NO326325B1 - Kinolin- og kinazolinderivater med azolylgruppe - Google Patents

Kinolin- og kinazolinderivater med azolylgruppe Download PDF

Info

Publication number
NO326325B1
NO326325B1 NO20034595A NO20034595A NO326325B1 NO 326325 B1 NO326325 B1 NO 326325B1 NO 20034595 A NO20034595 A NO 20034595A NO 20034595 A NO20034595 A NO 20034595A NO 326325 B1 NO326325 B1 NO 326325B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dimethoxy
urea
oxy
quinolyl
chloroform
Prior art date
Application number
NO20034595A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20034595L (no
NO20034595D0 (no
Inventor
Toshiyuki Isoe
Kazuo Kubo
Teruyuki Sakai
Rika Nagao
Yasunari Fujiwara
Kazumasa Hasegawa
Original Assignee
Kirin Pharma Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=18980738&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO326325(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Kirin Pharma Kk filed Critical Kirin Pharma Kk
Publication of NO20034595D0 publication Critical patent/NO20034595D0/no
Publication of NO20034595L publication Critical patent/NO20034595L/no
Publication of NO326325B1 publication Critical patent/NO326325B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Område for oppfinnelsen.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører kinolinderivater og kinazolinderivater,
deres anvendelse samt farmasøytiske materialer slik det fremgår av innled-
ningen av de selvstendige kravene. Nærmere bestemt vedrører foreliggende oppfinnelse kinolinderivater og kinazolinderivater som er terapeutisk effektive for sykdommer så som tumor, diabetisk retinopati, kronisk reumatisme,
psoriasis, arteriosklerose og Kaposis sarkom.
Bakarunnsteknikk.
WO 97/17329, Japansk allment tilgjengelig patent nr. 328782/1997, og WO 00/43366 beskriver kinolinderivater og kinazolinderivater som har antitumoraktivitet. De beskriver imidlertid ikke forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Sammendrag av oppfinnelsen.
Oppfinnerne av foreliggende oppfinnelse har funnet at en gruppe azolyl-inneholdende kinolinderivater og kinazolinderivater har potent antitumoraktivitet.
Et formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe forbindelser som har potent antitumoraktivitet.
I samsvar med foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en forbindelse som er kjennetegnet ved at den er representert ved formel (la):
hvor
X er CH eller N;
R15 og R<16>, som kan være de samme eller forskjellige, er C1-6 alkoksy,
R<1>7, R18, R1<9> og R<20>, som kan være de samme eller forskjellige, er et hydrogenatom eller et halogenatom,
R<21> er isoksazolyl hvorpå én eller flere hydrogenatomer valgfritt er substituert med C^alkyl.
I en foretrukket forbindelse er R<15> og R<16> metoksy.
Videre foretrekkes det en forbindelse hvor minst én av R17, R18, R<19> og R<20> er et halogenatom. Særlig fortrukket er en forbindelse hvor minst én av R<1>7, R18, R<19 >og R<20> er et klor- eller fluoratom.
Det er også fortrukket en forbindelse hvor R<21> er gruppe (i):
hvor Q er O, R<22> og R<23> kan være de samme eller forskjellige og er et hydrogenatom eller Ci^alkyl. Særlig foretrukket er at R<23> er et hydrogenatom.
En annen foretrukket forbindelse er representert ved formel (Ib):
hvor
MeO er metoksy;
X er CH eller N;
R<1>7, R1<8> og R<19>, som kan være de samme eller forskjellige, er et hydrogenatom eller et halogenatom; og
R<21> er gruppe (i):
hvor Q er O, og både R22 og R23 er et hydrogenatom eller en av R<22> og R<23> er et hydrogenatom og de andre er Ci^alkyl.
Særlig foretrukne forbindelser er N-{3-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)-oksy]-fenyl}-N'-(3-isoksazolyl)urea, N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-3-fluorfenyl}-N'-3-isoksazolyl)urea, N-{2-klor-4-[6,7-dimetoksy-4-kinolyl)-oksy]fenyl}-N,-(5-metyl-3-isoksazolyl)urea, N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)-oksy]-3-fluorfenyl}-N'-(5-metyl-3-isoksazolyl)urea, N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)-oksy]-2-fluorfenyl}-N'-(5-metyl-3-isoksazolyl)urea, N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)-oksy]-fenyl}-N'-(5-metyl-3-isoksazolyl) urea, N-{2-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)-oksy]-fenyl}-Nl-(5-metyl-3-isoksazolyl)urea og N-{3-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazo-linyl)-oksy]-fenyl}-NX5-metyl-3-isoksazolyl)urea.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også et farmasøytisk materiale som er kjennetegnet ved at det omfatter en forbindelse i samsvar med et av de foregående avsnittene, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som aktiv ingrediens.
Videre omfatter foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse ifølge et av de foregående avsnittene, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, for fremstilling av et medikament for anvendelse i behandling av en sykdom valgt fra gruppen som består av tumor, diabetisk retinopati, kronisk reumatisme, psoriasis, arteriosklerose og Kaposis sarkoma.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av forbindelser ifølge et av de foregående avsnitter, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, for fremstilling av et medikament for å inhibere angiogenese av målblodkar.
Oppfinnelsen vedrører også en forbindelse som er kjennetegnet ved at den er representert ved formel (la):
hvor
X er CH eller N;
R<1>5 og R1<6>, som kan være de samme eller forskjellige, er Ci^ alkoksy,
R<1>7, R18, R1<9> og R<20>, som kan være de samme eller forskjellige, er et hydrogenatom, et halogenatom, Ci^alkyl eller trifluormetyl,
R<21> er azolyl hvorpå én eller flere hydrogenatomer er valgfritt substituert med et halogenatom, C^alkyl, d^alkyltio, trifluormetyl, Ci-*alkylkarbonyl eller C3-5 syklisk alkyl, hvori azolylgruppen er valgt blant gruppen bestående av pyrazolyl, tiazolyl og 1,3,4-tiadiazolyl. ;I en foretrukket forbindelse er R<15> og R16 metoksy. Videre foretrekkes det en forbindelse hvor minst én av R17, R18, R1<9> og R<20> er et halogenatom. Særlig foretrukket er en forbindelse hvor minst én av R17, R18, R19 og R<20> er et Mor-eller fluoratom. Særlig foretrukket er også en forbindelse hvor minst én av R<17>, R<1>8, R19 og R20 er C^alkyl eller hvor minst en av R17, R<18>, R19 og R<20 >representerer trifluormetyl. ;Videre fortrekkes det en forbindelse, hvor R<21> er gruppe (ii): ;;hvor Q er NH, og R<22> og R<23>, som kan være de samme eller forskjellige, er et hydrogenatom eller Ci^alkyl. Særlig fortrukket er en forbindelse hvor R<22> og R<23 >er et hydrogenatom. ;I en annen foretrukket forbindelse representerer R<21> gruppe (iii): ;hvor Q er S, og R22 og R23, som kan være de samme eller forskjellige, er et hydrogenatom, et halogenatom, Ci^alkyl eller C^alkylkarbonyl. ;Særlig foretrukne utførelser omfatter forbindelser hvor R<22> og R<23> er et hydrogenatom, hvor R<22> er Ci^alkyl, og R<23> er et hydrogenatom, hvor R<22> og R<23> er Ci_4alkyl, hvor R<22> er Ci^alkylkarbonyl, og R<23> er et hydrogenatom eller hvor R22 er et halogenatom, og R23 er et hydrogenatom. ;En annen fortrukket forbindelse er en forbindelse hvor R<21> er gruppe (iv): ;hvor Q er S, og R<22> er et hydrogenatom, Ci^alkyl, C1.4alkylt.io, trifluormetyl eller C3.5 syklisk alkyl. ;Det foretrekkes også at forbindelsen er valgt fra gruppen som består av N-{3-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)-oksy]fenyl}N'-(1H-5-pyrazolyl)urea og N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-fluorfenyl}-N'(1H-5-pyrazolyl)urea. ;Videre fortrekkes det at forbindelsen er valgt fra gruppen som består av: N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-fluorfenyl}-N'-(5-metyl-1,3-tiazol-2-yl)urea hydroklorid, N^-klor^-Kej-dimetoksy^-kinolyO-oksyJfenylJ-N^-metyl-I.S-tiazol^-yl)urea, N^-Kej-dimetoksy^-kinolyOoksyj^-fluorfenylJ-N^.S-dimetyl-I.S-tiazol^-yl)urea, N-{2-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)-oksy]fenyl}-N'-(4,5-dimetyl-1,3-tiazol-2-yl)urea, N-{3-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)-okstf yl)urea, N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-(trifl^^ tiazol-2-yl)urea, N-{4-[(6I7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-fluorfenyl}-N,-(1,3-tiazol-2-yl)urea hydroklorid, N^4-[(67-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-fluorfenyl}-N,-(4-metyl-1,3-tiazol-2-yl)urea hydroklorid, N-^^tert-butylJ-I.S-tiazol^-yll-N^-Kej-dimetoksy^-kinolyOoksyl^-fluor-fenyljurea, ;N-(5-brom-1 .S-tiazol^-yO-N^-kloM-KSJ-dimetoksy^-kinolyl) oksy] fenyl}-urea, ;N-[4-(tert-butyl)-1,3-tiazol-2-yl]-N,-{2-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]fenyl}-urea, ;N-{2-klor-4-[(6J-dimetoksy-4-kinolyl)-oksy]fenyl}-N,-(5-klor-1,3-tiazol-2-yl)ureaI N^S-brom-I.S-tiazol^-yO-N^-Kej-dimetoksy^-kinolyOoksyl^-fluorfenylJurea, N^S-acetyl^-metyl-l.a-tiazol^-yO-N^-ICey-dimetoksy^-kinolyOoksy]^-fluorfenyljurea, N-(5-klor-1I3-tiazol-2-yl)-N44-[(67-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-fluorfenyl}urea, N-{2-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]fenyl}-N,-(1l3-tiazol-2-yl) urea, N-{2-klor-4-[(6J-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]fenyl}-N,-(5-metyl-1l3-tiazol-2-yljurea, N-{2-klor-4-[(6J-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]fenyl}-N,-(4,5-dimetyl-1,3-tiazol-2-yl)urea, N-{2-klor-4-[(6J-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]fenyl}-N,-(4-metyl-1l3-tiazol-2-yl)urea, ;N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]-fenyl}-N,-(1,3-tiazol-2-yl) urea, N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]-fenyl}-N,-(5-rnetyl-1l3-tiazol-2-yl) urea, N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]-fenyl}-N,-(4-metyl-1,3-tiazol-2-yl) urea, N^4-[(6I7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]-fenyl}-N'-(4,5-dimetyl-1,3-tiazol-2-yl) urea, N-{3-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]fenyl}-N,-(1,3-tiazol-2-yl) urea, N-{3-kloM-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]fenyl^N,-(5-metyl-1,3-tiazol-2-yl)urea, ;N-{3-klor-4-[(6,7-dimetoksy^-kinazolinyl)oksy]fenyl}-N,-(4-metyl-1,3-tiazol-2-yl)urea og ;N-{3-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]fenyl}-N,-(4I5-dimetyl-1,3-tiazol-2-yl)urea. ;Andre foretrukne forbindelser er valgt fra gruppen som består av: N^-Kej-dimetoksy^-kinolyOoksylfenyl^N-IS-^rifluormetyO-l.a^-tiadiazol^- ;yl] urea, ;N^-Ke.<y->dimetoksy^-kinolyOoksyl^-fluorfenyQ-N-^trifluormetyO-l.a^-tiadiazol-2-yl] urea, ;N-{4-[(6,7-dimetoksy^-kinolyl)oksy]-3-fluorfen diazol-2-yl]urea, ;N^-Ke.<y->dimetoksy^-kinolyOoksyl^.S-dimetylfenylJ-N^IS-CtrifluormetyO-l.a^-tiadiazol-2-yl]urea, ;N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]fenyl}-N,-(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)urea, N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-metylfenyl}-N'-(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)urea, N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-3-metylfenyl}-N'-(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)urea, ;N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2,3-dimetylfenyl}-N,-(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)urea, ;N^-KSy-dimetoksy^-kinolyOoksyl^-fluorfenylJ-N^S-metyl-I.S^-tiadiazol^-yl)urea, ;N-{4-[(6I7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]fenyl}-N,-(5-etyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)urea, N^-KSy-dimetoksy^-kinolyOoksyl^-metylfenylJ-NXS-etyl-I.S^-tiadiazol^- ;yl)urea, ;N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-3-metylfenyl}-N'-(5-etyl-1,3,4-tiadiazol-2- ;yl)urea, ;N^-KSJ-dimetoksy^-kinolyOoksyl^.S-dimetylfenyl^N-CS-etyl-I.S^-tiadiazol-2-yl)urea, ;N^-Kej-dimetoksy^-kinolyOoksyJ^-fluorfenylJ-N^S-etyl-I.S^-tiadiazol^- ;yl)urea, ;N^-Kej-dimetoksy^-kinolyOoksyl-S-fluorfenylJ-N^S-etyl-I.S^-tiadiazol^- ;yl)urea, N^-kloM-KSJ-dimetoksy^-kinolyOoksylfenylJ-N^CS-etyl-l.a^-tiadiazol^- ;yl)urea, ;N^-kloM-Key-dimetoksy^-kinolyO-oksylfenylJ-N^tS-etyl-I.S^-tiadiazol^- ;yl)urea, ;N-{2-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)-oksy]fenyl}-N,-(5-syklopropyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)urea, ;N-{3-klor-4-[(6l7-dimetoksy-4-kinolyl)-oksy]fenyl}-N,-(5-syklopropyl-1I3,4-tiadiazol-2-yl)urea, N^S-syklopropyl-l.a^-tiadiazol^-yO-N-I^ICeydimetoksy^-kinolyOoksyj^.S-dimetylfenyl}-urea, ;N^-Kej-dimetoksy^-kinolyOoksyl^-fluorfenylJ-N^IS-tetylsulfanyO-l.a^-tiadiazol-2-yl] urea, ;N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2,3-dimety^^^ tiadiazol-2-yl] urea, ;N-{2-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)-oksy]feny^ tiadiazol-2-yl] urea, ;N-ta-klor^-Kej-dimetoksy^-kinolyO-oksylfenyl^N^IS^trifluormetyO-l.a^-tiadiazol-2-yl] urea, ;N-[5-(tetr-butyl)-1,3,4-tiadiazol-2-yl]-N44-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-fluorfenyl} urea og ;N-[5-(tert-butyl)-1,3,4-tiadiazol-2-yl]-N44-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2,3-dimetylfenyl}urea. ;Foreliggende oppfinnelse vedrører også et farmasøytisk materiale, som er kjennetegnet ved at det omfatter en forbindelse i samsvar med et av kravene 19 til 33, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, eller en forbindelse ifølge et av kravene 33-36, som aktiv ingrediens. Et foretrukket farmasøytisk materiale brukes for behandling av en sykdom valgt fra gruppen som består av tumor, diabetisk retinopati, kronisk reumatisme, psoriasis, arteriosklerose og Kaposis sarkoma. ;Videre omfatter foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse ifølge et av kravene 19 til 33, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, eller en forbindelse ifølge et av kravene 34-36, for fremstilling av et terapeutisk middel for en sykdom valgt fra gruppen som består av tumor, diabetisk retinopati, kronisk reumatisme, psoriasis, arteriosklerose og Kaposis sarkoma. ;Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen. ;Forbindelse. ;Termene: "Ci^alkyl" og "Ci^alkoksy" som anvendt heri som en gruppe eller en del av en gruppe respektivt angir rettkjedet eller forgrenet kjede alkyl og alkoksy som har 1 til 6, fortrinnsvis 1 til 4 karbonatomer. ;Termene "C2-6alkenyl" og C2-6alkynyl som anvendt heri som en gruppe eller en del av en gruppe respektivt angir rettkjedet eller forgrenet kjede alkenyl og alkynyl som har 2 til 6, fortrinnsvis 1 til 4 karbonatomer. ;Eksempler på Ci^alkyl, inkluderer metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl og n-heksyl. ;Eksempler på Ci^alkoksy, inkluderer metoksy, etoksy, n-propoksy, i-propoksy, n-butoksy, i-butoksy, s-butoksy og 7-butoksy. ;Eksempler på C2-6alkenyl, inkluderer allyl, butenyl, pentenyl og heksenyl. ;Eksempler på C2^alkynyl, inkluderer 2-propenyl, butynyl, pentynyl og heksynyl. ;Eksempler på C3-5syklis alkyl inkluderer syklopropyl og syklopentyl. ;Termen "halogenatom" angir et fluor-, klor-, brom- eller iodatom. ;Den mettede eller umettede tre- til syv-leddet karbosykliske eller heterosykliske ring er fortrinnsvis en fem- til syv-leddet, mer fortrinnsvis fem- eller seks-leddet, mettet eller umettet karbosyklisk eller heterosyklisk ring. ;Eksempler på mettede eller umettede tre- til syv-leddet karbosykliske eller heterosykliske ringer inkluderer fenyl, sykloheptyl, sykloheksyl og syklopentyl. ;Den mettede eller umettede tre- til syv-leddet heterosykliske ring inneholder én eller flere heteroatomer valgt blant oksygen, nitrogen og svovelatomer. Termen "heteroatom" som benyttet heri angir et oksygen, nitrogen eller svovelatom. Eksempler på mettede eller umettede tre- til syv-leddet heterosykliske grupper inkluderer pyridyl, piperidino, piperazino, morfolino, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oksazolyl, tiazolyl, pyrrolidinyl, og pyrazolyl. ;Termen "azolyl" som anvendt heri angir en fem-leddet mettet eller umettet heterosyklisk gruppe inneholdende to eller flere heteroatomer, som ringatomer, valgt blant gruppen som består av nitrogen, svovel og oksygenatomer, hvor minst én av heteroatomene er et nitrogenatom. ;Den karbosykliske eller heterosykliske gruppe representerer fortrinnsvis en mettet eller umettet fem- eller seks-leddet karbosyklisk eller heterosyklisk gruppe. Den karbosykliske gruppe er mer fortrinnsvis representert med fenyl. Den heterosykliske gruppe representerer mer fortrinnsvis en mettet eller umettet fem-leddet heterosykliske gruppe inneholdende en til fire nitrogenatomer eller en mettet eller umettet seks-leddet heterosyklisk gruppe inneholdende en eller to heteroatomer valgt blant nitrogen og oksygenatomer. Nærmere bestemt kan heteroatomet som utgjør den seks-leddet heterosykliske gruppe være et nitrogenatom og et oksygenatom, eller en eller to nitrogenatomer. ;Idet m er O (null) representerer -(S)m- en binding. ;X representerer fortrinnsvis N eller CH. ;En foretrukket gruppe av forbindelser inkluderer forbindelser representert med formelen (la): ;hvor ;X representerer CH eller N, ;R15 og R<16>, som kan være de samme eller forskjellige, representerer d^alkoksy, ;R<1>7, R18, R1<9> og R<20>, som kan være de samme er forskjellige, representerer et hydrogenatom, et halogenatom, C^alkyl, C^alkoksy, C^alkyltio, trifluormetyl, nitro eller amino, ;R<21> representerer azolyl hvorpå én eller flere hydrogenatomer er valgfritt substituert med et halogenatom; Ci^alkyl; Ci^alkoksy; C1.4alkylt.io; trifluormetyl; nitro; amino hvorpå en eller to hydrogenatomer er valgfritt substituert med Ci. 4alkylgruppe(r) som kan være de samme eller forskjellige; C^alkoksykarbonyl C^alkyl; C^alkylkarbonyl; eller C3.5syklisk alkyl. ;R15 og R<16> representerer fortrinnsvis metoksy. ;Fortrinnsvis representerer minst én av R17, R1<8>, R<19> og R<20> er et halogenatom. Fortrinnsvis representerer minst én av R17, R18, R19 og R<20> et klor- eller fluoratom. ;Fortrinnsvis representerer minst én av R17, R18, R19 og R<20> Ci^alkyl. ;Fortrinnsvis representerer minst én av R17, R18, R19 og R<20> Ci^alkoksy. ;Fortrinnsvis representerer minst én av R17, R18, R1<9> og R<20> C^alkyltio, trifluormetyl, nitro, eller amino. ;Fortrinnsvis representerer minst én av R<17> og R18 et halogenatom, mer fortrinnsvis et klor eller fluoratom, C^alkyl, d^alkoksy, Ci^alkyltio, trifluormetyl, nitro eller amino, og R<19> og R<20> representerer et hydrogenatom. ;R<21> representerer fortrinnsvis gruppe (i), (ii), (iii), eller (iv). ;R<21> representerer fortrinnsvis valgfritt substituert azolyl valgt fra gruppen som består av imidazolyl, oksazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, isoksazolyl, isotiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, og 1,3,4-oksadiazolyl. ;En gruppe av mer foretrukne forbindelse representert med formelen (I) inkluderer forbindelser representert med formelen (Ib): ;hvor MeO representerer metoksy; X representerer CH eller N; R<1>7, R18 og R<19>, som kan være de samme eller forskjellige, representerer et hydrogenatom, et halogenatom, Ci^allkyl, C^alkoksy, C1.4alkylt.io, trifluormetyl, nitro eller amino; og R<21> representerer gruppe (i), (ii), (iii) eller (iv). ;I formel (Ib) representerer R<21> fortrinnsvis gruppe (i) hvor Q representerer O, mer fortrinnsvis representerer både R<22> og R<23> et hydrogenatom, eller en av R22 og R<23> representerer et hydrogenatom og den andre representerer Ci^alkyl. ;I formel (Ib) representerer R<21> fortrinnsvis gruppe (iii) hvor Q representerer S, mer fortrinnsvis representerer både R<22> og R23 et hydrogenatom, eller en av R<22 >og R<23> representerer et hydrogenatom og den andre representerer Ci^alkyl. ;Spesifikke eksempler på forbindelsene i samsvar med foreliggende oppfinnelse inkluderer forbindelsene fremstilt i eksempler 1 til 75. ;Mer foretrukne forbindelser i samsvar med foreliggende oppfinnelse inkluderer de følgende forbindelser. Nummeriske verdier i parentes indikerer eksempel nummer. (4) N-{2-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-fenyl}-N,-(5-metyl-3-isoksazolyl)urea; (27) N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-fluor-fenyl}-N'-(1,3-tiazol-2-yl)urea; (28) N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-fluor-fenyl}-N,-(4-metyl-1,3-tiazol-2-yl)urea; og (38) N-{2-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]fenyl}-N,-(1,3-tiazol-2-yl)urea. ;Forbindelsene i samsvar med foreliggende oppfinnelse kan danne farmasøytisk akseptable salter derav. Foretrukne eksempler på slike salter inkluderer: alkali-metall eller alkalisk jordmetallsalter så som natriumsalter, kaliumsalter eller kalsiumsalter; hydrohalogeniske syresalter så som hydrofluoridsalter, hydro-kloridsalter, hydrobromidsalter eller hydroiodidsalter; uorganiske syresalter så som nitrogensyresalter, perklorsyresalter, svovelsyresalter eller fosforsyresalter; lavere alkylsulfoniske syresalter så som metansulfoniske syresalter, trifluor-metansulfoniske syresalter, eller etansulfonisk syresalter; arylsulfoniske syresalter så som benzensulfonisk syresalter eller p-toluensulfonisk syresalter; organisksyresalter så som fumariske syresalter, sukkiniske syresalter, sitron-syresalter, tartarsyresalter, oksaliske syresalter, maleiske syresalter, eddikksyresalter, maliske syresalter, melkesyresalter eller askorbinsyresalter; og aminosyresalter så som glycinsalter, fenylalaninsalter, glutamiske