DE60006216T2

DE60006216T2 - Chinolinderivate und chinazolinderivate

Info

Publication number: DE60006216T2
Application number: DE60006216T
Authority: DE
Inventors: Kazuo Kubo; Yasunari Fujiwara; Toshiyuki Isoe
Original assignee: Kirin Brewery Co Ltd
Current assignee: Kyowa Kirin Co Ltd
Priority date: 1999-01-22
Filing date: 2000-01-20
Publication date: 2004-07-15
Anticipated expiration: 2020-01-21
Also published as: HUP0105133A2; US20070027318A1; US20040209905A1; EP1384712B1; HU230789B1; JP3519368B2; KR100787254B1; ATE356117T1; HUP0105133A3; WO2000043366A1; NO20012617D0; NO20012617L; DE60033857T2; IL144461A; US7169789B2; ES2281591T3; PL349036A1; CA2361057C; AU3074800A; ATE253051T1

Description

Hintergrund der Erfindung
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Chinolinderivate und Chinazolinderivate mit Antitumoraktivität. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Chinolinderivate und Chinazolinderivate, die geeignet sind für die Behandlung von Krankheiten, wie etwa Tumor, diabetische Retinopathie, chronischer Rheumatismus, Schuppenflechte, Atherosklerose und Kaposi Sarkom.
Stand der Technik
WO 97/17329 beschreibt Chinolinderivate und Chinazolinderivate mit Antitumoraktivität. WO 97/17329 offenbart jedoch weder die Wirkungen dieser Chinolinderivate und Chinazolinderivate auf die Zytomorphose, noch die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung.
EP 0 860 433 A offenbart Chinolinderivate und Chinazolinderivate und deren pharmazeutisch akzeptable Salze, die inhibitorische Aktivität auf die Autophosphorylierung des Plättchen-abgeleiteten Wachstumsfaktorrezeptors (plateletderived growth factor receptor) aufweisen, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung von Krankheiten, wie etwa Tumoren, die mit abnormalem Zellwachstum in Verbindung stehen.
Die Veröffentlichung "Role of platelet-derived growth factor (PDGF) in angiogenesis. Approach by in situ tissue hybridisation and immunostaining" von Funa, Keiko in Jikken Igaku (1991) 9(2), 139–43 ist ein Übersichtsartikel, der die Exprimierung von Plättchen-abgeleitetem Wachstumsfaktor PDGF β-Rezeptor in Endothelzellen von Kapillaren des Gehirns und in malignen Geweben, wie auch mit Entzündungen wie etwa rheumatoider Arthritis diskutiert und andeutet, dass die angiogenen Wirkungen von PDGF über den PDGF β-Rezeptor vermittelt werden.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegenden Erfinder haben gefunden, dass eine Gruppe von Chinolinderivaten und Chinazolinderivaten Antitumoraktivität aufweist und gleichzeitig keine signifikante Wirkung auf Zytomorphose ausübt. Die Aktivität der Vergrößerung der Größe von Zellen kann angesehen werden als Aktivität hinsichtlich der Induzierung von Gewebestörungen.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen, die Antitumoraktivität aufweisen und gleichzeitig keine signifikante Wirkung auf die Zytomorphose ausüben.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine wie in den angefügten Ansprüchen definierte Verbindung bereitgestellt.
Die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung ist geeignet für, beispielsweise, die Behandlung von Tumoren, diabetischer Retinopathie, chronischem Rheumatismus, Schuppenflechte, Atherosklerose, Kaposi Sarkom und festen Tumoren.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Verbindung
Die hier verwendeten Begriffe "C_1-6 Alkyl" und "C_1-6 Alkoxy" als jeweils eine Gruppe oder ein Teil einer Gruppe bedeuten geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Die hier verwendeten Begriffe "C_2-6 Alkenyl" und "C_2-6 Alkynyl" bedeuten jeweils als Gruppe oder als Teil einer Gruppe geradkettige oder verzweigte Alkenyl- und Alkynylgruppen mit 2 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Beispiele von C_1-6 Alkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Beispiele von C_1-6 Alkoxygruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, s-Butoxy und t-Butoxy.
Beispiele von C_2-6 Alkenylgruppen umfassen Allyl, Butenyl, Pentenyl und Hexenyl.
Beispiele von C_2-6 Alkynylgruppen umfassen 2-Propynyl, Butynyl, Pentynyl und Hexynyl.
Der Begriff "Halogenatom" bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom.
Der gesättigte oder ungesättigte 3- bis 7-gliedrige carbocyclische oder heterocyclische Ring ist vorzugsweise ein 5- bis 7-gliedriger, stärker bevorzugt 5- oder 6-gliedriger gesättigter oder ungesättigter carbocyclischer oder heterocyclischer Ring.
Beispiele von gesättigten oder ungesättigten 3- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Gruppen umfassen Phenyl, Cycloheptyl, Cyclohexyl und Cyclopentyl.
Der gesättigte oder ungesättigte 3- bis 7-gliedrige heterocyclische Ring umfasst zumindest ein Heteroatom, welches ausgewählt ist aus Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen. Der hier verwendete Begriff "Heteroatom" bedeutet ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom. Beispiele von gesättigten oder ungesättigten 3- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Gruppen umfassen Pyridyl, Piperidino, Piperazino, Morpholino, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrrolidinyl und Pyrazolyl.
Die gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Gruppe, die durch R¹⁵ und R³² repräsentiert werden kann, kann mit einem anderen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischem Ring unter Bildung eines bicyclischen Ringes kondensiert sein. Derartige kondensierte cyclische Gruppen umfassen Naphthyl, Indanyl, Chinolyl und Chinazolinyl.
R¹ repräsentiert vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
R² und R³ repräsentieren vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes C_1-6 Alkoxy.
C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkoxy, C_2-6 Alkenyl und C_2-6 Alkynyl, die durch R¹, R² und R³ dargestellt werden können, können substituiert sein durch die Gruppe R^l4-(S)m-.
Die carbocyclische oder heterocyclische Gruppe, die durch R¹⁴ repräsentiert sein kann, repräsentiert vorzugsweise eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige carbocyclische oder heterocyclische Gruppe. Die carbocyclische Gruppe repräsentiert stärker bevorzugt Phenyl. Die heterocyclische Gruppe repräsentiert stärker bevorzugt eine gesättigte oder ungesättigte 5-gliedrige heterocyclische Gruppe, enthaltend 1 bis 4 Stickstoffatome oder eine gesättigte oder ungesättigte 6-gliedrige heterocyclische Gruppe (vorzugsweise Pyridyl), enthaltend 1 oder 2 Heteroatome, die ausgewählt sind aus Stickstoff- und Sauerstoffatomen. Insbesondere können die die 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bildenden Heteroatome ein Stickstoffatom und ein Sauerstoffatom oder ein oder zwei Stickstoffatome sein.
Wenn m 0 (Null) ist, repräsentiert -(S)m- eine Bindung.
Die substituierte C_1-6 Alkoxygruppe, die durch R¹, R² und R³ repräsentiert sein kann, repräsentiert vorzugsweise Gruppe R³¹-(CH₂)p-O-, worin R³¹ steht für ein Halogenatom, Hydroxyl, C_1-4 Alkoxy, C_1-4 Alkoxycarbonyl, Amino, bei dem eines oder zwei der Wasserstoffatome jeweils gegebenenfalls substituiert sind durch C_1-4 Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxyl oder C_1-4 Alkoxy, Gruppe R¹²R¹³N-C(=O)-O-, worin R¹² und R¹³ wie in Formel (I) definiert sind, oder Gruppe R¹⁴-(S)m-, worin Rl4 wie in Formel (I) definiert sein kann; p ist eine ganze Zahl von 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, stärker bevorzugt 1 oder 2, insbesondere bevorzugt 1.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen, die dargestellt werden durch Formel (Ia):
die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
(62) N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)-oxy]phenyl}-N'-propylharnstoff;
(76) N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)-oxy]phenyl}-N'-ethylharnstoff;
(76) N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)-oxy]phenyl}-N'-ethylharnstoff;
(77) N-Butyl-N'-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}harnstoff;
(78) N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)-oxy]phenyl}-N'-pentylharnstoff;
(79) N-(sec-Butyl)-N'-{2-chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)-oxy]phenyl}harnstoff;
(80) N-Allyl-N'-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}harnstoff; und
(81) N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)-oxy]phenyl}-N'-(2-propinyl)harnstoff.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können pharmazeutisch akzeptable Salze davon bilden. Bevorzugte Beispiele derartiger Salze umfassen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze wie etwa Natriumsalze, Kaliumsalze oder Calciumsalze; Halogenwassersäuresalze wie etwa Fluorwasserstoffsalze, Chlorwasserstoffsalze, Bromwasserstoffsalze oder Iodwasserstoffsalze, Salze anorganischer Säuren wie etwa Salpetersäuresalze, Perchlorsäuresalze, Schwefelsäuresalze oder Phosphorsäuresalze; Salze niederer Alkylsulfonsäuren wie etwa Methansulfonsäuresalze, Trifluormethansulfonsäuresalze oder Ethansulfonsäuresalze; Arylsulfonsäuresalze wie etwa Benzolsulfonsäuresalze oder p-Toluolsulfonsäuresalze; Salze organischer Säuren wie etwa Fumarsäuresalze, Bernsteinsäuresalze, Zitronensäuresalze, Weinsäuresalze, Oxalsäuresalze, Maleinsäuresalze, Essigsäuresalze, Apfelsäuresalze, Milchsäuresalze oder Ascorbinsäuresalze; und Aminosäuresalze wie etwa Glycinsalze, Phenylalaninsalze, Glutaminsäuresalze oder Asparaginsäuresalze.
Weiterhin können die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung Solvate (beispielsweise Hydrate) bilden.
Herstellung der Verbindungen
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können beispielsweise gemäß Schema 1 und Schema 2 hergestellt werden.
Schema 1
Die für die Synthese der Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung erforderlichen Ausgangsverbindungen können kommerziell erhältlich sein, oder sie können alternativ hergestellt werden gemäß konventioneller Verfahren. Beispielsweise kann ein 4-Chlorchinolinderivat hergestellt werden durch ein konventionelles Verfahren, wie es in Org. Synth. Col. Vol. 3, 272 (1955), Acta Chim. Hung., 112, 241 (1983) oder WO 98/47873 beschrieben ist. Ein 4-Chlor-chinazolinderivat kann mittels eines konventionellen Verfahrens synthetisiert werden, wie es in J. Am. Chem. Soc., 68, 1299 (1946) oder J. Am. Chem. Soc., 68, 1305 (1946) beschrieben ist.
Alternativ kann das 4-Chlorchinazolinderivat hergestellt werden durch ein Verfahren, welches die folgenden Schritte umfasst: (1) Zunächst Reagieren eines Benzoesäureesters mit Formamid unter Bildung eines Chinazolonderivats (siehe Produktionsbeispiel 34) und (2) anschließendes. Erhitzen des 4-Chinazolonderivats unter Verwendung von Toluol oder Sulfolan als Lösungsmittel in der Gegenwart von Phosphoroxychlorid (siehe Produktionsbeispiele 35 und 36). Das Chinazolonderivat wird im allgemeinen synthetisiert in Gegenwart eines Benzoesäureesters, Natriummethoxid, Formamid und eines Lösungsmittels wie etwa DMF oder Methanol. Im Schritt (1) schreitet die Reaktion fort in einem System, in dem lediglich der Benzoesäureester und Formaladehyd vorliegen. Dies ist vorteilhaft, da die Synthese durchgeführt werden kann unter Verwendung einer kleinen Anzahl von Ausgangsverbindungen. Das 4-Chinazolonderivat wird im allgemeinen durch Erhitzen des Chinazolonderivats mit Phosphoroxychlorid halogeniert. In diesem Fall verursachte in vielen Fällen der Einfluss des Lösungsmittels aufgrund der hohen Reaktivität des Chinazolinderivats, dass das Chinazolinderivat in die Ausgangsverbindung zurückgeführt wurde und machte es folglich unmöglich, die Reaktion zu vollenden. Im Schritt (2) wird die Reaktion vollendet in der Gegenwart von Toluol oder Sulfolan, und somit ist dies vorteilhaft im Hinblick auf eine Verbesserung in der Ausbeute.
Anschließend wird das 4-Chlorchinolinderivat oder ein entsprechendes Chinazolinderivat mit Nitrophenol in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels umgesetzt unter Bildung eines 4-(Nitrophenoxy)chinolinderivats oder eines entsprechenden Chinazolinderivats, welches anschließend in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise Palladiumhydroxid-Kohlenstoff oder Palladium-Kohlenstoff, in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt wird unter Bildung von einem 4-(Aminophenoxy)chinolinderivat oder eines entsprechenden Chinazolinderivats. Alternativ kann ein 4-Chlorchinolinderivat oder ein entsprechendes Chinazolinderivat mit Aminophenol in Gegenwart einer Base, beispielsweise Natriumhydrid, umgesetzt werden unter Bildung eines 4-(Aminophenoxy)chinolinderivats oder eines entsprechenden Chinazolinderivats.
Alternativ kann das 4-(Aminophenoxy)chinolinderivat oder das entsprechende Chinazolinderivat auch hergestellt werden durch Auflösen von Aminophenol in einer wässrigen Natriumhydroxidlösung und anschließendes Unterwerfen der Lösung einer zweiphasigen Reaktion mit einer Lösung von einem 4-Chlorchinazolinderivat oder eines entsprechenden Chinazolinderivats in einem organischen Lösungsmittel in der Gegenwart eines Phasentransferkatalysators oder in Abwesenheit eines Katalysators (siehe Produktionsbeispiele 37 und 38). In dieser Reaktion verbleiben beispielsweise verbleibendes, nicht-reagiertes Phenol und ein Zersetzungsprodukt aus 4-Chlorchinazolin in der wässrigen Phase, während das Zielprodukt in der organischen Phase vorliegt. Das heißt die organische Phase enthält lediglich das Zielprodukt. Folglich ist die Nachbehandlung vorteilhafterweise einfach. Weiterhin kann die Bildung von N-Alkylaminophenoxy-chinazolin als Nebenprodukt vorteilhafterweise unterdrückt werden.
Reaktionschema 2
Das so erhaltene 4-(Aminophenoxy)chinolinderivat oder das entsprechende Chinazolinderivat kann umgesetzt werden mit einem Säurechlorid oder einem Säureanhydrid in Gegenwart einer Base, gefolgt von Reduktion, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, um einen Substituenten in R⁹ einzuführen (Schritt 1A).
Alternativ kann das 4-(Aminophenoxy)chinolinderivat oder das entsprechende Chinazolinderivat umgesetzt werden mit einem Aldehyd oder einem Keton unter Bildung eines Imins, gefolgt von Reduktion, beispielsweise, mit Natriumborcyanohydrid, um einen Substituenten in R⁹ einzuführen (Schritt 1B).
Das Derivat mit einem in R⁹ eingeführten Substituenten wird umgesetzt mit einem Isocyanatderivat (O=C=N-R¹¹) durch ein konventionelles Verfahren (Schritt 2), und ein geeignetes Alkylierungsmittel (R¹⁰Hal) wird in Gegenwart einer Base, beispielsweise Natriumhydrid, eingesetzt (Schritt 3) unter Bildung der Verbindung nach Formel (I).
Alternativ können R⁹ und R¹⁰ auch eingeführt werden durch Einwirkenlassen eines geeigneten Alkylierungsmittels (R⁹Hal, R¹⁰Hal) auf ein Harnstoffderivat, worin R⁹ und/oder R¹⁰ ein Wasserstoffatom repräsentieren, in Gegenwart einer Base, beispielsweise Natriumhydrid (Schritte 5 und 7).
Das Harnstoffderivat, worin R⁹ und/oder R¹⁰ ein Wasserstoffatom repräsentieren, kann hergestellt werden durch Einwirkenlassen eines Isocyanatderivats auf das 4-(Aminophenoxy)chinolinderivat oder ein entsprechendes Chinazolinderivat, welches nach Schema 1 hergestellt wurde, gemäß einem konventionellen Verfahren, oder durch Zugeben eines Triphosgens zu dem 4-(Aminophenoxy)chinolinderivat oder dem entsprechenden Chinazolinderivat in Gegenwart einer Base, beispielsweise Triethylamin, und anschließendes Umsetzen der Mischung mit einem geeigneten Alkylamin (R¹¹NH₂, R¹⁰R¹¹NH) (Schritte 4 und 6).
Das Derivat mit einem spezifischen Substituenten an der Position 7 des Chinolinrings kann beispielsweise hergestellt werden gemäß Schema 3.
Schema 3
Ein geeigneter Substituent (beispielsweise Benzyl) kann reagiert werden mit einem kommerziell erhältlichen 4'-Hydroxyacetophenonderivat unter Schtzung der Hydroxylgruppe, gefolgt von der Wirkung eines Nitrierungsmittels (beispielsweise Salpetersäure-Essigsäure) unter Einführung einer Nitrogruppe.
Die Nitrogruppe kann anschließend zu einer Aminogruppe reduziert werden, welche anschließend umgesetzt wird mit einem Ameisensäureester in Gegenwart einer Base unter Bildung eines Chinolonrings, gefolgt von der Wirkung eines Chlorierungsmittels, beispielsweise Phosphoroxychlorid, unter Bildung eines 4-Chlorchinolinderivats.
Das so erhaltene 4-Chlorchinolinderivat kann mit Aminophenol umgesetzt werden in Gegenwart einer Base, beispielsweise Natriumhydrid, unter Bildung eines 4-(Aminophenoxy)-chinolinderivats.
Der Harnstoffbereich kann synthetisiert werden durch Umsetzen eines Isocyanatderivats (O=C=N-R²⁹) mit dem so erhaltenen Derivat gemäß einem konventionellen Verfahren, oder durch Behandeln des Derivats mit Triphosgen und anschließendes Umsetzen des behandelten Derivats mit einem aromatischen Amin oder Alkylamin (R²⁹NH₂).
Anschließend kann die Schutzgruppe (PG) für die Hydroxylgruppe in Position 7 des Chinolinrings entfernt werden, gefolgt von der Einwirkung eines Alkylhalogenids (R^22'Hal), worin R^22' den Alkylteil repräsentiert, wenn R²² Alkoxy repräsentiert) in Gegenwart einer Base, oder durch Einwirkung eines Alkoholderivats (R^22'OH) gemäß einem konventionellen Verfahren, beispielsweise, der Mitsunobu-Reaktion, unter Herstellung einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung mit einer Alkoxygruppe in Position 7 des Chinolinrings.
Das in der Substitutionsreaktion eingesetzte Alkylhalogenid kann kommerziell erhältlich sein oder hergestellt werden gemäß einem Verfahren, das beispielsweise in J. Am. Chem. Soc., 1945, 67, 736 beschrieben ist.
Das in der Substitutionsreaktion eingesetzte Alkoholderivat kann kommerziell erhältlich sein oder hergestellt werden gemäß einem Verfahren, welches beispielsweise in J. Antibiot. (1993), 46(1), 177 und Ann. Pharm. Fr. 1977, 35, 503 beschrieben ist, hergestellt werden.
Das Derivat mit einem spezifischen Substituenten an der 6-Position des Chinolinrings kann hergestellt werden unter Verwendung des 3'-Hydroxyacetophenonderivats als Ausgangsverbindung gemäß Schema 3.
Das Derivat mit einem spezifischen Substituenten an der 7-Position des Chinazolinrings kann hergestellt werden gemäß Schema 4.
Schema 4
Das 2-Aminobenzoesäureesterderivat kann hergestellt werden mittels Veresterung eines 2-Nitrobenzoesäurederivats, welches synthetisiert wird gemäß einem beispielsweise in J. Med. Chem. 1977, 20, 146 beschriebenen Verfahren mit beispielsweise Dimethylschwefelsäure in Gegenwart einer Base, beispielsweise Kaliumcarbonat, und anschließendes Reduzieren der Nitrogruppe mit beispielsweise Eisen/Essigsäure.
Anschließend wird die so erhaltene Verbindung mit Formamid in Gegenwart einer Base umgesetzt unter Bildung eines 4-Chinazolonrings, gefolgt von der Einwirkung eines Chlorierungsmittels, beispielsweise Phosphoroxychlorid, unter Bildung eines 4-Chlorchinazolinderivats.
Das so erhaltene 4-Chlorchinazolinderivat kann mit einem Aminophenolderivat in Gegenwart einer Base, beispielsweise Natriumhydrid, umgesetzt werden unter Bildung eines 4-(Aminophenoxy)chinazolinderivats.
Der Harnstoffrest kann synthetisiert werden mittels Umsetzung eines Isocyanatderivats (O=C=N-R²⁹) mit einem so erhaltenen Derivat gemäß einem konventionellen Verfahren, oder durch Behandeln des Derivats mit Triphosgen und anschließendes Umsetzen eines aromatischen Amins oder Alkylamins (R²⁹NH₂) mit dem behandelten Derivat.
Anschließend kann die Schutzgruppe (PG) für die Hydroxylgruppe in der 7-Position des Chinazolinringes entfernt werden, gefolgt von der Einwirkung eines Alkylhalogenids (R^22'Hal, worin R^22' den Alkylbereich repräsentiert, wenn R²² Alkoxy repräsentiert) in Gegenwart einer Base oder durch Einwirkung eines Alkoholderivats (R^22'OH) gemäß einem konventionellen Verfahren, beispielsweise der Mitsunobu-Reaktion, unter Herstellung einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung, mit einer Alkoxygruppe an der 7-Position des Chinazolinrings.
Das in der Substitutionsreaktion eingesetzte Alkylhalogenid und das Alkoholderivat können kommerziell erhältlich sein oder gemäß einem Verfahren hergestellt werden, welches in der Literatur, die in der Beschreibung von Schema 3 zitiert wurde, beschrieben ist.
Das Derivat mit einem spezifischen Substituenten an der 6-Position des Chinazolinringes kann hergestellt werden unter Verwendung eines 3-Hydroxybenzaldehydderivats als Ausgangsverbindung gemäß Schema 4.
Verwendung der Verbindungen/pharmazeutischen Zusammensetzung
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung weisen inhibitorische Aktivität gegen Tumorproliferation in vivo auf (siehe pharmakologisches Testbeispiel 4).
Weiterhin inhibieren die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung die Aktivierung von MAPK (Mitogen-aktivierte Proteinkinase) in vitro, welche durch die Stimulation von vaskulären Endothelzellen mit VEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) verursacht wird (siehe pharmakologische Testbeispiele 1 und 2). Durch die Stimulation vaskulärer Endothelzellen mit VEGF wird MAPK aktiviert durch ein Signalübertragungssystem, welches stromabwärts von dem Rezeptor ist, und folglich wird eine Erhöhung an phosphoryliertem MAPK erkannt (Abedi, H. und Zachary, I., J. Biol. Chem., 272, 15442–15451 (1997)). Die Aktivierung von MAPK ist bekannt dafür, dass sie eine wichtige Rolle im Wachstum von vaskulären Endothelzellen bei der Angiogenese spielt (Merenmies, J. et al., Cell Growth & Differ., 83–10 (1997); und Ferrara, N. und Davis-Smyth, T., Endocr. Rev., 18, 4–25 (1997)). Folglich weisen die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung inhibitorische Aktivität gegenüber der Angiogenese auf.
Angiogenese an pathologischen Stellen ist eng verknüpft hauptsächlich mit Krankheiten wie etwa Tumoren, diabetischer Retinopathie, chronischem Rheumatismus, Schuppenflechte, Atherosklerose und Kaposi Sarkom, und Metastasen von festen Tumoren (Forkman, J. Nature Med. 1: 27–31 (1995); Bicknell, R., Harris, A. L. Curr. Opin. Oncol. 8: 60–65 (1996)), Folglich können die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden in der Behandlung von Krankheiten wie etwa Tumoren, diabetischer Retinopathie, chronischem Rheumatismus, Schuppenflechte, Atherosklerose und Kaposi Sarkom sowie der Metastase von festen Tumoren.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung üben keinen signifikanten Einfluss auf die Zytomorphose aus (siehe pharmakologisches Testbeispiel 3). Folglich können die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung mit ausgezeichneter Sicherheit lebenden Körpern verabreicht werden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung bereitgestellt. Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann eingesetzt werden in der Behandlung von Krankheiten wie etwa Tumoren, diabetischer Retinopathie, chronischem Rheumatismus, Schuppenflechte, Atherosklerose und Kaposi Sarkom, wie auch der Metastase von festen Tumoren.
Weiterhin wird gemäß der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer Krankheit bereitgestellt, welche ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Tumoren, diabetischer Retinopathie, chronischem Rheumatismus, Schuppenflechte, Atherosklerose, und Kaposi Sarkom, umfassend den Schritt der Verabreichung der Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff, an Säugetiere.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können an menschliche und nicht-menschliche Tiere oral oder parenteral mittels Verabreichungswegen wie beispielsweise intravenöser Verabreichung, intramuskulärer Verabreichung, subkutaner Verabreichung, rektaler Verabreichung oder perkutaner Verabreichung, verabreicht werden. Folglich wird die pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als aktiven Bestandteil die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung, in eine geeignete Dosierungsform gemäß der Verabreichungsroute formuliert.
Insbesondere umfassen orale Präparate Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate und Sirupe, und parenterale Verabreichungen umfassen Injektionen, Suppositorien, Pflaster und Salben.
Diese verschiedenen Präparate können hergestellt werden mittels konventioneller Verfahren, beispielsweise mit üblicherweise eingesetzten Komponenten wie etwa Trägerstoffen, Zersetzungsmitteln, Bindemitteln, Gleitmitteln, Farbstoffen und Verdünnungsmitteln.
Trägerstoffe umfassen beispielsweise Lactose, Glucose, Maisstärke, Sorbit und kristalline Cellulose. Zersetzungsmittel umfassen beispielsweise Stärke, Natriumalginat, Gelatinepulver, Calciumcarbonat, Calciumcitrat und Dextrin. Bindemittel umfassen beispielsweise Dimethylcellulose, Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Methylcellulose, Ethylcellulose, Gummiarabikum, Gelatine, Hydroxypropylcellulose und Polyvinylpyrrolidon. Gleitmittel umfassen beispielsweise Talk, Magnesiumstearat, Polyethylenglykol und hydrogenierte Pflanzenöle.
Bei der Herstellung von Injektionen können beispielsweise, falls erforderlich, Puffer, pH-Regulatoren, Stabilisationsmittel, Tonizitätsmittel und Konservierungsstoffe zugegeben werden.
Der Gehalt an der Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung in der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann gemäß der Dosierungsform variieren. Im allgemeinen ist der Gehalt jedoch 0,5 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 20 Gew.-%, basierend auf der gesamten Zusammensetzung.
Die Dosis kann geeigneterweise bestimmt werden unter Berücksichtigung von beispielsweise dem Alter, Gewicht, Geschlecht, Unterschieden in Krankheiten und der Schwere des Zustands des Patienten, und das Präparat kann beispielsweise in einer Menge von 0,1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 50 mg/kg, verabreicht werden. Diese Dosis wird einmal täglich oder in mehrere Dosen täglich aufgeteilt verabreicht.
