KR20100137482A - 융합 헤테로시클릭 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 Smo 저해 활성이 우수하고 독성이 낮은 화합물을 제공하고, 이는 약학 제품으로 충분히 만족스럽다. 본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 제공한다:

(식 중, 고리 A 는 임의로 치환기(들)를 갖는 5- 내지 7-원 고리이고, 상기 치환기는 서로 임의로 결합하여 고리를 형성하고; X 는 O, S 또는 NR¹ (R¹ 은 수소 원자, 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 탄화수소기임) 이고; R² 는 임의로 치환기(들)를 갖는 카르바모일이며; R³ 은 임의로 치환기(들)를 갖는 히드록시임).

Description

융합 헤테로시클릭 유도체 및 이의 용도 {FUSED HETEROCYCLIC DERIVATIVE AND USE THEREOF}

본 발명은 융합 헤테로시클릭 유도체 및 이의 용도에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 Smo 저해 활성이 강하고 암 등의 예방 또는 치료에 유용한 화합물, 및 이의 용도에 관한 것이다.

발생 단계 동안 형태 형성의 연구를 초파리를 사용하는 변이체의 스크리닝을 기초로 수행하여 왔다. 헤지호그 (hedgehog) 유전자 (hh) 는 돌연변이로 인해 초파리 배아의 형태학적 기형을 일으키는 유전자 중 하나로서 발견되었다. 헤지호그 유전자 생성물 (Hh) 은 분비 단백질이고, 이는 약 45 kDa 전구체로서 생성된 후, 자가분해로 인해, 주요 활성 성분인 20 kDa N-말단 측 도메인, 및 25 kDa C-말단 측 도메인으로 분리된다. 주요 활성 성분인 20 kDa N-말단 측 도메인은 이의 N-말단에서는 지방산 및 C-말단에서는 콜레스테롤에 의해 개질된다. 헤지호그 신호 전달계는 이하에 기재되는 단백질 군에 의해 형성된다. Hh 수용체는 Patched (Ptch) 이고, 이는 12-전달막-형 단백질이다. Ptch 는 7-전달막-형 단백질인 Smoothened (Smo) 에 작용하고, Hh 의 부재 하에 Smo 의 기능을 저해한다. Hh 가 수용체 Ptch 에 결합되는 경우, Smo 의 억제가 없어지고, Smo 는 활성화된다. Smo 의 활성화에 의해 생성되는 신호는 전사 인자 Ci 를 활성화시키고, 이는 형태 형성에 수반되는 유전자 군의 발현을 조절한다 (비특허 문헌 1).

초파리 헤지호그 신호 전달계에 상응하는 경로는 포유동물에서도 확인된다. 인간에서, 예를 들어, 3 가지 유형의 유전자 생성물, 소닉 헤지호그 (sonic hedgehog, Shh), 인디안 헤지호그 (indian hedgehog, Ihh) 및 데저트 헤지호그 (deseart hedgehog, Dhh) 는 초파리 Hh 에 상응하는 것으로 알려져 있고, 초파리 Hh 에서와 같이 번역후 개질을 겪는다 (비특허 문헌 2). 인간 Shh 에서, 19 kDa 활성 성분은 자가분해에 의해 45 kDa 전구체 단백질로부터 쪼개지고, 지방산 및 콜레스테롤은 이의 N-말단 및 C-말단에 각각 첨가된다 (비특허 문헌 3). 이러한 개질은 Shh 활성의 유지에 필수적이라고 고려되고, 예를 들어, 지방산으로 개질된 N-말단이 없는 대장균 재조합 인간 Shh 에 팔미트산을 첨가하여 40 배 높은 활성을 달성하였고, 이에 미리스트산을 첨가하여 160 배 높은 활성을 달성하였다 (비특허 문헌 4). 다른 한편으로, 초파리 Smo 에 상응하는 인간 유전자로서, 인간 Smo 가 알려져 있고, 초파리 Ptch 에 상응하는 인간 유전자로서, 두 유형의 Ptch1 및 Ptch2 가 알려져 있다. 또한, 초파리 Ci 에 상응하는 전사 인자는 인간에서 Gli 라고 고려되고, Gli1, Gli2 및 Gli3 의 3 가지 유형이 알려져 있다 (비특허 문헌 5). Shh/Ihh/Dhh 는 각각 Ptch1 에 결합되고, Ptch1 과 Smo 간의 결합을 저해시켜 Smo 을 활성화시킨다. Shh/Ihh/Dhh 는 또한 Ptch1 이외에 Ptch2, Hip1, Gas1 및 Cdo/Boc 에 결합되고, Smo 의 활성화를 조절한다. Smo 로부터의 신호 전달은 Gli1 및 Gli2 의 핵 위치를 유도하고, Gli1 의 전사를 활성화시킨다 (비특허 문헌 6).

헤지호그 신호는 포유동물에서도 발생 단계 중 형태 형성에 수반된다. 인간에서, 예를 들어 선천적인 발달 기형인 전전뇌증을 지닌 환자는 Shh 에서 돌연변이를 나타냈다 (비특허 문헌 7). 더욱이, 양의 Cyclopus (비특허 문헌 8) 을 유도하는 화합물로 알려져 있는 백여로근 유래의 천연 화합물 시클로파민이 이의 작용 메커니즘으로서 Smo 을 저해한다는 것이 확인되었다 (비특허 문헌 9). 또한, Shh 녹아웃 (knockout) 마우스를 제조하고, 이의 표현형이 Cyclopus, 손발의 기형 (비특허 문헌 10) 및 신경판 기형 (비특허 문헌 11) 을 포함하는 것으로 발견되었다.

헤지호그 신호는 고유의 발생 신호이고, 이는 종양 조직에서 촉진되고, 암 세포 성장 및 생존 신호로서 기능한다. 헤지호그 신호는 종양 조직에서, 오토크라인 모드로 암 세포의 성장 및 생존에 대해 기능하거나, 파라크린 모드로 암 세포와 암 간 세포 (cancer interstitial cell) 사이에서 기능하는 것으로 고려된다 (비특허 문헌 12). 오토크라인 모드에서, 이는 Gli-1 에 의한 전사 활성화를 통해, Cyclin D 의 발현 증가 및 p21 의 발현 감소로 인한 비정상적인 세포 사이클 조절에 의한 암 세포의 성장 및 유지, EGFR 경로의 활성화에 의한 증식 신호의 촉진 등에 대해 작업한다. 한편, 파라크린 모드에서, 암 세포에서 발현된 Shh 가 암 간 세포에서 Smo 에 대해 작용하기 때문에, 인슐린형 성장 인자-1, 섬유아세포 성장 인자, 혈소판-유래 성장 인자 등과 같은 성장 인자는 암 간 세포에서 암 세포로 전달되고, 암 세포의 성장 및 생존에 대해 기능한다. 또한, Gli-1 에 의한 VEGF, PDGF 경로 등의 촉진이 종양 혈관형성을 촉진시킨다고 고려된다 (비특허 문헌 13). 헤지호그 신호의 촉진의 메커니즘에 대해, 헤지호그 신호가 Ptch1 의 돌연변이로 인해 촉진되는 암 및 리간드 중 하나인 Shh 의 과발현에 의해 촉진되는 암이 보고되어 있다 (비특허 문헌 14). 헤지호그 신호가 돌연변이로인해 촉진되는 암으로서, 기저세포암 및 수모세포종이 알려져 있고, 이러한 암에서 관찰되는 Ptch1 의 돌연변이는 리간드 비의존 방식으로 헤지호그 신호를 활성화시킨다 (비특허 문헌 15). 헤지호그 신호가 Shh 의 과발현에 의해 촉진되는 암으로서, 췌장암 (비특허 문헌 16) 등이 보고되어 있다. Shh 가 췌장에서 강제로 발현된 유전자 이식 마우스에서, 헤지호그 신호는 암의 성장 및 유지에서뿐만 아니라 발암 과정에서 수반된다고 제안되는데, 암 진행의 초기 단계에서 PanIN-형 병변이 췌장에서 발견되었기 때문이다 (비특허 문헌 17). 더욱이, 헤지호그 신호는 암 줄기 세포의 성장 및 생존에 대해 기능하고, 종양의 전이 또는 수술후 재발 등에서 중요한 역할을 하는 것으로 고려된다 (비특허 문헌 18).

헤지호그 신호 저해제로서, 하기가 알려져 있다. 천연 발생 Smo 저해 화합물인 시클로파민은 신경아교종 (비특허 문헌 19) 등에 대한 종양 성장 억제 효과를 나타내는 것으로 보고되어 있다. Smo 를 저해하는 합성 저분자량 화합물로서, CUR-61414 (비특허 문헌 20) 및 SANT-1, 2, 3, 4 (비특허 문헌 21) 가 보고되어 있다. 헤지호그 신호 저해 항체에 대해, 대장암 세포계 (cell line) HT-29 로 이식된 암을 지닌 누드 마우스에 항-Shh 항체를 투여하여 암 퇴화를 일으킨다는 것이 보고되어 있다 (특허 문헌 1).

본 명세서에 기재되어 있는 화합물과 유사한 화합물로서, 특허 문헌 2 에 항균성 활성을 갖는 하기 화합물이 개시되어 있다.

항균성 활성을 갖는 화합물로서, 특허 문헌 3 에 하기 화합물이 개시되어 있다.

특허 문헌 1: WO2004/020599

특허 문헌 2: JP-A-3-223289

특허 문헌 3: WO93/13664

비특허 문헌 1: Curr. Opin. Genet. Dev., vol. 12, p. 503-511 (2002)

비특허 문헌 2: Cell, vol. 103, p. 371-374 (2000)

비특허 문헌 3: J. Biol. Chem., vol. 273, p. 14037-14045 (1998)

비특허 문헌 4: Biochemistry, vol. 40, p. 4359-4371 (2001)

비특허 문헌 5: Nature Rev. Cancer, vol. 2, p. 361-372 (2002)

비특허 문헌 6: Curr. Opin. Cell Biol., vol. 19, p. 159-165 (2007)

비특허 문헌 7: Nat. Genet., vol. 14, p. 357-360 (1996)

비특허 문헌 8: Am. J. Vet. Res., vol. 24, p. 1164-1175 (1963)

비특허 문헌 9: Development, vol. 125, p. 3553-3562 (1998)

비특허 문헌 10: Nature, vol. 383, p. 407-413 (1996)

비특허 문헌 11: Cell, vol. 111, p. 63-75 (2002)

비특허 문헌 12: Nat. Rev. Drug Discov., vol. 5, p. 1026-1033 (2006)

비특허 문헌 13: Clin Cancer Res., vol. 12, p. 5924-5928 (2006)

비특허 문헌 14: Nature Rev. Cancer, vol. 3, p. 903-911 (2003)

비특허 문헌 15: Am. J. Med. Gen., vol. 123A, p. 5-28 (2003)

비특허 문헌 16: Nature, vol. 425, p. 846-851 (2003)

비특허 문헌 17: Nature, vol. 425, p. 851-856 (2003)

비특허 문헌 18: Trends Cell Biol., vol. 17, p. 438-227 (2007)

비특허 문헌 19: Development, vol. 128, p. 5201-5212 (2001)

비특허 문헌 20: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 100, p. 4616-4621 (2003)

비특허 문헌 21: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 99, p. 14071-14076 (2002)

본 발명의 목적은 Smo 저해 활성이 우수하고 독성이 낮으며 약학 제품으로서 충분히 만족스러운 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명자들은 상기 문제를 해결하고자 집약적인 연구를 실시하였고, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 및 이의 염이 우수한 Smo 저해 활성을 갖는다는 것을 발견하였으며, 이로 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명은 하기를 제공한다.

[1] 하기 화학식으로 표시되는 화합물 (이하, 종종 화합물 (Ⅰ) 로 약술됨) 또는 이의 염:

(식 중,

고리 A 는 임의로 치환기(들)를 갖는 5- 내지 7-원 고리이고, 상기 치환기는 서로 임의로 결합하여 고리를 형성하고;

X 는 O, S 또는 NR¹ (R¹ 은 수소 원자, 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 탄화수소기임) 이고;

R² 는 임의로 치환기(들)를 갖는 카르바모일이며;

R³ 은 임의로 치환기(들)를 갖는 히드록시임),

하기 화합물은 제외됨:

.

[2] 하기 화학식으로 표시되는 상기 [1] 의 화합물 (이하, 종종 화합물 (Ⅰ"') 로 약술됨):

(식 중,

X, R² 및 R³ 은 상기 [1] 에 정의된 것과 동일하고,

R^AA1 및 R^AA2 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자 또는 치환기이거나, 또는 R^AA1 및 R^AA2 는 서로 임의로 결합하여 임의로 치환기(들)를 갖는 5- 내지 7-원 고리를 형성하며,

R⁴ 는 수소 원자, 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 탄화수소기임).

[3] 하기 화학식으로 표시되는 상기 [2] 의 화합물 (이하, 종종 화합물 (Ⅰ") 로 약술됨):

(식 중,

X, R² 및 R³ 은 상기 [1] 에 정의된 바와 동일하고,

R^A1 및 R^A2 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자 또는 치환기이며,

R⁴ 는 수소 원자, 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 탄화수소기임).

[4] X 가 O, S 또는 N(C_{1 -6} 알킬) 이고,

R² 가 임의로 치환기(들)를 갖는 카르바모일이고,

R³ 이 임의로 치환기(들)를 갖는 C_{1 -6} 알킬을 임의로 갖는 히드록시이고,

R^A1 이 수소 원자 또는 C_{1 -6} 알킬기이고,

R^A2 가 수소 원자 또는 C_{1 -6} 알킬기이며,

R⁴ 가 수소 원자 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 C_{1 -6} 알킬인, 상기 [3] 의 화합물.

[5] 하기 화학식으로 표시되는 상기 [1] 의 화합물 (이하, 종종 화합물 (Ⅰ') 로 약술됨):

(식 중,

X, R² 및 R³ 은 상기 [1] 에 정의된 바와 동일하고,

고리 B 는 임의로 치환기(들)를 갖는 6-원 고리이며;

R⁴ 는 수소 원자, 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 탄화수소기임).

[6] 고리 B 가 임의로 치환기(들)를 갖는 6-원 고리이고,

X 가 O, S 또는 N(C_{1 -6} 알킬)이고,

R² 가 임의로 치환기(들)를 갖는 카르바모일이고,

R³ 이 임의로 치환기(들)를 갖는 C_{1 -6} 알킬을 임의로 갖는 히드록시이며,

R⁴ 가 수소 원자 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 C_{1 -6} 알킬인, 상기 [5] 의 화합물.

[7] N-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 또는 이의 염.

[8] N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 또는 이의 염.

[9] 3-에톡시-6-에틸-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드 또는 이의 염.

[10] N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1,6-디메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드 또는 이의 염.

[11] 6-에틸-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드 또는 이의 염.

[12] 상기 [1] 의 화합물의 프로드러그.

[13] 상기 [1] 의 화합물 또는 이의 프로드러그를 포함하는 약제.

[14] Smo 저해제인, 상기 [13] 의 약제.

[15] 암의 예방제 또는 치료제인, 상기 [13] 의 약제.

[16] 유효량의 상기 [1] 의 화합물 또는 이의 프로드러그를 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 Smo 저해 방법.

[17] 유효량의 상기 [1] 의 화합물 또는 이의 프로드러그를 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 암 예방 또는 치료 방법.

[18] Smo 저해제의 제조를 위한, 상기 [1] 의 화합물 또는 이의 프로드러그의 용도.

[19] 암의 예방제 또는 치료제의 제조를 위한, 상기 [1] 의 화합물 또는 이의 프로드러그의 용도.

본 명세서에서, 화합물 (Ⅰ) 에는 화합물 (Ⅰ'), 화합물 (Ⅰ") 및 화합물 (Ⅰ"') 이 포함된다.

본 발명의 화합물이 강한 Smo 저해 작용을 갖기 때문에, 임상적으로 유용한 암의 예방제 또는 치료제, 암 성장 저해제 및 암 전이 억제제를 제공할 수 있다.

본 발명은 이하에 상세히 설명된다.

화합물 (Ⅰ) 에서, X 는 O, S 또는 NR¹ (R¹ 은 수소 원자, 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 탄화수소기임) 이다.

R¹ 에 대한 "임의로 치환기(들)를 갖는 탄화수소기" 의 예에는 임의로 치환기(들)를 갖는 알킬, 임의로 치환기(들)를 갖는 알케닐, 임의로 치환기(들)를 갖는 알키닐, 임의로 치환기(들)를 갖는 시클로알킬, 임의로 치환기(들)를 갖는 아릴 등이 포함된다.

상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 알킬" 의 "알킬" 의 예에는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실) 등이 포함된다.

상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 알킬" 이 가질 수 있는 치환기의 예에는 하기 "치환기 군 A" 등이 포함되고, 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기가 치환가능한 위치(들)에 존재할 수 있다:

(치환기 군 A)

(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자),

(2) 시아노,

(3) 하기 (1') 내지 (6') 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실):

(1') C_{6 -10} 아릴 (예, 페닐, 나프틸),

(2') 아미노,

(3') C_{1 -6} 알콕시-카르보닐아미노 (예, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노),

(4') 히드록시,

(5') C_{1 -6} 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시), 및

(6') 헤테로시클릭기 (예, 피롤리디닐, 벤조디옥솔릴),

(4) C_{2 -6} 알케닐 (예, 비닐, 알릴),

(5) C_{2 -6} 알키닐 (예, 에티닐, 프로파르길),

(6) 임의로 하나의 히드록시를 갖는 C_{3 -6} 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실),

(7) 하기 (a) 내지 (e) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C_{6 -10} 아릴 (예, 페닐, 나프틸):

(a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자),

(b) 히드록시,

(c) 시아노,

(d) C_{1 -6} 알킬-설포닐 (예, 메틸설포닐), 및

(e) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 를 갖는 C_{1 -6} 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시),

(8) 하기 (1') 내지 (6') 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 부틸카르보닐):

(1') 히드록시,

(2') C_{1 -6} 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시),

(3') 아미노,

(4') C_{1 -6} 알킬아미노 (예, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노),

(5') C_{1 -6} 알킬-설포닐 (예, 메틸설포닐), 및

(6') C_{1 -6} 알킬-카르보닐옥시 (예, 메틸카르보닐옥시),

(9) 하기 (a) 및 (b) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C_6-10 아릴-카르보닐 (예, 벤조일, 나프토일):

(a) 할로겐 원자 (예, 염소 원자), 및

(b) C_{1 -6} 알콕시 (예, 메톡시),

(10) 카르바모일,

(11) 임의로 하나의 히드록시를 갖는 C_{1 -6} 알킬-카르바모일 (예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일),

(12) 디-C_{1 -6} 알킬-카르바모일 (예, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일),

(13) C_{6 -10} 아릴-카르바모일 (예, 페닐카르바모일, 나프틸카르바모일),

(14) 5- 내지 7-원 시클릭 카르바모일 (예, 1-피롤리디닐카르보닐, 1-피페리딜카르보닐, 1―피페라지닐카르보닐, 4-모르폴리닐카르보닐, 4-티오모르폴리닐카르보닐, 1-호모피페라지닐카르보닐),

(15) 카르복실,

(16) C_{1 -6} 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 부톡시카르보닐),

(17) C_{6 -10} 아릴옥시-카르보닐 (예, 페녹시카르보닐),

(18) 하기 (a) 및 (b) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 아미노:

(a) C_{1 -6} 알콕시-카르보닐 (예, tert-부톡시카르보닐), 및

(b) 임의로 하나의 히드록시 또는 C_{1 -6} 알킬-카르보닐옥시 (예, 메틸카르보닐옥시) 를 갖는 C_{1 -6} 알킬-카르보닐 (예, 메틸카르보닐),

(19) C_{1 -6} 알킬아미노 (예, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노),

(20) 임의로 하나의 히드록시를 갖는 디-C_{1 -6} 알킬아미노 (예, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노),

(21) 하기 (a) 내지 (c) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬-카르보닐아미노 (예, 아세틸아미노, 에틸카르보닐아미노):

(a) C_{1 -6} 알킬-카르보닐-옥시 (예, 메틸카르보닐옥시),

(b) C_{1 -6} 알콕시 (예, 메톡시), 및

(c) 히드록시,

(22) 디-(C_{1 -6} 알킬-카르보닐)아미노 (예, 디-(아세틸)아미노, 디-(에틸카르보닐)아미노, 디-(프로필카르보닐)아미노),

(23) C_{1 -6} 알콕시-카르보닐아미노 (예, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, tert-부톡시카르보닐아미노),

(24) N-C_{1 -6} 알킬-N-(C_{1 -6} 알킬-카르보닐)아미노 (예, N-아세틸-N-메틸아미노, N-아세틸-N-에틸아미노),

(25) 우레이도,

(26) C_{1 -6} 알킬-우레이도 (예, 메틸우레이도, 에틸우레이도),

(27) 히드록시,

(28) 1 내지 3 개의 C_{6 -10} 아릴 (예, 페닐) 을 임의로 갖는 C_{1 -6} 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시),

(29) C_{6 -10} 아릴옥시 (예, 페녹시, 나프톡시),

(30) 하기 (1') 내지 (9') 로부터 선택되는 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개) 의 치환기를 임의로 갖는 헤테로시클릭기 (예, 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 1-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 1-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 2-피라지닐, 2-푸릴, 2-티아졸릴, 4-피리미디닐 등; 3- 내지 8-원 비방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 3-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-피페리딜, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜, 1-피페라지닐, 1-모르폴리닐, 모르폴리노, 2-테트라히드로푸릴, 테트라히드로티오피란-4-일, 테트라히드로피란-4-일, 3-아제파닐, 4-아제파닐 등; 1,3-벤조디옥솔-5-일 등과 같은 비방향족 헤테로시클릭기와 벤젠 고리를 융합하여 수득된 기):

(1') 하기 (a) 및 (b) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필):

(a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자), 및

(b) 히드록시,

(2') 히드록시,

(3') 옥소,

(4') 시아노,

(5') 카르바모일,

(6') C_{1 -6} 알콕시 (예, 메톡시),

(7') C_{1 -6} 알킬-카르바모일 (예, 메틸카르바모일),

(8') C_{1 -6} 알콕시-카르보닐 (예, tert-부톡시카르보닐), 및

(9') 하기 (a) 내지 (f) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐):

(a) 히드록시,

(b) C_{1 -6} 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시),

(c) 아미노,

(d) C_{1 -6} 알킬아미노 (예, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노),

(e) 디-C_{1 -6} 알킬아미노 (예, 디메틸아미노), 및

(f) C_{1 -6} 알킬-카르보닐옥시 (예, 메틸카르보닐옥시),

(31) 옥소,

(32) 티옥소,

(33) C_{1 -6} 알킬-설포닐 (예, 메틸설포닐),

(34) 헤테로시클릴-카르보닐 (예, 피롤리디닐카르보닐, 테트라히드로푸릴카르보닐).

상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 알케닐" 의 "알케닐" 의 예에는 C_{2 -6} 알케닐 (예, 비닐, 알릴) 등이 포함된다.

상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 알케닐" 의 치환기의 예에는 상기 치환기 군 A 등이 포함되고, 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기가 치환가능한 위치(들)에 존재할 수 있다.

상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 알키닐" 의 "알키닐" 의 예에는 C_{2 -6} 알키닐 (예, 에티닐, 프로파르길) 등이 포함된다.

상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 알키닐" 이 가질 수 있는 치환기의 예에는 상기 치환기 군 A 등이 포함되고, 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기가 치환가능한 위치(들)에 존재할 수 있다.

상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 시클로알킬" 의 "시클로알킬" 의 예에는 C_3-6 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실) 등이 포함된다.

상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 시클로알킬" 이 가질 수 있는 치환기의 예에는

(1) 상기 치환기 군 A,

(2) 상기 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C_1-6 알킬 등이 포함되고, 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기가 치환가능한 위치(들)에 존재할 수 있다.

더욱이, "임의로 치환기(들)를 갖는 시클로알킬" 은 C_{3 -6} 시클로알킬과 벤젠 고리를 융합시켜 수득되는 기일 수 있다 (예, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일).

상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 아릴" 의 "아릴" 의 예에는 C_{6 -10} 아릴 (예, 페닐, 나프틸) 등이 포함된다.

상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 아릴" 이 가질 수 있는 치환기의 예에는

(1) 상기 치환기 군 A (옥소 및 티옥소 제외),

(2) 상기 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C_1-6 알킬 등이 포함되고, 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기가 치환가능한 위치(들)에 존재할 수 있다.

X 는 바람직하게는 O, S 또는 NR^1' (R^1' 는 임의로 치환기(들)를 갖는 알킬임), 특히 바람직하게는 O, S 또는 N(C_{1 -6} 알킬) (특히, N(메틸)) 이다.

R² 는 임의로 치환기(들)를 갖는 카르바모일이다. R² 에 대한 "임의로 치환기(들)를 갖는 카르바모일" 의 예에는

(1) "임의로 치환기(들)를 갖는 탄화수소기" 및 "임의로 치환기(들)를 갖는 헤테로시클릭기" 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기(들)를 갖는 카르바모일,

(2) 임의로 치환기(들)를 갖는 시클릭 카르바모일 등이 포함된다.

상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 탄화수소기" 의 예에는 상기 R¹ 에 대한 "임의로 치환기(들)를 갖는 탄화수소기" 와 유사한 것들이 포함된다.

상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기", 및 상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 알킬" 이 가질 수 있는 치환기의 예로서 언급된 "헤테로시클릭기" 등의 예에는 각각 고리계-구성 원자 (고리 원자) 로서 산소 원자, 황 원자 (황 원자는 산화될 수 있음) 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 종 (바람직하게는 1 또는 2 종) 의 하나 이상 (바람직하게는 1 내지 4 개, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 개) 의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 헤테로시클릭기 및 포화 또는 불포화 비방향족 헤테로시클릭기 (지방족 헤테로시클릭기) 가 포함되고,탄소 원자에서 결합을 갖는 기 등이 사용된다.

"방향족 헤테로시클릭기" 의 예에는

(1) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등, 및

(2) 8- 내지 12-원 축합 폴리시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 1,2-벤조이소옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조피라닐, 1,2-벤조이소티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퓨리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, α-카르보리닐, β-카르보리닐, γ-카르보리닐, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, 페난트리디닐, 페나트롤리닐, 인돌리지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딜, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐 등이 포함된다.

"비방향족 헤테로시클릭기" 의 예에는

(1) 3- 내지 8-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 포화 또는 불포화 (바람직하게는 포화) 비방향족 헤테로시클릭기 (지방족 헤테로시클릭기), 예컨대 옥시라닐, 아제파닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 티오라닐, 피페리딜, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 등,

(2) 상기 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 또는 축합 폴리시클릭 방향족 헤테로시클릭기 내 이중 결합이 부분 또는 전부 포화인 비방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴 등, 및

(3) 벤조디옥솔릴 등과 같은 비방향족 헤테로시클릭기와 벤젠 고리가 융합된 기 등이 포함된다.

상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 헤테로시클릭기" 의 "치환기" 의 예에는

(1) 상기 치환기 군 A,

(2) 상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 탄화수소기" 와 유사한 것 (바람직하게는 상기 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬) 등이 포함되고, 치환가능한 수의 치환기가 치환가능한 위치(들)에 존재할 수 있다.

"임의로 치환기(들)를 갖는 시클릭 카르바모일" 의 시클릭 카르바모일로서, 5- 내지 7-원 시클릭 카르바모일이 사용되고, 이의 예에는 피롤리딘-1-일카르보닐, 피페리딘-1-일카르보닐, 피페라진-1-일카르보닐, 모르폴린-4-일카르보닐, 티오모르폴린-4-일카르보닐, 호모피페라진-1-일카르보닐 등이 포함된다.

"임의로 치환기(들)를 갖는 시클릭 카르바모일" 의 "치환기" 의 예에는 상기 치환기 군 A 등이 포함되고, 1 내지 3 개의 치환기가 치환가능한 위치(들)에 존재할 수 있다.

또한, 임의로 치환기(들)를 갖는 시클릭 카르바모일의 치환기는 서로 결합하여 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있다. 즉, 5- 내지 7-원 고리와 시클릭 카르바모일은 융합 고리계를 형성할 수 있다. 융합 고리계에는 스피로 융합 고리계가 포함된다.

5- 내지 7-원 고리의 예에는

(1) 5- 내지 7-원 호모시클릭 고리 (예, 시클로헥산, 시클로헥센, 시클로헥산디엔, 시클로헵탄, 벤젠), 및

(2) 5- 내지 7-원 헤테로사이클 (예, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진, 피란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 1,3-디옥솔) 가 포함된다. 이 중에서, 시클로헥산 고리, 벤젠 고리 및 1,3-디옥솔 고리가 바람직하다.

R² 로서, 하기 (A), (B) 또는 (C) 가 바람직하다:

(A) 하기 (1) 내지 (4) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 카르바모일:

(1) 하기 (1') 내지 (17') 로부터 선택되는 1 또는 2 개 (바람직하게는 1 개) 의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬:

(1') 할로겐 원자,

(2') 시아노,

(3') 아미노,

(4') C_{1 -6} 알킬아미노,

(5') 임의로 하나의 히드록시를 갖는 디-C_{1 -6} 알킬아미노,

(6') C_{1 -6} 알콕시-카르보닐아미노,

(7') 히드록시,

(8') 디-C_{1 -6} 알킬-카르바모일,

(9') 5- 내지 7-원 시클릭 카르바모일,

(10') 하기 (a) 내지 (e) 로부터 선택되는 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 개) 의 치환기를 임의로 갖는 헤테로시클릭기:

(a) 히드록시,

(b) 임의로 하나의 히드록시를 갖는 C_{1 -6} 알킬,

(c) 옥소,

(d) C_{1 -6} 알콕시-카르보닐, 및

(e) C_{1 -6} 알킬-카르보닐옥시 및 히드록시로부터 선택되는 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 개) 의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬-카르보닐,

(11') C_{1 -6} 알콕시-카르보닐,

(12') 임의로 하나의 히드록시를 갖는 C_{3 -6} 시클로알킬,

(13') C_{1 -6} 알콕시,

(14') C_{2 -6} 알키닐,

(15') 임의로 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개) 의 C_{1 -6} 알콕시를 갖는 C_{6 -10} 아릴,

(16') 카르바모일, 및

(17') 하기 (a) 내지 (c) 로부터 선택되는 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 개) 의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬-카르보닐-아미노:

(a) C_{1 -6} 알킬-카르보닐옥시,

(b) C_{1 -6} 알콕시, 및

(c) 히드록시,

(2) 하기 (1') 내지 (7') 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 C_{3 -6} 시클로알킬 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐:

(1') 하기 (a) 및 (b) 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 아미노:

(a) C_{1 -6} 알콕시-카르보닐, 및

(b) 히드록시 및 C_{1 -6} 알킬-카르보닐옥시로부터 선택되는 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 개) 의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬-카르보닐:

(2') 히드록시,

(3') 카르복시,

(4') C_{1 -6} 알콕시-카르보닐,

(5') 임의로 하나의 히드록시를 갖는 C_{1 -6} 알킬-카르바모일,

(6') 임의로 하나의 히드록시를 갖는 C_{1 -6} 알킬, 및

(7') C_{1 -6} 알콕시-카르보닐아미노 (예, tert-부톡시카르보닐아미노),

(3) C_{6 -10} 아릴, 및

(4) 하기 (1') 내지 (10') 로부터 선택되는 1 내지 4 개 (바람직하게는 1 개) 의 치환기를 임의로 갖는 헤테로시클릭기:

(1') 하기 (a) 내지 (c) 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬:

(a) C_{6 -10} 아릴,

(b) 히드록시, 및

(c) 할로겐 원자,

(2') 하기 (a) 내지 (e) 로부터 선택되는 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 개) 의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬-카르보닐:

(a) C_{1 -6} 알킬-카르보닐옥시,

(b) 히드록시,

(c) C_{1 -6} 알콕시,

(d) C_{1 -6} 알킬-설포닐, 및

(e) 아미노,

(3') C_{1 -6} 알콕시-카르보닐, 및

(4') 하기 (a) 내지 (e) 로부터 선택되는 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 개) 의 치환기를 임의로 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기:

(a) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 C_{1 -6} 알킬,

(b) 시아노,

(c) 카르바모일,

(d) C_{1 -6} 알콕시, 및

(e) C_{1 -6} 알킬-카르바모일,

(5') 옥소,

(6') C_{1 -6} 알킬-카르바모일,

(7') C_{1 -6} 알킬-설포닐,

(8') 하기 (a) 내지 (c) 로부터 선택되는 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 개) 의 치환기를 임의로 갖는 C_{6 -10} 아릴:

(a) 히드록시,

(b) 시아노, 및

(c) C_{1 -6} 알킬-설포닐,

(9') 헤테로시클릴-카르보닐, 및

(10') C_{6 -10} 아릴옥시-카르보닐 (예, 페녹시카르보닐),

(B) 하기 (1) 내지 (7) 로부터 선택되는 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 개) 의 치환기를 임의로 갖는 5- 내지 7-원 시클릭 카르바모일:

(1) 하기 (a) 내지 (d) 로부터 선택되는 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 개) 의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬:

(a) 헤테로시클릭기,

(b) 아미노,

(c) C_{1 -6} 알콕시, 및

(d) C_{6 -10} 아릴,

(2) 임의로 하나의 C_{1 -6} 알킬-카르보닐을 갖는 아미노,

(3) N-C_{1 -6} 알킬-N-(C_{1 -6} 알킬-카르보닐)아미노,

(4) 헤테로시클릭기,

(5) 하기 (a) 내지 (f) 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬-카르보닐:

(a) 히드록시,

(b) C_{1 -6} 알콕시,

(c) 아미노,

(d) C_{1 -6} 알킬아미노,

(e) 디-C_{1 -6} 알킬아미노, 및

(f) C_{1 -6} 알킬-카르보닐옥시,

(6) C_{6 -10} 아릴, 및

(7) 옥소, 또는

(C) 5- 내지 7-원 고리와 융합된 5- 내지 7-원 시클릭 카르바모일.

R³ 은 임의로 치환기(들)를 갖는 히드록시이다. R³ 에 대한 "임의로 치환기(들)를 갖는 히드록시" 의 "치환기" 로서, R¹ 에 대한 상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 탄화수소기", 상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 헤테로시클릭기" 등이 언급될 수 있다.

R³ 으로서, 임의로 치환기(들)를 갖는 알킬을 임의로 갖는 히드록시가 바람직하고,

(1) 임의로 하나의 C_{1 -6} 알콕시를 갖는 C_{1 -6} 알킬,

(2) 임의로 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 원자를 갖는 C_1-6 알킬,

(3) 임의로 하나의 C_{6 -10} 아릴을 갖는 C_{1 -6} 알킬, 또는

(4) 임의로 하나의 헤테로시클릭기를 갖는 C_{1 -6} 알킬

을 임의로 갖는 히드록시가 더욱 바람직하며,

(1) 임의로 하나의 C_{1 -6} 알콕시를 갖는 C_{1 -6} 알킬,

(2) 임의로 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 원자를 갖는 C_1-6 알킬,

(3) 임의로 하나의 C_{6 -10} 아릴을 갖는 C_{1 -6} 알킬, 또는

(4) 임의로 하나의 헤테로시클릭기를 갖는 C_{1 -6} 알킬

로 치환된 히드록시가 더욱더 바람직하다.

고리 A 는 임의로 치환기(들)를 갖는 5- 내지 7-원 고리이다. 고리 A 에 대한 "임의로 치환기(들)를 갖는 5- 내지 7-원 고리" 의 "5- 내지 7-원 고리" 로서,

(1) 5- 내지 7-원 호모시클릭 고리 (예, 시클로헥산, 시클로헥센, 시클로헥산디엔, 시클로헵탄, 벤젠), 및

(2) 5- 내지 7-원 헤테로사이클 (예, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진, 피란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 1,3-디옥솔)

이 언급될 수 있다.

고리 A 에 대한 "임의로 치환기(들)를 갖는 5- 내지 7-원 고리" 의 "5- 내지 7-원 고리" 가 가질 수 있는 "치환기" 의 예에는

(1) 상기 치환기 군 A,

(2) 상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 탄화수소기" 와 유사한 것 (바람직하게는, 상기 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬) 등이 포함되고, 치환가능한 수의 치환기는 치환가능한 위치(들)에 존재할 수 있다.

또한, 고리 A 에 대한 "임의로 치환기(들)를 갖는 5- 내지 7-원 고리" 의 "5- 내지 7-원 고리" 가 가질 수 이 있는 "치환기" 에 대해, 2 개의 치환기가 서로 임의로 결합하여 고리를 형성할 수 있다. 서로 결합된 이러한 "치환기" 에 의해 형성되는 고리로서,

(1) 5- 내지 7-원 호모시클릭 고리 (예, 시클로헥산, 시클로헥센, 시클로헥산디엔, 시클로헵탄, 벤젠), 및

(2) 5- 내지 7-원 헤테로사이클 (예, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진, 피란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 1,3-디옥솔)

이 언급될 수 있다.

서로 결합되는 고리 A 의 치환기에 의해 형성되는 고리는 치환기(들)를 가질 수 있고, 치환기의 예에는

(1) 상기 치환기 군 A,

(2) 상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 탄화수소기" 와 유사한 것 (바람직하게는, 상기 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬) 등이 포함되고, 치환가능한 수의 치환기는 치환가능한 위치(들)에 존재할 수 있다.

화합물 (Ⅰ) 은 상세하게는 하기 화학식으로 표시되는 구조를 가진다.

(식 중, 고리 A₁ 내지 고리 A₂₀ 은 임의로 추가로 치환기(들)를 갖고, 치환기는 임의로 서로 결합하여 고리를 형성하고, 고리 A₁, 고리 A₇, 고리 A₈, 고리 A₉, 고리 A₁₀, 고리 A₁₁, 고리 A₁₂, 고리 A₁₄, 고리 A₁₅, 고리 A₁₆, 고리 A₁₇, 고리 A₁₈, 고리 A₁₉ 및 고리 A₂₀ 의 고리를 구성하는 -CH₂-CH₂- 부분은 -CH=CH- 로 임의로 전환되고, 고리 A₂, 고리 A₅, 고리 A₈, 고리 A₁₁, 고리 A₁₃, 고리 A₁₅, 고리 A₁₈ 및 고리 A₂₀ 의 고리를 구성하는 -NH-CH₂- 부분은 -N=CH- 로 임의로 전환되며, 다른 기호는 상기 정의된 바와 동일함).

고리 A₁ 내지 고리 A₂₀ 이 가질 수 있는 치환기로서, 고리 A 에 대한 "임의로 치환기(들)를 갖는 5- 내지 7-원 고리" 의 "5- 내지 7-원 고리" 가 가질 수 있는 "치환기" 와 유사한 것이 언급될 수 있다.

화합물 (Ⅰ) 로서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:

(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 동일함) 이 바람직하다.

상기 화합물 중에서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 (Ⅰ"'):

(식 중, X, R² 및 R³ 은 상기 정의된 바와 동일하고, R^AA1 및 R^AA2 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자 또는 치환기이거나, 또는 R^AA1 및 R^AA2 가 서로 임의로 결합하여 임의로 치환기(들)를 갖는 5- 내지 7-원 고리를 형성하며, R⁴ 는 수소 원자, 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 탄화수소기임) 이 바람직하다.

화합물 (Ⅰ"') 은 이하에 상세히 설명된다.

X, R² 및 R³ 은 상기 정의된 바와 동일하다.

R⁴ 는 수소 원자, 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 탄화수소기이다. R⁴ 에 대한 "임의로 치환기(들)를 갖는 탄화수소기" 로서, 상기 R¹ 에 대한 "임의로 치환기(들)를 갖는 탄화수소기" 와 유사한 것이 언급될 수 있다.

R⁴ 로서, 수소 원자, 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 알킬이 바람직하다. 특히,

(1) 수소 원자,

(2) 하기 (1') 내지 (11') 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 C_1-6 알킬:

(1') C_{3 -6} 시클로알킬,

(2') 임의로 (ⅰ) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 1 또는 2 개의 C_{1 -6} 알콕시 또는 (ⅱ) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 C_{6 -10} 아릴,

(3') C_{1 -6} 알킬-카르보닐,

(4') 임의로 하나의 할로겐 원자 또는 C_{1 -6} 알콕시를 갖는 C_{6 -10} 아릴-카르보닐,

(5') C_{1 -6} 알콕시-카르보닐,

(6') C_{6 -10} 아릴-카르바모일,

(7') 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 1 또는 2 개의 C_{1 -6} 알킬을 임의로 갖는 헤테로시클릭기,

(8') C_{6 -10} 아릴옥시,

(9') 카르복시,

(10') 시아노, 및

(11') 임의로 하나의 C_{6 -10} 아릴을 갖는 C_{1 -6} 알콕시,

(3) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 C_{1 -6} 알킬

등이 바람직하다.

(1) R^AA1 및 R^AA2 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자 또는 치환기이다. 치환기로서, 상기 고리 A 에 대한 치환기와 유사한 것이 언급될 수 있다.

R^AA1 로서, 수소 원자 또는 C_{1 -6} 알킬기가 바람직하다.

R^AA2 로서, 수소 원자 또는 C_{1 -6} 알킬기가 바람직하다.

대안적으로는,

(2) R^AA1 및 R^AA2 는 서로 결합하여 임의로 치환기(들)를 갖는 5- 내지 7-원 고리를 형성한다. "임의로 치환기(들)를 갖는 5- 내지 7-원 고리" 로서, 상기 고리 A 에 대한 "임의로 치환기(들)를 갖는 5- 내지 7-원 고리" 와 유사한 것이 언급될 수 있다. 5- 내지 7-원 고리는 임의로 치환가능한 위치에 치환가능한 수의 치환기를 가진다.

하나의 구현예에서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 (Ⅰ'):

(식 중, X, R² 및 R³ 은 상기 정의된 바와 동일하고, 고리 B 는 임의로 치환기(들)를 갖는 6-원 고리이며, R⁴ 는 수소 원자, 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 탄화수소기이고, 이때 R^AA1 및 R^AA2 가 서로 결합하여 임의로 치환기(들)를 갖는 6-원 고리를 형성함) 이 상기 화합물 (Ⅰ"') 에서 바람직하다.

화합물 (Ⅰ') 는 이하에 상세히 설명된다.

X, R², R³ 및 R⁴ 는 상기 정의된 바와 동일하다.

화학식 (Ⅰ') 에서, R² 의 바람직한 예에는 하기 (A) 내지 (C) 가 포함된다:

(A) 하기 (1) 내지 (4) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 카르바모일:

(1) 하기 (1') 내지 (17') 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2-메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필):

(1') 할로겐 원자 (예, 불소 원자),

(2') 시아노,

(3') 아미노,

(4') C_{1 -6} 알킬아미노 (예, 이소프로필아미노),

(5') 임의로 하나의 히드록시를 갖는 디-C_{1 -6} 알킬아미노 (예, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디-i-프로필아미노),

(6') C_{1 -6} 알콕시-카르보닐아미노 (예, tert-부톡시카르보닐아미노),

(7') 히드록시,

(8') 디-C_{1 -6} 알킬-카르바모일 (예, 디에틸카르바모일),

(9') 5- 내지 7-원 시클릭 카르바모일 (예, 1-피롤리디닐카르보닐),

(10') 임의로 하나의 하기 (a), (b), (c), (d) 또는 (e) 를 갖는 헤테로시클릭기 (예, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 1-피페리딜, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜, 1-피페라지닐, 1-모르폴리닐, 모르폴리노, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피라지닐, 2-푸릴, 2-테트라히드로푸릴, 1,3-벤조디옥솔-5-일):

(a) 히드록시,

(b) 임의로 하나의 히드록시를 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸),

(c) 옥소,

(d) C_{1 -6} 알콕시-카르보닐 (예, tert-부톡시카르보닐), 또는

(e) C_{1 -6} 알킬-카르보닐옥시 (예, 메틸카르보닐옥시) 및 히드록시로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬-카르보닐 (예, 메틸카르보닐),

(11') C_{1 -6} 알콕시-카르보닐 (예, 에톡시카르보닐),

(12') 임의로 하나의 히드록시를 갖는 C_{3 -6} 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로헥실),

(13') C_{1 -6} 알콕시 (예, 메톡시, i-프로폭시),

(14') C_{2 -6} 알키닐 (예, 에티닐),

(15') 1 또는 2 개의 C_{1 -6} 알콕시 (예, 메톡시) 를 임의로 갖는 C_{6 -10} 아릴 (예, 페닐),

(16') 카르바모일, 및

(17') 하기 (a) 내지 (c) 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬-카르보닐-아미노 (예, 메틸카르보닐아미노):

(a) C_{1 -6} 알킬-카르보닐-옥시 (예, 메틸카르보닐옥시),

(b) C_{1 -6} 알콕시 (예, 메톡시), 및

(c) 히드록시,

(2) 임의로 하기 (1') 내지 (7') 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 C_{3 -6} 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로헥실) 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐 (예, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일):

(1') 하기 (a) 및 (b) 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 아미노:

(a) C_{1 -6} 알콕시-카르보닐 (예, tert-부톡시카르보닐), 및

(b) 임의로 하나의 히드록시 또는 C_{1 -6} 알킬-카르보닐옥시 (예, 메틸카르보닐옥시) 를 갖는 C_{1 -6} 알킬-카르보닐 (예, 메틸카르보닐),

(2') 히드록시,

(3') 카르복시,

(4') C_{1 -6} 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐),

(5') 임의로 하나의 히드록시를 갖는 C_{1 -6} 알킬-카르바모일 (예, 에틸카르바모일),

(6') 임의로 하나의 히드록시를 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸), 및

(7') C_{1 -6} 알콕시-카르보닐아미노 (예, tert-부톡시카르보닐아미노),

(3) C_{6 -10} 아릴 (예, 페닐), 및

(4) 하기 (1') 내지 (10') 으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기를 임의로 갖는 헤테로시클릭기 (예, 3-아제티디닐, 3-피롤리디닐, 4-피페리딜, 2-테트라히드로푸릴, 3-아제파닐, 4-아제파닐, 테트라히드로티오피란-4-일, 테트라히드로피란-4-일):

(1') 하기 (a) 내지 (c) 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필):

(a) C_{6 -10} 아릴 (예, 페닐),

(b) 히드록시, 및

(c) 할로겐 원자,

(2') 하기 (a) 내지 (e) 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬-카르보닐 (예, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, i-프로필카르보닐, i-부틸카르보닐):

(a) C_{1 -6} 알킬-카르보닐옥시 (예, 메틸카르보닐옥시),

(b) 히드록시,

(c) C_{1 -6} 알콕시 (예, 메톡시),

(d) C_{1 -6} 알킬-설포닐 (예, 메틸설포닐), 및

(e) 아미노,

(3') C_{1 -6} 알콕시-카르보닐 (예, tert-부톡시카르보닐),

(4') 하기 (a) 내지 (e) 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티아졸릴, 4-피리미디닐):

(a) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 를 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸),

(b) 시아노,

(c) 카르바모일,

(d) C_{1 -6} 알콕시 (예, 메톡시), 및

(e) C_{1 -6} 알킬-카르바모일 (예, 메틸카르바모일),

(5') 옥소,

(6') C_{1 -6} 알킬-카르바모일 (예, 에틸카르바모일),

(7') C_{1 -6} 알킬-설포닐 (예, 메틸설포닐),

(8') 하기 (a) 내지 (c) 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 C_{6 -10} 아릴 (예, 페닐):

(a) 히드록시,

(b) 시아노, 및

(c) C_{1 -6} 알킬-설포닐 (예, 메틸설포닐),

(9') 헤테로시클릴-카르보닐 (예, 2-피롤리디닐카르보닐, 2-테트라히드로푸릴카르보닐), 및

(10') C_{6 -10} 아릴옥시-카르보닐 (예, 페녹시카르보닐),

(B) 하기 (1) 내지 (7) 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 5- 내지 7-원 시클릭 카르바모일 (예, 1-피롤리디닐카르보닐, 1-피페리딜카르보닐, 1-피페라지닐카르보닐, 1-호모피페라지닐카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐):

(1) 하기 (a) 내지 (d) 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸):

(a) 헤테로시클릭기 (예, 1-피롤리디닐, 벤조디옥솔-5-일),

(b) 아미노,

(c) C_{1 -6} 알콕시 (예, 메톡시), 및

(d) C_{6 -10} 아릴 (예, 페닐),

(2) 임의로 하나의 C_{1 -6} 알킬-카르보닐 (예, 아세틸) 을 갖는 아미노,

(3) N-C_{1 -6} 알킬-N-(C_{1 -6} 알킬-카르보닐)아미노 (예, N-아세틸-N-에틸아미노),

(4) 헤테로시클릭기 (예, 1-피롤리디닐, 2-피리딜),

(5) 하기 (a) 내지 (f) 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐):

(a) 히드록시,

(b) C_{1 -6} 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시),

(c) 아미노,

(d) C_{1 -6} 알킬아미노 (예, 이소프로필아미노),

(e) 디-C_{1 -6} 알킬아미노 (예, 디메틸아미노), 및

(f) C_{1 -6} 알킬-카르보닐옥시 (예, 메틸카르보닐옥시),

(6) C_{6 -10} 아릴 (예, 페닐), 및

(7) 옥소, 및

(C) 5- 내지 7-원 고리 (예, 시클로헥산 고리, 벤젠 고리, 1,3-디옥솔 고리) 와 융합된 5- 내지 7-원 시클릭 카르바모일 (예, 1-피페리딜카르보닐).

화학식 (Ⅰ') 에서, R³ 의 바람직한 예에는 하기 (1) 또는 (2) 를 임의로 갖는 히드록시:

(1) 하나의 하기 (a), (b) 또는 (c) 를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸, n-부틸):

(a) C_{1 -6} 알콕시 (예, 에톡시),

(b) C_{6 -10} 아릴 (예, 페닐), 또는

(c) 헤테로시클릭기 (예, 4-피리딜, 모르폴리노, 2-테트라히드로푸릴), 또는

(2) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 를 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸)

[바람직하게는, 하기 (1) 또는 (2) 로 치환된 히드록시:

(1) 하나의 하기 (a), (b) 또는 (c) 를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸, n-부틸):

(a) C_{1 -6} 알콕시 (예, 에톡시),

(b) C_{6 -10} 아릴 (예, 페닐), 또는

(c) 헤테로시클릭기 (예, 4-피리딜, 모르폴리노, 2-테트라히드로푸릴), 또는

(2) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 를 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸)] 가 포함된다.

화학식 (Ⅰ') 에서, R⁴ 의 바람직한 예에는 하기 (1) 내지 (3) 이 포함된다:

(1) 수소 원자,

(2) 하기 (1') 내지 (11') 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 C_1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, i-펜틸, 2-에틸부틸):

(1') C_{3 -6} 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로헥실),

(2') 임의로 (ⅰ) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 를 갖는 하나의 C_{1 -6} 알콕시 (예, 메톡시) 또는 (ⅱ) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자) 를 갖는 C_{6 -10} 아릴 (예, 페닐),

(3') C_{1 -6} 알킬-카르보닐 (예, 메틸카르보닐, tert-부틸카르보닐),

(4') C_{6 -10} 아릴-카르보닐 (예, 벤조일),

(5') C_{1 -6} 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐),

(6') C_{6 -10} 아릴-카르바모일 (예, 페닐카르바모일),

(7') 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 를 갖는 1 또는 2 개의 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸) 을 임의로 갖는 헤테로시클릭기 (예, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 1-피롤릴, 2-이미다졸릴, 2-푸릴, 2-테트라히드로푸릴),

(8') C_{6 -10} 아릴옥시 (예, 페녹시),

(9') 카르복시,

(10') 시아노, 및

(11') 임의로 하나의 C_{6 -10} 아릴 (예, 페닐) 을 갖는 C_{1 -6} 알콕시 (예, 메톡시), 및

(3) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 를 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 에틸).

고리 B 는 임의로 치환기(들)를 갖는 6-원 고리이다. "임의로 치환기(들)를 갖는 6-원 고리" 의 "6-원 고리" 로서,

(1) 호모시클릭 고리 (예, 시클로헥산, 시클로헥센, 시클로헥산디엔, 벤젠), 및

(2) 헤테로사이클 (예, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진, 피란, 디히드로피란, 테트라히드로피란)

이 언급될 수 있다.

고리 B 가 가질 수 있는 치환기의 예에는

(1) 상기 치환기 군 A,

(2) 상기 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C_1-6 알킬 등이 포함되고, 치환가능한 수의 치환기가 치환가능한 위치(들)에 존재할 수 있다.

고리 B 로서, 임의로 치환기(들)를 갖는 시클로헥센, 임의로 치환기(들)를 갖는 벤젠 고리, 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 피리딘 고리가 바람직하고, 시클로헥센 고리, 임의로 하나의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 를 갖는 벤젠 고리, 또는 피리딘 고리가 더욱 바람직하다. 특히, 벤젠 고리 및 피리딘 고리가 바람직하다.

화합물 (Ⅰ') 중에서,

고리 B 가 임의로 치환기(들)를 갖는 6-원 고리이고,

X 가 O, S 또는 N(C_{1 -6} 알킬) 이고,

R² 가 임의로 치환기(들)를 갖는 카르바모일이고,

R³ 이 임의로 치환기(들)를 갖는 C_{1 -6} 알킬을 임의로 갖는 히드록시이며,

R⁴ 가 수소 원자, 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 C_{1 -6} 알킬인 화합물이 바람직하다.

바람직한 화합물 (Ⅰ') 의 특정예에는 하기가 포함된다.

[화합물 (Ⅰ'-1)]

X 가 O, S 또는 N(C_{1 -6} 알킬) (특히 N(메틸)) 이고;

R² 가 하기 (A) 또는 (B) 이고:

(A) 하기 (1) 내지 (4) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 카르바모일:

(1) 하기 (1') 내지 (11') 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 C_1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-메틸부틸):

(1') 할로겐 원자 (예, 불소 원자),

(2') 시아노,

(3') 아미노,

(4') C_{1 -6} 알킬아미노 (예, 이소프로필아미노),

(5') 임의로 하나의 히드록시를 갖는 디-C_{1 -6} 알킬아미노 (예, 디메틸아미노, 디에틸아미노),

(6') C_{1 -6} 알콕시-카르보닐아미노 (예, tert-부톡시카르보닐아미노),

(7') 히드록시,

(8') 디-C_{1 -6} 알킬-카르바모일 (예, 디에틸카르바모일),

(9') 5- 내지 7-원 시클릭 카르바모일 (예, 1-피롤리디닐카르보닐),

(10') 하나의 하기 (a) 또는 (b) 를 임의로 갖는 헤테로시클릭기 (예, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 1-피페리딜, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜, 1-피페라지닐, 1-모르폴리닐, 2-피리딜, 3-피리딜):

(a) 히드록시, 또는

(b) 임의로 하나의 히드록시를 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸), 및

(11') C_{1 -6} 알콕시-카르보닐 (예, 에톡시카르보닐),

(2) 하기 (1') 및 (2') 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 C_{3 -6} 시클로알킬 (예, 시클로헥실):

(1') 아미노, 및

(2') 히드록시,

(3) C_{6 -10} 아릴 (예, 페닐), 및

(4) 하기 (a) 및 (b) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 하나의 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸) 을 임의로 갖는 헤테로시클릭기 (예, 3-피롤리디닐, 4-피페리딜):

(a) C_{6 -10} 아릴 (예, 페닐), 및

(b) 히드록시, 또는

(B) 하기 (1) 내지 (5) 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 5- 내지 7-원 시클릭 카르바모일 (예, 1-피롤리디닐카르보닐, 1-피페리딜카르보닐, 1-호모피페라지닐카르보닐):

(1) 하기 (a) 및 (b) 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸):

(a) 헤테로시클릭기 (예, 1-피롤리디닐, 벤조디옥솔-5-일), 및

(b) 아미노,

(2) 아미노,

(3) N-C_{1 -6} 알킬-N-(C_{1 -6} 알킬-카르보닐)아미노 (예, N-아세틸-N-에틸아미노),

(4) 헤테로시클릭기 (예, 1-피롤리디닐), 및

(5) 하기 (a) 내지 (d) 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐):

(a) 히드록시,

(b) C_{1 -6} 알콕시 (예, 메톡시),

(c) 아미노, 및

(d) C_{1 -6} 알킬아미노 (예, 이소프로필아미노);

R³ 이 임의로 하나의 C_{1 -6} 알콕시 (예, 에톡시) 를 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸) 을 임의로 갖는 히드록시이고;

R⁴ 가 하기 (1) 또는 (2) 이며:

(1) 수소 원자, 또는

(2) 하기 (1') 내지 (9') 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸):

(1') C_{3 -6} 시클로알킬 (예, 시클로프로필),

(2') 하나의 C_{1 -6} 알콕시 (예, 메톡시) 를 임의로 갖는 C_{6 -10} 아릴 (예, 페닐),

(3') C_{1 -6} 알킬-카르보닐 (예, tert-부틸카르보닐),

(4') C_{6 -10} 아릴-카르보닐 (예, 벤조일),

(5') C_{1 -6} 알콕시-카르보닐 (예, 에톡시카르보닐),

(6') C_{6 -10} 아릴-카르바모일 (예, 페닐카르바모일),

(7') 헤테로시클릭기 (예, 2-피리딜),

(8') C_{6 -10} 아릴옥시 (예, 페녹시), 및

(9') 카르복시;

고리 B 가 벤젠 고리인 화합물 (Ⅰ').

[화합물 (Ⅰ'-2)]

X 가 O, S 또는 N(C_{1 -6} 알킬) (특히 N(메틸)) 이고;

R² 가 하기 (A) 또는 (B) 이고:

(A) 하기 (1) 내지 (4) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 카르바모일:

(1) 하기 (1') 내지 (12') 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-메틸부틸):

(1') 할로겐 원자 (예, 불소 원자),

(2') 시아노,

(3') 아미노,

(4') C_{1 -6} 알킬아미노 (예, 이소프로필아미노),

(5') 임의로 하나의 히드록시를 갖는 디-C_{1 -6} 알킬아미노 (예, 디메틸아미노, 디에틸아미노),

(6') C_{1 -6} 알콕시-카르보닐아미노 (예, tert-부톡시카르보닐아미노),

(7') 히드록시,

(8') 디-C_{1 -6} 알킬-카르바모일 (예, 디에틸카르바모일),

(9') 5- 내지 7-원 시클릭 카르바모일 (예, 1-피롤리디닐카르보닐),

(10') 임의로 하나의 (a) 히드록시, 또는 (b) 임의로 하나의 히드록시를 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸) 을 갖는 헤테로시클릭기 (예, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 1-피페리딜, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜, 1-피페라지닐, 1-모르폴리닐, 2-피리딜, 3-피리딜),

(11') C_{1 -6} 알콕시-카르보닐 (예, 에톡시카르보닐), 및

(12') C_{3 -6} 시클로알킬 (예, 시클로헥실),

(2) 하기 (1') 및 (2') 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 C_{3 -6} 시클로알킬 (예, 시클로헥실):

(1') 아미노, 및

(2') 히드록시,

(3) C_{6 -10} 아릴 (예, 페닐), 및

(4) 하기 (1') 내지 (4') 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 헤테로시클릭기 (예, 3-피롤리디닐, 4-피페리딜):

(1') 하기 (a) 및 (b) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸):

(a) C_{6 -10} 아릴 (예, 페닐), 및

(b) 히드록시,

(2') 하기 (a) 및 (b) 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 C_1-6 알킬-카르보닐 (예, 메틸카르보닐):

(a) C_{1 -6} 알킬-카르보닐옥시 (예, 메틸카르보닐옥시), 및

(b) 히드록시,

(3') C_{1 -6} 알콕시-카르보닐 (예, tert-부톡시카르보닐), 및

(4') 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 4-피리딜), 또는

(B) 하기 (1) 내지 (5) 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 5- 내지 7-원 시클릭 카르바모일 (예, 1-피롤리디닐카르보닐, 1-피페리딜카르보닐, 1-호모피페라지닐카르보닐):

(1) 하기 (a) 및 (b) 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸):

(a) 헤테로시클릭기 (예, 1-피롤리디닐, 벤조디옥솔-5-일), 및

(b) 아미노,

(2) 아미노,

(3) N-C_{1 -6} 알킬-N-(C_{1 -6} 알킬-카르보닐)아미노 (예, N-아세틸-N-에틸아미노),

(4) 헤테로시클릭기 (예, 1-피롤리디닐), 및

(5) 하기 (a) 내지 (d) 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐):

(a) 히드록시,

(b) C_{1 -6} 알콕시 (예, 메톡시),

(c) 아미노, 및

(d) C_{1 -6} 알킬아미노 (예, 이소프로필아미노);

R³ 이 하기 (1) 또는 (2) 를 갖는 히드록시:

(1) 임의로 하나의 C_{1 -6} 알콕시 (예, 에톡시) 를 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸), 또는

(2) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 를 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸)

[바람직하게는, 하기 (1) 또는 (2) 로 치환된 히드록실:

(1) 임의로 하나의 C_{1 -6} 알콕시 (예, 에톡시) 를 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸), 또는

(2) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 를 갖는 C_1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸)] 이고;

R⁴ 가 하기 (1) 또는 (2) 이며:

(1) 수소 원자, 또는

(2) 하기 (1') 내지 (9') 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸):

(1') C_{3 -6} 시클로알킬 (예, 시클로프로필),

(2') 임의로 하나의 C_{1 -6} 알콕시 (예, 메톡시) 를 갖는 C_{6 -10} 아릴 (예, 페닐),

(3') C_{1 -6} 알킬-카르보닐 (예, tert-부틸카르보닐),

(4') C_{6 -10} 아릴-카르보닐 (예, 벤조일),

(5') C_{1 -6} 알콕시-카르보닐 (예, 에톡시카르보닐),

(6') C_{6 -10} 아릴-카르바모일 (예, 페닐카르바모일),

(7') 헤테로시클릭기 (예, 2-피리딜),

(8') C_{6 -10} 아릴옥시 (예, 페녹시), 및

(9') 카르복시;

고리 B 가 시클로헥센 고리 또는 벤젠 고리 (특히, 벤젠 고리) 인 화합물 (Ⅰ').

[화합물 (Ⅰ'-3)]

X 가 O, S 또는 N(C_{1 -6} 알킬) (특히 N(메틸)) 이고;

R² 가 하기 (A), (B) 또는 (C) 이고:

(A) 하기 (1) 내지 (4) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 카르바모일:

(1) 하기 (1') 내지 (17') 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2-메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필):

(1') 할로겐 원자 (예, 불소 원자),

(2') 시아노,

(3') 아미노,

(4') C_{1 -6} 알킬아미노 (예, 이소프로필아미노),

(5') 임의로 하나의 히드록시를 갖는 디-C_{1 -6} 알킬아미노 (예, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디-i-프로필아미노),

(6') C_{1 -6} 알콕시-카르보닐아미노 (예, tert-부톡시카르보닐아미노),

(7') 히드록시,

(8') 디-C_{1 -6} 알킬-카르바모일 (예, 디에틸카르바모일),

(9') 5- 내지 7-원 시클릭 카르바모일 (예, 1-피롤리디닐카르보닐),

(10') 하나의 하기 (a), (b), (c), (d) 또는 (e) 를 임의로 갖는 헤테로시클릭기 (예, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 1-피페리딜, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜, 1-피페라지닐, 1-모르폴리닐, 모르폴리노, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피라지닐, 2-푸릴, 2-테트라히드로푸릴, 1,3-벤조디옥솔-5-일):

(a) 히드록시,

(b) 임의로 하나의 히드록시를 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸),

(c) 옥소,

(d) C_{1 -6} 알콕시-카르보닐 (예, tert-부톡시카르보닐), 또는

(e) C_{1 -6} 알킬-카르보닐옥시 (예, 메틸카르보닐옥시) 및 히드록시로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬-카르보닐 (예, 메틸카르보닐),

(11') C_{1 -6} 알콕시-카르보닐 (예, 에톡시카르보닐),

(12') 임의로 하나의 히드록시를 갖는 C_{3 -6} 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로헥실),

(13') C_{1 -6} 알콕시 (예, 메톡시, i-프로폭시),

(14') C_{2 -6} 알키닐 (예, 에티닐),

(15') 임의로 1 또는 2 개의 C_{1 -6} 알콕시 (예, 메톡시) 를 갖는 C_{6 -10} 아릴 (예, 페닐),

(16') 카르바모일, 및

(17') 하기 (a) 내지 (c) 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬-카르보닐-아미노 (예, 메틸카르보닐아미노):

(a) C_{1 -6} 알킬-카르보닐-옥시 (예, 메틸카르보닐옥시),

(b) C_{1 -6} 알콕시 (예, 메톡시), 및

(c) 히드록시,

(2) 하기 (1') 내지 (7') 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 C_{3 -6} 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로헥실) 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐 (예, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일):

(1') 하기 (a) 및 (b) 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 아미노:

(a) C_{1 -6} 알콕시-카르보닐 (예, tert-부톡시카르보닐), 및

(b) 임의로 하나의 히드록시 또는 C_{1 -6} 알킬-카르보닐옥시 (예, 메틸카르보닐옥시) 를 갖는 C_{1 -6} 알킬-카르보닐 (예, 메틸카르보닐),

(2') 히드록시,

(3') 카르복시,

(4') C_{1 -6} 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐),

(5') 임의로 하나의 히드록시를 갖는 C_{1 -6} 알킬-카르바모일 (예, 에틸카르바모일),

(6') 임의로 하나의 히드록시를 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸), 및

(7') C_{1 -6} 알콕시-카르보닐아미노 (예, tert-부톡시카르보닐아미노),

(3) C_{6 -10} 아릴 (예, 페닐), 및

(4) 하기 (1') 내지 (10') 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기를 임의로 갖는 헤테로시클릭기 (예, 3-아제티디닐, 3-피롤리디닐, 4-피페리딜, 2-테트라히드로푸릴, 3-아제파닐, 4-아제파닐, 테트라히드로티오피란-4-일, 테트라히드로피란-4-일):

(1') 하기 (a) 내지 (c) 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필):

(a) C_{6 -10} 아릴 (예, 페닐),

(b) 히드록시, 및

(c) 할로겐 원자,

(2') 하기 (a) 내지 (e) 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬-카르보닐 (예, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, i-프로필카르보닐, i-부틸카르보닐):

(a) C_{1 -6} 알킬-카르보닐옥시 (예, 메틸카르보닐옥시),

(b) 히드록시,

(c) C_{1 -6} 알콕시 (예, 메톡시),

(d) C_{1 -6} 알킬-설포닐 (예, 메틸설포닐), 및

(e) 아미노,

(3') C_{1 -6} 알콕시-카르보닐 (예, tert-부톡시카르보닐),

(4') 하기 (a) 내지 (e) 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티아졸릴, 4-피리미디닐):

(a) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 를 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸),

(b) 시아노,

(c) 카르바모일,

(d) C_{1 -6} 알콕시 (예, 메톡시), 및

(e) C_{1 -6} 알킬-카르바모일 (예, 메틸카르바모일),

(5') 옥소,

(6') C_{1 -6} 알킬-카르바모일 (예, 에틸카르바모일),

(7') C_{1 -6} 알킬-설포닐 (예, 메틸설포닐),

(8') 하기 (a) 내지 (c) 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 C_{6 -10} 아릴 (예, 페닐):

(a) 히드록시,

(b) 시아노, 및

(c) C_{1 -6} 알킬-설포닐 (예, 메틸설포닐),

(9') 헤테로시클릴-카르보닐 (예, 2-피롤리디닐카르보닐, 2-테트라히드로푸릴카르보닐), 및

(10') C_{6 -10} 아릴옥시-카르보닐 (예, 페녹시카르보닐),

(B) 하기 (1) 내지 (7) 로부터 선택되는 하나의 기를 임의로 갖는 5- 내지 7-원 시클릭 카르바모일 (예, 1-피롤리디닐카르보닐, 1-피페리딜카르보닐, 1-피페라지닐카르보닐, 1-호모피페라지닐카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐):

(1) 하기 (a) 내지 (d) 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸):

(a) 헤테로시클릭기 (예, 1-피롤리디닐, 벤조디옥솔-5-일),

(b) 아미노,

(c) C_{1 -6} 알콕시 (예, 메톡시), 및

(d) C_{6 -10} 아릴 (예, 페닐),

(2) 임의로 하나의 C_{1 -6} 알킬-카르보닐 (예, 아세틸) 을 갖는 아미노,

(3) N-C_{1 -6} 알킬-N-(C_{1 -6} 알킬-카르보닐)아미노 (예, N-아세틸-N-에틸아미노),

(4) 헤테로시클릭기 (예, 1-피롤리디닐, 2-피리딜),

(5) 하기 (a) 내지 (f) 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐):

(a) 히드록시,

(b) C_{1 -6} 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시),

(c) 아미노,

(d) C_{1 -6} 알킬아미노 (예, 이소프로필아미노),

(e) 디-C_{1 -6} 알킬아미노 (예, 디메틸아미노), 및

(f) C_{1 -6} 알킬-카르보닐옥시 (예, 메틸카르보닐옥시),

(6) C_{6 -10} 아릴 (예, 페닐), 및

(7) 옥소, 또는

(C) 5- 내지 7-원 고리 (예, 시클로헥산 고리, 벤젠 고리, 1,3-디옥솔 고리) 와 융합된 5- 내지 7-원 시클릭 카르바모일 (예, 1-피페리딜카르보닐);

R³ 이 하기 (1) 또는 (2) 를 임의로 갖는 히드록시:

(1) 하나의 하기 (a), (b) 또는 (c) 를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸, n-부틸):

(a) C_{1 -6} 알콕시 (예, 에톡시),

(b) C_{6 -10} 아릴 (예, 페닐), 또는

(c) 헤테로시클릭기 (예, 4-피리딜, 모르폴리노, 2-테트라히드로푸릴), 또는

(2) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 를 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸)

[바람직하게는, 하기 (1) 또는 (2) 로 치환된 히드록시:

(1) 하나의 하기 (a), (b) 또는 (c) 를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸, n-부틸):

(a) C_{1 -6} 알콕시 (예, 에톡시),

(b) C_{6 -10} 아릴 (예, 페닐), 또는

(c) 헤테로시클릭기 (예, 4-피리딜, 모르폴리노, 2-테트라히드로푸릴), 또는

(2) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 를 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸)] 이고;

R⁴ 가 하기 (1), (2) 또는 (3) 이며:

(1) 수소 원자,

(2) 하기 (1') 내지 (11') 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 C_1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, i-펜틸, 2-에틸부틸):

(1') C_{3 -6} 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로헥실),

(2') 임의로 (ⅰ) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 를 갖는 하나의 C_{1 -6} 알콕시 (예, 메톡시), 또는 (ⅱ) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자) 를 갖는 C_{6 -10} 아릴 (예, 페닐),

(3') C_{1 -6} 알킬-카르보닐 (예, 메틸카르보닐, tert-부틸카르보닐),

(4') C_{6 -10} 아릴-카르보닐 (예, 벤조일),

(5') C_{1 -6} 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐),

(6') C_{6 -10} 아릴-카르바모일 (예, 페닐카르바모일),

(7') 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 를 갖는 1 또는 2 개의 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸) 을 임의로 갖는 헤테로시클릭기 (예, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 1-피롤릴, 2-이미다졸릴, 2-푸릴, 2-테트라히드로푸릴),

(8') C_{6 -10} 아릴옥시 (예, 페녹시),

(9') 카르복시,

(10') 시아노, 및

(11') 임의로 하나의 C_{6 -10} 아릴 (예, 페닐) 을 갖는 C_{1 -6} 알콕시 (예, 메톡시), 또는

(3) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 를 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 에틸);

고리 B 가 시클로헥센 고리, 임의로 하나의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 를 갖는 벤젠 고리, 또는 피리딘 고리 (특히, 벤젠 고리 및 피리딘 고리) 인 화합물 (Ⅰ').

[화합물 (Ⅰ'-4)]

N-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드;

N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드;

또는 이의 염.

또다른 구현예에서, 상기 화합물 (Ⅰ"') 중에서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 (Ⅰ"):

(식 중, X, R², R³ 및 R⁴ 는 상기 정의된 바와 동일하고, R^A1 및 R^A2 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자 또는 치환기임) 이 바람직하다.

이하에서, 화합물 (Ⅰ") 이 상세히 기재된다.

X, R², R³ 및 R⁴ 는 상기 정의된 바와 동일하다.

화학식 (Ⅰ") 에서, R² 의 바람직한 예는 하기 (A) 또는 (B) 이다:

(A) 하기 (1) 내지 (4) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 카르바모일:

(1) 하기 (1') 내지 (12') 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-메틸부틸):

(1') 할로겐 원자 (예, 불소 원자),

(2') 시아노,

(3') 아미노,

(4') C_{1 -6} 알킬아미노 (예, 이소프로필아미노),

(5') 임의로 하나의 히드록시를 갖는 디-C_{1 -6} 알킬아미노 (예, 디메틸아미노, 디에틸아미노),

(6') C_{1 -6} 알콕시-카르보닐아미노 (예, tert-부톡시카르보닐아미노),

(7') 히드록시,

(8') 디-C_{1 -6} 알킬-카르바모일 (예, 디에틸카르바모일),

(9') 5- 내지 7-원 시클릭 카르바모일 (예, 1-피롤리디닐카르보닐),

(10') 하나의 하기 (a) 또는 (b) 를 임의로 갖는 헤테로시클릭기 (예, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 1-피페리딜, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜, 1-피페라지닐, 1-모르폴리닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 2-테트라히드로푸릴):

(a) 히드록시, 또는

(b) 임의로 하나의 히드록시를 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸),

(11') C_{1 -6} 알콕시-카르보닐 (예, 에톡시카르보닐), 및

(12') C_{3 -6} 시클로알킬 (예, 시클로헥실),

(2) 하기 (1') 및 (2') 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 C_{3 -6} 시클로알킬 (예, 시클로헥실):

(1') 아미노, 및

(2') 히드록시,

(3) C_{6 -10} 아릴 (예, 페닐), 및

(4) 하기 (1') 내지 (4') 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 헤테로시클릭기 (예, 3-피롤리디닐, 4-피페리딜, S-옥시도-테트라히드로티오피란-4-일):

(1') 하기 (a) 및 (b) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸):

(a) C_{6 -10} 아릴 (예, 페닐), 및

(b) 히드록시,

(2') 하기 (a) 및 (b) 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 C_1-6 알킬-카르보닐 (예, 메틸카르보닐):

(a) C_{1 -6} 알킬-카르보닐옥시 (예, 메틸카르보닐옥시), 및

(b) 히드록시,

(3') C_{1 -6} 알콕시-카르보닐 (예, tert-부톡시카르보닐), 및

(4') 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 4-피리딜), 또는

(B) 하기 (1) 내지 (5) 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 5- 내지 7-원 시클릭 카르바모일 (예, 1-피롤리디닐카르보닐, 1-피페리딜카르보닐, 1-호모피페라지닐카르보닐):

(1) 하기 (a) 및 (b) 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸):

(a) 헤테로시클릭기 (예, 1-피롤리디닐, 벤조디옥솔-5-일), 및

(b) 아미노,

(2) 아미노,

(3) N-C_{1 -6} 알킬-N-(C_{1 -6} 알킬-카르보닐)아미노 (예, N-아세틸-N-에틸아미노),

(4) 헤테로시클릭기 (예, 1-피롤리디닐), 및

(5) 하기 (a) 내지 (d) 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐):

(a) 히드록시,

(b) C_{1 -6} 알콕시 (예, 메톡시),

(c) 아미노, 및

(d) C_{1 -6} 알킬아미노 (예, 이소프로필아미노).

화학식 (Ⅰ") 에서, R³ 의 바람직한 예는 하기 (1) 또는 (2) 를 임의로 갖는 히드록시:

(1) 임의로 하나의 C_{1 -6} 알콕시 (예, 에톡시) 를 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필), 또는

(2) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 를 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필)

[바람직하게는, 하기 (1) 또는 (2) 로 치환된 히드록실

(1) 임의로 하나의 C_{1 -6} 알콕시 (예, 에톡시) 를 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸), 또는

(2) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 를 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸)] 이다.

