4-piperazin-1-il]-(2-cloro-5-nitrofenil)-carboxamida (0.200 g, 0.461 mmoles) preparada en el Ejemplo 133 en 2 ml de piridina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron 2 ml de solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y 20 ml de agua a la mezcla de reacción. El material insoluble resultante se filtró, se lavó con agua y éter diisopropílico y se secó al vacío para dar el compuesto del título (0.164 g, rendimiento del 88%). 1H-NMR (CDCI3, 400MHz): d(ppm) 2.15 (3H, s), 3.14 (2H, t, J=5.5Hz), 3.19 (2H, t, J=5.5Hz), 3.64 (2H, t, J=5.1Hz), 3.78 (2H, t, J=5.1 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8Hz), 7.55 (2H, d, J=8.8Hz), 7.66 (1H, d, J=8.8Hz), 7.81 (1 H, br), 8.26 (1H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 8.61 (1H, d, J=2.9Hz); MS(FAB) m z: 403 (M + Hf .
EJEMPLO 184 N-[4-(4-Benzoilpiperazin-1-il)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.020 g, rendimiento del 9%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183 utilizando diclorhidrato de N-[[4-piperazin-1 -il)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.200 g, 0.461 mmoles) preparada en el Ejemplo 133, clomro de benzoilo (0.107 ml, 0.992 mmoles), y 2 ml de piridina. ?-NMR (CDCI3, 400MHz): d(ppm) 3.20 (4H, m), 3.62 (2H, m), 3.95 (2H, m), 6.96 (2H, d, J=8.8Hz), 7.44 (5H, m), 7.55 (2H, d, J=8.8Hz), 7.66 (1H, d, J=8.8Hz), 7.77 (1 H, br), 8.26 (1 H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 8.61 (1 H, d, J=2.9Hz); MS(FAB) m/z: 465 (M + Hf .
EJEMPLO 185 Clorhidrato de N-r4-r4-(N.N-Dioctilamino)fenil fenip-(2-cloro-5- nitrofeniQcarboxamida La reacción se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 4-[4-(N,N-dioctilamino)fenil]anilina (0.31 g, 0.75 mmoles), 10 ml de DMA, y clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.20 g, 0.91 mmoles) para dar un compuesto de aceite. El aceite compuesto de aceite obtenido se trató con 4N de cloruro de hidrógeno/solución de dioxano (40 ml) de acuerdo con un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 146 para dar el compuesto del título de un clorhidrato (0.47 g, rendimiento del 99%). 1H-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 0.83 (6H ,t J=6.7Hz), 1.12-1.80 (24H, m), 4.7-5.2 (4H, m), 7.7-7.9 (8H, m), 7.91 (2H, d, J=8.8Hz), 8.36 (1 H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.49 (1 H, d, J=2.7Hz), 10.88 (1 H,s); MS(FAB) m/z: 592 (M + Hf 591 (Mf .
EJEMPLO 186 N-r4-r4-(Pirrol-1-il)fen»pfenSp-f2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida EJEMPLO 186a 4-r4-(Pi?to.-1-il.fenipnitrobenceno Se agregó 2,5-Dimetoxitetrahidrofuran (10.47 g, 79.2 mmoles) a una suspensión de 4-(4-nitrofenil)anilina (8.49 g, 39.6 mmoles) en 40 ml de ácido acético. La mezcla se calentó bajo reflujo durante 5 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción, se agregaron 200 ml de éter a la mezcla y la mezcla se agitó. El sólido cristalino resultante se filtró y se secó para dar el compuesto del título (9.65 g, rendimiento del 92%). 1H-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 6.32 (2H, t, J=2.2Hz), 7.49 (2H, t, J=2.2Hz), 7.76 (2H, d, J=8.7Hz), 7.90 (2H, d, J=8.7Hz), 8.02 (2H, d, J=8.8Hz), 8.31 (2H, d, J=8.8Hz), 10.82 (1 H, s).
EJEMPLO 186b 4-f4-(Pirro.-1-il)fen8l1anilina Después de agregar hexahidrato de clomro de níquel (17.36 g, 73.0 mmoles) a una solución de 4-[4-(pirrol-1-il)fenil]nitrobenceno (9.65 g, 36.5 mmoles) preparada en el Ejemplo 186a en una mezcla de 200 ml de dioxano y 100 ml de metanol, se agregó en porciones cianobprohidruro de sodio (5.53 g, 146 mmoles) a la mezcla bajo enfriamiento con un baño de hielo-agua. La mezcla de reacción se concentró y se agregaron 400 ml de solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y 400 ml de acetato de etilo al residuo. Después de agitar la mezcla durante 30 minutos, el material insoluble resultante se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y después el filtrado se concentró para dar el compuesto del título (6.67 g, rendimiento del 78%). 1H-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 5.25 (2H, bs), 6.26 (2H, t, J=2.2Hz), 6.65 (2H, d, J=8.6Hz), 7.37 (2H, d, J=2.2Hz), 7.39 (2H, d, J=8.6Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8Hz), 7.65 (2H, d, J=8.8Hz).
EJEMPLO 186c N-[4-[4-(Pirrol-1-il)fenil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida El compuesto del titulo (0.75 g, rendimiento del 90%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 4-[4-(pirrol1-il)fenil]anilina (0.47 g, 2.0 mmoies) preparada en el Ejemplo 186b, 10 ml de DMA, y clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.53 g, 2.40 mmoles). 1 H-NMR (DMSO-d6) 400MHz): d(ppm) 6.30 (2H, t, J=2.0Hz), 7.43 (2H, t, J=2.0Hz), 7.67 (2H, d, J=8.6Hz), 7.7-7.83 (6H, m), 7.92 (1 H, d, J=8.5Hz), 8.36 (1H, dd, J=8.5, 2.7Hz), 8.50 (1 H, d, J=2.7Hz), 10.82 (1H, s); MS(FAB) m/z: 418 (M + Hf .
EJEMPLO 187 N-r[4-[4-(lmidazol-1-il)fenil aminosulfonil]fenílH2-cloro-5- nitrofenii)carboxamida El compuesto del titulo (0.30 g, rendimiento del 61 %) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 4-[[4-(imidazol-1-il)fenil]aminosulfonil]anilina (0.31 g, 1.0 mmoles), 10 ml de DMA, y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.26 g, 1.2 mmoles). ?-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 7.06 (1H, s), 7.21 (2H, d, J=8.7Hz), 7.53 (2H, d, J=8.7Hz), 7.63 (1 H, s), 7.80 (2H, d, J=d, 8.8Hz), 7.85 (2H, d, J=8.8Hz), 7.89 (1H, d, J=8.8Hz), 7.96-8.03 (1H, m), 8.13 (1H, s), 8.35 (1H, dd ,J=8.8, 2.7Hz), 8.51 (1 H, d, J=2.7Hz), 10.44 (1 H, bs), 11.08 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 498 (M + Hf .
EJEMPLO 188 N-f4-(N-Etil-N-hexilamino)fenip-(2-cloro-5-nitrofßnil)carboxamida El compuesto del titulo (0.019 g, rendimiento del 25%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 115 utilizando N-[4-(N-etilamino)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.062 g, 0.195 mmoles) preparada en el Ejemplo 115, 1.2 ml de metanol, cianoborohidmro de sodio (0.15 g, 0.234 mmoles) y hexanal (0.035 ml, 0.293 mmoles). Rf 0.52 [hexano:acetato de etilo = 2:1 (v/v)]; ?-NMR (CDCI3, 400MHz): d(ppm) 0.90 (3H, t, J=7.3Hz), 1.15 (3H, t, J=7.3Hz), 1.32 (6H, m), 1.58 (2H, m), 3.25 (2H, t, J=7.3Hz), 3.37 (2H, q, J=7.3Hz), 6.65 (2H, d, J=8.8Hz), 7.42 (2H, d, J=8.8Hz), 7.62 (1H, d, J=8.8Hz), 7.69 (1H, br), 8.22 (1H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 8.58 (1H, m); MS(FAB) m/z: 403 M+.
EJEMPLO 189 N-[4-(N-Etil-N-propilamino)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida El compuesto del titulo (0.029 g, rendimiento del 54%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 115 utilizando N-[4-(N-propilam¡no)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.056 g, 0.168 mmoles) preparada en el Ejemplo 181 , 2 mi de metanol, cianoborohidruro de sodio (0.021 g, 0.294 mmoles) y acetaldehído (0.016 ml, 0.294 mmoles). Rf 0.26 [hexano:acetato de etilo = 9:1 (v/v)]; 1H-NMR (CDCI3, 400MHz): d(ppm) 0.94 (3H, t, J=7.3Hz), 1.16 (3H, t, J=7.3Hz), 1.62 (2H, tq, J=7.3Hz), 3.22 (2H, t, J=7.3Hz), 3.38 (2H, q, J=7.3Hz), 6.65 (2H, d, J=8.8Hz), 7.41 (2H, d, J=8.8Hz), 7.62 (1H, d, J=8.8Hz), 7.69 (1H, br), 8.22 (1 H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 8.58 (1H, d, J=2.9Hz); MS(FAB) m/z: 361 M+.
EJEMPLO 190 N-[4-(4-ter-butoxicarbonilaminofenil)tiazol-2-ill-(2-cloro-5- nitrofeniPcarboxamida EJEMPLO 190a 2-Amino-4-.4-ter-butoxicarbonilaminofenil)tiazol Se agregó anhídrido de ácido ter-butoxicarboxílico (2.94 g, 13.5 mmoles) a una solución de 2-amino-4-(4-aminofenil)tiazol (2.15 g, 11.2 mmoles) en 30 ml de metanol. La mezcla se dejó reposar durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se agregaron 50 ml de solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y 50 ml de acetato de etilo al residuo.
Después, la mezcla se agitó durante 1 hora, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de clomro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se cristalizó con éter isopropílico (IPE) y el sólido cristalino resultante se filtró para dar el compuesto del titulo (1.80 g, rendimiento del 55%).
EJEMPLO 19Qb N-[4-(4-ter-Butoxicarbonilaminofenil)tiazol-2-ií]-(2-cloro-5- nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.55 g, rendimiento del 69%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 2-amino-4-(4-ter-butoxicarbonilaminofenil)tiazol (0.49 g, 1.67 mmoles) preparado en el Ejemplo 190a, 5 ml de DMA y clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.40 g, 1.84 mmoles). ?-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 7.52 (2H, d, J=8.7Hz), 7.56 (1 H, s), 7.81 (2H, d, J=8.7Hz), 7.88 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.35 (1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 9.46 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 475 (M + Hf .
EJEMPLO 191 N-(3-HidroxifenII)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (2.19 g, rendimiento del 75%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 3-aminofenol (1.09 g, 10.0 mmoles), 20 ml de DMA y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoii (2.31 g, 10.5 mmoles). 1H-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 6.52-6.55 (1H, m), 7.04-7.07 (1 H, m), 7.14 (1H, t, J=8.0Hz), 7.30 (1H ,t, J=2.1 Hz), 7.88 (1 H, d, J=8.9Hz), 8.33 (1 H, dd, J=8.9, 2.8Hz), 8.43 (1 H, d, J=2.8Hz), 9.49 (1 H, s), 10.57 (1H, s); MS(FAB) m/z: 292 (M + Hf .
EJEMPLO 192 N-f4-(4-Aminofenipfen¡p-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se agregaron 1 ml de anisol y 10 ml de ácido trifluoroacético a una solución de N-[4-[4-(N-ter-Butoxicarbonil)aminofenil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (4.37 g, 9.34 mmoles) preparada en el Ejemplo 87 en 100 ml de clomro de metileno. La mezcla se agitó durante 2 horas. Después de la mezcla de reacción se concentró, se agregaron 300 ml de solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y 200 ml de agua al residuo y la mezcla se agitó. Después de 1 hora, se agregaron 50 ml de éter diisopropílico a la mezcla y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró y se secó para dar el compuesto del título (3.38 g, rendimiento del 98%). ?-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 5.19 (1H, d, J=8.2Hz), 6.64 (2H, d, J=8.5Hz), 7.36 (2H, d, J=8.5Hz), 7.55 (2H, d, J=8.7Hz), 7.71 (2H, d, J=8.7Hz), 7.90 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.34 (1 H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 8.47 (1 H, d, J=2.8Hz), 10.70 (1H, s); MS(FAB) m/z: 368 (M + Hf , 367 (Mf .
EJEMPLO 193 N-(4-HidroxifenilH2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (6.29 g, rendimiento del 74%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 4-aminofenol (3.52 g, 32.3 mmoles), 50 ml de DMA y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (7.45 g, 33.9 mmoles). ?-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 6.76 (2H, d, J=8.8Hz), 7.49 (2H, d, J=8.8Hz), 7.88 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.32 (1H, d, J=8.8, 2.7Hz), 8.41 (1 H, d, J=2.7Hz), 9.34 (1 H, s), 10.45 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 292 (Mf .
EJEMPLO 194 N-[4-[4-(N.N-Dipropilamino)fenipfenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (72 mg, rendimiento del 96%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 4-[4-(N,N-dipropilamino)fenil]anilina (0.045 g, 0.17 mmoles), 5 mi de DMA y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.044 g, 0.2 mmoles). Rf 0.00 [hexano :acetato de etilo = 9:1 (v/v)]; 1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): d(ppm) 0.90 (6H, t, J=7.4Hz), 1.50-1.60 (4H, m), 3.27 (4H, t, J=7.4Hz), 6.70 (2H, d, J=8.8Hz), 7.47 (2H, d, J=8.8Hz), 7.58 (2H, d, J=8.7Hz), 7.72 (2H, d, J=8.7Hz), 7.90 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.35 (1H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 8.47 (1H, d, J=2.8Hz), 10.71 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 452 (M + Hf .
EJEMPLO 195 N-f4-[4-(N-Hexilamino)fenil]fenil]-(2-cíoro-5-nitrofenil)carboxamida Se agregaron cianoborohidruro de sodio (0.698 g, 11.1 mmoles) y hexanal (1.33 ml, 11.1 mmoles) a una suspensión de N-[4-(4-aminofenil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (2.04 g, 5.55 mmoles) preparada en el Ejemplo 192 en 40 ml de metanol. La mezcla se agitó á 0°C durante 4 horas y después a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregaron 200 ml de solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado a la mezcla de reacción. El material insoluble resultante se filtró, se lavó con agua y se éter diisopropílico y después se secó al vacío para dar el compuesto del título (2.02 g, rendimiento del 82%). Rf 0.83 [hexano:acetato de etilo = 1 :1 (v/v)]; 1H-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 0.88 (3H, t, J=6.6Hz), 1.26-1.42 (6H, m), 1.56 (2H, m), 3.25 (2H, t, J=7.3Hz), 5.75 (1 H, br), 6.63 (2H, d, J=8.8Hz), 7.41 (2H, d, J=8.8Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8Hz), 7.71 (2H, d, J=8.8Hz), 7.90 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.35 (1 H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 8.47 (1H, d, J=2.9Hz), 10.70 (1H, s); MS(FAB) m/z: 451 M+.
EJEMPLO 196 N-r4-í4-(N-Hex¡l-N-metilaminolfen¡pfenil]J2-cloro-5- nitrofenil)carboxamida Se agregó hidruro de sodio (0.021 g, 0.487 mmoles) a una solución de N-[4-[4-(N-hexilamino)fenil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofeniI)carboxamida (0.200 g, 0.433 mmoles) preparada en el Ejemplo 195 en 2 ml de DMF. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y después se agregó yoduro de metilo (0.033 ml; 0.531 mmoles) a la mezcla y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos. Se agregaron 20 ml de agua y 1 ml de solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se removió. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice [hexano;acetato de etilo = 3:1 (v/v)] para dar el compuesto del titulo (0.185 g, rendimiento del 90%). Rf 0.43 [hexano:acetato de etilo = 2:1 (v/v)]; ?-NMR (CDCI3, 400MHz): d(ppm) 0.89 (3H, t, J=6.6Hz), 1.30-1.45 (6H, m), 1.56 (2H, tt, J=7.3Hz), 3.11 (2H, t, J=7.3Hz), 3.53 (3H, s), 3.76 (1H, br), 6.60 (2H, d, J=8.8Hz), 7.13 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.36 (3H, m), 7.96 (1 H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 8.06 (1 H, d, J=2.9Hz); MS(FAB) m/z: 465 M+.
EJEMPLO 197 N-f4-[4-(N-Etil-N-hexilamino)fenil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se agregó cianoborohidruro de sodio (0.150 g, 2.39 mmoles), acetaldehído (0.500 ml, 8.94 mmoles) y una cantidad catalítica de ácido sulfúrico a una suspensión de N-[4-[4-(N-hexilamino)fenil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.168 g, 0.352 mmoles) preparada en el Ejemplo 195 en 2 ml de metanol. La mezcla se agitó a 0°C durante 4 horas y después a temperatura ambiente durante 14 horas. Se agregaron 2 ml de solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y 20 ml de agua a la mezcla de reacción. El material insoluble resultante se filtró, se lavó con agua y éter diisopropílico y después se secó al vacío para dar el compuesto del título (0.112 g, rendimiento del 62%). Rf 0.19 [hexano:acetato de etilo = 2:1 (v/v)]; 1 H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): d(ppm) 0.88 (3H, t, J=6.2Hz), 1.10 (3H, t, J=7.3Hz), 1.31 (6H, m), 1.55 (2H, m), 3.27 (2H, m), 3.38 (2H, q, J=7.3Hz), 6.71 (2H, d, J=8.8Hz), 7.49 (2H, d, J=8.8Hz), 7.59 (2H, d, J=8.8Hz), 7.72 (2H, d, J=8.8Hz), 7.90 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.35 (1H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 8.47 (1H, d, J=2.9Hz), 10.71 (1 H, s); MS(FAB) m z: 479 M+.
EJEMPLO 198 N-r4-[4JN-Hexil-N-propiiamino)fen¡nfeniiH2-cloro-5- nitrofenii)carboxamida Se agregó propionaldehido (0.128 ml, 1.77 mmoles), ácido acético (0.203 ml, 3.54 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.375 g, 1.77 mmoles) a una solución de N-[4-[4-(N-hexilamino)fenil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.200 g, 0.433 mmoles) preparada en el Ejemplo 195 en 4 ml de THF. La mezcla se agitó a 0°C durante 1.5 horas. Se agregaron 10 ml de solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y 20 ml de agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se removió. El residuo se secó al vacío y el residuo obtenido se disolvió en 2 ml de etanol y se agregó un exceso de agua a la solución. El material insoluble resultante se filtró, se lavó con agua y éter diisopropílico y se secó al vacío para dar el compuesto del título (0.158 g, rendimiento del 72%). Rf 0.29 [hexano :acetato de etilo = 3:1 (v/v)]; ?-NMR (CDCI3, 400MHz): d(ppm) 0.90 (3H, t, J=6.6Hz), 1.02 (3H, t, J=7.3Hz), 1.28-1.45 (6H, m), 1.60 (2H, m), 1.71 (2H, m), 3.12 (2H, t, J=7.0Hz), 3.92 (2H, t, J=7.3Hz), 6.61 (2H, d, J=8.8Hz), 7.14 (2H, d, J=8.8Hz), 7.32 (2H, d, J=8.8Hz), 7.37 (3H, m), 7.94 (1 H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 8.01 (1 H, d, J=2.9Hz).
EJEMPLO 199 N-[4-[4-(N-Butil-N-hexilamino)feninfenin-(2-cíoro-5-nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.175 g, rendimiento del 78%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 198 utilizando N-[4-[4-(N-hexilamino)fenil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofeniI)carboxamida (0.200 g, 0.433 mmoles) preparada en el Ejemplo 195, butiraldehído (0.160 mi, 1.77 mmoles), ácido acético (0.203 ml, 3.54 mmoles), triacetoxiborohidmro de sodio (0.375 g, 1.77 mmoles) y 4 ml de THF. Rf 0.31 [hexano;acetato de etilo = 1 :1 (v/v)]; ?-NMR (CDCI3, 400MHz): d(ppm) 0.91 (3H, t, J=6.6Hz), 0.97 (3H, t, J=7.3Hz), 1.30-1.44 (6H, m), 1.54-1.66 (6H, m), 3.31 (4H, m), 6.71 (2H, d, J=8.8Hz), 7.47 (2H, d, J=8.8Hz), 7.57 (2H, d, J=8.8Hz), 7.64 (2H, d, J=8.8Hz), 7.66 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.84 (1H, br), 8.26 (1 H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 8.62 (1H, d, J=2.9Hz); MS(FAB) m/z: 508 (M + Hf .
EJEMPLO 200 N-[4-[4-(N-Hexil-N-pentilam¡r-o)fenil]fenip-(2-cloro-5- nitrofertiQcarboxamida El compuesto del título (0.212 g, rendimiento del 92%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 198 utilizando N-[4-[4- (N-hex¡lamino)fenil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.200 g, 0.433 mmoles) preparada en el Ejemplo 195, valeraldehído (0.188 mi, 1.77 mmoles), ácido acético (203 mi, 3.54 mmoles), triacetoxiborohidruro de sodio (0.375 g, 1.77 mmoles) y 4 ml de THF. Rf 0.34 [hexano;acetato de etilo = 1 :1 (v/v)]; 1H-NMR (CDCI3, 400MHz): d(ppm) 0.91 (5H, m), 1.32-1.44 (8H, m), 1.52-1.68 (6H, m), 3.30 (4H, t, J=7.3Hz), 6.71 (2H, d, J=8.8Hz), 7.47 (2H, d, J=8.8Hz), 7.58 (2H, d, J=8.8Hz), 7.65 (2H, d, J=8.8Hz), 7.66 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.84 (1 H, br), 8.27 (1H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 8.63 (1 H, d, J=2.9Hz); MS(FAB) m/z: 522 (M + Hf .
EJEMPLO 201 N-[4-f4-(N,N-dihexilamino)fenil]fenH]-(2-cloro-5-nitrofeni!)carboxamida El compuesto del título (0.128 g, rendimiento del 54%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 198 utilizando N-[4-[4-(N-hexilamino)fenil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.200 g, 0.433 mmoles) preparada en el Ejemplo 195, hexanal (0.212 ml, 1.77 mmoles), ácido acético (0.203 ml, 3.54 mmoles), triacetoxiborohidruro de sodio (0.375 g, 1.77 mmoles) y 4 ml de THF. Rf 0.35 [hexano ¡acetato de etilo = 1 :1 (v/v)]; ?-NMR (CDCI3) 400MHz): d(ppm) 0.91 (6H, t, J=6.6Hz), 1.28-1.42 (12H, m), 1.61 (4H, m), 3.30 (4H, t, J=7.3Hz), 6.71 (2H, d, J=8.8Hz), 7.47 (2H, d, J=8.8Hz), 7.58 (2H, d, J=8.8Hz), 7.65 (2H, d, J=8.8Hz), 7.66 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.84 (1 H, br), 8.27 (1 H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 8.63 (1 H, d, J=2.9Hz); MS(FAB) m/z: 536 (M + Hf .
