CN102015705A - 稠合的杂环衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有优异的Smo抑制活性和较低的毒性的化合物，其作为药物产品足够令人满意。本发明提供下式表示的化合物，或其盐，式中环A为任选具有取代基的5-至7-元环，其中取代基任选彼此键合形成环；X为O、S或NR1(R1为氢原子或任选具有取代基的烃基)；R2为任选具有取代基的氨基甲酰基；且R3为任选具有取代基的羟基。

Description

稠合的杂环衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及稠合的杂环衍生物及其用途。更特别地，本发明涉及具有强Smo抑制活性且可用于预防或治疗癌症等的化合物，及其用途。
背景技术
发育阶段中的形态形成的研究已基于使用果蝇(Drosophila)筛选变异体而进行。发现Hedgehog基因(hh)为由于其突变引起果蝇胚胎的形态异常的基因之一。Hedgehog基因产物(Hh)为分泌蛋白，其以约45kDa的前体产生且然后由于自溶分裂为20kDa N-端侧结构域，其为主要有效物质，和25kDaC-端侧结构域。该为主要有效物质的20kDa N-端侧域通过脂肪酸在其N-端修饰，且通过胆固醇在其C-端修饰。Hedgehog信号转导系统通过下述蛋白组形成。Hh受体为Patched(Ptch)，其为12次跨膜型蛋白。Ptch对Smoothened(Smo)起作用，Smo为7次跨膜型蛋白，且在Hh不存在的情况下抑制Smo的作用。当Hh结合至受体Ptch时，Smo的抑制被解除且Smo被活化。Smo的活化产生的信号激活转录因子Ci，调节形态形成中涉及的基因组(gene group)的表达(非专利文件1)。
相应于果蝇Hedgehog信号转导系统的途径也已在哺乳动物中证实。例如，在人中，已知三种类型的基因产物，sonic hedgehog(Shh)，Indian hedgehog(Ihh)和deseart hedgehog(Dhh)相应于果蝇Hh，且如果蝇Hh一样经历翻译后修饰(非专利文件2)。在人Shh中，通过45kDa前体蛋白的自溶裂解得到19kDa有效物质，且将脂肪酸和胆固醇分别添加至其N-端和C-端(非专利文件3)。认为该修饰对于保持Shh活性是必需的，且例如，通过向没有用脂肪酸修饰N-端的大肠杆菌重组人Shh中添加棕榈酸达到40倍增强的活性，且通过向其添加肉豆蔻酸达到160倍增强的活性(非专利文件4)。另一方面，作为相应于果蝇Smo的人基因，已知人Smo，且作为相应于果蝇Ptch的人基因，已知Ptch1和Ptch2的2种类型。此外，认为相应于果蝇Ci的转录因子是人的Gli，且已知Gli1、Gli2和Gli3的3种类型(非专利文件5)。Shh/Ihh/Dhh各自与Ptch1结合且通过抑制Ptch1和Smo的结合从而活化Smo。除了Ptch1，Shh/Ihh/Dhh还与Ptch2，Hip1，Gas1和Cdo/Boc结合，调节Smo的活化。源自Smo的信号转导包括引起Gli1和Gli2的核定位，和活化Gli1的转录(非专利文件6)。
Hedgehog信号也涉及哺乳动物的发育阶段中的形态形成。例如，在人中，患有前脑无裂畸形(holoprosencephaly)的患者，为先天性发育异常，其显示Shh突变(非专利文件7)。而且，衍生自白藜芦的天然化合物环王巴明已知为引起羊的独眼畸胎的化合物(非专利文件8)，证实抑制Smo为其作用机理(非专利文件9)。而且，制备了Shh敲除小鼠，且发现其表型包括独眼畸胎，四肢畸形(非专利文件10)，和神经板畸形(非专利文件11)。
Hedgehog信号是固有的发育信号，其在肿瘤组织中亢进且作为癌细胞生长和存活信号起作用。认为Hedgehog信号在肿瘤组织中以自分泌模式对癌细胞的生长和存活起作用，或以旁分泌模式在癌细胞和癌症间质细胞之间起作用(非专利文件12)。在自分泌模式中，其通过Gli-1的转录活化，通过由于Cyclin D的表达增加和p21的表达减少而引起的细胞周期控制的异常，通过活化EGFR途径而产生增殖信号亢进等而对癌细胞的生长和维持起作用。另一方面，在旁分泌模式中，由于癌细胞中表达的Shh在癌症间质细胞中对Smo起作用，生长因子如胰岛素样生长因子-1、成纤维细胞生长因子、血小板衍生的生长因子等从癌症间质细胞传送至癌细胞，且为癌细胞的生长和存活发挥作用。还认为通过Gli-1促进VEGF，PDGF途径等助长了肿瘤血管发生(非专利文件13)。关于促进Hedgehog信号的机理，已报道了癌症(其中Hedgehog信号由于Ptch1的突变而促进)和癌症(其通过Shh的过表达而促进，该Shh为配体之一)(非专利文件14)。作为其中Hedgehog信号由于突变而促进的癌症，已知基底细胞癌和成神经管细胞瘤，且这些癌症观察到的Ptch1的突变以配体非依赖性方式活化Hedgehog信号(非专利文件15)。作为其中Hedgehog信号通过Shh的过表达而促进的癌症，已报道了胰腺癌(非专利文件16)等。在其中Shh在胰腺中强制表达的转基因小鼠中，暗示Hedgehog信号不仅涉及癌症的生长和保持，而且涉及致癌作用过程，因为在胰腺中在癌症进程的初始阶段发现PanIN-类似病变(非专利文件17)。而且，认为Hedgehog信号对癌干细胞的生长和存活起作用，且对肿瘤的转移或手术后复发等发挥重要作用(非专利文件18)。
作为Hedgehog信号抑制剂，以下是已知的。环王巴明为天然存在的Smo抑制化合物，已报道其显示对神经胶质瘤具有肿瘤生长抑制作用(非专利文件19)等。作为抑制Smo的合成低分子量化合物，已报道了CUR-61414(非专利文件20)和SANT-1，2，3，4(非专利文件21)。已关于Hedgehog信号抑制性抗体报道了向移植有结肠直肠癌细胞系HT-29的携带癌症的裸小鼠给药抗Shh抗体导致癌症消退(专利文件1)。
作为类似于在本说明书中所述的化合物的化合物，专利文件2公开了具有抗菌活性的以下化合物。
Figure BPA00001250346100031
作为具有抗菌活性的化合物，专利文件3公开了以下化合物。
Figure BPA00001250346100032
专利文件1：WO2004/020599
专利文件2：JP-A-3-223289
专利文件3：WO93/13664
非专利文件1：Curr.Opin.Genet.Dev.，vol.12，503-511页(2002)
非专利文件2：Cell，vol.103，371-374页(2000)
非专利文件3：J.Biol.Chem.，vol.273，14037-14045页(1998)
非专利文件4：Biochemistry，vol.40，4359-4371页(2001)
非专利文件5：Nature Rev.Cnacer，vol.2，361-372页(2002)
非专利文件6：Curr.Opin.Cell Biol.，vol.19，159-165页(2007)
非专利文件7：Nat.Genet.，vol.14，357-360页(1996)
非专利文件8：Am.J.Vet.Res.，vol.24，1164-1175页(1963)
非专利文件9：Development，vol.125，3553-3562页(1998)
非专利文件10：Nature，vol.383，407-413页(1996)
非专利文件11：Cell，vol.111，63-75页(2002)
非专利文件12：Nat.Rev.Drug Discov.，vol.5，1026-1033页(2006)
非专利文件13：Clin Cnacer Res.，vol.12，5924-5928页(2006)
非专利文件14：Nature Rev.Cnacer，vol.3，903-911页(2003)
非专利文件15：Am.J.Med.Gen.，vol.123A，5-28页(2003)
非专利文件16：Nature，vol.425，846-851页(2003)
非专利文件17：Nature，vol.425，851-856页(2003)
非专利文件18：Trends Cell Biol.，vol.17，438-227页(2007)
非专利文件19：Development，vol.128，5201-5212页(2001)
非专利文件20：Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，vol.100，4616-4621页(2003)
非专利文件21：Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，vol.99，14071-14076页(2002)
发明内容
本发明要解决的问题
本发明的一个目的是提供具有优异的Smo抑制活性，低毒性且足以满足作为药物产品的化合物。
本发明者进行了深入的研究以尝试解决上述问题，且发现下式表示的化合物及其盐具有优异的Smo抑制活性，从而完成了本发明。
因此，本发明提供以下。
[1]下式表示的化合物(下文有时缩写为化合物(I))或其盐
其中
环A为任选具有取代基的5-至7-元环，其中取代基任选彼此键合形成环；
X为O、S或NR1(R1为氢原子或任选具有取代基的烃基)；
R2为任选具有取代基的氨基甲酰基；和
R3为任选具有取代基的羟基，
以下化合物除外：
Figure BPA00001250346100052
[2]上述[1]的化合物(下文有时缩写为化合物(I”’)或其盐，其由下式表示
其中
X，R2和R3如上述[1]定义，
RAA1和RAA2相同或不同且各自为氢原子或取代基，或RAA1和RAA2任选彼此键合形成任选具有取代基的5-至7-元环，且
R4为氢原子或任选具有取代基的烃基。
[3]上述[2]的化合物(下文有时缩写为化合物(I”))或其盐，其由下式表示
Figure BPA00001250346100062
其中
X，R2和R3如上述[1]定义，
RA1和RA2相同或不同且各自为氢原子或取代基，且
R4为氢原子或任选具有取代基的烃基。
[4]上述[3]的化合物或其盐，其中X为O、S或N(C1-6烷基)，
R2为任选具有取代基的氨基甲酰基，
R3为任选具有C1-6烷基的羟基，该C1-6烷基任选具有取代基，
RA1为氢原子或C1-6烷基，
RA2为氢原子或C1-6烷基，且
R4为氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基。
[5]上述[1]的化合物(下文有时缩写为化合物(I’))或其盐，其由下式表示
Figure BPA00001250346100071
其中
X，R2和R3如上述[1]定义，
环B为任选具有取代基的6-元环；和
R4为氢原子或任选具有取代基的烃基。
[6]上述[5]的化合物或其盐，其中环B为任选具有取代基的6-元环，
X为O、S或N(C1-6烷基)，
R2为任选具有取代基的氨基甲酰基，
R3为任选具有C1-6烷基的羟基，该C1-6烷基任选具有取代基，且
R4为氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基。
[7]N-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺或其盐。
[8]N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺或其盐。
[9]3-乙氧基-6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺或其盐。
[10]N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1，6-二甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺或其盐。
[11]6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺或其盐。
[12]上述[1]的化合物或其盐的前药。
[13]药物，其包含上述[1]的化合物或其盐或它们的前药。
[14]上述[13]的药物，其为Smo抑制剂。
[15]上述[13]的药物，其为预防或治疗癌症的药物。
[16]在哺乳动物中抑制Smo的方法，其包括向哺乳动物给药有效量的上述[1]的化合物或其盐或它们的前药。
[17]在哺乳动物中预防或治疗癌症的方法，其包括向哺乳动物给药有效量的上述[1]的化合物或其盐或它们的前药。
[18]上述[1]的化合物或其盐或它们的前药在制备Smo抑制剂中的用途。
[19]上述[1]的化合物或其盐或它们的前药在制备用于预防或治疗癌症的药物中的用途。
在本说明书中，化合物(I)包括化合物(I’)、化合物(I”)和化合物(I”’)。
发明效果
由于本发明的化合物具有强的Smo抑制作用，其可提供临床有用的预防或治疗癌症的药物、癌症生长抑制剂和癌转移抑制剂。
发明详述
本发明在以下详细阐述。
在化合物(I)中，X为O、S或NR1(R1为氢原子或任选具有取代基的烃基)。
对于R1，“任选具有取代基的烃基”的实例包括任选具有取代基的烷基，任选具有取代基的烯基，任选具有取代基的炔基，任选具有取代基的环烷基，任选具有取代基的芳基等。
上述“任选具有取代基的烷基”的“烷基”的实例包括C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基)等。
上述“任选具有取代基的烷基”可具有的取代基的实例包括以下“取代基组A”等，且1至5(优选1至3)个取代基可存在于可取代的位置：
(取代基组A)
(1)卤素原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)，
(2)氰基，
(3)C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基)，其任选具有1至3个选自以下的取代基
(1’)C6-10芳基(例如，苯基，萘基)，
(2’)氨基，
(3’)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基，乙氧基羰基氨基，丙氧基羰基氨基)，
(4’)羟基，
(5’)C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基)，和
(6’)杂环基(例如，吡咯烷基，苯并二氧杂环戊烯基)，
(4)C2-6烯基(例如，乙烯基，烯丙基)，
(5)C2-6炔基(例如，乙炔基，炔丙基)，
(6)C3-6环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基)，其任选具有一个羟基，
(7)C6-10芳基(例如，苯基，萘基)，其任选具有1至3个选自以下的取代基
(a)卤素原子(例如，氟原子，氯原子)，
(b)羟基，
(c)氰基，
(d)C1-6烷基-磺酰基(例如，甲基磺酰基)，和
(e)C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基)，其任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子)，
(8)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，乙基羰基，丙基羰基，丁基羰基)，其任选具有1至3个选自以下的取代基
(1’)羟基，
(2’)C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基)，
(3’)氨基，
(4’)C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，异丙基氨基)，
(5’)C1-6烷基-磺酰基(例如，甲基磺酰基)，和
(6’)C1-6烷基-羰基氧基(例如，甲基羰基氧基)，
(9)C6-10芳基-羰基(例如，苯甲酰基，萘甲酰基)，其任选具有1至3个选自以下的取代基
(a)卤素原子(例如，氯原子)，和
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(10)氨基甲酰基，
(11)C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基)，其任选具有一个羟基，
(12)二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基)，
(13)C6-10芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基，萘基氨基甲酰基)，
(14)5-至7-元环状氨基甲酰基(例如，1-吡咯烷基羰基，1-哌啶基羰基，1-哌嗪基羰基，4-吗啉基羰基，4-硫代吗啉基羰基，1-高哌嗪基羰基)，
(15)羧基，
(16)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丁氧基羰基)，
(17)C6-10芳基氧基-羰基(例如，苯氧基羰基)，
(18)氨基，其任选具有1或2个选自以下的取代基
(a)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧基羰基)，和
(b)C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基)，其任选具有一个羟基或C1-6烷基-羰基氧基(例如，甲基羰基氧基)，
(19)C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，异丙基氨基，丁基氨基)，
(20)二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基，二乙基氨基，二丙基氨基)，其任选具有一个羟基，
(21)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基，乙基羰基氨基)，其任选具有1至3个选自以下的取代基
(a)C1-6烷基-羰基-氧基(例如，甲基羰基氧基)，
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(c)羟基，
(22)二-(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，二-(乙酰基)氨基，二-(乙基羰基)氨基，二-(丙基羰基)氨基)，
(23)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基，乙氧基羰基氨基，丙氧基羰基氨基，叔丁氧基羰基氨基)，
(24)N-C1-6烷基-N-(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基，N-乙酰基-N-乙基氨基)，
(25)脲基，
(26)C1-6烷基-脲基(例如，甲基脲基，乙基脲基)，
(27)羟基，
(28)C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基)，其任选具有1至3个C6-10芳基(例如，苯基)，
(29)C6-10芳基氧基(例如，苯氧基，萘氧基)，
(30)杂环基(例如，5-或6-元芳族杂环基，如1-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，1-吡唑基，1-咪唑基，2-咪唑基，2-吡嗪基，2-呋喃基，2-噻唑基，4-嘧啶基等；3-至8-元非芳族杂环基，如3-氮杂环丁烷基，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，1-哌嗪基，1-吗啉基，吗啉代，2-四氢呋喃基，四氢噻喃-4-基，四氢吡喃-4-基，3-氮杂环庚烷基，4-氮杂环庚烷基等；通过将非芳族杂环基如1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基等和苯环稠合得到的基团)，其任选具有1至3(优选1或2)个选自以下的取代基
(1’)C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基)，其任选具有1至3个选自以下的取代基
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)羟基，
(2’)羟基，
(3’)氧代，
(4’)氰基，
(5’)氨基甲酰基，
(6’)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(7’)C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)，
(8’)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧基羰基)，和
(9’)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基)，其任选具有1至3个选自以下的取代基
(a)羟基，
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基)，
(c)氨基，
(d)C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，异丙基氨基)，
(e)二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基)，和
(f)C1-6烷基-羰基氧基(例如，甲基羰基氧基)，
(31)氧代，
(32)硫代，
(33)C1-6烷基-磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(34)杂环基-羰基(例如，吡咯烷基羰基，四氢呋喃基羰基)。
上述“任选具有取代基的烯基”的“烯基”的实例包括C2-6烯基(例如，乙烯基，烯丙基)等。
上述“任选具有取代基的烯基”的取代基的实例包括上述取代基组A等，且1至5(优选1至3)个取代基可存在于可取代的位置。
上述“任选具有取代基的炔基”的“炔基”的实例包括C2-6炔基(例如，乙炔基，炔丙基)等。
上述“任选具有取代基的炔基”可具有的取代基的实例包括上述取代基组A等，且1至5(优选1至3)个取代基可存在于可取代的位置。
上述“任选具有取代基的环烷基”的“环烷基”的实例包括C3-6环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基)等。
上述“任选具有取代基的环烷基”可具有的取代基的实例包括
(1)上述取代基组A，
(2)任选具有1至3个选自上述取代基组A的取代基的C1-6烷基
等，且1至5(优选1至3)个取代基可存在于可取代的位置。
而且，该“任选具有取代基的环烷基”可为通过稠合C3-6环烷基和苯环(例如，1，2，3，4-四氢萘-1-基)得到的基团。
上述“任选具有取代基的芳基”的“芳基”的实例包括C6-10芳基(例如，苯基，萘基)等。
上述“任选具有取代基的芳基”可具有的取代基的实例包括
(1)上述取代基组A(除了氧代和硫代)，
(2)任选具有1至3个选自上述取代基组A的取代基的C1-6烷基
等，且1至5(优选1至3)个取代基可存在于可取代的位置。
X优选为O、S或NR1’(R1’为任选具有取代基的烷基)，且特别优选O、S或N(C1-6烷基)(特别地，N(甲基))。
R2为任选具有取代基的氨基甲酰基。R2的“任选具有取代基的氨基甲酰基”的实例包括
(1)任选具有1或2个取代基的氨基甲酰基，该取代基选自“任选具有取代基的烃基”和“任选具有取代基的杂环基”，
(2)任选具有取代基的环状氨基甲酰基
等。
上述“任选具有取代基的烃基”的实例包括类似于上述R1的“任选具有取代基的烃基”的那些。
上述“任选具有取代基的杂环基”的“杂环基”，和作为上述“任选具有取代基的烷基”可具有的取代基的实例所述的“杂环基”等的实例包括芳族杂环基和饱和或不饱和的非芳族杂环基(脂族杂环基)，它们各自包含至少1(优选1至4，更优选1或2)个选自氧原子、硫原子(硫原子可为氧化的)和氮原子的杂原子中的1至3种(优选1或2种)作为环体系构成原子(环原子)，且使用在碳原子上具有键的基团等。
“芳族杂环基”的实例包括
(1)5-或6-元单环芳族杂环基，如呋喃基，噻吩基，吡咯基，
Figure BPA00001250346100131
唑基，异
Figure BPA00001250346100132
唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-
Figure BPA00001250346100133
二唑基，1，2，4-
Figure BPA00001250346100134
二唑基，1，3，4-
Figure BPA00001250346100135
二唑基，呋咱基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基等，和
(2)8-至12-元稠合多环芳族杂环基，如苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲哚基，异吲哚基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并
Figure BPA00001250346100136
唑基，1，2-苯并异
Figure BPA00001250346100137
唑基，苯并噻唑基，苯并吡喃基，1，2-苯并异噻唑基，1H-苯并三唑基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，酞嗪基，萘啶基，嘌呤基，蝶啶基，咔唑基，α-咔啉基，β-咔啉基，γ-咔啉基，吖啶基，吩
Figure BPA00001250346100138
嗪基，吩噻嗪基，吩嗪基，夹氧硫杂蒽基，噻蒽基，菲啶基，菲咯啉基，中氮茚基，吡咯并[1，2-b]哒嗪基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，咪唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-b]哒嗪基，咪唑并[1，2-a]嘧啶基，1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基，1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基等，
等。
“非芳族杂环基”的实例包括
(1)3-至8-元(优选5-或6-元)饱和或不饱和的(优选饱和的)非芳族杂环基(脂族杂环基)如氧杂环丙烷基，氮杂环庚烷基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，硫杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，哌啶基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基等，
(2)非芳族杂环基，其中上述单环芳族杂环基或稠合多环芳族杂环基中的双键为部分饱和的或完全饱和的，如1，2，3，4-四氢喹啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基等，和
(3)基团，其中非芳族杂环基如苯并二氧杂环戊烯基等和苯环进行稠合
等。
上述“任选具有取代基的杂环基”的“取代基”的实例包括
(1)上述取代基组A，
(2)类似于上述“任选具有取代基的烃基”(优选任选具有1至3个选自上述取代基组A的取代基的C1-6烷基)的那些
等，且可取代数量的取代基可存在于可取代的位置。
作为“任选具有取代基的环状氨基甲酰基”的环状氨基甲酰基，使用5-至7-元环状氨基甲酰基，且其实例包括吡咯烷-1-基羰基，哌啶-1-基羰基，哌嗪-1-基羰基，吗啉-4-基羰基，硫代吗啉-4-基羰基，高哌嗪-1-基羰基等。
“任选具有取代基的环状氨基甲酰基”的“取代基”的实例包括上述取代基组A等，且1至3个取代基可存在于可取代的位置。
此外，任选具有取代基的环状氨基甲酰基的取代基可彼此键合形成5-至7-元环。换句话说，该5-至7-元环和环状氨基甲酰基可形成稠合的环体系。该稠合的环体系包括螺环稠合环体系。
5-至7-元环的实例包括
(1)5-至7-元碳环(例如，环己烷，环己烯，环己二烯，环庚烷，苯)，和
(2)5-至7-元杂环(例如，哌啶，哌嗪，吗啉，硫代吗啉，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，三嗪，吡喃，二氢吡喃，四氢吡喃，1，3-二氧杂环戊烯)。在这些之中，优选环己烷环，苯环和1，3-二氧杂环戊烯环。
作为R2，优选
(A)氨基甲酰基，其任选具有1或2个选自以下的取代基
(1)任选具有1或2(优选1)个选自以下的取代基的C1-6烷基
(1’)卤素原子，
(2’)氰基，
(3’)氨基，
(4’)C1-6烷基氨基，
(5’)任选具有一个羟基的二-C1-6烷基氨基，
(6’)C1-6烷氧基-羰基氨基，
(7’)羟基，
(8’)二-C1-6烷基-氨基甲酰基，
(9’)5-至7-元环状氨基甲酰基，
(10’)杂环基，其任选具有1至3(优选1)个选自以下的取代基
(a)羟基，
(b)C1-6烷基，其任选具有一个羟基，
(c)氧代，
(d)C1-6烷氧基-羰基，和
(e)C1-6烷基-羰基，其任选具有1至3(优选1)个选自C1-6烷基-羰基氧基和羟基的取代基，
(11’)C1-6烷氧基-羰基，
(12’)C3-6环烷基，其任选具有一个羟基，
(13’)C1-6烷氧基，
(14’)C2-6炔基，
(15’)C6-10芳基，其任选具有1至3(优选1或2)个C1-6烷氧基，
(16’)氨基甲酰基，和
(17’)C1-6烷基-羰基-氨基，其任选具有1至3(优选1)个选自以下的取代基
(a)C1-6烷基-羰基氧基，
(b)C1-6烷氧基，和
(c)羟基，
(2)C3-6环烷基或1，2，3，4-四氢萘基，其任选具有1或2个选自以下的取代基
(1’)氨基，其任选具有一个选自以下的取代基
(a)C1-6烷氧基-羰基，和
(b)C1-6烷基-羰基，其任选具有1至3(优选1)个选自羟基和C1-6烷基-羰基氧基的取代基，
(2’)羟基，
(3’)羧基，
(4’)C1-6烷氧基-羰基，
(5’)任选具有一个羟基的C1-6烷基-氨基甲酰基，
(6’)任选具有一个羟基的C1-6烷基，和
(7’)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，
(3)C6-10芳基，和
(4)杂环基，其任选具有1至4(优选1)个选自以下的取代基
(1’)C1-6烷基，其任选具有1至5个选自以下的取代基
(a)C6-10芳基，
(b)羟基，和
(c)卤素原子，
(2’)C1-6烷基-羰基，其任选具有1至3(优选1)个选自以下的取代基
(a)C1-6烷基-羰基氧基，
(b)羟基，
(c)C1-6烷氧基，
(d)C1-6烷基-磺酰基，和
(e)氨基，
(3’)C1-6烷氧基-羰基，和
(4’)5-或6-元芳族杂环基，其任选具有1至3(优选1)个选自以下的取代基
(a)任选具有1至3个卤素原子的C1-6烷基，
(b)氰基，
(c)氨基甲酰基，
(d)C1-6烷氧基，和
(e)C1-6烷基-氨基甲酰基，
(5’)氧代，
(6’)C1-6烷基-氨基甲酰基，
(7’)C1-6烷基-磺酰基，
(8’)C6-10芳基，其任选具有1至3(优选1)个选自以下的取代基
(a)羟基，
(b)氰基，和
(c)C1-6烷基-磺酰基，
(9’)杂环基-羰基，和
(10’)C6-10芳基氧基-羰基(例如，苯氧基羰基)，
(B)5-至7-元环状氨基甲酰基，其任选具有1至3(优选1)个选自以下的取代基
(1)C1-6烷基，其任选具有1至3(优选1)个选自以下的取代基
(a)杂环基，
(b)氨基，
(c)C1-6烷氧基，和
(d)C6-10芳基，
(2)任选具有一个C1-6烷基-羰基的氨基，
(3)N-C1-6烷基-N-(C1-6烷基-羰基)氨基，
(4)杂环基，
(5)C1-6烷基-羰基，其任选具有一个选自以下的取代基
(a)羟基，
(b)C1-6烷氧基，
(c)氨基，
(d)C1-6烷基氨基，
(e)二-C1-6烷基氨基，和
(f)C1-6烷基-羰基氧基，
(6)C6-10芳基，和
(7)氧代，或
(C)与5-至7-元环稠合的5-至7-元环状氨基甲酰基。
R3为任选具有取代基的羟基。作为R3的“任选具有取代基的羟基”的“取代基”，可提及上述R1的“任选具有取代基的烃基”，上述“任选具有取代基的杂环基”等。
作为R3，优选任选具有烷基的羟基，所述烷基任选具有取代基，
更优选任选具有以下取代基的羟基
(1)任选具有一个C1-6烷氧基的C1-6烷基，
(2)任选具有1至5(优选1至3)个卤素原子的C1-6烷基，
(3)任选具有一个C6-10芳基的C1-6烷基，或
(4)任选具有一个杂环基的C1-6烷基，且
还更优选被以下取代的羟基
(1)任选具有一个C1-6烷氧基的C1-6烷基，
(2)任选具有1至5(优选1至3)个卤素原子的C1-6烷基，
(3)任选具有一个C6-10芳基的C1-6烷基，或
(4)任选具有一个杂环基的C1-6烷基。
环A为任选具有取代基的5-至7-元环。作为环A的“任选具有取代基的5-至7-元环”的“5-至7-元环”，可提及
(1)5-至7-元碳环(例如，环己烷，环己烯，环己二烯，环庚烷，苯)，和
(2)5-至7-元杂环(例如，哌啶，哌嗪，吗啉，硫代吗啉，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，三嗪，吡喃，二氢吡喃，四氢吡喃，1，3-二氧杂环戊烯)。
环A的“任选具有取代基的5-至7-元环”的“5-至7-元环”可具有的“取代基”的实例包括
(1)上述取代基组A，
(2)类似于上述“任选具有取代基的烃基”(优选地，任选具有1至3个选自上述取代基组A的取代基的C1-6烷基)的那些
等，且可取代数量的取代基可存在于可取代的位置。
此外，作为环A的“任选具有取代基的5-至7-元环”的“5-至7-元环”可具有的“取代基”，两个取代基任选彼此键合形成环。作为通过该“取代基”彼此键合形成的环，可提及
(1)5-至7-元碳环(例如，环己烷，环己烯，环己二烯，环庚烷，苯)，和
(2)5-至7-元杂环(例如，哌啶，哌嗪，吗啉，硫代吗啉，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，三嗪，吡喃，二氢吡喃，四氢吡喃，1，3-二氧杂环戊烯)。
环A的彼此键合的取代基形成的环，可具有取代基，且取代基的实例包括
(1)上述取代基组A，
(2)类似于上述“任选具有取代基的烃基”(优选任选具有1至3个选自上述取代基组A的取代基的C1-6烷基)的那些
等，且可取代数量的取代基可存在于可取代的位置。
化合物(I)特别具有下式表示的结构。
Figure BPA00001250346100191
其中环A1-环A20任选进一步具有取代基，该取代基任选彼此键合形成环，构成环A1、环A7、环A8、环A9、环A10、环A11、环A12、环A14、环A15、环A16、环A17、环A18、环A19和环A20中的环的-CH2-CH2-部分任选转化为-CH＝CH-，构成环A2、环A5、环A8、环A11、环A13、环A15、环A18和环A20中的环的-NH-CH2-部分任选转化为-N＝CH-，且其它符号如上定义。
作为环A1-环A20可具有的取代基，可提及类似于环A的“任选具有取代基的5-至7-元环”的“5-至7-元环”可具有的“取代基”的那些。
作为化合物(I)，优选下式表示的化合物
Figure BPA00001250346100201
其中各符号如上定义。
在上述化合物之中，优选下式表示的化合物(I”’)
Figure BPA00001250346100202
其中X，R2和R3如上定义，RAA1和RAA2相同或不同且各自为氢原子或取代基，或RAA1和RAA2任选彼此键合形成任选具有取代基的5-至7-元环，且R4为氢原子或任选具有取代基的烃基。
化合物(I”’)在以下详细阐述。
X，R2和R3如上定义。
R4为氢原子或任选具有取代基的烃基。作为R4的“任选具有取代基的烃基”，可提及类似于上述R1的“任选具有取代基的烃基”的那些。
作为R4，优选氢原子或任选具有取代基的烷基。特别地，优选以下
(1)氢原子，
(2)C1-6烷基，其任选具有一个选自以下的取代基
(1’)C3-6环烷基，
(2’)C6-10芳基，其任选具有(i)1或2个任选具有1至3个卤素原子的C1-6烷氧基或(ii)1至3个卤素原子，
(3’)C1-6烷基-羰基，
(4’)C6-10芳基-羰基，其任选具有一个卤素原子或C1-6烷氧基，
(5’)C1-6烷氧基-羰基，
(6’)C6-10芳基-氨基甲酰基，
(7’)任选具有1或2个C1-6烷基的杂环基，该C1-6烷基任选具有1至3个卤素原子，
(8’)C6-10芳基氧基，
(9’)羧基，
(10’)氰基，和
(11’)任选具有一个C6-10芳基的C1-6烷氧基，
(3)任选具有1至3个卤素原子的C1-6烷基
等。
(1)RAA1和RAA2相同或不同且各自为氢原子或取代基。作为该取代基，可提及类似于上述环A的取代基的那些。
作为RAA1，优选氢原子或C1-6烷基。
作为RAA2，优选氢原子或C1-6烷基。
或者，
(2)RAA1和RAA2彼此键合形成任选具有取代基的5-至7-元环。作为“任选具有取代基的5-至7-元环”，可提及类似于上述环A的“任选具有取代基的5-至7-元环”的那些。该5-至7-元环任选在可取代的位置具有可取代数量的取代基。
在一个实施方案中，下式表示的化合物(I’)为上述化合物(I”’)中优选的
其中X，R2和R3如上定义，环B为任选具有取代基的6-元环，且R4为氢原子或任选具有取代基的烃基，其中RAA1和RAA2彼此键合形成任选具有取代基的6-元环。
化合物(I’)在以下详细阐述。
X，R2，R3和R4如上定义。
在式(I’)中，R2的优选实例包括
(A)氨基甲酰基，其任选具有1或2个选自以下的取代基
(1)C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-甲基丁基，1-乙基丙基)，其任选具有1或2个选自以下的取代基
(1’)卤素原子(例如，氟原子)，
(2’)氰基，
(3’)氨基，
(4’)C1-6烷基氨基(例如，异丙基氨基)，
(5’)二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基，二乙基氨基，二-异丙基氨基)，其任选具有一个羟基，
(6’)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，
(7’)羟基，
(8’)二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，二乙基氨基甲酰基)，
(9’)5-至7-元环状氨基甲酰基(例如，1-吡咯烷基羰基)，
(10’)杂环基(例如，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，1-吡唑基，1-咪唑基，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，1-哌嗪基，1-吗啉基，吗啉代，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-吡嗪基，2-呋喃基，2-四氢呋喃基，1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)，其任选具有一个
(a)羟基，
(b)C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，其任选具有一个羟基，
(c)氧代，
(d)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧基羰基)，或
(e)C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基)，其任选具有一个选自C1-6烷基-羰基氧基(例如，甲基羰基氧基)和羟基的取代基，
(11’)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧基羰基)，
(12’)C3-6环烷基(例如，环丙基，环己基)，其任选具有一个羟基，
(13’)C1-6烷氧基(例如，甲氧基，异丙氧基)，
(14’)C2-6炔基(例如，乙炔基)，
(15’)C6-10芳基(例如，苯基)，其任选具有1或2个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(16’)氨基甲酰基，和
(17’)C1-6烷基-羰基-氨基(例如，甲基羰基氨基)，其任选具有一个选自以下的取代基
(a)C1-6烷基-羰基-氧基(例如，甲基羰基氧基)，
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(c)羟基，
(2)C3-6环烷基(例如，环丙基，环己基)或1，2，3，4-四氢萘基(例如，1，2，3，4-四氢萘-1-基)，其任选具有1或2个选自以下的取代基
(1’)氨基，其任选具有一个选自以下的取代基
(a)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧基羰基)，和
(b)C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基)，其任选具有一个羟基或C1-6烷基-羰基氧基(例如，甲基羰基氧基)，
(2’)羟基，
(3’)羧基，
(4’)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)，
(5’)C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，乙基氨基甲酰基)，其任选具有一个羟基，
(6’)C1-6烷基(例如，甲基)，其任选具有一个羟基，和
(7’)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，
(3)C6-10芳基(例如，苯基)，和
(4)杂环基(例如，3-氮杂环丁烷基，3-吡咯烷基，4-哌啶基，2-四氢呋喃基，3-氮杂环庚烷基，4-氮杂环庚烷基，四氢噻喃-4-基，四氢吡喃-4-基)，其任选具有1至4个选自以下的取代基
(1’)C1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基)，其任选具有1至5个选自以下的取代基
(a)C6-10芳基(例如，苯基)，
(b)羟基，和
(c)卤素原子，
(2’)C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基，乙基羰基，异丙基羰基，异丁基羰基)，其任选具有一个选自以下的取代基
(a)C1-6烷基-羰基氧基(例如，甲基羰基氧基)，
(b)羟基，
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(d)C1-6烷基-磺酰基(例如，甲基磺酰基)，和
(e)氨基，
(3’)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧基羰基)，
(4’)5-或6-元芳族杂环基(例如，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-噻唑基，4-嘧啶基)，其任选具有一个选自以下的取代基
(a)C1-6烷基(例如，甲基)，其任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子)，
(b)氰基，
(c)氨基甲酰基，
(d)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(e)C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)，
(5’)氧代，
(6’)C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，乙基氨基甲酰基)，
(7’)C1-6烷基-磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(8’)C6-10芳基(例如，苯基)，其任选具有一个选自以下的取代基
(a)羟基，
(b)氰基，和
(c)C1-6烷基-磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(9’)杂环基-羰基(例如，2-吡咯烷基羰基，2-四氢呋喃基羰基)，和
(10’)C6-10芳基氧基-羰基(例如，苯氧基羰基)，
(B)5-至7-元环状氨基甲酰基(例如，1-吡咯烷基羰基，1-哌啶基羰基，1-哌嗪基羰基，1-高哌嗪基羰基，吗啉代羰基，硫代吗啉代羰基)，其任选具有一个选自以下的取代基
(1)C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，其任选具有一个选自以下的取代基
(a)杂环基(例如，1-吡咯烷基，苯并二氧杂环戊烯-5-基)，
(b)氨基，
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(d)C6-10芳基(例如，苯基)，
(2)氨基，其任选具有一个C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(3)N-C1-6烷基-N-(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-乙基氨基)，
(4)杂环基(例如，1-吡咯烷基，2-吡啶基)，
(5)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基)，其任选具有一个选自以下的取代基
(a)羟基，
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基)，
(c)氨基，
(d)C1-6烷基氨基(例如，异丙基氨基)，
(e)二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基)，和
(f)C1-6烷基-羰基氧基(例如，甲基羰基氧基)，
(6)C6-10芳基(例如，苯基)，和
(7)氧代，和
(C)与5-至7-元环(例如，环己烷环，苯环，1，3-二氧杂环戊烯环)稠合的5-至7-元环状氨基甲酰基(例如，1-哌啶基羰基)。
在式(I’)中，R3的优选实例包括任选具有以下取代基的羟基
(1)C1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丁基)，其任选具有一个
(a)C1-6烷氧基(例如，乙氧基)，
(b)C6-10芳基(例如，苯基)，或
(c)杂环基(例如，4-吡啶基，吗啉代，2-四氢呋喃基)，或
(2)C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，其任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子)
[优选地，羟基被以下取代
(1)C1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丁基)，其任选具有一个
(a)C1-6烷氧基(例如，乙氧基)，
(b)C6-10芳基(例如，苯基)，或
(c)杂环基(例如，4-吡啶基，吗啉代，2-四氢呋喃基)，或
(2)C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，其任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子)]。
在式(I’)中，R4的优选实例包括
(1)氢原子，
(2)C1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，异戊基，2-乙基丁基)，其任选具有一个选自以下的取代基
(1’)C3-6环烷基(例如，环丙基，环己基)，
(2’)C6-10芳基(例如，苯基)，其任选具有(i)一个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，其任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子)或(ii)1至3个卤素原子(例如，氟原子，氯原子)，
(3’)C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基，叔丁基羰基)，
(4’)C6-10芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，
(5’)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基)，
(6’)C6-10芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基)，
(7’)杂环基(例如，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，1-吡咯基，2-咪唑基，2-呋喃基，2-四氢呋喃基)，其任选具有1或2个C1-6烷基(例如，甲基)，该C1-6烷基任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子)，
(8’)C6-10芳基氧基(例如，苯氧基)，
(9’)羧基，
(10’)氰基，和
(11’)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，其任选具有一个C6-10芳基(例如，苯基)，和
(3)C1-6烷基(例如，乙基)，其任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子)。
环B为任选具有取代基的6-元环。作为“任选具有取代基的6-元环”的“6-元环”，可提及
(1)碳环(例如，环己烷，环己烯，环己二烯，苯)，和
(2)杂环(例如，哌啶，哌嗪，吗啉，硫代吗啉，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，三嗪，吡喃，二氢吡喃，四氢吡喃)。
环B可具有的取代基的实例包括
(1)上述取代基组A，
(2)任选具有1至3个选自上述取代基组A的取代基的C1-6烷基
等，且可取代数量的取代基可存在于可取代的位置。
作为环B，优选任选具有取代基的环己烯环、任选具有取代基的苯环或任选具有取代基的吡啶环，且更优选环己烯环、任选具有一个卤素原子(例如，氟原子)的苯环、或吡啶环。特别地，优选苯环和吡啶环。
作为化合物(I’)，优选以下化合物，其中
环B为任选具有取代基的6-元环，
X为O、S或N(C1-6烷基)，
R2为任选具有取代基的氨基甲酰基，
R3为任选具有C1-6烷基的羟基，该C1-6烷基任选具有取代基，且
R4为氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基。
优选化合物(I’)的具体实例包括以下。
[化合物(I’-1)]
化合物(I’)，其中
X为O、S或N(C1-6烷基)(特别是N(甲基))；
R2为
(A)氨基甲酰基，其任选具有1或2个选自以下的取代基
(1)C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，2，2-二甲基丙基，1-甲基丁基)，其任选具有一个选自以下的取代基
(1’)卤素原子(例如，氟原子)，
(2’)氰基，
(3’)氨基，
(4’)C1-6烷基氨基(例如，异丙基氨基)，
(5’)二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基，二乙基氨基)，其任选具有一个羟基，
(6’)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，
(7’)羟基，
(8’)二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，二乙基氨基甲酰基)，
(9’)5-至7-元环状氨基甲酰基(例如，1-吡咯烷基羰基)，
(10’)杂环基(例如，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，1-吡唑基，1-咪唑基，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，1-哌嗪基，1-吗啉基，2-吡啶基，3-吡啶基)，其任选具有一个
(a)羟基，或
(b)C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，其任选具有一个羟基，和
(11’)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧基羰基)，
(2)C3-6环烷基(例如，环己基)，其任选具有1或2个选自以下的取代基
(1’)氨基，和
(2’)羟基，
(3)C6-10芳基(例如，苯基)，和
(4)杂环基(例如，3-吡咯烷基，4-哌啶基)，其任选具有一个C1-6烷基(例如，甲基)，该C1-6烷基任选具有1或2个选自以下的取代基
(a)C6-10芳基(例如，苯基)，和
(b)羟基，或
(B)5-至7-元环状氨基甲酰基(例如，1-吡咯烷基羰基，1-哌啶基羰基，1-高哌嗪基羰基)，其任选具有一个选自以下的取代基
(1)C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，其任选具有一个选自以下的取代基
(a)杂环基(例如，1-吡咯烷基，苯并二氧杂环戊烯-5-基)，和
(b)氨基，
(2)氨基，
(3)N-C1-6烷基-N-(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-乙基氨基)，
(4)杂环基(例如，1-吡咯烷基)，和
(5)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基)，其任选具有一个选自以下的取代基
(a)羟基，
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(c)氨基，和
(d)C1-6烷基氨基(例如，异丙基氨基)；
R3为任选具有C1-6烷基(例如，甲基，乙基)的羟基，该C1-6烷基任选具有一个C1-6烷氧基(例如，乙氧基)；
R4为
(1)氢原子，或
(2)C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，其任选具有一个选自以下的取代基
(1’)C3-6环烷基(例如，环丙基)，
(2’)C6-10芳基(例如，苯基)，其任选具有一个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(3’)C1-6烷基-羰基(例如，叔丁基羰基)，
(4’)C6-10芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，
(5’)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧基羰基)，
(6’)C6-10芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基)，
(7’)杂环基(例如，2-吡啶基)，
(8’)C6-10芳基氧基(例如，苯氧基)，和
(9’)羧基；和
环B为苯环。
[化合物(I’-2)]
化合物(I’)其中
X为O、S或N(C1-6烷基)(特别是N(甲基))；
R2为
(A)氨基甲酰基，其任选具有1或2个选自以下的取代基
(1)C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-甲基丁基)，其任选具有1或2个选自以下的取代基
(1’)卤素原子(例如，氟原子)，
(2’)氰基，
(3’)氨基，
(4’)C1-6烷基氨基(例如，异丙基氨基)，
(5’)二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基，二乙基氨基)，其任选具有一个羟基，
(6’)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，
(7’)羟基，
(8’)二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，二乙基氨基甲酰基)，
(9’)5-至7-元环状氨基甲酰基(例如，1-吡咯烷基羰基)，
(10’)杂环基(例如，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，1-吡唑基，1-咪唑基，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，1-哌嗪基，1-吗啉基，2-吡啶基，3-吡啶基)，其任选具有一个(a)羟基，或(b)C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，该C1-6烷基任选具有一个羟基，
(11’)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧基羰基)，和
(12’)C3-6环烷基(例如，环己基)，
(2)C3-6环烷基(例如，环己基)，其任选具有1或2个选自以下的取代基
(1’)氨基，和
(2’)羟基，
(3)C6-10芳基(例如，苯基)，和
(4)杂环基(例如，3-吡咯烷基，4-哌啶基)，其任选具有一个选自以下的取代基
(1’)C1-6烷基(例如，甲基)，其任选具有1或2个选自以下的取代基
(a)C6-10芳基(例如，苯基)，和
(b)羟基，
(2’)C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基)，其任选具有一个选自以下的取代基
(a)C1-6烷基-羰基氧基(例如，甲基羰基氧基)，和
(b)羟基，
(3’)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧基羰基)，和
(4’)5-或6-元芳族杂环基(例如，4-吡啶基)，或
(B)5-至7-元环状氨基甲酰基(例如，1-吡咯烷基羰基，1-哌啶基羰基，1-高哌嗪基羰基)，其任选具有一个选自以下的取代基
(1)C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，其任选具有一个选自以下的取代基
(a)杂环基(例如，1-吡咯烷基，苯并二氧杂环戊烯-5-基)，和
(b)氨基，
(2)氨基，
(3)N-C1-6烷基-N-(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-乙基氨基)，
(4)杂环基(例如，1-吡咯烷基)，和
(5)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基)，其任选具有一个选自以下的取代基
(a)羟基，
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(c)氨基，和
(d)C1-6烷基氨基(例如，异丙基氨基)；
R3为任选具有以下的羟基
(1)C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，其任选具有一个C1-6烷氧基(例如，乙氧基)，或
(2)C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，其任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子)
[优选地，羟基被以下取代
(1)C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，其任选具有一个C1-6烷氧基(例如，乙氧基)，或
(2)C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，其任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子)]；
R4为
(1)氢原子，或
(2)C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，其任选具有一个选自以下的取代基
(1’)C3-6环烷基(例如，环丙基)，
(2’)C6-10芳基(例如，苯基)，其任选具有一个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(3’)C1-6烷基-羰基(例如，叔丁基羰基)，
(4’)C6-10芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，
(5’)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧基羰基)，
(6’)C6-10芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基)，
(7’)杂环基(例如，2-吡啶基)，
(8’)C6-10芳基氧基(例如，苯氧基)，和
(9’)羧基；且
环B为环己烯环或苯环(特别地，苯环)。
[化合物(I’-3)]
化合物(I’)其中
X为O、S或N(C1-6烷基)(特别是N(甲基))；
R2为
(A)氨基甲酰基，其任选具有1或2个选自以下的取代基
(1)C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-甲基丁基，1-乙基丙基)，其任选具有1或2个选自以下的取代基
(1’)卤素原子(例如，氟原子)，
(2’)氰基，
(3’)氨基，
(4’)C1-6烷基氨基(例如，异丙基氨基)，
(5’)-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基，二乙基氨基，二-异丙基氨基)，其任选具有一个羟基，
(6’)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，
(7’)羟基，
(8’)二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，二乙基氨基甲酰基)，
(9’)5-至7-元环状氨基甲酰基(例如，1-吡咯烷基羰基)，
(10’)杂环基(例如，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，1-吡唑基，1-咪唑基，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，1-哌嗪基，1-吗啉基，吗啉代，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-吡嗪基，2-呋喃基，2-四氢呋喃基，1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)，其任选具有一个
(a)羟基，
(b)C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，其任选具有一个羟基，
(c)氧代，
(d)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧基羰基)，或
(e)C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基)，其任选具有一个选自C1-6烷基-羰基氧基(例如，甲基羰基氧基)和羟基的取代基，
(11’)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧基羰基)，
(12’)C3-6环烷基(例如，环丙基，环己基)，其任选具有一个羟基，
(13’)C1-6烷氧基(例如，甲氧基，异丙氧基)，
(14’)C2-6炔基(例如，乙炔基)，
(15’)C6-10芳基(例如，苯基)，其任选具有1或2个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(16’)氨基甲酰基，和
(17’)C1-6烷基-羰基-氨基(例如，甲基羰基氨基)，其任选具有一个选自以下的取代基
(a)C1-6烷基-羰基-氧基(例如，甲基羰基氧基)，
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(c)羟基，
(2)C3-6环烷基(例如，环丙基，环己基)或1，2，3，4-四氢萘基(例如，1，2，3，4-四氢萘-1-基)，其任选具有1或2个选自以下的取代基
(1’)氨基，其任选具有一个选自以下的取代基
(a)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧基羰基)，和
(b)C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基)，其任选具有一个羟基或C1-6烷基-羰基氧基(例如，甲基羰基氧基)，
(2’)羟基，
(3’)羧基，
(4’)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)，
(5’)C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，乙基氨基甲酰基)，其任选具有一个羟基，
(6’)C1-6烷基(例如，甲基)，其任选具有一个羟基，和
(7’)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，
(3)C6-10芳基(例如，苯基)，和
(4)杂环基(例如，3-氮杂环丁烷基，3-吡咯烷基，4-哌啶基，2-四氢呋喃基，3-氮杂环庚烷基，4-氮杂环庚烷基，四氢噻喃-4-基，四氢吡喃-4-基)，其任选具有1至4个选自以下的取代基
(1’)C1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基)，其任选具有1至5个选自以下的取代基
(a)C6-10芳基(例如，苯基)，
(b)羟基，和
(c)卤素原子，
(2’)C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基，乙基羰基，异丙基羰基，异丁基羰基)，其任选具有一个选自以下的取代基
(a)C1-6烷基-羰基氧基(例如，甲基羰基氧基)，
(b)羟基，
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(d)C1-6烷基-磺酰基(例如，甲基磺酰基)，和
(e)氨基，
(3’)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧基羰基)，
(4’)5-或6-元芳族杂环基(例如，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-噻唑基，4-嘧啶基)，其任选具有一个选自以下的取代基
(a)C1-6烷基(例如，甲基)，其任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子)，
(b)氰基，
(c)氨基甲酰基，
(d)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(e)C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)，
(5’)氧代，
(6’)C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，乙基氨基甲酰基)，
(7’)C1-6烷基-磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(8’)C6-10芳基(例如，苯基)，其任选具有一个选自以下的取代基
(a)羟基，
(b)氰基，和
(c)C1-6烷基-磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(9’)杂环基-羰基(例如，2-吡咯烷基羰基，2-四氢呋喃基羰基)，和
(10’)C6-10芳基氧基-羰基(例如，苯氧基羰基)，
(B)5-至7-元环状氨基甲酰基(例如，1-吡咯烷基羰基，1-哌啶基羰基，1-哌嗪基羰基，1-高哌嗪基羰基，吗啉代羰基，硫代吗啉代羰基)，其任选具有一个选自以下的基团
(1)C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，其任选具有一个选自以下的取代基
(a)杂环基(例如，1-吡咯烷基，苯并二氧杂环戊烯-5-基)，
(b)氨基，
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(d)C6-10芳基(例如，苯基)，
(2)任选具有一个C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)的氨基，
(3)N-C1-6烷基-N-(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-乙基氨基)，
(4)杂环基(例如，1-吡咯烷基，2-吡啶基)，
(5)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基)，其任选具有一个选自以下的取代基
(a)羟基，
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基)，
(c)氨基，
(d)C1-6烷基氨基(例如，异丙基氨基)，
(e)二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基)，和
(f)C1-6烷基-羰基氧基(例如，甲基羰基氧基)，
(6)C6-10芳基(例如，苯基)，和
(7)氧代，或
(C)与5-至7-元环(例如，环己烷环，苯环，1，3-二氧杂环戊烯环)稠合的5-至7-元环状氨基甲酰基(例如，1-哌啶基羰基)；
R3为任选具有以下取代基的羟基
(1)C1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丁基)，其任选具有一个
(a)C1-6烷氧基(例如，乙氧基)，
(b)C6-10芳基(例如，苯基)，或
(c)杂环基(例如，4-吡啶基，吗啉代，2-四氢呋喃基)，或
(2)C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，其任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子)
[优选地，羟基被以下取代
(1)C1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丁基)，其任选具有一个
(a)C1-6烷氧基(例如，乙氧基)，
(b)C6-10芳基(例如，苯基)，或
(c)杂环基(例如，4-吡啶基，吗啉代，2-四氢呋喃基)，或
(2)C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，其任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子)]；
R4为
(1)氢原子，
(2)C1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，异戊基，2-乙基丁基)，其任选具有一个选自以下的取代基
(1’)C3-6环烷基(例如，环丙基，环己基)，
(2’)C6-10芳基(例如，苯基)，其任选具有(i)一个任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子)的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或(ii)1至3个卤素原子(例如，氟原子，氯原子)，
(3’)C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基，叔丁基羰基)，
(4’)C6-10芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，
(5’)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基)，
(6’)C6-10芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基)，
(7’)杂环基(例如，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，1-吡咯基，2-咪唑基，2-呋喃基，2-四氢呋喃基)，其任选具有1或2个C1-6烷基(例如，甲基)，该C1-6烷基任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子)，
(8’)C6-10芳基氧基(例如，苯氧基)，
(9’)羧基，
(10’)氰基，和
(11’)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，其任选具有一个C6-10芳基(例如，苯基)，或
(3)C1-6烷基(例如，乙基)，其任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子)；和
环B为环己烯环、任选具有一个卤素原子(例如，氟原子)的苯环、或吡啶环(特别地，苯环和吡啶环)。
[化合物(I’-4)]
N-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺；
N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺；
或其盐。
在另一实施方案中，作为上述化合物(I”’)，优选下式表示的化合物(I”)
Figure BPA00001250346100361
其中X，R2，R3和R4如上定义，且RA1和RA2相同或不同且各自为氢原子或取代基。
以下，详细描述了化合物(I”)。
X，R2，R3和R4如上定义。
在式(I”)中，R2的优选实例为
(A)氨基甲酰基，其任选具有1或2个选自以下的取代基
(1)C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-甲基丁基)，其任选具有1或2个选自以下的取代基
(1’)卤素原子(例如，氟原子)，
(2’)氰基，
(3’)氨基，
(4’)C1-6烷基氨基(例如，异丙基氨基)，
(5’)二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基，二乙基氨基)，其任选具有一个羟基，
(6’)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，
(7’)羟基，
(8’)二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，二乙基氨基甲酰基)，
(9’)5-至7-元环状氨基甲酰基(例如，1-吡咯烷基羰基)，
(10’)杂环基(例如，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，1-吡唑基，1-咪唑基，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，1-哌嗪基，1-吗啉基，2-吡啶基，3-吡啶基，2-四氢呋喃基)，其任选具有一个
(a)羟基，或
(b)C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，其任选具有一个羟基，
(11’)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧基羰基)，和
(12’)C3-6环烷基(例如，环己基)，
(2)C3-6环烷基(例如，环己基)，其任选具有1或2个选自以下的取代基
(1’)氨基，和
(2’)羟基，
(3)C6-10芳基(例如，苯基)，和
(4)杂环基(例如，3-吡咯烷基，4-哌啶基，S-氧化-四氢噻喃-4-基)，其任选具有一个选自以下的取代基
(1’)C1-6烷基(例如，甲基)，其任选具有1或2个选自以下的取代基
(a)C6-10芳基(例如，苯基)，和
(b)羟基，
(2’)C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基)，其任选具有一个选自以下的取代基
(a)C1-6烷基-羰基氧基(例如，甲基羰基氧基)，和
(b)羟基，
(3’)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧基羰基)，和
(4’)5-或6-元芳族杂环基(例如，4-吡啶基)，或
(B)5-至7-元环状氨基甲酰基(例如，1-吡咯烷基羰基，1-哌啶基羰基，1-高哌嗪基羰基)，其任选具有一个选自以下的取代基
(1)C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，其任选具有一个选自以下的取代基
(a)杂环基(例如，1-吡咯烷基，苯并二氧杂环戊烯-5-基)，和
(b)氨基，
(2)氨基，
(3)N-C1-6烷基-N-(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-乙基氨基)，
(4)杂环基(例如，1-吡咯烷基)，和
(5)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基)，其任选具有一个选自以下的取代基
(a)羟基，
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(c)氨基，和
(d)C1-6烷基氨基(例如，异丙基氨基)。
在式(I”)中，R3的优选实例为任选具有以下取代基的羟基
(1)C1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基)，其任选具有一个C1-6烷氧基(例如，乙氧基)，或
(2)C1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基)，其任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子)
[优选地，羟基被以下取代
(1)C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，其任选具有一个C1-6烷氧基(例如，乙氧基)，或
(2)C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，其任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子)]。
在式(I”)中，R4的优选实例为
(1)氢原子，或
(2)C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，其任选具有一个选自以下的取代基
(1’)C3-6环烷基(例如，环丙基)，
(2’)C6-10芳基(例如，苯基)，其任选具有(i)1或2个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或(ii)1至3个卤素原子(例如，氯原子)，
(3’)C1-6烷基-羰基(例如，叔丁基羰基)，
(4’)C6-10芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，其任选具有一个卤素原子(例如，氯原子)或C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(5’)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧基羰基)，
(6’)C6-10芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基)，
(7’)杂环基(例如，2-吡啶基)，
(8’)C6-10芳基氧基(例如，苯氧基)，和
(9’)羧基；和
RA1为氢原子或C1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基)。
RA1和RA2相同或不同且各自为氢原子或取代基。作为取代基，可提及类似于上述环A的取代基的那些。
作为RA1，优选氢原子或C1-6烷基。
作为RA2，优选氢原子或C1-6烷基。
作为化合物(I”)，优选以下化合物，其中
X为O、S或N(C1-6烷基)，
R2为任选具有取代基的氨基甲酰基，
R3为任选具有C1-6烷基的羟基，该C1-6烷基任选具有取代基，
RA1为氢原子或C1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基)，
RA2为氢原子或C1-6烷基(例如，甲基)，且
R4为氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基。
优选化合物(I”)的具体实例包括以下。
[化合物(I”-1)]
化合物(I”)其中
X为O、S或N(C1-6烷基)(特别是N(甲基))；
R2为
(A)氨基甲酰基，其任选具有1或2个选自以下的取代基
(1)C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-甲基丁基)，其任选具有1或2个选自以下的取代基
(1’)卤素原子(例如，氟原子)，
(2’)氰基，
(3’)氨基，
(4’)C1-6烷基氨基(例如，异丙基氨基)，
(5’)二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基，二乙基氨基)，其任选具有一个羟基，
(6’)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，
(7’)羟基，
(8’)二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，二乙基氨基甲酰基)，
(9’)5-至7-元环状氨基甲酰基(例如，1-吡咯烷基羰基)，
(10’)杂环基(例如，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，1-吡唑基，1-咪唑基，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，1-哌嗪基，1-吗啉基，2-吡啶基，3-吡啶基)，其任选具有一个
(a)羟基，或
(b)C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，其任选具有一个羟基，
(11’)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧基羰基)，和
(12’)C3-6环烷基(例如，环己基)，
(2)C3-6环烷基(例如，环己基)，其任选具有1或2个选自以下的取代基
(1’)氨基，和
(2’)羟基，
(3)C6-10芳基(例如，苯基)，和
(4)杂环基(例如，3-吡咯烷基，4-哌啶基)，其任选具有一个选自以下的取代基
(1’)C1-6烷基(例如，甲基)，其任选具有1或2个选自以下的取代基
(a)C6-10芳基(例如，苯基)，和
(b)羟基，
(2’)C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基)，其任选具有一个选自以下的取代基
(a)C1-6烷基-羰基氧基(例如，甲基羰基氧基)，和
(b)羟基，
(3’)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧基羰基)，和
(4’)5-或6-元芳族杂环基(例如，4-吡啶基)，或
(B)5-至7-元环状氨基甲酰基(例如，1-吡咯烷基羰基，1-哌啶基羰基，1-高哌嗪基羰基)，其任选具有一个选自以下的基团
(1)C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，其任选具有一个选自以下的取代基
(a)杂环基(例如，1-吡咯烷基，苯并二氧杂环戊烯-5-基)，和
(b)氨基，
(2)氨基，
(3)N-C1-6烷基-N-(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-乙基氨基)，
(4)杂环基(例如，1-吡咯烷基)，和
(5)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基)，其任选具有一个选自以下的取代基
(a)羟基，
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(c)氨基，和
(d)C1-6烷基氨基(例如，异丙基氨基)；
R3为任选具有以下取代基的羟基
(1)C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，其任选具有一个C1-6烷氧基(例如，乙氧基)，或
(2)C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，其任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子)
[优选地，羟基被以下取代
(1)C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，其任选具有一个C1-6烷氧基(例如，乙氧基)，或
(2)C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，其任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子)]；
R4为
(1)氢原子，或
(2)C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，其任选具有一个选自以下的取代基
