JP5722781B2 - 縮合複素環誘導体およびその用途 - Google Patents
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Description
発生期における形態形成の研究はショウジョウバエ(Drosophila)を用いた変異体のスクリーニングにより行われてきた。Hedgehog 遺伝子(hh)はその変異によりショウジョウバエのEmbryoにおいて形態異常を呈する遺伝子の一つとして見出された。Hedgehog遺伝子産物(Hh)は分泌タンパク質であり、約45 kDaの前駆体として産生された後、自己分解を生じて活性本体である20 kDaのN-末端側ドメインと25 kDaのC-末端側ドメインに分けられる。活性本体である20 kDaのN-末端側ドメインは、そのN-末端が脂肪酸により、またC-末端がコレステロールによりそれぞれ修飾されている。Hedgehogシグナル伝達系は、以下に述べるタンパク質群で形成されている。Hhの受容体は、12回膜貫通型膜タンパク質であるPatched(Ptch)である。Ptchは7回膜貫通型タンパク質であるSmoothened(Smo)に作用し、Hh非存在下ではSmoの機能を抑制している。Hhが受容体のPtchに結合することによりSmoに対する抑制が解除され、Smoが活性化する。Smoが活性化することによって生じるシグナルは転写因子Ciを活性化し、形態形成に関与する遺伝子群の発現調節が行われる(Curr. Opin. Genet. Dev., 12巻, 503-511頁, 2002年)。
ショウジョウバエHedgehogシグナル伝達系に相当するパスウェイは哺乳動物においても確認されている。例えば、ヒトにおいては、ショウジョウバエのHhに相当する遺伝子産物としてsonic hedgehog(Shh)、indian hedgehog(Ihh)、desert hedgehog(Dhh)の3種類が知られており、ショウジョウバエHhと同様の翻訳後修飾を受ける(Cell, 103巻, 371-374頁, 2000年)。ヒトShhにおいては45 kDaの前駆体蛋白質から自己分解により19 kDaの活性本体が切り出され、そのN-末端に脂肪酸がC-末端にコレステロールが付加される(J. Biol. Chem., 273巻, 14037-14045頁, 1998年)。これらの修飾はShhの活性の維持に必要な修飾と考えられており、例えばN-末端脂肪酸修飾のない大腸菌組み換え型ヒトShhにパルミチン酸を付加すると活性が40倍に、ミリスチン酸を付加すると活性が160倍に増強された(Biochemistry, 40巻, 4359-4371頁, 2001年)。一方、ショウジョウバエSmoに相当するヒト遺伝子としてはヒトSmoが、ショウジョウバエPtchに相当するヒト遺伝子としてはPtch1、Ptch2の2種類が知られている。さらに、ショウジョウバエCiに相当する転写因子は、ヒトではGliと考えられており、Gli1、Gli2およびGli3の3種類が知られている(Nature Rev. Cancer, 2巻, 361-372頁, 2002年)。Shh/Ihh/DhhはそれぞれPtch1に結合しPtch1とSmoの結合を阻害することでSmoを活性化する。Shh/Ihh/DhhはPtch1のほかPtch2、Hip1、Gas1、Cdo/Bocに結合し、Smoの活性化を制御する。Smoからのシグナル伝達はGli1ならびにGli2の核移行を引き起こし、Gli1の転写を活性化する(Curr. Opin. Cell Biol., 19巻, 159-165頁, 2007年)。
哺乳動物においてもHedgehogシグナルは発生期における形態形成に働いている。例えば、ヒトでは先天的な発生異常である全前脳胞症(Holoprosencephaly)の患者にShhの変異が見出された (Nat. Genet., 14巻, 357-360頁, 1996年)。また、ヒツジにおいて単眼症(Cyclopus)を引き起こす化合物として知られているバケイソウ(white hellebore)由来天然化合物Cyclopamine (Am. J. Vet. Res., 24巻, 1164-1175頁, 1963年) は、その作用機序としてSmoを阻害する化合物であることが確認された(Development, 125巻, 3553-3562頁, 1998年)。さらにShhのノックアウトマウスが作製され、その表現系として単眼症、四肢形成異常(Nature, 383巻, 407-413頁, 1996年)、ならびに神経板形成異常(Cell, 111巻, 63-75頁, 2002年)が認められた。
本来発生シグナルであるHedgehogシグナルは腫瘍組織において亢進しており、癌細胞の増殖、生存シグナルとして機能している。腫瘍組織においてHedgehogシグナルはAutocrine modeで癌細胞の増殖、生存に機能している場合と、癌細胞と癌間質細胞との間でParacrine modeに機能している場合が考えられている(Nat. Rev. Drug Discov., 5巻, 1026-1033頁, 2006年)。Autocrine modeではGli-1の転写活性化を介して、Cyclin Dの発現増加、p21の発現減少による細胞周期制御の異常、EGFRパスウェイの活性化による増殖シグナルの亢進等で癌細胞の増殖、維持に働く。一方Paracrine modeでは癌細胞で発現されたShhが癌間質細胞のSmoに作用することにより、癌間質細胞から、例えば、インスリン様増殖因子-1、繊維芽細胞増殖因子、血小板由来増殖因子をはじめとする増殖因子が癌細胞へ伝達し、癌細胞の増殖、生存に機能している。さらにはGli-1によりVEGF、PDGFパスウェイ等の亢進により腫瘍血管新生を亢進するとも考えられている(Clin Cancer Res., 12巻, 5924-5928頁, 2006年)。Hedgehogシグナルの亢進のメカニズムについては、Ptch1の変異によりHedgehogシグナルが亢進されている癌と、リガンドの一つであるShhの過剰発現により亢進されている癌がそれぞれ報告されている(Nature Rev. Cancer, 3巻, 903-911頁, 2003年)。変異によりHedgehogシグナルが亢進される癌として基底細胞癌および髄芽細胞腫が知られており、これらの癌で認められるPtch1の変異は、それによりリガンド非依存的にHedgehogシグナルが活性化される(Am. J. Med. Gen., 123A巻, 5-28頁, 2003年)。一方、Shhの過剰発現によりHedgehogシグナルが亢進される癌として膵癌(Nature, 425巻, 846-851頁, 2003年)等が報告されている。一方、Shhを膵臓で強制発現したトランスジェニックマウスでは膵臓に、癌の進行初期段階であるPanIN類似病変が認められたことから、Hedgehogシグナルは癌の増殖、維持のみならず発癌過程にも関与していることが示唆されている(Nature, 425巻, 851-856頁, 2003年)。さらに癌幹細胞の増殖、生存にHedgehogシグナルが機能し、腫瘍の転移あるいは術後の再発等に重要な働きをしていると考えられている(Trends Cell Biol., 17巻, 438-447頁, 2007年)。
Hedgehogシグナル阻害薬としては以下のものが知られている。Smoの天然物阻害化合物であるCyclopamineは、神経膠腫(Development, 128巻, 5201-5212頁, 2001年)等に対して腫瘍増殖抑制効果を有すると報告されている。また、Smoを阻害する合成低分子化合物として、CUR-61414(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 100巻, 4616-4621頁, 2003年)、SANT-1, 2, 3, 4(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 99巻, 14071-14076頁, 2002年)が報告されている。Hedgohogシグナル阻害抗体については抗Shh抗体を、大腸癌細胞株HT-29を移植した担癌ヌードマウスに投与すると癌の退縮が認められたことが報告されている(WO2004/020599)。
すなわち、本発明は以下の通りである。
[1] 式
XDは、NRD1、硫黄原子または酸素原子を;
YDは、CRD7または窒素原子を;
RD1は、水素原子またはC1−6アルキル基を;
RD2は、置換基を有していてもよいカルバモイル基を;
RD3は、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC2−6アルケニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいメルカプト基、置換基を有していてもよい環状基またはシアノ基を;
RD5は、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基または置換基を有していてもよい環状基を;
RD6は、水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルキル基を;
RD7は、水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルキル基を示す。]
で表される化合物またはその塩(本明細書中、「化合物(DI)」と略記する場合がある);
[2] XDが、NRD1(RD1が、水素原子またはC1−6アルキル基である)であり;
YDが、CRD7(RD7が、水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルキル基である)であり;
RD2が、
(1) 置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、
(2) 置換基を有していてもよいC2−6アルキニル基、
(3) 置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、および
(4) 置換基を有していてもよい複素環基
から選ばれる1または2個の置換基を有していてもよいカルバモイル基であり;
RD3が、C1−6アルキル基またはC2−6アルケニル基であり;
RD5が、
(1) 置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、
(2) 置換基を有していてもよいC6−10アリール基、または
(3) 置換基を有していてもよい複素環基であり;かつ
RD6が、C1−6アルキル基である、上記[1]に記載の化合物またはその塩;
[3] XDがNRD1(RD1がメチルである)であり、かつYDがCRD7(RD7が水素原子である)である、上記[2]記載の化合物またはその塩;
[4] 3,6-ジエチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩;
[5] 3-エテニル-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩;
[6] 6-エチル-3-(エチルアミノ)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩;
[7] 上記[1]〜[6]のいずれかに記載の化合物またはその塩のプロドラッグ;
[8] 上記[1]〜[6]のいずれかに記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬;
[9] Smo阻害剤である、上記[8]記載の医薬;
[10] 癌の予防または治療剤である、上記[8]記載の医薬;
[11] 哺乳動物に対し、上記[1]〜[6]のいずれかに記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、当該哺乳動物における癌の予防または治療方法;
[12] 癌の予防または治療剤を製造するための、上記[1]〜[6]のいずれかに記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグの使用。
以下に、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を示す。
本明細書中、「C1−6アルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル等を示す。
本明細書中、「C2−6アルケニル基」とは、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニル等を示す。
本明細書中、「C2−6アルキニル基」とは、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1,1−ジメチルプロパ−2−イン−1−イル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル等を示す。
本明細書中、「C1−6アルコキシ基」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ等を示す。
本明細書中、「C3−8シクロアルカン」とは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等を示す。
本明細書中、「C3−6シクロアルカン」とは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等を示す。
本明細書中、「C3−8シクロアルケニル基」とは、例えば、シクロプロペニル(例、2−シクロプロペン−1−イル)、シクロブテニル(例、2−シクロブテン−1−イル)、シクロペンテニル(例、2−シクロペンテン−1−イル、3−シクロペンテン−1−イル)、シクロヘキセニル(例、2−シクロヘキセン−1−イル、3−シクロヘキセン−1−イル)等を示す。
本明細書中、「C6−10アリール基」とは、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル等を示す。
本明細書中、「C6−10アレーン」とは、例えば、ベンゼン、ナフタレン等を示す。
本明細書中、「C7−13アラルキル基」とは、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等を示す。
本明細書中、「C6−10アリール−カルボニル基」とは、例えば、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイル等を示す。
本明細書中、「芳香族複素環基」とは、単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基を示す。
該単環式芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子(酸化されていてもよい)および窒素原子(酸化されていてもよい)から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する、5ないし7員(好ましくは、5または6員)の単環式芳香族複素環基、例えば、フリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリミジニル(例、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル)、ピリダジニル(例、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、ピラジニル(例、2−ピラジニル)、ピロリル(例、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、イミダゾリル(例、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル)、ピラゾリル(例、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、チアゾリル(例、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、イソチアゾリル(例、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル)、オキサゾリル(例、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、イソオキサゾリル(例、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル)、オキサジアゾリル(例、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)、チアジアゾリル(例、1,3,4−チアジアゾール−2−イル)、トリアゾリル(例、1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−2−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル)、テトラゾリル(例、テトラゾール−1−イル、テトラゾール−5−イル)、トリアジニル(例、1,2,4−トリアジン−3−イル、1,2,4−トリアジン−6−イル)等が挙げられる。
該縮合芳香族複素環基としては、例えば、8ないし12員の縮合芳香族複素環基、具体的には、上記5ないし7員の単環式芳香族複素環基に対応する環とC6−10アレーンとが縮合して形成する縮合環から誘導される基;上記5ないし7員の単環式芳香族複素環基に対応する環同士が縮合して形成する縮合環から誘導される基が挙げられ、具体的には、例えば、キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、6−キノリル)、イソキノリル(例、3−イソキノリル)、キナゾリル(例、2−キナゾリル、4−キナゾリル)、キノキサリル(例、2−キノキサリル、6−キノキサリル)、ベンゾフラニル(例、2−ベンゾフラニル、3−ベンゾフラニル)、ベンゾチエニル(例、2−ベンゾチエニル、3−ベンゾチエニル)、ベンズオキサゾリル(例、2−ベンズオキサゾリル)、ベンズイソオキサゾリル(例、3−ベンズイソオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(例、2−ベンゾチアゾリル)、ベンゾイソチアゾリル(例、3−ベンゾイソチアゾリル)、ベンズイミダゾリル(例、ベンズイミダゾール−1−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、ベンズイミダゾール−5−イル)、ベンゾトリアゾリル(例、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)、インドリル(例、インドール−1−イル、インドール−2−イル、インドール−3−イル、インドール−5−イル)、イソインドリル(例、イソインドール−1−イル、イソインドール−2−イル、イソインドール−3−イル、イソインドール−5−イル)、インダゾリル(例、1H−インダゾール−3−イル)、ピロロピラジニル(例、1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル、1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−6−イル)、イミダゾピリジニル(例、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル、2H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)、チエノピリジニル(例、チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)、イミダゾピラジニル(例、1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−イル)、ピラゾロピリジニル(例、1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)、ピラゾロチエニル(例、2H−ピラゾロ[3,4−b]チオフェン−2−イル)、ピラゾロトリアジニル(例、ピラゾロ[5,1−c][1,2,4]トリアジン−3−イル)等が挙げられる。
該単環式非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子(該硫黄原子は酸化されていてもよい)および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する、4ないし7員(好ましくは、5または6員)の単環式非芳香族複素環基、例えば、アゼチジニル(例、1−アゼチジニル、2−アゼチジニル)、ピロリジニル(例、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル)、ピペリジル(例、ピペリジノ、2−ピペリジル、3−ピペリジル)、モルホリニル(例、モルホリノ)、チオモルホリニル(例、チオモルホリノ)、ピペラジニル(例、1−ピペラジニル、2−ピペラジニル、3−ピペラジニル)、オキサゾリジニル(例、オキサゾリジン−2−イル)、チアゾリジニル(例、チアゾリジン−2−イル)、イミダゾリジニル(例、イミダゾリジン−2−イル、イミダゾリジン−3−イル)、オキサゾリニル(例、オキサゾリン−2−イル)、チアゾリニル(例、チアゾリン−2−イル)、イミダゾリニル(例、イミダゾリン−2−イル、イミダゾリン−3−イル)、ジオキソリル(例、1,3−ジオキソール−4−イル)、ジオキソラニル(例、1,3−ジオキソラン−4−イル)、ジヒドロオキサジアゾリル(例、4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)、ピラニル(例、2−ピラニル、4−ピラニル)、ジヒドロピラニル(例、2,3−ジヒドロピラン−2−イル、2,3−ジヒドロピラン−3−イル)、テトラヒドロピラニル(例、2−テトラヒドロピラニル、3−テトラヒドロピラニル、4−テトラヒドロピラニル)、チオピラニル(例、4−チオピラニル)、ジヒドロチオピラニル(例、ジヒドロチオピラン−3−イル、ジヒドロチオピラン−4−イル)、テトラヒドロチオピラニル(例、2−テトラヒドロチオピラニル、3−テトラヒドロチオピラニル、4−テトラヒドロチオピラニル)、1−オキシドテトラヒドロチオピラニル(例、1−オキシドテトラヒドロチオピラン−4−イル)、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル(例、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−4−イル)、テトラヒドロフリル(例、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イル)、ピラゾリジニル(例、ピラゾリジン−1−イル、ピラゾリジン−3−イル)、ピラゾリニル(例、ピラゾリン−1−イル)、テトラヒドロピリミジニル(例、テトラヒドロピリミジン−1−イル)、ジヒドロトリアゾリル(例、2,3−ジヒドロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)、テトラヒドロトリアゾリル(例、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)、アゼパニル(例、1−アゼパニル、2−アゼパニル、3−アゼパニル、4−アゼパニル)、ジヒドロピリジル(例、ジヒドロピリジン−1−イル、ジヒドロピリジン−2−イル、ジヒドロピリジン−3−イル、ジヒドロピリジン−4−イル)、テトラヒドロピリジル(例、テトラヒドロピリジン−1−イル、テトラヒドロピリジン−2−イル、テトラヒドロピリジン−3−イル、テトラヒドロピリジン−4−イル)等が挙げられる。