EJEMPLO 202 N-[4-[4-(N-Pentilamino)fenipfenip-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se agregó triacetoxi borohidruro de sodio (0.950 g, 4.49 mmoles) y valeraldehído (0.477 m, 4.49 mmoles) a una suspensión de N-[4-(4-aminofenil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (1.50 g, 4.08 mmoles) preparada en el Ejemplo 192 en 30 ml de metanol . La mezcla se agitó a 0°C durante 4 horas. Se agregó una solución de bicarbonato de sodio acuoso (100 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se purificó a través de cromatografía sobre una columna de gel de sílice [hexano:acetato de etilo = 3:1 (v/v)] para dar 1.15 g del compuesto del título cmdo. El compuesto cmdo obtenido se disolvió en etanol con calentamiento y el material insoluble se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó adicionalmente a través de cromatografía sobre una columna de gel de sílice [hexano;acetato de etilo = 3:1 (v/v)] para dar el compuesto del título (0.143 g, rendimiento del 8%). Rf 0.74 [hexano;acetato de etilo = 1:1 (v/v)]; ?-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 0.90 (3H, t, J=7.0Hz), 1.35 (4H, m), 1.56 (2H, m), 3.02 (2H, t, J=7.3Hz), 5.72 (1 H, br), 6.63 (2H, d, J=8.8Hz), 7.41 (2H, d, J=8.8Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8Hz), 7.71 (2H, d, J=8.8Hz), 7.90 (1H,d,J=8.8Hz), 8.34 (1H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 8.47 (1 H, d, J=2.9Hz), 10.70 (1H, s); MS(FAB) m/z: 437 M+.
EJEMPLO 203 N-[4-[4-(N-Butilamino)fenil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (1.50 g, rendimiento del 86%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 195 utilizando N-[4- (4-aminofenil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (1.50 g, 4.08 mmoles) preparada en el Ejemplo 192, 30 ml de metanol, cianoborohidruro de sodio (1.54 ml, 24.5 mmoles), y butiraldehído (2.20 ml, 2.46 mmoles). Rf 0.69 [hexano;acetato de etilo = 1 :1 (v/v)]; ?-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 0.93 (3H, t, J=7.3Hz), 1.40 (2H, tq, J=7.3, 7.3Hz), 1.54 (2H, tt, J=7.0, 7.3Hz), 3.03 (2H, t, J=7.0Hz), 5.74 (1 H, br), 6.64 (2H, d, J=8.4Hz), 7.42 (2H, d, J=8.4Hz), 7.56 (2H, d, J=8.4Hz), 7.71 (2H, d, J=8.4Hz), 7.90 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.35 (1 H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 8.47 (1 H, d, J=2.9Hz), 10.70 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 423 M+.
EJEMPLO 204 N-[4-[4-(N-PropiIamino)fenil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.988 g, rendimiento del 89%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 195 utilizando N-[4-(4-aminofenil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (1.00 g, 2.71 mmoles) preparada en el Ejemplo 192, 20 ml de metano, cianoborohidruro de sodio (1.03 ml, 16.3 mmoles), y propionaldehído (1.18 g, 16.3 mmoles). Rf 0.67 [hexano;acetato de etilo = 1 :1 (v/v)]; ?-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 0.95 (3H, t, J=7.3Hz), 1.58 (2H, tq, J=7.3, 7.3Hz), 3.01 (2H, t, J=7.3Hz), 5.78 (1 H, br), 6.64 (2H, d, J=8.8Hz), 7.42 (2H, d, J=8.8Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8Hz), 7.71 (2H, d, J=8.8Hz), 7.90 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.35 (1 H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 8.47 (1 H, d, J=2.9Hz), 10.70 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 409 M+.
EJEMPLO 205 N-f4-f4-(N-Etilamino)fenilífenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.714 g, rendimiento del 66%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 195 utilizando N-[4-(4-am¡nofenil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenii)carboxamida (1.00 g, 2.71 mmoles) preparada en el Ejemplo 192, 20 ml de metano, cianoborohidmro de sodio (1.03 ml, 16.3 mmoles) y acetaldehído (0.92 g, 16.3 mmoles). Rf 0.65 [hexano;acetato de etilo = 1 :1 (v/v)]; 1H-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 1.18 (3H, t, J=7.3Hz), 3.10 (2H, q, J=7.0Hz), 5.72 (1 H, br), 6.63 (2H, d, J=8.8Hz), 7.42 (2H, d, J=8.8Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8Hz), 7.71 (2H, d, J=8.8Hz), 7.90 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.34 (1 H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 8.47 (1H, d, J=2.9Hz), 10.70 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 395 (M + Hf .
EJEMPLO 206 N-f4-[4-(N-butil-N-pentilamino)fenil]fenil1-(2-cloro-5- nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.133 g, rendimiento del 57%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 198 utilizando N-[4-(4-(butilamino)fenii]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.200 g, 0.472 mmoles) preparada en el Ejemplo 203, valeraldehído (0.201 ml 1.89 mmoles), ácido acético (0.216 ml, 3.77 mmoles), triacetoxiborohidmro de sodio (0.400 g, 1.89 mmoles) y 4 ml de THF. Rf 0.36 [hexano;acetato de etilo = 3:1 (v/v)]; 1H-NMR (CDCI3, 400MHz): d(ppm) 0.93 (3H, t, J=7.3Hz), 0.97 (3H, t, J=7.3Hz), 1.30-1.42 (6H, m), 1.56-1.68 (4H, m), 3.30 (4H, m), 6.71 (2H, d, J=8.8Hz), 7.47 (2H, d, J=8.8Hz), 7.58 (2H, d, J=8.8Hz), 7.65 (2H, d, J=8.8Hz), 7.66 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.84 (1 H, br), 8.27 (1 H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 8.63 (1H, d, J=2.9Hz); MS(FAB) m/z: 493 M+.
EJEMPLO 207 N-[4-[4-(N.N-Dibutilamino)fenil]fenip-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.202 g, rendimiento del 89%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 198 utilizando N-(4'-butilaminobifenil-4-¡l)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.200 g, 0.472 mmoles) preparada en el Ejemplo 203, butiraldehído (0.170 ml 1.89 mmoles), ácido acético (0.216 mi, 3.77 mmoles), triacetoxiborohidmro de sodio (0.400 g, 1.89 mmoles), y 4 mi de THF. Rf 0.32 [hexano;acetato de etilo = 3:1 (v/v)]; 1H-NMR (CDCI3, 400MHz): d(ppm) 0.97 (6H, t, J=7.3Hz), 1.38 (4H, tq, J=7.3Hz), 1.60 (4H, m), 3.31 (4H, t, J=7.7Hz), 6.71 (2H, d, J=8.8Hz), 7.47 (2H, d, J=8.8Hz), 7.58 (2H, d, J=8.0Hz), 7.65 (2H, d, J=8.0Hz), 7.66 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.84 (1 H, br), 8.26 (1 H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 8.63 (1 H, d, J=2.9Hz); MS(FAB) m z: 479 (M + Hf .
EJEMPLO 208 N-r4-r4-(N-Butil-N-propilamino)fenipfenilH2-cloro-5- nitrofeniPcarboxamida El compuesto del título (0.123 g, rendimiento del 56%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 198 utilizando N-[4-(4-(N-butilamíno)fenil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.200 g, 0.472 mmoles) preparada en el Ejemplo 203, propionaldehído (0.136 ml 1.89 mmoles), ácido acético (0.216 ml, 3.77 mmoles), triacetoxiborohidmro de sodio (0.400 g, 1.89 mmoles), y 4 ml de THF. Rf 0.29 [hexano ¡acetato de etilo = 3:1 (v/v)]; ?-NMR(CDCI3) 400MHz): d(ppm) 0.96 (6H, m), 1.38 (2H, tq, J=7.3, 7.3Hz), 1.62 (4H, m), 3.30 (4H, m), 6.71 (2H, d, J=8.8Hz), 7.47 (2H, d, J=8.8Hz), 7.58 (2H, d, J=8.0Hz), 7.65 (2H, d, J=8.0Hz), 7.66 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.84 (1 H, br), 8.27 (1 H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 8.64 (1 H, d, J=2.9Hz); MS(FAB) m/z: 465 M+.
EJEMPLO 209 N-f4-[4-(N-Butil-N-etilamino)fenipfen¡n-(2-cloro-5-nitrofeniPcarboxamida El compuesto del título (0.120 g, rendimiento del 56%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 198 utilizando N-[4-[4-(N-butilamino)fenil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.200 g, 0.472 mmoles) preparada en el Ejemplo 203, acetaldehído (0.106 ml 1.89 mmoles), ácido acético (0.216 ml, 3.77 mmoles), triacetoxiborohidruro de sodio (0.400 g, 1.89 mmoles) y 4 mi de THF. Rf 0.27 [hexano;acetato de etilo = 3:1 (v/v)]; ?-NMR (CDCI3, 400MHz): d(ppm) 0.98 (3H, t, J=7.3Hz), 1.19 (3H, t, J=7.3Hz), 1.39 (2H, tq, J=7.3, 7.3Hz), 1.56-1.66 (4H, m), 3.30 (2H, t, J=7.3Hz), 3.41 (2H, q, J=7.3Hz), 6.73 (2H, d, J=8.8Hz), 7.47 (2H, d, J=8.8Hz), 7.58 (2H, d, J=8.0Hz), 7.65 (2H, d, J=8.0Hz), 7.66 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.84 (1 H, br), 8.27 (1 H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 8.63 (1 H, d, J=2.9Hz); MS(FAB) m/z: 451 M+.
EJEMPLO 210 N-f4-f4-(N-Butil-N-metilamino)fenil]fen¡p-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se agregó hidmro de sodio (0.023 g, 0.519 mmoles) a una solución de N-[4-[4-(N-butilam¡no)fenil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.2Ó0 g, 0.472 mmoles) preparada en el Ejemplo 203 en 2 ml de DMF. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y se agregó yoduro de metilo (0.035 ml, 0.566 mmoles) a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 1 hora. Se agregaron 20 ml de agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua tres veces y una vez con una solución de cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió y el residuo se secó al vacío. El residuo se disolvió en 2 ml de etanol y se dejó reposar. El sólido cristalino resultante se filtró y se secó al vacío para dar el compuesto del título (0.120 g, rendimiento del 58%). Rf 0.41 [hexano;acetato de etilo = 2:1 (v/v)]; ?-NMR (CDCI3, 400MHz): d(ppm) 0.96 (3H, t, J=7.3Hz), 1.43 (2H, tq, J=7.3, 7.3Hz), 1.60 (2H, tt, J=7.3, 7.3Hz), 3.13 (2H, t, J=7.3Hz), 3.53 (3H, s), 6.61 (2H, d, J=8.8Hz), 7.14 (2H, d, J=8.8Hz), 7.32 (2H, d, J=8.0Hz), 7.37 (2H, d, J=8.0Hz), 7.38 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.97 (1 H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 8.06 (1H, d, J=2.9Hz); MS(FAB) m/z: 438 (M + Hf .
EJEMPLO 211 N-r4-µ-(N-Pentil-N-propilamirto)feninfenin-(2-cloro-5- nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.179 g, rendimiento del 77%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 198 utilizando N-[4-[4-(N-propiiamino)fenil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.200 g, 0.488 mmoles) preparada en el Ejemplo 204, valeraldehído (0.208 ml 1.95 mmoles), ácido acético (0.223 ml, 3.90 mmoles), triacetoxiborohidruro de sodio (0.414 g, 1.95 mmoles), y 4 ml de THF. Rf 0.60 [hexano;acetato de etilo = 2:1 (v/v)]; 1 H-NMR (CDCI3. 400MHz): d(ppm) 0.92 (3H, t, J=7.3Hz), 0.95 (3H, t, J=7.3Hz), 1.35 (4H, m), 1.63 (4H, m), 3.29 (4H, m), 6.61 (2H, d, J=8.8Hz), 7.47 (2H, d, J=8.8Hz), 7.57 (2H, d, J=8.8Hz), 7.64 (2H, d, J=8.8Hz), 7.66 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.83 (1 H, br), 8.26 (1 H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 8.63 (1 H, d, J=2.9Hz).
EJEMPLO 212 N- 4-[4-(N-Etil-N-propilamino)fen¡pfen¡l]-(2-cloro-5-n¡trofenil)carboxamida Se agregó acetaldehído (0.109 ml, ácido acético (0.223 ml, 3.90 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.414 g, 1.95 mmoles), a una solución de N-[4-[4-(N-propilamino)fenil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.200 g, 0.488 mmoles) preparada en el Ejemplo 204 en 4 ml de THF. La mezcla se agitó a 0°C durante 1.5 horas. A la mezcla se reacción se le agregaron 10 ml de solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y 20 ml de agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de clomro de sodio acuoso saturado y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió y el residuo se secó ai vacío. El residuo se disolvió en 2 ml de etanol y se dejó reposar. El sólido cristalino resultante se filtró y se secó al vacío para dar el compuesto del título (0.124 g, rendimiento del 58%). Rf 0.41 [hexano;acetato de etilo = 2:1 (v/v)]; 1H-NMR (CDCI3, 400MHz): d(ppm) 0.96* (3H, t, J=7.3Hz), 1.19 (3H, t, J=7.3Hz), 1.66 (2H, tq, J=7.3, 7.3Hz), 3.27 (2H, t, J=7.3Hz), 3.42 (2H, q, J=7.3Hz), 6.73 (2H, d, J=8.8Hz), 7.47 (2H, d, J=8.8Hz), 7.58 (2H, d, J=8.8Hz), 7.65 (2H, d, J=8.8Hz), 7.66 (1H, d, J=8.8Hz), 7.85 (1 H, br), 8.26 (1 H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 8.63 (1 H, d, J=2.9Hz).
EJEMPLO 213 N-r4-r4-(N-Metil-N-propilamino)fen¡nfenin-í2-cloro-5- nitrofenil)carboxamída Se agregó hidruro de sodio (0.023 g, 0.537 mmoles) a una solución de N-[4-[4-(N-propilamino)fenil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofeniI)carboxamida (0.200 g, 0.488 mmoles) preparada en el Ejemplo 204 en 2 ml de DMF. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y se agregó yoduro de metilo (0.037 ml, 0.586 mmoles) a la mezcla. La mezcla resultante se agitó adicionalmente durante 1 hora. Se agregaron 20 ml de agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó tres veces con agua y una vez con solución de cloruro de sodio acuoso saturado y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió y el residuo se secó al vacío. El sólido resultante se filtró, se lavó con etanol y se secó al vacío para dar el compuesto del título (0.119 g, rendimiento del 58%). Rf 0.31 [hexano;acetato de etilo = 2:1 (v/v)]; ?-NMR (CDCIs, 400MHz): d(ppm) 1.00 (3H, t, J=7.3Hz), 1.65 (2H, tq, J=7.3, 7.3Hz), 3.10 (2H, t, J=7.3Hz), 3.53 (3H, s), 3.78 (1H, br), 6.61 (2H, d, J=8.8Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8Hz), 7.32 (2H, d, J=8.8Hz), 7.37 (2H, d, J=8.8Hz), 7.38 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.98 (1 H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 8.06 (1 H, d, J=2.9Hz).
EJEMPLO 214 N-f4-f4-(N.N-Dipent8lamino)feninfenip-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.034 g, rendimiento del 34%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 198 utilizando N-[4-[4-(N-pentilamino)fenil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofeniI)carboxamida (0.0.86 g, 0.197 mmoles) preparada en el Ejemplo 202, valeraldehído (0.084 ml 0.789 mmoles), ácido acético (0.090 ml, 1.58 mmoles), triacetoxiborohidmro de sodio (0.167 g, 0.789 mmoles), y 5 ml de THF. Rf 0.65 [hexano ¡acetato de etilo = 2:1 (v/v)]; 1H-NMR (CDCI3, 400MHz): d(ppm) 0.93 (6H, t, J=7.3Hz), 1.36 (8H, m), 1.62 (4H, m), 3.30 (4H, t, J=7.3Hz), 6.71 (2H, d, J=8.8Hz), 7.47 (2H, d, J=8.8Hz), 7.58 (2H, d, J=8.8Hz), 7.65 (2H, d, J=8.8Hz), 7.66 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.27 (1H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 8.64 (1 H, d, J=2.9Hz); MS(FAB) m/z: 507 M+.
EJEMPLO 215 N-f4-f4-(N-Metil-N-pentilamino)fenil]fenil'|-(2-cloro-5-nitrofen¡l)- carboxamida El compuesto del título (0.142 g, rendimiento del 79%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 210 utilizando N-[4-[4-(N-pentilamino)fenii]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.175 g, 0.400 mmoles) preparada en el Ejemplo 202, hidruro de sodio (0.019 g, 0.440 mmoles), yoduro de metilo (0.030 ml, 0.480 mmoles), y 2 ml de DMF. Rf 0.42 [hexano;acetato de etilo = 2:1 (v/v)]; 1H-NMR (CDCI3, 400MHz): d(ppm) 0.92 (3H, t, J=7.3Hz), 1.37 (4H, m), 1.62 (2H, m), 3.12 (2H, t, J=7.3Hz), 3.54 (3H, s), 6.61 (2H, d, J=8.8Hz), 7.14 (2H, d, J=8.8Hz), 7.32 (2H, d, J=8.0Hz), 7.37 (2H, d, J=8.0Hz), 7.38 (1H, d, J=8.8Hz), 7.97 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 8.06 (1H, d, J=2.2Hz); MS(FAB) m/z: 451 M+.
EJEMPLO 216 N-[4-[4-(N-Etil-N-pentilamino)fenil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.130 g, rendimiento del 79%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 198 utilizando N-[4-[4-(N-etilamino)fenil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.139 g, 0.351 mmoles) preparada en el Ejemplo 205, valeraldehído (Ó.149 ml 1.40 mmoles), ácido acético (0.161 ml, 2.81 mmoles), triacetoxiborohidruro de sodio (0.298 g, 1.40 mmoles), y 2.8 ml de THF. Rf 0.38 [hexano ¡acetato de etilo = 2:1 (v/v)]; 1H-NMR (CDCI3> 400MHz): d(ppm) 0.93 (3H, t, J=7.3Hz), 1.19 (3H, t, J=7.3Hz), 1.35 (4H, m), 1.63 (2H, m), 3.29 (2H, t, J=7.3Hz), 3.41 (2H, q, J=7.3Hz), 6.73 (2H, d, J=8.8Hz), 7.47 (2H, d, J=8.8Hz), 7.58 (2H, d, J=8.0Hz), 7.65 (2H, d, J=8.0Hz), 7.66 (1H, d, J=8.8Hz), 8.26 (1H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 8.63 (1H, d, J=2.9Hz); MS(FAB) m/z: 465 M+.
EJEMPLO 217 N-[4-[4-(N.N-Dietilamino)fenil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se agregó acetaldehído (0.113 ml 2.02 mmoles), ácido acético (0.231 ml, 4.04 mmoles), y triacetoxiborohidruro de sodio (0.428 g, 2.02 mmoles), a una solución de N-[4-[4-(N-etiIamino)fenil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.200 g, 0.505 mmoles) preparada en el Ejemplo 205 en 4 ml de THF. La mezcla se agitó a 0°C durante 1.5 horas. A la mezcla de reacción se le agregaron 10 ml de solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y 20 ml de agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio acuosos saturado y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió y el residuo se secó al vacío para dar el compuesto del título (0.186 g, rendimiento del 87%). Rf 0.25 [hexano;acetato de etilo = 2:1 (v/v)]; 1H-NMR (CDCI3, 400MHz): d(ppm) 1.20 (6H, t, J=7.3Hz), 3.40 (4H, q, J=7.3Hz), 6.75 (2H, d, J=8.8Hz), 7.48 (2H, d, J=8.8Hz), 7.58 (2H, d, J=8.0Hz), 7.65 (2H, d, J=8.0Hz), 7.67 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.26 (1 H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 8.63 (1 H, d, J=2.9Hz); MS(FAB) m/z: 423 M+.
EJEMPLO 218 N-[4-[4-(N-Etil-N-metilamino)fenil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.141 g, rendimiento del 68%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 210 utilizando N-[4-[4- (N-etilam¡no)fenil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.202 g, 0.505 mmoles) preparada en el Ejemplo 205, hidmro de sodio (0.024 ml 0.555 mmoles), yoduro de metilo (0.038 ml, 0.606 mmoles) y 2 ml de DMF. Rf 0.32 [hexano;acetato de etilo = 2:1 (v/v)]; 1H-NMR (CDCI3, 400MHz): d(ppm) 1.26 (3H, t, J=7.3Hz), 3.18 (2H, q, J=7.3Hz), 3.54 (3H, s), 6.62 (2H, d, J=8.8Hz), 7.14 (2H, d, J=8.8Hz), 7.32 (2H, d, J=8.0Hz), 7.38 (3H, m), 7.97 (1H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 8.06 (1 H, d, J=2.9Hz); MS(FAB) m/z: 409 M+.
EJEMPLO 219 N-f4-r4-(N-Octilamino)fenipfen?l]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se agregó cianoborohidruro de sodio (1.54 g, 14.4 mmoles) y octanal (3.82 ml, 14.4 mmoles) a una suspensión de N-[4-(4-aminofenil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (1.50 g, 4.08 mmoles) en 30 ml de metanol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró y el sólido resultante se lavó secuencialmente con metanol, éter diisopropílico y agua y después se secó al vacío para dar el compuesto del título (1.20 g, rendimiento del 61 %). Rf 0.79 [hexano;acetato de etilo = 1 :1 (v/v)]; ?-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 0.87 (3H, t, J=6.6Hz), 1.20-1.40 (10H, m), 1.55 (2H, m), 3.02 (2H, t, J=7.0Hz), 5.75 (1 H, br), 6.63 (2H, d, J=8.8Hz), 7.41 (2H, d, J=8.8Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8Hz), 7.71 (2H, d, J=8.8Hz), 7.90 (1H, d, J=8.8Hz), 8.34 (1H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 8.47 (1 H, d, J=2.9Hz), 10.70 (1H, s); MS(FAB) m/z: 479 M+.
EJEMPLO 220 Monoclorhidrato de N-[4-[4-(N-Hexil-N-oct5lamino)fenil]fen¡p-.2-cloro-5- nitrofenil)carboxamida Se agregó hexanal (0.150 ml, 1.25 mmoles), ácido acético (0.143 ml, 2.50 mmoles) y triacetoxiborohidmro de sodio (0.265 g, 1.25 mmoles) a una solución de N-[4-[4-(N-octilamino)fenil]feniI]-(2-cloro-5-nitrofeniI)carboxamida (0.150 g, 0.313 mmoles) preparada en el Ejemplo 219 en 3 ml de THF. La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le agregaron 10 ml de solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y 20 ml de agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se removió y el residuo se secó al vacío. El residuo resultante se disolvió en 2 mi de etanol y el exceso de agua se agregó a la mezcla. El material insoluble resultante se filtró y se purificó a través de cromatografía sobre una columna de gel de sílice [hexano;acetato de etilo = 4:1 (v/v)]. El compuesto obtenido se disolvió en 4 ml de éter dietílico y una solución de 0.5 ml de 1 N de cloruro de hidrógeno/ éter dietílico se agregó a la mezcla. El sólido resultante se filtró y se secó al vacío para dar el compuesto del título (0.102 g, rendimiento del 54%). 1H-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 0.83 (6H, m), 1.21 (18H, m), 1.66 (2H, m), 3.91 (4H, m), 7.70-8.00 (8H, m), 7.91 (1H, d, J=8.8Hz), 8.36 (1H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 8.50 (1H, d, J=2.9Hz); MS(FAB) m/z: 564 (M - Clf.
