PL209822B1 - Pochodna chinoliny lub chinazoliny, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie - Google Patents
Pochodna chinoliny lub chinazoliny, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowanieInfo
- Publication number
- PL209822B1 PL209822B1 PL367105A PL36710502A PL209822B1 PL 209822 B1 PL209822 B1 PL 209822B1 PL 367105 A PL367105 A PL 367105A PL 36710502 A PL36710502 A PL 36710502A PL 209822 B1 PL209822 B1 PL 209822B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- chloroform
- solution
- added
- mixture
- thiazol
- Prior art date
Links
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title claims 2
- 125000003943 azolyl group Chemical group 0.000 title abstract description 3
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 126
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- -1 3-isoxazolyl Chemical group 0.000 claims description 136
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 64
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 16
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 15
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 14
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 10
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 10
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 10
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 10
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- SPMVMDHWKHCIDT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]phenyl]-3-(5-methyl-3-isoxazolyl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC=1C=C(C)ON=1 SPMVMDHWKHCIDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- GNOMMUQGOOPKSZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(1,3-thiazol-2-yl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1=NC=CS1 GNOMMUQGOOPKSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDDTWIVRCCWDFL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-2-fluorophenyl]-3-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1F)=CC=C1NC(=O)NC1=NC(C)=CS1 KDDTWIVRCCWDFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 2
- ZIYRESLEDFVZIW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-2-fluorophenyl]-3-(1,3-thiazol-2-yl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1F)=CC=C1NC(=O)NC1=NC=CS1 ZIYRESLEDFVZIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NXXBCDHYUFWPFQ-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-1,3,4-thiadiazole Chemical compound CC(C)(C)C1=NN=CS1 NXXBCDHYUFWPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 584
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 329
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 227
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 189
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 116
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 77
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 75
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 75
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 74
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 66
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 52
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000011161 development Methods 0.000 description 49
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 40
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 37
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 36
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 36
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 36
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 34
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 27
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 25
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- ZFGMJQSRPRXGMR-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-2-fluoroaniline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC1=CC=C(N)C(F)=C1 ZFGMJQSRPRXGMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- MSAYDMJFSCQXQL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyaniline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC1=CC=C(N)C(Cl)=C1 MSAYDMJFSCQXQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- QXTRPGAMVIONMK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-ethyl-1,3,4-thiadiazole Chemical compound CCC1=NN=C(N)S1 QXTRPGAMVIONMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- XMXLBDNVSIHRRA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5-dimethyl-thiazole Natural products CC=1N=C(N)SC=1C XMXLBDNVSIHRRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JWNJXRODWCORFX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyaniline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC1=CC=C(N)C(Cl)=C1 JWNJXRODWCORFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FECRYRZVCNTJHP-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyaniline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC1=CC=C(N)C=C1Cl FECRYRZVCNTJHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DCFZOECVVBSZLL-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyaniline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC1=CC=C(N)C=C1Cl DCFZOECVVBSZLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FNXYWHTZDAVRTB-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,2-oxazol-5-amine Chemical compound CC=1C=C(N)ON=1 FNXYWHTZDAVRTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XYTUTNQRQLAZLK-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC=1N=C(N)SC=1C XYTUTNQRQLAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZLVVYBNEDMWIRX-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyaniline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC1=CC=C(N)C=C1 ZLVVYBNEDMWIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 7
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 7
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- PCSIZCXZPLZZCD-UHFFFAOYSA-N 2-quinolin-4-yloxyaniline Chemical class NC1=CC=CC=C1OC1=CC=NC2=CC=CC=C12 PCSIZCXZPLZZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LTEUXHSAYOSFGQ-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound NC1=NN=C(C(F)(F)F)S1 LTEUXHSAYOSFGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FKPXGNGUVSHWQQ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazol-3-amine Chemical compound CC1=CC(N)=NO1 FKPXGNGUVSHWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 6
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 6
- ZKPSHRUKJGWIHO-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-2,3-dimethylaniline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC1=CC=C(N)C(C)=C1C ZKPSHRUKJGWIHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SIDZXXQYQLBOHZ-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-3-fluoroaniline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC1=CC=C(N)C=C1F SIDZXXQYQLBOHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OUQMXTJYCAJLGO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CSC(N)=N1 OUQMXTJYCAJLGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HMPUHXCGUHDVBI-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound CC1=NN=C(N)S1 HMPUHXCGUHDVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUABFMPMKJGSBQ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CN=C(N)S1 GUABFMPMKJGSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- VXEQRXJATQUJSN-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyaniline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC1=CC=C(N)C=C1 VXEQRXJATQUJSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000005653 4-chloroquinolines Chemical class 0.000 description 3
- AVLUMBXGKFNNAS-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NN=C1C1CC1 AVLUMBXGKFNNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- ZRTGHKVPFXNDHE-UHFFFAOYSA-N (3-methyl-1,2-thiazol-5-yl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC=1C=C([NH3+])SN=1 ZRTGHKVPFXNDHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-3-amine Chemical compound NC=1C=CON=1 RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical compound NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPPZKNGUAZXHOA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-nitrophenoxy)quinoline Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=NC2=CC=CC=C12 GPPZKNGUAZXHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXVUWRXAXZVIOJ-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-2-methylaniline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC1=CC=C(N)C(C)=C1 BXVUWRXAXZVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOZCXYMRQHMNRC-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-3-methylaniline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC1=CC=C(N)C=C1C UOZCXYMRQHMNRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVRRXASZZAKBMN-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinazoline Chemical class C1=CC=C2C(Cl)=NC=NC2=C1 GVRRXASZZAKBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUWZBHVYLVGOAB-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC(C)(C)C1=CSC(N)=N1 CUWZBHVYLVGOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWQWTDAWUSBMGA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Cl)S1 SWQWTDAWUSBMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWRHSNKTSSIMGE-UHFFFAOYSA-N 5-ethylsulfanyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound CCSC1=NN=C(N)S1 VWRHSNKTSSIMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICXDPEFCLDSXLI-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound CC(C)(C)C1=NN=C(N)S1 ICXDPEFCLDSXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 2
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- NXPMJYADFHFBGL-UHFFFAOYSA-N bromic acid;5-bromo-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound OBr(=O)=O.NC1=NC=C(Br)S1 NXPMJYADFHFBGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- SHQNGLYXRFCPGZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CSC(N)=N1 SHQNGLYXRFCPGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 102000055590 human KDR Human genes 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PKUKCASRNJIQNU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C=1SC(N)=NC=1C PKUKCASRNJIQNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWQPSGHSYQEWDD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-tert-butyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1=NC(C(C)(C)C)=CS1 YWQPSGHSYQEWDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAUIJKJZNRIDFK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-tert-butyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-2-fluorophenyl]urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1F)=CC=C1NC(=O)NC1=NC(C(C)(C)C)=CS1 AAUIJKJZNRIDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMGJOKZKRYKWEJ-UHFFFAOYSA-N 1-(5-acetyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-2-fluorophenyl]urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1F)=CC=C1NC(=O)NC1=NC(C)=C(C(C)=O)S1 HMGJOKZKRYKWEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDSGPBBASGXSTG-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-1,3-thiazol-2-yl)-3-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1=NC=C(Br)S1 HDSGPBBASGXSTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPIJWPOODHNWEE-UHFFFAOYSA-N 1-(5-cyclopropyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-2,5-dimethylphenyl]urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C(=C1)C)=CC(C)=C1NC(=O)NC(S1)=NN=C1C1CC1 DPIJWPOODHNWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIZPTQYNNVLEML-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-2-fluorophenyl]urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1F)=CC=C1NC(=O)NC1=NN=C(C(C)(C)C)S1 JIZPTQYNNVLEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXSMJBZJJJHSAD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(C)=NO1 RXSMJBZJJJHSAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNARESAARYMZOZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(3-methyl-1,2-thiazol-5-yl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(C)=NS1 WNARESAARYMZOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMIHUJKPGXCJJR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1=NC(C)=CS1 IMIHUJKPGXCJJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCPOYTINCWABPJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC=1C=C(C)ON=1 DCPOYTINCWABPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGIQBZXUMHDJQE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1=NC=C(C)S1 HGIQBZXUMHDJQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALNPQJWTTXYVSL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(C)=NO1 ALNPQJWTTXYVSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGBHKOGVQIRXKD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1=NC(C)=CS1 FGBHKOGVQIRXKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWLXTCVMCIMSMK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(5-chloro-1,3-thiazol-2-yl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1=NC=C(Cl)S1 MWLXTCVMCIMSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARAALIJGYDVQRA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-[5-(trifluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1=NN=C(C(F)(F)F)S1 ARAALIJGYDVQRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGSMHMAFBFDVCT-UHFFFAOYSA-N 1-[3-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(1,3-thiazol-2-yl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC(C(=C1)Cl)=CC=C1NC(=O)NC1=NC=CS1 WGSMHMAFBFDVCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVHXNGDEXRIWES-UHFFFAOYSA-N 1-[3-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC(C(=C1)Cl)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(C)=NO1 IVHXNGDEXRIWES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNBYWUNPZVBNIJ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(3-methyl-1,2-thiazol-5-yl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC(C(=C1)Cl)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(C)=NS1 CNBYWUNPZVBNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAGOIJIIVJAOKX-UHFFFAOYSA-N 1-[3-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC(C(=C1)Cl)=CC=C1NC(=O)NC1=NC(C)=CS1 DAGOIJIIVJAOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWVVWQLGUFVMCB-UHFFFAOYSA-N 1-[3-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC(C(=C1)Cl)=CC=C1NC(=O)NC=1C=C(C)ON=1 DWVVWQLGUFVMCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXBRSVLPTTZBON-UHFFFAOYSA-N 1-[3-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC(C(=C1)Cl)=CC=C1NC(=O)NC1=NC=C(C)S1 WXBRSVLPTTZBON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZQWWYKNLMNLRV-UHFFFAOYSA-N 1-[3-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(1h-pyrazol-5-yl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C(=C1)Cl)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=NN1 WZQWWYKNLMNLRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIRIQKADIBPUSY-UHFFFAOYSA-N 1-[3-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C(=C1)Cl)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(C)=NO1 GIRIQKADIBPUSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGIXUHKXTJVKDR-UHFFFAOYSA-N 1-[3-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-[5-(trifluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C(=C1)Cl)=CC=C1NC(=O)NC1=NN=C(C(F)(F)F)S1 HGIXUHKXTJVKDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDLNVHNJEYKEFV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(1,3-thiazol-2-yl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=NC=CS1 IDLNVHNJEYKEFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIDVUYXBZZSSKD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(C)=NO1 YIDVUYXBZZSSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQYZPFIRXXRPSK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(3-methyl-1,2-thiazol-5-yl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(C)=NS1 CQYZPFIRXXRPSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCSZWULGFPRANP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=NC(C)=C(C)S1 BCSZWULGFPRANP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAZPSGJCRQBYPV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=NC(C)=CS1 CAZPSGJCRQBYPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFFQHLJFGSULAP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC=1C=C(C)ON=1 RFFQHLJFGSULAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKBXTGQXCAWPFH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=NC=C(C)S1 BKBXTGQXCAWPFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZHMADYBSIHYFY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-2,3-dimethylphenyl]-3-(5-ethylsulfanyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)urea Chemical compound S1C(SCC)=NN=C1NC(=O)NC(C(=C1C)C)=CC=C1OC1=CC=NC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 BZHMADYBSIHYFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPLQJGBSDRIWKO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-2,3-dimethylphenyl]-3-[5-(trifluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C(=C1C)C)=CC=C1NC(=O)NC1=NN=C(C(F)(F)F)S1 CPLQJGBSDRIWKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDPWCVNWYRBHQR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-2-(trifluoromethyl)phenyl]-3-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)NC1=NC(C)=C(C)S1 KDPWCVNWYRBHQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGHAZJIGKPTPJP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-2-fluorophenyl]-3-(1,3-thiazol-2-yl)urea;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1F)=CC=C1NC(=O)NC1=NC=CS1 DGHAZJIGKPTPJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPHDXDDNGFAWGX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-2-fluorophenyl]-3-(1h-pyrazol-5-yl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1F)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=NN1 SPHDXDDNGFAWGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVNUBVCVVIWKOU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-2-fluorophenyl]-3-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1F)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(C)=NO1 RVNUBVCVVIWKOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHHFNHZYUSQGSH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-2-fluorophenyl]-3-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)urea Chemical compound S1C(CC)=NN=C1NC(=O)NC(C(=C1)F)=CC=C1OC1=CC=NC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 KHHFNHZYUSQGSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZPNGSZZWOBTDT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-2-fluorophenyl]-3-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1F)=CC=C1NC(=O)NC=1C=C(C)ON=1 MZPNGSZZWOBTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNTLPPCGCZUVEF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-2-fluorophenyl]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1F)=CC=C1NC(=O)NC1=NN=C(C)S1 VNTLPPCGCZUVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAUQOTUPLSVCFG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-2-methylphenyl]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1C)=CC=C1NC(=O)NC1=NN=C(C)S1 CAUQOTUPLSVCFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFYMHQTZTVEPEP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-3-fluorophenyl]-3-(1,2-oxazol-3-yl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C(=C1)F)=CC=C1NC(=O)NC=1C=CON=1 CFYMHQTZTVEPEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKVHFRBXRIQKFX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-3-fluorophenyl]-3-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C(=C1)F)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(C)=NO1 HKVHFRBXRIQKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSRJFMBCFUSJJO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-3-fluorophenyl]-3-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)urea Chemical compound S1C(CC)=NN=C1NC(=O)NC(C=C1F)=CC=C1OC1=CC=NC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 JSRJFMBCFUSJJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHOFSHQIBRUAQO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-3-methylphenyl]-3-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)urea Chemical compound S1C(CC)=NN=C1NC(=O)NC(C=C1C)=CC=C1OC1=CC=NC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 BHOFSHQIBRUAQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXKNGUYOMPNSEO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-3-methylphenyl]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C(=C1)C)=CC=C1NC(=O)NC1=NN=C(C)S1 CXKNGUYOMPNSEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXUVSEHBOYKHIX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)urea Chemical compound S1C(CC)=NN=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 PXUVSEHBOYKHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBYQZFLCJHNGNV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=NN=C(C)S1 ZBYQZFLCJHNGNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJKRTRPDVPYEBL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-[5-(trifluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=NN=C(C(F)(F)F)S1 CJKRTRPDVPYEBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 1H-quinazolin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)N=CNC2=C1 QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDFUBEGWCAQONY-UHFFFAOYSA-N 2-quinazolin-4-yloxyaniline Chemical class NC1=CC=CC=C1OC1=NC=NC2=CC=CC=C12 IDFUBEGWCAQONY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQMHIXRPQGPCNT-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound CC=1C=C(N)SN=1 CQMHIXRPQGPCNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYOSIAALQNJYKP-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-2,5-dimethylaniline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC1=CC(C)=C(N)C=C1C RYOSIAALQNJYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIVRYRAWWEKRF-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-2-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC1=CC=C(N)C(C(F)(F)F)=C1 NTIVRYRAWWEKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNHWFALBBBUBGY-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-1,3-thiazole Chemical compound CC(C)(C)C1=CSC=N1 FNHWFALBBBUBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920001342 Bakelite® Polymers 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100381481 Caenorhabditis elegans baz-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical class F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101100372765 Homo sapiens KDR gene Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003666 Placenta Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010082093 Placenta Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- VYWQTJWGWLKBQA-UHFFFAOYSA-N [amino(hydroxy)methylidene]azanium;chloride Chemical compound Cl.NC(N)=O VYWQTJWGWLKBQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000002994 phenylalanines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000003085 retinopathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000011537 solubilization buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical class OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Polymerization Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Wynalazek niniejszy dotyczy pochodnej chinoliny lub chinazoliny, kompozycji farmaceutycznej ją zawierającej i medycznego zastosowania tej pochodnej. Związki te mają aktywność przeciwnowotworową. Bardziej konkretnie, pochodna chinoliny lub chinazoliny według wynalazku jest terapeutycznie skuteczna w chorobach takich jak, nowotwór, retinopatia cukrzycowa, przewlekły reumatyzm, łuszczyca, miażdżyca naczyń i mięsak Kaposiego.
