JP5579619B2 - 複素環化合物およびその用途 - Google Patents
複素環化合物およびその用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5579619B2 JP5579619B2 JP2010541315A JP2010541315A JP5579619B2 JP 5579619 B2 JP5579619 B2 JP 5579619B2 JP 2010541315 A JP2010541315 A JP 2010541315A JP 2010541315 A JP2010541315 A JP 2010541315A JP 5579619 B2 JP5579619 B2 JP 5579619B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- group
- amino
- mmol
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 375
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 128
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 113
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 46
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 45
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 40
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 37
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 36
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 34
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000006590 (C2-C6) alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006591 (C2-C6) alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 10
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 7
- INAQKVMVBZHSPQ-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-fluoro-3-[[2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]acetyl]amino]phenoxy]-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1=C(NC(=O)CC=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C(F)=CC=C1OC(N=C1S2)=CC=C1N=C2NC(=O)C1CC1 INAQKVMVBZHSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIKPXVBGWGIIX-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-fluoro-3-[[2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetyl]amino]phenoxy]-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1=C(NC(=O)CC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C(F)=CC=C1OC(N=C1S2)=CC=C1N=C2NC(=O)C1CC1 NBIKPXVBGWGIIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LNINMRSBDWMYJZ-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-fluoro-3-[[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]acetyl]amino]phenoxy]-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1=C(NC(=O)CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(F)=CC=C1OC(N=C1S2)=CC=C1N=C2NC(=O)C1CC1 LNINMRSBDWMYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NEZNQIUOMQCACV-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-fluoro-3-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1=C(NC(=O)NC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C(F)=CC=C1OC(N=C1S2)=CC=C1N=C2NC(=O)C1CC1 NEZNQIUOMQCACV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VIZYQCZXEKJQEI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-fluoro-3-[[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]carbamoylamino]phenoxy]-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1=C(NC(=O)NC=2C=NC(=CC=2)C(F)(F)F)C(F)=CC=C1OC(N=C1S2)=CC=C1N=C2NC(=O)C1CC1 VIZYQCZXEKJQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 393
- -1 1,1-dimethylbutyl Chemical group 0.000 description 380
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 126
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 121
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 95
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 94
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 80
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 79
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 68
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 68
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 62
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 61
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 56
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 42
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 37
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 35
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 34
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 32
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 31
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 29
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 28
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 28
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002585 base Substances 0.000 description 27
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 25
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 23
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 22
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4-chlorophenyl)-6-methyl-5-n-[3-(7h-purin-6-yl)pyridin-2-yl]isoquinoline-1,5-diamine Chemical compound N=1C=CC2=C(NC=3C(=CC=CN=3)C=3C=4N=CNC=4N=CN=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=C(Cl)C=C1 KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 101100381978 Mus musculus Braf gene Proteins 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 20
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 19
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 18
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 18
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 18
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 17
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 17
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 17
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 17
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 17
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 16
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 15
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000010408 film Substances 0.000 description 15
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 15
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 15
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 14
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 14
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 14
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 14
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 14
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 13
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 13
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 13
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 12
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 12
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 11
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 11
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 11
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 11
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 11
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 11
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 11
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 10
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 10
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 10
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 10
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 10
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 10
- AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1 AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 10
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 10
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 10
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 10
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 10
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 10
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 10
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 10
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 9
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 9
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 9
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 9
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 9
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 8
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 8
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 8
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 8
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 8
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 8
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 8
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 8
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 8
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 8
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 8
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 7
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 7
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 7
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 7
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 7
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 7
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 7
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- KWFHUUOXFZBFKI-UHFFFAOYSA-N n-[5-(3-amino-4-fluorophenoxy)-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1=C(F)C(N)=CC(OC=2N=C3SC(NC(=O)C4CC4)=NC3=CC=2)=C1 KWFHUUOXFZBFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000449 nitro group Chemical class [O-][N+](*)=O 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 7
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 7
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 7
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 7
- NBJZEUQTGLSUOB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanato-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(N=C=O)=CC=C1Cl NBJZEUQTGLSUOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LGPKFIGMLPDYEA-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(N=C=O)C=C1 LGPKFIGMLPDYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 6
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 6
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 6
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 6
- VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M sodium thiocyanate Chemical compound [Na+].[S-]C#N VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 5
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 5
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 5
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 5
- 102100031968 Ephrin type-B receptor 2 Human genes 0.000 description 5
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 5
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 5
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- QHSAMJPWTRGNOE-UHFFFAOYSA-N N#CO.Br Chemical compound N#CO.Br QHSAMJPWTRGNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 5
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 5
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 5
- 125000004980 cyclopropylene group Chemical group 0.000 description 5
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 5
- FKGQRXQOODICAT-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanimine Chemical compound C1=CN=CN1C(=N)N1C=CN=C1 FKGQRXQOODICAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 5
- 239000012052 hydrophilic carrier Substances 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 5
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 5
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150019464 ARAF gene Proteins 0.000 description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 4
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 108010029869 Proto-Oncogene Proteins c-raf Proteins 0.000 description 4
- 102100033479 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 4
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 4
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 4
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 4
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 4
- AUAFOIHDAPJLLB-UHFFFAOYSA-N n-[5-(3-amino-n-methylanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=C2N=C(NC(=O)C3CC3)SC2=NC=1N(C)C1=CC=CC(N)=C1 AUAFOIHDAPJLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 4
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 4
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QZTWVDCKDWZCLV-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(N=C=O)C=C1 QZTWVDCKDWZCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 3
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 3
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 3
- 102000003972 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 description 3
- 108090000385 Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 description 3
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 3
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 3
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 3
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002257 antimetastatic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 3
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 3
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- AYDWAXDSFZGCDN-UHFFFAOYSA-N n-[5-(3-amino-4-fluoroanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1=C(F)C(N)=CC(NC=2N=C3SC(NC(=O)C4CC4)=NC3=CC=2)=C1 AYDWAXDSFZGCDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 3
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 3
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- 125000006636 (C3-C8) cycloalkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- WUWBDQJTQTVBSQ-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-4-isocyanatobenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(N=C=O)C=C1 WUWBDQJTQTVBSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLORKRBNAFRMNA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[2-fluoro-5-(methylamino)phenyl]acetamide Chemical compound CNC1=CC=C(F)C(NC(=O)C(F)(F)F)=C1 SLORKRBNAFRMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCOKWGOFXFSAGF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[3-[methyl-(5-nitropyridin-2-yl)amino]phenyl]acetamide Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=NC=1N(C)C1=CC=CC(NC(=O)C(F)(F)F)=C1 FCOKWGOFXFSAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOBFSNNENNQQIU-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-phenylacetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 HOBFSNNENNQQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXHAJRMTJXHJJZ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromo-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-(4-pyrrolidin-1-ylbutylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=CC(Br)=CC=2F)F)C(C(=O)N)=C1NC(=O)NCCCCN1CCCC1 HXHAJRMTJXHJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHFBDROWDBDFBR-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 HHFBDROWDBDFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N AEE788 Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC1=CC=C(C=2NC3=NC=NC(N[C@H](C)C=4C=CC=CC=4)=C3C=2)C=C1 OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 102000009840 Angiopoietins Human genes 0.000 description 2
- 108010009906 Angiopoietins Proteins 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 101100481408 Danio rerio tie2 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 240000004670 Glycyrrhiza echinata Species 0.000 description 2
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 description 2
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 2
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100020873 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 101100481410 Mus musculus Tek gene Proteins 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 102400000058 Neuregulin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108090000556 Neuregulin-1 Proteins 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 2
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102000006747 Transforming Growth Factor alpha Human genes 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000004670 alkyl amino thio carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 2
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 2
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 2
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229940095498 calcium polycarbophil Drugs 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 125000005049 dihydrooxadiazolyl group Chemical group O1N(NC=C1)* 0.000 description 2
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000005072 dihydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCC=C1)* 0.000 description 2
- 125000005058 dihydrotriazolyl group Chemical group N1(NNC=C1)* 0.000 description 2
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 239000004503 fine granule Substances 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 2
- 229940010454 licorice Drugs 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- AMDZLMXCBQRKEV-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide Chemical compound S1C2=NC(Cl)=CC=C2N=C1NC(=O)C1CC1 AMDZLMXCBQRKEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCRMRIQFWDJWIS-UHFFFAOYSA-N n-[3-[(2-amino-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-5-yl)-methylamino]phenyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C=1C=C2N=C(N)SC2=NC=1N(C)C1=CC=CC(NC(=O)C(F)(F)F)=C1 WCRMRIQFWDJWIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAJPPRJEIQOCMC-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(2-amino-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-5-yl)oxy]-2-chlorophenyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound N1=C2SC(N)=NC2=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C(NC(=O)C(F)(F)F)=C1 IAJPPRJEIQOCMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVLTUWSQDSYUGE-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(5-aminopyridin-2-yl)-methylamino]-2-fluorophenyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C=1C=C(N)C=NC=1N(C)C1=CC=C(F)C(NC(=O)C(F)(F)F)=C1 AVLTUWSQDSYUGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIZURRYYFXZOPB-UHFFFAOYSA-N n-[5-[n-methyl-3-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]anilino]-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=C2N=C(NC(=O)C3CC3)SC2=NC=1N(C)C1=CC=CC(NC(=O)C(F)(F)F)=C1 AIZURRYYFXZOPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 238000013546 non-drug therapy Methods 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 108010001062 polysaccharide-K Proteins 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108010077182 raf Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000009929 raf Kinases Human genes 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 2
- PGDQPYRGGSHYIT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-nitrophenyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PGDQPYRGGSHYIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEIHOUCJAIZEFV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-fluoro-3-nitrophenyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 AEIHOUCJAIZEFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSOZALWRNWQPLK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(3-aminophenyl)methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=CC(N)=C1 LSOZALWRNWQPLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNFPXJSFBABQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(4-fluoro-3-nitrophenyl)methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 WRMNFPXJSFBABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGGMYCMLYOUNGM-UHFFFAOYSA-N (-)-fumagillin Natural products O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)C=CC=CC=CC=CC(O)=O)CCC21CO2 NGGMYCMLYOUNGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILFPCMXTASDZKM-YFKPBYRVSA-N (1s)-2-methylidene-3-oxocyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCC(=O)C1=C ILFPCMXTASDZKM-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- DYIOSHGVFJTOAR-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s,5r)-6-sulfanylhexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CS DYIOSHGVFJTOAR-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- MHFUWOIXNMZFIW-WNQIDUERSA-N (2s)-2-hydroxypropanoic acid;n-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-2-yl]sulfanylphenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O.C1CN(C)CCN1C1=CC(NC2=NNC(C)=C2)=NC(SC=2C=CC(NC(=O)C3CC3)=CC=2)=N1 MHFUWOIXNMZFIW-WNQIDUERSA-N 0.000 description 1
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 description 1
- WTSKMKRYHATLLL-UHFFFAOYSA-N (6-benzoyloxy-3-cyanopyridin-2-yl) 3-[3-(ethoxymethyl)-5-fluoro-2,6-dioxopyrimidine-1-carbonyl]benzoate Chemical compound O=C1N(COCC)C=C(F)C(=O)N1C(=O)C1=CC=CC(C(=O)OC=2C(=CC=C(OC(=O)C=3C=CC=CC=3)N=2)C#N)=C1 WTSKMKRYHATLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVSFIELZISOJDT-XRZFDKQNSA-N (6r,7r)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetyl]amino]-3-[[1-[2-(dimethylamino)ethyl]tetrazol-5-yl]sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3N=C(N)SC=3)[C@H]2SC1 SVSFIELZISOJDT-XRZFDKQNSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N 0.000 description 1
- ZPHYPKKFSHAVOE-YZIXBPQXSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-6-methyl-5-[(2r)-oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@@H]1CCCCO1 ZPHYPKKFSHAVOE-YZIXBPQXSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004750 (C1-C6) alkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006625 (C3-C8) cycloalkyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine Chemical compound C1NCC=CN1 OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001607 1,2,3-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001359 1,2,3-triazol-4-yl group Chemical group [H]N1N=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004505 1,2,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=CN=C1* 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005837 1,2-cyclopentylene group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([*:2])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004509 1,3,4-oxadiazol-2-yl group Chemical group O1C(=NN=C1)* 0.000 description 1
- 125000004521 1,3,4-thiadiazol-2-yl group Chemical group S1C(=NN=C1)* 0.000 description 1