syresalter eller aspartiske syresalter. ;Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan produseres for eksempel i samsvar med skjema 1 og skjema 2. ;hvor R' representerer Ci^alkyl eller lignende, og R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8 >og X er som definert i formel (I). ;Utgangsforbindelser som er nødvendig for syntese av forbindelsene i samsvar med foreliggende oppfinnelse er kommersielt tilgjengelige eller kan enkelt produseres med en kommersiell metode. For eksempel kan et 4-klorkinolinderivat syntetiseres med en konvensjonell metode som beskrevet for eksempel i Org. Synth. Co. Vol 3, 272 (1955), Acta Chim. Hung., 112, (1983), eller WO 98/47873. ;Alternativt kan 4-klorkinazolinderivatet fremstilles med først (1) å reagere en benzoester med formamid for å gi kinazolinderivatet og deretter (2) oppvarme 4-kinazolinderivatet i nærvær av fosforisk oksyklorid ved anvendelse av toluen eller sulfolan som et løsemiddel. Kinazolinderivatet er generelt syntetisert i nærvær av et løsemiddel så som en benzoester, natriummetoksid, formamid, N,N-dimetylformamid, eller metanol. ;Deretter kan et 4-(aminofenoksy)kinolinderivat eller et korresponderende kinazolinderivat produseres ved å reagere nitrofenol med 4-klorkinolinderivatet eller korresponderende kinazolinderivat i nærvær eller i fravær av et egnet løsemiddel for å syntetisere et 4-(nitrofenoksy)kinolinderivat eller et korresponderende kinazolinderivat og deretter omrøre det 4-(nitrofenoksy)kinolin-derivat eller det korresponderende kinozolinderivat i et egnet løsemiddel, for eksempel N,N-dimetylformamid, i nærværet av en katalysator, for eksempel palladiumhydroksidkarbon, palladiumkarbon, under et nitrogenatmosfære. Alternativt kan et 4-(aminofenoksy)kinolinderivat eller et korresponderende kinazolinderivat produseres ved å reagere aminofenol med 4-klorkinolin-derivater eller korresponderende kinazolinderivat i nærvær av en base, for eksempel natriumhydrid. ;Alternativt kan et 4-(aminofenoksy)kinazolinderivat fremstilles ved å oppløse aminofenyl i en vandig natriumhydroksidløsning og underlegge løsningen til en tofase-reaksjon med en løsning av 4-klorkinazolinderivatet i et organisk løse-middel i nærvær av en faseoverføringskatalysator, for eksempel tetra-n-butyl-ammoniumbromid, eller i fravær av katalysatoren. hvor Hal representerer et halogenatom, og R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R10, R1<1> og X er som definert i formel (I). ;En substituent kan innsettes i R<9> ved å reagere f-(aminofenoksy)kinolinderivatet eller korresponderende kinazolinderivat som oppnås med en syreklorid eller et syreanhydrid i nærvær av en base, og deretter redusere reaksjonsproduktet med aluminiumlitiumhydrid eller lignende (trinn 1A). ;Alternativt kan en substituent innsettes i R<9> ved å reagere 4-(aminofenoksy)-kinolinderivatet eller korresponderende kinazolinderivat med et aldehyd eller et keton for å gi iminforbindelsen, og deretter reagere iminforbindelsen med natriumborcyanohydrid eller lignende (trinn 1B). ;Forbindelsen representert med formel (I) kan produseres ved å reagere derivatet som har en substituent ved R<9> med et isocyanatderivat i samsvar med en konvensjonell metode (trinn 2), og reagere reaksjonsproduktet med et egnet alkylerende middel (R<10>Hal) i nærvær av en base, for eksempel natriumhydrid (trinn 3). ;R<9> og R<10> kan også introduseres ved å reagere et ureaderivat, hvor R<9> og/eller R10 representerer et hydrogenatom, med et egnet alkylerende middel (R<10>Hal) i nærvær av en base, for eksempel natriumhydrid, lik trinn 3 (trinn 5 og 7). ;Ureaderivatet, hvor R<9> og/eller R<10> representerer et hydrogenatom, kan produseres ved å reagere 4-(aminofenoksy)kinolinderivatet eller korresponderende kinazolinderivat fremstilt i skjema 1 med et isocyanatderivat i samsvar med en konvensjonell metode, eller ved å tilsette trifosgen til 4-(amino-fenyoksy)kinolinderivatet eller korresponderende kinazolinderivat i nærvær av en base, for eksempel trietylamin, og deretter reagere blandingen med et egnet aminderivat (R<11>NH2 eller R<10>R<11>NH) (trinn 4 og 6). ;Forbindelsen representert med formel (I), hvor Y representerer S, kan produseres ved å reagere et aminotiofenolderivat med et 4-klorkinolinderivat eller et korresponderende kinazolinderivat i et egnet løsemiddel, for eksempel klorbenzen i samsvar med skjema 1 for å gi 4-(kinolylsulfanyl)anilinderivat eller et 4-(kinazolinylsulfanyl)anilinderivat, og deretter danne en ureaporsjon i samsvar med skjema 2. ;Anvendelse av forbindelser/ farmasøytiske materialer. ;Forbindelsene i samsvar med foreliggende oppfinnelse har inhibitorisk aktivitet mot tumorproliferasjon in vivo (farmakologisk testeksempler 2, 3 og 4). ;Ytterligere, forbindelsene i samsvar med foreliggende oppfinnelse inhiberer in vitm autofosforyleringen i human KDR intracellulær region forårsaket av stimulering av NIH3T3-celler, som stabilt utvikler human KDR, med VEGF (vaskulær endotelisk vekstfaktor) (farmakologisk testeksempel 1). Binding av VEGF til KDR, en reseptor for VEGF på en cellemembran, induserer aktiveringen av MAPK (mitogen-aktivert proteinkinase) eller lignende gjennom autofosforyleringen av KDR intracellulær region med tyrosin kinase (Shibuya M, Ito N, Claesson-Welsh L, in Curr. Topics Microbiol Immunol., 237, 59-83 ;(1999); og Abedi, H. and Zachary, I., J. Biol. Chem., 272,15442-15451 (1997)). Aktiveringen av MAPK er kjent å spille en viktig rolle i veksten av vaskulære endoteliske celler i angiogenese (Merenmies, J. et al., Cell Growth & Differ., 83-10 (1997); og Ferrara, N. and Davis-Smyth, T., Endocr. Rev., 18, 4-25 (1997)). Derfor har forbindelsen i samsvar med foreliggende oppfinnelse angiogenetisk inhibitorisk aktivitet. ;Angiogenese ved patologiske steder er kjent å være sterkt involvert i sykdommer, så som tumor, diabetisk retinopati, kronisk reumatisme, psoriasis, arteriosklerose og Kaposis sarkoma, og metastase av faste tumorer (Folkman, J. Nature Med. 1: 27-31 (1995); Bicknell, R., Harris, A.L. Curr. Opin. Oncol. 8: 60-65 (1996)). Derfor kan forbindelsene i samsvar med foreliggende oppfinnelse anvendes i behandling av disse sykdommer. ;I samsvar med foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et farmasøytisk materiale omfattende forbindelsen i samsvar med foreliggende oppfinnelse. Det farma-søytiske materiale i samsvar med foreliggende oppfinnelse kan anvendes i behandlingen av sykdommer, så som tumor, diabetisk retinopati, kronisk reumatisme, psoriasis, arteriosklerose og Kaposis sarkoma og metastase av faste tumorer. ;Forbindelsen i samsvar med foreliggende oppfinnelse kan administreres til et ;menneske eller ikke-humant dyr oralt eller parenteralt ved administrasjonsruter, for eksempel intravenøs administrering, intramuskulær administrering, subkuta-nøs administrering, rektal administrering eller perkutanøs administrering. Derfor formuleres det farmasøytiske materiale omfattende som en aktiv ingrediens ;forbindelsen i samsvar med oppfinnelsen til egnete doseringsformer i samsvar med administrasjonsrutene. ;Nærmere bestemt omfatter orale preparater tabletter, kapsler, pulvere, granuler og siruper, og parentale preparater inkluderer injeksjoner, stikkpiller, tapes og salver. ;Disse forskjellige preparater kan fremstilles ved konvensjonelle metoder for eksempel med vanlig anvendte farmasøytisk akseptable bærere, så som eksipienter, desintegranter, bindingsstoff, smørmidler, fargestoff og fortynnings-midler. ;Eksipienter inkluderer for eksempel laktose, glukose, kornstivelse, sorbitt og krystallinsk cellulose; desintegranter inkluderer for eksempel stivelse, natrium-alginat, gelatinpulver, kalsiumkarbonat, kalsiumcitrat og dekstrin; bindere inkluderer for eksempel dimetylcellulose, polyvinylalkohol, polyvinyleter, metylcellulose, etylcellulose, gummi arabikum, gelatin, hydroksypropylcellulose og polyvinylpyrrolidon; smøremidler inkluderer for eksempel talk, magnesiumstearat, polyetylenglykol og hydrogenerte vegetabilske oljer. ;Ved fremstilling av injeksjonene kan, dersom nødvendig, for eksempel buffere, pH-justerere, stabiliserende midler, toniserende midler og konserverende midler tilsettes. ;Innholdet av forbindelsen i samsvar med foreliggende oppfinnelse i det farma-søytiske materiale i samsvar med foreliggende oppfinnelse kan variere avhengig av doseringsform. Generelt er innholdet 0,5 til 50 vekt%, fortrinnsvis 1 til 20 vekt%, basert på hele materialet. ;Doseringen kan hensiktsmessig bestemmes ved vurdering av for eksempel alder, vekt, kjønn, forskjeller i sykdommer, og alvorligheten av tilstanden til den individuelle pasient, og preparatene kan administreres for eksempel i en mengde av 0,01 til 100 mg/kg, fortrinnsvis 0,1 til 50 mg/kg. Denne dosering administreres en gang per dag, eller deles i doseringer på flere ganger daglig. ;Forbindelsen i samsvar med foreliggende oppfinnelse kan administreres i kombinasjon med andre medikamenter. I dette tilfellet, kan forbindelsen i samsvar med foreliggende oppfinnelse administreres samtidig med, eller etter, eller før, administreringen av andre medikamenter. For eksempel, idet den aktuelle sykdom er malign tumor, kan forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse virke på målvaskulære endotelceller for å muliggjøre at tumoren regres-serer, etterfulgt av administrering av et anti-cancer middel for effektivt å ;eliminere tumoren. Typen, administrasjonsintervaller og lignende av anti-cancer midlet kan bestemmes av hengig av for eksempel typen cancer og tilstanden til pasienten. Denne behandlingsmetode kan appliseres til sykdommer som er andre enn maligne tumorer. ;I samsvar med foreliggende oppfinnelse tilveiebringes anvendelse av forbindelsen i samsvar med foreliggende oppfinnelse for fremstilling av et medikament for en sykdom valgt fra gruppen som består av tumor, diabetisk retinopati, kronisk reumatisme, psoriasis, arteriosklerose og Kaposis sarkoma. ;Ytterligere, i samsvar med oppfinnelsen, tilveiebringes en fremgangsmåte for å behandle en sykdom valgt fra gruppen som består av tumor, diabetisk retinopati, kronisk reumatisme, psoriasis, arteriosklerose og Kaposis sarkoma, omfattende trinnene å administrere en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen i samsvar med foreliggende oppfinnelse, valgfritt sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer, til et pattedyr, for eksempel et menneske. ;Ytterligere, i samsvar med foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes en fremgangsmåte for å inhibere angiogenese av målblodkar, omfattende trinnene å bringe forbindelsen i samsvar med foreliggende oppfinnelse i kontakt med vaskulære endotelceller av målblodkar. Målblodkarene inkluderer blodkar involvert i levering til vevene årsakene til sykdommene, for eksempel tumorvev, retinopativev, eller reumatismevev. Forbindelsen i samsvar med foreliggende oppfinnelse kan bringes i kontakt med de vaskulære endotelceller, for eksempel ved generell administrering, for eksempel intravenøs administrering eller oral administrering; lokal administrering, for eksempel perkutanøs administrering eller intra-artrikulær administrering; eller medikamentmålretning ved anvendelse av en bærer, for eksempel liposom, lipidmikrosfere eller polymeriske former av medikamentet. ;Eksempler. ;Den foreliggende oppfinnelse illustreres ytterligere ved de påfølgende eksempler som ikke er tiltenkt som en begrensning for oppfinnelsen. ;Eksempel 1: N-( 3- klor- 4- rf6. 7- dimetoksv- 4- kinolvl)- oksv1fenvl)- N'-( 3-isoksazolvDurea ;3-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]anilin (20 mg) ble oppløst i klorbenzen (2 ml) og N.N-diisopropyletylamin (0,2 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (18 mg) i klorbenzen (0,5 ml) ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Deretter ble 3-isoksazol-amin (10 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved 110 °C natten over. Reaksjonsløsningen ble utviklet gjennom diatomøs jord impregnert med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, etterfulgt av ekstrahering med kloroform. Løsemidlene i ekstraktet ble fjernet med destillasjon. Resten ble renset med HPLC ved anvendelse av kloroform/metanol for utvikling for å gi tittelforbindelsen (2 mg, utbytte 8 %). ;<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 4,06 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,35 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,37 (br, 1H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H, 7,60 (s, 1H), 7,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H) ;Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 441 (M<+>+1) ;Eksempel 2: N- f3- klor- 4- 1 r( 6. 7- dimetoksv- 4- kinolvl)- oksv1fenvl)- N'-( 3- metvl- 5-isoksazolvDurea ;3-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]anilin (20 mg) ble oppløst i klorbenzen (2 ml) og N.N-diisopropyletylamin (0,2 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (18 mg) i klorbenzen (0,5 ml) ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Deretter ble 3-metyl-5-isoksazol-amin (12 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved 110 °C natten over. Reaksjonsløsningen ble utviklet gjennom diatomøs jord impregnert med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, etterfulgt av ekstrahering med kloroform. Løsemidlene i ekstraktet ble fjernet med destillasjon. Resten ble renset med HPLC ved anvendelse av kloroform/metanol for utvikling for å gi tittelforbindelsen (5 mg, utbytte 18 %). ;<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 6 2,29 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,09 (s, 1H), 6,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,7, 8,8 Hz, ;1H), 7,43 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,73 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,47 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 8,48 (br, 1H) ;Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 455 (M<+>+1) ;Eksempel 3: N- f4- r( 6. 7- dimetoksv- 4- kinolvl) oksv1- 3- fluorfenvll- N'-( 3-isoksazolvDurea ;4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-3-fluoranilin (800 mg) ble oppløst i kloroform (20 ml) og trietylamin (1,0 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (378 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 min. Deretter ble 3-aminoisoksazol (252 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble videre omrørt ved romtemperatur natten over. Isvann ble tilsatt reaksjonsløsningen og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med vann og mettet saltløsning, og ble deretter tørket over vannfri natriumsulfat. Det tørkete organiske sjikt ble filtrert, og ble deretter konsentrert. Eter ble tilsatt til resten for krystallisering. Krystallet ble innsamlet ved filtrering. Den samlete krystall ble renset med kromatografi (kloroform: aceton = 2 : 1). En 10% løsning av hydrogenklorid i metanol ble tilsatt til renseproduktet, etterfulgt av konsentrering. Den resulterende krystall ble vasket med eter for å gi 554 mg av tittelforbindelsen. ;<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 6 4,05 (3H, s), 4,06 (3H, s), 6,86 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,99 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 1,5 Hz, J = 9,0 Hz), 7,55 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,62 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,83 (1H, dd, J = 2,4 Hz, J = 12,9 Hz), 8,77 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,85 (1H, d, J = 6,6 (Hz), 9,77 (1H, s), 9,96 (1H, s) ;Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 498 (M<+>+1) ;Eksempel 4: N-( 4- klor- 4- f( 6. 7- dimetoksv- 4- kinolvl)- oksvlfenvl)- N'-( 5- metvl- 3-isoksazolvDurea ;2-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]anilin (100 mg) ble oppløst i kloroform (5 ml) og trietylamin (0,5 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (100 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. Deretter ble 3-amino-5-metylisoksazol (38 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Destillert vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble underlagt ;separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltløsning, og ble tørket over natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med HPLC ved anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 78 mg av tittelforbindelsen. ;<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 2,42 (3H, s), 4,02 (3H, s), 4,03 (3H, s), 6,00 (1H, br), 6,49 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 9,0 Hz), 7,23 - 7,27 (1H, m), 7,41 (1H, s), 7,49 (1H, s), 8,36 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,44 (1H, brs), 8,50 (1H, d, J = 5,4 Hz), 9,51 (1H, brs) ;Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 453, 455 (M<+>+1) ;Eksempel 5: N- l2- klor- 4- r( 6. 7- dimetoksv- 4- kinolvl)- oksv1fenvl)- N'-( 3- metvl- 5-isoksazolvDurea ;2-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]anilin (100 mg) ble oppløst i kloroform (5 ml) og trietylamin (0,5 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (100 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. Deretter ble 5-amino-3-metylisoksazol (32 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Destillert vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltløsning, og ble tørket over natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med HPLC ved anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 53 mg av tittelforbindelsen. ;<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 6 8,46 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,23 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,70 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,37 (1H, s), 7,15 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7.07 - 7,11 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,99 (1H, s), 3,97 (6H, s), 2,22 (3H, s) ;Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 453 (M<+>+-l) ;Eksempel 6: N-( 4- r( 6. 7- dimetoksv- 4- kinolvl)- oksv1- 2- fluorfenvl)- N'-( 3- metvl- 5-isoksazolvDurea ;2-fluor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]anilin (100 mg) ble oppløst i kloroform (5 ml) og trietylamin (0,5 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (100 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ;ved romtemperatur i 15 min. Deretter ble 5-amino-3-metylisoksazol (37 mg) tilsatt deml, og blandingen ble videre omrørt ved romtemperatur natten over. Destillert vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltløsning, og ble deretter tørket over natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med HPLC ved anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 53 mg av tittelforbindelsen. ;<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz) 6 8,50 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,20 (1H, d, d, J = 9,0 Hz, J = 9,0 Hz), 7,73 (1H, s), 7,49 (1H, s), 7,42 (1H, s), 6,99-7,04 (1H, m), 6,93 (1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 11,2 Hz), 6,50 (1H, d, J = 5,4 Hz), 6,05 (1H, s), 4,02 (6H, s), 2,27 (3H, s) ;Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 437 (M<+>+1) ;Eksempel 7: N- f4- r( 6. 7- dimetoksv- 4- kinolvl)- oksv1- 3- fluorfenvl)- N'-( 3- metvl- 5-isoksazolvDurea ;4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-3-fluoranilin (800 mg) ble oppløst i kloroform (20 ml) og trietylamin (1,0 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (378 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 min. Deretter ble 5-amino-3-metylisoksazol (294 mg) tilsatt deml, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Isvann ble tilsatt reaksjonsløsningen og blanding ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med vann og mettet saltløsning, og ble deretter tørket over vannfri natriumsulfat. Det tørkede organiske sjikt ble filtrert, og ble deretter konsentrert. Eter ble tilsatt til resten for krystallisering, og krystallet ble samlet ved filtrering. Det samlete krystall ble renset med kromatografi (kloroform:aceton = 2:1). En 10 % løsning av hydrogenklorid i metanol ble tilsatt til det rensede produktet, etterfulgt av konsentrering. Det resulterende krystall ble vasket med eter for å gi 669 mg av tittelforbindelsen. ;<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 6 2,18 (3H, s), 4,04 (3H, s), 4,05 (3H, s), 5,99 (1H, s), 6,93 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,36 - 7,39 (1H, m), 7,53 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,57 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,81 (1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 13,2 Hz), 8,81 (1H, d, ;J = 6,6 Hz), 9,61 (1H, s), 10, 44 (1H, s) ;Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): M<+>+1) ;Eksempel 8: N444( 6J- dimetoksv- 4- kinolvl)- oksv1- 3- fiuorfenvl)- N'-( 5- metvl- 3-isoksazolvDurea hvdroklorid ;4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-3-fluoranilin (800 mg) ble oppløst i kloroform (20 ml) og trietylamin (1,0 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (378 mg).i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 min. Deretter ble 3-amino-5-metylisoksazol (294 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Isvann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blanding ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med vann og mettet saltløsning, og ble deretter tørket over vannfri natriumsulfat. Det tørkete organiske sjikt ble filtrert, og ble deretter konsentrert. Eter ble tilsatt til resten for krystallisering, og ;krystallet ble samlet ved filtrering. Det samlete faststoff ble renset med kromatografi (kloroform:aceton = 2:1). En 10 % løsning av hydrogenklorid i metanol ble tilsatt til renseproduktet, etterfulgt av konsentrering. Det resulterende krystall ble vasket med eter for å gi 598 mg av tittelforbindelsen. ;<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 5 2,38 (3H, s), 4,05 (3H, s), 4,06 (3H, s), 6,56 (1H, s), 7,01 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,34 - 7,37 (1H, m), 7,55 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,63 (1H, s), 7,83 (1H, dd, J = 2,4 Hz, J = 13,1 Hz), 8,85 (1H, d, J = 6,6 Hz), 9,75 (1H,s), 9,80 (1H, s). ;Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 439 (M<+>+1) ;Eksempel 9: N- f4- r( 6. 