화학식 (Ⅰ") 에서, R⁴ 의 바람직한 예는 하기 (1) 또는 (2) 이고:

(1) 수소 원자, 또는

(2) 하기 (1') 내지 (9') 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸):

(1') C_{3 -6} 시클로알킬 (예, 시클로프로필),

(2') 임의로 (ⅰ) 1 또는 2 개의 C_{1 -6} 알콕시 (예, 메톡시), 또는 (ⅱ) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 염소 원자) 를 갖는 C_{6 -10} 아릴 (예, 페닐),

(3') C_{1 -6} 알킬-카르보닐 (예, tert-부틸카르보닐),

(4') 임의로 하나의 할로겐 원자 (예, 염소 원자) 또는 C_{1 -6} 알콕시 (예, 메톡시) 를 갖는 C_{6 -10} 아릴-카르보닐 (예, 벤조일),

(5') C_{1 -6} 알콕시-카르보닐 (예, 에톡시카르보닐),

(6') C_{6 -10} 아릴-카르바모일 (예, 페닐카르바모일),

(7') 헤테로시클릭기 (예, 2-피리딜),

(8') C_{6 -10} 아릴옥시 (예, 페녹시), 및

(9') 카르복시;

R^A1 은 수소 원자 또는 C_{1 -6} 알킬기 (예, 메틸, 에틸, n-프로필) 이다.

R^A1 및 R^A2 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자 또는 치환기이다. 치환기로서, 상기 고리 A 의 치환기와 유사한 것들이 언급될 수 있다.

R^A1 로서, 수소 원자 또는 C_{1 -6} 알킬기가 바람직하다.

R^A2 로서, 수소 원자 또는 C_{1 -6} 알킬기가 바람직하다.

화합물 (Ⅰ") 중에서,

X 가 O, S 또는 N(C_{1 -6} 알킬) 이고,

R² 가 임의로 치환기(들)를 갖는 카르바모일이고,

R³ 이 임의로 치환기(들)를 갖는 C_{1 -6} 알킬을 임의로 갖는 히드록시이고,

R^A1 이 수소 원자 또는 C_{1 -6} 알킬기 (예, 메틸, 에틸, n-프로필) 이고,

R^A2 가 수소 원자 또는 C_{1 -6} 알킬기 (예, 메틸) 이며,

R⁴ 가 수소 원자, 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 C_{1 -6} 알킬인 화합물이 바람직하다.

바람직한 화합물 (Ⅰ") 의 특정예에는 하기가 포함된다.

[화합물 (Ⅰ"-1)]

X 가 O, S 또는 N(C_{1 -6} 알킬) (특히 N(메틸)) 이고;

R² 가 하기 (A) 또는 (B) 이고:

(A) 하기 (1) 내지 (4) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 카르바모일:

(1) 하기 (1') 내지 (12') 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-메틸부틸):

(1') 할로겐 원자 (예, 불소 원자),

(2') 시아노,

(3') 아미노,

(4') C_{1 -6} 알킬아미노 (예, 이소프로필아미노),

(5') 임의로 하나의 히드록시를 갖는 디-C_{1 -6} 알킬아미노 (예, 디메틸아미노, 디에틸아미노),

(6') C_{1 -6} 알콕시-카르보닐아미노 (예, tert-부톡시카르보닐아미노),

(7') 히드록시,

(8') 디-C_{1 -6} 알킬-카르바모일 (예, 디에틸카르바모일),

(9') 5- 내지 7-원 시클릭 카르바모일 (예, 1-피롤리디닐카르보닐),

(10') 하나의 하기 (a) 또는 (b) 를 임의로 갖는 헤테로시클릭기 (예, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 1-피페리딜, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜, 1-피페라지닐, 1-모르폴리닐, 2-피리딜, 3-피리딜):

(a) 히드록시, 또는

(b) 임의로 하나의 히드록시를 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸),

(11') C_{1 -6} 알콕시-카르보닐 (예, 에톡시카르보닐), 및

(12') C_{3 -6} 시클로알킬 (예, 시클로헥실),

(2) 하기 (1') 및 (2') 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 C_{3 -6} 시클로알킬 (예, 시클로헥실):

(1') 아미노, 및

(2') 히드록시,

(3) C_{6 -10} 아릴 (예, 페닐), 및

(4) 하기 (1') 내지 (4') 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 헤테로시클릭기 (예, 3-피롤리디닐, 4-피페리딜):

(1') 하기 (a) 및 (b) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸):

(a) C_{6 -10} 아릴 (예, 페닐), 및

(b) 히드록시,

(2') 하기 (a) 및 (b) 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 C_1-6 알킬-카르보닐 (예, 메틸카르보닐):

(a) C_{1 -6} 알킬-카르보닐옥시 (예, 메틸카르보닐옥시), 및

(b) 히드록시,

(3') C_{1 -6} 알콕시-카르보닐 (예, tert-부톡시카르보닐), 및

(4') 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 4-피리딜), 또는

(B) 하기 (1) 내지 (5) 로부터 선택되는 하나의 기를 임의로 갖는 5- 내지 7-원 시클릭 카르바모일 (예, 1-피롤리디닐카르보닐, 1-피페리딜카르보닐, 1-호모피페라지닐카르보닐):

(1) 하기 (a) 및 (b) 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸):

(a) 헤테로시클릭기 (예, 1-피롤리디닐, 벤조디옥솔-5-일), 및

(b) 아미노,

(2) 아미노,

(3) N-C_{1 -6} 알킬-N-(C_{1 -6} 알킬-카르보닐)아미노 (예, N-아세틸-N-에틸아미노),

(4) 헤테로시클릭기 (예, 1-피롤리디닐), 및

(5) 하기 (a) 내지 (d) 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐):

(a) 히드록시,

(b) C_{1 -6} 알콕시 (예, 메톡시),

(c) 아미노, 및

(d) C_{1 -6} 알킬아미노 (예, 이소프로필아미노);

R³ 이 하기 (1) 또는 (2) 를 갖는 히드록시:

(1) 임의로 하나의 C_{1 -6} 알콕시 (예, 에톡시) 를 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸), 또는

(2) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 를 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸)

[바람직하게는, 하기 (1) 또는 (2) 로 치환된 히드록시:

(1) 임의로 하나의 C_{1 -6} 알콕시 (예, 에톡시) 를 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸), 또는

(2) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 를 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸)] 이고;

R⁴ 가 하기 (1) 또는 (2) 이고:

(1) 수소 원자, 또는

(2) 하기 (1') 내지 (9') 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸):

(1') C_{3 -6} 시클로알킬 (예, 시클로프로필),

(2') 임의로 하나의 C_{1 -6} 알콕시 (예, 메톡시) 를 갖는 C_{6 -10} 아릴 (예, 페닐),

(3') C_{1 -6} 알킬-카르보닐 (예, tert-부틸카르보닐),

(4') C_{6 -10} 아릴-카르보닐 (예, 벤조일),

(5') C_{1 -6} 알콕시-카르보닐 (예, 에톡시카르보닐),

(6') C_{6 -10} 아릴-카르바모일 (예, 페닐카르바모일),

(7') 헤테로시클릭기 (예, 2-피리딜),

(8') C_{6 -10} 아릴옥시 (예, 페녹시), 및

(9') 카르복시;

R^A1 이 수소 원자 또는 C_{1 -6} 알킬기 (예, 메틸, 에틸, n-프로필) 이며;

R^A2 가 수소 원자 또는 C_{1 -6} 알킬기 (예, 메틸) 인 화합물 (Ⅰ").

[화합물 (Ⅰ"-2)]

X 가 O, S 또는 N(C_{1 -6} 알킬) (특히 N(메틸)) 이고;

R² 가 하기 (A) 또는 (B) 이고:

(A) 하기 (1) 내지 (4) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 카르바모일:

(1) 하기 (1') 내지 (12') 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-메틸부틸):

(1') 할로겐 원자 (예, 불소 원자),

(2') 시아노,

(3') 아미노,

(4') C_{1 -6} 알킬아미노 (예, 이소프로필아미노),

(5') 임의로 하나의 히드록시를 갖는 디-C_{1 -6} 알킬아미노 (예, 디메틸아미노, 디에틸아미노),

(6') C_{1 -6} 알콕시-카르보닐아미노 (예, tert-부톡시카르보닐아미노),

(7') 히드록시,

(8') 디-C_{1 -6} 알킬-카르바모일 (예, 디에틸카르바모일),

(9') 5- 내지 7-원 시클릭 카르바모일 (예, 1-피롤리디닐카르보닐),

(10') 하나의 하기 (a) 또는 (b) 를 임의로 갖는 헤테로시클릭기 (예, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 1-피페리딜, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜, 1-피페라지닐, 1-모르폴리닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 2-테트라히드로푸릴):

(a) 히드록시, 또는

(b) 임의로 하나의 히드록시를 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸),

(11') C_{1 -6} 알콕시-카르보닐 (예, 에톡시카르보닐), 및

(12') C_{3 -6} 시클로알킬 (예, 시클로헥실),

(2) 하기 (1') 및 (2') 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 C_{3 -6} 시클로알킬 (예, 시클로헥실):

(1') 아미노, 및

(2') 히드록시,

(3) C_{6 -10} 아릴 (예, 페닐), 및

(4) 하기 (1') 내지 (4') 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 헤테로시클릭기 (예, 3-피롤리디닐, 4-피페리딜, S-옥시도-테트라히드로티오피란-4-일):

(1') 하기 (a) 및 (b) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸):

(a) C_{6 -10} 아릴 (예, 페닐), 및

(b) 히드록시,

(2') 하기 (a) 및 (b) 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 C_1-6 알킬-카르보닐 (예, 메틸카르보닐):

(a) C_{1 -6} 알킬-카르보닐옥시 (예, 메틸카르보닐옥시), 및

(b) 히드록시,

(3') C_{1 -6} 알콕시-카르보닐 (예, tert-부톡시카르보닐), 및

(4') 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 4-피리딜), 또는

(B) 하기 (1) 내지 (5) 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 5- 내지 7-원 시클릭 카르바모일 (예, 1-피롤리디닐카르보닐, 1-피페리딜카르보닐, 1-호모피페라지닐카르보닐):

(1) 하기 (a) 및 (b) 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸):

(a) 헤테로시클릭기 (예, 1-피롤리디닐, 벤조디옥솔-5-일), 및

(b) 아미노,

(2) 아미노,

(3) N-C_{1 -6} 알킬-N-(C_{1 -6} 알킬-카르보닐)아미노 (예, N-아세틸-N-에틸아미노),

(4) 헤테로시클릭기 (예, 1-피롤리디닐), 및

(5) 하기 (a) 내지 (d) 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐):

(a) 히드록시,

(b) C_{1 -6} 알콕시 (예, 메톡시),

(c) 아미노, 및

(d) C_{1 -6} 알킬아미노 (예, 이소프로필아미노);

R³ 이 하기 (1) 또는 (2) 를 임의로 갖는 히드록시:

(1) 임의로 하나의 C_{1 -6} 알콕시 (예, 에톡시) 를 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필), 또는

(2) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 를 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필)

[바람직하게는, 하기 (1) 또는 (2) 로 치환된 히드록실:

(1) 임의로 하나의 C_{1 -6} 알콕시 (예, 에톡시) 를 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸), 또는

(2) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 를 갖는 C_1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸)] 이고;

R⁴ 가 하기 (1) 또는 (2) 이고:

(1) 수소 원자, 또는

(2) 하기 (1') 내지 (9') 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예, 메틸, 에틸):

(1') C_{3 -6} 시클로알킬 (예, 시클로프로필),

(2') 임의로 (ⅰ) 1 또는 2 개의 C_{1 -6} 알콕시 (예, 메톡시) 또는 (ⅱ) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 염소 원자) 를 갖는 C_{6 -10} 아릴 (예, 페닐),

(3') C_{1 -6} 알킬-카르보닐 (예, tert-부틸카르보닐),

(4') 임의로 하나의 할로겐 원자 (예, 염소 원자) 또는 C_{1 -6} 알콕시 (예, 메톡시) 를 갖는 C_{6 -10} 아릴-카르보닐 (예, 벤조일),

(5') C_{1 -6} 알콕시-카르보닐 (예, 에톡시카르보닐),

(6') C_{6 -10} 아릴-카르바모일 (예, 페닐카르바모일),

(7') 헤테로시클릭기 (예, 2-피리딜),

(8') C_{6 -10} 아릴옥시 (예, 페녹시), 및

(9') 카르복시;

R^A1 이 수소 원자 또는 C_{1 -6} 알킬기 (예, 메틸, 에틸, n-프로필) 이며;

R^A2 가 수소 원자 또는 C_{1 -6} 알킬기 (예, 메틸) 인 화합물 (Ⅰ").

[화합물 (Ⅰ"-3)]

3-에톡시-6-에틸-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드;

N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1,6-디메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드;

6-에틸-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드;

또는 이의 염.

화합물 (Ⅰ) 이 염인 경우, 이러한 염의 예에는 금속염, 암모늄염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 포함된다. 금속염의 바람직한 예에는 나트륨염, 칼륨염 등과 같은 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등과 같은 알칼리 토금속염; 알루미늄염 등이 포함된다. 유기 염기와의 염의 바람직한 예에는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 포함된다. 무기산과의 염의 바람직한 예에는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 포함된다. 유기산과의 염의 바람직한 예에는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염이 포함된다. 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예에는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염이 포함되고, 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예에는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 포함된다.

이 중에서, 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 예를 들어, 화합물이 산성 관능기를 갖는 경우, 알칼리 금속염 (예, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염 (예, 칼슘염, 마그네슘염 등) 등과 같은 무기염, 암모늄염 등, 그리고 화합물이 염기성 관능기를 갖는 경우, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과 같은 무기산과의 염, 또는 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 유기산과의 염이 언급될 수 있다.

본 발명의 화합물의 제조 방법이 이하에 기재된다.

하기 제조 방법 각각에서, 알킬화 반응, 아미드화 반응 (축합 반응), 에스테르화 반응, 환원 반응, 환원성 아민화 반응, 아민화 반응, 할로겐화 반응, 산화 반응 등이 수행되는 경우, 이러한 반응은 알려져 있는 방법에 따라 수행된다. 이러한 방법의 예에는 [Organic Functional Group Preparations, 2nd edition, Academic Press, Inc. (1989)], [Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc. (1989)] 등에 기재되어 있는 방법 등이 포함된다. 보호 및 탈보호 반응은 알려져 있는 방법, 예를 들어 [Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc. (1999)] 에 기재되어 있는 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라 수행된다.

하기 반응에서 사용되는, 일반적 용어로 지시되는 용매는 이하에 설명된다.

"알코올" 의 예에는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알코올 등이 포함된다.

"에테르" 의 예에는 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등이 포함된다.

"에스테르" 의 예에는 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, tert-부틸 아세테이트 등이 포함된다.

"탄화수소" 의 예에는 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 시클로헥산, 헥산, 펜탄 등이 포함된다.

"아미드" 의 예에는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산 트리아미드 등이 포함된다.

"할로겐화 탄화수소" 의 예에는 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로에틸렌, 클로로벤젠 등이 포함된다.

"니트릴" 의 예에는 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등이 포함된다.

"케톤" 의 예에는 아세톤, 2-부탄온 등이 포함된다.

"유기산" 의 예에는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산 등이 포함된다.

"방향족 아민" 의 예에는 피리딘, 2,6-루티딘, 퀴놀린 등이 포함된다.

"설폭사이드" 의 예에는 디메틸 설폭사이드 등이 포함된다.

본 발명의 제조 방법에서, 출발 물질 화합물 및 제조 중간체는 염일 수 있다. 이러한 염으로서, 상기 화합물 (Ⅰ) 의 염과 유사한 것들이 언급될 수 있다.

화합물 (Ⅰ) 은, 예를 들어, 이하에 나타내는 [방법 A] 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.

[방법 A]

화합물 (Ⅲ) 은 가수분해되고, 수득된 화합물 (Ⅱ) 는 아민과 축합되어, 화합물 (Ⅰ) 이 제조될 수 있다.

(식 중, R⁵ 는 C_{1 -6} 알킬 또는 벤질이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 동일함).

R⁵ 에 대한 C_{1 -6} 알킬의 예에는 메틸, 에틸 등, 바람직하게는 에틸이 포함된다.

화합물 (Ⅲ) 은 이하에 나타내는 화합물 (Ⅲa) 및 화합물 (Ⅲb) 의 제조 방법에 따라 제조될 수 있다.

화합물 (Ⅲ) 은 반응에 악영향을 주지 않는 용매에서 산성 또는 염기성 조건 하에 가수분해에 의해 화합물 (Ⅱ) 로 전환될 수 있다. 특히, R⁵ 가 벤질인 경우, 반응에 악영향을 주지 않는 용매에서의 촉매적 수소화 반응이 사용될 수 있다.

가수분해에 사용되는 산으로서, 염산, 황산 등이 언급될 수 있고, 염기로서, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등이 언급될 수 있다. 이의 양은 화합물 (Ⅲ) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 20 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 10 몰 당량이다.

촉매적 수소화 반응에 사용되는 촉매의 예에는 레이니-니켈, 산화플라티늄, 또는 활성탄 상의 팔라듐, 루테늄, 로듐, 이리듐 등, 황산바륨, 탄산칼슘 등이 포함된다. 이의 양은 화합물 (Ⅲ) 1 mol 당 일반적으로 0.01 내지 1 몰 당량, 바람직하게는 0.05 내지 0.5 몰 당량이다.

수소 공급원으로서, 수소, 시클로헥센, 히드라진, 암모늄 포르메이트 등이 사용된다.

반응에 악영향을 주지 않는 용매의 예에는 에테르, 알코올, 탄화수소, 케톤, 니트릴, 아미드, 에스테르, 물 등이 포함되고, 알코올, 에테르 및 물이 바람직하다. 2 종 이상의 상기 용매가 적당한 비의 혼합물로 사용될 수 있다.

반응 온도는 일반적으로 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 20 내지 60 ℃ 이다.

반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 100 시간, 바람직하게는 1 내지 48 시간이다.

화합물 (Ⅱ) 와 아민의 축합 반응은 예를 들어 축합제를 사용하고 반응에 악영향을 주지 않는 용매에서 수행될 수 있다.

이 반응에 사용되는 아민을 화합물 (Ⅱ) 의 카르복시기와 축합시켜 R² 에 대한 "임의로 치환기(들)를 갖는 카르바모일" 을 형성할 수 있다. 이러한 아민은 시판되는 것일 수 있거나, 그자체로 알려져 있는 방법에 의해 상응하는 출발 물질 화합물로부터 생성될 수 있다.

축합제의 예에는 카르보디이미드 (예, 디시클로헥실카르보디이미드 (DCCD), 수용성 카르보디이미드 (WSCD) 등), 포스페이트 에스테르 (예, 디에틸 시아노포스포네이트, 디에틸 클로로포스포네이트, 디페닐 포스포로아지드 등), BOP 시약 (1H-벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP)), 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 (EEDQ), 카르보닐디이미다졸 등이 포함되고, WSCD 가 바람직하다.

아민 및 축합제의 각 사용량은 화합물 (Ⅱ) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 2 몰 당량이다.

반응에 악영향을 주지 않는 용매의 예에는 에테르, 탄화수소, 케톤, 니트릴, 아미드, 에스테르 등이 포함되고, 에테르 및 아미드가 바람직하다. 2 종 이상의 상기 용매가 적당한 비의 혼합물로 사용될 수 있다.

반응 온도는 일반적으로 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 20 내지 60 ℃ 이다.

반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 100 시간, 바람직하게는 1 내지 48 시간이다.

화합물 (Ⅲ) 에서, R³ 이 히드록시인 화합물 (Ⅲa) 는, 예를 들어 이하에 나타내는 [방법 B] 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.

[방법 B]

화합물 (Ⅴ) 는 화합물 (1) 과 반응하고, 수득된 화합물 (Ⅳ) 를 염기로 처리하여 화합물 (Ⅲa) 를 수득한다.

(식 중, Q 는 이탈기이고, R⁶ 은 C_{1 -6} 알킬이며, 다른 기호는 상기 정의된 바와 동일함).

Q 에 대한 이탈기의 예에는 할로겐 원자 (예, 염소, 브롬, 요오드), 임의 할로겐화된 C_{1 -6} 알킬설포닐옥시 (예, 메틸설포닐옥시, 에틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시), 임의로 C_{1 -6} 알킬을 갖는 C_{6 -10} 아릴설포닐옥시 (예, 벤젠설포닐옥시, 4-톨루엔설포닐옥시), 메틸메르캅토, 메탄설포닐 등이 포함되고, 할로겐 원자가 바람직하다.

R⁶ 에 대한 C_{1 -6} 알킬의 예에는 메틸, 에틸 등이 포함된다.

화합물 (Ⅴ) 는 이하에 나타내는 화합물 (Ⅴa) 및 화합물 (Ⅴa-2) 의 제조 방법에 따라 제조될 수 있다.

화합물 (Ⅴ) 와 화합물 (1) 의 반응은 필요시 염기의 존재 하에 반응에 악영향을 주지 않는 용매에서 수행될 수 있다.

화합물 (1) 은 시판되는 것일 수 있거나, 그자체로 알려져 있는 방법에 의해 상응하는 출발 물질 화합물로부터 생성될 수 있다.

화합물 (1) 의 사용량은 화합물 (Ⅴ) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 20 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 10 몰 당량이다. 필요시 사용되는 염기의 예에는 수소화나트륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등이 포함된다. 이의 사용량은 화합물 (Ⅴ) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 20 몰 당량, 바람직하게는 2 내지 10 몰 당량이다.

반응에 악영향을 주지 않는 용매의 예에는 에테르, 탄화수소, 알코올, 아미드, 에스테르 등이 포함되고, 에테르 및 아미드가 바람직하다. 2 종 이상의 상기 용매가 적당한 비의 혼합물로 사용될 수 있다.

반응 온도는 일반적으로 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 20 내지 90 ℃ 이다.

반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 100 시간, 바람직하게는 1 내지 48 시간이다.

화합물 (Ⅳ) 는 반응에 악영향을 주지 않는 용매에서 염기를 사용하여 화합물 (Ⅲa) 로 전환될 수 있다.

염기의 예에는 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 수산화나트륨, 트리에틸아민 등이 포함되고, 이의 사용량은 화합물 (Ⅳ) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 20 몰 당량, 바람직하게는 2 내지 10 몰 당량이다.

반응에 악영향을 주지 않는 용매의 예에는 에테르, 탄화수소, 알코올, 아미드, 에스테르 등이 포함되고, 에테르 및 아미드가 바람직하다. 2 종 이상의 상기 용매가 적당한 비의 혼합물로 사용될 수 있다.

반응 온도는 일반적으로 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 20 내지 90 ℃ 이다.

반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 100 시간, 바람직하게는 1 내지 48 시간이다.

화합물 (Ⅴ) 는 화합물 (Ⅳ) 를 단리시키지 않고 화합물 (Ⅲa) 로 직접 전환될 수 있다.

화합물 (Ⅲ) 에서, R³ 이 임의로 치환기(들)를 갖는 알콕시인 화합물 (Ⅲb) 은, 예를 들어, 이하에 나타내는 [방법 C] 또는 이와 유사한 방법으로 제조될 수 있다.

[방법 C]

화합물 (Ⅲa) 를 할로겐 원자(들)로 임의 치환된 할로겐화 알킬, 설페이트 에스테르, 메탄설포네이트 에스테르 등과 반응시켜 화합물 (Ⅲb) 를 수득한다.

(식 중, R^3' 는 임의로 치환기(들)를 갖는 알콕시이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 동일함).

R^3' 에 대한 "임의로 치환기(들)를 갖는 알콕시" 는 R³ 에 대한 "임의로 치환기(들)를 갖는 히드록시" 에 포함된 "임의로 치환기(들)를 갖는 알킬로 치환된 히드록시" 를 의미한다.

화합물 (Ⅲa) 와 할로겐 원자(들)로 임의 치환된 할로겐화 알킬, 설페이트 에스테르, 메탄설포네이트 에스테르 등 간의 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매에서 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.

이 반응에서 사용되는 할로겐 원자(들)로 임의 치환된 할로겐화 알킬, 설페이트 에스테르 및 메탄설포네이트 에스테르는 화합물 (Ⅲa) 의 히드록실기를 알킬화시켜 R^3' 에 대한 "임의로 치환기(들)를 갖는 알콕시" 를 형성할 수 있다. 할로겐 원자(들)로 임의 치환된 이러한 할로겐화 알킬, 설페이트 에스테르, 설페이트 에스테르 및 메탄설포네이트 에스테르는 시판되는 것일 수 있거나, 그자체로 알려져 있는 방법에 의해 상응하는 출발 물질 화합물로부터 생성될 수 있다.

할로겐화 알킬 등의 사용량은 화합물 (Ⅲa) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 3 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 2 몰 당량이다. 사용되는 염기의 예에는 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) 등이 포함되고, 이의 사용량은 화합물 (Ⅲa) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 5 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 3 몰 당량이다.

반응에 악영향을 주지 않는 용매의 예에는 에테르, 탄화수소, 알코올, 케톤, 니트릴, 아미드, 에스테르 등이 포함되고, 에테르 및 아미드가 바람직하다. 2 종 이상의 상기 용매가 적당한 비의 혼합물로 사용될 수 있다.

반응 온도는 일반적으로 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 20 내지 90 ℃ 이다.

반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 100 시간, 바람직하게는 1 내지 48 시간이다.

화합물 (Ⅴ) 중에서, 고리 A 가 피리딘 고리 또는 융합 피리딘 고리인 2-옥소니코티네이트 에스테르 (Ⅴa) 는, 예를 들어, 이하에 나타내는 [방법 D] 또는 이와 유사한 방법으로 제조될 수 있다.

[방법 D]

화합물 (Ⅶ) 을 말로네이트 에스테르 (3) 와 반응시키고, 수득된 화합물 (Ⅵ) 의 히드록시를 이탈기 Q 로 전환시켜 화합물 (Ⅴa) 를 수득한다.

(식 중, R^4' 는 임의로 치환기(들)를 갖는 탄화수소기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 동일함).

R^4' 에 대한 "임의로 치환기(들)를 갖는 탄화수소기" 로서, R⁴ 에 대한 "임의로 치환기(들)를 갖는 탄화수소기" 와 유사한 것들이 언급될 수 있다.

화합물 (Ⅶ) 과 말로네이트 에스테르 (3) 의 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매에서 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.

말로네이트 에스테르 (3) 는 시판될 수 있는 것이거나, 그자체로 알려져 있는 방법에 의해 상응하는 출발 물질 화합물로부터 생성될 수 있다.

말로네이트 에스테르 (3) 의 사용량은 화합물 (Ⅶ) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 2 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰 당량이다. 사용되는 염기의 예에는 수소화나트륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, DBU 등이 포함되고, 이의 사용량은 화합물 (Ⅶ) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 5 몰 당량이다.

반응에 악영향을 주지 않는 용매의 예에는 에테르, 탄화수소, 케톤, 니트릴, 아미드 등이 포함되고, 에테르 및 아미드가 바람직하다. 2 종 이상의 상기 용매가 적당한 비의 혼합물로 사용될 수 있다.

반응 온도는 일반적으로 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 내지 80 ℃ 이다.

반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 100 시간, 바람직하게는 1 내지 48 시간이다.

화합물 (Ⅵ) 의 히드록시의 이탈기 Q 로의 전환은, 예를 들어, 반응에 악영향을 주지 않는 용매에서 또는 용매 없이 필요시 염기의 존재 하에 할로겐화 시약 및 설포닐화 시약을 사용하여 수행될 수 있다.

할로겐화 시약의 예에는 티오닐 클로라이드, 포스포릴 클로라이드, 오염화인, 삼브롬화인 등이 포함된다.

할로겐화 시약의 사용량은 화합물 (Ⅵ) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 20 몰 당량, 바람직하게는 2 내지 10 몰 당량이다.

반응 온도는 일반적으로 0 내지 130 ℃, 바람직하게는 20 내지 130 ℃ 이다.

반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 100 시간, 바람직하게는 1 내지 48 시간이다.

설포닐화 시약의 예에는 트리플루오로메탄설폰산 무수물, 메탄설포닐 할라이드, 벤젠설포닐 할라이드 등이 포함되고, 이의 사용량은 화합물 (Ⅵ) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 2 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰 당량이다. 필요시 사용되는 염기의 예에는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등이 포함되고, 이의 사용량은 화합물 (Ⅵ) 1 mol 당 일반적으로 2 내지 5 몰 당량, 바람직하게는 2 내지 3 몰 당량이다.

반응에 악영향을 주지 않는 용매의 예에는 에테르, 탄화수소, 알코올, 아미드, 에스테르 등이 포함되고, 에테르 및 아미드가 바람직하다. 2 종 이상의 상기 용매가 적당한 비의 혼합물로 사용될 수 있다.

반응 온도는 일반적으로 -10 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 내지 60 ℃ 이다.

반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 100 시간, 바람직하게는 1 내지 48 시간이다.

[방법 D] 에서 출발 물질인 화합물 (Ⅶ) 은 알려져 있는 방법, 예를 들어, [Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 12, p. 565-572 (1975)] 에 기재되어 있는 방법에 의해 합성될 수 있다.

또한, 화합물 (Ⅴa) 는, 예를 들어, 이하에 나타내는 [방법 E] 또는 이와 유사한 방법으로 제조될 수 있다.

[방법 E]

화합물 (Ⅷ-2) 의 히드록시를 이탈기 Q 로 전환시키고, 수득된 화합물 (Ⅷ) 을 가수분해시켜 화합물 (Ⅴa-2) 를 수득한다. 이 화합물 (Ⅴa-2) 를 할로겐화 탄화수소 등과 반응시켜 화합물 (Ⅴa) 를 수득한다.

(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 동일함).

화합물 (Ⅷ) 은 상기 [방법 D] 의 화합물 (Ⅴa) 의 합성 방법에 따라 제조될 수 있다. 할로겐화 시약 및 설포닐화 시약의 사용량은 필요시 증가할 수 있다.

화합물 (Ⅷ) 의 가수분해는, 예를 들어, 반응에 악영향을 주지 않는 용매에서, 알칼리성 조건 또는 산성 조건 하에서 직접 또는 이탈기 Q 를 아세톡시 또는 알콕시로 일단 치환시킨 후 수행될 수 있다.

이탈기 Q 가 일단 아세톡시 또는 알콕시로 치환되는 경우, 예를 들어, 나트륨 아세테이트, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 등이 사용될 수 있고, 이의 사용량은 화합물 (Ⅷ) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 20 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 5 몰 당량이다.

산성 조건 하에서의 직접 가수분해에 있어서, 예를 들어, 아세트산, 염산, 황산, 메탄설폰산 등이 산으로서 사용될 수 있다.

알칼리성 조건 하에서의 직접 가수분해에 있어서, 예를 들어, 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액, 수산화리튬 수용액 등이 염기로서 사용될 수 있다.

반응에 악영향을 주지 않는 용매의 예에는 에테르, 탄화수소, 알코올, 케톤, 니트릴, 아미드, 물 등이 포함되고, 에테르, 아미드 및 물이 바람직하다. 2 종 이상의 상기 용매가 적당한 비의 혼합물로 사용될 수 있다.

반응 온도는 일반적으로 0 내지 130 ℃, 바람직하게는 20 내지 130 ℃ 이다.

반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 100 시간, 바람직하게는 1 내지 48 시간이다.

화합물 (Ⅴa-2) 를 화학식 R^4'-Q' (식 중, R^4' 는 상기 정의된 바와 동일하고, Q' 는 이탈기임) 으로 표시되는 화합물과 반응에 악영향을 주지 않는 용매에서 또는 용매 없이 필요시 염기의 존재 하에 반응시켜 화합물 (Ⅴa-2) 를 화합물 (Ⅴa) 로 전환시킬 수 있다.

Q' 에 대한 이탈기의 예에는 할로겐 원자 (예, 염소, 브롬, 요오드), 임의 할로겐화된 C_{1 -6} 알킬설포닐옥시 (예, 메틸설포닐옥시, 에틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시), 임의로 C_{1 -6} 알킬을 갖는 C_{6 -10} 아릴설포닐옥시 (예, 벤젠설포닐옥시, 4-톨루엔설포닐옥시), 메틸메르캅토, 메탄설포닐 등이 포함되고, 할로겐 원자가 바람직하다.

화학식 R^4'-Q' 로 표시되는 화합물의 사용량은 화합물 (Ⅴa-2) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 20 몰 당량, 바람직하게는 2 내지 10 몰 당량이다.

필요시 사용되는 염기의 예에는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 칼륨 tert-부톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드 등이 포함되고, 나트륨 tert-부톡사이드가 바람직하며, 이의 사용량은 화합물 (Ⅴa-2) 1 mol 당 일반적으로 2 내지 5 몰 당량, 바람직하게는 2 내지 3 몰 당량이다.

바람직하게는, 테트라부틸암모늄 브로마이드 등이 반응에 첨가된다.

반응에 악영향을 주지 않는 용매의 예에는 에테르, 탄화수소, 알코올, 아미드, 에스테르 등이 포함되고, 바람직하게는 에테르 및 아미드가 포함된다. 2 종 이상의 상기 용매가 적당한 비의 혼합물로 사용될 수 있다.

반응 온도는 일반적으로 -10 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 내지 60 ℃ 이다.

반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 100 시간, 바람직하게는 1 내지 48 시간이다.

[방법 E] 의 출발 물질인 화합물 (Ⅷ-2) 는 알려져 있는 방법, 예를 들어, [Journal of Organic Chemistry, vol. 46, p. 3040-3048 (1981)] 에 기재되어 있는 방법에 의해 합성될 수 있다.

화합물 (Ⅰ) 에서, 화합물 (Ⅰa) 및 화합물 (Ⅰb) 는, 예를 들어, 이하에 나타내는 [방법 F] 또는 이와 유사한 방법으로 제조될 수 있다.

[방법 F]

화합물 (Ⅰb) 및 화합물 (Ⅰa) 는 [방법 E] 에 따른 반응에 의해 화합물 (Ⅰc) 로부터 제조될 수 있다.

(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 동일함).

화합물 (Ⅰc) 에서 화합물 (Ⅰb) 로의 반응은 [방법 E] 의 화합물 (Ⅷ) 에서 화합물 (Ⅴa-2) 로의 반응에 따라 수행될 수 있다.

화합물 (Ⅰb) 에서 화합물 (Ⅰa) 로의 반응은 [방법 E] 의 화합물 (Ⅴa-2) 에서 화합물 (Ⅴa) 로의 반응에 따라 수행될 수 있다.

화합물 (Ⅰc) 는 이하에 나타내는 화합물 (Ⅰca) 및 화합물 (Ⅰcb) 의 제조 방법에 따라 제조될 수 있다.

화합물 (Ⅰc) 에서, R³ 이 히드록시인 화합물 (Ⅰca) 및 R³ 이 임의로 치환기(들)를 갖는 알콕시인 화합물 (Ⅰcb) (하기 화학식 (Ⅰcb) 에서는 R^3' 로 나타냄) 는, 예를 들어, 이하에 나타내는 [방법 G] 및 이와 유사한 방법으로 제조될 수 있다.

[방법 G]

화합물 (Ⅰca) 및 화합물 (Ⅰcb) 는 [방법 A], [방법 B] 및 [방법 C] 에 따른 반응에 의해 화합물 (Ⅷ) 로부터 제조될 수 있다.

(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 동일함).

화합물 (Ⅷ) 에서 화합물 (Ⅲa') 로의 반응은 [방법 B] 에 따라 수행될 수 있다.

화합물 (Ⅲa') 에서 화합물 (Ⅰca) 로의 반응은 [방법 A] 에 따라 수행될 수 있다.

화합물 (Ⅰca) 에서 화합물 (Ⅰcb) 로의 반응은 [방법 C] 에 따라 수행될 수 있다.

또한, 화합물 (Ⅰb) 는, 예를 들어, 이하에 나타내는 [방법 H] 또는 이와 유사한 방법으로 제조될 수 있다.

[방법 H]

화합물 (Ⅰb) 에서, R³ 이 임의로 치환기(들)를 갖는 알콕시인 화합물 (Ⅰb') (하기 화학식 (Ⅰb') 에서는 R^3' 로 나타냄) 은, R³ 이 임의로 치환기(들)를 갖는 알콕시인 화합물 (Ⅰd) (하기 화학식 (Ⅰd) 에서는 R^3' 로 나타냄) 로부터 R^4" 를 제거하여 제조될 수 있고, R⁴ 는 화합물 (Ⅰa) 중에서 임의로 치환기(들)를 갖는 페나실, 메톡시메틸, 4-메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질 (하기 화학식 (Ⅰd) 에서는 R^4" 로 나타냄) 이다.

(식 중, R^{4 "} 는 임의로 치환기(들)를 갖는 페나실, 메톡시메틸, 4-메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 동일함).

R^{4 "} 가 임의로 치환기(들)를 갖는 페나실인 경우, 화합물 (Ⅰd) 의 화합물 (Ⅰb') 로의 전환은, 예를 들어, 반응에 악영향을 주지 않는 용매에서 산성 조건 하에서 아연 등과 같은 금속의 존재 하에 수행될 수 있다. 아연의 사용량은 화합물 (Ⅰd) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 20 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 10 몰 당량이다. 산으로서, 염산, 황산 등이 사용된다.

반응에 악영향을 주지 않는 용매의 예에는 에테르, 탄화수소, 알코올, 케톤, 니트릴, 아미드, 물 등이 포함되고, 에테르, 아미드 및 물이 바람직하다. 2 종 이상의 상기 용매가 적당한 비의 혼합물로 사용될 수 있다.

반응 온도는 일반적으로 20 내지 120 ℃, 바람직하게는 20 내지 100 ℃ 이다.

반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 100 시간, 바람직하게는 1 내지 24 시간이다.

R^{4 "} 가 메톡시메틸인 경우, 화합물 (Ⅰd) 의 화합물 (Ⅰb') 로의 전환은 반응에 악영향을 주지 않는 용매에서 산성 조건 하에 수행될 수 있다. 산으로서, 염산, 황산 등이 사용될 수 있다.

반응에 악영향을 주지 않는 용매의 예에는 에테르, 탄화수소, 알코올, 케톤, 니트릴, 아미드, 물 등이 포함되고, 에테르, 아미드 및 물이 바람직하다. 2 종 이상의 상기 용매가 적당한 비의 혼합물로 사용될 수 있다.

반응 온도는 일반적으로 0 내지 120 ℃, 바람직하게는 20 내지 60 ℃ 이다.

반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 100 시간, 바람직하게는 1 내지 24 시간이다.

R^{4 "} 가 4-메톡시벤질인 경우, 화합물 (Ⅰd) 의 화합물 (Ⅰb') 로의 전환은 반응에 악영향을 주지 않는 용매에서 강산성 조건 하에 수행될 수 있다. 산으로서, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄설폰산 등이 사용될 수 있다. 이 경우, 아니솔은 화합물 (Ⅰd) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 20 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 5 몰 당량의 양으로 양이온 제거제로서 사용될 수 있다.

반응에 악영향을 주지 않는 용매의 예에는 에테르, 탄화수소, 알코올, 케톤, 니트릴, 아미드 등, 바람직하게는 에테르 및 아미드가 포함된다. 2 종 이상의 상기 용매가 적당한 비의 혼합물로 사용될 수 있다.

반응 온도는 일반적으로 0 내지 120 ℃, 바람직하게는 20 내지 60 ℃ 이다.

반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 100 시간, 바람직하게는 1 내지 24 시간이다.

R^{4 "} 가 2,4-디메톡시벤질인 경우, 화합물 (Ⅰd) 의 화합물 (Ⅰb') 로의 전환은 반응에 악영향을 주지 않는 용매에서 세륨 (Ⅳ) 디암모늄 니트레이트 (CAN), 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ) 등과 같은 산화제의 존재 하에 수행될 수 있다.

산화제의 사용량은 화합물 (Ⅰd) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 20 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 5 몰 당량이다.

반응에 악영향을 주지 않는 용매의 예에는 에테르, 탄화수소, 알코올, 케톤, 니트릴, 아미드, 물 등이 포함되고, 에테르, 니트릴, 아미드 및 물이 바람직하다. 2 종 이상의 상기 용매가 적당한 비의 혼합물로 사용될 수 있다.

반응 온도는 일반적으로 0 내지 120 ℃, 바람직하게는 20 내지 60 ℃ 이다.

반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 100 시간, 바람직하게는 1 내지 24 시간이다.

또한, 화합물 (Ⅲa) 는, 예를 들어, 이하에 나타내는 [방법 I] 또는 이와 유사한 방법으로 제조될 수 있다.

[방법 I]

화합물 (Ⅴb) 를 화합물 (4) 와 반응시켜 화합물 (Ⅲa) 를 수득한다.

(식 중, Q' 는 이탈기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 동일함).

Q' 에 대한 이탈기의 예에는 상기 Q 에 대한 이탈기와 유사한 것들이 포함되고, 할로겐 원자가 바람직하다.

화합물 (4) 는 시판되는 시약일 수 있거나, 그자체로 알려져 있는 방법에 의해 합성될 수 있다.

[방법 I] 에서 출발 물질인 화합물 (Ⅴb), 예를 들어, 6-아미노-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트 유도체 등은 알려져 있는 방법, 예를 들어, [Journal of Chemical Society of Japan, vol. 46, p. 3849-3853 (1973)] 에 기재되어 있는 방법으로 합성될 수 있다. 예를 들어, 2-메르캅토-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 유도체 등은 알려져 있는 방법, 예를 들어 [Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 27, p. 839-843 (1990)] 에 기재되어 있는 방법으로 합성될 수 있다.

화합물 (Ⅴb) 와 화합물 (4) 간의 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매에서 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.

화합물 (4) 의 사용량은 화합물 (Ⅴb) 1 mol 당 일반적으로 1 내지 3 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 2 몰 당량이다. 염기의 예에는 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등이 포함되고, 이의 사용량은 화합물 (Ⅴb) 1 mol 당 일반적으로 2 내지 5 몰 당량, 바람직하게는 2 내지 3 몰 당량이다.

반응에 악영향을 주지 않는 용매의 예에는 에테르, 탄화수소, 알코올, 케톤, 니트릴, 아미드, 물 등이 포함되고, 에테르, 아미드 및 물이 바람직하다. 2 종 이상의 상기 용매가 적당한 비의 혼합물로 사용될 수 있다.

반응 온도는 일반적으로 20 내지 120 ℃, 바람직하게는 20 내지 100 ℃ 이다.

반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 100 시간, 바람직하게는 1 내지 24 시간이다.

본 발명의 범주 내의 화합물은 또한 치환기의 도입 및 관능기의 전환을 위해 그 자체로 알려져 있는 수단을 화합물 (Ⅰ) 에 적용시켜 제조될 수 있다. 치환기의 전환에 있어서, 알려져 있는 종래의 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 에스테르의 가수분해에 의한 카르복시로의 전환, 카르복시의 아미드화에 의한 카르바모일로의 전환, 카르복시의 환원에 의해 히드록시메틸로의 전환, 카르보닐의 환원 또는 알킬화에 의한 알코올 화합물로의 전환, 카르보닐의 환원성 아민화, 카르보닐의 옥심화, 아미노의 아실화, 우레아화, 설포닐화 또는 알킬화, 아민에 의한 활성 할로겐의 치환 및 아민화, 환원에 의한 니트로의 아민화, 히드록시의 알킬화, 히드록시의 치환 및 아민화 등이 언급될 수 있다. 목적하지 않은 반응을 일으키는 반응성 치환기가 치환기의 도입 및 관능기의 전환 동안 존재하는 경우, 보호기는 필요시 그자체로 알려져 있는 수단에 의해 반응성 치환기로 미리 도입되고, 보호기는 목적하는 반응 후 그자체로 알려져 있는 수단에 의해 제거됨으로써, 본 발명의 범주 내의 화합물이 또한 제조될 수 있다.

상기 제조 방법에서, 출발 화합물 또는 본 발명의 화합물이 아미노기, 카르복실기, 히드록시기 또는 메르캅토기를 치환기로서 갖는 경우, 펩티드 화학 등에서 일반적으로 사용되는 보호기는 이러한 기로 도입될 수 있다. 보호기는 각 반응식의 임의의 단계에서 종래 방법에 따라 제거될 수 있다.

화합물 (Ⅰ) 은 그자체로 알려져 있는 수단, 예컨대 상전이, 농축, 용매 추출, 분별, 액체 전환, 결정화, 재결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 화합물 (Ⅰ) 이 유리 화합물로 수득되는 경우, 그자체로 알려져 있는 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 원하는 염으로 전환될 수 있다. 역으로, 화합물이 염으로 수득되는 경우, 그자체로 알려져 있는 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 유리 형태 또는 다른 원하는 염으로 전환될 수 있다.

화합물 (Ⅰ) 은 프로드러그로서 사용될 수 있다. 화합물 (Ⅰ) 의 프로드러그는 생체 내 생리적 조건 하에서 효소, 위산 등으로 인한 반응에 의해 화합물 (Ⅰ) 로 전환되는 화합물, 즉 효소로 인한 산화, 환원, 가수분해 등에 의해 화합물 (Ⅰ) 로 전환되는 화합물, 위산으로 인한 가수분해 등에 의해 화합물 (Ⅰ) 로 전환되는 화합물 등을 의미한다.

화합물 (Ⅰ) 의 프로드러그는 화합물 (Ⅰ) 의 아미노를 아실화, 알킬화 또는 인산화시켜 수득되는 화합물 (예, 화합물 (Ⅰ) 의 아미노를 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화 또는 tert-부틸화시켜 수득되는 화합물); 화합물 (Ⅰ) 의 히드록시를 아실화, 알킬화, 인산화 또는 보론화시켜 수득되는 화합물 (예, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 의 히드록시를 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화 또는 디메틸아미노메틸카르보닐화시켜 수득되는 화합물); 화합물 (Ⅰ) 의 카르복시를 에스테르화 또는 아미드화시켜 수득되는 화합물 (예, 화합물 (Ⅰ) 의 카르복시를 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르화 또는 메틸아미드화시켜 수득되는 화합물) 등일 수 있다. 이러한 화합물 중 어느 하나는 그자체로 알려져 있는 방법에 의해 화합물 (Ⅰ) 로부터 제조될 수 있다.

화합물 (Ⅰ) 의 프로드러그는 또한 [IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol. 7, Design of Molecules, p.163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN (1990)] 에 기재되어 있는 것과 같은, 생리적 조건 하에서 화합물 (Ⅰ) 로 전환되는 화합물일 수 있다.

화합물 (Ⅰ) 이 광학 이성질체, 입체 이성질체, 위치 이성질체, 회전 이성질체 등과 같은 이성질체를 갖는 경우, 임의의 이성질체 및 이의 혼합물은 화합물 (Ⅰ) 에 포함된다. 예를 들어, 화합물 (Ⅰ) 이 광학 이성질체를 갖는 경우, 라세미체로부터 분할된 광학 이성질체는 또한 화합물 (Ⅰ) 에 포함된다. 이러한 이성질체는 그자체로 알려져 있는 합성 수단 또는 분리 수단 (농축, 용매 추출, 컬럼 크로마토그래피, 재결정화 등) 에 의해 독립적인 생성물로 수득될 수 있다.

화합물 (Ⅰ) 은 결정일 수 있고, 단일 결정 및 결정 혼합물 모두는 화합물 (Ⅰ) 에 포함된다. 결정은 그자체로 알려져 있는 결정화 방법에 따른 결정화에 의해 제조될 수 있다.

화합물 (Ⅰ) 은 또한 공결정일 수 있다.

화합물 (Ⅰ) 은 수화물, 비수화물, 용매화물 또는 비용매화물일 수 있고, 이들 모두는 화합물 (Ⅰ) 등에 포함된다.

동위원소 (예, ²H, ³H, ¹⁴C, ³⁵S, ¹²⁵I 등) 로 표지된 화합물은 또한 화합물 (Ⅰ) 에 포함된다.

본 발명의 화합물 (Ⅰ) 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그 (종종 본 명세서에서 "본 발명의 화합물" 로 약술됨) 는, 예를 들어, 인간 Smo 단백질과 상호작용하고, 이의 입체 구조를 변경시켜, 세포질 내 신호 전달에 수반되는 단백질과 착물을 형성하는 것을 저해하고, 헤지호그 신호 전달계를 저해한다. 대안적으로는, 본 발명의 화합물은 인간 Smo 단백질과 상호작용하고, 세포질 내 헤지호그 신호 전달계에 수반되는 단백질과 인간 Smo 단백질의 착물을 형성하는 것을 직접적으로 저해하여, 헤지호그 신호 전달계를 저해한다. 대안적으로는, 본 발명의 화합물은 헤지호그 신호 전달계에 수반되는 단백질에 의해 개질되는 Smo 단백질의 부위, 예를 들어 인산화 부위 등과 상호작용하여, Smo 의 인산화 등과 같은 개질을 저해하고, 헤지호그 신호 전달계를 저해한다.

헤지호그 신호 전달계의 저해는, 예를 들어, 실험예 1 에 따른 형광 세기를 기초로 하여 Gli 결합 부위의 하류에 연결된 리포터 유전자의 발현 수준 감소를 수량화하여 측정될 수 있다. 대안적으로는, 양적인 PCR 방법 등에 의해 세포 추출물에서 Gli-1 mRNA 의 발현을 수량화시켜 측정될 수 있다. 헤지호그 신호를 저해하는 화합물은 Smo 를 표적으로 하고, 이는 예를 들어 형광 표지된 시클로파민 및 시험 화합물을 Smo 발현 세포에 결합시키고, 세포의 형광 수준을 측정하며, 시험 화합물을 첨가하지 않은 것을 이용한 값과 비교하여 감소를 확인함으로써 확인될 수 있다.

따라서, 본 발명의 화합물은 포유동물 (예, 마우스, 래트, 햄스터, 래빗, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 인간 등) 을 위한 Smo 저해제로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 Smo 에 의해 영향을 받을 수 있는 질환, 예를 들어, 암 [예, 대장암 (예, 결장암, 직장암, 항문암, 가족성 대장암, 유전성 비용종성 대장암, 위장관 간질 종양 등), 폐암 (예, 비소세포폐암, 소세포폐암, 악성 중피종 등), 중피종, 췌장암 (예, 췌장관 암, 췌장 내분비 종양 등), 인두암, 후두암, 식도암, 위암 (예, 유두상 선암종, 점액샘암종, 선편평암 등), 십이지장암, 소장암, 유방암 (예, 침윤성 관상 유방암종, 관상암 인시츄, 염증성 유방암 등), 난소암 (예, 상피성 난소암, 고환외 배세포종, 난소배세포종양, 저급 악성 난소 종양 등), 고환 종양, 전립선암 (예, 호르몬 의존성 전립선암, 호르몬 비의존성 전립선암 등), 간암 (예, 간세포암종, 원발성 간암, 간외담관암 등), 갑상선암 (예, 갑상선수질암 등), 신장암 (예, 신세포암종, 신우 및 수뇨관 이행세포 암 등), 자궁암 (예, 자궁경부암, 자궁체암, 자궁육종 등), 뇌종양 (예, 수모세포종, 신경아교종, 송과체 성상세포종, 모양세포성 성상세포종, 미만성 성상세포종, 역행성 성상세포종, 뇌하수체 선종 등), 망막모세포종, 피부암 (예, 기저세포암, 악성 흑색종 등), 육종 (예, 횡문근육종, 평할근육종, 연조직 육종 등), 악성 골종양, 방광암, 혈액암 (예, 다발성 골수종, 백혈병, 악성 림프종, 호지킨병, 만성 골수증식성 장애 등), 원발병소 불명암 등] 의 예방제 또는 치료제, 암성장 저해제, 암전이 저해제, 아포토시스 촉진제 등과 같은 약제로 사용된다. 이 중에서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 뇌종양, 피부암, 폐암, 췌장암, 담관암, 전립선암, 식도암, 위암, 대장암, 육종 및 유방암에 유효하다. 특히, 본 발명의 화합물은 신경아교종, 수모세포종, 기저세포 종양, 소세포폐암, 췌장암, 담관암, 전립선암, 식도암, 위암, 대장암, 횡문근육종 및 유방암에 유효하다.

본 발명의 화합물은 그자체 또는 약리학적으로 허용가능한 담체와의 혼합물로 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물의 경구 투여용 투여 형태는, 예를 들어, 정제 (당의정, 필름-코팅 정제 포함), 환, 과립, 분말, 캡슐 (연질 캡슐, 마이크로캡슐 포함), 시럽, 에멀젼, 현탁액 등이고, 비경구용 투여 형태는, 예를 들어, 주사, 주사제, 점적주사, 좌제 등이다. 또한, 화합물을 적합한 기제 (예, 부티르산의 중합체, 글리콜산의 중합체, 부티르산-글리콜산의 공중합체, 부티르산의 중합체와 글리콜산의 중합체의 혼합물, 폴리글리세롤 지방산 에스테르 등) 와 조합시켜 서방성 제제를 제조하는 것이 유효하다.

상기 투여 형태로 본 발명의 화합물을 제조하는 방법으로서, 적절한 분야에서 일반적으로 사용되는 알려져 있는 제조 방법이 사용될 수 있다. 상기 투여 형태가 제조되는 경우, 약학 분야에서 일반적으로 사용되는 적절한 양의 첨가제, 예컨대 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등은 적절히 제조에 필요시 첨가된다.

본 발명의 화합물이 정제로 제조되는 경우, 예를 들어, 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제 등을 첨가하여 제조할 수 있고, 환 또는 과립이 제조되는 경우, 부형제, 결합제, 붕해제 등을 첨가하여 제조할 수 있다. 분말 또는 캡슐이 제조되는 경우, 부형제 등을 첨가하여 제조할 수 있고, 시럽이 제조되는 경우, 감미제 등을 첨가하여 제조할 수 있으며, 에멀젼 또는 현탁액이 제조되는 경우, 현탁제, 계면활성제, 유화제 등을 첨가하여 제조할 수 있다.

부형제의 예에는 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 전분, 수크로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 분말화된 감초, 만니톨, 탄산수소나트륨, 인산칼슘, 황산칼슘 등이 포함된다.

결합제의 예에는 5 내지 10 중량% 전분 액체 페이스트, 10 내지 20 중량% 아라비아 고무 용액 또는 젤라틴 용액, 1 내지 5 중량% 트래거캔스 용액, 카르복시메틸 셀룰로오스 용액, 나트륨 알기네이트 용액, 글리세린 등이 포함된다.

붕해제의 예에는 전분, 탄산칼슘 등이 포함된다.

윤활제의 예에는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 칼슘 스테아레이트, 정제 탈크 등이 포함된다.

감미제의 예에는 글루코오스, 프럭토오스, 전화당, 소르비톨, 자일리톨, 글리세린, 단미시럽 등이 포함된다.

계면활성제의 예에는 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리소르베이트 80, 소르비탄 모노지방산 에스테르, 폴리옥실 40 스테아레이트 등이 포함된다.

현탁제의 예에는 아라비아 고무, 나트륨 알기네이트, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 벤토나이트 등이 포함된다.

유화제의 예에는 아라비아 고무, 트래거캔스, 젤라틴, 폴리소르베이트 80 등이 포함된다.

더욱이, 본 발명의 화합물이 상기 투여 형태로 제조되는 경우, 제제 분야에서 통상 사용되는 적합한 양의 착색제, 보존제, 방향제, 교정약, 안정화제, 증점제 등이 필요시 첨가될 수 있다.

주사로서, 정맥 주사뿐 아니라 피하 주사, 피내 주사, 근육내 주사, 점적주사 등이 언급되고, 서방성 제제로서, 이온토포레시스 경피성 작용제 등이 언급된다.

이러한 주사액은 그자체로 알려져 있는 방법에 의해, 또는 본 발명의 화합물을 멸균된 수성 또는 유성 액체에 용해, 현탁 또는 유화시켜 제조된다. 주사용 수성 액체로서, 생리 식염수, 글루코오스 또는 다른 보조 약물 (예, D-소르비톨, D-만니톨, 염화나트륨 등) 을 함유하는 등장액 등이 언급될 수 있고, 이는 적합한 가용화제, 예컨대 알코올 (예, 에탄올), 폴리알코올 (예, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제 (예, 폴리소르베이트 80, HCO-50) 등과 병용될 수 있다. 유성 액체로서, 참기름, 대두유 등이 언급될 수 있고, 이는 가용화제, 예컨대 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올 등과 병용될 수 있다. 또한, 완충제 (예, 인산염 완충제, 나트륨 아세테이트 완충제), 진정제 (예, 벤즈알코늄 클로라이드, 프로카인 히드로클로라이드 등), 안정화제 (예, 인간 혈청 알부민, 폴리에틸렌 글리콜 등), 보존제 (예, 벤질 알코올, 페놀 등) 등이 배합될 수 있다. 제조된 주사액은 일반적으로 앰플에 충전된다.

본 발명의 약제 중 본 발명의 화합물의 함량은 약학적 제제 형태에 따라 변하지만, 전체 제제에 대해 일반적으로 약 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 약 2 내지 85 중량%, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 70 중량% 이다.

본 발명의 약제 중 첨가제의 함량은 약학적 제제 형태에 따라 변하지만, 전체 제제에 대해 일반적으로 약 1 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 90 중량% 이다.

본 발명의 화합물은 안정하고 독성이 낮으며, 안전하게 사용될 수 있다. 1 일 투여량은 환자의 상태 및 체중, 화합물의 종류, 투여 경로 등에 따라 변하지만, 예를 들어 암 치료를 위해 환자에 경구 투여되는 경우, 성인 (체중 약 60 ㎏) 의 1 일 투여량은 활성 성분 (본 발명의 화합물) 으로서 약 1 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 약 3 내지 300 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 200 ㎎ 이고, 이는 단일 투여로 제공될 수 있거나, 1 일에 2 또는 3 회로 나누어 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물이 비경구 투여되는 경우, 일반적으로 액체 (예, 주사액) 의 형태로 투여된다. 투여량은 투여 대상체, 표적 기관, 증상, 투여 방법 등에 따라 변하지만, 주사액의 형태로 1 ㎏ 체중에 대해 예를 들어 약 0.01 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 50 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 0.01 내지 약 20 ㎎ 이고, 바람직하게는 정맥 주사로 제공된다.

본 발명의 화합물은 다른 약물과 동시에 사용될 수 있다. 상세하게는, 본 발명의 화합물은 호르몬 치료제, 화학요법제, 면역요법제, 세포 성장 인자 또는 세포 성장 인자 수용체의 작용을 저해하는 약제 등과 같은 약과 함께 사용될 수 있다. 이하에서, 본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 약물이 병용 약물로서 약술된다.

"호르몬 치료제" 의 예에는 포스페스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 클로로트리아니센, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 클로르마디논 아세테이트, 시프로테론 아세테이트, 다나졸, 알릴에스트레놀, 게스트리논, 메파르트리신, 랄록시펜, 오르멜록시펜, 레보르멜록시펜, 항-에스트로겐 (예, 타목시펜 시트레이트, 토레미펜 시트레이트 등), 환 제제, 메피티오스탄, 테스트로락톤, 아미노글루테티미드, LH-RH 아고니스트 (예, 고세렐린 아세테이트, 부세렐린, 류프로렐린 등), 드롤록시펜, 에피티오스탄올, 에티닐에스트라디올 설포네이트, 아로마타아제 저해제 (예, 파드로졸 히드로클로라이드, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 보로졸, 포르메스탄 등), 항-안드로겐 (예, 플루타미드, 비카르타미드, 닐루타미드 등), 5α-환원효소 저해제 (예, 피나스테리드, 에프리스테리드 등), 부신 피질 호르몬 약물 (예, 덱사메타손, 프레드니솔론, 베타메타손, 트리암시놀론 등), 안드로겐 합성 저해제 (예, 아비라테론 등), 레티노이드 및 레티노이드 대사를 지연시키는 약물 (예, 리아로졸 등), 갑상선 호르몬, 및 이의 DDS (Drug Delivery System, 약물 전달 시스템) 제제 등이 포함된다.

"화학요법제" 의 예에는 알킬화제, 대사길항물질, 항암 항생제, 식물-유래 항암제 등이 포함된다.

"알킬화제" 의 예에는 질소 머스타드, 질소 머스타드-N-옥사이드 히드로클로라이드, 클로람부틸, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 티오테파, 카르보쿠온, 임프로설판 토실레이트, 부설판, 니무스틴 히드로클로라이드, 미토브로니톨, 멜팔란, 다카르바진, 라니무스틴, 나트륨 에스트라무스틴 포스페이트, 트리에틸렌멜라민, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 피포브로만, 에토글루시드, 카르보플라틴, 시스플라틴, 미보플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 알트레타민, 암바무스틴, 디브로스피듐 히드로클로라이드, 포테무스틴, 프레드니무스틴, 푸미테파, 리보무스틴, 테모졸로미드, 트레오설판, 트로포스파미드, 지노스타틴 스티말라머, 아도젤레신, 시스테무스틴, 비젤레신, 이의 DDS (약물 전달 시스템) 제제 등이 포함된다.

"대사길항물질" 의 예에는 메르캅토퓨린, 6-메르캅토퓨린 리보사이드, 티오이노신, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 에노시타빈, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 안시타빈 히드로클로라이드, 5-FU 약물 (예, 플루오로우라실, 테가퍼, UFT, 독시플루리딘, 카모퍼, 갈로시타빈, 에미테퍼, 카페시타빈 등), 아미노프테린, 넬자라빈, 류코보린 칼슘, 타블로이드, 부토신, 칼슘 폴리네이트, 레보폴리네이트 칼슘, 클라드리빈, 에미테퍼, 플루다라빈, 겜시타빈, 히드록시카르바미드, 펜토스타틴, 피리트렉심, 이독수리딘, 미토구아존, 티아조프린, 암바무스틴, 벤다무스틴, 이의 DDS 제제 등이 포함된다.

"항암 항생제" 의 예에는 악티노마이신-D, 악티노마이신-C, 미토마이신-C, 크로모마이신-A3, 블레오마이신 히드로클로라이드, 블레오마이신 설페이트, 페플로마이신 설페이트, 다우노루비신 히드로클로라이드, 독소루비신 히드로클로라이드, 아클라루비신 히드로클로라이드, 피라루비신 히드로클로라이드, 에피루비신 히드로클로라이드, 네오카르지노스타틴, 미트라마이신, 사르코마이신, 카르지노필린, 미토탄, 조루비신 히드로클로라이드, 미톡산트론 히드로클로라이드, 이다루비신 히드로클로라이드, 이의 DDS 제제 등이 포함된다.

"식물-유래 항암제" 의 예에는 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트, 빈데신 설페이트, 테니포시드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 비노렐빈, 이의 DDS 제제 등이 포함된다.

"면역요법제 (BRM)" 의 예에는 피시바닐, 크레스틴, 시조피란, 렌티난, 우베니멕스, 인터페론, 인터류킨, 대식세포 콜로니-자극 인자, 과립구 콜로니-자극 인자, 에리스로포이에틴, 림포톡신, BCG 백신, 코리네박테륨 파붐, 레바미솔, 다당류 K, 프로코다졸, 항-CTLA4 항체 등이 포함된다.

"세포 성장 인자 또는 세포 성장 인자 수용체의 작용을 저해하는 약제" 의 "세포 성장 인자" 의 예에는 세포 증식을 촉진하는 임의의 물질이 포함되고, 이는 통상적으로 수용체에 결합하여 저농도의 활성을 나타낼 수 있는 20,000 이하의 분자량을 갖는 펩티드이고, (1) EGF (표피 성장 인자) 또는 실질적으로 EGF 와 동일한 활성을 갖는 물질 [예, TGFα 등], (2) 인슐린 또는 실질적으로 인슐린과 동일한 활성을 갖는 물질 [예, 인슐린, IGF (인슐린형 성장 인자)-1, IGF-2 등], (3) FGF (섬유아세포 성장 인자) 또는 실질적으로 FGF 와 동일한 활성을 갖는 물질 [예, 산성 FGF, 염기성 FGF, KGF (케라티노사이트 성장 인자), FGF-10 등], 및 (4) 기타 세포 성장 인자 [예, CSF (콜로니 자극 인자), EPO (에리스로포이에틴), IL-2 (인터류킨-2), NGF (신경 성장 인자), PDGF (혈소판-유래 성장 인자), TGFβ (변형 성장 인자 β), HGF (간세포 성장 인자), VEGF (혈관내피 성장 인자), 헤레굴린, 앤지오포이에틴 등] 를 포함한다.

"세포 성장 인자 수용체" 의 예에는 상기 세포 성장 인자에 결합할 수 있는 임의의 수용체가 포함되고, EGF 수용체, 헤레굴린 수용체 (HER3 등), 인슐린 수용체, IGF 수용체-1, IGF 수용체-2, FGF 수용체-1 또는 FGF 수용체-2, VEGF 수용체, 앤지오포이에틴 수용체 (Tie2 등), PDGF 수용체 등을 포함한다.

"세포 성장 인자 또는 세포 성장 인자 수용체의 작용을 저해하는 약제" 로서, EGF 저해제, TGFα 저해제, 헤레굴린 저해제, 인슐린 저해제, IGF 저해제, FGF 저해제, KGF 저해제, CSF 저해제, EPO 저해제, IL-2 저해제, NGF 저해제, PDGF 저해제, TGFβ 저해제, HGF 저해제, VEGF 저해제, 앤지오포이에틴 저해제, EGF 수용체 저해제, HER2 저해제, HER4 저해제, 인슐린 수용체 저해제, IGF-1 수용체 저해제, IGF-2 수용체 저해제, FGF 수용체-1 저해제, FGF 수용체-2 저해제, FGF 수용체-3 저해제, FGF 수용체-4 저해제, VEGF 수용체 저해제, Tie-2 저해제, PDGF 수용체 저해제, Abl 저해제, Raf 저해제, FLT3 저해제, c-Kit 저해제, Src 저해제, PKC 저해제, Trk 저해제, Ret 저해제, mTOR 저해제, Aurora 저해제, PLK 저해제, MEK(MEK1/2) 저해제, MET 저해제, CDK 저해제, Akt 저해제, ERK 저해제 등이 사용된다. 더욱 상세하게는, 항-VEGF 항체 (베바시주맙 등), 항-HER2 항체 (트라스투주맙, 페르투주맙 등), 항-EGFR 항체 (세툭시맙, 파니투무맙, 마투주맙, 니모투주맙 등), 항-VEGFR 항체, 항-HGF 항체, 이마티닙 메실레이트, 에를로티닙, 게피티닙, 소라페닙, 수니티닙, 다사티닙, 라파티닙, 바탈라닙, 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]퀴나졸린 (AZD-2171), 레스타우르티닙, 파조파닙, 카네르티닙, 탄두티닙, 3-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질옥시)-5-[3-[4-(1-피롤리디닐)부틸]우레이도]이소티아졸-4-카르복스아미드 (CP-547632), 악시티닙, N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-(피리딘-4-일메틸아미노)피리딘-3-카르복스아미드 (AMG-706), 닐로티닙, 6-[4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)페닐]-N-[1(R)-페닐에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (AEE-788), 반데타닙, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 엔자스타우린, N-[4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(3-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)피리미딘-2-일설파닐]페닐]시클로프로판카르복스아미드 (VX-680), 인산 2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-플루오로페닐)카르바모일메틸]-1H-피라졸-3-일아미노]퀴나졸린-7-일옥시]프로필]-N-에틸아미노]에틸 에스테르 (AZD-1152), 4-[9-클로로-7-(2,6-디플루오로페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일아미노]벤조산 (MLN-8054), N-[2-메톡시-5-[(E)-2-(2,4,6-트리메톡시페닐)비닐설포닐메틸]페닐]글리신 나트륨염 (ON-1910Na), 4-[8-시클로펜틸-7(R)-에틸-5-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-2-일아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드 (BI-2536), 5-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-4-플루오로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르보히드록삼산 2-히드록시에틸 에스테르 (AZD-6244), N-[2(R),3-디히드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)벤즈아미드 (PD-0325901), 에베롤리무스 (RAD001) 등이 사용된다.

상기 약물 이외에, L-아스파라기나아제, 아세글라톤, 프로카르바진 히드로클로라이드, 프로토포르핀-코발트 착물 염, 수은 헤마토포르핀-나트륨, 토포이소머라아제 Ⅰ 저해제 (예, 이리노테칸, 토포테칸 등), 토포이소머라아제 Ⅱ 저해제 (예, 소부족산 등), 분화 유도제 (예, 레티노이드, 비타민 D 등), 기타 혈관형성 저해제 (예, 후마길린, 상어 추출물, COX-2 저해제 등), α-차단제 (예, 탐술로신 히드로클로라이드 등), 비스포스폰산 (예, 파미드로네이트, 졸레드로네이트 등), 탈리도미드, 5-아자시티딘, 데시타빈, 프로테아좀 저해제 (예, 보르테조밉 등), 항종양 항체, 예컨대 항-CD20 항체 등, 독소 표지된 항체 등이 또한 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물과 병용 약물을 조합하여, 다음과 같은 우수한 효과를 달성할 수 있다:

(1) 본 발명의 화합물 또는 병용 약물의 단일 투여에 비해 투여량이 감소할 수 있음,

(2) 본 발명의 화합물과 조합되는 약물은 환자의 상태 (경증 경우, 중증 경우 등) 에 따라 선택될 수 있음,

(3) 치료 기간을 더 오래 설정할 수 있음,

(4) 지속적인 치료 효과를 계획할 수 있음,

(5) 본 발명의 화합물과 병용 약물의 병용으로 상승 효과를 제공할 수 있음 등.

본 명세서에서, 병용되는 본 발명의 화합물 및 병용 약물은 "본 발명의 병용제" 로 칭한다.

본 발명의 병용제의 사용에 있어서, 본 발명의 화합물과 병용 약물의 투여 시기는 제한되지 않으며, 본 발명의 화합물 및 병용 약물은 동시에 투여 대상체에 투여될 수 있거나, 또는 상이한 시기에 투여될 수 있다. 병용 약물의 투여량은 임상적으로 설정된 투여량에 따라 결정될 수 있고, 투여 대상체, 투여 경로, 질환, 조합 등에 따라 적절히 선택될 수 있다.

본 발명의 화합물 및 병용 약물의 병용의 투여 방식의 예에는 하기 방법이 포함된다: (1) 본 발명의 화합물 및 병용 약물이 동시에 제조되어 단일 제제를 수득한 후 투여되는 방법. (2) 본 발명의 화합물 및 병용 약물이 개별적으로 제조되어 2 종의 제제를 수득하고, 이를 동일한 투여 경로로 동시에 투여하는 방법. (3) 본 발명의 화합물 및 병용 약물이 개별적으로 제조되어 2 종의 제제를 수득하고, 이를 상이한 시기에 동일한 투여 경로로 투여하는 방법. (4) 본 발명의 화합물 및 병용 약물이 개별적으로 제조되어 2 종의 제제를 수득하고, 이를 상이한 투여 경로로 동시에 투여하는 방법. (5) 본 발명의 화합물 및 병용 약물이 개별적으로 제조되어 2 종의 제제를 수득하고, 이를 상이한 시기에 (예, 본 발명의 화합물 및 병용 약물이 이 순서로 또는 반대로 투여됨) 상이한 투여 경로로 투여하는 방법. 병용 약물의 투여량은 임상적 투여량에 따라 적절히 결정되고, 본 발명의 화합물과 병용 약물의 비는 투여 대상체, 투여 경로, 표적 질환, 증상, 조합 등에 따라 적절히 결정된다. 예를 들어, 투여 대상체가 인간인 경우, 병용 약물은 본 발명의 화합물 1 중량부 당 0.01 내지 100 (중량부) 으로 사용된다.

본 발명의 병용제는 독성이 낮고, 예를 들어, 본 발명의 화합물 및/또는 상기 병용 약물은, 그자체로 알려져 있는 방법에 따라, 약리학적으로 허용가능한 담체와 혼합되어 정제 (당의정, 필름-코팅 정제 포함), 분말, 과립, 캡슐 (연질 캡슐 포함), 용액, 주사액, 좌제, 서방성 제제 등과 같은 약학적 조성물을 수득하고, 이는 안전하게 경구 또는 비경구 (예, 국소, 직장, 정맥 등) 투여될 수 있다. 주사액은 정맥, 근육내, 피하 또는 기관내 투여로, 또는 병변에 직접 투여될 수 있다.

본 발명의 병용제를 제조하는데 사용될 수 있는 약리학적으로 허용가능한 담체로서, 본 발명의 약제의 제조에 사용될 수 있는 상기 약리학적으로 허용가능한 담체와 유사한 것들이 언급될 수 있다. 필요시, 본 발명의 약제의 제조에 사용될 수 있는 상기 첨가제, 예컨대 보존제, 산화방지제, 착색제, 감미제, 흡착제, 습윤제 등이 또한 적절한 양으로 적절히 사용될 수 있다.

본 발명의 병용제 중 본 발명의 화합물 대 병용 약물의 화합비는 투여 대상체, 투여 경로, 질환 등에 따라 적절히 설정될 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 병용제 중 본 발명의 화합물의 함량은 투여 형태에 따라 변하고, 전체 제제에 대해 통상적으로는 약 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 20 중량% 이다.

본 발명의 병용제 중 병용 약물의 함량은 투여 형태에 따라 변하고, 전체 제제에 대해 통상적으로는 약 0.01 내지 90 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 20 중량% 이다.

본 발명의 병용제 중 첨가제의 함량은 투여 형태에 따라 변하고, 전체 제제에 대해 통상적으로는 약 1 내지 99.99 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 90 중량% 이다.

본 발명의 화합물 및 병용 약물이 개별적으로 제조되는 경우, 동일한 함량을 택할 수 있다.

이러한 제제는 그자체로 알려져 있는 방법에 의해 제조될 수 있고, 이는 일반적으로 제조 공정에 사용된다.

예를 들어, 본 발명의 화합물 및 병용 약물은 분산제 (예, Tween 80 (Atlas Powder, US 사제), HCO 60 (Nikko Chemicals 사제), 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 덱스트린 등), 안정화제 (예, 아스코르브산, 나트륨 피로설파이트 등), 계면활성제 (예, 폴리소르베이트 80, 마크로골 등), 가용화제 (예, 글리세린, 에탄올 등), 완충제 (예, 인산 및 이의 알칼리 금속염, 시트르산 및 이의 알칼리 금속염 등), 등장화제 (예, 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨, 소르비톨, 글루코오스 등), pH 조절제 (예, 염산, 수산화나트륨 등), 보존제 (예, 에틸 파라옥시벤조에이트, 벤조산, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤질 알코올 등), 용해제 (예, 농축 글리세린, 메글루민 등), 가용제 (예, 프로필렌 글리콜, 수크로오스 등), 진정제 (예, 글루코오스, 벤질 알코올 등) 등과 함께 수성 주사액으로 제조될 수 있거나, 또는 올리브유, 참기름, 면실유, 옥수수유 등과 같은 식물성유 또는 프로필렌 글리콜 등과 같은 가용제에서 용해, 현탁 또는 유화될 수 있고, 유성 주사액으로 제조되어 주사액이 제공된다.

또한, 부형제 (예, 락토오스, 수크로오스, 전분 등), 붕해제 (예, 전분, 탄산칼슘 등), 결합제 (예, 전분, 아라비아 고무, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스 등), 윤활제 (예, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 6000 등) 등을 본 발명의 화합물 또는 병용 약물에 첨가할 수 있고, 혼합물을, 그자체로 알려져 있는 방법에 따라, 압축-성형할 수 있고, 이어서 원하는 경우, 맛 차폐, 장 특성 또는 지속성의 목적을 위해 그자체로 알려져 있는 방법으로 성형된 생성물을 코팅시켜 경구 투여용 제제를 수득할 수 있다. 코팅제로서, 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌 글리콜, Tween 80, Pluronic F68, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, Eudoragit (Rohm, DE 사제 메타크릴산-아크릴산 공중합체), 안료 (예, 산화철 레드, 이산화티탄 등) 등이 사용될 수 있다. 경구 투여용 제제는 속방성 제제 및 서방성 제제 중 어느 것일 수 있다.

