DE60208364T2 - Chinolinderivate mit einer azolylgruppe und chinazolinderivate - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft Chinolin-Derivate und Chinazolin-Derivate, die eine Antitumoraktivität aufweisen. Mehr bevorzugt betrifft diese Erfindung Chinolin-Derivate und Chinazolin-Derivate, die therapeutisch effektiv für Erkrankungen wie Tumor, diabetische Retinopathie, chronischem Rheumatismus, Psoriasis, Ahteriosklerose und Kaposi-Sarkom wirksam sind.
  • Stand der Technik
  • WO 97/17329, die offengelegte japanische Patentanmeldung 328782/1997, WO 00/43366 und EP 1415987 beschreiben Chinolin-Derivate und Chinazolin-Derivate mit Antitumoraktivität. Jedoch offenbaren sie nicht die Verbindungen dieser Erfindung.
  • Diese Erfinder haben festgestellt, daß eine Gruppe von Azolyl-haltigen Chinolin-Derivaten und Chinazolin-Derivaten eine starke Antitumoraktivität aufweisen.
  • Ein Ziel dieser Erfindung liegt darin, Verbindungen mit starker Antitumoraktivität anzugeben.
  • Gemäß der Erfindung wird eine Verbindung mit der Formel (Ia) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon angegeben:
    Figure 00020001
    worin bedeuten:
    X CH oder N, R15 und R16, die gleich oder verschieden sein können, C1-6-Alkoxy, R17, R18, R19 und R20, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatom oder Halogenatom, R21 Isoxazolyl, bei dem ein oder mehr Wasserstoffatome wahlweise durch C1-4-Alkyl substituiert sind.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind therapeutisch effektiv für Erkrankungen wie Tumor, diabetische Retinopathie, chronischen Rheumatismus, Psoriasis, Atheriosklerose und Kaposi-Sarkom.
  • Verbindung
  • Die Ausdrücke "C1-4-Alkyl" und "C1-6-Alkyl" wie sie hierin als Gruppe oder Teil einer Gruppe verwendet werden, bedeuten jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl und Alkoxy und mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Beispiele von C1-4-Alkyl umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl und t-Butyl.
  • Beispiele von C1-6-Alkoxy umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, s-Butoxy und t-Butoxy.
  • Der Ausdruck "Halogenatom" bedeutet Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom.
  • R15 und R16 bedeuten jeweils Methoxy.
  • Bevorzugt ist zumindest eines von R17, R18, R19 und R20 ein Halogenatom.
  • Bevorzugt ist zumindest eines von R17, R18, R19 und R20 Chlor- oder Fluoratom.
  • Bevorzugt bedeuten R17 und R18 Halogenatom, mehr bevorzugt Chlor- oder Fluoratom.
  • Eine Gruppe von mehr bevorzugten Verbindungen mit der Formel (I) umfassen Verbindungen mit der Formel (Ib):
    Figure 00030001
    worin MeO Methoxy ist, X CH oder N ist; R17, R18 und R19, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatom oder Halogenatom sind und R21 die Isoxazolyl-Gruppe ist, die mit einer oder mehreren C1-4-Alkyl-Gruppen substituiert sein kann.
  • Spezifische Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen die Verbindungen, hergestellt in den Beispielen 1 bis 75.
  • Mehr bevorzugte Verbindungen entsprechend der Erfindung umfassen die folgenden Verbindungen. Numerische Werte in Klammern zeigen die Beispielnummern an.
  • (4) N-[2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung können pharmazeutisch akzeptable Salze davon bilden. Bevorzugte Beispiele solcher Salze umfassen: Alkali- oder Erdalkalimetallsalze wie Natriumsalze, Kaliumsalze oder Calciumsalze; Halogenwasserstoffsäuresalze wie Hydrofluoridsalze, Hydrochloridsalze, Hydrobromidsalze oder Hydroiodidsalze; anorganische Säuresalze wie Salpetersäuresalze, Perchlorsäuresalze, Schwefelsäuresalze oder Phosphorsäuresalze; niedrige Alkylsulfonsäuresalze wie Methansulfonsäuresalze, Trifluormethansulfonsäuresalze oder Ethansulfonsäuresalze; Arylsulfonsäuresalze wie Benzolsulfonsäuresalze oder p-Toluolsulfonsäuresalze; organische Säuresalze wie Fumarsäuresalze, Succinsäuresalze, Zitronensäuresalze, Weinsäuresalze, Oxalsäuresalze, Maleinsäuresalze, Essigsäuresalze, Äpfelsäuresalze, Milchsäuresalze oder Ascorbinsäuresalze; und Aminosäuresalze wie Glycinsalze, Phenylalaninsalze, Glutaminsäuresalze oder Asparaginsäuresalze.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können beispielsweise gemäß Schema 1 oder Schema 2 hergestellt werden. Schema 1
    Figure 00050001
    worin R' C1-6-Alkyl oder dgl. ist, R3, R5, R6, R7, R8 und X die gleichen Bedeutungen wie R15, R10, R17, R18, R19, R20 und X in der Formel (Ia) haben.
  • Die für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen notwendigen Ausgangsverbindungen sind kommerziell erhältlich oder können leicht durch ein konventionelles Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann ein 4-Chlorchinolin-Derivat durch ein konventionelles Verfahren synthetisiert werden, wie beispielsweise in Org. Synth. Col. Bd. 3, 272 (1955), Acta Chim. Hung., 112, 241 (1983) oder WO 98/47873 beschrieben ist.