該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、8ないし12員の縮合非芳香族複素環基、具体的には、上記4ないし7員の単環式非芳香族複素環基に対応する環とC6−10アレーンとが縮合して形成する縮合環から誘導される基;上記4ないし7員の単環式非芳香族複素環基に対応する環同士が縮合して形成する縮合環から誘導される基;上記4ないし7員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と上記5ないし7員の単環式芳香族複素環基に対応する環とが縮合して形成する縮合環から誘導される基;これらの基の部分飽和により得られる基が挙げられ、具体的には、例えば、ジヒドロインドリル(例、2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)、ジヒドロイソインドリル(例、1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)、ジヒドロベンゾフラニル(例、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)、テトラヒドロベンゾフラニル(例、4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル)、ジヒドロベンゾジオキシニル(例、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル)、ジヒドロベンゾジオキセピニル(例、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピニル)、クロメニル(例、4H−クロメン−2−イル、2H−クロメン−3−イル)、ジヒドロクロメニル(例、3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)、ジヒドロキノリニル(例、1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)、テトラヒドロキノリニル(例、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)、ジヒドロイソキノリニル(例、1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)、テトラヒドロイソキノリニル(例、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)、ジヒドロフタラジニル(例、1,4−ジヒドロフタラジン−4−イル)、アザビシクロヘキシル(例、2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)等が挙げられる。
本明細書中、「芳香族複素環」とは、単環式芳香族複素環および縮合芳香族複素環を示す。
該単環式芳香族複素環としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子(酸化されていてもよい)および窒素原子(酸化されていてもよい)から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する、5ないし7員(好ましくは、5または6員)の単環式芳香族複素環、例えば、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジン等が挙げられる。
該縮合芳香族複素環としては、例えば、8ないし12員の縮合芳香族複素環、具体的には、上記5ないし7員の単環式芳香族複素環とC6−10アレーンとが縮合して形成する縮合環;上記5ないし7員の単環式芳香族複素環同士が縮合して形成する縮合環が挙げられ、具体的には、例えば、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、インドール、イソインドール、インダゾール、ピロロピラジン(例、1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン)、イミダゾピリジン(例、2H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン)、チエノピリジン(例、チエノ[2,3−b]ピリジン)、イミダゾピラジン(例、1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン)、ピラゾロピリジン(例、1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン)、ピラゾロチオフェン(例、2H−ピラゾロ[3,4−b]チオフェン)、ピラゾロトリアジン(例、ピラゾロ[5,1−c][1,2,4]トリアジン)等が挙げられる。
該単環式非芳香族複素環としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子(該硫黄原子は酸化されていてもよい)および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する、4ないし7員(好ましくは、5または6員)の単環式非芳香族複素環、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリン、チアゾリン、イミダゾリン、ジオキソール、ジオキソラン、ジヒドロオキサジアゾール、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、1−オキシドテトラヒドロチオピラン、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラン、テトラヒドロフラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロトリアゾール、テトラヒドロトリアゾール、アゼパン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン等が挙げられる。
該縮合非芳香族複素環としては、例えば、8ないし12員の縮合非芳香族複素環、具体的には、上記4ないし7員の単環式非芳香族複素環とC6−10アレーンとが縮合して形成する縮合環;上記4ないし7員の単環式非芳香族複素環同士が縮合して形成する縮合環;上記4ないし7員の単環式非芳香族複素環と上記5ないし7員の単環式芳香族複素環とが縮合して形成する縮合環;これらの環の部分飽和により得られる環が挙げられ、具体的には、例えば、ジヒドロインドール(例、2,3−ジヒドロ−1H−インドール)、ジヒドロイソインドール(例、1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール)、ジヒドロベンゾフラン(例、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン)、テトラヒドロベンゾフラン(例、4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾフラン)、ジヒドロベンゾジオキシン(例、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン)、ジヒドロベンゾジオキセピン(例、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン)、クロメン、ジヒドロクロメン(例、3,4−ジヒドロ−2H−クロメン)、ジヒドロキノリン(例、1,2−ジヒドロキノリン)、テトラヒドロキノリン(例、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン)、ジヒドロイソキノリン(例、1,2−ジヒドロイソキノリン)、テトラヒドロイソキノリン(例、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン)、ジヒドロフタラジン(例、1,4−ジヒドロフタラジン)、アザビシクロヘキサン(例、2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン)等が挙げられる。
(1) ハロゲン原子;
(2) シアノ基;
(3) ニトロ基;
(4) ヒドロキシ基;
(5) カルボキシ基;
(6)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基、および
(e) オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基;
(7)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基、および
(d) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC6−10アリール基;
(8)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基、および
(d) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい5ないし12員(好ましくは5または6員)の芳香族複素環基;
(9)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基、
(e) 1ないし3個のヒドロキシを有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、および
(f) オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい4ないし12員(好ましくは4ないし7員)の非芳香族複素環基;
(10)(a) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基、
(b)(i) ハロゲン原子、
(ii) ヒドロキシ基、および
(iii) C6−10アリール基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(c)(i) ハロゲン原子、および
(ii) C6−10アリール基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(d)(i) ハロゲン原子、および
(ii) C6−10アリール基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(e) C6−10アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル)、
(f) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基を1または2個有していてもよいカルバモイル基、
(g)(i) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基、および
(iv) ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい5ないし12員(好ましくは5または6員)の芳香族複素環基、および
(h)(i) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基、
(iv) ハロゲン原子、および
(v) オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい4ないし12員(好ましくは4ないし7員)の非芳香族複素環基
から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいアミノ基;
(11) イミノ基;
(12) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基;
(13)(a) ハロゲン原子、
(b) C1−6アルコキシ基、
(c) C6−10アリール基、
(d)(i) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基、および
(iv) ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい5ないし12員(好ましくは5または6員)の芳香族複素環基、および
(e)(i) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基、
(iv) ハロゲン原子、および
(v) オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい4ないし12員(好ましくは4ないし7員)の非芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基;
(14)(a) ハロゲン原子、および
(b) C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル);
(15) C6−10アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル);
(16)(a) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基、および
(b) C6−10アリール基
から選ばれる1または2個の置換基を有していてもよいカルバモイル基;
(17) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基を1または2個有していてもよいチオカルバモイル基;
(18) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基を1または2個有していてもよいスルファモイル基;
(19)(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基、
(d) 1ないし3個のC6−10アリール基を有していてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e) C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいアミノ基、
(f) C3−8シクロアルキル基、
(g)(i) ハロゲン原子、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基、および
(iv) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい5ないし12員(好ましくは5または6員)の芳香族複素環基、および
(h)(i) ハロゲン原子、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基、
(iv) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基、および
(v) オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい4ないし12員(好ましくは4ないし7員)の非芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基;
(20) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC2−6アルケニルオキシ基(例、エテニルオキシ);
(21)(a) ハロゲン原子、および
(b) C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキルオキシ基(例、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ);
(22) C6−10アリールオキシ基(例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ);
(23) C7−13アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ);
(24) C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、tert−ブチルカルボニルオキシ);
(25)(a) ハロゲン原子、および
(b) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC6−10アリール−カルボニル基;
(26) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい5ないし12員(好ましくは5または6員)の芳香族複素環−カルボニル基(例、チエニルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル);
(27) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい4ないし12員(好ましくは4ないし7員)の非芳香族複素環−カルボニル基(例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル);
(28) C3−8シクロアルキル−カルボニル基;
(29) C7−13アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル);
(30) メルカプト基;
(31)(a) ハロゲン原子、および
(b) C1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ);
(32) C7−13アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ);
(33) C6−10アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ);
(34) C1−3アルキレンオキシ基(例、メチレンオキシ、エチレンオキシ);および
(35) C1−3アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ)。
(1) 前記置換基A群から選択される置換基;
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) カルボキシ基、
(d) C1−6アルコキシ基、
(e) C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(f) C1−6アルキル基を1または2個有していてもよいアミノ基、および
(g) C6−10アリール−カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基;
(3)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) カルボキシ基、
(d) C1−6アルコキシ基、
(e) C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f) C1−6アルキル基を1または2個有していてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC2−6アルケニル基;および
(4)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基、および
(d) C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC7−13アラルキル基。
(1) 前記置換基A群から選択される置換基;
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) カルボキシ基、
(d) C1−6アルコキシ基、
(e) C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(f) C1−6アルキル基を1または2個有していてもよいアミノ基、および
(g) C6−10アリール−カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基;
(3)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) カルボキシ基、
(d) C1−6アルコキシ基、
(e) C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f) C1−6アルキル基を1または2個有していてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC2−6アルケニル基;
(4)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基、および
(d) C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC7−13アラルキル基;および