EJEMPLO 221 Monoclorhidrato de N-r4-f4-.N-Octil-N-pentilamino.feninfenin-(2-cloro-5- nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.060 g, rendimiento del 33%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 220 utilizando N-[4-[4-(N-octilamino)fenil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofeniI)carboxamida (0.150 g, 0.313 mmoles) preparada en el Ejemplo 219, valeraldehído (0.133 ml 1.25 mmoles), ácido acético (0.143 ml, 2.50 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.265 g, 1.25 mmoles) en 3 ml de THF. ?-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 0.82 (6H, m), 1.21 (16H ,m), 1.65 (2H, m), 3.77 (4H, m), 7.70-8.00 (8H, m), 7.91 (1H, d, J=8.8Hz), 8.36 (1 H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 8.49 (1 H, d, J=2.9Hz) ; MS(FAB) m/z: 550 (M - Clf.
EJEMPLO 222 N-|"4-f4-.N-Butil-N-octilamino')fenil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofeniPcarboxamida El compuesto del título (0.091 g, rendimiento del 54%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 198 utilizando N-[4-[4- (N-octilamino)feniI]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.150 g, 0.313 mmoles) preparada en el Ejemplo 219, butiraldehído (0.113 ml 1.25 mmoles), ácido acético (0.143 ml, 2.50 mmoles), triacetoxiborohidruro de sodio (0.265 g, 1.25 mmoles) y 3 ml de THF. Rf 0.65 [hexano:acetato de etilo = 2:1 (v/v)]; ?-NMR (CDCI3, 400MHz): d(ppm) 0.90 (3H, m), 0.97 (3H, t, J=7.3Hz), 1.24-1.42 (12H, m), 1.60 (4H, m), 3.30 (4H, m), 6.71 (2H, d, J=8.8Hz), 7.47 (2H, d, J=8.8Hz), 7.58 (2H, d, J=8.8Hz), 7.65 (2H, d, J=8.8Hz), 7.66 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.84 (1 H, br), 8.27 (1 H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 8.64 (1 H, d, J=2.9Hz); MS(FAB) m/z: 535 M+.
EJEMPLO 223 Mortoclorhidrato de N-|*4-r4-(N-Butil-N-octilamino)fenil]fenip-(2-cloro-5- nitrofenil)carboxamida Se agregaron 0.2 ml de solución de 1N de cloruro de hidrógeno/éter dietílico a una solución de N-[4-[4-(N-Butil-N-octilamino)fenil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofeniI)carboxamida (0.034 g, 0.063 mmoles) preparada en el Ejemplo 222 en 1 ml de éter dietílico. El sólido resultante se filtró y se secó al vacío para dar el compuesto del título (0.028 g, rendimiento del 77%). ?-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 0.82 (6H, m), 1.21 (14H, m), 1.64 (2H, m), 3.74 (4H, m), 7.70-8:00 (8H, m), 7.91 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.36 (1H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 8.49 (1H, m); MS(FAB) m/z: 536 (M - Clf.
EJEMPLO 224 N-f4-f4-(N-Oct¡l-N-propilamino)feninfenip-(2-cloro-5- nitrofeniPcarboxamida El compuesto del título (0.103 g, rendimiento del 63%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 198 utilizando N-[4-[4-(N-octilamino)fenil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.150 g, 0.313 mmoies) preparada en el Ejemplo 219, propionaldehído (0.090 ml 1.25 mmoles), ácido acético (0.143 ml, 2.50 mmoles), triacetoxiborohidruro de sodio (0.265 g, 1.25 mmoles) y 3 ml de THF. Rf 0.63 [hexano:acetato de etilo = 2:1 (v/v)]; ?-NMR (CDCI3, 400MHz): d(ppm) 0.89 (3H, t, J=7.3Hz), 0.95 (3H, t, J=7.3Hz), 1.24-1.38 (10H, m), 1.63 (4H, m), 3.28 (4H, m), 6.71 (2H, d, J=8.8Hz), 7.47 (2H, d, J=8.8Hz), 7.57 (2H, d, J=8.8Hz), 7.64 (2H, d, J=8.8Hz), 7.65 (1H, d, J=8.8Hz), 7.86 (1H, br), 8.25 (1 H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 8.62 (1 H, d, J=2.9Hz); MS(FAB) m/z: 521 M+.
EJEMPLO 225 N-r4-r4-fN-Étil-N-octilamino)feninfenin-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.097 g, rendimiento del 61%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 217 utilizando N-[4-[4- (N-octilamino)feniI]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.150 g, 0.313 mmoles) preparada en el Ejemplo 219, acetaldehído (0.078 ml 1.25 mmoles), ácido acético (0J43 ml, 2.50 mmoles), triacetoxiborohidmro de sodio (0.265 g, 1.25 mmoles) y 3 ml de THF. Rf 0.61 [hexano:acetato de etilo = 2:1 (v/v)]; 1H-NMR (CDCI3, 400MHz): d(ppm) 0.89 (3H, t, J=7.3Hz), 1.19 (3H, t, J=7.3Hz), 1.24-1.38 (10H, m), 1.62 (2H, m), 3.29 (2H, t, J=7.3Hz), 3.41 (2H, q, J=7.3Hz), 6.73 (2H, d, J=8.8Hz), 7.48 (2H, d, J=8.8Hz), 7.58 (2H, d, J=8.8Hz), 7.65 (2H, d, J=8.8Hz), 7.66 (1H, d, J=8.8Hz), 7.83 (1H, br), 8.27 (1 H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 8.64 (1 H, d, J=2.9Hz); MS(FAB) m/z: 507 (M + Hf .
EJEMPLO 226 N-F4- 4-(N-Metil-N-octilamino)fen¡pfenil]-(2-cloro-5-nitrofen¡l)carboxamida El compuesto del título (0.101 g, rendimiento del 66%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 210 utilizando N-[4-[4-(N-octilam¡no)fenil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.150 g, 0.313 mmoles) preparada en el Ejemplo 219, hidmro de sodio (0.015 ml 0.345 mmoles), yoduro de metilo (0.023 ml, 0.375 mmoles) y 2 mi de DMF. Rf 0.31 [hexano:acetato de etilo = 2:1 (v/v)]; 1H-NMR (CDCI3, 400MHz): d(ppm) 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 1.25-1.45 (10H, m), 1.50-1.65 (4H, m), 3.12 (2H, t, J=7.3Hz), 3.53 (3H, s), 6.61 (2H, d, J=8.8Hz), 7.14 (2H, d, J=8.8Hz), 7.32 (2H, d, J=8.0Hz), 7.37 (2H, d, J=8.0Hz), 7.38 (1H, d, J=8.8Hz), 7.97 (1 H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 8.06 (1 H, d, J=2.2Hz); MS(FAB) m/z: 494 (M + Hf .
EJEMPLO 227 N-f4-[4-(Piridin-3-ilcarbonil)piperazin-1-infenip-(2-cloro-5- nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.140 g, rendimiento del 65%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183 utilizando diclorhidrato de N-[4-(piperazin-1 -il)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.200 g, 0.416 mmoles) preparada en el Ejemplo 133, clorhidrato de cloruro de nicotinoilo (0.123 g, 0.692 mmoles) y 2 ml de piridina. 1 H-NMR (CDCI3, 400MHz): d(ppm) 3.20 (4H, m), 3.62 (2H, m), 3.95 (2H, m), 6.94 (2H, d, J=8.8Hz), 7.39 (1 H, dd, J=5.1 , 8.0Hz), 7.55 (2H, d, J=8.8Hz), 7.62 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.79 (1H, m), 8.14 (1H, br), 8.22 (1H, dd, J=8.8, 2.1 Hz), 8.55 (1 H, d, J=2.1Hz), 8.68 (2H, m); MS(FAB) m/z: 466 (M + Hf.
EJEMPLO 228 N-[4-f4-(Pipdin-4-ilcarbon¡l)piperazin-1-il]fen¡p-(2-cloro-5- nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.205 g, rendimiento del 96%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183 utilizando diclorhidrato de N-[4-(piperazin-1 -il)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.200 g, 0.416 mmoles) preparada en el Ejemplo 133, clorhidrato de cloruro de isonicotinoilo (0.123 g, 0.692 mmoles) y 2 ml de piridina. 1H-NMR (CDCI3, 400MHz): d(ppm) 3.12 (2H, m), 3.27 (2H, m), 3.54 (2H, m), 3.95 (2H, m), 6.93 (2H, d, J=8.8Hz), 7.32 (2H, d, J=5.8Hz), 7.55 (2H, d, J=8.8Hz), 7.64 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.00 (1H, br), 8.24 (1 H, dd, J=8.8, 2.1 Hz), 8.58 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.72 (2H, d, J=5.8Hz); MS(FAB) m/z: 466 (M + Hf .
EJEMPLO 229 N-(EtoxifeniP-.2-cloro-5-n¡trofeniPcarboxamida El compuesto del título (0.41 g, rendimiento del 54%) es obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 2-etoxianilina (0.33 g, 2.40 mmoles), 4 ml de DMA y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.58 g, 2.64 mmoles).
?-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 1.35 (3H, t, J=7.0Hz), 4.10 (2H, q, J=7.0Hz), 6.98 (1 H, t, J=7.5Hz), 7.09 (1 H, d, J=7.5Hz), 7.18 (1H, t, J=7.5Hz), 7.87 (1 H, d, J=7.5Hz), 7.87 (1 H, d, J=8.6Hz), 8.33 (1 H, dd, J=8.6, 2.7Hz), 8.41 (1 H, d, J=2.7Hz), 9.91 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 320 (M + Hf .
EJEMPLO 230 N-f4-(2-H¡droxietil)fenip-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (9.18 g, rendimiento del 78%) es obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 4-(2-hidroxietil)anilina (5.02 g, 36.6 mmoles), 50 ml de DMA y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (8.45 g, 38.4 mmoies). ?-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 2.70 (2H, t, J=7.1Hz), 3.56-3.61 (2H, m), 4.64 (1 H, t, J=5.2Hz), 7.22 (2H, d, J=8.4Hz), 7.60 (2H, d, J=8.4Hz), 7.89 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.33 (1 H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 8.43 (1 H, d, J=2.8Hz), 10.63 (1H, s); MS(FAB) m/z: 321 (M + Hf .
EJEMPLO 231 N-[[3-[4Jlmidazol-1-il)fen¡paminocarbonipfen¡pJ2-cioro-5- nítrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.41 g, rendimiento del 89%) es obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 3-amino-N-[4-(imidazol-1-il)fenil]benzamida (0.28 g, 1.0 mmoles), 10 ml de DMA y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.26 g, 1.20 mmoles). 1H-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 7.11 (1H, s), 7.57 (1 H, t, J=7.9Hz), 7.65 (2H, d, J=8.9Hz), 7.72 (1 H, s), 7.77 (1 H, d, J=7.6Hz), 7.90-7.95 (4H, m), 8.22-8.26 (2H, s), 8.51 (1 H, d, J=2.7Hz), 10.49 (1H, s), 10.94 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 462 (M + Hf .
EJEMPLO 232 N-rr4-[4-(N-etil-N-isopropilamino)fen¡paminosulfonil fenil]-(2-cloro-5- nítrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.42 g, rendimiento del 81%) es obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 4-[4-(N-etil-N-isopropilamino)fenilaminosulfonil]anilina (0.33 g, 1.0 mmoles), 10 ml de DMA y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.26 g, 1.20 mmoles). 1H-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 1.03 (3H, t, J=6.9Hz), 1.08 (6H, d, J=3.3Hz), 3.14 (2H, q, J=6.9Hz), 3.8-4.0 (1H, m), 6.57 (2H, d, J=9.1 Hz), 6.85 (2H, d, J=9.1Hz), 7.69 (2H, d, J=8.8Hz), 7.82 (2H, d, J=8.8Hz), 7.90 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.35 (1 H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.52 (1 H, d, J=2.7Hz), 11.05 (1H, s); MS(FAB) m/z: 516 (Mf , 517 (M + Hf .
EJEMPLO 232 N-f3-.2-Aminotiazol-4-iPfenH]-(2-cloro-5-nitrofeniPcarboxamida El compuesto del título (2.06 g, rendimiento del 91%) es obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 2 utilizando N-(3-acetilfenil)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (1.91 g, 6.0 mmoles) preparada en Ejemplo 156, tiourea (0.91 g, 12 mmoles) y yoduro (1.52 g, 6.0 mmoles). ?-NMR (DMSO-d6, 400MHz): d(ppm) 7.01 (1 H, s), 7.40 (1 H, t, J=7.9Hz), 7.53-7.58 (2H, m), 7.90 (1H, d), 8.19 (1H, t, J=1.7Hz), 8.35 (1 H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.47 (1H, d, J=2.7Hz), 10.77 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 375 (M + Hf .
EJEMPLO 234 N-f4-(3-ter-Butox8carbon¡laminofenil)tiazol-2-in-.2-cloro-5- nltrofenil)carboxamida EJEMPLO 234a 2-Amino-4-(3-ter-butoxicarbonilaminofeniPtiazol El compuesto del título (2.10 g, rendimiento del 97%) es obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 190a utilizando 2-amino-(3-aminofenil)tiazol (1.43 g, 7.47 mmoles), 30 ml de metanol y anhídrido de ácido ter-butoxicarboxílico (1.80 g, 8.24 mmoles). 1H-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 6.86 (1H, s), 7.03 (2H, s), 7.18-7.26 (2H, m), 7.36-7.38 (1 H, m), 8.01 (1 H, s), 9.33 (1 H, s).
EJEMPLO 234b N-r4-(3-ter-butoxicarbonilam¡nofeniPtiazol-2-ill-(2-cloro-5- nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.45 g, rendimiento del 95%) es obtuvo de acuerdo ai procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 2-amino-4-(3-ter-butoxicarboniIaminofen¡I)tiazol (0.29 g, 1.0 mmoles) preparada en el Ejemplo 234a, 5 ml de DMA y clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.26 g, 1.2 mmoles).
?-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 7.26-7.33 (2H, m), 7.51 (1H, dd, J=1.7, 6.8Hz), 7.65 (1 H, s), 7.91 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.22 (1 H, s), 8.37 (1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.60 (1 H, d, J=2.7Hz), 9.43 (1H, s); MS(FAB) m/z: 475 (M + Hf.
EJEMPLO 235 N-f4-r4-(N.N-Dimetansulfonilamino)fenipfenip-(2-cloro-5- nitrofeniPcarboxamida Se agregó trietilamina (0.55 ml, 4.0 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (0.17 ml, 2.2 mmoles) a una solución de N-[4-(4-aminofenil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.37 g, 1.0 mmoles) preparada en el Ejemplo 192 en 10 ml de THF. La mezcla se agitó durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le agregó una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó secuencialmente con solución de bisulfato de potasio acuoso saturado y solución de clomro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se solidificó mediante la adición de éter diisopropílico y hexano y el sólido resultante se filtró para dar el compuesto del título (0.44 g, rendimiento del 83%).
?-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 3.56 (6H, s), 7.60 (2H, d, J=8.4Hz), 7.78 (2H, d, J=8.8Hz), 7.78 (2H, d, J=8.4Hz), 7.84 (2H, d, J=8.8Hz), 7.92 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.36 (1 H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.50 (1 H, d, J=2.7Hz), 10.86 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 524 (M + Hf .
EJEMPLO 236 N-f4-r4-(Metilaminotiocarbonilamino)fenil]fenilH2-cloro-5- nitrofenil)carboxamida Se agregó tioisoclanato de metilo (0.18 g, 2.5 mmoles) a una solución de N-[4-(4-aminofenil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.37 g, 1.0 mmoles) preparada en el Ejemplo 192 en 5 ml de THF. La mezcla se agitó durante la noche. Una hora después de la adición de 0.2 ml de metanol, la mezcla resultante se concentró. Se le agregaron al residuo 10 ml de agua y 5 ml de hexano y la mezcla se agitó. El sólido formado se filtró y se secó para dar el compuesto del título (0.42 g, rendimiento del 96%). 1H-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 7.33 (2H, d, J=8.5Hz), 7.49 (2H, d, J=8.5Hz), 7.54 (2H, d, J=8.7Hz), 7.65 (2H, d, J=8.7Hz), 7.76 (1H, d, J=8.8Hz), 8.21 (1H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 8.34 (1H, d, J=2.8Hz), 9.52 (1H, bs), 10.79 (1H, s); MS(FAB) m/z: 440 (Mf .
EJEMPLO 237 N-r4-f2.2.2-Tr¡fluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)fenip-f2-cloro-5- nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.62 g, rendimiento del 82%) es obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-et¡l)anilina (0.44 g, 1.69 mmoles), 5 mi de DMA y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.41 g, 1.86 mmoles). 1H-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 5.43 (1H, bs), 7.69 (2H, d, J=8.7Hz), 7.84 (2H, d, J=8.7Hz), 7.91 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.36 (1 H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.50 (1H, d, J=2.7Hz), 10.94 (1H, s); MS(FAB) m/z: 443 (M + Hf .
EJEMPLO 238 N-f4-(1-Hidrox8etil)fenill-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se agregó borohidruro de sodio (0.04 g, 1.0 mmoles) a una mezcla de N-(4-acetilfenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.32 g, 1.0 mmoles) preparada en el Ejemplo 155 y THF-agua [9:1 (v/v)]. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron acetato de etilo y una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado a la mezcla de reacción y la mezcla se dividió. La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. Se agregó hexano al residuo y el sólido resultante se filtró y se secó para dar el compuesto del título (0.24 g, rendimiento del 76%). ?-NMR (DMSO-d6, 400MHz): d(ppm) 1.31 (3H, d, J=6.4Hz), 4.67-4.73 (1 H, m), 5.13 (1 H, d, J=4.7Hz), 7.33 (2H, d, J=8.5Hz), 7.63 (2H, d, J=8.5Hz), 7.89 (1H, d, J=8.8Hz), 8.34 (1H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 8.44 (1 H, d, J=2.8Hz), 10.65 (1 H, s); EJEMPLO 239 N-r3-(1-Hidroxietil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.24 g, rendimiento del 74%) es obtuvo de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 238 utilizando N-(3-acetilfenil)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.32 g, 1.0 mmoles) preparada en el Ejemplo 156, THF-agua [9:1 (v/v), 5ml] y borohidmro de sodio (0.04 g, 1.0 mmoles). Rf 0.00 [hexano:acetato de etilo = 9:1 (v/v)]; 1H-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 1.31 (3H, d, J=6.4Hz), 4.66-4.73 (1H, m), 5.18 (1H, d, J=4.1 Hz), 7.09 (1 H, d, J=7.7Hz), 7.29 (1 H, t, J=7.7Hz), 7.54-7.57 (1H, m), 7.70 (1 H, bs), 7.87 (1 H, dd, J=8.8Hz), 8.32 (1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.43 (1H, d, J=2.7Hz), 10.67 (1 H, s); MS(FAB) m z: 320 (Mf .
EJEMPLO 240 N-f4-(5.7.7.10.10-Pentamet¡l-7.8.9.10-tetrahidro-5H-5.13- diazabenzor4.5lc¡cloheptairi.2-b]nafta!en-12-iPfen¡p-(2-cloro-5- nitrofenil)carboxamida EJEMPLO 240a 4-(5.7.7.10.10-Pentametil-7.8.9.10-tetrahidro-5H-5.-13- diazabenzof4.5]cicloheptalf1,2-b]naftalen-12-i[)anil¡na El derivado Boc de 4-(5,7,7,10,10-pentametil-7,8,9,10-tetrahidro- 5H-5,13-diazabenzo[4,5]cicloheptal[1 ,2-b]naftalen-12-il)anilina (0.59 g, 1.15 mmoles), el cual se preparó a partir de ácido 4-(5,7,7,10,10-pentametil-7,8,9,10-tetrahdiro-5H-5,13-diazabenzo[4,5]cicloheptal[1 ,2-b]naftalen-12-il)benzoico (0.97 g, 2.21 mmoles), 10 ml de alcohol ter-butílico, DPPA (0.59 ml, 2.74 mmoles) y trietilamina (0.38 ml 2.74 mmoles), se trató con 2 ml de solución de 4N-cloruro de hidrógeno/dioxano de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 88 para dar el clorhidrato del compuesto del título (0.50 g). El clorhidrato se extrajo con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y después se concentró para dar el compuesto del título (0.41 g, rendimiento del 87%) como un aceite. 1H-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 1.05 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.29 (3H, s), 1.60-1.65 (4H, m), 3.16 (3H, s), 5.67 (2H, s), 6.57 (2H, d, J=8.7Hz), 6.96 (1 H, s), 6.99-7.10 (4H, m), 7.01 (1H, s), 7.42 (2H, d, J=8.7).
EJEMPLO 240b N-f4-(5.7.7.10.10-Pentametil-7.8.9.10-tetrahidro-5H-5.13- diazabenzo[4,5]cicloheptal 1.2-b]naftalen-12-il)fenilH2-cioro-5- nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.45 g, rendimiento del 76%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 4- (5,7,7,10,10-pentametiI-7,8,9,10-tetrahidro-5H-5,13-diazabenzo[4,5]ciclohepta- [1 ,2-b]naftalen-12-il)anilina (0.41 g, 1.00 mmoles) preparada en el Ejemplo 240a, 5 ml de DMA y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.25 g, 1.13 mmoles). 1H-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 1.04 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.31 (3H, s), 1.57-1.66 (4H, m), 3.21 (3H, s), 6.95 (1 H, s), 7.06 (1H, s), 7.06-7.19 (4H, m), 7.73 (2H, d, J=8.8Hz), 7.82 (2H, d, J=8.8Hz), 7.91 (1H, d, J=8.8Hz), 8.36 (1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.54 (1H, d, J=2.7Hz), 10.96 (1H, s); MS(FAB) m/z: 593 (M + Hf, 592 (Mf .
EJEMPLO 241 N-[4-(4-Aminofenil)tiazol-2-¡p-f2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.24 g, rendimiento del 86%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 192 utilizando N-[4-(4-ter-butoxicárbonilaminofen¡l)tiazol-2-il]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxam¡da (0.36 g, 0.75 mmoles) preparada en el Ejemplo 190, 10 ml de clomro de metileno, 0.1 ml de anisol y 1 mi de ácido trifluoroacético. 1H-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 5.26-5.27 (2H, m), 6.59 (2H, d, J=8.6Hz), 7.34 (1 H, s), 7.59 (2H, d, J=8.6Hz), 7.90 (1 H, d, J=8.9Hz), 8.37 (1 H, dd, J=8.9, 2.8Hz), 8.58 (1 H, d, J=2.8Hz); MS(FAB) m/z: 375 (M + Hf .
EJEMPLO 242 N- 4-[4-(Fenilaminocarbonilamino)fenipfenil]-(2-cloro-5- nítrofeniQcarboxamida El compuesto del título (0.45 g, rendimiento del 93%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 236 utilizando N-[4-(4-aminofenil)fenii]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.37 g, 1.0 mmoles) preparada en el Ejemplo 192, 5 ml de THF, e isocianato de fenilo (0.13 ml, 1.2 mmoles) H-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 6.98 (1H, t, J=7.7Hz), 7.29 (2H, d, J=7.7Hz), 7.47 (2H, d, J=7.7Hz), 7.55 (2H, d, J=8.3Hz), 7.62 (2H, d, J=8.4Hz), 7.67 (2H, d, J=8.4Hz), 7.78 (2H, d, J=8.3Hz), 7.91 (1H, d, J=8.8Hz), 7.35 (1H, d, J=8.8Hz), 8.49 (1H, bs), 8.69 (1H, s), 8.77 (1H, s), 10.78 (1H, s); MS(FAB) m/z: 487 (M + Hf .