Die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung kann verabreicht werden in Kombination mit anderen Medikament(en). In diesem Fall kann die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung gleichzeitig oder nach oder vor der Verabreichung des anderen Medikaments oder der anderen Medikamente verabreicht werden. Beispielsweise kann, wenn die zu behandelnde Krankheit ein bösartiger Tumor ist, der Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung gestattet werden, auf die vaskulären Ziel-Endothelzellen einzuwirken, um dem Tumor zu gestatten, sich zurückzubilden, gefolgt von der Verabreichung eines karzinostatischen Mittels, um den Tumor effektiv zu eliminieren. Der Typ, die Verabreichungsintervalle und dergleichen des karzinostatischen Mittels können bestimmt werden in Abhängigkeit von beispielsweise der Art des Krebses und dem Zustand des Patienten. Dieses Behandlungsverfahren gilt für andere Krankheiten als bösartige Tumoren.
Weiterhin wird gemäß der vorliegenden Erfindung ein Verfahren bereitgestellt zur Inhibierung der Angiogenese von Ziel-Blutgefäßen, umfassend den Schritt des Inkontaktbringens der Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung mit vaskulären Endothelzellen der Ziel-Blutgefäße. Ziel-Blutgefäße umfassen Blutgefäße, die involviert sind in der Versorgung von Geweben, die Krankheiten verursachen (beispielsweise Tumorgeweben, retinopathischen Geweben oder rheumatischen Geweben). Die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung kann mit den vaskulären Endothelzellen in Kontakt gebracht werden, beispielsweise durch allgemeine Verabreichung (beispielsweise intravenöse Verabreichung oder orale Verabreichung), lokale Verabreichung (beispielsweise perkutane Verabreichung oder intraartikuläre Verabreichung), oder gezieltem Wirkstoffeinsatz (drug targeting) unter Verwendung eines Trägers (beispielsweise Liposomen, Fettmikrokugeln oder polymeren Formen von Wirkstoffen).
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben, aber der Umfang der vorliegenden Erfindung, der durch die angefügten Ansprüche spezifiziert ist, ist nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Produktionsbeispiel 1: 2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]anilin
Natriumhydrid (60 Gew.-%, 0,72 g) wurde zu Dimethylsulfoxid (10 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei 50°C über 30 min gerührt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt.
4-Amino-3-Chlorphenol-Hydrochlorid (1,61 g) wurden der abgekühlten Mischung zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 10 min gerührt. Anschließend wurde 4-Chlor-6,7-dimethoxychinolin (1,00 g) zugeben und die Mischung wurde bei 100°C über Nacht gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Die Chloroformphase wurde anschließend mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde mittels Destillation unter vermindertem Druck entfernt und Methanol wurde zu dem Rückstand zugegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden mittels Saugfiltration gesammelt unter Erhalt von 0,89 g (Ausbeute 60%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 4,05 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 6,44 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,93–6,96 (m, 1H), 7,15 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Produktionsbeispiel 2: 4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,3-dimethylanilin (Referenzbeispiel)
Natriumhydrid (60 Gew.-%, 0,72 g) wurde zu Dimethylsulfoxid (10 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei 50°C über 30 min gerührt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. 4-Amino-2,3-dimethylphenol-hydrochlorid (1,55 g) wurde zu der abgekühlten Mischung zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 10 min gerührt. Anschließend wurde 4-Chlor-6,7-dimethoxychinolin (1,00 g) zugegeben und die Mischung wurde bei 100°C über Nacht gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Die Chloroformphase wurde anschließend mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde mittels Destillation unter vermindertem Druck entfernt und Methanol wurde zu dem Rückstand gegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden mittels Saugfiltration gesammelt unter Erhalt von 0,94 g (Ausbeute 65%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,07 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,25 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Produktionsbeispiel 3: 4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,5-dimethylanilin (Referenzbeispiel)
Natriumhydrid (60 Gew.-%, 0,36 g) wurde zu Dimethylsulfoxid (10 ml) zugegeben und die Mischung wurde bei 50°C über 30 min gerührt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. 4-Amino-2,5-dimethylphenol (1,23 g) wurden zu der abgekühlten Mischung zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 10 min gerührt. Anschließend wurden 4-Chlor-6,7-dimethoxychinolin (1,00 g) zugegeben und die Mischung wurde bei 100°C über Nacht gerührt. Es wurde Wasser zu der Reaktionslösung zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Die Chloroformphase wurde anschließend mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde mittels Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mittels Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Aceton (1/1) gereinigt unter Erhalt der Zielverbindung.
Produktionsbeispiel 4: 3,5-Dichlor-4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]anilin (Referenzbeispiel)
Natriumhydrid (60 Gew.-%, 0,36 g) wurde zu Dimethylsulfoxid (10 ml) zugegeben und die Mischung wurde bei 50°C über 30 min gerührt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. 4-Amino-2,6-dichlorphenol (1,59 g) wurden zu der abgekühlten Mischung zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 10 min gerührt. Anschließend wurden 4-Chlor-6,7-dimethoxychinolin (1,00 g) zugegeben und die Mischung wurde bei 100°C über Nacht gerührt. Es wurde Wasser zu der Reaktionslösung zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Die Chloroformphase wurde anschließend gewaschen mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und getrocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wurde mittels Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mittels Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Aceton (1/1) gereinigt unter Erhalt von 0,35 g (Ausbeute 22%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 3,84 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,28 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Produktionsbeispiel 5: 4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2-nitroanilin (Referenzbeispiel)
Natriumhydrid (60 Gew.-%, 0,54 g) wurde zugegeben zu Dimethylsulfoxid (15 ml), und die Mischung wurde bei 70°C über 30 min gerührt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. 4-Amino-3-nitrophenol (2,07 g) wurden zu der abgekühlten Mischung zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 10 min gerührt. Anschließend wurden 4-Chlor-6,7-dimethoxychinolin (1,50 g) zugegeben und die Mischung wurde bei 100°C über 4 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Die Chloroformschicht wurde anschließend gewaschen mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und getrocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wurde entfernt durch Destillation unter vermindertem Druck, und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Aceton (1/1) gereinigt unter Erhalt von 0,53 g (Ausbeute 23%) der Zielverbindung.
Produktionsbeispiel 6: 1-[2-Amino-4-(benzyloxy)-5-methoxyphenyl]-1-ethanon (Referenzbeispiel)
1-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-ethanon (20 g), Kaliumcarbonat (18,3 g), Tetra-n-butylammoniumiodid (4,45 g) und Benzylbromid (17,3 ml) wurden in N,N-Dimethylformamid (300 ml) gelöst und die Reaktion wurde bei 100°C über 1 h durchgeführt. Das Lösungsmittel wurde mittels Destillation unter vermindertem Druck entfernt und Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat. Die Ethylacetatphase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel mittels Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand und rauchende Salpetersäure (12,47 ml) wurden in Essigsäure (120 ml) gelöst und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über 2 h durchgeführt. Die Reaktionslösung wurde bei 0°C durch Zugabe einer wässrigen Natriumhydroxidlösung neutralisiert, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Die Chloroformphase wurde anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (1160 ml) und Wasser (120 ml) unter Erhitzen gelöst. Ammoniumchlorid (19,2 g) und Zink (101,7 g) wurden zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss über 3 h erhitzt. Die Reaktionslösung wurde durch Celite gefiltert, gefolgt von Waschen mit Chloroform/Methanol (3/1). Das Lösungsmittel wurde mittels Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, und die alkalische Lösung wurde mittels Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde mittels Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie mit Silikagel unter Elution mit Chloroform/Ethylacetat (10/1) gereinigt unter Erhalt von 24,95 g (Ausbeute 77%) der Zielverbindung (3 Schritte).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,51 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 6,12 (s, 2H), 7,15–7,62 (m, 7H)
Produktionsbeispiel 7: 7-(Benzyloxy)-6-methoxy-1,4-dihydro-4-chinolinon (Referenzbeispiel)
1-[2-Amino-4-(benzyloxy)-5-methoxyphenyl]-1-ethanon (24,95 g) wurde in Tetrahydrofuran (450 ml) gelöst und Natriummethoxid (24,87 g) wurde zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Ameisensäureethylester (37,07 ml) wurde anschließend zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 2 h gerührt. Wasser (150 ml) wurde anschließend zugegeben und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf pH 4 durch Zugabe von konzentrierter Schwefelsäure bei 0°C eingestellt. Wasser wurde zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Methanol (10/1) unter Erhalt von 17,16 g (Ausbeute 66%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 3,84 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 5,97 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,28–7,51 (m, 6H), 7,78 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 11,50–11,75 (br, 1H).
Produktionsbeispiel 8: 7-(Benzyloxy)-4-chlor-6-methoxychinolin (Referenzbeispiel)
Phosphoroxyxchlorid (14,19 ml) wurde zu 7-(Benzyloxy)-6-methoxy-1,4-dihydro-4-chinolinon (17,16 g) zugegeben und die Mischung wurde unter Rückfluss über 1 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und die Lösung wurde alkalisch gemacht durch Zugabe einer wässrigen Natriumhydroxidlösung, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Die Chloroformschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Aceton (10/1) gereinigt unter Erhalt von 3,82 g (Ausbeute 21%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 4,06 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 7,30– 7,55 (m, 8H), 8,56 (d, J = 4,9 Hz, 1H).
Produktionsbeispiel 9: 4-{[7-(Benzyloxy)-6-methoxy-4-chinolyl]oxy}-2,5-dimethylanilin (Referenzbeispiel)
Natriumhydrid (60 Gew.-%, 1,17 g) wurde zu Dimethylsulfoxid (25 ml) zugegeben und die Mischung wurde bei 60°C über 30 min gerührt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschließend wurden 4-Amino-2,5-dimethylphenol (4,00 g) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 10 min gerührt. 7-(Benzyloxy)-4-chlor-6-methoxychinolin (4,36 g) wurde anschließend zugegeben. Die Mischung wurde über 22 h gerührt, bevor Wasser zu der Reaktionslösung zugegeben wurde, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Die Chloroformphase wurde anschließend mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und Methanol wurde zu dem Rückstand zugegeben unter Bildung einer Suspension. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Saugfiltration gesammelt unter Erhalt von 3,04 g (Ausbeute 52%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,05 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,28 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,28–7,42 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,49–7,54 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 8,39 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Massenanalyse: gefunden (ESI-MS, m/z): 401 (M⁺ + 1)
Produktionsbeispiel 10: N-(4-{[7-(Benzyloxy)-6-methoxy-4-chinolyl]oxy}-2,5-dimethylphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff (Referenzbeispiel)
4-{[7-(Benzyloxy)-6-methoxy-4-chinolyl]oxy}-2,5-dimethylanilin (300 mg) wurde in Chloroform (5 ml) gelöst. 2,4-Difluorphenylisocyanat (200 μl) wurde anschließend zu der Lösung zugegeben und die Mischung wurde bei 70°C über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Aceton (75/25) gereinigt unter Erhalt von 368 mg (Ausbeute 88%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,17 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 6,29 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,76–6,93 (m, 3H), 6,70 (s, 3H), 7,30–7,54 (m, 7H), 7,60 (s, 1H), 8,04–8,12 (m, 1H), 8,44 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Produktionsbeispiel 11: N-(4-{[7-(Benzyloxy)-6-methoxy-4-chinolyl]oxy}-2,5-dimethylphenyl)-N'-(2-methoxyphenyl)-harnstoff (Referenzbeispiel)
4-{[7-(Benzyloxy)-6-methoxy-4-chinolyl]oxy}-2,5-dimethylanilin (300 mg) wurde in Chloroform (5 ml) gelöst. 2-Methoxyphenylisocyanat (0,24 ml) wurde anschließend zu der Lösung zugegeben und die Mischung wurde bei 70°C über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Aceton (75/25) gereinigt unter Erhalt von 365 mg (Ausbeute 89%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,17 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 6,26 (s, 3H), 6,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,86–7,06 (m, 4H), 7,12 (s, 1H), 7,30–7,41 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,50–7,56 (m, 3H), 7,61 (s, 1H), 8,11–8,16 (m, 1H), 8,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Produktionsbeispiel 12: 4-{[7-(Benzyloxy)-6-methoxy-4-chinolyl]oxy}-2-chloranilin (Referenzbeispiel)
Natriumhydrid (60 Gew.-%, 320 mg) wurde zu Dimethylsulfoxid (3,6 ml) zugegeben und die Mischung wurde bei 60°C über 30 min gerührt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschließend wurde 4-Amino-3-chlorphenol-hydrochlorid (720 mg) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 10 min gerührt. 7-(Benzyloxy)-4-chlor-6-methoxychinolin (600 mg) wurde anschließend zugegeben und die Mischung wurde bei 105°C über 22 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Die Chloroformphase wurde anschließend mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und Methanol wurde zu dem Rückstand zugegeben unter Bildung einer Suspension. Die ausgefallenen Kristalle wurden mittels Saugfiltration gesammelt unter Erhalt von 533 mg (Ausbeute 66%) der Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 4,05 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 6,42 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 2,4 Hz, 8,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,29–7,42 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,49–7,53 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,3 Hz, 1H).
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 497 (M⁺ + 1).
Produktionsbeispiel 13: N-(4-{[7-(Benzyloxy)-6-methoxy-4-chinolyl]oxy}-2-chlorphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff (Referenzbeispiel)
4-{[7-(Benzyloxy)-6-methoxy-4-chinolyl]oxy}-2-chloranilin (260 mg) wurde in Chloroform (10 ml) gelöst. 2,4-Difluorphenylisocyanat (198 mg) wurde anschließend zu der Lösung gegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 2 h gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Aceton (10/1) gereinigt unter Erhalt von 337 mg (Ausbeute 94%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 4,04 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,49 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,86–6,96 (m, 3H), 7,10–7,17 (m, 2H), 7,22–7,28 (m, 1H), 7,28–7,41 (m, 3H), 7,45–7,53 (m, 4H), 7,96–8,04 (m, 1H), 8,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 562, 564 (M⁺ + 1).
Produktionsbeispiel 14: N-{2-Chlor-4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff (Referenzbeispiel)
N-(4-{[7-(Benzyloxy)-6-methoxy-4-chinolyl]oxy}-2-chlorphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff (215 mg) wurde in Dimethylformamid (11 ml) gelöst. Palladium-Kohlenstoff (215 mg) wurde zu der Lösung zugegeben und die Mischung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Ethylacetat (30 ml) wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde anschließend durch Celite filtriert. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt unter Erhalt von 174 mg (Ausbeute 96%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 3,94 (s, 3H), 6,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7.01–7,11 (m, 1H), 7,18–7,36 (m, 3H), 7,44– 7,52 (m, 2H), 7, 95 (s, 1H), 7,98–8,13 (m, 1H), 8,23 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 9,31 (s, 1H).
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 472 (M⁺ + 1)
Produktionsbeispiel 15: 4-{[7-(Benzyloxy)-6-methoxy-4-chinolyl]oxy}-2,3-dimethylanilin (Referenzbeispiel)
Natriumhydrid (60 Gew.-%, 0,32 g) wurde zu Dimethylsulfoxid (6 ml) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. 4-Amino-2,3-dimethylphenol (1,10 g) wurde anschließend zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 10 min gerührt. Anschließend wurde 7-(Benzyloxy)-4-chlor-6-methoxychinolin (1,20 g) zugegeben und die Mischung wurde bei 110°C über 6 h gerührt. Ein gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Aceton (6/1) gereinigt unter Erhalt von 0,78 g (Ausbeute 49%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 1,87 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,12 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 –7,51 (m, 7H), 8,31 (d, J = 5,3 Hz, 1H).
Produktionsbeispiel 16: N-(4-{[7-(Benzyloxy)-6-methoxy-4-chinolyl]oxy}-2,3-dimethylphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff (Referenzbeispiel)
4-{[7-(Benzyloxy)-6-methoxy-4-chinolyl]oxy}-2,3-dimethylanilin (260 mg) wurde in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst. 2,4-Difluorphenylisocyanat (121 mg) wurde anschließend zu der Lösung zugegeben und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht durchgeführt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Methanol gewaschen und durch Filtration gesammelt unter Erhalt von 219 mg (Ausbeute 61%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 1,99 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,24 (s, 2H), 6,18 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,95–6,98 (m, 2H), 7,25–7,63 (m, 9H), 8,05–8,08 (m, 1H), 8,34– 8,36 (m, 2H), 8,79 (s, 1H).
Produktionsbeispiel 17: 7-(Benzyloxy)-4-(3-fluor-4-nitrophenoxy)-6-methoxychinolin (Referenzbeispiel)
7-(Benzyloxy)-4-chlor-6-methoxychinolin (300 mg) und 3-Fluor-4-nitrophenol (785 mg) wurden in Chlorbenzol (3 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei 130°C über 5 h gerührt. Chloroform und eine wässrige Natriumhydroxidlösung wurden zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde über 1 h gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie auf Silikagel unter Elution mit Hexan/Ethylacetat (1/1) gereinigt unter Erhalt von 197 mg (Ausbeute 47%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 3,83 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,91 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,29–7,50 (m, 9H), 8,18–8,23 (m, 1H), 8,56 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Produktionsbeispiel 18: 4-(4-Amino-3-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-chinolinol (Referenzbeispiel)
7-(Benzyloxy)-4-(3-fluor-4-nitrophenoxy)-6-methoxychinolin (190 mg) wurde gelöst in N,N-Dimethylformamid (5 ml) und Triethylamin (1 ml). Palladiumhydroxid (40 mg) wurde zu der Lösung gegeben und die Mischung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie auf Silikagel unter Elution mit Chloroform/Methanol (20/1) gereinigt unter Erhalt von 75 mg (Ausbeute 56%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 3,87 (s, 3H), 5,11 (s, 2H), 6,29 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,77–6,80 (m, 2H), 6,93–6,99 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 10,03 (s, 1H).
Produktionsbespiel 19: N-(2,4-Difluorphenyl)-N'-{2-fluor-4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-harnstoff (Referenzbeispiel)
4-(4-Amino-3-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-chinolinol (70 mg) wurde gelöst in Chloroform (1,5 ml) und N,N-Dimethylformamid (1 ml). 2,4-Difluorphenylisocyanat (43 mg) wurde anschließend zu der Lösung gegeben und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über 3 h durchgeführt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung gegeben. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde gereinigt durch Dünnschichtchromatographie auf Silikagel unter Elution mit Chloroform/Methanol (20/1) unter quantitativem Erhalt der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 3,94 (s, 3H), 6,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,04–7,10 (m, 2H), 7,28–7,34 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 8,05–8,15 (m, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,97–9,03 (m, 2H), 10,10 (s, 1H).
Produktionsbeispiel 20: 4-Chlor-6-methoxy-7-chinolinol (Referenzbeispiel)
7-(Benzyloxy)-4-chlor-6-methoxychinolin (100 mg), Thioanisol (300 μl) und Methansulfonsäure (25 μl) wurden in Trifluormethansulfonsäure (1 ml) gelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde neutralisiert durch Zugabe einer wässrigen Natriumhydroxidlösung und Hexan wurde zugegeben unter Bildung einer Suspension. Die Kristalle wurden mittels Saugfiltration gesammelt unter Erhalt von 53 mg (Ausbeute 75%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 3,98 (s, 3H), 7,33 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,47 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 10,37 (br, 1H).
Produktionsbeispiel 21: 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinolin (Referenzbeispiel)
4-Chlor-6-methoxy-7-chinolinol (50 mg), Kaliumcarbonat (40 mg), Tetra-n-butylammoniumiodid (9 mg) und 2-Bromethylmethylether (40 mg) wurden in N,N-Dimethylformamid (10 ml) gelöst. Die Lösung wurde bei 70°C über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu dem Rückstand zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Die Chloroformphase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Hexan/Aceton/Dichlormethan (6/2/1) gereinigt unter Erhalt von 47 mg (Ausbeute 74%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 3,49 (s, 3H), 3,88–3,90 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,32–4,35 (m, 2H), 7,35 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,57 (d, J = 4,9 Hz, 1H).
Produktionsbeispiel 22: 2-Chlor-4-{[(6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl]oxy}anilin (Referenzbeispiel)
Natriumhydrid (60 Gew.-%, 153 mg) wurde zu Dimethylsulfoxid (2 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei 60°C über 30 min gerührt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. 4-Amino-3-chlorphenol-hydrochlorid (343 mg) wurde zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 10 min gerührt. Anschließend wurde eine Lösung aus 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinolin (254 mg) in Dimethylsulfoxid (2 ml), zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde bei 110°C über Nacht gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Die Chloroformphase wurde anschließend gewaschen mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und getrocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Aceton (7/3) gereinigt unter Erhalt der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 3,49 (s, 3H), 3,89–3,91 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 4,33–4,35 (m, 2H), 6,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,93–6,96 (m, 1H) , 7,15 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Produktionsbeispiel 23: 2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]anilin
Natriumhydrid (60 Gew.-%, 5,80 g) wurde zu Dimethylsulfoxid (40 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei 60°C über 30 min gerührt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschließend wurde 4-Amino-3-chlorphenol-hydrochlorid (13,05 g) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 10 min gerührt. 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin (8,14 g), welches ein Chlorchinazolinderivat ist, das durch ein konventionelles Verfahren, wie beispielsweise in J. Am. Chem. Soc., 68, 1299 (1946) oder J. Am. Chem. Soc., 68, 1305 (1946) beschrieben, synthetisiert wird, wurde anschließend zugegeben. Die Mischung wurde bei 110°C über 30 min gerührt. Dann wurde Wasser zu der Reaktionslösung zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Die Chloroformphase wurde anschließend mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde mittels Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und Methanol wurde zu dem Rückstand zugegeben unter Bildung einer Suspension. Die ausgefallenen Kristalle wurden mittels Saugfiltration gesammelt unter Erhalt von 9,13 g (Ausbeute 76%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 4,05–4,08 (m, 8H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,64 (s, 1H).
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 332 (M⁺ + 1).
Produktionsbeispiel 24: N-Benzyl-N-(2,4-difluorphenyl)amin (Referenzbeispiel)
Magnesiumsulfat (5,59 g) und eine geringe Menge an Essigsäure wurden zu einer Lösung von 2,4-Difluoranilin (2,37 ml) und Benzaldehyd (2,36 ml) in Methanol (46 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 45 min gerührt. Natriumborhydrid (2,64 g) wurde unter Eiskühlung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 1 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde mittels Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Wasser und Ethylacetat wurden zu dem Rückstand zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und durch Celite filtriert. Die organische Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde mittels Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Hexan/Aceton (30/1) gereinigt unter Erhalt von 3,04 g (Ausbeute 60%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 4,34 (s, 2H), 6,56–6,82 (m, 3H), 7,25–7,38 (m, 5H).
Produktionsbeispiel 25: Methyl-4-(benzyloxy)-5-methoxy-2-nitrobenzoat (Referenzbeispiel)
Kommerziell erhältliches Methylvanillat (50 g) und Kaliumcarbonat (76 g) wurden in N,N-Dimethylformamid (200 ml) gelöst. Benzylbromid (33 ml) wurde tropfenweise zu der Lösung über eine Zeitdauer von 10 min zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Wasser (200 ml) wurde zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat. Gesättigte Salzlösung wurde anschließend zu der organischen Phase zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Natriumsulfat wurde zu der organischen Phase zugegeben, um die organische Phase zu trocknen. Anschließend wurde die organische Phase filtriert und das Lösungsmittel wurde anschließend durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch eine Vakuumpumpe getrocknet unter Erhalt von 68 g eines weißen Feststoffes. Anschließend wurden 100 ml Essigsäure und 200 ml Salpetersäure unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde über 8 h gerührt und dann wurde Wasser zugegeben. Der resultierende Feststoff wurde anschließend mittels Filtration gesammelt, gründlich mit Wasser gewaschen und durch eine Vakuumpumpe getrocknet unter Erhalt von 74 g (Ausbeute 93%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 3,90 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,31–7,45 (m, 5H), 7,51 (s, 1H).
Produktionsbeispiel 26: 7-(Benzyloxy)-6-methoxy-3,4-dihydro-4-chinazolinon (Referenzbeispiel)
Methyl-4-(benzyloxy)-5-methoxy-2-nitrobenzoat (15,0 g) wurden in Essigsäure (200 ml) bei Raumtemperatur gelöst. Eisen (Pulver) (13,2 g) wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Temperatur der Mischung wurde auf 90°C erhöht, und die Mischung wurde dann über 1 h gerührt. Der resultierende graue Feststoff wurde durch Celite filtriert, gefolgt von Waschen mit Essigsäure. Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurde zu der Mutterlauge zugegeben. Das Lösungsmittel wurde anschließend durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Dies führte zu dem Ausfallen eines Feststoffes. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, gewaschen mit Ethylacetat und Ether und getrocknet durch eine Vakuumpumpe. Anschließend wurden Chloroform und Methanol zu dem Feststoff zugegeben unter Bildung einer Suspension, und eine 10%ige wässrige Natriumhydroxidlösung wurde anschließend zugegeben zum Auflösen des Feststoffs, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Nach dem Waschen mit Wasser wurde die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde die organische Phase filtriert und das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch eine Vakuumpumpe getrocknet unter Erhalt von 9,5 g (Ausbeute 70%) eines Rohproduktes aus Methyl-2-amino-4-(benzyloxy)-5-methoxybenzoat.
Methyl-2-amino-4-(benzyloxy)-5-methoxybenzoat (650 mg) wurden in N,N-Dimethylformamid (15 ml) und Methanol (3 ml) gelöst. Formamid (0,46 ml) und Natriummethoxid (373 mg) wurden zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde auf 100°C erhitzt und über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 10 ml Wasser wurden anschließend zu der abgekühlten Reaktionslösung zugegeben. Die Reaktionslösung wurde mit einer 1 M wässrigen Salzsäurelösung neutralisiert unter Ausfällung eines Feststoffes. Der Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser und Ether gewaschen und anschließend getrocknet durch eine Vakuumpumpe unter Erhalt von 566 mg (Ausbeute 87%) der Titelverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 3,88 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,33–7,49 (m, 6H), 7,97 (s, 1H), 12,06 (br, 1H).
