JP5490030B2 - 縮合複素環誘導体およびその用途 - Google Patents
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Description
発生期における形態形成の研究は、ショウジョウバエ(Drosophila)を用いた変異体のスクリーニングにより行われてきた。Hedgehog遺伝子(hh)は、その変異によりショウジョウバエのEmbryoにおいて形態異常を呈する遺伝子の一つとして見出された。Hedgehog遺伝子産物(Hh)は分泌タンパク質であり、約45 kDaの前駆体として産生された後、自己分解を生じて活性本体である20 kDaのN-末端側ドメインと25 kDaのC-末端側ドメインとに分けられる。活性本体である20 kDaのN-末端側ドメインは、そのN-末端が脂肪酸により、またそのC-末端がコレステロールにより、それぞれ修飾されている。Hedgehogシグナル伝達系は、以下に述べるタンパク質群で形成されている。Hhの受容体は、12回膜貫通型膜タンパク質であるPatched(Ptch)である。Ptchは7回膜貫通型タンパク質であるSmoothened(Smo)に作用し、Hh非存在下ではSmoの機能を抑制している。Hhが受容体のPtchに結合することによりSmoに対する抑制は解除され、Smoが活性化する。Smoが活性化することによって生じるシグナルは、転写因子Ciを活性化し、形態形成に関与する遺伝子群の発現調節が行われる(非特許文献1)。
ショウジョウバエHedgehogシグナル伝達系に相当するパスウェイは、哺乳動物においても確認されている。例えば、ヒトにおいては、ショウジョウバエのHhに相当する遺伝子産物としてsonic hedgehog(Shh)、indian hedgehog (Ihh)およびdeseart hedgehog(Dhh)の3種類が知られており、ショウジョウバエHhと同様の翻訳後修飾を受ける(非特許文献2)。ヒトShhにおいては45 kDaの前駆体蛋白質から自己分解により19 kDaの活性本体が切り出され、そのN-末端に脂肪酸およびそのC-末端にコレステロールがそれぞれ付加される(非特許文献3)。これらの修飾はShhの活性の維持に必要な修飾と考えられており、例えば、N-末端脂肪酸修飾のない大腸菌組み換え型ヒトShhにパルミチン酸を付加すると活性が40倍に、ミリスチン酸を付加すると活性が160倍に増強された(非特許文献4)。一方、ショウジョウバエSmoに相当するヒト遺伝子としてはヒトSmo、またショウジョウバエPtchに相当するヒト遺伝子としてはPtch1およびPtch2の2種類が知られている。さらに、ショウジョウバエCiに相当する転写因子は、ヒトではGliと考えられており、Gli1、Gli2およびGli3の3種類が知られている(非特許文献5)。Shh/Ihh/Dhhは、それぞれPtch1に結合してPtch1とSmoとの結合を阻害することでSmoを活性化する。Shh/Ihh/Dhhは、Ptch1のほかPtch2、Hip1、Gas1およびCdo/Bocに結合してSmoの活性化を制御する。Smoからのシグナル伝達は、Gli1およびGli2の核移行を引き起こし、Gli1の転写を活性化する(非特許文献6)。
Hedgehogシグナルは、哺乳動物においても発生期における形態形成に働いている。例えば、ヒトでは、先天的な発生異常である全前脳胞症(Holoprosencephaly)の患者にShhの変異が見出された(非特許文献7)。また、ヒツジにおいて単眼症(Cyclopia)を引き起こす化合物として知られているバケイソウ(white hellebore)由来天然化合物Cyclopamine(非特許文献8)は、その作用機序としてSmoを阻害する化合物であることが確認された(非特許文献9)。さらにShhのノックアウトマウスが作製され、その表現系として単眼症、四肢形成異常(非特許文献10)、ならびに神経板形成異常(非特許文献11)が認められた。
本来発生シグナルであるHedgehogシグナルは、腫瘍組織において亢進しており、癌細胞の増殖、生存シグナルとして機能している。Hedgehogシグナルは、腫瘍組織において、Autocrine modeで癌細胞の増殖、生存に機能している場合と、癌細胞と癌間質細胞との間でParacrine modeに機能している場合が考えられている(非特許文献12)。Autocrine modeでは、Gli-1の転写活性化を介して、Cyclin Dの発現増加、p21の発現減少による細胞周期制御の異常、EGFRパスウェイの活性化による増殖シグナルの亢進等で癌細胞の増殖、維持に働く。一方Paracrine modeでは、癌細胞で発現されたShhが癌間質細胞のSmoに作用することにより癌間質細胞から、例えば、インスリン様増殖因子-1、繊維芽細胞増殖因子、血小板由来増殖因子をはじめとする増殖因子が癌細胞へ伝達し、癌細胞の増殖、生存に機能している。さらにはGli-1によりVEGF、PDGFパスウェイ等の亢進により、腫瘍血管新生を亢進するとも考えられている(非特許文献13)。Hedgehogシグナルの亢進のメカニズムについては、Ptch1の変異によりHedgehogシグナルが亢進されている癌と、リガンドの一つであるShhの過剰発現により亢進されている癌がそれぞれ報告されている(非特許文献14)。変異によりHedgehogシグナルが亢進される癌として、基底細胞癌および髄芽細胞腫が知られており、これらの癌で認められるPtch1の変異は、それによりリガンド非依存的にHedgehogシグナルが活性化される(非特許文献15)。一方、Shhの過剰発現によりHedgehogシグナルが亢進される癌として膵癌(非特許文献16)等が報告されている。一方、Shhを膵臓で強制発現したトランスジェニックマウスでは、膵臓に癌の進行初期段階であるPanIN類似病変が認められたことから、Hedgehogシグナルは癌の増殖、維持のみならず発癌過程にも関与していることが示唆されている(非特許文献17)。さらに癌幹細胞の増殖、生存にHedgehogシグナルが機能し、腫瘍の転移あるいは術後の再発等に重要な働きをしていると考えられている(非特許文献18)。
Hedgehogシグナル阻害薬としては以下のものが知られている。Smoの天然物阻害化合物であるCyclopamineは、神経膠腫(非特許文献19)等に対して腫瘍増殖抑制効果を有すると報告されている。また、Smoを阻害する合成低分子化合物として、CUR-61414(非特許文献20)、SANT-1, 2, 3, 4(非特許文献21)が報告されている。Hedgohogシグナル阻害抗体については、抗Shh抗体を、大腸癌細胞株HT-29を移植した担癌ヌードマウスに投与すると、癌の退縮が認められたことが報告されている(特許文献1)。
すなわち、本発明は以下の通りである。
〔1〕式
環Aは、置換基を有していてもよい5ないし7員環を示し、置換基同士が結合して環を形成してもよく;
Xは、O、SまたはNR1(R1は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)を示し;
R2は、置換基を有していてもよいカルバモイルを示し;
R3は、置換基を有していてもよいヒドロキシを示す。〕
で表される化合物[但し、下記化合物を除く;
〔2〕式
X、R2およびR3は、上記〔1〕と同意義を示し、
RAA1およびRAA2は、同一または異なって、水素原子または置換基を示すか、あるいはRAA1とRAA2が結合して置換基を有していてもよい5ないし7員環を形成してもよく、
R4は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕
で表される、上記〔1〕記載の化合物(以下、化合物(I’’’)と略記することがある);
〔3〕式
X、R2およびR3は、上記〔1〕と同意義を示し、
RA1およびRA2は、同一または異なって、水素原子または置換基を示し、
R4は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕
で表される、上記〔2〕記載の化合物(以下、化合物(I’’)と略記することがある);
〔4〕Xが、O、SまたはN(C1−6アルキル)であり、
R2が、置換基を有していてもよいカルバモイルであり、
R3が、置換基を有していてもよいC1−6アルキルを有していてもよいヒドロキシであり、
RA1が、水素原子またはC1−6アルキル基であり、
RA2が、水素原子またはC1−6アルキル基であり、
R4が、水素原子または置換基を有していてもよいC1−6アルキルである、
上記〔3〕記載の化合物;
〔5〕式
X、R2およびR3は、上記〔1〕と同意義を示し、
環Bは、置換基を有していてもよい6員環を示し;
R4は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される上記〔1〕記載の化合物(以下、化合物(I’)と略記することがある);
〔6〕環Bが、置換基を有していてもよい6員環であり、
Xが、O、SまたはN(C1−6アルキル)であり、
R2が、置換基を有していてもよいカルバモイルであり、
R3が、置換基を有していてもよいC1−6アルキルを有していてもよいヒドロキシであり、
R4が、水素原子または置換基を有していてもよいC1−6アルキルである、
上記〔5〕記載の化合物;
〔7〕N-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサ
ミドまたはその塩;
〔8〕N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサ
ミドまたはその塩;
〔9〕3-エトキシ-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩;
〔10〕N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-
オキソ-2-フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩;
〔11〕6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩;
〔12〕上記〔1〕記載の化合物のプロドラッグ;
〔13〕上記〔1〕記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬;
〔14〕Smo阻害剤である上記〔13〕記載の医薬;
〔15〕癌の予防または治療剤である上記〔13〕記載の医薬;
〔16〕哺乳動物に対し、上記〔1〕記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるSmo阻害方法;
〔17〕哺乳動物に対し、上記〔1〕記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌の予防または治療方法;
〔18〕Smo阻害剤を製造するための、上記〔1〕記載の化合物またはそのプロドラッグの使用;および
〔19〕癌の予防または治療剤を製造するための上記〔1〕記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
本明細書中、化合物(I)は、化合物(I’)、化合物(I’’)および化合物(I’’’)を包含する。
本発明化合物は、Smo阻害作用が強いため、癌の臨床上有用な予防または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤を提供することができる。
以下に、本発明を詳細に説明する。
化合物(I)において、Xは、O、SまたはNR1(R1は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)を示す。
R1で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、例えば、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリールなどが挙げられる。
上記の「置換基を有していてもよいアルキル」が有していてもよい置換基としては、例えば、以下の「置換基A群」等が挙げられ、置換可能な位置に1ないし5個(好ましくは1ないし3個)有していてもよい:
(置換基A群)
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、
(2)シアノ、
(3)(1')C6−10アリール(例、フェニル、ナフチル)、
(2')アミノ、
(3')C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ(例、メトキシカルボニルアミノ、エト
キシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ)、
(4')ヒドロキシ、
(5')C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)、および
(6')複素環基(例、ピロリジニル、ベンゾジオキソリル)
から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペン
チル、ヘキシル)、
(4)C2−6アルケニル(例、ビニル、アリル)、
(5)C2−6アルキニル(例、エチニル、プロパルギル)、
(6)ヒドロキシを1個有していてもよいC3−6シクロアルキル(例、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
(7)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b)ヒドロキシ、
(c)シアノ、
(d)C1−6アルキル−スルホニル(例、メチルスルホニル)、および
(e)ハロゲン原子(例、フッ素原子)を1ないし3個有していてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)
から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC6−10アリール(例、フェニル、ナフチル)、
(8)(1')ヒドロキシ、
(2')C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ)、
(3')アミノ、
(4')C1−6アルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、
イソプロピルアミノ)、
(5')C1−6アルキル−スルホニル(例、メチルスルホニル)、および
(6')C1−6アルキル−カルボニルオキシ(例、メチルカルボニルオキシ)
から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル)、
(9)(a)ハロゲン原子(例、塩素原子)、および
(b)C1−6アルコキシ(例、メトキシ)
から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC6−10アリール−カルボニル(例、ベンゾイル、ナフトイル)、
(10)カルバモイル、
(11)ヒドロキシを1個有していてもよいC1−6アルキル−カルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル)、
(12)ジC1−6アルキル−カルバモイル(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル)、
(13)C6−10アリール−カルバモイル(例、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル)、
(14)5ないし7員の環状カルバモイル(例、1−ピロリジニルカルボニル、1−ピペリジルカルボニル、1―ピペラジニルカルボニル、4−モルホリニルカルボニル、4−チオモルホリニルカルボニル、1−ホモピペラジニルカルボニル)、
(15)カルボキシル、
(16)C1−6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル)、
(17)C6−10アリールオキシ−カルボニル(例、フェノキシカルボニル)、
(18)(a)C1−6アルコキシ−カルボニル(例、tert−ブトキシカルボニル)、および
(b)ヒドロキシまたはC1−6アルキル−カルボニルオキシ(例、メチルカルボニルオキシ)を1個有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル(例、メチルカルボニル)
から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいアミノ、
(19)C1−6アルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ)、
(20)ヒドロキシを1個有していてもよいジC1−6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ)、
(21)(a)C1−6アルキル−カルボニル−オキシ(例、メチルカルボニルオキシ)、
(b)C1−6アルコキシ(例、メトキシ)、および
(c)ヒドロキシ
から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ(例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ)、
(22)ジ(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ(例、ジ(アセチル)アミノ、ジ(エチルカルボニル)アミノ、ジ(プロピルカルボニル)アミノ)、
(23)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、
(24)N−C1−6アルキル−N−(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ(例、N−アセチル−N−メチルアミノ、N−アセチル−N−エチルアミノ)、
(25)ウレイド、
(26)C1−6アルキル−ウレイド(例、メチルウレイド、エチルウレイド)、
(27)ヒドロキシ、
(28)C6−10アリール(例、フェニル)を1ないし3個有していてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ)、
(29)C6−10アリールオキシ(例、フェノキシ、ナフトキシ)、
(30)(1’)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)ヒドロキシ
から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル)、
(2’)ヒドロキシ、
(3’)オキソ、
(4’)シアノ、
(5’)カルバモイル、
(6’)C1−6アルコキシ(例、メトキシ)、
(7’)C1−6アルキル−カルバモイル(例、メチルカルバモイル)、
(8’)C1−6アルコキシ−カルボニル(例、tert−ブトキシカルボニル)、および
(9’)(a)ヒドロキシ、
(b)C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)、
(c)アミノ、
(d)C1−6アルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ)、
(e)ジC1−6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ)、および
(f)C1−6アルキル−カルボニルオキシ(例、メチルカルボニルオキシ)
から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニル)
から選ばれる置換基を1ないし3個(好ましくは1または2個)有していてもよい複素環基(例、1−ピロリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、1−ピラゾリル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、2−ピラジニル、2−フリル、2−チアゾリル、4−ピリミジニル等の5または6員の芳香族複素環基;3−アゼチジニル、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、1−ピペリジル、2−ピペリジル、3−ピペリジル、4−ピペリジル、1−ピペラジニル、1−モルホリニル、モルホリノ、2−テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオピラン−4−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、3−アゼパニル、4−アゼパニル等の3ないし8員の非芳香族複素環基;1,3−ベンゾジオキソール−5−イル等の非芳香族複素環基とベンゼン環が縮合してなる基)、
(31)オキソ、
(32)チオキソ、
(33)C1−6アルキル−スルホニル(例、メチルスルホニル)、
(34)複素環−カルボニル(例、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル)。
上記の「置換基を有していてもよいアルケニル」が有していてもよい置換基としては、例えば、上記置換基A群などが挙げられ、置換可能な位置に1ないし5個(好ましくは1ないし3個)有していてもよい。
上記の「置換基を有していてもよいアルキニル」が有していてもよい置換基としては、例えば、上記置換基A群などが挙げられ、置換可能な位置に1ないし5個(好ましくは1ないし3個)有していてもよい。
上記の「置換基を有していてもよいシクロアルキル」が有していてもよい置換基としては、例えば、
(1)上記置換基A群、
(2)上記置換基A群から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル
などが挙げられ、置換可能な位置に1ないし5個(好ましくは1ないし3個)有していてもよい。
さらに、「置換基を有していてもよいシクロアルキル」は、C3−6シクロアルキルとベンゼン環が縮合してなる基(例、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)であってもよい。
上記の「置換基を有していてもよいアリール」が有していてもよい置換基としては、例えば、
(1)上記置換基A群(ただし、オキソおよびチオキソを除く)、
(2)上記置換基A群から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル
などが挙げられ、置換可能な位置に1ないし5個(好ましくは1ないし3個)有していてもよい。
(1)「置換基を有していもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基
」から選ばれる置換基を1または2個有していていもよいカルバモイル、
(2)置換基を有していてもよい環状カルバモイル
等が挙げられる。
上記の「置換基を有していもよい炭化水素基」としては、前記のR1で表される「置換基を有していもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。 上記の「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」、および上記の「置換基を有していてもよいアルキル」が有していてもよい置換基の例示などにおいて言及した「複素環基」としては、例えば、環系を構成する原子(環原子)として、酸素原子、硫黄原子(該硫黄原子は、酸化されていてもよい)および窒素原子から選ばれたヘテロ原子1ないし3種(好ましくは1ないし2種)を、少なくとも1個(好ましくは1ないし4個、さらに好ましくは1ないし2個)含む芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基(脂肪族複素環基)が挙げられ、なかでも炭素原子に結合手を有する基などが用いられる。
該「芳香族複素環基」としては、例えば、
(1) フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの5ないし6員の単環式芳香族複素環基、および、
(2) ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔b〕チエニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、1,2−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、1,2−ベンゾイソチアゾリル、1H−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナントリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔1,2−b〕ピリダジニル、ピラゾロ〔1,5−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,5−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2−b〕ピリダジニル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリミジニル、1,2,4−トリアゾロ〔4,3−a〕ピリジル、1,2,4−トリアゾロ〔4,3−b〕ピリダジニルなどの8ないし12員の縮合多環式芳香族複素環基
などが挙げられる。
(1) オキシラニル、アゼパニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなどの3ないし8員(好ましくは5ないし6員)の飽和あるいは不飽和(好ましくは飽和)の非芳香族複素環基(脂肪族複素環基)、
(2) 1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリルなどの上記した単環式芳香族複素環基又は縮合多環式芳香族複素環基の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基、および
(3) ベンゾジオキソリルなどの非芳香族複素環基とベンゼン環が縮合してなる基
などが挙げられる。
上記の「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」としては、例えば、
(1)上記置換基A群、
(2)上記「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のもの(好ましくは、上記置換
基A群から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル)
などが挙げられ、置換可能な位置に置換可能な数有していてもよい。
該「置換基を有していてもよい環状カルバモイル」の環状カルバモイルとしては、5ないし7員の環状カルバモイルが用いられ、例えば、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、チオモルホリン−4−イルカルボニル、ホモピペラジン−1−イルカルボニル等が挙げられる。
該「置換基を有していてもよい環状カルバモイル」の「置換基」としては、例えば、上記置換基A群などが挙げられ、置換可能な位置に1ないし3個有していてもよい。
また、該置換基を有していてもよい環状カルバモイルの置換基同士が結合して5ないし7員環を形成していてもよく、すなわち、該5ないし7員環と環状カルバモイルとが縮合環系を形成していてもよい。なお、該縮合環系にはスピロ縮合環系も含まれる。
該5ないし7員環としては、
(1)5ないし7員の同素環(例、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサンジエ
ン、シクロヘプタン、ベンゼン)、および
(2)5ないし7員の複素環(例、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン
、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,3−ジオキソール)
が挙げられる。なかでも、シクロヘキサン環、ベンゼン環、1,3−ジオキソール環が好ましい。
(A)(1)(1')ハロゲン原子、
(2')シアノ、
(3')アミノ、
(4')C1−6アルキルアミノ、
(5')ヒドロキシを1個有していてもよいジC1−6アルキルアミノ、
(6')C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ、
(7')ヒドロキシ、
(8')ジC1−6アルキル−カルバモイル、
(9')5ないし7員の環状カルバモイル、
(10')(a)ヒドロキシ、
(b)ヒドロキシを1個有していてもよいC1−6アルキル、
(c)オキソ、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル、および
(e)C1−6アルキル−カルボニルオキシおよびヒドロキシから選ばれる置換基を1ないし3個(好ましくは1個)有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル
から選ばれる置換基を1ないし3個(好ましくは1個)有していてもよい複素環基、
(11')C1−6アルコキシ−カルボニル、
(12')ヒドロキシを1個有していてもよいC3−6シクロアルキル、
(13')C1−6アルコキシ、
(14')C2−6アルキニル、
(15')C1−6アルコキシを1個ないし3個(好ましくは1または2個)有していてもよいC6−10アリール、
(16')カルバモイル、および
(17')(a)C1−6アルキル−カルボニルオキシ、
(b)C1−6アルコキシ、および
(c)ヒドロキシ
から選ばれる置換基を1ないし3個(好ましくは1個)有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル−アミノ
から選ばれる置換基を1または2個(好ましくは1個)有していてもよいC1−6アルキル、
(2)(1')(a)C1−6アルコキシ−カルボニル、および
(b)ヒドロキシおよびC1−6アルキル−カルボニルオキシから選ばれる置換
基を1ないし3個(好ましくは1個)有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル
から選ばれる置換基を1個有していてもよいアミノ、
(2')ヒドロキシ、
(3')カルボキシ、
(4')C1−6アルコキシ−カルボニル、
(5')ヒドロキシを1個有していてもよいC1−6アルキル−カルバモイル、
(6')ヒドロキシを1個有していてもよいC1−6アルキル、および
(7')C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)
から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいC3−6シクロアルキルまたは1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニル、
(3)C6−10アリール、および
(4)(1')(a)C6−10アリール、
(b)ヒドロキシ、および
(c)ハロゲン原子
から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC1−6アルキル、
(2')(a)C1−6アルキル−カルボニルオキシ、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1−6アルコキシ、
(d)C1−6アルキル−スルホニル、および
(e)アミノ
から選ばれる置換基を1ないし3個(好ましくは1個)有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル、
(3')C1−6アルコキシ−カルボニル、および
(4')(a)1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル、
(b)シアノ、
(c)カルバモイル、
(d)C1−6アルコキシ、および
(e)C1−6アルキル−カルバモイル
から選ばれる置換基を1ないし3個(好ましくは1個)有していてもよい5または6員の芳香族複素環基、
(5')オキソ、
(6')C1−6アルキル−カルバモイル、
(7')C1−6アルキル−スルホニル、
(8')(a)ヒドロキシ、
(b)シアノ、および
(c)C1−6アルキル−スルホニル
から選ばれる置換基を1ないし3個(好ましくは1個)有していてもよいC6−10アリール、
(9')複素環−カルボニル、および
(10')C6−10アリールオキシ−カルボニル(例、フェノキシカルボニル)
から選ばれる置換基を1ないし4個(好ましくは1個)有していてもよい複素環基
から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいカルバモイル、
(B)(1)(a)複素環基、
(b)アミノ、
(c)C1−6アルコキシ、および
(d)C6−10アリール
から選ばれる置換基を1ないし3個(好ましくは1個)有していてもよいC1−6アルキル、
(2)C1−6アルキル−カルボニルを1個有していてもよいアミノ、
(3)N−C1−6アルキル−N−(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ、
(4)複素環基、
(5)(a)ヒドロキシ、
(b)C1−6アルコキシ、
(c)アミノ、
(d)C1−6アルキルアミノ、
(e)ジC1−6アルキルアミノ、および
(f)C1−6アルキル−カルボニルオキシ
から選ばれる置換基を1個有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル、
(6)C6−10アリール、および
(7)オキソ
から選ばれる置換基を1ないし3個(好ましくは1個)有していてもよい5ないし7員の環状カルバモイル、または
(C)5ないし7員環と縮合した5ないし7員の環状カルバモイル
が好ましい。
R3としては、置換基を有していてもよいアルキルを有していてもよいヒドロキシが好ましく、
(1)C1−6アルコキシを1個有していてもよいC1−6アルキル、
(2)ハロゲン原子を1ないし5個(好ましくは1ないし3個)有していてもよいC1−6アルキル、
(3)C6−10アリールを1個有していてもよいC1−6アルキル、または
(4)複素環基を1個有していてもよいC1−6アルキルを有していてもよいヒドロキシ
がより好ましく、
(1)C1−6アルコキシを1個有していてもよいC1−6アルキル、
(2)ハロゲン原子を1ないし5個(好ましくは1ないし3個)有していてもよいC1−6アルキル、
(3)C6−10アリールを1個有していてもよいC1−6アルキル、または
(4)複素環基を1個有していてもよいC1−6アルキル
で置換されたヒドロキシがさらに好ましい。
(1)5ないし7員の同素環(例、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサンジエン、シクロヘプタン、ベンゼン)、および
(2)5ないし7員の複素環(例、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,3−ジオキソール)
が挙げられる。
環Aで表される「置換基を有していてもよい5ないし7員環」の「5ないし7員環」が有していてもよい「置換基」としては、例えば、
(1)上記置換基A群、
(2)上記「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のもの(好ましくは、上記置換基A群から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル)
などが挙げられ、置換可能な位置に置換可能な数有していてもよい。
また、環Aで表される「置換基を有していてもよい5ないし7員環」の「5ないし7員環」が有していてもよい「置換基」は、2個の置換基同士が結合して環を形成してもよい。該「置換基」同士が結合して形成される環としては、
(1)5ないし7員の同素環(例、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサンジエン、シクロヘプタン、ベンゼン)、および
(2)5ないし7員の複素環(例、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,3−ジオキソール)
が挙げられる。
環Aの置換基同士が結合して形成される環は、置換基を有していてもよく、該置換基としては、例えば、
(1)上記置換基A群、
(2)上記「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のもの(好ましくは、上記置換
基A群から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル)
などが挙げられ、置換可能な位置に置換可能な数有していてもよい。
化合物(I)は、具体的には、下記式で表される構造を有する。
X、R2およびR3は、前記と同意義を示す。
R4は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。R4で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、前記のR1で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
R4としては、水素原子または置換基を有していてもよいアルキルが好ましい。とりわけ、
(1)水素原子、
(2)(1')C3−6シクロアルキル、
(2')(i)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC1−6アルコキシを1個または2個有していてもよい、あるいは(ii)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよい、C6−10アリール、
(3')C1−6アルキル−カルボニル、
(4')ハロゲン原子またはC1−6アルコキシを1個有していてもよいC6−10アリ
ール−カルボニル、
(5')C1−6アルコキシ−カルボニル、
(6')C6−10アリール−カルバモイル、
(7')ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキルを1または2個
有していてもよい複素環基、
(8')C6−10アリールオキシ、
(9')カルボキシ、
(10’)シアノ、および
(11’)C6−10アリールを1個有していてもよいC1−6アルコキシ
から選ばれる置換基を1個有していてもよいC1−6アルキル、
(3)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル
などが好ましい。
RAA1としては、水素原子またはC1−6アルキル基が好ましい。
RAA2としては、水素原子またはC1−6アルキル基が好ましい。
あるいは、
(2)RAA1とRAA2とは結合して、置換基を有していてもよい5ないし7員環を形成する。該「置換基を有していてもよい5ないし7員環」としては、上記環Aで表される「置換基を有していてもよい5ないし7員環」と同様のものが挙げられる。該5ないし7員環は、置換可能な位置に置換可能な数の置換基を有していてもよい。
(A)(1)(1')ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(2')シアノ、
(3')アミノ、
(4')C1−6アルキルアミノ(例、イソプロピルアミノ)、
(5')ヒドロキシを1個有していてもよいジC1−6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−i−プロピルアミノ)、
(6')C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ(例、tert-ブトキシカルボニルアミ
ノ)、
(7')ヒドロキシ、
(8')ジC1−6アルキル−カルバモイル(例、ジエチルカルバモイル)、
(9')5ないし7員の環状カルバモイル(例、1−ピロリジニルカルボニル)、
(10')(a)ヒドロキシ、
(b)ヒドロキシを1個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル)、
(c)オキソ、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル(例、tert−ブトキシカルボニル)、または
(e)C1−6アルキル−カルボニルオキシ(例、メチルカルボニルオキシ)およびヒドロキシから選ばれる置換基を1個有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル(例、メチルカルボニル)
を1個有していてもよい複素環基(例、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、1−ピラゾリル、1−イミダゾリル、1−ピペリジル、2−ピペリジル、3−ピペリジル、4−ピペリジル、1−ピペラジニル、1−モルホリニル、モルホリノ、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピラジニル、2−フリル、2−テトラヒドロフリル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)、
(11')C1−6アルコキシ−カルボニル(例、エトキシカルボニル)、
(12')ヒドロキシを1個有していてもよいC3−6シクロアルキル(例、シクロプ
ロピル、シクロヘキシル)、
(13')C1−6アルコキシ(例、メトキシ、i−プロポキシ)、
(14')C2−6アルキニル(例、エチニル)、
(15')C1−6アルコキシ(例、メトキシ)を1個または2個有していてもよいC
6−10アリール(例、フェニル)、
(16')カルバモイル、および
(17')(a)C1−6アルキル−カルボニル−オキシ(例、メチルカルボニルオキシ)、
(b)C1−6アルコキシ(例、メトキシ)、および
(c)ヒドロキシ
から選ばれる置換基を1個有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル−アミノ(例、メチルカルボニルアミノ)
から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、1−メチルブチル、1−エチルプロピル)、
(2)(1')(a)C1−6アルコキシ−カルボニル(例、tert−ブトキシカルボニル)
、および
(b)ヒドロキシまたはC1−6アルキル−カルボニルオキシ(例、メチルカル
ボニルオキシ)を1個有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル(例、メチルカルボニル)
から選ばれる置換基を1個有していてもよいアミノ、
(2')ヒドロキシ、
(3')カルボキシ、
(4')C1−6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル)、
(5')ヒドロキシを1個有していてもよいC1−6アルキル−カルバモイル(例、エチルカルバモイル)、
(6')ヒドロキシを1個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル)、および
(7')C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)
から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいC3−6シクロアルキル(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)または1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニル(例、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)、
(3)C6−10アリール(例、フェニル、)、および
(4)(1')(a)C6−10アリール(例、フェニル)、
(b)ヒドロキシ、および
(c)ハロゲン原子
から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、n−プロピル)、
(2')(a)C1−6アルキル−カルボニルオキシ(例、メチルカルボニルオキシ)、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1−6アルコキシ(例、メトキシ)、
(d)C1−6アルキル−スルホニル(例、メチルスルホニル)、および
(e)アミノ
から選ばれる置換基を1個有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル(例、メチルカルボニル、エチルカルボニル、i−プロピルカルボニル、i−ブチルカルボニル)、
(3')C1−6アルコキシ−カルボニル(例、tert−ブトキシカルボニル)、
(4')(a)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)を有していてもよいC1
−6アルキル(例、メチル)、
(b)シアノ、
(c)カルバモイル、
(d)C1−6アルコキシ(例、メトキシ)、および
(e)C1−6アルキル−カルバモイル(例、メチルカルバモイル)
から選ばれる置換基を1個有していてもよい5または6員の芳香族複素環基(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−チアゾリル、4−ピリミジニル)、
(5')オキソ、
(6')C1−6アルキル−カルバモイル(例、エチルカルバモイル)、
(7')C1−6アルキル−スルホニル(例、メチルスルホニル)、
(8')(a)ヒドロキシ、
(b)シアノ、および
(c)C1−6アルキル−スルホニル(例、メチルスルホニル)
から選ばれる置換基を1個有していてもよいC6−10アリール(例、フェニル)、
(9')複素環−カルボニル(例、2−ピロリジニルカルボニル、2−テトラヒドロフリルカルボニル)、および
(10')C6−10アリールオキシ−カルボニル(例、フェノキシカルボニル)
から選ばれる置換基を1ないし4個有していてもよい複素環基(例、3−アゼチジニル、3−ピロリジニル、4−ピペリジル、2−テトラヒドロフリル、3−アゼパニル、4−アゼパニル、テトラヒドロチオピラン−4−イル、テトラヒドロピラン−4−イル)
から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいカルバモイル、
(B)(1)(a)複素環基(例、1−ピロリジニル、ベンゾジオキソール−5−イル)、
(b)アミノ、
(c)C1−6アルコキシ(例、メトキシ)、および
(d)C6−10アリール(例、フェニル)
から選ばれる置換基を1個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル)、
(2)C1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル)を1個有していてもよいアミノ、
(3)N−C1−6アルキル−N−(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ(例、N−アセチル−N−エチルアミノ)、
(4)複素環基(例、1−ピロリジニル、2−ピリジル)、
(5)(a)ヒドロキシ、
(b)C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ)、
(c)アミノ、
(d)C1−6アルキルアミノ(例、イソプロピルアミノ)、
(e)ジC1−6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ)、および
(f)C1−6アルキル−カルボニルオキシ(例、メチルカルボニルオキシ)
から選ばれる置換基を1個有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニル)、
(6)C6−10アリール(例、フェニル)、および
(7)オキソ
から選ばれる置換基を1個有していてもよい5ないし7員の環状カルバモイル(例、1−ピロリジニルカルボニル、1−ピペリジルカルボニル、1−ピペラジニルカルボニル、1−ホモピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル)、または
(C)5ないし7員環(例、シクロヘキサン環、ベンゼン環、1,3−ジオキソール環)と
縮合した5ないし7員の環状カルバモイル(例、1−ピペリジルカルボニル)である。
(1)(a)C1−6アルコキシ(例、エトキシ)、
(b)C6−10アリール(例、フェニル)、または
(c)複素環基(例、4−ピリジル、モルホリノ、2−テトラヒドロフリル)
を1個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、n−ブチル)、または(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル
(例、メチル、エチル)
を有していてもよいヒドロキシ
〔好ましくは、
(1)(a)C1−6アルコキシ(例、エトキシ)、
(b)C6−10アリール(例、フェニル)、または
(c)複素環基(例、4−ピリジル、モルホリノ、2−テトラヒドロフリル)
を1個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、n−ブチル)、または(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル
(例、メチル、エチル)
で置換されたヒドロキシ〕である。
(1)水素原子、
(2)(1')C3−6シクロアルキル(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、
(2')(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)を1ないし3個有していてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ)を1個有していてもよい、あるいは(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)を1ないし3個有していてもよい、C6−10アリール(例、フェニル)、
(3')C1−6アルキル−カルボニル(例、メチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル)、
(4')C6−10アリール−カルボニル(例、ベンゾイル)、
(5')C1−6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、
(6')C6−10アリール−カルバモイル(例、フェニルカルバモイル)、
(7')ハロゲン原子(例、フッ素原子)を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル)を1または2個有していてもよい複素環基(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、1−ピロリル、2−イミダゾリル、2−フリル、2−テトラヒドロフリル)、
(8')C6−10アリールオキシ(例、フェノキシ)、
(9')カルボキシ、
(10’)シアノ、および
(11’)C6−10アリール(例、フェニル)を1個有していてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ)
から選ばれる置換基を1個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、2−エチルブチル)、または
(3)ハロゲン原子(例、フッ素原子)を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル
(例、エチル)である。
(1)同素環(例、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサンジエン、ベンゼン)
、および
(2)複素環(例、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン)
が挙げられる。
環Bが有していてもよい置換基としては、例えば
(1)上記置換基A群、
(2)上記置換基A群から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル
などが挙げられ、置換可能な位置に置換可能な数有していてもよい。
環Bとしては、置換基を有していてもよいシクロヘキセン環、置換基を有していてもよいベンゼン環、または置換基を有していてもよいピリジン環が好ましく、シクロヘキセン環、ハロゲン原子(例、フッ素原子)を1個有していてもよいベンゼン環、またはピリジン環がより好ましい。とりわけ、ベンゼン環およびピリジン環が好ましい。
環Bが、置換基を有していてもよい6員環であり、
Xが、O、SまたはN(C1−6アルキル)であり、
R2が、置換基を有していてもよいカルバモイルであり、
R3が、置換基を有していてもよいC1−6アルキルを有していてもよいヒドロキシであり、かつ
R4が、水素原子または置換基を有していてもよいC1−6アルキルである
化合物が好ましい。
[化合物(I’−1)]
Xが、O、SまたはN(C1−6アルキル)(特にN(メチル))であり;
R2が、
(A)(1)(1')ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(2')シアノ、
(3')アミノ、
(4')C1−6アルキルアミノ(例、イソプロピルアミノ)、
(5')ヒドロキシを1個有していてもよいジC1−6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ)、
(6')C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(7')ヒドロキシ、
(8')ジC1−6アルキル−カルバモイル(例、ジエチルカルバモイル)、
(9')5ないし7員の環状カルバモイル(例、1−ピロリジニルカルボニル)、
(10')(a)ヒドロキシ、または
(b)ヒドロキシを1個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル)
を1個有していてもよい複素環基(例、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、1−ピラゾリル、1−イミダゾリル、1−ピペリジル、2−ピペリジル、3−ピペリジル、4−ピペリジル、1−ピペラジニル、1−モルホリニル、2−ピリジル、3−ピリジル)、
(11')C1−6アルコキシ−カルボニル(例、エトキシカルボニル)
から選ばれる置換基を1個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2,2−ジメチルプロピル、1−メチルブチル)、
(2)(1')アミノ、および
(2')ヒドロキシ
から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいC3−6シクロアルキル(例、シクロヘキシル)、
(3)C6−10アリール(例、フェニル)、および
(4)(a)C6−10アリール(例、フェニル)、および
(b)ヒドロキシ
から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル)
を1個有していてもよい複素環基(例、3−ピロリジニル、4−ピペリジル)
から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいカルバモイル、または
(B)(1)(a)複素環基(例、1−ピロリジニル、ベンゾジオキソール−5−イル)、および
(b)アミノ
から選ばれる置換基を1個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル)、
(2)アミノ、
(3)N−C1−6アルキル−N−(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ(例、N−アセチル−N−エチルアミノ)、
(4)複素環基(例、1−ピロリジニル)、および
(5)(a)ヒドロキシ、
(b)C1−6アルコキシ(例、メトキシ)、
(c)アミノ、および
(d)C1−6アルキルアミノ(例、イソプロピルアミノ)
から選ばれる置換基を1個有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニル)
から選ばれる置換基を1個有していてもよい5ないし7員の環状カルバモイル(例、1−ピロリジニルカルボニル、1−ピペリジルカルボニル、1−ホモピペラジニルカルボニル)であり;
R3が、C1−6アルコキシ(例、エトキシ)を1個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル)を有していてもよいヒドロキシであり;
R4が、
(1)水素原子、または
(2)(1')C3−6シクロアルキル(例、シクロプロピル)、
(2')C1−6アルコキシ(例、メトキシ)を1個有していてもよいC6−10アリー
ル(例、フェニル)、
(3')C1−6アルキル−カルボニル(例、tert-ブチルカルボニル)、
(4')C6−10アリール−カルボニル(例、ベンゾイル)、
(5')C1−6アルコキシ−カルボニル(例、エトキシカルボニル)、
(6')C6−10アリール−カルバモイル(例、フェニルカルバモイル)、
(7')複素環基(例、2−ピリジル)、
(8')C6−10アリールオキシ(例、フェノキシ)、および
(9')カルボキシ
から選ばれる置換基を1個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル)であり;かつ
環Bがベンゼン環である、化合物(I’)。
Xが、O、SまたはN(C1−6アルキル)(特にN(メチル))であり;
R2が、
(A)(1)(1')ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(2')シアノ、
(3')アミノ、
(4')C1−6アルキルアミノ(例、イソプロピルアミノ)、
(5')ヒドロキシを1個有していてもよいジC1−6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ)、
(6')C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ(例、tert-ブトキシカルボニルアミ
ノ)、
(7')ヒドロキシ、
(8')ジC1−6アルキル−カルバモイル(例、ジエチルカルバモイル)、
(9')5ないし7員の環状カルバモイル(例、1−ピロリジニルカルボニル)、
(10')(a)ヒドロキシ、または
(b)ヒドロキシを1個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル)
を1個有していてもよい複素環基(例、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、1−ピラゾリル、1−イミダゾリル、1−ピペリジル、2−ピペリジル、3−ピペリジル、4−ピペリジル、1−ピペラジニル、1−モルホリニル、2−ピリジル、3−ピリジル)、
(11')C1−6アルコキシ−カルボニル(例、エトキシカルボニル)、および
(12')C3−6シクロアルキル(例、シクロヘキシル)
から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、1−メチルブチル)、
(2)(1')アミノ、および
(2')ヒドロキシ
から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいC3−6シクロアルキル(例、シクロヘキシル)、
(3)C6−10アリール(例、フェニル)、および
(4)(1')(a)C6−10アリール(例、フェニル)、および
(b)ヒドロキシ
から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル)、
(2')(a)C1−6アルキル−カルボニルオキシ(例、メチルカルボニルオキシ)、
および
(b)ヒドロキシ
から選ばれる置換基を1個有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル(例、メチルカルボニル)、
(3')C1−6アルコキシ−カルボニル(例、tert−ブトキシカルボニル)、および
(4')5または6員の芳香族複素環基(例、4−ピリジル)
から選ばれる置換基を1個有していてもよい複素環基(例、3−ピロリジニル、4−ピペリジル)
から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいカルバモイル、または
(B)(1)(a)複素環基(例、1−ピロリジニル、ベンゾジオキソール−5−イル)、および
(b)アミノ
から選ばれる置換基を1個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル)、
(2)アミノ、
(3)N−C1−6アルキル−N−(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ(例、N−アセチル−N−エチルアミノ)、
(4)複素環基(例、1−ピロリジニル)、および
(5)(a)ヒドロキシ、
(b)C1−6アルコキシ(例、メトキシ)、
(c)アミノ、および
(d)C1−6アルキルアミノ(例、イソプロピルアミノ)
から選ばれる置換基を1個有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニル)
から選ばれる置換基を1個有していてもよい5ないし7員の環状カルバモイル(例、1−ピロリジニルカルボニル、1−ピペリジルカルボニル、1−ホモピペラジニルカルボニル)であり;
R3が、
(1)C1−6アルコキシ(例、エトキシ)を1個有していてもよいC1−6アルキル(例
、メチル、エチル)、または
(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル
(例、メチル、エチル)
を有していてもよいヒドロキシ
〔好ましくは、
(1)C1−6アルコキシ(例、エトキシ)を1個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル)、または
(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル
(例、メチル、エチル)
で置換されたヒドロキシ〕であり;
R4が、
(1)水素原子、または
(2)(1')C3−6シクロアルキル(例、シクロプロピル)、
(2')C1−6アルコキシ(例、メトキシ)を1個有していてもよいC6−10アリー
ル(例、フェニル)、
(3')C1−6アルキル−カルボニル(例、tert-ブチルカルボニル)、
(4')C6−10アリール−カルボニル(例、ベンゾイル)、
(5')C1−6アルコキシ−カルボニル(例、エトキシカルボニル)、
(6')C6−10アリール−カルバモイル(例、フェニルカルバモイル)、
(7')複素環基(例、2−ピリジル)、
(8')C6−10アリールオキシ(例、フェノキシ)、および
(9')カルボキシ
から選ばれる置換基を1個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル)であり;かつ
環Bが、シクロヘキセン環またはベンゼン環(特に、ベンゼン環)である、化合物(I’)。
Xが、O、SまたはN(C1−6アルキル)(特にN(メチル))であり;
R2が、
(A)(1)(1')ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(2')シアノ、
(3')アミノ、
(4')C1−6アルキルアミノ(例、イソプロピルアミノ)、
(5')ヒドロキシを1個有していてもよいジC1−6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−i−プロピルアミノ)、
(6')C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(7')ヒドロキシ、
(8')ジC1−6アルキル−カルバモイル(例、ジエチルカルバモイル)、
(9')5ないし7員の環状カルバモイル(例、1−ピロリジニルカルボニル)、
(10')(a)ヒドロキシ、
(b)ヒドロキシを1個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル)、
(c)オキソ、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル(例、tert−ブトキシカルボニル)、または
(e)C1−6アルキル−カルボニルオキシ(例、メチルカルボニルオキシ)およびヒドロキシから選ばれる置換基を1個有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル(例、メチルカルボニル)
を1個有していてもよい複素環基(例、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、1−ピラゾリル、1−イミダゾリル、1−ピペリジル、2−ピペリジル、3−ピペリジル、4−ピペリジル、1−ピペラジニル、1−モルホリニル、モルホリノ、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピラジニル、2−フリル、2−テトラヒドロフリル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)、
(11')C1−6アルコキシ−カルボニル(例、エトキシカルボニル)、 (12')ヒドロキシを1個有していてもよいC3−6シクロアルキル(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、
(13')C1−6アルコキシ(例、メトキシ、i−プロポキシ)、
(14')C2−6アルキニル(例、エチニル)、
(15')C1−6アルコキシ(例、メトキシ)を1個または2個有していてもよいC6−10アリール(例、フェニル)、
(16')カルバモイル、および
(17')(a)C1−6アルキル−カルボニル−オキシ(例、メチルカルボニルオキシ)、
(b)C1−6アルコキシ(例、メトキシ)、および
(c)ヒドロキシ
から選ばれる置換基を1個有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル−アミノ(例、メチルカルボニルアミノ)
から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、1−メチルブチル、1−エチルプロピル)、
(2)(1')(a)C1−6アルコキシ−カルボニル(例、tert−ブトキシカルボニル)
、および
(b)ヒドロキシまたはC1−6アルキル−カルボニルオキシ(例、メチルカル
ボニルオキシ)を1個有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル(例、メチルカルボニル)
から選ばれる置換基を1個有していてもよいアミノ、
(2')ヒドロキシ、
(3')カルボキシ、
(4')C1−6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル)、
(5')ヒドロキシを1個有していてもよいC1−6アルキル−カルバモイル(例、エチルカルバモイル)、
(6')ヒドロキシを1個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル)、および
(7')C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)
から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいC3−6シクロアルキル(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)または1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニル(例、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)、
(3)C6−10アリール(例、フェニル、)、および
(4)(1')(a)C6−10アリール(例、フェニル)、
(b)ヒドロキシ、および
(c)ハロゲン原子
から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、n−プロピル)、
(2')(a)C1−6アルキル−カルボニルオキシ(例、メチルカルボニルオキシ)、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1−6アルコキシ(例、メトキシ)、