EJEMPLO 243 N-f4-f4-(Aminocarbonilamino)fenipfeni|-|-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.37 g, rendimiento del 90%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 236 utilizando N-[4-(4-aminofenil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.37 g, 1.0 mmoles) preparada en el Ejemplo 192, 5 ml de THF e isocianato de trimetilsililo (0.16 mí, 1.2 mmoles). ?-NMR (DMSO-d6, 400MHz): d(ppm) 5.87 (1 H, s), 7.48 (2H, d, J=8.8Hz), 7.55 (2H, d, J=8.8Hz), 7.64 (2H, d, J=8.7Hz), 7.76 (2H, d, J=8.7Hz), 7.91 (1H, d, J=8.8Hz), 8.35 (1 H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 8.48 (1 H, d, J=2.8Hz), 8.61 (1H, s), 10.77 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 411 (M + Hf .
EJEMPLO 244 N-[4-[4-(Etoxicarbonilaminocarbonilamino)fenil]fenil]-(2-cloro-5- nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.47 g, rendimiento del 97%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 234 utilizando N-[4-(4-am¡nocarbonil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.37 g, 1.0 mmoles) 5 mi de THF e isocianato de etoxicarbonilo (0.12 ml, 1.2 mmoles). 1H-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 1.14 (3H, t, J=7.1Hz), 4.20 (2H, q, J=7.1Hz), 7.60 (2H, d, J=8.8Hz), 7.65 (2H, d, J=8.8Hz), 7.68 (2H, d, J=8.7Hz), 7.79 (2H, d, J=8.7Hz), 7.91 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.35 (1H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 8.49 (1 H, d, J=2.8Hz), 9.93 (1 H, s), 10.38 (1 H, s), 10.79 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 483 (M + Hf .
EJEMPLO 245 N-f4-[4-(3-Fluorofenil)aminotiocarbonilamino)fenil]fenil]-(2-cloro-5- nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.49 g, rendimiento del 95%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 236 utilizando N-[4-(4-aminofenil)feniI]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.37 g, 1.0 mmoles) preparada en el Ejemplo 192, 5 ml de THF e ¡socianato de 3-fluorofenilo (0.15 ml, 1.2 mmoles). 1H-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 6.92-6.98 (1 H, m), 7.28 (1 H, d, J=8.1Hz), 7.34-7.40 (1H, m), 7.58 (1 H, d, J=8.4Hz), 7.59 (1H, s), 7.67 (2H, d, J=8.7Hz), 7.71 (2H, d, J=8.7Hz), 7.80 (2H, d, J=8.7Hz), 7.91 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.36 (1H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 8.49 (1H, d, J=2.8Hz), 10.01 (1 H, s), 10.81 (1H, s); MS(FAB) m/z: 521 (M + Hf .
EJEMPLO 246 N-[4-(4-Nitrofenil)tiazol-2-il]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.71 g, rendimiento del 96%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 2-amino-4-(4-nitrofenil)tiazol (0.40 g, 1.82 mmoles), 5 ml de DMA cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.47 g, 2.13 mmoles). 1H-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 7.91 (1H, d, J=8.8Hz), 8.12 (1H, bs), 8.20 (2H, d, J=9.0Hz), 8.32 (2H, d, J=9.0Hz), 8.37 (1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.62 (1 H, d, J=2.7Hz); MS(FAB) m/z: 405 (M + Hf.
EJEMPLO 247 N-f4-[4-r(3-Metoxifenil)aminocarbon¡lamino)fenil]fenil]-(2-cioro-5- nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.50 g, rendimiento del 97%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 236 utilizando N-[4-(4-aminofenil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.37 g, 1.0 mmoles) preparada en el Ejemplo 192, 5 ml de THF e isocianato de 3-metoxifenilo (0.16 ml, 1.2 mmoles). ?-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 3.74 (3H, s), 6.55-6.58 (1H, m), 6.93-6.96 (1H, m), 7.16-7.21 (2H, m), 7.54 (2H, d, J=8.7Hz), 7.61 (1H, d, J=8.7Hz), 7.67 (2H, d, J=8.7Hz), 7.78 (2H, d, J=8.7Hz), 7.91 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.35 (1 H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 8.49 (1 H, d, J=2.8Hz), 8.71 (1 H, s), 8.76 (1 H, s), 10.78 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 517 (M + Hf .
EJEMPLO 248 N-f4-[4-(Bencilaminocarbonilamino.fenipfenill-(2-cloro-5- nitrofeniPcarboxamida El compuesto del título (0.49 g, rendimiento del 98%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 236 utilizando N-[4-(4-aminofenil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.37 g, 1.0 mmoles) preparada en el Ejemplo 192, 5 ml de THF e isocianato de bencilo (0.15 ml, 1.2 mmoles). ?-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 4.32 (2H, d, J=5.8Hz), 6.65 (1 H, t, J=5.8Hz), 7.23-7.27 (1 H, m), 7.32-7.37 (4H, m), 7.50 (2H, d, J=8.7Hz), 7.56 (2H, d, J=8.7Hz), 7.65 (2H, d, J=8.7Hz), 7.76 (2H, d, J=8.7Hz), 7.91 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.35 (1 H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.48 (1 H, d, J=2.7Hz), 8.67 (1H, s), 10.76 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 501 (M + Hf .
EJEMPLO 249 N- 4-f4- (2.4-Difluorofenil)aminocarbonilamino]fenipfenil1-(2-cloro-5- nítrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.50 g, rendimiento del 96%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 236 utilizando N-[4-(4-aminofenil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.37 g, 1.0 mmoles) preparada en el Ejemplo 192, 5 ml de THF e isocianato de 2,4-difluorofenilo (0.19 ml, 1.2 mmoles). 1H-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 7.00-7.06 (1 H, m), 7.29 (1 H, ddd, J=11.4, 8.9, 2.7Hz), 7.51 (2H, d, J=8.7Hz), 7.60 (2H, d, J=8.7Hz), 7.65 (2H, d, J=8.7Hz), 7.75 (2H, d, J=8.7Hz), 8.04-8.12 (1H, m), 8.32 (1 H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.46 (1 H, d, J=2.7Hz), 8.51 (1 H, s), 9.10 (1 H, bs), 10.75 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 523 (M + Hf .
EJEMPLO 250 N-f4-[4-(Benzoilaminotiocarbonilaminolfenil]fenil]-(2-cioro-5- nitrofeniPcarboxamida El compuesto del título (0.51 g, rendimiento del 96%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 236 utilizando N-[4-(4-aminofenil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.37 g, 1.0 mmoles) preparada en el Ejemplo 192, 5 ml de THF e isocianato de benzoilo (0.16 ml, 1.2 mmoles). ?-NMR (DMSO-d6) 400MHz): d(ppm) 7.56 (2H, t, J=7.5Hz), 7.68 (1 H, t, J=7.5Hz), 7.74-7.76 (4H, m), 7.81-7.83 (4H, m), 7.92 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.00 (2H, d, J=7.5Hz), 8.36 (1H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 8.50 (1H, d, J=2.8Hz), 10.83 (1 H, s), 11.60 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 531 (M + Hf .
EJEMPLO 251 N-[4-[4-(Etoxicarbonilaminotiocarbonilamino]fenil]fen¡l]-(2-cloro-5- nitrofeniQcarboxamida El compuesto del título (0.48 g, rendimiento del 96%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 236 utilizando N-[4-(4-aminofenil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.37 g, 1.0 mmoles) preparada en el Ejemplo 192, 5 mi de THF e isotiocianato de etoxicarbonilo (0.14 ml, 1.2 mmoles). -NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 1.27 (3H, t, J=7.1 Hz), 4.23 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.71 (4H, s), 7.73 (2H, d, J=8.8Hz), 7.81 (2H, d, J=8.8Hz), 7.91 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.36 (1 H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.50 (1 H, d, J=2.7Hz), 10.82 (1 H, s), 11.29 (1 H, s), 11.61 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 499 (M + Hf .
EJEMPLO 252 N-f4-[4-(Fenilaminotiocarbonilamino]fenil]fenil]-(2-cloro-5- nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.45 g, rendimiento del 89%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 236 utilizando N-[4-(4-aminofen¡l)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.37 g, 1.0 mmoles) preparada en el Ejemplo 192, 5 ml de THF e ¡socianato de fenilo (0.24 ml, 2.0 mmoles). ?-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 7.14 (1H, t, J=7.4Hz), 7.35 (2H, t, J=7.9Hz), 7.49-7.53 (2H, m), 7.57-7.61 (2H, m), 7.66 (2H, d, J=8.7Hz), 7.70 (2H, d, J=8.7Hz), 7.80 (2H, d, J=8.7Hz), 7.91 (1H, d, J=8.8Hz), 8.35 (1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.49 (1 H, d, J=2.7Hz), 9.84 (1H, s), 9.89 (1 H, bs), 10.81 (1H, s); MS(FAB) m/z: 503 (M + Hf.
EJEMPLO 253 N-f4-(3-Aminofenil)tiazol-2-ip-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.12 g, rendimiento del 78%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 192 utilizando N-[4-(3-ter-butoxicarbonilaminofenil)tiazol-2-il]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.20 g, 0.43 mmoles) preparada en el Ejemplo 234, 5 ml de clomro de metileno, 0.05 ml de anisol y 1 ml de ácido trifluoroacético. -NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 5.15 (2H, bs), 6.52-6.55 (1 H, m), 7.06 (1 H, s), 7.06-7.12 (2H, m), 7.54 (1 H, s), 7.91 (1 H, d, J=8.9Hz), 8.37 (1 H, dd, J=8.9, 2.8Hz), 8.59 (1 H, d, J=2.8Hz); MS(FAB) m/z: 375 (M + Hf ; 374 (Mf .
EJEMPLO 254 N-[4-[4-(2-Nitrofenilaminocarbonilamino]fenil]fenil]-(2-cloro-5- nitrofeniQcarboxamida El compuesto del título (0.48 g, rendimiento del 90%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 236 utilizando N-[4-(4-aminofen¡l)fen¡l]-(2-cloro-5-n¡trofenil)carboxamida (0.37 g, 1.0 mmoles) preparada en el Ejemplo 192, 5 ml de THF e isocianato de 2-nitrofenilo (0.20 ml, 1.2 mmoles). 1H-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 7.20-7.25 (1H, m), 7.59 (2H, d, J=8.8Hz), 7.65 (2H, d, J=8.8Hz), 7.69 (2H, d, J=8.8Hz), 7.70-7.74 (1 H, m), 7.79 (2H, d, J=8.8Hz), 7.91 (1 H. d, J=8.8Hz), 8.11 (1 H, dd, J=8.4, 1.5Hz), 8.32 (1 H, dd, J=8.4, 1.5Hz), 8.35 (1 H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 8.49 (1 H, d, J=2.8Hz), 9.64 (1 H, bs), 9.95 (1 H, bs); MS(FAB) m/z: 532 (M + Hf .
EJEMPLO 255 N-[4-(2-Aminotiazol-4-il)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenii)carboxamida El compuesto del título (3.49 g, rendimiento del 62%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 2 utilizando N-(4-acetilfeniI)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (4.78 g, 15.0 mmoles) preparada en el Ejemplo 155, tiourea (0.91 g, 12 mmoles) y yoduro (1.52 g, 6.0 mmoles). ?-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 6.95 (1H, s), 7.04 (2H, bs), 7.70 (2H, d, J=8.7Hz), 7.80 (2H, d, J=8.7Hz), 7.90 (1H, d, J=8.8Hz), 8.34 (1 H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.48 (1H, d, J=2.7Hz), 10.75 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 375 (M + Hf .
EJEMPLO 256 N-r4-r4-r.Piridin-3-il)aminotiocarbonilamino1fenillfenil1--2-cloro-5- nitrofeniPcarboxamida El compuesto del título (0.45 g, rendimiento del 89%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 236 utilizando N-[4-(4-aminofenil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofen¡l)carboxamida (0.37 g, 1.0 mmoles) preparada en el Ejemplo 192, 5 ml de THF e isotiocianato de 3-piridilo (0.16 ml, 1.2 mmoles). 1H-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 7.38 (1 H, dd, J=8.5, 4.8Hz), 7.58 (2H, d, J=8.6Hz), 7.68 (2H, d, J=8.6Hz), 7.71 (2H, d, J=8.7Hz), 7.80 (2H, d, J=8.7Hz), 7.91 (1 H, d, J=8.9Hz), 7.96-7.98 (1 H, m), 8.33 (1 H, dd, J=4.8, 1.4Hz), 8.36 (1H, dd, J=8.9, 2.8Hz), 8.49 (1 H, d, J=2.8Hz), 8.63 (1 H, d, J=2.4Hz), 9.92 (1 H, bs), 10.11 (1 H, s), 10.81 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 504 (M + Hf .
EJEMPLO 257 N-**4-f(P8ridin-3-ipaminot8ocarbonilamino1fenin-(2-cloro-5- nitrofen¡l)carboxamida El compuesto del título (0.39 g, rendimiento del 91%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 236 utilizando N-(4-aminofenil)fenii]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxam¡da (0.29 g, 1.0 mmoles) preparada en el Ejemplo 180, 5 ml de THF e isotiocianato de 3-piridilo (0.16 ml, 1.2 mmoles). -NMR (DMSO-d6, 400MHz): d(ppm) 7.37 (1 H, dd, J=8.1 , 4.7Hz), 7.46 (2H, d, J=8.6Hz), 7.68 (2H, d, J=8.6Hz), 7.90 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.95 (1 H, d, J=7.9Hz), 8.31-8.36 (2H, m), 8.46 (1 H, d, J=2.7Hz), 8.61 (1 H, d, J=2.1 Hz), 9.80 (1H, bs), 10.00 (1H, s), 10.74 (1H, s); MS(FAB) m/z: 428 (M + Hf .
EJEMPLO 258 N-[4- 4- (P¡ridin-4-¡l)am¡notiocarbonilamino]feninfenilH2-cloro-5- nitrofeniQcarboxamida El compuesto del título (0.19 g, rendimiento del 94%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 236 utilizando N-[4-(4-aminofenil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.15 g, 0.40 mmoles) preparada en el Ejemplo 192, 5 ml de THF e isotiocianato de 4-piridilo (0.16 ml, 1.2 mmoles). ?-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 7.59 (2H, d, J=8.6Hz), 7.64 (2H, d, J=5.2Hz), 7.68 (2H, d, J=8.6Hz), 7.71 (2H, d, J=8.7Hz), 7.80 (2H, d, J=8.7Hz), 7.91 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.36 (1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.42 (2H, d, J=5.2Hz), 8.49 (1 H, d, J=2.7Hz), 10.23 (1 H, bs), 10.81 (1H, s); MS(FAB) m/z: 504 (M + Hf .
EJEMPLO 259 N-r4-r(Pirid¡n-4-il)aminotiocarbonilamino1fenil]fen¡n-(2-cloro-5- nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.16 g, rendimiento del 94%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 236 utilizando N-(4-aminofen¡l)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.12 g, 0.40 mmoles) preparada en el Ejemplo 180, 5 ml de THF e isotiocianato de 4-piridilo (0.16 ml, 1.2 mmoles). ?-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 7.47 (2H, d, J=8.8Hz), 7.64 (2H, d, J=6.0Hz), 7.69 (2H, d, J=8.8Hz), 7.90 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.35 (1 H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 8.42 (2H, d, J=6.0Hz), 8.46 (1 H, d, J=2.8Hz), 10.11 (1 H, s), 10.19 (1 H, s), 10.75 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 428 (M + Hf .
EJEMPLO 260 N-f(6-ter-Butoxicarbonilamino.benzotiazo8-2-in-(2-cloro-5- nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (6.09 g, rendimiento del 85%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 2-amino-6-ter-butoxicarbonilaminobenzotiazol (4.23 g, 15.9 mmoles), 40 ml de DMA, y clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (4.21 g, 19.1 mmoles). 1H-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 1.50 (9H, s), 7.43 (1H, dd, J=8.7, 2.1Hz), 7.66 (1H, d, J=8.7Hz), 7.90 (1H, d, J=8.9Hz), 8J8 (1H, bs), 8.37 (1H, dd, J=8.9, 2.7Hz), 8.62 (1 H, d, J=2.7Hz), 9.54 (1 H, bs); MS(FAB) m/z: 449 (M + Hf .
EJEMPLO 261 N-{6-Aminobenzotiazol-2-H]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (4.14 g, rendimiento del 97%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 192 utilizando N-[(6-ter-butox¡carbon¡lamino)benzotiazol-2-il]-(2-cloro-5-n¡trofenil)carboxamida (5.46 g, 12.2 mmoles) preparada en el Ejemplo 260, 1 ml de anisol, y 11 ml de ácido trifluoroacético. 1H-NMR (DMSO:d6, 400MHz): d(ppm) 7.08 (1 H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.55 (1H, bs), 7.68 (1H, d, J=8.6Hz), 7.92 (1H, d, J=8.9Hz), 8.39 (1H, dd, J=8.9, 2.7Hz), 8.62 (1H, d, J=2.7Hz). MS(FAB) m/z: 349 (M + Hf , 348 (Mf .
EJEMPLO 262 N-[4-(4-Metansulfonilaminofenil)tiazol-2-M]-.2-cloro-5- nitrofeniPcarboxamida El compuesto del título (0.59 g, rendimiento del 99%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando N-[4-(4-aminofenil)tiazol-2-il]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.50 g, 1.32 mmoles) preparada en el Ejemplo 241 , clomro de metansulfonilo (0.11 ml, 1.45 mmoles) y 5 ml de piridina. ?-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 3.03 (3H, s), 7.27 (2H, d, J=8.7Hz), 7.69 (1H, s), 7.89 (2H, d, J=8.7Hz), 7.91 (1 H, d, J=8.9Hz), 8.38 (1H, dd, J=8.9, 2.7Hz), 8.60 (1 H, d, J=2.7Hz), 9.88 (1H, s); MS(FAB) m/z: 453 (M + Hf .
EJEMPLO 263 N-[4-.4-Acetilaminofenil)tiazo¡-2-il]-.2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.35 g, rendimiento del 96%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando N-[4-(4-aminofenil)t¡azol-2-il]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.33 g, 0.88 mmoles), clomro de acetilo (0.07 ml, 0.96 mmoles) y 4 ml de DMA. 1 H-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 2.06 (3H, s), 7.64 (2H, d, J=8.7Hz), 7.84 (2H, d, J=8.7Hz), 8.37 (1 H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 8.59 (1 H, d, J=2.8Hz), 10.03 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 417 (M + Hf.
EJEMPLO 264 N-[4-[(4-Aminocarbonil)piperazin-1-il]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.22 g, rendimiento del 84%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 236 utilizando diclorhidrato de N-[4-(piperazin-1 -¡l)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.24 g, 0.65 mmoles) preparada en el Ejemplo 133, isocianato de trimetilsililo (0.11 ml, 0.78 mmoles) y 5 ml de THF. 1 H-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 3.05 (4H, m), 3.43 (4H, m), 6.05 (2H, bs), 6.98 (2H, d, J=8.4Hz), 7.56 (2H, d, J=8.4Hz), 7.88 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.33 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.41 (1 H, s), 10.49 (1 H, s).
EJEMPLO 265 N-[4-(2-Acetilaminotiazol-4-il)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.16 g, rendimiento del 78%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando N-[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.19 g, 0.50 mmoles) preparada en el Ejemplo 255, cloruro de acetilo (0.04 ml, 0.55 mmoles) y 5 ml de DMA. ?-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 2.17 (3H, s), 7.54 (1 H, s), 7.77 (2H, d, J=8.7Hz), 7.79-7.93 (3H, m), 8.35 (1 H, dd, J=8.9, 2.8Hz), 8.49 (1 H, d, J=2.8Hz), 10.81 (1 H, s).
EJEMPLO 266 N-[3-(2-Acetilaminotiazol-4-il)fen¡l]-.2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Ei compuesto del título (OJO g, rendimiento del 70%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando N-[3-(2-aminotiazol-4-il)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.12 g, 0.33 mmoles) preparada en el Ejemplo 233, 0.03 ml de clomro de acetilo y 5 ml de DMA. 1H-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 2.17 (3H, s), 7.43 (1H, t, J=7.9Hz), 7.49-7.52 (1 H, m), 7.56 (1 H, s), 7.65-7.68 (1H, m), 7.91 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.35 (1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.41-8.42 (1H, m), 8.49 (1H, d, J=2.7Hz), 10.78 (1 H, s).
EJEMPLO 267 N-[4(2-Aminoetil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida Se agregó hidrato 0.2 de clorhidrato de N-[4-(2-aminoetil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (3.74 g, 10 mmoles) preparada en el Ejemplo 169 a una mezcla de 20 ml de solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, 20 ml de agua y 10 ml de hexano. La mezcla de suspensión se agitó durante 1 hora. Después de 1 hora, la suspensión en la mezcla de reacción se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título (3.05 g, rendimiento del 96%). ?-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 2.63-2.70 (1 H, m), 2.79 (27H, t, J=7.0Hz), 3.12-3.18 (1 H, m), 7.21 (2H, d, J=8.4Hz), 7.62 (2H, d, J=8.4Hz), 7.89 (1H, d, J=8.8Hz), 8.33 (1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.43 (1H, d, J=2.7Hz), 10.65 (1H, s); MS(FAB) m/z: 320 (M + Hf .
EJEMPLO 268 N-f4-(2Fenilaminocarbon8laminoetil)fenilH2-cloro-5- nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.35 g, rendimiento del 79%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 236 utilizando N-[4-(2-am¡noetil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.32 g, 1.0 mmoles) preparada en el Ejemplo 267, 5 ml de THF e isocianato de fenilo (0.13 ml, 1.2 mmoles). ?-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 2.86 (2H, t, J=7.3Hz), 3.66-3.71 (2H, m), 6.88 (1H, t, J=7.3Hz), 7.21 (2H, t, J=8.3Hz), 7.37 (2H, d, J=7.7Hz), 7.64 (2H, d, J=8.3Hz), 7.89 (1 H, d, J=8.9Hz), 8.34 (1H, dd, J=8.9, 2.7Hz), 8.44 (1 H, d, J=2.7Hz), 8.46 (1 H, s), 10.66 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 439 (M + Hf .
EJEMPLO 269 N-f4-(2-Feni!aminotiocarbonilam¡noetil)fenil]-(2-cloro-5- nitrofeniPcarboxamida El compuesto del título (0.35 g, rendimiento del 78%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 236 utilizando N-[4-(2-aminoetil)fenil]-(2-cioro-5-nitrofenil)carboxamida (0.32 g, 1.0 mmoles) preparada en el Ejemplo 267, 5 ml de THF e isotiocianato de fenilo (0.15 ml 2.0 mmoies). ?-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 2.87 (2H, t, J=7.3Hz), 3.70-3.72 (2H, m), 7.11 (1 H, t, J=6.2Hz), 7.26-7.37 (6H, m), 7.66 (2H, d, J=8.4Hz), 7.72 (1 H, bs), 7.90 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.35 (1 H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 8.45 (1 H, d, J=2.8Hz), 9.57 (1 H, bs), 10.67 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 455 (M + Hf .
