JP5930205B2 - 多能性幹細胞の心筋分化促進剤 - Google Patents
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Description
式(I):
R1−R5は、各々独立して、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルコキシ基;非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルキル基;基−NR12R13(R12及びR13は、各々独立して、水素原子、酸素原子、非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜5の直鎖または分岐アルキル基である)である、ここでR1−R5のうち隣接する2つが一緒になって−O−CH2−O−または−O−(CH2)2−O−を形成していてもよい、
R6−R9は、各々独立して、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルコキシ基;基−C(O)Aで置換された炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルコキシ基(Aは、非置換又は炭素数1〜5の直鎖または分岐アルキル基で置換された飽和または不飽和5または6員環であり、該環は窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から独立に選択される1または2個の原子を含んでいてもよい);非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルキル基;基−NR12R13(R12及びR13は、各々独立して、水素原子、酸素原子、非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜5の直鎖または分岐アルキル基である)である、ここでR6−R9のうち隣接する2つが一緒になって−O−CH2−O−または−O−(CH2)2−O−を形成していてもよい、
R10−R11は、各々独立して、水素原子;炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルキル基である、
Xは、−CR14(R14は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルコキシ基、非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルキル基である);酸素原子;硫黄原子;セレン原子;基−NR15(R15は、水素原子、炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルキル基、炭素数1〜5の直鎖又は分岐アシル基である)である、および
nは、0から6の整数である]
の化合物またはその塩を含む、多能性幹細胞の心筋分化促進剤を提供する。
式(I):
R1、R4及びR5は、各々独立して、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルコキシ基;非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルキル基;基−NR12R13(R12及びR13は、各々独立して、水素原子、酸素原子、非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルキル基である)である、
R2及びR3は、炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルコキシ基である、又はR2及びR3は、一緒になって−O−CH2−O−または−O−(CH2)2−O−を形成している、
R6−R9は、各々独立して、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルコキシ基;基−C(O)Aで置換された炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルコキシ基(Aは、非置換又は炭素数1〜5の直鎖または分岐アルキル基で置換された飽和または不飽和5または6員環であり、該環は窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から独立に選択される1または2個の原子を含んでいてもよい);非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルキル基;基−NR12R13(R12及びR13は、各々独立して、水素原子、酸素原子、非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルキル基である)である、ここでR6−R9のうち隣接する2つが一緒になって−O−CH2−O−又は−O−(CH2)2−O−を形成していてもよい、
R10−R11は、各々独立して、水素原子;炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルキル基である、
Xは、酸素原子;硫黄原子;基−NR15(R15は、水素原子、炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルキル基、炭素数1〜5の直鎖又は分岐アシル基である)である、および
nは、0から6の整数である、但し、nが1又は2のとき、R7はCl及びメトキシ基ではなく、R2はメトキシ基ではない]
を有する化合物またはその塩を提供する。
式(I):
R1−R5は、各々独立して、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルコキシ基;非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルキル基;又は基−NR12R13(R12及びR13は、各々独立して、水素原子、酸素原子、又は非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜5の直鎖または分岐アルキル基である)である、ここでR1−R5のうち隣接する2つが一緒になって−O−CH2−O−または−O−(CH2)2−O−を形成していてもよい、