  • Alternativ kann das 4-Chlorchinazolin-Derivat durch (1) Reaktion eines Benzoesäureesters mit Formamid unter Erhalt eines Chinazolon-Derivates und (2) Erwärmen des 4-Chinazolon-Derivates in der Gegenwart von Phosphoroxychlorid unter Verwendung von Toluol oder Sulfolan als Lösungsmittel erzeugt werden. Das Chinazolon-Derivat wird im allgemeinen in der Gegenwart eines Lösungsmittels wie Benzoesäureester, Natriummethoxid, Formamid, N,N-Dimethylformamid oder Methanol synthetisiert.
  • Als nächstes kann ein 4-(Aminophenoxy)chinolin-Derivat oder entsprechendes Chinazolin-Derivat durch Reaktion von Nitrophenol mit dem 4-Chlorchinolin-Derivat oder dem entsprechenden Chinazolin-Derivat in der Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels zum Synthetisieren eines 4-(Nitrophenoxy)chinolin-Derivates oder entsprechenden Chinazolin-Derivates und durch anschließendes Rühren des 4-(Nitrophenoxy)chinolin-Derivates oder entsprechenden Chinazolin-Derivates in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid in der Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise Palladiumhydroxid-Kohlenstoff, Palladium-Kohlenstoff unter Wasserstoffatmosphäre hergestellt werden. Alternativ kann ein 4-(Aminophenoxy)chinolin-Derivat oder ein entsprechendes Chinazolin-Derivat durch Reaktion von Aminophenol mit dem 4-Chlorchinolin-Derivat oder dem entsprechenden Chinazolin-Derivat in der Gegenwart einer Base, zum Beispiel Natriumhydrid hergestellt werden.
  • Alternativ kann ein 4-(Aminophenoxy)chinazolin-Derivat durch Auflösen von Aminophenol in einer wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung und Durchführen einer Zweiphasenreaktion mit der Lösung aus dem 4-Chlorchinazolin-Derivat in einem organischen Lösungsmittel in der Gegenwart eines Phasentransferkatalysators zum Beispiel Tetra-n-butylammoniumbromid oder in der Abwesenheit eines Katalysators hergestellt werden.
    Figure 00080001
    worin Hal ein Halogenatom ist und R2, R3, R5, R6, R7, R8, R11 und X die gleichen Bedeutungen wie R15, R16, R17, R18, R19, R20 und X in der Formel (Ia) haben.
  • Das Harnstoff-Derivat kann durch Reaktion des 4-(Aminopehnoxy)chinolin-Derivates oder des entsprechenden Chinazolin-Derivates, hergestellt in Schema 1, mit einem Isocyanat-Derivat entsprechend einem konventionellen Verfahren oder durch Zugabe von Triphosgen zum 4-(Aminophenoxy)chinolin-Derivat oder entsprechenden Chinazolin-Derivat in der Gegenwart einer Base, zum Beispiel Triethylamin, und anschließende Reaktion der Mischung mit einem geeigneten Amin-Derivat (R11NH2 oder R10R11NH) hergestellt werden (Schritte 4 und 6).
  • Verwendung von Verbindungen/pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die Verbindungen gemäß dieser Erfindung haben eine Inhibitionsaktivität für die Tumorproliferation in vivo (pharmakologische Testbeispiele 2, 3 und 4).
  • Weiterhin inhibieren die erfindungsgemäßen Verbindungen in vitro die Autophosphorylierung in einem menschlichen KDR-intrazellulären Bereich, der durch die Stimulierung von NIH3T3-Zellen verursacht wird, die stabil menschliches KDR mit VEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) entwickeln (pharmakologisches Testbeispiel 1). Die Bindung von VEGF an KDR, einem Rezeptor für VEGF auf einer Zellmembran, induziert die Aktivierung von MAPK (Mitogen-aktivierte Proteinkinase) oder dgl. durch die Autophosphorylierung des KDR-intrazellulären Bereiches mit Tyrosinkinase (Shibuya M., Ito N., Claesson-Welsh L., in Curr. Topics Microbiol. Immunol., 237, 59–83 (1999); und Abedi, H. und Zachary, I., J. Biol. Chem., 272, 15442–15451 (1997)). Die Aktivierung spielt bekanntermaßen eine wichtige Rolle beim Wachstum von vaskulären Endothelialzellen in der Angiogenese (Merenmies, J. et al., Cell Growth & Differ., 83–10 (1997); und Ferrara, N. und Davis-Smyth, T., Endocr. Rev., 18, 4–25 (1997)). Daher haben die Verbindungen gemäß dieser Erfindung eine Angiogenese-Inhibitionsaktivität.
  • Angiogenese an pathologischen Stellen ist bekanntermaßen deutlich bei Erkrankungen wie Tumor, diabetischer Retinopathie, chronischem Rheumatismus, Psoriasis, Atheriosklerose und Kaposi-Sarkom und Metastasen von festen Tumoren involviert (Folkman, J. Nature Med. 1: 27–31 (1995); Bicknell, R., Harris, A. L. Curr. Opin. Oncol. 8: 60–65 (1996). Daher können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung dieser Erkrankungen verwendet werden.
  • Gemäß der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung angegeben, umfassend die Verbindung dieser Erfindung. Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann bei der Behandlung von Erkrankungen wie Tumor, diabetischer Retinopathie, chronischem Rheumatismus, Psoriasis, Atherosklerose und Kaposi-Sarkom und Metastasen von festen Tumoren verwendet werden.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung können menschlichen und nicht-menschlichen Säugern oral oder parenteral durch Verabreichungsrouten verabreicht werden, beispielsweise durch intravenöse Verabreichung, intramuskuläre, subkutane, rektale oder perkutane Verabreichung. Daher wird die pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend die erfindungsgemäße Verbindung als aktiven Bestandteil, in geeignete Dosierungsformen entsprechend der Verabreichungsroute formuliert.