EJEMPLO 270 N-r4-(2-Aminocarbonilaminoetil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.28 g, rendimiento del 77%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 236 utilizando N-[4-(2-aminoetil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxam¡da (0.32 g, 1.0 mmoles) preparada en el Ejemplo 267, 5 ml de THF e isocianato de trimetilsililo (0.16 ml 1.2 mmoles). ?-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppr?) 2.65 (2H, t, J=7.2Hz), 3.16-3.22 (2H, m), 5.42 (2H, s), 5.89 (1 H, t, J=5.5Hz), 7.21 (2H, d, J=8.3Hz), 7.62 (2H, d, J=8.3Hz), 7.89 (1H, d, J=8.8Hz), 8.34 (1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.44 (1 H, d, J=2.7Hz), 10.63 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 363 (M + Hf .
EJEMPLO 271 N-f4"(2-Fenilcarbonilaminotiocarbonilaminoetil)fenip-(2-cloro-5- nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.40 g, rendimiento del 84%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 236 utilizando N-[4-(2-aminoetil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.32 g, 1.0 mmoles) preparada en el Ejemplo 267, 5 ml de THF y isotiocianato de benzoilo (0.16 ml 1.2 mmoles).
?-NMR (DMSO-d6, 400MHz): d(ppm) 2.96 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.83-3.89 (2H, m), 7.30 (2H, d, J=8.4Hz), 7.51 (2H, t, J=7.7Hz), 7.61-7.67 (3H, m), 7.87-7.93 (3H, m), 8.33 (1 H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 8.45 (1 H, d, J=2.8Hz), 10.68 (1 H, s), 10.93 (1 H, s), 11.33 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 483 (M + Hf .
EJEMPLO 272 N-[4-(2-Etox8carbonilaminotiocarbonilaminoetil)fenil]-(2-cloro-5- nitrofenipcarboxarrtida El compuesto del título (0.41 g, rendimiento del 92%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 236 utilizando N-[4-(2-aminoetil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.32 g, 1.0 mmoles) preparada en el Ejemplo 267, 5 ml de THF e isotiocianato de etoxicarbonilo (0.14 ml 1.2 mmoles). ?-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 1.21 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.89 (2H, t, J=7.2Hz), 3.76-3.81 (2H, m), 4.14 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.26 (2H, d, J=8.4Hz), 7.64 (2H, d, J=8.4Hz), 7.89 (1H, d, J=8.8Hz), 8.34 (1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.45 (1H, d, J=2.7Hz), 9.91 (1 H, bs), 10.67 (1 H, s), 10.96 (1H, s); MS(FAB) m/z: 451 (M + Hf .
EJEMPLO 273 N-f4-f2-(Pirídin-3-il)aminotiocarbonilaminoetipfenip-(2-cloro-5- nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.41 g, rendimiento del 90%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 236 utilizando N-[4-(2-am¡noetil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.32 g, 1.0 mmoles) preparada en el Ejemplo 267, 5 ml de THF e isotiocianato de 3-piridilo (0.16 ml 1.2 mmoles). ?-NMR (DMSO-d6, 400MHz) d(ppm) 2.87 (2H, t, J=7.3Hz), 3.66-3.77 (2H, m), 7.27 (2H, d, J=8.3Hz), 7.36 (1H, dd, J=8.1, 4.7Hz), 7.65 (2H, d, J=8.3Hz), 7.89 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.91-7.98 (2H, m), 8.30 (1H, d, J=4.7Hz), 8.34 (1 H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.44 (1H, d, J=2.7Hz), 8.57 (1 H, d, J=2.2Hz), 9.70 (1 H, bs), 10.67 (1 H, s); MS(FAB) m z: 456 (M + Hf .
EJEMPLO 274 N-f4-(lmidazori.2-a1pir8din-2-¡l)fenill-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.39 g, rendimiento del 92%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 4-(imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)anilina (0.22 g, 1.07 mmoles) 3 ml de DMA, y clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.26 g, 1.18 mmoles).
?-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 6.89 (1 H ,m), 7.22-7.26 (1H, m), 7.57 (1 H, d, J=9.3Hz), 7.79 (2H, d, J=8.6Hz), 7.91 (1 H, d, J=8.9Hz), 7.98 (2H, d, J=8.6Hz), 8.35 (1 H, dd, J=8.9, 2.8Hz), 8.50 (1 H, d, J=2.8Hz), 8.53 (1H, d, J=6.7Hz), 10.80 (1H, s).
EJEMPLO 275 N-[3-.2-H¡droxietiPfenil]-(2-cloro-5-n¡trofeniPcarboxamida El compuesto del título (3.81 g, rendimiento del 64%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando N-3-(2-hidroxietil)anilina (2.56 g, 18.7 mmoles), 25 ml de DMA, y cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (4.31 g, 19.6 mmoles). 1H-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 2.72 (2H, t, J=7.0Hz), 3.61 (2H, q, J=7.0Hz), 4.66 (1H, t, J=7.ÓHz), 7.00 (1H, d, J=7.8Hz), 7.27 (1H, d, J=7.8Hz), 7.54 (1 H, d, J=7.8Hz), 7.57 (1 H, s), 7.89 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.34 (1 H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 8.44 (1 H, d, J=2.7Hz), 10.64 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 321 (M + Hf .
EJEMPLO 276 N-r4-í4-(N.N-Dietansulfon¡!amino)fenill)fenil]-(2-cÍoro-5- nitrofenil)carboxarnida El compuesto del título (0.22 g, rendimiento del 40%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 235 utilizando N-[4-(4-am¡nosulfonil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.37 g, 1.0 mmoles), 10 ml de THF, trietilamina (0.55 ml, 4.0 mmoles) y cloruro de etansulfonilo (0.31 ml, 2.2 mmoles). 1H-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 1.36 (6H, t, J=7.1 Hz), 3.68 (4H, q, J=7.1 Hz), 7.55 (2H, d, J=7.7Hz), 7.60-7.85 (6H, m), 7.92 (1 H, d, J=8.2Hz), 8.66 (1 H, d, J=8.2Hz), 8.50 (1 H, s), 10.86 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 552 (M + Hf .
EJEMPLO 277 N-[4-(3-Acetilaminofenil)tiazol-2-il1-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.22 g, rendimiento del 86%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando N-[4-(3-am¡nofen¡l)tiazol-2-il]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.22 g, 0.60 mmoles) preparada en el Ejemplo 253, clomro de acetilo (0.05 ml, 0.7 mmoles) y 5 ml de DMA.
?-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 2.06 (3H, s), 7.35 (1H, t, J=8.0Hz), 7.44 (1 H, d, J=8.0Hz), 7.58 (1 H, d, J=8.0Hz), 7.67 (1 H, s), 7.91 (1H, d, J=8.8Hz), 8.26 (1 H, bs), 8.37 (1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.60 (1 H, d, J=2.7Hz), 10.01 (1H, s); MS(FAB) m/z: 417 (M + Hf .
EJEMPLO 278 N-f4-(3-Metansufonilaminofenil)tiazol-2-il]-(2-cloro-5- nitrofeniQcarboxamida El compuesto del título (0.18 g, rendimiento del 65%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando N-[4-(3-aminofenil)tiazol-2-il]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.22 g, 0.60 mmoles) preparada en el Ejemplo 260, clomro de metansulfonilo (0.05 ml, 0.7 mmoles) y 5 ml de piridina. ?-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 3.01 (3H, s), 7.17 (1 H, d, J=7.6Hz), 7.41 (1H, t, J=7.6Hz), 7.66 (1 H, d, J=7.6Hz), 7.74 (1H, s), 7.81 (1 H, s), 7.91 (1 H, d, J=8.4Hz), 8.38 (1H, d, J=8.4Hz), 8.61 (1 H, bs), 9.84 (1 H, s); MS(FAB) m/z: 452 (M+H).
EJEMPLO 279 N-|*4-r4-(2.5-D8meti8pirrol-1-il)fen8pfen¡n-(2-cloro-5-n¡trofen8ncarboxam¡da El compuesto del título (0.17 g, rendimiento del 85%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 4-[4-(2,5-dimetilpirrol-1-il)fenil]anilina (0.12 g, 0.45 mmoles), 5 ml de DMA, y clomro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0.11 g, 0.53 mmoles). ?-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 2.01 (6H, s), 5.82 (2H, s), 7.35 (2H, d, J=8.4Hz), 7.77-7.85 (6H, m), 7.92 (1H, d, J=8.8Hz), 8.36 (1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.51 (1H, d, J=2.7Hz), 10.85 (1H, s); MS(FAB) m/z: 262 (Mf .
EJEMPLO 280 N-[6-Acetilaminobenzotiazol-2-il)fenip-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.22 g, rendimiento del 69%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando N-(6-aminobenzotiazol-2-ilH2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.28 g, 0.80 mmoles), clomro de acetilo (0.06 ml, 0.9 mmoles) y 5 ml de DMA. 1H-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 2.09 (3H, s), 7.53 (1H, d, J=8.7Hz), 7.72 (1H, d, J=8.3Hz), 7.92 (1 H, dd, J=8.8, 1.7Hz), 8.37-8.40 (2H, m), 8.64 (1 H, d, J=1.7Hz); MS(FAB) m/z: 391 (M + Hf .
EJEMPLO 281 N-(6-Aminocarbonilaminobenzotiazol-2-iPfenil]-(2-cloro-5- nitrofenil)carboxamida El compuesto del título (0.18 g, rendimiento del 77%) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 236 utilizando N-(6-am¡nobenzotiazol-2-il)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida (0.22 g, 0.60 mmoles) preparada en el Ejemplo 261 , ¡socianato de trimetilsililo (0.01 ml, 0.7 mmoles) y 5 ml de THF. ?-NMR (DMSO-de, 400MHz): d(ppm) 5.91 (2H, bs), 7.36 (1 H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 7.64-7.68 (1 H, m), 7.92 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.18 (1 H, bs), 8.38 (1 H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 8.63 (1 H, d, J=2.5Hz), 8.72 (1 H, bs); MS(FAB) m/z: 392 (M + Hf .
EJEMPLO DE REFERENCIA 1 2-Amino-4-,3.5-di-t-but¡i-4-hidroxifeniPtiazoi Se agregaron 4.56 g de tiourea a una solución de 9.81 g de bromuro de 3,5-di-t-butil-4-hidroxifenacilo en 50 ml de acetona. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se agregaron una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo, al residuo. La mezcla se agitó y se dividió. La capa orgánica se lavó con una solución de clomro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y después se concentró. El residuo resultante se solidificó a través de la adición de IPE y hexano. El sólido se filtró y se secó para dar el compuesto del título (8.92 g) -NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 1.44 (9H, s), 6.71 (1 H, s), 7.26 (1H, s), 6.96 (2H, s), 6.97 (1 H, s), 7.52 (1H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 2 2-Amino-4-(3-piridil)tiazol Una mezcla de 4.37 g de 3-acetilpiridina, 5.49 g de tiourea y 9.16 g de yoduro se agitó a 105°C durante 30 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfrió, se agregaron a la mezcla agua y éter, y a mezcla se agitó. La mezcla de reacción solificada se dividió en piezas y se filtró. El sólido se suspendió en una mezcla de una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo (en donde el pH de la capa acuosa se ajustó a menos de 8) y la mezcla se agitó durante 1 hora. El sólido resultante se filtró y se secó para dar 3.69 g del compuesto del título. ?-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): d(ppm) 7.16 (2H, s), 7.19 (1H, s), 7.39 (1 H, dd, J=8.0, 4.8Hz), 8.12 (1H, dt, J=8.0, 2.0Hz), 8.45 (1 H, dd, J=4.8, 1.6 Hz), 9.00 (1 H, m).
EJEMPLOS DE PRUEBA Se realizaron los siguientes experimentos de acuerdo con los procedimientos descritos en Molecular Cloning (escrito por Sambrook, J., Fritsch, E. F. y Maniatis, T.: publicado de Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989), a menos que se describa otra cosa. Además, cuando se utilizaron los reactivos o equipos comercialmente disponibles, estos se utilizaron de acuerdo con sus instrucciones.
EJEMPLO DE PRUEBA 1 Determinación de la actividad moduladora de PPAR-? PROCEDIMIENTO 1 Síntesis química de olígómeros de ADN para los iniciadores de la reacción de cadena de polimerasa Para Escherichia coli, como un huésped, los iniciadores de la reacción de cadena de polimerasa (de aquí en adelante "PCR") se designaron de acuerdo con la secuencia de gen de PPAR-? 2 humana (No. de acceso de GenBANK No. D83233). Con el fin de insertar los genes en el sitio BamHl del plásmido pSG 5 (STRATAGENE CLONING SYSTEMS), se agregaron los sitios Bgl II comente arriba y corriente debajo de los genes que codifican la proteína de PPAR? 2 humana. Para esto, se utilizaron como iniciadores de PCR, dos tipos de polinucleótidos mostrados en los números de secuencia 1 y 2 en el cuadro de secuencia descrito más adelante (de aquí en adelante "S1" y "AS1", respectivamente).
PROCEDIMIENTO 2 Síntesis química de oliaómeros de ADN conteniendo un elemento sensible a PPAR-? Con el fin de determinar la actividad transcripcional a través de PPAR-?, se utilizaron dos tipos de polinucleótidos representados en los números de secuencia 3 y 4 en la tabla de secuencia descrita más adelante (de aquí en adelante "S2" y "AS2", respectivamente) para la constmcción del plásmido de reporte que tiene un elemento sensible a PPAR. El fragmento de ADN insertado fue diseñado basándose en la secuencia de gen en la región promotora de acil Co-A oxidasa de rata (J. D. Tugwood, EMBO X, 11 (2), pág. 433-439 (1992)). Para la inserción del fragmento de ADN en el plásmido de reporte pGV-P2 (TOYO INK MFG CO., LTD), se agregaron un sitio Nhel y un sitio Xhol a S2 y AS2, respectivamente.
PROCEDIMIENTO 3 Construcción del plásmido de expresión de PPAR-? humano En la Figura 2 se ilustra un diagrama esquemático del plásmido de expresión de PPAR-?.
Utilizando la colección de ADNc (Clontech) derivada de tejido adiposo humano como una plantilla, se sintetizaron los oligómeros de ADN S1 y AS! En el procedimiento 1 como iniciadores y ExTaqTM (TAKARA BIO INC.) a medida que se realizaba una PCR de polimerasa de ADN termoestabie. Como resultado de la PCR, se amplificaron los fragmentos de ADN de aproximadamente 1500 bps. Cada ciclo consistió de incubación a 94°C durante 1 minuto para desnaturalización de la plantilla, después a 55°C durante 30 segundos para fijación de los oligómeros de ADN del iniciador de PCR, y después a 72°C durante 30 segundos para la extensión de la cadena. Los fragmentos de ADN obtenidos con aproximadamente 1500 pares de base fueron digeridos en los sitios Bgl II y fueron insertados a los sitios BamHl de pSG5. De esta manera, se obtuvo un plásmido de expresión de PPAR-? humano denominado pSG5-hPPARg. La secuencia de nucleótido del fragmento de ADN insertado se confirmó como siendo una secuencia idéntica a PPAR-? 2 humano reportado por el método didesoxi.
PROCEDIMIENTO 4 Construcción del plásmido de reporte En la Figura 3 se ilustra un diagrama esquemático del plásmido de expresión de PPAR-?. Se prepararon productos de digestión del vector pGV-P2 a través de digestión utilizando las enzimas de restricción, Nhel y Xhol, y se purificaron a través de electroforesis de 1.0% de agarosa-gel. Los oligómeros de ADN, S2 y AS2 obtenidos en el procedimiento 2, se mezclaron conjuntamente y se incubaron en un baño caliente a 94°C durante 1 minutos. Después de que la fijación se dividió parcialmente, fueron incubados adicionalmente a 25°C durante 1 hora. De esta manera, se formó ADN de estmctura de cadena doble con fijación de S2 y AS2. Después, el término del ADN de estmctura de cadena doble con fijación de S2 y AS2 fue fosforilado con cinasa de polinucleótido de ADN (TOYOBO CO., LTD). Después de eso, fue digerido a los productos de digestión pGV-P2, los cuales fueron preparados previamente utilizando los sitios Nhel y Xhol. De esta manera, se obtuvo el plásmido de reporte pGV-P2-PPRE.
PROCEDIMIENTO 5 Transfección del gen a la células del animal Utilizando el plásmido obtenido en los procedimientos 3 y 4, se realizó la transformación de Escherichia coli de la cepa HB-101 a través de métodos convencionales. La cepa HB-101 teniendo el plásmido, fue incubada en un medio de caldo L (conteniendo 10 g de tripton (Difco), 5 g de extracto de levadura (Difco), 5 g de clomro de sodio en 1 litro de solución acuosa) conteniendo 100 µg/ml de ampicilina a 37°C durante 17 horas. Después, cada plásmido fue purificado a través del método de SDS alcalino y se empleo para la transfección del gen a células de mamífero. Después de mezclas pSG5- hPPARg, PGV-P2-PPRE y el reactivo LipofectAMINE (GIBCO BRL), el osteosarcoma humano MG 63 fue transfectado en forma pasajera. Después, las células fueron recuperadas. Las células recuperadas se colocaron en placas de 96 cavidades con el fin de quedar 30,000 células/cavidad y se cultivaron en un incubador de C02 (NAPCO) a 37°C durante 24 horas bajo la condición de 5% de CO2, 95%-RH.
PROCEDIMIENTO 6 Determinación de actividad inhibidora del compuesto contra transcripción Diez (10) nM del siguiente compuesto A (aunque el compuesto A se describe aquí como un compuesto representativo, el compuesto no está limitado al compuesto A, si el compuesto ejerce una actividad agonística PPAR-?) y varias concentraciones del compuesto de prueba se agregaron al medio de cultivo de las células preparadas en el Procedimiento 5. Después de 24 horas de cultivo de LT 2.2 (TOYOINK MGCO, LTD), se agregó un substrato de luciferasa a la placa de cultivo libre de medio. La actividad se luciferasa se midió a través de un luminómetro ARGUS50 (Hamamatsu Photonics CO., LTD o Analyst (LjL Instmments). Al utilizar los datos, se trazó la curva de dosis-respuesta de la actividad inhibidora transcripcional.
Compuesto A v procedimiento para la preparación del Compuesto A Compuesto A N-[4-[2-[4-(2,4-dioxatiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1 -metil-1 -H-benzimidazol-6-iloxi]fenil]benzamida Se agregaron gota a gota 0.36 ml de trietilamina y OJ ml de cloruro de benzoilo a una solución de diclorhidrato de 5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1 -metil-1 H-benc¡midazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (400 mg) en 8 ml de N,N-dimetilformamida anhidra. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió de la mezcla de reacción bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución de clomro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el acetato de etilo se removió del extracto. El residuo resultante se cromatografió sobre una columna de gel de sílice [acetato de etilo: n-hexano = 1:1, 2:1, 3:1 a 4:1] para dar el compuesto del título (247 mg) como un polvo blanco. Punto de fusión: 200-204°C.
PROCEDIMIENTO 7 Determinación de la actividad transcripcional Se agregaron varias concentraciones del compuesto de prueba sólo al medio de cultivo de las células preparadas en el Procedimiento 5. Después de 24 horas de cultivo, se agregó LT 2.0 (TOYO INK MGF CO., LTD), un substrato de luciferasa, a la placa de cultivo libre de medio. Se midió la actividad de luciferasa a través de un luminómetro ARGUS50 (Hamamatsu Photonics CO., LTD) o Analyst (LjL Instmments). Al utilizar los datos, se trazó la curva de dosis-respuesta de la actividad transcripcional.
PROCEDIMIENTO 8 Cálculo de los valores de ICgn y ECgg Los valores de EC50 e IC50 de agonistas parciales o antagonistas parciales se definieron como sigue. Como se demuestra en la Figura 1 , la actividad transcripcional en presencia del agonista fue definida como 100%, mientras que aquella en el vehículo sólo fue definida como 0%. La actividad transcripcional máxima del compuesto de pmeba sólo se definió como Emax (%), mientras que la inhibición máxima de la actividad transcripcional en presencia del agonista se definió como Imax (%). La concentración del compuesto de pmeba indicando el valor de Emax/2 se definió como el valor de EC50 para la actividad transcripcional. Además, la concentración del compuesto de pmeba indicando el valor 100-lmax/2 se definió como el valor de IC5o. Estos valores de IC50 y EC50 calculados se utilizaron para la evaluación de la actividad moduladora del compuesto. Los resultados del ensayo se resumen en el Cuadro 1.
Como se muestra en el Cuadro 1 , los compuestos de la presente invención ejercen actividad moduladora de PPAR-?. De esta manera, los compuestos de la presente invención son útiles como un agente preventivo o terapéutico para diabetes mellitus, osteoporosis retrógrada, obesidad o cánceres.