R6−R9は、各々独立して、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルコキシ基;基−C(O)Aで置換された炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルコキシ基(Aは、非置換又は炭素数1〜5の直鎖または分岐アルキル基で置換された飽和または不飽和5または6員環であり、該環は窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から独立に選択される1または2個の原子を含んでいてもよい);非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルキル基;又は基−NR12R13(R12及びR13は、各々独立して、水素原子、酸素原子、又は非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜5の直鎖または分岐アルキル基である)である、ここでR6−R9のうち隣接する2つが一緒になって−O−CH2−O−または−O−(CH2)2−O−を形成していてもよい、
R10−R11は、各々独立して、水素原子;又は炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルキル基である、
Xは、−CR14(R14は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルコキシ基、非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルキル基である);酸素原子;硫黄原子;セレン原子;又は基−NR15(R15は、水素原子、炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルキル基、又は炭素数1〜5の直鎖又は分岐アシル基である)である、および
nは、0から6の整数である]。
の化合物またはその塩を含む、多能性幹細胞の心筋分化促進剤を提供する。
KY01041
式(I):
R1、R4及びR5は、各々独立して、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルコキシ基;非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルキル基;又は基−NR12R13(R12及びR13は、各々独立して、水素原子、酸素原子、又は非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルキル基である)である、
R2及びR3は、炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルコキシ基である、又はR2及びR3は、一緒になって−O−CH2−O−または−O−(CH2)2−O−を形成している、
R6−R9は、各々独立して、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルコキシ基;基−C(O)Aで置換された炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルコキシ基(Aは、非置換又は炭素数1〜5の直鎖または分岐アルキル基で置換された飽和または不飽和5または6員環であり、該環は窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から独立に選択される1または2個の原子を含んでいてもよい);非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルキル基;又は基−NR12R13(R12及びR13は、各々独立して、水素原子、酸素原子、又は非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルキル基である)である、ここでR6−R9のうち隣接する2つが一緒になって−O−CH2−O−又は−O−(CH2)2−O−を形成していてもよい、
R10−R11は、各々独立して、水素原子;炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルキル基である、
Xは、酸素原子;硫黄原子;又は基−NR15(R15は、水素原子、炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルキル基、又は炭素数1〜5の直鎖又は分岐アシル基である)である、および
nは、0から6の整数である、但し、nが1又は2のとき、R7はCl及びメトキシ基ではなく、R2はメトキシ基ではない]
を有する化合物またはその塩を提供する。
KY02114
図1に示すように、サルES細胞の心筋分化を促進する物質の探索スクリーニングを実施した。サルES細胞株(カニクイザルCMK6.4株)に、心筋分化マーカーであるα−MHC遺伝子のプロモーターの制御下で緑色蛍光タンパク質(GFP)を発現するベクターを導入し、96ウェルプレート(Greiner/655090:96穴FIAブラックプレート)上に5.0×103細胞/ウェルにて播種し、IMDM培地を基本とした心筋分化培地(IMDM培地(Sigma l3390)200ml、ウシ胎児血清(GIBCO 10099-141)50ml、MEM non-essential amino acid solution (Sigma M7145)2.5ml、ペニシリン−ストレプトマイシン(GIBCO 15140)2.5ml、200mM L−グルタミン 2.5ml、2−メルカプトエタノール(Sigma M7522) 2μl、5N NaOH 255μlを混合したもの)で14日間培養した。培養後6〜14日に、9600種類のライブラリー化合物を、1ウェルあたり1化合物(約1〜5μM)投与した。培養後14日に、HCS(high contents screening)システム(モレキュラーデバイス/MetaMorph イメージングシステム)を用いてGFP発現量を測定した。その結果、低分子化合物N11474を投与したウェルのGFP発現量が高い値を示し、N11474が心筋分化促進効果を有することが明らかとなった(図2)。