- 125000005838 1,3-cyclopentylene group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([*:2])C([H])([H])C1([H])[*:1] 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004955 1,4-cyclohexylene group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[*:2] 0.000 description 1
- IUOVOJHLRFQQNS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(2-methylsulfonylethyl)-1-nitrosourea Chemical compound CS(=O)(=O)CCNC(=O)N(N=O)CCCl IUOVOJHLRFQQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJQMDQDQXJDXJR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-pentoxyphenyl)ethanone Chemical compound CCCCCOC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 KJQMDQDQXJDXJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- 125000004173 1-benzimidazolyl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N1* 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- WEPYOPYMWSHRIW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanato-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C(N=C=O)=C1 WEPYOPYMWSHRIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXJYSIBLFGQAND-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N=C=O)=C1 SXJYSIBLFGQAND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NMIZONYLXCOHEF-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC=CN1 NMIZONYLXCOHEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGMOIWQPIXSILP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[2-fluoro-5-[methyl-(5-nitropyridin-2-yl)amino]phenyl]acetamide Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=NC=1N(C)C1=CC=C(F)C(NC(=O)C(F)(F)F)=C1 XGMOIWQPIXSILP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHCIMUGKYRUSGM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[3-(methylamino)phenyl]acetamide Chemical compound CNC1=CC=CC(NC(=O)C(F)(F)F)=C1 YHCIMUGKYRUSGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005808 2,4,6-trimethoxyphenyl group Chemical group [H][#6]-1=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6](-*)=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6]([H])=[#6]-1-[#8]C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZIZZTHXZRDOFM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl-[1-(4-methoxy-3-sulfamoylphenyl)propan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=CC=C1OCCNC(C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 ZZIZZTHXZRDOFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYOCDHCKTWANIR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1C(F)(F)F TYOCDHCKTWANIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXXCCIBGGBDHI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 BLXXCCIBGGBDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNORVZDAANCHAY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 HNORVZDAANCHAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- GTEZSHJBMRWRIG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-(naphthalene-2-carbonyloxy)phenyl]propanoic acid Chemical group C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 GTEZSHJBMRWRIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- NEURYOYRKPFLKH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-isocyanato-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(N=C=O)C(Cl)=C1 NEURYOYRKPFLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFPNZPQIIAJXGL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOCCOC(=O)C(C)=C SFPNZPQIIAJXGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KJVBJICWGQIMOZ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-nitroaniline Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F KJVBJICWGQIMOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RCNOGGGBSSVMAS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-3-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1C=CSC=1 RCNOGGGBSSVMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXRCEOKUDYDWLF-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-3-indolyl)-4-[1-[1-(2-pyridinylmethyl)-4-piperidinyl]-3-indolyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(C(NC1=O)=O)=C1C(C1=CC=CC=C11)=CN1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=N1 AXRCEOKUDYDWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- FWUALUHYKLDYAN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-chlorophenol Chemical compound NC1=CC(O)=CC=C1Cl FWUALUHYKLDYAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJCSFNNTQGRAKH-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-fluorophenol Chemical compound NC1=CC(O)=CC=C1F VJCSFNNTQGRAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XJCVRTZCHMZPBD-UHFFFAOYSA-N 3-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XJCVRTZCHMZPBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- LLIOADBCFIXIEU-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LLIOADBCFIXIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003119 4-methyl-3-pentenyl group Chemical group [H]\C(=C(/C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004229 4H-chromen-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(OC(*)=C([H])C2([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- WCCLUBJCLSIZOC-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(Cl)N=C2SC(N)=NC2=C1 WCCLUBJCLSIZOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAJYCQZQLVENRZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)N=C1 QAJYCQZQLVENRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAEVHZSIYLATMK-UHFFFAOYSA-N 6-n-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]-2-n,2-n,7-trimethylpurine-2,6-diamine Chemical compound C=12N(C)C=NC2=NC(N(C)C)=NC=1NP(=O)(N1CC1)N1CC1 KAEVHZSIYLATMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKGPJODWTZCHGF-KQYNXXCUSA-N 6-thioinosinic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(S)=C2N=C1 NKGPJODWTZCHGF-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 7-bromoisoquinoline Chemical compound C1=CN=CC2=CC(Br)=CC=C21 KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKGPJODWTZCHGF-UHFFFAOYSA-N 9-[3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=S)=C2N=C1 NKGPJODWTZCHGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYZOGCMHVIGURT-UHFFFAOYSA-N AZD-1152 Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCO)CC)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 QYZOGCMHVIGURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229940126638 Akt inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N Allylestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)CC=C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127512 Androgen Synthesis Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940123200 Angiopoietin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- PYMDEDHDQYLBRT-DRIHCAFSSA-N Buserelin acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 PYMDEDHDQYLBRT-DRIHCAFSSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PEODSNUBXLFHOK-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)O.ClC1=CC=C2C(=N1)SC(=N2)N Chemical compound C(C)(=O)O.ClC1=CC=C2C(=N1)SC(=N2)N PEODSNUBXLFHOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124204 C-kit inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000003320 C2-C6 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical compound CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 1
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical compound CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 description 1
- 239000005461 Canertinib Substances 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920008347 Cellulose acetate propionate Polymers 0.000 description 1
- DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N Cellulose propionate Chemical compound CCC(=O)OCC1OC(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C1OC1C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(COC(=O)CC)O1 DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N Chlormadinone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- RURLVUZRUFHCJO-UHFFFAOYSA-N Chromomycin A3 Natural products COC(C1Cc2cc3cc(OC4CC(OC(=O)C)C(OC5CC(O)C(OC)C(C)O5)C(C)O4)c(C)c(O)c3c(O)c2C(=O)C1OC6CC(OC7CC(C)(O)C(OC(=O)C)C(C)O7)C(O)C(C)O6)C(=O)C(O)C(C)O RURLVUZRUFHCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- FSRGBVJLWGPSRE-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(N)C=C(C=C1)OC1=NC=C(C=C1)[N+](=O)[O-].ClC1=C(C=C(C=C1)OC1=NC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])NC(C(F)(F)F)=O Chemical compound ClC1=C(N)C=C(C=C1)OC1=NC=C(C=C1)[N+](=O)[O-].ClC1=C(C=C(C=C1)OC1=NC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])NC(C(F)(F)F)=O FSRGBVJLWGPSRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKLQMWOPQYWEON-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC=C(C=C1)[N+](=O)[O-].ClC1=C(N)C=C(C=C1)OC1=NC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound ClC1=NC=C(C=C1)[N+](=O)[O-].ClC1=C(N)C=C(C=C1)OC1=NC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] WKLQMWOPQYWEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHFHAMRCXPMFTK-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC=C(C=C1)[N+](=O)[O-].FC1=C(N)C=C(C=C1)OC1=NC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound ClC1=NC=C(C=C1)[N+](=O)[O-].FC1=C(N)C=C(C=C1)OC1=NC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] MHFHAMRCXPMFTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 101000904177 Clupea pallasii Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026292 Cystic Kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010082495 Dietary Plant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000021994 Diffuse astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 239000012824 ERK inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 108010041308 Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- VAPSMQAHNAZRKC-PQWRYPMOSA-N Epristeride Chemical compound C1C=C2C=C(C(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]1(C)CC2 VAPSMQAHNAZRKC-PQWRYPMOSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 208000017259 Extragonadal germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108090001047 Fibroblast growth factor 10 Proteins 0.000 description 1
- 102100028412 Fibroblast growth factor 10 Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJJXHLWLUDYTGC-ANULTFPQSA-N Gestrinone Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](CC)([C@](CC3)(O)C#C)C=C3)C3=C21 BJJXHLWLUDYTGC-ANULTFPQSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 229940125497 HER2 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000008051 Hereditary Nonpolyposis Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000017095 Hereditary nonpolyposis colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010071119 Hormone-dependent prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 102000038455 IGF Type 1 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010031794 IGF Type 1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000038460 IGF Type 2 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010031792 IGF Type 2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical class C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000005726 Inflammatory Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010021980 Inflammatory carcinoma of the breast Diseases 0.000 description 1
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 206010073094 Intraductal proliferative breast lesion Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- 201000005027 Lynch syndrome Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000009018 Medullary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKMKUIOTHRVFCP-UHFFFAOYSA-N N-[5-(5-aminopyridin-2-yl)oxy-2-chlorophenyl]-2,2,2-trifluoroacetamide N-[2-chloro-5-(5-nitropyridin-2-yl)oxyphenyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1)OC1=NC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])NC(C(F)(F)F)=O.NC=1C=CC(=NC1)OC=1C=CC(=C(C1)NC(C(F)(F)F)=O)Cl HKMKUIOTHRVFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000008900 Pancreatic Ductal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 244000090599 Plantago psyllium Species 0.000 description 1
- 235000010451 Plantago psyllium Nutrition 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 description 1
- 101150062264 Raf gene Proteins 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 description 1
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010074268 Reproductive toxicity Diseases 0.000 description 1
- 101150077555 Ret gene Proteins 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002305 Schizophyllan Polymers 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N Sobuzoxane Chemical compound C1C(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)CN1CCN1CC(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)C1 OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 229940122924 Src inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005703 Trimethylamine hydrochloride Substances 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[5,4-b]pyridine Chemical class C1=CN=C2SC=NC2=C1 WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITTHMXABVQNMPB-UHFFFAOYSA-N [Na].C1(CC1)C(=O)NC=1SC2=NC(=CC=C2N1)OC1=CC(=C(C=C1)Cl)N Chemical compound [Na].C1(CC1)C(=O)NC=1SC2=NC(=CC=C2N1)OC1=CC(=C(C=C1)Cl)N ITTHMXABVQNMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQULUQVKLQEDFQ-UHFFFAOYSA-M [S-]C#N.[K+].FC(C(=O)N)(F)F Chemical compound [S-]C#N.[K+].FC(C(=O)N)(F)F VQULUQVKLQEDFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 1
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N adozelesin Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C[C@H]4C[C@]44C5=C(C(C=C43)=O)NC=C5C)=CC2=C1 BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N 0.000 description 1
- 229950004955 adozelesin Drugs 0.000 description 1
- 239000002156 adsorbate Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005136 alkenylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005137 alkenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005087 alkynylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005225 alkynyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005134 alkynylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005139 alkynylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002692 allylestrenol Drugs 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010949 ambamustine Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 206010002224 anaplastic astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZOWNALBTMILAP-JBMRGDGGSA-N ancitabine hydrochloride Chemical compound Cl.N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 KZOWNALBTMILAP-JBMRGDGGSA-N 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000005163 aryl sulfanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;2-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1O CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- MMIMIFULGMZVPO-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-bromo-2,6-dinitro-5-phenylmethoxybenzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C([N+](=O)[O-])=C(Br)C=C1OCC1=CC=CC=C1 MMIMIFULGMZVPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229960004395 bleomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 229940046011 buccal tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960005064 buserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 235000008207 calcium folinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011687 calcium folinate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- KVUAALJSMIVURS-QNTKWALQSA-L calcium;(2s)-2-[[4-[[(6s)-2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl]methylamino]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Ca+2].C([C@@H]1N(C=O)C=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-QNTKWALQSA-L 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 1
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000692 cap cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N carbamic acid methyl ester Natural products COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSSWKUCQEKKMAV-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;carbonic acid Chemical compound NC(O)=O.OC(O)=O CSSWKUCQEKKMAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 229920006218 cellulose propionate Polymers 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- CEZCCHQBSQPRMU-UHFFFAOYSA-L chembl174821 Chemical compound [Na+].[Na+].COC1=CC(S([O-])(=O)=O)=C(C)C=C1N=NC1=C(O)C=CC2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C12 CEZCCHQBSQPRMU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229960001616 chlormadinone acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000004700 cobalt complex Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000315 cryotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000004465 cycloalkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005170 cycloalkyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005171 cycloalkylsulfanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005149 cycloalkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005144 cycloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000006637 cyclobutyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004976 cyclobutylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004979 cyclopentylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 231100001020 decreased hemoglobin concentration Toxicity 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000005433 dihydrobenzodioxinyl group Chemical group O1C(COC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005972 dihydrochromenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004611 dihydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005045 dihydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005044 dihydroquinolinyl group Chemical group N1(CC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229950005450 emitefur Drugs 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 229950002189 enzastaurin Drugs 0.000 description 1
- 229960003265 epirubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229950009537 epristeride Drugs 0.000 description 1
- 229960001766 estramustine phosphate sodium Drugs 0.000 description 1
- IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L estramustine sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- KPEUDULLQDHKAZ-VROINQGHSA-N ethinylestradiol sulfonate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OS(=O)(=O)C(C)C)=CC=C3[C@H]21 KPEUDULLQDHKAZ-VROINQGHSA-N 0.000 description 1
- 229950001118 ethinylestradiol sulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- XPGDODOEEWLHOI-GSDHBNRESA-N ethyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-fluorophenyl)propanoyl]amino]-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OCC)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 XPGDODOEEWLHOI-GSDHBNRESA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- OZECFIJVSAYAPH-UHFFFAOYSA-N ethyl-di(propan-2-yl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(C(C)C)C(C)C OZECFIJVSAYAPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 125000005290 ethynyloxy group Chemical group C(#C)O* 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 201000008819 extrahepatic bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 208000020603 familial colorectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000001169 fibrillary astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- NGGMYCMLYOUNGM-CSDLUJIJSA-N fumagillin Chemical compound C([C@H]([C@H]([C@@H]1[C@]2(C)[C@H](O2)CC=C(C)C)OC)OC(=O)\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O)C[C@@]21CO2 NGGMYCMLYOUNGM-CSDLUJIJSA-N 0.000 description 1
- 229960000936 fumagillin Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229950004410 galocitabine Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 229960004761 gestrinone Drugs 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000021552 granulated sugar Nutrition 0.000 description 1
- 230000005283 ground state Effects 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 229960003569 hematoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- PSXRWZBTVAZNSF-UHFFFAOYSA-N hydron;quinoline;chloride Chemical compound Cl.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 PSXRWZBTVAZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 229960001176 idarubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004282 imidazolidin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004283 imidazolin-2-yl group Chemical group [H]N1C(*)=NC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- 125000000593 indol-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([*])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002249 indol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([*])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004531 indol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C2=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 201000004653 inflammatory breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 108010045851 interleukin 2 inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 206010073095 invasive ductal breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000000752 ionisation method Methods 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005990 isobenzothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IYRMNDOLPONSCJ-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-2-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 IYRMNDOLPONSCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000000608 laser ablation Methods 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 229960002293 leucovorin calcium Drugs 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229950008001 matuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 1