(1’)C3-6环烷基(例如，环丙基)，
(2’)C6-10芳基(例如，苯基)，其任选具有一个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(3’)C1-6烷基-羰基(例如，叔丁基羰基)，
(4’)C6-10芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，
(5’)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧基羰基)，
(6’)C6-10芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基)，
(7’)杂环基(例如，2-吡啶基)，
(8’)C6-10芳基氧基(例如，苯氧基)，和
(9’)羧基；
RA1为氢原子或C1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基)；和
RA2为氢原子或C1-6烷基(例如，甲基)。
[化合物(I”-2)]
化合物(I”)其中
X为O、S或N(C1-6烷基)(特别是N(甲基))；
R2为
(A)氨基甲酰基，其任选具有1或2个选自以下的取代基
(1)C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-甲基丁基)，其任选具有1或2个选自以下的取代基
(1’)卤素原子(例如，氟原子)，
(2’)氰基，
(3’)氨基，
(4’)C1-6烷基氨基(例如，异丙基氨基)，
(5’)二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基，二乙基氨基)，其任选具有一个羟基，
(6’)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，
(7’)羟基，
(8’)二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，二乙基氨基甲酰基)，
(9’)5-至7-元环状氨基甲酰基(例如，1-吡咯烷基羰基)，
(10’)杂环基(例如，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，1-吡唑基，1-咪唑基，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，1-哌嗪基，1-吗啉基，2-吡啶基，3-吡啶基，2-四氢呋喃基)，其任选具有一个
(a)羟基，或
(b)C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，其任选具有一个羟基，
(11’)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧基羰基)，和
(12’)C3-6环烷基(例如，环己基)，
(2)C3-6环烷基(例如，环己基)，其任选具有1或2个选自以下的取代基
(1’)氨基，和
(2’)羟基，
(3)C6-10芳基(例如，苯基)，和
(4)杂环基(例如，3-吡咯烷基，4-哌啶基，S-氧化-四氢噻喃-4-基)，其任选具有一个选自以下的取代基
(1’)C1-6烷基(例如，甲基)，其任选具有1或2个选自以下的取代基
(a)C6-10芳基(例如，苯基)，和
(b)羟基，
(2’)C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基)，其任选具有一个选自以下的取代基
(a)C1-6烷基-羰基氧基(例如，甲基羰基氧基)，和
(b)羟基，
(3’)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧基羰基)，和
(4’)5-或6-元芳族杂环基(例如，4-吡啶基)，或
(B)5-至7-元环状氨基甲酰基(例如，1-吡咯烷基羰基，1-哌啶基羰基，1-高哌嗪基羰基)，其任选具有一个选自以下的取代基
(1)C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，其任选具有一个选自以下的取代基
(a)杂环基(例如，1-吡咯烷基，苯并二氧杂环戊烯-5-基)，和
(b)氨基，
(2)氨基，
(3)N-C1-6烷基-N-(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-乙基氨基)，
(4)杂环基(例如，1-吡咯烷基)，和
(5)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基)，其任选具有一个选自以下的取代基
(a)羟基，
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(c)氨基，和
(d)C1-6烷基氨基(例如，异丙基氨基)；
R3为任选具有以下取代基的羟基
(1)C1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基)，其任选具有一个C1-6烷氧基(例如，乙氧基)，或
(2)C1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基)，其任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子)
[优选地，羟基被以下取代
(1)C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，其任选具有一个C1-6烷氧基(例如，乙氧基)，或
(2)C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，其任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子)]；
R4为
(1)氢原子，或
(2)C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，其任选具有一个选自以下的取代基
(1’)C3-6环烷基(例如，环丙基)，
(2’)C6-10芳基(例如，苯基)，其任选具有(i)1或2个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)或(ii)1至3个卤素原子(例如，氯原子)，
(3’)C1-6烷基-羰基(例如，叔丁基羰基)，
(4’)C6-10芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，其任选具有一个卤素原子(例如，氯原子)或C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(5’)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧基羰基)，
(6’)C6-10芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基)，
(7’)杂环基(例如，2-吡啶基)，
(8’)C6-10芳基氧基(例如，苯氧基)，和
(9’)羧基；
RA1为氢原子或C1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基)；和
RA2为氢原子或C1-6烷基(例如，甲基)。
[化合物(I”-3)]
3-乙氧基-6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1，6-二甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺；
6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺；
或其盐。
当化合物(I)为盐，该盐的实例包括金属盐，铵盐，与有机碱的盐，与无机酸的盐，与有机酸的盐，与碱性或酸性氨基酸的盐等。金属盐的优选实例包括碱金属盐如钠盐，钾盐等；碱土金属盐如钙盐，镁盐，钡盐等；铝盐等。与有机碱的盐的优选实例包括与三甲基胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，环己基胺，二环己基胺，N，N’-二苄基乙二胺等的盐。与无机酸的盐的优选实例包括与盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等的盐。与有机酸的盐的优选实例包括与甲酸，乙酸，三氟乙酸，酞酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等的盐。与碱性氨基酸的盐的优选实例包括与精氨酸，赖氨酸，鸟氨酸等的盐。与酸性氨基酸的盐的优选实例包括与天冬氨酸，谷氨酸等的盐。
其中，优选药物可接受的盐。例如，当化合物具有酸性官能团，可提及无机盐如碱金属盐(例如，钠盐，钾盐等)，碱土金属盐(例如，钙盐，镁盐等)等，铵盐等，且当化合物具有碱性官能团，可提及例如，与无机酸如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等的盐，或与有机酸如乙酸，苯二甲酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等的盐。
本发明的化合物的制备方法描述于以下。
在以下制备方法的每一个中，当进行烷基化反应，酰胺化反应(缩合反应)，酯化反应，还原反应，还原胺化反应，胺化反应，卤化反应，氧化反应等时，这些反应根据已知方法进行。这些方法的实例包括描述于Organic Functional Group Preparations，第二版，Academic Press，Inc.(1989)，Comprehensive Organic Conversions，VCH Publishers Inc.(1989)等中的方法，等。保护和脱保护反应根据已知方法进行，例如，描述于Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley和Sons，Inc.(1999)的方法或其类似方法。
在以下反应中使用的统称的溶剂在以下解释。
“醇”的实例包括甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，叔丁基醇等。
“醚”的实例包括乙醚，异丙醚，二苯基醚，四氢呋喃，1，4-二烷，1，2-二甲氧基乙烷等。
“酯”的实例包括乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸叔丁酯等。
“烃”的实例包括苯，甲苯，二甲苯，环己烷，己烷，戊烷等。
“酰胺”的实例包括N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酰三胺等。
“卤代烃”的实例包括二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷，四氯乙烯，氯苯等。
“腈”的实例包括乙腈，丙腈等。
“酮”的实例包括丙酮，2-丁酮等。
“有机酸”的实例包括甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，甲磺酸等。
“芳族胺”的实例包括吡啶，2，6-二甲基吡啶，喹啉等。
“亚砜”的实例包括二甲基亚砜等。
在本文制备方法中，原料化合物和制备中间体可为盐。作为该盐，可提及类似于上述化合物(I)的盐的那些。
化合物(I)可通过，例如，以下所示的[方法A]或其类似方法制备。
[方法A]
水解化合物(III)且所得化合物(II)与胺缩合，从而可制备化合物(I)。
Figure BPA00001250346100462
其中R5为C1-6烷基或苄基，且其它符号如上定义。
R5的C1-6烷基的实例包括甲基、乙基等，优选乙基。
化合物(III)可根据以下所示的化合物(IIIa)和化合物(IIIb)的制备方法制备。
化合物(III)可在酸性或碱性条件在不会不利影响反应的溶剂中通过水解转化为化合物(II)。特别地，当R5为苄基，可使用在不会不利影响反应的溶剂中的催化氢化反应。
作为用于水解的酸，可提及盐酸、硫酸等，而作为碱，可提及氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等。其量通常为1至20摩尔当量，优选1至10摩尔当量，每1mol化合物(III)。
用于催化氢化反应的催化剂的实例包括Raney-镍，氧化铂，或活性炭上的钯，钌，铑，铱等，硫酸钡，碳酸钙等。其量通常为0.01至1摩尔当量，优选0.05to 0.5摩尔当量，每1mol化合物(III)。
作为氢源，使用氢，环己烯，肼，甲酸铵等。
不会不利影响反应的溶剂的的实例包括醚，醇，烃，酮，腈，酰胺，酯，水等，优选醇、醚和水。两种或更多种上述溶剂可以合适的比例以混合物使用。
反应温度通常为0至100℃，优选20至60℃。
反应时间通常为0.5至100小时，优选1至48小时。
化合物(II)和胺的缩合反应可在不会不利影响反应的溶剂中进行，且使用，例如，缩合剂。
该反应使用的胺可与化合物(II)的羧基缩合以形成R2的“任选具有取代基的氨基甲酰基”。该胺可为可商购的，或可通过本身已知的方法从相应的原料化合物制备。
缩合剂的实例包括碳二亚胺(例如，二环己基碳二亚胺(DCCD)，水溶性碳二亚胺(WSCD)等)，磷酸酯(例如，氰基磷酸二乙酯，氯磷酸二乙酯，diphenyl phosphoroazide等)，BOP试剂(1H-苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基
Figure BPA00001250346100471
六氟磷酸盐(PyBOP)(1H-benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphate))，2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)，羰基二咪唑等，优选WSCD。
使用的各个胺和缩合剂的量通常为1至10摩尔当量，优选1至2摩尔当量，每1mol化合物(II)。
不会不利影响反应的溶剂的的实例包括醚，烃，酮，腈，酰胺，酯等，优选醚和酰胺。两种或更多种上述溶剂可以合适的比例以混合物使用。
反应温度通常为0至100℃，优选20至60℃。
反应时间通常为0.5至100小时，优选1至48小时。
在化合物(III)中，化合物(IIIa)(其中R3为羟基)可通过，例如，以下所示的[方法B]或其类似方法制备。
[方法B]
化合物(V)与化合物(1)反应且所得化合物(IV)用碱处理以得到化合物(IIIa)。
Figure BPA00001250346100481
其中Q为离去基团，R6为C1-6烷基，且其它符号如上定义。
Q的离去基团的实例包括卤素原子(例如，氯，溴，碘)，任选卤化的C1-6烷基磺酰基氧基(例如，甲基磺酰基氧基，乙基磺酰基氧基，三氟甲基磺酰基氧基)，任选具有C1-6烷基的C6-10芳基磺酰基氧基(例如，苯磺酰基氧基，4-甲苯磺酰基氧基)，甲基巯基，甲磺酰基等，优选卤素原子。
R6的C1-6烷基的实例包括甲基、乙基等。
化合物(V)可根据以下所示的化合物(Va)和化合物(Va-2)的制备方法制备。
化合物(V)和化合物(1)的反应可视需要在碱的存在下和在不会不利影响反应的溶剂中进行。
化合物(1)可为可商购的，或可通过本身已知的方法从相应的原料化合物制备。
使用的化合物(1)的量通常为1至20摩尔当量，优选1至10摩尔当量，每1mol化合物(V)。视需要使用的碱的实例包括氢化钠，甲醇钠，乙醇钠，碳酸钠，碳酸氢钠，氢氧化钠，三乙胺，二异丙基乙基胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶等。其使用的量通常为1至20摩尔当量，优选2至10摩尔当量，每1mol化合物(V)。
不会不利影响反应的溶剂的实例包括醚，烃，醇，酰胺，酯等，优选醚和酰胺。两种或更多种上述溶剂可以合适的比例以混合物使用。
反应温度通常为0至100℃，优选20至90℃。
反应时间通常为0.5至100小时，优选1至48小时。
化合物(IV)可使用碱在不会不利影响反应的溶剂中转化为化合物(IIIa)。
碱的实例包括甲醇钠，乙醇钠，氢氧化钠，三乙胺等，且其使用的量通常为1至20摩尔当量，优选2至10摩尔当量，每1mol化合物(IV)。
不会不利影响反应的溶剂的的实例包括醚，烃，醇，酰胺，酯等，优选醚和酰胺。两种或更多种上述溶剂可以合适的比例以混合物使用。
反应温度通常为0至100℃，优选20至90℃。
反应时间通常为0.5至100小时，优选1至48小时。
化合物(V)可直接转化为化合物(IIIa)而不分离化合物(IV)。
在化合物(III)中，化合物(IIIb)(其中R3为任选具有取代基的烷氧基)可通过，例如，以下所示的[方法C]或其类似方法制备。
[方法C]
化合物(IIIa)与卤化的烷基、硫酸酯、任选被卤素原子取代的甲磺酸酯等反应以得到化合物(IIIb)。
Figure BPA00001250346100491
其中R3’为任选具有取代基的烷氧基，且其它符号如上定义。
R3’的“任选具有取代基的烷氧基”是指在R3的“任选具有取代基的羟基”中包括的“被任选具有取代基的烷基取代的羟基”。
化合物(IIIa)和卤化的烷基、硫酸酯、任选被卤素原子取代的甲磺酸酯等的反应可在碱的存在下在不会不利影响反应的溶剂中进行。
该反应使用的卤化的烷基、硫酸酯和任选被卤素原子取代的甲磺酸酯可烷基化化合物(IIIa)的羟基以形成R3’的“任选具有取代基的烷氧基”。该卤化的烷基、硫酸酯、硫酸酯和任选被卤素原子取代的甲磺酸酯可为可商购的，或可通过本身已知的方法从相应的原料化合物制备。
使用的卤化的烷基等的量通常为1至3摩尔当量，优选1至2摩尔当量，每1mol化合物(IIIa)。使用的碱的实例包括甲醇钠，乙醇钠，碳酸铯，碳酸钠，碳酸氢钠，氢氧化钠，三乙胺，二异丙基乙基胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等，且其使用的量通常为1至5摩尔当量，优选1至3摩尔当量，每1mol化合物(IIIa)。
不会不利影响反应的溶剂的的实例包括醚，烃，醇，酮，腈，酰胺，酯等，优选醚和酰胺。两种或更多种上述溶剂可以合适的比例以混合物使用。
反应温度通常为0至100℃，优选20至90℃。
反应时间通常为0.5至100小时，优选1至48小时。
作为化合物(V)，2-氧代烟酸酯(Va)(其中环A为吡啶环或稠合的吡啶环)可通过，例如，下示[方法D]或其类似方法制备。
[方法D]
化合物(VII)与丙二酸酯(3)反应且所得化合物(VI)的羟基转化为离去基团Q以得到化合物(Va)。
Figure BPA00001250346100501
其中R4’为任选具有取代基的烃基，且其它符号如上定义。
作为R4’的“任选具有取代基的烃基”，可提及类似于R4的“任选具有取代基的烃基”的那些。
化合物(VII)和丙二酸酯(3)的反应可在碱的存在下在不会不利影响反应的溶剂中进行。
丙二酸酯(3)可为可商购的，或可通过本身已知的方法从相应的原料化合物制备。
丙二酸酯(3)的使用量通常为1至2摩尔当量，优选1至1.5摩尔当量，每1mol化合物(VII)。所用的碱的实例包括氢化钠，甲醇钠，乙醇钠，碳酸钠，碳酸氢钠，氢氧化钠，三乙胺，二异丙基乙基胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，DBU等且其使用的量通常为1至10摩尔当量，优选1至5摩尔当量，每1mol化合物(VII)。
不会不利影响反应的溶剂的的实例包括醚，烃，酮，腈，酰胺等，优选醚和酰胺。两种或更多种上述溶剂可以合适的比例以混合物使用。
反应温度通常为0至100℃，优选0至80℃。
反应时间通常为0.5至100小时，优选1至48小时。
化合物(VI)的羟基至离去基团Q的转化可通过，例如，使用卤化剂和磺酰化剂，在不会不利影响反应的溶剂中或没有溶剂，且在视需要的碱的存在下进行。
卤化剂的实例包括亚硫酰氯，磷酰氯，五氯化磷，三溴化磷等。
卤化剂的使用量通常为1至20摩尔当量，优选2至10摩尔当量，每1mol化合物(VI)。
反应温度通常为0至130℃，优选20至130℃。
反应时间通常为0.5至100小时，优选1至48小时。
磺酰化剂的实例包括三氟甲磺酸酐，甲磺酰卤，苯磺酰卤等且其使用的量通常为1至2摩尔当量，优选1至1.5摩尔当量，每1mol化合物(VI)。视需要使用的碱的实例包括三乙胺，二异丙基乙基胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶等且其使用的量通常为2至5摩尔当量，优选2至3摩尔当量，每1mol化合物(VI)。
不会不利影响反应的溶剂的的实例包括醚，烃，醇，酰胺，酯等，优选醚和酰胺。两种或更多种上述溶剂可以合适的比例以混合物使用。
反应温度通常为-10至100℃，优选0至60℃。
反应时间通常为0.5至100小时，优选1至48小时。
作为[方法D]中的原料的化合物(VII)可通过已知方法合成，例如，描述于以下的方法：Journal of Heterocyclic Chemistry，第12卷，565-572页(1975)。
同样，化合物(Va)可通过，例如，下示[方法E]或其类似方法制备。
[方法E]
化合物(VIII-2)的羟基转化为离去基团Q，且所得化合物(VIII)水解以得到化合物(Va-2)。该化合物(Va-2)与卤代烃等反应以得到化合物(Va)。
Figure BPA00001250346100511
其中各符号如上定义。
化合物(VIII)可根据上述[方法D]中的化合物(Va)的合成方法制备。卤化剂和磺酰化剂的使用量可视需要增加。
化合物(VIII)的水解可，例如，在离去基团Q一旦被乙酰氧基或烷氧基取代后或直接在碱性条件或酸性条件下，在不会不利影响反应的溶剂中进行。
当离去基团Q一旦被乙酰氧基或烷氧基取代，例如，可使用乙酸钠，甲醇钠，乙醇钠等，且其使用的量通常为1至20摩尔当量，优选1至5摩尔当量，每1mol化合物(VIII)。
对于酸性条件下的直接水解，例如，乙酸，盐酸，硫酸，甲磺酸等可用作酸。
对于碱性条件下的直接水解，例如，氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，氢氧化锂水溶液等可用作碱。
不会不利影响反应的溶剂的的实例包括醚，烃，醇，酮，腈，酰胺，水等，优选醚，酰胺和水。两种或更多种上述溶剂可以合适的比例以混合物使用。
反应温度通常为0至130℃，优选20至130℃。
反应时间通常为0.5至100小时，优选1至48小时。
化合物(Va-2)可通过将化合物(Va-2)与式R4’-Q’表示的化合物(其中R4’如上定义且Q’为离去基团)，在不会不利影响反应的溶剂中或没有溶剂，在视需要的碱的存在下反应而转化为化合物(Va)。
Q’的离去基团的实例包括卤素原子(例如，氯，溴，碘)，任选卤化的C1-6烷基磺酰基氧基(例如，甲基磺酰基氧基，乙基磺酰基氧基，三氟甲基磺酰基氧基)，任选具有C1-6烷基的C6-10芳基磺酰基氧基(例如，苯磺酰基氧基，4-甲苯磺酰基氧基)，甲基巯基，甲磺酰基等，优选卤素原子。
式R4’-Q’所示的化合物的使用量通常为1至20摩尔当量，优选2至10摩尔当量，每1mol化合物(Va-2)。
视需要使用的碱的实例包括三乙胺，二异丙基乙基胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，氢化钠，碳酸钾，碳酸铯，叔丁醇钾，叔丁醇钠等，优选叔丁醇钠，且其使用的量通常为2至5摩尔当量，优选2至3摩尔当量，每1mol化合物(Va-2)。
优选地，将四丁基溴化铵等添加至反应。
不会不利影响反应的溶剂的的实例包括醚，烃，醇，酰胺，酯等，优选醚和酰胺。两种或更多种上述溶剂可以合适的比例以混合物使用。
反应温度通常为-10至100℃，优选0至60℃。
反应时间通常为0.5至100小时，优选1至48小时。
作为[方法E]中的原料的化合物(VIII-2)可通过已知方法合成，例如，描述于以下的方法：Journal of Organic Chemistry，第46卷，3040-3048页(1981)。
在化合物(I)中，化合物(Ia)和化合物(Ib)可，例如，通过下示的[方法F]或其类似方法制备。
[方法F]
化合物(Ib)和化合物(Ia)可从化合物(Ic)通过根据[方法E]的反应制备。
Figure BPA00001250346100531
其中各符号如上定义。
化合物(Ic)至化合物(Ib)的反应可根据[方法E]中的化合物(VIII)至化合物(Va-2)的反应进行。
化合物(Ib)至化合物(Ia)的反应可根据[方法E]中的化合物(Va-2)至化合物(Va)的反应进行。
化合物(Ic)可根据下示的化合物(Ica)和化合物(Icb)的制备方法制备。
在化合物(Ic)中，化合物(Ica)(其中R3为羟基)和化合物(Icb)(其中R3为任选具有取代基的烷氧基(通过以下式(Icb)中的R3’所示))可例如，通过以下所示的[方法G]或其类似方法制备。
[方法G]
化合物(Ica)和化合物(Icb)可从化合物(VIII)通过根据[方法A]，[方法B]和[方法C]的反应制备。
Figure BPA00001250346100541
其中各符号如上定义。
化合物(VIII)至化合物(IIIa’)的反应可根据[方法B]进行。
化合物(IIIa’)至化合物(Ica)的反应可根据[方法A]进行。
化合物(Ica)至化合物(Icb)的反应可根据[方法C]进行。
同样，化合物(Ib)可通过，例如，下示[方法H]或其类似方法制备。
[方法H]
化合物(Ib)中的化合物(Ib’)(其中R3为任选具有取代基的烷氧基(通过以下式(Ib’)中的R3’所示))，可通过化合物(Ia)中的化合物(Id)(其中R3为任选具有取代基的烷氧基(通过以下式(Id)中的R3’所示)且R4为任选具有取代基的苯甲酰甲基、甲氧基甲基、4-甲氧基苄基或2，4-二甲氧基苄基(通过以下式(Id)中的R4”所示))去除R4”而制备。
Figure BPA00001250346100542
其中R4”为任选具有取代基的苯甲酰甲基，甲氧基甲基，4-甲氧基苄基或2，4-二甲氧基苄基，且其它符号如上定义。
当R4”为任选具有取代基的苯甲酰甲基，化合物(Id)至化合物(Ib’)的转化可在，例如，金属如锌等的存在下在酸性条件在不会不利影响反应的溶剂中进行。锌的使用量通常为1至20摩尔当量，优选1至10摩尔当量，每1mol化合物(Id)。作为酸，使用盐酸、硫酸等。
不会不利影响反应的溶剂的的实例包括醚，烃，醇，酮，腈，酰胺，水等，优选醚，酰胺和水。两种或更多种上述溶剂可以合适的比例以混合物使用。
反应温度通常为20至120℃，优选20至100℃。
反应时间通常为0.5至100小时，优选1至24小时。
当R4”为甲氧基甲基，化合物(Id)至化合物(Ib’)的转化可在酸性条件在不会不利影响反应的溶剂中进行。作为酸，可使用盐酸、硫酸等。
不会不利影响反应的溶剂的的实例包括醚，烃，醇，酮，腈，酰胺，水等，优选醚，酰胺和水。两种或更多种上述溶剂可以合适的比例以混合物使用。反应温度通常为0至120℃，优选20至60℃。
反应时间通常为0.5至100小时，优选1至24小时。
当R4”为4-甲氧基苄基，化合物(Id)至化合物(Ib’)的转化可在强酸性条件在不会不利影响反应的溶剂中进行。作为酸，可使用三氟乙酸、三氟甲磺酸等。在该情况下，苯甲醚可用作阳离子清除剂，其量通常为1至20摩尔当量，优选1至5摩尔当量，每1mol化合物(Id)。
不会不利影响反应的溶剂的的实例包括醚，烃，醇，酮，腈，酰胺，等，优选醚和酰胺。两种或更多种上述溶剂可以合适的比例以混合物使用。
反应温度通常为0至120℃，优选20至60℃。
反应时间通常为0.5至100小时，优选1至24小时。
当R4”为2，4-二甲氧基苄基，化合物(Id)至化合物(Ib’)的转化可在氧化剂如硝酸铈(IV)二铵(CAN)、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)等的存在下在不会不利影响反应的溶剂中进行。
氧化剂的使用量通常为1至20摩尔当量，优选1至5摩尔当量，每1mol化合物(Id)。
不会不利影响反应的溶剂的的实例包括醚，烃，醇，酮，腈，酰胺，水等，优选醚，腈，酰胺和水。两种或更多种上述溶剂可以合适的比例以混合物使用。
反应温度通常为0至120℃，优选20至60℃。
反应时间通常为0.5至100小时，优选1至24小时。
同样，化合物(IIIa)可通过，例如，以下所示的[方法I]或其类似方法制备。
[方法I]
化合物(Vb)与化合物(4)反应以得到化合物(IIIa)。
其中Q’为离去基团，且其它符号如上定义。
Q’的离去基团的实例包括类似于上述Q的离去基团的那些，优选卤素原子。
化合物(4)可为可商购的试剂，或可通过本身已知的方法合成。
作为[方法I]中的原料的化合物(Vb)，例如，6-氨基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸酯衍生物等可通过已知方法合成，例如，描述于以下的方法：Journal of Chemical Society of Japan，vol.46，3849-3853页(1973)。例如，2-巯基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸酯衍生物等可通过已知方法合成，例如，描述于以下的方法：Journal of Heterocyclic Chemistry，27卷，839-843页(1990)。
化合物(Vb)和化合物(4)的反应可在碱的存在下在不会不利影响反应的溶剂中进行。
化合物(4)的使用量通常为1至3摩尔当量，优选1至2摩尔当量，每1mol化合物(Vb)。碱的实例包括甲醇钠，乙醇钠，碳酸钠，碳酸氢钠，氢氧化钠，三乙胺，二异丙基乙基胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶等且其使用的量通常为2至5摩尔当量，优选2至3摩尔当量，每1mol化合物(Vb)。
不会不利影响反应的溶剂的的实例包括醚，烃，醇，酮，腈，酰胺，水等，优选醚，酰胺和水。两种或更多种上述溶剂可以合适的比例以混合物使用。
反应温度通常为20至120℃，优选20至100℃。
反应时间通常为0.5至100小时，优选1至24小时。
本发明范围内的化合物也可通过对化合物(I)施加本身已知的手段以引入取代基和转化官能团而制备。为转化取代基，可使用已知的常规方法。例如，可提及通过酯的水解转化为羧基，通过羧基酰胺化转化为氨基甲酰基，通过还原羧基转化为羟基甲基，通过还原或烷基化羰基转化为醇化合物，还原胺化羰基，肟化羰基，酰化，脲化，磺酰化或烷基化氨基，通过胺取代和胺化活性卤素，通过还原胺化硝基，烷基化羟基，取代和胺化羟基等。当在取代基的引入和官能团的转化过程中引起非目标反应的反应性取代基存在时，预先通过本身已知的手段视需要向反应性取代基引入保护基，且保护基在目标反应后通过本身已知的手段去除，从而也可制备本发明范围内的化合物。
在上述制备方法中，当起始化合物或本发明的化合物具有氨基、羧基、羟基或巯基作为取代基，可将通常用于肽化学的保护基等引入这些基团。该保护基可根据常规方法在各流程中的任意步骤去除。
化合物(I)可通过本身已知的手段分离和纯化，如相转移，浓缩，溶剂萃取，分级分离，液体转化，结晶，重结晶，色谱法等。当化合物(I)以游离化合物获得，其可通过本身已知的方法或其类似方法转化为所需的盐。相反，当化合物以盐获得，其可通过本身已知的方法或其类似方法转化为游离形式或其它所需盐。
化合物(I)可用作前药。化合物(I)的前药是指在生理条件下在活体内由于酶、胃酸等反应而转化为化合物(I)的化合物，即，根据酶通过氧化、还原、水解等转化为化合物(I)的化合物；由于胃酸通过水解等转化为化合物(I)的化合物，等。
化合物(I)的前药可为通过将化合物(I)中的氨基进行酰化、烷基化或磷酸化得到的化合物(例如，通过将化合物(I)中的氨基进行二十烷酰化，丙氨酰化，戊基氨基羰基化，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化，四氢呋喃基化，吡咯烷基甲基化，新戊酰基氧基甲基化或叔丁基化得到的化合物)；通过将化合物(I)中的羟基进行酰化，烷基化，磷酸化或硼酸化得到的化合物(例如，通过将化合物(I)中的羟基进行乙酰化，棕榈酰化，丙酰化，新戊酰基化，琥珀酰化，富马酰化，丙氨酰化，二甲基氨基甲基羰基化得到的化合物)；通过将化合物(I)中的羧基进行酯化或酰胺化得到的化合物(例如，通过将化合物(I)中的羧基进行乙基酯化，苯基酯化，羧基甲基酯化，二甲基氨基甲基酯化，新戊酰基氧基甲基酯化，乙氧基羰基氧基乙基酯化，酞基酯化，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化，环己基氧基羰基乙基酯化和甲基酰胺化得到的化合物)等。任意这些化合物可通过本身已知的方法从化合物(I)制备。
化合物(I)的前药也可为在生理条件下转化为化合物(I)的化合物，如描述于如描述于HIROKAWA SHOTEN(1990)出版的医药品的开发(Development of Pharmaceuticals)，卷7，Design of Molecures，163-198页的那些。
当化合物(I)具有异构体，如旋光异构体，立体异构体，位置异构体，旋转异构体等，任何异构体及其混合物都包括在化合物(I)中。例如，当化合物(I)具有旋光异构体，从外消旋化合物拆分的旋光异构体也包括在化合物(I)中。该异构体可通过本身已知的合成手段或分离手段(浓缩，溶剂萃取，柱色谱法，重结晶等)以独立产物获得。
化合物(I)可为晶体，且单晶和晶体混合物都包括在化合物(I)中。晶体可根据本身已知的结晶方法结晶制备。
化合物(I)也可为共晶体(cocrystal)。
化合物(I)可为水合物，非水合物，溶剂合物或非溶剂合物，其都包括在化合物(I)中等。
用同位素(例如，2H，3H，14C，35S，125I等)标记的化合物也包括在化合物(I)中。
本发明的化合物(I)，或其盐，或其前药(有时在本说明书中缩写为“本发明的化合物”)，例如，与人Smo蛋白相互作用且改变其立体结构，从而抑制与细胞质中信号转导中涉及的蛋白质形成复合物，且Hedgehog信号转导系统被抑制。或者，本发明的化合物与人Smo蛋白相互作用且直接抑制人Smo蛋白与细胞质中Hedgehog信号转导系统中涉及的蛋白质的复合物的形成，从而抑制Hedgehog信号转导系统。或者，本发明的化合物与Smo蛋白的位点，例如，磷酸化位点等相互作用，该位点通过Hedgehog信号转导系统中涉及的蛋白质修饰，从而Smo的修饰如磷酸化等被抑制且Hedgehog信号转导系统被抑制。
Hedgehog信号转导系统的抑制可通过，例如，根据实验例1基于荧光强度定量连接至Gli结合位点的下游的报道基因的表达水平的下降而测量。或者，其可通过定量PCR方法通过定量细胞提取物中的Gli-1mRNA的表达而测量等。抑制Hedgehog信号的化合物靶向Smo，其可通过以下证实，例如，通过将荧光-标记的环王巴明(Cyclopamine)和测试化合物结合至表达Smo的细胞，测量细胞的荧光水平，和将该值与没有添加测试化合物的进行比较以发现降低。
因此，本发明的化合物可用作哺乳动物(例如，小鼠，大鼠，仓鼠，兔，猫，狗，牛，羊，猴，人，等)的Smo抑制剂。本发明的化合物用作药物如预防或治疗可能受Smo影响的疾病的药物，例如，癌症[例如，结肠直肠癌(例如，结肠癌，直肠癌，肛门癌，家族性结肠直肠癌，遗传性非息肉病结肠直肠癌，胃肠道间质瘤，等)，肺癌(例如，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，恶性间皮瘤，等)，间皮瘤，胰腺癌(例如，胰管癌，胰腺内分泌肿瘤，等)，咽癌，喉癌，食管癌，胃癌(例如，乳头状腺癌，粘液腺癌，腺鳞癌，等)，十二指肠癌，小肠癌，乳腺癌(例如，浸润性导管乳腺癌，导管原位癌，炎性乳腺癌，等)，卵巢癌(例如，卵巢上皮癌，性腺外生殖细胞瘤，卵巢生殖细胞瘤，卵巢低恶性潜在肿瘤，等)，睾丸瘤，前列腺癌(例如，激素依赖的前列腺癌，非激素依赖性前列腺癌，等)，肝癌(例如，肝细胞癌，原发性肝癌，肝外胆管癌症，等)，甲状腺癌(例如，髓样甲状腺癌，等)，肾癌(例如，肾细胞癌，肾盂和输尿管移行细胞癌，等)，子宫癌(例如，子宫颈癌，子宫体癌症，子宫肉瘤，等)，脑肿瘤(例如，成神经管细胞瘤，神经胶质瘤，松果体星形细胞瘤，毛细胞性星形细胞瘤，弥漫性星形细胞瘤，多形性成胶质细胞瘤，垂体腺瘤，等)，成视网膜细胞瘤，皮肤癌(例如，基底细胞癌，恶性黑素瘤，等)，肉瘤(例如，横纹肌肉瘤，平滑肌肉瘤，软组织肉瘤，等)，恶性骨肿瘤，膀胱癌，白血病(例如，多发性骨髓瘤，白血病，恶性淋巴瘤，Hodgkin′s疾病，慢性骨髓增生病，等)，未明原发性癌症等]，癌生长抑制剂，癌转移抑制剂，凋亡促进剂等。在这些之中，本发明的化合物可有效用于，例如，脑肿瘤，皮肤癌，肺癌，胰腺癌，胆管癌，前列腺癌，食道癌，胃癌，结肠直肠癌，肉瘤和乳腺癌。尤其，本发明的化合物可有效用于神经胶质瘤，成神经管细胞瘤，基底细胞瘤，小细胞肺癌，胰腺癌，胆管癌，前列腺癌，食道癌，胃癌，结肠直肠癌，横纹肌肉瘤和乳腺癌。
本发明的化合物可原样口服或肠胃外给药或以与药理可接受的载体的混合物给药。
本发明的化合物口服给药的剂型为，例如，片剂(包括糖衣片剂，膜包衣片剂)，丸剂，颗粒，粉末，胶囊(包括软胶囊，微胶囊)，糖浆，乳剂，悬浮液等，且肠胃外给药的剂型为，例如，注射，注射剂，滴注，栓剂等。此外，其可通过将化合物与合适的碱(例如，丁酸聚合物，乙醇酸聚合物，丁酸-乙醇酸共聚物，丁酸聚合物和乙醇酸聚合物的混合物，聚甘油脂肪酸酯等)合并而有效制备缓释制剂。
作为制备上述剂型的本发明的化合物的方法，可使用有关领域通常使用的已知制备方法。当制备上述剂型时，合适的量的添加剂，如药物领域通常使用的赋形剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，甜味剂，表面活性剂，悬浮剂，乳化剂等，视需要适当添加以用于制备。
当本发明的化合物制备为片剂时，例如，其可通过添加赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等而制备，且当制备丸剂或颗粒时，其可通过添加赋形剂、粘合剂、崩解剂等而制备。当制备粉末或胶囊时，其可通过添加赋形剂等而制备，当制备糖浆时，其可通过添加增甜剂等而制备，且当制备乳剂或悬浮液时，其可通过添加悬浮剂、表面活性剂、乳化剂等而制备。
赋形剂的实例包括乳糖，蔗糖，葡萄糖，淀粉，蔗糖，微晶纤维素，粉末甘草，甘露醇，碳酸氢钠，磷酸钙，硫酸钙等。
粘合剂的实例包括5-10wt％淀粉液体糊剂，10-20wt％阿拉伯胶溶液或明胶溶液，1-5wt％黄蓍胶溶液，羧基甲基纤维素溶液，藻酸钠溶液，甘油等。
崩解剂的实例包括淀粉，碳酸钙等。
润滑剂的实例包括硬脂酸镁，硬脂酸，硬脂酸钙，纯化滑石等。
增甜剂的实例包括葡萄糖，果糖，转化糖，山梨醇，木糖醇，甘油，单糖浆等。
表面活性剂的实例包括月桂基硫酸钠，聚山梨酯80，脱水山梨醇单脂肪酸酯，聚乙二醇40硬脂酸酯等。
悬浮剂的实例包括阿拉伯胶，藻酸钠，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，膨润土等。
乳化剂的实例包括阿拉伯胶，黄蓍胶，明胶，聚山梨酯80等。
而且，当本发明的化合物制备为上述剂型时，可视需要添加制剂领域常用的合适量的着色剂，防腐剂，芳香剂，矫正剂，稳定剂，增稠剂等。
作为注射，提及静脉注射以及皮下注射，皮内注射，肌内注射，滴注等，且作为缓释制剂，可提及离子电渗经皮试剂等。
该注射剂通过本身已知的方法制备，或通过将本发明的化合物溶解、悬浮或乳化于灭菌的水性或油性液体中。作为注射用水性液体，可提及生理盐水，含葡萄糖或其它辅助药物(例如，D-山梨醇，D-甘露醇，氯化钠等)的等渗溶液等，且它们可与合适的增溶剂，如醇(例如，乙醇)，多元醇(例如，丙二醇，聚乙二醇)，非离子表面活性剂(例如，聚山梨酯80，HCO-50)等组合使用。作为油性液体，可提及芝麻油、大豆油等，其可与增溶剂如苄基苯甲酸酯，苄醇等组合使用。此外，可混合缓冲剂(例如，磷酸盐缓冲液，乙酸钠缓冲液)，安抚剂(例如，苯扎氯铵，盐酸普鲁卡因等)，稳定剂(例如，人血清白蛋白，聚乙二醇等)，防腐剂(例如，苄醇，苯酚等)等。制备好的注射剂通常装在安瓿中。
尽管本发明的化合物在本发明的药物中的含量根据药物制剂的形式而改变，其通常为约0.01至100wt％，优选约2至85wt％，更优选约5至70wt％，相对于整个制剂。
添加剂在本发明的药物中的含量根据药物制剂的形式而改变，其通常为约1至99.9wt％，优选约10至90wt％，相对于整个制剂。
本发明的化合物是稳定且低毒性的，且可安全使用。尽管日剂量根据患者症状和体重，化合物种类，给药途径等而改变，但在例如，口服给药于患者治疗癌症的情况下，成人日剂量(体重约60kg)为约1至1000mg，优选约3至300mg，更优选约10至200mg，基于活性成分(本发明的化合物)，其可一天给药一次或一天分为2或3份给药。
当本发明的化合物肠胃外给药时，其通常以液体形式给药(例如，注射)。尽管该剂量根据给药对象，靶器官，症状，给药方法等而改变，其例如，为约0.01mg至约100mg，优选约0.01至约50mg，更优选约0.01至约20mg，以注射剂的形式，相对于1kg体重，其优选通过静脉注射给药。
本发明的化合物可与其它药物同时使用。具体地说，本发明的化合物可与药物如激素治疗剂，化学治疗剂，免疫治疗剂，抑制细胞生长因子或细胞生长因子受体的作用的药物等一起使用。以下，可用于与本发明的化合物组合使用的药物缩写为并用药物。
“激素治疗剂”的实例包括磷雌酚，己烯雌酚，氯烯雌醚，醋酸甲羟孕酮，乙酸甲地孕酮，乙酸氯地孕酮，乙酸环丙孕酮，达那唑，烯丙雌醇，孕三烯酮，美帕曲星，雷洛昔芬，奥美昔芬，左美洛昔芬，抗雌激素类(例如，柠檬酸他莫昔芬，柠檬酸托瑞米芬，等)，丸制剂(pill preparation)，美雄烷，testrolactone，氨鲁米特，LH-RH激动剂(例如，乙酸戈舍瑞林，布舍瑞林，亮丙瑞林，等)，屈洛昔芬，环硫雄醇，炔雌醇磺酸酯，芳香酶抑制剂(例如，盐酸法倔唑，阿那曲唑，来曲唑，依西美坦，伏氯唑，福美坦，等)，抗雄激素(例如，氟他胺，bicartamide，尼鲁米特，等)，5α-还原酶抑制剂(例如，非那雄胺，爱普列特，等)，皮质类固醇药物(例如，地塞米松，泼尼松龙，倍他米松，曲安西龙，等)，雄激素合成抑制剂(例如，阿比特龙，等)，类维生素A和延缓类维生素A代谢的药物(例如，利阿唑，等)，甲状腺激素，和其DDS(药物递送系统)制剂，等。
“化学治疗剂”的实例包括烷化剂，抗代谢物，抗癌抗生素，植物衍生的抗癌剂，等。
“烷化剂”的实例包括氮芥，氮芥-N-氧化物盐酸盐，chlorambutyl，环磷酰胺，异环磷酰胺，塞替派，卡波醌，英丙舒凡甲苯磺酸盐，白消安，尼莫司汀盐酸盐，二溴甘露醇，美法仑，达卡巴嗪，雷莫司汀，雌氮芥磷酸钠，曲他胺，卡莫司汀，洛莫司汀，链佐星，哌泊溴烷，依托格鲁，卡铂，顺铂，米铂，奈达铂，奥沙利铂，六甲蜜胺，氨莫司汀，二溴螺铵盐酸盐(dibrospidium hydrochloride)，福莫司汀，泼尼莫司汀，嘌嘧替派，盐酸苯达莫司汀，替莫唑胺，曲奥舒凡，氯乙环磷酰胺，净司他丁斯酯，阿多来新，半胱胺亚硝脲，比折来新，其DDS(药物递送系统)制剂，等。
“抗代谢物”的实例包括巯基嘌呤，6-巯基嘌呤核苷，硫代肌苷，甲氨蝶呤，培美曲塞，依诺他滨，阿糖胞苷，阿糖胞苷烷磷酯(cytarabine ocfosfate)，安西他滨盐酸盐，5-FU药物(例如，氟尿嘧啶，替加氟，UFT，去氧氟尿苷，卡莫氟，加洛他滨，乙嘧替氟，卡培他滨，等)，氨蝶呤钠，nelzarabine，亚叶酸钙，tabloid，甘氨硫嘌呤，亚叶酸钙，左亚叶酸钙，克拉屈滨，乙嘧替氟，氟达拉滨，吉西他滨，羟基脲，喷司他丁，吡曲克辛，碘苷，米托胍腙，thiazophrine，氨莫司汀，苯达莫司汀，其DDS制剂，等。
“抗癌抗生素”的实例包括放线菌素-D，放线菌素-C，丝裂霉素-C，色霉素-A3，盐酸博来霉素，硫酸博来霉素，硫酸培洛霉素，盐酸柔红霉素，盐酸多柔比星，盐酸阿柔比星，盐酸吡柔比星，盐酸表柔比星，新制癌菌素，光神霉素，肉瘤霉素，嗜癌霉素，米托坦，盐酸佐柔比星，盐酸米托蒽醌，盐酸伊达比星，其DDS制剂，等。
“植物衍生的抗癌剂”的实例包括依托泊苷，磷酸依托泊苷，硫酸长春碱，硫酸长春新碱，硫酸长春地辛，替尼泊苷，紫杉醇，多西紫杉醇，长春瑞滨，其DDS制剂，等。
“免疫治疗剂(BRM)”的实例包括溶链菌素，云星，西佐喃，蘑菇多糖，乌苯美司，干扰素，白介素，巨噬细胞集落刺激因子，粒细胞集落刺激因子，红细胞生成素，淋巴毒素，BCG疫苗，短小棒状杆菌，左旋咪唑，多糖K，丙考达唑，抗CTLA4抗体，等。
“抑制细胞生长因子或细胞生长因子受体的作用的药物”中的“细胞生长因子”的实例包括任何促进细胞增殖的物质，其通常为分子量不大于20,000的肽，且能够通过结合至受体以低浓度显示其活性，其包括(1)EGF(表皮生长因子)或与其具有基本相同活性的物质[例如，TGF-α，等]，(2)胰岛素或与其具有基本相同活性的物质[例如，胰岛素，IGF(胰岛素样生长因子)-1，IGF-2，等]，(3)FGF(成纤维细胞生长因子)或与其具有基本相同活性的物质[例如，酸性FGF，碱性FGF，KGF(角质形成细胞生长因子)，FGF-10，等]，(4)其它细胞生长因子[例如，CSF(集落刺激因子)，EPO(红细胞生成素)，IL-2(白介素-2)，NGF(神经生长因子)，PDGF(血小板-衍生的生长因子)，TGFβ(转化生长因子β)，HGF(肝细胞生长因子)，VEGF(血管内皮细胞生长因子)，heregulin，血管生成素，等]。
“细胞生长因子受体”的实例包括任何能结合至上述细胞生长因子的受体，包括EGF受体，heregulin受体(HER3，等)，胰岛素受体，IGF受体-1，IGF受体-2，FGF受体-1或FGF受体-2，VEGF受体，血管生成素受体(Tie2等)，PDGF受体，等。
作为“抑制细胞生长因子或细胞生长因子受体的作用的药物”，使用EGF抑制剂，TGFα抑制剂，heregulin抑制剂，胰岛素抑制剂，IGF抑制剂，FGF抑制剂，KGF抑制剂，CSF抑制剂，EPO抑制剂，IL-2抑制剂，NGF抑制剂，PDGF抑制剂，TGFβ抑制剂，HGF抑制剂，VEGF抑制剂，血管生成素抑制剂，EGF受体抑制剂，HER2抑制剂，HER4抑制剂，胰岛素受体抑制剂，IGF-1受体抑制剂，IGF-2受体抑制剂，FGF受体-1抑制剂，FGF受体-2抑制剂，FGF受体-3抑制剂，FGF受体-4抑制剂，VEGF受体抑制剂，Tie-2抑制剂，PDGF受体抑制剂，Abl抑制剂，Raf抑制剂，FLT3抑制剂，c-Kit抑制剂，Src抑制剂，PKC抑制剂，Trk抑制剂，Ret抑制剂，mTOR抑制剂，Aurora抑制剂，PLK抑制剂，MEK(MEK1/2)抑制剂，MET抑制剂，CDK抑制剂，Akt抑制剂，ERK抑制剂等。更具体地，使用抗VEGF抗体(贝伐单抗等)，抗HER2抗体(曲妥单抗，帕妥珠单抗(Pertuzumab)等)，抗EGFR抗体(西妥昔单抗，帕尼单抗(Panitumumab)，马妥珠单抗(Matuzumab)，尼妥珠单抗(Nimotuzumab)等)，抗VEGFR抗体，抗HGF抗体，甲磺酸伊马替尼，埃罗替尼，吉非替尼，索拉非尼(Sorafenib)，舒尼替尼(Sunitinib)，达沙替尼(Dasatinib)，拉帕替尼(Lapatinib)，瓦他拉尼(Vatalanib)，4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹唑啉(AZD-2171)，来他替尼(Lestaurtinib)，帕唑帕尼(Pazopanib)，卡奈替尼(Canertinib)，坦度替尼(Tandutinib)，3-(4-溴-2，6-二氟苄基氧基)-5-[3-[4-(1-吡咯烷基)丁基]脲基]异噻唑-4-甲酰胺(CP-547632)，阿西替尼，N-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-(吡啶-4-基甲基氨基)吡啶-3-甲酰胺(AMG-706)，尼洛替尼(Nilotinib)，6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)苯基]-N-[1(R)-苯基乙基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(AEE-788)，凡德他尼(Vandetanib)，西罗莫司脂化物，依维莫司，因扎托雷(Enzastaurin)，N-[4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基硫基]苯基]环丙烷甲酰胺(VX-680)，磷酸2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-氟苯基)氨基甲酰基甲基]-1H-吡唑-3-基氨基]喹唑啉-7-基氧基]丙基]-N-乙基氨基]乙基酯(AZD-1152)，4-[9-氯-7-(2，6-二氟苯基)-5H-嘧啶并[5，4-d][2]苯并氮杂卓-2-基氨基]苯甲酸(MLN-8054)，N-[2-甲氧基-5-[(E)-2-(2，4，6-三甲氧基苯基)乙烯基磺酰基甲基]苯基]甘氨酸钠盐(ON-1910Na)，4-[8-环戊基-7(R)-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢蝶啶-2-基氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(BI-2536)，5-(4-溴-2-氯苯基氨基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧肟胺(carbohydroxamic acid)2-羟基乙基酯(AZD-6244)，N-[2(R)，3-二羟基丙氧基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲酰胺(PD-0325901)，依维莫司(RAD001)等。
除了上述药物，也可使用L-门冬酰胺酶，醋葡醛内酯，盐酸丙卡巴肼，原卟啉-钴络合物盐，汞血卟啉-钠，拓扑异构酶I抑制剂(例如，伊立替康，拓扑替康，等)，拓扑异构酶II抑制剂(例如，索布佐生，等)，分化诱导剂(例如，类维生素A，维生素D，等)，其它血管发生抑制剂(例如，humagillin，鲨鱼提取物，COX-2抑制剂，等)，α-阻滞剂(例如，盐酸坦洛新，等)，二膦酸(例如，帕米膦酸(pamidronate)，唑来膦酸(zoledronate)，等)，沙利度胺，5-氮胞苷，地西他滨，蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米，等)，抗肿瘤抗体如抗CD20抗体等，毒素标记的抗体等。
通过组合本发明的化合物和并用药物，可获得优异的效果，如
(1)相比于单一给药本发明的化合物或并用药物，可减少剂量
(2)可根据患者的症状(缓和情形，严重情形等)选择与本发明的化合物组合的药物，
(3)可将治疗期限设置较长，
(4)可设计持续治疗效果，
(5)通过组合使用本发明的化合物和并用药物可提供协同作用，等。
在本说明书中，组合使用的本发明的化合物和并用药物称为“本发明的组合药物”。
对于本发明的组合药物的使用，本发明的化合物和并用药物的给药时间没有限制，且本发明的化合物和并用药物可同时给药于给药对象，或可在不同时间给药。并用药物的剂量可根据临床设定的剂量确定，且可根据给药对象，给药途径，疾病，组合等适当选择。
组合使用本发明的化合物和并用药物的给药方式的实例包括以下方法：(1)同时加工本发明的化合物和并用药物以得到单一制剂，然后将其给药。(2)单独制备本发明的化合物和并用药物以得到两种制剂，其通过相同给药途径同时给药。(3)分别单独制备本发明的化合物和并用药物以得到两种制剂，其通过相同给药途径在不同时间给药。(4)分别单独制备本发明的化合物和并用药物以得到两种制剂，其通过不同给药途径同时给药。(5)分别单独制备本发明的化合物和并用药物以得到两种制剂，其通过不同给药途径在不同时间给药(例如，本发明的化合物和并用药物以该顺序给药，或以相反顺序给药)。并用药物的剂量根据其临床剂量适当确定，且本发明的化合物和并用药物的比例根据给药对象，给药途径，靶疾病，症状，组合，等而适当确定。例如，当给药对象为人，并用药物使用的量为0.01至100(重量份)，相对于1重量份的本发明的化合物。
本发明的组合药物具有低毒性，且例如，本发明的化合物和/或上述并用药物可根据本身已知的方法与药理可接受的载体混合以得到药物组合物，如片剂(包括糖衣片剂，膜包衣片剂)，粉末，颗粒，胶囊(包括软胶囊)，溶液，注射剂，栓剂，缓释剂等，其可口服或肠胃外(例如，局部，直肠，静脉，等)安全给药。注射剂可静脉内，肌内，皮下或器官内给药，或直接给药于损伤。
作为可用于制备本发明的组合药物的药理可接受的载体，可提及上述类似于可用于制备本发明的药物的药理可接受的载体的那些。当需要时，上述可用于制备本发明的药物的添加剂，如防腐剂，抗氧化剂，着色剂，甜味剂，吸附剂，湿润剂等，也可以合适的量使用。
本发明的组合药物中本发明的化合物与并用药物的混合比例可根据给药对象，给药途径，疾病等而适当设定。
例如，本发明的化合物在本发明的组合药物中的含量根据剂型而改变，且通常为约0.01至100％重量，优选约0.1至50％重量，还优选约0.5至20％重量，基于整个制剂。
并用药物在本发明的组合药物中的含量根据剂型而改变，且通常为约0.01至90％重量，优选约0.1至50％重量，还优选约0.5至20％重量，基于整个制剂。
添加剂在本发明的组合药物中的含量根据剂型而改变，且通常为约1至99.99％重量，优选约10至90％重量，基于整个制剂。
当本发明的化合物和并用药物单独制备时，可采用相同含量。
这些制剂可通过制备过程中通常使用的本身已知的方法制备。
例如，本发明的化合物和并用药物可与以下物质一起制成水性注射剂：分散剂(例如，Tween 80(由Atlas Powder，US制备)，HCO 60(由NikkoChemicals制备)，聚乙二醇，羧基甲基纤维素，藻酸钠，羟基丙基甲基纤维素，糊精等)，稳定剂(例如，抗坏血酸，焦亚硫酸钠，等)，表面活性剂(例如，聚山梨酯80，聚乙二醇等)，增溶剂(例如，甘油，乙醇等)，缓冲剂(例如，磷酸和其碱金属盐，柠檬酸和其碱金属盐，等)，等渗剂(例如，氯化钠，氯化钾，甘露醇，山梨醇，葡萄糖等)，pH调节剂(例如，盐酸，氢氧化钠等)，防腐剂(例如，对羟基苯甲酸乙酯，苯甲酸，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，苄醇等)，溶解剂(例如，浓缩甘油，葡甲胺等)，增溶剂(例如，丙二醇，蔗糖等)，安抚剂(例如，葡萄糖，苄醇等)，等，或可溶解、悬浮或乳化于植物油如橄榄油、芝麻油、棉籽油、玉米油等或增溶剂如丙二醇并制备为油性注射剂，从而得到注射剂。
此外，赋形剂(例如，乳糖，蔗糖，淀粉等)，崩解剂(例如，淀粉，碳酸钙等)，粘合剂(例如，淀粉，阿拉伯胶，羧基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基纤维素等)，润滑剂(例如，滑石，硬脂酸镁，聚乙二醇6000等)等可添加至本发明的化合物或并用药物中，且该混合物可进行压模，然后如果需要，该模塑产品可通过本身已知的方法包衣用于掩蔽味觉、肠溶特性或耐久性，以得到口服给药的制剂。作为包衣剂，可使用例如，羟基丙基甲基纤维素，乙基纤维素，羟基甲基纤维素，羟基丙基纤维素，聚乙二醇，Tween 80，PluronicF68，邻苯二甲酸乙酸纤维素，羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，乙酸琥珀酸羟基甲基纤维素，Eudoragit(甲基丙烯酸·丙烯酸共聚物，由Rohm，DE制备)，色素(例如，氧化铁红，二氧化钛，等)等。用于口服给药的制剂可为速释制剂和缓释制剂的任一种。
而且，本发明的化合物和并用药物可根据本身已知的方法制备为油性或水性固体、半固体或液体栓剂，其通过将它们与油性基质、水性基质、水性凝胶底物混合而制备。作为上述油性基质，列举例如，高级脂肪酸[例如，可可脂，Witepsols(由Dynamit Nobel，Germany制备)，等]、中链脂肪酸[例如，Miglyols(由Dynamit Nobel，Germany制备)，等]的甘油酯，或植物油(例如，芝麻油，大豆油，棉籽油等)，等。而且，作为水性基质，列举例如，聚乙二醇，丙二醇等，且作为水性凝胶底物，列举例如，天然胶，纤维素衍生物，乙烯基聚合物，丙烯酸聚合物等。
作为上述缓释制剂，列举缓释微囊等。该缓释微囊可通过本身已知的方法制备，例如，以下[2]中所示的方法。
本发明的化合物优选成形为口服给药制剂如固体制剂(例如，粉末，颗粒，片剂，胶囊)等，或成形为直肠给药制剂如栓剂。具体地，优选口服给药制剂。
该并用药物可根据药物种类制备为上述药物形式。
[1]本发明的化合物或并用药物的注射剂，及其制备，[2]本发明的化合物或并用药物的缓释制剂或速释制剂，及其制备，[3]本发明的化合物或并用药物的舌下、口腔或口内快速崩解剂，及其制备，将在下文具体描述。
[1]注射剂及其制备
优选通过将本发明的化合物或并用药物溶解于水制备的注射剂。该注射剂可包含苯甲酸盐和/或水杨酸盐。
该注射剂通过将本发明的化合物或并用药物，和视需要的苯甲酸盐和/或水杨酸盐溶解于水中而获得。
作为上述苯甲酸和水杨酸的盐，使用例如，碱金属如钠、钾等的盐，碱土金属如钙、镁等的盐，铵盐，葡甲胺盐，与有机碱的盐，如氨基丁三醇(tromethamol)的盐等，等。
本发明的化合物或并用药物在注射剂中的浓度为0.5至50w/v％，优选约3至20w/v％。苯甲酸盐或/和水杨酸盐的浓度为0.5至50w/v％，优选约3至20w/v％。
本发明的注射剂适当包含注射剂通常使用的添加剂，例如，稳定剂(例如，抗坏血酸，焦亚硫酸钠等)，表面活性剂(例如，聚山梨酯80，聚乙二醇等)，增溶剂(例如，甘油，乙醇等)，缓冲剂(例如，磷酸和其碱金属盐，柠檬酸和其碱金属盐，等)，等渗剂(例如，氯化钠，氯化钾等)，分散剂(例如，羟基丙基甲基纤维素，糊精)，pH调节剂(例如，盐酸，氢氧化钠等)，防腐剂(例如，对羟基苯甲酸乙酯，苯甲酸等)，溶解剂(例如，浓缩甘油，葡甲胺等)，增溶剂(例如，丙二醇，蔗糖等)，安抚剂(例如，葡萄糖，苄醇等)，等。这些添加剂通常以注射剂通常使用的比例混合。
有利地是通过添加pH调节剂注射剂的pH控制在pH 2至12，优选pH2.5至8.0。
注射剂通过将本发明的化合物或并用药物，和视需要的苯甲酸盐和/或水杨酸盐，和视需要的上述添加剂溶解于水中而获得。这些物质可以任何顺序溶解，且可以与制备注射剂的常规方法相同的方式适当溶解。
有利地将用于注射剂的水溶液加热，或者例如，可以与通常的注射剂相同的方式进行过滤灭菌、高压加热灭菌等，以提供注射剂。
有利地是将注射用水溶液在100至121℃进行高压加热灭菌5至30分钟。
而且，也可制备赋予溶液抗菌特性的制剂，从而其可用作划分开和多次给药的制剂。
[2]缓释制剂或速释制剂，及其制备
缓释制剂是优选的，如果可取的话，其通过将含本发明的化合物或并用药物的核用膜试剂如水不溶性物质、膨胀性聚合物等包衣而获得。例如，优选每天口服给药一次的缓释制剂。
作为膜试剂中使用的水不溶性物质，可列举，例如，纤维素醚如乙基纤维素，丁基纤维素等，纤维素酯如纤维素乙酸酯，纤维素丙酸酯等，聚乙烯基酯如聚乙酸乙烯酯，聚丁酸乙烯酯等，丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸甲酯共聚物，乙氧基乙基甲基丙烯酸酯/cinnamoethyl甲基丙烯酸酯/氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚甲基丙烯酸酯，聚甲基丙烯酰胺，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物，聚(甲基丙烯酸酐)，甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物，具体地，丙烯酸-基聚合物如Eudoragit(由Rohm Pharma制备)如EudoragitRS-100，RL-100，RS-30D，RL-30D，RL-PO，RS-PO(丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/三甲基氯化物甲基丙烯酸酯/乙基铵共聚物)，Eudoragit NE-30D(甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物)，等，氢化油如氢化蓖麻油(例如，Lubri蜡(Freund Corporation制备)等)等，蜡如巴西棕榈蜡，甘油脂肪酸酯，石蜡等，聚甘油脂肪酯，等。
作为膨胀性聚合物，优选具有酸性离解基团(acidic dissociating group)且显示pH依赖性膨胀的聚合物，且优选具有酸性离解基团，且在酸性区域如胃中显示较小膨胀且在中性区域如小肠和大肠中显示较大膨胀的聚合物。
作为这种具有酸性离解基团且显示pH依赖性膨胀的聚合物，列举可交联聚丙烯酸聚合物如，例如，Carbomer 934P，940，941，974P，980，1342等，聚卡波非，聚卡波非钙(均由BF Goodrich制备)，Hiviswako 103，104，105，304(均由Wako Pure Chemical Industries，Ltd.制备)，等。
缓释制剂中使用的膜试剂可进一步包含亲水性物质。
作为亲水性物质，可提及例如，包含硫酸基的多糖，如支链淀粉，糊精，碱金属藻酸盐等，具有羟基烷基或羧基烷基的多糖，如羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧基甲基纤维素钠等，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚乙二醇等。
缓释制剂的膜试剂中的水不溶性物质的含量为约30至约90％(w/w)，优选约35至约80％(w/w)，还优选约40至约75％(w/w)，膨胀性聚合物的含量为约3至约30％(w/w)，优选约3至约15％(w/w)。该膜试剂可进一步包含亲水性物质，且在该情况下，亲水性物质在膜试剂中的含量为约50％(w/w)或更少，优选约5至约40％(w/w)，还优选约5至约35％(w/w)。该％(w/w)表示基于膜试剂组合物的％重量，膜试剂组合物通过从膜试剂溶液去除溶剂(例如，水，低级醇如甲醇、乙醇等)而获得。
缓释制剂通过以下制备，按以下所示制备包含药物的核，然后，用膜试剂溶液涂覆所得核，该膜试剂溶液通过将水不溶性物质、膨胀性聚合物等热溶解或将其溶解或分散于溶剂中而制备。
I.制备包含药物的核
待用膜试剂包衣的包含药物的核(下文有时简称为核)的形式没有特别限制，且优选地，该核成形为颗粒如颗粒或细颗粒。
当核由颗粒或细颗粒组成时，其平均颗粒尺寸优选为约150至约2000μm，还优选地，约500至约1400μm。
核的制备可通过通常的制备方法进行。例如，其可通过将合适的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂等与药物混合，且将混合物进行湿式挤出造粒方法，流化床造粒方法等制备。
核中的药物含量为约0.5至约95％(w/w)，优选约5.0至约80％(w/w)，还优选约30至约70％(w/w)。
作为核中包含的赋形剂，使用例如，糖，如蔗糖，乳糖，甘露醇，葡萄糖等，淀粉，结晶纤维素，磷酸钙，玉米淀粉等。其中，优选结晶纤维素，玉米淀粉。
作为粘合剂，使用例如，聚乙烯醇，羟丙基纤维素，聚乙二醇，聚乙烯基吡咯烷酮，Pluronic F68，阿拉伯胶，明胶，淀粉等。作为崩解剂，使用例如，羧甲基纤维素钙(ECG505)，交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)，交联聚乙烯吡咯烷酮(聚乙烯聚吡咯烷酮)，低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)等。其中，优选羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，低取代的羟丙基纤维素。作为润滑剂和凝固抑制剂，使用例如，滑石，硬脂酸镁及其无机盐，且作为润滑剂，使用聚乙二醇等。作为稳定剂，使用酸如酒石酸，柠檬酸，琥珀酸，富马酸，马来酸等。
除了上述制备方法，核也可通过例如，辊压粒化方法(其中药物或药物与赋形剂、润滑剂等的混合物分批添加至惰性载体颗粒，该惰性载体颗粒为核的核心，同时喷涂溶于合适溶剂如水、低级醇(例如，甲醇，乙醇等)等中的粘合剂)，锅包衣方法，流化床包衣方法或熔融粒化方法制备。作为惰性载体颗粒，可使用例如，由蔗糖，乳糖，淀粉，结晶纤维素或蜡制备的那些，且其平均颗粒尺寸优选为约100μm至约1500μm。
为将膜试剂与核中包含的药物分离，核的表面可用保护剂包衣。作为保护剂使用例如，上述亲水性物质、水不溶性物质等。作为保护剂，优选使用聚乙二醇，和具有羟基烷基或羧基烷基的多糖，更优选地，使用羟基丙基甲基纤维素和羟基丙基纤维素。该保护剂可包含稳定剂，如酸如酒石酸，柠檬酸，琥珀酸，富马酸，马来酸等，和润滑剂如滑石等。当使用保护剂时，包衣的量为约1％(w/w)至约15％(w/w)，优选约1％(w/w)至约10％(w/w)，还优选约2％(w/w)至约8％(w/w)，基于核。
保护剂可通过一般的包衣方法包衣，且具体地，可通过将保护剂喷涂在核上而包衣，通过流化床包衣方法、锅包衣方法等。
II.用膜试剂包衣核
将上述步骤I获得的核用膜试剂液体包衣，该膜试剂液体通过热溶解上述水不溶性物质和pH-依赖性膨胀性聚合物，和亲水性物质，或通过将它们溶解或分散于溶剂中而获得，以得到缓释制剂。
作为用膜试剂液体包衣核的方法，使用例如，喷涂包衣方法等。
水不溶性物质、膨胀性聚合物或亲水性物质在膜试剂液体中的组成比例适当选择，以使这些成分在包衣膜中的含量分别为上述含量。
膜试剂的包衣量为约1至约90％(w/w)，优选约5至约50％(w/w)，还优选约5至约35％(w/w)，基于核(不包括保护剂的包衣量)。
作为膜试剂液体中的溶剂，可单独使用水或有机溶剂，或以其混合物使用。在混合使用时，水与有机溶剂的混合比(水/有机溶剂：重量比)可在1至100％的范围内变化，且优选为1至约30％。该有机溶剂没有特别限制，只要其溶解水不溶性物质，且例如，使用低级醇如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等，低级酮如丙酮等，乙腈，氯仿，二氯甲烷等。其中，优选低级醇，且特别优选乙醇和异丙醇。水，以及水与有机溶剂的混合物优选用作膜试剂的溶剂。在该情况下，如果需要的话，也可将酸如酒石酸，柠檬酸，琥珀酸，富马酸，马来酸等添加至膜试剂溶液以稳定膜试剂溶液。
通过喷涂进行的包衣操作可通过一般的包衣方法进行，且特别是，其可通过流化床包衣方法、锅包衣方法等将膜试剂溶液喷涂至核而进行。在该情况下，如果需要的话，也可将滑石，氧化钛，硬脂酸镁，硬脂酸钙，轻质无水硅酸等作为润滑剂添加，且也可将甘油脂肪酸酯，氢化蓖麻油，柠檬酸三乙酯，鲸蜡醇，硬脂醇等作为增塑剂添加。
在用膜试剂包衣后，如果需要的话，可混合抗静电剂如滑石等。
速释制剂可为液体(溶液，悬浮液，乳剂等)或固体(颗粒，丸剂，片剂等)。作为速释制剂，使用口服药物或肠胃外药物如注射剂等，且优选口服药物。
该速释制剂通常除了活性成分药物还可包含制剂领域通常使用的载体、添加剂和赋形剂(下文有时缩写为赋形剂)。该可使用的制剂赋形剂没有特别限制，只要其是制剂赋形剂通常使用的赋形剂。例如，作为口服固体制剂的赋形剂，列举乳糖，淀粉，玉米淀粉，结晶纤维素(Avicel PH101，由Asahi Kasei Corporation制备，等)，粉末糖，砂糖，甘露醇，轻质无水硅酸，碳酸镁，碳酸钙，L-半胱氨酸等，且优选地，列举玉米淀粉和甘露醇等。这些赋形剂可单独使用或组合使用两种或多种。赋形剂的含量为，例如，约4.5至约99.4w/w％，优选约20至约98.5w/w％，还优选约30至约97w/w％，基于速释制剂的总量。
速释制剂中药物的含量可适当地选自约0.5至约95％的范围，优选约1至约60％，基于速释制剂的总量。
当该速释制剂为口服固体制剂时，除了上述成分，其通常还包含崩解剂。作为该崩解剂，使用例如，羧基甲基纤维素钙(ECG-505，由Gotoku Yakuhin制备)，交联羧甲基纤维素钠(例如，Actisol，由Asahi Kasei Corporation制备)，聚乙烯聚吡咯烷酮(例如，Kollidon CL，由BASF制备)，低取代的羟基丙基纤维素(由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.制备)，羧基甲基淀粉(由Matsutani Kagaku K.K.制备)，羧基甲基淀粉钠(Exprotab，由Kimura Sangyo制备)，部分预胶凝淀粉(PCS，由Asahi Kasei Corporation制备)，等，且例如，可使用通过与水接触吸附水，引起膨胀，或在构成核的有效成分和赋形剂之间形成通道而崩解颗粒的那些。这些崩解剂可单独使用或组合两种或多种而使用。待使用的崩解剂的量根据使用的药物的种类和混合量、释放性质的制剂设计等而适当选择，且例如，为约0.05至约30w/w％，优选约0.5至约15w/w％，基于速释制剂的总量。
当该速释制剂为口服固体制剂时，如果需要，其除了上述组合物还可包含固体制剂中的常规添加剂。作为这种添加剂，使用例如，粘合剂(例如，蔗糖，明胶，阿拉伯胶粉末，甲基纤维素，羟基丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，羧基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，支链淀粉，糊精等)，润滑剂(例如，聚乙二醇，硬脂酸镁，滑石，轻质无水硅酸(例如，Aerosil(Nippon Aerosil))，表面活性剂(例如，阴离子表面活性剂如烷基硫酸钠等，非离子表面活性剂如聚氧乙烯脂肪酸酯和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，聚氧乙烯蓖麻油衍生物等)，着色剂(例如，焦油色料(tar coloring matter)，焦糖，氧化铁红，氧化钛，核黄素)，如果需要的话，美味剂(例如，甜味剂，增味剂等)，吸附剂，防腐剂，湿润剂，抗静电剂，等。而且，作为稳定剂，还可添加有机酸如酒石酸，柠檬酸，琥珀酸，富马酸等。
作为上述粘合剂，优选使用羟基丙基纤维素、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮等。
该速释制剂可通过以下制备，基于制备制剂的一般技术，混合上述成分，且视需要，进一步捏和混合物，并使之成形。上述混合通过通常使用的方法进行，例如，混合、捏和等。具体地，当速释制剂成形为例如颗粒时，其可根据与上述制备缓释制剂的核的方法相同的手段制备，通过使用垂直制粒机、通用捏和机(由Hata Iron Works Co.，Ltd.制备)、流化床制粒机FD-5S(由Powrex Corporation制备)等混合该成分，然后，使该混合物进行湿挤出粒化方法、流化床粒化方法等。
所得速释制剂和缓释制剂可通过普通方法本身制备为产物或适当地与制剂赋形剂等单独制备为产物，然后，可同时给药或以任何给药间隔组合给药，或它们可以本身制备为一种口服给药制剂(例如，颗粒、细颗粒、片剂、胶囊等)或与制剂赋形剂等一起制备为一种口服给药制剂。还可以将它们制备为颗粒或细颗粒，并填充进相同的胶囊，以用作口服给药的制剂。
[3]舌下、口腔或口内快速崩解剂及其制备
舌下、口腔或口内快速崩解剂可为固体制剂如片剂等，或可为口腔粘膜贴片(膜)。
作为舌下、口腔或口内快速崩解剂，优选含本发明的化合物或并用药物和赋形剂的制剂。其也可包含助剂如润滑剂，等渗剂，亲水性载体，水分散性聚合物，稳定剂等。而且，为易于吸收且增加体内使用功效，也可包含β-环糊精或β-环糊精衍生物(例如，羟基丙基-β-环糊精等)等。
作为上述赋形剂，列举乳糖，蔗糖，D-甘露醇，淀粉，结晶纤维素，轻质无水硅酸，等。作为润滑剂，列举硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石，胶体二氧化硅，等，且特别地，优选硬脂酸镁和胶体二氧化硅。作为等渗剂，列举氯化钠，葡萄糖，果糖，甘露醇，山梨醇，乳糖，蔗糖，甘油，尿素，等，且特别地，优选甘露醇。作为亲水性载体，列举膨胀性亲水载体如结晶纤维素，乙基纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮，轻质无水硅酸，硅酸，磷酸二钙，碳酸钙等，且特别地，优选结晶纤维素(例如，微晶纤维素，等)。作为水分散性聚合物，列举胶(例如，黄蓍胶，阿拉伯胶，瓜尔胶)，藻酸盐(例如，藻酸钠)，纤维素衍生物(例如，甲基纤维素，羧基甲基纤维素，羟基甲基纤维素，羟基丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素)，明胶，水性淀粉，聚丙烯酸(例如，Carbomer)，聚甲基丙烯酸，聚乙烯醇，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚卡波非，抗坏血酸，棕榈酸盐，等，且优选羟基丙基甲基纤维素，聚丙烯酸，藻酸盐，明胶，羧基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，等，特别地，优选羟基丙基甲基纤维素。作为稳定剂，列举半胱氨酸，硫代山梨醇，酒石酸，柠檬酸，碳酸钠，抗坏血酸，甘氨酸，亚硫酸钠，等，且特别地，优选柠檬酸和抗坏血酸。
该舌下、口腔或口内快速崩解剂可通过本身已知的方法混合本发明的化合物或并用药物和赋形剂而制备。而且，如果需要的话，可混合助剂如润滑剂，等渗剂，亲水性载体，水分散性聚合物，稳定剂，着色剂，甜味剂，防腐剂等。该舌下、口腔或口内快速崩解剂通过以下获得，同时或以一定时间间隔混合上述成分，然后将混合物在压力下进行压片成形。为得到合适的硬度，可以使用溶剂如水、醇等视需要在压片过程前和后润湿材料，且在成形后，干燥材料以得到产物。
在成形为粘膜贴片(膜)的情况下，将本发明的化合物或并用药物和上述水分散性聚合物(优选地，羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素)、赋形剂等溶于溶剂如水等，且将所得溶液流延以得到膜。而且，也可添加添加剂如增塑剂，稳定剂，抗氧化剂，防腐剂，着色剂，缓冲剂，甜味剂等。为向膜赋予合适的弹性，可加入二醇如聚乙二醇、丙二醇等，或为增强膜与口腔内粘膜衬里(lining)的粘着，还可加入生物粘附聚合物(例如，聚卡波非，卡波普)。在流延(casting)过程中，将溶液倾倒于非粘着表面，通过涂敷工具如刮刀等铺展成均匀厚度(优选地，约10至1000微米)，然后，将溶液干燥形成膜。有利地是可将形成的膜在室温或在加热下干燥，并切成所需面积。
作为优选的口内快速崩解剂，列举由包含本发明的化合物或并用药物的网状体和水溶性或水扩散性载体构成的固体快速分散制剂，该水溶性或水扩散性载体对本发明的化合物或并用药物是惰性的。该网状体通过将溶剂从固体组合物升华而获得，该固体组合物由通过将本发明的化合物或并用药物溶解于合适的溶剂制成的溶液构成。
优选口内快速崩解剂的组合物除了本发明的化合物或并用药物还包含基质形成剂(matrix forming agent)和次级组份。
基质形成剂的实例包括明胶，糊精，动物蛋白或植物蛋白如大豆，小麦和欧车前子蛋白等；橡胶物质如阿拉伯胶，瓜尔胶，琼脂，黄原胶(xanthane)等；多糖；海藻酸；羧基甲基纤维素；鹿角菜胶；葡聚糖；果胶；合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮等；衍生自明胶-阿拉伯胶复合物的物质等。而且，其包括糖如甘露醇，右旋糖，乳糖，半乳糖，海藻糖等；环状糖如环糊精等；无机盐如磷酸钠，氯化钠和硅酸铝等；具有2至12个碳原子的氨基酸如甘氨酸，L-丙氨酸，L-天冬氨酸，L-谷氨酸，L-羟基脯氨酸，L-异亮氨酸，L-亮氨酸，L-苯基丙氨酸等。
可在固化前将一种或多种基质形成剂引入溶液或悬浮液。如除了表面活性剂可存在该基质形成剂，或当不包括表面活性剂时存在基质形成剂。该基质形成剂除了帮助形成基质外，还有助于本发明的化合物或并用药物在溶液或悬浮液中保持扩散的状态。
该组合物可包含次级组份如防腐剂，抗氧化剂，表面活性剂，增稠剂，着色剂，pH控制剂，增味剂，甜味剂，食品味觉掩蔽剂等。作为合适的着色剂，列举红、黑和黄氧化铁，和Ellis和Everard制备的FD&C染料如FD&C Blue 2，FD&C Red 40等。合适的增味剂的实例包括薄荷，覆盆子，甘草，橙，柠檬，葡萄柚，焦糖，香草，樱桃，葡萄香精及其组合。合适的pH控制剂的实例包括柠檬酸，酒石酸，磷酸，盐酸和马来酸。合适的甜味剂的实例包括阿司帕坦，乙酰舒泛K和索马汀等。合适的食品味觉掩蔽剂的实例包括碳酸氢钠，离子交换树脂，环糊精包合物，吸附剂物质和微囊化的阿扑吗啡。
该制剂包含的本发明的化合物或并用药物的量通常为约0.1至约50％重量，优选约0.1至约30％重量，且优选为可在约1至约60分钟，优选约1至约15分钟，更优选约2至约5分钟的时间范围内溶解90％或更多本发明的化合物或并用药物(溶于水)的制剂(如上述舌下试剂，含剂等)，和在置于口腔后在1至60秒，优选1至30秒，还优选1至10秒内崩解的口内快速崩解制剂。
上述赋形剂在整个制剂中的含量为约10至约99％重量，优选约30至约90％重量。β-环糊精或β-环糊精衍生物在整个制剂中的含量为0至约30％重量。润滑剂在整个制剂中的含量为约0.01至约10％重量，优选约1至约5％重量。等渗剂在整个制剂中的含量为约0.1至约90％重量，优选地，约10至约70％重量。亲水性载体在整个制剂中的含量为约0.1至约50％重量，优选地，约10至约30％重量。水分散性聚合物在整个制剂中的含量为约0.1至约30％重量，优选地，约10至约25％重量。稳定剂在整个制剂中的含量为约0.1至约10％重量，优选地，约1至5％重量。上述制剂可视需要进一步包含添加剂如着色剂，甜味剂，防腐剂等。
本发明的组合药物的剂量根据本发明的化合物的种类，年龄，体重，症状，药物形式，给药方法，给药周期等而不同，且例如，对于一个癌症患者(成人，体重：约60kg)，该组合药物以剂量为约0.01至约1000mg/kg/天，优选约0.01至约100mg/kg/天，更优选约0.1至约100mg/kg/天，特别地约0.1至约50mg/kg/天，尤其约1.5至约30mg/kg/天静脉内给药，分别基于本发明的化合物或并用药物，一天一次或多次(分成多份)。当然，由于上述剂量根据不同症状而改变，有时少于上述剂量的量也是足够的，而且，有时必须给药多于该范围的量。
并用药物的量可设定为任何值，除非副作用有问题。并用药物的日剂量根据症状的严重性、年龄、性别、体重、受试者的敏感性差异、给药时间和间隔、以及药物制剂的性质、处方、种类，有效成分的种类等而不同，且没有特别限制，且在口服给药的情况下，药物的剂量通常为约每1kg哺乳动物0.001至2000mg，优选约0.01至500mg，还优选约0.1至100mg，且其通常一天给药一次至四次(分成几分)。
在本发明的组合药物的给药中，可以给药并用药物后再给药本发明的化合物，或给药本发明的化合物后再给药并用药物，但它们可以同时给药。当以一定时间间隔给药时，该间隔根据待给予的有效成分、药物形式和给药方法而不同。例如，当首先给药并用药物时，在给药并用药物后，本发明的化合物在1分钟至3天，优选10分钟至1天，更优选15分钟至1小时的时间范围内给药。当首先给药本发明的化合物时，在给药本发明的化合物后，并用药物在1分钟至1天，优选10分钟至6小时，更优选15分钟至1小时的时间范围内给药。
在优选的给药方法中，例如，配制在口服给药制剂中的并用药物口服给药的日剂量为约0.001至200mg/kg，且15分钟后，配制在口服给药制剂中的本发明的化合物口服给药的日剂量为约0.005至100mg/kg。
而且，本发明的化合物或本发明的组合药物可与非药物治疗同时使用。确切地说，本发明的化合物或本发明的组合药物可与非药物治疗如(1)外科手术，(2)使用血管紧张素II等的高血压(hypertensive)化学治疗，(3)基因治疗，(4)热疗，(5)冷冻疗法，(6)激光烧灼，(7)放射治疗等组合。
例如，通过在手术前和后等或在组合它们两种或多种的治疗之前和之后使用本发明的化合物或本发明的组合药物，可实现防止抵抗出现，延长无瘤生存率(Disease-Free存活)，抑制癌症转移或复发，延长寿命等作用。
此外，可将使用本发明的化合物或本发明的组合药物的治疗可与支持治疗[(i)给药抗生素(例如，β-内酰胺类型如头孢替安等，大环内酯类型如克拉霉素等，等)用于不同传染病的并发症，(ii)给药高卡路里输注液、氨基酸制剂或一般维生素制剂用于营养不良的改善，(iii)给药吗啡用于疼痛减轻，(iv)给药药物用于降低副作用如恶心，呕吐，厌食症，腹泻，白细胞减少症，血小板减少症，血红蛋白浓度减少，掉发，肝病，肾病，DIC，发热等，和(v)给药药物用于抑制癌症的多重抗药性等]组合。
优选地，本发明的化合物或本发明的组合药物在上述治疗进行之前或之后口服(包括缓释制剂)，静脉内(包括快速浓注、输液和包合物(clathrates))，皮下和肌内(包括快速浓注、输液和缓释制剂)，经皮，瘤内或接近(proximally)给药。
作为外科手术等之前给药本发明的化合物或本发明的组合药物的时间，例如，其可在外科手术等之前约30分钟至24小时给药一次，或在外科手术前约3至6个月给药1至3个疗程，等。以这种方式，外科手术等可容易进行，因为，例如，在外科手术等之前癌组织可通过给药本发明的化合物或本发明的组合药物而减少。
作为外科手术等之后给药本发明的化合物或本发明的组合药物的时间，例如，其可在外科手术等之后约30分钟至24小时重复给药，以几周至3个月的单位。以这种方式，外科手术等的效果可通过在外科手术等之后给药本发明的药物组合物或本发明的组合药物而增强。
实施例
本发明在以下参考参考例、实施例、制剂例和实验例进行详细阐述，其不解释为限制。
在参考例和实施例中，化合物的纯度在以下HPLC条件下测定。
测量设备：SHIMADZU Corporation LC-10Avp系统
柱：CAPSEL PAK C18UG120S-3μm，2.0X 50mm
溶剂：溶液A：0.1％含三氟乙酸的水，
溶液B：0.1％含三氟乙酸的乙腈
梯度循环：0.00分钟(溶液A/溶液B＝90/10)，4.00分钟(溶液A/溶液B＝5/95)，5.50分钟(溶液A/溶液B＝5/95)，5.51分钟(溶液A/溶液B＝90/10)，8.00分钟(溶液A/溶液B＝90/10)
注射体积：2μl
流速：0.5ml/min
检测方法：UV 220nm
在参考例和实施例中，化合物的纯度通过制备性HPLC在以下条件下进行。
1)测量设备：Gilson Company Inc.，高通量纯化系统
柱：YMC CombiPrep ODS-A，S-5μm，50X 20mm
检测方法：UV 220nm
溶剂：溶液A：0.1％含三氟乙酸的水，
溶液B：0.1％含三氟乙酸的乙腈
梯度循环：代表性实例0.00分钟(溶液A/溶液B＝98/2)，1.00分钟(溶液A/溶液B＝98/2)，5.20分钟(溶液A/溶液B＝0/100)，6.40分钟(溶液A/溶液B＝0/100)，6.50分钟(溶液A/溶液B＝98/2)，6.60分钟(溶液A/溶液B＝98/2)，流速：25mL/min，或0.00分钟(溶液A/溶液B＝90/10)，1.00分钟(溶液A/溶液B＝90/10)，4.00分钟(溶液A/溶液B＝10/95)，8.50分钟(溶液A/溶液B＝10/95)，8.60分钟(溶液A/溶液B＝90/10)，8.70分钟(溶液A/溶液B＝90/10)
流速：20ml/min
2)测量设备：Gilson Company Inc.，高通量纯化系统
柱：YMC CombiPrep，ProC18 RS，S-5μm，20X50mm(YMC)
溶剂：溶液A：10mM含碳酸铵的水，
溶液B：乙腈
梯度循环：0.00分钟(溶液A/溶液B＝95/5)，2.00分钟(溶液A/溶液B＝95/5)，4.02分钟(溶液A/溶液B＝5/95)，6.40分钟(溶液A/溶液B＝5/95)，6.50分钟(溶液A/溶液B＝95/5)，8.00分钟(溶液A/溶液B＝95/5)
3)测量设备：Gilson Company Inc.，高通量纯化系统
柱：YMC CombiPrep，ProC18 RS，S-5μm，20X50mm(YMC)
溶剂：溶液A：0.1％含三氟乙酸的水，
溶液B：0.1％含三氟乙酸的乙腈
梯度循环：0.00分钟(溶液A/溶液B＝98/2)，1.00分钟(溶液A/溶液B＝98/2)，5.20分钟(溶液A/溶液B＝60/40)，5.40分钟(溶液A/溶液B＝5/95)，6.40分钟(溶液A/溶液B＝5/95)，6.50分钟(溶液A/溶液B＝98/2)，6.60分钟(溶液A/溶液B＝98/2)
注射体积：500μl，流速：20ml/min，检测方法：UV 220nm，254nm
在参考例和实施例中，质谱(MS)在以下条件下测量。
测量设备：Micromass platform II或Waters ZMD
电离法：大气压化学电离：APCI或电子碰撞电离(电子喷雾电离：ESI)
在参考例和实施例中，HPLC-质谱(LC-MS)在以下条件下测量。
1)测量设备：Micromass ZMD，Agilent Technologies HP 1100和1200LC/MSD
柱：CAPCELL PAK C18UG120，S-3μm，1.5X35mm
溶剂：溶液A：0.05％含三氟乙酸的水，
溶液B：0.04％含三氟乙酸的乙腈
梯度循环：0.00分钟(溶液A/溶液B＝90/10)，2.00分钟(溶液A/溶液B＝5/95)，2.75分钟(溶液A/溶液B＝5/95)，2.76分钟(溶液A/溶液B＝90/10)，3.45分钟(溶液A/溶液B＝90/10)
注射体积：2μl
流速：0.5ml/min
检测方法：UV 220nm
电离法：电子碰撞电离(电子喷雾电离：ESI)
2)测量设备：Waters，具有MUX的4-ch LC/MS系统
柱：CAPCELL PAK C18 UG-120，S-3μm，1.5X 35mm(Shiseido Co.，Ltd.)