Produktionsbeispiel 27: 7-(Benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolin (Referenzbeispiel)
Phosphoroxychlorid (515 ml) wurde zu 7-(Benzyloxy)-6-methoxy-3,4-dihydro-4-chinazolinon (400 mg) und Diisopropylethylamin (0,3 ml) zugegeben und die Mischung wurde über 20 min unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine 10%ige wässrige Natriumhydroxidlösung wurde anschließend zu der Reaktionslösung zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch eine Vakuumpumpe getrocknet unter Erhalt von 420 mg (Ausbeute 99%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 4,08 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 7,35– 7,51 (m, 7H), 8,86 (s, 1H)
Produktionsbeispiel 28: Methyl-5-(benzyloxy)-4-methoxy-2-nitrobenzoat (Referenzbeispiel)
Kommerziell erhältliches Methyl-3-hydroxy-4-methoxybenzoat (10 g) und Kaliumcarbonat (23 g) wurden in N,N-Dimethylformamid (50 ml) gelöst. Benzylbromid (6,5 ml) wurde tropfenweise über eine Zeitdauer von 10 min zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Wasser (200 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Gesättigte Sole wurde anschließend zu der organischen Phase zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat. Natriumsulfat wurde zu der organischen Phase zugegeben, um die organische Phase zu trocknen. Anschließend wurde die organische Phase filtriert und das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch eine Vakuumpumpe getrocknet unter Erhalt von 8,4 g eines weißen Feststoffes. Anschließend wurden 7,0 g des Feststoffes in einen Kolben gegeben, und 100 ml Essigsäure und 200 ml Salpetersäure wurden zugegeben unter Eiskühlung. Die Mischung wurde über 8 h gerührt und Wasser wurde anschließend zugegeben. Der resultierende Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, gründlich mit Wasser gewaschen und durch eine Vakuumpumpe getrocknet unter Erhalt von 7,9 g (Ausbeute 96%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 3,89 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,34–7,45 (m, 6H).
Produktionsbeispiel 29: 6-(Benzyloxy)-7-methoxy-3,4-dihydro-4-chinazolinon (Referenzbeispiel)
Methyl-5-(benzyloxy)-4-methoxy-2-nitrobenzoat (15,8 g) wurden in Essigsäure (200 ml) bei Raumtemperatur gelöst. Eisen (Pulver) (13,9 g) wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde auf 90°C erhitzt und über 1 h gerührt. Der resultierende graue Feststoff wurde durch Celite filtriert und mit Essigsäure gewaschen. Konzentrierte Salzsäure wurde zu der Mutterlauge gegeben und das Lösungsmittel wurde anschließend durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt unter Ausfällung eines Feststoffs. Der Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt und mit Ethylacetat und Ether gewaschen und mit einer Vakuumpumpe getrocknet. Anschließend wurden Chloroform und Methanol zu dem Feststoff zugegeben unter Bildung einer Suspension, und eine 10%ige wässrigen Natriumhydroxidlösung wurde anschließend zu der Suspension zugegeben unter Auflösung des Feststoffes, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und die organische Phase wurde anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Als Nächstes wurde die organische Phase filtriert und das Lösungsmittel wurde anschließend entfernt durch Destillation unter vermindertem Druck. Der Rückstand wurde durch eine Vakuumpumpe getrocknet unter Erhalt von 10,4 g (Ausbeute 73%) eines Rohproduktes aus Methyl-2-amino-5-(benzyloxy)-4-methoxybenzoat.
Methyl-2-amino-5-(benzyloxy)-4-methoxybenzoat (5,0 g) wurden in N,N-Dimethylformamid (150 ml) und Methanol (30 ml) gelöst. Formamid (3,5 ml) und Natriummethoxid (2,8 g) wurden zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde auf 100°C erhitzt und anschließend über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und 10 ml Wasser wurden dann zugegeben. Die Reaktionslösung wurde mit 1 M wässriger Salzsäurelösung neutralisiert unter Ausfällung eines Feststoffes. Der Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser und Ether gewaschen und anschließend durch eine Vakuumpumpe getrocknet unter Erhalt von 3,7 g (Ausbeute 76%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 3,92 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,33–7,49 (m, 5H), 7,55 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 12,06 (br, 1H)
Produktionsbeispiel 30: 6-(Benzyloxy)-4-chlor-7-methoxychinazolin (Referenzbeispiel)
Phosphoroxychlorid (3,1 ml) wurde zugegeben zu 6-(Benzyloxy)-7-methoxy-3,4-dihydro-4-chinazolinon (3,5 g) und Diisopropylethylamin (11,5 ml). Die Mischung wurde über 20 min unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und eine 10%ige wässrige Natriumhydroxidlösung wurde dann zu der abgekühlten Reaktionslösung zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch eine Vakuumpumpe getrocknet unter Erhalt von 2,9 g (Ausbeute 72%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 4,07 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 7,35– 7,53 (m, 7H), 8,86 (s, 1H)
Produktionsbeispiel 31: 4-{[7-(Benzyloxy)-6-methoxy-4-chinazolinyl]oxy}-2-chloranilin (Referenzbeispiel)
7-(Benzyloxy)-4-chlor-6-methoxychinazolin (30,0 g) und Tetrabutylammoniumchlorid (13,9 g) wurden in Aceton (400 ml) gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 4-Amino-3-chlorphenol-Hydrochlorid (36,0 g) in einer 20%-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung (64 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde anschließend unter Rückfluss über 3 h erhitzt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und Chloroform und Wasser wurden zu der abgekühlten Reaktionslösung zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Das Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Natriumsulfat entfernt und das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde mit Methanol gewaschen und der gewaschene Feststoff wurde einer Verdampfung bis zur Trockenheit im Vakuum durch eine Vakuumpumpe unterworfen unter Erhalt von 36,6 g (Ausbeute 90%) der Titelverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 3,96 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,35–7,54 (m, 7H), 8,53 (s, 1H)
Produktionsbeispiel 32: N-(4-{[7-(Benzyloxy)-6-methoxy-4-chinazolinyl]oxy}-2-chlorphenyl)-N'-propylharnstoff (Referenzbeispiel)
4-{[7-(Benzyloxy)-b-methoxy-4-chinazolinyl]oxy}-2-chloranilin (12,2 g) wurden in wasserfreiem Chloroform gelöst. Triethylamin (8,4 ml) wurde anschließend zu der Lösung zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Separat wurde Triphosgen (4,5 g) in wasserfreiem Chloroform (12 ml) gelöst und die Lösung wurde tropfenweise zu der gemischten Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 20 min gerührt und n-Propylamin (4,9 ml) wurde anschließend zugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur über eine zusätzliche Stunde unter Ausfällung eines weißen Feststoffes. Dieser Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und anschließend mit Chloroform gewaschen unter Erhalt von 9,4 g (Ausbeute 63%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,44– 1,50 (m, 2H) 3,06–3,09 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 6,97–7,01 (m, 1H), 7,23 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,37–7,57 (m, 9H), 8,20 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H)
Produktionsbeispiel 33: N-{2-Chlor-4-[(7-hydroxy-b-methoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N'-propylharnstoff (Referenzbeispiel)
N-(4-{[7-(Benzyloxy)-b-methoxy-4-chinazolinyl]oxy}-2-chlorphenyl)-N'-propylharnstoff (42,2 g) wurden in Trifluoressigsäure (200 ml) gelöst. Methansulfonsäure (11,1 ml) wurde anschließend zu der Lösung zugegeben und die Mischung wurde bei 100°C über 4 h gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und Trifluoressigsäure wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Chloroform und Methanol wurden zu der Mischung als Rückstand zugegeben, gefolgt von dreimaliger Extraktion mit einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung. Die wässrige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert unter Ausfällung eines Feststoffs. Der Feststoff wurde mit Wasser, Methanol und Ether in dieser Reihenfolge gewaschen und anschließend im Vakuum durch eine Vakuumpumpe getrocknet unter Erhalt von 20,7 g (Ausbeute 60%) der Titelverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,42– 1,49 (m, 2H) 3,06–3,17 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,35 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H)
Produktionsbeispiel 34: 6,7-Dimethoxy-4-chinazolon
Formamid (150 ml) wurde zu Methyl-2-amino-3,4-dimethoxybenzoat (20,0 g, 94,8 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde über 8,5 h auf 160°C erhitzt. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt und anschließend filtriert. Das gesammelte Präzipitat wurde mit Wasser gewaschen (100 ml × 2 mal) und das gewaschene Präzipitat wurde im Vakuum getrocknet unter Erhalt von 17,85 g (Ausbeute 91,5%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 4,01 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,14 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,97 (s, 1H)
Produktionsbeispiel 35: 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin
Sulfolan (250 ml) und Phosphoroxychlorid (250 ml = 412,5 g, 2,69 mol) wurden zu 6,7-Dimethoxy-4-chinazolon (50,1 g, 0,24 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei 120°C über 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das überschüssige Phosphoroxychlorid wurde anschließend durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Eiswasser (1000 ml) gegossen und Chloroform (1000 ml) wurde zugegeben. Die wässrige Phase wurde auf pH 6,5 durch Zugabe von einer 20%igen Natriumhydroxidlösung eingestellt, gefolgt von der Trennung der organischen Phase von der wässrigen Phase. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser (1000 ml × 6 mal) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und anschließend unter vermindertem Druck auf konzentriert. Tetrahydrofuran (470 ml) wurde zu dem Rückstand zugegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wurde auf –5°C bis –10°C abgekühlt, filtriert und getrocknet unter Erhalt von 38,5 g (Ausbeute 71,4%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 4,09 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 7,14 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,97 (s, 1H)
Produktionsbeispiel 36: 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin
Toluol (100 ml) und Phosphoroxychlorid (7,4 g, 48,6 mmol) wurden zu 6,7-Dimethoxy-4-chinazolon (10,0 g, 48,5 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde bei 120°C über 6,5 h gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, anschließend filtriert, gewaschen mit Toluol (100 ml, 50 ml) und getrocknet unter Erhalt von 11,5 g (Ausbeute 91%) der Zielverbindung.
Produktionsbeispiel 37: 4-(4'-Amino-3'-chlor)-phenoxy-6,7-dimethoxychinazolin
Natriumhydroxid (8,5 g, 0,21 mol) und Wasser (90 ml) wurden zu 4-Amino-3-chlorphenol-hydrochlorid (14,6 g, 81 mmol) gegeben und darin gelöst. 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin (12 g, 53 mmol) und Methylethylketon (225 ml) wurden zu der Lösung zugegeben und die Mischung wurde über 2 h unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wurde auf etwa 50°C abgekühlt und Chloroform (500 ml) und Wasser (500 ml) wurden anschließend zu der abgekühlten Reaktionslösung zugegeben. Die Mischung wurde über 10 min gerührt und die organische Phase wurde anschließend von der wässrigen Phase getrennt. Chloroform (250 ml) wurde zu der wässrigen Phase zugegeben und die Mischung wurde über 10 min gerührt, gefolgt von Phasentrennung. Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck auf konzentriert. Methanol (50 ml) wurde zu dem Rückstand zugegeben und die Mischung wurde über 30 min gerührt. Die Reaktionslösung wurde anschließend filtriert und getrocknet unter Erhalt von 15,6 g (Ausbeute 85%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 3,95 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 2,8 Hz, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,53 (s,1H)
Produktionsbeispiel 38: 4-(4'-Amino-3'-chlor)-phenoxy-6,7-dimethoxychinazolin
Eine 20%ige wässrige Natriumhydroxidlösung (3,5 ml) und Wasser (2 ml) wurden zu 4-Amino-3-chlorphenol-hydrochlorid (1,3 g, 7,2 mmol) zugegeben und darin gelöst. 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin (0,8 g, 3,6 mmol), Chloroform (6 ml) und Tetrabutylammoniumbromid (0,58 g, 1,8 mmol) wurden zu der Lösung zugegeben und die Mischung wurde über 2 h unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt. Chloroform (10 ml) und Wasser (10 ml) wurden anschließend zu der abgekühlten Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde über 10 min gerührt, gefolgt von der Trennung der organischen Phase von der wässrigen Phase. Chloroform (10 ml) wurde zu der abgetrennten wässrigen Phase zugegeben und die Mischung wurde über 10 min gerührt, gefolgt von Phasentrennung. Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck auf konzentriert. Methanol (2 ml) wurde zu dem Rückstand zugegeben und die Mischung wurde über 30 min gerührt. Die Reaktionslösung wurde anschließend filtriert und getrocknet unter Erhalt von 1,0 g (Ausbeute 83%) der Zielverbindung.
Beispiel 1: N-(2,4-Difluorbenzyl)-N'-{4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2-fluorphenyl}-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2-fluoranilin (100 mg) wurde in Toluol (5,0 ml) und Triethylamin (1,0 ml) unter Erhitzen gelöst. Eine Lösung von Triphosgen (103 mg) in Dichlormethan (1,0 ml) wurde anschließend zu der Lösung zugegeben und die Mischung wurde unter Rückfluss über 3 min erhitzt. Anschließend wurde 2,4-Difluorbenzylamin (54 mg) zugegeben und die Mischung wurde unter Rückfluss über zusätzliche 5 h erhitzt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt durch Destillation unter vermindertem Druck. Der Rückstand wurde gereinigt mittels Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Aceton (2/1) unter Erhalt von 123 mg (Ausbeute 80%) der Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 4,02 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,47 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,78–5,90 (m, 1H), 6,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,74–6,99 (m, 4H), 7,03–7,14 (m, 1H), 7,35– 7,44 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 8,16 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (FD-MS, m/z): 483 (M⁺)
Beispiel 2: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2-fluorphenyl}-N'-(2-fluorethyl)-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2-fluoranilin (100 mg) wurden in Toluol (10 ml) und Triethylamin (0,5 ml) unter Erhitzen gelöst. Eine Lösung von Triphosgen (47 mg) in Dichlormethan (1,0 ml) wurde anschließend zur Lösung zugegeben und die Mischung wurde unter Rückfluss über 5 min erhitzt. Anschließend wurden 2-Fluorethylamin-hydrochlorid (42 mg) zugegeben und die Mischung wurde unter Rückfluss über zusätzliche 8 h erhitzt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat. Die Ethylacetatphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Aceton (2/1) gereinigt unter Erhalt von 93 mg (Ausbeute 72%) der Titelverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 3,40 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,42 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,88 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,28 (dd, J = 2,7 Hz, J = 11,7 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,47 (br, 1H), 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 404 (M⁺ + 1)
Beispiel 3: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2-fluorphenyl}-N'-(2-pyridylmethyl)-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2-fluoranilin (100 mg) wurde in Toluol (5 ml) und Triethylamin (1 ml) gelöst. Eine Lösung von Triphosgen (104 mg) in Dichlormethan wurde anschließend zu der Lösung zugegeben und die Mischung wurde über 5 min unter Rückfluss gekocht. Anschließend wurde 2-(Aminomethyl)pyridin (40 μl) zugegeben und die Mischung wurde unter Rückfluss über 2 h erhitzt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (1 ml) und Chloroform (2 ml) wurden zu der Reaktionslösung zugegeben. Die Mischung wurde mit Diatomeenerde behandelt, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Methanol (8/1) gereinigt unter Erhalt von 126 mg (Ausbeute 88%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 4,07 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 4,61 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 6,40–6,50 (br, 1H), 6,61 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,92–7,01 (m, 2H), 7,21–7,25 (m, 1H), 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,68–7,78 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 8,27–8,34 (m, 1H), 8,49 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 4,1 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (FD-MS, m/z): 448 (m⁺)
Beispiel 4: N-Allyl-N'-{4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)-oxy]-2-fluorphenyl}-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2-fluoranilin (100 mg) wurde in Toluol (5 ml) und Triethylamin (1 ml) gelöst und eine Lösung von Triphosgen (104 mg) in Dichlormethan wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss über 5 min gekocht. Anschließend wurde Allylamin (22 mg) zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde unter Rückfluss über zusätzliche 4 h erhitzt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (1 ml) und Chloroform (2 ml) wurden zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde mit Diatomeenerde behandelt, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Aceton (2/1) gereinigt unter Erhalt von 125 mg (Ausbeute 98%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 3,91–3,96 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 5,14–5,20 (m, 1H), 5,26–5,33 (m, 1H), 5,58 –5,66 (br, 1H), 5,86–5,98 (m, 1H), 6,56 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,88–7,01 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,26–8,33 (m, 1H), 8,47 (d, J = 5,9 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (FD-MS, m/z): 397 (M⁺)
Beispiel 5: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2-fluorphenyl}-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2-fluoranilin (100 mg) wurde in Toluol (10 ml) und Triethylamin (2 ml) gelöst und eine Lösung von Triphosgen (104 mg) in Dichlormethan wurde dann zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss über 5 min erhitzt. Anschließend wurde Propylamin (29 mg) zugegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluss über 40 min erhitzt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie auf Silikagel unter Elution mit Chloroform/Methanol (10/1) gereinigt unter Erhalt von 89 mg (Ausbeute 71%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,55– 1,64 (m, 2H), 3,24–3,29 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 5,11 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,74 –6,76 (m, 1H), 6,91–6,99 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,18–8,23 (m, 1H), 8,49 (d, J = 5,6 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (FD-MS, m/Z): 399 (M⁺)
Beispiel 6: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2-fluorphenyl}-N'-(4-fluorbutyl)-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2-fluoranilin (100 mg) wurde in Toluol (6 ml) und Triethylamin (1,0 ml) unter Erhitzen gelöst, und eine Lösung aus Triphosgen (104 mg) in Dichlormethan (1,0 ml) wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss über 5 min erhitzt. Anschließend wurde 4-Fluorbutylamin-Hydrochlorid (55 mg) zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluss über zusätzliche 2 h erhitzt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Aceton (2/1) gereinigt unter Erhalt von 80 mg (Ausbeute 55%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1,66–1,87 (m, 4H), 3,33–3,40 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,44 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,48 –6,52 (m, 2H), 6,93–7,02 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,15 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (FD-MS, m/z): 431 (M⁺)
Beispiel 7: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2-fluorphenyl}-N'-(2-propinyl)-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2-fluoranilin (150 mg) wurde in Chloroform (10 ml) und Triethylamin (2 ml) gelöst und eine Lösung aus Triphosgen (156 mg) in Dichlormethan wurde zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss über 10 min erhitzt. Anschließend wurde Propargylamin (53 mg) zugegeben und die Mischung wurde unter Rückfluss über weitere 30 min erhitzt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Aceton (2/1) gereinigt unter Erhalt von 164 mg (Ausbeute 87%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 2,49–2,51 (m, 1H), 3,90–3,95 (m, 8H), 6,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,89–6,92 (m, 1H), 7,04 –7,06 (m, 1H), 7,26–7,29 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,16–8,20 (m, 1H), 8,46–8,49 (m, 2H)
Beispiel 8: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2-fluorphenyl}-N'-ethylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2-fluoranilin (100 mg) wurde in Toluol (8 ml) und Triethylamin (1,0 ml) unter Erhitzen gelöst, und eine Lösung von Triphosgen (47 mg) in Toluol (1,0 ml) wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss über 5 min erhitzt. Anschließend wurde Ethylaminhydrochlorid (60 mg) zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde unter Rückfluss über weitere 5 h erhitzt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Aceton (2/1) gereinigt unter Erhalt von 70 mg (Ausbeute 53%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1,21 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 3,34 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 5,64 (br, 1H), 6,55 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 2,7 Hz, J = 11,2 Hz, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,26 (br, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,28 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,6 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 386 (M⁺ + 1)
Beispiel 9: N-Butyl-N'-{4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2-fluorphenyl]-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2-fluoranilin (100 mg) wurde in Toluol (8 ml) und Triethylamin (1,0 ml) unter Erhitzen gelöst, und eine Lösung von Triphosgen (47 mg) in Toluol (1,0 ml) wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss über 5 min erhitzt. Anschließend wurde Butylamin (80 mg) zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde unter Rückfluss über weitere 5 h erhitzt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Aceton (2/1) gereinigt unter Erhalt von 117 mg (Ausbeute 81%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 3,29 (dd, J = 7,1 Hz, J = 12,9 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 5,72 (br, 1H), 6,56 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 2,7 Hz, J = 11,2 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,30 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,9 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 414 (M⁺ + 1)
Beispiel 10: N-(sec-Butyl-N'-{4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2-fluorphenyl}-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2-fluoranilin (100 mg) wurde in Chloroform (5 ml) und Triethylamin (1 ml) gelöst, und eine Lösung von Triphosgen (104 mg) in Dichlormethan wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss über 5 min erhitzt. Anschließend wurde sec-Butylamin (48 μl) zu der Reaktionslösung zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss über 10 min erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Aceton (8/2) gereinigt unter Erhalt von 117 mg (Ausbeute 89%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,47–1,55 (m, 2H), 3,79–3,89 (m, 1H), 4,04 (s, 6H), 5,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,89–6,98 (m, 2H), 7,08 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,20–8,24 (m, J = 9,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 414 (M⁺ + 1)
Beispiel 11: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2-fluorphenyl}-N'-isobutylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2-fluoranilin (100 mg) wurde in Chloroform (5 ml) und Triethylamin (1 ml) gelöst, und eine Lösung aus Triphosgen (104 mg) in Dichlormethan wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss über 5 min erhitzt. Anschließend wurde Isobutylamin (50 μl) zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde unter Rückfluss über 10 min erhitzt. Die Reaktionslösung wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Aceton (4/1) gereinigt. Somit wurde die Zielverbindung quantitativ erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,77– 1,84 (m, 1H), 3,10–3,13 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 5,58 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 5,4 Hz, H); 6,88 –6,97 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7, 0 (s, 1H), 8,18–8,23 (m, 1H), 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS; m/z): 414 (M⁺ + 1)
Beispiel 12: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2-fluorphenyl}-N'-(1,2-dimethylpropyl)-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2-fluoranilin (100 mg) wurde in Chloroform (5 ml) und Triethylamin (1 ml) gelöst, und eine Lösung aus Triphosgen (47 mg) in Dichlormethan wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde 1,2-Dimethylpropylamin (55 μl) zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 10 min gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Aceton (2/1) gereinigt unter Erhalt von 89 mg (Ausbeute 65%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,93 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,72–1,80 (m, 1H), 3,76–3,84 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,91–6,98 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,18–8,23 (m, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 428 (M⁺ + 1)
Beispiel 13: N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)-oxy]phenyl}-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]anilin (100 mg) wurde in Chloroform (7,5 ml) und Triethylamin (1 ml) gelöst, und eine Lösung aus Triphosgen (99 mg) in Chloroform wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss über 5 min erhitzt. Anschließend wurde n-Propylamin (21 mg) zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluss über weitere 2 h erhitzt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde mit Diatomeenerde behandelt, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Methanol (8/1) gereinigt. Somit wurde die Zielverbindung quantitativ erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,58– 1,65 (m, 2H) 3,24–3,31 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,94 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (FD-MS, m/z): 415, 417 (M⁺)
Beispiel 14: N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(4-fluor-2-methylphenyl)-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]anilin (122 mg) wurde in Chloroform (10 ml) und Triethylamin (1 ml) gelöst, und eine Lösung aus Triphosgen (110 mg) in Dichlormethan wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde 4-Fluor-2-methylanilin (126 μl) zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 2 h gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Aceton (2/1) gereinigt unter Erhalt von 142 mg (Ausbeute 79%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,37 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 6,31 (s, 1H), 6,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,97–7,06 (m, 3H), 7,11–7,14 (m, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,41 –7,44 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 8,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,4 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 482, 484 (M⁺ + 1)
Beispiel 15: N-(5-Brom-6-methyl-2-pyridyl)-N'-{2-chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]anilin (122 mg) wurde in Chloroform (10 ml) und Triethylamin (1 ml) gelöst, und eine Lösung aus Triphosgen (110 mg) in Dichlormethan wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde 6-Amino-3-brom-2-methylpyridin (208 mg) zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 2 h gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Aceton (2/1) gereinigt unter Erhalt von 155 mg (Ausbeute 77%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,69 (s, 3H), 4,06 (s, 6H), 6,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,14–7,17 (m, 1H), 7,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,49 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 11,92 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 543, 545, 547 (M⁺ + 1)
Beispiel 16: N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-chlor-2-pyridyl)-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]anilin (122 mg) wurde in Chloroform (10 ml) und Triethylamin (1 ml) gelöst, und eine Lösung aus Triphosgen (110 mg) in Dichlormethan wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde 2-Amino-5-chlorpyridin (143 mg) zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 2 h gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Aceton (2/1) gereinigt unter Erhalt von 148 mg (Ausbeute 82%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 4,06 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,53 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,14–7,17 (m, 1H), 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,64–7,67 (m, 1H), 8,28 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,50– 8,53 (m, 2H), 8,92 (s, 1H), 12,11 (brs, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 485, 487, 489 (M⁺ + 1)
Beispiel 17: N-(5-Brom-2-pyridyl)-N'-{2-chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]anilin (122 mg) wurde in Chloroform (10 ml) und Triethylamin (1 ml) gelöst, und eine Lösung aus Triphosgen (110 mg) in Dichlormethan wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde 2-Amino-5-brompyridin (192 mg) zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 2 h gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Aceton (2/1) gereinigt unter Erhalt von 108 mg (Ausbeute 55%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 4,06 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,53 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,14–7,18 (m, 1H), 7,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,77–7,80 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 12,09 (brs, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 529, 531, 533 (M⁺ + 1)
Beispiel 18: N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(2-methoxyphenyl)-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]anilin (100 mg) wurde in Chloroform (10 ml) gelöst und 2-Methoxyphenylisocyanat (54 mg) wurde zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei 60°C über Nacht gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Aceton (6/4) gereinigt unter Erhalt von 111 mg (Ausbeute 77%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 3,85 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,89–6,93 (m, 1H), 6,98 –7,03 (m, 1H), 7,05–7,10 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,05–8,07 (m, 1H), 8,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 480, 482 (M⁺ + 1)
Beispiel 19: N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(2-methylphenyl)-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
2-Chor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]anilin (122 mg) wurde in Chloroform (10 ml) gelöst und o-Toluylisocyanat (59 mg) wurde zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in einer geringen Menge an Chloroform gelöst und eine große Menge an Ether wurde zu der Lösung unter Ausfällung eines Kristalls zugegeben. Der Kristall wurde durch Filtration gesammelt unter Erhalt von 59 mg (Ausbeute 34%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,38 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,22 (s, 1H), 6,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,11–7,14 (m, 1H), 7,18 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,25– 7,35 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,46 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 464, 466 (M⁺ + 1)
Beispiel 20: N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-2-pyridyl)-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]anilin (122 mg) wurde in Chloroform (10 ml) und Triethylamin (1 ml) gelöst, und eine Lösung aus Triphosgen (110 mg) in Dichlormethan wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde 2-Amino-5-picolin (120 mg) zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 2 h gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Aceton (2/1) gereinigt unter Erhalt von 119 mg (Ausbeute 69%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,31 (s, 3H), 4,06 (s, 6H), 6,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,13–7,16 (m, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,49–7,52 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 12,57 (brs, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 465, 467 (M⁺ + 1)
Beispiel 21: N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(6-methyl-2-pyridyl)-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]anilin (122 mg) wurde in Chloroform (10 ml) und Triethylamin (1 ml) gelöst und eine Lösung aus Triphosgen (110 mg) in Dichlormethan wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde 6-Amino-2-picolin (120 mg) zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 2 h gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Aceton (2/1) gereinigt unter Erhalt von 73 mg (Ausbeute 42%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,57 (s, 3H), 4,06 (s, 6H), 6,54 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,15–7,18 (m, 1H), 7,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,54–7,59 (m, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 12,45 (s, 1H).