(5) オキソ基。
(1) 置換基を有していてもよいC1−6アルキル基;
(2) 置換基を有していてもよいC2−6アルケニル基;
(3) 置換基を有していてもよいC2−6アルキニル基;
(4) 置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基;
(5) 置換基を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基;
(6) 置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基;
(7) 置換基を有していてもよいC6−10アリール基;
(8) 置換基を有していてもよいC6−10アリール−カルボニル基;
(9) 置換基を有していてもよい複素環基;
(10) 置換基を有していてもよい複素環−カルボニル基;
等から選ばれる1または2個の置換基をそれぞれ有していてもよい「アミノ基」を示す。
また、「置換基を有していてもよいアミノ基」がそれぞれ2個の置換基を有するアミノ基である場合、これらの置換基は、隣接する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成していてもよい。このような含窒素複素環の具体例としては、5ないし7員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環は、さらに置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記置換基C群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは1ないし5個、より好ましくは1ないし3個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
(1) 置換基を有していてもよいC1−6アルキル基;
(2) 置換基を有していてもよいC2−6アルケニル基;
(3) 置換基を有していてもよいC2−6アルキニル基;
(4) 置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基;
(5) 置換基を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基;
(6) 置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基;
(7) 置換基を有していてもよいC6−10アリール基;
(8) 置換基を有していてもよいC6−10アリール−カルボニル基;
(9) 置換基を有していてもよい複素環基;
(10) 置換基を有していてもよい複素環−カルボニル基;
等から選ばれる1または2個の置換基をそれぞれ有していてもよい「カルバモイル基」を示す。
また、「置換基を有していてもよいカルバモイル基」がそれぞれ2個の置換基を有するカルバモイル基である場合、これらの置換基は、隣接する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成していてもよい。このような含窒素複素環の具体例としては、5ないし7員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環は、さらに置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記置換基C群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは1ないし5個、より好ましくは1ないし3個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
(1) 置換基を有していてもよいC1−6アルキル基;
(2) 置換基を有していてもよいC2−6アルケニル基;
(3) 置換基を有していてもよいC2−6アルキニル基;
(4) 置換基を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基;
(5) 置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基;
(6) 置換基を有していてもよいC6−10アリール基;
(7) 置換基を有していてもよいC6−10アリール−カルボニル基;
(8) 置換基を有していてもよい複素環基;
(9) 置換基を有していてもよい複素環−カルボニル基;
等から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
(1) 置換基を有していてもよいC1−6アルキル基;
(2) 置換基を有していてもよいC2−6アルケニル基;
(3) 置換基を有していてもよいC2−6アルキニル基;
(4) 置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基;
(5) 置換基を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基;
(6) 置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基;
(7) 置換基を有していてもよいC6−10アリール基;
(8) 置換基を有していてもよいC6−10アリール−カルボニル基;
(9) 置換基を有していてもよい複素環基;
(10) 置換基を有していてもよい複素環−カルボニル基;
等から選ばれる置換基で置換されていてもよいメルカプト基が挙げられる。
XDは、好ましくはNRD1または硫黄原子であり、より好ましくはNRD1である。ここで、RD1は、好ましくはC1−6アルキル基(例、メチル)であり、より好ましくはメチルである。
YDは、好ましくはCRD7である。ここで、RD7は、好ましくは水素原子である。
RD2は、好ましくは、
(1) 置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、
(2) 置換基を有していてもよいC2−6アルキニル基、
(3) 置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、および
(4) 置換基を有していてもよい複素環基
から選ばれる1または2個の置換基を有していてもよいカルバモイル基である。
(1)(a) 1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル基、および
(b) 1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい4ないし12員(好ましくは4ないし7員)の非芳香族複素環基(例、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1−オキシドテトラヒドロチオピラニル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル);
(2) 1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基(例、シクロヘキシル);および
(3)(a) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、エチルスルホニル)、および
(b) 1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)を1個有するアミノ基
から選ばれる置換基を1個有するC1−6アルキル基(例、エチル、プロピル)
から選ばれる置換基を1個有するカルバモイル基である。
(1)(a) 1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル基、
(b) 1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、および
(c) オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい4ないし12員(好ましくは4ないし7員)の非芳香族複素環基(例、モルホリニル、ピペリジル、アゼパニル);
(2)(a) ヒドロキシ基、
(b) 1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(c) カルバモイル基、
(d) C2−6アルキニル基(例、エチニル)、および
(e) 5ないし12員(好ましくは5または6員)の芳香族複素環基(例、チエニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル);
(3)(a) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、エチルスルホニル)、
(b) 1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)を1個有するアミノ基、
(c) 1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)を1または2個有するアミノ基、
(d) 1ないし3個のC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)を有していてもよいC6−10アリール基(例、フェニル)、
(e) 1ないし3個のオキソ基を有していてもよい4ないし12員(好ましくは4ないし7員)の非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、テトラヒドロフリル)、
(f) 5ないし12員(好ましくは5または6員)の芳香族複素環基(例、フリル)、
(g) ヒドロキシ基、および
(h) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる置換基を1個有するC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル);
(4) 5ないし12員(好ましくは5または6員)の芳香族複素環基(例、ピリジル);および
(5) C2−6アルキニル基(例、2−プロピニル)
から選ばれる置換基を1または2個有するカルバモイル基である。
RD3は、好ましくは、C1−6アルキル基(例、エチル)、C2−6アルケニル基(例、ビニル)、C1−6アルキル基(例、エチル)を1個または2個有していてもよいアミノ基またはシアノ基であり、より好ましくは、C1−6アルキル基(例、エチル)、C2−6アルケニル基(例、ビニル)またはシアノ基であり、さらに好ましくは、C1−6アルキル基(例、エチル)またはC2−6アルケニル基(例、ビニル)であり、さらにより好ましくはC1−6アルキル基(例、エチル)である。
RD5は、好ましくは
(1) 置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、
(2) 置換基を有していてもよいC6−10アリール基、または
(3) 置換基を有していてもよい複素環基
である。
(1)(a) C6−10アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル)、
(b)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(ii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC6−10アリール基(例、フェニル)、および
(c) 1ないし3個のC6−10アリール基(例、フェニル)を有していてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、ペンチル);
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)を有していてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、および
(c) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、イソプロポキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC6−10アリール基(例、フェニル、ナフチル);または
(3)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)
である。
(1)(a) C6−10アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル)、
(b)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(ii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC6−10アリール基(例、フェニル)、および
(c) 1ないし3個のC6−10アリール基(例、フェニル)を有していてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、ペンチル);または
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)を有していてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、および
(c) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、イソプロポキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC6−10アリール基(例、フェニル、ナフチル);
であり、より好ましくは、ベンゾイルを1個有するC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、ペンチル)である。
RD6は、好ましくは、C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)である。
化合物(DI−1)
式(DI)において、
XDが、NRD1、硫黄原子または酸素原子であり(好ましくは、XDが、NRD1である);
RD1が、水素原子またはC1−6アルキル基であり;
YDが、CRD7または窒素原子であり(好ましくは、YDが、CRD7である);
RD7が、水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルキル基であり;
好ましくは、XDがNRD1であり、RD1がC1−6アルキル基(例、メチル)であり、YDがCRD7であり、RD7が、水素原子であり;
RD2が、
(1) 置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、
(2) 置換基を有していてもよいC2−6アルキニル基、
(3) 置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、および
(4) 置換基を有していてもよい複素環基
から選ばれる1または2個の置換基を有していてもよいカルバモイル基であり;
RD3が、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基またはシアノ基であり(好ましくは、RD3が、C1−6アルキル基またはC2−6アルケニル基である);
RD5が、
(1) 置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、
(2) 置換基を有していてもよいC6−10アリール基、または
(3) 置換基を有していてもよい複素環基
であり;かつ
RD6が、C1−6アルキル基である、
化合物またはその塩。
式(DI)において、
XDが、NRD1、硫黄原子または酸素原子であり(好ましくは、NRD1または硫黄原子であり);
RD1が、水素原子またはC1−6アルキル基(例、メチル)であり(好ましくは、C1−6アルキル基(例、メチル)であり);
YDが、CRD7または窒素原子であり;
RD7が、水素原子であり;
RD2が、
(1)(a) 1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル基、および
(b) 1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい4ないし12員(好ましくは4ないし7員)の非芳香族複素環基(例、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1−オキシドテトラヒドロチオピラニル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル);
(2) 1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基(例、シクロヘキシル);および
(3)(a) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、エチルスルホニル)、および
(b) 1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)を1個有するアミノ基
から選ばれる置換基を1個有するC1−6アルキル基(例、エチル、プロピル)
から選ばれる置換基を1個有するカルバモイル基であり;
RD3が、C1−6アルキル基(例、エチル)またはC2−6アルケニル基(例、ビニル)であり;
RD5が、
(1)(a) C6−10アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル)、
(b)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(ii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC6−10アリール基(例、フェニル)、および
(c) 1ないし3個のC6−10アリール基(例、フェニル)を有していてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、ペンチル);
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)を有していてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、および
(c) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、イソプロポキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC6−10アリール基(例、フェニル、ナフチル);または
(3)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)
であり;かつ
RD6が、C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)である、
化合物またはその塩。
式(DI)において、
XDが、NRD1(RD1がメチルである)であり;
YDが、CRD7(RD7が水素原子である)または窒素原子であり(好ましくは、CRD7(RD7が水素原子である)である);
RD2が、
(1)(a) 1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル基、
(b) 1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、および
(c) オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい4ないし12員(好ましくは4ないし7員)の非芳香族複素環基(例、モルホリニル、ピペリジル、アゼパニル);
(2)(a) ヒドロキシ基、
(b) 1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(c) カルバモイル基、
(d) C2−6アルキニル基(例、エチニル)、および
(e) 5ないし12員(好ましくは5または6員)の芳香族複素環基(例、チエニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル);
(3)(a) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、エチルスルホニル)、
(b) 1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)を1個有するアミノ基、
(c) 1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)を1または2個有するアミノ基、
(d) 1ないし3個のC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)を有していてもよいC6−10アリール基(例、フェニル)、
(e) 1ないし3個のオキソ基を有していてもよい4ないし12員(好ましくは4ないし7員)の非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、テトラヒドロフリル)、
(f) 5ないし12員(好ましくは5または6員)の芳香族複素環基(例、フリル)、
(g) ヒドロキシ基、および
(h) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる置換基を1個有するC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル);
(4) 5ないし12員(好ましくは5または6員)の芳香族複素環基(例、ピリジル);および
(5) C2−6アルキニル基(例、2−プロピニル)
から選ばれる置換基を1または2個有するカルバモイル基であり;
RD3が、C1−6アルキル基(例、エチル)またはC2−6アルケニル基(例、ビニル)であり(好ましくは、C1−6アルキル基(例、エチル)である);
RD5が、
(1)(a) C6−10アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル)、