溶剂：溶液A：5mM含乙酸铵的水，
溶液B：5mM含乙酸铵的乙腈
梯度循环：梯度液：0.00分钟(溶液A/溶液B＝100/0)，2.00分钟(溶液A/溶液B＝0/100)，3.00分钟(溶液A/溶液B＝0/100)，3.01分钟(溶液A/溶液B＝100/0)，3.30分钟(溶液A/溶液B＝100/0)
注射体积：2μL，流速：0.5mL/min，检测方法：UV 220nm
电离法：电喷雾电离(ESI)
测量方式：全扫描(正+负离子)
测量的质量值范围：m/z＝150-750
1H-NMR光谱使用四甲基硅烷作为内标测量，使用BRUKERAVANCE DPX-300(300MHz)，AV300(300MHz)，AV400(400MHz)和VARIAN汞-300(300MHz)，且所有δ值以ppm表示。
作为微波反应装置，使用Emrys Optimizer，Biotage Japan Ltd.。
除非另有所述，混合溶剂的数值显示各溶剂的体积混合比。除非另有所述，％是指重量％。尽管本说明书中的室温(环境温度)是指约10℃至约35℃的温度，但其没有特别地严格限制。
说明书中使用的其它缩写是指以下：
s：单峰
d：双峰
t：三重峰
q：四重峰
m：多重峰
sext：六重峰
br：宽峰
J：偶合常数
Hz：赫兹
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-d6：二甲基亚砜-d6
CD3OD：氘代甲醇
1H-NMR：质子核磁共振
LC/MS：液相色谱法-质谱分析光谱
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
THF：四氢呋喃
WSCD：水溶性碳二亚胺(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)盐酸盐
HOBt：1-羟基苯并三唑
Boc：叔丁氧基羰基
K2CO3：碳酸钾
M：mol浓度
参考例1
制备4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346100811
向邻氨基苯甲酸甲酯(121g，0.8mol)和丙二酸二乙酯(128g，0.8mol)在乙醇(900mL)中的溶液中添加乙醇钠在乙醇中的20％溶液(274g)，且将混合物在室温搅拌30分钟。蒸发乙醇，且将混合物在140℃搅拌12小时。冷却后，将所得固体用乙醚洗涤，且溶于水。过滤掉不溶物质，将滤液用5N盐酸酸化，且通过过滤收集沉淀的固体。将所得固体用水洗涤，且在减压下干燥以得到标题化合物(161g，86％)，其为淡黄色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，4.34(2H，q，J＝7.1Hz)，7.19-7.29(2H，m)，7.63(1H，td，J＝7.8，1.2Hz)，7.94(1H，d，J＝8.1Hz)，11.51(1H，br s)，13.40(1H，br s).
参考例2
制备2，4-二氯喹啉-3-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346100812
将参考例1的化合物(75g，0.32mol)和三氯氧化磷(200mL)的混合物在110℃搅拌6小时。冷却后，将反应混合物在减压下浓缩，将残余物溶于少量乙酸乙酯且将混合物倒入冰水。所得混合物用乙酸乙酯萃取，且将萃取物连续用1N氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/5)以得到标题化合物(68g，79％)，其为白色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.47(3H，t，J＝7.2Hz)，4.54(2H，q，J＝7.2Hz)，7.71(1H，t，J＝7.5Hz)，7.85(1H，t，J＝7.5Hz)，8.06(1H，d，J＝8.2Hz)，8.24(1H，d，J＝8.2Hz).
参考例3
制备4-氯-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346100821
将参考例2的化合物(68.0g，0.25mol)和乙酸钠(21.7g，0.26mol)在乙酸(200mL)中的的混合物在120℃搅拌20小时。冷却后，将反应混合物添加至水，且通过过滤收集沉淀的固体。将所得固体用水洗涤，且在减压下干燥以得到标题化合物(58.8g，94％)，其为白色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.46(3H，t，J＝7.2Hz)，4.53(2H，q，J＝7.2Hz)，7.34(1H，t，J＝7.8Hz)，7.43(1H，d，J＝8.1Hz)，7.63(1H，t，J＝7.8Hz)，8.00(1H，d，J＝8.1Hz)，12.41(1H，br s).
参考例4
制备4-氯-2-氧代-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1，2-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346100822
在冰冷却下向参考例3的化合物(10.0g，39.7mmol)在DMF(160mL)中的溶液中添加氢化钠(60％于油中，1.7g，41.7mmol)，且将混合物搅拌15分钟。在冰冷却下将苯甲酰甲基溴(8.7g，43.7mmol)添加至所得混合物，且将混合物搅拌1小时。将反应混合物添加至水(1.5L)，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/2-1/1)以得到标题化合物(10.5g，71％)，其为淡黄色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.42(3H，t，J＝7.2Hz)，4.47(2H，q，J＝7.2Hz)，5.80(2H，s)，7.02(1H，d，J＝8.1Hz)，7.34(1H，t，J＝7.8Hz)，7.53-7.60(3H，m)，7.65-7.70(1H，m)，8.06-8.13(3H，m).
参考例5
制备3-羟基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
将乙醇钠在乙醇中的20％溶液(17.2g，50.5mmol)用乙醇(50mL)稀释，将巯基乙醇酸乙酯(ethyl thioglycolate)(6.1g，50.5mmol)添加至所得溶液，且将混合物在室温搅拌5分钟。将参考例4的化合物(9.3g，25.3mmol)添加至混合物，且将混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物用冰水(50mL)稀释，添加2N盐酸(30mL)且将混合物搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀的固体，用水和乙醚洗涤，且在减压下干燥以得到标题化合物(10.0g，96％)，其为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，4.25-4.35(2H，m)，6.01(2H，s)，7.40(1H，t，J＝7.2Hz)，7.55-7.67(4H，m)，7.77(1H，t，J＝7.5Hz)，8.00-8.07(1H，m)，8.07-8.19(2H，m)，10.40-10.65(1H，br).
参考例6
制备3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346100841
将参考例5的化合物(7.0g，17.1mmol)和DBU(4.3g，18.3mmol)在DMF(150mL)中的混合物在室温搅拌10分钟，且添加碘甲烷(4.0g，28.0mmol)。将混合物在室温搅拌4小时，且在减压下浓缩。残余物用水稀释，且用乙酸乙酯-THF混合溶液萃取两次。合并萃取物，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯-乙醚混合溶液洗涤，且在减压下干燥以得到标题化合物(5.7g，79％)，其为浅绿色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，3.95(3H，s)，4.34(2H，q，J＝7.1Hz)，5.98(2H，s)，7.37(1H，t，J＝7.5Hz)，7.49(1H，d，J＝8.7Hz)，7.57-7.67(3H，m)，7.76(1H，t，J＝7.5Hz)，8.06(1H，d，J＝7.8Hz)，8.16-8.19(2H，m).
参考例7
制备3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-羧酸
Figure BPA00001250346100851
将参考例6的化合物(5.7g，13.5mmol)和2N氢氧化钠水溶液(60mL)在THF(200mL)-乙醇(100mL)中的混合溶液在室温搅拌18小时。将反应混合物用2N盐酸(60mL)中和，且通过过滤收集沉淀的固体。所得固体连续用水和乙醚洗涤，且在减压下干燥以得到标题化合物(4.2g，79％)，其为淡粉色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.93(3H，s)，5.98(2H，s)，7.35(1H，t，J＝7.8Hz)，7.48(1H，d，J＝8.7Hz)，7.56-7.67(3H，m)，7.77(1H，t，J＝7.2Hz)，8.04(1H，dd，J＝8.1，1.2Hz)，8.16-8.19(2H，m).
参考例8
制备3-乙氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
以与参考例6相同的方式，该标题化合物(461mg，87％)由参考例5的化合物(500mg，1.22mmol)、DBU(280mg，1.84mmol)和碘乙烷(302mg，1.84mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.34(6H，t，J＝7.0Hz)，4.21(2H，q，J＝7.0Hz)，4.34(2H，q，J＝7.0Hz)，5.98(2H，s)，7.35(1H，t，J＝7.5Hz)，7.49(1H，d，J＝8.4Hz)，7.57-7.67(3H，m)，7.76(1H，t，J＝7.2Hz)，8.06(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.16-8.19(2H，m).
参考例9
制备3-乙氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-羧酸
Figure BPA00001250346100861
以与参考例7相同的方式，该标题化合物(392mg，95％)由参考例8的化合物(440mg，1.01mmol)得到，为淡粉色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，4.20(2H，q，J＝7.0Hz)，6.00(2H，s)，7.35(1H，t，J＝7.5Hz)，7.47(1H，d，J＝8.4Hz)，7.56-7.67(3H，m)，7.77(1H，t，J＝7.5Hz)，8.04(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.16-8.19(2H，m).
参考例10
制备4-氯-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346100871
以与参考例4相同的方式，该标题化合物(10.8g，79％)由参考例3的化合物(10.0g，39.8mmol)和4-甲氧基苄基氯(7.48mL，47.8mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，3.70(3H，s)，4.40(2H，q，J＝7.1Hz)，5.48(2H，s)，6.89(2H，d，J＝8.7Hz)，7.19(2H，d，J＝8.7Hz)，7.42(1H，t，J＝7.8Hz)，7.61(1H，d，J＝8.7Hz)，7.69-7.75(1H，m)，8.04(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz).
参考例11
制备3-羟基-5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346100872
以与参考例5相同的方式，该标题化合物(10.4g，88％)由参考例10的化合物(10.6g，31.0mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，3.70(3H，s)，4.32(2H，q，J＝7.0Hz)，5.53(2H，s)，6.87(2H，d，J＝8.9Hz)，7.23(2H，d，J＝8.9Hz)，7.34-7.39(1H，m)，7.58-7.66(2H，m)，8.00-8.03(1H，m)，10.77(1H，s).
参考例12
制备3-甲氧基-5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
以与参考例6相同的方式，该标题化合物(5.2g，64％)由参考例11的化合物(7.5g，19.8mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，3.70(3H，s)，4.01(3H，s)，4.34(2H，q，J＝7.1Hz)，5.50(2H，s)，6.87(2H，d，J＝8.7Hz)，7.20(2H，d，J＝8.7Hz)，7.27-7.32(1H，m)，7.48-7.60(2H，m)，8.01(1H，dd，J＝7.7，1.4Hz).
参考例13
制备3-甲氧基-5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-羧酸
Figure BPA00001250346100882
以与参考例7相同的方式，该标题化合物(4.75g，98％)由参考例12的化合物(5.0g，12.3mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.70(3H，s)，3.93(3H，s)，5.51(2H，s)，6.87(2H，d，J＝8.7Hz)，7.20(2H，d，J＝8.7Hz)，7.27-7.32(1H，m)，7.48-7.59(2H，m)，7.99(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，13.40(1H，s).
参考例14
制备1-(吡啶-2-基甲基)-2H-3，1-苯并嗪-2，4(1H)-二酮
在冰冷却下向靛红酸酐(25.4g，0.156mol)在DMF(300mL)中的溶液中添加2-(氯甲基)吡啶盐酸盐(28.1g，0.171mol)和氢化钠(66％于油中，12.5g，0.34mol)。所得混合物在室温搅拌42小时。将水(750mL)添加至反应混合物且将混合物用冰冷却。通过过滤收集沉淀的固体，且从丙酮-异丙醚重结晶以得到标题化合物(13.4g，34％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：5.36(2H，s)，7.24-7.34(3H，m)，7.49(1H，d，J＝8.1Hz)，7.73(1H，ddd，J＝8.6，7.2，1.5Hz)，7.77(1H，td，J＝7.7，1.6Hz)，8.03(1H，dd，J＝7.8，1.8Hz)，8.50(1H，ddd，J＝4.9，1.7，1.0Hz).
参考例15
制备4-羟基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1，2-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346100893
在冰冷却下向丙二酸二乙酯(15.6g，97.4mmol)在DMF(90mL)中的溶液中添加氢化钠(66％于油中，2.60g，72mmol)，且将混合物在相同温度搅拌10分钟。逐步以小部分将参考例14的化合物(16.5g，64.9mmol)添加至所得混合物，且将混合物在120℃搅拌6小时。将反应混合物在减压下浓缩，将冰水添加至残余物且将混合物用乙醚洗涤。在冰冷却下将水层用5N盐酸(8mL)弱碱化。通过过滤收集沉淀的晶体，用水洗涤，且从乙酸乙酯-异丙醚重结晶以得到标题化合物(12.8g，60％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.50(3H，t，J＝7.1Hz)，4.53(2H，q，J＝7.1Hz)，5.61(2H，br s)，7.12-7.18(2H，m)，7.18-7.25(1H，m)，7.36(1H，d，J＝8.7Hz)，7.51-7.59(2H，m)，8.18(1H，dd，J＝8.3，1.7Hz)，8.56(1H，dd，J＝5.3，2.0Hz)，14.53(1H，s).
参考例16
制备4-氯-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1，2-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346100901
向参考例15的化合物(16.1g，49.6mmol)和甲苯(50mL)的混合物中添加三氯氧化磷(12mL，0.13mol)，且将混合物在110℃搅拌1小时。将反应混合物冷却，且通过倾析去除溶剂。将水添加至残余物且将混合物用乙醚洗涤。将水层用碳酸钠中和且用氯仿萃取两次。合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/1-3/1)且从乙酸乙酯-己烷结晶以得到标题化合物(2.54g，15％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.44(3H，t，J＝7.2Hz)，4.50(2H，q，J＝7.2Hz)，5.64(2H，br s)，7.15-7.26(2H，m)，7.31(1H，ddd，J＝8.2，5.9，2.3Hz)，7.52-7.63(3H，m)，8.06(1H，dt，J＝7.8，0.8Hz)，8.56(1H，ddd，J＝4.7，1.9，0.8Hz).
参考例17
制备3-羟基-4-氧代-5-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346100911
将乙醇钠在乙醇中的20％溶液(4.51g，13mmol)用乙醇(15mL)稀释，且将巯基乙醇酸乙酯(1.74mL，15.9mmol)添加至所得溶液。将混合物在室温搅拌10分钟。将参考例16的化合物(2.27g，6.62mmol)添加至混合物，且将混合物在室温搅拌5.5小时。在冰冷却下将反应混合物用冰水和2N盐酸(3.2mL)中和，且用氯仿萃取两次。合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，且在减压下浓缩。将所得固体用乙醇洗涤以得到标题化合物(2.50g，99％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，4.43(2H，q，J＝7.1Hz)，5.69(2H，br s)，7.16-7.24(2H，m)，7.25-7.32(1H，m)，7.49(1H，ddd，J＝8.6，7.1，1.5Hz)，7.57(1H，d，J＝8.1Hz)，7.60(1H，td，J＝7.7，1.8Hz)，7.82(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，8.57(1H，ddd，J＝4.9，1.6，0.8Hz)，10.68(1H，s).
参考例18
制备3-甲氧基-4-氧代-5-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346100921
向参考例17的化合物(2.26g，5.94mmol)在DMF(20mL)中的悬浮液中添加DBU(1.06mL，7.09mmol)，且将碘甲烷(0.74mL，12mmol)添加至所得溶液。所得混合物在室温搅拌14小时，添加水，且将混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水、0.5N氢氧化钠溶液和水洗涤，通过穿过碱性硅胶干燥(用乙酸乙酯洗脱)，且在减压下浓缩。将残余物从乙酸乙酯-异丙醚结晶以得到标题化合物(1.16g，50％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，4.17(3H，s)，4.41(2H，q，J＝7.1Hz)，5.70(2H，br s)，7.14-7.26(3H，m)，7.45(1H，ddd，J＝8.6，7.0，1.6Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.6，0.8Hz)，7.57(1H，td，J＝7.7，1.8Hz)，7.83(1H，ddd，J＝7.7，1.5，0.3Hz)，8.57(1H，ddd，J＝5.0，2.0，0.9Hz).
参考例19
制备3-甲氧基-4-氧代-5-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-羧酸
Figure BPA00001250346100922
向参考例18的化合物(1.21g，3.07mmol)在THF(10mL)和乙醇(10mL)中的悬浮液中添加5N氢氧化钠水溶液(1.2mL，6.0mmol)。所得混合物在室温搅拌45分钟，添加乙醇(5mL)且将混合物进一步搅拌135分钟。将反应混合物用冰冷却，用1N盐酸(6.0mL)中和，且添加氯仿和水。分离有机层，且将水层用氯仿萃取两次。合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，且在减压下浓缩。将残余物从氯仿-异丙醚重结晶以得到标题化合物(1.11g，99％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.96(3H，s)，5.65(2H，s)，7.23-7.33(3H，m)，7.43(1H，d，J＝8.7Hz)，7.54(1H，ddd，J＝8.6，7.3，1.4Hz)，7.73(1H，td，J＝7.7，1.9Hz)，7.97-8.02(1H，m)，8.45-8.48(1H，m)，13.38(1H，br s).
参考例20
制备3-(2-乙氧基乙氧基)-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346100931
向参考例5的化合物(1.35g，3.31mmol)在DMF(20mL)中的悬浮液中添加DBU(1.48mL，9.90mmol)和2-溴乙基乙基醚(1.12mL，9.93mmol)，且将混合物在60℃搅拌30小时。将氯仿和水添加至反应混合物，分离有机层且将水层用氯仿萃取。合并的有机层用0.5N氢氧化钠溶液和水洗涤，且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/3-2/3)且从二氯甲烷-异丙醚重结晶以得到标题化合物(1.36g，86％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.17(3H，t，J＝7.1Hz)，1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，3.56(2H，q，J＝7.1Hz)，3.89(2H，dd，J＝5.5，4.6Hz)，4.40(2H，q，J＝7.1Hz)，4.45(2H，dd，J＝5.5，4.6Hz)，5.85(2H，s)，6.97(1H，d，J＝8.1Hz)，7.21-7.28(1H，m)，7.45(1H，ddd，J＝8.7，7.2，1.4Hz)，7.51-7.58(2H，m)，7.63-7.69(1H，m)，7.86(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，8.07-8.12(2H，m).
参考例21
制备3-(2-乙氧基乙氧基)-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-羧酸
Figure BPA00001250346100941
向参考例20的化合物(1.20g，2.50mmol)在THF(16mL)和乙醇(16mL)中的悬浮液中添加5N氢氧化钠水溶液(1.0mL，5.0mmol)。所得混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用1N盐酸酸化，且添加水。通过过滤收集沉淀的晶体且用水洗涤以得到标题化合物(1.09g，97％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.01(3H，t，J＝6.9Hz)，3.40(2H，q，J＝6.9Hz)，3.71(2H，t，J＝5.0Hz)，4.30(2H，t，J＝5.0Hz)，5.97(2H，s)，7.33(1H，t，J＝7.7Hz)，7.46(1H，d，J＝8.7Hz)，7.54-7.66(3H，m)，7.76(1H，t，J＝7.2Hz)，8.02(1H，d，J＝7.8Hz)，8.16(2H，d，J＝7.5Hz)，13.27(1H，br s).
参考例22
制备3-羟基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346100951
以与参考例5相同的方式，该标题化合物(1.10g，69％)由参考例4的化合物(1.50g，4.06mmol)、乙醇钠在乙醇和乙醇酸乙酯(1.01g，9.73mmol)中的20％溶液(2.76g，8.11mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，4.35(2H，q，J＝7.1Hz)，5.96(2H，s)，7.39(1H，t，J＝7.7Hz)，7.51(1H，d，J＝8.4Hz)，7.60-7.67(3H，m)，7.74-7.79(1H，m)，8.05(1H，dd，J＝7.7，1.4Hz)，8.15-8.18(2H，m)，9.80-11.10(1H，br).
参考例23
制备3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
以与参考例6相同的方式，该标题化合物(250mg，23％)由参考例22的化合物(1.05g，2.68mmol)、DBU(612mg，4.02mmol)和碘甲烷(250μL，4.02mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，4.14(3H，s)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，5.99(2H，s)，7.39-7.45(1H，m)，7.55(1H，d，J＝8.7Hz)，7.62-7.68(3H，m)，7.74-7.80(1H，m)，8.09(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，8.16-8.18(2H，m).
参考例24
制备3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]喹啉-2-羧酸
Figure BPA00001250346100961
以与参考例7相同的方式，该标题化合物(160mg，72％)由参考例23的化合物(240mg，0.592mmol)、8N氢氧化钠水溶液(1.0mL)和乙醇(14mL)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：4.12(3H，s)，5.99(2H，s)，7.42(1H，t，J＝7.6Hz)，7.54(1H，d，J＝7.8Hz)，7.62-7.67(3H，m)，7.77(1H，t，J＝7.8Hz)，8.07(1H，dd，J＝7.6，1.5Hz)，8.16-8.18(2H，m)，12.60-14.10(1H，br).
参考例25
制备4-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基]-2-氧代-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1，2-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346100971
参考例4的化合物(24.1g，65.2mmol)，肌氨酸乙基酯盐酸盐(12.0g，78.2mmol)、三乙胺(18.1mL，130mmol)和乙醇(200mL)的混合物在85℃搅拌15小时，进一步添加肌氨酸乙基酯盐酸盐(3.00g，19.6mmol)和三乙胺(18.1mL，130mmol)，且将混合物在85℃搅拌7小时。冷却后，将水添加至反应混合物，且通过过滤收集沉淀的固体。将所得固体用水洗涤，且在减压下干燥以得到标题化合物(24.6g，84％)，其为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.21-1.31(6H，m)，2.93(3H，s)，3.95(2H，s)，4.15-4.31(4H，m)，5.87(2H，s)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.40(1H，d，J＝8.4Hz)，7.55-7.65(3H，m)，7.72-7.78(1H，m)，8.05(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，8.12-8.15(2H，m).
参考例26
制备3-羟基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346100972
将参考例25的化合物(1.25g，2.77mmol)、乙醇钠在乙醇中的20％溶液(1.23g，3.33mmol)和乙醇(25mL)的混合物在55℃搅拌15小时。将反应混合物用水稀释，添加1N盐酸(5mL)且将混合物搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀的固体，用水、乙醇和乙酸乙酯洗涤，且从二甲基甲酰胺-乙醇重结晶以得到标题化合物(760mg，68％)，其为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，4.30-4.38(5H，m)，5.93(2H，s)，7.30-7.40(2H，m)，7.48-7.53(1H，m)，7.61-7.66(2H，m)，7.73-7.79(1H，m)，8.15-8.18(2H，m)，8.34-8.37(1H，m)，9.00(1H，s).
参考例27
制备3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346100981
以与参考例6相同的方式，该标题化合物(420mg，55％)由参考例26的化合物(740mg，1.83mmol)、DBU(410μL，2.74mmol)和碘甲烷(171μL，2.74mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，3.89(3H，s)，4.29-4.37(5H，m)，5.96(2H，s)，7.30-7.40(2H，m)，7.48-7.53(1H，m)，7.61-7.66(2H，m)，7.73-7.78(1H，m)，8.15-8.18(2H，m)，8.38(1H，dd，J＝8.3，1.4Hz).
参考例28
制备3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-羧酸
Figure BPA00001250346100991
以与参考例7相同的方式，该标题化合物(345mg，91％)由参考例27的化合物(405mg，0.968mmol)、8N氢氧化钠水溶液(1.5mL)和乙醇(15mL)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.88(3H，s)，4.31(3H，s)，5.95(2H，s)，7.29-7.39(2H，m)，7.46-7.52(1H，m)，7.61-7.66(2H，m)，7.73-7.78(1H，m)，8.16-8.18(2H，m)，8.38(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz)，12.92(1H，s).
参考例29
制备3-乙氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
以与参考例6相同的方式，该标题化合物(2.10g，定量的)由参考例26的化合物(1.90g，4.70mmol)、DBU(1.05mL，7.05mmol)和碘乙烷(564μL，7.05mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.27-1.37(6H，m)，4.16(2H，q，J＝6.9Hz)，4.29-4.36(5H，m)，5.95(2H，s)，7.27-7.39(2H，m)，7.50(1H，t，J＝8.0Hz)，7.63(2H，t，J＝7.3Hz)，7.76(1H，t，J＝7.4Hz)，8.17(2H，d，J＝7.3Hz)，8.38(1H，d，J＝8.1Hz).
参考例30
制备3-乙氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-羧酸
Figure BPA00001250346101001
以与参考例7相同的方式，该标题化合物(1.62g，89％)由参考例29的化合物(1.95g，4.51mmol)、8N氢氧化钠水溶液(2.0mL)和乙醇(14mL)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，4.31(3H，s)，5.95(2H，s)，7.27-7.39(2H，m)，7.49(1H，t，J＝7.4Hz)，7.63(2H，t，J＝7.4Hz)，7.76(1H，t，J＝7.4Hz)，8.15-8.18(2H，m)，8.38(1H，d，J＝7.2Hz)，12.83(1H，s).
参考例31
制备4-氯-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101002
将4-羟基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(3.00g，15.2mmol)，三氯氧化磷(7.75mL)，正丁基三乙基氯化铵(13.8g，60.8mmol)和乙腈(60mL)的混合物在40℃搅拌30分钟且在回流条件下保持30分钟。冷却后，将反应混合物在减压下浓缩，将水添加至残余物且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯-己烷混合溶液洗涤，且在减压下干燥以得到标题化合物(1.45g，44％)，其为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，2.20(3H，s)，4.25(2H，q，J＝7.0Hz)，6.26(1H，s)，12.29(1H，s).
参考例32
制备4-氯-6-甲基-2-氧代-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1，2-二氢吡啶-3-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101011
将参考例31的化合物(9.00g，41.7mmol)、碳酸钾(17.3g，125mmol)、苯甲酰甲基溴(16.6g，83.5mmol)和DMF(100mL)的混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/9-7/3)以得到标题化合物(3.18g，23％)，其为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，2.30(3H，s)，4.25(2H，q，J＝7.0Hz)，5.63(2H，s)，6.54(1H，d，J＝0.6Hz)，7.61(2H，t，J＝7.5Hz)，7.72-7.78(1H，m)，8.07-8.10(2H，m).
参考例33
制备3-羟基-1，6-二甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101021
将参考例32的化合物(2.00g，5.99mmol)，肌氨酸乙基酯盐酸盐(1.84g，12.0mmol)、三乙胺(4.98mL，36.0mmol)和乙醇(20mL)的混合物在80℃搅拌15小时，添加乙醇钠在乙醇中的20％溶液(3.5mL)，且将混合物在100℃搅拌24小时。冷却后，将反应混合物用水(50mL)稀释，将添加6N盐酸以调节至pH 3-4，且将混合物搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀的固体，且用水和乙酸乙酯/THF洗涤以得到标题化合物(1.50g，68％)，其为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，2.26(3H，s)，3.77(3H，s)，4.30(2H，q，J＝7.0Hz)，5.57(2H，s)，6.52(1H，s)，7.54-7.67(2H，m)，7.69-7.79(1H，m)，8.03-8.18(2H，m)，8.90(1H，s).
参考例34
制备3-甲氧基-1，6-二甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
以与参考例6相同的方式，该标题化合物(390mg，26％)由参考例33的化合物(1.45g，3.94mmol)、DBU(882μL，5.90mmol)和碘甲烷(367μL，5.90mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.28(3H，s)，3.81(3H，s)，3.86(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，5.60(2H，s)，6.59(1H，s)，7.54-7.66(2H，m)，7.69-7.79(1H，m)，8.05-8.16(2H，m).
参考例35
制备3-甲氧基-1，6-二甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸
Figure BPA00001250346101031
以与参考例7相同的方式，该标题化合物(305mg，89％)由参考例34的化合物(370mg，0.968mmol)、8N氢氧化钠水溶液(1mL)和乙醇(7mL)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.28(3H，s)，3.81(3H，s)，3.86(3H，s)，5.60(2H，s)，6.58(1H，s)，7.61(2H，t，J＝7.4Hz)，7.74(1H，t，J＝7.3Hz)，8.11(2H，d，J＝7.7Hz)，12.50(1H，br s).
参考例36
制备(2Z)-3-氨基戊-2-烯酸甲酯
Figure BPA00001250346101032
将3-氧代戊酸甲酯(75.0g，576mmol)、乙酸铵(222g，2.88mol)和甲醇(750mL)的混合物在室温搅拌3天。该混合物在减压下浓缩，将水(500mL)添加至残余物且将混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取。将萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，在减压下浓缩，且干燥以得到标题化合物(68.5g，92％)，其为淡黄色油。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.06(3H，t，J＝7.6Hz)，2.09(2H，q，J＝7.6Hz)，3.49(3H，s)，4.34(1H，s)，6.94(1H，s)，7.72(1H，br s).
参考例37
制备6-乙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸乙酯
向参考例36的化合物(50.0g，387mmol)和丙二酸二乙酯(58.8mL，387mmol)在乙醇(400mL)中的溶液中添加乙醇钠在乙醇中的20％溶液(133g)，且将混合物在150℃搅拌15小时同时蒸发乙醇。冷却后，所得固体通过过滤收集，用乙酸乙酯洗涤，且溶于水。过滤掉不溶物质，将滤液用5N盐酸酸化，且通过过滤收集沉淀的固体。将所得固体用水和乙酸乙酯-己烷洗涤以得到标题化合物(36.4g，45％)，其为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.12(3H，t，J＝7.6Hz)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，2.42(2H，q，J＝7.6Hz)，4.25(2H，q，J＝7.0Hz)，5.79(1H，s)，11.37(1H，brs)，12.57(1H，s).
参考例38
制备4-氯-6-乙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101042
将参考例37的化合物(15.0g，71.0mmol)和三氯氧化磷(19.9mL，213mmol)的混合物在80℃搅拌30分钟。该混合物在减压下浓缩，将冰水添加至残余物，且通过过滤收集沉淀的固体，且用水和乙酸乙酯洗涤以得到标题化合物(9.80g，60％)，其为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.15(3H，t，J＝7.5Hz)，1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，2.44-2.55(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，6.26(1H，s)，12.28(1H，s).
参考例39
制备4-氯-6-乙基-2-氧代-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1，2-二氢吡啶-3-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101051
以与参考例32相同的方式，该标题化合物(1.00g，7％)由参考例38的化合物(9.50g，41.4mmol)、碳酸钾(13.7g，99.2mmol)、苯甲酰甲基溴(9.88g，49.6mmol)和DMF(100mL)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.14(3H，t，J＝7.4Hz)，1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，2.62(2H，q，J＝7.4Hz)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，5.61(2H，s)，6.44(1H，s)，7.54-7.66(2H，m)，7.70-7.79(1H，m)，8.05-8.13(2H，m).
参考例40
制备6-乙基-3-羟基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101061
将参考例39的化合物(950mg，2.73mmol)，肌氨酸乙基酯盐酸盐(839mg，5.46mmol)、三乙胺(2.27mL，16.4mmol)和乙醇(10mL)的混合物在80℃搅拌10小时，进一步添加三乙胺(2.27mL，16.4mmol)，且将混合物在100℃搅拌15小时。冷却后，将水添加至反应混合物，且将混合物用1N盐酸酸化且用乙酸乙酯萃取。萃取物连续用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝10/1)以得到标题化合物(698mg，67％)，其为棕色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.18(3H，t，J＝7.4Hz)，1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，2.56(2H，q，J＝7.6Hz)，3.80(3H，s)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，5.55(2H，s)，6.43(1H，s)，7.60(2H，t，J＝7.6Hz)，7.68-7.79(1H，m)，8.00-8.21(2H，m)，8.90(1H，s).
参考例41
制备6-乙基-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101062
以与参考例6相同的方式，该标题化合物(156mg，23％)由参考例40的化合物(650mg，1.70mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.19(3H，t，J＝7.3Hz)，1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.58(2H，q，J＝7.4Hz)，3.84(3H，s)，3.85(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，5.58(2H，s)，6.50(1H，s)，7.61(2H，t，J＝7.6Hz)，7.67-7.82(1H，m)，8.03-8.19(2H，m).
参考例42
制备6-乙基-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸
Figure BPA00001250346101071
以与参考例7相同的方式，该标题化合物(110mg，79％)由参考例41的化合物(150mg，0.378mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.19(3H，t，J＝7.3Hz)，2.57(2H，q，J＝7.3Hz)，3.84(3H，s)，3.85(3H，s)，5.58(2H，s)，6.48(1H，s)，7.61(2H，t，J＝7.6Hz)，7.67-7.86(1H，m)，7.97-8.31(2H，m)，12.51(1H，br s).
参考例43
制备3-乙氧基-1，6-二甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
以与参考例6相同的方式，该标题化合物(560mg，52％)由参考例33的化合物(1.00g，2.71mmol)和碘乙烷(326μL，4.07mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.24(3H，t，J＝7.0Hz)，1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.28(3H，s)，3.81(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.0Hz)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，5.60(2H，s)，6.58(1H，s)，7.61(2H，t，J＝7.6Hz)，7.69-7.78(1H，m)，8.06-8.14(2H，m).
参考例44
制备3-乙氧基-1，6-二甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸
以与参考例7相同的方式，该标题化合物(380mg，74％)由参考例43的化合物(550mg，1.39mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.22(3H，t，J＝7.0Hz)，2.28(3H，s)，3.81(3H，s)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，5.60(2H，s)，6.57(1H，s)，7.61(2H，t，J＝7.6Hz)，7.69-7.79(1H，m)，8.03-8.16(2H，m)，12.38(1H，br s).
参考例45
制备1，6-二甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-3-丙氧基-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101091
以与参考例6相同的方式，该标题化合物(152mg，18％)由参考例33的化合物(750mg，2.04mmol)和1-溴丙烷(277μL，3.05mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.94(3H，t，J＝7.5Hz)，1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，1.57-1.73(2H，m)，2.28(3H，s)，3.80(3H，s)，4.08(2H，t，J＝6.5Hz)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，5.60(2H，s)，6.58(1H，s)，7.56-7.66(2H，m)，7.69-7.78(1H，m)，8.06-8.15(2H，m).
参考例46
制备1，6-二甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-3-丙氧基-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸
Figure BPA00001250346101092
以与参考例7相同的方式，该标题化合物(105mg，81％)由参考例45的化合物(140mg，0.341mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.88-0.94(3H，m)，1.58-1.67(2H，m)，2.27(3H，s)，3.81(3H，s)，4.08(2H，t，J＝6.6Hz)，5.60(2H，s)，6.57(1H，s)，7.55-7.65(2H，m)，7.69-7.77(1H，m)，8.06-8.14(2H，m).
参考例47
制备6-乙基-3-乙氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101101
将参考例40的化合物(330mg，0.863mmol)、碳酸钾(715mg，5.18mmol)，碘乙烷(138μL，1.73mmol)和DMF(5mL)的混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物用水稀释，且用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取物，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。将残余物通过过滤收集，且干燥以得到标题化合物(189mg，46％)，其为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.13-1.35(9H，m)，2.57(2H，q，J＝7.2Hz)，3.84(3H，s)，4.10-4.19(2H，m)，4.26(2H，q，J＝7.2Hz)，5.58(2H，s)，6.49(1H，s)，7.61(2H，t，J＝7.6Hz)，7.70-7.77(1H，m)，8.07-8.14(2H，m).
参考例48
制备3-乙氧基-6-乙基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸
将参考例47的化合物(160mg，0.390mmol)和8N氢氧化钠水溶液(1mL)在乙醇(7mL)中的溶液在60℃搅拌1小时。将反应混合物用水稀释，用6N盐酸酸化，且通过过滤收集沉淀的固体。将所得固体用水洗涤，且在减压下干燥以得到标题化合物(74.0mg，50％)，其为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.13-1.25(6H，m)，2.57(2H，q，J＝7.3Hz)，3.84(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.0Hz)，5.57(2H，s)，6.47(1H，s)，7.61(2H，t，J＝7.5Hz)，7.69-7.78(1H，m)，8.08-8.15(2H，m)，12.35(1H，br s).
参考例49
制备1，6-二甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101111
将参考例33的化合物(750mg，2.04mmol)，1，1，1-三氟-2-碘乙烷(603μL，6.12mmol)，氟化钾(119mg，2.04mmol)和二甲基亚砜(10mL)的混合物在100℃搅拌15小时。将反应混合物用水稀释，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯)以得到标题化合物(125mg，14％)，其为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，2.30(3H，s)，3.83(3H，s)，4.19-4.31(2H，m)，4.84(2H，q，J＝9.3Hz)，5.64(2H，s)，6.66(1H，s)，7.57-7.66(2H，m)，7.69-7.79(1H，m)，8.07-8.15(2H，m).
参考例50
制备1，6-二甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸
Figure BPA00001250346101121
将参考例49的化合物(110mg，0.244mmol)和8N氢氧化钠水溶液(1mL)在乙醇(7mL)中的溶液在60℃搅拌1小时。将反应混合物用水稀释且用6N盐酸酸化，且通过过滤收集沉淀的固体。将所得固体用水洗涤，且在减压下干燥以得到标题化合物(78.0mg，76％)，其为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.29(3H，s)，3.83(3H，s)，4.82(2H，q，J＝9.3Hz)，5.63(2H，s)，6.64(1H，s)，7.61(2H，t，J＝7.6Hz)，7.70-7.78(1H，m)，8.07-8.15(2H，m)，12.57(1H，br s).
参考例51
制备(2Z)-3-氨基己-2-烯酸乙酯
Figure BPA00001250346101122
以与参考例36相同的方式，该标题化合物(109g，定量的)从3-氧代己酸乙酯(100g，632mmol)，乙酸铵(244g，3.16mmol)和甲醇(750mL)得到，为淡黄色油。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.87(3H，t，J＝7.4Hz)，1.11-1.17(3H，m)，1.42-1.58(2H，m)，2.00-2.07(2H，m)，3.96(2H，q，J＝7.2Hz)，4.30(1H，s)，6.90(1H，br s)，7.73(1H，br s).
参考例52
制备4-羟基-2-氧代-6-正丙基-1，2-二氢吡啶-3-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101131
以与参考例37相同的方式，该标题化合物(27.5g，34％)由参考例51的化合物(50.0g，0.387mmol)，丙二酸二乙酯(58.8mL，387mmol)和乙醇(400mL)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.87(3H，t，J＝7.4Hz)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，1.49-1.65(2H，m)，2.38(2H，t)，4.25(2H，q，J＝7.0Hz)，5.79(1H，s)，11.37(1H，s)，12.56(1H，s).
参考例53
制备4-氯-2-氧代-6-丙基-1，2-二氢吡啶-3-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101132
将参考例52的化合物(37.0g，164mmol)和三氯氧化磷(45.9mL，493mmol)的混合物在80℃搅拌30分钟。该混合物在减压下浓缩，且将冰水添加至残余物。通过过滤收集沉淀的固体，且用水和乙酸乙酯洗涤以得到标题化合物(17.6g，44％)，其为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.87(3H，t，J＝7.4Hz)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.52-1.65(2H，m)，2.40-2.48(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，6.27(1H，s)，12.17(1H，br s).
参考例54
制备4-氯-2-氧代-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-6-丙基-1，2-二氢吡啶-3-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101141
以与参考例4相同的方式，该标题化合物(7.15g，28％)由参考例53的化合物(17.0g，69.8mmol)，氢化钠(60％于油中，3.07g，76.7mmol)、苯甲酰甲基溴(16.7g，83.8mmol)和DMF(150mL)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.47-1.64(2H，m)，2.55-2.66(2H，m)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，5.59(2H，s)，6.47(1H，s)，7.61(2H，t，J＝7.6Hz)，7.70-7.80(1H，m)，8.06-8.17(2H，m).
参考例55
制备3-羟基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-6-丙基-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
将参考例54的化合物(7.00g，19.3mmol)，肌氨酸乙基酯盐酸盐(5.94g，38.7mmol)、三乙胺(29.7mL，193mmol)和乙醇(100mL)的混合物在回流条件下搅拌2天。该混合物在减压下浓缩，将水(200mL)添加至残余物，且将混合物用5N盐酸酸化(3mL)。通过过滤收集沉淀的固体，且用水和己烷-乙酸乙酯洗涤以得到标题化合物(5.70g，74％)，其为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.92(3H，t，J＝7.3Hz)，1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，1.50-1.65(2H，m)，2.49-2.57(2H，m)，3.78(3H，s)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，5.52(2H，s)，6.45(1H，s)，7.60(2H，t，J＝7.5Hz)，7.68-7.78(1H，m)，8.07-8.15(2H，m)，8.90(1H，br s).
参考例56
制备3-乙氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-6-丙基-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101151
将参考例55的化合物(1.00g，8.08mmol)、硫酸二乙酯(397μL，3.03mmol)、碳酸钾(1.05g，7.57mmol)和丙酮(20mL)的混合物在回流条件下搅拌15小时。将水(30mL)添加至混合物，且通过过滤收集沉淀的固体，且用水和乙酸乙酯-己烷洗涤以得到标题化合物(876mg，82％)，其为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.93(3H，t，J＝7.4Hz)，1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，1.52-1.66(2H，m)，2.51-2.58(2H，m)，3.83(3H，s)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，5.54(2H，s)，6.51(1H，s)，7.61(2H，t，J＝7.6Hz)，7.69-7.77(1H，m)，8.08-8.15(2H，m).
参考例57
制备3-乙氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-6-丙基-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸
Figure BPA00001250346101161
将参考例56的化合物(850mg，2.00mmol)和8N氢氧化钠水溶液(2mL)在乙醇(14mL)中的溶液在60℃搅拌30分钟。将反应混合物用水稀释，用5N盐酸酸化，且通过过滤收集沉淀的固体。将所得固体用水洗涤，且在减压下干燥以得到标题化合物(705mg，89％)，其为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.93(3H，t，J＝7.4Hz)，1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，1.50-1.66(2H，m)，2.50-2.58(2H，m)，3.83(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，5.54(2H，s)，6.50(1H，s)，7.61(2H，t，J＝7.6Hz)，7.69-7.78(1H，m)，8.08-8.16(2H，m)，12.42(1H，br s).
参考例58
制备6-乙基-3-(2-氟乙氧基)-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101162
以与参考例6相同的方式，该标题化合物(649mg，77％)由参考例40的化合物(750mg，1.96mmol)、DBU(440μL，2.94mmol)和1-氟-2-碘乙烷(512mg，2.94mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.19(3H，t，J＝7.3Hz)，1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.58(2H，q，J＝7.3Hz)，3.85(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.32-4.36(1H，m)，4.42-4.47(1H，m)，4.53-4.59(1H，m)，4.69-4.75(1H，m)，5.58(2H，s)，6.51(1H，s)，7.61(2H，t，J＝7.6Hz)，7.70-7.77(1H，m)，8.08-8.14(2H，m).
参考例59
制备6-乙基-3-(2-氟乙氧基)-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸
Figure BPA00001250346101171
将参考例58的化合物(620mg，1.45mmol)和8N氢氧化钠水溶液(1mL)在乙醇(7mL)中的溶液在60℃搅拌30分钟。将反应混合物用水稀释，用5N盐酸酸化，且通过过滤收集沉淀的固体。将所得固体用水洗涤，且在减压下干燥以得到标题化合物(470mg，56％)，其为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.19(3H，t，J＝7.4Hz)，2.58(2H，q，J＝7.4Hz)，3.85(3H，s)，4.32-4.36(1H，m)，4.42-4.47(1H，m)，4.54-4.59(1H，m)，4.70-4.74(1H，m)，5.58(2H，s)，6.50(1H，s)，7.61(2H，t，J＝7.6Hz)，7.70-7.77(1H，m)，8.09-8.15(2H，m)，12.48(1H，br s).
参考例60
制备6-乙基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101181
将参考例40的化合物(1.00g，2.61mmol)，1，1，1-三氟-2-碘乙烷(1.29mL，13.1mmol)，碳酸铯(4.27g，13.1mmol)和二甲基亚砜(10mL)的混合物在100℃搅拌5小时。过滤反应混合物，将滤液用1N盐酸(30mL)稀释，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤和盐水，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝9/1-0/10)以得到标题化合物(278mg，23％)，其为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.19(3H，t，J＝7.4Hz)，1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.59(2H，q，J＝7.4Hz)，3.86(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.83(2H，q，J＝9.3Hz)，5.62(2H，s)，6.56(1H，s)，7.61(2H，t，J＝7.5Hz)，7.70-7.78(1H，m)，8.08-8.14(2H，m).
参考例61
制备6-乙基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸
将参考例60的化合物(270mg，0.581mmol)和8N氢氧化钠水溶液(1mL)在乙醇(7mL)中的溶液在60℃搅拌1小时。将反应混合物用水稀释，用5N盐酸酸化，且通过过滤收集沉淀的固体。将所得固体用水洗涤，且在减压下干燥以得到标题化合物(235mg，93％)，其为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.19(3H，t，J＝7.4Hz)，2.58(2H，q，J＝7.4Hz)，3.86(3H，s)，4.82(2H，q，J＝9.2Hz)，5.61(2H，s)，6.54(1H，s)，7.61(2H，t，J＝7.6Hz)，7.70-7.77(1H，m)，8.07-8.16(2H，m)，12.74(1H，br s).
参考例62
制备4-氯-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101191
将4-羟基-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸乙酯(26.0g，110mmol)和三氯氧化磷(51.3mL)的混合物在130℃搅拌1.5小时。冷却后，将反应混合物在减压下浓缩，且将冰添加至残余物。将混合物用饱和碳酸氢钠溶液中和，且用乙酸乙酯萃取。萃取物连续用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。将残余物通过过滤收集，且用乙酸乙酯-己烷洗涤以得到标题化合物(4.65g，17％)，其为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.61-1.74(4H，m)，2.37-2.45(2H，m)，2.51-2.57(2H，m)，4.24(2H，q，J＝7.2Hz)，12.09(1H，s).
参考例63
制备4-氯-2-氧代-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸乙酯
以与参考例4相同的方式，该标题化合物(710mg，16％)由参考例62的化合物(3.00g，11.7mmol)、氢化钠(60％于油中，516mg，12.9mmol)和苯甲酰甲基溴(2.57g，12.9mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.60-1.80(4H，m)，2.50-2.65(4H，m)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，5.66(2H，s)，7.61(2H，t，J＝7.4Hz)，7.74(1H，t，J＝7.4Hz)，8.09(2H，d，J＝7.4Hz).
参考例64
制备3-羟基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5，6，7，8，9-六氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101202
以与参考例5相同的方式，该标题化合物(751mg，100％)由参考例63的化合物(690mg，1.85mmol)，乙醇钠在乙醇中的20％溶液(1.26g，3.69mmol)、巯基乙醇酸乙酯(486μL，4.43mmol)和乙醇(15mL)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，1.65-1.85(4H，m)，2.50-2.65(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.0Hz)，5.72(2H，s)，7.62(2H，t，J＝7.7Hz)，7.73-7.78(1H，m)，8.10-8.13(2H，m)，10.39(1H，s).
参考例65
制备3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5，6，7，8，9-六氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101211
以与参考例6相同的方式，该标题化合物(238mg，31％)由参考例64的化合物(740mg，1.80mmol)、碘甲烷(168μL，2.70mmol)、DBU(404μL，2.70mmol)和DMF(15mL)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.31(3H，t，J＝7.0Hz)，1.65-1.85(4H，m)，2.45-2.65(4H，m)，3.89(3H，s)，4.29(2H，q，J＝7.0Hz)，5.67(2H，s)，7.62(2H，t，J＝7.4Hz)，7.75(1H，t，J＝7.4Hz)，8.11(2H，d，J＝7.4Hz).
参考例66
制备3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5，6，7，8，9-六氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-羧酸
Figure BPA00001250346101212
将参考例65的化合物(220mg，0.517mmol)和8N氢氧化钠水溶液(1mL)在乙醇(7mL)中的溶液在60℃搅拌1小时。将反应混合物用6N盐酸(1.5mL)酸化，且通过过滤收集沉淀的固体。将所得固体用水洗涤，且在减压下干燥以得到标题化合物(162mg，79％)，其为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.66-1.88(4H，m)，2.52-2.61(4H，m)，3.86(3H，s)，5.66(2H，s)，7.62(2H，t，J＝7.6Hz)，7.70-7.79(1H，m)，8.03-8.11(2H，m)，13.12(1H，s).
参考例67
制备4-氯-3-羟基-6-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101221
向2，4-二氯-6-甲基吡啶-3-羧酸乙酯(10.0g，42.7mmol)在乙腈(45mL)中的悬浮液中添加碳酸钾(8.85g，64.1mmol)和巯基乙醇酸乙酯(4.68mL，42.7mmol)，且将混合物搅拌15小时在回流条件下。将反应混合物用水稀释(150mL)，添加6N盐酸(15mL)且将混合物搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀的固体，用水和乙醇-异丙醚(1/1)洗涤，且在减压下干燥以得到标题化合物(10.9g，94％)，其为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，2.54(3H，s)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，7.87(1H，s)，10.75(1H，s).
参考例68
制备4-氯-3-乙氧基-6-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101231
以与参考例6相同的方式，该标题化合物(4.30g，78％)由参考例67的化合物(4.97g，18.3mmol)、DBU(4.10mL，27.4mmol)和碘乙烷(2.19mL，27.4mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，2.54(3H，s)，4.25(2H，q，J＝7.0Hz)，4.34(2H，q，J＝7.1Hz)，7.92(1H，s).
参考例69
制备4-氯-3-乙氧基-6-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸
Figure BPA00001250346101232
将参考例68的化合物(4.30g，14.3mmol)和8N氢氧化钠水溶液(15mL)在THF(22mL)-乙醇(22mL)中的混合溶液在回流条件下搅拌5小时。将反应混合物用6N盐酸(22mL)酸化且通过过滤收集沉淀的固体。将所得固体用水洗涤，且在减压下干燥以得到标题化合物(3.80g，97％)，其为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.40(3H，t，J＝6.9Hz)，2.54(3H，s)，4.26(2H，q，J＝6.9Hz)，7.90(1H，s)，13.65(1H，s).
参考例70
制备4-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-乙氧基-N，6-二甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346101241
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(800mg，59％)由参考例69的化合物(1.00g，3.68mmol)和N，N-二乙基-N’-甲基乙烷-1，2-二胺(773μL，4.78mmol)得到，为无色油状物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.65-1.10(6H，m)，1.33(3H，t，J＝6.9Hz)，2.20-2.70(6H，m)，2.53(3H，s)，3.04(3H，s)，3.35-3.65(2H，m)，4.05-4.20(2H，m)，7.89(1H，s).
参考例71
制备4-氯-3-羟基-6，7-二甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101242
将乙醇钠在乙醇中的20％溶液(1.73g，5.08mmol)用乙醇(5mL)稀释，且添加巯基乙醇酸乙酯(610mg，5.08mmol)。将2，4-二氯-5，6-二甲基吡啶-3-羧酸乙酯(630mg，2.54mmol)添加至混合物，且将混合物在室温搅拌18小时。将2N盐酸(3mL)添加至反应混合物且将混合物分配于盐水和乙酸乙酯。将有机层用硫酸镁干燥且浓缩。将所得固体用异丙醚-己烷洗涤，且在减压下干燥以得到标题化合物(374mg，52％)，其为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.43(3H，t，J＝7.2Hz)，2.40(3H，s)，2.61(3H，s)，4.44(2H，q，J＝7.2Hz)，10.63(1H，s).
参考例72
制备4-氯-3-乙氧基-6，7-二甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101251
以与参考例6相同的方式，该标题化合物(350mg，91％)由参考例71的化合物(350mg，1.22mmol)、DBU(380mg，2.02mmol)和碘乙烷(315mg，2.02mmol)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.43(3H，t，J＝7.2Hz)，1.54(3H，t，J＝7.2Hz)，2.42(3H，s)，2.60(3H，s)，4.31(2H，q，J＝7.2Hz)，4.41(2H，q，J＝7.2Hz).
参考例73
制备4-氯-3-乙氧基-6，7-二甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸
Figure BPA00001250346101252
将参考例72的化合物(250mg，0.80mmol)和4N氢氧化钠水溶液(2mL)在THF(2mL)-乙醇(1mL)中的混合溶液在室温搅拌18小时。该反应混合物分配于1N盐酸和乙酸乙酯，且将有机层用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩以得到标题化合物(210mg，92％)，其为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，2.40(3H，s)，2.53(3H，s)，4.25(2H，q，J＝7.0Hz).
参考例74
制备4-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-乙氧基-N，6，7-三甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346101261
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(230mg，79％)由参考例73的化合物(210mg，0.73mmol)和N，N-二乙基-N’-甲基乙烷-1，2-二胺(144mg，1.10mmol)得到，为无色油状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.80-1.10(6H，m)，1.42(3H，t，J＝6.9Hz)，2.30-2.50(5H，m)，2.60-2.80(7H，m)，3.19(3H，s)，3.45-3.70(2H，m)，4.18(2H，q，J＝7.0Hz).
参考例75
制备3-羟基-6-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
以与参考例5相同的方式，该标题化合物(8.31g，88％)由参考例32的化合物(8.50g，25.5mmol)、巯基乙醇酸乙酯(6.70mL，61.1mmol)、乙醇钠在乙醇中的20％溶液(17.4g，51.0mmol)和乙醇(100mL)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，2.33(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，5.71(2H，s)，6.93(1H，d，J＝0.9Hz)，7.62(2H，t，J＝7.5Hz)，7.69-7.83(1H，m)，8.01-8.21(2H，m)，10.34(1H，s).
参考例76
制备3-甲氧基-6-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101271
在回流条件下将参考例75的化合物(3.00g，8.08mmol)、硫酸二甲酯(4.58mL，48.4mmol)、碳酸钾(3.35g，24.2mmol)和丙酮(60mL)的混合物搅拌3天。将水(120mL)添加至混合物，且通过过滤收集沉淀的固体，且用水、乙醇和乙酸乙酯洗涤以得到标题化合物(2.45g，79％)，其为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.31(3H，s)，3.88(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，5.66(2H，s)，6.85(1H，d，J＝0.8Hz)，7.58-7.67(2H，m)，7.70-7.80(1H，m)，8.06-8.15(2H，m).
参考例77
制备3-乙氧基-6-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101272
以与参考例6相同的方式，该标题化合物(585mg，54％)由参考例75的化合物(1.00g，2.69mmol)、DBU(604μL，4.04mmol)和碘乙烷(323μL，4.04mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.23-1.35(6H，m)，2.31(3H，s)，4.14(2H，q，J＝7.0Hz)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，5.67(2H，s)，6.84(1H，d，J＝0.8Hz)，7.57-7.67(2H，m)，7.71-7.79(1H，m)，8.07-8.15(2H，m).
参考例78
制备3-甲氧基-6-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸
Figure BPA00001250346101281
以与参考例7相同的方式，该标题化合物(1.25g，67％)由参考例76的化合物(2.00g，5.19mmol)、8N氢氧化钠水溶液(3mL)和乙醇(21mL)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.31(3H，m)，3.86(3H，s)，5.66(2H，s)，6.83(1H，d，J＝0.8Hz)，7.58-7.68(2H，m)，7.71-7.80(1H，m)，8.08-8.17(2H，m)，13.07(1H，br s).
参考例79
制备3-乙氧基-6-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸
Figure BPA00001250346101291
以与参考例7相同的方式，该标题化合物(311mg，67％)由参考例77的化合物(500mg，1.25mmol)、8N氢氧化钠水溶液(1mL)和乙醇(7mL)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，2.30(3H，s)，4.14(2H，q，J＝7.0Hz)，5.66(2H，s)，6.82(1H，s)，7.58-7.66(2H，m)，7.71-7.79(1H，m)，8.08-8.17(2H，m)，13.05(1H，br s).
参考例80
制备4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101292
在冰冷却下向丙二酸二乙酯(68.0g，0.425mol)在DMF(400mL)中的溶液中添加氢化钠(66％于油中，10.8g，0.30mol)，且将混合物在相同温度搅拌5分钟且在室温搅拌15分钟。以少部分将N-甲基靛红酸酐(N-methylisatoic anhydride)(50.8g，0.287mol)添加至所得混合物，且将混合物在120℃搅拌3小时。将异丙醚(500mL)添加至反应混合物，且通过过滤收集沉淀的固体且用异丙醚洗涤。所得固体悬浮于甲醇(250mL)和水(500mL)的混合物，滴加5N盐酸(60mL)，且将混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水洗涤，且在减压下浓缩。将残余物用异丙醚洗涤以得到标题化合物(41.4g，58％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.49(3H，t，J＝7.1Hz)，3.66(3H，s)，4.51(2H，q，J＝7.1Hz)，7.23-7.30(1H，m)，7.32(1H，d，J＝8.7Hz)，7.69(1H，ddd，J＝8.7，7.1，1.6Hz)，8.19(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，14.21(1H，s).
参考例81
制备4-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101301
将参考例80的化合物(58.0g，0.235mol)和三氯氧化磷(33mL，0.35mol)的混合物在110℃搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩，且添加冰水和乙酸乙酯。分离有机层，且将水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、1N氢氧化钠溶液(3次)和水洗涤，且在减压下浓缩。将残余物从乙酸乙酯-异丙醚结晶以得到标题化合物(47.7g，76％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，3.73(3H，s)，4.48(2H，q，J＝7.1Hz)，7.35(1H，ddd，J＝8.7，7.1，1.0Hz)，7.40(1H，d，J＝8.7Hz)，7.68(1H，ddd，J＝8.7，7.1，1.4Hz)，8.07(1H，dd，J＝8.0，1.4Hz).
参考例82
制备3-羟基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101302
将乙醇钠在乙醇中的20％溶液(23.2g，68mmol)用乙醇(70mL)稀释，将巯基乙醇酸乙酯(9.0mL，82mmol)添加至所得溶液，且将混合物在室温搅拌10分钟。将参考例81的化合物(9.04g，34.0mmol)添加至该混合物，且将混合物在室温搅拌4小时。在冰冷却下将反应混合物用冰水和2N盐酸(40mL)中和，且将混合物用氯仿萃取两次。合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，且在减压下浓缩。将残余物从THF-异丙醚重结晶以得到标题化合物(9.12g，88％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.42(3H，t，J＝7.2Hz)，3.76(3H，s)，4.41(2H，q，J＝7.2Hz)，7.34(1H，ddd，J＝7.9，7.2，0.8Hz)，7.44-7.49(1H，m)，7.63(1H，ddd，J＝8.6，7.2，1.4Hz)，7.83(1H，dd，J＝7.9，1.4Hz)，10.76(1H，s).
参考例83
制备3-甲氧基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101311
向参考例82的化合物(3.04g，10.0mmol)在DMF(30mL)中的悬浮液中添加DBU(1.65mL，11mmol)，且在冰冷却下将碘甲烷(0.81mL，13mmol)添加至所得溶液。所得混合物在室温搅拌21小时，添加水且通过过滤收集沉淀的固体。通过加热将其溶于乙醇，用活性炭处理，过滤，且在减压下浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，且将混合物用水和0.5N氢氧化钠溶液洗涤，通过硅藻土(商品名)过滤，进一步用水洗涤两次，且在减压下浓缩。将残余物从乙醇-异丙醚重结晶以得到标题化合物(1.51g，48％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.42(3H，t，J＝7.2Hz)，3.76(3H，s)，4.14(3H，s)，4.40(2H，q，J＝7.2Hz)，7.24-7.31(1H，m)，7.41(1H，d，J＝8.7Hz)，7.59(1H，ddd，J＝8.7，7.3，1.5Hz)，7.84(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz).
参考例84
制备3-甲氧基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-羧酸
Figure BPA00001250346101321
向参考例83的化合物(1.90g，5.99mmol)在THF(20mL)和乙醇(20mL)中的悬浮液中添加5N氢氧化钠溶液(2.4mL，12mmol)。所得混合物在室温搅拌1.5小时。将1N盐酸(13mL)添加至反应混合物，且通过过滤收集沉淀的固体，且从甲醇重结晶以得到标题化合物(1.14g，66％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.66(3H，d，J＝1.1Hz)，3.95(3H，s)，7.30-7.37(1H，m)，7.58-7.71(2H，m)，7.94-8.00(1H，m).
参考例85
制备3-(苄基氧基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
向参考例82的化合物(1.00g，3.30mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液中添加DBU(0.592mL，3.96mmol)，且将苄基溴化物(0.510mL，4.29mmol)添加至所得溶液。所得混合物在室温搅拌15小时。将乙酸乙酯和水添加至反应混合物且分离有机层。将水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水和0.5N氢氧化钠溶液洗涤，通过硅藻土(商品名)过滤，进一步用水洗涤，且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/4-1/2-2/1)以得到标题化合物(980mg，75％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，3.78(3H，s)，4.36(2H，q，J＝7.2Hz)，5.34(2H，s)，7.24-7.44(5H，m)，7.59(1H，ddd，J＝8.6，7.1，1.4Hz)，7.63-7.69(2H，m)，7.85(1H，dd，J＝7.8，1.4Hz).
参考例86
制备3-丁氧基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101331
向参考例82的化合物(1.00g，3.30mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液中添加DBU(0.592mL，3.96mmol)，且将1-碘丁烷(0.488mL，4.29mmol)添加至所得溶液。所得混合物在室温搅拌15小时。将乙酸乙酯和水添加至反应混合物，分离有机层，且将水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水和0.5N氢氧化钠水溶液洗涤，通过硅藻土(商品名)过滤，进一步用水洗涤，且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/4-1/2-2/1)以得到标题化合物(1.05g，89％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.01(3H，t，J＝7.5Hz)，1.42(3H，t，J＝7.2Hz)，1.50-1.66(2H，m)，1.87-1.99(2H，m)，3.74(3H，s)，4.28(2H，t，J＝6.6Hz)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，7.27(1H，ddd，J＝8.0，7.1，0.9Hz)，7.40(1H，d，J＝8.1Hz)，7.58(1H，ddd，J＝8.6，7.1，1.4Hz)，7.81-7.86(1H，m).
参考例87
制备5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基甲氧基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101332
向参考例82的化合物(1.00g，3.30mmol)在DMF(20mL)中的悬浮液中添加DBU(1.18mL，7.89mmol)，且将4-(氯甲基)吡啶盐酸盐(704mg，4.29mmol)添加至所得溶液。所得混合物在室温搅拌18小时，在45℃搅拌2小时，且在60℃搅拌18小时。添加DBU(1.18mL，7.89mmol)和4-(氯甲基)吡啶盐酸盐(704mg，4.29mmol)，且将混合物在60℃搅拌10小时。将氯仿和水添加至反应混合物，分离有机层，且将水层用氯仿萃取。合并的有机层用水洗涤，且在减压下浓缩。将残余物从乙酸乙酯-异丙醚结晶以得到标题化合物(678mg，53％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，3.77(3H，s)，4.37(2H，q，J＝7.2Hz)，5.36(2H，s)，7.27-7.34(1H，m)，7.43(1H，d，J＝8.4Hz)，7.58-7.65(3H，m)，7.86(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.61-8.65(2H，m).
参考例88
制备5-甲基-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
向参考例82的化合物(1.00g，3.30mmol)在DMF(20mL)中的悬浮液中添加DBU(1.18mL，7.89mmol)，且将4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(798mg，4.29mmol)添加至所得溶液。所得混合物在室温搅拌17小时。将氯仿和水添加至反应混合物且分离有机层。将水层用氯仿萃取。合并的有机层用水洗涤，且在减压下浓缩。将残余物从乙酸乙酯-异丙醚重结晶以得到标题化合物(2.16g，85％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，2.63(4H，br t，J＝4.7Hz)，2.96(2H，t，J＝5.7Hz)，3.72(4H，br t，J＝4.7Hz)，3.74(3H，s)，4.38(2H，q，J＝7.1Hz)，4.43(2H，t，J＝5.7Hz)，7.24-7.31(1H，m)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.58(1H，ddd，J＝8.5，7.2，1.5Hz)，7.81-7.86(1H，m).
参考例89
制备5-甲基-4-氧代-3-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101351
向参考例82的化合物(1.00g，3.30mmol)在DMF(20mL)中的悬浮液中添加DBU(0.740mL，4.95mmol)，且将2-(溴甲基)四氢呋喃(90％含有)(0.617mL，4.9mmol)添加至所得溶液。所得混合物在40℃搅拌19小时且在80℃搅拌23小时，添加DBU(0.740mL，4.95mmol)和2-(溴甲基)四氢呋喃(90％含有)(0.617mL，4.9mmol)，且将混合物在80℃搅拌66小时。将乙酸乙酯和水添加至反应混合物且分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用0.5N氢氧化钠水溶液洗涤，通过硅藻土(商品名)过滤，用水洗涤，且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝3/17-2/1)且从乙酸乙酯-异丙醚结晶以得到标题化合物(821mg，64％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.42(3H，t，J＝7.2Hz)，1.84-2.19(4H，m)，3.74(3H，s)，3.76-3.85(1H，m)，3.89-3.98(1H，m)，4.22-4.49(5H，m)，7.27(1H，ddd，J＝8.0，7.1，1.0Hz)，7.39(1H，d，J＝8.1Hz)，7.58(1H，ddd，J＝8.6，7.1，1.4Hz)，7.81-7.86(1H，m).
参考例90
制备3-(2-乙氧基乙氧基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101352
向参考例82的化合物(1.00g，3.30mmol)在DMF(20mL)中的悬浮液中添加DBU(1.48mL，9.90mmol)，且将1-溴-2-乙氧基乙烷(1.12mL，9.93mmol)添加至所得溶液。所得混合物在60℃搅拌24小时。将乙酸乙酯和水添加至反应混合物，分离有机层，且水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用0.5N氢氧化钠水溶液洗涤，通过硅藻土(商品名)过滤，进一步用水洗涤，且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/4-1/1)且从乙酸乙酯-己烷结晶以得到标题化合物(986mg，80％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.19(3H，t，J＝7.0Hz)，1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，3.59(2H，q，J＝7.0Hz)，3.74(3H，s)，3.93(2H，t，J＝5.0Hz)，4.40(2H，q，J＝7.1Hz)，4.46(2H，t，J＝5.0Hz)，7.26-7.31(1H，m)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.58(1H，ddd，J＝8.5，7.2，1.4Hz)，7.84(1H，dd，J＝8.0，1.4Hz).
参考例91
制备3-(苄基氧基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-羧酸
Figure BPA00001250346101361
向参考例85的化合物(867mg，2.20mmol)在THF(7mL)和乙醇(7mL)中的溶液中添加5N氢氧化钠水溶液(0.88mL，4.4mmol)。所得混合物在室温搅拌3小时。将1N盐酸(5.0mL)添加至反应混合物，且通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，且风干以得到标题化合物(665mg，83％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.69(3H，s)，5.22(2H，s)，7.30-7.41(4H，m)，7.57-7.72(4H，m)，7.98(1H，d，J＝8.1Hz)，13.31(1H，br s).
参考例92
制备3-丁氧基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-羧酸
Figure BPA00001250346101371
向参考例86的化合物(923mg，2.57mmol)在THF(7mL)和乙醇(7mL)中的溶液中添加5N氢氧化钠水溶液(1.0mL，5.0mmol)。所得混合物在室温搅拌3小时。将1N盐酸(6.0mL)添加至反应混合物，且通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，且风干以得到标题化合物(872mg，定量的)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.94(3H，t，J＝7.5Hz)，1.41-1.55(2H，m)，1.71-1.82(2H，m)，3.65(3H，s)，4.16(2H，t，J＝6.6Hz)，7.32(1H，t，J＝7.2Hz)，7.54-7.70(2H，m)，7.91-7.98(1H，m)，13.21(1H，br s).
参考例93
制备5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基甲氧基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-羧酸
Figure BPA00001250346101372
向参考例87的化合物(723mg，1.83mmol)在THF(6mL)和乙醇(6mL)中的悬浮液中添加5N氢氧化钠水溶液(0.74mL，3.7mmol)。所得混合物在室温搅拌4小时。将1N盐酸(3.7mL)添加至反应混合物且将混合物用水稀释。通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，且风干以得到标题化合物(424mg，63％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.67(3H，s)，5.28(2H，s)，7.32-7.38(1H，m)，7.59-7.72(4H，m)，7.98(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.59(2H，dd，J＝4.5，1.5Hz).
参考例94
制备5-甲基-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-羧酸
向参考例88的化合物(832mg，2.00mmol)在THF(7mL)和乙醇(7mL)中的悬浮液中添加5N氢氧化钠水溶液(0.80mL，4.0mmol)。所得混合物在室温搅拌4小时。将1N盐酸(4.0mL)添加至反应混合物且将混合物用水稀释，且在减压下浓缩。将甲醇添加至残余物且该混合物在减压下浓缩，且从水-甲醇结晶以得到标题化合物(477mg，61％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.00-3.20(6H，m)，3.67(3H，s)，3.84(4H，br t，J＝4.4Hz)，4.53(2H，br t，J＝5.0Hz)，7.31(1H，ddd，J＝8.0，6.3，1.8Hz)，7.55-7.67(2H，m)，7.88-7.91(1H，m).
参考例95
制备5-甲基-4-氧代-3-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-羧酸
向参考例89的化合物(728mg，1.88mmol)在THF(6mL)和乙醇(6mL)中的悬浮液中添加5N氢氧化钠水溶液(0.76mL，3.8mmol)。所得混合物在室温搅拌4小时。将1N盐酸(3.8mL)添加至反应混合物且将混合物用水稀释且将混合物用氯仿萃取3次。合并的有机层用氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，且在减压下浓缩。将所得固体用异丙醚洗涤以得到标题化合物(659mg，97％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.73-2.04(4H，m)，3.56-3.78(2H，m)，3.65(3H，s)，4.02-4.10(1H，m)，4.19-4.30(2H，m)，7.29-7.37(1H，m)，7.57-7.71(2H，m)，7.92-7.99(1H，m)，13.20(1H，br s).
参考例96
制备3-(2-乙氧基乙氧基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-羧酸
Figure BPA00001250346101391
向参考例90的化合物(826mg，2.20mmol)在THF(7mL)和乙醇(7mL)中的悬浮液中添加5N氢氧化钠水溶液(0.88mL，4.4mmol)。所得混合物在室温搅拌2.5小时，添加5N氢氧化钠水溶液(4.4mL，22mmol)，且将混合物在50℃搅拌3.5小时。将反应混合物用1N盐酸酸化且用水稀释，且通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，且风干以得到标题化合物(719mg，94％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.03(3H，t，J＝6.9Hz)，3.44(2H，q，J＝6.9Hz)，3.66(3H，s)，3.75(2H，t，J＝5.0Hz)，4.33(2H，t，J＝5.0Hz)，7.33(1H，t，J＝7.4Hz)，7.58-7.71(2H，m)，7.96(1H，d，J＝8.1Hz)，13.21(1H，br s).
参考例97
制备1-丁基-2H-3，1-苯并
Figure BPA00001250346101392
嗪-2，4(1H)-二酮
Figure BPA00001250346101393
在冰冷却下向靛红酸酐(8.16g，50.0mmol)在DMF(100mL)中的溶液中添加氢化钠(66％于油中，2.00g，55mmol)，且将混合物在相同温度搅拌10分钟。将1-碘丁烷(8.5mL，75mmol)添加至所得混合物且将混合物在室温搅拌64小时。将冰水添加至反应混合物且将混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水洗涤两次且在减压下浓缩以得到标题化合物(10.5g)，其不用纯化而用于下一步反应。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.01(3H，t，J＝7.4Hz)，1.48(2H，sext，J＝7.4Hz)，1.69-1.81(2H，m)，4.02-4.10(2H，m)，7.17(1H，d，J＝8.6Hz)，7.25-7.32(1H，m)，7.75(1H，ddd，J＝8.6，7.4，1.7Hz)，8.16(1H，dd，J＝7.8，1.7Hz).