心筋分化促進効果を有することが示されたN11474の類縁体KY02111およびその周辺化合物を合成し、これらの心筋分化促進効果を検討した。サルES細胞を6ウェルプレート(旭硝子/ 5816-006 :Ezview カルチャープレート)に4.0×105細胞/ウェルにて播種し、培養4〜10日目に最終濃度が10μMとなるように各化合物を投与し、培養14日目にGFP発現を観察した。その結果、化合物の分子構造に対応して、GFP発現量の顕著な増加が見られた(図3)。また、心筋分化促進効果は、ジメトキシフェニル基に結合する炭素鎖の長さと相関することが示唆された(図3)。
心筋分化促進因子として報告されているサイトカイン(bFGF、BMP4、VEGF、DKK1、アクチビンA)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、および本発明者らが心筋分化促進効果を有することを見出したニトロビンと、本発明の化合物の心筋分化促進効果をGFP発現量の増加で比較した。上記(2)と同様にして、6ウェルプレートにサルES細胞を播種し、培養4〜10日目に、N11474、KY02111、KY01042(最終濃度各10μM)、G−CSF(最終濃度5ng/ml)、培養8〜14日目にニトロビン(最終濃度5μM)を、培養1〜14日目にサイトカイン(bFGF、BMP4、VEGF、DKK1、アクチビンA)(最終濃度各5ng/ml、10ng/ml、10ng/ml、150ng/ml、3ng/ml)を投与し、培養14日目にGFP発現を観察した。その結果、N11474、KY02111、およびKY01042は、サイトカイン(約300%)やG−CSF(約250%)、ニトロビン(約400%)よりもはるかに高いGFP発現量の増加(N11474=1000%、KY02111=7400%、KY01042=7000%)を示した(図4)。
ニトロビンとN11474について、心筋分化促進効果における相乗効果を調べた。N11474(10μM)を培養4〜10日目に、ニトロビン(3μM)を培養8〜14日目に投与し、培養14日目にGFP発現を観察した。その結果、GFP発現量の増加は、ニトロビンまたはN11474の単独投与の場合約3〜4倍であったのに対して、ニトロビンとN11474を併用することで約9倍となった(図5−1、左グラフ)。また、GFPコロニー数の割合は、ニトロビンまたはN11474の単独投与の場合約3〜4割の増加であったのに対して、ニトロビンとN11474の併用により約8割の増加となった(図5−1、右グラフ)。
N11474およびKY02111について、各種ES/iPS細胞での心筋分化促進効果を、GFP発現量と拍動コロニー数を指標に確認した。ヒトES細胞株(Kh−1株)(Suemori, H., et al., Efficient establishment of human embryonic stem cell lines and long-term maintenance with stable karyotype by enzymatic bulk passage. Biochem Biophys Res Commun. 345(3), 926-32 (2006))(引用により本明細書に含まれる)を6ウェルプレート(旭硝子/ 5816−006 :Ezview カルチャープレート)に1.2×106細胞/ウェルにて播種し、BMP4(10ng/ml)を培養後0〜4日目まで投与し、N11474(10μM)またはKY02111(5μM)を培養後4〜14日目まで投与し、22日間培養した。ヒトiPS細胞株(253G1、IMR90−1、IMR90−4、RCHIPC0003)(Takahashi, K., et al., Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors. Cell. 131(5), 861-72 (2007); Yu, J., et al., Induced pluripotent stem cell lines derived from human somatic cells. Science. 318(5858), 1917-20 (2007).)(これら文献は引用により本明細書に含まれる)については、ヒトES細胞と同じ方法で心筋分化培養を行った。マウスES細胞(R1)からの心筋分化方法は、文献( Transient inhibition of BMP signaling by Noggin induces cardiomyocyte differentiation of mouse embryonic stem cells.Yuasa S, Itabashi Y, Koshimizu U, Tanaka T, Sugimura K, Kinoshita M, Hattori F, Fukami S, Shimazaki T, Ogawa S, Okano H, Fukuda K.Nat Biotechnol. 2005 May;23(5):607-11. Epub 2005 May 1. Erratum in: Nat Biotechnol. 2005 Jul;23(7):897. )(引用により本明細書に含まれる)に従って行った。心筋分化培養後6〜9日目までの3日間、KY02111(5μM)を投与し、9日目に拍動心筋コロニーを解析した。サルES細胞(CMK6.4)については、上記(2)と同様にして心筋分化培養を行った。
上記(2)と同様にして、さらに幾つかの周辺化合物が心筋分化促進効果を有することを見出した(図7)。