(d)C1−6アルキル−スルホニル(例、メチルスルホニル)、および
(e)アミノ
から選ばれる置換基を1個有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル(例、メチルカルボニル、エチルカルボニル、i−プロピルカルボニル、i−ブチルカルボニル)、
(3')C1−6アルコキシ−カルボニル(例、tert−ブトキシカルボニル)、
(4')(a)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)を有していてもよいC1
−6アルキル(例、メチル)、
(b)シアノ、
(c)カルバモイル、
(d)C1−6アルコキシ(例、メトキシ)、および
(e)C1−6アルキル−カルバモイル(例、メチルカルバモイル)
から選ばれる置換基を1個有していてもよい5または6員の芳香族複素環基(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−チアゾリル、4−ピリミジニル)、
(5')オキソ、
(6')C1−6アルキル−カルバモイル(例、エチルカルバモイル)、
(7')C1−6アルキル−スルホニル(例、メチルスルホニル)、
(8')(a)ヒドロキシ、
(b)シアノ、および
(c)C1−6アルキル−スルホニル(例、メチルスルホニル)
から選ばれる置換基を1個有していてもよいC6−10アリール(例、フェニル)、
(9')複素環−カルボニル(例、2−ピロリジニルカルボニル、2−テトラヒドロフリルカルボニル)、および
(10')C6−10アリールオキシ−カルボニル(例、フェノキシカルボニル)
から選ばれる置換基を1ないし4個有していてもよい複素環基(例、3−アゼチジニル、3−ピロリジニル、4−ピペリジル、2−テトラヒドロフリル、3−アゼパニル、4−アゼパニル、テトラヒドロチオピラン−4−イル、テトラヒドロピラン−4−イル)
から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいカルバモイル、
(B)(1)(a)複素環基(例、1−ピロリジニル、ベンゾジオキソール−5−イル)、
(b)アミノ、
(c)C1−6アルコキシ(例、メトキシ)、および
(d)C6−10アリール(例、フェニル)
から選ばれる置換基を1個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル)、
(2)C1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル)を1個有していてもよいアミノ、
(3)N−C1−6アルキル−N−(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ(例、N−アセチル−N−エチルアミノ)、
(4)複素環基(例、1−ピロリジニル、2−ピリジル)、
(5)(a)ヒドロキシ、
(b)C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ)、
(c)アミノ、
(d)C1−6アルキルアミノ(例、イソプロピルアミノ)、
(e)ジC1−6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ)、および
(f)C1−6アルキル−カルボニルオキシ(例、メチルカルボニルオキシ)
から選ばれる置換基を1個有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニル)、
(6)C6−10アリール(例、フェニル)、および
(7)オキソ
から選ばれる基を1個有していてもよい5ないし7員の環状カルバモイル(例、1−ピロリジニルカルボニル、1−ピペリジルカルボニル、1−ピペラジニルカルボニル、1−ホモピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル)、または
(C)5ないし7員環(例、シクロヘキサン環、ベンゼン環、1,3−ジオキソール環)と
縮合した5ないし7員の環状カルバモイル(例、1−ピペリジルカルボニル)であり;
R3が、
(1)(a)C1−6アルコキシ(例、エトキシ)、
(b)C6−10アリール(例、フェニル)、または
(c)複素環基(例、4−ピリジル、モルホリノ、2−テトラヒドロフリル)
を1個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、n−ブチル)、または(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル
(例、メチル、エチル)
を有していてもよいヒドロキシ
〔好ましくは、
(1)(a)C1−6アルコキシ(例、エトキシ)、
(b)C6−10アリール(例、フェニル)、または
(c)複素環基(例、4−ピリジル、モルホリノ、2−テトラヒドロフリル)
を1個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、n−ブチル)、または(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル
(例、メチル、エチル)
で置換されたヒドロキシ〕であり;
R4が、
(1)水素原子、
(2)(1')C3−6シクロアルキル(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、
(2')(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)を1ないし3個有していてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ)を1個有していてもよい、あるいは(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)を1ないし3個有していてもよい、C6−10アリール(例、フェニル)、
(3')C1−6アルキル−カルボニル(例、メチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル)、
(4')C6−10アリール−カルボニル(例、ベンゾイル)、
(5')C1−6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、
(6')C6−10アリール−カルバモイル(例、フェニルカルバモイル)、
(7')ハロゲン原子(例、フッ素原子)を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル)を1または2個有していてもよい複素環基(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、1−ピロリル、2−イミダゾリル、2−フリル、2−テトラヒドロフリル)、
(8')C6−10アリールオキシ(例、フェノキシ)、
(9')カルボキシ、
(10’)シアノ、および
(11’)C6−10アリール(例、フェニル)を1個有していてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ)
から選ばれる置換基を1個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、2−エチルブチル)、または
(3)ハロゲン原子(例、フッ素原子)を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル
(例、エチル)であり;かつ
環Bが、シクロヘキセン環、ハロゲン原子(例、フッ素原子)を1個有していてもよいベンゼン環、またはピリジン環(特に、ベンゼン環およびピリジン環)である、化合物(I’)。
N-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド;
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド;
またはそれらの塩。
(A)(1)(1')ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(2')シアノ、
(3')アミノ、
(4')C1−6アルキルアミノ(例、イソプロピルアミノ)、
(5')ヒドロキシを1個有していてもよいジC1−6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ)、
(6')C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(7')ヒドロキシ、
(8')ジC1−6アルキル−カルバモイル(例、ジエチルカルバモイル)、
(9')5ないし7員の環状カルバモイル(例、1−ピロリジニルカルボニル)、
(10')(a)ヒドロキシ、または
(b)ヒドロキシを1個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル)
を1個有していてもよい複素環基(例、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、1−ピラゾリル、1−イミダゾリル、1−ピペリジル、2−ピペリジル、3−ピペリジル、4−ピペリジル、1−ピペラジニル、1−モルホリニル、2−ピリジル、3−ピリジル、2−テトラヒドロフリル)、
(11')C1−6アルコキシ−カルボニル(例、エトキシカルボニル)、および
(12')C3−6シクロアルキル(例、シクロヘキシル)
から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、1−メチルブチル)、
(2)(1')アミノ、および
(2')ヒドロキシ
から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいC3−6シクロアルキル(例、シクロヘキシル)、
(3)C6−10アリール(例、フェニル)、および
(4)(1')(a)C6−10アリール(例、フェニル)、および
(b)ヒドロキシ
から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル)、
(2')(a)C1−6アルキル−カルボニルオキシ(例、メチルカルボニルオキシ)、
および
(b)ヒドロキシ
から選ばれる置換基を1個有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル(例、メチルカルボニル)、
(3')C1−6アルコキシ−カルボニル(例、tert−ブトキシカルボニル)、および
(4')5または6員の芳香族複素環基(例、4−ピリジル)
から選ばれる置換基を1個有していてもよい複素環基(例、3−ピロリジニル、4−ピペリジル、S−オキシド−テトラヒドロチオピラン−4−イル)
から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいカルバモイル、または
(B)(1)(a)複素環基(例、1−ピロリジニル、ベンゾジオキソール−5−イル)、および
(b)アミノ
から選ばれる置換基を1個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル)、
(2)アミノ、
(3)N−C1−6アルキル−N−(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ(例、N−アセチル−N−エチルアミノ)、
(4)複素環基(例、1−ピロリジニル)、および
(5)(a)ヒドロキシ、
(b)C1−6アルコキシ(例、メトキシ)、
(c)アミノ、および
(d)C1−6アルキルアミノ(例、イソプロピルアミノ)
から選ばれる置換基を1個有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニル)
から選ばれる置換基を1個有していてもよい5ないし7員の環状カルバモイル(例、1−ピロリジニルカルボニル、1−ピペリジルカルボニル、1−ホモピペラジニルカルボニル)である。
(1)C1−6アルコキシ(例、エトキシ)を1個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル)、または
(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル)
を有していてもよいヒドロキシ
〔好ましくは、
(1)C1−6アルコキシ(例、エトキシ)を1個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル)、または
(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル)
で置換されたヒドロキシ〕である。
(1)水素原子、または
(2)(1')C3−6シクロアルキル(例、シクロプロピル)、
(2')(i)C1−6アルコキシ(例、メトキシ)を1個または2個有していてもよい、あるいは(ii)ハロゲン原子(例、塩素原子)を1ないし3個有していてもよい、C6−10アリール(例、フェニル)、
(3')C1−6アルキル−カルボニル(例、tert-ブチルカルボニル)、
(4')ハロゲン原子(例、塩素原子)またはC1−6アルコキシ(例、メトキシ)を1
個有していてもよいC6−10アリール−カルボニル(例、ベンゾイル)、
(5')C1−6アルコキシ−カルボニル(例、エトキシカルボニル)、
(6')C6−10アリール−カルバモイル(例、フェニルカルバモイル)、
(7')複素環基(例、2−ピリジル)、
(8')C6−10アリールオキシ(例、フェノキシ)、および
(9')カルボキシ
から選ばれる置換基を1個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル)であり;
RA1が、水素原子またはC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、n−プロピル)である。
RA1としては、水素原子またはC1−6アルキル基が好ましい。
RA2としては、水素原子またはC1−6アルキル基が好ましい。
Xが、O、SまたはN(C1−6アルキル)であり、
R2が、置換基を有していてもよいカルバモイルであり、
R3が、置換基を有していてもよいC1−6アルキルを有していてもよいヒドロキシであり、
RA1が、水素原子またはC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、n−プロピル)であり、
RA2が、水素原子またはC1−6アルキル基(例、メチル)であり、かつ
R4が、水素原子または置換基を有していてもよいC1−6アルキルである
化合物が好ましい。
[化合物(I’’−1)]
Xが、O、SまたはN(C1−6アルキル)(特にN(メチル))であり;
R2が、
(A)(1)(1')ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(2')シアノ、
(3')アミノ、
(4')C1−6アルキルアミノ(例、イソプロピルアミノ)、
(5')ヒドロキシを1個有していてもよいジC1−6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ)、
(6')C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(7')ヒドロキシ、
(8')ジC1−6アルキル−カルバモイル(例、ジエチルカルバモイル)、
(9')5ないし7員の環状カルバモイル(例、1−ピロリジニルカルボニル)、
(10')(a)ヒドロキシ、または
(b)ヒドロキシを1個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル)
を1個有していてもよい複素環基(例、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、1−ピラゾリル、1−イミダゾリル、1−ピペリジル、2−ピペリジル、3−ピペリジル、4−ピペリジル、1−ピペラジニル、1−モルホリニル、2−ピリジル、3−ピリジル)、
(11')C1−6アルコキシ−カルボニル(例、エトキシカルボニル)、および
(12')C3−6シクロアルキル(例、シクロヘキシル)
から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、1−メチルブチル)、
(2)(1')アミノ、および
(2')ヒドロキシ
から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいC3−6シクロアルキル(例、シクロヘキシル)、
(3)C6−10アリール(例、フェニル)、および
(4)(1')(a)C6−10アリール(例、フェニル)および
(b)ヒドロキシから選ばれる置換基を1または2個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル)、
(2')(a)C1−6アルキル−カルボニルオキシ(例、メチルカルボニルオキシ)、
および
(b)ヒドロキシ
から選ばれる置換基を1個有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル(例、メチルカルボニル)、
(3')C1−6アルコキシ−カルボニル(例、tert−ブトキシカルボニル)、および
(4')5または6員の芳香族複素環基(例、4−ピリジル)
から選ばれる置換基を1個有していてもよい複素環基(例、3−ピロリジニル、4−ピペリジル)
から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいカルバモイル、または
(B)(1)(a)複素環基(例、1−ピロリジニル、ベンゾジオキソール−5−イル)、および
(b)アミノ
から選ばれる置換基を1個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル)、
(2)アミノ、
(3)N−C1−6アルキル−N−(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ(例、N−アセチル−N−エチルアミノ)、
(4)複素環基(例、1−ピロリジニル)、および
(5)(a)ヒドロキシ、
(b)C1−6アルコキシ(例、メトキシ)、
(c)アミノ、および
(d)C1−6アルキルアミノ(例、イソプロピルアミノ)
から選ばれる置換基を1個有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニル)
から選ばれる基を1個有していてもよい5ないし7員の環状カルバモイル(例、1−ピロリジニルカルボニル、1−ピペリジルカルボニル、1−ホモピペラジニルカルボニル)であり;
R3が、
(1)C1−6アルコキシ(例、エトキシ)を1個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル)、または
(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル)
を有していてもよいヒドロキシ
〔好ましくは、
(1)C1−6アルコキシ(例、エトキシ)を1個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル)、または
(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル)
で置換されたヒドロキシ〕
であり;
R4が、
(1)水素原子、または
(2)(1')C3−6シクロアルキル(例、シクロプロピル)、
(2')C1−6アルコキシ(例、メトキシ)を1個有していてもよいC6−10アリール(例、フェニル)、
(3')C1−6アルキル−カルボニル(例、tert-ブチルカルボニル)、
(4')C6−10アリール−カルボニル(例、ベンゾイル)、
(5')C1−6アルコキシ−カルボニル(例、エトキシカルボニル)、
(6')C6−10アリール−カルバモイル(例、フェニルカルバモイル)、
(7')複素環基(例、2−ピリジル)、
(8')C6−10アリールオキシ(例、フェノキシ)、および
(9')カルボキシ
から選ばれる置換基を1個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル)であり;
RA1が、水素原子またはC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、n−プロピル)であり;かつ
RA2が、水素原子またはC1−6アルキル基(例、メチル)である、化合物(I’’)。
Xが、O、SまたはN(C1−6アルキル)(特にN(メチル))であり;
R2が、
(A)(1)(1')ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(2')シアノ、
(3')アミノ、
(4')C1−6アルキルアミノ(例、イソプロピルアミノ)、
(5')ヒドロキシを1個有していてもよいジC1−6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ)、
(6')C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(7')ヒドロキシ、
(8')ジC1−6アルキル−カルバモイル(例、ジエチルカルバモイル)、
(9')5ないし7員の環状カルバモイル(例、1−ピロリジニルカルボニル)、
(10')(a)ヒドロキシ、または
(b)ヒドロキシを1個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル)
を1個有していてもよい複素環基(例、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、1−ピラゾリル、1−イミダゾリル、1−ピペリジル、2−ピペリジル、3−ピペリジル、4−ピペリジル、1−ピペラジニル、1−モルホリニル、2−ピリジル、3−ピリジル、2−テトラヒドロフリル)、
(11')C1−6アルコキシ−カルボニル(例、エトキシカルボニル)、および
(12')C3−6シクロアルキル(例、シクロヘキシル)
から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、1−メチルブチル)、
(2)(1')アミノ、および
(2')ヒドロキシ
から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいC3−6シクロアルキル(例、シクロヘキシル)、
(3)C6−10アリール(例、フェニル)、および
(4)(1')(a)C6−10アリール(例、フェニル)、および
(b)ヒドロキシ
から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル)、
(2')(a)C1−6アルキル−カルボニルオキシ(例、メチルカルボニルオキシ)、
および
(b)ヒドロキシ
から選ばれる置換基を1個有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル(例、メチルカルボニル)、
(3')C1−6アルコキシ−カルボニル(例、tert−ブトキシカルボニル)、および
(4')5または6員の芳香族複素環基(例、4−ピリジル)
から選ばれる置換基を1個有していてもよい複素環基(例、3−ピロリジニル、4−ピペリジル、S−オキシド−テトラヒドロチオピラン−4−イル)
から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいカルバモイル、または
(B)(1)(a)複素環基(例、1−ピロリジニル、ベンゾジオキソール−5−イル)、および
(b)アミノ
から選ばれる置換基を1個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル)、
(2)アミノ、
(3)N−C1−6アルキル−N−(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ(例、N−アセチル−N−エチルアミノ)、
(4)複素環基(例、1−ピロリジニル)、および
(5)(a)ヒドロキシ、
(b)C1−6アルコキシ(例、メトキシ)、
(c)アミノ、および
(d)C1−6アルキルアミノ(例、イソプロピルアミノ)
から選ばれる置換基を1個有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニル)
から選ばれる置換基を1個有していてもよい5ないし7員の環状カルバモイル(例、1−ピロリジニルカルボニル、1−ピペリジルカルボニル、1−ホモピペラジニルカルボニル)であり;
R3が、
(1)C1−6アルコキシ(例、エトキシ)を1個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル)、または
(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル)
を有していてもよいヒドロキシ
〔好ましくは、
(1)C1−6アルコキシ(例、エトキシ)を1個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル)、または
(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル)
で置換されたヒドロキシ〕であり;
R4が、
(1)水素原子、または
(2)(1')C3−6シクロアルキル(例、シクロプロピル)、
(2')(i)C1−6アルコキシ(例、メトキシ)を1個または2個有していてもよい、あるいは(ii)ハロゲン原子(例、塩素原子)を1ないし3個有していてもよい、C6−10アリール(例、フェニル)、
(3')C1−6アルキル−カルボニル(例、tert-ブチルカルボニル)、
(4')ハロゲン原子(例、塩素原子)またはC1−6アルコキシ(例、メトキシ)を1
個有していてもよいC6−10アリール−カルボニル(例、ベンゾイル)、
(5')C1−6アルコキシ−カルボニル(例、エトキシカルボニル)、
(6')C6−10アリール−カルバモイル(例、フェニルカルバモイル)、
(7')複素環基(例、2−ピリジル)、
(8')C6−10アリールオキシ(例、フェノキシ)、および
(9')カルボキシ
から選ばれる置換基を1個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル)であり;
RA1が、水素原子またはC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、n−プロピル)であり;かつ
RA2が、水素原子またはC1−6アルキル基(例、メチル)である、化合物(I’’)。
3-エトキシ-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
またはそれらの塩。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩等)等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
以下の各製造法において、アルキル化反応、アミド化反応(縮合反応)、エステル化反応、還元反応、還元的アミノ化反応、アミノ化反応、ハロゲン化反応、酸化反応などを行う場合、これらの反応は、公知の方法に従って行われる。このような方法としては、例えば、Organic Functional Group Preparations, 第2版,Academic Press, Inc. 1989年刊、Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers Inc.,1989年刊等に記載の方法などが挙げられる。保護反応および脱保護反応は、公知の方法、例えばProtective Groups in Organic Synthesis, 第3版,John Wiley and Sons, Inc. 1999年刊に記載の方法またはこれに準ずる方法により行われる。
「アルコール類」としては、例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、tert-ブチルアルコールなどが用いられる。
「エーテル類」としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなどが用いられる。
「エステル類」としては、例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸tert-ブチルなどが
用いられる。
「炭化水素類」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサン、ペンタンなどが用いられる。
「アミド類」としては、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどが用いられる。
「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、テトラクロロエチレン、クロロベンゼンなどが用いられる。
「ニトリル類」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなどが用いられる。
「ケトン類」としては、例えば、アセトン、2−ブタノンなどが用いられる。
「有機酸類」としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などが用いられる。
「芳香族アミン類」としては、例えば、ピリジン、2,6-ルチジン、キノリンなどが用いられる。
「スルホキシド類」としては、例えば、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。
本製造方法において、原料化合物や製造中間体は、塩であってもよい。このような塩としては、前述の化合物(I)の塩と同様のものが挙げられる。
ことができる。
〔A法〕
化合物(III)を加水分解し、得られる化合物(II)をアミンと縮合することで化合物
(I)を製造する。
R5で示されるC1−6アルキルとしては、例えば、メチル、エチルなどが挙げられ、好ましくはエチルである。
化合物(III)は、以下に示す化合物(IIIa)および化合物(IIIb)の製法に準じて製
造することができる。
化合物(III)から化合物(II)への変換は、酸性または塩基性条件下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、加水分解反応により行うことができる。特にR5がベンジルの場合は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、接触水素化反応を用いることができる。
加水分解反応に用いられる酸としては塩酸、硫酸など、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。その使用量は、化合物(III)1モルに対し、通常1ないし20モル当量、好ましくは1ないし10モル当量である。
接触水素化反応の触媒としては、例えば、ラネーニッケル、酸化白金、または活性炭、硫酸バリウム、炭酸カルシウムなどに担持されたパラジウム、ルテニウム、ロジウム、イリジウムなどが用いられる。その使用量は、化合物(III)1モルに対し、通常0.01ないし1モル当量、好ましくは0.05ないし0.5モル当量である。
水素源としては、水素、シクロヘキセン、ヒドラジン、ぎ酸アンモニウムなどが用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、アルコール類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類、水などが挙げられ、好ましくはアルコール類、エーテル類、水である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常0ないし100℃、好ましくは20ないし60℃である。
反応時間は、通常0.5ないし100時間、好ましくは1ないし48時間である。
本反応において使用されるアミンは、化合物(II)のカルボキシ基と縮合して、R2で示される「置換基を有していてもよいカルバモイル」を形成することができるものである。このようなアミンは、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
縮合剤としては、例えばカルボジイミド(例、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCCD)、水溶性カルボジイミド(WSCD)など)、リン酸エステル(例、シアノホスホン酸ジエチル、クロロホスホン酸ジエチル、ジフェニルホスホロアジドなど)、BOP試薬(1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP))、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ)、カルボニルジイミダゾールなどが挙げられるが、好ましくはWSCDである。
アミンおよび縮合剤の使用量は、化合物(II)1モルに対し、それぞれ通常1ないし10モル当量、好ましくは1ないし2モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類などが挙げられ、好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常0ないし100℃、好ましくは20ないし60℃である。
反応時間は、通常0.5ないし100時間、好ましくは1ないし48時間である。
〔B法〕
化合物(V)を化合物(1)と反応させ、得られる化合物(IV)を塩基処理することで化合物(IIIa)を製造する。
Qで示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子(例、塩素、臭素、ヨウ素)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ(例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、C1−6アルキルを有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ(例、ベンゼンスルホニルオキシ、4−トルエンスルホニルオキシ)、メチルメルカプト、メタンスルホニルなどが挙げられ、好ましくはハロゲン原子である。
R6で示されるC1−6アルキルとしては、例えば、メチル、エチルなどが挙げられる。
化合物(V)は、以下に示す化合物(Va)および化合物(Va-2)の製法に準じて製造することができる。
化合物(V)と化合物(1)の反応は、必要に応じて塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中行うことができる。
化合物(1)は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
化合物(1)の使用量は、化合物(V)1モルに対し、通常1ないし20モル当量、好ましくは2ないし10モル当量である。必要に応じて用いる塩基としては、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、その使用量は、化合物(V)1モルに対し、通常1ないし20モル当量、好ましくは2ないし10モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられ、好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常0ないし100℃、好ましくは20ないし90℃である。
反応時間は、通常0.5ないし100時間、好ましくは1ないし48時間である。
塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、トリエチルアミンなどが用いられ、その使用量は、化合物(IV)1モルに対し、通常1ないし20モル当量、好ましくは2ないし10モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられ、好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常0ないし100℃、好ましくは20ないし90℃である。
反応時間は、通常0.5ないし100時間、好ましくは1ないし48時間である。
なお、化合物(IV)を単離することなく化合物(V)から直接、化合物(IIIa)へ変換することもできる。
〔C法〕
化合物(IIIa)をハロゲン化アルキル、硫酸エステル、ハロゲン原子で置換されていてもよいメタンスルホン酸エステルなどと反応させることで化合物(IIIb)を製造する。
R3’で示される「置換基を有していてもよいアルコキシ」とは、R3で表される「置換基を有していてもよいヒドロキシ」に包含される、「置換基を有していてもよいアルキルで置換されたヒドロキシ」を意味する。
化合物(IIIa)とハロゲン化アルキル、硫酸エステル、ハロゲン原子で置換されていてもよいメタンスルホン酸エステルなどとの反応は、塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中行うことができる。
本反応において使用されるハロゲン化アルキル、硫酸エステル、ハロゲン原子で置換されていてもよいメタンスルホン酸エステルは、化合物(IIIa)の水酸基をアルキル化して、R3’で示される「置換基を有していてもよいアルコキシ」を形成することができるものである。このようなハロゲン化アルキル、硫酸エステル、ハロゲン原子で置換されていてもよいメタンスルホン酸エステルは、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
ハロゲン化アルキルなどの使用量は、化合物(IIIa)1モルに対し、通常1ないし3モル当量、好ましくは1ないし2モル当量である。用いる塩基としては、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)などが挙げられ、その使用量は、化合物(IIIa)1モルに対し、通常1ないし5モル当量、好ましくは1ないし3モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、アルコール類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類などが挙げられ、好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常0ないし100℃、好ましくは20ないし90℃である。
反応時間は、通常0.5ないし100時間、好ましくは1ないし48時間である。
〔D法〕
化合物(VII)とマロン酸エステル(3)を反応させ、得られる化合物(VI)のヒドロキシを脱離基Qに変換することで化合物(Va)を製造する。
R4’で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、R4で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
ぼさない溶媒中行うことができる。
マロン酸エステル(3)は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
マロン酸エステル(3)の使用量は、化合物(VII)1モルに対し、通常1ないし2モル当量、好ましくは1ないし1.5モル当量である。用いる塩基としては、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、DBUなどが挙げられ、その使用量は、化合物(VII)1モルに対し、通常1ないし10モル当量、好ましくは1ないし5モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類などが挙げられ、好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常0ないし100℃、好ましくは0ないし80℃である。
反応時間は、通常0.5ないし100時間、好ましくは1ないし48時間である。
ハロゲン化試薬としては、例えば、塩化チオニル、塩化ホスホリル、五塩化りん、三臭化りんなどを用いることができる。
ハロゲン化試薬の使用量は、化合物(VI)1モルに対し、通常1ないし20モル当量、好ましくは2ないし10モル当量である。
反応温度は、通常0ないし130℃、好ましくは20ないし130℃である。
反応時間は、通常0.5ないし100時間、好ましくは1ないし48時間である。
スルホニル化試薬としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ハロゲン化メタンスルホニル、ハロゲン化ベンゼンスルホニルなどを用いることができ、その使用量は、化合物(VI)1モルに対し、通常1ないし2モル当量、好ましくは1ないし1.5モル当量である。必要に応じて用いる塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、その使用量は、化合物(VI)1モルに対し、通常2ないし5モル当量、好ましくは2ないし3モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられ、好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常-10ないし100℃、好ましくは0ないし60℃である。
反応時間は、通常0.5ないし100時間、好ましくは1ないし48時間である。
なお、〔D法〕の原料となる化合物(VII)は、公知の方法、例えばジャーナル オブ
ヘテロサイクリック ケミストリー、12巻、565-572頁、1975年に記載の方法に準じて合成することができる。
〔E法〕
化合物(VIII-2)のヒドロキシを脱離基Qに変換し、得られる化合物(VIII)を加水分解し、化合物(Va-2)を得る。この化合物(Va-2)とハロゲン化炭化水素などとの反応により化合物(Va)を製造する。
化合物(VIII)は、前記〔D法〕の化合物(Va)の合成法に準じて製造することができる
。ただし、ハロゲン化試薬、スルホニル化試薬の使用量は必要に応じて増やすことができる。
脱離基Qを一旦アセトキシ、アルコキシに置換する場合は、例えば、酢酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどを使用することができ、その使用量は、化合物(VIII)1モルに対し、通常1ないし20モル当量、好ましくは1ないし5モル当量である。
酸性条件での直接の加水分解には、酸として例えば、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸などが使用できる。
アルカリ性条件での直接の加水分解には、塩基として例えば、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などが使用できる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、アルコール類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、水などが挙げられ、好ましくはエーテル類、アミド類、水である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常0ないし130℃、好ましくは20ないし130℃である。
反応時間は、通常0.5ないし100時間、好ましくは1ないし48時間である。
Q’で示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子(例、塩素、臭素、ヨウ素)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ(例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、C1−6アルキルを有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ(例、ベンゼンスルホニルオキシ、4−トルエンスルホニルオキシ)、メチルメルカプト、メタンスルホニルなどが挙げられ、好ましくはハロゲン原子である。
式R4’−Q’で表される化合物の使用量は、化合物(Va-2)1モルに対し、通常1ないし20モル当量、好ましくは2ないし10モル当量である。
必要に応じて用いる塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、tert-ブトキシカリウム、tert-ブトキシナトリウムなどが挙げられ、なかでも、tert-ブトキシナトリウムが好ましい。その使用量は、化合物(Va-2)1モルに対し、
通常2ないし5モル当量、好ましくは2ないし3モル当量である。
また、本反応には臭化リチウムなどを添加することが好ましい。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられ、好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常-10ないし100℃、好ましくは0ないし60℃である。
反応時間は、通常0.5ないし100時間、好ましくは1ないし48時間である。
ができる。
に準ずる方法により製造することができる。
〔F法〕
化合物(Ic)から〔E法〕に準ずる反応により化合物(Ib)および化合物(Ia)を製造す
る。
化合物(Ic)から化合物(Ib)への反応は、〔E法〕の化合物(VIII)から化合物(Va-2)への反応に準じて行うことができる。
化合物(Ib)から化合物(Ia)への反応は、〔E法〕の化合物(Va-2)から化合物(Va)への反応に準じて行うことができる。
化合物(Ic)は、以下に示す化合物(Ica)および化合物(Icb)の製法に準じて製造することができる。
〔G法〕
化合物(VIII)から〔A法〕、〔B法〕および〔C法〕に準ずる反応により化合物(Ica)および化合物(Icb)を製造する。
化合物(VIII)から化合物(IIIa’)への反応は、〔B法〕に準じて行うことができる。
化合物(IIIa’)から化合物(Ica)への反応は、〔A法〕に準じて行うことができる。
化合物(Ica)から化合物(Icb)への反応は、〔C法〕に準じて行うことができる。
〔H法〕
化合物(Ib)のうち、R3が置換基を有していてもよいアルコキシ(下式(Ib’)中、R3’で示される)である化合物(Ib’)は、化合物(Ia)のうち、R3が置換基を有していてもよいアルコキシ(下式(Id)中、R3’で示される)であり、かつR4が置換基を有していてもよいフェナシル、メトキシメチル、4-メトキシベンジルまたは2,4-ジメトキシベンジル(下式(Id)中、R4”で示される)である化合物(Id)のR4’’を除去することで製造する。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、アルコール類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、水などが挙げられ、好ましくはエーテル類、アミド類、水である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常20ないし120℃、好ましくは20ないし100℃である。
反応時間は、通常0.5ないし100時間、好ましくは1ないし24時間である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、アルコール類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、水などが挙げられ、好ましくはエーテル類、アミド類、水である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常0ないし120℃、好ましくは20ないし60℃である。
反応時間は、通常0.5ないし100時間、好ましくは1ないし24時間である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、アルコール類、ケトン類、ニトリル類、アミド類などが挙げられ、好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常0ないし120℃、好ましくは20ないし60℃である。
反応時間は、通常0.5ないし100時間、好ましくは1ないし24時間である。
酸化剤の使用量は、化合物(Id)1モルに対し、通常1ないし20モル当量、好ましくは1ないし5モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、アルコール類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、水などが挙げられ、好ましくはエーテル類、ニトリル類、アミド類、水である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常0ないし120℃、好ましくは20ないし60℃である。
反応時間は、通常0.5ないし100時間、好ましくは1ないし24時間である。
〔I法〕
化合物(Vb)と化合物(4)との反応により化合物(IIIa)を製造する。
Q’で示される脱離基としては、例えば、前記Qで示される脱離基と同様のものが挙げられ、好ましくはハロゲン原子である。
化合物(4)は、市販の試薬を用いることも、公知の方法に準じて合成したものを用いることもできる。
〔I法〕の原料となる化合物(Vb)、例えば6-アミノ-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸エステル誘導体などは、公知の方法、例えば日本化学会誌、46卷、3849-3853頁、1973年に記載の方法に準じて合成することができ、例えば2-メルカプト-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エステル誘導体などは、公知の方法、例えばジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー、27巻、839-843頁、1990年に記載の方法に準じて合成することができる。
化合物(Vb)と化合物(4)との反応は、塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中に行うことができる。
化合物(4)の使用量は、化合物(Vb)1モルに対し、通常1ないし3モル当量、好ましくは1ないし2モル当量である。塩基としては、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンなどが用いられ、その使用量は、化合物(Vb)1モルに対し、通常2ないし5モル当量、好ましくは2ないし3モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、アルコール類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、水などが挙げられ、好ましくはエーテル類、アミド類、水である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常20ないし120℃、好ましくは20ないし100℃である。
反応時間は、通常0.5ないし100時間、好ましくは1ないし24時間である。
上記の各製造法において、原料化合物または化合物(I)が、アミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基またはメルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、該保護基は各反応式の任意の工程において、通常の脱保護法により除去することができる。
アシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物(例えば、化合物(I)のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等);化合物(I)のカルボキシがエステル化、アミド化された化合物(例えば、化合物(I)のカルボキシがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等);等が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
化合物(I)は、共結晶であってもよい。
化合物(I)は、水和物であっても、非水和物であっても、溶媒和物であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物(I)等に包含される。
同位元素(例、2H、3H、14C、35S、125I等)等で標識された化合物も、化合物(I)に包含される。
明化合物」と略記することがある)は、例えばヒトSmo蛋白質に相互作用し、その立体構
造を変化させることにより、その細胞質内でのシグナル伝達に関与する蛋白質との複合体形成を阻害してHedgehogシグナル伝達系を阻害する。あるいは本発明化合物がヒトSmo蛋白質に相互作用し、ヒトSmo蛋白質と細胞質内でのHedgehogシグナル伝達系に関与する蛋白質の複合体形成を直接阻害することによりHedgehogシグナル伝達系を阻害する。あるいは本発明化合物がSmo蛋白質のHedgehogシグナル伝達系に関与する蛋白質から受ける修飾部位、例えばリン酸化部位等に相互作用することにより、Smoのリン酸化等の修飾を阻害しHedgehogシグナル伝達系を阻害する。
Hedgehogシグナル伝達系の阻害は、例えば試験例1に準じてGli結合部位の下流に連結したレポーター遺伝子の発現量の減少を蛍光強度で定量することで測定できる。あるいは定量的PCR法等で細胞抽出液のGli-1 mRNAの発現を定量することで測定できる。Hedgehogシグナルを阻害する化合物がSmoを標的としていることは、例えば蛍光標識したCyclopamineと試験化合物を、Smoを発現する細胞に結合させた後、細胞の蛍光量を測定し、その値が試験化合物を添加しない場合と比較して減少していることで確認できる。
本発明化合物を経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む)、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤(ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む)、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤等が挙げられる。また、適当な基剤(例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸−グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル等)と組み合わせ徐放性製剤とすることも有効である。
結合剤の例としては、5ないし10重量%デンプンのり液、10ないし20重量%アラビアゴム液またはゼラチン液、1ないし5重量%トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリン等が挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウム等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク等が挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル40等が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート80等が挙げられる。
growth factor)、FGF−10等〕、(4)その他の細胞増殖因子〔例、CSF(colony stimulating factor)、EPO(erythropoietin)、IL−2(interleukin−2)、NGF(nerve growth factor)、PDGF(platelet−derived growth factor)、TGFβ(transforming growth factor β)、HGF(hepatocyte growth factor)、VEGF(vascular endothelial growth factor)、ヘレグリン、アンジオポエチン等〕が用いられる。
(1)本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
(2)患者の症状(軽症、重症等)に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる、
(3)治療期間を長く設定することができる、
(4)治療効果の持続を図ることができる、
(5)本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし100重量%、好ましくは約0.1ないし50重量%、さらに好ましくは約0.5ないし20重量%程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし90重量%、好ましくは約0.1ないし50重量%、さらに好ましくは約0.5ないし20重量%程度である。
本発明の併用剤における添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1ないし99.99重量%、好ましくは約10ないし90重量%程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
例えば、本発明化合物または併用薬物は、分散剤(例、ツイーン(Tween)80(アトラスパウダー社製、米国)、HCO 60(日光ケミカルズ製)、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン等)、安定化剤(例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等)、界面活性剤(例、ポリソルベート80、マクロゴール等)、可溶剤(例、グリセリン、エタノール等)、緩衝剤(例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等)、等張化剤(例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等)、pH調節剤(例、塩酸、水酸化ナトリウム等)、保存剤(例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール等)、溶解剤(例、濃グリセリン、メグルミン等)、溶解補助剤(例、プロピレングリコール、白糖等)、無痛化剤(例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等)等と共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等の溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
本発明化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には、安息香酸塩または/およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または/およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
注射剤は、本発明化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または/およびサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
注射用水溶液は、例えば、100ないし121℃の条件で5ないし30分高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。
本発明化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマー等の被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、1日1回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
このような酸性の解離基を有し、pH依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えば、カーボマー(Carbomer)934P、940、941、974P、980、1342等、ポリカーボフィル(polycarbophil)、カルシウムポリカーボフィル(calcium polycarbophil)(前記はいずれもBFグッドリッチ社製)、ハイビスワコー103、104、105、304(いずれも和光純薬(株)製)等の架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。
該親水性物質としては、例えば、プルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩等の硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルを有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
被膜剤で被覆される薬物を含む核(以下、単に核と称することがある)の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒等の粒子状に形成される。
核が顆粒または細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約150ないし約2,000μm、さらに好ましくは約500ないし約1,400μmである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により調製する。
核の薬物含量は、約0.5ないし約95%(w/w)、好ましくは約5.0ないし約80%(w/w)、さらに好ましくは約30ないし約70%(w/w)である。
前記Iで得られた核を、前記水不溶性物質及びpH依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液により被覆することにより、徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば、噴霧コーティングする方法等が挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマーまたは親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核(防護剤の被覆量を含まない)に対して約1ないし約90%(w/w)、好ましくは約5ないし約50%(w/w)、さらに好ましくは約5ないし約35%(w/w)である。
速放性製剤は、液状(溶液、懸濁液、乳化物等)であっても固形状(粒子、丸剤、錠剤等)であってもよい。速放性製剤としては、経口投与剤、注射剤等の非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は、錠剤等の固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠(フィルム)であってもよい。
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤としては、本発明化合物または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤等の補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体(例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等)等を含有していてもよい。
与する。
機器:島津製作所 LC-10Avpシステム
カラム:CAPSEL PAK C18UG120 S-3 μm, 2.0 X 50mm
溶媒:A液; 0.1% トリフルオロ酢酸含有水、
B液; 0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル: 0.00分(A液/B液=90/10)、4.00分(A液/B液=5/95)、5.50分
(A液/B液=5/95)、5.51分(A液/B液=90/10)、8.00分(A液/B液=90/10)
注入量:2μl、流速:0.5 ml/min
検出法:UV 220nm
参考例および実施例において、分取HPLCによる精製は以下の条件により行った。
1)機器:ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム:YMC CombiPrep ODS-A, S-5 μm, 50 X 20 mm
検出法:UV 220 nm
溶媒:A液;0.1% トリフルオロ酢酸含有水、
B液;0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル:代表例 0.00分(A液/B液=98/2)、1.00分(A液/B液=98/2)、5.20分(A液/B液=0/100)、6.40分(A液/B液=0/100)、6.50分(A液/B液=98/2)、6.60分(A液/B液=98/2)、流速:25 mL/min、あるいは0.00 分 (A 液/ B 液 = 90 / 10)、1.00 分(A液/B液= 90 / 10)、4.00 分 (A液/B液 = 10 / 95)、8.50 分 (A液/B液 = 10 / 95)、8.60 分(A液/B液 = 90 / 10)、8.70 分(A液/B液 = 90 / 10)、流速:20 ml / min
2)機器:ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム: YMC CombiPrep、ProC18 RS S-5μm、20×50mm(YMC)
溶媒:A液;10mM 炭酸アンモニウム含有水、
B液;アセトニトリル
グラジェントサイクル:0.00分(A液/B液=95/5)、2.00分(A液/B液=95/5)、4.02分(A液/B液=5/95)、6.40分(A液/B液=5/95)、6.50分(A液/B液=95/5)、8.00分(A液/B液=95/5)
3)機器:ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム: YMC CombiPrep、ProC18 RS S-5μm、20×50mm(YMC)
溶媒:A液;0.1%トリフルオロ酢酸含有水、
B液;0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル:0.00分(A液/B液=98/2)、1.00分(A液/B液=98/2)、5.20分(A液/B液=60/40)、5.40分(A液/B液=5/95)、6.40分(A液/B液=5/95)、6.50分(A液/B液=98/2)、6.60分(A液/B液=98/2)
注入量:500μl、流速:20 ml/min、検出法:UV 220nm、254nm
参考例および実施例において、マススペクトル(MS)は以下の条件により測定した。
測定機器:マイクロマス社 プラットフォームII、またはウオーターズ社 ZMD
イオン化法:大気圧化学イオン化法(Atmospheric Pressure Chemical Ionization:APCI)または電子衝撃イオン化法(Electron Spray Ionization:ESI)
参考例および実施例において、HPLC-マススペクトル(LC-MS)は以下の条件により測定した。
1)測定機器:マイクロマス社 ZMD、アジレントテクノロジー社 HP1100および1200 LC/MSD
カラム:CAPCELL PAK C18UG120, S-3 μm, 1.5 X 35 mm
溶媒:A液;0.05% トリフルオロ酢酸 含有水、B液;0.04% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリルグラジエントサイクル:0.00 分 (A 液/ B 液 = 90 / 10)、2.00 分(A 液/ B 液 = 5 / 95)、2.75 分 (A 液/ B 液 = 5 / 95)、2.76 分 (A 液/ B 液 = 90 / 10)、3.45 分 (A 液/ B 液 = 90 / 10)
注入量:2 μl
流速: 0.5 ml / min
検出法: UV 220 nm
イオン化法:電子衝撃イオン化法 (Electron Spray Ionization: ESI)
2)測定機器:ウォーターズ社 MUX 搭載4-ch LC/MS システム