参考例98
制备1-丁基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101401
在冰冷却下向丙二酸二乙酯(12.0g，74.9mmol)在DMF(70mL)中的溶液中添加氢化钠(66％于油中，2.00g，55mmol)，且将混合物在相同温度搅拌10分钟。将参考例97的化合物(10.5g)在DMF(20mL)中的溶液滴加至所得混合物，且将混合物在120℃搅拌6小时。将反应混合物在减压下浓缩，将冰水添加至残余物且所得水层用乙醚洗涤。在冰冷却下水层用5N盐酸(12mL)弱酸化，且用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水洗涤，且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/9-1/2)以得到标题化合物(9.96g，69％，2步)，其为固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.99(3H，t，J＝7.4Hz)，1.482(2H，sext，J＝7.4Hz)，1.485(3H，t，J＝7.1Hz)，1.64-1.76(2H，m)，4.17-4.26(2H，m)，4.50(2H，q，J＝7.1Hz)，7.20-7.26(1H，m)，7.29(1H，d，J＝8.4Hz)，7.66(1H，ddd，J＝8.6，7.4，1.6Hz)，8.18(1H，dd，J＝8.3，1.6Hz)，14.20(1H，s).参考例99
制备1-丁基-4-氯-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101411
将参考例98的化合物(9.73g，33.6mmol)和三氯氧化磷(4.7mL，50mmol)的混合物在110℃搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩，且添加冰水和乙酸乙酯。分离有机层，且将水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤(两次)，且在减压下浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/9-1/3)，且合并包含所需产物的级分，且用1N氢氧化钠溶液和水洗涤(两次)。过滤掉不溶物质且滤液在减压下浓缩。将残余物从乙酸乙酯-异丙醚结晶以得到标题化合物(6.07g，59％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.00(3H，t，J＝7.4Hz)，1.42(3H，t，J＝7.2Hz)，1.42-1.56(2H，m)，1.67-1.79(2H，m)，4.23-4.31(2H，m)，4.47(2H，q，J＝7.2Hz)，7.33(1H，ddd，J＝8.1，7.2，0.9Hz)，7.37-7.41(1H，m)，7.66(1H，ddd，J＝8.7，7.2，1.4Hz)，8.07(1H，dd，J＝8.1，1.4Hz).
参考例100
制备5-丁基-3-羟基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101412
将乙醇钠在乙醇中的20％溶液(16.0g，47mmol)用乙醇(45mL)稀释，将巯基乙醇酸乙酯(6.2mL，55mmol)添加至所得溶液，且将混合物在室温搅拌10分钟。将参考例99的化合物(7.21g，23.4mmol)添加至该混合物，且将混合物在室温搅拌5小时。在冰冷却下将反应混合物用冰水和2N盐酸(25mL)中和，且将混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水洗涤两次，且在减压下浓缩。将残余物从乙酸乙酯-异丙醚结晶以得到标题化合物(6.44g，80％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.42(3H，t，J＝7.2Hz)，1.44-1.58(2H，m)，1.71-1.83(2H，m)，4.29-4.36(2H，m)，4.41(2H，q，J＝7.2Hz)，7.32(1H，ddd，J＝8.0，7.2，0.9Hz)，7.43-7.48(1H，m)，7.61(1H，ddd，J＝8.6，7.3，1.6Hz)，7.81-7.86(1H，m)，10.81(1H，s).
参考例101
制备5-丁基-3-甲氧基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101421
向参考例100的化合物(3.11g，9.00mmol)在DMF(30mL)中的悬浮液中添加DBU(1.62mL，10.8mmol)，且将碘甲烷(1.12mL，18.0mmol)添加至所得溶液。所得混合物在室温搅拌14小时，添加水且将混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水和0.5N氢氧化钠水溶液洗涤，通过硅藻土(商品名)过滤，进一步用水洗涤两次，且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/4-1/1)且从乙酸乙酯-己烷重结晶以得到标题化合物(1.03g，32％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.01(3H，t，J＝7.4Hz)，1.40-1.60(2H，m)，1.42(3H，t，J＝7.2Hz)，1.69-1.81(2H，m)，4.14(3H，s)，4.28-4.36(2H，m)，4.40(2H，q，J＝7.2Hz)，7.22-7.29(1H，m)，7.39(1H，d，J＝8.5Hz)，7.57(1H，ddd，J＝8.5，7.1，1.4Hz)，7.84(1H，dd，J＝8.0，1.4Hz).
参考例102
制备5-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101431
向参考例100的化合物(1.14g，3.30mmol)在DMF(20mL)中的悬浮液中添加DBU(1.48mL，9.90mmol)，且将1-溴-2-乙氧基乙烷(1.12mL，9.93mmol)添加至所得溶液。所得混合物在60℃搅拌30小时且将乙酸乙酯和水添加至反应混合物。分离有机层，且将水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用0.5N氢氧化钠水溶液和水洗涤，且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/4-1/2)以得到标题化合物(1.28g，93％)，其为固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.01(3H，t，J＝7.4Hz)，1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，1.42(3H，t，J＝7.2Hz)，1.43-1.57(2H，m)，1.65-1.79(2H，m)，3.58(2H，q，J＝7.0Hz)，3.92(2H，dd，J＝5.6，4.7Hz)，4.30(2H，br t，J＝7.8Hz)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，4.47(2H，t，J＝5.1Hz)，7.21-7.28(1H，m)，7.37(1H，d，J＝8.5Hz)，7.56(1H，ddd，J＝8.5，7.1，1.4Hz)，7.83(1H，dd，J＝8.1，1.4Hz).
参考例103
制备5-丁基-3-甲氧基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-羧酸
Figure BPA00001250346101432
向参考例101的化合物(1.81g，5.04mmol)在THF(15mL)和乙醇(15mL)中的悬浮液中添加5N氢氧化钠水溶液(2.0mL，10mmol)。所得混合物在室温搅拌1.5小时。反应混合物用冰冷却，添加1N盐酸(15mL)和乙酸乙酯，且通过过滤收集沉淀的固体，且用水和乙酸乙酯洗涤以得到固体。分离滤液，且将水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水洗涤，且在减压下浓缩。将残余物和之前所得固体合并，且将混合物从甲醇-异丙醚重结晶以得到标题化合物(1.43g，86％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.95(3H，t，J＝7.3Hz)，1.43(2H，sext，J＝7.3Hz)，1.56-1.68(2H，m)，3.95(3H，s)，4.29(2H，t，J＝7.5Hz)，7.29-7.36(1H，m)，7.60-7.71(2H，m)，7.95-8.00(1H，m).
参考例104
制备5-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-羧酸
Figure BPA00001250346101441
向参考例102的化合物(1.16g，2.78mmol)在THF(9mL)和乙醇(9mL)中的溶液中添加5N氢氧化钠水溶液(1.12mL，5.6mmol)。所得混合物在室温搅拌2.5小时，添加5N氢氧化钠水溶液(4.48mL，22mmol)，且将混合物在50℃搅拌3小时。将反应混合物用1N盐酸酸化，且用氯仿萃取两次。合并的有机层用水洗涤，且在减压下浓缩。将残余物从乙酸乙酯-异丙醚结晶以得到标题化合物(965mg，89％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.95(3H，t，J＝7.3Hz)，1.02(3H，t，J＝7.0Hz)，1.43(2H，sext，J＝7.3Hz)，1.56-1.68(2H，m)，3.43(2H，q，J＝7.0Hz)，3.74(2H，t，J＝5.0Hz)，4.24-4.40(2H，m)，4.30(2H，t，J＝5.0Hz)，7.32(1H，t，J＝7.4Hz)，7.59-7.71(2H，m)，7.97(1H，d，J＝7.5Hz)，13.20(1H，br s).
参考例105
制备3-羟基-5-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101451
以与参考例25相同的方式，4-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基]-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(14.7g，63％)由参考例10的化合物(19.2g，51.6mmol)得到，为白色粉末。
以与参考例26相同的方式，该标题化合物(10.35g，49％)由4-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基]-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(14.73g)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，3.69(3H，s)，4.27(3H，s)，4.34(2H，q，J＝7.1Hz)，5.47(2H，s)，6.86(2H，d，J＝8.7Hz)，7.16(2H，d，J＝8.7Hz)，7.27-7.30(1H，m)，7.48(2H，d，J＝3.3Hz)，8.32(1H，d，J＝8.1Hz)，9.10(1H，s).
参考例106
制备3-甲氧基-5-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101452
以与参考例6相同的方式，该标题化合物(6.51g，61％)由参考例105的化合物(10.4g，25.5mmol)得到，为淡黄色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，3.69(3H，s)，3.94(3H，s)，4.26(3H，s)，4.34(2H，q，J＝7.1Hz)，5.51(2H，br s)，6.86(2H，d，J＝8.7Hz)，7.15(1H，d，J＝8.4Hz)，7.25-7.31(1H，m)，7.47(2H，d，J＝3.6Hz)，8.34(1H，d，J＝8.1Hz).
参考例107
制备3-甲氧基-5-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-羧酸
Figure BPA00001250346101461
以与参考例28相同的方式，该标题化合物(5.67g，96％)由参考例106的化合物(6.50g，15.5mmol)得到，为淡黄色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.70(3H，s)，3.94(3H，s)，4.28(3H，s)，5.51(2H，br s)，6.86(2H，d，J＝8.7Hz)，7.15(1H，d，J＝8.4Hz)，7.25-7.30(1H，m)，7.46(2H，d，J＝3.9Hz)，8.34(1H，d，J＝8.4Hz)，12.90(1H，br s).
参考例110
制备6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101462
以与参考例1相同的方式，该标题化合物(8.60g，56％)由2-氨基-5-氟苯甲酸乙酯(10.3g，61.0mmol)、丙二酸二乙酯(9.2mL，61.0mmol)、乙醇钠在乙醇中的20％溶液(21.0g，61.0mmol)和乙醇(70mL)得到，为淡黄色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.52(3H，t，J＝7.2Hz)，4.54(2H，q，J＝7.1Hz)，7.20-7.29(1H，m)，7.31-7.42(1H，m)，7.75(1H，dd，J＝8.6，2.7Hz)，11.02(1H，br s)，14.31(1H，s).
参考例111
制备2，4-二氯-6-氟喹啉-3-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101471
以与参考例2相同的方式，该标题化合物(2.2g，96％)由参考例110的化合物(2.0g，7.8mmol)和三氯氧化磷(9.0mL)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.46(3H，t，J＝7.1Hz)，4.54(2H，q，J＝7.2Hz)，7.54-7.68(1H，m)，7.86(1H，dd，J＝9.1，2.8Hz)，8.07(1H，dd，J＝9.2，5.2Hz).
参考例112
制备4-氯-6-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101472
以与参考例3相同的方式，该标题化合物(1.6g，79％)由参考例111的化合物(2.2g，7.5mmol)，乙酸钠(615mg，7.5mmol)和乙酸(20mL)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.40-1.51(3H，m)，4.46-4.57(2H，m)，7.36-7.46(2H，m)，7.69(1H，dd，J＝9.1，1.9Hz)，12.36(1H，br s).
参考例113
制备4-氯-6-氟-2-氧代-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1，2-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101481
以与参考例4相同的方式，该标题化合物(1.3g，57％)由参考例112的化合物(1.6g，5.9mmol)，氢化钠(60％于油中，248mg，6.2mmol)、苯甲酰甲基溴(1.3g，6.5mmol)和DMF(20mL)得到，为淡黄色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，4.47(2H，q，J＝7.1Hz)，5.79(2H，s)，7.00(1H，dd，J＝9.3，4.2Hz)，7.27-7.38(1H，m)，7.49-7.61(2H，m)，7.63-7.73(1H，m)，7.80(1H，dd，J＝9.1，2.8Hz)，8.02-8.12(2H，m).
参考例114
制备8-氟-3-羟基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101482
以与参考例5相同的方式，该标题化合物(1.3g，94％)由参考例113的化合物(1.3g，3.3mmol)，乙醇钠在乙醇中的20％溶液(2.3g，6.7mmol)，巯基乙醇酸乙酯(0.97g，8.0mmol)和乙醇(14mL)得到，为黄色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，4.32(2H，q，J＝7.2Hz)，6.02(2H，s)，7.47-7.58(1H，m)，7.59-7.70(3H，m)，7.72-7.82(1H，m)，8.00(1H，dd，J＝8.7，2.8Hz)，8.11-8.21(2H，m)，10.52(1H，br s).
参考例115
制备8-氟-3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101491
以与参考例6相同的方式，该标题化合物(880mg，65％)由参考例114的化合物(1.3g，3.1mmol)、碘甲烷(0.31mL，5.0mmol)、DBU(0.75mL，5.0mmol)和DMF(40mL)得到，为黄色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.43(3H，t，J＝7.5Hz)，4.12(3H，s)，4.42(2H，q，J＝7.2Hz)，5.84(2H，s)，6.98(1H，dd，J＝9.3，4.2Hz)，7.16-7.25(1H，m)，7.49-7.60(3H，m)，7.64-7.72(1H，m)，8.03-8.15(2H，m).
参考例116
制备8-氟-3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-羧酸
Figure BPA00001250346101492
以与参考例7相同的方式，该标题化合物(602mg，73％)由参考例115的化合物(880mg，2.0mmol)、8N氢氧化钠水溶液(5.7mL)，乙醇(32mL)和THF(9.1mL)得到，为浅棕色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.92(3H，s)，5.98(2H，s)，7.39-7.60(2H，m)，7.60-7.69(2H，m)，7.72-7.81(1H，m)，7.91-8.01(1H，m)，8.12-8.23(2H，m).
参考例117
制备8-氟-3-羟基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
以与参考例25相同的方式，该标题化合物(4.1g，83％)由参考例113的化合物(4.6g，12mmol)，肌氨酸乙基酯盐酸盐(4.5g，30mmol)、三乙胺(6.0mL，43mmol)，乙醇(35mL)，乙醇钠在乙醇中的20％溶液(3.4g，9.9mmol)和乙醇(35mL)得到，为浅棕色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.33(3H，t，J＝8.9Hz)，4.26-4.42(5H，m)，5.94(2H，s)，7.33-7.50(2H，m)，7.58-7.69(2H，m)，7.71-7.80(1H，m)，8.03-8.23(3H，m)，9.01(1H，br s).
参考例118
制备8-氟-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101502
将参考例117的化合物(3.4g，8.0mmol)，二甲基硫酸(1.1mL，12mmol)和DBU(2.4mL，16mmol)在DMF(100mL)中的溶液在室温搅拌2.5小时。将二甲基硫酸(1.1mL，12mmol)和DBU(2.4mL，16mmol)添加至反应混合物，且将混合物在室温搅拌1天。进一步添加二甲基硫酸(0.75mL，8.0mmol)和DBU(1.8mL，11mmol)，且将混合物在室温搅拌21小时且用水稀释，且通过过滤收集沉淀的固体。将所得固体用水洗涤，且在减压下干燥以得到标题化合物(2.8g，80％)，其为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，3.88(3H，s)，4.21-4.42(5H，m)，5.96(2H，s)，7.28-7.51(2H，m)，7.55-7.69(2H，m)，7.71-7.81(1H，m)，7.98-8.39(3H，m).
参考例119
制备8-氟-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-羧酸
Figure BPA00001250346101511
以与参考例7相同的方式，该标题化合物(2.4g，90％)由参考例118的化合物(2.8g，6.4mmol)得到，为淡黄色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.85(3H，s)，4.30(3H，s)，5.95(2H，s)，7.19-7.49(2H，m)，7.53-7.69(2H，m)，7.70-7.82(1H，m)，7.97-8.26(3H，m).
参考例120
制备1-乙基-3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-羧酸
Figure BPA00001250346101512
将参考例4的化合物(1.0g，2.7mmol)，N-乙基甘氨酸乙基酯盐酸盐(499mg，3.0mmol)和三乙胺(3.8mL，27mmol)在1-丁醇(10mL)中的溶液回流加热6小时。添加N-乙基甘氨酸乙基酯盐酸盐(499mg，3.0mmol)且将混合物回流加热17小时。添加N-乙基甘氨酸乙基酯盐酸盐(499mg，3.0mmol)和三乙胺(0.41mL，3.0mmol)，且将混合物回流加热6小时，且添加N-乙基甘氨酸乙基酯盐酸盐(499mg，3.0mmol)和三乙胺(0.41mL，3.0mmol)，且将混合物回流加热6小时。将水添加至反应混合物，且通过过滤收集沉淀的固体。将所得固体用水洗涤，且在减压下干燥。将所得固体、乙醇钠在乙醇中的20％溶液(777mg，2.3mmol)和乙醇(150mL)的混合物在室温搅拌5小时。添加乙醇钠在乙醇中的20％溶液(777mg，2.3mmol)，且将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用水稀释，用5N盐酸中和，且将混合物搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，在减压下干燥，且从DMF-乙醚重结晶。在冰冷却下向所得固体和DBU(0.19mL，1.3mmol)在DMF(8.0mL)中的溶液中添加二甲基硫酸(0.092mL，0.97mmol)，且将混合物在室温搅拌14小时。进在冰冷却下一步添加DBU(0.19mL，1.3mmol)和二甲基硫酸(0.092mL，0.97mmol)，且将混合物在室温搅拌4小时，且用水稀释。通过过滤收集沉淀的固体，将所得固体用水洗涤，且在减压下干燥。将所得固体和8N氢氧化钠溶液(1.4mL)在THF(2.3mL)-乙醇(8.0mL)中的混合溶液在室温搅拌15小时。添加8N氢氧化钠溶液(0.70mL)，且将混合物在室温搅拌3.5小时。进一步添加8N氢氧化钠溶液(0.14mL)，且将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用1N盐酸中和且在减压下浓缩，且通过过滤收集沉淀的固体。将所得固体用水洗涤，且在减压下干燥以得到标题化合物(180mg，16％)，其为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.51(3H，t，J＝6.5Hz)，3.86(3H，s)，4.85(2H，q，J＝7.0Hz)，5.97(2H，s)，7.27-7.43(2H，m)，7.44-7.54(1H，m)，7.58-7.69(2H，m)，7.71-7.83(1H，m)，8.01-8.45(3H，m)，12.89(1H，br s).
参考例121
制备(1-苄基氮杂环庚烷-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001250346101521
在冰冷却下向1-苄基氮杂环庚烷-4-胺(400mg，2.0mmol)和三乙胺(0.82mL，5.9mmol)在THF(5.0mL)中的溶液中添加焦碳酸二叔丁酯(591mg，2.7mmol)，且将混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，且用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取物，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝10/90-100/0)以得到标题化合物(447mg，定量的)，其为无色油状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.45(9H，s)，1.53-1.77(5H，m)，1.78-1.93(1H，m)，2.37-2.58(2H，m)，2.61-2.83(2H，m)，3.61(2H，s)，3.73-4.00(1H，m)，4.92-5.27(1H，m)，7.07-7.44(5H，m).
参考例122
制备氮杂环庚烷-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001250346101531
在氢气氛下将参考例121的化合物(447mg，1.5mmol)和钯-碳(65mg)在乙醇(10mL)中的溶液在室温搅拌4.5小时。过滤掉钯-碳，且将滤液在减压下浓缩。将残余物溶于甲醇(10mL)，添加钯-碳(120mg)，且在氢气氛下将混合物在室温搅拌4.5小时。过滤掉钯-碳，且将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(315mg，定量的)，其为无色油状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.34-1.76(13H，m)，1.78-2.07(2H，m)，2.39-2.70(1H，m)，2.71-3.04(4H，m)，3.66-3.94(1H，m)，4.60-5.01(1H，m).
参考例123
制备乙酸2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]氮杂环庚烷-1-基}-2-氧代乙酯
Figure BPA00001250346101532
以与实施例544相同的方式，该标题化合物(220mg，96％)由参考例122的化合物(157mg，0.73mmol)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.37-1.55(11H，m)，1.61-2.00(4H，m)，2.07-2.23(4H，m)，3.21-3.77(4H，m)，4.35-4.59(1H，m)，4.59-4.81(2H，m).
参考例124
制备2-氨基吡啶-3-羧酸甲酯
Figure BPA00001250346101541
在冰冷却下向2-氨基吡啶-3-羧酸(4.3g，31mmol)在甲醇(62mL)中的溶液中滴加硫酸(31mL)，且将反应混合物在室温搅拌30分钟。反应混合物在70℃搅拌15小时，且用碳酸氢钠在冰冷却下中和。将反应混合物用乙酸乙酯萃取两次，且将萃取物合并，且用盐水洗涤。将萃取物用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩以得到标题化合物(4.3g，90％)，其为白色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.89(3H，s)，6.38(2H，br s)，6.63(1H，dd，J＝7.8，4.8Hz)，8.13(1H，dd，J＝7.7，1.9Hz)，8.22(1H，dd，J＝4.7，1.9Hz).
参考例125
制备4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸乙酯
以与参考例1相同的方式，该标题化合物(2.6g，53％)由参考例124的化合物(3.1g，21mmol)得到，为浅红色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，7.27(1H，dd，J＝7.9，4.7Hz)，8.22-8.38(1H，m)，8.60(1H，dd，J＝4.6，1.8Hz)，11.86(1H，s)，13.29(1H，br s).
参考例126
制备2，4-二氯-1，8-萘啶-3-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101551
以与参考例2相同的方式，该标题化合物(2.3g，77％)由参考例125的化合物(2.6g，11mmol)得到，为淡黄色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.47(3H，t，J＝7.2Hz)，4.56(2H，q，J＝7.2Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.4，4.2Hz)，8.62(1H，dd，J＝8.3，1.9Hz)，9.21(1H，dd，J＝4.2，1.9Hz).
参考例127
制备4-氯-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101552
以与参考例3相同的方式，该标题化合物(1.5g，71％)由参考例126的化合物(2.2g，8.3mmol)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.1，4.7Hz)，8.33(1H，dd，J＝8.1，1.7Hz)，8.69(1H，dd，J＝4.7，1.7Hz)，12.88(1H，br s).
参考例128
制备4-氯-2-氧代-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101553
以与参考例4相同的方式，该标题化合物(1.1g，51％)由参考例127的化合物(1.5g，5.7mmol)得到，为淡黄色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，4.48(2H，q，J＝7.1Hz)，5.98(2H，s)，7.27-7.33(1H，m)，7.48-7.58(2H，m)，7.59-7.69(1H，m)，8.02-8.12(2H，m)，8.36(1H，dd，J＝8.0，1.8Hz)，8.54(1H，dd，J＝4.7，1.7Hz).
参考例129
制备3-羟基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c][1，8]萘啶-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101561
以与参考例33相同的方式，该标题化合物(653mg，55％)由参考例128的化合物(1.1g，2.9mmol)得到，为淡黄色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.45(3H，t，J＝7.1Hz)，4.36(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.2Hz)，6.00(2H，s)，7.20(1H，dd，J＝7.9，4.7Hz)，7.45-7.58(2H，m)，7.58-7.69(1H，m)，8.02-8.15(2H，m)，8.33-8.51(2H，m)，8.70(1H，s).
参考例130
制备3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c][1，8]萘啶-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101562
以与参考例115相同的方式，该标题化合物(420mg，79％)由参考例129的化合物(512mg，1.3mmol)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，3.91(3H，s)，4.24-4.44(5H，m)，5.97(2H，s)，7.36(1H，dd，J＝8.1，4.5Hz)，7.55-7.69(2H，m)，7.68-7.82(1H，m)，8.06-8.24(2H，m)，8.46(1H，dd，J＝4.6，1.4Hz)，8.75(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz).
参考例131
制备3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c][1，8]萘啶-2-羧酸
Figure BPA00001250346101571
以与参考例7相同的方式，该标题化合物(264mg，75％)由参考例130的化合物(380mg，0.91mmol)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.90(3H，s)，4.32(3H，s)，5.97(2H，s)，7.35(1H，dd，J＝8.1，4.7Hz)，7.54-7.68(2H，m)，7.69-7.81(1H，m)，8.03-8.27(2H，m)，8.33-8.56(1H，m)，8.75(1H，d，J＝7.2Hz)，13.04(1H，br s).
参考例132
制备4-氨基吡啶-3-羧酸甲酯
Figure BPA00001250346101572
以与参考例124相同的方式，该标题化合物(4.9g，89％)由4-氨基吡啶-3-羧酸(5.0g，36mmol)、硫酸(36mL)和甲醇(72mL)得到，为淡黄色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.91(3H，s)，6.20(2H，br s)，6.51(1H，d，J＝5.9Hz)，8.20(1H，d，J＝6.0Hz)，8.90(1H，s).
参考例133
制备4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101581
以与参考例1相同的方式，该标题化合物(3.5g，49％)由参考例132的化合物(4.7g，31mmol)得到，为淡黄色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，4.26(2H，q，J＝7.0Hz)，7.20(1H，d，J＝6.0Hz)，8.50(1H，d，J＝6.0Hz)，8.92-9.09(1H，m)，11.66(1H，br s).
参考例134
制备2，4-二氯-1，6-萘啶-3-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101582
以与参考例2相同的方式，该标题化合物(2.7g，66％)由参考例133的化合物(3.5g，15mmol)得到，为淡黄色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.47(3H，t，J＝7.2Hz)，4.56(2H，q，J＝7.1Hz)，7.87(1H，dd，J＝5.9，0.8Hz)，8.92(1H，d，J＝5.9Hz)，9.66(1H，d，J＝0.9Hz).
参考例135
制备4-氯-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101583
以与参考例3相同的方式，该标题化合物(733mg，30％)由参考例134的化合物(2.6g，9.7mmol)得到，为浅棕色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，7.29(1H，d，J＝5.7Hz)，8.63(1H，d，J＝5.7Hz)，9.06(1H，s)，12.72(1H，br s).
参考例136
制备4-氯-2-氧代-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101591
以与参考例4相同的方式，该标题化合物(344mg，33％)由参考例135的化合物(710mg，2.8mmol)得到，为淡黄色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.42(3H，t，J＝7.2Hz)，4.48(2H，q，J＝7.2Hz)，5.73(2H，s)，6.86(1H，d，J＝5.9Hz)，7.49-7.63(2H，m)，7.64-7.79(1H，m)，7.95-8.19(2H，m)，8.64(1H，br s)，9.30(1H，br s).
参考例137
制备3-羟基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c][1，6]萘啶-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101592
将参考例136的化合物(574mg，1.6mmol)，肌氨酸乙基酯盐酸盐(286mg，1.9mmol)、三乙胺(0.65mL，4.7mmol)，和乙醇(29mL)的混合物回流加热2.5小时。进一步添加肌氨酸乙基酯盐酸盐(286mg，1.9mmol)和三乙胺(0.43mL，3.1mmol)且将混合物回流加热5.5小时。添加肌氨酸乙基酯盐酸盐(286mg，1.9mmol)和三乙胺(0.65mL，4.7mmol)且将混合物回流加热46小时。添加三乙胺(0.65mL，4.7mmol)，且将混合物回流加热3小时。添加三乙胺(0.65mL，4.7mmol)且将混合物回流加热64小时。进一步添加三乙胺(0.65mL，4.7mmol)且将混合物回流加热3小时。进一步添加三乙胺(0.65mL，4.7mmol)且将混合物回流加热3小时。将反应混合物在减压下浓缩，将水添加至残余物，且将混合物用20％柠檬酸水溶液酸化且在冰冷却下搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀的固体，将所得固体用水洗涤，且在减压下干燥。将固体用乙酸乙酯-己烷混合溶剂和己烷洗涤以得到标题化合物(485mg，77％)，其为淡棕色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，4.27-4.43(5H，m)，5.91(2H，s)，7.42(1H，d，J＝6.0Hz)，7.58-7.69(2H，m)，7.71-7.82(1H，m)，8.08-8.23(2H，m)，8.50(1H，d，J＝5.9Hz)，9.07(1H，br s)，9.49(1H，s).
参考例138
制备3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c][1，6]萘啶-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101601
以与参考例115相同的方式，该标题化合物(313mg，64％)由参考例137的化合物(471mg，1.2mmol)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.35(3H，t，J＝6.0Hz)，3.88(3H，s)，4.28-4.40(5H，m)，5.94(2H，s)，7.43(1H，d，J＝6.0Hz)，7.59-7.69(2H，m)，7.72-7.82(1H，m)，8.11-8.22(2H，m)，8.51(1H，d，J＝6.0Hz)，9.52(1H，s).
参考例139
制备3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c][1，6]萘啶-2-羧酸
以与参考例7相同的方式，该标题化合物(259mg，92％)由参考例138的化合物(301mg，0.72mmol)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.87(3H，s)，4.36(3H，s)，5.94(2H，s)，7.42(1H，d，J＝6.0Hz)，7.57-7.70(2H，m)，7.71-7.83(1H，m)，8.07-8.26(2H，m)，8.49(1H，d，J＝5.9Hz)，9.51(1H，s)，13.01(1H，br s).
参考例140
制备6-乙基-3-羟基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101612
以与参考例40相同的方式，该标题化合物(4.87g，85％)由参考例38的化合物(5.00g，21.8mmol)得到，为棕色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.18(3H，t，J＝7.6Hz)，1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.39-2.49(2H，m)，3.73(3H，s)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，6.25(1H，s)，8.87(1H，br s)，10.81(1H，br s).
参考例141
制备6-乙基-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101613
将参考例140的化合物(200mg，0.757mmol)，碳酸铯(271mg，0.832mmol)，2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(0.109mL，0.757mmol)，二甲基亚砜(2.0mL)和DMF(2.0mL)的混合物在60℃搅拌2小时。将反应混合物用水稀释，且通过过滤收集沉淀的固体。将所得固体用水和异丙醚洗涤，且在减压下干燥以得到标题化合物(161mg，61％)，其为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.19(3H，t，J＝7.5Hz)，1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，2.51-2.56(2H，m)，3.79(3H，s)，4.24(2H，q，J＝7.0Hz)，4.97(2H，q，J＝9.3Hz)，6.38(1H，s)，11.06(1H，br s).
参考例142
制备6-乙基-5-(3-甲氧基苄基)-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
将参考例141的化合物(500mg，1.44mmol)，叔丁醇钠(180mg，1.87mmol)，溴化锂(250mg，2.88mmol)，1-(氯甲基)-3-甲氧基苯(0.313mL，2.16mmol)，DME(8.0mL)和DMF(2.0mL)的混合物在60℃搅拌13小时。将水(50mL)添加至反应混合物，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝3/97-70/30)以得到标题化合物(508mg，76％)，其为黄色油。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.14-1.36(6H，m)，2.60(2H，q，J＝7.2Hz)，3.70(3H，s)，3.85(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.2Hz)，4.89(2H，q，J＝9.3Hz)，5.28(2H，br s)，6.44-6.67(3H，m)，6.74-6.95(1H，m)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz).
参考例143
制备6-乙基-5-(3-甲氧基苄基)-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸
以与参考例49相同的方式，该标题化合物(333mg，66％)由参考例142的化合物(508mg，1.09mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.17(3H，t，J＝7.3Hz)，2.60(2H，q，J＝7.3Hz)，3.70(3H，s)，3.85(3H，s)，4.87(2H，q，J＝9.4Hz)，5.30(2H，br s)，6.43-6.67(3H，m)，6.81(1H，dd，J＝7.9，2.3Hz)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz)，12.70(1H，br s).
参考例144
制备5-苄基-6-乙基-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101632
以与参考例142相同的方式，该标题化合物(312mg，62％)由参考例141的化合物(400mg，1.16mmol)和苄基溴(0.207mL，1.74mmol)得到，为黄色油。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.16(3H，t，J＝7.3Hz)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.61(2H，q，J＝7.3Hz)，3.85(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.89(2H，q，J＝9.3Hz)，5.34(2H，br s)，6.54(1H，s)，7.03-7.09(2H，m)，7.20-7.27(1H，m)，7.28-7.36(2H，m).
参考例145
制备5-苄基-6-乙基-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸
Figure BPA00001250346101641
以与参考例49相同的方式，该标题化合物(213mg，73％)由参考例144的化合物(312mg，0.715mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.16(3H，t，J＝7.3Hz)，2.60(2H，q，J＝7.3Hz)，3.85(3H，s)，4.87(2H，q，J＝9.3Hz)，5.34(2H，br s)，6.52(1H，s)，7.01-7.10(2H，m)，7.17-7.39(3H，m)，12.73(1H，br s).
参考例146
制备5-(2，5-二甲氧基苄基)-6-乙基-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
以与参考例142相同的方式，该标题化合物(121mg，21％)由参考例141的化合物(400mg，1.16mmol)和2-(氯甲基)-1，4-二甲氧基苯(325mg，1.74mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.17(3H，t，J＝7.3Hz)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，2.53-2.61(2H，m)，3.56(3H，s)，3.83(3H，s)，3.86(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.2Hz)，4.87(2H，q，J＝9.3Hz)，5.19(2H，br s)，5.93(1H，d，J＝3.0Hz)，6.58(1H，s)，6.79(1H，dd，J＝8.9，3.0Hz)，6.97(1H，d，J＝8.9Hz).
参考例147
制备5-(2，5-二甲氧基苄基)-6-乙基-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸
以与参考例49相同的方式，该标题化合物(82.7mg，72％)由参考例146的化合物(121mg，0.244mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.17(3H，t，J＝7.3Hz)，2.52-2.60(2H，m)，3.56(3H，s)，3.83(3H，s)，3.86(3H，s)，4.85(2H，q，J＝9.3Hz)，5.19(2H，brs)，5.92(1H，d，J＝3.0Hz)，6.56(1H，s)，6.79(1H，dd，J＝9.0，3.0Hz)，6.97(1H，d，J＝9.0Hz)，12.74(1H，br s).
参考例148
制备4-氯-6-乙基-1-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101652
以与参考例142相同的方式，该标题化合物(879mg，53％)由参考例38的化合物(1.00g，4.35mmol)和2-溴-1-(3-甲氧基苯基)乙酮(1.99g，8.71mmol)得到，为黄色油。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.13(3H，t，J＝7.4Hz)，1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，2.61(2H，q，J＝7.4Hz)，3.85(3H，s)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，5.60(2H，s)，6.44(1H，s)，7.28-7.35(1H，m)，7.48-7.59(2H，m)，7.66-7.74(1H，m).
参考例149
制备6-乙基-3-羟基-5-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
以与参考例40相同的方式，该标题化合物(526mg，55％)由参考例148的化合物(879mg，2.33mmol)得到，为绿色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.18(3H，t，J＝7.4Hz)，1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，2.52-2.61(2H，m)，3.80(3H，s)，3.85(3H，s)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，5.54(2H，s)，6.43(1H，s)，7.26-7.36(1H，m)，7.48-7.60(2H，m)，7.68-7.76(1H，m)，8.89(1H，br s).
参考例150
制备6-乙基-5-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101662
将参考例149的化合物(470mg，1.14mmol)，碳酸铯(446mg，1.37mmol)，三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(0.197mL，1.37mmol)和DMF(4.7mL)的混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用水稀释，且通过过滤收集沉淀的固体。将所得固体用水、异丙醚和乙醇洗涤，且在减压下干燥以得到标题化合物(423mg，75％)，其为绿色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.19(3H，t，J＝7.3Hz)，1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，2.59(2H，q，J＝7.3Hz)，3.83-3.90(6H，m)，4.26(2H，q，J＝7.2Hz)，4.83(2H，q，J＝9.3Hz)，5.61(2H，s)，6.55(1H，s)，7.27-7.34(1H，m)，7.48-7.61(2H，m)，7.68-7.76(1H，m).
参考例151
制备6-乙基-5-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸
以与参考例49相同的方式，该标题化合物(300mg，86％)由参考例150的化合物(370mg，0.748mmol)得到，为棕色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.19(3H，t，J＝7.3Hz)，2.58(2H，q，J＝7.3Hz)，3.83-3.91(6H，m)，4.82(2H，q，J＝9.3Hz)，5.60(2H，s)，6.54(1H，s)，7.26-7.37(1H，m)，7.47-7.62(2H，m)，7.67-7.83(1H，m)，12.70(1H，br s).
参考例152
制备4-氯-1-[2-(3-氯苯基)-2-氧代乙基]-6-乙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101672
以与参考例142相同的方式，该标题化合物(486mg，29％)由参考例38的化合物(1.50g，6.53mmol)和2-溴-1-(3-氯苯基)乙酮(2.02g，8.65mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.14(3H，t，J＝7.4Hz)，1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，2.63(2H，q，J＝7.4Hz)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，5.61(2H，s)，6.45(1H，s)，7.59-7.70(1H，m)，7.77-7.86(1H，m)，8.00-8.07(1H，m)，8.08-8.17(1H，m).
参考例153
制备5-[2-(3-氯苯基)-2-氧代乙基]-6-乙基-3-羟基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101681
以与参考例40相同的方式，该标题化合物(460mg，87％)由参考例152的化合物(486mg，1.27mmol)得到，为绿色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.18(3H，t，J＝7.4Hz)，1.31(3H，t，J＝7.0Hz)，2.57(2H，q，J＝7.4Hz)，3.80(3H，s)，4.30(2H，q，J＝7.0Hz)，5.53(2H，s)，6.44(1H，s)，7.61-7.68(1H，m)，7.80(1H，ddd，J＝7.8，2.0，0.9Hz)，8.05(1H，dt，J＝7.8，0.9Hz)，8.13(1H，t，J＝2.0Hz)，8.90(1H，s).
参考例154
制备5-[2-(3-氯苯基)-2-氧代乙基]-6-乙基-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
以与参考例150相同的方式，该标题化合物(348mg，63％)由参考例153的化合物(460mg，1.10mmol)得到，为绿色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.19(3H，t，J＝7.3Hz)，1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.60(2H，q，J＝7.3Hz)，3.86(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.83(2H，q，J＝9.3Hz)，5.61(2H，s)，6.56(1H，s)，7.61-7.69(1H，m)，7.78-7.84(1H，m)，8.03-8.09(1H，m)，8.14(1H，t，J＝1.7Hz).
参考例155
制备5-[2-(3-氯苯基)-2-氧代乙基]-6-乙基-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸
Figure BPA00001250346101691
以与参考例49相同的方式，该标题化合物(192mg，59％)由参考例154的化合物(348mg，0.698mmol)得到，为棕色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.19(3H，t，J＝7.3Hz)，2.60(2H，q，J＝7.3Hz)，3.86(3H，s)，4.81(2H，q，J＝9.2Hz)，5.60(2H，s)，6.55(1H，s)，7.58-7.71(1H，m)，7.76-7.86(1H，m)，8.00-8.10(1H，m)，8.14(1H，t，J＝1.7Hz)，12.72(1H，br s).
参考例156
制备6-乙基-5-(2-甲氧基苄基)-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101692
以与参考例142相同的方式，该标题化合物(138mg，26％)由参考例141的化合物(400mg，1.16mmol)和1-(氯甲基)-2-甲氧基苯(272mg，1.74mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.17(3H，t，J＝7.4Hz)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.53-2.61(2H，m)，3.86(3H，s)，3.88(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.86(2H，q，J＝9.3Hz)，5.22(2H，br s)，6.41(1H，dd，J＝7.5，1.2Hz)，6.57(1H，s)，6.82(1H，td，J＝7.5，0.9Hz)，7.01-7.09(1H，m)，7.18-7.28(1H，m).
参考例157
制备6-乙基-5-(2-甲氧基苄基)-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸
Figure BPA00001250346101701
以与参考例49相同的方式，该标题化合物(104mg，80％)由参考例156的化合物(138mg，0.296mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.17(3H，t，J＝7.3Hz)，2.53-2.60(2H，m)，3.86(3H，s)，3.88(3H，s)，4.84(2H，q，J＝9.3Hz)，5.22(2H，br s)，6.40(1H，dd，J＝7.5，1.3Hz)，6.55(1H，s)，6.82(1H，td，J＝7.5，0.9Hz)，7.00-7.11(1H，m)，7.16-7.31(1H，m)，12.72(1H，br s).
参考例158
制备6-乙基-5-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101702
以与参考例142相同的方式，该标题化合物(175mg，43％)由参考例141的化合物(300mg，0.866mmol)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.175mL，1.30mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.16(3H，t，J＝7.2Hz)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，2.62(2H，q，J＝7.2Hz)，3.71(3H，s)，3.84(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.2Hz)，4.90(2H，q，J＝9.3Hz)，5.26(2H，br s)，6.51(1H，s)，6.82-6.92(2H，m)，6.97-7.08(2H，m).
参考例159
制备6-乙基-5-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸
Figure BPA00001250346101711
以与参考例49相同的方式，该标题化合物(157mg，96％)由参考例158的化合物(175mg，0.375mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.16(3H，t，J＝7.3Hz)，2.62(2H，q，J＝7.3Hz)，3.71(3H，s)，3.84(3H，s)，4.88(2H，q，J＝9.3Hz)，5.26(2H，br s)，6.49(1H，s)，6.81-6.92(2H，m)，6.96-7.09(2H，m)，12.70(1H，br s).
参考例160
制备5-(2-氯苄基)-6-乙基-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101712
以与参考例142相同的方式，该标题化合物(163mg，30％)由参考例141的化合物(400mg，1.16mmol)和1-氯-2-(氯甲基)苯(0.226mL，1.74mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR (300MHz，DMSO-d6)δ：1.18(3H，t，J＝7.4Hz)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.53-2.62(2H，m)，3.87(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.86(2H，q，J＝9.3Hz)，5.32(2H，s)，6.55(1H，dd，J＝7.6，1.5Hz)，6.62(1H，s)，7.21-7.33(2H，m)，7.52(1H，dd，J＝7.7，1.3Hz).
参考例161
制备5-(2-氯苄基)-6-乙基-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸
Figure BPA00001250346101721
以与参考例49相同的方式，该标题化合物(138mg，90％)由参考例160的化合物(163mg，0.346mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.18(3H，t，J＝7.4Hz)，2.52-2.62(2H，m)，3.87(3H，s)，4.83(2H，q，J＝9.3Hz)，5.32(2H，s)，6.50(1H，dd，J＝7.7，1.6Hz)，6.60(1H，s)，7.22-7.33(2H，m)，7.52(1H，dd，J＝7.7，1.3Hz)，12.76(1H，brs).
参考例162
制备4-氯-6-乙基-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-1，2-二氢吡啶-3-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101722
以与参考例142相同的方式，该标题化合物(480mg，16％)由参考例38的化合物(2.00g，8.71mmol)和(2-溴乙基)苯(1.77mL，11.3mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.14(3H，t，J＝7.4Hz)，1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.63(2H，q，J＝7.4Hz)，2.85-2.93(2H，m)，4.07-4.15(2H，m)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，6.30(1H，s)，7.19-7.28(3H，m)，7.28-7.38(2H，m).
参考例163
制备6-乙基-3-羟基-1-甲基-4-氧代-5-(2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101731
以与参考例40相同的方式，该标题化合物(481mg，80％)由参考例162的化合物(480mg，1.44mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.20(3H，t，J＝7.3Hz)，1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，2.63(2H，q，J＝7.3Hz)，2.80-2.94(2H，m)，3.75(3H，s)，4.01-4.16(2H，m)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，6.34(1H，s)，7.11-7.41(5H，m)，8.94(1H，br s).
参考例164
制备6-乙基-1-甲基-4-氧代-5-(2-苯基乙基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101732
以与参考例150相同的方式，该标题化合物(185mg，31％)由参考例163的化合物(482mg，1.31mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.22(3H，t，J＝7.3Hz)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，2.67(2H，q，J＝7.3Hz)，2.82-2.94(2H，m)，3.82(3H，s)，4.10-4.20(2H，m)，4.26(2H，q，J＝7.2Hz)，4.90(2H，q，J＝9.3Hz)，6.46(1H，s)，7.15-7.38(5H，m).
参考例165
制备6-乙基-1-甲基-4-氧代-5-(2-苯基乙基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸
Figure BPA00001250346101741
以与参考例49相同的方式，该标题化合物(143mg，83％)由参考例164的化合物(185mg，0.411mmol)得到，为棕色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，2.66(2H，q，J＝7.2Hz)，2.81-2.94(2H，m)，3.81(3H，s)，4.05-4.30(2H，m)，4.89(2H，q，J＝9.3Hz)，6.44(1H，s)，7.09-7.48(5H，m)，12.67(1H，br s).
参考例166
制备5-(3-氯苄基)-6-乙基-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101742
以与参考例142相同的方式，该标题化合物(325mg，60％)由参考例141的化合物(400mg，1.16mmol)和1-氯-3-(氯甲基)苯(357mg，1.74mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.17(3H，t，J＝7.4Hz)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.60(2H，q，J＝7.1Hz)，3.85(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.4Hz)，4.88(2H，q，J＝9.3Hz)，5.33(2H，br s)，6.56(1H，s)，6.96-7.05(1H，m)，7.10-7.18(1H，m)，7.27-7.43(2H，m).
参考例167
制备5-(3-氯苄基)-6-乙基-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸
Figure BPA00001250346101751
以与参考例49相同的方式，该标题化合物(281mg，92％)由参考例166的化合物(325mg，0.690mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.17(3H，t，J＝7.2Hz)，2.60(2H，q，J＝7.2Hz)，3.85(3H，s)，4.86(2H，q，J＝9.3Hz)，5.34(2H，br s)，6.54(1H，s)，6.95-7.05(1H，m)，7.10-7.18(1H，m)，7.26-7.43(2H，m)，12.74(1H，s).
参考例168
制备5-(4-氯苄基)-6-乙基-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
以与参考例142相同的方式，该标题化合物(213mg，39％)由参考例141的化合物(400mg，1.16mmol)和1-氯-4-(氯甲基)苯(357mg，1.74mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.16(3H，t，J＝7.3Hz)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.60(2H，q，J＝7.1Hz)，3.85(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.3Hz)，4.88(2H，q，J＝9.3Hz)，5.32(2H，br s)，6.55(1H，s)，7.03-7.16(2H，m)，7.66-7.43(2H，m).
参考例169
制备5-(4-氯苄基)-6-乙基-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸
Figure BPA00001250346101761
以与参考例49相同的方式，该标题化合物(188mg，94％)由参考例168的化合物(213mg，0.452mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.16(3H，t，J＝7.3Hz)，2.59(2H，q，J＝7.3Hz)，3.84(3H，s)，4.86(2H，q，J＝9.3Hz)，5.32(2H，br s)，6.53(1H，s)，7.01-7.20(2H，m)，7.28-7.49(2H，m)，12.75(1H，br s).
参考例170
制备3-乙氧基-6-乙基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101762
以与参考例5相同的方式，6-乙基-3-羟基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯由参考例39的化合物(3.6g，10.3mmol)、巯基乙醇酸乙酯(14.4mL，103mmol)和三乙胺(2.3mL，20.6mmol)获得。标题化合物(900mg，47％)通过类似于参考例43的方法由所得6-乙基-3-羟基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(1.8g，4.7mmol)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.17(3H，t，J＝7.4Hz)，1.23-1.36(6H，m)，2.61(2H，q，J＝7.4Hz)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，4.28(2H，q，J＝7.0Hz)，5.65(2H，s)，6.83(1H，s)，7.62(2H，t，J＝7.6Hz)，7.70-7.79(1H，m)，8.12(2H，d，J＝7.2Hz).
参考例171
制备3-(2，2-二氟乙氧基)-6-乙基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸
Figure BPA00001250346101771
以与参考例56相同的方式，3-(2，2-二氟乙氧基)-6-乙基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯由参考例40的化合物(500mg，1.31mmol)，三氟甲磺酸2，2-二氟乙酯(336mg，1.57mmol)和碳酸铯(554mg，1.70mmol)获得。标题化合物(314mg，83％)通过类似于参考例59的方法由所得3-(2，2-二氟乙氧基)-6-乙基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(400mg，0.90mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.19(3H，t，J＝7.2Hz)，2.58(2H，q，J＝7.3Hz)，3.85(3H，s)，4.40(2H，td，J＝14.6，1.2Hz)，5.60(2H，s)，6.26(1H，tt，J＝55.0，3.9Hz)，6.77(1H，s)，7.58-7.76(3H，m)，8.12(2H，d，J＝7.5Hz)，12.50-12.70(1H，br).
参考例172
制备6-乙基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-3-丙氧基-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101781
以与参考例56相同的方式，该标题化合物(177mg，83％)由参考例40的化合物(191mg，0.50mmol)、硫酸二丙酯(364mg，2.0mmol)、碳酸钾(414mg，3.0mmol)和丙酮(20mL)得到，为棕色粉末。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.01(3H，t，J＝7.5Hz)，1.28(3H，t，J＝7.3Hz)，1.40(3H，t，J＝7.5Hz)，1.75-1.89(2H，m)，2.51(2H，q，J＝7.2Hz)，3.88(3H，s)，4.21(2H，t，J＝6.7Hz)，4.36(2H，q，J＝7.2Hz)，5.59(2H，s)，6.19(1H，s)，7.47-7.56(2H，m)，7.59-7.67(1H，m)，8.02-8.09(2H，m).
参考例173
制备6-乙基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-3-丙氧基-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸
以与参考例59相同的方式，该标题化合物(237mg，93％)由参考例172的化合物(274mg，0.65mmol)得到，为淡黄色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.91(3H，t，J＝7.5Hz)，1.18(3H，t，J＝7.3Hz)，1.55-1.70(2H，m)，2.57(2H，q，J＝7.4Hz)，3.84(3H，s)，4.07(2H，t，J＝6.5Hz)，5.58(2H，s)，6.47(1H，s)，7.56-7.66(2H，m)，7.69-7.78(1H，m)，8.07-8.16(2H，m)，12.42(1H，s).
参考例174
制备6-乙基-1-甲基-3-(1-甲基乙氧基)-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸
Figure BPA00001250346101791
以与参考例56相同的方式，6-乙基-1-甲基-3-(1-甲基乙氧基)-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(291mg，46％)由参考例40的化合物(574mg，1.50mmol)、碳酸钾(1.04g，7.5mmol)和硫酸二异丙酯(1.37g，7.5mmol)得到，为淡紫色粉末。标题化合物(242mg，97％)通过类似于参考例59的方法由所得6-乙基-1-甲基-3-(1-甲基乙氧基)-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(267mg，0.63mmol)以无色粉末获得。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.13-1.23(9H，m)，2.57(2H，q，J＝7.5Hz)，3.84(3H，s)，4.65-4.80(1H，m)，5.58(2H，s)，6.47(1H，s)，7.56-7.66(2H，m)，7.69-7.78(1H，m)，8.07-8.16(2H，m)，12.29(1H，s).
参考例175
制备6-乙基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-3-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸
Figure BPA00001250346101792
以与参考例150相同的方式，6-乙基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-3-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(460mg，93％)由参考例40的化合物(382mg，1.00mmol)，三氟甲磺酸2，2，3，3-四氟丙酯(913mg，3.46mmol)，碳酸铯(391mg，1.20mmol)和DMF(10mL)得到，为灰色粉末。标题化合物(310mg，95％)通过类似于参考例59的方法由所得6-乙基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-3-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(348mg，0.70mmol)得到，为灰色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.19(3H，t，J＝7.3Hz)，2.58(2H，q，J＝7.3Hz)，3.86(3H，s)，4.70(2H，t，J＝13.1Hz)，5.62(2H，s)，6.54(1H，s)，6.73(1H，tt，J＝52.6，6.1Hz)，7.56-7.66(2H，m)，7.69-7.79(1H，m)，8.07-8.17(2H，m)，12.93(1H，br s).
参考例176
制备3-(环丙基甲氧基)-6-乙基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure BPA00001250346101801
以与参考例150相同的方式，该标题化合物(65mg，15％)由参考例40的化合物(382mg，1.00mmol)，碳酸铯(358mg，1.10mmol)，甲磺酸环丙基甲酯(750mg，5.00mmol)和DMF(10mL)得到，为黄色粉末。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.29-0.36(2H，m)，0.49-0.57(2H，m)，1.24-1.37(1H，m)，1.28(3H，t，J＝7.3Hz)，1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，2.51(2H，q，J＝7.4Hz)，3.88(3H，s)，4.10(2H，d，J＝7.2Hz)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，5.59(2H，s)，6.19(1H，s)，7.47-7.55(2H，m)，7.59-7.67(1H，m)，8.02-8.10(2H，m).
参考例177
制备3-(环丙基甲氧基)-6-乙基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸
Figure BPA00001250346101811
以与参考例59相同的方式，该标题化合物(112mg，83％)由参考例176的化合物(144mg，0.33mmol)得到，为无色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.17-0.27(2H，m)，0.39-0.48(2H，m)，1.03-1.22(1H，m)，1.18(3H，t，J＝7.3Hz)，2.56(2H，q，J＝7.3Hz)，3.84(3H，s)，3.94(2H，d，J＝7.0Hz)，5.58(2H，s)，6.46(1H，s)，7.56-7.65(2H，m)，7.69-7.77(1H，m)，8.07-8.15(2H，m)，12.43(1H，br s).
实施例1
制备3-甲氧基-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-2-(哌啶-1-基羰基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮
Figure BPA00001250346101812
将参考例7的化合物在DMF中的溶液(0.10M，0.600mL，60μmol)用DMF(0.200mL)稀释，且添加哌啶在DMF中的溶液(1.0M，0.063mL，63μmol)、和HOBt与WSCD的1∶1混合物在DMF中的溶液(0.50M，0.126mL，63μmol)。所得混合物在室温搅拌13小时。将二氯甲烷(2mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)添加至反应混合物，且将有机层通过Teflon(注册商标)滤器过滤以从水层分离，且在减压下浓缩。将残余物通过制备性HPLC纯化以得到标题化合物(8.5mg，31％)。
LC/MS 461(M+H).
实施例2
制备N-乙基-N-(1-{[3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}吡咯烷-3-基)乙酰胺
Figure BPA00001250346101821
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例7的化合物和N-乙基-N-吡咯烷-3-基乙酰胺获得。
LC/MS 532(M+H).
实施例3
制备N-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-甲氧基-N-甲基-4-氧代-5-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺二(三氟乙酸)盐
Figure BPA00001250346101822
向参考例19的化合物在DMF中的溶液(0.12M，0.40mL，48μmol)添加N，N-二乙基-N’-甲基乙烷-1，2-二胺在DMF中的溶液(0.66M，0.10mL，63μmol)、和HOBt与WSCD的1∶1混合物在DMF中的溶液(0.39M，0.20mL，78μmol)。所得混合物在室温搅拌14小时。将二氯甲烷(2mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)添加至反应混合物，且将有机层通过Teflon(注册商标)滤器过滤以从水层分离，且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备性HPLC纯化以得到标题化合物(33.2mg，98％)。
LC/MS 479(M+H).
实施例4
制备2-{[4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-3-甲氧基-5-(吡啶-2-基甲基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮二(三氟乙酸)盐
Figure BPA00001250346101831
以与实施例3相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪获得。
LC/MS 569(M+H).
实施例5
制备N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346101841
向参考例7的化合物在DMF中的溶液(0.15M，0.40mL，60μmol)中添加N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺在DMF中的溶液(0.66M，0.10mL，63μmol)、和HOBt与WSCD的1∶1混合物在DMF中的溶液(0.39M，0.20mL，78μmol)。所得混合物在室温搅拌14小时。将二氯甲烷(2mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)添加至反应混合物，且将有机层通过Teflon(注册商标)滤器过滤以从水层分离，且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备性HPLC纯化以得到标题化合物(25.2mg，73％)。
LC/MS 464(M+H).
实施例6
制备3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346101851
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例7的化合物和2-吡咯烷-1-基乙胺获得。
LC/MS 490(M+H).
实施例7
制备N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例7的化合物和3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺获得。
LC/MS 501(M+H).
实施例8
制备3-甲氧基-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例7的化合物和2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙胺获得。
LC/MS 504(M+H).
实施例9
制备3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(2-哌啶-1-基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346101862
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例7的化合物和2-哌啶-1-基乙胺获得。
LC/MS 504(M+H).
实施例10
制备N-[3-(二乙基氨基)丙基]-3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346101871
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例7的化合物和N，N-二乙基丙烷-1，3-二胺获得。
LC/MS 506(M+H).
实施例11
制备3-甲氧基-N-(3-吗啉-4-基丙基)-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346101872
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例7的化合物和3-吗啉-4-基丙-1-胺获得。
LC/MS 520(M+H).
实施例12
制备3-甲氧基-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺二(三氟乙酸)盐
Figure BPA00001250346101881
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例7的化合物和3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-胺获得。
LC/MS 533(M+H).
实施例13
制备N-[4-(二乙基氨基)-1-甲基丁基]-3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例7的化合物和N1，N1-二乙基戊烷-1，4-二胺获得。
LC/MS 534(M+H).
实施例14
制备N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346101892
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例7的化合物和1-苄基吡咯烷-3-胺获得。
LC/MS 552(M+H).
实施例15
制备N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346101901
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例7的化合物和1-苄基哌啶-4-胺获得。
LC/MS 566(M+H).
实施例16
制备3-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346101902
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例7的化合物和N，1-二甲基吡咯烷-3-胺获得。
LC/MS 490(M+H).
实施例17
制备3-甲氧基-2-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基]-5-(2-氧代-2-苯基乙基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346101911
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例7的化合物和1-甲基-1，4-二氮杂环庚烷获得。
LC/MS 490(M+H).
实施例18
制备2-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]-3-甲氧基-5-(2-氧代-2-苯基乙基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346101921
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例7的化合物和1-乙基哌嗪获得。
LC/MS 490(M+H).
实施例19
制备N-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-甲氧基-N-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346101922
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例7的化合物和N，N-二乙基-N’-甲基乙烷-1，2-二胺获得。
LC/MS 506(M+H).
实施例20
制备3-甲氧基-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-2-{[(2S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346101931
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例7的化合物和1-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]吡咯烷获得。
LC/MS 530(M+H).
实施例21
制备3-甲氧基-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-2-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346101932
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例7的化合物和4-吡咯烷-1-基哌啶获得。
LC/MS 530(M+H).
实施例22
制备N-(2-氰基乙基)-3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(吡啶-3-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346101941
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例7的化合物和3-[(吡啶-3-基甲基)氨基]丙腈获得。
LC/MS 537(M+H).
实施例23
制备2-{[4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-3-甲氧基-5-(2-氧代-2-苯基乙基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346101942
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例7的化合物和1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪获得。
LC/MS 596(M+H).
实施例24
制备N-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-(2-乙氧基乙氧基)-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346101951
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例21的化合物和N，N-二乙基乙烷-1，2-二胺获得。
LC/MS 550(M+H).
实施例25
制备N，N-二乙基-3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346101952
在冰冷却下，向参考例7的化合物(130mg，0.33mmol)、二乙基胺(36mg，0.49mmol)和HOBt(67mg，0.49mmol)在DMF(4mL)中的溶液中，添加WSCD(94mg，0.49mmol)，且将混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，且用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取物，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯)，且所得油从乙酸乙酯-乙醚重结晶以得到标题化合物(104mg，70％)，其为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.15(6H，t，J＝7.1Hz)，3.39-3.50(4H，m)，3.87(3H，s)，5.98(2H，s)，7.33(1H，t，J＝7.5Hz)，7.48(1H，d，J＝7.8Hz)，7.56(1H，td，J＝8.7，1.2Hz)，7.64(2H，t，J＝7.5Hz)，7.75(1H，d，J＝7.5Hz)，7.96(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.18(2H，d，J＝7.5Hz).
实施例26
制备3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-苯基-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346101961
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(163mg，63％)由参考例7的化合物(200mg，0.51mmol)和苯胺(48μL，0.51mmol)得到，为浅橙色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：4.15(3H，s)，6.02(2H，s)，7.12-7.21(1H，m)，7.32-7.44(3H，m)，7.48-7.55(1H，m)，7.56-7.70(3H，m)，7.71-7.82(3H，m)，8.09(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，8.14-8.24(2H，m)，9.74(1H，s).
实施例27
制备3-甲氧基-N-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346101971
将实施例120的化合物(400mg，0.81mmol)和2N氢氧化钠水溶液(10mL)在THF(10mL)-乙醇(5mL)中的混合溶液在室温搅拌2小时。将反应混合物用2N盐酸(10mL)中和，且在减压下浓缩。将残余物分配于饱和盐水和乙酸乙酯，且将水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩以得到N-{[3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}-N-甲基甘氨酸(380mg，100％)，其为白色固体。
标题化合物(84mg，40％)通过类似于实施例25的方法从所得N-{[3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}-N-甲基甘氨酸(190mg，0.41mmol)和吡咯烷(44mg，0.61mmol)得到，为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.75-2.05(4H，m)，3.20(1H，s)，3.27(2H，s)，3.45-3.56(4H，m)，4.01(1H，s)，4.13(2H，s)，4.23(0.6H，br s)，4.29(1.4H，s)，5.86(2H，s)，7.03(1H，d，J＝8.4Hz)，7.23-7.28(1H，m)，7.45(1H，t，J＝8.0Hz)，7.55(2H，t，J＝7.5Hz)，7.67(1H，t，J＝7.2Hz)，7.82(1H，dd，J＝8.1，1.2Hz)，8.10-8.12(2H，m).
实施例28
制备3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(1.54g，67％)由参考例7的化合物(1.85g，4.69mmol)和1-(2-氨基乙基)吡咯烷(642mg，5.63mmol)得到，为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.72(4H，br s)，2.45-2.60(4H，br)，2.64(2H，t，J＝6.3Hz)，3.44(2H，t，J＝5.9Hz)，4.01(3H，s)，6.00(2H，s)，7.35(1H，t，J＝7.8Hz)，7.49(1H，d，J＝8.1Hz)，7.55-7.67(3H，m)，7.70(1H，t，J＝7.5Hz)，8.05(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，8.16-8.19(3H，m).
实施例29
制备N-[2-(二乙基氨基)-2-氧代乙基]-3-甲氧基-N-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346101982
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(124mg，58％)由在实施例27获得的N-{[3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}-N-甲基甘氨酸(190mg，0.41mmol)和二乙基胺(45mg，0.61mmol)得到，为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.05-1.31(6H，m)，3.18(1.2H，s)，3.26(1.8H，s)，3.34-3.47(4H，m)，4.01(1.2H，s)，4.10(1.8H，s)，4.30(0.8H，s)，4.36(1.2H，s)，5.85(2H，s)，7.03(1H，d，J＝8.4Hz)，7.23-7.28(1H，m)，7.46(1H，t，J＝7.4Hz)，7.55(2H，t，J＝7.5Hz)，7.67(1H，t，J＝7.4Hz)，7.82(1H，d，J＝6.9Hz)，8.11(2H，d，J＝7.2Hz).
实施例30
制备3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001250346101991
向实施例28的化合物(200mg，0.41mmol)在乙酸乙酯(25mL)中的溶液中添加4N氯化氢乙酸乙酯溶液(0.11mL)。将沉淀物通过过滤收集，用乙酸乙酯洗涤，且在减压下干燥以得到标题化合物(162mg，75％)，其为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.77-2.10(4H，m)，2.95-3.10(2H，br)，3.29-3.40(2H，m)，3.55-3.75(4H，m)，4.07(3H，s)，6.00(2H，s)，7.36(1H，t，J＝7.4Hz)，7.51(1H，d，J＝8.4Hz)，7.57-7.67(3H，m)，7.78(1H，t，J＝7.4Hz)，8.06(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.16-8.19(2H，m)，8.31(1H，t，J＝6.0Hz)，10.33(1H，br s).
实施例31
制备3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺甲磺酸盐
Figure BPA00001250346102001
向实施例28的化合物(200mg，0.41mmol)在乙酸乙酯(25mL)中的溶液中添加甲磺酸(39mg，0.41mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液。将沉淀物通过过滤收集，用乙酸乙酯洗涤，且在减压下干燥以得到标题化合物(197mg，82％)，其为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.65-2.10(4H，m)，2.30(3H，s)，3.00-3.20(2H，br)，3.35-3.45(2H，br)，3.60-3.75(4H，m)，4.06(3H，s)，6.00(2H，s)，7.36(1H，t，J＝7.2Hz)，7.51(1H，d，J＝8.4Hz)，7.57-7.67(3H，m)，7.78(1H，t，J＝7.5Hz)，8.06(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.16-8.19(2H，m)，8.29(1H，t，J＝5.9Hz)，9.30-9.45(1H，br).
实施例32
制备N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102011
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(65.8mg，67％)由参考例7的化合物(89.0mg，0.226mmol)和2-氨基乙醇(16.3μL，0.271mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.40-3.46(2H，m)，3.54-3.59(2H，m)，4.03(3H，s)，4.87(1H，t，J＝5.3Hz)，5.99(2H，s)，7.32-7.38(1H，m)，7.48-7.67(4H，m)，7.74-7.79(1H，m)，8.00-8.06(2H，m)，8.16-8.19(2H，m).
实施例33
制备N-环丙基-3-甲氧基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102012
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例84的化合物和环丙基胺(cyclopropanamine)获得。
LC/MS 329(M+H).
实施例34
制备N-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102021
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(500mg，80％)由参考例7的化合物(500mg，1.27mmol)和N，N-二乙基乙二胺(220mg，1.90mmol)得到，为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.00(6H，t，J＝7.1Hz)，2.50-2.62(6H，m)，3.37-3.42(2H，m)，4.03(3H，s)，6.00(2H，s)，7.35(1H，t，J＝7.4Hz)，7.49(1H，d，J＝8.4Hz)，7.55-7.67(3H，m)，7.77(1H，t，J＝7.5Hz)，8.05(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，8.12(1H，t，J＝5.1Hz)，8.16-8.19(2H，m).
实施例35
制备N-苄基-3-甲氧基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102022
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例84的化合物和1-苯基甲胺获得。
LC/MS 379(M+H).
实施例36
制备3-甲氧基-5-甲基-4-氧代-N-(3-苯基丙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例84的化合物和3-苯基丙-1-胺获得。
LC/MS 407(M+H).
实施例37
制备3-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102032
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例84的化合物和2-甲氧基乙胺获得。
LC/MS 347(M+H).
实施例38
制备3-甲氧基-5-甲基-4-氧代-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102041
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例84的化合物和1-(四氢呋喃-2-基)甲胺获得。
LC/MS 373(M+H).
实施例39
制备3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102042
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(125mg，66％)由参考例24的化合物(150mg，0.397mmol)和1-(2-氨基乙基)吡咯烷(65.4μL，0.516mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.69-1.73(4H，m)，2.49-2.51(4H，m)，2.61(2H，t，J＝6.6Hz)，3.40-3.46(2H，m)，4.15(3H，s)，6.00(2H，s)，7.43(1H，t，J＝8.1Hz)，7.54(1H，d，J＝8.4Hz)，7.60-7.67(3H，m)，7.74-7.79(1H，m)，8.06(1H，t，J＝8.6Hz)，8.15-8.19(3H，m).
实施例40
制备3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102051
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(145mg，78％)由参考例28的化合物(150mg，0.384mmol)和1-(2-氨基乙基)吡咯烷(63.3μL，0.499mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.65-1.75(4H，m)，2.48-2.55(4H，m)，2.62(2H，t，J＝6.2Hz)，3.39-3.45(2H，m)，3.97(3H，s)，4.37(3H，s)，5.97(2H，s)，7.29-7.39(2H，m)，7.45-7.50(1H，m)，7.61-7.66(2H，m)，7.73-7.78(1H，m)，8.16-8.18(3H，m)，8.39(1H，dd，J＝8.1，1.2Hz).
实施例41
制备5-(环丙基甲基)-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-甲氧基-N-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102052
在冰冷却下向实施例121的化合物(400mg，1.03mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加氢化钠(60％于油中，45.4mg，1.14mmol)，且将混合物搅拌15分钟。在冰冷却下将环丙基甲基溴化物(120μL，1.24mmol)添加至所得混合物，且将混合物搅拌15小时。将反应混合物添加至水，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝3/7)以得到标题化合物(320mg，70％)，其为无色油状物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.45-0.50(4H，m)，0.70-1.05(6H，br)，1.23-1.31(1H，m)，2.25-2.70(6H，br)，3.06(3H，s)，3.40-3.60(2H，br)，3.89(3H，s)，4.27(2H，d，J＝6.9Hz)，7.30-7.35(1H，m)，7.62-7.68(1H，m)，7.76(1H，d，J＝8.4Hz)，7.91(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz).
实施例42
制备N-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-甲氧基-N-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102061
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(130mg，80％)由参考例24的化合物(130mg，0.344mmol)和N，N-二乙基-N’-甲基乙二胺(72.3μL，0.477mmol)得到，为无色油状物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.75-0.90(3H，br)，0.90-1.05(3H，br)，2.25-2.40(2H，br)，2.45-2.70(4H，br)，2.95-3.30(3H，br)，3.52(2H，t，J＝6.5Hz)，4.04(3H，s)，5.99(2H，s)，7.37-7.42(1H，m)，7.52(1H，d，J＝8.7Hz)，7.57-7.67(3H，m)，7.74-7.79(1H，m)，8.04(1H，d，J＝7.5Hz)，8.16-8.19(2H，m).
实施例43
制备3-乙氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(126mg，67％)由参考例9的化合物(150mg，0.37mmol)和1-(2-氨基乙基)吡咯烷(63mg，0.55mmol)得到，为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.39(3H，t，J＝7.0Hz)，1.72(4H，br s)，2.40-2.60(4H，br)，2.63(2H，t，J＝6.0Hz)，3.40-3.47(2H，m)，4.31(2H，q，J＝7.0Hz)，5.99(2H，s)，7.35(1H，t，J＝7.8Hz)，7.48(1H，d，J＝8.4Hz)，7.56(1H，dd，J＝7.2，1.5Hz)，7.64(2H，t，J＝8.4Hz)，7.77(1H，t，J＝7.2Hz)，8.05(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，8.10(1H，br t)，8.16-8.19(2H，m).
实施例44
制备N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-乙基-3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102081
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(150mg，56％)由参考例7的化合物(200mg，0.51mmol)和N，N，N’-三乙基乙二胺(110mg，0.76mmol)得到，为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.70-1.10(6H，br)，1.14(3H，br t)，2.20-2.70(6H，br)，3.40-3.60(4H，br)，3.87(3H，s)，5.98(2H，s)，7.33(1H，t，J＝7.5Hz)，7.47(1H，d，J＝8.1Hz)，7.55(1H，td，J＝7.8，1.5Hz)，7.64(2H，t，J＝7.5Hz)，7.77(1H，t，J＝7.5Hz)，7.95(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，8.16-8.19(2H，m).
实施例45
制备N-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-乙氧基-N-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001250346102082
在冰冷却下向参考例9的化合物(150mg，0.37mmol)，N，N-二乙基-N’-甲基乙二胺(72mg，0.55mmol)和HOBt(74mg，0.55mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加WSCD(105mg，0.55mmol)，且将混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，且用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取物，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到白色非晶体固体(180mg)。
向该白色非晶体固体(180mg)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液中添加4N氯化氢乙酸乙酯溶液(0.1mL)。将沉淀物通过过滤收集，用乙酸乙酯洗涤，且在减压下干燥以得到标题化合物(173mg，83％)，其为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.15-1.35(9H，m)，3.12-3.40(9H，br)，3.84(2H，t，J＝7.2Hz)，4.14(2H，q，J＝7.0Hz)，5.99(2H，s)，7.35(1H，t，J＝7.5Hz)，7.49(1H，d，J＝8.1Hz)，7.55-7.67(3H，m)，7.75-7.80(1H，m)，7.98(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，8.16-8.19(2H，m)，9.85-10.10(1H，br).
实施例46
制备N-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-甲氧基-N-(1-甲基乙基)-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001250346102091
以与实施例45相同的方式，该标题化合物(164mg，56％)由参考例7的化合物(200mg，0.51mmol)和N，N-二乙基-N’-异丙基乙二胺(120mg，0.76mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR (300MHz，DMSO-d6)δ：1.20-1.35(12H，m)，3.15-3.40(6H，br)，3.65-3.80(2H，m)，3.89(3H，s)，4.10-4.30(1H，br)，5.99(2H，s)，7.33(1H，t，J＝7.5Hz)，7.49-7.67(4H，m)，7.77(1H，t，J＝7.5Hz)，7.97(1H，dd，J＝7.2，1.2Hz)，8.16-8.19(2H，m)，9.95-10.10(1H，br).
实施例47
制备N-(1-乙基丙基)-3-甲氧基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102101
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例84的化合物和戊-3-胺获得。
LC/MS 359(M+H).
实施例48
制备N-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-甲氧基-5-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
以与实施例25相同的方式，N-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-甲氧基-5-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺(4.90g，85％)由参考例13的化合物(4.50g，11.4mmol)和N，N-二乙基-N’-甲基乙二胺(2.40mL，14.8mmol)得到，为无色油状物。
标题化合物(490mg，91％)通过类似于实施例30的方法从所得N-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-甲氧基-5-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺(500mg，0.985mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.15-1.35(6H，br)，3.13(3H，s)，3.10-3.40(6H，br)，3.70(3H，s)，3.87(2H，t，J＝6.6Hz)，3.96(3H，s)，5.52(2H，s)，6.87(2H，d，J＝8.6Hz)，7.20(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30(1H，t，J＝7.2Hz)，7.49-7.58(2H，m)，7.92(1H，d，J＝7.8Hz)，10.55(1H，s).
实施例49
制备N-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-甲氧基-N-甲基-4-氧代-5-(2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102111
以与实施例41相同的方式，该标题化合物(45.1mg，28％)由实施例121的化合物(125mg，0.323mmol)和(2-溴乙基)苯(53.5μL，0.387mmol)得到，为无色油状物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.75-1.05(6H，br)，2.25-2.70(6H，br)，2.92-2.97(2H，m)，3.05(3H，s)，3.40-3.55(2H，br)，3.88(3H，s)，4.50(2H，t，J＝6.5Hz)，7.20-7.26(1H，m)，7.30-7.36(5H，m)，7.63-7.75(2H，m)，7.92(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz).