7- dimetoksv- 4- kinolvl)- oksv1- 2- fluorfenvl)- N'-( 5- metvl- 3-isoksazolvDurea ;4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-fluoranilin (800 mg) ble oppløst i kloroform (20 ml) og trietylamin (1,0 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (378 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 min. Deretter ble 3-amino-5-metylisoksazol (270 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Isvann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blanding ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med vann og mettet saltløsning, og ble deretter tørket over vannfri natriumsulfat. Det tørkete organiske sjikt ble filtrert, og ble deretter konsentrert. Eter ble tilsatt til resten for krystallisering, og ;krystallet ble samlet ved filtrering. Det samlete krystall ble renset med kromatografi (kloroform:aceton = 2:1) for å gi 636 mg av tittelforbindelsen. ;<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 6 2,43 (3H, d, J = 0,7 Hz), 4,05 (3H, s), 4,05 (3H, s), 5,96 (1H, br), 6,53 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,00-7,02 (2H, m), 7,43 (1H, s), 7,51 (1H, s), 8,05 (1H, br), 8,29 (1H, t, J = 8,5 Hz), 8,52 (1H, d, J = 5,4 Hz), 9,44 (1H, br). ;Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 439 (M<+>+1) ;Eksempel 10: N-( 4- f( 6. 7- dimetoksv- 4- kinazolinvl)- oksv1- fenvl)- N'-( 5- metvl- 3-isoksazolvDurea ;4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]anilin (40 mg) ble oppløst i kloroform (1,2 ml) og trietylamin (0,1 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (20 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 min. Deretter ble 3-amino-5-metylisoksazol (15 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blanding ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble konsentrert, og resten ble deretter renset med kromatografi (kloroform:aceton = 2:1) for å gi tittelforbindelsen (20,0 mg, utbytte 35,2 %). ;<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 6 2,37 (s, 3H), 3,98 (d, J = 5,4 Hz, 6H), 6,55 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,01 (br, 1H), 9,56 (br, 1H). ;Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 420 (M<+->1 ;Eksempel 11: N44- f( 6. 7- dimetoksv- 4- kinazolinvl)- oksv1- fenvl)- N'-( 3- metvl- 5-isoksazolvDurea ;4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]anilin (40 mg) ble oppløst i kloroform (1,2 ml) og trietylamin (0,1 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (20 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 min. Deretter ble 5-amino-3-metylisoksazol (15 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blanding ble underlagt separatorisk ;ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble konsentrert, og resten ble deretter renset med kromatografi (kloroform:aceton = 2:1) for å gi tittelforbindelsen (9,8 mg, utbytte 17,3 %). ;<1>H-NMR (CDC13-di, 400 MHz): 6 2,27 (s, 3H), 4,07 (d, J = 2,9 Hz, 6H), 6,04 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,88 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 2,2 Hz, 9,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,61 (s, 1H) ;Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 420 (M<+->1) ;Eksempel 12: N-( 2- klor- 4- f( 6. 7- dimetoksv- 4- kinazolinvl)- oksv1fenvl)- N'-( 5- metvl-3- isoksazolvl) urea ;2-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]anilin (43 mg) ble oppløst i kloroform (1,2 ml) og trietylamin (0,1 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (20 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 min. Deretter ble 3-amino-5-metylisoksazol (15 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blanding ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble konsentrert, og resten ble deretter renset med kromatografi (kloroform:aceton = 2:1) for å gi tittelforbindelsen (19,0 mg, utbytte 32 %). ;<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 6 2,37 (s, 3H), 3,98 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 6,51 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,57 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 2,69, 9,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,75 (br, 1H), 10,14 (br, 1H) ;Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 454 (M<+->1) ;Eksempel 13: N-( 2- klor- 4- f( 6. 7- dimetoksv- 4- kinazolinvl)- oksv1fenvl)- N'-( 3- metvl-5- isoksazolvDurea ;2-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]anilin (43 mg) ble oppløst i kloroform (1,2 ml) og trietylamin (0,1 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (20 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 min. Deretter ble 5-amino-3-metylisoksazol (15 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten ;over. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blanding ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble konsentrert, og resten ble deretter renset med kromatografi (kloroform:aceton = 2:1) for å gi tittelforbindelsen (18,1 mg, utbytte 31 %). ;<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 6 2,18 (s, 3H), 3,98 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 5,98 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,58 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 3,9, 9,0 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H) ;Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 454 (M<+->1) ;Eksempel 14: N-( 3- klor- 4- r( 6. 7- dimetoksv- 4- kinazolinvl)- oksv1fenvl)- N'-( 5- metvl-3- isoksazolvl) urea ;3-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]-anilin (42 mg) ble oppløst i kloroform (2,0 ml) og trietylamin (0,13 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (19 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 min. Deretter ble 3-amino-5-metylisoksazol (14 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blanding ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble konsentrert, og ble evaporert til tørrhet. Dietyleter ble tilsatt til det resulterende faststoff, og løs-ningen ble filtrert. Filtratet ble konsentrert, og metylalkohol ble tilsatt til resten. Det resulterende krystall ble samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelsen (8,8 mg, utbytte 15%). ;<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 6 2,38 (s, 3H), 3,99 (d, J = 5,9 Hz, 6H), 6,55 (s, 1H), 7,40-7,42 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,84-7,86 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,08 (br, 1H), 9,60 (br, 1H) ;Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 454 (M<+->1) ;Eksempel 15: N- f3- klor- 4- f( 6. 7- dimetoksv- 4- kinazolinvh- oksv1fenvl)- N'- f3- metvl-5- isoksazolvhurea ;3-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]-anilin (84 mg) ble oppløst i kloroform (2,5 ml) og trietylamin (0,25 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (38 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble ;omrørt ved romtemperatur i 5 min. Deretter ble 5-amino-3-metylisoksazol (27 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blanding ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble konsentrert, og ble evaporert til tørrhet. Dietyleter ble tilsatt til det resulterende faststoff, og faststoffet ble samlet ved filtrering, og ble ytterligere vasket med metylalkohol for å gi tittelforbindelsen (34,2 mg, utbytte 30 %). ;<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 6 2,18 (s, 3H), 3,99 (d, J = 5,9 Hz, 6H), 5,99 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,42-7,45 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,84-7,86 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,17 (br, 1H), 10,31 (br, 1H) ;Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 454 (M<+->1) ;Eksempel 16: N-( 4- r( 6. 7- dimetoksv- 4- kinazolinvl)- oksv1fenvll- N'-( 3- metvl- 5-isotiazolvDurea ;4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]anilin (40 mg) ble oppløst i kloroform (1,2 ml) og trietylamin (0,2 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (20 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 min. Deretter ble 5-amino-3-metylisotiazolhydroklorid (22 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble videre omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blanding ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble konsentrert, og resten ble deretter renset med kromatografi (kloroform:aceton = 2:1) for å gi tittelforbindelsen (17,5 mg, utbytte 29,7 %). ;<1>H-NMR (GDC13, 400 MHz): 5 2,38 (s, 3H), 4,07 (d, J = 4,4 Hz, 6H), 6,40 (s, 1H), 7,21 -7,25 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,60 (s, 1H) ;Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 436 (M<+->1) ;Eksempel 17: N42- klor- 4- f( 67- dimetoksv- 4- kinazolinvl)- oksv1fenvl)- N'-( 3- metvl-5- isotiazolvl) urea ;2- klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]anilin (43 mg) ble oppløst i kloroform (1,2 ml) og trietylamin (0,2 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (20 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 5 min. Deretter ble 5-amino-3-metylisotiazolhydroklorid (22 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble konsentrert, og resten ble deretter renset med kromatografi (kloroform:aceton = 2:1) for å gi tittelforbindelsen (13,7 mg, utbytte 22 %). ;<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 5 2,30 (s, 3H), 3,99 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 6,68 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,59 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,13- 8,17 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,77 (br, 1H), 10,94 (br, 1H) ;Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 470 (M<+->1) ;Eksempel 18: N-( 3- klor- 4- ff6. 7- dimetoksv- 4- kinazolinvl)- oksv1fenvl)- N'-( 3- metvl-5- isotiazolvl) urea ;3- klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]-anilin (84 mg) ble oppløst i kloroform (2,5 ml) og trietylamin (0,50 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (38 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 min. Deretter ble 5-amino-3-metylisotiazol (38 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble videre omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blanding ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble konsentrert, og ble evaporert til tørrhet. Dietyleter ble tilsatt til resten, og faststoffet ble samlet ved filtrering, og ble vasket med metylalkohol for å gi tittelforbindelsen (32,2 mg, utbytte 27 %). ;<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 6 2,30 (s, 3H), 3,99 (d, J = 5,61 Hz, 6H), 6,68 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H, 7,85 (d, J = 2,4, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,46 (br, 1H), 10,59 (br, 1H) ;Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 470 (M<+->1) ;Eksempel 19: N- l3- klor- 4- f( 6. 7- dimetoksv^- kinolvl)- oksv1fenvl)- N'- n H- 5-pvrazolvDurea ;3- klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-anilin (20 mg) ble oppløst i klorbenzen (2 ml) og N.N-diisopropyletylamin (0,2 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (18 mg) i klorbenzen (0,5 ml) ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Deretter ble 1 H-5-pyrazol-amin (10 mg) tilsatt deml, og blandingen ble videre omrørt ved 110 °C natten over. Reaksjonsløsningen ble utviklet gjennom diatomøs jord impregnert med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, etterfulgt av ekstrahering med kloroform. Løsemidlet i ekstraktet ble fjernet med destillasjon. Resten ble renset med HPLC ved anvendelse av kloroform/metanol for utvikling for å gi tittelforbindelsen (1 mg, utbytte 4 %). ;<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 6 4,05 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 5,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H) ;Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 440 (M<+>+1) ;Eksempel 20: N-( 4- r( 6. 7- dimetoksv- 4- kinolvl)- oksv1- 2- fluofrenvl)- N'-( 1 H- 5-<p>vrazolvDurea ;4- [(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-fluoranilin (20 mg) ble oppløst i klorbenzen (1,5 ml) og N.N-diisopropyletylamin (0,15 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (19 mg) i klorbenzen (0,5 ml) ble deretter tilsatt til løs-ningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Deretter ble 1H-5- pyrazolamin (10 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved 100 °C natten over. Reaksjonsløsningen ble utviklet gjennom diatomøs jord impregnert med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, etterfulgt av ekstrahering med kloroform. Løsemidlet i ekstraktet ble fjernet med destillasjon. Resten ble renset ved HPLC ved anvendelse av kloroform/metanol for utvikling for å gi tittelforbindelsen (3 mg, utbytte 11 %). ;Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 424 (M<+>+1) ;Eksempel 21: N- I4- K6 J- dimetoksv- 4- kinolvl)- oksv1- 2- fluorfenvl)- N'-( 5- metvl- 1. 3-tiazol- 2- vl) urea hvdroklorid ;4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-fluoranilin (300 mg) ble oppløst i kloroform (6 ml) og trietylamin (0,3 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (142 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 min. Deretter ble 2-amino-5-metyltiazol (119 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble videre omrørt ved romtemperatur natten over. Isvann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blanding ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med vann og mettet saltløsning, og ble deretter tørket over vannfri natriumsulfat. Det tørkete organiske sjikt ble filtrert, og ble deretter konsentrert. Eter ble tilsatt til resten for krystallisering, og krystallet ble samlet ved filtrering. Krystallet ble renset med kromatografi (kloroform:aceton = 2:1) En 10 % hydrogenkloridmetanolløsning ble tilsatt til det rensede krystall og løs-ningen ble deretter konsentrert. Det resulterende krystall ble vasket med eter for å gi 380 mg av tittelforbindelsen. ;<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 6 2,47 (3H, d, J = 1,5 Hz), 4,11 (3H, s), 4,19 (3H, s), 6,82 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,08 - 7,15 (2H, m), 7,16 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,63 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,27 (1H, t, J = 8,5 Hz), 8,63 (1H, d, J = 6,6 Hz) ;Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 453 (M<+->1) ;Eksempel 22: N- l2- klor- 4- f( 6. 7- dimetoksv- 4- kinolvl)- oksv1fenvl)- N'- f45- metvl-1. 3- tiazol- 2- vl) urea ;2-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]anilin (100 mg) ble oppløst i kloroform (10 ml) og pyridin (0,1 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (45 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 min. Deretter ble 2-amino-4-metyltiazol (38 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Isvann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med vann og mettet saltløsning, og ble deretter tørket over vannfri natriumsulfat. Det tørkete organiske sjikt ble filtrert og ble deretter konsentrert. Eter ble tilsatt resten for krystallisering, og krystallen ble samlet ved filtrering. Krystallen ble renset med kromatografi (kloroform:aceton = 2:1) for å ;gi 90 mg av tittelforbindelsen. ;<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 6 2,40 (3H, d, J = 0,7 Hz), 4,05 (3H, s), 4,05 (3H, s), 6,44 (1H, d, J = 1,0 Hz), 6,51 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 9,0 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,43 (1H, s), 7,52 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,52 (1H, d, J = 5,1 Hz) ;Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 469 (M<+->1) ;Eksempel 23: N- f4- r( 6. 7- dimetoksv- 4- kinolvl)- oksv1- 2- fluorfenvll- N'-( 4, 5- dimetvl-1. 3- tiazol- 2- vl) urea ;4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-fluoranilin (95 mg) ble oppløst i kloroform (3 ml) og pyridin (0,2 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (45 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 min. Deretter ble 2-amino-4,5-dimetyltiazolhydroklorid (54 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Isvann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med vann og mettet saltløsning, og ble deretter tørket over vannfri natriumsulfat. Det tørkete organiske sjikt ble filtrert og ble deretter konsentrert. Eter ble tilsatt til resten for krystallisering, og krystallen ble samlet ved filtrering. Krystallen ble renset med kromatografi (kloroform: aceton = 2:1) for å gi 29 mg av tittelforbindelsen. ;<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 2,27 (3H, s), 2,28 (3H, s), 4,05 (3H, s), 6,51 (1H, d, J = 5,4 Hz), 6,97 - 7,02 (2H, m), 7,43 (1H, s), 7,51 (1H, s), 8,39 (1H, t, J = 8,8 Hz), 8,51 (1H, d, J = 5,4 Hz) ;Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 469 (M<+>+1) ;Eksempel 24: N-( 2- klor- 4- r( 6. 7- dimetoksv- 4- kinolvn- oksv1fenvl)- N'-( 4. 5- dimetvl-1. 3- tiazol- 2- vl) urea ;2-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]anilin (100 mg) ble oppløst i kloroform (5 ml) og trietylamin (0,5 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (100 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. Deretter ble 2-amino-4,5-dimetyltiazolhydroklorid (55 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble videre omrørt ved romtemperatur natten over. Destillert vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket ;med mettet saltløsning, og ble tørket over natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med HPLC ved anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 62 mg av tittelforbindelsen. ;<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 6 8,49 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,46 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,50 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,24 - 7,26 (1H, m), 7,11 (1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 9,0 Hz), 6,48 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,03 (3H, s), 4,03 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,24 (3H, s) ;Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 483,485 (M<+->1) ;Eksempel 25: N-( 3- klor- 4- f( 6. 7- dimetoksv- 4- kinolvl)- oksv1fenvl)- N'-( 4. 5- dimetvl-1. 3- tiazol- 2- vl) urea ;3- klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]anilin (100 mg) ble oppløst i kloroform (5 ml) og trietylamin (0,5 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (100 mg) i kloroform ble deretter tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. Deretter ble 2-amino-4,5-dimetyltiazolhydroklorid (55 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble videre omrørt ved romtemperatur natten over. Destillert vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltløsning, og ble tørket over natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med HPLC ved anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 29 mg av tittelforbindelsen. ;<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 8,46 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,88 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,59 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,88 (1H, d, J = 2,4 Hz, 7,59 (1H, s), 7,48 (1H, dd, J = 2,4 Hz, J = 8,8 Hz), 7,43 (1H, s), 7,23 - 7,26 (1H, m), 7,17 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,31 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,05 (3H, s), 4,03 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,19 (3H, s) ;Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 483,485 (M<+->1) ;Eksempel 26: N-( 4- r( 6. 7- dimetoksv- 4- kinolvn- oksv1- 2-( trifluormetvl) fenvl)- N'-( 4. 5- dimetvl- 1. 