게다가, 본 발명의 화합물 및 병용 약물은, 이들을 유성 기질, 수성 기질 또는 수성 겔 기질과 혼합하여 그자체로 알려져 있는 방법에 따라 유성 또는 수성 고체, 반고체 또는 액체 좌제로 제조될 수 있다. 상기 유성 기질로서, 예를 들어, 고급 지방산의 글리세리드 [예, 카카오 버터, Witepsol (Dynamit Nobel, Germany 사제) 등], 중쇄 지방산의 글리세리드 [예, Miglyol (Dynamit Nobel, Germany 사제) 등], 또는 식물성유 (예, 참기름, 대두유, 면실유 등) 등이 언급된다. 또한, 수성 기질로서, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 등이 언급되고, 수성 겔 기질로서, 예를 들어, 천연 고무풀, 셀룰로오스 유도체, 비닐 중합체, 아크릴산 중합체 등이 언급된다.

상기 서방성 제제로서, 서방성 마이크로캡슐 등이 언급된다. 서방성 마이크로캡슐은 그자체로 알려져 있는 방법, 예를 들어, 하기 [2] 에 나타내는 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물은 바람직하게는 고체 제제 (예, 분말, 과립, 정제, 캡슐) 등과 같은 경구 투여용 제제로 성형되거나, 또는 좌제 등과 같은 직장 투여용 제제로 성형된다. 특히, 경구 투여용 제제가 바람직하다.

병용 약물은 약물의 종류에 따라 상기 약물 형태로 제조될 수 있다.

[1] 본 발명의 화합물 또는 병용 약물의 주사액, 및 이의 제조, [2] 본 발명의 화합물 또는 병용 약물의 서방성 제제 또는 속방성 제제, 및 이의 제조, [3] 본 발명의 화합물 또는 병용 약물의 설하, 협측 (buccal) 또는 구강내 속붕해제, 및 이의 제조를 이하에 상세하게 기재할 것이다.

[1] 주사액 및 이의 제조

본 발명의 화합물 또는 병용 약물을 물에 용해시켜 제조되는 주사액이 바람직하다. 상기 주사액은 벤조에이트 및/또는 살리실레이트를 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 병용 약물, 및 원하는 경우, 벤조에이트 및/또는 살리실레이트를 물에 용해시켜 주사액을 수득한다.

상기 벤조산 및 살리실산의 염으로서, 예를 들어, 나트륨, 칼륨 등과 같은 알칼리 금속의 염, 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리 토금속의 염, 암모늄염, 메글루민염, 트로메타몰과 같은 유기 염기와의 염 등이 열거된다.

주사액 중 본 발명의 화합물 또는 병용 약물의 농도는 0.5 내지 50 w/v%, 바람직하게는 약 3 내지 20 w/v% 이다. 벤조에이트 및/또는 살리실레이트의 농도는 0.5 내지 50 w/v%, 바람직하게는 약 3 내지 20 w/v% 이다.

본 발명의 주사액은 적절히 주사액에 통상 사용되는 첨가제, 예를 들어, 안정화제 (예, 아스코르브산, 나트륨 피로설파이트 등), 계면활성제 (예, 폴리소르베이트 80, 마크로골 등), 가용화제 (예, 글리세린, 에탄올 등), 완충제 (예, 인산 및 이의 알칼리 금속염, 시트르산 및 이의 알칼리 금속염 등), 등장화제 (예, 염화나트륨, 염화칼륨 등), 분산제 (예, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 덱스트린), pH 조절제 (예, 염산, 수산화나트륨 등), 보존제 (예, 에틸 파라히드록시벤조에이트, 벤조산 등), 용해제 (예, 농축 글리세린, 메글루민 등), 가용제 (예, 프로필렌 글리콜, 수크로오스 등), 진정제 (예, 글루코오스, 벤질 알코올 등) 등을 함유한다. 이러한 첨가제는 일반적으로 주사액에 통상 사용되는 비율로 배합된다.

pH 조절제를 첨가하여 주사액의 pH 를 pH 2 내지 12, 바람직하게는 pH 2.5 내지 8.0 으로 조절하는 것이 유리하다.

본 발명의 화합물 또는 병용 약물 및 원하는 경우 벤조에이트 및/또는 살리실레이트, 및 필요시 상기 첨가제를 물에 용해시켜 주사액을 수득한다. 이들을 임의의 순서로 용해시킬 수 있고, 통상적인 주사액 제조 방법과 동일한 방식으로 적절히 용해시킬 수 있다.

주사용 수용액은 유리하게는 가열될 수 있고, 대안적으로는, 예를 들어, 여과 멸균, 고압 가열 멸균 등을 통상 주사액에 대한 동일한 방식으로 수행하여 주사액을 제공할 수 있다.

주사용 수용액이 100 내지 121 ℃ 에서 5 내지 30 분 동안 고압 가열 멸균 처리되는 것이 유리할 수 있다.

또한, 용액의 항균성이 부여된 제제를 또한 제조하여, 분리되고 다회 투여되는 제제로서 사용될 수 있다.

[2] 서방성 제제 또는 속방성 제제, 및 이의 제조

원하는 경우, 본 발명의 화합물 또는 병용 약물을 함유하는 핵을 수불용성 물질, 팽윤성 중합체 등과 같은 필름제로 코팅시켜 수득되는 서방성 제제가 바람직하다. 예를 들어, 1 일 1 회 투여의 경구 투여용 서방성 제제가 바람직하다.

필름제에 사용되는 수불용성 물질로서, 예를 들어, 에틸셀룰로오스, 부틸셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 등과 같은 셀룰로오스 에스테르, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 부티레이트 등과 같은 폴리비닐 에스테르, 아크릴산/메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트/신나모에틸 메타크릴레이트/아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리메타크릴레이트, 폴리메타크릴아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(메타크릴산 무수물), 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체, 특히, 아크릴산-기재 중합체, 예컨대 Eudoragit RS-100, RL-100, RS-30D, RL-30D, RL-PO, RS-PO (에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트/트리메틸클로라이드 메타크릴레이트/에틸 암모늄 공중합체), Eudoragit NE-30D (메틸 메타크릴레이트/에틸 아크릴레이트 공중합체) 등과 같은 Eudoragit (Rohm Pharma 사제), 수소화 피마자유 (예, Lubri 왁스 (Freund Corporation 사제) 등) 과 같은 수소화유, 카나우바 왁스, 지방산 글리세린 에스테르, 파라핀 등과 같은 왁스, 폴리글리세린 지방산 에스테르 등이 열거된다.

팽윤성 중합체로서, 산성 해리기를 갖고 pH 의존성 팽윤을 나타내는 중합체가 바람직하고, 위와 같은 산성 영역에서 적은 팽윤 및 소장 및 대장과 같은 중성 영역에서 큰 팽윤을 나타내는, 산성 해리기를 갖는 중합체가 바람직하다.

산성 해리기를 갖고 pH 의존성 팽윤을 나타내는 이러한 중합체로서, 가교결합성 폴리아크릴산 중합체, 예를 들어, Carbomer 934P, 940, 941, 974P, 980, 1342 등, 폴리카르보필, 칼슘 폴리카르보필 (모두 BF Goodrich 사제), Hiviswako 103, 104, 105, 304 (모두 Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 사제) 등이 열거된다.

서방성 제제에 사용되는 필름제는 추가로 친수성 물질을 함유할 수 있다.

친수성 물질로서, 예를 들어, 풀룰란, 덱스트린, 알칼리 금속 알기네이트 등과 같은 설페이트기를 함유할 수 있는 다당류, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 등과 같은 히드록시알킬 또는 카르복시알킬을 갖는 다당류, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 등이 언급될 수 있다.

서방성 제제의 필름제 중 수불용성 물질의 함량은 약 30 내지 약 90 % (w/w), 바람직하게는 약 35 내지 약 80 % (w/w), 더욱 바람직하게는 약 40 내지 약 75 % (w/w) 이고, 팽윤성 중합체의 함량은 약 3 내지 약 30 % (w/w), 바람직하게는 약 3 내지 약 15 % (w/w) 이다. 필름제는 추가로 친수성 물질을 함유할 수 있고, 이 경우, 필름제 중 친수성 물질의 함량은 약 50 % (w/w) 이하, 바람직하게는 약 5 내지 약 40 % (w/w), 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 35 % (w/w) 이다. 이러한 % (w/w) 는 필름제 용액으로부터 용매 (예, 물, 메탄올, 에탄올 등과 같은 저급 알코올) 를 제거하여 수득되는 필름제 조성물에 대한 중량 % 를 나타낸다.

서방성 제제는 이하에 예시되는 약물 함유 핵을 제조한 후, 수불용성 물질, 팽윤성 중합체 등을 가열 용해시키거나 이를 용매에 용해 또는 분산시켜 제조되는 필름제 용액으로 생성된 핵을 코팅시켜 제조된다.

Ⅰ. 약물 함유 핵의 제조

필름제로 코팅될 약물 함유 핵 (이하, 종종 간단하게 핵으로 칭함) 의 형태는 특별히 제한되지 않으며, 바람직하게는, 핵은 과립 또는 미립자와 같은 입자로 형성된다.

핵이 과립 또는 미립자로 구성되는 경우, 이의 평균 입자 크기는 바람직하게는 약 150 내지 약 2000 ㎛, 더욱 바람직하게는 약 500 내지 약 1400 ㎛ 이다.

핵의 제조는 통상적인 제조 방법에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 적합한 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 안정화제 등을 약물과 혼합하고, 혼합물을 습식 압출 과립화 방법, 유동층 과립화 방법 등에 적용시켜 핵을 제조한다.

핵 중 약물의 함량은 약 0.5 내지 약 95 % (w/w), 바람직하게는 약 5.0 내지 약 80 % (w/w), 더욱 바람직하게는 약 30 내지 약 70 % (w/w) 이다.

핵에 함유되는 부형제로서, 예를 들어, 수크로오스, 락토오스, 만니톨, 글루코오스 등과 같은 당류, 전분, 결정질 셀룰로오스, 인산칼슘, 옥수수 전분 등이 사용된다. 이 중에서, 결정질 셀룰로오스, 옥수수 전분이 바람직하다.

결합제로서, 예를 들어, 폴리비닐 알코올, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, Pluronic F68, 아라비아 고무, 젤라틴, 전분 등이 사용된다. 붕해제로서, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 (ECG505), 크로스카멜로오스 나트륨 (Ac-Di-Sol), 가교결합된 폴리비닐피롤리돈 (크로스포비돈), 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 (L-HPC) 등이 사용된다. 이 중에서, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스가 바람직하다. 윤활제 및 응고 저해제로서, 예를 들어, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 이의 무기염이 사용되고, 윤활제로서, 폴리에틸렌 글리콜 등이 사용된다. 안정화제로서, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산 등과 같은 산이 사용된다.

핵은 또한, 상기 제조 방법 이외에, 예를 들어, 약물 또는 약물과 부형제, 윤활제 등의 혼합물을 핵의 코어인 비활성 담체 상에 조금씩 첨가하면서 물, 저급 알코올 (예, 메탄올, 에탄올 등) 등과 같은 적합한 용매에 용해된 결합제를 분무하는 롤링 과립화 방법, 팬 코팅 방법, 유동층 코팅 방법 또는 용융 과립화 방법에 의해 제조될 수 있다. 비활성 담체 입자로서, 예를 들어, 수크로오스, 락토오스, 전분, 결정질 셀룰로오스 또는 왁스로 제조된 것이 사용될 수 있고, 이의 평균 입자 크기는 바람직하게는 약 100 ㎛ 내지 약 1500 ㎛ 이다.

핵에 포함된 약물과 필름제를 분리하기 위해, 핵의 표면을 보호제로 코팅할 수 있다. 보호제로서, 예를 들어, 상기 친수성 물질, 수불용성 물질 등이 사용된다. 보호제로서, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜, 및 히드록시알킬 또는 카르복시알킬을 갖는 다당류가 사용되고, 더욱 바람직하게는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스가 사용된다. 보호제는, 안정화제로서, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산 등과 같은 산, 및 탈크 등과 같은 윤활제를 함유할 수 있다. 보호제가 사용되는 경우, 코팅량은 핵에 대해 약 1 내지 약 15 % (w/w), 바람직하게는 약 1 내지 약 10 % (w/w), 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 8 % (w/w) 이다.

보호제는 통상적인 코팅 방법으로 코팅될 수 있고, 상세하게는, 핵을 분무-코팅시켜, 예를 들어 유동층 코팅 방법, 팬 코팅 방법 등에 의해 보호제가 코팅될 수 있다.

Ⅱ. 필름제를 이용한 핵의 코팅

상기 수불용성 물질 및 pH-의존 팽윤성 중합체, 및 친수성 물질을 가열-용해시키거나 용매에 이들을 용해 또는 분산시켜 수득되는 필름제 용액으로 상기 단계Ⅰ 에서 수득된 핵을 코팅시켜 서방성 제제를 수득한다.

필름제 용액으로 핵을 코팅하는 방법으로서, 예를 들어, 분무 코팅 방법 등이 열거된다.

필름제 용액 중 수불용성 물질, 팽윤성 중합체 또는 친수성 물질의 조성비는 코팅된 필름 중 상기 성분의 함량이 각각 상기 언급된 함량이도록 적절히 선택된다.

필름제의 코팅량은 핵에 대해 (보호제의 코팅량을 포함하지 않음) 약 1 내지 약 90 % (w/w), 바람직하게는 약 5 내지 약 50 % (w/w), 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 35 % (w/w) 이다.

필름제 용액 중 용매로서, 물 또는 유기 용매가 단독으로 또는 이의 혼합물로 사용될 수 있다. 혼합물로 사용하는 경우, 물 대 유기 용매 (물/유기 용매: 중량) 의 혼합비는 1 내지 100 %, 바람직하게는 1 내지 약 30 % 의 범위에서 변할 수 있다. 유기 용매는 수불용성 물질을 용해시키면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어, 메틸 알코올, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, n-부틸 알코올 등과 같은 저급 알코올, 아세톤 등과 같은 저급 알카논, 아세토니트릴, 클로로포름, 염화메틸렌 등이 사용된다. 이 중에서, 저급 알코올이 바람직하고, 에틸 알코올 및 이소프로필 알코올이 특히 바람직하다. 물, 및 물과 유기 용매의 혼합물이 바람직하게는 필름제용 용매로서 사용된다. 이러한 경우, 필요시, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산 등과 같은 산이 또한 필름제 용액을 안정화시키기 위해 필름제 용액에 첨가될 수 있다.

분무 코팅에 의한 코팅 작업은 통상적인 코팅 방법에 의해 달성될 수 있고, 상세하게는, 유동층 코팅 방법, 팬 코팅 방법 등에 의해 필름제 용액을 핵 상에 코팅시켜 달성될 수 있다. 이러한 경우, 필요시, 탈크, 산화티탄, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 경질 무수 규산 등이 또한 윤활제로서 첨가될 수 있고, 글리세린 지방산 에스테르, 수소화 피마자유, 트리에틸 시트레이트, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올 등이 또한 가소제로서 첨가될 수 있다.

필름제를 이용한 코팅 후, 필요시, 탈크 등과 같은 정전기 방지제가 혼합될 수 있다.

속방성 제제는 액체 (용액, 현탁액, 에멀젼 등) 또는 고체 (입자, 환, 정제 등) 일 수 있다. 속방성 제제로서, 경구 투여제 및 주사액 등과 같은 비경구 투여제가 사용되고, 경구 투여제가 바람직하다.

속방성 제제는, 통상적으로는, 활성 성분 약물 이외에, 약학적 분야에서 통상 사용되는 담체, 첨가제 및 부형제 (이하, 종종 부형제로 약술됨) 를 함유할 수 있다. 사용되는 부형제는 제제 부형제로서 통상 사용되는 부형제이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 경구 고체 제제용 부형제로서, 락토오스, 전분, 옥수수 전분, 결정질 셀룰로오스 (Avicel PH101, Asahi Kasei Corporation 사제 등), 파우더 슈가, 그래뉴당, 만니톨, 경질 무수 규산, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, L-시스테인 등이 열거되고, 바람직하게는, 옥수수 전분 및 만니톨 등이 열거된다. 이러한 부형제는 단독으로 또는 2 종 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 부형제의 함량은, 예를 들어, 속방성 제제의 총량에 대해 약 4.5 내지 약 99.4 w/w%, 바람직하게는 약 20 내지 약 98.5 w/w%, 더욱 바람직하게는 약 30 내지 약 97 w/w% 이다.

속방성 제제 중 약물의 함량은 속방성 제제의 총량에 대해 약 0.5 내지 약 95 w/w%, 바람직하게는 약 1 내지 약 60 w/w% 의 범위에서 적절히 선택될 수 있다.

속방성 제제가 경구 고체 제제인 경우, 통상적으로, 상기 성분 이외에, 또한 통합제를 함유한다. 이러한 통합제로서, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 (ECG-505, Gotoku Yakuhin 사제), 크로스카멜로오스 나트륨 (예, Actisol, Asahi Kasei Corporation 사제), 크로스포비돈 (예, Kollidon CL, BASF 사제), 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 사제), 카르복시메틸전분 (Matsutani Kagaku K.K. 사제), 카르복시메틸전분 나트륨 (Exprotab, Kimura Sangyo 사제), 부분 프리젤라틴화 (partially pregelatinized) 전분 (PCS, Asahi Kasei Corporation 사제) 등이 사용되고, 예를 들어, 물과 접촉하여 물을 흡수시키거나, 팽윤을 일으키거나, 핵을 구성하는 부형제와 유효한 성분 간의 채널을 만들어 과립을 붕해시키는 것이 사용될 수 있다. 이러한 붕해제는 단독으로 또는 2 종 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 붕해제의 사용량은 사용 약물의 종류 및 배합량, 방출 특성의 설계 등에 따라 적절히 선택되고, 예를 들어 속방성 제제의 총량에 대해 약 0.05 내지 약 30 w/w%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 15 w/w% 이다.

속방성 제제가 경구 고체 제제인 경우, 상기 조성물 이외에, 원하는 경우, 고체 제제에 종래의 첨가제를 추가로 함유할 수 있다. 이러한 첨가제로서, 예를 들어, 결합제 (예, 수크로오스, 젤라틴, 아라비아 고무 분말, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 풀룰란, 덱스트린 등), 윤활제 (예, 폴리에틸렌 글리콜, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 경질 무수 규산 (예, Aerosil (Nippon Aerosil 사제))), 계면활성제 (예, 나트륨 알킬설페이트 등과 같은 음이온성 계면활성제, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르와 같은 비이온성 계면활성제, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 등), 착색제 (예, 타르 착색 물질, 카라멜, 산화철 레드, 산화티탄, 리보플라빈), 필요시, 향미제 (예, 감미제, 향료 등), 흡착제, 보존제, 습윤제, 정전기 방지제 등이 사용된다. 또한, 안정화제로서, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산 등과 같은 유기산이 또한 첨가될 수 있다.

상기 결합제로서, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리비닐피롤리돈 등이 바람직하게 사용된다.

속방성 제제는, 통상적인 제제 제조 기술을 기초로, 상기 성분을 혼합하고, 필요시 추가로 혼합물을 혼련시키고, 이를 성형시켜 제조될 수 있다. 상기 혼합은 일반적으로 사용되는 방법, 예를 들어, 혼합, 혼련 등에 의해 수행된다. 상세하게는, 속방성 제제가 예를 들어 입자로 형성되는 경우, 종적 과립기, 보편적인 혼련기 (Hata Tekkosho 사제), 유동층 과립기 FD-5S (Powrex Corporation 사제) 등을 사용하여 성분을 혼합한 후 습식 압출 과립화 방법, 유동층 과립화 방법 등에 의해 혼합물을 과립화시켜 상기 서방성 제제의 핵의 제조 방법과 동일한 방식에 따라 이를 제조할 수 있다.

이와 같이 수득된 속방성 제제 및 서방성 제제는 그자체를 생성물로 제조될 수 있거나 또는 일반적인 방법에 의해 개별적으로 제제 부형제 등과 함께 적절히 생성물로 제조될 수 있고, 이어서 동시에 투여될 수 있거나 또는 임의의 투여 간격으로 조합되어 투여될 수 있거나, 또는 이들 자체가 경구 투여용 제제 (예, 과립, 미립자, 정제, 캡슐 등) 하나로 제조될 수 있거나 제제 부형제 등과 함께 적절히 경구 투여용 제제 하나로 제조될 수 있다. 또한, 과립 또는 미립자로 제조되고, 경구 투여용 제제로서 사용될 동일한 캡슐에 충전되는 것이 허용될 수 있다.

[3] 설하, 협측 또는 구강내 속붕해제 및 이의 제조

설하, 협측 또는 구강내 속붕해제는 정제 등과 같은 고체 제제일 수 있거나, 경구 점막 패치 (필름) 일 수 있다.

설하, 협측 또는 구강내 속붕해제로서, 본 발명의 화합물 또는 병용 약물 및 부형제를 함유하는 제제가 바람직하다. 이는 또한 윤활제, 등장화제, 친수성 담체, 수분산성 중합체, 안정화제 등과 같은 보조제를 함유할 수 있다. 추가로, 체내 사용 효율성의 증가 및 용이한 흡수를 위해, β-시클로덱스트린 또는 β-시클로덱스트린 유도체 (예, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 등) 등이 또한 함유될 수 있다.

상기 부형제로서, 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, 전분, 결정질 셀룰로오스, 경질 무수 규산 등이 열거된다. 윤활제로서, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 실리카 등이 열거되고, 특히, 마그네슘 스테아레이트 및 콜로이드성 실리카가 바람직하다. 등장화제로서, 염화나트륨, 글루코오스, 프럭토오스, 만니톨, 소르비톨, 락토오스, 사카로오스, 글리세린, 우레아 등이 열거되고, 특히, 만니톨이 바람직하다. 친수성 담체로서, 결정질 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 가교결합성 폴리비닐피롤리돈, 경질 무수 규산, 규산, 인산이칼슘, 탄산칼슘 등과 같은 팽윤성 친수성 담체가 열거되고, 특히, 결정질 셀룰로오스 (예, 미세결정질 셀룰로오스 등) 가 바람직하다. 수분산성 중합체로서, 고무 (예, 트래거캔스 고무, 아카시아 고무, 시아모포시스 고무), 알기네이트 (예, 나트륨 알기네이트), 셀룰로오스 유도체 (예, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스), 젤라틴, 수용성 전분, 폴리아크릴산 (예, 카르보머), 폴리메타크릴산, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리카르보필, 아스코르브산, 팔미테이트 등이 열거되고, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리아크릴산, 알기네이트, 젤라틴, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 등이 바람직하다. 특히, 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 바람직하다. 안정화제로서, 시스테인, 티오소르비톨, 타르타르산, 시트르산, 탄산나트륨, 아스코르브산, 글리신, 나트륨 설파이트 등이 열거되고, 특히, 시트르산 및 아스코르브산이 바람직하다.

설하, 협측 또는 구강내 속붕해제는, 그자체로 알려져 있는 방법에 의해 본 발명의 화합물 또는 병용 약물과 부형제를 혼합하여 제조될 수 있다. 또한, 원하는 경우, 윤활제, 등장화제, 친수성 담체, 수분산성 중합체, 안정화제, 착색제, 감미제, 보존제 등과 같은 상기 보조제가 혼합될 수 있다. 설하, 협측 또는 구강내 속붕해제는, 상기 성분을 동시에 또는 시간 간격을 두고 혼합한 후 혼합물을 가압 하에 정제-제조 성형하여 수득된다. 적합한 경도를 수득하기 위해, 정제 제조 공정 전후에 원하는 경우 물, 알코올 등과 같은 용매를 사용하여 재료를 적시고, 성형 후 재료를 건조시켜 생성물을 수득하는 것이 허용될 수 있다.

점막 패치 (필름) 로 성형되는 경우, 본 발명의 화합물 또는 병용 약물 및 상기 수분산성 중합체 (바람직하게는, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스), 부형제 등은 물 등과 같은 용매에 용해되고, 생성된 용액을 캐스팅시켜 필름을 수득한다. 추가로, 가소제, 안정화제, 산화방지제, 보존제, 착색제, 완충제, 감미제 등과 같은 첨가제를 또한 첨가할 수 있다. 적합한 탄성을 필름에 부여하기 위해, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 등과 같은 글리콜을 함유할 수 있거나, 필름의 구강 점막 내벽에 대한 접착력을 향상시키기 위해, 생-접착성 중합체 (예, 폴리카르보필, 카르보폴) 를 또한 함유할 수 있다. 캐스팅에 있어서, 용액을 비접착성 표면에 붓고, 닥터 블레이드 등과 같은 도포 기구로 균일한 두께 (바람직하게는, 약 10 내지 1000 마이크론) 로 확산시킨 후, 용액을 건조시켜 필름을 형성한다. 이와 같이 형성된 필름이 실온에서 또는 가열 하에 건조되고 원하는 면적으로 절단하는 것이 유리할 수 있다.

바람직한 구강내 속붕해제로서, 본 발명의 화합물 또는 병용 약물을 포함하는 망체 (network body), 및 본 발명의 화합물 또는 병용 약물에 비활성인 수용성 또는 수확산성 담체로 구성되는 고체 속산란 투여제가 열거된다. 이러한 망체는, 본 발명의 화합물 또는 병용 약물을 적합한 용매에 용해시켜 제조된 용액으로 이루어진 고체 조성물로부터 용매를 승화시켜 수득된다.

구강내 속붕해제의 조성물이 본 발명의 화합물 또는 병용 약물 이외에 매트릭스 형성제 및 제 2 성분을 함유하는 것이 바람직하다.

매트릭스 형성제의 예에는 젤라틴, 덱스트린, 동물성 단백질, 또는 대두, 밀 및 차전자 단백질 등과 같은 식물성 단백질; 아라비아 고무, 구아 검, 우뭇가사리, 잔탄 등과 같은 고무 물질; 다당류; 알긴산; 카르복시메틸셀룰로오스; 카라기난; 덱스트란; 펙틴; 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 합성 중합체; 젤라틴-아라비아 고무 복합물 유래의 물질 등이 포함된다. 추가로, 만니톨, 덱스트로오스, 락토오스, 갈락토오스, 트레할로오스 등과 같은 당류; 시클로덱스트린 등과 같은 시클릭 당류; 인산나트륨, 염화나트륨 및 알루미늄 실리케이트 등과 같은 무기염; 글리신, L-알라닌, L-아스파르트산, L-글루탐산, L-히드록시프롤린, L-이소류신, L-류신, L-페닐알라닌 등과 같은 탄소수 2 내지 12 의 아미노산을 함유한다.

하나 이상의 매트릭스 형성제는 응고 전에 용액 또는 현탁액에 도입될 수 있다. 이러한 매트릭스 형성제는 계면활성제에 더해 존재할 수 있거나, 계면활성제 없이 존재할 수 있다. 매트릭스 형성제는 매트릭스 형성 이외에 본 발명의 화합물 또는 병용 약물을 용액 또는 현탁액에서 확산된 상태로 유지하는 것을 돕는다.

조성물은 보존제, 산화방지제, 계면활성제, 증점제, 착색제, pH 조절제, 향료, 감미제, 식품 맛 차폐제 등과 같은 제 2 성분을 함유할 수 있다. 적합한 착색제로서, 레드, 블랙 및 옐로우 산화철, 및 Ellis and Everard 사제 FD & C Blue 2, FD & C Red 40 등과 같은 FD & C 염료가 열거된다. 적합한 향료의 예에는 박하, 라즈베리, 감초, 오렌지, 레몬, 자몽, 카라멜, 바닐라, 체리, 포도맛 및 이들의 조합이 포함된다. 적합한 pH 조절제의 예에는 시트르산, 타르타르산, 인산, 염산 및 말레산이 포함된다. 적합한 감미제의 예에는 아스파르탐, 아세설팜 K 및 타우마틴 등이 포함된다. 적합한 식품 맛 차폐제의 예에는 중탄산나트륨, 이온교환 수지, 시클로덱스트린-포함 화합물, 흡착 물질 및 마이크로캡슐화 아포모르핀이 포함된다.

제제는 본 발명의 화합물 또는 병용 약물을 통상적으로는 약 0.1 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 30 중량% 의 양으로 함유하고, 약 1 내지 약 60 분의 범위, 바람직하게는 약 1 내지 약 15 분의 범위, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 5 분의 범위 내에 본 발명의 화합물 또는 병용 약물 90 % 이상을 (물에) 용해시킬 수 있는 제제 (예컨대, 상기 설하제, 협측 등), 및 구강 공동에 놓인 후 1 내지 60 초의 범위, 바람직하게는 1 내지 30 초의 범위, 더욱 바람직하게는 1 내지 10 초의 범위 내에 붕해되는 구강내 속붕해 제제가 바람직하다.

전제 제제 중 상기 부형제의 함량은 약 10 내지 약 99 중량%, 바람직하게는 약 30 내지 약 90 중량% 이다. 전체 제제 중 β-시클로덱스트린 또는 β-시클로덱스트린 유도체의 함량은 0 내지 약 30 중량% 이다. 전체 제제 중 윤활제의 함량은 약 0.01 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량% 이다. 전체 제제 중 등장화제의 함량은 약 0.1 내지 약 90 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 70 중량% 이다. 전체 제제 중 친수성 담체의 함량은 약 0.1 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 30 중량% 이다. 전체 제제 중 수분산성 중합체의 함량은 약 0.1 내지 약 30 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 25 중량% 이다. 전체 제제 중 안정화제의 함량은 약 0.1 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 5 중량% 이다. 상기 제제는 필요시 착색제, 감미제, 보존제 등과 같은 첨가제를 추가로 함유할 수 있다.

본 발명의 조합제의 투여량은 본 발명의 화합물의 종류, 연령, 체중, 상태, 약물 형태, 투여 방법, 투여 기간 등에 따라 다르고, 예를 들어, 한 명의 암 환자 (성인, 체중: 약 60 ㎏) 에 있어서, 병용제는 각각 본 발명의 화합물 또는 병용 약물에 대해 약 0.01 내지 약 1000 ㎎/㎏/일, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 100 ㎎/㎏/일, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 ㎎/㎏/일, 특히 약 0.1 내지 약 50 ㎎/㎏/일, 특별히 약 1.5 내지 약 30 ㎎/㎏/일의 투여량으로 1 일 1 회 또는 수회로 나누어 정맥 투여된다. 물론, 상기 투여량이 다양한 상태에 따라 변하기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양이 종종 충분할 있으며, 또한, 상기 범위 초과의 양이 종종 투여되어야 한다.

병용 약물의 양은 부작용이 문제될 수 있지 않는 한 임의의 값으로 설정될 수 있다. 병용 약물에 대한 1 일 투여량은 투여 대상체의 증상 중증도, 연령, 성별, 체중, 민감성 차이, 투여 기간, 간격, 및 약학적 제제의 특성, 조제, 종류, 유효 성분의 종류 등에 따라 다르고, 특별히 제한되지 않으며, 약물의 양은, 경구 투여의 경우, 예를 들어 포유동물 1 ㎏ 체중 당 통상적으로는 약 0.001 내지 2000 ㎎, 바람직하게는 약 0.01 내지 500 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 100 ㎎ 이고, 이는 통상적으로 1 일에 1 회 내지 4 회로 나누어 투여된다.

본 발명의 병용제의 투여에 있어서, 본 발명의 화합물은 병용 약물의 투여 후 투여될 수 있거나, 병용 약물은 본 발명의 화합물의 투여 후 투여될 수 있으나, 이들은 동시에 투여될 수 있다. 시간 간격을 두고 투여되는 경우, 간격은 투여될 유효 성분, 약물 형태 및 투여 방법에 따라 다르고, 예를 들어, 병용 약물이 우선 투여되는 경우, 본 발명의 화합물이 병용 약물 투여 후 1 분 내지 3 일의 범위, 바람직하게는 10 분 내지 1 일의 범위, 더욱 바람직하게는 15 분 내지 1 시간의 범위 내에 투여되는 방법이 예시된다. 본 발명의 화합물이 우선 투여되는 경우, 병용 약물이 본 발명의 화합물 투여 후 1 분 내지 1 일의 범위, 바람직하게는 10 분 내지 6 시간의 범위, 더욱 바람직하게는 15 분 내지 1 시간의 범위 내에 투여되는 방법이 예시된다.

바람직한 투여 방법에서, 예를 들어, 경구 투여 제제로 성형된 병용 약물이 약 0.001 내지 200 ㎎/㎏ 의 1 일 투여량으로 경구 투여되고, 약 15 분 후에, 경구 투여 제제로 성형된 본 발명의 화합물이 약 0.005 내지 100 ㎎/㎏ 의 1 일 투여량으로 경구 투여된다.

더욱이, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 병용제는 비약물 요법과 동시에 사용될 수 있다. 정확히, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 병용제는 (1) 수술, (2) 앤지오텐신 Ⅱ 등을 사용하는 고혈압 화학 요법, (3) 유전자 요법, (4) 온열 요법, (5) 냉동 요법, (6) 레이저 부식 요법, (7) 방사선 요법 등과 같은 비약물 요법과 병용될 수 있다.

예를 들어, 수술 등의 전후에, 또는 2 종 또는 2 종의 병용 치료 전후에 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 병용제를 사용하여, 내성 발생의 예방, 무병생존의 연장, 암전이 또는 재발생의 억제, 생명 연장 등과 같은 효과를 제공할 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 병용제를 이용한 치료와 지원 요법 [(ⅰ) 다양한 전염성 질환의 합병증을 위한 항생제 (예, 판스포린 등과 같은 β-락탐 유형, 클라리트로마이신 등과 같은 마크롤라이드 유형 등) 의 투여, (ⅱ) 영양실조의 개선을 위한 고칼로리 투입, 아미노산 제제 또는 일반적인 비타민 제제의 투여, (ⅲ) 통증 경감을 위한 모르핀의 투여, (ⅳ) 매스꺼움, 구토, 식욕부진증, 설사, 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 헤모글로빈 농도 감소, 탈모, 간장병, 신장병, DIC, 열 등과 같은 부작용을 개선하기 위한 약제의 투여 및 (ⅴ) 암의 다약물 저항성을 억제하기 위한 약제의 투여 등] 과 조합할 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 병용제는 상기 치료를 수행한 전 또는 후에 경구 (서방성 제제 포함), 정맥내 (볼루스, 주입 및 클라스레이트 (clathrate) 포함), 피하 및 근육내 (볼루스, 주입 및 서방성 제제 포함), 경피성, 종양내 또는 근위내에 투여된다.

수술 등 전 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 병용제의 투여 기간으로서, 예를 들어, 수술 등 전 약 30 분 내지 약 24 시간에 1 회 투여될 수 있거나, 수술 등 전 약 3 개월 내지 6 개월에 1 내지 3 회 주기로 투여될 수 있다. 이러한 방식으로, 수술 등은 용이하게 수행될 수 있는데, 예를 들어, 암 조직이 수술 등 전에 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 병용제를 투여함으로써 감소할 수 있기 때문이다.

수술 등 후 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 병용제의 투여 기간으로서, 예를 들어, 수주 내지 3 개월에 대해 반복적으로 수술 등 후 약 30 분 내지 24 시간에 투여될 수 있다. 이러한 방식으로, 수술 등 후에 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 병용제를 투여하여 수술 등의 효과를 향상시킨다.

실시예

본 발명을 참고예, 실시예, 제제예 및 실험예를 참고하여 이하에 상세히 설명하고, 이는 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다.

참고예 및 실시예에서, 화합물의 순도를 하기 HPLC 조건 하에서 측정하였다.

측정 장치: SHIMADZU Corporation LC-10 Avp 시스템

컬럼: CAPSEL PAK C18UG120 S-3 ㎛, 2.0 X 50 ㎜

용매: 용액 A; 0.1 % 트리플루오로아세트산-함유수,

용액 B; 0.1 % 트리플루오로아세트산-함유 아세토니트릴

구배 사이클: 0.00 분 (용액 A/용액 B=90/10), 4.00 분 (용액 A/용액 B=5/95), 5.50 분 (용액 A/용액 B=5/95), 5.51 분 (용액 A/용액 B=90/10), 8.00 분 (용액 A/용액 B=90/10)

주입 부피: 2 ㎕

유속: 0.5 ㎖/분

검출 방법: UV 220 ㎚

참고예 및 실시예에서, 분취 HPLC 에 의한 화합물의 정제를 하기 조건 하에서 수행하였다.

1) 측정 장치: Gilson Company Inc., High Throughput Purification System

컬럼: YMC CombiPrep ODS-A, S-5 ㎛, 50 X 20 ㎜

검출 방법: UV 220 ㎚

용매: 용액 A; 0.1% 트리플루오로아세트산-함유수,

용액 B; 0.1% 트리플루오로아세트산-함유 아세토니트릴

구배 사이클: 대표예 0.00 분 (용액 A/용액 B=98/2), 1.00 분 (용액 A/용액 B=98/2), 5.20 분 (용액 A/용액 B=0/100), 6.40 분 (용액 A/용액 B=0/100), 6.50 분 (용액 A/용액 B=98/2), 6.60 분 (용액 A/용액 B=98/2), 유속: 25 ㎖/분, 또는 0.00 분 (용액 A/용액 B= 90/10), 1.00 분 (용액 A/용액 B= 90/10), 4.00 분 (용액 A/용액 B= 10/95), 8.50 분 (용액 A/용액 B= 10/95), 8.60 분 (용액 A/용액 B= 90/10), 8.70 분 (용액 A/용액 B= 90/10)

유속: 20 ㎖/분

2) 측정 장치: Gilson Company Inc., High Throughput Purification System

컬럼: YMC CombiPrep, ProC18 RS, S-5 ㎛, 20 X 50 ㎜ (YMC)

용매: 용액 A; 10 mM 탄산암모늄-함유수,

용액 B; 아세토니트릴

구배 사이클: 0.00 분 (용액 A/용액 B=95/5), 2.00 분 (용액 A/용액 B=95/5), 4.02 분 (용액 A/용액 B=5/95), 6.40 분 (용액 A/용액 B=5/95), 6.50 분 (용액 A/용액 B=95/5), 8.00 분 (용액 A/용액 B=95/5)

3) 측정 장치: Gilson Company Inc., High Throughput Purification System

컬럼: YMC CombiPrep, ProC18 RS, S-5 ㎛, 20 X 50 ㎜ (YMC)

용매: 용액 A; 0.1% 트리플루오로아세트산-함유수,

용액 B; 0.1% 트리플루오로아세트산-함유 아세토니트릴

구배 사이클: 0.00 분 (용액 A/용액 B=98/2), 1.00 분 (용액 A/용액 B=98/2), 5.20 분 (용액 A/용액 B=60/40), 5.40 분 (용액 A/용액 B=5/95), 6.40 분 (용액 A/용액 B=5/95), 6.50 분 (용액 A/용액 B=98/2), 6.60 분 (용액 A/용액 B=98/2)

주입 부피: 500 ㎕, 유속: 20 ㎖/분, 검출 방법: UV 220 ㎚, 254 ㎚

참고예 및 실시예에서, 질량 스펙트럼 (MS) 을 하기 조건 하에서 측정하였다.

측정 장치: Micromass platform II 또는 Waters ZMD

이온화 방법: 대기압 화학적 이온화 (Atmospheric Pressure Chemical Ionization): APCI 또는 전자 충격 이온화 방법 (전자 분무 이온화 (Electron Spray Ionization): ESI)

참고예 및 실시예에서, HPLC-질량 스펙트럼 (LC-MS) 을 하기 조건 하에서 측정하였다.

1) 측정 장치: Micromass ZMD, Agilent Technologies HP1100 및 1200 LC/MSD

컬럼: CAPCELL PAK C18UG120, S-3 ㎛, 1.5 X 35 ㎜

용매: 용액 A; 0.05 % 트리플루오로아세트산-함유수,

용액 B; 0.04 % 트리플루오로아세트산-함유 아세토니트릴

구배 사이클: 0.00 분 (용액 A/용액 B=90/10), 2.00 분 (용액 A/용액 B=5/95), 2.75 분 (용액 A/용액 B=5/95), 2.76 분 (용액 A/용액 B=90/10), 3.45 분 (용액 A/용액 B=90/10)

주입 부피: 2 ㎕

유속: 0.5 ㎖/분

검출 방법: UV 220 ㎚

이온화 방법: 전자 충격 이온화 방법 (전자 분무 이온화: ESI)

2) 측정 장치: Waters, MUX 를 갖는 4-ch LC/MS 시스템

컬럼: CAPCELL PAK C18 UG-120, S-3 ㎛, 1.5 X 35 ㎜ (Shiseido Co., Ltd.)

용매: 용액 A; 5 mM 암모늄 아세테이트-함유수,

용액 B; 5 mM 암모늄 아세테이트-함유 아세토니트릴

구배 사이클: 구배: 0.00 분 (용액 A/용액 B=100/0), 2.00 분 (용액 A/용액 B=0/100), 3.00 분 (용액 A/용액 B=0/100), 3.01 분 (용액 A/용액 B=100/0), 3.30 분 (용액 A/용액 B=100/0)

주입 부피: 2 ㎕, 유속: 0.5 ㎖/분, 검출 방법: UV 220 ㎚

이온화 방법: 전자분무 이온화 방법 (ESI)

측정 모드: 풀 스캔 (양+음 이온)

측정된 질량 부피 범위: m/z=150 내지 750

테트라메틸실란을 내부 표준으로서 사용하고, BRUKER AVANCE DPX-300 (300 MHz), AV300 (300MHz), AV400 (400 MHz) 및 VARIAN Mercury-300 (300 MHz) 을 사용하여 ¹H-NMR 스펙트럼을 측정하였으며, 모든 δ 값은 ppm 으로 표시된다.

마이크로파 반응 장비로서, Emrys Optimizer, Biotage Japan Ltd. 를 사용하였다.

달리 지시되지 않는 한, 혼합 용매의 수치는 각 용매의 부피 혼합비를 나타낸다. 달리 지시되지 않는 한, % 는 중량% 를 의미한다. 본 명세서에서 실온 (주위 온도) 은 약 10 ℃ 내지 약 35 ℃ 의 온도를 의미하나, 특별히 엄격히 제한되지 않는다.

명세서에서 사용되는 기타 약어는 하기를 의미한다:

s: 단일항

d: 이중항

t: 삼중항

q: 사중항

m: 다중항

sext: 육중항

br: 넓은

J: 결합 상수

Hz: 헤르츠

CDCl₃: 중수소화 클로로포름

DMSO-d₆: 디메틸 설폭사이드-d₆

CD₃OD: 중수소화 메탄올

¹H-NMR: 프로톤 핵자기 공명 분광

LC/MS: 액체 크로마토그래피-질량 분광 스펙트럼

DMF: N,N-디메틸포름아미드

DMSO: 디메틸 설폭사이드

THF: 테트라히드로푸란

WSCD: 수용성 카르보디이미드 (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드) 히드로클로라이드

HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸

Boc: tert-부톡시카르보닐

K₂CO₃: 탄산칼륨

M: 몰 농도.

참고예 1

에틸 4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조

메틸 안트라닐레이트 (121 g, 0.8 mol) 와 디에틸 말로네이트 (128 g, 0.8 mol) 의 에탄올 (900 ㎖) 중 용액에 나트륨 에톡사이드의 에탄올 중 20 % 용액 (274 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 에탄올을 증발시키고, 혼합물을 140 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 수득된 고체를 디에틸 에테르로 세정하고, 물에 용해시켰다. 불용성 물질을 여과제거하고, 여과액을 5 N 염산으로 산성화시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득된 고체를 물로 세정하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (161 g, 86%) 을 담황색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.19-7.29 (2H, m), 7.63 (1H, td, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 11.51 (1H, br s), 13.40 (1H, br s).

참고예 2

에틸 2,4-디클로로퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조

참고예 1 의 화합물 (75 g, 0.32 mol) 과 인 옥시클로라이드 (200 ㎖) 의 혼합물을 110 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 소량의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 혼합물을 빙수에 부었다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 1N 수산화나트륨 수용액, 물 및 염수로 연속적으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/헥산=1/5) 로 정제시켜 표제 화합물 (68 g, 79%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.54 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.71 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.85 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.2 Hz).

참고예 3

에틸 4-클로로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조

참고예 2 의 화합물 (68.0 g, 0.25 mol) 과 나트륨 아세테이트 (21.7 g, 0.26 mol) 의 아세트산 (200 ㎖) 중 혼합물을 120 ℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득된 고체를 물로 세정하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (58.8 g, 94%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.53 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.1 Hz), 12.41 (1H, br s).

참고예 4

에틸 4-클로로-2-옥소-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조

참고예 3 의 화합물 (10.0 g, 39.7 mmol) 의 DMF (160 ㎖) 중 용액에 수소화나트륨 (유중 60%, 1.7 g, 41.7 mmol) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 페나실 브로마이드 (8.7 g, 43.7 mmol) 를 수득된 혼합물에 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (1.5 ℓ) 에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/헥산=1/2 - 1/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (10.5 g, 71%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.80 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.53-7.60 (3H, m), 7.65-7.70 (1H, m), 8.06-8.13 (3H, m).

참고예 5

에틸 3-히드록시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실레이트의 제조

나트륨 에톡사이드의 에탄올 중 20% 용액 (17.2 g, 50.5 mmol) 을 에탄올 (50 ㎖) 로 희석시키고, 에틸 티오글리콜레이트 (6.1 g, 50.5 mmol) 를 수득된 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 참고예 4 의 화합물 (9.3 g, 25.3 mmol) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (50 ㎖) 로 희석시키고, 2N 염산 (30 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 세정하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (10.0 g, 96%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.25-4.35 (2H, m), 6.01 (2H, s), 7.40 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.55-7.67 (4H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.00-8.07 (1H, m), 8.07-8.19 (2H, m), 10.40-10.65 (1H, br).

참고예 6

에틸 3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실레이트의 제조

참고예 5 의 화합물 (7.0 g, 17.1 mmol) 과 DBU (4.3 g, 18.3 mmol) 의 DMF (150 ㎖) 중 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 요오도메탄 (4.0 g, 28.0 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트-THF 혼합 용액으로 2 회 추출하였다. 추출물을 수합하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르 혼합 용액으로 세정하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (5.7 g, 79%) 을 담녹색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.95 (3H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.98 (2H, s), 7.37 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.57-7.67 (3H, m), 7.76 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.16-8.19 (2H, m).

참고예 7

3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실산의 제조

참고예 6 의 화합물 (5.7 g, 13.5 mmol) 과 2N 수산화나트륨 수용액 (60 ㎖) 의 THF (200 ㎖)-에탄올 (100 ㎖) 중 혼합 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N 염산 (60 ㎖) 으로 중화시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득된 고체를 물 및 디에틸 에테르로 연속적으로 세정하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (4.2 g, 79%) 을 옅은 핑크색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:3.93 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.56-7.67 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 8.16-8.19 (2H, m).

참고예 8

에틸 3-에톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실레이트의 제조

참고예 6 과 동일한 방식으로, 참고예 5 의 화합물 (500 ㎎, 1.22 mmol), DBU (280 ㎎, 1.84 mmol) 및 요오도에탄 (302 ㎎, 1.84 mmol) 으로부터 표제 화합물 (461 ㎎, 87%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.34 (6H, t, J = 7.0 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.98 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57-7.67 (3H, m), 7.76 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.16-8.19 (2H, m).

참고예 9

3-에톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실산의 제조

참고예 7 과 동일한 방식으로, 참고예 8 의 화합물 (440 ㎎, 1.01 mmol) 로부터 표제 화합물 (392 ㎎, 95%) 을 옅은 핑크색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.00 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.56-7.67 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.16-8.19 (2H, m).

참고예 10

에틸 4-클로로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조

참고예 4 와 동일한 방식으로, 참고예 3 의 화합물 (10.0 g, 39.8 mmol) 및 4-메톡시벤질 클로라이드 (7.48 ㎖, 47.8 mmol) 로부터 표제 화합물 (10.8 g, 79%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.70 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.48 (2H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.69-7.75 (1H, m), 8.04 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz).

참고예 11

에틸 3-히드록시-5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실레이트의 제조

참고예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 10 의 화합물 (10.6 g, 31.0 mmol) 로부터 표제 화합물 (10.4 g, 88%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.70 (3H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.53 (2H, s), 6.87 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.34-7.39 (1H, m), 7.58-7.66 (2H, m), 8.00-8.03 (1H, m), 10.77 (1H, s).

참고예 12

에틸 3-메톡시-5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실레이트의 제조

참고예 6 과 동일한 방식으로, 참고예 11 의 화합물 (7.5 g, 19.8 mmol) 로부터 표제 화합물 (5.2 g, 64%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.70 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.50 (2H, s), 6.87 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.48-7.60 (2H, m), 8.01 (1H, dd, J = 7.7, 1.4 Hz).

참고예 13

3-메톡시-5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실산의 제조

참고예 7 과 동일한 방식으로, 참고예 12 의 화합물 (5.0 g, 12.3 mmol) 로부터 표제 화합물 (4.75 g, 98%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:3.70 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.51 (2H, s), 6.87 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.48-7.59 (2H, m), 7.99 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 13.40 (1H, s).

참고예 14

1-(피리딘-2-일메틸)-2H-3,1-벤조옥사진-2,4(1H)-디온의 제조

이사토산 무수물 (25.4 g, 0.156 mol) 의 DMF (300 ㎖) 중 용액에 2-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (28.1 g, 0.171 mol) 및 수소화나트륨 (유중 66%, 12.5 g, 0.34 mol) 을 빙냉 하에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 42 시간 동안 교반하였다. 물 (750 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 빙냉시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 아세톤-디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (13.4 g, 34%) 을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:5.36 (2H, s), 7.24-7.34 (3H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.73 (1H, ddd, J = 8.6, 7.2, 1.5 Hz), 7.77 (1H, td, J = 7.7, 1.6 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 8.50 (1H, ddd, J = 4.9, 1.7, 1.0 Hz).

참고예 15

에틸 4-히드록시-2-옥소-1-(피리딘-2-일메틸)-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조

디에틸 말로네이트 (15.6 g, 97.4 mmol) 의 DMF (90 ㎖) 중 용액에 수소화나트륨 (유중 66%, 2.60 g, 72 mmol) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 참고예 14 의 화합물 (16.5 g, 64.9 mmol) 을 수득된 혼합물에 조금씩 첨가하고, 혼합물을 120 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 빙수를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 세정하였다. 수성층을 빙냉 하에 5N 염산 (8 ㎖) 으로 약염기화시켰다. 침전된 결정을 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (12.8 g, 60%) 을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.50 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.53 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.61 (2H, br s), 7.12-7.18 (2H, m), 7.18-7.25 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.51-7.59 (2H, m), 8.18 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 8.56 (1H, dd, J = 5.3, 2.0 Hz), 14.53 (1H, s).

참고예 16

에틸 4-클로로-2-옥소-1-(피리딘-2-일메틸)-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조

참고예 15 의 화합물 (16.1 g, 49.6 mmol) 과 톨루엔 (50 ㎖) 의 혼합물에 인 옥시클로라이드 (12 ㎖, 0.13 mol) 를 첨가하고, 혼합물을 110 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 경사분리로 제거하였다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 세정하였다. 수성층을 탄산나트륨으로 중화시키고, 클로로포름으로 2 회 추출하였다. 수합된 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/헥산=1/1 - 3/1) 로 정제시키고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (2.54 g, 15%) 을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.64 (2H, br s), 7.15-7.26 (2H, m), 7.31 (1H, ddd, J = 8.2, 5.9, 2.3 Hz), 7.52-7.63 (3H, m), 8.06 (1H, dt, J = 7.8, 0.8 Hz), 8.56 (1H, ddd, J = 4.7, 1.9, 0.8 Hz).

참고예 17

에틸 3-히드록시-4-옥소-5-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실레이트의 제조

나트륨 에톡사이드의 에탄올 중 20% 용액 (4.51 g, 13 mmol) 을 에탄올 (15 ㎖) 로 희석시키고, 에틸 티오글리콜레이트 (1.74 ㎖, 15.9 mmol) 를 수득된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 참고예 16 의 화합물 (2.27 g, 6.62 mmol) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉 하에 빙수 및 2N 염산 (3.2 ㎖) 으로 중화시키고, 클로로포름으로 2 회 추출하였다. 수합된 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 고체를 에탄올로 세정하여 표제 화합물 (2.50 g, 99%) 을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.43 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.69 (2H, br s), 7.16-7.24 (2H, m), 7.25-7.32 (1H, m), 7.49 (1H, ddd, J = 8.6, 7.1, 1.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.60 (1H, td, J = 7.7, 1.8 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.57 (1H, ddd, J = 4.9, 1.6, 0.8 Hz), 10.68 (1H, s).

참고예 18

에틸 3-메톡시-4-옥소-5-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실레이트의 제조

참고예 17 의 화합물 (2.26 g, 5.94 mmol) 의 DMF (20 ㎖) 중 현탁액에 DBU (1.06 ㎖, 7.09 mmol) 를 첨가하고, 요오도메탄 (0.74 ㎖, 12 mmol) 을 수득된 용액에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 수합된 유기층을 물, 0.5N 수산화나트륨 용액 및 물로 세정하고, 염기성 실리카 겔 (에틸 아세테이트로 용출됨) 을 통과시켜 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물 (1.16 g, 50%) 을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.17 (3H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.70 (2H, br s), 7.14-7.26 (3H, m), 7.45 (1H, ddd, J = 8.6, 7.0, 1.6 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.6, 0.8 Hz), 7.57 (1H, td, J = 7.7, 1.8 Hz), 7.83 (1H, ddd, J = 7.7, 1.5, 0.3 Hz), 8.57 (1H, ddd, J = 5.0, 2.0, 0.9 Hz).

참고예 19

3-메톡시-4-옥소-5-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실산의 제조

참고예 18 의 화합물 (1.21 g, 3.07 mmol) 의 THF (10 ㎖) 와 에탄올 (10 ㎖) 중 현탁액에 5N 수산화나트륨 수용액 (1.2 ㎖, 6.0 mmol) 을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하고, 에탄올 (5 ㎖) 을 첨가하고 혼합물을 추가로 135 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉시키고, 1N 염산 (6.0 ㎖) 으로 중화시키고, 클로로포름 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 클로로포름으로 2 회 추출하였다. 수합된 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름-디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (1.11 g, 99%) 을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:3.96 (3H, s), 5.65 (2H, s), 7.23-7.33 (3H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1H, ddd, J = 8.6, 7.3, 1.4 Hz), 7.73 (1H, td, J = 7.7, 1.9 Hz), 7.97-8.02 (1H, m), 8.45-8.48 (1H, m), 13.38 (1H, br s).

참고예 20

에틸 3-(2-에톡시에톡시)-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실레이트의 제조

참고예 5 의 화합물 (1.35 g, 3.31 mmol) 의 DMF (20 ㎖) 중 현탁액에 DBU (1.48 ㎖, 9.90 mmol) 및 2-브로모에틸에틸에테르 (1.12 ㎖, 9.93 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 30 시간 동안 교반하였다. 클로로포름 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리하고 수성층을 클로로포름으로 추출하였다. 수합된 유기층을 0.5N 수산화나트륨 용액 및 물로 세정하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/헥산=1/3 - 2/3) 로 정제시키고, 디클로로메탄-디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (1.36 g, 86%) 을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.56 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.89 (2H, dd, J = 5.5, 4.6 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.45 (2H, dd, J = 5.5, 4.6 Hz), 5.85 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.21-7.28 (1H, m), 7.45 (1H, ddd, J = 8.7, 7.2, 1.4 Hz), 7.51-7.58 (2H, m), 7.63-7.69 (1H, m), 7.86 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.07-8.12 (2H, m).

참고예 21

3-(2-에톡시에톡시)-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실산의 제조

참고예 20 의 화합물 (1.20 g, 2.50 mmol) 의 THF (16 ㎖) 와 에탄올 (16 ㎖) 중 현탁액에 5N 수산화나트륨 수용액 (1.0 ㎖, 5.0 mmol) 을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 산성화시키고, 물을 첨가하였다. 침전된 결정을 여과로 수집하고, 물로 세정하여 표제 화합물 (1.09 g, 97%) 을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.01 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.40 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.71 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.30 (2H, t, J = 5.0 Hz), 5.97 (2H, s), 7.33 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.54-7.66 (3H, m), 7.76 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.16 (2H, d, J = 7.5 Hz), 13.27 (1H, br s).

참고예 22

에틸 3-히드록시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로푸로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실레이트의 제조

참고예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 4 의 화합물 (1.50 g, 4.06 mmol), 나트륨 에톡사이드의 에탄올 중 20% 용액 (2.76 g, 8.11 mmol) 및 에틸 글리콜레이트 (1.01 g, 9.73 mmol) 로부터 표제 화합물 (1.10 g, 69%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.96 (2H, s), 7.39 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.60-7.67 (3H, m), 7.74-7.79 (1H, m), 8.05 (1H, dd, J = 7.7, 1.4 Hz), 8.15-8.18 (2H, m), 9.80-11.10 (1H, br).

참고예 23

에틸 3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로푸로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실레이트의 제조

참고예 6 과 동일한 방식으로, 참고예 22 의 화합물 (1.05 g, 2.68 mmol), DBU (612 ㎎, 4.02 mmol) 및 요오도메탄 (250 ㎕, 4.02 mmol) 으로부터 표제 화합물 (250 ㎎, 23%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.14 (3H, s), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.99 (2H, s), 7.39-7.45 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.62-7.68 (3H, m), 7.74-7.80 (1H, m), 8.09 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.16-8.18 (2H, m).

참고예 24

3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로푸로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실산의 제조

참고예 7 과 동일한 방식으로, 참고예 23 의 화합물 (240 ㎎, 0.592 mmol), 8N 수산화나트륨 수용액 (1.0 ㎖) 및 에탄올 (14 ㎖) 로부터 표제 화합물 (160 ㎎, 72%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:4.12 (3H, s), 5.99 (2H, s), 7.42 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.62-7.67 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 8.16-8.18 (2H, m), 12.60-14.10 (1H, br).

참고예 25

에틸 4-[(2-에톡시-2-옥소에틸)(메틸)아미노]-2-옥소-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조

참고예 4 의 화합물 (24.1 g, 65.2 mmol), 사르코신 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (12.0 g, 78.2 mmol), 트리에틸아민 (18.1 ㎖, 130 mmol) 과 에탄올 (200 ㎖) 의 혼합물을 85 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하고, 사르코신 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (3.00 g, 19.6 mmol) 및 트리에틸아민 (18.1 ㎖, 130 mmol) 을 추가로 첨가하고, 혼합물을 85 ℃ 에서 7 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득된 고체를 물로 세정하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (24.6 g, 84%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.21-1.31 (6H, m), 2.93 (3H, s), 3.95 (2H, s), 4.15-4.31 (4H, m), 5.87 (2H, s), 7.31 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.55-7.65 (3H, m), 7.72-7.78 (1H, m), 8.05 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.12-8.15 (2H, m).

참고예 26

에틸 3-히드록시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실레이트의 제조

참고예 25 의 화합물 (1.25 g, 2.77 mmol), 나트륨 에톡사이드의 에탄올 중 20% 용액 (1.23 g, 3.33 mmol) 과 에탄올 (25 ㎖) 의 혼합물을 55 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 1N 염산 (5 ㎖) 을 첨가하고 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물, 에탄올 및 에틸 아세테이트로 세정하고, 디메틸포름아미드-에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (760 ㎎, 68%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.30-4.38 (5H, m), 5.93 (2H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.48-7.53 (1H, m), 7.61-7.66 (2H, m), 7.73-7.79 (1H, m), 8.15-8.18 (2H, m), 8.34-8.37 (1H, m), 9.00 (1H, s).

참고예 27

에틸 3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실레이트의 제조

참고예 6 과 동일한 방식으로, 참고예 26 의 화합물 (740 ㎎, 1.83 mmol), DBU (410 ㎕, 2.74 mmol) 및 요오도메탄 (171 ㎕, 2.74 mmol) 으로부터 표제 화합물 (420 ㎎, 55%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.89 (3H, s), 4.29-4.37 (5H, m), 5.96 (2H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.48-7.53 (1H, m), 7.61-7.66 (2H, m), 7.73-7.78 (1H, m), 8.15-8.18 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz).

참고예 28

3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실산의 제조

참고예 7 과 동일한 방식으로, 참고예 27 의 화합물 (405 ㎎, 0.968 mmol), 8N 수산화나트륨 수용액 (1.5 ㎖) 및 에탄올 (15 ㎖) 로부터 표제 화합물 (345 ㎎, 91%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:3.88 (3H, s), 4.31 (3H, s), 5.95 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.46-7.52 (1H, m), 7.61-7.66 (2H, m), 7.73-7.78 (1H, m), 8.16-8.18 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 12.92 (1H, s).

참고예 29

에틸 3-에톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실레이트의 제조

참고예 6 과 동일한 방식으로, 참고예 26 의 화합물 (1.90 g, 4.70 mmol), DBU (1.05 ㎖, 7.05 mmol) 및 요오도에탄 (564 ㎕, 7.05 mmol) 으로부터 표제 화합물 (2.10 g, 정량) 을 백색 분말로서 수득하였다..

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.27-1.37 (6H, m), 4.16 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.29-4.36 (5H, m), 5.95 (2H, s), 7.27-7.39 (2H, m), 7.50 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.63 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.17 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.1 Hz).

참고예 30

3-에톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실산의 제조

참고예 7 과 동일한 방식으로, 참고예 29 의 화합물 (1.95 g, 4.51 mmol), 8N 수산화나트륨 수용액 (2.0 ㎖) 및 에탄올 (14 ㎖) 로부터 표제 화합물 (1.62 g, 89%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.31 (3H, s), 5.95 (2H, s), 7.27-7.39 (2H, m), 7.49 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.63 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.15-8.18 (2H, m), 8.38 (1H, d, J = 7.2 Hz), 12.83 (1H, s).

참고예 31

에틸 4-클로로-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트의 제조

에틸 4-히드록시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (3.00 g, 15.2 mmol), 인 옥시클로라이드 (7.75 ㎖), n-부틸트리에틸암모늄 클로라이드 (13.8 g, 60.8 mmol) 와 아세토니트릴 (60 ㎖) 의 혼합물을 40 ℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 환류 조건 하에서 30 분 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 혼합 용액으로 세정하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (1.45 g, 44%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.20 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.26 (1H, s), 12.29 (1H, s).

참고예 32

에틸 4-클로로-6-메틸-2-옥소-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트의 제조

참고예 31 의 화합물 (9.00 g, 41.7 mmol), 탄산칼륨 (17.3 g, 125 mmol), 페나실 브로마이드 (16.6 g, 83.5 mmol) 와 DMF (100 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 ㎖) 에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/헥산=1/9 - 7/3) 로 정제시켜 표제 화합물 (3.18 g, 23%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.30 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.63 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 0.6 Hz), 7.61 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.72-7.78 (1H, m), 8.07-8.10 (2H, m).

참고예 33

에틸 3-히드록시-1,6-디메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참고예 32 의 화합물 (2.00 g, 5.99 mmol), 사르코신 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.84 g, 12.0 mmol), 트리에틸아민 (4.98 ㎖, 36.0 mmol) 과 에탄올 (20 ㎖) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하고, 나트륨 에톡사이드의 에탄올 중 20% 용액 (3.5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물 (50 ㎖) 로 희석시키고, 6N 염산을 첨가하여 pH 3 내지 4 로 조절하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트/THF 로 세정하여 표제 화합물 (1.50 g, 68%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.31 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.26 (3 H, s), 3.77 (3 H, s), 4.30 (2 H, q, J=7.0 Hz), 5.57 (2 H, s), 6.52 (1 H, s), 7.54-7.67 (2 H, m), 7.69-7.79 (1 H, m), 8.03-8.18 (2 H, m), 8.90 (1 H, s).

참고예 34

에틸 3-메톡시-1,6-디메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참고예 6 과 동일한 방식으로, 참고예 33 의 화합물 (1.45 g, 3.94 mmol), DBU (882 ㎕, 5.90 mmol) 및 요오도메탄 (367 ㎕, 5.90 mmol) 으로부터 표제 화합물 (390 ㎎, 26%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.30 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.28 (3 H, s), 3.81 (3 H, s), 3.86 (3 H, s), 4.27 (2 H, q, J=7.0 Hz), 5.60 (2 H, s), 6.59 (1 H, s), 7.54-7.66 (2 H, m), 7.69-7.79 (1 H, m), 8.05-8.16 (2 H, m).

참고예 35

3-메톡시-1,6-디메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참고예 7 과 동일한 방식으로, 참고예 34 의 화합물 (370 ㎎, 0.968 mmol), 8N 수산화나트륨 수용액 (1 ㎖) 및 에탄올 (7 ㎖) 로부터 표제 화합물 (305 ㎎, 89%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:2.28 (3 H, s), 3.81 (3 H, s), 3.86 (3 H, s), 5.60 (2 H, s), 6.58 (1 H, s), 7.61 (2 H, t, J=7.4 Hz), 7.74 (1 H, t, J=7.3 Hz), 8.11 (2 H, d, J=7.7 Hz), 12.50 (1 H, br s).

참고예 36

메틸 (2Z)-3-아미노펜타-2-에노에이트의 제조

메틸 3-옥소발레레이트 (75.0 g, 576 mmol), 암모늄 아세테이트 (222 g, 2.88 mmol) 와 메탄올 (750 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (500 ㎖) 을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖) 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 건조시켜 표제 화합물 (68.5 g, 92%) 을 담황색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.06 (3 H, t, J=7.6 Hz), 2.09 (2 H, q, J=7.6 Hz), 3.49 (3 H, s), 4.34 (1 H, s), 6.94 (1 H, s), 7.72 (1 H, br s).

참고예 37

에틸 6-에틸-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트의 제조

참고예 36 의 화합물 (50.0 g, 387 mmol) 과 디에틸 말로네이트 (58.8 ㎖, 387 mmol) 의 에탄올 (400 ㎖) 중 용액에 나트륨 에톡사이드의 에탄올 중 20% 용액 (133 g) 을 첨가하고, 혼합물을 150 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하면서 에탄올을 증발시켰다. 냉각 후, 수득된 고체를 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 물에 용해시켰다. 불용성 물질을 여과제거하고, 여과액을 5N 염산으로 산성화시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득된 고체를 물 및 에틸 아세테이트-헥산으로 세정하여 표제 화합물 (36.4 g, 45%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.12 (3 H, t, J=7.6 Hz), 1.26 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.42 (2 H, q, J=7.6 Hz), 4.25 (2 H, q, J=7.0 Hz), 5.79 (1 H, s), 11.37 (1 H, brs), 12.57 (1 H, s).

참고예 38

에틸 4-클로로-6-에틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트의 제조

참고예 37 의 화합물 (15.0 g, 71.0 mmol) 과 인 옥시클로라이드 (19.9 ㎖, 213 mmol) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 빙수를 잔류물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (9.80 g, 60%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.15 (3 H, t, J=7.5 Hz), 1.26 (3 H, t, J=7.0 Hz), 2.44-2.55 (2 H, m), 4.25 (2 H, q, J=7.1 Hz), 6.26 (1 H, s), 12.28 (1 H, s).

참고예 39

에틸 4-클로로-6-에틸-2-옥소-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트의 제조

참고예 32 와 동일한 방식으로, 참고예 38 의 화합물 (9.50 g, 41.4 mmol), 탄산칼륨 (13.7 g, 99.2 mmol), 페나실 브로마이드 (9.88 g, 49.6 mmol) 및 DMF (100 ㎖) 로부터 표제 화합물 (1.00 g, 7%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.14 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.24 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.62 (2 H, q, J=7.4 Hz), 4.25 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.61 (2 H, s), 6.44 (1 H, s), 7.54-7.66 (2 H, m), 7.70-7.79 (1 H, m), 8.05-8.13 (2 H, m).

참고예 40

에틸 6-에틸-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참고예 39 의 화합물 (950 ㎎, 2.73 mmol), 사르코신 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (839 ㎎, 5.46 mmol), 트리에틸아민 (2.27 ㎖, 16.4 mmol) 과 에탄올 (10 ㎖) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 10 시간 동안 교반하고, 트리에틸아민 (2.27 ㎖, 16.4 mmol) 을 추가로 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 연속적으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/메탄올=10/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (698 ㎎, 67%) 을 갈색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.18 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.31 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.56 (2 H, q, J=7.6 Hz), 3.80 (3 H, s), 4.30 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.55 (2 H, s), 6.43 (1 H, s), 7.60 (2 H, t, J=7.6 Hz), 7.68-7.79 (1 H, m), 8.00-8.21 (2 H, m), 8.90 (1 H, s).

참고예 41

에틸 6-에틸-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참고예 6 과 동일한 방식으로, 참고예 40 의 화합물 (650 ㎎, 1.70 mmol) 로부터 표제 화합물 (156 ㎎, 23%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.19 (3 H, t, J=7.3 Hz), 1.30 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.58 (2 H, q, J=7.4 Hz), 3.84 (3 H, s), 3.85 (3 H, s), 4.27 (2 H, q, J=7.0 Hz), 5.58 (2 H, s), 6.50 (1 H, s), 7.61 (2 H, t, J=7.6 Hz), 7.67-7.82 (1 H, m), 8.03-8.19 (2 H, m).

참고예 42

6-에틸-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참고예 7 과 동일한 방식으로, 참고예 41 의 화합물 (150 ㎎, 0.378 mmol) 로부터 표제 화합물 (110 ㎎, 79%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.19 (3 H, t, J=7.3 Hz), 2.57 (2 H, q, J=7.3 Hz), 3.84 (3 H, s), 3.85 (3 H, s), 5.58 (2 H, s), 6.48 (1 H, s), 7.61 (2 H, t, J=7.6 Hz), 7.67-7.86 (1 H, m), 7.97-8.31 (2 H, m), 12.51 (1 H, br s).

참고예 43

에틸 3-에톡시-1,6-디메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참고예 6 과 동일한 방식으로, 참고예 33 의 화합물 (1.00 g, 2.71 mmol) 및 요오도에탄 (326 ㎕, 4.07 mmol) 으로부터 표제 화합물 (560 ㎎, 52%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.24 (3 H, t, J=7.0 Hz), 1.30 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.28 (3 H, s), 3.81 (3 H, s), 4.15 (2 H, q, J=7.0 Hz), 4.26 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.60 (2 H, s), 6.58 (1 H, s), 7.61 (2 H, t, J=7.6 Hz), 7.69-7.78 (1 H, m), 8.06-8.14 (2 H, m).

참고예 44

3-에톡시-1,6-디메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참고예 7 과 동일한 방식으로, 참고예 43 의 화합물 (550 ㎎, 1.39 mmol) 로부터 표제 화합물 (380 ㎎, 74%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.22 (3 H, t, J=7.0 Hz), 2.28 (3 H, s), 3.81 (3 H, s), 4.16 (2 H, q, J=7.0 Hz), 5.60 (2 H, s), 6.57 (1 H, s), 7.61 (2 H, t, J=7.6 Hz), 7.69-7.79 (1 H, m), 8.03-8.16 (2 H, m), 12.38 (1 H, br s).

참고예 45

에틸 1,6-디메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-3-프로폭시-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참고예 6 과 동일한 방식으로, 참고예 33 의 화합물 (750 ㎎, 2.04 mmol) 및 1-브로모프로판 (277 ㎕, 3.05 mmol) 으로부터 표제 화합물 (152 ㎎, 18%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:0.94 (3 H, t, J=7.5 Hz), 1.30 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.57-1.73 (2 H, m), 2.28 (3 H, s), 3.80 (3 H, s), 4.08 (2 H, t, J=6.5 Hz), 4.26 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.60 (2 H, s), 6.58 (1 H, s), 7.56-7.66 (2 H, m), 7.69-7.78 (1 H, m), 8.06-8.15 (2 H, m).

참고예 46

1,6-디메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-3-프로폭시-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참고예 7 과 동일한 방식으로, 참고예 45 의 화합물 (140 ㎎, 0.341 mmol) 로부터 표제 화합물 (105 ㎎, 81%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:0.88-0.94 (3 H, m), 1.58-1.67 (2 H, m), 2.27 (3 H, s), 3.81 (3 H, s), 4.08 (2 H, t, J=6.6 Hz), 5.60 (2 H, s), 6.57 (1 H, s), 7.55-7.65 (2 H, m), 7.69-7.77 (1 H, m), 8.06-8.14 (2 H, m).

참고예 47

에틸 6-에틸-3-에톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참고예 40 의 화합물 (330 ㎎, 0.863 mmol), 탄산칼륨 (715 ㎎, 5.18 mmol), 요오도에탄 (138 ㎕, 1.73 mmol) 과 DMF (5 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 수합하고, 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 여과로 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 (189 ㎎, 46%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.13-1.35 (9 H, m), 2.57 (2 H, q, J=7.2 Hz), 3.84 (3 H, s), 4.10-4.19 (2 H, m), 4.26 (2 H, q, J=7.2 Hz), 5.58 (2 H, s), 6.49 (1 H, s), 7.61 (2 H, t, J=7.6 Hz), 7.70-7.77 (1 H, m), 8.07-8.14 (2 H, m).

참고예 48

3-에톡시-6-에틸-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참고예 47 의 화합물 (160 ㎎, 0.390 mmol) 과 8N 수산화나트륨 수용액 (1 ㎖) 의 에탄올 (7 ㎖) 중 용액을 60 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 6N 염산으로 산성화시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득된 고체를 물로 세정하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (74.0 ㎎, 50%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.13-1.25 (6 H, m), 2.57 (2 H, q, J=7.3 Hz), 3.84 (3 H, s), 4.15 (2 H, q, J=7.0 Hz), 5.57 (2 H, s), 6.47 (1 H, s), 7.61 (2 H, t, J=7.5 Hz), 7.69-7.78 (1 H, m), 8.08-8.15 (2 H, m), 12.35 (1 H, br s).

참고예 49

에틸 1,6-디메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참고예 33 의 화합물 (750 ㎎, 2.04 mmol), 1,1,1-트리플루오로-2-요오도에탄 (603 ㎕, 6.12 mmol), 불화칼륨 (119 ㎎, 2.04 mmol) 과 디메틸 설폭사이드 (10 ㎖) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트) 로 정제시켜 표제 화합물 (125 ㎎, 14%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.28 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.30 (3 H, s), 3.83 (3 H, s), 4.19-4.31 (2 H, m), 4.84 (2 H, q, J=9.3 Hz), 5.64 (2 H, s), 6.66 (1 H, s), 7.57-7.66 (2 H, m), 7.69-7.79 (1 H, m), 8.07-8.15 (2 H, m).

참고예 50

1,6-디메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참고예 49 의 화합물 (110 ㎎, 0.244 mmol) 과 8N 수산화나트륨 수용액 (1 ㎖) 의 에탄올 (7 ㎖) 중 용액을 60 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 6N 염산으로 산성화시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득된 고체를 물로 세정하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (78.0 ㎎, 76%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:2.29 (3 H, s), 3.83 (3 H, s), 4.82 (2 H, q, J=9.3 Hz), 5.63 (2 H, s), 6.64 (1 H, s), 7.61 (2 H, t, J=7.6 Hz), 7.70-7.78 (1 H, m), 8.07-8.15 (2 H, m), 12.57 (1 H, br s).

참고예 51

에틸 (2Z)-3-아미노헥스-2-에노에이트의 제조

참고예 36 과 동일한 방식으로, 에틸 3-옥소헥사노에이트 (100 g, 632 mmol), 암모늄 아세테이트 (244 g, 3.16 mmol) 및 메탄올 (750 ㎖) 로부터 표제 화합물 (109 g, 정량) 을 담황색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:0.87 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.11-1.17 (3 H, m), 1.42-1.58 (2 H, m), 2.00-2.07 (2 H, m), 3.96 (2 H, q, J=7.2 Hz), 4.30 (1 H, s), 6.90 (1 H, br s), 7.73 (1 H, br s).