STAN TECHNIKI
W publikacji WO 97/17329, japoń skim wył o ż eniowym zgł oszeniu patentowym Nr 328782/1997 i w publikacji WO 00/43366 ujawniono pochodne chinoliny i pochodne chinazoliny o aktywno ści przeciwnowotworowej. Nie ujawniono tam jednakże związków według niniejszego wynalazku.
STRESZCZENIE WYNALAZKU
Twórcy niniejszego wynalazku stwierdzili, że pewne pochodne chinoliny i pochodne chinazoliny zawierające grupę azolilową mają silną aktywność przeciwnowotworową.
Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie związków o silnej aktywności przeciwnowotworowej.
Zgodnie z powyższym, przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowa pochodna chinoliny lub chinazoliny o wzorze (I):
w którym:
R1 oznacza atom wodoru;
R2 oznacza C1-4-alkoksyl;
R3 oznacza C1-4-alkoksyl;
R4 oznacza atom wodoru;
R5 oznacza atom halogenu, atom wodoru lub C1-4-alkil;
R6 oznacza atom wodoru, atom halogenu, trifluorometyl lub C1-4-alkil;
R7 oznacza atom wodoru lub C1-4-alkil;
R8 oznacza atom wodoru;
R9 oznacza atom wodoru;
R10 oznacza atom wodoru;
R11 oznacza 3-izoksazolil, 3-metylo-5-izoksazolil, 5-metylo-3-izoksazolil, 3-metylo-5-izotiazolil, 1H-5-pirazolil, 5-metylo-1,3-tiazol-2-il, 4-metylo-1,3-tiazol-2-il, 4,5-dimetylo-1,3-tiazol-2-il, 1,3-tiazol-2-il, 4-tert-butylo-1,3-tiazol-2-il, 5-bromo-1,3-tiazol-2-il, 5-chloro-1,3-tiazol-2-il, 5-acetylo-4-metylo-1,3-tiazol-2-il, 5-trifluorometylo-1,3,4-tiadiazol-2-il, 5-metylo-1,3,4-tiadiazol-2-il, 5-etylo-1,3,4-tiadiazol-2-il, 5-cyklopropylo-1,3,4-tiadiazol-2-il, 5-etylotio-1,3,4-tiadiazol-2-il, 5-tert-butylo-1,3,4-tiadiaol-2-il lub 4-etoksykarbonylometylo-1,3-tiazol-2-il;
Z oznacza CH:
X oznacza CH lub N; a
Y oznacza O lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
PL 209 822 B1
Związki według wynalazku są terapeutycznie skuteczne w chorobach, takich jak nowotwór, retinopatia cukrzycowa, przewlekły reumatyzm, łuszczyca, miażdżyca naczyń i mięsak Kaposiego.
SZCZEGÓŁOWY OPIS WYNALAZKU
Związek
Stosowane tu określenia „C1-4 alkil i „C1-4 alkoksyl, w odniesieniu do grupy lub części grupy, oznaczają odpowiednio prostołańcuchowy lub rozgałęziony łańcuch alkilowy i alkoksylowy, zawierający 1 do 4 atomów węgla.
Przykłady C1-4 alkilu obejmują metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl i t-butyl.
Przykłady C1-4 alkoksylu obejmiują metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, i-propoksyl, n-butoksyl, i-butoksyl, s-butoksyl i t-butoksyl.
Określenie „atom halogenu oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Korzystnie, co najmniej jeden spośród R5 i R6 oznacza atom halogenu a zwłaszcza atom chloru lub fluoru.
Korzystnie, co najmniej jeden spośród R5, R6 i R7 oznacza metyl.
Korzystnie, R6 oznacza trifluorometyl.
Korzystnie, R11 oznacza 3-izoksazolil lub 5-metylo-3-izoksazolil.
Również korzystnie, R11 oznacza:
• 3-metylo-5-izoksazolil, 3-metylo-5-izotiazolil lub 1H-5-pirazolil;
• 5-metylo-1,3-tiazol-2-il, 4-metylo-1,3-tiazol-2-il, 4,5-dimetylo-1,3-tiazol-2-il, 1,3-tiazol-2-il, 4-etoksykarbonylometylo-1,3-tiazol-2-il, 4-tert-butylo-1,3-tiazol-2-il, 5-bromo-1,3-tiazol-2-il, 5-chloro-1,3-tiazol-2-il lub 5-acetylo-4-metylo-1,3-tiazol-2-il;
• 5-trifluorometylo-1,3,4-tiadiazol-2-il, 5-metylo-1,3,4-tiadiazol-2-il, 5-etylo-1,3,4-tiadiazol-2-il, 5-cyklopropylo-1,3,4-tiadiazol-2-il, 5-etylotio-1,3,4-tiadiazol-2-il lub 5-tert-butylo-1,3,4-tiadiazol-2-il;
• 3-metylo-5-izotiazolil;
• 3-izoksazolil, 3-metylo-5-izoksazolil lub 5-metylo-3-izoksazolil;
• 1H-5-pirazolil;
• 5-metylo-1,3-tiazol-2-il, 4-metylo-1,3-tiazol-2-il, 1,3-tiazol-2-il lub 4-tert-butylo-1,3-tiazol-2-il.
Ponadto korzystne są związki, w których R2 i R3 oznaczają C1-C4 alkoksyl, a zwłaszcza metoksyl.
Również korzystne są zv/iązki, w których R5 i R6 oznacza ją atom halogenu, a zwłaszcza atom chloru lub fluoru lub C1-4 alkil, a R7 i R8 oznaczają atom wodoru, jak również związki, w których R6 oznacza trifluorometyl, a R7 i R8 oznaczają atom wodoru.
W szczególności zakresem wynalazku są objęte następujące związki i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole:
(4) N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-(5-metylo-3-izoksazolilo)mocznik;
(27) N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluorofenylol-N'-(1,3-tiazol-2-ilo)mocznik;
(28) N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluorofenylo}-N'-(4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)mocznik;
oraz (38) N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-(1,3-tiazol-2-ilo)mocznik.
Ponadto, przedmiotem wynalazku objęta jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, która jako składnik aktywny zawiera pochodną chinoliny lub chinazoliny określoną powyżej, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Korzystnie, kompozycje farmaceutyczne według wynalazku stosuje się do leczenia choroby wybranej z grupy obejmującej nowotwór, retinopatię cukrzycową, przewlekły reumatyzm, łuszczycę, miażdżycę naczyń i mięsaka Kaposiego.
Wreszcie, w zakres wynalazku wchodzi zastosowanie pochodnej chinoliny lub chinazoliny, określonej powyżej, albo jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania środka terapeutycznego do leczenia choroby wybranej z grupy obejmującej nowotwór, retinopatię cukrzycową, przewlekły reumatyzm, łuszczycę, miażdżycę naczyń i mięsaka Kaposiego.
Związki według wynalazku mogą tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sole. Korzystne przykłady takich soli obejmują: sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak sole sodowe, sole potasowe lub sole wapniowe; sole kwasów halogenowęglowodorowowych, takie jak fluorowodorki, chlorowodorki, bromowodorki lub jodowodorki; sole kwasów nieorganicznych, takie jak sole kwasu azotowego, sole kwasu nadchlorowego, sole kwasu siarkowego lub sole kwasu fosforowego; sole niższych kwasów alkilosulfonowych, takie jak sole kwasu metanosulfonowego, sole kwasu trifluorometanosulfonowego lub sole kwasu etanosulfonowego; sole kwasów arylosulfonowych, takie jak kwasu benzenosulfonowego lub p-toluenosulfonowego; sole kwasów organicznych, takie jak sole kwasu
PL 209 822 B1 mrówkowego, sole kwasu bursztynowego, sole kwasu cytrynowego, sole kwasu winowego, sole kwasu szczawiowego, sole kwasu maleinowego, sole kwasu octowego, sole kwasu jabłkowego, sole kwasu mlekowego lub sole kwasu askorbinowego; sole aminokwasów, takie jak sole glicyny, sole fenyloalaniny, sole kwasu glutaminowego lub sole kwasu asparaginowego.
Związki według wynalazku można wytworzyć, na przykład, jak przedstawiono na schemacie 1 i schemacie 2.
Schemat 1
na którym R' oznacza C1-6 alkil lub podobny, a R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 i X mają znaczenia podane dla wzoru (I).
PL 209 822 B1
Związki wyjściowe, konieczne do syntezy związków według wynalazku, są dostępne na rynku lub można je łatwo wytworzyć konwencjonalnymi sposobami. Przykładowo, pochodną 4-chlorochinoliny można zsyntetyzować konwencjonalnym sposobem, jak opisano, na przykład, w Org. Synt. Col. Vol. 3, 272 (1955), Acta Chim. Hung., 112, 241 (1983) lub w publikacji WO 98/47873.
Alternatywnie, pochodną 4-chlorochinazoliny można wytworzyć najpierw (1) przez reakcję estru benzoesowego z formamidem, z wytworzeniem pochodnej chinazolonu, a następnie (2) przez ogrzewanie pochodnej 4-chinazolonu w obecności tlenochlorku fosforu, stosując toluen lub sulfolan jako rozpuszczalnik. Pochodną chinazolonu zwykle syntetyzuje się w obecności rozpuszczalnika, takiego jak ester kwasu benzoesowego, metanolan sodu, formamid, N,N-dimetyloformamid lub metanol.
Następnie, pochodną 4-(aminofenoksy)chinoliny lub odpowiednią pochodną chinazoliny można wytworzyć przez reakcję nitrofenolu z pochodną 4-chlorochinoliny lub odpowiednią pochodną chinazoliny, bez rozpuszczalnika lub w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, uzyskując pochodną 4-(nitrofenoksy)chinoliny lub odpowiednią pochodną chinazoliny, a następnie przez mieszanie pochodnej 4-(nitrofenoksy)chinoliny lub odpowiedniej pochodnej chinazoliny w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład, N,N-dimetyloformamidzie, w obecności katalizatora, na przykład wodorotlenku palladu na węglu, palladu na węglu, w atmosferze wodoru. Alternatywnie, pochodną 4-(aminofenoksy)chinoliny lub odpowiednią pochodną chinazoliny można wytworzyć przez reakcję aminofenolu z pochodną 4-chlorochinoliny lub odpowiednią pochodną chinazoliny, w obecnoś ci zasady, na przykład wodorku sodu.
Alternatywnie, pochodną 4-(aminofenoksy)chinazoliny można wytworzyć przez rozpuszczenie aminofenolu w wodnym roztworze wodorotlenku sodu, a następnie przez poddanie tego roztworu dwufazowej reakcji z roztworem pochodnej 4-chlorochinazoliny w organicznym rozpuszczalniku, w obecnoś ci katalizatora przenoszenia fazowego, na przykł ad, bromku tetra-n-butyloamoniowego, lub bez katalizatora.
PL 209 822 B1
na którym R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 i X mają znaczenia podane dla wzoru (I). Podstawniki do R9 można wprowadzić przez reakcję wytworzonej pochodnej 4-(aminofenoksy)chinoliny lub odpowiedniej pochodnej chinazoliny z chlorkiem kwasowym lub bezwodnikiem kwasowym w obecności zasady, a następnie przez redukcję produktu reakcji wodorkiem glinowo-litowym lub podobnym (etap 1A).
PL 209 822 B1
Alternatywnie, podstawnik do R9 można wprowadzić przez reakcję pochodnej 4-(aminofenoksy)chinoliny lub odpowiedniej pochodnej chinazoliny z aldehydem lub ketonem, z wytworzeniem związku iminowego, który następnie poddaje się reakcji z cyjanoborowodorkiem sodu, lub podobnym (etap 1B).
Związek przedstawiony wzorem (I) można wytworzyć przez reakcję pochodnej zawierającej podstawnik przy R9 z pochodną izocyjanianu, którą prowadzi się konwencjonalnym sposobem (etap 2), a nastę pnie przez reakcję otrzymanego produktu z odpowiednim czynnikiem alkilują cym (R10Hal) w obecnoś ci zasady, na przykł ad, wodorku sodu (etap 3).
R9 i R10 można również wprowadzić przez reakcję pochodnej mocznika, w której R9 i/lub R10 oznaczają atom wodoru, z odpowiednim czynnikiem alkilującym (R10Hal) w obecności zasady, na przykład, wodorku sodu, podobnie jak w etapie 3 (etapy 5 i 7).
Pochodną mocznika, w której R9 i/lub R10 oznaczają atom wodoru, można wytworzyć konwencjonalnym sposobem przez reakcję pochodnej 4-(aminofenoksy)chinoliny lub odpowiedniej pochodnej chinazoliny, wytworzonych zgodnie ze schematem 1, z pochodną izocyjanianu, albo przez dodanie trifosgenu do pochodnej 4-(aminofenoksy)chinoliny lub odpowiedniej pochodnej chinazoliny, w obecności zasady, na przykład, trietyloamdny, a następnie przez reakcję mieszaniny z odpowiednią pochodną aminy (R11NH2 lub R10R11NH) (etapy 4 i 6).
Zastosowanie związków/kompozycji farmaceutycznych
Związki według niniejszego wynalazku mają aktywność hamującą proliferację nowotworu in vivo (Przykłady Badań Farmakologicznych 2, 3 i 4).
Ponadto, związki według wynalazku hamiują in vitro autofosforylację w rejonach wewnątrzkomórkowych ludzkiego KDR spowodowaną przez stymulację komórek NIH3T3, które trwale wpływają na rozwój ludzkiego KDR, za pośrednictwem VEGF (czynnika wzrostu śródbłonka naczyń) (Przykład Badania Farmakologicznego 1). Wiązanie VEGF z KDR, receptorem dla VEGF w błonie komórkowej, indukuje aktywację MAPK (kinaza białkowa aktywowana mitogenem) lub podobnej, poprzez autofosforylację obszaru wewnątrzkomórkowego KDR przez kinazę tyrozynową (M. Shibuya, N. Ito, L. Claesson-Welsh, w Curr. Topics Microbiol, Immunol., 237, 59-83 (1993); oraz H. Abedi i I. Zachary, J. Biol. Chem., 272, 15442-15451 (1997)). Jak wiadomo, aktywacja MAPK odgrywa rolę we wzroście komórek śródbłonka naczyń w angiogenezie (J. Merenmies i in., Cell Growth & Differ., 83-10 (1997); oraz N. Ferrara i T. Davis-Smyth, Endocr. Rev., 18, 4-25 (1997). A zatem, związki według wynalazku mają aktywność hamującą angiogenezę.
Jak wiadomo, angiogeneza w miejscach zmienionych patologicznie, ma poważny udział w chorobach, takich jak nowotwór, retinopatia cukrzycowa, przewlekły reumatyzm, łuszczyca, miażdżyca naczyń oraz mięsak Kaposiego, jak również uczestniczy w przerzutach guzów litych (J. Folkman, Nature Med. 1: 27-31 (1995); R. Bicknell, A. Harris, L. Curr. Opin. Oncol. 8: 60-64 (1996). Tak więc, związki według wynalazku można stosować do leczenia tych chorób.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem dostarczono kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek według wynalazku. Kompozycję farmaceutyczną według wynalazku można stosować do leczenia chorób, takich jak nowotwór, retinopatia cukrzycowa, przewlekły reumatyzm, łuszczyca, miażdżyca naczyń oraz mięsak Kaposiego, jak również przerzuty guzów litych.
Związki według wynalazku można podawać ludziom i zwierzętom doustnie lub pozajelitowo, na przykład przez podawanie drogą dożylną, domięśniową, podskórną, doodbytniczą lub przezskórną. A zatem, kompozycję farmaceutyczną zawierającą związek według wynalazku jako składnik aktywny można formułować w odpowiedniej postaci użytkowej, zgodnie z wybranymi drogami podawania.
Konkretnie, preparaty doustne obejmują tabletki, kapsułki, proszki, granulki i syropy, a preparaty pozajelitowe obejmują preparaty do wstrzykiwania, czopki, plastry i maści. Takie różne preparaty wytwarza się konwencjonalnymi sposobami, na przykład, z zastosowaniem typowych farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, takich jak substancje pomocnicze, substancje ułatwiające rozpadanie, substancje wiążące, substancje poślizgowe, barwniki oraz rozcieńczalniki.