カラム:CAPCELL PAK C18 UG-120、S-3μm、1.5×35mm(資生堂)
溶媒:A液;5mM酢酸アンモニウム含有水、
B液;5mM酢酸アンモニウム含有アセトニトリル
グラジェントサイクル:グラジェント:0.00分(A液/B液=100/0)、2.00分(A液/B液
=0/100)、3.00分(A液/B液=0/100)、3.01分(A液/B液=100/0)、3.30分(A液/B液=100/0)
注入量:2μL、流速:0.5mL/min、検出法:UV 220nm
イオン化法:エレクトロスプレーイオン化法(ESI 法)
測定モード:フルスキャン(ポジティブ+ネガティブイオン)
測定マス値範囲:m/z=150〜750
1H−NMRスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシランを用いてブルカー製AVANCE DPX-300(300MHz)、AV300 (300MHz)、AV400 (400MHz)およびVARIAN Mercury-300 (300MHz)で測定し、全δ値をppmで示した。
マイクロウェーブ反応装置は、バイオタージ製Emrys Optimizerを用いた。
混合溶媒において示した数値は、特に断らない限り各溶媒の容積混合比である。%は特に断らない限り重量パーセントを意味する。本明細書中における室温(常温)とは、約10℃から約35℃の温度を表すが、特に厳密に限定されるものではない。
s :シングレット(singlet)
d :ダブレット(doublet)
t :トリプレット(triplet)
q :カルテット(quartet)
m :マルチプレット(multiplet)
sext:セクステット(sextet)
br:ブロード(broad)
J :カップリング定数(coupling constant)
Hz:ヘルツ(Hertz)
CDCl3:重クロロホルム
DMSO-d6:ジメチルスルホキシド-d6
CD3OD :重メタノール
1H-NMR:プロトン核磁気共鳴
LC/MS:液体クロマトグラフィー-質量分析スペクトル
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
THF:テトラヒドロフラン
WSCD:水溶性カルボジイミド(1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
)塩酸塩
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
Boc:tert-ブトキシカルボニル
K2CO3:炭酸カリウム
M:モル濃度
4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルの製造
ノール(900 mL)溶液にナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液(274 g)を加え、室温で30分撹拌した。エタノールを留去した後、140℃で12時間撹拌した。冷却後、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、水に溶解させた。不溶物をろ去し、ろ液に5規定塩酸を加え酸性とし、沈殿した固体をろ取した。得られた固体を水洗し、減圧下乾燥することで題記化合物(161 g, 86%)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz),
7.19-7.29 (2H, m), 7.63 (1H, td, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 11.51 (1H, br s), 13.40 (1H, br s).
2,4-ジクロロキノリン-3-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.54 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.71 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.85 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.2Hz).
4-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.53 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.1Hz), 12.41 (1H, br s).
4-クロロ-2-オキソ-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン
酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.80 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.53-7.60 (3H, m), 7.65-7.70 (1H, m), 8.06-8.13 (3H, m).
3-ヒドロキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キ
ノリン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.25-4.35 (2H, m), 6.01 (2H, s), 7.40 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.55-7.67 (4H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.00-8.07 (1H, m), 8.07-8.19 (2H, m), 10.40-10.65 (1H, br).
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.95 (3H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.98 (2H, s), 7.37 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.7 Hz),7.57-7.67 (3H, m), 7.76 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.16-8.19 (2H, m).
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:3.93 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.56-7.67 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 8.16-8.19 (2H, m).
3-エトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノ
リン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.34 (6H, t, J = 7.0 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.0 Hz),4.34 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.98 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57-7.67 (3H, m), 7.76 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 7.8,
1.2 Hz), 8.16-8.19 (2H, m).
3-エトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz),6.00 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.56-7.67 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.16-8.19 (2H, m).
4-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.70 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.48 (2H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.7 Hz),
7.42 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.69-7.75 (1H, m), 8.04 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz).
3-ヒドロキシ-5-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.70 (3H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.53 (2H, s), 6.87 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.9 Hz),7.34-7.39 (1H, m), 7.58-7.66 (2H, m), 8.00-8.03 (1H, m), 10.77 (1H, s).
3-メトキシ-5-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-
カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.70 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.50 (2H, s), 6.87 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.48-7.60 (2H, m), 8.01 (1H, dd, J = 7.7, 1.4 Hz).
3-メトキシ-5-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:3.70 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.51 (2H, s), 6.87 (2H,d, J = 8.7 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.48-7.59 (2H, m),7.99 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 13.40 (1H, s).
1-(ピリジン-2-イルメチル)-2H-3,1-ベンゾオキサジン-2,4(1H)-ジオンの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:5.36 (2H, s), 7.24-7.34 (3H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.73 (1H, ddd, J = 8.6, 7.2, 1.5 Hz), 7.77 (1H, td, J = 7.7, 1.6 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 8.50 (1H, ddd, J = 4.9, 1.7, 1.0 Hz).
4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン
酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:1.50 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.53 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.61 (2H, br s), 7.12-7.18 (2H, m), 7.18-7.25 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.51-7.59 (2H, m), 8.18 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 8.56 (1H, dd, J = 5.3, 2.0 Hz), 14.53 (1H, s).
4-クロロ-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エ
チルの製造
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.64 (2H, br s), 7.15-7.26 (2H, m), 7.31 (1H, ddd, J = 8.2, 5.9, 2.3 Hz), 7.52-7.63 (3H, m), 8.06 (1H, dt, J = 7.8, 0.8 Hz), 8.56 (1H, ddd, J = 4.7, 1.9, 0.8 Hz).
3-ヒドロキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリ
ン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.43 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.69 (2H, br s), 7.16-7.24 (2H, m), 7.25-7.32 (1H, m), 7.49 (1H, ddd, J = 8.6, 7.1, 1.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.60 (1H, td, J = 7.7, 1.8 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.57 (1H, ddd, J = 4.9, 1.6, 0.8 Hz), 10.68 (1H, s).
3-メトキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.17 (3H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.70 (2H, br s), 7.14-7.26 (3H, m), 7.45 (1H, ddd, J = 8.6, 7.0, 1.6 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.6, 0.8 Hz), 7.57 (1H, td, J = 7.7, 1.8 Hz), 7.83 (1H,ddd, J = 7.7, 1.5, 0.3 Hz), 8.57 (1H, ddd, J = 5.0, 2.0, 0.9 Hz).
3-メトキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:3.96 (3H, s), 5.65 (2H, s), 7.23-7.33 (3H, m), 7.43(1H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1H, ddd, J = 8.6, 7.3, 1.4 Hz), 7.73 (1H, td, J = 7.7, 1.9 Hz), 7.97-8.02 (1H, m), 8.45-8.48 (1H, m), 13.38 (1H, br s).
3-(2-エトキシエトキシ)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.56 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.89 (2H, dd, J = 5.5, 4.6 Hz), 4.40 (2H, q. J = 7.1 Hz), 4.45 (2H, dd, J = 5.5, 4.6 Hz), 5.85 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.21-7.28 (1H, m), 7.45 (1H, ddd, J = 8.7, 7.2, 1.4 Hz), 7.51-7.58 (2H, m), 7.63-7.69(1H, m), 7.86 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.07-8.12 (2H, m).
3-(2-エトキシエトキシ)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.01 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.40 (2H, q, J = 6.9 Hz),3.71 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.30 (2H, t, J = 5.0 Hz), 5.97 (2H, s), 7.33 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.54-7.66 (3H, m), 7.76 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.16 (2H, d, J = 7.5 Hz), 13.27 (1H, br s).
3-ヒドロキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz),5.96 (2H, s), 7.39 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.60-7.67 (3H, m), 7.74-7.79 (1H, m), 8.05 (1H, dd, J = 7.7, 1.4 Hz), 8.15-8.18 (2H, m), 9.80-11.10 (1H, br).
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]キノリ
ン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.14 (3H, s), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.99 (2H, s), 7.39-7.45 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.62-7.68 (3H, m), 7.74-7.80 (1H, m), 8.09 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.16-8.18 (2H, m).
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:4.12 (3H, s), 5.99 (2H, s), 7.42 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.62-7.67 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 8.16-8.18 (2H, m), 12.60-14.10 (1H, br).
4-[(2-エトキシ-2-オキソエチル)(メチル)アミノ]-2-オキソ-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.21-1.31 (6H, m), 2.93 (3H, s), 3.95 (2H, s), 4.15-4.31 (4H, m), 5.87 (2H, s), 7.31 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.4 Hz),7.55-7.65 (3H, m), 7.72-7.78 (1H, m), 8.05 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.12-8.15(2H, m).
3-ヒドロキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.30-4.38 (5H, m), 5.93 (2H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.48-7.53 (1H, m), 7.61-7.66 (2H, m), 7.73-7.79 (1H, m), 8.15-8.18 (2H, m), 8.34-8.37 (1H, m), 9.00 (1H, s).
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.89 (3H, s), 4.29-4.37 (5H, m), 5.96 (2H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.48-7.53 (1H, m), 7.61-7.66 (2H, m), 7.73-7.78 (1H, m), 8.15-8.18 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz).
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:3.88 (3H, s), 4.31 (3H, s), 5.95 (2H, s), 7.29-7.39(2H, m), 7.46-7.52 (1H, m), 7.61-7.66 (2H, m), 7.73-7.78 (1H, m), 8.16-8.18 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 12.92 (1H, s).
3-エトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.27-1.37 (6H, m), 4.16 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.29-4.36 (5H, m), 5.95 (2H, s), 7.27-7.39 (2H, m), 7.50 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.63 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.17 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.1 Hz).
3-エトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロ
ロ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz),4.31 (3H, s), 5.95 (2H, s), 7.27-7.39 (2H, m), 7.49 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.63 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.15-8.18 (2H, m), 8.38 (1H, d, J = 7.2 Hz), 12.83 (1H, s).
4-クロロ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.20 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.26 (1H, s), 12.29 (1H, s).
4-クロロ-6-メチル-2-オキソ-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.30 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.63 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 0.6 Hz), 7.61 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.72-7.78 (1H, m), 8.07-8.10 (2H, m).
3-ヒドロキシ-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.31 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.26 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.57 (2H, s), 6.52 (1H, s), 7.54-7.67 (2H, m), 7.69-7.79 (1H, m), 8.03-8.18 (2H, m), 8.90 (1H, s).
3-メトキシ-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.30 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.28 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.27 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.60 (2H, s), 6.59 (1H, s), 7.54-7.66 (2H, m), 7.69-7.79 (1H, m), 8.05-8.16 (2H, m).
3-メトキシ-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:2.28 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.60 (2H, s), 6.58 (1H, s), 7.61 (2H, t, J=7.4 Hz), 7.74 (1H, t, J=7.3 Hz), 8.11 (2H, d,J=7.7 Hz), 12.50 (1H, br s).
(2Z)-3-アミノペンタ-2-エン酸メチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.06 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.09 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.49 (3H, s), 4.34 (1H, s), 6.94 (1H, s), 7.72 (1H, br s).
6-エチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.12 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.26 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.42 (2H, q, J=7.6 Hz), 4.25 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.79 (1H, s), 11.37 (1H, brs), 12.57 (1H, s).
4-クロロ-6-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.15 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.26 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.44-2.55 (2H, m), 4.25 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.26 (1H, s), 12.28 (1H, s).
4-クロロ-6-エチル-2-オキソ-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.14 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.24 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.62 (2H, q, J=7.4 Hz), 4.25 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.61 (2H, s), 6.44 (1H, s), 7.54-7.66 (2H, m), 7.70-7.79 (1H, m), 8.05-8.13 (2H, m).
6-エチル-3-ヒドロキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.18 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.31 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.56 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.80 (3H, s), 4.30 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.55 (2H, s), 6.43 (1H, s), 7.60 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.68-7.79 (1H, m), 8.00-8.21 (2H, m), 8.90 (1H, s).
6-エチル-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.19 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.30 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.58 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.84 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.27 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.58 (2H, s), 6.50 (1H, s), 7.61 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.67-7.82 (1H, m), 8.03-8.19 (2H, m).
6-エチル-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.19 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.57 (2H, q, J=7.3 Hz), 3.84 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.58 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.61 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.67-7.86 (1H, m), 7.97-8.31 (2H, m), 12.51 (1H, br s).
3-エトキシ-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.24 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.30 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.28 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.15 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.26 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.60 (2H, s), 6.58 (1H, s), 7.61 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.69-7.78 (1H, m), 8.06-8.14 (2H, m).
3-エトキシ-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.22 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.28 (3H, s), 3.81 (3H, s),4.16 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.60 (2H, s), 6.57 (1H, s), 7.61 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.69-7.79 (1H, m), 8.03-8.16 (2H, m), 12.38 (1H, br s).
1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-プロポキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:0.94 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.30 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.57-1.73 (2H, m), 2.28 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.08 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.26 (2H, q,J=7.1 Hz), 5.60 (2H, s), 6.58 (1H, s), 7.56-7.66 (2H, m), 7.69-7.78 (1H, m), 8.06-8.15 (2H, m).
1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-プロポキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.88-0.94 (3H, m), 1.58-1.67 (2H, m), 2.27 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.08 (2H, t, J=6.6 Hz), 5.60 (2H, s), 6.57 (1H, s), 7.55-7.65 (2H, m), 7.69-7.77 (1H, m), 8.06-8.14 (2H, m).
6-エチル-3-エトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.13-1.35 (9H, m), 2.57 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.84 (3H, s), 4.10-4.19 (2H, m), 4.26 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.58 (2H, s), 6.49 (1H, s), 7.61 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.70-7.77 (1H, m), 8.07-8.14 (2H, m).
3-エトキシ-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.13-1.25 (6H, m), 2.57 (2H, q, J=7.3 Hz), 3.84 (3H, s), 4.15 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.57 (2H, s), 6.47 (1H, s), 7.61 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.69-7.78 (1H, m), 8.08-8.15 (2H, m), 12.35 (1H, br s).
1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.28 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.30 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.19-4.31 (2H, m), 4.84 (2H, q, J=9.3 Hz), 5.64 (2H, s), 6.66 (1H, s), 7.57-7.66 (2H, m), 7.69-7.79 (1H, m), 8.07-8.15 (2H, m).
1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:2.29 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.82 (2H, q, J=9.3 Hz), 5.63 (2H, s), 6.64 (1H, s), 7.61 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.70-7.78 (1H, m), 8.07-8.15 (2H, m), 12.57 (1H, br s).
(2Z)-3-アミノヘキセ-2-エン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.87 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.11-1.17 (3H, m), 1.42-1.58 (2H, m), 2.00-2.07 (2H, m), 3.96 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.30 (1H, s), 6.90 (1H, br s), 7.73 (1H, br s).
4-ヒドロキシ-2-オキソ-6-n-プロピル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.87 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.26 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.49-1.65 (2H, m), 2.38 (2H, t), 4.25 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.79 (1H, s), 11.37 (1H, s), 12.56 (1H, s).
4-クロロ-2-オキソ-6-プロピル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.87 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.26 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.52-1.65 (2H, m), 2.40-2.48 (2H, m), 4.25 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.27 (1H, s), 12.17 (1H, br s).
4-クロロ-2-オキソ-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-6-プロピル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.91 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.24 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.47-1.64 (2H, m), 2.55-2.66 (2H, m), 4.24 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.59 (2H, s), 6.47 (1H, s), 7.61 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.70-7.80 (1H, m), 8.06-8.17 (2H, m).
3-ヒドロキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-6-プロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.92 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.31 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.50-1.65 (2H, m), 2.49-2.57 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.30 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.52 (2H, s), 6.45 (1H, s), 7.60 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.68-7.78 (1H, m), 8.07-8.15 (2H, m), 8.90 (1H, br s).
3-エトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-6-プロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.93 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.23 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.30 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.52-1.66 (2H, m), 2.51-2.58 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.14 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.26 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.54 (2H, s), 6.51 (1H, s), 7.61 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.69-7.77 (1H, m), 8.08-8.15 (2H, m).
3-エトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-6-プロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.93 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.21 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.50-1.66 (2H, m), 2.50-2.58 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.15 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.54 (2H, s), 6.50 (1H, s), 7.61 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.69-7.78 (1H, m), 8.08-8.16 (2H, m), 12.42 (1H, br s).
6-エチル-3-(2-フルオロエトキシ)-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
mg, 77%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.19 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.30 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.58 (2H, q, J=7.3 Hz), 3.85 (3H, s), 4.26 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.32-4.36 (1H, m), 4.42-4.47 (1H, m), 4.53-4.59 (1H, m), 4.69-4.75 (1H, m), 5.58 (2H, s), 6.51 (1H, s), 7.61 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.70-7.77 (1H, m), 8.08-8.14 (2H, m).
6-エチル-3-(2-フルオロエトキシ)-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.19 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.58 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.85 (3H, s), 4.32-4.36 (1H, m), 4.42-4.47 (1H, m), 4.54-4.59 (1H, m), 4.70-4.74 (1H, m), 5.58 (2H, s), 6.50 (1H, s), 7.61 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.70-7.77 (1H, m), 8.09-8.15 (2H, m), 12.48 (1H, br s).
6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.19 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.28 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.59 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.86 (3H, s), 4.26 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.83 (2H, q, J=9.3 Hz), 5.62 (2H, s), 6.56 (1H, s), 7.61 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.70-7.78 (1H, m), 8.08-8.14 (2H, m).
6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.19 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.58 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.86 (3H, s), 4.82 (2H, q, J=9.2 Hz), 5.61 (2H, s), 6.54 (1H, s), 7.61 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.70-7.77 (1H, m), 8.07-8.16 (2H, m), 12.74 (1H, br s).
4-クロロ-2-オキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.25 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.61-1.74 (4H, m), 2.37-2.45 (2H, m), 2.51-2.57 (2H, m), 4.24 (2H, q, J=7.2 Hz), 12.09 (1H, s).
4-クロロ-2-オキソ-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.60-1.80 (4H, m), 2.50-2.65 (4H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.66 (2H, s), 7.61 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.74 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.09 (2H, d, J = 7.4 Hz).
3-ヒドロキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.65-1.85 (4H, m), 2.50-2.65 (4H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.72 (2H, s), 7.62 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.73-7.78 (1H, m), 8.10-8.13 (2H, m), 10.39 (1H, s).
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.65-1.85 (4H, m), 2.45-2.65 (4H, m), 3.89 (3H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.67 (2H, s), 7.62 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.75 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.11 (2H, d, J = 7.4 Hz).
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.66-1.88 (4H, m), 2.52-2.61 (4H, m), 3.86 (3H, s),5.66 (2H, s), 7.62 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.70-7.79 (1H, m), 8.03-8.11 (2H, m), 13.12 (1H, s).
4-クロロ-3-ヒドロキシ-6-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.54 (3H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.87 (1H, s), 10.75 (1H, s).
4-クロロ-3-エトキシ-6-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz),2.54 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.92 (1H, s).
4-クロロ-3-エトキシ-6-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.40 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.54 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.90 (1H, s), 13.65 (1H, s).
4-クロロ-N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-エトキシ-N,6-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:0.65-1.10 (6H, m), 1.33 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.20-2.70 (6H, m), 2.53 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.35-3.65 (2H, m), 4.05-4.20 (2H, m), 7.89 (1H, s).
4-クロロ-3-ヒドロキシ-6,7-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.40 (3H, s), 2.61 (3H, s),4.44 (2H, q, J = 7.2 Hz), 10.63 (1H, s).
4-クロロ-3-エトキシ-6,7-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.54 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.42 (3H, s), 2.60 (3H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz).
4-クロロ-3-エトキシ-6,7-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.40 (3H, t, J= 7.1 Hz), 2.40 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz).
4-クロロ-N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-エトキシ-N,6,7-トリメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:0.80-1.10 (6H, m), 1.42 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.30-2.50 (5H, m), 2.60-2.80 (7H, m), 3.19 (3H, s), 3.45-3.70 (2H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz).
3-ヒドロキシ-6-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.28 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.33 (3H, s), 4.27 (2H, q,J=7.1 Hz), 5.71 (2H, s), 6.93 (1H, d, J=0.9 Hz), 7.62 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.69-7.83 (1H, m), 8.01-8.21 (2H, m), 10.34 (1H, s).
3-メトキシ-6-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.30 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.31 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.28 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.66 (2H, s), 6.85 (1H, d, J=0.8 Hz), 7.58-7.67 (2H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 8.06-8.15 (2H, m).
3-エトキシ-6-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.23-1.35 (6H, m), 2.31 (3H, s), 4.14 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.27 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.67 (2H, s), 6.84 (1H, d, J=0.8 Hz), 7.57-7.67 (2H, m), 7.71-7.79 (1H, m), 8.07-8.15 (2H, m).
3-メトキシ-6-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:2.31 (3H, m), 3.86 (3H, s), 5.66 (2H, s), 6.83 (1H, d, J=0.8 Hz), 7.58-7.68 (2H, m), 7.71-7.80 (1H, m), 8.08-8.17 (2H, m), 13.07 (1H, br s).
3-エトキシ-6-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.27 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.30 (3H, s), 4.14 (2H, q,J=7.0 Hz), 5.66 (2H, s), 6.82 (1H, s), 7.58-7.66 (2H, m), 7.71-7.79 (1H, m), 8.08-8.17 (2H, m), 13.05 (1H, br s).
4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:1.49 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.66 (3H, s), 4.51 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.23-7.30 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.69 (1H, ddd, J = 8.7, 7.1, 1.6 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 14.21 (1H, s).
4-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.73 (3H, s), 4.48 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.35 (1H, ddd, J = 8.7, 7.1, 1.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.68 (1H, ddd, J = 8.7, 7.1, 1.4 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz).
3-ヒドロキシ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.76 (3H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.34 (1H, ddd, J = 7.9, 7.2, 0.8 Hz), 7.44-7.49 (1H, m), 7.63 (1H, ddd, J = 8.6, 7.2, 1.4 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 7.9, 1.4 Hz), 10.76 (1H, s).
3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチ
ルの製造
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.76 (3H, s), 4.14 (3H, s),4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.24-7.31 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.59 (1H, ddd, J = 8.7, 7.3, 1.5 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz).
3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:3.66 (3H, d, J = 1.1 Hz), 3.95 (3H, s), 7.30-7.37 (1H, m), 7.58-7.71 (2H, m), 7.94-8.00 (1H, m).
3-(ベンジルオキシ)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.78 (3H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.34 (2H, s), 7.24-7.44 (5H, m), 7.59 (1H, ddd, J = 8.6, 7.1, 1.4 Hz), 7.63-7.69 (2H, m), 7.85 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz).
3-ブトキシ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:1.01 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.50-1.66 (2H, m), 1.87-1.99 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.28 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.27 (1H, ddd, J = 8.0, 7.1, 0.9 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.58 (1H, ddd, J = 8.6, 7.1, 1.4 Hz), 7.81-7.86 (1H, m).
5-メチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.77 (3H, s), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.36 (2H, s), 7.27-7.34 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.58-7.65 (3H, m), 7.86 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.61-8.65 (2H, m).
5-メチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.63 (4H, br t, J = 4.7 Hz), 2.96 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.72 (4H, br t, J = 4.7 Hz), 3.74 (3H, s), 4.38 (2H,q, J = 7.1 Hz), 4.43 (2H, t, J = 5.7 Hz), 7.24-7.31 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (1H, ddd, J = 8.5, 7.2, 1.5 Hz), 7.81-7.86 (1H, m).
5-メチル-4-オキソ-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.84-2.19 (4H, m), 3.74 (3H, s), 3.76-3.85 (1H, m), 3.89-3.98 (1H, m), 4.22-4.49 (5H, m), 7.27 (1H, ddd, J = 8.0, 7.1, 1.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.58 (1H, ddd, J = 8.6, 7.1, 1.4 Hz), 7.81-7.86 (1H, m).
3-(2-エトキシエトキシ)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.59 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.74 (3H, s), 3.93 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.46 (2H, t, J = 5.0 Hz), 7.26-7.31 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (1H, ddd, J = 8.5, 7.2, 1.4 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz).
3-(ベンジルオキシ)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:3.69 (3H, s), 5.22 (2H, s), 7.30-7.41 (4H, m), 7.57-7.72 (4H, m), 7.98 (1H, d, J = 8.1 Hz), 13.31 (1H, br s).
3-ブトキシ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:0.94 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.41-1.55 (2H, m), 1.71-1.82 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4.16 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.54-7.70 (2H, m), 7.91-7.98 (1H, m), 13.21 (1H, br s).
5-メチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:3.67 (3H, s), 5.28 (2H, s), 7.32-7.38 (1H, m), 7.59-7.72 (4H, m), 7.98 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.59 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz).
5-メチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:3.00-3.20 (6H, m), 3.67 (3H, s), 3.84 (4H, br t, J = 4.4 Hz), 4.53 (2H, br t, J = 5.0 Hz), 7.31 (1H, ddd, J = 8.0, 6.3, 1.8 Hz), 7.55-7.67 (2H, m), 7.88-7.91 (1H, m).