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 465, 467 (M⁺ + 1)
Beispiel 22: N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(4-methoxyphenyl)-harnstoffhydrochlorid (Vergleichsbeispiel)
2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]anilin (100 mg) wurde in Chloroform (4 ml) gelöst und 4-Methoxyphenylisocyanat (60 μl) wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Eine Reaktion lief anschließend bei Raumtemperatur über Nacht ab. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in einer geringen Menge an Chloroform gelöst, und eine große Menge an Ether wurde zugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde durch Saugfiltration gesammelt unter Erhalt von 90 mg (Ausbeute 67%) an N-2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl-N'-(4-methoxy-phenyl)-harnstoff. Dieses Produkt wurde in 4 ml Methanol suspendiert und eine Lösung aus Chlorwasserstoffsäure-Methanol wurde zu der Suspension zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 4 h gerührt und das Lösungsmittel wurde anschließend durch Destillation entfernt unter Erhalt der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 3,73 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,90 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,37–7,41 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 7,67 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,82 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 9,49 (s, 1H)
Beispiel 23: N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(1-naphthyl)-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]anilin (122 mg) wurde in Chloroform (10 ml) gelöst, und 1-Naphthylisocyanat (75 mg) wurde zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in einer geringen Menge an Chloroform gelöst und eine große Menge an Ether wurde zu der Lösung zugegeben unter Ausfällung eines Kristalls. Der Kristall wurde durch Filtration gesammelt unter Erhalt von 105 mg (Ausbeute 57%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 4,03 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 6,44 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,10–7,13 (m, 3H), 7,41 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,55–7,69 (m, 4H), 7,88–7,96 (m, 2H), 8,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38–8,40 (m, 1H), 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 500, 502 (M⁺ + 1)
Beispiel 24: N-(2,4-Difluorphenyl)-N'-{4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,3-dimethylphenyl}-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,3-dimethylanilin (710 mg) wurde in Chloroform (7 ml) gelöst, und 2,4-Difluorphenylisocyanat (310 μl) wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss über 1 h erhitzt, und eine große Menge an Ether wurde zu der Reaktionslösung zugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde durch Saugfiltration gesammelt unter Erhalt von 735 mg (Ausbeute 70%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,14 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,27 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,78–6,89 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,40–7,45 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,03–8,12 (m, 1H), 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (FAB-MS, m/z): 480 (M⁺ + 1)
Beispiel 25: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,3-dimethylphenyl}-N'-(4-fluor-2-methylphenyl)-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,3-dimethylanilin (120 mg) wurde in Chloroform (10 ml) und Triethylamin (1 ml) gelöst, und eine Lösung aus Triphosgen (110 mg) in Dichlormethan wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde 4-Fluor-2-methylanilin (126 μl) zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 2 h gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Methanol (91/9) gereinigt unter Erhalt von 160 mg (Ausbeute 91%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,12 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,24 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,94–7,03 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,46–7,55 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 476 (M⁺ + 1)
Beispiel 26: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,3-dimethylphenyl}-N'-(3-fluor-2-methoxyphenyl)-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,3-dimethylanilin (120 mg) wurde in Chloroform (10 ml) und Triethylamin (1 ml) gelöst, und eine Lösung aus Triphosgen (110 mg) in Dichlormethan wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde 3-Fluor-o-anisidin (132 μl) zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 2 h gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Methanol(91/9) gereinigt unter Erhalt von 23 mg (Ausbeute 13%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,15 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,84 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,28 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,72–6,77 (m, 1H), 6,96–7,09 (m, 3H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,02–8.05 (m, 1H), 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 492 (M⁺ + 1)
Beispiel 27: N-(5-Brom-6-methyl-2-pyridyl)-N'-{4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,3-dimethylphenyl}-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,3-dimethylanilin (120 mg) wurde in Chloroform (10 ml) und Triethylamin (1 ml) gelöst, und eine Lösung aus Triphosgen (110 mg) in Dichlormethan wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde 6-Amino-3-brom-2-methylpyridin (208 mg) zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 2 h gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Methanol (91/9) gereinigt unter Erhalt von 103 mg (Ausbeute 52%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,16 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,32 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 11,30 (brs, 1H).
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 537, 539 (M⁺ + 1)
Beispiel 28: N-(5-Chlor-2-pyridyl)-N'-{4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,3-dimethylphenyl}-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy)-2,3-dimethyl-anilin (3,00 g) wurde in Chloroform (150 ml) und Triethylamin (6 ml) gelöst, und eine Lösung aus Triphosgen (2,74 g) in Dichlormethan wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde 2-Amino-5-chlorpyridin (2,38 g) zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde dann bei Raumtemperatur über weitere 2 h gerührt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde mittels Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Methanol (20/1) gereinigt unter Erhalt von 3,4 g (Ausbeute 77%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,16 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,62– 7,68 (m, 2H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 11,23 (brs, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 479, 481 (M⁺ + 1)
Beispiel 29: N-(5-Brom-2-pyridyl)-N'-{4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,3-dimethylphenyl}-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,3-dimethylanilin (120 mg) wurde in Chloroform (10 ml) und Triethylamin (1 ml) gelöst, und eine Lösung aus Triphosgen (110 mg) in Dichlormethan wurde anschließend zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde 2-Amino-5-brompyridin (192 mg) zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 2 h gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Methanol (91/9) gereinigt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, und ein Kristall wurde aus einer geringen Menge an Methanol und einer großen Menge an Ether ausgefällt. Der Kristall wurde durch Filtration gesammelt unter Erhalt von 80 mg (Ausbeute 41%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,16 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,75–7,77 (m, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 11,17 (brs, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 523, 525 (M⁺ + 1)
Beispiel 30: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,3-dimethylphenyl}-N'-(2-methoxyphenyl)-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[[6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,3-dimethylanilin (120 mg) wurde gelöst in Chloroform (10 ml), und 2-Methoxyphenylisocyanat (60 μl) wurde zu der Lösung zugegegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in einer geringen Menge an Chloroform gelöst, und eine große Menge an Ether wurde zugegeben unter Ausfällung eines Kristalls, der anschließend durch Filtration gesammelt wurde unter Erhalt von 131 mg (Ausbeute 75%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,16 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,25 (s, 1H), 6,26 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,85–6,87 (m, 1H), 6,97–7,07 (m, 4H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,15–8,17 (m, 1H), 8,45 (d, J = 5,4 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 474 (M⁺ + 1)
Beispiel 31: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,3-dimethylphenyl}-N'-(2-methylphenyl)-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,3-dimethylanilin (120 mg) wurde in Chloroform (10 ml) gelöst, und o-Toluylisocyanat (55 μl) wurde zu der Lösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in einer geringen Menge an Chloroform gelöst, und eine große Menge an Ether wurde zu der Lösung zugegeben unter Ausfällung eines Kristalls, der dann durch Filtration gesammelt wurde unter Erhalt von 130 mg (Ausbeute 70%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,12 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,23–6,28 (m, 3H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,14–7,17 (m, 1H), 7,24–7,29 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H)
Masenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 458 (M⁺ + 1)
Beispiel 32: N-(4-Chlor-2-methylphenyl)-N'-{4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,3-dimethylphenyl}-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,3-dimethylanilin (120 mg) wurde in Chloroform (10 ml) und Triethylamin (1 ml) gelöst, und eine Lösung aus Triphosgen (110 mg) in Dichlormethan wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde 4-Chlor-2-methylanilin (130 μl) zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 2 h gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Methanol (91/9) gereinigt unter Erhalt von 136 mg (Ausbeute 75%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,14 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,24 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,19–7,21 (m, 2H), 7,42–7,44 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 492, 494 (M⁺ + 1)
Beispiel 33: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,3-dimethylphenyl}-N'-(2-pyridyl)-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,3-dimethylanilin (120 mg) wurde in Chloroform (10 ml) und Triethylamin (1 ml) gelöst, und eine Lösung von Triphosgen (110 mg) in Dichlormethan wurde anschließend zur Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde 2-Aminopyridin (104 mg) zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluss über Nacht erhitzt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Methanol (91/9) gereinigt unter Erhalt von 72 mg (Ausbeute 44%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,16 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,92–6,98 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,67–7,69 (m, 1H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,25– 8,27 (m, 1H), 8,45 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 11,77 (br, 1H).
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 445 (M⁺ + 1)
Beispiel 34: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,3-dimethylphenyl}-N'-(5-methyl-2-pyridyl)-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,3-dimethylanilin (120 mg) wurde in Chloroform (10 ml) und Triethylamin (1 ml) gelöst, und eine Lösung von Triphosgen (110 mg) in Dichlormethan wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde 2-Amino-5-picolin (120 mg) zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 2 h gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Methanol (91/9) gereinigt unter Erhalt von 122 mg (Ausbeute 72%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,15 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,45–7,48 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H), 11,77 (br, 1H)
Massenanalyse, gefunden (FD-MS, m/z): 458 (M⁺)
Beispiel 35: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,3-dimethylphenyl}-N'-(6-methyl-2-pyridyl)-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,3-dimethylanilin (120 mg) wurde in Chloroform (10 ml) und Triethylamin (1 ml) gelöst, und eine Lösung von Triphosgen (110 ml) in Dichlormethan wurde anschließend zur Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde 6-Amino-2-picolin (120 mg) zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluss über Nacht erhitzt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Aceton (40/60) gereinigt unter Erhalt von 64 mg (Ausbeute 38%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,16 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,53–7,57 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 11,76 (br, 1H)
Massenanalyse, gefunden (FD-MS, m/z): 458 (M⁺)
Beispiel 36: N-{4-[{6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,3-dimethylphenyl}-N'-(4-methoxyphenyl)-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,3-dimethylanilin (100 mg) wurde in Chloroform (4 ml) gelöst, und 4-Methoxyphenylisocyanat (60 μl) wurde dann zu der Lösung zugegeben. Der Mischung wurde gestattet, bei Raumtemperatur über Nacht zu reagieren, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in einer geringen Menge an Chloroform gelöst, und eine große Menge an Ether wurde zu der Lösung zugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde dann durch Saugfiltration gesammelt unter Erhalt von 115 mg (Ausbeute 78%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,02 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 6,46 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,20–8,23 (m, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 474 (M⁺ + 1)
Beispiel 37: N-(2,4-Difluorphenyl)-N'-{4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,5-dimethylphenyl}-harnstoff (Vergleichsverbindung)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,5-dimethylanilin (200 mg) wurde in Chloroform (15 ml) gelöst, und 2,4-Difluorphenylisocyanat (88 μl) wurde anschließend zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss über 1 h erhitzt. Die Reaktionslösung wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Aceton (4/1) gereinigt unter Erhalt von 287 mg (Ausbeute 97%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,17 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,81–6,95 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,05–8,13 (m, 1H), 8,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (FD-MS, m/z): 479 (M⁺)
Beispiel 38: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,5-dimethylphenyl}-N'-propylharnstoff (Vergleichsverbindung)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,5-dimethylanilin (150 mg) wurde in Chloroform (13 ml) und Triethylamin (1,5 ml) gelöst, und eine Lösung aus Triphosgen (151 mg) in Chloroform wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss über 5 min erhitzt. Anschließend wurde n-Propylamin (33 mg) zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluss über weitere 2 h erhitzt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde mit Diatomeenerde behandelt, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Aceton (4/1) gereinigt unter Erhalt von 178 mg (Ausbeute 95%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,51– 1,65 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,21–3,28 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,63–4,69 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,43 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (FD-MS, m/z): 409 (M⁺)
Beispiel 39: N-(4-Chlor-2-methylphenyl)-N'-{4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,5-dimethylphenyl}-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,5-dimethylanilin (100 mg) wurde in Chloroform (10 ml) und Triethylamin (1 ml) gelöst, und eine Lösung aus Triphosgen (92 mg) in Dichlormethan wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde 4-Chlor-2-methylanilin (44 μl) zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Die Chloroformphase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in einer geringen Menge an Chloroform gelöst und eine große Menge an Ether wurde zu der Lösung zugegeben unter Ausfällung eines Kristalls, der anschließend durch Filtration gesammelt wurde unter Erhalt von 118 mg (Ausbeute 78%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,16 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,28 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,22–7,23 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,59–7,63 (m, 2H), 8,45 (d, J = 5,1 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 492, 494 (M⁺ + 1)
Beispiel 40: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,5-dimethylphenyl}-N'-(4-fluor-2-methylphenyl)-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,5-dimethylanilin (100 mg) wurde in Chloroform (10 ml) und Triethylamin (1 ml) gelöst, und eine Lösung aus Triphosgen (92 mg) in Dichlormethan wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde 4-Fluor-2-methylanilin (42 μl) zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in einer geringen Menge an Chloroform gelöst und eine große Menge an Ether wurde zu der Lösung zugegeben unter Ausfällung eines Kristalls, der dann durch Filtration gesammelt wurde unter Erhalt von 108 mg (Ausbeute 74%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,15 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,24 (s, 2H), 6,28 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,96–7,00 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,49– 7,52 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Masenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 476 (M⁺ + 1)
Beispiel 41: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,5-dimethylphenyl}-N'-(3-fluor-2-methoxyphenyl)harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,5-dimethylanilin (100 mg) wurde in Chloroform (10 ml) und Triethylamin (1 ml) gelöst, und eine Lösung aus Triphosgen (92 mg) in Dichlormethan wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde 3-Fluor-o-anisidin (44 μl) zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Aceton (2/1) gereinigt unter Erhalt von 126 mg (Ausbeute 83%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,16 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,83 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,74–6,79 (m, 1H), 6,97–7,03 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,02– 8,04 (m, 1H), 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 492 (M⁺ + 1)
Beispiel 42: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,5-dimethylphenyl}-N'-(2-methylphenyl)-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,5-dimethylanilin (100 mg) wurde in Chloroform (10 ml) gelöst und o-Toluylisocyanat (46 μl) wurde zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Aceton (2/1) gereinigt unter Erhalt von 111 mg (Ausbeute 79%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,12 (s, 6H), 2,26 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,27 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,11–7,15 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 458 (M⁺ + 1)
Beispiel 43: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,5-dimethylphenyl}-N'-2-methoxyphenyl)harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,5-dimethylanilin (100 mg) wurde in Chloroform (10 ml) gelöst, und 2-Methoxyphenylisocyanat (49 μl) wurde zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss über Nacht erhitzt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Aceton (2/1) gereinigt unter quantitativem Erhalt der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,14 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,07 (s, 3H); 6,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,84–6,87 (m, 1H), 6,95–7,03 (m, 3H), 7,06 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,17 –8,20 (m, 1H), 8,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 474 (M⁺ + 1)
Beispiel 44: N-(5-Brom-6-methyl-2-pyridyl)-N'-/4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,5-dimethylphenyl}-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,5-dimethylanilin (100 mg) wurde in Chloroform (10 ml) und Triethylamin (1 ml) gelöst, und eine Lösung aus Triphosgen (92 mg) in Dichlormethan wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde 6-Amino-3-brom-2-methylpyridin (69 mg) zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in einer geringen Menge an Chloroform gelöst, und eine große Menge an Ether wurde zu der Lösung zugegeben unter Ausfällung eines Kristalls, der anschließend durch Filtration gesammelt wurde unter Erhalt von 80 mg (Ausbeute 48%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,18 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 11,17 (br, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 537, 539 (M⁺ + 1)
Beispiel 45: N-(2,6-Dimethoxy-3-pyridyl)-N'-{4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,5-dimethylphenyl}-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,5-dimethylanilin (100 mg) wurde in Chloroform (10 ml) und Triethylamin (1 ml) gelöst, und eine Lösung aus Triphosgen (92 mg) in Dichlormethan wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde 3-Amino-2,6-dimethoxypyridin (70 mg) zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in einer geringen Menge an Chloroform gelöst, und eine große Menge an Ether wurde zu der Lösung zugegeben unter Ausfällung eines Kristalls, der anschließend durch Filtration gesammelt wurde unter Erhalt von 124 mg (Ausbeute 79%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,17 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 505 (M⁺ + 1)
Beispiel 46: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,5-dimethylphenyl}-N'-(4-methoxyphenyl)-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2,5-dimethylanilin (100 g) wurde in Chloroform (4 ml) gelöst und 4-Methoxyphenylisocyanat (60 μl) wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Der Mischung wurde gestattet bei Raumtemperatur über Nacht zu reagieren. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in einer geringen Menge an Chloroform gelöst, und eine große Menge an Ether wurde zu der Lösung zugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde durch Saugfiltration gesammelt unter Erhalt von 110 mg (Ausbeute 74%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,07 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,39 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,36 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (br, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,19 (br, 1H), 8,27 (d, J = 6,1 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 474 (M⁺ + 1)
Beispiel 47: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2-nitrophenyl}-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2-nitroanilin (150 mg) wurde in Chloroform (10 ml) und Triethylamin (1,5 ml) gelöst, und eine Lösung aus Triphosgen (144 mg) in Chloroform wurde anschließend zur Lösung zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss über 5 min erhitzt. Anschließend wurde n-Propylamin (31 mg) zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss über weitere 2 h erhitzt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde mit Diatomeenerde behandelt, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Aceton (4/1) gereinigt unter Erhalt von 160 mg (Ausbeute 86%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,59– 1,69 (m, 2H), 3,27–3,34 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,95–5,01 (br, 1H), 6,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,43– 7,51 (m, 3H), 8,04 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 9,74–9,79 (br, 1H)
Massenanalyse, gefunden (FD-MS, m/z): 426 (M⁺)
Beispiel 48: N-(2,4-Difluorphenyl)-N'-{4-[6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2-nitrophenyl}harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-2-nitroanilin (100 mg) wurde in Chloroform (10 ml) und Triethylamin (1 ml) gelöst, und eine Lösung aus Triphosgen (96 mg) in Chloroform wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss über 5 min erhitzt. Anschließend wurde 2,4-Difluoranilin (45 mg) zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde weiter unter Rückfluss über Nacht erhitzt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde mit Diatomeenerde behandelt, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Dünnschichtchromatographie auf Silikagel unter Elution mit Chloroform/Aceton (3/1) gereinigt unter Erhalt von 81 mg (Ausbeute 56%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,91–6,98 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,50–7,54 (m, 1H), 7,88–7,97 (m, 1H), 8,05 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 9,98 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (FD-MS, m/z): 496 (M⁺)
Beispiel 49: N-{3,5-Dichlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff (Vergleichsbeispiel)
3,5-Dichlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]-anilin (53 mg) wurde in Chloroform (5 ml) gelöst und 2,4-Difluorphenylisocyanat (34 μl) wurde zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss über Nacht erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Aceton (2/1) gereinigt unter Erhalt von 56 mg (Ausbeute 74%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 4,05 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 6,26 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,86–6,93 (m, 2H), 7,05 (s, 1H); 7,44 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,64 (s, 1H), 8,01– 8,05 (m, 1H), 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (FRB-MS, m/z): 520, 522, 524 (M⁺ + 1)
Beispiel 50: N-(2,4-Difluorphenyl)-N'-(2-fluor-4-{[6-methoxy-7-(2-morpholinoethoxy)-4-chinolyl]oxy}phenyl)-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
N-(2,4-Difluorphenyl)-N'-{2-fluor-4-[7-hydroxy-6-methoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}harnstoff (20 mg), Kaliumcarbonat (7 mg), Tetra-n-butylammoniumiodid (2 mg) und N-(2-Chlorethyl)-morpholin-hydrochlorid (10 mg) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei 70°C über Nacht gerührt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie auf Silikagel unter Elution mit Chloroform/Methanol (30/1) gereinigt unter Erhalt von 14 mg (Ausbeute 57%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,57 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 2,88 (m, 2H), 3,69 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,94 (s, 3H), 4,26 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,77–6,95 (m, 4H), 7,35 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,96–8,02 (m, 1H), 8,13–8,17 (m, 1H), 8,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H)
Beispiel 51: N-(2-Chlor-4-{[6-methoxy-7-(2-morpholinoethoxy)-4-chinolyl]oxy}phenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff (Vergleichsbeispiel)
N-{2-Chlor-4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinolyl)-oxy]phenyl}-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff (174 mg) wurde in N,N-Dimethylformamid (9 ml) gelöst und Kaliumcarbonat (64 mg), Tetra-n-butylammoniumiodid (14 mg), und N-(2-Chlorethyl)-morpholin-hydrochlorid (86 mg) wurden anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei 70°C über 17 h gerührt, und eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde anschließend zu der Reaktionslösung zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Methanol (20/1) gereinigt unter Erhalt von 75 mg (Ausbeute 35%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,60–2,67 (m, 4H), 2,95 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,71–3,79 (m, 4H), 4,01 (s, 3H), 4,33 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,85–6,97 (m, 2H), 7,09–7,17 (m, 2H), 7,22–7,27 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,97–8,01 (m, 1H), 8,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 5,1 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 585, 587 (M⁺ + 1)
Beispiel 52: N-(2,4-Difluorphenyl)-N'-(4-{[6-methoxy-7-(2-morpholinoethoxy)-4-chinolyl)oxy}-2,5-dimethylphenyl)-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
N-(4{[7-(Benzyloxy)-6-methoxy-4-chinolyl]oxy}-2,5-dimethylphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff (366 mg) wurde gelöst in N,N-Dimethylformamid (6 ml), und Palladiumhydroxid (366 mg) wurde zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Chloroform und Methanol gelöst. Die Reaktionslösung wurde durch Celite filtriert. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand (213 mg), Kaliumcarbonat (109 mg), Tetra-n-butylammoniumiodid (12 mg) und N-(2-Chlorethyl)morpholin-hydrochlorid (74 mg) wurden in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei 70°C über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie auf Silikagel unter Elution mit Chloroform/Methanol (10/1) gereinigt unter Erhalt von 106 mg (Ausbeute 55%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,17 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,64 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,96 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 4,03 (s, 3H), 4,34 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,81–6,92 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,05–8,12 (m, 1H), 8,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Beispiel 53: N-(4-{[6-Methoxy-7-(2-morpholinoethoxy)-4-chinolyl]oxy}-2,5-dimethylphenyl)-N'-(2-methoxyphenyl)-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
N-(4-{[7-(Benzyloxy)-6-methoxy-4-chinolyl]oxy}-2,5-dimethylphenyl)-N'-(2-methoxyphenyl)harnstoff (363 mg) wurde in N,N-Dimethylformamid (6 ml) gelöst, und Palladiumhydroxid (363 mg) wurde zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde gelöst in Chloroform und Methanol und die Lösung wurde filtriert durch Celite. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand (191 mg), Kaliumcarbonat (219 mg), Tetra-n-butylammoniumiodid (12 mg) und N-(2-Chlorethyl)morpholin-hydrochlorid (148 mg) wurden in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde bei 70°C über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie auf Silikagel unter Elution mit Chloroform/Methanol (10/1) gereinigt unter Erhalt von 101 mg (Ausbeute 55%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,17 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,64 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,96 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,83 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,34 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,30 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 6,86–6,90 (m, 1H), 6,96– 7,06 (m, 3H), 7,16 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,11–8,16 (m, 1H), 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H)
Beispiel 54: N-(2-Chlor-4-{[6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl]oxy}phenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
Natriumhydrid (60 Gew.-%, 153 mg) wurde zu Dimethylsulfoxid (2 ml) gegeben und die Mischung wurde bei 60°C über 30 min gerührt und wurde anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. 4-Amino-3-chlorphenol-Hydrochlorid (343 mg) wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 10 min gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-chinolin (254 mg) in Dimethylsulfoxid (2 ml) zu der Reaktionslösung zugegeben. Die Mischung wurde bei 110°C über Nacht gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Die Chloroformphase wurde anschließend mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und getrocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Aceton (7/3) gereinigt unter Erhalt von 332 mg einer Mischung enthaltend 2-Chlor-4-{[(6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl]oxy}anilin als Hauptkomponente. Eine 83 mg-Portion der Mischung wurde in Chloroform (5 ml) gelöst und 2,4-Difluorphenylisocyanat (32 μl) wurde zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss über Nacht erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Aceton (2/1) gereinigt unter Erhalt von 50 mg der Titelverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 3,75–3,77 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,27–4,29 (m, 2H), 6,55 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,04– 7,09 (m, 1H), 7,25–7,36 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,09–8,15 (m, 1H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,31 (s, 1H).