- 229960000667 mepartricin Drugs 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- DCUFMVPCXCSVNP-UHFFFAOYSA-N methacrylic anhydride Chemical compound CC(=C)C(=O)OC(=O)C(C)=C DCUFMVPCXCSVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000006063 methoxycarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- ALPPGSBMHVCELA-WHUUVLPESA-N methyl (19E,21E,23E,25E,27E,29E,31E)-33-[(2R,3S,4S,5S,6R)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-17-[7-(4-aminophenyl)-5-hydroxy-7-oxoheptan-2-yl]-1,3,5,7,9,13,37-heptahydroxy-18-methyl-11,15-dioxo-16,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-19,21,23,25,27,29,31-heptaene-36-carboxylate methyl (19E,21E,23E,25E,27E,29E,31E)-33-[(2R,3S,4S,5S,6R)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-1,3,5,7,9,13,37-heptahydroxy-17-[5-hydroxy-7-[4-(methylamino)phenyl]-7-oxoheptan-2-yl]-18-methyl-11,15-dioxo-16,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-19,21,23,25,27,29,31-heptaene-36-carboxylate Chemical compound CC1\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O[C@H]2[C@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O2)O)CC(O2)C(C(=O)OC)C(O)CC2(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(=O)CC(O)CC(=O)OC1C(C)CCC(O)CC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.C1=CC(NC)=CC=C1C(=O)CC(O)CCC(C)C1C(C)/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C(O[C@H]2[C@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O2)O)CC(O2)C(C(=O)OC)C(O)CC2(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(=O)CC(O)CC(=O)O1 ALPPGSBMHVCELA-WHUUVLPESA-N 0.000 description 1
- 125000006261 methyl amino sulfonyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound COC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 190000032366 miboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 229950002777 miboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004169 mitoxantrone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 201000010879 mucinous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- ONDPWWDPQDCQNJ-UHFFFAOYSA-N n-(3,3-dimethyl-1,2-dihydroindol-6-yl)-2-(pyridin-4-ylmethylamino)pyridine-3-carboxamide;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C=1C=C2C(C)(C)CNC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1 ONDPWWDPQDCQNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKFHKYQGZDAKMX-PPRKPIOESA-N n-[(e)-1-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]ethylideneamino]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 NKFHKYQGZDAKMX-PPRKPIOESA-N 0.000 description 1
- TVYPSLDUBVTDIS-FUOMVGGVSA-N n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]-3,4,5-trimethoxybenzamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)NC=2C(=CN(C(=O)N=2)[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](C)O2)O)F)=C1 TVYPSLDUBVTDIS-FUOMVGGVSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVJXICVEAQMTOT-UHFFFAOYSA-N n-[3-[(5-aminopyridin-2-yl)-methylamino]phenyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C=1C=C(N)C=NC=1N(C)C1=CC=CC(NC(=O)C(F)(F)F)=C1 IVJXICVEAQMTOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYMXHKKNMNDGRN-UHFFFAOYSA-N n-[5-(3-amino-4-fluoro-n-methylanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=C2N=C(NC(=O)C3CC3)SC2=NC=1N(C)C1=CC=C(F)C(N)=C1 AYMXHKKNMNDGRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVKHTLXPDLQPKJ-UHFFFAOYSA-N n-[5-(5-aminopyridin-2-yl)oxy-2-chlorophenyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound N1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C(NC(=O)C(F)(F)F)=C1 VVKHTLXPDLQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADSIYBLZZJFNM-UHFFFAOYSA-N n-[5-[3-[(2-amino-2-phenylacetyl)amino]-4-fluorophenoxy]-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C(=O)NC(C(=CC=1)F)=CC=1OC(N=C1S2)=CC=C1N=C2NC(=O)C1CC1 WADSIYBLZZJFNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBEPBGBHLFKWPG-UHFFFAOYSA-N n-[5-[3-[(4-tert-butylphenyl)carbamoylamino]-n-methylanilino]-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=C2N=C(NC(=O)C3CC3)SC2=NC=1N(C)C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)NC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 LBEPBGBHLFKWPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITKBBXUQGFQXID-UHFFFAOYSA-N n-[5-[3-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]-n-methylanilino]-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=C2N=C(NC(=O)C3CC3)SC2=NC=1N(C)C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 ITKBBXUQGFQXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHHHNNPQXFAQKL-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-chloro-3-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]phenoxy]-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)C(F)(F)F)=CC(OC=2N=C3SC(NC(=O)C4CC4)=NC3=CC=2)=C1 DHHHNNPQXFAQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUVJAXQMSVGTPC-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-fluoro-3-[(2-thiophen-3-ylacetyl)amino]phenoxy]-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1=C(NC(=O)CC2=CSC=C2)C(F)=CC=C1OC(N=C1S2)=CC=C1N=C2NC(=O)C1CC1 GUVJAXQMSVGTPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZIOACSZEHATDI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-fluoro-3-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]carbamoylamino]anilino]-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1=C(NC(=O)NC=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)C(F)=CC=C1NC(N=C1S2)=CC=C1N=C2NC(=O)C1CC1 PZIOACSZEHATDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMJWMMNJGSGKMW-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-fluoro-3-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1=C(NC(=O)NC=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)C(F)=CC=C1OC(N=C1S2)=CC=C1N=C2NC(=O)C1CC1 GMJWMMNJGSGKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAWUTPVKQQYNBF-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-fluoro-3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1=C(NC(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(F)=CC=C1OC(N=C1S2)=CC=C1N=C2NC(=O)C1CC1 BAWUTPVKQQYNBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XINNRSNUNYEPND-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-fluoro-n-methyl-3-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]anilino]-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=C2N=C(NC(=O)C3CC3)SC2=NC=1N(C)C1=CC=C(F)C(NC(=O)C(F)(F)F)=C1 XINNRSNUNYEPND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZIUGZOKVMWTLE-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-fluoro-n-methyl-3-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]carbamoylamino]anilino]-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=C2N=C(NC(=O)C3CC3)SC2=NC=1N(C)C(C=1)=CC=C(F)C=1NC(=O)NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 BZIUGZOKVMWTLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSTDOXRVOQREQZ-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-fluoro-n-methyl-3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]anilino]-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=C2N=C(NC(=O)C3CC3)SC2=NC=1N(C)C(C=1)=CC=C(F)C=1NC(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 YSTDOXRVOQREQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVVLTBNQNBGBGP-UHFFFAOYSA-N n-[5-[n-methyl-3-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]carbamoylamino]anilino]-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=C2N=C(NC(=O)C3CC3)SC2=NC=1N(C)C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 OVVLTBNQNBGBGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJXMNTMUHJGVIP-UHFFFAOYSA-N n-[5-[n-methyl-3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]anilino]-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=C2N=C(NC(=O)C3CC3)SC2=NC=1N(C)C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 DJXMNTMUHJGVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000030212 nutrition disease Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 208000021284 ovarian germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000004288 oxazolidin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC1([H])* 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- 201000008129 pancreatic ductal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940034049 polysaccharide-k Drugs 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920001290 polyvinyl ester Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 229960001309 procaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001586 procarbazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- XYWJNTOURDMTPI-UHFFFAOYSA-N procodazole Chemical compound C1=CC=C2NC(CCC(=O)O)=NC2=C1 XYWJNTOURDMTPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000989 procodazole Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000003197 protein kinase B inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- 229950007401 pumitepa Drugs 0.000 description 1
- HYHBKLWDTGTBME-UHFFFAOYSA-N pyrazin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CN=CC=N1 HYHBKLWDTGTBME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000004290 pyrazolidin-3-yl group Chemical group [H]N1N([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005400 pyridylcarbonyl group Chemical group N1=C(C=CC=C1)C(=O)* 0.000 description 1
- IDXKTTNFXPPXJY-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CN=CN=C1 IDXKTTNFXPPXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 208000010639 renal pelvis urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007696 reproductive toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000372 reproductive toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003287 riboflavins Chemical class 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- ILFPCMXTASDZKM-UHFFFAOYSA-N sarkomycin Natural products OC(=O)C1CCC(=O)C1=C ILFPCMXTASDZKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229950010372 sobuzoxane Drugs 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- WUWHFEHKUQVYLF-UHFFFAOYSA-M sodium;2-aminoacetate Chemical compound [Na+].NCC([O-])=O WUWHFEHKUQVYLF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 229940100515 sorbitan Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 238000009120 supportive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940095374 tabloid Drugs 0.000 description 1
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 229960003454 tamoxifen citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003198 tamsulosin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- XCAQIUOFDMREBA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(=O)OC(C)(C)C XCAQIUOFDMREBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESPVVPBNKPRRE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(3-amino-4-fluorophenyl)methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=C(F)C(N)=C1 ZESPVVPBNKPRRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQCIYTISLRSMHG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-fluoro-5-(5-nitropyridin-2-yl)oxyphenyl]carbamate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC(OC=2N=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 QQCIYTISLRSMHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXFIPVNYGRVLCG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[5-(5-aminopyridin-2-yl)oxy-2-fluorophenyl]carbamate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC(OC=2N=CC(N)=CC=2)=C1 IXFIPVNYGRVLCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZRVAJRIFCQGTE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[5-[(2-amino-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-5-yl)oxy]-2-fluorophenyl]carbamate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC(OC=2N=C3SC(N)=NC3=CC=2)=C1 SZRVAJRIFCQGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUMPWYSZPOXSGV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[5-[[2-(cyclopropanecarbonylamino)-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-5-yl]oxy]-2-fluorophenyl]carbamate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC(OC=2N=C3SC(NC(=O)C4CC4)=NC3=CC=2)=C1 FUMPWYSZPOXSGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXZSZMUPXMKMOH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[4-fluoro-3-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]phenyl]methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=C(F)C(NC(=O)C(F)(F)F)=C1 MXZSZMUPXMKMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFVMCHRTHXBGBZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-[3-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]phenyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)C1=CC=CC(NC(=O)C(F)(F)F)=C1 XFVMCHRTHXBGBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006209 tert-butylation Effects 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000005887 tetrahydrobenzofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 125000004300 thiazolidin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])SC1([H])* 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004301 thiazolin-2-yl group Chemical group [H]C1([H])SC(*)=NC1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005297 thienyloxy group Chemical group S1C(=CC=C1)O* 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001166 thiolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960004167 toremifene citrate Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- FDRPZJWMPZUHBN-UHFFFAOYSA-N triazin-2-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CN=NN=C1 FDRPZJWMPZUHBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZYJELPVAFJOGJ-UHFFFAOYSA-N trimethylamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C SZYJELPVAFJOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 201000000334 ureter transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 1
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 1
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960005212 vindesine sulfate Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
増殖、転移、浸潤など多くの癌細胞の活動は、増殖因子による刺激および変異により活性化されるRTK:レセプターチロシンキナーゼ(EGFR、HER2など)からの細胞内シグナル伝達を介して引き起こされており、その活性化シグナルはRASタンパク質を介して下流へと伝達されている。Rasを介する細胞内のシグナル伝達経路としては、Ras/Raf/MEK/ERK経路がもっとも良く知られており、細胞増殖、細胞運動、形質変異、およびアポトーシス(細胞死)抵抗性など、種々の細胞機能の制御に深く関与している。
この経路の遮断を狙い、近年、増殖因子受容体に対する阻害薬、たとえば上皮細胞増殖因子受容体(EGFR)阻害薬ゲフィチニブ(商品名:イレッサ)、エルロチニブ(商品名:タルセバ)やヒト上皮増殖因子受容体タイプ2(HER2)阻害抗体トラスツズマブ(商品名:ハーセプチン)が上市され、臨床において、肺癌、乳癌など、既に幾つかの癌腫に対する治療に有効である事が報告されている。また、血管内皮増殖因子(VEGF)の阻害抗体ベバシズマブ(商品名:アバスチン)も、腫瘍内新生血管内皮細胞においてVEGFRの活性化を阻害し、抗腫瘍作用を示す事が示されている。これらの薬剤は腫瘍増殖抑制作用を示す際、標的細胞である癌、および血管内皮細胞内で、受容体酵素活性の阻害、受容体活性化の阻害を通じて、下流のシグナル伝達系を抑制している。
一方、このRas/Raf/MEK/ERK経路は、癌において、高頻度の変異を起こす事も良く知られている。Ras遺伝子は膵臓癌では全体の約90%、非小細胞肺癌では約35%、肝臓癌の約30%などを始め様々な癌でコドン12、13または61において活性化型変異が生じていることが報告されており、Rasの変異と癌の悪性化との相関について多くの報告がされている。
Raf遺伝子では、B−Rafに、癌でキナーゼドメインに活性化の変異を生じている例が報告されている。悪性黒色皮腫(メラノーマ)では全体の約60%、甲状腺癌では約30%、結腸癌においては約15%など、様々な癌でB−Raf変異、特にV600Eが生じていることが知られている。特にB−Raf(V600E)キナーゼは、野生型B−Rafキナーゼの約13倍のMEKリン酸化活性を有し、B−Rafに変異を有する癌の増殖に、B−Rafの活性が深く関与している。
これらの癌では、上流の増殖因子受容体活性およびRasを阻害したとしても、恒常活性化しているRafキナーゼ以降のシグナル伝達系を抑制はできない。この場合、下流シグナル(Raf/MEK/ERKシグナル伝達系)の抑制は期待できないことから、腫瘍増殖抑制活性も期待できない。例えばB−Raf変異の頻度が高いメラノーマは高転移性で5年後生存率が6%程度であり、現在有望な治療薬は存在しない。
Rafキナーゼは、Ras/Raf/MEK/ERK経路の中で、変異により活性化される最も下流の分子にあたり、Raf活性を阻害する化合物は、増殖因子受容体の変異やリガンド刺激による過剰活性化によって引き起こされる癌、またRasの活性化型変異によって引き起こされる癌、何れの治療薬としても有効と考えられる。
Rafはセリン/スレオニンキナーゼであり、3つのアイソフォームA−Raf、B−Rafおよびc−Rafの存在が知られている。RafはRasによって活性化を受け、下流分子MEKをリン酸化する。それにより活性化されたMEKは、さらにERKをリン酸化することでさらに下流へとシグナルが伝達される。3つのアイソフォームのうち、B−Rafキナーゼは、基底状態においてMEKをリン酸化する活性が、A−Raf、c−Rafキナーゼ活性の約15〜20倍であり非常に強い。また、活性化を受ける過程についても、c−Rafは最大活性を得るためにはアクチベーションループ内のセリン338位についてリン酸化を受けなければならないが(A−Rafでも同様)、B−Rafについては相当する配列が常にリン酸化された状態となっており、A−Rafやc−Rafと比較して活性化されやすいことが知られている。
B−Rafキナーゼ活性や変異型B−Rafキナーゼを阻害する化合物は、特に予後不良の癌で細胞増殖を抑制すると考えられ、従って、このような化合物は、増殖因子受容体酵素活性の阻害薬が無効である癌に対しても有効な癌治療薬となる。
Raf阻害薬としては、ソラフェニブ関連誘導体(特許文献1〜3、非特許文献1)、ベンジリデン誘導体(特許文献4)、イミダゾール誘導体(特許文献5〜8)、ピリジルフラン誘導体(特許文献9〜12)、ベンズアゾール誘導体(特許文献13〜15)、チアゾロピリジン誘導体(特許文献16、17)等が知られている。
すなわち、本発明は以下の通りである。
[1]式
R1は、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、または置換基を有していてもよい複素環基を;
Xは、−O−または−NR2−(式中、R2は、水素原子またはC1−6アルキル基を示す)を;
Yは、
Zは、
(1)−NR3CO−W1−、
(2)−NR3CO−W1−O−、
(3)−NR3CO−W1−O−W2−、
(4)−NR3CO−W1−S−、
(5)−NR3CO−W1−NR4−、
(6)−NR3COO−、
(7)−NR3COO−W1−、
(8)−NR3CO−CO−、
(9)−NR3CONR4−、
(10)−NR3CONR4−W1−、または
(11)−NR3CONR4−W1−O−
(式中、R3およびR4は、独立して、水素原子またはC1−6アルキル基を示し、
W1およびW2は、独立して、置換基を有していてもよいC1−6アルキレン基、置換基を有していてもよいC2−6アルケニレン基、置換基を有していてもよいC2−6アルキニレン基、または置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキレン基を示す)で表される基を;および
R5は、置換基を有していてもよい5または6員環基を示す。]
で表される化合物またはその塩(本明細書中、「化合物(I)」と略記する場合がある);
[2]R1が、シクロプロピルである、上記[1]記載の化合物;
[3]Xが、−O−、−NH−または−N(CH3)−である、上記[1]または[2]に記載の化合物;
[4]Yが、
(1)C1−6アルキル、および
(2)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していていもよいベンゼン環を示す。]
である上記[1]ないし[3]のいずれかに記載の化合物;
[5]Zが、
(1)−NHCO−W1a−
[式中、W1aは、
(i)(a)アミノ、および
(b)C1−6アルコキシ
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキレン基、
(ii)C2−6アルケニレン基、
(iii)C2−6アルキニレン基、または
(iv)C3−6シクロアルキレン基を示す。]、
(2)−NHCO−W1b−O−
[式中、W1bは、C1−6アルキレン基を示す。]、
(3)−NHCO−W1c−O−W2c−
[式中、W1cは、C1−6アルキレン基を示し、
W2cは、C1−6アルキレン基を示す。]、
(4)−NHCO−W1d−S−
[式中、W1dは、C1−6アルキレン基を示す。]、
(5)−NHCO−W1e−NH−
[式中、W1eは、C1−6アルキレン基を示す。]、
(6)−NHCOO−W1g−
[式中、W1gは、C1−6アルキレン基を示す。]、
(7)−NHCO−CO−、
(8)−NHCONH−、
(9)−NHCONH−W1j−
[式中、W1jは、
(i)C1−6アルキレン基、または
(ii)C3−6シクロアルキレン基を示す。]、または
(10)−NHCONH−W1k−O−
[式中、W1kは、C1−6アルキレン基を示す。]
である上記[1]ないし[4]のいずれかに記載の化合物;
[6]R5が、
(1)シクロヘキシル、
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル、および
(c)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC1−6アルコキシ
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいフェニル、
(3)(a)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル、および
(b)フェニル
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基、または
(4)5または6員の単環式非芳香族複素環基
である上記[1]ないし[5]のいずれかに記載の化合物;
[7]N−{5−[4−フルオロ−3−({[2−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド、またはその塩;
[8]N−{5−[4−フルオロ−3−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド、またはその塩;
[9]N−{5−[4−フルオロ−3−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド、またはその塩;
[10]N−{5−[4−フルオロ−3−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド、またはその塩;
[11]N−{5−[4−フルオロ−3−({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド、またはその塩;
[12]上記[1]記載の化合物のプロドラッグ;
[13]上記[1]ないし[6]のいずれかに記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬;
[14]Raf阻害薬である上記[13]記載の医薬;
[15]癌の予防または治療薬である上記[13]記載の医薬;
[16]哺乳動物に対して、上記[1]ないし[6]のいずれかに記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするRaf阻害方法;
[17]哺乳動物に対して、上記[1]ないし[6]のいずれかに記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌の予防または治療方法;
[18]Raf阻害薬を製造するための、上記[1]ないし[6]のいずれかに記載の化合物またはそのプロドラッグの使用;
[19]癌の予防または治療薬を製造するための、上記[1]ないし[6]のいずれかに記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。
本明細書中、「C1−6アルキル(基)」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル等を示す。
本明細書中、「C2−6アルケニル(基)」とは、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニル等を示す。
本明細書中、「C2−6アルキニル(基)」とは、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル等を示す。
本明細書中、「C1−6アルコキシ(基)」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ等を示す。
本明細書中、「C3−8シクロアルケニル(基)」とは、例えば、シクロプロペニル(例、2−シクロプロペン−1−イル)、シクロブテニル(例、2−シクロブテン−1−イル)、シクロペンテニル(例、2−シクロペンテン−1−イル、3−シクロペンテン−1−イル)、シクロヘキセニル(例、2−シクロヘキセン−1−イル、3−シクロヘキセン−1−イル)等を示す。
本明細書中、「C6−10アリール(基)」とは、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル等を示す。
本明細書中、「芳香族複素環基」とは、単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基を示す。
該「単環式芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子(酸化されていてもよい)および窒素原子(酸化されていてもよい)から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する、5ないし7員(好ましくは、5または6員)の単環式芳香族複素環基、例えば、フリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリミジニル(例、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル)、ピリダジニル(例、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、ピラジニル(例、2−ピラジニル)、ピロリル(例、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、イミダゾリル(例、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル)、ピラゾリル(例、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、チアゾリル(例、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、イソチアゾリル(例、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル)、オキサゾリル(例、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、イソオキサゾリル(例、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル)、オキサジアゾリル(例、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)、チアジアゾリル(例、1,3,4−チアジアゾール−2−イル)、トリアゾリル(例、1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−2−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル)、テトラゾリル(例、テトラゾール−1−イル、テトラゾール−5−イル)、トリアジニル(例、1,2,4−トリアジン−1−イル、1,2,4−トリアジン−3−イル)等が挙げられる。
該「縮合芳香族複素環基」としては、例えば、8ないし12員の縮合芳香族複素環基、具体的には、上記5ないし7員の単環式芳香族複素環基とC6−10アリールとが縮合した基;上記5ないし7員の単環式芳香族複素環基同士が縮合した基、例えば、キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、6−キノリル)、イソキノリル(例、3−イソキノリル)、キナゾリル(例、2−キナゾリル、4−キナゾリル)、キノキサリル(例、2−キノキサリル、6−キノキサリル)、ベンゾフラニル(例、2−ベンゾフラニル、3−ベンゾフラニル)、ベンゾチエニル(例、2−ベンゾチエニル、3−ベンゾチエニル)、ベンズオキサゾリル(例、2−ベンズオキサゾリル)、ベンズイソオキサゾリル(例、7−ベンズイソオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(例、2−ベンゾチアゾリル)、ベンズイミダゾリル(例、ベンズイミダゾール−1−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、ベンズイミダゾール−5−イル)、ベンゾトリアゾリル(例、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)、インドリル(例、インドール−1−イル、インドール−2−イル、インドール−3−イル、インドール−5−イル)、インダゾリル(例、1H−インダゾール−3−イル)、ピロロピラジニル(例、1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル、1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−6−イル)、イミダゾピリジニル(例、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル、2H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)、チエノピリジニル(例、チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)、イミダゾピラジニル(例、1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−イル)、ピラゾロピリジニル(例、1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)、ピラゾロチエニル(例、2H−ピラゾロ[3,4−b]チオフェン−2−イル)、ピラゾロトリアジニル(例、ピラゾロ[5,1−c][1,2,4]トリアジン−3−イル)等が挙げられる。
該「単環式非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子(該硫黄原子は酸化されていてもよい)および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する、3ないし8員(好ましくは、5または6員)の単環式非芳香族複素環基、例えば、アゼチジニル(例、1−アゼチジニル、2−アゼチジニル)、ピロリジニル(例、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル)、ピペリジニル(例、ピペリジノ、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル)、モルホリニル(例、モルホリノ)、チオモルホリニル(例、チオモルホリノ)、ピペラジニル(例、1−ピペラジニル、2−ピペラジニル、3−ピペラジニル)、オキサゾリジニル(例、オキサゾリジン−2−イル)、チアゾリジニル(例、チアゾリジン−2−イル)、ジヒドロチオピラニル(例、ジヒドロチオピラン−3−イル、ジヒドロチオピラン−4−イル)、イミダゾリジニル(例、イミダゾリジン−2−イル、イミダゾリジン−3−イル)、オキサゾリニル(例、オキサゾリン−2−イル)、チアゾリニル(例、チアゾリン−2−イル)、イミダゾリニル(例、イミダゾリン−2−イル、イミダゾリン−3−イル)、ジオキソリル(例、1,3−ジオキソール−4−イル)、ジオキソラニル(例、1,3−ジオキソラン−4−イル)、ジヒドロオキサジアゾリル(例、4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)、ピラニル(例、2−ピラニル、4−ピラニル)、テトラヒドロピラニル(例、2−テトラヒドロピラニル、3−テトラヒドロピラニル、4−テトラヒドロピラニル)、チオピラニル(例、4−チオピラニル)、テトラヒドロチオピラニル(例、2−テトラヒドロチオピラニル、3−テトラヒドロチオピラニル、4−テトラヒドロチオピラニル)、1−オキシドテトラヒドロチオピラニル(例、1−オキシドテトラヒドロチオピラン−4−イル)、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル(例、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−4−イル)、テトラヒドロフリル(例、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イル)、ピラゾリジニル(例、ピラゾリジン−1−イル、ピラゾリジン−3−イル)、ピラゾリニル(例、ピラゾリン−1−イル)、テトラヒドロピリミジニル(例、テトラヒドロピリミジン−1−イル)、ジヒドロトリアゾリル(例、2,3−ジヒドロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)、テトラヒドロトリアゾリル(例、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)、アゼパニル(例、1−アゼパニル、2−アゼパニル、3−アゼパニル、4−アゼパニル)、ジヒドロピリジル(例、ジヒドロピリジン−1−イル、ジヒドロピリジン−2−イル、ジヒドロピリジン−3−イル、ジヒドロピリジン−4−イル)、テトラヒドロピリジル(例、テトラヒドロピリジン−1−イル、テトラヒドロピリジン−2−イル、テトラヒドロピリジン−3−イル、テトラヒドロピリジン−4−イル)等が挙げられる。