实施例50
制备N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-甲氧基-N-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
以与实施例41相同的方式，该标题化合物(45.1mg，28％)由实施例121的化合物(125mg，0.323mmol)和1-溴-3，3-二甲基丁-2-酮(57.9μL，0.441mmol)得到，为无色油状物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.70-1.10(6H，br)，1.30(9H，s)，2.20-2.40(6H，br)，3.06(3H，s)，3.40-3.60(2H，br)，3.87(3H，s)，5.47(2H，s)，7.28-7.34(2H，m)，7.55-7.61(1H，m)，7.92(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz).
实施例51
制备N-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-甲氧基-N-甲基-4-氧代-5-(2-苯氧基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102131
以与实施例41相同的方式，该标题化合物(75.1mg，43％)由实施例121的化合物(135mg，0.348mmol)和(2-溴乙氧基)苯(105mg，0.522mmol)得到，为无色油状物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.70-1.10(6H，br)，2.20-2.70(6H，br)，3.05(3H，s)，3.40-3.60(2H，br)，3.91(3H，s)，4.30(2H，t，J＝5.9Hz)，4.73(2H，t，J＝5.9Hz)，6.88-6.93(3H，m)，7.22-7.36(3H，m)，7.65(1H，t，J＝8.0Hz)，7.83(1H，d，J＝8.7Hz)，7.91(1H，d，J＝7.8Hz).
实施例52
制备N-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-甲氧基-N-甲基-4-氧代-5-[2-氧代-2-(苯基氨基)乙基]-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
在冰冷却下向实施例122的化合物(150mg，0.336mmol)、苯胺(39.8mg，0.437mmol)和HOBt(68.2mg，0.505mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加WSCD(96.8mg，0.505mmol)，且将混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，且用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取物，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/1)以得到N-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-甲氧基-N-甲基-4-氧代-5-[2-氧代-2-(苯基氨基)乙基]-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺，其为无色油状物。
标题化合物(65.2mg，35％)通过类似于实施例30的方法从所得N-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-甲氧基-N-甲基-4-氧代-5-[2-氧代-2-(苯基氨基)乙基]-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.10-1.35(6H，br)，3.12(3H，s)，3.15-3.40(6H，br)，3.75-3.90(2H，br)，3.92(3H，s)，5.22(2H，s)，7.07(1H，t，J＝7.5Hz)，7.29-7.38(3H，m)，7.53-7.66(4H，m)，7.96(1H，dd，J＝7.5，1.4Hz)，9.76(1H，s)，10.51(1H，s).
实施例53
制备[2-{[2-(二乙基氨基)乙基](甲基)氨基甲酰基}-3-甲氧基-4-氧代噻吩并[3，2-c]喹啉-5(4H)-基]乙酸乙酯
Figure BPA00001250346102141
以与实施例41相同的方式，该标题化合物(680mg，83％)由实施例121的化合物(670mg，1.73mmol)和溴乙酸乙酯(229μL，2.08mmol)得到，为无色油状物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.70-1.10(6H，br)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，2.25-2.70(6H，m)，3.06(3H，s)，3.40-3.60(2H，br)，3.89(3H，s)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，5.16(2H，s)，7.34(1H，t，J＝7.7Hz)，7.51(1H，d，J＝8.1Hz)，7.61(1H，t，J＝8.1Hz)，7.94(1H，d，J＝7.7Hz).
实施例54
制备3-甲氧基-5-甲基-4-氧代-N-丙-2-炔-1-基-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102151
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例84的化合物和丙-2-炔-1-胺获得。
LC/MS 327(M+H).
实施例55
制备N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102152
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(65.0mg，61％)由参考例28的化合物(90.0mg，0.231mmol)和N，N-二甲基乙二胺(25.2μL，0.300mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.22(6H，s)，2.44(2H，t，J＝6.2Hz)，3.37-3.43(2H，m)，3.98(3H，s)，4.38(3H，s)，5.97(2H，s)，7.29-7.39(2H，m)，7.45-7.51(1H，m)，7.63(2H，t，J＝7.7Hz)，7.73-7.79(1H，m)，8.11-8.19(3H，m)，8.38(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz).
实施例56
制备N-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-甲氧基-N，1-二甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001250346102161
以与实施例25相同的方式，N-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-甲氧基-N，1-二甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺由参考例28的化合物(90.0mg，0.231mmol)和N，N-二乙基-N’-甲基乙二胺(48.6μL，0.300mmol)得到，为无色油状物。
标题化合物(75.1mg，60％)通过类似于实施例30的方法从所得N-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-甲氧基-N，1-二甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.15-1.31(6H，br)，2.95-3.40(9H，br)，3.80-3.95(5H，m)，4.03(3H，s)，5.98(2H，s)，7.29-7.50(3H，m)，7.64(2H，t，J＝7.5Hz)，7.73-7.79(1H，m)，8.16-8.19(2H，m)，8.34(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz)，9.80-10.15(1H，br).
实施例57
制备N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-3-甲氧基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例84的化合物和2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺获得。
LC/MS 453(M+H).
实施例58
制备N-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001250346102172
以与实施例45相同的方式，该标题化合物(12mg，7％)由参考例7的化合物(116mg，0.29mmol)和N，N-二乙基-N’-(2，2，2-三氟乙基)乙二胺(70mg，0.35mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.80-1.10(6H，br)，2.30-2.70(6H，br)，3.75(2H，t，J＝5.6Hz)，4.02(3H，s)，4.44(2H，br d，J＝7.8Hz)，5.86(2H，s)，7.04(1H，d，J＝8.4Hz)，7.26(1H，t，J＝7.8Hz)，7.47(1H，td，J＝8.7，1.5Hz)，7.56(2H，t，J＝7.5Hz)，7.65-7.70(1H，m)，7.83(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，8.11(2H，d，J＝7.2Hz).
实施例59
制备3-甲氧基-5-甲基-N-[3-(1-甲基乙氧基)丙基]-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102181
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例84的化合物和3-(1-甲基乙氧基)丙-1-胺获得。
LC/MS 389(M+H).
实施例60
制备3-甲氧基-5-甲基-4-氧代-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102191
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例84的化合物和1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮获得。
LC/MS 414(M+H).
实施例61
制备N-(2-氨基乙基)-3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001250346102192
将实施例64的化合物(90mg，0.17mmol)和4N氯化氢乙酸乙酯溶液(10mL)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液在室温搅拌5小时。将沉淀物通过过滤收集，用乙酸乙酯和乙醚洗涤，且在减压下干燥以得到标题化合物(78mg，97％)，其为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.02(2H，t，J＝6.0Hz)，3.62(2H，q，J＝6.0Hz)，4.06(3H，s)，6.00(2H，s)，7.36(1H，t，J＝7.4Hz)，7.50(1H，d，J＝8.4Hz)，7.57-7.59(3H，m)，7.65(1H，t，J＝7.5Hz)，7.94(3H，br s)，8.06(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，8.16-8.23(3H，m).
实施例62
制备N-(3-氨基丙基)-3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001250346102201
以与实施例61相同的方式，该标题化合物(121mg，100％)由实施例65的化合物(130mg，0.24mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.80-1.90(2H，m)，2.85(2H，t，J＝7.4Hz)，3.33-3.49(2H，m)，4.04(3H，s)，6.00(2H，s)，7.36(1H，t，J＝7.4Hz)，7.50(1H，d，J＝8.1Hz)，7.56-7.67(3H，m)，7.75-7.80(4H，m)，8.05(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.16-8.23(3H，m).
实施例63
制备N-(3-氨基-2，2-二甲基丙基)-3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001250346102202
以与实施例61相同的方式，该标题化合物(123mg，92％)由实施例66的化合物(150mg，0.26mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.01(6H，s)，2.69(2H，q，J＝6.0Hz)，3.32(2H，d，J＝6.6Hz)，4.08(3H，s)，6.01(2H，s)，7.34(1H，t，J＝7.8Hz)，7.51(1H，d，J＝8.1Hz)，7.57-7.67(3H，m)，7.78(1H，t，J＝7.2Hz)，7.90(3H，br s)，8.06(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，8.17-8.19(3H，m).
实施例64
制备[2-({[3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001250346102211
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(136mg，50％)由参考例7的化合物(200mg，0.51mmol)和N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(122mg，0.76mmol)得到，为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.37(9H，s)，3.10-3.20(2H，m)，3.37-3.41(2H，m)，4.04(3H，s)，6.00(2H，s)，6.99(1H，br t)，7.35(1H，t，J＝7.4Hz)，7.49(1H，d，J＝8.4Hz)，7.55-7.67(3H，m)，7.77(1H，t，J＝7.5Hz)，8.04-8.07(2H，m)，8.16-8.19(2H，m).
实施例65
制备[3-({[3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}氨基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001250346102221
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(136mg，50％)由参考例7的化合物(200mg，0.51mmol)和N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(133mg，0.76mmol)得到，为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.32(9H，s)，1.60-1.70(2H，m)，2.90-3.00(2H，m)，3.25-3.35(2H，m)，4.05(3H，s)，6.00(2H，s)，6.91(1H，br t)，7.35(1H，t，J＝7.5Hz)，7.49(1H，d，J＝8.4Hz)，7.55-7.67(3H，m)，7.77(1H，t，J＝7.2Hz)，8.05(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.17-8.19(3H，m).
实施例66
制备[3-({[3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}氨基)-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001250346102222
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(205mg，69％)由参考例7的化合物(200mg，0.51mmol)和1-Boc-氨基-2，2-二甲基-1，3-丙二胺(154mg，0.76mmol)得到，为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.42(9H，s)，2.81(2H，d，J＝6.3Hz)，3.13(2H，d，J＝6.3Hz)，4.09(3H，s)，6.00(2H，s)，7.11(1H，br t)，7.35(1H，t，J＝7.5Hz)，7.50(1H，d，J＝8.4Hz)，7.56-7.67(3H，m)，7.77(1H，t，J＝7.5Hz)，8.05(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，8.16-8.19(2H，m)，8.37(1H，br t).
实施例67
制备N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲氧基-N-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
在冰冷却下向参考例7的化合物(200mg，0.51mmol)，N，N，N’-三甲基乙二胺(78mg，0.76mmol)和HOBt(103mg，0.76mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加WSCD(145mg，0.76mmol)，且将混合物在室温搅拌24小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，且用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取物，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝2/1)以得到N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲氧基-N-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺(180mg)，其为无色无定形物质。
向N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲氧基-N-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺(180mg，0.38mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液中添加4N氯化氢乙酸乙酯溶液(0.1mL)，且所得沉淀物通过过滤收集，用乙醚洗涤，且在减压下干燥以得到标题化合物(144mg，55％)，其为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.15(6H，t，J＝7.1Hz)，3.10(3H，s)，3.39-3.50(4H，m)，3.87(3H，s)，5.98(2H，s)，7.33(1H，t，J＝7.5Hz)，7.48(1H，d，J＝7.8Hz)，7.56(1H，td，J＝8.7，1.2Hz)，7.64(2H，t，J＝7.5Hz)，7.75(1H，d，J＝7.5Hz)，7.96(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.18(2H，d，J＝7.5Hz).
实施例68
制备3-乙氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102241
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(44.0mg，18％)由参考例30的化合物(200mg，0.495mmol)和1-(2-氨基乙基)吡咯烷(82.1μL，0.644mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，1.65-1.75(4H，br)，2.40-2.55(4H，br)，2.62(2H，t，J＝6.0Hz)，3.05-3.47(2H，m)，4.29(2H，q，J＝7.0Hz)，4.39(3H，s)，5.96(2H，s)，7.29-7.39(2H，m)，7.48(1H，t，J＝7.8Hz)，7.63(2H，t，J＝7.7Hz)，7.76(1H，t，J＝7.4Hz)，8.12-8.19(3H，m)，8.38(1H，d，J＝8.4Hz).
实施例69
制备N-[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102251
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(210mg，79％)由参考例28的化合物(200mg，0.512mmol)和4-(2-氨基乙基)环己醇(96.0mg，0.606mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.35-1.50(2H，br)，1.70-1.80(2H，br)，2.00-2.15(2H，br)，2.45-2.55(2H，br)，2.70-2.85(2H，br)，3.35-3.50(3H，m)，4.01(3H，s)，4.38(3H，s)，4.56(1H，d，J＝4.5Hz)，5.97(2H，s)，7.29-7.40(2H，m)，7.48(1H，t，J＝7.8Hz)，7.64(2H，t，J＝7.7Hz)，7.76(1H，t，J＝7.2Hz)，8.12-8.19(3H，m)，8.38(1H，d，J＝8.4Hz).
实施例70
制备3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(2-哌啶-1-基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102261
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(230mg，90％)由参考例28的化合物(200mg，0.512mmol)和1-(2-氨基乙基)哌啶(94.9μL，0.666mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.30-1.65(6H，br)，2.30-2.60(6H，br)，3.40-3.45(2H，m)，4.01(3H，s)，4.38(3H，s)，5.97(2H，s)，7.29-7.39(2H，m)，7.45-7.51(1H，m)，7.63(2H，t，J＝7.5Hz)，7.73-7.78(1H，m)，8.11-8.19(3H，m)，8.38(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz).
实施例71
制备3-甲氧基-1-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102262
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(210mg，82％)由参考例28的化合物(200mg，0.512mmol)和1-(2-氨基乙基)吗啉(87.4μL，0.666mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.40-2.55(6H，br)，3.40-3.50(2H，br)，3.61(4H，t，J＝4.2Hz)，4.01(3H，s)，4.37(3H，s)，5.97(2H，s)，7.29-7.40(2H，m)，7.48(1H，t，J＝7.7Hz)，7.64(2H，t，J＝7.4Hz)，7.76(1H，t，J＝7.4Hz)，8.12-8.19(3H，m)，8.38(1H，d，J＝8.4Hz).
实施例72
制备N-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102271
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(163mg，67％)由参考例28的化合物(200mg，0.512mmol)和N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺(80.0μL，0.666mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.75-1.84(2H，m)，2.43(6H，s)，2.65(2H，t，J＝7.2Hz)，3.34-3.41(2H，m)，4.00(3H，s)，4.32(3H，s)，5.97(2H，s)，7.29-7.40(2H，m)，7.45-7.51(1H，m)，7.63(2H，t，J＝7.7Hz)，7.74-7.78(1H，m)，8.11-8.19(3H，m)，8.37(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz).
实施例73
制备2-{[2-(氨基甲基)哌啶-1-基]羰基}-3-甲氧基-5-(2-氧代-2-苯基乙基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮盐酸盐
Figure BPA00001250346102281
在冰冷却下向参考例7的化合物(150mg，0.38mmol)、2-(Boc-氨基甲基)哌啶(122mg，0.58mmol)和HOBt(77mg，0.58mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加WSCD(109mg，0.58mmol)，且将混合物在室温搅拌3天。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，且用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取物，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/1至2/1)以得到[(1-{[3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}哌啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(150mg)，其为无色油状物。
将所得[(1-{[3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}哌啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(150mg)和4N氯化氢乙酸乙酯溶液(8mL)在乙酸乙酯(15mL)中的溶液在室温搅拌18小时。所得沉淀物通过过滤收集，用乙醚洗涤，且在减压下干燥以得到标题化合物(133mg，67％)，其为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.40-1.90(6H，m)，3.00-3.15(2H，m)，3.20-3.30(1H，m)，3.60-3.80(1H，m)，3.90(3H，s)，4.75-4.90(1H，br)，5.99(2H，s)，7.35(1H，t，J＝7.4Hz)，7.48-7.67(4H，m)，7.77(1H，t，J＝7.4Hz)，7.85-8.00(4H，m)，8.16-8.19(2H，m).
实施例74
制备3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(哌啶-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001250346102291
以与实施例73相同的方式，该标题化合物(95mg，53％)由参考例7的化合物(150mg，0.38mmol)和2-氨基甲基-N-Boc-哌啶(122mg，0.57mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.44-1.91(6H，m)，2.85(1H，q，J＝12.0Hz)，3.26(2H，d，J＝12.0Hz)，3.47-3.55(1H，m)，3.62-3.69(1H，m)，4.06(3H，s)，6.01(2H，s)，7.36(1H，t，J＝7.5Hz)，7.51(1H，d，J＝8.1Hz)，7.57-7.67(3H，m)，7.78(1H，t，J＝7.4Hz)，8.07(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.18(2H，d，J＝8.4Hz)，8.27(1H，t，J＝6.2Hz)，8.50-8.70(1H，m)，8.70-8.85(1H，m).
实施例75
制备3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(吡咯烷-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
以与实施例73相同的方式，该标题化合物(126mg，65％)由参考例7的化合物(150mg，0.38mmol)和2-氨基甲基-N-Boc-吡咯烷(122mg，0.57mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.63-1.75(1H，m)，1.83-2.10(3H，m)，3.11-3.27(2H，m)，3.61-3.76(3H，m)，4.08(3H，s)，6.01(2H，s)，7.36(1H，t，J＝7.5Hz)，7.51(1H，d，J＝8.4Hz)，7.57-7.67(3H，m)，7.78(1H，t，J＝7.5Hz)，8.07(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.16-8.19(2H，m)，8.40(1H，t，J＝5.9Hz)，8.80-9.20(2H，br).
实施例76
制备3-甲氧基-N-[3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙基]-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102301
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(113mg，58％)由参考例7的化合物(150mg，0.38mmol)和(3-甲基吡唑-1-基)丙胺(79mg，0.57mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.02(2H，t，J＝6.9Hz)，2.15(3H，s)，3.26-3.35(2H，m)，4.04(3H，s)，4.09(2H，t，J＝6.9Hz)，5.99(2H，s)，7.35(1H，t，J＝7.5Hz)，7.49(1H，d，J＝8.4Hz)，7.55-7.67(4H，m)，7.77(1H，t，J＝7.5Hz)，8.05(1H，dd，J＝8.1，1.2Hz)，8.03-8.19(4H，m).
实施例77
制备3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-哌啶-4-基-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102311
以与实施例25相同的方式，4-({[3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(615mg)由参考例28的化合物(404mg，1.00mmol)和4-氨基-1-Boc-哌啶(260mg，1.33mmol)得到，为白色粉末。
所得4-({[3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(610mg)和三氟乙酸(5mL)在室温搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，添加饱和碳酸氢钠溶液，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝20/1)，且所得固体从乙酸乙酯-乙醇重结晶以得到标题化合物(430mg，85％)，其为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.34-1.46(2H，m)，1.78-1.84(2H，m)，1.90-2.20(1H，br)，2.50-2.60(2H，m)，2.85-3.00(2H，br)，3.80-3.95(1H，m)，3.98(3H，s)，4.32(3H，s)，5.97(2H，s)，7.29-7.39(2H，m)，7.45-7.50(1H，m)，7.63(2H，t，J＝7.5Hz)，7.76(1H，t，J＝7.5Hz)，7.86(1H，d，J＝7.8Hz)，8.16-8.18(2H，m)，8.37(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz).
实施例78
制备3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102321
将参考例28的化合物(200mg，0.512mmol)，3-氨基吡啶(60.6mg，0.644mmol)，HATU(245mg，0.644mmol)，N，N’-二异丙基乙基胺(336μL，1.93mmol)，和DMF(5mL)的混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物用水稀释，且用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取物，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯)，且所得固体从THF重结晶以得到标题化合物(83.0mg，36％)，其为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：4.07(3H，s)，4.33(3H，s)，6.00(2H，s)，7.32-7.44(3H，m)，7.49-7.54(1H，m)，7.64(2H，t，J＝7.5Hz)，7.77(1H，t，J＝7.5Hz)，8.17-8.22(3H，m)，8.33(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz)，8.41(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz)，8.91(1H，d，J＝2.1Hz)，10.31(1H，s).
实施例79
制备N-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102331
1)将实施例77的化合物(200mg，0.399mmol)、2-溴乙醇(42.5μL，0.599mmol)、碳酸钾(248mg，1.80mmol)和DMF(5mL)的混合物在100℃搅拌15小时。将反应混合物用水稀释，且用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取物，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯)，且所得固体从乙酸乙酯-乙醇重结晶以得到标题化合物(68.0mg，33％)，其为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.51-1.62(2H，m)，1.75-1.90(2H，br)，2.18(2H，t，J＝10.5Hz)，2.40(2H，t，J＝5.9Hz)，2.70-2.85(2H，br)，3.47-3.52(2H，m)，3.75-3.90(1H，br)，3.98(3H，s)，4.32-4.38(4H，m)，5.97(2H，s)，7.29-7.39(2H，m)，7.47(1H，t，J＝7.6Hz)，7.63(2H，t，J＝7.6Hz)，7.76(1H，t，J＝7.1Hz)，7.87(1H，d，J＝7.5Hz)，8.17(2H，d，J＝7.6Hz)，8.37(1H，d，J＝8.4Hz).
2)该白色粉末从乙醇-水重结晶以得到标题化合物，其为白色晶体。熔点：202℃
实施例80
制备3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001250346102341
以与实施例25相同的方式，3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺由参考例28的化合物(200mg，0.512mmol)和2-(氨基甲基)吡啶(69.6mg，0.644mmol)得到，为白色粉末。
该标题化合物(222mg，87％)通过类似于实施例30的方法从所得3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：4.08(3H，s)，4.34(3H，s)，4.85(2H，d，J＝5.7Hz)，5.98(2H，s)，7.30-7.42(2H，m)，7.47-7.52(1H，m)，7.64(2H，t，J＝7.5Hz)，7.74-7.85(3H，m)，8.16-8.19(2H，m)，8.31-8.40(2H，m)，8.77-8.84(2H，m).
实施例81
制备3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(哌啶-2-基甲基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
以与实施例73相同的方式，该标题化合物(230mg，89％)由参考例28的化合物(200mg，0.512mmol)和2-(氨基甲基)-1-N-Boc-哌啶(138mg，0.644mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.40-1.95(6H，br)，2.70-2.95(1H，br)，3.15-3.35(2H，br)，3.46-3.69(2H，m)，4.03(3H，s)，4.36(3H，s)，5.98(2H，s)，7.30-7.41(2H，m)，7.47-7.52(1H，m)，7.64(2H，t，J＝7.7Hz)，7.76(1H，t，J＝7.5Hz)，8.16-8.25(3H，m)，8.39(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz)，8.55-8.75(1H，br)，8.75-8.90(1H，br).
实施例82
制备3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-基]甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001250346102351
以与实施例73相同的方式，该标题化合物(114mg，47％)由参考例7的化合物(150mg，0.38mmol)和2-氨基乙基-N-Boc-吡咯烷(122mg，0.57mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.50-1.65(1H，m)，1.80-2.10(5H，m)，2.14-2.25(1H，m)，3.10-3.20(2H，m)，3.35-3.60(2H，m)，4.05(3H，s)，6.00(2H，s)，7.35(1H，t，J＝7.5Hz)，7.50(1H，d，J＝8.7Hz)，7.56-7.67(3H，m)，7.77(1H，t，J＝7.5Hz)，8.05(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.16-8.20(3H，m)，8.50-9.50(2H，br).
实施例83
制备3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(2-哌啶-1-基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
以与实施例67相同的方式，该标题化合物(147mg，53％)由参考例7的化合物(200mg，0.51mmol)和1-(2-氨基乙基)哌啶(98mg，0.76mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.30-1.50(1H，m)，1.65-1.80(5H，m)，2.85-3.00(2H，m)，3.26(2H，br d，J＝5.1Hz)，3.53(2H，br d，J＝11.1Hz)，3.73(2H，q，J＝5.7Hz)，4.06(3H，s)，6.00(2H，s)，7.36(1H，t，J＝7.5Hz)，7.50(1H，d，J＝8.4Hz)，7.57-7.67(3H，m)，7.77(1H，t，J＝7.5Hz)，8.06(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，8.16(1H，d，J＝1.5Hz)，8.19(1H，s)，8.40(1H，t，J＝5.7Hz)，9.80-9.90(1H，br).
实施例84
制备3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-哌啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001250346102371
以与实施例73相同的方式，该标题化合物(67.1mg，27％)由参考例28的化合物(200mg，0.512mmol)和3-氨基-1-N-Boc-哌啶(129mg，0.644mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.55-2.05(4H，m)，2.75-3.00(2H，m)，3.20(1H，d，J＝13.2Hz)，3.25-3.40(1H，br)，3.99(3H，s)，4.20-4.30(1H，br)，4.31(3H，s)，5.98(2H，s)，7.30-7.41(2H，m)，7.46-7.52(1H，m)，7.64(2H，t，J＝7.7Hz)，7.73-7.79(1H，m)，8.05(1H，d，J＝8.1Hz)，8.16-8.19(2H，m)，8.38(1H，dd，J＝8.3，1.4Hz)，8.85-9.05(2H，br).
实施例85
制备N-[反-2-氨基环己基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102372
以与实施例73相同的方式，N-[反-2-氨基环己基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐由参考例28的化合物(200mg，0.512mmol)和N-Boc-反-1，2-二氨基环己烷(138mg，0.644mmol)获得。
向所得N-[反-2-氨基环己基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐添加饱和碳酸氢钠溶液，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝20/1)，且所得固体从乙酸乙酯-乙醇重结晶以得到标题化合物(80.0mg，33％)，其为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.10-1.40(4H，br)，1.50-1.75(4H，br)，1.70-1.90(1H，br)，1.90-2.05(1H，br)，2.45-2.60(1H，br)，3.45-3.60(1H，br)，3.97(3H，s)，4.30(3H，s)，5.97(2H，s)，7.29-7.39(2H，m)，7.47(1H，t，J＝7.7Hz)，7.63(2H，t，J＝7.7Hz)，7.76(1H，t，J＝7.4Hz)，7.90(1H，d，J＝7.8Hz)，8.17(2H，d，J＝7.7Hz)，8.37(1H，d，J＝8.1Hz).
实施例86
制备3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-吡咯烷-3-基-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
以与实施例73相同的方式，该标题化合物(122mg，50％)由参考例28的化合物(200mg，0.512mmol)和3-氨基-1-N-Boc-吡咯烷(120mg，0.644mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.94-2.05(1H，m)，2.20-2.32(1H，m)，3.17-3.49(4H，m)，4.00(3H，s)，4.30(3H，s)，4.58-4.69(1H，m)，5.98(2H，s)，7.30-7.40(2H，m)，7.46-7.52(1H，m)，7.64(2H，t，J＝7.5Hz)，7.73-7.79(1H，m)，8.16-8.19(2H，m)，8.26(1H，d，J＝6.9Hz)，8.38(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz)，9.10-9.30(2H，br).
实施例87
制备N-[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001250346102391
以与实施例25相同的方式，N-[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺由参考例28的化合物得到，为白色粉末(200mg，0.512mmol)。
该标题化合物(203mg，76％)通过类似于实施例30的方法从所得N-[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.12(6H，s)，2.86(3H，s)，2.87(3H，s)，3.03-3.07(2H，br)，3.33-3.40(2H，br)，4.04(3H，s)，4.30(3H，s)，5.99(2H，s)，7.30-7.41(2H，m)，7.46-7.52(1H，m)，7.64(2H，t，J＝7.5Hz)，7.76(1H，t，J＝7.4Hz)，8.16-8.21(3H，m)，8.38(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz)，9.50-9.70(1H，br).
实施例88
制备N-(4-氨基环己基)-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001250346102401
以与实施例73相同的方式，该标题化合物(121mg，47％)由参考例28的化合物(200mg，0.512mmol)和(4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(138mg，0.644mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.18-1.34(1H，br)，1.55-1.75(1H，br)，1.75-1.90(2H，br)，1.95-2.20(1H，br)，2.60-2.81(2H，m)，3.15-3.45(3H，m)，4.01(3H，s)，4.30(3H，s)，5.98(2H，s)，7.30-7.40(2H，m)，7.46-7.51(1H，m)，7.64(2H，t，J＝7.5Hz)，7.74-7.79(1H，m)，8.16-8.20(3H，m)，8.38(1H，dd，J＝8.3，1.4Hz)，8.65-8.95(2H，br).
实施例89
制备2-{[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]羰基}-3-甲氧基-1-甲基-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-1，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-酮盐酸盐
Figure BPA00001250346102411
以与实施例73相同的方式，该标题化合物(190mg，78％)由参考例28的化合物(200mg，0.512mmol)和(3R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.644mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.95-2.15(1H，m)，2.15-2.40(1H，m)，3.57-3.92(8H，m)，4.03-4.10(3H，br)，5.98(2H，s)，7.28-7.40(2H，m)，7.44-7.49(1H，m)，7.63(2H，t，J＝7.5Hz)，7.76(1H，t，J＝7.4Hz)，8.16-8.19(2H，m)，8.30-8.50(4H，br).
实施例90
制备2-{[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]羰基}-3-甲氧基-1-甲基-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-1，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-酮盐酸盐
Figure BPA00001250346102412
以与实施例73相同的方式，该标题化合物(190mg，78％)由参考例28的化合物(200mg，0.512mmol)和(3S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.644mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.45-2.00(3H，br)，2.00-2.15(1H，br)，2.75-3.30(4H，br)，3.65-3.85(0.5H，br)，3.91(3H，s)，4.03(3H，s)，4.40-4.75(0.5H，br)，5.97(2H，s)，7.29-7.40(2H，m)，7.44-7.49(1H，m)，7.64(2H，t，J＝7.5Hz)，7.76(1H，t，J＝7.4Hz)，8.10-8.20(5H，br)，8.34(1H，d，J＝7.8Hz).
实施例91
制备2-{[3-(氨基甲基)哌啶-1-基]羰基}-3-甲氧基-1-甲基-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-1，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-酮盐酸盐
以与实施例73相同的方式，该标题化合物(170mg，66％)由参考例28的化合物(200mg，0.512mmol)和(哌啶-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(143mg，0.644mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.20-1.60(2H，br)，1.60-2.00(3H，br)，2.55-3.05(3H，br)，3.10-3.30(1H，br)，3.60-3.80(1H，br)，3.90(3H，s)，4.01(3H，s)，4.25-4.60(1H，br)，5.98(2H，s)，7.28-7.39(2H，m)，7.46(1H，t，J＝7.7Hz)，7.64(2H，t，J＝7.7Hz)，7.76(1H，t，J＝7.1Hz)，7.90-8.25(5H，br)，8.33(1H，d，J＝8.1Hz).
实施例92
制备N-[2-(二甲基氨基)-1-甲基乙基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102431
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(67.0mg，29％)由参考例28的化合物(440mg，1.01mmol)和1-(二甲基氨基)异丙基胺(68.1mg，0.666mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.20(3H，d，J＝6.0Hz)，2.20(6H，s)，2.20-2.27(1H，m)，2.39-2.46(1H，m)，3.97(3H，s)，3.98-4.10(1H，m)，4.36(3H，s)，5.97(2H，s)，7.29-7.39(2H，m)，7.45-7.51(1H，m)，7.63(2H，t，J＝7.5Hz)，7.73-7.79(1H，m)，7.96(1H，d，J＝6.6Hz)，8.16-8.19(2H，m)，8.38(1H，dd，J＝8.1，1.2Hz).
实施例93
制备2-{[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]羰基}-3-甲氧基-1-甲基-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-1，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-酮盐酸盐
Figure BPA00001250346102432
以与实施例73相同的方式，该标题化合物(190mg，75％)由参考例28的化合物(200mg，0.512mmol)和(3R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(133mg，0.666mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.45-2.00(3H，br)，2.00-2.15(1H，br)，2.75-3.30(4H，br)，3.65-3.85(0.5H，br)，3.91(3H，s)，4.03(3H，s)，4.40-4.75(0.5H，br)，5.97(2H，s)，7.29-7.40(2H，m)，7.44-7.49(1H，m)，7.64(2H，t，J＝7.7Hz)，7.76(1H，t，J＝7.4Hz)，8.10-8.30(5H，br)，8.34(1H，d，J＝8.1Hz).
实施例94
制备3-甲氧基-N-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(2-哌啶-1-基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001250346102441
以与实施例67相同的方式，该标题化合物(154mg，73％)由参考例7的化合物(150mg，0.38mmol)和1-(2-N’-甲基氨基乙基)哌啶(108mg，0.76mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.25-1.45(1H，m)，1.60-1.90(4H，m)，2.80-3.00(2H，br)，3.11(3H，s)，3.35-3.40(2H，m)，3.40-3.65(2H，br)，3.80-3.90(5H，m)，5.99(2H，s)，7.35(1H，t，J＝7.5Hz)，7.48-7.67(4H，m)，7.77(1H，t，J＝7.5Hz)，7.98(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.16-8.19(3H，m)，9.75-9.90(1H，br).
实施例95
制备3-甲氧基-N-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001250346102451
以与实施例67相同的方式，该标题化合物(153mg，74％)由参考例7的化合物(150mg，0.38mmol)和1-(2-N’-甲基氨基乙基)吡咯烷(98mg，0.76mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.75-2.10(4H，m)，2.90-3.15(5H，m)，3.35-3.50(2H，m)，3.50-3.80(2H，br)，3.83-3.90(5H，m)，5.99(2H，s)，7.35(1H，t，J＝7.5Hz)，7.48-7.67(4H，m)，7.77(1H，t，J＝7.5Hz)，7.97(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.16-8.19(2H，m)，10.35-10.65(1H，br).
实施例96
制备3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-[(2S)-哌啶-2-基甲基]-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001250346102452
以与实施例73相同的方式，该标题化合物(80mg，57％)由参考例7的化合物(107mg，0.27mmol)和(S)-2-(Boc-氨基甲基)哌啶(58mg，0.27mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.35-1.90(6H，m)，3.00-3.40(4H，m)，3.90(3H，s)，4.70-4.90(1H，br)，5.99(2H，s)，7.35(1H，t，J＝7.5Hz)，7.48-7.67(4H，m)，7.77(1H，t，J＝7.5Hz)，7.95-8.19(6H，m).
实施例97
制备3-甲氧基-N-{2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基}-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102461
向实施例61的化合物(150mg，0.32mmol)和丙酮(0.2mL)在甲醇(5mL)-DMF(5mL)中的混合溶液中添加氰基硼氢化钠(20mg，0.32mmol)，且将混合物在室温搅拌24小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，且用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取物，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯)，且所得白色固体从乙酸乙酯-己烷重结晶以得到标题化合物(69mg，45％)，其为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.09(6H，d，J＝6.3Hz)，2.83-2.89(3H，m)，3.57(2H，q，J＝5.7Hz)，4.16(3H，s)，5.87(2H，s)，7.02(1H，d，J＝8.4Hz)，7.26-7.28(1H，m)，7.44-7.50(1H，m)，7.56(2H，t，J＝7.5Hz)，7.66(1H，t，J＝7.5Hz)，7.91(1H，dd，J＝8.1，1.2Hz)，8.10-8.13(3H，m).
实施例98
制备3-甲氧基-N-{3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基)-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102471
以与实施例97相同的方式，该标题化合物(9mg，5％)由实施例62的化合物(190mg，0.38mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.08(6H，d，J＝6.3Hz)，1.75-1.88(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6.9Hz)，2.76-2.85(1H，m)，3.58(2H，q，J＝6.4Hz)，4.14(3H，s)，5.87(2H，s)，7.02(1H，d，J＝8.7Hz)，7.20-7.28(1H，m)，7.44-7.50(1H，m)，7.56(2H，t，J＝7.5Hz)，7.65-7.68(1H，m)，7.80(1H，br t)，7.91(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.10-8.13(2H，m).
实施例99
制备3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(哌啶-3-基甲基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001250346102472
以与实施例73相同的方式，该标题化合物(190mg，75％)由参考例28的化合物(200mg，0.512mmol)和3-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(143mg，0.666mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.15-1.35(1H，br)，1.50-1.90(3H，br)，1.95-2.15(1H，br)，2.64(1H，t，J＝6.2Hz)，2.78(1H，t，J＝5.7Hz)，3.15-3.45(4H，br)，4.01(3H，s)，4.30(3H，s)，5.98(2H，s)，7.29-7.41(2H，m)，7.48(1H，t，J＝7.6Hz)，7.64(2H，t，J＝7.6Hz)，7.76(1H，t，J＝7.4Hz)，8.16-8.19(3H，m)，8.37(1H，d，J＝8.1Hz)，8.55-8.85(2H，br).
实施例100
制备N-[(1-氨基环己基)甲基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
以与实施例73相同的方式，该标题化合物(80.0mg，30％)由参考例28的化合物(200mg，0.512mmol)和[1-(氨基甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(147mg，0.644mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.25-1.70(10H，br)，3.61(2H，d，J＝6.3Hz)，4.04(3H，s)，4.34(3H，s)，5.98(2H，s)，7.31-7.42(2H，m)，7.50(1H，t，J＝7.6Hz)，7.64(2H，t，J＝7.6Hz)，7.77(1H，t，J＝7.5Hz)，7.80-8.00(3H，br)，8.16-8.22(3H，m)，8.39(1H，d，J＝8.4Hz).
实施例101
制备N-{[1-(2-羟基乙基)哌啶-2-基]甲基}-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102491
以与实施例79相同的方式，该标题化合物(47.1mg，39％)由实施例81的化合物(200mg，0.399mmol)和2-溴乙醇(24.2μL，0.341mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.20-1.75(6H，br)，2.20-3.10(5H，br)，3.40-3.65(4H，br)，3.98-4.05(3H，br)，4.15-4.50(4H，br)，5.98(2H，s)，7.29-7.40(2H，m)，7.45-7.51(1H，m)，7.64(2H，t，J＝7.7Hz)，7.76(1H，t，J＝7.5Hz)，8.00-8.20(3H，m)，8.39(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz).
实施例102
制备N-{[1-(2-羟基乙基)哌啶-3-基]甲基}-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102492
以与实施例79相同的方式，该标题化合物(85.2mg，50％)由实施例99的化合物(160mg，0.306mmol)和2-溴乙醇(65.0μL，0.918mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.90-1.10(1H，br)，1.35-1.55(1H，br)，1.55-1.90(4H，br)，1.96(1H，t，J＝7.1Hz)，2.36(2H，t，J＝6.3Hz)，2.72(1H，d，J＝9.9Hz)，2.83(1H，d，J＝7.5Hz)，3.15-3.30(2H，br)，3.45-3.51(2H，m)，3.99(3H，s)，4.30-4.34(4H，m)，5.97(2H，s)，7.29-7.39(2H，m)，7.47(1H，t，J＝7.7Hz)，7.63(2H，t，J＝7.7Hz)，7.76(1H，t，J＝7.5Hz)，8.02(1H，t，J＝6.0Hz)，8.17(2H，d，J＝7.7Hz)，8.37(1H，d，J＝8.1Hz).
实施例103
制备N-(2-氨基乙基)-3-甲氧基-N-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001250346102501
向参考例7的化合物(300mg，0.760mmol)，1-Boc-氨基-2-甲基氨基乙烷盐酸盐(321mg，1.52mmol)、三乙胺(154mg，1.52mmol)和HOBt(206mg，1.52mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加WSCD(290mg，1.52mmol)。
在冰冷却下，且将混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，且用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取物，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝2/1)以得到{2-[{[3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}(甲基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(230mg)，其为无色油状物。
将所得{2-[{[3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}(甲基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(230mg)和4N氯化氢乙酸乙酯溶液(8mL)在乙酸乙酯(15mL)中的溶液在室温搅拌2小时。所得沉淀物通过过滤收集，用乙醚洗涤，且在减压下干燥以得到标题化合物(178mg，48％)，其为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.00-3.10(5H，m)，3.60-3.75(2H，m)，3.89(3H，s)，5.99(2H，s)，7.35(1H，t，J＝7.5Hz)，7.49(1H，d，J＝8.7Hz)，7.56(1H，d，J＝7.2Hz)，7.64(2H，t，J＝7.5Hz)，7.77(1H，t，J＝7.2Hz)，7.80-7.98(4H，m)，8.17(2H，d，J＝7.5Hz).
实施例104
制备N-(3-氨基丙基)-3-甲氧基-N-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001250346102511
在冰冷却下向参考例7的化合物(300mg，0.760mmol)，1-Boc-氨基-3-甲基氨基丙烷(286mg，1.52mmol)和HOBt(206mg，1.52mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加WSCD(290mg，1.52mmol)，且将混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，且用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取物，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝2/1)以得到{3-[{[3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}(甲基)氨基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(230mg)，其为白色非晶体固体。
将所得{3-[{[3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}(甲基)氨基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(230mg)和4N氯化氢乙酸乙酯溶液(8mL)在乙酸乙酯(15mL)中的溶液在室温搅拌2小时。所得沉淀物通过过滤收集，用乙醚洗涤，且在减压下干燥以得到标题化合物(216mg，54％)，其为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.80-2.00(2H，m)，2.70-2.90(2H，br)，3.06(3H，s)，3.45-3.60(2H，m)，3.89(3H，s)，5.99(2H，s)，7.35(1H，t，J＝7.5Hz)，7.48-7.67(4H，m)，7.75-7.79(4H，m)，7.97(1H，d，J＝7.8Hz)，8.17-8.19(2H，m).
实施例105
制备3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-哌啶-4-基-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001250346102521
以与实施例73相同的方式，该标题化合物(222mg，57％)由参考例7的化合物(300mg，0.760mmol)和4-氨基-1-Boc-哌啶(305mg，1.52mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.70-1.95(2H，m)，2.05(2H，d，J＝11.1Hz)，3.04(2H，t，J＝11.1Hz)，3.29(2H，d，J＝14.7Hz)，4.03-4.12(4H，m)，6.00(2H，s)，7.35(1H，t，J＝7.5Hz)，7.49(1H，d，J＝8.4Hz)，7.59-7.67(3H，m)，7.77(1H，t，J＝7.5Hz)，7.90(1H，d，J＝7.2Hz)，8.05(1H，dd，J＝8.1，1.2Hz)，8.18(2H，d，J＝7.5Hz)，8.70-8.85(2H，br).
实施例106
制备N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基-N-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(1.16g，68％)由参考例7的化合物(1.50g，3.80mmol)和N-甲基-2-氨基乙醇(428mg，5.70mmol)得到，为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.00-3.10(1H，br)，3.21(3H，s)，3.65-3.80(2H，br)，3.80-4.00(2H，br)，4.04(3H，s)，5.86(2H，s)，7.03(1H，d，J＝8.4Hz)，7.26(1H，t，J＝7.5Hz)，7.47(1H，td，J＝7.8，1.5Hz)，7.53-7.59(2H，m)，7.65-7.71(1H，m)，7.83(1H，dd，J＝9.0，1.2Hz)，8.10-8.13(2H，m).
实施例107
制备N-{[1-(2-羟基乙基)哌啶-2-基]甲基}-3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102541
以与实施例101相同的方式，该标题化合物(29mg，29％)由实施例74的化合物(100mg，0.19mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.20-1.50(3H，m)，1.50-1.80(3H，m)，2.27(1H，t，J＝9.5Hz)，2.35-2.60(3H，m)，2.75-2.90(1H，m)，2.95(2H，d，J＝12.0Hz)，3.45-3.60(4H，m)，4.44(1H，t，J＝5.4Hz)，6.00(2H，s)，7.35(1H，t，J＝7.5Hz)，7.49(1H，d，J＝8.4Hz)，7.57(1H，d，J＝7.2Hz)，7.64(2H，t，J＝7.5Hz)，7.77(1H，t，J＝7.5Hz)，8.05(1H，d，J＝7.2Hz)，8.10(1H，t，J＝4.2Hz)，8.18(2H，d，J＝7.2Hz).
实施例108
制备N-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102551
以与实施例101相同的方式，该标题化合物(41mg，27％)由实施例105的化合物(150mg，0.29mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.55-1.75(2H，m)，1.84(2H，d，J＝9.6Hz)，2.18(2H，t，J＝10.2Hz)，2.37-2.44(2H，m)，2.77(2H，d，J＝10.8Hz)，3.46-3.52(2H，m)，3.75-3.85(1H，m)，4.04(3H，s)，4.38(1H，t，J＝5.4Hz)，6.00(2H，s)，7.35(1H，t，J＝7.5Hz)，7.49(1H，d，J＝8.4Hz)，7.57(1H，dd，J＝7.2，1.5Hz)，7.64(2H，t，J＝7.5Hz)，7.71-7.80(2H，m)，8.05(1H，dd，J＝7.2，1.2Hz)，8.16-8.19(2H，m).
实施例109
制备N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102552
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(190mg，62％)由参考例28的化合物(200mg，0.512mmol)和3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇(66.4mg，0.644mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.88(6H，s)，3.22-3.24(4H，m)，4.02(3H，s)，4.34(3H，s)，4.78(1H，t，J＝8.3Hz)，5.98(2H，s)，7.29-7.40(2H，m)，7.45-7.51(1H，m)，7.63(2H，t，J＝7.5Hz)，7.73-7.79(1H，m)，8.10-8.19(3H，m)，8.38(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz).
实施例110
制备N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(251mg，69％)由参考例7的化合物(300mg，0.76mmol)和3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇(118mg，1.14mmol)得到，为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.89(6H，s)，3.25-3.35(4H，m)，4.04(3H，s)，4.99(1H，t，J＝4.8Hz)，6.00(2H，s)，7.35(1H，t，J＝7.5Hz)，7.49(1H，d，J＝8.4Hz)，7.57(1H，dd，J＝7.2，1.2Hz)，7.64(2H，t，J＝7.5Hz)，7.77(1H，t，J＝7.5Hz)，8.05(1H，dd，J＝7.2，1.2Hz)，8.16-8.19(2H，m)，8.29(1H，t，J＝5.7Hz).
实施例111
制备N-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001250346102571
向实施例79的化合物(150mg，0.290mmol)在乙酸乙酯(4mL)/乙醇(6mL)中的溶液中添加4N氯化氢乙酸乙酯溶液(80.0μL)。将沉淀物通过过滤收集，用乙酸乙酯洗涤，且在减压下干燥以得到标题化合物(72mg，45％)，其为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.88-2.20(4H，br)，3.05-3.65(6H，br)，3.74-3.82(2H，br)，3.90-4.15(4H，br)，4.28(3H，s)，5.30-5.45(1H，m)，5.98(2H，s)，7.29-7.40(2H，m)，7.46-7.51(1H，m)，7.64(2H，t，J＝7.5Hz)，7.76(1H，t，J＝7.4Hz)，8.09-8.19(3H，m)，8.37(1H，d，J＝7.5Hz)，9.75-10.10(1H，br).
实施例112
制备N-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-甲氧基-N-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001250346102572
以与实施例30相同的方式，该标题化合物(289mg，82％)由参考例7的化合物(330mg，0.65mmol)和N，N-二乙基-N’-甲基乙二胺(149mg，1.14mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.20-1.40(6H，br)，3.10-3.40(6H，m)，3.58(3H，s)，3.84-3.90(5H，m)，5.99(2H，s)，7.35(1H，t，J＝7.5Hz)，7.49(1H，d，J＝8.4Hz)，7.56(1H，dd，J＝7.2，1.2Hz)，7.60-7.67(2H，m)，7.77(1H，t，J＝7.5Hz)，7.97(1H，dd，J＝7.2，1.2Hz)，8.16-8.19(2H，m)，10.35-10.60(1H，br).
实施例113
制备3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-[(2R)-哌啶-2-基甲基]-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001250346102581
以与实施例73相同的方式，该标题化合物(166mg，60％)由参考例7的化合物(200mg，0.51mmol)和(R)-2-氨基甲基-1-N-Boc-哌啶(163mg，0.76mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.40-1.95(6H，m)，2.75-3.00(1H，m)，3.25(2H，d，J＝10.8Hz)，3.49-3.57(1H，m)，3.63-3.70(1H，m)，4.07(3H，s)，6.01(2H，s)，7.36(1H，t，J＝7.5Hz)，7.50(1H，d，J＝8.7Hz)，7.57-7.67(3H，m)，7.77(1H，t，J＝7.5Hz)，8.06(1H，dd，J＝7.2，1.2Hz)，8.16-8.19(2H，m)，8.27(1H，t，J＝6.0Hz)，8.70-8.90(2H，m).
实施例114
制备N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102591
以与实施例73相同的方式，该标题化合物(108mg，47％)由参考例7的化合物(200mg，0.51mmol)和1-氨基-2-甲基-2-丙醇(68mg，0.76mmol)得到，为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.16(6H，s)，3.31(2H，s)，4.06(3H，s)，4.77(1H，s)，6.00(2H，s)，7.35(1H，t，J＝7.5Hz)，7.50(1H，d，J＝8.4Hz)，7.57-7.67(3H，m)，7.77(1H，t，J＝7.5Hz)，7.98(1H，t，J＝2.4Hz)，8.05(1H，d，J＝7.8Hz)，8.18(2H，d，J＝7.2Hz).
实施例115
制备3-甲氧基-N-甲基-N-{2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基}-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001250346102592
向实施例103的化合物(130mg，0.27mmol)，丙酮(155mg，2.67mmol)和乙酸(0.1mL)在THF(5mL)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(113mg，0.54mmol)，且将混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，且用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取物，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯)以得到无色油状物(0.09g)。向所得无色油状物在乙酸乙酯(5mL)中的溶液中添加4N氯化氢乙酸乙酯溶液(0.1mL)。将沉淀物通过过滤收集，用乙酸乙酯洗涤，且在减压下干燥以得到标题化合物(73.0mg，52％)，其为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.15-1.35(6H，br)，3.05-3.25(5H，m)，3.30-3.40(1H，m)，3.76(2H，br t，J＝6.6Hz)，3.90(3H，s)，5.99(2H，s)，7.35(1H，t，J＝7.5Hz)，7.49(1H，t，J＝8.1Hz)，7.56(1H，dd，J＝7.2，1.2Hz)，7.60-7.67(2H，m)，7.77(1H，t，J＝7.5Hz)，7.98(1H，dd，J＝7.2，1.2Hz)，8.16-8.19(2H，m)，8.50-8.80(2H，br).
实施例116
制备3-甲氧基-N-甲基-N-{3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基}-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001250346102601
以与实施例115相同的方式，该标题化合物(118mg，73％)由实施例104的化合物(150mg，0.30mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.10-1.35(6H，br)，1.85-2.05(2H，br)，2.70-3.00(2H，br)，3.07(3H，s)，3.20-3.40(1H，m)，3.45-3.60(2H，m)，3.90(3H，s)，5.99(2H，s)，7.35(1H，t，J＝7.5Hz)，7.49(1H，d，J＝8.4Hz)，7.56(1H，dd，J＝6.9，1.2Hz)，7.62-7.67(2H，m)，7.77(1H，t，J＝7.5Hz)，7.97(1H，dd，J＝7.2，1.2Hz)，8.16-8.19(2H，m)，8.65-8.80(2H，br).
实施例117
制备N-{2-[乙基(2-羟基乙基)氨基]乙基}-3-甲氧基-N-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
在冰冷却下向实施例106的化合物(1.0g，2.21mmol)和三乙胺(269mg，2.66mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(279mg，2.44mmol)，且将混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物用水稀释，且用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩以得到N-(2-氯乙基)-3-甲氧基-N-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺(1.01g)，其为白色非晶体固体。
将所得N-(2-氯乙基)-3-甲氧基-N-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺(200mg，0.43mmol)，N-乙基氨基乙醇(228mg，2.55mmol)，二异丙基乙基胺(330mg，2.55mmol)和碘化钠(64mg，0.43mmol)在1-丁醇(5mL)中的溶液在110℃搅拌18小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，且用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取物，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇＝20/1)以得到N-{2-[乙基(2-羟基乙基)氨基]乙基}-3-甲氧基-N-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺(0.08g)，其为白色非晶体固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.00-1.15(0.75H，br)，1.20-1.35(2.25H，m)，2.20-2.90(4H，m)，3.16(0.75H，s)，3.20(2.25H，s)，3.50-3.95(6H，m)，4.02-4.04(3H，m)，5.85(2H，s)，7.03(1H，d，J＝8.4Hz)，7.23-7.28(1H，m)，7.45(1H，t，J＝7.5Hz)，7.55(2H，t，J＝7.5Hz)，7.64-7.69(1H，m)，7.80-7.84(1H，m)，8.09-8.12(2H，m).
向所得白色非晶体固体在乙酸乙酯(5mL)中的溶液中添加4N氯化氢乙酸乙酯溶液(0.1mL)。将沉淀物通过过滤收集，用乙酸乙酯洗涤，且在减压下干燥以得到标题化合物(7mg，5％)，其为白色粉末。
实施例118
制备N-(反-4-羟基环己基)-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102621
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(230mg，95％)由参考例28的化合物(200mg，0.512mmol)和反-4-氨基环己醇(74.2mg，0.644mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.22-1.44(4H，m)，1.83-1.92(4H，m)，3.40-3.55(1H，br)，3.68-3.85(1H，br)，3.96(3H，s)，4.30(3H，s)，4.57(1H，d，J＝4.2Hz)，5.96(2H，s)，7.28-7.38(2H，m)，7.44-7.50(1H，m)，7.63(2H，t，J＝7.5Hz)，7.73-7.79(2H，m)，8.15-8.18(2H，m)，8.36(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz).
实施例119
制备N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-甲氧基-5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102631
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(1.17g，82％)由参考例13的化合物(1.0g，2.52mmol)和4-氨基-1-苄基哌啶(720mg，3.78mmol)得到，为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.55-1.75(2H，m)，1.80-1.95(2H，br d)，2.17(2H，t，J＝10.2Hz)，2.65-2.80(2H，br d)，3.50(2H，s)，3.70(3H，s)，3.80-3.90(1H，br)，4.08(3H，s)，5.53(2H，br s)，6.85-6.88(2H，m)，7.20(2H，d，J＝8.7Hz)，7.25-7.34(5H，m)，7.49-7.56(2H，m)，7.74(1H，d，J＝7.8Hz)，8.00(1H，dd，J＝8.1，1.2Hz).
实施例120
制备N-{[3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}-N-甲基甘氨酸乙基酯
Figure BPA00001250346102632
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(400mg，91％)由实施例7的化合物(350mg，0.89mmol)和肌氨酸乙基酯盐酸盐(204mg，1.33mmol)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.24-1.35(3H，m)，3.19(1.2H，br s)，3.24(1.8H，s)，3.98(1.2H，br s)，4.08(1.8H，s)，4.15-4.30(4H，m)，5.86(2H，s)，7.03(1H，d，J＝8.7Hz)，7.24-7.29(1H，m)，7.43-7.49(1H，m)，7.53-7.58(2H，m)，7.65-7.70(1H，m)，7.83(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.10-8.13(2H，m).
实施例121
制备N-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-甲氧基-N-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102641
将实施例48的化合物(4.10g，8.08mol)、三氟乙酸(34mL)和三氟甲磺酸(6.6mL)的混合物在室温搅拌5小时且在80℃搅拌2.5小时。冷却后，将反应混合物在减压下浓缩，且将乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液添加至残余物。将混合物用乙酸乙酯萃取且将萃取物连续用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/2)以得到标题化合物(1.50g，48％)，其为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.70-1.10(6H，br)，2.20-2.70(6H，br)，3.05(3H，s)，3.40-3.60(2H，br)，3.91(3H，s)，7.21-7.26(1H，m)，7.38-7.41(1H，m)，7.49-7.55(1H，m)，7.82-7.85(1H，m)，11.75(1H，s).
实施例122
制备[2-{[2-(二乙基氨基)乙基](甲基)氨基甲酰基}-3-甲氧基-4-氧代噻吩并[3，2-c]喹啉-5(4H)-基]乙酸
Figure BPA00001250346102651
将实施例53的化合物(670mg，1.41mmol)和8N氢氧化钠水溶液(1.0mL)在乙醇(7.0mL)中的溶液在室温搅拌15小时。将反应混合物用1N盐酸中和，且在减压下浓缩。将THF添加至残余物，过滤后，将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(580mg，92％)，其为淡黄色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.10-1.35(6H，br)，2.70-3.30(9H，m)，3.70-3.85(2H，br)，3.91(3H，s)，5.06(2H，s)，7.34(1H，t，J＝7.7Hz)，7.48(1H，d，J＝8.2Hz)，7.62(1H，t，J＝8.2Hz)，7.94(1H，d，J＝7.7Hz).
实施例123
制备乙酸2-[4-({[3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙酯
在0℃向实施例77的化合物(200mg，0.423mmol)、三乙胺(122μL，0.880mmol)和THF(10mL)的混合物添加乙酰氧基乙酰氯(47.3μL，0.440mmol)，且将混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯)，且所得固体从乙酸乙酯-THF重结晶以得到标题化合物(171mg，75％)，其为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.35-1.70(2H，m)，1.80-2.00(2H，m)，2.08(3H，s)，2.80-3.00(1H，m)，3.10-3.25(1H，m)，3.60-3.80(1H，m)，3.97(3H，s)，4.00-4.25(2H，m)，4.31(3H，s)，4.80(2H，d，J＝1.8Hz)，5.97(2H，s)，7.29-7.39(2H，m)，7.45-7.50(1H，m)，7.63(2H，t，J＝7.5Hz)，7.73-7.79(1H，m)，7.98(1H，d，J＝7.8Hz)，8.16-8.18(2H，m)，8.37(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz).
实施例124
制备N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102661
1)将实施例123的化合物(125mg，0.218mmol)和8N氢氧化钠水溶液(1mL)在THF(2mL)-乙醇(7mL)中的混合溶液在室温搅拌2小时。将反应混合物用水稀释，用6N盐酸(1.5mL)酸化，且用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取物，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯)，且所得固体从乙酸乙酯-THF重结晶以得到标题化合物(59.2mg，51％)，其为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.35-1.65(2H，m)，1.80-2.00(2H，m)，2.85-3.00(1H，m)，3.05-3.25(1H，m)，3.60-3.75(1H，m)，3.97(3H，s)，4.00-4.30(4H，m)，4.31(3H，s)，4.51(1H，t，J＝5.3Hz)，5.97(2H，s)，7.29-7.39(2H，m)，7.48(1H，t，J＝7.6Hz)，7.63(2H，t，J＝7.6Hz)，7.76(1H，t，J＝7.4Hz)，7.95(1H，d，J＝8.4Hz)，8.17(2H，d，J＝7.6Hz)，8.37(1H，d，J＝8.1Hz).
2)该白色粉末从乙醇-水重结晶以得到标题化合物，其为白色晶体。熔点：224℃
实施例125
制备4-({[3-甲氧基-1，6-二甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(315mg，72％)由参考例35的化合物(290mg，0.818mmol)和4-氨基-1-Boc-哌啶(212mg，1.06mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.29-1.51(11H，m)，1.75-1.90(2H，m)，2.28(3H，s)，2.86-3.05(2H，m)，3.77-3.90(5H，m)，3.92-4.04(4H，m)，5.62(2H，s)，6.58(1H，s)，7.55-7.66(3H，m)，7.73(1H，d，J＝6.6Hz)，8.11(2H，d，J＝7.7Hz).
实施例126
制备3-甲氧基-1，6-二甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-哌啶-4-基-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001250346102681
向实施例125的化合物(300mg，0.559mmol)和乙酸乙酯(4mL)的混合物中添加4N氯化氢乙酸乙酯溶液(4mL)，且将混合物在室温搅拌2小时。通过过滤收集沉淀的固体，且用乙酸乙酯洗涤以得到标题化合物(240mg，91％)，其为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.61-1.84(2H，m)，1.95-2.11(2H，m)，2.28(3H，s)，2.92-3.12(2H，m)，3.20-3.32(2H，m)，3.83(3H，s)，3.94-4.15(4H，m)，5.62(2H，s)，6.59(1H，s)，7.61(2H，t，J＝7.6Hz)，7.68-7.81(2H，m)，8.04-8.19(2H，m)，8.64(1H，br s)，8.87(1H，br s).
实施例127
制备2-[4-({[3-甲氧基-1，6-二甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]羰基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙酸乙酯
Figure BPA00001250346102691
以与实施例123相同的方式，该标题化合物(210mg，82％)由实施例126的化合物(225mg，0.476mmol)和乙酰氧基乙酰氯(61.4μL，0.571mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.26-1.64(2H，m)，1.78-1.97(2H，m)，2.09(3H，s)，2.28(3H，s)，2.79-2.97(1H，m)，3.09-3.25(1H，m)，3.58-3.74(1H，m)，3.86(3H，s)，3.95-4.20(5H，m)，4.79(2H，s)，5.62(2H，s)，6.58(1H，s)，7.55-7.68(3H，m)，7.69-7.78(1H，m)，8.06-8.15(2H，m).
实施例128
制备N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1，6-二甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102692
以与实施例124相同的方式，该标题化合物(156mg，85％)由实施例127的化合物(200mg，0.373mmol)、8N氢氧化钠水溶液(0.5mL)、THF(2.5mL)和乙醇(5mL)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.32-1.61(2H，m)，1.79-1.93(2H，m)，2.28(3H，s)，2.82-2.98(1H，m)，3.04-3.20(1H，m)，3.57-3.71(1H，m)，3.86(3H，s)，3.96-4.25(7H，m)，4.50(1H，d，J＝5.3Hz)，5.61(2H，s)，6.58(1H，s)，7.55-7.67(3H，m)，7.69-7.78(1H，m)，8.07-8.16(2H，m).
实施例129
制备4-({[6-乙基-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(126mg，84％)由参考例42的化合物(100mg，0.271mmol)和4-氨基-1-Boc-哌啶(70.7mg，0.353mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.18(3H，t，J＝7.3Hz)，1.32-1.51(11H，m)，1.74-1.89(2H，m)，2.58(2H，q，J＝7.5Hz)，2.85-3.04(2H，m)，3.77-3.91(5H，m)，3.91-4.05(4H，m)，5.59(2H，s)，6.49(1H，s)，7.55-7.67(3H，m)，7.69-7.79(1H，m)，8.06-8.16(2H，m).
实施例130
制备6-乙基-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-哌啶-4-基-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001250346102711
将实施例129的化合物(115mg，0.209mmol)和4N氯化氢乙酸乙酯溶液(4mL)在乙酸乙酯(4mL)中的溶液在室温搅拌3小时。通过过滤收集沉淀的固体，且用乙酸乙酯洗涤以得到标题化合物。
实施例131
制备6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102712
向实施例130的化合物(90.0mg，0.185mmol)、三乙胺(76.9μL，0.555mmol)和THF(5mL)的混合物中添加乙酰氧基乙酰氯(23.8μL，0.221mmol)在0℃，且将混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯)，且所得固体溶于THF(1.2mL)-乙醇(2.5mL)。添加8N氢氧化钠水溶液(250μL)，且将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用水稀释，用6N盐酸酸化(0.5mL)，且用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取物，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝10/0-9/1)，且所得固体从乙酸乙酯重结晶以得到标题化合物(61.2mg，65％)，其为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.13-1.23(3H，m)，1.31-1.59(2H，m)，1.80-1.94(2H，m)，2.58(2H，q，J＝7.4Hz)，2.83-2.99(1H，m)，3.04-3.21(1H，m)，3.59-3.70(1H，m)，3.89(3H，s)，3.97-4.26(7H，m)，4.49(1H，t，J＝5.4Hz)，5.59(2H，s)，6.49(1H，s)，7.56-7.67(3H，m)，7.70-7.78(1H，m)，8.06-8.15(2H，m).
实施例132
制备3-乙氧基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-1，6-二甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102721
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(65.8mg，67％)由参考例44的化合物(100mg，0.271mmol)和1-氨基-2-甲基丙-2-醇(31.5mg，0.353mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.13(6H，s)，1.31(3H，t，J＝7.0Hz)，2.28(3H，s)，3.24(2H，d，J＝5.5Hz)，3.90(3H，s)，4.35(2H，q，J＝7.0Hz)，4.66(1H，s)，5.61(2H，s)，6.59(1H，s)，7.61(2H，t，J＝7.6Hz)，7.69-7.79(1H，m)，7.93(1H，t，J＝5.6Hz)，8.06-8.15(2H，m).
实施例133
制备3-乙氧基-1，6-二甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-哌啶-4-基-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001250346102731
以与实施例73相同的方式，该标题化合物(303mg，95％)由参考例44的化合物(250mg，0.679mmol)和4-氨基-1-Boc-哌啶(177mg，0.882mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.61-1.81(2H，m)，1.97-2.12(2H，m)，2.28(3H，s)，2.94-3.10(2H，m)，3.21-3.32(2H，m)，3.85(3H，s)，3.97-4.14(1H，m)，4.34(2H，q，J＝7.0Hz)，5.62(2H，s)，6.59(1H，s)，7.61(2H，t，J＝7.6Hz)，7.69-7.81(2H，m)，8.04-8.17(2H，m)，8.85(2H，br s).
实施例134
制备N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲氧基-1，6-二甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(201mg，84％)由参考例35的化合物(200mg，0.564mmol)和1-氨基-2-甲基丙-2-醇(65.4mg，0.734mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.13(6H，s)，2.29(3H，s)，3.24(2H，d，J＝5.7Hz)，3.89(3H，s)，4.02(3H，s)，4.65(1H，s)，5.62(2H，s)，6.59(1H，s)，7.56-7.66(2H，m)，7.69-7.78(1H，m)，7.85(1H，t，J＝5.7Hz)，8.06-8.15(2H，m).
实施例135
制备3-甲氧基-1，6-二甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(1-吡啶-4-基哌啶-4-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102742
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(656mg，91％)由参考例35的化合物(500mg，1.41mmol)和1-吡啶-4-基哌啶-4-胺(388mg，1.55mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.48-1.65(2H，m)，1.85-1.97(2H，m)，2.28(3H，s)，2.98-3.14(2H，m)，3.77-3.90(5H，m)，3.98(3H，s)，4.01-4.15(1H，m)，5.61(2H，s)，6.58(1H，s)，6.82(2H，d，J＝1.5Hz)，7.56-7.68(3H，m)，7.70-7.78(1H，m)，8.05-8.20(4H，m).
实施例136
制备3-乙氧基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1，6-二甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102751
在0℃向实施例133的化合物(200mg，0.423mmol)、三乙胺(122μL，0.880mmol)和THF(10mL)的混合物中添加乙酰氧基乙酰氯(47.3μL，0.440mmol)，且将混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤和盐水，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。将残余物溶于乙醇(7mL)和THF(2mL)，添加8N氢氧化钠水溶液(1mL)，且将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用水稀释，用6N盐酸酸化(1.5mL)，且用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取物，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯)，且所得固体从乙酸乙酯-己烷重结晶以得到标题化合物(102mg，65％)，其为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.31-1.57(2H，m)，1.82-1.96(2H，m)，2.28(3H，s)，2.80-2.95(1H，m)，3.03-3.19(1H，m)，3.87(3H，s)，3.95-4.13(3H，m)，4.18-4.28(1H，m)，4.34(2H，q，J＝7.0Hz)，4.50(1H，t，J＝5.4Hz)，5.61(2H，s)，6.58(1H，s)，7.55-7.78(4H，m)，8.06-8.14(2H，m).
实施例137
制备N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1，6-二甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-3-丙氧基-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102761
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(45.2mg，33％)由参考例46的化合物(100mg，0.262mmol)、2-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙醇盐酸盐(61.1mg，0.314mmol)和三乙胺(43.5μL，0.314mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.92(3H，t，J＝7.4Hz)，1.22-1.53(2H，m)，1.60-1.75(2H，m)，1.85-1.95(2H，m)，2.27(3H，s)，2.77-2.92(1H，m)，3.00-3.17(1H，m)，3.60-3.74(1H，m)，3.86(3H，s)，3.95-4.13(3H，m)，4.25(3H，t，J＝6.7Hz)，4.50(1H，t，J＝5.4Hz)，5.62(2H，s)，6.57(1H，s)，7.55-7.67(3H，m)，7.69-7.78(1H，m)，8.05-8.16(2H，m).
实施例138
制备3-乙氧基-N-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]-1，6-二甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102771
以与实施例79相同的方式，该标题化合物(78.5mg，57％)由实施例133的化合物(135mg，0.277mmol)和2-溴乙醇(58.9μL，0.832mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.39-1.57(2H，m)，1.78-1.91(2H，m)，2.09-2.22(2H，m)，2.28(3H，s)，2.38(2H，t，J＝6.3Hz)，2.67-2.81(2H，m，)，3.48(2H，q，J＝6.2Hz)，3.70-3.83(1H，m)，3.87(3H，s)，4.29-4.41(3H，m)，5.61(2H，s)，6.58(1H，s)，7.56-7.68(3H，m)，7.70-7.78(1H，m)，8.06-8.15(2H，m).
实施例139
制备3-乙氧基-6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102781
1)在冰冷却下向参考例48的化合物(74.0mg，0.194mmol)、2-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙醇盐酸盐(49.1mg，0.252mmol)、HOBt(39.2mg，0.290mmol)和三乙胺(34.9μL，0.252mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加WSCD(55.6mg，0.290mmol)，且将混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物用水稀释，且用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取物，用水洗涤和盐水，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯)，且所得固体从乙酸乙酯重结晶以得到标题化合物(61.2mg，60％)，其为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.13-1.29(6H，m)，1.32-1.56(2H，m)，1.83-1.96(2H，m)，2.57(2H，q，J＝7.4Hz)，2.80-2.94(1H，m)，3.04-3.19(1H，m)，3.59-3.72(1H，m)，3.90(3H，s)，3.95-4.14(3H，m)，4.17-4.27(1H，m)，4.34(2H，q，J＝7.2Hz)，4.51(1H，t，J＝5.4Hz)，5.59(2H，s)，6.49(1H，s)，7.56-7.65(2H，m)，7.66-7.77(2H，m)，8.07-8.14(2H，m).
2)该白色晶体从乙醇-水重结晶以得到标题化合物，其为白色晶体。熔点：204℃
实施例140
制备N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1，6-二甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102791
1)在冰冷却下向参考例50的化合物(70.0mg，0.166mmol)、2-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙醇盐酸盐(42.0mg，0.216mmol)、HOBt(33.6mg，0.249mmol)和三乙胺(29.9μL，0.216mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加WSCD(55.6mg，0.290mmol)，且将混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物用水稀释，且用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取物，用水洗涤和盐水，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯)，且所得固体从乙酸乙酯重结晶以得到标题化合物(51.3mg，55％)，其为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.22-1.50(2H，m)，1.81-1.94(2H，m)，2.29(3H，s)，2.74-2.91(1H，m)，3.01-3.16(1H，m)，3.63-3.75(1H，m)，3.83(3H，s)，3.95-4.13(3H，m)，4.20-4.32(1H，m)，4.53(1H，t，J＝5.5Hz)，5.06(2H，q，J＝9.3Hz)，5.65(2H，s)，6.64(1H，s)，7.51(1H，d，J＝7.7Hz)，7.57-7.66(2H，m)，7.70-7.79(1H，m)，8.07-8.15(2H，m).
2)该白色晶体从乙醇-水重结晶以得到标题化合物，其为白色晶体。熔点：132℃
实施例141
制备3-乙氧基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-6-丙基-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102801
在冰冷却下向参考例57的化合物(200mg，0.504mmol)、2-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙醇盐酸盐(128mg，0.656mmol)、HOBt(102mg，0.757mmol)和三乙胺(90.8μL，0.656mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加WSCD(145mg，0.757mmol)，且将混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物用水稀释，且用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取物，用水洗涤和盐水，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯)，且所得固体从THF-乙酸乙酯重结晶以得到标题化合物(224mg，83％)，其为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.31-1.66(4H，m)，1.84-1.95(2H，m)，2.51-2.59(2H，m)，2.81-2.95(1H，m)，3.04-3.18(1H，m)，3.61-3.71(1H，m)，3.89(3H，s)，3.96-4.14(3H，m)，4.18-4.27(1H，m)，4.33(2H，q，J＝7.0Hz)，4.51(1H，t，J＝5.1Hz)，5.55(2H，s)，6.51(1H，s)，7.56-7.77(4H，m)，8.08-8.14(2H，m).
实施例142
制备6-乙基-3-(2-氟乙氧基)-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
在冰冷却下向参考例59的化合物(202mg，0.504mmol)、2-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙醇盐酸盐(128mg，0.656mmol)、HOBt(102mg，0.757mmol)和三乙胺(90.8μL，0.656mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加WSCD(145mg，0.757mmol)，且将混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物用水稀释，且用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取物，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯)，且所得固体从THF-乙酸乙酯重结晶以得到标题化合物(219mg，80％)，其为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.19(3H，t，J＝7.4Hz)，1.26-1.48(2H，m)，1.87(2H，s)，2.59(2H，q，J＝7.4Hz)，2.76-2.91(1H，m)，3.01-3.17(1H，m)，3.57-3.73(1H，m)，3.92(3H，s)，3.97-4.13(3H，m)，4.18-4.32(1H，m)，4.45-4.81(5H，m)，5.59(2H，s)，6.49-6.56(1H，m)，7.55-7.66(3H，m)，7.69-7.78(1H，m)，8.06-8.16(2H，m).
实施例143
制备6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102821
1)在冰冷却下向参考例61的化合物(230mg，0.527mmol)、2-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙醇盐酸盐(133mg，0.685mmol)、HOBt(107mg，0.791mmol)和三乙胺(95.0μL，0.685mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加WSCD(152mg，0.791mmol)，且将混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物用水稀释，且用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取物，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/3-1/0)，且所得固体从乙酸乙酯-己烷重结晶以得到标题化合物(146mg，48％)，其为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.13-1.49(5H，m)，1.82-1.94(2H，m)，2.59(2H，q，J＝7.2Hz)，2.76-2.88(1H，m)，3.02-3.15(1H，m)，3.64-3.75(1H，m)，3.86(3H，s)，3.96-4.16(3H，m)，4.20-4.33(1H，m)，4.53(1H，t，J＝5.4Hz)，5.05(2H，q，J＝9.3Hz)，5.63(2H，s)，6.54(1H，s)，7.51(1H，d，J＝7.7Hz)，7.61(2H，t，J＝7.6Hz)，7.70-7.78(1H，m)，8.08-8.14(2H，m).