  • Spezifisch umfassen orale Präparate Tabletten, Kapseln, Pulver, Körnchen und Sirupe und parenterale Verabreichungen umfassen Injektionen Supossitorien, Bänder und Salben.
  • Diese verschiedenen Präparate können durch konventionelle Verfahren hergestellt werden, beispielsweise mit allgemein verwendeten pharmazeutisch akzeptablen Trägern wie Exzipienten, Auflösungsmitteln, Bindemitteln, Schmiermitteln, Färbestoffen und Verdünnungsmitteln.
  • Exzipienten umfassen beispielsweise Lactose, Glucose, Maisstärke, Sorbit und kristalline Cellulose; Auflösungsmittel umfassen beispielsweise Stärke, Natriumalginat, Gelatinepulver, Calciumcarbonat, Calciumcitrat und Dextrin; Bindemittel umfassen beispielsweise Dimethylcellulose, Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Methylcellulose, Ethylcellulose, Gummi arabicum, Gelatine, Hydroxypropylcellulose und Polyvinylpyrrolidon; Schmiermittel umfassen beispielsweise Talkum, Magnesiumstearat, Polyethylenglykol und hydrierte pflanzliche Öle.
  • Bei der Herstellung der Injektionen können beispielsweise gegebenenfalls Puffer, pH-Einstellmittel, Stabilisatoren, Tonizitätsmittel und Konservierungsmittel zugegeben werden.
  • Der Gehalt der Verbindung gemäß dieser Erfindung in der pharmazeutischen Zusammensetzung dieser Erfindung kann in Abhängigkeit von der Dosierungsform variieren. Im allgemeinen ist jedoch der Gehalt 0,5 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung.
  • Die Dosis kann unter Berücksichtigung beispielsweise des Alters, Geschlechts, Gewichts, des Unterschieds der Erkrankungen und Ernstheit des Zustandes der individuellen Patienten bestimmt werden und das Präparat kann beispielsweise in einer Menge von 0,01 bis 100 mg/kg, bevorzugt 0,1 bis 50 mg/kg verabreicht werden. Diese Dosis wird einmal am Tag oder in unterteilten Dosen mehrere Male täglich verabreicht.
  • Die Verbindung dieser Erfindung kann in Kombination mit anderen Medikamenten verabreicht werden. In diesem Fall kann die Verbindung dieser Erfindung gleichzeitig mit oder nach oder vor der Verabreichung anderer Medikamente verabreicht werden. Beispielsweise wenn die Erkrankung ein malginer Tumor ist, kann die Verbindung dieser Erfindung auf die bezweckten vaskulären Endothelialzellen agieren, so daß der Tumor sich verkleinert, mit anschließender Verabreichung eines Antikrebsmittels, um den Tumor effektiv zu eliminieren. Die Art, Verabreichungsintervalle und dgl. des Antikrebsmittels können in Abhängigkeit beispielsweise der Art des Krebses und dem Zustand des Patienten bestimmt werden. Dieses Behandlungsverfahren kann auch für andere Krankheiten als dem malignen Tumor gelten.
  • Gemäß dieser Erfindung wird die Verwendung der Verbindung gemäß der Erfindung zur Erzeugung eines Medikamentes für eine Erkrankung angegeben, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tumor, diabetischer Retinopathie, chronischem Rheumatismus, Psoriasis, Atheriosklerose und Kaposi-Sarkom.
  • Beispiele
  • Diese Erfindung wird weiterhin durch die folgenden Beispiele erläutert, die nicht als Beschränkung der Erfindung verstanden werden sollen.
  • Beispiel 1: N-{3-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(3-isoxazolyl)harnstoff
  • 3-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]anilin (20 mg) wurde in Chlorbenzol (2 ml) und N,N-Diisopropylethylamin (0,2 ml) aufgelöst, zur Herstellung einer Lösung. Eine Lösung aus Triphosgen (18 mg) in Chlorbenzol (0,5 ml) wurde dann zur Lösung gegeben und die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde 3-Isoxazolamin (10 mg) zugegeben und die Mischung wurde bei 110°C über Nacht weiter gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch Diatomeenerde, imprägniert mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung, entwickelt, mit anschließender Extraktion mit Chloroform. Das Lösungsmittel im Extrakt wurde durch Destillation entfernt. Der Rest wurde durch HPLC unter Verwendung von Chloroform/Methylenchlorid zur Entwicklung gereinigt unter Erhalt der Zielverbindung (2 mg, Ausbeute 8%).
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 4,06 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,35 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,37 (br, 1H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
    Massenspektrometrie-Wert (ESI-MS, m/z): 441 (M+ + 1).
  • Beispiel 2: N-{3-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(3-methyl-5-isoxazolyl)harnstoff
  • 3-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]anilin (20 mg) wurde in Chlorbenzol (2 ml) und N,N-Diisopropylethylamin (0,2 ml) aufgelöst, zur Herstellung einer Lösung. Eine Lösung aus Triphosgen (18 mg) in Chlorbenzol (0,5 ml) wurde dann zur Lösung gegeben und die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde 3-Methyl-5-isoxazolamin (12 mg) zugegeben und die Mischung wurde bei 110°C über Nacht weiter gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch Diatomeenerde, imprägniert mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung entwickelt, mit anschließender Extraktion mit Chloroform. Das Lösungsmittel im Extrakt wurde durch Destillation entfernt. Der Rest wurde durch HPLC unter Verwendung von Chloroform/Methylenchlorid zur Entwicklung gereinigt, unter Erhalt der Zielverbindung (5 mg, Ausbeute 18%).