Beispiel 55: N-(2-Chlor-4-{[6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl]oxy}phenyl)-N'-(2-methoxyphenyl)harnstoff (Vergleichsbeispiel)
Natriumhydrid (60 Gew.-%, 153 mg) wurde zu Dimethylsulfoxid (2 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei 60°C über 30 min gerührt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. 4-Amino-3-chlorphenol-Hydrochlorid (343 mg) wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 10 min gerührt. Anschließend wurde eine Lösung aus 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinolin (254 mg) in Dimethylsulfoxid (2 ml) zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde bei 110°C über Nacht gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Die Chloroformphase wurde anschließend mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Aceton (7/3) gereinigt unter Erhalt von 332 mg einer Mischung enthaltend 2-Chlor-4-{[(6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl]oxy}anilin als Hauptkomponente. Eine 83 mg-Portion der Mischung wurde in Chloroform (5 ml) gelöst, und 2-Methoxyphenylisocyanat (35 μl) wurde zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss über Nacht erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Aceton (2/1) gereinigt unter Erhalt von 31 mg der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 3,75–3,77 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,27–4,29 (m, 2H), 6,55 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,89–7,05 (m, 3H), 7,24–7,27 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,48 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,08–8,11 (m, 1H), 8,18 –8,22 (m, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,99–9,03 (m, 2H)
Beispiel 56: N-(2,4-Difluorphenyl)-N'-(4-{[6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl]oxy}-2,3-dimethylphenyl)-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
N-(4-{[7-(Benzyloxy)-6-methoxy-4-chinolyl]oxy}-2,3-dimethylphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff (213 mg) wurde gelöst in N,N-Dimethylformamid (5 ml) und Triethylamin (1 ml), und Palladiumhydroxid (40 mg) wurde zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch Celite filtriert und anschließend mit Chloroform/Methanol gewaschen. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Eine 90 mg-Portion des Rückstands (184 mg) wurde in N,N-Dimethylformamid (1,5 ml) gelöst, und Kaliumcarbonat (32 mg), Tetra-n-butylammoniumiodid (7 mg) und 2-Bromethylmethylether (32 mg) wurden zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei 70°C über Nacht gerührt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie auf Silikagel unter Elution mit Chloroform/Aceton (2/1) gereinigt unter Erhalt von 110 mg der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 1,97 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,70 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,21 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 6,18 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,95–6,98 (m, 2H), 7,22–7,31 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03–8,10 (m, 1H), 8,36 (d, J = 5,1 Hz, 1H); 8,38 (s, 1H), 8,79 (s, 1H)
Beispiel 57: N-(4-{[6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl]oxy}-2,3-dimethylphenyl)-N'-(2-methoxyphenyl)-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
N-(4-{[7-Benzyloxy)-6-methoxy-4-chinolyl]oxy}-2,3-dimethylphenyl)-N'-(2-methoxyphenyl)harnstoff (161 mg) wurde gelöst in N,N-Dimethylformamid (4 ml) und Triethylamin (1 ml), und Palladiumhydroxid (32 mg) wurde zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch Celite filtriert und gewaschen mit Chloroform/Methanol. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Eine 110 mg-Portion des Rückstands (223 mg) wurde in N,N-Dimethylformamid (1,5 ml) gelöst, und Kaliumcarbonat (23 mg), Tetra-n-butylammoniumiodid (5 mg) und 2-Bromethylmethylether (23 mg) wurden zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei 70°C über Nacht gerührt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Aceton (2/1) gereinigt unter Erhalt von 89 mg der Titelverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 2,00 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,70 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,22 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 6,19 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,81–6,88 (m, 2H), 6,94–6,97 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,58 (s, 1H)
Beispiel 58: N-(2,4-Difluorphenyl)-N'-(4-{[6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy-4-chinolyl]oxy}-2,5-dimethylphenyl)harnstoff (Vergleichsbeispiel)
N-(4-{[7-(Benzyloxy)-6-methoxy-4-chinolyl]oxy}-2,5-dimethylphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff (366 mg) wurde gelöst in N,N-Dimethylformamid (6 ml), und Palladiumhydroxid (366 mg) wurde zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Chloroform und Methanol gelöst, und die Lösung wurde durch Celite filtriert. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand (213 mg), Kaliumcarbonat (109 mg), Tetra-n-butylammoniumiodid (12 mg) und 2-Bromethylmethylether (40 μl) wurden in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst und die Lösung wurde bei 70°C über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Wasser wurde zu dem Rückstand zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie auf Silikagel unter Elution mit Chloroform/Methanol (10/1) gereinigt unter Erhalt von 124 mg (Ausbeute 73%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,17 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,90 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,34 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 6,30 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,81– 6,95 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,05–8,14 (m, 1H), 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 524 (M⁺ + 1)
Beispiel 59: N-(4-{[6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-4-chinolyl]oxy}-2,5-dimethylphenyl)-N'-(2-methoxyphenyl)-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
N-(4-{[7-(Benzyloxy)-6-methoxy-4-chinolyl]oxy}-2,5-dimethylphenyl)-N'-(2-methoxyphenyl)-harnstoff (363 mg) wurde in N,N-Dimethylformamid (6 ml) gelöst, und Palladiumhydroxid (363 mg) wurde zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Chloroform und Methanol gelöst. Die Lösung wurde durch Celite filtriert. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand (191 mg), Kaliumcarbonat (110 mg), Tetra-n-butylammoniumiodid (12 mg) und 2-Bromethylmethylether (80 mg) wurden in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei 70°C über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie auf Silikagel unter Elution mit Chloroform/Methanol (10/1) gereinigt unter Erhalt von 128 mg (Ausbeute 76%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,17 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,90 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,35 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 6,30 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,86–6,90 (m, 1H), 6,96–7,06 (m, 3H), 7,17 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,12–8,17 (m, 1H), 8,45 (d, J = 5,1 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 518 (M⁺ + 1)
Beispiel 60: N-(4-{[7-(Benzyloxy)-6-methoxy-4-chinolyl]oxy}-2,3-dimethylphenyl)-N'-(2-methoxyphenyl)-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-{[7-(Benzyloxy)-6-methoxy-4-chinolyl]oxy}-2,3-dimethylanilin (260 mg) wurde in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst, und 2-Methoxyphenylisocyanat (116 mg) wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Der Mischung wurde gestattet bei Raumtemperatur über Nacht zu reagieren. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie auf Silikagel unter Elution mit Chloroform/Aceton (2/1) gereinigt unter Erhalt von 169 mg (Ausbeute 47%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 1,99 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,81–6,87 (m, 2H), 6,95 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,29– 7,59 (m, 7H), 8,07 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,58 (s, 1H)
Beispiel 61: N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff (Vergleichsbeispiel)
2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]anilin (214 mg) wurde in Chloroform (5 ml) gelöst und 2,4-Difluorphenylisocyanat (180 μl) wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Der Mischung wurde gestattet bei 70°C über 4 h zu reagieren, und eine große Menge an Ether wurde zu der Reaktionslösung zugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde mittels Saugfiltration gesammelt unter Erhalt von 146 mg (Ausbeute 46%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,03 –7,10 (m, 1H), 7,28–7,37 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 8,08–8,21 (m, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 9,30 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 487, 489 (M⁺ + 1)
Beispiel 62: N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)-oxy]phenyl}-N'-propylharnstoff
2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-anilin (5,13 g) wurde in Chloroform (100 ml) und Triethylamin (50 ml) gelöst, und eine Lösung aus Triphosgen (4,59 g) in Chloroform (3 ml) wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde über 30 min gerührt. Anschließend wurde n-Propylamin (2,74 g) zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde über weitere 2 h gerührt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Methanol (50/1) gereinigt unter Erhalt von 4,14 g (Ausbeute 64%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,41– 1,53 (m, 2H), 3,05–3,12 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,99 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,46 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 417 (M⁺ + 1)
Beispiel 63: N-{4-((6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N'-ethylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]anilin (50 mg) wurde in Chloroform (3 ml) und Triethylamin (0,2 ml) gelöst, und eine Lösung aus Triphosgen (50 mg) in Chloroform wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde Ethylamin-Hydrochlorid (69 mg) zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht weiter gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und die Lösung durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 10 mg (Ausbeute 16%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 3,11– 3,14 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,10 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,49 (br, 1H), 8,53 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 369 (M⁺ + 1)
Beispiel 64: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-phenyl}-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]anilin (50 mg) wurde gelöst in Chloroform (3 ml) und Triethylamin (0,2 ml), und eine Lösung aus Triphosgen (50 mg) in Chloroform wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde Propylamin (21 μl) zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht weiter gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und die Lösung wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 30 ml (Ausbeute 47%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,41– 1,50 (m, 2H), 3,04–3,08 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,15 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,48 (br, 1H), 8,53 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 383 (M⁺ + 1)
Beispiel 65: N-Buty1-N'-{4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)-oxy]phenyl}-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]anilin (50 mg) wurde in Chloroform (3 ml) und Triethylamin (0,2 ml) gelöst, und eine Lösung aus Triphosgen (50 mg) in Chloroform wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde Butylamin (22 μl) zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht weiter gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 29 mg (Ausbeute 43%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,28– 1,47 (m, 4H), 3,07–3,12 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,12 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,47 (br, 1H), 8,53 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 397 (M⁺ + 1)
Beispiel 66: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N'-pentylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]anilin (50 mg) wurde in Chloroform (3 ml) und Triethylamin (0,2 ml) gelöst, und eine Lösung aus Triphosgen (50 mg) in Chloroform wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde Amylamin (26 μl) zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 21 mg (Ausbeute 30%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 0,89 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,27– 1,47 (m, 4H), 1,41–1,48 (m, 2H), 3,06–3,11 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,13 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,47 (br, 1H), 8,53 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 411 (M⁺ + 1)
Beispiel 67: N-(sec-Butyl)-N'-{4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]anilin (50 mg) wurde gelöst in Chloroform (3 ml) und Triethylamin (0,2 ml), und eine Lösung aus Triphosgen (50 mg) in Chloroform wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde sec-Butylamin (23 μl) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 33 mg (Ausbeute 49%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,40–1,47 (m, 2H), 3,58–3,64 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 5,98 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,53 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 397 (M⁺ + 1)
Beispiel 68: N-Allyl-N'-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]anilin (50 mg) wurde gelöst in Chloroform (3 ml) und Triethylamin (0,2 ml), und eine Lösung von Triphosgen (50 mg) in Chloroform wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde Allylamin-hydrochlorid (31 mg) zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 21 mg (Ausbeute 33%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 3,73–3,76 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 5,07–5,21 (m, 2H), 5,84–5,92 (m, 1H), 6,28 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,59 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 381 (M⁺ + 1)
Beispiel 69: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)-oxy]phenyl}-N'-(2-propynyl)harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]anilin (50 mg) wurde gelöst in Chloroform (3 ml) und Triethylamin (0,2 ml), und eine Lösung von Triphosgen (50 mg) in Chloroform wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde Propargylamin-hydrochlorid (31 mg) zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 26 mg (Ausbeute 41%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 3,11–3,12 (m, 1H), 3,89–3,90 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,49 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8, 68 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 379 (M⁺ + 1)
Beispiel 70: N-(2,4-Difluorbenzyl)-N'-{4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]anilin (50 mg) wurde gelöst in Chloroform (3 ml) und Triethylamin (0,2 ml), und eine Lösung von Triphosgen (50 mg) in Chloroform wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde 2,4-Difluorbenzylamin (22 μl) zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 32 mg (Ausbeute 41%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 3,97 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,32 –4,33 (m, 2H), 6,66 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,06–7,10 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19–7,24 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,40–7,44 (m, 1H), 7,48 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,69 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 467 (M⁺ + 1)
Beispiel 71: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-phenyl}-N'-(2-pyridylmethyl)harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]anilin (50 mg) wurde gelöst in Chloroform (3 ml) und Triethylamin (0,2 ml), und eine Lösung von Triphosgen (50 mg) in Chloroform wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde 2,4-Difluorbenzylamin (31 μl) zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 31 mg (Ausbeute 43%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 3,42 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,16–7,19 (m, 2H), 7,22–7,27 (m, 3H), 7,38 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,88–7,92 (m, 1H), 8,46–8,48 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 12,19 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (FD-MS, m/z): 431 (M⁺)
Beispiel 72: N-(2,4-Difluorphenyl)-N'-{4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]anilin (50 mg) wurde in Chloroform (3 ml) gelöst, und 2,4-Difluorphenylisocyanat (24 μl) wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss über Nacht erhitzt. Der ausgefallene Kristall wurde durch Filtration gesammelt und gewaschen unter Erhalt von 55 mg (Ausbeute 72%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,04 –7,08 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,29–7,35 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 8,06–8,14 (m, 1H), 8,51–8,54 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,11 –9,12 (m, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 453 (M⁺ + 1)
Beispiel 73: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-phenyl}-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-((6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]anilin (50 mg) wurde in Chloroform (3 ml) gelöst, und p-Fluorphenylisocyanat (23 μl) wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss über Nacht erhitzt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 26 mg (Ausbeute 36%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,11 –7,15 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,46 –7,50 (m, 2H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,75 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 435 (M⁺ + 1)
Beispiel 74: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-phenyl}-N'-(2-methylphenyl)harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]anilin (50 mg) wurde in Chloroform (3 ml) gelöst, und o-Toluylisocyanat (25 μl) wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss über Nacht erhitzt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 30 mg (Ausbeute 41%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 2,26 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,93–6,98 (m, 1H), 7,13–7,19 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,54–7,56 (m, 3H), 7,83–7,86 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,10–9,11 (m, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 431 (M⁺ + 1)
Beispiel 75: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-phenyl}-N'-(2-methoxyphenyl)harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]anilin (50 mg) wurde in Chloroform (3 ml) gelöst, und 2-Methoxyphenylisocyanat (27 μl) wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss über Nacht erhitzt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 34 mg (Ausbeute 45%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 3,89 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,89–7,05 (m, 3H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 8,13–8,15 (m, 1H), 8,23–8,24 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,40–9,41 (m, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 447 (M⁺ + 1)
Beispiel 76: N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N'-ethylharnstoff
2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]anilin (200 mg) wurde in Chloroform (5 ml) und Triethylamin (1 ml) gelöst, und eine Lösung aus Triphosgen (179 mg) in Chloroform wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde Ethylamin-hydrochlorid (246 mg) zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 159 mg (Ausbeute 65%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,11– 3,16 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,96 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 403 (M⁺ + 1)
Beispiel 77: N-Butyl-N'-{2-chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}harnstoff
2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]anilin (50 mg) wurde in Chloroform (5 ml) und Triethylamin (1 ml) gelöst, und eine Lösung aus Triphosgen (45 mg) in Chloroform wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde Butylamin (22 μl) zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über weitere 30 min gerührt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 30 mg (Ausbeute 46%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,31– 1,46 (m, 4H), 3,09–3,14 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,96 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 431 (M⁺ + 1)
Beispiel 78: N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N'-pentylharnstoff
2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]anilin (50 mg) wurde in Chloroform (5 ml) und Triethylamin (1 ml) gelöst, und eine Lösung aus Triphosgen (45 mg) in Chloroform wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde Amylamin (26 μl) zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über weitere 30 min gerührt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 33 mg (Ausbeute 49%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 0,90 (tr, J = 7,1 Hz, 3H), 1,24 –1,34 (m, 4H), 1,43–1,48 (m, 2H), 3,08–3,14 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,97 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 445 (M⁺ + 1)
Beispiel 79: N-(sec-Butyl)-N'-{2-chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}harnstoff
2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]anilin (50 mg) wurde in Chloroform (5 ml) und Triethylamin (1 ml) gelöst, und eine Lösung aus Triphosgen (45 mg) in Chloroform wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde sec-Butylamin (23 μl) zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über weitere 30 min gerührt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 34 mg (Ausbeute 52%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,43–1,46 (m, 2H), 3,58–3,66 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2,4 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,55–8,56 (m, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 431 (M⁺ + 1)
Beispiel 80: N-Ally-N'-{2-chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}harnstoff
2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]anilin (50 mg) wurde in Chloroform (5 ml) und Triethylamin (1 ml) gelöst, und eine Lösung aus Triphosgen (45 mg) in Chloroform wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde Allylamin-Hydrochlorid (21 mg) zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über weitere 30 min gerührt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 45 mg (Ausbeute 72%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 3,76–3,79 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 5,10–5,24 (m, 2H), 5,85–5,94 (m, 1H), 7,11 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,49 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 415 (M⁺ + 1)
Beispiel 81: N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N'-(2-propylnyl)harnstoff
2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]anilin (50 mg) wurde in Chloroform (5 ml) und Triethylamin (1 ml) gelöst, und eine Lösung aus Triphosgen (45 mg) in Chloroform wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde Propargylamin-hydrochlorid (21 mg) zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für weitere 30 min gerührt. Der ausgefallene Kristall wurde mittels Filtration gesammelt und gewaschen unter Erhalt von 38 mg (Ausbeute 61%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 3,16–3,17 (m, 1H), 3,93–3,95 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,25 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,50 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,16 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,56 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 413 (M⁺ + 1)
Beispiel 82: N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N'-(2,4-difluorbenzyl)harnstoff (Vergleichsbeispiel)
2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]anilin (50 mg) wurde in Chloroform (5 ml) und Triethylamin (1 ml) gelöst, und eine Lösung aus Triphosgen (45 mg) in Chloroform wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde 2,4-Difluorbenzylamin (22 μl) zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über weitere 30 min gerührt. Der ausgefallene Kristall wurde mittels Filtration gesammelt und gewaschen unter Erhalt von 48 mg (Ausbeute 64%)der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,33 –4,36 (m, 2H), 7,08–7,12 (m, 1H), 7,22–7,28 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,42–7,46 (m, 1H), 7,49 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,18–8,20 (m, 2H), 8,56 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 501 (M⁺ + 1)
Beispiel 83: N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N'-(2-pyridylmethyl)harnstoff (Vergleichsbeispiel)
2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]anilin (50 mg) wurde in Chloroform (5 ml) und Triethylamin (1 ml) gelöst, und eine Lösung aus Triphosgen (45 mg) in Chloroform wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde 2-(Methylamino)pyridin (19 μl) zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde bei 60°C über eine weitere Stunde gerührt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch HPLC gereinigt unter Elution mit Chloroform/Methanol unter Erhalt von 26 mg (Ausbeute 37%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 3,51 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,03–7,10 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,36 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,76–7,81 (m, 1H), 8,38–8,43 (m, 1H), 8,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 13,53 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 466 (M⁺ + 1)
Beispiel 85: N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff (Vergleichsbeispiel)
2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]anilin (50 mg) wurde in Chloroform (5 ml) gelöst und p-Fluorphenylisocyanat (21 μl) wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei 60°C über 1 h gerührt. Der ausgefallene Kristall wurde mittels Filtration gesammelt und gewaschen unter Erhalt von 57 mg (Ausbeute 81%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,13 –7,17 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,48–7,51 (m, 2H), 7,55–7,56 (m, 2H), 8,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,57 (s, 1H) Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 469 (M⁺ + 1)
Beispiel 86: N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N'-(2-methoxyphenyl)harnstoff (Vergleichsbeispiel)
2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]anilin (50 mg) wurde in Chloroform (5 ml) gelöst, und 2-Methoxyphenylisocyanat (24 μl) wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei 60°C über 1 h gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 39 mg (Ausbeute 54%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 3,90 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,89–7,05 (m, 3H), 7,29 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,54 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,09–8,16 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,96–9,02 (m, 2H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 418 (M⁺ + 1)
Beispiel 87: N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)-oxy]phenyl}-N'-(5-chlor-2-pyridyl)harnstoff (Vergleichsbeispiel)
2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]anilin (50 mg) wurde in Chloroform (5 ml) und Triethylamin (1 ml) gelöst, und eine Lösung aus Triphosgen (45 mg) in Chloroform wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde 2-Amino-5-chlorpyridin (23 mg) zu der Reaktionlösung zugegeben und die Mischung wurde bei 60°C über eine weitere Stunde gerührt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 39 mg (Ausbeute 53%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 3,98 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 7,33 (dd, J = 2,7 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,43–7,48 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,60 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 10,17 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 486 (M⁺ + 1)
Beispiel 88: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-2-fluorphenyl}-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-2-fluoranilin (50 mg) wurde in Chloroform (3 ml) und Triethylamin (0,3 ml) gelöst, und eine Lösung von Triphosgen (47 mg) in Chloroform wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde Propylamin (20 μl) zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht weiter gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 9 mg (Ausbeute 14%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 0,90 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,43– 1,49 (m, 2H), 3,05–3,10 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,61 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,05–7,07 (m, 1H), 7,27– 7,31 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,14–8,19 (m, 1H), 8,28–8,29 (m, 1H), 8,55 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 401 (M⁺ + 1)
Beispiel 89: N-Butyl-N'-{4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-2-fluorphenyl}harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-2-fluoranilin (50 mg) wurde in Chloroform (3 ml) und Triethylamin (0,3 ml) gelöst, und eine Lösung von Triphosgen (47 mg) in Chloroform wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde Butylamin (24 μl) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht weiter gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 25 mg (Ausbeute 38%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,30m 1,47 (m, 4H), 3,09–3,13 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,58 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,04–7,07 (m, 1H), 7,28– 7,31 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,14–8,19 (m, 1H), 8,26–8,28 (m, 1H), 8,55 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 415 (M⁺ + 1)
Beispiel 90: N-(sec-Butyl)-N'-{4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-2-fluorphenyl}harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-2-fluoranilin (50 mg) wurde gelöst in Chloroform (3 ml) und Triethylamin (0,3 ml), und eine Lösung von Triphosgen (47 mg) in Chloroform wurde anschließend der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde sec-Butylamin (25 μl) zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht weiter gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol unter Erhalt von 12 mg (Ausbeute 18%) der Zielverbindung gereinigt.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,39–1,48 (m, 2H), 3,58–3,64 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04–7,08 (m, 1H), 7,30 (dd, J = 2,4 Hz, 11,7 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,16–8,22 (m, 2H), 8,56 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 415 (M⁺ + 1)
Beispiel 91: N-Allyl-N'-{4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-2-fluorphenyl}harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-2-fluoranilin (50 mg) wurde in Chloroform (3 ml) und Triethylamin (0,3 ml) gelöst, und eine Lösung von Triphosgen (47 mg) in Chloroform wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde Allylamin-Hydrochlorid (30 mg) zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht weiter gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 18 mg (Ausbeute 28%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 3,75–3,79 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 5,08–5,22 (m, 2H), 5,84–5,94 (m, 1H), 6,72 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,06–7,08 (m, 1H), 7,30–7,33 (m, 1H); 7,39 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,13–8,18 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,56 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 399 (M⁺ + 1)
Beispiel 92: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-2-fluorphenyl}-N'-(2-propinyl)harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-2-fluoranilin (50 mg) wurde in Chloroform (3 ml) und Triethylamin (0,3 ml) gelöst, und eine Lösung von Triphosgen (47 mg) in Chloroform wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde Propargylamin-hydrochlorid (29 mg) zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht weiter gerührt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Chloroform gewaschen unter Erhalt von 21 mg (Ausbeute 33%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 3,15 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 3,91– 3,94 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,07–7,11 (m, 1H), 7,33 (dd, J = 2,4 Hz, 11,7 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,09–8,15 (m, 1H), 8,47–8, 48 (m, 1H), 8,56 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 397 (M⁺ + 1)
Beispiel 93: N-(2,4-Difluorbenzyl)-N'-{4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-2-fluorphenyl}harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-2-fluoranilin (50 mg) wurde gelöst in Chloroform (3 ml) und Triethylamin (0,3 ml), und eine Lösung von Triphosgen (47 mg) in Chloroform wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde 2,4-Difluorbenzylamin (28 μl) zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht weiter gerührt. Der ausgefallene Kristall wurde durch Filtration gesammelt und gewaschen unter Erhalt von 20 mg (Ausbeute 26%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,34 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,07–7,11 (m, 3H), 7,21–7,27 (m, 1H), 7,30–7,33 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,41–7,47 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,12–8,16 (m, 1H), 8,46–8,47 (m, 1H), 8,55 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (FD-MS, m/z): 484 (M⁺)