참고예 52

에틸 4-히드록시-2-옥소-6-n-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트의 제조

참고예 37 과 동일한 방식으로, 참고예 51 의 화합물 (50.0 g, 0.387 mmol), 디에틸 말로네이트 (58.8 ㎖, 387 mmol) 및 에탄올 (400 ㎖) 로부터 표제 화합물 (27.5 g, 34%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:0.87 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.26 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.49-1.65 (2 H, m), 2.38 (2 H, t), 4.25 (2 H, q, J=7.0 Hz), 5.79 (1 H, s), 11.37 (1 H, s), 12.56 (1 H, s).

참고예 53

에틸 4-클로로-2-옥소-6-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트의 제조

참고예 52 의 화합물 (37.0 g, 164 mmol) 과 인 옥시클로라이드 (45.9 ㎖, 493 mmol) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 빙수를 잔류물에 첨가하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (17.6 g, 44%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:0.87 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.26 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.52-1.65 (2 H, m), 2.40-2.48 (2 H, m), 4.25 (2 H, q, J=7.1 Hz), 6.27 (1 H, s), 12.17 (1 H, br s).

참고예 54

에틸 4-클로로-2-옥소-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-6-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트의 제조

참고예 4 와 동일한 방식으로, 참고예 53 의 화합물 (17.0 g, 69.8 mmol), 수소화나트륨 (유중 60%, 3.07 g, 76.7 mmol), 페나실 브로마이드 (16.7 g, 83.8 mmol) 및 DMF (150 ㎖) 로부터 표제 화합물 (7.15 g, 28%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:0.91 (3 H, t, J=7.3 Hz), 1.24 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.47-1.64 (2 H, m), 2.55-2.66 (2 H, m), 4.24 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.59 (2 H, s), 6.47 (1 H, s), 7.61 (2 H, t, J=7.6 Hz), 7.70-7.80 (1 H, m), 8.06-8.17 (2 H, m).

참고예 55

에틸 3-히드록시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-6-프로필-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참고예 54 의 화합물 (7.00 g, 19.3 mmol), 사르코신 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (5.94 g, 38.7 mmol), 트리에틸아민 (29.7 ㎖, 193 mmol) 과 에탄올 (100 ㎖) 의 혼합물을 환류 조건 하에 2 일 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (200 ㎖) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 5N 염산 (3 ㎖) 으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물 및 헥산-에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (5.70 g, 74%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:0.92 (3 H, t, J=7.3 Hz), 1.31 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.50-1.65 (2 H, m), 2.49-2.57 (2 H, m), 3.78 (3 H, s), 4.30 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.52 (2 H, s), 6.45 (1 H, s), 7.60 (2 H, t, J=7.5 Hz), 7.68-7.78 (1 H, m), 8.07-8.15 (2 H, m), 8.90 (1 H, br s).

참고예 56

에틸 3-에톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-6-프로필-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참고예 55 의 화합물 (1.00 g, 8.08 mmol), 디에틸 설페이트 (397 ㎕, 3.03 mmol), 탄산칼륨 (1.05 g, 7.57 mmol)과 아세톤 (20 ㎖) 의 혼합물을 환류 조건 하에 15 시간 동안 교반하였다. 물 (30 ㎖) 을 혼합물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트-헥산으로 세정하여 표제 화합물 (876 ㎎, 82%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:0.93 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.23 (3 H, t, J=7.0 Hz), 1.30 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.52-1.66 (2 H, m), 2.51-2.58 (2 H, m), 3.83 (3 H, s), 4.14 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.26 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.54 (2 H, s), 6.51 (1 H, s), 7.61 (2 H, t, J=7.6 Hz), 7.69-7.77 (1 H, m), 8.08-8.15 (2 H, m).

참고예 57

3-에톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-6-프로필-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참고예 56 의 화합물 (850 ㎎, 2.00 mmol) 과 8N 수산화나트륨 수용액 (2 ㎖) 의 에탄올 (14 ㎖) 중 용액을 60 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 5N 염산으로 산성화시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득된 고체를 물로 세정하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (705 ㎎, 89%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:0.93 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.21 (3 H, t, J=7.0 Hz), 1.50-1.66 (2 H, m), 2.50-2.58 (2 H, m), 3.83 (3 H, s), 4.15 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.54 (2 H, s), 6.50 (1 H, s), 7.61 (2 H, t, J=7.6 Hz), 7.69-7.78 (1 H, m), 8.08-8.16 (2 H, m), 12.42 (1 H, br s).

참고예 58

에틸 6-에틸-3-(2-플루오로에톡시)-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참고예 6 과 동일한 방식으로, 참고예 40 의 화합물 (750 ㎎, 1.96 mmol), DBU (440 ㎕, 2.94 mmol) 및 1-플루오로-2-요오도에탄 (512 ㎎, 2.94 mmol) 으로부터 표제 화합물 (649 ㎎, 77%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.19 (3 H, t, J=7.3 Hz), 1.30 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.58 (2 H, q, J=7.3 Hz), 3.85 (3 H, s), 4.26 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.32-4.36 (1 H, m), 4.42-4.47 (1 H, m), 4.53-4.59 (1 H, m), 4.69-4.75 (1 H, m), 5.58 (2 H, s), 6.51 (1 H, s), 7.61 (2 H, t, J=7.6 Hz), 7.70-7.77 (1 H, m), 8.08-8.14 (2 H, m).

참고예 59

6-에틸-3-(2-플루오로에톡시)-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참고예 58 의 화합물 (620 ㎎, 1.45 mmol) 과 8N 수산화나트륨 수용액 (1 ㎖) 의 에탄올 (7 ㎖) 중 용액을 60 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 5N 염산으로 산성화시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득된 고체를 물로 세정하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (470 ㎎, 56%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.19 (3 H, t, J=7.4 Hz), 2.58 (2 H, q, J=7.4 Hz), 3.85 (3 H, s), 4.32-4.36 (1 H, m), 4.42-4.47 (1 H, m), 4.54-4.59 (1 H, m), 4.70-4.74 (1 H, m), 5.58 (2 H, s), 6.50 (1 H, s), 7.61 (2 H, t, J=7.6 Hz), 7.70-7.77 (1 H, m), 8.09-8.15 (2 H, m), 12.48 (1 H, br s).

참고예 60

에틸 6-에틸-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참고예 40 의 화합물 (1.00 g, 2.61 mmol), 1,1,1-트리플루오로-2-요오도에탄 (1.29 ㎖, 13.1 mmol), 탄산세슘 (4.27 g, 13.1 mmol) 과 디메틸 설폭사이드 (10 ㎖) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 1N 염산 (30 ㎖) 으로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 헥산/에틸 아세테이트=9/1 - 0/10) 로 정제시켜 표제 화합물 (278 ㎎, 23%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.19 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.28 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.59 (2 H, q, J=7.4 Hz), 3.86 (3 H, s), 4.26 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.83 (2 H, q, J=9.3 Hz), 5.62 (2 H, s), 6.56 (1 H, s), 7.61 (2 H, t, J=7.5 Hz), 7.70-7.78 (1 H, m), 8.08-8.14 (2 H, m).

참고예 61

6-에틸-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참고예 60 의 화합물 (270 ㎎, 0.581 mmol) 과 8N 수산화나트륨 수용액 (1 ㎖) 의 에탄올 (7 ㎖) 중 용액을 60 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 5N 염산으로 산성화시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득된 고체를 물로 세정하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (235 ㎎, 93%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.19 (3 H, t, J=7.4 Hz), 2.58 (2 H, q, J=7.4 Hz), 3.86 (3 H, s), 4.82 (2 H, q, J=9.2 Hz), 5.61 (2 H, s), 6.54 (1 H, s), 7.61 (2 H, t, J=7.6 Hz), 7.70-7.77 (1 H, m), 8.07-8.16 (2 H, m), 12.74 (1 H, br s).

참고예 62

에틸 4-클로로-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조

에틸 4-히드록시-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (26.0 g, 110 mmol) 와 인 옥시클로라이드 (51.3 ㎖) 의 혼합물을 130 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 얼음을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 탄산수소나트륨 포화 용액, 물 및 염수로 연속적으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트-헥산으로 세정하여 표제 화합물 (4.65 g, 17%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.25 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.61-1.74 (4 H, m), 2.37-2.45 (2 H, m), 2.51-2.57 (2 H, m), 4.24 (2 H, q, J=7.2 Hz), 12.09 (1 H, s).

참고예 63

에틸 4-클로로-2-옥소-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조

참고예 4 와 동일한 방식으로, 참고예 62 의 화합물 (3.00 g, 11.7 mmol), 수소화나트륨 (유중 60%, 516 ㎎, 12.9 mmol) 및 페나실 브로마이드 (2.57 g, 12.9 mmol) 로부터 표제 화합물 (710 ㎎, 16%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.60-1.80 (4H, m), 2.50-2.65 (4H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.66 (2H, s), 7.61 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.74 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.09 (2H, d, J = 7.4 Hz).

참고예 64

에틸 3-히드록시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5,6,7,8,9-헥사히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실레이트의 제조

참고예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 63 의 화합물 (690 ㎎, 1.85 mmol), 나트륨 에톡사이드의 에탄올 중 20% 용액 (1.26 g, 3.69 mmol), 에틸 티오글리콜레이트 (486 ㎕, 4.43 mmol) 및 에탄올 (15 ㎖) 로부터 표제 화합물 (751 ㎎, 100%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.65-1.85 (4H, m), 2.50-2.65 (4H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.72 (2H, s), 7.62 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.73-7.78 (1H, m), 8.10-8.13 (2H, m), 10.39 (1H, s).

참고예 65

에틸 3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5,6,7,8,9-헥사히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실레이트의 제조

참고예 6 과 동일한 방식으로, 참고예 64 의 화합물 (740 ㎎, 1.80 mmol), 요오도메탄 (168 ㎕, 2.70 mmol), DBU (404 ㎕, 2.70 mmol) 및 DMF (15 ㎖) 로부터 표제 화합물 (238 ㎎, 31%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.65-1.85 (4H, m), 2.45-2.65 (4H, m), 3.89 (3H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.67 (2H, s), 7.62 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.75 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.11 (2H, d, J = 7.4 Hz).

참고예 66

3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5,6,7,8,9-헥사히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실산의 제조

참고예 65 의 화합물 (220 ㎎, 0.517 mmol) 과 8N 수산화나트륨 수용액 (1 ㎖) 의 에탄올 (7 ㎖) 중 용액을 60 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6N 염산 (1.5 ㎖) 으로 산성화시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득된 고체를 물로 세정하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (162 ㎎, 79%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.66-1.88 (4H, m), 2.52-2.61 (4H, m), 3.86 (3H, s), 5.66 (2H, s), 7.62 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.70-7.79 (1H, m), 8.03-8.11 (2H, m), 13.12 (1H, s).

참고예 67

에틸 4-클로로-3-히드록시-6-메틸티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

에틸 2,4-디클로로-6-메틸피리딘-3-카르복실레이트 (10.0 g, 42.7 mmol) 의 아세토니트릴 (45 ㎖) 중 현탁액에 탄산칼륨 (8.85 g, 64.1 mmol) 및 에틸 티오글리콜레이트 (4.68 ㎖, 42.7 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 환류 조건 하에 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (150 ㎖) 로 희석시키고, 6N 염산 (15㎖) 을 첨가하고 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물 및 에탄올-디이소프로필 에테르 (1/1) 로 세정하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (10.9 g, 94%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.54 (3H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.87 (1H, s), 10.75 (1H, s).

참고예 68

에틸 4-클로로-3-에톡시-6-메틸티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참고예 6 과 동일한 방식으로, 참고예 67 의 화합물 (4.97 g, 18.3 mmol), DBU (4.10 ㎖, 27.4 mmol) 및 요오도에탄 (2.19 ㎖, 27.4 mmol) 으로부터 표제 화합물 (4.30 g, 78%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.54 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.92 (1H, s).

참고예 69

4-클로로-3-에톡시-6-메틸티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참고예 68 의 화합물 (4.30 g, 14.3 mmol) 과 8N 수산화나트륨 수용액 (15 ㎖) 의 THF (22 ㎖)-에탄올 (22 ㎖) 중 혼합 용액을 환류 조건 하에 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6N 염산 (22 ㎖) 으로 산성화시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득된 고체를 물로 세정하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (3.80 g, 97%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.40 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.54 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.90 (1H, s), 13.65 (1H, s).

참고예 70

4-클로로-N-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-에톡시-N,6-디메틸티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 69 의 화합물 (1.00 g, 3.68 mmol) 및 N,N-디에틸-N'-메틸에탄-1,2-디아민 (773 ㎕, 4.78 mmol) 으로부터 표제 화합물 (800 ㎎, 59%) 을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:0.65-1.10 (6H, m), 1.33 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.20-2.70 (6H, m), 2.53 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.35-3.65 (2H, m), 4.05-4.20 (2H, m), 7.89 (1H, s).

참고예 71

에틸 4-클로로-3-히드록시-6,7-디메틸티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

나트륨 에톡사이드의 에탄올 중 20% 용액 (1.73 g, 5.08 mmol) 을 에탄올 (5 ㎖) 로 희석시키고, 에틸 티오글리콜레이트 (610 ㎎, 5.08 mmol) 를 첨가하였다. 에틸 2,4-디클로로-5,6-디메틸피리딘-3-카르복실레이트 (630 ㎎, 2.54 mmol) 를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 2N 염산 (3 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 염수 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 혼합물을 분액하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득된 고체를 디이소프로필 에테르-헥산으로 세정하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (374 ㎎, 52%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.40 (3H, s), 2.61 (3H, s), 4.44 (2H, q, J = 7.2 Hz), 10.63 (1H, s).

참고예 72

에틸 4-클로로-3-에톡시-6,7-디메틸티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참고예 6 과 동일한 방식으로, 참고예 71 의 화합물 (350 ㎎, 1.22 mmol), DBU (380 ㎎, 2.02 mmol) 및 요오도에탄 (315 ㎎, 2.02 mmol) 으로부터 표제 화합물 (350 ㎎, 91%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.54 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.42 (3H, s), 2.60 (3H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz).

참고예 73

4-클로로-3-에톡시-6,7-디메틸티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참고예 72 의 화합물 (250 ㎎, 0.80 mmol) 과 4N 수산화나트륨 수용액 (2 ㎖) 의 THF (2 ㎖)-에탄올 (1 ㎖) 중 혼합 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 반응 혼합물을 분액하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (210 ㎎, 92%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.40 (3H, t, J= 7.1 Hz), 2.40 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz).

참고예 74

4-클로로-N-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-에톡시-N,6,7-트리메틸티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 73 의 화합물 (210 ㎎, 0.73 mmol) 및 N,N-디에틸-N'-메틸에탄-1,2-디아민 (144 ㎎, 1.10 mmol) 으로부터 표제 화합물 (230 ㎎, 79%) 을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:0.80-1.10 (6H, m), 1.42 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.30-2.50 (5H, m), 2.60-2.80 (7H, m), 3.19 (3H, s), 3.45-3.70 (2H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz).

참고예 75

에틸 3-히드록시-6-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참고예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 32 의 화합물 (8.50 g, 25.5 mmol), 에틸 티오글리콜레이트 (6.70 ㎖, 61.1 mmol), 나트륨 에톡사이드의 에탄올 중 20% 용액 (17.4 g, 51.0 mmol) 및 에탄올 (100 ㎖) 로부터 표제 화합물 (8.31 g, 88%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.28 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.33 (3H, s), 4.27 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.71 (2H, s), 6.93 (1H, d, J=0.9 Hz), 7.62 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.69-7.83 (1H, m), 8.01-8.21 (2H, m), 10.34 (1H, s).

참고예 76

에틸 3-메톡시-6-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참고예 75 의 화합물 (3.00 g, 8.08 mmol), 디메틸 설페이트 (4.58 ㎖, 48.4 mmol), 탄산칼륨 (3.35 g, 24.2 mmol) 과 아세톤 (60 ㎖) 의 혼합물을 환류 조건 하에 3 일 동안 교반하였다. 물 (120 ㎖) 을 혼합물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물, 에탄올 및 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (2.45 g, 79%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.30 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.31 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.28 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.66 (2H, s), 6.85 (1H, d, J=0.8 Hz), 7.58-7.67 (2H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 8.06-8.15 (2H, m).

참고예 77

에틸 3-에톡시-6-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참고예 6 과 동일한 방식으로, 참고예 75 의 화합물 (1.00 g, 2.69 mmol), DBU (604 ㎕, 4.04 mmol) 및 요오도에탄 (323 ㎕, 4.04 mmol) 으로부터 표제 화합물 (585 ㎎, 54%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.23-1.35 (6H, m), 2.31 (3H, s), 4.14 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.27 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.67 (2H, s), 6.84 (1H, d, J=0.8 Hz), 7.57-7.67 (2H, m), 7.71-7.79 (1H, m), 8.07-8.15 (2H, m).

참고예 78

3-메톡시-6-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참고예 7 과 동일한 방식으로, 참고예 76 의 화합물 (2.00 g, 5.19 mmol), 8N 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖) 및 에탄올 (21 ㎖) 로부터 표제 화합물 (1.25 g, 67%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:2.31 (3H, m), 3.86 (3H, s), 5.66 (2H, s), 6.83 (1H, d, J=0.8 Hz), 7.58-7.68 (2H, m), 7.71-7.80 (1H, m), 8.08-8.17 (2H, m), 13.07 (1H, br s).

참고예 79

3-에톡시-6-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참고예 7 과 동일한 방식으로, 참고예 77 의 화합물 (500 ㎎, 1.25 mmol), 8N 수산화나트륨 수용액 (1 ㎖) 및 에탄올 (7 ㎖) 로부터 표제 화합물 (311 ㎎, 67%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.27 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.30 (3H, s), 4.14 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.66 (2H, s), 6.82 (1H, s), 7.58-7.66 (2H, m), 7.71-7.79 (1H, m), 8.08-8.17 (2H, m), 13.05 (1H, br s).

참고예 80

에틸 4-히드록시-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조

디에틸 말로네이트 (68.0 g, 0.425 mol) 의 DMF (400 ㎖) 중 용액에 수소화나트륨 (유중 66%, 10.8 g, 0.30 mol) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 5 분 동안 그리고 실온에서 15 분 동안 교반하였다. N-메틸이사토산 무수물 (50.8 g, 0.287 mol) 을 수득된 혼합물에 조금씩 첨가하고, 혼합물을 120 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 디이소프로필 에테르 (500 ㎖) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세정하였다. 수득된 고체를 메탄올 (250 ㎖) 과 (500 ㎖) 의 혼합물에 현탁시키고, 5N 염산 (60 ㎖) 을 적가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 수합된 유기층을 물로 세정하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세정하여 표제 화합물 (41.4 g, 58%) 을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.49 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.66 (3H, s), 4.51 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.23-7.30 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.69 (1H, ddd, J = 8.7, 7.1, 1.6 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 14.21 (1H, s).

참고예 81

에틸 4-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조

참고예 80 의 화합물 (58.0 g, 0.235 mol) 과 인 옥시클로라이드 (33 ㎖, 0.35 mol) 의 혼합물을 110 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 빙수 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 물, 1N 수산화나트륨 용액 (3 회) 및 물로 세정하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물 (47.7 g, 76%) 을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.73 (3H, s), 4.48 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.35 (1H, ddd, J = 8.7, 7.1, 1.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.68 (1H, ddd, J = 8.7, 7.1, 1.4 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz).

참고예 82

에틸 3-히드록시-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실레이트의 제조

나트륨 에톡사이드의 에탄올 중 20% 용액 (23.2 g, 68 mmol) 을 에탄올 (70 ㎖) 로 희석시키고, 에틸 티오글리콜레이트 (9.0 ㎖, 82 mmol) 를 수득된 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 참고예 81 의 화합물 (9.04 g, 34.0 mmol) 을 상기 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 및 2N 염산 (40 ㎖) 으로 빙냉 하에 중화시키고, 혼합물을 클로로포름으로 2 회 추출하였다. 수합된 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF-디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (9.12 g, 88%) 을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.76 (3H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.34 (1H, ddd, J = 7.9, 7.2, 0.8 Hz), 7.44-7.49 (1H, m), 7.63 (1H, ddd, J = 8.6, 7.2, 1.4 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 7.9, 1.4 Hz), 10.76 (1H, s).

참고예 83

에틸 3-메톡시-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실레이트의 제조

참고예 82 의 화합물 (3.04 g, 10.0 mmol) 의 DMF (30 ㎖) 중 현탁액에 DBU (1.65 ㎖, 11 mmol) 를 첨가하고, 요오도메탄 (0.81 ㎖, 13 mmol) 을 수득된 용액에 빙냉 하에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 가열하여 이를 에탄올에 용해시키고, 활성탄으로 처리하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 혼합물을 물 및 0.5N 수산화나트륨 용액으로 세정하고, Celite (상표명) 을 통해 여과시키고, 추가로 물로 2 회 세정하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올-디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (1.51 g, 48%) 을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.76 (3H, s), 4.14 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.24-7.31 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.59 (1H, ddd, J = 8.7, 7.3, 1.5 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz).

참고예 84

3-메톡시-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실산의 제조

참고예 83 의 화합물 (1.90 g, 5.99 mmol) 의 THF (20 ㎖) 와 에탄올 (20 ㎖) 중 현탁액에 5N 수산화나트륨 용액 (2.4 ㎖, 12 mmol) 을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (13 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 메탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (1.14 g, 66%) 을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:3.66 (3H, d, J = 1.1 Hz), 3.95 (3H, s), 7.30-7.37 (1H, m), 7.58-7.71 (2H, m), 7.94-8.00 (1H, m).

참고예 85

에틸 3-(벤질옥시)-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실레이트의 제조

참고예 82 의 화합물 (1.00 g, 3.30 mmol) 의 DMF (10 ㎖) 중 현탁액에 DBU (0.592 ㎖, 3.96 mmol) 를 첨가하고, 벤질브로마이드 (0.510 ㎖, 4.29 mmol) 를 수득된 용액에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 수합된 유기층을 물 및 0.5N 수산화나트륨 용액으로 세정하고, Celite (상표명) 를 통해 여과시키고, 추가로 물로 세정하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/헥산=1/4 - 1/2 - 2/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (980 ㎎, 75%) 을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.78 (3H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.34 (2H, s), 7.24-7.44 (5H, m), 7.59 (1H, ddd, J = 8.6, 7.1, 1.4 Hz), 7.63-7.69 (2H, m), 7.85 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz).

참고예 86

에틸 3-부톡시-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실레이트의 제조

참고예 82 의 화합물 (1.00 g, 3.30 mmol) 의 DMF (10 ㎖) 중 현탁액에 DBU (0.592 ㎖, 3.96 mmol) 를 첨가하고, 1-요오도부탄 (0.488 ㎖, 4.29 mmol) 을 수득된 용액에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 수합된 유기층을 물 및 0.5N 수산화나트륨 수용액으로 세정하고, Celite (상표명) 를 통해 여과시키고, 추가로 물로 세정하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/헥산=1/4 - 1/2 - 2/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (1.05 g, 89%) 을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.01 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.50-1.66 (2H, m), 1.87-1.99 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.28 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.27 (1H, ddd, J = 8.0, 7.1, 0.9 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.58 (1H, ddd, J = 8.6, 7.1, 1.4 Hz), 7.81-7.86 (1H, m).

참고예 87

에틸 5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일메톡시)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실레이트의 제조

참고예 82 의 화합물 (1.00 g, 3.30 mmol) 의 DMF (20 ㎖) 중 현탁액에 DBU (1.18 ㎖, 7.89 mmol) 를 첨가하고, 4-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (704 ㎎, 4.29 mmol) 를 수득된 용액에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안, 45 ℃ 에서 2 시간 동안 그리고 60 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. DBU (1.18 ㎖, 7.89 mmol) 및 4-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (704 ㎎, 4.29 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 10 시간 동안 교반하였다. 클로로포름 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 클로로포름으로 추출하였다. 수합된 유기층을 물로 세정하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물 (678 ㎎, 53%) 을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.77 (3H, s), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.36 (2H, s), 7.27-7.34 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.58-7.65 (3H, m), 7.86 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.61-8.65 (2H, m).

참고예 88

에틸 5-메틸-3-(2-모르폴린-4-일에톡시)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실레이트의 제조

참고예 82 의 화합물 (1.00 g, 3.30 mmol) 의 DMF (20 ㎖) 중 현탁액에 DBU (1.18 ㎖, 7.89 mmol) 를 첨가하고, 4-(2-클로로에틸)모르폴린 히드로클로라이드 (798 ㎎, 4.29 mmol) 를 수득된 용액에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 클로로포름 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 클로로포름으로 추출하였다. 수합된 유기층을 물로 세정하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (2.16 g, 85%) 을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.63 (4H, br t, J = 4.7 Hz), 2.96 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.72 (4H, br t, J = 4.7 Hz), 3.74 (3H, s), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.43 (2H, t, J = 5.7 Hz), 7.24-7.31 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (1H, ddd, J = 8.5, 7.2, 1.5 Hz), 7.81-7.86 (1H, m).

참고예 89

에틸 5-메틸-4-옥소-3-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실레이트의 제조

참고예 82 의 화합물 (1.00 g, 3.30 mmol) 의 DMF (20 ㎖) 중 현탁액에 DBU (0.740 ㎖, 4.95 mmol) 를 첨가하고, 2-(브로모메틸)테트라히드로푸란 (90% 함유) (0.617 ㎖, 4.9 mmol) 을 수득된 용액에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 40 ℃ 에서 19 시간 동안 그리고 80 ℃ 에서 23 시간 동안 교반하고, DBU (0.740 ㎖, 4.95 mmol) 및 2-(브로모메틸)테트라히드로푸란 (90% 함유) (0.617 ㎖, 4.9 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 66 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 0.5N 수산화나트륨 수용액으로 세정하고, Celite (상표명) 를 통해 여과시키고, 물로 세정하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/헥산=3/17 - 2/1) 로 정제시키고, 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물 (821 ㎎, 64%) 을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.84-2.19 (4H, m), 3.74 (3H, s), 3.76-3.85 (1H, m), 3.89-3.98 (1H, m), 4.22-4.49 (5H, m), 7.27 (1H, ddd, J = 8.0, 7.1, 1.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.58 (1H, ddd, J = 8.6, 7.1, 1.4 Hz), 7.81-7.86 (1H, m).

참고예 90

에틸 3-(2-에톡시에톡시)-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실레이트의 제조

참고예 82 의 화합물 (1.00 g, 3.30 mmol) 의 DMF (20 ㎖) 중 현탁액에 DBU (1.48 ㎖, 9.90 mmol) 를 첨가하고, 1-브로모-2-에톡시에탄 (1.12 ㎖, 9.93 mmol) 을 수득된 용액에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 60 ℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 0.5N 수산화나트륨 수용액으로 세정하고, Celite (상표명) 를 통해 여과시키고, 추가로 물로 세정하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/헥산=1/4 - 1/1) 로 정제시키고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (986 ㎎, 80%) 을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.59 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.74 (3H, s), 3.93 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.46 (2H, t, J = 5.0 Hz), 7.26-7.31 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (1H, ddd, J = 8.5, 7.2, 1.4 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz).

참고예 91

3-(벤질옥시)-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실산의 제조

참고예 85 의 화합물 (867 ㎎, 2.20 mmol) 의 THF (7 ㎖) 와 에탄올 (7 ㎖) 중 용액에 5N 수산화나트륨 수용액 (0.88 ㎖, 4.4 mmol) 을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (5.0 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 공기 건조시켜 표제 화합물 (665 ㎎, 83%) 을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:3.69 (3H, s), 5.22 (2H, s), 7.30-7.41 (4H, m), 7.57-7.72 (4H, m), 7.98 (1H, d, J = 8.1 Hz), 13.31 (1H, br s).

참고예 92

3-부톡시-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실산의 제조

참고예 86 의 화합물 (923 ㎎, 2.57 mmol) 의 THF (7 ㎖) 와 에탄올 (7 ㎖) 중 용액에 5N 수산화나트륨 수용액 (1.0 ㎖, 5.0 mmol) 을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (6.0 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 공기 건조시켜 표제 화합물 (872 ㎎, 정량) 을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:0.94 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.41-1.55 (2H, m), 1.71-1.82 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4.16 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.54-7.70 (2H, m), 7.91-7.98 (1H, m), 13.21 (1H, br s).

참고예 93

5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일메톡시)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실산의 제조

참고예 87 의 화합물 (723 ㎎, 1.83 mmol) 의 THF (6 ㎖) 와 에탄올 (6 ㎖) 중 현탁액에 5N 수산화나트륨 수용액 (0.74 ㎖, 3.7 mmol) 을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (3.7 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 물로 희석시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 공기 건조시켜 표제 화합물 (424 ㎎, 63%) 을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:3.67 (3H, s), 5.28 (2H, s), 7.32-7.38 (1H, m), 7.59-7.72 (4H, m), 7.98 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.59 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz).

참고예 94

5-메틸-3-(2-모르폴린-4-일에톡시)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실산의 제조

참고예 88 의 화합물 (832 ㎎, 2.00 mmol) 의 THF (7 ㎖) 와 에탄올 (7 ㎖) 중 현탁액에 5N 수산화나트륨 수용액 (0.80 ㎖, 4.0 mmol) 을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (4.0 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 물로 희석시키고, 감압 하에 농축시켰다. 메탄올을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물-메탄올로부터 결정화시켜 표제 화합물 (477 ㎎, 61%) 을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:3.00-3.20 (6H, m), 3.67 (3H, s), 3.84 (4H, br t, J = 4.4 Hz), 4.53 (2H, br t, J = 5.0 Hz), 7.31 (1H, ddd, J = 8.0, 6.3, 1.8 Hz), 7.55-7.67 (2H, m), 7.88-7.91 (1H, m).

참고예 95

5-메틸-4-옥소-3-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실산의 제조

참고예 89 의 화합물 (728 ㎎, 1.88 mmol) 의 THF (6 ㎖) 와 에탄올 (6 ㎖) 중 현탁액에 5N 수산화나트륨 수용액 (0.76 ㎖, 3.8 mmol) 을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (3.8 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 물로 희석시키고, 혼합물을 클로로포름으로 3 회 추출하였다. 수합된 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 고체를 디이소프로필 에테르로 세정하여 표제 화합물 (659 ㎎, 97%) 을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.73-2.04 (4H, m), 3.56-3.78 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4.02-4.10 (1H, m), 4.19-4.30 (2H, m), 7.29-7.37 (1H, m), 7.57-7.71 (2H, m), 7.92-7.99 (1H, m), 13.20 (1H, br s).

참고예 96

3-(2-에톡시에톡시)-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실산의 제조

참고예 90 의 화합물 (826 ㎎, 2.20 mmol) 의 THF (7 ㎖) 와 에탄올 (7 ㎖) 중 현탁액에 5N 수산화나트륨 수용액 (0.88 ㎖, 4.4 mmol) 을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하고, 5N 수산화나트륨 수용액 (4.4 ㎖, 22 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 산성화시키고, 물로 희석시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 공기 건조시켜 표제 화합물 (719 ㎎, 94%) 을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.03 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.44 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.66 (3H, s), 3.75 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.33 (2H, t, J = 5.0 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.58-7.71 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 8.1 Hz), 13.21 (1H, br s).

참고예 97

1-부틸-2H-3,1-벤족사진-2,4(1H)-디온의 제조

이사토산 무수물 (8.16 g, 50.0 mmol) 의 DMF (100 ㎖) 중 용액에 수소화나트륨 (유중 66%, 2.00 g, 55 mmol) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 1-요오도부탄 (8.5 ㎖, 75 mmol) 을 수득된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 64 시간 동안 교반하였다. 빙수를 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 수합된 유기층을 물로 2 회 세정하고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (10.5 g) 을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.48 (2H, sext, J = 7.4 Hz), 1.69-1.81 (2H, m), 4.02-4.10 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.25-7.32 (1H, m), 7.75 (1H, ddd, J = 8.6, 7.4, 1.7 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz).

참고예 98

에틸 1-부틸-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조

디에틸 말로네이트 (12.0 g, 74.9 mmol) 의 DMF (70 ㎖) 중 용액에 수소화나트륨 (유중 66%, 2.00 g, 55 mmol) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 참고예 97 의 화합물 (10.5 g) 의 DMF (20 ㎖) 중 용액을 수득된 혼합물에 적가하고, 혼합물을 120 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 빙수를 잔류물에 첨가하고, 수득된 수성층을 디에틸 에테르로 세정하였다. 수성층을 빙냉 하에 5N 염산 (12 ㎖) 으로 약산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 수합된 유기층을 물로 세정하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/헥산=1/9 - 1/2) 로 정제시켜 표제 화합물 (9.96 g, 69%, 2 단계) 을 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:0.99 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.482 (2H, sext, J = 7.4 Hz), 1.485 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.64-1.76 (2H, m), 4.17-4.26 (2H, m), 4.50 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.20-7.26 (1H, m), 7.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (1H, ddd, J = 8.6, 7.4, 1.6 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 8.3, 1.6 Hz), 14.20 (1H, s).

참고예 99

에틸 1-부틸-4-클로로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조

참고예 98 의 화합물 (9.73 g, 33.6 mmol) 과 인 옥시클로라이드 (4.7 ㎖, 50 mmol) 의 혼합물을 110 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 빙수 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 물, 탄산수소나트륨 포화 용액 및 물 (2 회) 로 세정하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/헥산=1/9 - 1/3) 에 적용하고, 원하는 생성물을 함유하는 분획을 수합하고, 1N 수산화나트륨 용액 및 물 (2 회) 로 세정하였다. 불용성 물질을 여과제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물 (6.07 g, 59%) 을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.42-1.56 (2H, m), 1.67-1.79 (2H, m), 4.23-4.31 (2H, m), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.33 (1H, ddd, J = 8.1, 7.2, 0.9 Hz), 7.37-7.41 (1H, m), 7.66 (1H, ddd, J = 8.7, 7.2, 1.4 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 8.1, 1.4 Hz).

참고예 100

에틸 5-부틸-3-히드록시-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실레이트의 제조

나트륨 에톡사이드의 에탄올 중 20% 용액 (16.0 g, 47 mmol) 을 에탄올 (45 ㎖) 로 희석시키고, 에틸 티오글리콜레이트 (6.2 ㎖, 55 mmol) 를 수득된 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 참고예 99 의 화합물 (7.21 g, 23.4 mmol) 을 상기 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉 하에 빙수 및 2N 염산 (25 ㎖) 으로 중화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 수합된 유기층을 물로 2 회 세정하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물 (6.44 g, 80%) 을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.44-1.58 (2H, m), 1.71-1.83 (2H, m), 4.29-4.36 (2H, m), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.32 (1H, ddd, J = 8.0, 7.2, 0.9 Hz), 7.43-7.48 (1H, m), 7.61 (1H, ddd, J = 8.6, 7.3, 1.6 Hz), 7.81-7.86 (1H, m), 10.81 (1H, s).

참고예 101

에틸 5-부틸-3-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실레이트의 제조

참고예 100 의 화합물 (3.11 g, 9.00 mmol) 의 DMF (30 ㎖) 중 현탁액에 DBU (1.62 ㎖, 10.8 mmol) 를 첨가하고, 요오도메탄 (1.12 ㎖, 18.0 mmol) 을 수득된 용액에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 수합된 유기층을 물 및 0.5N 수산화나트륨 수용액으로 세정하고, Celite (상표명) 를 통해 여과시키고, 추가로 물로 2 회 세정하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/헥산=1/4 - 1/1) 로 정제시키고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (1.03 g, 32%) 을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.40-1.60 (2H, m), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.69-1.81 (2H, m), 4.14 (3H, s), 4.28-4.36 (2H, m), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.22-7.29 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.57 (1H, ddd, J = 8.5, 7.1, 1.4 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz).

참고예 102

에틸 5-부틸-3-(2-에톡시에톡시)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실레이트의 제조

참고예 100 의 화합물 (1.14 g, 3.30 mmol) 의 DMF (20 ㎖) 중 현탁액에 DBU (1.48 ㎖, 9.90 mmol) 를 첨가하고, 1-브로모-2-에톡시에탄 (1.12 ㎖, 9.93 mmol) 을 수득된 용액에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 60 ℃ 에서 30 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 0.5N 수산화나트륨 수용액 및 물로 세정하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/헥산=1/4 - 1/2) 로 정제시켜 표제 화합물 (1.28 g, 93%) 을 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.43-1.57 (2H, m), 1.65-1.79 (2H, m), 3.58 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.92 (2H, dd, J = 5.6, 4.7 Hz), 4.30 (2H, br t, J = 7.8 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.47 (2H, t, J = 5.1 Hz), 7.21-7.28 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.56 (1H, ddd, J = 8.5, 7.1, 1.4 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.1, 1.4 Hz).

참고예 103

5-부틸-3-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실산의 제조

참고예 101 의 화합물 (1.81 g, 5.04 mmol) 의 THF (15 ㎖) 와 에탄올 (15 ㎖) 중 현탁액에 5N 수산화나트륨 수용액 (2.0 ㎖, 10 mmol) 을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉시키고, 1N 염산 (15 ㎖) 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세정하여 고체를 수득하였다. 여과액을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 물로 세정하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물 및 이전에 수득된 고체를 수합하고, 혼합물을 메탄올-디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (1.43 g, 86%) 을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (2H, sext, J = 7.3 Hz), 1.56-1.68 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.29 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.29-7.36 (1H, m), 7.60-7.71 (2H, m), 7.95-8.00 (1H, m).

참고예 104

5-부틸-3-(2-에톡시에톡시)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실산의 제조

참고예 102 의 화합물 (1.16 g, 2.78 mmol) 의 THF (9 ㎖) 와 에탄올 (9 ㎖) 중 용액에 5N 수산화나트륨 수용액 (1.12 ㎖, 5.6 mmol) 을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하고, 5N 수산화나트륨 수용액 (4.48 ㎖, 22 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 산성화시키고, 클로로포름으로 2 회 추출하였다. 수합된 유기층을 물로 세정하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물 (965 ㎎, 89%) 을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.43 (2H, sext, J = 7.3 Hz), 1.56-1.68 (2H, m), 3.43 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.74 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.24-4.40 (2H, m), 4.30 (2H, t, J = 5.0 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.59-7.71 (2H, m), 7.97 (1H, d, J = 7.5 Hz), 13.20 (1H, br s).

참고예 105

에틸 3-히드록시-5-(4-메톡시벤질)-1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실레이트의 제조

참고예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 10 의 화합물 (19.2 g, 51.6 mmol) 로부터 에틸 4-[(2-에톡시-2-옥소에틸)(메틸)아미노]-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (14.7 g, 63%) 를 백색 분말로서 수득하였다.

참고예 26 과 동일한 방식으로, 에틸 4-[(2-에톡시-2-옥소에틸)(메틸)아미노]-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (14.73 g) 로부터 표제 화합물 (10.35 g, 49%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.69 (3H, s), 4.27 (3H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.47 (2H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.27-7.30 (1H, m), 7.48 (2H, d, J = 3.3 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.10 (1H, s).

참고예 106

에틸 3-메톡시-5-(4-메톡시벤질)-1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실레이트의 제조

참고예 6 과 동일한 방식으로, 참고예 105 의 화합물 (10.4 g, 25.5 mmol) 로부터 표제 화합물 (6.51 g, 61%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.69 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.26 (3H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.51 (2H, br s), 6.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25-7.31 (1H, m), 7.47 (2H, d, J = 3.6 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.1 Hz).

참고예 107

3-메톡시-5-(4-메톡시벤질)-1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실산의 제조

참고예 28 과 동일한 방식으로, 참고예 106 의 화합물 (6.50 g, 15.5 mmol) 로부터 표제 화합물 (5.67 g, 96%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:3.70 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.28 (3H, s), 5.51 (2H, br s), 6.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.46 (2H, d, J = 3.9 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 12.90 (1H, br s).

참고예 110

에틸 6-플루오로-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조

참고예 1 과 동일한 방식으로, 에틸 2-아미노-5-플루오로벤조에이트 (10.3 g, 61.0 mmol), 디에틸 말로네이트 (9.2 ㎖, 61.0 mmol), 나트륨 에톡사이드의 에탄올 중 20% 용액 (21.0 g, 61.0 mmol) 및 에탄올 (70 ㎖) 로부터 표제 화합물 (8.60 g, 56%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.52 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.54 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.20-7.29 (1H, m), 7.31-7.42 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 11.02 (1H, br s), 14.31 (1H, s).

참고예 111

에틸 2,4-디클로로-6-플루오로퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조

참고예 2 와 동일한 방식으로, 참고예 110 의 화합물 (2.0 g, 7.8 mmol) 및 인 옥시클로라이드 (9.0 ㎖) 로부터 표제 화합물 (2.2 g, 96%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.54 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.54-7.68 (1H, m), 7.86 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 9.2, 5.2 Hz).

참고예 112

에틸 4-클로로-6-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조

참고예 3 과 동일한 방식으로, 참고예 111 의 화합물 (2.2 g, 7.5 mmol), 나트륨 아세테이트 (615 ㎎, 7.5 mmol) 및 아세트산 (20 ㎖) 으로부터 표제 화합물 (1.6 g, 79%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.40-1.51 (3H, m), 4.46-4.57 (2H, m), 7.36-7.46 (2H, m), 7.69 (1H, dd, J = 9.1, 1.9 Hz), 12.36 (1H, br s).

참고예 113

에틸 4-클로로-6-플루오로-2-옥소-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조

참고예 4 와 동일한 방식으로, 참고예 112 의 화합물 (1.6 g, 5.9 mmol), 수소화나트륨 (유중 60%, 248 ㎎, 6.2 mmol), 페나실 브로마이드 (1.3 g, 6.5 mmol) 및 DMF (20 ㎖) 로부터 표제 화합물 (1.3 g, 57%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.47 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.79 (2H, s), 7.00 (1H, dd, J = 9.3, 4.2 Hz), 7.27-7.38 (1H, m), 7.49-7.61 (2H, m), 7.63-7.73 (1H, m), 7.80 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 8.02-8.12 (2H, m).

참고예 114

에틸 8-플루오로-3-히드록시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실레이트의 제조

참고예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 113 의 화합물 (1.3 g, 3.3 mmol), 나트륨 에톡사이드의 에탄올 중 20% 용액 (2.3 g, 6.7 mmol), 에틸 티오글리콜레이트 (0.97 g, 8.0 mmol) 및 에탄올 (14 ㎖) 로부터 표제 화합물 (1.3 g, 94%) 을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.02 (2H, s), 7.47-7.58 (1H, m), 7.59-7.70 (3H, m), 7.72-7.82 (1H, m), 8.00 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 8.11-8.21 (2H, m), 10.52 (1H, br s).

참고예 115

에틸 8-플루오로-3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실레이트의 제조

참고예 6 과 동일한 방식으로, 참고예 114 의 화합물 (1.3 g, 3.1 mmol), 요오도메탄 (0.31 ㎖, 5.0 mmol), DBU (0.75 ㎖, 5.0 mmol) 및 DMF (40 ㎖) 로부터 표제 화합물 (880 ㎎, 65%) 을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.43 (3H, t, J = 7.5 Hz), 4.12 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.84 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J = 9.3, 4.2 Hz), 7.16-7.25 (1H, m), 7.49-7.60 (3H, m), 7.64-7.72 (1H, m), 8.03-8.15 (2H, m).

참고예 116

8-플루오로-3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실산의 제조

참고예 7 과 동일한 방식으로, 참고예 115 의 화합물 (880 ㎎, 2.0 mmol), 8N 수산화나트륨 수용액 (5.7 ㎖), 에탄올 (32 ㎖) 및 THF (9.1 ㎖) 로부터 표제 화합물 (602 ㎎, 73%) 을 담갈색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:3.92 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.39-7.60 (2H, m), 7.60-7.69 (2H, m), 7.72-7.81 (1H, m), 7.91-8.01 (1H, m), 8.12-8.23 (2H, m).

참고예 117

에틸 8-플루오로-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실레이트의 제조

참고예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 113 의 화합물 (4.6 g, 12 mmol), 사르코신 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (4.5 g, 30 mmol), 트리에틸아민 (6.0 ㎖, 43 mmol), 에탄올 (35 ㎖), 나트륨 에톡사이드의 에탄올 중 20% 용액 (3.4 g, 9.9 mmol) 및 에탄올 (35 ㎖) 로부터 표제 화합물 (4.1 g, 83%) 을 담갈색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.33 (3H, t, J = 8.9 Hz), 4.26-4.42 (5H, m), 5.94 (2H, s), 7.33-7.50 (2H, m), 7.58-7.69 (2H, m), 7.71-7.80 (1H, m), 8.03-8.23 (3H, m), 9.01 (1H, br s).

참고예 118

에틸 8-플루오로-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실레이트의 제조

참고예 117 의 화합물 (3.4 g, 8.0 mmol), 디메틸황산 (1.1 ㎖, 12 mmol) 과 DBU (2.4 ㎖, 16 mmol) 의 DMF (100 ㎖) 중 용액을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 디메틸황산 (1.1 ㎖, 12 mmol) 및 DBU (2.4 ㎖, 16 mmol) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 일 동안 교반하였다. 디메틸황산 (0.75 ㎖, 8.0 mmol) 및 DBU (1.8 ㎖, 11 mmol) 를 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반하고, 물로 희석시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득된 고체를 물로 세정하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (2.8 g, 80%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.88 (3H, s), 4.21-4.42 (5H, m), 5.96 (2H, s), 7.28-7.51 (2H, m), 7.55-7.69 (2H, m), 7.71-7.81 (1H, m), 7.98-8.39 (3H, m).

참고예 119

8-플루오로-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실산의 제조

참고예 7 과 동일한 방식으로, 참고예 118 의 화합물 (2.8 g, 6.4 mmol) 로부터 표제 화합물 (2.4 g, 90%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:3.85 (3H, s), 4.30 (3H, s), 5.95 (2H, s), 7.19-7.49 (2H, m), 7.53-7.69 (2H, m), 7.70-7.82 (1H, m), 7.97-8.26 (3H, m).

참고예 120

1-에틸-3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복실산의 제조

참고예 4 의 화합물 (1.0 g, 2.7 mmol), N-에틸글리신 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (499 ㎎, 3.0 mmol) 와 트리에틸아민 (3.8 ㎖, 27 mmol) 의 1-부탄올 (10 ㎖) 중 용액을 환류 하에 6 시간 동안 가열하였다. N-에틸글리신 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (499 ㎎, 3.0 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 17 시간 동안 가열하였다. N-에틸글리신 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (499 ㎎, 3.0 mmol) 및 트리에틸아민 (0.41 ㎖, 3.0 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 6 시간 동안 가열하고, N-에틸글리신 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (499 ㎎, 3.0 mmol) 및 트리에틸아민 (0.41 ㎖, 3.0 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 6 시간 동안 가열하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득된 고체를 물로 세정하고, 감압 하에 건조시켰다. 수득된 고체, 나트륨 에톡사이드의 에탄올 중 20% 용액 (777 ㎎, 2.3 mmol) 과 에탄올 (150 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 나트륨 에톡사이드의 에탄올 중 20% 용액 (777 ㎎, 2.3 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 5N 염산으로 중화시키고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 감압 하에 건조시키고, DMF-디에틸 에테르로부터 재결정화시켰다. 수득된 고체와 DBU (0.19 ㎖, 1.3 mmol) 의 DMF (8.0 ㎖) 중 용액에 디메틸황산 (0.092 ㎖, 0.97 mmol) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. DBU (0.19 ㎖, 1.3 mmol) 및 디메틸황산 (0.092 ㎖, 0.97 mmol) 을 추가로 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 물로 희석시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 수득된 고체를 물로 세정하고, 감압 하에 건조시켰다. 수득된 고체와 8N 수산화나트륨 용액 (1.4 ㎖) 의 THF (2.3 ㎖)-에탄올 (8.0 ㎖) 중 혼합 용액을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 8N 수산화나트륨 용액 (0.70 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 8N 수산화나트륨 용액 (0.14 ㎖) 을 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 중화시키고, 감압 하에 농축시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득된 고체를 물로 세정하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (180 ㎎, 16%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.51 (3H, t, J = 6.5 Hz), 3.86 (3H, s), 4.85 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.97 (2H, s), 7.27-7.43 (2H, m), 7.44-7.54 (1H, m), 7.58-7.69 (2H, m), 7.71-7.83 (1H, m), 8.01-8.45 (3H, m), 12.89 (1H, br s).

참고예 121

tert-부틸 (1-벤질아제판-4-일)카르바메이트의 제조

1-벤질아제판-4-아민 (400 ㎎, 2.0 mmol) 과 트리에틸아민 (0.82 ㎖, 5.9 mmol) 의 THF (5.0 ㎖) 중 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (591 ㎎, 2.7 mmol) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 수합하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/헥산=10/90 - 100/0) 로 정제시켜 표제 화합물 (447 ㎎, 정량) 을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.45 (9H, s), 1.53-1.77 (5H, m), 1.78-1.93 (1H, m), 2.37-2.58 (2H, m), 2.61-2.83 (2H, m), 3.61 (2H, s), 3.73-4.00 (1H, m), 4.92-5.27 (1H, m), 7.07-7.44 (5H, m).

참고예 122

tert-부틸 아제판-4-일카르바메이트의 제조

참고예 121 의 화합물 (447 ㎎, 1.5 mmol) 과 팔라듐-탄소 (65 ㎎) 의 에탄올 (10 ㎖) 중 용액을 실온에서 4.5 시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 팔라듐-탄소를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 팔라듐-탄소 (120 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4.5 시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 팔라듐-탄소를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (315 ㎎, 정량) 을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.34-1.76 (13H, m), 1.78-2.07 (2H, m), 2.39-2.70 (1H, m), 2.71-3.04 (4H, m), 3.66-3.94 (1H, m), 4.60-5.01 (1H, m).

참고예 123

2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]아제판-1-일}-2-옥소에틸 아세테이트의 제조

실시예 544 와 동일한 방식으로, 참고예 122 의 화합물 (157 ㎎, 0.73 mmol) 로부터 표제 화합물 (220 ㎎, 96%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.37-1.55 (11H, m), 1.61-2.00 (4H, m), 2.07-2.23 (4H, m), 3.21-3.77 (4H, m), 4.35-4.59 (1H, m), 4.59-4.81 (2H, m).

참고예 124

메틸 2-아미노피리딘-3-카르복실레이트의 제조

2-아미노피리딘-3-카르복실산 (4.3 g, 31 mmol) 의 메탄올 (62 ㎖) 중 용액에 황산 (31 ㎖) 을 빙냉 하에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하고, 중탄산나트륨으로 빙냉 하에 중화시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 추출물을 수합하고, 염수로 세정하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (4.3 g, 90%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:3.89 (3H, s), 6.38 (2H, br s), 6.63 (1H, dd, J = 7.8, 4.8 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 7.7, 1.9 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 4.7, 1.9 Hz).

참고예 125

에틸 4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트의 제조

참고예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 124 의 화합물 (3.1 g, 21 mmol) 로부터 표제 화합물 (2.6 g, 53%) 을 담적색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.9, 4.7 Hz), 8.22-8.38 (1H, m), 8.60 (1H, dd, J = 4.6, 1.8 Hz), 11.86 (1H, s), 13.29 (1H, br s).

참고예 126

에틸 2,4-디클로로-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트의 제조

참고예 2 와 동일한 방식으로, 참고예 125 의 화합물 (2.6 g, 11 mmol) 로부터 표제 화합물 (2.3 g, 77%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.56 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.4, 4.2 Hz), 8.62 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 9.21 (1H, dd, J = 4.2, 1.9 Hz).

참고예 127

에틸 4-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트의 제조

참고예 3 과 동일한 방식으로, 참고예 126 의 화합물 (2.2 g, 8.3 mmol) 로부터 표제 화합물 (1.5 g, 71%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.1, 4.7 Hz), 8.33 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 8.69 (1H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 12.88 (1H, br s).

참고예 128

에틸 4-클로로-2-옥소-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트의 제조

참고예 4 와 동일한 방식으로, 참고예 127 의 화합물 (1.5 g, 5.7 mmol) 로부터 표제 화합물 (1.1 g, 51%) 을 담황색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.48 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.98 (2H, s), 7.27-7.33 (1H, m), 7.48-7.58 (2H, m), 7.59-7.69 (1H, m), 8.02-8.12 (2H, m), 8.36 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 8.54 (1H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz).

참고예 129

에틸 3-히드록시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c][1,8]나프티리딘-2-카르복실레이트의 제조

참고예 33 과 동일한 방식으로, 참고예 128 의 화합물 (1.1 g, 2.9 mmol) 로부터 표제 화합물 (653 ㎎, 55%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.45 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.36 (3H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.00 (2H, s), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 4.7 Hz), 7.45-7.58 (2H, m), 7.58-7.69 (1H, m), 8.02-8.15 (2H, m), 8.33-8.51 (2H, m), 8.70 (1H, s).

참고예 130

에틸 3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c][1,8]나프티리딘-2-카르복실레이트의 제조

참고예 115 와 동일한 방식으로, 참고예 129 의 화합물 (512 ㎎, 1.3 mmol) 로부터 표제 화합물 (420 ㎎, 79%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.91 (3H, s), 4.24-4.44 (5H, m), 5.97 (2H, s), 7.36 (1H, dd, J = 8.1, 4.5 Hz), 7.55-7.69 (2H, m), 7.68-7.82 (1H, m), 8.06-8.24 (2H, m), 8.46 (1H, dd, J = 4.6, 1.4 Hz), 8.75 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz).

참고예 131

3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c][1,8]나프티리딘-2-카르복실산의 제조

참고예 7 과 동일한 방식으로, 참고예 130 의 화합물 (380 ㎎, 0.91 mmol) 로부터 표제 화합물 (264 ㎎, 75%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:3.90 (3H, s), 4.32 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.35 (1H, dd, J = 8.1, 4.7 Hz), 7.54-7.68 (2H, m), 7.69-7.81 (1H, m), 8.03-8.27 (2H, m), 8.33-8.56 (1H, m), 8.75 (1H, d, J = 7.2 Hz), 13.04 (1H, br s).

참고예 132

메틸 4-아미노피리딘-3-카르복실레이트의 제조

참고예 124 와 동일한 방식으로, 4-아미노피리딘-3-카르복실산 (5.0 g, 36 mmol), 황산 (36 ㎖) 및 메탄올 (72 ㎖) 로부터 표제 화합물 (4.9 g, 89%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:3.91 (3H, s), 6.20 (2H, br s), 6.51 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.20 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.90 (1H, s).

참고예 133

에틸 4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트의 제조

참고예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 132 의 화합물 (4.7 g, 31 mmol) 로부터 표제 화합물 (3.5 g, 49%) 을 담황색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.50 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.92-9.09 (1H, m), 11.66 (1H, br s).

참고예 134

에틸 2,4-디클로로-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트의 제조

참고예 2 와 동일한 방식으로, 참고예 133 의 화합물 (3.5 g, 15 mmol) 로부터 표제 화합물 (2.7 g, 66%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.56 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 5.9, 0.8 Hz), 8.92 (1H, d, J = 5.9 Hz), 9.66 (1H, d, J = 0.9 Hz).

참고예 135

에틸 4-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트의 제조

참고예 3 과 동일한 방식으로, 참고예 134 의 화합물 (2.6 g, 9.7 mmol) 로부터 표제 화합물 (733 ㎎, 30%) 을 담갈색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.29 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.63 (1H, d, J = 5.7 Hz), 9.06 (1H, s), 12.72 (1H, br s).

참고예 136

에틸 4-클로로-2-옥소-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트의 제조

참고예 4 와 동일한 방식으로, 참고예 135 의 화합물 (710 ㎎, 2.8 mmol) 로부터 표제 화합물 (344 ㎎, 33%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.48 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.73 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.49-7.63 (2H, m), 7.64-7.79 (1H, m), 7.95-8.19 (2H, m), 8.64 (1H, br s), 9.30 (1H, br s).

참고예 137

에틸 3-히드록시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c][1,6]나프티리딘-2-카르복실레이트의 제조

참고예 136 의 화합물 (574 ㎎, 1.6 mmol), 사르코신 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (286 ㎎, 1.9 mmol), 트리에틸아민 (0.65 ㎖, 4.7 mmol) 과 에탄올 (29 ㎖) 의 혼합물을 환류 하에 2.5 시간 동안 가열하였다. 사르코신 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (286 ㎎, 1.9 mmol) 및 트리에틸아민 (0.43 ㎖, 3.1 mmol) 을 추가로 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 5.5 시간 동안 가열하였다. 사르코신 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (286 ㎎, 1.9 mmol) 및 트리에틸아민 (0.65 ㎖, 4.7 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 46 시간 동안 가열하였다. 트리에틸아민 (0.65 ㎖, 4.7 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 트리에틸아민 (0.65 ㎖, 4.7 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 64 시간 동안 가열하였다. 트리에틸아민 (0.65 ㎖, 4.7 mmol) 을 추가로 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 트리에틸아민 (0.65 ㎖, 4.7 mmol) 을 추가로 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 20% 시트르산 수용액으로 산성화시키고, 30 분 동안 빙냉 하에 교반하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 수득된 고체를 물로 세정하고, 감압 하에 건조시켰다. 고체를 에틸 아세테이트-헥산 혼합 용매 및 헥산으로 세정하여 표제 화합물 (485 ㎎, 77%) 을 담갈색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.27-4.43 (5H, m), 5.91 (2H, s), 7.42 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.58-7.69 (2H, m), 7.71-7.82 (1H, m), 8.08-8.23 (2H, m), 8.50 (1H, d, J = 5.9 Hz), 9.07 (1H, br s), 9.49 (1H, s).

참고예 138

에틸 3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c][1,6]나프티리딘-2-카르복실레이트의 제조

참고예 115 와 동일한 방식으로, 참고예 137 의 화합물 (471 ㎎, 1.2 mmol) 로부터 표제 화합물 (313 ㎎, 64%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.35 (3H, t, J = 6.0 Hz), 3.88 (3H, s), 4.28-4.40 (5H, m), 5.94 (2H, s), 7.43 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.59-7.69 (2H, m), 7.72-7.82 (1H, m), 8.11-8.22 (2H, m), 8.51 (1H, d, J = 6.0 Hz), 9.52 (1H, s).

참고예 139

3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c][1,6]나프티리딘-2-카르복실산의 제조

참고예 7 과 동일한 방식으로, 참고예 138 의 화합물 (301 ㎎, 0.72 mmol) 로부터 표제 화합물 (259 ㎎, 92%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:3.87 (3H, s), 4.36 (3H, s), 5.94 (2H, s), 7.42 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.57-7.70 (2H, m), 7.71-7.83 (1H, m), 8.07-8.26 (2H, m), 8.49 (1H, d, J = 5.9 Hz), 9.51 (1H, s), 13.01 (1H, br s).

참고예 140

에틸 6-에틸-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참고예 40 과 동일한 방식으로, 참고예 38 의 화합물 (5.00 g, 21.8 mmol) 로부터 표제 화합물 (4.87 g, 85%) 을 갈색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.18 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.39-2.49 (2H, m), 3.73 (3H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.25 (1H, s), 8.87 (1H, br s), 10.81 (1H, br s).

참고예 141

에틸 6-에틸-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참고예 140 의 화합물 (200 ㎎, 0.757 mmol), 탄산세슘 (271 ㎎, 0.832 mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (0.109 ㎖, 0.757 mmol), 디메틸 설폭사이드 (2.0 ㎖) 와 DMF (2.0 ㎖) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득된 고체를 물 및 디이소프로필 에테르로 세정하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (161 ㎎, 61%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.51-2.56 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.97 (2H, q, J = 9.3 Hz), 6.38 (1H, s), 11.06 (1H, br s).

참고예 142

에틸 6-에틸-5-(3-메톡시벤질)-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참고예 141 의 화합물 (500 ㎎, 1.44 mmol), 나트륨 tert-부톡사이드 (180 ㎎, 1.87 mmol), 브롬화리튬 (250 ㎎, 2.88 mmol), 1-(클로로메틸)-3-메톡시벤젠 (0.313 ㎖, 2.16 mmol), DME (8.0 ㎖) 와 DMF (2.0 ㎖) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 13 시간 동안 교반하였다. 물 (50 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/헥산=3/97 - 70/30) 로 정제시켜 표제 화합물 (508 ㎎, 76%) 을 황색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.14-1.36 (6H, m), 2.60 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.70 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.89 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.28 (2H, br s), 6.44-6.67 (3H, m), 6.74-6.95 (1H, m), 7.22 (1H, t, J = 7.9 Hz).

참고예 143

6-에틸-5-(3-메톡시벤질)-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참고예 49 와 동일한 방식으로, 참고예 142 의 화합물 (508 ㎎, 1.09 mmol) 로부터 표제 화합물 (333 ㎎, 66%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.60 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.70 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.87 (2H, q, J = 9.4 Hz), 5.30 (2H, br s), 6.43-6.67 (3H, m), 6.81 (1H, dd, J = 7.9, 2.3 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.9 Hz), 12.70 (1H, br s).

참고예 144

에틸 5-벤질-6-에틸-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참고예 142 와 동일한 방식으로, 참고예 141 의 화합물 (400 ㎎, 1.16 mmol) 및 벤질 브로마이드 (0.207 ㎖, 1.74 mmol) 로부터 표제 화합물 (312 ㎎, 62%) 을 황색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.16 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.61 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.85 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.89 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.34 (2H, br s), 6.54 (1H, s), 7.03-7.09 (2H, m), 7.20-7.27 (1H, m), 7.28-7.36 (2H, m).

참고예 145

5-벤질-6-에틸-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참고예 49 와 동일한 방식으로, 참고예 144 의 화합물 (312 ㎎, 0.715 mmol) 로부터 표제 화합물 (213 ㎎, 73%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.16 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.60 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.85 (3H, s), 4.87 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.34 (2H, br s), 6.52 (1H, s), 7.01-7.10 (2H, m), 7.17-7.39 (3H, m), 12.73 (1H, br s).

참고예 146

에틸 5-(2,5-디메톡시벤질)-6-에틸-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참고예 142 와 동일한 방식으로, 참고예 141 의 화합물 (400 ㎎, 1.16 mmol) 및 2-(클로로메틸)-1,4-디메톡시벤젠 (325 ㎎, 1.74 mmol) 으로부터 표제 화합물 (121 ㎎, 21%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.53-2.61 (2H, m), 3.56 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.87 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.19 (2H, br s), 5.93 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.58 (1H, s), 6.79 (1H, dd, J = 8.9, 3.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.9 Hz).

참고예 147

5-(2,5-디메톡시벤질)-6-에틸-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참고예 49 와 동일한 방식으로, 참고예 146 의 화합물 (121 ㎎, 0.244 mmol) 로부터 표제 화합물 (82.7 ㎎, 72%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.52-2.60 (2H, m), 3.56 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.85 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.19 (2H, br s), 5.92 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.56 (1H, s), 6.79 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.74 (1H, br s).

참고예 148

에틸 4-클로로-6-에틸-1-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트의 제조

참고예 142 와 동일한 방식으로, 참고예 38 의 화합물 (1.00 g, 4.35 mmol) 및 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)에탄온 (1.99 g, 8.71 mmol) 으로부터 표제 화합물 (879 ㎎, 53%) 을 황색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.13 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.61 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.85 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.60 (2H, s), 6.44 (1H, s), 7.28-7.35 (1H, m), 7.48-7.59 (2H, m), 7.66-7.74 (1H, m).

참고예 149

에틸 6-에틸-3-히드록시-5-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참고예 40 과 동일한 방식으로, 참고예 148 의 화합물 (879 ㎎, 2.33 mmol) 로부터 표제 화합물 (526 ㎎, 55%) 을 녹색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.18 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.52-2.61 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.30 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.54 (2H, s), 6.43 (1H, s), 7.26-7.36 (1H, m), 7.48-7.60 (2H, m), 7.68-7.76 (1H, m), 8.89 (1H, br s).

참고예 150

에틸 6-에틸-5-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참고예 149 의 화합물 (470 ㎎, 1.14 mmol), 탄산세슘 (446 ㎎, 1.37 mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (0.197 ㎖, 1.37 mmol) 와 DMF (4.7 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득된 고체를 물, 디이소프로필 에테르 및 에탄올로 세정하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (423 ㎎, 75%) 을 녹색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.59 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.83-3.90 (6H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.83 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.61 (2H, s), 6.55 (1H, s), 7.27-7.34 (1H, m), 7.48-7.61 (2H, m), 7.68-7.76 (1H, m).

참고예 151

6-에틸-5-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참고예 49 와 동일한 방식으로, 참고예 150 의 화합물 (370 ㎎, 0.748 mmol) 로부터 표제 화합물 (300 ㎎, 86%) 을 갈색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.58 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.83-3.91 (6H, m), 4.82 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.60 (2H, s), 6.54 (1H, s), 7.26-7.37 (1H, m), 7.47-7.62 (2H, m), 7.67-7.83 (1H, m), 12.70 (1H, br s).

참고예 152

에틸 4-클로로-1-[2-(3-클로로페닐)-2-옥소에틸]-6-에틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트의 제조

참고예 142 와 동일한 방식으로, 참고예 38 의 화합물 (1.50 g, 6.53 mmol) 및 2-브로모-1-(3-클로로페닐)에탄온 (2.02 g, 8.65 mmol) 으로부터 표제 화합물 (486 ㎎, 29%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.14 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.63 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.61 (2H, s), 6.45 (1H, s), 7.59-7.70 (1H, m), 7.77-7.86 (1H, m), 8.00-8.07 (1H, m), 8.08-8.17 (1 H, m).

참고예 153

에틸 5-[2-(3-클로로페닐)-2-옥소에틸]-6-에틸-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참고예 40 과 동일한 방식으로, 참고예 152 의 화합물 (486 ㎎, 1.27 mmol) 로부터 표제 화합물 (460 ㎎, 87%) 을 녹색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.18 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.57 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.80 (3H, s), 4.30 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.53 (2H, s), 6.44 (1H, s), 7.61-7.68 (1H, m), 7.80 (1H, ddd, J = 7.8, 2.0, 0.9 Hz), 8.05 (1H, dt, J = 7.8, 0.9 Hz), 8.13 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.90 (1H, s).

참고예 154

에틸 5-[2-(3-클로로페닐)-2-옥소에틸]-6-에틸-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참고예 150 과 동일한 방식으로, 참고예 153 의 화합물 (460 ㎎, 1.10 mmol) 로부터 표제 화합물 (348 ㎎, 63%) 을 녹색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.60 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.86 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.83 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.61 (2H, s), 6.56 (1H, s), 7.61-7.69 (1H, m), 7.78-7.84 (1H, m), 8.03-8.09 (1H, m), 8.14 (1H, t, J = 1.7 Hz).

참고예 155

5-[2-(3-클로로페닐)-2-옥소에틸]-6-에틸-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참고예 49 와 동일한 방식으로, 참고예 154 의 화합물 (348 ㎎, 0.698 mmol) 로부터 표제 화합물 (192 ㎎, 59%) 을 갈색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.60 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.86 (3H, s), 4.81 (2H, q, J = 9.2 Hz), 5.60 (2H, s), 6.55 (1H, s), 7.58-7.71 (1H, m), 7.76-7.86 (1H, m), 8.00-8.10 (1H, m), 8.14 (1H, t, J = 1.7 Hz), 12.72 (1H, br s).

참고예 156

에틸 6-에틸-5-(2-메톡시벤질)-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참고예 142 와 동일한 방식으로, 참고예 141 의 화합물 (400 ㎎, 1.16 mmol) 및 1-(클로로메틸)-2-메톡시벤젠 (272 ㎎, 1.74 mmol) 으로부터 표제 화합물 (138 ㎎, 26%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.17 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.53-2.61 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.86 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.22 (2H, br s), 6.41 (1H, dd, J = 7.5, 1.2 Hz), 6.57 (1H, s), 6.82 (1H, td, J = 7.5, 0.9 Hz), 7.01-7.09 (1H, m), 7.18-7.28 (1H, m).

참고예 157

6-에틸-5-(2-메톡시벤질)-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참고예 49 와 동일한 방식으로, 참고예 156 의 화합물 (138 ㎎, 0.296 mmol) 로부터 표제 화합물 (104 ㎎, 80%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.53-2.60 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.84 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.22 (2H, br s), 6.40 (1H, dd, J = 7.5, 1.3 Hz), 6.55 (1H, s), 6.82 (1H, td, J = 7.5, 0.9 Hz), 7.00-7.11 (1H, m), 7.16-7.31 (1H, m), 12.72 (1H, br s).

참고예 158

에틸 6-에틸-5-(4-메톡시벤질)-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참고예 142 와 동일한 방식으로, 참고예 141 의 화합물 (300 ㎎, 0.866 mmol) 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (0.175 ㎖, 1.30 mmol) 으로부터 표제 화합물 (175 ㎎, 43%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.62 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.71 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.90 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.26 (2H, br s), 6.51 (1H, s), 6.82-6.92 (2H, m), 6.97-7.08 (2H, m).

참고예 159

6-에틸-5-(4-메톡시벤질)-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참고예 49 와 동일한 방식으로, 참고예 158 의 화합물 (175 ㎎, 0.375 mmol) 로부터 표제 화합물 (157 ㎎, 96%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.16 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.62 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.71 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.88 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.26 (2H, br s), 6.49 (1H, s), 6.81-6.92 (2H, m), 6.96-7.09 (2H, m), 12.70 (1H, br s).

참고예 160

에틸 5-(2-클로로벤질)-6-에틸-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참고예 142 와 동일한 방식으로, 참고예 141 의 화합물 (400 ㎎, 1.16 mmol) 및 1-클로로-2-(클로로메틸)벤젠 (0.226 ㎖, 1.74 mmol) 으로부터 표제 화합물 (163 ㎎, 30%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.18 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.53-2.62 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.86 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.32 (2H, s), 6.55 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 6.62 (1H, s), 7.21-7.33 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J = 7.7, 1.3 Hz).

참고예 161

5-(2-클로로벤질)-6-에틸-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참고예 49 와 동일한 방식으로, 참고예 160 의 화합물 (163 ㎎, 0.346 mmol) 로부터 표제 화합물 (138 ㎎, 90%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.18 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.52-2.62 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.83 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.32 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 7.7, 1.6 Hz), 6.60 (1H, s), 7.22-7.33 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J = 7.7, 1.3 Hz), 12.76 (1H, br s).

참고예 162

에틸 4-클로로-6-에틸-2-옥소-1-(2-페닐에틸)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트의 제조

참고예 142 와 동일한 방식으로, 참고예 38 의 화합물 (2.00 g, 8.71 mmol) 및 (2-브로모에틸)벤젠 (1.77 ㎖, 11.3 mmol) 으로부터 표제 화합물 (480 ㎎, 16%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.14 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.63 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.85-2.93 (2H, m), 4.07-4.15 (2H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.30 (1H, s), 7.19-7.28 (3H, m), 7.28-7.38 (2H, m).

참고예 163

에틸 6-에틸-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-5-(2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참고예 40 과 동일한 방식으로, 참고예 162 의 화합물 (480 ㎎, 1.44 mmol) 로부터 표제 화합물 (481 ㎎, 80%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.20 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.63 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.80-2.94 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.01-4.16 (2H, m), 4.30 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.34 (1H, s), 7.11-7.41 (5H, m), 8.94 (1H, br s).

참고예 164

에틸 6-에틸-1-메틸-4-옥소-5-(2-페닐에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참고예 150 과 동일한 방식으로, 참고예 163 의 화합물 (482 ㎎, 1.31 mmol) 로부터 표제 화합물 (185 ㎎, 31%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.67 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.82-2.94 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.10-4.20 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.90 (2H, q, J = 9.3 Hz), 6.46 (1H, s), 7.15-7.38 (5H, m).

참고예 165

6-에틸-1-메틸-4-옥소-5-(2-페닐에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참고예 49 와 동일한 방식으로, 참고예 164 의 화합물 (185 ㎎, 0.411 mmol) 로부터 표제 화합물 (143 ㎎, 83%) 을 갈색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.66 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.81-2.94 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.05-4.30 (2H, m), 4.89 (2H, q, J = 9.3 Hz), 6.44 (1H, s), 7.09-7.48 (5H, m), 12.67 (1H, br s).

참고예 166

에틸 5-(3-클로로벤질)-6-에틸-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참고예 142 와 동일한 방식으로, 참고예 141 의 화합물 (400 ㎎, 1.16 mmol) 및 1-클로로-3-(클로로메틸)벤젠 (357 ㎎, 1.74 mmol) 으로부터 표제 화합물 (325 ㎎, 60%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.17 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.60 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.85 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.88 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.33 (2H, br s), 6.56 (1H, s), 6.96-7.05 (1H, m), 7.10-7.18 (1H, m), 7.27-7.43 (2H, m).

참고예 167

5-(3-클로로벤질)-6-에틸-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참고예 49 와 동일한 방식으로, 참고예 166 의 화합물 (325 ㎎, 0.690 mmol) 로부터 표제 화합물 (281 ㎎, 92%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.60 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.85 (3H, s), 4.86 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.34 (2H, br s), 6.54 (1H, s), 6.95-7.05 (1H, m), 7.10-7.18 (1H, m), 7.26-7.43 (2H, m), 12.74 (1H, s).

참고예 168

에틸 5-(4-클로로벤질)-6-에틸-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참고예 142 와 동일한 방식으로, 참고예 141 의 화합물 (400 ㎎, 1.16 mmol) 및 1-클로로-4-(클로로메틸)벤젠 (357 ㎎, 1.74 mmol) 으로부터 표제 화합물 (213 ㎎, 39%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.16 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.60 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.85 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.88 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.32 (2H, br s), 6.55 (1H, s), 7.03-7.16 (2H, m), 7.66-7.43 (2H, m).

참고예 169

5-(4-클로로벤질)-6-에틸-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참고예 49 와 동일한 방식으로, 참고예 168 의 화합물 (213 ㎎, 0.452 mmol) 로부터 표제 화합물 (188 ㎎, 94%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.16 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.59 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.84 (3H, s), 4.86 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.32 (2H, br s), 6.53 (1H, s), 7.01-7.20 (2H, m), 7.28-7.49 (2H, m), 12.75 (1H, br s).

참고예 170

에틸 3-에톡시-6-에틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참고예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 39 의 화합물 (3.6 g, 10.3 mmol), 에틸 티오글리콜레이트 (14.4 ㎖, 103 mmol) 및 트리에틸아민 (2.3 ㎖, 20.6 mmol) 으로부터 에틸 6-에틸-3-히드록시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다. 이와 같이 수득된 에틸 6-에틸-3-히드록시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트 (1.8 g, 4.7 mmol) 로부터 참고예 43 과 유사한 방법으로 표제 화합물 (900 ㎎, 47%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.17 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.23-1.36 (6H, m), 2.61 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.65 (2H, s), 6.83 (1H, s), 7.62 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.70-7.79 (1H, m), 8.12 (2H, d, J = 7.2 Hz).

참고예 171

3-(2,2-디플루오로에톡시)-6-에틸-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참고예 56 과 동일한 방식으로, 참고예 40 의 화합물 (500 ㎎, 1.31 mmol), 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (336 ㎎, 1.57 mmol) 및 탄산세슘 (554 ㎎, 1.70 mmol) 으로부터 에틸 3-(2,2-디플루오로에톡시)-6-에틸-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다. 이와 같이 수득된 에틸 3-(2,2-디플루오로에톡시)-6-에틸-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트 (400 ㎎, 0.90 mmol) 로부터 참고예 59 와 유사한 방법으로 표제 화합물 (314 ㎎, 83%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.58 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.85 (3H, s), 4.40 (2H, td, J = 14.6, 1.2 Hz), 5.60 (2H, s), 6.26 (1H, tt, J = 55.0, 3.9 Hz), 6.77 (1H, s), 7.58-7.76 (3H, m), 8.12 (2H, d, J = 7.5 Hz), 12.50-12.70 (1H, br).