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,28 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,09 (s, 1H), 6,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,7, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,73 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,48 (br, 1H).
    Massenspektrometrie-Wert (ESI-MS, m/z): 455 (M+ + 1).
  • Beispiel 3: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-3-fluorphenyl}-N'-(3-isoxazolyl)harnstoff
  • 4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-3-fluoranilin (800 mg) wurde in Chloroform (20 ml) und Triethylamin (1,0 ml) aufgelöst, zur Herstellung einer Lösung. Eine Lösung aus Triphosgen (378 mg) in Chloroform wurde dann zur Lösung gegeben und die Mischung 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde 3-Aminoisoxazol (252 mg) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht weiter gerührt. Eiswasser wurde zur Reaktionslösung gegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete organische Schicht wurde filtriert und dann konzentriert. Ether wurde zum Rest zur Kristallisierung gegeben. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die gesammelten Kristalle wurden durch Chromatographie (Chloroform:Aceton = 2:1) gereinigt. Eine 10%ige Wasserstoffchlorid-Lösung in Methanol wurde zum gereinigten Produkt gegeben mit anschließender Konzentration. Die resultierenden Kristalle wurden mit Ether gewaschen, unter Erhalt von 554 mg der Zielverbindung.
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 4,05 (3H, s), 4,06 (3H, s), 6,86 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,99 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 1,5 Hz, J = 9,0 Hz), 7,55 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,62 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,83 (1H, dd, J = 2,4 Hz, J = 12,9 Hz), 8,77 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,85 (1H, d, J = 6,6 Hz), 9,77 (1H, s), 9,96 (1H, s).
    Massenspektrometrie-Wert (ESI-MS, m/z): 498 (M+ + 1).
  • Beispiel 4: N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff
  • 2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]anilin (100 mg) wurde in Chloroform (5 ml) und Triethylamin (0,5 ml) aufgelöst, zur Herstellung einer Lösung. Eine Lösung aus Triphosgen (100 mg) in Chloroform wurde dann zur Lösung gegeben und die Mischung 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde 3-Amino-5-methylisoxazol (38 mg) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht weiter gerührt. Destilliertes Wasser wurde zur Reaktionslösung gegeben und die Mischung einer Trennextraktion mit Chloroform unterworfen. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rest durch HPLC unter Verwendung von Chloroform/Aceton zur Entwicklung gereinigt, unter Erhalt von 78 mg der Zielverbindung.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,42 (3H, s), 4,02 (3H, s), 4,03 (3H, s), 6,00 (1H, br), 6,49 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 9,0 Hz), 7,23–7,27 (1H, m), 7,41 (1H, s), 7,49 (1H, s), 8,36 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,44 (1H, brs), 8,50 (1H, d, J = 5,4 Hz), 9,51 (1H, brs).
    Massenspektrometrie-Wert (ESI-MS, m/z): 453, 455 (M+ – 1).
  • Beispiel 5: N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(3-methyl)-5-isoxazolyl)harnstoff
  • 2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]anilin (100 mg) wurde in Chloroform (5 ml) und Triethylamin (0,5 ml) aufgelöst, zur Herstellung einer Lösung. Eine Lösung aus Triphosgen (100 mg) in Chloroform wurde dann zur Lösung gegeben und die Mischung 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde 5-Amino-5-methylisoxazol (32 mg) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht weiter gerührt. Destilliertes Wasser wurde zur Reaktionslösung gegeben und die Mischung einer Trennextraktion mit Chloroform unterworfen. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rest durch HPLC unter Verwendung von Chloroform/Aceton zur Entwicklung gereinigt, unter Erhalt von 53 mg der Zielverbindung.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8,46 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,23 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,70 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,37 (1H, s), 7,15 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,07–7,11 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,99 (1H, s), 3,97 (6H, s), 2,22 (3H, s).
    Massenspektrometrie-Wert (ESI-MS, m/z): 453 (M+ – 1).
  • Beispiel 6: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2-fluorphenyl}-N'-(3-methyl-5-isoxazolyl)harnstoff
  • 2-Fluor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]anilin (100 mg) wurde in Chloroform (5 ml) und Triethylamin (0,5 ml) aufgelöst, zur Herstellung einer Lösung. Eine Lösung aus Triphosgen (100 mg) in Chloroform wurde dann zur Lösung gegeben und die Mischung 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde 5-Amino-5-methylisoxazol (37 mg) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht weiter gerührt. Destilliertes Wasser wurde zur Reaktionslösung gegeben und die Mischung einer Trennextraktion mit Chloroform unterworfen. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rest durch HPLC unter Verwendung von Chloroform/Aceton zur Entwicklung gereinigt, unter Erhalt von 53 mg der Zielverbindung.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8,50 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,20 (1H, d, d, J = 9,0 Hz, J = 9,0 Hz), 7,73 (1H, s), 7,49 (1H, s), 7,42 (1H, s), 6,99–7,04 (1H, m), 6,93 (1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 11,2 Hz), 6,50 (1H, d, J = 5,4 Hz), 6,05 (1H, s), 4,02 (6H, s), 2,27 (3H, s).
    Massenspektrometrie-Wert (ESI-MS, m/z): 437 (M+ – 1).