Beispiel 94: N-(2,4-Difluorphenyl)-N'-{4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-2-fluorphenyl}harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-2-fluoranilin (50 mg) wurde gelöst in Chloroform (3 ml), und 2,4-Difluorphenylisocyanat (29 μl) wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei 60°C über Nacht gerührt. Der ausgefallene Kristall wurde durch Filtration gesammelt und gewaschen unter Erhalt von 50 mg (Ausbeute 67%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,04 –7,08 (m, 1H), 7,13–7,15 (m, 1H), 7,29–7,40 (m, 3H), 7,55 (s, 1H), 8,10–8,23 (m, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,97–9,04 (m, 2H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 471 (M⁺ + 1)
Beispiel 95: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-2-fluorphenyl}-N'-(2-methylphenyl)harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-2-fluoranilin (50 mg) wurde gelöst in Chloroform (3 ml), und o-Toluylisocyanat (30 μl) wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei 60°C über Nacht gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 17 mg (Ausbeute 24%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 2,27 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,95–6,98 (m, 1H), 7,12–7,20 (m, 3H), 7,36– 7,39 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,21– 8,26 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,00–9,02 (m, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 449 (M⁺ + 1)
Beispiel 96: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-2-fluorphenyl}-N'-(2-methoxyphenyl)harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-2-fluoranilin (50 mg) wurde gelöst in Chloroform (3 ml), und 2-Methoxyphenylisocyanat (32 μl) wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei 60°C über Nacht gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 22 mg (Ausbeute 30%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 3.89 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,88–7,04 (m, 3H), 7,11–7,14 (m, 1H), 7,35– 7,39 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,12–8,15 (m, 1H), 8,19–8,25 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,75–8,78 (m, 1H), 9,26–9,29 (m, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 465 (M⁺ + 1)
Beispiel 97: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-3-methylphenyl}-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-3-methylanilin (50 mg) wurde gelöst in Chloroform (3 ml) und Triethylamin (0,2 ml), und eine Lösung von Triphosgen (48 mg) in Chloroform wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde Propylamin (20 μl) zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht weiter gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 30 mg (Ausbeute 47%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,41m 1,50 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 3,03–3,08 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,13 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 2,4 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,50 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 397 (M⁺ + 1)
Beispiel 98: N-Buty1-N'-{4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)-oxy]-3-methylphenyl}harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-3-methylanilin (50 mg) wurde gelöst in Chloroform (3 ml) und Triethylamin (0,2 ml), und eine Lösung von Triphosgen (48 mg) in Chloroform wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde Butylamin (24 μl) zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht weiter gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 31 mg (Ausbeute 47%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,29– 1,46 (m, 4H), 2,03 (s, 3H), 3,07–3,12 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,11 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 2,3 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,51 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 411 (M⁺ + 1)
Beispiel 99: N-(2,4-Difluorphenyl)-N'-{4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-3-methylphenyl}harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-3-methylanilin (50 mg) wurde in Chloroform (3 ml) gelöst und 2,4-Difluorphenylisocyanat (23 μl) wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss über Nacht erhitzt. Der ausgefallene Kristall wurde durch Filtration gesammelt und gewaschen unter Erhalt von 59 mg (Ausbeute 79%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 2,07 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,03–7,08 (m, 1H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,29 –7,37 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,07–8,14 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,03– 9,05 (m, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 467 (M⁺ + 1)
Beispiel 100: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-3-methylphenyl}-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-3-methylanilin (50 mg) wurde in Chloroform (3 ml) gelöst und p-Fluorphenylisocyanat (22 μl) wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss über Nacht erhitzt. Der ausgefallene Kristall wurde durch Filtration gesammelt und gewaschen unter Erhalt von 42 mg (Ausbeute 58%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 2,07 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,10–7,14 (m, 3H), 7,35 (dd, J = 2,4 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,46–7,49 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,70 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 449 (M⁺ + 1)
Beispiel 101: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-3-methylphenyl}-N'-(2-methoxyphenyl)harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-3-methylanilin (50 mg) wurde gelöst in Chloroform (3 ml), und 2-Methoxyphenylisocyanat (26 μl) wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss über Nacht erhitzt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 41 mg (Ausbeute 55%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 2,07 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,88–6,97 (m, 2H), 7,01–7,03 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 2,4 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,13–8,15 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,33 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 461 (M⁺ + 1)
Beispiel 102: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-2-methylphenyl}-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-2-methylanilin (50 mg) wurde gelöst in Chloroform (3 ml) und Triethylamin (0,2 ml), und eine Lösung von Triphosgen (48 mg) in Chloroform wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde Propylamin (20 μl) zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht weiter gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 30 mg (Ausbeute 47%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,42– 1,51 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 3,04–3,09 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,53 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 397 (M⁺ + 1)
Beispiel 103: N-Butyl-N'-{4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-2-methylphenyl}harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-2-methylanilin (50 mg) wurde gelöst in Chloroform (3 ml) und Triethylamin (0,2 ml), und eine Lösung von Triphosgen (48 mg) in Chloroform wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde Butylamin (24 μl) zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht weiter gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 37 mg (Ausbeute 56%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 0,92 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,31– 1,48 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 3,08–3,13 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,50 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 411 (M⁺ + 1)
Beispiel 104: N-(2,4-Difluorphenyl)-N'-{4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-2-methylphenyl}harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-2-methylanilin (50 mg) wurde gelöst in Chloroform (3 ml), und 2,4-Difluorphenylisocyanat (23 μl) wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss über Nacht erhitzt. Der ausgefallene Kristall wurde durch Filtration gesammelt und gewaschen unter quantitativem Erhalt der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 2,29 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,03–7,11 (m, 2H), 7,16 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,29 –7,35 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,87–7,90 (m, 1H), 8,13–8,19 (m, 1H), 8,36–8,39 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,92–8,95 (m, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 467 (M⁺ + 1)
Beispiel 105: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-2-methylphenyl}-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-2-methylanilin (50 mg) wurde gelöst in Chloroform (3 ml), und p-Fluorphenylisocyanat (22 μl) wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss über Nacht erhitzt. Der ausgefallene Kristall wurde durch Filtration gesammelt und gewaschen unter quantitativem Erhalt der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 2,28 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,08–7,15 (m, 4H), 7,38 (s, 1H), 7,47–7,50 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,84–7,88 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,03–9,05 (m, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 449 (M⁺ + 1)
Beispiel 106: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-2-methylphenyl}-N'-(2-methoxyphenyl)harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-2-methylanilin (50 mg) wurde in Chloroform (3 ml) gelöst, und 2-Methoxyphenylisocyanat (26 μl) wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss über Nacht erhitzt. Der ausgefallene Kristall wurde durch Filtration gesammelt und gewaschen unter Erhalt von 70 mg (Ausbeute 95%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 2,29 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,87–6,97 (m, 2H), 7,02–7,04 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 2,9 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,13–8,15 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,61–8,62 (m, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 461 (M⁺ + 1)
Beispiel 107: N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-2-nitrophenyl}-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-2-nitroanilin (50 mg) wurde gelöst in Chloroform (10 ml) und Triethylamin (0,2 ml), und eine Lösung von Triphosgen (43 mg) in Chloroform wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde Propylamin (18 μl) zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht weiter gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 24 mg (Ausbeute 38%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,45m 1,51 (m, 2H), 3,06–3,09 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,52 (br, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,67–7,70 (m, 1H), 8,04–8,06 (m, 1H), 8,38–8,41 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,35 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 428 (M⁺ + 1)
Beispiel 108: N-Butyl-N'-{4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-2-nitrophenyl}harnstoff (Vergleichsbeispiel)
4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-2-nitroanilin (50 mg) wurde gelöst in Chloroform (10 ml) und Triethylamin (0,2 ml), und eine Lösung von Triphosgen (43 mg) in Chloroform wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde Butylamin (22 μl) zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht weiter gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 15 mg (Ausbeute 23%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,30– 1,49 (m, 4H), 3,10–3,15 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,51 (br, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 2,9 Hz, 9,3 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,35 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 442 (M⁺ + 1)
Beispiel 109: N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N-methoxymethyl-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N'-propylharnstoff (100 mg) wurde gelöst in wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml), und Natriumhydrid (60 Gew.-%, 88 mg) wurde zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 15 min gerührt. Anschließend wurde Chlormethylmethylether (67 μl) zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über weitere 30 min gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 18 mg (Ausbeute 18%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,46– 1,55 (m, 2H), 3,20 (br, 2H), 3,48 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 4,54 (br, 2H), 7,29 (dd, J = 2,7 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,50 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 461 (M⁺ + 1)
Beispiel 110: N-Acetyl-N-{2-chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]-phenyl}-N'-propylharnstoff (100 mg) wurde gelöst in wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml), und Natriumhydrid (60 Gew.-%, 88 mg) wurde zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 15 min gerührt. Anschließend wurde Acetylchlorid (63 μl) zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über weitere 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Aceton gereinigt unter Erhalt von 27 mg (Ausbeute 26%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,59m 1,68 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 3,27–3,36 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 7,31–7,33 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,50–7,51 (m, 2H), 8,63 (s, 1H), 9,08 (br, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 459 (M⁺ + 1)
Beispiel 111: N'-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N-methyl-N-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
2-Chlor-4-[(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]anilin (56 mg) wurde gelöst in Chloroform (4 ml) und Triethylamin (0,3 ml), und eine Lösung von Triphosgen (50 mg) in Chloroform wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde N-Methylpropylamin (26 μl) zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über eine weitere Stunde gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und der resultierende Kristall wurde mit Hexan gewaschen unter Erhalt von 42 mg (Ausbeute 58%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,64– 1,74 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,34 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 2,7 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 431 (M⁺ + 1)
Beispiel 112: N'-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N-ethyl-N-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]anilin (80 mg) wurde gelöst in Chloroform (3 ml) und Triethylamin (0,3 ml), und eine Lösung von Triphosgen (72 mg) in Chloroform wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 15 min gerührt. Anschließend wurde N-Ethylpropylamin (44 μl) zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über weitere 30 min gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der resultierende Kristall wurde mit Hexan gewaschen unter Erhalt von 40 mg (Ausbeute 37%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,69–1,74 (m, 2H), 3,32 (t = 7,6 Hz, 2H), 3,43 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,02 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 2,9 Hz, 9,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 445 (M⁺ + 1)
Beispiel 113: N'-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N,N-dipropylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]anilin (100 mg) wurde gelöst in Chloroform (3 ml) und Triethylamin (0,3 ml), und eine Lösung von Triphosgen (90 mg) in Chloroform wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 15 min gerührt. Anschließend wurde Dipropylamin (62 μl) zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über weitere 30 min gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und der resultierende Kristall wurde mit Hexan gewaschen unter Erhalt von 48 mg (Ausbeute 35%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,66– 1,76 (m, 4H), 3,32 (t, J = 7,8 Hz, 4H), 4,07 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,03 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 2,7 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,43 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 459 (M⁺ + 1)
Beispiel 114: N-Butyl-N'-{2-chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N-methylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
2-Chlor-4-((6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]anilin (80 mg) wurde gelöst in Chloroform (3 ml) und Triethylamin (0,3 ml), und eine Lösung von Triphosgen (72 mg) in Chloroform wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 15 min gerührt. Anschließend wurde N-Methylbutylamin (43 μl) zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über weitere 30 min gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und der resultierende Kristall wurde mit Hexan gewaschen unter Erhalt von 26 mg (Ausbeute 24%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,38m 1,43 (m, 2H), 1,62–1,66 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,40 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 2,7 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,41 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 445 (M⁺ + 1)
Beispiel 115: N'-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N-(4-chlorphenyl)-N-methylharnstoff (Vergleichsverbindung)
2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]anilin (80 mg) wurde gelöst in Chloroform (3 ml) und Triethylamin (0,3 ml), und eine Lösung von Triphosgen (72 mg) in Chloroform wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 15 min gerührt. Anschließend wurde 4-Chlor-N-methylanilin (35 μl) zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde Rückfluss über weitere 30 min erhitzt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der resultierende Kristall wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt von 83 mg (Ausbeute 69%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 3,36 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,89 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,33–7,35 (m, 3H), 7,48–7,50 (m, 3H), 8,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 499 (M⁺ + 1)
Beispiel 116: N'-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N,N-diethylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
2-Chlor-4-[6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]anilin (50 mg) wurde gelöst in Chloroform (2 ml) und Triethylamin (0,5 ml), und eine Lösung von Triphosgen (48 mg) in Chloroform wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde Diethylamin (0,5 ml) zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht weiter gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 37 mg (Ausbeute 93%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 3,44 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 4,12 (s, 3H), 4,20 (s, 3H), 7,16 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,48 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 431 (M⁺ + 1)
Beispiel 117: N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N'-methylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]anilin (50 mg) wurde gelöst in Chloroform (2 ml) und Triethylamin (0,5 ml), und eine Lösung von Triphosgen (48 mg) in Chloroform wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung auf –78°C abgekühlt und Methylaminhydrochlorid (130 mg) wurde zu der abgekühlten Reaktionslösung zugegeben. Die Temperatur der Mischung wurde plötzlich erhöht und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht weiter gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 41 mg (Ausbeute 70%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 2,68 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,86–6,88 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 389 (M⁺ + 1)
Beispiel 118: N'-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N,N-dimethylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]anilin (50 mg) wurde gelöst in Chloroform (2 ml) und Triethylamin (0,5 ml), und eine Lösung von Triphosgen (48 mg) in Chloroform wurde anschließend zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 30 min gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung auf –78°C abgekühlt, und Dimethylaminhydrochlorid (250 mg) wurde zu der abgekühlten Reaktionslösung zugegeben. Die Temperatur der Mischung wurde plötzlich erhöht und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht weiter gerührt. Methanol wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 33 mg (Ausbeute 53%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 3,11 (s, 6H), 4,12 (s, 3H), 4,20 (s, 3H), 7,05 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 2,4 Hz, 9,3 Hz, 1 Hz), 7,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,46 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 403 (M⁺ + 1)
Beispiel 119: N-(2-Chlor-4-{[6-methoxy-7-(3-morpholinpropoxy)-4-chinazolinyl]oxy}phenyl)-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
N-{2-Chlor-4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N'-propylharnstoff (75 mg), Kaliumcarbonat (51 mg) und 1,3-Dibrompropan (76 μl) wurden gelöst in N,N-Dimethylformamid (4 ml), und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt von 74 mg (Ausbeute 78%) an N-(4-{[7-(3-Brompropoxy)-6-methoxy-4-chinazolinyl]-oxy}-2-chlorphenyl)-N'-propylharnstoff als Zwischenprodukt. Das Zwischenprodukt (74 mg), Kaliumcarbonat (51 mg) und Morpholin (130 μl) wurden in N,N-Dimethylformamid (4 ml) gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu dem Rückstand zugegeben und die Mischung wurde extrahiert mit Chloroform. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 49 mg (Ausbeute 63%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,89 (t, J = 7,44 Hz, 3H), 1,41– 1,50 (m, 2H), 1,97 (t, J = 6,83 Hz, 1H), 2,33–2,49 (m, 4H), 3,04–3,09 (m, 2H), 3,32–3,38 (m, 4H), 3,52–3,68 (m, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,23–4,29 (m, 1H), 4,32 (t, J = 5,89 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 5,49 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 2,68, 9,03 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,46 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,81 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,18 (d, J = 9,27 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 4,39 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 529 (M⁺)
Beispiel 120: N-(2-Chlor-4-{[6-methoxy-7-(2-morpholinoethoxy)-4-chinazolinyl]oxy}phenyl)-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
N-{2-Chlor-4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N'-propylharnstoff (72 mg), Kaliumcarbonat (30 mg) und 1,2-Dibromethan (62 μl) wurden in N,N-Dimethylformamid (4 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Wasser wurde zu einem Rückstand zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt von 40 mg (Ausbeute 45%) von N-(4-{[7-(2-Bromethoxy)-6-methoxy-4-chinazolinyl]-oxy}-2-chlorphenyl)-N'-propylharnstoff als Zwischenprodukt. Das Zwischenprodukt (45 mg), Kaliumcarbonat (30 mg) und Morpholin (80 μl) wurden gelöst in N,N-Dimethylformamid (2 ml), und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu dem Rückstand zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 42 mg (Ausbeute 56%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,89 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,43– 1,49 (m, 2H), 2,32–2,38 (m, 2H), 2,66 (bs, 1H), 2,79 (t, J = 5,86 Hz, 1H), 3,04–3,09 (m, 2H), 3,29–3,36 (m, 4H), 3,53 (m, 1H), 3,57–3,59 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,31 (t, J = 5,85 Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,21–7,23 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,46–7,47 (m, 1H), 7,55 (d, J = 12,69 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,27 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 5,37 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 517 (M⁺ + 1)
Beispiel 121: N-(2-Chlor-4-{[7-(3-hydroxypropoxy)-6-methoxy-4-chinazolinyl]oxy}phenyl)-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
N-{2-Chlor-4-[7-hydroxy-6-methoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N'-propylharnstoff (55 mg), Kaliumcarbonat (20 mg) und 3-Brom-1-propanol (62 μl) wurden in N,N-Dimethylformamid (4 ml) gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 25 mg (Ausbeute 40%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,44 Hz, 3H), 1,24 (bs, 1H), 1,43–1,52 (m, 2H), 1,97 (t, J = 6,22 Hz, 2H), 3,06–3,11 (m, 2H), 3,56–3,71 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,27 (m, 2H), 6,99 (t, J = 5,62 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2, 68, 9,03 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 461 (M⁺ + 1)
Beispiel 122: N-(2-Chlor-4-{[7-(2-hydroxyethoxy)-6-methoxy-4-chinazolinyl]oxy}phenyl)-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
N-{2-Chlor-4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N'-propylharnstoff (50 mg), Kaliumcarbonat (30 mg) und Ethylenbromhydrin (44 μl) wurden in N,N-Dimethylformamid (4 ml) gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 12 mg (Ausbeute 22%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,44 Hz, 3H), 1,42m 1,49 (m, 2H), 3,06–3,11 (m, 2H), 3,80–3,83 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,22 (t, J = 4,64 Hz, 2H), 4,98 (t, J = 5,37 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 5,37 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 2,69 Hz, 9,03 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,48 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,27 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 447 (M⁺ + 1)
Beispiel 123: N-(2-Chlor-4-{[6-methoxy-7-(4-pyridylmethoxy)-4-chinazolinyl]oxy}phenyl)-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
Die Ausgangsverbindung (N-{2-Chlor-4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N'-propylharnstoff, 80 mg), Kaliumcarbonat (138 mg) und 4-Chlormethylpyridin-hydrochlorid (41 mg) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei 80°C über 3 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Chloroform-Propanol (3/1). Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch HPLC gereinigt unter Erhalt von 65 mg (Ausbeute 66%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,53– 1,64 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 7,3 Hz, 12,9 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6, 66 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,63 (d, J = 6,1 Hz, 2H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 494 (M⁺ + 1)
Beispiel 124: N-[2-Chlor-4-({6-methoxy-7-[(5-morpholinopentyl)oxy]-4-chinazolinyl}oxy)phenyl]-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
N-{2-Chlor-4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinazolinyl)oxy]-phenyl}-N'-propylharnstoff (70 mg), Kaliumcarbonat (30 mg) und Pentamethylenbromid (80 μl) wurden in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt von 43 mg (Ausbeute 46%) an N-[4-({7-(5-Brompentyl)oxy}-6-methoxy-4-chinazolinyl)oxy]-2-chlorphenyl]-N'-propylharnstoff als Zwischenprodukt. Das Zwischenprodukt (43 mg), Kaliumcarbonat (30 mg) und Morpholin (70 μl) wurden in N,N-Dimethylformamid (4 ml) gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu dem Rückstand gegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 30 mg (Ausbeute 68%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1,71 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 2,28 (t, J = 7,20 Hz, 2H), 2,63 (m, 2H), 3,08–3,14 (m, 5H), 3,29 –3,30 (m, 5H), 3,47 (bs, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,86–3,90 (m, 2H), 4,36 (t, J = 4,65 Hz, 3H), 4,46 (t, J = 4,76 Hz, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,99 (t, J = 6,34 Hz, 2H), 7,80 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 2,68 Hz, 9,27 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,27 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,00 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 9,35 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 559 (M⁺ + 1)
Beispiel 125: N-{2-Chlor-4-[(6-methoxy-7-{[5-(1H-1,2,3-triazol-l-yl)peetyl]oxy}-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
Triazol (0,41 ml), 1-Brom-5-chlorpentan (1,0 ml), Tetrabutylammoniumiodid (10 mg) und eine 3 M wässrige Natriumhydroxidlösung (1 ml) wurden in Aceton (10 ml) gelöst und die Lösung wurde bei 50°C über 18 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Elution mit Chloroform gereinigt unter Erhalt eines Zwischenproduktes (390 mg).
Die Ausgangsverbindung (N-{2-Chlor-4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N'-propylharnstoff, 80 mg), Kaliumcarbonat (138 mg) und das obige Zwischenprodukt (52 mg) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst und die Lösung wurde bei 120°C über 5 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch HPLC gereinigt unter Erhalt von 41 mg (Ausbeute 38%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,50– 1,65 (m, 4H), 1,90–2,08 (m, 4H), 3,24 (dd, J = 7,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,17 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,44 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,88–4,94 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 540 (M⁺ + 1)
Beispiel 126: N'-(2-Chlor-4-{[6-methoxy-7-(4-pyridylmethoxy)-4-chinazolinyl]oxy}phenyl)-N,N-diethylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
Die Ausgangsverbindung (N'-{2-Chlor-4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N,N-diethylharnstoff, 83 mg), Kaliumcarbonat (138 mg) und 4-Chlormethylpyridin-hydrochlorid (49 mg) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 18 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben, und die Mischung mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch HPLC gereinigt unter Erhalt von 57 mg (Ausbeute 56%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 3,41 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 4,08 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,63 (d, J = 5,9 Hz, 2H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 508 (M⁺ + 1)
Beispiel 127: N-(2-Chlor-4-{[6-methoxy-7-(4-morpholinobutoxy)-4-chinazolinyl]oxy}phenyl)-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
N-{2-Chlor-4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N'-propylharnstoff (70 mg), Kaliumcarbonat (30 mg) und Pentamethylenbromid (80 μl) wurden in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt von 43 mg (Ausbeute 46%) an N-(4-{[7-(4-Brombutoxy)-6-methoxy-4-chinazolinyl]oxy}-2-chlorphenyl)-N'-propylharnstoff als Zwischenprodukt. Das Zwischenprodukt (43 mg), Kaliumcarbonat (30 mg) und Morpholin (40 μl) wurden in N,N-Dimethylformamid (4 ml) gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu dem Rückstand zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 23 mg (Ausbeute 53%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,99 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,56– 1,62 (m, 13H), 2,00–2,08 (m, 2H), 3,26–3,28 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,24 (m, 2H), 4,72–4,77 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,19–7,26 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,32–7,34 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,25 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 545 (M⁺ + 1)
Beispiel 128: N-(2-Chlor-4-({6-methoxy-7-[2-(4-methylpiperazino)ethoxy]-4-chinazolinyl}oxy)phenyl]-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
N-{2-Chlor-4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N'-propylharnstoff (60 mg), Kaliumcarbonat (30 mg) und 1,2-Dibromethan (70 μl) wurden in N,N-Dimethylformamid (4 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt von 46 mg (Ausbeute 62%) an N-(4-{[7-(2-Bromethoxy)-6-methoxy-4-chinazolinyl]-oxy}-2-chlorphenyl)-N'-propylharnstoff als Zwischenprodukt. Das Zwischenprodukt (46 mg), Kaliumcarbonat (20 mg) und N-Methylpiperazin (50 μl) wurden in N,N-Dimethylformamid (3 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu dem Rückstand gegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 24 mg (Ausbeute 50%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,99 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,61– 1,64 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,00–3,16 (m, 4H), 3,25–3,16 (m, 4H), 3,25–3,29 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,27–4,35 (m, 2H), 4,78–4,83 (m, 2H), 5,33 (s, 3H), 6,69 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 2,68 Hz, 9,03 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9,27 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 530 (M⁺ + 1)
Beispiel 129: N-{2-Chlor-4-[(7-{2-[(2-hydroxyethyl)-(methyl)amino]ethoxy}-6-methoxy-4-chinazolinyl)oxy]-phenyl}-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