本発明の化合物の作用機序を調べるため、ヒトiPS細胞を上記(1)記載の心筋分化培地へ播種し、培養3日目にDMSOまたはKY02111(10μM)を添加し、添加後12時間および24時間の遺伝子発現をDNAアレイにより調べた。その結果、以下の遺伝子の発現がKY02111の添加により低下することがわかった:(12時間後最も発現が低下した遺伝子から順に)HOXA1、MSGN1、NKD1、T、TNFRSF11B、DKK1、DKK4、CDX2、MSX1、NODAL、FGF4、PAPPA、PRRX1、LRAT、CYP1B1、SLC34A2、AXIN2、LGL1、SP5、MIXL1、APCDD1、DSEL。TCF/LEF転写因子認識配列を用いたプロモーター解析を行ったところ、これら遺伝子にはWntシグナル経路の下流で機能する遺伝子が多く含まれていることがわかった。これら遺伝子の一部(MSGN1、HOXA1、T、Dkk1、FGF4)について、定量的PCR(qPCR)により発現を確認したところ、いずれの遺伝子についてもDNAアレイと同様の結果が得られた(図8)。
上記(2)と同様にして、KY02111およびN11474と、既知のWntシグナル阻害剤(IWP2、XAV939、IWR1)および心筋分化促進効果が知られるタンパク質(G−CSF、IGFBP4、Dkk1、サイトカイン(bFGF、BMP4、VEGF、DKK1、アクチビンAの組み合わせ))との心筋分化促進効果を比較した。6ウェルプレートにサルES細胞を播種し、培養4〜10日目に、KY02111、N11474(最終濃度各10μM)、IWP2(最終濃度10μM)、XAV939(最終濃度10μM)、IWR1(最終濃度10μM)、G−CSF(最終濃度5ng/ml)、IGFBP4(最終濃度1μg/ml)、Dkk1(最終濃度150ng/ml)、培養1〜14日目にサイトカイン(bFGF、BMP4、VEGF、DKK1、アクチビンAの組み合わせ)(最終濃度各5ng/ml、10ng/ml、10ng/ml、150ng/ml、3ng/ml)を投与し、培養14日目にGFP発現を観察した。その結果、既知のWntシグナル阻害剤も心筋分化促進効果を示したが、KY02111の心筋分化効果が最も強かった(図10)。
KY02111、XAV939、およびIWP2の心筋分化促進効果に対するWntシグナル活性化剤であるBIOの効果を検討した。上記(8)と同様にして、サルES細胞に、培養4〜10日目にKY02111、XAV939、またはIWP2とともにBIO(最終濃度5μM)を投与し、培養14日目にGFP発現を観察した。その結果、BIOはXAV939およびIWP2の心筋分化効果を抑制したが、KY02111の効果は抑制しなかった(図11)。同様の結果が、上記(5)記載のようにヒトiPS細胞(IMR90−1)を用いて拍動コロニー数を調べた場合にも得られた(図11)。これらの結果は、KY02111の心筋分化効果の作用機序が既知のWntシグナル阻害剤とは異なることを示唆する。
心筋分化促進における、KY02111と既知のWntシグナル阻害剤であるXAV939またはIWP2との相乗効果について検討した。上記(8)と同様にして、サルES細胞に培養4〜10日目にKY02111、XAV939、およびIWP2を投与し、培養14日目にGFP発現を観察した。その結果、KY02111とXAV939とに相乗効果が観察された(図12)。また、上記(8)記載のようにヒトiPS細胞(IMR90−1)を用いて拍動コロニー数を調べたところ、KY02111とXAV939、KY02111とIWP2との間に相乗効果が観察された(図12−2)。以上の結果は、KY02111の作用機序が既知のWntシグナル阻害剤とは異なることを支持し、両者を併用するとさらに強い心筋分化促進効果が得られることを示す。
上記(2)と同様にして、さらに幾つかの心筋分化促進効果を有する化合物を見出した(図13)。
KY01041
3,4−ジメトキシベンゾイルイルクロリド(100mg,0.55mmol)とトリエチルアミン(83,0μl.6mmol)を塩化メチレン(500μl)に溶かし、2−アミノ−6−クロロベンゾチアゾール(105mg,0.57mmol)を加え一時間、室温にて撹拌した。反応終了後、塩化メチレンに希釈し、飽和食塩水にて洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後に溶媒を留去した。残渣にエタノールを加え、70度に加熱し、溶解させた後に室温に戻すことで再結晶を行い、2−(3,4−ジメトキシベンズアミド)−6−クロロベンゾチアゾールを130mg、収率68%で得た。
1H NMR (CDCl3): δ10.15(s, 1H), 7.83 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.63-7.45 (m, 3H), 7.36 (dd, J= 1.8, 8.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (s, 3H)
MS(ESI) Found: 349 [M+H]+
3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロパノイルクロリド(100mg,0.42mmol)と2−アミノ−6−クロロベンゾチアゾール(78mg,0.42mmol)を基質に用いて上記と同様に反応を行い、2−(3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロパンアミド)−6−クロロベンゾチアゾールを113mg、収率72%で得た。
1H NMR (CDCl3): δ9.41(s, 1H), 7.79 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 2.6, 11.4 Hz, 1H), 6.80-6.67 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.03 (t, J= 9.9 Hz, 2H), 2.77 (t, J= 9.9 Hz, 2H)
MS(ESI) Found: 399 [M+H]+