  • Beispiel 7: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-3-fluorphenyl}-N'-(3-methyl-5-isoxazolyl)harnstoff
  • 4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-3-fluoranilin (800 mg) wurde in Chloroform (20 ml) und Triethylamin (1,0 ml) aufgelöst, zur Herstellung einer Lösung. Eine Lösung aus Triphosgen (378 mg) in Chloroform wurde dann zur Lösung gegeben und die Mischung 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde 5-Amino-3-methylisoxazol (294 mg) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht weiter gerührt. Eiswasser wurde zur Reaktionslösung gegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete organische Schicht wurde filtriert und dann konzentriert. Ether wurde zum Rest zur Kristallisierung gegeben und die Kristalle durch Filtration gesammelt. Die gesammelten Kristalle wurden durch Chromatographie (Chloroform:Aceton = 2:1) gereinigt. Eine 10%ige Wasserstoffchlorid-Lösung in Methanol wurde zum gereinigten Produkt gegeben mit anschließender Konzentration.
  • Die resultierenden Kristalle wurden mit Ether gewaschen, unter Erhalt von 669 mg der Zielverbindung.
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 2,18 (3H, s), 4,04 (3H, s), 4,05 (3H, s), 5,99 (1H, s), 6,93 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,36–7,39 (1H, m), 7,53 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,57 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,81 (1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 13,2 Hz), 8,81 (1H, d, J = 6,6 Hz), 9,61 (1H, s), 10,44 (1H, s).
    Massenspektrometrie-Wert (ESI-MS, m/z): 439 (M+ + 1).
  • Beispiel 8: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-3-fluorphenyl}-N'-(5-methyl-5-isoxazolyl)harnstoffhydrochlorid
  • 4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-3-fluoranilin (800 mg) wurde in Chloroform (20 ml) und Triethylamin (1,0 ml) aufgelöst, zur Herstellung einer Lösung. Eine Lösung aus Triphosgen (378 mg) in Chloroform wurde dann zur Lösung gegeben und die Mischung 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde 5-Amino-5-methylisoxazol (294 mg) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht weiter gerührt. Eiswasser wurde zur Reaktionslösung gegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete organische Schicht wurde filtriert und dann konzentriert. Ether wurde zum Rest zur Kristallisierung gegeben und die Kristalle durch Filtration gesammelt. Die gesammelten Kristalle wurden durch Chromatographie (Chloroform:Aceton = 2:1) gereinigt. Eine 10%ige Wasserstoffchlorid-Lösung in Methanol wurde zum gereinigten Produkt gegeben mit anschließender Konzentration. Die resultierenden Kristalle wurden mit Ether gewaschen, unter Erhalt von 598 mg der Zielverbindung.
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 2,38 (3H, s), 4,05 (3H, s), 4,06 (3H, s), 6,56 (1H, s), 7,01 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,34–7,37 (1H, m), 7,55 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,63 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,83 (1H, dd, J = 2,4 Hz, J = 13,1 Hz), 8,85 (1H, d, J = 6,6 Hz), 9,75 (1H, s), 9,80 (1H, s).
    Massenspektrometrie-Wert (ESI-MS, m/z): 439 (M+ + 1).
  • Beispiel 9: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2-fluorphenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff
  • 4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2-fluoranilin (800 mg) wurde in Chloroform (20 ml) und Triethylamin (1,0 ml) aufgelöst, zur Herstellung einer Lösung. Eine Lösung aus Triphosgen (378 mg) in Chloroform wurde dann zur Lösung gegeben und die Mischung 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde 3-Amino-5-methylisoxazol (270 mg) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht weiter gerührt. Eiswasser wurde zur Reaktionslösung gegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete organische Schicht wurde filtriert und dann konzentriert. Ether wurde zum Rest zur Kristallisierung gegeben und die Kristalle durch Filtration gesammelt. Die gesammelten Kristalle wurden durch Chromatographie (Chloroform:Aceton = 2:1) gereinigt, unter Erhalt von 636 mg der Zielverbindung.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,43 (3H, d, J = 0,7 Hz), 4,05 (3H, s), 4,05 (3H, s), 5,96 (1H, br), 6,53 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,00–7,02 (2H, m), 7,43 (1H, s), 7,51 (1H, s), 8,05 (1H, br), 8,29 (1H, t, J = 8,5 Hz), 8,52 (1H, d, J = 5,4 Hz), 9,44 (1H, br).
    Massenspektrometrie-Wert (ESI-MS, m/z): 439 (M+ + 1).
  • Beispiel 10: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff
  • 4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]anilin (40 mg) wurde in Chloroform (1,2 ml) und Triethylamin (0,1 ml) aufgelöst, zur Herstellung einer Lösung. Eine Lösung aus Triphosgen (20 mg) in Chloroform wurde dann zur Lösung gegeben und die Mischung 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde 3-Amino-5-methylisoxazol (15 mg) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht weiter gerührt. Wasser wurde zur Reaktionslösung gegeben und die Mischung einer Trennextraktion mit Chloroform unterworfen. Die organische Schicht wurde konzentriert und der Rest durch Chromatographie (Chloroform:Aceton = 2:1) gereinigt, unter Erhalt der Zielverbindung (20,0 mg, Ausbeute 35,2%).
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 2,37 (s, 3H), 3,98 (d, J = 5,4 Hz, 6H), 6,55 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,01 (br, 1H), 9,56 (br, 1H).
    Massenspektrometrie-Wert (ESI-MS, m/z): 420 (M+ – 1).
  • Beispiel 11: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N'-(3-methyl-5-isoxazolyl)harnstoff
  • 4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]anilin (40 mg) wurde in Chloroform (1,2 ml) und Triethylamin (0,1 ml) aufgelöst, zur Herstellung einer Lösung. Eine Lösung aus Triphosgen (20 mg) in Chloroform wurde dann zur Lösung gegeben und die Mischung 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde 5-Amino-3-methylisoxazol (15 mg) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht weiter gerührt. Wasser wurde zur Reaktionslösung gegeben und die Mischung einer Trennextraktion mit Chloroform unterworfen. Die organische Schicht wurde konzentriert und der Rest durch Chromatographie (Chloroform:Aceton = 2:1) gereinigt, unter Erhalt der Zielverbindung (9,8 mg, Ausbeute 17,3%).