N-{2-Chlor-4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinazolinyl)oxy]-phenyl}-N'-propylharnstoff (65 mg), Kaliumcarbonat (30 mg) und 1,2-Dibromethan (30 μl) wurden in N,N-Dimethylformamid (4 ml) gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt von 36 mg (Ausbeute 45%) an N-(4-{(7-(2-Bromethoxy)-6-methoxy-4-chinazolinyl]oxy}-2-chlorphenyl)-N'-propylharnstoff als Zwischenprodukt. Das Zwischenprodukt (36 mg), Kaliumcarbonat (30 mg) und N-Methylethanolamin (30 μl) wurden in N,N-Dimethylformamid (3 ml) gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gekühlt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu dem Rückstand gegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel gereinigt unter Elution mit Chloroform/Methanol unter Erhalt von 21 mg (Ausbeute 55%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,98 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,59 (m, 2H), 1,94 (bs, 1H), 3,23 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,07– 4,15 (m, 4H), 4,76 (m, 4H), 5,35 (s, 3H), 7,10–7,17 (m, 1H), 7,28 (s, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,37 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 504 (M⁺ + 1)
Beispiel 130: N-[2-Chlor-4-({6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazino)propoxy]-4-chinazolinyl}oxy)phenyl]-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
N-{2-Chlor-4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N'-propylharnstoff (75 mg), Kaliumcarbonat (30 mg) und 1,3-Dibrompropan (75 μl) wurden in N,N-Dimethylformamid (4 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt von 50 mg (Ausbeute 52%) an N-(4-{[7-(3-Brompropoxy)-6-methoxy-4-chinazolinyl]oxy}-2-chlorphenyl)-N'-propylharnstoff als Zwischenprodukt. Das Zwischenprodukt (30 mg), Kaliumcarbonat (20 mg) und N-Methylpiperazin (40 μl) wurden in N,N-Dimethylformamid (3 ml) gelöst und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu dem Rückstand gegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 20 mg (Ausbeute 63%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,99 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,58– 1,62 (m, 2H), 2,25–2,50 (m, 3H), 2,70–2,85 (m, 3H), 2,92 –2,98 (m, 3H), 3,25 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 4,83 (m, 3H), 5,34 (s, 3H), 6,70 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 2,68, 9,03 Hz, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,18 (d, J = 9,27 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 544 (M⁺ + 1)
Beispiel 131: N'-[2-Chlor-4-({6-methoxy-7-[2-(1H-1,2,3-triazol-l-yl)ethoxy]-4-chinazolinyl}oxy)phenyl]-N,N-diethylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
Die Ausgangsverbindung (N'-{2-Chlor-4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N,N-diethylharnstoff, 83 mg), Kaliumcarbonat (138 mg) und 2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)ethyl-4-methyl-1-benzolsulfonat (59 mg) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei 80°C über 18 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung gegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt eines Zwischenproduktes. Triphosgen (90 mg) wurde zu einer Lösung des Zwischenproduktes und Triethylamin (0,027 ml) in Chloroform (1 ml) bei 0°C gegeben, und die Mischung wurde über 30 min gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt und Diethylamin (0,044 ml) wurde anschließend tropfenweise zu der abgekühlten Reaktionsmischung gegeben. Die Temperatur der Mischung wurde auf Raumtemperatur über eine Zeitdauer von 2 h erhöht. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Chloroform-Propanol (3/1). Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch HPLC gereinigt unter Erhalt von 30 mg (Ausbeute 29%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 3,41 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 4,03 (s, 3H), 4,53 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 4,94 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,38 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H)
Beispiel 132: 3-{[4-(3-Chlor-4-{[(diethylamino)carbonyl]-amino}phenoxy)-6-methoxy-7-chinazolinyl]oxy}propyl-N,N-diethylcarbamat (Vergleichsbeispiel)
Die Ausgangsverbindung (N'-{2-Chlor-4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N,N-diethylharnstoff, 83 mg), Kaliumcarbonat (138 mg) und 3-Brom-1-Propanol (0,027 ml) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst und die Lösung wurde bei 80°C über 18 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung gegeben, und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt eines Zwischenproduktes. Triphosgen (90 mg) wurde zu einer Lösung des Zwischenproduktes und Triethylamin (0,027 ml) in Chloroform (1 ml) bei 0°C gegeben, und die Mischung wurde über 30 min gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C gekühlt und Diethylamin (0,044 ml) wurde anschließend tropfenweise zu der abgekühlten Reaktionsmischung gegeben. Die Temperatur der Mischung wurde auf Raumtemperatur über eine Zeitdauer von 2 h erhöht. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu, der Reaktionsmischung gegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch HPLC gereinigt unter Erhalt von 19 mg (Ausbeute 17%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1,04 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 1,22 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 3,09 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 3,36 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 3,75 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,29 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,33 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H)
Beispiel 133: N-[2-Chlor-4-({6-methoxy-7-[3-(4-pyridylthio)propoxy]-4-chinazolinyl}oxy)phenyl]-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
Die Ausgangsverbindung (N-(4-{[7-(3-Brompropoxy)-6-methoxy-4-chinazolinyl]oxy}-2-chlorphenyl)-N'-propylharnstoff, 80 mg), Kaliumcarbonat (138 mg) und 4-Mercaptopyridin (22 mg) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 3 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung gegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt von 60 mg (Ausbeute 72%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,50– 1,60 (m, 2H), 2,24–2,32 (m, 2H), 3,11–3,24 (m, 4H), 3,99 (s, 3H), 4,25 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,70–4,80 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,11–7,16 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,25 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,30–8,34 (m, 2H), 8,55 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 554 (M⁺ + 1)
Beispiel 134: N-{2-Chlor-4-[(6-methoxy-7-{3-[(1-methyl-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio]propoxy}-4-chinazolinyl)oxy]-phenyl}-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
Die Ausgangsverbindung (N-(4-{[7-(3-Brompropoxy)-6-methoxy-4-chinazolinyl]oxy}-2-chlorphenyl)-N'-propylharnstoff (80 mg), Kaliumcarbonat (138 mg) und 5-Mercapto-1-tetrazol (23 mg) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 3 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt von 71 mg (Ausbeute 85%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,51– 1,56 (m, 2H), 2,39–2,48 (m, 2H), 3,17–3,23 (m, 2H), 3,56 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,27 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,75–4,82 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 2,7 Hz, 9, 0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 559 (M⁺ + 1)
Beispiel 135: N-(2-Chlor-4-{[6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-4-chinazolinyl]oxy}phenyl)-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
N-{2-Chlor-4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N'-propylharnstoff (500 mg), Kaliumcarbonat (857 mg) und 1,3-Dibrompropan (0,5 ml) wurden in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben und die Mischung wurde mit Chloroform/2-Propanol (4/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt von 451 mg (Ausbeute 71%) an N-(4-{[7-(3-Brompropoxy)-6-methoxy-4-chinazolinyl]oxy}-2-chlorphenyl}-N'-propylharnstoff. N-(4-{[7-(3-Brompropoxy)-6-methoxy-4-chinazolinyl]oxy}-2-chlorphenyl}-N'-propylharnstoff (70 mg), Kaliumcarbonat (54 mg) und Piperidin (39 μl) wurden in N,N-Dimethylformamid (2 ml) gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu dem Rückstand gegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Methanol (20/1) gereinigt unter Erhalt von 35 mg (Ausbeute 50%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,46 (br, 2H), 1,54–1,66 (m, 8H), 2,15 (br, 2H), 2,44 (br, 2H), 2,55 (br, 2H), 3,20–3,30 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,27 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,77 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H)
Beispiel 136: N-[2-Chlor-4-({7-methoxy-6-[2-(4-methylpiperazino)ethoxy]-4-chinazolinyl}oxy)phenyl]-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
N-{2-Chlor-4-[(6-hydroxy-7-methoxy-4-chinazolinyl)oxy]-phenyl}-N'-propylharnstoff (500 mg), Kaliumcarbonat (857 mg) und 1,3-Dibrompropan (0,5 ml) wurden in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben und die Mischung wurde mit Chloroform/2-Propanol (4/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt von 451 mg (Ausbeute 71%) an N-(4-{[6-(2-Bromethoxy)-7-methoxy-4-chinazolinyl]oxy}-2-chlorphenyl}-N'-propylharnstoff. N-(4-{[6-(2-Bromethoxy)-7-methoxy-4-chinazolinyl]oxy}-2-chlorphenyl}-N'-propylharnstoff (50 mg), Kaliumcarbonat (40 mg) und N-Methylpiperazin (50 μl) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu dem Rückstand gegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel gereinigt unter Elution mit Chloroform/Methanol unter Erhalt von 20 mg (Ausbeute 44%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,56– 1,65 (m, 2H), 1,77 (br, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (br, 2H), 2,71 (br, 2H), 2,97 (t, J = 6,1 Hz, 3H), 3,24–3,29 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,32 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,83 (br, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 529 (M⁺ + 1)
Beispiel 137: N-[2-Chlor-4-({7-methoxy-6-[3-(4-methylpiperazino)propoxy]-4-chinazolinyl}oxy)phenyl]-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
N-{2-Chlor-4-[(6-hydroxy-7-methoxy-4-chinazolinyl)oxy]-phenyl}-N'-propylharnstoff (500 mg), Kaliumcarbonat (857 mg) und 1,3-Dibrompropan (0,5 ml) wurden in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben und die Mischung wurde mit Chloroform/2-Propanol (4/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt von 451 mg (Ausbeute 71%) an N-(4-{[6-(3-Brompropoxy)-7-methoxy-4-chinazolinyl]oxy}-2-chlorphenyl}-N'-propylharnstoff. N-(4- {[6-(3-Brompropoxy)-7-methoxy-4-chinazolinyl]oxy}-2-chlorphenyl}-N'-propylharnstoff (50 mg), Kaliumcarbonat (40 mg) und N-Methylpiperazin (50 μl) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu dem Rückstand gegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 20 mg (Ausbeute 44%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,58– 1,64 (m, 2H), 1,71 (br, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (br, 2H), 2,71 (br, 2H), 2,11–2,17 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,59–2,62 (m, 2H), 3,24–3,29 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,26 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,80 (br, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 543 (M⁺ + 1)
Beispiel 138: N-(2-Chlor-4-{[7-Methoxy-6-(2-pyridylmethoxy)-4-chinazolinyl]oxy}phenyl)-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
Die Ausgangsverbindung (N-{2-Chlor-4-[(6-hydroxy-7-methoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N'-propylharnstoff, 80 mg), Kaliumcarbonat (138 mg) und 2-(Chlormethyl)pyridin-Hydrochlorid (41 mg) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst und die Lösung wurde bei 120°C über 3 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druckentfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat gewaschen unter Erhalt von 54 mg (Ausbeute 55%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,51– 1,58 (m, 2H), 3,17–3,22 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,69 (br, 1H), 5,36 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,21–7,29 (m, 2H), 7,53–7,55 (m, 2H), 7,66– 7,71 (m, 1H), 8,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,55–8,57 (m, 2H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 494 (M⁺ + 1)
Beispiel 139: N-(2-Chlor-4-{[7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)-4-chinazolinyl]oxy}phenyl)-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
Die Ausgangsverbindung (N-(4-{[6-(3-Propoxy)-7-methoxy-4-chinazolinyl]oxy}-2-chlorphenyl)-N'-propylharnstoff, 54 mg), Kaliumcarbonat (138 mg) und Morpholin (0,017 ml) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst und die Lösung wurde bei 120°C über 3 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat gewaschen unter Erhalt von 42 mg (Ausbeute 77%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,47– 1,59 (m, 4H), 1,88–2,00 (m, 2H), 2,35–2,48 (m, 4H), 3,20 (dd, J = 7,3 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,62–3,74 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 4,15 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,74–4,80 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 530 (M⁺ + 1)
Beispiel 140: N-{2-Chlor-4-[(6-{3-(2-hydroxyethyl)-(methyl)-amino]propoxy}-7-methoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
Die Ausgangsverbindung (N-(4-{[6-(3-Brompropoxy)-7-methoxy-4-chinazolinyl]oxy}-2-chlorphenyl)-N'-propylharnstoff (51 mg), Kaliumcarbonat (68 mg) und 2-(Methylamino)ethanol (15 mg) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst und die Lösung wurde bei 80°C für 3 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 25 mg (Ausbeute 48%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,53– 1,62 (m, 2H), 2,08–2,15 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,58 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,21–3,26 (m, 2H), 3,60 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,23 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 5,06 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,27–7,28 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 8,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H)
Beispiel 141: N-(2-Chlor-4-{[6-methoxy-7-(2-pyridylmethoxy)-4-chinolyl]oxy}phenyl)-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
Die Ausgangsverbindung (N-{2-Chlor-4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-propylharnstoff, 80 mg), Kaliumcarbonat (138 mg) und 2-Chlormethylpyridin-hydrochlorid (41 mg) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei 80°C für 3 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch HPLC gereinigt unter Erhalt von 81 mg (Ausbeute 82%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,54– 1,65 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 7,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,75–4,82 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 6,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,9 Hz, 9 0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,69 (dt, J = 2,0 Hz, 7,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 4,6 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 493 (M⁺ + 1)
Beispiel 142: N-(2-Chlor-4-{[6-methoxy-7-(3-pyridylmethoxy)-4-chinolyl]oxy}phenyl)-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
Die Ausgangsverbindung (N-{2-Chlor-4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-propylharnstoff, 80 mg) Kaliumcarbonat (138 mg) und 3-Chlormethylpyridin-hydrochlorid (41 mg) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei 80°C für 3 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch HPLC gereinigt unter Erhalt von 70 mg (Ausbeute 71%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,54– 1,65 (m, 2H), 3, 25 (dd, J = 7,3 Hz, 12,9 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,82–4,90 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 4,9 Hz, 7,8 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 493 (M⁺ + 1)
Beispiel 143: N-(2-Chlor-4-{[6-methoxy-7-(4-pyridylmethoxy)-4-chinolyl]oxy}phenyl)-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
Die Ausgangsverbindung (N-{2-Chlor-4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-propylharnstoff, 80 mg) Kaliumcarbonat (138 mg) und 4-Chlormethylpyridin-Hydrochlorid (41 mg) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei 80°C für 3 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch HPLC gereinigt unter Erhalt von 71 mg (Ausbeute 71%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,54– 1,65 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 7,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,86–4,92 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 6,48 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,41 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 6,1 Hz, 2H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 493 (M⁺ + 1)
Beispiel 144: N-(2-Chlor-4-{[6-methoxy-7-(2-morpholinoethoxy)-4-chinolyl]oxy}phenyl)-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
Die Ausgangsverbindung (N-{2-Chlor-4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-propylharnstoff, 100 mg), Kaliumcarbonat (172 mg) und 1,2-Dibromethan (0,086 ml) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 3 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt eines Zwischenproduktes (N-(4-{[7-(2-Bromethoxy)-6-methoxy-4-chinolyl]oxy}-2-chlorphenyl)-N'-propylharnstoff). Das Zwischenprodukt, Kaliumcarbonat (138 mg) und Morpholin (0,17 ml) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst und die Lösung wurde bei 80°C über 2 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 70 mg (Ausbeute 54%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,50– 1,59 (m, 2H), 2,57 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,88 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,18–3,23 (m, 2H), 3,68 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,94 (s, 3H), 4,26 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,98 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,74 (br, 1H), 7,03 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,1 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 515 (M⁺ + 1)
Beispiel 145: N-[2-Chlor-4-({6-methoxy-7-[2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)ethoxy]-4-chinolyl}oxy)phenyl]-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
Die Ausgangsverbindung (N-{2-Chlor-4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-propylharnstoff, 80 mg), Kaliumcarbonat (138 mg) und 2-(1H-1,2,3-Triazol-1-yl)ethyl-4-methyl-1-benzolsulfonat (59 mg) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei 120°C über 5 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben, und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform-Methanol gereinigt unter Erhalt von 92 mg (Ausbeute 92%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,57– 1,63 (m, 2H), 3,23–3,28 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,52 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,81 (br, 1H), 4,93 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,72 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 497 (M⁺ + 1)
Beispiel 146: N-[2-Chlor-4-({7-[2-(1H-1-imidazolyl)-ethoxy]-6-methoxy-4-chinolyl}oxy)phenyl]-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
Die Ausgangsverbindung (N-{2-Chlor-4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-propylharnstoff, 80 mg), Kaliumcarbonat (138 mg) und 2-(1H-1-imidazolyl)ethyl-4-methyl-1-benzolsulfonat (59 mg) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei 120°C über 5 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 81 mg (Ausbeute 82%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,50– 1,65 (m, 2H), 1,90–2,08 (m, 2H), 3,24 (dd, J = 7,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,17 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,44 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,88–4,94 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 496 (M⁺ + 1)
Beispiel 147: N-(2-Chlor-4-{[7-(3-hydroxypropoxy)-6-methoxy-4-chinolyl]oxy}phenyl)-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
Die Ausgangsverbindung (N-{2-Chlor-4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-propylharnstoff, 80 mg), Kaliumcarbonat (138 mg) und 3-Brom-1-propanol (0,027 ml) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 18 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 94 mg (Ausbeute 100%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,45– 1,62 (m, 2H), 2,09–2,18 (m, 2H), 3,21 (dd, J = 7,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,31 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,81–4,87 (m, 1H), 6,42 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H)
Beispiel 148: N-[2-Chlor-4-({6-methoxy-7-[2-(4-methylpiperazino)ethoxy]-4-chinolyl}oxy)phenyl]-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
Die Ausgangsverbindung (N-(4-{[7-(2-Bromethoxy)-6-methoxy-4-chinolyl]oxy}-2-chlorphenyl)-N'-propylharnstoff, 50 mg), Kaliumcarbonat (138 mg) und 1-Methylpiperazin (0,055 ml) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 18 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt von 54 mg (Ausbeute 100%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,49– 1,62 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,35–2,70 (m, 2H), 2,90 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,21 (dd, J = 7,3 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H), 4,26 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,75–4,85 (m, 1H), 6,41 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 5,1 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 528 (M⁺ + 1)
Beispiel 149: N-(2-Chlor-4-{[7-(2-hydroxyethoxy)-6-methoxy-4-chinolyl]oxy}phenyl)-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
Die Ausgangsverbindung (N-{2-Chlor-4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-propylharnstoff, 80 mg) Kaliumcarbonat (138 mg) und 2-Bromethanol (0,021 ml) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 18 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben, und die Mischung wurde über Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 80 mg (Ausbeute 90%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,54– 1,65 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 7,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,07 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,28 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 6,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2,9 Hz, 1H)
Beispiel 150: N-{2-Chlor-4-[(7-{2-[(2-hydroxyethyl)-(methyl)amino]ethoxy}-6-methoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
Die Ausgangsverbindung (N-(4-{[7-(2-Bromethoxy)-6-methoxy-4-chinolyl]oxy}-2-chlorphenyl)-N'-propylharnstoff, 50 mg), Kaliumcarbonat (138 mg) und 2-(Methylamino)ethanol (0,040 ml) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 18 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt von 53 mg (Ausbeute 106%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,54– 1,65 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,69 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,26 (dd, J = 7,1 Hz, 12,7 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,26 (t, J = 5, 6 Hz, 2H), 4,66–4,69 (m, 1H), 6,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 503 (M⁺ + 1)
Beispiel 151: N-(2-Chlor-4-{[6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-chinolyl]oxy}phenyl)-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
Die Ausgangsverbindung (N-(4-{[7-(3-Brompropoxy)-6-methoxy-4-chinolyl]oxy}-2-chlorphenyl)-N'-propylharnstoff, 52 mg), Kaliumcarbonat (138 mg) und Morpholin (0,044 ml) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 18 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt von 23 mg (Ausbeute 44%) der Zielverbindung.
1H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,49– 1,60 (m, 2H), 2,02–2,11 (m, 2H), 2,40–2,47 (m, 4H), 2,52 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,21 (dd, J = 7,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,62 –3,69 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,20 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,70 –4,78 (m, 1H), 6,41 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H)
Beispiel 152: N-[2-Chlor-4-(6-methoxy-7-{[3-(4-methylpiperazino)propoxy]-4-chinolyl}oxy)phenyl]-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
Die Ausgangsverbindung (N-(4-{[7-(3-Brompropoxy)-6-methoxy-4-chinolyl]oxy}-2-chlorphenyl)-N'-propylharnstoff, 52 mg), Kaliumcarbonat (138 mg) und 1-Methylpiperazin (0,055 ml) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 18 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt von 41 mg (Ausbeute 76%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,49– 1,64 (m, 2H), 2,02–2,10 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,30–2,56 (m, 8H), 2,52 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,20 (dd, J = 7,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,19 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,83–4,92 (m, 1H), 6,40 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 2,9 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 542 (M⁺ + 1)
Beispiel 153: N-[2-Chlor-4-(6-methoxy-7-{[3-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)propoxy]-4-chinolyl}oxy)phenyl]-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
Triazol (0,41 ml), 1-Brom-3-chlorpropan (0,79 ml), Tetrabutylammoniumiodid (10 mg) und eine 3 M wässrige Natriumhydroxidlösung (1 ml) wurden in Aceton (10 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei 50°C über 18 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Elution mit Chloroform gereinigt unter Erhalt eines Zwischenproduktes (327 mg).
Die Ausgangsverbindung (N-{2-Chlor-4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinolyl)oxy)phenyl}-N'-propylharnstoff, 80 mg, Kaliumcarbonat (138 mg) und das Zwischenprodukt (43 mg) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei 80°C über 3 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch HPLC gereinigt unter Elution mit Chloroform/Methanol unter Erhalt von 54 mg (Ausbeute 52%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,54– 1,65 (m, 2H), 2,49–2,58 (m, 2H), 3,26 (dd, J = 7,1 Hz, 13,2 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,15 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,69 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,90–5,00 (m, 1H), 6,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 511 (M⁺ + 1)
Beispiel 154: N-[2-Chlor-4-({7-[3-(1H-1-imidazolyl)-propoxy]-6-methoxy-4-chinolyl}oxy)phenyl]-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
Imidazol (680 mg), 1-Brom-3-chlorpropan (0,79 ml), Tetrabutylammoniumiodid (10 mg) und eine 3 M wässrige Natriumhydroxidlösung (1 ml) wurden in Aceton (10 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei 50°C über 18 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Elution mit Chloroform gereinigt unter Erhalt eines Zwischenproduktes (1-(3-Chlorpropyl)-1H-imidazol, 525 mg).
Das Ausgangsprodukt (N-{2-Chlor-4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-propylharnstoff, 80 mg), Kaliumcarbonat (138 mg) und das Zwischenprodukt (42 mg) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei 80°C über 3 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 23 mg (Ausbeute 23%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,48– 1,60 (m, 2H), 2,27–2,36 (m, 2H), 3,20 (dd, J = 6,8 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,06 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,21 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,98– 7,04 (m, 2H), 7,12 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,44– 7,48 (m, 2H), 8,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 5,4 Hz, 1H)
Beispiel 155: N-{2-Chlor-4-[(7-{2-[di(2-hydroxyethyl)-amino]ethoxy}-6-methoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
Die Ausgangsverbindung (N-(4-{[7-(2-Bromethoxy-)-6-methoxyl-4-chinolyl]oxy}-2-chlorphenyl)-N'-propylharnstoff, 50 mg), Kaliumcarbonat (138 mg) und 1-Methylpiperazin (0,055 ml) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 18 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt von 46 mg (Ausbeute 92 ) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,50– 1,60 (m, 2H), 2,74 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,04 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,15–3,24 (m, 2H), 3,60 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,94 (s, 3H), 4,17 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H)
Beispiel 156: N-{2-Chlor-4-[(7-{3-[di(2-hydroxyethyl)-amino]propoxy}-6-methoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
Die Ausgangsverbindung (N-(4-{[7-(3-Brompropoxy)-6-methoxy-4-chinolyl]oxy}-2-chlorphenyl)-N'-propylharnstoff, 52 mg), Kaliumcarbonat (138 mg) und Diethanolamin (53 mg) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 18 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt von 41 mg (Ausbeute 82%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,46– 1,56 (m, 2H), 1,97–2,05 (m, 2H), 2,63 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,69 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,19 (dd, J = 7,1 Hz, 13,2 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,94 (s, 3H), 4,32 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 5,27–5,35 (m, 1H), 6,37 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 2,9 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 5,4 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 547 (M⁺ + 1)
Beispiel 157: N-{2-Chlor-4-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]propoxy}-6-methoxy-4-chinolyl)oxy]-phenyl}-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
Die Ausgangsverbindung (N-(4-{[7-(3-Brompropoxy)-6-methoxy-⁴-chinolyl]oxy}-2-chlorphenyl)-N'-propylharnstoff, 52 mg), Kaliumcarbonat (138 mg) und 2-(Methylamino)ethanol (0,040 ml) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 18 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt von 51 mg (Ausbeute 98%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,45– 1,59 (m, 2H), 2,05 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,51 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,20 (dd, J = 6,8 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,22 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 5,00–5,08 (m, 1H), 6,40 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,426 (s, 1H), 7,433 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 5,4 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 517 (M⁺ + 1)
Beispiel 158: N-[2-Chlor-4-({6-methoxy-7-[4-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)butoxy]-4-chinolyl}oxy)phenyl]-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
Triazol (0,41 ml), 1-Brom-4-chlorbutan (0,93 ml), Tetrabutylammoniumiodid (10 mg) und eine 3 M wässrige Natriumhydroxidlösung (1 ml) wurden in Aceton (10 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei 50°C über 18 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Elution mit Chloroform gereinigt unter Erhalt eines Zwischenproduktes (1-(4-Chlorbutyl)-1H-1,2,3-triazol, 314 mg).
Die Ausgangsverbindung (N-{2-Chlor-4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinolyl)oxy)phenyl}-N'-propylharnstoff, 80 mg), Kaliumcarbonat (138 mg) und das Zwischenprodukt (48 mg) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei 80°C über 3 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 42 mg (Ausbeute 40%) der Zielverbindung.
1H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,54– 1,65 (m, 2H), 1,88–1,98 (m, 2H), 2,14–2,24 (m, 2H), 3,26 (dd, J = 6,6 Hz, 13,2 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,20 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 5,00–5,06 (m, 1H), 6,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,68–7,72 (m, 2H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 525 (M⁺ + 1)
Beispiel 159: N-{2-Chlor-4-[(6-methoxy-7-{[5-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)pentyl]oxy}-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
Triazol (0,41 ml), 1-Brom-5-chlorpentan (1,0 ml), Tetrabutylammoniumiodid (10 mg) und eine 3 M wässrige Natriumhydroxidlösung (1 ml) wurden in Aceton (10 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei 50°C über 18 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Elution mit Chloroform gereinigt unter Erhalt eines Zwischenproduktes (1-(5-Chlorpentyl)-1H-1,2,3-triazol, 390 mg).
Die Ausgangsverbindung (N-{2-Chlor-4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-propylharnstoff, 80 mg), Kaliumcarbonat (138 mg) und das Zwischenprodukt (51 mg) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei 80°C über 3 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 33 mg (Ausbeute 31%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,47– 1,59 (m, 2H), 1,85–2,03 (m, 4H), 3,21 (dd, J = 6,6 Hz, 13,2 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,11 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,38 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,86–4,94 (m, 1H), 6,41 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 2,4 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 5,4 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 539 (M⁺ + 1)
Beispiel 160: N-[2-Chlor-4-({7-[4-(1H-1-imidazolyl)-butoxy]-6-methoxy-4-chinolyl}oxy)phenyl]-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
Imidazol (680 mg), 1-Brom-4-chlorbutan (0,93 ml), Tetrabutylammoniumiodid (10 mg) und eine 3 M wässrige Natriumhydroxidlösung (1 ml) wurden in Aceton (10 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei 50°C über 18 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Elution mit Chloroform gereinigt unter Erhalt eines Zwischenproduktes (1-(4-Chlorbutyl)-1H-imidazol, 756 mg).