(b)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(ii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC6−10アリール基(例、フェニル)、および
(c) 1ないし3個のC6−10アリール基(例、フェニル)を有していてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、ペンチル);
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)を有していてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、および
(c) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、イソプロポキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC6−10アリール基(例、フェニル、ナフチル);または
(3)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)
であり(好ましくは、ベンゾイルを1個有するC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、ペンチル));かつ
RD6が、C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)である、
化合物またはその塩。
3,6-ジエチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-エテニル-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;もしくは
6-エチル-3-(エチルアミノ)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
またはその塩。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩)等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
以下の各製造法において、アルキル化反応、アミド化反応(縮合反応)、エステル化反応、還元反応、還元的アミノ化反応、アミノ化反応、ハロゲン化反応、酸化反応などを行う場合、これらの反応は、自体公知の方法に従って行われる。このような方法としては、例えば、Organic Functional Group Preparations 第2版,Academic Press, Inc. 1989年刊、Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers Inc.,1989年刊等に記載の方法などが挙げられる。
また、各工程で得られた化合物は、反応液のままあるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法(例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段)に従って反応混合物から単離してもよい。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、C7−10アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、C7−14アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル)、トリチル基、フタロイル基、N,N−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、C2−6アルケニル基(例、1−アリル)などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、C1−6アルキル基、C7−11アラルキル基(例、ベンジル)、フェニル基、トリチル基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、C2−6アルケニル基(例、1−アリル)等が挙げられる。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、C1−6アルキル基、フェニル基、トリチル基、C7−10アラルキル基(例、ベンジル)、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、C7−10アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、2−テトラヒドロピラニル基、2−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、C2−6アルケニル基(例、1−アリル)などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
「アルコール類」としては、例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、tert-ブチルアルコールなどが用いられる。
「エーテル類」としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなどが用いられる。
「エステル類」としては、例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸tert-ブチルなどが用いられる。
「炭化水素類」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサン、ペンタンなどが用いられる。
「アミド類」としては、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルりん酸トリアミドなどが用いられる。
「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、テトラクロロエチレン、クロロベンゼンなどが用いられる。
「ニトリル類」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなどが用いられる。
「ケトン類」としては、例えば、アセトン、2−ブタノンなどが用いられる。
「有機酸類」としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などが用いられる。
「芳香族アミン類」としては、例えば、ピリジン、2,6-ルチジン、キノリンなどが用いられる。
「スルホキシド類」としては、例えば、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。
〔DA法〕
QD3で示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子を1ないし3個を有していてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、C1−6アルキル基を1ないし3個を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ基(例、ベンゼンスルホニルオキシ、4−トルエンスルホニルオキシ)、C1−6アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル)などが挙げられる。
QD3は、好ましくはC1−6アルキルスルホニルオキシ基である。
RD8は、好ましくはエチル、ベンジルである。
スルホニル化試薬としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいメタンスルホニルハライド、1ないし3個のC1−6アルキル基を有していてもよいベンゼンスルホニルハライドなどを用いることができる。
スルホニル化試薬の使用量は、化合物(DVI)1モルに対し、通常1ないし2モル、好ましくは1ないし1.5モルである。
この反応を塩基性条件下に行うために、必要に応じて塩基を用いてもよい。このような塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(DVI)1モルに対し、通常2ないし5モル、好ましくは2ないし3モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−10ないし100℃、好ましくは0ないし60℃である。
反応時間は、通常0.5ないし100時間、好ましくは1ないし48時間である。
具体的には、化合物(DV)と、RD3に対応するすず化合物またはアミンと、銅化合物(例、銅粉末、ヨウ化銅(I)、塩化銅(I)、酸化銅、酢酸銅(II)など)と、塩基(例、炭酸カリウム、りん酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン)とを反応させる。
あるいは、化合物(DV)と、RD3に対応するすず化合物と、パラジウム化合物(例、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、酢酸パラジウム(II))と、配位子(例、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン)と、塩基(例、炭酸セシウム、ナトリウムt−ブトキシド)とを反応させる。
RD3に対応するすず化合物またはアミンの使用量は、化合物(DV)1モルに対し、通常1〜5モル、好ましくは1〜3モルである。
銅化合物の使用量は、化合物(DV)1モルに対し、通常0.01〜1モル、好ましくは0.1〜0.5モルである。
パラジウム化合物の使用量は、化合物(DV)1モルに対し、通常0.01〜1モル、好ましくは0.1〜0.5モルである。
配位子の使用量は、化合物(DV)1モルに対し、通常0.01〜1モル、好ましくは0.1〜0.5モルである。
塩基の使用量は、化合物(DV)1モルに対し、通常1〜5モル、好ましくは1〜3モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常0〜150℃、好ましくは20〜120℃である。
反応時間は、通常0.5〜100時間、好ましくは1〜48時間である。
RD3に対応するチオールとしては、例えば、メタンチオール、エタンチオールが挙げられる。
RD3に対応する金属ハロゲン化物としては、例えば、臭化ナトリウム、塩化リチウムなどが挙げられる。
RD3に対応するシアン化物としては、例えば、シアン化亜鉛(II)、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅、トリメチルシリルシアニドなどが挙げられる。
RD3に対応するチオール、金属ハロゲン化物またはシアン化物の使用量は、化合物(DV)1モルに対し、通常1〜5モル、好ましくは1〜3モルである。
必要に応じて用いられる触媒としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などが用いられる。
触媒の使用量は、化合物(DV)1モルに対し、通常0.001〜1モル、好ましくは0.05〜0.5モルである。
必要に応じて用いられる塩基としては、例えば、1,8−アザビジクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンなどが用いられる。
塩基の使用量は、化合物(DV)1モルに対し、通常1〜5モル、好ましくは1〜3モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常0〜150℃、好ましくは20〜120℃である。
反応時間は、通常0.5〜100時間、好ましくは1〜48時間である。
RD3に対応するチオール、金属ハロゲン化物またはシアン化物は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
具体的には、化合物(DV)と、RD3に対応するすず化合物、ボロン酸またはボロン酸エステルとを、パラジウム化合物(例、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、酢酸パラジウム(II))、配位子(例、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン)、および塩基(例、炭酸セシウム、ナトリウムt−ブトキシド)とともに反応させる。
RD3に対応するすず化合物、ボロン酸またはボロン酸エステルの使用量は、化合物(DV)1モルに対し、通常1〜5モル、好ましくは1〜3モルである。
パラジウム化合物の使用量は、化合物(DV)1モルに対し、通常0.01〜1モル、好ましくは0.1〜0.5モルである。
配位子の使用量は、化合物(DV)1モルに対し、通常0.01〜1モル、好ましくは0.1〜0.5モルである。
塩基の使用量は、化合物(DV)1モルに対し、通常1〜5モル、好ましくは1〜3モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常0〜150℃、好ましくは20〜120℃である。
反応時間は、通常0.5〜100時間、好ましくは1〜48時間である。
RD3に対応するすず化合物、ボロン酸またはボロン酸エステルは、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
還元には、接触水素化反応を用いることができ、その触媒としては、例えば、ラネーニッケル;酸化白金;活性炭、硫酸バリウム、炭酸カルシウムなどに担持されたパラジウム、ルテニウム、ロジウムまたはイリジウム;などが用いられる。
触媒の使用量は、RD3が置換基を有していてもよいC1−6アルケニル基である化合物(DV)1モルに対し、通常0.01〜1モル、好ましくは0.05〜0.5モルである。
水素源としては、例えば、水素、シクロヘキセン、ヒドラジン、ぎ酸アンモニウムなどが用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、アルコール類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類、水などが挙げられ、なかでも好ましくはアルコール類、エーテル類、水である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常0〜100℃、好ましくは20〜60℃である。
反応時間は、通常0.5〜100時間、好ましくは1〜48時間である。
RD5に対応するハロゲン化物の使用量は、化合物(DIV)1モルに対し、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
この反応を塩基性条件下で行うために、必要に応じて塩基を用いてもよい。このような塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムt−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(DIV)1モルに対し、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
また、必要に応じて、添加剤として、水酸化リチウム、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウムなどを反応に加えてもよい。
このような添加剤の使用量は、化合物(DIV)1モルに対し、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、アルコール類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類、などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、ニトリル類、アミド類である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常0〜130℃、好ましくは20〜100℃である。
反応時間は、通常0.5〜100時間、好ましくは1〜48時間である。
RD5に対応するハロゲン化物は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
特にRD8がベンジルの場合は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、接触水素化反応を用いることができる。
酸としては、塩酸、硫酸などが用いられる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが用いられる。
酸または塩基の使用量は、化合物(DIII)1モルに対し、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
接触水素化反応の触媒としては、例えば、ラネーニッケル;酸化白金;活性炭、硫酸バリウム、炭酸カルシウムなどに担持されたパラジウム、ルテニウム、ロジウムまたはイリジウム;などが挙げられる。
触媒の使用量は、化合物(DIII)1モルに対し、通常0.01〜1モル、好ましくは0.05〜0.5モルである。
水素源としては、例えば、水素、シクロヘキセン、ヒドラジン、ぎ酸アンモニウムなどが用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、アルコール類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類、水などが挙げられ、なかでも好ましくはアルコール類、エーテル類、水である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常0〜100℃、好ましくは20〜60℃である。
反応時間は、通常0.5〜100時間、好ましくは1〜48時間である。
縮合剤としては、例えば、カルボジイミド(例、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCCD)、水溶性カルボジイミド(WSCD))、リン酸エステル(例、シアノホスホン酸ジエチル、クロロホスホン酸ジエチル、ジフェニルホスホロアジド)、BOP試薬(例、1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP))、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU)、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ)、カルボニルジイミダゾールなどが挙げられ、なかでも好ましくは、WSCD、HATUである。
RD2に対応するアミンの使用量は、化合物(DII)1モルに対し、通常1〜10モル、好ましくは1〜2モルである。
縮合剤の使用量は、化合物(DII)1モルに対し、通常1〜10モル、好ましくは1〜2モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常0〜100℃、好ましくは20〜60℃である。
反応時間は、通常0.5〜100時間、好ましくは1〜48時間である。
RD2に対応するアミンは、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
〔DB法〕
QD1およびQD2で示される脱離基としては、例えば、上記QD3で例示したものおよびハロゲン原子が挙げられ、なかでも好ましくは、ハロゲン原子である。
化合物(D1)の使用量は、化合物(DIX)1モルに対し、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンなどが用いられる。
塩基の使用量は、化合物(DIX)1モルに対し、通常2〜20モル、好ましくは2〜15モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常0〜100℃、好ましくは20〜90℃である。
反応時間は、通常0.5〜100時間、好ましくは1〜48時間である。
化合物(D1)は、自体公知の方法に従って合成するか、または市販のものをそのまま使用することができる。
塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウムなどが用いられる。
塩基の使用量は、化合物(DVIII)1モルに対し、通常2〜5モル、好ましくは2〜3モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくは、エーテル類、アミド類である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常0〜100℃、好ましくは20〜90℃である。
反応時間は、通常0.5〜100時間、好ましくは1〜48時間である。
化合物(DVII)は、化合物(DVIII)を単離することなく、化合物(DIX)から直接得ることもできる。
加水分解反応は、化合物(DVII)のQD2をアセトキシまたはアルコキシに置換した後に行ってもよいし、あるいは、直接塩基または酸の存在下に行ってもよい。
化合物(DVII)のQD2をアセトキシまたはアルコキシに置換するには、例えば、化合物(DVII)を酢酸ナトリウム、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドと反応させればよい。
酢酸ナトリウム、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドの使用量は、化合物(DVII)1モルに対し、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
酸としては、例えば、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸などが用いられる。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などが用いられる。
酸または塩基の使用量は、化合物(DVII)1モルに対し、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、水などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類、水である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常0〜130℃、好ましくは20〜100℃である。