5-メチル-4-オキソ-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.73-2.04 (4H, m), 3.56-3.78 (2H, m), 3.65 (3H, s),4.02-4.10 (1H, m), 4.19-4.30 (2H, m), 7.29-7.37 (1H, m), 7.57-7.71 (2H, m), 7.92-7.99 (1H, m), 13.20 (1H, br s).
3-(2-エトキシエトキシ)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.03 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.44 (2H, q, J = 6.9 Hz),3.66 (3H, s), 3.75 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.33 (2H, t, J = 5.0 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.58-7.71 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 8.1 Hz), 13.21 (1H, br s).
1-ブチル-2H-3,1-ベンゾオキサジン-2,4(1H)-ジオンの製造
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.48 (2H, sext, J = 7.4 Hz), 1.69-1.81 (2H, m), 4.02-4.10 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.25-7.32 (1H,m), 7.75 (1H, ddd, J = 8.6, 7.4, 1.7 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz).
1-ブチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルの製造
固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:0.99 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.482 (2H, sext, J = 7.4 Hz), 1.485 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.64-1.76 (2H, m), 4.17-4.26 (2H, m), 4.50 (2H, q,J = 7.1 Hz), 7.20-7.26 (1H, m), 7.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (1H, ddd, J = 8.6, 7.4, 1.6 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 8.3, 1.6 Hz), 14.20 (1H, s).
1-ブチル-4-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.42-1.56 (2H, m), 1.67-1.79 (2H, m), 4.23-4.31 (2H, m), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.33 (1H, ddd, J = 8.1, 7.2, 0.9 Hz), 7.37-7.41 (1H, m), 7.66 (1H, ddd, J = 8.7, 7.2, 1.4 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 8.1, 1.4 Hz).
5-ブチル-3-ヒドロキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.44-1.58 (2H, m), 1.71-1.83 (2H, m), 4.29-4.36 (2H, m), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.32 (1H, ddd, J = 8.0, 7.2, 0.9 Hz), 7.43-7.48 (1H, m), 7.61 (1H, ddd, J = 8.6, 7.3, 1.6 Hz), 7.81-7.86 (1H, m), 10.81 (1H, s).
5-ブチル-3-メトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.40-1.60 (2H, m), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.69-1.81 (2H, m), 4.14 (3H, s), 4.28-4.36 (2H, m), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.22-7.29 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.57 (1H, ddd, J = 8.5, 7.1, 1.4 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz).
5-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.43-1.57 (2H, m), 1.65-1.79 (2H, m), 3.58 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.92 (2H, dd, J = 5.6, 4.7 Hz), 4.30 (2H, br t, J = 7.8 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.47 (2H, t, J = 5.1 Hz), 7.21-7.28 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.56 (1H, ddd, J = 8.5, 7.1, 1.4 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.1, 1.4 Hz).
5-ブチル-3-メトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (2H, sext, J = 7.3 Hz), 1.56-1.68 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.29 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.29-7.36 (1H, m), 7.60-7.71 (2H, m), 7.95-8.00 (1H, m).
5-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.0 Hz),1.43 (2H, sext, J = 7.3 Hz), 1.56-1.68 (2H, m), 3.43 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.74 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.24-4.40 (2H, m), 4.30 (2H, t, J = 5.0 Hz), 7.32 (1H, t, J= 7.4 Hz), 7.59-7.71 (2H, m), 7.97 (1H, d, J = 7.5 Hz), 13.20 (1H, br s).
3-ヒドロキシ-5-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
この4-[(2-エトキシ-2-オキソエチル)(メチル)アミノ]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル(14.73g)から参考例26と同様の方法により、題記化合物 (10.35 g, 49%) を白色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.69 (3H, s), 4.27 (3H, s),4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.47 (2H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.27-7.30 (1H, m), 7.48 (2H, d, J = 3.3 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.10 (1H, s).
3-メトキシ-5-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.69 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.26 (3H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.51 (2H, br s), 6.86 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25-7.31(1H, m), 7.47 (2H, d, J = 3.6 Hz), 8.34(1H, d, J = 8.1 Hz).
3-メトキシ-5-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:3.70 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.28 (3H, s), 5.51 (2H,br s), 6.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25-7.30(1H, m), 7.46 (2H, d, J = 3.9 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 12.90 (1H, br s).
6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.52 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.54 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.20-7.29 (1H, m), 7.31-7.42 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 11.02 (1H,br s), 14.31 (1H, s).
2,4-ジクロロ-6-フルオロキノリン-3-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.54 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.54-7.68 (1H, m), 7.86 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 9.2, 5.2 Hz).
4-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.40-1.51 (3H, m), 4.46-4.57 (2H, m), 7.36-7.46 (2H,m), 7.69 (1H, dd, J = 9.1, 1.9 Hz), 12.36 (1H, br s).
4-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.47 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.79 (2H, s), 7.00 (1H, dd, J = 9.3, 4.2 Hz), 7.27-7.38 (1H, m), 7.49-7.61 (2H, m), 7.63-7.73 (1H, m), 7.80 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 8.02-8.12 (2H, m).
8-フルオロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.02 (2H, s), 7.47-7.58 (1H, m), 7.59-7.70 (3H, m), 7.72-7.82 (1H, m), 8.00 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 8.11-8.21 (2H, m), 10.52 (1H, br s).
8-フルオロ-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.43 (3H, t, J = 7.5 Hz), 4.12 (3H, s), 4.42 (2H, q,J = 7.2 Hz), 5.84 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J = 9.3, 4.2 Hz), 7.16-7.25 (1H, m), 7.49-7.60 (3H, m), 7.64-7.72 (1H, m), 8.03-8.15 (2H, m).
8-フルオロ-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:3.92 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.39-7.60 (2H, m), 7.60-7.69 (2H, m), 7.72-7.81 (1H, m), 7.91-8.01 (1H, m), 8.12-8.23 (2H, m).
8-フルオロ-3-ヒドロキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.33 (3H, t, J = 8.9 Hz), 4.26-4.42 (5H, m), 5.94 (2H, s), 7.33-7.50 (2H, m), 7.58-7.69 (2H, m), 7.71-7.80 (1H, m), 8.03-8.23 (3H,m), 9.01 (1H, br s).
8-フルオロ-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.88 (3H, s), 4.21-4.42 (5H, m), 5.96 (2H, s), 7.28-7.51 (2H, m), 7.55-7.69 (2H, m), 7.71-7.81 (1H, m), 7.98-8.39 (3H, m).
8-フルオロ-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:3.85 (3H, s), 4.30 (3H, s), 5.95 (2H, s), 7.19-7.49 (2H, m), 7.53-7.69 (2H, m), 7.70-7.82 (1H, m), 7.97-8.26 (3H, m).
1-エチル-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.51 (3H, t, J = 6.5 Hz), 3.86 (3H, s), 4.85 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.97 (2H, s), 7.27-7.43 (2H, m), 7.44-7.54 (1H, m), 7.58-7.69 (2H, m), 7.71-7.83 (1H, m), 8.01-8.45 (3H, m), 12.89 (1H, br s).
(1-ベンジルアゼパン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチルの製造
アゼパン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルの製造
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.34-1.76 (13H, m), 1.78-2.07 (2H, m), 2.39-2.70 (1H, m), 2.71-3.04 (4H, m), 3.66-3.94 (1H, m), 4.60-5.01 (1H, m).
酢酸2-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アゼパン-1-イル}-2-オキソエチルの製造
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.37-1.55 (11H, m), 1.61-2.00 (4H, m), 2.07-2.23 (4H, m), 3.21-3.77 (4H, m), 4.35-4.59 (1H, m), 4.59-4.81 (2H, m).
2-アミノピリジン-3-カルボン酸メチルの製造
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:3.89 (3H, s), 6.38 (2H, br s), 6.63 (1H, dd, J = 7.8, 4.8 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 7.7, 1.9 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 4.7, 1.9 Hz).
4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.9, 4.7 Hz), 8.22-8.38 (1H, m), 8.60 (1H, dd, J = 4.6, 1.8 Hz), 11.86 (1H, s), 13.29 (1H, br s).
2,4-ジクロロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.56 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.4, 4.2 Hz), 8.62 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 9.21 (1H, dd, J = 4.2, 1.9 Hz).
4-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.1, 4.7 Hz), 8.33 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 8.69 (1H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 12.88 (1H, br s).
4-クロロ-2-オキソ-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.48 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.98 (2H, s), 7.27-7.33 (1H, m), 7.48-7.58 (2H, m), 7.59-7.69 (1H, m), 8.02-8.12(2H, m), 8.36 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 8.54 (1H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz).
3-ヒドロキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c][1,8]ナフチリジン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.45 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.36 (3H, s), 4.46 (2H, q,J = 7.2 Hz), 6.00 (2H, s), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 4.7 Hz), 7.45-7.58 (2H, m), 7.58-7.69 (1H, m), 8.02-8.15 (2H, m), 8.33-8.51 (2H, m), 8.70 (1H, s).
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c][1,8]ナフチリジン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.91 (3H, s), 4.24-4.44 (5H, m), 5.97 (2H, s), 7.36 (1H, dd, J = 8.1, 4.5 Hz), 7.55-7.69 (2H, m), 7.68-7.82 (1H, m), 8.06-8.24 (2H, m), 8.46 (1H, dd, J = 4.6, 1.4 Hz), 8.75 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz).
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c][1,8]ナフチリジン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:3.90 (3H, s), 4.32 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.35 (1H, dd, J = 8.1, 4.7 Hz), 7.54-7.68 (2H, m), 7.69-7.81 (1H, m), 8.03-8.27 (2H, m),8.33-8.56 (1H, m), 8.75 (1H, d, J = 7.2 Hz), 13.04 (1H, br s).
4-アミノピリジン-3-カルボン酸メチルの製造
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:3.91 (3H, s), 6.20 (2H, br s), 6.51 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.20 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.90 (1H, s).
4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.50 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.92-9.09 (1H, m), 11.66 (1H, br s).
2,4-ジクロロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.56 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 5.9, 0.8 Hz), 8.92 (1H, d, J = 5.9 Hz), 9.66 (1H, d, J = 0.9 Hz).
4-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.29 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.63 (1H, d, J = 5.7 Hz), 9.06 (1H, s), 12.72 (1H, br s).
4-クロロ-2-オキソ-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.48 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.73 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.49-7.63 (2H, m), 7.64-7.79 (1H, m), 7.95-8.19 (2H, m), 8.64 (1H, br s), 9.30 (1H, br s).
3-ヒドロキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c][1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.27-4.43 (5H, m), 5.91 (2H, s), 7.42 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.58-7.69 (2H, m), 7.71-7.82 (1H, m), 8.08-8.23 (2H, m), 8.50 (1H, d, J = 5.9 Hz), 9.07 (1H, br s), 9.49 (1H, s).
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c][1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.35 (3H, t, J = 6.0 Hz), 3.88 (3H, s), 4.28-4.40 (5H, m), 5.94 (2H, s), 7.43 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.59-7.69 (2H, m), 7.72-7.82 (1H, m), 8.11-8.22 (2H, m), 8.51 (1H, d, J = 6.0 Hz), 9.52 (1H, s).
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c][1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:3.87 (3H, s), 4.36 (3H, s), 5.94 (2H, s), 7.42 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.57-7.70 (2H, m), 7.71-7.83 (1H, m), 8.07-8.26 (2H, m), 8.49 (1H, d, J = 5.9 Hz), 9.51 (1H, s), 13.01 (1H, br s).
6-エチル-3-ヒドロキシ-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.18 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.39-2.49 (2H, m), 3.73 (3H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.25 (1H, s), 8.87 (1H, br s), 10.81 (1H, br s).
6-エチル-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.51-2.56 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.97 (2H, q, J = 9.3 Hz), 6.38 (1H, s), 11.06 (1H, br s).
6-エチル-5-(3-メトキシベンジル)-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.14-1.36 (6H, m), 2.60 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.70 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.89 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.28 (2H, br s), 6.44-6.67 (3H, m), 6.74-6.95 (1H, m), 7.22 (1H, t, J = 7.9 Hz).
6-エチル-5-(3-メトキシベンジル)-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.60 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.70 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.87 (2H, q, J = 9.4 Hz), 5.30 (2H, br s), 6.43-6.67 (3H, m), 6.81 (1H, dd, J = 7.9, 2.3 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.9 Hz), 12.70 (1H,
br s).
5-ベンジル-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒド
ロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.16 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.61 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.85 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.89 (2H, q,J = 9.3 Hz), 5.34 (2H, br s), 6.54 (1H, s), 7.03-7.09 (2H, m), 7.20-7.27 (1H, m), 7.28-7.36 (2H, m).
5-ベンジル-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.16 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.60 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.85 (3H, s), 4.87 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.34 (2H, br s), 6.52 (1H, s), 7.01-7.10 (2H, m), 7.17-7.39 (3H, m), 12.73 (1H, br s).
5-(2,5-ジメトキシベンジル)-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.53-2.61 (2H, m), 3.56 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.87 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.19 (2H, br s), 5.93 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.58 (1H, s), 6.79 (1H, dd, J = 8.9, 3.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.9 Hz).
5-(2,5-ジメトキシベンジル)-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.52-2.60 (2H, m), 3.56 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.85 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.19 (2H, br s), 5.92 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.56 (1H, s), 6.79 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.74 (1H, br s).
4-クロロ-6-エチル-1-[2-(3-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.13 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.61 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.85 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.60 (2H, s), 6.44 (1H, s), 7.28-7.35 (1H, m), 7.48-7.59 (2H, m), 7.66-7.74 (1H, m).
6-エチル-3-ヒドロキシ-5-[2-(3-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.18 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.52-2.61 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.30 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.54 (2H, s), 6.43 (1H, s), 7.26-7.36 (1H, m), 7.48-7.60 (2H, m), 7.68-7.76 (1H, m), 8.89 (1H, br s).
6-エチル-5-[2-(3-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.59 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.83-3.90 (6H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.83 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.61 (2H, s), 6.55 (1H, s), 7.27-7.34 (1H, m), 7.48-7.61 (2H,m), 7.68-7.76 (1H, m).
6-エチル-5-[2-(3-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.58 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.83-3.91 (6H, m), 4.82 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.60 (2H, s), 6.54 (1H, s), 7.26-7.37 (1H, m), 7.47-7.62 (2H, m), 7.67-7.83 (1H, m) , 12.70 (1H, br s).
4-クロロ-1-[2-(3-クロロフェニル)-2-オキソエチル]-6-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.14 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.63 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.61 (2H, s), 6.45 (1H, s), 7.59-7.70 (1H, m), 7.77-7.86 (1H, m), 8.00-8.07 (1H, m) , 8.08-8.17 (1H, m).
5-[2-(3-クロロフェニル)-2-オキソエチル]-6-エチル-3-ヒドロキシ-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.18 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.57 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.80 (3H, s), 4.30 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.53 (2H, s), 6.44 (1H, s), 7.61-7.68 (1H, m), 7.80 (1H, ddd, J = 7.8, 2.0, 0.9 Hz), 8.05 (1H, dt, J = 7.8, 0.9 Hz), 8.13 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.90 (1H, s).
5-[2-(3-クロロフェニル)-2-オキソエチル]-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.60 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.86 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.83 (2H, q,J = 9.3 Hz), 5.61 (2H, s), 6.56 (1H, s), 7.61-7.69 (1H, m), 7.78-7.84 (1H, m), 8.03-8.09 (1H, m) , 8.14 (1H, t, J = 1.7 Hz).
5-[2-(3-クロロフェニル)-2-オキソエチル]-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.60 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.86 (3H, s), 4.81 (2H, q, J = 9.2 Hz), 5.60 (2H, s), 6.55 (1H, s), 7.58-7.71 (1H, m), 7.76-7.86 (1H, m), 8.00-8.10 (1H, m) , 8.14 (1H, t, J = 1.7 Hz), 12.72 (1H, br s).
6-エチル-5-(2-メトキシベンジル)-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.17 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.53-2.61 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.86 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.22 (2H, br s), 6.41 (1H, dd, J = 7.5, 1.2 Hz), 6.57 (1H, s), 6.82 (1H, td, J = 7.5, 0.9 Hz), 7.01-7.09 (1H, m), 7.18-7.28 (1H, m).
6-エチル-5-(2-メトキシベンジル)-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.53-2.60 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.84 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.22 (2H, br s), 6.40 (1H, dd, J = 7.5, 1.3 Hz), 6.55 (1H, s), 6.82 (1H, td, J = 7.5, 0.9 Hz), 7.00-7.11 (1H, m), 7.16-7.31 (1H, m), 12.72 (1H, br s).
6-エチル-5-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.62 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.71 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.90 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.26 (2H, br s), 6.51 (1H, s), 6.82-6.92 (2H, m), 6.97-7.08 (2H, m).
6-エチル-5-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.16 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.62 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.71 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.88 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.26 (2H, br s), 6.49 (1H, s), 6.81-6.92 (2H, m), 6.96-7.09 (2H, m), 12.70 (1H, br s).
5-(2-クロロベンジル)-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.18 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.53-2.62 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.86 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.32 (2H, s), 6.55 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 6.62 (1H, s), 7.21-7.33 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J = 7.7, 1.3 Hz).
5-(2-クロロベンジル)-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.18 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.52-2.62 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.83 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.32 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 7.7, 1.6 Hz),6.60 (1H, s), 7.22-7.33 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J = 7.7, 1.3 Hz), 12.76 (1H, br s).
4-クロロ-6-エチル-2-オキソ-1-(2-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン
酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.14 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.63 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.85-2.93 (2H, m), 4.07-4.15 (2H, m), 4.29 (2H, q, J= 7.1 Hz), 6.30 (1H, s), 7.19-7.28 (3H, m), 7.28-7.38 (2H, m).
6-エチル-3-ヒドロキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.20 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.63 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.80-2.94 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.01-4.16 (2H, m), 4.30 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.34 (1H, s), 7.11-7.41 (5H, m), 8.94 (1H, br s).
6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.67 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.82-2.94 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.10-4.20 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.90 (2H, q, J = 9.3 Hz), 6.46 (1H, s), 7.15-7.38 (5H,m).
6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.66 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.81-2.94 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.05-4.30 (2H, m), 4.89 (2H, q, J = 9.3 Hz), 6.44 (1H, s), 7.09-7.48 (5H, m) , 12.67 (1H, br s).
5-(3-クロロベンジル)-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.17 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.60 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.85 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.88 (2H, q,J = 9.3 Hz), 5.33 (2H, br s), 6.56 (1H, s), 6.96-7.05 (1H, m), 7.10-7.18 (1H, m), 7.27-7.43 (2H, m).
5-(3-クロロベンジル)-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.60 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.85 (3H, s), 4.86 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.34 (2H, br s), 6.54 (1H, s), 6.95-7.05 (1H, m), 7.10-7.18 (1H, m), 7.26-7.43 (2H, m), 12.74 (1H, s).
5-(4-クロロベンジル)-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.16 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.60 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.85 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.88 (2H, q,J = 9.3 Hz), 5.32 (2H, br s), 6.55 (1H, s), 7.03-7.16 (2H, m), 7.66-7.43 (2H, m).
5-(4-クロロベンジル)-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.16 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.59 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.84 (3H, s), 4.86 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.32 (2H, br s), 6.53 (1H, s), 7.01-7.20 (2H, m), 7.28-7.49 (2H, m), 12.75 (1H, br s).
3-エトキシ-6-エチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.17 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.23-1.36 (6H, m), 2.61 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.65 (2H, s), 6.83 (1H, s), 7.62 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.70-7.79 (1H, m), 8.12 (2H, d, J
= 7.2 Hz).
3-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.58 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.85 (3H, s), 4.40 (2H, td, J = 14.6, 1.2 Hz), 5.60 (2H, s), 6.26 (1H, tt, J =55.0, 3.9 Hz), 6.77 (1H, s), 7.58-7.76 (3H, m), 8.12 (2H, d, J = 7.5 Hz), 12.50-12.70 (1H, br).
6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-プロポキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:1.01 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.75-1.89 (2H, m), 2.51 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.88 (3H, s), 4.21 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.59 (2H, s), 6.19 (1H, s), 7.47-7.56 (2H, m), 7.59-7.67 (1H, m), 8.02-8.09 (2H, m).
6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-プロポキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.91 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55-1.70 (2H, m), 2.57 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.84 (3H, s), 4.07 (2H, t, J = 6.5 Hz), 5.58 (2H, s), 6.47 (1H, s), 7.56-7.66 (2H, m), 7.69-7.78 (1H, m), 8.07-8.16 (2H, m), 12.42 (1H, s).
6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.13-1.23 (9H, m), 2.57 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.84 (3H, s), 4.65-4.80 (1H, m), 5.58 (2H, s), 6.47 (1H, s), 7.56-7.66 (2H, m), 7.69-7.78 (1H, m), 8.07-8.16 (2H, m), 12.29 (1H, s).
6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.58 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.86 (3H, s), 4.70 (2H, t, J = 13.1 Hz), 5.62 (2H, s), 6.54 (1H, s), 6.73 (1H,tt, J = 52.6, 6.1 Hz), 7.56-7.66 (2H, m), 7.69-7.79 (1H, m), 8.07-8.17 (2H, m),12.93 (1H, br s).
3-(シクロプロピルメトキシ)-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:0.29-0.36 (2H, m), 0.49-0.57 (2H, m), 1.24-1.37 (1H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.51 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.88 (3H, s), 4.10 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.59 (2H, s), 6.19 (1H, s), 7.47-7.55 (2H, m), 7.59-7.67 (1H, m), 8.02-8.10 (2H, m).
3-(シクロプロピルメトキシ)-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.17-0.27 (2H, m), 0.39-0.48 (2H, m), 1.03-1.22 (1H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.56 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.84 (3H, s), 3.94 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.58 (2H, s), 6.46 (1H, s), 7.56-7.65 (2H, m), 7.69-7.77 (1H,m), 8.07-8.15 (2H, m), 12.43 (1H, br s).
3-メトキシ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-2-(ピペリジン-1-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
LC/MS 461 (M+H).
N-エチル-N-(1-{[3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)アセトアミドの製造
LC/MS 532 (M+H).
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド 二トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 479 (M+H).
2-{[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-3-メトキシ-5-(ピリジン-2-イルメチル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン 二トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 569 (M+H).
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 464 (M+H).
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 490 (M+H).
N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 501 (M+H).
3-メトキシ-N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 504 (M+H).
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 504 (M+H).
N-[3-(ジエチルアミノ)プロピル]-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 506 (M+H).
3-メトキシ-N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 520 (M+H).
3-メトキシ-N-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド 二トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 533 (M+H).
N-[4-(ジエチルアミノ)-1-メチルブチル]-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 534 (M+H).
N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 552 (M+H).
N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 566 (M+H).
3-メトキシ-N-メチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 490 (M+H).
3-メトキシ-2-[(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 490 (M+H).
2-[(4-エチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-3-メトキシ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 490 (M+H).
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 506 (M+H).
3-メトキシ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-2-{[(2S)-2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 530 (M+H).
3-メトキシ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-2-[(4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 530 (M+H).
N-(2-シアノエチル)-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(ピリジン-3-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 537 (M+H).
2-{[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-3-メトキシ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 596 (M+H).
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-(2-エトキシエトキシ)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 550 (M+H).
N,N-ジエチル-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.15 (6H, t, J = 7.1 Hz), 3.39-3.50 (4H, m), 3.87 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.33 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.56 (1H, td, J = 8.7, 1.2 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.75 (1H,d, J = 7.5 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.18 (2H, d, J = 7.5 Hz).
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-フェニル-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:4.15 (3H, s), 6.02 (2H, s), 7.12-7.21 (1H, m), 7.32-7.44 (3H, m), 7.48-7.55 (1H, m), 7.56-7.70 (3H, m), 7.71-7.82 (3H, m), 8.09 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 8.14-8.24 (2H, m), 9.74 (1H, s).
3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
このN-{[3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}-N-メチルグリシン(190 mg, 0.41 mmol)およびピロリジン(44 mg, 0.61 mmol)から実施例25と同様の方法により題記化合物(84 mg, 40%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:1.75-2.05 (4H, m), 3.20 (1H, s), 3.27 (2H, s), 3.45-3.56 (4H, m), 4.01 (1H, s), 4.13 (2H, s), 4.23 (0.6H, br s), 4.29 (1.4H, s), 5.86(2H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23-7.28 (1H, m), 7.45 (1H, t, J = 8.0 Hz),7.55 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 8.10-8.12 (2H, m).
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.72 (4H, br s), 2.45-2.60 (4H, br), 2.64 (2H, t, J= 6.3 Hz), 3.44 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.01 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.35 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.55-7.67 (3H, m), 7.70 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.16-8.19 (3H, m).
N-[2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチル]-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:1.05-1.31 (6H, m), 3.18 (1.2H, s), 3.26 (1.8H, s), 3.34-3.47 (4H, m), 4.01 (1.2H, s), 4.10 (1.8H, s), 4.30 (0.8H, s), 4.36 (1.2H, s),5.85 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23-7.28 (1H, m), 7.46 (1H, t, J = 7.4Hz), 7.55 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.82 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.11 (2H, d, J = 7.2 Hz).
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.77-2.10 (4H, m), 2.95-3.10 (2H, br), 3.29-3.40 (2H, m), 3.55-3.75 (4H, m), 4.07 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.36 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57-7.67 (3H, m), 7.78 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.06 (1H,dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.31 (1H, t, J = 6.0 Hz), 10.33 (1H, br s).
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド メタンスルホン酸塩の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.65-2.10 (4H, m), 2.30 (3H, s), 3.00-3.20 (2H, br), 3.35-3.45 (2H, br), 3.60-3.75 (4H, m), 4.06 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.36 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57-7.67 (3H, m), 7.78 (1H, t, J = 7.5Hz), 8.06 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.29 (1H, t, J = 5.9 Hz), 9.30-9.45 (1H, br).
N-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:3.40-3.46 (2H, m), 3.54-3.59 (2H, m), 4.03 (3H, s),4.87 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.99 (2H, s), 7.32-7.38 (1H, m), 7.48-7.67 (4H, m), 7.74-7.79 (1H, m), 8.00-8.06 (2H, m), 8.16-8.19 (2H, m).
N-シクロプロピル-3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 329 (M+H).
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.00 (6H, t, J = 7.1 Hz), 2.50-2.62 (6H, m), 3.37-3.42 (2H, m), 4.03 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.55-7.67 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 7.8,1.5 Hz), 8.12 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.16-8.19 (2H, m).
N-ベンジル-3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 379 (M+H).
3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-N-(3-フェニルプロピル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 407 (M+H).
3-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 347 (M+H).
3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 373 (M+H).
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.69-1.73 (4H, m), 2.49-2.51 (4H, m), 2.61 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.40-3.46 (2H, m), 4.15 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.43 (1H, t, J = 8.1Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.60-7.67 (3H, m), 7.74-7.79 (1H, m), 8.06 (1H, t, J = 8.6 Hz), 8.15-8.19 (3H, m).
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.65-1.75 (4H, m), 2.48-2.55 (4H, m), 2.62 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.39-3.45 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.37 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.61-7.66 (2H, m), 7.73-7.78 (1H, m), 8.16-8.18 (3H, m), 8.39 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz).
5-(シクロプロピルメチル)-N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:0.45-0.50 (4H, m), 0.70-1.05 (6H, br), 1.23-1.31 (1H, m), 2.25-2.70 (6H, br), 3.06 (3H, s), 3.40-3.60 (2H, br), 3.89 (3H, s), 4.27 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.30-7.35 (1H, m), 7.62-7.68 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz).
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:0.75-0.90 (3H, br), 0.90-1.05 (3H, br), 2.25-2.40 (2H, br), 2.45-2.70 (4H, br), 2.95-3.30 (3H, br), 3.52 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.04 (3H, s), 5.99 (2H, s), 7.37-7.42 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.57-7.67 (3H, m), 7.74-7.79 (1H, m), 8.04 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.16-8.19 (2H, m).
3-エトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.72 (4H, br s), 2.40-2.60 (4H, br), 2.63 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.40-3.47 (2H, m), 4.31 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.64 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.10 (1H, br t), 8.16-8.19 (2H, m).
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-N-エチル-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:0.70-1.10 (6H, br), 1.14 (3H, br t), 2.20-2.70 (6H,br), 3.40-3.60 (4H, br), 3.87 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.33 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.55 (1H, td, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.16-8.19 (2H, m).
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-エトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
この白色非晶性固体(180mg)の酢酸エチル(5 mL)溶液に4規定塩化水素酢酸エチル溶液(0.1 mL)を加えた。沈殿物をろ取し、酢酸エチルで洗浄した後、減圧下乾燥することで題記化合物(173 mg, 83%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.15-1.35 (9H, m), 3.12-3.40 (9H, br), 3.84 (2H, t,J = 7.2 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.55-7.67 (3H, m), 7.75-7.80 (1H, m), 7.98 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 9.85-10.10 (1H, br).
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-N-(1-メチルエチル)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.20-1.35 (12H, m), 3.15-3.40 (6H, br), 3.65-3.80 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.10-4.30 (1H, br), 5.99 (2H, s), 7.33 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49-7.67 (4H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 7.2, 1.2 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 9.95-10.10 (1H, br).
N-(1-エチルプロピル)-3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 359 (M+H).
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-5-(4-メトキシベンジル)-N-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
このN-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-5-(4-メトキシベンジル)-N-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド(500 mg, 0.985 mmol) から実施例30と同様の方法により題記化合物(490 mg, 91%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.15-1.35 (6H, br), 3.13 (3H, s), 3.10-3.40 (6H, br), 3.70 (3H, s), 3.87 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.96 (3H, s), 5.52 (2H, s), 6.87 (2H,d, J = 8.6 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.49-7.58 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 7.8 Hz), 10.55 (1H, s).
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:0.75-1.05 (6H, br), 2.25-2.70 (6H, br), 2.92-2.97 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.40-3.55 (2H, br), 3.88 (3H, s), 4.50 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.20-7.26 (1H, m), 7.30-7.36 (5H, m), 7.63-7.75 (2H, m), 7.92 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz).
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-5-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:0.70-1.10 (6H, br), 1.30 (9H, s), 2.20-2.40 (6H, br), 3.06 (3H, s), 3.40-3.60 (2H, br), 3.87 (3H, s), 5.47 (2H, s), 7.28-7.34 (2H, m), 7.55-7.61 (1H, m), 7.92 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz).
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-フェノキシエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:0.70-1.10 (6H, br), 2.20-2.70 (6H, br), 3.05 (3H, s), 3.40-3.60 (2H, br), 3.91 (3H, s), 4.30 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.73 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.88-6.93 (3H, m), 7.22-7.36 (3H, m), 7.65 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.91 (1H, d, J = 7.8 Hz).
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-[2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル]-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
このN-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-[2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル]-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドから、実施例30と同様の方法により題記化合物(65.2 mg, 35%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.10-1.35 (6H, br), 3.12 (3H, s), 3.15-3.40 (6H, br), 3.75-3.90 (2H, br), 3.92 (3H, s), 5.22 (2H, s), 7.07 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.29-7.38 (3H, m), 7.53-7.66 (4H, m), 7.96 (1H, dd, J = 7.5, 1.4 Hz), 9.76 (1H, s),
10.51 (1H, s).
[2-{[2-(ジエチルアミノ)エチル](メチル)カルバモイル}-3-メトキシ-4-オキソチエノ[3,2-c]キノリン-5(4H)-イル]酢酸エチルの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:0.70-1.10 (6H, br), 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.25-2.70 (6H, m), 3.06 (3H, s), 3.40-3.60 (2H, br), 3.89 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.16 (2H, s), 7.34 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.61 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.7 Hz).
3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-N-プロパ-2-イン-1-イル-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 327 (M+H).
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:2.22 (6H, s), 2.44 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.37-3.43 (2H, m), 3.98 (3H, s), 4.38 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 8.11-8.19 (3H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz).
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-N,1-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
このN-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-N,1-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドから、実施例30と同様の方法により題記化合物(75.1 mg, 60%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.15-1.31 (6H, br), 2.95-3.40 (9H, br), 3.80-3.95 (5H, m), 4.03 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.29-7.50 (3H, m), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz),7.73-7.79 (1H, m), 8.16-8.19 (2H, m), 8.34 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 9.80-10.15 (1H, br).
N-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 453 (M+H).
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:0.80-1.10 (6H, br), 2.30-2.70 (6H, br), 3.75 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.02 (3H, s), 4.44 (2H, br d, J = 7.8 Hz), 5.86 (2H, s), 7.04 (1H,d, J = 8.4 Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.47 (1H, td, J = 8.7, 1.5 Hz), 7.56 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.65-7.70 (1H, m), 7.83 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.11 (2H,d, J = 7.2 Hz).
3-メトキシ-5-メチル-N-[3-(1-メチルエトキシ)プロピル]-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 389 (M+H).
3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-N-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 414 (M+H).
N-(2-アミノエチル)-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:3.02 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.62 (2H, q, J = 6.0 Hz),4.06 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.36 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.4 Hz),7.57-7.59 (3H, m), 7.65 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.94 (3H, br s), 8.06 (1H, dd, J =8.1, 1.5 Hz), 8.16-8.23 (3H, m).
N-(3-アミノプロピル)-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.80-1.90 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.33-3.49 (2H, m), 4.04 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.36 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.56-7.67 (3H, m), 7.75-7.80 (4H, m), 8.05 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.16-8.23 (3H, m).
N-(3-アミノ-2,2-ジメチルプロピル)-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.01 (6H, s), 2.69 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.32 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.08 (3H, s), 6.01 (2H, s), 7.34 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.57-7.67 (3H, m), 7.78 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.90 (3H, br s), 8.06 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.17-8.19 (3H, m).
[2-({[3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)エチル]カルバミン酸tert-ブチルの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.37 (9H, s), 3.10-3.20 (2H, m), 3.37-3.41 (2H, m),4.04 (3H, s), 6.00 (2H, s), 6.99 (1H, br t), 7.35 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.55-7.67 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.04-8.07 (2H, m), 8.16-8.19 (2H, m).
[3-({[3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)プロピル]カルバミン酸tert-ブチルの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.32 (9H, s), 1.60-1.70 (2H, m), 2.90-3.00 (2H, m),3.25-3.35 (2H, m), 4.05 (3H, s), 6.00 (2H, s), 6.91 (1H, br t), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.55-7.67 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.17-8.19 (3H, m).
[3-({[3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)-2,2-ジメチルプロピル]カルバミン酸tert-ブチルの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.42 (9H, s), 2.81 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.13 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.09 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.11 (1H, br t), 7.35 (1H, t, J = 7.5Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.56-7.67 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.37 (1H, br t).
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
このN-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド (180 mg, 0.38 mmol)の酢酸エチル(10 mL)溶液に4規定塩化水素酢酸エチル溶液(0.1 mL)を加え、得られた沈殿をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥することにより題記化合物(144 mg, 55%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.15 (6H, t, J = 7.1 Hz), 3.10 (3H, s), 3.39-3.50 (4H, m), 3.87 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.33 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.56 (1H, td, J = 8.7, 1.2 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.75 (1H,d, J = 7.5 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.18 (2H, d, J = 7.5 Hz).
3-エトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.65-1.75 (4H, br), 2.40-2.55 (4H, br), 2.62 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.05-3.47 (2H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.39 (3H, s), 5.96 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.63 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.12-8.19 (3H, m), 8.38 (1H, d, J = 8.4 Hz).
N-[2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.35-1.50 (2H, br), 1.70-1.80 (2H, br), 2.00-2.15 (2H, br), 2.45-2.55 (2H, br), 2.70-2.85 (2H, br), 3.35-3.50 (3H, m), 4.01 (3H, s), 4.38 (3H, s), 4.56 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.97 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.12-8.19 (3H, m), 8.38 (1H, d, J = 8.4 Hz).
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.30-1.65 (6H, br), 2.30-2.60 (6H, br), 3.40-3.45 (2H, m), 4.01 (3H, s), 4.38 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73-7.78 (1H, m), 8.11-8.19 (3H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz).
3-メトキシ-1-メチル-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:2.40-2.55 (6H, br), 3.40-3.50 (2H, br), 3.61 (4H, t, J = 4.2 Hz), 4.01 (3H, s), 4.37 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.48(1H, t, J = 7.7 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.12-8.19 (3H, m), 8.38 (1H, d, J = 8.4 Hz).
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.75-1.84 (2H, m), 2.43 (6H, s), 2.65 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.34-3.41 (2H, m), 4.00 (3H, s), 4.32 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.74-7.78 (1H, m), 8.11-8.19 (3H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz).
2-{[2-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-3-メトキシ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン塩酸塩の製造
得られた[(1-{[3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}ピペリジン-2-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル(150 mg)と4規定塩化水素酢酸エチル溶液(8 mL)との酢酸エチル(15 mL)溶液を室温で18時間撹拌した。得られた沈殿をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥することにより題記化合物(133 mg, 67%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.40-1.90 (6H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.60-3.80 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.75-4.90 (1H, br), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.48-7.67 (4H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.85-8.00 (4H, m), 8.16-8.19 (2H, m).