該「縮合非芳香族複素環基」としては、例えば、8ないし12員の縮合非芳香族複素環基、具体的には、上記3ないし8員の単環式非芳香族複素環基とC6−10アリールとが縮合した基;上記3ないし8員の単環式非芳香族複素環基同士が縮合した基;上記3ないし8員の単環式非芳香族複素環基と上記5ないし7員の単環式芳香族複素環基とが縮合した基;これらの基の部分飽和により得られる基、例えば、ジヒドロインドリル(例、2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)、ジヒドロイソインドリル(例、1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)、ジヒドロベンゾフラニル(例、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)、テトラヒドロベンゾフラニル(例、4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル)、ジヒドロベンゾジオキシニル(例、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル)、ジヒドロベンゾジオキセピニル(例、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピニル)、クロメニル(例、4H−クロメン−2−イル、2H−クロメン−3−イル)、ジヒドロクロメニル(例、3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)、ジヒドロキノリニル(例、1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)、テトラヒドロキノリニル(例、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)、ジヒドロイソキノリニル(例、1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)、テトラヒドロイソキノリニル(例、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)、ジヒドロフタラジニル(例、1,4−ジヒドロフタラジン−4−イル)等が挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルケニレン基」とは、例えば、−CH=CH−、−CH2−CH=CH−、−CH=CH−CH2−、−C(CH3)2−CH=CH−、−CH=CH−C(CH3)2−、−CH2−CH=CH−CH2−、−CH2−CH2−CH=CH−、−CH=CH−CH2−CH2−、−CH=CH−CH=CH−、−CH=CH−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH=CH−等を示す。
本明細書中、「C2−6アルキニレン基」とは、例えば、−C≡C−、−CH2−C≡C−、−C≡C−CH2−、−C(CH3)2−C≡C−、−C≡C−C(CH3)2−、−CH2−C≡C−CH2−、−CH2−CH2−C≡C−、−C≡C−CH2−CH2−、−C≡C−C≡C−、−C≡C−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−C≡C−等を示す。
式(I)において、R1は、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、または置換基を有していてもよい複素環基を示す。
R1で表される「置換基を有していてもよいC1−6アルキル基」の「C1−6アルキル基」は、置換可能な位置に1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、以下の置換基A群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
(1)ハロゲン原子;
(2)シアノ;
(3)ニトロ;
(4)ヒドロキシ;
(5)(a)ハロゲン原子、および
(b)シアノ
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル;
(6)(a)ハロゲン原子、および
(b)シアノ
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC6−10アリール(例、フェニル);
(7)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC3−8シクロアルキル、
(d)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC3−8シクロアルケニル、および
(e)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC6−10アリール
から選ばれる置換基を1ないし4個(例、1ないし3個)有していてもよいC1−6アルコキシ;
(8)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC2−6アルケニルオキシ(例、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、へキセニルオキシ);
(9)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC2−6アルキニルオキシ(例、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ);
(10)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC3−8シクロアルキルオキシ(例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ);
(11)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC3−8シクロアルケニルオキシ(例、シクロプロペニルオキシ、シクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ);
(12)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC6−10アリールオキシ(例、フェニルオキシ、1−ナフチルオキシ、2−ナフチルオキシ);
(13)C1−6アルキルアミノスルホニル(例、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル);
(14)ジC1−6アルキルアミノスルホニル(例、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、ジプロピルアミノスルホニル);
(15)カルバモイル;
(16)C1−6アルキルアミノ−カルボニル(例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル);
(17)ジC1−6アルキルアミノ−カルボニル(例、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル);
(18)ホルミル;
(19)C1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル);
(20)C2−6アルケニル−カルボニル(例、エテニルカルボニル、プロペニルカルボニル、ブテニルカルボニル、ペンテニルカルボニル、へキセニルカルボニル);
(21)C2−6アルキニル−カルボニル(例、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル、ペンチニルカルボニル、ヘキシニルカルボニル);
(22)C3−8シクロアルキル−カルボニル(例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル);
(23)C3−8シクロアルケニル−カルボニル(例、シクロプロペニルカルボニル、シクロブテニルカルボニル、シクロペンテニルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニル);
(24)C6−10アリール−カルボニル(例、ベンゾイル、1−ナフチルカルボニル、2−ナフチルカルボニル);
(25)C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル−カルボニル(例、シクロプロピルメチルカルボニル、シクロプロピルエチルカルボニル、シクロブチルメチルカルボニル、シクロペンチルメチルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、シクロヘキシルエチルカルボニル);
(26)C3−8シクロアルケニル−C1−6アルキル−カルボニル(例、シクロペンテニルメチルカルボニル、シクロヘキセニルメチルカルボニル、シクロヘキセニルエチルカルボニル、シクロヘキセニルプロピルカルボニル);
(27)C6−10アリール−C1−6アルキル−カルボニル(例、ベンジルカルボニル、フェニルエチルカルボニル);
(28)5または6員の単環式芳香族複素環カルボニル(例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラゾリルカルボニル);
(29)8ないし12員の縮合芳香族複素環カルボニル(例、ベンゾフリルカルボニル、イソベンゾフリルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、イソベンゾチエニルカルボニル、インドリルカルボニル、イソインドリルカルボニル、インダゾリルカルボニル、ベンズイミダゾリルカルボニル、ベンズオキサゾリルカルボニル);
(30)3ないし8員の単環式非芳香族複素環カルボニル(例、オキシラニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、オキセタニルカルボニル、チエタニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、チオラニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル);
(31)C1−6アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル);
(32)C2−6アルケニルスルホニル(例、エテニルスルホニル、プロペニルスルホニル);
(33)C2−6アルキニルスルホニル(例、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル);
(34)C3−8シクロアルキルスルホニル(例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル);
(35)C3−8シクロアルケニルスルホニル(例、シクロプロペニルスルホニル、シクロブテニルスルホニル);
(36)C6−10アリールスルホニル(例、フェニルスルホニル);
(37)C3−8シクロアルキル−C1−6アルキルスルホニル(例、シクロプロピルメチルスルホニル);
(38)C3−8シクロアルケニル−C1−6アルキルスルホニル(例、シクロペンテニルメチルスルホニル);
(39)C6−10アリール−C1−6アルキルスルホニル(例、ベンジルスルホニル);
(40)5または6員の単環式芳香族複素環スルホニル(例、フリルスルホニル、チエニルスルホニル、ピリジルスルホニル);
(41)8ないし12員の縮合芳香族複素環スルホニル(例、ベンゾフリルスルホニル、イソベンゾフリルスルホニル);
(42)3ないし8員の単環式非芳香族複素環スルホニル(例、オキシラニルスルホニル、アゼチジニルスルホニル);
(43)アミノ;
(44)モノC1−6アルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert−ブチルアミノ);
(45)ジC1−6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジtert−ブチルアミノ);
(46)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいモノ(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ(例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、tert−ブチルカルボニルアミノ);
(47)モノ(C3−8シクロアルキル−カルボニル)アミノ(例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ);
(48)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいモノ(C6−10アリール−カルボニル)アミノ(例、ベンゾイルアミノ);
(49)モノ(5または6員の単環式芳香族複素環カルボニル)アミノ(例、フリルカルボニルアミノ、チエニルカルボニルアミノ、ピロリルカルボニルアミノ、オキサゾリルカルボニルアミノ、イソオキサゾリルカルボニルアミノ、チアゾリルカルボニルアミノ、イソチアゾリルカルボニルアミノ、イミダゾリルカルボニルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ、ピラゾリルカルボニルアミノ);
(50)モノ(8ないし12員の縮合芳香族複素環カルボニル)アミノ(例、ベンゾフリルカルボニルアミノ、イソベンゾフリルカルボニルアミノ、ベンゾチエニルカルボニルアミノ、イソベンゾチエニルカルボニルアミノ);
(51)モノ(3ないし8員の単環式非芳香族複素環カルボニル)アミノ(例、オキシラニルカルボニルアミノ、アゼチジニルカルボニルアミノ、オキセタニルカルボニルアミノ);
(52)チオール;
(53)C1−6アルキルスルファニル(例、メチルスルファニル、エチルスルファニル);
(54)C2−6アルケニルスルファニル(例、エテニルスルファニル、プロペニルスルファニル);
(55)C2−6アルキニルスルファニル(例、エチニルスルファニル、プロピニルスルファニル);
(56)C3−8シクロアルキルスルファニル(例、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル);
(57)C3−8シクロアルケニルスルファニル(例、シクロプロペニルスルファニル、シクロブテニルスルファニル);
(58)C6−10アリールスルファニル(例、フェニルスルファニル);
(59)C3−8シクロアルキル−C1−6アルキルスルファニル(例、シクロプロピルメチルスルファニル);
(60)C3−8シクロアルケニル−C1−6アルキルスルファニル(例、シクロペンテニルメチルスルファニル);
(61)5または6員の単環式芳香族複素環基(例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル);
(62)8ないし12員の縮合芳香族複素環基(例、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル);
(63)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル);
(64)5または6員の単環式芳香族複素環オキシ(例、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピロリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ);
(65)8ないし12員の縮合芳香族複素環オキシ(例、ベンゾフリルオキシ、イソベンゾフリルオキシ、ベンゾチエニルオキシ、イソベンゾチエニルオキシ、インドリルオキシ、イソインドリルオキシ、インダゾリルオキシ、ベンズイミダゾリルオキシ、ベンズオキサゾリルオキシ);
(66)3ないし8員の単環式非芳香族複素環オキシ(例、オキシラニルオキシ、アゼチジニルオキシ、オキセタニルオキシ、チエタニルオキシ、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ、チオラニルオキシ、ピペリジニルオキシ);
(67)C1−6アルキルスルフィニル(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル);
(68)C2−6アルケニルスルフィニル(例、エテニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル);
(69)C2−6アルキニルスルフィニル(例、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル);
(70)C3−8シクロアルキルスルフィニル(例、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル);
(71)C3−8シクロアルケニルスルフィニル(例、シクロプロペニルスルフィニル、シクロブテニルスルフィニル);
(72)C6−10アリールスルフィニル(例、フェニルスルフィニル);
(73)C3−8シクロアルキル−C1−6アルキルスルフィニル(例、シクロプロピルメチルスルフィニル);
(74)C3−8シクロアルケニル−C1−6アルキルスルフィニル(例、シクロペンテニルメチルスルフィニル);
(75)C1−6アルキルアミノ−チオカルボニル(例、メチルアミノチオカルボニル、エチルアミノチオカルボニル、プロピルアミノチオカルボニル);
(76)ジC1−6アルキルアミノ−チオカルボニル(例、ジメチルアミノチオカルボニル、ジエチルアミノチオカルボニル、ジプロピルアミノチオカルボニル);
(77)カルボキシ;
(78)C1−6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル);
(79)C2−6アルケニルオキシ−カルボニル(例、エテニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、へキセニルオキシカルボニル);
(80)C2−6アルキニルオキシ−カルボニル(例、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル、ペンチニルオキシカルボニル、ヘキシニルオキシカルボニル);
(81)C3−8シクロアルキルオキシ−カルボニル(例、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル);
(82)C3−8シクロアルケニルオキシ−カルボニル(例、シクロプロペニルオキシカルボニル、シクロブテニルオキシカルボニル、シクロペンテニルオキシカルボニル、シクロヘキセニルオキシカルボニル);
(83)C6−10アリールオキシ−カルボニル(例、フェニルオキシカルボニル、1−ナフチルオキシカルボニル、2−ナフチルオキシカルボニル);
(84)C3−8シクロアルキル−C1−6アルコキシ−カルボニル(例、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロプロピルエチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルエチルオキシカルボニル);
(85)C3−8シクロアルケニル−C1−6アルコキシ−カルボニル(例、シクロペンテニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルエチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルプロピルオキシカルボニル);および
(86)C6−10アリール−C1−6アルコキシ−カルボニル(例、フェニルメチルオキシカルボニル、フェニルエチルオキシカルボニル)。
(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル;
(2)オキソ;および
(3)前述の置換基A群
から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
R1で表される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」は、置換可能な位置に1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基を有していてもよい。
該「複素環基」が芳香族複素環基の場合、このような置換基としては、例えば、
(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル;および
(2)前述の置換基A群
から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
該「複素環基」が非芳香族複素環基の場合、このような置換基としては、例えば、
(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル;
(2)オキソ;および
(3)前述の置換基A群
から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
Xが−NR2−である場合、R2は、好ましくは、水素原子またはメチルである。
Xは、好ましくは、−O−、−NH−または−N(CH3)−である。
Xが、−O−である化合物は、B−Raf阻害活性(腫瘍内pMEK抑制活性、pERK抑制活性等)が高く、特にB−Rafの変異により悪性度を増した結腸癌に対して有効である。
環Aで表される「さらに置換されていてもよいベンゼン環」におけるベンゼン環は、−X−基と−Z−基の他に、さらに、置換可能な位置に1ないし4個(好ましくは1ないし3個、より好ましくは1個)の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、
(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル;および
(2)前述の置換基A群
から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
環Aは、好ましくは、
(1)C1−6アルキル(特に、メチル)、および
(2)ハロゲン原子(特に、フッ素原子、塩素原子)
から選ばれる1ないし3個(好ましくは1個)の置換基を有していていもよいベンゼン環である。
Yは、好ましくは、
(1)C1−6アルキル(特に、メチル)、および
(2)ハロゲン原子(特に、フッ素原子、塩素原子)
から選ばれる1ないし3個(好ましくは1個)の置換基を有していていもよいベンゼン環である)であり、より好ましくは、
(1)C1−6アルキル(特に、メチル)、および
(2)ハロゲン原子(特に、フッ素原子、塩素原子)
から選ばれる1ないし3個(好ましくは1個)の置換基を有していていもよいベンゼン環である)であり、さらに好ましくは、
(1)C1−6アルキル(特に、メチル)、および
(2)ハロゲン原子(特に、フッ素原子、塩素原子)
から選ばれる1ないし3個(好ましくは1個)の置換基を有していていもよいベンゼン環である)で表される化合物は、B−Raf阻害活性(腫瘍内pMEK抑制活性、pERK抑制活性等)が高く、特にB−Rafの変異により悪性度を増した結腸癌に対して有効である。
(1)−NR3CO−W1−、
(2)−NR3CO−W1−O−、
(3)−NR3CO−W1−O−W2−、
(4)−NR3CO−W1−S−、
(5)−NR3CO−W1−NR4−、
(6)−NR3COO−、
(7)−NR3COO−W1−、
(8)−NR3CO−CO−、
(9)−NR3CONR4−、
(10)−NR3CONR4−W1−、または
(11)−NR3CONR4−W1−O−
(式中、R3およびR4は、独立して、水素原子またはC1−6アルキル基を示し、W1およびW2は、独立して、置換基を有していてもよいC1−6アルキレン基、置換基を有していてもよいC2−6アルケニレン基、置換基を有していてもよいC2−6アルキニレン基、または置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキレン基を示す)で表される基を示す。
(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル;
(2)オキソ;および
(3)前述の置換基A群
から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
(1)−NR3CO−W1−、
(2)−NR3CO−W1−O−、
(3)−NR3CO−W1−O−W2−、
(4)−NR3CO−W1−S−、
(5)−NR3CO−W1−NR4−、
(6)−NR3COO−W1−、
(7)−NR3CO−CO−、
(8)−NR3CONR4−、
(9)−NR3CONR4−W1−、または
(10)−NR3CONR4−W1−O−
(式中、各記号は前記と同意義を示す)であり、これらの具体例としては、
(1)−NHCO−W1a−
(式中、W1aは、
(i)(a)アミノ、および
(b)C1−6アルコキシ(特に、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個(好ましくは1個)の置換基を有していてもよいC1−6アルキレン基(特に、−CH2−、−(CH2)2−)、
(ii)C2−6アルケニレン基(特に、−CH=CH−)、
(iii)C2−6アルキニレン基(特に、−C≡C−)、または
(iv)C3−6シクロアルキレン基(特に、シクロプロピレン)
である);
(2)−NHCO−W1b−O−
(式中、W1bは、C1−6アルキレン基(特に、−CH2−、−(CH2)2−)である);
(3)−NHCO−W1c−O−W2c−
(式中、W1cは、C1−6アルキレン基(特に、−CH2−、−(CH2)2−)であり、
W2cは、C1−6アルキレン基(特に、−CH2−、−(CH2)2−)である);
(4)−NHCO−W1d−S−
(式中、W1dは、C1−6アルキレン基(特に、−CH2−、−(CH2)2−)である);
(5)−NHCO−W1e−NH−
(式中、W1eは、C1−6アルキレン基(特に、−CH2−、−(CH2)2−)である);
(6)−NHCOO−W1g−
(式中、W1gは、C1−6アルキレン基(特に、−CH2−、−(CH2)2−)である);
(7)−NHCO−CO−;
(8)−NHCONH−;
(9)−NHCONH−W1j−
(式中、W1jは、
(i)C1−6アルキレン基(特に、−CH2−、−(CH2)2−)、または
(ii)C3−6シクロアルキレン基(特に、シクロプロピレン)
である);または
(10)−NHCONH−W1k−O−
(式中、W1kは、C1−6アルキレン基(特に、−CH2−、−(CH2)2−)である)
が挙げられる。
(1)−NR3CO−W1−、または
(2)−NR3CONR4−
(式中、各記号は前記と同意義を示す)である。
R5で表される「置換基を有していてもよい5または6員環基」の「5または6員環基」としては、例えば、
(1)シクロペンチル、
(2)シクロヘキシル、
(3)シクロペンテニル(例、2−シクロペンテン−1−イル、3−シクロペンテン−1−イル)、
(4)シクロヘキセニル(例、2−シクロヘキセン−1−イル、3−シクロヘキセン−1−イル)、
(5)フェニル、
(6)5または6員の単環式芳香族複素環基(例、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル)、
(7)5または6員の単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ジヒドロチオピラニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、ジヒドロオキサジアゾリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1−オキシドテトラヒドロチオピラニル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロトリアゾリル、テトラヒドロトリアゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル)
等が挙げられる。
該「5または6員環基」が、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、あるいは5または6員の単環式芳香族複素環基の場合、このような置換基としては、例えば、
(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル;および
(2)前述の置換基A群
から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
該「5または6員環基」が、シクロペンチル、シクロヘキシル、あるいは5または6員の単環式非芳香族複素環基の場合、このような置換基としては、例えば、
(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル;
(2)オキソ;および
(3)前述の置換基A群
から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
(1)置換基を有していてもよいシクロヘキシル、
(2)置換基を有していてもよいフェニル、
(3)置換基を有していてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(特に、チエニル、ピリジル、ピラゾリル)、または
(4)置換基を有していてもよい5または6員の単環式非芳香族複素環基(特に、ピペリジニル)
であり、より好ましくは、
(1)シクロヘキシル;
(2)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素原子、塩素原子)、
(b)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル(特に、メチル、tert−ブチル)、および
(c)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)を1ないし3個有していてもよいC1−6アルコキシ(特に、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個(特に、1または2個)の置換基を有していてもよいフェニル;
(3)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル(特に、メチル、tert−ブチル)、および
(b)フェニル
から選ばれる1ないし3個(特に、1個)の置換基を有していてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(特に、チエニル、ピリジル、ピラゾリル);または
(4)5または6員の単環式非芳香族複素環基(特に、ピペリジニル)
である。
化合物(A):
式(I)において、
R1が、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基(特に、置換基を有していてもよいシクロプロピル)であり;
Xが、−O−、−NH−または−N(CH3)−であり;
Yが、
Zが、
(1)−NR3CO−W1−、
(2)−NR3CO−W1−O−、
(3)−NR3CO−W1−O−W2−、
(4)−NR3CO−W1−S−、
(5)−NR3CO−W1−NR4−、
(6)−NR3COO−W1−、
(7)−NR3CO−CO−、
(8)−NR3CONR4−、
(9)−NR3CONR4−W1−、または
(10)−NR3CONR4−W1−O−
(式中、各記号は前記と同意義を示す)であり;
R5が、
(1)置換基を有していてもよいシクロヘキシル、
(2)置換基を有していてもよいフェニル、
(3)置換基を有していてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(特に、チエニル、ピリジル、ピラゾリル)、または
(4)置換基を有していてもよい5または6員の単環式非芳香族複素環基(特に、ピペリジニル)
である、化合物またはその塩。
式(I)において、
R1が、シクロプロピルであり;
Xが、−O−、−NH−または−N(CH3)−であり;
Yが、
(1)C1−6アルキル(特に、メチル)、および
(2)ハロゲン原子(特に、フッ素原子、塩素原子)
から選ばれる1ないし3個(好ましくは1個)の置換基を有していていもよいベンゼン環である)であり
[好ましくは、
Yが、
Zが、
(1)−NHCO−W1a−
(W1aは、
(i)(a)アミノ、および
(b)C1−6アルコキシ(特に、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個(好ましくは1個)の置換基を有していてもよいC1−6アルキレン基(特に、−CH2−、−(CH2)2−)、
(ii)C2−6アルケニレン基(特に、−CH=CH−)、
(iii)C2−6アルキニレン基(特に、−C≡C−)、または
(iv)C3−6シクロアルキレン基(特に、シクロプロピレン)
である)、
(2)−NHCO−W1b−O−
(式中、W1bは、C1−6アルキレン基(特に、−CH2−、−(CH2)2−)である)、
(3)−NHCO−W1c−O−W2c−
(式中、W1cは、C1−6アルキレン基(特に、−CH2−、−(CH2)2−)であり、
W2cは、C1−6アルキレン基(特に、−CH2−、−(CH2)2−)である)、
(4)−NHCO−W1d−S−
(式中、W1dは、C1−6アルキレン基(特に、−CH2−、−(CH2)2−)である)、
(5)−NHCO−W1e−NH−
(式中、W1eは、C1−6アルキレン基(特に、−CH2−、−(CH2)2−)である)、
(6)−NHCOO−W1g−
(式中、W1gは、C1−6アルキレン基(特に、−CH2−、−(CH2)2−)である)、
(7)−NHCO−CO−、
(8)−NHCONH−、
(9)−NHCONH−W1j−
(式中、W1jは、
(i)C1−6アルキレン基(特に、−CH2−、−(CH2)2−)、または
(ii)C3−6シクロアルキレン基(特に、シクロプロピレン)
である)、または
(10)−NHCONH−W1k−O−
(式中、W1kは、C1−6アルキレン基(特に、−CH2−、−(CH2)2−)である)
であり;
R5が、
(1)シクロヘキシル、
(2)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素原子、塩素原子)、
(b)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル(特に、メチル、tert−ブチル)、および
(c)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)を1ないし3個有していてもよいC1−6アルコキシ(特に、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいフェニル、
(3)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル(特に、メチル、tert−ブチル)、および
(b)フェニル
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(特に、チエニル、ピリジル、ピラゾリル)、または
(4)5または6員の単環式非芳香族複素環基(特に、ピペリジニル)
である、化合物またはその塩。
N−{5−[4−フルオロ−3−({[2−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド(実施例19)、
N−{5−[4−フルオロ−3−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド(実施例21)、
N−{5−[4−フルオロ−3−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド(実施例22)、
N−{5−[4−フルオロ−3−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド(実施例23)、
N−{5−[4−フルオロ−3−({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド(実施例29)、
またはそれらの塩。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩等)等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
以下の反応において、原料として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いてもよい。このような塩としては、化合物(I)の塩として例示したものが挙げられる。
以下の反応において、生成物は反応液のままか、または粗生成物として次反応に用いてもよい。あるいは、自体公知の分離手段(例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー)を用いて、反応混合物から単離して、次反応に用いてもよい。
以下の反応において、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、アミド化反応、エステル化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応、アシル化反応、ウレア化反応、アリールカップリング反応等は、特に述べない限り、自体公知の方法(例えば、ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS, 第2版, ACADEMIC PRESS, INC.,1989年刊に記載の方法;Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., 1989年刊に記載の方法)に従って行われる。
以下の反応において、得られた化合物の分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。このような化学反応の例としては、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、アミド化反応、エステル化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応、アシル化反応、ウレア化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応等が挙げられる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、C7−10アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、C7−14アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル)、トリチル基、フタロイル基、N,N−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、C2−6アルケニル基(例、1−アリル)等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、C1−6アルキル基、C7−10アラルキル基(例、ベンジル)、フェニル基、トリチル基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、C2−6アルケニル基(例、1−アリル)等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、C1−6アルキル基、フェニル基、トリチル基、C7−10アラルキル基(例、ベンジル)、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、C7−10アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、2−テトラヒドロピラニル基、2−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、C2−6アルケニル基(例、1−アリル)等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール(例、1,3−ジオキサン)、非環状アセタール(例、ジ−C1−6アルキルアセタール)等が挙げられる。
メルカプト基の保護基としては、例えば、C1−6アルキル基、フェニル基、トリチル基、C7−10アラルキル基(例、ベンジル)、C1−6アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、C7−10アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル)、C7−14アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル)、2−テトラヒドロピラニル基、モノC1−6アルキルアミノ−カルボニル基(例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル)等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい。
上記した保護基の除去方法は、自体公知の脱保護反応(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons刊(1980)に記載の方法)によって行うことができる。
溶媒における「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等が挙げられる。
溶媒における「芳香族炭化水素類」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられる。
溶媒における「アルコール類」としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、t−ブタノール、フェノール等が挙げられる。
溶媒における「エーテル類」としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が挙げられる。
以下の反応において、塩基としては、無機塩基または有機塩基を意味する。このような塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ジアザビシクロウンデセン(DBU)などが挙げられる。
以下の反応において、アンモニウム塩としては、例えば、ピリジン塩酸塩、ピリジン臭化水素酸塩、ピリジンp−トルエンスルホン酸塩、キノリン塩酸塩、イソキノリン塩酸塩、ピリミジン塩酸塩、ピラジン塩酸塩、トリアジン塩酸塩、トリメチルアミン塩酸塩、トリエチルアミン塩酸塩、N−エチルジイソプロピルアミン塩酸塩などが挙げられる。
以下の反応において、パラジウム錯体としては、例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などが挙げられる。
以下の反応において、ホスフィン配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン(X−phos)などが挙げられる。
(1)−NR3CO−W1−、
(2)−NR3CO−W1−O−、
(3)−NR3CO−W1−O−W2−、
(4)−NR3CO−W1−S−、
(5)−NR3CO−W1−NR4−、
(6)−NR3COO−、
(7)−NR3COO−W1−、および
(8)−NR3CO−CO−、
(式中、各記号は前記と同意義を示す)
から選ばれる基である化合物は、例えば、P1が−NHR3である化合物(I−Aa)を、自体公知のアシル化などの変換反応に付すことにより製造できる。
アシル化反応は、化合物(I−Aa)と、化合物(I)の−Z−R5部分に対応するカルボン酸、エステルまたは反応性誘導体(例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、酸イミダゾリドなど)とを反応させることにより行うことができる。
該カルボン酸、エステルまたは反応性誘導体の使用量は、化合物(I−Aa)1当量に対して、通常1〜10当量である。
この反応は、必要に応じて塩基の存在下で行ってもよい。
該塩基の使用量は、化合物(I−Aa)1当量に対して、通常1〜10当量である。
また、この反応は、必要に応じて、縮合剤の存在下で行ってもよい。このような縮合剤としては、例えば、カルボジイミド系縮合試薬(例、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、1−エチル−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド及びその塩酸塩)、リン酸系縮合試薬(例、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリル)、N,N’−カルボニルジイミダゾール、2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩等が挙げられる。
縮合剤の使用量は、化合物(I−Aa)1当量に対して、通常0.1〜10当量である。
この反応は、必要に応じて、縮合促進剤(例、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシこはく酸イミド、N−ヒドロキシフタルイミド)を用いてもよい。
縮合促進剤の使用量は、化合物(I−Aa)1当量に対して、通常0.1〜10当量である。
また、この反応は、必要に応じて、溶媒中で行ってもよい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。
反応温度は、通常−30〜120℃、好ましくは0〜100℃である。
反応時間は、通常0.1〜30時間である。
原料として用いられる化合物(I−Aa)は、後述する方法で製造することができる。
また、化合物(I)の−Z−R5部分に対応するカルボン酸、エステルまたは反応性誘導体は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法により製造することができる。
(1)−NR3CONR4−、
(2)−NR3CONR4−W1−、および
(3)−NR3CONR4−W1−O−
(式中、各記号は前記と同意義を示す)
から選ばれる基である化合物は、例えば、P1が−NHR3である化合物(I−Aa)を、自体公知のウレア化などの変換反応に付すことにより製造できる。
本反応は、化合物(I−Aa)と、化合物(I)の−Z−R5部分に対応するイソシアナート、カルバモイルクロリド、カルバミン酸トリクロロエチルなどの反応性誘導体とを反応させることにより行うことができる。
該反応性誘導体の使用量は、化合物(I−Aa)1当量に対して、通常1〜10当量である。
この反応は、必要に応じて塩基の存在下で行ってもよい。
該塩基の使用量は、化合物(I−Aa)1当量に対して、通常1〜10当量である。
また、この反応は、必要に応じて、溶媒中で行ってもよい。このような溶媒としては、前記アシル化反応で例示したものが挙げられる。
反応温度は、通常−30〜100℃である。
反応時間は、通常0.1〜30時間である。
原料として用いられる、化合物(I)の−Z−R5部分に対応する反応性誘導体は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法により製造することができる。
カルボニル化剤の使用量は、化合物(I−Aa)1当量に対して、通常1〜5当量である。
該アミンの使用量は、化合物(I−Aa)1当量に対して、通常1〜10当量である。
この反応は、必要に応じて塩基の存在下で行ってもよい。
該塩基の使用量は、化合物(I−Aa)1当量に対して、通常1〜10当量である。
また、この反応は、必要に応じて、溶媒中で行ってもよい。このような溶媒としては、前記アシル化反応で例示したものが挙げられる。
反応温度は、通常−30〜100℃である。
反応時間は、通常0.1〜30時間である。