4−(3,4−ジメトキシフェニル)ブタノイルクロリド(100mg,0.41mmol)と2−アミノ−6−クロロベンゾチアゾール(76mg,0.41mmol)を基質に用いて上記と同様に反応を行い、2−(4−(3,4−ジメトキシフェニル)ブタンアミド)−6−クロロベンゾチアゾールを121mg、収率75%で得た。
1H NMR (CDCl3): δ9.15(s, 1H), 7.79 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 2.6, 11.4 Hz, 1H), 6.80-6.68 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.67 (t, J= 9.9 Hz, 2H), 2.48 (t, J= 9.9 Hz, 2H), 2.09 (m, 2H)
MS(ESI) Found: 413 [M+H]+
5−(3,4−ジメトキシフェニル)ペンタノイルクロリド(30mg,0.13mmol)と2−アミノ−6−クロロベンゾチアゾール(23mg,0.13mmol)を基質に用いて上記と同様に反応を行い、2−(5−(3,4−ジメトキシフェニル)ペンタンアミド)−6−クロロベンゾチアゾールを39mg、収率75%で得た。
1H NMR (CDCl3): δ8.91 (s, 1H), 7.79 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 2.3, 8.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 7.8 Hz, 1H) 6.70 (s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.62 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.52 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.72 (m, 2H)
MS(ESI) Found: 405 [M+H]+
3,4−ジメトキシベンゾイルイルクロリド(100mg,0.5mmol)と2−アミノ−6−ニトロベンゾチアゾール(105mg,0.57mmol)を基質に用いて上記と同様に反応を行い、2−(3,4−ジメトキシベンズアミド)−6−ニトロベンゾチアゾールを100mg、収率56%で得た。
1H NMR (CDCl3): δ10.15(s, 1H), 8.80 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.31 (dd, J= 2.3, 9.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.63-7.47 (m, 2H), 6.95 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.97 (s, 3H)
MS(ESI) Found: 360 [M+H]+
2−(3,4−ジメトキシフェニル)アセチルクロリド(100mg,0.51mmol)と2−アミノ−6−クロロベンゾチアゾール(94mg,0.51mmol)を基質に用いて上記と同様に反応を行い、2−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)アセトアミド)−6−クロロベンゾチアゾールを153mg、収率83%で得た。
1H NMR (CDCl3): δ8.91(s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.31 (dd, J= 12.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 7.00-6.70 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 2H)
MS(ESI) Found: 396 [M+H]+
3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロパノイルクロリド(100mg,0.5mmol)と2−アミノ−6−ニトロベンゾチアゾール(105mg,0.57mmol)を基質に用いて上記と同様に反応を行い、2−(3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロパンアミド)−6−ニトロベンゾチアゾールを138mg、収率71%で得た。
1H NMR (CDCl3): δ9.29(s, 1H), 8.75 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.31 (dd, J= 2.3, 9.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.06 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J= 7.3 Hz, 2H)
MS(ESI) Found: 388 [M+H]+
4−(3,4−ジメトキシフェニル)ブタノイルクロリド(55mg,0.25mmol)と2−アミノ−6−ニトロベンゾチアゾール(50mg,0.25mmol)を基質に用いて上記と同様に反応を行い、2−(4−(3,4−ジメトキシフェニル)ブタンアミド)−6−ニトロベンゾチアゾールを65mg、収率66%で得た。
1H NMR (CDCl3): δ8.75 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.29 (dd, J= 2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.66 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.66 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.54 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.11 (m, 2H)