3- tiazol- 2- vDurea ;4- [(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-(trifluormetyl)anilin (100 mg) ble oppløst i kloroform (5 ml) og trietylamin (0,5 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (100 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble ;omrørt ved romtemperatur i 15 min. Deretter ble 2-amino-4,5-dimetyltiazol-hydroklorid (55 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble videre omrørt ved romtemperatur natten over. Destillert vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltløsning, og ble tørket over natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med HPLC ved anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 43 mg av tittelforbindelsen. ;<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 6 8,50 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,26 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,50 (1H, s), 7,42 - 7,46 (2H, m), 7,35 (1H, dd, J = 3,0 Hz, J = 3,0 Hz, J = 9,0 Hz), 6,48 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,04 (3H, s), 4,03 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,21 (3H, s) ;Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 517 (M<+->1) ;Eksempel 27: N-( 4- r( 6. 7- dimetoksv- 4- kinolvl)- oksv1- 2- fluorfenvl)- N'- M , 3- tiazol- 2-vDurea hvdroklorid ;4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-fluoranilin (12 g) ble oppløst i kloroform (350 ml) og trietylamin (50 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (12 ;g) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Deretter ble 2-aminotiazol (4,77 g) tilsatt dertil, og ;blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Isvann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med vann og mettet saltløsning, og ble deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Det tørkede organiske sjikt ble filtrert, og ble deretter konsentrert, og eter ble tilsatt til resten for krystallisering, etterfulgt av samling av det resulterende krystall ved filtrering. Krystallen ble ytterligere vasket med metanol, og ble samlet ved filtrering. En 10 % hydrogenklorid-metanolløsning ble tilsatt til den samlete krystall, og løsningen ble konsentrert. Det resulterende krystall ble vasket med en blandet løsning sammensatt av eter og etanol for å gi 11,5 g av tittelforbindelsen. ;<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 6 4,04 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 7,00 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,27-7,32 (m, 1H), 7,41 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,55 ;-7,60 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,30-8,37 (m, 1H), 8,85 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 9,35 (brs, 1H) ;Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 441 (M<+>+1) ;Eksempel 28: N-( 4- r( 6. 7- dimetoksv- 4- kinolvl)- oksv1- 2- fluorfenvl)- N'-( 4- metvl- 1. 3-tiazol- 2- vl) urea hvdroklorid ;4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-fluoranilin (10 g) ble oppløst i kloroform (300 ml) og trietylamin (40 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (10 ;g) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved ;romtemperatur i 30 min. Deretter ble 2-amino-4-metyltiazol (4,36 g) tilsatt dertil, ;og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Isvann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med vann og mettet saltløsning, og ble deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Det tørkede organiske sjikt ble filtrert, og ble deretter konsentrert, og eter ble tilsatt til resten for krystallisering, etterfulgt av samling av det resulterende krystall ved filtrering. Krystallen ble renset med kromatografi (kloroform:aceton = 2:1). En 10 % løsning av hydrogenklorid i metanol ble tilsatt til det rensete produkt etterfulgt av konsentrering. Det resulterende krystall ble vasket med eter for å gi 6,0 g av tittelforbindelsen. ;<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5 2,24 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,71 (s, 1H), 7,00 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,26 - 7,31 (rn, 1H), 7,55 - 7,60 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,29 - 8,36 (m, 1H), 8,84 (d, J = 6,8 Hz, 1H) ;Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 455 (M<+>+1) ;Eksempel 29: Etvl 2- l2- r(( 4- r( 6. 7- dimetoksv- 4- kinolvl)- oksv1- 2-fluoranilino) karbonvllaminol- 1. 3- tiozol- 4- vl) acetat ;4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-fluoranilin (30 mg) ble oppløst i kloroform (3 ml) for å fremstille en løsning. Trietylamin (0,3 ml) og en løsning av trifosgen (27 mg) i kloroform (0,2 ml) ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Deretter ble en løsning av etyl(2-amino-4-thiazolyl)acetat (76 mg) i kloroform (0,6 ml) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble tilsatt til reaksjons-løsningen og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Ekstraktet ble vasket med mettet saltløsning, og ble tørket over vannfri natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble ;renset med kromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 22 mg av tittelforbindelsen. ;<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 6 1,29 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,76 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,23 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,73 (s, 1H), 6,52 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 6,97 - 7,02 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,35 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 8,52 (d, 1H, J = 5,4 Hz) ;Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 525 (M<+->1) ;Eksempel 30: N- r4- ftert- butvl)- 1 ■ 3- tiazol- 2- vll- N'-( 4- rf6. 7- dimetoksv- 4-kinolvDoksvl- 2- fluorfenvl) urea ;4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-fluoranilin (30 mg) ble oppløst i kloroform (3 ml) for å fremstille en løsning. Trietylamin (0,3 ml) og en løsning av trifosgen (27 mg) i kloroform (0,2 ml) ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 30 min. Deretter ble en løsning av 2-amino-4-t-butyl-tiazol (64 mg) i kloroform (0,6 ml) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Ekstraktet ble vasket med mettet saltløsning, og ble deretter tørket over vannfri natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med kromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 26 mg av tittelforbindelsen. ;<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 6 1,36 (s, 9H), 4,06 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,41 (s, 1H), 6,54 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,00-7,04 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,48 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 8,53 (d, 1H, J = 5,1 Hz) ;Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 495 (M<+->1) ;Eksempel 31: Etvl- 2- l2- ra2- klor- 4- f( 6. 7- dimetoksv- 4-kinolvl) oksvlanilino) karbonvl) aminol- 1. 3- tiazol- 4- vl) acetat ;2-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]anilin (30 mg) ble oppløst i kloroform (3 ml) for å fremstille en løsning. Trietylamin (0,3 ml) og en løsning av trifosgen (27 mg) i kloroform (0,2 ml) ble deretter tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Deretter ble en løsning av etyl (2-amino-4-tiazolyl)- ;acetat (76 mg) i kloroform (0,6 ml) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Ekstraktet ble vasket med mettet saltløsning, og ble tørket over vannfri natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med kromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 23 mg av tittelforbindelsen. ;<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 6 1,23 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,76 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,21 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,51 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 6,75 (s, 1H), 7,14 (dd, 1h, J = 2,7 Hz, J = 9,0 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,44 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,46 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,52 (d, 1H, J = 5,4 Hz) ;Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 541 (M<+->1) ;Eksempel 32: N-( 5- brom- 1 . S- tiazol^- vD- N^^- klor^- KeJ- dimetoksv^-kinolvDoksvlfenvlkirea ;2-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]anilin (30 mg) ble oppløst i kloroform (3 ml) for å fremstille en løsning. Trietylamin (0,3 ml) og en løsning av trifosgen (27 mg) i kloroform (0,2 ml) ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Deretter ble en løsning av 2-amino-5- bromtiazolbromat (106 mg) i kloroform (0,6 ml) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Ekstraktet ble vasket med mettet saltløsning, og ble tørket over vannfri natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med kromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 6 mg av tittelforbindelsen. ;<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 6 4,04 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 6,48 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,16 (dd, 1H, J = 2,7 Hz, J = 9,0 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,35 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,41 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 5,4 Hz) ;Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 534 (M<+->1) ;Eksempel 33: N- M- ftert- butvI )- 1. 3- tiazol- 2- vn- N'- f2- klor- 4- r( 6. 7- dimetoksv- 4-kinolvhoksvlfenvllurea ;2-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]anilin (30 mg) ble oppløst i kloroform (3 ml) for å fremstille en løsning. Trietylamin (0,3 ml) og en løsning av trifosgen (27 mg) i kloroform (0,2 ml) ble deretter tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Deretter ble en løsning av 2-amino-4-t-butyltiazol (64 mg) i kloroform (0,6 ml) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Ekstraktet ble vasket med mettet saltløsning, og ble tørket over vannfri natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med kromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 14 mg av tittelforbindelsen. ;<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 5 1,36 (s, 9H), 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,42 (s, 1H), 6,54 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 2,7 Hz, J = 9,0 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,45 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,40 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,53 (d, 1H, J = 5,1 Hz) ;Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 511 (M<+->1) ;Eksempel 34: N-( 2- klor- 4- f( 6. 7- dimetokvs- 4- kinolvh- oksvlfenvlVN'-( 5- klor- 1. 3-tiazol- 2- vl) urea ;2-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]anilin (30 mg) ble oppløst i kloroform (3 ml) for å fremstille en løsning. Trietylamin (0,3 ml) og en løsning av trifosgen (27 mg) i kloroform (0,2 ml) ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 30 min. Deretter ble en løsning av 2-amino-5- klortiazol (70 mg) i kloroform (0,6 ml) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Ekstraktet ble vasket med mettet saltløsning, og ble tørket over vannfri natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med kromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 6 mg av tittelforbindelsen. ;<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 4,04 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,50 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 2,7 Hz, J = 9,0 Hz), 7,26-7,27 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,38 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 8,52 (d, 1H, J = 5,4 Hz) ;Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 489,491 (M<+->1) ;Eksempel 35: N-( 5- brom- 1. 3- tiazol- 2- vl)- N'-( 4- ff6. 7- dimetoksv- 4- kinolvl) oksv1- 2-fluorfenvDurea ;4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-fluoranilin (30 mg) ble oppløst i kloroform (3 ml) for å fremstille en løsning. Trietylamin (0,3 ml) og en løsning av trifosgen (27 mg) i kloroform (0,2 ml) ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 30 min. Deretter ble en løsning av 2-amino-5-bromtiazolbromat (106 mg) i kloroform (0,6 ml) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble tilsatt til reaksjonsløs-ningen og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Ekstraktet ble vasket med mettet saltløsning, og ble tørket over vannfri natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med kromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 5 mg av tittelforbindelsen. ;<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 3,93 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,56 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,37-7,49 (m, 4H), 8,16 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 8,99 (br, 1H, 11,02 (br, 1H) ;Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 518, 520 (M<+->1) ;Eksempel 36: N-( 5- acetvl- 4- metvl- 1 ■ 3- tiazol- 2- vl)- N'- f4- f( 6. 7- dimetoksv- 4-kinolvhoksv1- 2- fluorfenvl) urea ;4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-fluoranilin (30 mg) ble oppløst i kloroform (3 ml) for å fremstille en løsning. Trietylamin (0,3 ml) og en løsning av trifosgen (27 mg) i kloroform (0,2 ml) ble deretter tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Deretter ble en løsning av 5-acetyl-2-amino-4-metyltiazol (64 mg) i kloroform (0,6 ml) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Ekstraktet ble vasket med mettet saltløsning, og ble tørket over vannfri natriumsulfat. Det ;organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med kromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 6 mg av tittelforbindelsen. ;<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 6 2,47 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,57 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,38 - 7,41 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,17 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 9,17 (s, 1H), 11,23 (br, 1H) ;Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 495 (M<+->1) ;Eksempel 37: N-( 5- klor- 1 ■ 3- tiazol- 2- vl)- N'-( 4- f( 6. 7- dimetoksv- 4- kinolvnoksv1- 2-fluorfenvlkirea ;4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-fluoranilin (30 mg) ble oppløst i kloroform (3 ml) for å fremstille en løsning. Trietylamin (0,3 ml) og en løsning av trifosgen (27 mg) i kloroform (0,2 ml) ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Deretter ble en løsning av 2-amino-5-klortiazol (70 mg) i kloroform (0,6 ml) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Ekstraktet ble vasket med mettet saltløsning, og ble tørket over vannfri natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med kromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 12 mg av tittelforbindelsen. ;<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 6 3,94 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,57 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,13-7,15 (m, 1H), 7,37-7,40 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,16 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 9,00 (s, 1H), 11,01 (br, 1H) ;Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 473 (M<+->1) ;Eksempel 38: N-( 2- klor- 4- f( 6. 7- dimetoksv- 4- kinazolinvl) oksv1fenvl)- N'-( 1. 3-tiazol- 2- vl) urea ;2-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]anilin (100 mg) ble oppløst i kloroform (5 ml) og trietylamin (0,5 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av ;trifosgen (100 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. Deretter ble 2-aminotiazol (49 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Destillert vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet saltløsning, og ble tørket over natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med HPLC ved anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 31 mg av tittelforbindelsen. ;<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 5 8,61 (1H, s), 8,47 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,51 (1H, s), 7,44 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,31 (1H, s), 7,18-7,24 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,05 (3H, s), 4,05 (3H, s) ;Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z):456 (M<+->1) ;Eksempel 39: N-( 2- klor- 4- r( 6. 7- dimetoksv- 4- kinazolinvl) oksv1fenvl)- N'-( 5- metvl-1. 3- tiazol- 2- vl) urea ;2-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]anilin (100 mg) ble oppløst i kloroform (5 ml) og trietylamin (0,5 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av ;trifosgen (100 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. Deretter ble 2-amino-5- metyltiazol (58 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Destillert vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltløsning, og ble tørket over natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med HPLC ved anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 18 mg av tittelforbindelsen. ;<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 6 8,56 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,45 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,26 (1H, s), 7,13 (1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 9,0 Hz), 7,00 (1H, d, J = 1,4 Hz), 4,00 (3H, s), 3,99 (3H, s), 2,34 (3H, d, J = 1,0 Hz) ;Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 470 (M<+->1) ;Eksempel 40: N-( 2- klor- 4- r( 6. 7- dimetoksv- 4- kinazolinvl) oksv1fenvlVN'-( 4. 5-dimentvl- 1. 3- tiazol- 2- vDurea ;2-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]anilin (100 mg) ble oppløst i kloroform (5 ml) og trietylamin (0,5 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (100 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. Deretter ble 2-amino-4,5-dimetyltiazol-hydroklorid (50 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Destillert vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltløsning, og ble tørket over natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med HPLC ved anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 33 mg av tittelforbindelsen. ;<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 6 8,61 (1H, s), 8,48 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,51 (1H, s), 7,34 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,31 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 9,0 Hz), 4,05 (3H, s), 4,05 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,24 (3H, s) ;Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 484 (M<+->1) ;Eksempel 41: N-( 2- klor- 4- r( 6. 7- dimetoksv- 4- kinazolinvl) oksvlfenvl)- N'-( 4- métvl-1. 3- tiazol- 2- vl) urea ;2-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]anilin (100 mg) ble oppløst i kloroform (5 ml) og trietylamin (0,5 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (100 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. Deretter ble 2-amino-4-metyltiazol (60 mg) tilsatt deml, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Destillert vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltløsning, og ble tørket over natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med HPLC ved anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 15 mg av tittelforbindelsen. ;<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 6 8,57 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,43 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,46 (1H, s), 7,30 - 7,35 (1H, m), 7,24 - 7,28 (1H, m), 7,10 - 7,20 (1H, m), 6,35 (1H, s), 4,00 (6H, s), 2,31 (3H, d, J = 1,0 Hz) ;Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 470 (M<+->1) ;Eksempel 42: N-( 4- f( 6. 7- dimetoksv- 4- kinazolinvl) oksvl- fenvl)- N'- n . 3- tiazol- 2-vDurea ;4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]anilin (40 mg) ble oppløst i kloroform (1,2 ml) og trietylamin (0,1 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (20 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 min. Deretter ble 2-aminotiazol (15 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble konsentrert, og resten ble deretter renset med kromatografi (kloroform: aceton = 2:1) for å gi tittelforbindelsen (19,0 mg, utbytte 33,4 %). ;<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 6 3,99 (d, J = 4,88 Hz, 6H), 7,12 (br, 1H), 7,26 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 7,37 - 7,39 (m, 2H), 7,55 - 7,59 (m, 3H), 8,54 (s, 1H) ;Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 422 (M<*->1)
Eksempel 43: N-( 4- ff6. 7- dimetoksv- 4- kinazolinvl) oksv1- fenvlVN'-( 5- metvl- 1. 3-tiazol- 2- vl) urea
4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]anilin (40 mg) ble oppløst i kloroform (1,2 ml) og trietylamin (0,1 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (20 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 min. Deretter ble 2-amino-6-metyltiazol (17 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble konsentrert, og resten ble deretter renset med kromatografi (kloroform: aceton = 2:1) for å gi tittelforbindelsen
(22,5 mg, utbytte 38,2 %)
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 6 2,38 (d, J = 1,2 Hz, 3H)4,07 (s, 6H), 6,96 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 2,2 Hz, 9,0 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 2,20, 9,03 Hz, 2H), 8,60 (s, 1H)
Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 436 (M<+->1)