EJEMPLO DE PRUEBA 2 Ensayo de Osteoblastoaénesis En este experimento, se utilizaron, para un cultivo primario de células de médula ósea de murino, un medio de a-MEM que contenía 15% (v/v) de suero de bovino fetal inactivado (Hyclone Laboratories, Inc., FBS, Lot. AHM0419) y 1% (v/v) de líquido de penicilina-estreptomicina (GIBCO BRL, Cat. No. 15140-122). Todo el cultivo en este experimento se realizó con un incubador de CO2 (37°C, 95% R.H, 5% CO2). Se compraron ratones macho BDF1 con una edad de 7 semanas en Charles Rivers Co., Ltd y se utilizaron en siguiente experimento. Bajo anestesia con éter, los ratones fueron sacrificados sangrando a través de un corte en la arteria carótida, y se aislaron el fémur y la tibia de ambos lados. Después se removieron los tejidos conectivos que rodean el fémur y la tibia aislados, a ambos bordes de estos huesos se realizó una transección. Una aguja de jeringa conteniendo 1 ml de 15%-FBS-a-MEM se insertó en el extremo cortado del hueso y la médula ósea se empujó y se recogió. Las células de la médula ósea recogidas después de la filtración a través de Cellstrainer (Falcon Co., Ltd) se coloraron en una placa de cultivo de 25 cm2 (SUMILON Co., Ltd., Cat. No. MS-220550), y se incubaron con 5 ml de 15%-FBS-a-MEM durante 7 días hasta que se hicieron confluentes. Las células descritas anteriormente fueron aisladas utilizando 1 ml de 0.05% de una solución de tripsina EDT (GIBCO BRL, Cat. No. 25200-056), y se suspendieron con 5 ml de 15% de FBS-a-MEM. Después, las células fueron recuperadas a través de centrifugación (25°C, 800 rpm, durante 4 minutos). Se preparó una suspensión de célula con 15% de FBS-a-MEM a una concentración de 80,000 células/ml. 100 µl de la suspensión de célula se colocaron en una placa sobre cada microplaca de 96 cavidades (SUMILON Co., Ltd.) con el fin de ser 8,000 células/cavidad y se incubaron durante 24 horas. Además, se agregaron en cada cavidad 96 µl de 15% de FBS-a-MEM conteniendo el compuesto A preparado a la concentración final de 10 nM. Las cavidades se dividieron en los siguientes tres gmpos. En el gmpo 1 , el compuesto de pmeba se disolvió en una solución de DMSO a concentraciones de 1 mM, 100 µM y 10 µM, las cuales se diluyeron con 15% de FBS-a-MEM por 20 veces. En cada cavidad se agregaron 4 µL/cavidad de las soluciones disueltas del compuesto de pmeba (las concentraciones finales del compuesto de pmeba: 1 µM, 100 nM y 10 nM); en el gmpo 2, 4 µL/cavidad de una solución de DMSO diluida 20 veces con 15% de FBS-a-MEM (concentración final 0.1% v/v) (gmpo de control I) y en el gmpo 3, 4 µL/cavidad de una solución de DMSO diluida 20 veces con 15% de FBS-a- MEM (concentración final 0.1% v/v) (control II) se agregaron a cada cavidad. Después, las células se cultivaron durante 1 semana, se determinó la actividad de fosfatasa alcalina (ALP) en cada cavidad. Se determinó la actividad de ALP como sigue: después de que se removió todo el medio de cada cavidad de la placa, cada cavidad se lavó dos veces con 100 µL de una solución de regulador de pH de fosfato Dulbecco (GIBCO BRL, Cat. No. 14190-144). Se preparó un regulador de pH de lisis de célula conteniendo 0.67 M de dietanolamlna (Waki Puré Chemical Industries, Ltd, Cat. No. 099-03112), 0.67 mM de MgCI y 0.1% (v/v) de tritón X-100 (Sigma-Aldrich Japan K.K.). El regulador de pH de lysis de célula se dividió en cada cavidad a un volumen de 50 µl/cavidad y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se preparó una solución de substrato ALP mezclando Saphirell (marca comercial, TROPIX INC.) y CDP-Star (TROPIX INC.) en el regulador de pH de lysis de célula con el fin de proporcionar concentraciones finales de 20% (v/v) y 6.7% (v/v), respectivamente. Se agregaron 50 µl/cavidad de la solución del substrato ALP a cada cavidad y se agitaron durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se determinó la intensidad luminiscente de cada cavidad con el multilector de microplaca Analyst (LjL Instmments). La velocidad de recuperación de la actividad de fosfatasa alcalina en el gmpo de control I se definió como 100%, mientras que aquella en el gmpo de control II se definió como 0%. La velocidad de recuperación de la actividad de fosfatasa alcalina en la cavidad a la cual se aplicó el compuesto de pmeba, fue calculada. De esta manera, se estimó la velocidad de diferenciación del osteoblasto. Como un indicador de la inhibición de la diferenciación de adipocito, los adipocitos fueron teñidos como sigue. Todo el medio se removió y se agregaron a cada cavidad 60 µl de 10% (v/v) de una solución de formaldehído (para fijación). Las células se dejaron durante 20 minutos a temperatura ambiente. Después de que se desechó la solución de fijación, se agregaron a cada cavidad 60 µl de 0.2% (v/v) de tritón X (Sigma-Aldrich Japan K. K.) y la microplaca se dejó fija durante 5 minutos a temperatura ambiente. Después, la solución de tritón X se desechó y 60 µl de 60% (v/v) de una solución de ¡sopropanol conteniendo aceite rojo O disuelto (Sigma-Aldrich Japan K. K.) a una concentración de 0.3%, la cual fue una solución de tinción de tejido adiposo, se agregó y la microplaca se dejó fija durante 10 minutos a temperatura ambiente. Después, se desechó la solución de tinción de tejido adiposo, la cavidad se lavó dos veces con 60 µl de 60% de una solución de isopropanol (v/v). A partir de la observación microscópica de la placa, se comparó la relación de las células teñidas en las células tratadas con el compuesto de pmeba con aquellas en el gmpo de control II. Y la diferenciación de la adipogénesis en la células tratadas con el compuesto de pmeba fue confirmada como menor que aquella en las células tratadas con el vehículo. Los resultados de la velocidad de recuperación de actividades de fosfatasa alcalina se resumen a continuación.
Cuadro 2 Como se demostró claramente, los compuestos de ejemplo descritos anteriormente de la presente invención inhibieron adipogénesis en los osteoblastos. De esta manera, los compuestos de la presente invención son útiles como un agente preventivo o terapéutico para osteoporosis.
EJEMPLO DE PRUEBA 3 Inhibición de la diferenciación de adipocitos Se utilizaron adipocitos blancos de rata contenidos en el equipo de cultivo de adipocito blanco comprado en HOKUDO. Como el medio de proliferación y para la Inducción de diferenciación, el medio contenido en el equipo de cultivo de adipocito blanco comprado en HOKUDO, se utilizó. Las células en este experimento fueron cultivadas en un incubador de CO2 (37°C, 95% R. H., 5% C02). Inmediatamente después de la llegada de las células compradas, todo el medio de transportación fue desechado y reemplazado con 5 ml de un medio de proliferación (/25 cm2-matraz) y las células fueron cultivadas durante 1 día. Después, se preparó una suspensión de célula con medio de proliferación con el fin de quedar 83,000 células/ml, y la suspensión de célula se colocó en una placa en una microplaca cubierta con colágeno de 96 cavidades de tipo I (SUMITOMO BAKELITE CO., Itd.), con el fin de quedar 5,000 células/cavidad (60 µl/cavidad). Para la plantilla, el medio de proliferación que no contuvo las células se colocó en una placa en la cavidad (cavidad en blanco) en cada placa. Al día siguiente, todo el medio de proliferación se desechó y se reemplazó con 147 µl/cavidad de un medio de inducción de diferenciación, Además, 1 ) en el gmpo tratado con el compuesto de pmeba, 3 µl/cavidad de la solución, en donde un compuesto de prueba (100 µM) se disolvió en una solución de DMSO y se diluyó con un medio de inducción de diferenciación 20 veces (concentración final del compuesto de pmeba: 100 nM, concentración final de la solución de DMSO: 0.1% v/v), se agregaron a la cavidad en donde las células se conjugaron en placa. 2) En el grupo de control, 3 µl/cavidad de la solución de DMSO que se diluyó con el medio de inducción de diferenciación 20 veces (concentración final de DMSO: 0.1% v/v) se agregaron a la cavidad en donde las células se colocaron en placas. Además, 3) en el grupo en blanco o de plantilla, 3 µl/cavidad de la solución de DMSO que se diluyó con el medio de inducción de diferenciación 20 veces (concentración final: 0.1% v/v), se agregaron a la cavidad en blanco. Después de cultivar durante 5 días, se desechó todo el medio de inducción de diferenciación y se reemplazó con 60 µl de 10% de una solución de formaldehído (v/v) (para fijación) en cada cavidad y las células se mantuvieron fijas durante 20 minutos a temperatura ambiente. Después de esto, la solución de fijación se desechó y se reemplazó con 60 µl de 0.2% (v/v) de una solución de tritón X (Sigma-Aldrich Japan K. K.) en cada cavidad y se mantuvo fija durante 5 minutos a temperatura ambiente. Después, toda la solución de tritón X se desechó y se reemplazó con 60 µl de 60% (v/v) de una solución de ¡sopropanol conteniendo aceite rojo O disuelto (Sigma-Aldrich Japan K. K.), con el fin de quedar 0.3%, el cual fue una solución de tinción de tejido adiposo, y la cavidad se dejó fijar durante 10 minutos a temperatura ambiente. Después de desechar la solución de tinción de tejido adiposo, la cavidad se lavó 2 veces con 60 µl de 60% de una solución de isopropanol. Después, se agregaron 100 µl de la solución de DMSO a cada cavidad y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. La absorbancia se midió a 550 nm (ABS550) con un lector de placa múltiple (LabSystems), y la cantidad teñida con aceite rojo O se determinó. El nivel medido en ABS550 en el grupo de control se definió como 100%, mientras que el nivel en ABS550 en el grupo en blanco se definió como 0%. Se calculó el régimen de diferenciación (porcentaje) de los adipocitos tratados con el compuesto de prueba. Los resultados se resumen en el Cuadro 3, como se muestra a continuación.
Cuadro 3 ro Los compuestos del ejemplo descritos anteriormente de la presente invención inhibieron la diferenciación de los adipocitos blancos. De esta manera, los compuestos de la presente invención son útiles como un agente terapéutico para obesidad.
EJEMPLO DE PRUEBA 4 Determinación de la actividad de mejoramiento para la producción de leptina Se utilizó una solución de Hanks para la recolección de tejido adiposo. La solución de Hanks se preparó a través de filtración de una solución mixta (pH 7.5) de 120 mM de NaCI, 4.8 mM de KCl, 0.74 mM de MgSO4, 0.30 mM Na2HPO4, 0.40 mM de KH2PO4, 20 mM de HEPES, 0.05% (p/v) de glucosa, 2% (p/v) de BSA (Sigma-Aldrich Japan K. K, Cat. No. A7888), 0.95 mM de CaCI2, 4.17 mM de NaHCO3 y 1% (v/v) de líquido de penicilina-estreptomicina (GIBCO BRL, cat. No. 15140-122). Los adipocitos se cultivaron en un medio Eagle modificado con Dulbecco (GIBCO BRL, Cat. 11885-040) mezclado con DMEM/F-12 (GIBCO BRL, Cat. No. 11320-033) a una relación de 1 :1, y se agregó 0.2% de la solución de Hanks (v/v), 0.2 µg/l de selenita de sodio (GIBCO BRL, Cat. No. 13012-018), 0.002% (v/v) de etanolamina, 25 mM de HEPES y 1% (v/v) de líquido de penicilina-estreptomicina (GIBCO BRL, Cat. No. 15140-122). Todos los otros reactivos fueron de grado especial hasta donde fue posible. En este experimento, las células se cultivaron en un incubador de C02 (37°C, 95% de humedad, 5% C02). Se sacrificaron ratas Wistar Imamichi macho con una edad de 6 semanas a través de sangrado después de la decapitación, y se removió el tejido adiposo de la epidermis y se seccionó, después los vasos se removieron en una solución de Hanks tibia a 37°C y se pesaron. Se agregó 1 ml de la solución de Hanks conteniendo 10 ml de colagenasa (Wako Puré Chemical Industries, Ltd., 034-10533) al tejido adiposo preparado. La solución fue transferida a un tubo conteniendo un volumen de 50 ml, y las células se dispersaron uniformemente a través de incubación bajo agitación moderada a 37°C, 90 rpm, durante 50 minutos. Después, se agregaron 20 ml de la solución de Hanks y se filtraron a través de una malla de nylon con un diámetro de malla de 200 µm para la remoción de piezas de tejido no digeridas. Los adipocitos flotantes se separaron de sedimentos y substancias localizadas en la capa inferior a través de centrifugación a 1000 fm durante 1 minuto a temperatura ambiente durante. El sedimento y 22 ml de la capa inferior fueron extraídos con una sonda, y los adipocitos flotantes se recuperaron. Este procedimiento se repitió dos veces con la solución de Hanks y cuatro veces con el medio de cultivo. Después de estos procedimientos, los adipocitos se suspendieron en el medio de cultivo a un volumen de 60 ml x 1 g del tejido adiposo pesado previamente. Se colocaron en una placa 100 µl de la solución suspendida en cada cavidad de una microplaca de 96 cavidades (ASAHI TECHNO GLÁSS Corp.). En el gmpo tratado con el compuesto de pmeba, se colocaron en la placa, en cada cavidad, 1 µl/cavidad de una solución de DMSO conteniendo el compuesto de pmeba disuelto a concentraciones de 200 µM, 20 µM, 2 µM y 0.2 µM (concentraciones finales del compuesto de prueba: 1 µM, 100 nM, 10 nM y 1 nM, respecfivamente). En el gmpo de control, se colocaron en placas, en cada cavidad 1 µl/cavidad de DMSO (concentración final: 0.1% (v/v)). La placa se colocó fija en un incubador de CO2 durante 1 hora o más, y los contenidos en la solución se equilibraron a 37°C. Después de que se equilibraron, la solución en cada cavidad se agitó con un agitador magnético en un baño de agua y la solución suspendida mantenida a 37°C se colocó en una placa en cada cavidad de la placa a 100 µl/cavidad. Después de la incubación de las células durante 24 horas, la solución suspendida de las células se filtró a través de un filtro para la microplaca, MultiScreen (MILLOPORE, MDV-N65). La concentración de leptina en la solución filtrada se determinó con métodos de ELISA utilizando un equipo de determinación de leptina en ratas Rat Leptin Determination Kit-IBL (Immuno-Biological Laboratories Co., Ltd., Cat. No. 17195). La actividad de facilidad del compuesto para producir leptina se calculó a partir de la siguiente ecuación basándose en la concentración de leptina determinada. Actividad de Facilidad del Compuesto para Producir Leptina (%)=(A/B)x100 A: Concentración de Leptina en el Gmpo Tratado con el Compuesto de Pmeba. B: Concentración de Leptina en el Gmpo de Control. Los resultados de la determinación de la acción de facilidad de los compuestos de prueba para producir leptina se resumen en el siguiente Cuadro 4 (unidad: %).
Como se muestra claramente en el Cuadro 4, los compuestos de la presente invención ejercen una actividad de facilidad notable en la producción de leptina. De esta manera, los compuestos de la presente invención son útiles como un agente para obesidad.
EJEMPLO DE PRUEBA 5 Inhibición de la diferenciación como una indicación de absorción de ácido acético Se utilizó la cepa de preadipocito de ratón 3T3-L1 (ATCC CCL- 92.1 ), la cual se cultivó sucesivamente bajo las condiciones descritas más adelante. Como el medio basal, se utilizó un medio Eagle (DEM) modificado con Dulbecco (NISSUI PHARMACEUTICAL CO., LTD). El medio se preparó a través de la adición de los siguientes compuestos con el fin de quedar concentraciones finales indicadas en cada paréntesis; glucosa (concentración final: 4.5 g/l), D-biotina (concentración final: 8 mg/l), ácido pantoténico (concentración final: 4 mg/l), sulfato de estreptomicina (concentración final: 50 mg/l), penicilina G (concentración final: 1000 unidades/l), HEPES (pH: 7.2, concentración final: 10 mM) y L-glutamina (concentración final: 0.584 g/l). Después, las células se cultivaron sucesivamente en el medio al cual se agregó 10% (v/v) de suero fetal de bovino inactivado (FBS) (PAA, Lote 07347). Todo el cultivo en el ejemplo de pmeba de la presente se realizó un incubador CO2 a 37°C y 10% de concentración de CO2. Las células 3T3-L1 sucesivamente cultivadas fueron inoculadas en una placa blanca transparente de 96 cavidades de Biocoat Collagen I (Becton Dickinson and Co.) a una concentración de 4900 células/cavidad, y se cultivaron en un medio basal conteniendo 10% (v/v) agregado de suero fetal de bovino inactivado (FBS) durante 10 días. El medio se reemplazó con un medio de inducción de diferenciación en donde se agregaron FBS inactivado (concentración final: 5%), insulina (Sigma-Aldrich Japan K. K., concentración final: 10 µg/ml), isobutil metil xanfina (Aldrich KK., concentración final 0.5 mM) y dexametazona (concentración final: 1 µM) con el fin de obtener las concentraciones finales indicadas en los paréntesis. Las células se dividieron en los siguientes dos gmpos y se cultivaron durante 4 días; 1) en presencia de 0.01% (v/v) de sulfóxido de dimetilo y 2) en presencia de 0.01 % (v/v) de sulfóxido de dimetilo en donde se disolvió 1 mM de la substancia de pmeba (concentración final de 0.1 µm). Después, el medio se reemplazó adicionalmente con un medio de mantenimiento en donde se agregaron FBS inactivado y de insulina al medio base con el fin de obtener concentraciones finales de 5% y 10 mg/ml, respectivamente, y las células se cultivaron durante 2 días. Se analizó la actividad inhibidora del compuesto de pmeba contra diferenciación de célula utilizando la absorción de ácido acético [2-14C] en las células cultivadas como un indicador. El sobrenadante del medio de cultivo de los adipocitos se desecho y se reemplazó con 50 µl/cavidad del medio de base al cual se agregó [2-14C] ácido acético (Amersham Biosciences K. K., 1.85 Gba/mmol, concentración final: 7.4 Kbeq/ml), FBS inactivado (concentración final: 5%) e insulina (concentración final: 100 mg/ml). Después, las células se incubaron adicionalmente con un medio recientemente preparado durante 1 hora. Después de lavar la cavidad con PBS (-), las células se secaron. A estas células, se agregaron 100 µl/cavidad de un coctel de cintilación (Hewlett-Packard Co., MICROSCINT-20 PACKARD) y sus radioactividades fueron determinadas con un contador de cintilación de microplaca de Packard TopCont (Hewlett-Packard Co., PACKARD) y se calculó el nivel de absorción de [2-14C] ácido acético en la célula cultivada. Basándose en el nivel de absorción calculado de [2-14C] ácido acético en las células cultivadas, Se calculó el nivel de absorción relativo de [2-14Cj ácido acético en el gmpo tratado con el compuesto de pmeba contra el nivel de absorción de [2-14C] ácido acético en presencia de 0.01% (v/v) de una solución de sulfóxido de dimetilo descrita en (1) (100%). Valor = Nivel de Absorción (cpm) de [2-14C] ácido acético en presencia de la substancia de pmeba. Control = Nivel de absorción (cpm) de [2- 4C] ácido acético en el gmpo de control (0.01% de sulfóxido de dimetilo). Régimen de Absorción (%) de [2-14C] Acido Acético = 100 x [Valor]/[Control] Los resultados del compuesto de pmeba se resumen en el Cuadro 5.
CuadroS n 45» Los compuestos de la presente invención mostraron actividad inhibidora contra la síntesis de lípido. De esta manera, los compuestos de la presente invención son útiles como un agente preventivo o terapéutico para obesidad.
EJEMPLO DE PRUEBA 6 Efectos de reducción del nivel de glucosa en el plasma A menos que se describa otra cosa, se sangraron individualmente ratones, y el alimento y agua se tomaron libitum en los siguientes experimentos. Para esto, se utilizó polvo de alimento F2 (Funahashi Farm). Se determinó el nivel de glucosa en el plasma en la sangre tomada de la vena de la cola de un ratón con un tubo de vidrio cubierto con heparina, con el Glucoloader (A&T Corp.). Se compraron ratones macho KK (comprados en Clea Japan, Inc.) con una edad de 6 semanas y se sangraron hasta la edad de 19 semanas durante un período de aclimatación y período de pmeba. El nivel de glucosa en el plasma de cada ratón se determinó y se confirmo la ocurrencia de hiperglicemia en los ratones. Los animales con un nivel de glucosa en el plasma de 350 mg/dl y más alto fueron clasificados y los animales para utilizarse en el experimento fueron seleccionados. Los ratones seleccionados se dividieron en un gmpo de control y un gmpo tratado con el compuesto de pmeba (n=6/grupo) coincidiendo en pesos del cuerpo y niveles de glucosa en el plasma.
En el grupo de control, se proporcionó polvo de alimento convencional a cada ratón, mientras que en el gmpo tratado con el compuesto de prueba, se proporcionó a cada ratón el alimento comprendiendo el polvo de alimento (F2) mezclado con el compuesto de prueba (concentración final: 0.3% en peso). Los ratones en ambos grupos fueron sangrados durante 1 semana. Una semana después del tratamiento, se determinó el nivel de glucosa en la sangre. Los resultados se muestran en el Cuadro 6.
CUADRO 6 Grupo Nivel de glucosa en el plasma % de Inhibición (vs. en el día 7 Control) Control 568 ± 47 Compuesto del Ejemplo No. 18 315 ± 14 55 Como se mostró claramente, el nivel de glucosa de los ratones tratados con el compuesto de la presente invención se disminuyó notablemente. De esta manera, los compuestos de la presente invención son útiles como un agente terapéutico para diabetes mellitus.
EJEMPLO DE PRUEBA 7 Experimentos para facilitar la actividad de los compuestos contra absorción de lípidos Se utilizaron adipocitos blancos de rata contenidos en el equipo de cultivo de adipocito blanco, el cual se compró en HOKUDO. Se utilizaron medios para la proliferación y para la inducción de diferenciación, los cuales estaban contenidos en el equipo de cultivo de adipocito blanco comprado en HOKUDO. Las células en este experimento se cultivaron en un incubador de CO2 (37°C, 95% de humedad, 5% de CO2). Inmediatamente después de la llegada de las células compradas, todo el medio de transporte fue desechado y reemplazado con 5% de un medio de proliferación (/25 cm2-matraz) y las células fueron cultivadas durante 1 día. Después, se preparó una suspensión de célula con el medio de proliferación con el fin de obtener 83,000 células/ml, y la suspensión se colocó en placas en microplacas cubiertas con colágeno de 96 cavidades de tipo I (SUMITOMO BAKELITE CO., Itd.) con el fin de que quedaran 5,000 células/cavidad (60 µl/cavidad). Para la plantilla, el medio de proliferación sin las células fue colocado en cada placa de cavidades (cavidad en blanco). Al siguiente día, todo el medio de proliferación fue desechado y se reemplazó con 147 µl/cavidad del medio de inducción de diferenciación. Además, 1) en el gmpo tratado con el compuesto de pmeba, 3 µl/cavidad de una solución, en donde el compuesto de pmeba (1000 µM) se disolvió en una solución de DMSO y se diluyó con un medio de inducción de diferenciación 20 veces (concentración final del compuesto de pmeba: 100 nM, concentración final de DMSO: 0.1% (v/v)) se agregaron a la cavidad en donde las células estaban en la placa. 2) En el grupo de control, 3 µl/cavidad de una solución de DMSO, la cual se diluyó con el medio de inducción de diferenciación 20 veces (concentración final de DMSO: 0.1 % v/v), se agregaron a la cavidad en donde las células estaban en la placa. Además, 3) en el gmpo de plantilla o en blanco, 3 µl/cavidad de una solución de DMSO, la cual se diluyó con el medio de inducción de diferenciación 20 veces (concentración final: 0.1% v/v) se agregaron a la cavidad de blanco. Después de cultivar durante 5 días, todo el medio de inducción de diferenciación fue desechado y se reemplazó con 60 µl de 10% (v/v) de una solución de formaldehído (para fijación) en cada cavidad, y las células se mantuvieron fijas durante 20 minutos a temperatura ambiente. Después de esto, la solución de fijación se desechó y se reemplazó con 60 µl de 0.2% (v/v) de una solución de tritón X (Sigma-Aldrich Japan K. K.) en cada cavidad y se mantuvo fija durante 5 minutos a temperatura ambiente. Después, toda la solución de tritón X se desechó y se reemplazó con 60 µl de 60% (v/v) de una solución de isopropanol conteniendo aceite rojo O disuelto (Sigma-Aldrich Japan K. K. Para quedar 0.3%, el cual fue una solución de tinción de tejido adiposo, y la cavidad se dejó fija durante 10 minutos a temperatura ambiente. Después de desechar la solución de tinción de tejido adiposo, la cavidad se lavó dos veces con 60 µl de 60% (v/v) de una solución de isopropanol.
Después, se agregaron a cada cavidad 100 µl de DMSO y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se midió la absorbancia a 550 nm (ABS550) con un lector de placa múltiple (LabsSystems), y se determinó la cantidad teñida por el aceite rojo O. El nivel medido a ABS550 en el gmpo de control fue definido como 100%, mientras que el nivel medido a ABS550 en el grupo en blanco se definió como 0%. Se calculó el régimen de diferenciación (%) de los adipocitos tratados con ei compuesto de prueba. El resultado se muestra en el Cuadro 7, a continuación.
Cuadro 7 ro Como se mostró claramente en el cuadro, los compuestos de ejemplo descritos anteriormente de la presente invención facilitaron la absorción de lípidos adiposos. De esta manera, los compuestos de la presente invención son útiles como un agente terapéutico para diabetes mellitus.