Substancje pomocnicze obejmują, na przykład, laktozę, glukozę, skrobię kukurydzianą, sorbitol, krystaliczną celulozę; substancje ułatwiające rozpadanie obejmują, na przykład, skrobię, alginian sodu, sproszkowaną żelatynę, węglan wapnia, cytrynian wapnia i dekstrynę; substancje wiążące obejmują, na przykład, dimetylocelulozę, alkohol poliwinylowy, eter poliwinylowy, metylocelulozę, etylocelulozę, gumę arabską, żelatynę, hydroksypropylocelulozę oraz poliwinylopirolidon; substancje poślizgowe obejmują, na przykład, talk, stearynian magnezu, glikol polietylenowy i uwodornione oleje ro8
PL 209 822 B1 ślinne. Przy wytwarzaniu preparatów do wstrzykiwania, w razie potrze by, można dodawać, na przykład, substancje buforujące, regulatory pH, stabilizatory, regulatory toniczności i konserwanty.
Ilość związku według wynalazku w kompozycji farmaceutycznej może różnić się w zależności od postaci użytkowej. Jednakże na ogół, ilość ta mieści się w zakresie 0,5 do 50% wagowych, a korzystnie 1 do 20% wagowych, w odniesieniu do całej kompozycji.
Odpowiednią dawkę dobiera się biorąc pod uwagę, na przykład, wiek, ciężar ciała, płeć, rodzaj choroby, zaawansowanie choroby u danego pacjenta, a kompozycję można podawać, na przykład, w iloś ci 0,01 do 100 mg/kg, a korzystnie 0,1 do 50 mg/kg. Dawkę taką podaje się raz dziennie lub w dawkach podzielonych kilka razy dziennie.
Związek według wynalazku można podawać w kombinacji z innym(i) lekiem(ami). W takim przypadku, związek według wynalazku można podawać jednocześnie, po lub przed podaniem innego(ych) leku(ów). Przykładowo, gdy leczoną chorobą jest nowotwór złośliwy, związkiem według wynalazku można działać na docelowe komórki śródbłonka naczyń, co prowadzi do regresji nowotworu, a nastę pnie w celu cał kowitego zahamowania nowotworu moż na podać inny ś rodek przeciwnowotworowy. Rodzaj, częstotliwość podawania, itp., środka przeciwnowotworowego można ustalić w zależności od rodzaju raka i stanu pacjenta. Taki sposób leczenia można stosować w chorobach innych niż nowotwór złośliwy.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem dostarczono zastosowania związku według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia choroby wybranej z grupy obejmującej nowotwór, retinopatię cukrzycową, przewlekły reumatyzm, łuszczycę, miażdżycę naczyń oraz mięsak Kaposiego.
A zatem, przez podawanie ssakowi, na przykład człowiekowi, terapeutycznie skutecznej ilości związku według wynalazku, ewentualnie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, można leczyć chorobę wybraną z grupy obejmującej nowotwór, retinopatię cukrzycową, przewlekły reumatyzm, łuszczycę, miażdżycę naczyń oraz mięsak Kaposiego.
W wyniku kontaktowania komórek ś ródbł onka naczyniowego docelowych naczyń krwionoś nych ze związkiem według wynalazku można hamować angiogenezę docelowych naczyń krwionośnych. Docelowe naczynia krwionośne obejmują naczynia krwionośne zaangażowane w odpowiedzialne za chorobę odżywianie tkanek, na przykład tkanek nowotworowych, tkanek retinopatycznych lub tkanek reumatycznych. Związek według wynalazku można kontaktować z komórkami śródbłonka naczyniowego, na przykład, przez podawanie doustrojowe, przykładowo dożylne lub doustne; przez podawanie miejscowe, na przykład przezskórne lub dostawowe; lub przez celowano podawanie leku, z zastosowaniem nośnika, na przykład liposomu, mikrosfer lipidowych lub polimerycznych form leku.
PRZYKŁADY
Wynalazek zilustrowano poniżej następującymi przykładami, które nie ograniczają zakresu wynalazku.
P r z y k ł a d 1: N-{3-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chlnolilo)oksy]fenylo}-N'-(3-izoksazolilo)mocznik
3-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]anilinę (20 mg) rozpuszczono w chlorobenzenie (2 ml) i N,N-diizopropyloetyloaminie (0,2 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu dodano roztwór trifosgenu (18 mg) w chlorobenzenie (0,5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie dodano 3-izoksazoloaminy (10 mg) i mieszaninę mieszano dalej w temperaturze 110°C przez noc. Roztwór reakcyjny przesączono przez ziemię okrzemkową nasączoną nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie ekstrahowano chloroformem. Z ekstraktu usunięto rozpuszczalnik przez oddestylowanie. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ chloroform/metanol jako rozpuszczalnik rozwijający, i otrzymano związek tytułowy (2 mg, wydajność 8%).
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 4,06 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,35 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,37 (szer., 1H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 441 (M+ +1)
P r z y k ł a d 2: N-{3-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-(3-metylo-5-izoksazolilo)mocznik
3-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]anilinę (20 mg) rozpuszczono w chlorobenzenie (2 ml) i N,N-diizopropyloetyloaminie (0,2 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu dodano roztwór trifosgenu (18 mg) w chlorobenzenie (0,5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie dodano 3-metylo-5-izoksazoloaminy (12 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze 110°C przez noc. Roztwór reakcyjny przesączono przez ziemię okrzemkową nasąPL 209 822 B1 czoną nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, po czym ekstrahowano chloroformem. Rozpuszczalnik usunięto z ekstraktu przez oddestylowanie. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol i otrzymano związek tytułowy (5 mg, wydajność 18%).
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 2,28 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,09 (s, 1H), 6,33 (d, J =
5,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,7, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,73 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,48 (szer., 1H).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 455 (M++1)
P r z y k ł a d 3: N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-3-fluorofenylo}-N'-(3-izoksazolilo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-3-fluoroanilinę (800 mg) rozpuszczono w chloroformie (20 ml) i trietyloaminie (1,0 ml) i otrzymano roztwór. Do roztworu dodano roztwór trifosgenu (378 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Następnie dodano 3-aminoizoksazolu (252 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody z lodem i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Wysuszoną warstwę organiczną przesączono, a następnie zatężono. Do pozostałości dodano eteru w celu krystalizacji. Kryształ zebrano przez odsączenie i oczyszczono metodą chromatografii (chloroform: aceton = 2:1). Do oczyszczonego produktu dodano 10% roztwór chlorowodoru w metanolu, a następnie całość zatężono. Otrzymany kryształ przemyto eterem i uzyskano 554 mg związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 4,05 (3H, s), 4,06 (3H, s), 6,86 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,99 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 1,5 Hz, J = 9,0 Hz), 7,55 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,62 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,83 (1H, dd, J = 2,4 Hz, J = 12,9 Hz), 8,77 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,85 (1H, d, J = 6,6 Hz), 9,77 (1H, s), 9,96 (1H, s).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 498 (M++1)
P r z y k ł a d 4: N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-(5-metylo-3-izoksazolilo)mocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]anilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i trietyloaminie (0,5 ml) i otrzymano roztwór. Do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (100 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie dodano
3-amino-5-metyloizoksazolo (38 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody destylowanej i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/aceton, i otrzymano 78 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 2,42 (3H, s), 4,02 (3H, s), 4,03 (3H, s), 6,00 (1H, szer.), 6,49 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 9,0 Hz), 7,23-7,27 (1H, m), 7,41 (1H, s), 7,49 (1H, s), 8,36 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,44 (1H, szer. s), 8,50 (1H, d, J = 5,4 Hz), 9,51 (1H, szer. s).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 455 (M+-1)
P r z y k ł a d 5: N-(2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-(3-metylo-5-izoksazolilo)mocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]anilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i trietyloaminie (0,5 ml) i otrzymano roztwór. Do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (100 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie dodano 5-amino-3-metyloizoksazolu (32 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody destylowanej i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/aceton, i otrzymano 53 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,46 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,23 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,70 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,37 (1H, s), 7,15 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,07-7,11 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,99 (1H, s), 3,97 (6H, s), 2,22 (3H, s).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 453 (M+-1)
P r z y k ł a d 6: N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluorofenylo}-N'-(3-metylo-5-izoksazolilo)mocznik
2-fluoro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]anilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i trietyloaminie (0,5 ml) i otrzymano roztwór. Do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (100 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie dodano
PL 209 822 B1
5-amino-3-metyloizoksazolu (37 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody destylowanej i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/aceton, i otrzymano 53 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,50 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,20 (1H, d,d, J = 9,0 Hz, J = 9,0 Hz), 7,73 (1H, s), 7,49 (1H, s), 7,42 (1H, s), 6,99-7,04 (1H, m), 6,93 (1H, dd, J= 2,7 Hz, J = 11,2 Hz), 6,50 (1H, d, J = 5,4 Hz), 6,05 (1H, s), 4,02 (6H, s), 2,27 (3H, s).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 437 (M+-1).
P r z y k ł a d 7: N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-3-fluorofenylo}-N'-(3-metylo-5-izoksazolilo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-3-fluoroanilnę (800 mig) rozpuszczono w chloroformie (20 ml) i trietyloaminie (1,0 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu dodano roztwór trifosgenu (378 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Następnie dodano
5-amino-3-metyloizoksazolu (294 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody z lodem i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem solanki, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Wysuszoną warstwę organiczną przesączono i zatężono. Do pozostałości dodano eteru do krystalizacji i kryształ zebrano przez odsączenie. Zebrany kryształ oczyszczono metodą chromatografii (chloroform:aceton = 2:1). Do oczyszczonego produktu dodano 10% roztworu chlorowodoru w metanolu, po czym całość zatężono. Wytworzony kryształ przemyto eterem i otrzymano 669 mg związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2,18 (3H, s), 4,04 (3H, s), 4,05 (3H, s), 5,99 (1H, s), 6,93 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,36-7,39 (1H, m), 7,53 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,57 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,81 (1H, dd, J =
2,7 Hz, J = 13,2 Hz), 8,81 (1H, d, J = 6,6 Hz), 9,61 (1H, s), 10,44 (1H, s).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 439 (M++1).
P r z y k ł a d 8. Chlorowodorek N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-3-(fluorofenylo}-N'-(5-metylo-3-jzpksazpJjJo)mocznjka
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-3-fluoroaniliny (800 mg) rozpuszczono w chloroformie (20 ml) i trietyloaminie (1,0 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu dodano roztwór trifosgenu (378 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Następnie dodano
3-amino-5-metyloizoksazolu (294 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody z lodem i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem solanki, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Wysuszoną warstwę organiczną przesączono i zatężono. Do pozostałości dodano eteru do krystalizacji i kryształ zebrano przez odsączenie. Zebraną substancję stałą oczyszczono metodą chromatografii (chloroform:aceton = 2:1). Do oczyszczonego produktu dodano 10% roztworu chlorowodoru w metanolu, po czym całość zatężono. Wytworzony kryształ przemyto eterem i otrzymano 598 mg związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2,38 (3H, s), 4,05 (3H, s), 4,06 (3H, s), 6,56 (1H, s), 7,01 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,34-7,37 (1H, m), 7,55 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,63 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,83 (1H, dd, J =
2,4 Hz, J = 13,1 Hz), 8,85 (1H, d, J = 6,6 Hz), 9,75 (1H, s), 9,80 (1H, s).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 439 (M++1).
P r z y k ł a d 9: N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluorofenylo}-N'-(5-metylo-3-izoksazolilo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluoroanilinę (800 mg) rozpuszczono w chloroformie (20 ml) i trietyloaminie (1,0 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu dodano roztwór trifosgenu (378 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Następnie dodano
3-amino-5-metyloizoksazolu (270 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody z lodem i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem solanki, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Wysuszoną warstwę organiczną przesączono i zatężono. Do pozostałości dodano eteru do krystalizacji i kryształ zebrano przez odsączenie. Zebrany kryształ oczyszczono metodą chromatografii (chloroform: aceton = 2:1) i otrzymano 636 mg związku tytułowego.
PL 209 822 B1 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 2,43 (3H, d, J = 0,7 Hz), 4,05 (3H, s), 4,05 (3H, s), 5,96 (1H, szer.), 6,53 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,00-7,02 (2H, m), 7,43 (1H, s), 7,51 (1H, s), 8,05 (1H, szer.), 8,29 (1H, t, J = 8,5 Hz), 8,52 (1H, d, J = 5,4 Hz), 9,44 (1H, szer.).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 439 (M++1).
P r z y k ł a d 10: N-(4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-(5-metylo-3-izoksazolilo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (40 mg) rozpuszczono w chloroformie (1,2 ml) i trietyloaminie (0,1 ml) i otrzymano roztwór. Do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (20 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Następnie dodano 3-amino-5-metyloizoksazolu (15 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną zatężono, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (chloroform:aceton =2:1) i otrzymano związek tytułowy (20,0 mg, wydajność 35,2%).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2,37 (s, 3H), 3,98 (d, J = 5,4 Hz, 6H), 6,55 (s, 1H), 7,24 (d, J =
8,8 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,01 (szer. 1H), 9,56 (szer. 1H).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 420 (M++1).
P r z y k ł a d 11: N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-(3-metylo-5-izoksazolilo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (40 mg) rozpuszczono w chloroformie (1,2 ml) i trietyloaminie (0,1 ml) i otrzymano roztwór. Do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (20 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Następnie dodano
5-amino-3-metyloizoksazolu (15 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną zatężono, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (chloroform:aceton =2:1) i otrzymano związek tytułowy (9,8 mg, wydajność 17,3%).
1H-NMR (CDCl3-d1, 400 MHz): δ 2,27 (s, 3H), 4,07 (d, J = 2,9 Hz, 6H), 6,04 (s, 1H), 7,24 (d, J =
8,8 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 2,2 Hz, 9,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,61 (s, 1H).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 429 (M+-1).
P r z y k ł a d 12: N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-(5-metylo-3-izoksazolilo)mocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (43 mg) rozpuszczono w chloroformie (1,2 ml) i trietyloaminie (0,1 ml) i otrzymano roztwór. Do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (20 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Następnie dodano
3-amino-5-metyloizoksazolu (15 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną zatężono, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (chloroform:aceton =2:1) i otrzymano związek tytułowy (19,0 mg, wydajność 32%).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2,37 (s, 3H), 3,98 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 6,51 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,57 (d, J = 2,7 Hz, 8,20 (dd, J = 2,69, 9,0 Hz, 1H),
8.56 (s, 1H), 8,75 (szer., 1H), 10,14 (szer., 1H).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 454 (M+-1).
P r z y k ł a d 13: N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-(3-metylo-5-izoksazolilo)mocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (43 mg) rozpuszczono w chloroformie (1,2 ml) i trietyloaminie (0,1 ml) i otrzymano roztwór. Do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (20 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Następnie dodano
5-amino-3-metyloizoksazolu (15 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną zatężono, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (chloroform:aceton =2:1) i otrzymano związek tytułowy (18,1 mg, wydajność 31%).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2,18 (s, 3H), 3,98 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 5,98 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,58 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 3,9, 9,0 Hz, 1H),
8.57 (s, 1H).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 454 (M+-1).
PL 209 822 B1
P r z y k ł a d 14: N-{3-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-(5-metylo-3-izoksazolilojmocznik
3-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (42 mg) rozpuszczono w chloroformie (2,0 ml) i trietyloaminie (0,13 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (19 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Następnie dodano 3-amiino-5-metyloizoksazolu (14 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną zatężono i odparowano do suchości. Do otrzymanej substancji stałej dodano eteru dietylowego i roztwór przesączono. Przesącz zatężono i do pozostałości dodano alkoholu metylowego. Otrzymany kryształ zebrano przez odsączenie i uzyskano związek tytułowy (8,8 mg, wydajność 15%).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2,38 (s, 3H), 3,99 (d, J = 5,9 Hz, 6H), 6,55 (s, 1H), 7,40-7,42 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,84-7,86 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,08 (szer., 1H), 9,60 (szer., 1H).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 454 (M+-1).
P r z y k ł a d 15: N-{3-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-(3-metylo-5-izoksazolilo)mocznik
3- chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (84 mg) rozpuszczono w chloroformie (2,5 ml) i trietyloaminie (0,25 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu dodano roztwór trifosgenu (38 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Następnie dodano 5-amino-3-metyloizoksazolu (27 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną zatężono i odparowano do suchości. Do otrzymanej substancji stałej dodano eteru dietylowego, substancję stałą zebrano przez odsączenie, po czym przemyto alkoholem metylowym i otrzymano związek tytułowy (34,2 mg, wydajności 30%).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2,18 (s, 3H), 3,99 (d, J = 5,9 Hz, 6H), 5,99 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,42-7,45 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,17 (szer. 1H), 10,31 (szer., 1H).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 454 (M+-1).