참고예 172

에틸 6-에틸-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-3-프로폭시-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참고예 56 과 동일한 방식으로, 참고예 40 의 화합물 (191 ㎎, 0.50 mmol), 디프로필 설페이트 (364 ㎎, 2.0 mmol), 탄산칼륨 (414 ㎎, 3.0 mmol) 및 아세톤 (20 ㎖) 으로부터 표제 화합물 (177 ㎎, 83%) 을 갈색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.01 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.75-1.89 (2H, m), 2.51 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 3.88 (3 H, s), 4.21 (2 H, t, J = 6.7 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.59 (2 H, s), 6.19 (1 H, s), 7.47-7.56 (2 H, m), 7.59-7.67 (1 H, m), 8.02-8.09 (2H, m).

참고예 173

6-에틸-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-3-프로폭시-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참고예 59 와 동일한 방식으로, 참고예 172 의 화합물 (274 ㎎, 0.65 mmol) 로부터 표제 화합물 (237 ㎎, 93%) 을 담황색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:0.91 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55-1.70 (2H, m), 2.57 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.84 (3 H, s), 4.07 (2 H, t, J = 6.5 Hz), 5.58 (2 H, s), 6.47 (1 H, s), 7.56-7.66 (2 H, m), 7.69-7.78 (1 H, m), 8.07-8.16 (2H, m), 12.42 (1 H, s).

참고예 174

6-에틸-1-메틸-3-(1-메틸에톡시)-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참고예 56 과 동일한 방식으로, 참고예 40 의 화합물 (574 ㎎, 1.50 mmol), 탄산칼륨 (1.04 g, 7.5 mmol) 및 디이소프로필 설페이트 (1.37 g, 7.5 mmol) 로부터 에틸 6-에틸-1-메틸-3-(1-메틸에톡시)-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트 (291 ㎎, 46%) 를 옅은 보라색 분말로서 수득하였다. 이와 같이 수득된 에틸 6-에틸-1-메틸-3-(1-메틸에톡시)-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트 (267 ㎎, 0.63 mmol) 로부터 참고예 59 와 유사한 방법으로 표제 화합물 (242 ㎎, 97%) 을 무색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.13-1.23 (9 H, m), 2.57 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.84 (3 H, s), 4.65-4.80 (1H, m), 5.58 (2 H, s), 6.47 (1 H, s), 7.56-7.66 (2 H, m), 7.69-7.78 (1 H, m), 8.07-8.16 (2H, m), 12.29 (1 H, s).

참고예 175

6-에틸-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참고예 150 과 동일한 방식으로, 참고예 40 의 화합물 (382 ㎎, 1.00 mmol), 2,2,3,3-테트라플루오로프로필 트리플루오로메탄설포네이트 (913 ㎎, 3.46 mmol), 탄산세슘 (391 ㎎, 1.20 mmol) 및 DMF (10 ㎖) 로부터 에틸 6-에틸-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트 (460 ㎎, 93%) 를 회색 분말로서 수득하였다. 이와 같이 수득된 에틸 6-에틸-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트 (348 ㎎, 0.70 mmol) 로부터 참고예 59 와 유사한 방법으로 표제 화합물 (310 ㎎, 95%) 을 회색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.19 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 2.58 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 3.86 (3 H, s), 4.70 (2H, t, J = 13.1 Hz), 5.62 (2 H, s), 6.54 (1 H, s), 6.73 (1H, tt, J = 52.6, 6.1 Hz), 7.56-7.66 (2H, m), 7.69-7.79 (1H, m), 8.07-8.17 (2H, m), 12.93 (1H, br s).

참고예 176

에틸 3-(시클로프로필메톡시)-6-에틸-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

참고예 150 과 동일한 방식으로, 참고예 40 의 화합물 (382 ㎎, 1.00 mmol), 탄산세슘 (358 ㎎, 1.10 mmol), 시클로프로필메틸 메탄설포네이트 (750 ㎎, 5.00 mmol) 및 DMF (10 ㎖) 로부터 표제 화합물 (65 ㎎, 15%) 을 황색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:0.29-0.36 (2 H, m), 0.49-0.57 (2H, m), 1.24-1.37 (1H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.51 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.88 (3 H, s), 4.10 (2 H, d, J = 7.2 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.59 (2H, s), 6.19 (1H, s), 7.47-7.55 (2H, m), 7.59-7.67 (1H, m), 8.02-8.10 (2H, m).

참고예 177

3-(시클로프로필메톡시)-6-에틸-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산의 제조

참고예 59 와 동일한 방식으로, 참고예 176 의 화합물 (144 ㎎, 0.33 mmol) 로부터 표제 화합물 (112 ㎎, 83%) 을 무색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:0.17-0.27 (2H, m), 0.39-0.48 (2H, m), 1.03-1.22 (1H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.56 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 3.84 (3 H, s), 3.94 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.58 (2 H, s), 6.46 (1H, s), 7.56-7.65 (2H, m), 7.69-7.77 (1H, m), 8.07-8.15 (2H, m), 12.43 (1H, br s).

실시예 1

3-메톡시-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-2-(피페리딘-1-일카르보닐)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온의 제조

참고예 7 의 화합물의 DMF 중 용액 (0.10 M, 0.600 ㎖, 60 μmol) 을 DMF (0.200 ㎖) 로 희석시키고, 피페리딘의 DMF 중 용액 (1.0 M, 0.063 ㎖, 63 μmol) 및 HOBt 와 WSCD 1:1 혼합물의 DMF 중 용액 (0.50 M, 0.126 ㎖, 63 μmol) 을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 13 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (2 ㎖) 및 탄산수소나트륨 포화 수용액 (1 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 Teflon (등록 상표명) 필터를 통해 여과시켜 수성층으로부터 분리하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취형 HPLC 로 정제시켜 표제 화합물 (8.5 ㎎, 31%) 을 수득하였다.

LC/MS 461 (M+H).

실시예 2

N-에틸-N-(1-{[3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}피롤리딘-3-일)아세트아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 및 N-에틸-N-피롤리딘-3-일아세트아미드로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 532 (M+H).

실시예 3

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-메톡시-N-메틸-4-옥소-5-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트의 제조

참고예 19 의 화합물의 DMF 중 용액 (0.12 M, 0.40 ㎖, 48 μmol) 에 N,N-디에틸-N'-메틸에탄-1,2-디아민의 DMF 중 용액 (0.66 M, 0.10 ㎖, 63 μmol) 및 HOBt 와 WSCD 1:1 혼합물의 DMF 중 용액 (0.39 M, 0.20 ㎖, 78 μmol) 을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (2 ㎖) 및 탄산수소나트륨 포화 수용액 (1 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 Teflon (등록 상표명) 필터를 통해 여과시켜 수성층으로부터 분리하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취형 HPLC 로 정제시켜 표제 화합물 (33.2 ㎎, 98%) 을 수득하였다.

LC/MS 479 (M+H).

실시예 4

2-{[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-3-메톡시-5-(피리딘-2-일메틸)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 디트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 3 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)피페라진으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 569 (M+H).

실시예 5

N-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

참고예 7 의 화합물의 DMF 중 용액 (0.15 M, 0.40 ㎖, 60 μmol) 에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민의 DMF 중 용액 (0.66 M, 0.10 ㎖, 63 μmol) 및 HOBt 와 WSCD 1:1 혼합물의 DMF 중 용액 (0.39 M, 0.20 ㎖, 78 μmol) 을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (2 ㎖) 및 탄산수소나트륨 포화 수용액 (1 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 Teflon (등록 상표명) 필터를 통해 여과시켜 수성층으로부터 분리하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취형 HPLC 로 정제시켜 표제 화합물 (25.2 ㎎, 73%) 을 수득하였다.

LC/MS 464 (M+H).

실시예 6

3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 및 2-피롤리딘-1-일에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 490 (M+H).

실시예 7

N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 및 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 501 (M+H).

실시예 8

3-메톡시-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 및 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 504 (M+H).

실시예 9

3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 및 2-피페리딘-1-일에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 504 (M+H).

실시예 10

N-[3-(디에틸아미노)프로필]-3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 및 N,N-디에틸프로판-1,3-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 506 (M+H).

실시예 11

3-메톡시-N-(3-모르폴린-4-일프로필)-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 및 3-모르폴린-4-일프로판-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 520 (M+H).

실시예 12

3-메톡시-N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 533 (M+H).

실시예 13

N-[4-(디에틸아미노)-1-메틸부틸]-3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 및 N¹,N¹-디에틸펜탄-1,4-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 534 (M+H).

실시예 14

N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 및 1-벤질피롤리딘-3-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 552 (M+H).

실시예 15

N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 및 1-벤질피페리딘-4-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 566 (M+H).

실시예 16

3-메톡시-N-메틸-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 및 N,1-디메틸피롤리딘-3-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 490 (M+H).

실시예 17

3-메톡시-2-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)카르보닐]-5-(2-옥소-2-페닐에틸)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 및 1-메틸-1,4-디아제판으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 490 (M+H).

실시예 18

2-[(4-에틸피페라진-1-일)카르보닐]-3-메톡시-5-(2-옥소-2-페닐에틸)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 및 1-에틸피페라진으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 490 (M+H).

실시예 19

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-메톡시-N-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 및 N,N-디에틸-N'-메틸에탄-1,2-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 506 (M+H).

실시예 20

3-메톡시-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-2-{[(2S)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 및 1-[(2S)-피롤리딘-2-일메틸]피롤리딘으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 530 (M+H).

실시예 21

3-메톡시-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-2-[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)카르보닐]티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 및 4-피롤리딘-1-일피페리딘으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 530 (M+H).

실시예 22

N-(2-시아노에틸)-3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(피리딘-3-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 및 3-[(피리딘-3-일메틸)아미노]프로판니트릴로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 537 (M+H).

실시예 23

2-{[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-3-메톡시-5-(2-옥소-2-페닐에틸)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 및 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)피페라진으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 596 (M+H).

실시예 24

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-(2-에톡시에톡시)-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 21 의 화합물 및 N,N-디에틸에탄-1,2-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 550 (M+H).

실시예 25

N,N-디에틸-3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

참고예 7 의 화합물 (130 ㎎, 0.33 mmol), 디에틸아민 (36 ㎎, 0.49 mmol) 과 HOBt (67 ㎎, 0.49 mmol) 의 DMF (4 ㎖) 중 용액에 WSCD (94 ㎎, 0.49 mmol) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 수합하고, 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트) 로 정제시키고, 수득된 오일을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (104 ㎎, 70%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.15 (6H, t, J = 7.1 Hz), 3.39-3.50 (4H, m), 3.87 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.33 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.56 (1H, td, J = 8.7, 1.2 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.18 (2H, d, J = 7.5 Hz).

실시예 26

3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-페닐-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 (200 ㎎, 0.51 mmol) 및 아닐린 (48 ㎕, 0.51 mmol) 으로부터 표제 화합물 (163 ㎎, 63%) 을 옅은 오렌지색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:4.15 (3H, s), 6.02 (2H, s), 7.12-7.21 (1H, m), 7.32-7.44 (3H, m), 7.48-7.55 (1H, m), 7.56-7.70 (3H, m), 7.71-7.82 (3H, m), 8.09 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 8.14-8.24 (2H, m), 9.74 (1H, s).

실시예 27

3-메톡시-N-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 120 의 화합물 (400 ㎎, 0.81 mmol) 과 2N 수산화나트륨 수용액 (10 ㎖) 의 THF (10 ㎖)-에탄올 (5 ㎖) 중 혼합 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N 염산 (10 ㎖) 으로 중화시키고, 감압 하에 농축시켰다. 포화 염수 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 잔류물을 분액하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 수합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 N-{[3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}-N-메틸글리신 (380 ㎎, 100%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

이와 같이 수득된 N-{[3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}-N-메틸글리신 (190 ㎎, 0.41 mmol) 및 피롤리딘 (44 ㎎, 0.61 mmol) 으로부터 실시예 25 와 유사한 방법으로 표제 화합물 (84 ㎎, 40%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.75-2.05 (4H, m), 3.20 (1H, s), 3.27 (2H, s), 3.45-3.56 (4H, m), 4.01 (1H, s), 4.13 (2H, s), 4.23 (0.6H, br s), 4.29 (1.4H, s), 5.86 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23-7.28 (1H, m), 7.45 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.55 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 8.10-8.12 (2H, m).

실시예 28

3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 (1.85 g, 4.69 mmol) 및 1-(2-아미노에틸)피롤리딘 (642 ㎎, 5.63 mmol) 으로부터 표제 화합물 (1.54 g, 67%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.72 (4H, br s), 2.45-2.60 (4H, br), 2.64 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.44 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.01 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.55-7.67 (3H, m), 7.70 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.16-8.19 (3H, m).

실시예 29

N-[2-(디에틸아미노)-2-옥소에틸]-3-메톡시-N-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 실시예 27 에서 수득된 N-{[3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}-N-메틸글리신 (190 ㎎, 0.41 mmol) 및 디에틸아민 (45 ㎎, 0.61 mmol) 으로부터 표제 화합물 (124 ㎎, 58%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.05-1.31 (6H, m), 3.18 (1.2H, s), 3.26 (1.8H, s), 3.34-3.47 (4H, m), 4.01 (1.2H, s), 4.10 (1.8H, s), 4.30 (0.8H, s), 4.36 (1.2H, s), 5.85 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23-7.28 (1H, m), 7.46 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.55 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.82 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.11 (2H, d, J = 7.2 Hz).

실시예 30

3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 28 의 화합물 (200 ㎎, 0.41 mmol) 의 에틸 아세테이트 (25 ㎖) 중 용액에 4N 염화수소 에틸 아세테이트 용액 (0.11 ㎖) 을 첨가하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (162 ㎎, 75%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.77-2.10 (4H, m), 2.95-3.10 (2H, br), 3.29-3.40 (2H, m), 3.55-3.75 (4H, m), 4.07 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.36 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57-7.67 (3H, m), 7.78 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.31 (1H, t, J = 6.0 Hz), 10.33 (1H, br s).

실시예 31

3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 메탄설포네이트의 제조

실시예 28 의 화합물 (200 ㎎, 0.41 mmol) 의 에틸 아세테이트 (25 ㎖) 중 용액에 메탄설폰산 (39 ㎎, 0.41 mmol) 의 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 용액을 첨가하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (197 ㎎, 82%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.65-2.10 (4H, m), 2.30 (3H, s), 3.00-3.20 (2H, br), 3.35-3.45 (2H, br), 3.60-3.75 (4H, m), 4.06 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.36 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57-7.67 (3H, m), 7.78 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.29 (1H, t, J = 5.9 Hz), 9.30-9.45 (1H, br).

실시예 32

N-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 (89.0 ㎎, 0.226 mmol) 및 2-아미노에탄올 (16.3 ㎕, 0.271 mmol) 로부터 표제 화합물 (65.8 ㎎, 67%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:3.40-3.46 (2H, m), 3.54-3.59 (2H, m), 4.03 (3H, s), 4.87 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.99 (2H, s), 7.32-7.38 (1H, m), 7.48-7.67 (4H, m), 7.74-7.79 (1H, m), 8.00-8.06 (2H, m), 8.16-8.19 (2H, m).

실시예 33

N-시클로프로필-3-메톡시-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 84 의 화합물 및 시클로프로판아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 329 (M+H).

실시예 34

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 (500 ㎎, 1.27 mmol) 및 N,N-디에틸에틸렌디아민 (220 ㎎, 1.90 mmol) 으로부터 표제 화합물 (500 ㎎, 80%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.00 (6H, t, J = 7.1 Hz), 2.50-2.62 (6H, m), 3.37-3.42 (2H, m), 4.03 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.55-7.67 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.12 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.16-8.19 (2H, m).

실시예 35

N-벤질-3-메톡시-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 84 의 화합물 및 1-페닐메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 379 (M+H).

실시예 36

3-메톡시-5-메틸-4-옥소-N-(3-페닐프로필)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 84 의 화합물 및 3-페닐프로판-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 407 (M+H).

실시예 37

3-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 84 의 화합물 및 2-메톡시에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 347 (M+H).

실시예 38

3-메톡시-5-메틸-4-옥소-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 84 의 화합물 및 1-(테트라히드로푸란-2-일)메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 373 (M+H).

실시예 39

3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-4,5-디히드로푸로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 24 의 화합물 (150 ㎎, 0.397 mmol) 및 1-(2-아미노에틸)피롤리딘 (65.4 ㎕, 0.516 mmol) 으로부터 표제 화합물 (125 ㎎, 66%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.69-1.73 (4H, m), 2.49-2.51 (4H, m), 2.61 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.40-3.46 (2H, m), 4.15 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.43 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.60-7.67 (3H, m), 7.74-7.79 (1H, m), 8.06 (1H, t, J = 8.6 Hz), 8.15-8.19 (3H, m).

실시예 40

3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (150 ㎎, 0.384 mmol) 및 1-(2-아미노에틸)피롤리딘 (63.3 ㎕, 0.499 mmol) 으로부터 표제 화합물 (145 ㎎, 78%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.65-1.75 (4H, m), 2.48-2.55 (4H, m), 2.62 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.39-3.45 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.37 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.61-7.66 (2H, m), 7.73-7.78 (1H, m), 8.16-8.18 (3H, m), 8.39 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz).

실시예 41

5-(시클로프로필메틸)-N-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-메톡시-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 121 의 화합물 (400 ㎎, 1.03 mmol) 의 DMF (5 ㎖) 중 용액에 수소화나트륨 (유중 60%, 45.4 ㎎, 1.14 mmol) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 시클로프로필메틸브로마이드 (120 ㎕, 1.24 mmol) 를 수득된 혼합물에 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/헥산=3/7) 로 정제시켜 표제 화합물 (320 ㎎, 70%) 을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:0.45-0.50 (4H, m), 0.70-1.05 (6H, br), 1.23-1.31 (1H, m), 2.25-2.70 (6H, br), 3.06 (3H, s), 3.40-3.60 (2H, br), 3.89 (3H, s), 4.27 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.30-7.35 (1H, m), 7.62-7.68 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz).

실시예 42

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-메톡시-N-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로푸로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 24 의 화합물 (130 ㎎, 0.344 mmol) 및 N,N-디에틸-N'-메틸에틸렌디아민 (72.3 ㎕, 0.477 mmol) 으로부터 표제 화합물 (130 ㎎, 80%) 을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:0.75-0.90 (3H, br), 0.90-1.05 (3H, br), 2.25-2.40 (2H, br), 2.45-2.70 (4H, br), 2.95-3.30 (3H, br), 3.52 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.04 (3H, s), 5.99 (2H, s), 7.37-7.42 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.57-7.67 (3H, m), 7.74-7.79 (1H, m), 8.04 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.16-8.19 (2H, m).

실시예 43

3-에톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 9 의 화합물 (150 ㎎, 0.37 mmol) 및 1-(2-아미노에틸)피롤리딘 (63 ㎎, 0.55 mmol) 으로부터 표제 화합물 (126 ㎎, 67%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.72 (4H, br s), 2.40-2.60 (4H, br), 2.63 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.40-3.47 (2H, m), 4.31 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.64 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.10 (1H, br t), 8.16-8.19 (2H, m).

실시예 44

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-에틸-3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 (200 ㎎, 0.51 mmol) 및 N,N,N'-트리에틸에틸렌디아민 (110 ㎎, 0.76 mmol) 으로부터 표제 화합물 (150 ㎎, 56%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:0.70-1.10 (6H, br), 1.14 (3H, br t), 2.20-2.70 (6H, br), 3.40-3.60 (4H, br), 3.87 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.33 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.55 (1H, td, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.16-8.19 (2H, m).

실시예 45

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-에톡시-N-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

참고예 9 의 화합물 (150 ㎎, 0.37 mmol), N,N-디에틸-N'-메틸에틸렌디아민 (72 ㎎, 0.55 mmol) 과 HOBt (74 ㎎, 0.55 mmol) 의 DMF (5 ㎖) 중 용액에 WSCD (105 ㎎, 0.55 mmol) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 수합하고, 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/헥산=1/1) 로 정제시켜 백색 비결정질 고체 (180 ㎎) 를 수득하였다.

백색 비결정질 고체 (180 ㎎) 의 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 용액에 4N 염화수소 에틸 아세테이트 용액 (0.1 ㎖) 을 첨가하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (173 ㎎, 83%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.15-1.35 (9H, m), 3.12-3.40 (9H, br), 3.84 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.55-7.67 (3H, m), 7.75-7.80 (1H, m), 7.98 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 9.85-10.10 (1H, br).

실시예 46

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-메톡시-N-(1-메틸에틸)-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 45 와 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 (200 ㎎, 0.51 mmol) 및 N,N-디에틸-N'-이소프로필에틸렌디아민 (120 ㎎, 0.76 mmol) 으로부터 표제 화합물 (164 ㎎, 56%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.20-1.35 (12H, m), 3.15-3.40 (6H, br), 3.65-3.80 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.10-4.30 (1H, br), 5.99 (2H, s), 7.33 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49-7.67 (4H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 7.2, 1.2 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 9.95-10.10 (1H, br).

실시예 47

N-(1-에틸프로필)-3-메톡시-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 84 의 화합물 및 펜탄-3-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 359 (M+H).

실시예 48

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-메톡시-5-(4-메톡시벤질)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 13 의 화합물 (4.50 g, 11.4 mmol) 및 N,N-디에틸-N'-메틸에틸렌디아민 (2.40 ㎖, 14.8 mmol) 으로부터 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-메톡시-5-(4-메톡시벤질)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 (4.90 g, 85%) 를 무색 오일로서 수득하였다.

이와 같이 수득된 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-메톡시-5-(4-메톡시벤질)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 (500 ㎎, 0.985 mmol) 로부터 실시예 30 과 유사한 방법으로 표제 화합물 (490 ㎎, 91%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.15-1.35 (6H, br), 3.13 (3H, s), 3.10-3.40 (6H, br), 3.70 (3H, s), 3.87 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.96 (3H, s), 5.52 (2H, s), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.49-7.58 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 7.8 Hz), 10.55 (1H, s).

실시예 49

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-메톡시-N-메틸-4-옥소-5-(2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 41 과 동일한 방식으로, 실시예 121 의 화합물 (125 ㎎, 0.323 mmol) 및 (2-브로모에틸)벤젠 (53.5 ㎕, 0.387 mmol) 으로부터 표제 화합물 (45.1 ㎎, 28%) 을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:0.75-1.05 (6H, br), 2.25-2.70 (6H, br), 2.92-2.97 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.40-3.55 (2H, br), 3.88 (3H, s), 4.50 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.20-7.26 (1H, m), 7.30-7.36 (5H, m), 7.63-7.75 (2H, m), 7.92 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz).

실시예 50

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-3-메톡시-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 41 과 동일한 방식으로, 실시예 121 의 화합물 (125 ㎎, 0.323 mmol) 및 1-브로모-3,3-디메틸부탄-2-온 (57.9 ㎕, 0.441 mmol) 으로부터 표제 화합물 (45.1 ㎎, 28%) 을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:0.70-1.10 (6H, br), 1.30 (9H, s), 2.20-2.40 (6H, br), 3.06 (3H, s), 3.40-3.60 (2H, br), 3.87 (3H, s), 5.47 (2H, s), 7.28-7.34 (2H, m), 7.55-7.61 (1H, m), 7.92 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz).

실시예 51

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-메톡시-N-메틸-4-옥소-5-(2-페녹시에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 41 과 동일한 방식으로, 실시예 121 의 화합물 (135 ㎎, 0.348 mmol) 및 (2-브로모에톡시)벤젠 (105 ㎎, 0.522 mmol) 으로부터 표제 화합물 (75.1 ㎎, 43%) 을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:0.70-1.10 (6H, br), 2.20-2.70 (6H, br), 3.05 (3H, s), 3.40-3.60 (2H, br), 3.91 (3H, s), 4.30 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.73 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.88-6.93 (3H, m), 7.22-7.36 (3H, m), 7.65 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.91 (1H, d, J = 7.8 Hz).

실시예 52

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-메톡시-N-메틸-4-옥소-5-[2-옥소-2-(페닐아미노)에틸]-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 122 의 화합물 (150 ㎎, 0.336 mmol), 아닐린 (39.8 ㎎, 0.437 mmol) 과 HOBt (68.2 ㎎, 0.505 mmol) 의 DMF (3 ㎖) 중 용액에 WSCD (96.8 ㎎, 0.505 mmol) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 수합하고, 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/헥산=1/1) 로 정제시켜 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-메톡시-N-메틸-4-옥소-5-[2-옥소-2-(페닐아미노)에틸]-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드를 무색 오일로서 수득하였다.

이와 같이 수득된 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-메톡시-N-메틸-4-옥소-5-[2-옥소-2-(페닐아미노)에틸]-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드로부터 실시예 30 과 유사한 방법으로 표제 화합물 (65.2 ㎎, 35%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.10-1.35 (6H, br), 3.12 (3H, s), 3.15-3.40 (6H, br), 3.75-3.90 (2H, br), 3.92 (3H, s), 5.22 (2H, s), 7.07 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.29-7.38 (3H, m), 7.53-7.66 (4H, m), 7.96 (1H, dd, J = 7.5, 1.4 Hz), 9.76 (1H, s), 10.51 (1H, s).

실시예 53

에틸 [2-{[2-(디에틸아미노)에틸](메틸)카르바모일}-3-메톡시-4-옥소티에노[3,2-c]퀴놀린-5(4H)-일]아세테이트의 제조

실시예 41 과 동일한 방식으로, 실시예 121 의 화합물 (670 ㎎, 1.73 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 (229 ㎕, 2.08 mmol) 로부터 표제 화합물 (680 ㎎, 83%) 을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:0.70-1.10 (6H, br), 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.25-2.70 (6H, m), 3.06 (3H, s), 3.40-3.60 (2H, br), 3.89 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.16 (2H, s), 7.34 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.61 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.7 Hz).

실시예 54

3-메톡시-5-메틸-4-옥소-N-프로프-2-인-1-일-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 84 의 화합물 및 프로프-2-인-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 327 (M+H).

실시예 55

N-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (90.0 ㎎, 0.231 mmol) 및 N,N-디메틸에틸렌디아민 (25.2 ㎕, 0.300 mmol) 으로부터 표제 화합물 (65.0 ㎎, 61%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:2.22 (6H, s), 2.44 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.37-3.43 (2H, m), 3.98 (3H, s), 4.38 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 8.11-8.19 (3H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz).

실시예 56

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-메톡시-N,1-디메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (90.0 ㎎, 0.231 mmol) 및 N,N-디에틸-N'-메틸에틸렌디아민 (48.6 ㎕, 0.300 mmol) 으로부터 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-메톡시-N,1-디메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드를 무색 오일로서 수득하였다.

이와 같이 수득된 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-메톡시-N,1-디메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드로부터 실시예 30 과 유사한 방법으로 표제 화합물 (75.1 ㎎, 60%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.15-1.31 (6H, br), 2.95-3.40 (9H, br), 3.80-3.95 (5H, m), 4.03 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.29-7.50 (3H, m), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 8.16-8.19 (2H, m), 8.34 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 9.80-10.15 (1H, br).

실시예 57

N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-3-메톡시-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 84 의 화합물 및 2-(3,4-디메톡시페닐)에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 453 (M+H).

실시예 58

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 45 와 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 (116 ㎎, 0.29 mmol) 및 N,N-디에틸-N'-(2,2,2-트리플루오로에틸)에틸렌디아민 (70 ㎎, 0.35 mmol) 으로부터 표제 화합물 (12 ㎎, 7%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:0.80-1.10 (6H, br), 2.30-2.70 (6H, br), 3.75 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.02 (3H, s), 4.44 (2H, br d, J = 7.8 Hz), 5.86 (2H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.47 (1H, td, J = 8.7, 1.5 Hz), 7.56 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.65-7.70 (1H, m), 7.83 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.11 (2H, d, J = 7.2 Hz).

실시예 59

3-메톡시-5-메틸-N-[3-(1-메틸에톡시)프로필]-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 84 의 화합물 및 3-(1-메틸에톡시)프로판-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 389 (M+H).

실시예 60

3-메톡시-5-메틸-4-옥소-N-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 84 의 화합물 및 1-(3-아미노프로필)피롤리딘-2-온으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 414 (M+H).

실시예 61

N-(2-아미노에틸)-3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 64 의 화합물 (90 ㎎, 0.17 mmol) 과 4N 염화수소 에틸 아세테이트 용액 (10 ㎖) 의 에틸 아세테이트 (20 ㎖) 중 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 세정하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (78 ㎎, 97%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:3.02 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.62 (2H, q, J = 6.0 Hz), 4.06 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.36 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57-7.59 (3H, m), 7.65 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.94 (3H, br s), 8.06 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.16-8.23 (3H, m).

실시예 62

N-(3-아미노프로필)-3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 61 과 동일한 방식으로, 실시예 65 의 화합물 (130 ㎎, 0.24 mmol) 로부터 표제 화합물 (121 ㎎, 100%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.80-1.90 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.33-3.49 (2H, m), 4.04 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.36 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.56-7.67 (3H, m), 7.75-7.80 (4H, m), 8.05 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.16-8.23 (3H, m).

실시예 63

N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 61 과 동일한 방식으로, 실시예 66 의 화합물 (150 ㎎, 0.26 mmol) 로부터 표제 화합물 (123 ㎎, 92%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.01 (6H, s), 2.69 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.32 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.08 (3H, s), 6.01 (2H, s), 7.34 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.57-7.67 (3H, m), 7.78 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.90 (3H, br s), 8.06 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.17-8.19 (3H, m).

실시예 64

tert-부틸 [2-({[3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}아미노)에틸]카르바메이트의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 (200 ㎎, 0.51 mmol) 및 tert-부틸 N-(2-아미노에틸)카르바메이트 (122 ㎎, 0.76 mmol) 로부터 표제 화합물 (136 ㎎, 50%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.37 (9H, s), 3.10-3.20 (2H, m), 3.37-3.41 (2H, m), 4.04 (3H, s), 6.00 (2H, s), 6.99 (1H, br t), 7.35 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.55-7.67 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.04-8.07 (2H, m), 8.16-8.19 (2H, m).

실시예 65

tert-부틸 [3-({[3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}아미노)프로필]카르바메이트의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 (200 ㎎, 0.51 mmol) 및 tert-부틸 N-(3-아미노프로필)카르바메이트 (133 ㎎, 0.76 mmol) 로부터 표제 화합물 (136 ㎎, 50%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.32 (9H, s), 1.60-1.70 (2H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 4.05 (3H, s), 6.00 (2H, s), 6.91 (1H, br t), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.55-7.67 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.17-8.19 (3H, m).

실시예 66

tert-부틸 [3-({[3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}아미노)-2,2-디메틸프로필]카르바메이트의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 (200 ㎎, 0.51 mmol) 및 1-Boc-아미노-2,2-디메틸-1,3-프로판디아민 (154 ㎎, 0.76 mmol) 으로부터 표제 화합물 (205 ㎎, 69%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.42 (9H, s), 2.81 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.13 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.09 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.11 (1H, br t), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.56-7.67 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.37 (1H, br t).

실시예 67

N-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-메톡시-N-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

참고예 7 의 화합물 (200 ㎎, 0.51 mmol), N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민 (78 ㎎, 0.76 mmol) 과 HOBt (103 ㎎, 0.76 mmol) 의 DMF (5 ㎖) 중 용액에 WSCD (145 ㎎, 0.76 mmol) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 수합하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/헥산=2/1) 로 정제시켜 N-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-메톡시-N-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 (180 ㎎) 를 무색 비결정질 물질로서 수득하였다.

N-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-메톡시-N-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 (180 ㎎, 0.38 mmol) 의 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 중 용액에 4N 염화수소 에틸 아세테이트 용액 (0.1 ㎖) 을 첨가하고, 수득된 침전물을 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (144 ㎎, 55%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.15 (6H, t, J = 7.1 Hz), 3.10 (3H, s), 3.39-3.50 (4H, m), 3.87 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.33 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.56 (1H, td, J = 8.7, 1.2 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.18 (2H, d, J = 7.5 Hz).

실시예 68

3-에톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 30 의 화합물 (200 ㎎, 0.495 mmol) 및 1-(2-아미노에틸)피롤리딘 (82.1 ㎕, 0.644 mmol) 으로부터 표제 화합물 (44.0 ㎎, 18%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.65-1.75 (4H, br), 2.40-2.55 (4H, br), 2.62 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.05-3.47 (2H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.39 (3H, s), 5.96 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.63 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.12-8.19 (3H, m), 8.38 (1H, d, J = 8.4 Hz).

실시예 69

N-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (200 ㎎, 0.512 mmol) 및 4-(2-아미노에틸)시클로헥산올 (96.0 ㎎, 0.606 mmol) 로부터 표제 화합물 (210 ㎎, 79%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.35-1.50 (2H, br), 1.70-1.80 (2H, br), 2.00-2.15 (2H, br), 2.45-2.55 (2H, br), 2.70-2.85 (2H, br), 3.35-3.50 (3H, m), 4.01 (3H, s), 4.38 (3H, s), 4.56 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.97 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.12-8.19 (3H, m), 8.38 (1H, d, J = 8.4 Hz).

실시예 70

3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (200 ㎎, 0.512 mmol) 및 1-(2-아미노에틸)피페리딘 (94.9 ㎕, 0.666 mmol) 으로부터 표제 화합물 (230 ㎎, 90%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.30-1.65 (6H, br), 2.30-2.60 (6H, br), 3.40-3.45 (2H, m), 4.01 (3H, s), 4.38 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73-7.78 (1H, m), 8.11-8.19 (3H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz).

실시예 71

3-메톡시-1-메틸-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (200 ㎎, 0.512 mmol) 및 1-(2-아미노에틸)모르폴린 (87.4 ㎕, 0.666 mmol) 으로부터 표제 화합물 (210 ㎎, 82%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:2.40-2.55 (6H, br), 3.40-3.50 (2H, br), 3.61 (4H, t, J = 4.2 Hz), 4.01 (3H, s), 4.37 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.12-8.19 (3H, m), 8.38 (1H, d, J = 8.4 Hz).

실시예 72

N-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (200 ㎎, 0.512 mmol) 및 N,N-디메틸프로판-1,3-디아민 (80.0 ㎕, 0.666 mmol) 으로부터 표제 화합물 (163 ㎎, 67%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.75-1.84 (2H, m), 2.43 (6H, s), 2.65 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.34-3.41 (2H, m), 4.00 (3H, s), 4.32 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.74-7.78 (1H, m), 8.11-8.19 (3H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz).

실시예 73

2-{[2-(아미노메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-3-메톡시-5-(2-옥소-2-페닐에틸)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 히드로클로라이드의 제조

참고예 7 의 화합물 (150 ㎎, 0.38 mmol), 2-(Boc-아미노메틸)피페리딘 (122 ㎎, 0.58 mmol) 과 HOBt (77 ㎎, 0.58 mmol) 의 DMF (5 ㎖) 중 용액에 WSCD (109 ㎎, 0.58 mmol) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 수합하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/헥산=1/1 내지 2/1) 로 정제시켜 tert-부틸 [(1-{[3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}피페리딘-2-일)메틸]카르바메이트 (150 ㎎) 를 무색 오일로서 수득하였다.

수득된 tert-부틸 [(1-{[3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}피페리딘-2-일)메틸]카르바메이트 (150 ㎎) 와 4N 염화수소 에틸 아세테이트 용액 (8 ㎖) 의 에틸 아세테이트 (15 ㎖) 중 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 수득된 침전물을 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (133 ㎎, 67%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.40-1.90 (6H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.60-3.80 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.75-4.90 (1H, br), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.48-7.67 (4H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.85-8.00 (4H, m), 8.16-8.19 (2H, m).

실시예 74

3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(피페리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 73 과 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 (150 ㎎, 0.38 mmol) 및 2-아미노메틸-N-Boc-피페리딘 (122 ㎎, 0.57 mmol) 으로부터 표제 화합물 (95 ㎎, 53%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.44-1.91 (6H, m), 2.85 (1H, q, J = 12.0 Hz), 3.26 (2H, d, J = 12.0 Hz), 3.47-3.55 (1H, m), 3.62-3.69 (1H, m), 4.06 (3H, s), 6.01 (2H, s), 7.36 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.57-7.67 (3H, m), 7.78 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.18 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.27 (1H, t, J = 6.2 Hz), 8.50-8.70 (1H, m), 8.70-8.85 (1H, m).

실시예 75

3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(피롤리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 73 과 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 (150 ㎎, 0.38 mmol) 및 2-아미노메틸-N-Boc-피롤리딘 (122 ㎎, 0.57 mmol) 으로부터 표제 화합물 (126 ㎎, 65%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.63-1.75 (1H, m), 1.83-2.10 (3H, m), 3.11-3.27 (2H, m), 3.61-3.76 (3H, m), 4.08 (3H, s), 6.01 (2H, s), 7.36 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57-7.67 (3H, m), 7.78 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.40 (1H, t, J = 5.9 Hz), 8.80-9.20 (2H, br).

실시예 76

3-메톡시-N-[3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)프로필]-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 (150 ㎎, 0.38 mmol) 및 (3-메틸피라졸-1-일)프로판아민 (79 ㎎, 0.57 mmol) 으로부터 표제 화합물 (113 ㎎, 58%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:2.02 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.15 (3H, s), 3.26-3.35 (2H, m), 4.04 (3H, s), 4.09 (2H, t, J = 6.9 Hz), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.55-7.67 (4H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 8.03-8.19 (4H, m).

실시예 77

3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-피페리딘-4-일-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (404 ㎎, 1.00 mmol) 및 4-아미노-1-Boc-피페리딘 (260 ㎎, 1.33 mmol) 으로부터 tert-부틸 4-({[3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (615 ㎎) 를 백색 분말로서 수득하였다.

이와 같이 수득된 tert-부틸 4-({[3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (610 ㎎) 및 트리플루오로아세트산 (5 ㎖) 을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 탄산수소나트륨 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/메탄올=20/1) 로 정제시키고, 수득된 고체를 에틸 아세테이트-에탄올로 재결정화시켜 표제 화합물 (430 ㎎, 85%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.34-1.46 (2H, m), 1.78-1.84 (2H, m), 1.90-2.20 (1H, br), 2.50-2.60 (2H, m), 2.85-3.00 (2H, br), 3.80-3.95 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.32 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.16-8.18 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz).

실시예 78

3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-피리딘-3-일-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

참고예 28 의 화합물 (200 ㎎, 0.512 mmol), 3-아미노피리딘 (60.6 ㎎, 0.644 mmol), HATU (245 ㎎, 0.644 mmol), N,N'-디이소프로필에틸아민 (336 ㎕, 1.93 mmol) 과 DMF (5 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 수합하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트) 로 정제시키고, 수득된 고체를 THF 로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (83.0 ㎎, 36%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:4.07 (3H, s), 4.33 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.32-7.44 (3H, m), 7.49-7.54 (1H, m), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.17-8.22 (3H, m), 8.33 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 8.91 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.31 (1H, s).

실시예 79

N-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

1) 실시예 77 의 화합물 (200 ㎎, 0.399 mmol), 2-브로모에탄올 (42.5 ㎕, 0.599 mmol), 탄산칼륨 (248 ㎎, 1.80 mmol) 과 DMF (5 ㎖) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 수합하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트) 로 정제시키고, 수득된 고체를 에틸 아세테이트-에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (68.0 ㎎, 33%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.51-1.62 (2H, m), 1.75-1.90 (2H, br), 2.18 (2H, t, J = 10. 5 Hz), 2.40 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.70-2.85 (2H, br), 3.47-3.52 (2H, m), 3.75-3.90 (1H, br), 3.98 (3H, s), 4.32-4.38 (4H, m), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.47 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.63 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.17 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.4 Hz).

2) 백색 분말을 에탄올-물로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다. 융점: 202 ℃

실시예 80

3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (200 ㎎, 0.512 mmol) 및 2-(아미노메틸)피리딘 (69.6 ㎎, 0.644 mmol) 으로부터 3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드를 백색 분말로서 수득하였다.

이와 같이 수득된 3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드로부터 실시예 30 과 유사한 방법으로 표제 화합물 (222 ㎎, 87%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:4.08 (3H, s), 4.34 (3H, s), 4.85 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.98 (2H, s), 7.30-7.42 (2H, m), 7.47-7.52 (1H, m), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.74-7.85 (3H, m), 8.16-8.19 (2H, m), 8.31-8.40 (2H, m), 8.77-8.84 (2H, m).

실시예 81

3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(피페리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 73 과 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (200 ㎎, 0.512 mmol) 및 2-(아미노메틸)-1-N-Boc-피페리딘 (138 ㎎, 0.644 mmol) 으로부터 표제 화합물 (230 ㎎, 89%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.40-1.95 (6H, br), 2.70-2.95 (1H, br), 3.15-3.35 (2H, br), 3.46-3.69 (2H, m), 4.03 (3H, s), 4.36 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.30-7.41 (2H, m), 7.47-7.52 (1H, m), 7.64 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.16-8.25 (3H, m), 8.39 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 8.55-8.75 (1H, br), 8.75-8.90 (1H, br).

실시예 82

3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 73 과 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 (150 ㎎, 0.38 mmol) 및 2-아미노에틸-N-Boc-피롤리딘 (122 ㎎, 0.57 mmol) 으로부터 표제 화합물 (114 ㎎, 47%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.50-1.65 (1H, m), 1.80-2.10 (5H, m), 2.14-2.25 (1H, m), 3.10-3.20 (2H, m), 3.35-3.60 (2H, m), 4.05 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.56-7.67 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.16-8.20 (3H, m), 8.50-9.50 (2H, br).

실시예 83

3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 67 과 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 (200 ㎎, 0.51 mmol) 및 1-(2-아미노에틸)피페리딘 (98 ㎎, 0.76 mmol) 으로부터 표제 화합물 (147 ㎎, 53%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.30-1.50 (1H, m), 1.65-1.80 (5H, m), 2.85-3.00 (2H, m), 3.26 (2H, br d, J = 5.1 Hz), 3.53 (2H, br d, J = 11.1 Hz), 3.73 (2H, q, J = 5.7 Hz), 4.06 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.36 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57-7.67 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.16 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.19 (1H, s), 8.40 (1H, t, J = 5.7 Hz), 9.80-9.90 (1H, br).

실시예 84

3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-피페리딘-3-일-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 73 과 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (200 ㎎, 0.512 mmol) 및 3-아미노-1-N-Boc-피페리딘 (129 ㎎, 0.644 mmol) 으로부터 표제 화합물 (67.1 ㎎, 27%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.55-2.05 (4H, m), 2.75-3.00 (2H, m), 3.20 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.25-3.40 (1H, br), 3.99 (3H, s), 4.20-4.30 (1H, br), 4.31 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.30-7.41 (2H, m), 7.46-7.52 (1H, m), 7.64 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 8.85-9.05 (2H, br).

실시예 85

N-[트랜스-2-아미노시클로헥실]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 73 과 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (200 ㎎, 0.512 mmol) 및 N-Boc-트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 (138 ㎎, 0.644 mmol) 으로부터 N-[트랜스-2-아미노시클로헥실]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드를 수득하였다.

이와 같이 수득된 N-[트랜스-2-아미노시클로헥실]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드에 탄산수소나트륨 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/메탄올=20/1) 로 정제시키고, 수득된 고체를 에틸 아세테이트-에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (80.0 ㎎, 33%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.10-1.40 (4H, br), 1.50-1.75 (4H, br), 1.70-1.90 (1H, br), 1.90-2.05 (1H, br), 2.45-2.60 (1H, br), 3.45-3.60 (1H, br), 3.97 (3H, s), 4.30 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.47 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.63 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.17 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.1 Hz).

실시예 86

3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-피롤리딘-3-일-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 73 과 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (200 ㎎, 0.512 mmol) 및 3-아미노-1-N-Boc-피롤리딘 (120 ㎎, 0.644 mmol) 으로부터 표제 화합물 (122 ㎎, 50%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.94-2.05 (1H, m), 2.20-2.32 (1H, m), 3.17-3.49 (4H, m), 4.00 (3H, s), 4.30 (3H, s), 4.58-4.69 (1H, m), 5.98 (2H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.46-7.52 (1H, m), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 8.16-8.19 (2H, m), 8.26 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.38 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 9.10-9.30 (2H, br).

실시예 87

N-[3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (200 ㎎, 0.512 mmol) 로부터 N-[3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드룰 백색 분말로서 수득하였다.

이와 같이 수득된 N-[3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드로부터 실시예 30 과 유사한 방식으로 표제 화합물 (203 ㎎, 76%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.12 (6H, s), 2.86 (3H, s), 2.87 (3H, s), 3.03-3.07 (2H, br), 3.33-3.40 (2H, br), 4.04 (3H, s), 4.30 (3H, s), 5.99 (2H, s), 7.30-7.41 (2H, m), 7.46-7.52 (1H, m), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.16-8.21 (3H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 9.50-9.70 (1H, br).

실시예 88

N-(4-아미노시클로헥실)-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 73 과 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (200 ㎎, 0.512 mmol) 및 tert-부틸 (4-아미노시클로헥실)카르바메이트 (138 ㎎, 0.644 mmol) 로부터 표제 화합물 (121 ㎎, 47%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.18-1.34 (1H, br), 1.55-1.75 (1H, br), 1.75-1.90 (2H, br), 1.95-2.20 (1H, br), 2.60-2.81 (2H, m), 3.15-3.45 (3H, m), 4.01 (3H, s), 4.30 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.46-7.51 (1H, m), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.74-7.79 (1H, m), 8.16-8.20 (3H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 8.65-8.95 (2H, br).

실시예 89

2-{[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]카르보닐}-3-메톡시-1-메틸-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-4-온 히드로클로라이드의 제조

실시예 73 과 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (200 ㎎, 0.512 mmol) 및 tert-부틸 (3R)-피롤리딘-3-일카르바메이트 (120 ㎎, 0.644 mmol) 로부터 표제 화합물 (190 ㎎, 78%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.95-2.15 (1H, m), 2.15-2.40 (1H, m), 3.57-3.92 (8H, m), 4.03-4.10 (3H, br), 5.98 (2H, s), 7.28-7.40 (2H, m), 7.44-7.49 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.30-8.50 (4H, br).

실시예 90

2-{[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]카르보닐}-3-메톡시-1-메틸-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-4-온 히드로클로라이드의 제조

실시예 73 과 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (200 ㎎, 0.512 mmol) 및 tert-부틸 (3S)-피페리딘-3-일카르바메이트 (120 ㎎, 0.644 mmol) 로부터 표제 화합물 (190 ㎎, 78%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.45-2.00 (3H, br), 2.00-2.15 (1H, br), 2.75-3.30 (4H, br), 3.65-3.85 (0.5H, br), 3.91 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.40-4.75 (0.5H, br), 5.97 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.44-7.49 (1H, m), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.10-8.20 (5H, br), 8.34 (1H, d, J = 7.8 Hz).

실시예 91

2-{[3-(아미노메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-3-메톡시-1-메틸-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-4-온 히드로클로라이드의 제조

실시예 73 과 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (200 ㎎, 0.512 mmol) 및 tert-부틸 (피페리딘-3-일메틸)카르바메이트 (143 ㎎, 0.644 mmol) 로부터 표제 화합물 (170 ㎎, 66%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.20-1.60 (2H, br), 1.60-2.00 (3H, br), 2.55-3.05 (3H, br), 3.10-3.30 (1H, br), 3.60-3.80 (1H, br), 3.90 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.25-4.60 (1H, br), 5.98 (2H, s), 7.28-7.39 (2H, m), 7.46 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.90-8.25 (5H, br), 8.33 (1H, d, J = 8.1 Hz).

실시예 92

N-[2-(디메틸아미노)-1-메틸에틸]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (440 ㎎, 1.01 mmol) 및 1-(디메틸아미노)이소프로필아민 (68.1 ㎎, 0.666 mmol) 으로부터 표제 화합물 (67.0 ㎎, 29%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.20 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.20 (6H, s), 2.20-2.27 (1H, m), 2.39-2.46 (1H, m), 3.97 (3H, s), 3.98-4.10 (1H, m), 4.36 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz).

실시예 93

2-{[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]카르보닐}-3-메톡시-1-메틸-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-4-온 히드로클로라이드의 제조

실시예 73 과 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (200 ㎎, 0.512 mmol) 및 tert-부틸 (3R)-피페리딘-3-일카르바메이트 (133 ㎎, 0.666 mmol) 로부터 표제 화합물 (190 ㎎, 75%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.45-2.00 (3H, br), 2.00-2.15 (1H, br), 2.75-3.30 (4H, br), 3.65-3.85 (0.5H, br), 3.91 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.40-4.75 (0.5H, br), 5.97 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.44-7.49 (1H, m), 7.64 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.10-8.30 (5H, br), 8.34 (1H, d, J = 8.1 Hz).

실시예 94

3-메톡시-N-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 67 과 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 (150 ㎎, 0.38 mmol) 및 1-(2-N'-메틸아미노에틸)피페리딘 (108 ㎎, 0.76 mmol) 으로부터 표제 화합물 (154 ㎎, 73%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.25-1.45 (1H, m), 1.60-1.90 (4H, m), 2.80-3.00 (2H, br), 3.11 (3H, s), 3.35-3.40 (2H, m), 3.40-3.65 (2H, br), 3.80-3.90 (5H, m), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.48-7.67 (4H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.16-8.19 (3H, m), 9.75-9.90 (1H, br).

실시예 95

3-메톡시-N-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 67 과 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 (150 ㎎, 0.38 mmol) 및 1-(2-N'-메틸아미노에틸)피롤리딘 (98 ㎎, 0.76 mmol) 으로부터 표제 화합물 (153 ㎎, 74%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.75-2.10 (4H, m), 2.90-3.15 (5H, m), 3.35-3.50 (2H, m), 3.50-3.80 (2H, br), 3.83-3.90 (5H, m), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.48-7.67 (4H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 10.35-10.65 (1H, br).

실시예 96

3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-[(2S)-피페리딘-2-일메틸]-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 73 과 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 (107 ㎎, 0.27 mmol) 및 (S)-2-(Boc-아미노메틸)피페리딘 (58 ㎎, 0.27 mmol) 으로부터 표제 화합물 (80 ㎎, 57%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.35-1.90 (6H, m), 3.00-3.40 (4H, m), 3.90 (3H, s), 4.70-4.90 (1H, br), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.48-7.67 (4H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.95-8.19 (6H, m).

실시예 97

3-메톡시-N-{2-[(1-메틸에틸)아미노]에틸}-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 61 의 화합물 (150 ㎎, 0.32 mmol) 과 아세톤 (0.2 ㎖) 의 메탄올 (5 ㎖)-DMF (5 ㎖) 중 혼합 용액에 나트륨 시아노보로히드라이드 (20 ㎎, 0.32 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 수합하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트) 로 정제시키고, 수득된 백색 고체를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (69 ㎎, 45%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.09 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.83-2.89 (3H, m), 3.57 (2H, q, J = 5.7 Hz), 4.16 (3H, s), 5.87 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.26-7.28 (1H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.56 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 8.10-8.13 (3H, m).

실시예 98

3-메톡시-N-{3-[(1-메틸에틸)아미노]프로필}-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 97 과 동일한 방식으로, 실시예 62 의 화합물 (190 ㎎, 0.38 mmol) 로부터 표제 화합물 (9 ㎎, 5%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.08 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.75-1.88 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.76-2.85 (1H, m), 3.58 (2H, q, J = 6.4 Hz), 4.14 (3H, s), 5.87 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20-7.28 (1H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.56 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.65-7.68 (1H, m), 7.80 (1H, br t), 7.91 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.10-8.13 (2H, m).

실시예 99

3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(피페리딘-3-일메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 73 과 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (200 ㎎, 0.512 mmol) 및 tert-부틸 3-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (143 ㎎, 0.666 mmol) 로부터 표제 화합물 (190 ㎎, 75%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.15-1.35 (1H, br), 1.50-1.90 (3H, br), 1.95-2.15 (1H, br), 2.64 (1H, t, J = 6.2 Hz), 2.78 (1H, t, J = 5.7 Hz), 3.15-3.45 (4H, br), 4.01 (3H, s), 4.30 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.29-7.41 (2H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.16-8.19 (3H, m), 8.37 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.55-8.85 (2H, br).

실시예 100

N-[(1-아미노시클로헥실)메틸]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 73 과 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (200 ㎎, 0.512 mmol) 및 tert-부틸 [1-(아미노메틸)시클로헥실]카르바메이트 (147 ㎎, 0.644 mmol) 로부터 표제 화합물 (80.0 ㎎, 30%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.25-1.70 (10H, br), 3.61 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.04 (3H, s), 4.34 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.31-7.42 (2H, m), 7.50 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.80-8.00 (3H, br), 8.16-8.22 (3H, m), 8.39 (1H, d, J = 8.4 Hz).

실시예 101

N-{[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-2-일]메틸}-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 79 와 동일한 방식으로, 실시예 81 의 화합물 (200 ㎎, 0.399 mmol) 및 2-브로모에탄올 (24.2 ㎕, 0.341 mmol) 로부터 표제 화합물 (47.1 ㎎, 39%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.20-1.75 (6H, br), 2.20-3.10 (5H, br), 3.40-3.65 (4H, br), 3.98-4.05 (3H, br), 4.15-4.50 (4H, br), 5.98 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 7.64 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.00-8.20 (3H, m), 8.39 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).

실시예 102

N-{[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-3-일]메틸}-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 79 와 동일한 방식으로, 실시예 99 의 화합물 (160 ㎎, 0.306 mmol) 및 2-브로모에탄올 (65.0 ㎕, 0.918 mmol) 로부터 표제 화합물 (85.2 ㎎, 50%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:0.90-1.10 (1H, br), 1.35-1.55 (1H, br), 1.55-1.90 (4H, br), 1.96 (1H, t, J = 7.1 Hz), 2.36 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.72 (1H, d, J = 9.9 Hz), 2.83 (1H, d, J = 7.5 Hz), 3.15-3.30 (2H, br), 3.45-3.51 (2H, m), 3.99 (3H, s), 4.30-4.34 (4H, m), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.47 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.63 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.02 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.17 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.1 Hz).

실시예 103

N-(2-아미노에틸)-3-메톡시-N-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

참고예 7 의 화합물 (300 ㎎, 0.760 mmol), 1-Boc-아미노-2-메틸아미노에탄 히드로클로라이드 (321 ㎎, 1.52 mmol), 트리에틸아민 (154 ㎎, 1.52 mmol) 과 HOBt (206 ㎎, 1.52 mmol) 의 DMF (10 ㎖) 중 용액에 WSCD (290 ㎎, 1.52 mmol) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 수합하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/헥산=2/1) 로 정제시켜 tert-부틸 {2-[{[3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}(메틸)아미노]에틸}카르바메이트 (230 ㎎) 를 무색 오일로서 수득하였다.

수득된 tert-부틸 {2-[{[3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}(메틸)아미노]에틸}카르바메이트 (230 ㎎) 와 4N 염화수소 에틸 아세테이트 용액 (8 ㎖) 의 에틸 아세테이트 (15 ㎖) 중 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 수득된 침전물을 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (178 ㎎, 48%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:3.00-3.10 (5H, m), 3.60-3.75 (2H, m), 3.89 (3H, s), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.56 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.80-7.98 (4H, m), 8.17 (2H, d, J = 7.5 Hz).

실시예 104

N-(3-아미노프로필)-3-메톡시-N-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

참고예 7 의 화합물 (300 ㎎, 0.760 mmol), 1-Boc-아미노-3-메틸아미노프로판 (286 ㎎, 1.52 mmol) 과 HOBt (206 ㎎, 1.52 mmol) 의 DMF (10 ㎖) 중 용액에 WSCD (290 ㎎, 1.52 mmol) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 수합하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/헥산=2/1) 로 정제시켜 tert-부틸 {3-[{[3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}(메틸)아미노]프로필}카르바메이트 (230 ㎎) 를 백색 비결정질 고체로서 수득하였다.

수득된 tert-부틸 {3-[{[3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}(메틸)아미노]프로필}카르바메이트 (230 ㎎) 와 4N 염화수소 에틸 아세테이트 용액 (8 ㎖) 의 에틸 아세테이트 (15 ㎖) 중 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 수득된 침전물을 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (216 ㎎, 54%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.80-2.00 (2H, m), 2.70-2.90 (2H, br), 3.06 (3H, s), 3.45-3.60 (2H, m), 3.89 (3H, s), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.48-7.67 (4H, m), 7.75-7.79 (4H, m), 7.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.17-8.19 (2H, m).

실시예 105

3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-피페리딘-4-일-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 73 과 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 (300 ㎎, 0.760 mmol) 및 4-아미노-1-Boc-피페리딘 (305 ㎎, 1.52 mmol) 으로부터 표제 화합물 (222 ㎎, 57%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.70-1.95 (2H, m), 2.05 (2H, d, J = 11.1 Hz), 3.04 (2H, t, J = 11.1 Hz), 3.29 (2H, d, J = 14.7 Hz), 4.03-4.12 (4H, m), 6.00 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.59-7.67 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 8.18 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.70-8.85 (2H, br).

실시예 106

N-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-N-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 (1.50 g, 3.80 mmol) 및 N-메틸-2-아미노에탄올 (428 ㎎, 5.70 mmol) 로부터 표제 화합물 (1.16 g, 68%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:3.00-3.10 (1H, br), 3.21 (3H, s), 3.65-3.80 (2H, br), 3.80-4.00 (2H, br), 4.04 (3H, s), 5.86 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.47 (1H, td, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.53-7.59 (2H, m), 7.65-7.71 (1H, m), 7.83 (1H, dd, J = 9.0, 1.2 Hz), 8.10-8.13 (2H, m).

실시예 107

N-{[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-2-일]메틸}-3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 101 과 동일한 방식으로, 실시예 74 의 화합물 (100 ㎎, 0.19 mmol) 로부터 표제 화합물 (29 ㎎, 29%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.20-1.50 (3H, m), 1.50-1.80 (3H, m), 2.27 (1H, t, J = 9.5 Hz), 2.35-2.60 (3H, m), 2.75-2.90 (1H, m), 2.95 (2H, d, J = 12.0 Hz), 3.45-3.60 (4H, m), 4.44 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.00 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.10 (1H, t, J = 4.2 Hz), 8.18 (2H, d, J = 7.2 Hz).

실시예 108

N-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]-3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 101 과 동일한 방식으로, 실시예 105 의 화합물 (150 ㎎, 0.29 mmol) 로부터 표제 화합물 (41 ㎎, 27%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.55-1.75 (2H, m), 1.84 (2H, d, J = 9.6 Hz), 2.18 (2H, t, J = 10.2 Hz), 2.37-2.44 (2H, m), 2.77 (2H, d, J = 10.8 Hz), 3.46-3.52 (2H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.04 (3H, s), 4.38 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.00 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.71-7.80 (2H, m), 8.05 (1H, dd, J = 7.2, 1.2 Hz), 8.16-8.19 (2H, m).

실시예 109

N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (200 ㎎, 0.512 mmol) 및 3-아미노-2,2-디메틸-1-프로판올 (66.4 ㎎, 0.644 mmol) 로부터 표제 화합물 (190 ㎎, 62%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:0.88 (6H, s), 3.22-3.24 (4H, m), 4.02 (3H, s), 4.34 (3H, s), 4.78 (1H, t, J = 8.3 Hz), 5.98 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 8.10-8.19 (3H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz).

실시예 110

N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 (300 ㎎, 0.76 mmol) 및 3-아미노-2,2-디메틸-1-프로판올 (118 ㎎, 1.14 mmol) 로부터 표제 화합물 (251 ㎎, 69%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:0.89 (6H, s), 3.25-3.35 (4H, m), 4.04 (3H, s), 4.99 (1H, t, J = 4.8 Hz), 6.00 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 7.2, 1.2 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 7.2, 1.2 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.29 (1H, t, J = 5.7 Hz).

실시예 111

N-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 79 의 화합물 (150 ㎎, 0.290 mmol) 의 에틸 아세테이트 (4 ㎖)/에탄올 (6 ㎖) 증 용액에 4N 염화수소 에틸 아세테이트 용액 (80.0 ㎕) 을 첨가하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (72 ㎎, 45%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.88-2.20 (4H, br), 3.05-3.65 (6H, br), 3.74-3.82 (2H, br), 3.90-4.15 (4H, br), 4.28 (3H, s), 5.30-5.45 (1H, m), 5.98 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.46-7.51 (1H, m), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.09-8.19 (3H, m), 8.37 (1H, d, J = 7.5 Hz), 9.75-10.10 (1H, br).

실시예 112

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-메톡시-N-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 30 과 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 (330 ㎎, 0.65 mmol) 및 N,N-디에틸-N'-메틸에틸렌디아민 (149 ㎎, 1.14 mmol) 으로부터 표제 화합물 (289 ㎎, 82%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.20-1.40 (6H, br), 3.10-3.40 (6H, m), 3.58 (3H, s), 3.84-3.90 (5H, m), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 7.2, 1.2 Hz), 7.60-7.67 (2H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 7.2, 1.2 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 10.35-10.60 (1H, br).

실시예 113

3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-[(2R)-피페리딘-2-일메틸]-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 73 과 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 (200 ㎎, 0.51 mmol) 및 (R)-2-아미노메틸-1-N-Boc-피페리딘 (163 ㎎, 0.76 mmol) 으로부터 표제 화합물 (166 ㎎, 60%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.40-1.95 (6H, m), 2.75-3.00 (1H, m), 3.25 (2H, d, J = 10.8 Hz), 3.49-3.57 (1H, m), 3.63-3.70 (1H, m), 4.07 (3H, s), 6.01 (2H, s), 7.36 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.57-7.67 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 7.2, 1.2 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.27 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.70-8.90 (2H, m).

실시예 114

N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 73 과 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 (200 ㎎, 0.51 mmol) 및 1-아미노-2-메틸-2-프로판올 (68 ㎎, 0.76 mmol) 로부터 표제 화합물 (108 ㎎, 47%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.16 (6H, s), 3.31 (2H, s), 4.06 (3H, s), 4.77 (1H, s), 6.00 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57-7.67 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.98 (1H, t, J = 2.4 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.18 (2H, d, J = 7.2 Hz).

실시예 115

3-메톡시-N-메틸-N-{2-[(1-메틸에틸)아미노]에틸}-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 103 의 화합물 (130 ㎎, 0.27 mmol), 아세톤 (155 ㎎, 2.67 mmol) 과 아세트산 (0.1 ㎖) 의 THF (5 ㎖) 중 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (113 ㎎, 0.54 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 수합하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트) 로 정제시켜 무색 오일 (0.09 g) 을 수득하였다. 수득된 무색 오일의 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 용액에 4N 염화수소 에틸 아세테이트 용액 (0.1 ㎖) 을 첨가하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (73.0 ㎎, 52%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.15-1.35 (6H, br), 3.05-3.25 (5H, m), 3.30-3.40 (1H, m), 3.76 (2H, br t, J = 6.6 Hz), 3.90 (3H, s), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.56 (1H, dd, J =7.2, 1.2 Hz), 7.60-7.67 (2H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 7.2, 1.2 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.50-8.80 (2H, br).

실시예 116

3-메톡시-N-메틸-N-{3-[(1-메틸에틸)아미노]프로필}-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 115 와 동일한 방식으로, 실시예 104 의 화합물 (150 ㎎, 0.30 mmol) 로부터 표제 화합물 (118 ㎎, 73%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.10-1.35 (6H, br), 1.85-2.05 (2H, br), 2.70-3.00 (2H, br), 3.07 (3H, s), 3.20-3.40 (1H, m), 3.45-3.60 (2H, m), 3.90 (3H, s), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 6.9, 1.2 Hz), 7.62-7.67 (2H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 7.2, 1.2 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.65-8.80 (2H, br).

실시예 117

N-{2-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]에틸}-3-메톡시-N-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 106 의 화합물 (1.0 g, 2.21 mmol) 과 트리에틸아민 (269 ㎎, 2.66 mmol) 의 디클로로메탄 (20 ㎖) 중 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (279 ㎎, 2.44 mmol) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 N-(2-클로로에틸)-3-메톡시-N-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 (1.01 g) 를 백색 비결정질 고체로서 수득하였다.

수득된 N-(2-클로로에틸)-3-메톡시-N-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 (200 ㎎, 0.43 mmol), N-에틸아미노에탄올 (228 ㎎, 2.55 mmol), 디이소프로필에틸아민 (330 ㎎, 2.55 mmol) 과 요오드화나트륨 (64 ㎎, 0.43 mmol) 의 1-부탄올 (5 ㎖) 중 용액을 110 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 수합하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트 내지 에틸 아세테이트/메탄올=20/1) 로 정제시켜 N-{2-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]에틸}-3-메톡시-N-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 (0.08 g) 를 백색 비결정질 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.00-1.15 (0.75H, br), 1.20-1.35 (2.25H, m), 2.20-2.90 (4H, m), 3.16 (0.75H, s), 3.20 (2.25H, s), 3.50-3.95 (6H, m), 4.02-4.04 (3H, m), 5.85 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23-7.28 (1H, m), 7.45 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.55 (2H, t, J =7.5 Hz), 7.64-7.69 (1H, m), 7.80-7.84 (1H, m), 8.09-8.12 (2H, m).

수득된 백색 비결정질 고체의 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 용액에 4N 염화수소 에틸 아세테이트 용액 (0.1 ㎖) 을 첨가하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (7 ㎎, 5%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 118

N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (200 ㎎, 0.512 mmol) 및 트랜스-4-아미노시클로헥산올 (74.2 ㎎, 0.644 mmol) 로부터 표제 화합물 (230 ㎎, 95%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.22-1.44 (4H, m), 1.83-1.92 (4H, m), 3.40-3.55 (1H, br), 3.68-3.85 (1H, br), 3.96 (3H, s), 4.30 (3H, s), 4.57 (1H, d, J = 4.2 Hz), 5.96 (2H, s), 7.28-7.38 (2H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73-7.79 (2H, m), 8.15-8.18 (2H, m), 8.36 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).

실시예 119

N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-메톡시-5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 13 의 화합물 (1.0 g, 2.52 mmol) 및 4-아미노-1-벤질피페리딘 (720 ㎎, 3.78 mmol) 으로부터 표제 화합물 (1.17 g, 82%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.55-1.75 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, br d), 2.17 (2H, t, J = 10.2 Hz), 2.65-2.80 (2H, br d), 3.50 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.80-3.90 (1H, br), 4.08 (3H, s), 5.53 (2H, br s), 6.85-6.88 (2H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.25-7.34 (5H, m), 7.49-7.56 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz).

실시예 120

N-{[3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}-N-메틸글리신 에틸 에스테르의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 실시예 7 의 화합물 (350 ㎎, 0.89 mmol) 및 사르코신 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (204 ㎎, 1.33 mmol) 로부터 표제 화합물 (400 ㎎, 91%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.24-1.35 (3H, m), 3.19 (1.2H, br s), 3.24 (1.8H, s), 3.98 (1.2H, br s), 4.08 (1.8H, s), 4.15-4.30 (4H, m), 5.86 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.24-7.29 (1H, m), 7.43-7.49 (1H, m), 7.53-7.58 (2H, m), 7.65-7.70 (1H, m), 7.83 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.10-8.13 (2H, m).

실시예 121

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-메톡시-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 48 의 화합물 (4.10 g, 8.08 mol), 트리플루오로아세트산 (34 ㎖) 과 트리플루오로메탄설폰산 (6.6 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 그리고 80 ℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 1N 수산화나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물 및 염수로 연속 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/헥산=1/2) 로 정제시켜 표제 화합물 (1.50 g, 48%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:0.70-1.10 (6H, br), 2.20-2.70 (6H, br), 3.05 (3H, s), 3.40-3.60 (2H, br), 3.91 (3H, s), 7.21-7.26 (1H, m), 7.38-7.41 (1H, m), 7.49-7.55 (1H, m), 7.82-7.85 (1H, m), 11.75 (1H, s).

실시예 122

[2-{[2-(디에틸아미노)에틸](메틸)카르바모일}-3-메톡시-4-옥소티에노[3,2-c]퀴놀린-5(4H)-일]아세트산의 제조

실시예 53 의 화합물 (670 ㎎, 1.41 mmol) 과 8N 수산화나트륨 수용액 (1.0 ㎖) 의 에탄올 (7.0 ㎖) 중 용액을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 중화시키고, 감압 하에 농축시켰다. THF 를 잔류물에 첨가하고, 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (580 ㎎, 92%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.10-1.35 (6H, br), 2.70-3.30 (9H, m), 3.70-3.85 (2H, br), 3.91 (3H, s), 5.06 (2H, s), 7.34 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.62 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.7 Hz).

실시예 123

2-[4-({[3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸 아세테이트의 제조

실시예 77 의 화합물 (200 ㎎, 0.423 mmol), 트리에틸아민 (122 ㎕, 0.880 mmol) 과 THF (10 ㎖) 의 혼합물에 아세톡시아세틸 클로라이드 (47.3 ㎕, 0.440 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트) 로 정제시키고, 수득된 고체를 에틸 아세테이트-THF 로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (171 ㎎, 75%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.35-1.70 (2H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.80-3.00 (1H, m), 3.10-3.25 (1H, m), 3.60-3.80 (1H, m), 3.97 (3H, s), 4.00-4.25 (2H, m), 4.31 (3H, s), 4.80 (2H, d, J = 1.8 Hz), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.16-8.18 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz).

실시예 124

N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

1) 실시예 123 의 화합물 (125 ㎎, 0.218 mmol) 과 8N 수산화나트륨 수용액 (1 ㎖) 의 THF (2 ㎖)-에탄올 (7 ㎖) 중 혼합 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 6N 염산 (1.5 ㎖) 으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 수합하고, 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트) 로 정제시키고, 수득된 고체를 에틸 아세테이트-THF 로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (59.2 ㎎, 51%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.35-1.65 (2H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.85-3.00 (1H, m), 3.05-3.25 (1H, m), 3.60-3.75 (1H, m), 3.97 (3H, s), 4.00-4.30 (4H, m), 4.31 (3H, s), 4.51 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.63 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.17 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.1 Hz).

2) 백색 분말을 에탄올-물로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다. 융점: 224 ℃

실시예 125

tert-부틸 4-({[3-메톡시-1,6-디메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 35 의 화합물 (290 ㎎, 0.818 mmol) 및 4-아미노-1-Boc-피페리딘 (212 ㎎, 1.06 mmol) 으로부터 표제 화합물 (315 ㎎, 72%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.29-1.51 (11H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.86-3.05 (2H, m), 3.77-3.90 (5H, m), 3.92-4.04 (4H, m), 5.62 (2H, s), 6.58 (1H, s), 7.55-7.66 (3H, m), 7.73 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.11 (2H, d, J = 7.7 Hz).

실시예 126

3-메톡시-1,6-디메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-피페리딘-4-일-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 125 의 화합물 (300 ㎎, 0.559 mmol) 과 에틸 아세테이트 (4 ㎖) 의 혼합물에 4N 염화수소 에틸 아세테이트 용액 (4 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (240 ㎎, 91%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.61-1.84 (2H, m), 1.95-2.11 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.92-3.12 (2H, m), 3.20-3.32 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.94-4.15 (4H, m), 5.62 (2H, s), 6.59 (1H, s), 7.61 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.68-7.81 (2H, m), 8.04-8.19 (2H, m), 8.64 (1H, br s), 8.87 (1H, br s).

실시예 127

2-[4-({[3-메톡시-1,6-디메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸 아세테이트의 제조

실시예 123 과 동일한 방식으로, 실시예 126 의 화합물 (225 ㎎, 0.476 mmol) 및 아세톡시아세틸 클로라이드 (61.4 ㎕, 0.571 mmol) 로부터 표제 화합물 (210 ㎎, 82%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.26-1.64 (2H, m), 1.78-1.97 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.79-2.97 (1H, m), 3.09-3.25 (1H, m), 3.58-3.74 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.95-4.20 (5H, m), 4.79 (2H, s), 5.62 (2H, s), 6.58 (1H, s), 7.55-7.68 (3H, m), 7.69-7.78 (1H, m), 8.06-8.15 (2H, m).

실시예 128

N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-3-메톡시-1,6-디메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

실시예 124 와 동일한 방식으로, 실시예 127 의 화합물 (200 ㎎, 0.373 mmol), 8N 수산화나트륨 수용액 (0.5 ㎖), THF (2.5 ㎖) 및 에탄올 (5 ㎖) 로부터 표제 화합물 (156 ㎎, 85%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.32-1.61 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.82-2.98 (1H, m), 3.04-3.20 (1H, m), 3.57-3.71 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.96-4.25 (7H, m), 4.50 (1H, d, J = 5.3 Hz), 5.61 (2H, s), 6.58 (1H, s), 7.55-7.67 (3H, m), 7.69-7.78 (1H, m), 8.07-8.16 (2H, m).

실시예 129

tert-부틸 4-({[6-에틸-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 42 의 화합물 (100 ㎎, 0.271 mmol) 및 4-아미노-1-Boc-피페리딘 (70.7 ㎎, 0.353 mmol) 으로부터 표제 화합물 (126 ㎎, 84%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.18 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32-1.51 (11H, m), 1.74-1.89 (2H, m), 2.58 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.85-3.04 (2H, m), 3.77-3.91 (5H, m), 3.91-4.05 (4H, m), 5.59 (2H, s), 6.49 (1H, s), 7.55-7.67 (3H, m), 7.69-7.79 (1H, m), 8.06-8.16 (2H, m).

실시예 130

6-에틸-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-피페리딘-4-일-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 129 의 화합물 (115 ㎎, 0.209 mmol) 과 4N 염화수소 에틸 아세테이트 용액 (4 ㎖) 의 에틸 아세테이트 (4 ㎖) 중 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 131

6-에틸-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

실시예 130 의 화합물 (90.0 ㎎, 0.185 mmol), 트리에틸아민 (76.9 ㎕, 0.555 mmol) 과 THF (5 ㎖) 의 혼합물에 아세톡시아세틸 클로라이드 (23.8 ㎕, 0.221 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트) 로 정제시키고, 수득된 고체를 THF (1.2 ㎖)-에탄올 (2.5 ㎖) 에 용해시켰다. 8N 수산화나트륨 수용액 (250 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 6N 염산 (0.5 ㎖) 으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 수합하고, 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/메탄올=10/0 - 9/1) 로 정제시키고, 수득된 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (61.2 ㎎, 65%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.13-1.23 (3H, m), 1.31-1.59 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.58 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.83-2.99 (1H, m), 3.04-3.21 (1H, m), 3.59-3.70 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.97-4.26 (7H, m), 4.49 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.59 (2H, s), 6.49 (1H, s), 7.56-7.67 (3H, m), 7.70-7.78 (1H, m), 8.06-8.15 (2H, m).

실시예 132

3-에톡시-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1,6-디메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 44 의 화합물 (100 ㎎, 0.271 mmol) 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (31.5 ㎎, 0.353 mmol) 로부터 표제 화합물 (65.8 ㎎, 67%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.13 (6H, s), 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.28 (3H, s), 3.24 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.90 (3H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.66 (1H, s), 5.61 (2H, s), 6.59 (1H, s), 7.61 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.69-7.79 (1H, m), 7.93 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.06-8.15 (2H, m).

실시예 133

3-에톡시-1,6-디메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-피페리딘-4-일-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 73 과 동일한 방식으로, 참고예 44 의 화합물 (250 ㎎, 0.679 mmol) 및 4-아미노-1-Boc-피페리딘 (177 ㎎, 0.882 mmol) 으로부터 표제 화합물 (303 ㎎, 95%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.61-1.81 (2H, m), 1.97-2.12 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.94-3.10 (2H, m), 3.21-3.32 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.97-4.14 (1H, m), 4.34 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.62 (2H, s), 6.59 (1H, s), 7.61 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.69-7.81 (2H, m), 8.04-8.17 (2H, m), 8.85 (2H, br s).