原料として用いられる、化合物(I)の−Z−R5部分に対応するアミンは、市販のものを使用するか、または自体公知の方法により製造することができる。
L1で表される脱離基としては、例えば、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素);
(2)式:−S(O)kR7
[式中、kは0、1または2の整数を示し;R7は、C1−4アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、tert−ブチル)、またはC6−10アリール基(例、ベンジル、フェニル、トリル)を示す。]で表される基;
(3)式:−OR7
[式中、R7は前記と同意義を示す。]で表される基
などが挙げられる。
例えば、化合物(I−B)に対して、式:R1−COOHで表されるカルボン酸またはその反応性誘導体(例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、酸イミダゾリドなど)を用いて、自体公知のアシル化反応を行ったあと、必要に応じて自体公知の官能基変換反応を行うことにより、化合物(I−A)を製造できる。
アシル化反応は、前記の製法1と同様の手順で行うことができる。
R1−COOHで表されるカルボン酸またはその反応性誘導体は、自体公知の方法により製造できる。
例えば、化合物(I−B)は、Jが−SR6である化合物(I−C)に対し、自体公知の脱保護反応を行ってJを−SHに変換した後、シアン酸ブロミドまたは1,1−ジ−1H−イミダゾール−1−イルメタンイミンを作用させることにより製造できる。
シアン酸ブロミドまたは1,1−ジ−1H−イミダゾール−1−イルメタンイミンの使用量は、化合物(I−C)1当量に対して、通常、1〜10当量、好ましくは1〜5当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
また、この反応は、塩基の存在下で行ってもよい。
塩基の使用量は、化合物(I−C)1当量に対して、通常0.1〜10当量、好ましくは0.1〜2当量である。
この反応は、冷却下(通常約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(通常約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができる。
反応時間は、通常1〜30時間、好ましくは1〜20時間、さらに好ましくは1〜10時間である。
酸としては、例えば、塩酸、酢酸、硫酸などが挙げられる。
酸の使用量は、化合物(I−C)1当量に対して、1〜10当量または場合によっては溶媒量、好ましくは1〜5当量である。
溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下(通常約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(通常約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができる。
反応時間は、通常1〜30時間、好ましくは1〜20時間、さらに好ましくは1〜10時間である。
この反応におけるチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムまたはチオシアン酸アンモニウムの使用量は、化合物(I−C)1当量に対して、通常、1〜10当量、好ましくは1〜5当量である。
臭素の使用量は、化合物(I−C)1当量に対して、通常1〜5当量、好ましくは1〜2当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下(通常約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(通常約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができる。
反応時間は、通常1〜30時間、好ましくは1〜20時間、さらに好ましくは1〜10時間である。
例えば、化合物(I−B)は、Jが−SCNである化合物(I−D)を還元反応に付すことにより、Jが−SCNである化合物(I−C)を経由することなく直接製造できる。
また化合物(I−B)は、Jが−SCNである化合物(I−D)に、酸の存在下で還元鉄を作用させることによっても製造できる。
酸としては、例えば、塩酸、酢酸、硫酸などが用いられる。
酸の使用量は、化合物(I−D)1当量に対して、1〜20当量、または場合によっては溶媒量、好ましくは1〜10当量である。
この反応における還元鉄の使用量は、化合物(I−D)1当量に対して、1〜10当量、好ましくは1〜5当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下(通常約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(通常約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができる。
反応時間は、通常1〜30時間、好ましくは1〜20時間、さらに好ましくは1〜10時間である。
化合物(I−E)において、Gは、主に、水素原子が用いられるが、金属原子でもよい。
化合物(I−E)の使用量は、化合物(I−F)1当量に対して、通常、1〜5当量、好ましくは1〜2当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応ではまた、塩基またはアンモニウム塩を使用してもよい。
塩基またはアンモニウム塩の使用量は、化合物(I−F)1当量に対して、通常、1〜10当量、好ましくは1〜2当量である。
この反応ではまた、パラジウム錯体またはホスフィン配位子を触媒として用いてもよい。
パラジウム錯体の使用量は、化合物(I−F)1当量に対して、通常0.05〜10当量、好ましくは0.05〜2当量である。
ホスフィン配位子の使用量は、化合物(I−F)1当量に対して、通常0.1〜20当量、好ましくは0.1〜4当量である。
この反応は、冷却下(通常約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(通常約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができる。
反応時間は、通常1〜30時間、好ましくは1〜20時間、さらに好ましくは1〜10時間である。
また、この反応はマイクロウェーブ照射下で行ってもよい。
本反応で、原料として用いられる化合物(I−E)は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造できる。
また、化合物(I−F)は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
化合物(I−G)において、L2で表される脱離基としては、前記L1で表される脱離基と同様のものが用いられる。
化合物(I−H)において、Gは主に水素原子が用いられるが、金属原子でもよい。
化合物(I−H)の使用量は、化合物(I−G)1当量に対して、1〜5当量、好ましくは1〜2当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
また、この反応は、塩基またはアンモニウム塩を用いてもよい。
塩基またはアンモニウム塩の使用量は、化合物(I−G)1当量に対して、通常1〜10当量、好ましくは1〜2当量である。
この反応はまた、パラジウム錯体またはホスフィン配位子を触媒として用いてもよい。
パラジウム錯体の使用量は、化合物(I−G)1当量に対して、通常0.05〜10当量、好ましくは0.05〜2当量である。
ホスフィン配位子の使用量は、化合物(I−G)1当量に対して、通常0.1〜20当量、好ましくは0.1〜4当量である。
この反応は、冷却下(通常約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(通常約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができる。
反応時間は、通常約1〜30時間、好ましくは約1〜20時間、さらに好ましくは約1〜10時間である。
この反応はまた、マイクロウェーブ照射下で行ってもよい。
原料として用いられる化合物(I−G)は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
例えば、Uが−NO2である化合物(I−I)は、自体公知の還元反応により、−X−Gが−NH2である化合物(I−H)を製造することができる。さらに、この化合物を、自体公知の還元的アミノ化反応、パラジウム触媒を用いた自体公知のカップリング反応などに付すことにより、−X−Gで表される−NH2部分にメチル基やアミノ基の保護基(例、ベンジル、t−ブチル)を導入することができる。
あるいは、Uが−OR8である化合物(I−I)は、自体公知の脱保護反応に付すことにより、−X−Gが−OHである化合物(I−H)を製造できる。
例えば、化合物(I−I)は、化合物(I−J)と、式:R1−COOHで表されるカルボン酸またはその反応性誘導体とを、前記製法Aと同様の手順により、自体公知のアシル化反応に付すことで製造できる。
例えば、化合物(I−J)は、化合物(I−K)から製造することができる。
例えば、Jが−SR6(R6は前記と同意義を示す)である化合物(I−K)に対し、自体公知の脱保護反応を行ってJを−SHに変換した後、シアン酸ブロミドあるいは1,1−ジ−1H−イミダゾール−1−イルメタンイミンを作用させて、化合物(I−J)を製造することができる。
シアン酸ブロミドまたは1,1−ジ−1H−イミダゾール−1−イルメタンイミンの使用量は、化合物(I−K)1当量に対して、通常、1〜10当量、好ましくは1〜5当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
また、この反応は、塩基の存在下で行ってもよい。
塩基の使用量は、化合物(I−K)1当量に対して、通常0.1〜10当量、好ましくは0.1〜2当量である。
この反応は、冷却下(通常約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(通常約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができる。
反応時間は、通常1〜30時間、好ましくは1〜20時間、さらに好ましくは1〜10時間である。
酸としては、例えば、塩酸、酢酸、硫酸などが挙げられる。
酸の使用量は、化合物(I−K)1当量に対して、1〜10当量または場合によっては溶媒量、好ましくは1〜5当量である。
溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下(通常約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(通常約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができる。
反応時間は、通常1〜30時間、好ましくは1〜20時間、さらに好ましくは1〜10時間である。
この反応におけるチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムまたはチオシアン酸アンモニウムの使用量は、化合物(I−K)1当量に対して、通常1〜10当量、好ましくは1〜5当量である。
臭素の使用量は、化合物(I−K)1当量に対して、通常1〜5当量、好ましくは1〜2当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下(通常約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(通常約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができる。
反応時間は、通常1〜30時間、好ましくは1〜20時間、さらに好ましくは1〜10時間である。
例えば、化合物(I−K)は、化合物(I−L)を自体公知の還元反応に付し、ニトロ基をアミノ基に変換することによって製造できる。
あるいは、Jが−SCNである化合物(I−L)を還元反応に付すことにより、Jが−SCNである化合物(I−K)を経由することなく、化合物(I−J)を直接製造できる。
また、Jが−SCNである化合物(I−L)に、酸の存在下で還元鉄を作用させることによっても、化合物(I−J)を製造できる。
酸としては、例えば、塩酸、酢酸、硫酸などが用いられる。
酸の使用量は、化合物(I−L)1当量に対して、1〜20当量、または場合によっては溶媒量、好ましくは1〜10当量である。
この反応における還元鉄の使用量は、化合物(I−L)1当量に対して、1〜10当量、好ましくは1〜5当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下(通常約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(通常約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができる。
反応時間は、通常1〜30時間、好ましくは1〜20時間、さらに好ましくは1〜10時間である。
原料として用いられる化合物(I−L)は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
化合物(I−A)は、化合物(I−M)と、化合物(I−N)とを反応させることによっても製造できる。
化合物(I−M)において、Gは主に水素原子が用いられるが、金属原子でもよい。
化合物(I−N)において、L3で表される脱離基としては、前記のL1で表される脱離基と同様のものが用いられる。
化合物(I−M)の使用量は、化合物(I−N)1当量に対して、1〜5当量、好ましくは1〜2当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
また、この反応では、塩基またはアンモニウム塩を用いてもよい。
塩基またはアンモニウム塩の使用量は、化合物(I−N)1当量に対して、通常1〜10当量、好ましくは1〜2当量である。
この反応ではまた、パラジウム錯体またはホスフィン配位子を触媒として用いてもよい。
パラジウム錯体の使用量は、化合物(I−N)1当量に対して、通常0.05〜10当量、好ましくは0.05〜2当量である。
ホスフィン配位子の使用量は、化合物(I−N)1当量に対して、通常0.1〜20当量、好ましくは0.1〜4当量である。
この反応は、冷却下(通常約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(通常約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができる。
反応時間は通常約1〜30時間、好ましくは約1〜20時間、さらに好ましくは約1〜10時間である。
また、この反応はマイクロウェーブ照射下で行ってもよい。
原料として用いられる化合物(I−M)は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
例えば、原料化合物(I−N)は、化合物(I−O)と、式:R1−COOHで表されるカルボン酸またはその反応性誘導体とを、前記製法Aと同様の手順により、自体公知のアシル化反応に付すことで製造できる。
例えば、化合物(I−O)は、化合物(I−P)から製造することができる。
例えば、Jが−SR6(R6は前記と同意義を示す)である化合物(I−P)に対し、自体公知の脱保護反応を行ってJを−SHに変換した後、シアン酸ブロミドあるいは1,1−ジ−1H−イミダゾール−1−イルメタンイミンを作用させて、化合物(I−O)を製造することができる。
シアン酸ブロミドまたは1,1−ジ−1H−イミダゾール−1−イルメタンイミンの使用量は、化合物(I−P)1当量に対して、通常、1〜10当量、好ましくは1〜5当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
また、この反応は、塩基の存在下で行ってもよい。
塩基の使用量は、化合物(I−P)1当量に対して、通常0.1〜10当量、好ましくは0.1〜2当量である。
この反応は、冷却下(通常約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(通常約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができる。
反応時間は、通常1〜30時間、好ましくは1〜20時間、さらに好ましくは1〜10時間である。
酸としては、例えば、塩酸、酢酸、硫酸などが挙げられる。
酸の使用量は、化合物(I−P)1当量に対して、1〜10当量または場合によっては溶媒量、好ましくは1〜5当量である。
溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下(通常約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(通常約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができる。
反応時間は、通常1〜30時間、好ましくは1〜20時間、さらに好ましくは1〜10時間である。
この反応におけるチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムまたはチオシアン酸アンモニウムの使用量は、化合物(I−P)1当量に対して、通常、1〜10当量、好ましくは1〜5当量である。
臭素の使用量は、化合物(I−P)1当量に対して、1〜5当量、好ましくは1〜2当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下(通常約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(通常約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができる。
反応時間は、通常1〜30時間、好ましくは1〜20時間、さらに好ましくは1〜10時間である。
例えば、化合物(I−P)は、化合物(I−Q)を自体公知の還元反応に付し、ニトロ基をアミノ基に変換することによって製造できる。
あるいは、Jが−SCNである化合物(I−Q)を還元反応に付すことにより、Jが−SCNである化合物(I−P)を経由することなく、化合物(I−O)を直接製造できる。
また、Jが−SCNである化合物(I−Q)に、酸の存在下で還元鉄を作用させることによっても、化合物(I−O)を製造できる。
酸としては、例えば、塩酸、酢酸、硫酸などが用いられる。
酸の使用量は、化合物(I−Q)1当量に対して、1〜20当量、または場合によっては溶媒量、好ましくは1〜10当量である。
この反応における還元鉄の使用量は、化合物(I−Q)1当量に対して、1〜10当量、好ましくは1〜5当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下(通常約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(通常約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができる。
反応時間は、通常1〜30時間、好ましくは1〜20時間、さらに好ましくは1〜10時間である。
原料として用いられる化合物(I−Q)は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
(1)化合物(I)のアミノがアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物(例えば、化合物(I)のアミノが、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化、エトキシカルボニル化、tert−ブトキシカルボニル化、アセチル化、シクロプロピルカルボニル化された化合物等);
(2)化合物(I)のヒドロキシが、アシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物(例えば、化合物(I)のヒドロキシが、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等);
(3)化合物(I)のカルボキシが、エステル化、アミド化された化合物(例えば、化合物(I)のカルボキシが、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等);
等が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
化合物(I)は、溶媒和物(例、水和物等)であっても、無溶媒和物(例えば、非水和物等)であってもよく、いずれも化合物(I)に包含される。
同位元素(例、3H、14C、35S、125I等)等で標識された化合物も、化合物(I)に包含される。
さらに、1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も、化合物(I)に包含される。
従って、本発明化合物は、Raf関連疾患(増殖性疾患、免疫疾患、炎症性疾患、具体的には癌[例えば、大腸癌(例、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍)、肺癌(例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫)、中皮腫、膵臓癌(例、膵管癌)、胃癌(例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌)、乳癌(例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌)、卵巣癌(例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍)、前立腺癌(例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌)、肝臓癌(例、原発性肝癌、肝外胆管癌)、甲状腺癌(例、甲状腺髄様癌)、腎臓癌(例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌)、子宮癌、脳腫瘍(例、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫)、黒色腫(メラノーマ)、肉腫、膀胱癌、多発性骨髄腫を含む血液癌])、血管新生、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、心不全、カポジ肉腫、COPD、嚢胞性線維症、痛み、喘息、子宮内膜症、嚢胞腎、腎炎、肝炎、皮膚炎、変形性関節症等の炎症、高血圧などの予防または治療薬;癌の増殖阻害剤;癌の転移抑制剤;アポトーシス促進剤;等の医薬として用いられる。
なかでも、本発明化合物は、大腸癌、肺癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、脳腫瘍、黒色腫(メラノーマ)、膀胱癌、血液癌に対して有効であり、特に、本発明化合物は、黒色腫(メラノーマ)、甲状腺癌、肺癌、大腸癌(特に結腸癌)、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌に対して有効である。
本発明化合物を経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、バッカル錠、口腔内速崩錠を含む)、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤(ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む)、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤(例、口腔粘膜貼付フィルム)等の経口剤が挙げられる。また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤等が挙げられる。また、適当な基剤(例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸−グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル等)と組み合わせて徐放性製剤とすることも有効である。
結合剤の例としては、5ないし10重量%デンプンのり液、10ないし20重量%アラビアゴム液またはゼラチン液、1ないし5重量%トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリン等が挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウム等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク等が挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル40等が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート80等が挙げられる。
(1)EGF(epidermal growth factor)またはそれと実質的に同一の活性を有する物質(例、TGFα);
(2)インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質(例、インシュリン、IGF(insulin−like growth factor)−1、IGF−2);
(3)FGF(fibroblast growth factor)またはそれと実質的に同一の活性を有する物質(例、酸性FGF、塩基性FGF、KGF(keratinocyte growth factor)、FGF−10);
(4)その他の細胞増殖因子(例、CSF(colony stimulating factor)、EPO(erythropoietin)、IL−2(interleukin−2)、NGF(nerve growth factor)、PDGF(platelet−derived growth factor)、TGFβ(transforming growth factor β)、HGF(hepatocyte growth factor)、VEGF(vascular endothelial growth factor)、ヘレグリン、アンジオポエチン);
等が用いられる。
(1)本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる;
(2)患者の症状(軽症、重症等)に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる;
(3)治療期間を長く設定することができる;
(4)治療効果の持続を図ることができる;
(5)本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる;
等の優れた効果を得ることができる。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
(1)本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与;
(2)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与;
(3)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与;
(4)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与;
(5)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明化合物、次いで併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与);
等が挙げられる。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬物を0.01ないし100重量部用いればよい。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし100重量%、好ましくは約0.1ないし50重量%、さらに好ましくは約0.5ないし20重量%程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし90重量%、好ましくは約0.1ないし50重量%、さらに好ましくは約0.5ないし20重量%程度である。
本発明の併用剤における添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1ないし99.99重量%、好ましくは約10ないし90重量%程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
例えば、本発明化合物または併用薬物は、分散剤(例、ツイーン(Tween)80(アトラスパウダー社製、米国)、HCO60(日光ケミカルズ製)、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン)、安定化剤(例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム)、界面活性剤(例、ポリソルベート80、マクロゴール)、可溶剤(例、グリセリン、エタノール)、緩衝剤(例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩)、等張化剤(例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖)、pH調節剤(例、塩酸、水酸化ナトリウム)、保存剤(例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール)、溶解剤(例、濃グリセリン、メグルミン)、溶解補助剤(例、プロピレングリコール、白糖)、無痛化剤(例、ブドウ糖、ベンジルアルコール)等と共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等の溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン80、プルロニックF68、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット(ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合体)および色素(例、ベンガラ、二酸化チタン)等が用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。
油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類(ダイナマイトノーベル社製、ドイツ)〕、中鎖脂肪酸のグリセリド〔例、ミグリオール類(ダイナマイトノーベル社製、ドイツ)〕、あるいは植物油(例、ゴマ油、大豆油、綿実油)等が挙げられる。
水性基剤としては、例えば、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール等が挙げられる。水性ゲル基剤としては、例えば、天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体等が挙げられる。
併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
本発明化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には、安息香酸塩または/およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または/およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
注射剤は、本発明化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または/およびサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
注射用水溶液は、例えば、100ないし121℃の条件で5ないし30分高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。
本発明化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマー等の被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、1日1回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
このような酸性の解離基を有し、pH依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えば、カーボマー(Carbomer)934P、940、941、974P、980、1342等、ポリカーボフィル(polycarbophil)、カルシウムポリカーボフィル(calcium polycarbophil)(前記はいずれもBFグッドリッチ社製)、ハイビスワコー103、104、105、304(いずれも和光純薬(株)製)等の架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。
該親水性物質としては、例えば、プルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩等の硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルを有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
被膜剤で被覆される薬物を含む核(以下、単に核と称することがある)の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒等の粒子状に形成される。
核が顆粒または細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約150ないし約2,000μm、さらに好ましくは約500ないし約1,400μmである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により調製する。
核の薬物含量は、約0.5ないし約95%(w/w)、好ましくは約5.0ないし約80%(w/w)、さらに好ましくは約30ないし約70%(w/w)である。
前記Iで得られた核を、前記水不溶性物質及びpH依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液により被覆することにより、徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば、噴霧コーティングする方法等が挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマーまたは親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核(防護剤の被覆量を含まない)に対して約1ないし約90%(w/w)、好ましくは約5ないし約50%(w/w)、さらに好ましくは約5ないし約35%(w/w)である。
速放性製剤は、液状(溶液、懸濁液、乳化物等)であっても固形状(粒子状、丸剤、錠剤等)であってもよい。速放性製剤としては、経口投与剤、注射剤等の非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は、錠剤等の固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠(フィルム)であってもよい。
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤としては、本発明化合物または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤等の補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体(例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等)等を含有していてもよい。
測定機器:ウォーターズ社 MUXシステム
カラム:資生堂製CAPCELL PAK C18UG120、1.5×35mm
溶媒:A液:5mM酢酸アンモニウム水溶液98%−アセトニトリル2%;B液:5mM酢酸アンモニウム水溶液5%−アセトニトリル95%(いずれも体積比)
グラジェントサイクル:0.0分(A液/B液=100/0)、2.00分(A液/B液=0/100)、3.00分(A液/B液=0/100)、3.01分(A液/B液=100/0)、3.80分(A液/B液=100/0)
流速:0.5mL/分
検出法:UV 220nm
MS条件:イオン化法:ESI
機器:ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム:YMC CombiPrep ODS−A S−5μm、50×20mm
溶媒:A液:10mM炭酸アンモニウム水溶液;B液:アセトニトリル
代表的グラジェントサイクル:0分(A液/B液=98/2)、1.00分(A液/B液=98/2)、4.70分(A液/B液=0/100)、6.40分(A液/B液=0/100)、6.50分(A液/B液=98/2)、6.60分(A液/B液=98/2)
流速:25mL/分
検出法:UV 220nm/254nm
N−(5−{[4−フルオロ−3−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造
4−フルオロ−3−ニトロアニリン(1.56g,10mmol)のtert−ブタノール(15mL)溶液へ、二炭酸ジ−tert−ブチル(2.40g,11mmol)を加え、60℃で22時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮後、得られた残渣をヘキサンで粉末化し、標題化合物(2.38g,93%)を黄褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.49 (9H, s), 7.50 (1H, t, J = 10.2 Hz), 7.65 - 7.81 (1H, m), 8.36 (1H, d, J = 6.8 Hz), 9.87 (1H, s).
(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)カルバミン酸 tert−ブチル(1.00g,3.90mmol)および炭酸セシウム(1.53g,4.7mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)懸濁液へ、ヨウ化メチル(0.37mL,5.94mmol)を加え、室温で6時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(5mL)に懸濁させ、水(5mL)および飽和食塩水(5mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物(1.0g,95%)を褐色油状物質として得た。このものはこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.42 (9H, s), 3.23 (3H, s), 7.57 (1H, dd, J = 11.0, 9.1 Hz), 7.76 (1H, ddd, J = 9.1, 4.0, 2.8 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 6.8, 2.8 Hz).
(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(1.0g,3.70mmol)のメタノール(4mL)溶液へ、10%パラジウム−炭素(150mg)を加え、室温中、水素雰囲気下(1atm)で18時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物(0.88g,99%)を褐色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.37 (9H, s), 3.08 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.36 (1H, ddd, J = 8.6, 4.0, 2.7 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 11.1, 8.6 Hz).
(3−アミノ−4−フルオロフェニル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(44g,183mmol)のテトラヒドロフラン(440mL)溶液へ、4℃でトリフルオロ酢酸 無水物(30.5mL,220mmol)を加え、滴下終了後10℃で18時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(440mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(440mL)で洗浄し、得られた水層を酢酸エチル(100mL)で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水(440mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。得られた溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物(60.3g,98%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.39 (9H, s), 3.17 (3H, s), 7.24 - 7.38 (2H, m), 7.42 (1H, dd, J = 6.8, 1.9 Hz), 11.29 (1H, s).
{4−フルオロ−3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(2.5g,7.43mmol)へ、4℃下、トリフルオロ酢酸(6mL)を加えて溶液とし、10℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮後、得られた残渣を酢酸エチル(10mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)および飽和食塩水(10mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。得られた溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物(1.75g,99%)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ2.64 (3H, d, J = 5.1 Hz), 5.74 (1H, q, J = 5.1 Hz), 6.47 (1H, ddd, J = 9.0, 3.9, 3.0 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 6.2, 3.0 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 10.2, 9.0 Hz), 11.05 (1H, s).
2−クロロ−5−ニトロピリジン(201mg,1.27mmol)および2,2,2−トリフルオロ−N−[2−フルオロ−5−(メチルアミノ)フェニル]アセトアミド(300mg,1.27mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)溶液を140℃で22時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(5mL)に懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)および飽和食塩水(5mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサンで結晶化し、標題化合物(221mg,49%)を黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ3.50 (3H, s), 6.53 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.37 - 7.66 (3H, m), 8.21 (1H, dd, J = 9.4, 2.7 Hz), 9.03 (1H, d, J = 2.7 Hz), 11.43 (1H, s).
2,2,2−トリフルオロ−N−{2−フルオロ−5−[メチル(5−ニトロピリジン−2−イル)アミノ]フェニル}アセトアミド(18.0g,50.2mmol)のエタノール(100mL)/テトラヒドロフラン(20mL)溶液へ、10%パラジウム−炭素(1.8g)を加え、室温中、水素雰囲気下(1atm)で14時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサンで結晶化し、標題化合物(21.2g,68%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.23 (3H, s), 4.94 (2H, br s), 6.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.88 - 6.99 (2H, m), 7.03 (1H, dd, J = 6.6, 2.4 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 10.0, 9.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.15 (1H, br s).
チオシアン酸カリウム(2.96g,30.5mmol)を酢酸(20mL)に懸濁し、室温で10分間攪拌した。得られた溶液へ、N−{5−[(5−アミノピリジン−2−イル)(メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(2.0g,6.96mmol)を加え、更に室温で10分間攪拌した。得られた溶液へ臭素(1.17g,7.30mmol)の酢酸(10mL)溶液をゆるやかに滴下し、滴下終了後20時間室温で攪拌した。生じた黒色不溶物を濾別し、酢酸で洗浄後、あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(100mL)に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(70mL)および飽和食塩水(100mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=40/60→0/100)で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで結晶化し、標題化合物(1.00g,43%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ3.34 (3H, s), 6.57 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 4.2, 2.7 Hz), 7.29 - 7.40 (4H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.28 (1H, s).
N−{5−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)(メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(385mg,1.00mmol)のピリジン(10mL)溶液へ、4℃下、塩化シクロプロパンカルボニル(144μL,1.60mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(10mL)に懸濁させた。得られた懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)および飽和食塩水(10mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→0/100)で精製後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物(250mg,59%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.85 - 1.04 (4H, m), 1.86 - 2.10 (1H, m), 3.41 (3H, s), 6.65 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.28 - 7.59 (3H, m), 7.80 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.35 (1H, s), 12.47 (1H, s).