    1H-NMR (CDCl3-d1, 400 MHz) δ: 2,27 (s, 3H), 4,07 (d, J = 2,9 Hz, 6H), 6,04 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 2,2 Hz, 9,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,61 (s, 1H).
    Massenspektrometrie-Wert (ESI-MS, m/z): 420 (M+ – 1)
  • Beispiel 12: N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N'-(3-methyl-5-isoxazolyl)harnstoff
  • 2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]anilin (43 mg) wurde in Chloroform (1,2 ml) und Triethylamin (0,1 ml) aufgelöst, zur Herstellung einer Lösung. Eine Lösung aus Triphosgen (20 mg) in Chloroform wurde dann zur Lösung gegeben und die Mischung 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde 3-Amino-5-methylisoxazol (15 mg) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht weiter gerührt. Wasser wurde zur Reaktionslösung gegeben und die Mischung einer Trennextraktion mit Chloroform unterworfen. Die organische Schicht wurde konzentriert und der Rest durch Chromatographie (Chloroform:Aceton = 2:1) gereinigt, unter Erhalt der Zielverbindung (19,0 mg, Ausbeute 32%).
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 2,37 (s, 3H), 3,98 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 6,51 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,57 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 2,69, 9,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,75 (br, 1H), 10,14 (br, 1H).
    Massenspektrometrie-Wert (ESI-MS, m/z): 454 (M+ – 1).
  • Beispiel 13: N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N'-(3-methyl-5-isoxazolyl)harnstoff
  • 2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]anilin (43 mg) wurde in Chloroform (1,2 ml) und Triethylamin (0,1 ml) aufgelöst, zur Herstellung einer Lösung. Eine Lösung aus Triphosgen (20 mg) in Chloroform wurde dann zur Lösung gegeben und die Mischung 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde 5-Amino-3-methylisoxazol (15 mg) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht weiter gerührt. Wasser wurde zur Reaktionslösung gegeben und die Mischung einer Trennextraktion mit Chloroform unterworfen. Die organische Schicht wurde konzentriert und der Rest durch Chromatographie (Chloroform:Aceton = 2:1) gereinigt, unter Erhalt der Zielverbindung (18,1 mg, Ausbeute 31%).
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 2,18 (s, 3H), 3,98 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 5,98 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,58 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 3,9, 9,0 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H).
    Massenspektrometrie-Wert (ESI-MS, m/z): 454 (M+ – 1).
  • Beispiel 14: N-{3-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-5-isoxazolyl)harnstoff
  • 3-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]anilin (42 mg) wurde in Chloroform (2,0 ml) und Triethylamin (0,31 ml) aufgelöst, zur Herstellung einer Lösung. Eine Lösung aus Triphosgen (19 mg) in Chloroform wurde dann zur Lösung gegeben und die Mischung 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde 3-Amino-5-methylisoxazol (14 mg) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht weiter gerührt. Wasser wurde zur Reaktionslösung gegeben und die Mischung einer Trennextraktion mit Chloroform unterworfen. Die organische Schicht wurde konzentriert und zur Trockene eingeengt. Diethylether wurde zum resultierenden Feststoff gegeben und die Lösung filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und Methylalkohol wurde zum Rest gegeben. Der resultierende Kristall wurde durch Filtration gesammelt, unter Erhalt der Zielverbindung (8,8 mg, Ausbeute 15%).
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 2,38 (s, 3H), 3,99 (d, J = 5,9 Hz, 6H), 6,55 (s, 1H), 7,40–7,42 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,84–7,86 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,08 (br, 1H), 9,60 (br, 1H).
    Massenspektrometrie-Wert (ESI-MS, m/z): 454 (M+ – 1).
  • Beispiel 15: N-{3-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N'-(3-methyl-5-isoxazolyl)harnstoff
  • 3-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]anilin (84 mg) wurde in Chloroform (2,5 ml) und Triethylamin (0,25 ml) aufgelöst, zur Herstellung einer Lösung. Eine Lösung aus Triphosgen (38 mg) in Chloroform wurde dann zur Lösung gegeben und die Mischung 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde 5-Amino-3-methylisoxazol (27 mg) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht weiter gerührt. Wasser wurde zur Reaktionslösung gegeben und die Mischung einer Trennextraktion mit Chloroform unterworfen. Die organische Schicht wurde konzentriert und zur Trockene eingeengt. Diethylether wurde zum resultierenden Feststoff gegeben und der Feststoff durch Filtration gesammelt und mit Methylalkohol gewaschen, unter Erhalt der Zielverbindung (34,2 mg, Ausbeute 30%).
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 2,18 (s, 3H), 3,99 (d, J = 5,9 Hz, 6H), 5,99 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,42–7,45 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,84–7,86 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,17 (br, 1H), 10,31 (br, 1H).
    Massenspektrometrie-Wert (ESI-MS, m/z): 454 (M+ – 1).
  • Die Strukturen der Verbindungen, hergestellt in den Beispielen 1 bis 15, können wie folgt gezeigt werden.