反応時間は、通常0.5〜100時間、好ましくは1〜48時間である。
〔DC法〕
Vilsmeier試薬としては、例えば、DMF−オキシ塩化リン、DMF−塩化チオニルなどが用いられる。
DMFの使用量は、化合物(DXI)1モルに対し、通常1〜2モル、好ましくは1〜1.5モルである。
オキシ塩化リンまたは塩化チオニルの使用量は、化合物(DXI)1モルに対し、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、ニトリル類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、ニトリル類である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常0〜180℃、好ましくは0〜150℃である。
反応時間は、通常0.5〜48時間、好ましくは1〜24時間である。
化合物(DXI)は、自体公知の方法(例えば、ジャーナル オブ ヘテロサイクリックケミストリー、13巻、1141−1144頁、1976年に記載の方法)に従って合成することができる。
酸化剤としては、例えば、亜塩素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、m−クロロ過安息香酸、過酸化水素、酸素などが挙げられる。
酸化剤の使用量は、化合物(DX−2)1モルに対し、通常1ないし3モル、好ましくは1ないし2モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類、ニトリル類、アミド類、水などが挙げられ、なかでも好ましくはアミド類、水である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常0ないし60℃、好ましくは20ないし40℃である。
反応時間は、通常0.5ないし48時間、好ましくは1ないし24時間である。
カルボン酸から酸クロリドへの変換は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、ハロゲン化剤を作用させることによって行うことができる。
ハロゲン化剤としては、例えば、オキザリルクロリド、塩化チオニル、塩化ホスホリル、五塩化リン、三臭化リンなどが挙げられる。
ハロゲン化剤の使用量は、化合物(DX)1モルに対し、通常1ないし5モル、好ましくは1ないし2モルである。
また、本反応はDMFを添加してもよい。
DMFの使用量は、化合物(DX)1モルに対し、通常1〜2モル、好ましくは1〜1.5モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくは炭化水素類、エーテル類、ニトリル類である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常0ないし80℃、好ましくは20ないし40℃である。
反応時間は、通常0.5ないし48時間、好ましくは1ないし24時間である。
RD9に対応するアルコール類の使用量は、酸クロリド1モルに対し、通常1ないし5モル、好ましくは1ないし2モルである。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが用いられる。
塩基の使用量は、酸クロリド1モルに対し、通常1ないし5モル、好ましくは1ないし2モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、ニトリル類、アミド類である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常0ないし80℃、好ましくは20ないし40℃である。
反応時間は、通常0.5ないし48時間、好ましくは1ないし24時間である。
〔DD法〕
ハロゲン化試薬としては、例えば、塩化チオニル、塩化ホスホリル、五塩化リン、三臭化リンなどが用いられる。
ハロゲン化試薬の使用量は、化合物(DXII)1モルに対し、通常1ないし20モル、好ましくは2ないし10モルである。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンなどが用いられる。
塩基の使用量は、化合物(DXII)1モルに対し、通常1ないし20モル、好ましくは2ないし10モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられる。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。本反応は、無溶媒で反応させるのが好ましい。
反応温度は、通常0ないし130℃、好ましくは20ないし130℃である。
反応時間は、通常0.5ないし100時間、好ましくは1ないし48時間である。
スルホニル化試薬としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいメタンスルホニルハライド、1ないし3個のC1−6アルキル基を有していてもよいベンゼンスルホニルハライドなどが用いられる。
スルホニル化試薬の使用量は、化合物(DXII)1モルに対し、通常1ないし2モル、好ましくは1ないし1.5モルである。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンなどが用いられる。
塩基の使用量は、化合物(DXII)1モルに対し、通常2ないし5モル、好ましくは2ないし3モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−10ないし100℃、好ましくは0ないし60℃である。
反応時間は、通常0.5ないし100時間、好ましくは1ないし48時間である。
〔DE法〕
化合物(DXII)から化合物(DXII−2)への反応は、〔DD法〕に準じ、試薬量および反応時間を調節することで行うことができる。
化合物(DXII−2)から化合物(DXII−3)への反応は、〔DA法〕の化合物(DIV)から化合物(DIII)への反応に準じて行うことができる。
化合物(DXII−3)から化合物(DVI−3)への反応は、〔DB法〕の化合物(DIX)から化合物(DVII)への反応に準じて行うことができる。
化合物(DVI−3)から化合物(DV−3)への反応は、〔DA法〕の化合物(DVI)から化合物(DV)への反応に準じて行うことができる。
化合物(DV−3)から化合物(DIII−3)への反応は、〔DA法〕の化合物(DV)から化合物(DIV)への反応に準じて行うことができる。
酸化剤としては、例えば4−メチルモルホリンN−オキシドと過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムの組み合わせなどが用いられ、その使用量は、還元体1モルに対し、通常4−メチルモルホリンN−オキシド1ないし10モル、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム0.01ないし0.5モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類、アルコール類、アミド類、ニトリル類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはニトリル類である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−10ないし60℃、好ましくは10ないし40℃である。
反応時間は、通常0.5ないし100時間、好ましくは1ないし48時間である。
〔DF法〕
化合物(DV−3)とベンゾフェノンイミンとの反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基および金属錯体の存在下に行うことができる。
ベンゾフェノンイミンの使用量は、化合物(DV−3)1モルに対し、通常1〜5モル、好ましくは1〜2モルである。
塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、ナトリウムt−ブトキシドなどが用いられる。
塩基の使用量は、化合物(DV−3)1モルに対し、通常1〜5モル、好ましくは1〜3モルである。
金属錯体としては、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)と4,5’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9’−ジメチルキサンテンからなる錯体が用いられる。
錯体の使用量は、化合物(DV−3)1モルに対し、通常0.05〜1モル、好ましくは0.1〜0.5モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、アルコール類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、炭化水素類である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常0〜100℃、好ましくは20〜80℃である。
反応時間は、通常0.5〜100時間、好ましくは1〜48時間である。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸などを用いることができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類、ニトリル類、アミド類などが挙げられ、なかでも好ましくはアルコール類、アミド類である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常0〜60℃、好ましくは20〜40℃である。
反応時間は、通常0.5〜48時間、好ましくは1〜24時間である。
カルボニル化合物の使用量は、化合物(DV−4)1モルに対し、通常1〜3モル、好ましくは1〜2モルである。
還元剤としては、水素化ほう素ナトリウム、トリアセトキシヒドロほう酸ナトリウム、シアノトリヒドロほう酸ナトリウムなどが用いられる。
還元剤の使用量は、化合物(DV−4)1モルに対し、通常1ないし5モル、好ましくは1ないし3モルである。
酸としては、例えば、塩酸、p−トルエンスルホン酸、酢酸などが用いられる。
酸の使用量は、化合物(DV−4)1モルに対し、通常1ないし5モル、好ましくは1ないし3モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類、エーテル類、炭化水素類、ニトリル類、アミド類などが挙げられ、なかでも好ましくはアルコール類、エーテル類、アミド類である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常0〜60℃、好ましくは0〜40℃である。
反応時間は、通常0.5〜48時間、好ましくは1〜24時間である。
R D3’ で表される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」に対応するカルボニル化合物は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
ハロゲン化アルキル化合物の使用量は、化合物(DV−4)1モルに対し、通常1〜3モル、好ましくは1〜2モルである。
塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)などが挙げられ、なかでも好ましくはピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンである。
塩基の使用量は、化合物(DV−4)1モルに対し、通常1ないし5モル、好ましくは1ないし3モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類、エーテル類、炭化水素類、ニトリル類、アミド類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常0〜60℃、好ましくは0〜40℃である。
反応時間は、通常0.5〜48時間、好ましくは1〜24時間である。
R D3’ で表される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」に対応するハロゲン化アルキル化合物は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
酸クロリドの使用量は、化合物(DV−4)1モルに対し、通常1〜3モル、好ましくは1〜2モルである。
塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)などが挙げられ、なかでも好ましくはピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンである。
塩基の使用量は、化合物(DV−4)1モルに対し、通常1ないし5モル、好ましくは1ないし3モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常0〜60℃、好ましくは0〜40℃である。
反応時間は、通常0.5〜48時間、好ましくは1〜24時間である。
R D3’ で表される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」に対応する酸クロリドは、自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
化合物(DI)は、共結晶であってもよい。
化合物(DI)は、水和物であっても、非水和物であっても、溶媒和物であっても、無溶媒和物であってもよい。
同位元素(例、2H、3H、14C、35S、125I)等で標識された化合物も、化合物(DI)に包含される。
さらに、化合物(DI)は、重水素変換体であってもよい。
Hedgehogシグナル伝達系の阻害は、例えば、下記の試験例1に準じて、Gli結合部位の下流に連結したレポーター遺伝子の発現量の減少を蛍光強度で定量することで測定できる。あるいは、定量的PCR法等で細胞抽出液のGli-1 mRNAの発現を定量することで測定できる。Hedgehogシグナルを阻害する化合物がSmoを標的としていることは、例えば、蛍光標識したCyclopamineと試験化合物を、Smoを発現する細胞に結合させた後、細胞の蛍光量を測定し、その値が試験化合物を添加しない場合と比較して減少していることで確認できる。
なかでも、脳腫瘍、皮膚癌、肺癌、膵癌、胆管癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肉腫および乳癌に対して有効である。
特に本発明化合物は、神経膠腫、髄芽細胞腫、基底細胞腫、小細胞肺癌、膵癌、胆管癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、横紋筋肉腫および乳癌に有効である。
本発明化合物を経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む)、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤(ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む)、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤等が挙げられる。また、適当な基剤(例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸−グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル)と組み合わせ徐放性製剤とすることも有効である。
結合剤の例としては、5ないし10重量%デンプンのり液、10ないし20重量%アラビアゴム液またはゼラチン液、1ないし5重量%トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリン等が挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウム等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク等が挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル40等が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート80等が挙げられる。
(1)本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
(2)患者の症状(軽症、重症等)に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる、
(3)治療期間を長く設定することができる、
(4)治療効果の持続を図ることができる、
(5)本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし100重量%、好ましくは約0.1ないし50重量%、さらに好ましくは約0.5ないし20重量%程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし90重量%、好ましくは約0.1ないし50重量%、さらに好ましくは約0.5ないし20重量%程度である。
本発明の併用剤における添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1ないし99.99重量%、好ましくは約10ないし90重量%程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
例えば、本発明化合物または併用薬物は、分散剤(例、ツイーン(Tween)80(アトラスパウダー社製、米国)、HCO 60(日光ケミカルズ製)、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン)、安定化剤(例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム)、界面活性剤(例、ポリソルベート80、マクロゴール)、可溶剤(例、グリセリン、エタノール)、緩衝剤(例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩)、等張化剤(例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖)、pH調節剤(例、塩酸、水酸化ナトリウム)、保存剤(例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール)、溶解剤(例、濃グリセリン、メグルミン)、溶解補助剤(例、プロピレングリコール、白糖)、無痛化剤(例、ブドウ糖、ベンジルアルコール)等と共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等の溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
本発明化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には、安息香酸塩または/およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または/およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
注射剤は、本発明化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または/およびサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
注射用水溶液は、例えば、100ないし121℃の条件で5ないし30分間高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。
本発明化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマー等の被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、1日1回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
このような酸性の解離基を有し、pH依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えば、カーボマー(Carbomer)934P、940、941、974P、980、1342等、ポリカーボフィル(polycarbophil)、カルシウムポリカーボフィル(calcium polycarbophil)(前記はいずれもBFグッドリッチ社製)、ハイビスワコー103、104、105、304(いずれも和光純薬(株)製)等の架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。
該親水性物質としては、例えば、プルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩等の硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルを有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
被膜剤で被覆される薬物を含む核(以下、単に核と称することがある)の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒等の粒子状に形成される。
核が顆粒または細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約150ないし約2,000μm、さらに好ましくは約500ないし約1,400μmである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により調製する。
核の薬物含量は、約0.5ないし約95%(w/w)、好ましくは約5.0ないし約80%(w/w)、さらに好ましくは約30ないし約70%(w/w)である。