Eksempel 44: N-( 4- f( 6. 7- dimetoksv- 4- kinazolinvl) oksv1- fenvl>- N'-( 4- metvl- 1. 3-tiazol- 2- vl) urea
4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]anilin (40 mg) ble oppløst i kloroform (1,2 ml) og trietylamin (0,1 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (20 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 min. Deretter ble 2-amino-4-metyltiazol (17 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble konsentrert, og resten ble deretter renset med kromatografi (kloroform: aceton = 2:1) for å gi tittelforbindelsen (11,8 mg, utbytte 20,0 %)
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 6 2,38 (d, J = 0,97 Hz, 3H), 4,07 (d, J = 1,2 Hz, 6H), 6,41 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,23-7,27 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,62 (s, 1H)
Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 436 (M<+->1)
Eksempel 45: N- f4- f( 6. 7- dimetoksv- 4- kinazolinvl) oksv1- fenvl)- N'-( 4. 5- dimetvl-1. 3- tiazol- 2- vl) urea
4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]anilin (40 mg) ble oppløst i kloroform (1,2 ml) og trietylamin (0,2 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (20 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 min. Deretter ble 2-amino-4,5-dimetyltiazolhydroklorid (24 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble konsentrert, og resten ble deretter renset med kromatografi (kloroform: aceton = 2:1) for å gi tittelforbindelsen (25,8 mg, utbytte 42 %)
<1>H-NMR (DMSO-d6l 400 MHz): 5 2,12 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,98 (d, J = 5,1 Hz, 6H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 8,54 (s, 1H)
Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 450 (M<+->1)
Eksempel 46: N- l3- klor- 4- r( 6. 7- dimetoksv- 4- kinazolinvl) oksv1fenvl)- N'- n . 3-tiazol- 2- vl) urea
3-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]anilin (84 mg) ble oppløst i kloroform (2,5 ml) og trietylamin (0,25 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (38 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 5 min. Deretter ble 2-aminotiazol (28 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble konsentrert, og ble evaporert til tørrhet. Deretter ble dietyleter tilsatt til faststoffet, og faststoffet ble samlet ved filtrering. Videre ble det samlete faststoff vasket med metylalkohol for å gi tittelforbindelsen (77,5 mg, utbytte 66 %)
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 6 3,99 (d, J = 5,4 Hz, 6H), 7,13 (br, 1H), 7,38 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 2,2 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,89 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H)
Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 456 (M<+->1)
Eksempel 47: N-( 3- klor- 4- f( 6. 7- dimetoksv- 4- kinazolinvl) oksvlfenvl)- N'-( 5- metvl-1. 3- tiazol- 2- vl) urea
3-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]anilin (84 mg) ble oppløst i kloroform (2,5 ml) og trietylamin (0,25 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (38 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 5 min. Deretter ble 2-amino-5-metyltiazol (32 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble konsentrert, og ble evaporert til tørrhet. Dietyleter ble deretter tilsatt til faststoffet, og faststoffet ble samlet ved filtrering. Videre ble det samlete faststoff vasket med metylalkohol for å gi tittelforbindelsen (81,5 mg, utbytte 70 %)
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 6 2,32 (s, 3H), 3,99 (d, J = 5,6 Hz, 6H), 7,04 (br, 1H), 7,40-7,47 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,88 (br, 1H), 8,55 (s, 1H)
Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 470 (M<+->1)
Eksempel 48: N-( 3- klor- 4- f( 6. 7- dimetoksv- 4- kinazolinvl) oksv1fenvl)- N'-( 4- metvl-1. 3- tiazol- 2- vl) urea
3-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]anilin (84 mg) ble oppløst i kloroform (2,5 ml) og trietylamin (0,25 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (38 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 5 min. Deretter ble 2-amino-4-metyltiazol (32 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble konsentrert, og ble evaporert til tørrhet. Deretter ble dietyleter tilsatt til faststoffet, og faststoffet ble samlet ved filtrering. Videre ble det samlete faststoff vasket med metylalkohol for å gi tittelforbindelsen (78,3 mg, utbytte 68 %)
<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 5 2,23 (s, 3H), 3,99 (d, J = 5,61 Hz, 6H), 6,64 (Br, 1H), 7,39-7,48 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,89 (br, 1H), 8,54 (s, 1H).
Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 470 (M<+->1)
Eksempel 49: N-( 3- klor- 4- r( 6. 7- dimetoksv- 4- kinazolinvl) oksv1fenvl)- N'-( 4. 5-dimetvl- 1. 3- tiazol- 2- vnurea
3-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]anilin (84 mg) ble oppløst i kloroform (2,5 ml) og trietylamin (0,50 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (38 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 5 min. Deretter ble 2-amino-4,5-dimetyltiazolhydro-klorid (42 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble videre omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble konsentrert, og ble evaporert til tørrhet. Dietyleter ble deretter tilsatt til faststoffet, og faststoffet ble samlet ved filtrering. Videre ble det samlete faststoff vasket med metylalkohol for å gi tittelforbindelsen (86,4 mg, utbytte 68 %)
<1>H-NMR (DMSO-d6l 400 MHz): 6 2,13 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,99 (d, J = 5,9 Hz, 6H), 7,38-7,49 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,88 (br, 1H), 8,54 (s, 1H)
Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 484 (M<+->1)
Eksempel 50: N-( 4- f( 6. 7- dimetoksv- 4- kinolvnoksvlfenvl>N'- r5-( trifluormetvl)- 1. 3-tiadiazol- 2- vnurea
4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]anilin (100 mg) ble oppløst i kloroform (5 ml) og diisopropyletylamin (0,5 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (100 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. Deretter ble 2-amino-5-trifluormetyl-1,3,4-tiadiazol (70 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Destillert vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltløsning, og ble tørket over natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med HPLC ved anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 43 mg av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 8,45 - 8,50 (1H, m), 7,53 - 7,56 (1H, m), 7,48 - 7,52 (1H, m), 7,39 - 7,43 (1H, m), 7,00 - 7,24 (2H, m), 6,42 - 6,48 (1H, m), 4.03 (6H, s)
Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 490 (M<+->1)
Eksempel 51: N-( 4- r( 6. 7- dimetoksv- 4- kinolvnoksv1- 2- fluofrenvl)- N'- r5-( trifluormetvD- 1. 3. 4- tiad iazol- 2- vllu rea
4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-fluoranilin (100 mg) ble oppløst i kloroform (5 ml) og diisopropyletylamin (0,5 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (100 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. Deretter ble 2-amino-5-trifluormetyl-1,3,4-tiadiazol (70 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Destillert vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltløsning, og ble tørket over natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med
HPLC ved anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 62 mg av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 6 8,52 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 8,9 Hz, J = 8,9 Hz), 7,48 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,00 - 7,08 (2H, m), 6,53 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,04 (3H, s), 4,03 (3H, s)
Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 508 (M<+->1)
Eksempel 52: N- l4- r( 6. 7- dimetoksv- 4- kinolvl) oksv1- 3- fluorfenvl)- N'- f5- tfrifluor-metvl)- 1. 3. 4- tiadiazol- 2- vnurea
4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-fluoranilin (100 mg) ble oppløst i kloroform (5 ml) og diisopropyletylamin (0,5 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (100 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. Deretter ble 2-amino-5-trifluormetyl-1,3,4-tiadiazol (70 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Destillert vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltløsning, og ble tørket over natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med HPLC ved anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 72 mg av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 8,30 - 8,60 (1H, m), 7,00 - 7,70 (5H, m), 6,30 - 6,50 (1H, m), 4,05 (3H, s), 4,03 (3H, s)
Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 508 (M<+->1)
Eksempel 53: N- l4- f( 6. 7- dimetoksv- 4- kinolvl) oksv1- 2. 3- dimetvlfenvl)- N'- f5- ftri-fluormetvD- 1. 3. 4- tiadiazol- 2- vllurea
4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2,3-dimetylanilin (100 mg) ble oppløst i kloroform (5 ml) og diisopropyletylamin (0,5 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (100 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. Deretter ble 2-amino-5-trifluormetyl-1,3,4-tiadiazol (68 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Destillert vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og
blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltløsning, og ble tørket over natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med HPLC ved anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 70 mg av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 6 8,40 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,60 - 7,65 (1H, m), 7,55 (1H, s), 7,39 (1H, s), 6,99 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,24 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,01 (3H, s), 3,99 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,12 (3H, s)
Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 518 (M<+->1)
Eksempel 54: N-( 4- rf6. 7- dimetoksv- 4- kinolvl) oksv1fenvl)- N'- f5- metvl- 1. 3. 4-tiadiazol- 2- vl) urea
4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]anilin (100 mg) ble oppløst i kloroform (5 ml) og diisopropyletylamin (0,5 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (100 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. Deretter ble 2-amino-5-metyl-1,3,4-tiadiazol (47 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Destillert vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltløsning, og ble tørket over natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med HPLC ved anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 49 mg av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 6 8,41 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,50 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,20 - 7,25 (2H, m), 7,07 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,38 (1H, d, J = 5,1 Hz), 3,98 (6H, s), 2,46 (3H, s)
Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 436 (M<+->1)
Eksempel 55: N-( 4- r( 6. 7- dimetoksv- 4- kinolvl) oksv1- 2- metvlfenvl)- N'-( 5- metvl-1. 3. 4- tiadiazol- 2- vl) urea
4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-metylanilin (100 mg) ble oppløst i kloroform (5 ml) og diisopropyletylamin (0,5 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (100 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble
omrørt ved romtemperatur i 15 min. Deretter ble 2-amino-5-metyl-1,3,4-tiadiazol (49 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Destillert vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltløsning, og ble tørket over natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med HPLC ved anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 40 mg av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 6 8,46 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,03 - 8,15 (1H, m), 7,54 (1H, s), 7,40 (1H, s), 6,95-7,07 (3H, m), 6,46 (1H, d, J = 5,2 Hz), 4,03 (6H, s), 2,51 (3H, s), 2,28 (3H, s)
Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 450 (M<+->1)
Eksempel 56: N- f4- ff6. 7- dimetoksv- 4- kinolvl) oksv1- 3- metvlfenvl)- N'-( 5- metvl-1. 3. 4- tiadiazol- 2- vl) urea
4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-3-metylanilin (100 mg) ble oppløst i kloroform (5 ml) og diisopropyletylamin (0,5 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (100 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. Deretter ble 2-amino-5-metyl-1,3,4-tiadiazol (49 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Destillert vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltløsning, og ble tørket over natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med HPLC ved anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 58 mg av tittelforbindelsen.
1 H-NMR (CDC13, 400 MHz): 6 8,38 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,53 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,36 (1H, s), 7,15 - 7,21 (2H, m), 6,25 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,00 (3H, s), 3,99 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,06 (3H, s)
Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 450 (M<+->1)
Eksempel 57: N-( 4- rf6. 7- dimetoksv- 4- kinolvl) oksv1- 2. 3- dimetvlfenvl)- N'-( 5- metvl-1, 3, 4- tiadiazol- 2- vl) urea
4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2,3-dimetylanilin (100 mg) ble oppløst i kloroform (5 ml) og diisopropyletylamin (0,5 ml) for å fremstille en løsning. En løsning
av trifosgen (100 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. Deretter ble 2-amino-5-metyl-1,3,4-tiadiazol (43 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Destillert vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltløsning, og ble tørket over natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med HPLC ved anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 52 mg av tittelforbindelsen.
1 H-NMR (CDC13, 400 MHz): 6 8,36 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,71 (1H, d), 7,55 (1H, s), 7,36 (1H, s), 7,90-7,00 (2H, m), 6,21 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,00 (3H, s), 3,98 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,05 (3H, s)
Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 464 (M<+->1)
Eksempel 58: N-( 4- f( 6. 7- dimetoksv- 4- kinolvl) oksv1- 2- fluorfenvl>- N'-( 6- metvl-1. 3. 4- tiadiazol- 2- vl) urea
4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-fluoranilin (100 mg) ble oppløst i kloroform (5 ml) og diisopropyletylamin (0,5 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (100 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. Deretter ble 2-amino-5-metyl-1,3,4-tiadiazol (52 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Destillert vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltløsning, og ble tørket over natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med HPLC ved anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 52 mg av tittelforbindelsen.
1 H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 6 8,46 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,20 - 8,30 (1H, m), 7,44 - 7,46 (1H, m), 7,37 (1H, s), 6,90 - 7,00 (2H, m), 6,47 (1H, d, J = 5,4 Hz), 3,99 (3H, s), 3,98 (3H, s), 2,64 (3H, s)
Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 454 (M<+->1)
Eksempel 59: N- l4- r( 6. 7- dimeotksv- 4- kinolvl) oksv1fenvl)- N'- f5- etvl- 1. 3. 4-tiadiazol- 2- vl) urea
4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]anilin (100 mg) ble oppløst i kloroform (5 ml) og diisopropyletylamin (0,5 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (100 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. Deretter ble 2-amino-5-etyl-1,3,4-tiadiazol (45 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Destillert vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltløsning, og ble tørket over natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med HPLC ved anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 72 mg av tittelforbindelsen.
1 H-NMR (CDC13, 400 MHz): 6 8,43 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,51 (1H, s), 7,37 (1H, s), 7,11 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,41 (1H, d, J = 5,1 Hz), 3,99 (3H, s), 3,99 (3H, s), 3,03 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,6 Hz)
Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 450 (M<+->1)
Eksempel 60: N-( 4- f( 6. 7- dimetoksv- 4- kinolvhoksv1- 2- metvlfenvl)- N'-( 5- etvl-1, 3, 4- tiadiazol- 2- vl) urea
4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-metylanilin (100 mg) ble oppløst i kloroform (5 ml) og diisopropyletylamin (0,5 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (100 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. Deretter ble 2-amino-5-etyl-1,3,4-tiadiazol (42 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Destillert vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltløsning, og ble tørket over natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med HPLC ved anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 68 mg av tittelforbindelsen.
1 H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 8,43 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,49 (1H, s), 7,37 (1H, s), 6,98-7,05 (2H, m), 6,44 (1H, d, J = 5,4 Hz), 3,99 (6H, s), 2,98 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,39 (3H, s), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz)
Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 464 (M<+->1)
Eksempel 61: N-( 4- rf6. 7- dimetoksv- 4- kinolvl) oksv1- 3- metvlfenvl)- N'-( 5- etvl-1. 3. 4- tiadiazol- 2- vl) urea
4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-3^metylanilin (100 mg) ble oppløst i kloroform (5 ml) og diisopropyletylamin (0,5 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (100 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. Deretter ble 2-amino-5-etyl-1,3,4-tiadiazol (43 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Destillert vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltløsning, og ble tørket over natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med HPLC ved anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 71 mg av tittelforbindelsen.
1 H-NMR (CDC13, 400 MHz): 6 8,39 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,17 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,48 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,36 (1H, s), 7,18-7,30 (2H, m), 6,28 (1H, d, J = 5,2 Hz), 4,00 (3H, s), 3,99 (3H, s), 2,90 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,09 (3H, s), 1,27
(3H, t, J = 7,6 Hz)
Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 464 (M<+->1)
Eksempel 62: N-( 4- r( 6. 7- dimetoksv- 4- kinolvhoksv1- 2. 3- dimetvlfenvl)- N'-( 5- etvl-1. 3. 4- tiadiazol- 2- vl) urea
4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2,3-dimetylanilin (100 mg) ble oppløst i kloroform (5 ml) og diisopropyletylamin (0,5 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (100 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. Deretter ble 2-amino-5-etyl-1,3,4-tiadiazol (44 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Destillert vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltløsning, og ble tørket over natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med HPLC ved anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 53 mg av tittelforbindelsen.
1 H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 8,38 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,56 (1H, s), 7,37 (1H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,24 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,01 (3H, s), 3,99 (3H, s), 2,99 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,32 (3H, s), 2,10 (3H, s), 1,36
(3H, t, J = 7,6 Hz)
Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 478,479 (M<+->1)
Eksempel 63: N-( 4- f( 6. 7- dimetoksv- 4- kinolvl) oksv1- 2- fluorfenvlVN'- f5- etvl- 1. 3. 4-tiadiazol- 2- vl) urea
4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-fluoranilin (100 mg) ble oppløst i kloroform (5 ml) og diisopropyletylamin (0,5 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (100 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. Deretter ble 2-amino-5-etyl-1,3,4-tiadiazol (43 mg) tilsatt deml, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Destillert vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltløsning, og ble tørket over natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med HPLC ved anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 49 mg av tittelforbindelsen.
1 H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 8,46 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,22 (1H, q, J = 9,1 Hz), 7,45 (1H, s), 7,37 (1H, s), 6,92-7,00 (2H, m), 6,47 (1H, d, J = 5,4 Hz), 3,99 (3H, s), 3,98 (3H, s), 3,01 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,6 Hz)
Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 468,469 (M<+->1)
Eksempel 64: N- f4- f( 6. 7- dimetoksv- 4- kinolvl) oksv1- 3- fluorfenvl)- N'-( 5- etvl- 1. 3. 4-tiadiazol- 2- vl) urea