EJEMPLO DE PRUEBA 8 Inhibición de actividad formadora de colonia en células de cáncer de colon humanas a través de los compuestos Para el medio para cultivar las células de cáncer de colon humanas, se utilizó un medio D-MÉM/F-12 conteniendo suero de bovino fetal inactivado a una concentración de 10% (GIBCO). Las células de cáncer de colon humanas COL-2-JCK (compradas en Institute for Experimental Animáis) desarrolladas en una formación de masa en un plato de plástico para el cultivo de célula con un diámetro interno de 100 mm, fueron separadas del plato utilizando EDT (ácido etileno diaminotetraacético) y 0.05% de solución de tripcina. Después, se preparó una solución de dilución de célula a una concentración de 100 células/ml en solución, la cual se diluyó con el medio (D-MEM/F-12). Se inocularon 3 ml de la solución de célula en cada cavidad de una placa de plástico de 6 cavidades (300 células/cavidad). El compuesto de pmeba que se disolvió en la solución de DMSO para obtener una concentración final de 1 µm del compuesto de prueba y aquel de la solución de DMSO de 0.1%, se agregó a cada cavidad. La solución de DMSO sola se agregó a la cavidad para el control con el fin de obtener una concentración final de 0.1%. Las células, en cada cavidad, fueron cultivadas durante 10 días a 37°C en presencia de 5% de CO2. Después de que finalizó el culfivo, cada cavidad se lavó una vez con una solución de salina de regulador de pH de Dulbecco-fosfato (anión bivalente). Después, se agregaron 1.5 ml de solución de formalina regulada en su pH neutra conteniendo 0.02% de violeta de cristal a cada cavidad, y la placa se mantuvo fija durante 5 minutos para fijación y tinción de las células. Después de la fijación y tinción, las células se lavaron con agua y se secaron con aire. Después, se calculó la suma del área de colonia (mm2) de las células cancerosas teñidas utilizando un analizador de imagen PCA-11 (SystemScience). A partir de los valores calculados, se obtuvo el régimen de inhibición (%) del compuesto contra la actividad formadora de colonia basándose en la siguiente ecuación. Régimen de Inhibición (%) contra actividad formadora de colonia (1-A/B)x100 A: Suma de Áreas de Colonia en el Gmpo tratado con 1 µM del Compuesto de Pmeba. B: Suma de Áreas de Colonia en el Gmpo de Control. Los resultados se muestran en el Cuadro 8.
Cuadro 8 ro eren Los compuestos de la presente invención mostraron una actividad inhibidora notable contra la formación de colonia. De esta manera, los compuestos de la presente invención son útiles como un agente preventivo terapéutico para cánceres.
EJEMPLO DE PRUEBA 9 Determinación de actividad inhibidora de los compuestos contra producción de citocina La línea de célula de monoclto/macrófago de ratón, RAW264.7 (ATCC TIB71) se compró en Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Se cultivaron las células RAW264.7 en un incubador de C02 (37°C, 95% de humedad, 5% de CO2) utilizando el medio de Eagle modificado con Dulbecco (medio DMEM; GIBCO, Cat. No. 11995-040) conteniendo suero de bovino fetal (concentración final: 10% (v/v), MOREGATE lote No. 474030), penicilina G (concentración final: 50 unidades/ml (v/v), GIBCO) y estreptomicina (concentración final: 20 µg/ml, GIBCO). Se colocaron 60 µl de la suspensión de célula de RAW264.7 (83,000 células/ml) en una placa en cada cavidad de una microplaca de 96 cavidades (5,000 células/cavidad). Después de que las células fueron cultivadas durante 4 horas en un incubador de CO2, se agregaron a cada cavidad 40 µl del medio DMEM conteniendo 25 ng/ml de LPS (Sigma-Aldrich Japan K. K. (concentración final del LPS: 10 ng/ml). El compuesto de pmeba disuelto en DMSO a una concentración de 1 mM se diluyó con el medio DMEM 20 veces. Después, se agregaron 2 µl/cavidad de la solución diluida a las cavidades conteniendo las células en placa (concentración final del compuesto de prueba: 1 µm). Como control, se agregaron 2 µl/cavidad de DMSO diluido con el medio DMEM 20 veces, a las cavidades conteniendo las células en placa ya sea con LPS (concentración final: 10 ng/ml) o sin LPS. Después de que estas células se cultivaron en un incubador de C02 durante 15 horas, se recuperó el sobrenadante del medio. La cantidad de mTNF-a en el sobrenadante del medio fue determinada con un equipo de ELISA de TNF-a de ratón Quantikine M (R&D System), de acuerdo con el protocolo del experimento anexado al equipo. Se calculó la actividad inhibidora del compuesto de prueba contra la producción de TNF-a de acuerdo con la siguiente ecuación. A: La cantidad de TNF-a en presencia del compuesto de pmeba. B: La cantidad de TNF-a en el control sin LPS. C: La cantidad TNF-a en el control con 10 ng/ml de LPS. La actividad inhibidora del compuesto de pmeba contra la producción de TNF-a (%) = 100-(A-B)/(C-B) x 100. Los resultados se resumen en el Cuadro 9.
Cuadro 9 ro co co Como se demuestra claramente en el cuadro anterior, los compuestos de ejemplo de la presente invención ejercen actividades inhibidoras notables contra la producción de TNF-a. De esta manera, los compuestos de la presente invención son útiles como un agente antiinflamatorio.
EJEMPLO DE PRUEBA 10 Estudio sobre la prevención de daño al hígado Se utilizaron cinco ratones Balb/c (hembras, edad de 6-8 semanas) por grupo. Se produjo daño al hígado en el ratón a través de una inyección de concanavalina A (Con A) disuelta en salina (2.0 mg/ml) en la vena de la cola a un volumen de 10 ml/kg de la solución (Hepatology, 21 , 190-198 (1995)). Los compuestos de pmeba se suspendieron en agua destilada conteniendo 0.5% de CMC, a una concentración de 10 mg/ml. Esta solución suspendida fue oralmente administrada a un ratón a un volumen de 10 ml/kg, 30 minutos antes de la inyección de Con A (gmpo A). Además de este gmpo, se administró oralmente agua destilada conteniendo 0.5% de polvo de CMC, en lugar del compuesto de pmeba, en el segundo gmpo de ratones (gmpo B). En el tercer gmpo, no se proporcionó nada a los ratones (gmpo C). Después de 24 horas de la inyección de Con A, se tomaron muestras de sangre de la aorta abdominal de los ratones y se aisló el plasma mientras se mezclaba con heparina. Se determinaron las actividades de transaminasa de ácido glutámico-ácido oxaloacético (AST) y transaminasa de ácido glutámico-ácido pirúvico (ALT) en el plasma, de acuerdo con los métodos descritos por Nagakawa y otros (J. Pharmacol. Exp. Ther., 264, 496-500 (1993)). A partir de los valores obtenidos, se obtuvieron regímenes inhibidores del compuesto de prueba contra los niveles de AST y ALT, que se habían incrementado a través de la inyección de Con A, basándose en la siguiente ecuación. Régimen inhibidor (%) = {1 -[(A-C)/(B-C)]} x 100 A: El nivel promedio de AST o ALT en el gmpo A. B: El nivel promedio de AST o ALT en el grupo B. C: El nivel promedio de AST o ALT en el gmpo C. Los resultados se resumen en el Cuadro 10.
Cuadro 10 Régimen de Prevención del Compuesto de Prueba Contra Daño de Hígado (Acción Preventiva) No. de AST ALT No. de AST ALT No. de AST ALT No. de AST ALT Ejemplo (%) (%) Ejemplo (%) (%) Ejemplo (%) (%) Ejemplo (%) (%) 1 19.0 40.1 2 4.1 64.5 8 56.0 57.0 10 49.0 55.9 15 54.0 39.0 16 21.4 44.4 18 24.1 39.8 20 77.0 67.2 35 12.4 37 20.7 49 61.0 59.0 53 1.7 22.0 59 20.5 18.7 88 57.0 42.3 105 27.5 22.4 106 105.8 113.6 114 50.5 32.8 114 47.0 40.0 118 45.0 55.8 136 12.0 13.1 139 48.4 54.0 142 63.0 54.0 156 82.6 85.5 159 91.2 78.7 161 9.3 82.8 171 102.8 90.0 178 64.5 50.5 ro -vi Como se muestra claramente en el Cuadro, los compuestos de la presente invención ejercen una acción de prevención notable contra daño dei hígado, y son útiles como un agente preventivo o terapéutico para la hepatitis.
EJEMPLO DE PRUEBA 11 Determinación del compuesto de pmeba como un agente terapéutico para cataratas Se aislaron los cristalinos de ratas Sprague-Dawley (machos, comprados en SLC Japan), y los cristalinos se pre-cultivaron en un medio (medio 199: GIBCO BRL) durante 3 horas y los cristalinos que mantienen transparencia fueron seleccionados y utilizados en el experimento. Los cristalinos del ojo se cultivaron durante 24 horas en los siguientes tres grupos: 1) en el medio 199 (3 ml), 2) en el medio 199 (3 ml) conteniendo peróxido de hidrógeno (concentración final 5 mM), y 3) en el medio 199 (3 ml) conteniendo el compuesto de pmeba (concentración final: 100 nM), DMSO (concentración final: 0.1% v/v) y peróxido de hidrógeno (concentración final: 5 nM). Después de finalizar el cultivo, se clasificó la opacidad del cristalino basándose en los siguientes criterios: transparente: 0, ligeramente opaco: 1 , moderadamente opaco: 2. De esta manera, se determinó el efecto de mejora del compuesto de pmeba sobre cataratas. Los resultados (clasificaciones promedio en cada condición de cultivo) se resumen en el siguiente cuadro.
CUADRO 11 Ejemplo No.
Control Peróxido de hidrógeno 53 139 92 0.0 1.7 1.0 1.0 1.0 Como se muestra claramente en el cuadro, los compuestos del ejemplo de la presente invención ejercen un efecto de mejora sobre cataratas. De esta manera, los compuestos de la presente invención son útiles como un agente para cataratas.
EJEMPLO DE PRUEBA 12 Análisis cuantitativo de ARNm de ABCA1 La línea de célula de monocito/macrófago de ratón, RAW264.7 (ATCC TIB71) se compró en Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Como el medio, se utilizó en medio de Eagle modificado con Dulbecco (medio DMEM; GIBCO, Cat. No. 11995-040) conteniendo suero de bovino fetal (concentración final: 10% v/v, MOREGATE, lote No. 474030), penicilina G (concentración final: 50 unidades/ml, GIBCO) y estreptomicina (concentración final: 20 µg/ml, GIBCO).
El cultivo de las células RAW264.7 se realizó en un incubador de CO2 (37°C, 95% R. H, 5% de CO2). Un volumen de 2 ml de la suspensión de células RAW264.7 (1 x 106 células/ml) se colocaron en cada cavidad de una placa de 6 cavidades (2 x 106 células/cavidad) y las células se incubaron durante 2 horas en un incubador de CO2. Los compuestos de pmeba disueltos en DMSO fueron diluidos con el medio DMEM 20 veces, y se agregaron a las cavidades a un volumen de 4 µl/cavidad (concentración final del compuesto de pmeba 100 nM). Como el control, la solución de DMSO se diluyó con el medio DMEM 20 veces, y se agregó a las cavidades a un volumen de 4 µl/cavidad. Después de que las células se cultivaron en un incubador de CO2 durante 24 horas, el medio se removió y se purificó el ARN total utilizando un mini-equipo de RNeasy Mini Kit (Qiagen), de acuerdo con el protocolo anexo. La concentración del ARN en las muestras obtenidas se calculó a partir de la absorbancia a 260 nm (A260=1=40 µg/ml). Se diluyeron 6 µg del ARN total con agua libre de RNAase con el fin de obtener 22.6 µl, que se calentó a 65°C durante 10 minutos y después se enfrió sobre hielo. El ARN en la solución se utilizó como la plantilla, y el ADNc se sintetizó utilizando un equipo de síntesis de ADNc de primera estmctura de cadena, First-strand cDNA Synthesis Kit (Amersham Pharmacia Biotech). En esta reacción, se preparó una solución teniendo la siguiente composición y se hizo reaccionar a 37°C durante 1 hora.
Mezcla de reacción de primera estmctura de cadena a granel 13.4 µL Iniciador Not l-d (T)18 (dilución 25 veces) 2.0 µL Solución de DTT 2.0 µL ARN (6 µg) 22.6 µL 40.0 µL Después de la reacción, se recogieron 3 µl de la solución de cada una de las mezclas de reacción de las muestras de célula tratadas con el compuesto de pmeba y de las muestras de célula de control. La solución mezclada se utilizó como la solución estándar. La solución estándar y cada solución de reacción se purificaron con una columna Chroma Spin-100+DEP-H2O de acuerdo con el protocolo anexo, y se utilizaron como la plantilla para TaqMan PCR (Témplate). Con el fin de trazar la curva de calibración, la solución estándar fue diluida cada 5 veces durante 5 pasos y cada solución fue utilizada para PCR de TaqMan. La PCR de TaqMan se realizó en ABCA1 y ß-actina. Como iniciadores para utilizarse en la PCR TaqMan, se designaron 4 oligonucleótidos (abcal de avance (S3), abcal inverso (AS3), ß-actina de avance (S4) y ß-actina inversa (AS4)), que se muestran en las secuencias No. 5 a 8 en la tabla de secuencias descrita más adelante. La síntesis y purificación de estos 4 oligómeros se ordenó a partir de Amersham Pharmacia Biotech Co. Como la sonda de TaqMan marcada con FAM-TAMRA, se designaron 4 tipos de oligonucleótidos (abcal (p1) y ß-actina (p2)) y se ordenaron de Applied Biosystems Co., para sintetizar y purificar. La siguiente mezcla de reacción de ABCA1 o ß-actina se dividió en 2 cavidades de una placa de reacción de 96 cavidades MicroAmp Optical (Applied Biosystem Co. El mezclador maestro de PCR universal TaqMan se compró en Applied Biosystem Co. Iniciador de Avance (50 pM/µL) OJ µL Iniciador Inverso (50 pM/µL) OJ µL Sonda TaqMan 1.5 µL Mezclador Maestro de PCR Universal TaqMan 25.0 µL H20 18.3 µL Plantilla 5.0 µL 50.0 µL/cavidad La placa se cubrió con una tapa óptica MicroAmp Optical Cap (Applied Biosystems Co.). y la PCR de TaqMan se realizó utilizando un sistema de detección de secuencia ABI PRISM 7,700 (Applied Biosystem Co.) bajo las siguientes condiciones: 50°C 2 minutos 95°C 10 minutos 95°C 15 segundos 60°C 1 minuto 40 ciclos Se hizo un análisis de acuerdo con los procedimientos descritos en el manual de software de secuencia de detección (Applied Biosystem Co.) y se calculó el régimen en aumento del ARNm de ABCA1 debido al compuesto de pmeba, basándose en la siguiente ecuación. A: Cantidad de ARNm de ABCA1 en presencia del compuesto de prueba. B: Cantidad de ARNm de ß-actina en presencia del compuesto de prueba. C: Cantidad de ARNm de ABCA1 en presencia de DMSO. D: Cantidad del ARNm de ß-actina en presencia de DMSO. Régimen de Incremento (%) de ABCA1 ARNm = (A/B)/(C/D) x 100. Los resultados se resumen en el siguiente cuadro.
Cuadro 12 t -vi 00 Como se muestra claramente en el cuadro, los compuestos de la presente invención ejercen una actividad notable en el incremento de la cantidad de ARNm de ABCA1. De esta manera, los compuestos de la presente invención son útiles como un agente terapéutico para arteriosclerosis.
Posibilidad de Utilización Industrial Los compuestos que tienen la fórmula general (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables en la presente invención exhiben actividades de tipo agonísticas, agonísticas parciales, antagonísticas y antagonísticas parciales contra el receptor activado de proliferador de peroxisoma-? (PPAR-?). De esta manera, los compuestos que tienen la fórmula general (I) como se describió anteriormente en la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, son útiles como excelentes agentes preventivos y/o terapéuticos para osteoporosis senil, osteoporosis post-menopáusica, osteoporosis por desuso, osteoporosis inducida por esteroides, fractura, osteogénesis imperfecta, raquitis, artrosis senil, obesidad, emaciación, diabetes mellitus de tipo I y tipo II, arteriosclerosis, trastorno de metabolismo de lípidos, pancreatitis, enfermedades autoinmunes, trastornos del metabolismo de glucosa, neuropatía diabética, complicaciones diabéticas, hiperuricemia, leucemia, trastornos funcionales en receptores relacionados con retinoides, disfunción del hígado, anemia, cánceres, inflamación, enfermedad de Basedow, enfermedades del corazón, enfermedad de Alzheimer, trastornos del comer, hipertensión y enfermedades renales.
LISTA DE SECUENCIAS <110> Sankyo Company, Limited <120> Moduladores de Receptor Activado de Proliferador de Peroxisoma-? <130> FP200116W0 <140> <141> <150> JP2000-129565 <151 > 200-04-28 <150> JP2001 -60366 <151 > 2001-03-06 <160> 10 <170> Patentln Ver. 2.0 <21O> 1 <211> 41 <212> ADN <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: iniciador de PCR, S1 <401> cccagatctc caccatgggt gaaactctgg gagattctcc 41 <210> 2 <211> 42 <212> ADN <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: iniciador de PCR, AS1 <400> 2 cccagatctg gatccctagt acaagtcctt gtagatctcc tg 42 <210> 3 <211> 59 <212> ADN <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: iniciador de PCR, S2 <400> 3 ctagagggga ccaggacaaa ggtcacgttc ggggaccagg acaaaagtca cgttcggga 59 <210> 4 <211> 59 <212> ADN <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: iniciador de PCR, AS2 <400> 4 tcgatcccga acgtgacctt tgtcctggtc cccgaagtg acctttgtcc tggtcccct 59 <210> 5 <211> 19 <212> ADN <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: iniciador de PCR, S3 <400> 5 agttcatcag cggcgtgaa 19 <210> 6 <211> 24 <212> ADN <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: iniciador de PCR, AS3 <400> 6 ggaccacata attgcacata tccc 24 <210> 7 <211> 21 <212> ADN <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: iniciador de PCR, S4 <400> 7 ggcgcttttg actcaggatt t 21 <210> 8 <211 > 21 <212> ADN <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: iniciador de PCR, AS4 <400> 8 ggatgtttgc tccaaccaac t 21 <210> 9 <211> 30 <212> ADN <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: Sonda P1 <400> 9 cctgtcatct actggctgtc caattttgtc 30 <210> 10 <211> 25 <212> ADN <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: Sonda P2 <400> 10 aaaactggaa cggtgaaggc gacag 25

Claims (43)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la siguiente fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo: en donde: A representa un gmpo feniio, un gmpo naftilo, un grupo acenaftenilo, un gmpo piridilo, un gmpo quinolilo, un gmpo isoquinolilo, un gmpo pirimidinilo, un grupo furilo, un gmpo benzofurilo, un gmpo piranilo, un gmpo cromenilo, un gmpo tienilo, un grupo benzotienilo, un gmpo pirrolilo, un grupo indolilo, un grupo isoindolilo, un grupo imidazolilo, un gmpo pirazolilo, un gmpo piridizanilo, un grupo pirazinilo, un grupo oxazolilo, un gmpo isoxazolilo, un gmpo benzoxazolilo, un gmpo bencisoxazolilo, un gmpo tiazolilo, un gmpo isotiazolilo, un gmpo benzotiazolilo, un grupo benzoisotiazolilo o un gmpo bifenilo (dicho gmpo A está opcionalmente substituido con 1 , 2 o 3 substituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del gmpo substituyente a descrito más adelante); B representa un gmpo arilo, un gmpo clcloalquilo o un gmpo heterocíclico (dicho gmpo B está opcionalmente substituido con 1 , 2 o más substituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del gmpo substituyente a y ß descrito más adelante); X representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo CH2, un grupo CO, un gmpo NH, un grupo SO2NH, un gmpo NHSO2, un grupo CONH, un grupo NHCO o un gmpo OCH2; n representa 0 o 1 ; el grupo substituyente a comprende un grupo alquilo de CrC2o, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo carboxialquilo de C2-C7, un grupo alcoxicarbonilo de C2-C7, un grupo alquiloxicarbonilalquilo de C3-C?5, un grupo amino (dicho grupo amino está opcionalmente substituido con 1 o 2 gmpos alquilo de CrC6, los cuales son iguales o diferentes, o un grupo alquenilo de C3-C6), un gmpo hidroxilo (dicho gmpo hidroxilo está opcionalmente substituido con un gmpo alquilo de C-i-Cß, o un grupo haloalquilo de CrC6) y un grupo mercapto (dicho gmpo mercapto está opcionalmente substituido con un grupo alquilo de CrC6); el gmpo substituyente ß comprende un átomo de halógeno, un grupo sulfonamida, un gmpo alquilsulfonamida de C-i-Cß, un gmpo amidinoaminosulfonilo o un gmpo fenilo.
2.- Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es un gmpo tiazolilo.