前記Iで得られた核を、前記水不溶性物質及びpH依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液により被覆することにより、徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば、噴霧コーティングする方法等が挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマーまたは親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核(防護剤の被覆量を含まない)に対して約1ないし約90%(w/w)、好ましくは約5ないし約50%(w/w)、さらに好ましくは約5ないし約35%(w/w)である。
速放性製剤は、液状(溶液、懸濁液、乳化物等)であっても固形状(粒子状、丸剤、錠剤等)であってもよい。速放性製剤としては、経口投与剤、注射剤等非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は、錠剤等の固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠(フィルム)であってもよい。
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤としては、本発明化合物または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤等の補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体(例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン)等を含有していてもよい。
機器:島津製作所LC-10Avpシステム
カラム:CAPSEL PAK C18UG120 S-3μm, 2.0 X 50mm
溶媒:A液;0.1% トリフルオロ酢酸含有水、
B液;0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル: 0.00分(A液/B液=90/10)、4.00分(A液/B液=5/95)、5.50分(A液/B液=5/95)、5.51分(A液/B液=90/10)、8.00分(A液/B液=90/10)
注入量:2μL、流速:0.5 mL/min、検出法:UV 220nm
参考例および実施例において、分取HPLCの精製は以下の条件により行った。
機器:ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム:YMC CombiPrep ODS-A, S-5 μm, 50 X 20 mm
検出法:UV 220 nm
溶媒:A液;0.1% トリフルオロ酢酸含有水、
B液;0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル:代表例 0.00分(A液/B液=98/2)、1.00分(A液/B液=98/2)、5.20分(A液/B液=0/100)、6.40分(A液/B液=0/100)、6.50分(A液/B液=98/2)、6.60分(A液/B液=98/2)、流速:25 mL/min、あるいは、
0.00分(A液/B液=90/10)、1.00分(A液/B液=90/10)、4.00分(A液/B液=10/95)、8.50分(A液/B液=10/95)、8.60分(A液/B液=90/10)、8.70分(A液/B液=90/10)、流速:20 mL/min
参考例および実施例において、マススペクトル(MS)は以下の条件により測定した。
測定機器:マイクロマス社 プラットフォームII、またはウオーターズ社 ZMD
イオン化法:大気圧化学イオン化法(Atmospheric Pressure Chemical Ionization:APCI)または電子衝撃イオン化法(Electron Spray Ionization:ESI)
参考例および実施例において、HPLC-マススペクトル(LC-MS)は以下の条件により測定した。
測定機器:マイクロマス社 ZMD、アジレントテクノロジー社 HP1100 および 1200 LC/MSD
カラム:CAPCELL PAK C18UG120, S-3μm, 1.5 X 35 mm
溶媒:A液;0.05% トリフルオロ酢酸含有水、
B液;0.04% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル: 0.00分(A液/B液=90/10)、2.00分(A液/B液=5/95)、2.75分(A液/B液=5/95)、2.76分(A液/B液=90/10)、3.45分(A液/B液=90/10)
注入量:2μL、流速:0.5 mL/min、検出法:UV 220 nm
イオン化法:電子衝撃イオン化法(Electron Spray Ionization:ESI)
1H-NMRスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシランを用いてブルカー製AVANCE DPX-300(300MHz)、ブルカー製AV-300M(300MHz)およびVARIAN Mercury-300(300MHz)で測定し、全δ値をppmで示した。
マイクロウェーブ反応装置は、バイオタージ製Emrys Optimizerを用いた。
混合溶媒において示した数値は、特に断らない限り、各溶媒の容積混合比である。%は、特に断らない限り、重量パーセントを意味する。本明細書中における室温(常温)とは、約10℃から約35℃の温度を表すが、特に厳密に限定されるものではない。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を表す。
s :シングレット(singlet)
d :ダブレット(doublet)
t :トリプレット(triplet)
q :カルテット(quartet)
m :マルチプレット(multiplet)
br:ブロード(broad)
J :カップリング定数(coupling constant)
Hz:ヘルツ(Hertz)
CDCl3:重クロロホルム
DMSO-d6:ジメチルスルホキシド-d6
CD3OD :重メタノール
1H-NMR:プロトン核磁気共鳴
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
WSCD:水溶性カルボジイミド(1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド)塩酸塩
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
mCPBA:メタクロロ過安息香酸
CDI:N,N’-カルボニルジイミダゾール
DMT-MM:4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド
DPPA:ジフェニルリン酸アジド
MeCN:アセトニトリル
Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
OTf:[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ
Me:メチル
Et:エチル
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
(2Z)-3-アミノペンタ-2-エン酸メチルの製造
3-オキソ吉草酸メチル(75.0 g, 576 mmol)、酢酸アンモニウム(222g, 2.88 mmol)およびメタノール(750 mL)の混合物を室温で3日間撹拌した。減圧濃縮後、残渣に水(500 mL)を加え酢酸エチル(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮後、乾燥させることで題記化合物(68.5 g, 92%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.06 (3 H, t, J=7.6 Hz), 2.09 (2 H, q, J=7.6 Hz), 3.49 (3 H, s), 4.34 (1 H, s), 6.94 (1 H, s), 7.72 (1 H, br s).
6-エチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例1の化合物 (50.0 g, 387 mmol)とマロン酸ジエチル(58.8 mL, 387 mmol)のエタノール(400 mL)溶液にナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液(133 g)を加え、エタノールを留去しながら150℃で15時間撹拌した。冷却後、得られた固体をろ過、酢酸エチルで洗浄し、水に溶解させた。不溶物をろ去し、ろ液に5規定塩酸を加え酸性とし、沈殿する固体をろ取した。得られた固体を水、酢酸エチル-ヘキサンで洗浄することで題記化合物(36.4 g, 45%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.12 (3 H, t, J=7.6 Hz), 1.26 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.42 (2 H, q, J=7.6 Hz), 4.25 (2 H, q, J=7.0 Hz), 5.79 (1 H, s), 11.37 (1 H, br s), 12.57 (1 H, s).
4-クロロ-6-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例2の化合物(15.0 g, 71.0 mmol)、オキシ塩化リン(19.9 mL, 213 mmol)の混合物を80℃で30分間撹拌した。混合物を減圧濃縮後、残渣に氷水を加え、析出固体をろ取し、水および酢酸エチルで洗浄することで題記化合物(9.80 g, 60%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.15 (3 H, t, J=7.5 Hz), 1.26 (3 H, t, J=7.0 Hz), 2.44-2.55 (2 H, m), 4.25 (2 H, q, J=7.1 Hz), 6.26 (1 H, s), 12.28 (1 H, s).
4-クロロ-6-エチル-2-オキソ-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例3の化合物 (9.50 g, 41.4 mmol)、炭酸カリウム(13.7 g, 99.2 mmol)、臭化フェナシル(9.88 g, 49.6 mmol)およびDMF(100 mL)の混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を水(100 mL)に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液;酢酸エチル:ヘキサン=1:9→7:3)により精製し、題記化合物(1.00 g, 7%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.14 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.24 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.62 (2 H, q, J=7.4 Hz), 4.25 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.61 (2 H, s), 6.44 (1 H, s), 7.54-7.66 (2 H, m), 7.70-7.79 (1 H, m), 8.05-8.13 (2 H, m).
6-エチル-3-ヒドロキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例4の化合物(950 mg, 2.73 mmol)、サルコシンエチルエステル塩酸塩(839 mg, 5.46 mmol)、トリエチルアミン(2.27 mL, 16.4 mmol)、およびエタノール(10 mL)の混合物を80℃で10時間撹拌した後、さらにトリエチルアミン(2.27 mL, 16.4 mmol)を加え混合物を100℃で15時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水を加え、1規定塩酸を用い酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液;酢酸エチル:メタノール=10:1)により精製し、題記化合物(698 mg, 67%)を茶色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.18 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.31 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.56 (2 H, q, J=7.6 Hz), 3.80 (3 H, s), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.55 (2 H, s), 6.43 (1 H, s), 7.60 (2 H, t, J=7.6 Hz), 7.68-7.79 (1 H, m), 8.00-8.21 (2 H, m), 8.90 (1 H, s).
6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例5の化合物(300 mg, 0.784 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(158 μL, 0.941 mmol)、ピリジン(6.0 mL)の混合物を、窒素雰囲気下、60℃で3時間攪拌した。反応混合物に水(50 mL)を加え、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(50 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過により除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=50:50→0:100)により精製し、題記化合物(239 mg, 59%)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.20 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 1.33 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.60 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 3.95 (3 H, s), 4.34 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.64 (2 H, s), 6.64 (1 H, s), 7.57-7.68 (2 H, m), 7.70-7.81 (1 H, m), 8.07-8.19 (2 H, m).
3-エテニル-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例6の化合物(218 mg, 0.424 mmol)、トリブチルビニルスズ(328 μL, 1.28 mmol)、Pd(PPh3)4 (148 mg, 0.128 mmol)の混合物を、アルゴン雰囲気下、100℃で3時間攪拌した。反応混合物に水(50 mL)を加え、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(50 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過により除去し、減圧下で濃縮した。析出物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで題記化合物(120 mg, 72%)を灰色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.20 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 1.33 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.61 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 3.85 (3 H, s), 4.33 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.29-5.43 (1 H, m), 5.59 (2 H, s), 6.41-6.59 (2 H, m), 7.23 (1 H, dd, J = 17.7, 11.8 Hz), 7.55-7.67 (2 H, m), 7.68-7.81 (1 H, m), 8.01-8.20 (2 H, m).
3,6-ジエチル-5-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例7の化合物(113 mg, 0.288 mmol)、10%パラジウム炭素(56.5 mg)、メタノール(3.4 mL)の混合物を、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。不溶物をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。析出物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで題記化合物(41.2 mg, 36%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.11-1.23 (6 H, m), 1.34 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.75-2.88 (2 H, m), 3.16-3.26 (2 H, m), 3.79-3.91 (4 H, m), 4.16-4.25 (1 H, m), 4.30 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.87-4.99 (1 H, m), 5.56 (1 H, d, J = 4.2 Hz), 6.38 (1 H, s), 7.22-7.49 (5 H, m).
3,6-ジエチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例8の化合物(66.1 mg, 0.167 mmol)、4-メチルモルホリンN-オキシド(39.1 mg, 0.941 mmol)、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(11.7 mg, 33.4 μmol)、MeCN(2.0 mL)の混合物を、室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=50:50→0:100)により精製し、題記化合物(66.2 mg, 100%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.08 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 1.19 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 1.33 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.58 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 3.12 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 3.87 (3 H, s), 4.30 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.58 (2 H, s), 6.48 (1 H, s), 7.56-7.66 (2 H, m), 7.69-7.78 (1 H, m), 8.06-8.18 (2 H, m).
3,6-ジエチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例9の化合物(66.2 mg, 0.168 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.199 mL)、エタノール(2.0 mL)の混合物を70℃で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に1規定塩酸(20 mL)を加え、酢酸エチル(50 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(20 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過により除去し、減圧下で濃縮し、題記化合物(61.0 mg, 99%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.07 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 1.19 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 2.57 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.11 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 3.87 (3 H, s), 5.58 (2 H, s), 6.46 (1 H, s), 7.56-7.66 (2 H, m), 7.68-7.78 (1 H, m), 8.05-8.17 (2 H, m), 12.80 (1 H, br s).