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(ピペリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.44-1.91 (6H, m), 2.85 (1H, q, J = 12.0 Hz), 3.26 (2H, d, J = 12.0 Hz), 3.47-3.55 (1H, m), 3.62-3.69 (1H, m), 4.06 (3H, s), 6.01 (2H, s), 7.36 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.57-7.67 (3H, m), 7.78 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.18 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.27 (1H, t, J = 6.2 Hz), 8.50-8.70 (1H, m), 8.70-8.85 (1H, m).
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(ピロリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.63-1.75 (1H, m), 1.83-2.10 (3H, m), 3.11-3.27 (2H, m), 3.61-3.76 (3H, m), 4.08 (3H, s), 6.01 (2H, s), 7.36 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57-7.67 (3H, m), 7.78 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.40 (1H, t, J = 5.9 Hz), 8.80-9.20 (2H, br).
3-メトキシ-N-[3-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル]-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:2.02 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.15 (3H, s), 3.26-3.35 (2H, m), 4.04 (3H, s), 4.09 (2H, t, J = 6.9 Hz), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.55-7.67 (4H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 8.03-8.19 (4H, m).
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
このようにして得られた4-({[3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(610 mg)とトリフルオロ酢酸(5 mL)を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液;酢酸エチル/メタノール=20/1)により精製し、得られた固体を酢酸エチル-エタノールから再結晶し、題記化合物(430 mg, 85%)を白色結晶として得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.34-1.46 (2H, m), 1.78-1.84 (2H, m), 1.90-2.20 (1H, br), 2.50-2.60 (2H, m), 2.85-3.00 (2H, br), 3.80-3.95 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.32 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.16-8.18 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz).
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
N-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.51-1.62 (2H, m), 1.75-1.90 (2H, br), 2.18 (2H, t,J = 10. 5 Hz), 2.40 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.70-2.85 (2H, br), 3.47-3.52 (2H, m),3.75-3.90 (1H, br), 3.98 (3H, s), 4.32-4.38 (4H, m), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.47 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.63 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.17 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.4 Hz).
2)この白色粉末をエタノール-水から再結晶し、題記化合物を白色結晶として得た。
融点:202℃
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
この3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドから、実施例30と同様の方法により題記化合物(222 mg, 87%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:4.08 (3H, s), 4.34 (3H, s), 4.85 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.98 (2H, s), 7.30-7.42 (2H, m), 7.47-7.52 (1H, m), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz),7.74-7.85 (3H, m), 8.16-8.19 (2H, m), 8.31-8.40 (2H, m), 8.77-8.84 (2H, m).
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(ピペリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.40-1.95 (6H, br), 2.70-2.95 (1H, br), 3.15-3.35 (2H, br), 3.46-3.69 (2H, m), 4.03 (3H, s), 4.36 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.30-7.41 (2H, m), 7.47-7.52 (1H, m), 7.64 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.16-8.25 (3H, m), 8.39 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 8.55-8.75 (1H, br), 8.75-8.90
(1H, br).
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボキサミド塩酸塩の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.50-1.65 (1H, m), 1.80-2.10 (5H, m), 2.14-2.25 (1H, m), 3.10-3.20 (2H, m), 3.35-3.60 (2H, m), 4.05 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.56-7.67 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.16-8.20 (3H, m), 8.50-9.50 (2H, br).
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(2-ピぺリジン-1-イルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.30-1.50 (1H, m), 1.65-1.80 (5H, m), 2.85-3.00 (2H, m), 3.26 (2H, br d, J = 5.1 Hz), 3.53 (2H, br d, J = 11.1 Hz), 3.73 (2H, q, J = 5.7 Hz), 4.06 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.36 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57-7.67 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.16 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.19 (1H, s), 8.40 (1H, t, J = 5.7 Hz), 9.80-9.90 (1H, br).
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-ピペリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.55-2.05 (4H, m), 2.75-3.00 (2H, m), 3.20 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.25-3.40 (1H, br), 3.99 (3H, s), 4.20-4.30 (1H, br), 4.31 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.30-7.41 (2H, m), 7.46-7.52 (1H, m), 7.64 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 8.85-9.05 (2H, br).
N-[trans-2-アミノシクロヘキシル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
このようにして得られたN-[trans-2-アミノシクロヘキシル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液;酢酸エチル/メタノール=20/1)により精製し、得られた固体を酢酸エチル-エタノールから再結晶し、題記化合物(80.0 mg, 33%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.10-1.40 (4H, br), 1.50-1.75 (4H, br), 1.70-1.90 (1H, br), 1.90-2.05 (1H, br), 2.45-2.60 (1H, br), 3.45-3.60 (1H, br), 3.97 (3H, s), 4.30 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.47 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.63(2H, t, J = 7.7 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.17 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.1 Hz).
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-ピロリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.94-2.05 (1H, m), 2.20-2.32 (1H, m), 3.17-3.49 (4H, m), 4.00 (3H, s), 4.30 (3H, s), 4.58-4.69 (1H, m), 5.98 (2H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.46-7.52 (1H, m), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 8.16-8.19 (2H, m), 8.26 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.38 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 9.10-9.30 (2H, br).
N-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩
酸塩の製造
このN-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドから、実施例30と同様の方法により題記化合物(203 mg, 76%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.12 (6H, s), 2.86 (3H, s), 2.87 (3H, s), 3.03-3.07(2H, br), 3.33-3.40 (2H, br), 4.04 (3H, s), 4.30 (3H, s), 5.99 (2H, s), 7.30-7.41 (2H, m), 7.46-7.52 (1H, m), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.16-8.21 (3H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 9.50-9.70 (1H, br).
N-(4-アミノシクロヘキシル)-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.18-1.34 (1H, br), 1.55-1.75 (1H, br), 1.75-1.90 (2H, br), 1.95-2.20 (1H, br), 2.60-2.81 (2H, m), 3.15-3.45 (3H, m), 4.01 (3H, s),4.30 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.46-7.51 (1H, m), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.74-7.79 (1H, m), 8.16-8.20 (3H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 8.65-8.95 (2H, br).
2-{[(3R)-3-アミノピロリジン-1-イル]カルボニル}-3-メトキシ-1-メチル-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-オン 塩酸塩の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.95-2.15 (1H, m), 2.15-2.40 (1H, m), 3.57-3.92 (8H, m), 4.03-4.10 (3H, br), 5.98 (2H, s), 7.28-7.40 (2H, m), 7.44-7.49 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.30-8.50 (4H, br).
2-{[(3S)-3-アミノピペリジン-1-イル]カルボニル}-3-メトキシ-1-メチル-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-オン塩酸塩の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.45-2.00 (3H, br), 2.00-2.15 (1H, br), 2.75-3.30 (4H, br), 3.65-3.85 (0.5H, br), 3.91 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.40-4.75 (0.5H, br),5.97 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.44-7.49 (1H, m), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.10-8.20 (5H, br), 8.34 (1H, d, J = 7.8 Hz).
2-{[3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-3-メトキシ-1-メチル-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-オン塩酸塩の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.20-1.60 (2H, br), 1.60-2.00 (3H, br), 2.55-3.05 (3H, br), 3.10-3.30 (1H, br), 3.60-3.80 (1H, br), 3.90 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.25-4.60 (1H, br), 5.98 (2H, s), 7.28-7.39 (2H, m), 7.46 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.64(2H, t, J = 7.7 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.90-8.25 (5H, br), 8.33 (1H, d,J = 8.1 Hz).
N-[2-(ジメチルアミノ)-1-メチルエチル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.20 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.20 (6H, s), 2.20-2.27 (1H, m), 2.39-2.46 (1H, m), 3.97 (3H, s), 3.98-4.10 (1H, m), 4.36 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz).
2-{[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]カルボニル}-3-メトキシ-1-メチル-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-オン塩酸塩の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.45-2.00 (3H, br), 2.00-2.15 (1H, br), 2.75-3.30 (4H, br), 3.65-3.85 (0.5H, br), 3.91 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.40-4.75 (0.5H, br),5.97 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.44-7.49 (1H, m), 7.64 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.10-8.30 (5H, br), 8.34 (1H, d, J = 8.1 Hz).
3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(2-ピぺリジン-1-イルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:1.25-1.45 (1H, m), 1.60-1.90 (4H, m), 2.80-3.00 (2H, br), 3.11 (3H, s), 3.35-3.40 (2H, m), 3.40-3.65 (2H, br), 3.80-3.90 (5H, m), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.48-7.67 (4H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.16-8.19 (3H, m), 9.75-9.90 (1H, br).
3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:1.75-2.10 (4H, m), 2.90-3.15 (5H, m), 3.35-3.50 (2H, m), 3.50-3.80 (2H, br), 3.83-3.90 (5H, m), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.48-7.67 (4H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 10.35-10.65 (1H, br).
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-[(2S)-ピぺリジン-2-イルメチル]-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:1.35-1.90 (6H, m), 3.00-3.40 (4H, m), 3.90 (3H, s), 4.70-4.90 (1H, br), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.48-7.67 (4H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.95-8.19 (6H, m).
3-メトキシ-N-{2-[(1-メチルエチル)アミノ]エチル}-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:1.09 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.83-2.89 (3H, m), 3.57 (2H, q, J = 5.7 Hz), 4.16 (3H, s), 5.87 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.26-7.28 (1H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.56 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.91 (1H,dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 8.10-8.13 (3H, m).
3-メトキシ-N-{3-[(1-メチルエチル)アミノ]プロピル}-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニ
ルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:1.08 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.75-1.88 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.76-2.85 (1H, m), 3.58 (2H, q, J = 6.4 Hz), 4.14 (3H, s), 5.87 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20-7.28 (1H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.56 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.65-7.68 (1H, m), 7.80 (1H, br t), 7.91 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.10-8.13 (2H, m).
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(ピペリジン-3-イルメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.15-1.35 (1H, br), 1.50-1.90 (3H, br), 1.95-2.15 (1H, br), 2.64 (1H, t, J = 6.2 Hz), 2.78 (1H, t, J = 5.7 Hz), 3.15-3.45 (4H, br),4.01 (3H, s), 4.30 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.29-7.41 (2H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.16-8.19 (3H, m), 8.37 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.55-8.85 (2H, br).
N-[(1-アミノシクロヘキシル)メチル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.25-1.70 (10H, br), 3.61 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.04 (3H, s), 4.34 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.31-7.42 (2H, m), 7.50 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.80-8.00 (3H, br), 8.16-8.22 (3H, m), 8.39 (1H, d, J = 8.4 Hz).
N-{[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-2-イル]メチル}-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.20-1.75 (6H, br), 2.20-3.10 (5H, br), 3.40-3.65 (4H, br), 3.98-4.05 (3H, br), 4.15-4.50 (4H, br), 5.98 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 7.64 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.00-8.20 (3H, m), 8.39 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).
N-{[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル]メチル}-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキ
サミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:0.90-1.10 (1H, br), 1.35-1.55 (1H, br), 1.55-1.90 (4H, br), 1.96 (1H, t, J = 7.1 Hz), 2.36 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.72 (1H, d, J = 9.9 Hz), 2.83 (1H, d, J = 7.5 Hz), 3.15-3.30 (2H, br), 3.45-3.51 (2H, m), 3.99 (3H, s), 4.30-4.34 (4H, m), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.47 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.63 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.02 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.17 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.1 Hz).
N-(2-アミノエチル)-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
得られた{2-[{[3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}(メチル)アミノ]エチル}カルバミン酸tert-ブチル (230 mg) と4規定塩化水素酢酸エチル溶液(8 mL)の酢酸エチル(15 mL)溶液を室温で2時間撹拌した。得られた沈殿をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥することにより題記化合物(178 mg, 48%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:3.00-3.10 (5H, m), 3.60-3.75 (2H, m), 3.89 (3H, s),5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.56 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.80-7.98 (4H, m), 8.17 (2H, d, J = 7.5 Hz).
N-(3-アミノプロピル)-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
得られた{3-[{[3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロピル}カルバミン酸tert-ブチル (230 mg) と4規定塩化水素酢酸エチル溶液(8 mL)の酢酸エチル(15 mL)溶液を室温で2時間撹拌した。得られた沈殿をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥することにより題記化合物(216 mg, 54%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:1.80-2.00 (2H, m), 2.70-2.90 (2H, br), 3.06 (3H, s), 3.45-3.60 (2H, m), 3.89 (3H, s), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.48-7.67 (4H, m), 7.75-7.79 (4H, m), 7.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.17-8.19 (2H, m).
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.70-1.95 (2H, m), 2.05 (2H, d, J = 11.1 Hz), 3.04 (2H, t, J = 11.1 Hz), 3.29 (2H, d, J = 14.7 Hz), 4.03-4.12 (4H, m), 6.00 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.59-7.67 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 8.18 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.70-8.85 (2H, br).
N-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:3.00-3.10 (1H, br), 3.21 (3H, s), 3.65-3.80 (2H, br),3.80-4.00 (2H, br), 4.04 (3H, s), 5.86 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.47 (1H, td, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.53-7.59 (2H, m), 7.65-7.71 (1H, m), 7.83 (1H, dd, J = 9.0, 1.2 Hz), 8.10-8.13 (2H, m).
N-{[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-2-イル]メチル}-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.20-1.50 (3H, m), 1.50-1.80 (3H, m), 2.27 (1H, t, J = 9.5 Hz), 2.35-2.60 (3H, m), 2.75-2.90 (1H, m), 2.95 (2H, d, J = 12.0 Hz), 3.45-3.60 (4H, m), 4.44 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.00 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz),7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.10 (1H, t, J = 4.2 Hz), 8.18 (2H, d, J = 7.2 Hz).
N-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.55-1.75 (2H, m), 1.84 (2H, d, J = 9.6 Hz), 2.18 (2H, t, J = 10.2 Hz), 2.37-2.44 (2H, m), 2.77 (2H, d, J = 10.8 Hz), 3.46-3.52 (2H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.04 (3H, s), 4.38 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.00 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.71-7.80 (2H, m), 8.05 (1H, dd, J = 7.2, 1.2 Hz), 8.16-8.19 (2H, m).
N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:0.88 (6H, s), 3.22-3.24 (4H, m), 4.02 (3H, s), 4.34(3H, s), 4.78 (1H, t, J = 8.3 Hz), 5.98 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 8.10-8.19 (3H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz).
N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:0.89 (6H, s), 3.25-3.35 (4H, m), 4.04 (3H, s), 4.99 (1H, t, J = 4.8 Hz), 6.00 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.57 (1H, dd, J = 7.2, 1.2 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.77 (1H, t, J =7.5 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 7.2, 1.2 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.29 (1H, t, J = 5.7 Hz).
N-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩
酸塩の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.88-2.20 (4H, br), 3.05-3.65 (6H, br), 3.74-3.82 (2H, br), 3.90-4.15 (4H, br), 4.28 (3H, s), 5.30-5.45 (1H, m), 5.98 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.46-7.51 (1H, m), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.4Hz), 8.09-8.19 (3H, m), 8.37 (1H, d, J = 7.5 Hz), 9.75-10.10 (1H, br).
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.20-1.40 (6H, br), 3.10-3.40 (6H, m), 3.58 (3H, s), 3.84-3.90 (5H, m), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 7.2, 1.2 Hz), 7.60-7.67 (2H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 7.2, 1.2 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 10.35-10.60 (1H, br).
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-[(2R)-ピペリジン-2-イルメチル]-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.40-1.95 (6H, m), 2.75-3.00 (1H, m), 3.25 (2H, d, J = 10.8 Hz), 3.49-3.57 (1H, m), 3.63-3.70 (1H, m), 4.07 (3H, s), 6.01 (2H, s), 7.36 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.57-7.67 (3H, m), 7.77 (1H,t, J = 7.5 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 7.2, 1.2 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.27 (1H, t,J = 6.0 Hz), 8.70-8.90 (2H, m).
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.16 (6H, s), 3.31 (2H, s), 4.06 (3H, s), 4.77 (1H,s), 6.00 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57-7.67(3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.98 (1H, t, J = 2.4 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.18 (2H, d, J = 7.2 Hz).
3-メトキシ-N-メチル-N-{2-[(1-メチルエチル)アミノ]エチル}-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.15-1.35 (6H, br), 3.05-3.25 (5H, m), 3.30-3.40 (1H, m), 3.76 (2H, br t, J = 6.6 Hz), 3.90(3H, s), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.56 (1H, dd, J =7.2, 1.2 Hz), 7.60-7.67 (2H,m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 7.2, 1.2 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.50-8.80 (2H, br).
3-メトキシ-N-メチル-N-{3-[(1-メチルエチル)アミノ]プロピル}-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.10-1.35 (6H, br), 1.85-2.05 (2H, br), 2.70-3.00 (2H, br), 3.07 (3H, s), 3.20-3.40 (1H, m), 3.45-3.60 (2H, m), 3.90 (3H, s), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 6.9, 1.2 Hz), 7.62-7.67 (2H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 7.2,1.2 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.65-8.80 (2H, br).
N-{2-[エチル(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
得られたN-(2-クロロエチル)-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド (200 mg, 0.43 mmol)、N-エチルアミノエタノール(228 mg, 2.55 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(330 mg, 2.55 mmol)およびよう化ナトリウム(64 mg, 0.43 mmol)の1-ブタノール(5 mL)溶液を110℃で18時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液;酢酸エチルから酢酸エチル/メタノール=20/1)により精製し、N-{2-[エチル(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド (0.08 g) を白色非晶性固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:1.00-1.15 (0.75H, br), 1.20-1.35 (2.25H, m), 2.20-2.90 (4H, m), 3.16 (0.75H, s), 3.20 (2.25H, s), 3.50-3.95 (6H, m), 4.02-4.04 (3H, m), 5.85 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23-7.28 (1H, m), 7.45 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.55 (2H, t, J =7.5 Hz), 7.64-7.69 (1H, m), 7.80-7.84 (1H, m), 8.09-8.12 (2H, m).
得られた白色非晶性固体の酢酸エチル(5 mL)溶液に4規定塩化水素酢酸エチル溶液(0.1 mL)を加えた。沈殿物をろ取し、酢酸エチルで洗浄した後、減圧下乾燥することで題記化合物(7 mg, 5%)を白色粉末として得た。
N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.22-1.44 (4H, m), 1.83-1.92 (4H, m), 3.40-3.55 (1H, br), 3.68-3.85 (1H, br), 3.96 (3H, s), 4.30 (3H, s), 4.57 (1H, d, J = 4.2 Hz),5.96 (2H, s), 7.28-7.38 (2H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73-7.79 (2H, m), 8.15-8.18 (2H, m), 8.36 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).
N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-3-メトキシ-5-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.55-1.75 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, br d), 2.17 (2H, t, J = 10.2 Hz), 2.65-2.80 (2H, br d), 3.50 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.80-3.90 (1H, br), 4.08 (3H, s), 5.53 (2H, br s), 6.85-6.88 (2H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.25-7.34 (5H, m), 7.49-7.56 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.00 (1H, dd,J = 8.1, 1.2 Hz).
N-{[3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}-N-メチルグリシンエチルエステルの製造
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:1.24-1.35 (3H, m), 3.19 (1.2H, br s), 3.24 (1.8H, s),3.98 (1.2H, br s), 4.08 (1.8H, s), 4.15-4.30 (4H, m), 5.86 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.24-7.29 (1H, m), 7.43-7.49 (1H, m), 7.53-7.58 (2H, m), 7.65-7.70 (1H, m), 7.83 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.10-8.13 (2H, m).
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:0.70-1.10 (6H, br), 2.20-2.70 (6H, br), 3.05 (3H, s), 3.40-3.60 (2H, br), 3.91 (3H, s), 7.21-7.26 (1H, m), 7.38-7.41 (1H, m), 7.49-7.55 (1H, m), 7.82-7.85 (1H, m), 11.75 (1H, s).
[2-{[2-(ジエチルアミノ)エチル](メチル)カルバモイル}-3-メトキシ-4-オキソチエノ[3,2-c]キノリン-5(4H)-イル]酢酸の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.10-1.35 (6H, br), 2.70-3.30 (9H, m), 3.70-3.85 (2H, br), 3.91 (3H, s), 5.06 (2H, s), 7.34 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.62 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.7 Hz).
酢酸 2-[4-({[3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチルの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.35-1.70 (2H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.08 (3H, s),2.80-3.00 (1H, m), 3.10-3.25 (1H, m), 3.60-3.80 (1H, m), 3.97 (3H, s), 4.00-4.25 (2H, m), 4.31 (3H, s), 4.80 (2H, d, J = 1.8 Hz), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 7.98 (1H, d,J = 7.8 Hz), 8.16-8.18 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz).
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.35-1.65 (2H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.85-3.00 (1H, m), 3.05-3.25 (1H, m), 3.60-3.75 (1H, m), 3.97 (3H, s), 4.00-4.30 (4H, m), 4.31 (3H, s), 4.51 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.63 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.95 (1H, d,J = 8.4 Hz), 8.17 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.1 Hz).
2)この白色粉末をエタノール-水から再結晶し、題記化合物を白色結晶として得た。
融点:224℃
4-({[3-メトキシ-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.29-1.51 (11H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.86-3.05 (2H, m), 3.77-3.90 (5H, m), 3.92-4.04 (4H, m), 5.62 (2H, s), 6.58 (1H, s), 7.55-7.66 (3H, m), 7.73 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.11 (2H, d, J = 7.7 Hz).
3-メトキシ-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド 塩酸塩の製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.61-1.84 (2H, m), 1.95-2.11 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.92-3.12 (2H, m), 3.20-3.32 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.94-4.15 (4H, m), 5.62 (2H, s), 6.59 (1H, s), 7.61 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.68-7.81 (2H, m), 8.04-8.19 (2H,m), 8.64 (1H, br s), 8.87 (1H, br s).
酢酸2-[4-({[3-メトキシ-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.26-1.64 (2H, m), 1.78-1.97 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.79-2.97 (1H, m), 3.09-3.25 (1H, m), 3.58-3.74 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.95-4.20 (5H, m), 4.79 (2H, s), 5.62 (2H, s), 6.58 (1H, s), 7.55-7.68 (3H, m), 7.69-7.78 (1H, m), 8.06-8.15 (2H, m).
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.32-1.61 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.82-2.98 (1H, m), 3.04-3.20 (1H, m), 3.57-3.71 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.96-4.25 (7H, m), 4.50 (1H, d, J = 5.3 Hz), 5.61 (2H, s), 6.58 (1H, s), 7.55-7.67 (3H,m), 7.69-7.78 (1H, m), 8.07-8.16 (2H, m).
4-({[6-エチル-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.18 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32-1.51 (11H, m), 1.74-1.89 (2H, m), 2.58 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.85-3.04 (2H, m), 3.77-3.91 (5H, m), 3.91-4.05 (4H, m), 5.59 (2H, s), 6.49 (1H, s), 7.55-7.67 (3H, m), 7.69-7.79 (1H, m), 8.06-8.16 (2H, m).
6-エチル-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.13-1.23 (3H, m), 1.31-1.59 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.58 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.83-2.99 (1H, m), 3.04-3.21 (1H, m), 3.59-3.70(1H, m), 3.89 (3H, s), 3.97-4.26 (7H, m), 4.49 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.59 (2H, s), 6.49 (1H, s), 7.56-7.67 (3H, m), 7.70-7.78 (1H, m), 8.06-8.15 (2H, m).
3-エトキシ-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.13 (6H, s), 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.28 (3H, s), 3.24 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.90 (3H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.66 (1H, s), 5.61 (2H, s), 6.59 (1H, s), 7.61 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.69-7.79 (1H, m), 7.93 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.06-8.15 (2H, m).
3-エトキシ-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド 塩酸塩の製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.61-1.81 (2H, m), 1.97-2.12 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.94-3.10 (2H, m), 3.21-3.32 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.97-4.14 (1H, m), 4.34 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.62 (2H, s), 6.59 (1H, s), 7.61 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.69-7.81 (2H, m), 8.04-8.17 (2H, m), 8.85 (2H, br s).
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-メトキシ-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.13 (6H, s), 2.29 (3H, s), 3.24 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.89 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.65 (1H, s), 5.62 (2H, s), 6.59 (1H, s), 7.56-7.66 (2H, m), 7.69-7.78 (1H, m), 7.85 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.06-8.15 (2H, m).
3-メトキシ-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(1-ピリジン-4-イルピペリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.48-1.65 (2H, m), 1.85-1.97 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.98-3.14 (2H, m), 3.77-3.90 (5H, m), 3.98 (3H, s), 4.01-4.15 (1H, m), 5.61 (2H, s), 6.58 (1H, s), 6.82 (2H, d, J = 1.5 Hz), 7.56-7.68 (3H, m), 7.70-7.78 (1H,m), 8.05-8.20 (4H, m).
3-エトキシ-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.31-1.57 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.80-2.95 (1H, m), 3.03-3.19 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.95-4.13 (3H, m), 4.18-4.28 (1H, m), 4.34 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.50 (1H, t, J =5.4 Hz), 5.61 (2H, s), 6.58 (1H, s), 7.55-7.78 (4H, m), 8.06-8.14 (2H, m).
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-プロポキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.22-1.53 (2H, m), 1.60-1.75 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.77-2.92 (1H, m), 3.00-3.17 (1H,m), 3.60-3.74 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.95-4.13 (3H, m), 4.25 (3H, t, J = 6.7 Hz), 4.50 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.62 (2H, s), 6.57 (1H, s), 7.55-7.67 (3H, m), 7.69-7.78 (1H, m), 8.05-8.16 (2H, m).
3-エトキシ-N-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.39-1.57 (2H, m), 1.78-1.91 (2H, m), 2.09-2.22 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.38 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.67-2.81 (2H, m), 3.48 (2H, q, J = 6.2 Hz), 3.70-3.83 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.29-4.41(3H, m), 5.61 (2H, s), 6.58 (1H, s), 7.56-7.68 (3H, m), 7.70-7.78 (1H, m), 8.06-8.15 (2H, m).
3-エトキシ-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.13-1.29 (6H, m), 1.32-1.56 (2H, m), 1.83-1.96 (2H, m), 2.57 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.80-2.94 (1H, m), 3.04-3.19 (1H, m), 3.59-3.72(1H, m), 3.90 (3H, s), 3.95-4.14 (3H, m), 4.17-4.27 (1H, m), 4.34 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.51 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.59 (2H, s), 6.49 (1H, s), 7.56-7.65 (2H, m),7.66-7.77 (2H, m), 8.07-8.14 (2H, m).
2)この白色結晶をエタノール-水から再結晶し、題記化合物を白色結晶として得た。
融点:204℃
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.22-1.50 (2H, m), 1.81-1.94 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.74-2.91 (1H, m), 3.01-3.16 (1H, m), 3.63-3.75 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.95-4.13 (3H, m), 4.20-4.32 (1H, m), 4.53 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.06 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.65 (2H, s), 6.64 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.57-7.66 (2H, m), 7.70-7.79 (1H, m), 8.07-8.15 (2H, m).
2)この白色粉末をエタノール-水から再結晶し、題記化合物を白色結晶として得た。
融点:132℃
3-エトキシ-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-6-プロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.31-1.66 (4H, m), 1.84-1.95 (2H, m), 2.51-2.59 (2H, m), 2.81-2.95 (1H, m), 3.04-3.18 (1H, m), 3.61-3.71 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.96-4.14 (3H, m), 4.18-4.27 (1H, m), 4.33 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.51 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.55 (2H, s), 6.51 (1H, s), 7.56-7.77 (4H, m), 8.08-8.14 (2H, m).
6-エチル-3-(2-フルオロエトキシ)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.19 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.26-1.48 (2H, m), 1.87 (2H, s), 2.59 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.76-2.91 (1H, m), 3.01-3.17 (1H, m), 3.57-3.73 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.97-4.13 (3H, m), 4.18-4.32 (1H, m), 4.45-4.81 (5H, m), 5.59 (2H, s), 6.49-6.56 (1H, m), 7.55-7.66 (3H, m), 7.69-7.78 (1H, m), 8.06-8.16 (2H, m).
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.13-1.49 (5H, m), 1.82-1.94 (2H, m), 2.59 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.76-2.88 (1H, m), 3.02-3.15 (1H, m), 3.64-3.75 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.96-4.16 (3H, m), 4.20-4.33 (1H, m), 4.53 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.05 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.63 (2H, s), 6.54 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.61 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.70-7.78 (1H, m), 8.08-8.14 (2H, m).
2)この白色結晶をエタノール-水から再結晶し、題記化合物を白色結晶として得た。
融点:159℃
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.74-1.05 (6H, m), 1.67-1.85 (4H, m), 2.19-2.65 (10H, m), 3.03 (3H, s), 3.40-3.56 (2H, m), 3.82 (3H, s), 5.65 (2H, s), 7.61 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.70-7.78 (1H, m), 8.07-8.16 (2H, m).
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-エトキシ-N,6-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:0.70-1.05 (6H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.21 (3H, s), 2.25-2.65 (6H, m), 3.01 (3H, s), 3.40-3.55 (2H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.54 (1H, s), 11.41 (1H, s).
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-エトキシ-N,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:0.70-1.05 (6H, m), 1.15-1.20 (3H, m), 2.25-2.65 (9H, m), 3.02 (3H, br s), 3.40-3.55 (2H, m), 4.05 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.66 (2H, s), 6.80-6.81 (1H, m), 7.62 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.72-7.78 (1H, m), 8.10-8.13 (2H,m).
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-エトキシ-N,6,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:0.80-1.10 (6H, m), 1.37 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.17 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.48-2.73 (6H, m), 3.17 (3H, s), 3.61 (2H, br s), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 12.31 (1H, br s).
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-エトキシ-N,6,7-トリメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:0.80-1.15 (6H, m), 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.21-2.80 (12H, m), 3.16 (3H, s), 3.62 (2H, br s), 4.22 (2H, q, J= 7.1 Hz), 5.67 (2H, s), 7.54 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.08 (2H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz).
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-6-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.38-1.66 (2H, m), 1.79-1.92 (2H, m), 2.26-2.35 (3H, m), 2.78-2.94 (1H, m), 3.03-3.18 (1H, m), 3.58-3.71 (1H, m), 3.94-4.14 (6H, m), 4.18-4.30 (1H, m), 4.51 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.68 (2H, s), 6.86 (1H, s), 7.56-7.69 (3H, m), 7.71-7.80 (1H, m), 8.07-8.16 (2H, m).
3-エトキシ-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-6-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.30 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.37-1.61 (2H, m), 1.84-1.95 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.76-2.91 (1H, m), 3.02-3.18 (1H, m), 3.59-3.73 (1H, m), 3.95-4.13 (3H, m), 4.21-4.33 (3H, m), 4.51 (1H, t, J=5.4 Hz), 5.68 (2H, s), 6.86 (1H, s), 7.57-7.70 (3H, m), 7.71-7.79 (1H, m), 8.07-8.17 (2H, m).
3-メトキシ-5-メチル-2-(ピペリジン-1-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-
オンの製造
LC/MS 357 (M+H).
2-[(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)カルボニル]-3-メトキシ-5-メチルチエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
LC/MS 387 (M+H).
2-[(4-ベンジルピペリジン-1-イル)カルボニル]-3-メトキシ-5-メチルチエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
LC/MS 447 (M+H).
N-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-3-メトキシ-N,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 467 (M+H).
3-メトキシ-N,N-ビス(2-メトキシエチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 405 (M+H).
3-メトキシ-5-メチル-2-(オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
LC/MS 411 (M+H).
N-エチル-N-{1-[(3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル)カルボニル]ピロリジン-3-イル}アセトアミドの製造
LC/MS 428 (M+H).
N-{1-[(3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル)カルボニル]ピロリジン-3-イル}アセトアミドの製造
LC/MS 400 (M+H).
N-シクロヘキシル-N-エチル-3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 399 (M+H).
N-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 483 (M+H).
5-ブチル-N-シクロプロピル-3-メトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 371 (M+H).
N-ベンジル-5-ブチル-3-メトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 421 (M+H).
N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-5-ブチル-3-メトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 465 (M+H).
5-ブチル-3-メトキシ-4-オキソ-N-(3-フェニルプロピル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 449 (M+H).
5-ブチル-3-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 389 (M+H).
5-ブチル-3-メトキシ-4-オキソ-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 415 (M+H).
5-ブチル-N-(1-エチルプロピル)-3-メトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 401 (M+H).
5-ブチル-3-メトキシ-4-オキソ-N-プロパ-2-イン-1-イル-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 369 (M+H).
5-ブチル-N-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-3-メトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 495 (M+H).
5-ブチル-3-メトキシ-N-[3-(1-メチルエトキシ)プロピル]-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 431 (M+H).
5-ブチル-N-(フラン-2-イルメチル)-3-メトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 411 (M+H).
5-ブチル-3-メトキシ-4-オキソ-N-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 456 (M+H).
5-ブチル-3-メトキシ-2-(ピペリジン-1-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
5-ブチル-2-[(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)カルボニル]-3-メトキシチエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
LC/MS 429 (M+H).
2-[(4-ベンジルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-ブチル-3-メトキシチエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
LC/MS 489 (M+H).
5-ブチル-N-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 509 (M+H).
5-ブチル-3-メトキシ-N,N-ビス(2-メトキシエチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 447 (M+H).
5-ブチル-3-メトキシ-2-(オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
LC/MS 453 (M+H).
N-{1-[(5-ブチル-3-メトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル)カルボニル]ピロリジン-3-イル}-N-エチルアセトアミドの製造
LC/MS 470 (M+H).
N-{1-[(5-ブチル-3-メトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル)カルボニル]ピロリジン-3-イル}アセトアミドの製造
LC/MS 442 (M+H).
5-ブチル-N-シクロヘキシル-N-エチル-3-メトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 441 (M+H).
5-ブチル-N-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 525 (M+H).
N-ベンジル-3-メトキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 456 (M+H).
N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-3-メトキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 500 (M+H).
3-メトキシ-4-オキソ-N-(3-フェニルプロピル)-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 484 (M+H).
3-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 424 (M+H).
3-メトキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 450 (M+H).
N-(1-エチルプロピル)-3-メトキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 436 (M+H).
N-シクロヘキシル-3-メトキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 448 (M+H).
3-メトキシ-4-オキソ-N-プロパ-2-イン-1-イル-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 404 (M+H).
N-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-3-メトキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 530 (M+H).
3-メトキシ-N-[3-(1-メチルエトキシ)プロピル]-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 466 (M+H).
3-メトキシ-4-オキソ-N-(2-オキソアゼパン-3-イル)-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 477 (M+H).
3-メトキシ-4-オキソ-N-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 491 (M+H).
3-メトキシ-2-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-5-(ピリジン-2-イルメチル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 434 (M+H).
2-[(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)カルボニル]-3-メトキシ-5-(ピリジン-2-イルメチル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 464 (M+H).
2-[(4-ベンジルピペリジン-1-イル)カルボニル]-3-メトキシ-5-(ピリジン-2-イルメチル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 524 (M+H).
N-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 544 (M+H).
3-メトキシ-N,N-ビス(2-メトキシエチル)-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 482 (M+H).
3-メトキシ-2-(オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イルカルボニル)-5-(ピリジン-2-イルメチル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 488 (M+H).
N-エチル-N-(1-{[3-メトキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 505 (M+H).
N-(1-{[3-メトキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩の製
造
LC/MS 477 (M+H).
N-シクロヘキシル-N-エチル-3-メトキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 476 (M+H).
N-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メトキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 560 (M+H).
N-ベンジル-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 483 (M+H).
N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 527 (M+H).
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(3-フェニルプロピル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 511 (M+H).
3-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 451 (M+H).
N-(1-エチルプロピル)-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 463 (M+H).
N-シクロヘキシル-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 475 (M+H).
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-プロパ-2-イン-1-イル-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 431 (M+H).
3-メトキシ-N-[3-(1-メチルエトキシ)プロピル]-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 493 (M+H).
3-メトキシ-4-オキソ-N-(2-オキソアゼパン-3-イル)-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 504 (M+H).
N-(フラン-2-イルメチル)-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 473 (M+H).
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 518 (M+H).
2-[(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)カルボニル]-3-メトキシ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
LC/MS 491 (M+H).
2-[(4-ベンジルピペリジン-1-イル)カルボニル]-3-メトキシ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
LC/MS 551 (M+H).
N-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 571 (M+H).
3-メトキシ-N,N-ビス(2-メトキシエチル)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 509 (M+H).
2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルカルボニル)-3-メトキシ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
LC/MS 509 (M+H).
3-メトキシ-2-(オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イルカルボニル)-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
LC/MS 515 (M+H).
N-(1-{[3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)アセトアミドの製造
LC/MS 504 (M+H).
N-シクロヘキシル-N-エチル-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 503 (M+H).
N-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 587 (M+H).
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 360 (M+H).
3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-N-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 380 (M+H).
3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-N-(ピリジン-4-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 380 (M+H).
3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 386 (M+H).
3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-N-(2-ピリジン-3-イルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 394 (M+H).
3-メトキシ-5-メチル-N-[(5-メチルピラジン-2-イル)メチル]-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 395 (M+H).
N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 397 (M+H).
3-メトキシ-5-メチル-N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 400 (M+H).
3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-N-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 400 (M+H).
N-[3-(ジエチルアミノ)プロピル]-3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 402 (M+H).
3-メトキシ-5-メチル-N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 416 (M+H).
3-メトキシ-5-メチル-N-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド 二トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 429 (M+H).
N-[4-(ジエチルアミノ)-1-メチルブチル]-3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 430 (M+H).
N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 448 (M+H).