水素化ホウ素ナトリウム(3.34g,88.2mmol)のエタノール(40mL)懸濁液へ、4℃下、メタノール(1mL)およびN−{5−[{4−フルオロ−3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル}(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド(1.71g,3.77mmol)を加え、30分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)と5%塩化アンモニウム水溶液(200mL)の二層系溶媒へ注ぎ、室温で5分間激しく攪拌した。水層を分離し、酢酸エチル(200mL)で抽出後、あわせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)および飽和食塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→60/40)で精製後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物(1.19g,88%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.71 - 1.08 (4H, m), 1.83 - 2.06 (1H, m), 3.33 (3H, s), 5.27 (2H, s), 6.34 - 6.47 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 11.3, 8.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.1 Hz), 12.41 (1H, s).
N−{5−[(3−アミノ−4−フルオロフェニル)(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド(120mg,0.33mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)に溶解し、1−イソシアナト−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(58μL,0.40mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)および飽和食塩水(10mL)で順次、洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=30/70→100/0)を用いて精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物(130mg,71%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.88 - 1.01 (4H, m), 1.87 - 2.11 (1H, m), 3.41 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.86 - 7.10 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J = 11.0, 8.8 Hz), 7.63 (4H, s), 7.76 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 7.4, 2.7 Hz), 8.79 (1H, s), 9.49 (1H, s), 12.45 (1H, s).
N−{5−[(3−{[(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)カルバモイル]アミノ}−4−フルオロフェニル)(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド 塩酸塩の製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.89 - 0.99 (4H, m), 1.25 (9H, s), 1.92 - 2.07 (1H, m), 3.39 (3H, s), 6.37 (1H, s), 6.56 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.93 - 7.00 (1H, m), 7.31 (1H, dd, J = 11.1, 8.7 Hz), 7.38 - 7.47 (1H, m), 7.48 - 7.60 (4H, m), 7.76 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 7.4, 2.6 Hz), 8.99 (1H, s), 9.12 (1H, d, J = 1.9 Hz), 12.47 (1H, s).
N−{5−[(3−{[(4−tert−ブチルフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−フルオロフェニル)(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.71 - 1.06 (4H, m), 1.25 (9H, s), 1.86 - 2.10 (1H, m), 3.40 (3H, s), 6.58 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.86 - 7.06 (1H, m), 7.20 - 7.46 (5H, m), 7.75 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 7.4, 2.6 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.03 (1H, s), 12.44 (1H, br s).
N−(5−{[3−({[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)−4−フルオロフェニル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.80 - 1.04 (4H, m), 1.87 - 2.05 (1H, m), 3.40 (3H, s), 6.58 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.87 - 7.08 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J = 11.0, 8.8 Hz), 7.50 - 7.68 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.98 - 8.19 (2H, m), 8.79 (1H, s), 9.54 (1H, s), 12.44 (1H, br s).
N−(5−{[3−({[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)−4−フルオロフェニル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.77 - 1.05 (4H, m), 1.88 - 2.05 (1H, m), 3.41 (3H, s), 6.56 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.84 - 7.09 (1H, m), 7.21 - 7.51 (2H, m), 7.61 - 7.87 (2H, m), 8.14 (1H, dd, J = 7.2, 2.6 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.14 (1H, s), 9.65 (1H, s), 12.44 (1H, br s).
N−(5−{[3−({[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)−4−フルオロフェニル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.89 - 0.98 (4H, m), 1.86 - 2.06 (1H, m), 3.41 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.89 - 7.13 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J = 11.0, 8.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.9, 1.5 Hz), 7.76 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 7.4, 2.6 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.15 (1H, s), 9.69 (1H, s), 12.46 (1H, s).
N−(5−{[4−フルオロ−3−({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.88 - 1.04 (4H, m), 1.92 - 2.07 (1H, m), 3.40 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.92 - 7.04 (1H, m), 7.15 - 7.42 (3H, m), 7.48 - 7.59 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 7.4, 2.5 Hz), 8.71 (1H, d, J = 2.5 Hz), 9.29 (1H, s), 12.45 (1H, s).
N−{5−[(3−{[(4−tert−ブチルフェニル)カルバモイル]アミノ}フェニル)(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造
3−ニトロアニリン(25.0g,0.181mol)のtert−ブタノール(250mL)溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(45.7mL,0.199mol)を加え、60℃で20時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、析出物を濾取し、標題化合物(38.6g,90%)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.54 (9H, s), 6.67 (1H, br s), 7.44 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.2, 1.1 Hz), 7.88 (1H, ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz), 8.30 (1H, t, J = 2.2 Hz).
(3−ニトロフェニル)カルバミン酸 tert−ブチル(38.6g,0.162mol)のN,N−ジメチルホルムアミド(386mL)溶液に炭酸セシウム(63.2g,0.194mol)とヨウ化メチル(11.1mL,0.178mol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に炭酸セシウム(5.30g,16.2mmol)とヨウ化メチル(1.0mL,16.2mmol)をさらに加え、室温で1時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した後、残渣に酢酸エチル(600mL)を加え、水(200mL)、飽和食塩水(200mL)で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、標題化合物(40.5g,99%)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.49 (9H, s), 3.33 (3H, s), 7.49 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.61 - 7.65 (1H, m), 8.01 (1H, ddd, J = 8.1, 2.2, 1.1 Hz), 8.16 (1H, t, J = 2.2 Hz).
(3−ニトロフェニル)カルバミン酸メチル tert−ブチル(40.5g,0.161mol)のエタノール(810mL)溶液に10%パラジウム−炭素(4.1g)を加え、水素雰囲気下室温で19時間攪拌した。セライト濾過により不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した後、析出物を濾取し、標題化合物(34.1g,96%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.45 (9H, s), 3.22 (3H, s), 3.66 (2H, br s), 6.50 (1H, ddd, J = 7.9, 2.3, 0.9 Hz), 6.56 - 6.66 (2H, m), 7.09 (1H, t, J = 7.9 Hz).
(3−アミノフェニル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(34.1g,0.153mol)のテトラヒドロフラン(341mL)溶液に0℃でトリフルオロ酢酸無水物(23.5mL,0.169mol)を加え、40分攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈した後、炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)、飽和食塩水(200mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した後、析出物を濾取し、標題化合物(47.8g,98%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.49 (9H, s), 3.27 (3H, s), 7.05 - 7.13 (1H, m), 7.28 - 7.36 (2H, m), 7.52 - 7.60 (1H, m), 8.15 (1H, br s).
トリフルオロ酢酸(144mL)にメチル{3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル}カルバミン酸 tert−ブチル(47.8g,0.150mol)を0℃で加え、1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣に酢酸エチル(500mL)を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)、飽和食塩水(200mL)で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した後、析出物を濾取し、標題化合物(29.2g,89%)を淡緑色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.65 (3H, d, J = 5.0 Hz), 5.82 (1H, q, J = 5.0 Hz), 6.39 (1H, ddd, J = 8.1, 2.3, 0.9 Hz), 6.79 - 6.91 (2H, m), 7.07 (1H, t, J = 8.1 Hz), 10.96 (1H, br s).
2,2,2−トリフルオロ−N−[3−(メチルアミノ)フェニル]アセトアミド(10.0g,45.8mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)溶液に2−クロロ−5−ニトロピリジン(7.99g,50.4mmol)を加え、120℃で23時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を加え、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層を水(70mL)、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(150g,酢酸エチル)で精製し、標題化合物(15.0g,96%)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.52 (3H, s), 6.53 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.26 (1H, ddd, J = 8.6, 1.3, 1.1 Hz), 7.56 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.62 - 7.78 (2H, m), 8.19 (1H, dd, J = 9.6, 2.5 Hz), 9.05 (1H, d, J = 2.5 Hz), 11.44 (1H, br s).
2,2,2−トリフルオロ−N−{3−[メチル(5−ニトロピリジン−2−イル)アミノ]フェニル}アセトアミド(5.00g,14.7mmol)をエタノール(66mL)/テトラヒドロフラン(33mL)に溶解させ、10%パラジウム−炭素(500mg)を加え、水素雰囲気下室温で3時間攪拌した。セライト濾過により不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した後、析出物を濾取し、標題化合物(3.60g,79%)を淡紫色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.24 (3H, s), 5.01 (2H, s), 6.71 - 6.84 (2H, m), 6.94 (1H, dd, J = 8.7, 2.9 Hz), 7.15 - 7.29 (3H, m), 7.73 (1H, d, J = 2.3 Hz), 11.07 (1H, br s).
チオシアン酸カリウム(4.31g,44.4mmol)の酢酸(15mL)溶液にN−{3−[(5−アミノピリジン−2−イル)(メチル)アミノ]フェニル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(3.46g,11.1mmol)の酢酸(10mL)溶液を加え、室温で20分間攪拌した。この溶液に臭素(1.95g,12.2mmol)の酢酸(10mL)溶液を滴下し、室温で16時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(140mL)/テトラヒドロフラン(70mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液(70mL)、飽和食塩水(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→0/100)で精製し、標題化合物(829mg,20%)を紫色粉末状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.38 (3H, s), 6.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.07 (1H, dt, J = 7.7, 1.8 Hz), 7.32 - 7.61 (6H, m), 11.21 (1H, br s).
N−{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)(メチル)アミノ]フェニル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(174mg,0.474mmol)のピリジン(1.7mL)溶液に塩化シクロプロパンカルボニル(55μL,0.610mmol)を−20℃で加え2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(20mL)および飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→0/100)で精製し、標題化合物(147mg,71%)を淡紫色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.85 - 1.04 (4H, m), 1.91 - 2.04 (1H, m), 3.44 (3H, s), 6.73 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 7.4, 1.5 Hz), 7.36 - 7.70 (3H, m), 7.80 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.29 (1H, br s), 12.45 (1H, br s).
N−[5−(メチル{3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル}アミノ)[1,3]チアゾロ [5,4−b]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド(748mg,1.72mmol)をテトラヒドロフラン(22.5mL)/メタノール(7.5mL)に溶解させ、2N水酸化ナトリウム水溶液(7.5mL)を加えた後、室温中19時間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液(20mL)を加え、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→0/100)で精製し、標題化合物(542mg,93%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.92 - 0.94 (4H, m), 1.90 - 1.98 (1H, m), 3.35 (3H, s), 5.21 (2H, br s), 6.35 - 6.52 (3H, m), 6.58 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.08 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.71 (1H, d, J = 9.1 Hz), 12.42 (1H, br s).
N−{5−[(3−アミノフェニル)(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン− 2−イル}シクロプロパンカルボキサミド(100mg,0.295mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)溶液に1−tert−ブチル−4−イソシアナトベンゼン(62.9μL,0.354mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を加え、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。析出物を濾取し、へキサン/テトラヒドロフランから再結晶し、標題化合物(89.0mg,56%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.87 - 1.00 (4H, m), 1.25 (9H, s), 1.92 - 2.03 (1H, m), 3.42 (3H, s), 6.66 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.86 - 6.97 (1H, m), 7.18 - 7.41 (6H, m), 7.51 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.58 (1H, s), 8.72 (1H, s), 12.45 (1H, s).
N−(5−{メチル[3−({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.85 - 1.00 (4H, m), 1.89 - 2.04 (1H, m), 3.42 (3H, s), 6.67 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.86 - 7.00 (1H, m), 7.20 - 7.42 (4H, m), 7.46 - 7.61 (3H, m), 7.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.96 (1H, br s), 9.04 (1H, br s), 12.45 (1H, br s).
N−(5−{メチル[3−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.84 - 1.00 (4H, m), 1.89 - 2.04 (1H, m), 3.43 (3H, s), 6.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.88 - 7.01 (1H, m), 7.22 - 7.42 (2H, m), 7.53 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.56 - 7.70 (4H, m), 7.76 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.12 (1H, br s), 9.33 (1H, br s), 12.44 (1H, br s).
N−(5−{[3−({[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.85 - 1.02 (4H, m), 1.92 - 2.04 (1H, m), 3.43 (3H, s), 6.67 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.90 - 7.01 (1H, m), 7.23 - 7.42 (2H, m), 7.51 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.55 - 7.69 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.95 (1H, s), 9.17 (1H, s), 12.45 (1H, s).
N−(5−{[4−フルオロ−3−({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造
2−フルオロ−5−ニトロアニリン(15.6g,100mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル(87.2g,400mmol)とトリエチルアミン(20.4g,200mmol)を加え、55℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)で精製し、標題化合物(19.3g,54%)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.44 (18H, s), 8.12 - 8.16 (1H, m), 8.21 - 8.25 (2H, m).
(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)イミド二炭酸ジ−tert−ブチル(256mg,0.718mmol)のメタノール(10mL)溶液に10%パラジウム−炭素(50mg)を加え室温中、水素雰囲気下で終夜攪拌した。セライト濾過により不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物(150mg,64%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.42 (18H, s), 3.55 (2H, br s), 6.46 - 6.54 (1H, m), 6.55 - 6.59 (1H, m), 6.85 - 6.92 (1H, m).
酢酸(52mL)にチオシアン酸カリウム(16.0g,165mmol)と6−クロロピリジン−3−アミン(2.6g,20.2mmol)を溶解させた。この溶液に臭素(3.2mL,62.5mmol)の酢酸(12mL)溶液を水浴で冷却しながら滴下し、2時間攪拌した。室温に昇温して10時間攪拌した後、水(30mL)を加えた。この反応混合物を85℃で濾過した後、不溶物を酢酸(50mL)に懸濁させ濾過した。得られた濾液をアンモニア水溶液で中和し、析出した固体を濾取した後、メタノールから再結晶し、標題化合物(2.0g,54%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.93 (2H, br s).
シクロプロパンカルボン酸(129mg,1.50mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に塩化オキサリル(190mg,1.50mmol)とN,N−ジメチルホルムアミド(40μL)を加え、室温中1時間攪拌した。この反応混合物を5−クロロ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−アミン(185mg,1.00mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に0℃で加え、2時間攪拌した。反応混合物に水(10mL)を加え、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、N−(5−クロロ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.02 - 1.06 (2H, m), 1.23 - 1.30 (2H, m), 1.51 - 1.69 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.93 (1H, br s).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ0.93 - 1.00 (2H, m), 1.25 - 1.28 (2H, m), 1.50 (9H, s), 1.54 - 1.69 (1H, m), 6.80 - 6.85 (3H, m), 6.97 - 7.05 (1H, m), 7.16 - 7.22 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 7.2, 2.4 Hz), 11.56 (1H, br s).
[5−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}アミノ)−2−フルオロフェニル]カルバミン酸 tert−ブチル(3.40g,7.67mmol)に4N塩化水素/酢酸エチル(50mL)を加え、0℃で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、標題化合物(1.70g,65%)を紫色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.92 - 0.97 (4H, m), 1.96 - 2.00 (1H, m), 5.08 (2H, br s), 6.73 - 6.78 (1H, m), 6.85 - 6.92 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.97 (1H, s), 12.41 (1H, s).
N−{5−[(3−アミノ−4−フルオロフェニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド(200mg,0.58mmol)をピリジン(3.0mL)に溶解し、1−イソシアナト−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(132μL,0.88mmol)を加え、70℃で8時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(10mL)および飽和食塩水(10mL)で順次、洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=5/95→50/50)を用いて精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物(145mg,45%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.93 (4H, d, J = 5.5 Hz), 1.85 - 2.10 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 11.0, 9.0 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 - 7.69 (3H, m), 7.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 7.4, 2.6 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 12.45 (1H, br s).
N−(5−{[3−({[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)−4−フルオロフェニル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.78 - 1.06 (4H, m), 1.84 - 2.09 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 11.0, 9.0 Hz), 7.46 - 7.77 (3H, m), 7.89 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.09 - 8.38 (2H, m), 8.65 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.35 (1H, s), 9.54 (1H, s), 12.46 (1H, s).
N−(5−{[4−フルオロ−3−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.93 - 0.95 (4H, m), 1.94 - 2.00 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.15 - 7.22 (1H, m), 7.59 - 7.64 (1H, m), 7.66 (4H, s), 7.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 7.5, 3.0 Hz), 8.62 (1H, br s), 9.33 (1H, s), 9.48 (1H, s), 12.45 (1H, s).
N−{5−[4−クロロ−3−({[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造
2−クロロ−5−ニトロピリジン(4.76g,30mmol)、3−アミノ−4−クロロフェノール(4.31g,30mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液に、炭酸カリウム(4.15g,30mmol)を加えて、室温で16時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(80mL)を加え、水(50mL)、飽和食塩水(50mL)で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留固体を酢酸エチル(15mL)/n−ヘキサン(15mL)から再結晶し、析出した結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテル(20mL)で洗浄した後、減圧下で乾燥し、標題化合物(6.74g,85%)を茶褐色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.19 (2H, br s), 6.48 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 6.58 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 9.05 (1H, d, J = 2.7 Hz).
2−クロロ−5−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]アニリン(6.5g,24.5mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物(3.73mL,26.9mmol)を加えて、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(80mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留固体をジイソプロピルエーテル(30mL)で濾取し、乾燥して、標題化合物(7.73g,87%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.95 - 7.19 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J = 9.0, 1.5 Hz), 8.20 - 8.30 (1H, m), 8.40 - 8.60 (2H, m), 9.00 - 9.10 (1H, m).
N−{2−クロロ−5−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(13g,35.9mmol)を酢酸(200mL)に溶解し、還元鉄(10g,179mmol)を加え、60℃で3時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮液を酢酸エチル(150mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)を徐々に加えて、セライト濾過した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留油状物をトルエンに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=20/80→80/20)を用いて精製し、標題化合物(10.9g,91%)を茶褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.57 (2H, br s), 6.83 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.11 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.41 (1H, br s).
N−{5−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−2−クロロフェニル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(12g,36.2mmol)、チオシアン酸カリウム(14.1g,145mmol)を酢酸(145mL)に懸濁し、氷冷下、臭素(8.67g,54.3mmol)を滴下し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留油状物を酢酸エチル(100mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)を徐々に加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留固体をジイソプロピルエーテル(100mL)で濾取し、乾燥して、標題化合物(10.1g,72%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.98 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (2H, br s), 7.75 (1H, d, J = 8.5 Hz), 11.30 (1H, br s).
N−{5−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−2−クロロフェニル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(5.0g,12.9mmol)をピリジン(25mL)に溶解し、氷冷下、塩化シクロプロパンカルボニル(1.28mL,14.2mmol)を滴下した後、室温で1時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)で処理した後、酢酸エチル(100mL)で希釈し、有機層を分取した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留固体を酢酸エチル(30mL)で結晶化し、濾取し、乾燥して、標題化合物(3.46g,59%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.86-1.07 (4H, m), 1.90-2.10 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.34 (1H, br s), 12.72 (1H, br s).
水素化ホウ素ナトリウム(5.63g,149mmol)をエタノール(100mL)に懸濁し、メタノール(66mL)を徐々に加えた。水浴中で冷却下、得られた反応混合物にN−(5−{4−クロロ−3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]フェノキシ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(3.4g,7.44mmol)粉末を少しずつ加え、その後、室温で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(200mL)で分液し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(200mL)で希釈し、飽和食塩水(100mL)で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=100/0)を用いて精製し、ジイソプロピルエーテルから粉末化して、標題化合物(2.00g,75%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.88-1.10 (4H, m), 1.90-2.10 (1H, m), 5.49 (2H, br s), 6.32 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 12.69 (1H, br s).
N−[5−(3−アミノ−4−クロロフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド(120mg,0.33mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)に溶解し、1−クロロ−4−イソシアナト−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(89mg,0.40mmol)を加え、室温で10時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、飽和食塩水(10mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=50/50→100/0)を用いて精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物(63mg,33%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.85 - 1.04 (4H, m), 1.99 (1H, s), 6.90 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 - 7.66 (2H, m), 7.95 - 8.10 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.50 (1H, s), 9.93 (1H, s), 12.70 (1H, br s).
N−{5−[4−フルオロ−3−({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造
2−クロロ−5−ニトロピリジン(6.34g,40mmol)、3−アミノ−4−フルオロフェノール(5.08g,40mmol)、炭酸カリウム(5.52g,40mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0/100→50/50)で精製し、ジエチルエーテルで結晶化して標題化合物(7.90g,79%)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.88 (2H, br s), 6.43 - 6.48 (1H, m), 6.57 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 9.0, 0.6 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 10.5, 8.7 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 9.06 (1H, dd, J = 2.7, 0.3 Hz).
2−フルオロ−5−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]アニリン(7.43g,30mmol)と二炭酸ジ−tert−ブチル(10.9g,50mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液を一晩還流した。反応混合物を水(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物(9.41g,90%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.51 (9H, s), 6.73 - 6.79 (1H, m), 6.81 (1H, br s), 7.03 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 10.5, 9.0 Hz), 8.02 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 9.04 (1H, d, J = 2.7 Hz).
{2−フルオロ−5−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}カルバミン酸 tert−ブチル(3.49g,10mmol)と10%パラジウム−炭素(1.0g)のメタノール(20mL)−テトラヒドロフラン(20mL)懸濁液を室温、水素雰囲気下で一晩激しく攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、残渣を水(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物(3.00g,94%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.50 (9H, s), 3.49 (2H, br s), 6.65 - 6.70 (1H, m), 6.71 (1H, br s), 6.75 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 10.5, 9.0 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.4, 3.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.7 Hz).
{5−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−2−フルオロフェニル}カルバミン酸 tert−ブチル(3.00g,9.4mmol)とチオシアン酸カリウム(3.93g,40mmol)の酢酸(40mL)溶液に氷冷下で臭素(2.40g,15mmol)を滴下し、室温で一晩攪拌した。黄色の不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)を加え、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物(3.20g,90%)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.51 (9H, s), 5.49 (2H, br s), 6.71 - 6.76 (2H, m), 6.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 10.5, 9.0 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.30 (1H, br s).