P r z y k ł a d 16: N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-(3-metylo-5-izotiazolilo)mocznik
4- [(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (40 mg) rozpuszczono w chloroformie (1,2 ml) i trietyloaminie (0,2 mil) i otrzymano roztwór. Do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (20 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Następnie dodano chlorowodorku 5-amino-3-metyloizotiazolu (22 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną zatężono, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (chloroform:aceton = 2:1) i otrzymano związek tytułowy (17,5 mg, wydajność 29,7%).
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 2,38 (s, 3H), 4,07 (d, J = 4,4 Hz, 6H), 6,40 (s, 1H), 7,21-7,25 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,60 (s, 1H).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 436 (M+-1).
P r z y k ł a d 17: N-(2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-(3-metylo-5-izotiazolilo)mocznik
2- chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (43 mg) rozpuszczono w chloroformie (1,2 ml) i trietyloamiinie (0,2 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (20 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Następnie dodano chlorowodorku 5-amino-3-metyloizotiazolu (22 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną zatężono, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (chloroform:aceton =2:1) i otrzymano związek tytułowy (13,7 mg, wydajność 22%).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2,30 (s, 3H), 3,99 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 6,68 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,59 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,13-8,17 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,77 (szer., 1H), 10,94 (szer., 1H).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 470 (M+-1).
P r z y k ł a d 18: N-{3-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-(3-metylo-5-izotiazolilo)mocznik
3- chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (84 mg) rozpuszczono w chloroformie (2,5 ml) i trietyloaminie (0,50 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór
PL 209 822 B1 trifosgenu (38 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Następnie dodano 5-amino-3-metyloizotiazolu (38 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną zatężono i odparowano do suchości. Do pozostałości dodano eteru dietylowego, substancję stałą zebrano przez odsączenie i przemyto alkoholem metylowym, uzyskując związek tytułowy (32,2 mg, wydajności 27%).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2,30 (s, 3H), 3,99 (d, J = 5,61 Hz, 6H), 6,68 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,85 (d, J = 2,4, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,46 (szer., 1H), 10,59 (szer., 1H).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 470 (M+-1).
P r z y k ł a d 19: N-{3-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-(1H-5-pirazolilo)mocznik
3- chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]anilinę (20 mg) rozpuszczono w chlorobenzenie (2 ml) i N,N-diizopropyloetyloaminie (0,2 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (18 mg) w chlorobenzenie (0,5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie dodano 1H-5-pirazoloaminy (10 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze 110°C przez noc. Roztwór reakcyjny przesączono przez ziemię okrzemkową nasączoną nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie ekstrahowano chloroformem. Z ekstraktu usunięto rozpuszczalnik przez oddestylowanie. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol, i otrzymano związek tytułowy (1 mg, wydajność 4%).
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 4,05 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 5,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 440 (M++1).
P r z y k ł a d 20: N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluorofenylo}-N'-(1H-5-pirazolilo)mocznik
4- [(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluoroanilinę (20 mg) rozpuszczono w chlorobenzenie (1,5 ml) i N,N-diizopropyloetyloaminie (0,15 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (19 mg) w chlorobenzenie (0,5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie dodano 1H-5-pirazoloaminy (10 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze 100°C przez noc. Roztwór reakcyjny przesączono przez ziemię okrzemkową nasyconą nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, po czym ekstrahowano chloroformem. Z ekstraktu usunięto rozpuszczalnik przez oddestylowanie. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol, i otrzymano związek tytułowy (3 mg, wydajność 11%).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 424 (M++1).
P r z y k ł a d 21: Chlorowodorek N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluorofenylo}-N'-(5-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)mocznika
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluoroanilinę (300 mg) rozpuszczono w chloroformie (6 ml) i trietyloaminie (0,3 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (142 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Następnie dodano 2-amino-5-metylotiazolu (119 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody z lodem i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem solanki, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Wysuszoną warstwę organiczną przesączono i zatężono. Do pozostałości dodano eteru do krystalizacji i kryształ zebrano przez odsączenie. Kryształ oczyszczono metodą chromatografii (chloroform:aceton = 2:1). Do oczyszczonego kryształu dodano 10% roztworu chlorowodoru w metanolu i roztwór zatężono. Wytworzony kryształ przemyto eterem i otrzymano 380 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 2,47 (3H, d, J = 1,5 Hz), 4,11 (3H, s), 4,19 (3H, s), 6,82 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,08-7,15 (2H, m), 7,16 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,63 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,27 (1H, t, J = 8,5 Hz), 8,63 (1H, d, J = 6,6 Hz).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 453 (M+-1).
P r z y k ł a d 22: N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-(4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo) mocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]anilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (10 ml) i pirydynie (0,1 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (45 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Następnie
PL 209 822 B1 dodano 2-amino-4-metylotiazolu (38 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody z lodem i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem solanki, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Wysuszoną warstwę organiczną przesączono i zatężono. Do pozostałości dodano eteru do krystalizacji i kryształ zebrano przez odsączenie. Kryształ oczyszczono metodą chromatografii (chloroform:aceton =2:1) i otrzymano 90 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 2,40 (3H, d, J = 0,7 Hz), 4,05 (3H, s), 4,05 (3H, s), 6,44 (1H, d, J = 1,0 Hz), 6,51 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 2,7, J = 9,0 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,43 (1H, s), 7,52 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,52 (1H, d, J = 5,1 Hz).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 469 (M+-1).
P r z y k ł a d 23: N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluorofenylo}-N'-(4,5-dimetylo-1,3-tiazol-2-ilo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluoroanilinę (95 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i pirydynie (0,2 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (45 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Następnie dodano chlorowodorku 2-amino-4,5-dimetylotiazolu (54 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody z lodem i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem solanki, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Wysuszoną warstwę organiczną przesączono i zatężono. Do pozostałości dodano eteru do krystalizacji i kryształ zebrano przez odsączenie. Kryształ oczyszczono metodą chromatografii (chloroform:aceton =2:1) i otrzymano 29 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 2,27 (3H, s), 2,28 (3H, s), 4,04 (3H, s), 4,05 (3H, s), 6,51 (1H, d, J =
5,4 Hz), 6,97-7,02 (2H, m), 7,43 (1H, s), 7,51 (1H, s), 8,39 (1H, t, J = 8,8 Hz), 8,51 (1H, d, J = 5,4 Hz).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 469 (M++1).
P r z y k ł a d 24: N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-(4,5-dimetylo-1,3-tiazol-2-ilo)mocznik
2- chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]anilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i trietyloaminie (0,5 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (100 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie dodano chlorowodorku 2-amino-4,5-dimetylotiazolu (55 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano destylowanej wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki, wysuszono nad siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/aceton. Otrzymano 62 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,49 (1H, d, J = 5,2 Hz0, 8,46 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,50 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,24-7,26 (1H, m), 7,11 (1H, d, J = 2,7 Hz, J = 9,0 Hz), 6,48 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,03 (3H, s), 4,03 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,24 (3H, s).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 483, 485 (M+-1).
P r z y k ł a d 25: N-(3-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-(4,5-dimetylo-1,3-tiazol-2-ilo)mocznik
3- chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]anilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i trietyloaminie (0,5 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (100 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie dodano chlorowodorku 2-amino-4,5-dimetylotiazolu (55 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano destylowanej wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki, wysuszono nad siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/aceton. Otrzymano 29 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,46 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,88 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,59 (1H, s), 7,48 (1H, dd, J = 2, Hz, J = 8,8 Hz), 7,43 (1H, s), 7,23-7,26 (1H, m), 7,17 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,31 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,05 (3H, s), 4,03 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,19 (3H, s).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 483, 485 (M+-1).
Przykład 26: N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-(trifluorometylo)fenylo]-N'-(4,5-dimetylo-1,3-tiazol-2-ilo)mocznik
PL 209 822 B1
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-(trifluorometylo)anilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i trietyloaminie (0,5 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (100 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie dodano chlorowodorku 2-amino-4,5-dimetylotiazolu (55 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano destylowanej wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki, wysuszono nad siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/aceton. Otrzymano 43 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,50 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,26 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,50 (1H, s), 7,42-7,46 (2H, m), 7,35 (1H, dd, J = 3,0 Hz, J = 9,0 Hz), 6,48 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,04 (3H, s), 4,03 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,21 (3H, s).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 517 (M+-1).
P r z y k ł a d 27: Chlorowodorek N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluorofenylo}-N'-(1,3-tiazol-2-ilo)mocznika
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluoroanilinę (12 g) rozpuszczono w chloroformie (350 ml) i trietyloaminie (50 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (12 g) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie dodano 2-aminotiazolu (4,77 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody z lodem i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem solanki, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Wysuszoną warstwę organiczną przesączono, a następnie zatężono, do pozostałości dodano eteru do krystalizacji, po czym wytworzony kryształ zebrano przez odsączenie. Kryształ przemyto metanolem i zebrano przez odsączenie. Do zebranego kryształu dodano 10% roztworu chlorowodoru w metanolu i roztwór zatężono. Otrzymany kryształ przemyto roztworem złożonym z mieszaniny eteru i etanolu i otrzymano 11,5 g związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 4,04 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 7,00 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,27-7,32 (m, 1H), 7,41 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,55-7,7,60 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,30-8,37 (m, 1H), 8,85 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 9,35 (szer. s, 1H).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 441 (M++1).
P r z y k ł a d 28: Chlorowodorek N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluorofenylo}-N'-(4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)mocznika
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluoroanilinę (10 g) rozpuszczono w chloroformie (300 ml) i trietyloaminie (40 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (10 g) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie dodano 2-amino-4-metylotiazolu (4,36 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody z lodem i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem solanki, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Wysuszoną warstwę organiczną przesączono, a następnie zatężono, do pozostałości dodano eteru do krystalizacji, po czym wytworzony kryształ zebrano przez odsączenie. Kryształ oczyszczono metodą chromatografii (chloroform:aceton = 2:1). Do oczyszczonego produktu dodano 10% roztwór chlorowodoru w metanolu, a następnie całość zatężono. Otrzymany kryształ przemyto eterem i uzyskano 6,0 g związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2,24 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,71 (s, 1H), 7,00 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,26-7,31 (m, 1H), 7,55-7,60 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,29-8,36 (m, 1H), 8,84 (d, J = 6,8 Hz, 1H).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 455 (M++1).
P r z y k ł a d 29: 2-{2-[({4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluoroanilino)karbonylo)amiino]-1,3-tiazol-4-ilo}octan etylu
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluoroanilinę (30 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu dodano trietyloaminy (0,3 ml) i roztwór trifosgenu (27 mg) w chloroformie (0,2 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie dodano roztwór (2-amino-4-tiazolilo)octanu etylu (76 mg) w chloroformie (0,6 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Ekstrakt przemyto nasyconym roztworem solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszo16
PL 209 822 B1 nym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton, i otrzymano 22 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 1,29 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,76 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,23 (g, 2H, J= 7,1 Hz), 6,73 (s, 1H), 6,52 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 6,97-7,02 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,35 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 8,52 (d, 1H, J = 5,4 Hz).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 525 (M+-1).
P r z y k ł a d 30: N-[4-(tert-butylo)-1,3-tiazol-2-ilo]-N'-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluorofenylo}mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluoroanilinę (30 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano trietyloaminy (0,3 ml) i roztwór trifosgenu (27 mg) w chloroformie (0,2 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie dodano roztwór 2-amino-4-t-butylotiazolu (64 mg) w chloroformie (0,6 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Ekstrakt przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z układem rozwijającym chloroform/aceton, i otrzymano 26 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 1,36 (s, 9H), 4,06 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,41 (s, 1H), 6,54 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,00-7,04 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,48 (t, 1H, J= 8,5 Hz), 8,53 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 495 (M+-1).
P r z y k ł a d 31: 2-{2-[({2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]anilino}karbonylo)amino]-1,3-tiazol-4-ilo}ootan etylu
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]anilinę (30 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano trietyloamiiny (0,3 ml) i roztwór trifosgenu (27 mg) w chloroformie (0,2 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie dodano roztwór (2-amino-4-tiazolilo)octanu etylu (76 mg) w chloroformie (0,6 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Ekstrakt przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z układem rozwijającym chloroform/aceton, i otrzymano 23 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 1,23 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,76 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,21 (q, 2H, J= 7,1 Hz), 6,51 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 6,75 (s, 1H), 7,14 (dd, 1H, J = 2,7 Hz, J = 9,0 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,44 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,46 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,52 (d, 1H, J = 5,4 Hz).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 541 (M+-1).
P r z y k ł a d 32: N-(5-bromo-1,3-tiazol-2-ilo)-N'-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}mocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]anilinę (30 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano trietyloaminy (0,3 ml) i roztwór trifosgenu (27 mg) w chloroformie (0,2 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie dodano roztwór bromianu 2-amino-5-bromotiazolu (106 mg) w chloroformie (0,6 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Ekstrakt przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono na bezwodnym siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z układem rozwijającym chloroform/aceton, i otrzymano 6 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 4,04 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 6,48 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,16 (dd, 1H, J = 2,7 Hz, J = 9,0 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,35 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,41 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 5,4 Hz).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 534 (M+-1).
P r z y k ł a d 33: N-[4-(tert-butylo)-1,3-tiazol-2-ilo]-N'-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}mocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]anilinę (30 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano trietyloaminy (0,3 ml) i roztwór trifosgenu (27 mg) w chloroformie (0,2 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie dodano roztwór 2-amino-4-t-butylotiazolu (64 mg) w chloroformie (0,6 ml) i mieszaninę mieszano
PL 209 822 B1 w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Ekstrakt przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z układem rozwijającym chloroform/aceton, i otrzymano 14 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 1,36 (s, 9H), 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,42 (s, 1H), 6,54 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 2,7 Hz, J = 9,0 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,45 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,40 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,53 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 511 (M+-1).
P r z y k ł a d 34: N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-(5-chloro-1,3-tiazol-2-ilo)mocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]anilinę (30 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano trietyloaminy (0,3 ml) i roztwór trifosgenu (27 mg) w chloroformie (0,2 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie dodano roztwór 2-amino-5-chlorotiazolu (70 mg) w chloroformie (0,6 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Ekstrakt przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z układem rozwijającym chloroform/aceton, i otrzymano 6 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 4,04 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,50 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 2,7 Hz, J = 9,0 Hz), 7,26-7,27 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,38 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 8,52 (d, 1H, J = 5,4 Hz).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 489, 491 (M+-1).
P r z y k ł a d 35: N-(5-bromo-1,3-tiazol-2-ilo)-N'-[4-(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluorofenylo}mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluoroanilinę (30 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano trietyloaminy (0,3 ml) i roztwór trifosgenu (27 mg) w chloroformie (0,2 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie dodano roztwór bromianu 2-amino-5-bromotiazolu (106 mg) w chloroformie (0,6 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Ekstrakt przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z układem rozwijającym chloroform:aceton, i otrzymano 5 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 3,93 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,56 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,37-7,49 (m, 4H), 8,16 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 8,99 (szer., 1H), 1,02 (szer., 1H).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 518, 520 (M+-1).
P r z y k ł a d 36: N-(5-acetylo-4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)-N'-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluorofenylo}mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluoroanilinę (30 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano trietyloaminy (0,3 ml) i roztwór trifosgenu (27 mg) w chloroformie (0,2 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie dodano roztwór 5-acetylo-2-amino-4-metylotiazolu (64 mg) w chloroformie (0,6 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Ekstrakt przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z układem rozwijającym chloroform/aceton, i otrzymano 6 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 2,47 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,57 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,38-7,41 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,17 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 9,17 (s, 1H), 11,23 (szer., 1H).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 495 (M+-1).
P r z y k ł a d 37: N-(5-chloro-1,3-tiazol-2-ilo)-N'-{(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluorofenylo}mocznik
PL 209 822 B1
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluoroanilinę (30 mg) rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano trietyloaminy (0,3 ml) i roztwór trifosgenu (27 mg) w chloroformie (0,2 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie dodano roztwór 2-amino-5-chlorotiazolu (70 mg) w chloroformie (0,6 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Ekstrakt przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z układem rozwijającym chloroform/aceton, i otrzymano 12 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 3,94 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,57 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,13-7,15 (m, 1H), 7,37-7,40 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,16 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 9,00 (s, 1H), 11,01 (szer. 1H).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 473 (M+-1).