N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 462 (M+H).
3-メトキシ-N,5-ジメチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 386 (M+H).
3-メトキシ-5-メチル-2-[(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 386 (M+H).
2-[(4-エチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-3-メトキシ-5-メチルチエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 386 (M+H).
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-N,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 402 (M+H).
3-メトキシ-5-メチル-2-{[(2S)-2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 426 (M+H).
3-メトキシ-5-メチル-2-[(4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 426 (M+H).
3-メトキシ-5-メチル-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 434 (M+H).
N-(2-シアノエチル)-3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-N-(ピリジン-3-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 433 (M+H).
2-{[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-3-メトキシ-5-メチルチエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 492 (M+H).
5-ブチル-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 402 (M+H).
5-ブチル-3-メトキシ-4-オキソ-N-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 422 (M+H).
5-ブチル-3-メトキシ-4-オキソ-N-(ピリジン-4-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 422 (M+H).
5-ブチル-3-メトキシ-4-オキソ-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 428 (M+H).
5-ブチル-3-メトキシ-4-オキソ-N-(2-ピリジン-3-イルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 436 (M+H).
5-ブチル-3-メトキシ-N-[(5-メチルピラジン-2-イル)メチル]-4-オキソ-4,5-ジヒドロチ
エノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 437 (M+H).
5-ブチル-N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-3-メトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 439 (M+H).
5-ブチル-3-メトキシ-N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 442 (M+H).
5-ブチル-3-メトキシ-4-オキソ-N-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 442 (M+H).
5-ブチル-N-[3-(ジエチルアミノ)プロピル]-3-メトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 444 (M+H).
5-ブチル-3-メトキシ-N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 458 (M+H).
5-ブチル-3-メトキシ-N-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド 二トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 471 (M+H).
5-ブチル-N-[4-(ジエチルアミノ)-1-メチルブチル]-3-メトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
ミンから表題化合物を得た。
LC/MS 472 (M+H).
N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-5-ブチル-3-メトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 490 (M+H).
N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-5-ブチル-3-メトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 504 (M+H).
5-ブチル-3-メトキシ-N-メチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 428 (M+H).
5-ブチル-3-メトキシ-2-[(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 428 (M+H).
5-ブチル-2-[(4-エチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-3-メトキシチエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 428 (M+H).
5-ブチル-N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 444 (M+H).
5-ブチル-3-メトキシ-2-{[(2S)-2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 468 (M+H).
5-ブチル-3-メトキシ-2-[(4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 468 (M+H).
5-ブチル-3-メトキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 476 (M+H).
5-ブチル-N-(2-シアノエチル)-3-メトキシ-4-オキソ-N-(ピリジン-3-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 475 (M+H).
2-{[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-ブチル-3-メトキシチエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 534 (M+H).
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド 二トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 437 (M+H).
3-メトキシ-4-オキソ-N,5-ビス(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド 二トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 457 (M+H).
3-メトキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-N-(ピリジン-4-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド 二トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 457 (M+H).
3-メトキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド 二トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 463 (M+H).
3-メトキシ-4-オキソ-N-(2-ピリジン-3-イルエチル)-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド 二トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 471 (M+H).
3-メトキシ-N-[(5-メチルピラジン-2-イル)メチル]-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド 二トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 472 (M+H).
N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-3-メトキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド 二トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 474 (M+H).
3-メトキシ-N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド 二トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 477 (M+H).
3-メトキシ-4-オキソ-N-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド 二トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 477 (M+H).
N-[3-(ジエチルアミノ)プロピル]-3-メトキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド 二トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 479 (M+H).
3-メトキシ-N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド 二トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 493 (M+H).
3-メトキシ-N-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド 三トリフルオロ酢酸塩の製造
N-[4-(ジエチルアミノ)-1-メチルブチル]-3-メトキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド 二トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 507 (M+H).
N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-3-メトキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド 二トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 525 (M+H).
N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-3-メトキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド 二トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 539 (M+H).
3-メトキシ-N-メチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド 二トリフルオロ酢酸塩の製造
3-メトキシ-2-[(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-2-イルメチル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン 二トリフルオロ酢酸塩の製造
合物を得た。
2-[(4-エチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-3-メトキシ-5-(ピリジン-2-イルメチル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン 二トリフルオロ酢酸塩の製造
3-メトキシ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-2-{[(2S)-2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン 二トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 503 (M+H).
3-メトキシ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-2-[(4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン 二トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 503 (M+H).
3-メトキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-2-イルメチル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン 二トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 511 (M+H).
N-(2-シアノエチル)-3-メトキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-N-(ピリジン-3-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド 二トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 510 (M+H).
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 484 (M+H).
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(ピリジン-4-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 484 (M+H).
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(2-ピリジン-3-イルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
3-メトキシ-N-[(5-メチルピラジン-2-イル)メチル]-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 499 (M+H).
3-メトキシ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 538 (M+H).
3-(ベンジルオキシ)-N,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 379 (M+H).
3-(ベンジルオキシ)-N-ブチル-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 421 (M+H).
3-(ベンジルオキシ)-N-(フラン-2-イルメチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 445 (M+H).
3-(ベンジルオキシ)-5-メチル-4-オキソ-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 449 (M+H).
3-(ベンジルオキシ)-5-メチル-4-オキソ-N-(2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 469 (M+H).
3-(ベンジルオキシ)-N-(2-メトキシベンジル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 485 (M+H).
3-(ベンジルオキシ)-5-メチル-4-オキソ-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 495 (M+H).
N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-3-(ベンジルオキシ)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 499 (M+H).
3-(ベンジルオキシ)-N,N-ジエチル-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 421 (M+H).
3-(ベンジルオキシ)-5-メチル-2-(ピペリジン-1-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
LC/MS 433 (M+H).
3-(ベンジルオキシ)-N-(2-メトキシエチル)-N,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 437 (M+H).
3-(ベンジルオキシ)-N-メトキシ-N,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 409 (M+H).
3-(ベンジルオキシ)-5-メチル-2-(チオモルホリン-4-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
LC/MS 451 (M+H).
3-(ベンジルオキシ)-2-{[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-メチルチエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
LC/MS 463 (M+H).
N-ベンジル-3-(ベンジルオキシ)-N,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 469 (M+H).
3-(ベンジルオキシ)-5-メチル-N,N-ビス(2-メチルプロピル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 477 (M+H).
3-(ベンジルオキシ)-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 450 (M+H).
3-(ベンジルオキシ)-N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 464 (M+H).
3-(ベンジルオキシ)-N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 473 (M+H).
3-(ベンジルオキシ)-N-{2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エチル}-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 492 (M+H).
3-(ベンジルオキシ)-5-メチル-2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 448 (M+H).
3-(ベンジルオキシ)-N,5-ジメチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 462 (M+H).
3-(ベンジルオキシ)-N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-N,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 478 (M+H).
3-(ベンジルオキシ)-5-メチル-2-[(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 511 (M+H).
3-ブトキシ-N,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 345 (M+H).
3-ブトキシ-N-ブチル-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 387 (M+H).
3-ブトキシ-N-(フラン-2-イルメチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 411 (M+H).
3-ブトキシ-5-メチル-4-オキソ-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 415 (M+H).
3-ブトキシ-5-メチル-4-オキソ-N-(2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 435 (M+H).
3-ブトキシ-N-(2-メトキシベンジル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 451 (M+H).
3-ブトキシ-5-メチル-4-オキソ-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 461 (M+H).
N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-3-ブトキシ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 465 (M+H).
3-ブトキシ-N,N-ジエチル-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 387 (M+H).
3-ブトキシ-5-メチル-2-(ピペリジン-1-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
LC/MS 399 (M+H).
3-ブトキシ-N-(2-メトキシエチル)-N,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 403 (M+H).
3-ブトキシ-N-メトキシ-N,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 375 (M+H).
3-ブトキシ-5-メチル-2-(チオモルホリン-4-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
LC/MS 417 (M+H).
3-ブトキシ-2-{[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-メチルチエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
LC/MS 429 (M+H).
N-ベンジル-3-ブトキシ-N,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 435 (M+H).
3-ブトキシ-5-メチル-N,N-ビス(2-メチルプロピル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 443 (M+H).
3-ブトキシ-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 416 (M+H).
3-ブトキシ-N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 430 (M+H).
3-ブトキシ-N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 439 (M+H).
N-{2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エチル}-3-ブトキシ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 458 (M+H).
3-ブトキシ-5-メチル-2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 414 (M+H).
3-ブトキシ-N,5-ジメチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 428 (M+H).
3-ブトキシ-N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-N,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 444 (M+H).
3-ブトキシ-5-メチル-2-[(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 477 (M+H).
N,5-ジメチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 380 (M+H).
N-ブチル-5-メチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 422 (M+H).
N-(フラン-2-イルメチル)-5-メチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 446 (M+H).
5-メチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 450 (M+H).
5-メチル-4-オキソ-N-(2-フェニルエチル)-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 470 (M+H).
N-(2-メトキシベンジル)-5-メチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 486 (M+H).
5-メチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 496 (M+H).
N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-5-メチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 500 (M+H).
N,N-ジエチル-5-メチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 422 (M+H).
5-メチル-2-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 434 (M+H).
N-(2-メトキシエチル)-N,5-ジメチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 438 (M+H).
N-メトキシ-N,5-ジメチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 410 (M+H).
5-メチル-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-2-(チオモルホリン-4-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 452 (M+H).
2-{[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-メチル-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 464 (M+H).
N-ベンジル-N,5-ジメチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 470 (M+H).
5-メチル-N,N-ビス(2-メチルプロピル)-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 478 (M+H).
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-5-メチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド 二トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 451 (M+H).
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-5-メチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド 二トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 465 (M+H).
N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-5-メチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド 二トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 474 (M+H).
N-{2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エチル}-5-メチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド 二トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 493 (M+H).
5-メチル-2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン 二トリフルオロ酢酸塩の製造
N,5-ジメチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド 二トリフルオロ酢酸塩の製造
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-N,5-ジメチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド 二トリフルオロ酢酸塩の製造
5-メチル-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-2-[(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン 二トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 512 (M+H).
N,5-ジメチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 402 (M+H).
N-ブチル-5-メチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 444 (M+H).
N-(フラン-2-イルメチル)-5-メチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 468 (M+H).
5-メチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-4-オキソ-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 472 (M+H).
5-メチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-4-オキソ-N-(2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 492 (M+H).
N-(2-メトキシベンジル)-5-メチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 508 (M+H).
5-メチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-4-オキソ-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢
酸塩の製造
LC/MS 518 (M+H).
N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-5-メチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 522 (M+H).
N,N-ジエチル-5-メチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 444 (M+H).
5-メチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-2-(ピペリジン-1-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 456 (M+H).
N-(2-メトキシエチル)-N,5-ジメチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 460 (M+H).
N-メトキシ-N,5-ジメチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 432 (M+H).
5-メチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-2-(チオモルホリン-4-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 474 (M+H).
2-{[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-メチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 486 (M+H).
N-ベンジル-N,5-ジメチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 492 (M+H).
5-メチル-N,N-ビス(2-メチルプロピル)-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 500 (M+H).
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-5-メチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド 二トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 473 (M+H).
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-5-メチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド 二トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 487 (M+H).
N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-5-メチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド 二トリフルオロ酢酸
塩の製造
LC/MS 496 (M+H).
N-{2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エチル}-5-メチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド 二トリフルオロ酢
酸塩の製造
LC/MS 515 (M+H).
5-メチル-2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン 二トリフルオロ酢酸塩の製造
N,5-ジメチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド 二トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 485 (M+H).
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-N,5-ジメチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド 二トリフルオロ酢酸塩の製
造
LC/MS 501 (M+H).
5-メチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-2-[(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン 二トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 534 (M+H).
N,5-ジメチル-4-オキソ-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 373 (M+H).
N-ブチル-5-メチル-4-オキソ-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 415 (M+H).
N-(フラン-2-イルメチル)-5-メチル-4-オキソ-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 439 (M+H).
5-メチル-4-オキソ-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 443 (M+H).
5-メチル-4-オキソ-N-(2-フェニルエチル)-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 463 (M+H).
N-(2-メトキシベンジル)-5-メチル-4-オキソ-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 479 (M+H).
5-メチル-4-オキソ-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 489 (M+H).
N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-5-メチル-4-オキソ-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 493 (M+H).
N,N-ジエチル-5-メチル-4-オキソ-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 415 (M+H).
5-メチル-2-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
LC/MS 427 (M+H).
N-(2-メトキシエチル)-N,5-ジメチル-4-オキソ-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 461 (M+H).
N-メトキシ-N,5-ジメチル-4-オキソ-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 403 (M+H).
5-メチル-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-2-(チオモルホリン-4-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
LC/MS 445 (M+H).
2-{[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-メチル-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
LC/MS 457 (M+H).
N-ベンジル-N,5-ジメチル-4-オキソ-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 463 (M+H).
5-メチル-N,N-ビス(2-メチルプロピル)-4-オキソ-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 471 (M+H).
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-5-メチル-4-オキソ-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 444 (M+H).
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-5-メチル-4-オキソ-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 458 (M+H).
N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-5-メチル-4-オキソ-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ
酢酸塩の製造
LC/MS 467 (M+H).
N-{2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エチル}-5-メチル-4-オキソ-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 486 (M+H).
5-メチル-2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 442 (M+H).
N,5-ジメチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)-4-オキソ-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 456 (M+H).
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-N,5-ジメチル-4-オキソ-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 472 (M+H).
5-メチル-2-[(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 505 (M+H).
3-(2-エトキシエトキシ)-N,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 361 (M+H).
N-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 403 (M+H).
3-(2-エトキシエトキシ)-N-(フラン-2-イルメチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 427 (M+H).
3-(2-エトキシエトキシ)-5-メチル-4-オキソ-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 431 (M+H).
3-(2-エトキシエトキシ)-5-メチル-4-オキソ-N-(2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 451 (M+H).
3-(2-エトキシエトキシ)-N-(2-メトキシベンジル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 467 (M+H).
3-(2-エトキシエトキシ)-5-メチル-4-オキソ-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 477 (M+H).
N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-3-(2-エトキシエトキシ)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 481 (M+H).
3-(2-エトキシエトキシ)-N,N-ジエチル-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 403 (M+H).
3-(2-エトキシエトキシ)-5-メチル-2-(ピペリジン-1-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
LC/MS 415 (M+H).
3-(2-エトキシエトキシ)-N-(2-メトキシエチル)-N,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 419 (M+H).
3-(2-エトキシエトキシ)-N-メトキシ-N,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 391 (M+H).
3-(2-エトキシエトキシ)-5-メチル-2-(チオモルホリン-4-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
LC/MS 433 (M+H).
3-(2-エトキシエトキシ)-2-{[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-メチルチエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
LC/MS 445 (M+H).
N-ベンジル-3-(2-エトキシエトキシ)-N,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 451 (M+H).
3-(2-エトキシエトキシ)-5-メチル-N,N-ビス(2-メチルプロピル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 459 (M+H).
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-(2-エトキシエトキシ)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 432 (M+H).
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-(2-エトキシエトキシ)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 446 (M+H).
3-(2-エトキシエトキシ)-N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 455 (M+H).
N-{2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エチル}-3-(2-エトキシエトキシ)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 474 (M+H).
3-(2-エトキシエトキシ)-5-メチル-2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 430 (M+H).
3-(2-エトキシエトキシ)-N,5-ジメチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 444 (M+H).
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-(2-エトキシエトキシ)-N,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 460 (M+H).
3-(2-エトキシエトキシ)-5-メチル-2-[(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 493 (M+H).
5-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-N-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 403 (M+H).
N,5-ジブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 445 (M+H).
5-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-N-(フラン-2-イルメチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 469 (M+H).
5-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-4-オキソ-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 473 (M+H).
5-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-4-オキソ-N-(2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 493 (M+H).
5-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-N-(2-メトキシベンジル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 509 (M+H).
5-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-4-オキソ-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 519 (M+H).
N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-5-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 523 (M+H).
5-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-N,N-ジエチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 445 (M+H).
5-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-2-(ピペリジン-1-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
5-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 461 (M+H).
5-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-N-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 433 (M+H).
5-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-2-(チオモルホリン-4-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
LC/MS 475 (M+H).
5-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-2-{[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
LC/MS 487 (M+H).
N-ベンジル-5-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-N-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 493 (M+H).
5-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-N,N-ビス(2-メチルプロピル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 501 (M+H).
5-ブチル-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-(2-エトキシエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 474 (M+H).
5-ブチル-N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-(2-エトキシエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 488 (M+H).
5-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 497 (M+H).
N-{2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エチル}-5-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 516 (M+H).
5-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 472 (M+H).
5-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-N-メチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 486 (M+H).
5-ブチル-N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-(2-エトキシエトキシ)-N-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 502 (M+H).
5-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-2-[(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 535 (M+H).
3-(2-エトキシエトキシ)-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 465 (M+H).
N-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 507 (M+H).
3-(2-エトキシエトキシ)-N-(フラン-2-イルメチル)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 531 (M+H).
3-(2-エトキシエトキシ)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 535 (M+H).
3-(2-エトキシエトキシ)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 555 (M+H).
3-(2-エトキシエトキシ)-N-(2-メトキシベンジル)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 571 (M+H).
3-(2-エトキシエトキシ)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 581 (M+H).
N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-3-(2-エトキシエトキシ)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 585 (M+H).
3-(2-エトキシエトキシ)-N,N-ジエチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 507 (M+H).
3-(2-エトキシエトキシ)-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-2-(ピペリジン-1-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
LC/MS 519 (M+H).
3-(2-エトキシエトキシ)-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 523 (M+H).
3-(2-エトキシエトキシ)-N-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 495 (M+H).
3-(2-エトキシエトキシ)-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-2-(チオモルホリン-4-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
LC/MS 537 (M+H).
3-(2-エトキシエトキシ)-2-{[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
LC/MS 549 (M+H).
N-ベンジル-3-(2-エトキシエトキシ)-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 555 (M+H).
3-(2-エトキシエトキシ)-N,N-ビス(2-メチルプロピル)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
LC/MS 563 (M+H).
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-(2-エトキシエトキシ)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 536 (M+H).
3-(2-エトキシエトキシ)-N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 559 (M+H).
N-{2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エチル}-3-(2-エトキシエトキシ)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 578 (M+H).
3-(2-エトキシエトキシ)-2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 534 (M+H).
3-(2-エトキシエトキシ)-N-メチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 548 (M+H).
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-(2-エトキシエトキシ)-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 564 (M+H).
3-(2-エトキシエトキシ)-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-2-[(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン トリフルオロ酢酸塩の製造
LC/MS 597 (M+H).
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:3.95 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.06 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.19 (1H, s), 7.30-7.40 (1H, m), 7.45-7.69 (5H, m), 7.73-7.82 (1H, m), 8.06 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 8.13-8.22 (2H, m), 8.28 (1H, t, J = 5.3 Hz).
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:2.23 (6H, s), 2.45 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.42 (2H, q, J = 5.9 Hz), 4.02 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.13-8.19 (3H, m).
3-メトキシ-N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.45-1.70 (4H, m), 1.78-2.15 (4H, m), 2.23 (3H, s),2.90-2.97 (1H, m), 3.35-3.50 (2H, m), 4.01 (3H, s), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.60-7.67(2H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.16-8.22 (3H, m).
2-[({[3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの製造
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:1.39 (9H, s), 1.40-1.60 (1H, m), 1.60-1.80 (5H, m), 2.94 (1H, t, J = 12.6 Hz), 3.51-3.57 (1H, m), 3.70-3.90 (1H, br), 4.03 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.15 (3H, s), 4.45-4.60 (1H, m), 5.86 (2H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.26-7.28 (1H, m), 7.47 (1H, td, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.59 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.65-7.70 (2H, m), 7.90 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.10-8.13 (2H, m).
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.16 (6H, s), 3.29 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.02 (3H, s), 4.38 (3H, s), 4.69 (1H, s), 5.98 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.46-7.51 (1H, m), 7.64 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 8.03 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.39 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.56-1.67 (1H, m), 1.76-1.99 (3H, m), 3.36-3.48 (2H, m), 3.63-3.71 (1H, m), 3.79-3.86 (1H, m), 3.96-4.04 (4H, m), 4.36 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 8.03 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz).
N-[Trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.15-1.36 (4H, m), 1.55-1.70 (2H, m), 1.80-1.95 (1H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 3.30-3.45 (1H, m), 3.55-3.70 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.36 (3H, s), 4.78 (1H, d, J = 5.4 Hz), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz).
N-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド 二塩酸塩の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.91-2.27 (4H, m), 3.05-3.30 (4H, m), 3.60-3.80 (4H, m), 4.07-4.10 (4H, m), 5.69 (2H, s), 7.28-7.34 (3H, m), 7.41-7.58 (2H, m), 7.77 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.40-9.55 (2H, br), 9.60-9.70 (1H, br).
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-[1-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.50-1.70 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.15-2.35 (2H, m), 2.45-2.60 (2H, m), 2.75-2.90 (2H, m), 3.75-3.90 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.05-4.20 (1H, m), 4.31 (3H, s), 5.97 (2H, s), 6.09-6.16 (1H, m), 7.28-7.39 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 7.90 (1H, d, J= 8.1 Hz), 8.16-8.18 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz).
3-メトキシ-N-{2-[(1-メチルエチル)アミノ]エチル}-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.25 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.13 (2H, br s), 3.30-3.45 (1H, m), 3.68 (2H, q, J = 5.9 Hz), 4.07 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.36 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57-7.67 (3H, m), 7.78 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.18 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.29 (1H, t, J = 5.9
Hz), 8.77 (2H, br s).
N-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-5-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.58 (2H, q, J = 9.9 Hz), 1.85 (2H, d, J = 9.6 Hz),2.18 (2H, t, J = 9.9 Hz), 2.40 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.78 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.50 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.69 (3H, s), 3.70-3.85 (1H, br), 4.04 (3H, s), 4.29 (3H, s), 4.35-4.40 (1H, m), 5.40-5.65 (2H, br), 6.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.42-7.49 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.1 Hz).
N-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:0.55-0.65 (4H, m), 3.46 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.01 (3H, s), 4.37 (3H, s), 5.50 (1H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 8.10 (1H, t, J = 5.8 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz).
N-[(1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.20-1.70 (10H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 4.01 (3H, s), 4.38 (3H, s), 4.50 (1H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 8.02 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz).
酢酸 2-({2-[{[3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}(メチル)アミノ]エチル}アミノ)-2-オキソエチルの製造
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:2.28 (3H, s), 3.19 (3H, s), 3.62 (2H, br s), 3.77 (2H, br s), 4.02 (3H, s), 4.60 (2H, s), 5.87 (2H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20-7.28 (1H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.56 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 8.10-8.13 (2H, m).
酢酸 2-[4-({[3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-イル]-1,1-ジメチル-2-オキソエチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.36-1.50 (10H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.75-3.40 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4.00-4.25 (1H, m), 4.29 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.16-8.18 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).
N-[1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.33 (6H, s), 1.40-1.60 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.75-3.45 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.00-4.20 (1H, m), 4.31 (3H, s), 4.20-4.80 (2H, m), 5.39 (1H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.15-8.18 (2H, m), 8.37 (1H, d, J = 8.3, 1.4 Hz).
3-メトキシ-N-{2-[(メトキシアセチル)アミノ]エチル}-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:3.06 (3H, s), 3.30-3.50 (5H, m), 3.50-3.65 (2H, br), 3.70-3.95 (5H, m), 5.98 (2H, s), 7.34 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.46-7.96 (7H, m), 8.18 (2H, d, J = 7.5 Hz).
N-{2-[(ヒドロキシアセチル)アミノ]エチル}-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:3.06 (3H, s), 3.20-3.40 (2H, m), 3.45-3.60 (2H, br), 3.70-3.86 (5H, m), 5.40-5.55 (1H, br), 5.98 (2H, s), 7.34 (1H, t, J = 7.5 Hz),7.47 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.87-7.96 (2H, m), 8.16-8.19 (2H, m).
酢酸 2-[4-({[3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチルの製造
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.44-1.64 (2H, m), 2.01-2.28 (5H, m), 2.88-3.05 (1H,m), 3.17-3.34 (1H, m), 3.59-3.75 (1H, m), 4.15 (3H, s), 4.19-4.35 (1H, m), 4.41-4.54 (1H, m), 4.65-4.84 (2H, m), 5.87 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.28-7.35 (1H, m), 7.43-7.52 (1H, m), 7.52-7.63 (3H, m), 7.65-7.74 (1H, m), 7.91 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 8.06-8.18 (2H, m).
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-プロポキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26-1.55 (2H, m), 1.59-1.75 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 2.57 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.77-2.91 (1H, m), 3.01-3.18 (1H, m), 3.60-3.75 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.97-4.14 (3H, m), 4.20-4.34 (3H, m), 4.51 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.59 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.56-7.68 (3H, m), 7.69-7.78 (1H, m), 8.07-8.15 (2H, m).
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.43-1.64 (2H, m), 2.07-2.24 (2H, m), 2.98-3.24 (2H,m), 3.44-3.58 (1H, m), 3.62 (1H, t, J = 4.3 Hz), 4.15 (3H, s), 4.19 (2H, d, J =4.3 Hz), 4.22-4.35 (1H, m), 4.44-4.57 (1H, m), 5.86 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.28-7.34 (1H, m), 7.44-7.63 (4H, m), 7.64-7.73 (1H, m), 7.91 (1H, dd, J= 7.8, 1.4 Hz), 8.06-8.16 (2H, m).
酢酸2-{2-[({[3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}-2-オキソエチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.10-1.80 (6H, m), 2.00 (3H, s), 2.81 (0.5H, t, J = 13.1 Hz), 3.20-3.90 (3H, m), 3.99-4.04 (3.5H, m), 4.24 (0.5H, d, J = 10.5 Hz), 4.65 (0.5H, d, J = 14.7 Hz), 4.80-4.82 (2H, m), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.56-7.67 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.89 (0.5H, br t), 8.04 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.17-8.19 (2H, m), 8.26 (0.5H, br s).
N-{[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-2-イル]メチル}-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.10-1.80 (6H, m), 2.86 (0.5H, t, J = 12.9 Hz), 3.26 (0.5H, t, J = 15.0 Hz), 3.35-3.48 (1.5H, m), 3.70-3.90 (0.5H, m), 3.90-4.05 (4H, m), 4.05-4.15 (1.5H, m), 4.25-4.40 (1.5H, m), 4.75-4.90 (0.5H, m), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.56-7.67 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.85-7.95 (0.5H, br), 8.04 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.16-8.19 (2.5H, m).
3-メトキシ-N-[1-(メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.35-1.65 (2H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.80-2.95 (1H, m), 3.05-3.25 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.65-3.85 (1H, m), 3.97 (3H, s), 4.00-4.25 (4H, m), 4.31 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 7.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.15-8.18 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).
N-[1-(エチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.35-1.50 (2H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.80-3.10 (4H, m), 3.80-3.95 (2H, m), 3.96 (3H, s), 3.95-4.10 (1H, m), 4.30 (3H, s), 5.97 (2H, s), 6.48 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.28-7.39 (2H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.15-8.18 (2H, m), 8.36 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).
3-メトキシ-1-メチル-N-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.60-1.75 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.85-3.05 (5H, m), 3.45-3.60 (2H, m), 3.90-4.05 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.30 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 8.00 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.16-8.18 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).
N-[1-(3-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.30-1.60 (2H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.45-2.55 (2H, m), 2.80-2.90 (1H, m), 3.15-3.25 (1H, m), 3.61-3.70 (2H, m), 3.80-3.95 (1H, m), 3.97 (3H, s), 4.00-4.15 (1H, m), 4.15-4.35 (1H, m), 4.31 (3H, s), 4.51 (1H, t, J=5.4 Hz), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.63 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 7.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.15-8.22 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz).
3-メトキシ-1-メチル-N-{1-[(メチルスルホニル)アセチル]ピペリジン-4-イル}-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.35-1.70 (2H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.90-3.05 (1H, m), 3.10 (3H, s), 3.20-3.35 (1H, m), 3.90-4.20 (5H, m), 4.20-4.35 (1H, m), 4.30 (3H, s), 4.50 (2H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.16-8.18 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.97-2.14 (2H, m), 2.40 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.44-3.59 (4H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 4.18 (3H, s), 4.47 (3H, s), 5.88 (2H, s), 7.00-7.09 (1H, m), 7.21-7.33 (1H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.49-7.59 (2H, m), 7.62-7.71 (1H, m), 7.81 (1H, t, J = 5.4 Hz), 8.07-8.16 (2H, m), 8.25 (1H, dd, J= 8.3, 1.3 Hz).
酢酸2-{4-[{[3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}(メチル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-2-オキソエチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.59-1.91 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.57-2.77 (1H, m), 2.91 (3H, s), 2.99-3.17 (1H, m), 3.32 (1H, m), 3.69-3.90 (4H, m), 4.29-4.50 (1H, m), 4.78 (2H, s), 5.98 (2H, s), 7.30-7.38 (1H, m), 7.43-7.70 (4H, m), 7.73-7.82 (1H, m), 7.97 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 8.11-8.22 (2H, m).
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.64-1.98 (4H, m), 2.67-2.89 (1H, m), 3.00 (3H, s), 3.05-3.19 (1H, m), 3.52-3.66 (2H, m), 4.01 (3H, s), 4.10-4.26 (3H, m), 4.66-4.85(1H, m), 5.87 (2H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.23-7.32 (1H, m), 7.42-7.51 (1H, m), 7.52-7.62 (2H, m), 7.63-7.75 (1H, m), 7.84 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.99-8.20 (2H, m).
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.12-1.26 (9H, m), 1.26-1.57 (2H, m), 1.84-1.97 (2H, m), 2.57 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.76-2.94 (1H, m), 3.02-3.20 (1H, m), 3.59-3.76 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.96-4.19 (3H, m), 4.21-4.34 (1H, m), 4.50 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.94-5.09 (1H, m), 5.59 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.56-7.69 (3H, m), 7.69-7.78 (1H, m), 8.06-8.16 (2H, m).
3-({[3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.41 (9H, s), 1.87-2.02 (1H, m), 2.05-2.19 (1H, m, J = 14.7 Hz), 3.19-3.46 (3H, m), 3.48-3.61 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.30 (3H, s), 4.40-4.52 (1H, m), 5.97 (2H, s), 7.27-7.41 (2H, m), 7.44-7.53 (1H, m), 7.63 (2H, t, J =7 .6 Hz), 7.72-7.80 (1H, m), 8.11-8.22 (3H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).
[4-({[3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)シクロヘキシル]カルバミン酸tert-ブチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.16-1.69 (13H, m), 1.72-1.96 (4H, m), 3.16-3.29 (1H, m), 3.65-3.80 (1H, m, J = 11.1 Hz), 3.95 (2.5H, s), 4.07 (0.5H, s), 4.30 (2.5H, s), 4.39 (0.5H, s), 5.97 (2H, s), 6.70-6.81 (0.8H, m), 6.85-6.94 (0.2H, m),7.25-7.42 (2H, m), 7.43-7.53 (1H, m), 7.58-7.68 (2H, m), 7.72-7.86 (2H, m), 8.14-8.22 (2H, m), 8.36 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピロリジン-3-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
このようにして得られた3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-ピロリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド(153 mg, 0.327 mmol)、トリエチルアミン (99.7 μL, 0.720 mmol)およびTHF(3 mL)の混合物中に塩化アセトキシアセチル(38.7 μL, 0.360 mmol)を0℃で加え、混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液;酢酸エチル)により精製した。得られた油状物をTHF(4 mL)、エタノール(12 mL)に溶解
し、8規定水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)を加え混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、1規定塩酸(8.5 mL)で酸性にし、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液;酢酸エチル/メタノール=10/0〜9/1)により精製し、得られた固体を酢酸エチル-THFから再結晶し、題記化合物(121 mg, 72%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.86-2.31 (2H, m), 3.33-3.56 (3H, m), 3.58-3.72 (1H, m), 3.94 (3H, s), 4.02 (2H, dd, J = 10.2, 5.7 Hz), 4.29 (3H, d, J = 2.1 Hz), 4.40-4.64 (2H, m), 5.97 (2H, s), 7.27-7.41 (2H, m), 7.43-7.52 (1H, m), 7.63 (2H,t, J = 7.6 Hz), 7.72-7.81 (1H, m), 8.12-8.23 (3H, m), 8.37 (1H, d, J = 7.9 Hz).
N-{4-[(ヒドロキシアセチル)アミノ]シクロヘキシル}-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.44 (4H, t, J = 10.1 Hz), 1.67-1.85 (2H, m), 1.88-2.02 (2H, m), 3.55-3.84 (4H, m), 3.96 (3H, s), 4.30 (3H, s), 5.43 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.97 (2H, s), 7.23-7.40 (2H, m), 7.43-7.55 (2H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.71-7.89 (2H, m), 8.11-8.23 (2H, m), 8.36 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).
N-(1-グリシルピペリジン-4-イル)-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド 塩酸塩の製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.35-1.70 (2H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.95-3.10 (1H, m), 3.15-3.30 (1H, m), 3.60-3.75 (1H, m), 3.80-3.95 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.05-4.30 (2H, m), 4.31 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 7.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.08-8.21 (5H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).
酢酸2-{2-[2-({[3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ピロリジン-1-イル}-2-オキソエチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.50-2.00 (6H, m), 2.08 (3H, s), 2.90-3.10 (1H, m), 3.38-3.49 (2H, m), 3.50-3.65 (1H, m), 4.05 (3H, s), 4.10-4.20 (1H, m), 4.73 (2H, s), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.04 (1H,d, J = 7.8 Hz), 8.18 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.45 (1H, t, J = 6.0 Hz).
酢酸2-{3-[({[3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)メチル]ピロリジン-1-イル}-2-オキソエチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.60-1.78 (2H, m), 1.84-1.95 (1H, m), 2.07 (3H, s), 2.50-2.70 (1H, m), 3.07-3.57 (6H, m), 4.03 (1.5H, m), 4.04 (1.5H, s), 4.65 (2H, m), 6.00 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.58-7.67 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.16-8.23 (2H, m).
酢酸 2-{[trans-2-({[3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)シクロヘキシル]アミノ}-2-オキソエチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.20-1.41 (4H, m), 1.71 (2H, br s), 1.80-1.90 (1H,br d), 2.04 (3H, s), 2.41-2.45 (1H, m), 3.72-3.85 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.26 (3H, s), 4.40 (2H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz),7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.74-7.82 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.38 (1H, d, J = 6.9 Hz).
酢酸2-[3-({[3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-イル]-2-オキソエチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:2.09 (3H, s), 3.30-3.50 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.16 (1H, s), 4.36 (3H, s), 4.40-4.42 (2H, m), 4.48 (2H, m), 5.97 (2H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.16-8.23 (3H, m), 8.40 (1H, d, J = 7.5 Hz).
[3-({[3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)シクロヘキシル]カルバミン酸tert-ブチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.98-1.46 (13H, m), 1.65-1.90 (3H, m), 2.00-2.12 (1H, m), 3.23-3.42 (1H, m), 3.73-3.88 (1H, m), 3.96 (2H, s), 4.04 (1H, s), 4.30 (2H, s), 4.35 (1H, s), 5.97 (2H, s), 6.76-6.94 (1H, m), 7.24-7.42 (2H, m), 7.43-7.53 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.71-7.80 (1H, m), 7.86 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.12-8.22 (2H, m), 8.31-8.42 (1H, m).
N-(3-アミノシクロヘキシル)-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド 塩酸塩の製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.09-2.03 (7H, m), 2.17-2.32 (1H, m), 3.05-3.24 (1H, m), 3.80-4.10 (4H, m), 4.28 (2.5H, s), 4.32 (0.5H, s), 5.97 (2H, s), 7.26-7.53 (3H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.95-8.22 (6H, m), 8.37 (1H, d, J = 8.3 Hz).
酢酸 2-{[3-({[3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)シクロヘキシル]アミノ}-2-オキソエチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.06-1.48 (4H, m), 1.67-1.93 (3H, m), 2.00-2.12 (4H, m), 3.59-3.76 (1H, m), 3.78-3.91 (1H, m), 3.95 (2.7H, s), 4.03 (0.3H, s), 4.29 (2.7H, s), 4.35 (0.3H, s), 4.41 (1.8H, s), 4.45 (0.2H, s), 5.97 (2H, s), 7.26-7.40 (2H, m), 7.43-7.52 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.72-7.80 (1H, m), 7.85-7.99 (2H, m), 8.11-8.23 (2H, m), 8.36 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz).
N-{3-[(ヒドロキシアセチル)アミノ]シクロヘキシル}-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.12-1.50 (4H, m), 1.66-1.82 (2H, m), 1.84-1.94 (1H, m), 1.98-2.10 (1H, m), 3.65-3.91 (4H, m), 3.95 (2.7H, s), 4.06 (0.3H, s), 4.30 (2.7H, s), 4.35 (0.3H, s), 5.39 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.98 (2H, s), 7.24-7.41 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.54-7.69 (3H, m), 7.76 (1H, t, J = .3 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.17 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.3 Hz).