  • Figure 00240001
  • Tabelle 1
    Figure 00240002
  • Pharmakologisches Testbeispiel 1: Messung der Inhibitionsaktivität gegenüber KDR-Phosphorylierung durch ELISA
  • NIH 3T3-Zellen, die humanes KDR exprimieren (Sawano A. et al., Cell Growth & Differentiation, 7, 213–221 (1996), "Flt-1 but not KDR/Flk-1 tyrosine kinase is a receptor for placenta growth factor, which is related to vascular endothelial growth factor") hergestellt durch Transfektion von humanem KDR-Gen, wurde in einem DMEM mit 10%igem fötalem Kälberserum (erworben von GIBCO BRL) innerhalb eines 5%igen Kohlendioxid-Inkubators bis 50 bis 70% Zufluß kultiviert. Die gesammelten Zellen wurden in Wells einer 96-Well-Flachbodenplatte mit einer Beschichtung vom Collagen-Typ, die jeweils dasselbe Medium enthielten, in einer Menge von 1,5 × 104 pro Well geimpft, mit anschließender Kultivierung bei 37°C über Nacht. Das Medium wurde dann durch ein DMEM-Medium mit 0,1% fötalem Kälberserum ersetzt. Eine Lösung aus einer Testverbindung in Dimethylsulfoxid wurde zu jedem Well gegeben und die Kultivierung wurde bei 37°C für eine zusätzliche Stunde fortgesetzt. Ein humaner rekombinanter vaskulärer Endothelial-Wachstumsfaktor (nachfolgend mit "VEGF" abgekürzt) wurde zu einer Endkonzentration von 100 ng/ml gegeben und die Stimulierung der Zellen wurde bei 37°C für 2 Minuten durchgeführt. Das Medium wurde entfernt, die Zellen mit Phosphat-gepufferter Saline (pH 7,4) gewaschen und 50 μl eines Solubilisierungspuffers (20 mM HEPES (pH 7,4), 150 mM NaCl, 0,2% Triton X-100, 10% Glycerin, 5 mM Natriumorthovanadylat, 5 mM Dinatriumethylendiamintetraacetat und 2 mm Na4P2O7) wurden dann zugegeben. Die Mischung wurde bei 4°C 2 Stunden geschüttelt, zur Herstellung eines Zellextraktes.
  • Getrennt wurde Phosphat-gepufferte Saline (50 μl, pH 7,4), umfassend 5 μg/ml eines Anti-Phospho-Tyrosin-Antikörpers (PY20; erworben von Transduction Laboratories) zu einer Mikroplatte für ELISA (Maxisorp; erworben von NUNC) gegeben, mit anschließendem Stehenlassen bei 4°C über Nacht zur Bildung einer festen Phase auf den Wells. Nach Waschen der Platte wurden 300 μl einer Blockierlösung zugegeben, mit anschließendem 2-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur zur Durchführung des Blockierens. Nach dem Waschen wurde die gesamte Menge des Zellextraktes zu den Wells übertragen und die Platte konnte bei 4°C über Nacht stehen. Nach dem Waschen konnte ein Anti-KDR-Antikörper (erworben von Santa Cruz) bei Raumtemperatur eine Stunde reagieren und nach Waschen konnte ein Peroxidase-markierter Antikaninchen-Ig-Antikörper (erworben von Amersham) bei Raumtemperatur eine Stunde reagieren. Nach Waschen wurde ein chromophores Substrat für Peroxidase (erworben von Sumitomo Baskelite Co., Ltd.) zum Initiieren einer Reaktion zugegeben. Nach einem geeigneten Ausmaß der Farbentwicklung wurde eine Reaktionsterminierungslösung zum Beendigen der Reaktion zugegeben und die Absorbans bei 450 nm wurde mit einem Mikroplattenlesegerät gemessen. Die KDR-Phosphorylierungsaktivität für jede Well wurde bestimmt, indem die Absorbans mit der Zugabe von VEGF und ohne Zugabe des Medikamentes als 100%ige KDR-Phosphorylierungsaktivität und die Absorbans ohne Zugabe des Medikamentes und VEGF als 0% KDR Phosphorylierungsaktivität angenommen wurde. Die Konzentration der Testverbindung wurde auf mehrere Werte variiert, die Inhibition (%) der KDR-Phosphorylierung wurde für jeden Fall bestimmt und die Konzentration der Testverbindung, die zum Inhibieren von 50% KDR-Phosphorylierung (IC50) notwendig ist, wurde berechnet.
  • Die Inhibitionsaktivität gegenüber der KDR-Phosphorylierung für die jeweiligen Beispiele einer Gruppe von Verbindungen gemäß der Erfindung ist in Tabelle 2 gezeigt.
  • Tabelle 2
    Figure 00270001
  • Pharmakologisches Testbeispiel 2: Messung der Antitumoraktivität gegenüber humanen Pulmonar-Karzinomzellen (LC-6)
  • Humane Pulmonar-Karzinomzellen (LC-6) (erhalten von Central Laboratories für Experimental Animals) wurde nackten Mäusen transplantiert. Als das Tumorvolumen etwa 100 mm3 wurde, wurden die Mäuse gruppiert, so daß jede Gruppe aus vier Mäusen bestand, und das durchschnittliche Tumorvolumen gleichmäßig unter den Gruppen war. Eine Testverbindung wurde oral bei einer Dosis von 20 mg/kg zu den Testgruppen jeden Tag einmal täglich 9 Tage lang verabreicht, während nur ein Vehikel einer Kontrollgruppe auf gleiche Weise wie bei den Testgruppen verabreicht wurde. Die Tumorwachstumsinhibitionsrate (TGIR) wurde wie folgt berechnet: Tumorwachstumsinhibitionsrate (TGIR) = (1 – TX/CX) × 100, worin CX das Volumen des Tumors am Tag X für die Kontrollgruppe bedeutet, wenn das Tumorvolumen am ersten Tag der Verabreichung als 1 angesetzt wurde; und TX das Tumorvolumen für die Testverbindung-Verabreichungsgruppen ist.