P r z y k ł a d 38: N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-(1,3-tlazol-2-ilo)mocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i trietyloaminie (0,5 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (100 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie dodano 2-aminotiazolu (49 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody destylowanej i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą HPLC z układem rozwijającym chloroform/aceton, i otrzymano 31 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,61 (1H, s), 8,47 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,51 (1H, s), 7,44 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,31 (1H, s), 7,18-7,24 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,05 (3H, s), 4,05 (3H, s).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 456 (M+-1).
P r z y k ł a d 39: N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-(5-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)mocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i trietyloaminie (0,5 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (100 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie dodano 2-amino-5-metylotiazolu (58 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody destylowanej i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą HPLC z układem rozwijającym, chloroform/aceton, i otrzymano 18 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,56 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,45 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,26 (1H, s), 7,13 (1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 9,0 Hz), 7,00 (1H, d, J = 1,4 Hz), 4,00 (3H, s),
3,99 (3H, s), 2,34 (3H, d, J = 1,0 Hz).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 470 (M+-1).
P r z y k ł a d 40: N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-(4,5-dimetylo-1,3-tiazol-2-ilo)mocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i trietyloaminie (0,5 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (100 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie dodano chlorowodorku 2-amino-4,5-dimetylotiazolu (50 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody destylowanej i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą HPLC z układem rozwijającym chloroform/aceton, i otrzymano 33 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,61 (1H, s), 8,48 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,51 (1H, s), 7,34 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,31 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 9,0 Hz), 4,05 (3H, s), 4,05 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,24 (3H, s).
PL 209 822 B1
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 484 (M+-1).
P r z y k ł a d 41: N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-(4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)mocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimietoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i trietyloaminie (0,5 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (100 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie dodano 2-amino-4-metylotiazolu (60 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody destylowanej i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą HPLC z układem rozwijającym chloroform/aceton, i otrzymano 15 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,57 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,43 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,46 (1H, s), 7,30-7,35 (1H, m), 7,24-7,28 (1H, m), 7,10-7,20 (1H, m), 6,35 (1H, s), 4,00 (6H, s), 2,31 (3H, d, J = 1,0 Hz).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 470 (M+-1).
P r z y k ł a d 42: N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-(1,3-tiazol-2-ilo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (40 mg) rozpuszczono w chloroformie (1,2 ml) i trietyloaminie (0,1 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (20 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Następnie dodano 2-aminotiazolu (15 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną zatężono, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (chloroform:aceton =2:1) i otrzymano związek tytułowy (19,0 mg, wydajności 33,4%).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,99 (d, J = 4,88 Hz, 6H), 7,12 (szer., 1H), 7,26 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 7,37-7,39 (m, 2H), 7,55-7,59 (m, 3H), 8,54 (s, 1H).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 422 (M+-1).
P r z y k ł a d 43: N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-(5-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (40 mg) rozpuszczono w chloroformie (1,2 ml) i trietyloaminie (0,1 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (20 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Następnie dodano 2-amino-5-metylotiazolu (17 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną zatężono, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (chloroform:aceton =2:1) i otrzymano związek tytułowy (22,5 mg, wydajności 38,2%).
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 2,38 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 4,07 (s, 6H), 6,96 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 2,2 Hz, 9,0 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 2,20, 9,03 Hz, 2H), 8,60 (s, 1H).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 436 (M+-1).
P r z y k ł a d 44: N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-(4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (40 mg) rozpuszczono w chloroformie (1,2 ml) i trietyloaminie (0,1 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (20 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Następnie dodano 2-amino-4-metylotiazolu (17 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną zatężono, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (chloroform:aceton =2:1) i otrzymano związek tytułowy (11,8 mg, wydajności 20,0%).
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 2,38 (d, J = 0,97 Hz, 3H), 4,07 (d, J = 1,2 Hz, 6H), 6,41 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,23-7,27 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,62 (s, 1H).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 436 (M+-1).
P r z y k ł a d 45: N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-(4,5-dimetylo-1,3-tiazol-2-ilo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (40 mg) rozpuszczono w chloroformie (1,2 ml) i trietyloaminie (0,1 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (20 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Następnie dodano chlorowodorku 2-amino-4,5-dimetylotiazolu (24 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze
PL 209 822 B1 pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną zatężono, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (chloroform:aceton =2:1) i otrzymano związek tytułowy (25,8 mg, wydajności 42%).
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 2,12 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,98 (d, J = 5,1 Hz, 6H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 8,54 (s, 1H).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 450 (M+-1).
P r z y k ł a d 46: N-{3-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-(1,3-tiazol-2-ilo)mocznik
3-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (84 mg) rozpuszczono w chloroformie (2,5 ml) i trietyloaminie (0,25 ml) otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (38 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Następnie dodano 2-aminotiazolu (28 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną zatężono i odparowano do suchości. Następnie do substancji stałej dodano eteru dietylowego i substancję stałą zebrano przez odsączenie. Zebraną substancję stałą przemyto alkoholem metylowym i otrzymano związek tytułowy (77,5 mg, wydajność 66%).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,99 (d, J = 5,4 Hz, 6H), 7,13 (szer., 1H), 7,38 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 2,2 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,89 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 456 (M+-1).
P r z y k ł a d 47: N-{3-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-(5-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)mocznik
3-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (84 mg) rozpuszczono w chloroformie (2,5 ml) i trietyloaminie (0,25 ml) otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (38 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Następnie dodano 2-amino-5-metylotiazolu (32 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną zatężono i odparowano do suchości. Następnie do substancji stałej dodano eteru dietylowego i substancję stałą zebrano przez odsączenie. Zebraną substancję stałą przemyto alkoholem metylowym i otrzymano związek tytułowy (81,5 mg, wydajność 70%).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2,32 (s, 3H), 3,99 (d, J= 5,6 Hz, 6H), 7,04 (szer., 1H), 7,407,47 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,88 (szer., 1H), 8,55 (s, 1H).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 470 (M+-1).
P r z y k ł a d 48: N-{3-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)-oksy]fenylo}-N'-(4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)mocznik
3-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (84 mg) rozpuszczono w chloroformie (2,5 ml) i trietyloaminie (0,25 ml) otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (38 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Następnie dodano 2-amino-4-metylotiazolu (32 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną zatężono i odparowano do suchości. Następnie do substancji stałej dodano eteru dietylowego i substancję stałą zebrano przez odsączenie. Zebraną substancję stałą przemyto alkoholem metylowym i otrzymano związek tytułowy (78,3 mg, wydajność 68%).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2,23 (s, 3H), 3,99 (d, J = 5,61 Hz, 6H), 6,64 (szer., 1H), 7,397,48 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,89 (szer., 1H), 8,54 (s, 1H).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 470 (M+-1).
P r z y k ł a d 49: N-{3-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-(4,5-dimetylo-1,3-tiazol-2-ilo)mocznik
3-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (84 mg) rozpuszczono w chloroformie (2,5 ml) i trietyloaminie (0,50 ml) otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (38 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Następnie dodano chlorowodorku 2-amino-4,5-dimetylotiazolu (42 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną zatężono i odparowano do suchości. Następnie do substancji stałej dodano eteru dietylowego i substancję stałą zebrano przez odsączenie. Zebraną substancję stałą przemyto alkoholem metylowym i otrzymano związek tytułowy (86,4 mg, wydajność 68%).
PL 209 822 B1 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2,13 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,99 (d, J = 5,9 Hz, 6H), 7,38-7,49 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,88 (szer., 1H), 8,54 (s, 1H).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 484 (M+-1).
P r z y k ł a d 50: N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-[5-(trifluorometylo)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo]mocznik
N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]anilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i diizopropyloetyloaminie (0,5 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (100 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie dodano 2-amino-5-trifluorometylo-1,3,4-tiadiazolu (70 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano destylowanej wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/aceton, i otrzymano 43 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,45-8,50 (1H, m), 7,53-7,56 (1H, m), 7,48-7,52 (1H, m), 7,397,43 (1H, m), 7,00-7,24 (2H, m), 6,42-6,48 (1H, m), 4,03 (6H, s).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 490 (M+-1).
P r z y k ł a d 51: N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluorofenylo}-N'-[5-(trifluorometylo)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo]mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluoroanilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i diizopropyloetyloaminie (0,5 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (100 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie dodano 2-amino-5-trifluorometylo-1,3,4-tiadiazolu (70 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano destylowanej wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/aceton, i otrzymano 62 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,52 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 8,9 Hz, J = 8,9 Hz),
7,48 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,00-7,08 (2H, m), 6,53 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,04 (3H, s), 4,03 (3H, s).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 508 (M+-1).
P r z y k ł a d 52: N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-3-fluorofenylo}-N'-[5-(trifluorometylo)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo]mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-3-fluoroanilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i diizopropyloetyloaminie (0,5 mil) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (100 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie dodano 2-amino-5-trifluorometylo-1,3,4-tiadiazolu (70 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano destylowanej wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/aceton, i otrzymano 72 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,30-8,60 (1H, m), 7,00-7,70 (5H, m), 6,30-6,50 (1H, m), 4,05 (3H, s), 4,03 (3H, s).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 508 (M+-1).
P r z y k ł a d 53: N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,3-dimetylofenylo}-N'-[5-(trifluorometylo)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo]mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,3-dimetyloanilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i diizopropyloetyloaminie (0,5 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (100 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie dodano 2-amino-5-trifluorometylo-1,3,4-tiadiazolu (68 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano destylowanej wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/aceton, i otrzymano 70 mg związku tytułowego.
PL 209 822 B1 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,40 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,60-7,65 (1H, m), 7,55 (1H, s), 7,39 (1H, s),
6,99 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,24 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,01 (3H, s), 3,99 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,12 (3H, s).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 518 (M+-1).
P r z y k ł a d 54: N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-(5-metylo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]anilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i diizopropyloetyloaminie (0,5 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (100 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie dodano 2-amino-5-metylo-1,3,4-tiadiazolu (47 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano destylowanej wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/aceton, i otrzymano 49 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,41 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,50 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,20-7,25 (2H, m), 7,07 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,38 (1H, d, J = 5,1 Hz), 3,98 (6H, s), 2,46 (3H, s).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 436 (M+-1).
P r z y k ł a d 55: N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-metylofenylo}-N'-(5-metylo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-metyloanilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i diizopropyloetyloaminie (0,5 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (100 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie dodano 2-amino-5-metylo-1,3,4-tiadiazolu (49 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano destylowanej wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/aceton, i otrzymano 40 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,46 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,03-8,15 (1H, m), 7,54 (1H, s), 7,40 (1H, s), 6,95-7,07 (3H, m), 6,46 (1H, d, J = 5,2 Hz), 4,03 (6H, s), 2,51 (3H, s), 2,28 (3H, s).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 450 (M+-1).
P r z y k ł a d 56: N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-3-metylofenylo}-N'-(5-metylo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-3-metyloanilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i diizopropyloetyloaminie (0,5 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (100 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie dodano 2-amino-5-metylo-1,3,4-tiadiazolu (49 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano destylowanej wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/aceton, i otrzymano 58 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,38 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,53 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,36 (1H, s), 7,15-7,21 (2H, m), 6,25 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,00 (3H, s), 3,99 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,06 (3H, s).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 450 (M+-1).
P r z y k ł a d 57: N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,3-dimetylofenylo}-N'-(5-metylo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,3-dimetyloanilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i diizopropyloetyloaminie (0,5 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (100 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie dodano 2-amino-5-metylo-1,3,4-tiadiazolu (43 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano destylowanej wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśniePL 209 822 B1 niem, pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/aceton, i otrzymano 52 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,36 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,71 (1H, d), 7,55 (1H, s), 7,36 (1H, s), 7,90-7,00 (2H, m), 6,21 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,00 (3H, s), 3,98 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,05 (3H, s).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 464 (M+-1).
P r z y k ł a d 58: N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluorofenylo}-N'-(5-metylo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluoroanilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i diizopropyloetyloaminie (0,5 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (100 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie dodano 2-amino-5-metylo-1,3,4-tiadiazolu (52 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano destylowanej wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/aceton, i otrzymano 52 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,46 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,20-8,30 (1H, m), 7,44-7,46 (1H, m),
7,37 (1H, s), 6,90-7,00 (2H, m), 6,47 (1H, d, J = 5,4 Hz), 3,99 (3H, s), 3,98 (3H, s), 2,64 (3H, s).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 454 (M+-1).
P r z y k ł a d 59: N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-(5-etylo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]anilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i diizopropyloetyloaminie (0,5 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (100 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie dodano 2-amino-5-etylo-1,3,4-tiadiazolu (45 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano destylowanej wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/aceton, i otrzymano 72 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,43 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,51 (1H, s),
7,37 (1H, s), 7,11 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,41 (1H, d, J = 5,1 Hz), 3,99 (3H, s), 3,99 (3H, s), 3,03 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,6 Hz) .
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 450 (M+-1).
P r z y k ł a d 60: N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-metylofenylo}-N'-(5-etylo-1,3,4-tiadiazo1-2-ilo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-metyloanilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i diizopropyloetyloaminie (0,5 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (100 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie dodano 2-amino-5-etylo-1,3,4-tiadiazolu (42 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano destylowanej wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/aceton, i otrzymano 68 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,43 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,49 (1H, s),
7,37 (1H, s), 6,98-7,05 (2H, m), 6,44 (1H, d, J = 5,4 Hz), 3,99 (6H, s), 2,98 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,39 (3H, s), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 464 (M+-1).
Przykład 61: N-(4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-3-metylofenylo}-N'-(5-etylo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-3-metyloanilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i diizopropyloetyloaminie (0,5 mil) i otrzymiano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (100 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie dodano 2-amino-5-etylo-1,3,4-tiadiazolu (43 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze
PL 209 822 B1 pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano destylowanej wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/aceton, i otrzymano 71 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,39 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,17 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,48 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,36 (1H, s), 7,18-7,30 (2H, m), 6,28 (1H, d, J = 5,2 Hz), 4,00 (3H, s), 3,99 (3H, s), 2,90 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,09 (3H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 464 (M+-1).
P r z y k ł a d 62: N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,3-dimetylofenylo}-N'-(5-etylo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,3-dimetyloanilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i diizopropyloetyloaminie (0,5 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (100 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie dodano 2-amino-5-etylo-1,3,4-tiadiazolu (44 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano destylowanej wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/aceton, i otrzymano 53 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,38 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,56 (1H, s),
7,37 (1H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,24 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,01 (3H, s), 3,99 (3H, s), 2,99 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,32 (3H, s), 2,10 (3H, s), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 478, 479 (M+-1).
Przykład 63: N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluorofenylo)-N'-(5-etylo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluoroanilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i diizopropyloetyloaminie (0,5 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (100 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie dodano 2-amino-5-etylo-1,3,4-tiadiazolu (43 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano destylowanej wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/aceton, i otrzymano 49 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,46 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,22 (1H, q, J = 9,1 Hz), 7,45 (1H, s),
7,37 (1H, s), 6,92-7,00 (2H, m), 6,47 (1H, d, J = 5,4 Hz), 3,99 (3H, s), 3,93 (3H, s), 3,01 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 468, 469 (M+-1).
P r z y k ł a d 64: N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-3-fluorofenylo}-N'-(5-etylo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-3-fluoroanilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i diizopropyloetyloaminie (0,5 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (100 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie dodano 2-amino-5-etylo-1,3,4-tiadiazolu (41 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano destylowanej wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/aceton, i otrzymano 53 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,44 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,26 (1H, szer.s), 7,68 (1H, dd, J = 2,4 Hz, J = 12,0 Hz), 7,53 (1H, s), 7,37 (1H, s), 7,28-7,33 (1H, m), 7,15-7,22 (2H, m), 6,37 (1H, dd, J = 1,0 Hz, J = 5,4 Hz), 4,00 (3H, s), 3,99 (3H, s), 3,04 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 468 (M+-1).