Trans-4-({[3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.27-1.60 (4H, m), 1.87-2.07 (4H, m), 2.25-2.41 (1H, m), 3.60 (3H, s), 3.69-3.86 (1H, m), 3.96 (3H, s), 4.30 (3H, s), 5.96 (2H, s), 7.25-7.41 (2H, m), 7.43-7.53 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.71-7.88 (2H, m), 8.11-8.23 (2H, m), 8.36 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).
Trans-4-({[3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)シクロヘキサンカルボン酸の製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.25-1.57 (4H, m), 1.85-2.05 (4H, m), 2.10-2.26 (1H, m), 3.67-3.85 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.29 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.25-7.41 (2H, m), 7.42-7.52 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.71-7.88 (2H, m), 8.12-8.24(2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 12.23 (1H, br s).
N-{trans-4-[(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]シクロヘキシル}-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.22-1.58 (4H, m), 1.71-1.86 (2H, m), 1.90-2.03 (2H, m), 2.05-2.20 (1H, m), 3.03-3.18 (2H, m), 3.34-3.44 (2H, m), 3.65-3.84 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.30 (3H, s), 4.63 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.97 (2H, s), 7.25-7.41(2H, m), 7.47 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.58-7.68 (2H, m), 7.70-7.88 (3H, m), 8.17 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.1 Hz).
2-[3-({[3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチル アセタートの製造
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.64-1.88 (3H, m), 1.93-2.09 (1H, m), 2.16 (3H, s), 3.24-3.59 (2H, m), 3.67-3.82 (2H, m), 4.04-4.24 (4H, m), 4.47 (3H, s), 4.67-4.88(2H, m), 5.79-5.97 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20-7.34 (1H, m), 7.37-7.46 (1H, m), 7.55 (2H, t, J= 7.6 Hz), 7.61-7.71 (1H, m), 7.82 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.07-8.16 (2H, m), 8.26 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz).
4-[({[3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの製造
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.14-1.33 (2H, m), 1.41-1.51 (9H, m), 1.70-1.85 (3H,m), 2.63-2.80 (2H, m), 3.37 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.03-4.25 (5H, m), 4.47 (3H, s), 5.89 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.21-7.31 (1H, m), 7.36-7.46 (1H, m),7.50-7.60 (2H, m), 7.62-7.70 (1H, m), 7.76 (1H, t, J = 5.9 Hz), 8.05-8.16 (2H, m), 8.26 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz).
4-[{[3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}(メチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの製造
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.42-1.52 (9H, m), 1.65-1.86 (4H, m), 2.56-2.97 (2H,m), 3.03 (3H, s), 3.97-4.20 (7H, m), 4.22-4.37 (1H, m), 4.61-4.81 (1H, m), 5.89(2H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.19-7.30 (1H, m), 7.33-7.43 (1H, m), 7.49-7.59 (2H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 8.05-8.15 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 7.4 Hz).
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(ピペリジン-4-イルメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.29-1.48 (2H, m), 1.75-1.95 (3H, m), 2.78-2.94 (2H, m), 3.18-3.38 (4H, m), 4.00 (3H, s), 4.31 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.27-7.42 (2H, m), 7.44-7.53 (1H, m), 7.59-7.69 (2H, m), 7.72-7.81 (1H, m), 8.07-8.22 (3H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 8.51 (2H, br s).
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-3-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.44-1.81 (3H, m), 1.84-1.96 (1H, m), 3.29-3.61 (3H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 3.91-4.02 (4H, m), 4.04-4.17 (2H, m), 4.35 (3H, s), 4.54 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.97 (2H, s), 7.27-7.42 (2H, m), 7.44-7.53 (1H, m), 7.59-7.69 (2H, m), 7.71-7.81 (1H, m), 7.89-8.01 (1H, m), 8.12-8.21 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).
酢酸2-{4-[({[3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}-2-オキソエチルの製造
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.16-1.37 (2H, m), 1.78-1.99 (3H, m), 2.18 (3H, s), 2.58-2.71 (1H, m), 2.99-3.15 (1H, m), 3.31-3.43 (2H, m), 3.63-3.76 (1H, m), 4.17(3H, s), 4.47 (3H, s), 4.57-4.66 (1H, m), 4.73 (2H, s), 5.89 (2H, s), 7.01-7.08(1H, m), 7.20-7.33 (1H, m), 7.37-7.47 (1H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 7.62-7.71 (1H, m), 7.79 (1H, t, J = 5.9 Hz), 8.07-8.17 (2H, m), 8.26 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz).
酢酸2-{4-[{[3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}(メチル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-2-オキソエチルの製造
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.70-1.97 (4H, m), 2.15-2.24 (3H, m), 2.50-2.83 (1H,m), 3.03 (3H, s), 3.10-3.33 (1H, m), 3.63-3.86 (1H, m), 4.02 (3H, s), 4.04-4.11(3H, m), 4.60-4.87 (4H, m), 5.89 (2H, s), 7.02-7.10 (1H, m), 7.17-7.32 (1H, m), 7.35-7.44 (1H, m), 7.47-7.60 (2H, m), 7.61-7.71 (1H, m), 8.07-8.15 (2H, m), 8.19 (1H, dd, J = 8.1, 1.3 Hz).
N-{[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]メチル}-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.99-1.26 (2H, m), 1.65-1.93 (3H, m), 2.57-2.71 (1H, m), 2.87-3.01 (1H, m), 3.18-3.27 (2H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.07 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.27-4.40 (4H, m), 4.41-4.50 (1H, m), 5.97 (2H, s), 7.25-7.42 (2H, m), 7.44-7.53 (1H, m), 7.59-7.68 (2H, m), 7.71-7.81 (1H, m), 8.07 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.13-8.21 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-N,1-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.65-2.01 (4H, m), 2.78-2.92 (1H, m), 2.99-3.09 (3H,m), 3.12-3.27 (1H, m), 3.48-3.69 (2H, m), 3.99-4.04 (3H, m), 4.04-4.11 (3H, m),4.14-4.30 (2H, m), 4.61-4.88 (2H, m), 5.89 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.22-7.32 (1H, m), 7.35-7.44 (1H, m), 7.54 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.62-7.72 (1H, m), 8.11 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz).
N-{trans-2-[(ヒドロキシアセチル)アミノ]シクロヘキシル}-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.20-1.50 (6H, m), 1.70 (2H, br s), 1.87 (1H, d, J = 11.1 Hz), 2.05 (1H, d, J = 9.6 Hz), 3.72-3.94 (7H, m), 4.31 (3H, s), 5.48 (1H,t, J = 5.7 Hz), 5.97 (2H, s), 7.28-7.39 (2H, m), 7.47 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.61-7.67 (3H, m), 7.76 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.83 (1H,d, J = 7.8 Hz), 8.15-8.18 (2H,m), 8.137 (1H, d, J = 7.2 Hz).
N-{2-[1-(ヒドロキシアセチル)ピロリジン-2-イル]エチル}-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.50-2.00 (7H, m), 3.00-3.15 (1H, m), 3.30-3.45 (1H, m), 3.55-3.70 (1H, m), 4.02-4.25 (7H, m), 4.52 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.00 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.56-7.67 (2H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.18 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.46 (1H, t, J = 5.3 Hz).
N-{[1-(ヒドロキシアセチル)ピロリジン-3-イル]メチル}-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.58-1.76 (1H, m), 1.90-2.10 (1H, m), 2.50-2.65 (1H, m), 3.11-3.17 (1H, m), 3.30-3.65 (5H, m), 3.99 (2H, d, J = 4.2 Hz), 4.03 (3H, d, J = 0.9 Hz), 4.46 (1H, t, J = 4.8 Hz), 6.00 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.56-7.67 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.18 (3H, d, J = 7.5 Hz).
N-[1-(ヒドロキシアセチル)アゼチジン-3-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:3.28-3.44 (2H, m), 3.84-3.86 (5H, tm), 4.22 (1H, t,J = 6.3 Hz), 4.36 (3H, s), 4.39-4.43 (2H, m), 5.55 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.96 (2H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.90 (1H, t, J = 6.2 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.40 (1H, dd, J = 8.1, 0.9 Hz).
2-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イルカルボニル)-3-メトキシ-1-メチル-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-オンの製造
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.72-1.88 (4H, m), 3.64-3.77 (2H, m), 3.82-3.96 (2H,m), 3.98-4.02 (4H, m), 4.03 (3H, s), 4.09 (3H, s), 5.89 (2H, br s), 7.01-7.10 (1H, m), 7.19-7.30 (1H, m), 7.34-7.42 (1H, m), 7.49-7.58 (2H, m), 7.61-7.69 (1H, m), 8.06-8.14 (2H, m), 8.19 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz).
3-メトキシ-1-メチル-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-2-(ピペラジン-1-イルカルボニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-オン塩酸塩の製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:3.07-3.27 (4H, m), 3.65-3.78 (2H, m), 3.81-3.96 (5H, m), 4.05 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.24-7.52 (3H, m), 7.57-7.68 (2H, m), 7.71-7.81 (1H, m), 8.08-8.24 (2H, m), 8.35 (1H, dd, J = 8.2, 1.0 Hz), 9.20 (2H, br s).
酢酸2-(4-{[3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル
の製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:2.09 (3H, s), 3.43-3.79 (8H, m), 3.91 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.76-4.88 (2H, m), 5.98 (2H, s), 7.25-7.51 (3H, m), 7.59-7.68 (2H, m), 7.71-7.80 (1H, m), 8.13-8.22 (2H, m), 8.30-8.38 (1H, m).
8-フルオロ-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.70-1.91 (2H, m), 1.95-2.12 (2H, m), 2.93-3.13 (2H, m), 3.19-3.52 (2H, m), 3.95-4.22 (4H, m), 6.00 (2H, s), 7.41-7.52 (1H, m), 7.53-7.71 (3H, m), 7.72-7.84 (1H, m), 7.86-8.03 (2H, m), 8.11-8.25 (2H, m), 8.63 (2H, br s).
酢酸 2-[4-({[8-フルオロ-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチルの製造
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.45-1.64 (2H, m), 2.01-2.26 (5H, m), 2.89-3.05 (1H,m), 3.15-3.34 (1H, m), 3.60-3.77 (1H, m), 4.15 (3H, s), 4.20-4.34 (1H, m), 4.41-4.54 (1H, m), 4.67-4.84 (2H, m), 5.85 (2H, s), 6.95-7.04 (1H, m), 7.16-7.24 (1H, m), 7.51-7.62 (4H, m), 7.64-7.74 (1H, m), 8.06-8.14 (2H, m).
酢酸2-[4-({[5-(シクロヘキシルメチル)-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチルの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.05-1.20 (5H, m), 1.35-2.00 (9H, m), 2.09 (3H, s),2.90 (1H, t, J = 11.4 Hz), 3.19 (1H, t, J = 12.2 Hz), 3.70 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.97 (3H, s), 4.10-4.40 (8H, m), 4.80 (2H, d, J = 2.1 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.54-7.62 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8. 32 (1H, d, J = 7.8 Hz).
4-({[3-メトキシ-5-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.32-1.53 (11H, m), 1.85 (2H, d, J = 10.2 Hz), 2.85-3.10 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.88 (2H, d, J = 13.2 Hz), 3.95-4.05 (4H, m), 4.27 (3H, s), 5.52 (2H, br s), 6.85 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.27 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.41-7.48 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.1 Hz).
酢酸2-[4-({[3-メトキシ-5-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチルの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.35-1.65 (2H, m), 1.72-1.95 (2H, m), 2.09 (3H, s),2.91 (1H, t, J = 11.7 Hz), 3.20 (1H, t, J = 12.0 Hz), 3.58-3.75 (4H, m), 4.00-4.20 (5H, m), 4.27 (3H, s), 4.80 (2H, d, J = 2.4 Hz), 5.40-5.60 (2H, br), 6.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.27 (1H, td, J = 7.1, 2.1 Hz), 7.41-7.49 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.1 Hz).
N-[1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.18 (6H, s), 1.33-1.63 (2H, m), 1.79-1.97 (2H, m), 2.43-2.52 (2H, m), 2.81-2.96 (1H, m), 3.14-3.29 (1H, m), 3.90-4.00 (4H, m), 4.02-4.16 (1H, m), 4.22-4.36 (4H, m), 4.89 (1H, s), 5.97 (2H, s), 7.26-7.41 (2H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.72-7.81 (1H, m), 7.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.17 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.3 Hz).
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(1-プロパノイルピペリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.00 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.31-1.61 (2H, m), 1.77-1.96 (2H, m), 2.34 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.77-2.92 (1H, m), 3.10-3.25 (1H, m), 3.76-3.88 (1H, m), 3.97 (3H, s), 4.01-4.14 (1H, m), 4.19-4.29 (1H, m), 4.31 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.26-7.41 (2H, m), 7.43-7.52 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.71-7.81 (1H, m), 7.94 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.12-8.22 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J= 8.3, 1.1 Hz).
8-フルオロ-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.42-1.63 (2H, m), 2.08-2.25 (2H, m), 2.97-3.26 (2H,m), 3.47-3.59 (1H, m), 3.62 (1H, t, J = 4.2 Hz), 4.14 (3H, s), 4.20 (2H, d, J =4.0 Hz), 4.23-4.34 (1H, m), 4.45-4.58 (1H, m), 5.85 (2H, s), 6.94-7.04 (1H, m),7.15-7.25 (1H, m), 7.50-7.63 (4H, m), 7.64-7.77 (1H, m), 8.04-8.15 (2H, m).
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(1-ピリジン-4-イルピペリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.52-1.68 (2H, m), 1.87-1.98 (2H, m), 3.08 (2H, m), 3.89 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.04-4.17 (1H, m), 4.31 (3H, s), 5.97 (2H, s), 6.85 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.26-7.41 (2H, m), 7.43-7.53 (1H, m), 7.63 (2H, m), 7.71-7.80 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.10-8.21 (4H, m), 8.37 (1H, d, J = 7.4 Hz).
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-5-(3-メトキシベンジル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.40-1.65 (2H, m), 1.90 (2H, d, J = 10.2 Hz), 2.93 (1H, t, J = 10.2 Hz), 3.19 (1H, t, J = 14.3 Hz), 3.60-3.70 (4H, m), 4.00-4.04 (4H, m), 4.04-4.10 (2H, m), 4.30-4.36 (4H, m), 4.52 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.58 (2H,br s), 6.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.79 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.20 (1H, t, J = 8.4Hz), 7.28 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.34-7.48 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.4 Hz).
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.86-1.24 (14H, m), 1.78 (2H, dd, J = 12.6, 2.4 Hz), 3.96 (3H, s), 4.28-4.31 (4H, m), 5.97 (2H, s), 7.29-7.47 (3H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.76 (2H, t, J = 6.9 Hz), 8.17 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.4 Hz).
3-メトキシ-1-メチル-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-2-[(4-オキソピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-オンの製造
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.78-1.93 (3H, m), 1.95-1.99 (1H, m), 3.58-3.73 (2H,m), 3.79-3.94 (2H, m), 4.03 (3H, s), 4.07-4.11 (3H, m), 5.90 (2H, s), 7.02-7.11(1H, m), 7.19-7.30 (1H, m), 7.34-7.43 (1H, m), 7.49-7.58 (2H, m), 7.61-7.70 (1H, m), 8.07-8.14 (2H, m), 8.16-8.26 (1H, m).
N-[1-(N,N-ジメチルグリシル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.40-1.64 (2H, m), 1.99-2.17 (2H, m), 2.31 (6H, s), 2.90-3.05 (1H, m), 3.08-3.21 (2H, m), 3.22-3.36 (1H, m), 3.99-4.11 (1H, m), 4.14(3H, s), 4.18-4.29 (1H, m), 4.36-4.45 (1H, m), 4.47 (3H, s), 5.88 (2H, d, J = 4.2 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.20-7.32 (1H, m), 7.37-7.46 (1H, m), 7.50-7.59 (2H, m), 7.62-7.73 (2H, m), 8.06-8.16 (2H, m), 8.26 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz).
N-[1-(3-エトキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.09 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.36-1.60 (2H, m), 1.80-1.96 (2H, m), 2.54-2.63 (2H, m), 2.78-2.92 (1H, m), 3.13-3.26 (1H, m), 3.42 (2H,q, J = 6.9 Hz), 3.59 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.81-3.91 (1H, m), 3.96 (3H, s), 4.02-4.14 (1H, m), 4.18-4.27 (1H, m), 4.31 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.26-7.41 (2H, m),7.44-7.53 (1H, m), 7.58-7.68 (2H, m), 7.72-7.80 (1H, m), 7.94 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.12-8.21 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz).
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-5-(2-メトキシベンジル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.50-1.60 (2H, m), 1.90 (2H, d, J = 10.2 Hz), 2.93 (1H, t, J = 12.5 Hz), 3.15 (1H, t, J = 12.5 Hz), 3.67 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.95(3H, s), 4.00 (3H, s), 4.05-4.20 (3H, m), 4.20-4.30 (4H, m), 4.51 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.47 (2H, s), 6.50 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.75 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.21-7.31 (3H, m), 7.44 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8. 36 (1H, d, J = 8.1 Hz).
酢酸 2-[4-({[3-メトキシ-5-(2-メトキシベンジル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチルの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.50-1.70 (2H, m), 2.07-2.28 (5H, m), 3.04(1H, t, J= 11.1 Hz), 3.29 (1H, t, J = 11.1 Hz), 3.70 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.99 (3H, s),4.21-4.28 (4H, m), 4.40-4.56 (4H, m), 4.78 (2H, s), 5.62 (2H, br s), 6.77 (2H, d, J = 4.2 Hz), 6.95 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.19-7.42 (4H, m), 7.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8. 25 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz).
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.63-1.77 (2H, m), 1.99-2.17 (2H, m), 2.66-2.78 (4H, m), 3.87-3.97 (4H, m), 4.30 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.28-7.39 (2H, m), 7.47 (1H, td, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.76 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.16-8.18 (2H, m), 8.36 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz).
3-メトキシ-1-メチル-N-(1-オキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.88 (2H, d, J = 12.9 Hz), 2.20 (2H, q, J = 12.7 Hz), 2.70-3.00 (4H, m), 3.97-4.06 (4H, m), 4.29 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.37 (1H, d, J = 7.5 Hz).
N-[1-(エトキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.35-1.64 (2H, m), 1.81-1.97 (2H, m), 2.81-2.95 (1H, m), 3.09-3.24 (1H, m), 3.42-3.55 (2H, m), 3.73-3.85(1H, m), 3.96 (3H, s), 4.02-4.25 (4H, m), 4.31 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.26-7.41(2H, m), 7.43-7.53 (1H, m), 7.58-7.68 (2H, m), 7.71-7.81 (1H, m), 7.95 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.12-8.22 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.2, 1.2 Hz).
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(1-ピリジン-4-イルピペリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.54-1.74 (2H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 3.36-3.48 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4.11-4.36 (6H, m), 5.97 (2H, s), 7.17-7.27 (2H, m), 7.28-7.42 (2H, m), 7.43-7.53 (1H, m), 7.58-7.69 (2H, m), 7.71-7.82 (1H, m), 8.00 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.12-8.19 (2H, m), 8.21-8.28 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 13.40 (1H, br s).
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(1-フェニルピペリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.67-1.85 (2H, m), 2.09-2.25 (2H, m), 2.92-3.08 (2H,m), 3.53-3.69 (2H, m), 4.06-4.25 (4H, m), 4.48 (3H, s), 5.88 (2H, s), 6.82-6.92(1H, m), 6.94-7.09 (3H, m), 7.20-7.32 (3H, m), 7.35-7.46 (1H, m), 7.49-7.59 (2H, m), 7.61-7.81 (2H, m), 8.03-8.16 (2H, m), 8.26 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz).
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(1-プロリルピペリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.37-1.69 (2H, m), 1.69-1.84 (1H, m), 1.84-2.05 (4H, m), 2.29-2.46 (1H, m), 2.91-3.27 (4H, m), 3.75-3.91 (1H, m), 3.97 (3H, d, J =1.5 Hz), 4.06-4.29 (2H, m), 4.32 (3H, d, J = 3.2 Hz), 4.48-4.67 (1H, m), 5.97 (2H, s), 7.27-7.43 (2H, m), 7.44-7.54 (1H, m), 7.56-7.70 (2H, m), 7.70-7.83 (1H, m), 7.97 (1H, dd, J = 11.8, 7.8 Hz), 8.08-8.26 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 8.93 (2H, br s).
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(1-ピリジン-4-イルピペリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド メタンスルホン酸の製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.55-1.73 (2H, m), 1.96-2.09 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.36-3.49 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4.14-4.37 (6H, m), 5.97 (2H, s), 7.17-7.27 (2H, m), 7.28-7.42 (2H, m), 7.43-7.52 (1H, m), 7.57-7.68 (2H, m), 7.71-7.81 (1H, m), 8.00 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.11-8.19 (2H, m), 8.21-8.28 (2H, m), 8.38 (1H, dd,J = 8.2, 1.2 Hz), 13.22 (1H, br s).
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-[1-(1,3-チアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.58-1.79 (2H, m), 1.90-2.04 (2H, m), 3.15-3.28 (2H, m), 3.81-3.92 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4.03-4.18 (1H, m), 4.31 (3H, s), 5.97 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.16 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.27-7.41 (2H, m), 7.44-7.52 (1H, m), 7.58-7.68 (2H, m), 7.70-7.82 (1H, m), 8.00 (1H, d, J = 7.9 Hz),8.10-8.23 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz).
8-フルオロ-N-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.47-1.67 (2H, m), 1.75-1.89 (2H, m), 2.08-2.25 (2H, m), 2.40 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.70-2.86 (2H, m), 3.49 (2H, q, J = 6.1 Hz), 3.74-3.89 (1H, m), 3.97 (3H, s), 4.31 (3H, s), 4.38 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.97 (2H,s), 7.28-7.40 (1H, m), 7.40-7.49 (1H, m), 7.58-7.68 (2H, m), 7.71-7.82 (1H, m),7.92 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.05-8.23 (3H, m).
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-[1-(テトラヒドロフラン-2-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.34-1.63 (2H, m), 1.74-1.95 (4H, m), 1.96-2.12 (2H, m), 2.78-2.97 (1H, m), 3.09-3.28 (1H, m), 3.68-3.86 (2H, m), 3.88-4.02 (4H, m), 4.03-4.27 (2H, m), 4.28-4.35 (3H, m), 4.68 (1H, dd, J = 7.4, 5.9 Hz), 5.97 (2H, s), 7.26-7.41 (2H, m), 7.43-7.53 (1H, m), 7.58-7.68 (2H, m), 7.71-7.81 (1H, m), 7.89-8.03 (1H, m), 8.12-8.22 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).
3-メトキシ-1-メチル-N-{1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピペリジン-4-イル}-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.54-1.72 (2H, m), 1.88-2.04 (2H, m), 3.05-3.20 (5H, m), 3.85-3.99 (5H, m), 4.04-4.22 (1H, m), 4.31 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.06-7.17 (2H, m), 7.26-7.41 (2H, m), 7.43-7.52 (1H, m), 7.57-7.71 (4H, m), 7.72-7.82 (1H, m), 7.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.14-8.23 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.1, 1.1 Hz).
3-メトキシ-1-メチル-N-[1-(2-メチルピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.48-1.68 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.95-3.14 (2H, m), 3.80-3.91 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.02-4.18 (1H, m), 4.31 (3H, s), 5.97 (2H, s), 6.62-6.70 (1H, m), 6.71-6.75 (1H, m), 7.24-7.41 (2H, m), 7.43-7.52 (1H, m), 7.58-7.67 (2H, m), 7.70-7.81 (1H, m), 7.92-8.06 (2H, m), 8.12-8.22 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(1-ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.44-1.65 (2H, m), 1.88-2.02 (2H, m), 3.10-3.24 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.08-4.23 (1H, m), 4.25-4.39 (5H, m), 5.97 (2H, s), 6.88 (1H, dd, J = 6.4, 1.1 Hz), 7.26-7.41 (2H, m), 7.43-7.52 (1H, m), 7.58-7.68 (2H, m), 7.72-7.81 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.11-8.23 (3H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 8.49 (1H, s).
8-フルオロ-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.36-1.63 (2H, m), 1.81-1.96 (2H, m), 2.84-2.99 (1H, m), 3.06-3.20 (1H, m), 3.61-3.74 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.03-4.15 (3H, m), 4.17-4.27 (1H, m), 4.30 (3H, s), 4.52 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.97 (2H, s), 7.30-7.40(1H, m), 7.41-7.49 (1H, m), 7.58-7.68 (2H, m), 7.71-7.80 (1H, m), 8.01 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.07-8.21 (3H, m).
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
アミノ)ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチル (60 mg)を得た。
この酢酸 2-[4-({[3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチル (60 mg)のTHF (2 mL)-メタノール(2 ml)溶液に2規定水酸化ナトリウム溶液(2 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶し題記化合物 (25 mg, 45%) をベージュ結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.40-1.60 (2H, m), 1.90 (2H, d, J = 11.4 Hz), 2.93(1H, t, J = 11.2 Hz), 3.15 (1H, t, J = 11.9 Hz), 3.67 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.01-4.29 (10H, m), 4.52 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.66 (2H, s), 7.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.24-7.31 (2H, m), 7.40-7.44 (2H, m), 7.71 (1H, td, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.49-8.51 (1H, m).
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(ピリジン-4-イルメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.35-1.60 (2H, m), 1.90 (2H, d, J = 11.4 Hz), 2.93(1H, t, J = 12.4 Hz), 3.14 (1H, t, J = 14.2 Hz), 3.60-3.75 (1H, m), 4.10-4.29 (10H, m), 4.45-4.60 (1H, br), 5.63 (2H, s), 7.16 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.28-7.36 (2H, m), 7.46 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.48 (2H, d, J = 4.8 Hz).
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.59 (2H, q, J = 10.0 Hz), 1.84 (2H, d, J = 13.5 Hz), 3.44 (2H, t, J = 11.0 Hz), 3.86 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.97 (3H, s), 4.00-4.10 (1H, m), 4.31 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.17 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.1Hz).
4-({[3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.24 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.41 (9H, s), 1.65-1.95 (4H, m), 3.13 (1H, t, J = 10.7 Hz), 3.73 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.02 (3H, s), 4.10-4.20 (2H, m), 4.35 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.30-7.41 (2H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.02 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.38 (1H, d, J = 7.2 Hz).
3-メトキシ-1-メチル-N-(2-メチルピペリジン-4-イル)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.26 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.45-1.90 (3H, m), 2.08 (2H, t, J = 14.1 Hz), 3.04 (1H, t, J = 11.9 Hz), 3.96 (3H, s), 4.04-4.14 (1H, m), 4.28 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.09 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.37 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.50-8.90 (2H, br).
N-[1-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチルピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.06 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.23 (1H, q, J = 11.6 Hz), 1.40-1.60 (1H, m), 1.85 (2H, d, J = 10.8 Hz), 2.21-2.32 (3H, m), 2.74-2.83 (1H, m), 2.96 (1H, t, J = 12.3 Hz), 3.45-3.51 (2H, m), 3.70-3.90 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.30-4.38 (4H, m), 5.97 (2H, s), 7.29-7.45 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.74-7.84 (2H, m), 8.17 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.4 Hz).
N-[1-(ヒドロキシアセチル)-2-メチルピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.28 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.70-1.95 (4H, m), 3.10-3.25 (1H, m), 4.03-4.15 (7H, m), 4.30-4.34 (4H, m), 4.50 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.98 (2H, s), 7.30-7.41 (2H, m), 7.49 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.17 (2H, d, J = 7.2 Hz),8.38 (1H, d, J = 7.5 Hz).
N-[1-(4-シアノフェニル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.52-1.70 (2H, m), 1.87-2.03 (2H, m), 3.02-3.20 (2H, m), 3.81-4.00 (5H, m), 4.03-4.20 (1H, m), 4.31 (3H, s), 5.97 (2H, s), 6.98-7.12 (2H, m), 7.26-7.41 (2H, m), 7.43-7.52 (1H, m), 7.53-7.69 (4H, m), 7.71-7.82 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.12-8.22 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz).
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
この酢酸 2-{4-[({3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-2-オキソエチル (70 mg) および炭酸カリウム (77 mg, 0.55 mmol)のTHF (2 mL)-メタノール (1 mL)-水 (1 mL)溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル-ヘキサンから再結晶することで題記化合物 (23 mg, 4%) を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.35-1.65 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.93 (1H, t,J = 11.7 Hz), 3.15 (1H, t, J = 11.7 Hz), 3.68 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.01-4.29 (10H, m), 4.53 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.50-5.70 (2H, br), 7.16-7.33 (4H, m), 7.41-7.47 (3H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.1 Hz).
N-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-4-オキソ-5-[2-(1H-ピロール-1-イル)エチル]-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造
収量: 6.9mg
LC-MS分析:純度84%
MS(ESI+):495(M+H)
実施例594と同様の方法により、実施例667あるいは実施例683の化合物および対応するハロゲン化物から表1に示す化合物を得た。
(2-{[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]カルバモイル}-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,2-c]キノリン-5-イル)酢酸エチルの製造
収量: 2.9mg
LC-MS分析:純度97%
MS(ESI+):499(M+H)
実施例594と同様の方法により、実施例672の化合物および対応するハロゲン化物から表2に示す化合物を得た。
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(1-ピリジン-3-イルピペリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.58-1.81 (2H, m), 1.89-2.04 (2H, m), 2.90-3.04 (2H, m), 3.64-3.77 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.00-4.13 (1H, m), 4.32 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.15-7.25 (1H, m), 7.27-7.41 (3H, m), 7.42-7.52 (1H, m), 7.57-7.68 (2H, m), 7.71-7.82 (1H, m), 7.93-8.04 (2H, m), 8.11-8.21 (2H, m), 8.30-8.43 (2H, m).
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(1-ピリジン-2-イルピペリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.45-1.65 (2H, m), 1.86-2.00 (2H, m), 2.99-3.14 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.03-4.14 (1H, m), 4.16-4.26 (2H, m), 4.31 (3H, s), 5.97 (2H, s), 6.61 (1H, dd, J = 6.8, 5.1 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.26-7.42 (2H, m), 7.43-7.57 (2H, m), 7.59-7.68 (2H, m), 7.70-7.81 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.08-8.21 (3H, m), 8.37 (1H, d, J = 7.7 Hz).
N-[1-(2-シアノフェニル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.72-1.89 (2H, m), 1.97-2.10 (2H, m), 2.94-3.08 (2H, m), 3.43-3.54 (2H, m), 3.95-4.14 (4H, m), 4.32 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.05-7.13 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.28-7.42 (2H, m), 7.44-7.52 (1H, m), 7.56-7.81 (5H, m), 8.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.14-8.23 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).
N-[1-(3-シアノフェニル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.58-1.74 (2H, m), 1.88-2.01 (2H, m), 2.94-3.07 (2H, m), 3.71-3.83 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4.00-4.12 (1H, m), 4.31 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.10-7.16 (1H, m), 7.27-7.42 (5H, m), 7.44-7.52 (1H, m), 7.58-7.68 (2H, m), 7.71-7.80 (1H, m), 7.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.11-8.22 (2H, m), 8.38 (1H, dd,J = 8.3, 1.1 Hz).
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-{1-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]ピペリジン-4-イル}-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.52-1.70 (2H, m), 1.89-2.02 (2H, m), 3.11-3.25 (2H, m), 3.90-4.07 (5H, m), 4.10-4.24 (1H, m), 4.31 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.08 (1H, dd, J = 6.1, 2.5 Hz), 7.21-7.27 (1H, m), 7.27-7.41 (2H, m), 7.43-7.52 (1H, m), 7.57-7.67 (2H, m), 7.72-7.80 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.13-8.21 (2H,m), 8.27 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 8.2, 1.2 Hz).
N-[1-(2-シアノピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.50-1.69 (2H, m), 1.86-1.98 (2H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 3.90-4.05 (5H, m), 4.08-4.24 (1H, m), 4.31 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.10 (1H, dd, J = 6.1, 2.7 Hz), 7.25-7.42 (2H, m), 7.43-7.55 (2H, m), 7.58-7.68 (2H, m), 7.71-7.80 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.11-8.27 (3H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).
N-[4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.92-1.10 (2H, m), 1.21-1.43 (3H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 1.89-2.02 (2H, m), 3.24 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.66-3.83 (1H, m), 3.96 (3H,s), 4.31 (3H, s), 4.42 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.97 (2H, s), 7.25-7.41 (2H, m), 7.42-7.53 (1H, m), 7.58-7.68 (2H, m), 7.71-7.85 (2H, m), 8.10-8.22 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).
N-[1-(6-シアノピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.56-1.74 (2H, m), 1.88-2.02 (2H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 3.91-4.04 (5H, m), 4.06-4.22 (1H, m), 4.31 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.25-7.52 (4H, m), 7.58-7.68 (2H, m), 7.71-7.81 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.12-8.21 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.8 Hz).
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-5-[(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサ
ミドの製造
この酢酸 2-{4-[({3-メトキシ-1-メチル-5-[(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-2-オキソエチル (80 mg)および炭酸カリウム (100 mg, 0.71 mmol)のTHF (2 mL)-メタノール (1 mL)-水 (1 mL)溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル-ヘキサンから再結晶することで題記化合物 (37 mg, 11%) を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.40-1.60 (2H, m), 1.90 (2H, d, J = 9.6 Hz), 2.47 (3H, s), 2.93 (1H, t, J = 11.7 Hz), 3.14 (1H, t, J = 11.6 Hz), 3.67 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.99-4.29 (10H, m), 4.52 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.59 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.37-7.48 (2H, m), 7.55 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.35 (1H, d, J = 7.2 Hz).
5-(2-クロロベンジル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
この酢酸 2-[4-({[5-(2-クロロベンジル)-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチル (80 mg)および炭酸カリウム (100 mg, 0.71 mmol)のTHF (2 mL)-メタノール (1 mL)-水 (1 mL)溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル-ヘキサンから再結晶することで題記化合物 (8 mg, 2%) を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.40-1.60 (2H, m), 1.90 (2H, d, J = 12.3 Hz), 2.93(1H, t, J = 11.0 Hz), 3.15 (1H, t, J = 11.6 Hz), 3.68 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.99-4.34 (10H, m), 4.52 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.58 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.14-7.20 (2H, m), 7.27-7.34 (2H, m), 7.47 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.4 Hz).
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-5-{[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メチル}-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
この酢酸 2-(4-{[(3-メトキシ-1-メチル-5-{[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メチル}-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル (50 mg)および炭酸カリウム (55 mg, 0.40 mmol)のTHF (2 mL)-メタノール (1 mL)-水 (1 mL)溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル-ヘキサンから再結晶することで題記化合物 (19 mg, 5%) を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.40-1.60 (2H, m), 1.89 (2H, d, J = 13.5 Hz), 2.77(3H, s), 2.92 (1H, t, J = 9.9 Hz), 3.14 (1H, t, J = 11.4 Hz), 3.68 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.98 (3H, s), 4.00-4.33 (7H, m), 4.52 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.62 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.29-7.36 (2H, m), 7.47 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.40 (1H, d, J = 6.9 Hz).
5-(4-クロロベンジル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
この酢酸 2-[4-({[5-(4-クロロベンジル)-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチル(60 mg)および炭酸カリウム (72 mg, 0.52 mmol)のTHF (2 mL)-メタノール (1 mL)-水 (1 mL)溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル-ヘキサンから再結晶することで題記化合物 (7 mg, 2%) を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.40-1.60 (2H, m), 1.90 (2H, d, J = 10.8 Hz), 2.93(1H, t, J = 12.0 Hz), 3.15 (1H, t, J = 12.0 Hz), 3.68 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.01-4.34 (10H, m), 4.52 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.59 (2H, br s), 7.20-7.49 (7H, m), 7.99 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.1 Hz).
N-[1-(2-カルバモイルピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.52-1.72 (2H, m), 1.88-2.05 (2H, m), 3.07-3.24 (2H, m), 3.86-4.03 (5H, m), 4.07-4.22 (1H, m), 4.31 (3H, s), 5.96 (2H, s), 6.93-7.08 (1H, m), 7.25-7.41 (2H, m), 7.43-7.54 (3H, m), 7.56-7.68 (2H, m), 7.70-7.82 (1H, m), 7.91-8.04 (2H, m), 8.10-8.25 (3H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).
3-メトキシ-N-[1-(2-メトキシピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.49-1.70 (2H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.98-3.12 (2H, m), 3.73-3.88 (5H, m), 3.95 (3H, s), 4.03-4.18 (1H, m), 4.31 (3H, s), 5.97 (2H, s), 6.15 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 6.2, 2.3 Hz), 7.26-7.41 (2H, m), 7.43-7.52 (1H, m), 7.57-7.68 (2H, m), 7.71-7.84 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.09-8.23 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]ピペリジン-4-イル}-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.59-1.77 (2H, m), 1.91-2.02 (2H, m), 3.07-3.20 (2H, m), 3.86-4.00 (5H, m), 4.05-4.20 (1H, m), 4.31 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.27-7.41 (2H, m), 7.43-7.52 (2H, m), 7.58-7.67 (3H, m), 7.72-7.80 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.13-8.20 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.2, 1.0 Hz), 8.46 (1H, d, J= 2.8 Hz).