MS(ESI) Found: 402 [M+H]+
5−(3,4−ジメトキシフェニル)ペンタノイルクロリド(30mg,0.13mmol)と2−アミノ−6−ニトロベンゾチアゾール(25mg,0.13mmol)を基質に用いて上記と同様に反応を行い、2−(5−(3,4−ジメトキシフェニル)ペンタンアミド)−6−ニトロベンゾチアゾールを38mg、収率70%で得た。
1H NMR (CDCl3): δ8.94 (s, 1H), 8.75 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.32 (dd, J= 2.3, 9.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 7.8 Hz, 1H) 6.71 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.63 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.56 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.73 (m, 2H)
MS(ESI) Found: 416 [M+H]+
2−(3,4−ジメトキシフェニル)アセチルクロリド(100mg,0.51mmol)と2−アミノ−6−フルオロベンゾチアゾール(86mg,0.51mmol)を基質に用いて上記と同様に反応を行い、2−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)アセトアミド)−6−フルオロベンゾチアゾールを157mg、収率89%で得た。
1H NMR (CDCl3): δ9.14(s, 1H), 7.64 (dd, J= 6.2, 12.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 3.6, 11.0 Hz, 1H), 7.14 (ddt, J= 3.7, 12.1 Hz, 1H), 6.90-6.78 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 2H)
MS(ESI) Found: 369 [M+H]+
2−アミノ−6−ブロモベンゾチアゾール(500mg,2.18mmol)、3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロピオン酸(505mg,2.40mmol)、O−(6−クロロベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(1.09g,2.63mmol)、およびN,N’−ジイソプロピルエチルアミン(419μl,2.41mmol)のN,N’−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液を室温にて終夜攪拌した。反応終了後、反応溶液を酢酸エチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去した。残渣にエタノールを加えて還流し、再結晶を行い、2−(3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロパンアミド)−6−ブロモベンゾチアゾールを320mg、収率35%で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ12.45 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 6.87-6.83 (m, 2H), 6.77-6.73 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.88 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.0 Hz, 2H)
2−アミノ−6−クロロベンゾチアゾール(55mg,0.298mmol)および3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロピオン酸(80mg,0.357mmol)を基質に用いてSO087と同様に反応を行い,N−(6−クロロベンゾチアゾール−2−イル)−3−(4−エトキシ−3−メトキシフェニル)プロパンアミドを40mg、収率34%で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ12.44 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 6.90-6.82 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz), 3.94 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.91-2.85 (m, 2H), 2.82-2.75 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
2−アミノ−6−ヒドロキシベンゾチアゾール(400mg,2.41mmol)のN,N’−ジメチルホルムアミド(7ml)溶液をアルゴン雰囲気下、氷冷攪拌中、水素化ナトリウム(60%)(106mg,2.65mmol)を加えて30分攪拌後、4−ブロモ酪酸エチル(521μl,3.62mmol)を加えて室温にて終夜攪拌した。反応終了後、反応溶液を酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去し、エチル 4−((2−アミノベンゾチアゾール−6−イル)オキシ)ブタノエートを372mg、収率55%で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ12.20 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 6.86-6.83 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 4.03 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.56-3.53 (m, 4H), 3.46-3.42 (m, 4H), 2.87 (t, J = 7.0 Hz), 2H), 2.75 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.51-2.46 (m, 2H), 1.96 (t, J = 7.0 Hz, 2H)