2)该白色晶体从乙醇-水重结晶以得到标题化合物，其为白色晶体。熔点：159℃
实施例144
制备N-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-甲氧基-N-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5，6，7，8，9-六氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102831
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(54.0mg，28％)由参考例66的化合物(150mg，0.377mmol)和N，N-二乙基-N’-甲基乙烷-1，2-二胺(79.3μL，0.490mmol)得到，为无色油状物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.74-1.05(6H，m)，1.67-1.85(4H，m)，2.19-2.65(10H，m)，3.03(3H，s)，3.40-3.56(2H，m)，3.82(3H，s)，5.65(2H，s)，7.61(2H，t，J＝7.6Hz)，7.70-7.78(1H，m)，8.07-8.16(2H，m).
实施例145
制备N-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-乙氧基-N，6-二甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102832
将参考例70的化合物(2.50g，6.51mmol)、6N盐酸(15mL)和DMF(15mL)的混合物在回流条件下搅拌15小时。冷却后，将反应混合物在减压下浓缩，且将水(20mL)添加至残余物。将混合物用饱和碳酸氢钠溶液中和，且用乙酸乙酯萃取。萃取物连续用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯)以得到标题化合物(568mg，24％)，其为无色油状物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.70-1.05(6H，m)，1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，2.21(3H，s)，2.25-2.65(6H，m)，3.01(3H，s)，3.40-3.55(2H，m)，4.13(2H，q，J＝7.0Hz)，6.54(1H，s)，11.41(1H，s).
实施例146
制备N-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-乙氧基-N，6-二甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102841
将实施例145的化合物(300mg，0.821mmol)、苯甲酰甲基溴(196mg，0.985mmol)、碳酸钾(272mg，1.97mmol)和DMF(5mL)的混合物在60℃搅拌15小时。冷却后，将混合物用水(10mL)稀释，且用乙酸乙酯萃取。萃取物连续用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/9至10/0)以得到标题化合物(51.2mg，13％)，其为无色油状物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.70-1.05(6H，m)，1.15-1.20(3H，m)，2.25-2.65(9H，m)，3.02(3H，br s)，3.40-3.55(2H，m)，4.05(2H，q，J＝6.9Hz)，5.66(2H，s)，6.80-6.81(1H，m)，7.62(2H，t，J＝7.7Hz)，7.72-7.78(1H，m)，8.10-8.13(2H，m).
实施例147
制备N-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-乙氧基-N，6，7-三甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102851
以与实施例145相同的方式，该标题化合物(60mg，29％)由参考例74的化合物(220mg，0.55mmol)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.80-1.10(6H，m)，1.37(3H，t，J＝6.9Hz)，2.17(3H，s)，2.41(3H，s)，2.48-2.73(6H，m)，3.17(3H，s)，3.61(2H，br s)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，12.31(1H，br s).
实施例148
制备N-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-乙氧基-N，6，7-三甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102852
以与实施例146相同的方式，该标题化合物(10mg，12％)由实施例147的化合物(60mg，0.16mmol)和苯甲酰甲基溴(196mg，0.985mmol)得到，为淡黄色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.80-1.15(6H，m)，1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，2.21-2.80(12H，m)，3.16(3H，s)，3.62(2H，br s)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，5.67(2H，s)，7.54(2H，t，J＝7.5Hz)，7.66(1H，t，J＝7.5Hz)，8.08(2H，dd，J＝8.1，1.5Hz).
实施例149
制备N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-6-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102861
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(224mg，80％)由参考例78的化合物(200mg，0.560mmol)、2-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙醇盐酸盐(142mg，0.727mmol)和三乙胺(101μL，0.727mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.38-1.66(2H，m)，1.79-1.92(2H，m)，2.26-2.35(3H，m)，2.78-2.94(1H，m)，3.03-3.18(1H，m)，3.58-3.71(1H，m)，3.94-4.14(6H，m)，4.18-4.30(1H，m)，4.51(1H，t，J＝5.3Hz)，5.68(2H，s)，6.86(1H，s)，7.56-7.69(3H，m)，7.71-7.80(1H，m)，8.07-8.16(2H，m).
实施例150
制备3-乙氧基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-6-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102871
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(178mg，65％)由参考例79的化合物(200mg，0.538mmol)、2-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙醇盐酸盐(142mg，0.727mmol)和三乙胺(101μL，0.727mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，1.37-1.61(2H，m)，1.84-1.95(2H，m)，2.30(3H，s)，2.76-2.91(1H，m)，3.02-3.18(1H，m)，3.59-3.73(1H，m)，3.95-4.13(3H，m)，4.21-4.33(3H，m)，4.51(1H，t，J＝5.4Hz)，5.68(2H，s)，6.86(1H，s)，7.57-7.70(3H，m)，7.71-7.79(1H，m)，8.07-8.17(2H，m).
实施例151
制备3-甲氧基-5-甲基-2-(哌啶-1-基羰基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例84的化合物和哌啶获得。
LC/MS 357(M+H).
实施例152
制备2-[(2，6-二甲基吗啉-4-基)羰基]-3-甲氧基-5-甲基噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例84的化合物和2，6-二甲基吗啉获得。
LC/MS 387(M+H).
实施例153
制备2-[(4-苄基哌啶-1-基)羰基]-3-甲氧基-5-甲基噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮
Figure BPA00001250346102882
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例84的化合物和4-苄基哌啶获得。
LC/MS 447(M+H).
实施例154
制备N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-3-甲氧基-N，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102891
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例84的化合物和2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-甲基乙胺获得。
LC/MS 467(M+H).
实施例155
制备3-甲氧基-N，N-二(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102892
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例84的化合物和2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)乙胺获得。
LC/MS 405(M+H).
实施例156
制备3-甲氧基-5-甲基-2-(八氢异喹啉-2(1H)-基羰基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例84的化合物和十氢异喹啉获得。
LC/MS 411(M+H).
实施例157
制备N-乙基-N-{1-[(3-甲氧基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-基)羰基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
Figure BPA00001250346102902
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例84的化合物和N-乙基-N-吡咯烷-3-基乙酰胺获得。
LC/MS 428(M+H).
实施例158
制备N-{1-[(3-甲氧基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-基)羰基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
Figure BPA00001250346102903
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例84的化合物和N-吡咯烷-3-基乙酰胺获得。
LC/MS 400(M+H).
实施例159
制备N-环己基-N-乙基-3-甲氧基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102911
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例84的化合物和N-乙基环己胺获得。
LC/MS 399(M+H).
实施例160
制备N-(3，3-二苯基丙基)-3-甲氧基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
将参考例84的化合物在DMF(0.10M，0.601mL，60μmol)中的溶液用DMF(0.200mL)稀释，且添加3，3-二苯基丙-1-胺在DMF中的溶液(1.0M，0.062mL，62μmol)、和HOBt与WSCD的1∶1混合物在DMF中的溶液(0.50M，0.134mL，67μmol)。所得混合物在室温搅拌16小时。将二氯甲烷(2mL)和水(1mL)添加至反应混合物。搅拌2.5小时后，添加碳酸氢钠(7mg)且搅拌混合物。有机层通过Teflon(注册商标)滤器过滤以分离水层，且在减压下浓缩。将残余物通过制备性HPLC纯化以得到标题化合物(21.9mg，76％)。
LC/MS 483(M+H).
实施例161
制备5-丁基-N-环丙基-3-甲氧基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和环丙胺获得。
LC/MS 371(M+H).
实施例162
制备N-苄基-5-丁基-3-甲氧基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102922
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和1-苯基甲胺获得。
LC/MS 421(M+H).
实施例163
制备N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-丁基-3-甲氧基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102931
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲胺获得。
LC/MS 465(M+H).
实施例164
制备5-丁基-3-甲氧基-4-氧代-N-(3-苯基丙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102932
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和3-苯基丙-1-胺获得。
LC/MS 449(M+H).
实施例165
制备5-丁基-3-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102941
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和2-甲氧基乙胺获得。
LC/MS 389(M+H).
实施例166
制备5-丁基-3-甲氧基-4-氧代-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102942
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和1-(四氢呋喃-2-基)甲胺获得。
LC/MS 415(M+H).
实施例167
制备5-丁基-N-(1-乙基丙基)-3-甲氧基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102951
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和戊-3-胺获得。
LC/MS 401(M+H).
实施例168
制备5-丁基-3-甲氧基-4-氧代-N-丙-2-炔-1-基-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102952
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和丙-2-炔-1-胺获得。
LC/MS 369(M+H).
实施例169
制备5-丁基-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-3-甲氧基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102961
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺获得。
LC/MS 495(M+H).
实施例170
制备5-丁基-3-甲氧基-N-[3-(1-甲基乙氧基)丙基]-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102962
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和3-(1-甲基乙氧基)丙-1-胺获得。
LC/MS 431(M+H).
实施例171
制备5-丁基-N-(呋喃-2-基甲基)-3-甲氧基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102971
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和1-呋喃-2-基甲胺获得。
LC/MS 411(M+H).
实施例172
制备5-丁基-3-甲氧基-4-氧代-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102972
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮获得。
LC/MS 456(M+H).
实施例173
制备5-丁基-3-甲氧基-2-(哌啶-1-基羰基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮
Figure BPA00001250346102981
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和哌啶获得。
LC/MS 399(M+H).
实施例174
制备5-丁基-2-[(2，6-二甲基吗啉-4-基)羰基]-3-甲氧基噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮
Figure BPA00001250346102982
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和2，6-二甲基吗啉获得。
LC/MS 429(M+H).
实施例175
制备2-[(4-苄基哌啶-1-基)羰基]-5-丁基-3-甲氧基噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮
Figure BPA00001250346102991
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和4-苄基哌啶获得。
LC/MS 489(M+H).
实施例176
制备5-丁基-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-3-甲氧基-N-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346102992
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-甲基乙胺获得。
LC/MS 509(M+H).
实施例177
制备5-丁基-3-甲氧基-N，N-二(2-甲氧基乙基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346103001
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)乙胺获得。
LC/MS 447(M+H).
实施例178
制备5-丁基-3-甲氧基-2-(八氢异喹啉-2(1H)-基羰基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮
Figure BPA00001250346103002
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和十氢异喹啉获得。
LC/MS 453(M+H).
实施例179
制备N-{1-[(5-丁基-3-甲氧基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-乙基乙酰胺
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和N-乙基-N-吡咯烷-3-基乙酰胺获得。
LC/MS 470(M+H).
实施例180
制备N-{1-[(5-丁基-3-甲氧基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-基)羰基]吡咯烷-3-基)乙酰胺
Figure BPA00001250346103012
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和N-吡咯烷-3-基乙酰胺获得。
LC/MS 442(M+H).
实施例181
制备5-丁基-N-环己基-N-乙基-3-甲氧基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346103021
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和N-乙基环己胺获得。
LC/MS 441(M+H).
实施例182
制备5-丁基-N-(3，3-二苯基丙基)-3-甲氧基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346103022
以与实施例160相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和3，3-二苯基丙-1-胺获得。
LC/MS 525(M+H).
实施例183
制备N-苄基-3-甲氧基-4-氧代-5-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103031
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和1-苯基甲胺获得。
LC/MS 456(M+H).
实施例184
制备N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-甲氧基-4-氧代-5-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲胺获得。
LC/MS 500(M+H).
实施例185
制备3-甲氧基-4-氧代-N-(3-苯基丙基)-5-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103041
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和3-苯基丙-1-胺获得。
LC/MS 484(M+H).
实施例186
制备3-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-5-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103042
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和2-甲氧基乙胺获得。
LC/MS 424(M+H).
实施例187
制备3-甲氧基-4-氧代-5-(吡啶-2-基甲基)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103051
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和1-(四氢呋喃-2-基)甲胺获得。
LC/MS 450(M+H).
实施例188
制备N-(1-乙基丙基)-3-甲氧基-4-氧代-5-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103052
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和戊-3-胺获得。
LC/MS 436(M+H).
实施例189
制备N-环己基-3-甲氧基-4-氧代-5-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103061
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和环己胺获得。
LC/MS 448(M+H).
实施例190
制备3-甲氧基-4-氧代-N-丙-2-炔-1-基-5-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和丙-2-炔-1-胺获得。
LC/MS 404(M+H).
实施例191
制备N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-3-甲氧基-4-氧代-5-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103071
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺获得。
LC/MS 530(M+H).
实施例192
制备3-甲氧基-N-[3-(1-甲基乙氧基)丙基]-4-氧代-5-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103072
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和3-(1-甲基乙氧基)丙-1-胺获得。
LC/MS 466(M+H).
实施例193
制备3-甲氧基-4-氧代-N-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-5-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103081
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和3-氨基氮杂环庚烷-2-酮获得。
LC/MS 477(M+H).
实施例194
制备3-甲氧基-4-氧代-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-5-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮获得。
LC/MS 491(M+H).
实施例195
制备3-甲氧基-2-(哌啶-1-基羰基)-5-(吡啶-2-基甲基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸盐
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和哌啶获得。
LC/MS 434(M+H).
实施例196
制备2-[(2，6-二甲基吗啉-4-基)羰基]-3-甲氧基-5-(吡啶-2-基甲基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103092
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和2，6-二甲基吗啉获得。
LC/MS 464(M+H).
实施例197
制备2-[(4-苄基哌啶-1-基)羰基]-3-甲氧基-5-(吡啶-2-基甲基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103101
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和4-苄基哌啶获得。
LC/MS 524(M+H).
实施例198
制备N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-3-甲氧基-N-甲基-4-氧代-5-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103102
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-甲基乙胺获得。
LC/MS 544(M+H).
实施例199
制备3-甲氧基-N，N-二(2-甲氧基乙基)-4-氧代-5-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103111
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)乙胺获得。
LC/MS 482(M+H).
实施例200
制备3-甲氧基-2-(八氢异喹啉-2(1H)-基羰基)-5-(吡啶-2-基甲基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸盐
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和十氢异喹啉获得。
LC/MS 488(M+H).
实施例201
制备N-乙基-N-(1-{[3-甲氧基-4-氧代-5-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}吡咯烷-3-基)乙酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103121
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和N-乙基-N-吡咯烷-3-基乙酰胺获得。
LC/MS 505(M+H).
实施例202
制备N-(1-{[3-甲氧基-4-氧代-5-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}吡咯烷-3-基)乙酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103122
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和N-吡咯烷-3-基乙酰胺获得。
LC/MS 477(M+H).
实施例203
制备N-环己基-N-乙基-3-甲氧基-4-氧代-5-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103131
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和N-乙基环己胺获得。
LC/MS 476(M+H).
实施例204
制备N-(3，3-二苯基丙基)-3-甲氧基-4-氧代-5-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
以与实施例160相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和3，3-二苯基丙-1-胺获得。
LC/MS 560(M+H).
实施例205
制备N-苄基-3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346103141
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例7的化合物和1-苯基甲胺获得。
LC/MS 483(M+H).
实施例206
制备N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例7的化合物和1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲胺获得。
LC/MS 527(M+H).
实施例207
制备3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(3-苯基丙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346103151
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例7的化合物和3-苯基丙-1-胺获得。
LC/MS 511(M+H).
实施例208
制备3-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346103152
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例7的化合物和2-甲氧基乙胺获得。
LC/MS 451(M+H).
实施例209
制备N-(1-乙基丙基)-3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例7的化合物和戊-3-胺获得。
LC/MS 463(M+H).
实施例210
制备N-环己基-3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例7的化合物和环己胺获得。
LC/MS 475(M+H).
实施例211
制备3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-丙-2-炔-1-基-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346103171
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例7的化合物和丙-2-炔-1-胺获得。
LC/MS 431(M+H).
实施例212
制备3-甲氧基-N-[3-(1-甲基乙氧基)丙基]-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346103172
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例7的化合物和3-(1-甲基乙氧基)丙-1-胺获得。
LC/MS 493(M+H).
实施例213
制备3-甲氧基-4-氧代-N-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346103181
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例7的化合物和3-氨基氮杂环庚烷-2-酮获得。
LC/MS 504(M+H).
实施例214
制备N-(呋喃-2-基甲基)-3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346103182
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例7的化合物和1-呋喃-2-基甲胺获得。
LC/MS 473(M+H).
实施例215
制备3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346103191
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例7的化合物和1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮获得。
LC/MS 518(M+H).
实施例216
制备2-[(2，6-二甲基吗啉-4-基)羰基]-3-甲氧基-5-(2-氧代-2-苯基乙基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮
Figure BPA00001250346103192
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例7的化合物和2，6-二甲基吗啉获得。
LC/MS 491(M+H).
实施例217
制备2-[(4-苄基哌啶-1-基)羰基]-3-甲氧基-5-(2-氧代-2-苯基乙基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮
Figure BPA00001250346103201
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例7的化合物和4-苄基哌啶获得。
LC/MS 551(M+H).
实施例218
制备N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-3-甲氧基-N-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346103202
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例7的化合物和2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-甲基乙胺获得。
LC/MS 571(M+H).
实施例219
制备3-甲氧基-N，N-二(2-甲氧基乙基)-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346103211
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例7的化合物和2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)乙胺获得。
LC/MS 509(M+H).
实施例220
制备2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)-3-甲氧基-5-(2-氧代-2-苯基乙基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮
Figure BPA00001250346103212
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例7的化合物和1，2，3，4-四氢异喹啉获得。
LC/MS 509(M+H).
实施例221
制备3-甲氧基-2-(八氢异喹啉-2(1H)-基羰基)-5-(2-氧代-2-苯基乙基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮
Figure BPA00001250346103221
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例7的化合物和十氢异喹啉获得。
LC/MS 515(M+H).
实施例222
制备N-(1-{[3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}吡咯烷-3-基)乙酰胺
Figure BPA00001250346103222
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例7的化合物和N-吡咯烷-3-基乙酰胺获得。
LC/MS 504(M+H).
实施例223
制备N-环己基-N-乙基-3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346103231
以与实施例1相同的方式，该标题化合物由参考例7的化合物和N-乙基环己胺获得。
LC/MS 503(M+H).
实施例224
制备N-(3，3-二苯基丙基)-3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346103232
以与实施例160相同的方式，该标题化合物由参考例7的化合物和3，3-二苯基丙-1-胺获得。
LC/MS 587(M+H).
实施例225
制备N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲氧基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103241
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例84的化合物和N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺获得。
LC/MS 360(M+H).
实施例226
制备3-甲氧基-5-甲基-4-氧代-N-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103242
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例84的化合物和1-吡啶-2-基甲胺获得。
LC/MS 380(M+H).
实施例227
制备3-甲氧基-5-甲基-4-氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103251
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例84的化合物和1-吡啶-4-基甲胺获得。
LC/MS 380(M+H).
实施例228
制备3-甲氧基-5-甲基-4-氧代-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103252
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例84的化合物和2-吡咯烷-1-基乙胺获得。
LC/MS 386(M+H).
实施例229
制备3-甲氧基-5-甲基-4-氧代-N-(2-吡啶-3-基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103261
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例84的化合物和2-吡啶-3-基乙胺获得。
LC/MS 394(M+H).
实施例230
制备3-甲氧基-5-甲基-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103262
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例84的化合物和1-(5-甲基吡嗪-2-基)甲胺获得。
LC/MS 395(M+H).
实施例231
制备N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-甲氧基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103271
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例84的化合物和3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺获得。
LC/MS 397(M+H).
实施例232
制备3-甲氧基-5-甲基-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103272
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例84的化合物和2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙胺获得。
LC/MS 400(M+H).
实施例233
制备3-甲氧基-5-甲基-4-氧代-N-(2-哌啶-1-基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103281
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例84的化合物和2-哌啶-1-基乙胺获得。
LC/MS 400(M+H).
实施例234
制备N-[3-(二乙基氨基)丙基]-3-甲氧基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103282
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例84的化合物和N，N-二乙基丙烷-1，3-二胺获得。
LC/MS 402(M+H).
实施例235
制备3-甲氧基-5-甲基-N-(3-吗啉-4-基丙基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103291
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例84的化合物和3-吗啉-4-基丙-1-胺获得。
LC/MS 416(M+H).
实施例236
制备3-甲氧基-5-甲基-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺二(三氟乙酸)盐
Figure BPA00001250346103292
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例84的化合物和3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-胺获得。
LC/MS 429(M+H).
实施例237
制备N-[4-(二乙基氨基)-1-甲基丁基]-3-甲氧基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103301
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例84的化合物和N1，N1-二乙基戊烷-1，4-二胺获得。
LC/MS 430(M+H).
实施例238
制备N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-3-甲氧基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103302
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例84的化合物和1-苄基吡咯烷-3-胺获得。
LC/MS 448(M+H).
实施例239
制备N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-甲氧基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103311
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例84的化合物和1-苄基哌啶-4-胺获得。
LC/MS 462(M+H).
实施例240
制备3-甲氧基-N，5-二甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103312
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例84的化合物和N，1-二甲基吡咯烷-3-胺获得。
LC/MS 386(M+H).
实施例241
制备3-甲氧基-5-甲基-2-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基]噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103321
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例84的化合物和1-甲基-1，4-二氮杂环庚烷获得。
LC/MS 386(M+H).
实施例242
制备2-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]-3-甲氧基-5-甲基噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103322
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例84的化合物和1-乙基哌嗪获得。
LC/MS 386(M+H).
实施例243
制备N-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-甲氧基-N，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例84的化合物和N，N-二乙基-N’-甲基乙烷-1，2-二胺获得。
LC/MS 402(M+H).
实施例244
制备3-甲氧基-5-甲基-2-{[(2S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103331
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例84的化合物和1-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]吡咯烷获得。
LC/MS 426(M+H).
实施例245
制备3-甲氧基-5-甲基-2-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103332
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例84的化合物和4-吡咯烷-1-基哌啶获得。
LC/MS 426(M+H).
实施例246
制备3-甲氧基-5-甲基-2-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103341
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例84的化合物和1-苯基哌嗪获得。
LC/MS 434(M+H).
实施例247
制备N-(2-氰基乙基)-3-甲氧基-5-甲基-4-氧代-N-(吡啶-3-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103342
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例84的化合物和3-[(吡啶-3-基甲基)氨基]丙腈获得。
LC/MS 433(M+H).
实施例248
制备2-{[4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-3-甲氧基-5-甲基噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103351
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例84的化合物和1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪获得。
LC/MS 492(M+H).
实施例249
制备5-丁基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲氧基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺获得。
LC/MS 402(M+H).
实施例250
制备5-丁基-3-甲氧基-4-氧代-N-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和1-吡啶-2-基甲胺获得。
LC/MS 422(M+H).
实施例251
制备5-丁基-3-甲氧基-4-氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103362
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和1-吡啶-4-基甲胺获得。
LC/MS 422(M+H).
实施例252
制备5-丁基-3-甲氧基-4-氧代-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103371
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和2-吡咯烷-1-基乙胺获得。
LC/MS 428(M+H).
实施例253
制备5-丁基-3-甲氧基-4-氧代-N-(2-吡啶-3-基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103372
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和2-吡啶-3-基乙胺获得。
LC/MS 436(M+H).
实施例254
制备5-丁基-3-甲氧基-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103381
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和1-(5-甲基吡嗪-2-基)甲胺获得。
LC/MS 437(M+H).
实施例255
制备5-丁基-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-甲氧基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103382
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺获得。
LC/MS 439(M+H).
实施例256
制备5-丁基-3-甲氧基-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103391
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙胺获得。
LC/MS 442(M+H).
实施例257
制备5-丁基-3-甲氧基-4-氧代-N-(2-哌啶-1-基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和2-哌啶-1-基乙胺获得。
LC/MS 442(M+H).
实施例258
制备5-丁基-N-[3-(二乙基氨基)丙基]-3-甲氧基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103401
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和N，N-二乙基丙烷-1，3-二胺获得。
LC/MS 444(M+H).
实施例259
制备5-丁基-3-甲氧基-N-(3-吗啉-4-基丙基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和3-吗啉-4-基丙-1-胺获得。
LC/MS 458(M+H).
实施例260
制备5-丁基-3-甲氧基-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺二(三氟乙酸)盐
Figure BPA00001250346103411
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-胺获得。
LC/MS 471(M+H).
实施例261
制备5-丁基-N-[4-(二乙基氨基)-1-甲基丁基]-3-甲氧基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103412
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和N1，N1-二乙基戊烷-1，4-二胺获得。
LC/MS 472(M+H).
实施例262
制备N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-5-丁基-3-甲氧基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103421
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和1-苄基吡咯烷-3-胺获得。
LC/MS 490(M+H).
实施例263
制备N-(1-苄基哌啶-4-基)-5-丁基-3-甲氧基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103422
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和1-苄基哌啶-4-胺获得。
LC/MS 504(M+H).
实施例264
制备5-丁基-3-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103431
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和N，1-二甲基吡咯烷-3-胺获得。
LC/MS 428(M+H).
实施例265
制备5-丁基-3-甲氧基-2-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基]噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸盐
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和1-甲基-1，4-二氮杂环庚烷获得。
LC/MS 428(M+H).
实施例266
制备5-丁基-2-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]-3-甲氧基噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103441
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和1-乙基哌嗪获得。
LC/MS 428(M+H).
实施例267
制备5-丁基-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-甲氧基-N-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103442
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和N，N-二乙基-N’-甲基乙烷-1，2-二胺获得。
LC/MS 444(M+H).
实施例268
制备5-丁基-3-甲氧基-2-{[(2S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103451
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和1-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]吡咯烷获得。
LC/MS 468(M+H).
实施例269
制备5-丁基-3-甲氧基-2-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103452
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和4-吡咯烷-1-基哌啶获得。
LC/MS 468(M+H).
实施例270
制备5-丁基-3-甲氧基-2-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103461
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和1-苯基哌嗪获得。
LC/MS 476(M+H).
实施例271
制备5-丁基-N-(2-氰基乙基)-3-甲氧基-4-氧代-N-(吡啶-3-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103462
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和3-[(吡啶-3-基甲基)氨基]丙腈获得。
LC/MS 475(M+H).
实施例272
制备2-{[4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-5-丁基-3-甲氧基噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103471
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例103的化合物和1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪获得。
LC/MS 534(M+H).
实施例273
制备N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲氧基-4-氧代-5-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺二(三氟乙酸)盐
Figure BPA00001250346103472
以与实施例3相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺获得。
LC/MS 437(M+H).
实施例274
制备3-甲氧基-4-氧代-N，5-二(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺二(三氟乙酸)盐
Figure BPA00001250346103481
以与实施例3相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和1-吡啶-2-基甲胺获得。
LC/MS 457(M+H).
实施例275
制备3-甲氧基-4-氧代-5-(吡啶-2-基甲基)-N-(吡啶-4-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺二(三氟乙酸)盐
Figure BPA00001250346103482
以与实施例3相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和1-吡啶-4-基甲胺获得。
LC/MS 457(M+H).
实施例276
制备3-甲氧基-4-氧代-5-(吡啶-2-基甲基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺二(三氟乙酸)盐
Figure BPA00001250346103491
以与实施例3相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和2-吡咯烷-1-基乙胺获得。
LC/MS 463(M+H).
实施例277
制备3-甲氧基-4-氧代-N-(2-吡啶-3-基乙基)-5-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺二(三氟乙酸)盐
Figure BPA00001250346103492
以与实施例3相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和2-吡啶-3-基乙胺获得。
LC/MS 471(M+H).
实施例278
制备3-甲氧基-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-4-氧代-5-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺二(三氟乙酸)盐
Figure BPA00001250346103501
以与实施例3相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和1-(5-甲基吡嗪-2-基)甲胺获得。
LC/MS 472(M+H).
实施例279
制备N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-甲氧基-4-氧代-5-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺二(三氟乙酸)盐
Figure BPA00001250346103502
以与实施例3相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺获得。
LC/MS 474(M+H).
实施例280
制备3-甲氧基-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-氧代-5-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺二(三氟乙酸)盐
Figure BPA00001250346103511
以与实施例3相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙胺获得。
LC/MS 477(M+H).
实施例281
制备3-甲氧基-4-氧代-N-(2-哌啶-1-基乙基)-5-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺二(三氟乙酸)盐
Figure BPA00001250346103512
以与实施例3相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和2-哌啶-1-基乙胺获得。
LC/MS 477(M+H).
实施例282
制备N-[3-(二乙基氨基)丙基]-3-甲氧基-4-氧代-5-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺二(三氟乙酸)盐
Figure BPA00001250346103521
以与实施例3相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和N，N-二乙基丙烷-1，3-二胺获得。
LC/MS 479(M+H).
实施例283
制备3-甲氧基-N-(3-吗啉-4-基丙基)-4-氧代-5-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺二(三氟乙酸)盐
Figure BPA00001250346103522
以与实施例3相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和3-吗啉-4-基丙-1-胺获得。
LC/MS 493(M+H).
实施例284
制备3-甲氧基-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-4-氧代-5-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三(三氟乙酸)盐
以与实施例3相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-胺获得。
实施例285
制备N-[4-(二乙基氨基)-1-甲基丁基]-3-甲氧基-4-氧代-5-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺二(三氟乙酸)盐
Figure BPA00001250346103532
以与实施例3相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和N1，N1-二乙基戊烷-1，4-二胺获得。
LC/MS 507(M+H).
实施例286
制备N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-3-甲氧基-4-氧代-5-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺二(三氟乙酸)盐
Figure BPA00001250346103541
以与实施例3相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和1-苄基吡咯烷-3-胺获得。
LC/MS 525(M+H).
实施例287
制备N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-甲氧基-4-氧代-5-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺二(三氟乙酸)盐
Figure BPA00001250346103542
以与实施例3相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和1-苄基哌啶-4-胺获得。
LC/MS 539(M+H).
实施例288
制备3-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-4-氧代-5-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺二(三氟乙酸)盐
Figure BPA00001250346103551
以与实施例3相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和N，1-二甲基吡咯烷-3-胺获得。
实施例289
制备3-甲氧基-2-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基]-5-(吡啶-2-基甲基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮二(三氟乙酸)盐
Figure BPA00001250346103552
以与实施例3相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和1-甲基-1，4-二氮杂环庚烷获得。
实施例290
制备2-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]-3-甲氧基-5-(吡啶-2-基甲基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮二(三氟乙酸)盐
Figure BPA00001250346103561
以与实施例3相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和1-乙基哌嗪获得。
实施例291
制备3-甲氧基-5-(吡啶-2-基甲基)-2-{[(2S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮二(三氟乙酸)盐
Figure BPA00001250346103562
以与实施例3相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和1-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]吡咯烷获得。
LC/MS 503(M+H).
实施例292
制备3-甲氧基-5-(吡啶-2-基甲基)-2-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮二(三氟乙酸)盐
Figure BPA00001250346103571
以与实施例3相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和4-吡咯烷-1-基哌啶获得。
LC/MS 503(M+H).
实施例293
制备3-甲氧基-2-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]-5-(吡啶-2-基甲基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮二(三氟乙酸)盐
Figure BPA00001250346103572
以与实施例3相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和1-苯基哌嗪获得。
LC/MS 511(M+H).
实施例294
制备N-(2-氰基乙基)-3-甲氧基-4-氧代-5-(吡啶-2-基甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺二(三氟乙酸)盐
Figure BPA00001250346103581
以与实施例3相同的方式，该标题化合物由参考例19的化合物和3-[(吡啶-3-基甲基)氨基]丙腈获得。
LC/MS 510(M+H).
实施例295
制备3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103582
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例7的化合物和1-吡啶-2-基甲胺获得。
LC/MS 484(M+H).
实施例296
制备3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103591
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例7的化合物和1-吡啶-4-基甲胺获得。
LC/MS 484(M+H).
实施例297
制备3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103592
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例7的化合物和2-吡啶-3-基乙胺获得。
LC/MS 498(M+H).
实施例298
制备3-甲氧基-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103601
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例7的化合物和1-(5-甲基吡嗪-2-基)甲胺获得。
LC/MS 499(M+H).
实施例299
制备3-甲氧基-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-2-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103602
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例7的化合物和1-苯基哌嗪获得。
LC/MS 538(M+H).
实施例300
制备3-(苄基氧基)-N，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346103611
向参考例91的化合物在DMF中的溶液(0.15M，0.40mL，60μmol)中添加甲胺(2.0M THF溶液)在DMF中的溶液(0.66M，0.10mL，66μmol)、和HOBt与WSCD的1∶1混合物在DMF中的溶液(0.39M，0.20mL，78μmol)。所得混合物在室温搅拌14小时。将二氯甲烷(2mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)添加至反应混合物，将有机层通过Teflon(注册商标)滤器过滤以分离水层，且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备性HPLC纯化以得到标题化合物(12.4mg，55％)。
LC/MS 379(M+H).
实施例301
制备3-(苄基氧基)-N-丁基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346103612
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例91的化合物和丁-1-胺获得。
LC/MS 421(M+H).
实施例302
制备3-(苄基氧基)-N-(呋喃-2-基甲基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346103621
以与实施例5相同的方式，该标题化合物从参考例91的化合物和1-呋喃-2-基甲胺获得。
LC/MS 445(M+H).
实施例303
制备3-(苄基氧基)-5-甲基-4-氧代-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346103622
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例91的化合物和1-(四氢呋喃-2-基)甲胺获得。
LC/MS 449(M+H).
实施例304
制备3-(苄基氧基)-5-甲基-4-氧代-N-(2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346103631
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例91的化合物和2-苯基乙胺获得。
LC/MS 469(M+H).
实施例305
制备3-(苄基氧基)-N-(2-甲氧基苄基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例91的化合物和1-(2-甲氧基苯基)甲胺获得。
LC/MS 485(M+H).
实施例306
制备3-(苄基氧基)-5-甲基-4-氧代-N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346103641
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例91的化合物和1，2，3，4-四氢萘-1-胺获得。
LC/MS 495(M+H).
实施例307
制备N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-(苄基氧基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346103642
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例91的化合物和1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲胺获得。
LC/MS 499(M+H).
实施例308
制备3-(苄基氧基)-N，N-二乙基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346103651
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例91的化合物和N-乙基乙胺获得。
LC/MS 421(M+H).
实施例309
制备3-(苄基氧基)-5-甲基-2-(哌啶-1-基羰基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮
Figure BPA00001250346103652
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例91的化合物和哌啶获得。
LC/MS 433(M+H).
实施例310
制备3-(苄基氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-N，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346103653
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例91的化合物和2-甲氧基-N-甲基乙胺获得。
LC/MS 437(M+H).
实施例311
制备3-(苄基氧基)-N-甲氧基-N，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346103661
以与实施例335相同的方式，该标题化合物由参考例91的化合物和N-甲氧基甲胺盐酸盐获得。
LC/MS 409(M+H).
实施例312
制备3-(苄基氧基)-5-甲基-2-(硫代吗啉-4-基羰基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮
Figure BPA00001250346103662
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例91的化合物和硫代吗啉获得。
LC/MS 451(M+H).
实施例313
制备3-(苄基氧基)-2-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-甲基噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮
Figure BPA00001250346103671
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例91的化合物和(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷获得。
LC/MS 463(M+H).
实施例314
制备N-苄基-3-(苄基氧基)-N，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346103672
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例91的化合物和N-甲基-1-苯基甲胺获得。
LC/MS 469(M+H).
实施例315
制备3-(苄基氧基)-5-甲基-N，N-二(2-甲基丙基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346103681
以与实施例335相同的方式，该标题化合物由参考例91的化合物和2-甲基-N-(2-甲基丙基)丙-1-胺盐酸盐获得。
LC/MS 477(M+H).
实施例316
制备3-(苄基氧基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103682
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例91的化合物和N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺获得。
LC/MS 450(M+H).
实施例317
制备3-(苄基氧基)-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103691
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例91的化合物和N，N-二乙基乙烷-1，2-二胺获得。
LC/MS 464(M+H).
实施例318
制备3-(苄基氧基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103692
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例91的化合物和3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺获得。
LC/MS 473(M+H).
实施例319
制备3-(苄基氧基)-N-{2-[二(1-甲基乙基)氨基]乙基}-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103701
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例91的化合物和N，N-二(1-甲基乙基)乙烷-1，2-二胺获得。
LC/MS 492(M+H).
实施例320
制备3-(苄基氧基)-5-甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103702
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例91的化合物和1-甲基哌嗪获得。
LC/MS 448(M+H).
实施例321
制备3-(苄基氧基)-N，5-二甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103711
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例91的化合物和N，1-二甲基吡咯烷-3-胺获得。
LC/MS 462(M+H).
实施例322
制备3-(苄基氧基)-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103712
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例91的化合物和N，N-二乙基-N’-甲基乙烷-1，2-二胺获得。
LC/MS 478(M+H).
实施例323
制备3-(苄基氧基)-5-甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103721
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例91的化合物和1-吡啶-2-基哌嗪获得。
LC/MS 511(M+H).
实施例324
制备3-丁氧基-N，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346103722
以与实施例300相同的方式，该标题化合物由参考例92的化合物和甲胺(2.0M THF溶液)获得。
LC/MS 345(M+H).
实施例325
制备3-丁氧基-N-丁基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346103731
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例92的化合物和丁-1-胺获得。
LC/MS 387(M+H).
实施例326
制备3-丁氧基-N-(呋喃-2-基甲基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346103732
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例92的化合物和1-呋喃-2-基甲胺获得。
LC/MS 411(M+H).
实施例327
制备3-丁氧基-5-甲基-4-氧代-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例92的化合物和1-(四氢呋喃-2-基)甲胺获得。
LC/MS 415(M+H).
实施例328
制备3-丁氧基-5-甲基-4-氧代-N-(2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例92的化合物和2-苯基乙胺获得。
LC/MS 435(M+H).
实施例329
制备3-丁氧基-N-(2-甲氧基苄基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例92的化合物和1-(2-甲氧基苯基)甲胺获得。
LC/MS 451(M+H).
实施例330
制备3-丁氧基-5-甲基-4-氧代-N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346103752
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例92的化合物和1，2，3，4-四氢萘-1-胺获得。
LC/MS 461(M+H).
实施例331
制备N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-丁氧基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346103761
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例92的化合物和1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲胺获得。
LC/MS 465(M+H).
实施例332
制备3-丁氧基-N，N-二乙基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346103762
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例92的化合物和N-乙基乙胺获得。
LC/MS 387(M+H).
实施例333
制备3-丁氧基-5-甲基-2-(哌啶-1-基羰基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例92的化合物和哌啶获得。
LC/MS 399(M+H).
实施例334
制备3-丁氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346103772
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例92的化合物和2-甲氧基-N-甲基乙胺获得。
LC/MS 403(M+H).
实施例335
制备3-丁氧基-N-甲氧基-N，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346103781
向参考例92的化合物在DMF中的溶液(0.15M，0.40mL，60μmol)中添加N-甲氧基甲胺盐酸盐在DMF中的悬浮液(0.66M，0.111mL，73μmol)和三乙胺(10.9μL，78μmol)的混合物以及HOBt和WSCD的1∶1混合物在DMF中的溶液(0.39M，0.20mL，78μmol)。所得混合物在室温摇动14小时。将二氯甲烷(2mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)添加至反应混合物，将有机层通过Teflon(注册商标)滤器过滤以分离水层，且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备性HPLC纯化以得到标题化合物(16.6mg，74％)。
LC/MS 375(M+H).
实施例336
制备3-丁氧基-5-甲基-2-(硫代吗啉-4-基羰基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮
Figure BPA00001250346103782
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例92的化合物和硫代吗啉获得。
LC/MS 417(M+H).
实施例337
制备3-丁氧基-2-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-甲基噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮
Figure BPA00001250346103791
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例92的化合物和(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷获得。
LC/MS 429(M+H).
实施例338
制备N-苄基-3-丁氧基-N，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346103792
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例92的化合物和N-甲基-1-苯基甲胺获得。
LC/MS 435(M+H).
实施例339
制备3-丁氧基-5-甲基-N，N-二(2-甲基丙基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346103801
以与实施例335相同的方式，该标题化合物由参考例92的化合物和2-甲基-N-(2-甲基丙基)丙-1-胺盐酸盐获得。
LC/MS 443(M+H).
实施例340
制备3-丁氧基-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103802
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例92的化合物和N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺获得。
LC/MS 416(M+H).
实施例341
制备3-丁氧基-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例92的化合物和N，N-二乙基乙烷-1，2-二胺获得。
LC/MS 430(M+H).
实施例342
制备3-丁氧基-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103812
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例92的化合物和3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺获得。
LC/MS 439(M+H).
实施例343
制备N-{2-[二(1-甲基乙基)氨基]乙基}-3-丁氧基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103821
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例92的化合物和N，N-二(1-甲基乙基)乙烷-1，2-二胺获得。
LC/MS 458(M+H).
实施例344
制备3-丁氧基-5-甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103822
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例92的化合物和1-甲基哌嗪获得。
LC/MS 414(M+H).
实施例345
制备3-丁氧基-N，5-二甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103831
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例92的化合物和N，1-二甲基吡咯烷-3-胺获得。
LC/MS 428(M+H).
实施例346
制备3-丁氧基-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例92的化合物和N，N-二乙基-N’-甲基乙烷-1，2-二胺获得。
LC/MS 444(M+H).
实施例347
制备3-丁氧基-5-甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103841
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例92的化合物和1-吡啶-2-基哌嗪获得。
LC/MS 477(M+H).
实施例348
制备N，5-二甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基甲氧基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103842
向参考例93的化合物在DMF中的溶液(0.10M，0.40mL，40μmol)中添加甲胺(2.0M THF溶液)在DMF中的溶液(0.66M，0.10mL，66μmol)和HOBt和WSCD的1∶1混合物在DMF中的溶液(0.39M，0.20mL，78μmol)。所得混合物在室温摇动14小时。将二氯甲烷(2mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)添加至反应混合物，将有机层通过Teflon(注册商标)滤器过滤以分离水层，且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备性HPLC纯化以得到标题化合物(13.2mg，67％)。
LC/MS 380(M+H).
实施例349
制备N-丁基-5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基甲氧基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103851
向参考例93的化合物在DMF中的溶液(0.10M，0.40mL，40μmol)中添加丁-1-胺在DMF中的溶液(0.66M，0.10mL，66μmol)、和HOBt与WSCD的1∶1混合物在DMF中的溶液(0.39M，0.20mL，78μmol)。所得混合物在室温摇动14小时。将二氯甲烷(2mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)添加至反应混合物，将有机层通过Teflon(注册商标)滤器过滤以分离水层，且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备性HPLC纯化以得到标题化合物(13.5mg，63％)。
LC/MS 422(M+H).
实施例350
制备N-(呋喃-2-基甲基)-5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基甲氧基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103852
以与实施例349相同的方式，该标题化合物由参考例93的化合物和1-呋喃-2-基甲胺获得。
LC/MS 446(M+H).
实施例351
制备5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基甲氧基)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103861
以与实施例349相同的方式，该标题化合物由参考例93的化合物和1-(四氢呋喃-2-基)甲胺获得。
LC/MS 450(M+H).
实施例352
制备5-甲基-4-氧代-N-(2-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基甲氧基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103862
以与实施例349相同的方式，该标题化合物由参考例93的化合物和2-苯基乙胺获得。
LC/MS 470(M+H).
实施例353
制备N-(2-甲氧基苄基)-5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基甲氧基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103871
以与实施例349相同的方式，该标题化合物由参考例93的化合物和1-(2-甲氧基苯基)甲胺获得。
LC/MS 486(M+H).
实施例354
制备5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基甲氧基)-N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103872
以与实施例349相同的方式，该标题化合物由参考例93的化合物和1，2，3，4-四氢萘-1-胺获得。
LC/MS 496(M+H).
实施例355
制备N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基甲氧基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
以与实施例349相同的方式，该标题化合物由参考例93的化合物和1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲胺获得。
LC/MS 500(M+H).
实施例356
制备N，N-二乙基-5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基甲氧基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
以与实施例349相同的方式，该标题化合物由参考例93的化合物和N-乙基乙胺获得。
LC/MS 422(M+H).
实施例357
制备5-甲基-2-(哌啶-1-基羰基)-3-(吡啶-4-基甲氧基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103891
以与实施例349相同的方式，该标题化合物由参考例93的化合物和哌啶获得。
LC/MS 434(M+H).
实施例358
制备N-(2-甲氧基乙基)-N，5-二甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基甲氧基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103892
以与实施例349相同的方式，该标题化合物由参考例93的化合物和2-甲氧基-N-甲基乙胺获得。
LC/MS 438(M+H).
实施例359
制备N-甲氧基-N，5-二甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基甲氧基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103901
向参考例93的化合物在DMF中的溶液(0.10M，0.40mL，40μmol)中添加N-甲氧基甲胺盐酸盐在DMF中的悬浮液(0.66M，0.111mL，73μmol)和三乙胺(10.9μL，78μmol)的混合物以及HOBt和WSCD的1∶1混合物在DMF中的溶液(0.39M，0.20mL，78μmol)。所得混合物在室温摇动14小时。将二氯甲烷(2mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)添加至反应混合物，将有机层通过Teflon(注册商标)滤器过滤以分离水层，且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备性HPLC纯化以得到标题化合物(12.3mg，59％)。
LC/MS 410(M+H).
实施例360
制备5-甲基-3-(吡啶-4-基甲氧基)-2-(硫代吗啉-4-基羰基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103902
以与实施例349相同的方式，该标题化合物由参考例93的化合物和硫代吗啉获得。
LC/MS 452(M+H).
实施例361
制备2-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-甲基-3-(吡啶-4-基甲氧基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103911
以与实施例349相同的方式，该标题化合物由参考例93的化合物和(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷获得。
LC/MS 464(M+H).
实施例362
制备N-苄基-N，5-二甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基甲氧基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103912
以与实施例349相同的方式，该标题化合物由参考例93的化合物和N-甲基-1-苯基甲胺获得。
LC/MS 470(M+H).
实施例363
制备5-甲基-N，N-二(2-甲基丙基)-4-氧代-3-(吡啶-4-基甲氧基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103921
以与实施例359相同的方式，该标题化合物由参考例93的化合物和2-甲基-N-(2-甲基丙基)丙-1-胺盐酸盐获得。
LC/MS 478(M+H).
实施例364
制备N-[3-(二甲基氨基)丙基]-5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基甲氧基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺二(三氟乙酸)盐
Figure BPA00001250346103922
以与实施例349相同的方式，该标题化合物由参考例93的化合物和N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺获得。
LC/MS 451(M+H).
实施例365
制备N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基甲氧基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺二(三氟乙酸)盐
Figure BPA00001250346103931
以与实施例349相同的方式，该标题化合物由参考例93的化合物和N，N-二乙基乙烷-1，2-二胺获得。
LC/MS 465(M+H).
实施例366
制备N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基甲氧基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺二(三氟乙酸)盐
Figure BPA00001250346103932
以与实施例349相同的方式，该标题化合物由参考例93的化合物和3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺获得。
LC/MS 474(M+H).
实施例367
制备N-{2-[二(1-甲基乙基)氨基]乙基}-5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基甲氧基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺二(三氟乙酸)盐
Figure BPA00001250346103941
以与实施例349相同的方式，该标题化合物由参考例93的化合物和N，N-二(1-甲基乙基)乙烷-1，2-二胺获得。
LC/MS 493(M+H).
实施例368
制备5-甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-3-(吡啶-4-基甲氧基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮二(三氟乙酸)盐
Figure BPA00001250346103942
以与实施例349相同的方式，该标题化合物由参考例93的化合物和1-甲基哌嗪获得。
实施例369
制备N，5-二甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-4-氧代-3-(吡啶-4-基甲氧基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺二(三氟乙酸)盐
Figure BPA00001250346103951
以与实施例349相同的方式，该标题化合物由参考例93的化合物和N，1-二甲基吡咯烷-3-胺获得。
实施例370
制备N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N，5-二甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基甲氧基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺二(三氟乙酸)盐
Figure BPA00001250346103952
以与实施例349相同的方式，该标题化合物由参考例93的化合物和N，N-二乙基-N’-甲基乙烷-1，2-二胺获得。
实施例371
制备5-甲基-3-(吡啶-4-基甲氧基)-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮2三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103961
以与实施例349相同的方式，该标题化合物由参考例93的化合物和1-吡啶-2-基哌嗪获得。
LC/MS 512(M+H).
实施例372
制备N，5-二甲基-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103962
以与实施例349相同的方式，该标题化合物由参考例94的化合物和甲胺(2.0M THF溶液)获得。
LC/MS 402(M+H).
实施例373
制备N-丁基-5-甲基-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103971
以与实施例349相同的方式，该标题化合物由参考例94的化合物和丁-1-胺获得。
LC/MS 444(M+H).
实施例374
制备N-(呋喃-2-基甲基)-5-甲基-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103972
以与实施例349相同的方式，该标题化合物由参考例94的化合物和1-呋喃-2-基甲胺获得。
LC/MS 468(M+H).
实施例375
制备5-甲基-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-4-氧代-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103981
以与实施例349相同的方式，该标题化合物由参考例94的化合物和1-(四氢呋喃-2-基)甲胺获得。
LC/MS 472(M+H).
实施例376
制备5-甲基-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-4-氧代-N-(2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103982
以与实施例349相同的方式，该标题化合物由参考例94的化合物和2-苯基乙胺获得。
LC/MS 492(M+H).
实施例377
制备N-(2-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346103991
以与实施例349相同的方式，该标题化合物由参考例94的化合物和1-(2-甲氧基苯基)甲胺获得。
LC/MS 508(M+H).
实施例378
制备5-甲基-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-4-氧代-N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
以与实施例349相同的方式，该标题化合物由参考例94的化合物和1，2，3，4-四氢萘-1-胺获得。
LC/MS 518(M+H).
实施例379
制备N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-甲基-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346104001
以与实施例349相同的方式，该标题化合物由参考例94的化合物和1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲胺获得。
LC/MS 522(M+H).
实施例380
制备N，N-二乙基-5-甲基-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346104002
以与实施例349相同的方式，该标题化合物由参考例94的化合物和N-乙基乙胺获得。
LC/MS 444(M+H).
实施例381
制备5-甲基-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-2-(哌啶-1-基羰基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸盐
以与实施例349相同的方式，该标题化合物由参考例94的化合物和哌啶获得。
LC/MS 456(M+H).
实施例382
制备N-(2-甲氧基乙基)-N，5-二甲基-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346104012
以与实施例349相同的方式，该标题化合物由参考例94的化合物和2-甲氧基-N-甲基乙胺获得。
LC/MS 460(M+H).
实施例383
制备N-甲氧基-N，5-二甲基-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346104021
以与实施例359相同的方式，该标题化合物由参考例94的化合物和N-甲氧基甲胺盐酸盐获得。
LC/MS 432(M+H).
实施例384
制备5-甲基-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-2-(硫代吗啉-4-基羰基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346104022
以与实施例349相同的方式，该标题化合物由参考例94的化合物和硫代吗啉获得。
LC/MS 474(M+H).
实施例385
制备2-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-甲基-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346104031
以与实施例349相同的方式，该标题化合物由参考例94的化合物和(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷获得。
LC/MS 486(M+H).
实施例386
制备N-苄基-N，5-二甲基-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346104032
以与实施例349相同的方式，该标题化合物由参考例94的化合物和N-甲基-1-苯基甲胺获得。
LC/MS 492(M+H).
实施例387
制备5-甲基-N，N-二(2-甲基丙基)-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346104041
以与实施例359相同的方式，该标题化合物由参考例94的化合物和2-甲基-N-(2-甲基丙基)丙-1-胺盐酸盐获得。
LC/MS 500(M+H).
实施例388
制备N-[3-(二甲基氨基)丙基]-5-甲基-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺二(三氟乙酸)盐
Figure BPA00001250346104042
以与实施例349相同的方式，该标题化合物由参考例94的化合物和N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺获得。
LC/MS 473(M+H).
实施例389
制备N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-甲基-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺二(三氟乙酸)盐
以与实施例349相同的方式，该标题化合物由参考例94的化合物和N，N-二乙基乙烷-1，2-二胺获得。
LC/MS 487(M+H).
实施例390
制备N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-5-甲基-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺二(三氟乙酸)盐
Figure BPA00001250346104052
以与实施例349相同的方式，该标题化合物由参考例94的化合物和3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺获得。
LC/MS 496(M+H).
实施例391
制备N-{2-[二(1-甲基乙基)氨基]乙基}-5-甲基-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺二(三氟乙酸)盐
Figure BPA00001250346104061
以与实施例349相同的方式，该标题化合物由参考例94的化合物和N，N-二(1-甲基乙基)乙烷-1，2-二胺获得。
LC/MS 515(M+H).
实施例392
制备5-甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮二(三氟乙酸)盐
Figure BPA00001250346104062
以与实施例349相同的方式，该标题化合物由参考例94的化合物和1-甲基哌嗪获得。
实施例393
制备N，5-二甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺二(三氟乙酸)盐
Figure BPA00001250346104071
以与实施例349相同的方式，该标题化合物由参考例94的化合物和N，1-二甲基吡咯烷-3-胺获得。
LC/MS 485(M+H).
实施例394
制备N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N，5-二甲基-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺二(三氟乙酸)盐
Figure BPA00001250346104072
以与实施例349相同的方式，该标题化合物由参考例94的化合物和N，N-二乙基-N’-甲基乙烷-1，2-二胺获得。
LC/MS 501(M+H).
实施例395
制备5-甲基-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮二(三氟乙酸)盐
Figure BPA00001250346104081
以与实施例349相同的方式，该标题化合物由参考例94的化合物和1-吡啶-2-基哌嗪获得。
LC/MS 534(M+H).
实施例396
制备N，5-二甲基-4-氧代-3-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104082
以与实施例300相同的方式，该标题化合物由参考例95的化合物和甲胺(2.0M THF溶液)获得。
LC/MS 373(M+H).
实施例397
制备N-丁基-5-甲基-4-氧代-3-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例95的化合物和丁-1-胺获得。
LC/MS 415(M+H).
实施例398
制备N-(呋喃-2-基甲基)-5-甲基-4-氧代-3-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104092
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例95的化合物和1-呋喃-2-基甲胺获得。
LC/MS 439(M+H).
实施例399
制备5-甲基-4-氧代-3-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104101
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例95的化合物和1-(四氢呋喃-2-基)甲胺获得。
LC/MS 443(M+H).
实施例400
制备5-甲基-4-氧代-N-(2-苯基乙基)-3-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104102
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例95的化合物和2-苯基乙胺获得。
LC/MS 463(M+H).
实施例401
制备N-(2-甲氧基苄基)-5-甲基-4-氧代-3-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104111
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例95的化合物和1-(2-甲氧基苯基)甲胺获得。
LC/MS 479(M+H).
实施例402
制备5-甲基-4-氧代-3-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104112
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例95的化合物和1，2，3，4-四氢萘-1-胺获得。
LC/MS 489(M+H).
实施例403
制备N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-甲基-4-氧代-3-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104121
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例95的化合物和1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲胺获得。
LC/MS 493(M+H).
实施例404
制备N，N-二乙基-5-甲基-4-氧代-3-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例95的化合物和N-乙基乙胺获得。
LC/MS 415(M+H).
实施例405
制备5-甲基-2-(哌啶-1-基羰基)-3-(四氢呋喃-2-基甲氧基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例95的化合物和哌啶获得。
LC/MS 427(M+H).
实施例406
制备N-(2-甲氧基乙基)-N，5-二甲基-4-氧代-3-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104132
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例95的化合物和2-甲氧基-N-甲基乙胺获得。
LC/MS 461(M+H).
实施例407
制备N-甲氧基-N，5-二甲基-4-氧代-3-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
以与实施例335相同的方式，该标题化合物由参考例95的化合物和N-甲氧基甲胺盐酸盐获得。
LC/MS 403(M+H).
实施例408
制备5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-2-(硫代吗啉-4-基羰基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例95的化合物和硫代吗啉获得。
LC/MS 445(M+H).
实施例409
制备2-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲氧基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮
Figure BPA00001250346104151
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例95的化合物和(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷获得。
LC/MS 457(M+H).
实施例410
制备N-苄基-N，5-二甲基-4-氧代-3-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104152
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例95的化合物和N-甲基-1-苯基甲胺获得。
LC/MS 463(M+H).
实施例411
制备5-甲基-N，N-二(2-甲基丙基)-4-氧代-3-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104161
以与实施例335相同的方式，该标题化合物由参考例95的化合物和2-甲基-N-(2-甲基丙基)丙-1-胺盐酸盐获得。
LC/MS 471(M+H).
实施例412
制备N-[3-(二甲基氨基)丙基]-5-甲基-4-氧代-3-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例95的化合物和N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺获得。
LC/MS 444(M+H).
实施例413
制备N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-甲基-4-氧代-3-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例95的化合物和N，N-二乙基乙烷-1，2-二胺获得。
LC/MS 458(M+H).
实施例414
制备N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-5-甲基-4-氧代-3-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346104172
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例95的化合物和3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺获得。
LC/MS 467(M+H).
实施例415
制备N-{2-[二(1-甲基乙基)氨基]乙基}-5-甲基-4-氧代-3-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346104181
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例95的化合物和N，N-二(1-甲基乙基)乙烷-1，2-二胺获得。
LC/MS 486(M+H).
实施例416
制备5-甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-3-(四氢呋喃-2-基甲氧基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346104182
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例95的化合物和1-甲基哌嗪获得。
LC/MS 442(M+H).
实施例417
制备N，5-二甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-4-氧代-3-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346104191
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例95的化合物和N，1-二甲基吡咯烷-3-胺获得。
LC/MS 456(M+H).
实施例418
制备N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N，5-二甲基-4-氧代-3-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346104192
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例95的化合物和N，N-二乙基-N’-甲基乙烷-1，2-二胺获得。
LC/MS 472(M+H).
实施例419
制备5-甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]-3-(四氢呋喃-2-基甲氧基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346104201
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例95的化合物和1-吡啶-2-基哌嗪获得。
LC/MS 505(M+H).
实施例420
制备3-(2-乙氧基乙氧基)-N，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104202
以与实施例300相同的方式，该标题化合物由参考例96的化合物和甲胺(2.0M THF溶液)获得。
LC/MS 361(M+H).
实施例421
制备N-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例96的化合物和丁-1-胺获得。
LC/MS 403(M+H).
实施例422
制备3-(2-乙氧基乙氧基)-N-(呋喃-2-基甲基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104212
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例96的化合物和1-呋喃-2-基甲胺获得。
LC/MS 427(M+H).
实施例423
制备3-(2-乙氧基乙氧基)-5-甲基-4-氧代-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104221
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例96的化合物和1-(四氢呋喃-2-基)甲胺获得。
LC/MS 431(M+H).
实施例424
制备3-(2-乙氧基乙氧基)-5-甲基-4-氧代-N-(2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104222
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例96的化合物和2-苯基乙胺获得。
LC/MS 451(M+H).
实施例425
制备3-(2-乙氧基乙氧基)-N-(2-甲氧基苄基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104231
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例96的化合物和1-(2-甲氧基苯基)甲胺获得。
LC/MS 467(M+H).
实施例426
制备3-(2-乙氧基乙氧基)-5-甲基-4-氧代-N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104232
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例96的化合物和1，2，3，4-四氢萘-1-胺获得。
LC/MS 477(M+H).
实施例427
制备N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-(2-乙氧基乙氧基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例96的化合物和1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲胺获得。
LC/MS 481(M+H).
实施例428
制备3-(2-乙氧基乙氧基)-N，N-二乙基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104242
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例96的化合物和N-乙基乙胺获得。
LC/MS 403(M+H).
实施例429
制备3-(2-乙氧基乙氧基)-5-甲基-2-(哌啶-1-基羰基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮
Figure BPA00001250346104251
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例96的化合物和哌啶获得。
LC/MS 415(M+H).
实施例430
制备3-(2-乙氧基乙氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-N，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例96的化合物和2-甲氧基-N-甲基乙胺获得。
LC/MS 419(M+H).
实施例431
制备3-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲氧基-N，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104261
以与实施例335相同的方式，该标题化合物由参考例96的化合物和N-甲氧基甲胺盐酸盐获得。
LC/MS 391(M+H).
实施例432
制备3-(2-乙氧基乙氧基)-5-甲基-2-(硫代吗啉-4-基羰基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮
Figure BPA00001250346104262
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例96的化合物和硫代吗啉获得。
LC/MS 433(M+H).
实施例433
制备3-(2-乙氧基乙氧基)-2-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-甲基噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮
Figure BPA00001250346104271
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例96的化合物和(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷获得。
LC/MS 445(M+H).
实施例434
制备N-苄基-3-(2-乙氧基乙氧基)-N，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104272
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例96的化合物和N-甲基-1-苯基甲胺获得。
LC/MS 451(M+H).
实施例435
制备3-(2-乙氧基乙氧基)-5-甲基-N，N-二(2-甲基丙基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
以与实施例335相同的方式，该标题化合物由参考例96的化合物和2-甲基-N-(2-甲基丙基)丙-1-胺盐酸盐获得。
LC/MS 459(M+H).
实施例436
制备N-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-(2-乙氧基乙氧基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例96的化合物和N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺获得。
LC/MS 432(M+H).
实施例437
制备N-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-(2-乙氧基乙氧基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346104291
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例96的化合物和N，N-二乙基乙烷-1，2-二胺获得。
LC/MS 446(M+H).
实施例438
制备3-(2-乙氧基乙氧基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346104292
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例96的化合物和3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺获得。
LC/MS 455(M+H).
实施例439
制备N-{2-[二(1-甲基乙基)氨基]乙基}-3-(2-乙氧基乙氧基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346104301
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例96的化合物和N，N-二(1-甲基乙基)乙烷-1，2-二胺获得。
LC/MS 474(M+H).
实施例440
制备3-(2-乙氧基乙氧基)-5-甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346104302
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例96的化合物和1-甲基哌嗪获得。
LC/MS 430(M+H).
实施例441
制备3-(2-乙氧基乙氧基)-N，5-二甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346104311
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例96的化合物和N，1-二甲基吡咯烷-3-胺获得。
LC/MS 444(M+H).
实施例442
制备N-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-(2-乙氧基乙氧基)-N，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例96的化合物和N，N-二乙基-N’-甲基乙烷-1，2-二胺获得。
LC/MS 460(M+H).
实施例443
制备3-(2-乙氧基乙氧基)-5-甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346104321
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例96的化合物和1-吡啶-2-基哌嗪获得。
LC/MS 493(M+H).
实施例444
制备5-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104322
以与实施例300相同的方式，该标题化合物由参考例104的化合物和甲胺(2.0M THF溶液)获得。
LC/MS 403(M+H).
实施例445
制备N，5-二丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104331
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例104的化合物和丁-1-胺获得。
LC/MS 445(M+H).
实施例446
制备5-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-N-(呋喃-2-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104332
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例104的化合物和1-呋喃-2-基甲胺获得。
LC/MS 469(M+H).
实施例447
制备5-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-4-氧代-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104341
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例104的化合物和1-(四氢呋喃-2-基)甲胺获得。
LC/MS 473(M+H).
实施例448
制备5-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-4-氧代-N-(2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104342
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例104的化合物和2-苯基乙胺获得。
LC/MS 493(M+H).
实施例449
制备5-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-N-(2-甲氧基苄基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104351
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例104的化合物和1-(2-甲氧基苯基)甲胺获得。
LC/MS 509(M+H).
实施例450
制备5-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-4-氧代-N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104352
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例104的化合物和1，2，3，4-四氢萘-1-胺获得。
LC/MS 519(M+H).
实施例451
制备N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104361
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例104的化合物和1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲胺获得。
LC/MS 523(M+H).
实施例452
制备5-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-N，N-二乙基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104362
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例104的化合物和N-乙基乙胺获得。
LC/MS 445(M+H).
实施例453
制备5-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-2-(哌啶-1-基羰基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮
Figure BPA00001250346104371
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例104的化合物和哌啶获得。
LC/MS 457(M+H).
实施例454
制备5-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104372
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例104的化合物和2-甲氧基-N-甲基乙胺获得。
LC/MS 461(M+H).
实施例455
制备5-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲氧基-N-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104381
以与实施例335相同的方式，该标题化合物由参考例104的化合物和N-甲氧基甲胺盐酸盐获得。
LC/MS 433(M+H).
实施例456
制备5-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-2-(硫代吗啉-4-基羰基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮
Figure BPA00001250346104382
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例104的化合物和硫代吗啉获得。
LC/MS 475(M+H).
实施例457
制备5-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-2-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮
Figure BPA00001250346104391
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例104的化合物和(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷获得。
LC/MS 487(M+H).
实施例458
制备N-苄基-5-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104392
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例104的化合物和N-甲基-1-苯基甲胺获得。
LC/MS 493(M+H).
实施例459
制备5-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-N，N-二(2-甲基丙基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104401
以与实施例335相同的方式，该标题化合物由参考例104的化合物和2-甲基-N-(2-甲基丙基)丙-1-胺盐酸盐获得。
LC/MS 501(M+H).
实施例460
制备5-丁基-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-(2-乙氧基乙氧基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346104402
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例104的化合物和N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺获得。
LC/MS 474(M+H).
实施例461
制备5-丁基-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-(2-乙氧基乙氧基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例104的化合物和N，N-二乙基乙烷-1，2-二胺获得。
LC/MS 488(M+H).
实施例462
制备5-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346104412
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例104的化合物和3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺获得。
LC/MS 497(M+H).
实施例463
制备N-{2-[二(1-甲基乙基)氨基]乙基}-5-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346104421
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例104的化合物和N，N-二(1-甲基乙基)乙烷-1，2-二胺获得。
LC/MS 516(M+H).
实施例464
制备5-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346104422
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例104的化合物和1-甲基哌嗪获得。
LC/MS 472(M+H).
实施例465
制备5-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346104431
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例104的化合物和N，1-二甲基吡咯烷-3-胺获得。
LC/MS 486(M+H).
实施例466
制备5-丁基-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例104的化合物和N，N-二乙基-N’-甲基乙烷-1，2-二胺获得。
LC/MS 502(M+H).
实施例467
制备5-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-2-[(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)羰基]噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346104441
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例104的化合物和1-(吡啶-2-基)哌嗪获得。
LC/MS 535(M+H).
实施例468
制备3-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104442
以与实施例300相同的方式，该标题化合物由参考例21的化合物和甲胺(2.0M THF溶液)获得。
LC/MS 465(M+H).
实施例469
制备N-丁基-3-(2-乙氧基乙氧基)-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104451
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例21的化合物和丁-1-胺获得。
LC/MS 507(M+H).
实施例470
制备3-(2-乙氧基乙氧基)-N-(呋喃-2-基甲基)-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104452
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例21的化合物和1-呋喃-2-基甲胺获得。
LC/MS 531(M+H).
实施例471
制备3-(2-乙氧基乙氧基)-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104461
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例21的化合物和1-(四氢呋喃-2-基)甲胺获得。
LC/MS 535(M+H).
实施例472
制备3-(2-乙氧基乙氧基)-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104462
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例21的化合物和2-苯基乙胺获得。
LC/MS 555(M+H).
实施例473
制备3-(2-乙氧基乙氧基)-N-(2-甲氧基苄基)-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104471
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例21的化合物和1-(2-甲氧基苯基)甲胺获得。
LC/MS 571(M+H).
实施例474
制备3-(2-乙氧基乙氧基)-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104472
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例21的化合物和1，2，3，4-四氢萘-1-胺获得。
LC/MS 581(M+H).
实施例475
制备N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-(2-乙氧基乙氧基)-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104481
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例21的化合物和1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲胺获得。
LC/MS 585(M+H).
实施例476
制备3-(2-乙氧基乙氧基)-N，N-二乙基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104482
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例21的化合物和N-乙基乙胺获得。
LC/MS 507(M+H).
实施例477
制备3-(2-乙氧基乙氧基)-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-2-(哌啶-1-基羰基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮
Figure BPA00001250346104491
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例21的化合物和哌啶获得。
LC/MS 519(M+H).
实施例478
制备3-(2-乙氧基乙氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104492
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例21的化合物和2-甲氧基-N-甲基乙胺获得。
LC/MS 523(M+H).
实施例479
制备3-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲氧基-N-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104501
以与实施例335相同的方式，该标题化合物由参考例21的化合物和N-甲氧基甲胺盐酸盐获得。
LC/MS 495(M+H).
实施例480
制备3-(2-乙氧基乙氧基)-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-2-(硫代吗啉-4-基羰基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮
Figure BPA00001250346104502
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例21的化合物和硫代吗啉获得。
LC/MS 537(M+H).
实施例481
制备3-(2-乙氧基乙氧基)-2-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-(2-氧代-2-苯基乙基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮
Figure BPA00001250346104511
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例21的化合物和(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷获得。
LC/MS 549(M+H).
实施例482
制备N-苄基-3-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104512
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例21的化合物和N-甲基-1-苯基甲胺获得。
LC/MS 555(M+H).
实施例483
制备3-(2-乙氧基乙氧基)-N，N-二(2-甲基丙基)-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
以与实施例335相同的方式，该标题化合物由参考例21的化合物和2-甲基-N-(2-甲基丙基)丙-1-胺盐酸盐获得。
LC/MS 563(M+H).
实施例484
制备N-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-(2-乙氧基乙氧基)-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346104522
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例21的化合物和N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺获得。
LC/MS 536(M+H).
实施例485
制备3-(2-乙氧基乙氧基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346104531
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例21的化合物和3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺获得。
LC/MS 559(M+H).
实施例486
制备N-{2-[二(1-甲基乙基)氨基]乙基}-3-(2-乙氧基乙氧基)-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346104532
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例21的化合物和N，N-二(1-甲基乙基)乙烷-1，2-二胺获得。
LC/MS 578(M+H).
实施例487
制备3-(2-乙氧基乙氧基)-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-5-(2-氧代-2-苯基乙基)噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346104541
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例21的化合物和1-甲基哌嗪获得。
LC/MS 534(M+H).
实施例488
制备3-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346104542
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例21的化合物和N，1-二甲基吡咯烷-3-胺获得。
LC/MS 548(M+H).
实施例489
制备N-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346104551
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例21的化合物和N，N-二乙基-N’-甲基乙烷-1，2-二胺获得。
LC/MS 564(M+H).
实施例490
制备3-(2-乙氧基乙氧基)-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-2-[(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)羰基]噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮三氟乙酸盐
以与实施例5相同的方式，该标题化合物由参考例21的化合物和1-(吡啶-2-基)哌嗪获得。
LC/MS 597(M+H).
实施例491
制备N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
向参考例7的化合物(175mg，0.44mmol)、甘氨酰胺(56mg，0.51mmol)、HOBt(89mg，0.66mmol)和WSCD(126mg，0.66mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中添加三乙胺(0.16ml，1.2mmol)，且将混合物在室温搅拌25小时。将水添加至反应混合物，且通过过滤收集沉淀的固体。将所得固体用水、乙醇和乙醚洗涤，且从DMF重结晶以得到标题化合物(124mg，54％)，其为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.95(2H，d，J＝5.3Hz)，4.06(3H，s)，6.00(2H，s)，7.19(1H，s)，7.30-7.40(1H，m)，7.45-7.69(5H，m)，7.73-7.82(1H，m)，8.06(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，8.13-8.22(2H，m)，8.28(1H，t，J＝5.3Hz).
实施例492
制备N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(124mg，81％)由参考例7的化合物(130mg，0.33mmol)和N，N-二甲基乙二胺(44mg，0.49mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.23(6H，s)，2.45(2H，d，J＝6.2Hz)，3.42(2H，q，J＝5.9Hz)，4.02(3H，s)，6.00(2H，s)，7.35(1H，t，J＝7.5Hz)，7.48(1H，d，J＝8.7Hz)，7.57(1H，dd，J＝7.2，1.5Hz)，7.64(2H，t，J＝7.5Hz)，7.76(1H，t，J＝7.5Hz)，8.05(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，8.13-8.19(3H，m).
实施例493
制备3-甲氧基-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104572
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(86mg，52％)由参考例7的化合物(130mg，0.33mmol)和2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷(63mg，0.49mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.45-1.70(4H，m)，1.78-2.15(4H，m)，2.23(3H，s)，2.90-2.97(1H，m)，3.35-3.50(2H，m)，4.01(3H，s)，5.99(2H，s)，7.35(1H，t，J＝7.5Hz)，7.49(1H，d，J＝8.1Hz)，7.56(1H，dd，J＝7.2，1.5Hz)，7.60-7.67(2H，m)，7.77(1H，t，J＝7.5Hz)，8.04(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，8.16-8.22(3H，m).
实施例494
制备2-[({[3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}氨基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001250346104581
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(190mg，85％)由参考例7的化合物(150mg，0.38mmol)和2-氨基甲基-N-Boc-哌啶(122mg，0.57mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.39(9H，s)，1.40-1.60(1H，m)，1.60-1.80(5H，m)，2.94(1H，t，J＝12.6Hz)，3.51-3.57(1H，m)，3.70-3.90(1H，br)，4.03(1H，d，J＝14.4Hz)，4.15(3H，s)，4.45-4.60(1H，m)，5.86(2H，s)，7.01(1H，d，J＝8.4Hz)，7.26-7.28(1H，m)，7.47(1H，td，J＝8.1，1.5Hz)，7.59(2H，t，J＝7.4Hz)，7.65-7.70(2H，m)，7.90(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.10-8.13(2H，m).
