HU230789B1

HU230789B1 - Quinoline derivatives and quinazoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use

Info

Publication number: HU230789B1
Application number: HU0105133A
Authority: HU
Inventors: Kazuo Kubo; Yasunari Fujiwara; Toshiyuki Isoe
Original assignee: Kyowa Hakko Kirin Co
Priority date: 1999-01-22
Filing date: 2000-01-20
Publication date: 2018-05-02
Also published as: TWI229667B; JP2003286263A; ES2281591T3; DE60033857D1; CN1183114C; KR100787254B1; HUP0105133A3; AU3074800A; NO20012617D0; NO20012617L; DE60033857T2; AU771504B2; KR20010101857A; EP1384712B1; ATE356117T1; CN1344254A; CA2361057C; WO2000043366A1; HK1043792A1; EP1153920B1

Description

KmOUNSZÁRMAZÉKÖK ÉS KÍKAZOLINSZÁRMAZÉKOK, EZEKET TARTALMAZÓ GYÓÓYSZERΚΕΕΖίΤΜΕΝΥΕΚ ES ALKALMAZÁSUK

A találmány tárgyát tomoreilenes aktivitással bíró kinolinszármazékok ás klnazolinszármazékok képezik Közelebbről, a találmány olyan kinolsn- és kinazolinszármazókokra vonatkozik, amelyek olyan megbetegedések kezelésére hasznosak, mint például a tumor, díabáteszes retinopátía, krónikus reuma, pszoriázis, atsroszklerézis és Kaposi szarkóma.

A WO 97/17329 számú PCT közzétételi iratban tumorellenes aktivitással bíró kinolin- ás kinazoiinszármazékokai. ismertetnek Azonban a fenti iratban nem Ismertetik a leírt kinolinszármazékok és kínazoiínszármazékok oitomorfézisra kifejteti hatását, továbbá nem szerepeinek benne a találmány szerinti vegyületek.

A kővetkezőkben a találmányt Összegezzük.

Arra a felismerésre jutottunk, hogy a kínoiinszármazékok ás kinazolinszármazékok egy köre tumerelienes aktivitással bír, ás emellett nincs jelentés hatása a cltomofiózisra. A sejtmérei növelésére gyakorolt aktivitás úgy tekinthető, mint szövetrendellenességeket kiváltó aktivitás.

A találmány célja olyan vegyületek nyújtása, amelyek tumerelienes aktivitással bírnak, ás ezzel egyidejűleg nem gyakorolnak jelentős hatást a citomoríózisra.

A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek, gyógyászati szempontból elfogadható sóik vagy hídraíjaík képezik - a képletben

X jelentése ~CH- vagy -N-;

jelentése ~CH\

R’ jelentése hidrogénatom;

R² és R* azonos vagy különböző, jelentésük 1 -- 8 szénatomos alkoxiesoport, amely adott esetben helyettesített lehet halogénatom, hidroxlí-, 1 -4 szénatomos aíkoxi-, (1 -4 szénatomes eikexijkarboníl-esoport, aminocsoport, amelynek egy vagy két hidrogénatomja adott esetben olyan 1 - 4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet, amely önmaga adott esetben hidroxilvagy 1 - 4 szénatomes alkoxiesoporttal helyettesített lehet, R¹²R^ríN-C(~O)O- általános képíetü csoport, ahol R¹² és R’ azonos vagy különböző, jelentésük hidrogénatom vagy 1 - 4 szénatomos alkiícsopcrt. ahol az alkílesoport adott esetben hidroxiícsoportíaí vagy 1 - 4 szénatomos alkoxiesoporttal helyettesített lehet, vagy R'⁴-(5)_m- általános képletű csoport, aho! R^;4 jelentése telített vagy telítetlen 3 - 7-tagú karbociklusos vagy heterociklusos csoport, amelyek adott esetben 1 ~ 4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítettek lehetnek, és m értéke 0 vagy 1, szubszüiuenssei;

95083-1818 SL/me

SZ iíi!

NH-1ÖÖÖ70662

I

R* jelentése hidrogénatom;

R'\ R' és R⁹ jelentése hidrogénatom;

R^y jelentése halogénatom:

R⁹ és R’⁹ jelentése hidrogénatom, és

R” jelentése 1-6 szénatomos alkil·, 2-8 szénatomos elkeni!- vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoporí, amely előbbi csoportok mindegyike adott esetben halogénatommal vagy 1 - 6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített lehet, továbbá R^lS~(CHáltalános képletü csoport, ahol n egész szám, amelynek értéke 0 - 4 és R^9> jelentése telített vagy telítetlen 5 - 8~tagú karbociklusos vagy heterociklusos csoport, amelyek adott esetben halogénatommal, 1 - ö szénatomos aíkilcsoporltal vagy 1 - 6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesítettek Sehetnek, és adott esetben más telített vagy telítetlen 3 - 7-tagú kérbociklusos vagy heterociklusos gyűrűvel kondenzálva bicíklusos gyűrűt alkothatnak:,

A találmány szerinti vegyületek példán! tumor, díabéteszes reíínopátla, krónikus reuma, pszoríázis, ateroszkíerózis, Kapusi szarkóma és szilárd tumorok kezelésére alkalmasak,

A következőkben a találmányt részleteiben ismertetjük.

A vegyület

Az „1 - 6 szónatomos akii” és J -6 szénatomos aikoxí megjelöléseken olyan csoportokat vagy csoportok olyan részeit értjük, amelyek egyenes vagy elágazó láncnak és 1 - 8, előnyösen 1 - 4 szénatomot tartalmaznak..

A „2 - 8 szénatomos alkenil·’ és „2 - 6 szénatomos alkínii” megjelöléseken olyan csoportot vagy csoport olyan részét értjük, amely egyenes vagy elágazó aikenilvagy alkiniiíáncot tartalmaz, ás 2-6, előnyösen 2 - 4 szénatomos.

Az 1 -6 szénatomos alkilesoportok példái körében említjük a metii-, etil·, npropil-, izopropíl·, n-butii-, izobuti!-, szek-butil·, terc-butil··, n-pentii- és n-hexílesöpörtök

Az 1 - 6 szénatomos aikoxicsoportok példái körében említjük a roetoxl-, etoxi*. n-propoxl·, ízopropoxí-, n-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-és tarc-butoxl-csoportot.

A 2-6 szénatomos aikemíosoportok példái körében említjük az allil·, butenil·. pentenii- és hexenilcsoportot,

A 2-8 szénatomos alkinilcsoportok péídái körébe tartoznak a 2-propinil·. butin!!-, pentinil· és hexlmlcsoport.

A „halogénatom megjelölés fluor-, klór-, brőm- és jódaíomot jelöl.

A telített vagy telítetlen 3 - 7-tagű karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűk előnyösen 5 - 7-tagúak, még előnyösebben 5- vagy 6-tagúak, telített vagy telítetlen karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűk.

A telített vagy telítetlen 3 - 74agú karbocíklusos csoportok körébe tartoznak a fenik, cikioheptíi-, cikiohexii- és cikíopentiicsoport.

A telített vagy telítetlen 3 - Z-tagú hetercgyürük legalább egy heteroatomot tartalmaznak, amelyek oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatom lehetnek. A „heteroatom” megjelölésen oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot értünk. A telített vagy telítetlen 3- Magú heterogyűrüs csoportok példái körébe tartoznak a piriáil-, piperídlno-, piperazino-, mortolíno-, imidazoiíi-, triazolil-, tetrazoiü-, oxazoiií-, tiazolii-, pirroüdinil· és pirazolilosoport.

Az R'^b helyettesítő jelentésében álló telített vagy telítetlen heterogyűrűs csoportok lehetnek más telített vagy telítetlen heterociklusos csoportokkal biciklusos gyűrűvé kondenzáltak. .Az ilyen kondenzált gyűrűs csoportok példái körébe tartoznak a nattil-·, indansk kinoíii- és kinazolinlicsoport.

R^; jelentése előnyösen hidrogénatom,

R^z’ és R.' jelentése előnyösen adott esetben helyettesített 1 - ő szénatomos alkoxicsoport.

Az R^k és R⁵ helyettesítőként éhé 1 - 8 szénatomos aíkll-, 1 - 6 szénatomos alkoxí-, 2 -8 szénatomos elkeni!- és 2-8 szénatomos aíkinílcsoportok Rⁱ'^í-(S},,₁- általános képletű csoporttal helyettesítettek lehetnek.

Az R'⁴ helyettesítőként álló karbocíklusos vagy heterociklusos csoportok jelenlése előnyösen telített vagy telítetlen 5- vagy 8-tagú karbocíklusos vagy heterociklusos csoport. A karbocíklusos csoport még előnyösebb jelentése feniícsoport. A heterociklusos csoport még előnyösebb jelentése telített vagy telítetlen 5-tagú heterogyűrüs csoport, amely 1 - 4 nitrogénatomot tartalmaz vagy ieiitett vagy telítetlen 6-tagé heterogyűrűs csoport (előnyösen piridílcsoport), amely egy vagy két heteroatomot tartalmaz, amelyek, nitrogén- és/vagy oxigénatomok lehetnek, Egy sajátos megvalósítási mód szerint a 8-tagú heterogyűrűs csoportban lévő heteroatom lehet egy nitrogénatom és egy oxigénatom vagy egy vagy két nítrogénatom.

Ha m értéke 0 (zéró), akkor -tS},,,- jelentése vegyértékkötés.

Az P? ós R⁵ helyettesítőként álló helyettesített 1 -- 6 szénatomcs alkoxjcsoport előnyösen R³¹-(CHa)p-Ö- általános képletű csoport, ahol R'¹ jelentése halogénatom, hídroxi!-, 1-4 szénatomcs alkoxi- vagy (1-4 szénatomos aíko.xijkarbooil-csoport, aminocsoport, amelynek egy vagy két hidrogénatomja adott esetben olyan 1 - 4 szénatomos alkiícsoporttai helyettesített, amely önmaga adott esetben hidroxiicsoporttal vagy 1-4 szénatomcs alkoxicsoporttal helyettesített lehet, R^;?R^1;iN-C(-O)-ö- általános képletű csoport, ahol R^!; és R^,;! jelentése az (1} általános képletre magadott, vagy R'⁴-{S)Pi- általános képletű csoport, ahol R^H jelentése az (I) általános képletre meg1 adott; ρ jelentése egész szám, amelynek érteke 1 - 6, előnyösen 1 - 4, még előnyösebben 1 vagy 2, különösen előnyösen 1,

Az (ij általános képletü vegyüiefek előnyös körébe tartoznak a következők; az olyan vegyületek, amelyekben R' jelentése hidrogénatom, R~ és R³ jelentése helyettesítő nélküli 1 - 4 szénatomos alkoxiesoport. előnyösen metoxiesoport;

az olyan vegyületek, amelyekben R· jelentése hidrogénatom, Prt jelentése helyettesített 1 -4 szénatomos alkoxiesoport, előnyösen R^-íQHiüp-O- általános képietű csoport és R³ jelentése helyettesítő nélküli 1-4 szénatomos alkoxiesoport, előnyösen metexiosopert; és az olyan vegyületek, amelyekben R^! jelentése hidrogénatom, R³ jelentése helyettesítő nélküli 1 - 4 szénatomos alkoxiesoport, előnyösen metexiesoport és R' jelentése helyettesített 1 - 4 szénatomos alkoxiesoport. előnyösen R^ -íCH^L-O- általános képletü csoport.

Az (!) általános képietű vegyületek más előnyös körét képezik a következők; az olyan vegyületek, amelyekben az amelyekben az. R7 R^b, R^z és R^y helyettesítők jelentése hidrogénatom, az R° helyettesítő jelentése klőratom vagy fluoratom.

Az R^;: helyettesítőként álló R’^ö'(CH₂)_ft- általános képietű csoportban n értéke előnyösen 0, 1 vagy 2, még előnyösebben 0 vagy 1, Az R^!;j helyettesítő előnyős jelentései körébe tartoznak például az adott esetben helyettesített telített vagy telítetlen 6» tagú karbociklusos csoportok, még előnyösebben a íeniiesoport, és az adott esetben helyettesített telített vagy telítetlen 6-tagú heterociklusos csoportok, még előnyösebben a piridlícsoport. A ő-tagé heterociklusos csoportokban előforduló heteroatomek sajátosabban egy nstrogénatomot vagy egy nítrogénatomot és egy oxigénatomot jelenthetnek.

Az (I) általános képletü vegyületek további előnyös körét jelentik azok a vegyületek, amelyekben X jelentése ~N~ vagy =CH- és Z jelentése -CH-.

Az (!) általános képietű vegyületek további előnyös kőrét képezik az (la) általános képletü vegyületek - a képletben

X jelentése -CH- vagy --N-;

R³' és R azonos vagy különböző, jelentésük helyettesítő nélküli 1 - 6 szénatomos alkoxiesoport vagy R^3,-(CH₂)_P-O~ általános képletü csoport, ahol R³³jelentése halogénaiom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxí-, (1 - 4 szénatomos alkoxijkarhonil-csoport, aminocsoport, amelynek egy vagy két hidrogénatomja adott esetben olyan 1 - 4 szénatomos alkiícsoporttal helyettesített lehet, amely önmaga adott esetben hidroxil- vagy 1 - 4 szénatomos alkoxicsoportta! helyettesített lehet, tR^!iR^!3N-C(~O)-O- általános képietű csoport, ahol R^!'^; és R’¹ azonos vagy különböző, jelentésük, hidrogénatom vagy 1 - 4 szénatomos alkilesoport, ahol az alkilesoport adott esetben hidraxílcsoporttaí vagy 1 - 4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített Sehet, vagy R^M-{SV általános képletű csoport, ahol R^u jelentése telített vagy telítetlen 3 - 7-tagú karboeikSosos vagy heterociklusos csoport, amelyek adott esetben 1 - 4 szénatomos alkíícsoporttai helyettesítettek lehetnek, és m érteke 0 vegy 1; p egész szám, amelynek értéke 1 ~ 6;

R³³, R³⁴. R^?y és R^3b azonos vagy különböző, jelentésük hidrogénatom, halogénatom, 1 - 4 sz.énatemos aikil-, 1 - 4 szénaíomos alkotó-, 1 - 4 szénatomos alkíítio-, nítro- vagy am-noesoport, azzal a megkötéssel, hogy R³³, R^?'\ R^3sés R^3;? jelentése nem lehet egyidejűleg hidrogénatom;

R^3y és R^3S azonos vagy különböző, jelentésük hidrogénatom, 1 - 6 szénatomos aikil- vagy (1 ---4 szénatomos alkiijkarbonií-csoport. amely előbbi csoportok alkiiegysége adott esetben halogénatomma! helyettesített lehet; 1 -- 4 szénatomos alkoxícsoport; aminocsoport, amely adott esetben olyan 1 - 4 szénatomos alkíícsoporttai helyettesített, amely adott esetben önmaga 1-4 szénatomos alkuxicsoporttal helyettesített lehet; vagy telített vagy telítetlen 3 - 7 tagú karhociklusos vagy heterociklusos csoport; és

R jelentése 1 - 6 szónatomos aikil-, 2 - 6 szénatomos alkenil- vagy 2 ~ 6 szénatomos alkinilcsoport (amely csoportok mindegyike adott esetben haíogénatomrnai vagy 1 - 4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített lehet), vagy R^;í2-(CH_s),- általános képletű csoport, ahol g jelentése egész szám, amelynek értéke 0 - 4 és R³³ jelentése telített vagy telítetlen ö-tagü karbaciklusos vagy heterociklusos csoport, amelyek adott esetben egy halogénatommal, 1 -- 4 szénatomos alkíícsoporttai vagy 1 - 4 szénatomos alkotócsoporttal helyettesítettek, és amelyek adott esetben más telített vagy telítetlen 5- vagy ő-lagú karhociklusos csoporttal vagy heterociklusos csoporttal kondenzálva bicíklusos gyűrűt alkotnak.

R^3! és R³ⁱ jelentése helyettesítő nélküli 1 -6 szénatomos alkoxícsoport, előnyösen metoxicsoport.

Az R‘^;< és R³³ helyettesitök bármelyikének jelentése helyettesítő nélküli 1 ~ü szénatomos alkoxícsoport, előnyösen metoxicsoport, a másik R³'-(ch_z)_p-O- általános képletű csoport;

Az ^-(CHzjp-O- általános képletű csoportban p jelentése előnyösen 1 - 4, még előnyösebben 1 vagy 2, különösen előnyösen 1.

Az (la) általános képletű vegyületek körén belül előnyösek a kővetkezők; azok a vegyületek, amelyekben az R³\ Rⁱ, R^3S és R³⁶ helyettesítők legalább egyike halogénatom, előnyösen kioratom vagy fluoratom;

azok a vegyületek, amelyekben az R² ¹. R”⁴, R^2S és R²' helyettesitök legalább egyike 1 - 4 szénaiomos aikiíosoport, azok a vegyületek, amelyekben az R²³, R²', R^2S és R²⁶ helyettesítek közül kettő metücsoport, a további kettő jelentése hidrogénatom;

azok a vegyületek, amelyekben az R²³, R²⁴ R^2S és R^2t helyettesítők legalább egyike; nitro-. amino-, 1 · 4 szénaiomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkiltioosoport;

azok a vegyületek, amelyekben az R²³, R²'·’ és R^2<1 helyettesítők jelentése hidrogénatom, R² jelentése halogénatom, még előnyösebben kiöratom vagy fluoratom:

azok a vegyoietek, amelyekben ez RÁ' és R²' helyettesítők jelentése 1 - 4 szénatomos alkilcsoport. előnyösebben mstllcsoport és R²³ és R^2y jelentése hidrogénatom;

azok a vegyületek, amelyekben R²³ és íH jelentése hidrogénatom és R^/;! és R*' jelentése 1 - 4 szénatomos alkilcsoport. még előnyösebben betűcsoport; és azok a vegyületek, amelyekben R'X ιΨ~ és R^2,;’ jelentése hidrogénatom és R²⁴jelentése 1 - 4 szénatomos alkil-, 1 - 4 szénatomos alkoxi-, 1 ~ 4 szénatomos aíkiltio-, nitro- vagy aminocsoport.

Az tia) általános képletü vegyületek egy további előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben R^2? és jelentése hidrogénatom.

Az (la) általános képletü vegyületek még további előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben 32 R^2? és R^ss helyettesitők egyike vagy mindkettő hidrogénatomtól eltérő jelentésű.

Az R'^!;'-(CHí}_;·' általános képletben, amely R^2<i helyettesítő jelentésében állhat, q jelentése előnyösen ö, 1 vagy 2, még előnyösebben 0 vagy I. Az előnyős R³⁴ helyettesítők körébe tartoznak az adott esetben helyettesített fenilcsoport és az adott esetben helyettesiteíí telített vagy telítetlen Q-tagű heterociklusos csoportok, még előnyösebben a plridilcsoport. A 6-tagú heterociklusos csoportban előforduló heteroatom(ok) különösen egy nitrogénatom vagy egy nitrogénatom és egy oxigénatom lehetnek, A telített vagy telítetlen 8-tagú karbocikiusos csoport vegy heterociklusos csoport, amely R³² helyettesítőként szerepelhet, előnyösen más telített vagy telítetlen 6-lagú karbocikiusos vagy heterociklusos gyűrűvel kondenzálva blciklusos gyűrűt alkot.

Az (la) általános képietű vegyületek egy niég további előnyös csoportját képezik azok, amelyekben

X jelentése -CH- vagy -N-,

R²' és R²² jelentése helyettesítő nélküli 1 - 4 szénaiomos alkoxiesoport,

R'T R^,;<; és R²⁶ jelentése hidrogénatom,

R²' jelentése halogénatorn, 1-4 szénatomos aiksl-, 1 -4 szénatomos alkoxivagy nitrocsoport,

R²-' és R⁴* jelentése hidrogénatom és

- i

R^2í! jelentése 1 - 6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos elkenik vagy 2 - 6 szénatomos alkinílcsoport (amely csoportok mindegyike adott esetben haiogénatommal vegy 1 - 4 szénatomos alkoxicsoporttaí helyettesített tehet), vagy (CHí)_a-Rⁱ² általános képletö csoport, ahol q egész szám, amelynek értékei 0 vagy 1 és R^;<' jelentése fenik, piridil- vagy naftifesoport, amely csoportok mindegyike adott esetben haíogénatommal, 1-4 szénatomos aikíícsoporttal vagy 1 - 4 szénatomos alkoxicsoporttaí helyettesített lehet;

azok a vegyöletek, amelyekben

X jelentése -CH- vagy “N-,

R²ⁱ és R²² jelentése helyettesítő nélküli 1 - 4 szénatomos aikoxiosopork R^2Í. és R^A: jelentése hidrogénatom,

R²'' jelentése halogénatom, 1 - 4 szénatomos aíksi 1 - 4 szénatomos alfcoxivagy nitrocsoporf, az R^/? és R²* helyettesitők bármelyike vagy mindkettő hidrogénatomtól eltérő csoportot jelent, és

Fh’⁹ jelentése 1 --- 6 szénatomos alkil-, 2 - 6 szénatomos slkersll- vagy 2-8 szénatomos alkinílcsoport (amely csoportok mindegyike adott esetben halógénaternmal vagy l - 4 szénatomos alkoxicsoporttaí helyettesített lehet) vagy -(CH_z)_a-R³² általános képletö csoport, ahol q egész szám, amelynek értéke 0 vagy 1 és R^J2 jelentése feni!-, piridll- vagy naftifesoport, amely csoportok mindegyike adott esetben halogénatommal, 1 -4 szénatomos alktlcsoportta! vagy 1 --- 4 szénatomos alkoxicsoporttaí helyettesített lehet;

azok a vegyöletek, amelyekben

X jelentése “CH- vagy -N-,

R^2;-és R²² jelentése helyettesítő nélküli 1 - 4 szénatomos aikoxiesoport.

R*\ R^ss és jelentése hidrogénatom,

R²⁴ jelentése halogénatom, 1 -4 szénatomos aikii-, 1 -4 szénatomos aíkoxl·vagy nitroesoport,

R^2/ jelentése hidrogénatom,

R^2ÍJ jelentése hidrogénatomtól eltérő csoport és

R'^: jelentése '1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos elkeni!- vagy 2-8 szénatomos aikíniicsoport (amely csoportok m-ndegyike adott esetben halogénatommai vagy 1 - 4 szénatomos alkoxicsoporttaí helyettesített lehet) vagy -iCHCq-Rrí általános képletű csoport, ahol q egész szám, amelynek értéke 0 vagy 1 és R³² jelentése fenik piridll- vagy naítiiesoport, amely csoportok mindegyike adott esetben haiogénatommal, 1 - 4 szénatomos elkilcsoporttal vagy 1 - 4 szórta lemos alkoxicsoporttaí helyettesített iehet:

-8azok a vegyületek, amelyekben

X jelentése -CH- vagy ~N~<

az R³' és R³³ helyettesítők bármelyike helyettesítő nélküli 1 - 4 szértatomos aikoxicsoport, a másik R'^5,-(CH₂)_P-O·· általános képletü csoport, előnyösen R'^! jelentése helyettesítő nélküli 1 - 4 szénatomos alkoxiesoport és R³³ jelentése R³ általános képletü csoport,

R'³, R^/:> és R^:-^s jelentése hidrogénatom.

R'^! jelentése haiegénaíom, 1 - 4 szánatomos alkil-, 1 - 4 szénatomos alkoxivagy nitrocsoport,

R⁴' és R^;;S jelentése hidrogénatom és jelentése 1 - 6 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos aikenil- vagv 2 ö szénatomos alkinilcsoport (amely csoportok mindegyike adott esetben naiogénatommal vagy 1 -- 4 szénatomos alkoxícsoporttal helyettesített lehet) vagy -(CH^-R³³ általános képletü csoport, ahol q egész szám, amelynek értéke 0 vagy 1 és R³³ jelentése feni!-, piridil- vagy naftlicsoport, amely csoportok mindegyike adott esetben haíogénatommai, 1 ·- 4 szénatomos alkiícsoporttal vagy t - 4 szénatomos alkoxícsoporttal helyettesített lehet;

azok a vegyületek, amelyekben

X jelentése -CH- vagy -N<

az R^;i és R helyettesítők bármelyike helyettesítő nélküli 1-4 szénatomos alkoxiesoport, a másik R³h(CH₂í_PO- általános képlett) csoport, előnyösen R³’ jelentése helyettesítő nélküli 1 - 4 szénatomos alkoxiesoport és A '· jelentése R⁵'-(CR.ü.,-ö- általános képlett) csoport,

R' \ R³⁵ és R^4<: jelentése hidrogénatom,

R^;?' jelentése haiogénatom, 1 - 4 szénatomos alkil··, 1 - 4 szénatomos alkoxivagy nitrocsoport, az R³³ és R³³ helyettesítők egyike vagy mindkettő hidrogénatomtól eltérő jelentésű és

R^3s jelentése 1 - 6 szénatomos alkil--, 2 - 8 szénatomos aikenil- vagy 2 - 8 szénatomos alkinilcsoport. (amely csoportok mindegyike adott esetben halógénatommal vagy 1 - 4 szénatomos alkoxícsoporttal helyettesített lehet) vagy -(Cí-bü-R³³ általános képletü csoport, ahol g egész szám, amelynek értéke 0 vagy 1 és R³³ jelentése feni!-, piridil- vagy naftlicsoport, amely csoportok mindegyike adott esetben haíogénatommai, 1 4 szénatomos aíkiiesoporttai vagy 1 - 4 szénatomos afkoxicsoporttal helyettesített lehet;

azok a vegyületek, amelyekben

X jelentése -CH- vagy -N-,

R^;<: és R“ bármelyike helyettesítő nélküli 1-4 szénatomos alkokicsoport, a másik R-’-íCHjtp O- általános képletü csoport, előnyösen R^?1 jelentése helyettesítő nélküli 1 - 4 szénatomos alkoxiosoport és R²² jelentése általános képletü csoport,

R'l R‘^fc és R^ jelentése hidrogénatom,

R‘” jelentése halogénatom, 1 ~4 szénatomos elk.il-, 1 ~4 szénatomos alkoxiyagy nitrocsoport,

R^v? jelentése hidrogénatom,

R^?“' jelentése hidrogénatomtól eltérő csoport és

R^?;í jelentése 1 - 6 szénatomos alki!-. 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2 6 szenatornos aikiniícsoport. (amely csoportok mindegyike adott esetten haiogánatommal vagy 1 ~ 4 szénatomos aikoxicsoporttal helyettesített lehet), vagy 4CHj},-R^:!2 általános képletü csoport, ahol q egész, szám, amelynek értéke 0 vagy 1 és R^& jelentése feni!-, pirtoil- vagy naftltosoport, amely csoportok mindegyike adott esetben halogénatommal, 1 - 4 szénatomos alkilcsoporttaí vagy 1 ··· 4 szénatomos alkoxtcsoporttaí helyettesített lehet, az olyan vegyületek, amelyekben X jelentése -CH- vagy -N-.

R^?; és R^ bármelyike helyettesítő nélküli 1-4 szénaforrsos alkoxiosoport. a másik R^:?'-(CHj)p-O- általános képletü csoport, előnyösen R²’ jelentése helyettesítő nélküli 1 - 4 szénatomos alkoxiosoport és R²² jelentése R -(CHj\„-Ü·· általános képletü csoport,

R²ⁱ és R'^: jelentése hidrogénatom,

R²⁴ és R^<:? jelentése halogénatom, 1 - 4 ezénatornos alkil·, 1-4 szénatoroos alkoxi- vagy nitrocsoport.

R²' és R^2S jelentése hidrogénatom és

R^zí jelentése 1 - 6 szénatomos alkil··, 2 6 szénatomos alkenil- vagy 2 ö szénatomos aikiniícsoport (amely csoportok mindegyike adott esetben haiogénatomrrsal vagy 1 - 4 szénatomos aikoxicsoporttal helyettesített lehet), vagy -(CH^-R³² általános képletü csoport, ahol q egész szám, amelynek érteke 0 vagy 1 és R'^s jelentése íenil·, piridil- vagy nafti lesöpört, amely csoportok mindegyike adott esetben halogénatommal, 1 - 4 szenatornos aíkiiesoporttal vagy 1 - 4 szénatomos aikoxicsoporttal helyettesített lehet

A találmány körében előnyős vegyületek példái koréba tartoznak az. 1 - 186, példákban bemutatott vegyületek.

A találmány szerinti további előnyös vegyületek példái a következők: Ν-{2Α!0Γ~4-|ί6_>70;ηΊθίίΙ-4-Κιη3Ζθ!ίηΙΙ)οχΙ]ίοηΙΙ}·'Ν'-ίζο0οίί!κ?οΐ'Ρ3η·ίΙ0;

- 10 N-(4-{[7“(benzfloxf)“6-metoxi-4-ktnazclfníl]oxt}-2KÍÓrfenin-N^,-propJikafba»>id;

Ν-{4-{[6-{00ηζΗοχί)·'7-Γπ©ΐ0Χί'·4Κΐη3ΖθΙΐπίΠ0Χ!}··2··ΚϊόίίΘηΐΠ-Ν^<-ρΓθρί5Κ^ί1'}3ί·ηί0;

N-{2'k{ór-4((7-fnetoxi“6-(3-morfolfnöpropoxi}-4'kinazoiini!]oxi}fenH)-N’-propsikafbamid;

N42-kÍ0r-4-({6'metoxí-7-[2-(lH-1-imídazd!il}etöX!]-4-k!nazolinil}oxí)f0ni|]-N^!edlkarbandd;

N-(2-k!ör-4-({6-metoxb7-(24 1 H»1,2,34432.01-1 -ii }etoxtl-4-kÍnazohnii}oxí)fenil]-N’ ©íiSkarbaniíd:

N’[2-kiór-4-({6-nxetoxk7-P(1H-1,2,3443201-14i)pföpöxi]-44<in3Z0lini!}oxi }íenfilN'-etiikarbarokt

Ν{2··ΚίόΓ·4-{{6-η>?ηοχί-7-(2'{4-πΐ0ΰ!ρίρβΓ8Ζ!ηο)δΙοχί)··4-^η0Ζ0!ίηϋ}οχί}ίβη(Π’Ν'“ eiiSkarbamld;

N-{2-któr-4-([6-fnsfox!-7-(2-!rs0rfoiínoet0Xfr4-kinaz0iinfi}0X!}feni?)N’-eíílkarbarnid;

N42-klór-44[6-fneí0X!-7“(3!r!o40iínopropoxf)~4-k!nazoiinilj0xi}fen{f)-N^!·· etíikarbamid,

N-[2-kSóf'44{6-fnetoxí-7-(2-(d»T5eíifamino)eioxi)4kjnaz0finfi}ox!)fenii-N'-aíilkafbamid:

N4'2'ktöf‘-'4'({6-meí0xk7-{24l!í-1-!rnidazc>IH)eíoxil“4-kinaz0knil}oxí)fenin-N^>propiikarbarnsd;

Ν·[2··κίόΓ'·4'·({6'Π7βί0χμ74241 H-1.2,344azobi -fl)etoxij-4 kinazoiiniS}oxí)fónilJ-N’ propiikarbarnsd;

N42-ídór-44{64Oet0Xí~743-í 1 H-1,2«344azoM 4l)pr0poxip4-k'!nazohnfl}ox!!feniíj· N'-propílkarbamid;

N4 2-klór- 44(6-me40>4-7 4 3-morfoiinopropöxí }-4-ki nazolinil )o xilfáns I >N'propkkarbaroid;

Ν-{2^ίό!'-4-{{6··ηΐΘΐ0Χ!-7-{240}Π'ί0ΐΐί3σύη0)βί0χΐ]~4-ΚΐΓ53ζοϋπίΐ}0Χ!}ίβηίί]-Ν^ί-propHkarbamid;

Ν-{2-Ηκ>Γ-4~({6~Γη0ί0Χ!··7··{2(1Η··1-ίπιί<ί3Ζ0!ίί)0ϊ0Χΐ]-4~Κΐπ8Ζ.ο!ΐηίΙ}οχ1)ί0ηίί1··Ν'butílkarparrüci;

Ν4^*^όΓ-4-{{δ··ϊ7ΐ6ίοχ!·7··{2-(1Η-1,2,34π3Ζ0Μ4!)δΐ0χΐ|-4-!ΐίη8Ζθίΐη}ί}οΧ)}ίβηΐΙ] Ν' buUlkarbamld;

N-í2-kiór4~({6-ínetoxi-7-l3-í1H-1,2_>3-tna20{-1-íi)pf0p0Xf]-4~kfnawlfnti)oxf)fenil'j

N’-butílkarbafn?d:

N-í2-j<!ór-4-(i6-mefóxi”7í2í4-metiípfperazin0)etox!3-4-k{nazoífnii}0xi}fenti:-N’butiikarbamid;

N’(2~klór~4-{[6-metöxi-7-(2-morfolinoetoxí)~4“kinazoiiníi]ox!}feníl)N'-butif~ karbamid;

N’(2-kiöM~{[6-fríetoxi-7(3-morfolinopropoxi>4-kfnazolinfl]oxÍ}feníÍ)-N'-butílkarbamid;

N-[2-kiőr-4-{{8-rnei0xl·? -(2-( dimetilamí no )etöxl]-4-k inazoliniljöxí )f enil]-N’-butílkarbamid; és

N-(2-klór-4-({6-fnet0xi-7-(2-(dimetilamino)etoxi)-4-kinolil}oxf)fenili“N’-proptikarbandd.·

Különösen előnyős találmány szerinti vegyüietek példái az alábbiak:

(13) N-{2-'kSóí~4~:í3₁?-dln}etoxi--4-kinoiil)ox!lt'enil}-N^:'PÍ'opíikarb?^mld;

(51) N-í2-kíöf'-4-(í6-metöXi-7-(2-rnoffolínoetoxi)-4~ksnölsitoxíKenií)-N^:-(2,4-d i ft uorfen i I (karba m id;

(62) N-{2-klŐÍ-4~(8.7-dimetoxi-4~kinazoliml)öxi)íenii}--N^<-propílkai'bamíd;

(78) N-{2-klói'-4-((6_i7'-dimeiexí-4-kinazciílí'i!Í5oxi'jfenil>-N'-etÍ!karbamid;

(117) N“(2-k.lór-4-((6_;7-dfmetoxi~4-kinazö!ini|)oxi)fenil}-N^:-rnetlikarbemid;

(119) N-(2klór-4--{(8-metoxi--7-(3-morfolinopropox!)-4~kinazoiin!Í)oxi)fenii)-N^:propiíkarbamid;

(135) N-(2-klór4-{(6-metoxi-7-(3'pipendínopropQxi)-4-kiriazoiíníi]exi}fen!Í)--N’·propükarbamid;

(142) N-'{2-klör-4~{(6-metoxi'7-(3-p!ridilmetexi)-4-kinoíil)oxi}feníl)-N'--propiikarbamsd;

(143) N-(2”klór-4~{{8-meíoxí-7-(4”pindfímetöxí)“4-klnolil)oxi}fenii)*N^:-propilkarbörnid'.

(144) N-(2-kiőr-4~{(8-níeíoxi-7-(2-mortoiinoatöxi)-4-k!nolil(oxí(fen!l)-N-propiikarbamid:

(145) N-(2-kiór-4»({6-rnetoxi-7-{2-( 1H-1,2,3-trlazoi--1-íi)etoxi)-4'kfnolil)oxi)fenii'i~

N'-propííkarbaroid;

(146) N--[2-klóe4-((?-(2-(t H-1 --im!daxolir)stoxi'k8-metoxi-4-kinelií}oxi)íeni!}-N'propiikarbamid;

(148) N-[2-klóf-4-({6-rr;etoxí-742'(4-meíllpiperazino}etox(]-4-kinöli0oxí)fenflj’N' p ropiik a rba mid;

(149) N-{2-k:ór-4~{p'-(2-pidroxietöxí)-8~n?stoX:-4~kinoiii]oxi}fen:l(-N'-propiikarbamid:

(151) N-(2-kiór-4-{(6-n'íetoxi-7-(3--modolínepropoxi)-4-kinoiiljoxí(fenii)-N -propiikarbarnid;

(152) N-[2-klőf-4“(6-metöxi'7-{[3><4-metilpfperaz!no)pröpoxf]-4-kinö!il}oxí)fen:|) N’-propíikerbamfd;

{153) N-(2-kíöf”4“{6metoxi-7-{[3-(1H-1_!2,34ríazoi’1-íl}propoxi]“4-kino!il}oxi)fenfi]-N'-pr0piikarbarnid_: (157) Ν-{2-Κϊ0Γ-4-[(7-{3-({2-ΡϊθΓθχΐ8ΐί!)(ίηβ0Ι)θίΤ!Ϊπο}ρΓοροχί)-8-Γηβ{οχί-4-'Κί’ nolil)oxi)fenil)-N^:-propííkafbemid:

(159) N“{2-kíór-4-[(6-metoXH7'{i>( 1 Η-1_:2,34nazöi- 1 -ti }psnitOöXí)-4~kinoiil)oxliíenil)-N'-propilkarbamid;

(160) N-(2~kiór~4--í {7-(4-(1 H-1 -trntóazolh)buíox!]~6-meíoxi-4-kinolí!)oxf)fenilJ-N’propiikarbamid;

(162) N-{2-k{ór-44[6-nietoxí~7’(2-nTOrfclínöeíöxi) -4kinöZöífnsijox5)fenil)~N'-{2>4d> i'Suoríentl }k.arhamid;

(163) N-{2-klér''4-{[8meioxi~7-(3-rnorMnopropöxi}-4-kmazoknl!loxl)feniiH4’~ (2 , £-d iíí uorf e η ί I )k arbam td;

(164) N-(2-kiór-4-({6-niotoxi~7’(3’(4-metilptperaztno)propoxi]-4-klnazoiiníi)'· oxi )fen ii j-N '~{2,4~dlf I uorfen sí }karba m id;

(165) N*{24dör-4~[{7~{3~{{2- hidroxietii)(motfl)amino]propoxi)’6'-metoxi-4-ki·· nazo!tnii)oxi1feniQ-N'-{2,4-difiüodenii)karbamid;

(168) N-{2-kiór-4-{[8-metoxi'-7-(3niorfolinopropoxi)-4-kinoiil|oxi}feni!-N^!'(2.4difiuörfenü)karbamid;

(189) N-(2'klór’4-{[6meioxi-?-{'3-'pindtlme{oxi)-4-kinoitíjOXi}fönii]’N’(2_>4-ditiuoríeniijkarbamid·, (170) N-[2-kiáf*4-({8~fneioxi-7-(2-( 1 Η-1,2.3-triazoí-1 4l)stox;)-4-ksn0iií}oxi)fenií}·· N'-(2,4 -dí fluorteml )ka rbamid;

(184) N~(2-kiór'4~{{6~metoxi-7-{3-piperidinopröpoxí)-4~kinazoiinji)oxi)fenilj-N’metsikarbamld;

(185) N-(2-klér-4-{{6-matoxl-7-(3--plperidinopropoxi)-4-kinazdiihs!)oxi}fenlll-N'etiikarbamicí; és (188) N’(2'kiór-4-{(6-metoxi-'7-{4-plridiimetoxi)-4-kinol!Í:öxi)fehiS)-N’~í2,4~ -difioorfóniilkarbamid,

A találmány szerinti vegyüietek még előnyösebb példái az alábbiak,:

(62) N-{2-kfór-4~í(6_i7-'dimetoxt-4-kinazoiir»l)oxi]fenii)-N^!-propiikarbamid;

(142) N-(2'kiór-4’ü6metoxí-7-(3-piridiirnetöxi)”4-k:nöltíjOXi)fenÍi)''N^!“pröplikarbamld; és (169) N-(2-kiőr^4-{[6-metoxí-7-(3“pfridilrneíöXiH-kÍnoiií)oxi)fónií)-N^:~(2,4-dif!uorfonil)karbamtd.

A találmány szerinti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sókat alkothatnak Ezen sók előnyős példái körébe tartoznak, alkálifém' vagy alkáiiföídfémsok, például nátriurnsók, káliumsök vagy kaíciomsök; balogéh-bidrogén-savakkai alkotott sók, példáéi hforogön-fluond-sők, hidrogén-klorid-sók, hidrogén-bromid-sók vagy h-drogén-jodld-sók; szervetlen savakkal alkotott sók. például salétromsavval., perkiórsavvai, kénsavvai vagy foszforsawai alkotott sók; rövid szénláncú alkiiszulfonsavakkal alkotott sók, például metánszulfonsavval, thfiuormatánszuifonsavvsá vagy etánszulíonsavval alkotott sók; ariíszulfonsavvai alkotott sók, például benzolszulíonsavvai vagy ptoluoiszulfonsavvaí alkotott sók; szerves savakkal alkotott sók, például f'umársavvai, boroslyánkösavval, citromsavval, borkősavval, oxáísavval, mateínsavval, ecetsavval, almasavval, tejsavval vagy aszkorbínsavval alkotott sók; amínosavakka! alkotott sók, például glicinnei, tenílaíaninnal, giutaminsawa! vagy aszparaginsevval alkotott sók.

Továbbá, a találmány szerinti vegyületek lehetnek hidrátok formájában is.

A találmány szerinti vegyületek előállítása.

A találmány szerinti vegyöleteket előállíthatjuk például sz 1. és 2. reakcióvázlatban bemutatott módon.

A találmány szerinti vegyületek szintéziséhez szükséges kiindulási anyagok kereskedelmi forgalomban beszerezhetők, vagy más módon, szokásos eljárásokkal elóáiiithatók Például valamely 4-klórkinohnszármazék szokásos eljárással szintetizálható az. örg. Syntb. Col. Vei. 3, 272 (195ö), Aota Chlm. Hong., 112, 241 (1983) szakirodalmi bolyokén leírt módon vagy a WÖ 98/47873 közzétételi számú PCT szabadalmi bejelentésben leírt módon. Valamely ^kiórkinazoün-származék szokásos diódon szintetizálható a J. Am. Chem. Sec., 88, 1299 (1946) vagy a J. Arrs. Chem, Soc., 68, 1305 (1946) szakirodalmi helyeken leírt módon.

Más módon, a 4--klőrkinazöiln·-származékok előállíthatok olyan eljárással, amelynek során; (1) először benzoasav-észtert formásaiddal reagáíiatva kinazolonszármazókot készítünk (lásd a 34, referencia példában), majd (2) a 4-kinazolin-származékot toiuol vagy szellőién oldószer alkalmazásával foszfor-oxiklohd jelenlétében melegítjük (lásd a 35. és 38. referencia példát). A kinazolon-származékol. általában henzoesav-észter. nátriurn-mefoxid, formamid és oldószer, például DMF vagy metanol jelenlétében szintetizáljuk. .Az (1) lépésben a reakciót olyan rendszerben folytatjuk le, amelyben csak benzoesav-észter és formaldehid van jelen. Ez előnyös annyiban, hogy a szintézis kis szántű kiindulási vegyület alkalmazásával hajtható végre. A 4 -kinazolonszármazékot általában a kinazolonszármazék melegítése mellett foszfor-oxíklond alkalmazásával halogénezzük. Ebben az esetben, számos esetben, a kinazoíonszármazék nagy reakcióképessége folytán az oldószer hatására a kinazolonszármazék kiindulási anyaggá alakul vissza, ennek folytán lehetetlen a reakció teljes lefolytatása. A (2) lépésben a reakció toiuol vagy szulfoián jelenlétében teljessé válik, Igy ez előnyös a hozam növelése szempontjából.

Μ Ezt kővetően a 4-klórkinolln-származékot vagy a megfelelő kínazolínszármazékot nltrofenolial reagáltatok megfelelő oldószer jelenlétében vagy oldószer jelenléte nélkül· így 4-initrefenoxí)kínoSinszármazékot vagy a megfelelő kinazüiínszármazékot nyerjük, amelyet azután megfelelő oldószerben, például Ν,Ν-dímetíiformamidbán katalizátor, például szénhordozös paliádium-hidroxid vagy szénbordozős palládium jelenlétében hidrogéngáz atmoszférában keverünk, igy 4-(emínöfenoxi)klno!lnszármazékot vagy a megfelelő kinazolinszármazékot nyerjük. Más módon, valamely 4klórkinoiinszármazékot vagy a megfelelő kinazolinszármazékot reagáltathatjuk aminofenollal bázis, például nátnum-hidrid jelenlétében. így 4-(aminofenoxi5kinollnszármazékot vagy a megfelelő kinazolinszármazékot nyerjük.

Más módon, a 4-{aminofenoxí)kinollnszórmazékokat vagy a megfelelő kmazoílnsz.ármazékokat előállíthatjuk ágy is, hogy aminofenolt tüzes nátnum-hidroxíd-oldatban oldunk, majd az oldatot 4-kiórkmazoiin-származékks! vagy a megfelelő kinézőilnszármazékkal szerves oldószerben, fázistranszfer katalizátor jelenlétében vagy anélkül reagáltsfjuk kétfázisú rendszerben (lásd a 37. és 38, referencia példát). Ebben a reakcióban például a vizes fázisban reagálatían fenol és é-kiőrklnazoim bomlástermék marad vissza, míg a céltermék a szerves fázisban található. Azaz, a szerves fázis csak a célterméket tartalmazza. Ezért az utókezelés egyszerű. Továbbá, az N-alküami· noíenoxikinazeíin melléktermék képződése előnyösen visszaszorítható.

Az igy kapott á-faminofenoxij-kinolinszármazékot vagy a megfelelő kinazolinszármazékot sav-kíoriddai vagy sav-anhidríddei bázis jelenlétében reagáltathatjuk, majd ezt követően redukálhatjuk, a redukálást végezhetjük például lítlum-aluminiumhidnddeí, igy az R^-i helyettesítőt visszük be HA. lépés).

Más módon, a 4-camsnoíencxl)kinoílnszármazékot vagy a megfelelő kinazolinszármazékot reagáltathatjuk aldehiddel vagy ketonnal, majd az igy kapott tmínt redukáljuk, a redukálást például nétrium-borocíanohídriddel végezzük, ezzel a lépéssel is az R'^! helyettesitöt vihetjük be (18. lépés).

Azt a származékot, amelybe az R⁹ helyettesítőt már bevíftük, izocianáíszármazéfckai (Ö~C~N-R^H) reagálfatjuk szokásos eljárással (2. lépés), és bázis, például nátrium-hibrid jelenlétében megfelelő alkllezöszerrei (R^íöHat) reagálfatjuk (3. lépés), Igy az (I) általános képletö vegyületet nyerjük.

Más módon, az R⁹ és R’⁹ helyettesítő bevihető R⁹ és/vagy R^Ki helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó karbamldszármazék bázis, például nátrium-bldrid jelenlétében megfelelő alkllezöszerrei (R*Hal, R^!íHaO való alkilezésével (5. és 7. lépés).

Az olyan karbamldszármazékok, amelyekben R⁹ és/vagy R^í9 jelentése hidrogénatom, előállíthatok izocianátszármazék 4-(aminoíenoxl}kínoiinszármazékkal vagy a megfelelő kinazolmszármazékkaí - amelyeket az 1, reakcióvázíatban bemutatott mó- lödön állítunk elő - szokásos módon való reagáítatásávai vagy trífoszgénnek 4-(aminofenoxOkinolinszármazékhoz vagy a megfelelő kinazoiinszármazékhoz bázis, piáidéul trietüamin jelenlétében való addlciójávai, majd az elegynek megfelelő alkiiaminnai (R^!iNH;>. FV^R^NH) való reagáltatásával {4. és 6. lépés).

A kinolingyürü 7-helyzetében specifikus helyettesítői hordozó származékok előállíthatok például a 3, reakcióvázíatban bemutatott módon.

Kereskedelmi forgalomban beszerezhető 4'-hldroxiacotofonon-származékkai megfelelő helyettesítőt (példáuí benzilt) reagáitatunk, hogy a hidroxilcsoportot védőcsoporttal lássuk el, majd a védett vegyületet nitrálószerrei (például salétromsav ős ecetsav alegyévei) reagáitatjuk a nilrocsoport. bevitelére,

A nitrocsoportot ezután am-nocsoporttá redukálhatjuk, és a kapott, reakcióterméket bázis jelenlétében hangyasavval reagáitatjuk: Így kinoíongyürü képződik: ezután klórozöszerrei, például foszíor-oxikloriddal való reagáltatással nyerjük a 4-klórkinohn·· származékot.

Az így kapott 4-k!órksnolínszá?mazékol reagáitethatjuk amínofenolial bázis, például nátrlum-bidrld jelenlétében. hogy 4-(aminofenoxi)kinollnszármazékot nyerjünk.

A karbarold részt szintetizálhatjuk oly módon, hogy az igy kapott származékot szokásos eljárássai -zocianátszármazékkaS (O~C~N-R^2fi) reagáitatjuk vagy trlícsxgénnei kezeljük, és azután aromás aminnaí vagy alkiiaminnai (R^SSNH₂) reagáitatjuk a kapok származékot.

Ezt követően a kinolingyürü 7-heiyzeiü hidroxilcsoportjának védőcsoportját (PG) eltávolíthatjuk, majd a vegyületeí alkií-halogeniddeí (R²²‘Hak ahol R^K jelentése alkii egység, ha a R‘” jelentése alkoxiosoport) reagáitatjuk bázis jelenlétében vagy alkohoiszármazokkal (R^ÖFi) reagáitatjuk szokásos eljárással, például Mitsunobu reakcióval, igy olyan találmány szerinti vegyületet nyerünk, amely a kínoiingyürű 7helyzetében alkoxícsoport helyettesi töt. hordoz.

A helyettesítési reakcióban alkalmazott alkil-haiogenid kereskedelmi forgalomban beszerezhető, vagy Ismert eljárással, például a 4. Am. Chem. Sec., 67, 736 (1945) szakirodalmi helyen leírt módon előállítható.

A helyettesítési reakcióban alkalmazott aíkoholszármazék kereskedelmi forgalomban beszerezhető, vagy ismert eljárássai, például a J. Antihiot, 46(1), 177 (1993) és az Ann. Pharm. Fr., 35, 503 (1977) szakirodalmi helyeken leírt módon előállítható.

A kinolingyürü 6-heíyzetében egy specifikus helyettesítőt hordozó származék előállítható a 3. reakcióvázíatban bemutatott módon kiindulási anyagként 3‘-hidroxiacetofenon-származék alkalmazáséval.

A kinazohngyűrü 7-heíyzetéfeen egy specifikus helyettesítőt hordozd származék a 4. reakcióvázíatban bemutatott módon állítható elő

-16A 2-aminobenz.oésav-észter-származékokat z-nitrobenzoésav-származékok észterezésévei állíthatjuk ele például s J. Med. Chem.. 20, 146 (1977) szakirodaim! bolyon teirt módon. Az észterezést végezhetjük például dlrnetiikénsavval bázis, például kálium karbonát jelenlétében, majd a nitrocsoport redukálásával, amit például vas/eoetsav reagenssel hajthatunk végre.

Ezt követően a kapott vegyületet forrnamiddal reagáltatjuk bázis jelen létében, így 4-kínazoíőn-gyüröt nyerünk, amelyet ezután klórozószerre!, például foszför-exikloriddai reagáilatunk a é-kíórkinazolin-származék előállítására.

A kapott 4-kíórklnezoh'n-származéket amínofenoiszármazékkai reagáitathatjuk bázis, például náínum-hidríd jelenlétében. így 4-(eminofenoxi)kinazoíinszármazékot nyerünk.

A karbamltí részt úgy szintetizálhatjuk, begy az előzőekben kapott származékot szokásos eljárással izcclanátszármazékkal {Ö~C~N-R^Z:Í} reagáltatjuk, vagy tnfoszgénnei reagáltatjuk, maid a kapott terméket aromás amínnst vagy alkilaminna! (R*^!NM;4 reagáltatjuk.

Ezt követően a kinazolingyürü 7-heiyzetü bidroxítcsoportjáről a védöcsoportot (PG) eltávolíthatjuk, majd a védöcsopert nélküli vegyületet alkii-haiogeniddel {R^'HaL ahol R'' jelentése alkilcsoport, na R^<v jelentése aikoxtesoportj reagáltatjuk bázis jelenlétében vagy alkoholszárrnazékkal (R^ssOHj reagáltatjuk szokásos eljárással, például Mitsunobu reakcióvá!, Igy olyan találmány szerinti vegyületet nyerünk, amely a kinazolingyüru ‘/-helyzetében a! korcsoporttal helyettesített.

A helyettesítés! reakcióban alkalmazott aikíl-halogenid és aikoholszárrnazék kereskedelmi forgalomban beszerezhető vagy szakirodalomban szereplő, a 3. reakeiévázlat leírásánál: hivatkozott eljárással előállítható.

A kinazolingyürü 6~he!yxetéhen specifikus helyettesítőt hordozó származék előállítható a 4 reakcióváziaí szerint 3-hidroxibenzaídehid-származék kiindulási anyag alkalmazásával.

A vegyületek/gyógyászatt készítmények alkalmazása.

A találmány szerinti vegyületek in vivő tumor proliferáclöt gátló hatásúak (lásd a 4. vizsgálat! példában bemutatott farmakológia! vizsgálatot).