4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-3-fluoranilin (100 mg) ble oppløst i kloroform (5 ml) og diisopropyletylamin (0,5 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (100 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. Deretter ble 2-amino-5-etyl-1,3,4-tiadiazol (41 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Destillert vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltløsning, og ble tørket over natriumsulfat. Det organiske
sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med HPLC ved
anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 53 mg av tittelforbindelsen.
1 H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 6 8,44 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,26 (1H, bs), 7,68 (1H, dd, J = 2,4 Hz, J = 12,0 Hz), 7,53 (1H, s), 7,37 (1H, s), 7,28 -7,33 (1H, m), 7,15
-7,22 (2H, m), 6,37 (1H, dd, J = 1,0 Hz, J = 5,4 Hz), 4,00 (3H, s), 3,99 (3H, s), 3,04 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,6 Hz)
Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 468 (M<+->1)
Eksempel 65: N-( 2- klor- 4- r( 6. 7- dimetoksv- 4- kinolvnoksv1fenvl>- N'-( 5- etvl- 1. 3. 4-tiadiazol- 2- vl) urea
1-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]anilin (100 mg) ble oppløst i kloroform (5 ml) og diisopropyletylamin (0,5 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (100 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. Deretter ble 2-amino-5-etyl-1,3,4-tiadiazol (41 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Destillert vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltløsning, og ble tørket over natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med HPLC ved
anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 21 mg av tittelforbindelsen.
1 H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 6 8,46 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,25 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,45 (1H, s), 7,37 (1H, s), 7,22 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 9,0 Hz), 6,46 (1H, d, J = 5,2 Hz), 3,99 (3H, s), 3,98 (3H, s), 2,99 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,6 Hz)
Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 484 (M<+->1)
Eksempel 66: N-( 3klor- 4- r( 6. 7- dimetoksv- 4- kinolvnoksv1fenvl)- N'-( 5- etvl- 1. 3. 4-tiadiazol- 2- vl) urea
3-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-anilin (100 mg) ble oppløst i kloroform (5 ml) og diisopropyletylamin (0,5 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (100 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. Deretter ble 2-amino-5-etyl-1,3,4-tiadiazol
(41 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Destillert vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltløsning, og ble tørket over natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med HPLC ved anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 48 mg av tittelforbindelsen.
1 H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 6 8,48 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,92 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,59 (1H, s), 7,45-7,52 (2H, m), 7,17 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,33 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,05 (3H, s), 4,04 (3H, s), 3,01 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,6 Hz)
Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 484, 486 (M<+->1)
Eksempel 67: N-( 2- kloM- r( 6. 7- dimetoksv- 4- kinolvl) oksv1fenvl)- N'-( 5-svklopropyl- 1. 3. 4- tiadiazol- 2- vl) urea
2-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]anilin (100 mg) ble oppløst i kloroform (5 ml) og diisopropyletylamin (0,5 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (100 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. Deretter ble 2-amino-5-syklopropyl-1,3,4-tiadiazol (55 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Destillert vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltløsning, og ble tørket over natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med HPLC ved anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 32 mg av tittelforbindelsen.
1 H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 8,51 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,29 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,50 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,27 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,14 (1H, d, d, J = 2,7 Hz, J = 9,0 Hz), 6,51 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,04 (3H, s), 4,03 (3H, s), 2,23-231 (1H, m), 1,07-1,23 (4H, m)
Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 496,498 (M<+->1)
Eksempel 68: N-( 3- klor- 4- rør. 7- dimetoksv- 4- kinolvl) oksv1fenvl)- N'-( 5-svklopropvl- 1. 3. 4- tiadiazol- 2- vl) urea
3- klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]anilin (100 mg) ble oppløst i kloroform (5 ml) og diisopropyletylamin (0,5 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (100 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. Deretter ble 2-amino-5-syklopropyl-1,3,4-tiadiazol (55 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Destillert vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltløsning, og ble tørket over natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med HPLC ved anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 42 mg av tittelforbindelsen.
1 H-NMR (CDC13, 400 MHz): 6 8,43 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,37 (1H, brs), 7,81 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,54 (1H, s), 7,50 (1H, dd, J = 8,8 Hz, J = 2,7 Hz), 7,37 (1H, s), 7,16 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,28 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,01 (3H, s), 3,99 (3H, s), 2,22
-2,31 (1H, m), 1,15-1,22 (2H, m), 1,12-1,08 (2H, m)
Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 496 (M<+->1)
Eksempel 69: N-( 5- svklopropyl- 1 ■ 3. 4- tiadiazol- 2- vl)- N'-( 4- r( 6. 7- dimetoksv- 4-kinolvl) oksv1- 2. 5- dimetvlfenvl)- urea
4- [(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2,5-dimetylanilin (100 mg) ble oppløst i kloroform (5 ml) og diisopropyletylamin (0,5 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (100 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. Deretter ble 2-amino-5-syklopropyl-1,3,4-tiadiazol (55 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Destillert vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltløsning, og ble tørket over natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med HPLC ved anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 55 mg av tittelforbindelsen.
1 H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8,40 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,80 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,37 (1H, s), 6,91 (1H, s), 6,27 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,27 (1H, brs), 4,00 (3H, s), 3,99 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,13-22,27 (1H, m), 2,11 (3H, s), 1,10- 1,20 (2H, m), 0,98-1,08 (2H, m)
Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 490 (M<+->1)
Eksempel 70: N-( 4- r( 6. 7- dimetoksv- 4- kinolvl) oksv1- 2- fluorfenvlV- N'- f5-( etvlsulfanvl)- 1, 3. 4- tiadiazol- 2- vllurea
4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-fluoranilin (100 mg) ble oppløst i kloroform (5 ml) og trietylamin (0,5 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (100 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. Deretter ble 2-amino-5-etyltio-1,3,4-tiadiazol (55 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Destillert vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltløsning, og ble tørket over natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med HPLC ved anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 31 mg av tittelforbindelsen.
1 H-NMR (CDC13, 400 MHz): 6 8,45 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 9,1 Hz, J = 9,1 Hz), 8,09 (1H, brs), 7,44 (1H, s), 7,37 (1H, s), 6,90-7,00 (2H, m), 6,47 (1H, d, J = 5,2 Hz), 3,99 (3H, s), 3,98 (3H, s), 3,16 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,37
(3H, t, J = 7,3 Hz)
Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 500 (M<+->1)
Eksempel 71: N-( 4- r( 6. 7- dimetoksv- 4- kinolvl) oksv1- 2. 3- dimetvlfenvl>- N'- f5-fetvlsulfanvl)- 1. 3. 4- tiadiazol- 2- vl1urea
4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2,3-dimetylanilin (100 mg) ble oppløst i kloroform (5 ml) og trietylamin (0,5 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (100 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. Deretter ble 2-amino-5-etyltio-1,3,4-tiadiazol (60 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Destillert vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble
vasket med mettet saltløsning, og ble tørket over natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med HPLC ved anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 53 mg av tittelforbindelsen.
1 H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 6 8,38 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,56 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,37 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,23 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,01 (3H, s), 3,99 (3H, s), 3,13 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,28 (3H, s), 2,08 (3H, s), 1,37 (3H,t, J = 7,3 Hz)
Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 510 (M<+->1)
Eksempel 72: N-( 2- klor- 4- f( 6. 7- dimetoksv- 4- kinolvl)- oksv1fenvl)- N'- r5-( trifluormetvl)- 1. 3. 4- tiadiazol- 2- vnurea
2- klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]anilin (100 mg) ble oppløst i kloroform (5 ml) og trietylamin (0,5 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (100 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. Deretter ble 2-amino-5-trifluormetyl-1,3,4-tiadiazol (65 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Destillert vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltløsning, og ble tørket over natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med HPLC ved
anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 48 mg av tittelforbindelsen.
1 H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8,52 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,28 (1H„ d, J = 9,0 Hz), 7,93 (1H, s), 7,48 - 7,54 (1H, m), 7,38 - 7,44 (1H, m), 7,29 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,10 - 7,20 (1H, m), 6,52 (1H, d, J = 5,2 Hz), 4,04 (3H, s), 4,03 (3H, s)
Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 524 (M<+->1)
Eksempel 73: N- l3- klor- 4- r6. 7- dimetoksv- 4- kinolvl)- oksv1fenvl)- N'- r5-( trifluor-metvH- l . 3. 4- tiadiazol- 2- vnurea
3- klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]anilin (100 mg) ble oppløst i kloroform (5 ml) og trietylamin (0,5 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (100 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt
ved romtemperatur i 15 min. Deretter ble 2-amino-5-trifluormetyl-1,3,4-tiadiazol (65 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Destillert vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltløsning, og ble tørket over natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med HPLC ved anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 63 mg av tittelforbindelsen 30.
1 H-NMR (CDC13, 400 MHz): 6 8,42 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,84 (1H, brs), 7,67 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,55 (1H, s), 7,36 (1H, s), 7,30 (1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 8,8 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,28 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,00 (3H, s), 3,97 (3H, s)
Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 524 (M<+->1)
Eksem<p>el74: N- r5-( tert- butvl)- 1 . S^- tiadiazol^- vll- N- M- Kej- dimetoksv^-kinolvl) oksv1- 2- fluorfenvl) urea
4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-fluoranilin (100 mg) ble oppløst i kloroform (5 ml) og trietylamin (0,5 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (100 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. Deretter ble 2-amino-5-tert-butyl-1,3,4-tiadiazol (65 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Destillert vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltløsning, og ble tørket over natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med HPLC ved anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 49 mg av tittelforbindelsen.
1 H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 6 8,51 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,30 (1H, dd, J = 8,9 Hz), 7,50 (1H, s), 7,42 (1H, s), 6,97-7,04 (2H, m), 6,53 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,04 (3H, s), 4,03 (3H, s), 1,39 (9H, s)
Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 496 (M<+->1)
Eksempel 75: N- f5- ftert- butvl)- 1. 3. 4- tiacliazol- 2- vn- N'-( 4- r( 6. 7- dimetoksv^ 4-kinolvl) oksv1- 2. 3- dimetvlfenvl) urea
4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2,3-dimetylanilin (100 mg) ble oppløst i kloroform (5 ml) og trietylamin (0,5 ml) for å fremstille en løsning. En løsning av trifosgen (100 mg) i kloroform ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. Deretter ble 2-amino-5-tert-butyl-1,3,4-tiadiazol (65 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur natten over. Destillert vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble underlagt separatorisk ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltløsning, og ble tørket over natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med HPLC ved anvendelse av kloroform/aceton for utvikling for å gi 28 mg av tittelforbindelsen.
1 H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 8,43 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,61 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,29 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,05 (3H, s), 4,04 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,14 (3H, s), 1,38 (9H, s)
Massespektrometriverdi (ESI-MS, m/z): 506 (M<+->1)
Strukturene av forbindelsene fremstilt i eksemplene 1 til 75 kan vises som følger:
A: etoksykarbonylmetyl, tBu: t-butyl, Ac: acetyl, Et: etyl, cPr: syklopropyl, og EtS: etyltio.
Farmakologisk testeksempel: 1: Måling av inhibitorisk aktivitet mot KDR-fosforlering ved hielp av ELISA.
NIH 3T3-celler som uttrykker human KDR (Sawano A et al., Cell Growth & Differentiation, 7, 213-221 (1996), "Flt-1 but not KDR/Flk-1 tyrosine kinase is a receptor for placenta growth factor, which is related to vascular endothelial growth factor" fremstilt ved transfeksjon av human KDR-gen ble dyrket i DMEM inneholdende 10 % føtalt kalveserum (kjøpt fra GIBCO BRL) i en 5 % karbondioksidinkubator inntil 50 til 70% konfluens. De høstete celler ble inokulert inn i veggen av en kollagentype en-beleggings 96-brønns flatbunnet plate, hver inneholdende det samme medium, i en mengde av 1,5 x 10<4> per brønn, etterfulgt av kultivering ved 37 °C natten over. Medium ble deretter erstattet med et DMEM-medium inneholdende 0,1 % føtalt kalveserum. En løsning av en testforbindelse i dimetylsulfoksid ble tilsatt til hver brønn, og dyrkningen fikk fortsette ved 37 °C i ytterligere 1 time. En human rekombinant vaskulær endotel vekstfaktor (heretter forkortet til "VEGD") ble tilsatt til en final konsentrasjon av 100 ng/ml, og stimuleringen av cellene ble utført ved 37 °C i 2 min. Medium ble fjernet, cellene ble vasket med fosfat-buffret saltslønsing (pH 7,4), og 50 ul av en solubiliseringsbuffer (20 nM HEPES (pH 7,4), 150 mM NaCI, 0,2 % Triton X-100, 10 % glyserol, 5 mM natriumortovanadylat, 5 mM dinatriumetylendiamin-tetra-acetat, og 2 mM Na4P207) ble deretter tilsatt. Blandingen ble ristet ved 4 °C i 2 timer for å fremstille et celleekstrakt.
Separat, ble fosfat-buffret saltløsning (50 ul, pH 7,4) inneholdende 5 ug/ml av
en antifosfoturosin-antistoff PY20; kjøpt av Transduction Laboratories) ble tilsatt til en mikroplate for ELISA (Maxisorp; kjøpt fra NUNC), etterfulgt at det fikk stå ved henstand ved 4 °C natten over for å danne en fast fase for brønnene. Etter vasking av platen ble 300 pl av en blokkeringsløsning tilsatt, etterfulgt av henstand i romtemperatur i 2 timer for å utføre blokkering. Etter vasking ble hele mengden av celleekstraktet overført til brønnene, og platen ble deretter satt til henstand ved 4 °C natten over. Etter vasking ble et anti-KDR antistoff (innkjøpt fra Santa Cruz) tillatt å reagere ved romtemperatur i 1 time, og deretter, etter vasking, ble et peroksidase-merket anti-kanin lg-antistoff (kjøpt fra Amersham) fikk reagere ved romtemperatur i 1 time. Etter vasking ble et kromoforisk substrat for peroksidase (kjøpt fra Sumitomo Bakelite Co., Ltd.) tilsatt dertil for å initiere en reaksjon. Etter et egnet nivå av fagutvikling ble en reaksjons-termineringsløsning tilsatt for å stoppe reaksjonen, og absorbans ved 450 nm ble målt med en mikroplateleser. KDR-fosforyleringsaktivitet for hver brønn ble
bestemt ved å anta at absorbansen med tilsetning av VEGF og uten tilsetning av medikamentet til å være 100 % KDR-fosforyleringsaktivitet og absorbansen uten tilsetning av medikamentet og VEGF til å være 0 % KDR-fosforyleringsaktivitet. Konsentrasjonen av testforbindelsen ble variert på flere nivåer, og inhiberingen (%) av KDR-fosforylering ble bestemt for hvert tilfelle, <p>g konsentrasjonen av testforbindelsen nødvendig for å inhibere 50 % av KDR-fosforylering (IC5o) ble beregnet.
Den inhibitoriske aktivitet mot KDR-fosforylering for representative eksempler av en gruppe av forbindelser i samsvar med oppfinnelsen er vist i tabell 2. Farmakologisk testeksempel 2: Måling av antitumoraktivitet mot humane pulmonarisk karcinomaceller ( LC- 6).
Humane pulmonare karcinomaceller (LC-6) (fått av Central Laboratories for
Experimental Animals) ble transplantert inn i naken mus. Idet tumorvolumet ble ca. 100 mm<3>, ble musene gruppert slik at hver gruppe besto av 4 mus og at det gjennomsnittlige tumorvolum var jevnt fordelt blant gruppene. En testforbindelse ble oralt administrert i en dosering av 20 mg/kg til testgruppene hver dag én gang per dag i 9 dager, mens kun én vehikkel ble administrert til en kontrollgruppe på samme måte som for testgruppene. Tumorvekst inhiberingsrate (TGIR) ble beregnet som følger: Tumorvekst inhiberingsrate (TGIR) = 1 - TX/CX) x 100 hvor CX representerer volumet av tumor ved dag X for kontrollgruppen, mens tumorvolumet ved den første dag av administreringen ble antatt å være 1; og TX representerer tumorvolumet for testforbindelses-administrasjonsgrupper.
Tumorvekst inhiberingsrater for representative eksempler av forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen er vist i tabell 3.
Farmakologisk testeksempel 3: Måling av antitumoraktivitet mot human pulmonære karcinomaceller ( LC- 6) ved anvendelse av nakne rotter.
Humane pulmonære karcinomaceller (LC-6) (fått fra Central Laboratories for Experimental Animals) ble transplantert inn i nakne rotter. Idet tumorvolumet ble ca. 700 mm<3>, ble rottene gruppert, slik at hver gruppe består av 4 rotter og det midlete tumorvolum var jevnt fordelt blant gruppene. En testforbindelse ble oralt administrert i doseringen av 0,2, 0,5,1,0 og 5,0 mg/kg til testgruppene hver dag én gang for dagen i 14 dager, mens kun én vehikkel ble administrert til en kontrollgruppe på samme måte som for testgruppene. Tumorvekst inhiberingsrate (TGIR) ble beregnet som følger: Tumorvekst inhiberingsrate (TGIR) = 1 - TX/CX) x 100 hvor CX representerer volumet av tumoren ved dag X for kontrollgruppen, mens tumorvolumet ved den første dag av administrering ble antatt å være 1; og TX representerer tumorvolumet for testforbindelsesadministrasjonsgruppene.
Tumorvekst inhiberingsrater for representative eksempler av forbindelsene i samsvar med foreliggende oppfinnelse er vist i tabell 4.
Farmakologisk testeksempel 4: Måling av antitumoraktivitet av forbindelse 4 mot human pulmonora karcinomaceller ( A549) eller humane kolon karsinomaceller ( LS174T) ved anvendelse av naken mus.
Humane kolon karcinomaceller (LS174T) (tilgjengelig fra American Type Culture Collection) eller human pulmonora karcinomaceller (A549) (tilgjengelig fra RIKEN Cell Bank) ble transplantert inn i naken mus. Idet tumorvolumet ble
ca. 150 mm<3>, ble musene gruppert slik at hver gruppe besto av 4 mus og at det gjennomsnittlige tumorvolum var jevnt fordelt blant gruppene. En testforbindelse ble oralt administrert i doseringer av 5 og 20 mg/kg til testgruppene hver dag én gang per dag i 9 dager, mens kun én vehikkel ble administrert til en kontrollgruppe på samme måte som i testgruppene. Tumorvekst inhiberingsrate (TGIR) ble beregnet som følger: Tumorvekst inhiberingsrate (TGIR) = 1 - TX/CX) x 100 hvor CX representerer volumet av tumoren ved dag X for kontrollgruppen, idet tumorvolumet ved den første dag av administreringen ble antatt å være 1; og TX representerer tumorvolumet for testforbindelsesadministrasjonsgruppene.
Tumorvekst inhiberingsrate for representative eksempler av forbindelsene i samsvar med foreliggende oppfinnelse i viset i tabell 5.