Die Ausgangsverbindung (N-{2-Chlor-4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-propylharnstoff, 80 mg), Kaliumcarbonat (138 mg) und das Zwischenprodukt (48 mg) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei 80°C über 3 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch HPLC gereinigt unter Elution mit Chloroform/Methanol unter Erhalt von 29 mg (Ausbeute 28%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,54– 1,65 (m, 2H), 1,83–1,95 (m, 2H), 1,98–2,08 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 6,8 Hz, 12,7 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,10 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,20 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 5,08–5,16 (m, 1H), 6,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,9 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H)
Beispiel 161: N-(2-Chlor-4-{[6-methoxy-7-(4-pyridyl-methoxy)-4-chinazolinyl]oxy}phenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff (Vergleichsbeispiel)
Die Ausgangsverbindung (N'-{2-Chlor-4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff, 80 mg), Kaliumcarbonat (138 mg) und 4-Chlormethylpyridinhydrochlorid (41 mg) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 18 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben, und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt von 50 mg (Ausbeute 52%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 4,03 (s, 3H), 5,46 (s, 2H), 7,03– 7,11 (m, 1H), 7,28–7,38 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,50 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,09–8,18 (m, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,63 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,81 (s, 1H), 9,30 (s, 1H)
Beispiel 162: N-(2-Chlor-4-{[6-methoxy-7-(2-morpholinoethoxy)-4-chinazolinyl]oxy}phenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff (Vergleichsbeispiel)
Die Ausgangsverbindung (N'-{2-Chlor-4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff, 100 mg), Kaliumcarbonat (857 mg) und 1,2-Dibromethan (0,085 ml) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 18 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben, und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt eines Zwischenproduktes (N-(4-{[7-(2-Bromethoxy)-6-methoxy-4-chinazolinyl]oxy}-2-chlorphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff). Das Zwischenprodukt, Kaliumcarbonat (138 mg) und Morpholin (0,05 ml) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 18 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 57 mg (Ausbeute 46%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,54–2,63 (m, 4H), 2,85–2,94 (m, 2H), 3,66–3,73 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 4,25–4,32 (m, 2H), 6,77–6,88 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,257 (s, 1H), 7,264 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,90 –7,99 (m, 1H), 8,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 586 (M⁺ + 1)
Beispiel 163: N-(2-Chlor-4-{[6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-chinazolinyl]oxy}phenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff (Vergleichsbeispiel)
Die Ausgangsverbindung (N-(4-{[7-(3-Brompropoxy)-6-methoxy-4-chinazolinyl]oxy}-2-chlorphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff, 59 mg), Kaliumcarbonat (857 mg) und Morpholin (0,043 ml) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 18 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben, und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt von 53 mg (Ausbeute 89%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,06–2,16 (m, 2H), 2,43–2,57 (m, 4H), 2,56 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,68–3,75 (m, 4H), 4,03 (s, 3H), 4,27 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,79–6,91 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 600 (M⁺ + 1)
Beispiel 164: N-[2-Chlor-4-({6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazino)propoxy]-4-chinazolinyl}oxy)phenyl]-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff (Vergleichsbeispiel)
Die Ausgangsverbindung (N-(4-{[7-(3-Brompropoxy)-6-methoxy-4-chinazolinyl]oxy}-2-chlorphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff, 59 mg), Kaliumcarbonat (138 mg) und 1-Methylpiperazin (0,055 ml) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 18 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt von 58 mg (Ausbeute 95%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,01–2,12 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,23–2,80 (m, 8H), 2,51 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,20 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,73–6,87 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,91–8,00 (m, 2H), 8,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H)
Beispiel 165: N-{2-Chlor-4-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)-(methyl)amino]propoxy}-6-methoxy-4-chinazolinyl)oxy]-phenyl}-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff (Vergleichsbeispiel)
Die Ausgangsverbindung (N-(4-{[7-(3-Brompropoxy)-6-methoxy-4-chinazolinyl]oxy}-2-chlorphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff, 59 mg), Kaliumcarbonat (138 mg) und 2-(Methyl amino)ethanol (0,040 ml) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 18 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt von 58 mg (Ausbeute 100%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,06–2,16 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,57 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,63 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,28 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 6,79 –6,91 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,96–8,06 (m, 2H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 588 (M⁺ + 1)
Beipsiel 166: N-[2-Chlor-4-({6-methoxy-7-[2-(4-methylpiperazino)ethoxy]-4-chinolyl}oxy)phenyl]-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff (Vergleichsbeispiel)
Die Ausgangsverbindung (N-(4-{[7-(2-Bromethoxy)-6-methoxy-4-chinolyl]oxy}-2-chlorphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff, 50 mg), Kaliumcarbonat (138 mg) und 1-Methylpiperazin (0,055 ml) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 18 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt von 48 mg (Ausbeute 93%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,31 (s, 3H), 2,40–2,75 (m, 8H), 2,95 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,31 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 6,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,85–6,96 (m, 3H), 7,12 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,94–8,03 (m, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,1 Hz, 1H)
Beispiel 167: N-{2-Chlor-4-[(7-{2-[(2-hydroxyethyl)-(methyl)amino]ethoxy}-6-methoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
Die Ausgangsverbindung (N-(4-{[7-(2-Bromethoxy)-6-methoxy-4-chinolyl]oxy}-2-chlorphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff, 50 mg), Kaliumcarbonat (138 mg) und 2-(Methylamino)ethanol (0,040 ml) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 18 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt von 48 mg (Ausbeute 97%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,44 (s, 3H), 2,71 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 5,6 Hz, 4H), 3,66 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,27 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 6,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,80–6,93 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,96–8,04 (m, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H)
Beispiel 168: N-(2-Chlor-4-{[6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-chinolyl]oxy}phenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
Die Ausgangsverbindung (N-(4-{[7-(3-Brompropoxy)-6-methoxy-4-chinolyl]oxy}-2-chlorphenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)- harnstoff, 50 mg), Kaliumcarbonat (138 mg) und Morpholin (0,044 ml) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 18 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt von 32 mg (Ausbeute 64%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,06–2,16 (m, 2H), 2,43–2,51 (m, 4H), 2,56 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,68–3,74 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 4,25 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,84–6,93 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,95–8,04 (m; 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H)
Beispiel 169: N-(2-Chlor-4-{[6-methoxy-7-(3-pyridyl-methoxy)-4-chinolyl]oxy}phenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
N-{2-Chlor-4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff (55 mg), Kaliumcarbonat (31 mg) und 3-Picolylchlorid-hydrochlorid (22 mg) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei 80°C über 1 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu dem Rückstand zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt von 30 mg (Ausbeute 48%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 4,03 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 6,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,77–6,88 (m, 2H), 7,10–7,16 (m, 2H), 7,31–7,35 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,03–8,10 (m, 1H), 8,32 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H)
Beispiel 170: N-[2-Chlor-4-({6-methoxy-7-[2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)ethoxy]-4-chinolyl}oxy)phenyl]-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff (Vergleichsbeispiel)
N-{2-Chlor-4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff (55 mg), Kaliumcarbonat (31 mg) und 2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)ethyl-4-methyl-1-benzolsulfonat (36 mg) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei 80°C über 1 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu dem Rückstand gegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt von 46 mg (Ausbeute 72%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 4,02 (s, 3H), 4,53 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 4,95 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,83 –6,92 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,01–8,07 (m, 1H), 8,29 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H)
Beispiel 171: N-(2-Methoxy-4-{[6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-chinazolinyl]oxy}phenyl)-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
N-4-[(7-Hydroxy-6-methoxy-4-chinazolinyl)oxy]-2-methoxyphenyl}-N'-propylharnstoff (100 mg), Kaliumcarbonat (138 mg) und 1,3-Dibrompropan (56 mg) wurden in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben und die Mischung wurde mit Chloroform/2-Propanol (4/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt von 53 mg (Ausbeute 41%) an N-(4-[7-(3-Brompropoxy)-6-methoxy-4-chinazolinyl]oxy-2-methoxy-phenyl}-N'-propylharnstoff. N-(4-{[6-(3-Brompropoxy)-7-methoxy-4-chinazolinyl]oxy}-2-chlorphenyl}-N'-propylharnstoff (50 mg), Kaliumcarbonat (60 mg) und N-Methylpiperazin (100 μl) wurden in N,N-Dimethylformamid (2 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 16 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu dem Rückstand gegeben, und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 22 mg (Ausbeute 42%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,56– 1,60 (m, 2H), 2,14 (br, 2H), 2,50 (br, 4H), 2,58 (br, 2H), 3,23–3,26 (m, 2H), 3,74 (br, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,27–4,31 (m, 2H), 4,62–4,64 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,79–6,85 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 526 (M⁺ + 1)
Beispiel 172: N-(2,4-Difluorphenyl)-N'-(2-methoxy-4-{[6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-chinazolinyl]oxy}-phenyl)harnstoff (Vergleichsbeispiel)
N-(2,4-Difluorphenyl)-N'-4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinazolinyl)oxy]-2-methoxyphenylharnstoff (375 mg), Kaliumcarbonat (442 mg) und 1,3-Dibrompropan (242 mg) wurden in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt von 210 mg (Ausbeute 45%) an N-{4-[7-(3-Brompropoxy)-6-methoxy-4-chinazolinyl]oxy-2-methoxyphenyl}-N'-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff. N-(4-{[6-(3-Brompropoxy)-7-methoxy-4-chinazolinyl]oxy-2-chlorphenyl}-N'-propylharnstoff (130 mg), Triethylamin (0,5 ml) und Morpholin (0,5 ml) wurden in N,N-Dimethylformamid (4 ml) gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 18 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu dem Rückstand gegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 81 mg (Ausbeute 62%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1,97–2,00 (m, 2H), 2,39 (br, 4H), 2,49–2,51 (m, 2H), 3,58–3,60 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,25 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,27–4,31 (m, 2H), 4,62–4,64 (m, 1H), 6,84 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,03 –7,07 (m, 2H), 7,28–7,34 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,11–8,17 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 9,18 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 596 (M⁺ + 1)
Beispiel 173: N-(2-Methoxy-4-{[6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-4-chinolyl]oxy}phenyl)-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
Die Ausgangsverbindung (N-{4-[(7-Hydroxy-6-methoxy-4-chinolyl)oxy]-2-methoxyphenyl}-N'-propylharnstoff, 80 mg), Kaliumcarbonat (138 mg) und 1,3-Dibrompropan (0,10 ml) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 18 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt eines Zwischenproduktes. Das Zwischenprodukt, Kaliumcarbonat (138 mg) und Morpholin (0,040 ml) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 18 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 74 mg (Ausbeute 71%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,52– 1,69 (m, 2H), 2,06–2,15 (m, 2H), 2,43–2,49 (m, 4H), 2,55 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,23 (dd, J = 6,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,67 –3,72 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,24 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 6,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H)
Beispiel 174: N-(2-Methoxy-4-{[6-methoxy-7-(4-pyridylmethoxy)-4-chinolyl]oxy}phenyl)-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
Die Ausgangsverbindung (N-{4-[(7-Hydroxy-6-methoxy-4-chinolyl)oxy]-2-methoxyphenyl}-N'-propylharnstoff, 80 mg), Kaliumcarbonat (138 mg) und 4-Chlormethylpyridin-hydrochlorid (48 mg) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 18 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 65 mg (Ausbeute 67%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,52– 1,69 (m, 2H), 3,24 (dd, J = 7,3 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,63–4,69 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 6,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 2,4 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,42 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 6,1 Hz, 2H)
Beispiel 175: N-Ethyl-N'-(4-{[6-methoxy-7-(2-morpholinoethoxy-4-chinolyl]oxy}-2,5-dimethylphenyl)harnstoff (Vergleichsbeispiel)
Die Ausgangsverbindung (N-Ethyl-N'-{4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinolyl)oxy]-2,5-dimethylphenyl}harnstoff, 76 mg), Kaliumcarbonat (138 mg) und 1,2-Dibromethan (0,085 ml) wurden gelöst in N,N-Dimethylformamid (1 ml), und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 18 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt eines Zwischenproduktes (N-(4-{[7-(2-Bromethoxy)-6-methoxy-4-chinolyl]oxy}-2,5-dimethylphenyl)-N'-ethylharnstoff). Das Zwischenprodukt, Kaliumcarbonat (138 mg) und Morpholin (0,044 ml) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 18 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung gegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 72 mg (Ausbeute 73%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1,10 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,53–2,59 (m, 4H), 2,88 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,20–3,30 (m, 2H), 3,66–3,71 (m, 4H), 3,96 (s, 3H), 4,26 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,73–4,82 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,23 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,38 (d, J = 5,1 Hz, 1H)
Beispiel 176: N-[4-({6-Methoxy-7-[3-(4-methylpiperazino)-propoxy]-4-chinolyl}oxy)-2,5-dimethylphenyl]-N'-propylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
Die Ausgangsverbindung (N-{4-[7-Hydroxy-6-methoxy-4-chinolyl)oxy]-2,5-dimethylphenyl}-N'-propylharnstoff, 80 mg), Kaliumcarbonat (138 mg) und 1,3-Dibrompropan (0,10 ml) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 18 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt eines Zwischenproduktes (N-(4-{[7-(3-Brompropoxy)-6-methoxy-4-chinolyl]oxy}-2,5-dimethylphenyl)-N'-propylharnstoff). Das Zwischenprodukt, Kaliumcarbonat (138 mg) und 1-Methylpiperazin (0,055 ml) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 18 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt von 33 mg (Ausbeute 31%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,50– 1,58 (m, 2H), 2,07–2,20 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,33–2,70 (m, 10H), 3,21 (dd, J = 7,3 Hz, 13,4 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,24 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,64–4,76 (m, 1H), 5,95–6,05 (m, 1H), 6,27 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,39–7,43 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,1 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 536 (M⁺ + 1)
Beispiel 177: N-(2,4-Difluorphenyl)-N'-[4-({6-methoxy-7-[2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)ethoxy]-4-chinolyl}oxy)-2,5-dimethylphenyl]harnstoff (Vergleichsbeispiel)
Die Ausgangsverbindung (N-(2,4-Difluorphenyl)-N'-{4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinolyl)oxy]-2,5-dimethyl-phenyl}-harnstoff, 93 mg), Kaliumcarbonat (138 mg) und 2-(1H-1,2,3-Triazol-1-yl)ethyl-4-methyl-1-benzolsulfonat (52 mg) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei 80°C über 5 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 33 mg (Ausbeute 30%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,10 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,51 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 4,93 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,94 (s, 1H), 6,28 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,75–6,88 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 9,3 Hz, 15,1 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 5,1 Hz, 1H)
Beispiel 178: N'-(2-Chlor-4-{[6-methoxy-7-(2-morpholinoethoxy)-4-chinazolinyl]oxy}phenyl)-N,N-dimethylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
Die Ausgangsverbindung (N'-{2-Chlor-4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N,N-dimethylharnstoff, 80 mg), Kaliumcarbonat (138 mg) und 1,2-Dibromethan (0,085 ml) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 18 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt eines Zwischenproduktes (N'-(4-{[7-(2-Bromethoxy)-6-methoxy-4-chinazolinyl]oxy}-2-chlorphenyl)-N,N-dimethylharnstoff). Das Zwischenprodukt, Kaliumcarbonat (138 mg) und Morpholin (0,043 ml) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 72 mg (Ausbeute 72%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,58–2,66 (m, 4H), 2,90–2,98 (m, 2H), 3,08 (s, 6H), 3,70–3,79 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 4,29–4,37 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,24–7,26 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,36 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 502 (M⁺ + 1)
Beispiel 179: N'-(2-Chlor-4-{[6-methoxy-7-(4-morpholinobutoxy)-4-chinazolinyl]oxy}phenyl)-N,N-dimethylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
Die Ausgangsverbindung (N'-{2-Chlor-4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N,N-dimethylharnstoff, 80 mg), Kaliumcarbonat (138 mg) und 1,4-Dibrombutan (0,12 ml) wurden gelöst in N,N-Dimethylformamid (1 ml), und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 18 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt eines Zwischenproduktes (N'-(4-{[7-(4-Brombutoxy)-6-methoxy-4-chinazolinyl]oxy}-2-chlorphenyl)-N,N-dimethylharnstoff). Das Zwischenprodukt, Kaliumcarbonat (138 mg) und Morpholin (0,043 ml) wurden gelöst in N,N-Dimethylformamid (1 ml), und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 47 mg (Ausbeute 44%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1,67–1,77 (m, 2H), 1,93–2,03 (m, 2H), 2,39–2,50 (m, 4H), 3,67 (s, 6H), 3,64–3,75 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 4,21 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 2,7 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,36 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H)
Beispiel 180: N'-(2-Chlor-4-{[6-methoxy-7-(4-pyridylmethoxy)-4-chinazolinyl]oxy}phenyl)-N,N-dimethylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
Die Ausgangsverbindung (N'-{2-Chlor-4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N,N-dimethylharnstoff, 50 mg), Kaliumcarbonat (138 mg) und 4-Chlormethylpyridin-hydrochlorid (49 mg) wurden gelöst in N,N-Dimethylformamid (1 ml), und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 18 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben, und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat extrahiert, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 37 mg (Ausbeute 60%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 3,07 (s, 6H), 4,07 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,63 (d, J = 6,1 Hz, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 480 (M⁺ + 1)
Beispiel 181: Methyl-2-{[4-(3-chlor-4-{[(dimethylamino)carbonyl]amino}phenoxy)-6-methoxy-7-chinazolinyl]oxy}acetat (Vergleichsbeispiel)
Die Ausgangsverbindung (N'-{2-Chlor-4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N,N-dimethylharnstoff, 50 mg), Kaliumcarbonat (138 mg) und Bromethylacetat (49 mg) wurden gelöst in N,N-Dimethylformamid (1 ml), und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 18 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch HPLC unter Elution mit Chloroform/Methanol gereinigt unter Erhalt von 37 mg (Ausbeute 60%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 3,07 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,87 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H)
Beispiel 182: N'-[2-Chlor-4-({6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazino)propoxy]-4-chinazolinyl}oxy)phenyl]-N,N-dimethylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
Die Ausgangsverbindung (N'-{2-Chlor-4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N,N-dimethylharnstoff, 400 mg), Kaliumcarbonat (966 mg) und 1,3-Dibrompropan (0,51 ml) wurden gelöst in N,N-Dimethylformamid (5 ml), und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 18 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt von 398 mg (Ausbeute 78%) eines Zwischenproduktes (N'-(4-{[7-(3-Brompropoxy)-6-methoxy-4-chinazolinyl]oxy}-2-chlorphenyl)-N,N-dimethylharnstoff). Das Zwischenprodukt (51 mg), Kaliumcarbonat (138 mg) und 1-Methylpiperazin (0,055 ml) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 18 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt von 46 mg (Ausbeute 85%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,06–2,16 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,30–2,60 (m, 10H), 3,07 (s, 6H), 4,02 (s, 3H), 4,25 (t, J = 6, 8 Hz, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 529 (M⁺ + 1)
Beispiel 183: N'-{2-Chlor-4-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)-(methyl)amino]propoxy}-6-methoxy-4-chinazolinyl)oxy]-phenyl}-N,N-dimethylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
Die Ausgangsverbindung (N'-{2-Chlor-4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}-N,N-dimethylharnstoff, 400 mg), Kaliumcarbonat (966 mg) und 1,3-Dibrompropan (0,51 ml) wurden gelöst in N,N-Dimethylformamid (5 ml), und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 18 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt von 398 mg (Ausbeute 78%) eines Zwischenproduktes (N'-(4-{[7-(3-Brompropoxy)-6-methoxy-4-chinazolinyl]oxy}-2-chlorphenyl)-N,N-dimethylharnstoff). Das Zwischenprodukt (51 mg), Kaliumcarbonat (138 mg) und 2-(Methylamino)ethanol (0,040 ml) wurden gelöst in N,N-Dimethylformamid (1 ml). Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 18 h gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben, und die Mischung wurde mit Chloroform-Propanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt von 49 mg (Ausbeute 97%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2,01–2,11 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,52 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,03 (s, 6H), 3,57 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,23 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6, 92 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 2,7 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,31 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 504 (M⁺ + 1)
Beispiel 184: N-(2-Chlor-4-{[6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-4-chinazolinyl]oxy}phenyl)-N'-methylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
N-{2-Chlor-4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinazolinyl)-oxy]phenyl}-N'-methylharnstoff (2,0 g) wurde gelöst in N,N-Dimethylformamid (50 ml), und Triphenylphosphin (2,8 g), Piperidinopropanol (0,9 g) und Diethylazodicarboxylat (1,9 g) wurden zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 2 h gerührt. Triphenylphosphin (2,8 g), Piperinopropanol (0,6 g) und Diethylazodicarboxylat (1,9 g) wurden anschließend nochmals der Reaktionslösung zugegeben, gefolgt vom Rühren bei Raumtemperatur über weitere 10 h. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Methanol (20/1) gereinigt unter Erhalt von 650 mg (Ausbeute 25%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 1,37–1,43 (m, 2H), 1,43–1,53 (m, 4H), 1,96–2,00 (m, 2H), 2,29–2,50 (m, 6H), 2,68 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,23 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,82– 6,85 (m, 1H), 7,23 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 500 (M⁺ + 1)
Beispiel 185: N-(2-Chlor-4-{[6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-4-chinazolinyl]oxy}phenyl)-N'-ethylharnstoff (Vergleichsbeispiel)
N-{2-Chlor-4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinazolinyl)oxy]-phenyl}-N'-ethylharnstoff (2,7 g) wurde gelöst in N,N-Dimethylformamid (30 ml), und Triphenylphosphin (3,6 g), Piperidinopropanol (1,2 g) und Diethylazodicarboxylat (2,4 g) wurden zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 2 h gerührt. Triphenylphosphin (3,6 g), Piperidinopropanol (0,8 g) und Diethylazodicarboxylat (1,9 g) wurden anschließend nochmals der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über weitere 10 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Methanol (20/1) gereinigt unter Erhalt von 1,5 g (Ausbeute 42%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 1,08 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,38– 1,41 (m, 2H), 1,47–1,53 (m, 9H), 1,95–2,00 (m, 2H), 2,31–2,46 (m, 6H), 3,10–3,17 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,23 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,96 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 514 (M⁺ + 1)
Beispiel 186: N-(2-Chlor-4-{[6-methoxy-7-(4-pyridyl-methoxy)-4-chinolyl]oxy}phenyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff (Vergleichsbeispiel)
N-{2-Chlor-4-[(7-hydroxy-6-methoxy-4-chinolyl)-oxy]phenyl}-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff (55 mg), Kaliumcarbonat (62 mg) und 4-(Chlormethyl)pyridin-hydrochlorid (22 mg) wurden in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei 80°C über 1 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu dem Rückstand gegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt von 35 mg (Ausbeute 55%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 3,98 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 6,56 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,04–7,10 (m, 1H), 7,25–7,37 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,49–7,52 (m, 4H), 7,55 (s, 1H), 8,08– 8,15 (m, 1H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,60–8,63 (m, 1H), 8,81–8,83 (m, 1H), 9,30–9,31 (m, 1H)
Massenanalyse, gefunden (ESI-MS, m/z): 563 (M⁺ + 1)
Die Strukturen der in den Beispielen und Vergleichsbeispielen beschriebenen Verbindungen sind wie folgt:
Pharmakologisches Testbeispiel 1: Messung der inhibitorischen Aktivität gegen die Aktivierung von MAPK in vaskulären Endothelzellen, induziert durch VEGF-Stimulation
Menschliche funikuläre venöse vaskuläre Endothelzellen (bezogen von Chronetics) wurden in einem EGM-2-Medium (bezogen auf Chronetics) bis 50 auf 70% Konfluenz kultiviert in einem Inkubator, enthaltend 5% Kohlendioxid, und die Kultur wurde auf eine Platte mit flachem Boden und 96 Vertiefungen geimpft, enthaltend dasselbe Medium in einer Menge von 1,5 × 10⁵ pro Vertiefung. Nach der Kultivierung bei 37°C über Nacht wurde das Medium ersetzt durch ein EBM-2-Medium, enthaltend 0,5% fötales Kalbsserum (bezogen von Chronetics), gefolgt von Kultivierung über 24 h. Eine Lösung der Testverbindung in Dimethylsulfoxid wurde zu jeder Mulde gegeben, und die Kultivierung wurde bei 37°C über eine weitere Stunde fortgesetzt. Ein menschlicher rekombinanter vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (im folgenden abgekürzt mit "VEGF") wurde bis zu einer endgültigen Konzentration von 50 ng/ml zugegeben, und die Stimulation der Zellen wurde durchgeführt bei 37°C über 8 min. Das Medium wurde entfernt, die Zellen wurden mit phosphatgepufferter Salzlösung (pH 7,4) gewaschen, und 10 μl eines Solubilisierungspuffers (Tris-gepufferte Salzlösung (pH 7,4) enthaltend 1% Triton X100, 2 mM Natriumorthovanadylat und 1 mM Dinatriumethylendiamintetraacetat) wurde anschließend zugegeben. Die Mischung wurde bei 4°C über 1 h geschüttelt zur Solubilisierung der Zellen. Eine gleiche Menge an Trisgepufferter Salzlösung, enthaltend 1% Natriumlaurylsulfat wurde zugegeben und gründlich mit der Lösung gemischt. Diese Lösung (2 μl) wurde auf einem PVDF-Filter adsorbiert mittels Dot blotting, und dieser Filter wurde einem Immunoblotting mit Anti-Tyrosin-phosphoryliertem MAPK-Antikörper (bezogen von Daiichi Pure Chemicals) unterworfen.
Der Grad an phosphoryliertem MAPK wurde quantitativ bestimmt mit einem Densitometer, und der Prozentsatz an phosphoryliertem MAPK in der Gegenwart der Testverbindung wurde bestimmt, wobei der Grad an phosphoryliertem MAPK bei der Zugabe von VEGF in Abwesenheit der Testverbindung auf 100 gesetzt wurde und der Grad der phosphoryliertem MAPK in der Abwesenheit der Testverbindung und VEGF auf 0% gesetzt wurde. Die Konzentration der Testverbindung (IC₅₀), die erforderlich war zur Inhibierung von 50% der Aktivierung von MAPK, wurde auf Grundlage von diesem Prozentsatz an phosphoryliertem MAPK berechnet.
Die Ergebnisse waren wie in Tabelle 1 zusammengestellt.
Tabelle 1
Pharmakologisches Testbeispiel 2: Messung der inhibitorischen Aktivität gegen KDR-Phosphorylierung durch ELISA
NIH 3T3-Zellen (Sawano A et al., Cell Growth & Differentation, 7, 213–221 (1996), "Flt-1 but not KDR/Flk-1 tyrosine kinase is a receptor for placenta growth factor, which is related to vascular endothelial growth factor"), hergestellt durch Transfektion von humanem KDR wurden in einem DMEM-Medium, enthaltend 10% fötales Kalbsserum (bezogen von GIBCO BRL, bis 50 auf 70% Konfluenz kultiviert in einem 5% Kohlendioxidinkubator. Die geernteten Zellen wurden in Vertiefungen geimpft, enthaltend dasselbe Medium, in einer einfach beschichteten Platte mit flachem Boden und 96 Vertiefungen vom Kollagen-Typ in einer Menge von 1,5 × 10⁴ pro Vertiefung, gefolgt von Kultivierung bei 37°C über Nacht. Das Medium wurde anschließend durch ein DMEM-Medium, enthaltend 0,1% fötales Kalbsserum ersetzt. Eine Lösung der Testverbindung in Dimethylsulfoxid wurde zu jeder Vertiefung gegeben, und die Kultivierung wurde bei 37°C über eine weitere Stunde fortgesetzt. Ein menschlicher rekombianter vaskulärer Endothelialwachstumsfaktor (im folgenden mit "VEGF" abgekürzt) wurde bis zu einer endgültigen Konzentration von 100 ng/ml zugegeben, und die Stimulation der Zellen wurde bei 37°C über 2 min durchgeführt. Das Medium wurde entfernt, die Zellen wurden mit Phosphat-gepufferter Salzlösung (pH 7,4) gewaschen und 50 μl eines Solubilisierungspuffers (20 mM HEPES (pH 7,4), 150 mM NaCl, 0,2% Triton X-100, 10% Glycerin, 5 mM Natriumorthovanadylat, 5 mM Dinatriumethylendiamintetraacetat und 2 mM Na₄P₂O₇) wurden anschließend zugegeben. Die Mischung wurde bei 4°C über 2 h geschüttelt unter Bildung eines Zellextrakts.
Separat wurde phosphatgepufferte Salzlösung (50 μl, pH 7,4), enthaltend 5 μg/ml eines Anti-Phospho-Tyrosin-Antikörpers (PY20; bezogen von Transduction Laboratories) zu einer Mikroplatte für ELISA (Maxisorp; bezogen von NUNC) zugegeben, gefolgt vom Stehenlassen bei 4°C über Nacht unter Bildung einer festen Phase in den Vertiefungen. Nach dem Waschen der Platte wurden 300 μl einer Blockierungslösung zugegeben, gefolgt vom Stehenlassen bei Raumtemperatur über 2 h unter Durchführung der Blockierung. Nach dem Waschen wurde die gesamte Menge des Zellextrakts zu den Vertiefungen transferiert, und der Platte wurde anschließend gestattet bei 4°C über Nacht zu stehen. Nach dem Waschen wurde einem Anti-KDR-Antikörper (bezogen von Santa Cruz) gestattet bei Raumtemperatur über 1 h zu reagieren und, nach dem Waschen, wurde einem Peroxidase-markierten Anti-Hasen-Ig-Antikörper (bezogen von Amersham) gestattet bei Raumtemperatur über 1 h zu reagieren. Nach dem Waschen wurde ein chromophores Substrat für Peroxidase (bezogen von Sumitomo Bakelite Co., Ltd.) zugegeben, um die Reaktion zu initiieren. Nach einem geeigneten Grad an Farbentwicklung wurde eine Reaktionsterminationslösung zum Stoppen der Reaktion zugegeben, und die Absorption bei 450 nm wurde mit einem Mikroplattenlesegerät gemessen. Die KDR-Phosphorylierungsaktivität für jede Vertiefung wurde bestimmt, wobei die Absorption bei Zugabe von VEGF und ohne Zugabe des Medikaments auf 100 KDR-Phosphorylierungsaktivität gesetzt wurde und die Absorption ohne Medikament und VEGF auf 0% KDR-Phosphorylierungsaktivität gesetzt wurde. Die Konzentration der Testverbindung wurde in verschiedenen Graden verändert, die Inhibierung (%) der KDR-Phosphorylierung wurde für jeden Fall bestimmt und die Konzentration der Testverbindung, die erforderlich war zur Inhibierung von 50% der KDR-Phosphorylierung, (IC₅₀) wurde berechnet.
Die Ergebnisse waren wie in Tabelle 2 zusammengestellt.
Tabelle 2
Pharmakologisches Testbeispiel 3: Karyomorphosetest
A375-menschliche Melanomzellen (2 × 10⁴) (erhalten von der Japanese Foundation for Cancer Research) wurden auf einen Kulturträger (hergestellt durch Falcon) geimpft und bei 37°C kultiviert. Nach dem Ablauf von 5 h von der Initiierung der Kultivierung wurde die Testverbindung zu 10 μM und 1 μM zugegeben, und die Kultivierung wurde über weitere 48 h fortgeführt. Nach der Fixierung der Zellen wurde 50 μg/ml Propidiumiodidlösung, enthaltend Ribonuclease (200 μg/ml) zugegeben zum Färben der Kerne. Die gefärbten Kerne wurden unter einem Fluoreszenzmikroskop beobachtet zur Analysierung der Kerne auf Abnormalitäten der Karyomorphose. Die Veränderung in Karyomorphose für Testverbindungen wurde beurteilt als (2+), wenn die Veränderung in Karyomorphose von Zellen bei 1 μM erfolgte; sie wurde beurteilt mit (+), wenn die Veränderung in Karyomorphose der Zellen bei 10 μM erfolgte; und sie wurde beurteilt mit (-), wenn bei 10 μM keine Veränderung in der Karyomorphose der Zellen erfolgte.
Die Ergebnisse waren wie in Tabelle 3 zusammengestellt.
Tabelle 3
Pharmakologisches Testbeispiel 4: Antitumorwirkung auf humane Gliomazellen (GL07)
Humane Gliomazellen GL07 (erhalten von Central Laboratories for Experimental Animals) wurden in Naktmäuse transplantiert. Wenn das Tumorvolumen etwa 100 mm³ betrug, wurden die Mäuse gruppiert. In diesem Fall wurde die Gruppierung so durchgeführt, dass jede Gruppe aus vier Mäusen bestand und das mittlere Tumorvolumen unter den Gruppen gleich war. Die Testverbindung wurde an die Testgruppen oral oder intraperitoneal verabreicht bei einer Dosis von 20 mg/kg jeden Tag einmal pro Tag über 9 Tage, während das Medium der Kontrollgruppe verabreicht wurde in einer Art, wie in den Testgruppen. Die Tumorwachstumsinhibierungsrate (TGIR) wurde wie folgt berechnet: Die Tumorwachstumsinhibierungsrate (TGIR) = (1 – Tx/Cx) × 100, worin Cx das Volumen des Tumors am Tag x für die Kontrollgruppe repräsentiert, wenn das Tumorvolumen am Tag des Starts der Verabreichung auf 1 gesetzt wurde; und Tx repräsentiert das Volumen des Tumors in den Gruppen der Verabreichung der Testverbindung.
Die Tumorwachstumsinhibierungsrate für repräsentative Beispiele einer Gruppe an Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung ist in Tabelle 4 dargestellt.

Claims

Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe von Verbindungen, bestehend aus (a) N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)-oxy]phenyl}-N'-propylharnstoff (Beispiel 62), (b) N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)-oxy]phenyl}-N'-ethylharnstoff (Beispiel 76), (c) N-Butyl-N'-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}harnstoff (Beispiel 77), (d) N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)-oxy]phenyl}-N'-pentylharnstoff (Beispiel 78), (e) N-(sec-Butyl)-N'-{2-chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)-oxy]phenyl}harnstoff (Beispiel 79), (f) N-Allyl-N'-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)oxy]phenyl}harnstoff (Beispiel 80), (g) N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)-oxy]phenyl}-N'-(2-propinyl)harnstoff (Beispiel 81) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als aktiven Wirkstoff eine Verbindung gemäss Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon.
Verbindung gemäss Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon zur Verwendung als Medikament.
Verwendung einer Verbindung gemäss Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon zur Herstellung eines therapeutischen Mittels zur Verwendung in der Behandlung einer Krankheit, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Tumoren, diabetischer Retinopathie, chronischem Rheumatismus, Psoriasis, Aterosklerose und Kaposi Sarkom.