  • Die Tumorwachstumsinhibitionsrate für die jeweiligen Beispiele der Verbindungen gemäß der Erfindung ist in Tabelle 3 gezeigt.
  • Tabelle 3
    Figure 00280001
  • Pharmakologisches Testbeispiel 3: Antitumoraktivität gegenüber humanen pulmonaren Carcinomazellen (LC-6) unter Verwendung von nackten Ratten
  • Menschliche pulmonare Karzinomazellen (LC-6) (erhalten von Central Laboratories for Experimental Animals) wurde in nackte Ratten transplantiert. Als das Tumorvolumen etwa 700 mm3 wurde, wurden die Ratten gruppiert, so daß jede Gruppe aus vier Ratten bestand und das durchschnittliche Tumorvolumen unter den Gruppen gleich war. Eine Testverbindung wurde oral bei Dosen von 0,2, 0,5, 1,0 und 5,0 mg/kg den Testgruppen jeden Tag einmal täglich 14 Tage lang verabreicht, während nur ein Vehikel einer Kontrollgruppe auf gleiche Weise wie bei den Testgruppen verabreicht wurde. Die Tumorwachstumsinhibitionsrate (TGIR) wurde wie folgt berechnet: Tumorwachstumsinhibitionsrate (TGIR) = (1 – TX/CX) × 100, worin CX das Tumorvolumen am Tag X für die Kontrollgruppe bedeutet, wenn das Tumorvolumen am ersten Tag der Verabreichung mit 1 angesetzt wurde; und TX das Tumorvolumen für Test-Verbindungsverabreichungsgruppen ist.
  • Die Tumorwachstumsinhibitionsrate für die jeweiligen Beispiele der Verbindungen gemäß der Erfindung ist in Tabelle 4 gezeigt.
  • Tabelle 4
    Figure 00290001
  • Pharmakologisches Testbeispiel 4: Messung der Antitumoraktivität von Verbindung 4 gegen humane pulmonare Karzinomzellen (A549) oder humane Colon-Karzinomzellen (LS174T) unter Verwendung von nackten Mäusen
  • Humane Colon-Karzinomzellen (LS174T) (erhalten von American Type Culture Collection) oder humane pulmonare Karzinomzellen (A549) (erhalten von RIKEN Cell Bank) wurde nackten Mäusen transplantiert. Als das Tumorvolumen etwa 150 mm3 wurde, wurden die Mäuse gruppiert, so daß jede Gruppe aus vier Mäusen bestand, und das durchschnittliche Tumorvolumen gleichmäßig unter den Gruppen war. Eine Testverbindung wurde oral bei einer Dosis von 5 und 20 mg/kg zu den Testgruppen jeden Tag einmal täglich 9 Tage lang verabreicht, während nur ein Vehikel einer Kontrollgruppe auf gleiche Weise wie bei den Testgruppen verabreicht wurde. Die Tumorwachstumsinhibitionsrate (TGIR) wurde wie folgt berechnet: Tumorwachstumsinhibitionsrate (TGIR) = (1 – TX/CX) × 100, worin CX das Volumen des Tumors am Tag X für die Kontrollgruppe bedeutet, wenn das Tumorvolumen am ersten Tag der Verabreichung als 1 angesetzt wurde; und TX das Tumorvolumen für die Testverbindung-Verabreichungsgruppen ist.
  • Die Tumorwachstumsinhibitionsrate für die jeweiligen Beispiele der Verbindungen gemäß der Erfindung ist in Tabelle 5 gezeigt.
  • Tabelle 5
    Figure 00300001

Claims (18)

  1. Verbindung mit der Formel (Ia)
    Figure 00310001
    worin bedeuten: X CH oder N, R15 und R16, die gleich oder verschieden sein können, C1-6-Alkoxy, R17, R18, R19 und R20, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatom oder Halogenatom, R21 Isoxazolyl, bei dem ein oder mehr Wasserstoffatome wahlweise durch C1-4-Alkyl substituiert sind.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R15 und R16 Methoxy sind.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin zumindest eines von R17, R18, R19 und R20 ein Halogenatom ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin zumindest eines von R17, R18, R19 und R20 ein Chlor- oder Fluoratom ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R21 die Gruppe (i) ist:
    Figure 00320001
    worin Q O ist und R22 und R23, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder C1-4 Alkyl sind.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R23 ein Wasserstoffatom ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, dargestellt durch die Formel (Ib)
    Figure 00320002
    worin bedeuten: MeO Methoxy; X CH oder N; R17, R18 und R19, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder Halogenatom und R21 die Gruppe (i)
    Figure 00330001
    worin Q 0 ist und R22 und R23 jeweils ein Wasserstoffatom sind oder eines von R22 und R23 ein Wasserstoffatom und das andere C1-4-Alkyl ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, die N-{3-Chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)-oxy]phenyl}-N'-(3-isoxazolyl)harnstoff ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, die N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-3-fluorophenyl}-N'-3-isoxazolyl)harnstoff ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, die N-{2-Chloro-4-[6,7-dimethoxy-4-chinolyl)-oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, die N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)-oxy]-3-fluorophenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, die N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)-oxy]-2-fluorphenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, die N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)-oxy]-phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, die N-{2-Chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)-oxy]-phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff ist.
  15. Verbindung nach Anspruch 1, die N-{3-Chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)-oxy]-phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff ist.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon als aktiven Bestandteil.
  17. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvates davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung in der Behandlung einer Erkrankung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tumor, diabetischer Retinopathie, chronischem Rheumatismus, Psoriasis, Atheriosklerose und Kaposisarcoma.
  18. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvates davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Inhibition der Angiogenese der Blutgefäße.
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