Claims (39)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den er representert ved formel (la): hvor X er CH eller N; R<15> og R<16>, som kan være de samme eller forskjellige, er Ci^ alkoksy, R<1>7, R18, R1<9> og R 20, som kan være de samme eller forskjellige, er et hydrogenatom eller et halogenatom, R<21> er isoksazolyl hvorpå én eller flere hydrogenatomer valgfritt er substituert med Ci^alkyl.
2. Forbindelse i samsvar med krav 1, hvor R<15> og R16 er metoksy.
3. Forbindelse i samsvar med krav 1, hvor minst én av R17, R18, R19 og R<20 >er et halogenatom.
4. Forbindelse i samsvar med krav 1, hvor minst én av R17, R<18>, R19 og R<20 >er et klor- eller fluoratom.
5. Forbindelse i samsvar med krav 1, hvor R<21> er gruppe (i): hvor Q er O, og R<22> og R<23> kan være de samme eller forskjellige og er et hydrogenatom eller Ci^alkyl.
6. Forbindelse i samsvar med krav 5, hvor R<23> er et hydrogenatom.
7. Forbindelse i samsvar med krav 1, hvor forbindelsen er representert ved formel (Ib): hvor MeO er metoksy; X er CH eller N; R17, R18 og R1<9>, som kan være de samme eller forskjellige, er et hydrogenatom eller et halogenatom; og R<21> er gruppe (i): hvor Q er O, og både R<22> og R23 er et hydrogenatom eller en av R<22> og R<23> er et hydrogenatom og de andre er C^alkyl.
8. Forbindelse i samsvar med krav 1, hvor forbindelsen er N-{3-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)-oksy]fenyl}-N'-(3-isoksazolyl)urea.
9. Forbindelse i samsvar med krav 1, hvor forbindelsen er N-{4-[(6,7-di-metoksy^-kinolyOoksyl-S-fluofrenylj^-NXS-isoksazolylJurea.
10. Forbindelse i samsvar med krav 1, hvor forbindelsen er N-{2-klor-4-[(6,7-dimetoksy^-kinolyO-oksylfenyl^N-tS-metyl-S-isoksazolylJurea.
11. Forbindelse i samsvar med krav 1, hvor forbindelsen er N-{4-[(6,7-di-metoksy-4-kinolyl)-oksy]-3-fluorfenyl}-N,-(5-metyl-3-isoksazolyl)urea.
12. Forbindelse i samsvar med krav 1, hvor forbindelsen er N-{4-[(6,7-di-metoksy-4-kinolyl)-oksy]-2-fluorfenyl}-N,-(5-metyl-3-isoksazolyl)urea.
13. Forbindelse i samsvar med krav 1, hvor forbindelsen er N-{4-[(6,7-di-metoksy-4-kinazolinyl)-oksy]-fenyl}-N'-(5-metyl-3-isoksazolyl) urea.
14. Forbindelse i samsvar med krav 1, hvor forbindelsen er N-{2-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)-oksy]-fenyl}-N'-(5-metyl-3-isoksazolyl)urea.
15. Forbindelse i samsvar med krav 1, hvor forbindelsen er N-{3-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)-oksy]-fenyl}-N'-(5-metyl-3-isoksazolyl)urea.
16. Farmasøytisk materiale, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse i samsvar med et av kravene 1 til 15, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som aktiv ingrediens.
17. Anvendelse av en forbindelse ifølge et av kravene 1 til 15, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, for fremstilling av et medikament for anvendelse i behandling av en sykdom valgt fra gruppen som består av tumor, diabetisk retinopati, kronisk reumatisme, psoriasis, arteriosklerose og Kaposis sarkoma.
18. Anvendelse av en forbindelse ifølge et av kravene 1 til 15, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, for fremstilling av et medikament for å inhibere angiogenese av målblodkar.
19. Forbindelse, karakterisert ved at den er representert ved formel (la): hvor X er CH eller N; R15 og R<16>, som kan være de samme eller forskjellige, er C1-6 alkoksy, R<17>, R<10>, R<19> og R 20, som kan være de samme eller forskjellige, er et hydrogenatom, et halogenatom, Ci^alkyl eller trifluormetyl, R<21> er azolyl hvorpå én eller flere hydrogenatomer er valgfritt substituert med et halogenatom, Ci^alkyl, Ci^alkyltio, trifluormetyl, C^alkylkarbonyl eller C3-5 syklisk alkyl, hvori azolyl gruppen er valgt blant gruppen bestående av pyrazolyl, tiazolyl og 1,3,4-tiadiazolyl.
20. Forbindelse i samsvar med krav 19, hvor R<15> og R16 er metoksy.
21. Forbindelse i samsvar med krav 19, hvor minst én av R17, R<18>, R19 og R<20 >er et halogenatom.
22. Forbindelse i samsvar med krav 19,hvor minst én av R17, R<18>, R19 og R<20 >er et klor- eller fluoratom.
23. Forbindelse i samsvar med krav 19, hvor minst én av R17, R<18>, R19 og R<20 >er Ci-4a I kyl.
24. Forbindelse i samsvar med krav 19, karakterisert ved at minst én av R17, R18, R19 og R<20> representerer trifluormetyl.
25. Forbindelse i samsvar med krav 19; hvor R<21> er gruppe (ii): hvor Q er NH, og R22 og R<23>, som kan være de samme eller forskjellige, er et hydrogenatom eller Ci^alkyl.
26. Forbindelse i samsvar med krav 25, hvor R<22> og R<23> er et hydrogenatom.
27. Forbindelse i samsvar med krav 19, hvor R<21> er gruppe (iii): hvor Q er S, og R22 og R<23>, som kan være de samme eller forskjellige, er et hydrogenatom, et halogenatom, Ci^alkyl eller Ci^alkylkarbonyl.
28. Forbindelse i samsvar med krav 27, hvor R<22> og R23 er et hydrogenatom.
29. Forbindelse i samsvar med krav 27, hvor R<22> er Ci^alkyl, og R<23> er et hydrogenatom.
30. Forbindelse i samsvar med krav 27, hvor R<22> og R23 er Ci^alkyl.
31. Forbindelse i samsvar med krav 27, hvor R<22> er Ci^alkylkarbonyl, og R<23 >er et hydrogenatom.
32. Forbindelse i samsvar med krav 27, hvor R<22> er et halogenatom, og R<23 >er et hydrogenatom.
33. Forbindelse i samsvar med krav 19, hvor R<21> er gruppe (iv): hvor Q er S, og R<22> er et hydrogenatom, Ci^alkyl, Ci_*alkyltio, trifluormetyl eller C3-5 syklisk alkyl.
34. Forbindelse i samsvar med krav 22, hvor forbindelsen er valgt fra gruppen som består av N-{3-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)-oksy]fenyl}N'-(1H-5-pyrazolyl)urea og N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-fluorfenyl}-N'(1H-5-pyrazolyl)urea.
35. Forbindelse i samsvar med krav 19, hvor forbindelsen er valgt fra gruppen som består av N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-fluorfenyl}-N'-(5-metyl-1,3-tiazol-2-yl)urea hydroklorid, N-{2-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)-oksy]fenyl}-N'-(4-metyl-1,3-tiazol-2-yl)-urea, N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-fluorfenyl}-N,-(4,5-dimetyl-1,3-tiazol-2-yl)-urea, N^-kloM-KSJ-dimetoksy^-kinolyO-oksylfenylJ-N^.S-dimetyl-I.S-tiazol^-yl)-urea, N^-kloM-Kej-dimetoksy^-kinolyO-oksyJfenylJ-N^.S-dimetyl-I.S-tiazol^-yl)-urea, N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-(trifluormetyl)fenyl}-N,-(4,5-dimetyl-1,3-tiazol-2-yl)urea, N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-fluorfenyl}-N'-(1,3-tiazol-2-yl)urea hydroklorid, N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-fluorfenyl}-N'-(4-metyl-1,3-tiazol-2-yl)urea hydroklorid, N-[4-(tert-butyl)-1,3-tiazol-2-yl]-N,-{4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-fluor-fenyl}urea, N-(5-brom-1,3-tiazol-2-yl)-N'-{2-klor-4-[(6,7-climetoksy-4-kinolyl) oksy] fenyl}-urea, N-[4-(tert-butyl)-1,3-tiazol-2-yl]-N'-{2-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]fenyl}-urea, N-{2-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)-oksy]fenyl}-N'-(5-klor-1,3-tiazol-2-yl)urea, N-(5-brom-1,3-tiazol-2-yl)-N44-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-fluofrenyl}urea, N-(5-acetyl-4-metyl-1,3-tiazol-2-yl)-N'-{4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-fluor-fenyljurea, N-(5-klor-1,3-tiazol-2-yl)-N44-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-fluorfenyl}urea, N-{2-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]fenyl}-N,-(1,3-tiazol-2-yl) urea, N-{2-klor^-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]fenyl}-N,-(5-metyl-1,3-tiazol-2-yljurea, N-{2-klor^-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]fenyl}-N,-(4,5-dimetyl-1,3-tiazol-2-yl)urea, N-{2-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]fenyl}-N,-(4-metyl-1,3-tiazol-2-yl)urea, N^-Kej-dimetoksy^-kinazolinyOoksyj-fenylJ-N-CI.S-tiazol^-yl) urea, N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]-fenyl}-N'-(5-metyl-1,3-tiazol-2-yl) urea, N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]-fenyl}-N,-(4-metyl-1,3-tiazol-2-yl) urea, N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]-fenyl}-N,-(4,5-dimetyl-1,3-tiazol-2-yl) urea, N-{3-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]fenyl}-N,-(1,3-tiazol-2-yl) urea, N-{3-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]fenyl}-N,-(5-metyl-1,3-tiazol-2-yl)urea, N-{3-klor-4-[(6,7-dimetoksy^-kinazolinyl)oksy]fenyl}-N'-(4-metyl-1,3-tiazol-2-yl)urea og N-{3-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinazolinyl)oksy]fenyl}-N,-(4,5-dimetyl-1,3-tiazol-2-yl)urea.
36. Forbindelse i samsvar med krav 19, hvor forbindelsen er valgt fra gruppen som består av N^-KSJ-dimetoksy^-kinolyOoksylfenyl^N-IS^trifluormetyO-I.S^-tiadiazol^-yl] urea, N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-fluorfenyl}-N'-[5-(trifluormetyl)-1,3,4-tiadiazol-2-yl] urea, N^-Kej-dimetoksy^-kinolyOoksyl-S-fluorfenylJ-N^IS^trifluormetyO-I.S^-tiadiazol-2-yl]urea, N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2>^ tiadiazol-2-yl]urea, N-{4-[(67-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]fenyl}-N,-(5-metyl-1l3,4-tiadiazol-2-yl)urea, N-{4-[(67-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-metylfenyl}-NX5-met7l-1,3,4-tiadiazol-2^ yl)urea, N^4-[(67-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-3-metylfenyl}-NX5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)urea, N44-[(67-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2,3-dimetylfenyl}-N,-(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)urea, N-{4-[(67-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-fluorfenyl}-N45-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)urea, N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]fenyl}-N,-(5-etyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)ureaI N^4-[(67-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-metylfenyl}-N'-(5-etyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)urea, N-{4-[(67-dimetoksy^-kinolyl)oksy]-3-metylfenyl}-N,-(5-etyl-1,3I4-tiadiazol-2-yl^ urea, N-{4-[(67-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2,3-dimetylfenyl}-N,-(5-etyl-1I3,4-tiadiazol-2-yl)urea, N-{4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-fluorfenyl}-N,-(5-etyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)-urea, N-{4-[(67-dimetoksy-4-kinolyl)okstf urea, N^-klor^-KSJ-dimetoksy^-kinolylJoksylfenylJ-N^S-etyl-I.S^-tiadiazol^-yl)-urea, N^-kloM-Kej-dimetoksy^-kinolyO-oksylfenylJ-NXS-etyl-I.S^-tiadiazol^-yl)-urea, N-{2-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)-oksy]fenyl}-N,-(5-syklopropyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)urea, N-{3-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)-oksy]fenyl}-N'-(5-syklopropyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)urea, N-CS-syklopropyl-I.S^-tiadiazol^-yO-N^-Kejdimetoksy^-kinolyOoksyl^.S-di-metylfenylj-urea, N^-Kej-dimetoksy^-kinolyOoksyl^-fluofrenylJ-N-IS-CetylsulfanyO-l.a^-tiadiazol-2-yl] urea, N^-Key-dimetoksy^-kinolylJoksyl^.a-dimetylfenyl^N-IS^etylsulfanyO-I.S^-tiadiazol-2-yl] urea, N-{2-klor-4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)-oksy]fenyl}-N,-[5-(trifluormeytl)-1,3,4 diazol-2-yl] urea, N-{3-klor-4-[(67-dimetoksy-4-kinolyl)-oksy]fenyl}-N,-[5-(trifluormety^ diazol-2-yl] urea, N-[5-(tert-butyl)-1,3I4-tiadiazol-2-yl]-N,-{4-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2-fluor-fenyl} urea og N-[5-(tert-butyl)-1,3,4-tiadiazol-2-yl]-N44-[(6,7-dimetoksy-4-kinolyl)oksy]-2,3-di-metylfenyl}urea.
37. Farmasøytisk materiale, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge et av kravene 19 til 33, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, eller en forbindelse ifølge et av kravene 33-36, som aktiv ingrediens.
38. Farmasøytisk materiale i samsvar med krav 37, som brukes for behandling av en sykdom valgt fra gruppen som består av tumor, diabetisk retinopati, kronisk reumatisme, psoriasis, arteriosklerose og Kaposis sarkoma.
39. Anvendelse av en forbindelse ifølge et av kravene 19 til 33, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, eller en forbindelse ifølge et av kravene 34-36, for fremstilling av et terapeutisk middel for en sykdom valgt fra gruppen som består av tumor, diabetisk retinopati, kronisk reumatisme, psoriasis, arteriosklerose og Kaposis sarkoma.
NO20034595A 2001-04-27 2003-10-14 Kinolin- og kinazolinderivater med azolylgruppe NO326325B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001132775 2001-04-27
PCT/JP2002/004279 WO2002088110A1 (fr) 2001-04-27 2002-04-26 Derives de quinoline ayant un groupe azolyle et derives de quinazoline