实施例495
制备N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104591
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(215mg，91％)由参考例28的化合物(200mg，0.512mmol)和1-氨基-2-甲基丙-2-醇(59.3mg，0.666mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.16(6H，s)，3.29(2H，d，J＝5.7Hz)，4.02(3H，s)，4.38(3H，s)，4.69(1H，s)，5.98(2H，s)，7.29-7.40(2H，m)，7.46-7.51(1H，m)，7.64(2H，t，J＝7.4Hz)，7.73-7.79(1H，m)，8.03(1H，t，J＝5.7Hz)，8.16-8.19(2H，m)，8.39(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz).
实施例496
制备3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104592
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(199mg，82％)由参考例28的化合物(200mg，0.512mmol)和1-(四氢呋喃-2-基)甲胺(68.7μL，0.666mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.56-1.67(1H，m)，1.76-1.99(3H，m)，3.36-3.48(2H，m)，3.63-3.71(1H，m)，3.79-3.86(1H，m)，3.96-4.04(4H，m)，4.36(3H，s)，5.97(2H，s)，7.29-7.40(2H，m)，7.45-7.51(1H，m)，7.63(2H，t，J＝7.5Hz)，7.73-7.79(1H，m)，8.03(1H，t，J＝5.7Hz)，8.16-8.19(2H，m)，8.38(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz).
实施例497
制备N-[反-2-羟基环己基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104601
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(168mg，67％)由参考例28的化合物(200mg，0.512mmol)和反-2-氨基环己醇盐酸盐(101mg，0.666mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.15-1.36(4H，m)，1.55-1.70(2H，m)，1.80-1.95(1H，m)，1.95-2.10(1H，m)，3.30-3.45(1H，m)，3.55-3.70(1H，m)，3.98(3H，s)，4.36(3H，s)，4.78(1H，d，J＝5.4Hz)，5.97(2H，s)，7.29-7.39(2H，m)，7.45-7.50(1H，m)，7.63(2H，t，J＝7.5Hz)，7.73-7.79(1H，m)，7.87(1H，d，J＝7.5Hz)，8.16-8.19(2H，m)，8.38(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz).
实施例498
制备N-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-4-氧代-5-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺二盐酸盐
Figure BPA00001250346104611
将实施例667的化合物(60mg，0.15mmol)、2-(氯甲基)吡啶盐酸盐(37mg，0.22mmol)、碳酸钾(52mg，0.37mmol)和DMF(2mL)的混合物在室温搅拌3小时且在40℃搅拌1小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，且用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇＝50/1至50/2)以得到白色固体。向该白色固体在乙酸乙酯(2mL)中的溶液中添加4N氯化氢乙酸乙酯溶液(0.1mL)，且沉淀物通过过滤收集，用乙醚洗涤，且在减压下干燥以得到标题化合物(4.2mg，5％)，其为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.91-2.27(4H，m)，3.05-3.30(4H，m)，3.60-3.80(4H，m)，4.07-4.10(4H，m)，5.69(2H，s)，7.28-7.34(3H，m)，7.41-7.58(2H，m)，7.77(1H，t，J＝8.6Hz)，7.88(1H，d，J＝7.5Hz)，8.02(1H，d，J＝8.1Hz)，8.50(1H，d，J＝2.7Hz)，9.40-9.55(2H，br)，9.60-9.70(1H，br).
实施例499
制备3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-[1-(3，3，3-三氟-2-羟丙基)哌啶-4-基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104621
以与实施例79相同的方式，该标题化合物(150mg，64％)由实施例77的化合物(200mg，0.400mmol)、3-溴-1，1，1-三氟丙-2-醇(62.2μL，0.600mmol)和碳酸钾(249mg，1.80mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.50-1.70(2H，m)，1.80-1.95(2H，m)，2.15-2.35(2H，m)，2.45-2.60(2H，m)，2.75-2.90(2H，m)，3.75-3.90(1H，m)，3.98(3H，s)，4.05-4.20(1H，m)，4.31(3H，s)，5.97(2H，s)，6.09-6.16(1H，m)，7.28-7.39(2H，m)，7.45-7.50(1H，m)，7.63(2H，t，J＝7.7Hz)，7.73-7.79(1H，m)，7.90(1H，d，J＝8.1Hz)，8.16-8.18(2H，m)，8.37(1H，dd，J＝8.3，1.4Hz).
实施例500
制备3-甲氧基-N-{2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基}-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
向实施例97的化合物(150mg，0.30mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液中添加4N氯化氢乙酸乙酯溶液(0.1mL)，且所得沉淀物通过过滤收集，用乙酸乙酯洗涤，且在减压下干燥以得到标题化合物(107mg，69％)，其为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.25(6H，d，J＝6.6Hz)，3.13(2H，br s)，3.30-3.45(1H，m)，3.68(2H，q，J＝5.9Hz)，4.07(3H，s)，6.00(2H，s)，7.36(1H，t，J＝7.5Hz)，7.50(1H，d，J＝8.4Hz)，7.57-7.67(3H，m)，7.78(1H，t，J＝7.4Hz)，8.06(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.18(2H，d，J＝8.4Hz)，8.29(1H，t，J＝5.9Hz)，8.77(2H，br s).
实施例501
制备N-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-5-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
以与实施例79相同的方式，该标题化合物(1.91g，75％)由实施例681的化合物(2.50g，4.89mmol)得到，为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.58(2H，q，J＝9.9Hz)，1.85(2H，d，J＝9.6Hz)，2.18(2H，t，J＝9.9Hz)，2.40(2H，t，J＝6.3Hz)，2.78(2H，d，J＝11.4Hz)，3.50(2H，q，J＝6.0Hz)，3.69(3H，s)，3.70-3.85(1H，br)，4.04(3H，s)，4.29(3H，s)，4.35-4.40(1H，m)，5.40-5.65(2H，br)，6.86(2H，d，J＝8.7Hz)，7.14(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24-7.30(1H，m)，7.42-7.49(2H，m)，7.91(1H，d，J＝7.8Hz)，8.33(1H，d，J＝8.1Hz).
实施例502
制备N-[(1-羟基环丙基)甲基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104641
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(219mg，93％)由参考例28的化合物(200mg，0.512mmol)和1-(氨基甲基)环丙醇(58.0mg，0.666mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.55-0.65(4H，m)，3.46(2H，d，J＝5.8Hz)，4.01(3H，s)，4.37(3H，s)，5.50(1H，s)，5.97(2H，s)，7.29-7.40(2H，m)，7.45-7.51(1H，m)，7.64(2H，t，J＝7.5Hz)，7.73-7.79(1H，m)，8.10(1H，t，J＝5.8Hz)，8.16-8.19(2H，m)，8.38(1H，dd，J＝8.1，1.2Hz).
实施例503
制备N-[(1-羟基环己基)甲基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104642
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(235mg，92％)由参考例28的化合物(200mg，0.512mmol)和1-(氨基甲基)环己醇(110mg，0.666mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.20-1.70(10H，m)，3.25-3.40(2H，m)，4.01(3H，s)，4.38(3H，s)，4.50(1H，s)，5.97(2H，s)，7.29-7.40(2H，m)，7.45-7.51(1H，m)，7.63(2H，t，J＝7.7Hz)，7.73-7.79(1H，m)，8.02(1H，t，J＝5.6Hz)，8.16-8.19(2H，m)，8.38(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz).
实施例504
制备乙酸2-({2-[{[3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}(甲基)氨基]乙基}氨基)-2-氧代乙酯
在冰冷却下，向实施例103的化合物(150mg，0.31mmol)和三乙胺(69mg，0.68mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加乙酰氧基乙酰氯(46mg，0.34mmol)。在室温搅拌1小时后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，且用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇＝50/1)以得到白色固体。将白色固体从乙酸乙酯-己烷重结晶得到该标题化合物(140mg，82％)，其为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.28(3H，s)，3.19(3H，s)，3.62(2H，br s)，3.77(2H，br s)，4.02(3H，s)，4.60(2H，s)，5.87(2H，s)，7.04(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.28(1H，m)，7.45-7.50(2H，m)，7.56(2H，t，J＝7.5Hz)，7.67(1H，dd，J＝7.5，1.5Hz)，7.84(1H，dd，J＝8.1，1.2Hz)，8.10-8.13(2H，m).
实施例505
制备乙酸2-[4-({[3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}氨基)哌啶-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代乙酯
以与实施例504相同的方式，该标题化合物由实施例77的化合物(200mg，0.423mmol)和2-氯-1，1-二甲基-2-氧代乙酸乙酯(63.0μL，0.440mmol)得到，为无色油状物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.36-1.50(10H，m)，1.80-1.95(2H，m)，2.07(3H，s)，2.75-3.40(2H，m)，3.96(3H，s)，4.00-4.25(1H，m)，4.29(3H，s)，5.97(2H，s)，7.29-7.39(2H，m)，7.45-7.50(1H，m)，7.63(2H，t，J＝7.5Hz)，7.73-7.79(1H，m)，7.98(1H，d，J＝7.8Hz)，8.16-8.18(2H，m)，8.37(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz).
实施例506
制备N-[1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
以与实施例508相同的方式，该标题化合物(123mg，55％)由实施例505的化合物、8N氢氧化钠水溶液(1.5mL)和乙醇(12mL)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.33(6H，s)，1.40-1.60(2H，m)，1.80-1.95(2H，m)，2.75-3.45(2H，m)，3.97(3H，s)，4.00-4.20(1H，m)，4.31(3H，s)，4.20-4.80(2H，m)，5.39(1H，s)，5.97(2H，s)，7.29-7.39(2H，m)，7.45-7.50(1H，m)，7.63(2H，t，J＝7.5Hz)，7.73-7.79(1H，m)，7.93(1H，d，J＝8.1Hz)，8.15-8.18(2H，m)，8.37(1H，d，J＝8.3，1.4Hz).
实施例507
制备3-甲氧基-N-{2-[(甲氧基乙酰基)氨基]乙基}-N-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104672
在冰冷却下向实施例103的化合物(100mg，0.21mmol)和三乙胺(46mg，0.45mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加甲氧基乙酰氯(25mg，0.23mmol)。在室温搅拌2小时后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，且用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇＝50/1)以得到白色固体。将白色固体从乙酸乙酯-己烷重结晶得到该标题化合物(61mg，56％)，其为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.06(3H，s)，3.30-3.50(5H，m)，3.50-3.65(2H，br)，3.70-3.95(5H，m)，5.98(2H，s)，7.34(1H，t，J＝7.4Hz)，7.46-7.96(7H，m)，8.18(2H，d，J＝7.5Hz).
实施例508
制备N-{2-[(羟基乙酰基)氨基]乙基}-3-甲氧基-N-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
将实施例504的化合物(120mg，0.22mmol)和4N氢氧化钠水溶液(2mL)在THF(4mL)-甲醇(4mL)中的混合溶液在室温搅拌2小时，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。从乙酸乙酯-己烷重结晶该粗固体得到该标题化合物(65mg，58％)，其为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.06(3H，s)，3.20-3.40(2H，m)，3.45-3.60(2H，br)，3.70-3.86(5H，m)，5.40-5.55(1H，br)，5.98(2H，s)，7.34(1H，t，J＝7.5Hz)，7.47(1H，d，J＝8.4Hz)，7.55(1H，t，J＝7.2Hz)，7.64(2H，t，J＝7.5Hz)，7.77(1H，t，J＝7.5Hz)，7.87-7.96(2H，m)，8.16-8.19(2H，m).
实施例509
制备乙酸2-[4-({[3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙酯
以与实施例123相同的方式，该标题化合物(429mg，56％)由实施例105的化合物(620mg，1.20mmol)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.44-1.64(2H，m)，2.01-2.28(5H，m)，2.88-3.05(1H，m)，3.17-3.34(1H，m)，3.59-3.75(1H，m)，4.15(3H，s)，4.19-4.35(1H，m)，4.41-4.54(1H，m)，4.65-4.84(2H，m)，5.87(2H，s)，7.03(1H，d，J＝8.5Hz)，7.28-7.35(1H，m)，7.43-7.52(1H，m)，7.52-7.63(3H，m)，7.65-7.74(1H，m)，7.91(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，8.06-8.18(2H，m).
实施例510
制备6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-3-丙氧基-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104701
以与实施例140相同的方式，该标题化合物(199mg，74％)由参考例173的化合物(198mg，0.50mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.92(3H，t，J＝7.4Hz)，1.18(3H，t，J＝7.3Hz)，1.26-1.55(2H，m)，1.59-1.75(2H，m)，1.83-1.97(2H，m)，2.57(2H，q，J＝7.4Hz)，2.77-2.91(1H，m)，3.01-3.18(1H，m)，3.60-3.75(1H，m)，3.89(3H，s)，3.97-4.14(3H，m)，4.20-4.34(3H，m)，4.51(1H，t，J＝5.4Hz)，5.59(2H，s)，6.48(1H，s)，7.56-7.68(3H，m)，7.69-7.78(1H，m)，8.07-8.15(2H，m).
实施例511
制备N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104702
向实施例509的化合物(200mg，0.35mmol)在THF(3.2mL)-乙醇(11mL)中的混合溶液中添加8N氢氧化钠水溶液(1.6mL，13mmol)，且将混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物用2N盐酸中和，且用乙酸乙酯-THF混合溶剂萃取。合并萃取物，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且进行氨基硅胶过滤。将滤液在减压下浓缩，将残余物从THF-乙酸乙酯重结晶以得到标题化合物(93mg，50％)，其为白色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.43-1.64(2H，m)，2.07-2.24(2H，m)，2.98-3.24(2H，m)，3.44-3.58(1H，m)，3.62(1H，t，J＝4.3Hz)，4.15(3H，s)，4.19(2H，d，J＝4.3Hz)，4.22-4.35(1H，m)，4.44-4.57(1H，m)，5.86(2H，s)，7.03(1H，d，J＝8.5Hz)，7.28-7.34(1H，m)，7.44-7.63(4H，m)，7.64-7.73(1H，m)，7.91(1H，dd，J＝7.8，1.4Hz)，8.06-8.16(2H，m).
实施例512
制备乙酸2-{2-[({[3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}氨基)甲基]哌啶-1-基}-2-氧代乙酯
Figure BPA00001250346104711
以与实施例123相同的方式，该标题化合物由实施例84的化合物(500mg，0.95mmol)和乙酰氧基乙酰氯(142mg，1.04mmol)得到，为无色油状物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.10-1.80(6H，m)，2.00(3H，s)，2.81(0.5H，t，J＝13.1Hz)，3.20-3.90(3H，m)，3.99-4.04(3.5H，m)，4.24(0.5H，d，J＝10.5Hz)，4.65(0.5H，d，J＝14.7Hz)，4.80-4.82(2H，m)，5.99(2H，s)，7.35(1H，t，J＝7.5Hz)，7.49(1H，d，J＝8.7Hz)，7.56-7.67(3H，m)，7.77(1H，t，J＝7.2Hz)，7.89(0.5H，br t)，8.04(1H，d，J＝8.1Hz)，8.17-8.19(2H，m)，8.26(0.5H，br s).
实施例513
制备N-{[1-(羟基乙酰基)哌啶-2-基]甲基}-3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104721
以与实施例508相同的方式，该标题化合物(109mg，58％)由实施例512的化合物(200mg，0.34mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.10-1.80(6H，m)，2.86(0.5H，t，J＝12.9Hz)，3.26(0.5H，t，J＝15.0Hz)，3.35-3.48(1.5H，m)，3.70-3.90(0.5H，m)，3.90-4.05(4H，m)，4.05-4.15(1.5H，m)，4.25-4.40(1.5H，m)，4.75-4.90(0.5H，m)，5.99(2H，s)，7.35(1H，t，J＝7.5Hz)，7.49(1H，d，J＝8.4Hz)，7.56-7.67(3H，m)，7.77(1H，t，J＝7.5Hz)，7.85-7.95(0.5H，br)，8.04(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.16-8.19(2.5H，m).
实施例514
制备3-甲氧基-N-[1-(甲氧基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
以与实施例507相同的方式，由实施例77的化合物(200mg，0.423mmol)和甲氧基乙酰氯(40.3μL，0.440mmol)得到该标题化合物(159mg，73％)，其为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.35-1.65(2H，m)，1.80-2.00(2H，m)，2.80-2.95(1H，m)，3.05-3.25(1H，m)，3.30(3H，s)，3.65-3.85(1H，m)，3.97(3H，s)，4.00-4.25(4H，m)，4.31(3H，s)，5.97(2H，s)，7.29-7.39(2H，m)，7.45-7.50(1H，m)，7.63(2H，t，J＝7.7Hz)，7.73-7.79(1H，m)，7.95(1H，d，J＝8.1Hz)，8.15-8.18(2H，m)，8.37(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz).
实施例515
制备N-[1-(乙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104732
在0℃向实施例77的化合物(200mg，0.423mmol)和THF(10mL)的混合物中添加异氰酸乙酯(101μL，1.27mmol)，且将混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯)。从乙酸乙酯-THF重结晶所得固体得到该标题化合物(172mg，75％)，其为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.01(3H，t，J＝7.1Hz)，1.35-1.50(2H，m)，1.75-1.90(2H，m)，2.80-3.10(4H，m)，3.80-3.95(2H，m)，3.96(3H，s)，3.95-4.10(1H，m)，4.30(3H，s)，5.97(2H，s)，6.48(1H，t，J＝5.4Hz)，7.28-7.39(2H，m)，7.44-7.50(1H，m)，7.63(2H，t，J＝7.5Hz)，7.73-7.79(1H，m)，7.93(1H，d，J＝8.1Hz)，8.15-8.18(2H，m)，8.36(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz).
实施例516
制备3-甲氧基-1-甲基-N-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104741
在0℃向实施例77的化合物(200mg，0.423mmol)、三乙胺(423μL，3.18mmol)和THF(10mL)的混合物中添加甲磺酰氯(98.3μL，1.27mmol)，且将混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯)。从乙酸乙酯重结晶所得固体得到该标题化合物(141mg，61％)，其为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.60-1.75(2H，m)，1.90-2.05(2H，m)，2.85-3.05(5H，m)，3.45-3.60(2H，m)，3.90-4.05(1H，m)，3.98(3H，s)，4.30(3H，s)，5.97(2H，s)，7.29-7.39(2H，m)，7.45-7.50(1H，m)，7.63(2H，t，J＝7.5Hz)，7.73-7.79(1H，m)，8.00(1H，d，J＝7.8Hz)，8.16-8.18(2H，m)，8.37(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz).
实施例517
制备N-[1-(3-羟基丙酰基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104751
在0℃向实施例77的化合物(200mg，0.423mmol)、三乙胺(423μL，3.18mmol)和THF(10mL)的混合物中添加β-丙醇酸内酯(39.9μL，0.635mmol)，且将混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯)。从乙酸乙酯重结晶所得固体得到该标题化合物(70.0mg，30％)，其为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.30-1.60(2H，m)，1.80-2.00(2H，m)，2.45-2.55(2H，m)，2.80-2.90(1H，m)，3.15-3.25(1H，m)，3.61-3.70(2H，m)，3.80-3.95(1H，m)，3.97(3H，s)，4.00-4.15(1H，m)，4.15-4.35(1H，m)，4.31(3H，s)，4.51(1H，t，J＝5.4Hz)，5.97(2H，s)，7.29-7.39(2H，m)，7.45-7.50(1H，m)，7.63(2H，t，J＝7.5Hz)，7.73-7.79(1H，m)，7.94(1H，d，J＝7.8Hz)，8.15-8.22(2H，m)，8.37(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz).
实施例518
制备3-甲氧基-1-甲基-N-{1-[(甲基磺酰基)乙酰基]哌啶-4-基}-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104761
在冰冷却下向实施例77的化合物(200mg，0.423mmol)、(甲基磺酰基)乙酸(76.0mg，0.550mmol)和HOBt(85.8mg，0.635mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加WSCD(122mg，0.635mmol)，且将混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，且用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取物，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯)。从乙酸乙酯重结晶所得固体得到该标题化合物(60.3mg，24％)，其为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.35-1.70(2H，m)，1.85-2.00(2H，m)，2.90-3.05(1H，m)，3.10(3H，s)，3.20-3.35(1H，m)，3.90-4.20(5H，m)，4.20-4.35(1H，m)，4.30(3H，s)，4.50(2H，s)，5.97(2H，s)，7.29-7.39(2H，m)，7.45-7.50(1H，m)，7.63(2H，t，J＝7.7Hz)，7.73-7.79(1H，m)，7.98(1H，d，J＝7.8Hz)，8.16-8.18(2H，m)，8.37(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz).
实施例519
制备3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104771
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(153mg，60％)由参考例28的化合物(200mg，0.51mmol)、1-(2-氨基乙基)吡咯烷-2-酮(72mg，0.56mmol)、HOBt(89mg，0.66mmol)、WSCD(127mg，0.66mmol)和DMF(6.0mL)得到，为淡黄色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.97-2.14(2H，m)，2.40(2H，t，J＝8.1Hz)，3.44-3.59(4H，m)，3.60-3.70(2H，m)，4.18(3H，s)，4.47(3H，s)，5.88(2H，s)，7.00-7.09(1H，m)，7.21-7.33(1H，m)，7.35-7.45(1H，m)，7.49-7.59(2H，m)，7.62-7.71(1H，m)，7.81(1H，t，J＝5.4Hz)，8.07-8.16(2H，m)，8.25(1H，dd，J＝8.3，1.3Hz).
实施例520
制备乙酸2-{4-[{[3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}(甲基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙酯
Figure BPA00001250346104772
以与实施例73相同的方式，N-甲基-3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-哌啶-4-基-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐由参考例7的化合物(500mg，1.3mmol)和4-(甲基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(327mg，1.5mmol)得到，且随后以与实施例500和130相同的方式，得到该标题化合物(182mg，24％)，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.59-1.91(4H，m)，2.08(3H，s)，2.57-2.77(1H，m)，2.91(3H，s)，2.99-3.17(1H，m)，3.32(1H，m)，3.69-3.90(4H，m)，4.29-4.50(1H，m)，4.78(2H，s)，5.98(2H，s)，7.30-7.38(1H，m)，7.43-7.70(4H，m)，7.73-7.82(1H，m)，7.97(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，8.11-8.22(2H，m).
实施例521
制备N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-N-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104781
以与实施例511相同的方式，该标题化合物(115mg，66％)由参考例520的化合物(187mg，0.32mmol)、8N氢氧化钠水溶液(1.6mL)、THF(3.2mL)和乙醇(11mL)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.64-1.98(4H，m)，2.67-2.89(1H，m)，3.00(3H，s)，3.05-3.19(1H，m)，3.52-3.66(2H，m)，4.01(3H，s)，4.10-4.26(3H，m)，4.66-4.85(1H，m)，5.87(2H，s)，7.04(1H，d，J＝8.5Hz)，7.23-7.32(1H，m)，7.42-7.51(1H，m)，7.52-7.62(2H，m)，7.63-7.75(1H，m)，7.84(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，7.99-8.20(2H，m).
实施例522
制备6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-3-(1-甲基乙氧基)-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104791
以与实施例140相同的方式，该标题化合物(237mg，88％)由参考例174的化合物(188mg，0.50mmol)得到，为无色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.12-1.26(9H，m)，1.26-1.57(2H，m)，1.84-1.97(2H，m)，2.57(2H，q，J＝7.4Hz)，2.76-2.94(1H，m)，3.02-3.20(1H，m)，3.59-3.76(1H，m)，3.91(3H，s)，3.96-4.19(3H，m)，4.21-4.34(1H，m)，4.50(1H，t，J＝5.5Hz)，4.94-5.09(1H，m)，5.59(2H，s)，6.48(1H，s)，7.56-7.69(3H，m)，7.69-7.78(1H，m)，8.06-8.16(2H，m).
实施例523
制备3-({[3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001250346104801
以与实施例25相同的方式，该标题化合物由参考例28的化合物(400mg，1.02mmol)和3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(248mg，1.33mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.41(9H，s)，1.87-2.02(1H，m)，2.05-2.19(1H，m，J＝14.7Hz)，3.19-3.46(3H，m)，3.48-3.61(1H，m)，3.95(3H，s)，4.30(3H，s)，4.40-4.52(1H，m)，5.97(2H，s)，7.27-7.41(2H，m)，7.44-7.53(1H，m)，7.63(2H，t，J＝7.6Hz)，7.72-7.80(1H，m)，8.11-8.22(3H，m)，8.37(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz).
实施例524
制备[4-({[3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}氨基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
以与实施例25相同的方式，该标题化合物由参考例28的化合物(400mg，1.02mmol)和(4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(285mg，1.33mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.16-1.69(13H，m)，1.72-1.96(4H，m)，3.16-3.29(1H，m)，3.65-3.80(1H，m，J＝11.1Hz)，3.95(2.5H，s)，4.07(0.5H，s)，4.30(2.5H，s)，4.39(0.5H，s)，5.97(2H，s)，6.70-6.81(0.8H，m)，6.85-6.94(0.2H，m)，7.25-7.42(2H，m)，7.43-7.53(1H，m)，7.58-7.68(2H，m)，7.72-7.86(2H，m)，8.14-8.22(2H，m)，8.36(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz).
实施例525
制备N-[1-(羟基乙酰基)吡咯烷-3-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104811
将实施例523的化合物、乙酸乙酯(2mL)和4N氯化氢乙酸乙酯溶液(2mL)的混合物在室温搅拌1小时。该混合物在减压下浓缩，饱和碳酸氢钠水溶液添加至残余物，且将混合物用乙酸乙酯萃取。合并萃取物，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩以得到3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-吡咯烷-3-基-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺(153mg，27％)，其为白色粉末。
在0℃向所得3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-吡咯烷-3-基-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺(153mg，0.327mmol)、三乙胺(99.7μL，0.720mmol)和THF(3mL)的混合物中添加乙酰氧基乙酰氯(38.7μL，0.360mmol)，且将混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯)。所得油溶于THF(4mL)和乙醇(12mL)，添加8N氢氧化钠水溶液(1mL)且将混合物在室温搅拌1.5小时。将反应混合物用水稀释，用1N盐酸(8.5mL)酸化，且用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取物，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝10/0-9/1)。从乙酸乙酯-THF重结晶所得固体得到该标题化合物(121mg，72％)，其为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.86-2.31(2H，m)，3.33-3.56(3H，m)，3.58-3.72(1H，m)，3.94(3H，s)，4.02(2H，dd，J＝10.2，5.7Hz)，4.29(3H，d，J＝2.1Hz)，4.40-4.64(2H，m)，5.97(2H，s)，7.27-7.41(2H，m)，7.43-7.52(1H，m)，7.63(2H，t，J＝7.6Hz)，7.72-7.81(1H，m)，8.12-8.23(3H，m)，8.37(1H，d，J＝7.9Hz).
实施例526
制备N-{4-[(羟基乙酰基)氨基]环己基}-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104821
在0℃向实施例88的化合物(190mg，0.363mmol)、三乙胺(151μL，1.09mmol)和THF(7mL)的混合物中添加乙酰氧基乙酰氯(46.9μL，0.436mmol)，且将混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯)。所得油溶于THF(2.5mL)和乙醇(5mL)，添加8N氢氧化钠水溶液(0.5mL)且将混合物在室温搅拌1.5小时。将反应混合物用水稀释，用1N盐酸酸化(4.5mL)，且用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取物，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/THF＝10/0-0/10)。从乙酸乙酯-THF重结晶所得固体得到该标题化合物(91.1mg，46％)，其为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.44(4H，t，J＝10.1Hz)，1.67-1.85(2H，m)，1.88-2.02(2H，m)，3.55-3.84(4H，m)，3.96(3H，s)，4.30(3H，s)，5.43(1H，t，J＝5.8Hz)，5.97(2H，s)，7.23-7.40(2H，m)，7.43-7.55(2H，m)，7.63(2H，t，J＝7.6Hz)，7.71-7.89(2H，m)，8.11-8.23(2H，m)，8.36(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz).
实施例527
制备N-(1-甘氨酰基哌啶-4-基)-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001250346104831
在冰冷却下向实施例77的化合物(250mg，0.529mmol)、N-Boc-甘氨酸(111mg，0.635mmol)和HOBt(107mg，0.794mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加WSCD(152mg，0.794mmol)，且将混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，且用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取物，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(2mL)，添加4N氯化氢乙酸乙酯溶液(2mL)，且将混合物在室温搅拌1小时。通过过滤收集沉淀的固体，用乙酸乙酯洗涤，且从乙醇-乙酸乙酯重结晶以得到标题化合物(236mg，79％)，其为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.35-1.70(2H，m)，1.85-2.00(2H，m)，2.95-3.10(1H，m)，3.15-3.30(1H，m)，3.60-3.75(1H，m)，3.80-3.95(2H，m)，3.97(3H，s)，4.05-4.30(2H，m)，4.31(3H，s)，5.97(2H，s)，7.29-7.40(2H，m)，7.45-7.51(1H，m)，7.63(2H，t，J＝7.5Hz)，7.73-7.79(1H，m)，7.99(1H，d，J＝7.8Hz)，8.08-8.21(5H，m)，8.37(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz).
实施例528
制备乙酸2-{2-[2-({[3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}氨基)乙基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙酯
Figure BPA00001250346104841
以与实施例504相同的方式，该标题化合物(200mg，89％)由实施例82的化合物(200mg，0.38mmol)和乙酰氧基乙酰氯(57mg，0.42mmol)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.50-2.00(6H，m)，2.08(3H，s)，2.90-3.10(1H，m)，3.38-3.49(2H，m)，3.50-3.65(1H，m)，4.05(3H，s)，4.10-4.20(1H，m)，4.73(2H，s)，5.99(2H，s)，7.35(1H，t，J＝7.5Hz)，7.49(1H，d，J＝8.4Hz)，7.57(1H，d，J＝7.2Hz)，7.64(2H，t，J＝7.5Hz)，7.77(1H，t，J＝7.5Hz)，8.04(1H，d，J＝7.8Hz)，8.18(2H，d，J＝7.5Hz)，8.45(1H，t，J＝6.0Hz).
实施例529
制备乙酸2-{3-[({[3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}氨基)甲基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙酯
Figure BPA00001250346104851
以与实施例504相同的方式，该标题化合物(160mg，71％)由实施例669的化合物(200mg，0.39mmol)和乙酰氧基乙酰氯(87mg，0.86mmol)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.60-1.78(2H，m)，1.84-1.95(1H，m)，2.07(3H，s)，2.50-2.70(1H，m)，3.07-3.57(6H，m)，4.03(1.5H，m)，4.04(1.5H，s)，4.65(2H，m)，6.00(2H，s)，7.35(1H，t，J＝7.5Hz)，7.49(1H，d，J＝8.4Hz)，7.58-7.67(3H，m)，7.77(1H，t，J＝7.5Hz)，8.05(1H，d，J＝7.8Hz)，8.16-8.23(2H，m).
实施例530
制备乙酸2-{[反-2-({[3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}氨基)环己基]氨基}-2-氧代乙酯
Figure BPA00001250346104852
以与实施例504相同的方式，该标题化合物(190mg，85％)由实施例85的化合物(200mg，0.38mmol)和乙酰氧基乙酰氯(63mg，0.46mmol)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.20-1.41(4H，m)，1.71(2H，br s)，1.80-1.90(1H，br d)，2.04(3H，s)，2.41-2.45(1H，m)，3.72-3.85(2H，m)，3.95(3H，s)，4.26(3H，s)，4.40(2H，s)，5.97(2H，s)，7.29-7.40(2H，m)，7.48(1H，t，J＝7.8Hz)，7.64(2H，t，J＝7.5Hz)，7.74-7.82(2H，m)，7.95(1H，d，J＝8.1Hz)，8.16-8.19(2H，m)，8.38(1H，d，J＝6.9Hz).
实施例531
制备乙酸2-[3-({[3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}氨基)氮杂环丁烷-1-基]-2-氧代乙酯
以与实施例123相同的方式，N-氮杂环丁烷-3-基-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐(600mg)由参考例670的化合物(610mg，1.12mmol)得到，为白色粉末。该标题化合物(121mg，17％)通过类似于实施例504的方法由上述所得白色粉末得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.09(3H，s)，3.30-3.50(2H，m)，3.86(3H，s)，4.16(1H，s)，4.36(3H，s)，4.40-4.42(2H，m)，4.48(2H，m)，5.97(2H，s)，7.30-7.40(2H，m)，7.48(1H，d，J＝8.3Hz)，7.64(2H，t，J＝7.5Hz)，7.76(1H，t，J＝7.5Hz)，8.16-8.23(3H，m)，8.40(1H，d，J＝7.5Hz).
实施例532
制备[3-({[3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}氨基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001250346104871
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(395mg，66％)由参考例7的化合物(400mg，1.02mmol)和(3-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(285mg，1.33mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.98-1.46(13H，m)，1.65-1.90(3H，m)，2.00-2.12(1H，m)，3.23-3.42(1H，m)，3.73-3.88(1H，m)，3.96(2H，s)，4.04(1H，s)，4.30(2H，s)，4.35(1H，s)，5.97(2H，s)，6.76-6.94(1H，m)，7.24-7.42(2H，m)，7.43-7.53(1H，m)，7.63(2H，t，J＝7.6Hz)，7.71-7.80(1H，m)，7.86(1H，d，J＝7.9Hz)，8.12-8.22(2H，m)，8.31-8.42(1H，m).
实施例533
制备N-(3-氨基环己基)-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
向实施例532的化合物(380mg，0.648)和乙酸乙酯(4mL)的混合物中添加4N氯化氢乙酸乙酯溶液(4mL)，且将混合物在室温搅拌2小时。通过过滤收集沉淀的固体，且用乙酸乙酯洗涤以得到标题化合物(305mg，90％)，其为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.09-2.03(7H，m)，2.17-2.32(1H，m)，3.05-3.24(1H，m)，3.80-4.10(4H，m)，4.28(2.5H，s)，4.32(0.5H，s)，5.97(2H，s)，7.26-7.53(3H，m)，7.63(2H，t，J＝7.4Hz)，7.76(1H，t，J＝7.4Hz)，7.95-8.22(6H，m)，8.37(1H，d，J＝8.3Hz).
实施例534
制备乙酸2-{[3-({[3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}氨基)环己基]氨基}-2-氧代乙酯
Figure BPA00001250346104881
以与实施例504相同的方式，该标题化合物(223mg，70％)由实施例533的化合物(285mg，0.546mmol)和乙酰氧基乙酰氯(70.4μL，0.655mmol)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.06-1.48(4H，m)，1.67-1.93(3H，m)，2.00-2.12(4H，m)，3.59-3.76(1H，m)，3.78-3.91(1H，m)，3.95(2.7H，s)，4.03(0.3H，s)，4.29(2.7H，s)，4.35(0.3H，s)，4.41(1.8H，s)，4.45(0.2H，s)，5.97(2H，s)，7.26-7.40(2H，m)，7.43-7.52(1H，m)，7.63(2H，t，J＝7.6Hz)，7.72-7.80(1H，m)，7.85-7.99(2H，m)，8.11-8.23(2H，m)，8.36(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz).
实施例535
制备N-{3-[(羟基乙酰基)氨基]环己基}-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104891
以与实施例508相同的方式，该标题化合物(173mg，93％)由实施例534的化合物(200mg，0.34mmol)、8N氢氧化钠水溶液(0.5mL)、THF(2.5mL)和乙醇(5mL)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.12-1.50(4H，m)，1.66-1.82(2H，m)，1.84-1.94(1H，m)，1.98-2.10(1H，m)，3.65-3.91(4H，m)，3.95(2.7H，s)，4.06(0.3H，s)，4.30(2.7H，s)，4.35(0.3H，s)，5.39(1H，d，J＝5.1Hz)，5.98(2H，s)，7.24-7.41(2H，m)，7.46(1H，d，J＝7.8Hz)，7.54-7.69(3H，m)，7.76(1H，t，J＝.3Hz)，7.87(1H，d，J＝7.9Hz)，8.17(2H，d，J＝7.7Hz)，8.37(1H，d，J＝8.3Hz).
实施例536
制备反-4-({[3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯
Figure BPA00001250346104892
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(535mg，79％)由参考例7的化合物(500mg，1.28mmol)、三乙胺(230μL，1.66mmol)和反-4-氨基环己烷羧酸甲酯盐酸盐(321mg，1.66mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.27-1.60(4H，m)，1.87-2.07(4H，m)，2.25-2.41(1H，m)，3.60(3H，s)，3.69-3.86(1H，m)，3.96(3H，s)，4.30(3H，s)，5.96(2H，s)，7.25-7.41(2H，m)，7.43-7.53(1H，m)，7.63(2H，t，J＝7.6Hz)，7.71-7.88(2H，m)，8.11-8.23(2H，m)，8.36(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz).
实施例537
制备反-4-({[3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}氨基)环己烷羧酸
Figure BPA00001250346104901
将实施例536的化合物(300mg，0.566mmol)、8N氢氧化钠水溶液(1mL)和乙醇(7mL)的混合物在室温搅拌6小时。将反应混合物用6N盐酸酸化(1.5mL)，且通过过滤收集沉淀的固体。将所得固体用水洗涤，且在减压下干燥以得到标题化合物(225mg，81％)，其为白色粉末。
1H-NMR(300M[Hz，DMSO-d6)δ：1.25-1.57(4H，m)，1.85-2.05(4H，m)，2.10-2.26(1H，m)，3.67-3.85(1H，m)，3.98(3H，s)，4.29(3H，s)，5.97(2H，s)，7.25-7.41(2H，m)，7.42-7.52(1H，m)，7.63(2H，t，J＝7.6Hz)，7.71-7.88(2H，m)，8.12-8.24(2H，m)，8.37(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz)，12.23(1H，br s).
实施例538
制备N-{反-4-[(2-羟基乙基)氨基甲酰基]环己基}-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104911
在冰冷却下向实施例537的化合物(215mg，0.417mmol)、2-氨基乙醇(32.5μL，0.542mmol)和HOBt(84.6mg，0.626mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加WSCD(120mg，0.626mmol)，且将混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，且用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取物，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝10/0-8/2)。从乙酸乙酯-THF重结晶所得固体得到该标题化合物(131mg，56％)，其为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.22-1.58(4H，m)，1.71-1.86(2H，m)，1.90-2.03(2H，m)，2.05-2.20(1H，m)，3.03-3.18(2H，m)，3.34-3.44(2H，m)，3.65-3.84(1H，m)，3.98(3H，s)，4.30(3H，s)，4.63(1H，t，J＝5.6Hz)，5.97(2H，s)，7.25-7.41(2H，m)，7.47(1H，t，J＝7.7Hz)，7.58-7.68(2H，m)，7.70-7.88(3H，m)，8.17(2H，d，J＝7.6Hz)，8.37(1H，d，J＝8.1Hz).
实施例539
制备乙酸2-[3-({[3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙酯
Figure BPA00001250346104921
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(284mg，39％)由参考例28的化合物(500mg，1.3mmol)、3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(257mg，1.3mmol)、HOBt(203mg，1.5mmol)、WSCD(294mg，1.5mmol)、DMF(15mL)，4N氯化氢乙酸乙酯溶液(4.0mL)、THF(4.0mL)、甲醇(4.0mL)、乙酰氧基乙酰氯(0.098mL，0.91mmol)、三乙胺(0.28mL，2.0mmol)和THF(16mL)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.64-1.88(3H，m)，1.93-2.09(1H，m)，2.16(3H，s)，3.24-3.59(2H，m)，3.67-3.82(2H，m)，4.04-4.24(4H，m)，4.47(3H，s)，4.67-4.88(2H，m)，5.79-5.97(2H，m)，7.05(1H，d，J＝7.9Hz)，7.20-7.34(1H，m)，7.37-7.46(1H，m)，7.55(2H，t，J＝7.6Hz)，7.61-7.71(1H，m)，7.82(1H，d，J＝7.0Hz)，8.07-8.16(2H，m)，8.26(1H，dd，J＝8.2，1.4Hz).
实施例540
制备4-[({[3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}氨基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001250346104931
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(521mg，69％)由参考例28的化合物(500mg，1.3mmol)、4-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(302mg，1.4mmol)、HOBt(208mg，1.5mmol)、WSC(294mg，1.5mmol)和DMF(15mL)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.14-1.33(2H，m)，1.41-1.51(9H，m)，1.70-1.85(3H，m)，2.63-2.80(2H，m)，3.37(2H，t，J＝6.1Hz)，4.03-4.25(5H，m)，4.47(3H，s)，5.89(2H，s)，7.05(1H，d，J＝8.5Hz)，7.21-7.31(1H，m)，7.36-7.46(1H，m)，7.50-7.60(2H，m)，7.62-7.70(1H，m)，7.76(1H，t，J＝5.9Hz)，8.05-8.16(2H，m)，8.26(1H，dd，J＝8.3，1.3Hz).
实施例541
制备4-[{[3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}(甲基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(565mg，75％)由参考例28的化合物(500mg，1.3mmol)、4-(甲基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(274mg，1.3mmol)、HOBt(208mg，1.5mmol)、WSCD(294mg，1.5mmol)和DMF(15mL)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.42-1.52(9H，m)，1.65-1.86(4H，m)，2.56-2.97(2H，m)，3.03(3H，s)，3.97-4.20(7H，m)，4.22-4.37(1H，m)，4.61-4.81(1H，m)，5.89(2H，s)，7.05(1H，d，J＝8.5Hz)，7.19-7.30(1H，m)，7.33-7.43(1H，m)，7.49-7.59(2H，m)，7.60-7.70(1H，m)，8.05-8.15(2H，m)，8.18(1H，d，J＝7.4Hz).
实施例542
制备3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(哌啶-4-基甲基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
将实施例540的化合物(500mg，0.85mmol)和4N氯化氢乙酸乙酯溶液(4.0mL)在THF(4.0mL)-甲醇(4.0mL)中的混合溶液在室温搅拌2小时。添加4N氯化氢乙酸乙酯溶液(4.0mL)和甲醇(8.0mL)，且将混合物在室温搅拌1.5小时。将反应混合物在减压下浓缩，且从甲醇-乙醚重结晶以得到标题化合物(356mg，80％)，其为淡黄色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.29-1.48(2H，m)，1.75-1.95(3H，m)，2.78-2.94(2H，m)，3.18-3.38(4H，m)，4.00(3H，s)，4.31(3H，s)，5.98(2H，s)，7.27-7.42(2H，m)，7.44-7.53(1H，m)，7.59-7.69(2H，m)，7.72-7.81(1H，m)，8.07-8.22(3H，m)，8.38(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)，8.51(2H，br s).
实施例543
制备N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-3-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
以与实施例511相同的方式，该标题化合物(69mg，43％)由实施例539的化合物(174mg，0.30mmol)、8N氢氧化钠水溶液(1.6mL)、THF(3.2mL)和乙醇(11mL)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.44-1.81(3H，m)，1.84-1.96(1H，m)，3.29-3.61(3H，m)，3.80-3.90(1H，m)，3.91-4.02(4H，m)，4.04-4.17(2H，m)，4.35(3H，s)，4.54(1H，t，J＝5.4Hz)，5.97(2H，s)，7.27-7.42(2H，m)，7.44-7.53(1H，m)，7.59-7.69(2H，m)，7.71-7.81(1H，m)，7.89-8.01(1H，m)，8.12-8.21(2H，m)，8.38(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz).
实施例544
制备乙酸2-{4-[({[3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}氨基)甲基]哌啶-1-基}-2-氧代乙酯
在冰冷却下向实施例542的化合物(400mg，0.76mmol)和三乙胺(0.29mL，2.1mmol)在THF(17mL)中的溶液中添加乙酰氧基乙酰氯(0.10mL，0.95mmol)，且将混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，且用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取物，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且通过氨基硅胶过滤。浓缩滤液，且将残余物从乙醇-己烷重结晶以得到标题化合物(321mg，71％)，其为白色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.16-1.37(2H，m)，1.78-1.99(3H，m)，2.18(3H，s)，2.58-2.71(1H，m)，2.99-3.15(1H，m)，3.31-3.43(2H，m)，3.63-3.76(1H，m)，4.17(3H，s)，4.47(3H，s)，4.57-4.66(1H，m)，4.73(2H，s)，5.89(2H，s)，7.01-7.08(1H，m)，7.20-7.33(1H，m)，7.37-7.47(1H，m)，7.50-7.60(2H，m)，7.62-7.71(1H，m)，7.79(1H，t，J＝5.9Hz)，8.07-8.17(2H，m)，8.26(1H，dd，J＝8.3，1.3Hz).
实施例545
制备乙酸2-{4-[{[3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}(甲基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙酯
Figure BPA00001250346104971
以与实施例123相同的方式，该标题化合物(226mg，40％)由实施例541的化合物(565mg，0.96mmol)、4N氯化氢乙酸乙酯溶液(4.0mL)、THF(4.0mL)、甲醇(4.0mL)、乙酰氧基乙酰氯(0.077mL，0.71mmol)、三乙胺(0.22mL，1.6mmol)和THF(13mL)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.70-1.97(4H，m)，2.15-2.24(3H，m)，2.50-2.83(1H，m)，3.03(3H，s)，3.10-3.33(1H，m)，3.63-3.86(1H，m)，4.02(3H，s)，4.04-4.11(3H，m)，4.60-4.87(4H，m)，5.89(2H，s)，7.02-7.10(1H，m)，7.17-7.32(1H，m)，7.35-7.44(1H，m)，7.47-7.60(2H，m)，7.61-7.71(1H，m)，8.07-8.15(2H，m)，8.19(1H，dd，J＝8.1，1.3Hz).
实施例546
制备N-{[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]甲基}-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104972
以与实施例511相同的方式，该标题化合物(77mg，41％)由实施例544的化合物(200mg，0.34mmol)、8N氢氧化钠水溶液(1.8mL)、THF(3.6mL)和乙醇(13mL)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.99-1.26(2H，m)，1.65-1.93(3H，m)，2.57-2.71(1H，m)，2.87-3.01(1H，m)，3.18-3.27(2H，m)，3.65-3.75(1H，m)，3.98(3H，s)，4.07(2H，t，J＝5.4Hz)，4.27-4.40(4H，m)，4.41-4.50(1H，m)，5.97(2H，s)，7.25-7.42(2H，m)，7.44-7.53(1H，m)，7.59-7.68(2H，m)，7.71-7.81(1H，m)，8.07(1H，t，J＝6.0Hz)，8.13-8.21(2H，m)，8.37(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz).
实施例547
制备N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-N，1-二甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104981
以与实施例511相同的方式，该标题化合物(117mg，62％)由实施例545的化合物(205mg，0.35mmol)、8N氢氧化钠水溶液(1.8mL)、THF(3.6mL)和乙醇(13mL)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.65-2.01(4H，m)，2.78-2.92(1H，m)，2.99-3.09(3H，m)，3.12-3.27(1H，m)，3.48-3.69(2H，m)，3.99-4.04(3H，m)，4.04-4.11(3H，m)，4.14-4.30(2H，m)，4.61-4.88(2H，m)，5.89(2H，s)，7.06(1H，d，J＝8.7Hz)，7.22-7.32(1H，m)，7.35-7.44(1H，m)，7.54(2H，t，J＝7.6Hz)，7.62-7.72(1H，m)，8.11(2H，d，J＝7.6Hz)，8.19(1H，dd，J＝8.3，1.3Hz).
实施例548
制备N-{反-2-[(羟基乙酰基)氨基]环己基}-3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104991
以与实施例508相同的方式，该标题化合物(88mg，58％)由实施例530的化合物(150mg，0.26mmol)得到，为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.20-1.50(6H，m)，1.70(2H，br s)，1.87(1H，d，J＝11.1Hz)，2.05(1H，d，J＝9.6Hz)，3.72-3.94(7H，m)，4.31(3H，s)，5.48(1H，t，J＝5.7Hz)，5.97(2H，s)，7.28-7.39(2H，m)，7.47(1H，t，J＝7.8Hz)，7.61-7.67(3H，m)，7.76(1H，t，J＝7.5Hz)，7.83(1H，d，J＝7.8Hz)，8.15-8.18(2H，m)，8.137(1H，d，J＝7.2Hz).
实施例549
制备N-{2-[1-(羟基乙酰基)吡咯烷-2-基]乙基}-3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346104992
以与实施例508相同的方式，该标题化合物(70mg，51％)由实施例528的化合物(150mg，0.25mmol)得到，为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.50-2.00(7H，m)，3.00-3.15(1H，m)，3.30-3.45(1H，m)，3.55-3.70(1H，m)，4.02-4.25(7H，m)，4.52(1H，t，J＝5.3Hz)，6.00(2H，s)，7.35(1H，t，J＝7.5Hz)，7.49(1H，d，J＝8.4Hz)，7.56-7.67(2H，m)，7.77(1H，t，J＝7.2Hz)，8.05(1H，d，J＝7.8Hz)，8.18(2H，d，J＝7.8Hz)，8.46(1H，t，J＝5.3Hz).
实施例550
制备N-{[1-(羟基乙酰基)吡咯烷-3-基]甲基}-3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105001
以与实施例508相同的方式，该标题化合物(31mg，29％)由实施例529的化合物(120mg，0.20mmol)得到，为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.58-1.76(1H，m)，1.90-2.10(1H，m)，2.50-2.65(1H，m)，3.11-3.17(1H，m)，3.30-3.65(5H，m)，3.99(2H，d，J＝4.2Hz)，4.03(3H，d，J＝0.9Hz)，4.46(1H，t，J＝4.8Hz)，6.00(2H，s)，7.35(1H，t，J＝7.5Hz)，7.49(1H，d，J＝8.4Hz)，7.56-7.67(3H，m)，7.77(1H，t，J＝7.5Hz)，8.05(1H，d，J＝7.5Hz)，8.18(3H，d，J＝7.5Hz).
实施例551
制备N-[1-(羟基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105011
以与实施例508相同的方式，该标题化合物(58mg，64％)由实施例531的化合物(100mg，0.18mmol)得到，为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.28-3.44(2H，m)，3.84-3.86(5H，tm)，4.22(1H，t，J＝6.3Hz)，4.36(3H，s)，4.39-4.43(2H，m)，5.55(1H，t，J＝5.7Hz)，5.96(2H，s)，7.30-7.40(2H，m)，7.48(1H，t，J＝7.5Hz)，7.63(2H，t，J＝7.5Hz)，7.76(1H，t，J＝7.5Hz)，7.90(1H，t，J＝6.2Hz)，8.16-8.19(2H，m)，8.40(1H，dd，J＝8.1，0.9Hz).
实施例552
制备2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基羰基)-3-甲氧基-1-甲基-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-1，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-酮
Figure BPA00001250346105012
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(279mg，60％)由参考例28的化合物(350mg，0.90mmol)，1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(154mg，1.1mmol)、HOBt(146mg，1.1mmol)、WSCD(206mg，1.1mmol)和DMF(10mL)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.72-1.88(4H，m)，3.64-3.77(2H，m)，3.82-3.96(2H，m)，3.98-4.02(4H，m)，4.03(3H，s)，4.09(3H，s)，5.89(2H，br s)，7.01-7.10(1H，m)，7.19-7.30(1H，m)，7.34-7.42(1H，m)，7.49-7.58(2H，m)，7.61-7.69(1H，m)，8.06-8.14(2H，m)，8.19(1H，dd，J＝8.3，1.3Hz).
实施例553
制备3-甲氧基-1-甲基-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-2-(哌嗪-1-基羰基)-1，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-酮盐酸盐
Figure BPA00001250346105021
以与实施例542相同的方式，该标题化合物(478mg，95％)由实施例680的化合物(571mg，1.0mmol)、4N盐酸乙酸乙酯溶液(11mL)、乙酸乙酯(8.0mL)和甲醇(8.0mL)得到，为淡黄色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.07-3.27(4H，m)，3.65-3.78(2H，m)，3.81-3.96(5H，m)，4.05(3H，s)，5.98(2H，s)，7.24-7.52(3H，m)，7.57-7.68(2H，m)，7.71-7.81(1H，m)，8.08-8.24(2H，m)，8.35(1H，dd，J＝8.2，1.0Hz)，9.20(2H，br s).
实施例554
制备乙酸2-(4-{[3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}哌嗪-1-基)-2-氧代乙酯
Figure BPA00001250346105031
以与实施例544相同的方式，该标题化合物(34mg，10％)由实施例553的化合物(300mg，0.61mmol)、乙酰氧基乙酰氯(0.081mL，0.76mmol)、三乙胺(0.23mL，1.7mmol)和THF(13mL)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.09(3H，s)，3.43-3.79(8H，m)，3.91(3H，s)，4.03(3H，s)，4.76-4.88(2H，m)，5.98(2H，s)，7.25-7.51(3H，m)，7.59-7.68(2H，m)，7.71-7.80(1H，m)，8.13-8.22(2H，m)，8.30-8.38(1H，m).
实施例555
制备8-氟-3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-哌啶-4-基-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001250346105032
以与实施例542相同的方式，该标题化合物(335mg，83％)由实施例673的化合物(452mg，0.76mmol)、4N氯化氢乙酸乙酯溶液(6.0mL)、THF(4.0mL)和甲醇(4.0mL)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.70-1.91(2H，m)，1.95-2.12(2H，m)，2.93-3.13(2H，m)，3.19-3.52(2H，m)，3.95-4.22(4H，m)，6.00(2H，s)，7.41-7.52(1H，m)，7.53-7.71(3H，m)，7.72-7.84(1H，m)，7.86-8.03(2H，m)，8.11-8.25(2H，m)，8.63(2H，br s).
实施例556
制备乙酸2-[4-({[8-氟-3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙酯
Figure BPA00001250346105041
以与实施例544相同的方式，该标题化合物(161mg，80％)由实施例555的化合物(180mg，0.34mmol)、乙酰氧基乙酰氯(0.046mL，0.42mmol)、三乙胺(0.13mL，0.93mmol)和THF(7.5mL)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.45-1.64(2H，m)，2.01-2.26(5H，m)，2.89-3.05(1H，m)，3.15-3.34(1H，m)，3.60-3.77(1H，m)，4.15(3H，s)，4.20-4.34(1H，m)，4.41-4.54(1H，m)，4.67-4.84(2H，m)，5.85(2H，s)，6.95-7.04(1H，m)，7.16-7.24(1H，m)，7.51-7.62(4H，m)，7.64-7.74(1H，m)，8.06-8.14(2H，m).
实施例557
制备乙酸2-[4-({[5-(环己基甲基)-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙酯
Figure BPA00001250346105051
将实施例672的化合物(110mg，0.24mmol)、溴甲基环己烷(108mg，0.60mmol)、碳酸钾(72mg，0.60mmol)和DMF(3mL)的混合物在80℃搅拌24小时。冷却至室温后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释且用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯)以得到标题化合物(34mg，16％)，其为无色油状物。
1H-NMR(300MHz，DMS0-d6)δ：1.05-1.20(5H，m)，1.35-2.00(9H，m)，2.09(3H，s)，2.90(1H，t，J＝11.4Hz)，3.19(1H，t，J＝12.2Hz)，3.70(1H，d，J＝13.5Hz)，3.97(3H，s)，4.10-4.40(8H，m)，4.80(2H，d，J＝2.1Hz)，7.30(1H，t，J＝7.5Hz)，7.54-7.62(2H，m)，7.96(1H，d，J＝7.8Hz)，8.32(1H，d，J＝7.8Hz).
实施例558
制备4-({[3-甲氧基-5-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(6.09g，74％)由参考例107的化合物(5.65g，14.4mmol)和1-Boc-4-氨基哌啶(5.77g，28.80mmol)得到，为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.32-1.53(11H，m)，1.85(2H，d，J＝10.2Hz)，2.85-3.10(2H，m)，3.69(3H，s)，3.88(2H，d，J＝13.2Hz)，3.95-4.05(4H，m)，4.27(3H，s)，5.52(2H，br s)，6.85(2H，d，J＝8.7Hz)，7.14(2H，d，J＝8.7Hz)，7.27(1H，t，J＝7.1Hz)，7.41-7.48(2H，m)，7.96(1H，d，J＝7.8Hz)，8.32(1H，d，J＝8.1Hz).
实施例559
制备乙酸2-[4-({[3-甲氧基-5-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙酯
Figure BPA00001250346105061
以与实施例123相同的方式，该标题化合物(360mg，73％)由实施例681的化合物(440mg，0.87mmol)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.35-1.65(2H，m)，1.72-1.95(2H，m)，2.09(3H，s)，2.91(1H，t，J＝11.7Hz)，3.20(1H，t，J＝12.0Hz)，3.58-3.75(4H，m)，4.00-4.20(5H，m)，4.27(3H，s)，4.80(2H，d，J＝2.4Hz)，5.40-5.60(2H，br)，6.86(2H，d，J＝8.7Hz)，7.14(2H，d，J＝8.7Hz)，7.27(1H，td，J＝7.1，2.1Hz)，7.41-7.49(2H，m)，8.00(1H，d，J＝8.1Hz)，8.33(1H，d，J＝8.1Hz).
实施例560
制备N-[1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105071
以与实施例518相同的方式，该标题化合物(109mg，60％)由实施例77的化合物(150mg，0.317mmol)和3-羟基-3-甲基丁酸(45.0mg，0.381mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.18(6H，s)，1.33-1.63(2H，m)，1.79-1.97(2H，m)，2.43-2.52(2H，m)，2.81-2.96(1H，m)，3.14-3.29(1H，m)，3.90-4.00(4H，m)，4.02-4.16(1H，m)，4.22-4.36(4H，m)，4.89(1H，s)，5.97(2H，s)，7.26-7.41(2H，m)，7.48(1H，t，J＝7.6Hz)，7.63(2H，t，J＝7.5Hz)，7.72-7.81(1H，m)，7.95(1H，d，J＝7.9Hz)，8.17(2H，d，J＝7.7Hz)，8.37(1H，d，J＝8.3Hz).
实施例561
制备3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(1-丙酰基哌啶-4-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105072
以与实施例123相同的方式，该标题化合物(90.2，81％)由实施例77的化合物(100mg，0.212mmol)和丙酰氯(20.2μL，0.233mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.00(3H，t，J＝7.5Hz)，1.31-1.61(2H，m)，1.77-1.96(2H，m)，2.34(2H，q，J＝7.4Hz)，2.77-2.92(1H，m)，3.10-3.25(1H，m)，3.76-3.88(1H，m)，3.97(3H，s)，4.01-4.14(1H，m)，4.19-4.29(1H，m)，4.31(3H，s)，5.97(2H，s)，7.26-7.41(2H，m)，7.43-7.52(1H，m)，7.63(2H，t，J＝7.6Hz)，7.71-7.81(1H，m)，7.94(1H，d，J＝7.7Hz)，8.12-8.22(2H，m)，8.37(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz).
实施例562
制备8-氟-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105081
以与实施例511相同的方式，该标题化合物(59mg，39％)由实施例556的化合物(164mg，0.28mmol)得到，为淡黄色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.42-1.63(2H，m)，2.08-2.25(2H，m)，2.97-3.26(2H，m)，3.47-3.59(1H，m)，3.62(1H，t，J＝4.2Hz)，4.14(3H，s)，4.20(2H，d，J＝4.0Hz)，4.23-4.34(1H，m)，4.45-4.58(1H，m)，5.85(2H，s)，6.94-7.04(1H，m)，7.15-7.25(1H，m)，7.50-7.63(4H，m)，7.64-7.77(1H，m)，8.04-8.15(2H，m).
实施例563
制备3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(1-吡啶-4-基哌啶-4-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105091
在冰冷却下向参考例28的化合物(200mg，0.51mmol)、1-吡啶-4-基哌啶-4-胺盐酸盐(128mg，0.51mmol)和HOBt(83mg，0.61mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中添加WSCD(118mg，0.61mmol)和三乙胺(0.23ml，1.6mmol)，且将混合物在室温搅拌67小时。将反应混合物用盐水稀释，且用乙酸乙酯萃取4次。合并萃取物且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝40/60-100/0)且从THF重结晶以得到标题化合物(121mg，43％)，其为淡紫色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.52-1.68(2H，m)，1.87-1.98(2H，m)，3.08(2H，m)，3.89(2H，m)，3.95(3H，s)，4.04-4.17(1H，m)，4.31(3H，s)，5.97(2H，s)，6.85(2H，d，J＝6.4Hz)，7.26-7.41(2H，m)，7.43-7.53(1H，m)，7.63(2H，m)，7.71-7.80(1H，m)，7.98(1H，d，J＝7.7Hz)，8.10-8.21(4H，m)，8.37(1H，d，J＝7.4Hz).
实施例564
制备N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-5-(3-甲氧基苄基)-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
将实施例672的化合物(110mg，0.24mmol)、3-甲氧基苄基氯(150mg，0.96mmol)、碳酸钾(55mg，0.40mmol)和DMF(5mL)的混合物在80℃搅拌5小时。冷却至室温后，添加2N氢氧化钠水溶液(1mL)，且将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释且用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯-乙酸乙酯/甲醇＝10/1)且从乙酸乙酯-己烷再沉淀以得到标题化合物(14mg，10％)，其为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.40-1.65(2H，m)，1.90(2H，d，J＝10.2Hz)，2.93(1H，t，J＝10.2Hz)，3.19(1H，t，J＝14.3Hz)，3.60-3.70(4H，m)，4.00-4.04(4H，m)，4.04-4.10(2H，m)，4.30-4.36(4H，m)，4.52(1H，t，J＝5.4Hz)，5.58(2H，br s)，6.69(1H，d，J＝8.4Hz)，6.79(2H，d，J＝6.3Hz)，7.20(1H，t，J＝8.4Hz)，7.28(1H，t，J＝6.3Hz)，7.34-7.48(2H，m)，7.89(1H，d，J＝8.1Hz)，8.34(1H，d，J＝8.4Hz).
实施例565
制备3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105111
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(410mg，76％)由参考例28的化合物(400mg，1.02mmol)和4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶(320mg，2.04mmol)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.86-1.24(14H，m)，1.78(2H，dd，J＝12.6，2.4Hz)，3.96(3H，s)，4.28-4.31(4H，m)，5.97(2H，s)，7.29-7.47(3H，m)，7.63(2H，t，J＝7.5Hz)，7.76(2H，t，J＝6.9Hz)，8.17(2H，d，J＝7.5Hz)，8.37(1H，d，J＝8.4Hz).
实施例566
制备3-甲氧基-1-甲基-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-2-[(4-氧代哌啶-1-基)羰基]-1，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-酮
将实施例552的化合物(285mg，0.55mmol)和5N盐酸(3.0mL)在THF(6.0mL)中的溶液在室温搅拌2小时。添加5N盐酸(1.5mL)，且将混合物在室温搅拌2小时。添加5N盐酸(1.5mL)，且将混合物在室温搅拌3.5小时且在减压下浓缩。将残余物用饱和碳酸氢钠溶液碱化且用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取物，用盐水洗涤，且在减压下浓缩。将残余物用水洗涤，且从甲醇-乙醚重结晶以得到标题化合物(123mg，47％)，其为白色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.78-1.93(3H，m)，1.95-1.99(1H，m)，3.58-3.73(2H，m)，3.79-3.94(2H，m)，4.03(3H，s)，4.07-4.11(3H，m)，5.90(2H，s)，7.02-7.11(1H，m)，7.19-7.30(1H，m)，7.34-7.43(1H，m)，7.49-7.58(2H，m)，7.61-7.70(1H，m)，8.07-8.14(2H，m)，8.16-8.26(1H，m).
实施例567
制备N-[1-(N，N-二甲基甘氨酰基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105121
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(125mg，57％)由实施例77的化合物(200mg，0.39mmol)和N，N-二甲基甘氨酸(49mg，0.47mmol)得到，为淡紫色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.40-1.64(2H，m)，1.99-2.17(2H，m)，2.31(6H，s)，2.90-3.05(1H，m)，3.08-3.21(2H，m)，3.22-3.36(1H，m)，3.99-4.11(1H，m)，4.14(3H，s)，4.18-4.29(1H，m)，4.36-4.45(1H，m)，4.47(3H，s)，5.88(2H，d，J＝4.2Hz)，7.05(1H，d，J＝7.7Hz)，7.20-7.32(1H，m)，7.37-7.46(1H，m)，7.50-7.59(2H，m)，7.62-7.73(2H，m)，8.06-8.16(2H，m)，8.26(1H，dd，J＝8.3，1.3Hz).
实施例568
制备N-[1-(3-乙氧基丙酰基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105131
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(159mg，70％)由实施例77的化合物(200mg，0.39mmol)和3-乙氧基丙酸(56mg，0.47mmol)得到，为淡紫色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.09(3H，t，J＝7.0Hz)，1.36-1.60(2H，m)，1.80-1.96(2H，m)，2.54-2.63(2H，m)，2.78-2.92(1H，m)，3.13-3.26(1H，m)，3.42(2H，q，J＝6.9Hz)，3.59(2H，t，J＝6.7Hz)，3.81-3.91(1H，m)，3.96(3H，s)，4.02-4.14(1H，m)，4.18-4.27(1H，m)，4.31(3H，s)，5.97(2H，s)，7.26-7.41(2H，m)，7.44-7.53(1H，m)，7.58-7.68(2H，m)，7.72-7.80(1H，m)，7.94(1H，d，J＝7.9Hz)，8.12-8.21(2H，m)，8.37(1H，dd，J＝8.3，1.3Hz).
实施例569
制备N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-5-(2-甲氧基苄基)-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105141
向实施例570的化合物(40mg，0.07mmol)在THF(1mL)-甲醇(1ml)中的溶液中添加2N氢氧化钠溶液(1mL)，且将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用水稀释，且用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。从乙酸乙酯-己烷重结晶得到该标题化合物(30mg，80％)，其为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.50-1.60(2H，m)，1.90(2H，d，J＝10.2Hz)，2.93(1H，t，J＝12.5Hz)，3.15(1H，t，J＝12.5Hz)，3.67(1H，d，J＝13.2Hz)，3.95(3H，s)，4.00(3H，s)，4.05-4.20(3H，m)，4.20-4.30(4H，m)，4.51(1H，t，J＝5.4Hz)，5.47(2H，s)，6.50(1H，d，J＝7.5Hz)，6.75(1H，t，J＝7.5Hz)，7.09(1H，d，J＝8.4Hz)，7.21-7.31(3H，m)，7.44(1H，t，J＝7.8Hz)，7.97(1H，d，J＝7.8Hz)，8.36(1H，d，J＝8.1Hz).
实施例570
制备乙酸2-[4-({[3-甲氧基-5-(2-甲氧基苄基)-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙酯
Figure BPA00001250346105142
以与实施例相同的方式557，无定形固体(90mg)由实施例672的化合物(120mg，0.24mmol)、2-甲氧基苄基氯(50％二氯甲烷溶液；0.1mL，0.79mmol)和碳酸钾(110mg，0.79mmol)获得。从乙酸乙酯-异丙醚重结晶得到该标题化合物(44mg，29％)，其为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.50-1.70(2H，m)，2.07-2.28(5H，m)，3.04(1H，t，J＝11.1Hz)，3.29(1H，t，J＝11.1Hz)，3.70(1H，d，J＝14.4Hz)，3.99(3H，s)，4.21-4.28(4H，m)，4.40-4.56(4H，m)，4.78(2H，s)，5.62(2H，br s)，6.77(2H，d，J＝4.2Hz)，6.95(1H，d，J＝10.8Hz)，7.19-7.42(4H，m)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，8.25(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz).
实施例571
制备3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(四氢-2H-噻喃-4-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105151
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(2.51g，90％)由参考例28的化合物(2.22g，5.69mmol)和四氢噻喃-4-基胺(1.0g，8.53mmol)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.63-1.77(2H，m)，1.99-2.17(2H，m)，2.66-2.78(4H，m)，3.87-3.97(4H，m)，4.30(3H，s)，5.97(2H，s)，7.28-7.39(2H，m)，7.47(1H，td，J＝7.8，1.2Hz)，7.63(2H，t，J＝7.5Hz)，7.76(1H，t，J＝8.1Hz)，7.97(1H，d，J＝8.1Hz)，8.16-8.18(2H，m)，8.36(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz).
实施例572
制备3-甲氧基-1-甲基-N-(1-氧化(oxido)四氢-2H-噻喃-4-基)-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105161
将实施例571的化合物(200mg，0.41mmol)和mCPBA(70％含水；106mg，0.43mmol)在乙酸乙酯(25mL)中的溶液在0℃搅拌1小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，且用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥且在减压下浓缩。从乙酸乙酯-己烷重结晶残余物得到该标题化合物(54mg，26％)，其为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.88(2H，d，J＝12.9Hz)，2.20(2H，q，J＝12.7Hz)，2.70-3.00(4H，m)，3.97-4.06(4H，m)，4.29(3H，s)，5.97(2H，s)，7.29-7.40(2H，m)，7.48(1H，t，J＝7.5Hz)，7.63(2H，t，J＝7.5Hz)，7.76(1H，t，J＝7.5Hz)，8.05(1H，d，J＝8.1Hz)，8.16-8.19(2H，m)，8.37(1H，d，J＝7.5Hz).
实施例573
制备N-[1-(乙氧基乙酰基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105162
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(134mg，61％)由实施例77的化合物(200mg，0.39mmol)和乙氧基乙酸(0.045mL，0.47mmol)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.14(3H，t，J＝7.0Hz)，1.35-1.64(2H，m)，1.81-1.97(2H，m)，2.81-2.95(1H，m)，3.09-3.24(1H，m)，3.42-3.55(2H，m)，3.73-3.85(1H，m)，3.96(3H，s)，4.02-4.25(4H，m)，4.31(3H，s)，5.97(2H，s)，7.26-7.41(2H，m)，7.43-7.53(1H，m)，7.58-7.68(2H，m)，7.71-7.81(1H，m)，7.95(1H，d，J＝7.7Hz)，8.12-8.22(2H，m)，8.37(1H，dd，J＝8.2，1.2Hz).
实施例574
制备3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(1-吡啶-4-基哌啶-4-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001250346105171
将实施例563的化合物(250mg，0.46mmol)和4N氯化氢乙酸乙酯溶液(0.114mL，0.46mmol)在甲醇(3.0mL)-乙酸乙酯(3.0mL)中的溶液在室温搅拌10分钟。将反应混合物在减压下浓缩，且将残余物从甲醇-乙醚重结晶以得到标题化合物(45mg，17％)，其为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.54-1.74(2H，m)，1.95-2.10(2H，m)，3.36-3.48(2H，m)，3.96(3H，s)，4.11-4.36(6H，m)，5.97(2H，s)，7.17-7.27(2H，m)，7.28-7.42(2H，m)，7.43-7.53(1H，m)，7.58-7.69(2H，m)，7.71-7.82(1H，m)，8.00(1H，d，J＝7.7Hz)，8.12-8.19(2H，m)，8.21-8.28(2H，m)，8.38(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz)，13.40(1H，br s).
实施例575
制备3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(1-苯基哌啶-4-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105181
将实施例77的化合物(200mg，0.42mmol)、碘代苯(0.50mL)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(38mg，0.042mmol)、x-phos(40mg，0.085mmol)和叔丁醇钠(102mg，1.1mmol)在叔丁醇(4.0mL)中的溶液在微波照射下在130℃搅拌35分钟。将反应混合物用水稀释，且用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取物，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝30/70-100/0)且从乙酸乙酯重结晶以得到标题化合物(70mg，30％)，其为白色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.67-1.85(2H，m)，2.09-2.25(2H，m)，2.92-3.08(2H，m)，3.53-3.69(2H，m)，4.06-4.25(4H，m)，4.48(3H，s)，5.88(2H，s)，6.82-6.92(1H，m)，6.94-7.09(3H，m)，7.20-7.32(3H，m)，7.35-7.46(1H，m)，7.49-7.59(2H，m)，7.61-7.81(2H，m)，8.03-8.16(2H，m)，8.26(1H，dd，J＝8.3，1.3Hz).
实施例576
制备3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(1-脯氨酰基哌啶-4-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001250346105191
在冰冷却下向实施例77的化合物(300mg，0.59mmol)、1-(叔丁氧基羰基)脯氨酸(152mg，0.71mmol)和HOBt(96mg，0.71mmol)在DMF(7.5mL)中的溶液中添加WSCD(136mg，0.71mmol)和三乙胺(0.18ml，1.3mmol)，且将混合物在室温搅拌17小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，且用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取物，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝20/80-100/0)。所得化合物溶于甲醇(4.5mL)，添加4N氯化氢乙酸乙酯溶液(4.5mL)，且将混合物在室温搅拌7小时。将反应混合物在减压下浓缩且从甲醇-乙醚重结晶以得到标题化合物(234mg，65％)，其为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.37-1.69(2H，m)，1.69-1.84(1H，m)，1.84-2.05(4H，m)，2.29-2.46(1H，m)，2.91-3.27(4H，m)，3.75-3.91(1H，m)，3.97(3H，d，J＝1.5Hz)，4.06-4.29(2H，m)，4.32(3H，d，J＝3.2Hz)，4.48-4.67(1H，m)，5.97(2H，s)，7.27-7.43(2H，m)，7.44-7.54(1H，m)，7.56-7.70(2H，m)，7.70-7.83(1H，m)，7.97(1H，dd，J＝11.8，7.8Hz)，8.08-8.26(2H，m)，8.38(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz)，8.93(2H，br s).