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-{1-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]ピペリジン-4-イル}-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.48-1.69 (2H, m), 1.91-2.07 (2H, m), 3.17-3.30 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4.10-4.52 (6H, m), 5.97 (2H, s), 7.12 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.26-7.41 (2H, m), 7.43-7.52 (1H, m), 7.57-7.68 (2H, m), 7.71-7.81 (1H, m), 7.97(1H, d, J = 7.9 Hz), 8.11-8.22 (2H, m), 8.27-8.45 (2H, m).
3-メトキシ-1-メチル-N-{1-[2-(メチルカルバモイル)ピリジン-4-イル]ピペリジン-4-イル}-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.52-1.72 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.79 (3H, d,J = 4.9 Hz), 3.09-3.22 (2H, m), 3.88-4.02 (5H, m), 4.07-4.22 (1H, m), 4.31 (3H,s), 5.96 (2H, s), 7.01 (1H, dd, J = 6.0, 2.8 Hz), 7.25-7.41 (2H, m), 7.43-7.52 (2H, m), 7.57-7.68 (2H, m), 7.70-7.81 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.11-8.24 (3H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 8.53-8.70 (1H, m).
N-[1-(ヒドロキシアセチル)-3-メチルピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.82-1.02 (3H, m), 1.55-2.40 (3H, m), 3.14-3.77 (4H, m), 3.93-4.05 (3H, m), 4.07-4.17 (2H, m), 4.20-4.41 (4H, m), 4.45-4.57 (1H, m), 5.98 (2H, s), 7.25-7.42 (2H, m), 7.43-7.53 (1H, m), 7.58-7.68 (2H, m), 7.71-7.80 (1H, m), 7.85-8.05 (1H, m), 8.10-8.24 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz).
3-メトキシ-1-メチル-N-[1-(2-メチルピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.44-1.62 (2H, m), 1.85-2.01 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.06-3.23 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4.06-4.23 (1H, m), 4.24-4.41 (5H, m), 5.97 (2H, s), 6.68 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.25-7.42 (2H, m), 7.43-7.53 (1H, m), 7.57-7.69(2H, m), 7.71-7.82 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 6.2 Hz),8.13-8.22 (2H, m), 8.37 (1H, d, J = 7.6 Hz).
3-メトキシ-1-メチル-N-[1-(6-メチルピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.44-1.64 (2H, m), 1.85-2.01 (2H, m), 2.26 (3H, s), 3.05-3.23 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.07-4.23 (1H, m), 4.24-4.39 (5H, m), 5.97 (2H, s), 6.77 (1H, s), 7.25-7.42 (2H, m), 7.43-7.53 (1H, m), 7.57-7.69 (2H, m), 7.70-7.82 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.11-8.23 (2H, m), 8.32-8.45 (2H, m).
1-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.39-1.61 (5H, m), 1.82-1.98 (2H, m), 2.84-3.01 (1H, m), 3.06-3.21 (1H, m), 3.59-3.74 (1H, m), 3.96 (3H, s), 4.03-4.14 (3H, m), 4.16-4.28 (1H, m), 4.51 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.82 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.98 (2H, s), 7.30-7.42 (2H, m), 7.43-7.52 (1H, m), 7.59-7.68 (2H, m), 7.71-7.81 (1H, m), 8.03 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.12-8.25 (3H, m).
N-[1-(ヒドロキシアセチル)アゼパン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.55-1.92 (5H, m), 1.93-2.11 (1H, m), 3.25-3.45 (2H, m), 3.47-3.55 (1H, m), 3.63-3.80 (1H, m), 3.92-4.06 (4H, m), 4.07-4.18 (2H, m), 4.25-4.36 (3H, m), 4.43 (1H, t, J = 4.7 Hz), 5.97 (2H, s), 7.24-7.42 (2H, m),7.43-7.52 (1H, m), 7.58-7.67 (2H, m), 7.71-7.81 (1H, m), 7.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.12-8.22 (2H, m), 8.37 (1H, d, J = 7.9 Hz).
N-[1-(2-ヒドロキシエチル)アゼパン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.49-2.01 (6H, m), 2.53-2.84 (6H, m), 3.44-3.56 (2H, m), 3.90-4.03 (3H, m), 4.14-4.41 (5H, m), 5.97 (2H, s), 7.25-7.42 (2H, m), 7.43-7.53 (1H, m), 7.57-7.69 (2H, m), 7.71-7.82 (1H, m), 8.04 (1H, d, J = 8.3 Hz),8.11-8.23 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).
2-[(4-アミノピペリジン-1-イル)カルボニル]-3-メトキシ-1-メチル-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-オン塩酸塩の製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.36-1.73 (2H, m), 1.84-2.15 (2H, m), 2.83-3.04 (1H, m), 3.08-3.30 (2H, m), 3.77-3.95 (4H, m), 4.00 (3H, s), 4.45-4.68 (1H, m), 5.98 (2H, s), 7.24-7.52 (3H, m), 7.58-7.70 (2H, m), 7.71-7.81 (1H, m), 8.00 (3H, br s), 8.13-8.23 (2H, m), 8.33 (1H, dd, J = 8.2, 1.0 Hz).
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c][1,8]ナフチリジン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.32-1.65 (2H, m), 1.81-1.97 (2H, m), 2.81-3.01 (1H, m), 3.04-3.22 (1H, m), 3.63-3.74 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.04-4.16 (3H, m), 4.17-4.28 (1H, m), 4.32 (3H, s), 4.51 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H,dd, J = 8.1, 4.7 Hz), 7.54-7.68 (2H, m), 7.69-7.80 (1H, m), 8.00 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.08-8.22 (2H, m), 8.44 (1H, dd, J = 4.7, 1.5 Hz), 8.73 (1H, dd, J = 8.3,
1.5 Hz).
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c][1,6]ナフチリジン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.34-1.63 (2H, m), 1.79-1.97 (2H, m), 2.83-3.01 (1H, m), 3.05-3.22 (1H, m), 3.59-3.74 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.01-4.17 (3H, m), 4.17-4.28 (1H, m), 4.35 (3H, s), 4.50 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.95 (2H, s), 7.42 (1H,d, J = 6.2 Hz), 7.57-7.69 (2H, m), 7.71-7.82 (1H, m), 7.99 (1H, d, J = 7.7 Hz),8.10-8.22 (2H, m), 8.48 (1H, d, J = 6.0 Hz), 9.51 (1H, s).
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-エトキシ-N,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド 塩酸塩の製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.10-1.35 (9H, m), 2.30 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.00-3.40 (6H, m), 3.79 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.67 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 0.6 Hz), 7.62 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.72-7.78 (1H, m), 8.10-8.13 (2H, m), 10.03 (1H, s).
3-エトキシ-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.19-1.35 (7H, m), 1.86 (4H, d, J = 12.8 Hz), 2.27(3H, s), 3.45 (1H, br s), 3.71 (1H, br s), 3.86 (3H, s), 4.33 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.56 (1H, d, J = 4.3 Hz), 5.61 (2H, s), 6.57 (1H, s), 7.48-7.67 (3H, m), 7.72 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.10 (2H, d, J = 7.4 Hz).
3-エトキシ-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.29 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.48-1.62 (1H, m), 1.78-1.99 (3H, m), 2.28 (3H, s), 3.41-3.52 (1H, m), 3.60-3.71 (1H, m), 3.75-3.84 (1H,m), 3.89 (3H, s), 3.91-4.02 (2H, m), 4.35 (2H, t, J = 7.0 Hz), 5.61 (2H, s), 6.59 (1H, s), 7.61 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.73 (1H, m), 7.88 (1H, br s), 8.11 (2H, d, J = 7.6 Hz).
3-エトキシ-6-エチル-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.18 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.22-1.36 (7H, m), 1.75-1.96 (4H, m), 2.57 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.44 (1H, br s), 3.71 (1H, br s), 3.89 (3H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.57 (1H, d, J = 4 .2 Hz), 5.58 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.51-7.66 (3H, m), 7.67-7.78 (1H, m), 8.11 (2H, d, J = 7.2 Hz).
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c][1,6]ナフチリジン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.25 (4H, t, J = 9.6 Hz), 1.80-1.90 (4H, m), 2.29 (3H, s), 3.30-3.45 (1H, br), 3.60-3.80 (1H, br), 3.83 (3H, s), 4.57 (1H, t, J = 4.5 Hz), 5.06 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.65 (2H, s), 6.64 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.74 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.09-8.12 (2H, m).
3-エトキシ-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
リジン-4-イル-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド (90 mg, 0.18 mmol)から実施例127と同様の方法により、酢酸 2-[4-({[3-エトキシ-6-エチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチル (80 mg, 78%)を白色固体として得た。
この酢酸 2-[4-({[3-エトキシ-6-エチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチル (90 mg, 0.18 mmol) および炭酸カリウム (39 mg, 0.28 mmol)のTHF (8 mL)-メタノール (2 mL)-水 (2 mL)の混合溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和重曹水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル-ヘキサンから再結晶することで題記化合物 (64 mg, 69%) を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.17 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.35-1.60 (2H, m), 1.90 (2H, d, J = 9.9 Hz), 2.60 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.84 (1H, t, J = 12.0 Hz), 3.10 (1H, t, J = 14.0 Hz), 3.66 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.00-4.09 (3H, m), 4.28 (3H, q, J = 7.1 Hz), 4.50 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.66 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.60-7.68 (2H, m), 7.75 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.10-8.13 (2H, m).
1,6-ジメチル-N-(1-オキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.60-1.75 (1H, m), 1.83 (1H, d, J = 10.2 Hz), 2.06-2.29 (5H, m), 2.70-2.85 (2H, m), 2.93 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.81 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.90-4.10 (1H, m), 5.00-5.13 (2H, m), 5.65 (2H, s), 6.64 (1H, s), 7.61 (3H, t, J = 7.8 Hz), 7.74 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.10-8.12 (2H, m).
3-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.19 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.20-1.50 (2H, m), 1.90 (2H, d, J = 9.9 Hz), 2.59 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.83 (1H, t, J = 12.2 Hz), 3.09 (1H, t, J = 11.7 Hz), 3.68 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.90 (3H, s), 3.95-4.20 (3H, m),4.26 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.51 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.67 (2H, td, J = 16.1, 3.0 Hz), 5.23 (1H, s), 5.61 (2H, s), 6.33 (1H,tt, J = 54.2, 3.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.61 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.10-8.12 (2H, m).
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-(3-メトキシベンジル)-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.16 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24-1.50 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.60 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.76-2.91 (1H, m), 3.01-3.18 (1H, m), 3.64-3.74 (4H, m), 3.84 (3H, s), 3.95-4.14 (3H, m), 4.20-4.33 (1H, m), 4.52 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.11 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.32 (2H, br s), 6.49-6.64 (3H, m), 6.81 (1H, dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 7.22 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.6 Hz).
5-ベンジル-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.25-1.48 (2H, m), 1.83-1.95 (2H, m), 2.60 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.77-2.90 (1H, m), 3.02-3.17 (1H, m), 3.63-3.75 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.96-4.14 (3H, m), 4.20-4.33 (1H, m), 4.52 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.10 (2H, q, J = 9.4 Hz), 5.36 (2H, br s), 6.52 (1H, s), 7.00-7.09 (2H, m), 7.19-7.36 (3H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.7 Hz).
5-(2,5-ジメトキシベンジル)-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24-1.48 (2H, m), 1.84-1.93 (2H, m), 2.52-2.61 (2H, m), 2.77-2.90 (1H, m), 3.03-3.16 (1H, m), 3.55 (3H,s), 3.64-3.74 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.97-4.14 (3H, m), 4.20-4.32(1H, m), 4.52 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.08 (2H, q, J = 9.2 Hz), 5.21 (2H, br s), 5.89 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.56 (1H, s), 6.79 (1H, dd, J = 8.9, 3.0 Hz), 6.97 (1H,d, J = 8.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.9 Hz).
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-[2-(3-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.25-1.48 (2H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 2.54-2.64 (2H, m), 2.76-2.90 (1H, m), 3.01-3.15 (1H, m), 3.62-3.74 (1H, m), 3.82-3.90 (6H, m), 3.95-4.13 (3H, m), 4.20-4.35 (1H, m), 4.52 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.05 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.62 (2H, s), 6.54 (1H, s), 7.26-7.35 (1H, m), 7.46-7.62 (3H, m), 7.69-7.76 (1H, m).
5-[2-(3-クロロフェニル)-2-オキソエチル]-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.25-1.49 (2H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 2.60 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.76-2.90 (1H, m), 3.01-3.17 (1H, m), 3.62-3.74 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.96-4.15 (3H, m), 4.20-4.32 (1H, m), 4.52 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.05 (2H, q, J = 9.2 Hz), 5.62 (2H, s), 6.55 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.61-7.69 (1H, m), 7.77-7.84(1H, m), 8.03-8.09 (1H, m), 8.14 (1H,t, J = 1.8 Hz).
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-(2-メトキシベンジル)-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.16 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.26-1.49 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.52-2.61 (2H, m), 2.77-2.91 (1H, m), 3.003.19 (1H, m), 3.56-3.77 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.97-4.14 (3H, m), 4.19-4.33 (1H, m), 4.52 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.08 (2H, q, J = 9.2 Hz), 5.23 (2H, br s), 6.32-6.40 (1H, m), 6.56 (1H, s), 6.76-6.85 (1H, m), 7.01-7.09 (1H, m), 7.17-7.28 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.6 Hz).
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.16 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24-1.48 (2H, m), 1.83-1.96 (2H, m), 2.62 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.76-2.91 (1H, m), 3.02-3.17 (1H, m), 3.63-3.76 (4H, m), 3.83 (3H, s), 3.95-4.14 (3H, m), 4.20-4.33 (1H, m), 4.52 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.11 (2H, q, J = 9.4 Hz), 5.28 (2H, br s), 6.50 (1H, s), 6.83-6.90 (2H, m), 6.96-7.05 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.7 Hz).
5-(2-クロロベンジル)-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.18 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26-1.47 (2H, m), 1.82-1.94 (2H, m), 2.53-2.61 (2H, m), 2.76-2.90 (1H, m), 3.02-3.17 (1H, m), 3.61-3.76 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.95-4.14 (3H, m), 4.19-4.33 (1H, m), 4.46-4.56 (1H, m), 5.06 (2H, q, J = 9.4 Hz), 5.33 (2H, s), 6.45-6.55 (1H, m), 6.60 (1H, s), 7.21-7.32 (2H, m), 7.45-7.60 (2H, m).
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.25-1.49 (2H, m), 1.82-1.94 (2H, m), 2.66 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.77-2.95 (3H, m), 3.02-3.17 (1H, m), 3.62-3.75 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.95-4.35 (6H, m), 4.52 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.12 (2H, q, J = 9.4 Hz), 6.44 (1H, s), 7.16-7.35 (5H, m), 7.49 (1H, d, J = 7.6 Hz).
5-(3-クロロベンジル)-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.23-1.50 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.60 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.76-2.92 (1H, m), 3.02-3.17 (1H, m), 3.64-3.76 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.95-4.15 (3H, m), 4.19-4.36 (1H, m), 4.52 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.09 (2H, q, J = 9.4 Hz), 5.35 (2H, br s), 6. 55 (1H, s), 6.95-7.03 (1H, m), 7.07-7.15 (1H, m), 7.25-7.40 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 7.6 Hz).
5-(4-クロロベンジル)-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.23-1.49 (2H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 2.59 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.77-2.90 (1H, m), 3.00-3.17 (1H, m), 3.62-3.76 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.95-4.14 (3H, m), 4.21-4.34 (1H, m), 4.52 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.09 (2H, q, J = 9.4 Hz), 5.33 (2H, br s), 6. 53 (1H, s), 7.03-7.12 (2H, m), 7.34-7.42 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.6 Hz).
4-({[3-メトキシ-5-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.15-1.64 (2H, m), 1.87 (2H, br d, J = 9.6 Hz), 2.90-3.10 (2H, br), 3.69 (3H, s), 4.00 (2H, d, J = 11.4 Hz), 4.09 (4H, s), 5.10 (2H, s), 5.53 (2H, br s), 6.87 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.28-7.40 (6H, m), 7.49-7.56 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.4 Hz).
3-メトキシ-5-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-N-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.48 (2H, q, J = 11.0 Hz), 1.82 (2H, d, J = 9.6 Hz), 1.95-2.15 (1H, br), 2.56 (2H, t, J = 8.4 Hz), 2.93 (2H, d, J = 12.6 Hz), 3.33 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.80-4.00 (1H, br), 4.10 (3H, s), 5.53 (2H, br s), 6.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.49-7.58 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.00 (1H, d, J = 7.8 Hz).
N-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-5-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:1.55-1.74 (2H, m), 2.00-2.11 (2H, m), 2.36 (2H, t, J = 11.6 Hz), 2.58 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.84 (3H, br s), 3.65 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.75 (3H, s), 4.05-4.20 (1H, br), 4.20 (3H, s), 5.53 (2H, br s), 6.83 (2H, dd, J = 6.9, 1.8 Hz), 7.17-7.26 (3H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.41-7.46 (1H, m), 7.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz).
N-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:1.60-1.76 (2H, m), 2.07 (2H, d, J = 14.4 Hz), 2.36 (2H, t, J = 10.1 Hz), 2.59 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.88 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.65 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.70-3.80 (2H, br), 4.00-4.15 (1H, m), 4.22 (3H, s), 6.76-6.85 (1H, m), 7.32 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.51 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.1 Hz), 10.20-10.50 (1H, br).
4-({[3-メトキシ-5-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.35-1.49 (11H, m), 1.85 (2H, dd, J = 12.6, 2.7 Hz), 2.89-2.96 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.88 (2H, d, J = 13.5 Hz), 3.96-4.09 (4H, m),4.27 (3H, s), 5.40-5.60 (2H, br), 6.83-6.88 (2H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.41-7.49 (2H, m), 7.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.33 (1H, d, J =8.1 Hz).
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(ピロリジン-3-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
実施例500と同様の方法により、3-[({[3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)メチル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(530 mg, 0.92 mmol)から題記化合物(456 mg, 97%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.55-1.73 (1H, m), 1.90-2.10 (1H, m), 2.55-2.70 (1H, m), 2.85-3.00 (1H, br), 3.10-3.45 (5H, m), 4.05 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49-7.67 (5H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.05 (1H, d, J =7.8, Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.25 (1H, t, J =5.9 Hz), 9.04 (2H, br s).
3-({[3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.40 (9H, m), 3.85-3.95 (2H, m), 3.99 (3H, s), 4.14 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.27 (3H, s), 4.62-4.74 (1H, m), 5.97 (2H, s), 7.31 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.37 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.56 (1H, d, J = 7.2 Hz).
[3-({[3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)シクロヘキシル]カルバミン酸tert-ブチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.98-1.46 (13 H, m), 1.65-1.90 (3H, m), 2.00-2.12 (1H, m), 3.23-3.42 (1H, m), 3.73-3.88 (1H, m), 3.96 (2H, s), 4.04 (1H, s), 4.30 (2H, s), 4.35 (1H, s), 5.97 (2H, s), 6.76-6.94 (1H, m), 7.24-7.42 (2H, m), 7.43-7.53 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.71-7.80 (1H, m), 7.86 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.12-8.22 (2H, m), 8.31-8.42 (1H, m).
酢酸 2-(4-{[(3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチルの製造
この3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-N-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド(300 mg, 0.87 mmol)とトリエチルアミン(88 mg, 0.87mmol)のTHF (30 mL)溶液に塩化アセトキシアセチル (119 mg, 0.87 mmol)を氷冷下加え、2時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得られる固体をジエチルエーテル-ヘキサンで洗浄し、題記化合物(221 mg, 56%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.30-1.65 (2H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.09 (3H, s),2.90 (2H, t, J = 11.4 Hz), 3.19 (2H, t, J = 11.4 Hz), 3.70 (2H, d, J = 13.5 Hz), 4.02-4.19 (4H, m), 4.28 (3H, s), 7.22 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.40-7.48 (2H, m), 7.93 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 11.34 (1H, s).
4-({[8-フルオロ-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの製造
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.40-1.53 (11H, m), 1.96-2.11 (2H, m), 2.92-3.10 (2H, m), 3.95-4.08 (2H, m), 4.10-4.24 (4H, m), 5.85 (2H, s), 6.99 (1H, dd, J = 9.3,4.3 Hz), 7.15-7.25 (1H, m), 7.50-7.62 (4H, m), 7.65-7.74 (1H, m), 8.05-8.16 (2H, m).
4-({[8-フルオロ-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの製造
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.34-1.53 (11H, m), 1.89-2.13 (2H, m), 2.94-3.14 (2H, m), 3.89-4.07 (2H, m), 4.08-4.24 (4H, m), 4.46 (3H, s), 5.87 (2H, s), 6.93-7.04 (1H, m), 7.08-7.21 (1H, m), 7.48-7.60 (2H, m), 7.62-7.75 (2H, m), 7.94 (1H, dd, J = 10.0, 2.8 Hz), 8.04-8.20 (2H, m).
8-フルオロ-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.62-1.86 (2H, m), 1.96-2.13 (2H, m), 2.95-3.14 (2H, m), 3.21-3.47 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.02-4.18 (1H, m), 4.27 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.23-7.51 (2H, m), 7.57-7.68 (2H, m), 7.71-7.84 (1H, m), 8.04-8.26 (4H, m), 8.64 (2H, br s).
酢酸 2-[4-({[8-フルオロ-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.30-1.65 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.80-2.96 (1H, m), 3.08-3.26 (1H, m), 3.65-3.78 (1H, m), 3.96 (3H, s), 4.02-4.22 (2H, m), 4.30 (3H, s), 4.74-4.85 (2H, m), 5.97 (2H, s), 7.29-7.50 (2H, m), 7.57-7.68 (2H, m), 7.72-7.81 (1H, m), 7.98-8.06 (1H, m), 8.07-8.21 (3H, m).
N-(1-ベンジル-3-メチルピペリジン-4-イル)-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
ルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、アミノシリカゲルに通した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー (溶出液;酢酸エチル/ヘキサン=30/70〜100/0) により精製し、酢酸エチル-ヘキサンから再結晶することで題記化合物 (373 mg, 64%) を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.83-1.01 (3H, m), 1.49-2.40 (5H, m), 2.56-2.89 (1H, m), 3.22-3.59 (3H, m), 3.94-4.04 (3H, m), 4.07-4.20 (1H, m), 4.25-4.41 (3H, m), 5.98 (2H, s), 7.16-7.42 (7H, m), 7.43-7.54 (1H, m), 7.58-7.69 (2H, m), 7.72-7.81 (1H, m), 7.82-7.94 (1H, m), 8.10-8.23 (2H, m), 8.28-8.45 (1H, m).
3-メトキシ-1-メチル-N-(3-メチルピペリジン-4-イル)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.83-0.95 (3H, m), 1.21-2.35 (5H, m), 2.60-3.01 (3H, m), 3.94-4.08 (3H, m), 4.11-4.22 (1H, m), 4.26-4.41 (3H, m), 5.98 (2H, s), 7.22-7.42 (2H, m), 7.43-7.53 (1H, m), 7.59-7.69 (2H, m), 7.71-8.00 (2H, m), 8.12-8.22 (2H, m), 8.32-8.45 (1H, m).
(1-{[3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチルの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.25-1.51 (11H, m), 1.68-1.94 (2H, m), 2.91-3.07 (1H, m), 3.10-3.27 (1H, m), 3.47-3.65 (1H, m), 3.67-3.82 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.95-4.06 (3H, m), 4.29-4.48 ( 1H, m), 5.97 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.24-7.51 (3H, m), 7.57-7.69 (2H, m), 7.70-7.83 (1H, m), 8.11-8.23 (2H, m), 8.32 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).
4-{[3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの製造
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.49 (9H, s), 3.43-3.88 (8H, m), 4.05 (3H, s), 4.08-4.12 (3H, m), 5.89 (2H, s), 7.01-7.10 (1H, m), 7.20-7.31 (1H, m), 7.35-7.44 (1H,m), 7.50-7.59 (2H, m), 7.62-7.71 (1H, m), 8.07-8.14 (2H, m), 8.20 (1H, dd, J = 8.2, 1.2 Hz).
3-メトキシ-5-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-4-オキソ-N-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.78 (2H, q, J = 10.3 Hz), 2.05 (2H, d, J = 10.8 Hz), 3.06 (2H, t, J = 10.7 Hz), 3.26-3.33 (2H, m), 3.63 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.09-4.13 (1H, m), 4.24 (3H, s), 5.40-5.60 (2H, br), 6.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.42-7.49 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 7.5Hz), 8.33 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.60-8.90 (2H, br).
N-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-5-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.58 (2H, q, J = 9.9 Hz), 1.85 (2H, d, J = 9.6 Hz),2.18 (2H, t, J = 9.9 Hz), 2.40 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.78 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.50 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.69 (3H, s), 3.70-3.85 (1H, br), 4.04 (3H, s), 4.29 (3H, s), 4.35-4.40 (1H, m), 5.40-5.65 (2H, br), 6.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.42-7.49 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.1 Hz).
N-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:1.50-1.60 (2H, m), 1.83 (2H, d, J = 10.2 Hz), 2.18 (2H, t, J = 10.4 Hz), 2.40 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.65-2.85 (2H, m), 3.50 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.75-3.90 (1H, m), 4.03 (3H, s), 4.29 (3H, s), 4.38 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.40-7.45 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.1 Hz), 11.33 (1H, s).
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.19 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.24-1.48 (2H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 2.58 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.70-2.89 (1H, m), 3.00-3.16 (1H, m), 3.62-3.78 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.96-4.15 (3H, m), 4.23-4.38 (1H, m), 4.53 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.94 (2H, t, J = 14.7 Hz), 5.63 (2H, s), 6.53 (1H, s), 6.66 (1H, tt, J = 52.0, 5.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.57-7.66 (2H, m), 7.70-7.78 (1H, m), 8.08-8.16 (2H, m).
3-(シクロプロピルメトキシ)-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:0.19-0.27 (2H, m), 0.46-0.55 (2H, m), 1.06-1.20 (1H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.25-1.56 (2H, m), 1.84-2.00 (2H, m), 2.57 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.77-2.94 (1H, m), 3.04-3.20 (1H, m), 3.60-3.75 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.96-4.13 (3H, m), 4.17 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.20-4.32 (1H, m), 4.51 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.59 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.56-7.66 (2H, m), 7.69-7.81 (2H, m), 8.07-8.15 (2H, m).
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
1.カプセル剤
(1)実施例25で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 70mg
(3)微結晶セルロース 9mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
1カプセル 120mg
(1)、(2)、(3)および(4)の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
(1)実施例25で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 58mg
(3)コーンスターチ 18mg
(4)微結晶セルロース 3.5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
1錠 120mg
(1)、(2)、(3)、(4)の2/3および(5)の1/2を混和した後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
日局注射用蒸留水50mlに実施例25で得られた化合物50mgを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて100mlとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液1mlずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
以下に記載の遺伝子操作法は、成書(Maniatisら、モレキュラー・クローニング、Cold Spring Harbor Laboratory、1989年)に記載されている方法もしくは試薬の添付プロトコールに記載されている方法に従った。
試験例1.Gliレポータープラスミドの構築
GliレポータープラスミドはpGL3(プロメガ)のluc+上流部分に8 x Gli-binding siteならびにニワトリδ-クリスタリンプロモーターを挿入して構築した。
δ-クリスタリンプロモーターはGenBank accession No.; X02187に記載の塩基配列を参照して作製した合成DNA
5’-GAAGATCTGCCAGCCCAGGCTCCGGGGC-3’(配列番号:1)
5’-CCCAAGCTTCTGCCCGCACAGCCCTGCTC-3’(配列番号:2)
をプライマーセットとしニワトリゲノムDNA(クローンテック)を鋳型として用いたPCR法によりクローニングした。PCR反応はPfu Turbo(ストラタジーン)を用いて添付のプロトコールに従って実施した。得られた108 bpの断片を制限酵素BglIIとHindIIIで消化した後、pGL3のBglII-HindIII部位に挿入し、プラスミドpGL3/δ-cry promoterを得た。
8 x Gli-binding siteはYoon et al., J. Biol. Chem., 273巻,3496-3501頁, 1998年に記載の9-bpのGli結合コンセンサス配列(GACCACCCA)を8個含む配列を合成DNAにより作製した。すなわち、2本の合成DNA、
5’-GGGGTACCGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAAGATCTTC-3’(配列番号:3)
5’-GAAGATCTTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCGGTACCCC-3’(配列番号:4)
を95℃、2分で熱処理した後、37℃で1時間保温してアニーリングを行ない、上記2本の合成DNAを2本鎖DNAとした。得られた2本鎖DNAを制限酵素BglIIならびにKpnIで消化し、得られたDNA断片をpGL3/δ-cry promoterのBglII-KpnI部位に挿入し、プラスミドpGL3/δ-cry promoter,8 x Gli binding site、すなわちGliレポータープラスミドを構築した。
Shh-N末フラグメント発現用プラスミドの構築の材料としてまずマウスShh cDNAのクローニングを行った。
マウスShh cDNAのクローニングは、マウス胎児11日目cDNA(クローンテック)を鋳型としたNested PCR法により行った。プライマーの配列はGenBank accession No.; NM_009170記載の塩基配列を参考に作製した。
1st PCRのためのプライマーセットとしては、
5’-CTGGGTGGGGATCGGAGACA-3’(配列番号:5)
5’-GCGCTTTCCCATCAGTTCCTTATT-3’(配列番号:6)、
また、2nd PCRのためのプライマーセットとして、
5’-GGGGTACCATGCTGCTGCTGCTGGCCA-3’(配列番号:7)
5’-GCTCTAGATCAGCTGGACTTGACCGCCA-3’(配列番号:8)
をそれぞれ用いた。PCR反応はPfu Turbo(ストラタジーン)を用いて添付のプロトコールに従って実施した。得られたPCR産物はpcDNA3.1 (+)(インビトロジェン)でクローニングし、挿入塩基配列を確認した。
以上のようにして得られたマウスShh cDNA配列を鋳型として、マウスShhの1番目から198番目のアミノ酸配列をコードするcDNA配列の3’-末端にストップコドン(TGA)を付加した部分cDNA配列をPCR法によって取得した。プライマーセットとしては、
5’-ATGCTGCTGCTGCTGGCCAG-3’(配列番号:9)
5’-TCAGCCGCCGGATTTGGCCG-3’(配列番号:10)
を用いた。
PCR反応はPfu Turbo(ストラタジーン)を用いて添付のプロトコールに従って実施した。得られたPCR産物はpcDNA3.1 (+)(インビトロジェン)でクローニングし、挿入塩基配列を確認した。
以上のようにして、マウスShh-N末フラグメント発現用プラスミド、pcDNA3.1/mShh-Nの構築を行った。
10% ウシ胎児血清を含むD-MEM培地(インビトロジェン)を用いて10 cmディッシュで生育させたHEK293細胞にpcDNA3.1/mShh-NをFuGENE6(ロシュ アプライドサイエンス)を用いて導入した。その後、37℃の炭酸ガスインキュベーター中で24時間培養し、2% ウシ胎児血清を含むD-MEM培地(インビトロジェン)に交換した。さらに48時間培養してフィルターろ過(0.22μM)により組換え型マウスShh-N末フラグメントを含む培養上清を取得した。
10% ウシ胎児血清を含むD-MEM(インビトロジェン)を用いて10 cmディッシュで生育させたNIH-3T3細胞に発現用プラスミドpcDNA3.1と試験例1の方法で作製したGliレポータープラスミド(pGL3/δ-cry promoter,8 x Gli binding site)をFuGENE6(ロシュ アプライドサイエンス)を用いて導入した。
24時間培養後、細胞を回収しジェネティシン(ライフテックオリエンタル)を終濃度500 μg/mlになるように加えた10% ウシ胎児血清を含むD-MEM培地で懸濁し、104細胞/mlとなるように希釈して96ウェルプレートに播種して、37℃の炭酸ガスインキュベーター中で培養することによりジェネティシン耐性形質転換株を得た。
得られた形質転換株を96ウェルプレートで培養した後、試験例3で取得したマウスShh-N末フラグメント添加により、ルシフェラーゼが発現誘導される株、NIH-3T3/Gli reporter細胞を選択した。
10% ウシ胎児血清を含むD-MEM(インビトロジェン)で培養したNIH-3T3/Gli reporter細胞を96ウェルホワイトプレートへ1x104cells/wellとなるように播種し、一晩37℃の炭酸ガスインキュベーター中で培養した。培地を除去後、化合物50μlとマウスShh-N末フラグメント発現HEK293培養上清(2%ウシ胎児血清を含むD-MEM培地)50μlを添加し、37℃の炭酸ガスインキュベーター中で48時間培養した。Bright-Glo(プロメガ)を50μl添加して撹拌後、EnVision(パーキンエルマー)によりルシフェラーゼ活性を測定した。化合物を添加していないコントロールのルシフェラーゼ活性を100として阻害率を算出した。結果を以下の表に示す。さらに、化合物濃度と阻害率の値をPRISM3.00(グラフパッド社 ソフトウェア)を用いて解析することにより、化合物のIC50値(阻害率の最大値の50%を示す化合物濃度)を算出した。
実施例2、3、9、13、16、17、22、27、32、41、43、45、48、50、51、52、53、56、69、71、73、74、79、92、102、109および115の化合物のIC50値は1μM以下であった。
Sasaki, K. et al., (2006) Cancer Res. 66:4215-4222の記載に従い、化合物の抗腫瘍効果をマウス髄芽腫の同種移植モデルを用いて評価した。具体的には、Patched1遺伝子変異マウス(系統名: Ptch1tm1Mps/J)をThe Jackson Laboratoryから、p53遺伝子変異マウス(系統名: P53N4-M, Nomenclature: B6.129-Trp53tm/BrdN4)をTaconicから購入し、Patched1(+/-), p53(-/-)となる遺伝子型のマウスを交配により作製した。7週齢から9週齢のPatched1(+/-), p53(-/-)マウスの小脳に自然発症した髄芽腫の腫瘍組織を採取し、ヌードマウス(系統名:CAnN.Cg-Foxn1<nu>/CrlCrlj)の皮下へ移植した。
抗腫瘍試験には皮下移植で継代した腫瘍を用いて実施した。腫瘍塊を40μmのセルストレーナー(BD Biosciences, Cat. No. 352340)で分離した後、腫瘍塊重量に対し2倍量のLeibovitz’s L-15培地(GIBCO, Cat. No. 11415-114)で腫瘍懸濁液を作製し、次に腫瘍懸濁液と等量のマトリゲル(BD Biosciences, Cat. No. 356237)と混合してマウス皮下に移植部位あたり100μlになるように移植した。移植後の腫瘍径を測定し、腫瘍サイズが150から250 mm3に達した時に1群あたり5匹で抗腫瘍試験を開始した。
試験化合物は、化合物が6.25 mg/kgの用量になるように0.5 % メチルセルロース(信越化学工業株式会社, Cat. No. SM-100)懸濁液にて調製し、1日2回、2週間の経口投与を行った。腫瘍サイズは電子ノギスを用いて腫瘍の長径と短径を測定して算出した。試験開始後、腫瘍サイズ測定を2日または3日毎に行い腫瘍サイズの増殖率を求めた。各試験化合物投与群において95 %以上の腫瘍増殖抑制効果を確認した。各試験化合物の試験終了時の腫瘍サイズの増殖率を以下の表に示す。
表中、それぞれの試験化合物投与による腫瘍増殖率および有意差検定の結果を示す。腫瘍サイズの増殖率は(T/C)、増殖率(T/C) = ((化合物投与群の投与終了時の腫瘍サイズ)−(化合物投与群の投与開始時の腫瘍サイズ))/ ((対照群の投与終了時の腫瘍サイズ)−(対照群の投与開始時の腫瘍サイズ))×100で算出した。
Claims (6)
- 式
Xは、O、SまたはNR1(R1は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)を示し、
R2は、置換基を有していてもよいカルバモイルを示し、
R3は、置換基を有していてもよいヒドロキシを示し、
環Bは、置換基を有していてもよいシクロヘキセン環、置換基を有していてもよいベンゼン環または置換基を有していてもよいピリジン環を示し、
R4は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕
で表される化合物[但し、下記化合物を除く;
N-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド、
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド。]またはその塩。 - 式
Xは、O、SまたはN(C 1−6 アルキル)を示し、
R 2 は、置換基を有していてもよいカルバモイルを示し、
R 3 は、置換基を有していてもよいC 1−6 アルキルを有していてもよいヒドロキシを示し、
R A1 は、水素原子またはC 1−6 アルキル基を示し、
R A2 は、水素原子またはC 1−6 アルキル基を示し、
R 4 は、水素原子または置換基を有していてもよいC 1−6 アルキルを示す。〕
で表される化合物[但し、下記化合物を除く;
3-エトキシ-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド。]またはその塩。 - 環Bが、置換基を有していてもよいシクロヘキセン環、置換基を有していてもよいベンゼン環または置換基を有していてもよいピリジン環であり、
Xが、O、SまたはN(C1−6アルキル)であり、
R2が、置換基を有していてもよいカルバモイルであり、
R3が、置換基を有していてもよいC1−6アルキルを有していてもよいヒドロキシであり、
R4が、水素原子または置換基を有していてもよいC1−6アルキルである、
請求項1記載の化合物。 - 請求項1または2記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
- Smo阻害剤である請求項4記載の医薬。
- 癌の予防または治療剤である請求項4記載の医薬。
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