3-エテニル-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例10と同様の方法により、参考例7の化合物(120 mg, 0.306 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.240 mL)、エタノール(1.6 mL)から、題記化合物(118 g, 100%)を茶色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.20 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 2.60 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 3.86 (3 H, s), 5.26-5.40 (1 H, m), 5.59 (2 H, s), 6.45-6.64 (2 H, m), 7.30 (1 H, dd, J = 17.8, 11.9 Hz), 7.56-7.67 (2 H, m), 7.68-7.78 (1 H, m), 8.03-8.18 (2 H, m), 13.10 (1 H, br s).
6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例5の化合物 (1.00 g, 2.61 mmol)、1,1,1-トリフルオロ-2-ヨードエタン(1.29 mL, 13.1 mmol)、炭酸セシウム(4.27 g, 13.1 mmol)およびジメチルスルホキシド(10 mL)の混合物を100℃で5時間撹拌した。反応混合物をろ過後、ろ液を1規定塩酸(30 mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液;ヘキサン:酢酸エチル=90:10→0:100)により精製し、題記化合物(278 mg, 23%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.19 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.28 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.59 (2 H, q, J=7.4 Hz), 3.86 (3 H, s), 4.26 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.83 (2 H, q, J=9.3 Hz), 5.62 (2 H, s), 6.56 (1 H, s), 7.61 (2 H, t, J=7.5 Hz), 7.70 - 7.78 (1 H, m), 8.08 - 8.14 (2 H, m).
6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例12の化合物(270 mg, 0.581 mmol)と8規定水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)のエタノール(7 mL)溶液を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、5規定塩酸で酸性にし、沈殿する固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下乾燥することで題記化合物(235 mg, 93%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.19 (3 H, t, J=7.4 Hz), 2.58 (2 H, q, J=7.4 Hz), 3.86 (3 H, s), 4.82 (2 H, q, J=9.2 Hz), 5.61 (2 H, s), 6.54 (1 H, s), 7.61 (2 H, t, J=7.6 Hz), 7.70 - 7.77 (1 H, m), 8.07 - 8.16 (2 H, m), 12.74 (1 H, br s).
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
参考例13の化合物 (230 mg, 0.527 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(133 mg, 0.685 mmol)、HOBt (107 mg, 0.791 mmol)およびトリエチルアミン(95.0 μL, 0.685 mmol)のDMF (4 mL)溶液に、氷冷下WSCD (152 mg, 0.791 mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液;酢酸エチル:ヘキサン=1:3→100:0)により精製し、得られた固体を酢酸エチル-ヘキサンから再結晶し、題記化合物(146 mg, 48%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.13 - 1.49 (5 H, m), 1.82 - 1.94 (2 H, m), 2.59 (2 H, q, J=7.2 Hz), 2.76 - 2.88 (1 H, m), 3.02 - 3.15 (1 H, m), 3.64 - 3.75 (1 H, m), 3.86 (3 H, s), 3.96 - 4.16 (3 H, m), 4.20 - 4.33 (1 H, m), 4.53 (1 H, t, J=5.4 Hz), 5.05 (2 H, q, J=9.3 Hz), 5.63 (2 H, s), 6.54 (1 H, s), 7.51 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.61 (2 H, t, J=7.6 Hz), 7.70 - 7.78 (1 H, m), 8.08 - 8.14 (2 H, m).
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
参考例14の化合物 (100 mg, 0.173 mmol) の THF (6 mL)−エタノール (2mL) の混合溶液に、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム (15 mg, 0.396 mmol)を加えた後、室温で5時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた固体をアセトン−ヘキサンより再結晶し、題記化合物 (51 mg, 51%) を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.18 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.20-1.55 (2H, m), 1.81-1.97 (2H, m), 2.68-2.95 (3H, m), 3.01-3.20 (1H, m), 3.70 (1H, br d, J= 13.2 Hz), 3.83 (3H, s), 3.85-4.15 (4H, m), 4.18-4.35 (2H, m), 4.50 (1H, t, J= 5.4 Hz), 4.89-5.00 (1H, m), 5.13 (2H, q, J = 8.7 Hz), 5.56 (1H, d, J= 4.5 Hz), 6.42 (1H, s), 7.20-7.51 (6H, m).
6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例6の化合物(3.70 g, 7.19 mmol)、トリブチルホスフィン(146 mg, 0.72 mmol)、酢酸パラジウム(161 mg, 0.72 mmol)、ぎ酸(993 mg, 21.58 mmol)およびトリエチルアミン(2.18 g, 21.58 mmol)のDMF(50 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、4時間還流した。反応混合物にトリブチルホスフィン(1.31 g, 6.45 mmol)、酢酸パラジウム(1.45 g, 6.45 mmol)を加え、さらにアルゴン雰囲気下、4時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルで希釈した。不溶物を濾過により除去した後、有機相を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン/酢酸エチル=1/1)により精製し、題記化合物(1.10 g, 42%)を淡桃色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.20 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.31 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.59 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 3.96 (3 H, s), 4.28 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.63 (2 H, s), 6.57 (1 H, s), 7.22 (1 H, s), 7.61 (2 H, t, J = 7.7 Hz), 7.74 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.09-8.12 (2 H, m).
6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例16の化合物(147 mg, 0.40 mmol)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.2 mL)、エタノール(4 mL)-THF(1 mL)の混合物を、60℃で1.5時間攪拌した。反応混合物に1規定塩酸(2 mL)を加え、さらに水で希釈して得られた固体をろ取した。この固体を水で洗浄した後、減圧下乾燥することで題記化合物(131 mg, 97%)を灰色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.20 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 2.59 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.96 (3 H, s), 5.62 (2 H, s), 6.55 (1 H, s), 7.17 (1 H, s), 7.56 - 7.66 (2 H, m), 7.68 - 7.78 (1 H, m), 8.07 - 8.15 (2 H, m), 12.76 (1 H, s).
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
参考例17の化合物(131 mg, 0.39 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(117 mg, 0.60 mmol)、HOBt (81 mg, 0.60 mmol)、WSCD (115 mg, 0.60 mmol)およびトリエチルアミン (0.112 mL, 0.80 mmol)のDMF (3 mL)混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルで分配し、有機相を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル/メタノール=100/0→80/20)、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル/メタノール=100/0→85/15)により精製し、題記化合物(239 mg, 59%)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.19 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.30 - 1.56 (2 H, m), 1.75 - 1.91 (2 H, m), 2.58 (2 H, q, J= 7.4 Hz), 2.69 - 2.86 (1 H, m), 2.98 - 3.14 (1 H, m), 3.62 - 3.78 (1 H, m), 3.94 (3 H, s), 3.93 - 4.20 (3 H, m), 4.23 - 4.38 (1 H, m), 4.51 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 5.63 (2 H, s), 6.51 (1 H, s), 7.30 (1 H, s), 7.56 - 7.65 (2 H, m), 7.69 - 7.78 (1 H, m), 8.07 - 8.15 (2 H, m), 8.21 (1 H, d, J = 7.9 Hz).
6-エチル-3-ヒドロキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸ベンジルの製造
参考例4の化合物(5.00 g, 14.98 mmol)、サルコシンベンジルエステル塩酸塩(6.46g, 29.96 mmol)およびトリエチルアミン(15.15 g, 0.15 mol)のDME(80 mL)混合物を24時間加熱還流した。DBU(2.28 g, 14.98 mmol)を加え、さらに24時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を1規定塩酸と酢酸エチル-THFで分配した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、さらに得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥することで題記化合物(3.41 g, 51%)をベージュ色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.18 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.56 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.79 (3H, s), 5.34 (2H, s), 5.56 (2H, s), 6.43 (1H, s), 7.33 - 7.42 (3H, m), 7.47 (2H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.60 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.09 - 8.12 (2H, m), 9.01 (1H, s).
6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸ベンジルの製造
参考例19の化合物(3.0 g, 6.75 mmol)のピリジン(50 mL)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.59 mL, 9.45 mmol)を加え、60℃で3時間攪拌した。反応混合物を水 (250 mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン/酢酸エチル=1/2)で精製し、さらに得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥することで題記化合物(2.54 g, 66%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.59 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.95 (3H, s), 5.38 (2H, s), 5.64 (2H, s), 6.64 (1H, s), 7.36 - 7.48 (5H, m), 7.61 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.74 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.10 - 8.13 (2H, m).
3-[(ジフェニルメチリデン)アミノ]-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸ベンジルの製造
参考例20の化合物(500 mg, 0.87 mmol)、ベンゾフェノンイミン(210 μL)、炭酸セシウム(565 mg, 1.73 mmol)、トルエン(10 mL)の混合物に、Pd2dba3 (40 mg, 0.04 mmol)、Xantphos (50 mg, 0.08 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下100℃で18時間攪拌した。冷却後、混合物をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、さらに得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥することで題記化合物(299 mg, 57%)を黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.44 - 2.50 (2H, m), 3.79 (3H, s), 5.21 (2H, s), 5.51 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.37 (1H, s), 6.85 - 7.00 (2H, br), 7.06 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.16 - 7.60 (13H, m), 7.70 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.06 - 8.09 (2H, m).
3-アミノ-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸ベンジルの製造
参考例21の化合物(280 mg, 0.46 mmol) および2規定塩酸(1 mL)のTHF(4 mL)混合物を室温で1時間攪拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥することで題記化合物(177 mg, 87%)をベージュ色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.17 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.50 - 2.58 (2H, m), 3.75 (3H, s), 5.30 (2H, s), 5.55 (2H, s), 5.85 (2H, br s), 6.37 (1H, s), 7.33 - 7.47 (5H, m), 7.60 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.09 - 8.11 (2H, m).
6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸ベンジルの製造
参考例22の化合物(170 mg, 0.38 mmol) およびトリフルオロ酢酸無水物(121 mg, 0.57 mmol)のピリジン(3 mL)混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥することで題記化合物(185 mg, 90%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.20 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.58 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.94 (3H, s), 5.27 (2H, s), 5.59 (2H, s), 6.57 (1H, s), 7.32 - 7.43 (5H, m), 7.60 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.09 - 8.12 (2H, m), 10.97 (1H, s).
6-エチル-3-[エチル(トリフルオロアセチル)アミノ]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸ベンジルの製造
参考例23の化合物(160 mg, 0.30 mmol)、ヨードエタン(231 mg, 1.48 mmol) および炭酸カリウム(82 mg, 0.60 mmol)のDMF(2 mL)混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル/ヘキサン=1/1)で精製し、題記化合物(170 mg, 100%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ:0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.23 - 1.32 (3H, m), 2.53 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.59 - 3.70 (1H, m), 3.77 - 3.86 (1H, m), 3.99 (3H, s), 5.16 - 5.39 (3H, m), 5.77 (0.8H, d, J = 17.7 Hz), 5.95 (0.2H, d, J = 17.7 Hz), 6.26 (1H, s), 7.34 - 7.39 (5H, m), 7.50 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.59 -7.65 (1H, m), 8.01 - 8.04 (2H, m).
6-エチル-3-[エチル(トリフルオロアセチル)アミノ]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例24の化合物(80 mg, 0.14 mmol)および5%パラジウム炭素 (10 mg)の酢酸エチル(3 mL)混合物を水素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。メタノール(0.5 mL)を加え、さらに水素雰囲気下、室温で18時間攪拌した。触媒をろ去し、ろ液を濃縮することで、題記化合物(50 mg, 75%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.07 (3H, br s), 1.23 - 1.30 (3H, m), 2.52 (2H, br d, J = 7.2 Hz), 3.70 - 3.99 (5H, m), 5.43 (1H, d, J = 17.7 Hz), 5.79 (1H, d, J = 17.7 Hz), 6.31 (1H, s), 7.38 - 7.63 (3H, m), 8.03 (2H, d, J = 7.5 Hz).
3-シアノ-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例6の化合物(100 mg, 0.19 mmol)、シアン化亜鉛(II)(222 mg, 1.90 mmol) およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(22 mg, 0.019 mmol)のDMF(3 mL)混合物をマイクロウェーブ照射下、150℃で1時間攪拌した。冷却後、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル/ヘキサン=1/1〜2/1)で精製し、題記化合物(20 mg, 27%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.33 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.49 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.60 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.04 (3H, s), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.62 (2H, s), 6.29 (1H, s), 7.51 - 7.56 (2H, m), 7.63 - 7.66 (1H, m), 8.05 - 8.09 (2H, m).
3-シアノ-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例26の化合物(26 mg, 0.066 mmol)および2規定水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)のエタノール(2 mL)混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を1規定塩酸(2 mL)で中和し、さらに水(10 mL)で希釈した。沈殿物をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥することで、題記化合物(19 mg, 79%)をベージュ色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.63 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.00 (3H, s), 5.65 (2H, s), 6.66 (1H, s), 7.62 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.75 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.11 - 8.14 (2H, m).
3,6-ジエチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.06 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.18 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 1.30-1.54 (2 H, m), 1.81-1.93 (2 H, m), 2.54-2.63 (2 H, m), 2.78-2.92 (3 H, m), 3.01-3.17 (1 H, m), 3.59-3.73 (4 H, m), 3.99-4.16 (3 H, m), 4.20-4.31 (1 H, m), 4.51 (1 H, t, J = 5.5 Hz), 5.58 (2 H, s), 6.42 (1 H, s), 7.56-7.65 (2 H, m), 7.69-7.77 (1 H, m), 8.07-8.15 (2 H, m), 8.21 (1 H, d, J = 7.4 Hz).
3-エテニル-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.19 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 1.27-1.53 (2 H, m), 1.77-1.95 (2 H, m), 2.54-2.65 (2 H, m), 2.77-2.93 (1 H, m), 3.02-3.19 (1 H, m), 3.57-3.77 (4 H, m), 3.96-4.16 (3 H, m), 4.19-4.31 (1 H, m), 4.44-4.58 (1 H, m), 5.16 (1 H, s), 5.60 (2 H, s), 5.96-6.12 (1 H, m), 6.47 (1 H, s), 6.97 (1 H, dd, J = 17.8, 11.5 Hz), 7.52-7.67 (2 H, m), 7.68-7.80 (1 H, m), 8.04-8.18 (2 H, m), 8.62 (1 H, d, J = 7.6 Hz).
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3,6-ジエチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
収量: 22.5mg
LC-MS分析:純度98%
MS(ESI+):465.3(M+H)
実施例3と同様の方法により、参考例10の化合物および対応するアミンから表1に示す化合物を得た。
3,6-ジエチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(ピリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
収量: 0.9mg
LC-MS分析:純度100%
MS(ESI+):443.2(M+H)
6-エチル-3-(エチルアミノ)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.27 - 1.50 (2H, m), 1.89 (2H, d, J = 12.9 Hz), 2.56 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.86 (1H, t, J = 11.4 Hz), 2.95 - 3.05 (2H, m), 3.10 (1H, t, J = 11.4 Hz), 3.66 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.79 (3H, s), 3.99 - 4.14 (3H, m), 4.23 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.51 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.75 (1H, t, J = 6.8 Hz), 5.57 (2H, s), 6.44 (1H, s), 7.60 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.09 - 8.12 (2H, m), 8.53 (1H, d, J = 7.8 Hz).
3-シアノ-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.30 - 1.60 (2H, m), 1.88 (2H, d, J = 15.6 Hz), 2.63 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.97 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.14 (1H, t, J = 11.6 Hz), 3.69 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.83 (3H, s), 4.05 - 4.20 (4H, m), 4.54 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.66 (2H, s), 6.64 (1H, s), 7.62 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.75 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.10 - 8.13 (2H, m), 8.93 (1H, d, J = 7.5 Hz).
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
1.カプセル剤
(1)実施例1で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 70mg
(3)微結晶セルロース 9mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
1カプセル 120mg
(1)、(2)、(3)および(4)の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残りの(4)を加えて、全体をゼラチンカプセルに封入する。
(1)実施例1で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 58mg
(3)コーンスターチ 18mg
(4)微結晶セルロース 3.5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
1錠 120mg
(1)、(2)、(3)、(4)の2/3および(5)の1/2を混和した後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に加えて、錠剤に加圧成型する。
日局注射用蒸留水50mLに実施例1で得られた化合物50mgを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて100mLとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液1mLずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
1.Gliレポータープラスミドの構築
GliレポータープラスミドはpGL3(プロメガ)のluc+上流部分に8 x Gli-binding siteならびにニワトリδ-クリスタリンプロモーターを挿入して構築した。
δ-クリスタリンプロモーターはGenBank accession No. X02187に記載の塩基配列を参照して作製した合成DNA:
5’-GAAGATCTGCCAGCCCAGGCTCCGGGGC-3’(配列番号:1)
5’-CCCAAGCTTCTGCCCGCACAGCCCTGCTC-3’(配列番号:2)
をプライマーセットとし、ニワトリゲノムDNA(クローンテック)を鋳型として用いたPCR法によりクローニングした。PCR反応はPfu Turbo(ストラタジーン)を用いて、添付のプロトコールに従って実施した。得られた108 bpの断片を制限酵素BglIIとHindIIIで消化した後、pGL3のBglII-HindIII部位に挿入し、プラスミドpGL3/δ-cry promoterを得た。
8 x Gli-binding siteはYoon et al., J. Biol. Chem., 273巻,3496-3501頁, 1998年に記載の9-bpのGli結合コンセンサス配列(GACCACCCA)を8個含む配列を合成DNAにより作製した。すなわち、2本の合成DNA、
5’-GGGGTACCGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAAGATCTTC-3’(配列番号:3)
5’-GAAGATCTTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCGGTACCCC-3’(配列番号:4)
を95℃、2分間熱処理した後、37℃で1時間保温してアニーリングを行い、上記2本の合成DNAを2本鎖DNAとした。得られた2本鎖DNAを制限酵素BglIIおよびKpnIで消化し、得られたDNA断片をpGL3/δ-cry promoterのBglII-KpnI部位に挿入し、プラスミドpGL3/δ-cry promoter,8 x Gli binding site、すなわちGliレポータープラスミドを構築した。
Shh-N末フラグメント発現用プラスミドの構築の材料として、まずマウスShh cDNAのクローニングを行った。
マウスShh cDNAのクローニングは、マウス胎児11日目cDNA(クローンテック)を鋳型としたNested PCR法により行った。プライマーの配列はGenBank accession No. NM_009170記載の塩基配列を参考に作製した。
1st PCRのためのプライマーセットとしては、
5’-CTGGGTGGGGATCGGAGACA-3’(配列番号:5)
5’-GCGCTTTCCCATCAGTTCCTTATT-3’(配列番号:6)、
また、2ndPCRのためのプライマーセットとして、
5’-GGGGTACCATGCTGCTGCTGCTGGCCA-3’(配列番号:7)
5’-GCTCTAGATCAGCTGGACTTGACCGCCA-3’(配列番号:8)
をそれぞれ用いた。PCR反応はPfu Turbo(ストラタジーン)を用いて添付のプロトコールに従って実施した。得られたPCR産物はpcDNA3.1 (+)(インビトロジェン)でクローニングし、挿入塩基配列を確認した。
以上のようにして得られたマウスShh cDNA配列を鋳型として、マウスShhの1番目から198番目のアミノ酸配列をコードするcDNA配列の3’-末端にストップコドン(TGA)を付加した部分cDNA配列をPCR法によって取得した。プライマーセットとしては、
5’-ATGCTGCTGCTGCTGGCCAG-3’(配列番号:9)
5’-TCAGCCGCCGGATTTGGCCG-3’(配列番号:10)
を用いた。
PCR反応はPfu Turbo(ストラタジーン)を用いて、添付のプロトコールに従って実施した。得られたPCR産物はpcDNA3.1 (+)(インビトロジェン)でクローニングし、挿入塩基配列を確認した。
以上のようにして、マウスShh-N末フラグメント発現用プラスミド、pcDNA3.1/mShh-Nの構築を行った。
10% ウシ胎児血清を含むD-MEM培地(インビトロジェン)を用いて10 cmディッシュで生育させたHEK293細胞にpcDNA3.1/mShh-NをFuGENE6(ロシュ アプライドサイエンス)を用いて導入した。その後、37℃の炭酸ガスインキュベーター中で24時間培養し、2% ウシ胎児血清を含むD-MEM培地(インビトロジェン)に交換した。さらに48時間培養してフィルターろ過(0.22μm)により組換え型マウスShh-N末フラグメントを含む培養上清を取得した。
10% ウシ胎児血清を含むD-MEM(インビトロジェン)を用いて10 cmディッシュで生育させたNIH-3T3細胞に発現用プラスミドpcDNA3.1と試験例1の方法で作製したGliレポータープラスミド(pGL3/δ-cry promoter,8 x Gli binding site )をFuGENE6(ロシュ アプライドサイエンス)を用いて導入した。
24時間培養後、細胞を回収し、ジェネティシン(ライフテックオリエンタル)を終濃度500μg/mLになるように加えた10% ウシ胎児血清を含むD-MEM培地で懸濁し、104細胞/mLとなるように希釈して、96ウェルプレートに播種して、37℃の炭酸ガスインキュベーター中で培養することによりジェネティシン耐性形質転換株を得た。
得られた形質転換株を96ウェルプレートで培養した後、試験例3で取得したマウスShh-N末フラグメント添加により、ルシフェラーゼが発現誘導される株、NIH-3T3/Gli reporter細胞を選択した。
10% ウシ胎児血清を含むD-MEM(インビトロジェン)で培養したNIH-3T3/Gli reporter細胞を96ウェルホワイトプレートへ1x104cells/wellとなるように播種し、一晩37℃の炭酸ガスインキュベーター中で培養した。培地を除去後、化合物50μLとマウスShh-N末フラグメント発現HEK293培養上清(2%ウシ胎児血清を含むD-MEM培地)50μLを添加し、37℃の炭酸ガスインキュベーター中で48時間培養した。Bright-Glo(プロメガ)を50μL添加して撹拌後、EnVision(パーキンエルマー)によりルシフェラーゼ活性を測定した。化合物を添加していないコントロールのルシフェラーゼ活性を100として阻害率を算出した。結果を以下の表2に示す。
Claims (7)
- 式
[式中、
X D は、NR D1 (R D1 がメチルを示す)を;
Y D は、CR D7 (R D7 が水素原子を示す)を;
R D2 は、
(1)(a) 1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC 1−6 アルキル−カルボニル基、および
(b) オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい4ないし7員の非芳香族複素環基;
(2)(a) ヒドロキシ基、
(b) 1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC 1−6 アルキル基、
(c) カルバモイル基、
(d) C 2−6 アルキニル基、および
(e) 5または6員の芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC 3−8 シクロアルキル基;
(3)(a) 1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC 1−6 アルキル基を1または2個有するアミノ基、
(b) 1ないし3個のC 1−6 アルキルスルホニル基を有していてもよいC 6−10 アリール基、
(c) 1ないし3個のオキソ基を有していてもよい4ないし7員の非芳香族複素環基、
(d) 5または6員の芳香族複素環基、
(e) ヒドロキシ基、および
(f) C 1−6 アルコキシ基
から選ばれる置換基を1個有するC 1−6 アルキル基;
(4) 5または6員の芳香族複素環基;および
(5) C 2−6 アルキニル基
から選ばれる置換基を1または2個有するカルバモイル基を;
R D3 は、C 1−6 アルキル基またはC 2−6 アルケニル基を;
R D5 は、ベンゾイルを1個有するC 1−6 アルキル基を;
R D6 は、C 1−6 アルキル基を示す。]
で表される化合物またはその塩。 - 3,6-ジエチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩。
- 3-エテニル-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩。
- 6-エチル-3-(エチルアミノ)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩。
- 請求項1に記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
- Smo阻害剤である、請求項5記載の医薬。
- 癌の予防または治療剤である、請求項5記載の医薬。
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