P r z y k ł a d 65: N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-(5-etylo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)mocznik
PL 209 822 B1
2- chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]anilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i diizopropyloetyloaminie (0,5 mil) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (100 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie dodano 2-amino-5-etylo-1,3,4-tiadiazolu (41 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano destylowanej wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/aceton, i otrzymano 21 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,46 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,25 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,45 (1H, s),
7,37 (1H, s), 7,22 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 9,0 Hz), 6,46 (1H, d, J = 5,2 Hz),
3,99 (3H, s), 3,98 (3H, s), 2,99 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 484 (M+-1).
P r z y k ł a d 66: N-[3-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-(5-etylo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)mocznik
3- chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]anilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i diizopropyloetyloaminie (0,5 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (100 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie dodano 2-amino-5-etylo-1,3,4-tiadiazolu (41 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano destylowanej wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/aceton, i otrzymano 48 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,48 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,92 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,59 (1H, s), 7, 45-7, 52 (2H, m), 7,17 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,33 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,05 (3H, s), 4,04 (3H, s), 3,01 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 484, 486 (M+-1).
P r z y k ł a d 67: N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-(5-cyklopropylo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)mocznik
2- chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]anilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i diizopropyloetyloaminie (0,5 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (100 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie dodano 2-amino-5-cyklopropylo-1,3,4-tiadiazolu (55 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano destylowanej wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/aceton, i otrzymano 32 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,51 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,29 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,50 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,27 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,14 (1H, d, d, J = 2,7 Hz, J = 9,0 Hz), 6,51 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,04 (3H, s), 4,03 (3H, s), 2,23-2,31 (1H, m), 1,07-1,23 (4H, m).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 496, 498 (M+-1).
P r z y k ł a d 68: N-{3-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-(5-cyklopropylo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)mocznik
3- chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]anilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i diizopropyloetyloaminie (0,5 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (100 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie dodano 2-amino-5-cyklopropylo-1,3,4-tiadiazolu (55 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano destylowanej wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/aceton, i otrzymano 42 mg związku tytułowego.
PL 209 822 B1 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,43 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,37 (1H, szer.s), 7,81 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,54 (1H, s), 7,50 (1H, dd, J = 8,8 Hz, J = 2,7 Hz), 7,37 (1H, s), 7,16 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,28 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,01 (3H, s), 3,99 (3H, s), 2,22-2,31 (1H, m), 1,15-1,22 (2H, m), 1,12-1,08 (2H, m).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 496 (M+-1).
P r z y k ł a d 69: N-(5-cyklopropylo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)-N'-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,5-dimetylofenylo}mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,5-dimetyloanilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i diizopropyloetyloaminie (0,5 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (100 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie dodano 2-amino-5-cyklopropylo-1,3,4-tiadiazolu (55 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano destylowanej wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/aceton, i otrzymano 42 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,40 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,80 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,37 (1H, s), 6,91 (1H, s), 6,27 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,27 (1H, szer.s), 4,00 (3H, s), 3,99 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,132,27 (1H, m), 2,11 (3H, s), 1,10-1,20 (2H, m), 0,98-1,08 (2H, m).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 490 (M+-1).
P r z y k ł a d 70: N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluorofenylo}-N'-[5-(etylosulfanylo)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)mocznik
4-[(6,7-dimetylo-4-chinolilo)oksy]-2-fluoroanilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i trietyloaminie (0,5 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (100 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie dodano 2-amino-5-etylotio-1,3,4-tiadiazolu (55 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano destylowanej wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/aceton, i otrzymano 31 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,45 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 9,1 Hz, J = 9,1 Hz), 8,09 (1H, szer.s), 7,44 (1H, s), 7,37 (1H, s), 6,90-7,00 (2H, m), 6,47 (1H, d, J = 5,2 Hz), 3,99 (3H, s), 3,98 (3H, s), 3,16 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 500 (M+-1).
P r z y k ł a d 71: N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,3-dimetylofenylo}-N'-[5-(etylosulfanylo)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo]mocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,3-dimetyloanilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i trietyloaminie (0,5 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (100 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie dodano 2-amino-5-etylotio-1,3,4-tiadiazolu (60 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano destylowanej wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/aceton, i otrzymano 53 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,38 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,56 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 8,8 Hz),
7,37 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,23 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,01 (3H, s), 3,99 (3H, s), 3,13 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,28 (3H, s), 2,08 (3H, s), 1,37 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 510 (M+-1).
P r z y k ł a d 72: N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-[5-(trifluorometylo)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo]mocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]anilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i trietyloaminie (0,5 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (100 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie dodano 2-amino-5-trifluorometylo-1,3,4-tiadiazolu (65 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano destylowanej wody i mieszaninę rozdzielono
PL 209 822 B1 przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/aceton, i otrzymano 48 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,52 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,28 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,93 (1H, s), 7,48-7,54 (1H, m), 7,38-7,44 (1H, m), 7,29 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,10-7,20 (1H, m), 6,52 (1H, d, J = 5,2 Hz), 4,04 (3H, s), 4,03 (3H, s).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 524 (M+-1).
P r z y k ł a d 73: N-{3-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-[5-(trifluorometylo)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo]mocznik
3- chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]anilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i trietyloaminie (0,5 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (100 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie dodano 2-amino-5-trifluorometylo-1,3,4-tiadiazolu (65 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano destylowanej wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/aceton, i otrzymano 63 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,42 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,84 (1H, szer.s), 7,67 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,55 (1H, s), 7,36 (1H, s), 7,30 (1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 8,8 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,28 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,00 (3H, s), 3,97 (3H, s).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 524 (M+-1).
P r z y k ł a d 74: N-[5-(tert-butylo)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo]-N'-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluorofenylo}mocznik
4- [(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluoroanilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformiie (5 ml) i trietyloaminie (0,5 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (100 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie dodano 2-amino-5-tert-butylo-1,3,4-tiadiazolu (65 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano destylowanej wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/aceton, i otrzymano 49 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,51 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,30 (1H, dd, J = 8,9 Hz, J = 8,9 Hz), 7,50 (1H, s), 7,42 (1H, s), 6,97-7,04 (2H, m), 6,53 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,04 (3H, s), 4,03 (3H, s), 1,39 (9H, s).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 496 (M+-1).
P r z y k ł a d 75: N-[5-(tert-butylo)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo]-N'-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,3-dimetylofenylojmocznik
4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,3-dimetyloanilinę (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i trietyloaminie (0,5 ml) i otrzymano roztwór. Następnie do roztworu tego dodano roztwór trifosgenu (100 mg) w chloroformie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie dodano 2-amino-5-tert-butylo-1,3,4-tiadiazolu (65 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano destylowanej wody i mieszaninę rozdzielono przez ekstrahowanie chloroformem. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/aceton, i otrzymano 28 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,43 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,61 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,29 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,05 (3H, s), 4,04 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,14 (3H, s), 1,38 (9H, s).
Wartość spektrometrii mas (ESI-MS, m/z): 506 (M+-1).
Struktury związków wytworzonych w przykładach 1 do 75 można przedstawić następująco:
PL 209 822 B1
T a b l i c a 1
| Prz. | X | R17 | R18 | R19 | R21 | Q | R22 | R23 |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 1 | CH | Cl | H | H | (i) | O | H | H |
| 2 | CH | Cl | H | H | (ii) | O | CH3 | H |
| 3 | CH | F | H | H | (i) | O | H | H |
| 4 | CH | H | Cl | H | (i) | O | CH3 | H |
| 5 | CH | H | Cl | H | (ii) | O | CH3 | H |
| 6 | CH | H | F | H | (ii) | O | CH3 | H |
| 7 | CH | F | H | H | (ii) | O | CH3 | H |
| 8 | CH | F | H | H | (i) | O | CH3 | H |
| 9 | CH | H | F | H | (i) | O | CH3 | H |
| 10 | N | H | H | H | (i) | O | CH3 | H |
| 11 | N | H | H | H | (ii) | O | CH3 | H |
| 12 | N | H | Cl | H | (i) | O | CH3 | H |
| 13 | N | H | Cl | H | (ii) | O | CH3 | H |
| 14 | N | Cl | H | H | (i) | O | CH3 | H |
| 15 | N | Cl | H | H | (ii) | O | CH3 | H |
| 16 | N | H | H | H | (ii) | S | CH3 | H |
| 17 | N | H | Cl | H | (ii) | S | CH3 | H |
| 18 | N | Cl | H | H | (ii) | S | CH3 | H |
| 19 | CH | Cl | H | H | (ii) | NH | H | H |
| 20 | CH | H | F | H | (ii) | NH | H | H |
| 21 | CH | H | F | H | (iii) | S | CH3 | H |
| 22 | CH | H | Cl | H | (iii) | S | H | CH3 |
| 23 | CH | H | F | H | (iii) | S | CH3 | CH3 |
| 24 | CH | H | Cl | H | (iii) | S | CH3 | CH3 |
| 25 | CH | Cl | H | H | (iii) | S | CH3 | CH3 |
| 26 | CH | H | CF3 | H | (iii) | S | CH3 | CH3 |
| 27 | CH | H | F | H | (iii) | S | H | H |
| 28 | CH | H | F | H | (iii) | S | H | CH3 |
PL 209 822 B1 cd. tablicy 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 29 | CH | H | F | H | (iii) | S | H | A |
| 30 | CH | H | F | H | (iii) | S | H | tBu |
| 31 | CH | H | Cl | H | (iii) | S | H | A |
| 32 | CH | H | Cl | H | (iii) | S | Br | H |
| 33 | CH | H | Cl | H | (iii) | S | H | tBu |
| 34 | CH | H | Cl | H | (iii) | S | Cl | H |
| 35 | CH | H | F | H | (iii) | S | Br | H |
| 36 | CH | H | F | H | (iii) | S | Ac | CH3 |
| 37 | CH | H | F | H | (iii) | S | Cl | H |
| 38 | N | H | Cl | H | (iii) | S | H | H |
| 39 | N | H | Cl | H | (iii) | S | CH3 | H |
| 40 | N | H | Cl | H | (iii) | S | CH3 | CH3 |
| 41 | N | H | Cl | H | (iii) | S | H | CH3 |
| 42 | N | H | H | H | (iii) | S | H | H |
| 43 | N | H | H | H | (iii) | S | CH3 | H |
| 44 | N | H | H | H | (iii) | S | H | CH3 |
| 45 | N | H | H | H | (iii) | S | CH3 | CH3 |
| 46 | N | Cl | H | H | (iii) | S | H | H |
| 47 | N | Cl | H | H | (iii) | S | CH3 | H |
| 48 | N | Cl | H | H | (iii) | S | H | CH3 |
| 49 | N | Cl | H | H | (iii) | S | CH3 | CH3 |
| 50 | CH | H | H | H | (iv) | S | CF3 | H |
| 51 | CH | H | F | H | (iv) | S | CF3 | H |
| 52 | CH | F | H | H | (iv) | S | CF3 | H |
| 53 | CH | CH3 | CH3 | H | (iv) | S | CF3 | H |
| 54 | CH | H | H | H | (iv) | S | CH3 | H |
| 55 | CH | H | CH3 | H | (iv) | S | CH3 | H |
| 56 | CH | CH3 | H | H | (iv) | S | CH3 | H |
| 57 | CH | CH3 | CH3 | H | (iv) | S | CH3 | H |
| 58 | CH | H | F | H | (iv) | S | CH3 | H |
| 59 | CH | H | H | H | (iv) | S | Et | H |
| 60 | CH | H | CH3 | H | (iv) | S | Et | H |
| 61 | CH | CH3 | H | H | (iv) | S | Et | H |
| 62 | CH | CH3 | CH3 | H | (iv) | S | Et | H |
| 63 | CH | H | F | H | (iv) | S | Et | H |
| 64 | CH | F | H | H | (iv) | S | Et | H |
| 65 | CH | H | Cl | H | (iv) | S | Et | H |
| 66 | CH | Cl | H | H | (iv) | S | Et | H |
PL 209 822 B1 cd. tablicy 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 67 | CH | H | Cl | H | (iv) | S | cPr | H |
| 68 | CH | Cl | H | H | (iv) | S | cPr | H |
| 69 | CH | H | CH3 | CH3 | (iv) | S | cPr | H |
| 70 | CH | H | F | H | (iv) | S | EtS | H |
| 71 | CH | CH3 | CH3 | H | (iv) | S | EtS | H |
| 72 | CH | H | Cl | H | (iv) | S | CF3 | H |
| 73 | CH | Cl | H | H | (iv) | S | CF3 | H |
| 74 | CH | H | F | H | (iv) | S | tBu | H |
| 75 | CH | CH3 | CH3 | H | (iv) | S | tBu | H |
A: etoksykarbonylometyl, tBu: t-butyl, Ac: acetyl, Et: etyl, cPr: cyklopropyl, EtS: etylotio
Przykład badania farmakologicznego 1: Pomiar aktywności hamującej fosforylację KDR metodą
ELISA
Komórki NIH 3T3 wyrażające KDR (A. Sawano i in., Cell Growth Sc Differentiation, 7, 213-221 (01996), „Flt-1, but not KDR-Flk-1 tyrosine kinase is a receptor for placenta growth factor, which is related to vascular endothelial growth factor), wytworzone przez transfekowanie ludzkiego genu KDR, hodowano w pożywce DMEM zawierającej 10% płodową surowicę bydlęcą (zakupioną z firmy GIBCO BRL) w inkubatorze z 5% ditlenkiem węgla, aż do osiągnięcia 50 do 70% zlewności. Hodowane komórki inokulowano w ilości 1,5 x 104 na studzienkę do studzienek 96-studzienkowej płaskodennej płytki pokrytej jedną powłoką typu kolagenowego, z których każda zawierała tę samą pożywkę, a następnie hodowano w temperaturze 37°C przez noc. Następnie pożywkę zastąpiono pożywką DMEM zawierającą 0,1% płodową surowicę bydlęcą. Do każdej studzienki dodano roztwór badanego związku w sulfotlenku dimetylu i hodowlę kontynuowano w temperaturze 37°C jeszcze przez 1 godzinę. Dodano ludzki rekombinantowy czynnik wzrostu komórek śródbłonka naczyń (określany tu skrótem „VEGF) do końcowego stężenia 10 ng/ml i komórki stymulowano dalej w temperaturze 37°C przez 2 minuty. Pożywkę usunięto i studzienki przemyto roztworem soli fizjologicznej buforowanym fosforanem (pH 7,4), a następnie dodano 50 μm buforu solubilizującego (20 mM HEPES (pH 7,4), 150 mM NaCl, 0,2% Triton X-100, 10% gliceryna, 5 mM ortowanadylu sodu, 5 mM soli disodowej etylenodiaminotetraoctanu i 2 mM Na4P2O7). Mieszaninę wytrząsano w temperaturze 4°C przez 2 godziny i otrzymano ekstrakt komórkowy.
Oddzielnie, do mikropłytki do badań ELISA dodano roztworu soli fizjologicznej buforowanej fosforanem (50 μ, pH 7,4), zawierającego 5 μg/ml przeciwciała przeciwko fosfotyrozynie (PY20; zakupione z firmy Transduction Laboratories), a następnie całość pozostawiono do odstania w temperaturze 4°C przez noc i na studzienkach wytworzyła się faza stała. Po przemyciu płytki dodano 300 μl roztworu blokującego, a następnie płytkę pozostawiono do odstania na 2 godziny aż do zablokowania. Po przemyciu do studzienek przeniesiono całą ilość ekstraktu komórkowego i płytkę pozostawiono do odstania w temperaturze 4°C przez noc. Po przemyciu, przeciwciało przeciwko KDR (zakupione z firmy Santa Cruz) pozostawiono do przereagowania w temperaturze pokojowej na 1 godzinę, a następnie, po przemyciu, w temperaturze pokojowej na 1 godzinę pozostawiono do przereagowania przeciw-królicze przeciwciało Ig znakowane peroksydazą (zakupione z firmy Amersham). Po przemyciu, w celu zapoczątkowania reakcji, dodano chromoforowego substratu dla peroksydazy (zakupionego z firmy Sumimoto Bakelite Co., Ltd.). Po osiągnięciu odpowiedniego zabarwienia, w celu zakończenia reakcji, dodano roztworu kończącego reakcję i mierzono absorbancję przy 450 nm, stosując czytnik płytek. Dla każdej studzienki oznaczono aktywność fosforylacji KDR, zakładając, że absorbancja z dodatkiem VEGR i bez dodatku leku stanowi 100% aktywności fosforylacji KDR, zaś absorbancja bez dodatku leku i VEGF wynosi 0% aktywności fosforylacji KDR. Badano różne stężenia testowanego związku i w każdym przypadku określano hamowanie (%) fosforylacji KDR oraz obliczano stężenie badanego związku konieczne do zahamowania fosforylacji KDR o 50% (IC50).
Aktywność hamującą fosforylację KDR dla reprezentatywnych przykładów grupy związków według wynalazku przedstawiono w Tablicy 2.
PL 209 822 B1
T a b l i c a 2
| IC50m μΜ | |
| 1 | 2 |
| Przykład 1 | 0,0023 |
| Przykład 2 | 0,002 |
| Przykład 3 | <0,001 |
| Przykład 4 | <0,001 |
| Przykład 5 | <0,001 |
| Przykład 6 | <0,001 |
| Przykład 9 | 0,0002 |
| Przykład 10 | 0,0036 |
| Przykład 11 | 0,0093 |
| Przykład 12 | <0,001 |
| Przykład 13 | 0,0022 |
| Przykład 14 | 0,0044 |
| Przykład 15 | 0,0134 |
| Przykład 16 | 0,0549 |
| Przykład 17 | 0,0049 |
| Przykład 18 | 0,0697 |
| Przykład 19 | 0,0175 |
| Przykład 20 | 0,0042 |
| Przykład 21 | 0,0004 |
| Przykład 22 | <0,001 |
| Przykład 23 | <0,001 |
| Przykład 24 | 0,001 |
| Przykład 25 | 0,0019 |
| Przykład 26 | 0,005 |
| Przykład 27 | 0,0003 |
| Przykład 28 | 0,0003 |
| Przykład 29 | 0,0494 |
| Przykład 30 | 0,0286 |
| Przykład 31 | 0,0339 |
| Przykład 32 | 0,0037 |
| Przykład 33 | 0,0211 |
| Przykład 34 | 0,0028 |
| Przykład 35 | 0,0019 |
| Przykład 36 | 0,0012 |
| Przykład 37 | 0,0019 |
| Przykład 38 | <0,001 |
| Przykład 39 | <0,001 |
PL 209 822 B1 cd. tablicy 2
| 1 | 2 |
| Przykład 40 | <0,001 |
| Przykład 42 | 0,0047 |
| Przykład 43 | <0,001 |
| Przykład 44 | 0,0011 |
| Przykład 45 | <0,001 |
| Przykład 46 | 0,0074 |
| Przykład 47 | 0,0028 |
| Przykład 48 | 0,0044 |
| Przykład 49 | 0,0031 |
| Przykład 50 | 0,0063 |
| Przykład 51 | 0,0037 |
| Przykład 52 | 0,013 |
| Przykład 53 | 0,0012 |
| Przykład 58 | 0,036 |
| Przykład 59 | 0,0013 |
| Przykład 60 | <0,001 |
| Przykład 62 | 0,0015 |
| Przykład 63 | <0,001 |
| Przykład 64 | 0,0015 |
| Przykład 65 | <0,001 |
| Przykład 66 | 0,0037 |
| Przykład 67 | 0,0024 |
| Przykład 68 | 0,018 |
| Przykład 69 | 0,0041 |
| Przykład 70 | 0,0022 |
| Przykład 71 | 0,0031 |
| Przykład 72 | 0,0029 |
| Przykład 73 | 0,021 |
| Przykład 74 | 0,003 |
| Przykład 75 | 0,0045 |
Przykład badania farmakologicznego 2: Pomiar aktywności przeciwnowotworowej przeciwko komórkom ludzkiego raka płuc (LC-6)
Myszom nagim przeszczepiono komórki ludzkiego raka płuc (LC-6) (otrzymane z Central Laboratories for Experimental Animals). Gdy guz osiągnął objętość 100 mm3, myszy podzielono na grupy, w taki sposób, że w każdej grupie były cztery myszy, a średnia objętość guza w grupach była taka sama. Każdej z badanych grup badany związek podawano doustnie w dawce 20 mg/kg, codziennie raz dziennie przez 9 dni, zaś grupie kontrolnej podawano sam nośnik tak samo jak lek. Zahamowanie stopnia wzrostu guza (TGIR) obliczono w następujący sposób:
(TGIR) = (1 - TX/CX) x 100, gdzie CX oznacza objętość guza w dniu X dla grupy kontrolnej, przy założeniu, że objętość guza w pierwszym dniu leczenia wynosi 1; a TX oznacza objętość guza dla grup, którym podawano badany związek.
PL 209 822 B1
Hamowanie stopnia wzrostu guza dla reprezentatywnych przykładów związków Tablicy 3.
T a b l i c a 3
| TGIR, % | |
| Przykład 3 | 39,6 |
| Przykład 4 | 55,4 |
| Przykład 5 | 29,5 |
| Przykład 6 | 29,3 |
| Przykład 9 | 63,5 |
| Przykład 21 | 66,6 |
| Przykład 22 | 43,8 |
| Przykład 23 | 51,7 |
| Przykład 24 | 39,8 |
| Przykład 25 | 18,8 |
| Przykład 28 | 66,3 |
| Przykład 29 | 66,1 |
| Przykład 38 | 92,0 |
| Przykład 39 | 64,0 |
| Przykład 40 | 34,2 |
| Przykład 50 | 11,9 |
| Przykład 51 | 45,6 |
| Przykład 52 | 20,7 |
| Przykład 53 | 14,4 |
| Przykład 58 | 13,4 |
| Przykład 69 | 23,3 |
Przykład badania farmakologicznego 3: Pomiar aktywności przeciwnowotworowej przeciwko komórkom ludzkiego raka płuc (LC-6), z zastosowaniem szczurów nagich
Szczurom nagim przeszczepiono komórki ludzkiego raka płuc (LC-6) (otrzymane z Central Labora3 tories for Experimental Animals). Gdy guz osiągnął objętość 700 mm3, szczury podzielono na grupy, w taki sposób, że w każdej grupie były cztery szczury, a średnia objętość guza w grupach była taka sama. W badanych grupach badany związek podawano doustnie w dawkach 0,2, 0,5, 1,0 i 5,0 mg/kg, codziennie, raz dziennie przez 14 dni, zaś grupie kontrolnej podawano sam nośnik, w takim sam sposób jak lek. Zahamowanie stopnia wzrostu guza (TGIR) obliczono w następujący sposób: (TGIR) = (1 - TX/CX) x 100, gdzie CX oznacza objętość guza w dniu X dla grupy kontrolnej, przy założeniu, że objętość guza w pierwszym dniu leczenia wynosi 1; a TX oznacza objętość guza dla grup, którym podawano badany związek.
Hamowanie stopnia wzrostu guza dla reprezentatywnych przykładów związków według wynalazku przedstawiono w Tablicy 4.
T a b l i c a 4
| Związek | Dawka, mg/kg | TGIR, % |
| 4 | 0,2 | 62 |
| 4 | 0,5 | 80 |
| 4 | 1 | 88 |
| 27 | 5 | 82 |
| 28 | 5 | 59 |
| 38 | 5 | 78 |
PL 209 822 B1
Przykład badania farmakologicznego 4: Pomiar aktywności przeciwnowotworowej związku 4 przeciwko komórkom ludzkiego raka płuc (A548) lub komórkom ludzkiego raka okrężnicy (LS174T), z zastosowaniem myszy nagich
Myszom nagim przeszczepiono komórki ludzkiego raka okrężnicy (LS174T) (otrzymane z American Type Culture Collection) lub komórki ludzkiego raka płuc (A549) (otrzymane z RIKEN Cell Bank). Gdy guz osiągnął objętość 150 mm3, myszy pogrupowano w taki sposób, że w każdej grupie znalazły się cztery myszy, a objętość guza w grupach była taka sama. W badanych grupach badany związek podawano doustnie w dawkach 5 i 20 mg/kg codziennie, raz dziennie przez 9 dni, zaś w grupie kontrolnej podawano sam nośnik, w taki sam sposób, jak lek. Zahamowanie stopnia wzrostu guza (TGIR) obliczono w następujący sposób: (TGIR) = (1 - TX/CX) x 100, gdzie CX oznacza objętość guza w dniu X dla grupy kontrolnej, przy założeniu, że objętość guza w pierwszym dniu leczenia wynosi 1; a TX oznacza objętość guza dla grup, którym podawano badany związek.
Hamowanie stopnia wzrostu guza dla reprezentatywnych przykładów związków według wynalazku przedstawiono w Tablicy 5.
T a b l i c a 5
| Komórki raka | Dawka, mg/kg | TGIR, % |
| LS17 | 5 | 65 |
| A549 | 20 | 65 |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (16)
1. Pochodna chinoliny lub chinazoliny o wzorze (I):
w którym:
1
R1 oznacza atom wodoru;
2
R2 oznacza C1-4-alkoksyl;
3
R3 oznacza C1-4-alkoksyl;
R4 oznacza atom wodoru;
5
R5 oznacza atom halogenu, atom wodoru lub C1-4-alkil;
R6 oznacza atom wodoru, atom halogenu, trifluorometyl lub C1-4-alkil;
R7 oznacza atom wodoru lub C1-4-alkil;
R8 oznacza atom wodoru;
R9 oznacza atom wodoru;
R10 oznacza atom wodoru;
R11 oznacza 3-izoksazolil, 3-metylo-5-izoksazolil, 5-metylo-3-izoksazolil, 3-metylo-5-izotiazolil, 1H-5-pirazolil, 5-metylo-1,3-tiazol-2-il, 4-metylo-1,3-tiazol-2-il, 4,5-dimetylo-1,3-tiazol-2-il, 1,3-tiazol-2-il, 4-tert-butylo-1,3-tiazol-2-il, 5-bromo-1,3-tiazol-2-il, 5-chloro-1,3-tiazol-2-il, 5-acetylo-4-metylo-1,3-tiazol-2-il, 5-trifluorometylo-1,3,4-tiadiazol-2-il, 5-metylo-1,3,4-tiadiazol-2-il, 5-etylo-1,3,4-tiadiazol-2-il,
PL 209 822 B1
5-cyklopropylo-1,3,4-tiadiazol-2-il, 5-etylotio-1,3,4-tiadiazol-2-il, 5-tert-butylo-1,3,4-tiadiaol-2-il lub 4-etoksykarbonylometylo-1,3-tiazol-2-il;
Z oznacza CH:
X oznacza CH lub N; a
Y oznacza O lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
2. Pochodna lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól według zastrz. 1, w której co najmniej jeden spośród R5 i R6 oznacza atom chloru lub fluoru.
3. Pochodna lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól według zastrz. 1, w której co najmniej jeden spośród R5, R6 i R7oznacza metyl.
4. Pochodna lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól według zastrz. 1, w której R6 oznacza trifluorometyl.
5. Pochodna lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól według zastrz. 1, w której R11 oznacza 3-izoksazolil lub 5-metylo-3-izoksazolil.
6. Pochodna lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól według zastrz. 1, w której R11 oznacza 3-metylo-5-izoksazolil, 3-metylo-5-izotiazolil lub 1H-5-pirazolil.
7. Pochodna lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól według zastrz. 1, w której R11 oznacza 5-metylo-1,3-tiazol-2-il, 4-metylo-1,3-tiazol-2-il, 4,5-dimetylo-1,3-tiazol-2-il, 1,3-tiazol-2-il, 4-etoksykarbonylometylo-1,3-tiazol-2-il, 4 tert-butylo-1,3-tiazol-2-il, 5-bromo-1,3-tiazol-2-il, 5-chloro-1,3-tiazol-2-il lub 5-acetylo-4-metylo-1,3-tiazol-2-il.
8. Pochodna lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól według zastrz. 1, w której R11 oznacza 5-trifluorometylo-1,3,4-tiadiazol-2-il, 5-metylo-1,3,4-tiadiazol-2-il, 5-etylo-1,3,4-tiadiazol-2-il, 5-cyklopropylo-1,3,4-tiadiazol-2-il, 5-etylotio-1,3,4-tiadiazol-2-il lub 5-tert-butylo-1,3,4-tiadiazol-2-il.
9. Pochodna lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól według zastrz. 1, w której R11 oznacza 3-metylo-5-izotiazolil.
10. Pochodna lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól według zastrz. 1, w której R11 oznacza 3-izoksazolil, 3-metylo-5-izoksazolil lub 5-metylo-3-izoksazolil.
11. Pochodna lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól według zastrz. 1, w której R11 oznacza 1H-5-pirazolil.
12. Pochodna lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól według zastrz. 1, w której R11 oznacza 5-metylo-1,3-tiazol-2-il, 4-metylo-1,3-tiazol-2-il, 1,3-tiazol-2-il lub 4-tert-butylo-1,3-tiazol-2-il.
13. Pochodna lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól według zastrz. 1, która jest wybrana z grupy obejmującej następujące związki:
(4) N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}-N'-(5-metylo-3-izoksazolilo)mocznik;
(27) N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluorofenylo}-N'-(1,3-tiazol-2-ilo)mocznik;
(28) N-(4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-fluorofenylo}-N'-(4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)mocznik;
oraz (38) N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-(1,3-tiazol-2-ilo)mocznik.
14. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera pochodną chinoliny lub chinazoliny lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, jak określone w dowolnym z zastrz. 1-13.
15. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 14, znamienna tym, że stosuje się ją do leczenia choroby wybranej z grupy obejmującej nowotwór, retinopatię cukrzycową, przewlekły reumatyzm, łuszczycę, miażdżycę naczyń i mięsaka Kaposiego.