Továbbá, a találmány szerinti vegyületek ín vitro gátolják MARK (mitogénakílválf protein kinéz) ér endofeiiáiis sejtek VEGF-fel (ér endoteliális növekedési faktor) való stimuiáíása által okozott aktiválásét (lásd az 1. és 2. farmakológia! vizsgálat! példában), Az ér endofeiiáiis sejtek VEGF-fei való stímulálásakor a MARK a receptortól a 3'~vég irányában elhelyezkedő jelátvivö rendszer révén aktiválódik, ennek folytán a íoszforiíált MARK gyarapodása észlelhető íAbedí, H. és Zechary, J. Bioi. Chern,, 272(, 15442-15451 (1997)1. A MARK aktiválása ismerten fontos szerepet játszik az ér endofeiiáiis sejtek angiogenezisnél való szaporodásában [Merenrnies, J. és munkatársai: Celi Growth fi Diffsr., 63-10 (1997): és Ferrara, N, és Davls-Smyth, T.: Endoer. Rév., 13, 4-25 (1997)]. Ezért a találmány szerinti vegyületek, anglogenezis pálló aktivitással bírnak,

A patológiás helyeken bekövetkező anglogenezis mélyen érinti főként az olyan betegségeket, mint a tumor, díahéfeszes retinopátía, krónikus reuma, pszoriázis, steroszklerézls és Kapós! szerkóma, valamint szilárd tumorok áttétei (Forkman; J. Natúré Med., 1, 27-31 (1995); Eleknél!, R.« Harris, A,: L. Curr. Opin. Oncol.. 8. 60-65 (1996)3. E^ért a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók olyan betegségek kezelésére, mint a tumor, a diabéteszes retinopátía, a krónikus reuma, a pszoriázis, az ateroszkierőzis, a Kapóst szerkőma, valamint szilárd tumorok áttétei.

A találmány szerinti vegyületek nem bírnak jelentős hatással a dtomortózisra (lásd a 3, (armakoíogta! vizsgálati példát). Ezért a találmány szerinti vegyületek élőlényeknek rendkívüli biztonsággal adagolhatok, .A találmány tárgyát képezik a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények. A találmány szerint! gyógyászati készítmények olyan megbetegedések kezelésére alkalmazhatók, mint a tumor, diabéteszes retinopátía, krónikus reuma, pszoriázis. ateroszkierőzis, Kaposi szarkóma, és szilárd tumorok áttétei,

A találmány szerinti vegyület felhasználható tehát olyan betegségek kezelésére, mint a tumor, diabéteszes retinopátía, krónikus reuma, pszoriázis, ateroszkierőzis és Kaposi szarkóma; amelynek során a találmány szerinti vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyaggal együtt emlősöknek adagoljuk.

A találmány szerinti vegyületek adagolhatok embernek vagy embertől eltérő emlősöknek orálisan vagy parenteráíisan, például intravénásén, intramuszkülárísan, szubkután, rektáíisen vagy perkután adagolva. Ezért a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászat! készítményeket a kívánt adagolási útnak megfelelő dózisformákká formáljuk.

Az oráüs adagolásra szolgáló készítmények körébe tartoznak tabletták, kapszulák, porok, granuiumok, szirupok, a parenterális készítmények körébe tartoznak injekciók, kúpok, tapaszok és kenőcsök.

A különféle készítmények szokásos eljárásokkal állíthatok elő, például szokásosan alkalmazott összetevőkkel, mint a vivőanyagok, szétesést elősegítő szerek, kötőanyagok, csúszást elősegítő szerek, színezékek és higítóanyagok,

A vivőanyagok körébe tartoznak, például a láktóz, glükóz, kukorlcakeményítö, szorbit és kristályos cellulóz. A szétesést elősegítő szerek körébe tartoznak például a keményítő, nátrium-aíginát. zselatinpor, kalcium-karbonát, kalcium-cifrát és dextrin. A kötőanyagok körébe tartoznak például a dimetilceSluíőz. poiip/snil-alkohol), poiiívíniiéter), metllcellulóz. etílceilulóz, gumiarábikom, zselatin, fudroxipropilcellulóz és poiiviniípirroíidon. A csúszást elősegítő szerek körébe tartoznak például a talkum, magrtózium-sztearát, políetíiénglikoi és hidrogénezett növényi olajok.

Injekciók készítésekor kívánt esetben aikaimaz.hal.unk például puífereket, pH beállító anyagokat, stabilizálószereket, tonlcitást biztosító szereket és tartósítószereket.

A találmány szennti vegyületek találmány szerinti gyógyászat· készítményekben al kain? azott mennyisége a dózisformától függően változó. Általában azonban ez a mennyiség 0.5 - SÖ tőmeg%. előnyösen 1 - 20 tőmeg% a teljes kompozícióra számítva,

A dózis megfelelően meghatározható például a kor, a testtömeg,, a nem, a megbetegedések és a betegek állapotának súlyossága különbözőségei figyelembevételével, és a készítmény adagolható például ö, 1 --100 mg/festtömegkg, előnyösen 1 - 50 mgrtesttömegkg mennyiségben. Ezt a dózist napi egy alkalommal vagy megosztott dózisokban napi néhány alkalommal adhatjuk be.

A találmány szerinti vegyületek adagolhatők más gyógyszerrel vagy gyógyszerekkel kombinálva is. Ebben az. esetben a találmány szerinti vegyületet az egyéb gyógyszerrel vagy gyógyszerekkel egyidejűleg vagy azt megelőzően vagy azt kővetően adagolhatjuk. Például, ha a kezelendő betegség malignáns tumor, a találmány szerinti vegyületet úgy adagoljuk, hogy hatni tudjon a cél ér endoieliáiis sejtekre a furnér viszszaszoritása érdekében, majd ezt követően adagoljuk a karcinosztatikus szert, hogy hatásosan eümináljuk a tumort.. A karcinosztaíikus szer típusa, adagolásának időközei és hasonló tényezők meghatározhatók például a rák típusától és a beteg állapotától függően. Ez a kezelési mód helyes más, a malignáns tumortói eltérő betegségek esetén is.

A találmány szerinti vegyüiet felhasználható továbbá angíogenezss célvéredényekben való gátlására, amelynek során a találmány szerinti vegyületet a cél· iy · véredények ér endoteliális sejtjeivel érintkezésbe hozzuk. A cél-véredények körébe tartoznak olyan véredények, amelyek a betegség kórokéban szereplő szövetek táplálásébán érintettek (például tumorszovetek, retlnopátiás szövetek vagy reumatikus szövetek).

A találmány szedni! vegyületet ez ér endoteliális sejtekkel például általános adagolás révén {példáéi Intravénásán vagy orálisan adagolva), helyi adagolással (például perkután vagy intraartíkuiárisan adagolva) hozhatjuk érintkezésbe., vagy hordozóval célzottan alkalmazhatjuk a gyógyszert (például liposzóma, lipid rnikrogömb vagy polimer gyógyszerforma alkalmazásával).

PÉLDÁK

A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be a korlátozás szándéka nélkül.

1. REFERENCIA PÉLDA

2-Klór-4-n8,7~dímetoxi-4-kinoih)oxijeniiin

0,72 g 80 tomeg%-os Nátrlum-hidrldef 10 ml dimetil-szulfoxldhoz adunk. Az elegyet 50 ^ftC hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre hütjuk, A lehűtött eiegyhez 1,61 g d-arnino-S-klórtenoi-hldrogén-klorldot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük. Ezután 1.00 g 4-klór-6,7-dimetoxik?nolint adunk hozzá, és 100 ^:;C hőmérsékleten éjszakán át keverjük. Ezután a reakcióoldathoz vizet adunk, majd kloroformmal extraháljuk, A kloroformos fázist telített vizes nátríumhidrogén-karbonát-oldatta! mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledeszúltáljuk az elegyröl, majd a visszamaradó anyaghoz metanolt adunk. A csapadékként képződő kristályokat szívatással szűrjük. 80 %-os hozammal 0,39 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

^!K NMR (CDCh, 400 MHz): ó 4,05 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,08 {s, 2H), 0,44 (d, J--5.4

Hz, IH), 6,35 (d, J~8,5 Hz, IH), 6,93-6,96 (m, 1H}_: 7,15 (d, J«2,7 Hz, IH), 7,41 {s, 1H), 7,54 (s, IH), 8.48 (d, J«5,1 Hz, IH).

2. Reeenencía példa

4-[(6J’Dtmetoxi-'4-ktnollí)oxí]-2_i3’dímetííaniiín

0,72 g 80 tömeg%-os Nátriurn-hidrldet 10 ml dirnetii-szulfoxidba adunk. Az elegye! 50 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre hütjük, és

1,55 g 4-arnino-2,3-dimet!lfenoS-hldrogén'k!oddot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, majd 1,00 g 4-kíér-8,7-dimetoxikínolint adunk hozza, és 100 *C hőmérsékleten éjszakán át keverjük. A reakcióoldathoz vizet adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoidatfai mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztíliátjuk róla, és a visszamaradó anyaghoz metanolt adunk, A kicsapódott kristályokat szívatással szüljük. 65 %-os hozammal 0,94 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

•H NMR (CDCb, 400 MHz): δ 2,07 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,02 is, 2H), 4,05 is, 3HÍ, 4,07 (s, 3H). 6.25 (d, >5,4 Hz. 1H), 6,64 (d, >8,5 Hz, IH), 6,83 id, >8,5 Hz, IH), 7,42 (s. IH), 7.64 (s, IH), 8.42 id, >5,4 Hz, 1H).

3, Referencia pélóa

4-((5,7~DÍmeföxi~4~kínohl)őxÍj-2,S-dimetiíani!ln

0,36 g 60 tömeg%-os Nátnum-hidrídeí 10 ml dlmeíil-szulfoxidhoz adunk, és az elegyet 50 *C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre hutjük. A lehűtött eíegyhez 1,2.3 g 4-amtno-2.5-dlmetiifénclt adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük. Ezután az eíegyhez 1_;00 g 4-klőr-6,7-dimetoxlk!noíint adunk, és 100 “C hőmérsékleten éjszakán át keverjük. A reakctóoldathoz vizet adunk, majd kloroformmal extraháljuk, a kloroformos fázist telített vizes nátrium-hidrogénkarbonat-oídattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban Sedesztiííáíjuk, a visszamaradó anyagot kromatográfiásan szifikagélen tisztítjuk, kifejíesztöszerként kloroform és aceton 1 ; i arányú elegyét alkalmazzuk, igy sí cím szerinti vegyületet nyerjük.

4< REFERENCIA PÉLDA

3,S-Dtklör-4-((6,7-dímetoxf-4-kínoííí)oxí]aníiin

0,36 g 60 íörr?eg%-os Nátnum-hidndet 10 mi dimetíl-szulfoxidba adunk, és az elegyet 50 ”C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre hütjük, A lefiötött eíegyhez. 1,59 g 4-amino-2,6~diklórfenolt adunk, és szobahőmérsékleten 10 percig keverjük. Ezután 1,00 g 4-klór-6,7-dimetoxfkinoíint adunk az. eíegyhez, és ICO ’C hőmérsékleten éjszakán át keverjük, vizet adunk hozzá, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldaftai mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban Sedesztiííáíjuk, a visszamaradó anyagot szHikagéíen kromatográfiásan tisztítjuk, kifejíesztöszerként kloroform és aceton 1 :1 arányú elegyét. alkalmazzuk. 22 %-os hozammal 6,35 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

H NMR {CDCb, 400 MHz): δ 3,84 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 6,28 (d, >5.4 Hz., 1H>, 6,74 is, 2H), 7.43 (s, IH), 7,64 (s, 1H), 8,46 id, >5,4 Hz, IH).

5, Reeerencía példa

4-[{6»7~ΟΐηηοΙοχΐ-4-ΚίηοίΙί}οχ{}“2-ηίίΓθ3ηΐΙΐη

0,54 g 60 torneg%-os Náfhum-hidridet 15 ml dimetil-szulfoxidba adunk, és az elegyet 70 ^:>C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre hütjük. A lehűtött eíegyhez 2,07 g 4-amino-3-nitröfenoít aounk, majd szobahőmérsékleten 10 percig keverjük. Ezután az elegyhez 1.50 g 4-klőr-6,7-dimetoxikino!int adunk, és 100 Χ hőmérsékleten 4 órán át keverjük, vizet adunk hozzá, majd kloroformmai extraháljuk. A kioroformos fázist telített vizes nátrium-hídrogén-karbonát-oldattai mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szántjuk, maid az oldószert vákuumban íedeszfilláljuk róla. A visszamaradó anyagot szillkagéien kromatográfiásan tisztítjuk, kifejlesztőszerként kloroform és aeeton 1 : 1 arányú elegyét alkalmazzuk. 23 %-os hozammal 0,53 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

6. Referencia példa

1-[2-Amlno-4-(benz!Íoxi}-5-meíoxifenii]«1-eianon g 1~{4~Hidrox:-3~metoxifeníí}-1-elánon, 18.3 g kálium-karbonét, 4,45 g l.elra{n-puti!)ammőnium~jodid és 17,3 ml benzil-bromid 300 ml N,N-dimeíilformamidban készült elegyét 100 ^;,C hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután az oldószert vákuumban íedesziiiláijuk, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, és etil-aceíáttaí extraháljuk. .Az etil-acetátos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk róla A visszamaradó anyagot és 12,4? ml füstölgő salétromsavat 120 ml ecetsavban oldunk, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten reagáitatjuk. Ezután az elegyet 0 ”C hőmérsékleten vizes nátrium-hidroxid-oldaítal semlegesítjük, majd kloroformmal extraháljuk. A kioroformos fázist nátrium-szulfáton szántjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk róla, majd a visszamaradó anyagot 1160 ml etanoiban és 120 ml vízben melegítéssel oldjuk. Az oldathoz 19,2 g ammőnium-kioridot és 181 ,7 g cinkel adunk. Az elegyet visszafolyatö hűtő alatt 3 órán át forraljuk, majd Ceíite-n szűrjük, és a csapadékot kloroform és metanol 3 : 1 arányú elegyéve! mossuk. Az oldószert vákuumban íedesziiiláijuk, a visszamaradó anyagot vizes nátrium-hidroxid-eídatfal meglúgositjuk, és a lúgos oldatot kloroformmal extraháljuk. A kioroformos fázist nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban íedesztiííáljuk róla, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, kifejlesztőszerként kloroform és etllaoetát 10.1 arányú elegyet alkalmazzuk. 77 %-os hozammal (a 3 lépésre) 24.95 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (CDC!₃, 400 MHz): <5 2.51 (s, 3H). 3,84 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 6,12 (s, 2H), 7,15-7,82 (m, 7H).

7, Referencia példa

7~{Β©πχΙΙοχί)~8^οΐ.οχί-1,4-όΐ?ΰ8^-4-Ιΰηοίίηοη

24,95 g 1j2-Amino-4-{benzíloxí)5-metoxilénilj-1etanont 450 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz 24,8? g nátrium metoxidof adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 37,0? ml etii-formiátof adunk hozzá, és szobahőmérsékletén 2 órán át keverjük. Ezután az elegyhez 150 ml vizet adunk, és éj„ 22 .

szakén át keverjük, majd 0 ’C hőmérsékleten tömény kénsav adagolásával pH ~ 4-re állítjuk be. Az elegyhez vizet adunk, kloroformmal extraháljuk, majd a kloroformos fázist nátnum-szuifáton szántjuk, vákuumban ledesztilláljuk róla az oldószert, és a viszszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk. A kroroatografáíásnáí kifejlesztöszerkérit kloroform és metanol 10 : 1 arányú eiegyét alkalmazzuk 68 %-os hozammal 17,18 g cím szennti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (DMSO-ds. 400 MHz): d 3,84 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 5,97 (d, >7,1 Hz, 1H), 7,09 (s, IH), 7,28-7,61 (m, 6H), 7,78 (d, >7.3 Hz, 1H), 11,50-11,75 (széles, 1H).

8, REFERENCIA PÉLDA 7-(8enzíloxi)’4-kfór~8metoxiklnölin

14,19 ml Foszfor-oxiklorídot 17,18 g 7-(benziloxi)-8-rnetoxi-1,4-d:hldro-4-kínoltnhoz adunk, és az elegyei visszafolyató hűtő alatt 1 órán át forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztíiláljuk, a visszamaradó anyagot kloroformban oldjuk, és az oldatot vizes nátrlum-hídroxld-oldat adagolásával meg lúgos ltjuk, majd kloroformmal extraháíjuk. A kloroformos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, az. oldószert vákuumban ledesztíiláíjuk róla, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, kifejlesztöszerkérit kloroform és acélon 10 ' 1 arányú eiegyét alkalmazzuk. 21 %-os hozammal 3,82 g cim szerinti vegyületet nyerünk.

^;H NMR (COCh, 400 MHz): δ 4.08 (s, 3H), 5,32 Is, 2H), 7,30-7,55 (m, 8H), 8.68 (d, >4,9 Hz, IH).

9. REFEREUCiA PÉIÖA

4’{[7~(Ββηζ3ίοχ!5»6-ηΐ0ΐοχΐ-4-Κΐηοί!ΐ3οχϊ}-2,5-εΐΗηοίΐΐ3ηΙ8η

1,17 g 80 tömeg%-os Nátríum-h idődet 25 rnl dimeíií-szulfoxldhoz adunk, és az elegyei 60 X hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Ezután az elegyhez 4,00 g 4-am}no-2,5-dimetllfeno!t adunk, és szobahőmérsékleten 10 percig keverjük. Az. elegyhez ezután 4,35 g ?(benziloxíj-4-kiör-8-mefoxikinolirit adunk, és 22 érán át keverjük, majd vizet adunk hozzá, ezután kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist telített vizes náfrium-hidrogén-kafbonát-oldattai mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk róla, A viszszamaradó anyagot metanolban szuszpendáijuk, a kicsapódott kristályokat szívatással szűrjük. 52 %-os hozammal 3,04 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (CDCI₃, 400 MHz): 6 2,05 (s. 3H). 2,16 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 4,06 (s. 3H),

5,32 <s, 2H), 6,28 (d, >5,1 Hz, IH), 6,81 (s, IH), 6,81 (s. IH), 7,28-7,42 (m,

3H), 7,44 (s, IH), 7.49-7,54 fm, 2H), 7,83 (s, IH). 8,39 (d, >5,1 Hz, IH).

MS talált (ESI-MS, m/z)· 401 (M%1).

2310. Referencia példa

N-(4-{[7«{8enziloxi)“6-mfötóxh4-kinoHí3oxi}-2,S<-dimetilfenií)-N’-(2_s4-diflu0r~ fenit)karbamid

300 mg 4-{[7-(Beriz‘ioxí)-6 metoxs'4-ktnolí!3Qxi}-2,5-dirneítíöniiinJ 5 mi kloroform ban oldunk. Az oldathoz 200 pl 2,4-dltluorlenil-izocianátoí adunk, és a kapott elegye! éjszakán át 70 *C hőmérsékleten keverjük. A reakcíóoldatot szilikagéien kromatográfiásan tisztítjuk, kifeilesztöszerként kloroform és aceton 75; 25 arányú elegyét alkal mazzuk. 88 %-os hozammal 368 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

•H NMR (CDCh, 400 MHz): δ 2,17 (s, 3H>, 2,28 (s. 3H), 4,06 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 8,29 (d, 3-5,1 Hz, IH), 6,42 {s, IH), 6,76-6,93 (m, 31··!), 6,70 <s, 3H), 7,30-7,54 (m, 7H), 7,80 (s, IH), 8,04-8,12 (m, 1H), 8,44 (d, J«5,4 Hz, IH).

1Ί, Referencía példa

N-(4-'{(7-'(8enzHoxí)«8<metoxi-4-kmolil3oxf}-2_s5-djmetíÍfeníI)*N^,42.fmetoxifeníl)karfoamid

300 mg 4-{{7-(8enziloxí)-6-mefoxí“4-kinolil]oxf)~2,5-dimetilaniíínt 5 mi kloroformban oldunk. Az oldathoz 0,24 ml 2-metoxifeníl-izocianátot adunk, és a kapott elegyet éjszakán át 70 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcíóoldatot szilikagéien kromatográfi ásan tisztítjuk, kífejiesztőszerként kloroform és aceton 75 . 25 arányú elegyét alkalmazzuk. 89 %-os hozammal 365 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

'Η NMR (CDCl;;, 400 MHz); δ 2,17 (s, 3H>« 2,28 (s. 3H), 3,83 (s, 3H). 4,07 (s, 3H),

5,38 (s, 2H>, 6,26 (s, 3H), 6,29 id, J-5,4 Hz, 1H>, 6,80-7,08 (m, 4H), 7,12 (s,

IH), 7,30-7,41 (m, 3H), 7,48 (s, IH), 7,50-7,56 im, 3H), 7.61 (s, IH), 8,11-8,18 im, IH), 8,43 (d, J~S,4 Hz, IH),

12. Referencia példa 4’{j7-(8enzíloxí)-8-metoxi~4-kínoiiíjexí}-2-kíóranílin

320 mg 80 iömeg%-os Hátriurn-hidridet 3,6 mi dimetil-szuifoxidhoz adunk, és az elegyet 30 percig 60 hómérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez ezután 720 mg é-amlno-O-klórfenol-fiídrogén-klondct adunk, és szobahőmérsékleten 10 percig keverjük. Ezután az. elegyhez 600 mg 7-íbenzifoxl)-4~klőr-8mefoxikinoSmt adunk, és 105 *C hőmérsékleten 22 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá, és kloroformmal extrabáljuk A kloroformos fázist telített vizes nátnum-hlrftcgénkarbonát-oidatfo! mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oídőszert vákuumban ledesztilíáljuk, a visszamaradó anyagot metanolban szuszpendáíjuk, A kicsapódott kristályokat szívatással szűrjük, Igy Ő6 %-os hozammal 533 mg cim szerinti vegyüleíet nyerünk.

-24 •Η NMR (COCt₃, 400 MHz); δ 4,05 (s. 3Η), 4,08 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 6,42 (d, d-^5,1 Hz, IH), 8,84 (cl, J~8,5 Hz, 1H), 6,93 (dd, J«2,4 Hz, 8,1 Hz. IH), 7.14 (d, d~2,4 Hz, IH), 7,29-7,42 (m, 3H), 7,44 (s, IH), '7,49-7,53 (m, 2H), 7,55 (s, IH), 8,45 (d, J~5«3 Hz, IH).

MS talált (ESI-MS, m/z); 497 (M‘ M),

13* REFERENCIA PÉLDA

Ν~(4-{(7-{Βοηζίί<5χί)-8“ηι®ίοχρ4-ΙύηοΙϋ)οχΐ)-2~)ίΙόΗβηί0-Η^<~{2,4~0ί0υοΗοπΙΙ)karfoamid

260 mg 44[7-{BenzíÍOXi}-6-metoxi-4-kínoiíl]oxl)-2-kiófantiint 10 ml kloroformban oldunk. Az oldathoz 198 mg 2,4-difluorfenil-ízoGÍ3nátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióoldatot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, k’fejíesztoszerként kloroform és aceton lö; 1 arányú elegyét alkalmazzuk. 94 %-os hozammal 337 mg Hm szerinti vegyületet nyerünk,

3-j NMR (CDCh, 400 MHz): S 4,04 (s, 3H), 5,32 ($, 2H), 0,49 (d. d-5.1 Hz, IH), 6,86-6,96 (m, 3H), 7,10-7,17 (m, 2H). 7,22-7,28 (m, 1H), 7,28-7,41 (m, 3H), 7,45-7,53 (m, 4H), 7,96-8,04 (m. 1H), 8,27 (d, J-9,9 Hz, IH), 8,49 (d, >5,4 Hz, 1H).

MS talált {ESI-MS, m/z): 562, 884 (M' + 1),

14, Referencia példa

N-{2-Ktör»44{7-hídroxí-8>‘metoxi-4“kfooiil)oxöfenlS}-N^,-{2_>4’'difluorfenl!)karbamíd

215 mg N~(4~{[?-(Serizilo.xl)-6-metoxl--4-kinoíiijOXi}-2-klórfeni!)-N^:-{2,4-diíiuoríenií}karhamidöt 11 ml dírostitfonmarnidhan oldunk. 4,2 oldathoz 215 mg szénhordozös pslládfumkatalizátort adunk, és az elegyet hidrogéngáz atmoszférában szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Ezután a reakcióeíegyhez 30 mi etil-acetétől adunk, és Ceiite-n szűrjük. Az oldószert vákuumban ledesztiliáljuk, 96 %-os hozammal 174 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

'H NMR (0MSQ-<fo 400 MHz): δ 3,94 is, 3H), 6,47 <d, >6,1 Hz, IH), 7,01-7,11 (m, 1H), 7,18-7,38 {m, 3H), 7,44-7,52 (m, 2H), 7,95 is, IH), 7.98-8,13 (m, IH), 8,23 (d, >9,5 Hz, IH), 6,50 (d, >5,1 Hz, IH), 8,81 (s, IH), 9,31 (s, IH).

MS talált (ESI-MS, m/z); 472 (M>1).

15. Referencia példa

0,32 g 60 tömeg%-os Náirium-hidhdet 6 fnl dimetil-szulfoxidhoz adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig kevegük. Az eiegyhez ezután 1,10 g 4-aminoz.3-dlmeti!fenoh adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 10 percsg keverjük, majd 1,20 g 7~{benzifoxi)-4-klór-6-metoxfkinoíint adunk hozzá, és 110 ^:>C hőmérsékle-25ten 8 órán át keverjük, A reakoióoldathoz telített. vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldatot adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A kioroforrnos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárijuk. majd az. oldószert vákuumban lepároíjuk róla, és a visszamaradó anyagot szillkagéien kromatográfiásan tisztítjuk. kifejlesztöszerként kloroform és acélon 8 : 1 arányú elegyét aikalmazz.uk. 40 %-os hozammal 0,78 g cím szerinti vegyüietef nyerünk,

Ή NMR (DMSO-d_e, 400 MHz); δ 1,87 (s, 3H), 1,98 is, 3H), 3,97 (s, OH), 4,78 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,12 íd, .>5,3 Hz, IH), 6,54 (d, J~8,4 Hz, IH), 8.89 (d, d-8,4 Hz. IH), 7,27-7,51 (m, 7H), 8.31 íd, >5,3 Hz, IH).

16. Referencia péloa

N-(4-<í7-íBenziíoxi5-ő’mefoxí>'4>'kinoií!joxí}»2,0“dimetiífenti)-N^,-(2_!4.difíuorfenil)karbamid

260 mg 4~{j7-{8enz.iíox!)-6-metoxi-4-kinoiitjoxi}-2,3-dimeti!ahilíht 5 mi N,Ndimetütermámidban oldunk. Az oldathoz 121 mg 2,4-difiuorfeoji-ízocianáfot adunk, ás éjszakán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A reakciooidathoz ezután metanolt adunk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláijuk, a visszamaradó anyagot, metanollal mossuk, majd szűréssel gyűjtjük. 81 %-os hozammai 219 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (DMSO-d_ö. 400 MHz): ő 1,99 (s, 3H), 2,17 ís, 3H), 3.90 (s, 3H), 5,24 (s, 2H), 6,18 (d, >5,1 Hz, 1H), 8,35-6,98 (m, 2H), 7,25-7,83 ím, 9H), 8,05-8,08 (m, IH), 8,34-8,38 (m, 21-i), 8,?9 is, IH).

17, REFERENCIA PÉ.LÖA

7-{BenzlIoxí)-4-(3-f!uor>4-nhrofenoxi)-6“metoxiklnohn

300 mg 7-{8enzílox1)-4-k!ór-5-metoxíkinoiint ás 785 mg 3-fluor-4-nitrofenoít 3 mi klórbenzolban oldunk, és az oldatot 130 ^SC hőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezután a reakcióoldalhoz kloroformot és vizes nátrlum-hidroxid-oídatot adunk, és az elegyet 1 órán át keverjük. Az elegyet ezután kloroformmal extraháljuk, és a kioroforrnos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláijuk róla. A visszamaradó anyagot szüikagáien vékonyrátegkromatográfíás eljárással tisztítjuk, kifejlesztöszerként hexán és etii-acetát 1 : 1 arányú elegyét alkalmazzuk. 47 %-os hozammal 197 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (OMSO-d_s, 400 MHz): δ 3,83 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 6,91 (d, J~5,1 Hz, 1H),

7.29-7,50 (m. 9H), 8,18-8,23 (m, IH), 8,56 (d, >5,1 Hz, 1 Hj.

- 26 18, Referencia példa

4~(4-Ammo-3~fluorfenoxi)-8»metoxi-7“kinotínol

190 mg ?'(Benziioxi}-4~(3~8uor-4-nitrofenoxi}-8~metexikino!inf 5 ml N.N-dirnetilformamidban és 1 ml írieiííaminban oldunk. Az oldathoz. 40 mg pailádium-hídroxidct adunk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten hidrogéngáz atmoszférában keverjük. Az ©légyről ezután az oldószert vákuumban ledesztiiláljuk. a vsszszamaradó anyagot szílikagél vékonyrétegen kromatográfiásan tisztítjuk, kifejlesztőszerként kloroform és metanol 20 : 1 arányú elegyét alkalmazzuk. 58 %-os hozammal mg cím szerinti vcgyüiötöt nyerünk.

¹H NMR (DMSO-d_ö, 400 MHz): δ 3,87 (s, 3H), 5,11 (s. 2H), 8.29 (d, >5,1 Hz, 1H), 8,77-8,80 <m, 2H), 8.93-6,99 (m, IH), 7,19 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,31 Id, >5,1 Hz. IH), 10,03 (s, 1H).

19. Referencia példa

N-(2_!4-D!fluor'fenil)-N^>-{2-fluor-4«n7-hidroxí-8-metO'xh4-kinotii)oxí]fenil}karbamld 70 mg 4-í4-Ammo-3-i'ÍUGríenoxs)6-metöxi-7-kinoíinoít 1,5 ml kloroformban és 1 ml Ν,Ν-dirnetliformamldban oldunk. Az oldathoz 43 mg 2,4-dlftuorfenil-ízocianátot adunk, és a reagáltatást szobahőmérsékleten 3 órán át folytatjuk. Ezután az eiegyhez metanolt adunk, és az oldószert vákuumban ledesztiiláljuk róla. A visszamaradó anyagot szílikagél vékonyrétegen kromatográfiásan tisztítjuk, kifejiesztőszerként kloroform és metanol 20 : 1 arányú elegyét alkalmazzuk. A cím szerinti vegyületet kvantitatív hozammal nyerjük.

'H NMR (DMSO-dí;. 490 MHz): δ 3,94 (s, 3H). 6,47 (d, >5,1 Hz, 1H), 7,04-7,10 (m, 2H). 7,28-7,34 (rn, 2H), 7,47 (s, 1H), 8,05-8,15 (m, 2H), 8,30 (s, IH), 8,43 (d, >5,1 Hz, 1H), 8,97-9,03 (m, 2H). 10,10 (s. IH),

20, Referencia példa

4-Kfor-6«metoxe7-kinoiínoí

100 mg 7-(Benzikíxü-4-klór'-8-metöXíkmohn, 300 pl tioanizol és 2S pl metánszuifonsav 1 mi írifíuormetánszuifonsavban készült oldatát szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd az oldószert vákuumban ledeszfíiíáljuk róla, A visszamaradó anyagot vizes nátríum-hidroxid-otdat adagolásával semlegesítjük, és hexánban szuszpendáljuk. A kapott kristályokat szívatással szűrjük, 75 %-os hozammal 53 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

'H NMR (DMSÖ-ds, 400 MHz): ő 3,08 (s, 3H), 7,33 (s, IH), 7,36 (s. IH), 7,47 (d, >4,9 Hz, 1H), 8,54(0. >4,9 Hz. IH), 10,3? (széles, 1H).

~2? ~

21, Referencia példa 4-Klór-8-metoxi-7-{2-metoxíetoxi)kínolm mg 4..K!őr-8-metoxi-7-kinoiinot, 40 mg kálium-karbonát, 9 mg tetrafn-butiljammöniumjodid és 40 mg 2-brómetíi-metll-éter lö mi Ν,Ν-őimelilformamídhan készüli oldalát 70 'C hőmérsékleten éjszakán át keverjük, Az eiegyről az oldószert vákuumban ledesztilláijuk. a visszamaradd anyaghoz telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot adunk, majd kloroformmal exfraháljuk. A kSeroformos fázist nátriumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláijuk róla. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, kifejfesztöszerként hexán/aeeton/diklórmetán 5:2.1 arányú elegyet alkalmazzuk. 74 %-os hozammal 47 mg cím szerinti vegyüietel nyerünk.

'H NMR {CDC!_3< 400 MHz): 5 3,49 <s. 3H), 3,88-3.90 (m, 2H), 4,04 {s. 3H), 4,324,35 (m, 2H), 7,35 (d, >4,9 Hz, 1H), 7,40 is, 1H), 7,43 (s, 1 Hj. 3.57 (d, >4,9

Hz, IHj.

22. REFERENCIA PÉLDA

2-Kíór-4-{[(6~meíexi-7-i2-metoxmtoxí)-4-kínoliljoxi}anílin

153 mg 60 tőmeg%-os Nátrium-hidridet 2 ml dimetil-szulfoxidhoz adunk, és az elegyet 60 C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az elegybez 343 mg 4-amino-3-klórfenoi-hidrogén-kiondöt adunk, majd szobahőmérsékleten 10 porcig keverjük, ezután 254 mg 4-kiór-6-meíoxí-7-(2-metoxietoxi}kínoiin 2 ml dimetil-szulfoxidban készült oldatát adjuk hozzá, és az elegyet 110 C hőmérsékleten éjszakán át keverjük. A reakslőeiegyhez ezután vizet adunk, kloroformmal exfraháljuk, a kloroformos fázist telített vizes nátríum-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és vízmentes náírium-szuliáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláijuk, a visszamaradó anyagot sziiikagéien kromatográfiásan tisztítjuk, klfejieszföszerként kloroform és aoeton 7 : 3 arányú eíegyét alkalmazzuk, így a cím szerinti vegyüietet nyerjük, > NMR (CDCh, 400 MHz): 4 3,49 (s, 3H), 3,39-8,91 (m, 2H). 4,02 (s. 3H). 4,09 is,

2Hj, 4,33-4,35 (m, 2H), 6,43 (d, >5.4 Hz, 1H), 6,85 (d, >8,5 Hz, 1H), 6,03-6,96 (rn, 1H), 7,15 (d, >2,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,52 fs, 1H). 8,47 (d, >5,1 Hz,

23. Referencia példa

2'-Klór-4-’[f6,7-dimefoxi-4~kinazolíníí)oxíJani0n

5,80 g 60 fórneg%-os Nátrium-hidridet 40 ml dirnetil-szuiíexidba adunk. Az. elegye! 60 ^:>C hőmérsékleten 30 gémig keverjük, majd szobahőmérsékletre hütjuk, és 13,05 g 4-amlno-3-klór!énoi-hidrogén-kioridot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, 8,14 g 4-klór~6. Z-dimetoxikinazolint adunk hozzá, amely egy szokásos eljárással szintetizált klorkinazolinszármazék, az előállítási eljárás megtalálható például a d. Am. Chem. Soc.. 88, 1299 (1948) ás a J. Am. Chem, 5oc., 88, 1305 (1948) szakirodalmi helyeken. Az elegyet 110 ^<:C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd vizet adunk, hozzá, és kloroformmal extraháljuk. A kíoroformos fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oidattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledeszíüíáijük róla. A visszamaradó anyaghoz metanolt adunk, a kapott szuszpenzlöbö! a kicsapódott kristályokat szívatással szűrjük 78 %-os hozammal 9,13 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (COCIs. 400 MHz); 8 4,05-4,08 (rn, 8H), 6,85 fd, U~8,5 Hz, IH). 7.00 (dd, J2,7 Hz, 8,8 Hz, IH), 7,21 (d, J~2_:7 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,52 (s, IH), 8,64 is, IH)

MS talált (HSI-MS, m/z); 332 (IVT-H).

24. Referencia példa N-Benz!t~N~{2.4-díffuörfenil}arnín

5,69 g Magnézium-szulfátot és kisebb mennyiségű ecetsavat 2,37 ml 2,4difiuoranilín és 2,38 mi benzaldehid 46 rn! metanolban készült oldatához adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 45 percig keverjük, majd jéghütés mellett 2.84 g nátriumbór-hidridet adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük.. Az a légyről az oldószert vákuumban íedesztlüáljuk, a visszamaradó anyaghoz vizel és etil-acetáfo! adunk, keverjük, majd Celite-n szűrjük. A szerves fázist etll-acetáftal extraháijuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesz.ti Háljuk róla. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, kifejíeszíöszerként hexán és acefon 30 ; 1 arányú ©legyét alkalmazzuk. 60 %-os hozammal 3,64 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

M NMR (COCh, 400 MHz); 8 4,34 (s, 2H), 6,58-8,82 (m, 3H), 7,25-7,33 (m, 5H).

25. Referencia példa

Metti-A-fbenzüexij-S-metoxka-nifrobenzoát g Kereskedelmi forgalomban beszerezhető metil-venillátot és 76 g káliumkarbonátot 200 ml N.N-dimetiíformamidban oldunk. Az oldathoz 10 perc alatt 33 ml benzü-bromidot csepegtetünk, és az ©legyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd 200 mi vizet adunk hozzá, és etii-acetátfa! extraháljuk. A szerves fázishoz telített sóoldatot adunk, és az elegyet etil-aeeíáffal extraháijuk. A szerves fázishoz nátriumszulfát szárítőszert adunk, majd szűrjük, és az oldószert vákuumban i©desztilláljuk róla, A visszamaradó anyagot vákuumszivattyúval szárítjuk, 68 g fehér, szilárd anyagot nyerünk. Ehhez az anyaghoz jéghütés mellett 100 ml ecefsavat és 200 mi salétromsavat adunk, majd az elegye! 8 órán át keverjük, vizei adunk hozzá, és a képződött szilárd

29anyagot szűrtük, vízzel gondosan mossuk, és vákuumszivattyúval szárítjuk. 93 '%-os hozammá! 74 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR {CDCg, 400 MHz): Ő 3,90 is, 3H), 3,98 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,31-7,45 (m. 5H), 7.51 (s, 1H).

26. REFERENCIA PELÖA

7-{8eiwíoxi)-8-mefoxí~3,4~díhídro~4-kínazol!noo

15,0 g Metil-4-(benziloxí)-5-metoxi-2-oltrobeozoátot 200 ml eceisavban szobahőmérsékleten oldunk. Az. oldathoz 13,2 g vasport adunk, a kapott elegyet 30 %2 hőmérsékletre melegítjük, és 1 órán öt keverjük. A kapott szürke, szilárd anyagot Ceíiíe-n szűrjük, és ecetsavvai mossuk. Az anyalúghoz tömény hidrogéo-kíoridot adunk, majd az oldószert vákuumban íedesziiüáljuk róla. Szilárd anyag csapódik ki, ezt szűréssel gyűjtjük, és etii-ecetéítol, majd éterrel mossuk, ezután vákuumszivattyúval szárítjuk. A szilárd anyagot kloroformban és metanolban szuezpendáijuk, és a szilárd anyag oldására 10 %-os vizes nétrium-hidroxld-oidaíoí adunk hozzá, majd az oldatot kloroformmal extraháljuk. Vizes mosást, köveiden a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk A visszamaradó anyagot vákuumszivattyúval szárítjuk, 70 %-os hozammal 3,5 g metli-2-amino-4-(benziloxl)-5-meto>dbenzoát köztiterméket nyerünk,

658 mg Metií-2-amino-4-(benzi!oxi)-5-metoxibenzoátot 15 ml N.N-dimetílformamldban és 3 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 0,46 ml formamidot és 373 rng nétrium- metoxidot adunk, és az elegyet 100 ^;1C hőmérsékletre melegítjük, és éjszakán át keverjük, A reakeióeiegyet ezután szobahőmérsékletre hütjük, és a lehűtött oldathoz 10 ml vizet adunk, majd 1 möl/üteres vizes hidrogén-kíorid-oidattal semlegesítve szilárd anyagéit csapunk ki belőle. Ezt a szilárd anyagot szűrjük, vízzel és éterrel mossuk, majd vákuumszivattyúval szárítjuk, 87 %-os hozammal 568 mg cím szerinti vegyületet nyerünk

Ή NMR (DMSö-ds, 400 MHz); 8 3,88 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 7.23 (s, IH). 7,33-7.49 (m, 6H), 7,97(.5, IH), 12,08(széles, IH).

27. Referencia féeoa 7-CRenziíöxi)-4~klór»6-meföxíkínazolín

515 ml Eoszfor-oxí-kíorldot 400 mg 7-(benzHoxi)-8-metoxi-3,4-dihidro-4~ kínazoiinonhoz és 0,3 ml dlizopropiiefllaminhoz adunk, és az elegyet 20 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az. elegyel, szobahőmérsékletre hütjük, 10 %-os vizes nátríum-hldroxid-oldatot adunk hozzá, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban iepároijuk róla, A

- 30 visszamaradó anyagot vákuumszivattyúval szárítjuk.. 99 %-os hozammal 420 mg dm szerinti vegyületet nyerünk.

’H NMR (CDCI_it 400 MHz}: 3 4,08 (s. 3H), 5,34 ís, 2H), 7,35-7,51 (m. 7H), 8,88 (s,

IH).

28, referencia péloa

Metíf-5-(benzdoxt)-4-metoxi-2-nítrobenzeát g Kereskedőim· forgalomban beszerezhető metí!-3-hidroxi-4-metoxibenzoátot és 23 g kálium-karbonátot 50 ml Ν,Ν-dímetílfcrmamldban oldunk, és az oldathoz 10 perc alatt eseppenként hozzáadunk 0,5 ml benzii-bromidot. Az eiegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, 300 ml vizet adunk hozzá, majd etil-aoetá tte! extraháíjuk. A szerves fázishoz telített sóoídatot adunk, majd et-S-acetáttaí extraháíjuk. A szerves fázist nátrium-szulfát hozzáadásával szárítjuk, majd szűrjük, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk róla, A visszamaradó anyagot vákuumszivattyúval szárítjuk,

8.4 g fehér, szilárd anyagot nyerünk Ezt követően 7,0 g fenti szilárd anyagot lombikba viszünk, és jéghütés mellett 100 mi ecetsavat és 200 mi salétromsavat adunk hozzá. Az eiegyet 8 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá, és a kapott szilárd anyagot szűréssel gyűjtjük, vízzel gondosan mossuk, és vákuumszivattyúval szárítjuk. 98 %-os hozammal 7,9 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (CDCh, 400 MHz): ü 3.89 (s, 3H). 3,96 <s, 3H), 6.21 (s. 2H), 7,15 is, IH), 7.34-7,45 (m. OH),

29. Referencía példa

8-(Benzí!oxi)~7-metoxi-3_!4’dthldrb’4“kinazoHnon

15,8 g Metil-5-(benzl!oxi)-4-metoxi2nítrobenzeátot szobahőmérsékleten 2.00 mi ecetsavban oldunk. Az oldathoz 13,9 g vasport adunk, és ez elegye! 90 ’C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kapott szürke, szilárd anyagot Ceiite-n szűrjük, és ecetsevvel mossuk. Az anyalúghoz tömény hidrogén-kioridot adunk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a kapott szilárd anyagot szűrjük, etil-acefáttal és éterre! mossuk, majd vákuumszivattyúval szárítjuk. A szilárd anyagot ezután kloroformmal és metanollal szuszpendáijuk, és a szuszpenzióhoz a szilárd anyag oldására 10 %-os vizes nátrium-hidroxid -oldatot adunk, majd a kapott oldatot kloroformmal extraháíjuk. Az e.xtraktomot vízzel mossuk, majd a szerves fázist nátrium-szulfáton szántjuk, szűrjük, és a szüdetröl az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, A visszamaradó anyagot vákuumszivattyúval szárítjuk. 73 %-os hozammal 10,4 g mefif-2-amlrío~5-(benziloxi)-'4-mefoxibenzoát nyersterméket nyerünk.

5,0 g Meti!-2-em!no-5-(benziloxi)~4-metoxibenzoátot 150 ml N, N-d Inteti i-formamidban és 30 mi metanolban oldunk, ez oldathoz 3,5 ml formamidof és 2,8 g nát- 31 rium-metoxidot adunk, majd az elegye· 100 *G hőmérsékletre melegítjük, és éjszakán át kevenük, Az oldatot szobahőmérsékletre hütjük, 10 ml vizet adunk hozzá, majd 1 mói/ílteres vizes hidrogén-kiohd adagolásával semlegesítjük: a kicsapódó szilárd anyagot szűrjük, és vízzel és éterrel mossuk, majd vákuumszivattyúval szárítjuk. 78 %-os hozammal 3,7g cím szerinti vegyületei nyerünk.

M NMR (DMSG-<k 400 MHz); δ 3,92 is, 3H), 5,21 ($, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,33-7,49 (m. 5H), 7,55 (s, 1H), 7,99 is, 1H), 12,06 (széles, 1H).

30. REFEheNGíA példa

6-(Senzílöxs)-4-któf-7-rnetöxikÍnazöíín

3,1 ml Foszfor-oxt-klondoí 3,5 g e-(benzíloxi)-7~metoxe3,4-dthídro-4kínazolinon és 11,5 ml diizoproplletilamin elegyéhez adunk, majd a kapott elegye! 20 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, szobahőmérsékletre hütjük, és a lehűtött oldathoz 10 %-os vizes nátríum-hídroxid-oídatot adunk, majd kloroformmal exfraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük,, és az oldószert vákuumban ledesztíiláljuk róla. A visszamaradó anyagot vákuumszivattyúval szárítjuk. 72 %-os hozammal 2,9 g cím szerinti vegyuletet nyerünk.

'H NMR {CDCIs, 400 MHz): ó 4,07 is, 3H), 5,32 (s, 2H), 7,35-7,53 (m, 7H), 8,86 <s,

1H).

31, Referencia példa ^-{[/-(BenzÍloxO-e-metoxM-kinazoliniljoxil-g-klóraniíin

30,0 g ?-(8enzíioxs)-4~kiór-6-mefoxlkinazolinl és 13,S g tetrabutilamméniurnkSoridot 400 ml acetonban oldunk, és az. oldatot szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldathoz. 36,0 g 4~aminO“3-kiórfenol-hidrogén-ktond 84 ml 20 %-os vizes nátriumhfdroxid-oídatban készült oldalát adjuk, majd az elegye! visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk. A reakcióoldatot szobahőmérsékletre hütjük, kloroformot és vizet adunk hozzá, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumol. telített vizes nátrium-hidrogénkaroonát-oidattal és telített sóoidattai mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, a nátrium-szulfátot szűrjük, és a szünetről az oldószert ledesztíiláljuk. A visszamaradó anyagot metanollal mossuk, a mosott szilárd anyagot vákuumszivattyúval létrehozott vákuumban szárazra pároljuk. 96 %-os hozammai 36,6 g cím szerinti vegyuletet nyerünk.

Ή NMR (DMSO-d^ 400 MHz); ő 3.98 (s. 3H). 5.34 (s, 2H), 6,86 fd. J~8,8 Hz, 1H),

7,00 (dd, 3-2,7 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.22 (d, d-2,7 Hz. 1K), 7,35-7,54 lm, 7H), 8.53 (s. 1H).

- 32 32, REFERENCIA PÉLDA

N-{44{7-(8enziloxí)“6-metoxp4-kÍnazoiinítjoxi)~2~k!órteniS)-N^s-propilkarbamíd

12..2 g 4· ([?·{ Senziioxl)-6-moíox!-4-kinazoliniij0xi}-2~kiőfaniliní vízmentes kíerm formban oldunk, és az oldathoz 8,4 mi tnetüamínt adunk, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük. Külön oldatot készítünk 4,5 g trifoszgénbö! és 12 ml vízmentes kloroformból és ezt az oldatot eseppenkéní hozzáadjuk a fenti oldathoz keverés közben. Az eiegyst szobahőmérsékleten 2.0 percig keverjük, majd 4,9 ml n-propliamínt adunk hozzá, és a keverést továbbra is szobahőmérsékleten tovább· 1 órán át folytatjuk, ezalatt fehér, szilárd anyag csapódik ki. Ezt a szííárd anyagot szűrjük, és kloroformmal mossuk. 63 %-os hozammal 9,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk,

Ή NMR (DMSO-d_e, 400 MHz): 3 0,9'l <t, >7,3 Hz, 3H), 1,44-1,50 (m, 2H>, 3,063,09 (m. 2H), 3,98 ís, 3H), 5,35 ís, 2H), 6,97-7,01 ím, 1H), 7,23 (dd, 3=2,7 Hz,

9,0 Hz, IH), 7,37-7,57 (m, 9H), 8,20 (d, 3=9,3 Hz, 1H), 8,55 (s. 1H).

33, Referencia példa

N-{2-KÍór~4~[{7~hidroxí~8~metoxí-4<kmazolính)oxijfent1}-N^!-propílkarbamldi

42,2 g N-(4-{[7.(Bőnz.iloxi5-6-metoxf-4'kinazoliniíjoxi»2~k!órfenií}-N^,-pfopil“ karbamidot 200 mi trifiuorecetsavban oldunk. Az oldathoz 11,1 ml metánszuifonsavaí adunk, és az elegyet 4 órán át 100 ^i:C hőmérsékleten keverjük. A reakcíéoidatot ezután szobahőmérsékletre hűljük, és vákuumban íedeszti Háljuk róla a trifiuorecetsavat. A visszamaradó eiegyhez kloroformot és metanolt adunk, majd 10 %-os vizes nátriumhidroxid -oldaítal háromszor exiraháiíuk. A vizes fázist tömény hídrogén-kioriddaí semlegesítjük, szilárd anyag válik ki. A kapott szilárd anyagéi vízzel metenoífal és éterrel mossuk az előbbi sorrendben, majd vákuumszivattyúval létrehozod vákuumban szárítjuk. 60 %-os hozammal 20,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk, 'H NMR (ÖMSO-ds. 400 MHz).' δ 0,91 (1, 3=7,3 Hz, 3H), 1.42-1.49 (rn, 2H}_; 3,063,17 (m. 2H), 3,84 (s, 3H), 8,65 (s. IH), 7,03 (rn. IH), 7,14 (dd, 3=2,7 Hz, 9,0 Hz. IH), 7,20 (s, IH), 7,35 (d, 3=2,7 Hz, 1H), 6,05 ís, IH), 6,14 (dd, 3=2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 8.19 fs< IH;

34, Referencia példa

6,7-Oimötoxí-4-kinazoíon

20,0 g, 94,8 roméi Melií-2-amino-3,4-dimetoxibenzoáthoz 150 ml formamidot adunk, és az elegyet 8,5 érén ét 150 ^:>C hömérsékieten tartjuk. Ezután az oldatot lehűtjük. és szűrjük, az összegyűjtött csapadékot 2 x 100 ml vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk, 91,5 %-os hozammal 17,85 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

^;H NMR (DMSO~d_f„ 400 MHz): 6 4,01 (s, 3H). 4,02 {s, 3H), 7,14 (s, IH), 7,34 (s,

1H). 7,6 ! (S, IH), 7,97 (s. IH),

35, REEeRENdA példa

4-&íőt~8J-dmietoxíkinazölín

50.1 g, 0,24 mól 6.7-Dimetoxi-4-kinazolonhoz 250 ml szulfolánt és 250 ml, 412,5 g. 2,69 mól fcszfor-oxi-kforidot adunk, és az elegyet 1 érán át 120 *C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, és a foszfor-oxí-klorid feleslegét vákuumban kídesztíliáljuk. A visszamaradó anyagot IGGö ml jeges vízbe öntjük, és 1000 mi kloroformot adunk hozzá. A vizes fázis pH-ját 20 %-os náfriumhiőroxid-oldat adagolásával 8,5-re állítjuk, majd a szerves fázist a vizes fázistól elválasztjuk. Az elválasztott szemes fázist hatszor 1000 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, majd vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyaghoz. 470 mi tetrahidrofuránt adunk, és az elegyet visszafoiyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot ezután -5 *C és -10 *C közötti hőmérsékletre Kötjük, szűrjük, és szárítjuk 71,4 %-os hozammal 38,5 g dm szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (DMSÖ-ds, 400 MHz)· 8 4,09 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 7.14 (s, 1H), 7.34 (s,

IH), 7,51 (s, 1H), 7,97 (s,1H),

36, reperencía példa

4-KI ór-δ, 7-di metoxík ínazol in

10,0 g. 48,5 mmól 6,7-Dimetexi-4-kinazolonhoz 100 mi toiuolt és 7,4 g, 48,8 mmói foszfor-oxl-klorídot adatik, ós az elegyed 120 ^:IC hőmérsékleten 8,5 órán át keverjük. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre hútjük, szűrjük, és 100 ml. maid 50 ml toluellal mossuk, és szárítjuk, öl %-os hozammai 11,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

37, Referencia példa

4-{44&minö«34i<jór)fert0xpgj_í.dímetüxÍkinax0ÍSn

6,5 g, 021 mól Náfrium-htdroxidof és 90 mi vizet adunk 14,8 g, 81 mmól 4amíno-S-klórfenol-hidrogén-kloridhoz, és oldatot készítünk. Az oldathoz 12 g, 53 mmól A-kiór-ö.Z-dsmetoxikinazoílnt és 225 ml mefíi-etil-ketont adunk, majd az elegyet 2 órán át vísszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott oldatot mintegy 50 X hőmérsékletre hűtjük, 500 ml kloroformot és 500 mi vizet adunk hozzá, majd 10 percig keverjük, ezután a szerves fázist a vizes fázistól elkülönítjük, A vizes fázishoz 250 ml kloroformot adunk, a2 elegyet 10 percig keverjük, majd a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist vákuumban besűrítsük. 50 ml metanolt adunk a visszamaradó anyaghoz, és az elegyet 30 percig keverjük, szűrjük, és szárítjuk. 85 %-os hozammal 15,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

'H NMR {DMSO-d_e, 400 MHz); 3 3,95 is, 3H), 3,97 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 8,85 (d,

J«8,8 Hz, 1H), 8,98 (dd, >2,8 Hz, J=8.8 Hz. IH), 7,20 (d, >2.8 Hz, IH), 7,36 ($, IH). 7,51 (s. IH}, 8.53 (s, IH).

38. ReFEPENCtA PÉLDA

4-(4^! - Ami no-3'-klór)fenoxi-8,7-d smetoxíkmazöli n

1,3 g. 7,2 mmöl 4-Aroíno-3-kiörfenoi-hidrogén-kioridhoz 3,6 ml 20 %-os vizes nátrium-hidfoxid-oidatot és 2 ml vizet adunk, és oldatot készítünk. Az oldathoz 0,8 g,

3,6 mmói 4-klór-6,7-dimetoxíksnazolínt, 6 ml kloroformot és 0,58 g, 1,8 roroói letrabutílaroroónium-bromidot adunk, majd az elegyet 2 órán át vísszafolyatö hütő alatt forraljuk. Az oldatot lehűljük, 10 mi kloroformot és 10 ml vizet adunk hozzá, majd az elegyet 10 percig keverjük, ezután a szerves fázist elválasztjuk a vizes fázistól. A vizes fázishoz 10 mi kloroformot adunk, ás ez elegyet 10 percig keverjük, maid a fázisokat elválasztjuk.. A szerves fázist vákuumben besűrítjük, a visszamaradó anyaghoz 2 ml metanolt adunk, és az elegyet 30 percig keverjük, majd szűrjük, és szárítjuk. 83 %-os hozammal 1.0 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

1, PÉLDA

N-(2,4-D!fluorbenzh)-N’“{4-[(6,7~diroetoxi-4-klnölH)oxi]-2-fíuorfenlf}karbamld

100 mg 4-jf6_!7”Dimefoxi-4-kino!l!)ox-j-2-fiuoranilint 5,0 ml toluoiban oldunk, és az oldathoz melegítés mellett 1,0 ml irietiiamint adunk. Ezután az oldathoz 103 mg triíosz.gán 1,0 mi diklórmetánban készük eidatáí adjuk, ás íj kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt 3 percig forraljuk. Az. elegyhez 64 mg 2,4-dííiuorbenziiamint adunk, és további 5 órán át visszafolyaíó hűtő alatt forraljuk, majd telített vizes náthuro-hidrogénkarbonát-oidatot adunk hozzá, és kloroformmal extraháíjuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, ez oldószert vákuumban ledesztíiíáljuk, e visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, kifejlesztő-szerként kloroform és acélon 2 ; 1 arányú elegyet alkalmazzuk. 60 %-os hozammal 123 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

'H NMR (COCI₃. 400 MHz.}: δ 4,02 is, 3H), 4,03 is, 3H), 4,47 (d, >5,9 Hz, 2H), 5,78-6,90 (m, IH), Ü/m id, >5,4 Hz, 1H). 8,74-6,99 fm, 4H), 7,03-7,14 (ro, 1H), 7,85-7,44 (m, 2H), 7.50ís, 1H>, 8,16 ít, >9,0 Hz, IH), 8,47 (d, >5,1 Hz, IH).

MS talált (FD-MS, m/z): 483 (ΜΊ

2. PÉLDA

N-(4-n8J-Dimefoxí>‘4-kjnolíhoxij-2-fiuorfenH}-N^í~(2’fluoretH}karfoamíd

10ö mg 4-f(6_<7-Dimefoxí-4-kinolil)ox11-2~fÍuörarrilir4 10 ml toluoiban és 0,5 mi inefiíaminban melegítés mellett oldunk. Az oldalhoz 47 mg trifoszgén 1,0 mi diklórmetánban készült oldatát adjuk, és az elegyet visszafolyató hété alatt 5 percig forraljuk. Ezután az elegyhez 42 mg 2-ííuoretiíamin-hidrogén-klondoí adunk, és további 8 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. Az elegyhez telített vizes nátrium -hidrogénkaróonát-oidatoí adunk, majd etil-acetáttai extraháíjuk., az etll-acetátos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban Iedesztiiláijuk róla, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, kifejíesztöszerként kloroform és acélon 2 :1 arányú elegyét alkalmazzuk. 72 %-os hozammal 93 mg óim szerinti vegyütetet nyerünk.

^ΊΗ NMR (DMSG-ds, 400 MHz): 3 3,40 (ω, IH), 3,47 (m. IH), 3,93 (s, 3H), 3,95 (s, 3H). 4,42 (t, >4,9 Hz. IH). 4,54 (f, >4,9 Hz, 1H). 6,51 (d, >5,4 Hz, 1H>, 6,83 (m, IH), 7,05 (m, IH), 7,28 (dd, >2,7 Hz, >11,7 Hz, IH), 7,40 (a, 1H), 7.49 (s, IH), 8,21 (m. IH), 8,47 (széles, IH), 3,48 (d, >5,4 Hz, 1H).

MS talált (ESÍ-MS, m/z); 404 (M% i).

3, PÉLDA

N-^-HfiJ-Dimetoxí^-kmölíiJoxíl^-filuorfsníiJ-Nh^pfndjlmefíOkarbamíd

100 mg 4-[{6,7-Dímetox!-4-kinolíl)oxil-2-f1uoranifint 5 ml toluoiban és 1 mi tríetiíaminban oldunk. Az oldathoz 104 mg trifoszgén dikiórmetánban készült oldatát adjuk, majd az elegyet 5 percig visszafolyatő hűtő alatt forraljuk, ezután 40 pl 2(eminometii)piridint adunk hozzá, és az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, Az oldathoz 1 ml telített vizes nátrlum-hidrogén-karbenát-oldatet és 2 ml kloroformot adunk, majd kovaföld hordozóra visszük, és kloroformmal extraháljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a 'visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, kifejíesztöszerként kloroform és metanol 8 : 1 arányú elegyét alkalmazzuk. 88 %os hozammal 126 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, 'H NMR (CDCh, 400 MHz); S 4,07 (s, 3H), 4,09 (s. 3H), 4,81 (d, >5,4 Hz, 2H), 8,40-6,50 (széles, IH), 6,61 (d, >5,9 Hz, IH), 6,92-7,01 (m, 2H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,36 (d, >7,8 Hz, IH), 7,56 (s, IH), 7.68-7,78 (m, 2H), 7,75 (s, IH), 8,278,34 (m, IH), 8,49 (d, >6,1 Hz, 1H), 8,55 (d, >4,1 Hz, IH).

MS talált (FD-MS, m/z); 448 {M%.

4, PÉLDA

Ν-ΛΙίϊΙ-Ν’^Α^β^^ίητοΙοχΙ^-ΜηοΙΙΟοχΠ-Μίυοί'ίοηΙΙΙΚοΗϊηηΗό

100 mg 4-((8,7-Dsme!oxi“4-kinoii!)oxi1-2-nuoraniíint 5 mi toluoiban és 1 ml fdetiíaminban oldunk, és az oldathoz '104 mg trifoszgén diklörmeténban készült oldatát adjuk. Az elegyet 5 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 22 mg aílííamint adunk hozzá, és további 4 órán át visszafolyatő hűtő alatt forraljuk. Az oldathoz 1 ml telített vizes nétrium-hidrogén-karbcnát-oidatöt és 2 mi kloroformot adunk,, marid az elegyet kovaföld hordozóra visszük, ezután kloroformmal extraháljuk. Az oldószert vákuumban iedesztiiláijuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, kifejíesztöszerként kloroform és acélon 2 ; 1 arányú elegyét alkalmazzuk. 98 %-os hozammal 125 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

- 36 ’H NMR (CDCH, 400 MHz): 6 3,91-3,96 (m, 2H), 4,06 ís, 3H), 4,09 (s, 3H), 5,145,20 (ns, IH), 5,26-5,33 (m. IH), 5,58-5,66 (széles, IH), 6,86-5,95 (m, IH), 6,56 «í, >5,9 Hz, 1H), 6,88-7,01 (m, 2H), 7,23 {s, IH), 7,55 (s, IH). 7,66 is, 1H), 8,26-8,33 (m, 1H), 8,47 (d, >5,9 Hz, 1H).

MS talált (FD-MS, m/z): 397 (M¹).

5;ROÁ

N-^A-fíe.T-DhmeföxM-kinöístjöxi^-flUGrtemQ-N’-propíikarfeamíd

106 mg 4-((6,7-Dimetoxi-4~kinolil)ox:)-2-fluoranilfnt 10 ml toluolban és 2 ml trietliaminban oldunk, és az oldathoz 104 mg trifoszgén diklórmetánban készüli oldatát adjuk. Az «legyet 5 percig visszafolyatö hűtő alatt forraljuk, majd 29 mg propilamint adunk hozzá, és az elegyet 40 percig visszafolyatö hütő alatt forraljuk. A leakclöoldathoz telített vizes nátríum-hidrogén-karbonát-oídatot adunk, maid etíi-aeetátíal extraháljuk, Az etíl-acetátos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztSíláíjuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen vékonyrétegkrc-matográfiás eljárással tisztítjuk. kifejlesztőszerként kloroform és metanol 10:1 arányú elegyét alkalmazzuk. 71 %-os hozammal 89 mg cim szerinti vegyületet nyerünk.

•H NMR (CDCI₃, 400 MHz): $ 0,97 (t, >7,6 Hz, 3H). 1.55-1,64 (m, 2H), 3,24-3,29 (m, 2H), 4,05 ($. 3HJ, 4.06 (s, 3H), 5,11 (f, >6,4 Hz, IH), 6,51 (d, >5,4 Hz, IH), 6,74-8,76 (m, 1H), 8,91-6,99 (m, 2H), 7,48 (s, IH), 7,52 (s, 1H), 8,18-8,23 (m, IH). 8,49 (d, >5,6 Hz, IH).

MS talált (FD-MS. m/z): 399 (M'^f).

8, Példa

N-{4-[(8,7«Dimetoxi-4-kínolií)oxíj-2“fluorfenh)-N**(4-f1uorbuÜS)karbamid

100 mg 4-((6,?-Dimefoxi-4-kinolii)oxij-2-fluoranHlnt 6 ml toluolban és 1,0 rnl trietliaminban oldunk melegítéssel, majd az oldathoz 104 mg trifoszgén 1,0 ml diklormetánban készült oldatát adjuk. Az elegyet visszafolyatö hűtő alatt 5 percig forraljuk, majd 55 mg 4-fluorbutilamín-hidrogén-kiondot adunk hozzá, és további 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, A reakcióoidathoz telített vizes nátrium-hidrogénkarbonái-oldatot adunk, maid kloroformmal extraháljuk. A kioroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban íedesztiííáljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, kifejlesztőszerként kloroform és acélon 2 : 1 arányú elegyét alkalmazzuk.. 55 %-os hozammal 80 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, •H NMR (CDCh, 400 MHz): ö 1..86-1,87 (m, 4H), 3,33-3,40 (m. 2H), 4,04 ís, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,44 (t, >5.6 Hz, 1H), 4,58 ff, >5.7 Hz, IH), 4,90 ít, >5,7 Hz. 1H),

- 376,48-6,52 (m, 2H). 8.93-7,02 (m, 2H), 7,42 ($. 1H), 7,51 (s, 1H>, 8.15 (t, >8,9 Hz, IH), 8,50(6, >5,1 Hz, fH).

MS talált (FD-MS, m/z); 431 (M*).

7, FÉLÖA

N“{4”|(6,7-Dímet0xí-4~kÍnölH)oxij“2»O«orfeoti}»N^,-(2‘'prophíH)karfoam'jd

150 mg 4-((6,7-t0imetöxi-4klnoSII)oxíj-2-t1uoranilint 10 ml kloroformban és 2 ml trietíiaminban oldunk, majd az oldathoz 158 mg trifoszgén díkiórmetánban készült oldatét adjuk.. Az eíegyet visszatolyató hűtő alatt tö percig forraljuk, majd 53 mg propargllamínt adunk hozzá, és további 30 percig visszafoiyato hűtő alatt, forraljuk. A reakeiőoidathoz telített vizes nátrlum-hídrogén-karbonát-oidatot adunk, és kloroformmal exiraháijuk. A. kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláijuk róla. A visszamaradó anyagot szilíkagéien kromatográfiásan tisztítjuk, kifejlesztőszerként kloroform és acélon 2 ; '1 arányú elegyét alkalmazzuk. 87 %-os hozammal 184 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

M NMR (DMSO-d_s, 400 MHz); ó 2,49-2,51 (m_; IH), 3,90-3,95 (m, 8H), 6,52 (d, >5,1 Hz, IH), 8,89-6,92 (m. IH), 7,04-7,08 (m, 1H), 7,28-7,29 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7,-19 (s, IH), 8,16-8,20 (m. 1H), 8,46-8,49 (m, 2H).

8. PÉLÖA

N^-Kej-Dimeíoxi^kínoliÖoxQ-S-Ouörfenlll-N'-etílkarbamíd

100 mg 4-((8,7~Dirnetoxi~4-kir:oiil)oxij-2íluörani!ínt 8 mi toluolban és 1,0 ml trietiiaminban oldunk, és az oldathoz 47 mg trifoszgén 1,0 ml toluolban készült oldatát adjuk Az eíegyet v-sszafolyató hűtő alatt 5 percig forraljuk, majd 80 mg eiiíaminhidrogén-kiorldot adunk hozzá, és további 5 órán át visszatolyató hűtő alatt forraljuk, A reakeiőoidathoz telített vizes nátrlum-hldrogén-karbonáí-oidatot adunk, és éti l-ace láttál extraháíjuk. Áz etií-acetátos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláijuk róla, és a visszamaradó anyagot szilíkagéien kromatográfiásan tisztítjuk, kifejlesztőszerként kloroform és aceton 2 ; i arányé eíegyet alkalmazzuk, 53 %-os hozammal 70 mg cím szerinti vegyületet nyerünk,

H NMR (CDCU, 400 MHz); δ 1,21 fi, >7,3 Hz, 3H), 3,34 (m, 2H)< 4,08 (s, 3H), 4,08 (s_; 3H), 5,84 (széles, 1H>, 6,55 (d, >5,8 Hz, 1H), 8,89 (dd, >2,7 Hz, >11.2 Hz, 1H), 8,97 (m, IH), 7,26 (széles, IH), 7,54 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,28 (t, >9,0 Hz, 1H), 8,47 (d, >5,8 Hz, IH).

MS talált (FSi-MS, m/z): 388 (M%1).

- 38 9, PÉLDA

N«Bubí-N^!-{4-((8,7~dÍmetoxl-4-kínolli)oxí]»2-fluorfenii}karbamld

100 mg 4-[(S.7-Dfmetöxí-4-kínolil)axi3-2-í!uoranilint 8 ml toíuolban és 1,0 ml tdeiíiaminban oldunk melegítéssel, majd az oldathoz 47 mg fnteszgén 1,0 ml toíuolban készült oldatát adjuk. Az elegyet 5 percig vísszafoiyafó hűtő alatt forraljuk, majd 80 mg buhiamint adunk hozzá, és további 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, A reakcióoldaiboz telített vizes nátrium-hldrogén-karbonát-oldatoí adunk, és etil-acetátfaS extrabbijuk. Az etii-acetátos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban leeesztliláijuk róla, és a visszamaradó anyagot szHikagéíen kromatográfiásan tisztítjuk, kifejíesztöszerként kloroform és aceton 2 ; 1 arányú elegyét alkalmazzuk 81 %-os hozammal 117 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

’H NMR (CDC!-, 4O0 MHz); δ 0.94 (t, >7.3 Hz, 3H}_: 1.40 (m, 2H), 1,55 {m, 2H), 3,28 idd, >7,1 Hz, >12,S1 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,00 {s, 3H), 5,72 {széles, 1H), 6,58 {d, >5,9 Hz, IH), 6,88 (dd, >2,7 Hz. >11,2 Hz. IH), 6,97 (d, >9,0 Hz, IH), 7,33 (s, 1H), 7.55 (s. 1H), 7,65 (s, IH), 8,30 (t, >9,0 Hz, 1H). 8,46 {d, >5,9 Hz, 1H).

MS talált {EShMS, m/z); 414 (M%1).

10, PÉLDA

N“{SzeR-butil)’-N*-{4-í{6,7-dimetoxt«4«kínolíS)oxn’2'<0uorfönil}karbamtd

109 mg 4-((6,7-DtmeföXí-4-kinoiilioxíj“2-fíüoraníiint 5 mi kloroformban és 1 ml írieblamlnbsn oídunk, az oldathoz 104 mg trifoszgén dikiórmetánban készült oldatát adjuk. Az elegyet visszafoiyatö hütő alatt 5 percig forraljuk, majd 48 pl szekmutllamínt adunk hozzá, és további 10 percig vlsszafoíyató hütő alatt forraljuk. Az elegyrö! az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot szillkagélen kromatográfiásan tisztítjuk, kifejíesztöszerként kloroform és aceton 6 ; 2 arányú elegyét alkalmazzuk. 89 %-os hozammal 117 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (CDCk. 409 MHzV δ 0,95 (t, >7,8 Hz, 3H). 1.18 (d, >8,8 Hz, 8H), 1,471,55 im, 2H). 3,79-3.89 (m, IH), 4,04 (s, 6H). 5.28 (d, >8,1 Hz, 1H), 6,48 (d, >5,4 Hz, IH), 6,89-6,98 (m, 2H), 7.08 (d, >2.7 Hz, IH), 7,42 (s, IH). 7,51 (s, IH), 8.20-8,24 (rn, >9.0 Hz, IH), 8,48 (d, >6,4 Hz, IH).

MS talált (ESI-MS, m/z); 414 (M>1).

11, PÉLDA

N-{4~((8_<7-Öímetoxh4-klnofil)oxÍl»2-fluorfenil}-N^,-‘tzobutiikarbamtd

106 rng 4-[{6,7 Dimetoxi-4-kínolíl)oxij-2-flüorani!int 5 ml kloroformban és 1 mi thetüaminban oldunk és az oldathoz 104 mg trifoszgén dikiórmetánban készült oldatát adjuk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 5 percig forraljuk, majd 50 pl Izobufilamint

- 39 adunk hozzá, és további 10 percig visszafolyató hűtő slett forraljuk. A reakcíóoldatot szilikagéien kromatográfiásan tisztítjuk, kifejSesztöszerként kloroform és aceton 4 ; 1 arányú elegyét alkalmazzuk. így a dm szerinti vegyületet kvantitatív hozammal nyer|Ük;

^!H NMR (CDCl.?,, 400 MHz); ö 0,94 (d, >6,8 Hz, 6H), 1,77-1,84 (m, IH), 3,19-3,13 fm, 2H), 4,03 (s. 3H), 4,03 (s, 3H), 5,58 (í, >5,4 Hz, 1H), 6,47 íd, >5,4 Hz, H), 0,88-8,97 fm, 2H). 7,18 (s. IH), 7,41 (s, IH), 7,50 (s, IH), 8,18-6,23 (m, IH), 8,48 fd, >5,1 Ηζ,ΙΗ),

MS talált (ESI-MS, m/z): 414 (M>1).

12. PÉLDA

Ν-{4~((8,7-Οίηϊ©Ιοχϊ-4-ΚΙηοίί!)οχί]-2'8«θΓίοηίΙ}-<Ν’-{1,2-άίίηοίίΙρΓορίΙ)Ιί;οΓ53Γηίύ

100 mg 4-((8.7-Dimetoxi-4~kinolil)oxij'2-fiuoranilínt 5 ml kloroformban és 1 ml thetilamioban oldunk, és az oldathoz 47 mg trlfeszgén dlkiórmotánban készült oldatét adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 65 pl i,2dirnetilprcpilamint adunk hozzá, és további 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyröl az oldószert vákuumban lepáreijuk, a visszamaradó anyagot szilikagéien kromatográfiásan tisztítjuk, kifejlosztöszerként kloroform és aceton 2 ; 1 arányú elegyét alkalmazzuk. 65 %-os hozammal 89 mg dm szerinti vegyületet nyerünk.

*H NMR (CDCl·, 400 MHz); ö 0,93 (d, >2,2 Hz, 3H), 0,95 (d, >2,4 Hz, 3H), 1,14 fd, >6,8 Hz, 3H), 1,72-1,80 (m, IH), 3,76-3,34 (m, 1H), 4,04 (_S> 3H), 4,05 (s, 3H), 4,91 (d, >8,5 Hz, 1Hj, 8,48 íd, >5,4 Hz, 1H)_S 6,74 fd, >2,9 Hz, IH), 6,91-6,98 (m, 2H), 7,42 fs, IH), 7,51 fs, IH), 8,18-6,23 (m, 1H), 8,49 (d. >5,4 Hz. IH).

MS talált (ESI-MS, m/z); 428 (M>1).

13, PÉLDA

N-{2-Któr-4-(f8,7-dímetoxit-4-k^,molil)oxí]fend}-N^,-propiikarbamid

100 mg 24<!ór-4~((6,7-dimeioxi-4-kinolil)oxljaniíint 7.5 ml kloroformban és 1 ml ihetilaminban oldunk, és ez oldathoz 99 mg tnfoszgén kloroformban készült oldatát adjuk, Az elegyet 5 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 21 mg n-propíiamint adunk hozzá, és további 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakclőoldathoz telített vizes nátrium-hídrogén-karbonát-oídafot adunk, és kovaföld hordozóra visszük, majd kloroformmal extraháíjuk. Az oldószert vákuumban kídesztiHáljuk, a visszamaradó anyagot szilikagéien kromatográfiásan tisztítjuk, kiíejlesztöszerkénf kloroform és metanol 8 ; 1 arányú elegyét alkalmazzuk. így a cím szerinti vegyületet kvantitatív hozammal nyerjük.

-40'H NMR (CDCU, 400 MHz); 5 0,99 (t, >7,3 Hz, 3H), 1,58-1,65 (m, 2H). 3,24-3.31 (rn, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,94(í, >5,9 Hz. IH). 6,48 (d, >5,1 Hz, IH), 6,77 (s, 1H), 7,11 (dd, >2,7 Hz, 9,0 Hz, IH), 7,21 (d, >2,7 Hz, IH), 7,43 (s, IH), 7,52 (s, 1H), 8,27 (d, >9,0 Hz, IH), 8,50 (d, >5,1 Hz, 1H).

MS taláit (FD-MS. m/z); 415, 41? (MH.

14, PÉLDA

N-{2«Klór-4-[(6,?-dímetoxi-4-kinoH{)oxöfend}-N’~(4-f{uor-2«möttlfenH)karbamtdl

122 mg 2-Klór-4-{(5,7-dimetoxí-4-kinoÍil)oxi]anfiint 10 ml kloroformban és 1 mi ínetllaminban oldunk, és az oldathoz 110 mg trifoszgén dlklórmetánban készült oldatát adjuk. Az eiegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 126 ul 4-íluor-2rnetilanilint adunk hozzá, és szobahőmérsékleten további 2 órán át keverjük. Az oldathoz metanolt adunk, és az oldószert vákuumban ledesztíiláljuk, A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, kltejiesztőszerként kloroform és acélon 2 ; 1 arányú eiegyét alkalmazzuk, 79 %-os hozammal 142 mg cím szerinti vegyületei nyerünk.

⁵H NMR (CDCU, 400 MHz); 5 2,37 (s, 3H), 4,04 (s. 3H), 4,04 (s, 3H), 8,31 (s, IH),

6,47 (d, >5,1 Hz, IH), 6.97-7,06 (m, 3H), 7,11-7,14 {m. IH), 7,19 (d. >2,7 Hz, IH), 7,41-7,44 (m, 2H), 7,59 (s. IH), 8.35 {d, >9,0 Hz, 1H), 8,50 (d, >5,4 Hz, IH),

MS talált (ESI-MS, m/z); 432,484 <M>1).

15, PÉLDA

N-{5~Brórn’6miöth-2-pjridi0~N⁵-{2-kíOF«44(5>dímfetoxs-4-kinöííl)öxi'jfemí)kafhamld 122 mg 2 Kíór-4-[(6_;7-dtmetoxi-4-kinolii)oxíjanfíint 10 ml kloroformban és 1 mi trieiiiaminban oldunk, és az oldathoz 110 mg trifoszgén dlklórmetánban készült oldatát adjuk. Az ©legyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 208 mg 8-aroino~3~ bróm-2~metilp;ridint adunk hozzá, és szobahőmérsékleten további 2 órán át keverjük. A reakcióoldathoz metanolt adunk, majd az oldószert vákuumban iedesztilláijuk, A viszszamaradé anyagot szüikagéien kromatográfiásan tisztítjuk, kifejlesztöszerként kloroform és eceten 2 ; 1 arányú eiegyét alkalmazzuk. 77 %-os hozammal 155 mg dm szennti vegyületet nyerünk, ^?H NMR (CDCI_3> 400 MHz); δ .2,09 (s, 3H), 4.06 (s, 6H), 6.53 (d, >5,4 Hz, 1H), 6,56 (tí. >8,5 Hz, IH), 7,14-7,17 (m, IH), 7,30 (d, >2,7 Hz, 1H), 7,44 (s, IH), 7,53 (s, IH), 7,75 (d, >8,5 Hz, IH), 7,93 (s, IH), 8,49 gj. >9,0 Hz, IH), 8,52 (d, >5,4 Hz, IH), 11,92 (s, 1H).

MS talált (ESI-MS, m/z); 543, 545, 547 (M> 1).

- Μ 16. PÉLDA

N42-Klór-4-[(6,7-d!metoxM-klnolií)oxj3fenÍI}->N’-(S-kÍór-2-ptddtl)karbamÍd

122 mg 2-Kíőr-4~{(ö_<7'-dimeioxt“4~kinoífi>oxí]aníiínt 10 ml kloroformban és 1 mi tdetílaminhan oldunk, és az oldathoz 110 mg trífoszgón dlkíórmetános oldatéi adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 143 mg 2~amsno-5-kíórpjndlnf adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakciooidathoz metanolt adunk, az oldószert vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot szilíkagélen kromatográfiásan tisztítjuk, kifejlesztöszerként kloroform és aceton 2 : 1 arányú elegyét alkalmazzuk. 32 %-os hozammal 148 mg olm szerint: vegyüíetet nyerünk,

NMR (CDCb.. 400 MHz). 8 4,06 (s. 3H), 4,06 (s, 3H), 6,53 (d, >5.1 Hz, 1H), 6,98 (d, >8,8 Hz, 1H). 7,14-7,17 (m, IH), 7,31 (d, >2,7 Hz, 1H), 7,44 is, IH), 7,58 ís, IH). 7,64-7,67 <m« IH) 8,28 (d. >2,7 Hz, IH), 8,50-8.53 (m, 2H), 8,92 (s, IH), 12,11 (széles s, IH).

MS talált (ESI-MS, m/z): 435. 487, 489 (M'+1).

17. PÉLDA

N-(5-Bróm''2-ptndit)~N^,’{2»|<|óí'»4-[(8_í7-dímetoxt-4»kinO‘líl)oxj]feniS}karbam»d

122 rng 2-Kíór-4-[(6,7dímetoxl-4-kino!il)oxl]ar!iíint 10 mi kloroformban és 1 ml trietiíaminban oldunk, és az oldathoz 110 mg írifoszgén diklörmelános oldatát adjuk. Az elegyet. szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 192 mg 2-amino-5-brómpiridint adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 2 érán át keverjük. A reakcióoídathoz metanolt adunk, majd az oldószert vákuumban lepároíjuk, A visszamaradó anyagot szilíkagélen kromatográfiásan tisztítjuk, kifejlesztöszerként kloroform és aceton 2 ; 1 arányú elegyét alkalmazzuk, 55 %-os hozammal 108 mg olm szerinti vegyüíetet nyerünk.

’H NMR (CDCb, 400 MHz): 6 4.06 (s, 3H), 4,06 (s. 3H), 6,53 (d, >5,1 Hz, 1H), 6,80 (d, >8,8 Hz, IH), 7,14-7..18 (m, 1H), 7,30 íd, >2.7 Hz, IH), 7,45 (s, IH), 7,53 (s, IH), 7,77-7,80 (m, 1H), 3,15 (s. IH), 8,39 (d, >2.4 Hz, IH), 8,50 (d, >9,0 Hz, IH). 8,52 (d, >5,4 Hz, IH), 12.09 (széles s, IH).

MS talált (ESI-MS, m/zj: 529, 531, 533 (M%1).

18. PÉLDA

N-{2»K!ór-4-4(8,7“dimetoxi-4-kinolíl)oxí]fenií)-H’--(2a'netoxífeníl)karbamíd

100 mg 2-K!6r-4~((6_;7'dimetoxi-4-kinoliS)oxl}aniiint 10 mi kloroformban oldunk.

és az oídathoz 54 mg 2-meloxtfenii-izooianátot adunk. Az eíegyet 60 ’C hőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd metanolt adunk hozzá, és az oldószert vákuumban lepároijuk. A visszamaradó anyagot szillkagéien kromatográfiásan tisztítjuk, kifejlesztöszerként kloroform és aceton 6 : 4 arányú elegyét alkalmazzuk. 77 %-os hozammal 111 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

42^!H NMR (CDCfo 400 MHz): δ 3,85 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4,05 is, 3H), 6,50 (d, >5,1 Hz, 1H), 6,89-6,93 (m, 1H), 8,08-7,03 (m, IH), 7,05-7,10 (m, IH), 7,14 (dd, >2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,23 (d, >2,7 Hz, IH), 7,35 (s, 1H), 7,36 (s, IH), 7,44 (s, IH), 7,52 (s, IH), 8,05-8,07 (rn, IH), 8,34 (d, >9,0 Hz, 1H). 8,52 (d, >5.4 Hz, IH).

MS tokáit (ESI-MS. m/z): 480, 482 (M%1),

10. PÉLDA

N«{2“KIdr-4-n6,7-drmetoxi-4-kinoni)oxÍ]feníi}-N’«(2“mötilfen0)karbamíd

122 mg 2-ΚΙ0Γ-4-{(8,7^ίποίοχή4-ΜηοΙΙ!)οχί]3ηΙΙΙηΐ 10 mi kloroformban oldunk és

5$) mg o-foiuil-rzocíanátot adunk az oldathoz. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd metanolt adunk hozzá, és az oldószert vákuumban iepároiju'k. A visszamaradó anyagot kis mennyiségű kloroformban oldjuk, és nagy mennyiségű étert adunk az oldathoz, kristályos anyag csapódik ki. A kristályokat szűrjük. 34 %-os hozammai 50 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, ^;H NMR (CDCb, 400 MHz): ó 2.38 (s, 3H), 4.04 (s. 3H). 4,05 (s, 3H), 6,22 (s, 1H),

6,47 (d, >5,1 Hz, IH), 7,01 (s, IH), 7,11-7,14 (m, 1H), 7.18 (d, >2,7 Hz, 1H), 7.26-7,36 (m, 3H). 7,42 (s, IH). 7,46 (d, >6,8 Hz, IH), 7,50 (s, 1H)« 8,37 (d, >8,8 Hz, IH), 8,50 Cd, >5,1 Hz, IH),

MS talált (ESI-MS, m/z): 484,468 (M +1).

20. PÉLDA

Ν-{2-ΚΙόΓ'>4-[(δ_ί7-ΰίπϊθίΡΧΐ“4-ΚΙηί)ΙίΙ)οχί]ίόηΙί>Ν^ί»(5»«'50Ϊ0-2-ρίΗεΙΙΙ)Κ8Γ6ΑΓηϊ<1

122. mg 2-K!őr-4-[{6,7-dimsíoxi-4-kinoiil)oxijani!inf. 10 mi kloroformban és I ml thetiiaminban oldunk, és az oldalhoz 110 mg tritoszgén díkiórmetános oldatát adjuk. Az. elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 120 mg 2-amlno-5-pikoiint adunk hozzá, ás szobahőmérsékleten 2 érán át keverjük. A reakcióoidathoz metanolt adunk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyagot sziiikagéien kromatográfiásan tisztítjuk, kifejiesztőszerként kloroform és aceton 2 : 1 arányú elegyét alkalmazzuk. 69 %-os hozammal 119 mg óim szerinti vegyületet nyerünk.

^;H NMR CCDCh, 400 MHz); 8 2,31 (s, 3H), 4,06 (s, 6H). 6,53 (d, >5,4 Hz, 1H). 6,76 (d, >8,3 Hz, 1H), 7,13-7,18 (m, IH), 7,29 íd, >2.7 Hz, IH), 7,43 (s, IH), 7.497,52 Cm, 1.H), 7,54 (s, 1H), 8,00 (s, IH), 8,14 {s, IH), 8,52 (d, >5,1 Hz, 1H), 8,55 íd, >9,0 Hz, 1H), 12,57 {széles s, IH),

MS talált (ESÍ-MS, m/z): 465, 467 (M’-M}.

- 43 21. PÉLDA

H'{2~Kióf»44{e.7-<ftme&xi-4-kineiH}0xOfcnii>NH§*ft*ötiÍ*2^fridiQk3r&amid

122 mg 2-KíéM->(6,7-dimetoxt-4-kinolií)oxi]3niíint 10 mi kloroformban és 1 mi trietiiamtnban oldunk, és az oldathoz 110 mg thfoszgén díklórmetános oldatát adjuk. Az eiegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, meid 120 mg 8~amino-2~pikoi:nt adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, A reakciőoldathoz metanolt adunk, majd ez oldószert vákuumban lepárolluk róla. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, klfejíesztöszerként kloroform és aceton 2 ; 1 arányú elegyét alkalmazzuk, 42 %-os hozammal 73 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (CDCk, 400 MHz): 6 2,57 (s, 3H), 4,06 (s, üH), 6,54 (d, d=5,4 Hz. 1H), 6,66 (d, J-8.1 Hz, IH), 6.83 (d, J^7,6 Hz, 1Hj, 7,15-7,15 (m. IH), 7,30 (d, ,1*2,7 Hz,

1H), 7,44 (s, 1H). 7.54-7.5S (m, 2H), 6,36 (s, IH), 8,52 Íd, J--5.1 Hz, IH), 8,57 (d, J-9,0 Hz. IH), 12,45 (s, IH).

MS talált (ESt-MS, m/z): 485. 467 (M*+1),

22. PÉLDA

N»{2-Klór-'4-[(6_!7-dlmefoxí~4-kínofo)ox0fenH}-N’44-m©foxifenlt)karbam3d-hidrogénkíorld

100 mg 2-Kíór-4-[(6,7-dirnetoxf-4-kinoíii)oxi)aniifnt 4 mi kloroformban oldunk, és; az oldathoz 60 pl metoxifeníj-izocianátbt adunk. Az ©legyet szobahőmérsékleten éjszakán át reagáltatjuk, majd az oldószert, vákuumban iepároijuk, A visszamaradó anyagot kis mennyiségű kloroformban oldjuk, és az oldathoz nagy mennyiségű étert adunk, A kapott csapadékot szívatással szűrjük. 67 %-os hozammal 90 mg N~2~kíőr-4-((6,7dimetoxh4-kinoíil)oxijfenfí-N’-(4-metoxifeni!)karbarnidot nyerünk. Ezt a terméket 4 mi metanolban szuszpendáijuk, és a szuszpenzióhoz hidrogén-klchd metanolos oldatát adjuk. Az eiegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd az oldószert ledesztil· táljuk, így a dm szerinti vegyületet nyerjük.

Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): Ó 3,73 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,05 is, 3H), 6,00 (d, J—9,3 Hz, 2H), 6.97 (d, 3*6,6 Hz., 1H), 7,37-7,41 (m, 3H), 7,62 (s, IH), 7,67 (d. J«2,7 Hz, IH), 8.39 íd, 3*9,0 Hz, 1H), 8,49 (s, IH), 8,82 (d. 3*6,6 Hz, IH), 9.49 ÍS, 1H),

23. PÉLDA

N-fá-KlóM-nej-dimeíoxM'kinolíOöxOíenHI-N’-í'Pnaftíhkarhamíd

122 mg 2-Klór-4-[(6_Í7-dimetoxí-4-ktnoifl}oxijanfi!nt 10 ml kloroformban oldunk, és 75 mg naífil-lzoolanátot adunk az oldathoz Az eiegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd metanolt adunk hozzá, és az oldószert vákuumban iedeszíiliái- 44 juk A visszamaradó anyagot kis mennyiségű kloroformban oldjuk, és az oldathoz nagy mennyiségű étert adunk, majd a kicsapódott kristályokat szűrjük. 57 %-os hozammal 105 mg oirn szerint! vegyüietet nyerünk.

’Ή NMR (CDCh, 400 MHz): 5 4,03 is, 3H), 4,04 (s, 3H), 6,44 (d, >S,4 Hz, 1M), Q.72 (s, 1H), 7,10-7,13 (m, 3H>, 7,41 (s, 1H>, 7,48 (s, 1H). 7,55-7,69 (m, 4H), 7.887.96 (m, 2H), 8,15 (d, >7,6 Hz, 1H), 6,38-8,40 (m, 1H), 8,48 (d, 0=5,1 Hz, 1H).

MS talált (ESI-MS, m/z): 500, 502 (M>1).

24« PÉLDA

N«(2_<4-Difluorfenil)-N’“{4“[(8_!7~diemtoxj-4*kjnohl)oxí]-2_>3-dimetHfenii}karfoamid

710 mg 4-j.{6,7-Dimetoxi-4-kinolii)oxf)-2,3-dimetílanfiint 7 ml kloroformban oldunk, és az oldathoz 310 μί 2,4-diííuorterH~ízocíanátot adunk. Az elegyet 1 órán át viszszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd nagy mennyiségű étert adunk a reakcióoldathoz A kapott csapadékot szívatással szűrjük. 70 %-os hozammal 735 mg cím szerinti vegyítletet nyerünk,.

'H NMR (CDCh, 400 MHz): 5 2,14 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,27 id. >5.4 Hz, 1H), 6,78-6,89 >m, 2H), 8,95 (s, 1H), 7,03 (d, >8.5 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,40-7,45 μη, 2H), 7,81 is, 1H), 8,03-8,12 (m, 1H), 8,46 (d, 4=5..4 Hz, 1H).

MS talált {FAD-MS, m/z): 480 (M‘>}.

25, PÉLDA

N-<4’n6,7-D{metoxix4«kíno!h)oxí]-2,3-dímetdfenil)-N^>~(4-fluoí'~2-matilfenil}karbam!d 120 mg A-KejOimetoxIM-khmliijoHj-zO-dimeíitaniiint 10 mi kloroformban és 1 ml trietílamínban oldunk, és az oldathoz 110 mg trifoszgen diklórmetános oldatát adjuk.

Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 128 μί 4~i1uor-2-roet!lan!l!ni adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióoldathoz metanolt ártunk., majd az oldószert vákuumban leporoljuk, A visszamaradó anyagot sziiikagéien kromatográfiásan tisztítjuk, kifejiesztöszerként kloroform és metanol 91 : 9 arányú elegyét alkalmazzuk. 91 %-os hozammal 150 rng cím szerinti vegyüietet nyerünk.

•H NMR (CDCh, 400 MHz); 8 2,12 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 4,05 (s, 3H),

4.96 (s, 3H), 6,24 (d, >5,1 Hz, 1H). 6,33 (s, 1H), 6,42 (s. 1H), 8,94-7,05 (m, 3H). 7,43 (s, 1H), 7,46-7,55 (m. 2H), 7.60 (s, 1H). 8,43 (d, 3=5,1 Hz, 1H).

MS talált (RSI-MS. m/z)· 476 (M> 1).

-4526. PÉLDA

N-{4-((8_f7-Dimetoxí»4»kínolíl)oxlj-2_í3-dimetjifenh>«N'’<{3«f1uor-2-metoxifenh)kaFbamid

120 mg 4-((6.7-Dimeíoxf-4-kinolií)oxi]-2.3-dimeti!aníliní 10 mi kloroformban és 1 mi trfetileminban oldunk, és az oldathoz 110 mg trifoszgén dikíórmefános oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 132 μ! S-ítuor-o-anizidini adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakciéoidathoz metanolt adunk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, kifejlesztőszerként kloroform és metanol 01 : 9 arányú ©legyét alkalmazzuk 13 %-os hozammal 23 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

H NMR (CDCI_5> 400 MHz); δ 2,16 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,84 (d, >1,7 Hz, 3H), 4,05 (s, 3H)< 4,08 (s, 3H), 6,28 (d, >5.4 Hz, IH), 6,72-8,7? (m. 1 H), 8,96-7,09 (m, 3H)« 7,43 (d, >8,5 Hz, IH), 7,46 (s. IH), 7,60 is, 1H), 7,62 (s. IH), 8,02-8,05 fm, IH), 8,46 (d, >5,4 Hz, IH).

MS talált (ESi-MS. m/z): 492 (M’+f),

27. PÉLDA

N-(5-Bróm-8-metil-2-pindilí«N^,-{44(8,7-dlmetoxf-4-kmolH)oxí]“2.3-'dimatsÍfeml}karbamíd

129 mg 4-((6,7-l'>imeto.xi-4klnoiii)oxij-2.3-dlmetilaniiint. 19 ml kloroformban és 1 mi tríetilamlnban oldunk, és az oldathoz 110 mg trifoszgén diklorrnetános oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, maid 208 mg 8-amino-3-bróm-2rnetilpirsdint adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 2 órán ét keverjük. A reakciöeídathoz metanolt adunk, és az oldószert vákuumban lepáreíjuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, klfejieaztöszerként kloroform és metanol 91 ; 9 arányú ©legyét alkaimazzük. 52 %-os hozammal 103 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (CDCh, 400 MHz); 8 2.16 (s, 3H), 2,42 is, 3H), 2,65 is, 3H), 4,08 (s. 3H),

4,98 (s, 3H), 6,32 (d, >5,1 Hz. IH), 6,64 (d, >8,8 Hz, 1H), 7,04 (d, >8.8 Hz,

IH), 7,44 ÍS, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,74 (d, J~8,8 Hz, IH), 7,91 (d, >8,8 Hz, IH),

8,29 (s, 1H), 8,45 (d, >5,4 Hz, IH), 11,30 (széles s, IH).

MS talált (ESI-MS. m/z): 537, 539 (M%1).

28. PÉLDA

N~(5~Któr~2-pindii)~N^>-{4-n8J-dimetöxí-4-kínoiíl)oxí]-2_í3-dtrnettlfemi}karbamíd

3,90 g 4-(((3,7~ΟίηΊθ1οχί-4-κίηοΐί!)οχΙ]-2,3~ΟΙη·ΐο1ϋ3ηίϋηΙ 150 ml kloroformban es 8 ml ihetiiaminban oldunk, és az oldathoz 2,74 g trifoszgén diklórmeíános oldatát adjuk.

- 46 Az Megyei szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 2,38 g 2-amino-5-klórpiridínt adunk hozzá, és szobahőmérsékleten további 2 órán át keverjük. A reakeióoldathoz telített vizes nátrium-hldrogén-karbonát-oldatot adunk, és kloroformmal extraháijuk. A kloroformos tézist vízmentes nátrium-szulfáton szántjuk, az oldószert vákuumban ledesztiSiáSjuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, Kifejieszlöszerként kloroform és metanol 20 : 1 arányú elegyét alkalmazzuk, 77 %-os hozammal 3,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk,

Ή NMR <CÖCI₃. 400 MHz): 6 2,16 (s. 3H), 2,38 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.08 ($, 3H), 6,81 {d, >6,4 Hz, 1H), 6,89 (d, >8,8 Hz, IH), 7,04 (d, >8,8 Hz, IH), 7,44 (s, IH), 7,82-7,68 {m, 2H), 7,90 (d, >8,8 Hz, 1H), 8,23 Id, >2,4 Hz, IH), 8,45 (d, >5,4 Hz, 1H>, 8,50 (s. IH), 11,23 {széles s, IH).

MS talált (ESI-MS. m/z): 470. 481 (M’> j.

29, PÉLDA

H-{5-Brőm“2-psrídíí)«N’->(4-[{8,7»dimetoxi-4-kínolh)o.xíj~2,3-dimetilfenH}karbamíd

120 írig 4~j{6,7-Dímetexi-4kinoíii)oxi]-2,3-dimetiianiiint 10 mi kloroformban és 1 ml tnetilaminban oldunk, és az oldalhoz 110 mg trífoszgen dikíórmetános oldatát adjuk. Az ©legyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, 192 mg 2-amino~5~brómpindiní adunk hozzá, majd további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük A reakeióoldathoz metánok adunk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Á visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, kifejlesztőszerként kloroform és metanol 91 . 9 arányú elegyét alkalmazzuk, Az oldószert ledesztiliáljuk, és a visszamaradó anyagból kis mennyiségű metanol és nagy mennyiségű éter alkalmazásával kristályos anyagot csapunk ki. A kristályokat szűréssel gyűjtjük, 41 %-os hozammal 80 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, > NMR (COCU, 400 MHz): 3 2,16 ?s, 3H), 2,38 (s. 3H), 4,06 (s, 3H), 4,08 is, 3H), 6,31 (d, >ő.1 Hz. 1H), 6,96 (d, >8,5 Hz, IH), 7,03 (d, >8,8 Hz, 1H), 7,45 is, IH), 7,64 {s, IH), 7,75-7,7? (m, IH), 7,89 (d, >8,8 Hz, IH), 8.31 (d, >2,4 Hz, IH), 8,45 (d, >5,4 Hz, 1H), 8,81 (s. IH), 11,17 (széles s, IH).

MS tatáit (ESI-MS, m/z): 623, 525 (M>1).

30, PÉLDA

N-{4»[(6,7»Dimetoxí''4-klnolil)oxi)-2,3”dimefHfönii}-N’~(2-metoxrfenH)karbamid

120 mg 4-((6,7-dmieioxi-4-kinoli!)oxl]~2,3-dimeíiSaniiínt 10 ml kloroformban oldunk, és az. oldathoz 60 μ! 2~meioxifenÍÍ-izocianáto· adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten éjszakért át keverjük, majd a reakeióoldathoz metanolt adunk, és az oldószert vákuumban iepároljuk. A visszamaradó anyagot kis mennyiségű kloroformmá! oldjuk, és

- 47 az oldathoz nagy mennyiségű étert adunk, a kicsapódott kristályos anyagot szűréssel gyújtjuk. 75 %-os hozammal 131 mg círn szerinti vegyületet nyerünk,

Ή NMR (CDCh, 400 MHz)·, δ 2,16 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4.06 (s. 3H), 4.08 (s, 3H), 8.25 (s, 1H), 6,28 <d, >5,4 Hz, IH). 6.85-8,87 (m, IH), 8,97-7,07 (rrt, 4H), 7,41 (d, ,te8,5 Hz, IH), 7,44 (s, IH).. 7,82 (s, 1H), 8,15--8,17 {ni, 1H), 8.45 (d, J-5,4 Hz, 1H).

MS talált (ESi-MS, m/z): 474 (M%1),

31. PÉLDA

N-{4-[(6,7-0imetoxi>4-kinoih)oxí)-2,3-dimetllfenH)-N^!-(2-metílfeníl)karbamid

120 mg 4-({6,7-Dlmotoxi-4-kinolil)oxÍÍ-2,3-dimetiianilínt 10 mi kloroformban oldunk, és az oldathoz 55 ui o-foluil-izooianátot adunk, Az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Az oldathoz metanolt adunk, majd az oldószert vákuumban lepároíjuk, A visszamaradó anyagot kis mennyiségű kloroformban oldjuk, ás nagy mennyiségű étert adunk hozzá, majd a képződött csapadékot szűréssel gyűjtjük, 70 %-os hozammal 130 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (CDCh, 400 MHz): δ 2.12 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 4.05 (s. 3H). 4.07 (s, 3H), 6,23-6,28 (m, 3H), 7,02 Cd, >8.5 Hz, IH), 7,14-7,17 (m, 1H), 7,247,29 (m, 2H), 7,43 (s. IH), 7,49 (d, >8,5 Hz, 1H), 7.60 (a, IH), 7,63 (d, >7,3 Hz, 1H), 8,43 Cd, >5,4 Hz, IH).

MS talált (ESI-MS, m/z): 458 (M%1).

32, PÉLDA

Nd4»K:íór~2-rnaíiÍfeml)-N^!-{44{S,7-dimetoxi-4-kinolH}öxi]-2_?3dimetiffenif}karbarrüd 120 mg 4-1(8,7'Dlmeto>:i-4-kinoíll)oxi)-2,3-dimetilaniHnt 10 ml kloroformban és 1 ml theíliamínban oldunk, és az oldathoz 110 mg thfoszgén diklörmetános oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 130 pl 4-kíör~2-metitenííint adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 2 órán át kevertek. Ezután a reakcióoldathoz metanolt adunk, és az oldószert vákuumban ledesztiliáljuk róla, A visszamaradó anyagot szllikagéien kromatográfiásan tisztítjuk, kifejiesztöszerként kloroform és metanol 91 ; 9 arányú elegyet alkalmazzuk. 75 %-os hozammal 138 mg dm szerinti vegyületet nyerünk,

Ή NMR (CDCh, 400 MHz): δ 2,14 (s, 3H). 2,18 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 4,OS (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,24 (d, >5,4 Hz, IH), 6,33 is, IH), 6,40 (s. 1H), 7,03 (d, J~8,5 Hz, IH), 7,19-7,21 (m, 2H), 7,42-7,44 (m, 2H), 7,60 (s, IH), 7.65 (d, >9,0 Hz, IH). 8.44 (d. d“5,1 Hz, IH),

MS talált (ESI-MS. m/z): 492, 434 (M%1).

- 48 33. PÉLDA

N-{4“((8_í7-Dlmetext-4-kmo!íl)oxij-2_>3-dimeíÍífenH}-<N^>-<2-pÍridll)karbamid

120 mg 4-({6_<7-Dímetoxt-4-kinolií)oxij-2.3-dimeíllanilínt 10 mi kloroformban és i ml thetilam inban oldunk, és az oldathoz 110 mg trifoszgén diklórmetános oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 104 mg 2-aminopirídint adunk hozzá, és éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióoldathoz metanolt adunk, és az oldószert vákuumban ledesztiliáljuk róla. A visszamaradó anyagot szilíkagélen kromatográfiásan tisztítjuk, kífejiesztőszerként kloroform és metanol 91 : 9 arányú elegyét alkalmazzuk. 44 %-os hozammal 72 mg cím szerinti vegyűletet nyerünk.

Ή NMR (COCÍ.,, 400 MHz). 5 2,16 (a, 3H), 2,41 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,08 (s. 3H), 6,32 (d, >5,-4 Hz, IH), 6,92-6,96 {m, 2H), 7,04 (d. >8,8 Hz, 1H), 7,44 fs, IH), 7.65 {s, 1H), 7,87-7.69 (rn, IH), 7,97 (d, >8.8 Hz, 1H). 8,25-8.27 (m. 1H), 8,45 (d, »1 Hz, IH), 8,72 (s, IH), 11,77 {széles, IH),

MS talált (ESI-MS, m/z): 445 (MM

34, PÉLDA

N’{4-[{8,7-Oímetoxi''4-kínoíil)ox}]-2,3-dsmetilfanlS}-N^!»(5-metií“2-plrídil)karbamíd

120 mg 4-1(8,7Oímeto.xl-4-klriolil)oxij-2,3-dimetilanilint 10 ml kloroformban és 1 ml trletilaminban oldunk, és az oldathoz 110 mg trifoszgén diklórmetános oldatát adjuk. .Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 120 mg 2-amlno-5-plkoilnt adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, A reakcióoldathoz metanolt adunk, és az oldószert vákuumban ledeszfliláljuk róla. A visszamaradó anyagot szílikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, kífejiesztőszerként kloroform és metanol 81:9 arányú elegyét alkalmazzuk. 72 %-os hozammal 122 mg csm szerinti vegyűletet nyerünk.

’H NMR (CDCI.5, 400 MHz): 3 2,15 (s, 3H), 2,28 <s, 3H). 2.39 (s, 3H), 4,04 (s. 3H), 4,07 (s, 3H), 6.32 (d, >5,4 Hz. 1H), 6,90 (d, >8,3 Hz, 1H), 7,02 (d, >8,8 Hz, IH), 7,43 (s, IH), 7,45-7,48 (m, 1H). 7.64 (s, IH), 7,90 (d. >8,8 Hz, IH), 8,06 (d, >1.5 Hz, 1H), 8,44 (d, >5,4 Hz, IH), 9.23 (s, IH), 11,77 (széles, IH).

MS talált (FD-MS, m/z): 457 (M‘).

•35. PÉLDA

19-(4-((6,7»Dímetoxi-4-kinoiil)oxj]-2,3-dlmetílfenU}-N’-(6-metH~2-pindfl)karbamíd

120 mg 4-l(8_!7~öimetoxl-4-kiriolii)dxij-2,3-dimetílaníiint 10 ml kloroformban és 1 mi trietiiamlnban oldunk, és az oldathoz 110 mg trifoszgén diklórmetános oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 120 mg 8-amino-2-pikoíint adunk hozzá, és éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióoldathoz méta49 nőit adunk, és az oldószert, vákuumban íedeszti Háljuk róia. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, kifejíesziöszerkéni kloroform éa acélon 40 · 60 arányú elegyét alkalmazzuk, 38 %-os hozammá! 64 mg cím szerinti vegyűletet nyerünk.

\H NMR ÍCDCh 400 MHz): 6 2,16 (s, 3H). 2,44 is, 3H), 2,54 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,32 (d, J~5,4 Hz, IH), 6,81 (d, >8,3 Hz, 1H), 6,82 (d. >7,6 Hz, IH), 7,04 (d, >8,8 Hz, IH), 7,44 (s, IH), 7,53-7,57 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,79 (s, IH), 7,99 (d, >3,8 Hz, IH). 8,44 (d, >5,1 Hz, 1H), 11,76 (széles, 1H).

MS talált (FD-MS, m/z): 458 (MA

36. Példa

N{4’{(8_t7-Olmeioxi-4«kino!il)oxiV2₎3“dímetilfenii}-N’-(4’‘«ieíoxifenil)karfoanMd

100 mg 4((6,7-OimetoxÍ-4-kinoiii)oxij-2₅3-dimetiíaníiint 4 mi kloroformban ol· dónk, és az oldathoz 60 pl 4-metoxifenll-izocíanátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át reagáltatok, majd az oldószert vákuumban ledesziiliáljuk róia. 7\ visszamaradó anyagot ko mennyiségű kloroformban oldjuk, és nagy mennyiségű étert adunk az oldathoz. A kapott csapadékot szívatással szűrjük 78 %-os hozammal 115 mg cím szerinti vegyűletet nyerünk.

'H NMR {CDCh, 400 MHz): 8 2,02 (s, 3H). 2.30 (s, 3H), 3,76 <s. 3H), 4,06 {s, 3H), 4,12 (s, 3H). 6,46 (d, >6,3 Hz, 1H), 6,78 (d, >9,0 Hz, 2H). 6.91 (d, >8,8 Hz, IH), 7.39 (d, >9,0 Hz, 2H). 7,67 (s. IH), 7,69 (d, >8.8 Hz, 1H), 7,92 (s, IH), 8.20-8,23 (m, IH).

MS talált ÍESI-MS, m/z). 474 (k>1).

37. PÉLDA

N-(2,4-ÖÍfl«orfeníi)»N’»{4K8» 7-dímetoxi-4-kino!í!)oxjj-2,5-dinwtiifenii)karbamid

206 mg 4-((8,7“Dimetoxi-4-kÍnoiii)öxíj-2,5-d!met:!anifint 15 ml kloroformban oldunk, és az oldathoz 88 pi 2,4-díOuorfenii-ízooianáíot adunk. Az elegyet visszafolyató hütő alatt 1 órán át forraljuk, majd szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, kifejlesztőszerként kloroform és acélon 4 : 1 arányú elegyét alkalmazzuk. 97 %-os hozammal 287 mg cím szerinti vegyűletet nyerünk.

Ή MMR {CDCS;:, 400 MHz): 4 2.17 (s. 3H). 2.26 (s, 3H). 4,05 <s, 3H), 4,06 (s, 3W>, 6,31 td, >5,4 Hz, 1H). 6,57 (a, IH), 6,31-6,96 (rn, 8H), 7,00 (s, IH), 7.43 (s, IH), 7,5 (s, IH), 7,59 (s,1H), 8,05-8,13 (m, IH), 8,4? (d, >5.4 Hz, IH),

MS talált (FD-MS, m/z): 479 (MA

- 50 38. RÉLÓA

N-{4-[{e_>?-Dimetoxí*4«kin0HI)oxij-2,5d!metilfemf>N^>-pröpilkarbamid

158 mg 4-[(8,7-Dimetoxi~4-kkiolil)oxij-2,5-dimeti!af!Ílint 13 mi kloroformban és 1,5 ml tnetiiaminban oldunk, és az oldathoz 151 mg trifoszgén ktoroformos oldatét adjuk. Az elegye! visszafolyató hűtő alatt 5 percig forraljuk, majd 33 mg n-propílamint adurrk hozzá, és 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakció-oldathoz telített vizes nátrium-hídrogén-karbonáf-oidatot adunk, és kovaföld hordozóra visszük, majd kloroformmal extrabáljuk. Az oldószert vákuumban ledesztiiíáijuk róla, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk. Kífeilesztöszerként kloroform és acélon 4 ; 1 arányú elegyét alkalmazzuk. 95 %-os hozammal 178 mg cím szerinti vegyuletet nyerünk.

<H NMR (CDCh, 400 MHz}; ő 0.94 ff. >7.3 Hz, 3H), 1,51-1,65 fm, 2H), 2.15 fs, 3H), 2,28 fs, 3H), 3,21-3,28 (rn, 2H), 4.85 fs, 3H), 4.88 (s, 3H), 4,63-4,89 fm, 1H), 5,07 fs, 1H), 8,31 (d, >5,1 Hz, 1 H), 6,98 fs, 1H), 7,43 (s, 2H), 7,58 fs, IHj, 8,48 fd. >5,4 Hz, 1 Hí.

MS talált (FD-MS, m/z); 489 (M⁺).

39. PÉLDA

N~(4-Któr~2-metiifeníl}-N^í-{4-((8_!7-dsmetoxi“4-kinolíl}oxn-2_!S-dímetí!feni!}karbamid 100 mg 4-i(8_;7-Qimetoxi-4-kínoíil}oxíj~2,S~dímetíianíif>-st 10 ml kloroformban és 1 mi trietilamlnban oldunk, és az oldathoz 92 mg trifoszgén diklórmelénos oldatát adjuk. Az elegye! szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 44 pi 4-klér-2-metllanllinf adunk hozzá, és szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, A reakcíóoldafhoz telített vizes nátnum-hidrogén-karhonáí-oídatot adunk, majd kloroformmal extraháíjuk. A kioroformos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban iedesziííláíjuk róla, és a visszamaradó anyagot kis mennyiségű kloroformban oldjuk, majd az oldathoz nagy mennyiségű étert adunk. A kicsapódott kristályokat szűrjük, 78 %-os hozammai 118 mg cím szerinti vegyületei nyerünk.

M NMR (COCb, 400 MHz); δ 2,16 (s, 3H), 2,21 fs, 3H), 2,23 (s, 3H), 4,85 (s, 3H). 4,06 (s, 3H), 6,28 (d, >5,4 Hz, 1H), 6,30 <s, 1H), 6,32 (s. IHj, 8,98 (s, 1H), 7,227,23 fm, 2H), 7,43 fs, 1H>, 7,58 (s, 1H), 7,69-7,83 Cm, 2Hj, 8.45 (d, >5.1 Hz, 1H)

MS talált (ESI-MS, m/z); 492. 494 {M’-H}.

48. PÉLDA

N-{4»(C8,7-DÍmetoxí-4-kinolSI}oxíj-2₎5-d!mefÍlfenií}~N^í~(4~ffoor-2~mefhfenítjkarbamid 168 mg 4-[(8,7-D!metoxí-4-kínolfl}exij~2,5~dímetiianii!nt 19 mi kloroformban és 1 ml trietilamlnban oldunk, és az oldathoz 92 mg trifoszgén dikíórmetános oldatát adjuk.

>1 Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 42 μ! 44lüör-2-möti!anilínt adunk hozzá, és szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. A reakciéoldathoz ezután telített vizes nátriurmhidrogémkarbonái-oidatot adunk, maid kloroformmal extraháíjuk. A kioroformos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban iedesztllláljuk. A visszamaradó anyagot kis mennyiségű kloroformben oldjuk, és nagy mennyiségű étert adunk hozzá. A kicsapódott kristályokat szűrjük. 74 %-os hozammal 1Ö8 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

•H NMR (CDCU, 400 MHz): δ 2,15 (s, 6H), 2,30 ís, 3H), 4,05 ís, 3H), 4,00 (s, 3H), 6,24 fs, 2H), 6,28 (d, >5,1 Hz, IH), 6,94 (s. IH), 6,98-7,00 ím, 2H), 7,42 ís, 1H), 7,49-7,52 ím, IH), 7,58 (s, 1 H), 7.54 fs, 1H), 8,44 (d, 3=5,1 Hz, 1 Hj.

MS talált (ESi-MS, m/z); 476 (fvf+1).

41. PÉLDA

N-{4-'{(8J-Dlmetoxi4kínoiítl)oxs]>'2_i5-dimetíifeníl)-N^t-{3-<luor-2-mefoxtfensí)'karbamid

109 mg 4~[(5,7-Dimetoxi-4-kinolil)o.xfj'2,5-dimetiianiiint 10 mi kloroformban és 1 mi trietilawinban oldunk, és az oldathoz 92 mg trifoszgén diklórmeíános oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 39 percig keverjük, majd 44 pl 3-fiuőr-o-anízidsnt adunk hozzá, és szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Ezután a reakcióoldathoz telített vizes nátrium-hidregón-karbonát-oidatot adunk, és kloroformmal extraháíjuk. A kioroformos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztíiláijuk róla, és a visszamaradó anyagot szilíkagéien krornatografálással tisztítjuk. Kifejlesztőszerként kloroform és aeeton 2 : 1 arányú eiegyét alkalmazzuk. 83 %-os hozammal 126.mg clrn szerinti vegyület nyerünk, ’H NMR (CDCh. 400 MHz); 3 2,16 (s, 3H), 2,27 is, 3H), 3,83 (d, 3=1,7 Hz, 3H), 4,04 (s. 3H), 4,07 fs, 3H), 6.31 íd, 3=5,1 Hz, IH), 6,74-8,79 (m, ÍR), 6.97-7,03 im, 3H>, 7.44 fs, IH), 7,57 ís, 1H), 7,60 is, IH), 7,86 fs, IH), 8,02-6.04 (m, tHj, 8,48 (d, 3=8,1 Hz, 1H),

MS talált (ESi-MS, m/z): 492

42, PÉLDA

N-{4~[(6,7~Ölmetoxi-4-ktnolíI)oxj]-2,5-dimet}lfeníl}-N’'“(2“metilfenli)karbamid

199 mg 4-[(6_;7-Olmef.öxi-4-kinf?3ii)oxij-2_t5-dimetilafMlif4 10 ml kloroformban oldunk, és az oldathoz 46 pi c-loluHÍ-izocianátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd az oldathoz metanolt adunk, és az oldószert vákuumban ledesztiifáljuk. Ά visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, kifejiesztöszerként kloroform és aeeton 2 : 1 arányú eiegyét alkalmazzuk. 79 %-os hozammal 111 mg cim szerinti vegyüietei nyerünk.

'H NMR (CDCb, 400 MHz); ö 2,12 (s, OH), 2,26 {s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,27 (d, >5,1 Hz, IH, 6,77 (s. 1H), 6,81 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7,11-7.15 (m, IH), 7,22 (s, IH), 7,24 (s, 1H), 7,42 (s, IH), 7,59 (s, 1H), 7,63 (d, >7,8 Hz, IH), 7,68 (s, 1H), 8,43 (d, >5,4 Hz, IH).

MS talált (ESl-MS, m/z); 458 (M>1).

43. PÉLDA

N-(4-((8_!7-Olmetoxs«4-kinotU)oxfj-2_i5-dímeíítfenil)-N⁵“(2-metox5fenil}karbamíd

100 mg 4-1(6,7-Dimsítoxi~4-kínolíi}oxii-2,5-dtmetiÍanilint 10 mi kloroformban oldunk., és az oldathoz 49 μί 2-meíoxlfenií-lzöcianátöí adunk. Az elegyet vísszafolyató hűtő alatt éjszakán ót forraljuk, majd a reakciőoldathoz metanolt adunk, és az oldószert vákuumban íedeszfiíiáijuk. A visszamaradó anyagot szilikagóien kromatográfiásan tisztítjuk, kifejlesztöszerként kloroform és aceton 2 ; 1 arányú elegyet alkalmazzuk. A cím szerinti vegyületet kvantitatív hozammal nyerjük.

> NMR (CDCb. 400 MHz); 4 2,14 {s. 3H). 2,24 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,07 <s, 3H), 6,31 ftí, >5,1 Hz, 1H), 6,84-6,87 (m. IH), 6.95-7,03 (m, 3H), 7,06 (S, 1H), 7.44 {s, IH), 7.58 (s, 1H>, 7,61 (s, IH), 7,63 (s, 1H), 8,17-8,20 (m, 1H), 8,46 (d, >5.1 Hz, IH).

MS talált (ESi-MS, m/z); 474 ;M>1).

44. Példa

N-(5“Bróm“6-mefü-2~piridil)-N^,-{44(8,7-dímetoxR4-kínoIií)oxij“2,5~dimefítfeníi)“ karbamid

100 mg 4~({6,7“Dimetoxl-4-klnoli!)oxij-2,5-dimetflaníiint 10 ml kloroformban es 1 ml thetílarninban oldunk, és az oldathoz. 92 mg trifoszgén diklórmetános oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 69 mg 6-amtno-3-brón!-2metiSpindint adunk hozzá, és szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük A reakeióoldalhoz telített vizes nátnum-tsdrogérekarbonái-cídatot adunk, és az elegyet kloroformmal extraháljuk. A kioreíormos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztiiláljuk róla, a visszamaradó anyagot kis mennyiségű kloroformban oldjuk, és nagy mennyiségű étert adunk hozzá. A kicsapódott kristályokat szúrjuk. 46 %-os hozammal 80 mg cím szerint; vegyületet nyerünk.

^;H NMR (CDCh, 400 MHz); 8 2,18 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 6,34 (d, >5,4 Hz, 1H), 6,57 (d, >8,5 Hz, IH), 6,98 (s, IH), 7,43 (s, 1H), 7,82 {$, IH), 7,70 (s, 1H), 7,74 (d, >8,5 Hz, IH), 8,05 (s, IH), 8,46 (d, >5,4 Hz, IH). 11,17 (széles, IH).

MS falait (E.SI-MS, m/z): 537, 539 iMH-1),

- 53 45. PÉLDA

N«(2,6‘Dimetoxi-3-pirÍdií)-N’~{4-[(6,7~dímetoxí~4-kinohl)oxi]-2,5«dímetílfenOjkarbafnid

100 mg 4-({8.7-Dirnetoxi-4-kinoíH)oxÍj-2,5-dímetiS3ni!int lö ml kloroformban és 1 mi trietilaminban oldunk, és az oldathoz 92 mg trifoszgén diklórmetános oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 70 mg 3-emino-2,6dimafoxipiridínt adunk hozzá, és szobahőmérsékleten éjszakén át keverjük. A reakcióoldathoz telített vizes nátriurn-hídrogén-karbonát-oldatot adunk, és kloroformmal extrabaljuk. A kloroformos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban iedesztllláljuk róla, és a visszamaradó anyagot kis mennyiségű kloroformban oldjuk, majd az oldathoz nagy mennyiségű étert adunk. A kicsapódott kristályokat szúrjuk. 79 %-os hozammal 124 mg cím szerinti vegyüietet nyerünk.

¹H NMR (CDCh, 400 MHz): δ 2,17 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,95 (s, 3H),

4,06 is, 3H), 4,07 (s, 3H), 8,31 (d, >5,1 Hz, 1H), 6,34 íd, >8,5 Hz, IH), 6,36 (s,

IH). 8.74 (s, 1H), 6,99 is, IH), 7,44 (s, IH), 7,67 (s. IH). 7,60 (s, IH), 8,20 fd,

3-8,3 Hz. IH), 8,46 (d, >5,1 Hz, 1H).

MS táléit (ESI-MS, m/z): 506 I M>1),

46. PÉLDA

N“{4-[{6,7-Ch'netoxi-4-ktnoíií)ox5]“2₍5-dsmetHfenil}-N^í-(4»met:í>xífenií)karbamid löö mg 4-((6,7-Dimetoxi~4-kinoifi)axij-2,5-dÍmetííaníiint 4 ml kloroformban oldunk, és az oldathoz 60 pi 4-metöxifenil-izocianátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át reagáltatjuk, majd az oldószert vákuumban iedesztiiláijuk. A visszamaradó anyagot kis mennyiségű kloroformban oldjuk, és nagy mennyiségű étert adunk hozzá, A képződött csapadókot szívatással szűrjük. 74 %-os hozammal 119 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (CDCh, 4ÖÖ MHz): δ 2,07 (s. 3H), 2,26 (s. 3H), 3,76 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,08 ts, 3H), 6,39 (d, >8,1 Hz, 1H), 8,80 (d, 3-9,0 Hz, 2H). 6,87 (s, IH), 7,36 (d, 3--9,0 Hz, 2H), 7.55 (széles, IH), 7,62 (s, IH), 7,67 (s, IH), 7,80 ts, 1H>, 8,19 (széles, 1H), 8,27 (d, 3-6,1 Hz, IH),

MS talált (ESl-MS, m/z); 474 (fvf+1).

47. PÉLDA

N~{4-í(6_s7-'Dimetoxí-4-kínoHi)oxí]«2«nítrofeníi>N’-propílkarbamídl

150 mg 4-((6,7-Dimetokí-4-kinolil)exi-2-nitroanílinf lö ml kloroformban és 1,5 mi trietilaminban oldunk, és az oldathoz 144 mg trifoszgén kloroformos oldatát adjuk. Az elegyet 5 percig visszafolyatő hűtő alatt forraljuk, majd 31 mg n-propllamínf adunk hozzá. Az elegyet további 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd telített vizes nát- 54 ritim-hidrogén-karbonát-oidetot adunk hozzá., kovaföíd hordozóra visszük, és kloroformmal extraháíjuk. Az oldószert vákuumban ledesztíiíáljuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, kifejlesztőszerként kloroform és acélon 4 : 1 arányú eíegyét alkalmazzuk. 88 %-os hozammal 180 mg cím szerinti vegyületeí nyerünk.

4-j NMR (CDCI_2> 400 MHz): 8 1,01 (L >7,5 Hz. 3H). 1,50-1,89 (m, 2H), 3,27-3,34 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4,06 (s. 3H), 4,95-5,01 (széles, IH), 8,47 (d, >5,4 Hz, 1H), 7,43-7.51 (m, 3H), 8,04 (d, >2,7 Hz, 1H), 8,53 id, >5,-4 Hz, IH}, 8,81 (d, >9.3 Hz, IH}, 3,74-9,79 (széles, IH).

MS talált (FD-MS, m/z): 428 (kf).

48, PÉLDA

N-(2,4-Dífluorfemf}N⁵-{44(6J‘dtmetoxi-4-kmolif}oxi]-2-nitr0fenH}karharnid

100 mg 4-[(6₍7-Dimetoxi-4-kinolil)oxib2-n-troaniiint 19 mi kloroformban ás 1 ml trietilamínban oldunk, és az oldathoz 98 mg tnföszgén kloroformos oldatát adjuk. Az elegyet visszafolyató hütő alatt 5 percig forraljuk, majd 45 mg 2,4-difluoranilint adunk hozzá, és éjszakán át vísszafolyatö hütö alatt forraljuk. A reakoíóoídathoz ezután telített vizes ríátfíum-hidrcgérí-karbonát-oldatot adunk, és az elegyet kovaföld hordozóra viszszük, majd kloroformmal extraháíjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagól vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, kifejlesztőszerként kloroform és acélon 3 :1 arányú eíegyét alkalmazzuk, őo %-os hozammal 81 mg cím szerint· vegyületet nyerünk,

Ή NMR (CDC!-;, 400 MHz); 8 4,05 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 8,50 (d, >5,1 Hz, IH), 6,91-8,90 (rn, 3H), 7,45 (s, IH), 7.4$) (_S, IH), 7,50-7,54 (m, IH), 7,80-7,97 im, IH). 8,05 (d, >2.9 Hz, 1H). 8,04 (d, >5,1 Hz, IH), 0.77 íd, >9,3 Hz, IH), 9,98 (s, 1H).

MS falált (FOS, m/z): 496 (M'}.

49, PÉLDA

N-{3,5-Diklór-4-[(6,7-dirnetoxi-4-ktnoíH)oxi)fönil}-'N’-(2_!4-dlfíuorfenH}karbamíd mg 3_;ö~Oiklőr-4-?f5_;7~dlmeto.xl--4-kino!iS)oxi)aniSlnt 5 mi kloroformban oldunk, és az oldathoz 34 pl 2,4-d4!uorfeni!-izecianátot adunk. Az elegye! éjszakán át visszafolyatő hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban ledesztíiíáljuk róla. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, kifejlesztőszerként kíoroform és acélon 2 ; 1 arányú elegyet alkalmazzuk. 74 %-cs hozammal 56 mg cim szerinti vegyületet nverünk.

*H NMR (CDCb, 400 MHz): δ 4.05 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 6,26 (6, >5,4 Hz. IH), 6,86-6,93 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7,44 (s. IH), 7,46 (s, 1H), 7,80 is, 2Hj, 7,64 (s, 1H). 8,01-8,05 (m, IH), 6,48 fd, >5,4 Hz, 1H).

MS faiéit (FA8-MS, m/z). 520, 522. 524 (M%1).

50. PÉLDA

N~{2,4-DÍ??uorfenií)-N^,-{2»fiuor-4-[(6-metoxF?-(2-moífoiinoefoxi)~4~kinolH]“ mg N-{2₍4-Dífluorfenii-N^;-(2-l1uor-4-((7-hídroxf-6-metoxi-4-ktnoifl)oxi]fe nll)karbarnidot 7 mg kálium-karbonátot, 2 mg tetra(n-Outil)ammónium-jodídot és 10 mg N~{2-kióretil)morfoiin-hidrogén-klohdot 1 ml N-N-dimetüformamídban oldunk, és az oldatot éjszakén át 70 *0 hőmérsékleten keverjük, A reakcióoidathoz telített vizes nátriurn-hídrogén-karbonát-oidafot adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A kioroformos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztillátjuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen vékonyréteg kromatográfiás eljárással tisztítjuk, kifejlesztőszerként kloroform és metanol 30 : 1 arányú elegyét alkalmazzuk, 57 %-os hozammal 14 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

’H NMR (CDCh, 400 MHz): o 2.57 ít, >4.4 Hz, 4H), 2,88 fm, 2H), 3,69 ít, >4,4 Hz,

4H), 3,94 (s, 3H), 4,26 (t, >5.9 Hz. 2H). 6,43 (d, >5,1 Hz. 1H), 6,77-6,95 (m,

4H), 7,35 (s. IH), 7,43 (s, 1H), 7,96-8.02 (m, 1H), 8,1.3-8,17 (m, 1H), 8,44 (d, >5,1 Hz, IH).

51, PÉLDA

N-{2-Klór-4’f{6-mefoxi-7-{2-morfolÍnoetox1)-4-kinolh)oxí}fen9)'’N’«(2»4-dí-fluofíenlljkarbamtd

174 mg N-{2-Klér-4-{f7-hidroxÍ-6-metoxi'4-kinolii)oxijfenli)-N^<-(2,4-dsfluorfe~ mOkarbamídot 9 mi N.N-dimetilformemidban oldunk, és az oldathoz 84 mg káliumkarOonátot, 14 mg tetra(n-huti!}arnmónium~jödidot és 86 mg N-{2-klöretil)morfoiinhidrogén-kloridot adunk. Az elegyet 70 ^ŰC hőmérsékleten 17 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karOosát-oldatot adunk hozzá, ezután kloroformmal exfraháíjuk. A kioroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban íedesztiííáljuk róla. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, kifejlesztőszerként kloroform és metanol 20 : 1 arányú elegyét alkalmazzuk. 35 %-os hozammal 75 mg cím szerinti vegyületet nyerünk,

Ή NMR (CDC% 400 MHz): δ 2,60-2.67 (m, 4H), 2,95 íi, >6,0 Hz, 2H), 3,71-3.79 fm, 4H), 4,91 (s, 3H), 4.33 ít, >6.0 Hz, 2H), 6,56 (d. >5,1 Hz, IH), 6,85-8,97 fm, 2H), 7,09-7.17 {m. 2H), 7,22-7,27 (rn, 2H>, 7,42 (_s, IH), 7,50 (s. IH), 7,978,01 (m, IH), 8,28 {d, >3,0 Hz, IH), 8,51 (d, >5,1 Hz. IH).

- 86 MS faiéit (ESi-MS, m/z): 585, 587 (M>1).

52, PÉLDA

N»(2,4~Dífluorfend)”-N'-4-’[(6-metoxi~7-(2-moífoHnoetoxí)“4-kínolii]ox{}»2,5» -dlmetilföniijkarbamid

388 mg N-<4-([7-{8enzlloxi)~8~metoxi-4“k’tnortrioxi)-2.5-dimetllfenil)-N'-(2,4difiuorfeniíjkarhamidoí 8 mi Ν,Ν-dlmetilformamídban oldunk, és az oldathoz 366 mg palládium-hidroxidot adunk. Az eíegyet hidrogéngáz atmoszférában szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláijuk róla. A visszamaradó anyagot kloroformban és metanolban oldjuk. A reakció-oldatot Ceiite-n szűrjük, majd az oldószert vákuumban iedesztiliáíjuk. A visszamaradó 213 mg anyagot, 109 mg kákum-karbonátot, 12 mg tetra(n-butil)arnmónium-jodidot és 74 mg N-(2-kióretíl)morfoÜn-hidrogén-kioridot 5 ml Ν,Ν-dimetíiformamídban oldunk, és az oldatot 70 “C hőmérsékleten éjszakán át keverjük. Ezután az oldatról az oldószert vákuumban ledesztiliáljuk, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, és az elegyet kforoformmaí extraháljuk. A kioroforrnos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztílláljuk róla. A visszamaradó anyagot szillkagéien vékonyrótegkromaíográíiás eljárással íisztitiuk. kifejlesztöszerként kloroform és metanol 10 ; 1 arányú elegyét alkalmazzuk. 55 %-os hozammal 108 mg eim szerinti vegyületet nyerünk, ^;H NMR (CDCb, 400 MHz): δ 2,17 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,64 (t, >4,6 Hz, 4H), 2,96 íl, >6,0 Hz, 2H>, 3,76 (t, >4,8 Hz, 4H), 4,03 (s, 3H), 4,34 (t, >6,0 Hz, 2H), 6,31 (d. >5,4 Hz, IH), 6,47 <s, 1H)_f 6.81-6,92 (m, 3H), 7,00 fs, IH), 7,43 (s, IH), 7,54 (s, 1Hj, 7,58 (s, IH), 8,05-3,12 (m, 1H), 8,47 (d, >5,4 Hz, 1H).

53. PÉLDA

H-(4“j{6-Metoxi-7-(2-morfolínoetoxi)-4-kíno!íljoxí}-2,5“dfmefiifenil)-N’-(2-metoxlf a η II) karbamid

883 mg N-(4-{(7-(Benzi!oxi )-6-mefoxi--4-klnoíil]oxi}-2,5-dimetiiíenll j-N'-(2-metoxifoniljkarbamídot 6 ml Ν,Ν-dimetíifcrmamidban oldunk, és az oldathoz 363 mg palládium-hidroxidot adunk Az elegyet hsdrogéngáz atmoszférában szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláijuk róla, a visszamaradó anyagot kloroformban és metanolban oldjuk, és az oldatot Ceiite-n szűrjük. Ezután az oldatról az oldószert vákuumban iedesztiliáíjuk, a 191 mg visszamaradó anyagot, 219 mg kálium-karbonátot, 12 mg tetra(n-butif)ammónium-jodidot és 148 mg N-(2klóretiltmorfoiin-hidrogén-kiorídot 5 mi N.N-dimetilforrnamldhan oldunk. Az oldatot éjszakán át 70 ’C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban iedesztiliáíjuk róla, A visszamaradó anyaghoz vizet adunk, az elegyet kloroformmal extraháljuk A kioroforrnos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztil~5?

láljuk, A visszamaradó anyagot szilíkagéien vékonyrétegkromaíográfiás eljárással tisztítjuk, kifejlesztőszerként kloroform és metanol 10:1 arányú elegyét alkalmazzuk, 55 %-os hozammal 101 mg cin? szerinti vegyületet nyerünk,

Ή NMR (CDCI₃, 400 MHz): $ 2.17 (s, 3H), 2,28 {s, 3H), 2,84 ff, >4,5 Hz, 4H). 2,96 (t, >5,9 Hz, 2H). 3,78 (t, >4,6 Hz, 4H), 3,88 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,34 (t >8,0 Hz, 2H), 6,30 fd, >5,4 Hz, 2H), 6,86-6,00 fm, IH), 8,96-7,08 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 7,43 (s, IH), 7,57 (s, IH), 7,59 fe, 1H), 8,11-8,16 fm, IH), 8,48 (d, >5,4 Hz, 1H).

54, PÉLDA

N-(2-K1ór-4-[(8'-metoxí-?-(4”metoxiefoxí)-4-klnohnoxíKenií)-N^:'-{2,4-difluor<feníl)karfoamld

153 mg 80 tőmeg%-os Nátrium-hídridet 2 rn! dimetil-szulfoxidhoz adunk, és az eíegyet 60 ⁿC hőmérsékleten 30 percig keverjük, maid szobahőmérsékletre hüíjük. A reakcióoldafhoz 343 mg A-emÍnc-O-klórtenoí-hidrogén-kloridot adunk, és az eíegyet szobahőmérsékleten 10 pereg keverjük, majd 254 mg 4-kíőr~6-metoxi~7~{2mefoxietoxijkinolin 2 mi dimefil-szuiíoxidban készült oldatát adjuk hozzá. Az eíegyet éjszakán át 110 ’C hőmérsékleten keverjük, vizet adunk hozzá, majd kloroformmal extrábaijuk. A kloroformos fázist telített vizes rváthum-hidrogén-karbonát-oldatföi mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatból az oldószert vákuumban kidesztiiiáljuk, a visszamaradó anyagot szilíkagéien kromatográfiásan tisztítjuk, kifejlesztőszerként kloroform és aceton 7 ; 3 arányú elegyét alkalmazzuk, így 332 mg eíegyet nyerünk, amely íöíermékként 2--klór-'4-{íf6-metoxi-7-(2-metoxietoxf)-4-kinoliijoxi}anilint tartalmaz. Az elegyböl 83 mg-ot 5 ml kloroformban oldunk, és az oldathoz 32 ul 2,4-dífiuortenil-izocianáíet adunk. Az eíegyet éjszakán át visszafoiyato hütő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban kidesztilláljuk belőle. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, kifejlesztőszerként kloroform és aceton 2 : 1 arányú elegyét alkalmazzuk. 50 mg Cím szerinti vegyületet nyerünk,

M NMR (DMSO-cfe 400 MHz); $ 3,75-3,77 (m, 2H), 3,94 fs, 3H), 4,27-4,29 (rn, 2H),

8,55 (d, >5,1 Hz, IH), 7.04-7,09 (rn, 1H), 7,25-7,38 (m, 2H), 7,42 is, IH), 7,50 (a, IH), 7,51 (s, fH), 8,09-8,15 ím, 1H), 8,24 (d, >9,0 Hz, IH), 8,49 fd, >5,4

Hz, IH), 8,82 (s, IH), 9,31 (s, 1H).

55, PÉLSA

H->{2-Klór-4-{(6-metoxí-7-{2-metoxietoxi)-4-kínoíií]oxi)“N’-(2-metoxifeníl)karbamid

153 mg, 60 íömeg%--os Nálhum-hidrldet 2 mi dímotíl-szuifoxidhoz adunk, és az eíegyet 60 '€ hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre hütjük. A reakcióoldathoz 343 mg 4-amino-3-klórfenol-hidrogén-kíoridot adunk, és az eíegyet

- 53 szobahőmérsékleten 10 percig keverjük. Ezután az oldathoz 254 mg á-kíór-ö-meíoxi-?f2-rnetox.ietexi)kinoiín 2 mi dimetü-szuífoxidban készüít oldatát adjuk, majd az elegyei éjszakán át 110 ^ftC hőmérsékleten kavarjuk, A reakciőoidathoz vizet adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist telített vizes nátnum-hidrogén-karbonátoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban kidesztilláljuk belőle, a visszamaradó anyagot sziíikagélen kromatográfiásai) tisztítjuk, kifejlesztöszerként kloroform és aceton 7 ; 3 arányú eiegyet alkalmazzuk. 332 mg Elegyet nyerünk, amely fatermékként 2~ΗόΓ-4-{{(0.^οίοχΰ7-(2-Γηοίοχ!θίοχ!}-4-ΜηοίίΙ]οχί}anilint tartalmaz. Az elegyböl 33 mg mennyiséget 5 ml kloroformban oldunk, ás az. oldathoz 35 pl 2-rnetoxíf'enil-izoeianál.oí adunk. Az eiegyet éjszakán át visszafoíyatö hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban kidesztiiláljuk belőle, A Visszamaradó anyagot szüikagéien kromatográfiásan tisztítjuk, kifejlesztöszerként kloroform és acélon 2 ; 1 arányú eiegyét alkalmazzuk. 31 mg Cím szerinti vegyületet nyerünk.

'H NMR (DMSÖ-de, 400 MHz); δ 3.75-3,77 (m, 2H), 3,90 (s, 3Hj, 3,94 (s, 3H), 4,274,29 fm, 2H), 6,55 íd, >5,1 Hz, IH), 6,89-7,05 fm, 3H), 7.24-7,27 fm, 1H), 7,42 fs, IH), 7.43 (d, >2,7 Hz, IH), 7,50 fs, IH), 8,08-8,11 (m, 1H), 8,18-8,22 fm, 1H), 8,49 (d, >5,4 Hz. 1H), 8,99-9,03 fm, 2H).

56, PÉLDA

Ν^^ΟίίΙυοΗδηίΟ-Ν^^ιθ-η'^ίοχηΤ^-ΓηοίοχίβίοχίΜ-ΚίηοΙίΠοχφ-Ζ,Ο'άΙηιβtiífeniljkarbarrűd

213 mg N-f4-{f7-f8e.nzüoxl)-8-metoxi4-ktnoii!loki)-2,.3-dlmetllfeníl)-N’-(2,4difluoríénjijkarbamklot 5 ml N.N-dlmetiSformamidban és 1 rnl frietilaminban oldunk, és az oldathoz 40 mg paliádíum-hidroxidot adunk. Az. eiegyet hídrogéngáz. atmoszférában szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. A reakcióoldatot ezután Celite-n szűrjük, és kíoroform/rnetanoí eleggyel mossuk. Az oldószert vákuumban ledesztíiláljuk, a visszamaradó 134 mg anyagból 90 mg mennyiségei 1,5 ml Ν,Ν-dimetilformamidban oldunk, és az oldathoz 82 mg kálium-karbonátot, 7 mg feifafn~hutii}ammónium~jödídöt és 32 mg 2-brómetlí-mofil-étert adunk. Az eiegyet 70 X hőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd a reakciőoidathoz telített vizes uátnum-hidrogén-karbonát-oidatuf adunk, és az eiegyet kloroformmal extraháljuk. A kloroformos iázlst vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztíiláljuk róla. A visszamaradó anyagot szüíkagéien vékonyrétegkromatográfiás eljárással fiaztitjuk, kifejlesztöszerként kloroform és aceton 2 : 1 arányú eiegyét alkalmazzuk. 110 mg Cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz); 5 1.97 (s, 3H). 2,17 fs, 3H). 3,31 fs, 3H), 3,79 íí, >4,4 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H, 4,21 ft, >4,4 Hz, 2H). 8.13 (d, >5.1 Hz, 1H), 6,956.98 fm, 2H), 7,22-7,31 (m, 1H), 7,34 fs, 1H), 7,51 fs, 1H), 7,62 fd, >8,8 Hz, 1H), 8.03-8,10 fm, 1H), 8,36 fd, >5,1 Hz, 1 Hí. 6,38 fs, 1H), 8,79 (s, IH),

57, PÉLDA

N-f4-{(6~Metoxí’7’f2<-mefoxíetoxi}-4-kíoo!itjoxi}-2,3-dimefiíferÍÍÍ)~N^!’{2-metoxi->

feníi)karbamid

151 mg N-(4-fí7-f Benzíloxíj-e-mefoxí-é-kinoliOoxiJ^.S-dimetiifeniiy-N'-(2-metoxlfenlíjkarbamídoí 4 mi N.N-dimefilformamldban és 1 ml tnetílarninban oldunk, és az oldathoz 32 mg paüádlum-hidroxtdo? adunk. Az elegyet hidrogóngáz atmoszférában szobahőmérsékleten éjszakán ál keverjük, majd az oldatot Ceííie-n szűrjük, és kloroform és metanol elegyével mossuk. Az oldószert vákuumban iedesztíiláíjuk, a visszamaradó 223 mg anyagból 110 mg mennyiségei 1,5 ml Ν,Ν-dimetílformamldban oldunk, és az oldathoz. 23 mg kálium-karbonátot, 5 mi tetrafn-bütlíjammónium-jodídot és 23 mg 2-brómetii-mefíi-étert adunk Az elegyet 79 ⁿC hőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd a reá kcíóoida thoz telített vizes náthum-hldronén-karbonát-oídaiot adunk, és az elegyet kloroformmal extraháíjuk. A klorofomios fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban Iedesztíiláíjuk. A visszamaradó anyagot szilikagéien vékonyréíegkromategráfiás eljárással tisztítjuk, kifejlesztöszerkénf kloroform és acélon 2 ; 1 erényé elegyél. alkalmazzuk. 89 mg Cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (DMSO-ds, 400 MHz); 8 2,00 (s, 3H), 2,17 (s, 3Hj, 3,70 ft, >4,2 Hz, 2H). 3,83 fs, 3H), 3,90 fs, 3H), 4,22 ft, >4,2 Hz, 2H), 6,19 (d. >5,1 Hz, IH), 6,810,88 fm, 2H), 6,94-6,97 fm, 2H), 7,34 fs, 1H)_S 7,51 (s, 1H), 7,58 (d, 3^8,8 Hz. 1H), 8,07 fd, >8,8 Hz, IH}, 8,36 fd, >5,1 Hz, IH), 3,48 (s, IH}, 8,58 (s, IH}.

58. PÉLDA

N-{2,4-Dífiuörfemi)-N'-(4-{[Ö-mef.oxí-7~(2-metöxietöXí)*4»kmöisíjoxi}-2,.5-dl· metÍlfenil}karbamíd

366 mg N-f4-{(7-fBenz.tloxi}-6-metoxi-4-kínolíS1oxi}-2,5-dtmett{fenfl5-Nⁱ-(2_>4dlfluorfeníljkarbamidot 6 ml N,N~dimetilformamidban oldunk, és az oldathoz 366 mg paiíádlum-hidroxídot adunk. Az elegyet éjszakán át hidrogéngáz atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban Sedeszfiliáijuk, róla. A viszszomaradő anyagot kloroform és metanol elegyében oldjuk, az oldatot Ceíite-n szűrjük, majd vákuumban ledesztilíáljuk róla az oldószert. A 213 mg visszamaradó anyagot, 109 mg kálium-karbonátot, 12 mg íeirafn-butiijammónium-jedidot és 40 ui 2-brómetilmeiií-étert 5 ml Ν,Ν-dímeiilíormamídhan oldunk, és az oldatot, éjszakán át 70 ^eC hőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban Iedesztíiláíjuk, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, és az elegye! kloroformmal extraháíjuk. 7a klomfermos fázist nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószer! vákuumban ledesztilíáljuk róla, és a visszamaradó

- 60 anyagot szillkagélen vékönyréiegkromaí,ográfíás eljárássá! tisztítjuk: kifejlesztőszerként kloroform és metanol 10:1 arányú elegyét alkalmazzuk, 73 %-os hozammal 124 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, ^!H NMR (CDCh, 400 MHz): ü 2,17 (s. 3H), 2,26 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3,00 (t, >4,8 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 4,34 (í. >4,6 Hz, 2H), 6,30 (d, >5,1 Hz, 1 Hj, 6,57 {s, IH). 6,61-6,95 (m, 3H), 7.00 (s, IH), 7,43 (s, IH), 7,55 (s, IH), 7,57 (s, IH), 8,05-8,14 (rn, 1H). 8,46 (d, >5,4 Hz, 1H).

MS táléit (ESI-MS, m/z): 524 (f>M).

59. PÉLDA

N-i4-{f6-Metoxí-7-{2-metoxietox6-4”k»norínoxl}-2,S-dimettlfenü)-N^s-(2-metoxifenil)karbamtd

363 mg N-f 4-{{7-{8enzi!ox!)-6-metoxí-4-ktnolil]oxi?-2.5-dimetilfenil)-N'-(2-metoxifeniijkarbamldot 6 mi Ν,Ν-dirnetilformernidban oldunk, és az oldalhoz 363 mg paliádlum-hídroxidot adunk. Az. elegyet hidrogéngáz atmoszférában szobahőmérsékleten éjszakán át. keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk róla, és a visszamaradó anyagot kloroformban és metanolban oldjuk. Az. oldatot Ceílte-n szűrjük, majd vákuumban leporoljuk róla az oldószert, A visszamaradó 191 mg anyagot. 110 mg kálium-karbonátot, 12 rng leírat n-butiiiammóniurn-jodidof és 60 mg 2-brómefii~mef;l-éterl 5 ml Ν,Ν-dimetílformamídhen oldunk, és az oldatot éjszakán át. 70 Ό hőmérsékleten keverjük. Az oldatról az oldószert vákuumban iedesztlliáijuk, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, és az. elegyet kloroformmal extraháljuk, A kloroformos fázist nátriumszulfáton szárítjuk, maid az oldószert vákuumban ledeszfiiíáljuk róla, A visszamaradó anyagot szillkagélen vékonyrétegkromatográfiás eljárással tisztítjuk, kifejíesztöszerként kloroform és metanol 10:1 arányú elegyét alkalmazzuk. 78 %-os hozammal 128 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

•H NMR (COCts. 400 MHz): 6 2,17 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,49 (s. 3H), 3,83 (s. 3H), 3,90 (t. >4.8 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,35 (1, >4.9 Hz, 2H), 6,30 (d, >5,4 Hz, 1H), 6,33 is, 1H), 6,86-6,90 (m, IH), 6,96-7,06 (m. 3H), 7,17 (s. IH), 7,43 (s, IH), 7,56 (s, IH), 7,58 (s, IH), 8,12-8,17 im, IH), 8,45 (d, >S.1 Hz, IH):

MS talált (ESI-MS, m/z): 518 (M’>).

60. PÉLDA karbamtd

260 mg 44í?-{Benziíox!)>metőxí~4-kirtőll!ioxi}-2,3-dirneti!anihni 5 mi N.Ndimetilformamidban oldunk, és ez oldalhoz 118 mg 2-metoxifeníl-izocianátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán ét reagáltatjuk, majd a reakcióoldathoz telített

- 61 vizes nátrium-hidrögén-karbonát-ddatót adunk, A kioroformos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, az oklatról az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen vékonyrétegkromatográfíás eljárással tisztítjuk, kifejiesztőszerként kloroform és aceton 2 : 1 arányú elegyét alkalmazzuk. 47 %-os hozammal 169 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (DMSO-dí,, 400 MHz). 6 1,99 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 3,83 {s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5.25 (s. 2H), 6,18 (d, >8,3 Hz, IH), 8,81-6,87 (m, 2H), 8,95 td. >6,1 Hz, 1H), 7,29-7,59 (m, 7H), 8,07 (d, >6,1 Hz, IH), 8,35 (d. >5,3 Hz, IH), 8,48 (s, 1H), 8,58 (s. IH).

81. PÉLDA

N’{(2-Klór-4-[(6,7“dimetoxi~4-k»nazollniljoxí]fenl1}-N’-(2,4-dlfluorfeníl)karbarníd

214 mg 2~Klér~4-[(8,7-dimQtöxi4-kínazoiín!Í)oxi]aniíint 5 mi kloroformban oldunk, és az. oldathoz 180 pi 2,4-diiluorfenilezocíanáíoí adunk. Az elegyet 70 X hőmérsékleten 4 órán át reagáltatok, majd a reakaéoldathoz nagy mennyiségű étert adunk. A kapott csapadékot szívatással szűrjük 46 %-os hozammal 146 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

’H NMR (DMSO-di„ 400 MHz): 8 3,98 ís, 314). 3,99 (s, 3H), 7,03-7.10 (m. 1H), 7,287.37 Cm, 2H), 7,40 (s. 1H)_: 7.56 (s, 2H), 8,08-8.21 (m, 2H), 8,57 (s, IH). 8,80 (s,

1H), 9,30 (s, 1H).

MS talált (ESI-MS. m/z): 487, 489 (M% 1).

82, PÉLDA

N»{2«Klör-4-[6_J?-dímetoxi-4-kina20líníl)oxí]fenií}-N^,«propjlkarbamjd

5,13 g 2-Kiór-4-((6,7-dimetoxí-4-klnazolinií)oxi]~anílint 100 ml kloroformban és 50 ml trietilaminhan oldunk, és ez. oldathoz 4,59 g tritoszgén 3 ml kloroformban készült oldatát adjuk. Az elegyet 30 percig keverjük, majd 2,74 g n-propiiamint adunk hozzá, és további 2 érán át keverjük. A reá kciőof dalhoz ezután telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot adunk, majd kloroformmal extraháijuk, A kioroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztiiláljuk, A visszamaradó anyagot sziiikagéien kromatográfiásan tisztítjuk, kifejiesztőszerként kloroform és metanol 50 : 1 arányú elegyét alkalmazzuk. 84 %-os hozammal 4,14 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

’H NMR {DMSO-d_g, 400 MHz): 8 0,91 (I, >7,3 Hz, 3H), 1,41-1,53 (m, 2H), 3,053,12 (m. 2H), 3.97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,99 (t, >5,4 Hz, IH), 7,22 (dd, >2,7 Hz, 9,0 Hz, IH), 7,38 (s, IH). 7,48 (d. >2,9 Hz, 1H), 7.54 (s, IH), 8,04 (s, IH), 8.20 (d, >9,3 Hz, IH), 3,55 (s, 1H).

MS talált (ESÍ-MS, m/z); 417 (M'+1}.

- 62 63, PÉLDA

JxDinwtöxM-kina wh ni l)öxf]feni fpN’-etl íkarbam id mg 4-((8,?-Dírnetoxi-4-kinazolinil)oxi]anílint. 3 mi kloroformban és 0,2 mi tríetüaminban oldunk, és az oldathoz 50 mg iriíoszgén kloroformos oldatai adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, maid 69 mg etiíaroin-hídrogén-kíohdot adunk hozza, és szobahőmérsékleten éjszakán át tovább keverjük. A reakcióoldathoz metanolt adunk, és a kapott oldatot nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással (HPLC) tisztítjuk, kifejiesztöszerként kloroform és metanol eíegyét alkalmazzuk. 16 os hozammal 10 mg cím szerinti vegyüietet. nyerünk, ^;H NMR (OMSO-de, 400 MHz): 6 1,07 (t, >7,3 Hz, 3H), 3,11-3,14 (m, 2H), 3,97 (s,

3H)_; 3,99 fs, 3H). 6,10 (t, >6,4 Hz, 1H), 7,14 (d, >9,0 Hz, 2H). 7,37 (s, 1H),

7,46 (d, 3-9.0 Hz, 2Hj, 7,56 (s, 1H), 8.49 (széles. IHj, 8,53 (s, 1Hj.

MS talált (ESI-MS, m/z): 369 (M>1).

64, PÉLDA

N<-{4-((6₎7»Dimatoxé4-kinazolfohjoxilfeni}}-N^>’propitkaí'bamid mg 4-f(8₁7-DÍmefoxf-4-k}nazoIinil)oxÖ3nilínt 3 ml kloroformban és 0,2 ml íheillaroinban oldunk, és az oldathoz 50 mg trifoszgen kloroformos oldatát adjuk. Az elegye! szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 21 μ! propilamint adunk hozzá, és szobahőmérsékleten éjszakén át tovább keverjük. A reakcióoldathoz metanolt adunk, majd HPLC eljárással tisztítjuk, kifejiesztöszerként kloroform és metanol eíegyét alkalmazzuk, 47 %-os hozammal 30 mg dm szerinti vegyüietet nyerünk,

H NMR (OMSOds, 409 MHz): 3 0,89 (t, >7,6 Hz, 3H), 1,41-1,59 (m, 2H). 3,043,08 (m, 2H), 3,97 fs, 3Hj, 3,99 fs, 3H), 6,15 (t, >5,9 Hz. 1 Hj, 7,15 (d, >8,8 Hz, 2H), 7,37 fs, 1H), 7,46 fd, 3=9,0 Hz, 2K). 7,55 (s, 1H), 8,48 (széles, 1H), 8,53 ís, 1H)

MS talált (ESi-MS, m/z): 383

85, PÉLDA

N-Butií-N’-f^ffÉ.T-dlmetoxI^-ktnazolínitjoxíjfoniQkarbamid mg 4-((6,7-Oimetoxf-4-kinazoiinii)oxijaniSint 3 ml kloroformban és 0,2 ml triefiíaminban oldunk, és az oldathoz 50 mg tnfoszgén kloroformos oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 22 ul butiíamint adunk hozzá, és szobahőmérsékleten éjszakén át tovább keverjük. A reakcióoldathoz metanolt adunk, és az elegyet HPLC eljárással tisztítjuk, kifejiesztöszerként kloroform és metanol elegyét alkalmazzuk, 43 %-os hozammal 28 mg dm szerinti vegyüietet nyerünk.

•H NMR (DMSO-d_a. 460 MHz)' 8 0,91 (t, 3=7,3 Hz, 3H), 1.28-1,47 (m, 4H), 3,073,12 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,12 (t, 3=5,8 Hz. 1H), 7,15 (d, 3=8,8 Hz,

- 632Η), 7,37 (s, 1H), 7,46 (d, J*9.0 Hz, 2H), 7.55 (s, IH), 6,47 {széles, IH). 8,53 (s, IH),

MS taták (ESI-MS, m/z): 397 (Μ*+1).

66. PÉLDA

N-{4>[(6,7>Oin?ötoxi-4-kinazoHnil)oxj]feníl}-N^,-pentilkarbamid mg 4-f{6₅7-D>metoxi-4-kinéZ0ÍfniS)oxf)aniÍint 3 ml kloroformban és 0,2 ml íriehíaminban oldunk, és az oldathoz 50 mg thfoszgén kloroformos oldatát adjuk. Az elegye! szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 26 pt amslamint adunk hozzá, és szobahőmérsékleten éjszakén át keverjük. Ezután a reakciőoldathoz metanolt adunk, és HPLC eljárással tisztítjuk. klfejíesztöszerként kloroform és metanol elegyét alkalmazzuk. 30 %-os hozammal 21 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

’H NMR {DMSO-d_f„ 400 MHz): 5 0.89 (t, 3*7,1 Hz. 3H), 1,27-1,47 (m, 4H), 1,411,48 (m.. 2H), 5,06-3,11 lm, 2H), 3,97 (s, 3H). 3,99 (s, 3H), 6,13 (t. 3*5,8 Hz, 1H), 7,15 (d, 5*9,0 Hz, 2H>, 7,37 (s, 1H), 7,46 (d, 3*8,8 Hz, 2H), 7,55 (s, IH), 8,47 (széles, IH), 8,53 (s, 1H).

MS talált (ESi-MS. m/z); 411

67. PÉLDA mg 4-((6,7-Oirneíoxl-4-kinazollnil)oxíjanilint 3 ml kloroformban és 0,2 mi thetilaminban oldunk, és az oldathoz 50 mg thfoszgén kloroformos oldatát adjuk. Az eiegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 23 pl szek-butiíaminl adunk hozzá, és szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. A reakciőoldathoz metanolt adunk, és HPLC eljárással tisztítjuk, klfejíesztöszerként kloroform és metanol olegvét alkalmazzuk, 49 %-os hozammal 33 mg dm szerinti vegyületet nyerünk,

Ή NMR <DMSO-d_i?> 400 MHz); δ 0,88 (t, 3*7,3 Hz, 3H), 1,08 (d, 3*6,6 Hz, 3H>.

1.40-1,47 (m, 2H), 0,58-3,64 (rn, IH), 3,97 (s, 3H). 3,99 (s, 3H), 5.98 (t, 5*8,1

Hz, 1H). 7.15 (d, 3*9,0 Hz. 2H), 7,37 (s, IH). 7,46 (d. 3*9,0 Hz, 2H), 7,55 (s,

IH), 8,38 Is, 1H). 8,53 (s, IH).

MS talált (ESI-MS, m/z): 397 (M**1).

68. PÉLDA

N-Áhil~N’-{4-{{6_!7-dimetoxL4-kinazohnil)oxí3fenü}karbamid mg 4-[(6.7Oimeloxi-4-kinazolínii)oxljanliínt 3 ml kloroformban és 0,2 ml thetilaminban oldunk, és az oldathoz 50 mg thfoszgén kloroformos oldatát adjuk, Az eiegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 31 mg alliíemin-hidrogén-kloridöt adunk hozzá, és szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. A reakciőoldathoz metanolt adunk, és az eiegyet HPLC eljárással tisztítjuk, kifejlesztöszefként kloroform és metanol elegyét alkalmazzuk. 33 %-&& hozammal 21 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, ’H NMR /DMSO-d;_it 400 MHz): δ 3,73-3,76 (m, 2B), 3,97 (s, 3H). 3,99 (s, 3H). 5,075,21 (m. 2H), 5,84-5,92 (m, IH), 6,28 (t, >5,6 Hz, IH), 7,18 (d, >9,0 Hz, 2H), 7,38 is, 1H), 7,47 (d, >9.0 Hz, 2H), 7,55 (s, IH), 8,53 (s, IH), 8,59 (s, IH).

MS talált (ESI-MS, m/z); 381 {M>1).

69. PÉLDA

N{4~[{87«Dhftei0Xi-4-kinazGlinh)0Xí]fenií}»N^2^röpinit)karbarnsd mg 4-((6,7-Dirnetoxi-4-kinazO!Íníl)oxljsmi!int 3 fnl kloroformban és 0,2 ml tnetilaminban oldunk, és az oldathoz 50 mg trifoszgén kloroformos oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékletért 30 percig keverjük, majd 31 mg propargilomin-hldrogénkioridot adunk hozzá, és szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. A reakeióoldathoz metanolt adunk, és HPLC eljárással tisztítjuk, kifejleszíőszerként kloroform és metanol elegyét alkalmazzuk, 41 %-os hozammal 26 mg cint szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (DMSO-d_s, 400 MHz); δ 3,11-3,12 (m, IH). 3,89-3,90 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,49 ft, >5,3 Hz, IH), 7,17 (d, >9,0 Hz, 2H), 7,38 is, IH), 7,48 (d, >8,8 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 3,53 (s. 1H), 8,68 (s, IH).

MS talált (ESI-MS. m/z): 379 (M>1).

70. PÉLDA

N-(2_!4-Diffo0rb6nzíÍ5-N^,-(4-((6_>7~dimetoxi-4“kíDazoiínil)0xi)feni1}karbamid mg 4~((6,?-Dimeíöxt-4-kinazolfni!)oxi|anillnt 3 mi kloroformban és 0,2 mi tnetilaminban oldunk, és az oldathoz 50 mg thfoszgén kloroformos oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 22 gl 2,4-difiuorberízüamtnt adunk hozzá, és szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. A reakeióoldathoz metanolt adunk, és az elegyet HPLC eljárással liszíiituk. kifejtesztőszerkénl kloroform és metanol elegyét alkalmazzuk. 41 %-os hozammal 32 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (DMSO-d_e, 400 MHz); δ 3,97 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4.32-4,33 (m, 2.H), 8,86 (t, >5,9 Hz, IH), 7,06-7,10 (m, 1H), 7,16 (d, >8.8 Hz. 2H). 7,19-7,24 (m, IH), 7,37 (s, 1H)_: 7,40-/,44 (m, IH). 7,48 (d. >9,0 Hz, 2H), 7,55 (s, IH), 8,52 (s, 1H). 8,89 (s, IH).

MS talált (ESI-MS, m/z): 46? (Μ'+Ι).

71. PÉLDA

N~{4-[(6,?-Qimet0xé4»kteazoímd)oxi)faml}-NH2-pindiímefíí|karbamíd mg 4-((8,?~DiPíetoxi-4-kinazoiinii)oxl:anilint 3 mi kloroformban és 0,2 rnl tnetilaminban oldunk, és az oldathoz 50 mg trifoszgén kloroformos oldatát adjuk. Az

- 68 elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 31 μΙ 2,4-dlfluorbenzilamínt adunk hozzá, és szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, A reakcióoídathoz metanolt adunk, HPLC eljárással tisztítjuk, kifejíeszíöszerként kloroform és metanol ©legyét alkalmazzuk. 43 %-os hozammal 31 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

•H NMR (DMSG-d_s, 400 MHz): 6 3.42 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,16-7,19 (rn, 2H), 7,22-7,27 (m, 3H), 7,38 (s, IH), 7,57 (s, IH), 7,87 (d, >8,8 Hz, 2H), 7.88-7,92 (m, 1H). 8,46-8,48 (m, IH), 8,64 (s, IH), 8,87 (s, 1H), 12.19 (s, 1H).

MS talált (FD-MS, m/z): 431 (ΜΊ.

72, PÉLDA

N“(2,4“DífíuerferMÍ)-NX4-[{€íJ-di«iefüxF4“kínazelí«ií)öxíjfeftí1}karbarnid mg 4-((8,7~Oimetoxi-4-kinazoiinil)oxi]an!lint 3 ml kloroformban oldunk, és az oldathoz 24 μ! 2,4-dífluorfenit-izocianátot adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt éjszakán át forraljuk, majd a kicsapódott kristályokat szűrjük, és mossuk. 72 %-os hozammal 56 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

'H NMR (DMSOd*, 400 MHz): 8 3,98 (a, 3H), 3,99 (s, 3H), 7.04-7,08 (m, 2H), 7,24 (d, >8.8 Hz, 2H), 7,29-7,35 (m. 1H). 7,38 (s, IH), 7,54 (d, >9,0 Hz, 2H), 7,56 (s, IH), 8,06-8,14 (m, 1H), 8,51 -8,54 (m, 1H), 8,54 (s, IH), 9,11-9,12 (m, IH).

MS iaiák (ESi-MS, m/z): 453 (M>1).

73, PÉLDA

N“{4*((6,7-Dimetoxi~4-kinazolinfl)oxijföníl}“N^!-(4*fÍuorfení!)karhamid mg 4-(í6,7-Dlmetoxí-4'kihazoiín!Í)exijanii-nt 3 ml kloroformban oldunk, és az. oldathoz 23 pi p-fluorfernl-izocianátot adunk. Az elegyet éjszakán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, maid a reakcióoldathez metanolt adunk, és HPLC eljárással tisztítjuk, kifejlesztöszsrként kloroform és metanol elegyet alkalmazzuk. 38 %-os hozammal £8 mg óim szerinti vegyületet nyerünk.

’H NMR (DMSO-d$, 400 MHz): <1 3,98 ís, 3H), 3,09 (s, 3H), 7,11-7,15 (m, 2H), 7,22 (d, >8,8 Hz, 2H), 7,38 (s. IH), 7,48-7,50 (m. 2H), 7,54 (d, >9,0 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 8,54 (s, IH), 8,72 is, IH), 8,75 (s. IH).

MS talált (ESI-MS, m/zj: 435

74, PÉLDA

N-fA-He.y-DimefoxM-kinaxohotnöXíjfemO-NhjS-meOifeníOkarioamíd mg - 4-((6;7-Dlmétoxi-4-kina'ZO1nil'X)xl}anilint 3 ml kloroformban oldunk, és az oldathoz 25 pl o-toíoii-izooianátot adunk. Az elegyet éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd metanolt adunk hozzá, és HPLC eljárással tisztítjuk, kífejiesztöszerkéní kloroform és metanol elegyet alkalmazzuk. 41 %-os hozammá! 30 mg oím szerinti vegyülhet nyerünk.

66Ή NMR (DMSO-d_ü, 400 MHz); Ő 2,26 ís, 3H), 3.98 (s, 3H). 3,99 (s. 3H), 8,93-8.98 ím, 1H), 7,13-7,19 (m, SH), 7,22 (4 >8.8 Hz. 2H), 7,38 (s, 1H), 7.54-7,56 (m, 3H), 7,83-7,88 (m, 1H), 7,93 ís, IH), 8.54 (s, IH), 9,10-9,11 (m, 1H).

MS talált (ESI-MS, m/z): 431 (M>1).

75. PÉLDA

N-<4~{{8_i7Dimet0Xö4»kíoazotin$i)axtlfeniÍ}~NX2“metöXífenil)karfeamí<t mg 4-((6,7-Dimetoxi-4-kinazolinil)oxí]aniílnt 3 mi kloroformban oldunk, és az oldathoz 27 μ! 2-metoxiíeníí-izoeianátot adunk. Az elegyet éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd metanolt adunk hozzá, és HPLC eljárással tisztítjuk, kifejiesztöszerként kloroform és metanol eiegyét alkalmazzuk. 45 %-os hozammal 34 rng cím szerint· vegyületet nyerünk,

Ή NMR (DMSO-dg, 400 MHz); δ 3,89 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 8.89-7,05 (rn, 3H). 7,22 (d, >8,8 Hz, 2H), 7,38 (s. IH), 7,54 (d, >8.8 Hz., 2H), 7.58 (s, IH), 3,13-3,15 (m, IH), 8,23-8,24 (m, IH), 8,54 (s, 1H), 9,40-9,41 (m, IH).

MS talált (ESI-MS, m/z): 447 (M*+'1),

76. PÉLDA

N-{2-Klór-4<[(6₍7«dímetox!-4-kinazolinll)oxj)feniS}-N’-ethkarbaml<l

200 mg 2-KSór-4-((6,?-dirnotox!~4-kinazolinlS)oxijahilint 5 ml kloroformban és 1 ml tnetilaminban oldunk, ás az oldathoz 179 mg thfoszgén kloroformos oldatát adjuk. Ezután az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 246 mg ethamlnhidrogén-klondot adunk hozzá, és szobahőmérsékleten éjszakán at keverjük, A reakdóoldathcz telített vizes nátrlum-bidrogén-karbonát-oldatöt adunk, és kloroformmal exfraháijuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztiliáljuk róla, a visszamaradó anyagot HPLC eljárással tisztítjuk, kifejiesztöszerként kloroform és metanol eiegyét alkalmazzuk 65 %-os hozammal 159 mg dm szerinti vegyületet nyerünk,

Ή NMR (DMSO-d_s, 400 MHz); δ 1.08 (t, >7,1 Hz, 3H), 3,11-3,18 (m, 2H), 3,97 (s.

3H), 3,99 ís, 3H), 6,96 (I, >5,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, >2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,39 (s,

IH), 7,47 (d. >2,7 Hz, IH), 7.55 (s, 1H), 8,02 Is, 1H), 8.20 (d, >9,3 Hz, 1H),

8,56 (S, IH).

MS talált (ESI-MS, m/z): 403 (M>1),

77. PÉLDA

N-Öutil-M^!-(2-klór-4-[(8,7'dimaíoxH4-kinazoítníl)oxí]fenit>karbamid mg 2-Kiőr4-j(6,7'dimotoxi-4-kínazoiíniljOXÍ!ahiiínt 5 ml kloroformban és 1 ml tnetilaminban oldunk, és az oldathoz 45 mg thfoszgén kloroformos oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 22 pl butilamint adunk hozzá, és szobahőmérsékleten további 30 percig keverjük, 7\ reakcióoldathoz telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd kloroformmal extraháijuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szántjuk, az oldószert vákuumban ledesztiliáljuk róla, és a visszamaradó anyagot HPLC eljárással tisztítjuk,, kífejiesztőszerként kloroform és metanol elegyét alkalmazzuk. 48 %-os hozammal 30 mg cím szerinti vegyűletet nyerünk.

> NMR (DMSO-de, 400 MHz): β 0,01 (f, >7,3 Hz, 3H), 1,31-1,46 (m, 4H), 3.093,14 (m, 2H)< 3,97 (s, 3H), 8,09 (s, 8H), 8,08 (t. >5,6 Hz, IH), 7,23 (dd. >2,7 Hz, 9,0 Hz, IH), 7,39 (s, 1H), 7,47 (d, >2,7 Hz, 1H>, 7.55 (s. 1H). 8.03 is, IH),

8,20 (d, >9,0 Hz, 1H), 8,58 ts, IH).

MS talált (ESI-MS, m/z): 431 (MM).

78, PÉLDA

N-{2-Klór-4-'((6,7~dimetoxi»4-kinazGhnit)oxijfenit}’N’»pentítkarbamid rng 2-Kíór-4~i{8,?-dimetoxi4-kinazoíinSl)öxljaniiínt 5 mi kloroformban és 1 ml trietiiamlnban oldunk, és az oldathoz 45 mg trifoszgén kloroformos oldatát, adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 26 μΐ amilamint adunk hozzá, és szobahőmérsékleten további 30 percig keverjük. A reakcióoldathoz telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és kloroformmal extraháljuk, A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztiliáljuk róla, és a Visszamaradó anyagot HPLC eljárással tisztítjuk, kífejiesztőszerként kloroform és metanol elegyét alkalmazzuk. 49 '%-os hozammal 33 mg cím szerinti vegyűletet nyerünk.

’H NMR (DMSO-d_e, 400 MHz); 8 0,90 (6, >7,1 Hz, 3H), 1,24-1,34 (m, 4H), 1,431,48 (m. 2H), 3,08-3,14 (m, 2H), 3,97 (s, 3H>, 3,99 {s, 3H), 6,97 (t. >5,1 Hz,

IH), 7,23 idd, >2,7 Hz. 9.0 Hz, 1H), 7.39 (s. IH), 7,47 (d, >2,8 Hz, IH), 7,55 (s, 1H), 8,03 ts, 1H), 3,20 i'd, >9,0 Hz, IH), 8.55 (s, 1H).

MS talált í ESI-MS, m/z): 445 (MM)

79. PÉLDA

M8zek~bidil)-M{2~kiór«4«[f8,?“dim>oxí~4-kínaxotiniÍ)öxi)fcníi}karbam»d mg 2-Klór-4-[í6.7-dimfítoxÍ-4-kinazoiinií)oxijaniilnt 5 mi kloroformban és 1 ml trietiiamlnban oldunk, és az oldathoz 45 mg trifoszgén kloroformos oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 23 pl szek-butiíamint adunk hozzá, és szobahőmérsékleten további 30 percig keverjük. A reakcióoldathoz. telített vizes nátrium-bldrogén-karbonát-oidatot adunk, és kloroformmal extraháijuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szántjuk, az oldószert vákuumban ledesztiliáljuk róla. a visszamaradó anyagot HPLC eljárással tisztítjuk, kifejlesztőszerkent kloroform és

- 68 metanol elegyét alkalmazzuk. 52 %-os hozammal 34 mg cím szerinti vegyűletet nyerünk.

Ή NMR (OMSO-ds, 400 MHz}: 8 0,89 (t, >7.6 Hz, 3H), 1,09 (d, >8.6 Hz, 3H), 1,43-1,48 (m, 2K), 3,58-3,66 (m, 1H). 3,37 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 8,88 (d. >7,6 Hz, IH), 7,22 (dd, >2,4 Hz, 9,3 Hz, IH), 7,39 (s, 1H), 7,47 (d, ,1=2,7 Hz, 1H), 7,55 (s, IH), 7,98 (s, 1H), 8,23 (d, >9,0 Hz, 1H). 8,55-6,56 (m, IH).

MS talált (ESI-MS, m/z); 431 {M*+1).

80. PÉLÖA

N-Atlh-N^!-{2-kíór-4~[(6_J7-d5meíoxi-4~ktnazoim{f)oxi]fenii)karbamid mg 2-Kiór-4-((6,7--climetoxe4-kinazoilnfi)oxijanilint 5 ml kloroformban és 1 mi thetilamínban oldunk, és az oldathoz 45 mg tnfoszgén kloroformos oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 21 mg alliíamtn-hidrogén-klondot adunk hozzá, és szobahőmérsékleten további 30 percig keverjük, A reakcióoldathoz ezután telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátOldatoi adunk, majd kloroformmal extraháljuk A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztiiiáijuk róia, és a visszamaradó anyagot HPLC eljárással tisztítjuk, kifejlesztöszerkénf. kloroform és metanol elegyét alkalmazzuk. 72 %-os hozammal 45 mg cím szerinti vegyűletet nyerünk.

Ή NMR (DMSO-d». 400 MHz); 8 3,76-3,70 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 5,105,24 fm, 2H), 5,85-5,94 (m, 1H)_; 7,11 (t, >6,4 Hz. ÍR). 7.24 (dd, >2,7 Hz, 9,0 Hz, IH), 7,39 (s. IH), 7,49 (d. >2,7 Hz, 1H), 7,55 (s, IH), 8,14 (s, 1H), 8,19 (d, >9,0 Hz, IH), 8,58 (s, 1H),

MS talált (ESi-MS, m/z); 415 (M'>),

81. PÉLDA

H-{2-Kiör~4-[(8_!7-dimefoxi-4~kinazoíinüjoxí]fenii}“t4^>~{2propíníí)karbamíd mg 2-Kíór-4-((8,7-dirnetoxí-4-kinazoiinií}ö>;i]anlíint 5 ml kloroformban és 1 ml trietilaminban oldunk, és az oldathoz 45 mg trifoszgén kloroformos oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 21 mg propargüamin- hidrogénkioridot adunk hozzá, és szobahőmérsékleten további 30 percig keverjük. A kicsapódott kristályokat szűrjük, és mossuk, 81 %-os bozamrnaf 38 mg cirn szerinti vegyűletet nyerünk,

Ή NMR {DMSO-d_e. 400 MHz): 6 3,18-3,17 (m, IH), 3,93-3,35 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s. 3H), 7,25 (dd, >2,7 Hz, 9,0 Hz, IH), 7.30 (t, >5.6 Hz, IH), 7,39 (s, IH), 7,50 (d, >2,7 Hz, IH), 7,55 (s, 1H), 8,16 (d. >9,3 Hz, 1H), 8,18 (s, IH), 8,58 (s, IH),

MS talált (ESI-MS. m/z): 413 (M^!* 1),

82. PÉLDA

N-{2-Kldr-4“[(8_!7-dimetoxi-4-kínazolinií)oxOfenif}-N'-(2,4~difluorbenzh)karbamid mg Z-KióM-jiej-dimetöXi-^-kínazöiiniíjoxitanfiinf 5 mi kloroformban és 1 ni!

trietilammban oldunk, és az oldathoz 45 mg trifoszgén kloroformos oldatát adjuk. Az elegye! szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 22 μ! 2,4-difluorbenziiamínf adunk hozzá, ás szobahőmérsékleten további 30 percig keverjük, A kicsapódott kristályokat szűrjük, és mossuk, 84 %-os hozammal 48 mg cím szerint! vegyüleíet nyerünk.

'H NMR (DMSO> 400 MHz): δ 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,33-4,36 fm, 2H), 7,087,12 (m. 1H). 7,22-7,28 fm, 2H), 7,39 (s, IHj, 7,42-7,46 fm, 1H), 7,49 fd, >2,7 Hz, 1H), 7.34 fs, fHí, 8,18-8,20 im, 2H), 8,56 (s, 1H).

MS talált (ESI-MS. m/z); 501 (Mfol).

83. PÉLDA

N“{2-Kfor-4-[(8,?-dímetoxb4-kfoazo!inh)oxí]feníí>-NL(2“pirídílmetíl)karbamid mg 2-K!ér-4-((6,7-dimefoxi“4-kinazolinii}oxijanllínf. 5 ml kloroformban és 1 ml trietilamlnban oldunk, és az oldathoz 45 mg trifoszgén kloroformos oldatát adjuk. Az elegye* szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 19 μ! 2-(metl!amíno)pirídint adunk hozzá, és 80 ^;;C hőmérsékleten további 1 érán át keverjük. A reakcióoldathoz telített vizes náírium-hidrogén-karbonát-oídaíot adunk, majd kloroformmal extraháíjuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledeszíiííáijuk, és a visszamaradó anyagot HPLC eljárással tisztítjuk, kifej iesztöszerként kloroform és metanol elegyét alkalmazzuk, 37 %-os hozammal 28 mg cím szerinti vegyűlölet nyerünk,

Ή NMR (CDCfo 400 MHz): δ 3,51 (s, 2H), 4,07 fs, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,03-7,10 fm, 2H). 7,19 (dd, >2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,35 fs, 1H), 7,36 fd, >2.7 Hz, 1H). 7,54 fs, 1H), 7,75-7,81 im, 1H), 8,38-5,43 (m, 1H). 8,58 fd, >9,0 Hz, 1H>, 8.64 is. 1H). 13.53 is, 1H).

MS talált (ESI-MS. m/z): 468 (M% 1).

85. PÉLDA

N-{2-Klór-4-((8,7-dimefoxi''4-k{riazolinH)oxi]fonil}-NL(4»Ou0rfenil)karbamíd mg 2~Kíór~4-í76,7-dimetöxi-4kínözoíínit}öxíjanÍ!Íní 5 ml kloroformban oldunk, és az oldathoz 21 μΙ p-fluortenü-lzoclanátot adunk. Az elegyet 80 ^;’C hőmérsékleten 1 érán át keverjük, majd a kicsapódott kristályokat szűrjük, és mossuk, 81 %-os hozam» mai 57 mg cím szenntí vegyületei nyerünk.

Ή NMR (OMSO-cfo 400 MHz); δ 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H}« 7,13-7,17 (m, 2H), 7,30 (dd, >2,4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H). 7,48-7.51 (m, 2H), 7,55-7,56 (m, 2H),

8,21 (d, >9,0 Hz, 1H), 8.31 fs, 1H), 8,57 (s, 1H).

MS talált (ESI-MS, m/z): 489 (M%1).

88, PÉLDA

N-{2-KtóM”((6_í7“dimet0XÉ4*ktDa20Hn»Í)oxijfenil}-N^,~{2”roetoxifení1)karbamid mg 2 -K!ór-4-[(67-űimeíoxí-4-kinazöiínÍ!}0xijanílfnt 5 ml kloroformban oldunk, és az. oldathoz 24 μϊ 2-mefoxifoníl-izocianátof. adunk. Az elegyet 60 C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd metanolt adunk hozzá, és HPLC eljárással tisztítsuk, kifejlesztőszerként kloroform és metanol eíegyét alkalmazzuk. 54 %~os hozammal 39 rng cím szerinti vegyületet nyerünk,

H NMR (DMSO-ds, 400 MHz): 6 3,90 (s, 3H), 3,98 ís, 3H), 3,99 (s. 3H), 6,89-7,05 im, 3H). 7,29 (dd, >2,7 Hz, 9,0 Hz, IH), 7,40 ís, 1H), 7,54 íd, >2,7 Hz, IH),

7.56 (s, 1H), 8,09-8,16 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,96-9,02 (m, 2H).

MS talált (ESI-MS, m/z): 418 (M%1).

87, PÉLDA

N-{2-Klór-4'H8,7‘<dh'netoxi-4’kínaz0linil)oxi]fenfi}-N^,~{S~ki6r-2-pjndljl)karfoamíd mg 2-K!ór-4-[{8.?-dímeioxi-4-kinazoiínii}oxiian!lint 5 rn! kloroformban és 1 ml Ide ti la minőén oldunk, és az oldathoz 45 mg trifoszgén kloroformos oldatát adjuk. Az elegye! szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd a reakcióoldathoz 23 mg 2amsno-ő-klórplrrdint adunk, és 60 C hőmérsékleten további 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióclclathcz telített vizes nátrium-hMrogén-karbonát-oldatof adunk, majd kloroformmal extraháíjuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szérűjük, az oldószert vákuumban íepároíjuk, és a visszamaradó anyagot HPLC eljárással tisztítjuk, klfejiesztőszerkérít kloroform és metanol eíegyét alkalmazzuk. 53 %-os hozammal 39 mg cim szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR {DMSÖ-ds. 400 MHz): δ 3,98 (s, 3H), 4,90 ís, 3H), 7,33 (dd, >2,7 Hz, 9,3 HZ. IH), 7,40 ís. 1H), 7,43-7,48 (ro, IH), 7,56 ís, IH), 7,60 (d, >2,7' Hz, 1 7.91 (dd, >2,7 Hz, 9,0 Hz, IH), 8,35 (ő, >8,8 Hz, IH), 8,40 íd, >2,4 Hz,

8,55 (s, 1H), 10,17 (s, IH).

MS talált (ESi-MS, m/z): 488 ÍM% 1},

88. PÉLDA

N->{4»((8,7»Dimat0xP4-krnazoiínii)0xO-2-fluorfeníi}~hí’-pr0pilkarbamsd mg 4í(r3,7-Dlmetoxi“4-kinazo!iníl)ox.ij-2-fluoranlllnt 3 ml kloroformban és 9,3 mi ínetilamlnban oldunk, és az oldathoz 47 mg trifoszgén kloroformos oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 20 pl proplamlnt adunk hozza, és szobahőmérsékleten éjszakán át tovább keverjük. A reakcióoldathoz metanolt adurrk, és az elegyel HPLC eljárással tisztítjuk, kifejlesztőszerként kloroform és metanol eíegyét alkalmazzuk. 14 %-os hozammal 9 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

- 71 Ή NMR (DMSÖ-ds, 400 MHz): δ 0,90 (t, >7,6 Hz, 3H), 1,43-1,49 (rn, 2H), 3,063,10 (m, 2H>, 3,97 <s, 3K), 3,99 (s. 3H), 6,81 (I, 3=5,6 Hz, Ili), 7,05-7.07 (rn, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,36 (s, IH), 7.54 (s, 1H), 8,14-8,19 (m, IH), 8,28-8,29 (m, IH), 8,66 (s, 1H),

MS iáiéit (ESI-MS, m/z): 401 (MH-1).

89, PÉLDA

N-Butii'-N^s’{4'’[(8_!7»d!métoxí4-kínazoSsnif)oxt]»2»fíuorfenil}karfoamid rng 4-[(8,7-Ojmetoxi-4~kinazolfnfí)oxÍ3-2-fluorantiint 3 mi kloroformban és 0,3 ml fhetiiaminban oldunk, és az oldathoz 47 mg trifoszgén kioroformos oldalát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 24 pi butilamint adunk hozzá, és éjszakán át szobahőmérsékleten tovább keverjük, A reakcióoldathoz metánok adunk, majd HP1.C eljárással tisztítjuk, kifejlesztőszerként kloroform és metanol eiegyét alkalmazzuk. 38 %-os hozammal 25 mg cim szerinti vegyületet nyerünk,

Ή NMR (DMSO-d<„ 400 MHz): δ 9.91 (t, 3=7,3 Hz, 3H), 1.38-1,47 (m, 4H), 3,093,13 (m, 2H), 3,97 (s, 3H). 3.99 (s, 3H), 6,56 ff, 3=5.8 Hz, IH), 7,04-7,07 (m, 1H), 7,28-7,31 (m, IH), 7,38 (s, IH), 7,54 fs, IH), 8,14-8,19 <m, IH), 8,26-8,28 (m, 1H), 8,55 fs, IH),

MS talált (ESI-MS. m/z): 415 (M'* 1).

90, PÉLDA

N~{$zekfoufil)N*»{4“n6>7»dimetoxM’kinazolinií}öxi]*2«fiüürfeníl}karbamld mg 4-{(8,7-DimetQXí-4-kinszolinii)öxíj-2-fsuoranlSínt 3 ml kloroformban és 0,3 ml tríeslamínban oldunk, és az oldathoz 47 mg trifoszgén kioroformos oldatát adjuk. Az elegyet szoba hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 25 μ! szek-butliamint adunk hozzá, és szobahőmérsékleten éjszakán át tovább keverjük. Ezután a reakcióoldatboz metanolt adunk, és az etegyet HF³LC eljárással tisztítjuk, kifejleszföszerként kloroform és metanol eiegyét alkalmazzuk. 18 %-os hozammal 12 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

’H NMR (DMSO-dt, 400 MHz): 8 0,89 (t. 3=7,6 Hz, 3H), 1,08 (d, 3=8,6 Hz, 3H), 1,39-1,48 (m, 2H), 3,58-3,64 (m, IH), 3,97 (s, 3H). 3,99 (s, 3H), 6,51 (d, 3=7,6 Hz, IH), 7,04-7.08 <m, IH), 7,30 (dd, 3=2,4 Hz, 11,7 Hz, 1H), 7,39 (s, IH), 7,54 (s, IH), 8.16-8.22 im, 2H), 8,58 (s, ÍR),

MS talált (ESI-MS, m/z); 415 (MM).·

91> PÉLDA

N-Atl}t“N^!-{4-j(8_;7-dimetbxH4«kmazoíiníl)oxf]“2-fluorfeniQkarbamíd mg 4-jí6,7-Dimetöxi-4-kinazMiníl)oxi]-2~nuorani!ínt 3 ml kloroformban és 0,3 ml trietilaminban oldunk, és az oldalhoz 47 rng trifoszgén kioroformos oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük,, majd 30 mg aSlilamin-hidrogén-kiondőí adunk hozzá, és éjszakán ét szobahőmérsékleten tovább keverjük. A reakcióoidathoz ezután metanolt adunk, és HPLC eljárással tisztítjuk, kifejíesztöszerként kloroform és metanol elegyét alkalmazzuk. 26 %-os hozammal 18 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

•H NMR (OMSO-ds, 400 MHz): δ 3,76-3,79 (m, 2H), 3,97 (s, 3H). 3,99 (s, 3H), 5,085,22 ím, 2H), 5,84-5,94 ím, 1H), 6,72 (I, >5,9 Hz, IH), 7,06-7,08 ím, 1H>, 7,307,33 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,54 fs, 1H), 8,13-6,18 (m, 1K), 8,40 (s, IH), 8,56 (s, IH).

MS talált (ESI-MS, m/z): 399 (MM).

92/PÉLDA

N444{8J-Dímefoxí“4~ksnazöiif»Í)öxíj~2~flüorfeníl}'NM2~pröpiml)karbarmd mg 4-1(8,7-Olmetöxl-4-k.inazofinii)oxfl-2-fluoraniiint 3 ml kloroformban és 0.3 ml trietilaminban oldunk, és az oldathoz 47 mg trifoszgén kloroformos oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 29 mg propargilamin-hidrogénkloridot adunk hozzá, és szobahőmérsékleten éjszakán át tovább keverjük. Ezután a reakcióoidathoz vizes nátrlum-hidrogén-karbonát-oidatot adunk, és az elegyet kloroformmá! extraháljuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban Iedesztiiláijuk, a visszamaradó anyagot kloroformmá! mossuk. 33 %-os hozammal 21 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (DMSO-ds, 400 MHz): δ 3,15 íí, >2.4 Hz, IH), 3,91-3,94 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3.99 (s. 3H). 7,07-7,11 ím, IH), 7,33 (dd, 3=2,4 Hz, 11,7 Hz, IH), 7,39 (s, IH). 7,54 (s, IH), 8.09-8,15 ím, 1H), 8,47-8,48 (m, 1 H>, 6,56 is, IH).

MS tálált (ESI-MS, m/z); 397 (MM).

93. PÉLDA

N”(2,4-E>ífluőrbenz{h-N’~{4-((8_}7-dfmetoxi-4-klnazotsnfl)oxt]“2»f1uoiíenH}karbamíd mg 4-[(6,.7Oimetoxi-4-kinazolinil)oxij-2fluoranHint 3 mi kloroformban és 0.3 mi trietilaminban oldunk, és az oldathoz 47 mg trifoszgén kloroformos oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 28 ul 2,4-difluorbenziiamint adunk hozzá, és éjszakán át szobahőmérsékleten tovább keverjük. A kicsapódott kristályokat szűrjük, mossuk, így 26 %-os hozammal 20 mg dm szerinti vegyületet nyerünk.

’H NMR (DMSO-de, 400 MHz)· δ 3,97 (s. 3H>, 3,99 (s, 3H), 4.34 (d, >5,8 Hz, 2H), 7,07-7,11 (m, 3H), 7.21-7,27 (m, IH), 7,30-7,33 (m, IH), 7,39 (s, 1H), 7,41-7,47 im, 1H), 7,64 is, 1H), 8,12-6,16 (m, 1H), 8,48-8,47 (m, 1H>, 8,55 is, 1H).

MS talált (FD-MS, m/z); 484 (M*),

7394. PÉLDA

N“(2_í4-Dif1uorfénii)»NM4'[(8J<dimetoxS’44tÍnazeíinü)oxi]-2-6uorfaníl}kaí'bamid mg 4-[{6_!7--DtmetDxi4-kínazollnil)oxlj-2-fluorani!inf 3 ml kloroformban oldunk, és az oldathoz 29 pl 2,4-difluorfónsi-izocíanátot adunk. Az elegyet éjszakán áf 60 ^ÖC hőmérsékleten keverjük, A kicsapódott kristályokat szűrjük, és mossuk. 87 %-os hozammal 5Q mg dm szerinti vegyületet nyerünk, ’H NMR (DMSO-de, 400 MHz): ö 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,04-7,08 (m, 1H), 7.137.15 (rn, IH), 7,29-7,40 (m, 3H), 7,55 (s. IH), 8,10-8,23 (m, 2H), 8,57 (s, IH). 8,9741,04 (m, 2H).

MS talált (ESI-MS, rn/z): 417 (M%1).

95. PÉLOA

N->{4“((8,7»Dimetoxn4«kinazoiínrljoxij-2-flDOffenÍI}-N^í~(2~metiífeníl)k3rbant5d mg 4-j(6,7-Dimetoxl-4-kinazoHnii)oxil-2-fluoranlllnt 3 mi kloroformban oldunk, és az oklathoz 30 pl o-toiuii-izoo'arsátot adunk. Az. elegyet éjszakán át 80 '^!C hőmérsékleten keverjük, majd metanolt adunk hozzá, és HHLC eljárással tisztítjuk, kifejlesztöszerként kloroform és metanol elegyet alkalmazzuk 24 %-os hozammal 17 mg óim szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (DMSO-d:;, 400 MHz); ó 2,27 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3,99 is, 3H), 6,95-6,96 (m, IH). 7.12-7.20 {m, 3H), 7,38-7.39 (m, 2H), 7,55 (s, IH), 7,86 (d, >7,8 Hz, 1H), 8,21-8,26 (m, IH), 8.35 (s, 1H). 8,57 fs, IH), 9,00-9.02 fm, IH).

MS talált (ESi-MS, m/z): 449 (M>1).

96. PÉLDA

N“{4“((6,7~Dímetoxi-4-kinazohn{|)DXÍ]~24l«orfenil>-N^s~(2~metoxifenii)karbamid mg 4-((0_>7-Dimetoxi-4-kinazolfríil)oxíj-2~l'luorari:lirit 3 mi kloroformban oldunk, és az oldathoz 32 pl 2-mefoxifenil-izooianátot adunk. Az elegyet 60 X hőmérsékleten éjszakán áf keverjük, majd metanolt adunk hozzá, és az elegyet HPI..C eljárással tisztítjuk, kifejlesztöszerként kloroform és metanol elegyet alkalmazzuk. 30 %-os hozammal 22 mg eím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (DMSO-d<„ 400 MHz): 6 3,89 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,88-7.04 fm, 3H). 7,11-7,14 (m, 1H)„ 7,35-7,39 (m, 1H>, 7,40 (s, 1H), 7,58 (s, IH), 8,128.15 (m, IH), 8,19-8,25 (m, IH), 8,57 (s, IH), 8,75-8,78 (m, IH), 9,26-9,29 (m, TH).

MS talált (ESI-MS, m/z): 485 (MH1),

07. PÉLDA

N’<4“[(6,7-Dimetoxt“4«idnazolínil}oxí>3-metHfer»H}«NNpropílRarfoamid mg 4-((6,7-Dímetoxi-4-kinazol!nii)oxij-3-metilanílint 3 ml kloroformban és 0.2 ml trietliaminban oldunk, és az oldathoz 48 mg trifoszgén kioroformos oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 20 μ! propilamint adunk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten éjszakán át folytatjuk, Ezután a reakcióoidathoz metanolt adunk, és az elegyet HPLC eljárással tisztítjuk, kifejlesztőszerként kloroform és metanol elegyét alkalmazzuk. 47 %-os hozammal 30 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (DMSO-cU. 400 MHz): 6 0,30 ít, >7,5 Hz, 3H), 1,41-1,50 (m, 2H), 2,03 (s.

3H), 3,03-3,08 (m, 2H), 3,98 (s. 3H), 3.99 (s, 3H), 6.13 (t, >5,4 Hz, 1H), 7,04 (d.

>8,5 Hz, IH), 7,28 (dd, >2,4 Hz, 6,5 Hz, IH), 7,36 (d, >2,4 Hz, IH), 7,38 (s.

1H), 7,58 (s, IH), 8,39 (s, IH), 6,50 (s, IH).

MS talált (ESI-MS, m/z): 397 (M>1},

98»PÉLDA

N-Buíí I- N’-{4-((6_s7’dímet ox i-4-kinazoi íni I}ox0«3«meti Ifeni l}kar bam Id mg 4-{(6.7-Dímetoxi-4-kinazollnÍÍ)oxiA3-metllanliint 3 mi kloroformban és 0,2 ml trietliaminban oldunk, és az oldathoz 48 mg trifoszgén kioroformos oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 24 pl butilamlnt adunk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten éjszakán át folytatjuk. A reakcióoidathoz metanolt adunk, és az elegyet HRLC eljárással tisztítjuk, kifejlesztőszerként kloroform és metánéi elegyét alkalmazzuk. 47 %-os hozammal 31 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (OMSO-df,, 400 MHz): Ö 0,91 (t, >7.3 Hz, 3H), 1,29-1,46 (m, 4H), 2,03 (s. 3H). 3,07-3,12 (m, 2H), 3,98 (s. 3H), 3,99 (s, 3H), 6,11 (t, >5,6 Hz. IH), 7,05 (d, >8,8 Hz, 1H), 7,27 (dd. >2,3 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,36 (d, >2,4 Hz, 1H), 7,38 (s, IH), 7,58 (s, IH), 8,39(5. IH), 8,51 (s, IH).

MS talált (ESI-MS, m/z): 411 (MN· η.

99, PÉLDA

N-{2,4-DífluGrfeníl)-N’-{44{6,7»dímetexi-4*kmazölmií)oxfR3-matiífensí}karbamsd mg 4-f(6,7-Dimetoxí-4-kínazoliníí)oxij'3-mefÍ!anliint 3 ml kloroformban oldunk. és az oldathoz 23 pl ZAdífluorfenií izociánátot adunk. Az elegyet visszafolyatö hütő alatt éjszakán át forraljuk. A kicsapódott kristályokat szűrjük, és mossuk. 79 %-os hozammal 59 mg cim szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (DMSO-de. 406 MHz): 3 2,07 ($, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,03-7,08 (m, IH), 7,14 (d, 4=8,5 Hz, 1H}« 7,29-7,37 (m, 2H), 7,39 (s. 1H), 7,43 (d, >2,4 Hz, IH), 7,60 (s, IH), 8.07-8,14 (m, IH), 8,52 ís, IH), 9.03-9,05 (rn, IH).

~ 75MS talált (ESI-MS, m/z)· 467 (Μ>1),

100, PÉLDA

N-{4“((6,7«'Dimetoxi-4-kínazoliníl)oxt]-3-metnfentí}-N’”{4-fluorfönll}karfoamíd mg 4-íf8,?-Oimefoxí~4'kíngzolinil)oxl]~3-metílanillnt 3 ml kloroformban oldunk, és az oldathoz 22 μΙ p-ftuorfenil-izoclanátot adunk. Az eíegyet visszafolyató hűtő alatt éjszakán át forraljuk, A kicsapódott kristályokat szűrjük, és mossuk. 68 %-os hozammal 42 mg cím szerinti vegyületet nyerünk,

Ή NMR fDMSO-d_s, 400 MHz): δ 2,07 fs. 8H), 3,98 fs, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,10-7,14 fm, 3H), 7,35 (dd, >2,4 Hz. 8,5 Hz, IH), 7,39 fs, 1H), 7,43 fd, >2,4 Hz, IH), 7,48-7,49 fm, 2H), 7,59 fs, ÍR), 8,51 fs. IH), 8,66 fs, 1H), 8,70 fs, 1H).

MS talált (ESI-MS, m/z); 449 ÍM%1).

101, PÉLDA

N-{4-{fe,7-üimaíoxí-4~kjrmzoíiml)öxij-3-metiífení0-N’“{2-metoxífenií)karhamid mg >{{6₍7-DimeÍGxe4-kÍnazobnji)öXí)-3-metiíanilínt 3 ml kloroformban ok ttunk, és az oldathoz 26 pi 2-motoxifenil~izooíanátot adunk.. .Az eíegyet éjszakán át viszszaíolyató hűtő alatt forraljuk, majd metanolt adunk hozzá, és HPLC eljárással tisztítjuk. kííejieszíőszerkéní kloroform és metanol elegyét alkalmazzuk 55 %-os hozammal 41 mg dm szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (DMSO-ds, 400 MHz); 8 2,07 fs, 3H), 3,89 fs, 3H), 3,99 fs, 3H), 3,99 fs, 3H). 8,88-6,9? fm, 2H), 7,01-7,03 fm. 1H), 7.12 fd, >8,5 Hz,1H), 7,35 (dd, >2,4 Hz, 8,5 Hz, IH), 7,39 fs, IH). 7,44 fd, >2,4 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H). 8,13-3,15 fm, IH), 8,28 fs, fH), 8,52 fs, 1H), 9,33 fs, IH).

MS talált (ESI-MS, m/z); 461 fM'-H).

102, PÉLDA mg 4-if8,7-Dimafox!-4-klrsazol!nil)oxij~2-metilanilint 3 mi kloroformban és 9,2 ml trietíiaminban oldunk, és az oldathoz 48 mg trifoszgén kloroformos oldatát adjuk. Az elegye! szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 20 pl propílamint adunk hozzá, és szobahőmérsékleten éjszakán át tovább keverjük. A reakeiőoidathoz metanolt adunk, és az eíegyet HPLC eljárással tisztítjuk, kifejlesztőszerként kloroform és metanol elegyét alkalmazzuk. 47 %-os hozammal 30 mg clrn szerinti vegyületet nyerünk, ^?H NMR (DMSÖ-d_fi! 400 MHz); 8 0,90 ft, >7,3 Hz. 3H). 1,42-1,51 fm, 2H), 2,21 fs,

3H), 3,04-3,09 fm, 2H), 3,97 fs, 3H), 3,99 fs, 3H), 6,53 ft, >5,6 Hz, IH), 7,02 (dd, >2,7 Hz, 8,8 Hz. IH), 7,08 fd, >2,7 Hz, IH), 7,37 (s. IH), 7,54 fs, fH).

7,65 fs, 1H), 7,85 fd, >8,8 Hz, fH), 8,53 fs, IH).

MS talált (ESI-MS, m/z): 397{M%1).

16Χ PÉLDA

N-8ut!S»N^s-{4»[{6_T7-dimefo.xí~4~klnazoiinii)oxO~2-motiifenii}karbamid mg 4-[{8,7~Οΐ!·ηοίοχΙ-4“ΙίΙπ3ΖθίΙηίΙ)οχΙ)'2ΓηδιΙΙοηίΙίη1 3 ml kloroformban és 0,2 ml trietllamínban oldunk, és az oldathoz 48 mg tritoszgén kioroformos oldatát, adjuk.. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 24 ul butiiamint adunk hozzá, és szobahőmérsékleten éjszakán át tovább keverjük, Ezután a reakcióoldathoz metanolt adunk, és az elegyet HPLC eljárással tisztítjuk, kifejiesztőszerként kloroform és metanol elegyét alkalmazzuk, 56 %-os hozammal 37 mg cím szerinti vegyületet nyerünk,

Ή NMR (DMSO-ds, 400 MHz): 5 0,02 (t, >7,1 Hz, 3H), 1,31-1.48 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 3,08-3,13 (rn, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,50 (t, >5,4 Hz, 1H), 7,02 {dd, >2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H}, 7,08 (d, >2,7 Hz, IH). 7,37 (s, 1 Hj, 7.54 (s, IH), 7,64 {s, 1H), 7,86 (d, >8,8 Hz, 1H), 8.53 (s, IH).

MS talált (ESÍ-MS. m/z): 411 (M>1).

164, PÉLDA

N-{2,4-Difiuorferúí)-N’~{4~[{5,7~dfmetoxi’4-kioazcimíl)öxí]«2-metíSfanÍI}karbamid mg 4~f(6,7-Dimetoxi-4-kinazolinll)oxíj-2-metilaniiint 3 mi kloroformban oldunk, és az oldathoz 23 pl 2,4-dKluoffenil-izocianátot adunk. Az elegyet éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a képződött kristályokat szűrjük, és mossuk. Kvantitatív hozammal nyerjük a cim szerinti vegyületet.

Ή NMR (DMSO-dfi, 400 MHz): 8 2,20 ís, 3H), 3,98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.03-7,11 (m, 2H), 7.16 (d, >2,7 Hz, 1H), 7,29-7,35 (m, 1H). 7,38 (s, 1H>, 7,55 (s, 1H), 7,87-7,90 (m, IH), 8,13-8,19 (m. IH), 8,36-8,39 (m, 1H), 8,55 (s, IH), 8,92-8,95 fm, IH).

MS talált (ESI-MS, m/z): 467 (M>1),

108, PÉLDA

N’'<4-[{8_il7-Dimetoxi-4”kinazDÍmií)oxij“2-meUífeníQ~N^í-(4'-t'íuorfeni0karbamíd 50 mg 4'j{6,7-Oimetoxl-4-kinazoíinil)oxíl-2 dunk, és az oldathoz 22 pl p-fiuorísráí-izoolanátol folyató hütő alatt forraljuk, a kicsapódott kristályokat szűrjük, és mossuk. Kvantitatív hozammal nyerjük a cim szerinti vegyületet.

'H NMR (DMSO-de, 400 MHz); 8 2,28 (s, 3H), 3,98 (a, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,08-7,15 (m, 4-H), 7,38 (a, 1H), 7,47-7,50 (m, 2H). 7,55 (s, IH), 7,84-7,88 (m, 1H), 7,08 (a, IH), 8,55 (s, 1H), 9.03-9,05 (m, IH).

MS talált (ESI-MS, m/z): 449 (M M),

Smeíilamlint 3 ml kloroformban elírjunk. Az. elegyet éjszakán ál vissza- 77

1Ö 8. PÉLDA

N-{4~[{8J~öimotoxí»4~kínaxoimU}öxi]»2-mefiifeml}~N’-í2“metoxifeniOkarbamid mg 4-((6, ?-Dfmetoxí-4-kínazolinf!)oxi]-2metiianiiint 3 mi kloroformban oldunk, és az oldathoz 26 pl 2~metoxffeníi~izodanálot adunk. Az elegyet éjszakán át viszszafoiyató hűtő alatt forraljuk, a kicsapódott kristályokat szűrjük, és mossuk. 95 %-os hozammal 70 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

H NMR (DMSO-d_&, 400 MHz); ő 2,29 (s, 3H), 3,90 (s, 3H). 3,98 (s, 3H), 3,99 ís, 3H), 6,87-6,97 (m, 2H), 7,02-7,04 im, IH), 7,08 (dd, >2,9 Hz, 8,8 Hz, IH), 7.14 íd, >2,7 Hz, 1H). 7,38 (s, IH), 7,55 is, 1H), 7,84 (d, >8.8 Hz. IH), 8,13-8,15 (m, 1H), 8,55 is, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,61-8,62 fm, IH),

MS tatáit {ESI-MS, m/z); 481 {MV1}.

107, PÉLDA

N-{4-[í8_i7-Dímatoxí-4«kiDazoHni0ox{]”2'nÍtrofenH}'-N’-prop|tí(arbamí<i mg 4-t(6_t7-DimefoXÍ-4-kínazoiinil}oxiV2-nitfoaniiint 10 ml kloroformban és 0,2 mi fríetílamlnban oldunk, és az oldathoz. 43 mg frifoszgén kíoroformos oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 18 μί propilamint adunk hozzá, és szobahőmérsékleten éjszakán át tovább keverjük, A reakclőoldathoz metanolt adunk, az elegyet HPLC eljárással tisztítjuk, kifejlesztöszerként kloroform ás metanol elegyét alkalmazzuk. 38 %-os hozammal 24 mg dm szerinti vegyületet nyerünk.

•H NMR (0MSQ-d_s. 400 MHz.)· 8 0,91 (I, >7.6 Hz, 3H), 1,45-1,51 <m, 2H), 3,063,09 (rn, 2H), 3,98 fs, 3H), 4,00 (s, 3H), 7,40 is, IH), 7,52 (széles, IH), 7,56 fs, IH), 7,67-7,70 {m, 1H), 8,04-8,06 (m. IH), 8,38-8,41 fm, IH), 8,57 is, IH), 9,35 (s, IH),

MS talált (ESI-MS, m/z); 428 (M%1).

108, PÉLDA

N~8utH~N X44($ J“dímetoxí~4-kinazoi ί π í f joxí}-2-n itrofení IJkarbamíd mg 4-íí8,7-D!metoxn4-kinazö!míl}öxi'}~2-nilroani!int 10 mi kloroformban és 0,2 ml tneíüaminban oldunk, és az oldathoz 43 mg frifoszgén kíoroformos oldatát adjuk. Ezután a reakclőoldathoz 22 pl butiiamint adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át tovább keverjük. A feakroóoldathoz metanolt adunk, és a2 elegyet HPLC eljárással tisztítjuk, kifejiesztöszerként kloroform és metanol elegyét alkalmazzuk, 23 %-os hozammal 15 mg dm szerinti vegyületet nyerünk,

Ή NMR (DMSO-ds, 400 MHz): 6 0,91 (t, >7,3 Hz, 3H), 1,30-1,49 (m, 4H), 3,103,15 im, 2Hi, 3,98 fs, 3H), 4,00 is, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,51 (széles, IH), 7,57 (s, IH), 7,68 idd, >2,9 Hz, 9.3 Hz, 1 Hj, 8,05 (d, >2,9 Hz, IH), 8.40 (d, >9,2 Hz, IH), 8,57 (s, IH), 9,35 (s, 1H),

- 78 MS feléit (ESI-MS, m/z); 442

109. Példa

N-{2-'Kiór“4-'((6,7~dimetoxH4-kínazolinil)oxi]fenü}-N-roetoxiroetii-N’-propHkarbamídl 100 rng N-{2~Kiór*4~((6,7-dimetoxi-4-kínazolíniijoxljfsnii}-N'-propílkarbamidot 30 ml vízmentes tetrahidrofuránhan oldunk, és az oldathoz 88 mg 60 tömeg%-os nátriumhidrídet adunk. Az eiegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd 67 μ! klörmetil-metíl-éten adunk hozzá, és szobahőmérsékleten további 30 percig keverjük.

Ezután az oldószert vákuumben lepároljuk, és a visszamaradó anyaghoz vizet adunk. Az eiegyet kloroformmal extraháíjuk, a kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítsuk, majd az oldatról az oldószert vákuumban ledeszHlátjuk. A visszamaradó anyagot HPLC eljárássá; tisztítjuk, klfejíesztöszerként kloroform és metanol elegyét alkalmazzuk. 18 %-os hozammal 18 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (OMSO-de, 406 MHz); 6 0,89 ít, 3*7.6 Hz, 3H), 1,48-1,55 (m, 2H), 3,20 (széles. 2H), 3,48 (s, 3H), 4.07 is, 3H), 4,08 (s. 3H), 4.54 (széles, 2H). ?,29 (dd, 3*2,7 Hz, 6,5 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,47 (d, 3*8,8 Hz, 1H), 7,50 (s, IH), 7.50 (d. 3*2,7 Hz, IH), 8,66 (S, IH).

MS talált (ESI-MS, m/z): 461 (M%1).

1tÖ. PÉLDA

N~Ac©tiPN42«ktár-4~[(6,7~dimetoxi-4-kinaxöHrtíl)oxi3fenh}-N’«pr0pHk3rbatttid

100 mg N-(2-Klór-4-{(6,7-dimefoxi-4-kinazoiinil)oxijfen;l)-N^>-propiikarbamldot 30 ml vízmentes tetrahidrofuránhan oldunk, és az oldathoz 88 mg 60 főmeg%-os nátriumhidridet adunk. Az eiegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd 63 ul acetíiklondot adunk hozzá, és szobahőmérsékleten további 2 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, és az eiegyet kloroformmá! extraháljuk, A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szántjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot HPLC eljárással tisztítjuk, kifejlesztószerként kloroform és aceton elegyét alkalmazzuk. 26 %-os hozammal 27' mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (OMSO-d_fi, 400 MHz): δ 0,08 (t, 3*7,3 Hz, 3H), 1.59-1,68 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 3,27-3,36 (m, 2H). 4,07 (s, 3H). 4,08 (s, 3H), 7,31-7,33 (ro, IH), 7.35 ($, IH), 7,41 (d, 3*9,0 Hz, 1H), 7,50-7,51 (m. ΞΗ), 8.63 (s, IH), 9,08 (széles, IH).

MS táléit (ESI-MS, m/z): 459 (M% 1).

111, PÉLDA

N'-{2-Kíór~4-[(8,7-dímetoxi-4-kinszoÍini1)oxijfení!}-N-ínetii-N-píOpílkarbamíd mg 2Klön-4-í(6,7-dimeloxl-4~kfnaz.oliníl)oxi1anílint 4 rn! kloroformban és 0,3 rni trieilíaminban oldunk, és az oldathoz 50 mg thfoszgén kloroformos oldatát adjuk. Az

9elegyet. szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd a reakeíooldathoz .28 pi Nmetilpropilamrnt adunk, és szobahőmérsékleten további 1 órán át keverjük. A reakcióoldathoz metanolt adunk, és az elegyet HPLC eljárással tisztítjuk, kifejíesztöszerként kloroform és metanol elegyét alkalmazzuk. Az oldószert Iedesztlliáijuk, és a visszamaradó kristályos anyagot hexánnal mossuk, 58 %-os hozammal 42 mg cím szerinti vegyületet nyerünk,

Ή NMR (DM5O-d*, 400 MHz): 4 0.99 (t, >7,3 Hz, 3H), 1,84-1,74 (m. 2H), 3,08 (s, 3H). 3,34 (t. >7,8 Hz, 2H5, 4,07 (s, 3H), 4,08 is, 3H), 7,00 (s. 1H), 7,17 {dd, >2,7 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,31 (d. >2.7 Hz, IH), 7,38 (s, IH). 7,53 is, 1H). 8,41 (d, >9,0 Hz, IH), 8,64 fs, IH).

MS talált (ESI-MS, m/z): 431 í>>1).

112. PÉLDA

N^!-{2-Klór-4~[{0₍7-dímetoxi-4»ktnazolÍ«il)oxl3fenit}-N-etil-N-propnkarbamíd mg 2-Kíőr-4-[(8.7-dsmeíoxi-Aklnazeíinlíjoxijanilint 3 ml kloroformban és 0,3 ml tnetílamínban oldunk, és az oldathoz 72 mg trifoszgén kloroformos oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd 44 pl N-etiipropilamint adunk hozzá, és szobahőmérsékleten további 30 percig keverjük. A reakcióoldathoz metanolt adunk, és HPLC eljárással tisztítjuk, kifejíesztöszerként kloroform és metanol elegyét alkalmazzuk. Az oldószert ledeszfiiíáljuk, a visszamaradó kristályos anyagot hexánnal mossuk. 37 %~os hozammal! 40 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

•H NMR (DMSO-d_s, 400 MHz): 4 1,00 (t, >7,3 Hz, 3H). 1,28 (t, >7,1 Hz, 3H), 1,691,74 (rn, 2H), 3,32 (t, >7.6 Hz, 2H), 3,43 (p. 3=7,1 Hz, 2H). 4,07 (s, 3H). 4,07 ($, 3H), 7,02 (s, IH), 7,17 (dd, >2,9 Hz, 9,2 Hz, IH), 7,31 (d, >2,7 Hz, IH), 7,38 (s, IH), 7,83 (S.1H), 8.42 (d, >9,0 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H).

MS talált (ESI-MS, m/z): 445 (M'+1).

113, PÉLDA

100 mg 2-l<íór-4-|(8,7-dimeioxí-4-kinazol!nii)oxi]anílint 3 ml kloroformban és 0,3 ml tnetílamínban oldunk, és az oldathoz 99 mg trifoszgén kloroformos oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, maid 82 pl dipropílamint adunk hozzá, és szobahőmérsékleten további 30 percig keverjük. A reakcióoldathoz metanolt adunk, és az elegyet HPLC eljárással tisztítjuk, kifejíesztöszerként kloroform és metanol elegyét alkalmazzuk. Az oldószert Iedesztlliáijuk, a visszamaradó kristályos anyagot hexánnal mossuk, 35 %-os hozammal 48 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, 'H NMR (DMSO-d&, 400 MHz); 3 0,99 (t, >7,3 Hz, 6H), 1,66-1,76 (m, 4H). 3.32 lt, >7,8 Hz, 4H), 4,07 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,03 (s, 1H). 7.18 (dd, >2.7 Hz, 9,3

30Hz, 1H), 7,31 (d, >2,7 Hz. IH), 7,34 (s, IH), 7,52 (s, 1H), 8,43 (d, >9,8 Hz, 1H), 8,83 fs, 1H).

MS taláit (ESI-MS, m/z): 459 (M>1).

114. PÉLDA

N~S«tM’-N^s-<{2»kSór>'4»((8_!7-dímeíoxÉ4-kmazoHnil)oxilfen!Í}-N*meílíkaí'bamid mg 2Klór-4-((8.7-dimetoxf-4~kinazohnii)oxi]enfilnt 3 ml kloroformban és 0,3 ml frietilaminban oldunk, és az oldathoz 72 mg trifoszgén kloroformos oldatát adjuk. Az eiegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd 43 pl N-metlIbubfamint adunk hozzá, és szobahőmérsékleten további 30 percig keverjük. A reakcióoldathoz ezután metanolt adunk, és HPLC eljárással tisztítjuk, kifejlesztöszerként kloroform és metanol eiegyét alkalmazzuk. Az oldószert ledesztíiláljuk, a visszamaradó kristályos anyagot hexánnal mossuk. 24 %-os hozammal 28 mg cím szerinti vegyületet nyerünk •H NMR (DMSO-ds, 400 MHz).· 3 0,99 (t, >7.3 Hz, 3H), 1,38-1,43 fm, 2H), 1,621.66 (m. 2H>, 3,07 (s, 3H), 3,40 ft, >7,3 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,07 fs, 3H), 7,00 fs, 1H), 7,17 (dd, >2,7 Hz, 9,-3 Hz, IH), 7.31 (d, >2,7 Hz, IH), 7,36 (s, IH), 7,53 fs, 1H), 8,41 íd, >9.3 Hz, 1H), 8,63 (s, IH).

MS talált (ESI-MS, m/z): 445 íM*>).

115. PÉLDA

IM^s-(2-Klór-4-((6,7-dímetoxi-4-kinazoHn(l)oxf]fenH}-N-(4-k!órfenH)-N-metilkarbamid 89 mg 2-Klór-44(6,7-dimeíoxi-4-kinazoiínil)oxíjanifínt 3 mi kloroformban és 0,3 mi triofiiaminban oldunk, és az oldathoz 72 mg trifoszgén kloroformos oldatát adjuk. Az eiegyet szobahőmérsékleten lő psrcrg keverjük, majd 35 pl á-klór-N-meílianiiínl. adunk hozzá, és 30 percig visszafoiyafó hűtő aiatt forraljuk, A reakcióoldathoz metanolt adunk, és az eiegyet HPLC eljárással tisztítjuk, kiiéjiesztöszerként kloroform és metanol eiegyét alkalmazzuk. Az oldószert ledesztíiláljuk, a visszamaradó kristályos anyagot éterrel mossuk. 89 %-os hozammal 83 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (DMSÖ-dg, 400 MHz): 6 3,36 fs, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,89 fs, IH), 7,17 (dd, >2,7 Hz, 9,0 Hz, IH), 7,23 fő, >2.7 Hz, IH), 7,33-7.35 (rn, 3H). 7,48-7,50 (m, 3H), 8,41 (d, >9,9 Hz, IH), 8,81 (s, 1 Hj.

MS talált (ESI-MS, m/z); 490 ífvT+1).

116. PÉLDA

H^s~{.2-Klór~4-(f6_í7-dimetox944íinazohftíl)oxí3fen5t}-N,N-díetjlkaf'bam'sd mg 2Klót-44(8,7~dimetoxí-4~kínazoSinil)oxi)aniíint 2 ml kloroformban ás 0,5 ml inetítaminban oldunk, és az oldathoz 48 mg trifoszgén kloroformos oldatét adjuk. Az eiegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 0,5 ml dietilamint adunk hozzá, és szobahőmérsékleten éjszakán át tovább keverjük. A reakciőoidathoz metanolt

- 81 adunk, az elegyet HPLC eljárással tisztítjuk, kifejlesztöszerként kloroform és metanol elegyét alkalmazzuk. 93 %-os hozammal 37 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, •H NMR (CDCk, 400 MHz): δ 1,30 (t, >7,1 Hz, 6H), 3,44 (q, >7.1 Hz, 4H), 4,12 (s, 3H), 4,20 ÍS. 3H). 7,16 (dd, >2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,27 ís, IH), 7,31 {d, >2,7 Hz, IH), 7,59 ís, IH), 8.15 (s. IH), 3,43 (d, >9,0 Hz, IH), 8,81 is, 1H),

MS talált (ESI-MS, m/z): 431 (M’-fo).

117. PÉLDA

N-{2*Klór»4’(í6_y7''dímetoxi'-4--kjnazol)nH}oxljfeníi}«N^,-meíiikarbamld mg 2-Kfór-4-((6,7-dimetox!-4-kinazoiinií)oxiJaniiint 2 ml kloroformban és 0,5 ml tnetilaminban oldunk, ás az. oldathoz 48 mg trífoszgón kioroforrnos oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd a reakcióoldatot -78 X hőmérsékletre hütjük, és a lehűtött oldathoz. 130 mg metsiamin-hidrogén-klondot adunk. Az elegy hőmérséklete spontán megnövekszik, az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át tovább keverjük, A reakcióoldathoz metanolt adunk, és az elegyet HPLC eljárással tisztítjuk, kifejlesztöszerként kloroform és metanol elegyét alkalmazzuk. 70 %-os hozammal 41 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (DMSO-d§, 400 MHz): δ 2,68 íd, >4,4 Hz. 3H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6.86-6,88 (m, 1H), 7,21 idd. >2,7 Hz, 9,0 Hz, IH), 7,37 ($, 1H), 7,43 íd, >2,7 Hz, IH), 7,53 (s, IH), 8,07 ís. IH), 8.17 íd. >9,0 Hz, 1H), 8,54 ís, 1H).

MS talált (ESI-MS, m/z)· 339 (M%1).

118. PÉLDA

N^!-{2-Kfor~4-(í6,7-dímetoxf-4-kinazoÍind)oxíjfeníi}-H,H-dimefiikarbam5d mg 2-Klör-4-íí6,7-dimetoxi-4-kinaz.olfnii)o.xl)aniíint 2 ml kloroformban ás 0,5 ml írietiiaminban oldunk, és az oldathoz 48 mg írifoszgén kioroforrnos oldatát adjuk. Az. elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd -78 C hőmérsékletre hütjük, és a lehűtött oldathoz 250 mg dmieíiiamin-hidrogén-kforidot adunk. Az elegy hőmérséklete spontán megnövekszik, az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át tovább keverjük. A reakcióoídathoz metanolt adunk, és az elegyet HPLC eljárással tisztítjuk, kifejlesztöszerként kloroform és metano! elegyét alkalmazzuk. 53 %-os hozammai 33 mg olm szerinti vegyületet. nyerünk.

M NMR (CDCb. 400 MHz): δ 3,11 (s, 6H), 4,12 (s, 3H). 4,20 (s. 3H), 7,05 (s, IH), 7,17 (dd, >2,4 Hz, 9,3 Hz. 1H). 7,31 (d, >2,4 Hz. IH), 7,59 (s, IH), 8,15 is, IH), 8,46 (d, >9,3 Hz, 1H), 8,82 (s. IH).

MS talált (ESI-MS, m/z): 403 {MR 1), •82

119. PÉLDA

Ν-(2-Κί0ρ4-{(6-ηι©ίοχί’7χ(3’ηιθΓίοΐ!πορΓοροχί>4-ΚίηοζοΠηϊί)οχϊ]ΙβηΗ)-Ν^,~ρΓθχ phkarbamid mg N-(2-Klór-4-((7~hidroxi-6-metoxi-4-kfnazalinil)oxi'jfeniij-N^!-propíikarbamídót, 51 mg kálium -karbonátot és 76 pi 1,3-díbrómpropánt 4 mi N,N-dimeí-líör?naroídban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 3 érán át keverjük,. Az oldatról az oldószert vákuumban ledeszíiíléljük, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk., és az elegyet kloroformmal extrahéljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban iedesztiiléíjuk róla, A visszamaradó anyagot éterrel mossuk, 78 %-os hozammal 74 mg N-(4-([7-(3-brómpropoxí)-8 metoxi·4-ΚΙη3ΖθΙΐηίΙ]οχΐ)-2-ΚΙ0ΓίοπίΙ)N'-propílkarbamld köztiterméket fivérünk. 74 mg köztiterméket, 51 mg káliumkarbonátot és 130 μί morfolinf 4 ml N.N-dimetiiformamldban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláijuk, és a visszamaradó anyaghoz telítsd vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, majd kloroformmal extrahéljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláijuk, és a visszamaradó anyagot sziiikagéien kromatográfiásan tisztítjuk. Kifejiesztöszerként kloroform és metanol eíegyét alkalmazzuk. 63 14-os hozammal 49 mg oirn szennt; vegyüietet nyerünk, 'Ή NMR ÍCDC1;, 400 MHzj: S 0,89 (t, 3=7,44 Hz, 3H), 1.41-1,50 (m, 2H), 1,97 (t,

3=5,83 Hz, 1H), 2,33-2.49 (m, 4H), 3,04-3,09 (m, 2H)_S 3,32-3,38 (m, 4H). 3,523,68 (m, 3H), 4,03 fs, 3H), 4.23-4,29 (m, IHj, 4,32 (t, 3=5,89 Hz, 1H), 8,98 (t,

3=5.49 Hz, 1H), 7,2.1 (dd, ,1=2,88, 9,03 Hz, 1H), 7,30 (s, IHj, 7,46 {d, 3=2,58 Hz,

IHj, 7,53 íd, 3=7,81 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,18 (d, 3=9,27 Hz, 1H). 8,54 (d,

3=4.39 Hz. 1H),

MS talált (ESi-MS, m/z): 529 (M’>,

120, PÉLDA

IM-(2~Kíór-4~{[6“meíoxi«7-«(2«moffolÍnoetoxj)-4-klnazollnll)oxf}fenil}-N’«proptk karharoid

2 mg N”{2-Kkk-4-[(7~hidroxi-8-metox!~4-kinazolínil joxilfenil)· N’-propíikarbamldot, 30 mg kálium-karbonátot és 62 pl 1,2-dlbrómetént 4 mi Η,Ν-dlmotiiformarrsdban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban Sedesztlüáljuk, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, és az elegyet kloroformmal extrahéljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláijuk róla, és a visszamaradó anyagot éterrel mossuk. 45 %-os hozammal 40 mg N-{4- ([7-(2-brómetoxi)-8-metoxí-4-kfnazoiinii]oxf}-2-kiórfenil)~N’prooiikarbamid köztiterméket nyerünk. 46 mg köztiterméket, 30 mg kálium-karbonátot és 80 pl morfoiint 2 ml N.N'dirneíiiformamidban oldunk, és az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban ledesztiiláljuk, a visszamaradó anyaghoz telített vizes nátriurn-hidrogén-karbonát-öídatoí adunk, és az elegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot sziiíkagéten kromatográfiásan tisztítjuk, kiíejlesztőszefként kloroform és metanol elegyét alkalmazzuk. 58 %-os hozammal 42 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (CDCh, 400 MHz): δ 0..89 (t, >7,32 Hz, 3H), 1,43-1..49 (rn, 2Η), 2.32-2,38 (m, 2H), 2,66 (széles s, 1H), 2,79 (í, >5,86 Hz, 1H), 3,04-3.09 (m. 2H), 3,203,38 (m, 4H), 3,53 (m, IH), 3,57-3,59 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,31 (t, >5,85 Hz, IH), 6,98 (m, IH), 7,21-7,23 (m, 1H). 7,41 (s, 1H), 7..46-7,47 (m. IH), 7,55 (d, >12.69 Hz, IH), 8,03 (s, 1H), 8,19 (d, >9,27 Hz, 1H), 8,55 (d, 4--5,37 Hz, 1H).

MS talált (ESI-MS, m/z): 517 (M’4-1),

121, PÉLDA

N-(2-teíór-4-{[7-(3-hídroxipropoxi)-8-metoxi-4-kíuazoUnitjoxi}feníi)'-N^>-propíl· karbamid mg N-{2-Klör-4-{(7~hidröxi-8-metQxi“4-kinazolínú)oxi]ienii}-N^>-propi5karbamidót, 20 mg kálium-karbonátot és 82 pi 3-í.mőm-1-propánok 4 ml Ν,Ν-dimetiliőrrnamidbán oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztiliáljuk, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, és az elegyet kloroformmal extraháljuk, A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, kifejleszíőszerként kloroform és metanol elegyét alkalmazzuk. 40 ‘%-os hozammal 25 mg cím szennti vegyületet nyerünk.

Ί-í NMR (CDCh, 400 MHz)· δ 0,91 (t, >7,44 Hz, 3H). '1,24 (széles s, IH), 1,43-1,52 (rn, 2H), 1,97 (í, >6,22 Hz, 2H), 3,08-3,11 (m, 2H), 3,58-3,71 (m, 2H), 3,97 is,

3H), 4,27 (m. 2H), 6,99 (t, >5,82 Hz. 1H), 7,23 (dd, >2,68, 9,03 Hz, IH), 7,38 (rj, 3=9,03 Hz, 1H), 7,47 (d, >2,08 Hz, 1H), 7,54 (s, IH), 8,05 (s, IH), 8,20 (d,

3=9,08 Hz, IH), 8.55 (s, IH),

MS taiált (ESI-MS, m/z): 461 (M'% 1).

122, PÉLDA

N-(2-Klór-4-{[7«-(2-hidroxiet0xi)-6-metoxi-4-kinazohnii]oxi}feníl)-N^,-propi}karbamtd mg N-{2-'Klór-4-[(7-hidrox!-6~metoxi-4-kinazoiinii)oxi]fenii)-N^!-pröpilkarbarnidot, 30 mg kálium-karbonátot és 44 pl efilénbrómhldnnt 4 ml N.N-dimehlformamidban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban tedeszfiliáljuk, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, és az elegyet

.. 84 kloroformmal extraháijuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztiliáljuk, a visszamaradó anyagot szilíkagélen kromatográfiásan tisztítjuk, kífejiesztőszerként kloroform és metanol elegyét alkalmazzuk. 22 %-os hozammal 12 mg dm szerinti vegyüíetet nyerünk.

'H NMR (CDCh, 400 MHz): δ 0,91 (t. >7,44 Hz, 3H>, 1,42-1,49 (rn, 2H), 3,06-3,11 (m. 2H), 3,80-3,83 (rn, 2H>, 3,98 (s, 3H), 4,22 (t, >4,64 Hz. 2H), 4,98 (t, >5,37 Hz, IH), 6,99(t, >5,3? Hz, 1H), 7,33 (dd, 3=2.69 Hz, 9,03 Hz, IH), 7,39 (s, 1H),

7,48 (d, >2.68 Hz, IH), 7.55 (s, 1H), 8,05 (s, IH), 8,19 (d, >9,27 Hz, IH), 8,55 (s, IH).

MS talált (ESI-MS, m/z): 44? (MM).

123, PÉLDA

N»(2-Kíór-4~{[6-metGxi“7~{4~píndilmetoxí)“4“kínazolinn)axf}fen!t}-N’''pröpiikarbamíd 80 mg N-{2-Kiór-4-[(7-h!drcxi-6~rnetGxj-4-kin3zoíinil}0xijfeni!}-N’-pröpílkarbamíd kiindulási anyagot, 138 mg kálium-karbonátot és 41 mg 4-klórmeíi Ipi ridin-hidrogénkloridot 1 mi Ν,Ν-dimetlifonnamidhan oldunk, és az oldatot 80 X hőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcíőeiegyhez vizet adunk, majd kloroform és propánéi 3: '1 arányú oiegyévei extraháljuk, A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztíiláliuk. A visszamaradó anyagot HPLC eljárással tisztítjuk, 88 34-os hazammal 65 mg cím szerinti vegyűletet nyerünk, •H NMR (CDCh, 400 MHz): Ő 0,96 (t. >7,6 Hz, 3H), 1,53-1,84 (m, 2H), 3,25 (dd, >7,3 Hz, 12.9 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,68 (s, IH), 7,14 (dd, >2.7 Hz, 9,0 Hz, IH), 7,2? (s, 1H), 7,29 (d, >2.7 Hz, IH), 7,41 (d, >5,9 Hz, 2H), 7,54 (s, IH), 8,24 (d, >9,0 Hz, IH), 8,59 (s. IH), 8,63 (d, >6,1 Hz, 2H).

MS talált (ESI-MS, m/z): 494 (MM).

124. PÉLDA

H-[2-KICír--4“({6^<mefoxí~7~((5~mor1otinopentíi)oxíj-4-kinazolsnd}ox5)-H^<-propil· karbamld mg N-{2-Klóf-4-({7’hidroxi-6-metöXi-4-kinazoiiníí)oxijfenii)-N’-proplíkarbamidob 30 mg kálium-karbonátét és 80 pl peníametiién-bromidot 5 ml N.N-dimetiíformamidban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztiliáljuk, íj visszamaradó anyaghoz vizet adunk, és az. elegye! kloroformmal extraháijuk, A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, ás az oldószert vákuumban ledesztiliáljuk, majd a visszamaradó anyagot éterrel mossuk. 46 %-os hozammal 43 mg N~i4-((7-í5-brómpeníil)oxí}-6-metoxl-4-kinaze!lnií)oxlj-2klőrfenilj-N '-propilkárbamid köztiforméket nyerünk, 43 mg koztitermáket 30 mg kálium karbonátot és 70 pl morfoiint 4 ml N.N-tíimeiíjformamidban oldunk, és az oldatot szó- 85 · bahömérsékleten éjszakán át keverjük Az oldószert vákuumban ledesztiliáljuk, a viszszamaradé anyaghoz telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és az elegye! kloroformmal extraháljuk. A szerves íázisi. vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztiliáljuk. A visszamaradó anyagai szilíkagélen kromatográfiásan tisztítjuk, kifejiesztöszerként kloroform és metanol eiegyét alkalmazzuk. 88 %-os- hozammal 30 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, ’H NMR (CDCfo, 400 MHz): 8 1,71 (1, >7,32 Hz. 3H), 2,28 <t, >7,20 Hz, 2H), 2,83 (m, 2H). 3,08-3,14 ím, 5H), 3.29-3,30 (m, -5H), 3,47 (széles s, 1H), 3,73 (m, IH), 3,86-3,90 (m, 2H), 4,36 (i, >4,85 Hz, 3H), 4,46 (f, >4,78 Hz, IH), 4,77 {s, IH), 4,99 ít. >6.34 Hz, 2H). 7,80 (m, IH), 8,02 idd, >2,88 Hz, 9.27 Hz, IH), 8,18 ís, 1H), 8,27 (d. >2,88 Hz, IH), 8.34 {s, 1 Hi, 8,85 (a, IH), 9,00 (d, >9.03 Hz, 1H), 9,35 (s, 1H).

MS talált (ESI-MS. m/z): 559 (M%1),

12S.PÉLOA

N ’φΓορΟ karfeam íd

0,41 ml Triazolt, 1,0 ml l-bróm-O-klórpentánt, 10 mg tetrahuMammóniumiodidot és 1 ml 3 mól/líteres vizes nétnum-bstíroxld-oldatot 10 ml acetonban oldunk, és az oldatot 50 ^:;C hőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, és kloroformmal extraháljuk, A szén,rés fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban iedeaztiiláljuk, a visszamaradó anyagot kromatográfiásan tisztítjuk, kifejiesztöszerként kloroformot alkalmazunk, 390 mg köztiterméket nyerünk, mg Ν-{2-ΚίόΜ4{7-η!ΰΓϋχί-δ-ηβίοχΗ4-ΚΙη3ζοΐ!ηίΙ)οχΐΚβη>!}-Ν'-ρΓθοίΙΙ<3Γΐ33η·ύ0 kiindulási vegyületet, 138 mg kálium-karbonátot és 52 mg fenti köztilermékei 1 ml N,Ndlmeíilformamidban oldunk, és az. oldatot 120 ^CD hőmérsékleten 5 órán át keverjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, majd kloroform és propanoí 3 ; 1 arányú előnyével extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztiliáljuk, és a visszamaradó anyagot HPLC eljárással tisztítjuk. 38 %-os hozammal 41 mg ckn szerinti vegyületet nyerünk.

’H NMR (CDCh. 400 MHz); 8 0.98 (t, >7,6 Hz, 3H), 1,50-1,68 (rn, 4H), 1,90-2,08 (m, 4H), 3,24 (dd, >7,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,17 ít. >6,8 Hz, 2H),

4,44 (t, >7,3 Hz, 2H), 4,88-4,94 (m, IH), 8,32 (s, 1H). 7,14 idd, >2,7 Hz, 9,0

Hz, 1H), 7.25 (s, IH), 7.29 (d, >2,7 Hz, IH). 7,48 is, IH), 7,55 (s, 1H), 7,70 (s,

IH), 8.23 (d, >9,0 Hz, IH), 8,58 (s, 1H).

MS talált (ESI-MS, m/z): 540 (M%1 j.

- 88 128. PÉLDA

N^l-(2“Klór-4-{[8~metoxj*7-<4*pin€íiímetoxi)-4-kmazoÍtntljoxl}fenii)--N_!N~dlíeti!karbamid mg N^!{2-Kiór-4-í(7hidroxí-6-metoxí-4-kfnazolini!)ox!jfentt)-N,N-dietilk3rbamid kiindulási vegyületet 138 mg kálium-karbonátot ás 49 mg 4-k!órmetíípindinhidrogén-klondot 1 mi N,N-d;meti!formamidban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán ál keverjük. A reakeiőelegyhez vizet adunk, és kloroform ás propanoí 8 : 1 arányú ©legyével extraháijuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban iedesztiiláljuk, A visszamaradó anyagot HPLC eljárással tisztítjuk, 58 %-os hozammal 57 mg dm szerinti vegyületet nyerünk.

’H NMR (CDCI_3l 400 MHz); 8 1,28 (I, >7,3 Hz, 6H). 3,41 (g, >7,1 Hz, 4H), 4,08 (s,

3H>, 8,32 (s, 2.H), 6,98 (s, IH), 7,14 idd, >2,7 Hz, 9,0 Hz, IH), 7,27 (s, IH),

7,29 (d, >2,7 Hz, IH), 7,41 id, >5,3 Hz, 2H), 7,55 (s, IH), 8,37 (d, >9.0 Hz,

1H), 8,58 (s, IH), 8.53 (d. >5,9 Hz, 2H).

MS talált (ESLMS, m/z); 508 (M%1).

127, PÉLDA

N-'(2-Klór~4-{[6-metoxi-7-(4>morfotlnobutoxt)-4-kínazoHniljoxl)fenit)-N^,-pr<>.

pilkarbamtd mg N-{2-Klör-4-i(7-hídröX(-8-metoxi-4-kínazoiínil)oxijfenil)-N'-propiikarbámidot 30 mg kálium-karbonátot és 80 μί pentametilén-bromidot 5 mi N.N-dimetilformamidban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban Iedesztiiláljuk, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, és az elegyet kloroformmal extraháijuk. Az oldószert vákuumban iedesztiiláljuk, a visszamaradó anyagot éterrel mossuk. 48 %-os hozammal 43 mg N-(4-(í7-(4-brómbutoxí)-8~metoxi-4kinazoÍÍniijoxi}-2-klórfenil)-Nⁱ-propiikaft>amld köztiterméket nyerünk. 43 mg köztiterméket, 30 mg kálium-karbonátot és 40 μ! rnodohnt 4 rnl N.N-dlmeíiiformamidban oldunk, és az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláíjuk, a visszamaradó anyaghoz telített vizes náihum-hidrogén-karbonát-oidalot adunk, és az elegyet kloroformmal extraháijuk. A szeives fázist vízmentes náíhumszuifáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztlitáiiuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, kifejlesztő szer ként kloroform és metanol elegyet alkalmazzuk. 53 %-os hozammal 23 mg óim szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (CDCI₃, 400 MHz); 8 0,99 (t, >7,32 Hz, 3H), 1,56-1,82 (rn, 13H), 2,00-2,08 (m. 2H), 3,26-3,28 (m_t 2H), 4,04 (s, 3H), 4,24 (m, 2H), 4,72-4,7? {m, IH), 6,65 (s, IH), 6,99 is, 1H), 7,10-7,28 (m, IH), 7.30 (s, IH). 7,32-7,34 (m, IH), 7,51 (s,

IH), 8,25 (d, >9,03 Hz, 1H}, 8,61 (s, IH).

-87 MS talált (ESI-MS, m/z): 545 (M%1).

128. PÉLDA

Ν»(2-ΚΙ0Γ~4-((8-ίη»1οχί-7'[2-(4’'Γηοί!ΐρΙροΓ3Ζίηο}β1οχί]-4~Ιΰη^ζοΗηϋ}οχί)ίοηϋ]-Ν'« propUkarbamíd mg N-{2“Klór-4-í{7-hidroxi-6-metoxi-4-kinazoíln5Í)oxi]fenil}N^!-propiíkarbaroidot, 30 mg kálium-karbonátot és 70 pl 1,2-dibrómeíánt 4 ml N_:N'dimefiliormamidban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztiiiáijuk, a visszamaradd anyaghoz vizet adunk, és az elegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztiiiáijuk, és a visszamaradó anyagot éterrel mossuk. 62 %-os hozammal 46 mg N-(4-{(7-(2-brómetoxi)-6-metoxi-4-kfnazQÍinií}oxt}-2-ktörfenii)-N'-propiikarbamid közfiterméket nyerünk. 46 mg köztífermékei, 20 mg kálium-karbonátot és 50 pl N-metiipiperazlnt 3 mi N.N-dimetiíFormamidban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Ezután az oldószert vákuumban ledesztiiiáijuk, a visszamaradó anyagot telített vizes nátrium-hidrogén-xarbenát-oídatfaí mossuk, és az elegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban Íedeszti fialjuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan i-szfitjuk, kifejlesziöszerként kloroform és metanol eiegyét alkalmazzuk. 56 %-os hozammal 24 mg cím szerinti vegyűletet nyerünk.

M NMR (COCb, 4ÖÖ MHz): ó 0.99 (t >7,32 Hz, 3H>, 1,61-1,64 <m, 2H), 2,75 (m,

2H), 3,00-3,16 (m, 4H>, 3,26-3,16 (m, 4H), 3.25-3,29 (m. 2H), 4,02 <s, 3H), 4,274,35 (rn, 2H), 4.78-4,63 (m, 2H), 5,33 (s, 3H), 6,69 (s, 1H), 7,17 (dd, >2,68 Hz,

9,63 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,49 (s, IH), 8,26 (d, >9,27 Hz. IH), 8,59 (s, IH),

MS fáiéit {ESI-MS, m/z); 530 (M’-M ).

129. PÉLDA

N42-K!ór-4-(f7-{2-((2-bídroxíetif}(metií)amíno3ofoxi)-8-metoxi-4-kinazolínH)oxíjfeníQ-N’-propiíkarbamid mg N-{2~Kfőr-4-j(7-hidroxl-8-metoxi-4-kína.zoilnii)o>;ljfonli)-N^!-pfopiÍkarbamidót, 30 mg kálium-karbonátot és 3Ö pl 1.2-dibrámeiánt 4 ml Ν,Ν-dímetsiformamidban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, A2 oldószert vákuumban iedeeztliláijuk, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, és az elegyet kíoroformmai extraháijuk, A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert, vákuumbari ledesztiiiáijuk, és a visszamaradó anyagot éterrel mossuk, 45 %-os hozammal 36 mg N-(4-{(7-(2'brómetoxi)-8-metoxl-4-kinazo!inil'loxi}-2-klórfenil)~N^:-prooílkerbamid köztttermékei nyerünk, 38 mg köziltermékeí, 30 mg kálium-karbonátot és 30 pl Nmelíletanoiamint 3 mi Ν,Ν-dimeHiormarrndban oldunk, és az oldatot éjszakán át szó- 88 bahömérsékíeten keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztíiíáljuk, a visszamaradó anyaghoz telített vizes nátnum-hidrogén-karbonát-bldatot adunk, és az elegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldó' szert vákuumban ledesztíiíáljuk róla, és e visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, kifejlesztőszerként kloroform és metanol eíegyét alkalmazzuk. 58 %-os hozammal 21 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, ^!H NMR (CDCh, 400 MHz): δ ö,98 (t, >7,32 Hz, 3H), 1,59 (m, 2H), 1,94 (széles s, 1H), 3,23 ím, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,07-4,15 (m, 4H), 4,76 (m, 4H), 5,35 (s, 3H), 7,10-7,17 (m, 1H), 7,28 (s, H), 7,40 (s, IH), 7,54 (s, IH), 8,37 (d, >9,03 Hz, 1H), 8,64 ís, IH).

MS talált (ESI-MS, m/z): 504 (M'H· í).

130, PÉLDA propílkarbamíd rng N42’ⁱⁱKlór-4“{(7-hidroxí-6-metoxi-4-kinazolinii)oxnfenil)-N'-propiikarbamfdot, 30 mg kálium-karbonátot és 75 gi 1,3-dibróroprcpánt 4 ml Ν,Ν-diroetiííormamidhan oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban íedesztllláljuk, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, és az elegyet kloroformmal extraháíjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban íedesztíííáljak, és a visszamaradó anyagot éterrel mossuk. 52 %-os hozammal 50 mg N{4~{(?-(3~brómpropoxi)'8-metoxi~4-kinazollniljoxí)-2-kiórfeni!)'N’-propiikarbam!d köztiterméket nyerünk. 30 mg köztlterméket, 20 rng kálium-karbonátot és 40 g! N-metilpipe· razint 3 ml Ν,Ν-dimetfifofmamidban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten éjszakén át keverjük. Az oldatról az oldószert, vákuumban ledesztíiíáljuk, a visszamaradó anyaghoz telített vizes nátrlum-hidrogén-karhonét-oldafot adunk, és az eiegyet kloroformmá! extraháíjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztíiíáljuk róla A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, kifejlesztőszerként kíoroform és metanol eíegyét alkalmazzuk. 63 %-os hozammal 20 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (CDCh. 400 MHz): δ 0,99 (t, >7.32 Hz, 3H), 1,58-1,62 (m, 2H), 2,25-2,50 (m, 3H), 2,70-2,85 (re, 3H), 2,92-2,98 (m, 3H), 3,25 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,25 ím, 2H), 4,83 ím, 3H), 5,34 (s, 3H), 8,70 (s, 1H), 7,21 (dd, >2,68, 9,03 Hz, IH), 7,26 ís, 2H)< 7,31 (s, IH), 7,49 (s, IH), 8,18 (d, >9,27 Hz, IH), 8,59 (s, 1H).

MS talált (ESI-MS, m/z): 544 (M%í).

131, PÉLDA

Ν'-[2-Κ10Γ-4-({6-ηιοΐοχί>7-[2'«(1Η-1,2_>3->ίοζοΙ-1~ίΙ)ΜοχΠ-4-Μη9ΖθΗηΗ}οχΙ)ίβη!ΐ]-Ν»Νdíetiikarbamid mg N^:-{2 Kíór-4-j( 7-hidroxi-6-metoxt-4-kínazolfntl)oxijffönfl}-N, N-d iel ilkarhamid kiindulási vegyületet. 138 mg kálium-karbonátot és 59 mg 2-{1l>1,2,3-triaz.öí-1~ j|)efil-4-metil-1-benzolszuÍfönátot 1 ml Ν,Ν-dimetííformamidban oldunk, és az oldatot 18 órán át 89 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez vszet adónk, és az elegyet kloroform és propanol 3 ; 1 arányú eiogyóvei extraháíjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztíiláljuk, a visszamaradó anyagot éterrel mossuk, köztlterméket nyerünk, A kapott köztitermék és 9,927 ml trietilamín 1 ml kloroformban készült 0 *C hőmérsékletű oldatához 90 mg frifoszgént adunk, és az elegyet 30 porcig keverjük. Az elegyet ezután 9 “'C-ra hütjük, és a lehűtött reakcióelegyhez eseppenként 9,044 mi dietilamint adunk. Az elegy hőmérsékletét 2 óra alatt szobahőmérsékletre emeljük. Az elegyhez telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot adunk, majd kloroform és propanol 3 : 1 arányú elegyével extraháíjuk, A szerves tézist vízmentes ffolnum-szuííáton szárítjuk. Az. oldószert vákuumban ledesztilláijuk. a visszamaradó anyagot HPLC eljárással tisztítjuk. 29 %-os hozammal 30 mg cím szerinti vegyuletet nyerünk.

Ή NMR {COCfo 499 MHz): δ 1,26 ff, >7,1 Hz, 6H), 3,41 (q, >7,1 Hz, 4H). 4,03 (s,

3H), 4,53 (t, >4,9 Hz, 2H), 4,94 íí, >5,1 Hz, 2H), 6.98 fs. 1H), 7,13 (dd, >2,7

Hz. 9.0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,73 fs, ÍR), 7,94 fs, 1H), 5,35 (d, >9,0 Hz, 1H),

8,60 fs. 1H).

132, PÉLDA

3<-{[4»(3-'Klór~4-{[(d!ebfamino}karboDÍijamino}fönoxi)-6-met0xi-7-kinözolinfljöXs}propsbN_sN-dietiíkarhamát mg Ν’-ίδ-ΚϊόΓ-Α-ΚΖ-ίϊΜΓΟΧΐ-δ-σιβίοχΐ-Φ-Κίη^ζοΙίηΐΙΙϋχίΙίβηΙΐ^Ν,Ν’ΰΐβΙϋΚβΓbamid köztíterméket, 135 mg kálium-karbonátot és 0,027 ml 3-hróm~t~propanolt 1 ml Ν,Ν-dimeíilformamidbah oldunk, és az oldatot 18 órán át 80 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, és kloroform és propanol 3 ; 1 arányú elegyével extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztíiláljuk, « visszamaradó anyagot éterrel mossuk, koztitermékef nyerünk, A köztitermék és 0,927 ml frietiiamin 1 ml kloroformban készült 9 ^!IC hőmérsékletű oldatéhoz 99 mg frifoszgént adunk, és sz elegyet 39 percig keverjük. A reakcióeiegyet 0 ^i!C hőmérsékletre hütjuk, és a lehűtött elegyhez eseppenként 0,044 ml dietilamint adunk. Az elegy hőmérsékletét 2 óra alatt szobahőmérsékletre emeljük, majd telített vizes nátríum-hidrogén-karbonát-oidatot adunk hozzá, és kloroform és

- 90 propanol 3 1 arányú elegyévei extraháíjuk, A szerves tézist vízmentes nátrium·· szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztlíiáijuk, a visszamaradó anyagot HPLC eljárással tisztítjuk, 17 %-os hozammal 19 mg cim szerinti vegyületet nyerünk.

’H NMR {CDCh, 400 MHz): δ 1.04 it, 3=7,1 Hz. 6H), 1,22 (I, >7,3 Hz, OH). 3,09 (q, 3=7,1 Hz. 4H), 3,36 (q, >7,1 Hz. 4H). 3,75 (t, >6,3 Hz, 2H). 3,97 fs, 3H), 4,29 (t, >6,1 Hz, 2H), 6,93 (s, IH), 7,10 idd, >2,7 Hz, 9,0 Hz, IH), 7,24 (d, >2,7 Hz, IH), 7,27 (s, IH), 7,45 (s, 1H), 8,33 (d, >9,3 Hz, IH), 8,55 is, IH).

133, PÉLDA “propiíkarbamití mg (N-.(4-{j7--(3-brómpropoxi)-8-meÍOXf-4-klnazoSln!ljoxl}2-którfeni|)- N'-propjk karbamid kiindulási vegyületet, 138 mg kálium-karbonátot és 2.x rng 4-merkaplopiridínt 1 ml N,N~dimetiífofmamidban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakeíóeíegyhez vizet adunk, és kloroform és propánul 3 ; 1 arányú elegyével extraháíjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztlíiáijuk, a visszamaradó anyagot éterrel mossuk, 72 %-os hozammal 60 mg clrn szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (CDCh, 460 MHz); δ 6,91 (t 3=7,6 Hz, 3H), 1,50-1,60 ím, 2H), 2,24-2,32 ím, 2H). 3,11-3,24 (m, 4H), 3,99 (s, 3H), 4,25 (I, 3=5,9 Hz, 2H), 4,70-4,80 (m, IH), 6,62 (s, 1H), 7,11 {dd, 3=2,7 Hz, 9,0 Hz, IH), 7,11-7,16 (m, 2H), 7,23 (s, IH), 7,26 (d, 3=2,7 Hz, IH), 7,45 is, IH), 8,19 (d, 3=9,0 Hz, 1H), 8,30-8,34 (m, 2H), 8,55 (s, IH),

MS talált (ESI-MS, m/z): 544 (M>1).

134, PÉLDA

-kinaxolmíQoxOföniípN’-propükarbamkf rng (N{4-{(7'(3'brómpröpoxt}-6-meí.»xi-4-kmsxö!ini!löXi|--2-kí6rfenií)-N’-propíi~ karbamld kiindulási vegyületet, 138 mg kálium-karbonátot és 23 mg 5-merkapto~l~ fetrazolí. 1 ml Ν,Ν-dimetiiformamidban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, A reakeíóeíegyhez vizet adunk, és kloroform és propánul 3 : 1 arányú elegyévei extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban íedesztilláliuk. A visszamaradó anyagot éterrel mossuk,. 85 %-os hozammai 71 rng dm szerinti vegyületet nyerünk, ^;H NMR (CDCh, 400 MHz): Ő 0,91 <1, 3=7.3 Hz, 3H), 1,51-1,56 {m, 2H), 2,39-2,48 (m, 2H), 3,17-3,23 {m, 2H), 3,56 (t, 3=7,1 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,97 (s, 3H),

4,27 (t. 3=5,9 Hz, 2H), 4,75-4,82 (m, IH), 6,63 (a, IH), 7.10 (dd, 3=2.7 Hz. 9,0

- 91 Hz, IH), 7.24 (d, >37 Hz, IH), 7,44 (s, IH). 8,19 <d, >9,0 Hz, 1H), 8.55 (s, IH),

MS talált (ESI-MS, m/z): 559 (M>1)

135, PÉLDA lilhHNjpró500 mg N~{2~NlóM'lJ7-hidröXÍ~6-metoxi-4-k!nazöíini!)oxi)fenii}~N>^opilk3rbamldot, 857 mg kálium-karbonátot és 0,5 ml 1,3-dibrómpropánt 5 ml N,N~dímeíiiföfmarnid·' bán oldunk, ős az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztiiláljuk, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, és az elegyet kloroform és 2-propanol 4 : 1 arányú Megyével extraháljuk, A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztiiláljuk róla, a visszamaradó anyagot éterrel mossuk, 71 %-os hozammal 451 mg N-(4-{[7~(3-brómpropoxi)-6metöxÍ-4-kínaz.oíni0oxi}-2-klörfenil)N'-propíikarbamidot nyerünk. 70 mg N-(4-{[7-(?· brómpropoxí)-6-metoxí-4-kinazoiiníljoxí}-2 klórföníl}-N'-propilkarbamidot_! 54 mg káliumkarbonátot és 39 μί pipeddinf 2 ml N.N-dimetilförmamidban oldunk, ós az oldatot éjszakért át kevenük. Az oldószert vákuumban ledesztiiláljuk, a visszamaradó anyaghoz telített vizes nálhum-hidrogén-karbonái-űldatof adunk, majd a2 elegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves Fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuum ban ledesztiiláljuk, a visszamaradó anyagot sziíikagóien kromatográfiásan tisztítjuk, kifejlesztöszerként kloroform és metanol 20 : 1 arányú ©legyét alkalmazzuk 50 %-os hozammal 35 mg cirn szerint, vegyületet nyerünk,

7-1 NMR (CDCh, 400 MHz): 8 0,98 (t, >7.6 Hz, 3H), 1,46 (széles, 2H), 1,54-1,66 (m, 8H), 2,15 {széles. 2H), 2,44 (széles, 2H), 2,55 (széles, 2H), 3,20-3,30 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 4,27 (í, >6,6 Hz, 2H). 4,77 (t, >5,9 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H}. 7.17 (dd, >2,7 Hz, 9,0 Hz, 1 Hi. 7,32 íd, >27 Hz, 1 H), 7,33 {s, IH), 7.49 (s, IH), 8,24 (d, >9,0 Hz, 1H), 8,61 ÍS, 1H).

136, PÉLDA

-N’500 mg N-{2-Klóf'-4-í(Ö-hidfoxi -7-metoxí-4-k)nazoiinji)oxlJfeni|i-N'-prodilkarbarnidót, 857 mg kálium-karbonátot és ö,5 ml 1,3-dibrómpropánt 5 ml N,N~dlmeti!formamidban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban íedeszfiíiáijuk, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, és az elegyet kloroform és 2-propanol 4 : 1 arányú elegyével extraháijuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztiiláljuk, és a visszamaradó

92anyagot éterre! mossuk.. 71 '%-os hozammá! 451 mg N-( 4-((6'(2-brómetoxi)-7-metoxí-4~ kinazoíiniíjoxQ-S-kiórfenilJ-N’-propiSkerbamidot nyerünk. 50 mg N-(4-((6-(2-brómetoxi}'7metoxi-4-kinazől!nll]oxt}-2-k!órfen!l}'N’-propf!karbamÍdöt_t 40 mg kálium-karbonátot és 50 μ! N~meti!piperazint 1 mi N.N-dimetifformamidbarí oldunk,, és az oldatot szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Az oldószert vákuumban Iedesztiiláijuk, a visszamaradó anyagot telített vizes nátnum-hidrogón-karbonát-oldattel mossuk, maid az elegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban Iedesztiiláijuk, A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, kifejíesztöszerként kloroform és metanol elegyét alkalmazzuk. 44 %-os hozammal 20 mg óim szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (CDCh, 400 MHz); 6 0,98 (I, >7,3 Hz, 3H), 1,56-1,65 (m, 2H), 1,77 (széles, 4H), 2,31 (s. 3H), 2.53 (széles, 2H), 2,71 (széles, 2H), 2,97 (t, >6,1 Hz, 3H), 3,24-3,29 (m, 2H), 4,04 (s. 3H), 4,32 (í, 3=6,1 Hz, 2H>, 4,83 (széles, 1H), 6,69 (s, IH), 7,16 (dd, >2.7 Hz, 9,0 Hz, IH), 7,30 (s, IH), 7,31 (s, 1H). 7,55 (s, IH), 8.25 (d, 3=9.0 Hz, IH), 3,62 (s, IH),

MS talált (ESI-MS, m/z); 529 {MM}

137. PÉLDA

500 mg N-jz-Kfőr-A-jíő-hídröxi-Z-metoxi-é-kinazoiiniSjoxijfenih-NMwIkarbaml· döf. 857 mg kálium-karbonátot és 0,5 mi 1,3-dibrómpropánt 5 ml Ν,Ν-dimetilfőrmamidbán oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban Iedesztiiláijuk, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, és ez elegyet kloroform és 2-propanol 4 ; 1 arányú elegyével extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, maid ez oldószert vákuumban iedesztiiláijuk. A visszamaradó anyagot éterrel mossuk, 71 %-os hozammal 451 mg N~(4-([6-(3-brómpropoxi)-7-metoxí-4~kinaz.o!ini!]oxi}-2-kiőrfer5jl}-N^í-propilkc^rbamidot nyerünk. 50 mg N-{4-((6-(3-brómprőpo.xi)7-ms;toxi-4-kinazoliní!joxi)-2-klórfeni!)-N^:toropiikarbamidot, 40 mg káliumkarbonátot és 50 pl N-metíípiperaz.-nt 1 ml N.N-dimetilformamidban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten éjszakári át keverjük. Az oldószert vákuumban lepároijuk, a visszamaradó anyaghoz vizes nátrium-hidrogón-karbonát-oldatot adunk, majd az elegyet kloroformmal extraháljuk, A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban iedesztiiláijuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, kifejíesztöszerként kloroform és metanol elegyét alkalmazzuk. 44 %-os hozammal 20 mg cim szerinti vegyületet nyerünk.

-93^!H NMR (CDCU, 400 MHz): δ 0,98(1, >7,6 Hz, 3H), 1,58-1.,64 (rn, 2H). 1,71 (széles, 4H), 2,31 (s. 3H), 2,53 (széles, 2H), 2,71 (széles. 2H), 2,11-2,17 (m. 2H), 2,30 (s, 3H). 2,59-2,62 (m, 2H)« 3,24-3,29 (m, 2H), 4,04 (s, 3H). 4,26 (t, >6,6 Hz, 2H). 4,80 (széles, 1H), 6,67 (s, IH), 7,17 (dd, >2,7 Hz. 9,0 Hz, 1H), 7,31 (s, IH), 7,31 (s, 1H). 7,52 (s, IH), 8,28 (d, >9,0 Hz, IH), 8,61 (s, fH).

MS tatáit (ESI-MS, m/z); 543 (M>1),

138, PÉLDA

Ν«(2-ΚΙόΓ-4-{[?“^β1οχΙ-6-(2-ρίπ0ΙΙ^β{οχί)-4-Κΐπ9ΖθΗηίΙ}οχί}ίβηΗ}-Ν^,»ρΓορΐΙ83Γΐ33ίΤΗ6 80 mg Ν-{2-ΚΙ0Γ-4-((6-ΚκΐΓθχΙ-7-Γη6ΐοχΙ-4-Κίη8ΖθΙίηΙΙ)οχ0ίβηί|}-Ν’-ρΓορϋΚ3φ0ωΐdot, 138 mg kálium-karbonátot és 41 mg 2-klórmetilpiridln-h(drogén--klondot 1 ml N,N-dimetllformamidban oldunk, és az oldatot 3 órán át 120 ^:’C hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez vizet adunk, és kloroform ós propanol 3 ; 1 arányú eiegyével extraháíjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztiíláljak. A visszamaradd anyagot etíf-acetáttaí mossuk, 55 %-os hozammal 54 mg óim szerinti vegyületet nyerünk.

’H NMR (CDCU. 400 MHz); 3 0.91 ft, >7,6 Hz, 3H), 1.51-1,58 (m, 2H), 3,17-3,22 (m, 2H), 4,02 (s. 3H), 4,69 (széles, 1H), 5,36 (s, 2H), 8,57 (s, 1H), 7,08 (dd. >2,7 Hz, 9,0 Hz, IH), 7,21-7,29 (m, 2H), 7,53-7,55 (m, 2H), 7,66-7,71 (m. 1H), 8,15 (d, >9,0 Hz, 1H). 8,55-8,67 (m, 2H).

MS falait (ESI-MS, m/z); 494 (M%1).

139. PÉLDA

Ν-(2-ΚΙ0Γ-4-{(7-ηι»1οχΗ6’(3-πιθΓίοΙΙηορΓοροχ»)-4-Ι<!η3ΖθΙΙηΗ]οχΐ}ίβπΙΙ)-Ν’-'Ρ^ρΐΗ karfoamtd mg (N~(4-{(6-(3-pfopoxf)-7'metoxl-4-kinazolinil]oxi}-2-lílórfenii)-N'~pröptlkar· hemid kiindulási vegyületet, 138 mg kálium-karbonátot és 0,017 ml morfolínt 1 ml N,Ndlmetilformamidban oldunk, és az oldatot 120 ’C hőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, és kloroform és propanol 3 ; 1 arányú elegyével extraháltak. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláijuk róla. A visszamaradó anyagot efii-aceiáttaí mossuk, 77 %-os hozammal 42 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

’H NMR (CDCU, 400 MHz); 8 0,91 (t, >7,8 Hz, 3H), 1.47-1,59 (rn, 4H), 1,88-2,00 (m, 2H), 2,35-2,48 (m, 4H). 3,29 (dd, >7,3 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,82-3,74 (m, 4H), 3,97 (s. 3H), 4,15 (t. >6,3 Hz, 2H), 4,74-4,80 (m, IH), 8,83 (s, IH), 7,09 (dd, >2,7 Hz, 9,0 HZ. 1H), 7.24 (d, >2,7 Hz, IH), 7,42 (s. IH), 8,18 (d, >9.0 Hz, 1H). 8,54 (s. IH).

MS talált (ESI-MS, m/z): 538 (M’-H >

140, PÉLDA

N-{2-Klór-4-[(8~{3’(2’'hidroxíetíij(meííl}am5no]propoxi}~7“metoxH4«kmazolínítjoxil« feniíj-N’-propSikarbamid mg {N-(4{[6-i3-brómpropoxi)-7-metoxí’4-kinazohnll]ox!}-2-klórfenil)~N'propükarbamld kiindulási vegyületet, 68 mg kálium-karbonátot és 15 mg 2-(metilaminojetanolt 1 mi N.N-dimetiiformamidban oldunk, és az oldatot 80 X hőmérsékleten 3 órán át keverjük, A reakeióelegyhez vizet adunk, és kloroform és propanol 3 : 1 arányú elegyével extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban íedesztiííáljuk. A visszamaradó anyagot HPLC eljárással tisztítjuk, kifejlesztőszerként kloroform és metanol elegyét alkalmazzuk. 48 %-os hozammal 25 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (CDCb, 400 MHz): S 0,95 (t, >7,6 Hz, 3H), 1,53-1,62 (m, 2H), 2,08-2,15 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,58 <t, >5,4 Hz, 2H), 2,68 (t, >7,1 Hz, 2H>, 3.21-3,26 (m,

2H), 3,60 <(, 3=5,4 Hz, 2H), 4,02 is, 3H), 4,23 (t, >6,3 Hz, 2H), 5.06 ít, >5.8 Hz,

IH), 6,79 (s. 1H), 7.13 (dd, >2,7 Hz, 9,0 Hz, IH), 7,27-7,28 (m, 2H), 7,48 is,

IH), 8,21 (d. 3=9,0 Hz, 1H), 8,58 ($, 1H).

141, PÉ LDA

N~{2-Kíőr~4-{f8-meföxt’742-pirídíímef.Gxi)~4~kinoííl]öxt}femí)“N^!-propííkarbarníd mg (N-{2-Klór-4-[(7-hfdroxi-6-metoxi-4-kfnoifl)oxi]fentí}-N’-propilk3rbamíd kiindulási vegyületet, 138 mg kálium-karbonátot és 41 mg 2-klörmetsipiridin-hidrogénkioridot 1 mi N.Ndimetüformamidban oldunk, és az oldatot 80 X hőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakclöeiegyhoz vizet adunk, és kloroform és propanol 3 : 1 arányú elegyével extraháljuk, A. szerves; fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban Íedesziiiláijuk róla, és a visszamaradó anyagot HPLC eljárással tisztítjuk, 82 %-os hozammal 81 mg cím szefintí vegyületet nyerünk.

Ή NMR (CDCb, 400 MHz): ő 0,97 (1, 3=7,8 Hz, 3H), 1,54-1,85 (m. 2H>, 3,25 (dd, 3=7,1 Hz. 12,9 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H). 4,75-4,82 (m, IH), 5,42 (s, 2H). 6,46 (d, 3=5,4 Hz, IH), 8,67 (s, IH). 7,08 (dd. >2,9 Hz. 9.0 Hz, 1H), 7,19 íd, 3=2,7 Hz, IH), 7,44 (s, IH), 7,53 (s, 1H), 7,56 (d, 3=7,8 Hz, IH), 7,69 (di, >2,0 Hz, 7.8 Hz, IH), 8,25 (d, 3=9,0 Hz, 1H), 8,46 (d, 3=6.1 Hz, IH), 8,61 (d, 3=4,6 Hz. IH).

MS talált (ESI-MS, m/z): 493 (M’H).

142, PÉLDA

H-(2-Któr-4-{(8-mefoxH7-(3-pírídíímetoxi)-4-k!nohljoxi>fentl)~N^!-propiíkarbamíd mg (N-(2-Kiór-4-f(Z-nidroxi-ö-mefoxi-^-kinolíljoxijfeniif-N’-propilkarbamíd kiindulási anyagot, 138 mg kálium-karbonátot és 41 mg 3-kiórmetlipírldln-hidrogén~ kioridot 1 rnl N,N-dsmefíSformamidban oldunk, és az oldatot 80 X hőmérsékleten 3 érán · 95 át keverjük, A reakcióelegybez vizet adunk, majd kloroform es propánéi 3 : 1 arányú elegyével extraháljuk, A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban iedesztiliáíjuk. A visszamaradó anyagét HPLC eljárással tisztítjuk, 71 %-os hozammal 70 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR íCDCS-j, 400 MHz): Ö 0,97 Sí, >7,3 Hz, 3H), 1,54-1,65 (m, 2H), 3,25 (dd, >7,3 Hz, 12,9 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,02-4,00 (m, 1H). 5,30 ís, 2H), 5,47 (d, 4=5,4 Hz, 1H)_f 6,72 ($, ÍR), 7,09 (dd, >2,7 Hz, 9,0 Hz, IH), 7,19 (d, >2,7 Hz, 1H), 7,32 (dd, >4,9 Hz, 7,8 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7.52 ís, 1H), 7,84 (d, >7,8 Hz, 1H). 8,26 íd, 4=9,3 Hz, IH), 8,47 (d, >5,4 Hz, IH), 8,58 (d, 4=3,2 Hz, 1H)> 8,75 ís, IH).

MS talált (ESI-MS. m/z): 493 (M'>).

143. PÉLDA

N-(2-KÍóM«{[6-metoxl-7-(4-plrldllmetoxi)»4»kínolii]oxQfenil)“N’-propflkerbamíd mg íN-{2-Klör-4-j(7-hldfoxi'8-mete;d-4-klnolll)oxijfeni!t-N^:“propilkar0amíd kiindulási anyagot, 188 mg kálium-karbonátot és 41 mg 4-klórmetiipindin-hidrogénkloridot 1 ml N.N-dimetílfomiamídban oldunk, és az oldatot 80 *C hőmérsékleten 3 órán át. keverjük. A reakcióelegybez vizet adunk, majd kloroform és propánéi 3 . 1 arányú Megyével extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban isdesztiiláíjuk, A visszamaradó anyagot HPLC eljárással tisztítjuk. 71 %-os hozammal 71 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (CDCb, 400 MHz)· δ 0,97 (t, 4=7,8 Hz, 3H), 1,54-1,65 (m, 2H), 3,25 (dd. 4=7,1 Hz, 12,9 Hz, 2H). 4,05 (s. 3H). 4,88-4,92 (rn, IH), 5,32 (s, 2H), 8,48 íd. 4=4,7 Hz, IH), 6,73 (s, 1H), 7,08 (dd, 4=2,7 Hz, 9,0 Hz. IH), 7,19 (d. >2.9 Hz, IH), 7,38 ís, 1H), 7,41 (d, >6,1 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 8,26 (d, 4=9,0 Hz, iH). 8,46 (d, 4=5,4 Hz, 1H), 8,61 íd, 4=8,1 Hz, 2H).

MS talált (ESI-MS, m/z): 493 ίίνΓ+1},

144, PÉLDA

N-í2«Klór-4-((8-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)-4»kínoíii)oxí)feníl)~N'-p?-opükarbamíd 100 mg (N-(2-Klór~44( ?-isdroxi-6-metoxi4-kino!ii)o;<ijfcnií)-N'-propilkarbamid kiindulási anyagot, 172 mg kálium-karbonátot és 0,088 ml 1,2-dibrómetént 1 ml N,Ndimetiiformamídban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, A reakcióelegybez vizel adunk, és kloroform és propánéi 3 : 1 arányú eiegyévei extraháiluk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztiíiáljuk róla. A visszamaradó anyagot éterrel mossuk, így az N-í4-íI7-(2-brómetoxí)-8~ mötoxi-4-kinoliiloxl)-2-klórfenii j-N'-propítkarbamid kö2titerméket nyerjük. A köztitermékei, 138 mg kálium-karbonátot és 0,17 ml moríolínt 1 mi Ν,Ν-dímefílformamidban ol~ dunk. és az. oldatot 80 ^!IC hőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, és kloroform és propánéi 3 : 1 arányú eiegyévet extraháljuk. A szerves tézist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztíiláljuk, A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, kifejlesztöszerként kloroform és metanol eiegyét alkalmazzuk, 54 %-os hozammal 70 mg cím .szerinti vegyüíeíef nyerünk, •H NMR (CDCh, 400 MHz): 6 0,91 (t, >7,0 Hz, 3H), 1,80-1,80 (m., 2H), 2,57 it, >4,6 Hz. 4H), 2,88 (f, >5,9 Hz, 2H), 3,18-3,23 fm, 2H), 3,68 (í, >4,6 Hz, 4H), 3,94 (s. 3H), 4,26 ff, >5,9 Hz, 2H), 4,98 ít, >5,3 Hz, 2H). 6,41 íd, >5,3 Hz. IH), 6,74 (széles, 1H), 7,03 (dd, >2,7 Hz, 9,0 Hz, IH), 7.14 (d, >2,7 Hz, 1H), 7,34 (s, IH), 7,43 (s, 1H), 8,42 <d, >5,1 Hz, IH).

MS talált (ESI-MS, m/z)· 515

145. PÉLDA

Ν-(2-ΚΙόΜ~({8~ίηοίοχΗ7-[2»(1Η“1,2,3-tnazol-1-í8etoxi]-4»kinofit}oxi)fenH]-N>propSIkarbamíd mg (N-{2-K;óf-4-((7-hidroxi6-meí.oxi-4~kinoÍf0oxijfenii}N^:'PfOpí!karbamid kiindulási anyagot, 138 mg kálium-karbonátot és 59 mg 2~(1H-1,2,3-trlazoi-1-;í)ef.iM~ motíl-l~benzolszuifonáíot 1 ml Ν,Ν-dimetlformamidban oldunk, és az oldatot 120 X hőmérsékleten 5 órán át keverjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, majd kloroform és propánéi 3 : 1 arányú elegyével extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztíiláljuk, A visszamaradó anyagot HPLC eljárással tisztítjuk, kifejlesztőszerként kloroform és metanol eiegyét alkalmazzuk. 92 %-os hozammal 92. mg cím szerinti vegyületet nyerünk, > NMR (CDCb. 400 MHz): 3 0,97 ít, >7,6 Hz, 3H), 1,57-1,63 fm, 2H), 3,23-3,28 ím, 2H>, 4,01 (s, 3H), 4,52 (t, >5.1 Hz, 2H), 4,81 (széles, IH), 4,93 ít, >5,1 Hz. 2H), 6,47 id, >5,4 Hz, IH), 6,09 is, IH), 7,08 (dd, >2,7 Hz, 9,0 Hz, IH), 7,18 (d, >2.7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,51 is, 1H), 7,72 id, >1,0 Hz, 1H), 7,97 (d. >1,0 Hz, IH), 8,28 id, >9,0 Hz, IH), 8,48 íd, >5,4 Hz, 1H).

MS talált (ESI-MS, m/z): 497 (M%i).

146. PÉLDA

N»[2«Klór-4-({7“(2~(1H-1-imídazolií)efoxtj~8-metox!-4-kinoSII}oxí)fenlO-N'-propilkar“ foamid mg (N-{2-Klőr-4-í(7-hidfOxi-8-ms4oxi-4-kinoiil)oxijferÍÍl}-N^I'propiikarban'íld kiindulási anyagot, 138 mg kálium-karbonátot és 59 mg 2-(lH1-imídazolíi)efií-4-metii-1benzolszulfortáíot 1 mi N.N-dimetliiormamidban oldunk, és az. oldatot 12Ö °C hőmérsékleten 5 órán át keverjük. Az elegyhez vizet adunk, és kloroform és propanoi 3 ; 1 arányú elegyéveí extraháijuk, A szerves fázist vízmentes nálrium-szuífáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztiiláljuk róla, és a visszamaradó anyagot HPLC eljárássá! tisztítjuk, kifejiesztőszerként kloroform és metanol elegyét alkalmazzuk. 82 %-os hozammal 81 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

¹H NMR (CDC!-,, 400 MHz); 6 0,96 (t, >7,6 Hz, 3H)_S 1,50-1,65 (m, 2H), 1,90-2,08 (m, 2H), 3,24 (dd, >7,1 Hz, 12,0 Hz, 2H), 4,01 ís, 3H), 4,17 ít, >6,6 Hz, 2.H), 4,44 (t, >7,3 Hz, 2H), 4,88-4,94 (rn, IH), 8,32 (s, 1H), 7,14 (dd, >2,7 Hz, 9,0 Hz, IH), 7,26 (s, IH), 7,29 (d, >2.7 Hz, 1H), 7,48 (s, IH), 7,55 (s, IH), 7,70 (s, 1H), 8,23 (d, >9,0 Hz, IH), 8,58 (s, 1H).

MS talált (ESI-MS, m/z): 496 (M’-M).

147, PÉLDA

N-(2-Kíór''4“{(7*(3*hidroxipropoxí)~6-metoxj-4-kSnohf]oxi}feníl)-N’-prop!fkarbamjd mg (Nf2Kiór-4-((7~hidroxí-6-metoxí~4-klnoíi!)oxijfonil}-N'-prepiikarfoamid kiindulás· vegyületet, 138 mg kálium-karbonátot és 0,027 mi 3-bróm-l-propánéit 1 ml N,N~dímeííiíormamidban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, majd kloroform és propanoí 3 : 1 arányú ©legyével extraháljuk, A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztiiláljuk róla. A visszamaradó anyagot HPLC eljárással tisztítjuk, kifejiesztőszerként kloroform és metanol elegyét alkalmazzuk. 100 %-os hozammal 94 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, ’H NMR (CDC!,, 400 MHz): δ 0,92 (f, >7,8 Hz, 3H), 1,45-1,62 (m, 2H), 2,09-2,18 Ím, 2H), 3,21 (dd, >7,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,87 (t, >5,6 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,31 (t, >8,1 Hz, 2H), 4,51-4,87 (m, IH), 6.42 (d, >5,1 Hz, 1H), 6,69 (s, IH), 7,03 (dd, >2,7 Hz, 9,0 Hz, IH), 7.14 (d, >2,7 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,43 (s. IH), 8,20 (d, >9,0 Hz, 1H), 8,42 (d, >5,4 Hz, IH).

148. FÉLÖÁ

N-[2«K!ór“4~{{6-m©töXí-7-{2-{4-metifpipefazino)etoxí3*4~kínöhÍ}oxi}fenil]~N'~propd<· karbamid mg (N-{4-{f7-(2-brómeioxi)-'8'-metoxi-4-k!nolíljexi}-2~klőrfeníl)~N'-propiikarbamid kiindulási anyagot, 138 mg kálium-karbonátot és 0,055 mi 1-mefiipiperaztnt 1 mi Ν,Ν-dimetilformamidban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, A reakeióetegyhez vizet adunk, és kloroform és propanoí 3 : 1 arányú eíegyóvei extraháijuk, A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztíilóíjuk, A visszamaradó anyagot éterre! mossuk, 100 %-os hozammal 54 mg cim szerinti vegyületet nyerünk.

- 98 M NMR fCDCM 400 MHz): δ 0,92 (t, >7,3 Hz, 3H), 1,49-1,62 (m, 2H), 2,24 (s, 3H). 2,35-2,70 (m, 2H). 2,90 (í, >4,6 Hz. 2H), 3,21 (dd, 3=7,3 Hz, 12,9 Hz. 2H), 3,94 (s, 3H), 4,26 0, >6,1 Hz, 2HK 4,75-4,85 (m, 1H), 6,41 (d, >5,1 Hz, 1H), 6,67 fs, IH), 7,04 {dd, >2,7 Hz, 9,0 Hz, IH), 7,14 (d, >2,7 Hz, IH), 7,34 (s, 1 Hí, 7,42 (s, IH). 8,19(d, >9,0 Hz, IH), 8.42 (d, >8,1 Hz, IH).

MS taiáit (ESI-MS, m/z): 528 (M%1).

149, PÉLDA

N“(2-K!ór-4»{[7-{2-hidröxietoxí)-6“metoxi-4-kinölH3oxi)fenll)-N^>-propilkarbamld mg (N-{2-KSör-4-[{7-h!dröxi8-metüxí-4-kino!fÍ}öxíjfenil}-N’-propiikarb3mfd kiindulást anyagot, 138 mg kálium-karbonátot és 0,021 ml 2-brémetanolt 1 mi N,N-di~ metiiformamidöar; oídunk. és az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, és klorolorm és propanoi 3: 1 arányú elegyéve! extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban Sedesztilláljuk. A visszamaradó anyagot HPLC eljárással tisztítjuk, kifejíesztöszerként kíoroform és metanol eíegyót alkalmazzuk. 90 %-os hozammal 80 mg cím szerinti vegyié letet nyerünk.

H NMR (CDCb, 400 MHz): 4 0.96 (t 3=7,6 Hz, 3H), 1,54-1,65 (m, 2H), 3,25 (dd, >7.1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,07 (t, ,1=4,4 Hz, 2H). 4.28 (t, >4,8 Hz, 2H), 6,46 (d, >5,4 Hz, 1H), 8,77 (d, >8,3 Hz, IH), 7,08 (s, IH), 7,08 idd, >2.7 Hz, 9,0 Hz, IH). 7,42 (s, IH), 7,49 (s, 1H). 8,25 (d, >9,0 Hz, 1H), 8,46 (d, >2.9 Hz, IH).

150. PÉLDA

N>

NApropiikat'bamíd mg {N-(4-{(7-(2-brórnetoxi)-6-rnetoxi-4-kinöli!Joxí)'2'klórfenii)-N'-propilkarfca~ mid kiindulási anyagot, 138 mg kálium-karbonátot és 0,040 ml z-imefiiaminojetanolt 1 ml N.N-dimetilformamidban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az eíegyhez vizet adunk, és kloroform és propánul 3 : 1 arányú elegyével extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nálhum-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledeszíiiiáíjuk, A visszamaradó anyagot éterre! mossuk, 106 %-os hozammal 53 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (CDCb, 400 MHz): 4 0,97 0, >7,6 Hz, 3H)_S 1,54-1,65 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2,89 {1, >5,1 Hz, 2H), 3,00 (t. 4=5.6 Hz, 2H). 3,26 (dd, >7,1 Hz, 12,7 Hz, 2H), 3,84 (t, 9=5,1 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 4,26 (t, 3=5,8 Hz, 2H), 4,68-4.69 (m, IH), 8,46 (d, >5,1 Hz, IH), 6,70 (s, IH), 7,09 (dd. >2,7 Hz. 9.0 Hz, IH), 7,19 {d.

- 993*2,7 Hz, 1H). 7.39 (s, 1H), 7,47 (s, IH), 8.24 (d, 3*9,0 Hz. IH). 8,47 (d. 3*5,1 Hz, 1H).

MS taláK (ESI-MS, m/z): 503 (M*+1)

181. PÉLDA

N-i2''Klór-4«{(8»metoxi-7-(3-morfollnopropoxíÉ4-km0!h|oxi}feníl)“N’»propifkarbamid mg (N-(4-{í7-(3-brórnpropoxi)-8-rnetoxi~4-kinoliijoxl,)-2-klörfeni!)-N’-prop!Í~ karbamld kiindulási anyagot, 138 mg kálium-karbonátot és 0,044 mi morfolínt 1 mi N,Ndimetiiíormamidban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakeióeiegyhez vizet adunk, és az eiegyet kloroform és propánéi 3 : 1 arányú elegyével extraháíjuk. A szerves íázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban íedeszfilláljuk. A visszamaradó anyagot éterrel mossuk. 44 %-os hozammai 23 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (CDCU, 400 MHz): 8 0,92 (t, 3*7,6 Hz, 3H), 1,49-1,60 (m, 2H), 2,02-2,11 (m, 2H), 2,40-2,47 (m, 4H), 2,52 (1, 3*7,1 Hz, 2H), 3,21 (dd, 3*7,1 Hz, 12,9 Hz,

2H), 3.62-3,89 (m. 4H), 3,95 (s, 3H), 4,20 (t, 3*5,0 Hz, 2H), 4,70-4,78 (ro, IH),

6,41 (d, 3*5.1 Hz, 1H), 6,64 (s, IH), 7.04 (dd, 3*2,7 Hz, 9,0 Hz. IH), 7.15 (d,

3*2.7 Hz, IH). 7,37 (s, 1H), 7,43 {s, 1H), 8,20 (d, 3*9,0 Hz, IH), 8,42 (d, 3*5,4

Hz, IH).

152, PÉLDA

N«[2-Klór~4-(É-met0xi-7-{(3«{4~roetilpiperazíno)pröpöxi]-44dnohl}oxí)fenil]-N’-propilkarbamíd mg (N-(4-((7-{3-brómpropöxi)-6-metoxi-4-kínolíi]oxi}-2-klóffenil)-N'-propilkarbamid kiindulási anyagot, 138 mg kálium-karbonátot és 0,055 ml 1-roetilpiperazint 1 mi H,N-dimet:lformam;dban oldunk, és az, oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakeióelegyhez vizet adunk, és kloroform és propanol 3 :1 arányú elegyéve! extraháijuk. A. szerves tézist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban íedesztíiiáíjuk. A. visszamaradó anyagot éterrel mossuk, 76 %-os hozammal 41 mg óim szerinti vegyületet nyerünk.

’H NMR (CDCI,, 400 MHz): 3 0,02 (t, 3*7,6 Hz, 3H), 1,49-1,64 (ro, 2H), 2,02-2,10 (ro, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,30-2,56 (m, 8H), 2,52 (t 3*7,3 Hz, 2H), 3,20 (dd, 3*7,1 Hz, 12,9 Hz. 2H), 3.94 is, 3H). 4,19 (t. 3*8,8 Hz, 2H), 4,83-4,92 (m. 1H), 6,40 (d. 3*5.1 Hz, IH). 6,69 (s, IH), 7,03 (dd, 3*2,9 Hz, 9,3 Hz, IH), ?,14 íd. 3*2.7 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,42 (s, IH), 8,19 (d, 3*9,0 Hz, IH), 8,42 (d, 3*5,4 Hz, 1H).

MS talált (ESI-MS, m/z): 542 (SVf+1).

= 00

153, PÉLDA

N-(2-KíGr“4-(β~metoxé?-{(3«f1H-1,2_t3-trtax0l-1”il)prop0Xí]’'4»km0íii}öxi)fer1H]-N^,»

-propiikarbarmá

0,41 ml Triazolt, 0,79 ml 1 -brörn-3-klórpropánt. 10 mg fetrabutsiammőníum-iodidót és 1 mi 3 mói/literss vizes nátríum-hidroxíd-oldatot 10 ml acetonban oldunk, és az Oldatot 50 ”C hőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakóóelegyhez vizet adunk, majd kloroformmal extraháíjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilíáljuk róla. A visszamaradó anyagot kromatográfiásan tisztítjuk, kifejiesztöszerként kloroformot alkalmazunk, 327 mg köztiterméket nyerünk.

mg (N-{2Klór-4”((7'hidroxi-6-fnetoxÍ-4-kinolil)oxi]fenil}~N^!propilkarbamíd kiindulási anyagot, 138 mg kálium-karbonátot és 43 mg fenti köztiierméket 1 ml H.Ndimefliíormamidban oldunk, és az oldatot 30 *C hőmérsékleten 3 órán át keverjük, A reekeiöelegyhe?: vizet adunk, és kloroform és propanol 3 : 1 arányú elegyével extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilíáljuk. A visszamaradó anyagot HPLC eljárással tisztítjuk, kifejiesztöszerként kloroform és metanol elegyét alkalmazzuk. 52 %-os hozammal 54 mg cím szerinti vegyüSetet nyerünk,

Ή NMR (COCh, 400 MHz): δ (),97 (t, >7,6 Hz, 3H>, 1,54-1,85 fm, 2H), 2,49-2,58 im, 2H), 3,28 idd, >7,1 Hz, 13,2 Hz, 2H), 4.01 fs, 3H), 4,15 (t, >5,9 Hz, 2H), 4,89 ít, >6,6 Hz, 2H), 4.90-5,00 (m. IH), 8,48 fd, >5,1 Hz, IH), 6,77 {s, 1H), 7,08 {dd, >2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H). 7,19 fd, >2,7 Hz, 1H), 7,38 is, 1H), 7,51 (s, IH), 7,81 is, 1H). 7,87 is, IH), 8,26 (d, >9.0 Hz, 1H), 8,47 (d, >5,4 Hz, IH),

MS taiált (ESI-MS, m/z); 511 (M>1).

154, PÉLDA

N-[2«&Í0r-4{{7»{3»i1H-14mídaxolil)propoxi]-8-metoxi“4-kmolíl}oxi)fanfi]-N’»pf0pil· karbamíd

880 mg Imidazoit, 0,79 ml l-hróm-S-klörpropánt, 10 mg letrabulílammöníum-jodidot és 1 ml 3 móS/literes vizes nátrlum-hidroxid-oldatot 10 ml acetonban oldunk, ás az oldatot 50 ^:'C hőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az elegyhez vizet, adunk, maid kloroformmal extraháljuk, A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban iedesztíiláíjuk. A visszamaradó anyagot kromatográfiásan tisztítjuk, kifejiesztöszerként kloroformot alkalmazunk. 525 mg 1 -i3-klórpropíl)~i H-ímídazo! köztiterméket nyerünk.

mg fN-{2Kiór-4-K7-hidroxi-6-metoxí-4-klnolil)oxi1fenií}-N^>-propilkarbamid kiindulási vegyületet, 138 mg kálium-karbonátot és 42 mg fenti köztsterméket 1 mi N,Ndirnetiiíonnamídban oldunk, és az oldatot 3 érán át 80 ’C hőmérsékleten keverjük. A

- 101 reakcióelegyhez vizet adunk, és kloroform és propano! 3 : 1 arányú elegyével extraháljuk. A szarvas fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztiüáljuk, a visszamaradó anyagot HPLC eljárással tisztítjuk, kifejlesztőszerként kloroform és melanol elegyét alkalmazzuk. 23 %-os hozammal 23 mg cim szerinti vegyüfetet nyerünk.

Ή NMR (CDCb, 400 MHz): 3 0,91 (t, >7,3 Hz, 3H), 1,48-1,60 (m, 2H), 2,27-2,36 (m, 2H), 3,20 (dd, >6,8 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,97 fs, 3H), 4,06 ít, >5,9 Hz, 2H), 4,21 (t, >6,8 Hz, 2H), 6,39 (d, >5,4 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,96-7,04 (m, 2H), 7,12 íd, >2,7 Hz, IH), 7,30 (s, IH), 7,44-7,48 (m, 2H), 8.22 (d, >9,0 Hz, IH), 8,41 (d, >5,4 Hz, IH).

155, PÉLDA

Ν-{2-ΚΙ0Γ-4»[(7’{24είί(2-ό{άΓθχϊβί!ΐ)ΑίηΙηο|«ίοχί}-6-ηιο1οχΙ-4-ΚίηοΙΐί)οχ0ίοη!ί)-Ν'“

-propiikarbamíd mg (N(4-{(7-(2-brömetoxí)-6-metox!-4‘kino!íl]oxi}-2-k!Órfsnil)“N^<’propílkarbamid kiindulási anyagot, 138 mg kálium-karbonátot és 0,055 mi 1 -metílpiperazint 1 mi N.N-dimetilformamidban oldunk, és az eiegyhez vizet adunk, majd klororoím és propánéi 3 : 1 arányú eiegyével extraháljuk, A szerves fázist, vízmentes nátrium -szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztiiláljuk. majd a visszamaradó anyagot éterrel mossuk, 92 %-os hozammal 46 mg cim szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (CDCg, 400 MHz): 8 0,92 (t, >7,3 Hz, 3H), 1,50-1,80 (m, 2H), 2,74 (t,

3=4,9 Hz, 4H), 3.04 (t, 3=4,9 Hz. 2H), 3,15-3,24 (m, 2H), 3,60 (t, >5,1 Hz, 4H),

3,94 (s, 3H), 4,17 (t, >5,0 Hz, 2H), 6,41 (d, >5,4 Hz. 1H), 6,75 (s. IH), 7,04 (ód, >2,4 Hz,,8,8 Hz, 1H), 7,14 (d, >2,7 Hz, 1H), 7,38 (s, IH, 7,43 (s, 1H), 8,19 (d, >9.0 Hz, IH), 8,42 (d, >5,4 Hz, TH).

158, PÉLDA

H{2»Klör«4«[(7»{3-{dj(2-h5droxíeííl)am5no)propoxi}»8“íTsetoxí“4»kinohl)oxi}?enít}-N’-propiikarfeamíd mg (N-{4-{{7-(3-brómprQpöxi)-6~metöxi~4-kinDliijoxQ~2-kl0tfenii)-N^,~pröpiíkarbamid kiindulási anyagot. 138 mg kálium-karbonátot és 53 mg diefanolamint 1 rnl N,Ndiroefilformamidban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az eiegyhez vizet adunk, és kloroform és propánéi 3:1 arányú eiegyével exfrahíájuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot éterrel mossuk, 82 %-os hozammal 41 mg cim szennti vegyületet nyerünk

M NMR (CDCI;., 400 MHz): 3 0,80 (t, >7,3 Hz, 3H), 1,48-1,56 (rn, 2H), 1,97-2,05 (m. 2H), 2,63 (t, >5,1 Hz, 4H). 2,69 ft, >6,1 Hz, 2H), 3,19 (dd, >7,1 Hz, 13,2

102

Hz, 2H). 3,60 (t, >4,9 Hz, 4H), 3,94 (s, 3H), 4,32 {t, 3=5,9 Hz, 2H), 5,27-5,35 (m, 1H), 6,37 (d, 3=5,4 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,01 (dd, 3=2,9 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,10 (d, >2,7 Hz, 1 Hj, 7,42 ís, 1 Hj, 7,53 (s, 1H), 8,19 (d, 3=9,0 Hz, IHj, 8,35 (d, 3=5,4 Hz, 1H),

MS talált (ESI-MS, m/zj: 547 (M%1 j,

157, PÉLDA nil}-N^s~propHkarbamid mg (N-(4-{(7’(3-brómpropoxi}-6~metoxi-4-kinoíiíjOxn2-kiórfön!Íj-N‘-propílkarbamid kiindulási anyagot, 138 mg kálium-karbonátot és 0,040 mi 2-{mstilamino)etanolt 1 ml Ν,Ν-dimetíiformamidban oldunk, és az oldatot szoba hő mérsékleten 16 órán át keverjük, A reakcióeiegyhez vizát adunk, majd kloroform és propánéi 3 ; 1 arányú eiegyével extraháíjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláijuk. A visszamaradó anyagot éterre! mossuk, 98 %-os hozammal 51 mg cím szerinti vegyüietet nyerünk.

Ή NMR (CDCh, 400 MHz): δ 0,91 (f, 3=7,6 Hz, 3H), 1.45-1,59 ím, 2H), 2,05 (t,

3=5,8 Hz, 2H), 2,24 fs, 3H), 2,51 (t, 3=5,1 Hz, 2Hj, 2,59 (t, 3=7,1 Hz, 2H), 3,20 (dd, 3=6,8 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,57 ft, 3=5,4 Hz, 2Hj, 3,95 fs, 3H). 4,22 ft, 3=6,3

Hz, 2H), 5,00-5,08 (m, 1H), 6,40 (d, 3=5,1 Hz, 1H), 6,79 fs, IHj, 7,03 (dd, 3=2,7

Hz, 9,0 Hz, 1H}« 7,13 íd, 3=2,7 Hz, 1H), 7,426 (s. 1H), 7,433 fs, 1H), 8,.19 fd,

3=9.0 Hz, 1H>, 8,40 (d, 3=5,4 Hz, IHj,

MS tatáit {ESI-MS, m/z): 517 ÍM*M j,

158, PÉLDA “propíikarhamid

0,41 mi Triazoit, 0,93 ml l-bróm-4-klárbutánt. 10 mg tetrabutílammóníum-jodidot és 1 ml 3 mői/iiteres vizes nátnum-fudroxld-oldatot 10 mi acetonban oldunk, és az oldatot 50 ^<:C hőmérsékleten 18 érén át keverjük. A reakcióeiegyhez vizet adunk, majd Kloroformmal extrabáljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláijuk. A visszamaradó anyagot kromatográfiásan tisztítjuk, kifejiesztoszerkénf kloroformot alkalmazunk. 314 mg 1-(4-Kiőrbutii}-'íH-1,2,3-thazoí köztiterméket nyerünk.

mg {N-{2K!ór-4-R7.-nídroxl-8~meloxi-4-kinoiii)oxíjfenil}“N'-propilkarPamid kiindulási anyagot, 138 mg kálium'karbonátot és 48 mg fenti köztiterméket 1 mi N,N-dimetílformamldoan oldunk, és az oldatot 80 “C hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az elegybez vizet adunk, majd kloroform és proparsoi 3 : 1 arányú elegyévei extrahéljuk. A ~ 103 szerves tézist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot HPLC eljárással tisztítjuk, kifejiesztöszerként kloroform és metanol eiegyét alkalmazzuk. 40 %-os hozammal 42 mg cím szerinti vegyüietet nyerünk.

M NMR (CDCh. 400 MHz): δ 0,96 (t, >7,3 Hz, 3H), 1,54-1,65 (m, 2H>, 1,58-1,98 (m, 2H), 2.14-2,24 (m, 2H), 3,26 (dd, >8,6 Hz, 13,2 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,20 (t, >5,9 Hz, 2H), 4,55 (t, >7,1 Hz, 2H), 5,00-5,06 (m, IH), 6.46 (d, >6.4 Hz, 1H), 6,80 (s, IH), 7,08 (dd, >2,7 Hz, 0,0 Hz, IH), 7,19 (d, >2,7 Hz, IH), 7,36 (s, 1H), 7,49 (s, IH), 7,68-7.72 (m. 2H), 8,26 (d, >9,0 Hz, IH), 8,47 (d, >5,1 Hz, 1H).

MS táléit (ESI-MS, m/z): 525 (M*+1),

159, PÉLDA

N-{2«Klór-4-[8«metöXÍ-?»{(5-{1H“1,2,3-tnazoM4i}penti0öxi}-4~kíno{Höxi]fer«l}4N’’propiikarfoamíd

0,41 ml Triazolt, 1,0 ml 1 -bróm-5-klórpentánt, 10 mg tetrabutilamménium-jodidot ás 1 mi 3 mól/líteres vizes nátrium-hidroxld-oldatot 10 ml acetonban oldunk, és az oldatot 50 °C hőmérsékleten 18 érán át keverjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, ás az oldószert vákuumban Sedesztilléljuk. A visszamaradó anyagot kromatográfiásan tisztítjuk. kifejiesztöszerként kloroformot alkalmazunk. 390 mg 1-(5-Klórpentii)~1H-l,2,3~ triazol köztíterméket nyerünk.

mg (N-(2-Klór-4-f( 7-híd roxí~8-meíöx!~4~kino!í l)oxi jfe nil}-N'~propi! ke rbamid köztíterméket, 138 mg kálium-karbonátot és 51 mg fenti köztíterméket 1 mi N,Ndlmetsíformamidban oldunk, és az oldatot 80 *C hőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, majd kloroform és propanoí 3 ; 1 arányú eiegvévei sxíraháijuk. A szemes fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztiliáljuk. A visszamaradó anyagot HPLC eljárással tisztítjuk, kifejlesztőszerként kloroform és metanol eiegyét alkalmazzuk. 31 %-os hozammal 33 rng cím szerinti vegyületet nyerünk.

H NMR (CDCh, 400 MHz): δ 0,92 ít, >7,6 Hz, 3H), 1,47-1,59 (m, 2H), 1.85-2,03 (m, 4H), 3,21 (dd, >6.6 Hz, 13.2 Hz. 2H). 3.94 (s. 3H), 4,11 (t, >8,3 Hz, 2H).

4,38 (t, >7.1 Hz, 2H). 4.86-4,94 (m. 1H). 6.41 (d, >5,4 Hz. IH), 5,71 (s, IH),

7,03 (dd, >2.4 Hz. 9,0 Hz, IH), 7,14 (d. >2,7 Hz, IH), 7,31 is, IH), 7,43 (s,

IH), 7,51 (s, IH), 7.84 (s, 1H), 8,20 íd, >9,ö Hz, 1H), 8,41 id. >5.4 Hz, IH).

MS talált (ESI-MS. m/z): 539 (M’4-1),

- 104180, PÉLDA karbamid

880 mg Imidazoit, 0,93 mi 1-bröm-4-klórDutánt, 10 mg tetrabutliammoníumjodídoi és 1 ml 3 mói/literes vizes nátrium-hidroxid-oidatot 10 mi acetonban oldunk, és ez oldatot 50 ^<:C hőmérsékleten 18 órán ét keverjük. A reakotoeiegyhez vizet adunk, és kloroformmal extraháijuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lodeszúlláijuk. A visszamaradó anyagot kromatográfiásan tisztítjuk, kífejiesztöszerkéní kloroformot alkalmazunk. 758 mg 1-(4-Klórhutil)-1H-imldazoí koztlterméket nyerünk.

mg (N-{2-Klór-4-{(7~hfdroxi-6-metoxi-4-ktnolil)oxi]fentl) N’-propiikarbamld kiindulási vegyületet, 138 mg káHunvkarbonátot és 48 mg fenti köztiterméket 1 rnl N,Ndlmetilformamidban oldunk, és az oldatot 80 ' C hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az elegyhez vizet adunk, majd kloroform és propánéi 3 ; 1 arányú Megyével extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban iedesztliíáljuk róla. A visszamaradó anyagot HPLC eljárással tisztítjuk, kdeilesztoszerként kloroform és metanol eiegyét alkalmazzuk, 28 %-os hozammal 2.9 reg cím szerinti vegyületet nyerünk.

•H NMR (CDCL, 400 MHz), δ 0,96 íí. >7,3 Hz, 3H), 1.54-1,85 (m, 2H). 1.83-1,95 fm, 2H), 1,98-2,08 (m, 2H), 3,25 (dd, >6,8 Hz, 12,7 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,10 (t, >7,1 Hz, 2H), 4,20 (t, >6,1 Hz, 2H), 5,08-5,18 (m, IH), 8,46 (d, >5,1 Hz, IH), 8,83 (s, IH), 6,07 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,08 (dd, >2.9 Hz, 9,3 Hz, IH). 7,18 (d, >2.7 Hz. 1H). 7,37 (s, IH), 7,49 (s. IH), 7,58 (s, IH), 8,28 (d. 3=9,0 Hz, IH), 8.48 id, 3-5,4 Hz, 1H).

161. PÉLDA

N“{2-X!ór-4-{[6~metoxi-7(4-pidditmetöxiM-kínazotfnínoxí}femi}-M^!-(2,4-díf1uorfenil)karbamid mg (N'-{2-Klór-4((7-hidroxi-6-metoxi-4-kinazolinii)oxíjfenil}-N^,-(2,4-difiuor~ feni!)karbamld kiindulási vegyületet, 138 mg kálium-karbonátot ás 41 mg 4-klórmetilpíndln-hidrogén-kloridet 1 mt Ν,Ν-dimetilformarnidban oldunk, ás az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, A reakeiőelegyhez vizet adunk, és kloroform és propanoí 3 ; 1 arányú elegyévei extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban Iedesztiiláljuk,. A visszamaradó anyagot éterrel mossuk, 52 %-os hozammal 50 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, •H NMR {COCI₃, 400 MHz): ö 4,03 <$, 3H), 5.48 (s. 2H), 7,03-7,11 im, 1H), 7,287,33 (m. IH), 7,47 (s, IH), 7,50 fd, >5,9 Hz, 2H), 7,56 (d, 3=2.7 Hz, IH), 7,81

-- 105 fs. IH), 7,95 (s, 1H), 8,09-8,18 (ni. 1H), 8,19 (d, >9.0 Hz. 1H), 8,57 (s, IH), 8,63 (d, >5,9 Hz, 2H), 8,81 (s, IH). 9,80 (s, 1H),

182. PÉLDA

N~(2-Ktör~4-{[8-metexS«7'(2-morfoÍinoföfexí)-4-kínazobnsí'joxi)fenil)-H^s-(2,4-díftuorfeniljkarbamld

100 mg (N’-{2-Klőr-4~((7-hidroxí-6-mefox!-4-kinazoifnÍI)oxí)fenii}-N’-(2,4-difluDríeniljkarbamid kiindulási vegyületek 857 mg kálium-karbonátot és 0,085 ml 1,2-díbrómetánt 1 ml N.N-dimetiiformamidban oldunk, és az. oldatot szobahőmérsékleten 18 érán át keverjük. A reakeioelegyhez vizát adunk, maid kloroform és propanol 3 ; 1 arányú eíegyévei extraháijuk. A szerves tézist nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztiliáljuk, A visszamaradó anyagot éterrel mossuk, (N-í 4-((7-(2brómefoxi)-8-metox!-4-kinazo!iniijoxi}-2-klörfenÍ!)-N^:'(2,4-difluorfonli)karbamid) köztiterméket nyerünk. A köztiterméket, 138 mg kálium-karbonátot és 0,05 ml morfoiint 1 mi Ν,Ν-dimetilformamidban oldjuk, és az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakcíőeiegyhez veret adunk, és kloroform és propánéi 3 ; 1 arányú elegyével extrabáljuk, A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztiliáljuk. A visszamaradó anyagot HPLC eljárással tisztítjuk, kifejlesztőszerként kloroform és metanol elegyét alkalmazzuk, 40 %-os hozammal 57 mg cím szerinti vegyűletet nyerünk.

'H NMR (CDCh. 400 MHz); 8 2,54-2,83 (m, 4H), 2,85-2,94 (m, 2H), 3,88-3.73 (m,

4H), 8,97 (s, 3H), 4,25-4,32 ím, 2H)_: 8,77-6,88 {m, 2H), 7,09 (s, IH), 7,14 (dd,

3=2.7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7.257 (s, 1H), 7..264 (a, IH), 7,44 ts, 1H), 7,90-7,99 (m,

IH), 8,22 (d, 3=9,0 Hz, IH), 8,56(s. IH).

MS taiáií (ESf-MS, m/z): 586 (MM).

183. PÉLDA «(2,4dífíunrfenitjkarbamid nsg ÍN(4{í7-(3-brömpropex))-8~mefoX!-4-kínazoiin:|jQXÍ)~2-klórlénll)-N'(2,4difiuorfensíjkarbamsd kiindulási vegyűletet, 357 mg kálium-karbonátot és 9,043 ml morfoiint 1 ml N.N-dtmetilformamldban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakcíőeiegyhez vizet adunk, majd kloroform és propáné! 3 : 1 arányú elegyével extraháijuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztiliáljuk róla. A visszamaradó anyagot éterrel mossuk, 39 %-os hozammal 53 mg eirn szerinti vegyűletet nyerünk.

⁵H NMR (CDCIs. 400 MHz): S 2.06-2,16 (m, 2H), 2,43-2,57 (m, 4H), 2.58 (L >6.8

Hz, 2H), 3,68-3,75 (m, 4H), 4,03 (s, 3H), 4.27 (t, 3=6.8 Hz, 2H), 6.79-6.91 (m,

-1082Η). 7,14 (s, IH), 7,19 (dd, >2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,28 (s, IH). 7,29 (d, >9,0 Hz, IH), 7.38 (s, 1H). 7,49 (s, IH), 8,26 íd, >9,0 Hz, IH), 8,81 (s, IH).

MS talált (ESI-MS. m/z): 600 (M>1),

164, PÉLDA

N-f2-Kíóf-4-({6~metoxi-?-[3”(4-metílp!perazino)propoxí3«4-kinazollnif}oxi)fenlil-N’~

-(2,4-difíuorfeníi)karbamid mg (N-(4-((7-(3-PrómpíOpoxi)-6-metoxi4-kinazoíinííjoxi)-2-klórfenll)~N'-í2_:4difiuorfenil)karbamíd kiindulási anyagot, 138 mg kálium-karbonátot és 0,055 ml 1metiipiperaziní 1 ml NAkdlmetiífermsmldhan oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 18 érán ét keverjük, A reakcióelegyhez vizet adunk, majd kloroform és propánul 3: 1 arányú elegyével extraháíjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban íodesztíliáljuk. A visszamaradó anyagot éterre! mossuk, 95 %·· os hozammal 56 mg cím szerinti vegyületet nyerünk,

Ή NMR (CDCh, 400 MHz): 6 2,01-2,12 (m, 2H), 2,23 ís, 3H), 2,23-2,80 (m, SH),

2.51 ít, >7,1 Hz, 2H). 3,97 (s, 3H), 4,20 (t, >7,2 Hz, 2H), 8,73-6,8? (m, 2H),

7,13 (dd, >2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,24 íd, >2,7 Hz, 1H), 7,27 (s, IH), 7,30 (s,

IH), 7.44 ís, IH), 7,91-8,00 (m, 2H), 8,21 (d, >9,0 Hz, 1H), 8,56 ís, IH).

185, PÉLDA

Ν-{2~&Ι0Γ-4-({7~{3-[{2-Ηί^οχί@ΙΪΙ}^οΙΙί)θΓηίηο]|^ροχί}-8νηο>χΙ-4-Μηοζόίίηίί)οχί]feníi}~N⁵H2,4-díflporfenif)karbamid mg N-(4-{[7-(3-brómpropoxi)-8-metoxí-4-kinazöiiníl]oxi)-2-k!órfenli)-N‘-(2,4difluorfeniljkarbamld kiindulási anyagot, 138 mg kálium-karbonátot és 0.040 ml 2ímetilamino)etanoít 1 ml Ν,Ν-dirnetfiformamidban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 18 érán át keverjük, majd vizet adunk hozzá, és kloroform és propánéi 3 : 1 arányú elegyével extraháíjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztíitáijuk róla, A visszamaradó anyagot éterrel mossuk, 100 %-os hozammal 58 mg cím szerinti vegyületeí nyerünk.

Ή NMR (CDCi₃. 400 MHz): 8 2,08-2,16 (m, 2H), 2,80 (s, 3H). 2,57 (t. >5,1 Hz, 2H), 2,65 (I, >6,8 Hz, 1H), 3,63 (t, >5,4 Hz, 2H), 4.02 ís, 3H), 4,28 (t. >6.1 Hz, 2H), 8,79-6,91 ím, 2H), 7,48 idd, >2,7 Hz, 9,0 Hz, IH), 7,28 (d, >2,7 Hz. IH), 7,37 (s, IH), 7,48 ís, IH), 7,96-8,08 (m, 2H). 8,26 (d, 3=9,9 Hz, 1H), 8,59 is, 1H).

MS talált (ESi-MS, m/z): 588

107 166. PÉLDA

N-(2~Klór-4’«6»nietoxi‘7-[2“{4«met!tpiperazíno)etoxÖ-4“ktDoiif)oxi)feniij-N'~(2_s4difiuorfenüjkarbamtd mg N-(4-{[7-(2-brómefoxi)-6-metoxi-4-kinolfi]oxi}-2-klőrfeníi)-N’-(2,4-d(ítuoríeniSjksrhamíd kiindulási anyagot, 138 mg káílum-karbonátot ás 0,055 ml 1-metitpiperazint 1 mi N,N-dimetliformamidban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az elegyhez vizet adunk, majd kloroform és propanol 3 : 1 arányú elegyével extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztiiiáijuk róla, majd a visszamaradó anyagot éterrel mossuk, 93 %-os hozammal 48 mg dm szerinti vegyüíetet nyerünk.

Ή NMR ÍCDCk. 400 MHz); 3 2,31 (s, 3H), 2,40-2,75 (m, 8H). 2,95 (í, >8,1 Hz, 2H),

3.99 (s, 3H), 4,31 (t, >5,9 Hz, 2H), 6,48 (d. >5.1 Hz, IH), 6.85-6,96 (m, 3H),

7,12 (dd, 4=2,7 Hz, 9,0 Hz, IH), 7,15 (s, 1H). 7,22 (d, 4=2,7 Hz, 1H), 7,40 (s,

IH), 7,47 (s. IH), 7,94-8,03 (m, IH), 8,25 (d, >9,0 Hz, IH), 8.49 (d, >5,1 Hz,

1H),

167, PÉLDA

N42-Klór~4-[(7-{2-[{2-hidrexíefií)(metií)amino]etöxQ~8~mefoxi-4~kmoííl)öxí}fenii}«

N^t-{2,4-diftuorfenii)karbamid mg N-(4-{[7-(2brómetöxi)-6-mefoxi~4-Wnolii]öxi}-2-kÍőrfenl!}N^:42.4foiflueríeniíjkarbamid kiindulási vegyűletet, 138 mg kálium-karbonátot és 0,040 ml 2-ímeiiiaminojetanolt 1 ml Ν,Ν-dimefiifermamidban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, A reakeióelegyhez vizet adunk, majd kloroform és propánéi 3 : 1 arányú «legyével extraháfjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk róla, és a visszamaradó anyagot éterrel mossuk. 97 %-os hozammal 48 mg cím szerinti vegyüíetet nyerünk.

H NMR íCDCIs, 400 MHz): 8 2,44 (s, 3H), 2.71 (f, >4,9 Hz, 2H). 3,02 (t, >5,6 Hz, 4H), 3,66 (t, 4=5,1 Hz, 2H), 3,97 is, 3H), 4,27 (t, >5,6 Hz, 2H), 6,46 (d, >5,4 Hz, IH), 6,80-6,93 (m, 2H), 7,11 (dd, >2,7 Hz, 9,0 Hz, IH), 7,19 (d, 4=-2,7 Hz, IH), 7,45 (s, IH), 7,98-8,04 (m, IH), 8,25 (d, 4=9,0 Hz, IH), 8,48 (d, 4=5,1 Hz, IH),

168. PÉLDA

N-(2~Kíór-4~{[6-metoxi-7-(3-morfoSínopropoxi)-4-kinoüíjoxj)fenil)-N^í'(2,4-dtftuorfeni l) karba mid mg N-(4-{j7-(3-brómpropoxi)-6-metoxi-4-kinoHjoxi)-24<lórfenif)~N^:-(2,4dlfíuorfemOkarbamid kiindulási vegyűletet, 138 mg kálium-karbonátot és 0,044 rnl morfohnt 1 ml Ν,Ν-dimetilformamidban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán

- 108 át kevegúk. A reakeíóeíegyhez vizet adunk, és kloroform és propanol 3 : 1 arányú Megyével extrahéljek. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfátén szárítjuk, és az eídószeri vákuumban íedesztilláliuk róla, majd a visszamaradó anyagot, éterre! mossuk. 64 %-os hozammal 32 rng cim szerinti vegyületet nyerünk.

•H NMR (CDCh, 400 MHz).: ö 2,06-2,18 (m, 2H), 2,43-2,51 (m, 4H)« 2,56 (t. >7,3 Hz, 2H), 3,66-3,74 ím, 4H), 4,00 (s. 3H), 4,25 (t, 3=6,6 Hz, 2H), 8,47 <d, >5,1 Hz, IH), 8,84-6,93 ím, 2H), 7,06 (s, IH), 7,12 (dd, 3=2,7 Hz, 9,0 Hz, IH), 7,22 (d, 3=2,9 Hz, IH), 7,42 (s, IH), 7,47 (s, IH), 7,95-8,04 fm, IH), 8,25 (d, >9,0 Hz, 1H), 8,48 (d, 3=5.4 Hz, 1H),

189. PÉLDA

N-(2-Któr-4~{[6-rnefoxí~7~(3~píndí!metoxí)-4-kíno!hjoxí}tenil)-N^!«(2₍4-dífluor55 mg N-{2-Klór-4-((7-hidroxi-6-metoxi-4~kinoiil)oxi]{énil}-N’-(2.4difiuörfenil)karbamidot, 31 mg kálium-karbonátot és 22 mg 3-pikoliíkiond-hidrogén-kloridot 1 ml Ν,Ν-dimetiiformamidban oidunk, és az oldatot 80 X hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztlíiáijuk, a visszamaradó anyaghoz telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és az elegyet kloroformmal exiraháiíuk, A kioroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban iedesztiüáijuk, és a visszamaradó anyagot éterrel mossuk, 48 %-os hozammal 30 mg óim szerinti vegyüietet nyerünk, 'H NMR (CDCij, 400 MHz): ő 4,03 is, 3H), 5,31 ís, 2H), 6,49 (d, 3=5,4 Hz, 1H), 6,77-6,88 (m. 2H), 7,10-7,16 (m, 2H), 7,31-7,36 (rn, IH), 7,48 (s, IH), 7,54 (s, IH), 7,88 íd, 3=7,8 Hz, 1H), 7,98 ($, IH), 8,03-8,10 (rn, IH), 8.32 (d, 3=9,0 Hz, IH), 8,42 fs, IH), 8,40 (d, 3=5,4 Hz, IH), 8,59 íd, 3=3,9 Hz, IH), 8.77(s, 1H).

170. PÉLDA '-(2,455 rng N-(2-Klór-4~ií7-h!droxl-6-meto>:i4kinoiii)oxijíenii|-N^!-(2,4-diíiuorföniljkarbamidoí, 31 mg kálium-karbonátot és 36 rng 2-í1H-1,2.3~triazoí-1-i!5etfi-4-metii-1·· benzolszüífonáfoi 1 ml Ν,Ν-dimetilformámidban oldunk, és az oldatot 80 X hőmérsékleten t órán át keverjük. Az oldószert vákuumban ledeszííháljuk, a visszamaradó anyaghoz telített vizes náírium-hídrogén-karhonát-oídatot adunk, és az elegyet kloroformmal extraháíjuk, A kioroformos fázist vízmentes nátnum-szuifáton szárítjuk, majd az oídészed vákuumban ledeszfiiíáijuk róla, és a visszamaradó anyagól éterrel mossuk. 72 %-os hozammal 46 mg oirn szerint· vegyületet nyerünk.

„ -ing .

Ή NMR {CDCb 406 MHz): 8 4,02 (s, 3H), 4,53 (d, >4,9 Hz, 2H), 4,96 (d, >5,1 Hz, 2H). 6,47 {d, >5,1 Hz, IH), 6,83-6,92 (m, 2H). 7,11 (d, >2.7 Hz, 3,0 Hz, IH), 7,16 (d. >2,7 Hz, 1Hj, 7,39 (s, 1H), 7,52 (s. IH), 7,58 (s, IH), 7,70 (s, IH), 7,76 (s, IH), 8,00 (s, IH), 8,01-8,07 (m, IH). 8,29 (d, >9,0 Hz, 1H), 8,49 (d, >5,4 Hz, IH).

171. PÉLDA

N»{2-Metoxí»4*{[6-metoxú7-{3~morfoisnopropoxi)-4-klnazolính3oxf}feníi)“N^í~ «proptl karbamid

100 mg N'4-[{7-Hidroxi-6-metoxi-4-kinazoiihil)oxij-2-metoxifenil)-N'-proptíkarbarnidot. 138 mg kálium-karbonátot és 56 mg 1,3-dibrórnpropánt 5 mi N,N-dimetiSfórmamidban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztiiláljuk, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, és az elegyet kloroform és 2-propanol 4 : 1 arányú, elegyével. extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztiiláljuk róla, majd a visszamaradó anyagot éterrel mossuk- 41 %-os hozammal 53 mg N-í4-(7-i3-brómpropoxi)-6metoxf-4-kinazolfnH]oxi-2“metoxifenii}-N^,-propiikarbamídot nyerünk. 50 mg N-(4-{[6-(3brómpropoxi)-?-mefoxi-4-kinazoilnlijoxl}-2-klórtenll}N'-propi!karbamidoi, 60 mg káliumkarbonátot és 100 pl N-metiipIperazint 2 ml Ν,Ν-dímeíítfonnamidban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az eiegyrö! az oldószert vákuumban ledesztiiláljuk, a visszamaradó anyaghoz telített vizes nátnum-hídrogén-karbenátoidatot adunk, majd az elegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az. oldószert vákuumban ledesztiiláljuk róla. A visszamaradó anyagot szilíkagélen kromatográfiásan tisztítjuk, kifejlesztöszerként kloroform és metanol elegyet alkalmazzuk. 42 %-os hozammal 22 mg cím szerinti vegyületet nyerünk

Ή NMR {CDCb, 400 MHz): 8 9,97 <t, >7,6 Hz. 3H), 1.56-1,80 (m. 2H), 2,14 (széles,

2H), 2,59 iszéies, 4H), 2,58 (széles, 2H), 3,23-3,26 (m, 2H), 3,74 (széles, 4H),

3.87 is, 3H). 4,04 is, 3H), 4,27-4.31 (m. 2H), 4,62-4,84 (m, 1H), 6,65 (s, IH),

6,79-6,85 (m, 2H), 7,33 is, IH), 7.53 is, 1H), 8,10 (d, >8,5 Hz, IH), 8,62 (s, ÍH),

MS talált (ESi-MS, m/z): 526 (M>1),

172. PÉLDA

375 mg N-(2,4-Difiuortónil)-Ν'-4-1(7 bidroxi-6--metoxs-'4-kinazolinít)oxn-2-metoxifenilkarbamidot, 442 mg kálium-karbonátot és 242 mg 1,3-dibrórnpropánt 5 ml N,N-di110metilformamidban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán ét keverjük. Az oldószert vákuumban Sedesztilláljuk, a visszamaradó anyagot etil-acetáttal exfraháljuk, A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfátén szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a visszamaradó anyagot éterrel mossuk, 45 %-os hozammal 210 mg N-{4-(7~(3-brómpropoxií-8-metoxi~4-kinazollrilljoxl-2-meíoxifonl!}-N^>-(2,4-difluorfenil)karbamidoí nyerünk, 130 mg N-(4-{(6-{3“hrómpröpo>d}-7“mcfoxi-4-kínazö!snil]oxi}-2klórfeníl}-N’-propiíkarbamidot, 0,5 ml trietilarnint és 0,5 mi morfolint 4 ml N,N-dimetísformamidban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 13 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztíiláljuk, visszamaradó anyaghoz teiltett vizes náírlumbidrogén-karbonát-oldatot adunk, és az elegyet kloroformmal exfraháljuk, A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumbari tedesztíliájuk róla, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, kifejlesztőszerkéní kloroform és metanol elegyét alkalmazzuk, 82 %-os hozammal 81 mg cím szerinti vegyületei nyerünk.

•H NMR (CDCfo 400 MHz): 6 1,97-2.00 (m, 2H>, 2,39 (széles, 4H), 2,49-2,51 (m, 2H), 3,58-3,80 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,98 (s. 3H), 4.25 (í, >6,3 Hz, 2H), 4,274,31 (m, 2H), 4,82-4,64 (m, 1H), 8,84 (dd, >2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,03-7,07 (m, 2H>. 7,26-7,34 (m, 1H), 7,38 (s, 1H). 7,55 (s, 1H), 8,11-8,17 (m, 2H>, 8,55 (s, 1H>, 3,74 (s, 1H), 9,18 (s, 1H).

MS talált (ESI-MS, m/z): 598 {M^:+1).

173, PÉLDA

N-{2-Metoxt-4-{[6-metoxi-7-(3-ínorfoHnoprop0xi)-4»kínolil]oxi}feníl}-N’-pfopÍlkar~ bamid mg N-{4-i'(7-Hidrox:-8-mefoxi-4-kins4ll)oxÍl-2-metoxffenil}-N'-propiikaróarnid kiindulási vegyuletet, 138 mg kálium-karbonátot és 0,10 ml 1,3-dibrómpropánt 1 mi N.N-dimetilformamídban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, Az elegyhez vizet adunk, és kloroform és propanol 3 : 1 arányú elegyóvei extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztiiláijuk róla, majd a visszamaradó anyagot éterrel mossuk, így egy köztlterméket nyerünk. Ezt a köztlterméket, 138 mg kálium-karbonátot, és 0,040 ml morfolint 1 mi N.N-dimeíiiformamidban oldjuk, és az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, majd kloroform és propanol 3 : 1 arányú elegyóvei extraháljuk, A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztiiláijuk, A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, kifejleszíöszerként kloroform és metanol elegyét alkalmazzuk. 71 %-os hozammal 74 mg cím szerinti vegyuletet nyerünk.

-111 ’H NMR (CDC!,, 400 MHz): δ 0,95 (t, 3=7,6 Hz, 3H), 1.52-1,69 (rn, 2H), 2,06-2,15 (m, 2H), 2,43-2,49 (m, 4H), 2,55 (t, >7,3 Hz, 2H), 3,23 (dd, >6.1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,67-3,72 (rn, 4H), 3,31 (s, 3H). 4,09 (s, 3H), 4,24 {t, >6,8 Hz, 2H), 6,44 (d, >5,1 Hz, IH), 6,66 (d, >2,4 Hz, 1H), 6,76 (dd, 3=2,4 Hz, 8,6 Hz, 1H), 7,40 (s, IH), 7,53 Is, 1H), 8,12 (d. >8,3 Hz, IH), 8,44 (d, 3=5,1 Hz, IH).

174.PÉLÖA mg N-{4-((7~Hldroxi-6-metoxi”4-kind!il)dxij-2~metoXfíehll)-N^í-propilkarbamid kiindulási vegyúleíet, 138 mg kálium-karbonátot és 48 mg 4-k!órmetiípiridin-hidrogénkiorldot 1 ml N.N-dimetiiformemidban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az eiegyhez vizet adunk, maid kloroform és propano! 3 ' 1 arányú ©legyével extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban Iedesztiiláijuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot HPLC eljárással tisztítjuk, kifejíesztöszerként kloroform és metanol elegyét alkalmazzuk. 67 %-os hozammal 85 mg cim szenntí vegyületet nyerünk.

Ή NMR (CDCh, 400 MHz): δ 0,95 (t, 3=7,3 Hz. 3H), 1,52-1,69 (m, 2H). 3,24 (dd,

3=7,3 Hz, 1.2,9 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,06 fs, 3H), 4,63-4,69 (m, 1H), 5,32 (s,

2H), 8,46 (d, 3=5,4 Hz, 1H}< 6,88 (d, 3=2.7 Hz. 1H), 6,77 (dd, 3=2,4 Hz, 8,5 Hz,

IH), 7.37 (s, IH), 7,42 (d, >6.1 Hz, 2H), 7,59 is, 1H>. 8,14 (d, 3=8,5 Hz, 1H),

8,43 (d, 3=5,4 Hz, IH). 8,61 íd, 3=6,1 Hz. 2H).

178, PÉLDA

N~EtH-N^>~4-([6-metoxi«7-(2-morfoiinoetoxi)-4-kinohl]oxi}-2,5-'dimetílfeníl)karbamid mg N-Etíi-N’-(4-((7-hidroxf-6-metoxi-4-k!nolil)oxt]'2_!5-dimeti!feni!)kaft)am!d kiindulás! vegyületet, 138 mg kálium-karbonátot ás 0,085 mi 1,2-dibrómetánt 1 ml N,Ndimetüformamfdban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az. eiegyhez. vizet adunk, majd kloroform és propano! 3 : 1 arányú eiegyével extraháljuk, A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az. oldószert vákuumban !edesztilláljuk róla, majd a visszamaradó anyagot éterrel mossuk, N-(4-{[7-(2-öfóroetöxi)~

8-metoxi-4-kíno!ílJox!}-2,5-óirneti!fenli)-N'~eti!karbamíd köztiterméket nyerünk, A köztiterméket, 138 mg kálium-karbonátot és 0,044 ml morfoiint 1 ml Ν,Ν-dimetiíformamidban oldjuk, és az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az eiegyhez ezután vizet adunk, és kloroform és propano! 3 : 1 arányú eiegyével extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban iedeszíilláijuk róla, és a visszamaradó anyagot HPLC eljárással tisztítjuk, kifejíesztöszerként kloroform és metanol elegyét alkalmazzuk, 73 %-os hozammal 72 mg cím szerinti vegyüldtet nyerünk.

-112’H NMR (CDCb. 400 MHz): δ 1,10 (i, 3=7,3 Hz. 3H), 2,07 <s, 3H), 2,16 ís, 3H), 2,532,59 (m, 4H), 2,38 {f, 3=5,9 Hz, 2H), 3,20-3,80 (m, 2H), 3,68-3,71 (m, 4H), 3,08 s, 1H), 8,23 (d, 3=5,4 Hz. ), 8,38 íd, 3=6,1 Hz, 1H).

(s, 3H). 4,26 (t, 3=5,9 Hz, 2H), 4,73-4,02 (m, 1H), 6,16 1H), 6,88 (s, 1H), 7,35 ís, IH), 7,40 is, 1H), 7,50 (s. IH 178« PÉLDA “Pfopiikarbamid mg N-<4-f(7~Hidroxi-6-n;elöxi-4-k!nol5l)oxl]'2,5-dimeiiífenil}-N^,-propi!kart)amid kiindulási vegyületet, 138 mg kálium-karbonátot és 0,10 ml 1,3-dibrómpropánt 1 mi Ν,Ν-dimefilformamldban oldunk, és ez oldatot szobahőmérsékleten 18 órán ét keverjük, Az elegyhez vizet adunk, és kloroform és propanol 3 : 1 arányú ©legyével extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az. oldószert vákuumban Íedesztiííáljuk róla. A visszamaradó anyagot éterrel mossuk, N-(4-{[7~(3~brömpropoxl>“ 6-mefoki-4~kinoliijoxi)-2.5-d-rríeí.iifen-l)-N'-propllkarbamid köztíformékeí nyerünk. A köztitermékei, 138 mg kálium-karbonátot és 0,055 ml 1-metílpiperazint 1 rnl N.N-dimetiiformamfoban oldjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az elegyhez ezután vizet adunk, és kloroform és propánéi 3 1 arányú elegyével extraháljuk. A szerves fázsst vízmentes nátrium-szíj ifá fon szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk róla, majd a visszamaradó anyagot éterre! mossuk. 31 %-os hozammal 33 mg cim szerinti vegyületeí nyerünk, 'H NMR (CDCb. 400 MHz): ő 0.91 ít, 3=7,6 Hz, 3H>, 1,50-1,,58 fm, 2H), 2,07-2,20 (m, 2H), 2,12 ís, 3H), 2,23 ís, 3H), 2,28 (a, 3H), 2,33-2,70 (m, 10H), 3.21 idd,

3=7,3 Hz, 13,4 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,24 (L 3=6,6 Hz. 2H), 4,64-4,78 (m, IH),

5,95-6,05 (m, 1H), 6,27 (d, 3=5,1 Hz, 1H), 6,95 (s, IH), 7,39-7,4,3 (m, 2H), 7,54 ís, IH), 6,42 (d, J=6,1 Hz. IH),

MS talált (ESI-MS, m/z); 536 (M’-M).

177,PÉLDA

N-{2,4”DifluorfenH)-N’«(4’{{6-metoxí-742«(1,2,3--tr5axol-1-í!)efoxij-4-kjnohl}oxí)‘'2,5x dimetílfeníljkarbamid mg N-í2,4-Dífluorfenil)'N’-{4-f(7-hídrox!-8-meioxí-4-kfoolíl)oxi]-2_t6~dimeíiifeniljkarbamid kiindulási anyagot, 138 mg kálium-karbonátot és 52 mg 241H-1,2,3-íriaζοΙ-14Ι}οΐΐΙ-4-ηίοίί|~1 -benzoíszulfonátot 1 mi N,N~dimeti!formamidban oldunk, és az oldatot 80 X hőmérsékleten 5 órán át keverjük. Az elegyhez v-zel adunk, majd kloroform és propanol 3 ; 1 arányú elegyéve! extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban íedesztiííáljuk róla. A visszamaradó

-113anyagot HPLC eljárással tisztítjuk, kifejlesztőszerként kloroform ás metanol elegyét alkalmazzuk. 30 %-os hozammal 33 mg dm szerinti vegyületet nyerünk, ’H NMR (CDCU, 400 MHz); 3 2.10 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 4.01 (a. 3H), 4,51 (i, >4,9 Hz, 2H), 4,93 (t, >5,4 Hz, 2H), 4,94 fs, IH), 8,28 (d, >6,1 Hz, 1H), 8,75-6,88 fm, 2H), 6,90 (s. IH), 7,36 fs, IH), 7,58 (s„ 1H), 7,60 (s, 1H), 7,73 (s, IH). 7,99 (s, 1H), 8,08 (dd, >9,3 Hz, 15,1 Hz, IH), 8,41 (d, >5,1 Hz, IH).

178, PÉLDA

N’-(2-Kíór-44fö-meíoxí-7-'(2~morfoimoefoxi)-4~kinazoiínüjoxí}fend)-N,N-dimetHkar“ hantid mg N^!-(2-K!óf-4“f{7-h!droxí-6~uietaxi-4-kiriazollnli)oxijferiil}-N,N-dlmetilkarbamid kiindulási vegyületet, 138 mg kálium-karbonátot és 0,085 mi 1,2-dibrómetánt 1 mi Ν,Ν-dlmetliformamidban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, és az eíegyet kloroform és propanol 3 :1 arányú eiegyével extraháíjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláijuk róla. A visszamaradó anyagot éterrel mossuk, N^!-(4-{f7-(2-brómotoxí)-8-mfííoxi-4-kkrazoisniijoxi}-2-klórf8nii)-N,N”dímetlikarbamidot nyerünk. A kőztitermékel, 138 mg kálium-karbonátot és 0,043 ml morfolínt 1 ml N.NdimetiSformamldban oldjuk, és az oldatot éjszakén át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez vizet adunk, majd kloroform és propanol 3 : 1 arányú eiegyével extraháíjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztiiíáhuk róla. A visszamaradó anyagot HPLC eljárással tisztítjuk, kifejlesztőszerként kloroform és metanol elegyét alkalmazzuk, 72 %-os hozammal 72 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

'H NMR (COCA, 400 MHz); 8 2,58-2.66 fm, 4H), 2,90-2,98 fm, 2H), 3,08 (s, 6H),

3,70-3,79 (m, 4H), 4,02 (s. 3H), 4,29-4,37 fm, 2H), 6,97 fs, IH), 7,15 (dd, >2,7

Hz, 9,0 Hz, IH), 7,24-7,28 (m, IH), 7,29 (s. 1H), 7,49 fs, IH), 8.38 fd, >9,3 Hz,

IH), 850 fs, IH).

MS talált (ESI-MS, m/z); 502 (M%1),

179, PÉLDA

Ν^γ-(2-ΚΙόΜ-{(6-η·?οίοχΙ«7«(4-5ηοΗοΙΙηο5υΐοχ1)-4-Ι<.ίη3ΖθΙίηΙΙ)οχΙ>ί0ηί1)-Ν,Ν-ίΙΙmetifkarbamid mg N'-{2-Kfőr-4-[f7-hidroxi-6-metoxi-4-ktnazoiiriH)oxt]fenií}-N,N-dimetiikart> amid kiindulási vegyületet, 138 mg kálium-karbonátot és 0,12 ml 1,4-dibrórnbutánt 1 ml Ν,Ν-dimetilformamidban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, és az eíegyet kloroform és propanol 3 ; 1 arányú eiegyével extraháíjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldó114szert vákuumban ledeszliiiáfjuk róla, és a visszamaradó anyagot éterrel mossuk. N'-(4{í7-(4-brómbutoxi}-6-metoxi-4-kiriazo!iniljoxi}-2-klór1eni!)-N,N-d!n!eti!karbáu4d közllterméket nyerünk. A köztiterméket, 138 mg kálium-karbonátot ás 0,043 ml morfolint 1 ml N.N-dimetÜformamídban oldjuk, és az oldatot szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. A reakoíóelagyhez vizet adunk, és az elegyet kloroform és propanoí 3 : 1 arányú elegyéve! extraháijuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledeszliíiáljek. A visszamaradó anyagot HPLC eljárással tisztítjuk, kifejiesztőszerként kloroform és metanol elegyét alkalmazzuk. 44 %-os hozammal 47 rng cím szerinti vegyületet nyerünk,

H NMR (CDC!;,, 400 MHz}: ó 1,67-1,77 (m, 2H), 1,93-2,03 (rn, 2H), 2,39-2,56 (m, 4H), 3,67 (s, 6H), 3.64-3,75 (rn, 4H)₅ 4,02 (s, 3H), 4,21 (L >6,6 Hz, 2H), 6,97 Is, IH), 7,16 (ód, >2,7 Hz, 9,3 Hz, IH), 7,26 (s, 1H), 7,28 (s_s 1H), 7,29 (d, >2,7 Hz, IH), 7,43 (s, IH), 8,36 (d, >9,3 Hz, 1H>. 8,59 ís, 1 Hj.

180. PÉLDA

N’-(2-Klör-4-{(6-metoxé7-{4-pir!diÍmetoxí)-4~kínazolmil]oxi}fenil}-N_sN-dimetHkarbamid mg N'-{2-Kiér4i(7hHroxí'6-metoxi-4-kinazoíinil}oxíjferui}-N,N~dimetllkarbamid kiindulási vegyületet. 138 mg kálium-karbonátot és 49 mg 4-klórmetilpindin-hidrogén-kloridot 1 ml N.N-dimeiüformam-dban oldunk, ás az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az eiegyhez vizet adunk, majd kloroform és propanoí 3 ; 1 arányú eíegyóvei extraháijuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban iedeszfiliáljuk róla. A visszamaradd anyagot HPLC eljárással tisztítjuk, kifejiesztőszerként kloroform és metanol elegyét alkalmazzuk, 60 %-os hozammal 37 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, ’H NMR (CDCg, 460 MHz}: 3 3,07 (s, 8H), 4,07 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,97 ís, 1 H}_;

7,15 (dd, >2,7 Hz, 9,0 Hz, IH), 7,26 (s, IH), 7,29 (d, >2,7 Hz, 1H). 7.41 (d, >6,1 Hz, IH), 7,65 (s. IH), 8,37 (d, >9,0 Hz, IH), 8,58 (s. IH), 8.63 (d, >8,1

HZ, 1H).

MS talált (ESI-MS, m/z): 480 (M>1).

181. PÉLOA

Mafií~2-{[4-í3«klóF-4«{[ídimföfílamino}karhömÍJammo}fenoxi}-8-metoxb?»kl· nazolinsf]oxi)acetát mg N’-(2-Kiór-4-j{'7-hidroxi-6-meíox!-4-kina2Oiínil)oxijfeniij-N,N-dímetiíkarb~ amid kiindulási vegyületet, 138 rng kálium-karbonátot és 49 mg brómefil-aoetátot 1 ml Ν,Ν-dlmetilfomiarnidban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakeióetegyhez vizet adunk, majd kloroform és propánéi 3 : i arányú elegyéve!

- 115 extraháljuk, A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az. oldószert vákuumban ledesztiiléijuk róla. A visszamaradó anyagot HPLC eljárással tisztítjuk, kifejíesztöszerként kíoroform és metanol elegyét alkalmazzuk, 80 %-os hozammal 37 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (CDCt₃, 400 MHz): 4 3,07 {s, 6H). 3,82 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 4,87 (s, 2H), 8,97 (s, 1H). 7.14 (dó, 9=2,7 Hz, 9.0 Hz, IH), 7,18 (s, IH), 7,29 (d, 9=2,7 Hz, IH), 7.84 (s, IH). 8,38 (d. 9=9,0 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H).

182. PÉLDA

N^>-(2<'Klór>4-{{6-metoxi»7-[3-{4-mötllpiperazlno)propoxi]>4-kínaz<3Ílnil}oxt)fa«jl]Ν,Ν-dimetllkarbamid

400 mg N’”{2”Klór-4-((7 hidroxi-8-möf.oxi“4-kinazohnil)oxijfenfi}-N,N-dlmeít!karbamid kiindulási vegyületet,, 988 mg kálium-karbonátot és 0,51 mi 1,3-dlbrómpropánt 5 ml N.N-dlmeíilformamldban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, A reakciéelegyhez vizet adunk, majd kloroform és propánét! 3 : 1 arányú elegyéve! extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban iedesztlliáijuk róla. A visszamaradó anyagot éterrel mossuk, 78 %-os hozammal 398 mg NAp47per3-brórr^ropoxi}-8-metoxi'4-k!nazoÍ!niS)Gxi}~2~kiörfeni!)~N,Ndlmetilkarbamid köztiterméket nyerünk, 51 mg köztiterméket, 138 mg káliumkarbonátot és 0,055 ml 1 -metilpiperazint 1 ml Ν,Ν-dimetiiformamidban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az eíegyhez vizet adunk, majd kloroform és propánéi 3; 1 arányú elegyéve! extraháljuk. A szerves tézist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk., majd az oldószert vákuumban Iedesztlliáijuk róla, és a visszamaradó anyagot éterrel mossuk. 85 %-os hozammal 46 mg cím szerinti vegyületet nyerünk,

Ή NMR (CDCb, 400 MHz); 4 2,08-2,16 ím, 2H). 2.29 (s, 3H), 2,30-2,60 (m, 10H), 3,07 (s, 8H). 4,02 (s. 3H), 4,25 U, 9=6,8 Hz, 2H). 8,96 (s, 1H), 7,15 (dd, 9=2,7 Hz, 9,0 Hz, IH), 7,29 (d, >2,7 Hz, IH), 7,30 is, IH), 7,48 fs, 1H), 8,36 (d, 9=9,0 Hz, IH), 8.59 (S, 1H).

MS talált (ESI-MS, m/z); 529 (M'*1).

183. PÉLDA

M’72-Któr»4-H7-{3-í{2-hidröxiefinjmetíhamíno]pröpoxí}»8-meíoxí-4-kínaxöímiÍ}öxi]fenit}-N,N-dimetílkarbamíd

400 mg N'-{2-K!ór-4-|(7-hidroxi6metoxí-4-kinazoilni!)oxl]fssnii}-N,N-dimefilkarbamid kiindulási vegyületet, 988 mg kálium-karbonátot és 0,5i ml 1,3-dibrómpropání 5 ml Ν,Ν-dimefifcrmamidban oldunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az eíegyhez vizet adunk, kloroform és propanol 3 : 1 arányú elegyéve! exfrahál- 118 juk. majd a szerves fázist vízmentes nátnum-szuífáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk róla, majd a visszamaradó anyagot éterre! mossuk. 78 %-os hozammal 398 mg N’-(4-{[7~(3~hrómpropoxi)-6~meíoxi-4-kfnazoiini!]0xi}-2-kí6rfeniijN,Ndimetilkarbamid köztiterméket nyerünk. 51 mg kőzíltermékei, 138 mg káliumkarbonátot és 0,940 mi 2-(metflamino)etanolt 1 ml N.N-dimetiiformamidban oldunk. Az eiegyet szobahőmérsékleten 18 érán át keverjük, majd vizet adunk hozzá, és kloroform és propanol 3 :1 arányú ©legyével extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, az. oldószert vákuumban ledesztilláljuk róla, és a visszamaradó anyagot éterre! mossuk. 97 %-os hozammal 40 mg dm szerinti vegyületet nyerünk.

’H NMR (CDCis, 400 MHz): Ü 2,01 -2,11 (ro, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,52 ít, J«5,1 Hz, 2H), 2,01 (t, 3*7,1 Hz, 2H), 3,03 is, 6H). 3,57 (t, 3*5,1 Hz, 2H). 3,98 (s, 3H), 4,23 (t, 3*6,8 Hz, 2H), 8,92 (s, IH), 7.10 (dd, 3*2,7 Hz, 9,3 Hz, ÍR), 7,24 (d, 3*2,7 Hz, 1H), 7,31 is, IH), 7,44 (s, IH), 8,31 {d, J~9,ö Hz. IH), 8,54 (s, IH),

MS talált (ESI-MS, m/z): 504 (M>1).

184, PÉLDA

N-(2-Klór-4-{[6-metoxi-7-(3-pípendlnopropoxi)»4-klnazoiiníl]oxj}fenll)-N’»metílkar» bamsd

2,0 g N-{23<iérd'k?-hdrexi~6~roetoxid-kinazölsníi)oxijíenil}-N'~roetilkartiaroídot 50 mi Ν,Ν-dimetílforroamidban okiunk, és az oldathoz 2,8 g trifenilfoszfiní.. 9,9 g piperidinopropanoít és 1,9 g dletii-azodíkarboxllátot adunk. Az eiegyet szobahőmérsékleten 2 érán át keverjük, majd Ismét hozzáadunk 2,8 g trifenilfoszfiní, 9,6 g piperidinopropanelt és 1,9 g díetíi-azodikarboxilátoí Ezután az eiegyet szobahőmérsékleten további 10 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk róla, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, klfejíesztöszerként kloroform és metanol 20 : 1 arányú elegyét alkalmazzuk, 26 %-os hozammal 850 mg dm szerinti vegyületet nyerünk.

’H NMR (CDCk., 499 MHz): 8 1,37-1,43 (m, 2H), 1,43-1,53 (m. 4H), 1,98-2,00 (m,

2H), 2.29-2,50 (m, 6H), 2,88 (d, 3*4,6 Hz, 3H), 3.97 (s, 3H), 4,23 (t, 3*8,3 Hz.

2H), 6.82-6,85 (m, IH), 7,23 (dd, 3*2,7 Hz, 9.0 Hz. IH), 7,38 (s, IH), 7,47 (d,

3*2,7 Hz, IH), 7,54 (s, IH), 8,07 (s, IH), 8,17 (d, 3*9,0 Hz, IH), 8,55 (s, 1H).

MS falait (ESI-MS, m/z): 509 (M>1),

18S-PÉLÖA

N-(2-Klór-4-{(8-mefoxi-7-{3~pípondinopropoxi)-4-kínazoÍinííjoxi)feníl)-N*-otiikarba’ mid

2,7 g N“{2“K!ór-44(7-hidroxk6-roetaxl-4-kinszoSÍni!)oxiJfenii}-N'-eHkarbarold0t 30 ml Ν,Ν-dsroeiiífarroamldban oldunk, és az oldathoz 3,6 g triíeniífoszfint, 1,2 g pipsri- 117dinopropanolt és 2,4 g dietil-azodlkarboxilátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 •órán át keverjük, majd újabb 3,6 g trifenilfoszfint, 0,8 g piperidinopropsnoit és 1,9 g dietil-azodikarboxilátot adunk hozzá. Az eíegyet szobahőmérsékleten tovább· 10 órán át keverjük, az oldószert vákuumban ledesztilláijuk róla, és a visszamaradó anyagot szslikagéien kromatográfiásan tisztítjuk, kifejíesztöszerként kioroform és metanol 20 : 1 arányú elegyét alkalmazzuk. 42 %-os hozammal 1,5 g cim szerinti vegyüíetet nyerünk, ’H NMR (DMSO-d_s. 400 MHz}: 3 1,08 (t, >7,0 Hz, 3H). 1,38-1,41 (m, 2H), 1,471,58 (m, 4H), 1,05-2,0(5 (rn, 2H), 2,31-2,40 (m, 6H), 3,10-3,17 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 4,23 (i, >6,3 Hz, 2H), 6,98 (t, >5,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, >2,7 Hz, 9,0 Hz, IH), 7,37 (s, 1H), 7,47 (d, >2,7 Hz, 1 H>, 7,54 (s, 1H), 8,02 (s, IH), 8,19 íd, >9,3 Hz, 1H). 8,55(5, IH).

MS talált (ESI-MS, m/z): 514 (M^:-H).

188. PÉLDA

N-(2“Kíór«4-{[8-mefoxi-7-(4-pírídíimetoxí)~4~k«nolíljoxi}f©nH}-N’''(2>dífluorfeníOkarbamid mg N-{2-Klór-4-((7~hldro,d-8~metoxi~4-kinoíil)oxijienil}-N'-í2.4”difluorfenil)~ karbamidot, 62 mg kálium-karbonátot és 22 mg 4-(klcrmetií}piridint 1 ml Ν,Ν-dimetíliormamieban oldunk, és az oldatot 80 ’C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláijuk, a visszamaradó anyaghoz, telített vizes nátrium-hídrogón-karbonát-oldatot adunk, és az eíegyet kloroformmal extraháljuk, A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban iedeszbiláíjuk róla, majd a visszamaradó anyagot étetreí mossuk, 55 %-os hozammal 35 mg dm szerinti vegyületet nyerünk,

Ή NMR (ÖMSÖ~d_ö, 400 MHz.): 8 3,93 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 6,56 (d, >5,1 Hz, 1H>,

7,04-7,10 (rn, 1H), 7,25-7,37 (rn, 2H), 7,47 (s. IH), 7,49-7,52 (m, 4H), 7,55 (s,

IH), 8.03-8,15 (m, IH), 8,24 (d, 4=9,0 Hz, IH), 8,49 íd, 4=5,4 Hz, 1H), 8,60-8,83 ím, IH), 8,81-8,83 (m, 1H), 9,30-9,31 (m. IH),

MS talált (ESI-MS. m/z): 563 (M> 1).

A példákban leírt vegyületek szerkezetét a következőkben mutatjuk be.

Farmakolóoíaí példák 1, Vizsgálati példa

Humán f'unikuláns vénás vaszkuiáris endoteliális sejteket (a Ch.ronetics cégtől beszerzett sejtek) tenyésztünk EÖM-2 tápközegben (beszerzési helye a Chronetics

-118 cég) 5 % szén-dioxldol tartalmazó inkubátorban 58 · 70 %-os ÖsszenÖvőttségig, és a tenyészetet a fentivé! azonos táp közeget tartalmazó 96-lyukú laposfenekü lemez lyukjaiba oltjuk 1,5 χ 10'⁵ selí/lyuk mennyiségben. Éjszakén át 37 “C hőmérsékleten való tenyésztést követően a tápközeget 0,5 % magzati borjűszérumof tartalmazó E8M-2 tápközegre (beszerzési helye a Chronetics cég) cseréljük le, és 24 órás tenyésztést végzünk, A vizsgálati vegyület dimetil-szulfoxidban készült oldatát adjuk minden lyukba, és a tenyésztést 37 *€ hőmérsékleten további 1 érán át folytatjuk, 50 ng/ml végkoncentrációban humán rekombináns vaszkuláris endoteliális növekedési faktort (a rövidítése a továbbiakban „VEGE”) adagolunk a sejtekhez, és a sejtek sámulálását 37 ^<:C hőmérsékleten 8 percig végezzük. Ezután a tápközeget eltávolítjuk, a sejteket foszfáttal pufteroít (pH ~ 7,4) sőoldattai mossuk, majd 10 pl oldó puffért adunk hozzá [írisszel pufferolt sóoldat (pH - 7.4), amely 1 % Triton x 100-t, 2 mmól/liter nátriumortovanadiiáíot és 1 mmól/liter dinátnum-etiléndiamintetraacetátot tartalmaz]. Az elegye! 4 °C hőmérsékleten 1 órán át rázva oldjuk a sejteket. Az elegyhez azonos térfogatú 1 % nátnum-iaurilszulfátot tartalmazó írisszel pufferolt sőoldatot adunk, és gondosan elegyítjük az oldatot. Ezt az oldatot (2 ρ!) dot-bloftolással PVDF szűrőn adszorbeáíjuk, és a szűrőt anti-tirozin foszforilezett MARK antitesttel irnmunbiotíoljuk (beszerzés! helye a Dalichi Púra Chemicals).

A foszfoniezett MAPK-t denzitoméíeresen mennyiségileg meghatározzuk, ás a foszforilezett MARK vizsgált vegyület jelenlétében való százalékos mennyiségét ügy határozzuk meg, hogy 100 %~nak tekintjük a foszforilezett MARK mennyiségét VEGE adagolása esetén a vizsgálati vegyület hiányában, és 0 %~nak a vizsgálati vegyület és VEGE hiányában. A vizsgált vegyöletnek azt a koncentrációját, amely a MARK aktiválásának 50 %-os gátlásához szükséges (iC;_;<,) a foszforilezett MARK százalékos menynyisége alapján számítjuk.

Eredményeinket az 1, táblázatban ismertetjük.

- 119

1.Táblázat

Vegyület	iC^ (nrnól/liter)	Vegyület	ÍC$í} (nmó!/liter)	Vegyület	ÍC_SÖ (nmói/liter)
111 jllll!	1,8	45.	2,0	85.	0,7
.....(lllll	2.1	46.	4,3	86.	0.6
l.....(111!!	2,9	47.	4,0	87.	58,0
L!úl;l(l!Í(!!((!i	5,2	48.	0,5	89.	46,0
8,	11,0	49.	4,3	90.	42,0
!!!!ll!!ll	5,1	50.	0,6	92,	46,0
10.	7.8	62.	........... 4,4	93.	14,0
n.	15,8	53.	5,9	94.	1,8
13.	2,2	54.	0,6	95.	2,7
14.	0,7	55.	2,6	96.	<1
16.	2,9	56.	5,1	97,	518,0
17.	11.0	57.	6,6	98.	450,0
18.	0,6	58.	5,1	99.	8,8
19.	0,6	59.	5,8	100.	5,2
20.	6,5	62,	16,0	102.	150,0
21.......	3.4	63.	70,0	103.	63,0
22.	0,4	64.	42,0	104.	5,3
23.	5,4	65.	36,0	105.	2,3
24.	0,6	68.	21,0	106.	<1
26.	.....o	67.	346.0	107.	10,2
26.	5,3	63.	........ 45,0
28.	4,0	69.	87,0
29.	4.4	70.	6,8
30.	1,7	71,.	750:0
31.	2,5	72	3,9
: 32.	7.3	73,	<2
	3.6	74.	6,0
34.	4,2	75.	1,2
38.	3,7	76.	8,0
36.	3.3	........................ ^: 77.	71,0
37.	2.3	73.	4,1
48.	12.0	79.	30,0
41.	4,3	80.	13,0
42.	5,9	82.	3,8
43.	3:8	83.	>1000

1202, VIZSGÁLATI PÉLDA

KOR toszfbr/tezés ellen/ gátló hatos mérése ELISA eíkaímazésával

Humán KOR transzíektáiásával készített NIH 3T3 sejteket [Sawano A. és munkatársai: Coll Growfh A Differenfation, 7, 213-221 (1996), „911.-1, de nem KDR/Rlk-1 tirozin kináz a piacenta növekedési faktor receptora, ami a vaszkulárls endoteüáHs növekedési faktormi kapcsolatos) tenyésztünk 10 % magzati bcriúszérumot tartalmazó DMEM tápközegben (beszerzési helye a GIBCO 8RL) 5 % szén-díoxidot tartalmazó Inkubátorban 50- 70 %-os összenövötteögíg. Az összegyűjtött sejteket a fentivel azonos tápközeget tartalmazó lyukakba oltjuk kollagén-típusú egybevonatü 96-Syukú laposfenekö lemezen, lyukanként 1,5 χ 1Ö⁴ sejtmennyiségben. A sejteket éjszakán át 37 °C hőmérsékleten tenyésztjük, majd a tápközeget 0.1 % magzati borjúszérumot tartalmazó DMEM tápközegre cseréljük ki. Minden lyukba beadagoljuk a vizsgált vegyület dímetsí-szuifoxidban készült oldatát, és a tenyésztést 37 *C hőmérsékleten további 1 órán át folytatjuk. A lyukakba 100 ng/ml végkoncentrációban humán rekombináns vaszkulárls endotekálís növekedési faktort (a továbbiakban rövidítése „VEGF) adunk, és a sejtek stimuláíását 37 ’⁵C hőmérsékleten 2 percig végezzük. A tápközeget eltávolítjuk, a sejteket foszfáttal puíferoít sóoldattal (pH~ 7,4) mossuk, és 50 pl oldó puffért adunk a sejtekhez (az oldó puffer összetétele 20 mmól/liter HEPE5 (pH - 7,4), 150 mmól/liter NaCf. ö,2 % Triton X-100, 10 % glicerin, 5 mrncl/liter nátrium-ortovanadilát. 5 mmól/liter dínátrium-etllándlarninteíraacetát és 2 mmól/liter Na.J³aO?j. Az elegyet 4 *C hőmérsékleten 2 órán át rázzuk, majd sejtoxtrakfumot készítünk,

ELISA vizsgálathoz mikroíemezeken (Maxisorp.; beszerzés! helye NUNC) külön adagolunk 50 pl, 5 ug/ml anti-foszfo-tirozln antitestet (PY20; beszerzési helye a Transduotion Laboratories) tartalmazó pH ~ 7,4-es foszfáttal pufféról) sőoldatot, majd a lemezeket éjszakán át 4 ^CC hőmérsékleten állni hagyjuk, begy a lyukakban szilárd fázis képződjön. A lemezek mosását követően 300 pl bickkoióoidatot adagolunk, majd a lemezeket szobahőmérsékleten 2 érán át állni hagyjuk, hogy sí blokkolás bekövetkezzen. Ezután a lemezeket mossuk, a sejtexfraktum teljes mennyiségét átvisszük a lyukakba, és a lemezeket éjszakán át 4 ^,?C hőmérsékleten állni hagyjuk. Mosást követően anti~KDR antitestet (beszerzési helye Santa Grúz) reagálíatunk szobahőmérsékleten 1 órán át, majd mosást követően peroxidázzal jelzett antl-nyúi lg antitestet (beszerzés! helye: Amersham) reagáltatunk szobahőmérsékleten 1 örán át. Mosást kővetően peroxidázra krornofor szubsztrátot (beszerzési helye: Sumitomo Bakelité Co., Ltd.) adunk a reakció megindítására, A szinklfejlödés megfelelő mértéke után a reakció leállítására reakciót leállító oldatot adagolunk, és 450 nm-nél mikrolemez leolvasóval mérjük az abszorpciót. Az egyes lyukak KDR íőszforilálö aktivitását úgy határozzuk meg,

- 121 hogy a VEGF adagolásával és gyógyszer adagolása nélkül kapott abszorpciót 100 % KOR l'oszforíSáltságl aktiválásnak tekintjük, és a gyógyszer nélkül és VEGE nélkül kapott abszorpciót 0 % KDR foszfohíáltsági aktivitásnak tekintjük. A vegyületeket különböző koncentrációkban vizsgáljuk, a KDR foszíoriláitság gátlását minden esetben meghatározzuk, és kiszámítjuk a vizsgált vegyüietnek azt a koncentrációját, amely a KDR foszforíiáiás 50 %-os gátláséhoz szükséges {ICso).

Eredményeinket a 2, táblázatban Ismertetjük,

2, Táblázat

Vegyület	IC_X. (nméi/liter)	Vegyület	ICsí5 (nmől/llter)	Vegyület	ICsG (nméi/liter)
62.	11.0	103,	78,0	146.	4,9
63.	150,0	104.	3,0	147,	1,0
...... 64.	150,0	106	o	148,	15,0
65.	27,0	106.	1,5	149.	1.5
06,	15,0	107.	11,0	150.	1.....8
67.	63.0	108.	5,0	151.	0,5
68.	24,0	110.	>1000	152.	0,8
_: 89,	84,0	111.	>1000	153,	1,5
70.	32.0	112.	>1000	154.	1.5
71.	350,0	113.	>1000	155.	2,1
72.	3.5	114.	>1000	156.	0,8
73.	1,0	115.	>1000	157.	0,4
74.	11,0	Hllk...........	>1000	158.	1.6
75.	1,4	117.	24,0	159.	1:9
76.	3,5	118.	>1000	160.	0,0
I vi _:	6,0	110.	3,6	181.	3,9
’$ 3,4	120.	3,9	162.	1.0
79.	18,0	121.	12,5	163.	1,4
80.	2,7	122.	5,8	164,	0,9
81.	4,1	123.	8,9	165.	0,8
82.	8,4	124.	1,9	188.	2,2
83.	840.0	125.	2,6	167.	2,1
85,	0,5	126.	>1000	168.	4,0
88.	1,5	127.	1,1	160.	3,7

- 122 -

37.	.....110,0	lllll/l!	>1000	170.	iiiiiililiiiill
83.	81,0	132	>1000	175.	4,7
39.	24,0	133.	8,3	176.	8,7
90,	57,0	134.	5,0	177.	2,3
92.	83,0	135.	1.0	170.	>1000
93.	37,0	138.	180,0	179,	>1000
94.	2,3	137.	24,0	180.	>1000
95,	3,8	138.	40,0	181.	>1000
98.	0.4	139.	15,0	182.	>1000
97.	490,0	140.	86,0	183.	>1000
98,	330.0	141.	14,0	184.	0,2
99.	25,0	142.	2.0	185.	0,5
100.	13,0	143.	3,5	188	6,3
101.	3,0	144. ;	1,8
102.	105,0	145	0.8

3, ViZSGÁLATi PÉLDA

Karfomcrfőz/s feszi x ΙΟ⁴ A375 Humán meianóma sejtet (származási helye a japán Foundation fór Cancer Research) tenyésztölemezre {Falcon gyártmány) oltunk, és 37 hőmérsékleten tenyésztünk. A tenyésztés kezdetétől számított 5 éra műivé hozzáadjuk a vizsgálandó vegyületet 10 pmöí/liter és l pmól/iíter mennyiségben., és a tenyésztést további 48 órán át folytatjuk. A sejtek fixálását követően a sejtmagok színezésére 200 pg/ml ribcnukteázt tartalmazó 50 pg/mí-es propldíum-jotíid-oidatct adunk. A megszínezett magokat fluoreszcens mikroszkópon észleljük a rendellenes kariomorfözist mutató magok elemzésére. A vizsgálandó vegyületek hatására bekövetkező változást a karíomcrfózisbari (>) jellel jelöljük, ha a sejtek karicmcrfözisa 1 pmól/liter koncentrációnál változik, (+) jellel, ha 10 pmól/liter koncentrációnál változik, és () jellel, ha a 10 pmól/liter koncentrációnál sem következik öe a sejtek kariomorfóz.ísában változás.

Eredményeinket a 3. táblázatban mutatjuk be.

*’ > Λί·Ο ^A

3. TÁBLÁZAT

Vegyület száma	Változás a morfózisban	Vegyület száma	Változás a morfózisban
13.	...............................fi...............................	37.	................................fi..............................
14.	fi	38.	fc}
15.		39.	...............................fc}................
16.		40.	fc)
17.	0.................	41.	fc)
		42.	¹¹¹¹ .......B................................
20.	........™<·ΐ	43,
21.	L viL· ^	44.	βϋ,,: j
22.	{-)	45.	BE.....fiBEEEl
24.	...............................fc)................................	...........46,	:: .. ¹
25.	fc)	47.
26.	fc)	48,	................<-·)......... ;........i
28.	...............................fc)...........................	49.	»...... ...............
29.	fc>	52.	.......................fc)
30.	................................fc)...............................	53.	fi
31.	U fi..................	55,
32.	fi	58.
33.	B	59.	fc)
34,	fc)	60.	.................................fc)...........
35.	................................fc) ....................	81.	Ái)nik7111\|\|i\|
36.	ft;, .......... '	62.

4, VIZSGÁLATI PÉLDA

-Humán gí/oma se/teAre (GLÖ7Í kifejtért femoreffenes hatás

GL07 Humán glioma sejteket (a Central Laboratories fór Experimeniai Ammaistői származó) csupasz egerekbe transzpanfálunk. Amikor a tumor mintegy 100 mm³méretűvé válik, az egereket .csoportosítjuk. Ebben az esetben a csoportosítást úgy végezzük, hogy minden csoport négy egérből álljon, és a csoportok között az átlagos tumortórfogat azonos legyen. A vizsgálandó vegyűletet a vizsgálati csoportoknak orálisan vagy intrapentoneáíisan adagoljuk 20 mg/kg dózisban naponta egyszer 9 napon át, míg a kontroli csoport a vizsgálati csoporthoz hasonló adagolásban csak a vivőközeget kapja, A tumornövekedés gátiási arányt (tumor growtb inhibstíon rate, TGIR) a következő módon számítjuk: a tumor növekedés gátiási arány ( TGIR) ~ (1 ~ Tx/Cx) x 100« ahol Cx jelentése a tumor térfogata az x napon a kontroll csoport esetén, az adagolás kéz- 124detén a tumor tériogatát 1-nek tekintve; és Tx jelentése a tumor térfogata a vizsgált vegyüíettei kezelt csoportnál.

A tumorod vekedés gátlás! arány egyes jellemző találmány szerinti vegyuietek alkalmazásé mellett kapott értékeit a 4. táblázatban mutatjuk be.

4. Táblázat

A példa száma	Az adagolás útja	TGIR, %	A példa száma	Az adagolás útja	TGIR, %	A példa száma	Az adagolás útja	TGIR, %
4.	orális	61	102.	orális	24	147.	orális	34
5.	orális	59	103.	orális	23	148.	orális	54
	intraperitoneálls	59	104.	orális	22	149.	orális	47
13,	Intraperitoneálls	52	105.	orális	20	150.	orális	22
14.	intrapentoneális	81	107.	orális	49	151.	orális	44
16.	intraperitoneálls	77	109.	orális	71	152.	orális	44
17,	intraperitoneálls	85	110	orális	w	153.	orális	53
18.	orális	57	111.	orális	78	154.	orális	34
24,	orális	63	112.	orális	81	155,	orális	29
25.	intrapefítoneális	68		orális	81	156.	orális	24
28.	intraperitoneálls	84	114.	orális	60	157.	orális	44
29.	orális	54	115.	orális	74	158.	orális	39
37.	intraperitoneálls	70	116.	orális	83	159.	orális	40
48.	intraperitoneális	90	119,	orális	40	160.	orális	43
50.	orális	59	120.	orális	30	161.	orális	39
51.	orális	65	121.	orális	•22	182.	orális	4Ö
54,	orális	59	122,	orális	21	183.	orális	52
62.	orális	78	Í23, :	orális	31	164.	orális	55
64.	orális	37	124.	orális	27	165.	orális	44
66.	orális	26	125.	orális	30	186	orális	27
67.	orális	30 '	126.	orális	52	187.	orális	28
68,	orális	57	127.	orális	25	168.	orális	42
60.	orális	26	ί 128.	orális	21	169.	orális	55
71,	orális	87	129.	orális	25	170.	orális	64
73.	orális	34	130.	orális	32	171.	orális	13
74.	orális	28	181.	orális	31	17.2.	orális	42

-125-

77.	orális	28	132.	orális	24	173.	orális	21
78.	orális	21	133.	orális	20	174.	oráiís	19
79.	orális	28	T34.	oráíis	29	175.	orális	17
80.	orális	52	135,	orális	62	178.	orális	22
32.	orális	27	136.	orális	23	177.	oráiís	35
83.	orális	31	137.	orális	20	178.	orális	28
85.	orális	26	138.	oráiís	21	T79.	orális	33
89.	oráíis	40	139.	orális	27	180.	orális	45
93.	órái is	29	140.	orális	21	181,	orális	21
94.	orális	29	141.	orális	28	182.	oráiís	31
97.	orális	48	142.	orális	48	183.	oráíis	22
98.	orális	38	143.	orális	53	184.	oráíis	........48......
99.	orális	33	144.	orális	58	185.	orális	59
100.	oráíis	36	145.	orális	57	186.	oráiís	47
101.	oráíis	44	148.	orális	48

TGiR, % = tomomovekedés gátíási arány (%)

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1, (I) áiíaiános képiéin vegyület vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható sója vagy hldrátja - a képletben

X jelentése =CH- vegy =N~:

R’ jelentése hidrogénatom;

R² és R³ azonos vagy különböző, jelentésük 1 ~ 6 szénatomos aikoxicsoport, amely adott esetben helyettesített lehet halogénatom, hídroxil-, 1 -4 szénatomos aikoxí-, (1-4 szénatomos a!koxi)karbon'íl-csoport, amínocsoport, amelynek egy vagy két hidrogénatomja adott esetben olyan 1 - 4 sz.énatomos alkiicsoporttal helyettesített lehet, amely önmaga adott esetben hidroxiivagy 1 -4 szénatomos alkoxícsoporttal helyettesített lehet, R^!iíR'^;3N~C(=Ö)~ 0- általános képletű csoport, ahol R^!ií és R¹³ azonos vagy különböző, jelentésük hidrogénatom vagy 1 - 4 szénatomos alkilcsoport, ahol az alkilcsoport adott esetben hidroxilcsoporttai vagy 1 - 4 szénatomos alkoxícsoporttal helyettesített lehet, vagy R^;í-(S)_m- általános képletű csoport, ahol R¹⁴ jelentése telített vagy telítetlen 3 - 7-tagú karboakiusos vagy heterociklusos, csoport,

SZTNH-1ÖÖÖ70663

- 126 amelyek adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítettek lehetnek, és m értéke 0 vagy 1, szubsztituenssel;

R⁴ jelentése hidrogénatom'

R^s\ R^? és R^s jelentése hidrogénatom;

R^e jelentés© haiogénatoni;

R^s és R^u> jelentése hidrogénatom, és

Rⁿ jelentése 1-8 szénatomos alkíl-, 2-6 szénatomos aíkenil- vagy 2 - 6 szénatomos alkinilcsoport, amely előbbi csoportok mindegyike adott esetben haíogénatommal vagy 1 -- 8 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített lehet, továbbá R^1&~(CH₂)_fi~ általános képletü csoport, ahol n egész szám, amelynek értéke 0 -~ 4 és R-^:; jelentése telített vagy telítetlen 5 - 8-tagü karboclklosos vagy heterociklusos csoport, amelyek adott esetben halogénatommal, 1 - 6 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1 - 6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesítettek lehetnek, és adott esetben más telített vagy telítetlen 3 - 7-tagú karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűvel kondenzálva bíciklusos gyűrűt alkothatnak,
2. (la) általános képletü vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója vagy hldrátja - a képletben

X jelentése -CH- vagy =N-;

R²' és R²² azonos vagy különböző, jelentésük helyettesítő nélküli 1-6 szénatomos alkoxícsoport;

R²³, R²⁵ és R^;% jelentése hidrogénatom;

R²⁴ jelentése halogénatom, 1 - 4 szénatomos alkíl·, 1 - 4 szénatomom alkoxi-, nitro- vagy aminocsoport;

R²⁷ és R^2S jelentése hidrogénatom, és

R²³ jelentése 1-6 szénatomos aiksl·. 2-8 szénatomos alkenil· vagy 2-8 szénatomos alkinilcsoport (amely csoportok mindegyike adott esetben halogénatommal vagy 1 - 4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített lehet), vagy R^!2-(CH_S)«'- általános képletü csoport, ahol q jelentése egész szám, amelynek értéke 0-4 és R³² jelentése telített vagy telítetlen 6-íagú karbociklusos vagy heterociklusos csoport, amelyek adott esetben halogénatommal, 1 - 4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesítettek, és amelyek adott esetben más telített vagy telítetlen 5- vagy 6-tagű karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűvel kondenzálva bíciklusos gyűrűt alkotnak,
3. A 2, igénypont szerinti vegyület, ahol

- 127 R²'· jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkil·, 1-4 szénatomos alkoxlvagy nitroesoport;

R²'^? jelentése 1 - 6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos aíkenil· vagy 2-6 szénatomos aikíniicsoport, amely csoportok mindegyike adott esetben halogénatommal vagy 1 - 6 szénatomos alkoxtosoportfaí helyettesített lehet, vagy -(CMjj^-R³² általános képlete csoport, ahol q egész szám, amelynek értéke 0 vagy 1 és R^3z jelentése íensl·, piridil- vagy naftiiesoport, amely csoportok mindegyike adott esetben haiogénatommal, 1 - 4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1 - 4 szénatomos alkoxicsoporttaí helyettesített lehet.
4. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az 1 - 3. igénypontok bármelyike szerinti vegyüietet vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy hídrátját tartalmazza.
5. A 4. igénypont szerinti gyógyászati készítmény tumor, diabéteszéé retinopátía, krónikus reuma, pszoriázis, ateroszkierózis és Kaposi szarkóma közűi megválasztott betegség kezelésében való alkalmazásra.
6. Az 1 - 3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható sója vagy hidráíja alkalmazása tumor, diabéteszes retinopátía, krónikus reuma, pszoriázis, ateroszkierózis és Kaposi sz.arkóma közül megválasztott beteség kezelésében való alkalmazásra alkalmas gyógyászati anyag gyártására.