4−((2−(3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロパンアミド)ベンゾチアゾール−6−イル)オキシ)ブタン酸(80mg,0.180mmol)および1−メチルピペラジン(21.8μl,0.198mmol)を基質に用いてSO094と同様に反応を行い、3−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−(6−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソブトキシ)ベンゾチアゾール−2−イル)プロパンアミドを39mg、収率41%で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ12.20 (br s, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.6Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 6.86-6.82 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.45-3.41 (m, 4H), 2.86 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.50-2.45 (m, 2H), 2.29-2.20 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1,94 (t, J = 7.0 Hz, 2H)
Claims (28)
- 式(I):
R 1 、R 4 、R 5 、R 6 、及びR 9 は水素原子である、
R 2 及びR 3 は、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基である、
R 7 は、水素原子;ハロゲン原子;炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルコキシ基;非置換の炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルキル基;又は基−NO 2 である、
R 8 は、水素原子;ハロゲン原子;炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルコキシ基;又は非置換の炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルキル基である、
又は、R 7 およびR 8 は、一緒になって−O−CH 2 −O−または−O−(CH 2 ) 2 −O−を形成している、
R10−R11は、水素原子である、
Xは、硫黄原子である、および
nは、0から6の整数である]
の化合物またはその塩を含む、多能性幹細胞の心筋分化促進剤。 - nが、0から4の整数である、
請求項1の心筋分化促進剤。 - R7が、ハロゲン原子である、請求項1または2の心筋分化促進剤。
- R8が、水素原子である、請求項1〜3のいずれかの心筋分化促進剤。
- nが、0から4の整数である、
R 7 が、ハロゲン原子である、および
R 8 が、水素原子である、
請求項1の心筋分化促進剤。 - R2及びR3が、メトキシ基である、請求項1〜5のいずれかの心筋分化促進剤。
- nが、1から4の整数である、請求項1〜6のいずれかの心筋分化促進剤。
- nが、2または3である、請求項1〜7のいずれかの心筋分化促進剤。
- 式(I):
R1、R4、R5、R6、R8、及びR9 は、各々独立して、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルコキシ基;又は非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルキル基である、
R2及びR3 は、炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルコキシ基である、又はR2及びR3が、一緒になって−O−CH2−O−または−O−(CH2)2−O−を形成している、
R7 は、基−C(O)Aで置換された炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルコキシ基(Aは、非置換又は炭素数1〜5の直鎖または分岐アルキル基で置換された飽和または不飽和5または6員環であり、該環は窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から独立に選択される1または2個の原子を含んでいてもよい)である、および
R 10 −R 11 は、各々独立して、水素原子;又は炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルキル基である、
Xは、酸素原子;硫黄原子;基−NR15(R15は、水素原子、炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルキル基、又は炭素数1〜5の直鎖又は分岐アシル基である)である、および
nは、0から6の整数である]
の化合物またはその塩を含む、多能性幹細胞の心筋分化促進剤。 - R1、R4、R5、R6、R8、及びR9が、水素原子である、