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20034595D0 NO20034595D0 (no) 2003-10-14
NO20034595L NO20034595L (no) 2003-12-19
NO326325B1 true NO326325B1 (no) 2008-11-10

Family

ID=18980738

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20034595A NO326325B1 (no) 2001-04-27 2003-10-14 Kinolin- og kinazolinderivater med azolylgruppe
NO2018005C NO2018005I1 (no) 2001-04-27 2018-02-05 tivozanib eller et salt eller solvat derav

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2018005C NO2018005I1 (no) 2001-04-27 2018-02-05 tivozanib eller et salt eller solvat derav

Country Status (25)

Country Link
US (2) US6821987B2 (no)
EP (2) EP1382604B1 (no)
JP (1) JP2010077131A (no)
KR (1) KR100879669B1 (no)
CN (1) CN1273466C (no)
AT (1) ATE396988T1 (no)
AU (1) AU2002255284B2 (no)
BE (1) BE2018C008I2 (no)
BR (1) BRPI0209216B8 (no)
CA (1) CA2445333C (no)
DE (2) DE60208364T2 (no)
DK (1) DK1382604T3 (no)
ES (1) ES2256466T3 (no)
FR (1) FR18C1006I2 (no)
HK (1) HK1070649A1 (no)
IL (1) IL158459A0 (no)
MX (1) MXPA03009662A (no)
NL (1) NL300927I9 (no)
NO (2) NO326325B1 (no)
NZ (1) NZ529046A (no)
PL (1) PL209822B1 (no)
RU (1) RU2283841C2 (no)
TW (1) TWI324154B (no)
WO (1) WO2002088110A1 (no)
ZA (1) ZA200307861B (no)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ513006A (en) * 1999-01-22 2003-10-31 Kirin Brewery Quinoline derivatives and quinazoline derivatives
EP1243582A4 (en) * 1999-12-24 2003-06-04 Kirin Brewery CHINOLINE AND CHINAZOLINE DERIVATIVES AND MEDICATIONS CONTAINING THEM
US7393652B2 (en) 2000-05-10 2008-07-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2)
US7718644B2 (en) * 2004-01-22 2010-05-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof
US20060293266A1 (en) * 2000-05-10 2006-12-28 The Trustees Of Columbia Phosphodiesterase 4D in the ryanodine receptor complex protects against heart failure
US6489125B1 (en) * 2000-05-10 2002-12-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying chemical compounds that inhibit dissociation of FKBP12.6 binding protein from type 2 ryanodine receptor
US20040048780A1 (en) * 2000-05-10 2004-03-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for treating and preventing cardiac arrhythmia
US20040229781A1 (en) * 2000-05-10 2004-11-18 Marks Andrew Robert Compounds and methods for treating and preventing exercise-induced cardiac arrhythmias
US8022058B2 (en) 2000-05-10 2011-09-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US7879840B2 (en) * 2005-08-25 2011-02-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
EP1415987B1 (en) * 2000-10-20 2007-02-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous aromatic ring compounds as anti cancer agents
DK1382604T3 (da) 2001-04-27 2006-04-18 Kirin Brewery Quinolinderivater med en azolylgruppe og quinazolinderivater
CN100415720C (zh) * 2001-06-22 2008-09-03 麒麟医药株式会社 喹啉衍生物和喹唑啉衍生物以及含有这些化合物的药物组合物
WO2003033472A1 (fr) * 2001-10-17 2003-04-24 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline ou de quinazoline inhibant l'autophosphorylation de recepteurs du facteur de croissance des fibroblastes
EP1535910A4 (en) * 2002-05-01 2007-03-14 Kirin Brewery CHINOLINE DERIVATIVES AND CHINAZOLINE DERIVATIVES INHIBITING AUTOPHOSPHORILATION OF THE MACROPHAGE COLONY STIMULATING FACTOR RECEPTOR
EP2277867B1 (en) 2002-07-15 2012-12-05 Symphony Evolution, Inc. Compounds, pharmaceutical compositions thereof and their use in treating cancer
WO2004035572A1 (ja) * 2002-10-21 2004-04-29 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの塩の結晶形
AU2003280599A1 (en) * 2002-10-29 2004-05-25 Kirin Beer Kabushiki Kaisha QUINOLINE DERIVATIVES AND QUINAZOLINE DERIVATIVES INHIBITING AUTOPHOSPHORYLATION OF Flt3 AND MEDICINAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
US7544678B2 (en) * 2002-11-05 2009-06-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2)
AU2003292838A1 (en) * 2002-12-27 2004-07-29 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Therapeutic agent for wet age-related macular degeneration
JP2007525165A (ja) 2003-03-07 2007-09-06 トラスティーズ・オブ・コロンビア・ユニバーシティ・イン・ザ・シティ・オブ・ニューヨーク タイプ１ライアノジン受容体に基づく方法
JPWO2004080462A1 (ja) * 2003-03-10 2006-06-08 エーザイ株式会社 ｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害剤
DK2392564T3 (da) * 2003-09-26 2014-01-13 Exelixis Inc c-Met-modulatorer og anvendelsesfremgangsmåder
CN101337930B (zh) * 2003-11-11 2010-09-08 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
US7767670B2 (en) * 2003-11-13 2010-08-03 Ambit Biosciences Corporation Substituted 3-carboxamido isoxazoles as kinase modulators
US8710045B2 (en) * 2004-01-22 2014-04-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors
WO2005073224A2 (en) * 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
EP1797881B1 (en) 2004-09-17 2009-04-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Medicinal composition with improved stability and reduced gelation properties
WO2006108059A1 (en) * 2005-04-06 2006-10-12 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
TW200740820A (en) * 2005-07-05 2007-11-01 Takeda Pharmaceuticals Co Fused heterocyclic derivatives and use thereof
JP5066446B2 (ja) * 2005-08-01 2012-11-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を予測する方法
EP2281901B1 (en) 2005-08-02 2013-11-27 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anti-tumour pharmaceutical composition with angiogenesis inhibitors
US7704990B2 (en) * 2005-08-25 2010-04-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
JP5209966B2 (ja) * 2005-09-01 2013-06-12 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 崩壊性の改善された医薬組成物の製造方法
US20090053236A1 (en) * 2005-11-07 2009-02-26 Eisai R & D Management Co., Ltd. USE OF COMBINATION OF ANTI-ANGIOGENIC SUBSTANCE AND c-kit KINASE INHIBITOR
WO2007061130A1 (ja) * 2005-11-22 2007-05-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤
EP2036557B1 (en) 2006-05-18 2015-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
JPWO2008001956A1 (ja) * 2006-06-29 2009-12-03 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 肝線維症治療剤
KR101472600B1 (ko) * 2006-08-28 2014-12-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 미분화형 위암에 대한 항종양제
JP5319306B2 (ja) 2007-01-29 2013-10-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 未分化型胃癌治療用組成物
PL2183254T3 (pl) 2007-08-29 2017-10-31 Methylgene Inc Inhibitory aktywności białkowej kinazy tyrozynowej
US8952035B2 (en) 2007-11-09 2015-02-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
MX2010008187A (es) * 2008-01-29 2010-08-10 Eisai R&D Man Co Ltd Uso combinado de inhibidor de angiogenesis y taxano.
HUE032873T2 (en) 2008-03-17 2017-11-28 Ambit Biosciences Corp 1- (3- (6,7-Dimethoxyquinazolin-4-yloxy) phenyl) -3- (5- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) isoxazol-3-yl) urea as RAF kinase inhibitor for the treatment of cancer
SG173014A1 (en) 2009-01-16 2011-08-29 Exelixis Inc Malate salt of n- (4- { [ 6, 7-bis (methyloxy) quin0lin-4-yl] oxy}phenyl)-n' - (4 -fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms therof for the treatment of cancer
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
US7998973B2 (en) * 2009-11-13 2011-08-16 Aveo Pharmaceuticals, Inc. Tivozanib and temsirolimus in combination
CN102958523B (zh) 2010-06-25 2014-11-19 卫材R&D管理有限公司 使用具有激酶抑制作用的组合的抗肿瘤剂
JP5789259B2 (ja) * 2010-07-16 2015-10-07 協和発酵キリン株式会社 含窒素芳香族複素環誘導体
CA2814439A1 (en) 2010-10-27 2012-05-03 Novartis Ag Dosing regimes for the treatment of ocular vascular disease
WO2012144463A1 (ja) 2011-04-18 2012-10-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
US9945862B2 (en) 2011-06-03 2018-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
CN102532116B (zh) * 2011-08-09 2015-01-21 武汉迈德森医药科技有限公司 抗肿瘤靶向治疗药物tivozanib的合成方法
CN102408411B (zh) * 2011-09-19 2014-10-22 北京康辰药业股份有限公司 一种含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
CN102408418A (zh) * 2011-10-21 2012-04-11 武汉迈德森医药科技有限公司 Tivozanib酸性盐及其制备方法和晶型
EP2626073A1 (en) 2012-02-13 2013-08-14 Harmonic Pharma Compound for use in the prevention and/or treatment of a neurogenerative disease or a disease involving an activation of phosphodiesterase-4 (PDE4)
BR112015009004A8 (pt) 2012-12-21 2021-07-20 Eisai R&D Man Co Ltd forma amorfa de derivado de quinolina e método de produção da mesma
MX368099B (es) 2013-05-14 2019-09-19 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cancer de endometrio a compuestos de tipo lenvatinib.
US20150017163A1 (en) 2013-07-12 2015-01-15 Ophthotech Corporation Methods for Treating or Preventing Ophthalmological Conditions
HRP20221047T1 (hr) 2014-08-28 2022-11-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Derivat kinolina visoke čistoće i postupak za njegovu proizvodnju
US20180000771A1 (en) 2015-01-13 2018-01-04 Kyoto University Agent for preventing and/or treating amyotrophic lateral sclerosis
CN107427505A (zh) 2015-02-25 2017-12-01 卫材R&D管理有限公司 用于抑制喹啉衍生物的苦味的方法
WO2016140717A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
US11369623B2 (en) 2015-06-16 2022-06-28 Prism Pharma Co., Ltd. Anticancer combination of a CBP/catenin inhibitor and an immune checkpoint inhibitor
AU2016333987A1 (en) 2015-10-05 2018-05-10 Ny State Psychiatric Institute Activators of autophagic flux and phospholipase D and clearance of protein aggregates including tau and treatment of proteinopathies
CN107698562A (zh) 2016-08-09 2018-02-16 殷建明 一种喹啉衍生物及其用途
CN106478621B (zh) * 2016-09-30 2018-12-25 遵义医学院 喹啉或喹唑啉类衍生物、制备方法及其应用
CN110191705A (zh) 2016-12-01 2019-08-30 亚尼塔公司 治疗癌症的方法
CN108341813B (zh) * 2017-01-24 2020-11-17 四川大学 取代的1-(异恶唑-3-基)-3-(3-氟-4-苯基)脲衍生物及其制备方法和用途
CN108530455B (zh) * 2017-03-01 2021-01-12 北京赛特明强医药科技有限公司 脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉类化合物或药用盐或水合物及作为酪氨酸激酶抑制剂的应用
WO2018197643A1 (en) * 2017-04-27 2018-11-01 Astrazeneca Ab Phenoxyquinazoline compounds and their use in treating cancer
RU2769694C2 (ru) 2017-04-27 2022-04-05 Астразенека Аб C5-Анилинохиназолиновые соединения и их использование в лечении рака
CN109553612B (zh) * 2017-09-26 2021-09-03 广西梧州制药（集团）股份有限公司 一种吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法和在药物制备中的用途
JP7018224B2 (ja) 2018-02-11 2022-02-10 北京賽特明強医薬科技有限公司 尿素置換芳香族環結合ジオキシノキノリン系化合物、その調製方法および使用
AU2019375972A1 (en) 2018-11-05 2021-05-27 Aveo Pharmaceuticals, Inc. Use of tivozanib to treat subjects with refractory cancer
CN113195000A (zh) 2018-12-21 2021-07-30 第一三共株式会社 抗体-药物缀合物和激酶抑制剂的组合
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
WO2023096651A1 (en) 2021-11-26 2023-06-01 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods for treating bile duct cancers with tivozanib
WO2023228095A1 (en) 2022-05-24 2023-11-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Dosage regimen of an anti-cdh6 antibody-drug conjugate

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2728878B2 (ja) 1987-12-15 1998-03-18 大倉工業株式会社 中空押出成形板
US6143764A (en) * 1995-11-07 2000-11-07 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline and quinazoline derivatives inhibiting platelet-derived growth factor receptor autophosphorylation and pharmaceutical compositions containing the same
JP4194678B2 (ja) 1997-11-28 2008-12-10 キリンファーマ株式会社 キノリン誘導体およびそれを含む医薬組成物
CZ299156B6 (cs) 1997-12-22 2008-05-07 Bayer Corporation Substituované heterocyklické mocoviny, farmaceutické prípravky je obsahující a jejich použití
WO1999032111A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Corporation INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS
NZ513006A (en) * 1999-01-22 2003-10-31 Kirin Brewery Quinoline derivatives and quinazoline derivatives
EP1243582A4 (en) * 1999-12-24 2003-06-04 Kirin Brewery CHINOLINE AND CHINAZOLINE DERIVATIVES AND MEDICATIONS CONTAINING THEM
JP2002030083A (ja) 2000-07-18 2002-01-29 Kirin Brewery Co Ltd Ｎ−（２−クロロ−４−｛［６−メトキシ−７−（３−ピリジルメトキシ）−４−キノリル］オキシ｝フェニル）−ｎ’−プロピルウレアの二塩酸塩
EP1415987B1 (en) * 2000-10-20 2007-02-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous aromatic ring compounds as anti cancer agents
DK1382604T3 (da) * 2001-04-27 2006-04-18 Kirin Brewery Quinolinderivater med en azolylgruppe og quinazolinderivater

Also Published As

Publication number Publication date
BR0209216A (pt) 2004-07-06
HK1070649A1 (en) 2005-06-24
PL367105A1 (en) 2005-02-21
IL158459A0 (en) 2004-05-12
NZ529046A (en) 2005-10-28
RU2283841C2 (ru) 2006-09-20
CN1543459A (zh) 2004-11-03
WO2002088110A1 (fr) 2002-11-07
DE60208364D1 (de) 2006-02-02
NO20034595L (no) 2003-12-19
CA2445333C (en) 2011-03-22
BE2018C008I2 (no) 2021-02-04
NL300927I9 (nl) 2019-02-05
ATE396988T1 (de) 2008-06-15
DK1382604T3 (da) 2006-04-18
US7211587B2 (en) 2007-05-01
ZA200307861B (en) 2004-10-08
DE60208364T2 (de) 2006-09-28
NL300927I1 (nl) 2018-12-04
EP1382604A4 (en) 2004-09-08
FR18C1006I1 (fr) 2018-03-16
FR18C1006I2 (fr) 2019-03-01
BRPI0209216B1 (pt) 2017-05-30
CN1273466C (zh) 2006-09-06
US6821987B2 (en) 2004-11-23
US20030087907A1 (en) 2003-05-08
BRPI0209216B8 (pt) 2021-05-25
US20040229876A1 (en) 2004-11-18
DE60226912D1 (de) 2008-07-10
TWI324154B (no) 2010-05-01
CA2445333A1 (en) 2002-11-07
EP1652847B1 (en) 2008-05-28
KR20040015143A (ko) 2004-02-18
JP2010077131A (ja) 2010-04-08
PL209822B1 (pl) 2011-10-31
KR100879669B1 (ko) 2009-01-21
EP1652847A3 (en) 2006-08-02
EP1652847A1 (en) 2006-05-03
ES2256466T3 (es) 2006-07-16
EP1382604B1 (en) 2005-12-28
AU2002255284B2 (en) 2007-10-04
RU2003134376A (ru) 2005-04-20
EP1382604A1 (en) 2004-01-21
MXPA03009662A (es) 2004-12-06
NO2018005I1 (no) 2018-02-05
NO20034595D0 (no) 2003-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO326325B1 (no) Kinolin- og kinazolinderivater med azolylgruppe
JP3602513B2 (ja) アゾリル基を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体
US8846704B2 (en) Thiopyrimidine-based compounds and uses thereof
KR101540421B1 (ko) 혈관신생 저해제로서 스피로 치환된 화합물
AU2005228290B2 (en) Tetrahydroquinoline derivatives and a process for preparing the same
KR20210093886A (ko) 안드로겐 수용체 조절제 및 그 사용 방법
WO2014033448A1 (en) Pyrazole derivatives as p38 map inhibitors
CN107098846B (zh) N-酰基磺酰胺类FBPase抑制剂、其制备方法、药物组合物及用途
KR102444538B1 (ko) 요산 수치를 감소시키기 위한 화합물 및 이의 사용
WO2008150446A1 (en) Inhibitors of protein kinases
WO2008026769A1 (fr) Nouveau dérivé d&#39;aminopyridine présentant une activité d&#39;inhibition sélective de l&#39;aurora a
WO2020135507A1 (zh) 一种多取代苯氨基嘧啶衍生物及其制备方法和用途
EP0979823A1 (en) Novel amide compounds and drugs containing the same
CN113979995A (zh) Mek抑制剂及其在医药上的应用
JP2004224800A (ja) アゾリル基を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体
CN109503618A (zh) 一种brd4抑制剂
CN115594671B (zh) 苯并噻唑类衍生物及其制备方法和用途
US6849647B1 (en) Amide compounds and medications containing the same technical field
KR20230051939A (ko) 신규한 캡시드 조립 저해제
AU2010299664A1 (en) Piperidine and piperazine derivatives as Smo antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: TIVOZANIB ELLER ET SALT ELLER SOLVAT DERAV; REG. NO/DATE: EU/1/17/1215 20170831

Spc suppl protection certif: 2018005

Filing date: 20180205

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: TIVOZANIB ELLER ET SALT ELLER SOLVAT DERAV; REG. NO/DATE: EU/1/17/1215 20170831

Spc suppl protection certif: 2018005

Filing date: 20180205

Extension date: 20270426

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: TIVOZANIB ELLER ET SALT ELLER SOLVAT DERAV; REG. NO/DATE: EU/1/17/1215 20170831

Spc suppl protection certif: 2018005

Filing date: 20180205

Extension date: 20270426

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: KYOWA KIRIN CO., JP

SPCS Change of name or address of the owner of a supplementary protection certificate

Owner name: KYOWA KIRIN CO., JP

Spc suppl protection certif: 2018005

MK1K Patent expired