3.- Un gmpo seleccionado de los siguientes compuestos o una sal farmacológicamente aceptable del mismo: N-[4-(ter-butiloxicarbonilaminofen¡l)]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida, N-[3-carboetoxi-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il]-(2-cloro-5-nitrofenil) carboxamida, N-(1 -metilbenzimidazol-2-il)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida, N-[4-[4-(ter-butoxicarbonilamino)fenil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil) carboxamida, N-[4-(6- acetoxi-2,5,7,8-tetrametil-4-oxocroman-2-ilmetoxi)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida, N-[4-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-4-oxocroman-2-ilmetoxi)fenil]-(2-cioro-5nitrofenil)carboxamida, N-[4- (amid¡noaminosulfonil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenii)carboxamida, N-[4- (butilaminocarbonilaminosulfonil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil) carboxamida, N-(5-fenil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-¡l)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida, N-(4-acetilaminofenil)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida, N-[4-(4-acetilaminofenil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida, N-(4-etansulfonilaminofen¡l)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxam¡da, N-[4-(4-acetoxifenil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida, N-(4-metansulfon¡laminofenil)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida, N-[4-(pirrol¡dinilsulfonil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamlda, N-[4-(morfolin-4- ¡lsulfonil)fenil]-(2-cloro-5-n¡trofen¡l)carboxamida, N-[3-(pirrolidinilsulfonil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida, N-(4-acetilfenil)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida, N-(3-acetilfenil)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida, N-[4-(2-ter-butoxicarbonilam¡noetil)fen¡l]-(2-cloro-5-nitrofenil) carboxamida, hidrato 0.2 de clorhidrato de N-[4-(2-aminoetil)fenil]-(2-cloro-5-n¡trofenil)carboxamida, N-[4-[4-(morfolin-4-il)fenil]am¡nosulfon¡i]fenil-(2-cloro-5-nitrofenil) carboxamida, N-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenii]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida, N-[4-(4-benzoilpiperazin-1 -il)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida, N-[[4-[4-(imidazol-1 -il)fenil]aminosulfonillfenil]-(2-cloro-5-nitrofenil) carboxamida, N-[4-(4-ter-butoxicarbonilaminofenil)tiazol-2-il]-(2-cloro-5-nitrofenil) carboxamida, N-[4-[4-(piridin-3-ilcarbonil)piperazin-1 -il]fenil]-2-(cloro-5-nitrofenil) carboxamida, N-[4- (2-hidroxietil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida, N-[[3-[4-(imidazol-1-il)fenil]aminocarbonil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil) carboxamida, N-[4-(3-ter-butoxicarbonilaminofenil)tiazol-2-il]-(2-cloro-5-nitrofenil) carboxamida, N-[4-[4-(metilaminotiocarbonilamino)fenil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil) carboxamida, N-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidrox¡-1-trifluorometiletil)feníl]-(2-cloro-5-nitrofenil) carboxamida, N-[4-(1 -hidroxietil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida, N-[3-(1-hidroxietil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida, N-[4-[4- (fenilaminocarbonilamino)fenil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil) carboxamida, N-[4-[4-(aminocarbonilamino)fenil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil) carboxamida, N-[4-[4-(etoxicarbonilaminocarbonilam¡no)fenil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil) carboxamida, N-[4-[4-[(3-fIuorofenil)aminotiocarbonilamino]fenil3fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil) carboxamida, N-[4-[4-[(3-metoxifenil)aminocarbonilamino]fenil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil) carboxamida, N-[4-[4-(benzilaminocarbonilamino)fenil]fenil]-(2-cioro-5-nitrofenil) carboxamida, N-[4-[4-[(2,4-difluorofon¡l)aminocarbon¡lamino]feniljfenil]-(2-cloro-5-nitrofenil) carboxamida, N-[4-[4-(benzoilaminot¡ocarbonilamino)fenil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil) carboxamida, N-[4-[4-(etoxicarbonilaminotiocarbonilamino)fenil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil) carboxamida, N-[4-[4-(fenilaminotiocarbonilamino)fenil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil) carboxamida, N-[4-[4-(2-nitrofenilaminocarbonilamino)-fenil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil) carboxamida, N-[4-[4-[(piridin-3- ¡l)aminotiocarbonilamino]fenil]fenil]-(2-cloro-5-n¡trofenil) carboxamida, N-[4-[(piridin-3-il)aminotiocarbonilamino]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil) carboxamida, N-[4-[4-[(piridin-4-il)aminot¡ocarbonilaminojfenil]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil) carboxamida, N-[4-[(piridin-4-il)aminot¡ocarbonilamino]fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil) carboxamida, N-[(6-ter-butoxicarbonilamino)benzotiazol-2-il]-(2-cloro-5-nitrofenil) carboxamida, N-[4-(4-metansulfonilaminofenil)tiazol-2-il]-(2-cloro-5-nitrofenil) carboxamida, N-[4-(4-acetilaminofen¡l)tiazol-2-ii]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida, N-[4-[(4-aminocarbonil)piperazin-1 -il]fenilj-(2-cloro-5-nitrofenil) carboxamida, N-[4-(2-acetilaminotiazol-4-il)fenilj-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida, N-[3-(2-acetilaminotiazol-4-il)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida, N-[4-(2-aminoetil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida, N-[4-(2-fenilaminocarbonilaminoetil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil) carboxamida, N-[4-(2-fenilam¡notiocarbonilamincetil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil) carboxamida, N-[4-(2-aminocarbonilaminoetil)fenii]-(2-cloro-5-nitrofenil) carboxamida, N-[4-(2-fenilcarbonilaminotiocarboniiam¡noetil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil) carboxamida, N-[4-(2-etoxicarbonilamino-tiocarbonilantinoetil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil) carboxamida, N-[4-[2-(piridin-3-il)aminotiocarbonilaminoetiljfenil]-(2-cloro-5-nitrofenil) carboxamida, N-(3-(2-hidroxietil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida, N-[4-[4-(N,N-dietansulfonilamino)fenil]fenill-(2-cloro-5-nitrofenil) carboxamida, N-[4-(3-acetiIam¡nofen¡l)tiazol-2-il]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida, N-(6-acetilaminobenzotiazol-2-il)-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida, y N-(6-aminocarbon¡laminobenzotiazol-2-il)-(2-cloro-5-nitrofenil) carboxamida.
4.- Una composición farmacéutica que comprende un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
5.- El uso de un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un agente que inhibe diferenciación de adipocito en la médula ósea.
6.- El uso de un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un agente que mejora o recupera la función osteogenética.
7.- El uso de un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un agente para el tratamiento o prevención de osteoporosis.
8.- El uso de un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un agente para el tratamiento o prevención de osteoporosis senil, osteoporosis post-menopáusica u osteoporosis por desuso.
9.- El uso de un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un agente que tiene una actividad moduladora de PPAR-?.
10.- El uso de un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un agente para reducirle nivel de azúcar en la sangre.
11.- El uso de un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un agente para el tratamiento o prevención de diabetes mellitus.
12.- El uso de un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un agente para el tratamiento prevención de diabetes mellitus de tipo I, diabetes mellitus de tipo II, trastornos de metabolismo de glucosa, neuropatía de diabetes o complicaciones diabéticas.
13.- El uso de un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un agente para el tratamiento o prevención de fractura, osteogénesis imperfecta, raquitis, artrosis senil, obesidad, emaciación, arteriosclerosis, trastorno de metabolismo de lípidos, pancreatitis, enfermedades autoinmunes, hipemricemia, leucemia, trastornos funcionales en receptores relacionados con retinoides, disfunción del hígado, anemia, cánceres, inflamación, enfermedad de Basedow, enfermedades del corazón, enfermedad de Alzheimer, trastornos del comer, hipertensión o enfermedades renales.
14.- El uso de un modulador PPAR-? en la fabricación de un agente para inhibir la diferenciación de adipocito en la médula ósea.
15.- El uso de un modulador PPAR-? en la fabricación de un agente que mejora o recupera función osteogénica.
16.- El uso de un modulador PPAR-? en la fabricación de un agente para el tratamiento o prevención de osteoporosis.
17.- El uso de un modulador PPAR-? en la fabricación de un agente para el tratamiento o prevención de osteoporosis senil, osteoporosis post-menopáusica u osteoporosis por desuso.
18.- El uso de un modulador PPAR-? en la fabricación de un agente para reducir el nivel de azúcar en la sangre.
19.- El uso de un modulador PPAR-? en la fabricación de un agente para el tratamiento o prevención de diabetes mellitus.
20.- El uso de un modulador PPAR-? en la fabricación de un agente para el tratamiento o prevención de diabetes meilitus de tipo I, diabetes mellitus de tipo II, trastorno de metabolismo de glucosa, neuropatía diabética o complicaciones diabéticas.
21.- El uso de un modulador PPAR-? en la fabricación de un agente para el tratamiento o prevención de fractura, osteogénesis imperfecta, raquitis, artrosis senil, obesidad, emaciación, arteriosclerosis, trastorno de metabolismo de lípidos, pancreatitis, enfermedades autoinmunes, hipemricemia, leucemia, trastornos funcionales en receptores relacionados con retinoides, disfunción del hígado, anemia, cánceres, inflamación, enfermedad de Basedow, enfermedades del corazón, enfermedad de Alzheimer, trastornos del comer, hipertensión o enfermedades renales.
22.- Un antagonista parcial de PPAR-?.
23.- El uso de un modulador PPAR-? en la preparación de un agente para el tratamiento o prevención en cualquiera de las enfermedades descritas en las reivindicaciones 14 a 21, en donde el modulador PPAR-? es un antagonista parcial de PPAR-?.
24.- El uso de un antagonista parcial de PPAR-? en la preparación de un agente para el tratamiento o prevención de osteoporosis.
25.- Un agente que inhibe la diferenciación de adipocito en la médula ósea que contiene un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
26.- Un agente que mejora o recupera la función osteogénica que contiene un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
27.- Un agente para el tratamiento o prevención de osteoporosis que contiene un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
28.- Un agente para el tratamiento o prevención de osteoporosis senil, osteoporosis post-menopáusica u osteoporosis por desuso que contiene un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
29.- Un agente que tiene actividad moduladora de PPAR-? que contiene un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
30.- Un agente para reducir el nivel de azúcar en la sangre que contiene un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
31.- Un agente para el tratamiento o prevención de diabetes mellitus que contiene un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
32.- Un agente para el tratamiento o prevención de diabetes mellitus de tipo I, diabetes mellitus de tipo II, trastorno del metabolismo de glucosa, neuropatía de diabetes, o complicaciones diabéticas que contiene un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
33.- Un agente para el tratamiento o prevención de fractura, osteogénesis imperfecta, raquitis, artrosis senil, obesidad, emaciación, arteriosclerosis, trastorno de metabolismo de lípídos, pancreatitis, enfermedades autoinmunes, hiperuricemia, leucemia, trastornos funcionales en receptores relacionados con retinoides, disfunción del hígado, anemia, cánceres, inflamación, enfermedad de Basedow, enfermedades del corazón, enfermedad de Alzheimer, trastornos del comer, hipertensión o enfermedades renales, que contiene un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
34.- Un agente para inhibir diferenciación de adipocito en la médula ósea conteniendo un modulador PPAR-y.
35.- Un agente que mejora o recupera la función osteogénica que contiene un modulador PPAR-?.
36.- Un agente para el tratamiento o prevención de osteoporosis conteniendo un modulador PPAR-?.
37.- Un agente para el tratamiento o prevención de osteoporosis senil, osteoporosis post-menopáusica u osteoporosis por desuso conteniendo un modulador PPAR-?.
38.- Un agente para reducir el nivel de azúcar en la sangre que contiene un modulador PPAR-?.
39.- Un agente para el tratamiento o prevención de diabetes mellitus conteniendo un modulador PPAR-?.
40.- Un agente para el tratamiento o prevención de diabetes mellitus de tipo I, diabetes mellitus de tipo II, trastorno de metabolismo de glucosa, neuropatía diabética o complicaciones diabéticas, que contiene un modulador PPAR-?.
41.- Un agente para el tratamiento prevención de fractura, osteogénesis imperfecta, raquitis, artrosis senil, obesidad, emaciación, arteriosclerosis, trastorno de metabolismo de lípidos, pancreatitis, enfermedades autoinmunes, hipemricemia, leucemia, trastornos funcionales en receptores relacionados con retinoides, disfunción del hígado, anemia, cánceres, inflamación, enfermedad de Basedow, enfermedades del corazón, enfermedad de Alzheimer, trastornos del comer, hipertensión o enfermedades renales, que contiene un modulador PPAR-?.
42.- Un agente de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34 a 41, caracterizado además porque el modulador PPAR-? es un antagonista parcial de PPAR-?.
43.- Un agente para el tratamiento o prevención de osteoporosis que contiene un modulador PPAR-?. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se proporcionan moduladores de PPAR-? que se pueden utilizar aparentemente en remedios para osteoporosis involufiva, los cuales inhiben la diferenciación acelerada de adlpocitos y promueven la formación de diferenciación de osteoblastos a partir de células del tallo, o remedios para diabetes, los cuales están libres de formación excesiva de adipocitos, falla funcional del hígado, lesión vascular, falla cardiaca, etc.; los compuestos están representados por la fórmula general (I) o sales farmacológicamente aceptables de los mismos; en donde A representa fenilo, etc.; B representa arilo, etc.; X representa oxígeno; y n es 0 o 1 J PA/a/ 2002 \ loM f 7B P02 1456F F?URA 1 M? J?P TR--I-X PCIGNAL EC50 IC50 8NCIEtl-RACION FICSJRA 2 FIC-URA 3
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Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7041691B1 (en) 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
JP4083422B2 (ja) * 2000-12-22 2008-04-30 石原産業株式会社 アニリン誘導体またはその塩ならびにそれらを含有するサイトカイン産生抑制剤
WO2002051397A1 (fr) * 2000-12-22 2002-07-04 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Derives d'aniline ou sels de ceux-ci, ainsi qu'inhibiteurs de production de cytokine contenant ces derives
RU2004105035A (ru) * 2001-07-20 2005-06-27 Ой Ювантиа Фарма Лтд (Fi) Соединения, полезные для лечения или профилактики заболевания, опосредованного альфа-2b-адреноцептором
AU2002322585A1 (en) * 2001-07-20 2003-03-03 Adipogenix, Inc. Fat accumulation-modulating compounds
WO2003013516A1 (en) * 2001-08-10 2003-02-20 Adipogenix, Inc. Fat accumulation-modulating compounds
WO2003033494A1 (fr) * 2001-10-17 2003-04-24 Sankyo Company, Limited Derive de benzimidazole
WO2003035602A1 (fr) * 2001-10-25 2003-05-01 Sankyo Company, Limited Modulateurs lipidiques
JP4361800B2 (ja) 2001-12-21 2009-11-11 サイトキネティックス， インコーポレイテッド 心不全を処置するための組成物および方法
EP1388341A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
AU2003257300B2 (en) * 2002-08-07 2010-01-21 Neuraxon Inc. Amino benzothiazole compounds with NOS inhibitory activity
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
JP2005104951A (ja) * 2003-01-17 2005-04-21 Kirin Brewery Co Ltd 血圧降下用組成物および血管柔軟性改善用組成物並びにこれらの機能が付与された食品
KR101154163B1 (ko) * 2003-01-27 2012-06-14 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 티아졸 유도체 및 ｖａｐ-1 저해제로서의 용도
US7173030B2 (en) 2003-05-21 2007-02-06 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
AU2004240885A1 (en) * 2003-05-21 2004-12-02 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type I
RU2344132C2 (ru) * 2003-06-20 2009-01-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг 2-аминобензотиазолы в качестве обратных агонистов рецепторов cb1
PL1651232T3 (pl) * 2003-07-23 2011-05-31 Synta Pharmaceuticals Corp Związki do zastosowań związanych z zapaleniami i odpornością
FR2858321B1 (fr) * 2003-07-28 2006-01-20 Servier Lab Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
NZ545547A (en) * 2003-08-29 2009-07-31 Mitsui Chemicals Inc Insecticide for agricultural or horticultural use and method of use thereof
PT1535612E (pt) * 2003-11-28 2006-12-29 Merck Sante Sas Tratamento da hiperuricemia
WO2005058887A1 (en) * 2003-12-08 2005-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel thiazole derivates
EP1698611A4 (en) * 2003-12-26 2007-10-31 Daiichi Seiyaku Co PROCESS FOR PRODUCING A PHENYLACETIC ACID DERIVATIVE
BR122015027139B1 (pt) * 2004-01-28 2016-05-10 Mitsui Chemicals Inc compostos derivados de amida, inseticida compreendendo os mesmos e método de uso dos mesmos como inseticida
EP1733722A4 (en) * 2004-03-10 2010-07-14 Res Found Itsuu Lab MEMORY FIXING ACCELERATOR
ATE442849T1 (de) * 2004-03-18 2009-10-15 R Tech Ueno Ltd Wässrige zusammensetzung mit einem thiazol- derivat
UA90864C2 (en) * 2004-09-09 2010-06-10 Ромарк Лебораториз, Л.К. Halogenated benzamide derivatives
TW200626138A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
JP5094398B2 (ja) 2004-09-20 2012-12-12 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環式誘導体およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼのメディエータとしてのそれらの使用
MX2007003318A (es) 2004-09-20 2007-05-18 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
WO2006034441A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
CA2580857A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
WO2006034341A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
WO2006034440A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
GB0421908D0 (en) * 2004-10-01 2004-11-03 Angeletti P Ist Richerche Bio New uses
JP2008019169A (ja) * 2004-10-25 2008-01-31 Osaka Univ 新規ｐｐａｒ調節剤およびそのスクリーニング方法
JP4221383B2 (ja) * 2005-02-10 2009-02-12 独立行政法人科学技術振興機構 神経因性疼痛治療剤
US7767682B2 (en) 2005-03-03 2010-08-03 Glaxosmithkline Llc Medicaments
AU2006223000B2 (en) * 2005-03-14 2011-06-30 Center For Molecular Medicine And Immunology Methods of treating cancer using PPAR-gamma antagonists
AU2006343359A1 (en) 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
WO2006137376A1 (ja) 2005-06-21 2006-12-28 Mitsui Chemicals, Inc. アミド誘導体ならびに該化合物を含有する殺虫剤
AU2006299087A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Sanofi-Aventis Cyclic N-[1 ,3,4]-thiadiazol-2-yl-benzene sulfonamides, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
CN101282969A (zh) 2005-10-06 2008-10-08 塞诺菲-安万特股份有限公司 双环芳基-磺酸[1,3,4]-噻二唑-2-基-酰胺、它们的制备方法以及它们作为药物的用途
JP2009510147A (ja) * 2005-10-06 2009-03-12 サノフィ−アベンティス Ｎ−［１，３，４］−チアジアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド類、それらの製造方法及び医薬品としてのそれらの使用
EP1960359A1 (en) * 2005-12-09 2008-08-27 Solvay Pharmaceuticals GmbH Novel n-sulfamoyl-piperidineamides for the prophylaxis or treatment of obesity and related conditions
CN101096363B (zh) * 2006-06-27 2011-05-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2,4,5-三取代噻唑类化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途
EP2054056A4 (en) * 2006-08-16 2010-08-25 J David Gladstone Inst A Testa SMALL MOLECULAR INHIBITORS OF KYNURENINE-3-MONOOXYGENASE
EP2054397B1 (en) 2006-08-16 2015-10-07 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established under The Will of J. David Gladstone Small molecule inhibitors of kynurenine-3-monooxygenase
US20110039893A1 (en) * 2006-10-11 2011-02-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Gsk-3beta inhibitor
WO2008154601A1 (en) * 2007-06-12 2008-12-18 Genelabs Technologies, Inc. Anti-viral inhibitors and methods of use
CA2737028C (en) * 2008-09-23 2017-06-27 Wista Laboratories Ltd. Ligands for aggregated tau molecules
DE102008049675A1 (de) 2008-09-30 2010-04-01 Markus Dr. Heinrich Verfahren zur Herstellung von 3-Aminobiphenylen
GB0907601D0 (en) * 2009-05-01 2009-06-10 Equateq Ltd Novel methods
TW201103904A (en) * 2009-06-11 2011-02-01 Hoffmann La Roche Janus kinase inhibitor compounds and methods
US20130158035A1 (en) * 2010-08-24 2013-06-20 Brigham Young University Antimetastatic compounds
JP5930205B2 (ja) * 2010-08-26 2016-06-08 国立大学法人京都大学 多能性幹細胞の心筋分化促進剤
US9499790B2 (en) 2010-08-26 2016-11-22 Kyoto University Method for promoting differentiation of pluripotent stem cells into cardiac muscle cells
WO2012121168A1 (ja) * 2011-03-04 2012-09-13 国立大学法人京都大学 キナーゼ阻害剤
WO2013111875A1 (ja) 2012-01-27 2013-08-01 国立大学法人京都大学 多能性幹細胞の心筋分化誘導法
EP2966166B1 (en) 2013-03-08 2019-04-03 Kyoto University Promoter of differentiation of pluripotent stem cell into myocardium, which comprises egf receptor inhibitor
US10233426B2 (en) 2014-05-30 2019-03-19 Kyoto University Method for inducing cardiac differentiation of pluripotent stem cell with low-molecular compounds
EA201791982A1 (ru) 2015-03-09 2020-02-17 Интекрин Терапьютикс, Инк. Способы лечения неалкогольной жировой болезни печени и/или липодистрофии
WO2016148114A1 (ja) * 2015-03-13 2016-09-22 国立大学法人北海道大学 酸化ストレス誘導神経細胞死抑制化合物
KR101815193B1 (ko) * 2015-12-29 2018-01-30 (주)스파크바이오파마 PPARγ 인산화 저해제 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2018035449A1 (en) * 2016-08-18 2018-02-22 Intekrin Therapeutics, Inc. Pparϒ agonist for treatment of bone disorders
EP3606527A1 (en) 2017-04-03 2020-02-12 Coherus Biosciences, Inc. Ppar-gamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
EP3498694A1 (en) * 2017-12-12 2019-06-19 Medibiofarma, S.L. New benzamide derivatives as ppar-gamma modulators
CN109730999B (zh) * 2018-12-28 2021-12-24 中山大学 噻唑苯甲酰胺衍生在制备抗骨质疏松、抗骨关节炎药物中的应用
CN110156729B (zh) * 2019-05-14 2022-12-06 浙江大学 一种苯基哌嗪类ube2f小分子抑制剂及其合成方法
WO2021066608A1 (ko) * 2019-10-02 2021-04-08 주식회사 클로소사이언스 항노화 유전자 klotho의 발현을 유도하는 화합물 및 이의 용도
CN112812077B (zh) * 2019-11-18 2023-08-22 中国科学院上海药物研究所 苯甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
CN113831301B (zh) * 2020-06-08 2023-06-06 沈阳药科大学 苯并噻唑类衍生物及其用途
JP2024512813A (ja) * 2021-04-01 2024-03-19 クロトー サイエンシーズ 抗老化遺伝子ｋｌｏｔｈｏの発現を誘導する化合物を含む慢性腎疾患の予防または治療用組成物
WO2022217276A1 (en) * 2021-04-09 2022-10-13 Nimbus Clio, Inc. Cbl-b modulators and uses thereof
CN115232030A (zh) * 2021-04-23 2022-10-25 中国医学科学院药物研究所 芳基脲类化合物及其制法和药物用途
WO2023172846A1 (en) * 2022-03-08 2023-09-14 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof
WO2023172845A1 (en) * 2022-03-08 2023-09-14 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof
CN115093389A (zh) * 2022-05-31 2022-09-23 广州医科大学 6-酰胺色满-3-甲酰胺衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2754209A (en) * 1952-06-10 1956-07-10 Azoplate Corp Light-sensitive para quinone diazides for making printing plates
DE1642224B2 (de) * 1967-04-28 1976-04-29 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verwendung von substituierten benzoesaeureaniliden zur bekaempfung von pilzen aus der klasse der basidiomyceten
US5449691A (en) * 1991-12-31 1995-09-12 Sterling Winthrop Inc. 3,4-disubstituted anilines-immunomodulating agents
US5516774A (en) * 1993-07-29 1996-05-14 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US7115728B1 (en) * 1995-01-30 2006-10-03 Ligand Pharmaceutical Incorporated Human peroxisome proliferator activated receptor γ
US6068976A (en) * 1995-03-20 2000-05-30 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ob gene and screening methods therefor
US5939442A (en) * 1995-06-07 1999-08-17 The Salk Institute For Biological Studies Modulations of peroxisome proliferator activated receptor-γ, and methods for the use thereof
WO1997010813A1 (en) * 1995-09-18 1997-03-27 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Ppar gamma antagonists for treating obesity
EP0930882A2 (en) * 1996-08-02 1999-07-28 Institut Pasteur De Lille Prevention or treatment of type 2 diabetes or cardiovascular disease with ppar modulators
EP1015008B1 (en) * 1997-02-07 2015-08-05 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
EP1053227B1 (en) * 1998-01-29 2008-11-05 Amgen Inc. Ppar-gamma modulators
ATE212552T1 (de) * 1998-04-17 2002-02-15 Tufts College Map kinase-inhibitoren zur behandlung von durch tnf-alpha induzierte lipolyse- verursachte krankheiten
WO2000000194A1 (en) * 1998-06-27 2000-01-06 Photogenesis, Inc. Ophthalmic uses of ppargamma agonists and ppargamma antagonists
GB9824614D0 (en) * 1998-11-11 1999-01-06 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP2002539185A (ja) * 1999-03-16 2002-11-19 グラクソ グループ リミテッド 核内受容体アリール化化合物

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