실시예 134

N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-메톡시-1,6-디메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 35 의 화합물 (200 ㎎, 0.564 mmol) 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (65.4 ㎎, 0.734 mmol) 로부터 표제 화합물 (201 ㎎, 84%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.13 (6H, s), 2.29 (3H, s), 3.24 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.89 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.65 (1H, s), 5.62 (2H, s), 6.59 (1H, s), 7.56-7.66 (2H, m), 7.69-7.78 (1H, m), 7.85 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.06-8.15 (2H, m).

실시예 135

3-메톡시-1,6-디메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(1-피리딘-4-일피페리딘-4-일)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 35 의 화합물 (500 ㎎, 1.41 mmol) 및 1-피리딘-4-일피페리딘-4-아민 (388 ㎎, 1.55 mmol) 으로부터 표제 화합물 (656 ㎎, 91%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.48-1.65 (2H, m), 1.85-1.97 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.98-3.14 (2H, m), 3.77-3.90 (5H, m), 3.98 (3H, s), 4.01-4.15 (1H, m), 5.61 (2H, s), 6.58 (1H, s), 6.82 (2H, d, J = 1.5 Hz), 7.56-7.68 (3H, m), 7.70-7.78 (1H, m), 8.05-8.20 (4H, m).

실시예 136

3-에톡시-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1,6-디메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

실시예 133 의 화합물 (200 ㎎, 0.423 mmol), 트리에틸아민 (122 ㎕, 0.880 mmol) 과 THF (10 ㎖) 의 혼합물에 아세톡시아세틸 클로라이드 (47.3 ㎕, 0.440 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (7 ㎖) 및 THF (2 ㎖) 에 용해시키고, 8N 수산화나트륨 수용액 (1 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 6N 염산 (1.5 ㎖) 으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 수합하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트) 로 정제시키고, 수득된 고체를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (102 ㎎, 65%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.31-1.57 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.80-2.95 (1H, m), 3.03-3.19 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.95-4.13 (3H, m), 4.18-4.28 (1H, m), 4.34 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.50 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.61 (2H, s), 6.58 (1H, s), 7.55-7.78 (4H, m), 8.06-8.14 (2H, m).

실시예 137

N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1,6-디메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-3-프로폭시-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 46 의 화합물 (100 ㎎, 0.262 mmol), 2-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올 히드로클로라이드 (61.1 ㎎, 0.314 mmol) 및 트리에틸아민 (43.5 ㎕, 0.314 mmol) 으로부터 표제 화합물 (45.2 ㎎, 33%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.22-1.53 (2H, m), 1.60-1.75 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.77-2.92 (1H, m), 3.00-3.17 (1H, m), 3.60-3.74 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.95-4.13 (3H, m), 4.25 (3H, t, J = 6.7 Hz), 4.50 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.62 (2H, s), 6.57 (1H, s), 7.55-7.67 (3H, m), 7.69-7.78 (1H, m), 8.05-8.16 (2H, m).

실시예 138

3-에톡시-N-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]-1,6-디메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

실시예 79 와 동일한 방식으로, 실시예 133 의 화합물 (135 ㎎, 0.277 mmol) 및 2-브로모에탄올 (58.9 ㎕, 0.832 mmol) 로부터 표제 화합물 (78.5 ㎎, 57%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.39-1.57 (2H, m), 1.78-1.91 (2H, m), 2.09-2.22 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.38 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.67-2.81 (2H, m,), 3.48 (2H, q, J = 6.2 Hz), 3.70-3.83 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.29-4.41 (3H, m), 5.61 (2H, s), 6.58 (1H, s), 7.56-7.68 (3H, m), 7.70-7.78 (1H, m), 8.06-8.15 (2H, m).

실시예 139

3-에톡시-6-에틸-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

1) 참고예 48 의 화합물 (74.0 ㎎, 0.194 mmol), 2-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올 히드로클로라이드 (49.1 ㎎, 0.252 mmol), HOBt (39.2 ㎎, 0.290 mmol) 와 트리에틸아민 (34.9 ㎕, 0.252 mmol) 의 DMF (3 ㎖) 중 용액에 WSCD (55.6 ㎎, 0.290 mmol) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 수합하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트) 로 정제시키고, 수득된 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (61.2 ㎎, 60%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.13-1.29 (6H, m), 1.32-1.56 (2H, m), 1.83-1.96 (2H, m), 2.57 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.80-2.94 (1H, m), 3.04-3.19 (1H, m), 3.59-3.72 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.95-4.14 (3H, m), 4.17-4.27 (1H, m), 4.34 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.51 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.59 (2H, s), 6.49 (1H, s), 7.56-7.65 (2H, m), 7.66-7.77 (2H, m), 8.07-8.14 (2H, m).

2) 백색 결정을 에탄올-물로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다. 융점: 204 ℃

실시예 140

N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1,6-디메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

1) 참고예 50 의 화합물 (70.0 ㎎, 0.166 mmol), 2-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올 히드로클로라이드 (42.0 ㎎, 0.216 mmol), HOBt (33.6 ㎎, 0.249 mmol) 와 트리에틸아민 (29.9 ㎕, 0.216 mmol) 의 DMF (3 ㎖) 중 용액에 WSCD (55.6 ㎎, 0.290 mmol) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 수합하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트) 로 정제시키고, 수득된 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (51.3 ㎎, 55%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.22-1.50 (2H, m), 1.81-1.94 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.74-2.91 (1H, m), 3.01-3.16 (1H, m), 3.63-3.75 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.95-4.13 (3H, m), 4.20-4.32 (1H, m), 4.53 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.06 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.65 (2H, s), 6.64 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.57-7.66 (2H, m), 7.70-7.79 (1H, m), 8.07-8.15 (2H, m).

2) 백색 결정을 에탄올-물로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다. 융점: 132 ℃

실시예 141

3-에톡시-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-6-프로필-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

참고예 57 의 화합물 (200 ㎎, 0.504 mmol), 2-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올 히드로클로라이드 (128 ㎎, 0.656 mmol), HOBt (102 ㎎, 0.757 mmol) 와 트리에틸아민 (90.8 ㎕, 0.656 mmol) 의 DMF (5 ㎖) 중 용액에 WSCD (145 ㎎, 0.757 mmol) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 수합하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트) 로 정제시키고, 수득된 고체를 THF-에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (224 ㎎, 83%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.31-1.66 (4H, m), 1.84-1.95 (2H, m), 2.51-2.59 (2H, m), 2.81-2.95 (1H, m), 3.04-3.18 (1H, m), 3.61-3.71 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.96-4.14 (3H, m), 4.18-4.27 (1H, m), 4.33 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.51 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.55 (2H, s), 6.51 (1H, s), 7.56-7.77 (4H, m), 8.08-8.14 (2H, m).

실시예 142

6-에틸-3-(2-플루오로에톡시)-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

참고예 59 의 화합물 (202 ㎎, 0.504 mmol), 2-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올 히드로클로라이드 (128 ㎎, 0.656 mmol), HOBt (102 ㎎, 0.757 mmol) 와 트리에틸아민 (90.8 ㎕, 0.656 mmol) 의 DMF (5 ㎖) 중 용액에 WSCD (145 ㎎, 0.757 mmol) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 수합하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트) 로 정제시키고, 수득된 고체를 THF-에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (219 ㎎, 80%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.19 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.26-1.48 (2H, m), 1.87 (2H, s), 2.59 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.76-2.91 (1H, m), 3.01-3.17 (1H, m), 3.57-3.73 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.97-4.13 (3H, m), 4.18-4.32 (1H, m), 4.45-4.81 (5H, m), 5.59 (2H, s), 6.49-6.56 (1H, m), 7.55-7.66 (3H, m), 7.69-7.78 (1H, m), 8.06-8.16 (2H, m).

실시예 143

6-에틸-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

1) 참고예 61 의 화합물 (230 ㎎, 0.527 mmol), 2-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올 히드로클로라이드 (133 ㎎, 0.685 mmol), HOBt (107 ㎎, 0.791 mmol) 와 트리에틸아민 (95.0 ㎕, 0.685 mmol) 의 DMF (4 ㎖) 중 용액에 WSCD (152 ㎎, 0.791 mmol) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 수합하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/헥산=1/3 - 1/0) 로 정제시키고, 수득된 고체를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (146 ㎎, 48%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.13-1.49 (5H, m), 1.82-1.94 (2H, m), 2.59 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.76-2.88 (1H, m), 3.023.15 (1H, m), 3.64-3.75 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.96-4.16 (3H, m), 4.20-4.33 (1H, m), 4.53 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.05 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.63 (2H, s), 6.54 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.61 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.70-7.78 (1H, m), 8.08-8.14 (2H, m).

2) 백색 결정을 에탄올-물로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다. 융점:159 ℃

실시예 144

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-메톡시-N-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5,6,7,8,9-헥사히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 66 의 화합물 (150 ㎎, 0.377 mmol) 및 N,N-디에틸-N'-메틸에탄-1,2-디아민 (79.3 ㎕, 0.490 mmol) 으로부터 표제 화합물 (54.0 ㎎, 28%) 을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:0.74-1.05 (6H, m), 1.67-1.85 (4H, m), 2.19-2.65 (10H, m), 3.03 (3H, s), 3.40-3.56 (2H, m), 3.82 (3H, s), 5.65 (2H, s), 7.61 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.70-7.78 (1H, m), 8.07-8.16 (2H, m).

실시예 145

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-에톡시-N,6-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

참고예 70 의 화합물 (2.50 g, 6.51 mmol), 6N 염산 (15 ㎖) 과 DMF (15 ㎖) 의 혼합물을 15 시간 동안 환류 조건 하에 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (20 ㎖) 을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 연속 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트) 로 정제시켜 표제 화합물 (568 ㎎, 24%) 을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:0.70-1.05 (6H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.21 (3H, s), 2.25-2.65 (6H, m), 3.01 (3H, s), 3.40-3.55 (2H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.54 (1H, s), 11.41 (1H, s).

실시예 146

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-에톡시-N,6-디메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

실시예 145 의 화합물 (300 ㎎, 0.821 mmol), 페나실 브로마이드 (196 ㎎, 0.985 mmol), 탄산칼륨 (272 ㎎, 1.97 mmol) 과 DMF (5 ㎖) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 물 (10 ㎖) 로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 연속 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/헥산 = 1/9 내지 10/0) 로 정제시켜 표제 화합물 (51.2 ㎎, 13%) 을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:0.70-1.05 (6H, m), 1.15-1.20 (3H, m), 2.25-2.65 (9H, m), 3.02 (3H, br s), 3.40-3.55 (2H, m), 4.05 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.66 (2H, s), 6.80-6.81 (1H, m), 7.62 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.72-7.78 (1H, m), 8.10-8.13 (2H, m).

실시예 147

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-에톡시-N,6,7-트리메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

실시예 145 와 동일한 방식으로, 참고예 74 의 화합물 (220 ㎎, 0.55 mmol) 로부터 표제 화합물 (60 ㎎, 29%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:0.80-1.10 (6H, m), 1.37 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.17 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.48-2.73 (6H, m), 3.17 (3H, s), 3.61 (2H, br s), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 12.31 (1H, br s).

실시예 148

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-에톡시-N,6,7-트리메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

실시예 146 과 동일한 방식으로, 실시예 147 의 화합물 (60 ㎎, 0.16 mmol) 및 페나실 브로마이드 (196 ㎎, 0.985 mmol) 로부터 표제 화합물 (10 ㎎, 12%) 을 담황색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 0.80-1.15 (6H, m), 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.21-2.80 (12H, m), 3.16 (3H, s), 3.62 (2H, br s), 4.22 (2H, q, J= 7.1 Hz), 5.67 (2H, s), 7.54 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.08 (2H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz).

실시예 149

N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-3-메톡시-6-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 78 의 화합물 (200 ㎎, 0.560 mmol), 2-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올 히드로클로라이드 (142 ㎎, 0.727 mmol) 및 트리에틸아민 (101 ㎕, 0.727 mmol) 으로부터 표제 화합물 (224 ㎎, 80%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.38-1.66 (2H, m), 1.79-1.92 (2H, m), 2.26-2.35 (3H, m), 2.78-2.94 (1H, m), 3.03-3.18 (1H, m), 3.58-3.71 (1H, m), 3.94-4.14 (6H, m), 4.18-4.30 (1H, m), 4.51 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.68 (2H, s), 6.86 (1H, s), 7.56-7.69 (3H, m), 7.71-7.80 (1H, m), 8.07-8.16 (2H, m).

실시예 150

3-에톡시-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-6-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 79 의 화합물 (200 ㎎, 0.538 mmol), 2-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올 히드로클로라이드 (142 ㎎, 0.727 mmol) 및 트리에틸아민 (101 ㎕, 0.727 mmol) 으로부터 표제 화합물 (178 ㎎, 65%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.30 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.37-1.61 (2 H, m), 1.84-1.95 (2 H, m), 2.30 (3 H, s), 2.76-2.91 (1 H, m), 3.02-3.18 (1 H, m), 3.59-3.73 (1 H, m), 3.95-4.13 (3 H, m), 4.21-4.33 (3 H, m), 4.51 (1 H, t, J=5.4 Hz), 5.68 (2 H, s), 6.86 (1 H, s), 7.57-7.70 (3 H, m), 7.71-7.79 (1 H, m), 8.07-8.17 (2 H, m).

실시예 151

3-메톡시-5-메틸-2-(피페리딘-1-일카르보닐)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 84 의 화합물 및 피페리딘으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 357 (M+H).

실시예 152

2-[(2,6-디메틸모르폴린-4-일)카르보닐]-3-메톡시-5-메틸티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 84 의 화합물 및 2,6-디메틸모르폴린으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 387 (M+H).

실시예 153

2-[(4-벤질피페리딘-1-일)카르보닐]-3-메톡시-5-메틸티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 84 의 화합물 및 4-벤질피페리딘으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 447 (M+H).

실시예 154

N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-3-메톡시-N,5-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 84 의 화합물 및 2-(3,4-디메톡시페닐)-N-메틸에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 467 (M+H).

실시예 155

3-메톡시-N,N-비스(2-메톡시에틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 84 의 화합물 및 2-메톡시-N-(2-메톡시에틸)에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 405 (M+H).

실시예 156

3-메톡시-5-메틸-2-(옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일카르보닐)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 84 의 화합물 및 데카히드로이소퀴놀린으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 411 (M+H).

실시예 157

N-에틸-N-{1-[(3-메톡시-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}아세트아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 84 의 화합물 및 N-에틸-N-피롤리딘-3-일아세트아미드로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 428 (M+H).

실시예 158

N-{1-[(3-메톡시-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}아세트아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 84 의 화합물 및 N-피롤리딘-3-일아세트아미드로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 400 (M+H).

실시예 159

N-시클로헥실-N-에틸-3-메톡시-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 84 의 화합물 및 N-에틸시클로헥산아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 399 (M+H).

실시예 160

N-(3,3-디페닐프로필)-3-메톡시-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

참고예 84 의 화합물의 DMF 중 용액 (0.10 M, 0.601 ㎖, 60 μmol) 을 DMF (0.200 ㎖) 로 희석시키고, 3,3-디페닐프로판-1-아민의 DMF 중 용액 (1.0 M, 0.062 ㎖, 62 μmol) 및 HOBt 와 WSCD 1:1 혼합물의 DMF 중 용액 (0.50 M, 0.134 ㎖, 67 μmol) 을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (2 ㎖) 및 물 (1 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하였다. 2.5 시간 동안 교반한 후, 탄산수소나트륨 (7 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 유기층을 Teflon (등록 상표명) 필터를 통해 여과하여 수성층을 분리하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취형 HPLC 로 정제시켜 표제 화합물 (21.9 ㎎, 76%) 을 수득하였다.

LC/MS 483 (M+H).

실시예 161

5-부틸-N-시클로프로필-3-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 시클로프로판아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 371 (M+H).

실시예 162

N-벤질-5-부틸-3-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 1-페닐메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 421 (M+H).

실시예 163

N-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-5-부틸-3-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 465 (M+H).

실시예 164

5-부틸-3-메톡시-4-옥소-N-(3-페닐프로필)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 3-페닐프로판-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 449 (M+H).

실시예 165

5-부틸-3-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 2-메톡시에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 389 (M+H).

실시예 166

5-부틸-3-메톡시-4-옥소-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 1-(테트라히드로푸란-2-일)메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 415 (M+H).

실시예 167

5-부틸-N-(1-에틸프로필)-3-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 펜탄-3-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 401 (M+H).

실시예 168

5-부틸-3-메톡시-4-옥소-N-프로프-2-인-1-일-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 프로프-2-인-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 369 (M+H).

실시예 169

5-부틸-N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-3-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 2-(3,4-디메톡시페닐)에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 495 (M+H).

실시예 170

5-부틸-3-메톡시-N-[3-(1-메틸에톡시)프로필]-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 3-(1-메틸에톡시)프로판-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 431 (M+H).

실시예 171

5-부틸-N-(푸란-2-일메틸)-3-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 1-푸란-2-일메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 411 (M+H).

실시예 172

5-부틸-3-메톡시-4-옥소-N-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 1-(3-아미노프로필)피롤리딘-2-온으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 456 (M+H).

실시예 173

5-부틸-3-메톡시-2-(피페리딘-1-일카르보닐)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 피페리딘으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 399 (M+H).

실시예 174

5-부틸-2-[(2,6-디메틸모르폴린-4-일)카르보닐]-3-메톡시티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 2,6-디메틸모르폴린으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 429 (M+H).

실시예 175

2-[(4-벤질피페리딘-1-일)카르보닐]-5-부틸-3-메톡시티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 4-벤질피페리딘으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 489 (M+H).

실시예 176

5-부틸-N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-3-메톡시-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 2-(3,4-디메톡시페닐)-N-메틸에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 509 (M+H).

실시예 177

5-부틸-3-메톡시-N,N-비스(2-메톡시에틸)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 2-메톡시-N-(2-메톡시에틸)에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 447 (M+H).

실시예 178

5-부틸-3-메톡시-2-(옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일카르보닐)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 데카히드로이소퀴놀린으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 453 (M+H).

실시예 179

N-{1-[(5-부틸-3-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}-N-에틸아세트아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 N-에틸-N-피롤리딘-3-일아세트아미드로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 470 (M+H).

실시예 180

N-{1-[(5-부틸-3-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-일)카르보닐]피롤리딘-3-일}아세트아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 피롤리딘-3-일아세트아미드로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 442 (M+H).

실시예 181

5-부틸-N-시클로헥실-N-에틸-3-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 N-에틸시클로헥산아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 441 (M+H).

실시예 182

5-부틸-N-(3,3-디페닐프로필)-3-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 160 과 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 3,3-디페닐프로판-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 525 (M+H).

실시예 183

N-벤질-3-메톡시-4-옥소-5-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 1-페닐메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 456 (M+H).

실시예 184

N-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-3-메톡시-4-옥소-5-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 500 (M+H).

실시예 185

3-메톡시-4-옥소-N-(3-페닐프로필)-5-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 3-페닐프로판-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 484 (M+H).

실시예 186

3-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-4-옥소-5-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 2-메톡시에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 424 (M+H).

실시예 187

3-메톡시-4-옥소-5-(피리딘-2-일메틸)-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 1-(테트라히드로푸란-2-일)메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 450 (M+H).

실시예 188

N-(1-에틸프로필)-3-메톡시-4-옥소-5-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 펜탄-3-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 436 (M+H).

실시예 189

N-시클로헥실-3-메톡시-4-옥소-5-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 시클로헥산아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 448 (M+H).

실시예 190

3-메톡시-4-옥소-N-프로프-2-인-1-일-5-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 프로프-2-인-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 404 (M+H).

실시예 191

N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-3-메톡시-4-옥소-5-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 2-(3,4-디메톡시페닐)에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 530 (M+H).

실시예 192

3-메톡시-N-[3-(1-메틸에톡시)프로필]-4-옥소-5-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 3-(1-메틸에톡시)프로판-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 466 (M+H).

실시예 193

3-메톡시-4-옥소-N-(2-옥소아제판-3-일)-5-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 3-아미노아제판-2-온으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 477 (M+H).

실시예 194

3-메톡시-4-옥소-N-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]-5-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 1-(3-아미노프로필)피롤리딘-2-온으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 491 (M+H).

실시예 195

3-메톡시-2-(피페리딘-1-일카르보닐)-5-(피리딘-2-일메틸)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 피페리딘으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 434 (M+H).

실시예 196

2-[(2,6-디메틸모르폴린-4-일)카르보닐]-3-메톡시-5-(피리딘-2-일메틸)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 2,6-디메틸모르폴린으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 464 (M+H).

실시예 197

2-[(4-벤질피페리딘-1-일)카르보닐]-3-메톡시-5-(피리딘-2-일메틸)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 4-벤질피페리딘으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 524 (M+H).

실시예 198

N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-3-메톡시-N-메틸-4-옥소-5-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 2-(3,4-디메톡시페닐)-N-메틸에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 544 (M+H).

실시예 199

3-메톡시-N,N-비스(2-메톡시에틸)-4-옥소-5-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 2-메톡시-N-(2-메톡시에틸)에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 482 (M+H).

실시예 200

3-메톡시-2-(옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일카르보닐)-5-(피리딘-2-일메틸)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 데카히드로이소퀴놀린으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 488 (M+H).

실시예 201

N-에틸-N-(1-{[3-메톡시-4-옥소-5-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}피롤리딘-3-일)아세트아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 N-에틸-N-피롤리딘-3-일아세트아미드로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 505 (M+H).

실시예 202

N-(1-{[3-메톡시-4-옥소-5-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}피롤리딘-3-일)아세트아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 N-피롤리딘-3-일아세트아미드로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 477 (M+H).

실시예 203

N-시클로헥실-N-에틸-3-메톡시-4-옥소-5-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 N-에틸시클로헥산아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 476 (M+H).

실시예 204

N-(3,3-디페닐프로필)-3-메톡시-4-옥소-5-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 160 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 3,3-디페닐프로판-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 560 (M+H).

실시예 205

N-벤질-3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 및 1-페닐메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 483 (M+H).

실시예 206

N-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 및 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 527 (M+H).

실시예 207

3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(3-페닐프로필)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 및 3-페닐프로판-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 511 (M+H).

실시예 208

3-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 및 2-메톡시에탄아민으로 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 451 (M+H).

실시예 209

N-(1-에틸프로필)-3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 및 펜탄-3-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 463 (M+H).

실시예 210

N-시클로헥실-3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 및 시클로헥산아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 475 (M+H).

실시예 211

3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-프로프-2-인-1-일-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 및 프로프-2-인-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 431 (M+H).

실시예 212

3-메톡시-N-[3-(1-메틸에톡시)프로필]-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 및 3-(1-메틸에톡시)프로판-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 493 (M+H).

실시예 213

3-메톡시-4-옥소-N-(2-옥소아제판-3-일)-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 및 3-아미노아제판-2-온으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 504 (M+H).

실시예 214

N-(푸란-2-일메틸)-3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 및 1-푸란-2-일메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 473 (M+H).

실시예 215

3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 및 1-(3-아미노프로필)피롤리딘-2-온으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 518 (M+H).

실시예 216

2-[(2,6-디메틸모르폴린-4-일)카르보닐]-3-메톡시-5-(2-옥소-2-페닐에틸)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 및 2,6-디메틸모르폴린으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 491 (M+H).

실시예 217

2-[(4-벤질피페리딘-1-일)카르보닐]-3-메톡시-5-(2-옥소-2-페닐에틸)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 및 4-벤질피페리딘으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 551 (M+H).

실시예 218

N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-3-메톡시-N-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 및 2-(3,4-디메톡시페닐)-N-메틸에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 571 (M+H).

실시예 219

3-메톡시-N,N-비스(2-메톡시에틸)-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 및 2-메톡시-N-(2-메톡시에틸)에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 509 (M+H).

실시예 220

2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일카르보닐)-3-메톡시-5-(2-옥소-2-페닐에틸)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 및 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 509 (M+H).

실시예 221

3-메톡시-2-(옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일카르보닐)-5-(2-옥소-2-페닐에틸)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 및 데카히드로이소퀴놀린으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 515 (M+H).

실시예 222

N-(1-{[3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}피롤리딘-3-일)아세트아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 및 N-피롤리딘-3-일아세트아미드로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 504 (M+H).

실시예 223

N-시클로헥실-N-에틸-3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 1 과 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 및 N-에틸시클로헥산아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 503 (M+H).

실시예 224

N-(3,3-디페닐프로필)-3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 160 과 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 및 3,3-디페닐프로판-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 587 (M+H).

실시예 225

N-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-메톡시-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 84 의 화합물 및 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 360 (M+H).

실시예 226

3-메톡시-5-메틸-4-옥소-N-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 84 의 화합물 및 1-피리딘-2-일메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 380 (M+H).

실시예 227

3-메톡시-5-메틸-4-옥소-N-(피리딘-4-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 84 의 화합물 및 1-피리딘-4-일메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 380 (M+H).

실시예 228

3-메톡시-5-메틸-4-옥소-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 84 의 화합물 및 2-피롤리딘-1-일에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 386 (M+H).

실시예 229

3-메톡시-5-메틸-4-옥소-N-(2-피리딘-3-일에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 84 의 화합물 및 2-피리딘-3-일에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 394 (M+H).

실시예 230

3-메톡시-5-메틸-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 84 의 화합물 및 1-(5-메틸피라진-2-일)메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 395 (M+H).

실시예 231

N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-3-메톡시-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 84 의 화합물 및 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 397 (M+H).

실시예 232

3-메톡시-5-메틸-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 84 의 화합물 및 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 400 (M+H).

실시예 233

3-메톡시-5-메틸-4-옥소-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 84 의 화합물 및 2-피페리딘-1-일에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 400 (M+H).

실시예 234

N-[3-(디에틸아미노)프로필]-3-메톡시-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 84 의 화합물 및 N,N-디에틸프로판-1,3-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 402 (M+H).

실시예 235

3-메톡시-5-메틸-N-(3-모르폴린-4-일프로필)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 84 의 화합물 및 3-모르폴린-4-일프로판-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 416 (M+H).

실시예 236

3-메톡시-5-메틸-N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 84 의 화합물 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 429 (M+H).

실시예 237

N-[4-(디에틸아미노)-1-메틸부틸]-3-메톡시-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 84 의 화합물 및 N¹,N¹-디에틸펜탄-1,4-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 430 (M+H).

실시예 238

N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-3-메톡시-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 84 의 화합물 및 1-벤질피롤리딘-3-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 448 (M+H).

실시예 239

N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-메톡시-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 84 의 화합물 및 1-벤질피페리딘-4-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 462 (M+H).

실시예 240

3-메톡시-N,5-디메틸-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 84 의 화합물 및 N,1-디메틸피롤리딘-3-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 386 (M+H).

실시예 241

3-메톡시-5-메틸-2-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)카르보닐]티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 84 의 화합물 및 1-메틸-1,4-디아제판으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 386 (M+H).

실시예 242

2-[(4-에틸피페라진-1-일)카르보닐]-3-메톡시-5-메틸티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 84 의 화합물 및 1-에틸피페라진으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 386 (M+H).

실시예 243

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-메톡시-N,5-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 84 의 화합물 및 N,N-디에틸-N'-메틸에탄-1,2-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 402 (M+H).

실시예 244

3-메톡시-5-메틸-2-{[(2S)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 84 의 화합물 및 1-[(2S)-피롤리딘-2-일메틸]피롤리딘으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 426 (M+H).

실시예 245

3-메톡시-5-메틸-2-[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)카르보닐]티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 84 의 화합물 및 4-피롤리딘-1-일피페리딘으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 426 (M+H).

실시예 246

3-메톡시-5-메틸-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 84 의 화합물 및 1-페닐피페라진으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 434 (M+H).

실시예 247

N-(2-시아노에틸)-3-메톡시-5-메틸-4-옥소-N-(피리딘-3-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 84 의 화합물 및 3-[(피리딘-3-일메틸)아미노]프로판니트릴로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 433 (M+H).

실시예 248

2-{[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-3-메톡시-5-메틸티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 84 의 화합물 및 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)피페라진으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 492 (M+H).

실시예 249

5-부틸-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 402 (M+H).

실시예 250

5-부틸-3-메톡시-4-옥소-N-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 1-피리딘-2-일메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 422 (M+H).

실시예 251

5-부틸-3-메톡시-4-옥소-N-(피리딘-4-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 1-피리딘-4-일메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 422 (M+H).

실시예 252

5-부틸-3-메톡시-4-옥소-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 2-피롤리딘-1-일에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 428 (M+H).

실시예 253

5-부틸-3-메톡시-4-옥소-N-(2-피리딘-3-일에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 2-피리딘-3-일에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 436 (M+H).

실시예 254

5-부틸-3-메톡시-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 1-(5-메틸피라진-2-일)메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 437 (M+H).

실시예 255

5-부틸-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-3-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 439 (M+H).

실시예 256

5-부틸-3-메톡시-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 442 (M+H).

실시예 257

5-부틸-3-메톡시-4-옥소-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 2-피페리딘-1-일에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 442 (M+H).

실시예 258

5-부틸-N-[3-(디에틸아미노)프로필]-3-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 N,N-디에틸프로판-1,3-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 444 (M+H).

실시예 259

5-부틸-3-메톡시-N-(3-모르폴린-4-일프로필)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 3-모르폴린-4-일프로판-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 458 (M+H).

실시예 260

5-부틸-3-메톡시-N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 471 (M+H).

실시예 261

5-부틸-N-[4-(디에틸아미노)-1-메틸부틸]-3-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 N¹,N¹-디에틸펜탄-1,4-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 472 (M+H).

실시예 262

N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-5-부틸-3-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 1-벤질피롤리딘-3-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 490 (M+H).

실시예 263

N-(1-벤질피페리딘-4-일)-5-부틸-3-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 1-벤질피페리딘-4-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 504 (M+H).

실시예 264

5-부틸-3-메톡시-N-메틸-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 N,1-디메틸피롤리딘-3-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 428 (M+H).

실시예 265

5-부틸-3-메톡시-2-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)카르보닐]티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 1-메틸-1,4-디아제판으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 428 (M+H).

실시예 266

5-부틸-2-[(4-에틸피페라진-1-일)카르보닐]-3-메톡시티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 1-에틸피페라진으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 428 (M+H).

실시예 267

5-부틸-N-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-메톡시-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 N,N-디에틸-N'-메틸에탄-1,2-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 444 (M+H).

실시예 268

5-부틸-3-메톡시-2-{[(2S)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 1-[(2S)-피롤리딘-2-일메틸]피롤리딘으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 468 (M+H).

실시예 269

5-부틸-3-메톡시-2-[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)카르보닐]티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 4-피롤리딘-1-일피페리딘으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 468 (M+H).

실시예 270

5-부틸-3-메톡시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 1-페닐피페라진으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 476 (M+H).

실시예 271

5-부틸-N-(2-시아노에틸)-3-메톡시-4-옥소-N-(피리딘-3-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 3-[(피리딘-3-일메틸)아미노]프로판니트릴로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 475 (M+H).

실시예 272

2-{[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-5-부틸-3-메톡시티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 103 의 화합물 및 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)피페라진으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 534 (M+H).

실시예 273

N-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-메톡시-4-옥소-5-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 3 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 437 (M+H).

실시예 274

3-메톡시-4-옥소-N,5-비스(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 3 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 1-피리딘-2-일메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 457 (M+H).

실시예 275

3-메톡시-4-옥소-5-(피리딘-2-일메틸)-N-(피리딘-4-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 3 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 1-피리딘-4-일메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 457 (M+H).

실시예 276

3-메톡시-4-옥소-5-(피리딘-2-일메틸)-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 3 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 2-피롤리딘-1-일에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 463 (M+H).

실시예 277

3-메톡시-4-옥소-N-(2-피리딘-3-일에틸)-5-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 3 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 2-피리딘-3-일에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 471 (M+H).

실시예 278

3-메톡시-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-4-옥소-5-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 3 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 1-(5-메틸피라진-2-일)메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 472 (M+H).

실시예 279

N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-3-메톡시-4-옥소-5-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 3 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 474 (M+H).

실시예 280

3-메톡시-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-옥소-5-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 3 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 477 (M+H).

실시예 281

3-메톡시-4-옥소-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-5-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 3 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 2-피페리딘-1-일에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 477 (M+H).

실시예 282

N-[3-(디에틸아미노)프로필]-3-메톡시-4-옥소-5-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 3 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 N,N-디에틸프로판-1,3-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 479 (M+H).

실시예 283

3-메톡시-N-(3-모르폴린-4-일프로필)-4-옥소-5-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 3 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 3-모르폴린-4-일프로판-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 493 (M+H).

실시예 284

3-메톡시-N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-4-옥소-5-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 3 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 285

N-[4-(디에틸아미노)-1-메틸부틸]-3-메톡시-4-옥소-5-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 3 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 N¹,N¹-디에틸펜탄-1,4-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 507 (M+H).

실시예 286

N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-3-메톡시-4-옥소-5-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 3 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 1-벤질피롤리딘-3-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 525 (M+H).

실시예 287

N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-메톡시-4-옥소-5-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 3 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 1-벤질피페리딘-4-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 539 (M+H).

실시예 288

3-메톡시-N-메틸-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-옥소-5-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 3 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 N,1-디메틸피롤리딘-3-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 289

3-메톡시-2-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)카르보닐]-5-(피리딘-2-일메틸)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 디트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 3 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 1-메틸-1,4-디아제판으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 290

2-[(4-에틸피페라진-1-일)카르보닐]-3-메톡시-5-(피리딘-2-일메틸)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 디트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 3 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 1-에틸피페라진으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 291

3-메톡시-5-(피리딘-2-일메틸)-2-{[(2S)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 디트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 3 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 1-[(2S)-피롤리딘-2-일메틸]피롤리딘으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 503 (M+H).

실시예 292

3-메톡시-5-(피리딘-2-일메틸)-2-[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)카르보닐]티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 디트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 3 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 4-피롤리딘-1-일피페리딘으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 503 (M+H).

실시예 293

3-메톡시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-(피리딘-2-일메틸)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 디트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 3 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 1-페닐피페라진으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 511 (M+H).

실시예 294

N-(2-시아노에틸)-3-메톡시-4-옥소-5-(피리딘-2-일메틸)-N-(피리딘-3-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 3 과 동일한 방식으로, 참고예 19 의 화합물 및 3-[(피리딘-3-일메틸)아미노]프로판니트릴로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 510 (M+H).

실시예 295

3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 및 1-피리딘-2-일메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 484 (M+H).

실시예 296

3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(피리딘-4-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 및 1-피리딘-4-일메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 484 (M+H).

실시예 297

3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(2-피리딘-3-일에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 및 2-피리딘-3-일에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 498 (M+H).

실시예 298

3-메톡시-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 및 1-(5-메틸피라진-2-일)메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 499 (M+H).

실시예 299

3-메톡시-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 및 1-페닐피페라진으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 538 (M+H).

실시예 300

3-(벤질옥시)-N,5-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

참고예 91 의 화합물의 DMF 중 용액 (0.15 M, 0.40 ㎖, 60 μmol) 에 메탄아민 (2.0 M THF 용액) 의 DMF 중 용액 (0.66 M, 0.10 ㎖, 66 μmol) 및 HOBt 와 WSCD 1:1 혼합물의 DMF 중 용액 (0.39 M, 0.20 ㎖, 78 μmol) 을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (2 ㎖) 및 탄산수소나트륨 포화 수용액 (1 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 Teflon (등록 상표명) 필터를 통해 여과하여 수성층을 분리하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취형 HPLC 로 정제시켜 표제 화합물 (12.4 ㎎, 55%) 을 수득하였다.

LC/MS 379 (M+H).

실시예 301

3-(벤질옥시)-N-부틸-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 91 의 화합물 및 부탄-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 421 (M+H).

실시예 302

3-(벤질옥시)-N-(푸란-2-일메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 91 의 화합물 및 1-푸란-2-일메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 445 (M+H).

실시예 303

3-(벤질옥시)-5-메틸-4-옥소-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 91 의 화합물 및 1-(테트라히드로푸란-2-일)메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 449 (M+H).

실시예 304

3-(벤질옥시)-5-메틸-4-옥소-N-(2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 91 의 화합물 및 2-페닐에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 469 (M+H).

실시예 305

3-(벤질옥시)-N-(2-메톡시벤질)-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 91 의 화합물 및 1-(2-메톡시페닐)메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 485 (M+H).

실시예 306

3-(벤질옥시)-5-메틸-4-옥소-N-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 91 의 화합물 및 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 495 (M+H).

실시예 307

N-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-3-(벤질옥시)-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 91 의 화합물 및 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 499 (M+H).

실시예 308

3-(벤질옥시)-N,N-디에틸-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 91 의 화합물 및 N-에틸에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 421 (M+H).

실시예 309

3-(벤질옥시)-5-메틸-2-(피페리딘-1-일카르보닐)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 91 의 화합물 및 피페리딘으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 433 (M+H).

실시예 310

3-(벤질옥시)-N-(2-메톡시에틸)-N,5-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 91 의 화합물 및 2-메톡시-N-메틸에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 437 (M+H).

실시예 311

3-(벤질옥시)-N-메톡시-N,5-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 335 와 동일한 방식으로, 참고예 91 의 화합물 및 N-메톡시메탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 409 (M+H).

실시예 312

3-(벤질옥시)-5-메틸-2-(티오모르폴린-4-일카르보닐)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 91 의 화합물 및 티오모르폴린으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 451 (M+H).

실시예 313

3-(벤질옥시)-2-{[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}-5-메틸티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 91 의 화합물 및 (2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 463 (M+H).

실시예 314

N-벤질-3-(벤질옥시)-N,5-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 91 의 화합물 및 N-메틸-1-페닐메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 469 (M+H).

실시예 315

3-(벤질옥시)-5-메틸-N,N-비스(2-메틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 335 와 동일한 방식으로, 참고예 91 의 화합물 및 2-메틸-N-(2-메틸프로필)프로판-1-아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 477 (M+H).

실시예 316

3-(벤질옥시)-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 91 의 화합물 및 N,N-디메틸프로판-1,3-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 450 (M+H).

실시예 317

3-(벤질옥시)-N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 91 의 화합물 및 N,N-디에틸에탄-1,2-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 464 (M+H).

실시예 318

3-(벤질옥시)-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 91 의 화합물 및 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 473 (M+H).

실시예 319

3-(벤질옥시)-N-{2-[비스(1-메틸에틸)아미노]에틸}-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 91 의 화합물 및 N,N-비스(1-메틸에틸)에탄-1,2-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 492 (M+H).

실시예 320

3-(벤질옥시)-5-메틸-2-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 91 의 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 448 (M+H).

실시예 321

3-(벤질옥시)-N,5-디메틸-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 91 의 화합물 및 N,1-디메틸피롤리딘-3-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 462 (M+H).

실시예 322

3-(벤질옥시)-N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N,5-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 91 의 화합물 및 N,N-디에틸-N'-메틸에탄-1,2-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 478 (M+H).

실시예 323

3-(벤질옥시)-5-메틸-2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)카르보닐]티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 91 의 화합물 및 1-피리딘-2-일피페라진으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 511 (M+H).

실시예 324

3-부톡시-N,5-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 300 과 동일한 방식으로, 참고예 92 의 화합물 및 메탄아민 (2.0 M THF 용액) 으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 345 (M+H).

실시예 325

3-부톡시-N-부틸-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 92 의 화합물 및 부탄-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 387 (M+H).

실시예 326

3-부톡시-N-(푸란-2-일메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 92 의 화합물 및 1-푸란-2-일메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 411 (M+H).

실시예 327

3-부톡시-5-메틸-4-옥소-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 92 의 화합물 및 1-(테트라히드로푸란-2-일)메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 415 (M+H).

실시예 328

3-부톡시-5-메틸-4-옥소-N-(2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 92 의 화합물 및 2-페닐에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 435 (M+H).

실시예 329

3-부톡시-N-(2-메톡시벤질)-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 92 의 화합물 및 1-(2-메톡시페닐)메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 451 (M+H).

실시예 330

3-부톡시-5-메틸-4-옥소-N-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 92 의 화합물 및 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 461 (M+H).

실시예 331

N-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-3-부톡시-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 92 의 화합물 및 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 465 (M+H).

실시예 332

3-부톡시-N,N-디에틸-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 92 의 화합물 및 N-에틸에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 387 (M+H).

실시예 333

3-부톡시-5-메틸-2-(피페리딘-1-일카르보닐)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 92 의 화합물 및 피페리딘으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 399 (M+H).

실시예 334

3-부톡시-N-(2-메톡시에틸)-N,5-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 92 의 화합물 및 2-메톡시-N-메틸에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 403 (M+H).

실시예 335

3-부톡시-N-메톡시-N,5-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

참고예 92 의 화합물의 DMF 중 용액 (0.15 M, 0.40 ㎖, 60 μmol) 에 N-메톡시메탄아민 히드로클로라이드의 DMF 중 현탁액 (0.66 M, 0.111 ㎖, 73 μmol) 과 트리에틸아민 (10.9 ㎕, 78 μmol), 및 HOBt 와 WSCD 1:1 혼합물의 DMF 중 용액 (0.39 M, 0.20 ㎖, 78 μmol) 의 혼합물을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 진탕시켰다. 디클로로메탄 (2 ㎖) 및 탄산수소나트륨 포화 수용액 (1 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 Teflon (등록 상표명) 필터를 통해 여과시켜 수성층을 분리하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취형 HPLC 로 정제시켜 표제 화합물 (16.6 ㎎, 74%) 을 수득하였다.

LC/MS 375 (M+H).

실시예 336

3-부톡시-5-메틸-2-(티오모르폴린-4-일카르보닐)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 92 의 화합물 및 티오모르폴린으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 417 (M+H).

실시예 337

3-부톡시-2-{[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}-5-메틸티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 92 의 화합물 및 (2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 429 (M+H).

실시예 338

N-벤질-3-부톡시-N,5-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 92 의 화합물 및 N-메틸-1-페닐메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 435 (M+H).

실시예 339

3-부톡시-5-메틸-N,N-비스(2-메틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 335 와 동일한 방식으로, 참고예 92 의 화합물 및 2-메틸-N-(2-메틸프로필)프로판-1-아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 443 (M+H).

실시예 340

3-부톡시-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 92 의 화합물 및 N,N-디메틸프로판-1,3-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 416 (M+H).

실시예 341

3-부톡시-N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 92 의 화합물 및 N,N-디에틸에탄-1,2-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 430 (M+H).

실시예 342

3-부톡시-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 92 의 화합물 및 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 439 (M+H).

실시예 343

N-{2-[비스(1-메틸에틸)아미노]에틸}-3-부톡시-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 92 의 화합물 및 N,N-비스(1-메틸에틸)에탄-1,2-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 458 (M+H).

실시예 344

3-부톡시-5-메틸-2-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 92 의 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 414 (M+H).

실시예 345

3-부톡시-N,5-디메틸-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 92 의 화합물 및 N,1-디메틸피롤리딘-3-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 428 (M+H).

실시예 346

3-부톡시-N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N,5-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 92 의 화합물 및 N,N-디에틸-N'-메틸에탄-1,2-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 444 (M+H).

실시예 347

3-부톡시-5-메틸-2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)카르보닐]티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 92 의 화합물 및 1-피리딘-2-일피페라진으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 477 (M+H).

실시예 348

N,5-디메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일메톡시)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

참고예 93 의 화합물의 DMF 중 용액 (0.10 M, 0.40 ㎖, 40 μmol) 에 메탄아민 (2.0 M THF 용액) 의 DMF 중 용액 (0.66 M, 0.10 ㎖, 66 μmol) 및 HOBt 와 WSCD 1:1 혼합물의 DMF 중 용액 (0.39 M, 0.20 ㎖, 78 μmol) 을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 진탕시켰다. 디클로로메탄 (2 ㎖) 및 탄산수소나트륨 포화 수용액 (1 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 Teflon (등록 상표명) 필터를 통해 여과시켜 수성층을 분리하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취형 HPLC 로 정제시켜 표제 화합물 (13.2 ㎎, 67%) 을 수득하였다.

LC/MS 380 (M+H).

실시예 349

N-부틸-5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일메톡시)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

참고예 93 의 화합물의 DMF 중 용액 (0.10 M, 0.40 ㎖, 40 μmol) 에 부탄-1-아민의 DMF 중 용액 (0.66 M, 0.10 ㎖, 66 μmol) 및 HOBt 와 WSCD 1:1 혼합물의 DMF 중 용액 (0.39 M, 0.20 ㎖, 78 μmol) 을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 진탕시켰다. 디클로로메탄 (2 ㎖) 및 탄산수소나트륨 포화 수용액 (1 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 Teflon (등록 상표명) 필터를 통해 여과시켜 수성층을 분리하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취형 HPLC 로 정제시켜 표제 화합물 (13.5 ㎎, 63%) 을 수득하였다.

LC/MS 422 (M+H).

실시예 350

N-(푸란-2-일메틸)-5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일메톡시)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 349 와 동일한 방식으로, 참고예 93 의 화합물 및 1-푸란-2-일메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 446 (M+H).

실시예 351

5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일메톡시)-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 349 와 동일한 방식으로, 참고예 93 의 화합물 및 1-(테트라히드로푸란-2-일)메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 450 (M+H).

실시예 352

5-메틸-4-옥소-N-(2-페닐에틸)-3-(피리딘-4-일메톡시)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 349 와 동일한 방식으로, 참고예 93 의 화합물 및 2-페닐에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 470 (M+H).

실시예 353

N-(2-메톡시벤질)-5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일메톡시)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 349 와 동일한 방식으로, 참고예 93 의 화합물 및 1-(2-메톡시페닐)메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 486 (M+H).

실시예 354

5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일메톡시)-N-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 349 와 동일한 방식으로, 참고예 93 의 화합물 및 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 496 (M+H).

실시예 355

N-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일메톡시)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 349 와 동일한 방식으로, 참고예 93 의 화합물 및 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 500 (M+H).

실시예 356

N,N-디에틸-5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일메톡시)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 349 와 동일한 방식으로, 참고예 93 의 화합물 및 N-에틸에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 422 (M+H).

실시예 357

5-메틸-2-(피페리딘-1-일카르보닐)-3-(피리딘-4-일메톡시)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 349 와 동일한 방식으로, 참고예 93 의 화합물 및 피페리딘으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 434 (M+H).

실시예 358

N-(2-메톡시에틸)-N,5-디메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일메톡시)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 349 와 동일한 방식으로, 참고예 93 의 화합물 및 2-메톡시-N-메틸에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 438 (M+H).

실시예 359

N-메톡시-N,5-디메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일메톡시)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

참고예 93 의 화합물의 DMF 중 용액 (0.10 M, 0.40 ㎖, 40 μmol) 에 N-메톡시메탄아민 히드로클로라이드의 DMF 중 현탁액 (0.66 M, 0.111 ㎖, 73 μmol) 과 트리에틸아민 (10.9 ㎕, 78 mmol), 및 HOBt 와 WSCD 1:1 혼합물의 DMF 중 용액 (0.39 M, 0.20 ㎖, 78 μmol) 의 혼합물을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 진탕시켰다. 디클로로메탄 (2 ㎖) 및 탄산수소나트륨 포화 수용액 (1 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 Teflon (등록 상표명) 필터를 통해 여과시켜 수성층을 분리하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취형 HPLC 로 정제시켜 표제 화합물 (12.3 ㎎, 59%) 을 수득하였다.

LC/MS 410 (M+H).

실시예 360

5-메틸-3-(피리딘-4-일메톡시)-2-(티오모르폴린-4-일카르보닐)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 349 와 동일한 방식으로, 참고예 93 의 화합물 및 티오모르폴린으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 452 (M+H).

실시예 361

2-{[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}-5-메틸-3-(피리딘-4-일메톡시)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 349 와 동일한 방식으로, 참고예 93 의 화합물 및 (2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 464 (M+H).

실시예 362

N-벤질-N,5-디메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일메톡시)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 349 와 동일한 방식으로, 참고예 93 의 화합물 및 N-메틸-1-페닐메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 470 (M+H).

실시예 363

5-메틸-N,N-비스(2-메틸프로필)-4-옥소-3-(피리딘-4-일메톡시)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 359 와 동일한 방식으로, 참고예 93 의 화합물 및 2-메틸-N-(2-메틸프로필)프로판-1-아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 478 (M+H).

실시예 364

N-[3-(디메틸아미노)프로필]-5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일메톡시)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 349 와 동일한 방식으로, 참고예 93 의 화합물 및 N,N-디메틸프로판-1,3-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 451 (M+H).

실시예 365

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일메톡시)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 349 와 동일한 방식으로, 참고예 93 의 화합물 및 N,N-디에틸에탄-1,2-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 465 (M+H).

실시예 366

N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일메톡시)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 349 와 동일한 방식으로, 참고예 93 의 화합물 및 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 474 (M+H).

실시예 367

N-{2-[비스(1-메틸에틸)아미노]에틸}-5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일메톡시)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 349 와 동일한 방식으로, 참고예 93 의 화합물 및 N,N-비스(1-메틸에틸)에탄-1,2-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 493 (M+H).

실시예 368

5-메틸-2-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-3-(피리딘-4-일메톡시)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 디트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 349 와 동일한 방식으로, 참고예 93 의 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 369

N,5-디메틸-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-옥소-3-(피리딘-4-일메톡시)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 349 와 동일한 방식으로, 참고예 93 의 화합물 및 N,1-디메틸피롤리딘-3-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 370

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N,5-디메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일메톡시)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 349 와 동일한 방식으로, 참고예 93 의 화합물 및 N,N-디에틸-N'-메틸에탄-1,2-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 371

5-메틸-3-(피리딘-4-일메톡시)-2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)카르보닐]티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 2 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 349 와 동일한 방식으로, 참고예 93 의 화합물 및 1-피리딘-2-일피페라진으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 512 (M+H).

실시예 372

N,5-디메틸-3-(2-모르폴린-4-일에톡시)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 349 와 동일한 방식으로, 참고예 94 의 화합물 및 메탄아민 (2.0 M THF 용액) 으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 402 (M+H).

실시예 373

N-부틸-5-메틸-3-(2-모르폴린-4-일에톡시)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 349 와 동일한 방식으로, 참고예 94 의 화합물 및 부탄-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 444 (M+H).

실시예 374

N-(푸란-2-일메틸)-5-메틸-3-(2-모르폴린-4-일에톡시)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 349 와 동일한 방식으로, 참고예 94 의 화합물 및 1-푸란-2-일메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 468 (M+H).

실시예 375

5-메틸-3-(2-모르폴린-4-일에톡시)-4-옥소-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 349 와 동일한 방식으로, 참고예 94 의 화합물 및 1-(테트라히드로푸란-2-일)메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 472 (M+H).

실시예 376

5-메틸-3-(2-모르폴린-4-일에톡시)-4-옥소-N-(2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 349 와 동일한 방식으로, 참고예 94 의 화합물 및 2-페닐에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 492 (M+H).

실시예 377

N-(2-메톡시벤질)-5-메틸-3-(2-모르폴린-4-일에톡시)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 349 와 동일한 방식으로, 참고예 94 의 화합물 및 1-(2-메톡시페닐)메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 508 (M+H).

실시예 378

5-메틸-3-(2-모르폴린-4-일에톡시)-4-옥소-N-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 349 와 동일한 방식으로, 참고예 94 의 화합물 및 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 518 (M+H).

실시예 379

N-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-5-메틸-3-(2-모르폴린-4-일에톡시)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 349 와 동일한 방식으로, 참고예 94 의 화합물 및 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 522 (M+H).

실시예 380

N,N-디에틸-5-메틸-3-(2-모르폴린-4-일에톡시)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 349 와 동일한 방식으로, 참고예 94 의 화합물 및 N-에틸에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 444 (M+H).

실시예 381

5-메틸-3-(2-모르폴린-4-일에톡시)-2-(피페리딘-1-일카르보닐)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 349 와 동일한 방식으로, 참고예 94 의 화합물 및 피페리딘으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 456 (M+H).

실시예 382

N-(2-메톡시에틸)-N,5-디메틸-3-(2-모르폴린-4-일에톡시)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 349 와 동일한 방식으로, 참고예 94 의 화합물 및 2-메톡시-N-메틸에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 460 (M+H).

실시예 383

N-메톡시-N,5-디메틸-3-(2-모르폴린-4-일에톡시)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 359 와 동일한 방식으로, 참고예 94 의 화합물 및 N-메톡시메탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 432 (M+H).

실시예 384

5-메틸-3-(2-모르폴린-4-일에톡시)-2-(티오모르폴린-4-일카르보닐)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 349 와 동일한 방식으로, 참고예 94 의 화합물 및 티오모르폴린으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 474 (M+H).

실시예 385

2-{[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}-5-메틸-3-(2-모르폴린-4-일에톡시)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 349 와 동일한 방식으로, 참고예 94 의 화합물 및 (2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 486 (M+H).

실시예 386

N-벤질-N,5-디메틸-3-(2-모르폴린-4-일에톡시)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 349 와 동일한 방식으로, 참고예 94 의 화합물 및 N-메틸-1-페닐메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 492 (M+H).

실시예 387

5-메틸-N,N-비스(2-메틸프로필)-3-(2-모르폴린-4-일에톡시)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 359 와 동일한 방식으로, 참고예 94 의 화합물 및 2-메틸-N-(2-메틸프로필)프로판-1-아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 500 (M+H).

실시예 388

N-[3-(디메틸아미노)프로필]-5-메틸-3-(2-모르폴린-4-일에톡시)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 349 와 동일한 방식으로, 참고예 94 의 화합물 및 N,N-디메틸프로판-1,3-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 473 (M+H).

실시예 389

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-메틸-3-(2-모르폴린-4-일에톡시)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 349 와 동일한 방식으로, 참고예 94 의 화합물 및 N,N-디에틸에탄-1,2-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 487 (M+H).

실시예 390

N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-5-메틸-3-(2-모르폴린-4-일에톡시)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 349 와 동일한 방식으로, 참고예 94 의 화합물 및 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 496 (M+H).

실시예 391

N-{2-[비스(1-메틸에틸)아미노]에틸}-5-메틸-3-(2-모르폴린-4-일에톡시)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 349 와 동일한 방식으로, 참고예 94 의 화합물 및 N,N-비스(1-메틸에틸)에탄-1,2-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 515 (M+H).

실시예 392

5-메틸-2-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-3-(2-모르폴린-4-일에톡시)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 디트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 349 와 동일한 방식으로, 참고예 94 의 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 393

N,5-디메틸-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-3-(2-모르폴린-4-일에톡시)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 349 와 동일한 방식으로, 참고예 94 의 화합물 및 N,1-디메틸피롤리딘-3-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 485 (M+H).

실시예 394

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N,5-디메틸-3-(2-모르폴린-4-일에톡시)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 349 와 동일한 방식으로, 참고예 94 의 화합물 및 N,N-디에틸-N'-메틸에탄-1,2-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 501 (M+H).

실시예 395

5-메틸-3-(2-모르폴린-4-일에톡시)-2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)카르보닐]티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 디트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 349 와 동일한 방식으로, 참고예 94 의 화합물 및 1-피리딘-2-일피페라진으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 534 (M+H).

실시예 396

N,5-디메틸-4-옥소-3-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 300 과 동일한 방식으로, 참고예 95 의 화합물 및 메탄아민 (2.0 M THF 용액) 으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 373 (M+H).

실시예 397

N-부틸-5-메틸-4-옥소-3-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 95 의 화합물 및 부탄-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 415 (M+H).

실시예 398

N-(푸란-2-일메틸)-5-메틸-4-옥소-3-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 95 의 화합물 및 1-푸란-2-일메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 439 (M+H).

실시예 399

5-메틸-4-옥소-3-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 95 의 화합물 및 1-(테트라히드로푸란-2-일)메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 443 (M+H).

실시예 400

5-메틸-4-옥소-N-(2-페닐에틸)-3-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 95 의 화합물 및 2-페닐에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 463 (M+H).

실시예 401

N-(2-메톡시벤질)-5-메틸-4-옥소-3-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 95 의 화합물 및 1-(2-메톡시페닐)메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 479 (M+H).

실시예 402

5-메틸-4-옥소-3-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)-N-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 95 의 화합물 및 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 489 (M+H).

실시예 403

N-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-5-메틸-4-옥소-3-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 95 의 화합물 및 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 493 (M+H).

실시예 404

N,N-디에틸-5-메틸-4-옥소-3-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 95 의 화합물 및 N-에틸에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 415 (M+H).

실시예 405

5-메틸-2-(피페리딘-1-일카르보닐)-3-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 95 의 화합물 및 피페리딘으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 427 (M+H).

실시예 406

N-(2-메톡시에틸)-N,5-디메틸-4-옥소-3-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 95 의 화합물 및 2-메톡시-N-메틸에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 461 (M+H).

실시예 407

N-메톡시-N,5-디메틸-4-옥소-3-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 335 와 동일한 방식으로, 참고예 95 의 화합물 및 N-메톡시메탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 403 (M+H).

실시예 408

5-메틸-3-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)-2-(티오모르폴린-4-일카르보닐)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 95 의 화합물 및 티오모르폴린으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 445 (M+H).

실시예 409

2-{[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}-5-메틸-3-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 95 의 화합물 및 (2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 457 (M+H).

실시예 410

N-벤질-N,5-디메틸-4-옥소-3-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 95 의 화합물 및 N-메틸-1-페닐메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 463 (M+H).

실시예 411

5-메틸-N,N-비스(2-메틸프로필)-4-옥소-3-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 335 와 동일한 방식으로, 참고예 95 의 화합물 및 2-메틸-N-(2-메틸프로필)프로판-1-아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 471 (M+H).

실시예 412

N-[3-(디메틸아미노)프로필]-5-메틸-4-옥소-3-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 95 의 화합물 및 N,N-디메틸프로판-1,3-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 444 (M+H).

실시예 413

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-메틸-4-옥소-3-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 95 의 화합물 및 N,N-디에틸에탄-1,2-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 458 (M+H).

실시예 414

N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-5-메틸-4-옥소-3-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 95 의 화합물 및 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 467 (M+H).

실시예 415

N-{2-[비스(1-메틸에틸)아미노]에틸}-5-메틸-4-옥소-3-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 95 의 화합물 및 N,N-비스(1-메틸에틸)에탄-1,2-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 486 (M+H).

실시예 416

5-메틸-2-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-3-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 95 의 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 442 (M+H).

실시예 417

N,5-디메틸-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-옥소-3-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 95 의 화합물 및 N,1-디메틸피롤리딘-3-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 456 (M+H).

실시예 418

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N,5-디메틸-4-옥소-3-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 95 의 화합물 및 N,N-디에틸-N'-메틸에탄-1,2-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 472 (M+H).

실시예 419

5-메틸-2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)카르보닐]-3-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 95 의 화합물 및 1-피리딘-2-일피페라진으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 505 (M+H).

실시예 420

3-(2-에톡시에톡시)-N,5-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 300 과 동일한 방식으로, 참고예 96 의 화합물 및 메탄아민 (2.0 M THF 용액) 으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 361 (M+H).

실시예 421

N-부틸-3-(2-에톡시에톡시)-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 96 의 화합물 및 부탄-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 403 (M+H).

실시예 422

3-(2-에톡시에톡시)-N-(푸란-2-일메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 96 의 화합물 및 1-푸란-2-일메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 427 (M+H).

실시예 423

3-(2-에톡시에톡시)-5-메틸-4-옥소-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 96 의 화합물 및 1-(테트라히드로푸란-2-일)메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 431 (M+H).

실시예 424

3-(2-에톡시에톡시)-5-메틸-4-옥소-N-(2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 96 의 화합물 및 2-페닐에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 451 (M+H).

실시예 425

3-(2-에톡시에톡시)-N-(2-메톡시벤질)-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 96 의 화합물 및 1-(2-메톡시페닐)메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 467 (M+H).

실시예 426

3-(2-에톡시에톡시)-5-메틸-4-옥소-N-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 96 의 화합물 및 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 477 (M+H).

실시예 427

N-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-3-(2-에톡시에톡시)-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 96 의 화합물 및 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 481 (M+H).

실시예 428

3-(2-에톡시에톡시)-N,N-디에틸-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 96 의 화합물 및 N-에틸에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 403 (M+H).

실시예 429

3-(2-에톡시에톡시)-5-메틸-2-(피페리딘-1-일카르보닐)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 96 의 화합물 및 피페리딘으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 415 (M+H).

실시예 430

3-(2-에톡시에톡시)-N-(2-메톡시에틸)-N,5-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 96 의 화합물 및 2-메톡시-N-메틸에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 419 (M+H).

실시예 431

3-(2-에톡시에톡시)-N-메톡시-N,5-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 335 와 동일한 방식으로, 참고예 96 의 화합물 및 N-메톡시메탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 391 (M+H).

실시예 432

3-(2-에톡시에톡시)-5-메틸-2-(티오모르폴린-4-일카르보닐)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 96 의 화합물 및 티오모르폴린으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 433 (M+H).

실시예 433

3-(2-에톡시에톡시)-2-{[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}-5-메틸티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 96 의 화합물 및 (2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 445 (M+H).

실시예 434

N-벤질-3-(2-에톡시에톡시)-N,5-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 96 의 화합물 및 N-메틸-1-페닐메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 451 (M+H).

실시예 435

3-(2-에톡시에톡시)-5-메틸-N,N-비스(2-메틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 335 와 동일한 방식으로, 참고예 96 의 화합물 및 2-메틸-N-(2-메틸프로필)프로판-1-아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 459 (M+H).

실시예 436

N-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-(2-에톡시에톡시)-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 96 의 화합물 및 N,N-디메틸프로판-1,3-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 432 (M+H).

실시예 437

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-(2-에톡시에톡시)-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 96 의 화합물 및 N,N-디에틸에탄-1,2-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 446 (M+H).

실시예 438

3-(2-에톡시에톡시)-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 96 의 화합물 및 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 455 (M+H).

실시예 439

N-{2-[비스(1-메틸에틸)아미노]에틸}-3-(2-에톡시에톡시)-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 96 의 화합물 및 N,N-비스(1-메틸에틸)에탄-1,2-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 474 (M+H).

실시예 440

3-(2-에톡시에톡시)-5-메틸-2-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 96 의 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 430 (M+H).

실시예 441

3-(2-에톡시에톡시)-N,5-디메틸-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 96 의 화합물 및 N,1-디메틸피롤리딘-3-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 444 (M+H).

실시예 442

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-(2-에톡시에톡시)-N,5-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 96 의 화합물 및 N,N-디에틸-N'-메틸에탄-1,2-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 460 (M+H).

실시예 443

3-(2-에톡시에톡시)-5-메틸-2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)카르보닐]티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 96 의 화합물 및 1-피리딘-2-일피페라진으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 493 (M+H).

실시예 444

5-부틸-3-(2-에톡시에톡시)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 300 과 동일한 방식으로, 참고예 104 의 화합물 및 메탄아민 (2.0 M THF 용액) 으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 403 (M+H).

실시예 445

N,5-디부틸-3-(2-에톡시에톡시)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 104 의 화합물 및 부탄-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 445 (M+H).

실시예 446

5-부틸-3-(2-에톡시에톡시)-N-(푸란-2-일메틸)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 104 의 화합물 및 1-푸란-2-일메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 469 (M+H).

실시예 447

5-부틸-3-(2-에톡시에톡시)-4-옥소-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 104 의 화합물 및 1-(테트라히드로푸란-2-일)메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 473 (M+H).

실시예 448

5-부틸-3-(2-에톡시에톡시)-4-옥소-N-(2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 104 의 화합물 및 2-페닐에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 493 (M+H).

실시예 449

5-부틸-3-(2-에톡시에톡시)-N-(2-메톡시벤질)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 104 의 화합물 및 1-(2-메톡시페닐)메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 509 (M+H).

실시예 450

5-부틸-3-(2-에톡시에톡시)-4-옥소-N-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 104 의 화합물 및 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 519 (M+H).

실시예 451

N-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-5-부틸-3-(2-에톡시에톡시)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 104 의 화합물 및 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 523 (M+H).

실시예 452

5-부틸-3-(2-에톡시에톡시)-N,N-디에틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 104 의 화합물 및 N-에틸에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 445 (M+H).

실시예 453

5-부틸-3-(2-에톡시에톡시)-2-(피페리딘-1-일카르보닐)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 104 의 화합물 및 피페리딘으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 457 (M+H).

실시예 454

5-부틸-3-(2-에톡시에톡시)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 104 의 화합물 및 2-메톡시-N-메틸에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 461 (M+H).

실시예 455

5-부틸-3-(2-에톡시에톡시)-N-메톡시-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 335 와 동일한 방식으로, 참고예 104 의 화합물 및 N-메톡시메탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 433 (M+H).

실시예 456

5-부틸-3-(2-에톡시에톡시)-2-(티오모르폴린-4-일카르보닐)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 104 의 화합물 및 티오모르폴린으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 475 (M+H).

실시예 457

5-부틸-3-(2-에톡시에톡시)-2-{[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 104 의 화합물 및 (2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 487 (M+H).

실시예 458

N-벤질-5-부틸-3-(2-에톡시에톡시)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 104 의 화합물 및 N-메틸-1-페닐메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 493 (M+H).

실시예 459

5-부틸-3-(2-에톡시에톡시)-N,N-비스(2-메틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 335 와 동일한 방식으로, 참고예 104 의 화합물 및 2-메틸-N-(2-메틸프로필)프로판-1-아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 501 (M+H).

실시예 460

5-부틸-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-(2-에톡시에톡시)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 104 의 화합물 및 N,N-디메틸프로판-1,3-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 474 (M+H).

실시예 461

5-부틸-N-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-(2-에톡시에톡시)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 104 의 화합물 및 N,N-디에틸에탄-1,2-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 488 (M+H).

실시예 462

5-부틸-3-(2-에톡시에톡시)-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 104 의 화합물 및 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 497 (M+H).

실시예 463

N-{2-[비스(1-메틸에틸)아미노]에틸}-5-부틸-3-(2-에톡시에톡시)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 104 의 화합물 및 N,N-비스(1-메틸에틸)에탄-1,2-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 516 (M+H).

실시예 464

5-부틸-3-(2-에톡시에톡시)-2-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 104 의 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 472 (M+H).

실시예 465

5-부틸-3-(2-에톡시에톡시)-N-메틸-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 104 의 화합물 및 N,1-디메틸피롤리딘-3-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 486 (M+H).

실시예 466

5-부틸-N-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-(2-에톡시에톡시)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 104 의 화합물 및 N,N-디에틸-N'-메틸에탄-1,2-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 502 (M+H).

실시예 467

5-부틸-3-(2-에톡시에톡시)-2-[(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)카르보닐]티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 104 의 화합물 및 1-(피리딘-2-일)피페라진으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 535 (M+H).

실시예 468

3-(2-에톡시에톡시)-N-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 300 과 동일한 방식으로, 참고예 21 의 화합물 및 메탄아민 (2.0 M THF 용액) 으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 465 (M+H).

실시예 469

N-부틸-3-(2-에톡시에톡시)-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 21 의 화합물 및 부탄-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 507 (M+H).

실시예 470

3-(2-에톡시에톡시)-N-(푸란-2-일메틸)-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 21 의 화합물 및 1-푸란-2-일메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 531 (M+H).

실시예 471

3-(2-에톡시에톡시)-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 21 의 화합물 및 1-(테트라히드로푸란-2-일)메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 535 (M+H).

실시예 472

3-(2-에톡시에톡시)-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 21 의 화합물 및 2-페닐에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 555 (M+H).

실시예 473

3-(2-에톡시에톡시)-N-(2-메톡시벤질)-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 21 의 화합물 및 1-(2-메톡시페닐)메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 571 (M+H).

실시예 474

3-(2-에톡시에톡시)-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 21 의 화합물 및 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 581 (M+H).

실시예 475

N-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-3-(2-에톡시에톡시)-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 21 의 화합물 및 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 585 (M+H).

실시예 476

3-(2-에톡시에톡시)-N,N-디에틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 21 의 화합물 및 N-에틸에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 507 (M+H).

실시예 477

3-(2-에톡시에톡시)-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-2-(피페리딘-1-일카르보닐)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 21 의 화합물 및 피페리딘으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 519 (M+H).

실시예 478

3-(2-에톡시에톡시)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 21 의 화합물 및 2-메톡시-N-메틸에탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 523 (M+H).

실시예 479

3-(2-에톡시에톡시)-N-메톡시-N-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 335 와 동일한 방식으로, 참고예 21 의 화합물 및 N-메톡시메탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 495 (M+H).

실시예 480

3-(2-에톡시에톡시)-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-2-(티오모르폴린-4-일카르보닐)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 21 의 화합물 및 티오모르폴린으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 537 (M+H).

실시예 481

3-(2-에톡시에톡시)-2-{[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}-5-(2-옥소-2-페닐에틸)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 21 의 화합물 및 (2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 549 (M+H).

실시예 482

N-벤질-3-(2-에톡시에톡시)-N-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 21 의 화합물 및 N-메틸-1-페닐메탄아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 555 (M+H).

실시예 483

3-(2-에톡시에톡시)-N,N-비스(2-메틸프로필)-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 335 와 동일한 방식으로, 참고예 21 의 화합물 및 2-메틸-N-(2-메틸프로필)프로판-1-아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 563 (M+H).

실시예 484

N-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-(2-에톡시에톡시)-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 21 의 화합물 및 N,N-디메틸프로판-1,3-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 536 (M+H).

실시예 485

3-(2-에톡시에톡시)-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 21 의 화합물 및 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 559 (M+H).

실시예 486

N-{2-[비스(1-메틸에틸)아미노]에틸}-3-(2-에톡시에톡시)-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 21 의 화합물 및 N,N-비스(1-메틸에틸)에탄-1,2-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 578 (M+H).

실시예 487

3-(2-에톡시에톡시)-2-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-5-(2-옥소-2-페닐에틸)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 21 의 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 534 (M+H).

실시예 488

3-(2-에톡시에톡시)-N-메틸-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 21 의 화합물 및 N,1-디메틸피롤리딘-3-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 548 (M+H).

실시예 489

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-(2-에톡시에톡시)-N-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 21 의 화합물 및 N,N-디에틸-N'-메틸에탄-1,2-디아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 564 (M+H).

실시예 490

3-(2-에톡시에톡시)-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-2-[(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)카르보닐]티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 5 와 동일한 방식으로, 참고예 21 의 화합물 및 1-(피리딘-2-일)피페라진으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

LC/MS 597 (M+H).

실시예 491

N-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

참고예 7 의 화합물 (175 ㎎, 0.44 mmol), 글리신 아미드 (56 ㎎, 0.51 mmol), HOBt (89 ㎎, 0.66 mmol) 와 WSCD (126 ㎎, 0.66 mmol) 의 DMF (5.0 ㎖) 중 용액에 트리에틸아민 (0.16 ㎖, 1.2 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 25 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득된 고체를 물, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세정하고, DMF 로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (124 ㎎, 54%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:3.95 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.06 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.19 (1H, s), 7.30-7.40 (1H, m), 7.45-7.69 (5H, m), 7.73-7.82 (1H, m), 8.06 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 8.13-8.22 (2H, m), 8.28 (1H, t, J = 5.3 Hz).

실시예 492

N-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 (130 ㎎, 0.33 mmol) 및 N,N-디메틸에틸렌디아민 (44 ㎎, 0.49 mmol) 으로부터 표제 화합물 (124 ㎎, 81%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:2.23 (6H, s), 2.45 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.42 (2H, q, J = 5.9 Hz), 4.02 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.13-8.19 (3H, m).

실시예 493

3-메톡시-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 (130 ㎎, 0.33 mmol) 및 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘 (63 ㎎, 0.49 mmol) 으로부터 표제 화합물 (86 ㎎, 52%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.45-1.70 (4H, m), 1.78-2.15 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.90-2.97 (1H, m), 3.35-3.50 (2H, m), 4.01 (3H, s), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.60-7.67 (2H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.16-8.22 (3H, m).

실시예 494

tert-부틸 2-[({[3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 (150 ㎎, 0.38 mmol) 및 2-아미노메틸-N-Boc-피페리딘 (122 ㎎, 0.57 mmol) 으로부터 표제 화합물 (190 ㎎, 85%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.39 (9H, s), 1.40-1.60 (1H, m), 1.60-1.80 (5H, m), 2.94 (1H, t, J = 12.6 Hz), 3.51-3.57 (1H, m), 3.70-3.90 (1H, br), 4.03 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.15 (3H, s), 4.45-4.60 (1H, m), 5.86 (2H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.26-7.28 (1H, m), 7.47 (1H, td, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.59 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.65-7.70 (2H, m), 7.90 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.10-8.13 (2H, m).

실시예 495

N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (200 ㎎, 0.512 mmol) 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (59.3 ㎎, 0.666 mmol) 로부터 표제 화합물 (215 ㎎, 91%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.16 (6H, s), 3.29 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.02 (3H, s), 4.38 (3H, s), 4.69 (1H, s), 5.98 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.46-7.51 (1H, m), 7.64 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 8.03 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.39 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).

실시예 496

3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (200 ㎎, 0.512 mmol) 및 1-(테트라히드로푸란-2-일)메탄아민 (68.7 ㎕, 0.666 mmol) 으로부터 표제 화합물 (199 ㎎, 82%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.56-1.67 (1H, m), 1.76-1.99 (3H, m), 3.36-3.48 (2H, m), 3.63-3.71 (1H, m), 3.79-3.86 (1H, m), 3.96-4.04 (4H, m), 4.36 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 8.03 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz).

실시예 497

N-[트랜스-2-히드록시시클로헥실]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (200 ㎎, 0.512 mmol) 및 트랜스-2-아미노시클로헥산올 히드로클로라이드 (101 ㎎, 0.666 mmol) 로부터 표제 화합물 (168 ㎎, 67%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.15-1.36 (4H, m), 1.55-1.70 (2H, m), 1.80-1.95 (1H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 3.30-3.45 (1H, m), 3.55-3.70 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.36 (3H, s), 4.78 (1H, d, J = 5.4 Hz), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz).

실시예 498

N-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]-3-메톡시-4-옥소-5-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 디히드로클로라이드의 제조

실시예 667 의 화합물 (60 ㎎, 0.15 mmol), 2-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (37 ㎎, 0.22 mmol), 탄산칼륨 (52 ㎎, 0.37 mmol) 과 DMF (2 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 그리고 40 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트/메탄올=50/1 내지 50/2) 로 정제시켜 백색 고체를 수득하였다. 백색 고체의 에틸 아세테이트 (2 ㎖) 중 용액에 4N 염화수소 에틸 아세테이트 용액 (0.1 ㎖) 을 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세정하며, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (4.2 ㎎, 5%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.91-2.27 (4H, m), 3.05-3.30 (4H, m), 3.60-3.80 (4H, m), 4.07-4.10 (4H, m), 5.69 (2H, s), 7.28-7.34 (3H, m), 7.41-7.58 (2H, m), 7.77 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.40-9.55 (2H, br), 9.60-9.70 (1H, br).

실시예 499

3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-[1-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)피페리딘-4-일]-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 79 와 동일한 방식으로, 실시예 77 의 화합물 (200 ㎎, 0.400 mmol), 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올 (62.2 ㎕, 0.600 mmol) 및 탄산칼륨 (249 ㎎, 1.80 mmol) 으로부터 표제 화합물 (150 ㎎, 64%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.50-1.70 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.15-2.35 (2H, m), 2.45-2.60 (2H, m), 2.75-2.90 (2H, m), 3.75-3.90 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.05-4.20 (1H, m), 4.31 (3H, s), 5.97 (2H, s), 6.09-6.16 (1H, m), 7.28-7.39 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.16-8.18 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz).

실시예 500

3-메톡시-N-{2-[(1-메틸에틸)아미노]에틸}-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 97 의 화합물 (150 ㎎, 0.30 mmol) 의 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 중 용액에 4N 염화수소 에틸 아세테이트 용액 (0.1 ㎖) 을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (107 ㎎, 69%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.25 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.13 (2H, br s), 3.30-3.45 (1H, m), 3.68 (2H, q, J = 5.9 Hz), 4.07 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.36 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57-7.67 (3H, m), 7.78 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.18 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.29 (1H, t, J = 5.9 Hz), 8.77 (2H, br s).