{5−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−2−フルオロフェニル}カルバミン酸 tert−ブチル(1.13g,3.0mmol)とN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(1.22g,10mmol)のピリジン(10mL)溶液に、氷冷下で塩化シクロプロパンカルボニル(1.05g,10mmol)を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水(200mL)を加え、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、酢酸エチル層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物(0.78g,59%)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.02 - 1.10 (2H, m), 1.21 - 1.28 (2H, m), 1.50 (9H, s), 1.58 - 1.67 (1H, m), 6.76 - 6.81 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 10.8, 9.0 Hz), 7.96 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.97 (1H, br s), 10.12 (1H, br s).
(5−{[2−(シクロプロピルカルボニル)アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}−2−フルオロフェニル)カルバミン酸 tert−ブチル(0.78g,1.75mmol)のトリフルオロ酢酸(5mL)溶液を室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(100mL)で希釈し、0.1N水酸化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物(0.60g,定量的)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.91 - 0.99 (2H, m), 1.11 - 1.19 (2H, m), 1.90 - 1.98 (1H, m), 4.03 (2H, br s), 6.40 - 6.44 (1H, m), 6.60 (1H, dd, J = 7.5, 2.7 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 10.5, 9.0 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.85 (1H, br s).
N−[5−(3−アミノ−4−フルオロフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド(150mg,0.44mmol)をピリジン(3.0mL)に溶解し、1−イソシアナト−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(99μL,0.66mmol)を加え、70℃で2時間攪拌した。反応混合物に1−イソシアナト−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(20μL,0.13mmol)を加え、70℃でさらに3時間攪拌した。得られた懸濁液を室温まで冷却した後、酢酸エチル(5mL)、テトラヒドロフラン(1mL)、n−ヘキサン(5mL)で希釈し、沈殿した生成物を濾取し、標題化合物(177mg,74%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.76 - 1.15 (4H, m), 1.92 - 2.08 (1H, m), 6.72 - 6.91 (1H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.21 - 7.37 (3H, m), 7.45 - 7.60 (2H, m), 7.98 (1H, dd, J = 6.8, 3.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.75 (1H, d, J = 2.5 Hz), 9.33 (1H, s), 12.70 (1H, br s).
N−{5−[3−({[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)−4−フルオロフェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.89 - 1.02 (4H, m), 1.93 - 2.06 (1H, m), 6.80 - 6.94 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 11.0, 8.9 Hz), 7.52 - 7.67 (2H, m), 7.95 (1H, dd, J = 6.9, 2.9 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.82 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.57 (1H, s), 12.70 (1H, s).
N−[5−(3−{[アミノ(フェニル)アセチル]アミノ}−4−フルオロフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.90 - 1.02 (4H, m), 1.91 - 2.08 (1H, m), 4.62 (1H, s), 6.86 - 7.01 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.21 - 7.51 (6H, m), 7.91 (1H, dd, J = 6.6, 2.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.7 Hz).
N−{5−[4−フルオロ−3−({[2−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.88 - 1.02 (4H, m), 1.92 - 2.06 (1H, m), 4.02 (2H, s), 6.96 (1H, dt, J = 8.6, 3.6 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 10.7, 9.0 Hz), 7.41 - 7.54 (2H, m), 7.55 - 7.73 (2H, m), 7.77 (1H, dd, J = 6.5, 2.9 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.16 (1H, s), 12.69 (1H, s).
N−(5−{4−フルオロ−3−[(チオフェン−3−イルアセチル)アミノ]フェノキシ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.88 - 1.04 (4H, m), 1.92 - 2.08 (1H, m), 3.75 (2H, s), 6.80 - 7.02 (1H, m), 7.03 - 7.19 (2H, m), 7.24 - 7.41 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J = 4.9, 3.0 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 6.6, 2.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.04 (1H, s), 12.69 (1H, br s).
N−{5−[4−フルオロ−3−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.84 - 1.07 (4H, m), 1.91 - 2.06 (1H, m), 3.87 (2H, s), 6.86 - 7.03 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 10.6, 8.9 Hz), 7.45 - 7.74 (4H, m), 7.80 (1H, dd, J = 6.5, 2.9 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.18 (1H, s), 12.69 (1H, br s).
N−{5−[4−フルオロ−3−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.87 - 1.04 (4H, m), 1.93 - 2.10 (1H, m), 3.88 (2H, s), 6.89 - 7.01 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 10.7, 9.0 Hz), 7.47 - 7.66 (3H, m), 7.69 (1H, s), 7.80 (1H, dd, J = 6.6, 2.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.17 (1H, s), 12.69 (1H, s).
N−{5−[4−フルオロ−3−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.86 - 1.04 (4H, m), 1.93 - 2.05 (1H, m), 6.85 (1H, ddd, J = 8.9, 4.0, 3.1 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.27 - 7.39 (2H, m), 7.48 - 7.56 (2H, m), 7.94 - 8.03 (2H, m), 8.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.82 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.49 (1H, br s), 12.70 (1H, br s).
N−{5−[4−フルオロ−3−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.84 - 1.05 (4H, m), 1.93 - 2.06 (1H, m), 6.85 (1H, ddd, J = 8.9, 4.0, 2.9 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 11.0, 8.9 Hz), 7.63 (4H, br s), 7.98 (1H, dd, J = 6.9, 2.9 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.83 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.53 (1H, br s), 12.70 (1H, br s).
N−{5−[4−フルオロ−3−({[2−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.82 - 1.00 (4H, m), 1.92 - 2.04 (1H, m), 6.83 (1H, ddd, J = 8.9, 4.0, 2.9 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.25 - 7.38 (2H, m), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 6.9, 2.9 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.65 (1H, br s), 9.44 (1H, d, J = 2.3 Hz), 12.68 (1H, br s).
N−{5−[4−フルオロ−3−({[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.87 - 1.01 (4H, m), 1.92 - 2.04 (1H, m), 4.38 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.74 (1H, ddd, J = 8.9, 3.9, 2.9 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 - 7.31 (2H, m), 7.53 - 7.66 (4H, m), 7.96 (1H, dd, J = 6.9, 2.9 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.5 Hz), 12.68 (1H, br s).
N−{5−[4−フルオロ−3−({[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.86 - 1.02 (4H, m), 1.93 - 2.05 (1H, m), 4.47 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.74 (1H, ddd, J = 8.9, 4.0, 2.9 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 11.3, 8.9 Hz), 7.47 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.63 - 7.75 (2H, m), 7.98 (1H, dd, J = 6.9, 2.9 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.72 (1H, d, J = 2.5 Hz), 12.68 (1H, br s).
N−{5−[4−フルオロ−3−({[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.89 - 1.01 (4H, m), 1.91 - 2.04 (1H, m), 4.38 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.66 - 6.80 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.19 - 7.32 (2H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 6.9, 2.9 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.6 Hz), 12.67 (1H, br s).
N−{5−[4−フルオロ−3−({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.81 - 1.06 (4H, m), 1.92 - 2.05 (1H, m), 6.87 (1H, ddd, J = 8.9, 3.9, 3.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 11.0, 8.9 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 6.8, 3.0 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 8.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.99 (1H, br s), 9.74 (1H, br s), 12.69 (1H, br s).
N−{5−[4−フルオロ−3−({[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.84 - 1.04 (4H, m), 1.93 - 2.05 (1H, m), 4.33 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.74 (1H, ddd, J = 8.9, 3.9, 2.9 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.17 - 7.35 (5H, m), 7.47 (1H, dt, J = 0.6, 7.7 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 6.9, 2.9 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.62 (1H, d, J = 2.5 Hz), 12.69 (1H, br s).
N−[5−(4−フルオロ−3−{[(ピリジン−2−イルメチル)カルバモイル]アミノ}フェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.89 - 1.04 (4H, m), 1.93 - 2.07 (1H, m), 4.38 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.73 (1H, ddd, J = 8.9, 3.9, 2.9 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.21 - 7.37 (4H, m), 7.76 (1H, dt, J = 1.8, 7.7 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 7.0, 2.9 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.52 (1H, ddd, J = 4.9, 1.8, 0.8 Hz), 8.77 (1H, d, J = 2.3 Hz), 12.52 (1H, br s).
N−[5−(4−フルオロ−3−{[(2−フェノキシエチル)カルバモイル]アミノ}フェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.88 - 1.04 (4H, m), 1.93 - 2.05 (1H, m), 3.45 (2H, q, J = 5.4 Hz), 4.00 (2H, t, J = 5.4 Hz), 6.73 (1H, ddd, J = 8.8, 3.9, 3.0 Hz), 6.88 - 7.03 (4H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.17 - 7.34 (3H, m), 7.99 (1H, dd, J = 7.0, 3.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.60 (1H, d, J = 2.6 Hz), 12.70 (1H, br s).
[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−4−メチルフェニル]カルバミン酸ベンジルの製造
5−アミノ−2−メチルフェノール(39.6g,321mmol)および炭酸水素ナトリウム(40.5g,482mmol)のテトラヒドロフラン(300mL)/水(150mL)懸濁液へ、クロロ炭酸ベンジル(48.1mL、321mmol)を0℃で30分かけて滴下し、室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄し、得られた水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水(100mL)で洗浄後、シリカゲル(酢酸エチル)で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物(83.1g,定量的)を淡褐色固体として得た。得られた化合物は、これ以上精製することなく次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.03 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.74 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.26 - 7.49 (5H, m), 9.25 (1H, s), 9.52 (1H, s).
(3−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)カルバミン酸ベンジル(83.1g,321mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(300mL)溶液へ、炭酸セシウム(157g,482mmol)および2−クロロ−5−ニトロピリジン(50.9g,321mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水(1L)で洗浄後、得られた水層を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水(100mL)で洗浄後、塩基性シリカゲル(酢酸エチル)で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1:1)で洗浄し、標題化合物(91.8g,75%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.99 (3H, s), 5.13 (2H, s), 7.18 - 7.28 (3H, m), 7.29 - 7.46 (6H, m), 8.62 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 9.01 (1H, dd, J = 2.8, 0.4 Hz), 9.87 (1H, s).
{4−メチル−3−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}カルバミン酸ベンジル(36.9g,97.4mmol)のエタノール(200mL)/1−メチルピロリジン−2−オン(50mL)溶液へ、1N塩酸(50mL)および還元鉄(27.2g,487mmol)を加え、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、2N水酸化ナトリウム水溶液(50mL)を加えた。セライトパッドで不溶物を濾別し、不溶物を酢酸エチル(1L)で洗浄した。{4−メチル−3−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}カルバミン酸ベンジル(38.3g,101mmol)に対して、上記と同様の操作を行った。得られた濾液をあわせた後、飽和食塩水(3×200mL)で洗浄し、シリカゲル(酢酸エチル)で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、濃縮中に析出した結晶を濾取し、標題化合物(56.6g,82%)を淡橙色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.05 (3H, s), 5.02 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.99 - 7.15 (4H, m), 7.25 - 7.43 (5H, m), 7.49 (1H, dd, J = 2.8, 0.6 Hz), 9.67 (1H, s).
チオシアン酸カリウム(62.9g,647mmol)の酢酸(500mL)溶液へ、{3−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−4−メチルフェニル}カルバミン酸ベンジル(56.5g,162mmol)を加えた後、臭素(27.1g,170mmol)の酢酸(100mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温で18時間撹拌した後、不溶物をセライトパッドで濾別した。濾液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣を酢酸エチル(500mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)で洗浄した。得られた水層を酢酸エチル(100mL)で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水(100mL)で洗浄後、シリカゲル(酢酸エチル)で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、濃縮中に析出した結晶を濾取し、標題化合物(48.4g,74%)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.04 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.84 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.16 (1H, s), 7.19 (2H, s), 7.27 - 7.44 (5H, m), 7.57 (2H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.75 (1H, s).
{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−4−メチルフェニル}カルバミン酸ベンジル(25.1g,61.9mmol)のピリジン(200mL)溶液へ、塩化シクロプロパンカルボニル(9.47mL,105mmol)を0℃で加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物へメタノール(100mL)および炭酸カリウム(8.55g,61.9mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。析出した結晶を濾取した後、メタノール(200mL)、水(100mL)、メタノール(100mL)およびヘキサン(100mL)で順次洗浄し、標題化合物(23.9g,81%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.83 - 1.01 (4H, m), 1.92 - 2.01 (1H, m), 2.03 (3H, s), 5.11 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.17 - 7.28 (3H, m), 7.27 - 7.43 (5H, m), 8.13 (1H, d, J= 8.7 Hz), 9.80 (1H, s), 12.67 (1 H, br s).
N−[5−(5−アミノ−2−メチルフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.89 - 0.99 (4H, m), 1.92 (3H, s), 1.94 - 2.04 (1H, m), 5.02 (2H, br s), 6.25 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.38 (1H, dd, J = 8.1, 2.3 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.65 (1H, br s).
N−[5−(2−メチル−5−{[(2E)−3−(ピリジン−3−イル)プロパ−2−エノイル]アミノ}フェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミドの製造
LC−MS m/z 472(ESI+)
N−(5−{2−メチル−5−[(3−フェニルプロパ−2−イノイル)アミノ]フェノキシ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造
LC−MS m/z 469(ESI+)
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
1.カプセル剤
(1)実施例1で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 70mg
(3)微結晶セルロース 9mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
1カプセル 120mg
(1)、(2)、(3)および(4)の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
(1)実施例1で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 58mg
(3)コーンスターチ 18mg
(4)微結晶セルロース 3.5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
1錠 120mg
(1)、(2)、(3)、(4)の2/3および(5)の1/2を混和した後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
日局注射用蒸留水50mLに実施例1で得られた化合物50mgを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて100mLとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液1mLずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
ヒトBRAF遺伝子のクローニングは、human Testis cDNA library(クロンテック社)を鋳型としたPCRを行って実施した。PCRに使用したプライマーは、BRAF遺伝子の塩基配列(Genbank Accession No.: NM_004333)情報より、BRAFキナーゼドメイン部分をコードする領域に、タンパクのN末にFlagが付加するように、Flagペプチドをコードする塩基配列および制限酵素認識配列を加えて作製した。プライマーの塩基配列を以下に示す。
BRAF−U:5’−AAAGAATTCACCATGGACTACAAGGACGACGATGACAAGACCCCCCCTGCCTCATTACCTGGCT−3’(配列番号:1)および
BRAF−L:5’−AAAAGTCGACTCAGTGGACAGGAAACGCACCATAT−3’(配列番号:2)
PCR反応はPyrobest(宝酒造)を用いて実施した。得られたPCR産物をアガロースゲル(1%)で電気泳動し、PCRによって増幅されたDNA断片をゲルから回収した後、制限酵素EcoRIおよびSalIで消化した。制限酵素処理したDNAをアガロースゲル(1%)で電気泳動し、得られたDNA断片を回収した。回収したDNA断片を、制限酵素EcoRIおよびSalIで消化したプラスミドpFASTBAC1(インビトロジェン)へライゲーションして発現プラスミドpFB−BRAFを作製し、挿入断片の塩基配列を確認した。さらに、Quick change Site Directed Mutagenesis kit(Stratagene)を用いてV600Eへの変異を導入した。用いたプライマーの塩基配列を以下に示す。
V600E−U:5’−GGTCTAGCTACAGAGAAATCTCGATGGAG−3’(配列番号:3)および
V600E−L:5’−CTCCATCGAGATTTCTCTGTAGCTAGACC−3’(配列番号:4)
得られたプラスミドのシーケンスを実施し、V600Eへの変異導入を確認した。DNAを制限酵素EcoRIおよびSalIで消化し、制限酵素処理したDNAをアガロースゲル(1%)で電気泳動し、得られたDNA断片を回収した。回収したDNA断片を、制限酵素EcoRIおよびSalIで消化したプラスミドpFASTBAC1(インビトロジェン)へライゲーションし、発現プラスミドpFB−V600Eを作製した。
BAC−TO−BAC Baculovirus Expression System(インビトロジェン)を用いて、組換えバキュロウイルスのウイルスストックBAC−V600Eを調製した。
SF−21細胞(インビトロジェン)を10%ウシ胎児血清(トレース)、50mg/L Gentamicin(インビトロジェン)、0.1% Pluronic F−68(インビトロジェン)を含むSf−900IISFM培地(インビトロジェン)1Lに1×106 cells/mlで播種し、2L容エルレンマイヤーフラスコを用いて27℃、100rpmで振盪培養を行った。培養24時間後に組換えバキュロウイルスBAC−V600Eを13.4mL添加し、さらに3日間の培養を行った。培養液を2,000rpmで5分間遠心分離し、ウィルス感染細胞を得た。感染細胞をリン酸生理緩衝液(インビトロジェン)で洗浄して同条件で遠心分離を行い、細胞を−80℃で保存した。凍結保存した細胞を氷中で融解し、Complete Protease Inhibitor(ベーリンガー)を添加した緩衝液A(20% Glycerol、0.15M NaClを含む50mMトリス緩衝液(pH7.4))30mLに懸濁した後、ポリトロンホモジナイザー(キネマティカ)を用いて20,000rpm、30秒の条件で3回破砕を行った。破砕液を40,000rpm、30分間の遠心分離により清澄化し、さらに0.45μmフィルターを用いたろ過を行った。ろ過液をAnti−FLAG M2 Affinity Gel(シグマ)4mLを詰めたカラムに流速約0.5mL/minで通した。カラムを緩衝液Aで洗浄した後、100μg/mLのFLAGペプチド(シグマ)を含む緩衝液Aで溶出した。緩衝液Aで平衡化したNAP25カラム(アマシャムバイオサイエンス)により緩衝液交換を行い、−80℃で凍結保存した。
ヒトGSTP1遺伝子はPCR−ready cDNA human universal library(クロンテック)を鋳型としたPCRを行って実施した。PCRに用いたプライマーは、
GSTP1UNHE:5’−ATATGCTAGCACCATGCCGCCCTACACCGTG−3’(配列番号:5)および
GSTP1LHIN:5’−TATAAAGCTTCTGTTTCCCGTTGCCATTGATG−3’(配列番号:6)
である。
PCR反応はPyrobest(宝酒造)を用いて行った。得られたPCR産物をアガロースゲル(1%)で電気泳動し、PCRによって増幅されたDNA断片をゲルから回収した後、制限酵素NheIおよびHindIIIで消化した。制限酵素処理したDNAをアガロースゲル(1%)で電気泳動し、得られたDNA断片を回収した。
下記の合成DNA断片をアニーリングすることによりPreScission protease recognition部位をコードするDNA断片を得た。
PPINSU:5’−AGCTTGGAGGTGGACTGGAAGTTCTGTTCCAGGGGCCCCTGG−3’(配列番号:7)および
PPINSL:5’−GATCCCAGGGGCCCCTGGAACAGAACTTCCAGTCCACCTCCA−3’(配列番号:8)
hGSTP1とPreScission protease recognition部位をコードするDNA断片を、制限酵素NheIおよびHindIIIで消化したpcDNA3.1とライゲーションすることによりpGP1p発現ベクターを得た。
ヒトMEK1遺伝子のクローニングは、human lung cDNA library(クロンテック)を鋳型としたPCRを行って実施した。PCRに使用したプライマーは、MEK1遺伝子の塩基配列(Genbank Accession No.:NM_002755)情報に基づいて作製した。プライマーの塩基配列を以下に示す。
MEK1−U:5’−AAAAGTCGACATGCCCAAGAAGAAGCCGACGCCCATCC−3’(配列番号:9)および
MEK1−L:5’−TTTTGCGGCCGCAGGGGACTCGCTCTTTGTTGCTTCC−3’(配列番号:10)
PCR反応はPyrobest(宝酒造)を用いて実施した。得られたPCR産物をアガロースゲル(1%)で電気泳動し、PCRによって増幅されたDNA断片をゲルから回収した後、制限酵素SalIおよびNotIで消化した。制限酵素処理したDNAをアガロースゲル(1%)で電気泳動し、得られたDNA断片を回収した。回収したDNA断片を、制限酵素SalIおよびNotIで消化したプラスミドpGEX6p−3(GE healthcare社)にライゲーションして発現プラスミドpGEX6p−MEK1を作製し、インサート断片の遺伝子配列を確認した。pGEX6p−MEK1(K96R)発現遺伝子を得るためにQuick change Site Directed Mutagenesis kit(Stratagene社)を使ってK96R遺伝子変異を導入した。