16. Zastosowanie pochodnej chinoliny lub chinazoliny, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jak określone w dowolnym z zastrz. 1-13, do wytwarzania środka terapeutycznego do leczenia choroby wybranej z grupy obejmującej nowotwór, retinopatię cukrzycową, przewlekły reumatyzm, łuszczycę, miażdżycę naczyń i mięsaka Kaposiego.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001132775 | 2001-04-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL367105A1 PL367105A1 (pl) | 2005-02-21 |
| PL209822B1 true PL209822B1 (pl) | 2011-10-31 |
Family
ID=18980738
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL367105A PL209822B1 (pl) | 2001-04-27 | 2002-04-26 | Pochodna chinoliny lub chinazoliny, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6821987B2 (pl) |
| EP (2) | EP1382604B1 (pl) |
| JP (1) | JP2010077131A (pl) |
| KR (1) | KR100879669B1 (pl) |
| CN (1) | CN1273466C (pl) |
| AT (1) | ATE396988T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002255284B2 (pl) |
| BE (1) | BE2018C008I2 (pl) |
| BR (1) | BRPI0209216B8 (pl) |
| CA (1) | CA2445333C (pl) |
| DE (2) | DE60226912D1 (pl) |
| DK (1) | DK1382604T3 (pl) |
| ES (1) | ES2256466T3 (pl) |
| FR (1) | FR18C1006I2 (pl) |
| IL (1) | IL158459A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA03009662A (pl) |
| NL (1) | NL300927I9 (pl) |
| NO (2) | NO326325B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ529046A (pl) |
| PL (1) | PL209822B1 (pl) |
| RU (1) | RU2283841C2 (pl) |
| TW (1) | TWI324154B (pl) |
| WO (1) | WO2002088110A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200307861B (pl) |
Families Citing this family (88)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3519368B2 (ja) * | 1999-01-22 | 2004-04-12 | 麒麟麦酒株式会社 | キノリン誘導体およびキナゾリン誘導体 |
| TWI281915B (en) * | 1999-12-24 | 2007-06-01 | Kirin Brewery | Quinoline and quinazoline derivatives and drugs containing the same |
| US7879840B2 (en) | 2005-08-25 | 2011-02-01 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors |
| US7718644B2 (en) | 2004-01-22 | 2010-05-18 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof |
| US6489125B1 (en) * | 2000-05-10 | 2002-12-03 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for identifying chemical compounds that inhibit dissociation of FKBP12.6 binding protein from type 2 ryanodine receptor |
| US7393652B2 (en) | 2000-05-10 | 2008-07-01 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2) |
| US20040229781A1 (en) * | 2000-05-10 | 2004-11-18 | Marks Andrew Robert | Compounds and methods for treating and preventing exercise-induced cardiac arrhythmias |
| US8022058B2 (en) | 2000-05-10 | 2011-09-20 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors |
| US20040048780A1 (en) * | 2000-05-10 | 2004-03-11 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Method for treating and preventing cardiac arrhythmia |
| US20060293266A1 (en) * | 2000-05-10 | 2006-12-28 | The Trustees Of Columbia | Phosphodiesterase 4D in the ryanodine receptor complex protects against heart failure |
| ATE419239T1 (de) | 2000-10-20 | 2009-01-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Verfahren zur herstellung von 4-phenoxy chinolin derivaten |
| AU2002255284B2 (en) | 2001-04-27 | 2007-10-04 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Quinoline derivative having azolyl group and quinazoline derivative |
| EP2088141A3 (en) * | 2001-06-22 | 2009-11-18 | Kirin Pharma Kabushiki Kaisha | Quinoline derivatives and quinazoline derivatives capable of inhibiting autophosphorylation of hepatocyte growth factor receptors, and pharmaceutical composition comprising the same |
| WO2003033472A1 (en) * | 2001-10-17 | 2003-04-24 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline or quinazoline derivatives inhibiting auto- phosphorylation of fibroblast growth factor receptors |
| WO2003093238A1 (en) * | 2002-05-01 | 2003-11-13 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of macrophage colony stimulating factor receptor |
| EP2280003B1 (en) | 2002-07-15 | 2014-04-02 | Symphony Evolution, Inc. | Process for preparing receptor-type kinase modulators |
| WO2004035572A1 (ja) * | 2002-10-21 | 2004-04-29 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの塩の結晶形 |
| US20080207617A1 (en) * | 2002-10-29 | 2008-08-28 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline Derivatives and Quinazoline Derivatives Inhibiting Autophosphrylation of Flt3 and Medicinal Compositions Containing the Same |
| US7544678B2 (en) | 2002-11-05 | 2009-06-09 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) |
| AU2003292838A1 (en) * | 2002-12-27 | 2004-07-29 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Therapeutic agent for wet age-related macular degeneration |
| JP2007525165A (ja) | 2003-03-07 | 2007-09-06 | トラスティーズ・オブ・コロンビア・ユニバーシティ・イン・ザ・シティ・オブ・ニューヨーク | タイプ１ライアノジン受容体に基づく方法 |
| JPWO2004080462A1 (ja) * | 2003-03-10 | 2006-06-08 | エーザイ株式会社 | ｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害剤 |
| EP2392565B1 (en) | 2003-09-26 | 2014-03-19 | Exelixis, Inc. | c-Met modulators and methods of use |
| CN101337930B (zh) | 2003-11-11 | 2010-09-08 | 卫材R&D管理有限公司 | 脲衍生物的制备方法 |
| CA2545711A1 (en) * | 2003-11-13 | 2005-06-02 | Ambit Biosciences Corporation | Urea derivatives as kinase modulators |
| US8710045B2 (en) | 2004-01-22 | 2014-04-29 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors |
| WO2005073224A2 (en) * | 2004-01-23 | 2005-08-11 | Amgen Inc | Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer |
| TW200530236A (en) | 2004-02-23 | 2005-09-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Heteroaryl phenylurea |
| JP4834553B2 (ja) | 2004-09-17 | 2011-12-14 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 医薬組成物 |
| CA2603748A1 (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and methods of use |
| TW200740820A (en) * | 2005-07-05 | 2007-11-01 | Takeda Pharmaceuticals Co | Fused heterocyclic derivatives and use thereof |
| WO2007015569A1 (ja) * | 2005-08-01 | 2007-02-08 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 血管新生阻害物質の効果を予測する方法 |
| EP1925676A4 (en) | 2005-08-02 | 2010-11-10 | Eisai R&D Man Co Ltd | TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR |
| US7704990B2 (en) | 2005-08-25 | 2010-04-27 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors |
| EP1938842A4 (en) * | 2005-09-01 | 2013-01-09 | Eisai R&D Man Co Ltd | METHOD FOR PRODUCING A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING IMPROVED CRASHING CHARACTERISTICS |
| JPWO2007052849A1 (ja) * | 2005-11-07 | 2009-04-30 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管新生阻害物質とｃ−ｋｉｔキナーゼ阻害物質との併用 |
| WO2007061127A1 (ja) * | 2005-11-22 | 2007-05-31 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤 |
| RU2448708C3 (ru) * | 2006-05-18 | 2017-09-28 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы |
| EP2044939A1 (en) * | 2006-06-29 | 2009-04-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for liver fibrosis |
| US8865737B2 (en) | 2006-08-28 | 2014-10-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer |
| WO2008093855A1 (ja) | 2007-01-29 | 2008-08-07 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 未分化型胃癌治療用組成物 |
| ES2635131T3 (es) | 2007-08-29 | 2017-10-02 | Methylgene Inc. | Inhibidores de la actividad de la proteína tirosina cinasa |
| KR101513326B1 (ko) | 2007-11-09 | 2015-04-17 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용 |
| MX2010008187A (es) * | 2008-01-29 | 2010-08-10 | Eisai R&D Man Co Ltd | Uso combinado de inhibidor de angiogenesis y taxano. |
| HUE025197T2 (en) * | 2008-03-17 | 2016-02-29 | Ambit Biosciences Corp | Quinazoline derivatives as RAF kinase modulators and methods for their use |
| RS52754B2 (sr) | 2009-01-16 | 2022-08-31 | Exelixis Inc | Malat so n-(4- {[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil-n'- (4-fluorofenil) ciklopropan-1,1-dikarboksamid-a, i njeni kristalni oblici za lečenje karcinoma |
| UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
| TH121482A (th) | 2009-08-19 | 2013-02-28 | นางสาวปัณณพัฒน์ เหลืองธาตุทอง | องค์ประกอบทางเภสัชกรรมที่ประกอบด้วยอนุพันธ์ของควิโนลีน |
| US7998973B2 (en) * | 2009-11-13 | 2011-08-16 | Aveo Pharmaceuticals, Inc. | Tivozanib and temsirolimus in combination |
| AU2011270165B2 (en) | 2010-06-25 | 2015-12-24 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination |
| US20130225581A1 (en) * | 2010-07-16 | 2013-08-29 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd | Nitrogen-containing aromatic heterocyclic derivative |
| EA022873B1 (ru) | 2010-10-27 | 2016-03-31 | Новартис Аг | Применение ингибитора vegf-r2 для лечения офтальмологического сосудистого заболевания |
| WO2012144463A1 (ja) | 2011-04-18 | 2012-10-26 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 腫瘍治療剤 |
| EP3444363B1 (en) | 2011-06-03 | 2020-11-25 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for prediciting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
| CN102532116B (zh) * | 2011-08-09 | 2015-01-21 | 武汉迈德森医药科技有限公司 | 抗肿瘤靶向治疗药物tivozanib的合成方法 |
| CN102408411B (zh) * | 2011-09-19 | 2014-10-22 | 北京康辰药业股份有限公司 | 一种含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用 |
| CN102408418A (zh) * | 2011-10-21 | 2012-04-11 | 武汉迈德森医药科技有限公司 | Tivozanib酸性盐及其制备方法和晶型 |
| EP2626073A1 (en) | 2012-02-13 | 2013-08-14 | Harmonic Pharma | Compound for use in the prevention and/or treatment of a neurogenerative disease or a disease involving an activation of phosphodiesterase-4 (PDE4) |
| RU2015115397A (ru) | 2012-12-21 | 2017-01-25 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Аморфная форма производного хинолина и способ его получения |
| ES2687968T3 (es) | 2013-05-14 | 2018-10-30 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarcadores para pronosticar y evaluar la reactividad de sujetos con cáncer de endometrio a compuestos con lenvatinib |
| EA201690212A8 (ru) | 2013-07-12 | 2016-08-31 | Офтотек Корпорейшн | Способы лечения или профилактики офтальмологических патологических состояний |
| KR20230043234A (ko) | 2014-08-28 | 2023-03-30 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 고순도의 퀴놀린 유도체 및 이를 제조하는 방법 |
| SG11201705767PA (en) | 2015-01-13 | 2017-08-30 | Univ Kyoto | Agent for preventing and/or treating amyotrophic lateral sclerosis |
| LT3263106T (lt) | 2015-02-25 | 2024-01-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Chinolino darinių kartumo sumažinimo būdas |
| KR102662228B1 (ko) | 2015-03-04 | 2024-05-02 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합 |
| MX373231B (es) | 2015-06-16 | 2020-05-08 | Eisai R&D Man Co Ltd | Agente anticancerigeno. |
| CA2994925C (en) | 2015-08-20 | 2023-08-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Tumor therapeutic agent |
| WO2017062500A2 (en) | 2015-10-05 | 2017-04-13 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Activators of autophagic flux and phospholipase d and clearance of protein aggregates including tau and treatment of proteinopathies |
| CN107698562A (zh) * | 2016-08-09 | 2018-02-16 | 殷建明 | 一种喹啉衍生物及其用途 |
| CN106478621B (zh) * | 2016-09-30 | 2018-12-25 | 遵义医学院 | 喹啉或喹唑啉类衍生物、制备方法及其应用 |
| JP7105774B2 (ja) | 2016-12-01 | 2022-07-25 | イグナイタ インコーポレイテッド | がん治療のための方法 |
| CN108341813B (zh) * | 2017-01-24 | 2020-11-17 | 四川大学 | 取代的1-(异恶唑-3-基)-3-(3-氟-4-苯基)脲衍生物及其制备方法和用途 |
| US12303505B2 (en) | 2017-02-08 | 2025-05-20 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Tumor-treating pharmaceutical composition |
| CN108530455B (zh) | 2017-03-01 | 2021-01-12 | 北京赛特明强医药科技有限公司 | 脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉类化合物或药用盐或水合物及作为酪氨酸激酶抑制剂的应用 |
| WO2018197643A1 (en) * | 2017-04-27 | 2018-11-01 | Astrazeneca Ab | Phenoxyquinazoline compounds and their use in treating cancer |
| EP3615522B1 (en) | 2017-04-27 | 2021-08-04 | Astrazeneca AB | C5-anilinoquinazoline compounds and their use in treating cancer |
| BR112019023064A2 (pt) | 2017-05-16 | 2020-06-09 | Eisai R&D Man Co Ltd | tratamento de carcinoma hepatocelular |
| CN109553612B (zh) * | 2017-09-26 | 2021-09-03 | 广西梧州制药（集团）股份有限公司 | 一种吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法和在药物制备中的用途 |
| EP3750894B1 (en) | 2018-02-11 | 2024-04-03 | Beijing Scitech-MQ Pharmaceuticals Limited | Urea-substituted aromatic ring-linked dioxazoline compound, preparation method therefor, and uses thereof |
| CA3118690A1 (en) | 2018-11-05 | 2020-05-14 | Aveo Pharmaceuticals, Inc. | Use of tivozanib to treat subjects with refractory cancer |
| US20220040324A1 (en) | 2018-12-21 | 2022-02-10 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor |
| WO2023081923A1 (en) | 2021-11-08 | 2023-05-11 | Frequency Therapeutics, Inc. | Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof |
| WO2023096651A1 (en) | 2021-11-26 | 2023-06-01 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Methods for treating bile duct cancers with tivozanib |
| AU2023274540A1 (en) | 2022-05-24 | 2024-12-12 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Dosage regimen of an anti-cdh6 antibody-drug conjugate |
| WO2024095127A1 (en) | 2022-10-31 | 2024-05-10 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Solid state forms of tivozanib and process for preparation thereof |
| WO2024110606A1 (en) | 2022-11-25 | 2024-05-30 | Synthon B.V. | A process for preparation of cabozantinib or tivozanib |
| WO2025120654A1 (en) * | 2023-12-05 | 2025-06-12 | Natco Pharma Limited | An improved process for the preparation of tivozanib hydrochloride hydrate |
| WO2025253311A1 (en) | 2024-06-04 | 2025-12-11 | Hetero Labs Limited | 1,2-dicarboxamide compounds as kinase inhibitors |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2728878B2 (ja) | 1987-12-15 | 1998-03-18 | 大倉工業株式会社 | 中空押出成形板 |
| GB9000644D0 (en) * | 1990-01-11 | 1990-03-14 | Erba Carlo Spa | New ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compounds |
| WO1997017329A1 (en) | 1995-11-07 | 1997-05-15 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of growth factor receptor originating in platelet and pharmaceutical compositions containing the same |
| JP4194678B2 (ja) | 1997-11-28 | 2008-12-10 | キリンファーマ株式会社 | キノリン誘導体およびそれを含む医薬組成物 |
| ES2154253T3 (es) | 1997-12-22 | 2012-01-27 | Bayer Healthcare Llc | Inhibición de la actividad de p38 cinasa usando ureas heterocíclicas sustituidas. |
| EP1047418B1 (en) * | 1997-12-22 | 2005-07-27 | Bayer Pharmaceuticals Corp. | Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas |
| JP3519368B2 (ja) * | 1999-01-22 | 2004-04-12 | 麒麟麦酒株式会社 | キノリン誘導体およびキナゾリン誘導体 |
| TWI281915B (en) | 1999-12-24 | 2007-06-01 | Kirin Brewery | Quinoline and quinazoline derivatives and drugs containing the same |
| JP2002030083A (ja) | 2000-07-18 | 2002-01-29 | Kirin Brewery Co Ltd | Ｎ−（２−クロロ−４−｛［６−メトキシ−７−（３−ピリジルメトキシ）−４−キノリル］オキシ｝フェニル）−ｎ’−プロピルウレアの二塩酸塩 |
| ATE419239T1 (de) * | 2000-10-20 | 2009-01-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Verfahren zur herstellung von 4-phenoxy chinolin derivaten |
| AU2002255284B2 (en) * | 2001-04-27 | 2007-10-04 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Quinoline derivative having azolyl group and quinazoline derivative |
-
2002
- 2002-04-26 AU AU2002255284A patent/AU2002255284B2/en not_active Expired
- 2002-04-26 DK DK02724651T patent/DK1382604T3/da active
- 2002-04-26 KR KR1020037013939A patent/KR100879669B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 US US10/132,473 patent/US6821987B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 BR BRPI0209216A patent/BRPI0209216B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-26 EP EP02724651A patent/EP1382604B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 CN CNB028126246A patent/CN1273466C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 ES ES02724651T patent/ES2256466T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 WO PCT/JP2002/004279 patent/WO2002088110A1/ja not_active Ceased
- 2002-04-26 CA CA2445333A patent/CA2445333C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 TW TW091108719A patent/TWI324154B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-04-26 RU RU2003134376/04A patent/RU2283841C2/ru active
- 2002-04-26 AT AT05028370T patent/ATE396988T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-04-26 IL IL15845902A patent/IL158459A0/xx active IP Right Grant
- 2002-04-26 DE DE60226912T patent/DE60226912D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 PL PL367105A patent/PL209822B1/pl unknown
- 2002-04-26 MX MXPA03009662A patent/MXPA03009662A/es active IP Right Grant
- 2002-04-26 DE DE60208364T patent/DE60208364T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 NZ NZ529046A patent/NZ529046A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-26 EP EP05028370A patent/EP1652847B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-10-08 ZA ZA200307861A patent/ZA200307861B/en unknown
- 2003-10-14 NO NO20034595A patent/NO326325B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-06-07 US US10/861,446 patent/US7211587B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-10-21 JP JP2009242477A patent/JP2010077131A/ja not_active Withdrawn
-
2018
- 2018-01-31 NL NL300927C patent/NL300927I9/nl unknown
- 2018-02-05 NO NO2018005C patent/NO2018005I1/no unknown
- 2018-02-06 FR FR18C1006C patent/FR18C1006I2/fr active Active
- 2018-02-08 BE BE2018C008C patent/BE2018C008I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL209822B1 (pl) | Pochodna chinoliny lub chinazoliny, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie | |
| US11008306B2 (en) | Quinazolines as potassium ion channel inhibitors | |
| JP3602513B2 (ja) | アゾリル基を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体 | |
| CA2702647C (en) | Thiopyrimidine-based compounds and uses thereof | |
| CN101265274B (zh) | 嘧啶噻唑胺衍生物、及其制法和药物组合物与用途 | |
| CN102558167A (zh) | Gk和ppar双重激动活性的噻唑烷二酮衍生物 | |
| JPWO1998042680A1 (ja) | 新規なアニリド化合物及びこれを含有する医薬 | |
| JP2004224800A (ja) | アゾリル基を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体 |