R2及びR3が、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基である、
R10及びR11が、水素原子である、
Xが、硫黄原子である、
Aが、非置換又は炭素数1〜5の直鎖または分岐アルキル基で置換された、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はモルホリニル基である、および
nが、0から4の整数である、
請求項9の心筋分化促進剤。 - 以下から選択される化合物またはその塩を含む、多能性幹細胞の心筋分化促進剤。
SO087
- 多能性幹細胞が哺乳類である、請求項1〜11のいずれかの心筋分化促進剤。
- 多能性幹細胞が霊長類である、請求項12の心筋分化促進剤。
- 別の心筋分化促進因子と併用される、請求項1〜13のいずれかの心筋分化促進剤。
- 別の心筋分化促進因子が、ニトロビン;bFGF、BMP4、VEGF、DKK1、およびアクチビンAの組み合わせ;またはWntシグナル阻害剤である、請求項14の心筋分化促進剤。
- 請求項1〜13のいずれかの心筋分化促進剤を含む、心筋分化促進用キット。
- さらに別の心筋分化促進因子を含む、請求項16のキット。
- 請求項1〜15のいずれかの心筋分化促進剤を含む培地中で多能性幹細胞を培養することを含む、多能性幹細胞を心筋細胞に分化誘導する方法。
- 請求項1〜15のいずれかの心筋分化促進剤を含む培地中で多能性幹細胞を培養することを含む、多能性幹細胞から心筋細胞を製造する方法。
- 式(I):
R 1 、R 4 、R 5 、R 6 、及びR 9 は水素原子である、
R 2 及びR 3 は、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基である、
R 7 は、ハロゲン原子である、
R 8 は、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルコキシ基;又は非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルキル基である、
R10−R11は、水素原子である、
Xは、酸素原子;硫黄原子;基−NR 15 (R 15 は、水素原子、炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルキル基、又は炭素数1〜5の直鎖又は分岐アシル基である)である、
、および
nは、0から6の整数である]
を有する化合物またはその塩、
但し、
(i)R1、R4、R5、R6、R8、R9、R10、およびR11が水素原子であり、R2およびR3がメトキシ基であり、Xが硫黄原子であり、かつnが1のとき、R7は−OCH3、−Cl、または−NO2ではない、
(ii)R1、R4、R5、R6、R8、R9、R10、およびR11が水素原子であり、R2およびR3がメトキシ基であり、Xが硫黄原子であり、かつnが2のとき、R7は−Clではない、および
(iii)R1、R4、R5、R6、R8、R9、R10、およびR11が水素原子であり、R2およびR3がメトキシ基であり、Xが硫黄原子であり、かつnが0のとき、R7は水素原子ではない。 - Xが、硫黄原子である、および
nが、0から4の整数である、
請求項20の化合物またはその塩。 - R8が、水素原子である、請求項20または21の化合物またはその塩。
- R2及びR3が、メトキシ基である、請求項20〜22のいずれかの化合物またはその塩。
- nが、1から4の整数である、請求項20〜23のいずれかの化合物またはその塩。
- nが、2または3である、請求項20〜24のいずれかの化合物またはその塩。
- 式(I):
R1、R4、R5、R6、R8、及びR9 は、各々独立して、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルコキシ基;又は非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルキル基である、
R2及びR3 は、炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルコキシ基である、又はR2及びR3が、一緒になって−O−CH2−O−または−O−(CH2)2−O−を形成している、
R7 は、基−C(O)Aで置換された炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルコキシ基(Aは、非置換又は炭素数1〜5の直鎖または分岐アルキル基で置換された飽和または不飽和5または6員環であり、該環は窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から独立に選択される1または2個の原子を含んでいてもよい)である、および
R 10 −R 11 は、各々独立して、水素原子;又は炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルキル基である、
Xは、酸素原子;硫黄原子;基−NR15(R15は、水素原子、炭素数1〜5の直鎖又は分岐アルキル基、又は炭素数1〜5の直鎖又は分岐アシル基である)である、
nは、0から6の整数である]
を有する化合物またはその塩。 - R1、R4、R5、R6、R8、及びR9が、水素原子である、
R2及びR3が、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基である、
R10及びR11が、水素原子である、
Xが、硫黄原子である、
Aが、非置換又は炭素数1〜5の直鎖または分岐アルキル基で置換された、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はモルホリニル基である、および
nが、0から4の整数である、
請求項26の化合物またはその塩。 - 以下:
SO087
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