pGEX6p−MEK1(K96R)を制限酵素BamHIおよびNotIで消化した。制限酵素処理したDNAをアガロースゲル(1%)で電気泳動し、MEK1(K96R)をコードするDNA断片を回収した。回収したDNA断片を、制限酵素BamHIおよびNotIで消化したプラスミドpGF1pにライゲーションして発現プラスミドpGF1p−MEK1(K96R)を作製した。
GSTP1タグを付されたMEK1(K96R)の発現はFreeStyle 293 Expression System(Invitrogen)を用いて行った。1140mlのFreeStyle 293 Expression MediumにFreeStyle 293―F細胞を1.1x106cells/mlで播種した。1730μlの293fectinを43mlのOpti−MEM培地で希釈し、43mlのOpti−MEM Iで希釈した1300μgのpGF1p−MEK1(K96R)発現プラスミドと混和して、20分間室温で静置した後、FreeStyle 293―F細胞に加えた。37℃、125rpm、8%CO2存在下で3日間振盪した後、細胞を回収し、80mlのsuspending buffer(50mmol/L HEPES(pH8)、100mmol/L NaCl、1mmol/L EDTA、1mmol/L Sodium Orthovanadate、10%(v/v)Glycerol Complete Protease Inhibitor(Roche社))を加えた後、Polytron homogenizer(Kinematica社)を用いて20000rpmで20秒間破砕した。破砕後の溶液を500xgで10分間遠心操作後、その上清をさらに100,000xgで60分間遠心操作に供した。遠心操作後の上清をGlutathione Seoharose 4Bカラム(GE Healthcare、2cmx5cm、15.7ml)に添加した。カラムは50mmol/L HEPES(pH7.5)、0.1mol/L NaCl、1mmol/L DTT、1mM EDTA、10%(v/v)Glycerolを含む溶液で洗浄した後、0.1mmol/L Tris−HCl、1mmol/L DTT、10%(v/v)Glycerol、10mmol/L glutathioneを含む溶液で溶出した。溶出液をVivaspin20−10K(GE Healthcare社)を用いて5mlまで濃縮した後、50mmol/L HEPES(pH7.5)、0.1mol/L NaCl、1mmol/L DTT、10%(v/v)Glycerolを含んだ溶液で平衡化したHiLoad 26/60 Superdex 200pgカラム(GE Healthcare社)に添加した。GSTP1−MEK1(K96R)を含む画分はVivaspin20−10Kを用いて濃縮した。蛋白濃度はBCA protein assay kit(Pierce社)を用いて測定した。
BRAF(V600E)酵素30ngとFreeStyle 293 expression system(Invitrogen)をもちいて調製した組換え型蛋白質GSTP1−MEK1(K96R)250ngを含む37.5μl反応溶液(25mM HEPES(pH7.5)、10mM酢酸マグネシウム、1mMジチオスレイトール)に、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した試験化合物を2.5μl添加した後、室温で10分間保温した。得られる混合液にATP溶液(2.5μM ATP、0.1μCi[γ−32P]ATP)を10μl添加し、室温で20分間反応させた。反応溶液に氷冷した20%トリクロロ酢酸(和光純薬)を50μl添加して反応を停止させた。4℃で30分間静置させた後、セルハーベスター(パーキンエルマー)を用いてGF/Cフィルタープレート(ミリポア)へ酸不溶画分をトランスファーさせた。プレートを45℃で60分間乾燥させ、マイクロシンチ0(パーキンエルマー)を40μL添加し、トップカウント(パーキンエルマー)を用いて放射活性を測定した。試験化合物のキナーゼ阻害率(%)は以下の式で計算した。
阻害率(%)=(1−(試験化合物のカウント−ブランク)÷(対照−ブランク))×100
ここで、化合物を添加せずに反応させた溶液のカウントを「対照」とし、化合物と酵素を添加しなかった溶液のカウントを「ブランク」とした。
得られた結果を表2に示す。この結果より、本発明化合物は、BRAF(V600E)キナーゼの活性を強く阻害することが示された。
ヒト結腸癌細胞HT−29(American Type Culture Collection(ATCC)より購入)の細胞懸濁液500μl(100,000細胞/穴)を48穴プレートに播き、これを5%CO2存在下で37℃にて一晩培養を行った後、各種濃度の3倍濃度に調製した試験化合物を250μl/穴ずつ処理しさらに2時間培養した。2時間後に試験化合物を含む培養液を除去し、SDSサンプルバッファー100μl/穴にて細胞を溶解し95℃にて5分間加熱した。その後SDSサンプルバッファーで溶解した細胞をSDS−PAGEに供し、ウェスタンブロット法にてタンパク質をSequi−BlotTM PVDF Membrane(バイオラッド)に転写した。5%(w/v)となるようリン酸バッファーに溶解したブロックエース溶液(雪印)を用いてPDVF Membraneのブロッキングを行い、0.4%ブロックエースを含むリン酸バッファー(MP Biochemicals社)にて1000倍に希釈した抗リン酸化MEK1/2(Ser217/221)(Cell signaling社)にて1晩反応させた。Tween20(和光純薬)を0.1%含むリン酸バッファーにてメンブレンを洗浄後、0.4%ブロックエースを含むリン酸バッファーにて1000倍に希釈したHRP標識ラビットIgGポリクローナル抗体(Cell signaling社)にて1時間室温下で反応させた。メンブレンを上記と同手順で洗浄後、抗体により標識したリン酸化MEK1/2タンパク質をECL−plus Detection Reagent(アマシャムバイオサイエンス)を用いて化学発光させ、ルミノイメージアナライザーLAS−1000(富士フィルム)にて検出した。試験化合物を加えていない対照群の発光量を100%とし、残存発光量を対照群の50%まで阻害するのに必要な化合物濃度(IC50値)を算出した。結果を表3−Aに示す。また、化合物濃度0.5μMにおける試験化合物のリン酸化MEK1/2タンパク質阻害率(%)を以下の式で計算し表3−Bに結果を示す。
阻害率(%)=(1−(試験化合物の発光量−ブランク)÷(対照群の発光量−ブランク))×100
この結果より、本発明化合物は、MEKリン酸化を強く阻害することが示された。
ヒト結腸癌細胞HT−29(ATCCより購入)の細胞懸濁液100μl(3,000細胞/穴)を96穴プレートに播き、5%炭酸ガスインキュベーター中37℃で培養した。翌日、2倍段階希釈をした各試験化合物溶液(最大濃度20μMから希釈)100μlを添加し、培養を3日間行った。実施例44については4倍段階希釈をした各試験化合物溶液(最大濃度20μMから希釈)100μlを添加し、培養を3日間行った。試験化合物を含む培養液を除き、リン酸緩衝液(PBS)を用い、細胞を洗浄した後、50%トリクロロ酢酸溶液を終濃度10%(v/v)となるよう加え、4℃で1晩静置することにより細胞をプレートに固定した。その後、色素SRB0.4%(w/v)溶液(1%酢酸で溶解)を50μl/穴加え、細胞タンパク質を固定するとともに染色した(スケハンら、ジャーナル オブ ナショナル キャンサー インスティチュート、82巻、1107−1112頁、1990年)。1%酢酸溶液200μl/穴にて3回洗浄した後、100μlの抽出液(10mMトリス緩衝液)を加えて色素を抽出し、吸収波長550nmの吸光度を測定し、タンパク質量として細胞量を測定した。試験化合物溶液を加えていない対照群のタンパク質量を100%としたときに各処理群の残存タンパク質量の割合を求め、残存細胞量を対象の50%に抑制するのに必要な化合物濃度(IC50)値を算出した。結果を表4−Aに示す。また、化合物濃度5.0μMにおける試験化合物の細胞増殖阻害率(%)を以下の式で計算し表4−Bに示す。
阻害率(%)=(1−(試験化合物の吸光度−ブランク)÷(対照群の吸光度−ブランク))×100
この結果より、本発明化合物は、結腸癌細胞増殖を強く抑制することが示された。
Claims (15)
- 式
R1は、シクロプロピルを;
Xは、−O−または−NR2−
(式中、R2は、水素原子またはC1−6アルキル基を示す)を;
Yは、
Zは、
(1)−NR3CO−W1−、
(2)−NR3CO−W1−O−、
(3)−NR3CO−W1−O−W2−、
(4)−NR3CO−W1−S−、
(5)−NR3CO−W1−NR4−、
(6)−NR3COO−W1−、
(7)−NR3CO−CO−、
(8)−NR3CONR4−、
(9)−NR3CONR4−W1−、または
(10)−NR3CONR4−W1−O−
(式中、
R3およびR4は、独立して、水素原子またはC1−6アルキル基を示し、
W1およびW2は、独立して、置換基を有していてもよいC1−6アルキレン基、置換基を有していてもよいC2−6アルケニレン基、置換基を有していてもよいC2−6アルキニレン基、または置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキレン基を示す)で表される基を;および
R5は、置換基を有していてもよい5または6員環基を示す。]
で表される化合物またはその塩。 - Xが、−O−、−NH−または−N(CH3)−である、請求項1記載の化合物。
- Yが、
(1)C1−6アルキル、および
(2)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していていもよい、ベンゼン環を示す。]
である請求項1記載の化合物。 - Zが、
(1)−NHCO−W1a−
[式中、W1aは、
(i)(a)アミノ、および
(b)C1−6アルコキシ
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキレン基、
(ii)C2−6アルケニレン基、
(iii)C2−6アルキニレン基、または
(iv)C3−6シクロアルキレン基を示す。]、
(2)−NHCO−W1b−O−
[式中、W1bは、C1−6アルキレン基を示す。]、
(3)−NHCO−W1c−O−W2c−
[式中、W1cは、C1−6アルキレン基を示し、
W2cは、C1−6アルキレン基を示す。]、
(4)−NHCO−W1d−S−
[式中、W1dは、C1−6アルキレン基を示す。]、
(5)−NHCO−W1e−NH−
[式中、W1eは、C1−6アルキレン基を示す。]、
(6)−NHCOO−W1g−
[式中、W1gは、C1−6アルキレン基を示す。]、
(7)−NHCO−CO−、
(8)−NHCONH−、
(9)−NHCONH−W1j−
[式中、W1jは、
(i)C1−6アルキレン基、または
(ii)C3−6シクロアルキレン基を示す。]、または
(10)−NHCONH−W1k−O−
[式中、W1kは、C1−6アルキレン基を示す。]
である請求項1記載の化合物。 - R5が、
(1)シクロヘキシル、
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル、および
(c)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC1−6アルコキシ
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいフェニル、
(3)(a)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル、および
(b)フェニル
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基、または
(4)5または6員の単環式非芳香族複素環基
である請求項1記載の化合物。 - N−{5−[4−フルオロ−3−({[2−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド、またはその塩。
- N−{5−[4−フルオロ−3−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド、またはその塩。
- N−{5−[4−フルオロ−3−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド、またはその塩。
- N−{5−[4−フルオロ−3−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド、またはその塩。
- N−{5−[4−フルオロ−3−({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド、またはその塩。
- 請求項1記載の化合物を含有してなる医薬。
- Raf阻害薬である請求項11記載の医薬。
- 癌の予防または治療薬である請求項11記載の医薬。
- Raf阻害薬を製造するための、請求項1記載の化合物の使用。
- 癌の予防または治療薬を製造するための、請求項1記載の化合物の使用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2010541315A JP5579619B2 (ja) | 2008-12-01 | 2009-11-30 | 複素環化合物およびその用途 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2008306614 | 2008-12-01 | ||
JP2008306614 | 2008-12-01 | ||
JP2010541315A JP5579619B2 (ja) | 2008-12-01 | 2009-11-30 | 複素環化合物およびその用途 |
PCT/JP2009/070131 WO2010064611A1 (ja) | 2008-12-01 | 2009-11-30 | 複素環化合物およびその用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2010064611A1 JPWO2010064611A1 (ja) | 2012-05-10 |
JP5579619B2 true JP5579619B2 (ja) | 2014-08-27 |
Family
ID=42233260
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010541315A Expired - Fee Related JP5579619B2 (ja) | 2008-12-01 | 2009-11-30 | 複素環化合物およびその用途 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8697874B2 (ja) |
EP (1) | EP2399921B1 (ja) |
JP (1) | JP5579619B2 (ja) |
WO (1) | WO2010064611A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8445509B2 (en) | 2008-05-08 | 2013-05-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic derivatives and use thereof |
WO2014074715A1 (en) * | 2012-11-07 | 2014-05-15 | Genentech, Inc. | Cyclopropyl amide derivatives |
WO2020097398A1 (en) * | 2018-11-07 | 2020-05-14 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Benzothiazole derivatives and 7-aza-benzothiazole derivatives as janus kinase 2 inhibitors and uses thereof |
EP4146639A1 (en) | 2020-05-06 | 2023-03-15 | Ajax Therapeutics, Inc. | 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004517080A (ja) * | 2000-11-29 | 2004-06-10 | グラクソ グループ リミテッド | Tie−2および/またはvegfr−2の阻害剤として有用なベンゾイミダゾール誘導体 |
WO2006071035A1 (en) * | 2004-12-31 | 2006-07-06 | Lg Life Sciences, Ltd. | Novel ([1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-2-carboxamide derivatives |
JP2007507428A (ja) * | 2003-09-29 | 2007-03-29 | カイロン コーポレイション | 置換ベンズアゾールおよびRafキナーゼのインヒビターとしてのその使用 |
WO2007058482A1 (en) * | 2005-11-16 | 2007-05-24 | Lg Life Sciences, Ltd. | Novel inhibitors of protein kinase |
WO2008016192A2 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic derivative and use thereof |
JP5350247B2 (ja) * | 2007-08-29 | 2013-11-27 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物およびその用途 |
JP5352476B2 (ja) * | 2007-06-05 | 2013-11-27 | 武田薬品工業株式会社 | キナーゼ阻害剤としての二環式複素環化合物 |
Family Cites Families (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2399026A (en) | 1941-02-06 | 1946-04-23 | Chem Ind Basel | Amides of 2-aminoarylenethiazoles |
US4237300A (en) | 1975-12-09 | 1980-12-02 | Merck & Co., Inc. | Certain 6-substituted-2-pyridinamines |
US4096264A (en) | 1975-12-09 | 1978-06-20 | Merck & Co., Inc. | Certain substituted imidazo [1,2-a] pyridines |
US4177274A (en) | 1975-12-09 | 1979-12-04 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazo [1,2-a] pyridines |
US4711274A (en) * | 1986-04-11 | 1987-12-08 | General American Transportation Corporation | External purge system for a tank train |
CO4950519A1 (es) | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
GB9716557D0 (en) | 1997-08-06 | 1997-10-08 | Glaxo Group Ltd | Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity |
NZ503432A (en) | 1997-09-26 | 2002-11-26 | Zentaris Gmbh | Azabenzimidazole-based compounds for modulating serine/threonine protein kinase function |
US6175752B1 (en) * | 1998-04-30 | 2001-01-16 | Therasense, Inc. | Analyte monitoring device and methods of use |
US7928239B2 (en) | 1999-01-13 | 2011-04-19 | Bayer Healthcare Llc | Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas |
EP1158985B1 (en) | 1999-01-13 | 2011-12-28 | Bayer HealthCare LLC | OMEGA-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS |
WO2000042012A1 (en) | 1999-01-13 | 2000-07-20 | Bayer Corporation | φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS |
DE60033857T2 (de) | 1999-01-22 | 2007-10-25 | Kirin Beer K.K. | Derivate des N-((Chinolinyl)oxy)-phenyl)-Harnstoffs und des N-((Chinazolinyl)oxy)-phenyl)-Harnstoffs mit Antitumor Aktivität |
EP1193255A4 (en) | 1999-07-01 | 2002-08-07 | Ajinomoto Kk | HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR APPLICATIONS IN MEDICINE |
NZ518028A (en) | 1999-11-05 | 2004-03-26 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors |
JP2003521543A (ja) | 2000-02-07 | 2003-07-15 | アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー | 2−ベンゾチアゾリル尿素誘導体およびそのプロテインキナーゼ阻害剤としての使用 |
ME00415B (me) | 2000-02-15 | 2011-10-10 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Pirol supstituisani 2-indol protein kinazni inhibitori |
GB0005357D0 (en) | 2000-03-06 | 2000-04-26 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
WO2001066539A1 (en) | 2000-03-06 | 2001-09-13 | Smithkline Beecham P.L.C. | Imidazol derivatives as raf kinase inhibitors |
CN1471523A (zh) | 2000-09-21 | 2004-01-28 | ʷ | 咪唑类棉子糖激酶抑制剂 |
DE60126997T2 (de) | 2000-10-20 | 2007-10-25 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Stickstoff-enthaltende aromatische ringverbindungen zur behandlung von tumorerkrankungen |
GB0112348D0 (en) | 2001-05-19 | 2001-07-11 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
EP1423383B1 (en) | 2001-09-05 | 2008-08-06 | Smithkline Beecham Plc | Pyridine substituted furan derivatives as raf kinase inhibitors |
GB0121494D0 (en) | 2001-09-05 | 2001-10-24 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
GB0121488D0 (en) | 2001-09-05 | 2001-10-24 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
US20040192689A1 (en) | 2001-09-05 | 2004-09-30 | Dean David Kenneth | Heterocycle-carboxamide derivatives as raf kinase inhibitors |
US7338959B2 (en) | 2002-03-01 | 2008-03-04 | Smithkline Beecham Corporation | Diamino-pyrimidines and their use as angiogenesis inhibitors |
AU2003226211B2 (en) | 2002-03-29 | 2008-05-29 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Substituted benzazoles and use thereof as RAF kinase inhibitors |
EP2399531B1 (en) | 2002-08-08 | 2016-01-27 | Surgibit Ip Holdings Pty Limited | Drill bit |
US7893096B2 (en) | 2003-03-28 | 2011-02-22 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Use of small molecule compounds for immunopotentiation |
DE10334663A1 (de) | 2003-07-30 | 2005-03-10 | Merck Patent Gmbh | Harnstoffderivate |
DE10337942A1 (de) | 2003-08-18 | 2005-03-17 | Merck Patent Gmbh | Aminobenzimidazolderivate |
DE602004021838D1 (de) | 2003-10-16 | 2009-08-13 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Substituierte benzazole und ihre verwendung als raf-kinase-hemmer |
WO2005112932A2 (en) | 2004-05-07 | 2005-12-01 | Exelixis, Inc. | Raf modulators and methods of use |
GB0420719D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
WO2006076376A1 (en) | 2005-01-11 | 2006-07-20 | Medicinova, Inc. | Topical treatment of solid tumors and ocular neovascularization |
US7759342B2 (en) | 2005-01-13 | 2010-07-20 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods of treatment and prevention using haloaryl substituted aminopurines |
WO2007007886A1 (en) | 2005-07-11 | 2007-01-18 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | An oxime derivative and preparations thereof |
TWI387592B (zh) | 2005-08-30 | 2013-03-01 | Novartis Ag | 經取代之苯并咪唑及其作為與腫瘤形成相關激酶之抑制劑之方法 |
GT200600429A (es) | 2005-09-30 | 2007-04-30 | Compuestos organicos | |
WO2007121484A2 (en) | 2006-04-19 | 2007-10-25 | Novartis Ag | 6-o-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods of inhibiting csf-1r signaling |
JPWO2008016131A1 (ja) | 2006-08-04 | 2009-12-24 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素環化合物 |
JP2008306614A (ja) | 2007-06-11 | 2008-12-18 | Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> | トランスインピーダンスアンプ |
DE602008005896D1 (de) | 2007-06-22 | 2011-05-12 | Bristol Myers Squibb Co | Tablettierte atazanavirhaltige zusammensetzungen |
US8324395B2 (en) | 2007-08-23 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound and use thereof |
WO2009028655A1 (ja) | 2007-08-30 | 2009-03-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 複素環化合物およびその用途 |
US8445509B2 (en) | 2008-05-08 | 2013-05-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic derivatives and use thereof |
JP2010077109A (ja) | 2008-08-28 | 2010-04-08 | Takeda Chem Ind Ltd | 複素環化合物およびその用途 |
JO3101B1 (ar) | 2008-12-02 | 2017-09-20 | Takeda Pharmaceuticals Co | مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان |
-
2009
- 2009-11-30 JP JP2010541315A patent/JP5579619B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-30 WO PCT/JP2009/070131 patent/WO2010064611A1/ja active Application Filing
- 2009-11-30 EP EP09830377.9A patent/EP2399921B1/en not_active Not-in-force
- 2009-11-30 US US13/132,253 patent/US8697874B2/en active Active
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004517080A (ja) * | 2000-11-29 | 2004-06-10 | グラクソ グループ リミテッド | Tie−2および/またはvegfr−2の阻害剤として有用なベンゾイミダゾール誘導体 |
JP2007507428A (ja) * | 2003-09-29 | 2007-03-29 | カイロン コーポレイション | 置換ベンズアゾールおよびRafキナーゼのインヒビターとしてのその使用 |
WO2006071035A1 (en) * | 2004-12-31 | 2006-07-06 | Lg Life Sciences, Ltd. | Novel ([1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-2-carboxamide derivatives |
WO2007058482A1 (en) * | 2005-11-16 | 2007-05-24 | Lg Life Sciences, Ltd. | Novel inhibitors of protein kinase |
WO2008016192A2 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic derivative and use thereof |
JP5352476B2 (ja) * | 2007-06-05 | 2013-11-27 | 武田薬品工業株式会社 | キナーゼ阻害剤としての二環式複素環化合物 |
JP5350247B2 (ja) * | 2007-08-29 | 2013-11-27 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物およびその用途 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6008046857; HASEGAWA Masaichi et al.: 'Discovery of Novel Benzimidazoles as Potent Inhibitors of TIE-2 and VEGFR-2 Tyrosine Kinase Receptor' J. Med. Chem. vol.50, no.18, 20070804, p.4453-4470 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2399921A1 (en) | 2011-12-28 |
US20110237620A1 (en) | 2011-09-29 |
JPWO2010064611A1 (ja) | 2012-05-10 |
US8697874B2 (en) | 2014-04-15 |
WO2010064611A1 (ja) | 2010-06-10 |
EP2399921A4 (en) | 2012-07-25 |
EP2399921B1 (en) | 2015-08-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5640014B2 (ja) | 抗癌剤としてのベンゾチアゾール誘導体 | |
JP5350247B2 (ja) | 複素環化合物およびその用途 | |
JP5270553B2 (ja) | 複素環化合物およびその用途 | |
JP5722781B2 (ja) | 縮合複素環誘導体およびその用途 | |
WO2010021381A1 (ja) | 縮合複素環誘導体およびその用途 | |
JP5579619B2 (ja) | 複素環化合物およびその用途 | |
WO2009119776A1 (ja) | 縮合複素環誘導体およびその用途 | |
JP2010077109A (ja) | 複素環化合物およびその用途 | |
JP5659159B2 (ja) | 縮合複素環誘導体およびその用途 | |
JP5599802B2 (ja) | 縮合複素環誘導体およびその用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121115 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20121115 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140507 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140612 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140701 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140709 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5579619 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |