JP5739334B2 - 縮合複素環誘導体およびその用途 - Google Patents

Description

本発明は、縮合複素環誘導体およびその用途に関し、より詳細には、強力なＳｍｏ阻害活性を有し、癌の予防または治療等に有用な化合物ならびにその用途に関する。

（発明の背景）
発生期における形態形成の研究はショウジョウバエ（Drosophila）を用いた変異体のスクリーニングにより行われてきた。Hedgehog 遺伝子（hh）はその変異によりショウジョウバエのEmbryoにおいて形態異常を呈する遺伝子の一つとして見出された。Hedgehog遺伝子産物（Hh）は分泌タンパク質であり、約45 kDaの前駆体として産生された後、自己分解を生じて活性本体である20 kDaのN-末端側ドメインと25 kDaのC-末端側ドメインに分けられる。活性本体である20 kDaのN-末端側ドメインは、そのN-末端が脂肪酸により、またC-末端がコレステロールによりそれぞれ修飾されている。Hedgehogシグナル伝達系は、以下に述べるタンパク質群で形成されている。Hhの受容体は、12回膜貫通型膜タンパク質であるPatched（Ptch）である。Ptchは7回膜貫通型タンパク質であるSmoothened（Smo）に作用し、Hh非存在下ではSmoの機能を抑制している。Hhが受容体のPtchに結合することによりSmoに対する抑制が解除され、Smoが活性化する。Smoが活性化することによって生じるシグナルは転写因子Ciを活性化し、形態形成に関与する遺伝子群の発現調節が行われる（Curr. Opin. Genet. Dev., 12巻, 503-511頁, 2002年）。
ショウジョウバエHedgehogシグナル伝達系に相当するパスウェイは哺乳動物においても確認されている。例えば、ヒトにおいては、ショウジョウバエのHhに相当する遺伝子産物としてsonic hedgehog（Shh)、indian hedgehog（Ihh)、desert hedgehog（Dhh)の3種類が知られており、ショウジョウバエHhと同様の翻訳後修飾を受ける（Cell, 103巻, 371-374頁, 2000年）。ヒトShhにおいては45 kDaの前駆体蛋白質から自己分解により19 kDaの活性本体が切り出され、そのN-末端に脂肪酸がC-末端にコレステロールが付加される（J. Biol. Chem., 273巻, 14037-14045頁, 1998年）。これらの修飾はShhの活性の維持に必要な修飾と考えられており、例えばN-末端脂肪酸修飾のない大腸菌組み換え型ヒトShhにパルミチン酸を付加すると活性が40倍に、ミリスチン酸を付加すると活性が160倍に増強された（Biochemistry, 40巻, 4359-4371頁, 2001年）。一方、ショウジョウバエSmoに相当するヒト遺伝子としてはヒトSmoが、ショウジョウバエPtchに相当するヒト遺伝子としてはPtch1、Ptch2の2種類が知られている。さらに、ショウジョウバエCiに相当する転写因子は、ヒトではGliと考えられており、Gli1、Gli2およびGli3の3種類が知られている（Nature Rev. Cancer, 2巻, 361-372頁, 2002年）。Shh/Ihh/DhhはそれぞれPtch1に結合しPtch1とSmoの結合を阻害することでSmoを活性化する。Shh/Ihh/DhhはPtch1のほかPtch2、Hip1、Gas1、Cdo/Bocに結合し、Smoの活性化を制御する。Smoからのシグナル伝達はGli1ならびにGli2の核移行を引き起こし、Gli1の転写を活性化する（Curr. Opin. Cell Biol., 19巻, 159-165頁, 2007年）。
哺乳動物においてもHedgehogシグナルは発生期における形態形成に働いている。例えば、ヒトでは先天的な発生異常である全前脳胞症（Holoprosencephaly）の患者にShhの変異が見出された (Nat. Genet., 14巻, 357-360頁, 1996年)。また、ヒツジにおいて単眼症（Cyclopus）を引き起こす化合物として知られているバケイソウ（white hellebore）由来天然化合物Cyclopamine (Am. J. Vet. Res., 24巻, 1164-1175頁, 1963年) は、その作用機序としてSmoを阻害する化合物であることが確認された（Development, 125巻, 3553-3562頁, 1998年）。さらにShhのノックアウトマウスが作製され、その表現系として単眼症、四肢形成異常（Nature, 383巻, 407-413頁, 1996年）、ならびに神経板形成異常（Cell, 111巻, 63-75頁, 2002年）が認められた。
本来発生シグナルであるHedgehogシグナルは腫瘍組織において亢進しており、癌細胞の増殖、生存シグナルとして機能している。腫瘍組織においてHedgehogシグナルはAutocrine modeで癌細胞の増殖、生存に機能している場合と、癌細胞と癌間質細胞との間でParacrine modeに機能している場合が考えられている（Nat. Rev. Drug Discov., 5巻, 1026-1033頁, 2006年）。Autocrine modeではGli-1の転写活性化を介して、Cyclin Dの発現増加、p21の発現減少による細胞周期制御の異常、EGFRパスウェイの活性化による増殖シグナルの亢進等で癌細胞の増殖、維持に働く。一方Paracrine modeでは癌細胞で発現されたShhが癌間質細胞のSmoに作用することにより、癌間質細胞から、例えば、インスリン様増殖因子-1、繊維芽細胞増殖因子、血小板由来増殖因子をはじめとする増殖因子が癌細胞へ伝達し、癌細胞の増殖、生存に機能している。さらにはGli-1によりVEGF、PDGFパスウェイ等の亢進により腫瘍血管新生を亢進するとも考えられている（Clin Cancer Res., 12巻, 5924-5928頁, 2006年）。Hedgehogシグナルの亢進のメカニズムについては、Ptch1の変異によりHedgehogシグナルが亢進されている癌と、リガンドの一つであるShhの過剰発現により亢進されている癌がそれぞれ報告されている（Nature Rev. Cancer, 3巻, 903-911頁, 2003年）。変異によりHedgehogシグナルが亢進される癌として基底細胞癌および髄芽細胞腫が知られており、これらの癌で認められるPtch1の変異は、それによりリガンド非依存的にHedgehogシグナルが活性化される（Am. J. Med. Gen., 123A巻, 5-28頁, 2003年）。一方、Shhの過剰発現によりHedgehogシグナルが亢進される癌として膵癌（Nature, 425巻, 846-851頁, 2003年）等が報告されている。一方、Shhを膵臓で強制発現したトランスジェニックマウスでは膵臓に、癌の進行初期段階であるPanIN類似病変が認められたことから、Hedgehogシグナルは癌の増殖、維持のみならず発癌過程にも関与していることが示唆されている(Nature, 425巻, 851-856頁, 2003年)。さらに癌幹細胞の増殖、生存にHedgehogシグナルが機能し、腫瘍の転移あるいは術後の再発等に重要な働きをしていると考えられている（Trends Cell Biol., 17巻, 438-447頁, 2007年）。
Hedgehogシグナル阻害薬としては以下のものが知られている。Smoの天然物阻害化合物であるCyclopamineは、神経膠腫（Development, 128巻, 5201-5212頁, 2001年）等に対して腫瘍増殖抑制効果を有すると報告されている。また、Smoを阻害する合成低分子化合物として、CUR-61414（Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 100巻, 4616-4621頁, 2003年）、SANT-1, 2, 3, 4（Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 99巻, 14071-14076頁, 2002年）が報告されている。Hedgohogシグナル阻害抗体については抗Shh抗体を、大腸癌細胞株HT-29を移植した担癌ヌードマウスに投与すると癌の退縮が認められたことが報告されている（ＷＯ２００４／０２０５９９）。

特許文献１〜５に縮合複素環化合物が記載されている。

国際公開第ＷＯ０１／６４６３９号パンフレット 国際公開第ＷＯ０２／１２１８９号パンフレット 国際公開第ＷＯ０３／０５９８８４号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００５／０８１９６０号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００６／０３００３２号パンフレット

本発明の目的は、優れたＳｍｏ阻害活性を有し、低毒性であり、かつ医薬品として十分満足できる化合物を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式で示される化合物またはその塩が優れたＳｍｏ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］ 式

［式中、
環Ａ^Ａは、さらに置換基を有していてもよい５ないし７員の複素環を；
環Ｂ^Ａは、６員環を；
Ｒ^Ａ２は、置換基を有していてもよいカルバモイル基を；
Ｒ^Ａ３は、置換されたヒドロキシ基を；
Ｒ^Ａ４は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいメルカプト基またはチオキソ基を示すか、あるいは存在せず；
Ｒ^Ａ５は、置換されたＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい環状基、または置換基を有していてもよい環状基で置換されたヒドロキシ基を；
Ｒ^Ａ６は、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基を；
Ｒ^Ａ７は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ_１−６アルキル基を示すか、あるいは存在しない。］
で表される化合物またはその塩（本明細書中、「化合物（ＡＩ）」と略記する場合がある）；
［２］ 式（ＡＩ）で表される化合物またはその塩が、下式（ＡＩ−ｂ）

［式中、
Ｘ^Ａは、ＮＲ^Ａ１（Ｒ^Ａ１は、水素原子またはＣ_１−６アルキル基を示す）、硫黄原子または酸素原子を；
Ｙ^Ａは、ＣＲ^Ａ７（Ｒ^Ａ７は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ_１−６アルキル基を示す）または窒素原子を；
Ｚ^Ａは、ＣＲ^Ａ４（Ｒ^Ａ４は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアミノ基、または置換基を有していてもよいメルカプト基を示す）または窒素原子を；
Ｒ^Ａ２は、置換基を有していてもよいカルバモイル基を；
Ｒ^Ａ３は、置換されたヒドロキシ基を；
Ｒ^Ａ５は、置換されたＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい環状基、または置換基を有していてもよい環状基で置換されたヒドロキシ基を；
Ｒ^Ａ６は、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基を示す］で表される化合物またはその塩である、上記［１］に記載の化合物またはその塩；
［３］ Ｘ^Ａが、ＮＲ^Ａ１（Ｒ^Ａ１がメチルである）であり；
Ｙ^Ａは、ＣＲ^Ａ７（Ｒ^Ａ７が水素原子である）または窒素原子であり；
Ｚ^Ａは、ＣＲ^Ａ４（Ｒ^Ａ４が水素原子である）または窒素原子であり；
Ｒ^Ａ２が、
(1) 置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、
(2) 置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル基、および
(3) 置換基を有していてもよい複素環基
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいカルバモイル基であり；
Ｒ^Ａ３が、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基であり；
Ｒ^Ａ５が、
(1) 置換されたＣ_１−６アルキル基、
(2) 置換基を有していてもよいアミノ基、
(3) 置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール基、または
(4) 置換基を有していてもよい複素環基であり；かつ
Ｒ^Ａ６がＣ_１−６アルキル基である、上記［２］に記載の化合物またはその塩；
［４］ Ｙ^Ａが窒素原子であり、かつＺ^ＡがＣＲ^Ａ４（Ｒ^Ａ４が水素原子である）である、上記［３］に記載の化合物またはその塩；
［５］ 6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩；
［６］ 3-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-メチル-2-フェニル-7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボキサミドまたはその塩；
［７］ 6-エチル-5-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミドまたはその塩；
［８］ 6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩；
［９］ 上記［１］ないし［８］のいずれかに記載の化合物またはその塩のプロドラッグ；
［１０］ 上記［１］ないし［８］のいずれかに記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
［１１］ Ｓｍｏ阻害剤である、上記［１０］記載の医薬；
［１２］ 癌の予防または治療剤である、上記［１０］記載の医薬；
［１３］ 哺乳動物に対し、上記［１］ないし［８］のいずれかに記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、当該哺乳動物における癌の予防または治療方法；
［１４］ 癌の予防または治療剤を製造するための、上記［１］ないし［８］のいずれかに記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグの使用。

本発明化合物は、Ｓｍｏ阻害作用が強いため、癌の臨床上有用な予防または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤を提供することができる。

（発明の詳細な説明）
以下に、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を示す。
本明細書中、「Ｃ_１−６アルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を示す。
本明細書中、「Ｃ_２−６アルケニル基」とは、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル等を示す。
本明細書中、「Ｃ_２−６アルキニル基」とは、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等を示す。
本明細書中、「Ｃ_１−６アルコキシ基」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ等を示す。

本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基」とは、例えば、置換可能な位置にハロゲン原子（好ましくは1ないし５個、より好ましくは１ないし３個）を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基を示す。

本明細書中、「Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基」とは、例えば、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル等を示す。

本明細書中、「Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基」とは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等を示す。

本明細書中、「Ｃ_３−８シクロアルキル基」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を示す。
本明細書中、「Ｃ_３−８シクロアルカン」とは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等を示す。
本明細書中、「Ｃ_３−６シクロアルカン」とは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等を示す。
本明細書中、「Ｃ_３−８シクロアルケニル基」とは、例えば、シクロプロペニル（例、２−シクロプロペン−１−イル）、シクロブテニル（例、２−シクロブテン−１−イル）、シクロペンテニル（例、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル）、シクロヘキセニル（例、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル）等を示す。
本明細書中、「Ｃ_６−１０アリール基」とは、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等を示す。
本明細書中、「Ｃ_６−１０アレーン」とは、例えば、ベンゼン、ナフタレン等を示す。
本明細書中、「Ｃ_７−１３アラルキル基」とは、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等を示す。
本明細書中、「Ｃ_６−１０アリール−カルボニル基」とは、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等を示す。

本明細書中、「複素環基」とは、芳香族複素環基（例、５ないし１２員の芳香族複素環基）および非芳香族複素環基（例、４ないし１２員の非芳香族複素環基）を示す。
本明細書中、「芳香族複素環基」とは、単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基を示す。
該単環式芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（酸化されていてもよい）および窒素原子（酸化されていてもよい）から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし７員（好ましくは、５または６員）の単環式芳香族複素環基、例えば、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル）等が挙げられる。
該縮合芳香族複素環基としては、例えば、８ないし１２員の縮合芳香族複素環基、具体的には、上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環とＣ_６−１０アレーンとが縮合して形成する縮合環から誘導される基；上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環同士が縮合して形成する縮合環から誘導される基が挙げられ、具体的には、例えば、キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、３−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例、３−ベンゾイソチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、イソインドリル（例、イソインドール−１−イル、イソインドール−２−イル、イソインドール−３−イル、イソインドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、チエノピリジニル（例、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）等が挙げられる。

本明細書中、「非芳香族複素環基」とは、単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基を示す。
該単環式非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、４ないし７員（好ましくは、５または６員）の単環式非芳香族複素環基、例えば、アゼチジニル（例、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピペリジル（例、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、ピラニル（例、２−ピラニル、４−ピラニル）、ジヒドロピラニル（例、２，３−ジヒドロピラン−２−イル、２，３−ジヒドロピラン−３−イル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、ジヒドロチオピラニル（例、ジヒドロチオピラン−３−イル、ジヒドロチオピラン−４−イル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１−オキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−１−イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、アゼパニル（例、１−アゼパニル、２−アゼパニル、３−アゼパニル、４−アゼパニル）、ジヒドロピリジル（例、ジヒドロピリジン−１−イル、ジヒドロピリジン−２−イル、ジヒドロピリジン−３−イル、ジヒドロピリジン−４−イル）、テトラヒドロピリジル（例、テトラヒドロピリジン−１−イル、テトラヒドロピリジン−２−イル、テトラヒドロピリジン−３−イル、テトラヒドロピリジン−４−イル）等が挙げられる。
該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基、具体的には、上記４ないし７員の単環式非芳香族複素環基に対応する環とＣ_６−１０アレーンとが縮合して形成する縮合環から誘導される基；上記４ないし７員の単環式非芳香族複素環基に対応する環同士が縮合して形成する縮合環から誘導される基；上記４ないし７員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環とが縮合して形成する縮合環から誘導される基；これらの基の部分飽和により得られる基が挙げられ、具体的には、例えば、ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロクロメニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）、アザビシクロヘキシル（例、２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）等が挙げられる。

本明細書中、「複素環」とは、芳香族複素環（例、５ないし１２員の芳香族複素環）および非芳香族複素環（例、４ないし１２員の非芳香族複素環）を示す。
本明細書中、「芳香族複素環」とは、単環式芳香族複素環および縮合芳香族複素環を示す。
該単環式芳香族複素環としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（酸化されていてもよい）および窒素原子（酸化されていてもよい）から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし７員（好ましくは、５または６員）の単環式芳香族複素環、例えば、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジン等が挙げられる。
該縮合芳香族複素環としては、例えば、８ないし１２員の縮合芳香族複素環、具体的には、上記５ないし７員の単環式芳香族複素環とＣ_６−１０アレーンとが縮合して形成する縮合環；上記５ないし７員の単環式芳香族複素環同士が縮合して形成する縮合環が挙げられ、具体的には、例えば、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、インドール、イソインドール、インダゾール、ピロロピラジン（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン）、イミダゾピリジン（例、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン）、チエノピリジン（例、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン）、イミダゾピラジン（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン）、ピラゾロピリジン（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン）、ピラゾロチオフェン（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン）、ピラゾロトリアジン（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン）等が挙げられる。

本明細書中、「非芳香族複素環」とは、単環式非芳香族複素環および縮合非芳香族複素環を示す。
該単環式非芳香族複素環としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、４ないし７員（好ましくは、５または６員）の単環式非芳香族複素環、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリン、チアゾリン、イミダゾリン、ジオキソール、ジオキソラン、ジヒドロオキサジアゾール、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、１−オキシドテトラヒドロチオピラン、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン、テトラヒドロフラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロトリアゾール、テトラヒドロトリアゾール、アゼパン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン等が挙げられる。
該縮合非芳香族複素環としては、例えば、８ないし１２員の縮合非芳香族複素環、具体的には、上記４ないし７員の単環式非芳香族複素環とＣ_６−１０アレーンとが縮合して形成する縮合環；上記４ないし７員の単環式非芳香族複素環同士が縮合して形成する縮合環；上記４ないし７員の単環式非芳香族複素環と上記５ないし７員の単環式芳香族複素環とが縮合して形成する縮合環；これらの環の部分飽和により得られる環が挙げられ、具体的には、例えば、ジヒドロインドール（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）、ジヒドロイソインドール（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール）、ジヒドロベンゾフラン（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン）、テトラヒドロベンゾフラン（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン）、ジヒドロベンゾジオキシン（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン）、ジヒドロベンゾジオキセピン（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン）、クロメン、ジヒドロクロメン（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン）、ジヒドロキノリン（例、１，２−ジヒドロキノリン）、テトラヒドロキノリン（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン）、ジヒドロイソキノリン（例、１，２−ジヒドロイソキノリン）、テトラヒドロイソキノリン（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）、ジヒドロフタラジン（例、１，４−ジヒドロフタラジン）、アザビシクロヘキサン（例、２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン）等が挙げられる。

本明細書中、「含窒素複素環」とは、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員の含窒素複素環を示す。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジン等が挙げられる。

本明細書中、「複素環−カルボニル基」とは、前述の「複素環基」で置換されたカルボニル基が挙げられる。複素環−カルボニル基の具体例としては、ピロリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、チエニルカルボニル、フリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピニルカルボニル、テトラヒドロイソキノリニルカルボニル等が挙げられる。

本明細書中、「Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル基」とは、例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロオクチルカルボニル等を示す。

本明細書中、「置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基」のＣ_１−６アルキル基が有していてもよい置換基としては、例えば、以下の置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。

置換基Ａ群：
(1) ハロゲン原子；
(2) シアノ基；
(3) ニトロ基；
(4) ヒドロキシ基；
(5) カルボキシ基；
(6)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、
(d) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基、および
(e) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル基；
(7)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、および
(d) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール基；
(8)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、および
(d) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５ないし１２員（好ましくは５または６員）の芳香族複素環基；
(9)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、
(d) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基、
(e) １ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基、および
(f) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員（好ましくは４ないし７員）の非芳香族複素環基；
(10)(a) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、
(b)(i) ハロゲン原子、
(ii) ヒドロキシ基、および
(iii) Ｃ_６−１０アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基、
(c)(i) ハロゲン原子、および
(ii) Ｃ_６−１０アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基、
(d)(i) ハロゲン原子、および
(ii) Ｃ_６−１０アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(e) Ｃ_６−１０アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）、
(f) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルキル基を１または２個有していてもよいカルバモイル基、
(g)(i) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基、および
(iv) ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５ないし１２員（好ましくは５または６員）の芳香族複素環基、および
(h)(i) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基、
(iv) ハロゲン原子、および
(v) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員（好ましくは４ないし７員）の非芳香族複素環基
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいアミノ基；
(11) イミノ基；
(12) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基；
(13)(a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ_１−６アルコキシ基、
(c) Ｃ_６−１０アリール基、
(d)(i) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基、および
(iv) ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５ないし１２員（好ましくは５または６員）の芳香族複素環基、および
(e)(i) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基、
(iv) ハロゲン原子、および
(v) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員（好ましくは４ないし７員）の非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基；
(14)(a) ハロゲン原子、および
(b) Ｃ_１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
(15) Ｃ_６−１０アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）；
(16)(a) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、および
(b) Ｃ_６−１０アリール基
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいカルバモイル基；
(17) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルキル基を１または２個有していてもよいチオカルバモイル基；
(18) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルキル基を１または２個有していてもよいスルファモイル基；
(19)(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシ基、
(c) Ｃ_１−６アルコキシ基、
(d) １ないし３個のＣ_６−１０アリール基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e) Ｃ_１−６アルキル基およびＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいアミノ基、
(f) Ｃ_３−８シクロアルキル基、
(g)(i) ハロゲン原子、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、および
(iv) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５ないし１２員（好ましくは５または６員）の芳香族複素環基、および
(h)(i) ハロゲン原子、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、
(iv) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基、および
(v) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員（好ましくは４ないし７員）の非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基；
(20) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
(21)(a) ハロゲン原子、および
(b) Ｃ_１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ）；
(22) Ｃ_６−１０アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
(23) Ｃ_７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
(24) Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
(25)(a) ハロゲン原子、および
(b) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール−カルボニル基；
(26) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５ないし１２員（好ましくは５または６員）の芳香族複素環−カルボニル基（例、チエニルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル）；
(27) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員（好ましくは４ないし７員）の非芳香族複素環−カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル）；
(28) Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル基；
(29) Ｃ_７−１３アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）；
(30) メルカプト基；
(31)(a) ハロゲン原子、および
(b) Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
(32) Ｃ_７−１３アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
(33) Ｃ_６−１０アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
(34) Ｃ_１−３アルキレンオキシ基（例、メチレンオキシ、エチレンオキシ）；および
(35) Ｃ_１−３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ）。

本明細書中、「置換基を有していてもよいＣ_２−６アルケニル基」のＣ_２−６アルケニル基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。

本明細書中、「置換基を有していてもよいＣ_２−６アルキニル基」のＣ_２−６アルキニル基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。

本明細書中、「置換基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基」のＣ_１−６アルコキシ基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。

本明細書中、「置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基」のＣ_１−６アルキル−カルボニル基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。

本明細書中、「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール基」のＣ_６−１０アリール基が有していてもよい置換基としては、例えば、以下の置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。

置換基Ｂ群：
(1) 前記置換基Ａ群から選択される置換基；
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) カルボキシ基、
(d) Ｃ_１−６アルコキシ基、
(e) Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、
(f) Ｃ_１−６アルキル基を１または２個有していてもよいアミノ基、および
(g) Ｃ_６−１０アリール−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基；
(3)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) カルボキシ基、
(d) Ｃ_１−６アルコキシ基、
(e) Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(f) Ｃ_１−６アルキル基を１または２個有していてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_２−６アルケニル基；および
(4)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、および
(d) Ｃ_１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_７−１３アラルキル基。

本明細書中、「置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル基」のＣ_３−８シクロアルキル基が有していてもよい置換基としては、例えば、以下の置換基Ｃ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。

置換基Ｃ群：
(1) 前記置換基Ａ群から選択される置換基；
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) カルボキシ基、
(d) Ｃ_１−６アルコキシ基、
(e) Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、
(f) Ｃ_１−６アルキル基を１または２個有していてもよいアミノ基、および
(g) Ｃ_６−１０アリール−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基；
(3)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) カルボキシ基、
(d) Ｃ_１−６アルコキシ基、
(e) Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(f) Ｃ_１−６アルキル基を１または２個有していてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_２−６アルケニル基；
(4)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、および
(d) Ｃ_１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_７−１３アラルキル基；および
(5) オキソ基。

本明細書中、「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール−カルボニル基」のＣ_６−１０アリール−カルボニル基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。

本明細書中、「置換基を有していてもよい複素環基」の複素環基が「芳香族複素環基」である場合、該芳香族複素環基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。

本明細書中、「置換基を有していてもよい複素環基」の複素環基が「非芳香族複素環基」である場合、該非芳香族複素環基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記置換基Ｃ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。

本明細書中、「置換基を有していてもよい複素環−カルボニル基」の複素環−カルボニル基が「芳香族複素環−カルボニル基」である場合、該芳香族複素環−カルボニル基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。

本明細書中、「置換基を有していてもよい複素環−カルボニル基」の複素環−カルボニルが「非芳香族複素環−カルボニル基」である場合、該非芳香族複素環−カルボニル基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記置換基Ｃ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。

本明細書中、「置換基を有していてもよいアミノ基」とは、例えば、
（1）置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基；
（2）置換基を有していてもよいＣ_２−６アルケニル基；
（3）置換基を有していてもよいＣ_２−６アルキニル基；
（4）置換基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基；
（5）置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基；
（6）置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル基；
（7）置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール基；
（8）置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール−カルボニル基；
（9）置換基を有していてもよい複素環基；
（10）置換基を有していてもよい複素環−カルボニル基；
等から選ばれる１または２個の置換基をそれぞれ有していてもよい「アミノ基」を示す。
また、「置換基を有していてもよいアミノ基」がそれぞれ２個の置換基を有するアミノ基である場合、これらの置換基は、隣接する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成していてもよい。このような含窒素複素環の具体例としては、５ないし７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環は、さらに置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記置換基Ｃ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。

本明細書中、「置換基を有していてもよいカルバモイル基」とは、例えば、
（1）置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基；
（2）置換基を有していてもよいＣ_２−６アルケニル基；
（3）置換基を有していてもよいＣ_２−６アルキニル基；
（4）置換基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基；
（5）置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基；
（6）置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル基；
（7）置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール基；
（8）置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール−カルボニル基；
（9）置換基を有していてもよい複素環基；
（10）置換基を有していてもよい複素環−カルボニル基；
等から選ばれる１または２個の置換基をそれぞれ有していてもよい「カルバモイル基」を示す。
また、「置換基を有していてもよいカルバモイル基」がそれぞれ２個の置換基を有するカルバモイル基である場合、これらの置換基は、隣接する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成していてもよい。このような含窒素複素環の具体例としては、５ないし７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環は、さらに置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記置換基Ｃ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。

本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、
（1）置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基；
（2）置換基を有していてもよいＣ_２−６アルケニル基；
（3）置換基を有していてもよいＣ_２−６アルキニル基；
（4）置換基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基；
（5）置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基；
（6）置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル基；
（7）置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール基；
（8）置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール−カルボニル基；
（9）置換基を有していてもよい複素環基；
（10）置換基を有していてもよい複素環−カルボニル基；
等から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。

本明細書中、「置換されていてもよいメルカプト基」としては、例えば、
（1）置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基；
（2）置換基を有していてもよいＣ_２−６アルケニル基；
（3）置換基を有していてもよいＣ_２−６アルキニル基；
（4）置換基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基；
（5）置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基；
（6）置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル基；
（7）置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール基；
（8）置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール−カルボニル基；
（9）置換基を有していてもよい複素環基；
（10）置換基を有していてもよい複素環−カルボニル基；
等から選ばれる置換基で置換されていてもよいメルカプト基が挙げられる。

本明細書中、「置換基を有していてもよい環状基」の「環状基」とは、例えば、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_３−８シクロアルカンとベンゼン環とが縮合して形成する縮合環から誘導される基（例、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）、Ｃ_６−１０アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基等を示す。

「置換基を有していてもよい環状基」が置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル基の場合、該Ｃ_３−８シクロアルキル基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記置換基Ｃ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。

「置換基を有していてもよい環状基」が置換基を有していてもよい、Ｃ_３−８シクロアルカンとベンゼン環とが縮合して形成する縮合環から誘導される基の場合、該縮合環基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記置換基Ｃ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の位置は、ベンゼン環部分でもＣ_３−８シクロアルカン部分でも置換可能な位置であれば特に限定されない。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。

「置換基を有していてもよい環状基」が置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール基の場合、該Ｃ_６−１０アリール基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。

「置換基を有していてもよい環状基」が置換基を有していてもよい芳香族複素環基の場合、該芳香族複素環基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。

「置換基を有していてもよい環状基」が置換基を有していてもよい非芳香族複素環基の場合、該非芳香族複素環基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記置換基Ｃ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。

式（ＡＩ）において、環Ａ^Ａは、さらに置換基を有していてもよい５ないし７員の複素環を示す。
式（ＡＩ）は、具体的には、

［式中、環Ａ^Ａ１は置換基を有していてもよい５員の複素環を示し、環Ａ^Ａ２は置換基を有していてもよい６員の複素環を示し、環Ａ^Ａ３は置換基を有していてもよい７員の複素環を示す。その他の記号は前記と同意義を示す。］
を意味する。
環Ａ^Ａ１で表される「置換基を有していてもよい５員の複素環」は、環Ａ^Ａで表される「置換基を有していてもよい５ないし７員の複素環」のうち５員のものを示す。
環Ａ^Ａ２で表される「置換基を有していてもよい６員の複素環」は、環Ａ^Ａで表される「置換基を有していてもよい５ないし７員の複素環」のうち６員のものを示す。
環Ａ^Ａ３で表される「置換基を有していてもよい７員の複素環」は、環Ａ^Ａで表される「置換基を有していてもよい５ないし７員の複素環」のうち７員のものを示す。

環Ａ^Ａで表される「置換基を有していてもよい５ないし７員の複素環」の「５ないし７員の複素環」としては、前記複素環のうち５ないし７員のもの、具体的には、
(1) ５ないし７員（好ましくは、５または６員）の単環式芳香族複素環、例えば、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジン等；および
(2) ５ないし７員（好ましくは、５または６員）の単環式非芳香族複素環、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリン、チアゾリン、イミダゾリン、ジオキソール、ジオキソラン、ジヒドロオキサジアゾール、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、１−オキシドテトラヒドロチオピラン、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン、テトラヒドロフラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロトリアゾール、テトラヒドロトリアゾール、アゼパン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン等
が挙げられる。

環Ａ^Ａで表される「置換基を有していてもよい５ないし７員の複素環」の「５ないし７員の複素環」は、好ましくは、５または６員の単環式複素環であり、より好ましくは、５員の単環式芳香族複素環である。
環Ａ^Ａで表される「置換基を有していてもよい５ないし７員の複素環」の「５ないし７員の複素環」は、さらに好ましくはピロール、チオフェンまたはフランであり、特に好ましくはピロールまたはチオフェンである。

環Ａ^Ａで表される「置換基を有していてもよい５ないし７員の複素環」の「５ないし７員の複素環」は、Ｒ^Ａ２基およびＲ^Ａ３基に加えて置換可能な位置にさらに置換基を有していてもよい。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
このような置換基としては、「５ないし７員の複素環」が「５ないし７員の単環式芳香族複素環」である場合、例えば、前記置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられ、「５ないし７員の複素環」が「５ないし７員の単環式非芳香族複素環」である場合、例えば、前記置換基Ｃ群から選ばれる置換基が挙げられる。

環Ａ^Ａで表される「置換基を有していてもよい５ないし７員の複素環」の「５ないし７員の複素環」は、好ましくはＣ_１−６アルキル基でさらに置換される。

環Ａ^Ａで表される「置換基を有していてもよい５ないし７員の複素環」は、好ましくは、Ｃ_１−６アルキル基でさらに置換されていてもよい５または６員（好ましくは５員）の単環式複素環（好ましくは単環式芳香族複素環）である。
環Ａ^Ａで表される「置換基を有していてもよい５ないし７員の複素環」は、さらに好ましくは、
(1) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいピロール；
(2) チオフェン；または
(3) フラン
であり、
特に好ましくは、
(1) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいピロール；または
(2) チオフェン
である。

式（ＡＩ）において、環Ｂ^Ａは、６員環を示す。
環Ｂ^Ａで表される６員環の具体例としては、
(1) ベンゼン；
(2) シクロヘキサン；
(3) シクロヘキサジエン；
(4) ６員の芳香族複素環（例、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン）；
(5) ６員の非芳香族複素環（例、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、１−オキシドテトラヒドロチオピラン、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン）；
等が挙げられる。

環Ｂ^Ａにおいて、Ｒ^Ａ５およびＲ^Ａ６が結合する原子は、−Ｎ＝、−Ｓ−、−Ｏ−（すなわち、置換基を許容しない原子）でない。

環Ｂ^Ａは、好ましくは、(1) ベンゼン、または(2) ６員の芳香族複素環であり、より好ましくは、(1) ベンゼン、(2) ピリジン、または(3) ピラジンである。

式（ＡＩ）における

で表される部分は、環Ａ^Ａと環Ｂ^Ａとがそれぞれの環の辺を互いに１つ共有して（即ち、縮合して）形成する二環式環から誘導される基を意味する。ここで、該二環式環の形成に関与する環Ａ^Ａの辺と環Ｂ^Ａの辺は、同じ多重度の結合とする。例えば、式（ＡＩ）の上記部分が、

で表される場合は、環Ａ^Ａは「ピロール」であり、環Ｂ^Ａは「ピリジン」である。

１つの好適な実施形態では、式（ＡＩ）は、

［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
が好ましい。
別の好適な実施形態では、式（ＡＩ）は、

［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
が好ましい。
さらに別の好適な実施形態では、式（ＡＩ）は、下式（ＡＩ−ａ）

［式中、
Ｘ^Ａは、ＮＲ^Ａ１（Ｒ^Ａ１は、水素原子またはＣ_１−６アルキル基（例、メチル）を示す）、硫黄原子または酸素原子を（好ましくは、Ｘ^ＡがＮＲ^Ａ１（好ましくはＲ^Ａ１がＣ_１−６アルキル基（例、メチル）である）または硫黄原子である）；
Ｙ^Ａは、ＣＲ^Ａ７（Ｒ^Ａ７は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ_１−６アルキル基（例、メチル）を示す（好ましくは、Ｒ^Ａ１が水素原子である））または窒素原子を；
その他の各記号は前記と同意義を示す。］
が好ましい。

さらに別の好適な実施形態では、式（ＡＩ）は、下式（ＡＩ−ｂ）

［式中、
Ｘ^Ａは、ＮＲ^Ａ１（Ｒ^Ａ１は、水素原子またはＣ_１−６アルキル基（例、メチル）を示す）、硫黄原子または酸素原子を（好ましくは、Ｘ^ＡがＮＲ^Ａ１であり、Ｒ^Ａ１がメチルである）；
Ｙ^Ａは、ＣＲ^Ａ７（Ｒ^Ａ７は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ_１−６アルキル基を示す（好ましくは、Ｒ^Ａ７が水素原子である））または窒素原子を（好ましくは、Ｙ^Ａが窒素原子である）；
Ｚ^Ａは、ＣＲ^Ａ４（Ｒ^Ａ４は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアミノ基、または置換基を有していてもよいメルカプト基を示す（好ましくは、Ｒ^Ａ４が水素原子である））または窒素原子を（好ましくは、Ｚ^ＡがＣＲ^Ａ４であり、Ｒ^Ａ４が水素原子である）；
（好ましくは、Ｘ^ＡがＮＲ^Ａ１（Ｒ^Ａ１がメチルである）であり、Ｙ^ＡがＣＲ^Ａ７（Ｒ^Ａ７が水素原子である）または窒素原子であり、Ｚ^ＡがＣＲ^Ａ４（Ｒ^Ａ４が水素原子である）または窒素原子であり；
より好ましくは、Ｘ^ＡがＮＲ^Ａ１（Ｒ^Ａ１がメチルである）であり、Ｙ^Ａが窒素原子であり、Ｚ^ＡがＣＲ^Ａ４（Ｒ^Ａ４が水素原子である）である）；
その他の各記号は前記と同意義を示す。］
が好ましい。

以下、式（ＡＩ）とは、特に述べない限り、上記式（ＡＩ−ａ）や式（ＡＩ−ｂ）などの上記実施形態も含むと解釈される。

式（ＡＩ）において、Ｒ^Ａ２は、置換基を有していてもよいカルバモイル基を示す。
Ｒ^Ａ２は、好ましくは、
(1) 置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、
(2) 置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル基、および
(3) 置換基を有していてもよい複素環基
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいカルバモイル基である。

一つの実施形態では、Ｒ^Ａ２は、より好ましくは、
(1)(a) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、および
(b) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員（好ましくは４ないし７員）の非芳香族複素環基（例、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）；
(2) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）；および
(3)(a) １ないし３個のＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）を有していてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基（例、エチルスルホニル）、および
(b) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）を１個有するアミノ基
から選ばれる置換基を１個有するＣ_１−６アルキル基（例、エチル、プロピル）
から選ばれる置換基を１個有するカルバモイル基である。

別の実施形態では、Ｒ^Ａ２は、より好ましくは、
(1)(a) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、
(b) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(c) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員（好ましくは４ないし７員）の非芳香族複素環基（例、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、アゼパニル）；
(2)(a) ヒドロキシ基、
(b) カルバモイル基、および
(c) Ｃ_６−１０アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）；および
(3)(a) １ないし３個のＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）を有していてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基（例、エチルスルホニル）、
(b)(i) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
(ii) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(iii) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(iv) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）を有していてもよい５ないし１２員（好ましくは５または６員）の芳香族複素環−カルボニル基（例、チエニルカルボニル）
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいアミノ基、
(c) ヒドロキシ基、
(d) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(e) Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(f) カルバモイル基、
(g) １ないし３個の５ないし１２員（好ましくは５または６員）の芳香族複素環基（例、チエニル）を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(h)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) ヒドロキシ基を１個有していてもよいＣ_１−６アルキル基（例、エチル）を１または２個有していていもよいカルバモイル基、
(iv) Ｃ_１−３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）、
(v) スルファモイル基、および
(vi) Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール基（例、フェニル）、
(i)(i) Ｃ_６−１０アリール基（例、フェニル）、
(ii) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(iii) Ｃ_７−１３アラルキル基（例、ベンジル）および
(iv) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員（好ましくは４ないし７員）の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル）、および
(j) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）を有していてもよい５ないし１２員（好ましくは５または６員）の芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、インドリル、チアゾリル）
から選ばれる置換基を１個有するＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジメチルブチル）
から選ばれる置換基を１個有するカルバモイル基である。

式（ＡＩ）において、Ｒ^Ａ３は、置換されたヒドロキシ基を示す。
Ｒ^Ａ３で表される「置換されたヒドロキシ基」としては、
（1）置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基；
（2）置換基を有していてもよいＣ_２−６アルケニル基；
（3）置換基を有していてもよいＣ_２−６アルキニル基；
（4）置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基；
（5）置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル基；
（6）置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール基；
（7）置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール−カルボニル基；
（8）置換基を有していてもよい複素環基；
（9）置換基を有していてもよい複素環−カルボニル基；
等から選ばれる置換基で置換されたヒドロキシ基が挙げられる。
Ｒ^Ａ３は、好ましくは、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基であり、より好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、エトキシ、イソプロポキシ）である。

式（ＡＩ）において、Ｒ^Ａ４は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいメルカプト基またはチオキソ基を示す。
Ｒ^Ａ４は、好ましくは水素原子である。
あるいは、Ｒ^Ａ４が結合する環Ｂ^Ａ上の原子が−Ｎ＝、−Ｓ−、−Ｏ−などである（即ち、置換基を許容しない）場合は、Ｒ^Ａ４は存在しない。

式（ＡＩ）において、Ｒ^Ａ５は、置換されたＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい環状基、または置換基を有していてもよい環状基で置換されたヒドロキシ基を示す。
Ｒ^Ａ５で表される「置換されたＣ_１−６アルキル基」としては、前記置換基Ａ群から選ばれる置換基で、１ないし５個（好ましくは１ないし３個）置換されたＣ_１−６アルキル基が挙げられる。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
Ｒ^Ａ５で表される「置換基を有していてもよい環状基で置換されたヒドロキシ基」としては、前記「置換基を有していてもよい環状基」で置換されたヒドロキシ基が挙げられる。なかでも、(1) 置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール基で置換されたヒドロキシ基、または(2) 置換基を有していてもよい５ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基で置換されたヒドロキシ基が好ましい。

Ｒ^Ａ５は、好ましくは、
(1) 置換されたＣ_１−６アルキル基、
(2) 置換基を有していてもよいアミノ基、
(3) 置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール基、または
(4) 置換基を有していてもよい複素環基
である。

一つの実施形態では、Ｒ^Ａ５は、より好ましくは、
(1)(a) Ｃ_６−１０アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(ii) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール基（例、フェニル）、および
(c) １ないし３個のＣ_６−１０アリール基（例、フェニル）を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ペンチル）；
(2)(a) １ないし３個のＣ_６−１０アリール基（例、フェニル）を有していてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(ii) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール基（例、フェニル）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(ii) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
(d)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、および
(iii) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５または６員の単環式芳香族複素環−カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、チエニルカルボニル、フリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル）、
(e) Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）、および
(f) １または２個のＣ_６−１０アリール基（例、フェニル）を有していてもよいカルバモイル基、
から選ばれる１個の置換基を有していてもよいアミノ基；
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(c) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール基（例、フェニル、ナフチル）；または
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）
である。

別の実施形態では、Ｒ^Ａ５は、より好ましくは、
(1)(a) Ｃ_６−１０アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(ii) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール基（例、フェニル）、および
(c) １ないし３個のＣ_６−１０アリール基（例、フェニル）を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ペンチル）；
(2)(a) １ないし３個のＣ_６−１０アリール基（例、フェニル）を有していてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(ii) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール基（例、フェニル）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(ii) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
(d)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、および
(iii) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５または６員の単環式芳香族複素環−カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、チエニルカルボニル、フリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル）、
(e) Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）、および
(f) １または２個のＣ_６−１０アリール基（例、フェニル）を有していてもよいカルバモイル基、
から選ばれる１個の置換基を有していてもよいアミノ基；
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(c) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）、
(d) ヒドロキシ基、および
(e) Ｃ_１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）を１個有していてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
(4) １ないし３個のオキソ基を有していてもよい５または６員の単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロピリジル）；または
(5)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、チエニル、ピリジル）
である。

式（ＡＩ）において、Ｒ^Ａ６は、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基を示す。
Ｒ^Ａ６は、好ましくは、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）である。

式（ＡＩ）において、Ｒ^Ａ７は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ_１−６アルキル基を示す。
Ｒ^Ａ７は、好ましくは水素原子である。
あるいは、Ｒ^Ａ７が結合する環Ｂ^Ａ上の原子が−Ｎ＝、−Ｓ−、−Ｏ−などである（即ち、置換基を許容しない）場合は、Ｒ^Ａ７は存在しない。

化合物（ＡＩ）の好適な具体例は以下である。
化合物（ＡＩ−１）
式（ＡＩ）において、
環Ａ^Ａが、Ｃ_１−６アルキル基でさらに置換されていてもよい５または６員（好ましくは５員）の単環式複素環（好ましくは単環式芳香族複素環）であり
［好ましくは、
(1)Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいピロール、
(2)チオフェン、または
(3)フランであり；
より好ましくは、
(1)Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいピロール、または
(2)チオフェンであり］；
環Ｂ^Ａが、
(1)ベンゼン、または
(2)６員の芳香族複素環であり
［好ましくは、
(1)ベンゼン、
(2)ピリジン、または
(3)ピラジンであり］；
Ｒ^Ａ２が、
(1)(a) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、および
(b) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員（好ましくは４ないし７員）の非芳香族複素環基（例、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）；
(2) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）；および
(3)(a) １ないし３個のＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）を有していてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基（例、エチルスルホニル）、および
(b) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）を１個有するアミノ基
から選ばれる置換基を１個有するＣ_１−６アルキル基（例、エチル、プロピル）
から選ばれる置換基を１個有するカルバモイル基であり；
Ｒ^Ａ３が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、エトキシ、イソプロポキシ）であり；
Ｒ^Ａ４が、水素原子であるか、あるいは存在せず；
Ｒ^Ａ５が、
(1)(a) Ｃ_６−１０アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(ii) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール基（例、フェニル）、および
(c) １ないし３個のＣ_６−１０アリール基（例、フェニル）を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ペンチル）；
(2)(a) １ないし３個のＣ_６−１０アリール基（例、フェニル）を有していてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(ii) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール基（例、フェニル）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(ii) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
(d)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、および
(iii) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５または６員の単環式芳香族複素環−カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、チエニルカルボニル、フリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル）、
(e) Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）、および
(f) １または２個のＣ_６−１０アリール基（例、フェニル）を有していてもよいカルバモイル基、
から選ばれる１個の置換基を有していてもよいアミノ基；
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(c) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール基（例、フェニル、ナフチル）；または
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）
であり；
Ｒ^Ａ６が、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）であり；かつ
Ｒ^Ａ７が、水素原子であるか、あるいは存在しない；
化合物またはその塩。

化合物（ＡＩ−２）
式（ＡＩ−ａ）

［式中、
Ｘ^Ａが、ＮＲ^Ａ１、硫黄原子または酸素原子であり（好ましくは、ＮＲ^Ａ１または硫黄原子である）；
Ｒ^Ａ１が、水素原子またはＣ_１−６アルキル基（例、メチル）であり（好ましくは、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）である）；
Ｙ^Ａが、ＣＲ^Ａ７または窒素原子であり；
Ｒ^Ａ７が、水素原子であり；
Ｒ^Ａ２が、
(1)(a) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、および
(b) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員（好ましくは４ないし７員）の非芳香族複素環基（例、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）；
(2) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）；および
(3)(a) １ないし３個のＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）を有していてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基（例、エチルスルホニル）、および
(b) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）を１個有するアミノ基
から選ばれる置換基を１個有するＣ_１−６アルキル基（例、エチル、プロピル）
から選ばれる置換基を１個有するカルバモイル基であり；
Ｒ^Ａ３が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、エトキシ、イソプロポキシ）であり；
Ｒ^Ａ４が、水素原子であり；
Ｒ^Ａ５が、
(1)(a) Ｃ_６−１０アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(ii) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール基（例、フェニル）、および
(c) １ないし３個のＣ_６−１０アリール基（例、フェニル）を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ペンチル）；
(2)(a) １ないし３個のＣ_６−１０アリール基（例、フェニル）を有していてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(ii) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール基（例、フェニル）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(ii) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
(d)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、および
(iii) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５または６員の単環式芳香族複素環−カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、チエニルカルボニル、フリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル）、
(e) Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）、および
(f) １または２個のＣ_６−１０アリール基（例、フェニル）を有していてもよいカルバモイル基、
から選ばれる１個の置換基を有していてもよいアミノ基；
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(c) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール基（例、フェニル、ナフチル）；または
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）
であり；かつ
Ｒ^Ａ６が、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）である］
で表される化合物またはその塩。

化合物（ＡＩ−３）
式（ＡＩ）において、
環Ａ^Ａが、Ｃ_１−６アルキル基でさらに置換されていてもよい５または６員（好ましくは５員）の単環式複素環（好ましくは単環式芳香族複素環）であり［好ましくは、(1)Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいピロール、(2)チオフェン、または(3)フランであり；より好ましくは、(1)Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいピロール、または(2)チオフェンであり］；
環Ｂ^Ａが、(1)ベンゼン、または(2)６員の芳香族複素環であり［好ましくは、(1)ベンゼン、(2)ピリジン、または(3)ピラジンであり］；
Ｒ^Ａ２が、
(1)(a) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、
(b) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(c) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員（好ましくは４ないし７員）の非芳香族複素環基（例、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、アゼパニル）；
(2)(a) ヒドロキシ基、
(b) カルバモイル基、および
(c) Ｃ_６−１０アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）；および
(3)(a) １ないし３個のＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）を有していてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基（例、エチルスルホニル）、
(b)(i) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
(ii) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(iii) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(iv) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）を有していてもよい５ないし１２員（好ましくは５または６員）の芳香族複素環−カルボニル基（例、チエニルカルボニル）
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいアミノ基、
(c) ヒドロキシ基、
(d) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(e) Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(f) カルバモイル基、
(g) １ないし３個の５ないし１２員（好ましくは５または６員）の芳香族複素環基（例、チエニル）を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(h)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) ヒドロキシ基を１個有していてもよいＣ_１−６アルキル基（例、エチル）を１または２個有していていもよいカルバモイル基、
(iv) Ｃ_１−３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）、
(v) スルファモイル基、および
(vi) Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール基（例、フェニル）、
(i)(i) Ｃ_６−１０アリール基（例、フェニル）、
(ii) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(iii) Ｃ_７−１３アラルキル基（例、ベンジル）および
(iv) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員（好ましくは４ないし７員）の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル）、および
(j) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）を有していてもよい５ないし１２員（好ましくは５または６員）の芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、インドリル、チアゾリル）
から選ばれる置換基を１個有するＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジメチルブチル）
から選ばれる置換基を１個有するカルバモイル基であり；
Ｒ^Ａ３が、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、エトキシ、イソプロポキシ）であり）；
Ｒ^Ａ４が、水素原子であるか、あるいは存在せず；
Ｒ^Ａ５が、
(1)(a) Ｃ_６−１０アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(ii) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール基（例、フェニル）、および
(c) １ないし３個のＣ_６−１０アリール基（例、フェニル）を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ペンチル）；
(2)(a) １ないし３個のＣ_６−１０アリール基（例、フェニル）を有していてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(ii) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール基（例、フェニル）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(ii) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
(d)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、および
(iii) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５または６員の単環式芳香族複素環−カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、チエニルカルボニル、フリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル）、
(e) Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）、および
(f) １または２個のＣ_６−１０アリール基（例、フェニル）を有していてもよいカルバモイル基、
から選ばれる１個の置換基を有していてもよいアミノ基；
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(c) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）、
(d) ヒドロキシ基、および
(e) Ｃ_１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）を１個有していてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
(4) １ないし３個のオキソ基を有していてもよい５または６員の単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロピリジル）；または
(5)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、チエニル、ピリジル）
であり；
Ｒ^Ａ６が、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）であり；かつ
Ｒ^Ａ７が、水素原子であるか、あるいは存在しない；
化合物またはその塩。

化合物（ＡＩ−４）
下式（ＡＩ−ｂ）

［式中、
Ｘ^Ａが、ＮＲ^Ａ１（Ｒ^Ａ１が、水素原子またはＣ_１−６アルキル基（例、メチル）である）、硫黄原子または酸素原子であり（好ましくは、Ｘ^ＡがＮＲ^Ａ１であり、Ｒ^Ａ１がメチルである）、
Ｙ^Ａが、ＣＲ^Ａ７（Ｒ^Ａ７が、水素原子、ハロゲン原子またはＣ_１−６アルキル基である（好ましくは、Ｒ^Ａ７が水素原子である））または窒素原子であり（好ましくは、Ｙ^Ａが窒素原子である）、
Ｚ^Ａが、ＣＲ^Ａ４（Ｒ^Ａ４が、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアミノ基、または置換基を有していてもよいメルカプト基である（好ましくは、Ｒ^Ａ４が水素原子である））または窒素原子であり（好ましくは、Ｚ^ＡがＣＲ^Ａ４であり、Ｒ^Ａ４が水素原子である）
（好ましくは、Ｘ^ＡがＮＲ^Ａ１（Ｒ^Ａ１がメチルである）であり、Ｙ^ＡがＣＲ^Ａ７（Ｒ^Ａ７が水素原子である）または窒素原子であり、かつＺ^ＡがＣＲ^Ａ４（Ｒ^Ａ４が水素原子である）または窒素原子であり、
より好ましくは、Ｘ^ＡがＮＲ^Ａ１（Ｒ^Ａ１がメチルである）であり、Ｙ^Ａが窒素原子であり、かつＺ^ＡがＣＲ^Ａ４（Ｒ^Ａ４が水素原子である）である）；
Ｒ^Ａ２が、
(1) 置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、
(2) 置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル基、
(3) 置換基を有していてもよい複素環基
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいカルバモイル基であり；
Ｒ^Ａ３が、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、エトキシ、イソプロポキシ）であり）；
Ｒ^Ａ５が、
(1) 置換されたＣ_１−６アルキル基、
(2) 置換基を有していてもよいアミノ基、
(3) 置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール基、または
(4) 置換基を有していてもよい複素環基であり；かつ
Ｒ^Ａ６が、Ｃ_１−６アルキル基である］
で表される化合物またはその塩。

化合物（ＡＩ−５）
下式（ＡＩ−ｂ）

［式中、
Ｘ^Ａが、ＮＲ^Ａ１（Ｒ^Ａ１がメチルである）であり、
Ｙ^Ａが、ＣＲ^Ａ７（Ｒ^Ａ７が水素原子である）または窒素原子であり（好ましくは、窒素原子である）、
Ｚ^Ａが、ＣＲ^Ａ４（Ｒ^Ａ４が水素原子である）または窒素原子であり（好ましくは、ＣＲ^Ａ４（Ｒ^Ａ４が水素原子である）または窒素原子である）、
（好ましくは、Ｙ^ＡがＣＲ^Ａ７（Ｒ^Ａ７が水素原子である）または窒素原子であり、かつＺ^ＡがＣＲ^Ａ４（Ｒ^Ａ４が水素原子である）であり、
より好ましくは、Ｙ^Ａが窒素原子であり、かつＺ^ＡがＣＲ^Ａ４（Ｒ^Ａ４が水素原子である）である）；
Ｒ^Ａ２が、
(1)(a) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、
(b) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(c) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員（好ましくは４ないし７員）の非芳香族複素環基（例、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、アゼパニル）；
(2)(a) ヒドロキシ基、
(b) カルバモイル基、および
(c) Ｃ_６−１０アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）；および
(3)(a) １ないし３個のＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）を有していてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基（例、エチルスルホニル）、
(b)(i) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
(ii) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(iii) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(iv) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）を有していてもよい５ないし１２員（好ましくは５または６員）の芳香族複素環−カルボニル基（例、チエニルカルボニル）
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいアミノ基、
(c) ヒドロキシ基、
(d) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(e) Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(f) カルバモイル基、
(g) １ないし３個の５ないし１２員（好ましくは５または６員）の芳香族複素環基（例、チエニル）を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(h)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) ヒドロキシ基を１個有していてもよいＣ_１−６アルキル基（例、エチル）を１または２個有していていもよいカルバモイル基、
(iv) Ｃ_１−３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）、
(v) スルファモイル基、および
(vi) Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール基（例、フェニル）、
(i)(i) Ｃ_６−１０アリール基（例、フェニル）、
(ii) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(iii) Ｃ_７−１３アラルキル基（例、ベンジル）および
(iv) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員（好ましくは４ないし７員）の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル）、および
(j) １ないし３個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル）を有していてもよい５ないし１２員（好ましくは５または６員）の芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、インドリル、チアゾリル）
から選ばれる置換基を１個有するＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジメチルブチル）
から選ばれる置換基を１個有するカルバモイル基であり；
Ｒ^Ａ３が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、エトキシ、イソプロポキシ）であり；
Ｒ^Ａ５が、
(1)(a) Ｃ_６−１０アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(ii) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール基（例、フェニル）、および
(c) １ないし３個のＣ_６−１０アリール基（例、フェニル）を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ペンチル）；
(2)(a) １ないし３個のＣ_６−１０アリール基（例、フェニル）を有していてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(ii) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール基（例、フェニル）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(ii) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
(d)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、および
(iii) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５または６員の単環式芳香族複素環−カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、チエニルカルボニル、フリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル）、
(e) Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）、および
(f) １または２個のＣ_６−１０アリール基（例、フェニル）を有していてもよいカルバモイル基、
から選ばれる１個の置換基を有していてもよいアミノ基；
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(c) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）、
(d) ヒドロキシ基、および
(e) Ｃ_１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）を１個有していてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
(4) １ないし３個のオキソ基を有していてもよい５または６員の単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロピリジル）；または
(5)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、チエニル、ピリジル）
であり；かつ
Ｒ^Ａ６が、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）である］
で表される化合物またはその塩。

化合物（ＡＩ−６）
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
3-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-メチル-2-フェニル-7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボキサミド；
6-エチル-5-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド；もしくは
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
またはその塩。

化合物（ＡＩ）における塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。

本発明の化合物の製造法について以下に述べる。
以下の各製造法において、アルキル化反応、アミド化反応（縮合反応）、エステル化反応、還元反応、還元的アミノ化反応、アミノ化反応、ハロゲン化反応、酸化反応などを行う場合、これらの反応は、自体公知の方法に従って行われる。このような方法としては、例えば、Organic Functional Group Preparations 第2版,Academic Press, Inc. 1989年刊、Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers Inc.,1989年刊等に記載の方法などが挙げられる。

以下の反応において、原料化合物や製造中間体は、塩であってもよい。このような塩としては、前述の化合物（ＡＩ）における塩と同様のものが挙げられる。
また、各工程で得られた化合物は、反応液のままあるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法（例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段）に従って反応混合物から単離してもよい。

以下の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。保護反応および脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 第3版,John Wiley and Sons, Inc. 1999年刊に記載の方法に従って行われる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ_７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ_７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ_２−６アルケニル基（例、１−アリル）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_７−１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ_２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ_１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ_７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ_７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ_２−６アルケニル基（例、１−アリル）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
以下の反応で用いられる、総称で示される溶媒の説明を以下に示す。
「アルコール類」としては、例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、tert-ブチルアルコールなどが用いられる。
「エーテル類」としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなどが用いられる。
「エステル類」としては、例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸tert-ブチルなどが用いられる。
「炭化水素類」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサン、ペンタンなどが用いられる。
「アミド類」としては、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどが用いられる。
「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、テトラクロロエチレン、クロロベンゼンなどが用いられる。
「ニトリル類」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなどが用いられる。
「ケトン類」としては、例えば、アセトン、２−ブタノンなどが用いられる。
「有機酸類」としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などが用いられる。
「芳香族アミン類」としては、例えば、ピリジン、2,6-ルチジン、キノリンなどが用いられる。
「スルホキシド類」としては、例えば、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。

化合物（ＡＩ）は、例えば、以下に示す〔ＡＡ法〕またはこれらに準ずる方法により製造することができる。
〔ＡＡ法〕

〔式中、Ｒ^Ａ８は、Ｃ_１−６アルキル基を示し、Ｒ^Ａ９は、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_７−１３アラルキル基を示し、Ｘ^ＡＡは、置換基を有していてもよいスペーサーを示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
Ｘ^ＡＡで表される「置換基を有していてもよいスペーサー」の「スペーサー」は、環Ａ^Ａの一部を構成するものであり、例えば、
(1) ヘテロ原子（例、窒素原子、硫黄原子（酸化されていてもよい）、酸素原子）を含んでもよい直鎖Ｃ_１−３アルキレン（例、−ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−）；
(2) ヘテロ原子（例、窒素原子、硫黄原子（酸化されていてもよい）、酸素原子）を含んでもよい直鎖Ｃ_２−３アルケニレン（例、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−）
などが挙げられる。
Ｘ^ＡＡで表される「置換基を有していてもよいスペーサー」の「スペーサー」が有していてもよい置換基としては、環Ａ^Ａがさらに有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
Ｒ^Ａ８およびＲ^Ａ９は、好ましくはエチルである。

化合物（ＡＶ）から化合物（ＡＩＶ）への反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基を用いて行うことができる。
塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウムなどが用いられる。
塩基の使用量は、化合物（ＡＶ）１モルに対し、通常２〜５モル、好ましくは２〜３モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは２０〜９０℃である。
反応時間は、通常０．５〜１００時間、好ましくは１〜４８時間である。

化合物（ＡＩＶ）から化合物（ＡＩＩＩ）への反応は、化合物（ＡＩＶ）とＲ^Ａ３で示される「置換されたヒドロキシ基」の「置換基」に対応する、ハロゲン化物、硫酸エステル、スルホン酸エステル等とを、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより行うことができる。当該反応により、化合物（ＡＩＶ）のヒドロキシ基がＲ^Ａ３に変換される。
上記のハロゲン化物、硫酸エステル、スルホン酸エステル等は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
上記のハロゲン化物、硫酸エステル、スルホン酸エステル等の使用量は、化合物（ＡＩＶ）１モルに対し、通常１ないし３モル、好ましくは１ないし２モルである。
塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などが用いられる。
塩基の使用量は、化合物（ＡＩＶ）１モルに対し、通常２ないし５モル、好ましくは２ないし３モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０ないし１００℃、好ましくは２０ないし９０℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。

化合物（ＡＩＩＩ）から化合物（ＡＩＩ）への反応は、酸または塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、化合物（ＡＩＩＩ）を加水分解反応に供することにより行うことができる。
特にＲ^Ａ８がベンジルの場合は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、接触水素化反応を用いることもできる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸などが用いられる。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが用いられる。
酸または塩基の使用量は、化合物（ＡＩＩＩ）１モルに対し、通常１〜２０モル、好ましくは１〜１０モルである。
接触水素化反応の触媒としては、例えば、ラネーニッケル；酸化白金；活性炭、硫酸バリウム、炭酸カルシウムなどに担持されたパラジウム、ルテニウム、ロジウムまたはイリジウム；などが用いられる。
触媒の使用量は、化合物（ＡＩＩＩ）１モルに対し、通常０．０１〜１モル、好ましくは０．０５〜０．５モルである。
水素源としては、例えば、水素、シクロヘキセン、ヒドラジン、ぎ酸アンモニウムなどが用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、アルコール類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類、水などが挙げられ、なかでも好ましくはアルコール類、エーテル類、水である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃である。
反応時間は、通常０．５〜１００時間、好ましくは１〜４８時間である。

化合物（ＡＩＩ）から化合物（ＡＩ）への反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、化合物（ＡＩＩ）とＲ^Ａ２に対応するアミン化合物とを、縮合剤を用いて縮合させることにより行うことができる。この時、必要に応じて３級アミンなどの塩基を添加することができる。
縮合剤としては、例えば、カルボジイミド（例、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＤ）、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣＤ））、リン酸エステル（例、シアノホスホン酸ジエチル、クロロホスホン酸ジエチル、ジフェニルホスホロアジド）、ＢＯＰ試薬（例、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ））、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボニルジイミダゾールなどが挙げられ、なかでも好ましくは、ＷＳＣＤ、ＨＡＴＵである。
Ｒ^Ａ２に対応するアミン化合物の使用量は、化合物（ＡＩＩ）１モルに対し、通常１〜１０モル、好ましくは１〜２モルである。
縮合剤の使用量は、化合物（ＡＩＩ）１モルに対し、通常１〜１０モル、好ましくは１〜２モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃である。
反応時間は、通常０．５〜１００時間、好ましくは１〜４８時間である。
Ｒ^Ａ２に対応するアミン化合物は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。

また、化合物（ＡＩＩＩ）は、例えば、以下に示す〔ＡＢ法〕またはこれに準ずる方法によっても製造することができる。
〔ＡＢ法〕

〔式中、Ｗ^Ａ１はハロゲン原子またはニトロ基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕

化合物（ＡＶ−２）から化合物（ＡＩＶ−２）への反応は、〔ＡＡ法〕に記載した化合物（ＡＶ）から化合物（ＡＩＶ）への変換に準じて行うことができる。
化合物（ＡＩＶ−２）から化合物（ＡＩＩＩ−２）への反応は、〔ＡＡ法〕に記載した化合物（ＡＩＶ）から化合物（ＡＩＩＩ）への反応に準じて行うことができる。
化合物（ＡＩＩＩ−２）から化合物（ＡＩＩＩ）への反応は、自体公知の方法により行うことができる。

化合物（ＡＩＩＩ）のうち、Ｒ^Ａ５が「置換されたＣ_１−６アルキル基」である化合物は、Ｗ^Ａ１がハロゲン原子である化合物（ＡＩＩＩ−２）を自体公知の置換反応またはカップリング反応に付すことにより得ることができる。
α位に水素を有するカルボニル化合物、ハロゲン化アルキルまたは有機金属化合物の使用量は、化合物（ＡＩＩＩ−２）１モルに対し、通常１〜５モル、好ましくは１〜２モルである。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムｔ−ブトキシドなどが用いられる。
塩基の使用量は、化合物（ＡＩＩＩ−２）１モルに対し、通常１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
金属錯体としては、例えば、酢酸パラジウムと２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−メチルビフェニルからなる錯体が用いられる。
金属錯体の使用量は、化合物（ＡＩＩＩ−２）１モルに対し、通常０．０５〜１モル、好ましくは０．１〜０．５モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、アルコール類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、炭化水素類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは２０〜８０℃である。
反応時間は、通常０．５〜１００時間、好ましくは１〜４８時間である。
Ｒ^Ａ５で表される「置換されたＣ_１−６アルキル基」に対応するα位に水素を有するカルボニル化合物、ハロゲン化アルキルまたは有機金属化合物は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。

化合物（ＡＩＩＩ）のうち、Ｒ^Ａ５が「置換基を有していてもよいアミノ基」である化合物は、１）自体公知のカップリング反応などにより、Ｗ^Ａ１がハロゲン原子である化合物（ＡＩＩＩ−２）に、直接、Ｒ^Ａ５で表される「置換基を有していてもよいアミノ基」に対応する基を導入するか、あるいは２）Ｗ^Ａ１がハロゲン原子である化合物（ＡＩＩＩ−２）のＷ^Ａ１をアミノ基に変換した後、アシル化または還元アルキル化を行うことにより得ることができる。
上記１）は、例えば、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基および金属錯体の存在下、化合物（ＡＩＩＩ−２）と、Ｒ^Ａ５で表される「置換基を有していてもよいアミノ基」に対応するアミンとを作用させることにより行うことができる。
Ｒ^Ａ５で表される「置換基を有していてもよいアミノ基」に対応するアミンは、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
アミンの使用量は、化合物（ＡＩＩＩ−２）１モルに対し、通常１〜５モル、好ましくは１〜２モルである。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムｔ−ブトキシドなどが用いられる。
塩基の使用量は、化合物（ＡＩＩＩ−２）１モルに対し、通常１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
金属錯体としては、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）と（＋／−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルからなる錯体が用いられる。
錯体の使用量は、化合物（ＡＩＩＩ−２）１モルに対し、通常０．０５〜１モル、好ましくは０．１〜０．５モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、アルコール類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、炭化水素類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは２０〜８０℃である。
反応時間は、通常０．５〜１００時間、好ましくは１〜４８時間である。

上記２）は、例えば、化合物（ＡＩＩＩ−２）にベンゾフェノンイミンを作用させた後、加水分解して、Ｗ^Ａ１をアミノ基に変換した化合物（ＡＩＩＩ−２ａ）を得、続いて化合物（ＡＩＩＩ−２ａ）をアシル化または還元アルキル化反応に供することにより行うことができる。
化合物（ＡＩＩＩ−２）とベンゾフェノンイミンとの反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基および金属錯体の存在下に行うことができる。
ベンゾフェノンイミンの使用量は、化合物（ＡＩＩＩ−２）１モルに対し、通常１〜５モル、好ましくは１〜２モルである。
塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、ナトリウムｔ−ブトキシドなどが用いられる。
塩基の使用量は、化合物（ＡＩＩＩ−２）１モルに対し、通常１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
金属錯体としては、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）と４，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテンからなる錯体が用いられる。
錯体の使用量は、化合物（ＡＩＩＩ−２）１モルに対し、通常０．０５〜１モル、好ましくは０．１〜０．５モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、アルコール類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、炭化水素類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは２０〜８０℃である。
反応時間は、通常０．５〜１００時間、好ましくは１〜４８時間である。

加水分解反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、酸性条件下に行うことができる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸などを用いることができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類、ニトリル類、アミド類などが挙げられ、なかでも好ましくはアルコール類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０〜６０℃、好ましくは２０〜４０℃である。
反応時間は、通常０．５〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。

アシル化反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば、Ｒ^Ａ５で表される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」に対応する酸クロリドを用いて、塩基の存在下に行うことができる。
酸クロリドの使用量は、化合物（ＡＩＩＩ−２ａ）１モルに対し、通常１〜３モル、好ましくは１〜２モルである。
塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などが挙げられ、なかでも好ましくはピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンである。
塩基の使用量は、化合物（ＡＩＩＩ−２ａ）１モルに対し、通常１ないし５モル、好ましくは１ないし３モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０〜６０℃、好ましくは０〜４０℃である。
反応時間は、通常０．５〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。
Ｒ^Ａ５で表される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」に対応する酸クロリドは、市販のものを使用するか、自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。

還元アルキル化反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば、Ｒ^Ａ５で表される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」に対応するカルボニル化合物と還元剤を用いて、必要に応じて酸の存在下に行うことができる。
カルボニル化合物の使用量は、化合物（ＡＩＩＩ−２ａ）１モルに対し、通常１〜３モル、好ましくは１〜２モルである。
還元剤としては、水素化ほう素ナトリウム、トリアセトキシヒドロほう酸ナトリウム、シアノトリヒドロほう酸ナトリウムなどが用いられる。
還元剤の使用量は、化合物（ＡＩＩＩ−２ａ）１モルに対し、通常１ないし５モル、好ましくは１ないし３モルである。
酸としては、例えば、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸などが用いられる。
酸の使用量は、化合物（ＡＩＩＩ−２ａ）１モルに対し、通常１ないし５モル、好ましくは１ないし３モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類、エーテル類、炭化水素類、ニトリル類、アミド類などが挙げられ、なかでも好ましくはアルコール類、エーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０〜６０℃、好ましくは０〜４０℃である。
反応時間は、通常０．５〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。
Ｒ^Ａ５で表される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」に対応するカルボニル化合物は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。

上記以外にも、化合物（ＡＩＩＩ−２）のＷ^Ａ１をアジドに変換した化合物を経由する方法や、化合物（ＡＩＩＩ−２）のＷ^Ａ１をベンジルアミンに変換した化合物を経由する方法を用いることもできる。

化合物（ＡＩＩＩ）のＲ^Ａ５が「置換基を有していてもよい環状基」である化合物は、例えば、自体公知のカップリング反応により合成できる。
カップリング反応は、例えば、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基および金属錯体の存在下、化合物（ＡＩＩＩ−２）とＲ^Ａ５で表される「置換基を有していてもよい環状基」に対応するほう酸誘導体または有機すず化合物または有機亜鉛化合物とを作用させることにより行うことができる。
Ｒ^Ａ５で表される「置換基を有していてもよい環状基」に対応するほう酸誘体または有機すず化合物または有機亜鉛化合物の使用量は、化合物（ＡＩＩＩ−２）１モルに対し、通常１〜５モル、好ましくは１〜２モルである。
塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、ナトリウムｔ−ブトキシド、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどが用いられ、その使用量は、化合物（ＡＩＩＩ−２）１モルに対し、通常３〜２０モル、好ましくは５〜１０モルである。
金属錯体としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などが用いられる。
金属錯体の使用量は、化合物（ＡＩＩＩ−２）１モルに対し、通常０．０５〜１モル、好ましくは０．１〜０．５モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、アルコール類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、炭化水素類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０〜１６０℃、好ましくは２０〜１４０℃である。
反応時間は、通常０．５〜１００時間、好ましくは１〜４８時間である。
Ｒ^Ａ５で表される「置換基を有していてもよい環状基」に対応するほう酸誘導体は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
Ｒ^Ａ５で表される「置換基を有していてもよい環状基」に対応する有機すず化合物は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
Ｒ^Ａ５で表される「置換基を有していてもよい環状基」に対応する有機亜鉛化合物は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。

化合物（ＡＩＩＩ）のうちＲ^Ａ５が「置換基を有していてもよいアミノ基」である化合物はまた、Ｗ^Ａ１がニトロ基である化合物（ＡＩＩＩ−２）を還元して、Ｗ^Ａ１がアミノ基である化合物（ＡＩＩＩ−２ａ）とした後、化合物（ＡＩＩＩ−２ａ）を上記アシル化または還元アルキル化反応に供することにより得ることができる。
ニトロ基の還元は、例えば、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、接触水素化反応により行うことができる。
接触水素化反応の触媒としては、例えば、ラネーニッケル；酸化白金；活性炭、硫酸バリウム、炭酸カルシウムなどに担持されたパラジウム、ルテニウム、ロジウムまたはイリジウム；などが用いられる。
触媒の使用量は、化合物（ＡＩＩＩ−２）１モルに対し、通常０．０１〜１モル、好ましくは０．０５〜０．５モルである。
水素源としては、例えば、水素、シクロヘキセン、ヒドラジン、ぎ酸アンモニウムなどが用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、アルコール類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類、水などが挙げられ、なかでも好ましくはアルコール類、エーテル類、水である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃である。
反応時間は、通常０．５〜１００時間、好ましくは１〜４８時間である。

ニトロ基の還元は、上記以外に、鉄還元、亜鉛還元、または金属水素化物を用いても行うことができる。
ニトロ基を無置換のアミノ基に変換した後の、アシル化または還元アルキル化反応は、上記２）の方法に従って行うことができる。

化合物（ＡＩＩＩ）のうちＲ^Ａ５が「置換基を有していてもよい環状基で置換されたヒドロキシ基」である化合物は、Ｗ^Ａ１がハロゲン原子である化合物（ＡＩＩＩ−２）を、銅化合物および塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、Ｒ^Ａ５に対応するアルコールまたはフェノールとの反応により得ることができる。
Ｒ^Ａ５に対応するアルコールまたはフェノールの使用量は、化合物（ＡＩＩＩ−２）１モルに対し、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
銅化合物としては、例えば、よう化銅、臭化銅、酢酸銅、酸化銅などが用いられる。
銅化合物の使用量は、化合物（ＡＩＩＩ−２）１モルに対し、通常１〜３モル、好ましくは１〜２モルである。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、tert-ブトキシカリウム、ピリジンなどが用いられる。
塩基の使用量は、化合物（ＡＩＩＩ−２）１モルに対し、通常１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、アルコール類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはニトリル類、炭化水素類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃である。
反応時間は、通常０．５〜１００時間、好ましくは１〜４８時間である。
Ｒ^Ａ５に対応するアルコールまたはフェノールは、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。

また、化合物（ＡＩＩＩ−２）は、例えば、以下に示す〔ＡＣ法〕またはこれに準ずる方法によっても製造することができる。
〔ＡＣ法〕

〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕

化合物（ＡＶ−３）から化合物（ＡＩＶ−３）への反応は、〔ＡＢ法〕の化合物（ＡＶ−２）から化合物（ＡＩＶ−２）への反応に準じて行うことができる。
化合物（ＡＩＶ−３）から化合物（ＡＩＩＩ−３）への反応は、〔ＡＢ法〕の化合物（ＡＩＶ−２）から化合物（ＡＩＩＩ−２）への反応に準じて行うことができる。

化合物（ＡＩＩＩ−３）から化合物（ＡＩＩＩ−２）への反応は、Ｗ^Ａ１がハロゲン原子である場合、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中または無溶媒で、必要に応じて塩基の存在下に、化合物（ＡＩＩＩ−３）とハロゲン化試薬を作用させることにより得ることができる。
ハロゲン化試薬としては、例えば、Ｎ−ブロモこはく酸イミド、Ｎ−クロロこはく酸イミド、臭素、よう素などを用いることができる。
ハロゲン化試薬の使用量は、化合物（ＡＩＩＩ−３）１モルに対し、通常１ないし５モル、好ましくは１ないし２モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくは炭化水素類、ニトリル類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０ないし８０℃、好ましくは２０ないし６０℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。

また、化合物（ＡＩＩＩ−３）から化合物（ＡＩＩＩ−２）への反応は、Ｗ^Ａ１がニトロ基である場合、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中または無溶媒で、化合物（ＡＩＩＩ−３）と発煙硝酸−濃硫酸または硝酸塩と酸との組み合わせと作用させることにより得ることができる。
硝酸塩としては、例えば、硝酸カリウム、硝酸ナトリウムなどを用いることができる。
発煙硝酸−濃硫酸の使用量は、化合物（ＡＩＩＩ−３）１モルに対し、発煙硝酸１ないし２０モル−濃硫酸１ないし２０モル、好ましくは発煙硝酸１ないし１０モル−濃硫酸１ないし１０モルである。
硝酸塩の使用量は、化合物（ＡＩＩＩ−３）１モルに対し、通常１ないし２０モル、好ましくは１ないし１０モルである。
酸としては、例えば、濃硫酸、酢酸、無水酢酸、メタンスルホン酸などが挙げられ、溶媒としても使用できる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくは炭化水素類、ニトリル類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−１０ないし１３０℃、好ましくは２０ないし１３０℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。

また、化合物（ＡＶ）、（ＡＶ−２）および（ＡＶ−３）は、例えば、以下に示す〔ＡＤ法〕またはこれに準ずる方法によっても製造することができる。
〔ＡＤ法〕

〔式中、Ｒ^Ａ１０はＣ_１−６アルキル基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
Ｒ^Ａ１０は、好ましくはエチルである。

化合物（ＡＶＩＩ）から化合物（ＡＶ）への反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、必要に応じて酸の存在下に、化合物（ＡＶＩＩ）を加熱することで行うことができる。
酸としては、例えば、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄などが用いられる。
酸の使用量は、化合物（ＡＶＩＩ）１モルに対し、通常２〜１０モル、好ましくは２〜５モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、炭化水素類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０〜３００℃、好ましくは８０〜２５０℃である。
反応時間は、通常０．５〜１００時間、好ましくは１〜４８時間である。
化合物（ＡＶＩＩ）は、例えば、ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー、５４巻、６８８−６９３頁、１９８９年、ジャーナル オブ ザ アメリカン ケミカル ソシエティ、９１巻、６６８３−６６８９頁、１９６９年、あるいはテトラへドロン、４１巻、４７９−４８４頁、１９８５年に記載の方法に従い合成することができる。

さらに、化合物（ＡＶ）、（ＡＶ−２）および（ＡＶ−３）は、例えば、以下に示す〔ＡＥ法〕またはこれに準ずる方法によっても製造することができる。
〔ＡＥ法〕

〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕
化合物（ＡＶＩＩＩ）から化合物（ＡＶ）への反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、化合物（ＡＶＩＩＩ）を、１）ホルミル化、２）Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ酸化、次いで、３）加水分解に供することにより行うことができる。

上記１）のホルミル化反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、化合物（ＡＶＩＩＩ）とＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬とを反応させることにより行うことができる。
Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬としては、例えば、ＤＭＦ−オキシ塩化リン、ＤＭＦ−塩化チオニルなどが用いられる。
ＤＭＦの使用量は、化合物（ＡＶＩＩＩ）１モルに対し、通常１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルである。
オキシ塩化リンまたは塩化チオニルの使用量は、化合物（ＡＶＩＩＩ）１モルに対し、通常１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルである。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、ニトリル類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、ニトリル類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０〜１８０℃、好ましくは２０〜１３０℃である。
反応時間は、通常０．５〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。
化合物（ＡＶＩＩＩ）は、例えば、ジャーナル オブ ザ ケミカル ソシエティ、８８４−８８８頁、１９４６年、シンテティック コミュニケーション、１７巻、１６４７−１６５４頁、１９８７年、あるいはヘテロサイクルス、２７巻、１３６５−１３７６頁、１９８８年に記載の方法に従い合成することができる。

上記２）のＢａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ酸化反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、上記１）で得られた化合物（以下、「化合物（ＡＶＩＩＩ−ａ）」という）を酸化剤と反応させることにより行うことができる。
酸化剤としては、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸などが用いられる。
酸化剤の使用量は、化合物（ＡＶＩＩＩ−ａ）１モルに対し、通常１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルである。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、ニトリル類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくは炭化水素類、ニトリル類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０〜１２０℃、好ましくは２０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．５〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。

上記３）の加水分解反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、上記２）で得られた化合物（以下、「化合物（ＡＶＩＩＩ−ｂ）」という）を塩基と反応させることにより行うことができる。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどが用いられ、なかでも好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウムである。
塩基の使用量は、化合物（ＡＶＩＩＩ−ｂ）１モルに対し、通常１〜２０モル、好ましくは１〜１０モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、アルコール類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類、水などが挙げられ、なかでも好ましくはアルコール類、エーテル類、水である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃である。
反応時間は、通常０．５〜１００時間、好ましくは１〜４８時間である。

化合物（ＡＩＶ−２）中、環Ａ^ＡＢ^Ａがフロ［２，３−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、またはチエノ［２，３−ｂ］ピリジンである化合物（ＡＩＶ−４）は、例えば、以下に示す〔ＡＦ法〕またはこれに準ずる方法により製造することができる。
〔ＡＦ法〕

〔式中、Ｑ^Ａ１は脱離基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
Ｑ^Ａ１で示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子、１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、１ないし３個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ基（例、ベンゼンスルホニルオキシ、４−トルエンスルホニルオキシ）、メチルメルカプト基、メタンスルホニル基などが挙げられ、なかでも好ましくはハロゲン原子である。

化合物（ＡＩＸ−４）と化合物（Ａ１）との反応は、必要に応じて塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。
化合物（Ａ１）の使用量は、化合物（ＡＩＸ−４）１モルに対し、通常１〜３モル、好ましくは１〜２モルである。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどが用いられる。
塩基の使用量は、化合物（ＡＩＸ−４）１モルに対し、通常２〜５モル、好ましくは２〜３モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは２０〜９０℃である。
反応時間は、通常０．５〜１００時間、好ましくは１〜４８時間である。
化合物（Ａ１）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。

化合物（ＡＶ−４）から化合物（ＡＩＶ−４）への反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基を用いて行うことができる。
塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウムなどが用いられる。
塩基の使用量は、化合物（ＡＶ−４）１モルに対し、通常２〜５モル、好ましくは２〜３モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは２０〜９０℃である。
反応時間は、通常０．５〜１００時間、好ましくは１〜４８時間である。
化合物（ＡＩＶ−４）は、化合物（ＡＶ−４）を単離することなく、化合物（ＡＩＸ−４）から直接得ることもできる。

化合物（ＡＩＸ−４）中、Ｒ^Ａ４が、水素原子、ハロゲン原子、または置換基を有していてもよいアミノ基である化合物（ＡＩＸ−４ａ）は、例えば、以下に示す〔ＡＧ法〕またはこれに準ずる方法により製造することができる。
〔ＡＧ法〕

〔式中、Ｑ^Ａ２は脱離基を示し、Ｒ^Ａ４ａは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいアミノ基を示し、Ｒ^Ａ４ａａは、水素原子または置換基を有していてもよいアミノ基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
Ｑ^Ａ２で示される「脱離基」としては、Ｑ^Ａ1で示される「脱離基」と同様のものが挙げられ、なかでも好ましくはハロゲン原子である。

化合物（ＡＸ−４）から化合物（ＡＸ−３）への反応は、ハロゲン化試薬を用いて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中または無溶媒で、必要に応じて塩基の存在下に行うことができる。
ハロゲン化試薬としては、例えば、塩化チオニル、塩化ホスホリル、五塩化リン、三臭化リンなどを用いることができる。
ハロゲン化試薬の使用量は、化合物（ＡＸ−４）１モルに対し、通常１ないし２０モル、好ましくは２ないし１０モルである。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどが用いられる
塩基の使用量は、化合物（ＡＸ−４）１モルに対し、通常１ないし２０モル、好ましくは２ないし１０モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられる。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。本反応は、無溶媒で反応させるのが好ましい。
反応温度は、通常０ないし１３０℃、好ましくは２０ないし１３０℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。

あるいは、化合物（ＡＸ−４）から化合物（ＡＸ−３）への反応は、スルホニル化試薬を用いて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中または無溶媒で、必要に応じて塩基の存在下に行うことができる。
スルホニル化試薬としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいメタンスルホニルハライド、１ないし３個のＣ_１−６アルキル基を有していてもよいベンゼンスルホニルハライドなどが用いられる。
スルホニル化試薬の使用量は、化合物（ＡＸ−４）１モルに対し、通常１ないし２モル、好ましくは１ないし１．５モルである。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（ＡＸ−４）１モルに対し、通常２ないし５モル、好ましくは２ないし３モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−１０ないし１００℃、好ましくは０ないし６０℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。

化合物（ＡＸ−２）においてＲ^Ａ４aａが水素原子である化合物（以下、「化合物（ＡＸ−２ａ）」という）は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、化合物（ＡＸ−３）を接触水素化反応に供することにより得ることができる。
接触水素化反応の触媒としては、例えば、ラネーニッケル；酸化白金；活性炭、硫酸バリウム、炭酸カルシウムなどに担持されたパラジウム、ルテニウム、ロジウムまたはイリジウム；などが用いられる。
触媒の使用量は、化合物（ＡＸ−３）１モルに対し、通常０．０１〜１モル、好ましくは０．０５〜０．５モルである。
水素源としては、例えば、水素、シクロヘキセン、ヒドラジン、ぎ酸アンモニウムなどが用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、アルコール類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類、水などが挙げられ、なかでも好ましくはアルコール類、エーテル類、水である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃である。
反応時間は、通常０．５〜１００時間、好ましくは１〜４８時間である。

化合物（ＡＸ−２）においてＲ^Ａ４aａが「置換基を有していてもよいアミノ基」である化合物（以下、「化合物（ＡＸ−２ｂ）」という）は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中に、必要により塩基の存在下、化合物（ＡＸ−３）とＲ^Ａ４aａで表される「置換基を有していてもよいアミノ基」に対応するアミン化合物とを反応させることにより得ることができる。
Ｒ^Ａ４aａで表される「置換基を有していてもよいアミノ基」に対応するアミン化合物は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
アミン化合物の使用量は、化合物（ＡＸ−３）１モルに対し、通常１ないし２０モル、好ましくは２ないし１０モルである。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムなどが用いられる。
塩基の使用量は、化合物（ＡＸ−３）１モルに対し、通常１ないし２０モル、好ましくは２ないし１０モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、ニトリル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、ニトリル類、アルコール類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０ないし１３０℃、好ましくは２０ないし１３０℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。

化合物（ＡＸ−２）から化合物（ＡＸ）への反応は、〔ＡＣ法〕の化合物（ＡＩＩＩ−３）から化合物（ＡＩＩＩ−２）への反応に準じて行うことができる。
化合物（ＡＸ）から化合物（ＡＩＸ−４ａ）への反応は、前述の化合物（ＡＸ−４）から化合物（ＡＸ−３）への変換に準じて、必要に応じて、試薬の増量、反応時間の延長、反応温度の高温化をすることにより、行うことができる。

化合物（ＡＸ−４）は、自体公知の方法（例えば、ジャーナル オブ メディシナルケミストリー、５１巻、１３８５−１３９２頁、２００８年に記載の方法）に従って合成することができる。

化合物（ＡＩＶ−３）において、環Ａ^ＡＢ^Ａがフロ［２，３−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンまたはチエノ［２，３−ｂ］ピリジンであり、かつＲ^Ａ４が、水素原子、ハロゲン原子、または置換基を有していてもよいアミノ基である化合物（ＡＩＶ−５）は、例えば、以下に示す〔ＡＨ法〕またはこれに準ずる方法により製造することができる。
〔ＡＨ法〕

〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕

化合物（ＡＸ−２）から化合物（ＡＩＸ−５）への反応は、〔ＡＧ法〕の化合物（ＡＸ）から化合物（ＡＩＸ−４ａ）への変換に準じて行うことができる。
化合物（ＡＩＸ−５）から化合物（ＡＩＶ−５）への反応は、〔ＡＦ法〕に準じて行うことができる。

化合物（ＡＩＶ）において、環Ａ^ＡＢ^Ａがフロ［２，３−ｂ］ピラジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンまたはチエノ［２，３−ｂ］ピラジンである化合物（ＡＩＶ−６）は、例えば、以下に示す〔ＡＩ法〕またはこれに準ずる方法により製造することができる。
〔ＡＩ法〕

〔式中、Ｒ^Ａ９ａはＣ_１−６アルキル基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕

化合物（ＡＸＩ−４）は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中に化合物（Ａ３）と化合物（Ａ４）とを反応させることにより得られる。
化合物（Ａ３）の使用量は、化合物（Ａ４）１モルに対し、通常１ないし２モル、好ましくは１ないし１．５モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、ニトリル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アルコール類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０ないし１３０℃、好ましくは２０ないし１３０℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。
化合物（Ａ３）は、市販品をそのまま使用するか、または自体公知の方法（例えば、テトラへドロンレター、２５巻、３９９−４０２頁、１９８４年に記載の方法）に従って合成することもできる。
化合物（Ａ４）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。

化合物（ＡＸＩ−４）から化合物（ＡＸＩ−３）への反応は、〔ＡＣ法〕の化合物（ＡＩＩＩ−３）から化合物（ＡＩＩＩ−２）への反応に準じて行うことができる。
化合物（ＡＸＩ−３）から化合物（ＡＸＩ−２）への反応は、〔ＡＢ法〕の化合物（ＡＩＩＩ−２）から化合物（ＡＩＩＩ）への反応に準じて行うことができる。この際、化合物（ＡＸＩ−３）の水酸基を一旦保護した後〔ＡＢ法〕の化合物（ＡＩＩＩ−２）から化合物（ＡＩＩＩ）への反応に準じた反応を行い、脱保護して化合物（ＡＸＩ−２）とすることもできる。
化合物（ＡＸＩ−２）から化合物（ＡＸＩ）への反応は、〔ＡＧ法〕の化合物（ＡＸ）から化合物（ＡＩＸ−４ａ）への反応に準じて行うことができる。
化合物（ＡＸＩ−２）から化合物（ＡＩＶ−６）への反応は、〔ＡＦ法〕に準じて行うことができる。

化合物（ＡＩＶ−２）において、環Ａ^ＡＢ^Ａがベンゾフラン、インドールまたはベンゾチオフェンである化合物（ＡＩＶ−７）は、例えば、以下に示す〔ＡＪ法〕またはこれに準ずる方法により製造することができる。
〔ＡＪ法〕

〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕

化合物（ＡＸＩＩ−３）から化合物（ＡＸＩＩ−２）への反応は、濃硫酸−エタノール中で、化合物（ＡＸＩＩ−３）を加熱することで行うことができる。
反応温度は、通常５０ないし１１０℃、好ましくは６０ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。
化合物（ＡＸＩＩ−２）から化合物（ＡＸＩＩ）への反応は、〔ＡＣ法〕の化合物（ＡＩＩＩ−３）から化合物（ＡＩＩＩ−２）への反応に準じて行うことができる。
化合物（ＡＸＩＩ）から化合物（ＡＩＶ−７）への反応は、〔ＡＦ法〕に準じて行うことができる。

化合物（ＡＸＩＩ−３）は、自体公知の方法（例えば、ジャーナル オブ メディシナルケミストリー １５巻、９０５−９０９頁、１９７２年に記載の方法）に準じて合成することができる。
また、Ｒ^Ａ６がメチルである化合物（ＡＸＩＩ−３）は市販品を使用することもできる。

化合物（ＡＩＶ−３）において、環Ａ^ＡＢ^Ａがフロ［３，２−ｂ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンまたはチエノ［３，２−ｂ］ピリジンである化合物（ＡＩＶ−８）は、例えば、以下に示す〔ＡＫ法〕またはこれに準ずる方法により製造することができる。
〔ＡＫ法〕

〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕

化合物（ＡＸＩＩＩ−２）から化合物（ＡＸＩＩＩ）への反応は、例えば、ハロゲン化試薬を用い、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒で、必要に応じて塩基の存在下に行うことができる。
ハロゲン化試薬としては、例えば、Ｎ−ブロモこはく酸イミド、Ｎ−クロロこはく酸イミド、臭素、よう素などが用いられる。
ハロゲン化試薬の使用量は、化合物（ＡＸＩＩＩ−２）１モルに対し、通常１ないし５モル、好ましくは１ないし２モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、エステル類、アミド類などが挙げられ、なかでも好ましくは炭化水素類、ニトリル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０ないし８０℃、好ましくは２０ないし６０℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。

化合物（ＡＸＩＩＩ）から化合物（ＡＩＶ−８）への反応は、〔ＡＦ法〕に準じて行うことができる。
化合物（ＡＸＩＩＩ−２）は市販品をそのまま使用するか、あるいは自体公知の方法（例えば、シンセシス ７巻、５８４−５８６頁、１９８６年に記載の方法）に準じて合成することもできる。

Ｗ^Ａ１基の導入やＲ^Ａ４基への変換は、上記の方法の特定の工程に限定されず、合成上適当な任意の工程で行われ得る。

化合物（ＡＸＩＩ−２）においてＲ^Ａ６がエチルである化合物（ＡＸＩＩ−４）は、例えば、以下に示す〔ＡＬ法〕またはこれに準ずる方法によって製造することができる。
〔ＡＬ法〕

〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕

化合物（ＡＸＩＩ−６）から化合物（ＡＸＩＩ−５）への反応は、化合物（ＡＸＩＩ−６）と、トリブチル（ビニル）すずとを、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより行うことができる。
具体的には、化合物（ＡＸＩＩ−６）と、トリブチル（ビニル）すずと、パラジウム化合物（例、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ））と、必要であれば配位子（例、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン）と、さらに必要であれば塩基（例、炭酸セシウム、ナトリウムｔ−ブトキシド）とを反応させる。
トリブチル（ビニル）すずの使用量は、化合物（ＡＸＩＩ−６）１モルに対し、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
パラジウム化合物の使用量は、化合物（ＡＸＩＩ−６）１モルに対し、通常０．０１〜１モル、好ましくは０．０５〜０．５モルである。
必要な場合に使用する配位子の量は、化合物（ＡＸＩＩ−６）１モルに対し、通常０．０１〜１モル、好ましくは０．０５〜０．５モルである。
必要な場合に使用する塩基の量は、化合物（ＡＸＩＩ−６）１モルに対し、通常１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜１２０℃である。
反応時間は、通常０．５〜１００時間、好ましくは１〜４８時間である。

化合物（ＡＸＩＩ−５）から化合物（ＡＸＩＩ−４）への反応は、化合物（ＡＸＩＩ−５）を反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で還元することにより行うことができる。
還元には、接触水素化反応を用いることができ、その触媒としては、例えば、ラネーニッケル；酸化白金；活性炭、硫酸バリウム、炭酸カルシウムなどに担持されたパラジウム、ルテニウム、ロジウムまたはイリジウムなどが用いられる。
触媒の使用量は、化合物（ＡＸＩＩ−５）１モルに対し、通常０．０１〜１モル、好ましくは０．０５〜０．５モルである。
水素源としては、例えば、水素、シクロヘキセン、ヒドラジン、ぎ酸アンモニウムなどが用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、アルコール類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類、水などが挙げられ、なかでも好ましくはアルコール類、エーテル類、水である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃である。
反応時間は、通常０．５〜１００時間、好ましくは１〜４８時間である。

化合物（ＡＸＩＩ−６）は市販品を使用することができる。

化合物（ＡＩＩＩ）において、環Ａ^ＡＢ^Ａがピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、Ｒ^Ａ４が存在せず、Ｒ^Ａ６がメチルまたはエチル、かつＲ^Ａ７が水素である化合物（ＡＩＩＩ−４）は、例えば、以下に示す〔ＡＭ法〕またはこれに準ずる方法により製造することができる。
〔ＡＭ法〕

〔式中、Ｐは保護基を、Ｒ^Ａ６’はメチルまたはエチルを示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕

化合物（Ａ５）から化合物（Ａ６）への反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、臭素化試薬との反応により行うことができる。
臭素化試薬としては臭素、Ｎ−ブロモこはく酸イミドなどが用いられ、その使用量は、化合物（Ａ５）１モルに対し、通常１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、アルコール類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはアミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−１０〜５０℃、好ましくは０〜４０℃である。
反応時間は、通常０．５〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。

保護基Ｐとしては、前記のヒドロキシ基の保護基を用いいることができるが、好ましくはベンジル基である。Ｐがベンジル基の場合、化合物（Ａ６）から化合物（Ａ７）への反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、炭酸銀の存在下、ハロゲン化ベンジルとの反応により行うことができる。
ハロゲン化ベンジルの使用量は、化合物（Ａ６）１モルに対し、通常１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
炭酸銀の使用量は、化合物（Ａ６）１モルに対し、通常１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、アルコール類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、炭化水素類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは２０〜８０℃である。
反応時間は、通常０．５〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。

化合物（Ａ７）から化合物（Ａ８）への反応は、〔ＡＦ法〕の化合物（ＡＩＸ−４）から化合物（ＡＶ−４）への反応に準じて行うことができる。

化合物（Ａ８）から化合物（Ａ９）への反応は、〔ＡＢ法〕の化合物（ＡＶ−２）から化合物（ＡＩＶ−２）への反応、および、化合物（ＡＩＶ−２）から化合物（ＡＩＩＩ−２）への反応に準じて行うことができる。

化合物（Ａ９）から化合物（Ａ１０）への反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、接触水素化反応を用いることもできる。
接触水素化反応の触媒としては、例えば、ラネーニッケル；酸化白金；活性炭、硫酸バリウム、炭酸カルシウムなどに担持されたパラジウム、ルテニウム、ロジウムまたはイリジウム；などが用いられる。
触媒の使用量は、化合物（Ａ９）１モルに対し、通常０．０１〜１モル、好ましくは０．０５〜０．５モルである。
水素源としては、例えば、水素、シクロヘキセン、ヒドラジン、ぎ酸アンモニウムなどが用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、アルコール類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類、水などが挙げられ、なかでも好ましくはアルコール類、エーテル類、水である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃である。
反応時間は、通常０．５〜１００時間、好ましくは１〜４８時間である。

化合物（Ａ１０）から化合物（Ａ１１）への反応は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中または無溶媒で、必要に応じて塩基の存在下に行うことができる。
トリフルオロメタンスルホン酸無水物の使用量は、化合物（Ａ１０）１モルに対し、通常１ないし２モル、好ましくは１ないし１．５モルである。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（Ａ１０）１モルに対し、通常２ないし５モル、好ましくは２ないし３モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−１０ないし１００℃、好ましくは０ないし６０℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。

化合物（Ａ１１）から化合物（ＡＩＩＩ−４）への反応は、〔ＡＢ法〕の化合物（ＡＩＩＩ−２）から化合物（ＡＩＩＩ）への反応に準じて行うことができる。

化合物（Ａ５）においてＲ^Ａ６’がメチルである化合物は自体公知の方法（例えば、テトラへドロン アシンメトリー 12巻、２３８５−２３８８頁、２００１年記載の方法）に準じて合成することができる。
化合物（Ａ５）において、Ｒ^Ａ６’がエチルである化合物（Ａ６−２）は、例えば、以下に示す〔ＡＮ法〕またはこれに準ずる方法により製造することができる。
〔ＡＮ法〕

〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕

化合物（Ａ６−５）から化合物（Ａ６−４）への反応は、〔ＡＬ法〕の化合物（ＡＸＩＩ−６）から化合物（ＡＸＩＩ−５）への反応に準じて行うことができる。

化合物（Ａ６−４）から化合物（Ａ６−３）への反応は、〔ＡＬ法〕の化合物（ＡＸＩＩ−５）から化合物（ＡＸＩＩ−４）への反応に準じて行うことができる。

化合物（Ａ６−３）から化合物（Ａ６−２）への反応は、化合物（Ａ６−３）を酸化した後、トリフルオロ酢酸無水物でアシル化し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液処理により行うことができる。
酸化反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、酸化剤により行うことができる。
酸化剤としては3-クロロ過安息香酸などが用いられ、その使用量は化合物（Ａ６−３）1モルに対し、通常１〜３当量、好ましくは１〜２当量である。
反応温度は通常０〜６０℃、好ましくは０〜３０℃である。
反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは５〜３０時間である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ニトリル類などが挙げられ、なかでも好ましくはニトリル類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
トリフルオロ酢酸無水物との反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中行うことができる。
トリフルオロ酢酸無水物の使用量は、化合物（Ａ６−３）1モルに対し、通常２〜２０当量、好ましくは５〜１０当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、ニトリル類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはアミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は通常０〜６０℃、好ましくは０〜３０℃である。
反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは５〜３０時間である。
化合物（Ａ６−５）は市販品をそのまま使用することができる。

化合物（Ａ１０）において、Ｒ^Ａ６がメチルである化合物（Ａ１０−２）は、例えば、以下に示す〔ＡＯ法〕またはこれに準ずる方法により製造することができる。
〔ＡＯ法〕

〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕

化合物（Ａ１５）は、ニトロ酢酸エステル（Ａ１６）およびオルトギ酸エステル（Ａ１７）を無水酢酸中加熱した後、その生成物に化合物（Ａ１−２）を塩基存在下に作用させることで合成できる。
ニトロ酢酸エステル（Ａ１６）１モルに対し、オルトギ酸エステル（Ａ１７）の使用量は１．５〜３モル、無水酢酸の使用量は２〜３モルである。
反応温度は通常８０〜１８０℃、好ましくは１００〜１５０℃である。
反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは１〜２０時間である。
化合物（Ａ１−２）の使用量は、ニトロ酢酸エステル（Ａ１６）１モルに対し、０．５〜２モルである。
塩基としては、例えばナトリウムエトキシドが用いられ、その使用量はニトロ酢酸エステル（Ａ１６）１モルに対し、１〜１０モルである。
反応温度は通常０〜１００℃、好ましくは１０〜８０℃である。
反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは１〜１０時間である。

化合物（Ａ１５）から化合物（Ａ１４）への反応は、〔ＡＢ法〕の化合物（ＡＩＶ−２）から化合物（ＡＩＩＩ−２）への反応に準じて行うことができる。

化合物（Ａ１４）から化合物（Ａ１３）への反応は、化合物（Ａ１４）のニトロ基を還元した後、３−ジメチルアミノ−２−メチル−２−プロペナールと反応させ行うことができる。
ニトロ基の還元は、〔ＡＢ法〕の化合物（ＡＩＩＩ−２）から化合物（ＡＩＩＩ−２ａ）への反応に準じて行うことができる。
３−ジメチルアミノ−２−メチル−２−プロペナールとの反応は、酸存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、あるいは酸を溶媒として行なうことができる。
３−ジメチルアミノ−２−メチル−２−プロペナールの使用量は、化合物（Ａ１４）1モルに対し、通常０．５〜２当量である。
酸としては、酢酸、メタンスルホン酸、トシル酸などが用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、ニトリル類、アミド類、エステル類などが挙げられる。
反応温度は通常６０〜１６０℃、好ましくは１００〜１４０℃である。
反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは５〜３０時間である。

化合物（Ａ１３）から化合物（Ａ１０−２）への反応は、〔ＡＮ法〕の化合物（Ａ６−３）から化合物（Ａ６−２）への反応に準じて行うことができる。
ニトロ酢酸エステル（Ａ１６）、オルトギ酸エステル（Ａ１７）は市販品をそのまま用いることができる。
化合物（Ａ１−２）は市販品をそのまま使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。

上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、酸化反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々単独あるいはその二以上を組み合わせて行うことによっても化合物（ＡＩ）は製造できる。

化合物（ＡＩ）は、自体公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離、精製することができる。化合物（ＡＩ）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。

化合物（ＡＩ）に、自体公知の手段を適用してさらに置換基の導入や官能基変換を行い、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。置換基変換は公知の一般的方法が用いられるが、例えば、アミドの加水分解によるアミノへの変換、エステルの加水分解によるカルボキシへの変換、カルボキシのアミド化によるカルバモイルへの変換、カルボキシの還元によるヒドロキシメチルへの変換、カルボニルの還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニルの還元的アミノ化、カルボニルのオキシム化、アミノのアシル化・ウレア化・スルホニル化・アルキル化、アミンによる活性ハロゲンの置換・アミノ化、ニトロの還元によるアミノ化、ヒドロキシのアルキル化、ヒドロキシの置換・アミノ化が挙げられる。この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性置換基が存在する場合は、必要に応じて、自体公知の手段によりその反応性置換基に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。

化合物（ＡＩ）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（ＡＩ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（ＡＩ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（ＡＩ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（ＡＩ）に変化する化合物をいう。

化合物（ＡＩ）のプロドラッグとしては、化合物（ＡＩ）のアミノがアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（ＡＩ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化された化合物等）；化合物（ＡＩ）のヒドロキシがアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、化合物（ＡＩ）のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノアセチル化された化合物等）；化合物（ＡＩ）のカルボキシがエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（ＡＩ）のカルボキシがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物（ＡＩ）から製造することができる。

また、化合物（ＡＩ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（ＡＩ）に変化するものであってもよい。

化合物（ＡＩ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（ＡＩ）に包含される。例えば、化合物（ＡＩ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（ＡＩ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。

化合物（ＡＩ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（ＡＩ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物（ＡＩ）は、共結晶であってもよい。
化合物（ＡＩ）は、水和物であっても、非水和物であっても、溶媒和物であっても、無溶媒和物であってもよい。
同位元素（例、^２Ｈ、^３Ｈ、^１４Ｃ、^３５Ｓ、^１２５Ｉ）等で標識された化合物も、化合物（ＡＩ）に包含される。
さらに、化合物（ＡＩ）は、重水素変換体であってもよい。

化合物（ＡＩ）またはそのプロドラッグ（明細書中、「本発明化合物」と略記することがある）は、例えば、ヒトSmo蛋白質に相互作用し、その立体構造を変化させることにより、その細胞質内でのシグナル伝達に関与する蛋白質との複合体形成を阻害してHedgehogシグナル伝達系を阻害する。あるいは、本発明化合物がヒトSmo蛋白質に相互作用し、ヒトSmo蛋白質と細胞質内でのHedgehogシグナル伝達系に関与する蛋白質の複合体形成を直接阻害することにより、Hedgehogシグナル伝達系を阻害する。あるいは、本発明化合物がSmo蛋白質のHedgehogシグナル伝達系に関与する蛋白質から受ける修飾部位、例えば、リン酸化部位等に相互作用することにより、Smoのリン酸化等の修飾を阻害しHedgehogシグナル伝達系を阻害する。
Hedgehogシグナル伝達系の阻害は、例えば、下記の試験例１に準じて、Gli結合部位の下流に連結したレポーター遺伝子の発現量の減少を蛍光強度で定量することで測定できる。あるいは、定量的PCR法等で細胞抽出液のGli-1 mRNAの発現を定量することで測定できる。Hedgehogシグナルを阻害する化合物がSmoを標的としていることは、例えば、蛍光標識したCyclopamineと試験化合物を、Smoを発現する細胞に結合させた後、細胞の蛍光量を測定し、その値が試験化合物を添加しない場合と比較して減少していることで確認できる。

従って、本発明化合物は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）に対して、Ｓｍｏ阻害剤として有用である。本発明化合物は、Ｓｍｏにより影響される可能性のある疾患、例えば、癌（例、大腸癌（例、結腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫）、中皮腫、膵癌（例、膵管癌、膵内分泌腫瘍）、咽頭癌、喉頭癌、食道癌、食道癌、胃癌（例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌）、十二指腸癌、小腸癌、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍）、精巣腫瘍、前立腺癌（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌）、肝臓癌（例、肝細胞癌、原発性肝癌、胆管癌、肝外胆管癌）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌）、腎臓癌（例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌）、子宮癌（例えば、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫）、脳腫瘍（例、髄芽細胞腫、神経膠腫、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫、下垂体線腫）、網膜芽細胞腫、皮膚癌（例、基底細胞腫、悪性黒色腫）、肉腫（例えば、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟部肉腫）、悪性骨腫瘍、膀胱癌、血液癌（例えば、多発性骨髄腫、白血病、悪性リンパ腫、ホジキン病、慢性骨髄増殖性疾患）、原発不明癌）の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤、アポトーシス促進剤等の医薬として用いられる。
なかでも、脳腫瘍、皮膚癌、肺癌、膵癌、胆管癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肉腫および乳癌に対して有効である。
特に本発明化合物は、神経膠腫、髄芽細胞腫、基底細胞腫、小細胞肺癌、膵癌、胆管癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、横紋筋肉腫および乳癌に有効である。

本発明化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、経口的または非経口的に投与することができる。
本発明化合物を経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤等が挙げられる。また、適当な基剤（例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸−グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル）と組み合わせ徐放性製剤とすることも有効である。

本発明化合物を上記の剤形に製造する方法としては、当該分野で一般的に用いられている公知の製造方法を適用することができる。また、上記の剤形に製造する場合には、必要に応じて、その剤形に製造する際に製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等の添加剤を適宜、適量含有させて製造することができる。

例えば、本発明化合物を錠剤に製造する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有させて製造することができ、丸剤及び顆粒剤に製造する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて製造することができる。また、散剤及びカプセル剤に製造する場合には賦形剤等を、シロップ剤に製する場合には甘味剤等を、乳剤または懸濁剤に製造する場合には懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を含有させて製造することができる。

賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液またはゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリン等が挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウム等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク等が挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０等が挙げられる。

更に、本発明化合物を上記の剤形に製造する場合には、所望により、製剤分野において通常用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を適宜、適量添加することができる。

注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤等が含まれ、また持続性製剤としては、イオントフォレシス経皮剤等が含まれる。

かかる注射剤は、自体公知の方法、すなわち、本発明化合物を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。注射用の水性液としては生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウム）等が挙げられ、適当な溶解補助剤、例えば、アルコール（例、エタノール）、ポリアルコール（例、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０）等と併用してもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油等が挙げられ、溶解補助剤として、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等と併用してもよい。また、緩衝剤（例、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール）、保存剤（例、ベンジルアルコール、フェノール）等と配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。

本発明製剤中の本発明化合物の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約２ないし８５重量％、さらに好ましくは約５ないし７０重量％である。

本発明製剤中の添加剤の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約１ないし９９．９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％である。

本発明化合物は、安定かつ低毒性で安全に使用することができる。その１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、癌治療目的で患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０ｋｇ）１日当りの投与量は、有効成分（本発明化合物）として約１ないし１０００ｍｇ、好ましくは約３ないし３００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ないし２００ｍｇであり、これらを１回または２ないし３回に分けて投与することができる。

本発明化合物を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例、注射剤）の形で投与する。その１回投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法等によっても異なるが、例えば、注射剤の形にして、通常体重１ｋｇあたり約０．０１ないし約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ないし約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ないし約２０ｍｇを静脈注射により投与するのが好都合である。

本発明化合物は、他の薬物と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬物と併用して用いることができる。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を併用薬物と略記する。

「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール）、甲状腺ホルモン、およびそれらのＤＤＳ（Drug Delivery System）製剤等が用いられる。

「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤等が用いられる。

「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。

「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。

「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。

「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、ビノレルビンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。

「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体等が用いられる。

「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＴＧＦα〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）−１、ＩＧＦ−２〕、（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＦＧＦ−１０〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ−２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ β）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ヘレグリン、アンジオポエチン〕が用いられる。

「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ヘレグリン受容体（HER3等）、インシュリン受容体阻害剤、ＩＧＦ受容体−１、ＩＧＦ受容体−２、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２、ＶＥＧＦ受容体、アンジオポエチン受容体（Tie2等）、ＰＤＧＦ受容体、ｃ−ＭＥＴ、ｃ−Ｋｉｔ、Ｔｒｋ等が用いられる。

「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」としては、ＥＧＦ阻害剤、ＴＧＦα阻害剤、ヘレグリン阻害剤、インシュリン阻害剤、ＩＧＦ阻害剤、ＦＧＦ阻害剤、ＫＧＦ阻害剤、ＣＳＦ阻害剤、ＥＰＯ阻害剤、ＩＬ−２阻害剤、ＮＧＦ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＨＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＥＧＦ受容体阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＨＥＲ４阻害剤、インシュリン受容体、ＩＧＦ−１受容体阻害剤、ＩＧＦ−２受容体阻害剤、ＦＧＦ受容体−１阻害剤、ＦＧＦ受容体−２阻害剤、ＦＧＦ受容体−３阻害剤、ＦＧＦ受容体−４阻害剤、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、Ｔｉｅ−２阻害剤、ＰＤＧＦ受容体阻害剤、Ａｂｌ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、Ｔｒｋ阻害剤、Ｒｅｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＭＥＫ（ＭＥＫ１／２）阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤等が用いられる。より具体的に例示すると、抗ＶＥＧＦ抗体（Bevacizumab等）、抗ＨＥＲ２抗体（Trastuzumab、Pertuzumab等）、抗ＥＧＦＲ抗体（Cetuximab、Panitumumab、Matuzumab、Nimotuzumab等）、抗ＶＥＧＦＲ抗体、Imatinib mesylate、Erlotinib、Gefitinib、Sorafenib、Sunitinib、Dasatinib、Lapatinib、Vatalanib、4-(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]キナゾリン（AZD-2171）、Lestaurtinib、Pazopanib、Canertinib、Tandutinib、3-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンジルオキシ)-5-[3-[4-(1-ピロリジニル)ブチル]ウレイド]イソチアゾール-4-カルボキサミド（CP-547632）、Axitinib、N-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-(ピリジン-4-イルメチルアミノ)ピリジン-3-カルボキサミド（AMG-706）、Nilotinib、6-[4-(4-エチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]-N-[1(R)-フェニルエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（AEE-788）、Vandetanib、Temsirolimus、Everolimus、Sirolimus、Enzastaurin、N-[4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルスルファニル]フェニル]シクロプロパンカルボキサミド（VX-680）、リン酸 2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-フルオロフェニル)カルバモイルメチル]-1H-ピラゾール-3-イルアミノ]キナゾリン-7-イルオキシ]プロピル]-N-エチルアミノ]エチル エステル（AZD-1152）、4-[9-クロロ-7-(2,6-ジフルオロフェニル)-5H-ピリミド[5,4-d][2]ベンズアゼピン-2-イルアミノ]安息香酸（MLN-8054）、N-[2-メトキシ-5-[(E)-2-(2,4,6-トリメトキシフェニル)ビニルスルホニルメチル]フェニル]グリシン ナトリウム塩（ON-1910Na）、4-[8-シクロペンチル-7(R)-エチル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イルアミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド（BI-2536）、5-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-4-フルオロ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボヒドロキサム酸 2-ヒドロキシエチル エステル（AZD-6244）、N-[2(R),3-ジヒドロキシプロポキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)ベンズアミド（PD-0325901）等が用いられる。

上記の薬剤の他に、細胞周期阻害薬（例、Ａｕｒｏｒａ Ａ阻害薬、Ａｕｒｏｒａ Ｂ阻害薬、ＰＬＫ阻害薬、ＣＤＫ阻害薬）、アポトーシス誘導薬（例、Ｂｃｌ−２阻害薬、ＩＡＰ阻害薬、Ｎｅｄｄ−８阻害薬）プロテアソーム阻害薬（例、ボルテゾミブ）、ヘッジホッグシグナル阻害薬（例、Ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ、ＬＤＥ２２５、ＩＰＩ−９２６）、Ｗｎｔシグナル阻害薬（例、β−カテニン／ＴＣＦ阻害薬、抗Ｗｎｔ抗体）、Ｎｏｔｃｈシグナル阻害薬（例、抗Ｎｏｔｃｈ抗体、γ−セクレターゼ阻害薬）、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例、ソブゾキサン）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類）、他の血管新生阻害薬（例、フマギリン、さめ抽出物、ＣＯＸ-２阻害薬）、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシン）、ビスホスホン酸（例、パミドロネート、ゾレドロネート）、サリドマイド、５−アザシチジン、デシタビン、抗ＣＤ２０抗体等の抗腫瘍性抗体、毒素標識抗体等も用いることができる。

本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症等）に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）治療期間を長く設定することができる、
（４）治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。

以下、本発明化合物と併用薬物を併用する場合を「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。

本発明化合物と併用薬物を併用する場合の投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物、次いで併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬物を０．０１ないし１００重量部用いればよい。

本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明化合物または（および）上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等とした後に、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。

本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体と同様のものが挙げられる。また、更に必要に応じ、前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよい防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加剤を適宜、適量用いることもできる。

本発明の併用剤における本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし９０重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。

これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
例えば、本発明化合物または併用薬物は、分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、HCO 60（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール）等と共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等の溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。

また、自体公知の方法に従い、本発明化合物または併用薬物に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウム）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール ６０００）等を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン ８０、プルロニック Ｆ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合体）および色素（例、ベンガラ、二酸化チタン）等が用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。

さらに、自体公知の方法に従い、本発明化合物または併用薬物を、油性基剤、水性基剤または水性ゲル基剤と混合することにより、油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製、ドイツ）〕、中鎖脂肪酸のグリセリド〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製、ドイツ）〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油）等が挙げられる。また、水性基剤としては、例えば、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール等が挙げられる。水性ゲル基剤としては、例えば、天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体等が挙げられる。

上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤等が挙げられる。該徐放性マイクロカプセル剤は、自体公知の方法、例えば、下記〔２〕に示す方法にしたがって製造される。

本発明化合物は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）等の経口投与用製剤に成型するか、坐剤等の直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。

以下に、〔１〕本発明化合物または併用薬物の注射剤およびその調製、〔２〕本発明化合物または併用薬物の徐放性製剤または速放性製剤およびその調製、〔３〕本発明化合物または併用薬物の舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。

〔１〕注射剤およびその調製
本発明化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には、安息香酸塩または／およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。

上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモール等の有機塩基との塩等が挙げられる。

注射剤中の本発明化合物または併用薬物の濃度は、０.５ないし５０ｗ／ｖ％、好ましくは３ないし２０ｗ／ｖ％程度である。また安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の濃度は、０.５ないし５０ｗ／ｖ％、好ましくは３ないし２０ｗ／ｖ％程度である。

また、本注射剤には、一般に注射剤に使用される添加剤、例えば、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム）、分散剤（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール）等を適宜配合することができる。これらの添加剤は、一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。

注射剤は、ｐＨ調節剤の添加により、ｐＨ２ないし１２、好ましくはｐＨ２.５ないし８.０に調整するのがよい。
注射剤は、本発明化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。

注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様に、例えば、濾過滅菌、高圧加熱滅菌等を行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば、１００ないし１２１℃の条件で５ないし３０分間高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。

〔２〕徐放性製剤または速放性製剤およびその調製
本発明化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマー等の被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。

被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えば、エチルセルロース、ブチルセルロース等のセルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート等のセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレート等のポリビニルエステル類、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ−１００、ＲＬ−１００、ＲＳ−３０Ｄ、ＲＬ−３０Ｄ、ＲＬ−ＰＯ、ＲＳ−ＰＯ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合体）、オイドラギットＮＥ−３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体）等のオイドラギット類（ローム・ファーマ社）等のアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油（例、ラブリワックス（LUBRI WAX；フロイント産業））等の硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィン等のワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。

膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸等の中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えば、カーボマー（Carbomer）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２等、ポリカーボフィル（polycarbophil）、カルシウムポリカーボフィル（calcium polycarbophil）（前記はいずれもＢＦグッドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、１０４、１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）製）等の架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。

徐放性製剤に用いられる被膜剤は、親水性物質をさらに含んでいてもよい。
該親水性物質としては、例えば、プルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩等の硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルを有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。

徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は、約３０ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３５ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約４０ないし７５％（ｗ／ｗ）であり、膨潤性ポリマーの含有率は、約３ないし約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３ないし約１５％（ｗ／ｗ）である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は、約５０％（ｗ／ｗ）以下、好ましくは約５ないし約４０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５ないし約３５％（ｗ／ｗ）である。ここで上記％（ｗ／ｗ）は、被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。

徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質や膨潤性ポリマー等を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。

Ｉ．薬剤を含む核の調製
被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒等の粒子状に形成される。
核が顆粒または細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１５０ないし約２,０００μｍ、さらに好ましくは約５００ないし約１,４００μｍである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により調製する。
核の薬物含量は、約０．５ないし約９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５．０ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約３０ないし約７０％（ｗ／ｗ）である。

核に含まれる賦形剤としては、例えば、白糖、乳糖、マンニトール、グルコース等の糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチ等が用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。

結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉等が用いられる。崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ５０５）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）等が用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコール等が用いられる。安定化剤としては、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸が用いられる。

核は上記製造法以外にも、例えば、核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノール）等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤等との混合物を少量ずつ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば、白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約１００μｍないし約１,５００μｍであるものが好ましい。

核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば、前記親水性物質や、水不溶性物質等が用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリコールやヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルを有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤は、安定化剤として、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸や、タルク等の滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約１ないし約１５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１ないし約１０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約２ないし約８％（ｗ／ｗ）である。

防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を、例えば、流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで被覆することができる。

ＩＩ．核の被膜剤による被覆
前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質及びpＨ依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液により被覆することにより、徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば、噴霧コーティングする方法等が挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマーまたは親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約１ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５ないし約５０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５ないし約３５％（ｗ／ｗ）である。

被膜剤液の溶媒としては、水または有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶媒：重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化させることができ、好ましくは１ないし約３０％である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール等の低級アルコール、アセトン等の低級アルカノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライド等が用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が、被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に、被膜剤液安定化のために、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸を加えてもよい。

噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は、通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液を、例えば、流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸等を滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコール等を可塑剤として添加してもよい。

被膜剤による被膜後、必要に応じてタルク等の帯電防止剤を混合してもよい。
速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物等）であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤等）であってもよい。速放性製剤としては、経口投与剤、注射剤等非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。

速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば、経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１等）、粉糖、グラニュー糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システイン等が挙げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトール等が挙げられる。これらの賦形剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は、速放性製剤全量に対して、例えば、約４．５ないし約９９．４ｗ/ｗ％、好ましくは約２０ないし約９８．５ｗ/ｗ％、さらに好ましくは約３０ないし約９７ｗ/ｗ％である。

速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．５ないし約９５ｗ/ｗ％、好ましくは約１ないし約６０ｗ/ｗ％の範囲から適宜選択することができる。

速放性製剤が経口固型製剤の場合、通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５）、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾル）、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株））、カルボキシメチルスターチ（松谷化学（株））、カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産業製、エキスプロタブ）、部分α化デンプン（旭化成（株）製、ＰＣＳ）等が用いられ、例えば、水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作る等により顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計等により適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば、約０．０５ないし約３０ｗ/ｗ％、好ましくは約０．５ないし約１５ｗ/ｗ％である。

速放性製剤が経口固型製剤である場合、上記の組成に加えて、所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば、結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等)、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例えば、アエロジル（日本アエロジル）)、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウム等のアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤等)、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類)、必要ならば、矯味剤（例えば、甘味剤、香料等)、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤等が用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸等の有機酸を加えてもよい。

上記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドン等が好ましく用いられる。

速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。上記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合等により行われる。具体的には、例えば、速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製)、流動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウレック社製）等を用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により造粒することにより調製することができる。

このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル）に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製造して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。

〔３〕舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は、錠剤等の固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）であってもよい。
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤としては、本発明化合物または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤等の補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）等を含有していてもよい。

上記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては、塩化ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素等が挙げられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては、結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム等の膨潤性親水性担体が挙げられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セルロース）が好ましい。水分散性ポリマーとしては、ガム（例、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸、パルミチン酸塩等が挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等が好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウム等が挙げられ、特に、クエン酸やアスコルビン酸が好ましい。

舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤は、本発明化合物または併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤等の補助剤を混合してもよい。上記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠または口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコール等の溶媒を用いて加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。

粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、本発明化合物または併用薬物および上記した水分散性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤等を水等の溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて(cast)フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤等の添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるために、ポリエチレングリコールやプロピレングリコール等のグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるために、生物接着性ポリマー（例、ポリカーボフィル、カルボポール）を含有させてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレード等の塗布用具で均一な厚さ（好ましくは１０ないし１０００ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは、室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。

好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明化合物または併用薬物と、本発明化合物または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。該網状体は、本発明化合物または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液から構成されている固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られる。

該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明化合物または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。

該マトリックス形成剤としては、ゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオオバコ(psyllium)種子蛋白等の動物性蛋白類若しくは植物性蛋白類；アラビアゴム、グアーガム、寒天ならびにキサンタン等のゴム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリドン等の合成ポリマー類；ゼラチン−アラビアゴムコンプレックス等から誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロース等の糖類；シクロデキストリン等の環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウム等の無機塩類；グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロキシプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニン等の炭素原子数が２から１２までのアミノ酸等が含まれる。

マトリックス形成剤は、その１種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液または懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤は、そのマトリックスを形成することに加えて、本発明化合物または併用薬物の拡散状態をその溶液または懸濁液中に維持する助けをすることができる。

保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マスキング剤等の二次成分を組成物中に含有していてよい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号等のＦＤ＆Ｃ染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラズベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリーならびにグレープフレーバーおよびこれらを組合せたものが含まれる。適当なｐＨ調整剤には、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としては、アスパルテーム、アセスルフェームＫならびにタウマチン等が含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる。

製剤は、通常約０．１ないし約５０重量％、好ましくは約０．１ないし約３０重量％の本発明化合物または併用薬物を含み、約１分ないし約６０分の間、好ましくは約１分ないし約１５分の間、より好ましくは約２分ないし約５分の間に（水に）本発明化合物または併用薬物の９０％以上を溶解させることが可能な製剤（上記、舌下錠、バッカル等）や、口腔内に入れられて１ないし６０秒以内に、好ましくは１ないし３０秒以内に、さらに好ましくは１ないし１０秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。

上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約１０ないし約９９重量％、好ましくは約３０ないし約９０重量％である。β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は、０ないし約３０重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約０．０１ないし約１０重量％、好ましくは約１ないし約５重量％である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約９０重量％、好ましくは、約１０ないし約７０重量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約５０重量％、好ましくは約１０ないし約３０重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約３０重量％、好ましくは約１０ないし約２５重量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約１０重量％、好ましくは約１ないし約５重量％である。上記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤等の添加剤を必要に応じて含有していてもよい。

本発明の併用剤の投与量は、本発明化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間等により異なるが、例えば、癌患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明化合物および併用薬物として、それぞれ１日約０．０１ないし約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１ないし約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５ないし約３０ｍｇ／ｋｇを１日１回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。

併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００１ないし２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１ないし５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１ないし１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１ないし４回に分けて投与する。

本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明化合物を投与してもよいし、本発明化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分ないし３日以内、好ましくは１０分ないし１日以内、より好ましくは１５分ないし１時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分ないし１日以内、好ましくは１０分ないし６時間以内、より好ましくは１５分ないし１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。

好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に成型された併用薬物約０.００１ないし２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に経口投与製剤に成型された本発明化合物約０.００５ないし１００ｍｇ／ｋｇを１日量として経口投与する。

さらに、本発明化合物または本発明の併用剤は、非薬剤療法と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物または本発明の併用剤は、例えば、（１）手術、（２）アンジオテンシンＩＩ等を用いる昇圧化学療法、（３）遺伝子療法、（４）温熱療法、（５）凍結療法、（６）レーザー焼灼法、（７）放射線療法等の非薬剤療法と組み合わせることもできる。

例えば、本発明化合物または本発明の併用剤を手術等の前または後に、あるいはこれら２、３種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期（Disease-Free Survival）の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命等の効果が得られる。

また、本発明化合物または本発明の併用剤による治療と、支持療法〔（ｉ）各種感染病の併発に対する抗生物質（例、パンスポリン等のβ−ラクタム系、クラリスロマイシン等のマクロライド系）の投与、（ｉｉ）栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、（ｉｉｉ）疼痛緩和のためのモルヒネ投与、（ｉｖ）悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱等のような副作用を改善する薬剤の投与および（ｖ）癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与等〕を組み合わせることもできる。

前記の処置を施す前または施した後に、本発明化合物または本発明の併用剤を経口投与（徐放性を含む）、静脈内投与（bolus、infusion、包接体を含む）、皮下および筋注（bolus、infusion、徐放性を含む）、経皮、腫瘍内および近位投与によって投与するのが好ましい。

手術等の前に本発明化合物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、例えば、手術等の約３０分ないし２４時間前に１回投与することもできるし、あるいは手術等の約３ヶ月ないし６ヶ月前に１ないし３サイクルに分けて投与することもできる。このように、手術等の前に本発明化合物または本発明の併用剤を投与することにより、例えば、癌組織を縮小させることができるので、手術等がしやすくなる。

手術等の後に本発明化合物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、手術等の約３０分ないし２４時間後に、例えば、数週間ないし３ヶ月単位で反復投与することができる。このように、手術等の後に本発明化合物または本発明の併用剤を投与することにより、手術等の効果を高めることができる。

以下に参考例、実施例、製剤例および試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。

参考例および実施例において、化合物純度は以下のHPLC条件により測定した。
機器：島津製作所LC-10Avpシステム
カラム：CAPSEL PAK C18UG120 S-3μｍ, 2.0 X 50mm
溶媒：A液；0.1% トリフルオロ酢酸含有水、
B液；0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル: 0.00分（A液/B液＝90/10）、4.00分（A液/B液＝5/95）、5.50分（A液/B液＝5/95）、5.51分（A液/B液＝90/10）、8.00分（A液/B液＝90/10）
注入量：2μL、流速：0.5 mL/min、検出法：UV 220nm
参考例および実施例において、分取HPLCの精製は以下の条件により行った。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：YMC CombiPrep ODS-A, S-5 μm, 50 X 20 mm
検出法：UV 220 nm
溶媒：A液；0.1% トリフルオロ酢酸含有水、
B液；0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル：代表例 0.00分（A液/B液=98/2）、1.00分（A液/B液=98/2）、5.20分（A液/B液=0/100）、6.40分（A液/B液=0/100）、6.50分（A液/B液=98/2）、6.60分（A液/B液=98/2）、流速：25 mL/min、あるいは、
0.00分(A液/B液=90/10)、1.00分(A液/B液=90/10)、4.00分(A液/B液=10/95)、8.50分(A液/B液=10/95)、8.60分(A液/B液=90/10)、8.70分(A液/B液=90/10)、流速：20 mL/min
参考例および実施例において、マススペクトル（MS）は以下の条件により測定した。
測定機器：マイクロマス社 プラットフォームII、またはウオーターズ社 ZMD
イオン化法：大気圧化学イオン化法（Atmospheric Pressure Chemical Ionization：APCI）または電子衝撃イオン化法（Electron Spray Ionization：ESI）
参考例および実施例において、HPLC-マススペクトル(LC-MS)は以下の条件により測定した。
測定機器：マイクロマス社 ZMD、アジレントテクノロジー社 HP1100 および 1200 LC/MSD
カラム：CAPCELL PAK C18UG120, S-3μm, 1.5 X 35 mm
溶媒：A液；0.05% トリフルオロ酢酸含有水、
B液；0.04% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル： 0.00分(A液/B液=90/10)、2.00分(A液/B液=5/95)、2.75分(A液/B液=5/95)、2.76分(A液/B液=90/10)、3.45分(A液/B液=90/10)
注入量：2μL、流速：0.5 mL/min、検出法：UV 220 nm
イオン化法：電子衝撃イオン化法(Electron Spray Ionization:ESI)
¹H NMRスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシランを用いてブルカー製AVANCE DPX-300（300MHz）、ブルカー製AV-300Ｍ（300MHz）およびVARIAN Mercury-300（300MHz）で測定し、全δ値をppmで示した。
マイクロウェーブ反応装置は、バイオタージ製Emrys Optimizerを用いた。
混合溶媒において示した数値は、特に断らない限り、各溶媒の容積混合比である。%は、特に断らない限り、重量パーセントを意味する。本明細書中における室温（常温）とは、約10℃から約35℃の温度を表すが、特に厳密に限定されるものではない。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を表す。
s ：シングレット（singlet）
d ：ダブレット（doublet）
t ：トリプレット（triplet）
q ：カルテット（quartet）
m ：マルチプレット（multiplet）
br：ブロード（broad）
J ：カップリング定数（coupling constant）
Hz：ヘルツ（Hertz）
CDCl₃：重クロロホルム
DMSO-d₆：ジメチルスルホキシド-d₆
CD₃OD ：重メタノール
¹H NMR：プロトン核磁気共鳴
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
THF：テトラヒドロフラン
WSCD：水溶性カルボジイミド（1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド）塩酸塩
HOBt：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
mCPBA：メタクロロ過安息香酸
CDI：N,N’-カルボニルジイミダゾール
DMT-MM：4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド
DPPA：ジフェニルリン酸アジド
MeCN：アセトニトリル
TFA：トリフルオロ酢酸
Pd(PPh₃)₄：テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Pd₂dba₃：トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PdCl₂(dppf)・CH₂Cl₂：塩化[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) ジクロロメタン錯体
Xantphos：4,5'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9'-ジメチルキサンテン
binap：(+/-)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
Me：メチル
Et：エチル
HATU:Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン

参考例１
(2Z)-3-アミノ-2-ペンテン酸メチルの製造
3-オキソ吉草酸メチル(75.0 g, 576 mmol)、酢酸アンモニウム(222g, 2.88 mol)およびメタノール(750 mL)の混合物を室温で3日間撹拌した。減圧濃縮後、残渣に水(500 mL)を加え酢酸エチル(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮後、乾燥させることで題記化合物(68.5 g, 92%)を淡黄色油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.06 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 2.09 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 3.49 (3 H, s), 4.34 (1 H, s), 6.94 (1 H, s), 7.72 (1 H, br s).

参考例２
6-エチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例１の化合物(50.0 g, 387 mmol)とマロン酸ジエチル(58.8 mL, 387 mmol)のエタノール(400 mL)溶液にナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液(133 g)を加え、エタノールを留去しながら150℃で15時間撹拌した。冷却後、得られた固体をろ過、酢酸エチルで洗浄し、水に溶解させた。不溶物をろ去し、ろ液に5規定塩酸を加え酸性とし、沈殿する固体をろ取した。得られた固体を水、酢酸エチル-ヘキサンで洗浄することで題記化合物(36.4 g, 45%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ： 1.12 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 1.26 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.42 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 4.25 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 5.79 (1 H, s), 11.37 (1 H, br s), 12.57 (1 H, s).

参考例３
4-クロロ-6-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例２の化合物(15.0 g, 71.0 mmol)、オキシ塩化リン(19.9 mL, 213 mmol)の混合物を80℃で30分間撹拌した。混合物を減圧濃縮後、残渣に氷水を加え、析出固体をろ過し、水および酢酸エチルで洗浄することで題記化合物(9.80 g, 60%)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ： 1.15 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.26 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 2.44 - 2.55 (2 H, m), 4.25 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.26 (1 H, s), 12.28 (1 H, s).

参考例４
6-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例３の化合物(32.1 g, 140 mmol)、トリエチルアミン(39 mL, 280 mmol)、10%パラジウム-炭素(含水品、1.60 g)、エタノール(180 mL)、THF(180 mL)の混合物を、水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。触媒をろ去し、メタノールで洗浄後、ろ液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去し、酢酸エチルで洗浄した。6規定塩酸(1 ml)を含む水でろ液を洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体をろ取し、酢酸エチル-ヘキサンで洗浄することで、題記化合物(24.66 g, 90%)を茶色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ：1.32 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 1.38 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.74 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 4.37 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.29 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 8.18 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 12.50 (1 H, br s).

参考例５
5-ブロモ-6-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例４の化合物(17.5 g, 89.7 mmol)のDMF (100 mL)溶液を0℃に冷却し、N-ブロモこはく酸イミド(16.0 g, 89.9 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水(250 mL)を0℃で滴下し、室温で30分間攪拌した。析出物を濾取、水で洗浄し、題記化合物(21.2 g, 86%)を茶色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ： 1.14 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 1.26 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.64 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 4.20 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 8.06 (1 H, s), 12.42 (1 H, br s).

参考例６
5-ブロモ-2-クロロ-6-エチルピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例５の化合物(28.0 g, 102 mmol)、オキシ塩化リン(28 mL, 309 mmol)の混合物を加熱還流下、12時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、0℃で残渣に氷水(100 mL)を加え、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL×2)、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝99:1→9:1)で精製し、題記化合物(22.8 g, 76%)を淡黄色油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.22 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.33 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.91 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.34 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 8.42 (1 H, s).

参考例７
5-ブロモ-6-エチル-3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例６の化合物(22.8 g, 78.0 mmol)、ザルコシンエチルエステル塩酸塩(18.0 g, 117 mmol)、トリエチルアミン(54 mL, 387 mmol)、エタノール(200 mL)の混合物を、加熱還流下、22 時間攪拌した。さらにザルコシンエチルエステル塩酸塩(6.00 g, 39.1 mmol)、トリエチルアミン(22 mL, 158 mmol)を加え、加熱還流下、17時間攪拌した。反応混合物に水(250 mL)を加え、酢酸エチル(300 mL×3)で抽出した。抽出液を水(100 mL)、飽和食塩水(100 mL)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮後、残渣にエタノール(200 mL)、ナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液(32.0 g, 94.0 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に水(250 mL)を加え、5規定塩酸(20 mL)で酸性にした。析出物を濾取、水で洗浄し、題記化合物(18.8 g, 73%)を淡橙色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.27 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 1.33 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.96 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 3.88 (3 H, s), 4.33 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 8.36 (1 H, s), 9.76 (1 H, br s).

参考例８
5-ブロモ-6-エチル-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例７の化合物(1.50 g, 4.58 mmol)のDMF (20 mL)溶液を0℃に冷却し、炭酸セシウム(1.78 g, 5.46 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(0.727 mL, 5.04 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。混合物に水(100 mL)を加え、析出物を濾取、水で洗浄し、題記化合物(1.80 g, 96%)を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.22 - 1.41 (6 H, m), 3.00 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.96 (3 H, s), 4.35 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.86 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 8.36 (1 H, s).

参考例９
5-アミノ-6-エチル-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例８の化合物(2.53 g, 6.18 mmol)、ベンゾフェノンイミン(1.5 mL, 8.94 mmol)、炭酸セシウム(3.98 g, 12.2 mmol)、トルエン(30 mL)の混合物に、Pd₂dba₃ (389 mg, 0.425 mmol)、Xantphos (499 mg, 0.862 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で22時間攪拌した。混合物をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水(20 mL)、飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝99:1→9:1)で精製し、粗5-[(ジフェニルメチリデン)アミノ]-6-エチル-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルを得た。得られた粗化合物をTHF (20 mL)に溶解し、2規定塩酸(5 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液(40 mL)を加え、酢酸エチル/ THF＝1/1溶液(50mL×3)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(20 mL)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝99:1→2:1)で精製し、題記化合物(1.95 g, 91%)を黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.25 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.34 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.75 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.91 (3 H, s), 4.32 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.66 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 4.86 (2 H, s), 7.16 (1 H, s).

参考例１０
6-エチル-1-メチル-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
ナトリウムtert-ブトキシド(264 mg, 2.75 mmol)、酢酸パラジウム(25.9 mg, 0.115 mmol)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2'-メチルビフェニル(86.1 mg, 0.236 mmol)、トルエン(6 mL)の混合物に、参考例８の化合物(450 mg, 1.10 mmol)およびアセトフェノン(0.256 mL, 2.20 mmol)のトルエン(4 mL)溶液を加え、70℃で17時間攪拌した。室温に放冷後、1規定水酸化ナトリウム水溶液(3 mL)、エタノール(5 mL)を加え、50℃で2時間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液(30 mL)を加え、酢酸エチル(20 mL×4)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(10 mL)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝1:1→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝19:1)および分取HPLC(溶出液、0.1%TFA含有MeCN：0.1%TFA含有水＝1:1→7:3)で精製し、題記化合物(104 mg, 22%)を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.22 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.70 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.98 (3 H, s), 4.63 (2 H, s), 4.77 (2 H, q, J = 9.3 Hz), 7.51 - 7.63 (2 H, m), 7.64 - 7.74 (1 H, m), 7.82 (1 H, s), 8.04 - 8.17 (2 H, m), 13.35 (1 H, br s).

参考例１１
5-(ベンジルアミノ)-6-エチル-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例８の化合物(297 mg, 0.725 mmol)、ベンジルアミン(0.096 mL, 0.879 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(102 mg, 1.07 mmol)、binap (70.4 mg, 0.148 mmol)、トルエン(3 mL)の混合物にPd₂dba₃ (67.3 mg, 0.0735 mmol)を加え、70℃で2.5時間攪拌した。反応混合物に水(5 mL)を加え、酢酸エチル(5 mL×4)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(5 mL)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝49:1→4/1→酢酸エチル)で精製し、題記化合物(99.4 mg, 31%)を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.25 - 1.38 (6 H, m), 2.87 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.90 (3 H, s), 4.29 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.38 (2 H, d, J = 5.8 Hz), 4.54 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 5.88 (1 H, t, J = 5.8 Hz), 6.78 (1 H, s), 7.14 - 7.25 (1 H, m), 7.25 - 7.35 (2 H, m), 7.35 - 7.47 (2 H, m).

参考例１２
5-(ベンジルアミノ)-6-エチル-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１１の化合物(130 mg, 0.299 mmol)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL)、エタノール(2 mL)、THF (1 mL)の混合物を室温で21時間攪拌した。反応液に1規定塩酸(1.5 mL)を加え、酸性にした後、析出物を濾取、水で洗浄し、題記化合物(120 mg, 99%)を黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.31 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 2.87 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.89 (3 H, s), 4.37 (2 H, br s), 4.52 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 5.77 - 5.92 (1 H, m), 6.76 (1 H, s), 7.13 - 7.25 (1 H, m), 7.25 - 7.34 (2 H, m), 7.35 - 7.44 (2 H, m), 12.98 (1 H, br s).

参考例１３
5-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-エチル-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例８の化合物(349 mg, 0.853 mmol)、3-クロロアニリン(0.109 mL, 1.03 mmol)、炭酸セシウム(410 mg, 1.26 mmol)、トルエン(5 mL)の混合物に、binap (99.0 mg, 0.159 mmol)、Pd₂dba₃ (42.1 mg, 0.0460 mmol)を加え、100℃で24時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水(5 mL)、飽和食塩水(5 mL)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝99:1→9:1)で精製し、題記化合物(367 mg, 94%)を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.22 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 1.35 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.82 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 4.00 (3 H, s), 4.36 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.79 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 6.56 - 6.65 (2 H, m), 6.65 - 6.73 (1 H, m), 7.04 - 7.22 (1 H, m), 7.85 (1 H, s), 7.88 (1 H, s).

参考例１４
5-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-エチル-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例１３の化合物(350 mg, 0.768 mmol)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)およびエタノール(5 mL)から、題記化合物(317 mg, 97%)を黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.22 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.81 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.99 (3 H, s), 4.76 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 6.54 - 6.64 (2 H, m), 6.65 - 6.73 (1 H, m), 7.05 - 7.20 (1 H, m), 7.79 (1 H, s), 7.87 (1 H, s), 13.31 (1 H, br s).

参考例１５
6-エチル-1-メチル-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例８の化合物(203 mg, 0.496 mmol)、フェニルボロン酸(75.7 mg, 0.621 mmol)、炭酸カリウム(541 mg, 3.91 mmol)、トルエン(2 mL)、エタノール(2 mL)の混合物に、Pd(PPh₃)₄(56.5 mg, 0.0489 mmol)を加え、90℃で7時間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液(5 mL)を加え、酢酸エチル(5 mL×3)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(5 mL)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝99:1→9:1)で精製し、題記化合物(171 mg, 85%)を無色油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.16 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.35 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.80 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.02 (3 H, s), 4.36 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.85 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.31 - 7.61 (5 H, m), 7.89 (1 H, s).

参考例１６
6-エチル-1-メチル-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例１５の化合物(170 mg, 0.418 mmol)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)およびエタノール(3 mL)から、題記化合物(143 mg, 90%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.16 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 2.79 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 4.02 (3 H, s), 4.80 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.30 - 7.59 (5 H, m), 7.82 (1 H, s), 13.22 (1 H, br s).

参考例１７
6-エチル-5-[(3-メトキシフェニル)アミノ]-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１３と同様の方法により、参考例８の化合物(194 mg, 0.474 mmol)、3-アニシジン(0.066 mL, 0.587 mmol)、炭酸セシウム(250 mg, 0.768 mmol)、トルエン(3 mL)、binap (30.2 mg, 0.0485 mmol)、Pd₂dba₃ (22.1 mg, 0.0241 mmol)から、題記化合物(186 mg, 87%)を茶色油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.23 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.35 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.84 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.65 (3 H, s), 3.99 (3 H, s), 4.36 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.77 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 6.18 - 6.35 (3 H, m), 7.03 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.57 (1 H, s), 7.81 (1 H, s).

参考例１８
6-エチル-5-[(3-メトキシフェニル)アミノ]-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例１７の化合物(185 mg, 0.410 mmol)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)およびエタノール(3 mL)から、題記化合物(159 mg, 92%)を黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.23 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.84 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.65 (3 H, s), 3.99 (3 H, s), 4.73 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 6.10 - 6.42 (3 H, m), 7.03 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.55 (1 H, s), 7.76 (1 H, s), 13.20 (1 H, br s).

参考例１９
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１５と同様の方法により、参考例８の化合物(152 mg, 0.372 mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸(62.9 mg, 0.450 mmol)、炭酸カリウム(413 mg, 2.99 mmol)、トルエン(2 mL)、エタノール(2 mL)、Pd(PPh₃)₄ (20.8 mg, 0.0180 mmol)から、題記化合物(159 mg, 100%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.16 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 1.35 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.78 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 4.02 (3 H, s), 4.36 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.85 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.23 - 7.38 (2 H, m), 7.39 - 7.53 (2 H, m), 7.89 (1 H, s).

参考例２０
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例１９の化合物(157 mg, 0.370 mmol)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)およびエタノール(3 mL)、THF (0.5 mL)から、題記化合物(128 mg, 87%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.16 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 2.77 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 4.01 (3 H, s), 4.80 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.25 - 7.38 (2 H, m), 7.39 - 7.51 (2 H, m), 7.83 (1 H, s), 13.20 (1 H, br s).

参考例２１
6-エチル-1-メチル-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例９の化合物(135 mg, 0.391 mmol)、ピリジン(0.0634 mL, 0.784 mmol)、THF (3 mL)の混合物を0℃に冷却し、塩化ベンゾイル(0.0544 mL, 0.469 mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物に水(5 mL)を加え、酢酸エチル(5 mL×4)で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。析出物を濾取し、題記化合物(140 mg, 80%)を白色粉末として得た。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝49:1→2:1)で精製し、題記化合物(24.9 mg, 14%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.25 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.36 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.89 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 4.01 (3 H, s), 4.37 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.82 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.46 - 7.72 (3 H, m), 7.90 - 8.13 (3 H, m), 10.13 (1 H, s).

参考例２２
6-エチル-1-メチル-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例２１の化合物(84.5 mg, 0.188 mmol)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL)およびエタノール(2 mL)、THF (0.5 mL)から、題記化合物(75.4 mg, 95%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.25 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 2.88 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 4.01 (3 H, s), 4.78 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.47 - 7.73 (3 H, m), 7.96 (1 H, s), 7.98 - 8.09 (2 H, m), 10.12 (1 H, s), 13.28 (1 H, br s).

参考例２３
5-{[(4-クロロフェニル)カルボニル]アミノ}-6-エチル-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例９の化合物(150 mg, 0.43 mmol)、ピリジン(69 mg, 0.87 mmol)、THF (2 mL)の混合物を0℃に冷却し、塩化4-クロロベンゾイル(80 mg, 0.46 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水(6 mL)を加え、室温で30分撹拌した。析出物をろ取し、水で洗浄後、減圧下で乾燥し、題記化合物(204 mg, 98%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.25 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.36 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.87 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.01 (3 H, s), 4.36 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.81 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.64 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 8.03 - 8.06 (3 H, m), 10.21 (1 H, s).

参考例２４
6-エチル-1-メチル-5-(ピリジン-3-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１５と同様の方法で、参考例８の化合物(200 mg, 0.48 mmol) 、3-ピリジルボロン酸(72 mg, 0.57 mmol)、炭酸カリウム(540 mg, 3.82 mmol)、トルエン(2 mL)、エタノール(2 mL)、Pd(PPh₃)₄(28 mg, 0.024 mmol)から、題記化合物(170 mg, 87%)を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.17 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.35 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.79 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.03 (3 H, s), 4.36 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.87 (2 H, q, J=9.0 Hz), 7.52 (1 H, dd, J = 7.8, 4.8 Hz), 7.89 (1 H, dt, J = 7.8, 2.0 Hz), 8.00 (1 H, s), 8.63 (1 H, s), 8.64 (1 H, s).

参考例２５
6-エチル-1-メチル-5-(ピリジン-3-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法で、参考例２４の化合物(160 mg, 0.39 mmol)から題記化合物(130 mg, 88%)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.17 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 2.78 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 4.02 (3 H, s), 4.82 (2 H, q, J = 9.0 Hz), 7.50 - 7.54 (1 H, m), 7.87 - 7.92 (2H, m), 8.63 (2H, s), 13.20 - 13.60 (1 H, br).

参考例２６
6-エチル-1-メチル-5-(ピリジン-4-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１５と同様の方法で、参考例８の化合物(200 mg, 0.48 mmol) 、4-ピリジルボロン酸(72 mg, 0.57 mmol)、炭酸カリウム(540 mg, 3.82 mmol)、トルエン(2 mL)、エタノール(2 mL)、Pd(PPh₃)₄(28 mg, 0.024 mmol)から、題記化合物(180 mg, 92%)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.19 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.35 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.83 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.02 (3 H, s), 4.36 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.87 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.48 (2 H, dd, J = 4.2, 1.5 Hz), 7.99 (1 H, s), 8.68 (2 H, dd, J = 4.2, 1.5 Hz).

参考例２７
6-エチル-1-メチル-5-(ピリジン-4-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法で、参考例２６の化合物(170 mg, 0.39 mmol)から題記化合物(110 mg, 69%)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.19 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 2.78 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 4.02 (3 H, s), 4.82 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.48 (2 H, d, J = 6.0 Hz), 7.92 (1 H, s), 8.68 (2 H, d, J = 5.4 Hz), 13.37 (1 H, br s).

参考例２８
6-エチル-5-(3-フルオロフェニル)-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１５と同様の方法で、参考例８の化合物(200 mg, 0.48 mmol) 、3-フルオロフェニルボロン酸(82 mg, 0.57 mmol)、炭酸カリウム(540 mg, 3.82 mmol)、トルエン(2 mL)、エタノール(2 mL)、Pd(PPh₃)₄(28 mg, 0.024 mmol)から、題記化合物(180 mg, 88%)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.18 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.35 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.80 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.02 (3 H, s), 4.36 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.86 (2 H, q, J=9.1 Hz), 7.24 - 7.32 (3 H, m), 7.49 - 7.57 (1 H, m), 7.94 (1 H, s).

参考例２９
6-エチル-5-(3-フルオロフェニル)-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法で、参考例２８の化合物(160 mg, 0.38 mmol)から題記化合物(154 mg, 100%)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.18 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 2.80 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 4.02 (3 H, s), 4.81 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.24 - 7.30 (3 H, m), 7.53 (1 H, q, J = 6.3 Hz), 7.87 (1 H, s), 13.32 (1 H, br s).

参考例３０
6-エチル-5-(2-メトキシフェニル)-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１５と同様の方法で、参考例８の化合物(200 mg, 0.48 mmol) 、2-メトキシフェニルボロン酸 (89 mg, 0.57 mmol)、炭酸カリウム(540 mg, 3.82 mmol)、トルエン(2 mL)、エタノール(2 mL)、Pd(PPh₃)₄ (28 mg, 0.024 mmol)から、題記化合物(190 mg, 91%)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.12 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.35 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.58 - 2.65 (2 H, m), 3.71 (3 H, s), 4.02 (3 H, s), 4.36 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.82 (2 H, q, J = 9.0 Hz), 7.03 - 7.14 (2 H, m), 7.21 (1 H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.42 (1 H, td, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.79 (1 H, s).

参考例３１
6-エチル-5-(2-メトキシフェニル)-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法で、参考例３０の化合物(180 mg, 0.41 mmol)から題記化合物(154 mg, 90%)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.12 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 2.55 - 2.70 (2 H, m), 3.71 (3 H, s), 4.01 (3 H, s), 4.78 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.03 -7.14 (2 H, m), 7.20 (1 H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.39 - 7.45 (1 H, m), 7.72 (1 H, s), 13.27 (1 H, br s).

参考例３２
6-エチル-5-(3-メトキシフェニル)-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１５と同様の方法で、参考例８の化合物(200 mg, 0.48 mmol) 、3-メトキシフェニルボロン酸 (89 mg, 0.57 mmol)、炭酸カリウム(540 mg, 3.82 mmol)、トルエン(2 mL)、エタノール(2 mL)、Pd(PPh₃)₄ (28 mg, 0.024 mmol)から、題記化合物(190 mg, 91%)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.18 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.35 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.80 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.80 (3 H, s), 4.02 (3 H, s), 4.36 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.85 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 6.95 - 7.01 (3 H, m), 7.40 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.89 (1 H, s).

参考例３３
6-エチル-5-(3-メトキシフェニル)-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法で、参考例３２の化合物(190 mg, 0.44 mmol)から題記化合物(160 mg, 89%)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.17 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 2.80 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.82 (3 H, s), 4.02 (3 H, s), 4.79 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 6.94 - 7.01 (3 H, m), 7.39 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.83 (1 H, s), 13.31 (1 H, br s).

参考例３４
6-エチル-5-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１５と同様の方法で、参考例８の化合物(200 mg, 0.48 mmol) 、4-メトキシフェニルボロン酸 (89 mg, 0.57 mmol)、炭酸カリウム(540 mg, 3.82 mmol)、トルエン(2 mL)、エタノール(2 mL)、Pd(PPh₃)₄ (28 mg, 0.024 mmol)から、題記化合物(200 mg, 95%)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.16 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.35 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.80 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.82 (3 H, s), 4.01 (3 H, s), 4.36 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.84 (2 H, q, J = 9.0 Hz), 7.05 (2 H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (2 H, d, J = 8.7 Hz), 7.84 (1 H, s).

参考例３５
6-エチル-5-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法で、参考例３４の化合物(190 mg, 0.44 mmol)から題記化合物(150 mg, 83%)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.16 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 2.80 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.82 (3 H, s), 4.01 (3 H, s), 4.79 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 6.97 -7.05 (2 H, m), 7.31 (2 H, dd, J = 6.9, 2.1 Hz), 7.78 (1 H, s), 13.24 (1 H, br s).

参考例３６
5-(4-クロロフェニル)-6-エチル-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１５と同様の方法で、参考例８の化合物(200 mg, 0.48 mmol) 、4-クロロフェニルボロン酸 (92 mg, 0.57 mmol)、炭酸カリウム(540 mg, 3.82 mmol)、トルエン(2 mL)、エタノール(2 mL)、Pd(PPh₃)₄ (28 mg, 0.024 mmol)から、題記化合物(200 mg, 95%)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.17 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.35 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.79 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 4.02 (3 H, s), 4.36 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.85 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.42 - 7.47 (2 H, m), 7.53 - 7.56 (2 H, m), 7.91 (1 H, s).

参考例３７
5-(4-クロロフェニル)-6-エチル-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法で、参考例３６の化合物(190 mg, 0.43 mmol)から題記化合物(156 mg, 88%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.17 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 2.78 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 4.02 (3 H, s), 4.80 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.44 (2 H, dd, J = 6.3, 1.8 Hz), 7.54 (2 H, dd, J = 6.3, 1.8 Hz), 7.84 (1 H, s), 13.33 (1 H, br s).

参考例３８
6-エチル-1-メチル-5-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１５と同様の方法で、参考例８の化合物(200 mg, 0.48 mmol) 、4-(イソプロポキシ)フェニルボロン酸 (106 mg, 0.59 mmol)、炭酸カリウム(540 mg, 3.82 mmol)、トルエン(2 mL)、エタノール(2 mL)、Pd(PPh₃)₄ (28 mg, 0.024 mmol)から、題記化合物(230 mg, 100%)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.17 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.27 - 1.37 (9 H, m), 2.80 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 4.01 (3 H, s), 4.35 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.60 - 4.70 (1 H, m), 4.84 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.00 (2 H, dd, J = 6.6, 2.1 Hz), 7.29 (2 H, dd, J = 6.6, 2.1 Hz), 7.85 (1 H, s).

参考例３９
6-エチル-1-メチル-5-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法で、参考例３８の化合物(220 mg, 0.47 mmol)から題記化合物(168 mg, 82%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.17 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.27 - 1.32 (6 H, m), 2.80 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.01 (3 H, s), 4.63 - 4.71 (1 H, m), 4.79 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 6.99 - 7.02 (2 H, m), 7.26 - 7.30 (2 H, m), 7.78 (1 H, s), 13.29 (1 H, br s).

参考例４０
6-エチル-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１５と同様の方法で、参考例８の化合物(200 mg, 0.48 mmol) 、4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸 (111 mg, 0.59 mmol)、炭酸カリウム(540 mg, 3.82 mmol)、トルエン(2 mL)、エタノール(2 mL)、Pd(PPh₃)₄ (28 mg, 0.024 mmol)から、題記化合物(210 mg, 92%)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.18 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.35 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.79 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 4.03 (3 H, s), 4.36 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.87 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.67 (2 H, d, J = 7.8 Hz), 7.85 (2 H, d, J = 7.8 Hz), 7.98 (1 H, s).

参考例４１
6-エチル-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法で、参考例４０の化合物(200 mg, 0.42 mmol)から題記化合物(181 mg, 97%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.18 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 2.79 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 4.03 (3 H, s), 4.81 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.66 (2 H, d, J = 7.8 Hz), 7.84 - 7.91 (3 H, m), 13.35 (1 H, br s).

参考例４２
6-エチル-5-(4-エチルフェニル)-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１５と同様の方法で、参考例８の化合物(200 mg, 0.48 mmol) 、4-エチルフェニルボロン酸 (88 mg, 0.58 mmol)、炭酸カリウム(540 mg, 3.82 mmol)、トルエン(2 mL)、エタノール(2 mL)、Pd(PPh₃)₄ (28 mg, 0.024 mmol)から、題記化合物(200 mg, 96%)を無色油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.09 - 1.27 (6 H, m), 1.35 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.68 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 2.80 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.02 (3 H, s), 4.36 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.84 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.31 (4 H, s), 7.86 (1 H, s).

参考例４３
6-エチル-5-(4-エチルフェニル)-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法で、参考例４２の化合物(190 mg, 0.44 mmol)から題記化合物(151 mg, 84%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.14 - 1.27 (6 H, m), 2.68 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 2.79 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.01 (3 H, s), 4.80 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.31 (4 H, s), 7.80 (1 H, s), 13.30 (1 H, br s).

参考例４４
5-{[(4-クロロフェニル)カルボニル]アミノ}-6-エチル-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法で、参考例２３の化合物(190 mg, 0.39 mmol)から題記化合物(169 mg, 95%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.25 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.87 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.01 (3 H, s), 4.78 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.64 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.97 (1 H, s), 8.04 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 10.20 (1 H, s), 13.37 (1 H, br s).

参考例４５
6-エチル-5-{[(4-メトキシフェニル)カルボニル]アミノ}-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２３と同様の方法により、参考例９の化合物(150 mg, 0.43 mmol)および塩化4-メトキシベンゾイル(78 mg, 0.46 mmol)から、題記化合物(198 mg, 96%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.24 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.36 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.87 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.85 (3 H, s), 4.01 (3 H, s), 4.36 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.81 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.08 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 8.00 - 8.02 (3 H, m), 9.98 (1 H, s).

参考例４６
6-エチル-5-{[(4-メトキシフェニル)カルボニル]アミノ}-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法で、参考例４５の化合物(190 mg, 0.39 mmol)から題記化合物(164 mg, 91%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.24 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.86 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.85 (3 H, s), 4.00 (3 H, s), 4.77 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.08 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 7.94 (1 H, s), 8.01 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 9.97 (1 H, s), 13.35 (1 H, br s).

参考例４７
5-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-6-エチル-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２３と同様の方法により、参考例９の化合物(150 mg, 0.43 mmol)および塩化シクロプロパンカルボニル (48 mg, 0.46 mmol)から、題記化合物(166 mg, 93%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：0.81 (4 H, d, J = 6.0 Hz), 1.24 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.35 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.90 (1 H, t, J = 6.3 Hz), 2.85 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.97 (3 H, s), 4.35 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.78 (2 H, q, J = 9.1 Hz),7.99 (1 H, s), 9.76 (1 H, s).

参考例４８
5-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-6-エチル-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法で、参考例４７の化合物(150 mg, 0.36 mmol)から題記化合物(132 mg, 95%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：0.81 (4 H, d, J = 5.7 Hz), 1.24 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.85 - 1.93 (1 H, m), 2.85 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.97 (3 H, s), 4.74 (2 H, q, J = 9.0 Hz), 7.94 (1 H, s), 9.75 (1 H, s), 13.20 - 13.40 (1 H, br).

参考例４９
5-[(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]-6-エチル-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２３と同様の方法により、参考例９の化合物(150 mg, 0.43 mmol)および塩化シクロヘキサンカルボニル (67 mg, 0.46 mmol)から、題記化合物(179 mg, 91%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.19 - 1.46 (11 H, m), 1.66 (1 H, d, J = 10.2 Hz), 1.76 - 1.89 (4 H, m), 2.38 - 2.49 (1 H, m), 2.81 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.97 (3 H, s), 4.35 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.78 (2 H, q, J = 9.0 Hz), 7.91 (1 H, s), 9.41 (1 H, s).

参考例５０
5-[(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]-6-エチル-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法で、参考例４９の化合物(160 mg, 0.35 mmol)から題記化合物(143 mg, 96%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.19 - 1.50 (7 H, m), 1.66 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 1.75 - 1.89 (4 H, m), 2.39 - 2.51 (2 H, m), 2.81 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.97 (3 H, s), 4.75 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.86 (1 H, s), 9.39 (1 H, s), 13.20 - 13.50 (1 H, br).

参考例５１
6-エチル-1-メチル-5-[(ピリジン-2-イルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２３と同様の方法により、参考例９の化合物(100 mg, 0.29 mmol)、ピリジン(69 mg, 0.87 mmol)および塩化ピコリノイル塩酸塩 (54 mg, 0.30 mmol)から、題記化合物(126 mg, 96%)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.28 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.37 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.93 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 4.01 (3 H, s), 4.37 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.80 (2 H, q, J = 9.0 Hz),7.69 - 7.74 (1 H, m), 8.07 - 8.12 (1 H, m), 8.18 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 8.30 (1 H, s), 8.78 (1 H, d, J = 4.2 Hz), 10.51 (1 H, s).

参考例５２
6-エチル-1-メチル-5-[(ピリジン-2-イルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法で、参考例５１の化合物(110 mg, 0.24 mmol)から題記化合物(91 mg, 90%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.28 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.93 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.00 (3 H, s), 4.77 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.69 - 7.73 (1 H, m), 8.06 - 8.12 (1 H, m), 8.18 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 8.26 (1 H, s), 8.77 (1 H, dd, J = 4.2, 1.2 Hz), 10.41 (1 H, s), 13.37 (1 H, br s).

参考例５３
6-エチル-1-メチル-5-(4-メチルフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１５と同様の方法で、参考例８の化合物(200 mg, 0.48 mmol) 、4-メチルフェニルボロン酸(80 mg, 0.58 mmol)、炭酸カリウム(540 mg, 3.82 mmol)、トルエン(2 mL)、エタノール(2 mL)、Pd(PPh₃)₄(28 mg, 0.024 mmol)から、題記化合物(150 mg, 74%)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.16 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.35 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.38 (3 H, s), 2.79 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.01 (3 H, s), 4.36 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.84 (2 H, q, J = 9.0 Hz), 7.29 (4 H, s), 7.84 (1 H, s).

参考例５４
6-エチル-1-メチル-5-(4-メチルフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法で、参考例５３の化合物(140 mg, 0.33 mmol)から題記化合物(136 mg, 100%)を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.16 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.38 (3 H, s), 2.79 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.01 (3 H, s), 4.79 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.28 (4 H, s), 7.78 (1 H, s), 13.30 (1 H, br s).

参考例５５
6-エチル-1-メチル-5-(ナフタレン-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１５と同様の方法で、参考例８の化合物(200 mg, 0.48 mmol) 、2-ナフタレンボロン酸(101 mg, 0.58 mmol)、炭酸カリウム(540 mg, 3.82 mmol)、トルエン(2 mL)、エタノール(2 mL)、Pd(PPh₃)₄ (28 mg, 0.024 mmol)から、題記化合物(90 mg, 41%)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.18 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.36 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.85 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 4.05 (3 H, s), 4.37 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.86 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.55 - 7.59 (3 H, m), 7.95 - 8.04 (5 H, m).

参考例５６
6-エチル-1-メチル-5-(ナフタレン-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法で、参考例５５の化合物(80 mg, 0.18 mmol)から題記化合物(65 mg, 84%)を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.18 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.85 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.05 (3 H, s), 4.82 (2 H, q, J = 9.0 Hz), 7.55 - 7.59 (3 H, m), 7.94 - 8.04 (5 H, m), 13.33 (1 H, br s).

参考例５７
4-クロロ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル(3.00 g, 15.2 mmol)、オキシ塩化リン(7.75 mL)、n-ブチルトリエチルアンモニウム クロリド(13.8 g, 60.8 mmol)およびアセトニトリル(60 mL)の混合物を40℃で30分、還流条件下で30分撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル-ヘキサン混合溶液で洗浄した後、減圧下乾燥することで題記化合物(1.45 g, 44%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.26 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 2.20 (3 H, s), 4.25 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 6.26 (1 H, s), 12.29 (1 H, s).

参考例５８
6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例４と同様の方法により、参考例５７の化合物 (10.0g, 46.3 mmol)から題記化合物 (5.6 g, 67%)をベージュ色の粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.24 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.23 (3 H, s), 4.17 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.09 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 7.97 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 12.07 (1 H, br s).

参考例５９
5-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例５と同様の方法により、参考例５８の化合物(3.11 g, 17.16 mmol)から題記化合物 (2.94 g, 66%)を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ： 1.24 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.33 (3 H, s), 4.20 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 8.06 (1 H, s), 12.40 - 12.60 (1 H, br).

参考例６０
5-ブロモ-2-クロロ-6-メチルピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例６と同様の方法により、参考例５９の化合物(2.00 g, 7.69 mmol)から、題記化合物(1.92 g, 90%)を淡茶色油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.33 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.61 (3 H, s), 4.34 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 8.41 (1 H, s).

参考例６１
5-ブロモ-3-ヒドロキシ-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例７と同様の方法により、参考例６０の化合物(1.0 g, 3.59 mmol)から、題記化合物(777 mg, 69%)をベージュ色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ： 1.33 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.65 (3 H, s), 3.88 (3 H, s), 4.33 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 8.35 (1 H, s), 9.70 (1 H, br s).

参考例６２
5-ブロモ-1,6-ジメチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例８と同様の方法により、参考例６１の化合物(700 mg, 2.24 mmol)から、題記化合物(846 mg, 96%)をベージュ色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.34 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.69 (3 H, s), 3.95 (3 H, s), 4.35 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.85 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 8.36 (1 H, s).

参考例６３
5-アミノ-1,6-ジメチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例９と同様の方法により、参考例６２の化合物(700 mg, 1.77 mmol)から、題記化合物(0.32 g, 55%)を黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.34 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.42 (3 H, s), 3.89 (3 H, s), 4.33 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.66 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 4.83 (2 H, br s), 7.16 (1 H, s).

参考例６４
5-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-1,6-ジメチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２１と同様の方法により、参考例６３の化合物(150 mg, 0.45 mmol)および塩化4-フルオロベンゾイル (79 mg, 0.50 mmol)から、題記化合物(209 mg, 100%)を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ： 1.36 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.55 (3 H, s), 4.00 (3 H, s), 4.37 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.81 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.36 - 7.42 (2 H, m), 8.05 - 8.13 (3 H, m), 10.13 (1 H, s).

参考例６５
5-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-1,6-ジメチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例６４の化合物(180 mg, 0.40 mmol)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)およびエタノール(3 mL)、THF (0.5 mL)から、題記化合物(160 mg, 94%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：2.54 (3 H, s), 3.99 (3 H, s), 4.77 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.36 - 7.42 (2 H, m), 7.99 (1 H, s), 8.08 - 8.12 (2 H, m), 10.11 (1 H, s), 13.32 (1 H, br s).

参考例６６
1,6-ジメチル-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２１と同様の方法により、参考例６３の化合物(150 mg, 0.45 mmol)および塩化ベンゾイル (70 mg, 0.50 mmol)から、題記化合物(181 mg, 92%)を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ： 1.37 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.56 (3 H, s), 4.00 (3 H, s), 4.37 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.81 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.53 - 7.62 (3 H, m), 8.02 - 8.05 (3 H, m), 10.11 (1 H, s).

参考例６７
1,6-ジメチル-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例６６の化合物(160 mg, 0.37 mmol)から、題記化合物(140 mg, 93%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：2.55 (3 H, s), 3.99 (3 H, s), 4.77 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.23 - 7.62 (3 H, m), 7.99 - 8.04 (3 H, m), 10.09 (1 H, s), 13.32 (1 H, br s).

参考例６８
6-エチル-5-[(フラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２１と同様の方法により、参考例９の化合物(150 mg, 0.45 mmol)および塩化2-フロイル (62 mg, 0.48 mmol)から、題記化合物(176 mg, 93%)を淡茶色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ： 1.25 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.36 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.86 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.01 (3 H, s), 4.37 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.80 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 6.72 (1 H, q, J = 1.7 Hz), 7.31 (1 H, d, J = 3.3 Hz), 7.95 (1 H, q, J = 0.8 Hz), 8.00 (1 H, s), 10.01 (1 H, s).

参考例６９
6-エチル-5-[(フラン-2-イルカルボニル)アミノ]-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例６８の化合物(160 mg, 0.36 mmol)から、題記化合物(141 mg, 95%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.24 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.85 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.00 (3 H, s), 4.76 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 6.71 (1 H, q, J = 1.8 Hz), 7.31 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 7.94 (2 H, s), 10.00 (1 H, s), 13.32 (1 H, br s).

参考例７０
6-エチル-1-メチル-5-[(1,3-チアゾール-5-イルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
チアゾール-5-カルボン酸 (53 mg, 0.41 mmol)のTHF (2 mL)溶液に塩化オキザリル(53 mg, 0.41 mmol)およびDMF (1滴) を加え、室温で1 時間撹拌した。反応混合液を濃縮し、残渣をTHF (1 mL)に溶かし、参考例９の化合物(130 mg, 0.38 mmol)およびピリジン (60 mg, 0.75 mmol)のTHF (2 mL)溶液に氷冷下加えた。室温で1 時間攪拌した後、THFの半分を留去し、水 (8 mL)で希釈した。室温で30分撹拌、析出物をろ取し、水で洗浄後、減圧下で乾燥し、題記化合物(153 mg, 82%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ： 1.26 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.36 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.87 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.01 (3 H, s), 4.37 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.81 (2 H, q, J = 9.0 Hz), 8.04 (1 H, s), 8.70 (1 H, s), 9.32 (1 H, s), 10.34 (1 H, s).

参考例７１
6-エチル-1-メチル-5-[(1,3-チアゾール-5-イルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例７０の化合物(130 mg, 0.28 mmol)から、題記化合物(114 mg, 95%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.26 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 2.87 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.00 (3 H, s), 4.77 (2 H, q, J = 9.1 Hz),7.98 (1 H, s), 8.70 (1 H, s), 9.32 (1 H, s), 10.33 (1 H, s), 13.33 (1 H, br s).

参考例７２
6-エチル-5-(2-フルオロフェニル)-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１５と同様の方法により、参考例８の化合物(159 mg, 0.389 mmol)、o-フルオロフェニルボロン酸(67.4 mg, 0.482 mmol)、炭酸カリウム(432 mg, 3.12 mmol)、トルエン(2 mL)、エタノール(2 mL)、Pd(PPh₃)₄ (21.8 mg, 0.0189 mmol)から、題記化合物(112 mg, 68%)を無色油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.15 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.35 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.68 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.03 (3 H, s), 4.36 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.85 (2 H, q, J = 9.0 Hz), 7.24 - 7.63 (4 H, m), 7.96 (1 H, s).

参考例７３
6-エチル-5-(2-フルオロフェニル)-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例７２の化合物(111 mg, 0.262 mmol)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL)およびエタノール(3 mL)から、題記化合物(89.8 mg, 87%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.15 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.68 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.02 (3 H, s), 4.80 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.22 - 7.65 (4 H, m), 7.88 (1 H, s), 13.26 (1 H, br s).

参考例７４
6-エチル-1-メチル-5-(フェニルアミノ)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１３と同様の方法により、参考例８の化合物(151 mg, 0.370 mmol)、アニリン(0.040 mL, 0.439 mmol)、炭酸セシウム(192 mg, 0.590 mmol)、トルエン(2 mL)、binap (23.0 mg, 0.0369 mmol)、Pd₂dba₃ (17.7 mg, 0.0193 mmol)から、題記化合物(125 mg, 80%)を黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.23 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.35 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.84 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.99 (3 H, s), 4.36 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.76 (2 H, q, J = 9.2 Hz), 6.61 - 6.77 (3 H, m), 7.14 (2 H, t, J = 7.9 Hz), 7.54 (1 H, s), 7.80 (1 H, s).

参考例７５
6-エチル-1-メチル-5-(フェニルアミノ)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例７４の化合物(124 mg, 0.294 mmol)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL)およびエタノール(3 mL)から、題記化合物(109 mg, 94%)を黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.23 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.84 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.99 (3 H, s), 4.73 (2 H, q, J = 9.3 Hz), 6.58 - 6.81 (3 H, m), 7.13 (2 H, t, J = 7.9 Hz), 7.53 (1 H, s), 7.75 (1 H, s), 13.28 (1 H, br s).

参考例７６
6-エチル-5-{[(2-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２１と同様の方法により、参考例９の化合物(90.0 mg, 0.261 mmol)、ピリジン(0.0400 mL, 0.495 mmol)、THF (2 mL)、塩化2-フルオロベンゾイル(0.0326 mL, 0.271 mmol)から、題記化合物(108 mg, 88%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.28 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.36 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.93 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.01 (3 H, s), 4.37 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.82 (2 H, q, J = 9.0 Hz), 7.30 - 7.45 (2 H, m), 7.55 - 7.68 (1 H, m), 7.78 (1 H, td, J = 7.6, 1.7 Hz), 8.10 (1 H, s), 10.07 (1 H, s).

参考例７７
6-エチル-5-{[(2-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例７６の化合物(107 mg, 0.229 mmol)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL)およびエタノール(2 mL)、THF (0.5 mL)から、題記化合物(97.5 mg, 97%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.28 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.92 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.00 (3 H, s), 4.78 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.30 - 7.46 (2 H, m), 7.55 - 7.68 (1 H, m), 7.78 (1 H, td, J = 7.5, 1.6 Hz), 8.04 (1 H, s), 10.05 (1 H, s), 13.38 (1 H, br s).

参考例７８
6-エチル-5-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２１と同様の方法により、参考例９の化合物(88.6 mg, 0.257 mmol)、ピリジン(0.0400 mL, 0.495 mmol)、THF (2 mL)、塩化4-フルオロベンゾイル(0.0322 mL, 0.272 mmol)から、題記化合物(98.9 mg, 82%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.25 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 1.36 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.87 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 4.01 (3 H, s), 4.37 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.81 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.33 - 7.46 (2 H, m), 8.02 (1 H, s), 8.05 - 8.15 (2 H, m), 10.16 (1 H, s).

参考例７９
6-エチル-5-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例７８の化合物(98.0 mg, 0.210 mmol)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL)およびエタノール(2 mL)、THF (0.5 mL)から、題記化合物(89.5 mg, 97%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.25 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.87 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.00 (3 H, s), 4.78 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.28 - 7.49 (2 H, m), 7.95 (1 H, s), 8.00 - 8.21 (2 H, m), 10.14 (1 H, s), 13.36 (1 H, br s).

参考例８０
6-エチル-1-メチル-5-[(チオフェン-2-イルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２３と同様の方法により、参考例９の化合物(149 mg, 0.431 mmol)、ピリジン(0.0526 mL, 0.650 mmol)、THF (3 mL)、塩化チオフェン2-カルボニル(0.0506 mL, 0.476 mmol)から、題記化合物(178 mg, 91%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.25 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 1.36 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.87 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 4.01 (3 H, s), 4.36 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.82 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.25 (1 H, dd, J = 5.0, 3.9 Hz), 7.87 (1 H, dd, J = 5.0, 1.0 Hz), 7.98 - 8.05 (2 H, m), 10.15 (1 H, s).

参考例８１
6-エチル-1-メチル-5-[(チオフェン-2-イルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例８０の化合物(175 mg, 0.384 mmol)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL)およびエタノール(2 mL)、THF (1 mL)から、題記化合物(162 mg, 99%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.25 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 2.87 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 4.00 (3 H, s), 4.78 (2 H, q, J = 9.2 Hz), 7.25 (1 H, dd, J = 5.0, 3.8 Hz), 7.87 (1 H, dd, J = 5.0, 0.8 Hz), 7.95 (1 H, s), 8.01 (1 H, d, J = 3.2 Hz), 10.14 (1 H, s), 13.37 (1 H, br s).

参考例８２
6-エチル-5-{[(3-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２３と同様の方法により、参考例９の化合物(148 mg, 0.429 mmol)、ピリジン(0.0526 mL, 0.650 mmol)、THF (2 mL)、塩化3-フルオロベンゾイル(0.058 mL, 0.477 mmol)から、題記化合物(192 mg, 96%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.25 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.36 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.88 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.01 (3 H, s), 4.37 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.82 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.48 (1 H, td, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.62 (1 H, td, J = 7.8, 5.9 Hz), 7.77 - 7.85 (1 H, m), 7.88 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 8.03 (1 H, s), 10.22 (1 H, s).

参考例８３
6-エチル-5-{[(3-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例８２の化合物(190 mg, 0.407 mmol)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)およびエタノール(2 mL)、THF (1 mL)から、題記化合物(171 mg, 96%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.25 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.87 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.01 (3 H, s), 4.78 (2 H, q, J = 9.2 Hz), 7.48 (1 H, td, J = 8.6, 2.5 Hz), 7.56 - 7.68 (1 H, m), 7.77 - 7.85 (1 H, m), 7.88 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.97 (1 H, s), 10.21 (1 H, s), 13.37 (1 H, br s).

参考例８４
5-ブロモ-6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例７の化合物(2.00 g, 6.11 mmol)、アセトン(40 mL)、炭酸カリウム(1.19 g, 8.61 mmol)、硫酸ジイソプロピル(1.1 mL, 6.64 mmol)の混合物を、加熱還流下、4時間攪拌した。反応混合物に水(100 mL)を加え、析出物を濾取、水で洗浄後、減圧下で乾燥し、題記化合物(2.18 g, 97%)を黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.24 - 1.32 (9 H, m), 1.35 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.99 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.94 (3 H, s), 4.34 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.44 - 4.57 (1 H, m), 8.30 (1 H, s).

参考例８５
5-アミノ-6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例９と同様の方法により、参考例８４の化合物(799 mg, 2.16 mmol)、ベンゾフェノンイミン(0. 546 mL, 3.25 mmol)、炭酸セシウム(1.39 g, 4.27 mmol)、トルエン(10 mL)、Pd₂dba₃ (98.3 mg, 0.107 mmol)、Xantphos (128 mg, 0.221 mmol)、THF (8 mL)、2規定塩酸(2 mL)から、題記化合物(613 mg, 93%)を橙色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.21 - 1.29 (9 H, m), 1.33 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.73 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.88 (3 H, s), 4.29 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.33 - 4.44 (1 H, m), 4.74 (2 H, s), 7.17 (1 H, s).

参考例８６
6-エチル-5-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２３と同様の方法により、参考例８５の化合物(150 mg, 0.492 mmol)、ピリジン(0.0596 mL, 0.737 mmol)、THF (2 mL)、塩化4-フルオロベンゾイル(0.0638 mL, 0.539 mmol)から、題記化合物(188 mg, 89%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.20 - 1.32 (9 H, m), 1.36 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.86 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.98 (3 H, s), 4.34 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.44 - 4.58 (1 H, m), 7.39 (2 H, t, J = 8.9 Hz), 7.98 (1 H, s), 8.02 - 8.16 (2 H, m), 10.11 (1 H, s).

参考例８７
6-エチル-5-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例８６の化合物(184 mg, 0.430 mmol)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL)およびエタノール(2 mL)から、題記化合物(165 mg, 96%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.25 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 1.27 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 2.85 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 3.98 (3 H, s), 4.41 - 4.60 (1 H, m), 7.39 (2 H, t, J = 8.8 Hz), 7.94 (1 H, s), 8.02 - 8.18 (2 H, m), 10.09 (1 H, s), 12.87 (1 H, br s).

参考例８８
6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２３と同様の方法により、参考例８５の化合物(149 mg, 0.487 mmol)、ピリジン(0.0596 mL, 0.737 mmol)、THF (2 mL)、塩化ベンゾイル(0.0628 mL, 0.541 mmol)から、題記化合物(183 mg, 92%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.19 - 1.32 (9 H, m), 1.36 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.87 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.99 (3 H, s), 4.34 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.44 - 4.58 (1 H, m), 7.48 - 7.69 (3 H, m), 7.98 (1 H, s), 7.99 - 8.08 (2 H, m), 10.08 (1 H, s).

参考例８９
6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、実施例８８の化合物(180 mg, 0.440 mmol)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL)およびエタノール(2 mL)から、題記化合物(163 mg, 97%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.25 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.27 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 2.86 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.98 (3 H, s), 4.44 - 4.57 (1 H, m), 7.49 - 7.67 (3 H, m), 7.94 (1 H, s), 7.98 - 8.07 (2 H, m), 10.07 (1 H, s), 12.92 (1 H, br s).

参考例９０
6-エチル-1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例８の化合物(403 mg, 0.985 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(447 mg, 1.76 mmol)、酢酸カリウム(246 mg, 2.50 mmol)、DMF (5 mL)の混合物に、PdCl₂(dppf)・CH₂Cl₂ (81.2 mg, 0.0994 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で14時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水(10 mL)、飽和食塩水(10 mL)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝99:1→9:1)で精製し、題記化合物(296 mg, 66%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.23 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 1.29 - 1.40 (15 H, m), 3.11 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 3.98 (3 H, s), 4.36 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.83 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 8.31 (1 H, s).

参考例９１
6-エチル-5-(3-メトキシフェノキシ)-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例９０の化合物(260 mg, 0.570 mmol)、3-メトキシフェノール(0.188 mL, 1.71 mmol)、酢酸銅(II) (125 mg, 0.689 mmol)、ピリジン(0.070 mL, 0.865 mmol)、DMF (4 mL)の混合物を100℃で1時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水(10 mL)、飽和食塩水(5 mL)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝9:1)で精製し、題記化合物(103 mg, 40%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.23 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.34 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.79 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.72 (3 H, s), 4.00 (3 H, s), 4.36 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.79 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 6.43 (1 H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 6.52 (1 H, t, J = 2.1 Hz), 6.68 (1 H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.24 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.74 (1 H, s).

参考例９２
6-エチル-5-(3-メトキシフェノキシ)-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例９１の化合物(101 mg, 0.223 mmol)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(0.3 mL)およびエタノール(2 mL)から、題記化合物(79.2 mg, 84%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.23 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 2.78 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 3.72 (3 H, s), 4.00 (3 H, s), 4.75 (2 H, q, J = 9.2 Hz), 6.42 (1 H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 6.52 (1 H, t, J = 2.4 Hz), 6.67 (1 H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 7.24 (1 H, t, J = 8.2 Hz), 7.66 (1 H, s), 13.37 (1 H, br s).

参考例９３
5-アミノ-6-エチル-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル 塩酸塩の製造
参考例８の化合物(1.37 g, 3.35 mmol)、ベンゾフェノンイミン(0.812 mL, 4.84 mmol)、炭酸セシウム(2.42 g, 7.43 mmol)、トルエン(20 mL)の混合物に、Pd₂dba₃ (147 mg, 0.161 mmol)、Xantphos (181 mg, 0.312 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で15時間攪拌した。混合物をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝99:1→9:1)で精製し、粗5-[(ジフェニルメチリデン)アミノ]-6-エチル-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルを得た。得られた粗化合物をTHF (20 mL)に溶解し、2規定塩酸(2 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。混合物にジエチルエーテル(40 mL)を加え、生じた析出物を濾取、ジエチルエーテルで洗浄し、題記化合物(1.15 g, 90%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.32 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.36 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.93 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.99 (3 H, s), 4.37 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.77 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.96 (1 H, s), 9.49 (3 H, br s).

参考例９４
6-エチル-1-メチル-5-[(チオフェン-3-イルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２３と同様の方法により、参考例９３の化合物(129 mg, 0.338 mmol)、塩化チオフェン-3-カルボニル(0.0655 mL, 0.447 mmol)、ピリジン(0.070 mmol, 0.865 mmol)、THF (3 mL)から、題記化合物(149 mg, 97%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.25 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 1.36 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.87 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 4.01 (3 H, s), 4.36 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.81 (2 H, q, J = 9.0 Hz), 7.65 (1 H, dd, J = 5.1, 1.2 Hz), 7.68 (1 H, dd, J = 5.1, 2.8 Hz), 8.00 (1 H, s), 8.36 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 9.96 (1 H, s).

参考例９５
6-エチル-1-メチル-5-[(チオフェン-3-イルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例９４の化合物(147 mg, 0.323 mmol)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL)およびエタノール(2 mL)、THF (0.5 mL)から、題記化合物(135 mg, 98%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.24 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.86 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.00 (3 H, s), 4.78 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.65 (1 H, dd, J = 5.1, 1.2 Hz), 7.68 (1 H, dd, J = 5.1, 2.8 Hz), 7.93 (1 H, s), 8.35 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 9.95 (1 H, s), 13.37 (1 H, br s).

参考例９６
6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(チオフェン-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２３と同様の方法により、参考例８５の化合物(120 mg, 0.393 mmol)、ピリジン(0.048 mL, 0.593 mmol)、THF (2 mL)、塩化チオフェン-2-カルボニル(0.046 mL, 0.433 mmol)から、題記化合物(149 mg, 91%)を淡橙色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.20 - 1.32 (9 H, m), 1.36 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.86 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.98 (3 H, s), 4.34 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.43 - 4.57 (1 H, m), 7.25 (1 H, dd, J = 4.8, 3.9 Hz), 7.87 (1 H, d, J = 4.8 Hz), 7.96 (1 H, s), 8.00 (1 H, d, J = 3.9 Hz), 10.10 (1 H, s).

参考例９７
6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(チオフェン-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例９６の化合物(147 mg, 0.354 mmol)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL)およびエタノール(2 mL)、THF (0.25 mL)から、題記化合物(127 mg, 92%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.24 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.27 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 2.85 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.98 (3 H, s), 4.40 - 4.61 (1 H, m), 7.24 (1 H, dd, J = 5.0, 4.0 Hz), 7.86 (1 H, dd, J = 5.0, 0.8 Hz), 7.93 (1 H, s), 8.01 (1 H, d, J = 4.0 Hz), 10.09 (1 H, s), 12.93 (1 H, br s).

参考例９８
5-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル]アミノ}-6-エチル-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(72.6 mg, 0.518 mmol)のTHF(1 mL)溶液に、DMF (0.01 mL)、塩化オキサリル(0.0904 mL, 1.05 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、THF(1 mL)に溶解した。この溶液を、参考例９の化合物(119 mg, 0.348 mmol)、ピリジン(0.0422 mL, 0.522 mmol)、THF(2 mL)の混合物に滴下し、室温で3時間攪拌した。反応混合物に水(15 mL)を加え、析出物を濾取、水で洗浄し、題記化合物(153 mg, 95%)を淡橙色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.24 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.36 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.22 (3 H, s), 2.86 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.00 (6 H, s), 4.36 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.81 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 6.87 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 10.00 (1 H, s).

参考例９９
5-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル]アミノ}-6-エチル-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例９８の化合物(152 mg, 0.324 mmol)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL)およびエタノール(2 mL)、THF (0.5 mL)から、題記化合物(136 mg, 96%)を淡橙色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.24 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.21 (3 H, s), 2.85 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.00 (3 H, s), 4.00 (3 H, s), 4.78 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 6.87 (1 H, s), 7.93 (1 H, s), 9.99 (1 H, s), 13.38 (1 H, br s).

参考例１００
5-{[(5-クロロチオフェン-2-イル)カルボニル]アミノ}-6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例９８と同様の方法により、5-クロロチオフェン-2-カルボン酸(93.8 mg, 0.577 mmol)、塩化オキサリル(0.0648 mL, 0.756 mmol)、参考例８５の化合物(136 mg, 0.445 mmol)、ピリジン(0.072 mL, 0.890 mmol)から、題記化合物(189 mg, 94%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.20 - 1.31 (9 H, m), 1.36 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.84 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 3.98 (3 H, s), 4.34 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.43 - 4.58 (1 H, m), 7.29 (1 H, d, J = 4.0 Hz), 7.89 (1 H, d, J = 4.0 Hz), 7.97 (1 H, s), 10.19 (1 H, s).

参考例１０１
5-{[(5-クロロチオフェン-2-イル)カルボニル]アミノ}-6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例１００の化合物(186 mg, 0.324 mmol)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL)およびエタノール(2 mL)、THF (0.5 mL)から、題記化合物(163 mg, 93%)を淡橙色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.24 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.27 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 2.83 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.97 (3 H, s), 4.42 - 4.58 (1 H, m), 7.29 (1 H, d, J = 4.0 Hz), 7.89 (1 H, d, J = 4.0 Hz), 7.94 (1 H, s), 10.19 (1 H, s), 12.92 (1 H, br s).

参考例１０２
6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(チオフェン-3-イルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２３と同様の方法により、参考例８５の化合物(101 mg, 0.332 mmol)、塩化チオフェン-3-カルボニル(0.0546 mL, 0.372 mmol)、ピリジン(0.040 mL, 0.495 mmol)、THF (2 mL)から、題記化合物(121 mg, 88%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.18 - 1.32 (9 H, m), 1.36 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.85 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.98 (3 H, s), 4.34 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.43 - 4.61 (1 H, m), 7.58 - 7.74 (2 H, m), 7.95 (1 H, s), 8.34 (1 H, d, J = 1.3 Hz), 9.91 (1 H, s).

参考例１０３
6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(チオフェン-3-イルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例１０２の化合物(120 mg, 0.289 mmol)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL)およびエタノール(2 mL)から、題記化合物(107 mg, 96%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.24 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.27 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 2.85 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.98 (3 H, s), 4.39 - 4.59 (1 H, m), 7.58 - 7.75 (2 H, m), 7.91 (1 H, s), 8.27 - 8.42 (1 H, m), 9.91 (1 H, s), 12.89 (1 H, br s).

参考例１０４
6-エチル-5-{[(4-メトキシチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例９８と同様の方法により、4-メトキシチオフェン-3-カルボン酸(65.4 mg, 0.413 mmol)、塩化オキサリル(0.0478 mL, 0.558 mmol)、参考例８５の化合物(100 mg, 0.327 mmol)、ピリジン(0.053 mL, 0.655 mmol)から、題記化合物(114 mg, 78%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.26 - 1.40 (12 H, m), 2.91 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.97 (3 H, s), 4.00 (3 H, s), 4.34 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.41 - 4.56 (1 H, m), 6.92 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 8.23 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 8.50 (1 H, s), 9.48 (1 H, s).

参考例１０５
6-エチル-5-{[(4-メトキシチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例１０４の化合物(112 mg, 0.251 mmol)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL)およびエタノール(2 mL)、THF (0.1 mL)から、題記化合物(105 mg, 100%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.28 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 1.30 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 2.90 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 3.96 (3 H, s), 4.00 (3 H, s), 4.38 - 4.59 (1 H, m), 6.92 (1 H, d, J = 3.5 Hz), 8.23 (1 H, d, J = 3.5 Hz), 8.47 (1 H, s), 9.47 (1 H, s), 12.92 (1 H, br s).

参考例１０６
5-{[(3-クロロチオフェン-2-イル)カルボニル]アミノ}-6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例９８と同様の方法により、3-クロロチオフェン-2-カルボン酸(79.0 mg, 0.486 mmol)、塩化オキサリル(0.0506 mmol, 0.590 mmol)、参考例８５の化合物(99.4 mg, 0.326 mmol)、ピリジン(0.053 mL, 0.655 mmol)から、題記化合物(114 mg, 78%)を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.21 - 1.32 (9 H, m), 1.36 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.90 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.98 (3 H, s), 4.34 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.43 - 4.57 (1 H, m), 7.24 (1 H, d, J = 5.3 Hz), 7.94 (1 H, d, J = 5.3 Hz), 8.08 (1 H, s), 9.79 (1 H, s).

参考例１０７
5-{[(3-クロロチオフェン-2-イル)カルボニル]アミノ}-6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例１０６の化合物(112 mg, 0.249 mmol)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL)およびエタノール(2 mL)、THF (0.5 mL)から、題記化合物(101 mg, 96%)を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.28 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 1.27 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 2.90 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 3.97 (3 H, s), 4.40 - 4.61 (1 H, m), 7.24 (1 H, d, J = 5.3 Hz), 7.93 (1 H, d, J = 5.3 Hz), 8.04 (1 H, s), 9.78 (1 H, s), 12.95 (1 H, br s).

参考例１０８
酢酸2-({3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}アミノ)-2-オキソエチルの製造
N-(3-アミノプロピル)カルバミン酸tert-ブチル(1.00 g, 5.74 mmol)のTHF(10 mL)溶液に、トリエチルアミン(1.6 mL, 11.5 mmol)、塩化アセトキシアセチル(0.678 mL, 6.31 mmol)を0℃で加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水(30 mL)を加え、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水(10 mL)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝4:1→1:4)で精製し、題記化合物(1.35 g, 86%)を無色油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.37 (9 H, s), 1.42 - 1.57 (2 H, m), 2.09 (3 H, s), 2.83 - 2.98 (2 H, m), 2.99 - 3.13 (2 H, m), 4.41 (2 H, s), 6.78 (1 H, t, J = 5.8 Hz), 7.95 (1 H, t, J = 5.8 Hz).

参考例１０９
N-(3-アミノプロピル)-2-ヒドロキシアセトアミド 塩酸塩の製造
参考例１０８の化合物(1.20 g, 4.37 mmol)のエタノール(12 mL)溶液に、5規定塩酸(5 mL)を加え、60℃で1日間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエタノール(10 mL×3)で共沸した。析出物を濾取、乾燥して、題記化合物(614 mg, 83%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.60 - 1.81 (2 H, m), 2.76 (2 H, t, J = 7.4 Hz), 3.17 (2 H, q, J = 6.5 Hz), 3.80 (2 H, d, J = 5.8 Hz), 5.56 (1 H, t, J = 5.8 Hz), 7.71 - 8.18 (4 H, m).

参考例１１０
3-ヒドロキシ-5-メチルピラジン-2-カルボン酸エチルの製造
プロパン-1,2-ジアミン(5.7 mL, 66.4 mmol)のエタノール(100 mL)溶液に、ケトマロン酸ジエチル(10 mL, 65.6 mmol)を0℃で滴下し、室温で2時間、加熱還流下、1日間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣を少量のエタノールに溶解し、シリカゲル(150 g、溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝1:1→酢酸エチル)に通した。溶出液を減圧下で濃縮後、析出物を濾過、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、題記化合物(2.27 g, 19%)を淡橙色粉末として得た。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝1:1→酢酸エチル)で精製し、題記化合物(726 mg, 6.1%)を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.27 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.24 (3 H, s), 4.26 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 7.35 (1 H, br s), 12.80 (1 H, br s).

参考例１１１
6-ブロモ-3-ヒドロキシ-5-メチルピラジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１１０の化合物(1.01 g, 5.54 mmol)のDMF (10 mL)溶液に、N-ブロモこはく酸イミド(1.03 g, 5.79 mmol)を0℃で加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水(30 mL)を加え、酢酸エチル(30 mL×4)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(10 mL)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。析出物を濾取し、題記化合物(1.04 g, 72%)を白色粉末として得た。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝99:1→4:1)で精製し、題記化合物(201 mg, 14%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.29 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.45 (3 H, s), 4.30 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 12.80 (1 H, br s).

参考例１１２
3-ヒドロキシ-5-メチル-6-フェニルピラジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１１１の化合物(1.20 g, 4.60 mmol)、フェニルボロン酸(835 mg, 6.84 mmol)、トルエン(30 mL)、エタノール(40 mL)の混合物に、炭酸カリウム(3.15 g, 22.8 mmol)、Pd(PPh₃)₄(268 mg, 0.232 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、80℃で1時間攪拌した。エタノールを減圧下で留去し、残渣に塩化アンモニウム水溶液(50 mL)を加えた。混合物をセライト濾過、有機層を飽和食塩水(10 mL)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝19:1→1:2)で精製し、題記化合物(1.10 g, 93%)を黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.28 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.34 (3 H, s), 4.29 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 7.27 - 7.59 (5 H, m), 12.88 (1 H, br s).

参考例１１３
3-クロロ-5-メチル-6-フェニルピラジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例６と同様の方法により、参考例１１２の化合物(1.10 g, 4.26 mmol)、オキシ塩化リン(1.2 mL, 13.2 mmol)から、題記化合物(623 mg, 53%)を黄色油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.33 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.60 (3 H, s), 4.41 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 7.47 - 7.60 (3 H, m), 7.60 - 7.73 (2 H, m).

参考例１１４
7-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-2-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボン酸エチルの製造
参考例１１３の化合物(620 mg, 2.24 mmol)、ザルコシンエチルエステル塩酸塩(598 mg, 3.89 mmol)、トリエチルアミン(3.5 mL, 25.1 mmol)、エタノール(5 mL)の混合物を加熱還流下、20.5時間攪拌した。さらにザルコシンエチルエステル塩酸塩(200 mg, 1.30 mmol)、トリエチルアミン(1.5 mL, 10.8 mmol)を加え、加熱還流下、終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液(20%, 2.55 g, 7.49 mmol)を加え、60℃で3時間攪拌した。エタノールを減圧下で留去し、残渣に水(20 mL)を加え、1規定塩酸で酸性にした。混合物を酢酸エチル(15 mL×3)で抽出した後、飽和食塩水(10 mL)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。析出物を濾取、乾燥し、題記化合物(225 mg, 32%)を茶色粉末として得た。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝99:1→2:1)で精製し、題記化合物(218 mg, 31%)を黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.35 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.60 (3 H, s), 3.93 (3 H, s), 4.37 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 7.36 - 7.69 (5 H, m), 9.88 (1 H, s).

参考例１１５
3,5-ジメチル-2-フェニル-7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボン酸エチルの製造
参考例１１４の化合物(223 mg, 0.716 mmol)のDMF (2 mL)溶液に、炭酸セシウム(371 mg, 1.14 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸 2,2,2-トリフルオロエチル(0.134 mL, 0.931 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液(5 mL)を加え、酢酸エチル(5 mL×4)で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝99:1→9:1)で精製し、題記化合物(263 mg, 93%)を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.34 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.65 (3 H, s), 4.00 (3 H, s), 4.36 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.23 (2 H, q, J = 8.9 Hz), 7.43 - 7.61 (3 H, m), 7.61 - 7.73 (2 H, m).

参考例１１６
3,5-ジメチル-2-フェニル-7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例１１５の化合物(262 mg, 0.665 mmol)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)、エタノール(3 mL)、THF (1 mL)から、題記化合物(234 mg, 96%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：2.65 (3 H, s), 3.99 (3 H, s), 5.22 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.37 - 7.60 (3 H, m), 7.60 - 7.71 (2 H, m), 13.41 (1 H, br s).

参考例１１７
6-エチル-5-(6-フルオロピリジン-3-イル)-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１５と同様の方法により、参考例８の化合物(200 mg, 0.489 mmol)、2-フルオロピリジン-5-ボロン酸(82.6 mg, 0.587 mmol)、炭酸カリウム(540 mg, 3.91 mmol)、トルエン(2.0 mL)、エタノール(2.0 mL)、Pd(PPh₃)₄(28.3 mg, 24.5 μmol)から、題記化合物(198 mg, 97%)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.18 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.35 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.78 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 4.02 (3 H, s), 4.36 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.87 (2 H, q, J = 8.9 Hz), 7.32 (1 H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 8.02 (1 H, s), 8.05 - 8.14 (1 H, m), 8.29 - 8.32 (1 H, m).

参考例１１８
6-エチル-5-(6-フルオロピリジン-3-イル)-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例１１７の化合物(195 mg, 0.458 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.195 mL)およびエタノール(9.8 mL)から、題記化合物(155 mg, 85%)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.18 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 2.77 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 4.02 (3 H, s), 4.82 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.32 (1 H, dd, J = 8.4, 2.7 Hz), 7.95 (1 H, s), 8.08 (1 H, td, J = 8.2, 2.6 Hz), 8.29 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 13.34 (1 H, br s).

参考例１１９
6-エチル-5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１５と同様の方法により、参考例８の化合物(200 mg, 0.489 mmol)、2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(139 mg, 0.587 mmol)、炭酸カリウム(540 mg, 3.91 mmol)、トルエン(2.0 mL)、エタノール(2.0 mL)、Pd(PPh₃)₄ (28.3 mg, 24.5 μmol)から、題記化合物(220 mg, 100%)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.18 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.35 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.79 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.92 (3 H, s), 4.02 (3 H, s), 4.36 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.86 (2 H, q, J = 8.9 Hz), 6.94 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.79 (1 H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.94 (1 H, s), 8.20 (1 H, d, J = 2.6 Hz).

参考例１２０
6-エチル-5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例１１９の化合物(210 mg, 0.480 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.210 mL)およびエタノール(10.5 mL)から、題記化合物(185 mg, 94%)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.17 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.78 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.91 (3 H, s), 4.01 (3 H, s), 4.81 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 6.93 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.78 (1 H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.85 (1 H, s), 8.19 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 13.32 (1 H, br s).

参考例１２１
5-[(2-クロロフェニル)アミノ]-6-エチル-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１３と同様の方法により、参考例８の化合物(350 mg, 0.855 mmol)、2-クロロアニリン(0.122 mL, 1.03 mmol)、炭酸セシウム(446 mg, 1.37 mmol)、トルエン(7.0 mL)、binap (53.2 mg, 85.5 μmol)、Pd₂dba₃ (39.1 mg, 42.8 μmol)から、題記化合物(340 mg, 87%)を黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.21 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.35 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.77 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.01 (3 H, s), 4.36 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.79 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 6.32 (1 H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 6.72 (1 H, td, J = 7.9, 1.3 Hz), 6.97 - 7.09 (1 H, m), 7.34 (1 H, s), 7.37 (1 H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.83 (1 H, s).

参考例１２２
5-[(2-クロロフェニル)アミノ]-6-エチル-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例１２１の化合物(302 mg, 0.662 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.302 mL)およびエタノール(6.0 mL)から、題記化合物(205 mg, 72%)を黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.21 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.76 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.00 (3 H, s), 4.75 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 6.31 (1 H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 6.72 (1 H, td, J = 7.9, 1.3 Hz), 6.98 - 7.09 (1 H, m), 7.33 (1 H, s), 7.36 (1 H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.76 (1 H, s), 13.32 (1 H, br s).

参考例１２３
5-[(4-クロロフェニル)アミノ]-6-エチル-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１３と同様の方法により、参考例８の化合物(350 mg, 0.855 mmol)、4-クロロアニリン(147 mg, 1.03 mmol)、炭酸セシウム(446 mg, 1.37 mmol)、トルエン(7.0 mL)、binap (53.2 mg, 85.5 μmol)、Pd₂dba₃ (39.1 mg, 42.8 μmol)から、題記化合物(381 mg, 98%)を黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.22 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.35 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.82 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.99 (3 H, s), 4.35 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.79 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 6.63 - 6.71 (2 H, m), 7.11 - 7.19 (2 H, m), 7.75 (1 H, s), 7.81 (1 H, s).

参考例１２４
5-[(4-クロロフェニル)アミノ]-6-エチル-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例１２３の化合物(210 mg, 0.461 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.210 mL)およびエタノール(4.2 mL)から、題記化合物(194 mg, 98%)を黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.22 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.80 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.98 (3 H, s), 4.75 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 6.59 - 6.70 (2 H, m), 7.06 - 7.22 (2 H, m), 7.66 - 7.78 (2 H, m), 13.40 (1 H, br s).

参考例１２５
6-エチル-5-[(2-メトキシフェニル)アミノ]-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１３と同様の方法により、参考例８の化合物(350 mg, 0.855 mmol)、2-メトキシアニリン(0.116 mL, 1.03 mmol)、炭酸セシウム(446 mg, 1.37 mmol)、トルエン(7.0 mL)、binap (53.2 mg, 85.5 μmol)、Pd₂dba₃ (39.1 mg, 42.8 μmol)から、題記化合物(388 mg, 100%)を黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.22 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.35 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.81 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.85 (3 H, s), 3.99 (3 H, s), 4.35 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.75 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 6.34 - 6.40 (1 H, m), 6.69 - 6.75 (2 H, m), 6.84 (1 H, s), 6.94 - 7.00 (1 H, m), 7.71 (1 H, s).

参考例１２６
6-エチル-5-[(2-メトキシフェニル)アミノ]-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例１２５の化合物(190 mg, 0.421 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.190 mL)およびエタノール(3.8 mL)から、題記化合物(163 mg, 92%)を黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.22 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.80 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.85 (3 H, s), 3.99 (3 H, s), 4.72 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 6.31 - 6.41 (1 H, m), 6.65 - 6.78 (2 H, m), 6.83 (1 H, s), 6.91 - 7.02 (1 H, m), 7.67 (1 H, s), 13.27 (1 H, br s).

参考例１２７
6-エチル-5-[(4-メトキシフェニル)アミノ]-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１３と同様の方法により、参考例８の化合物(350 mg, 0.855 mmol)、4-メトキシアニリン(127 mg, 1.03 mmol)、炭酸セシウム(446 mg, 1.37 mmol)、トルエン(7.0 mL)、binap (53.2 mg, 85.5 μmol)、Pd₂dba₃ (39.1 mg, 42.8 μmol)から、題記化合物(381 mg, 99%)を黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.25 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.34 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.85 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.69 (3 H, s), 3.98 (3 H, s), 4.35 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.71 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 6.69 - 6.87 (4 H, m), 7.18 (1 H, s), 7.62 (1 H, s).

参考例１２８
6-エチル-5-[(4-メトキシフェニル)アミノ]-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例１２７の化合物(185 mg, 0.410 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.185 mL)およびエタノール(3.7 mL)から、題記化合物(179 mg, 100%)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.25 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.85 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.68 (3 H, s), 3.97 (3 H, s), 4.69 (2 H, q, J = 9.2 Hz), 6.71 - 6.87 (4 H, m), 7.17 (1 H, s), 7.59 (1 H, s), 13.23 (1 H, br s).

参考例１２９
6-エチル-1-メチル-5-[(フェニルカルバモイル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例９の化合物(150 mg, 0.434 mmol)のDMF (3.0 mL)溶液にイソシアン酸フェニル(56.4 μL, 0.521 mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物に水(50 mL)を滴下し、析出物を濾取、酢酸エチルで洗浄し、題記化合物(181 mg, 90%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.30 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.36 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.90 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.98 (3 H, s), 4.36 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.77 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 6.88 - 7.06 (1 H, m), 7.22 - 7.35 (2 H, m), 7.42 - 7.53 (2 H, m), 8.10 (1 H, s), 8.30 (1 H, s), 9.02 (1 H, s).

参考例１３０
6-エチル-1-メチル-5-[(フェニルカルバモイル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例１２９の化合物(181 mg, 0.390 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.362 mL)およびエタノール(3.6 mL)から、題記化合物(152 mg, 89%)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.30 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.89 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.97 (3 H, s), 4.74 (2 H, q, J = 9.2 Hz), 6.91 - 7.02 (1 H, m), 7.21 - 7.34 (2 H, m), 7.43 - 7.55 (2 H, m), 8.11 (1 H, s), 8.25 (1 H, s), 9.03 (1 H, s), 13.32 (1 H, br s).

参考例１３１
5-ブロモ-3-エトキシ-6-エチル-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例７の化合物(2.00 g, 6.11 mmol)のアセトン(40 mL)溶液に炭酸カリウム(1.69 g, 12.2 mmol)、硫酸ジエチル(1.20 mL, 9.17 mmol)を加え、加熱還流下、3時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水(50 mL)を加え、析出物を濾取、水で洗浄し、題記化合物(2.04 g, 94%)を黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.24 - 1.38 (9 H, m), 2.98 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 3.93 (3 H, s), 4.23 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 4.33 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 8.39 (1 H, s).

参考例１３２
5-アミノ-3-エトキシ-6-エチル-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例９と同様の方法により、参考例１３１の化合物(800 mg, 2.25 mmol)、ベンゾフェノンイミン(567 μL, 3.38 mmol)、炭酸セシウム(1.47 g, 4.50 mmol)、Pd₂dba₃ (103 mg, 0.113 mmol)、Xantphos (169 mg, 0.293 mmol) およびトルエン(16 mL)から題記化合物(231 mg, 35%)を黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.25 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.28 - 1.37 (6 H, m), 2.74 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.87 (3 H, s), 4.12 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 4.29 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.74 (2 H, s), 7.21 (1 H, s).

参考例１３３
3-エトキシ-6-エチル-5-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２３と同様の方法により、参考例１３２の化合物(150 mg, 0.515 mmol)、ピリジン(62.5 μL, 0.773 mmol)および塩化4-フルオロベンゾイル(74.2 μL, 0.618 mmol)から、題記化合物(205 mg, 96%)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.25 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.30 - 1.40 (6 H, m), 2.86 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.98 (3 H, s), 4.23 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 4.34 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 7.34 - 7.45 (2 H, m), 8.01 - 8.17 (3 H, m), 10.11 (1 H, s).

参考例１３４
3-エトキシ-6-エチル-5-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例１３３の化合物(205 mg, 0.496 mmol)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(0.410 mL)およびエタノール(4.1 mL)から、題記化合物(191 mg, 100%)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.24 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.31 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 2.85 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.97 (3 H, s), 4.23 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 7.19 - 7.70 (2 H, m), 7.90 - 8.28 (3 H, m), 10.11 (1 H, s), 12.89 (1 H, br s).

参考例１３５
3-エトキシ-6-エチル-1-メチル-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２３と同様の方法により、参考例１３２の化合物(80.0 mg, 0.275 mmol)、ピリジン(33.4 μL, 0.413 mmol)および塩化ベンゾイル(38.3 μL, 0.330 mmol)から、題記化合物(101 mg, 93%)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.25 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.30 - 1.41(6 H, m), 2.87 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.98 (3 H, s), 4.23 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 4.34 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 7.50 - 7.67 (3 H, m), 7.96 - 8.11 (3 H, m), 10.09 (1 H, s).

参考例１３６
3-エトキシ-6-エチル-1-メチル-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例１３５の化合物(101 mg, 0.255 mmol)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(0.202 mL)およびエタノール(2.0 mL)から、題記化合物(87.1 mg, 93%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.25 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.31 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 2.86 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.97 (3 H, s), 4.23 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 7.48 - 7.67 (3 H, m), 7.97 - 8.08 (3 H, m), 10.08 (1 H, s), 12.87 (1 H, br s).

参考例１３７
6-エチル-5-[(フラン-3-イルカルボニル)アミノ]-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例９８と同様の方法により、参考例９の化合物(120 mg, 0.348 mmol)、フラン-3-カルボン酸 (58.5 mg, 0.522 mmol)、塩化オキサリル(61.1 μL, 0.696 mmol)およびTHF (2 mL)から、題記化合物(140 mg, 92%)を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.24 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.36 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.86 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.00 (3 H, s), 4.36 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.81 (2 H, q, J = 9.0 Hz), 7.01 (1 H, s), 7.82 (1 H, t, J = 1.5 Hz), 7.98 (1 H, s), 8.38 (1 H, s), 9.85 (1 H, s).

参考例１３８
6-エチル-5-[(フラン-3-イルカルボニル)アミノ]-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例１３７の化合物(140 mg, 0.319 mmol)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(0.420 mL)およびエタノール(2.8 mL)から、題記化合物(125 mg, 95%)を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.24 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.85 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.00 (3 H, s), 4.78 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.01 (1 H, s), 7.80 - 7.84 (1 H, m), 7.91 (1 H, s), 8.38 (1 H, s), 9.83 (1 H, s), 13.37 (1 H, br s).

参考例１３９
6-エチル-1-メチル-5-[(1,3-オキサゾール-4-イルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例９８と同様の方法により、参考例９の化合物(120 mg, 0.348 mmol)、1,3-オキサゾール-4-カルボン酸 (59.0 mg, 0.522 mmol)、塩化オキサリル(61.1 μL, 0.696 mmol)およびTHF (2 mL)から、題記化合物(153 mg, 100%)を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.25 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.36 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.87 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.00 (3 H, s), 4.36 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.80 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 8.07 (1 H, s), 8.64 (1 H, s), 8.81 (1 H, s), 9.99 (1 H, s).

参考例１４０
6-エチル-1-メチル-5-[(1,3-オキサゾール-4-イルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例１３９の化合物(153 mg, 0.347 mmol)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(0.459 mL)およびエタノール(3.1 mL)から、題記化合物(131 mg, 92%)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.24 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.86 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.99 (3 H, s), 4.76 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 8.01 (1 H, s), 8.64 (1 H, s), 8.81 (1 H, s), 9.98 (1 H, s), 13.39 (1 H, br s).

参考例１４１
6-エチル-1-メチル-5-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例９８と同様の方法により、参考例９の化合物(120 mg, 0.348 mmol)、1,3-チアゾール-4-カルボン酸 (67.4 mg, 0.522 mmol)、塩化オキサリル(61.1 μL, 0.696 mmol)およびTHF (2 mL)から、題記化合物(150 mg, 94%)を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.26 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.36 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.90 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.00 (3 H, s), 4.37 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.80 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 8.16 (1 H, s), 8.51 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 9.30 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 10.15 (1 H, s).

参考例１４２
6-エチル-1-メチル-5-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例１４１の化合物(150 mg, 0.329 mmol)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(0.450 mL)およびエタノール(3.0 mL)から、題記化合物(129 mg, 91%)を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.26 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.89 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.00 (3 H, s), 4.77 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 8.10 (1 H, s), 8.51 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 9.30 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 10.12 (1 H, s), 13.38 (1 H, br s).

参考例１４３
5-ブロモ-6-エチル-3-ヒドロキシチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例６の化合物(1.65 g, 5.64 mmol)、メルカプト酢酸エチル(1.23 mL, 11.3 mmol)、ナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液(4.84 mL, 14.2 mmol)、エタノール(33 mL)の混合物を、室温で2日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に水(50 mL)を加え、5規定塩酸で酸性にした。析出物を濾取、水で洗浄し、題記化合物(1.74 g, 94%)を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.23-1.35 (6 H, m), 3.02 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.33 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 8.54 (1 H, s), 11.03 (1 H, s).

参考例１４４
5-ブロモ-6-エチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例８と同様の方法により、参考例１４３の化合物(1.50 g, 4.54 mmol)、炭酸セシウム(1.78 g, 5.45 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(0.721 mL, 5.00 mmol) およびDMF (15 mL)から、題記化合物(1.64 g, 88%)を淡橙色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.25 - 1.38 (6 H, m), 3.05 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.36 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.05 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 8.36 (1 H, s).

参考例１４５
5-アミノ-6-エチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例９と同様の方法により、参考例１４４の化合物(800 mg, 1.94 mmol)、ベンゾフェノンイミン(489 μL, 2.91 mmol)、炭酸セシウム(1.26 g, 3.88 mmol)、Pd₂dba₃ (88.8 mg, 97.0 μmol)、Xantphos (151 mg, 0.252 mmol) およびトルエン(16 mL)から題記化合物(558 mg, 83%)を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.23 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.32 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.76 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 4.32 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.93 (2 H, q, J = 9.0 Hz), 5.46 (2 H, s), 7.27 (1 H, s).

参考例１４６
6-エチル-5-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２３と同様の方法により、参考例１４５の化合物(150 mg, 0.431 mmol)、ピリジン(52.3 μL, 0.647 mmol)および塩化4-フルオロベンゾイル(62.1 μL, 0.517 mmol)から、題記化合物(203 mg, 100%)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.25 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.35 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.95 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.37 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.04 (2 H, q, J = 8.9 Hz), 7.34 - 7.50 (2 H, m), 8.05 - 8.15 (2 H, m), 8.17 (1 H, s), 10.30 (1 H, s).

参考例１４７
6-エチル-5-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例１４６の化合物(200 mg, 0.425 mmol)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(0.400 mL)およびエタノール(4.0 mL)から、題記化合物(170 mg, 90%)を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.25 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.95 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 5.04 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.03 - 7.53 (2 H, m), 7.98 - 8.21 (3 H, m), 10.28 (1 H, s), 13.84 (1 H, br s).

参考例１４８
2-クロロ-4-メチル安息香酸エチルの製造
2-クロロ-4-メチルベンゾニトリル(5.5 g, 36.28 mmol)、濃硫酸 (30 mL)およびエタノール (30 mL)の混合物を22時間加熱還流した。反応混合物を氷冷し、8規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、エタノールを留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル-ヘキサン(1:10, 120 mL)で希釈し、不溶物をろ去、ろ液を減圧下濃縮することで題記化合物(3.23 g, 45%)を薄い茶色液体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.31 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.35 (3 H, s), 4.30 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 7.26 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.41 (1 H, s), 7.71 (1 H, d, J = 7.8 Hz).

参考例１４９
2-クロロ-4-メチル-5-ニトロ安息香酸エチルの製造
参考例１４８の化合物 (3.1 g, 15.61 mmol)の濃硫酸 (10 mL)溶液に硝酸ナトリウム (1.33 g, 15.61 mmol)の硫酸 (10 mL)溶液を氷冷下に加え、30分撹拌した。反応混合物を水 (300 mL)に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝1:10)で精製し、題記化合物(2.84 g, 75%)を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.34 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.58 (3 H, s), 4.36 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 7.83 (1 H, s), 8.42 (1 H, s).

参考例１５０
3-ヒドロキシ-6-メチル-5-ニトロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸エチルの製造
ナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液 (0.7 g, 2.05 mmol)をエタノール (3 mL)で希釈し、メルカプト酢酸エチル (148 mg, 1.23 mmol)を加え、室温で5分撹拌した。この混合物に参考例１４９の化合物 (200 mg, 0.82 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に1規定塩酸(2.5 mL)を加え、沈殿物をろ取し水で洗浄、減圧下乾燥し、題記化合物 (168 mg, 73%)を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.32 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.63 (3 H, s), 4.33 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 8.06 (1 H, s), 8.59 (1 H, s), 10.80 - 11.20 (1 H, br).

参考例１５１
6-メチル-5-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例８と同様の方法により、参考例１５０の化合物 (160 mg, 0.57 mmol)から、題記化合物 (190 mg, 92%)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.35 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.64 (3 H, s), 4.37 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.06 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 8.18 (1 H, s), 8.37 (1 H, s).

参考例１５２
5-アミノ-6-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１５１の化合物 (140 mg, 0.39 mmol)および10% パラジウム-炭素 (50% 含水, 28 mg)のTHF (2 mL)-エタノール (6 mL)混合物を水素雰囲気下、3時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮し、題記化合物 (130 mg, 100%)をベージュ色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.31 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.20 (3 H, s), 4.30 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.88 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 5.17 (2 H, s), 7.01 (1 H, s), 7.51 (1 H, s).

参考例１５３
6-メチル-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２１と同様の方法により、参考例１５２の化合物 (130 mg, 0.39 mmol)および塩化ベンゾイル (60 mg, 0.43 mmol)から、題記化合物 (150 mg, 88%)をベージュ色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.34 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.40 (3 H, s), 4.35 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.99 (2 H, q, J = 9.0 Hz), 7.52 - 7.62 (3 H, m), 7.85 (1 H, s), 7.92 (1 H, s), 8.00 - 8.03 (2 H, m), 10.05 (1 H, s).

参考例１５４
6-メチル-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例１５３の化合物 (100 mg, 0.23 mmol)から、題記化合物 (82 mg, 87%)をベージュ色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：2.39 (3 H, s), 5.00 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.52 - 7.64 (3 H, m), 7.82 (1 H, s), 7.90 (1 H, s), 8.00 - 8.03 (2 H, m), 10.04 (1 H, s), 13.40 - 13.70 (1 H, br).

参考例１５５
3-ヒドロキシ-1,6-ジメチル-5-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１４９の化合物 (200 mg, 0.82 mmol)、ザルコシンエチルエステル塩酸塩 (504 mg, 3.28 mmol)およびトリエチルアミン (498 mg, 4.92 mmol)のエタノール (3 mL)混合液を42時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を希塩酸と酢酸エチルで分配し、有機相を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝3:1)で精製し、題記化合物(150 mg, 66%)を黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.33 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.65 (3 H, s), 3.88 (3 H, s), 4.33 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 7.53 (1 H, s), 8.61 (1 H, s), 9.80 - 10.00 (1 H, br).

参考例１５６
1,6-ジメチル-5-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルの製造
参考例８と同様の方法により、参考例１５５の化合物 (140 mg, 0.50 mmol)から、題記化合物 (140 mg, 78%)を黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.36 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.65 (3 H, s), 3.97 (3 H, s), 4.37 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.84 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.71 (1 H, s), 8.39 (1 H, s).

参考例１５７
5-アミノ-1,6-ジメチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１５２と同様の方法により、参考例１５６の化合物 (130 mg, 0.36 mmol)から、題記化合物 (110 mg, 93%)を黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.33 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.23 (3 H, s), 3.83 (3 H, s), 4.31 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.61 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 4.79 (2 H, br s), 6.79 (1 H, s), 7.21 (1 H, s).

参考例１５８
1,6-ジメチル-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２１と同様の方法により、参考例１５７の化合物 (110 mg, 0.33 mmol)および塩化ベンゾイル (51 mg, 0.37 mmol)から、題記化合物 (145 mg, 100%)をベージュ色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.36 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.38 (3 H, s), 3.94(3 H, s), 4.36 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.73 (2 H, q, J = 9.0 Hz), 7.52 - 7.60 (5 H, m), 8.02 (2 H, d, J = 6.9 Hz), 9.92 (1 H, s).

参考例１５９
1,6-ジメチル-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例１５８の化合物 (140 mg, 0.32 mmol)から、題記化合物 (88 mg, 68%)をベージュ色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：2.37 (3 H, s), 3.94 (3 H, s), 4.71 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.49 - 7.63 (5 H, m), 8.02 (2 H, d, J = 6.9 Hz), 9.91 (1 H, s), 13.10 - 13.20 (1H, br).

参考例１６０
6-エチル-1-メチル-5-[(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２３と同様の方法により、参考例９３の化合物(150 mg, 0.39 mmol)、塩化1,3-チアゾール-2-カルボニル (64 mg, 0.43 mmol)、ピリジン(93 mg, 1.18 mmol)、THF (3 mL)から、題記化合物(164 mg, 92%)をベージュ色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.26 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.36 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.90 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.01 (3 H, s), 4.37 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.80 (2 H, q, J = 9.0 Hz), 8.11 - 8.15 (3 H, m), 10.49 (1 H, s).

参考例１６１
6-エチル-1-メチル-5-[(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例１６０の化合物(100 mg, 0.22 mmol)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)およびエタノール(3 mL)、THF (0.5 mL)から、題記化合物(75 mg, 80%)をベージュ色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.26 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.89 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.00 (3 H, s), 4.76 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 8.06 (1 H, s), 8.11 - 8.15 (2 H, m), 10.47 (1 H, s), 13.00 - 13.50 (1 H, br).

参考例１６２
2-クロロ-4-エテニル安息香酸エチルの製造
4-ブロモ-2-クロロ安息香酸エチル (1.00 g, 3.79 mmol)、トリブチル（ビニル）すず (2.41 g, 7.59 mmol)およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム (0) (439 mg, 0.38 mmol)のDMF (15 mL)混合物を100℃で1時間撹拌した。冷却後、水(150 mL)で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝20:1)で精製し、題記化合物(820 mg, 100%)を無色油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.32 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 4.32 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.48 (1 H, d, J = 11.1 Hz), 6.06 (1 H, d, J = 17.7 Hz), 6.78 (1 H, dd, J = 17.7, 11.1 Hz), 7.57 (1 H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.70 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.79 (1 H, d, J = 8.1 Hz).

参考例１６３
2-クロロ-4-エチル安息香酸エチルの製造
参考例１６２の化合物 (7.70 g, 36.55 mmol)、5%パラジウム添着水酸化バリウム (1.5 g)の酢酸エチル (150 mL)混合物を水素雰囲気下、室温で8時間撹拌した。触媒をろ去した後、ろ液を減圧下濃縮し、題記化合物(7.61 g, 98%)を淡黄色液体として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ：1.24 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.40 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.65 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.38 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 7.13 (1 H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 7.28 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 7.76 (1 H, d, J = 8.1 Hz).

参考例１６４
2-クロロ-4-エチル-5-ニトロ安息香酸エチルの製造
参考例１４９と同様の方法により、参考例１６３の化合物 (3.0 g, 14.11 mmol)から、題記化合物(2.56 g, 70%)を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.22 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.34 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.88 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.36 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 7.82 (1 H, s), 8.38 (1 H, s).

参考例１６５
6-エチル-3-ヒドロキシ-1-メチル-5-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１５５と同様の方法により、参考例１６４の化合物 (1.2 g, 4.66 mmol)から、題記化合物(557 mg, 41%)を黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.25 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.33 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.99 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.90 (3 H, s), 4.33 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 7.53 (1 H, s), 8.57 (1 H, s), 9.92 (1 H, br s).

参考例１６６
6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１６５の化合物 (350 mg, 1.20 mmol)、硫酸ジイソプロピル (240 mg,1.32 mmol)および炭酸カリウム (331 mg, 2.39 mmol)のアセトン (10 mL)混合物を20時間、加熱還流した。冷却後、反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝5:1)で精製し、題記化合物(366 mg, 91%)を黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.23 - 1.30 (9 H, m), 1.36 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.98 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.96 (3 H, s), 4.35 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.48 - 4.54 (1 H, m), 7.66 (1 H, s), 9.29 (1 H, s).

参考例１６７
5-アミノ-6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１５２と同様の方法により、参考例１６６の化合物 (350 mg, 1.05 mmol)から、題記化合物 (250 mg, 78%)を薄茶色油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.18 - 1.35 (12 H, m), 2.58 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.81 (3 H, s), 4.24 - 4.40 (3 H, m), 4.56 (2 H, br s), 6.78 (1 H, s), 7.10 (1 H, s).

参考例１６８
6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２１と同様の方法により、参考例１６７の化合物 (120 mg, 0.39 mmol)および塩化ベンゾイル (61 mg, 0.43 mmol)から、題記化合物 (140 mg, 88%)を無色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.20 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.27 (6 H, d, J = 6.3 Hz), 1.36 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.73 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.93 (3 H, s), 4.33 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.41 - 4.49 (1 H, m), 7.43 (1 H, s), 7.52 - 7.64 (4 H, m), 8.01 (2 H, d, J = 6.9 Hz), 9.93 (1 H, s).

参考例１６９
6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例１６８の化合物 (130 mg, 0.32 mmol)から、題記化合物 (105 mg, 86%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.20 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.26 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 2.72 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.92 (3 H, s), 4.35 - 4.50 (1 H, m), 7.41 (1 H, s), 7.49 - 7.60 (4 H, m), 8.00 (2 H, d, J = 7.2 Hz), 9.91 (1 H, s), 12.70 - 12.90 (1 H, br).

参考例１７０
6-エチル-3-ヒドロキシ-5-ニトロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１５０と同様の方法により、参考例１６４の化合物 (1.2 g, 4.66 mmol)から、題記化合物(1.10 g, 80%)を黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.23 - 1.34 (6H, m), 2.94 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 8.08 (1H, s), 8.52 (1H, s), 10.80 - 11.30 (1H, br).

参考例１７１
6-エチル-5-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例８と同様の方法により、参考例１７０の化合物 (200 mg, 0.68 mmol)から、題記化合物(240 mg, 94%)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.27 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz) 2.95 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.07 (2H, q, J = 9.0 Hz), 8.23 (1H, s), 8.32 (1H, s).

参考例１７２
5-アミノ-6-エチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１５２と同様の方法により、参考例１７１の化合物 (230 mg, 0.61 mmol)から、題記化合物(210 mg, 99%)を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz) 2.57 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.89 (2H, q, J = 9.1 Hz), 5.22 (2H, s), 7.00 (1H, s), 7.50 (1H, s).

参考例１７３
6-エチル-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２１と同様の方法により、参考例１７２の化合物 (100 mg, 0.29 mmol)および塩化ベンゾイル (45 mg, 0.32 mmol)から、題記化合物(125 mg, 95%)をベージュ色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.20 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz) 2.77 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.01 (2H, q, J = 9.0 Hz), 7.53 - 7.63 (3H, m), 7.78 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.00 - 8.03 (2H, m), 10.12 (1H, s).

参考例１７４
6-エチル-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例１７３の化合物 (100 mg, 0.22 mmol)から、題記化合物(86 mg, 92%)をベージュ色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.20 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.76 (2H, q, J = 7.5 Hz), 5.01 (2H, q, J = 9.1 Hz), 7.53 - 7.65 (3H, m), 7.75 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.01 (2H, d, J = 6.9 Hz), 10.11 (1H, s), 13.50 - 13.80 (1H, br).

参考例１７５
6-エチル-5-[(チオフェン-3-イルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２１と同様の方法により、参考例１７２の化合物 (100 mg, 0.29 mmol)および塩化3-チオフェンカルボニル(46 mg, 0.32 mmol)から、題記化合物(121 mg, 91%)をベージュ色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz) 2.76 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.00 (2H, q, J = 9.0 Hz), 7.64 - 7.70 (2H, m), 7.75 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.36 - 8.37 (1H, m), 9.93 (1H, s).

参考例１７６
6-エチル-5-[(チオフェン-3-イルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例１７５の化合物 (100 mg, 0.22 mmol)から、題記化合物(78 mg, 83%)をベージュ色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.75 (2H, q, J = 7.5 Hz), 5.01 (2H, q, J = 9.1 Hz), 7.64 - 7.72 (3H, m), 7.92 (1H, s), 8.36 (1H, q, J = 1.2 Hz), 9.92 (1H, s), 13.50 - 13.80 (1H, br).

参考例１７７
6-エチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-ニトロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例８４と同様の方法により、参考例１７０の化合物 (700 mg, 2.37 mmol)から、題記化合物(720 mg, 90%)を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.26 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.32 - 1.38 (9H, m) 2.93 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.80 - 4.88 (1H, m), 8.16 (1H, s), 8.35 (1H, s).

参考例１７８
5-アミノ-6-エチル-3-(1-メチルエトキシ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１５２と同様の方法により、参考例１７７の化合物 (720 mg, 2.13 mmol)から、題記化合物(690 mg, 100%)を橙色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.21 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.29 - 1.36 (9H, m) 2.59 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.67 - 4.75 (1H, m), 5.50 - 6.30 (2H, br), 7.15 (1H, s), 7.51 (1H, s).

参考例１７９
6-エチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２１と同様の方法により、参考例１７８の化合物 (100 mg, 0.30 mmol)および塩化ベンゾイル (46 mg, 0.33 mmol)から、題記化合物(100 mg, 81%)を薄橙色個体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.20 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.30 - 1.36 (9H, m) 2.76 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.75 - 4.82 (1H, m), 7.48 - 7.65 (3H, m), 7.81 (1H, s), 7.89 (1H, s), 8.01 (2H, d, J = 6.9 Hz), 10.06 (1H, s).

参考例１８０
6-エチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例１７９の化合物 (90 mg, 0.22 mmol)から、題記化合物(57 mg, 68%)をベージュ色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.20 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.30 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.76 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.75 - 4.85 (1H, m), 7.53 - 7.62 (3H, m), 7.78 (1H, s), 7.86 (1H, s), 8.01 (2H, d, J = 6.9 Hz), 10.05 (1H, s), 13.10 - 13.30 (1H, br).

参考例１８１
6-エチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(チオフェン-3-イルカルボニル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２１と同様の方法により、参考例１７８の化合物 (100 mg, 0.30 mmol)および塩化3-チオフェンカルボニル(48 mg, 0.33 mmol)から、題記化合物(91 mg, 73%)を薄橙色個体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.30 - 1.36 (9H, m) 2.75 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.75 - 4.81 (1H, m), 7.64 - 7.69 (2H, m), 7.78 (1H, s), 7.88 (1H, s), 8.35 (1H, t, J = 1.5 Hz), 9.88 (1H, s).

参考例１８２
6-エチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(チオフェン-3-イルカルボニル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例１８１の化合物 (85 mg, 0.20 mmol)から、題記化合物(65 mg, 83%)をベージュ色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.29 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.74 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.75 - 4.85 (1H, m), 7.64 - 7.68 (2H, m), 7.74 (1H, s), 7.85 (1H, s), 8.35 (1H, s), 9.87 (1H, s), 13.10 - 13.30 (1H, br).

参考例１８３
6-エチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(チオフェン-2-イルカルボニル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２１と同様の方法により、参考例１７８の化合物 (200 mg, 0.60 mmol)および塩化2-チオフェンカルボニル(96 mg, 0.66 mmol)から、題記化合物(217 mg, 87%)をベージュ色個体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.20 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.28 - 1.36 (9H, m) 2.75 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.76 - 4.82 (1H, m), 7.24 (1H, dd, J = 5.1, 3.9 Hz), 7.77 (1H, s), 7.86 - 7.89 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 3.9 Hz), 10.07 (1H, s).

参考例１８４
6-エチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(チオフェン-2-イルカルボニル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例１８３の化合物 (200 mg, 0.48 mmol)から、題記化合物(144 mg, 77%)をベージュ色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.29 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.74 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.75 - 4.88 (1H, m), 7.23 - 7.26 (1H, m), 7.74 (1H, s), 7.86 - 7.88 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 3.0 Hz), 10.06 (1H, s), 13.10 - 13.40 (1H, br).

参考例１８５
6-エチル-5-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-3-(1-メチルエトキシ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２１と同様の方法により、参考例１７８の化合物 (200 mg, 0.60 mmol)および塩化4-フルオロベンゾイル(104 mg, 0.66 mmol)から、題記化合物(220 mg, 85%)を薄橙色個体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.20 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.29 - 1.36 (9H, m) 2.75 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.75 - 4.82 (1H, m), 7.39 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.80 (1H, s), 7.89 (1H, s), 8.09 (2H, dd, J = 8.7, 5.7 Hz), 10.08 (1H, s).

参考例１８６
6-エチル-5-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-3-(1-メチルエトキシ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例１８５の化合物 (100 mg, 0.23 mmol)から、題記化合物(69 mg, 75%)をベージュ色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.29 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.74 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.79 - 4.87 (1H, m), 7.39 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.76 (1H, s), 7.86 (1H, s), 8.06 - 8.11 (2H, m), 10.07 (1H, s), 13.10 - 13.30 (1H, br).

参考例１８７
5-ブロモ-1,6-ジメチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例８４と同様の方法により、参考例６１の化合物(1.0 g, 3.19 mmol)から、題記化合物(1.18 g, 100%)を黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.27 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.68 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.47 - 4.55 (1H, m), 8.30 (1H, s).

参考例１８８
5-[(ジフェニルメチリデン)アミノ]-1,6-ジメチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１８７の化合物(600 mg, 1.69 mmol) 、ベンゾフェノンイミン(0.4 mL)、炭酸セシウム(1.10 g, 3.38 mmol)、トルエン(20 mL)の混合物に、Pd₂dba₃ (77 mg, 0.08 mmol)、Xantphos (98 mg, 0.17 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で18時間攪拌した。混合物をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水(20 mL)、飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン/酢酸エチル＝5/1)で精製し、さらに酢酸エチル-ジイソプロピルエーテル-ヘキサンから再結晶し、題記化合物(454 mg, 59%)を黄色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.06 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.50 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.10 - 4.16 (1H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.97 (1H, s), 7.17 - 7.20 (2H, m), 7.27 - 7.33 (3H, m), 7.47 - 7.56 (3H, m), 7.73 - 7.76 (2H, m).

参考例１８９
5-アミノ-1,6-ジメチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１８８の化合物(400 mg, 0.88 mmol) および2規定塩酸(1.5 mL)のTHF(6mL)混合物を室温で1時間攪拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン/酢酸エチル＝4/1〜1/1)で精製し、題記化合物(250 mg, 98%)を黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.26 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.40 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.33 - 4.41 (1H, m), 4.74 (2H, s), 7.17 (1H, s).

参考例１９０
1,6-ジメチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１８９の化合物(120 mg, 0.41 mmol)、ピリジン(65 mg, 0.82 mmol)、THF (2 mL)の混合物を0℃に冷却し、塩化ベンゾイル(64 mg, 0.45 mmol)を加え、0℃で30分間攪拌した。反応混合物に水(6 mL)を加え、室温で30分撹拌した。析出物をろ取し、水で洗浄後、減圧下で乾燥し、題記化合物(128 mg, 79%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.29 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.54 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.47 - 4.53 (1H, m), 7.53 - 7.62 (3H, m), 8.01 - 8.04 (3H, m), 10.08 (1H, s).

参考例１９１
1,6-ジメチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例１９０の化合物 (120 mg, 0.30 mmol)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)およびエタノール(3 mL)、THF (0.5 mL)から、題記化合物(87 mg, 79%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.27 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.53 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.46 - 4.54 (1H, m), 7.52 - 7.64 (3H, m), 7.97 (1H, s), 8.02 (2H, d, J = 6.9 Hz), 10.06 (1H, s), 12.92 (1H, br s).

参考例１９２
5-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-1,6-ジメチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１８９の化合物(120 mg, 0.41 mmol)、ピリジン(65 mg, 0.82 mmol)、THF (2 mL)の混合物を0℃に冷却し、塩化4-フルオロベンゾイル(72 mg, 0.45 mmol)を加え、0℃で30分間攪拌した。反応混合物に水(8 mL)を加え、室温で30分撹拌した。析出物をろ取し、水で洗浄後、減圧下で乾燥し、題記化合物(146 mg, 86%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.28 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.53 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.46 - 4.53 (1H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.00 (1H, s), 8.07 - 8.12 (2H, m), 10.11 (1H, s).

参考例１９３
5-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-1,6-ジメチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例１９２の化合物 (140 mg, 0.34 mmol)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)およびエタノール(3 mL)、THF (0.5 mL)から、題記化合物(80 mg, 61%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.27 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.52 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.47 - 4.52 (1H, m), 7.39 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.97 (1H, s), 8.07 -8.12 (2H, m), 10.09 (1H, s), 12.92 (1H, br s).

参考例１９４
6-エチル-5-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２１と同様の方法により、参考例１６７の化合物 (150 mg, 0.49 mmol)および塩化4-フルオロベンゾイル(86 mg, 0.54 mmol)から、題記化合物 (196 mg, 94%)をベージュ色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.20 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.27 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.71 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.93 (3H, s), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.42 - 4.47 (1H, m), 7.37 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.43 (1H, s), 7.51 (1H, s), 8.06 - 8.10 (2H, m), 9.95 (1H, s).

参考例１９５
6-エチル-5-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例１９４の化合物 (190 mg, 0.45 mmol)から、題記化合物 (164 mg, 91%)を淡ベージュ色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.26 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.71 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.92 (3H, s), 4.41 - 4.49 (1H, m), 7.34 - 7.41 (3H, m), 7.49 (1H, s), 8.05 - 8.10 (2H, m), 9.93 (1H, s), 12.60 - 12.70 (1H, br).

参考例１９６
5-{[(4-クロロフェニル)カルボニル]アミノ}-6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２１と同様の方法により、参考例１６７の化合物 (150 mg, 0.49 mmol)および塩化4-クロロベンゾイル(95 mg, 0.54 mmol)から、題記化合物 (207 mg, 95%)をベージュ色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.27 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.71 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.92 (3H, s), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.42 - 4.47 (1H, m), 7.43 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.61 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.4 Hz), 10.00 (1H, s).

参考例１９７
5-{[(4-クロロフェニル)カルボニル]アミノ}-6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例１９６の化合物 (200 mg, 0.45 mmol)から、題記化合物 (162 mg, 87%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.26 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.71 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.92 (3H, s), 4.42 - 4.48 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.4 Hz), 9.99 (1H, s), 12.70 - 12.90 (1H, br).

参考例１９８
6-エチル-1-メチル-5-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルの製造
参考例８と同様の方法により、参考例１６５の化合物 (150 mg, 0.51 mmol)から、題記化合物(190 mg, 100%)を黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.26 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz) 2.98 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.99 (3H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.85 (2H, q, J = 9.1 Hz), 7.72 (1H, s), 8.34 (1H, s).

参考例１９９
5-アミノ-6-エチル-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１５２と同様の方法により、参考例１９８の化合物 (180 mg, 0.48 mmol)から、題記化合物 (160 mg, 97%)を薄茶色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.21 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.59 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.84 (3H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.61 (2H, q, J = 9.3 Hz), 4.67 (2H, s), 6.77 (1H, s), 7.16 (1H, s).

参考例２００
6-エチル-1-メチル-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２１と同様の方法により、参考例１９９の化合物 (80 mg, 0.23 mmol)および塩化ベンゾイル (36 mg, 0.26 mmol)から、題記化合物 (89 mg, 86%)をベージュ色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.20 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.74 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.96 (3H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.74 (2H, q, J = 9.0 Hz), 7.49 - 7.61 (5H, m), 8.01 (2H, d, J = 7.2 Hz), 9.97 (1H, s).

参考例２０１
6-エチル-1-メチル-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例２００の化合物 (80 mg, 0.18 mmol)から、題記化合物 (72 mg, 95%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.20 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.73 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.96 (3 H, s), 4.72 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.46 - 7.60 (5 H, m), 8.01 (2 H, d, J = 6.9 Hz), 9.96 (1 H, s), 13.20 - 13.40 (1H, br).

参考例２０２
6-エチル-1-メチル-5-[(チオフェン-3-イルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２１と同様の方法により、参考例１９９の化合物 (80 mg, 0.23 mmol)および塩化3-チオフェンカルボニル(37 mg, 0.26 mmol)から、題記化合物 (89 mg, 85%)をベージュ色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.72 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.96 (3H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.74 (2H, q, J = 9.1 Hz), 7.49 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.66 - 7.68 (2H, m), 8.33 (1H, s), 9.80 (1H, s).

参考例２０３
6-エチル-1-メチル-5-[(チオフェン-3-イルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例２０２の化合物 (80 mg, 0.18 mmol)から、題記化合物 (67 mg, 87%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.72 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.95 (3H, s), 4.71 (2H, q, J = 9.2 Hz), 7.46 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.66 (1H, s), 8.33 (1H, s), 9.79 (1H, s), 13.20 - 13.40 (1H, br).

参考例２０４
6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(チオフェン-3-イルカルボニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２１と同様の方法により、参考例１６７の化合物 (120 mg, 0.39 mmol)および塩化3-チオフェンカルボニル(64 mg, 0.43 mmol)から、題記化合物 (135 mg, 84%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.27 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.71 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.92 (3H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.40 - 4.47 (1H, m), 7.43 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.65 - 7.67 (2H, m), 8.32 (1H, s), 9.76 (1H, s).

参考例２０５
6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(チオフェン-3-イルカルボニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例２０４の化合物 (120 mg, 0.29 mmol)から、題記化合物 (101 mg, 90%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.26 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.71 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.92 (3H, s), 4.40 - 4.47 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.46 (1H, s), 7.65 (2H, s), 8.32 (1H, s), 9.74 (1H, s), 12.74 (1H, br s).

参考例２０６
3,5-ジメチル-7-(1-メチルエトキシ)-2-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボン酸エチルの製造
参考例８４と同様の方法により、参考例１１４の化合物(161 mg, 0.518 mmol)、硫酸ジイソプロピル(104 μL, 0.627 mmol)、炭酸カリウム(106 mg, 0.768 mmmol)から、題記化合物(184 mg, 定量的)を黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.30 (6 H, d, J=6.0 Hz), 1.36 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.63 (3 H, s), 3.97 (3 H, s), 4.35 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.12 - 5.29 (1 H, m), 7.40 - 7.58 (3 H, m), 7.58 - 7.69 (2 H, m).

参考例２０７
3,5-ジメチル-7-(1-メチルエトキシ)-2-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例２０６の化合物(180 mg, 0.509 mmol)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)から、題記化合物(154 mg, 93%)を黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.29 (6 H, d, J=6.2 Hz), 2.63 (3 H, s), 3.96 (3 H, s), 5.13 - 5.35 (1 H, m), 7.39 - 7.57 (3 H, m), 7.57 - 7.71 (2 H, m), 13.04 (1 H, br s).

参考例２０８
5-エチル-3-ヒドロキシピラジン-2-カルボン酸エチルの製造
ブタン-1,2-ジアミン 塩酸塩(6.40 g, 39.7 mmol)のエタノール(60 mL)懸濁液にジイソプロピルエチルアミン(14 mL, 80.4 mmol)を加え、室温で10分間攪拌した。この溶液にケトマロン酸ジエチル(6 mL, 39.3 mmol)を0℃で滴下し、室温で1.5時間、加熱還流下で20時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣を少量のエタノールに溶解し、シリカゲル(100 g、溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝1:1→酢酸エチル)に通した。溶出液を減圧下で濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝2:1→酢酸エチル)で精製し、題記化合物(1.94 g, 25%)を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.19 (3 H, t, J=7.6 Hz), 1.27 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.53 - 2.62 (2 H, m), 4.26 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.42 (1 H, br s), 12.68 (1 H, br s).

参考例２０９
5-エチル-3-ヒドロキシ-6-フェニルピラジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２０８の化合物(0.90 g, 4.59 mmol)のDMF (10 mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(0.86 g, 4.83 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に水(30 mL)を加え、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水(10 mL)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝99:1→4:1)で精製し、粗6-ブロモ-5-エチル-3-ヒドロキシピラジン-2-カルボン酸エチルを得た。得られた化合物をトルエン(10 mL)／DMF (10 mL)の混合溶媒に溶解し、フェニルボロン酸(679 mg, 5.57 mmol)、炭酸カリウム(3.09 g, 22.4 mmol)、Pd(PPh₃)₄ (260 mg, 0.225 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下100℃で1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(10 mL)を加え、セライト濾過により不溶物を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝49:1→2:1)で精製し、題記化合物(720 mg, 58%)を黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.15 (3 H, t, J=7.6 Hz), 1.27 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.53 - 2.71 (2 H, m), 4.29 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.25 - 7.55 (5 H, m), 13.01 (1 H, br s).

参考例２１０
3-クロロ-5-エチル-6-フェニルピラジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例6と同様の方法により、参考例２０９の化合物(716 mg, 2.63 mmol)、オキシ塩化リン(716 μL, 7.90 mmol)から、題記化合物(107 mg, 14%)を淡黄色油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.18 (3 H, t, J=7.5 Hz), 1.33 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.88 (2 H, q, J=7.5 Hz), 4.41 (2 H, q, J=7.1 Hz), 7.46 - 7.66 (5 H, m).

参考例２１１
3-エチル-7-ヒドロキシ-5-メチル-2-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボン酸エチルの製造
参考例２１０の化合物(106 mg, 0.365 mmol)、ザルコシンエチルエステル 塩酸塩(101 mg, 0.660 mmol)、トリエチルアミン(1 mL)、エタノール(2 mL)の混合物を加熱還流下、14時間攪拌した。さらにサルコシンエチルエステル 塩酸塩(100 mg, 0.651 mmol)およびトリエチルアミン(1 mL)を加え、加熱還流下9時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル(10 mL×3)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残留物をエタノール(1 mL)に溶解し、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液(20%, 372 mg, 1.09 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に1規定塩酸を加え酸性にした後、酢酸エチル(10 mL×3)で抽出した。有機層をあわせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝19:1→1:2)で精製し、題記化合物(102 mg, 86%)を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.20 (3 H, t, J=7.5 Hz), 1.35 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.87 (2 H, q, J=7.5 Hz), 3.95 (3 H, s), 4.36 (2 H, q, J=7.1 Hz), 7.38 - 7.64 (5 H, m), 9.94 (1 H, br s).

参考例２１２
3-エチル-5-メチル-2-フェニル-7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボン酸エチルの製造
参考例８と同様の方法により、参考例２１１の化合物(100 mg, 0.307 mmol)、炭酸セシウム(164 mg, 0.505 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸 2,2,2-トリフルオロエチル(57.6 μL, 0.400 mmol)から、題記化合物(102 mg, 82%)を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.22 (3 H, t, J=7.5 Hz), 1.35 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.93 (2 H, q, J=7.5 Hz), 4.02 (3 H, s), 4.37 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.21 (2 H, q, J=8.9 Hz), 7.44 - 7.64 (5 H, m).

参考例２１３
3-エチル-5-メチル-2-フェニル-7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例２１２の化合物(100 mg, 0.245 mmol)から、題記化合物(90.6 mg, 97%)を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.22 (3 H, t, J=7.5 Hz), 2.93 (2 H, q, J=7.5 Hz), 4.01 (3 H, s), 5.20 (2 H, q, J=8.9 Hz), 7.39 - 7.68 (5 H, m), 13.42 (1 H, br s).

参考例２１４
3-(ベンジルオキシ)-6-ブロモ-5-メチルピラジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１１１の化合物(1.23 g, 4.71 mmol)のトルエン(20 mL)溶液に、炭酸銀(1.80 g, 6.53 mmol)、臭化ベンジル(672 μL, 5.65 mmol)を0℃で加え、室温で8時間攪拌した。不溶物をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝99:1→4:1)で精製し、題記化合物(1.29 g, 78%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.28 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.60 (3 H, s), 4.33 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.46 (2 H, s), 7.29 - 7.46 (3 H, m), 7.46 - 7.55 (2 H, m).

参考例２１５
6-アミノ-3-(ベンジルオキシ)-5-メチルピラジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例９と同様の反応により、参考例２１４の化合物(1.26 g, 3.59 mmol)、ベンゾフェノンイミン(860 μL, 5.12 mmol)、炭酸セシウム(2.23 g, 6.84 mmol)、Pd₂dba₃ (156 mg, 0.170 mmol)、Xantphos (204 mg, 0.352 mmol)、2規定塩酸(5 mL)から、題記化合物(603 mg, 59%)を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.26 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.32 (3 H, s), 4.26 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.31 (2 H, s), 5.98 (2 H, s), 7.21 - 7.53 (5 H, m).

参考例２１６
3-(ベンジルオキシ)-5-メチル-6-[(フェニルカルボニル)アミノ]ピラジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２１と同様の方法により、参考例２１５の化合物(251 mg, 0.873 mmol)、塩化ベンゾイル(152 μL, 1.31 mmol)、ピリジン(141 μL, 1.74 mmol)から、題記化合物(352 mg, 定量的)を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.28 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.43 (3 H, s), 4.33 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.51 (2 H, s), 7.27 - 7.71 (8 H, m), 7.97 - 8.12 (2 H, m), 10.85 (1 H, s).

参考例２１７
3-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(フェニルカルボニル)アミノ]ピラジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２１６の化合物(350 mg, 0.894 mmol)のエタノール(5 mL)溶液に10%パラジウム−炭素(含水品、36.3 mg)を加え、水素雰囲気下1.5時間攪拌した。触媒をセライト濾過で濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝4:1→1:4)で精製し、題記化合物(207 mg, 77%)を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.28 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.25 (3 H, s), 4.29 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.42 - 7.71 (3 H, m), 7.91 - 8.09 (2 H, m), 10.51 (1 H, br s), 12.78 (1 H, br s).

参考例２１８
5-メチル-6-[(フェニルカルボニル)アミノ]-3-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ピラジン-2-カルボン酸エチル
参考例２１７の化合物(162 mg, 0.539 mmol)のピリジン(2 mL)溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(134 μL, 0.796 mmol)を0℃で滴下し、0℃で1.5時間攪拌した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(40 μL, 0.238 mmol)をさらに加え、0℃で1時間攪拌した。反応混合物に水(10 mL)を加え、酢酸エチル(15 mL×2)で抽出した。有機層をあわせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝19:1→1:1)で精製し、題記化合物(222 mg, 95%)を淡黄色油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.34 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.39 - 2.59 (3 H, m), 4.43 (2 H, q, J=7.1 Hz), 7.49 - 7.73 (3 H, m), 7.98 - 8.15 (2 H, m), 11.49 (1 H, s).

参考例２１９
7-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-2-[(フェニルカルボニル)アミノ]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボン酸エチルの製造
参考例７と同様の方法により、参考例２１８の化合物(220 mg, 0.507 mmol)、ザルコシンエチルエステル 塩酸塩(111 mg, 0.724 mmol)、トリエチルアミン(704 μL, 5.05 mmol)、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液(20%, 653 mg, 1.92 mmol)から、題記化合物(129 mg, 72%)を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.35 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.55 (3 H, s), 3.93 (3 H, s), 4.37 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.48 - 7.73 (3 H, m), 7.97 - 8.11 (2 H, m), 9.86 (1 H, s), 10.77 (1 H, s).

参考例２２０
3,5-ジメチル-2-[(フェニルカルボニル)アミノ]-7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボン酸エチルの製造
参考例8と同様の方法により、参考例２１９の化合物(140 mg, 0.396 mmol)、炭酸セシウム(205 mg, 0.630 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(74.2 μL, 0.515 mmol)から、題記化合物(154 mg, 89%)を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.57 (3 H, s), 4.00 (3 H, s), 4.37 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.12 (2 H, q, J=8.9 Hz), 7.50 - 7.70 (3 H, m), 7.97 - 8.10 (2 H, m), 10.90 (1 H, s).

参考例２２１
3,5-ジメチル-2-[(フェニルカルボニル)アミノ]-7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の反応により、参考例２２０の化合物(152 mg, 0.349 mmol)から、題記化合物(139 mg, 98%)を黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：2.56 (3 H, s), 3.99 (3 H, s), 5.10 (2 H, q, J=9.0 Hz), 7.47 - 7.73 (3 H, m), 7.97 - 8.12 (2 H, m), 10.88 (1 H, s), 13.48 (1 H, br s).

参考例２２２
6-ブロモ-5-エチル-3-ヒドロキシピラジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例5と同様の方法により、参考例２０８の化合物(3.75 g, 19.1 mmol)、N-ブロモスクシンイミド(3.43 g, 19.3 mmol)から、題記化合物(4.45 g, 85%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.21 (3 H, t, J=7.6 Hz), 1.29 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.77 (2 H, q, J=7.6 Hz), 4.31 (2 H, q, J=7.1 Hz), 12.67 (1 H, br s).

参考例２２３
5-エチル-6-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピラジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１５と同様の方法により、参考例２２２の化合物(398 mg, 1.45 mmol)、p-フルオロフェニルボロン酸(241 mg, 1.72 mmol)、Pd(PPh₃)₄(87.5 mg, 0.0757 mmol)、炭酸カリウム(1.02 g, 7.38 mmol)から、題記化合物(395 mg, 94%)を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.14 (3 H, t, J=7.5 Hz), 1.27 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.46 - 2.66 (2 H, m), 4.29 (2 H, q, J=7.1 Hz), 7.18 - 7.38 (2 H, m), 7.38 - 7.57 (2 H, m), 12.95 (1 H, br s).

参考例２２４
5-エチル-6-(4-フルオロフェニル)-3-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ピラジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２１８と同様の方法により、参考例２２３の化合物(393 mg, 1.35 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(342 μL, 2.03 mmol)から、題記化合物(534 mg, 94%)を無色油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.18 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.95 (2 H, q, J=7.4 Hz), 4.44 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.34 - 7.46 (2 H, m), 7.65 - 7.80 (2 H, m).

参考例２２５
3-エチル-2-(4-フルオロフェニル)-7-ヒドロキシ-5-メチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボン酸エチルの製造
参考例７と同様の方法により、参考例２２４の化合物(532 mg, 1.26 mmol)、ザルコシンエチルエステル 塩酸塩(251 mg, 1.63 mmol)、トリエチルアミン(1.75 mL, 12.6 mmol)、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液(20%, 562 mg, 1.65 mmol)から、題記化合物(359 mg, 83%)を黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.20 (3 H, t, J=7.5 Hz), 1.35 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.86 (2 H, q, J=7.5 Hz), 3.95 (3 H, s), 4.37 (2 H, q, J=7.1 Hz), 7.25 - 7.40 (2 H, m), 7.53 - 7.68 (2 H, m), 9.94 (1 H, br s).

参考例２２６
3-エチル-2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボン酸エチルの製造
参考例８と同様の方法により、参考例２２５の化合物(140 mg, 0.407 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸 2,2,2-トリフルオロエチル(75.6 μL, 0.524 mmol)から、題記化合物(169 mg, 97%)を淡橙色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.22 (3 H, t, J=7.5 Hz), 1.35 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.93 (2 H, q, J=7.5 Hz), 4.01 (3 H, s), 4.37 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.21 (2 H, q, J=8.9 Hz), 7.27 - 7.43 (2 H, m), 7.60 - 7.73 (2 H, m).

参考例２２７
3-エチル-2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例２２６の化合物(167 mg, 0.393 mmol)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.8 mL)から、題記化合物(147 mg, 94%)を淡橙色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.22 (3 H, t, J=7.5 Hz), 2.92 (2 H, q, J=7.5 Hz), 4.01 (3 H, s), 5.19 (2 H, q, J=8.9 Hz), 7.23 - 7.48 (2 H, m), 7.56 - 7.74 (2 H, m), 13.37 (1 H, br s).

参考例２２８
3-エチル-2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-7-(1-メチルエトキシ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボン酸の製造
参考例２２５の化合物(150 mg, 0.436 mmol)、硫酸ジイソプロピル(94 μL, 0.567 mmol)、炭酸カリウム(97.7 mg, 0.707 mmol)、アセトン(4 mL)の混合物を加熱還流下、20時間攪拌した。さらに硫酸ジイソプロピル(94 μL, 0.567 mmol)、炭酸カリウム(100 mg, 0.724 mmol)を加え、加熱還流下で1日間攪拌した。反応混合物に水(15 mL)を加え、酢酸エチル(15 mL×3)で抽出した。有機層をあわせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル=49:1→2:1)で精製し、粗3-エチル-2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-7-(1-メチルエトキシ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボン酸エチルを得た。得られた化合物をエタノール(3 mL)/THF (1 mL)の混合溶媒に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を加え、室温で2日間攪拌した。反応混合物に2規定塩酸を加え酸性にした後、水(10 mL)で希釈した。生じた固体を濾取、水で洗浄後、乾燥し題記化合物(139 mg, 89%)を黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.22 (3 H, t, J=7.5 Hz), 1.28 (6 H, d, J=6.2 Hz), 2.90 (2 H, q, J=7.5 Hz), 3.98 (3 H, s), 5.10 - 5.31 (1 H, m), 7.26 - 7.43 (2 H, m), 7.54 - 7.70 (2 H, m), 13.07 (1 H, br s).

参考例２２９
3-(ベンジルオキシ)-6-ブロモ-5-エチルピラジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２１４と同様の方法により、参考例２２２の化合物(750 mg, 2.73 mmol)、臭化ベンジル(390 μL, 3.28 mmol)、炭酸銀(1.05 g, 3.81 mmol)から、題記化合物(908 mg, 91%)を無色油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.25 (3 H, t, J=7.5 Hz), 1.29 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.89 (2 H, q, J=7.5 Hz), 4.33 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.50 (2 H, s), 7.28 - 7.44 (3 H, m), 7.44 - 7.56 (2 H, m).

参考例２３０
6-アミノ-3-(ベンジルオキシ)-5-エチルピラジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例９と同様の方法により、参考例２２９の化合物(906 mg, 2.48 mmol)、ベンゾフェノンイミン(624 μL, 3.72 mmol)、Pd₂dba₃(228 mg, 0.249 mmol)、Xantphos (294 mg, 0.508 mmol)、炭酸セシウム(1.62 g, 4.97 mmol)、2規定塩酸(3 mL)から、題記化合物(441 mg, 59%)を茶色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.18 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.26 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.62 (2 H, q, J=7.4 Hz), 4.26 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.35 (2 H, s), 5.97 (2 H, s), 7.23 - 7.41 (3 H, m), 7.41 - 7.50 (2 H, m).

参考例２３１
3-(ベンジルオキシ)-5-エチル-6-[(フェニルカルボニル)アミノ]ピラジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２１と同様の方法により、参考例２３０の化合物(250 mg, 0.828 mmol)、塩化ベンゾイル(106 μL, 0.913 mmol)、ピリジン(100 μL, 1.24 mmol)から、題記化合物(312 mg, 93%) を橙色油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.22 (3 H, t, J=7.5 Hz), 1.28 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.73 (2 H, q, J=7.5 Hz), 4.33 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.55 (2 H, s), 7.28 - 7.47 (3 H, m), 7.47 - 7.71 (5 H, m), 7.95 - 8.09 (2 H, m), 10.76 (1 H, s).

参考例２３２
5-エチル-3-ヒドロキシ-6-[(フェニルカルボニル)アミノ]ピラジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２１７と同様の方法により、参考例２３１の化合物(310 mg, 0.765 mmol)、10%パラジウム−炭素(含水品、32.7 mg)から、題記化合物(185 mg, 77%)を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.17 (3 H, t, J=7.5 Hz), 1.28 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.53 - 2.70 (2 H, m), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.48 - 7.68 (3 H, m), 7.90 - 8.07 (2 H, m), 10.46 (1 H, br s), 12.60 (1 H, br s).

参考例２３３
5-エチル-6-[(フェニルカルボニル)アミノ]-3-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ピラジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２１８と同様の方法により、参考例２３２の化合物(183 mg, 0.580 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(147 μL, 0.871 mmol)より、題記化合物(244 mg, 94%)を黄色油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.21 (3 H, t, J=7.3 Hz), 1.34 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.83 (2 H, q, J=7.3 Hz), 4.43 (2 H, q, J=7.1 Hz), 7.49 - 7.74 (3 H, m), 7.99 - 8.10 (2 H, m), 11.42 (1 H, s).

参考例２３４
3-エチル-7-ヒドロキシ-5-メチル-2-[(フェニルカルボニル)アミノ]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボン酸エチルの製造
参考例７と同様の方法により、参考例２３３の化合物(242 mg, 0.541 mmol)、ザルコシンエチルエステル 塩酸塩(102 mg, 0.665 mmol)、トリエチルアミン(378 μL, 2.71 mmol)、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液(20%, 562 mg, 1.65 mmol)より、題記化合物(159 mg, 80%)を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.28 (3 H, t, J=7.6 Hz), 1.35 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.88 (2 H, q, J=7.6 Hz), 3.95 (3 H, s), 4.37 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.45 - 7.72 (3 H, m), 7.94 - 8.12 (2 H, m), 9.91 (1 H, br s), 10.72 (1 H, s).

参考例２３５
3-エチル-5-メチル-2-[(フェニルカルボニル)アミノ]-7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボン酸エチルの製造
参考例８と同様の方法により、参考例２３４の化合物(59.2 mg, 0.161 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(28 μL, 0.166 mmol)、炭酸セシウム(72.0 mg, 0.220 mmol)から、題記化合物(53.2 mg, 74%)を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.29 (3 H, t, J=7.5 Hz), 1.35 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.90 (2 H, q, J=7.5 Hz), 4.02 (3 H, s), 4.37 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.12 (2 H, q, J=8.9 Hz), 7.48 - 7.72 (3 H, m), 7.97 - 8.09 (2 H, m), 10.84 (1 H, s).

参考例２３６
3-エチル-5-メチル-2-[(フェニルカルボニル)アミノ]-7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例２３５の化合物(107 mg, 0.238 mmol)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL)から、題記化合物(99.6 mg, 99%)を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.29 (3 H, t, J=7.4 Hz), 2.89 (2 H, q, J=7.4 Hz), 4.01 (3 H, s), 5.10 (2 H, q, J=8.9 Hz), 7.45 - 7.72 (3 H, m), 7.96 - 8.10 (2 H, m), 10.82 (1 H, s), 13.47 (1 H, br s).

参考例２３７
6-ブロモ-5-エチル-3-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ピラジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２１８と同様の方法により、参考例２２２の化合物(2.01 g, 7.31 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.35 mL, 8.02 mmol)から、題記化合物(1.41 g, 47%)を桃色油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.23 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.35 (3 H, t, J=7.1 Hz), 3.02 (2 H, q, J=7.4 Hz), 4.43 (2 H, q, J=7.1 Hz).

参考例２３８
2-ブロモ-3-エチル-7-ヒドロキシ-5-メチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボン酸エチルの製造
参考例２３７の化合物(1.53 g, 3.76 mmol)、ザルコシンエチルエステル 塩酸塩(607 mg, 3.95 mmol)、トリエチルアミン(2.6 mL, 18.7 mmol)、エタノール(20 mL)の混合物を室温で2時間攪拌した。ザルコシンエチルエステル 塩酸塩(51.4 mg, 0.335 mmol)を加え、さらに1時間攪拌した。反応混合物に水(30 mL)を加え、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残留物をTHF (20 mL)に溶解し、カリウムtert-ブトキシド(840 mg, 7.49 mmol)を加え、0℃で1時間攪拌した。反応混合物に1規定塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。析出物を濾取、乾燥し、題記化合物(978 mg, 79%)を黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.26 - 1.39 (6 H, m), 3.01 (2 H, q, J=7.5 Hz), 3.91 (3 H, s), 4.35 (2 H, q, J=7.0 Hz), 10.14 (1 H, br s).

参考例２３９
2-ブロモ-3-エチル-5-メチル-7-(1-メチルエトキシ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボン酸エチルの製造
参考例２３８の化合物(99.8 mg, 0.304 mmol)、硫酸ジイソプロピル(60.6 μL, 0.366 mmol)、炭酸カリウム(64.1 mg, 0.464 mmol)、2-ブタノン(3 mL)の混合物を80℃で17時間攪拌した。さらに硫酸ジイソプロピル(40 μL, 0.241 mmol)、DMF (1 mL)を加え、80℃で7時間攪拌した。反応混合物に水(10 mL)を加え、酢酸エチル(10 mL×4)で抽出した。有機層をあわせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル=99:1→2:1)で精製し、題記化合物(90.1 mg, 80%)を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.27 - 1.34 (9 H, m), 1.35 (3 H, t, J=7.1 Hz), 3.02 (2 H, q, J=7.4 Hz), 3.94 (3 H, s), 4.35 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.95 - 5.11 (1 H, m).

参考例２４０
2-(4-クロロフェニル)-3-エチル-5-メチル-7-(1-メチルエトキシ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボン酸エチルの製造
参考例15と同様の方法により、参考例２３９の化合物(102 mg, 0.275 mmol)、p-クロロフェニルボロン酸(53.5 mg, 0.342 mmol)、Pd(PPh₃)₄(16.2 mg, 0.0140 mmol)、炭酸カリウム(199 mg, 1.44 mmol)から、題記化合物(94.7 mg, 86%)を黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.22 (3 H, t, J=7.5 Hz), 1.30 (6 H, d, J=6.2 Hz), 1.36 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.91 (2 H, q, J=7.5 Hz), 3.99 (3 H, s), 4.35 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.10 - 5.25 (1 H, m), 7.53 - 7.67 (4 H, m).

参考例２４１
2-(4-クロロフェニル)-3-エチル-5-メチル-7-(1-メチルエトキシ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボン酸の製造
参考例12と同様の方法により、参考例２４０の化合物(93.0 mg, 0.231 mmol)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL)から、題記化合物(83.4 mg, 96%)を黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.22 (3 H, t, J=7.5 Hz), 1.28 (6 H, d, J=6.0 Hz), 2.90 (2 H, q, J=7.5 Hz), 3.98 (3 H, s), 5.11 - 5.28 (1 H, m), 7.51 - 7.66 (4 H, m), 13.09 (1 H, br s).

参考例２４２
2-アミノ-3-エチル-5-メチル-7-(1-メチルエトキシ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボン酸エチルの製造
参考例２３９の化合物(300 mg, 0.810 mmol)、ベンゾフェノンイミン(200 μL, 1.19 mmol)、炭酸セシウム(545 mg, 1.67 mmol)、トルエン(5 mL)の混合物にXantphos (48.8 mg, 0.0843 mmol)、Pd₂dba₃ (36.5 mg, 0.0399 mmol)を加え、100℃で30時間攪拌した。ベンゾフェノンイミン(200 μL, 1.19 mmol)、Pd₂dba₃(49.2 mg, 0.0537 mmol)、Xantphos (48.8 mg, 0.0843 mmol)を追加し、100℃で16時間攪拌した。さらにベンゾフェノンイミン(200 μL, 1.19 mmol)、Pd₂dba₃(36.5 mg, 0.0399 mmol)、Xantphos (47.2 mg, 0.0816 mmol)を加え、100℃で4時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水(10 mL)、飽和食塩水(10 mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残留物をTHF (5 mL)/エタノール(1 mL)の混合溶媒に溶解し、2規定塩酸(1.5 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中性にした後、酢酸エチル(10 mL×3)で抽出した。有機層をあわせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル=99:1→1:2)で精製し、題記化合物(181 mg, 73%)を茶色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.20 - 1.29 (9 H, m), 1.32 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.74 (2 H, q, J=7.4 Hz), 3.86 (3 H, s), 4.28 (2 H, q, J=7.2 Hz), 4.89 - 5.09 (1 H, m), 6.03 (2 H, s).

参考例２４３
3-エチル-2-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-5-メチル-7-(1-メチルエトキシ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボン酸エチルの製造
参考例２４２の化合物(87.0 mg, 0.284 mmol)のTHF (2 mL)溶液にピリジン(59 μL, 0.729 mmol)、塩化p-フルオロベンゾイル(52.4 μL, 0.437 mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。塩化p-フルオロベンゾイル(26.2 μL, 0.219 mmol)を追加し、室温で1.5時間攪拌した。さらに塩化p-フルオロベンゾイル(52.4 μL, 0.437 mmol)およびピリジン(30 μL, 0.371 mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、酢酸エチル(10 mL×3)で抽出した。有機層をあわせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル=49:1→1:1)で精製し、題記化合物(114 mg, 93%)を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.28 (3 H, t, J=7.5 Hz), 1.28 (6 H, d, J=6.2 Hz), 1.36 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.87 (2 H, q, J=7.5 Hz), 3.99 (3 H, s), 4.35 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.00 - 5.15 (1 H, m), 7.33 - 7.46 (2 H, m), 8.05 - 8.17 (2 H, m), 10.80 (1 H, s).

参考例２４４
3-エチル-2-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-5-メチル-7-(1-メチルエトキシ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例２４３の化合物(112 mg, 0.261 mmol)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.7 mL)から、題記化合物(96.3 mg, 88%)を黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.19 - 1.34 (9 H, m), 2.86 (2 H, q, J=7.5 Hz), 3.98 (3 H, s), 5.03 - 5.18 (1 H, m), 7.32 - 7.47 (2 H, m), 8.02 - 8.18 (2 H, m), 10.78 (1 H, s), 13.10 (1 H, br s).

参考例２４５
3-エチル-5-メチル-7-(1-メチルエトキシ)-2-[(フェニルカルボニル)アミノ]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボン酸エチルの製造
参考例２４２の化合物(87.4 mg, 0.285 mmol)のTHF (2 mL)溶液にピリジン(59 μL, 0.729 mmol)、塩化ベンゾイル(50.8 μL, 0.438 mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。塩化ベンゾイル(25.4 μL, 0.212 mmol)を追加し、室温で1.5時間攪拌した。さらに塩化ベンゾイル(50.8 μL, 0.438 mmol)、ピリジン(30 μL, 0.371 mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、酢酸エチル(10 mL×3)で抽出した。有機層をあわせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル=49:1→1:1)で精製し、題記化合物(114 mg, 98%)を黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.28 (3 H, t, J=7.6 Hz), 1.28 (6 H, d, J=6.2 Hz), 1.36 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.88 (2 H, q, J=7.6 Hz), 3.99 (3 H, s), 4.35 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.00 - 5.16 (1 H, m), 7.47 - 7.71 (3 H, m), 7.97 - 8.10 (2 H, m), 10.77 (1 H, s).

参考例２４６
3-エチル-5-メチル-7-(1-メチルエトキシ)-2-[(フェニルカルボニル)アミノ]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例２４５の化合物(112 mg, 0.273 mmol)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.7 mL)から、題記化合物(92.5 mg, 89%)を黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.17 - 1.38 (9 H, m), 2.87 (2 H, q, J=7.4 Hz), 3.99 (3 H, s), 5.01 - 5.20 (1 H, m), 7.46 - 7.72 (3 H, m), 7.94 - 8.14 (2 H, m), 10.75 (1 H, s), 13.09 (1 H, br s).

参考例２４７
3,5-ジメチル-7-(1-メチルエトキシ)-2-[(フェニルカルボニル)アミノ]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボン酸エチルの製造
参考例８４と同様の方法により、参考例２１９の化合物(119 mg, 0.334 mmol)、硫酸ジイソプロピル(84 μL, 0.507 mmol)、炭酸カリウム(94.8 mg, 0.686 mmol)から、題記化合物(103 mg, 77%)を黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.28 (6 H, d, J=6.0 Hz), 1.36 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.55 (3 H, s), 3.97 (3 H, s), 4.35 (2 H, q, J=7.2 Hz), 4.99 - 5.18 (1 H, m), 7.48 - 7.70 (3 H, m), 7.98 - 8.12 (2 H, m), 10.82 (1 H, s).

参考例２４８
3,5-ジメチル-7-(1-メチルエトキシ)-2-[(フェニルカルボニル)アミノ]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボン酸の製造
参考例12と同様の方法により、参考例２４７の化合物(100 mg, 0.252 mmol)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL)から、題記化合物(86.0 mg, 93%)を黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.27 (6 H, d, J=6.2 Hz), 2.54 (3 H, s), 3.97 (3 H, s), 5.07 - 5.20 (1 H, m), 7.45 - 7.72 (3 H, m), 7.95 - 8.13 (2 H, m), 10.80 (1 H, s), 13.04 (1 H, br s).

参考例２４９
3,5-ジメチル-7-(1-メチルエトキシ)-2-[メチル(フェニルカルボニル)アミノ]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボン酸エチルの製造
参考例２４７の化合物(75.0 mg, 0.189 mmol)、ヨウ化メチル(23.6 μL, 0.379 mmol)、DMF (3 mL)の混合物に水素化ナトリウム(60%, 16.2 mg, 0.405 mmol)を0℃で加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液(10 mL)を加え、酢酸エチル(10 mL×3)で抽出した。有機層をあわせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル=49:1→1:1)で精製し、題記化合物(71.4 mg, 92%)を橙色油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：0.95 - 1.27 (6 H, m), 1.32 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.57 (3 H, s), 3.35 (3 H, s), 3.88 (3 H, s), 4.20 - 4.41 (2 H, m), 4.66 - 4.90 (1 H, m), 7.03 - 7.37 (5 H, m).

参考例２５０
3,5-ジメチル-7-(1-メチルエトキシ)-2-[メチル(フェニルカルボニル)アミノ]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例２４９の化合物(80.0 mg, 0.195 mmol)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.7 mL)から、題記化合物(67.5 mg, 91%)を橙色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：0.98 - 1.32 (6 H, m), 2.56 (3 H, s), 3.34 (3 H, s), 3.87 (3 H, s), 4.73 - 4.90 (1 H, m), 7.00 - 7.37 (5 H, m), 13.13 (1 H, br s).

参考例２５１
3-エチル-5-ヒドロキシピラジン-2,6-ジカルボン酸ジエチルの製造
参考例２２２の化合物(1.50 g, 5.45 mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (769 mg, 1.10 mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(1.21 g, 2.18 mmol)、トリエチルアミン(2.3 mL, 16.5 mmol)、エタノール(15 mL)、DMF (15 mL)の混合物を一酸化炭素雰囲気下、80℃で7時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を1規定塩酸(20 mL)、飽和食塩水(10 mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル=19:1→1:1→酢酸エチル)で精製し、題記化合物(1.09 g, 75%)を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.19 (3 H, t, J=7.6 Hz), 1.28 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.28 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.89 (2 H, q, J=7.6 Hz), 4.27 (2 H, q, J=7.0 Hz), 4.30 (2 H, q, J=7.0 Hz), 13.26 (1 H, br s).

参考例２５２
3-エチル-5-メチル-7-(1-メチルエトキシ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2,6-ジカルボン酸 6-ベンジル2-エチルの製造
参考例２５１の化合物(1.10 g, 4.10 mmol)の酢酸エチル(20 mL)溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン(860 μL, 6.17 mmol)、塩化メタンスルホニル(350 μL, 4.52 mmol)を加え、0℃で20分間攪拌した。反応混合物に水(50 mL)を加え、酢酸エチル(20 mL×2)で抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水(10 mL)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残留物をTHF (20 mL)に溶解し、トリエチルアミン(860 μL, 6.17 mmol)およびザルコシンベンジルエステル 塩酸塩(982 mg, 4.55 mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。さらにザルコシンベンジルエステル 塩酸塩(192 mg, 0.892 mmol)およびトリエチルアミン(860 μL, 6.17 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物に水(30 mL)を加え、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。有機層をあわせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残留物をTHF (20 mL)に溶解し0℃に冷却した後、カリウムtert-ブトキシド(941 mg, 8.39 mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物に1規定塩酸を加え酸性にした後、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水(10 mL)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル=99:1→2:1)で精製し、粗3-エチル-7-ヒドロキシ-5-メチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2,6-ジカルボン酸 2-エチル 6-ベンジルを得た。得られた化合物に硫酸ジイソプロピル(680 μL, 4.10 mmol)、炭酸カリウム(847 mg, 6.13 mmol)、2-ブタノン(20 mL)/DMF (3 mL)を加え、80℃で6時間攪拌した。反応混合物に水(60 mL)を加え、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル=99:1→4:1)で精製し、題記化合物(479 mg, 27%)を黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.24 (6 H, d, J=6.0 Hz), 1.26 - 1.41 (6 H, m), 3.10 (2 H, q, J=7.4 Hz), 3.97 (3 H, s), 4.39 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.23 - 5.37 (1 H, m), 5.40 (2 H, s), 7.32 - 7.48 (3 H, m), 7.50 - 7.60 (2 H, m).

参考例２５３
2-(エトキシカルボニル)-3-エチル-5-メチル-7-(1-メチルエトキシ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボン酸の製造
参考例２５２の化合物(440 mg, 1.06 mmol)のエタノール(10 mL)/THF (2 mL)混合溶液に10%パラジウム−炭素(含水品、52.2 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応混合物にTHFを加え、析出物を溶解させた後、セライト濾過した。濾液を減圧下で濃縮した後、析出物を濾取し、題記化合物(263 mg, 76%)を黄色粉末として得た。濾液を減圧下で濃縮し、析出物を濾取し、題記化合物(36.0 mg, 10%)を黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.25 - 1.32 (9 H, m), 1.35 (3 H, t, J=7.2 Hz), 3.10 (2 H, q, J=7.4 Hz), 3.95 (3 H, s), 4.39 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.07 - 5.28 (1 H, m), 13.26 (1 H, br s).

参考例２５４
3-エチル-6-{[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]カルバモイル}-5-メチル-7-(1-メチルエトキシ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-カルボン酸の製造
参考例３２９の化合物(277 mg, 0.583 mmol)のエタノール(5 mL)/THF (1.5 mL)の混合溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(3 mL)を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応混合物に2規定塩酸を加え酸性にした後、酢酸エチル(15 mL×3)で抽出した。有機層をあわせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。析出物を濾取し、題記化合物(186 mg, 71%)を黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.29 (3 H, t, J=7.5 Hz), 1.35 (6 H, d, J=6.0 Hz), 1.38 - 1.64 (2 H, m), 1.85 - 2.00 (2 H, m), 2.84 - 3.01 (1 H, m), 3.06 - 3.22 (3 H, m), 3.61 - 3.77 (1 H, m), 3.98 (3 H, s), 4.02 - 4.16 (3 H, m), 4.17 - 4.32 (1 H, m), 4.52 (1 H, t, J=5.4 Hz), 5.31 - 5.46 (1 H, m), 7.96 (1 H, d, J=7.7 Hz), 13.27 (1 H, br s).

参考例２５５
5-ブロモピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
5-ブロモピリジン-2-カルボン酸(35.0 g, 173 mmol)、硫酸(12.0 mL)およびエタノール(300 mL)の混合物を75℃で2時間撹拌した。0℃に冷却後、炭酸水素ナトリウムで中和し、水(150 mL)で希釈した。エタノールを減圧留去した後、酢酸エチル(300 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固体をろ取、ヘキサンで洗浄し、乾燥させることで題記化合物(34.5 g, 86%)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.33 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 4.35 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 7.99 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.27 (1 H, dd, J = 2.3, 8.3 Hz), 8.86 (1 H, d, J = 2.3 Hz).

参考例２５６
5-エテニルピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２５５の化合物(20.0 g, 86.9 mmol)、トリブチルビニルスズ(28.1 mL, 95.6 mmol)、Pd(PPh₃)₄ (2.01 g, 1.74 mmol)およびDMF(100 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、100℃で2時間攪拌した。反応混合物に水(200 mL)を加え、酢酸エチル(400 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(200 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝98:2→20:80)で精製し、題記化合物(16.5 g, 100%)を淡黄色油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.33 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 4.34 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.56 (1 H, d, J = 11.1 Hz), 6.14 (1 H, d, J = 17.8 Hz), 6.87 (1 H, dd, J = 11.1, 17.8 Hz), 8.00-8.06 (1 H, m), 8.07-8.16 (1 H, m), 8.80 (1 H, d, J = 1.9 Hz).

参考例２５７
5-エチルピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２５６の化合物(7.71 g, 43.5 mmol)、10%パラジウム-炭素(含水品、1.54 g)、エタノール(77 mL)の混合物を、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。触媒をろ去し、エタノールで洗浄後、ろ液を減圧濃縮することで題記化合物(7.92 g, 100%)を淡黄色油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.22 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 1.33 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.71 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 4.33 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 7.83 (1 H, dd, J = 2.2, 8.0 Hz), 7.98 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.58 (1 H, d, J = 2.2 Hz).

参考例２５８
5-エチルピリジン-2-カルボン酸エチル 1-オキシドの製造
参考例２５７の化合物(1.28 g, 7.14 mmol)、3-クロロ過安息香酸(2.84 g, 10.7 mmol)およびアセトニトリル(13 mL)の混合物を、室温で20時間攪拌した。反応混合物を半分量まで減圧濃縮した後、酢酸エチル(50 mL)で希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)および飽和食塩水(50 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝90:10→0:100)で精製し、題記化合物(1.15 g, 83%)を黄色油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.17 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 1.29 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.60 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 4.32 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 7.30 (1 H, dd, J = 8.1, 0.8 Hz), 7.61 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 8.22-8.27 (1 H, m).

参考例２５９
5-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２５８の化合物(1.15 g, 5.89 mmol)、トリフルオロ酢酸無水物(8.19 mL, 58.9 mmol)およびDMF(12 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、水(50 mL)で希釈し、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(50 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝95:5→50:50)で精製し、題記化合物(1.10 g, 96%)を黄色油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.11 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.30 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.41-2.49 (2 H, m), 4.29 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.99 (1 H, d, J = 7.0 Hz), 7.41 (1 H, d, J = 7.0 Hz), 11.53 (1 H, br s).

参考例２６０
3-ブロモ-5-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例５と同様の方法により、参考例２５９の化合物(1.10 g, 5.63 mmol)、N-ブロモスクシンイミド(1.30 g, 7.33 mmol)およびDMF(11 mL)から、題記化合物(1.21 g, 79%)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.12 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.30 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.45-2.54 (2 H, m), 4.32 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 7.71 (1 H, s), 11.77 (1 H, br s).

参考例２６１
6-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-5-エチルピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２６０の化合物(17.1 g, 62.3 mmol)、炭酸銀(29.2 g, 106 mmol)、臭化ベンジル(14.8 mL, 125 mmol)およびトルエン(342 mL)の混合物を、40℃で2時間攪拌した。不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝100:0→94:6)で精製し、題記化合物(22.4 g, 99%)を黄色油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.14 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.34 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 2.60 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 4.36 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 5.35 (2 H, s), 7.31-7.43 (3 H, m), 7.45-7.53 (2 H, m), 7.92 (1 H, s).

参考例２６２
3-アミノ-6-(ベンジルオキシ)-5-エチルピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例９と同様の方法により、参考例２６１の化合物(22.0 g, 60.4 mmol)、ベンゾフェノンイミン(12.2 mL, 72.5 mmol)、炭酸セシウム(39.4 g, 121 mmol)、Pd₂dba₃ (2.77 g, 3.02 mmol)、Xantphos (4.54 g, 7.85 mmol) およびトルエン(220 mL)から題記化合物(17.8 g, 98%)を黄色油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.12 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.33 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.45-2.58 (2 H, m), 4.27 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.26 (2 H, s), 6.33 (2 H, s), 7.08 (1 H, s), 7.27-7.40 (3 H, m), 7.48-7.57 (2 H, m).

参考例２６３
6-(ベンジルオキシ)-5-エチル-3-(メチルアミノ)ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２６２の化合物(771 mg, 2.57 mmol)、二炭酸ジ-t-ブチル(1.77 mL, 7.71 mmol)およびt-ブチルアルコール(7.7 mL)の混合物を、90℃で18時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、DMF(10 mL)、炭酸セシウム(2.93 g, 9.00 mmol)およびヨードメタン(0.480 mL, 7.71 mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物を水(50 mL)で希釈し、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(50 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮した。得られた残渣に4規定塩酸/酢酸エチル(5.4 mL)を加え、0℃で2時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL)で希釈し、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(50 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝98:2→94:6)で精製し、題記化合物(705 mg, 87%)を黄色油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.16 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.34 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 2.59 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 2.85 (3 H, d, J = 4.9 Hz), 4.28 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 5.28 (2 H, s), 7.13 (1 H, s), 7.17-7.41 (4 H, m), 7.48-7.56 (2 H, m).

参考例２６４
6-(ベンジルオキシ)-3-[(2-エトキシ-2-オキソエチル)(メチル)アミノ]-5-エチルピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２６３の化合物(705 mg, 2.24 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(2.35 mL, 13.5 mmol)、ブロモ酢酸エチル(1.49 mL, 13.5 mmol)およびDMF(14 mL)の混合物を、110℃で24時間攪拌した。反応混合物を水(50 mL)で希釈し、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(50 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝100:0→80:20)で精製し、題記化合物(711 mg, 79%)を黄色油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.09-1.21 (6 H, m), 1.30 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.57 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 2.81 (3 H, s), 3.88 (2 H, s), 4.07 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.28 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.28 (2 H, s), 7.26-7.42 (3 H, m), 7.42-7.51 (3 H, m).

参考例２６５
5-(ベンジルオキシ)-6-エチル-3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２６４の化合物(711 mg, 1.78 mmol)、ナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液(1.42 mL)およびエタノール(14 mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に1規定塩酸を加え酸性にし、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(50 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮した。析出物をろ取、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、題記化合物(485 mg, 77%)を淡橙色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.22 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.34 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.69 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.84 (3 H, s), 4.35 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.44 (2 H, s), 7.27-7.44 (3 H, m), 7.46-7.56 (2 H, m), 7.78 (1 H, s), 8.84 (1 H, s).

参考例２６６
5-(ベンジルオキシ)-6-エチル-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例８と同様の方法により、参考例２６５の化合物(485 mg, 1.37 mmol)、炭酸セシウム(534 g, 1.64 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(0.217 mL, 1.51 mmol) およびDMF (4.9 mL)から、題記化合物(580 mg, 97%)を淡橙色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.23 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.30 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.71 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.90 (3 H, s), 4.29 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.07 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 5.44 (2 H, s), 7.25-7.41 (3 H, m), 7.43-7.51 (2 H, m), 7.88 (1 H, s).

参考例２６７
5-(ベンジルオキシ)-6-エチル-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例２６６の化合物(150 mg, 0.344 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.300 mL)およびエタノール(3.0 mL)から、題記化合物(103 mg, 74%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.23 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 2.71 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.89 (3 H, s), 5.05 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 5.43 (2 H, s), 7.23-7.42 (3 H, m), 7.42-7.52 (2 H, m), 7.84 (1 H, s), 12.86 (1 H, br s).

参考例２６８
6-エチル-1-メチル-5-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２６６の化合物(428 mg, 0.981 mmol)、10%パラジウム-炭素(含水品、128 mg)、エタノール(8.7 mL)、THF(4.3 mL)の混合物を、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。触媒をろ去し、エタノールで洗浄後、ろ液を減圧濃縮した。得られた固体をろ取し、酢酸エチル-ヘキサンで洗浄することで、題記化合物(330 mg, 97%)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.15 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.29 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.45-2.55 (2 H, m), 3.87 (3 H, s), 4.27 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.62 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.74 (1 H, s), 11.66 (1 H, br s).

参考例２６９
6-エチル-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２６８の化合物(330 mg, 0.953 mmol)のピリジン溶液(9.9 mL)にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.384 mL, 2.28 mmol)を0℃で加え、窒素雰囲気下、60℃で16時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL)で希釈し、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮した。析出物をろ取、ヘキサンで洗浄し、題記化合物(418 mg, 92%)を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.24-1.39 (6 H, m), 2.79 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 3.99 (3 H, s), 4.36 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.05 (2 H, q, J = 8.9 Hz), 8.35 (1 H, s).

参考例２７０
5-アミノ-6-エチル-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例９と同様の方法により、参考例２６９の化合物(218 mg, 0.456 mmol)、ベンゾフェノンイミン(0.0918 mL, 0.549 mmol)、炭酸セシウム(297 mg, 0.912 mmol)、Pd₂dba₃ (20.9 mg, 0.0228 mmol)、Xantphos (34.3 mg, 0.0593 mmol) およびトルエン(2.2 mL)から題記化合物(141 mg, 90%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.20 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.29 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.51-2.61 (2 H, m), 3.83 (3 H, s), 4.26 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.10 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 5.75 (2 H, s), 7.55 (1 H, s).

参考例２７１
6-エチル-1-メチル-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例２７０の化合物(141 mg, 0.408 mmol)、ピリジン(0.0858 mL, 1.06 mmol)、塩化ベンゾイル(0.104 mL, 0.898 mmol)およびTHF(1.4 mL)の混合物を、50℃で2時間攪拌した。反応混合物を水(30 mL)で希釈し、酢酸エチル(50 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(30 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮した。残渣にエタノール(3.7 mL)および8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.366 mL)を加え、50℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水(20 mL)で希釈した後、1規定塩酸で酸性にした。沈殿物をろ取し、水で洗浄した後、乾燥することで、題記化合物(152 mg, 88%)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.23 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.71 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.97 (3 H, s), 5.10 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.49-7.65 (3 H, m), 7.97-8.06 (3 H, m), 10.56 (1 H, s), 13.17 (1 H, br s).

参考例２７２
6-エチル-1-メチル-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１５と同様の方法により、参考例２６９の化合物(200 mg, 0.418 mmol)、フェニルボロン酸(61.2 mg, 0.502 mmol)、炭酸カリウム(462 mg, 3.34 mmol)、トルエン(2.0 mL)、エタノール(2.0 mL)、Pd(PPh₃)₄ (24.2 mg, 20.9 μmol)から、題記化合物(161 mg, 95%)を黄色油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.11 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 1.33 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.74 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 3.97 (3 H, s), 4.34 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.22 (2 H, q, J = 9.0 Hz), 7.38-7.55 (5 H, m), 8.03 (1 H, s).

参考例２７３
6-エチル-1-メチル-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例２７２の化合物(161 mg, 0.396 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.322 mL)およびエタノール(3.2 mL)から、題記化合物(123 mg, 82%)を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.11 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 2.73 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.96 (3 H, s), 5.18 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.36-7.55 (5 H, m), 7.97 (1 H, s), 13.08 (1 H, br s).

参考例２７４
5-(ベンジルオキシ)-3-エトキシ-6-エチル-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１３１と同様の方法により、参考例２６５の化合物(500 mg, 1.41 mmol)、炭酸カリウム(390 mg, 2.82 mmol)、硫酸ジエチル(0.240 mL, 1.83 mmol)およびアセトン(10 mL)から、題記化合物(488 mg, 91%)を黄色油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.23 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.26-1.36 (6 H, m), 2.70 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.87 (3 H, s), 4.29 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.46 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.42 (2 H, s), 7.26-7.42 (3 H, m), 7.44-7.52 (2 H, m), 7.82 (1 H, s).

参考例２７５
3-エトキシ-6-エチル-1-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２６８と同様の方法により、参考例２７４の化合物(488 mg, 1.28 mmol)、10%パラジウム-カーボン(含水品、97.6 mg)、エタノール(9.8 mL)およびTHF(4.8 mL)から、題記化合物(316 mg, 85％)を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.14 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.24-1.35 (6 H, m), 2.43-2.49 (2 H, m), 3.85 (3 H, s), 3.97 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 4.26 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 7.70 (1 H, s), 11.61 (1 H, br s).

参考例２７６
3-エトキシ-6-エチル-1-メチル-5-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２６９と同様の方法により、参考例２７５の化合物(316 mg, 1.08 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.364 mL, 2.16 mmol)およびピリジン(6.3 mL)から、題記化合物(451 mg, 98％)を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.24-1.38(9, m), 2.78(2 H, q, J = 7.6 Hz), 3.95(3 H, s), 4.34(2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.45 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 8.28 (1 H, s).

参考例２７７
5-アミノ-3-エトキシ-6-エチル-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例９と同様の方法により、参考例２７６の化合物(251 mg, 0.591 mmol)、ベンゾフェノンイミン(0.119 mL, 0.710 mmol)、炭酸セシウム(385 mg, 1.18 mmol)、Pd₂dba₃ (27.1 mg, 0.0296 mmol)、Xantphos (44.5 mg, 0.0768 mmol) およびトルエン(2.5 mL)から題記化合物(151 mg, 87%)を黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.20 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.24-1.36 (6 H, m), 2.52-2.61 (2 H, m), 3.81 (3 H, s), 4.19-4.41 (4 H, m), 5.54-5.69 (2 H, m), 7.50 (1 H, s).

参考例２７８
3-エトキシ-6-エチル-1-メチル-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２３と同様の方法により、参考例２７７の化合物(151 mg, 0.518 mmol)、ピリジン(168 μL, 2.08 mmol)、塩化ベンゾイル(181 μL, 0.777 mmol)およびTHF(1.5 mL)から、題記化合物(148 mg, 72%)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.23 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.27-1.39 (6 H, m), 2.70 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.94 (3 H, s), 4.33 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.43 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 7.46-7.66 (3 H, m), 7.96 (1 H, s), 7.98-8.06 (2 H, m), 10.54 (1 H, s).

参考例２７９
3-エトキシ-6-エチル-1-メチル-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例２７８の化合物(148 mg, 0.374 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.296 mL)およびエタノール(3.0 mL)から、題記化合物(109 mg, 79%)を黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.18-1.33 (6 H, m), 2.69 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.94 (3 H, s), 4.45 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 7.46-7.65 (3 H, m), 7.93 (1 H, s), 7.97-8.07 (2 H, m), 10.52 (1 H, s), 12.88 (1 H, br s).

参考例２８０
5-(ベンジルオキシ)-6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例８４と同様の方法により、参考例２６５の化合物(5.00 g, 14.1 mmol)、アセトン(50 mL)、炭酸カリウム(3.90 g, 28.2 mmol)および硫酸ジイソプロピル(3.03 mL, 18.3 mmol)から、題記化合物(5.03 mg, 90%)を黄色油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.19-1.28 (9 H, m), 1.32 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.70 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.87 (3 H, s), 4.28 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.94-5.09 (1 H, m), 5.42 (2 H, s), 7.24-7.42 (3 H, m), 7.43-7.50 (2 H, m), 7.81 (1 H, s).

参考例２８１
6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２６８と同様の方法により、参考例２８０の化合物(4.56 g, 11.5 mmol)、10%パラジウム-カーボン(含水品、456 mg)、エタノール(91 mL)およびTHF(46 mL)から、題記化合物(3.31 mg, 94％)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.15 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.22 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 1.31 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.42-2.49 (2 H, m), 3.85 (3 H, s), 4.20-4.43 (3 H, m), 7.70 (1 H, s), 11.47 (1 H, br s).

参考例２８２
6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２６９と同様の方法により、参考例２８１の化合物(3.11 g, 10.2 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(3.42 mL, 20.3 mmol)およびピリジン(62 mL)から、題記化合物(4.03 g, 90％)を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.23-1.32 (9 H, m), 1.35 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.78 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 3.96 (3 H, s), 4.34 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.93 (1 H, spt, J = 6.1 Hz), 8.27 (1 H, s).

参考例２８３
5-アミノ-6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例９と同様の方法により、参考例２８２の化合物(1.50 g, 3.42 mmol)、ベンゾフェノンイミン(0.689 mL, 4.11 mmol)、炭酸セシウム(2.23 g, 6.84 mmol)、Pd₂dba₃ (157 mg, 0.171 mmol)、Xantphos (257 mg, 0.445 mmol) およびトルエン(15 mL)から題記化合物(935 mg, 90%)を淡橙色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.17-1.26 (9 H, m), 1.31 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.51-2.60 (2 H, m), 3.80 (3 H, s), 4.26 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.03 (1 H, spt, J = 6.1 Hz), 5.57 (2 H, s), 7.49 (1 H, s).

参考例２８４
6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２３と同様の方法により、参考例２８３の化合物(180 mg, 0.589 mmol)、ピリジン(191 μL, 2.36 mmol)、塩化ベンゾイル(206 μL, 1.77 mmol)およびTHF(1.8 mL)から、題記化合物(191 mg, 79%)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.20-1.28 (9 H, m), 1.35 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.70 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.94 (3 H, s), 4.32 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.02-5.17 (1 H, m), 7.48-7.65 (3 H, m), 7.95 (1 H, s), 7.98-8.06 (2 H, m), 10.53 (1 H, s).

参考例２８５
6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例２８４の化合物(191 mg, 0.466 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.382 mL)およびエタノール(3.8 mL)から、題記化合物(166 mg, 93%)を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.16-1.31 (9 H, m), 2.69 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.94 (3 H, s), 5.02-5.19 (1 H, m), 7.46-7.65 (3 H, m), 7.93 (1 H, s), 7.97-8.08 (2 H, m), 10.51 (1 H, s), 12.80 (1 H, br s).

参考例２８６
6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-フェニル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１５と同様の方法により、参考例２８２の化合物(183 mg, 0.418 mmol)、フェニルボロン酸(61.2 mg, 0.502 mmol)、炭酸カリウム(462 mg, 3.34 mmol)、トルエン(2.0 mL)、エタノール(2.0 mL)、Pd(PPh₃)₄ (24.2 mg, 20.9 μmol)から、題記化合物(144 mg, 94%)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.11 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 1.26 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.35 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.74 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 3.93 (3 H, s), 4.32 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.12-5.25 (1 H, m), 7.34-7.55 (5 H, m), 7.95 (1 H, s).

参考例２８７
6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-フェニル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例２８６の化合物(144 mg, 0.393 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.288 mL)およびエタノール(2.9 mL)から、題記化合物(125 mg, 94%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.11 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.25 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 2.72 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.93 (3 H, s), 5.11-5.30 (1 H, m), 7.33-7.56 (5 H, m), 7.92 (1 H, s), 12.76 (1 H, br s).

参考例２８８
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１５と同様の方法により、参考例２８２の化合物(183 mg, 0.418 mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸(70.2 mg, 0.502 mmol)、炭酸カリウム(462 mg, 3.34 mmol)、トルエン(2.0 mL)、エタノール(2.0 mL)、Pd(PPh₃)₄ (24.2 mg, 20.9 μmol)から、題記化合物(161 mg, 100%)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.12 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.26 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.35 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.72 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.93 (3 H, s), 4.32 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.08-5.27 (1 H, m), 7.24-7.37 (2 H, m), 7.47-7.58 (2 H, m), 7.95 (1 H, s).

参考例２８９
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例２８８の化合物(161 mg, 0.419 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.322 mL)およびエタノール(3.2 mL)から、題記化合物(137 mg, 92%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.11 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.25 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 2.72 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.93 (3 H, s), 5.12-5.26 (1 H, m), 7.24-7.35 (2 H, m), 7.48-7.58 (2 H, m), 7.93 (1 H, s), 12.78 (1 H, br s).

参考例２９０
6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(チオフェン-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２３と同様の方法により、参考例２８３の化合物(180 mg, 0.589 mmol)、ピリジン(238 μL, 2.94 mmol)、塩化 2-チオフェンカルボニル(252 μL, 2.36 mmol)および THF(3.6 mL)から、題記化合物(203 mg, 83%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.19-1.30 (9 H, m), 1.35 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.69 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 3.94 (3 H, s), 4.32 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.03-5.20 (1 H, m), 7.23 (1 H, dd, J = 4.9, 3.8 Hz), 7.84-7.90 (1 H, m), 7.96 (1 H, s), 7.99-8.05 (1 H, m), 10.58 (1 H, s).

参考例２９１
6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(チオフェン-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例２９０の化合物(203 mg, 0.489 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.406 mL)およびエタノール(4.1 mL)から、題記化合物(188 mg, 99%)を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.17-1.30 (9 H, m), 2.68 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.93 (3 H, s), 5.04-5.21 (1 H, m), 7.23 (1 H, dd, J = 4.9, 3.7 Hz), 7.86 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 7.93 (1 H, s), 8.02 (1 H, d, J = 3.7 Hz), 10.56 (1 H, s), 12.83 (1 H, br s).

参考例２９２
6-エチル-5-[(3-メトキシフェニル)アミノ]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１３と同様の方法により、参考例２８２の化合物(183 mg, 0.418 mmol)、3-メトキシアニリン(56.4 μL, 0.502 mmol)、炭酸セシウム(218 mg, 0.669 mmol)、トルエン(3.6 mL)、binap (26.0 mg, 41.8 μmol)、Pd₂dba₃ (19.1 mg, 20.9 μmol)から、題記化合物(160 mg, 93%)を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.23-1.36 (12 H, m), 2.81 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 3.74 (3 H, s), 3.87 (3 H, s), 4.28 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.04-5.20 (1 H, m), 6.47 (1 H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 7.13 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.33-7.41 (1 H, m), 7.52-7.57 (1 H, m), 7.71 (1 H, s), 7.83 (1 H, s).

参考例２９３
6-エチル-5-[(3-メトキシフェニル)アミノ]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例２９２の化合物(160 mg, 0.389 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.320 mL)およびエタノール(3.2 mL)から、題記化合物(107 mg, 72%)を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.21-1.34 (9 H, m), 2.81 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.74 (3 H, s), 3.87 (3 H, s), 5.10-5.24 (1 H, m), 6.46 (1 H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 7.13 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.33-7.41 (1 H, m), 7.49-7.56 (1 H, m), 7.69 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 12.41 (1 H, br s).

参考例２９４
6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１５と同様の方法により、参考例２８２の化合物(150 mg, 0.342 mmol)、4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(78.0 mg, 0.411 mmol)、炭酸カリウム(378 mg, 2.74 mmol)、トルエン(1.5 mL)、エタノール(1.5 mL)、Pd(PPh₃)₄(19.8 mg, 17.1 μmol)から、題記化合物(140 mg, 94%)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.13 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.27 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.35 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.73 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.95 (3 H, s), 4.34 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.10-5.24 (1 H, m), 7.69-7.77 (2 H, m), 7.80-7.89 (2 H, m), 8.01 (1 H, s).

参考例２９５
6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例２９４の化合物(140 mg, 0.322 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.280 mL)およびエタノール(2.8 mL)から、題記化合物(124 mg, 95%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.13 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.25 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 2.73 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.94 (3 H, s), 5.10-5.25 (1 H, m), 7.69-7.77 (2 H, m), 7.80-7.89 (2 H, m), 7.97 (1 H, s), 12.84 (1 H, br s).

参考例２９６
3-ヒドロキシ-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸エチルの製造
ニトロ酢酸エチル(1.80 g, 13.5 mmol)、オルトギ酸トリエチル(4.50 mL, 27.0 mmol)および無水酢酸(3.57 mL, 37.8 mmol)の混合物を、120℃で1時間、130℃で1時間、さらに140℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、エタノール(25 mL)、サルコシンエチルエステル塩酸塩(2.03 g, 13.2 mmol)およびトリエチルアミン(1.83 mL, 13.2 mmol)を加えた。室温で30分攪拌した後、ナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液(6.7 mL)を加え、70℃でさらに2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、1規定塩酸(100 mL)で酸性にし、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(50 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝98:2→70:30)で精製し、題記化合物(981 mg, 35%)を黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.28 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 3.81 (3 H, s), 4.27 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 8.06 (1 H, s), 9.59 (1 H, s).

参考例２９７
1-メチル-4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロール-2-カルボン酸エチルの製造
参考例８と同様の方法により、参考例２９６の化合物(981 mg, 4.58 mmol)、炭酸セシウム(1.79 g, 5.50 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(0.726 mL, 5.04 mmol) およびDMF (9.8 mL)から、題記化合物(505 mg, 37%)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.29 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 3.86 (3 H, s), 4.27 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.67 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 8.21 (1 H, s).

参考例２９８
1,6-ジメチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２９７の化合物(505 mg, 1.70 mmol)、10%パラジウム-カーボン(含水品、101 mg)、エタノール(5.0 mL)、THF(5.0 mL)の混合物を、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。触媒をろ去し、エタノールで洗浄後、ろ液を減圧濃縮した。残渣に酢酸(14 mL)および3-ジメチルアミノ-2-メチル-2-プロペナール(0.230 mL, 1.17 mmol)を加え、加熱還流下24時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL)で希釈し、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(50 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝98:2→80:20)で精製し、題記化合物(231 mg, 43%)を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.32 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.45 (3 H, s), 3.90 (3 H, s), 4.32 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.22 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.89 (1 H, s), 8.34 (1 H, d, J = 1.5 Hz).

参考例２９９
1,6-ジメチル-5-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２９８の化合物(231 mg, 0.730 mmol)、3-クロロペルオキシ安息香酸(291 mg, 1.10 mmol)およびアセトニトリル(4.6 mL)の混合物を、室温で20時間攪拌した。反応混合物を半分量まで減圧濃縮した後、酢酸エチル(150 mL)で希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL)および飽和食塩水(50 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮した。残渣にDMF(2.4 mL)およびトリフルオロ酢酸無水物(0.508 mL, 3.66 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL)で希釈し、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(50 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮した。析出物をろ取、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、題記化合物(125 mg, 51%)を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.29 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.09 (3 H, s), 3.85 (3 H, s), 4.27 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.51-4.72 (2 H, m), 7.82 (1 H, d, J = 0.9 Hz), 11.69 (1 H, br s).

参考例３００
1,6-ジメチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２６９と同様の方法により、参考例２９９の化合物(125 mg, 0.376 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.127 mL, 0.752 mmol)およびピリジン(2.5 mL)から、題記化合物(171 mg, 98％)を黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.33 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.45 (3 H, s), 3.97 (3 H, s), 4.35 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.05 (2 H, q, J = 9.0 Hz), 8.37 (1 H, s).

参考例３０１
1,6-ジメチル-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１５と同様の方法により、参考例３００の化合物(171 mg, 0.368 mmol)、フェニルボロン酸(53.9 mg, 0.442 mmol)、炭酸カリウム(407 mg, 2.94 mmol)、トルエン(1.7 mL)、エタノール(1.7 mL)、Pd(PPh₃)₄ (21.3 mg, 18.4 μmol)から、題記化合物(136 mg, 94%)を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.33 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.43 (3 H, s), 3.94 (3 H, s), 4.33 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.24 (2 H, q, J = 9.0 Hz), 7.40-7.53 (3 H, m), 7.54-7.61 (2 H, m), 8.02 (1 H, s).

参考例３０２
1,6-ジメチル-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例３０１の化合物(136 mg, 0.347 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.272 mL)およびエタノール(2.7 mL)から、題記化合物(126 mg, 100%)を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：2.42 (3 H, s), 3.94 (3 H, s), 5.22 (2 H, q, J = 9.2 Hz), 7.39-7.53 (3 H, m), 7.53-7.60 (2 H, m), 7.98 (1 H, s), 13.11 (1 H, br s).

参考例３０３
6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-(チオフェン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１５と同様の方法により、参考例２８２の化合物(150 mg, 0.342 mmol)、2-チオフェンボロン酸(52.6 mg, 0.411 mmol)、炭酸カリウム(378 mg, 2.74 mmol)、トルエン(1.5 mL)、エタノール(1.5 mL)、Pd(PPh₃)₄ (19.8 mg, 17.1 μmol)から、題記化合物(120 mg, 94%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.25-1.39 (12 H, m), 3.02 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.91 (3 H, s), 4.32 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.21-5.35 (1 H, m), 7.16 (1 H, dd, J = 5.0, 3.6 Hz), 7.47 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 7.60 (1 H, d, J = 5.0 Hz), 7.92 (1 H, s).

参考例３０４
6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-(チオフェン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例３０３の化合物(120 mg, 0.322 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.240 mL)およびエタノール(2.4 mL)から、題記化合物(90.7 mg, 82%)を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.24-1.37 (9 H, m), 3.01 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 3.91 (3 H, s), 5.23-5.37 (1 H, m), 7.15 (1 H, dd, J = 5.0, 3.8 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 3.8 Hz), 7.59 (1 H, d, J = 5.0 Hz), 7.89 (1 H, s), 12.77 (1 H, br s).

参考例３０５
6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２８３の化合物(200 mg, 0.655 mmol)、2H-ピラン-2-オン(0.524 mL, 6.55 mmol)および酢酸(4.0 mL)の混合物を、マイクロウェーブ照射下、180℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30 mL)で希釈し、酢酸エチル(50 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(30 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝98:2→50:50)で精製し、題記化合物(135 mg, 54%)を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.14 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.26 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.35 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.52-2.58 (2 H, m), 3.97 (3 H, s), 4.34 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.94-5.06 (1 H, m), 6.37 (1 H, t, J = 6.3 Hz), 6.50 (1 H, d, J = 9.3 Hz), 7.54-7.69 (2 H, m), 8.08 (1 H, s).

参考例３０６
6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例３０５の化合物(135 mg, 0.352 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.270 mL)およびエタノール(2.7 mL)から、題記化合物(35.3 mg, 28%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.13 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.24 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 2.51-2.59 (2 H, m), 3.97 (3 H, s), 4.92-5.07 (1 H, m), 6.31-6.41 (1 H, m), 6.50 (1 H, d, J = 9.1 Hz), 7.52-7.70 (2 H, m), 8.04 (1 H, s), 12.97 (1 H, br s).

参考例３０７
6-エチル-5-(2-フルオロフェニル)-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１５と同様の方法により、参考例２８２の化合物(150 mg, 0.342 mmol)、2-フルオロフェニルボロン酸(57.5 mg, 0.411 mmol)、炭酸カリウム(378 mg, 2.74 mmol)、トルエン(1.5 mL)、エタノール(1.5 mL)、Pd(PPh₃)₄ (19.8 mg, 17.1 μmol)から、題記化合物(128 mg, 98%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.08 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.25 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.35 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.57 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.94 (3 H, s), 4.33 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.05-5.19 (1 H, m), 7.27-7.37 (2 H, m), 7.38-7.56 (2 H, m), 7.97 (1 H, s).

参考例３０８
6-エチル-5-(2-フルオロフェニル)-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例３０７の化合物(128 mg, 0.333 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.256 mL)およびエタノール(2.6 mL)から、題記化合物(107 mg, 90%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.08 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.24 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 2.57 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.94 (3 H, s), 5.05-5.20 (1 H, m), 7.26-7.37 (2 H, m), 7.37-7.57 (2 H, m), 7.94 (1 H, s), 12.81 (1 H, br s).

参考例３０９
6-エチル-5-(2-メトキシフェニル)-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１５と同様の方法により、参考例２８２の化合物(150 mg, 0.342 mmol)、2-メトキシフェニルボロン酸(62.5 mg, 0.411 mmol)、炭酸カリウム(378 mg, 2.74 mmol)、トルエン(1.5 mL)、エタノール(1.5 mL)、Pd(PPh₃)₄ (19.8 mg, 17.1 μmol)から、題記化合物(136 mg, 100%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.05 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.24 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.35 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.37-2.48 (2 H, m), 3.69 (3 H, s), 3.93 (3 H, s), 4.32 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.05-5.18 (1 H, m), 7.00-7.14 (2 H, m), 7.15-7.22 (1 H, m), 7.37-7.46 (1 H, m), 7.85 (1 H, s).

参考例３１０
6-エチル-5-(2-メトキシフェニル)-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例３０９の化合物(136 mg, 0.343 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.272 mL)およびエタノール(2.7 mL)から、題記化合物(119 mg, 94%)を淡黄色油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.04 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.23 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 2.38-2.50 (2 H, m), 3.69 (3 H, s), 3.92 (3 H, s), 5.05-5.21 (1 H, m), 7.00-7.14 (2 H, m), 7.14-7.23 (1 H, m), 7.36-7.47 (1 H, m), 7.82 (1 H, s), 12.70 (1 H, br s).

参考例３１１
6-エチル-5-(2-ヒドロキシフェニル)-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１５と同様の方法により、参考例２８２の化合物(150 mg, 0.342 mmol)、2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール(90.4 mg, 0.411 mmol)、炭酸カリウム(378 mg, 2.74 mmol)、トルエン(1.5 mL)、エタノール(1.5 mL)、Pd(PPh₃)₄ (19.8 mg, 17.1 μmol)から、題記化合物(131 mg, 100%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.07 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.24 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.35 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.60 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.93 (3 H, s), 4.32 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.07-5.20 (1 H, m), 6.84-6.96 (2 H, m), 7.09-7.16 (1 H, m), 7.18-7.27 (1 H, m), 7.85 (1 H, s), 9.53 (1 H, s).

参考例３１２
6-エチル-5-(2-ヒドロキシフェニル)-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例３１１の化合物(131 mg, 0.343 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.262 mL)およびエタノール(2.6 mL)から、題記化合物(118 mg, 98%)を黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.07 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.24 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 2.60 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.93 (3 H, s), 5.09-5.22 (1 H, m), 6.84-6.95 (2 H, m), 7.10-7.17 (1 H, m), 7.18-7.27 (1 H, m), 7.83 (1 H, s), 9.50 (1 H, br s), 12.64 (1 H, br s).

参考例３１３
6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１５と同様の方法により、参考例２８２の化合物(150 mg, 0.342 mmol)、N-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド(122 mg, 0.411 mmol)、炭酸カリウム(378 mg, 2.74 mmol)、トルエン(1.5 mL)、エタノール(1.5 mL)、Pd(PPh₃)₄(19.8 mg, 17.1 μmol)から、題記化合物(155 mg, 99%)を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.09 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.23 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.35 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.58 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 2.88 (3 H, s), 3.95 (3 H, s), 4.33 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.00-5.13 (1 H, m), 7.17-7.36 (2 H, m), 7.38-7.48 (1 H, m), 7.49-7.58 (1 H, m), 7.98 (1 H, s), 8.77 (1 H, br s).

参考例３１４
6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例３１３の化合物(155 mg, 0.337 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.310 mL)およびエタノール(3.1 mL)から、題記化合物(140 mg, 96%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.10 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.23 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 2.58 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 2.89 (3 H, s), 3.96 (3 H, s), 5.00-5.15 (1 H, m), 7.22-7.37 (2 H, m), 7.39-7.49 (1 H, m), 7.51-7.59 (1 H, m), 7.97 (1 H, s), 8.75 (1 H, s), 12.83 (1 H, br s).

参考例３１５
6-エチル-5-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例１５と同様の方法により、参考例２８２の化合物(150 mg, 0.342 mmol)、2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(85.5 mg, 0.342 mmol)、炭酸カリウム(378 mg, 2.74 mmol)、トルエン(1.5 mL)、エタノール(1.5 mL)、Pd(PPh₃)₄ (19.8 mg, 17.1 μmol)から、題記化合物(149 mg, 96%)を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.10 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.25 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 1.35 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.58 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.95 (3 H, s), 4.34 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.03-5.17 (1 H, m), 7.65-7.77 (2 H, m), 7.83 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 8.03 (1 H, s).

参考例３１６
6-エチル-5-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例３１５の化合物(149 mg, 0.329 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.298 mL)およびエタノール(4.5 mL)から、題記化合物(140 mg, 100%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.10 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.24 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 2.57 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.95 (3 H, s), 5.03-5.17 (1 H, m), 7.64-7.76 (2 H, m), 7.83 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 7.99 (1 H, s), 12.91 (1 H, br s).

参考例３１７
6-エチル-5-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例２３と同様の方法により、参考例２８３の化合物(150 mg, 0.491 mmol)、ピリジン(119 μL, 1.47 mmol)、塩化 4-フルオロベンゾイル(118 μL, 0.982 mmol)およびTHF(1.5 mL)から、題記化合物(155 mg, 74%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.19-1.27 (9 H, m), 1.35 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.69 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.94 (3 H, s), 4.32 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.01-5.14 (1 H, m), 7.31-7.42 (2 H, m), 7.95 (1 H, s), 8.02-8.13 (2 H, m), 10.56 (1 H, s).

参考例３１８
6-エチル-5-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例１２と同様の方法により、参考例３１７の化合物(155 mg, 0.363 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.310 mL)およびエタノール(4.7 mL)から、題記化合物(109 mg, 75%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.16-1.30 (9 H, m), 2.68 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 3.93 (3 H, s), 5.02-5.16 (1 H, m), 7.30-7.43 (2 H, m), 7.92 (1 H, s), 8.02-8.15 (2 H, m), 10.53 (1 H, s), 12.81 (1 H, br s).

参考例３１９
2,4-ジクロロ-6-エチルピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例２の化合物（500 mg, 2.18 mmol）およびオキシ塩化りん(20 mL)の混合物を8.5 時間加熱還流した。冷却後、減圧下濃縮し、残渣を氷水に注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝90:10→50:50) で精製し、題記化合物 (406 mg, 75%) を薄い黄色液体として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ：1.30 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 1.42 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.80 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 4.47 (2H, 7.2 Hz), 7.18 (1 H, s).

参考例３２０
4-(ベンジルオキシ)-2-クロロ-6-エチルピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
ベンジルアルコール (3.2 mL, 31 mmol) のTHF (50 mL)溶液に氷冷下、水素化ナトリウム (60%油性、1.2 g, 31 mmol) を少量ずつ加え、0℃で30分間撹拌した。参考例３１９の化合物 (7.3 g, 30 mmol) のTHF (23 mL) 溶液を氷冷下、反応混合物に滴下後、室温で15時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝95:5→60:40) で精製し、題記化合物 (5.9 g, 62%) を無色油状物質として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ：1.18-1.29 (3 H, m), 1.30-1.39 (3 H, m), 2.59-2.85 (2 H, m), 4.40 (2 H, q, J= 7.2 Hz), 5.10-5.22 (2 H, m), 6.69 (1 H, s), 7.28-7.45 (5 H, m).

参考例３２１
5-ブロモ-2-クロロ-6-エチル-4-ヒドロキシピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例３２０の化合物 (5.9 g, 18 mmol) の酢酸 (30 mL) 溶液に臭素 (1.1 mL, 22 mmol) の酢酸 (25 mL) 溶液を滴下し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を65℃で3時間撹拌後、70℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄後、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝98:2→87:13) で精製後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝98:2→87:13) で再び精製し、題記化合物 (3.6 g, 63%) を薄茶色油状物質として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ：1.28 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 1.47 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.96 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.51 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 12.75 (1 H, br s).

参考例３２２
5-ブロモ-2-クロロ-4-[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]-6-エチルピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例３２１の化合物 (3.6 g, 12 mmol) およびトリエチルアミン (3.2 mL, 23 mmol)のTHF (35 mL) 溶液に氷冷下、2,2-ジメチルプロパノイル クロリド (1.7 mL, 14 mmol) を滴下し、室温で13.5時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝98:2→90:10) で精製し、題記化合物 (4.5 g, 100%) を薄黄色油状物質として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ：1.24-1.33 (3 H, m), 1.34-1.43 (12 H, m), 3.00 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 4.38 (2 H, q, J = 7.2 Hz).

参考例３２３
5-ブロモ-4-[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]-2-[(2-エトキシ-2-オキソエチル)(メチル)アミノ]-6-エチルピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例３２２の化合物 (4.4 g, 11 mmol)、サルコシンエチルエステル塩酸塩 (2.6 g, 17 mmol) およびトリエチルアミン (4.6 mL, 33 mmol) のDMF (44 mL) 溶液を80℃で15時間撹拌した。室温まで放冷した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝95:5→80:20) で精製し、題記化合物 (1.6 g, 30%) を薄茶色油状物質として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ：1.12-1.31 (6 H, m), 1.31-1.41 (12 H, m), 2.80 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 3.05 (3 H, s), 4.07-4.24 (4 H, m), 4.31 (2 H, q, J = 7.2 Hz).

参考例３２４
5-ブロモ-4-[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]-6-エチル-3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例３２３の化合物 (525 mg, 1.1 mmol) およびカリウムtert-ブトキシド (249 mg, 2.2 mmol) のエタノール (10 mL) 溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸で中和後、氷冷下1時間撹拌し、沈殿する固体をろ取した。固体を水洗し、減圧下乾燥することで題記化合物 (410 mg, 86%) を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ：1.27-1.46 (15 H, m), 2.99 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 4.07 (3 H, s), 4.38 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.36 (1 H, s).

参考例３２５
5-ブロモ-4-[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]-6-エチル-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例３２４の化合物 (400 mg, 0.94 mmol) および炭酸セシウム (335 mg, 1.0 mmol) のDMF (4.0 mL) 溶液に氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル (0.16 mL, 1.1 mmol) を加え、室温で19.5時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水、水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝98:2→90:10) で精製し、題記化合物 (463 mg, 97%) を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ：1.28-1.47 (15 H, m), 3.08 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 4.10 (3 H, s), 4.41 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 4.54 (2 H, q, J = 8.2 Hz).

参考例３２６
5-ブロモ-6-エチル-4-ヒドロキシ-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例３２５の化合物 (663 mg, 1.3 mmol) およびナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液 (886 mg, 2.6 mmol) のエタノール (20 mL) 溶液を室温で64時間撹拌した。反応混合物を1規定塩酸で中和後、水で希釈し、0℃で20分間撹拌した。沈殿する固体をろ取し、固体を水洗し、減圧下乾燥することで題記化合物 (480 mg, 87%) を薄黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ：1.29-1.37 (3 H, m), 1.46 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 3.06 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.96 (3 H, s), 4.49 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.88 (2 H, q, J = 8.3 Hz), 9.41 (1 H, br s).

参考例３２７
5-ブロモ-6-エチル-4-メトキシ-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例３２６の化合物 (295 mg, 0.69 mmol)、ジメチル硫酸 (0.13 ml, 1.4 mmol) および炭酸カリウム (192 mg, 1.4 mmol) のアセトン (6.0 mL) 溶液を14時間加熱還流した。室温まで放冷後、反応混合物を水で希釈し、沈殿する固体をろ取した。固体を水洗し、減圧下乾燥することで題記化合物 (285 mg, 93%) を薄黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ：1.35 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.46 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 3.08 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.94 (3 H, s), 4.06 (3 H, s), 4.45 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.67 (2 H, q, J = 8.3 Hz).

参考例３２８
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例３２７の化合物 (225 mg, 0.51 mmol)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸 (108 mg, 0.77 mmol) テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (59 mg, 0.051 mmol)、2規定炭酸ナトリウム水溶液(2.0 mL) およびDME (2.5 mL) の混合物を80℃で3時間撹拌した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (30 mg, 0.026 mmol) を加え、80℃で3.5時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝98:2→90:10) で精製した。得られた化合物をエタノール (4.0 mL)、THF (2.0 mL) の混合溶媒に溶解し、8規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.40 mL) を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸で中和後、水で希釈し、0℃で20分間撹拌した。沈殿する固体をろ取し、水洗し、減圧下乾燥することで題記化合物 (143 mg, 66%) を薄黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ：1.19 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.68 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 4.05-4.22 (8 H, m), 7.12-7.22 (2 H, m), 7.22-7.32 (2 H, m).

参考例３２９
3-エチル-6-{[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]カルバモイル}-5-メチル-7-(1-メチルエトキシ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-カルボン酸エチルの製造
実施例１と同様の方法により、参考例２５３の化合物(297 mg, 0.886 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(216 mg, 1.11 mmol)、HOBt (183 mg, 1.35 mmol)、WSCD (247 mg, 1.29 mmol)、トリエチルアミン(230 μL, 1.65 mmol)から、題記化合物(342 mg, 81%)を黄色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.29 (3 H, t, J=7.5 Hz), 1.32 - 1.38 (9 H, m), 1.38 - 1.64 (2 H, m), 1.85 - 2.00 (2 H, m), 2.82 - 3.00 (1 H, m), 3.02 - 3.23 (3 H, m), 3.60 - 3.77 (1 H, m), 3.98 (3 H, s), 4.02 - 4.17 (3 H, m), 4.18 - 4.31 (1 H, m), 4.39 (2 H, q, J=7.0 Hz), 4.53 (1 H, t, J=5.4 Hz), 5.22 - 5.36 (1 H, m), 7.97 (1 H, d, J=7.7 Hz).

参考例３３０
5-アミノ-6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例８４の化合物(799 mg, 2.16 mmol)、ベンゾフェノンイミン(0. 546 mL, 3.25 mmol)、炭酸セシウム(1.39 g, 4.27 mmol)およびトルエン(10 mL)の混合物にPd₂dba₃ (98.3 mg, 0.107 mmol)およびXantphos (128 mg, 0.221 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で20時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水(10 mL)および飽和食塩水(10 mL)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル=99:1→9:1)で分離し、粗5-[(ジフェニルメチリデン)アミノ]-6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルを得た。得られた化合物のTHF (8 mL)溶液に2規定塩酸(2 mL)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(20 mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水(10 mL)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル=99:1→2:1)で精製し、題記化合物(613 mg, 93%)を橙色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.21 - 1.29 (9 H, m), 1.33 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.73 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.88 (3 H, s), 4.29 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.33 - 4.44 (1 H, m), 4.74 (2 H, s), 7.17 (1 H, s).

参考例３３１
6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例３３０の化合物(149 mg, 0.487 mmol)、ピリジン(0.0596 mL, 0.737 mmol)およびTHF (2 mL)の混合物に塩化ベンゾイル(0.0628 mL, 0.541 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物に水(5 mL)を加え、酢酸エチル(10 mL×2)で抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水(5 mL)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。析出物を濾取、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、題記化合物(183 mg, 92%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.19 - 1.32 (9 H, m), 1.36 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.87 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.99 (3 H, s), 4.34 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.44 - 4.58 (1 H, m), 7.48 - 7.69 (3 H, m), 7.98 (1 H, s), 7.99 - 8.08 (2 H, m), 10.08 (1 H, s).

参考例３３２
6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例３３１の化合物(180 mg, 0.440 mmol)のエタノール(2 mL)溶液に2規定水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL)を加え、室温で60時間攪拌した。反応混合物に2規定塩酸を加え酸性とした後、水(10 mL)で希釈した。析出物を濾取、水で洗浄し、題記化合物(163 mg, 97%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.25 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.27 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 2.86 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.98 (3 H, s), 4.44 - 4.57 (1 H, m), 7.49 - 7.67 (3 H, m), 7.94 (1 H, s), 7.98 - 8.07 (2 H, m), 10.07 (1 H, s), 12.92 (1 H, br s).

実施例１
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-5-(ピリジン-3-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

参考例２５の化合物(130 mg, 0.34 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(87 mg, 0.45 mmol)、HOBt (69 mg, 0.51 mmol)、WSCD (92 mg, 0.48 mmol)およびトリエチルアミン (69 mg, 0.69 mmol)のDMF (2 mL)混合物を室温で16 時間撹拌した。反応混合物に1規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.5 mL)を加え、30 分撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル)で精製した。ジエチルエーテル-ヘキサンから再結晶し、題記化合物(89 mg, 50%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 1.17 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.30 - 1.55 (2 H, m), 1.92 (2 H, d, J = 12.9 Hz), 2.70 - 2.90 (3 H, m), 3.12 (1 H, t, J = 11.7 Hz), 3.70 (1 H, d, J = 15.0 Hz), 3.97 (3 H, s), 4.02 - 4.20 (3 H, m), 4.28 (1 H, d, J = 12.6 Hz), 4.54 (1 H, t, J = 5.6 Hz), 5.01 (2 H, q, J = 9.0 Hz), 7.50 - 7.54 (1 H, m), 7.81 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.87 - 7.91 (1 H, m), 8.12 (1 H, s), 8.62 - 8.65 (2 H, m).

実施例２
5-(ベンジルアミノ)-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１と同様の方法により、参考例１２の化合物(116 mg, 0.285 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(71.8 mg, 0.369 mmol)、HOBt (60.1 mg, 0.445 mmol)、WSCD (84.9 mg, 0.443 mmol)、トリエチルアミン (0.080 mL, 0.574 mmol)およびDMF (1.5 mL)から、題記化合物(89.2 mg, 57%)を淡黄色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.21 - 1.48 (2 H, m), 1.29 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.79 - 1.97 (2 H, m), 2.75 - 2.91 (1 H, m), 2.85 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.00 - 3.17 (1 H, m), 3.59 - 3.75 (1 H, m), 3.84 (3 H, s), 3.94 - 4.16 (1 H, m), 4.08 (2 H, t, J = 5.5 Hz), 4.18 - 4.32 (1 H, m), 4.40 (2 H, d, J = 5.9 Hz), 4.52 (1 H, t, J = 5.5 Hz), 4.69 (2 H, q, J = 9.0 Hz), 5.73 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 6.92 (1 H, s), 7.13 - 7.24 (1 H, m), 7.24 - 7.36 (2 H, m), 7.35 - 7.48 (2 H, m), 7.58 (1 H, d, J = 7.6 Hz).

実施例３
5-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１と同様の方法により、参考例１４の化合物(169 mg, 0.391 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(99.3 mg, 0.510 mmol)、HOBt (82.0 mg, 0.607 mmol)、WSCD (118 mg, 0.614 mmol)、トリエチルアミン (0.110 mL, 0.789 mmol)、DMF (2 mL)から、題記化合物(108 mg, 48%)を淡黄色非晶性固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.21 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.28 - 1.55 (2 H, m), 1.83 - 1.99 (2 H, m), 2.70 - 2.93 (1 H, m), 2.80 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.01 - 3.21 (1 H, m), 3.62 - 3.77 (1 H, m), 3.92 (3 H, s), 3.99 - 4.18 (3 H, m), 4.20 - 4.36 (1 H, m), 4.54 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 4.92 (2 H, q, J = 8.9 Hz), 6.52 - 6.60 (2 H, m), 6.62 - 6.70 (1 H, m), 7.07 - 7.17 (1 H, m), 7.79 - 7.90 (2 H, m), 8.00 (1 H, s).

実施例４
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１と同様の方法により、参考例１６の化合物(129 mg, 0.341 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(73.1 mg, 0.378 mmol)、HOBt (71.2 mg, 0.527 mmol)、WSCD (131 mg, 0.681 mmol)、トリエチルアミン (0.105 mL, 0.753 mmol)およびDMF (2 mL)から、題記化合物(134 mg, 76%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.16 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.26 - 1.57 (2 H, m), 1.84 - 2.02 (2 H, m), 2.71 - 2.92 (1 H, m), 2.79 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.04 - 3.21 (1 H, m), 3.62 - 3.80 (1 H, m), 3.96 (3 H, s), 4.02 - 4.20 (1 H, m), 4.10 (2 H, t, J = 5.8 Hz), 4.22 - 4.37 (1 H, m), 4.54 (1 H, t, J = 5.8 Hz), 5.00 (2 H, q, J = 8.9 Hz), 7.33 - 7.58 (5 H, m), 7.80 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 8.01 (1 H, s).

実施例５
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-[(3-メトキシフェニル)アミノ]-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１と同様の方法により、参考例１８の化合物(158 mg, 0.373 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(86.5 mg, 0.444 mmol)、HOBt (69.0 mg, 0.511 mmol)、WSCD (96.8 mg, 0.505 mmol)、トリエチルアミン (0.104 mL, 0.746 mmol)およびDMF (2.5 mL)から、題記化合物(130 mg, 62%)を淡橙色非晶性固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.21 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.29 - 1.55 (2 H, m), 1.84 - 1.99 (2 H, m), 2.82 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 2.81 - 2.93 (1 H, m), 3.02 - 3.19 (1 H, m), 3.64 (3 H, s), 3.65 - 3.76 (1 H, m), 3.92 (3 H, s), 4.00 - 4.14 (1 H, m), 4.10 (2 H, t, J = 5.8 Hz), 4.21 - 4.36 (1 H, m), 4.52 (1 H, t, J = 5.8 Hz), 4.90 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 6.15 - 6.31 (3 H, m), 7.01 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.53 (1 H, s), 7.82 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.94 (1 H, s).

実施例６
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１と同様の方法により、参考例２０の化合物(126 mg, 0.318 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(77.7 mg, 0.399 mmol)、HOBt (62.9 mg, 0.466 mmol)、WSCD (84.4 mg, 0.440 mmol)、トリエチルアミン (0.0886 mL, 0.636 mmol)およびDMF (2 mL)から、題記化合物(116 mg, 68%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.16 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 1.26 - 1.56 (2 H, m), 1.84 - 2.00 (2 H, m), 2.77 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 2.77 - 2.94 (1 H, m), 3.03 - 3.21 (1 H, m), 3.63 - 3.78 (1 H, m), 3.96 (3 H, s), 4.01 - 4.16 (1 H, m), 4.10 (2 H, t, J = 5.6 Hz), 4.20 - 4.37 (1 H, m), 4.53 (1 H, t, J = 5.6 Hz), 5.00 (2 H, q, J = 8.9 Hz), 7.23 - 7.39 (2 H, m), 7.39 - 7.54 (2 H, m), 7.79 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 8.01 (1 H, s).

実施例７
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１と同様の方法により、参考例２２の化合物(74.0 mg, 0.176 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(44.3 mg, 0.228 mmol)、HOBt (38.1 mg, 0.282 mmol)、WSCD (47.4 mg, 0.247 mmol)、トリエチルアミン (0.0490 mL, 0.352 mmol)およびDMF (1.5 mL)から、題記化合物(52.4 mg, 53%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.24 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.32 - 1.55 (2 H, m), 1.84 - 1.99 (2 H, m), 2.79 - 2.92 (1 H, m), 2.86 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.02 - 3.19 (1 H, m), 3.63 - 3.78 (1 H, m), 3.94 (3 H, s), 4.00 - 4.18 (1 H, m), 4.10 (2 H, t, J = 5.6 Hz), 4.21 - 4.37 (1 H, m), 4.53 (1 H, t, J = 5.6 Hz), 4.94 (2 H, q, J = 8.8 Hz), 7.46 - 7.71 (3 H, m), 7.86 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 8.03 (2 H, d, J = 6.8 Hz), 8.13 (1 H, s), 10.11 (1 H, s).

実施例８
6-エチル-5-(2-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１と同様の方法により、参考例７３の化合物(89.0 mg, 0.225 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(52.4 mg, 0.269 mmol)、HOBt (51.4 mg, 0.380 mmol)、WSCD (80.4 mg, 0.419 mmol)、トリエチルアミン (0.0626 mL, 0.449 mmol)およびDMF (1.5 mL)から、題記化合物(47.5 mg, 39%)を白色非晶性固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.14 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 1.26 - 1.55 (2 H, m), 1.83 - 2.01 (2 H, m), 2.67 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 2.78 - 2.94 (1 H, m), 3.04 - 3.19 (1 H, m), 3.63 - 3.78 (1 H, m), 3.96 (3 H, s), 4.02 - 4.18 (1 H, m), 4.10 (2 H, t, J = 5.6 Hz), 4.22 - 4.35 (1 H, m), 4.53 (1 H, t, J = 5.6 Hz), 4.99 (2 H, q, J = 9.0 Hz), 7.25 - 7.57 (4 H, m), 7.81 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 8.08 (1 H, s).

実施例９
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１と同様の方法により、参考例１０の化合物(100 mg, 0.238 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(61.3 mg, 0.315 mmol)、HOBt (50.7 mg, 0.375 mmol)、WSCD (67.6 mg, 0.353 mmol)、トリエチルアミン (0.0670 mL, 0.481 mmol)およびDMF (1.5 mL)から、題記化合物(62.4 mg, 47%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.22 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 1.28 - 1.58 (2 H, m), 1.82 - 2.02 (2 H, m), 2.70 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 2.78 - 2.94 (1 H, m), 3.02 - 3.21 (1 H, m), 3.60 - 3.78 (1 H, m), 3.93 (3 H, s), 4.00 - 4.19 (3 H, m), 4.20 - 4.36 (1 H, m), 4.53 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 4.63 (2 H, s), 4.91 (2 H, q, J = 8.9 Hz), 7.52 - 7.64 (2 H, m), 7.64 - 7.74 (1 H, m), 7.79 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 8.03 (1 H, s), 8.11 (2 H, d, J = 7.4 Hz).

実施例１０
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-5-(ピリジン-4-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１と同様の方法により、参考例２７の化合物(100 mg, 0.26 mmol)から題記化合物(116 mg, 86%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 1.18 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.30 - 1.55 (2 H, m), 1.92 (2 H, d, J = 13.2 Hz), 2.78 - 2.89 (3 H, m), 3.11 (1 H, t, J = 12.9 Hz), 3.70 (1 H, d, J = 12.6 Hz), 3.96 (3 H, s), 4.04 - 4.26 (3 H, m), 4.28 (1 H, d, J = 13.8 Hz), 4.54 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 5.01 (2 H, q, J = 9.0 Hz), 7.49 (2 H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 7.83 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 8.12 (1 H, s), 8.67 (2 H, dd, J = 4.2, 1.5 Hz).

実施例１１
6-エチル-5-(3-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１と同様の方法により、参考例２９の化合物(140 mg, 0.35 mmol)から題記化合物(149 mg, 79%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 1.17 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.29 - 1.50 (2 H, m), 1.92 (2 H, d, J = 12.9 Hz), 2.73 - 2.89 (3 H, m), 3.11 (1 H, t, J = 12.2 Hz), 3.70 (1 H, d, J = 13.5 Hz), 3.96 (3 H, s), 4.03 - 4.12 (3 H, m), 4.28 (1 H, d, J = 12.6 Hz), 4.54 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 5.01 (2 H, q, J = 9.0 Hz), 7.23 - 7.32 (3 H, m), 7.49 - 7.57 (1 H, m), 7.80 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 8.06 (1 H, s).

実施例１２
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-(2-メトキシフェニル)-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

参考例３１の化合物(140 mg, 0.34 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(87 mg, 0.45 mmol)、HOBt (65 mg, 0.48 mmol)、WSCD (92 mg, 0.48 mmol)およびトリエチルアミン (69 mg, 0.69 mmol)のDMF (2 mL)混合物を室温で3 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル)で精製し、題記化合物(170 mg, 81%)を白色非晶性固体として得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 1.11 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.30 - 1.55 (2 H, m), 1.92 (2 H, d, J = 9.9 Hz), 2.55 - 2.65 (2 H, m), 2.86 (1 H, t, J = 11.3 Hz), 3.12 (1 H, t, J = 12.9 Hz), 3.71 (4 H, s), 3.96 (3 H, s), 4.04 - 4.12 (3 H, m), 4.27 (1 H, d, J = 12.0 Hz), 4.50 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 4.96 (2 H, q, J = 9.0 Hz), 7.03 - 7.13 (2 H, m), 7.21 (1 H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.38 - 7.44 (1 H, m), 7.72 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.91 (1 H, s).

実施例１３
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-(3-メトキシフェニル)-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１２と同様の方法により、参考例３３の化合物(140 mg, 0.34 mmol)から題記化合物(160 mg, 86%)を淡黄色非晶性固体として得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 1.18 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.30 - 1.55 (2 H, m), 1.93 (2 H, d, J = 12.6 Hz), 2.77 - 2.90 (3 H, m), 3.12 (1 H, t, J = 11.4 Hz), 3.70 (1 H, d, J = 10.8 Hz), 3.81 (3 H, s), 3.97 (3 H, s), 4.03 - 4.20 (3 H, m), 4.28 (1 H, d, J = 12.3 Hz), 4.50 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 5.00 (2 H, q, J = 8.9 Hz), 6.96 - 7.01 (3 H, m), 7.39 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.76 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 8.01 (1 H, s).

実施例１４
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１２と同様の方法により、参考例３５の化合物(140 mg, 0.34 mmol)から題記化合物(160 mg, 86%)を白色非晶性固体として得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 1.16 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.30 - 1.55 (2 H, m), 1.93 (2 H, d, J = 10.2 Hz), 2.75 - 2.90 (3 H, m), 3.12 (1 H, t, J = 12.6 Hz), 3.71 (1 H, d, J = 10.2 Hz), 3.82 (3 H, s), 3.95 (3 H, s), 4.00 - 4.12 (3 H, m), 4.27 (1 H, d, J = 11.7 Hz), 4.50 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 4.98 (2 H, q, J = 8.9 Hz), 7.03 (2 H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (2 H, d, J = 8.7 Hz), 7.75 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.95 (1 H, s).

実施例１５
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-5-(ピリジン-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

参考例８の化合物(200 mg, 0.48 mmol)、2-(トリブチルすず)ピリジン (200μL, 0.57mmol)およびPd(PPh₃)₄(28 mg, 0.024 mmol)のトルエン(2 mL)混合物を90℃で2日間撹拌した。冷却後、反応混合物を飽和重曹水と酢酸エチルで分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル/ヘキサン=1/3)で精製し、6-エチル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル (80 mg)を茶色固体として得た。
この化合物(80 mg)と2規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.5 mL)のTHF（0.2 mL）-エタノール (1.5 mL)混合溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を1規定塩酸で中和し、減圧下濃縮した。残渣を水で洗浄し、減圧下乾燥することで、6-エチル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸(60 mg)を白色固体として得た。
この白色固体(60 mg)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩 (46 mg, 0.24 mmol)、HOBt (37 mg, 0.27 mmol)、WSCD (52 mg, 0.27 mmol)およびトリエチルアミン (40 mg, 0.40 mmol)のDMF (2 mL)混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル)で精製し、題記化合物 (25 mg, 10%)を白色非晶性固体として得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 1.16 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.30 - 1.55 (2 H, m), 1.93 (2 H, d, J = 10.2 Hz), 2.75 - 2.90 (3 H, m), 3.12 (1 H, t, J = 12.6 Hz), 3.71 (1 H, d, J = 10.2 Hz), 3.95 (3 H, s), 4.00 - 4.12 (3 H, m), 4.27 (1 H, d, J = 11.7 Hz), 4.50 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 4.98 (2 H, q, J = 8.9 Hz), 7.03 (2 H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (2 H, d, J = 8.7 Hz), 7.75 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.95 (1 H, s).

実施例１６
6-エチル-5-(6-フルオロピリジン-3-イル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

参考例１１８の化合物 (155 mg, 0.390 mmol)と2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(91.1 mg, 0.468 mmol)、HOBt (79.1 mg, 0.585 mmol)、WSCD (112 mg, 0.585 mmol)、トリエチルアミン(0.162 mL, 1.17 mmol)およびDMF (3.1 mL)の混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル)により精製し、得られた固体を酢酸エチルから再結晶し、題記化合物(112 mg, 53%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.17 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.36 - 1.53 (2 H, m), 1.86 - 1.98 (2 H, m), 2.78 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 2.82 - 2.93 (1 H, m), 3.04 - 3.19 (1 H, m), 3.64 - 3.78 (1 H, m), 3.96 (3 H, s), 4.02 - 4.16 (3 H, m), 4.22 - 4.33 (1 H, m), 4.53 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 5.01 (2 H, q, J = 9.0 Hz), 7.32 (1 H, dd, J = 8.4, 2.7 Hz), 7.81 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 8.04 - 8.15 (2 H, m), 8.31 (1 H, d, J = 2.7 Hz).

実施例１７
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１６と同様の方法により、参考例１２０の化合物(185 mg, 0.452 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(106 mg, 0.542 mmol)、HOBt (91.6 mg, 0.678 mmol)、WSCD (130 mg, 0.678 mmol)、トリエチルアミン(0.188 mL, 1.36 mmol)およびDMF (3.7 mL)から題記化合物(147 mg, 59%)を淡黄色非晶性固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.17 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.27 - 1.54 (2 H, m), 1.86 - 1.98 (2 H, m), 2.74 - 2.93 (3 H, m), 3.04 - 3.19 (1 H, m), 3.63 - 3.77 (1 H, m), 3.91 (3 H, s), 3.96 (3 H, s), 4.01 - 4.17 (3 H, m), 4.22 - 4.35 (1 H, m), 4.53 (1 H, t, J = 5.5 Hz), 5.01 (2 H, q, J = 8.9 Hz), 6.93 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.73 - 7.84 (2 H, m), 8.06 (1 H, s), 8.21 (1 H, d, J = 2.3 Hz).

実施例１８
5-[(2-クロロフェニル)アミノ]-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１６と同様の方法により、参考例１２２の化合物(203 mg, 0.475 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(111 mg, 0.570 mmol)、HOBt (96.3 mg, 0.713 mmol)、WSCD (137 mg, 0.713 mmol)、トリエチルアミン(0.197 mL, 1.43 mmol)およびDMF (4.1 mL)から題記化合物(117 mg, 43%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.20 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.30 - 1.54 (2 H, m), 1.84 - 1.98 (2 H, m), 2.67 - 2.94 (3 H, m), 3.05 - 3.20 (1 H, m), 3.62 - 3.78 (1 H, m), 3.94 (3 H, s), 4.01 - 4.18 (3 H, m), 4.22 - 4.35 (1 H, m), 4.53 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 4.92 (2 H, q, J = 8.9 Hz), 6.22 - 6.30 (1 H, m), 6.64 - 6.73 (1 H, m), 6.97 - 7.07 (1 H, m), 7.29 (1 H, s), 7.35 (1 H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.83 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 8.00 (1 H, s).

実施例１９
5-[(4-クロロフェニル)アミノ]-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１６と同様の方法により、参考例１２４の化合物(190 mg, 0.444 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(104 mg, 0.533 mmol)、HOBt (90.0 mg, 0.666 mmol)、WSCD (127 mg, 0.666 mmol)、トリエチルアミン(0.184 mL, 1.33 mmol)およびDMF (3.8 mL)から題記化合物(158 mg, 63%)を淡黄色非晶性固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.20 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.28 - 1.53 (2 H, m), 1.85 - 1.97 (2 H, m), 2.74 - 2.91 (3 H, m), 3.02 - 3.19 (1 H, m), 3.62 - 3.75 (1 H, m), 3.92 (3 H, s), 4.01 - 4.17 (3 H, m), 4.21 - 4.34 (1 H, m), 4.53 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 4.91 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 6.58 - 6.67 (2 H, m), 7.09 - 7.18 (2 H, m), 7.72 (1 H, s), 7.81 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.95 (1 H, s).

実施例２０
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-5-(フェニルアミノ)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１と同様の方法により、参考例７５の化合物(107 mg, 0.272 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(63.4 mg, 0.326 mmol)、HOBt (57.6 mg, 0.426 mmol)、WSCD (76.8 mg, 0.401 mmol)、トリエチルアミン (0.0758 mL, 0.544 mmol)およびDMF (1.5 mL)から、題記化合物(87.0 mg, 60%)を淡黄色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.21 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 1.28 - 1.54 (2 H, m), 1.84 - 1.98 (2 H, m), 2.82 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 2.79 - 2.93 (1 H, m), 3.03 - 3.19 (1 H, m), 3.63 - 3.77 (1 H, m), 3.92 (3 H, s), 3.99 - 4.17 (1 H, m), 4.10 (2 H, t, J = 5.6 Hz), 4.21 - 4.35 (1 H, m), 4.53 (1 H, t, J = 5.6 Hz), 4.89 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 6.60 - 6.70 (3 H, m), 7.06 - 7.17 (2 H, m), 7.52 (1 H, s), 7.82 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.93 (1 H, s).

実施例２１
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-[(2-メトキシフェニル)アミノ]-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１６と同様の方法により、参考例１２６の化合物(160 mg, 0.378 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(86.3 mg, 0.454 mmol)、HOBt (76.6 mg, 0.567 mmol)、WSCD (109 mg, 0.567 mmol)、トリエチルアミン(0.157 mL, 1.13 mmol)およびDMF (3.2 mL)から題記化合物(160 mg, 75%)を淡黄色非晶性固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.20 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.29 - 1.52 (2 H, m), 1.84 - 1.97 (2 H, m), 2.72 - 2.93 (3 H, m), 3.03 - 3.18 (1 H, m), 3.64 - 3.78 (1 H, m), 3.86 (3 H, s), 3.92 (3 H, s), 4.02 - 4.15 (3 H, m), 4.20 - 4.34 (1 H, m), 4.53 (1 H, t, J = 5.5 Hz), 4.89 (2 H, q, J = 8.9 Hz), 6.24 - 6.32 (1 H, m), 6.63 - 6.73 (2 H, m), 6.78 (1 H, s), 6.89 - 7.01 (1 H, m), 7.80 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.89 (1 H, s).

実施例２２
6-エチル-5-{[(2-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１と同様の方法により、参考例７７の化合物(96.0 mg, 0.219 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(53.7 mg, 0.276 mmol)、HOBt (48.0 mg, 0.355 mmol)、WSCD (64.6 mg, 0.337 mmol)、トリエチルアミン (0.0610 mL, 0.438 mmol)およびDMF (1.5 mL)から、題記化合物(92.7 mg, 73%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.27 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.32 - 1.55 (2 H, m), 1.84 - 1.98 (2 H, m), 2.78 - 2.93 (1 H, m), 2.90 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.03 - 3.20 (1 H, m), 3.63 - 3.78 (1 H, m), 3.93 (3 H, s), 4.00 - 4.19 (1 H, m), 4.10 (2 H, t, J = 5.6 Hz), 4.22 - 4.36 (1 H, m), 4.53 (1 H, t, J = 5.6 Hz), 4.94 (2 H, q, J = 8.9 Hz), 7.31 - 7.44 (2 H, m), 7.56 - 7.67 (1 H, m), 7.77 (1 H, td, J = 7.5, 1.7 Hz), 7.88 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 8.18 (1 H, s), 10.04 (1 H, s).

実施例２３
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-[(4-メトキシフェニル)アミノ]-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１６と同様の方法により、参考例１２８の化合物(172 mg, 0.406 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(93.4 mg, 0.480 mmol)、HOBt (81.0 mg, 0.600 mmol)、WSCD (115 mg, 0.600 mmol)、トリエチルアミン(0.169 mL, 1.22 mmol)およびDMF (3.4 mL)から題記化合物(171 mg, 75%)を淡黄色非晶性固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.22 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.29 - 1.52 (2 H, m), 1.83 - 1.97 (2 H, m), 2.77 - 2.91 (3 H, m), 3.02 - 3.18 (1 H, m), 3.63 - 3.75 (4 H, m), 3.90 (3 H, s), 4.00 - 4.16 (3 H, m), 4.21 - 4.34 (1 H, m), 4.52 (1 H, t, J = 5.5 Hz), 4.85 (2 H, q, J = 8.9 Hz), 6.67 - 6.74 (2 H, m), 6.74 - 6.81 (2 H, m), 7.15 (1 H, s), 7.72 - 7.89 (2 H, m).

実施例２４
6-エチル-5-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１と同様の方法により、参考例７９の化合物(88.0 mg, 0.200 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(47.4 mg, 0.244 mmol)、HOBt (41.2 mg, 0.305 mmol)、WSCD (57.3 mg, 0.299 mmol)、トリエチルアミン (0.0560 mL, 0.402 mmol)、DMF (1.5 mL)から、題記化合物(66.3 mg, 57%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.24 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.29 - 1.55 (2 H, m), 1.85 - 1.99 (2 H, m), 2.78 - 2.92 (1 H, m), 2.85 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.03 - 3.20 (1 H, m), 3.63 - 3.79 (1 H, m), 3.93 (3 H, s), 4.01 - 4.18 (1 H, m), 4.10 (2 H, t, J = 5.6 Hz), 4.22 - 4.37 (1 H, m), 4.53 (1 H, t, J = 5.6 Hz), 4.94 (2 H, q, J = 9.0 Hz), 7.31 - 7.48 (2 H, m), 7.86 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 8.02 - 8.18 (3 H, m), 10.14 (1 H, s).

実施例２５
5-(4-クロロフェニル)-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

参考例３７の化合物(140 mg, 0.34 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(79 mg, 0.41 mmol)、HOBt (60 mg, 0.44 mmol)、WSCD (85 mg, 0.44 mmol)およびトリエチルアミン (69 mg, 0.67 mmol)のDMF (2 mL)混合物を室温で16 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル)で精製した。ジエチルエーテル-ヘキサンから再結晶し、題記化合物(146 mg, 78%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.16 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.30 - 1.55 (2 H, m), 1.92 (2 H, dd, J = 12.3, 2.7 Hz), 2.74 - 2.89 (3 H, m), 3.11 (1 H, t, J = 11.9 Hz), 3.70 (1 H, d, J = 12.0 Hz), 3.90 (3 H, s), 4.00 - 4.15 (3 H, m), 4.28 (1 H, d, J = 13.8 Hz), 4.53 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 4.99 (2 H, q, J = 9.0 Hz), 7.44 - 7.47 (2 H, m), 7.52 - 7.56 (2 H, m), 7.80 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 8.03 (1 H, s).

実施例２６
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-5-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例２５と同様の方法により、参考例３９の化合物(150 mg, 0.34 mmol)から題記化合物(154 mg, 79%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.16 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.25 - 1.55 (8 H, m), 1.92 (2 H, d, J = 10.5 Hz), 2.76 - 2.89 (3 H, m), 3.11 (1 H, t, J = 11.6 Hz), 3.70 (1 H, d, J = 12.9 Hz), 3.95 (3 H, s), 4.00 - 4.12 (3 H, m), 4.28 (1 H, d, J = 14.4 Hz), 4.53 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 4.63 - 4.71 (1 H, m), 4.99 (2 H, q, J = 9.0 Hz), 7.00 (2 H, d, J = 8.7 Hz), 7.30 (2 H, d, J = 8.7 Hz), 7.77 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.97 (1 H, s).

実施例２７
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１２と同様の方法により、参考例４１の化合物(150 mg, 0.34 mmol)から題記化合物(94 mg, 47%)を白色非晶性固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.17 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.30 - 1.55 (2 H, m), 1.92 (2 H, d, J = 9.9 Hz), 2.73 - 2.89 (3 H, m), 3.11 (1 H, t, J = 12.3 Hz), 3.70 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 3.97 (3 H, s), 4.04 - 4.15 (3 H, m), 4.28 (1 H, d, J = 12.9 Hz), 4.53 (1 H, br s), 5.01 (2 H, q, J = 9.0 Hz), 7.67 (2 H, d, J = 7.8 Hz), 7.80 - 7.86 (3 H, m), 8.09 (1 H, s).

実施例２８
6-エチル-5-(4-エチルフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例２５と同様の方法により、参考例４３の化合物(140 mg, 0.34 mmol)から題記化合物(148 mg, 80%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.19 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.24 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.30 - 1.55 (2 H, m), 1.92 (2 H, d, J = 12.6 Hz), 2.68 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 2.75 - 2.89 (3 H, m), 3.11 (1 H, t, J = 11.7 Hz), 3.70 (1 H, d, J = 11.1 Hz), 3.96 (3 H, s), 4.02 - 4.15 (3 H, m), 4.28 (1 H, d, J = 12.9 Hz), 4.53 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 4.99 (2 H, q, J = 9.0 Hz), 7.32 (4 H, s), 7.78 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.99 (1 H, s).

実施例２９
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-5-[(チオフェン-2-イルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１と同様の方法により、参考例８１の化合物(160 mg, 0.374 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(86.1 mg, 0.442 mmol)、HOBt (80.7 mg, 0.597 mmol)、WSCD (104 mg, 0.545 mmol)、トリエチルアミン (0.0104 mL, 0.746 mmol)およびDMF (2 mL)から、題記化合物(150 mg, 71%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.24 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.29 - 1.56 (2 H, m), 1.83 - 1.97 (2 H, m), 2.77 - 2.93 (1 H, m), 2.85 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.03 - 3.19 (1 H, m), 3.63 - 3.77 (1 H, m), 3.93 (3 H, s), 4.00 - 4.18 (1 H, m), 4.10 (2 H, t, J = 5.6 Hz), 4.21 - 4.36 (1 H, m), 4.53 (1 H, t, J = 5.6 Hz), 4.94 (2 H, q, J = 9.0 Hz), 7.25 (1 H, dd, J = 4.8, 3.9 Hz), 7.87 (2 H, d, J = 6.2 Hz), 8.02 (1 H, d, J = 3.4 Hz), 8.13 (1 H, s), 10.14 (1 H, s).

実施例３０
6-エチル-5-{[(3-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１と同様の方法により、参考例８３の化合物(170 mg, 0.387 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(88.8 mg, 0.456 mmol)、HOBt (77.4 mg, 0.573 mmol)、WSCD (112 mg, 0.586 mmol)、トリエチルアミン (0.0780 mL, 0.560 mmol)およびDMF (3 mL)から、題記化合物(164 mg, 73%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.24 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.29 - 1.55 (2 H, m), 1.84 - 2.01 (2 H, m), 2.77 - 2.92 (1 H, m), 2.85 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.03 - 3.20 (1 H, m), 3.63 - 3.78 (1 H, m), 3.94 (3 H, s), 4.01 - 4.20 (1 H, m), 4.10 (2 H, t, J = 5.7 Hz), 4.21 - 4.37 (1 H, m), 4.53 (1 H, t, J = 5.7 Hz), 4.94 (2 H, q, J = 8.9 Hz), 7.43 - 7.53 (1 H, m), 7.62 (1 H, td, J = 7.9, 6.0 Hz), 7.77 - 7.85 (1 H, m), 7.85 - 7.93 (2 H, m), 8.14 (1 H, s), 10.21 (1 H, s).

実施例３１
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-5-[(フェニルカルバモイル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１６と同様の方法により、参考例１３０の化合物(152 mg, 0.348 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(81.4 mg, 0.418 mmol)、HOBt (70.5 mg, 0.522 mmol)、WSCD (100 mg, 0.522 mmol)、トリエチルアミン(0.145 mL, 1.04 mmol)およびDMF (3.0 mL)から題記化合物(137 mg, 68%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.28 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.33 - 1.55 (2 H, m), 1.84 - 2.00 (2 H, m), 2.81 - 2.95 (3 H, m), 3.02 - 3.19 (1 H, m), 3.61 - 3.79 (1 H, m), 3.90 (3 H, s), 4.00 - 4.18 (3 H, m), 4.21 - 4.36 (1 H, m), 4.53 (1 H, t, J = 5.5 Hz), 4.89 (2 H, q, J = 8.9 Hz), 6.92 - 7.02 (1 H, m), 7.23 - 7.33 (2 H, m), 7.43 - 7.52 (2 H, m), 7.85 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 8.06 (1 H, s), 8.31 (1 H, s), 8.96 (1 H, s).

実施例３２
5-{[(4-クロロフェニル)カルボニル]アミノ}-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例２５と同様の方法により、参考例４４の化合物(150 mg, 0.33 mmol)から題記化合物(130 mg, 66%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.24 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.30 - 1.50 (2 H, m), 1.92 (2 H, d, J = 10.2 Hz), 2.84 (3 H, q, J = 7.5 Hz), 3.11 (1 H, t, J = 11.9 Hz), 3.71 (1 H, d, J = 14.4 Hz), 3.93 (3 H, s), 4.02 - 4.15 (3 H, m), 4.29 (1 H, d, J = 12.0 Hz), 4.53 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 4.94 (2 H, q, J = 8.9 Hz), 7.64 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.86 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 8.04 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 8.13 (1 H, s), 10.20 (1 H, s).

実施例３３
6-エチル-5-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１と同様の方法により、参考例８７の化合物(163 mg, 0.408 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(93.9 mg, 0.482 mmol)、HOBt (78.7 mg, 0.582 mmol)、WSCD (111 mg, 0.577 mmol)、トリエチルアミン (0.114 mL, 0.816 mmol)およびDMF (3 mL)から、題記化合物(92.1 mg, 42%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.24 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.31 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.35 - 1.63 (2 H, m), 1.85 - 1.99 (2 H, m), 2.84 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 2.81 - 2.94 (1 H, m), 3.04 - 3.22 (1 H, m), 3.63 - 3.76 (1 H, m), 3.99 (3 H, s), 4.03 - 4.18 (1 H, m), 4.11 (2 H, t, J = 5.6 Hz), 4.22 - 4.36 (1 H, m), 4.52 (1 H, t, J = 5.6 Hz), 4.61 - 4.77 (1 H, m), 7.39 (2 H, t, J = 8.9 Hz), 7.85 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 8.02 (1 H, s), 8.09 (2 H, dd, J = 8.7, 5.5 Hz), 10.10 (1 H, s).

実施例３４
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-{[(4-メトキシフェニル)カルボニル]アミノ}-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例２５と同様の方法により、参考例４６の化合物(150 mg, 0.33 mmol)から題記化合物(82 mg, 42%)を淡黄色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.24 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.30 - 1.55 (2 H, m), 1.93 (2 H, d, J = 10.2 Hz), 2.85 (3 H, q, J = 7.5 Hz), 3.12 (1 H, t, J = 11.9 Hz), 3.70 (1 H, d, J = 13.5 Hz), 3.85 (3 H, s), 3.94 (3 H, s), 4.00 - 4.15 (3 H, m), 4.29 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 4.54 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 4.94 (2 H, q, J = 9.0 Hz), 7.08 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 7.86 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 8.01 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 8.11 (1 H, s), 9.96 (1 H, s).

実施例３５
5-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例２５と同様の方法により、参考例４８の化合物(120 mg, 0.31 mmol)から題記化合物(113 mg, 69%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.80 (4 H, d, J = 6.0 Hz), 1.23 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.30 - 1.50 (2 H, m), 1.86 - 1.99 (3 H, m), 2.79 - 2.88 (3 H, m), 3.10 (1 H, t, J = 11.7 Hz), 3.69 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 3.90 (3 H, s), 4.00 - 4.12 (3 H, m), 4.27 (1 H, d, J = 12.9 Hz), 4.53 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 4.90 (2 H, q, J = 8.9 Hz), 7.84 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 8.06 (1 H, s), 9.75 (1 H, s).

実施例３６
5-[(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例２５と同様の方法により、参考例５０の化合物(130 mg, 0.30 mmol)から題記化合物(123 mg, 72%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.20 - 1.51 (11 H, m), 1.77 (1 H, d, J = 12.0 Hz), 1.85 - 1.99 (5 H, m), 2.37 - 2.41 (1 H, m), 2.75 - 2.87 (3 H, m), 3.10 (1 H, t, J = 12.2 Hz), 3.70 (1 H, d, J = 12.9 Hz), 3.90 (3 H, s), 4.00 - 4.12 (3 H, m), 4.28 (1 H, d, J = 12.3 Hz), 4.53 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 4.90 (2 H, q, J = 9.0 Hz), 7.85 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.99 (1 H, s), 9.38 (1 H, s).

実施例３７
6-エチル-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-メチル-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１６と同様の方法により、参考例２２の化合物(130 mg, 0.309 mmol)、trans-4-アミノシクロヘキサノール(42.6 mg, 0.370 mmol)、HOBt (62.7 mg, 0.464 mmol)、WSCD (88.9 mg, 0.4664 mmol)、トリエチルアミン(0.128 mL, 0.927 mmol)およびDMF (2.6 mL)から題記化合物(96.5 mg, 60%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.19 - 1.39 (7 H, m), 1.78 - 1.97 (4 H, m), 2.86 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 3.35 - 3.50 (1 H, m), 3.66 - 3.84 (1 H, m), 3.93 (3 H, s), 4.58 (1 H, d, J = 4.3 Hz), 4.95 (2 H, q, J = 9.0 Hz), 7.50 - 7.73 (4 H, m), 7.98 - 8.07 (2 H, m), 8.13 (1 H, s), 10.11 (1 H, s).

実施例３８
6-エチル-1-メチル-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-N-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１６と同様の方法により、参考例２２の化合物(170 mg, 0.403 mmol)、4-アミノ-テトラヒドロチオピラン(56.7 mg, 0.484 mmol)、HOBt (81.8 mg, 0.605 mmol)、WSCD (116 mg, 0.605 mmol)、トリエチルアミン(0.167 mL, 1.21 mmol)およびDMF (3.4 mL)から題記化合物(150 mg, 71%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.24 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.52 - 1.71 (2 H, m), 2.11 - 2.24 (2 H, m), 2.56 - 2.93 (6 H, m), 3.80 - 3.98 (4 H, m), 4.96 (2 H, q, J = 8.9 Hz), 7.50 - 7.67 (3 H, m), 7.86 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.98 - 8.08 (2 H, m), 8.14 (1 H, s), 10.12 (1 H, s).

実施例３９
3-エトキシ-6-エチル-5-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１６と同様の方法により、参考例１３４の化合物(191 mg, 0.496 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(116 mg, 0.595 mmol)、HOBt (101 mg, 0.744 mmol)、WSCD (143 mg, 0.744 mmol)、トリエチルアミン(0.206 mL, 1.49 mmol)およびDMF (3.8 mL)から題記化合物(189 mg, 73%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.24 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.36 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 1.39 - 1.59 (2 H, m), 1.86 - 1.98 (2 H, m), 2.77 - 2.98 (3 H, m), 3.06 - 3.21 (1 H, m), 3.61 - 3.74 (1 H, m), 3.99 (3 H, s), 4.02 - 4.17 (3 H, m), 4.18 - 4.30 (1 H, m), 4.36 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 4.52 (1 H, t, J = 5.5 Hz), 7.33 - 7.44 (2 H, m), 7.84 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 8.04 - 8.15 (3 H, m), 10.10 (1 H, s).

実施例４０
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-エチル-1-メチル-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例３８の化合物(130 mg, 0.250 mmol)、3-クロロ過安息香酸(58.1 mg, 0.337 mmol)、および酢酸エチル(13.0 mL)の混合物を0℃で2.5時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル/ヘキサン=10/90〜0/100)により精製し、題記化合物(36.9 mg, 27%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.24 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.00 - 2.13 (2 H, m), 2.14 - 2.29 (2 H, m), 2.86 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.07 - 3.19 (2 H, m), 3.33 - 3.42 (2 H, m), 3.91 (3 H, s), 4.16 - 4.33 (1 H, m), 4.93 (2 H, q, J = 8.9 Hz), 7.50 - 7.66 (3 H, m), 7.99 - 8.06 (2 H, m), 8.08 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 8.13 (1 H, s), 10.12 (1 H, s).

実施例４１
6-エチル-1-メチル-N-(1-オキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例３８の化合物(130 mg, 0.250 mmol)、3-クロロ過安息香酸(58.1 mg, 0.337 mmol)、および酢酸エチル(13.0 mL)の混合物を0℃で2.5時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル/ヘキサン=10/90〜0/100)により精製し、題記化合物(20.1 mg, 15%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.25 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.65 - 1.95 (2 H, m), 2.08 - 2.34 (2 H, m), 2.71 - 3.04 (5 H, m), 3.09 - 3.23 (1 H, m), 3.87 - 3.97 (3 H, m), 3.97 - 4.22 (1 H, m), 4.83 - 5.07 (2 H, m), 7.50 - 7.67 (3 H, m), 7.93 - 8.08 (3 H, m), 8.10 - 8.20 (1 H, m), 10.12 (1 H, s).

実施例４２
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-5-[(ピリジン-2-イルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例２５と同様の方法により、参考例５２の化合物(80 mg, 0.19 mmol)から題記化合物(85 mg, 79%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.26 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.30 - 1.55 (2 H, m), 1.93 (2 H, d, J = 9.9 Hz), 2.81 - 2.94 (3 H, m), 3.11 (1 H, t, J = 12.5 Hz), 3.71 (1 H, d, J = 13.5 Hz), 3.93 (3 H, s), 4.00 - 4.15 (3 H, m), 4.28 (1 H, d, J = 13.8 Hz), 4.54 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 4.92 (2 H, q, J = 8.9 Hz), 7.68 - 7.73 (1 H, m), 7.88 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 8.09 (1 H, td, J = 7.5, 1.8 Hz), 8.17 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 8.34 (1 H, s), 8.77 (1 H, d, J = 4.8 Hz), 10.47 (1 H, s).

実施例４３
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-5-(4-メチルフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例２５と同様の方法により、参考例５４の化合物(130 mg, 0.33 mmol)から題記化合物(96 mg, 55%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.15 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.25 - 1.55 (2 H, m), 1.92 (2 H, d, J = 10.2 Hz), 2.38 (3 H, s), 2.75 - 2.89 (3 H, m), 3.11 (1 H, t, J = 12.0 Hz), 3.70 (1 H, d, J = 12.6 Hz), 3.95 (3 H, s), 4.00 - 4.20 (3 H, m), 4.28 (1 H, d, J = 13.5 Hz), 4.53 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 4.99 (2 H, q, J = 9.0 Hz), 7.29 (4 H, s), 7.79 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.97 (1 H, s).

実施例４４
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-5-(ナフタレン-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例２５と同様の方法により、参考例５６の化合物(60 mg, 0.14 mmol)から題記化合物(58 mg, 73%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 1.17 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.25 - 1.55 (2 H, m), 1.93 (2 H, d, J = 10.8 Hz), 2.84 (3 H, q, J = 7.4 Hz), 3.12 (1 H, t, J = 12.3 Hz), 3.70 (1 H, d, J = 12.3 Hz), 3.90 (3 H, s), 4.00 - 4.15 (3 H, m), 4.29 (1 H, d, J = 12.9 Hz), 4.54 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 5.01 (2 H, q, J = 8.9 Hz), 7.50 - 7.51 (3 H, m), 7.81 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.95 - 8.03 (4 H, m), 8.13 (1 H, s).

実施例４５
3-エトキシ-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１６と同様の方法により、参考例１３６の化合物(87.1 mg, 0.237 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(55.4 mg, 0.284 mmol)、HOBt (48.1 mg, 0.356 mmol)、WSCD (68.1 mg, 0.356 mmol)、トリエチルアミン(98.5 μL, 0.711 mmol)およびDMF (1.7 mL)から題記化合物(92.3 mg, 77%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.24 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.36 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 1.39 - 1.60 (2 H, m), 1.87 - 1.98 (2 H, m), 2.79 - 2.98 (3 H, m), 3.06 - 3.21 (1 H, m), 3.61 - 3.76 (1 H, m), 3.99 (3 H, s), 4.04 - 4.17 (3 H, m), 4.18 - 4.30 (1 H, m), 4.36 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 4.52 (1 H, t, J = 5.5 Hz), 7.50 - 7.66 (3 H, m), 7.84 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.98 - 8.06 (2 H, m), 8.09 (1 H, s), 10.08 (1 H, s).

実施例４６
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１と同様の方法により、参考例８９の化合物(161 mg, 0.422 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(97.2 mg, 0.499 mmol)、HOBt (81.5 mg, 0.603 mmol)、WSCD (137 mg, 0.715 mmol)、トリエチルアミン (0.118 mL, 0.844 mmol)およびDMF (3 mL)から、題記化合物(155 mg, 71%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.25 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 1.31 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.34 - 1.61 (2 H, m), 1.86 - 1.98 (2 H, m), 2.78 - 2.95 (1 H, m), 2.85 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 3.05 - 3.21 (1 H, m), 3.62 - 3.77 (1 H, m), 3.99 (3 H, s), 4.03 - 4.18 (1 H, m), 4.11 (2 H, t, J = 5.7 Hz), 4.22 - 4.35 (1 H, m), 4.52 (1 H, t, J = 5.7 Hz), 4.63 - 4.76 (1 H, m), 7.49 - 7.66 (3 H, m), 7.85 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.96 - 8.07 (3 H, m), 10.07 (1 H, s).

実施例４７
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1,6-ジメチル-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例２５と同様の方法により、参考例６７の化合物(130 mg, 0.32 mmol)から題記化合物(126 mg, 72%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.30 - 1.60 (2 H, m), 1.93 (2 H, d, J = 12.6 Hz), 2.54 (3 H, s), 2.86 (1 H, t, J = 12.6 Hz), 3.12 (1 H, t, J = 12.8 Hz), 3.71 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 3.93 (3 H, s), 4.03 - 4.20 (3 H, m), 4.28 (1 H, d, J = 12.9 Hz), 4.50 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 4.93 (2 H, q, J = 8.9 Hz), 7.53 - 7.65 (3 H, m), 7.86 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 8.03 (2 H, d, J = 7.2 Hz), 8.15 (1 H, s), 10.09 (1 H, s).

実施例４８
5-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1,6-ジメチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例２５と同様の方法により、参考例６５の化合物(140 mg, 0.33 mmol)から題記化合物(147 mg, 79%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 1.30 - 1.60 (2 H, m), 1.93 (2 H, d, J = 10.5 Hz), 2.52 (3 H, s), 2.86 (1 H, t, J = 11.0 Hz), 3.12 (1 H, t, J = 12.3 Hz), 3.70 (1 H, d, J = 12.0 Hz), 3.92 (3 H, s), 4.00 - 4.20 (3 H, m), 4.28 (1 H, d, J = 12.3 Hz), 4.50 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 4.92 (2 H, q, J = 8.9 Hz), 7.39 (2 H, t, J = 8.9 Hz), 7.85 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 8.08 - 8.13 (3 H, m), 10.11 (1 H, s).

実施例４９
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-(3-メトキシフェノキシ)-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１と同様の方法により、参考例９２の化合物(77.7 mg, 0.183 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(44.6 mg, 0.229 mmol)、HOBt (40.6 mg, 0.300 mmol)、WSCD (54.2 mg, 0.283 mmol)、トリエチルアミン (0.0506 mL, 0.363 mmol)およびDMF (1 mL)から、題記化合物(45.1 mg, 44%)を白色非晶性固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.21 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.26 - 1.54 (2 H, m), 1.83 - 1.97 (2 H, m), 2.75 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 2.79 - 2.94 (1 H, m), 3.02 - 3.19 (1 H, m), 3.62 - 3.77 (1 H, m), 3.72 (3 H, s), 3.93 (3 H, s), 4.00 - 4.19 (1 H, m), 4.10 (2 H, t, J = 5.6 Hz), 4.20 - 4.35 (1 H, m), 4.53 (1 H, t, J = 5.6 Hz), 4.92 (2 H, q, J = 8.9 Hz), 6.38 (1 H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 6.47 (1 H, t, J = 2.3 Hz), 6.65 (1 H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.23 (1 H, t, J = 8.2 Hz), 7.86 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.95 (1 H, s).

実施例５０
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-5-[(チオフェン-3-イルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１と同様の方法により、参考例９５の化合物(133 mg, 0.311 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(71.0 mg, 0.365 mmol)、HOBt (64.6 mg, 0.478 mmol)、WSCD (82.9 mg, 0.432 mmol)、トリエチルアミン (0.0868 mL, 0.623 mmol)およびDMF (2 mL)から、題記化合物(115 mg, 65%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.24 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 1.29 - 1.56 (2 H, m), 1.85 - 1.97 (2 H, m), 2.85 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 2.78 - 2.92 (1 H, m), 3.04 - 3.18 (1 H, m), 3.64 - 3.77 (1 H, m), 3.93 (3 H, s), 4.02 - 4.18 (1 H, m), 4.10 (2 H, t, J = 5.6 Hz), 4.22 - 4.36 (1 H, m), 4.53 (1 H, t, J = 5.6 Hz), 4.94 (2 H, q, J = 8.9 Hz), 7.59 - 7.74 (2 H, m), 7.86 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 8.11 (1 H, s), 8.29 - 8.39 (1 H, m), 9.95 (1 H, s).

実施例５１
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(チオフェン-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１と同様の方法により、参考例９７の化合物(125 mg, 0.323 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(74.2 mg, 0.381 mmol)、HOBt (66.9 mg, 0.495 mmol)、WSCD (104 mg, 0.543 mmol)、トリエチルアミン (0.0900 mL, 0.646 mmol)およびDMF (2 mL)から、題記化合物(105 mg, 62%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.24 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 1.31 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.34 - 1.62 (2 H, m), 1.86 - 2.01 (2 H, m), 2.84 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 2.79 - 2.97 (1 H, m), 3.05 - 3.20 (1 H, m), 3.61 - 3.78 (1 H, m), 3.99 (3 H, s), 4.02 - 4.19 (1 H, m), 4.11 (2 H, t, J = 5.7 Hz), 4.22 - 4.36 (1 H, m), 4.52 (1 H, t, J = 5.7 Hz), 4.62 - 4.75 (1 H, m), 7.24 (1 H, dd, J = 4.8, 3.9 Hz), 7.81 - 7.90 (2 H, m), 7.97 - 8.04 (2 H, m), 10.10 (1 H, s).

実施例５２
6-エチル-5-[(フラン-2-イルカルボニル)アミノ]-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例２５と同様の方法により、参考例６９の化合物(130 mg, 0.32 mmol)から題記化合物(137 mg, 78%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.23 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.30 - 1.50 (2 H, m), 1.92 (2 H, d, J = 12.6 Hz), 2.83 (3 H, q, J = 7.4 Hz), 3.12 (1 H, t, J = 10.4 Hz), 3.71 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 3.93 (3 H, s), 4.05 - 4.15 (3 H, m), 4.28 (1 H, d, J = 11.7 Hz), 4.49 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 4.92 (2 H, q, J = 8.9 Hz), 6.71 (1 H, q, J = 1.7 Hz), 7.30 (1 H, d, J = 3.3 Hz), 7.82 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.94 (1 H, q, J = 0.8 Hz), 8.10 (1 H, s), 9.99 (1 H, s).

実施例５３
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-5-[(1,3-チアゾール-5-イルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例２５と同様の方法により、参考例７１の化合物(100 mg, 0.23 mmol)から題記化合物(98 mg, 75%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.25 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.30 - 1.60 (2 H, m), 1.92 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 2.85 (3 H, q, J = 7.5 Hz), 3.12 (1 H, t, J = 10.2 Hz), 3.72 (1 H, d, J = 10.5 Hz), 3.93 (3 H, s), 4.05 - 4.15 (3 H, m), 4.28 (1 H, d, J = 10.5 Hz), 4.50 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 4.93 (2 H, q, J = 8.9 Hz), 7.84 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 8.15 (1 H, s), 8.70 (1 H, s), 9.32 (1 H, s), 10.33 (1 H, s).

実施例５４
6-エチル-5-[(フラン-3-イルカルボニル)アミノ]-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１６と同様の方法により、参考例１３８の化合物(125 mg, 0.304 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(71.0 mg, 0.365 mmol)、HOBt (61.6 mg, 0.456 mmol)、WSCD (87.4 mg, 0.456 mmol)、トリエチルアミン(0.126 mL, 0.912 mmol)およびDMF (2.5 mL)から題記化合物(119 mg, 71%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.23 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.29 - 1.55 (2 H, m), 1.85 - 1.97 (2 H, m), 2.77 - 2.93 (3 H, m), 3.04 - 3.20 (1 H, m), 3.62 - 3.79 (1 H, m), 3.93 (3 H, s), 4.00 - 4.19 (3 H, m), 4.21 - 4.36 (1 H, m), 4.53 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 4.94 (2 H, q, J = 8.9 Hz), 7.01 (1 H, s), 7.80 - 7.83 (1 H, m), 7.86 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 8.09 (1 H, s), 8.37 (1 H, s), 9.83 (1 H, s).

実施例５５
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-5-[(1,3-オキサゾール-4-イルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１６と同様の方法により、参考例１４０の化合物(131 mg, 0.318 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(74.3 mg, 0.382 mmol)、HOBt (64.5 mg, 0.477 mmol)、WSCD (91.4 mg, 0.477 mmol)、トリエチルアミン(0.132 mL, 0.954 mmol)およびDMF (2.6 mL)から題記化合物(89.3 mg, 51%)を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.23 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.29 - 1.55 (2 H, m), 1.85 - 1.98 (2 H, m), 2.76 - 2.92 (3 H, m), 3.03 - 3.18 (1 H, m), 3.62 - 3.80 (1 H, m), 3.92 (3 H, s), 4.01 - 4.19 (3 H, m), 4.21 - 4.36 (1 H, m), 4.53 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 4.92 (2 H, q, J = 8.9 Hz), 7.85 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 8.15 (1 H, s), 8.63 (1 H, s), 8.80 (1 H, s), 9.98 (1 H, s).

実施例５６
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-5-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１６と同様の方法により、参考例１４２の化合物(129 mg, 0.301 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(70.3 mg, 0.361 mmol)、HOBt (61.1 mg, 0.452 mmol)、WSCD (86.6 mg, 0.452 mmol)、トリエチルアミン(0.125 mL, 0.903 mmol)およびDMF (2.6 mL)から題記化合物(85.3 mg, 50%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.24 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.30 - 1.55 (2 H, m), 1.85 - 1.97 (2 H, m), 2.79 - 2.93 (3 H, m), 3.04 - 3.19 (1 H, m), 3.63 - 3.77 (1 H, m), 3.93 (3 H, s), 4.01 - 4.17 (3 H, m), 4.21 - 4.36 (1 H, m), 4.53 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 4.92 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.86 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 8.23 (1 H, s), 8.50 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 9.30 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 10.13 (1 H, s).

実施例５７
5-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル]アミノ}-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１と同様の方法により、参考例９９の化合物(134 mg, 0.305 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(69.8 mg, 0.359 mmol)、HOBt (59.8 mg, 0.443 mmol)、WSCD (83.6 mg, 0.436 mmol)、トリエチルアミン (0.0850 mL, 0.610 mmol)およびDMF (2 mL)から、題記化合物(127 mg, 72%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.23 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.28 - 1.59 (2 H, m), 1.83 - 1.97 (2 H, m), 2.21 (3 H, s), 2.77 - 2.93 (1 H, m), 2.83 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.02 - 3.20 (1 H, m), 3.62 - 3.79 (1 H, m), 3.93 (3 H, s), 4.01 (3 H, s), 4.05 - 4.19 (1 H, m), 4.10 (2 H, t, J = 5.6 Hz), 4.20 - 4.38 (1 H, m), 4.53 (1 H, t, J = 5.6 Hz), 4.94 (2 H, q, J = 8.9 Hz), 6.87 (1 H, s), 7.87 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 8.11 (1 H, s), 9.98 (1 H, s).

実施例５８
6-エチル-5-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１６と同様の方法により、参考例１４７の化合物(170 mg, 0.402 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(94.0 mg, 0.483 mmol)、HOBt (81.5 mg, 0.603 mmol)、WSCD (116 mg, 0.603 mmol)、トリエチルアミン(0.167 mL, 1.21 mmol)およびDMF (3.4 mL)から題記化合物(109 mg, 47%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.24 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.30 - 1.57 (2 H, m), 1.84 - 1.98 (2 H, m), 2.73 - 2.86 (1 H, m), 2.92 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.02 - 3.17 (1 H, m), 3.65 - 3.77 (1 H, m), 3.98 - 4.16 (3 H, m), 4.26 - 4.40 (1 H, m), 4.53 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 5.09 (2 H, q, J = 9.0 Hz), 7.36 - 7.47 (2 H, m), 7.84 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 8.05 - 8.17 (2 H, m), 8.28 (1 H, s), 10.29 (1 H, s).

実施例５９
5-{[(5-クロロチオフェン-2-イル)カルボニル]アミノ}-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１と同様の方法により、参考例１０１の化合物(160 mg, 0.379 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(84.2 mg, 0.433 mmol)、HOBt (71.2 mg, 0.527 mmol)、WSCD (108 mg, 0.564 mmol)、トリエチルアミン (0.106 mL, 0.759 mmol)およびDMF (2 mL)から、題記化合物(117 mg, 55%)を白色非晶性固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.23 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.30 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.34 - 1.61 (2 H, m), 1.84 - 1.98 (2 H, m), 2.82 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 2.79 - 2.96 (1 H, m), 3.03 - 3.22 (1 H, m), 3.61 - 3.77 (1 H, m), 3.98 (3 H, s), 4.02 - 4.19 (3 H, m), 4.20 - 4.35 (1 H, m), 4.52 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 4.60 - 4.75 (1 H, m), 7.29 (1 H, d, J = 4.0 Hz), 7.85 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.89 (1 H, d, J = 4.0 Hz), 8.02 (1 H, s), 10.19 (1 H, s).

実施例６０
6-エチル-N-{2-[(2-メトキシエチル)スルホニル]エチル}-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１と同様の方法により、参考例８９の化合物(109 mg, 0.286 mmol)、2-[(2-メトキシエチル)スルホニル]エタンアミン塩酸塩(70.5 mg, 0.346 mmol)、HOBt (65.8 mg, 0.487 mmol)、WSCD (87.8 mg, 0.458 mmol)、トリエチルアミン (0.0800 mL, 0.574 mmol)およびDMF (1.5 mL)から、題記化合物(133 mg, 87%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.25 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.34 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 2.85 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.28 (3 H, s), 3.41 (2 H, t, J = 6.5 Hz), 3.44 - 3.52 (2 H, m), 3.69 - 3.76 (2 H, m), 3.81 (2 H, q, J = 6.2 Hz), 4.01 (3 H, s), 4.63 - 4.83 (1 H, m), 7.45 - 7.74 (3 H, m), 7.96 - 8.09 (3 H, m), 8.16 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 10.08 (1 H, s).

実施例６１
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(チオフェン-3-イルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１と同様の方法により、参考例１０３の化合物(105 mg, 0.271 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(62.1 mg, 0.319 mmol)、HOBt (64.0 mg, 0.474 mmol)、WSCD (75.0 mg, 0.391 mmol)、トリエチルアミン (0.0756 mL, 0.542 mmol)およびDMF (1.5 mL)から、題記化合物(73.2 mg, 51%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.24 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.31 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.35 - 1.60 (2 H, m), 1.85 - 2.01 (2 H, m), 2.84 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 2.91 (1 H, m), 3.04 - 3.21 (1 H, m), 3.62 - 3.78 (1 H, m), 3.99 (3 H, s), 4.01 - 4.20 (1 H, m), 4.11 (2 H, t, J = 5.6 Hz), 4.21 - 4.35 (1 H, m), 4.52 (1 H, t, J = 5.6 Hz), 4.61 - 4.75 (1 H, m), 7.60 - 7.73 (2 H, m), 7.85 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 8.00 (1 H, s), 8.34 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 9.91 (1 H, s).

実施例６２
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-{[(4-メトキシチオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ}-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１と同様の方法により、参考例１０５の化合物(103 mg, 0.247 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(58.3 mg, 0.300 mmol)、HOBt (52.4 mg, 0.388 mmol)、WSCD (79.3 mg, 0.412 mmol)、トリエチルアミン (0.0688 mL, 0.494 mmol)およびDMF (1.5 mL)から、題記化合物(92.9 mg, 68%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.23 - 1.35 (9 H, m), 1.36 - 1.63 (2 H, m), 1.84 - 2.01 (2 H, m), 2.77 - 2.98 (3 H, m), 3.04 - 3.21 (1 H, m), 3.61 - 3.78 (1 H, m), 3.97 (3 H, s), 3.99 (3 H, s), 4.03 - 4.20 (1 H, m), 4.11 (2 H, t, J = 5.7 Hz), 4.21 - 4.37 (1 H, m), 4.52 (1 H, t, J = 5.7 Hz), 4.58 - 4.72 (1 H, m), 6.91 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 7.85 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 8.23 (1 H, d, J = 3.4 Hz), 8.51 (1 H, s), 9.46 (1 H, s).

実施例６３
5-{[(3-クロロチオフェン-2-イル)カルボニル]アミノ}-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１と同様の方法により、参考例１０７の化合物(100 mg, 0.237 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(58.0 mg, 0.298 mmol)、HOBt (48.8 mg, 0.361 mmol)、WSCD (82.3 mg, 0.429 mmol)、トリエチルアミン (0.0660 mL, 0.474 mmol)およびDMF (1.5 mL)から、題記化合物(88.6 mg, 67%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.27 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.31 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.35 - 1.62 (2 H, m), 1.86 - 1.98 (2 H, m), 2.79 - 2.94 (1 H, m), 2.88 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.04 - 3.21 (1 H, m), 3.60 - 3.79 (1 H, m), 3.98 (3 H, s), 4.01 - 4.21 (1 H, m), 4.11 (2 H, t, J = 5.8 Hz), 4.22 - 4.37 (1 H, m), 4.52 (1 H, t, J = 5.8 Hz), 4.59 - 4.75 (1 H, m), 7.24 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.86 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.93 (1 H, d, J = 5.3 Hz), 8.12 (1 H, s), 9.78 (1 H, s).

実施例６４
6-エチル-N-{2-[(ヒドロキシアセチル)アミノ]エチル}-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１と同様の方法により、参考例８９の化合物(99.0 mg, 0.237 mmol)、N-(2-アミノエチル)-2-ヒドロキシアセトアミド塩酸塩(54.5 mg, 0.353 mmol)、HOBt (62.1 mg, 0.460 mmol)、WSCD (88.9 mg, 0.464 mmol)、トリエチルアミン (0.0730 mL, 0.524 mmol)およびDMF (1.5 mL)から、題記化合物(76.9 mg, 62%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.25 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.31 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 2.85 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.27 - 3.40 (2 H, m), 3.47 (2 H, q, J = 5.7 Hz), 3.82 (2 H, d, J = 5.5 Hz), 3.99 (3 H, s), 4.56 - 4.72 (1 H, m), 5.50 (1 H, t, J = 5.7 Hz), 7.47 - 7.68 (3 H, m), 7.85 - 8.11 (5 H, m), 10.07 (1 H, s).

実施例６５
6-エチル-N-{3-[(ヒドロキシアセチル)アミノ]プロピル}-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１と同様の方法により、参考例８９の化合物(112 mg, 0.292 mmol)、参考例１０９の化合物(62.3 mg, 0.369 mmol)、HOBt (59.0 mg, 0.437 mmol)、WSCD (81.2 mg, 0.424 mmol)、トリエチルアミン (0.0804 mL, 0.577 mmol)およびDMF (1.5 mL)から、題記化合物(92.8 mg, 64%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.24 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.33 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 1.60 - 1.76 (2 H, m), 2.85 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.22 (2 H, q, J = 6.3 Hz), 3.27 - 3.40 (2 H, m), 3.81 (2 H, d, J = 5.1 Hz), 3.99 (3 H, s), 4.59 - 4.75 (1 H, m), 5.51 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 7.47 - 7.70 (3 H, m), 7.82 - 8.09 (5 H, m), 10.07 (1 H, s).

実施例６６
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3,5-ジメチル-2-フェニル-7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボキサミドの製造

実施例１と同様の方法により、参考例１１６の化合物(202 mg, 0.552 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(137 mg, 0.704 mmol)、HOBt (109 mg, 0.804 mmol)、WSCD (154 mg, 0.801 mmol)、トリエチルアミン (0.154 mL, 1.10 mmol)およびDMF (3 mL)から、題記化合物(174 mg, 64%)を淡黄色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.28 - 1.58 (2 H, m), 1.82 - 1.98 (2 H, m), 2.65 (3 H, s), 2.81 - 2.99 (1 H, m), 3.04 - 3.22 (1 H, m), 3.61 - 3.79 (1 H, m), 3.95 (3 H, s), 4.01 - 4.17 (3 H, m), 4.18 - 4.33 (1 H, m), 4.54 (1 H, t, J = 5.3 Hz), 5.29 (2 H, q, J = 8.9 Hz), 7.42 - 7.59 (3 H, m), 7.61 - 7.70 (2 H, m), 7.92 (1 H, d, J = 7.7 Hz).

実施例６７
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1,6-ジメチル-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミドの製造

実施例１と同様の方法により、参考例１５９の化合物(80 mg, 0.20 mmol)から題記化合物(88 mg, 81%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ： 1.35 - 1.55 (2 H, m), 1.93 (2 H, d, J = 9.9 Hz), 2.36 (3 H, s), 2.84 (1 H, t, J = 11.7 Hz), 3.11 (1 H, t, J = 12.9 Hz), 3.72 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 3.87 (3 H, s), 4.00 - 4.20 (3 H, m), 4.30 (1 H, d, J = 11.7 Hz), 4.50 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 4.84 (2 H, q, J = 9.0 Hz), 7.46 - 7.66 (5 H, m), 7.81 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 8.02 (2 H, d, J = 6.9 Hz), 9.91 (1 H, s).

実施例６８
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-6-メチル-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミドの製造

実施例１と同様の方法により、参考例１５４の化合物(70 mg, 0.17 mmol)から題記化合物(87 mg, 93%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ： 1.35 - 1.55 (2 H, m), 1.92 (2 H, d, J = 9.9 Hz), 2.38 (3 H, s), 2.80 (1 H, t, J = 12.0 Hz), 3.09 (1 H, t, J = 11.6 Hz), 3.73 (1 H, d, J = 12.3 Hz), 4.00 - 4.12 (3 H, m), 4.33 (1 H, d, J = 10.5 Hz), 4.50 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 5.00 (2 H, q, J = 8.9 Hz), 7.53 - 7.65 (3 H, m), 7.82 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.90 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 8.01 - 8.04 (2 H, m), 10.05 (1 H, s).

実施例６９
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-5-[(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１と同様の方法により、参考例１６１の化合物(60 mg, 0.14 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(33 mg, 0.17 mmol)、HOBt (25 mg, 0.18 mmol)、WSCD (35 mg, 0.18 mmol)、トリエチルアミン (28 mg, 0.28 mmol)、DMF (2 mL)から、題記化合物(56 mg, 70%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.24 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.30 - 1.55 (2 H, m), 1.93 (2 H, d, J = 12.9, 2.7 Hz), 2.87 (3 H, q, J = 7.5 Hz), 3.12 (1 H, t, J = 12.9 Hz), 3.71 (1 H, d, J = 9.3 Hz), 3.93 (3 H, s), 4.00 - 4.20 (3 H, m), 4.28 (1 H, d, J = 10.8 Hz), 4.49 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 4.93 (2 H, q, J = 8.9 Hz), 7.83 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 8.13 - 8.15 (2 H, m), 8.20 (1 H, s), 10.47 (1 H, s).

実施例７０
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

参考例３３２の化合物(161 mg, 0.422 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩 (97.2 mg, 0.499 mmol)、HOBt (81.5 mg, 0.603 mmol)、WSCD (137 mg, 0.715 mmol)およびトリエチルアミン (0.118 mL, 0.844 mmol)のDMF (3 mL)混合物を室温で15時間攪拌した。反応混合物に水 (5 mL)を加え、酢酸エチル (5 mL×3)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝2：1→酢酸エチル)で精製した。ヘキサン／ジイソプロピルエーテルから結晶化し、題記化合物 (155 mg, 71%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.25 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 1.31 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.34 - 1.61 (2 H, m), 1.86 - 1.98 (2 H, m), 2.78 - 2.95 (1 H, m), 2.85 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 3.05 - 3.21 (1 H, m), 3.62 - 3.77 (1 H, m), 3.99 (3 H, s), 4.03 - 4.18 (1 H, m), 4.11 (2 H, t, J = 5.7 Hz), 4.22 - 4.35 (1 H, m), 4.52 (1 H, t, J = 5.7 Hz), 4.63 - 4.76 (1 H, m), 7.49 - 7.66 (3 H, m), 7.85 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.96 - 8.07 (3 H, m), 10.07 (1 H, s).

実施例７１
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミドの製造

参考例１６９の化合物 (90 mg, 0.24 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(55 mg, 0.28 mmol)、HOBt (42 mg, 0.31 mmol)、WSCD (59 mg, 0.31 mmol)およびトリエチルアミン (48 mg, 0.47 mmol)のDMF (2 mL)混合物を室温で20 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル)で精製した。酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、題記化合物(97 mg, 78%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ： 1.20 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.30 (6 H, d, J = 6.3 Hz), 1.36 - 1.60 (2 H, m), 1.93 (2 H, d, J = 10.8 Hz), 2.71 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 2.84 (1 H, t, J = 11.6 Hz), 3.12 (1 H, t, J = 11.6 Hz), 3.70 (1 H, d, J = 12.9 Hz), 3.95 (3 H, s), 4.02 - 4.13 (3 H, m), 4.30 (1 H, d, J = 12.9 Hz), 4.51 (1 H, t, J = 5.3 Hz), 4.53 - 4.66 (1 H, m), 7.41 (1 H, s), 7.51 - 7.62 (4 H, m), 7.82 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 8.01 (2 H, d, J = 7.2 Hz), 9.91 (1 H, s).

実施例７２
N-シクロペンチル-6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]- 1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

シクロペンチルアミンの0.24M-DMF溶液(500μL、120μmol)に参考例８９の化合物の0.16M-DMF溶液(500μL、80μmol)を加え、そこにHOBt(120μmol)、WSCD (120μmol)、トリエチルアミン(160μmol)のDMF混合溶液(500μL)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。酢酸エチル3 mLおよび2%重曹水溶液2 mLを加えて抽出し、有機層を上層フェーズセップチューブ（和光純薬製）により採集した。酢酸エチルを窒素吹付けにより留去し、残渣をアセトニトリル（1000μL）に溶解して分取HPLCで精製 (アセトニトリル-10 mM炭酸アンモニウム含有水系溶媒)することにより、題記化合物を得た。
収量： 23.6 mg
LC-MS分析：純度100％
MS（ESI+）：449.3（M+H）

実施例７３−実施例１２０
実施例７２と同様の方法により、参考例８９の化合物および対応するアミンから表１に示す化合物を得た。

実施例１２１
6-エチル-N-(2-フルオロフェニル)-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

2-フルオロアニリンの0.24M-DMF溶液(500μL、120μmol)に参考例８９の化合物の0.16M-DMF溶液(500μL、80μmol)を加え、そこにHATU(160μmol)、ジイソプロピルエチルアミン(160μmol)の混合DMF溶液(500μL)を加えた。反応混合物を70℃で終夜撹拌した。そこに酢酸エチル3 mLおよび2%重曹水溶液2 mLを加えて抽出し、有機層を上層フェーズセップチューブ（和光純薬製）により採集した。酢酸エチルを窒素吹付けにより留去し、残渣をアセトニトリル（1000μL）に溶解して分取HPLCで精製 (アセトニトリル-10 mM炭酸アンモニウム含有水系溶媒)することにより、題記化合物を得た。
収量： 22.5 mg
LC-MS分析：純度100％
MS（ESI+）：475.2（M+H）

実施例１２２−実施例１２５
実施例１２１と同様の方法により、参考例８９の化合物および対応するアミンから表２に示す化合物を得た。

実施例１２７
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１６と同様の方法により、参考例２７１の化合物(152 mg, 0.361 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(84.3 mg, 0.433 mmol)、HOBt (73.2 mg, 0.542 mmol)、WSCD (104 mg, 0.542 mmol)、トリエチルアミン(0.150 mL, 1.08 mmol)およびDMF (3.0 mL)から題記化合物(93.4 mg, 46%)を白色非晶性固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.23 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.31-1.53 (2 H, m), 1.84-1.96 (2 H, m), 2.71 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 2.80-2.96 (1 H, m), 3.04-3.20 (1 H, m), 3.62-3.77 (1 H, m), 3.94 (3 H, s), 4.02-4.16 (3 H, m), 4.19-4.30 (1 H, m), 4.54 (1 H, t, J = 5.5 Hz), 5.23 (2 H, q, J = 8.9 Hz), 7.47-7.65 (3 H, m), 7.80 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.95-8.05 (3 H, m), 10.52 (1 H, s).

実施例１２８
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１６と同様の方法により、参考例２７３の化合物(123 mg, 0.325 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(75.9 mg, 0.390 mmol)、HOBt (65.9 mg, 0.488 mmol)、WSCD (93.5 mg, 0.488 mmol)、トリエチルアミン(0.135 mL, 0.975 mmol)およびDMF (2.5 mL)から題記化合物(72.3 mg, 43%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.11 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.29-1.56 (2 H, m), 1.84-1.97 (2 H, m), 2.74 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 2.82-2.97 (1 H, m), 3.05-3.21 (1 H, m), 3.61-3.75 (1 H, m), 3.95 (3 H, s), 4.01-4.17 (3 H, m), 4.18-4.30 (1 H, m), 4.54 (1 H, t, J = 5.5 Hz), 5.32 (2 H, q, J = 9.2 Hz), 7.39-7.55 (5 H, m), 7.78 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.98 (1 H, s).

実施例１２９
3-エトキシ-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１６と同様の方法により、参考例２７９の化合物(109 mg, 0.297 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(69.4 mg, 0.356 mmol)、HOBt (60.3 mg, 0.446 mmol)、WSCD (85.4 mg, 0.446 mmol)、トリエチルアミン(0.0969 mL, 0.891 mmol)およびDMF (2.2 mL)から題記化合物(105 mg, 70%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.22 (3 H, t, J = 7.7 Hz), 1.32 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.37-1.61 (2 H, m), 1.85-1.98 (2 H, m), 2.69 (2 H, q, J = 7.7 Hz), 2.84-2.99 (1 H, m), 3.07-3.22 (1 H, m), 3.60-3.74 (1 H, m), 3.98 (3 H, s), 4.03-4.16 (3 H, m), 4.16-4.30 (1 H, m), 4.52 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 4.60 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 7.48-7.65 (3 H, m), 7.89 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.93 (1 H, s), 7.97-8.06 (2 H, m), 10.50 (1 H, s).

実施例１３０
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１６と同様の方法により、参考例２８５の化合物(166 mg, 0.435 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(102 mg, 0.522 mmol)、HOBt (88.2 mg, 0.653 mmol)、WSCD (125 mg, 0.653 mmol)、トリエチルアミン(0.141 mL, 1.31 mmol)およびDMF (3.3 mL)から題記化合物(169 mg, 74%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.23 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 1.26-1.31 (6 H, m), 1.33-1.60 (2 H, m), 1.87-1.99 (2 H, m), 2.69 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 2.83-2.98 (1 H, m), 3.07-3.22 (1 H, m), 3.60-3.74 (1 H, m), 4.00 (3 H, s), 4.03-4.18 (3 H, m), 4.19-4.32 (1 H, m), 4.52 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 5.30-5.44 (1 H, m), 7.48-7.64 (3 H, m), 7.88 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.94 (1 H, s), 7.97-8.05 (2 H, m), 10.50 (1 H, s).

実施例１３１
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-フェニル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１６と同様の方法により、参考例２８７の化合物(125 mg, 0.369 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(86.3 mg, 0.443 mmol)、HOBt (74.9 mg, 0.554 mmol)、WSCD (106 mg, 0.554 mmol)、トリエチルアミン(0.154 mL, 1.11 mmol)およびDMF (2.5 mL)から題記化合物(129 mg, 73%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.11 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 1.30 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.34-1.59 (2 H, m), 1.88-1.99 (2 H, m), 2.72 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 2.84-3.00 (1 H, m), 3.08-3.22 (1 H, m), 3.61-3.73 (1 H, m), 4.00 (3 H, s), 4.02-4.16 (3 H, m), 4.16-4.30 (1 H, m), 4.53 (1 H, t, J = 5.1 Hz), 5.40-5.54 (1 H, m), 7.38-7.52 (5 H, m), 7.86-7.97 (2 H, m).

実施例１３２
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１６と同様の方法により、参考例２８９の化合物(137 mg, 0.384 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(89.7 mg, 0.461 mmol)、HOBt (77.8 mg, 0.576 mmol)、WSCD (110 mg, 0.576 mmol)、トリエチルアミン(0.159 mL, 1.15 mmol)およびDMF (2.7 mL)から題記化合物(157 mg, 82%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.12 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.30 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.34-1.59 (2 H, m), 1.87-1.99 (2 H, m), 2.72 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 2.85-3.00 (1 H, m), 3.06-3.22 (1 H, m), 3.61-3.74 (1 H, m), 4.00 (3 H, s), 4.02-4.17 (3 H, m), 4.16-4.30 (1 H, m), 4.53 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 5.38-5.52 (1 H, m), 7.24-7.35 (2 H, m), 7.48-7.59 (2 H, m), 7.85-7.97 (2 H, m).

実施例１３３
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(チオフェン-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１６と同様の方法により、参考例２９１の化合物(188 mg, 0.485 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(113 mg, 0.582 mmol)、HOBt (98.3 mg, 0.728 mmol)、WSCD (140 mg, 0.728 mmol)、トリエチルアミン(0.201 mL, 1.46 mmol)およびDMF (3.8 mL)から題記化合物(182 mg, 71%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.22 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.30 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.34-1.60 (2 H, m), 1.87-1.98 (2 H, m), 2.68 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 2.82-2.98 (1 H, m), 3.06-3.22 (1 H, m), 3.62-3.74 (1 H, m), 3.99 (3 H, s), 4.03-4.16 (3 H, m), 4.19-4.31 (1 H, m), 4.52 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 5.32-5.46 (1 H, m), 7.23 (1 H, dd, J = 4.9, 3.8 Hz), 7.84-7.92 (2 H, m), 7.94 (1 H, s), 7.99-8.04 (1 H, m), 10.55 (1 H, s).

実施例１３４
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-[(3-メトキシフェニル)アミノ]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１６と同様の方法により、参考例２９３の化合物(107 mg, 0.279 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(65.2 mg, 0.335 mmol)、HOBt (56.6 mg, 0.419 mmol)、WSCD (80.2 mg, 0.419 mmol)、トリエチルアミン(0.116 mL, 0.837 mmol)およびDMF (2.1 mL)から題記化合物(122 mg, 84%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.26 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.32 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.35-1.56 (2 H, m), 1.86-1.98 (2 H, m), 2.80 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 2.86-2.99 (1 H, m), 3.08-3.21 (1 H, m), 3.61-3.71 (1 H, m), 3.74 (3 H, s), 3.94 (3 H, s), 4.00-4.15 (3 H, m), 4.15-4.28 (1 H, m), 4.52 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 5.40-5.53 (1 H, m), 6.46 (1 H, dd, J = 7.9, 2.1 Hz), 7.13 (1 H, t, J = 7.9 Hz), 7.28-7.36 (1 H, m), 7.44-7.50 (1 H, m), 7.69 (1 H, s), 7.76-7.86 (2 H, m).

実施例１３５
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１６と同様の方法により、参考例２９５の化合物(124 mg, 0.305 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(71.3 mg, 0.366 mmol)、HOBt (61.8 mg, 0.458 mmol)、WSCD (87.7 mg, 0.458 mmol)、トリエチルアミン(0.127 mL, 0.915 mmol)およびDMF (2.5 mL)から題記化合物(115 mg, 69%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.13 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.30 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.34-1.60 (2 H, m), 1.87-1.98 (2 H, m), 2.73 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 2.85-3.00 (1 H, m), 3.08-3.23 (1 H, m), 3.62-3.74 (1 H, m), 4.01 (3 H, s), 4.03-4.16 (3 H, m), 4.17-4.30 (1 H, m), 4.52 (1 H, t, J = 4.9 Hz), 5.37-5.52 (1 H, m), 7.69-7.77 (2 H, m), 7.79-7.87 (2 H, m), 7.90 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.98 (1 H, s).

実施例１３６
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1,6-ジメチル-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１６と同様の方法により、参考例３０２の化合物(126 mg, 0.346 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(80.8 mg, 0.415 mmol)、HOBt (70.1 mg, 0.519 mmol)、WSCD (99.5 mg, 0.519 mmol)、トリエチルアミン(0.144 mL, 1.04 mmol)およびDMF (2.5 mL)から題記化合物(102 mg, 59%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.28-1.57 (2 H, m), 1.84-1.97 (2 H, m), 2.43 (3 H, s), 2.82-2.98 (1 H, m), 3.06-3.20 (1 H, m), 3.62-3.76 (1 H, m), 3.93 (3 H, s), 4.01-4.17 (3 H, m), 4.18-4.30 (1 H, m), 4.54 (1 H, t, J = 5.3 Hz), 5.35 (2 H, q, J = 9.0 Hz), 7.38-7.53 (3 H, m), 7.54-7.62 (2 H, m), 7.78 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.97 (1 H, s).

実施例１３７
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-(チオフェン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１６と同様の方法により、参考例３０４の化合物(90.7 mg, 0.263 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(61.5 mg, 0.316 mmol)、HOBt (53.4 mg, 0.395 mmol)、WSCD (75.6 mg, 0.395 mmol)、トリエチルアミン(0.109 mL, 0.789 mmol)およびDMF (1.8 mL)から題記化合物(95.3 mg, 75%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.29 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.34-1.61 (8 H, m), 1.87-2.00 (2 H, m), 2.86-3.07 (3 H, m), 3.08-3.23 (1 H, m), 3.60-3.74 (1 H, m), 3.98 (3 H, s), 4.02-4.16 (3 H, m), 4.16-4.29 (1 H, m), 4.52 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 5.48-5.60 (1 H, m), 7.15 (1 H, dd, J = 5.0, 3.6 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 7.59 (1 H, d, J = 5.0 Hz), 7.84-7.93 (2 H, m).

実施例１３８
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１６と同様の方法により、参考例３０６の化合物(30.5 mg, 0.0858 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(20.0 mg, 0.103 mmol)、HOBt (17.4 mg, 0.129 mmol)、WSCD (24.7 mg, 0.129 mmol)、トリエチルアミン(35.6 μL, 0.257 mmol)およびDMF (0.61 mL)から題記化合物(34.8 mg, 82%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.13 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 1.29 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 1.35-1.60 (2 H, m), 1.87-1.98 (2 H, m), 2.50-2.59 (2 H, m), 2.84-2.98 (1 H, m), 3.07-3.22 (1 H, m), 3.61-3.74 (1 H, m), 3.98-4.16 (6 H, m), 4.19-4.31 (1 H, m), 4.52 (1 H, t, J = 5.0 Hz), 5.19-5.31 (1 H, m), 6.32-6.40 (1 H, m), 6.50 (1 H, d, J = 9.1 Hz), 7.54-7.68 (2 H, m), 7.91 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 8.06 (1 H, s).

実施例１３９
6-エチル-5-(2-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１６と同様の方法により、参考例３０８の化合物(107 mg, 0.300 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(70.1 mg, 0.360 mmol)、HOBt (60.8 mg, 0.450 mmol)、WSCD (86.3 mg, 0.450 mmol)、トリエチルアミン(0.125 mL, 0.900 mmol)およびDMF (2.1 mL)から題記化合物(119 mg, 80%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.08 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.28 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 1.34-1.60 (2 H, m), 1.88-2.00 (2 H, m), 2.57 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 2.85-3.00 (1 H, m), 3.07-3.23 (1 H, m), 3.61-3.74 (1 H, m), 4.00 (3 H, s), 4.03-4.31 (4 H, m), 4.52 (1 H, t, J = 5.0 Hz), 5.32-5.47 (1 H, m), 7.26-7.37 (2 H, m), 7.37-7.56 (2 H, m), 7.90 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.95 (1 H, s).

実施例１４０
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-(2-メトキシフェニル)-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１６と同様の方法により、参考例３１０の化合物(119 mg, 0.323 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(75.5 mg, 0.388 mmol)、HOBt (78.6 mg, 0.582 mmol)、WSCD (112 mg, 0.582 mmol)、トリエチルアミン(0.134 mL, 0.969 mmol)およびDMF (2.4 mL)から題記化合物(108 mg, 66%)を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.04 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.28 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.33-1.59 (2 H, m), 1.87-2.01 (2 H, m), 2.36-2.48 (2 H, m), 2.84-3.00 (1 H, m), 3.06-3.22 (1 H, m), 3.60-3.75 (4 H, m), 4.00 (3 H, s), 4.02-4.17 (3 H, m), 4.17-4.30 (1 H, m), 4.52 (1 H, t, J = 5.2 Hz), 5.35-5.49 (1 H, m), 6.99-7.14 (2 H, m), 7.15-7.23 (1 H, m), 7.36-7.48 (1 H, m), 7.80-7.93 (2 H, m).

実施例１４１
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-(2-ヒドロキシフェニル)-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１６と同様の方法により、参考例３１２の化合物(118 mg, 0.333 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(77.8 mg, 0.400 mmol)、HOBt (67.6 mg, 0.500 mmol)、WSCD (95.9 mg, 0.500 mmol)、トリエチルアミン(0.138 mL, 1.00 mmol)およびDMF (2.4 mL)から題記化合物(112 mg, 68%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.06 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.28 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 1.33-1.60 (2 H, m), 1.88-2.01 (2 H, m), 2.60 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 2.86-3.01 (1 H, m), 3.07-3.22 (1 H, m), 3.60-3.75 (1 H, m), 4.00 (3 H, s), 4.02-4.16 (3 H, m), 4.16-4.30 (1 H, m), 4.52 (1 H, t, J = 5.3 Hz), 5.37-5.50 (1 H, m), 6.83-6.96 (2 H, m), 7.09-7.16 (1 H, m), 7.17-7.27 (1 H, m), 7.83 (1 H, s), 7.88 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 9.50 (1 H, s).

実施例１４２
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１６と同様の方法により、参考例３１４の化合物(140 mg, 0.324 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(75.7 mg, 0.389 mmol)、HOBt (65.7 mg, 0.486 mmol)、WSCD (93.2 mg, 0.486 mmol)、トリエチルアミン(0.135 mL, 0.972 mmol)およびDMF (2.8 mL)から題記化合物(133 mg, 72%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.10 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.27 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 1.32-1.61 (2 H, m), 1.86-1.98 (2 H, m), 2.58 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 2.80-2.98 (4 H, m), 3.07-3.22 (1 H, m), 3.60-3.74 (1 H, m), 4.01 (3 H, s), 4.03-4.16 (3 H, m), 4.17-4.31 (1 H, m), 4.51 (1 H, t, J = 5.5 Hz), 5.27-5.41 (1 H, m), 7.18-7.36 (2 H, m), 7.37-7.48 (1 H, m), 7.48-7.58 (1 H, m), 7.88-8.01 (2 H, m), 8.78 (1 H, br s).

実施例１４３
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3,5-ジメチル-7-(1-メチルエトキシ)-2-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボキサミドの製造

実施例1と同様の方法により、参考例２０７の化合物(151 mg, 0.465 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(115 mg, 0.590 mmol)、HOBt (88.8 mg, 0.657 mmol)、WSCD (123 mg, 0.644 mmol)、トリエチルアミン(130 μL, 0.933 mmol)から、題記化合物(141 mg, 65%)を黄色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.34 (6 H, d, J=6.2 Hz), 1.37 - 1.63 (2 H, m), 1.87 - 2.01 (2 H, m), 2.63 (3 H, s), 2.86 - 3.01 (1 H, m), 3.07 - 3.23 (1 H, m), 3.60 - 3.75 (1 H, m), 4.01 (3 H, s), 4.03 - 4.16 (3 H, m), 4.16 - 4.30 (1 H, m), 4.52 (1 H, t, J=5.2 Hz), 5.33 - 5.47 (1 H, m), 7.41 - 7.57 (3 H, m), 7.58 - 7.67 (2 H, m), 7.92 (1 H, d, J=7.6 Hz).

実施例１４４
3-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-メチル-2-フェニル-7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボキサミドの製造

実施例１と同様の方法により、参考例２１３の化合物(89.0 mg, 0.235 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(60.0 mg, 0.308 mmol)、HOBt (52.2 mg, 0.386 mmol)、WSCD (69.2 mg, 0.361 mmol)、トリエチルアミン(65.4 μL, 0.469 mmol)から、題記化合物(51.5 mg, 42%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.21 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.29 - 1.61 (2 H, m), 1.84 - 2.00 (2 H, m), 2.82 - 3.02 (3 H, m), 3.05 - 3.22 (1 H, m), 3.61 - 3.79 (1 H, m), 3.97 (3 H, s), 4.02 - 4.18 (3 H, m), 4.18 - 4.31 (1 H, m), 4.54 (1 H, t, J=5.4 Hz), 5.28 (2 H, q, J=9.0 Hz), 7.43 - 7.66 (5 H, m), 7.92 (1 H, d, J=7.6 Hz).

実施例１４５
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3,5-ジメチル-2-[(フェニルカルボニル)アミノ]-7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボキサミドの製造

実施例１と同様の方法により、参考例２２１の化合物(137 mg, 0.336 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(84.9 mg, 0.436 mmol)、HOBt (68.9 mg, 0.510 mmol)、WSCD (93.2 mg, 0.486 mmol)、トリエチルアミン(93.8 μL, 0.673 mmol)から、題記化合物(113 mg, 61%)を淡黄色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.27 - 1.60 (2 H, m), 1.83 - 1.99 (2 H, m), 2.55 (3 H, s), 2.81 - 3.00 (1 H, m), 3.04 - 3.22 (1 H, m), 3.61 - 3.77 (1 H, m), 3.95 (3 H, s), 4.00 - 4.19 (3 H, m), 4.18 - 4.33 (1 H, m), 4.54 (1 H, t, J=5.5 Hz), 5.20 (2 H, q, J=9.0 Hz), 7.49 - 7.69 (3 H, m), 7.96 (1 H, d, J=7.7 Hz), 8.00 - 8.09 (2 H, m), 10.83 (1 H, s).

実施例１４６
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミドの製造

参考例２０１の化合物 (65 mg, 0.15 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(36 mg, 0.19 mmol)、HOBt (27 mg, 0.20 mmol)、WSCD (39 mg, 0.20 mmol)およびトリエチルアミン (31 mg, 0.31 mmol)のDMF (2 mL)混合物を室温で16 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル)で精製した。酢酸エチル-ヘキサンから再結晶し、題記化合物(69 mg, 82%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ： 1.20 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.30 - 1.50 (2H, m), 1.91 (2H, d, J = 9.9 Hz), 2.72 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.82 (1H, t, J = 11.9 Hz), 3.10 (1H, t, J = 11.9 Hz), 3.71 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.89 (3H, s), 4.04 - 4.12 (3H, m), 4.30 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.54 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.85 (2H, q, J = 8.9 Hz), 7.44 (1H, s), 7.51 - 7.62 (4H, m), 7.84 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.01 (2H, d, J = 6.9 Hz), 9.96 (1H, s).

実施例１４７
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-5-[(チオフェン-3-イルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミドの製造

参考例２０３の化合物 (60 mg, 0.14 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(33 mg, 0.17 mmol)、HOBt (25 mg, 0.18 mmol)、WSCD (35 mg, 0.18 mmol)およびトリエチルアミン (28 mg, 0.28 mmol)のDMF (2 mL)混合物を室温で16 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル)で精製した。酢酸エチル-ヘキサンから再結晶し、題記化合物(51 mg, 64%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ： 1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.25 - 1.50 (2H, m), 1.91 (2H, d, J = 10.8 Hz), 2.71 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.82 (1H, t, J = 12.0 Hz), 3.10 (1H, t, J = 12.0 Hz), 3.71 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.89 (3H, s), 4.02 - 4.12 (3H, m), 4.30 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.54 (1H, t, J = 5.0 Hz), 4.84 (2H, q, J = 9.0 Hz), 7.44 (1H, s), 7.60 (1H, m), 7.66 (2H, s), 7.85 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.33 (1H, s), 9.79 (1H, s).

実施例１４８
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(チオフェン-3-イルカルボニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミドの製造

参考例２０５の化合物 (90 mg, 0.23 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(55 mg, 0.28 mmol)、HOBt (41 mg, 0.30 mmol)、WSCD (58 mg, 0.30 mmol)およびトリエチルアミン (47 mg, 0.47 mmol)のDMF (2 mL)混合物を室温で20 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル)で精製した。酢酸エチル-ヘキサンから再結晶し、題記化合物(91 mg, 75%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ： 1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.30 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.36 - 1.55 (2H, m), 1.93 (2H, d, J = 9.9 Hz), 2.70 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.85 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.12 (1H, t, J = 12.2 Hz), 3.70 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.94 (3H, s), 4.02 - 4.17 (3H, m), 4.30 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.51 (1H, t, J = 5.3 Hz), 4.57 - 4.65 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.64 (2H, s), 7.82 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.31 (1H, s), 9.74 (1H, s).

実施例１４９
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミドの製造

参考例１７４の化合物 (75 mg, 0.18 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(41 mg, 0.21 mmol)、HOBt (31 mg, 0.23 mmol)、WSCD (44 mg, 0.23 mmol)およびトリエチルアミン (36 mg, 0.36 mmol)のDMF (2 mL)混合物を室温で16 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル)で精製した。酢酸エチル-ヘキサンから再結晶し、題記化合物(65 mg, 64%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ： 1.20 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.35 - 1.55 (2H, m), 1.91 (2H, d, J = 9.6 Hz), 2.72 - 2.83 (3H, m), 3.08 (1H, t, J = 12.0 Hz), 3.71 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.00 - 4.10 (3H, m), 4.33 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.55 (1H, br s), 5.02 (2H, q, J = 8.9 Hz), 7.53 - 7.65 (3H, m), 7.81 - 7.84 (2H, m), 7.94 (1H, s), 8.02 (2H, d, J = 7.2 Hz), 10.11 (1H, s).

実施例１５０
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-[(チオフェン-3-イルカルボニル)アミノ]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミドの製造

参考例１７６の化合物 (70 mg, 0.16 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(38 mg, 0.20 mmol)、HOBt (29 mg, 0.21 mmol)、WSCD (41 mg, 0.21 mmol)およびトリエチルアミン (33 mg, 0.33 mmol)のDMF (2 mL)混合物を室温で16 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル)で精製した。酢酸エチル-ヘキサンから再結晶し、題記化合物(70 mg, 77%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ： 1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.30 - 1.55 (2H, m), 1.91 (2H, d, J = 10.2 Hz), 2.71 - 2.83 (3H, m), 3.08 (1H, t, J = 12.0 Hz), 3.71 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.00 - 4.15 (3H, m), 4.33 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.54 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.01 (2H, q, J = 8.9 Hz), 7.65 - 7.70 (2H, m), 7.82 - 7.84 (2H, m), 7.93 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 0.9 Hz), 9.93 (1H, s).

実施例１５１
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミドの製造

参考例１８０の化合物 (50 mg, 0.13 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(37 mg, 0.19 mmol)、HOBt (27 mg, 0.20 mmol)、WSCD (39 mg, 0.20 mmol)およびトリエチルアミン (32 mg, 0.32 mmol)のDMF (2 mL)混合物を室温で16 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル)で精製した。酢酸エチル-ヘキサンから再結晶し、題記化合物(52 mg, 76%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ： 1.20 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.36 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.40 - 1.60 (2H, m), 1.92 (2H, d, J = 12.0 Hz), 2.72 - 2.86 (3H, m), 3.11 (1H, t, J = 12.0 Hz), 3.71 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.00 - 4.13 (3H, m), 4.33 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.51 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.72 - 4.82 (1H, m), 7.53 - 7.65 (3H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.81 (1H, s), 7.89 (1H, s), 8.02 (2H, d, J = 7.2 Hz), 10.04 (1H, s).

実施例１５２
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(チオフェン-3-イルカルボニル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミドの製造

参考例１８２の化合物 (60 mg, 0.15 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(36 mg, 0.18 mmol)、HOBt (27 mg, 0.20 mmol)、WSCD (38 mg, 0.20 mmol)およびトリエチルアミン (31 mg, 0.31 mmol)のDMF (2 mL)混合物を室温で16 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル)で精製した。酢酸エチル-ヘキサンから再結晶し、題記化合物(63 mg, 79%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ： 1.20 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.35 - 1.60 (8H, m), 1.93 (2H, d, J = 10.5 Hz), 2.70 - 2.85 (3H, m), 3.10 (1H, t, J = 12.0 Hz), 3.71 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.02 - 4.13 (3H, m), 4.33 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.51 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.73 - 4.82 (1H, m), 7.64 - 7.69 (2H, m), 7.75 - 7.79 (2H, m), 7.89 (1H, s), 8.35 (1H, t, J = 1.5 Hz), 9.86 (1H, s).

実施例１５３
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(チオフェン-2-イルカルボニル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミドの製造

参考例１８４の化合物 (140 mg, 0.36 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(84 mg, 0.43 mmol)、HOBt (63 mg, 0.47 mmol)、WSCD (90 mg, 0.47 mmol)およびトリエチルアミン (73 mg, 0.73 mmol)のDMF (4 mL)混合物を室温で16 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル)で精製した。酢酸エチル-ヘキサンから再結晶し、題記化合物(131 mg, 69%)をベージュ色結晶として得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ： 1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.35 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.40 - 1.60 (2H, m), 1.92 (2H, d, J = 10.5 Hz), 2.70 - 2.85 (3H, m), 3.10 (1H, t, J = 11.9 Hz), 3.70 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.00 - 4.13 (3H, m), 4.32 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.51 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.73 - 4.81 (1H, m), 7.23 - 7.26 (1H, m), 7.76 - 7.78 (2H, m), 7.86 - 7.89 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 3.0 Hz), 10.06 (1H, s).

実施例１５４
6-エチル-5-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3-(1-メチルエトキシ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミドの製造

参考例１８６の化合物 (65 mg, 0.16 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(38 mg, 0.19 mmol)、HOBt (28 mg, 0.21 mmol)、WSCD (40 mg, 0.21 mmol)およびトリエチルアミン (33 mg, 0.33 mmol)のDMF (2 mL)混合物を室温で16 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル)で精製した。酢酸エチル-ヘキサンから再結晶し、題記化合物(64 mg, 74%)をベージュ色結晶として得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ： 1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.35 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.40 - 1.60 (2H, m), 1.92 (2H, d, J = 11.1 Hz), 2.70 - 2.85 (3H, m), 3.10 (1H, t, J = 12.6 Hz), 3.70 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.00 - 4.13 (3H, m), 4.33 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.52 (1H, t, J = 5.3 Hz), 4.73 - 4.81 (1H, m), 7.39 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.75 - 7.80 (2H, m), 7.89 (1H, s), 8.09 (2H, dd, J = 8.7, 5.7 Hz), 10.07 (1H, s).

実施例１５５
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1,6-ジメチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

参考例１９１の化合物 (75 mg, 0.20 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(48 mg, 0.24 mmol)、HOBt (41 mg, 0.30 mmol)、WSCD (59 mg, 0.30 mmol)およびトリエチルアミン (41 mg, 0.41 mmol)のDMF (2 mL)混合物を室温で16 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル)で精製した。酢酸エチル-ヘキサンから再結晶し、題記化合物(81 mg, 80%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ： 1.30 - 1.53 (8H, m), 1.93 (2H, d, J = 9.6 Hz), 2.50 (3H, s), 2.87 (1H, t, J = 11.7 Hz), 3.12 (1H, t, J = 11.9 Hz), 3.69 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.97 (3H, s), 4.02 - 4.20 (3H, m), 4.28 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.53 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.64 - 4.72 (1H, m), 7.52 -7.64 (3H, m), 7.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.01 - 8.05 (3H, m), 10.08 (1H, s).
実施例１５７
5-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1,6-ジメチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

参考例１９３の化合物 (70 mg, 0.18 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(42 mg, 0.22 mmol)、HOBt (37 mg, 0.27 mmol)、WSCD (52 mg, 0.27 mmol)およびトリエチルアミン (37 mg, 0.36 mmol)のDMF (2 mL)混合物を室温で16 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル)で精製した。酢酸エチル-ヘキサンから再結晶し、題記化合物(72 mg, 76%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ： 1.31 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.37 - 1.55 (2H, m), 1.93 (2H, d, J = 9.6 Hz), 2.50 (3H, s), 2.87 (1H, t, J = 12.0 Hz), 3.12 (1H, t, J = 12.0 Hz), 3.69 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.97 (3H, s), 4.02 - 4.25 (3H, m), 4.28 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.53 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.63 - 4.71 (1H, m), 7.39 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.04 (1H, s), 8.07 - 8.12 (2H, m), 10.11 (1H, s).

実施例１５８
3-エチル-2-(4-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-メチル-7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボキサミドの製造

実施例1と同様の方法により、参考例２２７の化合物(145 mg, 0.365 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(91.8 mg, 0.436 mmol)、HOBt (75.8 mg, 0.561 mmol)、WSCD (102 mg, 0.531 mmol)、トリエチルアミン(102 μL, 0.732 mmol)から、題記化合物(100 mg, 51%)を淡黄色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.21 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.29 - 1.58 (2 H, m), 1.84 - 1.98 (2 H, m), 2.82 - 2.99 (3 H, m), 3.06 - 3.21 (1 H, m), 3.62 - 3.77 (1 H, m), 3.97 (3 H, s), 4.02 - 4.18 (3 H, m), 4.18 - 4.32 (1 H, m), 4.54 (1 H, t, J=5.4 Hz), 5.27 (2 H, q, J=9.0 Hz), 7.29 - 7.41 (2 H, m), 7.61 - 7.71 (2 H, m), 7.92 (1 H, d, J=7.7 Hz).

実施例１５９
3-エチル-2-(4-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-メチル-7-(1-メチルエトキシ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボキサミドの製造

実施例１と同様の方法により、参考例２２８の化合物(138 mg, 0.386 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(103 mg, 0.530 mmol)、HOBt (79.1 mg, 0.585 mmol)、WSCD (111 mg, 0.577 mmol)、トリエチルアミン(108 μL, 0.772 mmol)から、題記化合物(127 mg, 66%)を黄色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.22 (3 H, t, J=7.5 Hz), 1.34 (6 H, d, J=6.2 Hz), 1.36 - 1.63 (2 H, m), 1.86 - 2.02 (2 H, m), 2.83 - 3.01 (3 H, m), 3.07 - 3.24 (1 H, m), 3.59 - 3.75 (1 H, m), 4.02 (3 H, s), 4.05 - 4.17 (3 H, m), 4.17 - 4.30 (1 H, m), 4.52 (1 H, t, J=5.4 Hz), 5.29 - 5.46 (1 H, m), 7.26 - 7.42 (2 H, m), 7.55 - 7.70 (2 H, m), 7.92 (1 H, d, J=7.7 Hz).

実施例１６０
3-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-メチル-2-[(フェニルカルボニル)アミノ]-7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボキサミドの製造

実施例１と同様の方法により、参考例２３６の化合物(97.0 mg, 0.230 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(56.4 mg, 0.290 mmol)、HOBt (48.1 mg, 0.356 mmol)、WSCD (78.5 mg, 0.409 mmol)、トリエチルアミン(64 μL, 0.459 mmol)から、題記化合物(79.4 mg, 61%)を淡黄色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.28 (3 H, t, J=7.5 Hz), 1.33 - 1.58 (2 H, m), 1.84 - 1.99 (2 H, m), 2.81 - 2.98 (3 H, m), 3.06 - 3.21 (1 H, m), 3.62 - 3.76 (1 H, m), 3.97 (3 H, s), 4.01 - 4.18 (3 H, m), 4.18 - 4.32 (1 H, m), 4.54 (1 H, t, J=5.5 Hz), 5.20 (2 H, q, J=8.9 Hz), 7.49 - 7.69 (3 H, m), 7.95 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.99 - 8.10 (2 H, m), 10.79 (1 H, s).

実施例１６１
2-(4-クロロフェニル)-3-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-メチル-7-(1-メチルエトキシ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボキサミドの製造

実施例１と同様の方法により、参考例２４１の化合物(81.0 mg, 0.217 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(54.2 mg, 0.278 mmol)、HOBt (42.8 mg, 0.317 mmol)、WSCD (64.0 mg, 0.334 mmol)、トリエチルアミン(60.4 μL, 0.433 mmol)から、題記化合物(79.5 mg, 71%)を黄色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.22 (3 H, t, J=7.5 Hz), 1.34 (6 H, d, J=6.2 Hz), 1.37 - 1.64 (2 H, m), 1.87 - 2.01 (2 H, m), 2.84 - 3.01 (3 H, m), 3.07 - 3.24 (1 H, m), 3.60 - 3.75 (1 H, m), 4.02 (3 H, s), 4.05 - 4.16 (3 H, m), 4.16 - 4.31 (1 H, m), 4.47 - 4.58 (1 H, m), 5.30 - 5.43 (1 H, m), 7.52 - 7.66 (4 H, m), 7.92 (1 H, d, J=7.6 Hz).

実施例１６２
3-エチル-2-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-メチル-7-(1-メチルエトキシ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボキサミドの製造

実施例1と同様の方法により、参考例２４４の化合物(95.0 mg, 0.237 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(62.8 mg, 0.323 mmol)、HOBt (48.1 mg, 0.356 mmol)、WSCD (69.1 mg, 0.360 mmol)、トリエチルアミン(66 μL, 0.474 mmol)から、題記化合物(76.3 mg, 59%)を淡黄色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.27 (3 H, t, J=7.5 Hz), 1.32 (6 H, d, J=6.2 Hz), 1.36 - 1.63 (2 H, m), 1.87 - 2.02 (2 H, m), 2.77 - 3.01 (3 H, m), 3.06 - 3.23 (1 H, m), 3.59 - 3.76 (1 H, m), 4.02 (3 H, s), 4.05 - 4.18 (3 H, m), 4.18 - 4.32 (1 H, m), 4.52 (1 H, t, J=5.4 Hz), 5.19 - 5.36 (1 H, m), 7.32 - 7.47 (2 H, m), 7.91 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.03 - 8.17 (2 H, m), 10.78 (1 H, s).

実施例１６３
3-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-メチル-7-(1-メチルエトキシ)-2-[(フェニルカルボニル)アミノ]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボキサミドの製造

実施例１と同様の方法により、参考例２４６の化合物(91.0 mg, 0.238 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(62.4 mg, 0.321 mmol)、HOBt (48.7 mg, 0.360 mmol)、WSCD (68.0 mg, 0.355 mmol)、トリエチルアミン(66.4 μL, 0.476 mmol)から、題記化合物(75.5 mg, 61%)を淡黄色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.28 (3 H, t, J=7.6 Hz), 1.32 (6 H, d, J=6.2 Hz), 1.36 - 1.65 (2 H, m), 1.87 - 2.02 (2 H, m), 2.79 - 3.01 (3 H, m), 3.07 - 3.23 (1 H, m), 3.60 - 3.75 (1 H, m), 4.02 (3 H, s), 4.05 - 4.17 (3 H, m), 4.18 - 4.32 (1 H, m), 4.52 (1 H, t, J=5.4 Hz), 5.22 - 5.35 (1 H, m), 7.50 - 7.69 (3 H, m), 7.91 (1 H, d, J=7.7 Hz), 8.03 (2 H, d, J=7.2 Hz), 10.74 (1 H, s).

実施例１６４
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3,5-ジメチル-7-(1-メチルエトキシ)-2-[(フェニルカルボニル)アミノ]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボキサミドの製造

実施例１と同様の方法により、参考例２４８の化合物(85.0 mg, 0.231 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(63.3 mg, 0.325 mmol)、HOBt (53.5 mg, 0.396 mmol)、WSCD (69.2 mg, 0.361 mmol)、トリエチルアミン(64.4 μL, 0.462 mmol)から、題記化合物(82.3 mg, 70%)を黄色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.32 (6 H, d, J=6.0 Hz), 1.36 - 1.64 (2 H, m), 1.86 - 1.99 (2 H, m), 2.54 (3 H, s), 2.84 - 2.99 (1 H, m), 3.06 - 3.23 (1 H, m), 3.59 - 3.75 (1 H, m), 4.00 (3 H, s), 4.03 - 4.18 (3 H, m), 4.18 - 4.31 (1 H, m), 4.52 (1 H, t, J=5.5 Hz), 5.20 - 5.35 (1 H, m), 7.48 - 7.69 (3 H, m), 7.92 (1 H, d, J=7.7 Hz), 8.00 - 8.09 (2 H, m), 10.80 (1 H, s).

実施例１６５
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3,5-ジメチル-7-(1-メチルエトキシ)-2-[メチル(フェニルカルボニル)アミノ]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボキサミドの製造

実施例１と同様の方法により、参考例２５０の化合物(67.4 mg, 0.176 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(45.3 mg, 0.233 mmol)、HOBt (36.7 mg, 0.272 mmol)、WSCD (56.9 mg, 0.297 mmol)、トリエチルアミン(49 μL, 0.352 mmol)から、題記化合物(69.8 mg, 76%)を黄色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：0.95 - 1.61 (8 H, m), 1.79 - 1.97 (2 H, m), 2.55 (3 H, s), 2.81 - 2.99 (1 H, m), 3.04 - 3.22 (1 H, m), 3.35 (3 H, s), 3.57 - 3.74 (1 H, m), 3.90 (3 H, s), 3.98 - 4.14 (3 H, m), 4.14 - 4.30 (1 H, m), 4.52 (1 H, t, J=5.3 Hz), 4.85 - 5.05 (1 H, m), 7.02 - 7.37 (5 H, m), 7.88 (1 H, d, J=7.9 Hz).

実施例１６６
6-エチル-5-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１６と同様の方法により、参考例３１６の化合物(140 mg, 0.329 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(76.9 mg, 0.395 mmol)、HOBt (66.8 mg, 0.494 mmol)、WSCD (94.6 mg, 0.494 mmol)、トリエチルアミン(0.137 mL, 0.987 mmol)およびDMF (2.8 mL)から題記化合物(131 mg, 70%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.10 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.28 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 1.35-1.59 (2 H, m), 1.88-2.00 (2 H, m), 2.57 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 2.85-2.99 (1 H, m), 3.08-3.22 (1 H, m), 3.61-3.74 (1 H, m), 4.01 (3 H, s), 4.03-4.16 (3 H, m), 4.18-4.30 (1 H, m), 4.52 (1 H, t, J = 5.3 Hz), 5.30-5.42 (1 H, m), 7.65-7.76 (2 H, m), 7.79-7.87 (1 H, m), 7.91 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 8.01 (1 H, s).

実施例１６７
6-エチル-5-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例１６と同様の方法により、参考例３１８の化合物(109 mg, 0.273 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(63.8 mg, 0.328 mmol)、HOBt (55.4 mg, 0.410 mmol)、WSCD (78.5 mg, 0.410 mmol)、トリエチルアミン(0.114 mL, 0.820 mmol)およびDMF (2.2 mL)から題記化合物(112 mg, 76%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.22 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 1.28 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 1.34-1.59 (2 H, m), 1.87-1.99 (2 H, m), 2.68 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 2.83-2.99 (1 H, m), 3.06-3.21 (1 H, m), 3.62-3.74 (1 H, m), 4.00 (3 H, s), 4.03-4.16 (3 H, m), 4.18-4.31 (1 H, m), 4.52 (1 H, t, J = 4.9 Hz), 5.29-5.42 (1 H, m), 7.31-7.42 (2 H, m), 7.88 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.94 (1 H, s), 8.01-8.13 (2 H, m), 10.53 (1 H, s).

実施例１６８
6-エチル-5-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミドの製造

参考例１９５の化合物 (150 mg, 0.38 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(110 mg, 0.56 mmol)、HOBt (61 mg, 0.45 mmol)、WSCD (87 mg, 0.45 mmol)およびトリエチルアミン (76 mg, 0.75 mmol)のDMF (4 mL)混合物を室温で16 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル)で精製した。酢酸エチル-ヘキサンから再結晶し、題記化合物(165 mg, 81%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ： 1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.30 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.37 - 1.55 (2H, m), 1.93 (2H, d, J = 10.8 Hz), 2.72 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.84 (1H, t, J = 11.4 Hz), 3.12 (1H, t, J = 12.5 Hz), 3.70 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.95 (3H, s), 4.02 - 4.18 (3H, m), 4.30 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.52 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.58 - 4.66 (1H, m), 7.34 - 7.41 (3H, m), 7.53 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.06 - 8.11 (2H, m), 9.95 (1H, s).

実施例１６９
5-{[(4-クロロフェニル)カルボニル]アミノ}-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミドの製造

参考例１９７の化合物 (150 mg, 0.36 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(106 mg, 0.54 mmol)、HOBt (59 mg, 0.43 mmol)、WSCD (83 mg, 0.43 mmol)およびトリエチルアミン (73 mg, 0.72 mmol)のDMF (4 mL)混合物を室温で16 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル)で精製した。酢酸エチル-ヘキサンから再結晶し、題記化合物(142 mg, 71%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ： 1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.29 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.36 - 1.52 (2H, m), 1.93 (2H, d, J = 10.5 Hz), 2.70 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.84 (1H, t, J = 11.6 Hz), 3.11 (1H, t, J = 11.9 Hz), 3.69 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.95 (3H, s), 4.02 - 4.18 (3H, m), 4.30 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.52 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.57 - 4.65 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.61 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.82 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.4 Hz), 10.00 (1H, s).

実施例１７２
6-エチル-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例1と同様の方法により、参考例８９の化合物(160 mg, 0.421 mmol)、trans-4-アミノシクロヘキサノール (63.6 mg, 0.552 mmol)、HOBt (84.5 mg, 0.625 mmol)、WSCD (147 mg, 0.767 mmol)、トリエチルアミン(117 μL, 0.839 mmol)から、題記化合物(163 mg, 81%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.24 (3 H, t, J=7.6 Hz), 1.28 - 1.46 (10 H, m), 1.79 - 2.02 (4 H, m), 2.85 (2 H, q, J=7.6 Hz), 3.38 - 3.54 (1 H, m), 3.66 - 3.87 (1 H, m), 3.99 (3 H, s), 4.58 (1 H, d, J=4.3 Hz), 4.62 - 4.76 (1 H, m), 7.48 - 7.66 (3 H, m), 7.71 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.95 - 8.10 (3 H, m), 10.06 (1 H, s).

実施例１７３
6-エチル-N-(cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

実施例1と同様の方法により、参考例８９の化合物(161 mg, 0.421 mmol)、cis-4-アミノシクロヘキサノール 塩酸塩(80.6 mg, 0.532 mmol)、HOBt (83.5 mg, 0.618 mmol)、WSCD (128 mg, 0.666 mmol)、トリエチルアミン(117 μL, 0.839 mmol)から、題記化合物(181 mg, 90%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.25 (3 H, t, J=7.5 Hz), 1.34 (6 H, d, J=6.0 Hz), 1.46 - 1.84 (8 H, m), 2.85 (2 H, q, J=7.5 Hz), 3.61 - 3.75 (1 H, m), 3.85 - 3.99 (1 H, m), 4.02 (3 H, s), 4.52 (1 H, d, J=3.4 Hz), 4.71 - 4.90 (1 H, m), 7.46 - 7.71 (3 H, m), 7.82 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.96 - 8.12 (3 H, m), 10.07 (1 H, s).

実施例１７４
3-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-メチル-2-フェニル-7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボキサミドの製造

参考例２１３の化合物（89.0 mg, 0.235 mmol）、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(60.0 mg, 0.308 mmol)、HOBt (52.2 mg, 0.386 mmol)、トリエチルアミン(65.4 μL, 0.469 mmol)のDMF (1.5 mL)溶液にWSCD (69.2 mg, 0.361 mmol)を加え、室温で19時間攪拌した。反応混合物に水(5 mL)を加え、酢酸エチル(5 mL×4)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝2:1→酢酸エチル)で精製後、ヘキサン／ジイソプロピルエーテルから結晶化し、題記化合物(51.5 mg, 42%)を白色結晶として得た
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.21 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.29 - 1.61 (2 H, m), 1.84 - 2.00 (2 H, m), 2.82 - 3.02 (3 H, m), 3.05 - 3.22 (1 H, m), 3.61 - 3.79 (1 H, m), 3.97 (3 H, s), 4.02 - 4.18 (3 H, m), 4.18 - 4.31 (1 H, m), 4.54 (1 H, t, J=5.4 Hz), 5.28 (2 H, q, J=9.0 Hz), 7.43 - 7.66 (5 H, m), 7.92 (1 H, d, J=7.6 Hz).

実施例１７５
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造

参考例２８９の化合物 (137 mg, 0.384 mmol)と2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール 塩酸塩(89.7 mg, 0.461 mmol)、HOBt (77.8 mg, 0.576 mmol)、WSCD (110 mg, 0.576 mmol)、トリエチルアミン(0.159 mL, 1.15 mmol)およびDMF (2.7 mL)の混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル)により精製し、得られた固体を酢酸エチルから再結晶し、題記化合物(157 mg, 82%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ：1.12 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.30 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.34-1.59 (2 H, m), 1.87-1.99 (2 H, m), 2.72 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 2.85-3.00 (1 H, m), 3.06-3.22 (1 H, m), 3.61-3.74 (1 H, m), 4.00 (3 H, s), 4.02-4.17 (3 H, m), 4.16-4.30 (1 H, m), 4.53 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 5.38-5.52 (1 H, m), 7.24-7.35 (2 H, m), 7.48-7.59 (2 H, m), 7.85-7.97 (2 H, m).

製剤例１
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
（１）実施例１で得られた化合物 ４０ｍｇ
（２）ラクトース ７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース ９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
１カプセル １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて、全体をゼラチンカプセルに封入する。

２．錠剤
（１）実施例１で得られた化合物 ４０ｍｇ
（２）ラクトース ５８ｍｇ
（３）コーンスターチ １８ｍｇ
（４）微結晶セルロース ３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
１錠 １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて、錠剤に加圧成型する。

製剤例２
日局注射用蒸留水５０ｍＬに実施例１で得られた化合物５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００ｍＬとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液１ｍＬずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。

以下に記載の遺伝子操作法は、成書（Maniatisら、モレキュラー・クローニング、ColdSpring Harbor Laboratory、1989年）に記載されている方法もしくは試薬の添付プロトコールに記載されている方法に従った。

試験例１
1．Gliレポータープラスミドの構築
GliレポータープラスミドはpGL3（プロメガ）のluc+上流部分に8 x Gli-binding siteならびにニワトリδ-クリスタリンプロモーターを挿入して構築した。
δ-クリスタリンプロモーターはGenBank accession No. X02187に記載の塩基配列を参照して作製した合成DNA：
5’-GAAGATCTGCCAGCCCAGGCTCCGGGGC-3’（配列番号：１）
5’-CCCAAGCTTCTGCCCGCACAGCCCTGCTC-3’（配列番号：２）
をプライマーセットとし、ニワトリゲノムDNA（クローンテック）を鋳型として用いたPCR法によりクローニングした。PCR反応はPfu Turbo（ストラタジーン）を用いて、添付のプロトコールに従って実施した。得られた108 bpの断片を制限酵素BglIIとHindIIIで消化した後、pGL3のBglII-HindIII部位に挿入し、プラスミドpGL3/δ-cry promoterを得た。
8 x Gli-binding siteはYoon et al., J. Biol. Chem., 273巻，3496-3501頁, 1998年に記載の9-bpのGli結合コンセンサス配列（GACCACCCA）を８個含む配列を合成DNAにより作製した。すなわち、2本の合成DNA、
5’-GGGGTACCGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAAGATCTTC-3’（配列番号：３）
5’-GAAGATCTTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCGGTACCCC-3’（配列番号：４）
を95℃、2分間熱処理した後、37℃で1時間保温してアニーリングを行い、上記2本の合成DNAを2本鎖DNAとした。得られた2本鎖DNAを制限酵素BglIIおよびKpnIで消化し、得られたDNA断片をpGL3/δ-cry promoterのBglII-KpnI部位に挿入し、プラスミドpGL3/δ-cry promoter，8 x Gli binding site、すなわちGliレポータープラスミドを構築した。

２．マウスShh-N末フラグメント発現用プラスミドの構築
Shh-N末フラグメント発現用プラスミドの構築の材料として、まずマウスShh cDNAのクローニングを行った。
マウスShh cDNAのクローニングは、マウス胎児11日目cDNA(クローンテック)を鋳型としたNested PCR法により行った。プライマーの配列はGenBank accession No. NM_009170記載の塩基配列を参考に作製した。
1^st PCRのためのプライマーセットとしては、
5’-CTGGGTGGGGATCGGAGACA-3’（配列番号：５）
5’-GCGCTTTCCCATCAGTTCCTTATT-3’（配列番号：６）、
また、2^ndPCRのためのプライマーセットとして、
5’-GGGGTACCATGCTGCTGCTGCTGGCCA-3’（配列番号：７）
5’-GCTCTAGATCAGCTGGACTTGACCGCCA-3’（配列番号：８）
をそれぞれ用いた。PCR反応はPfu Turbo（ストラタジーン）を用いて添付のプロトコールに従って実施した。得られたPCR産物はpcDNA3.1 (+)（インビトロジェン）でクローニングし、挿入塩基配列を確認した。
以上のようにして得られたマウスShh cDNA配列を鋳型として、マウスShhの1番目から198番目のアミノ酸配列をコードするｃDNA配列の3’-末端にストップコドン（TGA）を付加した部分cDNA配列をPCR法によって取得した。プライマーセットとしては、
5’-ATGCTGCTGCTGCTGGCCAG-3’（配列番号：９）
5’-TCAGCCGCCGGATTTGGCCG-3’（配列番号：１０）
を用いた。
PCR反応はPfu Turbo（ストラタジーン）を用いて、添付のプロトコールに従って実施した。得られたPCR産物はpcDNA3.1 (+)（インビトロジェン）でクローニングし、挿入塩基配列を確認した。
以上のようにして、マウスShh-N末フラグメント発現用プラスミド、pcDNA3.1/mShh-Nの構築を行った。

３．組換え型マウスShh-N末フラグメントの取得
10% ウシ胎児血清を含むD-MEM培地（インビトロジェン）を用いて10 cmディッシュで生育させたHEK293細胞にpcDNA3.1/mShh-NをFuGENE６（ロシュ アプライドサイエンス）を用いて導入した。その後、37℃の炭酸ガスインキュベーター中で24時間培養し、２% ウシ胎児血清を含むD-MEM培地（インビトロジェン）に交換した。さらに48時間培養してフィルターろ過（0.22μm）により組換え型マウスShh-N末フラグメントを含む培養上清を取得した。

４．Gli-1発現用プラスミドおよびレポータープラスミドのNIH-3T3細胞への導入と発現細胞の取得
10% ウシ胎児血清を含むD-MEM（インビトロジェン）を用いて10 cmディッシュで生育させたNIH-3T3細胞に発現用プラスミドpcDNA3.1と試験例１の方法で作製したGliレポータープラスミド（pGL3/δ-cry promoter，8 x Gli binding site ）をFuGENE６（ロシュ アプライドサイエンス）を用いて導入した。
24時間培養後、細胞を回収し、ジェネティシン(ライフテックオリエンタル)を終濃度500μg/mLになるように加えた10% ウシ胎児血清を含むD-MEM培地で懸濁し、10⁴細胞/mLとなるように希釈して、96ウェルプレートに播種して、37℃の炭酸ガスインキュベーター中で培養することによりジェネティシン耐性形質転換株を得た。
得られた形質転換株を96ウェルプレートで培養した後、試験例３で取得したマウスShh-N末フラグメント添加により、ルシフェラーゼが発現誘導される株、NIH-3T3/Gli reporter細胞を選択した。

５．化合物の評価
10% ウシ胎児血清を含むD-MEM（インビトロジェン）で培養したNIH-3T3/Gli reporter細胞を96ウェルホワイトプレートへ1x10⁴cells/wellとなるように播種し、一晩37℃の炭酸ガスインキュベーター中で培養した。培地を除去後、化合物50μLとマウスShh-N末フラグメント発現HEK293培養上清（2%ウシ胎児血清を含むD-MEM培地）50μLを添加し、37℃の炭酸ガスインキュベーター中で48時間培養した。Bright-Glo（プロメガ）を50μL添加して撹拌後、EnVision（パーキンエルマー）によりルシフェラーゼ活性を測定した。化合物を添加していないコントロールのルシフェラーゼ活性を100として阻害率を算出した。結果を以下の表３に示す。

試験例２ In vivo抗腫瘍試験
Sasai, K. et al., (2006) Cancer Res. 66:4215-4222の記載に従い、化合物の抗腫瘍効果をマウス髄芽腫の同種移植モデルを用いて評価した。具体的には、Patched１遺伝子変異マウス(系統名: Ptch1tm1Mps/J)をThe Jackson Laboratoryから、p53遺伝子変異マウス(系統名: P53N4-M, Nomenclature: B6.129-Trp53tm/BrdN4)をTaconicから購入し、Patched１(+/-), p53(-/-)となる遺伝子型のマウスを交配により作製した。7週齢から９週齢のPatched１(+/-), p53(-/-)マウスの小脳に自然発症した髄芽腫の腫瘍組織を採取し、ヌードマウス(系統名:CAnN.Cg-Foxn1<nu>/CrlCrlj)の皮下へ移植した。
抗腫瘍試験には皮下移植で継代した腫瘍を用いて実施した。腫瘍塊を40μmのセルストレーナー（BD Biosciences, Cat. No. 352340）で分離した後、腫瘍塊重量に対し2倍量のLeibovitz’s L-15培地（GIBCO, Cat. No. 11415-114）で腫瘍懸濁液を作製し、次に腫瘍懸濁液と等量のマトリゲル（BD Biosciences, Cat. No. 356237）と混合してマウス皮下に移植部位あたり100μlになるように移植した。移植後の腫瘍径を測定し、腫瘍サイズが150から250 mm³に達した時に1群あたり5匹で抗腫瘍試験を開始した。
試験化合物は、化合物が1 mg/kgの用量になるように0.5 % メチルセルロース(信越化学工業株式会社, Cat. No. SM-100)懸濁液にて調製し、１日１回、2週間の経口投与を行った。腫瘍サイズは電子ノギスを用いて腫瘍の長径と短径を測定して算出した。試験開始後、腫瘍サイズ測定を2日または3日毎に行い腫瘍サイズの増殖率を求めた。各試験化合物の試験終了時の腫瘍サイズの増殖率を以下の表４に示す。
表中、それぞれの試験化合物投与による腫瘍増殖率および有意差検定の結果を示す。腫瘍サイズの増殖率(T/C)は、増殖率(T/C) = ((化合物投与群の投与終了時の腫瘍サイズ)−(化合物投与群の投与開始時の腫瘍サイズ))/ ((対照群の投与終了時の腫瘍サイズ)−(対照群の投与開始時の腫瘍サイズ))×100で算出した。

以上の結果から、本発明化合物が優れたＳｍｏ阻害作用を有することが示された。

本発明化合物は、優れたＳｍｏ阻害作用を示すので、Ｓｍｏと関連した疾患（例えば、癌等）の臨床上有用な予防または治療剤を提供することができる。また、本発明化合物は、薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点でも優れているので、医薬として有用である。

本出願は、日本で出願された特願２００９−１９５７５４および特願２０１０−０１５６４３を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (8)

1. 下式（ＡＩ−ｂ）
   
   ［式中、
   Ｘ ^Ａ は、ＮＲ ^Ａ１ （Ｒ ^Ａ１ がメチルである）を；
   Ｙ ^Ａ は、窒素原子を；
   Ｚ ^Ａ は、ＣＲ ^Ａ４ （Ｒ ^Ａ４ が水素原子である）または窒素原子を；
   Ｒ ^Ａ２ は、
   (1)(a) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ _１−６ アルキル基、
   (b) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ _１−６ アルキル−カルボニル基、および
   (c) オキソ基
   から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし７員の非芳香族複素環基；
   (2)(a) ヒドロキシ基、
   (b) カルバモイル基、および
   (c) Ｃ _６−１０ アリール基
   から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ _３−８ シクロアルキル基；および
   (3)(a) １ないし３個のＣ _１−６ アルコキシ基を有していてもよいＣ _１−６ アルキルスルホニル基、
   (b)(i) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ _１−６ アルキル基、
   (ii) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ _１−６ アルキル−カルボニル基、
   (iii) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ _１−６ アルキルスルホニル基、および
   (iv) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよい５または６員の芳香族複素環−カルボニル基
   から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいアミノ基、
   (c) ヒドロキシ基、
   (d) １ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ _１−６ アルコキシ基、
   (e) Ｃ _１−６ アルコキシ−カルボニル基、
   (f) カルバモイル基、
   (g) １ないし３個の５または６員の芳香族複素環基を有していてもよいＣ _３−８ シクロアルキル基、
   (h)(i) ハロゲン原子、
   (ii) ヒドロキシ基、
   (iii) ヒドロキシ基を１個有していてもよいＣ _１−６ アルキル基を１または２個有していていもよいカルバモイル基、
   (iv) Ｃ _１−３ アルキレンジオキシ基、
   (v) スルファモイル基、および
   (vi) Ｃ _１−６ アルキル−カルボニル基
   から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ _６−１０ アリール基、
   (i)(i) Ｃ _６−１０ アリール基、
   (ii) Ｃ _１−６ アルキル基、
   (iii) Ｃ _７−１３ アラルキル基および
   (iv) オキソ基
   から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし７員の非芳香族複素環基、および
   (j) １ないし３個のＣ _１−６ アルキル基を有していてもよい５または６員の芳香族複素環基
   から選ばれる置換基を１個有するＣ _１−６ アルキル基
   から選ばれる置換基を１個有するカルバモイル基を；
   Ｒ ^Ａ３ は、１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ _１−６ アルコキシ基を；
   Ｒ ^Ａ５ は、
   (1)(a) Ｃ _６−１０ アリール−カルボニル基、
   (b)(i) ハロゲン原子、および
   (ii) Ｃ _１−６ アルコキシ基
   から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ _６−１０ アリール基、および
   (c) １ないし３個のＣ _６−１０ アリール基を有していてもよいＣ _１−６ アルコキシ基
   から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ _１−６ アルキル基；
   (2)(a) １ないし３個のＣ _６−１０ アリール基を有していてもよいＣ _１−６ アルキル基、
   (b)(i) ハロゲン原子、および
   (ii) Ｃ _１−６ アルコキシ基
   から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ _６−１０ アリール基、
   (c)(i) ハロゲン原子、および
   (ii) Ｃ _１−６ アルコキシ基
   から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ _６−１０ アリール−カルボニル基、
   (d)(i) ハロゲン原子、
   (ii) Ｃ _１−６ アルキル基、および
   (iii) Ｃ _１−６ アルコキシ基
   から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５または６員の単環式芳香族複素環−カルボニル基、
   (e) Ｃ _３−８ シクロアルキル−カルボニル基、および
   (f) １または２個のＣ _６−１０ アリール基を有していてもよいカルバモイル基、
   から選ばれる１個の置換基を有していてもよいアミノ基；
   (3)(a) ハロゲン原子、
   (b) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ _１−６ アルキル基、
   (c) Ｃ _１−６ アルコキシ基、
   (d) ヒドロキシ基、および
   (e) Ｃ _１−６ アルキルスルホニル基を１個有していてもよいアミノ基
   から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ _６−１０ アリール基；
   (4) １ないし３個のオキソ基を有していてもよい５または６員の単環式非芳香族複素環基；または
   (5)(a) ハロゲン原子、
   (b) Ｃ _１−６ アルキル基、および
   (c) Ｃ _１−６ アルコキシ基
   から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基
   を；
   Ｒ ^Ａ６ は、Ｃ _１−６ アルキル基を示す。］
   で表される化合物またはその塩。
2. Ｙ^Ａが窒素原子であり、かつＺ^ＡがＣＲ^Ａ４（Ｒ^Ａ４が水素原子である）である、請求項１記載の化合物またはその塩。
3. 6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩。
4. 3-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-メチル-2-フェニル-7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-カルボキサミドまたはその塩。
5. 6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩。
6. 請求項１に記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
7. Ｓｍｏ阻害剤である、請求項６記載の医薬。
8. 癌の予防または治療剤である、請求項６記載の医薬。