실시예 501

N-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]-3-메톡시-5-(4-메톡시벤질)-1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 79 와 동일한 방식으로, 실시예 681 의 화합물 (2.50 g, 4.89 mmol) 로부터 표제 화합물 (1.91 g, 75%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.58 (2H, q, J = 9.9 Hz), 1.85 (2H, d, J = 9.6 Hz), 2.18 (2H, t, J = 9.9 Hz), 2.40 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.78 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.50 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.69 (3H, s), 3.70-3.85 (1H, br), 4.04 (3H, s), 4.29 (3H, s), 4.35-4.40 (1H, m), 5.40-5.65 (2H, br), 6.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.42-7.49 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.1 Hz).

실시예 502

N-[(1-히드록시시클로프로필)메틸]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (200 ㎎, 0.512 mmol) 및 1-(아미노메틸)시클로프로판올 (58.0 ㎎, 0.666 mmol) 로부터 표제 화합물 (219 ㎎, 93%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:0.55-0.65 (4H, m), 3.46 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.01 (3H, s), 4.37 (3H, s), 5.50 (1H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 8.10 (1H, t, J = 5.8 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz).

실시예 503

N-[(1-히드록시시클로헥실)메틸]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (200 ㎎, 0.512 mmol) 및 1-(아미노메틸)시클로헥산올 (110 ㎎, 0.666 mmol) 로부터 표제 화합물 (235 ㎎, 92%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.20-1.70 (10H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 4.01 (3H, s), 4.38 (3H, s), 4.50 (1H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 8.02 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz).

실시예 504

2-({2-[{[3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}(메틸)아미노]에틸}아미노)-2-옥소에틸 아세테이트의 제조

실시예 103 의 화합물 (150 ㎎, 0.31 mmol) 과 트리에틸아민 (69 ㎎, 0.68 mmol) 의 THF (10 ㎖) 중 용액에 아세톡시아세틸 클로라이드 (46 ㎎, 0.34 mmol) 를 빙냉 하에 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트 내지 에틸 아세테이트/메탄올=50/1) 로 정제시켜 백색 고체를 수득하였다. 백색 고체를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (140 ㎎, 82%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:2.28 (3H, s), 3.19 (3H, s), 3.62 (2H, br s), 3.77 (2H, br s), 4.02 (3H, s), 4.60 (2H, s), 5.87 (2H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20-7.28 (1H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.56 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 8.10-8.13 (2H, m).

실시예 505

2-[4-({[3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-일]-1,1-디메틸-2-옥소에틸 아세테이트의 제조

실시예 504 와 동일한 방식으로, 실시예 77 의 화합물 (200 ㎎, 0.423 mmol) 및 2-클로로-1,1-디메틸-2-옥소에틸 아세테이트 (63.0 ㎕, 0.440 mmol) 로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.36-1.50 (10H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.75-3.40 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4.00-4.25 (1H, m), 4.29 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.16-8.18 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).

실시예 506

N-[1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)피페리딘-4-일]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 508 과 동일한 방식으로, 실시예 505 의 화합물, 8N 수산화나트륨 수용액 (1.5 ㎖) 및 에탄올 (12 ㎖) 로부터 표제 화합물 (123 ㎎, 55%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.33 (6 H, s), 1.40-1.60 (2 H, m), 1.80-1.95 (2 H, m), 2.75-3.45 (2 H, m), 3.97 (3 H, s), 4.00-4.20 (1 H, m), 4.31 (3H, s), 4.20-4.80 (2H, m), 5.39 (1 H, s), 5.97 (2 H, s), 7.29-7.39 (2 H, m), 7.45-7.50 (1 H, m), 7.63 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 7.73-7.79 (1 H, m), 7.93 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 8.15-8.18 (2 H, m), 8.37 (1 H, d, J = 8.3, 1.4 Hz).

실시예 507

3-메톡시-N-{2-[(메톡시아세틸)아미노]에틸}-N-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 103 의 화합물 (100 ㎎, 0.21 mmol) 과 트리에틸아민 (46 ㎎, 0.45 mmol) 의 THF (10 ㎖) 중 용액에 메톡시아세틸 클로라이드 (25 ㎎, 0.23 mmol) 를 빙냉 하에 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트 내지 에틸 아세테이트/메탄올=50/1) 로 정제시켜 백색 고체를 수득하였다. 백색 고체를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (61 ㎎, 56%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:3.06 (3H, s), 3.30-3.50 (5H, m), 3.50-3.65 (2H, br), 3.70-3.95 (5H, m), 5.98 (2H, s), 7.34 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.46-7.96 (7H, m), 8.18 (2H, d, J = 7.5 Hz).

실시예 508

N-{2-[(히드록시아세틸)아미노]에틸}-3-메톡시-N-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 504 의 화합물 (120 ㎎, 0.22 mmol) 과 4N 수산화나트륨 수용액 (2 ㎖) 의 THF (4 ㎖)-메탄올 (4 ㎖) 중 혼합 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 고체를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (65 ㎎, 58%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:3.06 (3H, s), 3.20-3.40 (2H, m), 3.45-3.60 (2H, br), 3.70-3.86 (5H, m), 5.40-5.55 (1H, br), 5.98 (2H, s), 7.34 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.87-7.96 (2H, m), 8.16-8.19 (2H, m).

실시예 509

2-[4-({[3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸 아세테이트의 제조

실시예 123 과 동일한 방식으로, 실시예 105 의 화합물 (620 ㎎, 1.20 mmol) 로부터 표제 화합물 (429 ㎎, 56%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.44-1.64 (2H, m), 2.01-2.28 (5H, m), 2.88-3.05 (1H, m), 3.17-3.34 (1H, m), 3.59-3.75 (1H, m), 4.15 (3H, s), 4.19-4.35 (1H, m), 4.41-4.54 (1H, m), 4.65-4.84 (2H, m), 5.87 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.28-7.35 (1H, m), 7.43-7.52 (1H, m), 7.52-7.63 (3H, m), 7.65-7.74 (1H, m), 7.91 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 8.06-8.18 (2H, m).

실시예 510

6-에틸-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-3-프로폭시-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

실시예 140 과 동일한 방식으로, 참고예 173 의 화합물 (198 ㎎, 0.50 mmol) 로부터 표제 화합물 (199 ㎎, 74%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26-1.55 (2H, m), 1.59-1.75 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 2.57 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.77-2.91 (1H, m), 3.01-3.18 (1H, m), 3.60-3.75 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.97-4.14 (3H, m), 4.20-4.34 (3H, m), 4.51 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.59 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.56-7.68 (3H, m), 7.69-7.78 (1H, m), 8.07-8.15 (2H, m).

실시예 511

N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 509 의 화합물 (200 ㎎, 0.35 mmol) 의 THF (3.2 ㎖)-에탄올 (11 ㎖) 중 혼합 용액에 8N 수산화나트륨 수용액 (1.6 ㎖, 13 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트-THF 혼합 용매로 추출하였다. 추출물을 수합하고, 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 아미노실리카 겔 여과에 적용하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 THF-에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (93 ㎎, 50%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.43-1.64 (2H, m), 2.07-2.24 (2H, m), 2.98-3.24 (2H, m), 3.44-3.58 (1H, m), 3.62 (1H, t, J = 4.3 Hz), 4.15 (3H, s), 4.19 (2H, d, J = 4.3 Hz), 4.22-4.35 (1H, m), 4.44-4.57 (1H, m), 5.86 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.28-7.34 (1H, m), 7.44-7.63 (4H, m), 7.64-7.73 (1H, m), 7.91 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 8.06-8.16 (2H, m).

실시예 512

2-{2-[({[3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}아미노)메틸]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸 아세테이트의 제조

실시예 123 과 동일한 방식으로, 실시예 84 의 화합물 (500 ㎎, 0.95 mmol) 및 아세톡시아세틸 클로라이드 (142 ㎎, 1.04 mmol) 로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.10-1.80 (6H, m), 2.00 (3H, s), 2.81 (0.5H, t, J = 13.1 Hz), 3.20-3.90 (3H, m), 3.99-4.04 (3.5H, m), 4.24 (0.5H, d, J = 10.5 Hz), 4.65 (0.5H, d, J = 14.7 Hz), 4.80-4.82 (2H, m), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.56-7.67 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.89 (0.5H, br t), 8.04 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.17-8.19 (2H, m), 8.26 (0.5H, br s).

실시예 513

N-{[1-(히드록시아세틸)피페리딘-2-일]메틸}-3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 508 과 동일한 방식으로, 실시예 512 의 화합물 (200 ㎎, 0.34 mmol) 로부터 표제 화합물 (109 ㎎, 58%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.10-1.80 (6H, m), 2.86 (0.5H, t, J = 12.9 Hz), 3.26 (0.5H, t, J = 15.0 Hz), 3.35-3.48 (1.5H, m), 3.70-3.90 (0.5H, m), 3.90-4.05 (4H, m), 4.05-4.15 (1.5H, m), 4.25-4.40 (1.5H, m), 4.75-4.90 (0.5H, m), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.56-7.67 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.85-7.95 (0.5H, br), 8.04 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.16-8.19 (2.5H, m).

실시예 514

3-메톡시-N-[1-(메톡시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 507 과 동일한 방식으로, 실시예 77 의 화합물 (200 ㎎, 0.423 mmol) 및 메톡시아세틸 클로라이드 (40.3 ㎕, 0.440 mmol) 로부터 표제 화합물 (159 ㎎, 73%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.35-1.65 (2 H, m), 1.80-2.00 (2 H, m), 2.80-2.95 (1 H, m), 3.05-3.25 (1 H, m), 3.30 (3 H, s), 3.65-3.85 (1 H, m), 3.97 (3 H, s), 4.00-4.25 (4 H, m), 4.31 (3 H, s), 5.97 (2 H, s), 7.29-7.39 (2 H, m), 7.45-7.50 (1 H, m), 7.63 (2 H, t, J = 7.7 Hz), 7.73-7.79 (1 H, m), 7.95 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 8.15-8.18 (2 H, m), 8.37 (1 H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).

실시예 515

N-[1-(에틸카르바모일)피페리딘-4-일]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 77 의 화합물 (200 ㎎, 0.423 mmol) 과 THF (10 ㎖) 의 혼합물에 에틸 이소시아네이트 (101 ㎕, 1.27 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트) 로 정제하였다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트-THF 로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (172 ㎎, 75%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.35-1.50 (2H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.80-3.10 (4H, m), 3.80-3.95 (2H, m), 3.96 (3H, s), 3.95-4.10 (1H, m), 4.30 (3H, s), 5.97 (2H, s), 6.48 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.28-7.39 (2H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.15-8.18 (2H, m), 8.36 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).

실시예 516

3-메톡시-1-메틸-N-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 77 의 화합물 (200 ㎎, 0.423 mmol), 트리에틸아민 (423 ㎕, 3.18 mmol) 과 THF (10 ㎖) 의 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드 (98.3 ㎕, 1.27 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트) 로 정제하였다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (141 ㎎, 61%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.60-1.75 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.85-3.05 (5H, m), 3.45-3.60 (2H, m), 3.90-4.05 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.30 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 8.00 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.16-8.18 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).

실시예 517

N-[1-(3-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 77 의 화합물 (200 ㎎, 0.423 mmol), 트리에틸아민 (423 ㎕, 3.18 mmol) 과 THF (10 ㎖) 의 혼합물에 β-프오피오락톤 (39.9 ㎕, 0.635 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트) 로 정제하였다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (70.0 ㎎, 30%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.30-1.60 (2 H, m), 1.80-2.00 (2 H, m), 2.45-2.55 (2 H, m), 2.80-2.90 (1 H, m), 3.15-3.25 (1 H, m), 3.61-3.70 (2 H, m), 3.80-3.95 (1 H, m), 3.97 (3 H, s), 4.00-4.15 (1 H, m), 4.15-4.35 (1 H, m), 4.31 (3H, s), 4.51 (1 H, t, J=5.4 Hz), 5.97 (2 H, s), 7.29-7.39 (2 H, m), 7.45-7.50 (1 H, m), 7.63 (2 H, t, J =7.5 Hz), 7.73-7.79 (1 H, m), 7.94 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 8.15-8.22 (2 H, m), 8.37 (1 H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz).

실시예 518

3-메톡시-1-메틸-N-{1-[(메틸설포닐)아세틸]피페리딘-4-일}-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 77 의 화합물 (200 ㎎, 0.423 mmol), (메틸설포닐)아세트산 (76.0 ㎎, 0.550 mmol) 과 HOBt (85.8 ㎎, 0.635 mmol) 의 DMF (4 ㎖) 중 용액에 WSCD (122 ㎎, 0.635 mmol) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 수합하고, 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트) 로 정제하였다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (60.3 ㎎, 24%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.35-1.70 (2H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.90-3.05 (1H, m), 3.10 (3H, s), 3.20-3.35 (1H, m), 3.90-4.20 (5H, m), 4.20-4.35 (1H, m), 4.30 (3H, s), 4.50 (2H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.16-8.18 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).

실시예 519

3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (200 ㎎, 0.51 mmol), 1-(2-아미노에틸)피롤리딘-2-온 (72 ㎎, 0.56 mmol), HOBt (89 ㎎, 0.66 mmol), WSCD (127 ㎎, 0.66 mmol) 및 DMF (6.0 ㎖) 로부터 표제 화합물 (153 ㎎, 60%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.97-2.14 (2H, m), 2.40 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.44-3.59 (4H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 4.18 (3H, s), 4.47 (3H, s), 5.88 (2H, s), 7.00-7.09 (1H, m), 7.21-7.33 (1H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.49-7.59 (2H, m), 7.62-7.71 (1H, m), 7.81 (1H, t, J = 5.4 Hz), 8.07-8.16 (2H, m), 8.25 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz).

실시예 520

2-{4-[{[3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸 아세테이트의 제조

실시예 73 과 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 (500 ㎎, 1.3 mmol) 및 tert-부틸 4-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (327 ㎎, 1.5 mmol) 로부터 N-메틸-3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-피페리딘-4-일-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드를 수득한 후, 실시예 500 및 130 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (182 ㎎, 24%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.59-1.91 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.57-2.77 (1H, m), 2.91 (3H, s), 2.99-3.17 (1H, m), 3.32 (1H, m), 3.69-3.90 (4H, m), 4.29-4.50 (1H, m), 4.78 (2H, s), 5.98 (2H, s), 7.30-7.38 (1H, m), 7.43-7.70 (4H, m), 7.73-7.82 (1H, m), 7.97 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 8.11-8.22 (2H, m).

실시예 521

N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-3-메톡시-N-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 511 과 동일한 방식으로, 참고예 520 의 화합물 (187 ㎎, 0.32 mmol), 8N 수산화나트륨 수용액 (1.6 ㎖), THF (3.2 ㎖) 및 에탄올 (11 ㎖) 로부터 표제 화합물 (115 ㎎, 66%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.64-1.98 (4H, m), 2.67-2.89 (1H, m), 3.00 (3H, s), 3.05-3.19 (1H, m), 3.52-3.66 (2H, m), 4.01 (3H, s), 4.10-4.26 (3H, m), 4.66-4.85 (1H, m), 5.87 (2H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.23-7.32 (1H, m), 7.42-7.51 (1H, m), 7.52-7.62 (2H, m), 7.63-7.75 (1H, m), 7.84 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.99-8.20 (2H, m).

실시예 522

6-에틸-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-3-(1-메틸에톡시)-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

실시예 140 과 동일한 방식으로, 참고예 174 의 화합물 (188 ㎎, 0.50 mmol) 로부터 표제 화합물 (237 ㎎, 88%) 을 무색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.12-1.26 (9H, m), 1.26-1.57 (2H, m), 1.84-1.97 (2H, m), 2.57 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.76-2.94 (1H, m), 3.02-3.20 (1H, m), 3.59-3.76 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.96-4.19 (3H, m), 4.21-4.34 (1H, m), 4.50 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.94-5.09 (1H, m), 5.59 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.56-7.69 (3H, m), 7.69-7.78 (1H, m), 8.06-8.16 (2H, m).

실시예 523

tert-부틸 3-({[3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (400 ㎎, 1.02 mmol) 및 tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (248 ㎎, 1.33 mmol) 로부터 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.41 (9 H, s), 1.87-2.02 (1 H, m), 2.05-2.19 (1 H, m, J = 14.7 Hz), 3.19-3.46 (3 H, m), 3.48-3.61 (1 H, m), 3.95 (3 H, s), 4.30 (3 H, s), 4.40-4.52 (1 H, m), 5.97 (2 H, s), 7.27-7.41 (2 H, m), 7.44-7.53 (1 H, m), 7.63 (2 H, t, J =7.6 Hz), 7.72-7.80 (1 H, m), 8.11-8.22 (3 H, m), 8.37 (1 H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).

실시예 524

tert-부틸 [4-({[3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥실]카르바메이트의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (400 ㎎, 1.02 mmol) 및 tert-부틸 (4-아미노시클로헥실)카르바메이트 (285 ㎎, 1.33 mmol) 로부터 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.16-1.69 (13H, m), 1.72-1.96 (4H, m), 3.16-3.29 (1H, m), 3.65-3.80 (1H, m, J = 11.1 Hz), 3.95 (2.5H, s), 4.07 (0.5H, s), 4.30 (2.5H, s), 4.39 (0.5H, s), 5.97 (2H, s), 6.70-6.81 (0.8H, m), 6.85-6.94 (0.2H, m), 7.25-7.42 (2H, m), 7.43-7.53 (1H, m), 7.58-7.68 (2H, m), 7.72-7.86 (2H, m), 8.14-8.22 (2H, m), 8.36 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).

실시예 525

N-[1-(히드록시아세틸)피롤리딘-3-일]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 523 의 화합물, 에틸 아세테이트 (2 ㎖) 와 4N 염화수소 에틸 아세테이트 용액 (2 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 수합하고, 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-피롤리딘-3-일-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 (153 ㎎, 27%) 를 백색 분말로서 수득하였다.

이와 같이 수득된 3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-피롤리딘-3-일-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 (153 ㎎, 0.327 mmol), 트리에틸아민 (99.7 ㎕, 0.720 mmol) 과 THF (3 ㎖) 의 혼합물에 아세톡시아세틸 클로라이드 (38.7 ㎕, 0.360 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트) 로 정제하였다. 수득된 오일을 THF (4 ㎖) 및 에탄올 (12 ㎖) 에 용해시키고, 8N 수산화나트륨 수용액 (1 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 1N 염산 (8.5 ㎖) 으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 수합하고, 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/메탄올=10/0 - 9/1) 로 정제하였다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트-THF 로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (121 ㎎, 72%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.86-2.31 (2H, m), 3.33-3.56 (3H, m), 3.58-3.72 (1H, m), 3.94 (3H, s), 4.02 (2H, dd, J = 10.2, 5.7 Hz), 4.29 (3H, d, J = 2.1 Hz), 4.40-4.64 (2H, m), 5.97 (2H, s), 7.27-7.41 (2H, m), 7.43-7.52 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.72-7.81 (1H, m), 8.12-8.23 (3H, m), 8.37 (1H, d, J = 7.9 Hz).

실시예 526

N-{4-[(히드록시아세틸)아미노]시클로헥실}-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 88 의 화합물 (190 ㎎, 0.363 mmol), 트리에틸아민 (151 ㎕, 1.09 mmol) 과 THF (7 ㎖) 의 혼합물에 아세톡시아세틸 클로라이드 (46.9 ㎕, 0.436 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트) 로 정제하였다. 수득된 오일을 THF (2.5 ㎖) 및 에탄올 (5 ㎖) 에 용해시키고, 8N 수산화나트륨 수용액 (0.5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 1N 염산 (4.5 ㎖) 으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 수합하고, 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/THF=10/0 - 0/10) 로 정제하였다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트-THF 로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (91.1 ㎎, 46%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.44 (4H, t, J = 10.1 Hz), 1.67-1.85 (2H, m), 1.88-2.02 (2H, m), 3.55-3.84 (4H, m), 3.96 (3H, s), 4.30 (3H, s), 5.43 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.97 (2H, s), 7.23-7.40 (2H, m), 7.43-7.55 (2H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.71-7.89 (2H, m), 8.11-8.23 (2H, m), 8.36 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).

실시예 527

N-(1-글리실피페리딘-4-일)-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 77 의 화합물 (250 ㎎, 0.529 mmol), N-Boc-글리신 (111 ㎎, 0.635 mmol) 과 HOBt (107 ㎎, 0.794 mmol) 의 DMF (5 ㎖) 중 용액에 WSCD (152 ㎎, 0.794 mmol) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 수합하고, 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 ㎖) 에 용해시키고, 4N 염화수소 에틸 아세테이트 용액 (2 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 에탄올-에틸 아세테이트를 재결정화시켜 표제 화합물 (236 ㎎, 79%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.35-1.70 (2H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.95-3.10 (1H, m), 3.15-3.30 (1H, m), 3.60-3.75 (1H, m), 3.80-3.95 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.05-4.30 (2H, m), 4.31 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 7.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.08-8.21 (5H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).

실시예 528

2-{2-[2-({[3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}아미노)에틸]피롤리딘-1-일}-2-옥소에틸 아세테이트의 제조

실시예 504 와 동일한 방식으로, 실시예 82 의 화합물 (200 ㎎, 0.38 mmol) 및 아세톡시아세틸 클로라이드 (57 ㎎, 0.42 mmol) 로부터 표제 화합물 (200 ㎎, 89%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.50-2.00 (6H, m), 2.08 (3H, s), 2.90-3.10 (1H, m), 3.38-3.49 (2H, m), 3.50-3.65 (1H, m), 4.05 (3H, s), 4.10-4.20 (1H, m), 4.73 (2H, s), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.04 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.18 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.45 (1H, t, J = 6.0 Hz).

실시예 529

2-{3-[({[3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}아미노)메틸]피롤리딘-1-일}-2-옥소에틸 아세테이트의 제조

실시예 504 와 동일한 방식으로, 실시예 669 의 화합물 (200 ㎎, 0.39 mmol) 및 아세톡시아세틸 클로라이드 (87 ㎎, 0.86 mmol) 로부터 표제 화합물 (160 ㎎, 71%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.60-1.78 (2H, m), 1.84-1.95 (1H, m), 2.07 (3H, s), 2.50-2.70 (1H, m), 3.07-3.57 (6H, m), 4.03 (1.5H, m), 4.04 (1.5H, s), 4.65 (2H, m), 6.00 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.58-7.67 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.16-8.23 (2H, m).

실시예 530

2-{[트랜스-2-({[3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥실]아미노}-2-옥소에틸 아세테이트의 제조

실시예 504 와 동일한 방식으로, 실시예 85 의 화합물 (200 ㎎, 0.38 mmol) 및 아세톡시아세틸 클로라이드 (63 ㎎, 0.46 mmol) 로부터 표제 화합물 (190 ㎎, 85%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.20-1.41 (4H, m), 1.71 (2H, br s), 1.80-1.90 (1H, br d), 2.04 (3H, s), 2.41-2.45 (1H, m), 3.72-3.85 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.26 (3H, s), 4.40 (2H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.74-7.82 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.38 (1H, d, J = 6.9 Hz).

실시예 531

2-[3-({[3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}아미노)아제티딘-1-일]-2-옥소에틸 아세테이트의 제조

실시예 123 과 동일한 방식으로, 참고예 670 의 화합물 (610 ㎎, 1.12 mmol) 로부터 N-아제티딘-3-일-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (600 ㎎) 를 백색 분말로서 수득하였다. 이와 같이 수득된 백색 분말로부터 실시예 504 와 유사한 방법으로 표제 화합물 (121 ㎎, 17%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:2.09 (3H, s), 3.30-3.50 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.16 (1H, s), 4.36 (3H, s), 4.40-4.42 (2H, m), 4.48 (2H, m), 5.97 (2H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.16-8.23 (3H, m), 8.40 (1H, d, J = 7.5 Hz).

실시예 532

tert-부틸 [3-({[3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥실]카르바메이트의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 (400 ㎎, 1.02 mmol) 및 tert-부틸 (3-아미노시클로헥실)카르바메이트 (285 ㎎, 1.33 mmol) 로부터 표제 화합물 (395 ㎎, 66%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 0.98-1.46 (13H, m), 1.65-1.90 (3H, m), 2.00-2.12 (1H, m), 3.23-3.42 (1H, m), 3.73-3.88 (1H, m), 3.96 (2H, s), 4.04 (1H, s), 4.30 (2H, s), 4.35 (1H, s), 5.97 (2H, s), 6.76-6.94 (1H, m), 7.24-7.42 (2H, m), 7.43-7.53 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.71-7.80 (1H, m), 7.86 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.12-8.22 (2H, m), 8.31-8.42 (1H, m).

실시예 533

N-(3-아미노시클로헥실)-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 532 의 화합물 (380 ㎎, 0.648) 과 에틸 아세테이트 (4 ㎖) 의 혼합물에 4N 염화수소 에틸 아세테이트 용액 (4 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (305 ㎎, 90%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.09-2.03 (7H, m), 2.17-2.32 (1H, m), 3.05-3.24 (1H, m), 3.80-4.10 (4H, m), 4.28 (2.5H, s), 4.32 (0.5H, s), 5.97 (2H, s), 7.26-7.53 (3H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.95-8.22 (6H, m), 8.37 (1H, d, J = 8.3 Hz).

실시예 534

2-{[3-({[3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥실]아미노}-2-옥소에틸 아세테이트의 제조

실시예 504 와 동일한 방식으로, 실시예 533 의 화합물 (285 ㎎, 0.546 mmol) 및 아세톡시아세틸 클로라이드 (70.4 ㎕, 0.655 mmol) 로부터 표제 화합물 (223 ㎎, 70%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.06-1.48 (4H, m), 1.67-1.93 (3H, m), 2.00-2.12 (4H, m), 3.59-3.76 (1H, m), 3.78-3.91 (1H, m), 3.95 (2.7H, s), 4.03 (0.3H, s), 4.29 (2.7H, s), 4.35 (0.3H, s), 4.41 (1.8H, s), 4.45 (0.2H, s), 5.97 (2H, s), 7.26-7.40 (2H, m), 7.43-7.52 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.72-7.80 (1H, m), 7.85-7.99 (2H, m), 8.11-8.23 (2H, m), 8.36 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz).

실시예 535

N-{3-[(히드록시아세틸)아미노]시클로헥실}-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 508 과 동일한 방식으로, 실시예 534 의 화합물 (200 ㎎, 0.34 mmol), 8N 수산화나트륨 수용액 (0.5 ㎖), THF (2.5 ㎖) 및 에탄올 (5 ㎖) 로부터 표제 화합물 (173 ㎎, 93%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.12-1.50 (4H, m), 1.66-1.82 (2H, m), 1.84-1.94 (1H, m), 1.98-2.10 (1H, m), 3.65-3.91 (4H, m), 3.95 (2.7H, s), 4.06 (0.3H, s), 4.30 (2.7H, s), 4.35 (0.3H, s), 5.39 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.98 (2H, s), 7.24-7.41 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.54-7.69 (3H, m), 7.76 (1H, t, J =.3 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.17 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.3 Hz).

실시예 536

메틸 트랜스-4-({[3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실레이트의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 (500 ㎎, 1.28 mmol), 트리에틸아민 (230 ㎕, 1.66 mmol) 및 메틸 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실레이트 히드로클로라이드 (321 ㎎, 1.66 mmol) 로부터 표제 화합물 (535 ㎎, 79%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.27-1.60 (4H, m), 1.87-2.07 (4H, m), 2.25-2.41 (1H, m), 3.60 (3H, s), 3.69-3.86 (1H, m), 3.96 (3H, s), 4.30 (3H, s), 5.96 (2H, s), 7.25-7.41 (2H, m), 7.43-7.53 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.71-7.88 (2H, m), 8.11-8.23 (2H, m), 8.36 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).

실시예 537

트랜스-4-({[3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산의 제조

실시예 536 의 화합물 (300 ㎎, 0.566 mmol), 8N 수산화나트륨 수용액 (1 ㎖) 과 에탄올 (7 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6N 염산 (1.5 ㎖) 으로 산성화시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득된 고체를 물로 세정하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (225 ㎎, 81%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.25-1.57 (4H, m), 1.85-2.05 (4H, m), 2.10-2.26 (1H, m), 3.67-3.85 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.29 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.25-7.41 (2H, m), 7.42-7.52 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.71-7.88 (2H, m), 8.12-8.24 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 12.23 (1H, br s).

실시예 538

N-{트랜스-4-[(2-히드록시에틸)카르바모일]시클로헥실}-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 537 의 화합물 (215 ㎎, 0.417 mmol), 2-아미노에탄올 (32.5 ㎕, 0.542 mmol) 과 HOBt (84.6 ㎎, 0.626 mmol) 의 DMF (5 ㎖) 중 용액에 WSCD (120 ㎎, 0.626 mmol) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 수합하고, 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/메탄올=10/0 - 8/2) 로 정제하였다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트-THF 로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (131 ㎎, 56%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.22-1.58 (4H, m), 1.71-1.86 (2H, m), 1.90-2.03 (2H, m), 2.05-2.20 (1H, m), 3.03-3.18 (2H, m), 3.34-3.44 (2H, m), 3.65-3.84 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.30 (3H, s), 4.63 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.97 (2H, s), 7.25-7.41 (2H, m), 7.47 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.58-7.68 (2H, m), 7.70-7.88 (3H, m), 8.17 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.1 Hz).

실시예 539

2-[3-({[3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸 아세테이트의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (500 ㎎, 1.3 mmol), tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (257 ㎎, 1.3 mmol), HOBt (203 ㎎, 1.5 mmol), WSCD (294 ㎎, 1.5 mmol), DMF (15 ㎖), 4N 염화수소 에틸 아세테이트 용액 (4.0 ㎖), THF (4.0 ㎖), 메탄올 (4.0 ㎖), 아세톡시아세틸 클로라이드 (0.098 ㎖, 0.91 mmol), 트리에틸아민 (0.28 ㎖, 2.0 mmol) 및 THF (16 ㎖) 로부터 표제 화합물 (284 ㎎, 39%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.64-1.88 (3H, m), 1.93-2.09 (1H, m), 2.16 (3H, s), 3.24-3.59 (2H, m), 3.67-3.82 (2H, m), 4.04-4.24 (4H, m), 4.47 (3H, s), 4.67-4.88 (2H, m), 5.79-5.97 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20-7.34 (1H, m), 7.37-7.46 (1H, m), 7.55 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.61-7.71 (1H, m), 7.82 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.07-8.16 (2H, m), 8.26 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz).

실시예 540

tert-부틸 4-[({[3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (500 ㎎, 1.3 mmol), tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (302 ㎎, 1.4 mmol), HOBt (208 ㎎, 1.5 mmol), WSC (294 ㎎, 1.5 mmol) 및 DMF (15 ㎖) 로부터 표제 화합물 (521 ㎎, 69%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.14-1.33 (2H, m), 1.41-1.51 (9H, m), 1.70-1.85 (3H, m), 2.63-2.80 (2H, m), 3.37 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.03-4.25 (5H, m), 4.47 (3H, s), 5.89 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.21-7.31 (1H, m), 7.36-7.46 (1H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 7.62-7.70 (1H, m), 7.76 (1H, t, J = 5.9 Hz), 8.05-8.16 (2H, m), 8.26 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz).

실시예 541

tert-부틸 4-[{[3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}(메틸)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (500 ㎎, 1.3 mmol), tert-부틸 4-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (274 ㎎, 1.3 mmol), HOBt (208 ㎎, 1.5 mmol), WSCD (294 ㎎, 1.5 mmol) 및 DMF (15 ㎖) 로부터 표제 화합물 (565 ㎎, 75%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.42-1.52 (9 H, m), 1.65-1.86 (4H, m), 2.56-2.97 (2H, m), 3.03 (3H, s), 3.97-4.20 (7H, m), 4.22-4.37 (1H, m), 4.61-4.81 (1H, m), 5.89 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.19-7.30 (1H, m), 7.33-7.43 (1H, m), 7.49-7.59 (2H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 8.05-8.15 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 7.4 Hz).

실시예 542

3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(피페리딘-4-일메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 540 의 화합물 (500 ㎎, 0.85 mmol) 과 4N 염화수소 에틸 아세테이트 용액 (4.0 ㎖) 의 THF (4.0 ㎖)-메탄올 (4.0 ㎖) 중 혼합 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 4N 염화수소 에틸 아세테이트 용액 (4.0 ㎖) 및 메탄올 (8.0 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 메탄올-디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (356 ㎎, 80%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.29-1.48 (2H, m), 1.75-1.95 (3H, m), 2.78-2.94 (2H, m), 3.18-3.38 (4H, m), 4.00 (3H, s), 4.31 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.27-7.42 (2H, m), 7.44-7.53 (1H, m), 7.59-7.69 (2H, m), 7.72-7.81 (1H, m), 8.07-8.22 (3H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 8.51 (2H, br s).

실시예 543

N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-3-일]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 511 과 동일한 방식으로, 실시예 539 의 화합물 (174 ㎎, 0.30 mmol), 8N 수산화나트륨 수용액 (1.6 ㎖), THF (3.2 ㎖) 및 에탄올 (11 ㎖) 로부터 표제 화합물 (69 ㎎, 43%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.44-1.81 (3H, m), 1.84-1.96 (1H, m), 3.29-3.61 (3H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 3.91-4.02 (4H, m), 4.04-4.17 (2H, m), 4.35 (3H, s), 4.54 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.97 (2H, s), 7.27-7.42 (2H, m), 7.44-7.53 (1H, m), 7.59-7.69 (2H, m), 7.71-7.81 (1H, m), 7.89-8.01 (1H, m), 8.12-8.21 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).

실시예 544

2-{4-[({[3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}아미노)메틸]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸 아세테이트의 제조

실시예 542 의 화합물 (400 ㎎, 0.76 mmol) 과 트리에틸아민 (0.29 ㎖, 2.1 mmol) 의 THF (17 ㎖) 중 용액에 아세톡시아세틸 클로라이드 (0.10 ㎖, 0.95 mmol) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 수합하고, 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 아미노실리카 겔을 통해 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (321 ㎎, 71%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.16-1.37 (2H, m), 1.78-1.99 (3H, m), 2.18 (3H, s), 2.58-2.71 (1H, m), 2.99-3.15 (1H, m), 3.31-3.43 (2H, m), 3.63-3.76 (1H, m), 4.17 (3H, s), 4.47 (3H, s), 4.57-4.66 (1H, m), 4.73 (2H, s), 5.89 (2H, s), 7.01-7.08 (1H, m), 7.20-7.33 (1H, m), 7.37-7.47 (1H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 7.62-7.71 (1H, m), 7.79 (1H, t, J = 5.9 Hz), 8.07-8.17 (2H, m), 8.26 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz).

실시예 545

2-{4-[{[3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸 아세테이트의 제조

실시예 123 과 동일한 방식으로, 실시예 541 의 화합물 (565 ㎎, 0.96 mmol), 4N 염화수소 에틸 아세테이트 용액 (4.0 ㎖), THF (4.0 ㎖), 메탄올 (4.0 ㎖), 아세톡시아세틸 클로라이드 (0.077 ㎖, 0.71 mmol), 트리에틸아민 (0.22 ㎖, 1.6 mmol) 및 THF (13 ㎖) 로부터 표제 화합물 (226 ㎎, 40%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.70-1.97 (4H, m), 2.15-2.24 (3H, m), 2.50-2.83 (1H, m), 3.03 (3H, s), 3.10-3.33 (1H, m), 3.63-3.86 (1H, m), 4.02 (3H, s), 4.04-4.11 (3H, m), 4.60-4.87 (4H, m), 5.89 (2H, s), 7.02-7.10 (1H, m), 7.17-7.32 (1H, m), 7.35-7.44 (1H, m), 7.47-7.60 (2H, m), 7.61-7.71 (1H, m), 8.07-8.15 (2H, m), 8.19 (1H, dd, J = 8.1, 1.3 Hz).

실시예 546

N-{[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]메틸}-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 511 과 동일한 방식으로, 실시예 544 의 화합물 (200 ㎎, 0.34 mmol), 8N 수산화나트륨 수용액 (1.8 ㎖), THF (3.6 ㎖) 및 에탄올 (13 ㎖) 로부터 표제 화합물 (77 ㎎, 41%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:0.99-1.26 (2H, m), 1.65-1.93 (3H, m), 2.57-2.71 (1H, m), 2.87-3.01 (1H, m), 3.18-3.27 (2H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.07 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.27-4.40 (4H, m), 4.41-4.50 (1H, m), 5.97 (2H, s), 7.25-7.42 (2H, m), 7.44-7.53 (1H, m), 7.59-7.68 (2H, m), 7.71-7.81 (1H, m), 8.07 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.13-8.21 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).

실시예 547

N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-3-메톡시-N,1-디메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 511 과 동일한 방식으로, 실시예 545 의 화합물 (205 ㎎, 0.35 mmol), 8N 수산화나트륨 수용액 (1.8 ㎖), THF (3.6 ㎖) 및 에탄올 (13 ㎖) 로부터 표제 화합물 (117 ㎎, 62%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.65-2.01 (4H, m), 2.78-2.92 (1H, m), 2.99-3.09 (3H, m), 3.12-3.27 (1H, m), 3.48-3.69 (2H, m), 3.99-4.04 (3H, m), 4.04-4.11 (3H, m), 4.14-4.30 (2H, m), 4.61-4.88 (2H, m), 5.89 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.22-7.32 (1H, m), 7.35-7.44 (1H, m), 7.54 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.62-7.72 (1H, m), 8.11 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz).

실시예 548

N-{트랜스-2-[(히드록시아세틸)아미노]시클로헥실}-3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 508 과 동일한 방식으로, 실시예 530 의 화합물 (150 ㎎, 0.26 mmol) 로부터 표제 화합물 (88 ㎎, 58%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.20-1.50 (6H, m), 1.70 (2H, br s), 1.87 (1H, d, J = 11.1 Hz), 2.05 (1H, d, J = 9.6 Hz), 3.72-3.94 (7H, m), 4.31 (3H, s), 5.48 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.97 (2H, s), 7.28-7.39 (2H, m), 7.47 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.61-7.67 (3H, m), 7.76 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.15-8.18 (2H, m), 8.137 (1H, d, J = 7.2 Hz).

실시예 549

N-{2-[1-(히드록시아세틸)피롤리딘-2-일]에틸}-3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 508 과 동일한 방식으로, 실시예 528 의 화합물 (150 ㎎, 0.25 mmol) 로부터 표제 화합물 (70 ㎎, 51%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.50-2.00 (7H, m), 3.00-3.15 (1H, m), 3.30-3.45 (1H, m), 3.55-3.70 (1H, m), 4.02-4.25 (7H, m), 4.52 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.00 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.56-7.67 (2H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.18 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.46 (1H, t, J = 5.3 Hz).

실시예 550

N-{[1-(히드록시아세틸)피롤리딘-3-일]메틸}-3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 508 과 동일한 방식으로, 실시예 529 의 화합물 (120 ㎎, 0.20 mmol) 로부터 표제 화합물 (31 ㎎, 29%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.58-1.76 (1H, m), 1.90-2.10 (1H, m), 2.50-2.65 (1H, m), 3.11-3.17 (1H, m), 3.30-3.65 (5H, m), 3.99 (2H, d, J = 4.2 Hz), 4.03 (3H, d, J = 0.9 Hz), 4.46 (1H, t, J = 4.8 Hz), 6.00 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.56-7.67 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.18 (3H, d, J = 7.5 Hz).

실시예 551

N-[1-(히드록시아세틸)아제티딘-3-일]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 508 과 동일한 방식으로, 실시예 531 의 화합물 (100 ㎎, 0.18 mmol) 로부터 표제 화합물 (58 ㎎, 64%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:3.28-3.44 (2H, m), 3.84-3.86 (5H, tm), 4.22 (1H, t, J = 6.3 Hz), 4.36 (3H, s), 4.39-4.43 (2H, m), 5.55 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.96 (2H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.90 (1H, t, J = 6.2 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.40 (1H, dd, J = 8.1, 0.9 Hz).

실시예 552

2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데크-8-일카르보닐)-3-메톡시-1-메틸-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-4-온의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (350 ㎎, 0.90 mmol), 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (154 ㎎, 1.1 mmol), HOBt (146 ㎎, 1.1 mmol), WSCD (206 ㎎, 1.1 mmol) 및 DMF (10 ㎖) 로부터 표제 화합물 (279 ㎎, 60%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.72-1.88 (4H, m), 3.64-3.77 (2H, m), 3.82-3.96 (2H, m), 3.98-4.02 (4H, m), 4.03 (3H, s), 4.09 (3H, s), 5.89 (2H, br s), 7.01-7.10 (1H, m), 7.19-7.30 (1H, m), 7.34-7.42 (1H, m), 7.49-7.58 (2H, m), 7.61-7.69 (1H, m), 8.06-8.14 (2H, m), 8.19 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz).

실시예 553

3-메톡시-1-메틸-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-2-(피페라진-1-일카르보닐)-1,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-4-온 히드로클로라이드의 제조

실시예 542 와 동일한 방식으로, 실시예 680 의 화합물 (571 ㎎, 1.0 mmol), 4N 염산 에틸 아세테이트 용액 (11 ㎖), 에틸 아세테이트 (8.0 ㎖) 및 메탄올 (8.0 ㎖) 로부터 표제 화합물 (478 ㎎, 95%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:3.07-3.27 (4H, m), 3.65-3.78 (2H, m), 3.81-3.96 (5H, m), 4.05 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.24-7.52 (3H, m), 7.57-7.68 (2H, m), 7.71-7.81 (1H, m), 8.08-8.24 (2H, m), 8.35 (1H, dd, J = 8.2, 1.0 Hz), 9.20 (2H, br s).

실시예 554

2-(4-{[3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}피페라진-1-일)-2-옥소에틸 아세테이트의 제조

실시예 544 와 동일한 방식으로, 실시예 553 의 화합물 (300 ㎎, 0.61 mmol), 아세톡시아세틸 클로라이드 (0.081 ㎖, 0.76 mmol), 트리에틸아민 (0.23 ㎖, 1.7 mmol) 및 THF (13 ㎖) 로부터 표제 화합물 (34 ㎎, 10%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:2.09 (3H, s), 3.43-3.79 (8H, m), 3.91 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.76-4.88 (2H, m), 5.98 (2H, s), 7.25-7.51 (3H, m), 7.59-7.68 (2H, m), 7.71-7.80 (1H, m), 8.13-8.22 (2H, m), 8.30-8.38 (1H, m).

실시예 555

8-플루오로-3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-피페리딘-4-일-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 542 와 동일한 방식으로, 실시예 673 의 화합물 (452 ㎎, 0.76 mmol), 4N 염화수소 에틸 아세테이트 용액 (6.0 ㎖), THF (4.0 ㎖) 및 메탄올 (4.0 ㎖) 로부터 표제 화합물 (335 ㎎, 83%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.70-1.91 (2H, m), 1.95-2.12 (2H, m), 2.93-3.13 (2H, m), 3.19-3.52 (2H, m), 3.95-4.22 (4H, m), 6.00 (2H, s), 7.41-7.52 (1H, m), 7.53-7.71 (3H, m), 7.72-7.84 (1H, m), 7.86-8.03 (2H, m), 8.11-8.25 (2H, m), 8.63 (2H, br s).

실시예 556

2-[4-({[8-플루오로-3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸 아세테이트의 제조

실시예 544 와 동일한 방식으로, 실시예 555 의 화합물 (180 ㎎, 0.34 mmol), 아세톡시아세틸 클로라이드 (0.046 ㎖, 0.42 mmol), 트리에틸아민 (0.13 ㎖, 0.93 mmol) 및 THF (7.5 ㎖) 로부터 표제 화합물 (161 ㎎, 80%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.45-1.64 (2H, m), 2.01-2.26 (5H, m), 2.89-3.05 (1H, m), 3.15-3.34 (1H, m), 3.60-3.77 (1H, m), 4.15 (3H, s), 4.20-4.34 (1H, m), 4.41-4.54 (1H, m), 4.67-4.84 (2H, m), 5.85 (2H, s), 6.95-7.04 (1H, m), 7.16-7.24 (1H, m), 7.51-7.62 (4H, m), 7.64-7.74 (1H, m), 8.06-8.14 (2H, m).

실시예 557

2-[4-({[5-(시클로헥실메틸)-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸 아세테이트의 제조

실시예 672 의 화합물 (110 ㎎, 0.24 mmol), 브로모메틸시클로헥산 (108 ㎎, 0.60 mmol), 탄산칼륨 (72 ㎎, 0.60 mmol) 과 DMF (3 ㎖) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트) 로 정제시켜 표제 화합물 (34 ㎎, 16%) 을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.05-1.20 (5H, m), 1.35-2.00 (9H, m), 2.09 (3H, s), 2.90 (1H, t, J = 11.4 Hz), 3.19 (1H, t, J = 12.2 Hz), 3.70 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.97 (3H, s), 4.10-4.40 (8H, m), 4.80 (2H, d, J = 2.1 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.54-7.62 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8. 32 (1H, d, J = 7.8 Hz).

실시예 558

tert-부틸 4-({[3-메톡시-5-(4-메톡시벤질)-1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 107 의 화합물 (5.65 g, 14.4 mmol) 및 1-Boc-4-아미노피페리딘 (5.77 g, 28.80 mmol) 으로부터 표제 화합물 (6.09 g, 74%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.32-1.53 (11H, m), 1.85 (2H, d, J = 10.2 Hz), 2.85-3.10 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.88 (2H, d, J = 13.2 Hz), 3.95-4.05 (4H, m), 4.27 (3H, s), 5.52 (2H, br s), 6.85 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.27 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.41-7.48 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.1 Hz).

실시예 559

2-[4-({[3-메톡시-5-(4-메톡시벤질)-1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸 아세테이트의 제조

실시예 123 과 동일한 방식으로, 실시예 681 의 화합물 (440 ㎎, 0.87 mmol) 로부터 표제 화합물 (360 ㎎, 73%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.35-1.65 (2H, m), 1.72-1.95 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.91 (1H, t, J = 11.7 Hz), 3.20 (1H, t, J = 12.0 Hz), 3.58-3.75 (4H, m), 4.00-4.20 (5H, m), 4.27 (3H, s), 4.80 (2H, d, J = 2.4 Hz), 5.40-5.60 (2H, br), 6.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.27 (1H, td, J = 7.1, 2.1 Hz), 7.41-7.49 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.1 Hz).

실시예 560

N-[1-(3-히드록시-3-메틸부타노일)피페리딘-4-일]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 518 과 동일한 방식으로, 실시예 77 의 화합물 (150 ㎎, 0.317 mmol) 및 3-히드록시-3-메틸부탄산 (45.0 ㎎, 0.381 mmol) 으로부터 표제 화합물 (109 ㎎, 60%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.18 (6H, s), 1.33-1.63 (2H, m), 1.79-1.97 (2H, m), 2.43-2.52 (2H, m), 2.81-2.96 (1H, m), 3.14-3.29 (1H, m), 3.90-4.00 (4H, m), 4.02-4.16 (1H, m), 4.22-4.36 (4H, m), 4.89 (1H, s), 5.97 (2H, s), 7.26-7.41 (2H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.72-7.81 (1H, m), 7.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.17 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.3 Hz).

실시예 561

3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(1-프로파노일피페리딘-4-일)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 123 과 동일한 방식으로, 실시예 77 의 화합물 (100 ㎎, 0.212 mmol) 및 프로피오닐 클로라이드 (20.2 ㎕, 0.233 mmol) 로부터 표제 화합물 (90.2, 81%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.00 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.31-1.61 (2H, m), 1.77-1.96 (2H, m), 2.34 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.77-2.92 (1H, m), 3.10-3.25 (1H, m), 3.76-3.88 (1H, m), 3.97 (3H, s), 4.01-4.14 (1H, m), 4.19-4.29 (1H, m), 4.31 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.26-7.41 (2H, m), 7.43-7.52 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.71-7.81 (1H, m), 7.94 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.12-8.22 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).

실시예 562

8-플루오로-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 511 과 동일한 방식으로, 실시예 556 의 화합물 (164 ㎎, 0.28 mmol) 로부터 표제 화합물 (59 ㎎, 39%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.42-1.63 (2H, m), 2.08-2.25 (2H, m), 2.97-3.26 (2H, m), 3.47-3.59 (1H, m), 3.62 (1H, t, J = 4.2 Hz), 4.14 (3H, s), 4.20 (2H, d, J = 4.0 Hz), 4.23-4.34 (1H, m), 4.45-4.58 (1H, m), 5.85 (2H, s), 6.94-7.04 (1H, m), 7.15-7.25 (1H, m), 7.50-7.63 (4H, m), 7.64-7.77 (1H, m), 8.04-8.15 (2H, m).

실시예 563

3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(1-피리딘-4-일피페리딘-4-일)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

참고예 28 의 화합물 (200 ㎎, 0.51 mmol), 1-피리딘-4-일피페리딘-4-아민 히드로클로라이드 (128 ㎎, 0.51 mmol) 와 HOBt (83 ㎎, 0.61 mmol) 의 DMF (5.0 ㎖) 중 용액에 WSCD (118 ㎎, 0.61 mmol) 및 트리에틸아민 (0.23 ㎖, 1.6 mmol) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 67 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 4 회 추출하였다. 추출물을 수합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/헥산=40/60 - 100/0) 로 정제하고, THF 로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (121 ㎎, 43%) 을 옅은 보라색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.52-1.68 (2H, m), 1.87-1.98 (2H, m), 3.08 (2H, m), 3.89 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.04-4.17 (1H, m), 4.31 (3H, s), 5.97 (2H, s), 6.85 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.26-7.41 (2H, m), 7.43-7.53 (1H, m), 7.63 (2H, m), 7.71-7.80 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.10-8.21 (4H, m), 8.37 (1H, d, J = 7.4 Hz).

실시예 564

N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-3-메톡시-5-(3-메톡시벤질)-1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 672 의 화합물 (110 ㎎, 0.24 mmol), 3-메톡시벤질 클로라이드 (150 ㎎, 0.96 mmol), 탄산칼륨 (55 ㎎, 0.40 mmol) 과 DMF (5 ㎖) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2N 수산화나트륨 수용액 (1 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액:에틸 아세테이트 - 에틸 아세테이트/메탄올=10/1) 로 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재침전시켜 표제 화합물 (14 ㎎, 10%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.40-1.65 (2H, m), 1.90 (2H, d, J = 10.2 Hz), 2.93 (1H, t, J = 10.2 Hz), 3.19 (1H, t, J = 14.3 Hz), 3.60-3.70 (4H, m), 4.00-4.04 (4H, m), 4.04-4.10 (2H, m), 4.30-4.36 (4H, m), 4.52 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.58 (2H, br s), 6.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.79 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.20 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.28 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.34-7.48 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.4 Hz).

실시예 565

3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (400 ㎎, 1.02 mmol) 및 4-아미노-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (320 ㎎, 2.04 mmol) 으로부터 표제 화합물 (410 ㎎, 76%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 0.86-1.24 (14H, m), 1.78 (2H, dd, J = 12.6, 2.4 Hz), 3.96 (3H, s), 4.28-4.31 (4H, m), 5.97 (2H, s), 7.29-7.47 (3H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.76 (2H, t, J = 6.9 Hz), 8.17 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.4 Hz).

실시예 566

3-메톡시-1-메틸-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-2-[(4-옥소피페리딘-1-일)카르보닐]-1,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-4-온의 제조

실시예 552 의 화합물 (285 ㎎, 0.55 mmol) 과 5N 염산 (3.0 ㎖) 의 THF (6.0 ㎖) 중 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 5N 염산 (1.5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 5N 염산 (1.5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 수합하고, 염수로 세정하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 세정하고, 메탄올-디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (123 ㎎, 47%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.78-1.93 (3H, m), 1.95-1.99 (1H, m), 3.58-3.73 (2H, m), 3.79-3.94 (2H, m), 4.03 (3H, s), 4.07-4.11 (3H, m), 5.90 (2H, s), 7.02-7.11 (1H, m), 7.19-7.30 (1H, m), 7.34-7.43 (1H, m), 7.49-7.58 (2H, m), 7.61-7.70 (1H, m), 8.07-8.14 (2H, m), 8.16-8.26 (1H, m).

실시예 567

N-[1-(N,N-디메틸글리실)피페리딘-4-일]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 실시예 77 의 화합물 (200 ㎎, 0.39 mmol) 및 N,N-디메틸글리신 (49 ㎎, 0.47 mmol) 으로부터 표제 화합물 (125 ㎎, 57%) 을 옅은 보라색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.40-1.64 (2H, m), 1.99-2.17 (2H, m), 2.31 (6H, s), 2.90-3.05 (1H, m), 3.08-3.21 (2H, m), 3.22-3.36 (1H, m), 3.99-4.11 (1H, m), 4.14 (3H, s), 4.18-4.29 (1H, m), 4.36-4.45 (1H, m), 4.47 (3H, s), 5.88 (2H, d, J = 4.2 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.20-7.32 (1H, m), 7.37-7.46 (1H, m), 7.50-7.59 (2H, m), 7.62-7.73 (2H, m), 8.06-8.16 (2H, m), 8.26 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz).

실시예 568

N-[1-(3-에톡시프로파노일)피페리딘-4-일]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 실시예 77 의 화합물 (200 ㎎, 0.39 mmol) 및 3-에톡시프로판산 (56 ㎎, 0.47 mmol) 으로부터 표제 화합물 (159 ㎎, 70%) 을 옅은 보라색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.09 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.36-1.60 (2H, m), 1.80-1.96 (2H, m), 2.54-2.63 (2H, m), 2.78-2.92 (1H, m), 3.13-3.26 (1H, m), 3.42 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.59 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.81-3.91 (1H, m), 3.96 (3H, s), 4.02-4.14 (1H, m), 4.18-4.27 (1H, m), 4.31 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.26-7.41 (2H, m), 7.44-7.53 (1H, m), 7.58-7.68 (2H, m), 7.72-7.80 (1H, m), 7.94 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.12-8.21 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz).

실시예 569

N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-3-메톡시-5-(2-메톡시벤질)-1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 570 의 화합물 (40 ㎎, 0.07 mmol) 의 THF (1 ㎖)-메탄올 (1 ㎖) 중 용액에 2N 수산화나트륨 용액 (1 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (30 ㎎, 80 %) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.50-1.60 (2H, m), 1.90 (2H, d, J = 10.2 Hz), 2.93 (1H, t, J = 12.5 Hz), 3.15 (1H, t, J = 12.5 Hz), 3.67 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.95 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.05-4.20 (3H, m), 4.20-4.30 (4H, m), 4.51 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.47 (2H, s), 6.50 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.75 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.21-7.31 (3H, m), 7.44 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8. 36 (1H, d, J = 8.1 Hz).

실시예 570

2-[4-({[3-메톡시-5-(2-메톡시벤질)-1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸 아세테이트의 제조

실시예 557 과 동일한 방식으로, 실시예 672 의 화합물 (120 ㎎, 0.24 mmol), 2-메톡시벤질 클로라이드 (50% 디클로로메탄 용액; 0.1 ㎖, 0.79 mmol) 및 탄산칼륨 (110 ㎎, 0.79 mmol) 으로부터 비결정질 고체 (90 ㎎) 를 수득하였다. 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (44 ㎎, 29 %) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.50-1.70 (2H, m), 2.07-2.28 (5H, m), 3.04 (1H, t, J = 11.1 Hz), 3.29 (1H, t, J = 11.1 Hz), 3.70 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.99 (3H, s), 4.21-4.28 (4H, m), 4.40-4.56 (4H, m), 4.78 (2H, s), 5.62 (2H, br s), 6.77 (2H, d, J = 4.2 Hz), 6.95 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.19-7.42 (4H, m), 7.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8. 25 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz).

실시예 571

3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (2.22 g, 5.69 mmol) 및 테트라히드로티오피란-4-일아민 (1.0 g, 8.53 mmol) 으로부터 표제 화합물 (2.51 g, 90%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.63-1.77 (2H, m), 1.99-2.17 (2H, m), 2.66-2.78 (4H, m), 3.87-3.97 (4H, m), 4.30 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.28-7.39 (2H, m), 7.47 (1H, td, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.76 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.16-8.18 (2H, m), 8.36 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz).

실시예 572

3-메톡시-1-메틸-N-(1-옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 571 의 화합물 (200 ㎎, 0.41 mmol) 과 mCPBA (70% 물 함유; 106 ㎎, 0.43 mmol) 의 에틸 아세테이트 (25 ㎖) 중 용액을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (54 ㎎, 26 %) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.88 (2H, d, J = 12.9 Hz), 2.20 (2H, q, J = 12.7 Hz), 2.70-3.00 (4H, m), 3.97-4.06 (4H, m), 4.29 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.37 (1H, d, J = 7.5 Hz).

실시예 573

N-[1-(에톡시아세틸)피페리딘-4-일]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 실시예 77 의 화합물 (200 ㎎, 0.39 mmol) 및 에톡시아세트산 (0.045 ㎖, 0.47 mmol) 으로부터 표제 화합물 (134 ㎎, 61%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.35-1.64 (2H, m), 1.81-1.97 (2H, m), 2.81-2.95 (1H, m), 3.09-3.24 (1H, m), 3.42-3.55 (2H, m), 3.73-3.85 (1H, m), 3.96 (3H, s), 4.02-4.25 (4H, m), 4.31 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.26-7.41 (2H, m), 7.43-7.53 (1H, m), 7.58-7.68 (2H, m), 7.71-7.81 (1H, m), 7.95 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.12-8.22 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.2, 1.2 Hz).

실시예 574

3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(1-피리딘-4-일피페리딘-4-일)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 563 의 화합물 (250 ㎎, 0.46 mmol) 과 4N 염화수소 에틸 아세테이트 용액 (0.114 ㎖, 0.46 mmol) 의 메탄올 (3.0 ㎖)-에틸 아세테이트 (3.0 ㎖) 중 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올-디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (45 ㎎, 17%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.54-1.74 (2H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 3.36-3.48 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4.11-4.36 (6H, m), 5.97 (2H, s), 7.17-7.27 (2H, m), 7.28-7.42 (2H, m), 7.43-7.53 (1H, m), 7.58-7.69 (2H, m), 7.71-7.82 (1H, m), 8.00 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.12-8.19 (2H, m), 8.21-8.28 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 13.40 (1H, br s).

실시예 575

3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(1-페닐피페리딘-4-일)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 77 의 화합물 (200 ㎎, 0.42 mmol), 요오도벤젠 (0.50 ㎖), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (38 ㎎, 0.042 mmol), x-포스 (40 ㎎, 0.085 mmol) 와 나트륨 tert-부톡사이드 (102 ㎎, 1.1 mmol) 의 tert-부탄올 (4.0 ㎖) 중 용액을 마이크로파 조사 하에 130 ℃ 에서 35 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 수합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/헥산=30/70 - 100/0) 로 정제하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (70 ㎎, 30%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.67-1.85 (2H, m), 2.09-2.25 (2H, m), 2.92-3.08 (2H, m), 3.53-3.69 (2H, m), 4.06-4.25 (4H, m), 4.48 (3H, s), 5.88 (2H, s), 6.82-6.92 (1H, m), 6.94-7.09 (3H, m), 7.20-7.32 (3H, m), 7.35-7.46 (1H, m), 7.49-7.59 (2H, m), 7.61-7.81 (2H, m), 8.03-8.16 (2H, m), 8.26 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz).

실시예 576

3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(1-프롤릴피페리딘-4-일)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 77 의 화합물 (300 ㎎, 0.59 mmol), 1-(tert-부톡시카르보닐)프롤린 (152 ㎎, 0.71 mmol) 과 HOBt (96 ㎎, 0.71 mmol) 의 DMF (7.5 ㎖) 중 용액에 WSCD (136 ㎎, 0.71 mmol) 및 트리에틸아민 (0.18 ㎖, 1.3 mmol) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 수합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/헥산=20/80 - 100/0) 로 정제하였다. 수득된 화합물을 메탄올 (4.5 ㎖) 에 용해시키고, 4N 염화수소 에틸 아세테이트 용액 (4.5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 메탄올-디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (234 ㎎, 65%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.37-1.69 (2H, m), 1.69-1.84 (1H, m), 1.84-2.05 (4H, m), 2.29-2.46 (1H, m), 2.91-3.27 (4H, m), 3.75-3.91 (1H, m), 3.97 (3H, d, J = 1.5 Hz), 4.06-4.29 (2H, m), 4.32 (3H, d, J = 3.2 Hz), 4.48-4.67 (1H, m), 5.97 (2H, s), 7.27-7.43 (2H, m), 7.44-7.54 (1H, m), 7.56-7.70 (2H, m), 7.70-7.83 (1H, m), 7.97 (1H, dd, J = 11.8, 7.8 Hz), 8.08-8.26 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 8.93 (2H, br s).

실시예 577

3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(1-피리딘-4-일피페리딘-4-일)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 메탄설포네이트의 제조

실시예 574 와 동일한 방식으로, 실시예 563 의 화합물 (333 ㎎, 0.61 mmol), 메탄설폰산 (0.041 ㎖, 0.64 mmol) 으로부터 표제 화합물 (142 ㎎, 36%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.55-1.73 (2H, m), 1.96-2.09 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.36-3.49 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4.14-4.37 (6H, m), 5.97 (2H, s), 7.17-7.27 (2H, m), 7.28-7.42 (2H, m), 7.43-7.52 (1H, m), 7.57-7.68 (2H, m), 7.71-7.81 (1H, m), 8.00 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.11-8.19 (2H, m), 8.21-8.28 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.2, 1.2 Hz), 13.22 (1H, br s).

실시예 578

3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-[1-(1,3-티아졸-2-일)피페리딘-4-일]-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (200 ㎎, 0.51 mmol) 및 1-(1,3-티아졸-2-일)피페리딘-4-아민 히드로클로라이드 (124 ㎎, 0.56 mmol) 로부터 표제 화합물 (152 ㎎, 53%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.58-1.79 (2H, m), 1.90-2.04 (2H, m), 3.15-3.28 (2H, m), 3.81-3.92 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4.03-4.18 (1H, m), 4.31 (3H, s), 5.97 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.16 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.27-7.41 (2H, m), 7.44-7.52 (1H, m), 7.58-7.68 (2H, m), 7.70-7.82 (1H, m), 8.00 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.10-8.23 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz).

실시예 579

8-플루오로-N-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 675 의 화합물 (300 ㎎, 0.57 mmol), 탄산칼륨 (629 ㎎, 4.6 mmol) 과 트리에틸아민 (0.11 ㎖, 0.76 mmol) 의 DMF (13 ㎖) 중 용액을 100 ℃ 에서 5 분 동안 교반하고, 2-브로모에탄올 (0.16 ㎖, 2.3 mmol) 을 첨가하였다. 100 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 추출물을 수합하고, 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 메탄올/에틸 아세테이트=0/100 - 5/95) 로 정제시키고, THF-디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (205 ㎎, 51%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.47-1.67 (2H, m), 1.75-1.89 (2H, m), 2.08-2.25 (2H, m), 2.40 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.70-2.86 (2H, m), 3.49 (2H, q, J = 6.1 Hz), 3.74-3.89 (1H, m), 3.97 (3H, s), 4.31 (3H, s), 4.38 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.97 (2H, s), 7.28-7.40 (1H, m), 7.40-7.49 (1H, m), 7.58-7.68 (2H, m), 7.71-7.82 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.05-8.23 (3H, m).

실시예 580

3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-[1-(테트라히드로푸란-2-일카르보닐)피페리딘-4-일]-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 77 의 화합물 (200 ㎎, 0.42 mmol) 및 테트라히드로푸란-2-카르복실산 (0.049 ㎖, 0.51 mmol) 으로부터 표제 화합물 (41 ㎎, 17%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.34-1.63 (2H, m), 1.74-1.95 (4H, m), 1.96-2.12 (2H, m), 2.78-2.97 (1H, m), 3.09-3.28 (1H, m), 3.68-3.86 (2H, m), 3.88-4.02 (4H, m), 4.03-4.27 (2H, m), 4.28-4.35 (3H, m), 4.68 (1H, dd, J = 7.4, 5.9 Hz), 5.97 (2H, s), 7.26-7.41 (2H, m), 7.43-7.53 (1H, m), 7.58-7.68 (2H, m), 7.71-7.81 (1H, m), 7.89-8.03 (1H, m), 8.12-8.22 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).

실시예 581

3-메톡시-1-메틸-N-{1-[4-(메틸설포닐)페닐]피페리딘-4-일}-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 575 와 동일한 방식으로, 실시예 77 의 화합물 (260 ㎎, 0.55 mmol) 및 1-브로모-4-(메틸설포닐)벤젠 (259 ㎎, 1.1 mmol) 으로부터 표제 화합물 (28 ㎎, 8.0%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.54-1.72 (2H, m), 1.88-2.04 (2H, m), 3.05-3.20 (5H, m), 3.85-3.99 (5H, m), 4.04-4.22 (1H, m), 4.31 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.06-7.17 (2H, m), 7.26-7.41 (2H, m), 7.43-7.52 (1H, m), 7.57-7.71 (4H, m), 7.72-7.82 (1H, m), 7.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.14-8.23 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.1, 1.1 Hz).

실시예 582

3-메톡시-1-메틸-N-[1-(2-메틸피리딘-4-일)피페리딘-4-일]-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 575 와 동일한 방식으로, 참고예 77 의 화합물 (300 ㎎, 0.64 mmol) 및 4-브로모-2-메틸피리딘 (0.15 ㎖, 1.3 mmol) 으로부터 표제 화합물 (51 ㎎, 14%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.48-1.68 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.95-3.14 (2H, m), 3.80-3.91 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.02-4.18 (1H, m), 4.31 (3H, s), 5.97 (2H, s), 6.62-6.70 (1H, m), 6.71-6.75 (1H, m), 7.24-7.41 (2H, m), 7.43-7.52 (1H, m), 7.58-7.67 (2H, m), 7.70-7.81 (1H, m), 7.92-8.06 (2H, m), 8.12-8.22 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).

실시예 583

3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(1-피리미딘-4-일피페리딘-4-일)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 77 의 화합물 (200 ㎎, 0.42 mmol), 4-클로로피리미딘 (58 ㎎, 0.51 mmol) 과 트리에틸아민 (0.12 ㎖, 0.85 mmol) 의 2-프로판올 (4.0 ㎖) 중 용액을 환류 하에 23 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트-메탄올의 혼합 용매로 2 회 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/메탄올=0/100 - 5/95) 로 정제시키고, THF 로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (97 ㎎, 42%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.44-1.65 (2H, m), 1.88-2.02 (2H, m), 3.10-3.24 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.08-4.23 (1H, m), 4.25-4.39 (5H, m), 5.97 (2H, s), 6.88 (1H, dd, J = 6.4, 1.1 Hz), 7.26-7.41 (2H, m), 7.43-7.52 (1H, m), 7.58-7.68 (2H, m), 7.72-7.81 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.11-8.23 (3H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 8.49 (1H, s).

실시예 584

8-플루오로-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 511 과 동일한 방식으로, 실시예 676 의 화합물 (293 ㎎, 0.50 mmol) 로부터 표제 화합물 (103 ㎎, 38%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.36-1.63 (2H, m), 1.81-1.96 (2H, m), 2.84-2.99 (1H, m), 3.06-3.20 (1H, m), 3.61-3.74 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.03-4.15 (3H, m), 4.17-4.27 (1H, m), 4.30 (3H, s), 4.52 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.97 (2H, s), 7.30-7.40 (1H, m), 7.41-7.49 (1H, m), 7.58-7.68 (2H, m), 7.71-7.80 (1H, m), 8.01 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.07-8.21 (3H, m).

실시예 585

N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 672 의 화합물 (300 ㎎, 0.66 mmol) 의 DMF (5 ㎖) 중 현탁액에 수소화나트륨 (유중 60%; 79 ㎎, 1.98 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 2-클로로메틸피리딘 히드로클로라이드 (238 ㎎, 1.46 mmol) 를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트) 로 정제시켜 2-[4-({[3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸 아세테이트 (60 ㎎) 를 수득하였다.

2-[4-({[3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸 아세테이트 (60 ㎎) 의 THF (2 ㎖)-메탄올 (2 ㎖) 중 용액에 2N 수산화나트륨 용액 (2 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (25 ㎎, 45%) 을 베이지색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.40-1.60 (2H, m), 1.90 (2H, d, J = 11.4 Hz), 2.93 (1H, t, J = 11.2 Hz), 3.15 (1H, t, J = 11.9 Hz), 3.67 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.01-4.29 (10H, m), 4.52 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.66 (2H, s), 7.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.24-7.31 (2H, m), 7.40-7.44 (2H, m), 7.71 (1H, td, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.49-8.51 (1H, m).

실시예 586

N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(피리딘-4-일메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 585 와 동일한 방식으로, 실시예 672 의 화합물 (300 ㎎, 0.66 mmol) 및 4-클로로메틸피리딘 히드로클로라이드 (130 ㎎, 0.80 mmol) 로부터 표제 화합물 (14 ㎎, 5%) 을 베이지색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.35-1.60 (2H, m), 1.90 (2H, d, J = 11.4 Hz), 2.93 (1H, t, J = 12.4 Hz), 3.14 (1H, t, J = 14.2 Hz), 3.60-3.75 (1H, m), 4.10-4.29 (10H, m), 4.45-4.60 (1H, br), 5.63 (2H, s), 7.16 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.28-7.36 (2H, m), 7.46 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.48 (2H, d, J = 4.8 Hz).

실시예 587

3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (200 ㎎, 0.51 mmol) 및 4-아미노테트라히드로피란 (62 ㎎, 0.61 mmol) 으로부터 표제 화합물 (204 ㎎, 84%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.59 (2H, q, J = 10.0 Hz), 1.84 (2H, d, J = 13.5 Hz), 3.44 (2H, t, J = 11.0 Hz), 3.86 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.97 (3H, s), 4.00-4.10 (1H, m), 4.31 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.17 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.1 Hz).

실시예 588

tert-부틸 4-({[3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (200 ㎎, 0.51 mmol) 및 1-Boc-4-아미노-2-메틸피페리딘 (131 ㎎, 0.61 mmol) 으로부터 표제 화합물 (220 ㎎, 75%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.24 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.41 (9H, s), 1.65-1.95 (4H, m), 3.13 (1H, t, J = 10.7 Hz), 3.73 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.02 (3H, s), 4.10-4.20 (2H, m), 4.35 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.30-7.41 (2H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.02 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.38 (1H, d, J = 7.2 Hz).

실시예 589

3-메톡시-1-메틸-N-(2-메틸피페리딘-4-일)-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 61 과 동일한 방식으로, 실시예 588 의 화합물 (200 ㎎, 0.34 mmol) 로부터 표제 화합물 (163 ㎎, 100%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.26 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.45-1.90 (3H, m), 2.08 (2H, t, J = 14.1 Hz), 3.04 (1H, t, J = 11.9 Hz), 3.96 (3H, s), 4.04-4.14 (1H, m), 4.28 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.09 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.37 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.50-8.90 (2H, br).

실시예 590

N-[1-(2-히드록시에틸)-2-메틸피페리딘-4-일]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 79 와 동일한 방식으로, 실시예 589 의 화합물 (70 ㎎, 0.13 mmol) 로부터 표제 화합물 (25 ㎎, 36%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.06 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.23 (1H, q, J = 11.6 Hz), 1.40-1.60 (1H, m), 1.85 (2H, d, J = 10.8 Hz), 2.21-2.32 (3H, m), 2.74-2.83 (1H, m), 2.96 (1H, t, J = 12.3 Hz), 3.45-3.51 (2H, m), 3.70-3.90 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.30-4.38 (4H, m), 5.97 (2H, s), 7.29-7.45 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.74-7.84 (2H, m), 8.17 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.4 Hz).

실시예 591

N-[1-(히드록시아세틸)-2-메틸피페리딘-4-일]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 130 과 동일한 방식으로, 실시예 589 의 화합물 (80 ㎎, 0.15 mmol) 로부터 표제 화합물 (35 ㎎, 40%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.28 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.70-1.95 (4H, m), 3.10-3.25 (1H, m), 4.03-4.15 (7H, m), 4.30-4.34 (4H, m), 4.50 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.98 (2H, s), 7.30-7.41 (2H, m), 7.49 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.17 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.38 (1H, d, J = 7.5 Hz).

실시예 592

N-[1-(4-시아노페닐)피페리딘-4-일]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 77 의 화합물 (300 ㎎, 0.64 mmol), 4-플루오로벤조니트릴 (115 ㎎, 0.95 mmol) 과 탄산칼륨 (176 ㎎, 1.3 mmol) 의 N-메틸피롤리돈 (3.0 ㎖) 중 용액을 120 ℃ 에서 16.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/헥산=30/70 - 100/0) 로 정제시키고, THF-디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (73 ㎎, 20%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.52-1.70 (2H, m), 1.87-2.03 (2H, m), 3.02-3.20 (2H, m), 3.81-4.00 (5H, m), 4.03-4.20 (1H, m), 4.31 (3H, s), 5.97 (2H, s), 6.98-7.12 (2H, m), 7.26-7.41 (2H, m), 7.43-7.52 (1H, m), 7.53-7.69 (4H, m), 7.71-7.82 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.12-8.22 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz).

실시예 593

N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-[3-(트리플루오로메톡시)벤질]-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 570 과 동일한 방식으로, 실시예 672 의 화합물 (500 ㎎, 1.10 mmol) 및 3-트리플루오로메톡시벤질 브로마이드 (1.0 g, 3.92 mmol) 로부터 2-{4-[({3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-[3-(트리플루오로메톡시)벤질]-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸 아세테이트 (70 ㎎) 를 무색 비결정질 고체로서 수득하였다.

2-{4-[({3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-[3-(트리플루오로메톡시)벤질]-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸 아세테이트 (70 ㎎) 와 탄산칼륨 (77 ㎎, 0.55 mmol) 의 THF (2 ㎖)-메탄올 (1 ㎖)-물 (1 ㎖) 중 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (23 ㎎, 4%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.35-1.65 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.93 (1H, t, J = 11.7 Hz), 3.15 (1H, t, J = 11.7 Hz), 3.68 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.01-4.29 (10H, m), 4.53 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.50-5.70 (2H, br), 7.16-7.33 (4H, m), 7.41-7.47 (3H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.1 Hz).

실시예 594

N-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]-3-메톡시-4-옥소-5-[2-(1H-피롤-1-일)에틸]-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 667 의 화합물의 0.2M-DMF 용액 (500 ㎕, 100 μmol) 에 탄산나트륨 (1 mmol, 138 ㎎) 을 첨가하고, 1-(2-브로모에틸)-1H-피롤의 0.3M-DMF 용액 (500 ㎕, 150 μmol) 을 적가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트 (3 ㎖) 및 물 (2 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 추출하고, 유기층을 분리하였다. 에틸 아세테이트를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴 (500 ㎕) 에 용해시키고, 분취형 HPLC 로 정제시켜 (트리플루오로아세트산 유형) 표제 화합물을 수득하였다.

수율: 6.9 ㎎

LC-MS 분석: 순도 84%

MS(ESI+): 495 (M+H)

실시예 595 내지 실시예 602

실시예 594 와 동일한 방식으로, 하기 표 1 에 나타내는 화합물을 실시예 667 또는 실시예 683 의 화합물 및 상응하는 할라이드로부터 수득하였다.

[표 1]

실시예 603

에틸 (2-{[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-5-일)아세테이트의 제조

실시예 672 의 화합물의 0.2M-DMF 용액 (500 ㎕, 100 μmol) 에 탄산나트륨 (1 mmol, 138 ㎎) 을 첨가하고, 에틸 브로모아세테이트의 2M-DMF 용액 (500 ㎕, 1 mmol) 을 적가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응을 완료한 후, 60 ℃ 에서 가열 하에 원심분리 진공 농축기를 사용하여 DMF 를 증발시켰다. 아세토니트릴-DMSO (1:1, 500 ㎕) 를 잔류물에 첨가하고, 불용성 물질을 여과 제거하였다. 여과액을 분취형 HPLC 로 정제시켜 (탄산암모늄 유형) 표제 화합물을 수득하였다.

수율: 2.9 ㎎

LC-MS 분석: 순도 97%

MS(ESI+): 499 (M+H)

실시예 604 내지 실시예 618

실시예 594 와 동일한 방식으로, 하기 표 2 에 나타내는 화합물을 실시예 672 의 화합물 및 상응하는 할라이드로부터 수득하였다.

[표 2]

실시예 619

3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(1-피리딘-3-일피페리딘-4-일)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 575 와 동일한 방식으로, 참고예 77 의 화합물 (300 ㎎, 0.64 mmol) 및 3-브로모피리딘 (0.50 ㎖, 5.2 mmol) 으로부터 표제 화합물 (19 ㎎, 5.4%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.58-1.81 (2H, m), 1.89-2.04 (2H, m), 2.90-3.04 (2H, m), 3.64-3.77 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.00-4.13 (1H, m), 4.32 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.15-7.25 (1H, m), 7.27-7.41 (3H, m), 7.42-7.52 (1H, m), 7.57-7.68 (2H, m), 7.71-7.82 (1H, m), 7.93-8.04 (2H, m), 8.11-8.21 (2H, m), 8.30-8.43 (2H, m).

실시예 620

3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(1-피리딘-2-일피페리딘-4-일)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 77 의 화합물 (284 ㎎, 0.60 mmol), 2-요오도피리딘 (0.13 ㎖, 1.2 mmol) 과 탄산칼륨 (208 ㎎, 1.5 mmol) 의 DMF (3.0 ㎖) 중 용액을 90 ℃ 에서 5.5 시간 동안 교반하였다. 2-브로모피리딘 (0.23 ㎖, 2.5 mmol) 및 트리에틸아민 (0.49 ㎖, 3.5 mmol) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사 하에 165 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/헥산=30/70 - 100/0) 로 정제시키고, THF-디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (38 ㎎, 12%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.45-1.65 (2H, m), 1.86-2.00 (2H, m), 2.99-3.14 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.03-4.14 (1H, m), 4.16-4.26 (2H, m), 4.31 (3H, s), 5.97 (2H, s), 6.61 (1H, dd, J = 6.8, 5.1 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.26-7.42 (2H, m), 7.43-7.57 (2H, m), 7.59-7.68 (2H, m), 7.70-7.81 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.08-8.21 (3H, m), 8.37 (1H, d, J = 7.7 Hz).

실시예 621

N-[1-(2-시아노페닐)피페리딘-4-일]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 77 의 화합물 (300 ㎎, 0.59 mmol), 2-플루오로벤조니트릴 (0.50 ㎖, 4.6 mmol) 과 트리에틸아민 (0.50 ㎖, 3.6 mmol) 의 DMF (3.5 ㎖) 중 용액을 마이크로파 조사 하에 130 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 2-브로모벤조니트릴 (143 ㎎, 1.2 mmol) 및 탄산칼륨 (208 ㎎, 1.5 mmol) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사 하에 165 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/헥산=50/50 - 100/0) 로 정제시키고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (74 ㎎, 22%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.72-1.89 (2H, m), 1.97-2.10 (2H, m), 2.94-3.08 (2H, m), 3.43-3.54 (2H, m), 3.95-4.14 (4H, m), 4.32 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.05-7.13 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.28-7.42 (2H, m), 7.44-7.52 (1H, m), 7.56-7.81 (5H, m), 8.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.14-8.23 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).

실시예 622

N-[1-(3-시아노페닐)피페리딘-4-일]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 77 의 화합물 (300 ㎎, 0.59 mmol), 3-브로모벤조니트릴 (143 ㎎, 1.2 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (54 ㎎, 0.059 mmol), x-포스 (56 ㎎, 0.12 mmol), 나트륨 tert-부톡사이드 (142 ㎎, 1.5 mmol) 와 트리에틸아민 (0.082 ㎖, 0.59 mmol) 의 2-부탄온 (4.0 ㎖) 중 용액을 마이크로파 조사 하에 130 ℃ 에서 40 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/헥산=40/60 - 100/0) 로 정제시키고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (25 ㎎, 7.4%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.58-1.74 (2H, m), 1.88-2.01 (2H, m), 2.94-3.07 (2H, m), 3.71-3.83 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4.00-4.12 (1H, m), 4.31 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.10-7.16 (1H, m), 7.27-7.42 (5H, m), 7.44-7.52 (1H, m), 7.58-7.68 (2H, m), 7.71-7.80 (1H, m), 7.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.11-8.22 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).

실시예 623

3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-{1-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]피페리딘-4-일}-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 77 의 화합물 (300 ㎎, 0.59 mmol), 탄산칼륨 (204 ㎎, 1.5 mmol) 과 트리에틸아민 (0.082 ㎖, 0.59 mmol) 의 DMF (3.0 ㎖) 중 용액을 80 ℃ 로 가열하고, 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (133 ㎎, 0.59 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 23 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/헥산=50/50 - 100/0) 로 정제시키고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (126 ㎎, 35%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.52-1.70 (2H, m), 1.89-2.02 (2H, m), 3.11-3.25 (2H, m), 3.90-4.07 (5H, m), 4.10-4.24 (1H, m), 4.31 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.08 (1H, dd, J = 6.1, 2.5 Hz), 7.21-7.27 (1H, m), 7.27-7.41 (2H, m), 7.43-7.52 (1H, m), 7.57-7.67 (2H, m), 7.72-7.80 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.13-8.21 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 8.2, 1.2 Hz).

실시예 624

N-[1-(2-시아노피리딘-4-일)피페리딘-4-일]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 623 과 동일한 방식으로, 실시예 77 의 화합물 (300 ㎎, 0.59 mmol) 및 4-요오도피리딘-2-카르보니트릴 (136 ㎎, 0.59 mmol) 로부터 표제 화합물 (70 ㎎, 21%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.50-1.69 (2H, m), 1.86-1.98 (2H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 3.90-4.05 (5H, m), 4.08-4.24 (1H, m), 4.31 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.10 (1H, dd, J = 6.1, 2.7 Hz), 7.25-7.42 (2H, m), 7.43-7.55 (2H, m), 7.58-7.68 (2H, m), 7.71-7.80 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.11-8.27 (3H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).

실시예 625

N-[4-(히드록시메틸)시클로헥실]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (200 ㎎, 0.51 mmol) 및 (4-아미노시클로헥실)메탄올 (130 ㎎, 1.0 mmol) 로부터 표제 화합물 (165 ㎎, 64%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:0.92-1.10 (2H, m), 1.21-1.43 (3H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 1.89-2.02 (2H, m), 3.24 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.66-3.83 (1H, m), 3.96 (3H, s), 4.31 (3H, s), 4.42 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.97 (2H, s), 7.25-7.41 (2H, m), 7.42-7.53 (1H, m), 7.58-7.68 (2H, m), 7.71-7.85 (2H, m), 8.10-8.22 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).

실시예 626

N-[1-(6-시아노피리딘-3-일)피페리딘-4-일]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 623 과 동일한 방식으로, 실시예 77 의 화합물 (300 ㎎, 0.59 mmol) 및 5-브로모피리딘-2-카르보니트릴 (119 ㎎, 0.65 mmol) 로부터 표제 화합물 (52 ㎎, 15%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.56-1.74 (2H, m), 1.88-2.02 (2H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 3.91-4.04 (5H, m), 4.06-4.22 (1H, m), 4.31 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.25-7.52 (4H, m), 7.58-7.68 (2H, m), 7.71-7.81 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.12-8.21 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.8 Hz).

실시예 627

N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-3-메톡시-1-메틸-5-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 570 과 동일한 방식으로, 실시예 672 의 화합물 (300 ㎎, 0.66 mmol), 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘 히드로클로라이드 (940 ㎎, 5.28 mmol) 및 탄산세슘 (2.18 g, 6.60 mmol) 으로부터 2-{4-[({3-메톡시-1-메틸-5-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸 아세테이트 (80 ㎎) 를 무색 비결정질 고체로서 수득하였다.

2-{4-[({3-메톡시-1-메틸-5-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸 아세테이트 (80 ㎎) 와 탄산칼륨 (100 ㎎, 0.71 mmol) 의 THF (2 ㎖)-메탄올 (1 ㎖)-물 (1 ㎖) 중 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (37 ㎎, 11%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.40-1.60 (2H, m), 1.90 (2H, d, J = 9.6 Hz), 2.47 (3H, s), 2.93 (1H, t, J = 11.7 Hz), 3.14 (1H, t, J = 11.6 Hz), 3.67 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.99-4.29 (10H, m), 4.52 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.59 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.37-7.48 (2H, m), 7.55 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.35 (1H, d, J = 7.2 Hz).

실시예 628

5-(2-클로로벤질)-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 570 과 동일한 방식으로, 실시예 672 의 화합물 (300 ㎎, 0.66 mmol), 2-클로로벤질 클로라이드 (1.06 g, 6.60 mmol) 및 탄산세슘 (2.18 g, 6.60 mmol) 으로부터 2-[4-({[5-(2-클로로벤질)-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸 아세테이트 (80 ㎎) 를 무색 비결정질 고체로서 수득하였다.

2-[4-({[5-(2-클로로벤질)-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸 아세테이트 (80 ㎎) 와 탄산칼륨 (100 ㎎, 0.71 mmol) 의 THF (2 ㎖)-메탄올 (1 ㎖)-물 (1 ㎖) 중 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (8 ㎎, 2%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.40-1.60 (2H, m), 1.90 (2H, d, J = 12.3 Hz), 2.93 (1H, t, J = 11.0 Hz), 3.15 (1H, t, J = 11.6 Hz), 3.68 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.99-4.34 (10H, m), 4.52 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.58 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.14-7.20 (2H, m), 7.27-7.34 (2H, m), 7.47 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.4 Hz).

실시예 629

N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-3-메톡시-1-메틸-5-{[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 570 과 동일한 방식으로, 실시예 672 의 화합물 (300 ㎎, 0.66 mmol), 3-클로로메틸-2-메틸-6-트리플루오로메틸피리딘 (980 ㎎, 4.68 mmol) 및 탄산세슘 (1.09 g, 3.30 mmol) 으로부터 2-(4-{[(3-메톡시-1-메틸-5-{[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-일)-2-옥소에틸 아세테이트 (50 ㎎) 를 무색 비결정질 고체로서 수득하였다.

2-(4-{[(3-메톡시-1-메틸-5-{[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-일)-2-옥소에틸 아세테이트 (50 ㎎) 와 탄산칼륨 (55 ㎎, 0.40 mmol) 의 THF (2 ㎖)-메탄올 (1 ㎖)-물 (1 ㎖) 중 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (19 ㎎, 5%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.40-1.60 (2H, m), 1.89 (2H, d, J = 13.5 Hz), 2.77 (3H, s), 2.92 (1H, t, J = 9.9 Hz), 3.14 (1H, t, J = 11.4 Hz), 3.68 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.98 (3H, s), 4.00-4.33 (7H, m), 4.52 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.62 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.29-7.36 (2H, m), 7.47 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.40 (1H, d, J = 6.9 Hz).

실시예 630

5-(4-클로로벤질)-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 570 과 동일한 방식으로, 실시예 672 의 화합물 (200 ㎎, 0.44 mmol), 4-클로로벤질 클로라이드 (708 ㎎, 4.40 mmol) 및 탄산세슘 (572 g, 1.76 mmol) 으로부터 2-[4-({[5-(4-클로로벤질)-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸 아세테이트 (60 ㎎) 를 백색 고체로서 수득하였다.

2-[4-({[5-(4-클로로벤질)-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸 아세테이트 (60 ㎎) 와 탄산칼륨 (72 ㎎, 0.52 mmol) 의 THF (2 ㎖)-메탄올 (1 ㎖)-물 (1 ㎖) 중 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (7 ㎎, 2%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.40-1.60 (2H, m), 1.90 (2H, d, J = 10.8 Hz), 2.93 (1H, t, J = 12.0 Hz), 3.15 (1H, t, J = 12.0 Hz), 3.68 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.01-4.34 (10H, m), 4.52 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.59 (2H, br s), 7.20-7.49 (7H, m), 7.99 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.1 Hz).

실시예 631

N-[1-(2-카르바모일피리딘-4-일)피페리딘-4-일]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 623 과 동일한 방식으로, 실시예 77 의 화합물 (300 ㎎, 0.59 mmol) 및 4-브로모피리딘-2-카르복스아미드 (119 ㎎, 0.59 mmol) 로부터 표제 화합물 (58 ㎎, 17%) 을 담적색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.52-1.72 (2H, m), 1.88-2.05 (2H, m), 3.07-3.24 (2H, m), 3.86-4.03 (5H, m), 4.07-4.22 (1H, m), 4.31 (3H, s), 5.96 (2H, s), 6.93-7.08 (1H, m), 7.25-7.41 (2H, m), 7.43-7.54 (3H, m), 7.56-7.68 (2H, m), 7.70-7.82 (1H, m), 7.91-8.04 (2H, m), 8.10-8.25 (3H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).

실시예 632

3-메톡시-N-[1-(2-메톡시피리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 575 와 동일한 방식으로, 실시예 77 의 화합물 (300 ㎎, 0.59 mmol) 및 4-브로모-2-메톡시피리딘 (122 ㎎, 0.65 mmol) 으로부터 표제 화합물 (51 ㎎, 15%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.49-1.70 (2H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.98-3.12 (2H, m), 3.73-3.88 (5H, m), 3.95 (3H, s), 4.03-4.18 (1H, m), 4.31 (3H, s), 5.97 (2H, s), 6.15 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 6.2, 2.3 Hz), 7.26-7.41 (2H, m), 7.43-7.52 (1H, m), 7.57-7.68 (2H, m), 7.71-7.84 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.09-8.23 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).

실시예 633

3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피페리딘-4-일}-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 623 과 동일한 방식으로, 실시예 77 의 화합물 (300 ㎎, 0.59 mmol) 및 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (147 ㎎, 0.65 mmol) 으로부터 표제 화합물 (51 ㎎, 14%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.59-1.77 (2H, m), 1.91-2.02 (2H, m), 3.07-3.20 (2H, m), 3.86-4.00 (5H, m), 4.05-4.20 (1H, m), 4.31 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.27-7.41 (2H, m), 7.43-7.52 (2H, m), 7.58-7.67 (3H, m), 7.72-7.80 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.13-8.20 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.2, 1.0 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.8 Hz).

실시예 634

3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-{1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 623 과 동일한 방식으로, 실시예 77 의 화합물 (300 ㎎, 0.59 mmol) 및 4-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 (129 ㎎, 0.71 mmol) 으로부터 표제 화합물 (210 ㎎, 58%) 을 담적색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.48-1.69 (2H, m), 1.91-2.07 (2H, m), 3.17-3.30 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4.10-4.52 (6H, m), 5.97 (2H, s), 7.12 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.26-7.41 (2H, m), 7.43-7.52 (1H, m), 7.57-7.68 (2H, m), 7.71-7.81 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.11-8.22 (2H, m), 8.27-8.45 (2H, m).

실시예 635

3-메톡시-1-메틸-N-{1-[2-(메틸카르바모일)피리딘-4-일]피페리딘-4-일}-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

4-클로로피리딘-2-카르복실산 (200 ㎎, 1.3 mmol), 메틸아민 히드로클로라이드 (103 ㎎, 1.5 mmol), HOBt (205 ㎎, 1.5 mmol) 와 트리에틸아민 (0.42 ㎖, 3.0 mmol) 의 DMF (3.0 ㎖) 중 용액에 WSCD (292 ㎎, 1.5 mmol) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 수합하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 아미노실라카 겔을 통해 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMF (3.0 ㎖) 에 용해시키고, 실시예 77 의 화합물 (300 ㎎, 0.59 mmol), 탄산칼륨 (204 ㎎, 1.5 mmol) 및 트리에틸아민 (0.082 ㎖, 0.59 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 희석시키고, 추출물을 에틸 아세테이트-THF 의 혼합 용매로 2 회 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/헥산=40/60 - 100/0) 로 정제시키고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (40 ㎎, 11%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.52-1.72 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.79 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.09-3.22 (2H, m), 3.88-4.02 (5H, m), 4.07-4.22 (1H, m), 4.31 (3H, s), 5.96 (2H, s), 7.01 (1H, dd, J = 6.0, 2.8 Hz), 7.25-7.41 (2H, m), 7.43-7.52 (2H, m), 7.57-7.68 (2H, m), 7.70-7.81 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.11-8.24 (3H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 8.53-8.70 (1H, m).

실시예 636

N-[1-(히드록시아세틸)-3-메틸피페리딘-4-일]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 130 과 동일한 방식으로, 실시예 678 의 화합물 (83 ㎎, 0.17 mmol) 로부터 표제 화합물 (21 ㎎, 22%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:0.82-1.02 (3H, m), 1.55-2.40 (3H, m), 3.14-3.77 (4H, m), 3.93-4.05 (3H, m), 4.07-4.17 (2H, m), 4.20-4.41 (4H, m), 4.45-4.57 (1H, m), 5.98 (2H, s), 7.25-7.42 (2H, m), 7.43-7.53 (1H, m), 7.58-7.68 (2H, m), 7.71-7.80 (1H, m), 7.85-8.05 (1H, m), 8.10-8.24 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz).

실시예 637

3-메톡시-1-메틸-N-[1-(2-메틸피리미딘-4-일)피페리딘-4-일]-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 623 과 동일한 방식으로, 실시예 77 의 화합물 (200 ㎎, 0.39 mmol) 및 4-클로로-2-메틸피리미딘 (61 ㎎, 0.47 mmol) 으로부터 표제 화합물 (130 ㎎, 59%) 을 담갈색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.44-1.62 (2H, m), 1.85-2.01 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.06-3.23 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4.06-4.23 (1H, m), 4.24-4.41 (5H, m), 5.97 (2H, s), 6.68 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.25-7.42 (2H, m), 7.43-7.53 (1H, m), 7.57-7.69 (2H, m), 7.71-7.82 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 6.2 Hz), 8.13-8.22 (2H, m), 8.37 (1H, d, J = 7.6 Hz).

실시예 638

3-메톡시-1-메틸-N-[1-(6-메틸피리미딘-4-일)피페리딘-4-일]-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 623 과 동일한 방식으로, 실시예 77 의 화합물 (200 ㎎, 0.39 mmol) 및 4-클로로-6-메틸피리미딘 (61 ㎎, 0.47 mmol) 으로부터 표제 화합물 (137 ㎎, 62%) 을 담갈색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.44-1.64 (2H, m), 1.85-2.01 (2H, m), 2.26 (3H, s), 3.05-3.23 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.07-4.23 (1H, m), 4.24-4.39 (5H, m), 5.97 (2H, s), 6.77 (1H, s), 7.25-7.42 (2H, m), 7.43-7.53 (1H, m), 7.57-7.69 (2H, m), 7.70-7.82 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.11-8.23 (2H, m), 8.32-8.45 (2H, m).

실시예 639

1-에틸-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 140 과 동일한 방식으로, 참고예 120 의 화합물 (140 ㎎, 0.35 mmol) 및 2-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올 히드로클로라이드 (81 ㎎, 0.42 mmol) 로부터 표제 화합물 (42 ㎎, 22%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.39-1.61 (5H, m), 1.82-1.98 (2H, m), 2.84-3.01 (1H, m), 3.06-3.21 (1H, m), 3.59-3.74 (1H, m), 3.96 (3H, s), 4.03-4.14 (3H, m), 4.16-4.28 (1H, m), 4.51 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.82 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.98 (2H, s), 7.30-7.42 (2H, m), 7.43-7.52 (1H, m), 7.59-7.68 (2H, m), 7.71-7.81 (1H, m), 8.03 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.12-8.25 (3H, m).

실시예 640

N-[1-(히드록시아세틸)아제판-4-일]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

참고예 123 의 화합물 (220 ㎎, 0.70 mmol) 과 8N 수산화나트륨 수용액 (0.36 ㎖) 의 에탄올 (3.0 ㎖)-물 (3.0 ㎖) 중 혼합 용액을 30 분 빙냉 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 중화시키고, 10 분 동안 빙냉 하에 교반하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 수합하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (2.0 ㎖) 에 용해시키고, 4N 염화수소 에틸 아세테이트 용액 (2.0 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물, 참고예 28 의 화합물 (200 ㎎, 0.51 mmol), HOBt (90 ㎎, 0.67 mol) 와 트리에틸아민 (0.22 ㎖, 1.6 mmol) 의 DMF (5.0 ㎖) 중 용액에 WSCD (128 ㎎, 0.67 mmol) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 62 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 수합하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/헥산=80/20 - 100/0) 로 정제시키고, THF-디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (122 ㎎, 44%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.55-1.92 (5H, m), 1.93-2.11 (1H, m), 3.25-3.45 (2H, m), 3.47-3.55 (1H, m), 3.63-3.80 (1H, m), 3.92-4.06 (4H, m), 4.07-4.18 (2H, m), 4.25-4.36 (3H, m), 4.43 (1H, t, J = 4.7 Hz), 5.97 (2H, s), 7.24-7.42 (2H, m), 7.43-7.52 (1H, m), 7.58-7.67 (2H, m), 7.71-7.81 (1H, m), 7.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.12-8.22 (2H, m), 8.37 (1 H, d, J = 7.9 Hz).

실시예 641

N-[1-(2-히드록시에틸)아제판-4-일]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

참고예 122 의 화합물 (157 ㎎, 0.73 mmol) 과 탄산칼륨 (607 ㎎, 4.4 mmol) 의 DMF (6.0 ㎖) 중 용액을 100 ℃ 에서 5 분 동안 교반하고, 2-브로모에탄올 (0.16 ㎖, 2.2 mmol) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 4 회 추출하였다. 추출물을 수합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 메탄올/에틸 아세테이트=0/100 - 5/95) 로 정제시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (2.0 ㎖) 에 용해시키고, 4N 염화수소 에틸 아세테이트 용액 (2.0 ㎖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물, 참고예 28 의 화합물 (200 ㎎, 0.51 mmol) 과 트리에틸아민 (0.27 ㎖, 1.9 mmol) 의 DMF (5.0 ㎖) 중 용액에 DMT-MM (167 ㎎, 0.61 mmol) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 62 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액 및 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 수합하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/헥산=50/50 - 100/0) 로 정제시키고, 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (75 ㎎, 28%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.49-2.01 (6H, m), 2.53-2.84 (6H, m), 3.44-3.56 (2H, m), 3.90-4.03 (3H, m), 4.14-4.41 (5H, m), 5.97 (2H, s), 7.25-7.42 (2H, m), 7.43-7.53 (1 H, m), 7.57-7.69 (2H, m), 7.71-7.82 (1H, m), 8.04 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.11-8.23 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).

실시예 642

2-[(4-아미노피페리딘-1-일)카르보닐]-3-메톡시-1-메틸-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-4-온 히드로클로라이드의 제조

실시예 542 와 동일한 방식으로, 실시예 679 의 화합물 (170 ㎎, 0.30 mmol) 로부터 표제 화합물 (119 ㎎, 79%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.36-1.73 (2H, m), 1.84-2.15 (2H, m), 2.83-3.04 (1H, m), 3.08-3.30 (2H, m), 3.77-3.95 (4H, m), 4.00 (3H, s), 4.45-4.68 (1H, m), 5.98 (2H, s), 7.24-7.52 (3H, m), 7.58-7.70 (2H, m), 7.71-7.81 (1H, m), 8.00 (3H, br s), 8.13-8.23 (2H, m), 8.33 (1H, dd, J = 8.2, 1.0 Hz).

실시예 643

N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c][1,8]나프티리딘-2-카르복스아미드의 제조

실시예 141 과 동일한 방식으로, 참고예 131 의 화합물 (150 ㎎, 0.38 mmol) 로부터 표제 화합물 (141 ㎎, 69%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.32-1.65 (2H, m), 1.81-1.97 (2H, m), 2.81-3.01 (1H, m), 3.04-3.22 (1H, m), 3.63-3.74 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.04-4.16 (3H, m), 4.17-4.28 (1H, m), 4.32 (3H, s), 4.51 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, dd, J = 8.1, 4.7 Hz), 7.54-7.68 (2H, m), 7.69-7.80 (1H, m), 8.00 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.08-8.22 (2H, m), 8.44 (1H, dd, J = 4.7, 1.5 Hz), 8.73 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz).

실시예 644

N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c][1,6]나프티리딘-2-카르복스아미드의 제조

실시예 141 과 동일한 방식으로, 참고예 139 의 화합물 (150 ㎎, 0.38 mmol) 로부터 표제 화합물 (97 ㎎, 48%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.34-1.63 (2H, m), 1.79-1.97 (2H, m), 2.83-3.01 (1H, m), 3.05-3.22 (1H, m), 3.59-3.74 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.01-4.17 (3H, m), 4.17-4.28 (1H, m), 4.35 (3H, s), 4.50 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.95 (2H, s), 7.42 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.57-7.69 (2H, m), 7.71-7.82 (1H, m), 7.99 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.10-8.22 (2H, m), 8.48 (1H, d, J = 6.0 Hz), 9.51 (1H, s).

실시예 645

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-에톡시-N,6-디메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 146 의 화합물 (150 ㎎, 0.310 mmol) 의 에틸 아세테이트 (20 ㎖) 중 용액에 4N 염화수소 에틸 아세테이트 용액 (93.0 ㎕, 0.372 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 ㎖) 및 에탄올 (5 ㎖) 에 용해시켰다. 헥산 (10 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (90.0 ㎎, 56%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.10-1.35 (9H, m), 2.30 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.00-3.40 (6H, m), 3.79 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.67 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 0.6 Hz), 7.62 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.72-7.78 (1H, m), 8.10-8.13 (2H, m), 10.03 (1H, s).

실시예 646

3-에톡시-N-(4-히드록시시클로헥실)-1,6-디메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 44 의 화합물 (140 ㎎, 0.380 mmol) 및 4-아미노시클로헥산올 (53 ㎎, 0.456 mmol) 로부터 표제 화합물 (106 ㎎, 60%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.19-1.35 (7H, m), 1.86 (4H, d, J = 12.8 Hz), 2.27 (3H, s), 3.45 (1H, br s), 3.71 (1H, br s), 3.86 (3H, s), 4.33 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.56 (1H, d, J = 4.3 Hz), 5.61 (2H, s), 6.57 (1H, s), 7.48-7.67 (3H, m), 7.72 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.10 (2H, d, J = 7.4 Hz).

실시예 647

3-에톡시-1,6-디메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 35 의 화합물 (140 ㎎, 0.380 mmol) 및 2-테트라히드로푸르푸릴아민 (47 ㎕, 0.456 mmol) 으로부터 표제 화합물 (114 ㎎, 66%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.29 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.48-1.62 (1H, m), 1.78-1.99 (3H, m), 2.28 (3H, s), 3.41-3.52 (1H, m), 3.60-3.71 (1H, m), 3.75-3.84 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.91-4.02 (2 H, m), 4.35 (2H, t, J = 7.0 Hz), 5.61 (2H, s), 6.59 (1H, s), 7.61 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.73 (1H, m), 7.88 (1H, br s), 8.11 (2H, d, J = 7.6 Hz).

실시예 648

3-에톡시-6-에틸-N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 42 의 화합물 (77 ㎎, 0.20 mmol) 및 트랜스-4-아미노시클로헥산올 (28 ㎎, 0.24 mmol) 로부터 표제 화합물 (76 ㎎, 79%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.18 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.22-1.36 (7H, m), 1.75-1.96 (4H, m), 2.57 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.44 (1H, br s), 3.71 (1H, br s), 3.89 (3H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.57 (1H, d, J = 4.2 Hz), 5.58 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.51-7.66 (3H, m), 7.67-7.78 (1H, m), 8.11 (2H, d, J = 7.2 Hz).

실시예 649

N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c][1,6]나프티리딘-2-카르복스아미드의 제조

실시예 140 과 동일한 방식으로, 참고예 50 의 화합물 (200 ㎎, 0.47 mmol) 및 4-아미노시클로헥산올 (82 ㎎, 0.71 mmol) 로부터 표제 화합물 (132 ㎎, 54%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.25 (4H, t, J = 9.6 Hz), 1.80-1.90 (4H, m), 2.29 (3H, s), 3.30-3.45 (1H, br), 3.60-3.80 (1H, br), 3.83 (3H, s), 4.57 (1H, t, J = 4.5 Hz), 5.06 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.65 (2H, s), 6.64 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.74 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.09-8.12 (2H, m).

실시예 650

3-에톡시-6-에틸-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

참고예 7 과 동일한 방식으로, 참고예 170 의 화합물 (900 ㎎, 2.25 mmol) 로부터 3-에톡시-6-에틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실산 (700 ㎎, 83%) 을 보라색 분말로서 수득하였다. 이와 같이 수득된 3-에톡시-6-에틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실산 (550 ㎎, 1.4 mmol) 및 4-아미노-1-Boc-피페리딘 (361 ㎎, 1.8 mmol) 으로부터 tert-부틸 4-({[3-에톡시-6-에틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (125 ㎎, 15%) 를 백색 분말로서 수득하였다. 이와 같이 수득된 tert-부틸 4-({[3-에톡시-6-에틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (125 ㎎, 0.22 mmol) 로부터 실시예 126 과 유사한 방법으로 3-에톡시-6-에틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-피페리딘-4-일-4,5-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드 (94 ㎎, 85%) 를 백색 분말로서 수득하였다. 이와 같이 수득된 3-에톡시-6-에틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-피페리딘-4-일-4,5-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드 (90 ㎎, 0.18 mmol) 로부터 실시예 127 과 유사한 방법으로 2-[4-({[3-에톡시-6-에틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸 아세테이트 (80 ㎎, 78%) 를 백색 고체로서 수득하였다.

2-[4-({[3-에톡시-6-에틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸 아세테이트 (90 ㎎, 0.18 mmol) 와 탄산칼륨 (39 ㎎, 0.28 mmol) 의 THF (8 ㎖)-메탄올 (2 ㎖)-물 (2 ㎖) 중 혼합 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 탄산수소나트륨 포화 용액을 첨가하여 잔류물을 분액하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (64 ㎎, 69%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.17 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.35-1.60 (2H, m), 1.90 (2H, d, J = 9.9 Hz), 2.60 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.84 (1H, t, J = 12.0 Hz), 3.10 (1H, t, J = 14.0 Hz), 3.66 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.00-4.09 (3H, m), 4.28 (3H, q, J = 7.1 Hz), 4.50 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.66 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.60-7.68 (2H, m), 7.75 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.10-8.13 (2H, m).

실시예 651

1,6-디메틸-N-(1-옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

실시예 571 과 동일한 방식으로, 참고예 50 의 화합물 (200 ㎎, 0.47 mmol) 로부터 1,6-디메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드 (150 ㎎) 를 백색 고체로서 수득하였다. 이와 같이 수득된 1,6-디메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드 (150 ㎎) 로부터 실시예 571 과 유사한 방법으로 표제 화합물 (131 ㎎, 51%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.60-1.75 (1H, m), 1.83 (1H, d, J = 10.2 Hz), 2.06-2.29 (5H, m), 2.70-2.85 (2H, m), 2.93 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.81 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.90-4.10 (1H, m), 5.00-5.13 (2H, m), 5.65 (2H, s), 6.64 (1H, s), 7.61 (3H, t, J = 7.8 Hz), 7.74 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.10-8.12 (2H, m).

실시예 652

3-(2,2-디플루오로에톡시)-6-에틸-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

실시예 140 과 동일한 방식으로, 참고예 171 의 화합물 (300 ㎎, 0.72 mmol) 로부터 표제 화합물 (340 ㎎, 84%) 을 백색 비결정질 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.19 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.20-1.50 (2H, m), 1.90 (2H, d, J = 9.9 Hz), 2.59 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.83 (1H, t, J = 12.2 Hz), 3.09 (1H, t, J = 11.7 Hz), 3.68 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.90 (3H, s), 3.95-4.20 (3H, m), 4.26 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.51 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.67 (2H, td, J = 16.1, 3.0 Hz), 5.23 (1H, s), 5.61 (2H, s), 6.33 (1H, tt, J = 54.2, 3.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.61 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.10-8.12 (2H, m).

실시예 653

6-에틸-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-5-(3-메톡시벤질)-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

참고예 143 의 화합물 (200 ㎎, 0.456 mmol), 2-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올 히드로클로라이드 (115 ㎎, 0.593 mmol), HOBt (92.4 ㎎, 0.684 mmol), WSCD (131 ㎎, 0.684 mmol), 트리에틸아민 (0.126 ㎖, 0.912 mmol) 과 DMF (4.0 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 수합하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트) 로 정제시켰다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (162 ㎎, 61%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.16 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24-1.50 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.60 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.76-2.91 (1H, m), 3.01-3.18 (1H, m), 3.64-3.74 (4H, m), 3.84 (3H, s), 3.95-4.14 (3H, m), 4.20-4.33 (1H, m), 4.52 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.11 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.32 (2H, br s), 6.49-6.64 (3H, m), 6.81 (1H, dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 7.22 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.6 Hz).

실시예 654

5-벤질-6-에틸-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

실시예 653 과 동일한 방식으로, 참고예 145 의 화합물 (180 ㎎, 0.441 mmol) 로부터 표제 화합물 (182 ㎎, 75%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.25-1.48 (2 H, m), 1.83-1.95 (2H, m), 2.60 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.77-2.90 (1H, m), 3.02-3.17 (1H, m), 3.63-3.75 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.96-4.14 (3H, m), 4.20-4.33 (1H, m), 4.52 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.10 (2H, q, J = 9.4 Hz), 5.36 (2H, br s), 6.52 (1H, s), 7.00-7.09 (2H, m), 7.19-7.36 (3H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.7 Hz).

실시예 655

5-(2,5-디메톡시벤질)-6-에틸-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

실시예 653 과 동일한 방식으로, 참고예 147 의 화합물 (82.7 ㎎, 0.177 mmol) 로부터 표제 화합물 (86.0 ㎎, 80%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24-1.48 (2H, m), 1.84-1.93 (2H, m), 2.52-2.61 (2H, m), 2.77-2.90 (1H, m), 3.03-3.16 (1H, m), 3.55 (3H, s), 3.64-3.74 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.97-4.14 (3H, m), 4.20-4.32 (1H, m), 4.52 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.08 (2H, q, J = 9.2 Hz), 5.21 (2H, br s), 5.89 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.56 (1H, s), 6.79 (1H, dd, J = 8.9, 3.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.9 Hz).

실시예 656

6-에틸-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-5-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

실시예 653 과 동일한 방식으로, 참고예 151 의 화합물 (170 ㎎, 0.364 mmol) 로부터 표제 화합물 (65.1 ㎎, 29%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.25-1.48 (2H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 2.54-2.64 (2H, m), 2.76-2.90 (1H, m), 3.01-3.15 (1H, m), 3.62-3.74 (1H, m), 3.82-3.90 (6H, m), 3.95-4.13 (3H, m), 4.20-4.35 (1H, m), 4.52 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.05 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.62 (2H, s), 6.54 (1H, s), 7.26-7.35 (1H, m), 7.46-7.62 (3H, m), 7.69-7.76 (1H, m).

실시예 657

5-[2-(3-클로로페닐)-2-옥소에틸]-6-에틸-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

실시예 653 과 동일한 방식으로, 참고예 155 의 화합물 (192 ㎎, 0.408 mmol) 로부터 표제 화합물 (160 ㎎, 64%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.25-1.49 (2H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 2.60 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.76-2.90 (1H, m), 3.01-3.17 (1H, m), 3.62-3.74 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.96-4.15 (3H, m), 4.20-4.32 (1H, m), 4.52 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.05 (2H, q, J = 9.2 Hz), 5.62 (2H, s), 6.55 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.61-7.69 (1H, m), 7.77-7.84 (1H, m), 8.03-8.09 (1H, m), 8.14 (1H, t, J = 1.8 Hz).

실시예 658

6-에틸-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-5-(2-메톡시벤질)-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

실시예 653 과 동일한 방식으로, 참고예 157 의 화합물 (104 ㎎, 0.237 mmol) 로부터 표제 화합물 (120 ㎎, 86%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.16 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.26-1.49 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.52-2.61 (2H, m), 2.77-2.91 (1H, m), 3.00-3.19 (1H, m), 3.56-3.77 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.97-4.14 (3H, m), 4.19-4.33 (1H, m), 4.52 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.08 (2H, q, J = 9.2 Hz), 5.23 (2H, br s), 6.32-6.40 (1H, m), 6.56 (1H, s), 6.76-6.85 (1H, m), 7.01-7.09 (1H, m), 7.17-7.28 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.6 Hz).

실시예 659

6-에틸-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-5-(4-메톡시벤질)-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

실시예 653 과 동일한 방식으로, 참고예 159 의 화합물 (157 ㎎, 0.358 mmol) 로부터 표제 화합물 (147 ㎎, 71%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.16 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24-1.48 (2H, m), 1.83-1.96 (2H, m), 2.62 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.76-2.91 (1H, m), 3.02-3.17 (1H, m), 3.63-3.76 (4H, m), 3.83 (3H, s), 3.95-4.14 (3H, m), 4.20-4.33 (1H, m), 4.52 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.11 (2H, q, J = 9.4 Hz), 5.28 (2H, br s), 6.50 (1H, s), 6.83-6.90 (2H, m), 6.96-7.05 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.7 Hz).

실시예 660

5-(2-클로로벤질)-6-에틸-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

실시예 653 과 동일한 방식으로, 참고예 161 의 화합물 (138 ㎎, 0.312 mmol) 로부터 표제 화합물 (119 ㎎, 66%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.18 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26-1.47 (2H, m), 1.82-1.94 (2H, m), 2.53-2.61 (2H, m), 2.76-2.90 (1H, m), 3.02-3.17 (1H, m), 3.61-3.76 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.95-4.14 (3H, m), 4.19-4.33 (1H, m), 4.46-4.56 (1H, m), 5.06 (2H, q, J = 9.4 Hz), 5.33 (2H, s), 6.45-6.55 (1H, m), 6.60 (1H, s), 7.21-7.32 (2H, m), 7.45-7.60 (2H, m).

실시예 661

6-에틸-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-4-옥소-5-(2-페닐에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

실시예 653 과 동일한 방식으로, 참고예 165 의 화합물 (143 ㎎, 0.339 mmol) 로부터 표제 화합물 (123 ㎎, 65%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.25-1.49 (2H, m), 1.82-1.94 (2H, m), 2.66 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.77-2.95 (3H, m), 3.02-3.17 (1H, m), 3.62-3.75 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.95-4.35 (6H, m), 4.52 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.12 (2H, q, J = 9.4 Hz), 6.44 (1H, s), 7.16-7.35 (5H, m), 7.49 (1H, d, J = 7.6 Hz).

실시예 662

5-(3-클로로벤질)-6-에틸-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

실시예 653 과 동일한 방식으로, 참고예 167 의 화합물 (281 ㎎, 0.635 mmol) 로부터 표제 화합물 (261 ㎎, 71%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.23-1.50 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.60 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.76-2.92 (1H, m), 3.02-3.17 (1H, m), 3.64-3.76 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.95-4.15 (3H, m), 4.19-4.36 (1H, m), 4.52 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.09 (2H, q, J = 9.4 Hz), 5.35 (2H, br s), 6. 55 (1H, s), 6.95-7.03 (1H, m), 7.07-7.15 (1H, m), 7.25-7.40 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 7.6 Hz).

실시예 663

5-(4-클로로벤질)-6-에틸-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-4-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

실시예 653 과 동일한 방식으로, 참고예 169 의 화합물 (188 ㎎, 0.425 mmol) 로부터 표제 화합물 (160 ㎎, 65%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.23-1.49 (2H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 2.59 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.77-2.90 (1H, m), 3.00-3.17 (1H, m), 3.62-3.76 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.95-4.14 (3H, m), 4.21-4.34 (1H, m), 4.52 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.09 (2H, q, J = 9.4 Hz), 5.33 (2H, br s), 6. 53 (1H, s), 7.03-7.12 (2H, m), 7.34-7.42 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.6 Hz).

실시예 664

벤질 4-({[3-메톡시-5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 13 의 화합물 (2.5 g, 6.31 mmol) 및 벤질 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 (2.56 g, 9.46 mmol) 로부터 표제 화합물 (3.07 g, 79%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.15-1.64 (2H, m), 1.87 (2H, br d, J = 9.6 Hz), 2.90-3.10 (2H, br), 3.69 (3H, s), 4.00 (2H, d, J = 11.4 Hz), 4.09 (4H, s), 5.10 (2H, s), 5.53 (2H, br s), 6.87 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.28-7.40 (6H, m), 7.49-7.56 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.4 Hz).

실시예 665

3-메톡시-5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-N-피페리딘-4-일-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 664 의 화합물 (300 ㎎, 0.49 mmol), 10% Pd-C (60 ㎎) 와 THF (20 ㎖)-메탄올 (10 ㎖) 의 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 농축시키고, 메탄올-디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (154 ㎎, 66%) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.48 (2H, q, J = 11.0 Hz), 1.82 (2H, d, J = 9.6 Hz), 1.95-2.15 (1H, br), 2.56 (2H, t, J = 8.4 Hz), 2.93 (2H, d, J = 12.6 Hz), 3.33 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.80-4.00 (1H, br), 4.10 (3H, s), 5.53 (2H, br s), 6.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.49-7.58 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.00 (1H, d, J = 7.8 Hz).

실시예 666

N-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]-3-메톡시-5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 79 와 동일한 방식으로, 실시예 665 의 화합물 (150 ㎎, 0.31 mmol) 로부터 표제 화합물 (110 ㎎, 68%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.55-1.74 (2H, m), 2.00-2.11 (2H, m), 2.36 (2H, t, J = 11.6 Hz), 2.58 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.84 (3H, br s), 3.65 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.75 (3H, s), 4.05-4.20 (1H, br), 4.20 (3H, s), 5.53 (2H, br s), 6.83 (2H, dd, J = 6.9, 1.8 Hz), 7.17-7.26 (3H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.41-7.46 (1H, m), 7.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz).

실시예 667

N-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]-3-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 666 의 화합물 (110 ㎎, 0.21 mmol), 아니솔 (91 ㎎, 0.84 mmol) 과 트리플루오로메탄설폰산 (0.5 ㎖) 의 트리플루오로아세트산 (2 ㎖) 중 용액을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 탄산수소나트륨 포화 용액을 첨가하여 잔류물을 분액하였다. 유기상을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/헥산=1/1 내지 2/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (60 ㎎, 71%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.60-1.76 (2H, m), 2.07 (2H, d, J = 14.4 Hz), 2.36 (2H, t, J = 10.1 Hz), 2.59 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.88 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.65 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.70-3.80 (2H, br), 4.00-4.15 (1H, m), 4.22 (3H, s), 6.76-6.85 (1H, m), 7.32 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.51 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.1 Hz), 10.20-10.50 (1H, br).

실시예 668

tert-부틸 4-({[3-메톡시-5-(4-메톡시벤질)-1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 107 의 화합물 (2.49 g, 6.35 mmol) 및 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (2.54 g, 12.69 mmol) 로부터 표제 화합물 (3.45 g, 95%) 을 베이지색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.35-1.49 (11H, m), 1.85 (2H, dd, J = 12.6, 2.7 Hz), 2.89-2.96 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.88 (2H, d, J = 13.5 Hz), 3.96-4.09 (4H, m), 4.27 (3H, s), 5.40-5.60 (2H, br), 6.83-6.88 (2H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.41-7.49 (2H, m), 7.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.1 Hz).

실시예 669

3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 (500 ㎎, 1.27 mmol) 및 3-(아미노메틸)-1-Boc-피롤리딘 (381 ㎎, 1.90 mmol) 으로부터 tert-부틸 3-[({[3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}아미노)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (530 ㎎, 72%) 를 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 500 과 동일한 방식으로, tert-부틸 3-[({[3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}아미노)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (530 ㎎, 0.92 mmol) 로부터 표제 화합물 (456 ㎎, 97%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.55-1.73 (1H, m), 1.90-2.10 (1H, m), 2.55-2.70 (1H, m), 2.85-3.00 (1H, br), 3.10-3.45 (5H, m), 4.05 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49-7.67 (5H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.8, Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.25 (1H, t, J =5.9 Hz), 9.04 (2H, br s).

실시예 670

tert-부틸 3-({[3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}아미노)아제티딘e-1-카르복실레이트의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (500 ㎎, 1.27 mmol) 및 3-아미노-1-Boc-아제티딘 (330 ㎎, 1.92 mmol) 으로부터 표제 화합물 (610 ㎎, 88%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.40 (9H, m), 3.85-3.95 (2H, m), 3.99 (3H, s), 4.14 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.27 (3H, s), 4.62-4.74 (1H, m), 5.97 (2H, s), 7.31 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.37 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.56 (1H, d, J = 7.2 Hz).

실시예 671

tert-부틸 [3-({[3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥실]카르바메이트의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 7 의 화합물 (400 ㎎, 1.02 mmol) 및 tert-부틸 (3-아미노시클로헥실)카르바메이트 (285 ㎎, 1.33 mmol) 로부터 표제 화합물 (395 ㎎, 66%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:0.98-1.46 (13 H, m), 1.65-1.90 (3 H, m), 2.00-2.12 (1 H, m), 3.23-3.42 (1 H, m), 3.73-3.88 (1 H, m), 3.96 (2 H, s), 4.04 (1 H, s), 4.30 (2 H, s), 4.35 (1 H, s), 5.97 (2 H, s), 6.76-6.94 (1 H, m), 7.24-7.42 (2 H, m), 7.43-7.53 (1 H, m), 7.63 (2 H, t, J = 7.6 Hz), 7.71-7.80 (1 H, m), 7.86 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 8.12-8.22 (2 H, m), 8.31-8.42 (1 H, m).

실시예 672

2-(4-{[(3-메톡시-1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-일)-2-옥소에틸 아세테이트의 제조

실시예 558 의 화합물 (500 ㎎, 0.87 mmol), 아니솔 (376 ㎎, 3.48 mmol) 과 트리플루오로메탄설폰산 (2 ㎖) 을 트리플루오로아세트산 (9 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 희석시키고, THF-에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 농축시켜 3-메톡시-1-메틸-4-옥소-N-피페리딘-4-일-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 (1.10 g) 를 베이지색 고체로서 수득하였다.

3-메톡시-1-메틸-4-옥소-N-피페리딘-4-일-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 (300 ㎎, 0.87 mmol) 와 트리에틸아민 (88 ㎎, 0.87 mmol) 의 THF (30 ㎖) 중 용액에 아세톡시아세틸 클로라이드 (119 ㎎, 0.87 mmol) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득된 고체를 디에틸 에테르-헥산으로 세정하여 표제 화합물 (221 ㎎, 56%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.30-1.65 (2H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.90 (2H, t, J = 11.4 Hz), 3.19 (2H, t, J = 11.4 Hz), 3.70 (2H, d, J = 13.5 Hz), 4.02-4.19 (4H, m), 4.28 (3H, s), 7.22 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.40-7.48 (2H, m), 7.93 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 11.34 (1H, s).

실시예 673

tert-부틸 4-({[8-플루오로-3-메톡시-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로티에노[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 116 의 화합물 (400 ㎎, 0.97 mmol) 및 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (234 ㎎, 1.2 mmol) 로부터 표제 화합물 (486 ㎎, 84%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.40-1.53 (11H, m), 1.96-2.11 (2H, m), 2.92-3.10 (2H, m), 3.95-4.08 (2H, m), 4.10-4.24 (4H, m), 5.85 (2H, s), 6.99 (1H, dd, J = 9.3, 4.3 Hz), 7.15-7.25 (1H, m), 7.50-7.62 (4H, m), 7.65-7.74 (1H, m), 8.05-8.16 (2H, m).

실시예 674

tert-부틸 4-({[8-플루오로-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 119 의 화합물 (2.0 g, 4.9 mmol) 및 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (1.2 g, 5.9 mmol) 로부터 표제 화합물 (2.5 g, 87%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.34-1.53 (11H, m), 1.89-2.13 (2H, m), 2.94-3.14 (2H, m), 3.89-4.07 (2H, m), 4.08-4.24 (4H, m), 4.46 (3H, s), 5.87 (2H, s), 6.93-7.04 (1H, m), 7.08-7.21 (1H, m), 7.48-7.60 (2H, m), 7.62-7.75 (2H, m), 7.94 (1H, dd, J = 10.0, 2.8 Hz), 8.04-8.20 (2H, m).

실시예 675

8-플루오로-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-피페리딘-4-일-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 542 와 동일한 방식으로, 실시예 674 의 화합물 (2.5 g, 4.3 mmol) 로부터 표제 화합물 (1.6 g, 72%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.62-1.86 (2H, m), 1.96-2.13 (2H, m), 2.95-3.14 (2H, m), 3.21-3.47 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.02-4.18 (1H, m), 4.27 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.23-7.51 (2H, m), 7.57-7.68 (2H, m), 7.71-7.84 (1H, m), 8.04-8.26 (4H, m), 8.64 (2H, br s).

실시예 676

2-[4-({[8-플루오로-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸 아세테이트의 제조

실시예 544 와 동일한 방식으로, 실시예 675 의 화합물 (300 ㎎, 0.57 mmol) 로부터 표제 화합물 (293 ㎎, 87%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.30-1.65 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.80-2.96 (1H, m), 3.08-3.26 (1H, m), 3.65-3.78 (1H, m), 3.96 (3H, s), 4.02-4.22 (2H, m), 4.30 (3H, s), 4.74-4.85 (2H, m), 5.97 (2H, s), 7.29-7.50 (2H, m), 7.57-7.68 (2H, m), 7.72-7.81 (1H, m), 7.98-8.06 (1H, m), 8.07-8.21 (3H, m).

실시예 677

N-(1-벤질-3-메틸피페리딘-4-일)-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

1-벤질-3-메틸피페리딘-4-온 (227 ㎎, 1.1 mmol) 과 암모늄 아세테이트 (861 ㎎, 11 mmol) 의 메탄올 (9.0 ㎖) 중 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (750 ㎎, 3.5 mol) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1N 수산화나트륨 용액으로 세정하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 수합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물, 참고예 28 의 화합물 (396 ㎎, 1.0 mmol) 과 HOBt (151 ㎎, 1.1 mol) 의 DMF (7.0 ㎖) 중 용액에 WSCD (215 ㎎, 1.1 mmol) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 수합하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 아미노실라카 겔에 통과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 에틸 아세테이트/헥산=30/70 - 100/0) 로 정제시키고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (373 ㎎, 64%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:0.83-1.01 (3H, m), 1.49-2.40 (5H, m), 2.56-2.89 (1H, m), 3.22-3.59 (3H, m), 3.94-4.04 (3H, m), 4.07-4.20 (1H, m), 4.25-4.41 (3H, m), 5.98 (2H, s), 7.16-7.42 (7H, m), 7.43-7.54 (1H, m), 7.58-7.69 (2H, m), 7.72-7.81 (1H, m), 7.82-7.94 (1H, m), 8.10-8.23 (2H, m), 8.28-8.45 (1H, m).

실시예 678

3-메톡시-1-메틸-N-(3-메틸피페리딘-4-일)-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 677 의 화합물 (373 ㎎, 0.65 mmol) 의 THF (40 ㎖) 중 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.67 ㎖, 6.5 mol) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.67 ㎖, 6.5 mol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.30 ㎖, 3.2 mmol) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 세정하였다. 잔류물을 메탄올 (50 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아미노실리카 겔 크로마토그래피 (용출액; 메탄올/에틸 아세테이트=0/100 - 10/90) 로 정제시키고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (90 ㎎, 29%) 을 담갈색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:0.83-0.95 (3H, m), 1.21-2.35 (5H, m), 2.60-3.01 (3H, m), 3.94-4.08 (3H, m), 4.11-4.22 (1H, m), 4.26-4.41 (3H, m), 5.98 (2H, s), 7.22-7.42 (2H, m), 7.43-7.53 (1H, m), 7.59-7.69 (2H, m), 7.71-8.00 (2H, m), 8.12-8.22 (2H, m), 8.32-8.45 (1H, m).

실시예 679

tert-부틸 (1-{[3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}피페리딘-4-일)카르바메이트의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (350 ㎎, 0.90 mmol) 및 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 (198 ㎎, 0.99 mmol) 로부터 표제 화합물 (440 ㎎, 86%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.25-1.51 (11H, m), 1.68-1.94 (2H, m), 2.91-3.07 (1H, m), 3.10-3.27 (1H, m), 3.47-3.65 (1H, m), 3.67-3.82 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.95-4.06 (3H, m), 4.29-4.48 ( 1H, m), 5.97 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.24-7.51 (3H, m), 7.57-7.69 (2H, m), 7.70-7.83 (1H, m), 8.11-8.23 (2H, m), 8.32 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).

실시예 680

tert-부틸 4-{[3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-일]카르보닐}피페라진-1-카르복실레이트의 제조

실시예 25 와 동일한 방식으로, 참고예 28 의 화합물 (400 ㎎, 1.0 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (210 ㎎, 1.1 mmol) 로부터 표제 화합물 (571 ㎎, 정량) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.49 (9H, s), 3.43-3.88 (8H, m), 4.05 (3H, s), 4.08-4.12 (3H, m), 5.89 (2H, s), 7.01-7.10 (1H, m), 7.20-7.31 (1H, m), 7.35-7.44 (1H, m), 7.50-7.59 (2H, m), 7.62-7.71 (1H, m), 8.07-8.14 (2H, m), 8.20 (1H, dd, J = 8.2, 1.2 Hz).

실시예 681

3-메톡시-5-(4-메톡시벤질)-1-메틸-4-옥소-N-피페리딘-4-일-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

실시예 558 의 화합물 (500 ㎎, 0.87 mmol) 의 에틸 아세테이트 (15 ㎖) 중 용액에 4N 염화수소 에틸 아세테이트 용액 (5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (440 ㎎, 99%) 을 옅은 핑크색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.78 (2H, q, J = 10.3 Hz), 2.05 (2H, d, J = 10.8 Hz), 3.06 (2H, t, J = 10.7 Hz), 3.26-3.33 (2H, m), 3.63 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.09-4.13 (1H, m), 4.24 (3H, s), 5.40-5.60 (2H, br), 6.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.42-7.49 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.33 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.60-8.90 (2H, br).

실시예 682

N-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]-3-메톡시-5-(4-메톡시벤질)-1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 79 와 동일한 방식으로, 실시예 681 의 화합물 (2.50 g, 4.89 mmol) 로부터 표제 화합물 (1.91 g, 75%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.58 (2H, q, J = 9.9 Hz), 1.85 (2H, d, J = 9.6 Hz), 2.18 (2H, t, J = 9.9 Hz), 2.40 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.78 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.50 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.69 (3H, s), 3.70-3.85 (1H, br), 4.04 (3H, s), 4.29 (3H, s), 4.35-4.40 (1H, m), 5.40-5.65 (2H, br), 6.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.42-7.49 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.1 Hz).

실시예 683

N-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드의 제조

실시예 672 와 동일한 방식으로, 실시예 682 의 화합물 (1.79 g, 3.45 mmol) 로부터 표제 화합물 (457 ㎎, 33%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.50-1.60 (2H, m), 1.83 (2H, d, J = 10.2 Hz), 2.18 (2H, t, J = 10.4 Hz), 2.40 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.65-2.85 (2H, m), 3.50 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.75-3.90 (1H, m), 4.03 (3H, s), 4.29 (3H, s), 4.38 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.40-7.45 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.1 Hz), 11.33 (1H, s).

실시예 684

6-에틸-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

실시예 140 과 동일한 방식으로, 참고예 175 의 화합물 (234 ㎎, 0.50 mmol) 로부터 표제 화합물 (224 ㎎, 74%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:1.19 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.24-1.48 (2H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 2.58 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.70-2.89 (1H, m), 3.00-3.16 (1H, m), 3.62-3.78 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.96-4.15 (3H, m), 4.23-4.38 (1H, m), 4.53 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.94 (2H, t, J = 14.7 Hz), 5.63 (2H, s), 6.53 (1H, s), 6.66 (1H, tt, J = 52.0, 5.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.57-7.66 (2H, m), 7.70-7.78 (1H, m), 8.08-8.16 (2H, m).

실시예 685

3-(시클로프로필메톡시)-6-에틸-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

실시예 140 과 동일한 방식으로, 참고예 177 의 화합물 (98 ㎎, 0.24 mmol) 로부터 표제 화합물 (100 ㎎, 76%) 을 무색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ:0.19-0.27 (2H, m), 0.46-0.55 (2H, m), 1.06-1.20 (1H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.25-1.56 (2H, m), 1.84-2.00 (2H, m), 2.57 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.77-2.94 (1H, m), 3.04-3.20 (1H, m), 3.60-3.75 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.96-4.13 (3H, m), 4.17 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.20-4.32 (1H, m), 4.51 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.59 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.56-7.66 (2H, m), 7.69-7.81 (2H, m), 8.07-8.15 (2H, m).

제제예 1

본 발명의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약제를 예를 들어 하기 조성을 기초로 하여 제조할 수 있었다.

1. 캡슐

(1) 실시예 25 에서 수득된 화합물 40 ㎎

(2) 락토오스 70 ㎎

(3) 미세결정질 셀룰로오스 9 ㎎

(4) 마그네슘 스테아레이트 1 ㎎

1 캡슐 120 ㎎

(1), (2), (3) 및 1/2 의 (4) 를 배합하고 과립화시켰다. 이에 (4) 의 나머지를 첨가하고 총량을 젤라틴 캡슐에 채웠다.

2. 정제

(1) 실시예 25 에서 수득된 화합물 40 ㎎

(2) 락토오스 58 ㎎

(3) 옥수수전분 18 ㎎

(4) 미세결정질 셀룰로오스 3.5 ㎎

(5) 마그네슘 스테아레이트 0.5 ㎎

1 정제 120 ㎎

(1), (2), (3), 2/3 의 (4) 및 1/2 의 (5) 를 배합하고 과립화시켰다. 이에 (4) 및 (5) 의 나머지를 첨가하고, 혼합물을 압축 성형하여 정제를 수득하였다.

제제예 2

실시예 25 에서 수득된 화합물 (50 ㎎) 을 일본 약전의 주사용 증류수 (50 ㎖) 에 용해시키고, 일본 약전의 주사용 증류수를 100 ㎖ 까지 첨가하였다. 용액을 무균 상태 하에 여과시키고, 1 ㎖ 의 용액을 무균 상태 하에 주사용 바이알에 채우고, 동결건조시키고 밀봉하였다.

실험예

이하 실험예에 기재되는 일반 작업 방법은 책 (Maniatis 등, Molecular Cloning, Cold Spring Harbor Laboratory, 1989) 에 기재된 방법 및 시약의 첨부된 프로토콜을 기초로 한다.

실험예 1. Gli 리포터 플라스미드의 구축

8 x Gli-결합 부위 및 닭 δ-크리스탈린 프로모터를 pGL3 (Promega) 의 luc+ 상류에 삽입하여 Gli 리포터 플라스미드를 구축하였다.

δ-크리스탈린 프로모터를, GenBank 자료 No.; X02187 에 기재되어 있는 염기 서열에 대해 제조된 합성 DNA:

5'-GAAGATCTGCCAGCCCAGGCTCCGGGGC-3' (SEQ ID NO: 1)

5'-CCCAAGCTTCTGCCCGCACAGCCCTGCTC-3' (SEQ ID NO: 2)

를 프라이머 세트로서 그리고 닭 게놈 DNA (Clontech) 를 주형으로서 사용하는 PCR 방법으로 클로닝하였다. Pfu Turbo (Stratagene) 를 사용하고 첨부된 프로토콜에 따라 PCR 반응을 수행하였다. 수득된 108 bp 절편을 제한 효소 BglII 및 HindIII 으로 소화시키고, pGL3 의 BglII-HindIII 부위에 삽입하여 플라스미드 pGL3/δ-cry 프로모터를 수득하였다.

8 x Gli-결합 부위로서, [Yoon 등, J. Biol. Chem., vol. 273, p. 3496-3501 (1998)] 에 기재되어 있는 8 개의 9-bp Gli 결합된 공통 서열 (GACCACCCA) 을 함유하는 서열을 합성 DNA 로부터 제조하였다. 즉, 2 개의 합성 DNA:

5'-GGGGTACCGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCACACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAAGATCTTC-3' (SEQ ID NO: 3)

5'-GAAGATCTTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTGTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCGGTACCCC-3' (SEQ ID NO: 4)

를 95 ℃ 에서 2 분 동안 열처리하고, 어닐링시키기 위해 37 ℃ 에서 1 시간 동안 인큐베이션시켜 상기 두 합성 DNA 의 이중 가닥 DNA 를 수득하였다. 수득된 이중 가닥 DNA 를 제한 효소 BglII 및 KpnI 로 소화시키고, 수득된 DNA 절편을 pGL3/δ-cry 프로모터의 BglII-KpnI 부위에 삽입하여 플라스미드 pGL3/δ-cry 프로모터, 8 x Gli 결합 부위, 즉 Gli 리포터 플라스미드를 구축하였다.

실험예 2. 마우스 Shh-N 말단 절편의 발현을 위한 플라스미드의 구축

Shh-N 말단 절편 발현을 위한 플라스미드의 구축용 물질로서, 마우스 Shh cDNA 를 우선 클로닝하였다.

마우스 11-일된 태아 cDNA (Clontech) 를 주형으로서 사용하는 Nested PCR 방법으로 마우스 Shh cDNA 를 클로닝하였다. GenBank 자료 No.; NM_009170 에 기재된 염기 서열에 대해 프라이머 서열을 제조하였다.

제 1 PCR 을 위한 프라이머 세트로서,

5'-CTGGGTGGGGATCGGAGACA-3' (SEQ ID NO: 5)

5'-GCGCTTTCCCATCAGTTCCTTATT-3' (SEQ ID NO: 6) 를 사용하였고,

제 2 PCR 을 위한 프라이머 세트로서,

5'-GGGGTACCATGCTGCTGCTGCTGGCCA-3' (SEQ ID NO: 7)

5'-GCTCTAGATCAGCTGGACTTGACCGCCA-3' (SEQ ID NO: 8)

를 사용하였다. Pfu Turbo (Stratagene) 를 사용하고 첨부된 프로토콜에 따라 PCR 반응을 수행하였다. 생성된 PCR 생성물을 pcDNA3.1 (+) (Invitrogen) 에 의해 클로닝하고, 삽입된 염기 서열을 확인하였다.

상기와 같이 수득된 마우스 Shh cDNA 서열을 주형으로서 사용하여, 정지 코돈 (TGA) 이 마우스 Shh 의 1 번째 내지 198 번째 아미노산 서열을 코딩하는 cDNA 서열의 3'-말단에 첨가된 부분 cDNA 서열을 PCR 방법으로 수득하였다. 프라이머 세트로서,

5'-ATGCTGCTGCTGCTGGCCAG-3' (SEQ ID NO: 9)

5'-TCAGCCGCCGGATTTGGCCG-3' (SEQ ID NO: 10)

를 사용하였다.

Pfu Turbo (Stratagene) 를 사용하고 첨부된 프로토콜에 따라 PCR 반응을 수행하였다. 수득된 PCR 생성물을 pcDNA3.1 (+) (Invitrogen) 에 의해 클로닝하고, 삽입된 염기 서열을 확인하였다.

상기 언급된 방식으로, 마우스 Shh-N 말단 절편 발현을 위한 플라스미드인 pcDNA3.1/mShh-N 을 구축하였다.

실험예 3. 재조합형 마우스 Shh-N 말단 절편의 제조

10 ㎝ 디쉬에 10% 소태아혈청을 함유하는 D-MEM 배지 (Invitrogen) 에서 HEK293 세포를 성장시키고, FuGENE6 (Roche Applied Science) 를 사용하여 pcDNA3.1/mShh-N 을 세포에 도입하였다. 이후, 이산화탄소 기체 인큐베이터 내에서 37 ℃ 에서 24 시간 동안 HEK293 세포를 배양하고, 배지를 2% 소태아혈청 함유 D-MEM 배지 (Invitrogen) 로 교환하였다. 48 시간 동안 배양한 후, 필터 (0.22 μM) 를 사용하는 여과로 재조합형 마우스 Shh-N 말단 절편을 함유하는 배양 상청액을 수득하였다.

실험예 4. Gli-1 발현을 위한 플라스미드 및 리포터 플라스미드를 NIH-3T3 세포로의 도입 및 발현 세포의 제조

10% 소태아혈청을 함유하는 D-MEM (Invitrogen) 을 사용하여, 발현 플라스미드 pcDNA3.1 및 실험예 1 의 방법에 의해 제조된 Gli 리포터 플라스미드 (pGL3/δ-cry 프로모터, 8 x Gli 결합 부위) 를, FuGENE6 (Roche Applied Science) 의 사용으로 10 ㎝ 디쉬에서 성장된 NIH-3T3 세포에 도입하였다.

24 시간 동안 배양한 후, 세포를 회수하고, 10% 소태아혈청을 함유하는 D-MEM 배지에 현탁시키고, Geneticin (Life Technologies Oriental, Inc.) 을 사용하여 최종 농도 500 ㎍/㎖ 로 보충하고, 10⁴ 세포/㎖ 로 희석시키고, 96 웰 플레이트에 놓은 다음, 이산화탄소 기체 인큐베이터에서 37 ℃ 에서 배양시켜 Geneticin 저항성 형질전환된 세포계를 수득하였다.

수득된 형질전환된 세포계를 96 웰 플레이트에서 배양하고, 실험예 3 에서 수득된 마우스 Shh-N 말단 절편을 첨가하고, 루시페라아제 발현을 유도할 수 있는 세포계인 NIH-3T3/Gli 리포터 세포를 선별하였다.

실험예 5. 화합물의 평가

10% 소태아혈청 함유 D-MEM (Invitrogen) 에서 배양된 NIH-3T3/Gli 리포터 세포를 1x10⁴ 세포/웰로 96 웰 화이트 플레이트에 놓고, 이산화탄소 기체 인큐베이터에서 37 ℃ 에서 밤새 배양하였다. 배지를 제거하고, 화합물 (50 ㎕) 및 마우스 Shh-N 말단 절편-발현 HEK293 의 배양 상청액 (2% 소태아혈청 함유 D-MEM 배지, 50 ㎕) 를 첨가하고, 세포를 이산화탄소 기체 인큐베이터에서 37 ℃ 에서 48 시간 동안 배양하였다. Bright-Glo (Promega, 50 ㎕) 를 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 이후 루시페라아제 활성을 EnVision (PerkinElmer) 으로 측정하였다. 화합물의 첨가가 없는 대조군의 루시페라아제 활성을 100 으로 하여 저해율을 계산하였다. 결과를 하기 표에 나타냈다. 화합물의 농도 및 저해율을 PRISM3.00 (GraphPad 의 소프트웨어) 로 분석하고, 이에 기초하여 화합물의 IC₅₀ 값 (저해율 최대값의 50 % 에 도달하는데 필요한 화합물 농도) 을 계산하였다.

실시예 2, 3, 9, 13, 16, 17, 22, 27, 32, 41, 43, 45, 48, 50, 51, 52, 53, 56, 69, 71, 73, 74, 79, 92, 102, 109 및 115 의 화합물의 IC₅₀ 값은 1 μM 이하였다.

[표 3]

실험예 6. 생체내 항종양 시험

[Sasaki, K. 등, (2006) Cancer Res. 66: 4215-4222] 의 기재내용에 따라, 마우스 수모세포종 동종이계 이식 모델을 사용하여 화합물의 항종양 효과를 평가하였다. 정확히 말하면, Patched 1 유전자 돌연변이 마우스 (계통 명칭: Ptch1tm1Mps/J) 를 Jackson Laboratory 에서 구매하였고, p53 유전자 돌연변이 마우스 (계통 명칭: P53N4-M, 명명법: B6.129-Trp53tm/BrdN4) 를 Taconic 에서 구매하였으며, Patched 1(+/-), p53(-/-) 표현형의 마우스를 교미에 의해 생성하였다. 7- 내지 9-주령 Patched 1(+/-), p53(-/-) 마우스의 소뇌에서 자발적으로 발생되는 수모세포종의 종양 조직을 취하고, 이를 누드 마우스 (계통 명칭: CAnN.Cg-Foxn1<nu>/CrlCrlj) 에 피하 이식하였다.

피하 이식에 의해 통과된 종양을 사용하여 항종양 시험을 수행하였다. 종양 덩어리를 40 ㎛ 세포 스트레이너 (BD Biosciences, Cat. No. 352340) 로 단리시키고, 종양 덩어리 중량에 대해 2 배의 양의 Leibovitz's L-15 배지 (GIBCO, Cat. No. 11415-114) 를 사용하여 종양 현탁액을 제조하고, 동등량의 마트리겔 (BD Biosciences, Cat. No. 356237) 과 혼합하고, 이식 부위 당 100 ㎕ 로 마우스에 피하 이식하였다. 이식 후 종양 직경을 측정하고, 종양 크기가 150 내지 250 ㎣ 에 도달하였을 때, 1 군 당 5 마리의 마우스를 사용하여 항종양 시험을 개시하였다.

시험 화합물을 제조하여 0.5 % 메틸셀룰로오스 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Cat. No. SM-100) 현탁액으로 6.25 ㎎/㎏ 의 투여량을 달성하고, 2 주 동안 1 일 2 회 경구 투여하였다. 전자 버니어 캘리퍼 (electron vernier caliper) 로 측정된 종양의 긴 직경 및 짧은 직경을 기초로 종양 크기를 계산하였다. 시험의 개시 후, 종양 크기를 2 또는 3 일 마다 측정하고, 종양 크기의 성장율을 계산하였다. 95% 이상의 종양 성장 저해 효과를 각 시험 화합물 투여군에서 확인하였다. 시험 종결 시 각 시험 화합물에 의한 종양 크기의 성장율을 하기 표에 나타냈다.

각 시험 화합물의 투여에 의한 유의한 차이 시험의 결과 및 종양 성장율을 하기 표에 나타냈다. 종양 크기의 성장율 (T/C) 을 다음에 따라 계산하였다:

성장율 (T/C) = ((투여 종결시 화합물 투여군의 종양 크기)-(투여 개시시 화합물 투여군의 종양 크기))/((투여 종결시 대조군의 종양 크기)-(투여 개시시 대조군의 종양 크기))X100.

[표 4]

상기 결과는 본 발명의 화합물이 항종양 효과를 나타낸다는 것을 확인한다.

본 발명의 화합물이 우수한 Smo 저해 작용을 나타내기 때문에, Smo 관련 질환 (예, 암 등) 의 임상적으로 유용한 예방제 또는 치료제를 제공할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물이 효능 표현, 약물 동력학, 가용성, 다른 약학 제품과의 상호 작용, 안전성 및 안정성에 있어서 우수하기 때문에, 약제로서 유용하다.

본 출원은 일본에서 출원된 출원 제 2008-045134 호 및 제 2008-256755 호를 기초로 하고, 이의 내용은 본원에 참고로서 포함된다.

<110> Takeda Pharmaceutical Company Limited <120> Fused Heterocyclic Derivative And Use Thereof <130> 091350 <150> JP2008-045134 <151> 2008-02-26 <150> JP2008-256755 <151> 2008-10-01 <160> 10 <170> PatentIn version 3.4 <210> 1 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR primer <400> 1 gaagatctgc cagcccaggc tccggggc 28 <210> 2 <211> 29 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR primer <400> 2 cccaagcttc tgcccgcaca gccctgctc 29 <210> 3 <211> 88 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic DNA for 8 x Gli-binding site <400> 3 ggggtaccga ccacccagac cacccagacc acccacacca cccagaccac ccagaccacc 60 cagaccaccc agaccaccca agatcttc 88 <210> 4 <211> 88 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic DNA for 8 x Gli-binding site <400> 4 gaagatcttg ggtggtctgg gtggtctggg tggtctgggt ggtctgggtg gtgtgggtgg 60 tctgggtggt ctgggtggtc ggtacccc 88 <210> 5 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR primer <400> 5 ctgggtgggg atcggagaca 20 <210> 6 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR primer <400> 6 gcgctttccc atcagttcct tatt 24 <210> 7 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR primer <400> 7 ggggtaccat gctgctgctg ctggcca 27 <210> 8 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR primer <400> 8 gctctagatc agctggactt gaccgcca 28 <210> 9 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR primer <400> 9 atgctgctgc tgctggccag 20 <210> 10 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR primer <400> 10 tcagccgccg gatttggccg 20

Claims (19)

1. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
   

   

   
   (식 중,
   고리 A 는 임의로 치환기(들)를 갖는 5- 내지 7-원 고리이고, 상기 치환기는 서로 임의로 결합하여 고리를 형성하고;
   X 는 O, S 또는 NR¹ (R¹ 은 수소 원자, 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 탄화수소기임) 이고;
   R² 는 임의로 치환기(들)를 갖는 카르바모일이며;
   R³ 은 임의로 치환기(들)를 갖는 히드록시임),
   하기 화합물은 제외됨:
   

   

   .
2. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
   

   

   
   (식 중,
   X, R² 및 R³ 은 제 1 항에 정의된 바와 동일하고,
   R^AA1 및 R^AA2 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자 또는 치환기이거나, R^AA1 및 R^AA2 는 서로 임의로 결합하여 임의로 치환기(들)를 갖는 5- 내지 7-원 고리를 형성하며,
   R⁴ 는 수소 원자, 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 탄화수소기임).
3. 제 2 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
   

   

   
   (식 중,
   X, R² 및 R³ 은 제 1 항에 정의된 바와 동일하고,
   R^A1 및 R^A2 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자 또는 치환기이며,
   R⁴ 는 수소 원자, 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 탄화수소기임).
4. 제 3 항에 있어서, X 가 O, S 또는 N(C_{1 -6} 알킬) 이고,
   R² 가 임의로 치환기(들)를 갖는 카르바모일이고,
   R³ 이 임의로 치환기(들)를 갖는 C_{1 -6} 알킬을 임의로 갖는 히드록시이고,
   R^A1 이 수소 원자 또는 C_{1 -6} 알킬기이고,
   R^A2 가 수소 원자 또는 C_{1 -6} 알킬기이며
   R⁴ 가 수소 원자, 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 C_{1 -6} 알킬인 화합물.
5. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
   

   

   
   (식 중,
   X, R² 및 R³ 은 제 1 항에 정의된 바와 동일하고,
   고리 B 는 임의로 치환기(들)를 갖는 6-원 고리이며;
   R⁴ 는 수소 원자, 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 탄화수소기임).
6. 제 5 항에 있어서, 고리 B 가 임의로 치환기(들)를 갖는 6-원 고리이고,
   X 가 O, S 또는 N(C_{1 -6} 알킬) 이고,
   R² 가 임의로 치환기(들)를 갖는 카르바모일이고,
   R³ 이 임의로 치환기(들)를 갖는 C_{1 -6} 알킬을 임의로 갖는 히드록시이며,
   R⁴ 가 수소 원자, 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 C_{1 -6} 알킬인 화합물.
7. N-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 또는 이의 염.
8. N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-3-메톡시-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-2-카르복스아미드 또는 이의 염.
9. 3-에톡시-6-에틸-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드 또는 이의 염.
10. N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1,6-디메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드 또는 이의 염.
11. 6-에틸-N-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드 또는 이의 염.
12. 제 1 항의 화합물의 프로드러그.
13. 제 1 항의 화합물 또는 이의 프로드러그를 포함하는 약제.
14. 제 13 항에 있어서, Smo 저해제인 약제.
15. 제 13 항에 있어서, 암의 예방제 또는 치료제인 약제.
16. 유효량의 제 1 항의 화합물 또는 이의 프로드러그를 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 Smo 저해 방법.
17. 유효량의 제 1 항의 화합물 또는 이의 프로드러그를 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 암 예방 또는 치료 방법.
18. Smo 저해제의 제조를 위한, 제 1 항의 화합물 또는 이의 프로드러그의 용도.
19. 암 예방제 또는 치료제의 제조를 위한, 제 1 항의 화합물 또는 이의 프로드러그의 용도.