实施例577
制备3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(1-吡啶-4-基哌啶-4-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺甲磺酸盐
Figure BPA00001250346105201
以与实施例574相同的方式，该标题化合物(142mg，36％)由实施例563的化合物(333mg，0.61mmol)、甲磺酸(0.041mL，0.64mmol)得到，为淡黄色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.55-1.73(2H，m)，1.96-2.09(2H，m)，2.30(3H，s)，3.36-3.49(2H，m)，3.96(3H，s)，4.14-4.37(6H，m)，5.97(2H，s)，7.17-7.27(2H，m)，7.28-7.42(2H，m)，7.43-7.52(1H，m)，7.57-7.68(2H，m)，7.71-7.81(1H，m)，8.00(1H，d，J＝7.9Hz)，8.11-8.19(2H，m)，8.21-8.28(2H，m)，8.38(1H，dd，J＝8.2，1.2Hz)，13.22(1H，br s).
实施例578
制备3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-[1-(1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105202
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(152mg，53％)由参考例28的化合物(200mg，0.51mmol)和1-(1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-胺盐酸盐(124mg，0.56mmol)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.58-1.79(2H，m)，1.90-2.04(2H，m)，3.15-3.28(2H，m)，3.81-3.92(2H，m)，3.96(3H，s)，4.03-4.18(1H，m)，4.31(3H，s)，5.97(2H，s)，6.83(1H，d，J＝3.6Hz)，7.16(1H，d，J＝3.6Hz)，7.27-7.41(2H，m)，7.44-7.52(1H，m)，7.58-7.68(2H，m)，7.70-7.82(1H，m)，8.00(1H，d，J＝7.9Hz)，8.10-8.23(2H，m)，8.37(1H，dd，J＝8.3，1.3Hz).
实施例579
制备8-氟-N-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105211
将实施例675的化合物(300mg，0.57mmol)、碳酸钾(629mg，4.6mmol)和三乙胺(0.11mL，0.76mmol)在DMF(13mL)中的溶液在100℃搅拌5分钟，且添加2-溴乙醇(0.16mL，2.3mmol)。在100℃搅拌1.5小时后，将反应混合物在减压下浓缩。将反应混合物用水稀释，且用乙酸乙酯萃取3次。合并萃取物，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：甲醇/乙酸乙酯＝0/100-5/95)且从THF-乙醚重结晶以得到标题化合物(205mg，51％)，其为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.47-1.67(2H，m)，1.75-1.89(2H，m)，2.08-2.25(2H，m)，2.40(2H，t，J＝6.3Hz)，2.70-2.86(2H，m)，3.49(2H，q，J＝6.1Hz)，3.74-3.89(1H，m)，3.97(3H，s)，4.31(3H，s)，4.38(1H，t，J＝5.4Hz)，5.97(2H，s)，7.28-7.40(1H，m)，7.40-7.49(1H，m)，7.58-7.68(2H，m)，7.71-7.82(1H，m)，7.92(1H，d，J＝7.7Hz)，8.05-8.23(3H，m).
实施例580
制备3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-[1-(四氢呋喃-2-基羰基)哌啶-4-基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105221
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(41mg，17％)由参考例77的化合物(200mg，0.42mmol)和四氢呋喃-2-羧酸(0.049mL，0.51mmol)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.34-1.63(2H，m)，1.74-1.95(4H，m)，1.96-2.12(2H，m)，2.78-2.97(1H，m)，3.09-3.28(1H，m)，3.68-3.86(2H，m)，3.88-4.02(4H，m)，4.03-4.27(2H，m)，4.28-4.35(3H，m)，4.68(1H，dd，J＝7.4，5.9Hz)，5.97(2H，s)，7.26-7.41(2H，m)，7.43-7.53(1H，m)，7.58-7.68(2H，m)，7.71-7.81(1H，m)，7.89-8.03(1H，m)，8.12-8.22(2H，m)，8.37(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz).
实施例581
制备3-甲氧基-1-甲基-N-{1-[4-(甲基磺酰基)苯基]哌啶-4-基}-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105231
以与实施例575相同的方式，该标题化合物(28mg，8.0％)由实施例77的化合物(260mg，0.55mmol)和1-溴-4-(甲基磺酰基)苯(259mg，1.1mmol)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.54-1.72(2H，m)，1.88-2.04(2H，m)，3.05-3.20(5H，m)，3.85-3.99(5H，m)，4.04-4.22(1H，m)，4.31(3H，s)，5.97(2H，s)，7.06-7.17(2H，m)，7.26-7.41(2H，m)，7.43-7.52(1H，m)，7.57-7.71(4H，m)，7.72-7.82(1H，m)，7.99(1H，d，J＝7.9Hz)，8.14-8.23(2H，m)，8.37(1H，dd，J＝8.1，1.1Hz).
实施例582
制备3-甲氧基-1-甲基-N-[1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-基]-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105232
以与实施例575相同的方式，该标题化合物(51mg，14％)由参考例77的化合物(300mg，0.64mmol)和4-溴-2-甲基吡啶(0.15mL，1.3mmol)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.48-1.68(2H，m)，1.84-1.98(2H，m)，2.32(3H，s)，2.95-3.14(2H，m)，3.80-3.91(2H，m)，3.95(3H，s)，4.02-4.18(1H，m)，4.31(3H，s)，5.97(2H，s)，6.62-6.70(1H，m)，6.71-6.75(1H，m)，7.24-7.41(2H，m)，7.43-7.52(1H，m)，7.58-7.67(2H，m)，7.70-7.81(1H，m)，7.92-8.06(2H，m)，8.12-8.22(2H，m)，8.37(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz).
实施例583
制备3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(1-嘧啶-4-基哌啶-4-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105241
将实施例77的化合物(200mg，0.42mmol)、4-氯嘧啶(58mg，0.51mmol)和三乙胺(0.12mL，0.85mmol)在2-丙醇(4.0mL)中的溶液在回流加热23小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，且用乙酸乙酯-甲醇的混合溶剂萃取两次。将萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝0/100-5/95)且从THF重结晶以得到标题化合物(97mg，42％)，其为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.44-1.65(2H，m)，1.88-2.02(2H，m)，3.10-3.24(2H，m)，3.95(3H，s)，4.08-4.23(1H，m)，4.25-4.39(5H，m)，5.97(2H，s)，6.88(1H，dd，J＝6.4，1.1Hz)，7.26-7.41(2H，m)，7.43-7.52(1H，m)，7.58-7.68(2H，m)，7.72-7.81(1H，m)，7.97(1H，d，J＝7.9Hz)，8.11-8.23(3H，m)，8.37(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz)，8.49(1H，s).
实施例584
制备8-氟-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105251
以与实施例511相同的方式，该标题化合物(103mg，38％)由实施例676的化合物(293mg，0.50mmol)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.36-1.63(2H，m)，1.81-1.96(2H，m)，2.84-2.99(1H，m)，3.06-3.20(1H，m)，3.61-3.74(1H，m)，3.95(3H，s)，4.03-4.15(3H，m)，4.17-4.27(1H，m)，4.30(3H，s)，4.52(1H，t，J＝5.5Hz)，5.97(2H，s)，7.30-7.40(1H，m)，7.41-7.49(1H，m)，7.58-7.68(2H，m)，7.71-7.80(1H，m)，8.01(1H，d，J＝7.7Hz)，8.07-8.21(3H，m).
实施例585
制备N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105261
向实施例672的化合物(300mg，0.66mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液添加氢化钠(60％于油中；79mg，1.98mmol)，且将混合物在室温搅拌30分钟。将2-氯甲基吡啶盐酸盐(238mg，1.46mmol)添加至混合物，且将混合物在60℃搅拌16小时。冷却后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，且用乙酸乙酯萃取两次。将萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯)以得到乙酸2-[4-({[3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙酯(60mg)。
向乙酸2-[4-({[3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙酯(60mg)在THF(2mL)-甲醇(2ml)中的溶液中添加2N氢氧化钠溶液(2mL)，且将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，且用乙酸乙酯萃取两次。将萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。从乙酸乙酯-异丙醚重结晶得到该标题化合物(25mg，45％)，其为米色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.40-1.60(2H，m)，1.90(2H，d，J＝11.4Hz)，2.93(1H，t，J＝11.2Hz)，3.15(1H，t，J＝11.9Hz)，3.67(1H，d，J＝13.8Hz)，4.01-4.29(10H，m)，4.52(1H，t，J＝5.4Hz)，5.66(2H，s)，7.11(1H，d，J＝7.8Hz)，7.24-7.31(2H，m)，7.40-7.44(2H，m)，7.71(1H，td，J＝7.5，1.8Hz)，7.97(1H，d，J＝7.8Hz)，8.34(1H，d，J＝8.1Hz)，8.49-8.51(1H，m).
实施例586
制备N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(吡啶-4-基甲基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105271
以与实施例585相同的方式，该标题化合物(14mg，5％)由实施例672的化合物(300mg，0.66mmol)和4-氯甲基吡啶盐酸盐(130mg，0.80mmol)得到，为米色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.35-1.60(2H，m)，1.90(2H，d，J＝11.4Hz)，2.93(1H，t，J＝12.4Hz)，3.14(1H，t，J＝14.2Hz)，3.60-3.75(1H，m)，4.10-4.29(10H，m)，4.45-4.60(1H，br)，5.63(2H，s)，7.16(2H，d，J＝5.1Hz)，7.28-7.36(2H，m)，7.46(1H，t，J＝8.1Hz)，7.99(1H，d，J＝7.8Hz)，8.36(1H，d，J＝8.4Hz)，8.48(2H，d，J＝4.8Hz).
实施例587
制备3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105272
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(204mg，84％)由参考例28的化合物(200mg，0.51mmol)和4-氨基四氢吡喃(62mg，0.61mmol)得到，为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.59(2H，q，J＝10.0Hz)，1.84(2H，d，J＝13.5Hz)，3.44(2H，t，J＝11.0Hz)，3.86(2H，d，J＝11.4Hz)，3.97(3H，s)，4.00-4.10(1H，m)，4.31(3H，s)，5.97(2H，s)，7.29-7.39(2H，m)，7.48(1H，t，J＝7.5Hz)，7.63(2H，t，J＝7.5Hz)，7.76(1H，t，J＝7.1Hz)，7.96(1H，d，J＝7.8Hz)，8.17(2H，d，J＝7.5Hz)，8.37(1H，d，J＝8.1Hz).
实施例588
制备4-({[3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}氨基)-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001250346105281
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(220mg，75％)由参考例28的化合物(200mg，0.51mmol)和1-Boc-4-氨基-2-甲基哌啶(131mg，0.61mmol)得到，为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.24(3H，d，J＝6.9Hz)，1.41(9H，s)，1.65-1.95(4H，m)，3.13(1H，t，J＝10.7Hz)，3.73(1H，d，J＝13.2Hz)，4.02(3H，s)，4.10-4.20(2H，m)，4.35(3H，s)，5.98(2H，s)，7.30-7.41(2H，m)，7.48(1H，t，J＝7.2Hz)，7.63(2H，t，J＝7.5Hz)，7.76(1H，t，J＝7.5Hz)，8.02(1H，d，J＝6.6Hz)，8.16-8.19(2H，m)，8.38(1H，d，J＝7.2Hz).
实施例589
制备3-甲氧基-1-甲基-N-(2-甲基哌啶-4-基)-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
以与实施例61相同的方式，该标题化合物(163mg，100％)由实施例588的化合物(200mg，0.34mmol)得到，为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.26(3H，d，J＝6.3Hz)，1.45-1.90(3H，m)，2.08(2H，t，J＝14.1Hz)，3.04(1H，t，J＝11.9Hz)，3.96(3H，s)，4.04-4.14(1H，m)，4.28(3H，s)，5.98(2H，s)，7.29-7.40(2H，m)，7.48(1H，d，J＝7.8Hz)，7.64(2H，t，J＝7.5Hz)，7.76(1H，t，J＝7.5Hz)，8.09(1H，d，J＝7.8Hz)，8.16-8.19(2H，m)，8.37(1H，d，J＝8.4Hz)，8.50-8.90(2H，br).
实施例590
制备N-[1-(2-羟基乙基)-2-甲基哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
以与实施例79相同的方式，该标题化合物(25mg，36％)由实施例589的化合物(70mg，0.13mmol)得到，为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.06(3H，d，J＝6.3Hz)，1.23(1H，q，J＝11.6Hz)，1.40-1.60(1H，m)，1.85(2H，d，J＝10.8Hz)，2.21-2.32(3H，m)，2.74-2.83(1H，m)，2.96(1H，t，J＝12.3Hz)，3.45-3.51(2H，m)，3.70-3.90(1H，m)，3.98(3H，s)，4.30-4.38(4H，m)，5.97(2H，s)，7.29-7.45(2H，m)，7.48(1H，d，J＝7.5Hz)，7.63(2H，t，J＝7.5Hz)，7.74-7.84(2H，m)，8.17(2H，d，J＝7.8Hz)，8.37(1H，d，J＝8.4Hz).
实施例591
制备N-[1-(羟基乙酰基)-2-甲基哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105301
以与实施例130相同的方式，该标题化合物(35mg，40％)由实施例589的化合物(80mg，0.15mmol)得到，为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.28(3H，d，J＝6.9Hz)，1.70-1.95(4H，m)，3.10-3.25(1H，m)，4.03-4.15(7H，m)，4.30-4.34(4H，m)，4.50(1H，t，J＝5.4Hz)，5.98(2H，s)，7.30-7.41(2H，m)，7.49(1H，t，J＝8.1Hz)，7.63(2H，t，J＝7.5Hz)，7.76(1H，t，J＝7.2Hz)，8.07(1H，d，J＝6.6Hz)，8.17(2H，d，J＝7.2Hz)，8.38(1H，d，J＝7.5Hz).
实施例592
制备N-[1-(4-氰基苯基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
将实施例77的化合物(300mg，0.64mmol)、4-氟苄腈(115mg，0.95mmol)和碳酸钾(176mg，1.3mmol)在N-甲基吡咯烷酮(3.0mL)中的溶液在120℃搅拌16.5小时。将反应混合物用水稀释，且用乙酸乙酯萃取两次。将萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝30/70-100/0)且从THF-乙醚重结晶以得到标题化合物(73mg，20％)，其为淡黄色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.52-1.70(2H，m)，1.87-2.03(2H，m)，3.02-3.20(2H，m)，3.81-4.00(5H，m)，4.03-4.20(1H，m)，4.31(3H，s)，5.97(2H，s)，6.98-7.12(2H，m)，7.26-7.41(2H，m)，7.43-7.52(1H，m)，7.53-7.69(4H，m)，7.71-7.82(1H，m)，7.98(1H，d，J＝7.9Hz)，8.12-8.22(2H，m)，8.37(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz).
实施例593
制备N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-[3-(三氟甲氧基)苄基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105312
以与实施例570相同的方式，从实施例672的化合物(500mg，1.10mmol)和3-三氟甲氧基苄基溴(1.0g，3.92mmol)得到乙酸2-{4-[({3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-[3-(三氟甲氧基)苄基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-基}羰基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙酯(70mg)，其为无色无定形固体。
将乙酸2-{4-[({3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-[3-(三氟甲氧基)苄基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-基}羰基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙酯(70mg)和碳酸钾(77mg，0.55mmol)在THF(2mL)-甲醇(1mL)-水(1mL)中的溶液在室温搅拌3小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，且用乙酸乙酯萃取两次。将萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。将残余物从乙酸乙酯-己烷重结晶以得到标题化合物(23mg，4％)，其为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.35-1.65(2H，m)，1.85-1.95(2H，m)，2.93(1H，t，J＝11.7Hz)，3.15(1H，t，J＝11.7Hz)，3.68(1H，d，J＝12.3Hz)，4.01-4.29(10H，m)，4.53(1H，t，J＝5.4Hz)，5.50-5.70(2H，br)，7.16-7.33(4H，m)，7.41-7.47(3H，m)，8.00(1H，d，J＝8.1Hz)，8.36(1H，d，J＝8.1Hz).
实施例594
制备N-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-4-氧代-5-[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001250346105321
向实施例667的化合物的0.2M-DMF溶液(500μL，100μmol)添加碳酸钠(1mmol，138mg)，且向其中滴加1-(2-溴乙基)-1H-吡咯的0.3M-DMF溶液(500μL，150μmol)。将反应混合物在40℃搅拌过夜。向其中添加乙酸乙酯(3mL)和水(2mL)，且萃取该混合物被分离有机层。在减压下蒸发乙酸乙酯且将残余物溶于乙腈(500μl)，通过制备性HPLC纯化(三氟乙酸型)以得到标题化合物。
产量：6.9mg
LC-MS分析：纯度84％
MS(ESI+)：495(M+H)
实施例595-实施例602
以与实施例594相同的方式，表1所示的化合物由实施例667或实施例683的化合物和相应卤化物获得。
表1
Figure BPA00001250346105331
Figure BPA00001250346105341
实施例603
制备(2-{[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-5H-吡咯并[3，2-c]喹啉-5-基)乙酸乙酯
Figure BPA00001250346105342
向实施例672的化合物的0.2M-DMF溶液(500μL，100μmol)添加碳酸钠(1mmol，138mg)，且向其中滴加溴乙酸乙酯的2M-DMF溶液(500μL，1mmol)。将反应混合物在80℃搅拌过夜。反应完成后，使用离心真空浓缩器在60℃加热下蒸发DMF。将乙腈-DMSO(1∶1，500μl)添加至残余物，且过滤掉不溶物质。通过制备性HPLC纯化(碳酸铵型)滤液以得到标题化合物。
产量：2.9mg
LC-MS分析：纯度97％
MS(ESI+)：499(M+H)
实施例604-实施例618
以与实施例594相同的方式，表2所示的化合物由实施例672的化合物和相应卤化物获得。
表2
Figure BPA00001250346105351
Figure BPA00001250346105361
实施例619
制备3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(1-吡啶-3-基哌啶-4-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105371
以与实施例575相同的方式，该标题化合物(19mg，5.4％)由参考例77的化合物(300mg，0.64mmol)和3-溴吡啶(0.50mL，5.2mmol)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.58-1.81(2H，m)，1.89-2.04(2H，m)，2.90-3.04(2H，m)，3.64-3.77(2H，m)，3.97(3H，s)，4.00-4.13(1H，m)，4.32(3H，s)，5.97(2H，s)，7.15-7.25(1H，m)，7.27-7.41(3H，m)，7.42-7.52(1H，m)，7.57-7.68(2H，m)，7.71-7.82(1H，m)，7.93-8.04(2H，m)，8.11-8.21(2H，m)，8.30-8.43(2H，m).
实施例620
制备3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(1-吡啶-2-基哌啶-4-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105381
将实施例77的化合物(284mg，0.60mmol)、2-碘代吡啶(0.13mL，1.2mmol)和碳酸钾(208mg，1.5mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液在90℃搅拌5.5小时。将2-溴吡啶(0.23mL，2.5mmol)和三乙胺(0.49mL，3.5mmol)添加至反应混合物，且将混合物在微波照射下在165℃搅拌1小时。将反应混合物用水稀释，且用乙酸乙酯萃取两次。将萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝30/70-100/0)且从THF-乙醚重结晶以得到标题化合物(38mg，12％)，其为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.45-1.65(2H，m)，1.86-2.00(2H，m)，2.99-3.14(2H，m)，3.95(3H，s)，4.03-4.14(1H，m)，4.16-4.26(2H，m)，4.31(3H，s)，5.97(2H，s)，6.61(1H，dd，J＝6.8，5.1Hz)，6.87(1H，d，J＝8.7Hz)，7.26-7.42(2H，m)，7.43-7.57(2H，m)，7.59-7.68(2H，m)，7.70-7.81(1H，m)，7.97(1H，d，J＝7.9Hz)，8.08-8.21(3H，m)，8.37(1H，d，J＝7.7Hz).
实施例621
制备N-[1-(2-氰基苯基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
将实施例77的化合物(300mg，0.59mmol)、2-氟苄腈(0.50mL，4.6mmol)和三乙胺(0.50mL，3.6mmol)在DMF(3.5mL)中的溶液在微波照射下在130℃搅拌30分钟。将2-溴代苄腈(143mg，1.2mmol)和碳酸钾(208mg，1.5mmol)添加至反应混合物，且将混合物在微波照射下在165℃搅拌30分钟。将反应混合物用水稀释，且用乙酸乙酯萃取两次。将萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝50/50-100/0)且从乙酸乙酯-己烷重结晶以得到标题化合物(74mg，22％)，其为淡黄色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.72-1.89(2H，m)，1.97-2.10(2H，m)，2.94-3.08(2H，m)，3.43-3.54(2H，m)，3.95-4.14(4H，m)，4.32(3H，s)，5.98(2H，s)，7.05-7.13(1H，m)，7.22(1H，d，J＝8.1Hz)，7.28-7.42(2H，m)，7.44-7.52(1H，m)，7.56-7.81(5H，m)，8.06(1H，d，J＝7.9Hz)，8.14-8.23(2H，m)，8.38(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz).
实施例622
制备N-[1-(3-氰基苯基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105401
将实施例77的化合物(300mg，0.59mmol)、3-溴代苄腈(143mg，1.2mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(54mg，0.059mmol)、x-phos(56mg，0.12mmol)、叔丁醇钠(142mg，1.5mmol)和三乙胺(0.082mL，0.59mmol)在2-丁酮(4.0mL)中的溶液在微波照射下在130℃搅拌40分钟。将反应混合物用水稀释，且用乙酸乙酯萃取两次。将萃取物用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝40/60-100/0)且从乙酸乙酯-己烷重结晶以得到标题化合物(25mg，7.4％)，其为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.58-1.74(2H，m)，1.88-2.01(2H，m)，2.94-3.07(2H，m)，3.71-3.83(2H，m)，3.96(3H，s)，4.00-4.12(1H，m)，4.31(3H，s)，5.97(2H，s)，7.10-7.16(1H，m)，7.27-7.42(5H，m)，7.44-7.52(1H，m)，7.58-7.68(2H，m)，7.71-7.80(1H，m)，7.99(1H，d，J＝7.9Hz)，8.11-8.22(2H，m)，8.38(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz).
实施例623
制备3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]哌啶-4-基}-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105411
将实施例77的化合物(300mg，0.59mmol)、碳酸钾(204mg，1.5mmol)和三乙胺(0.082mL，0.59mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液加热至80℃，添加4-溴-2-(三氟甲基)吡啶(133mg，0.59mmol)，且将混合物在100℃搅拌23小时。将反应混合物用水稀释，且用乙酸乙酯萃取3次。将萃取物用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝50/50-100/0)且从乙酸乙酯-己烷重结晶以得到标题化合物(126mg，35％)，其为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.52-1.70(2H，m)，1.89-2.02(2H，m)，3.11-3.25(2H，m)，3.90-4.07(5H，m)，4.10-4.24(1H，m)，4.31(3H，s)，5.97(2H，s)，7.08(1H，dd，J＝6.1，2.5Hz)，7.21-7.27(1H，m)，7.27-7.41(2H，m)，7.43-7.52(1H，m)，7.57-7.67(2H，m)，7.72-7.80(1H，m)，7.98(1H，d，J＝7.9Hz)，8.13-8.21(2H，m)，8.27(1H，d，J＝5.9Hz)，8.37(1H，dd，J＝8.2，1.2Hz).
实施例624
制备N-[1-(2-氰基吡啶-4-基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105421
以与实施例623相同的方式，该标题化合物(70mg，21％)由实施例77的化合物(300mg，0.59mmol)和4-碘代吡啶-2-甲腈(136mg，0.59mmol)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.50-1.69(2H，m)，1.86-1.98(2H，m)，3.10-3.25(2H，m)，3.90-4.05(5H，m)，4.08-4.24(1H，m)，4.31(3H，s)，5.97(2H，s)，7.10(1H，dd，J＝6.1，2.7Hz)，7.25-7.42(2H，m)，7.43-7.55(2H，m)，7.58-7.68(2H，m)，7.71-7.80(1H，m)，7.97(1H，d，J＝7.7Hz)，8.11-8.27(3H，m)，8.37(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz).
实施例625
制备N-[4-(羟基甲基)环己基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105422
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(165mg，64％)由参考例28的化合物(200mg，0.51mmol)和(4-氨基环己基)甲醇(130mg，1.0mmol)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.92-1.10(2H，m)，1.21-1.43(3H，m)，1.72-1.86(2H，m)，1.89-2.02(2H，m)，3.24(2H，t，J＝5.8Hz)，3.66-3.83(1H，m)，3.96(3H，s)，4.31(3H，s)，4.42(1H，t，J＝5.3Hz)，5.97(2H，s)，7.25-7.41(2H，m)，7.42-7.53(1H，m)，7.58-7.68(2H，m)，7.71-7.85(2H，m)，8.10-8.22(2H，m)，8.37(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz).
实施例626
制备N-[1-(6-氰基吡啶-3-基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105431
以与实施例623相同的方式，该标题化合物(52mg，15％)由实施例77的化合物(300mg，0.59mmol)和5-溴吡啶-2-甲腈(119mg，0.65mmol)得到，为淡黄色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.56-1.74(2H，m)，1.88-2.02(2H，m)，3.10-3.25(2H，m)，3.91-4.04(5H，m)，4.06-4.22(1H，m)，4.31(3H，s)，5.97(2H，s)，7.25-7.52(4H，m)，7.58-7.68(2H，m)，7.71-7.81(2H，m)，7.98(1H，d，J＝7.9Hz)，8.12-8.21(2H，m)，8.37(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz)，8.46(1H，d，J＝2.8Hz).
实施例627
制备N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-5-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105441
以与实施例570相同的方式，从实施例672的化合物(300mg，0.66mmol)、2-(氯甲基)-6-甲基吡啶盐酸盐(940mg，5.28mmol)和碳酸铯(2.18g，6.60mmol)得到乙酸2-{4-[({3-甲氧基-1-甲基-5-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-基}羰基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙酯(80mg)，其为无色无定形固体。
将乙酸2-{4-[({3-甲氧基-1-甲基-5-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-基}羰基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙酯(80mg)和碳酸钾(100mg，0.71mmol)在THF(2mL)-甲醇(1mL)-水(1mL)中的溶液在室温搅拌3小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，且用乙酸乙酯萃取两次。将萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。将残余物从乙酸乙酯-己烷重结晶以得到标题化合物(37mg，11％)，其为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.40-1.60(2H，m)，1.90(2H，d，J＝9.6Hz)，2.47(3H，s)，2.93(1H，t，J＝11.7Hz)，3.14(1H，t，J＝11.6Hz)，3.67(1H，d，J＝12.9Hz)，3.99-4.29(10H，m)，4.52(1H，t，J＝5.4Hz)，5.59(2H，s)，6.71(1H，d，J＝7.8Hz)，7.12(1H，d，J＝7.8Hz)，7.29(1H，t，J＝7.5Hz)，7.37-7.48(2H，m)，7.55(1H，t，J＝7.8Hz)，7.98(1H，d，J＝7.8Hz)，8.35(1H，d，J＝7.2Hz).
实施例628
制备5-(2-氯苄基)-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105451
以与实施例570相同的方式，从实施例672的化合物(300mg，0.66mmol)、2-氯苄基氯(1.06g，6.60mmol)和碳酸铯(2.18g，6.60mmol)得到乙酸2-[4-({[5-(2-氯苄基)-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙酯(80mg)，其为无色无定形固体。
将乙酸2-[4-({[5-(2-氯苄基)-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙酯(80mg)和碳酸钾(100mg，0.71mmol)在THF(2mL)-甲醇(1mL)-水(1mL)中的溶液在室温搅拌3小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，且用乙酸乙酯萃取两次。将萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。将残余物从乙酸乙酯-己烷重结晶以得到标题化合物(8mg，2％)，其为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.40-1.60(2H，m)，1.90(2H，d，J＝12.3Hz)，2.93(1H，t，J＝11.0Hz)，3.15(1H，t，J＝11.6Hz)，3.68(1H，d，J＝13.5Hz)，3.99-4.34(10H，m)，4.52(1H，t，J＝5.4Hz)，5.58(2H，s)，6.59(1H，d，J＝7.5Hz)，7.14-7.20(2H，m)，7.27-7.34(2H，m)，7.47(1H，t，J＝7.8Hz)，7.57(1H，d，J＝8.1Hz)，7.99(1H，d，J＝7.8Hz)，8.39(1H，d，J＝8.4Hz).
实施例629
制备N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-5-{[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105461
以与实施例570相同的方式，从实施例672的化合物(300mg，0.66mmol)、3-氯甲基-2-甲基-6-三氟甲基吡啶(980mg，4.68mmol)和碳酸铯(1.09g，3.30mmol)得到乙酸2-(4-{[(3-甲氧基-1-甲基-5-{[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙酯(50mg)，其为无色无定形固体。
将乙酸2-(4-{[(3-甲氧基-1-甲基-5-{[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙酯(50mg)和碳酸钾(55mg，0.40mmol)在THF(2mL)-甲醇(1mL)-水(1mL)中的溶液在室温搅拌3小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，且用乙酸乙酯萃取两次。将萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。将残余物从乙酸乙酯-己烷重结晶以得到标题化合物(19mg，5％)，其为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.40-1.60(2H，m)，1.89(2H，d，J＝13.5Hz)，2.77(3H，s)，2.92(1H，t，J＝9.9Hz)，3.14(1H，t，J＝11.4Hz)，3.68(1H，d，J＝12.9Hz)，3.98(3H，s)，4.00-4.33(7H，m)，4.52(1H，t，J＝5.4Hz)，5.62(2H，s)，6.99(1H，d，J＝7.8Hz)，7.29-7.36(2H，m)，7.47(1H，t，J＝7.5Hz)，7.54(1H，d，J＝8.1Hz)，7.99(1H，d，J＝7.5Hz)，8.40(1H，d，J＝6.9Hz).
实施例630
制备5-(4-氯苄基)-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105471
以与实施例570相同的方式，乙酸2-[4-({[5-(4-氯苄基)-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙酯(60mg)由实施例672的化合物(200mg，0.44mmol)，4-氯苄基氯(708mg，4.40mmol)和碳酸铯(572g，1.76mmol)得到，为白色固体。
将乙酸2-[4-({[5-(4-氯苄基)-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙酯(60mg)和碳酸钾(72mg，0.52mmol)在THF(2mL)-甲醇(1mL)-水(1mL)中的溶液在室温搅拌3小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，且用乙酸乙酯萃取两次。将萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。将残余物从乙酸乙酯-己烷重结晶以得到标题化合物(7mg，2％)，其为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.40-1.60(2H，m)，1.90(2H，d，J＝10.8Hz)，2.93(1H，t，J＝12.0Hz)，3.15(1H，t，J＝12.0Hz)，3.68(1H，d，J＝13.5Hz)，4.01-4.34(10H，m)，4.52(1H，t，J＝5.4Hz)，5.59(2H，br s)，7.20-7.49(7H，m)，7.99(1H，d，J＝5.4Hz)，8.35(1H，d，J＝8.1Hz).
实施例631
制备N-[1-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105481
以与实施例623相同的方式，该标题化合物(58mg，17％)由实施例77的化合物(300mg，0.59mmol)和4-溴吡啶-2-甲酰胺(119mg，0.59mmol)得到，为浅红色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.52-1.72(2H，m)，1.88-2.05(2H，m)，3.07-3.24(2H，m)，3.86-4.03(5H，m)，4.07-4.22(1H，m)，4.31(3H，s)，5.96(2H，s)，6.93-7.08(1H，m)，7.25-7.41(2H，m)，7.43-7.54(3H，m)，7.56-7.68(2H，m)，7.70-7.82(1H，m)，7.91-8.04(2H，m)，8.10-8.25(3H，m)，8.37(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz).
实施例632
制备3-甲氧基-N-[1-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
以与实施例575相同的方式，该标题化合物(51mg，15％)由实施例77的化合物(300mg，0.59mmol)和4-溴-2-甲氧基吡啶(122mg，0.65mmol)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.49-1.70(2H，m)，1.85-2.00(2H，m)，2.98-3.12(2H，m)，3.73-3.88(5H，m)，3.95(3H，s)，4.03-4.18(1H，m)，4.31(3H，s)，5.97(2H，s)，6.15(1H，d，J＝2.3Hz)，6.59(1H，dd，J＝6.2，2.3Hz)，7.26-7.41(2H，m)，7.43-7.52(1H，m)，7.57-7.68(2H，m)，7.71-7.84(2H，m)，7.96(1H，d，J＝7.9Hz)，8.09-8.23(2H，m)，8.37(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz).
实施例633
制备3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105491
以与实施例623相同的方式，该标题化合物(51mg，14％)由实施例77的化合物(300mg，0.59mmol)和5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(147mg，0.65mmol)得到，为淡黄色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.59-1.77(2H，m)，1.91-2.02(2H，m)，3.07-3.20(2H，m)，3.86-4.00(5H，m)，4.05-4.20(1H，m)，4.31(3H，s)，5.97(2H，s)，7.27-7.41(2H，m)，7.43-7.52(2H，m)，7.58-7.67(3H，m)，7.72-7.80(1H，m)，7.98(1H，d，J＝7.9Hz)，8.13-8.20(2H，m)，8.37(1H，dd，J＝8.2，1.0Hz)，8.46(1H，d，J＝2.8Hz).
实施例634
制备3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105501
以与实施例623相同的方式，该标题化合物(210mg，58％)由实施例77的化合物(300mg，0.59mmol)和4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(129mg，0.71mmol)得到，为浅红色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.48-1.69(2H，m)，1.91-2.07(2H，m)，3.17-3.30(2H，m)，3.96(3H，s)，4.10-4.52(6H，m)，5.97(2H，s)，7.12(1H，d，J＝6.4Hz)，7.26-7.41(2H，m)，7.43-7.52(1H，m)，7.57-7.68(2H，m)，7.71-7.81(1H，m)，7.97(1H，d，J＝7.9Hz)，8.11-8.22(2H，m)，8.27-8.45(2H，m).
实施例635
制备3-甲氧基-1-甲基-N-{1-[2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基]哌啶-4-基}-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105511
在冰冷却下向4-氯吡啶-2-羧酸(200mg，1.3mmol)、甲基胺盐酸盐(103mg，1.5mmol)、HOBt(205mg，1.5mmol)和三乙胺(0.42mL，3.0mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液中添加WSCD(292mg，1.5mmol)，且将混合物在室温搅拌5小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，且用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取物，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，通过氨基硅胶过滤，且将滤液在减压下浓缩。将残余物溶于DMF(3.0mL)，添加实施例77的化合物(300mg，0.59mmol)、碳酸钾(204mg，1.5mmol)和三乙胺(0.082mL，0.59mmol)，且将混合物在100℃搅拌16小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，且用乙酸乙酯-THF混合溶剂萃取两次。将萃取物用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝40/60-100/0)且从乙酸乙酯-己烷重结晶以得到标题化合物(40mg，11％)，其为淡黄色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.52-1.72(2H，m)，1.90-2.05(2H，m)，2.79(3H，d，J＝4.9Hz)，3.09-3.22(2H，m)，3.88-4.02(5H，m)，4.07-4.22(1H，m)，4.31(3H，s)，5.96(2H，s)，7.01(1H，dd，J＝6.0，2.8Hz)，7.25-7.41(2H，m)，7.43-7.52(2H，m)，7.57-7.68(2H，m)，7.70-7.81(1H，m)，7.98(1H，d，J＝7.9Hz)，8.11-8.24(3H，m)，8.37(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz)，8.53-8.70(1H，m).
实施例636
制备N-[1-(羟基乙酰基)-3-甲基哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105521
以与实施例130相同的方式，该标题化合物(21mg，22％)由实施例678的化合物(83mg，0.17mmol)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.82-1.02(3H，m)，1.55-2.40(3H，m)，3.14-3.77(4H，m)，3.93-4.05(3H，m)，4.07-4.17(2H，m)，4.20-4.41(4H，m)，4.45-4.57(1H，m)，5.98(2H，s)，7.25-7.42(2H，m)，7.43-7.53(1H，m)，7.58-7.68(2H，m)，7.71-7.80(1H，m)，7.85-8.05(1H，m)，8.10-8.24(2H，m)，8.38(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz).
实施例637
制备3-甲氧基-1-甲基-N-[1-(2-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
以与实施例623相同的方式，该标题化合物(130mg，59％)由实施例77的化合物(200mg，0.39mmol)和4-氯-2-甲基嘧啶(61mg，0.47mmol)得到，为浅棕色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.44-1.62(2H，m)，1.85-2.01(2H，m)，2.36(3H，s)，3.06-3.23(2H，m)，3.96(3H，s)，4.06-4.23(1H，m)，4.24-4.41(5H，m)，5.97(2H，s)，6.68(1H，d，J＝6.4Hz)，7.25-7.42(2H，m)，7.43-7.53(1H，m)，7.57-7.69(2H，m)，7.71-7.82(1H，m)，7.96(1H，d，J＝7.9Hz)，8.08(1H，d，J＝6.2Hz)，8.13-8.22(2H，m)，8.37(1H，d，J＝7.6Hz).
实施例638
制备3-甲氧基-1-甲基-N-[1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105531
以与实施例623相同的方式，该标题化合物(137mg，62％)由实施例77的化合物(200mg，0.39mmol)和4-氯-6-甲基嘧啶(61mg，0.47mmol)得到，为浅棕色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.44-1.64(2H，m)，1.85-2.01(2H，m)，2.26(3H，s)，3.05-3.23(2H，m)，3.95(3H，s)，4.07-4.23(1H，m)，4.24-4.39(5H，m)，5.97(2H，s)，6.77(1H，s)，7.25-7.42(2H，m)，7.43-7.53(1H，m)，7.57-7.69(2H，m)，7.70-7.82(1H，m)，7.96(1H，d，J＝7.9Hz)，8.11-8.23(2H，m)，8.32-8.45(2H，m).
实施例639
制备1-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105541
以与实施例140相同的方式，该标题化合物(42mg，22％)由参考例120的化合物(140mg，0.35mmol)和2-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙醇盐酸盐(81mg，0.42mmol)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.39-1.61(5H，m)，1.82-1.98(2H，m)，2.84-3.01(1H，m)，3.06-3.21(1H，m)，3.59-3.74(1H，m)，3.96(3H，s)，4.03-4.14(3H，m)，4.16-4.28(1H，m)，4.51(1H，t，J＝5.4Hz)，4.82(2H，q，J＝7.1Hz)，5.98(2H，s)，7.30-7.42(2H，m)，7.43-7.52(1H，m)，7.59-7.68(2H，m)，7.71-7.81(1H，m)，8.03(1H，d，J＝7.7Hz)，8.12-8.25(3H，m).
实施例640
制备N-[1-(羟基乙酰基)氮杂环庚烷-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105542
将参考例123的化合物(220mg，0.70mmol)和8N氢氧化钠水溶液(0.36mL)在乙醇(3.0mL)-水(3.0mL)中的混合溶液在冰冷却下搅拌30分钟。将反应混合物用1N盐酸中和，在冰冷却下搅拌10分钟且用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取物，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(2.0mL)，且添加4N氯化氢乙酸乙酯溶液(2.0mL)。将混合物在室温搅拌2小时，且在减压下浓缩。在冰冷却下向残余物、参考例28的化合物(200mg，0.51mmol)、HOBt(90mg，0.67mol)和三乙胺(0.22mL，1.6mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中添加WSCD(128mg，0.67mmol)，且将混合物在室温搅拌62小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，且用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取物，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝80/20-100/0)且从THF-乙醚重结晶以得到标题化合物(122mg，44％)，其为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.55-1.92(5H，m)，1.93-2.11(1H，m)，3.25-3.45(2H，m)，3.47-3.55(1H，m)，3.63-3.80(1H，m)，3.92-4.06(4H，m)，4.07-4.18(2H，m)，4.25-4.36(3H，m)，4.43(1H，t，J＝4.7Hz)，5.97(2H，s)，7.24-7.42(2H，m)，7.43-7.52(1H，m)，7.58-7.67(2H，m)，7.71-7.81(1H，m)，7.94(1H，d，J＝8.1Hz)，8.12-8.22(2H，m)，8.37(1H，d，J＝7.9Hz).
实施例641
制备N-[1-(2-羟基乙基)氮杂环庚烷-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105551
将参考例122的化合物(157mg，0.73mmol)和碳酸钾(607mg，4.4mmol)在DMF(6.0mL)中的溶液中在100℃搅拌5分钟，将2-溴乙醇(0.16mL，2.2mmol)添加至反应混合物，且将混合物在100℃搅拌1小时。将反应混合物用水稀释，添加盐水，且将混合物用乙酸乙酯萃取4次。合并萃取物，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：甲醇/乙酸乙酯＝0/100-5/95)。将残余物溶于乙酸乙酯(2.0mL)，且添加4N氯化氢乙酸乙酯溶液(2.0mL)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，且在减压下浓缩。在冰冷却下向残余物、参考例28的化合物(200mg，0.51mmol)和三乙胺(0.27mL，1.9mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中添加DMT-MM(167mg，0.61mmol)，且将混合物在室温搅拌62小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释和水，且用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取物，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝50/50-100/0)且从乙醇-己烷重结晶以得到标题化合物(75mg，28％)，其为淡黄色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.49-2.01(6H，m)，2.53-2.84(6H，m)，3.44-3.56(2H，m)，3.90-4.03(3H，m)，4.14-4.41(5H，m)，5.97(2H，s)，7.25-7.42(2H，m)，7.43-7.53(1H，m)，7.57-7.69(2H，m)，7.71-7.82(1H，m)，8.04(1H，d，J＝8.3Hz)，8.11-8.23(2H，m)，8.37(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz).
实施例642
制备2-[(4-氨基哌啶-1-基)羰基]-3-甲氧基-1-甲基-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-1，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-酮盐酸盐
以与实施例542相同的方式，该标题化合物(119mg，79％)由实施例679的化合物(170mg，0.30mmol)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.36-1.73(2H，m)，1.84-2.15(2H，m)，2.83-3.04(1H，m)，3.08-3.30(2H，m)，3.77-3.95(4H，m)，4.00(3H，s)，4.45-4.68(1H，m)，5.98(2H，s)，7.24-7.52(3H，m)，7.58-7.70(2H，m)，7.71-7.81(1H，m)，8.00(3H，br s)，8.13-8.23(2H，m)，8.33(1H，dd，J＝8.2，1.0Hz).
实施例643
制备N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c][1，8]萘啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105571
以与实施例141相同的方式，该标题化合物(141mg，69％)由参考例131的化合物(150mg，0.38mmol)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.32-1.65(2H，m)，1.81-1.97(2H，m)，2.81-3.01(1H，m)，3.04-3.22(1H，m)，3.63-3.74(1H，m)，3.98(3H，s)，4.04-4.16(3H，m)，4.17-4.28(1H，m)，4.32(3H，s)，4.51(1H，t，J＝5.4Hz)，5.99(2H，s)，7.35(1H，dd，J＝8.1，4.7Hz)，7.54-7.68(2H，m)，7.69-7.80(1H，m)，8.00(1H，d，J＝7.9Hz)，8.08-8.22(2H，m)，8.44(1H，dd，J＝4.7，1.5Hz)，8.73(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz).
实施例644
制备N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c][1，6]萘啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105581
以与实施例141相同的方式，该标题化合物(97mg，48％)由参考例139的化合物(150mg，0.38mmol)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.34-1.63(2H，m)，1.79-1.97(2H，m)，2.83-3.01(1H，m)，3.05-3.22(1H，m)，3.59-3.74(1H，m)，3.95(3H，s)，4.01-4.17(3H，m)，4.17-4.28(1H，m)，4.35(3H，s)，4.50(1H，t，J＝5.4Hz)，5.95(2H，s)，7.42(1H，d，J＝6.2Hz)，7.57-7.69(2H，m)，7.71-7.82(1H，m)，7.99(1H，d，J＝7.7Hz)，8.10-8.22(2H，m)，8.48(1H，d，J＝6.0Hz)，9.51(1H，s).
实施例645
制备N-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-乙氧基-N，6-二甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001250346105582
向实施例146的化合物(150mg，0.310mmol)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液中添加4N氯化氢乙酸乙酯溶液(93.0μL，0.372mmol)。该混合物在减压下浓缩，且将残余物溶于乙酸乙酯(30mL)和乙醇(5mL)。添加己烷(10mL)，且将混合物在室温搅拌15小时。通过过滤收集沉淀的固体，且用乙酸乙酯洗涤以得到标题化合物(90.0mg，56％)，其为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.10-1.35(9H，m)，2.30(3H，s)，3.08(3H，s)，3.00-3.40(6H，m)，3.79(2H，t，J＝7.2Hz)，4.08(2H，q，J＝7.0Hz)，5.67(2H，s)，6.84(1H，d，J＝0.6Hz)，7.62(2H，t，J＝7.5Hz)，7.72-7.78(1H，m)，8.10-8.13(2H，m)，10.03(1H，s).
实施例646
制备3-乙氧基-N-(4-羟基环己基)-1，6-二甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(106mg，60％)由参考例44的化合物(140mg，0.380mmol)和4-氨基环己醇(53mg，0.456mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.19-1.35(7H，m)，1.86(4H，d，J＝12.8Hz)，2.27(3H，s)，3.45(1H，br s)，3.71(1H，br s)，3.86(3H，s)，4.33(2H，q，J＝6.9Hz)，4.56(1H，d，J＝4.3Hz)，5.61(2H，s)，6.57(1H，s)，7.48-7.67(3H，m)，7.72(1H，d，J＝7.2Hz)，8.10(2H，d，J＝7.4Hz).
实施例647
制备3-乙氧基-1，6-二甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105601
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(114mg，66％)由参考例35的化合物(140mg，0.380mmol)和2-四氢糠基胺(47μl，0.456mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.29(3H，t，J＝6.8Hz)，1.48-1.62(1H，m)，1.78-1.99(3H，m)，2.28(3H，s)，3.41-3.52(1H，m)，3.60-3.71(1H，m)，3.75-3.84(1H，m)，3.89(3H，s)，3.91-4.02(2H，m)，4.35(2H，t，J＝7.0Hz)，5.61(2H，s)，6.59(1H，s)，7.61(2H，t，J＝7.4Hz)，7.73(1H，m)，7.88(1H，br s)，8.11(2H，d，J＝7.6Hz).
实施例648
制备3-乙氧基-6-乙基-N-(反-4-羟基环己基)-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(76mg，79％)由参考例42的化合物(77mg，0.20mmol)和反-4-氨基环己醇(28mg，0.24mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.18(3H，t，J＝7.4Hz)，1.22-1.36(7H，m)，1.75-1.96(4H，m)，2.57(2H，q，J＝7.3Hz)，3.44(1H，br s)，3.71(1H，br s)，3.89(3H，s)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，4.57(1H，d，J＝4.2Hz)，5.58(2H，s)，6.48(1H，s)，7.51-7.66(3H，m)，7.67-7.78(1H，m)，8.11(2H，d，J＝7.2Hz).
实施例649
制备N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c][1，6]萘啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105611
以与实施例140相同的方式，该标题化合物(132mg，54％)由参考例50的化合物(200mg，0.47mmol)和4-氨基环己醇(82mg，0.71mmol)得到，为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.25(4H，t，J＝9.6Hz)，1.80-1.90(4H，m)，2.29(3H，s)，3.30-3.45(1H，br)，3.60-3.80(1H，br)，3.83(3H，s)，4.57(1H，t，J＝4.5Hz)，5.06(2H，q，J＝9.3Hz)，5.65(2H，s)，6.64(1H，s)，7.31(1H，d，J＝7.8Hz)，7.61(1H，t，J＝7.5Hz)，7.74(1H，t，J＝7.5Hz)，8.09-8.12(2H，m).
实施例650
制备3-乙氧基-6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105621
以与参考例7相同的方式，3-乙氧基-6-乙基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(700mg，83％)由参考例170的化合物(900mg，2.25mmol)得到，为紫色粉末。4-({[3-乙氧基-6-乙基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(125mg，15％)由所得3-乙氧基-6-乙基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(550mg，1.4mmol)和4-氨基-1-Boc-哌啶(361mg，1.8mmol)得到，为白色粉末。3-乙氧基-6-乙基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-哌啶-4-基-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺(94mg，85％)通过类似于实施例126的方法由所得4-({[3-乙氧基-6-乙基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(125mg，0.22mmol)得到，为白色粉末。乙酸2-[4-({[3-乙氧基-6-乙基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基]羰基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙酯(80mg，78％)通过类似于实施例127的方法由所得3-乙氧基-6-乙基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-哌啶-4-基-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺(90mg，0.18mmol)得到，为白色固体。
将乙酸2-[4-({[3-乙氧基-6-乙基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基]羰基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙酯(90mg，0.18mmol)和碳酸钾(39mg，0.28mmol)在THF(8mL)-甲醇(2mL)-水(2mL)中的混合溶液在室温搅拌1小时。浓缩反应混合物，且将残余物分配于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。将残余物从乙酸乙酯-己烷重结晶以得到标题化合物(64mg，69％)，其为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.17(3H，t，J＝7.4Hz)，1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，1.35-1.60(2H，m)，1.90(2H，d，J＝9.9Hz)，2.60(2H，q，J＝7.4Hz)，2.84(1H，t，J＝12.0Hz)，3.10(1H，t，J＝14.0Hz)，3.66(1H，d，J＝13.5Hz)，4.00-4.09(3H，m)，4.28(3H，q，J＝7.1Hz)，4.50(1H，t，J＝5.4Hz)，5.66(2H，s)，6.84(1H，s)，7.60-7.68(2H，m)，7.75(1H，t，J＝7.5Hz)，8.10-8.13(2H，m).
实施例651
制备1，6-二甲基-N-(1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
以与实施例571相同的方式，1，6-二甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(四氢-2H-噻喃-4-基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺(150mg)由参考例50的化合物(200mg，0.47mmol)得到，为白色固体。该标题化合物(131mg，51％)通过类似于实施例571的方法由所得1，6-二甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(四氢-2H-噻喃-4-基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺(150mg)得到，为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.60-1.75(1H，m)，1.83(1H，d，J＝10.2Hz)，2.06-2.29(5H，m)，2.70-2.85(2H，m)，2.93(1H，d，J＝12.9Hz)，3.81(3H，d，J＝6.3Hz)，3.90-4.10(1H，m)，5.00-5.13(2H，m)，5.65(2H，s)，6.64(1H，s)，7.61(3H，t，J＝7.8Hz)，7.74(1H，t，J＝7.2Hz)，8.10-8.12(2H，m).
实施例652
制备3-(2，2-二氟乙氧基)-6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105641
以与实施例140相同的方式，该标题化合物(340mg，84％)由参考例171的化合物(300mg，0.72mmol)得到，为白色无定形固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.19(3H，t，J＝7.4Hz)，1.20-1.50(2H，m)，1.90(2H，d，J＝9.9Hz)，2.59(2H，q，J＝7.4Hz)，2.83(1H，t，J＝12.2Hz)，3.09(1H，t，J＝11.7Hz)，3.68(1H，d，J＝12.9Hz)，3.90(3H，s)，3.95-4.20(3H，m)，4.26(1H，d，J＝11.7Hz)，4.51(1H，t，J＝5.4Hz)，4.67(2H，td，J＝16.1，3.0Hz)，5.23(1H，s)，5.61(2H，s)，6.33(1H，tt，J＝54.2，3.0Hz)，7.49(1H，d，J＝7.8Hz)，7.61(2H，t，J＝7.5Hz)，7.73(1H，t，J＝7.5Hz)，8.10-8.12(2H，m).
实施例653
制备6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-5-(3-甲氧基苄基)-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105642
将参考例143的化合物(200mg，0.456mmol)、2-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙醇盐酸盐(115mg，0.593mmol)、HOBt(92.4mg，0.684mmol)、WSCD(131mg，0.684mmol)、三乙胺(0.126mL，0.912mmol)和DMF(4.0mL)的混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，且用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取物，用水洗涤和盐水，用硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯)。从乙酸乙酯重结晶所得固体得到该标题化合物(162mg，61％)，其为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.16(3H，t，J＝7.3Hz)，1.24-1.50(2H，m)，1.81-1.95(2H，m)，2.60(2H，q，J＝7.3Hz)，2.76-2.91(1H，m)，3.01-3.18(1H，m)，3.64-3.74(4H，m)，3.84(3H，s)，3.95-4.14(3H，m)，4.20-4.33(1H，m)，4.52(1H，t，J＝5.4Hz)，5.11(2H，q，J＝9.3Hz)，5.32(2H，br s)，6.49-6.64(3H，m)，6.81(1H，dd，J＝8.0，2.2Hz)，7.22(1H，t，J＝8.0Hz)，7.53(1H，d，J＝7.6Hz).
实施例654
制备5-苄基-6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105651
以与实施例653相同的方式，该标题化合物(182mg，75％)由参考例145的化合物(180mg，0.441mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.16(3H，t，J＝7.2Hz)，1.25-1.48(2H，m)，1.83-1.95(2H，m)，2.60(2H，q，J＝7.2Hz)，2.77-2.90(1H，m)，3.02-3.17(1H，m)，3.63-3.75(1H，m)，3.84(3H，s)，3.96-4.14(3H，m)，4.20-4.33(1H，m)，4.52(1H，t，J＝5.5Hz)，5.10(2H，q，J＝9.4Hz)，5.36(2H，br s)，6.52(1H，s)，7.00-7.09(2H，m)，7.19-7.36(3H，m)，7.53(1H，d，J＝7.7Hz).
实施例655
制备5-(2，5-二甲氧基苄基)-6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105661
以与实施例653相同的方式，该标题化合物(86.0mg，80％)由参考例147的化合物(82.7mg，0.177mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.17(3H，t，J＝7.3Hz)，1.24-1.48(2H，m)，1.84-1.93(2H，m)，2.52-2.61(2H，m)，2.77-2.90(1H，m)，3.03-3.16(1H，m)，3.55(3H，s)，3.64-3.74(1H，m)，3.83(3H，s)，3.86(3H，s)，3.97-4.14(3H，m)，4.20-4.32(1H，m)，4.52(1H，t，J＝5.3Hz)，5.08(2H，q，J＝9.2Hz)，5.21(2H，brs)，5.89(1H，d，J＝3.0Hz)，6.56(1H，s)，6.79(1H，dd，J＝8.9，3.0Hz)，6.97(1H，d，J＝8.9Hz)，7.53(1H，d，J＝7.9Hz).
实施例656
制备6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-5-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105671
以与实施例653相同的方式，该标题化合物(65.1mg，29％)由参考例151的化合物(170mg，0.364mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR (300MHz，DMSO-d6)δ：1.19(3H，t，J＝7.3Hz)，1.25-1.48(2H，m)，1.82-1.95(2H，m)，2.54-2.64(2H，m)，2.76-2.90(1H，m)，3.01-3.15(1H，m)，3.62-3.74(1H，m)，3.82-3.90(6H，m)，3.95-4.13(3H，m)，4.20-4.35(1H，m)，4.52(1H，t，J＝5.5Hz)，5.05(2H，q，J＝9.3Hz)，5.62(2H，s)，6.54(1H，s)，7.26-7.35(1H，m)，7.46-7.62(3H，m)，7.69-7.76(1H，m).
实施例657
制备5-[2-(3-氯苯基)-2-氧代乙基]-6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105672
以与实施例653相同的方式，该标题化合物(160mg，64％)由参考例155的化合物(192mg，0.408mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.19(3H，t，J＝7.3Hz)，1.25-1.49(2H，m)，1.82-1.95(2H，m)，2.60(2H，q，J＝7.3Hz)，2.76-2.90(1H，m)，3.01-3.17(1H，m)，3.62-3.74(1H，m)，3.86(3H，s)，3.96-4.15(3H，m)，4.20-4.32(1H，m)，4.52(1H，t，J＝5.4Hz)，5.05(2H，q，J＝9.2Hz)，5.62(2H，s)，6.55(1H，s)，7.50(1H，d，J＝7.6Hz)，7.61-7.69(1H，m)，7.77-7.84(1H，m)，8.03-8.09(1H，m)，8.14(1H，t，J＝1.8Hz).
实施例658
制备6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-5-(2-甲氧基苄基)-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105681
以与实施例653相同的方式，该标题化合物(120mg，86％)由参考例157的化合物(104mg，0.237mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.16(3H，t，J＝7.4Hz)，1.26-1.49(2H，m)，1.81-1.95(2H，m)，2.52-2.61(2H，m)，2.77-2.91(1H，m)，3.00-3.19(1H，m)，3.56-3.77(1H，m)，3.86(3H，s)，3.88(3H，s)，3.97-4.14(3H，m)，4.19-4.33(1H，m)，4.52(1H，t，J＝5.4Hz)，5.08(2H，q，J＝9.2Hz)，5.23(2H，br s)，6.32-6.40(1H，m)，6.56(1H，s)，6.76-6.85(1H，m)，7.01-7.09(1H，m)，7.17-7.28(1H，m)，7.52(1H，d，J＝7.6Hz).
实施例659
制备6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-5-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105691
以与实施例653相同的方式，该标题化合物(147mg，71％)由参考例159的化合物(157mg，0.358mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.16(3H，t，J＝7.3Hz)，1.24-1.48(2H，m)，1.83-1.96(2H，m)，2.62(2H，q，J＝7.3Hz)，2.76-2.91(1H，m)，3.02-3.17(1H，m)，3.63-3.76(4H，m)，3.83(3H，s)，3.95-4.14(3H，m)，4.20-4.33(1H，m)，4.52(1H，t，J＝5.4Hz)，5.11(2H，q，J＝9.4Hz)，5.28(2H，br s)，6.50(1H，s)，6.83-6.90(2H，m)，6.96-7.05(2H，m)，7.52(1H，d，J＝7.7Hz).
实施例660
制备5-(2-氯苄基)-6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105692
以与实施例653相同的方式，该标题化合物(119mg，66％)由参考例161的化合物(138mg，0.312mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.18(3H，t，J＝7.3Hz)，1.26-1.47(2H，m)，1.82-1.94(2H，m)，2.53-2.61(2H，m)，2.76-2.90(1H，m)，3.02-3.17(1H，m)，3.61-3.76(1H，m)，3.86(3H，s)，3.95-4.14(3H，m)，4.19-4.33(1H，m)，4.46-4.56(1H，m)，5.06(2H，q，J＝9.4Hz)，5.33(2H，s)，6.45-6.55(1H，m)，6.60(1H，s)，7.21-7.32(2H，m)，7.45-7.60(2H，m).
实施例661
制备6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-苯基乙基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105701
以与实施例653相同的方式，该标题化合物(123mg，65％)由参考例165的化合物(143mg，0.339mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，1.25-1.49(2H，m)，1.82-1.94(2H，m)，2.66(2H，q，J＝7.2Hz)，2.77-2.95(3H，m)，3.02-3.17(1H，m)，3.62-3.75(1H，m)，3.82(3H，s)，3.95-4.35(6H，m)，4.52(1H，t，J＝5.5Hz)，5.12(2H，q，J＝9.4Hz)，6.44(1H，s)，7.16-7.35(5H，m)，7.49(1H，d，J＝7.6Hz).
实施例662
制备5-(3-氯苄基)-6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105711
以与实施例653相同的方式，该标题化合物(261mg，71％)由参考例167的化合物(281mg，0.635mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.17(3H，t，J＝7.2Hz)，1.23-1.50(2H，m)，1.81-1.95(2H，m)，2.60(2H，q，J＝7.2Hz)，2.76-2.92(1H，m)，3.02-3.17(1H，m)，3.64-3.76(1H，m)，3.85(3H，s)，3.95-4.15(3H，m)，4.19-4.36(1H，m)，4.52(1H，t，J＝5.4Hz)，5.09(2H，q，J＝9.4Hz)，5.35(2H，br s)，6.55(1H，s)，6.95-7.03(1H，m)，7.07-7.15(1H，m)，7.25-7.40(2H，m)，7.55(1H，d，J＝7.6Hz).
实施例663
制备5-(4-氯苄基)-6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105712
以与实施例653相同的方式，该标题化合物(160mg，65％)由参考例169的化合物(188mg，0.425mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.16(3H，t，J＝7.2Hz)，1.23-1.49(2H，m)，1.82-1.95(2H，m)，2.59(2H，q，J＝7.2Hz)，2.77-2.90(1H，m)，3.00-3.17(1H，m)，3.62-3.76(1H，m)，3.84(3H，s)，3.95-4.14(3H，m)，4.21-4.34(1H，m)，4.52(1H，t，J＝5.5Hz)，5.09(2H，q，J＝9.4Hz)，5.33(2H，br s)，6.53(1H，s)，7.03-7.12(2H，m)，7.34-7.42(2H，m)，7.53(1H，d，J＝7.6Hz).
实施例664
制备4-({[3-甲氧基-5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基)氨基)哌啶-1-羧酸苄基酯
Figure BPA00001250346105721
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(3.07g，79％)由参考例13的化合物(2.5g，6.31mmol)和4-氨基哌啶-1-羧酸苄基酯盐酸盐(2.56g，9.46mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.15-1.64(2H，m)，1.87(2H，br d，J＝9.6Hz)，2.90-3.10(2H，br)，3.69(3H，s)，4.00(2H，d，J＝11.4Hz)，4.09(4H，s)，5.10(2H，s)，5.53(2H，br s)，6.87(2H，d，J＝8.7Hz)，7.20(2H，d，J＝8.7Hz)，7.28-7.40(6H，m)，7.49-7.56(2H，m)，7.80(1H，d，J＝8.1Hz)，8.00(1H，d，J＝8.4Hz).
实施例665
制备3-甲氧基-5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-N-哌啶-4-基-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105731
将实施例664的化合物(300mg，0.49mmol)、10％Pd-C(60mg)和THF(20mL)-甲醇(10mL)的混合物在室温在氢气氛下搅拌24小时。过滤掉催化剂，并浓缩滤液且从甲醇-乙醚重结晶以得到标题化合物(154mg，66％)，其为淡黄色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.48(2H，q，J＝11.0Hz)，1.82(2H，d，J＝9.6Hz)，1.95-2.15(1H，br)，2.56(2H，t，J＝8.4Hz)，2.93(2H，d，J＝12.6Hz)，3.33(3H，s)，3.70(3H，s)，3.80-4.00(1H，br)，4.10(3H，s)，5.53(2H，br s)，6.86(2H，d，J＝8.7Hz)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(1H，t，J＝7.1Hz)，7.49-7.58(2H，m)，7.72(1H，d，J＝8.1Hz)，8.00(1H，d，J＝7.8Hz).
实施例666
制备N-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105732
以与实施例79相同的方式，该标题化合物(110mg，68％)由实施例665的化合物(150mg，0.31mmol)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.55-1.74(2H，m)，2.00-2.11(2H，m)，2.36(2H，t，J＝11.6Hz)，2.58(2H，t，J＝5.4Hz)，2.84(3H，br s)，3.65(2H，t，J＝5.4Hz)，3.75(3H，s)，4.05-4.20(1H，br)，4.20(3H，s)，5.53(2H，br s)，6.83(2H，dd，J＝6.9，1.8Hz)，7.17-7.26(3H，m)，7.35(1H，d，J＝8.1Hz)，7.41-7.46(1H，m)，7.64(1H，d，J＝7.8Hz)，7.85(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz).
实施例667
制备N-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
将实施例666的化合物(110mg，0.21mmol)、苯甲醚(91mg，0.84mmol)和三氟甲磺酸(0.5mL)在三氟乙酸(2mL)中的溶液在80℃搅拌1小时。冷却后，浓缩反应混合物，且将残余物分配于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液。将有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/1至2/1)以得到标题化合物(60mg，71％)，其为白色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.60-1.76(2H，m)，2.07(2H，d，J＝14.4Hz)，2.36(2H，t，J＝10.1Hz)，2.59(2H，t，J＝5.4Hz)，2.88(2H，d，J＝11.4Hz)，3.65(2H，t，J＝5.4Hz)，3.70-3.80(2H，br)，4.00-4.15(1H，m)，4.22(3H，s)，6.76-6.85(1H，m)，7.32(1H，t，J＝8.1Hz)，7.51(1H，t，J＝8.4Hz)，7.85(1H，d，J＝8.1Hz)，10.20-10.50(1H，br).
实施例668
制备4-({[3-甲氧基-5-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001250346105751
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(3.45g，95％)由参考例107的化合物(2.49g，6.35mmol)和4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.54g，12.69mmol)得到，为米色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.35-1.49(11H，m)，1.85(2H，dd，J＝12.6，2.7Hz)，2.89-2.96(2H，m)，3.69(3H，s)，3.88(2H，d，J＝13.5Hz)，3.96-4.09(4H，m)，4.27(3H，s)，5.40-5.60(2H，br)，6.83-6.88(2H，m)，7.14(2H，d，J＝8.7Hz)，7.24-7.30(1H，m)，7.41-7.49(2H，m)，7.97(1H，d，J＝8.1Hz)，8.33(1H，d，J＝8.1Hz).
实施例669
制备3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(吡咯烷-3-基甲基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001250346105752
以与实施例25相同的方式，3-[({[3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}氨基)甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(530mg，72％)由参考例7的化合物(500mg，1.27mmol)和3-(氨基甲基)-1-Boc-吡咯烷(381mg，1.90mmol)得到，为白色粉末。
以与实施例500相同的方式，该标题化合物(456mg，97％)由3-[({[3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}氨基)甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(530mg，0.92mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.55-1.73(1H，m)，1.90-2.10(1H，m)，2.55-2.70(1H，m)，2.85-3.00(1H，br)，3.10-3.45(5H，m)，4.05(3H，s)，6.00(2H，s)，7.35(1H，t，J＝7.5Hz)，7.49-7.67(5H，m)，7.77(1H，t，J＝7.4Hz)，8.05(1H，d，J＝7.8，Hz)，8.16-8.19(2H，m)，8.25(1H，t，J＝5.9Hz)，9.04(2H，br s).
实施例670
制备3-({[3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001250346105761
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(610mg，88％)由参考例28的化合物(500mg，1.27mmol)和3-氨基-1-Boc-氮杂环丁烷(330mg，1.92mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.40(9H，m)，3.85-3.95(2H，m)，3.99(3H，s)，4.14(2H，t，J＝7.8Hz)，4.27(3H，s)，4.62-4.74(1H，m)，5.97(2H，s)，7.31(1H，t，J＝7.5Hz)，7.38(1H，d，J＝8.1Hz)，7.48(1H，t，J＝7.5Hz)，7.64(2H，t，J＝7.5Hz)，7.76(1H，t，J＝7.5Hz)，8.16-8.19(2H，m)，8.37(1H，d，J＝8.1Hz)，8.56(1H，d，J＝7.2Hz).
实施例671
制备[3-({[3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}氨基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001250346105771
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(395mg，66％)由参考例7的化合物(400mg，1.02mmol)和(3-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(285mg，1.33mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.98-1.46(13H，m)，1.65-1.90(3H，m)，2.00-2.12(1H，m)，3.23-3.42(1H，m)，3.73-3.88(1H，m)，3.96(2H，s)，4.04(1H，s)，4.30(2H，s)，4.35(1H，s)，5.97(2H，s)，6.76-6.94(1H，m)，7.24-7.42(2H，m)，7.43-7.53(1H，m)，7.63(2H，t，J＝7.6Hz)，7.71-7.80(1H，m)，7.86(1H，d，J＝7.9Hz)，8.12-8.22(2H，m)，8.31-8.42(1H，m).
实施例672
制备乙酸2-(4-{[(3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙酯
Figure BPA00001250346105772
将实施例558的化合物(500mg，0.87mmol)、苯甲醚(376mg，3.48mmol)和三氟甲磺酸(2mL)溶于三氟乙酸(9mL)，且将混合物在80℃搅拌2小时。冷却至室温后，该混合物在减压下浓缩。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，且用THF-乙酸乙酯萃取。将萃取物浓缩以得到3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-N-哌啶-4-基-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺(1.10g)，其为米色固体。
在冰冷却下向3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-N-哌啶-4-基-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺(300mg，0.87mmol)和三乙胺(88mg，0.87mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加乙酰氧基乙酰氯(119mg，0.87mmol)，且将混合物搅拌2小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，且用乙酸乙酯萃取。将萃取物用硫酸镁干燥且浓缩。将所得固体用乙醚-己烷洗涤以得到标题化合物(221mg，56％)，其为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.30-1.65(2H，m)，1.80-2.00(2H，m)，2.09(3H，s)，2.90(2H，t，J＝11.4Hz)，3.19(2H，t，J＝11.4Hz)，3.70(2H，d，J＝13.5Hz)，4.02-4.19(4H，m)，4.28(3H，s)，7.22(1H，t，J＝7.5Hz)，7.40-7.48(2H，m)，7.93(1H，d，J＝7.5Hz)，8.24(1H，d，J＝8.4Hz)，11.34(1H，s).
实施例673
制备4-({[8-氟-3-甲氧基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(486mg，84％)由参考例116的化合物(400mg，0.97mmol)和4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(234mg，1.2mmol)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.40-1.53(11H，m)，1.96-2.11(2H，m)，2.92-3.10(2H，m)，3.95-4.08(2H，m)，4.10-4.24(4H，m)，5.85(2H，s)，6.99(1H，dd，J＝9.3，4.3Hz)，7.15-7.25(1H，m)，7.50-7.62(4H，m)，7.65-7.74(1H，m)，8.05-8.16(2H，m).
实施例674
制备4-({[8-氟-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001250346105791
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(2.5g，87％)由参考例119的化合物(2.0g，4.9mmol)和4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.2g，5.9mmol)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.34-1.53(11H，m)，1.89-2.13(2H，m)，2.94-3.14(2H，m)，3.89-4.07(2H，m)，4.08-4.24(4H，m)，4.46(3H，s)，5.87(2H，s)，6.93-7.04(1H，m)，7.08-7.21(1H，m)，7.48-7.60(2H，m)，7.62-7.75(2H，m)，7.94(1H，dd，J＝10.0，2.8Hz)，8.04-8.20(2H，m).
实施例675
制备8-氟-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-哌啶-4-基-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001250346105801
以与实施例542相同的方式，该标题化合物(1.6g，72％)由实施例674的化合物(2.5g，4.3mmol)得到，为淡黄色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.62-1.86(2H，m)，1.96-2.13(2H，m)，2.95-3.14(2H，m)，3.21-3.47(2H，m)，3.95(3H，s)，4.02-4.18(1H，m)，4.27(3H，s)，5.98(2H，s)，7.23-7.51(2H，m)，7.57-7.68(2H，m)，7.71-7.84(1H，m)，8.04-8.26(4H，m)，8.64(2H，br s).
实施例676
制备乙酸2-[4-({[8-氟-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙酯
Figure BPA00001250346105802
以与实施例544相同的方式，该标题化合物(293mg，87％)由实施例675的化合物(300mg，0.57mmol)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.30-1.65(2H，m)，1.82-1.96(2H，m)，2.08(3H，s)，2.80-2.96(1H，m)，3.08-3.26(1H，m)，3.65-3.78(1H，m)，3.96(3H，s)，4.02-4.22(2H，m)，4.30(3H，s)，4.74-4.85(2H，m)，5.97(2H，s)，7.29-7.50(2H，m)，7.57-7.68(2H，m)，7.72-7.81(1H，m)，7.98-8.06(1H，m)，8.07-8.21(3H，m).
实施例677
制备N-(1-苄基-3-甲基哌啶-4-基)-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105811
在冰冷却下向1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮(227mg，1.1mmol)和乙酸铵(861mg，11mmol)在甲醇(9.0mL)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(750mg，3.5mol)，且将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1N氢氧化钠溶液洗涤，且将水层用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取物，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。在冰冷却下向残余物、参考例28的化合物(396mg，1.0mmol)和HOBt(151mg，1.1mol)在DMF(7.0mL)中的溶液中添加WSCD(215mg，1.1mmol)，且将混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，且用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取物，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且通过氨基硅胶。将滤液在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝30/70-100/0)且从乙酸乙酯-己烷重结晶以得到标题化合物(373mg，64％)，其为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.83-1.01(3H，m)，1.49-2.40(5H，m)，2.56-2.89(1H，m)，3.22-3.59(3H，m)，3.94-4.04(3H，m)，4.07-4.20(1H，m)，4.25-4.41(3H，m)，5.98(2H，s)，7.16-7.42(7H，m)，7.43-7.54(1H，m)，7.58-7.69(2H，m)，7.72-7.81(1H，m)，7.82-7.94(1H，m)，8.10-8.23(2H，m)，8.28-8.45(1H，m).
实施例678
制备3-甲氧基-1-甲基-N-(3-甲基哌啶-4-基)-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105821
在冰冷却下向实施例677的化合物(373mg，0.65mmol)在THF(40mL)中的溶液中添加氯甲酸1-氯乙酯(0.67mL，6.5mol)，且将混合物在室温搅拌3小时。在冰冷却下添加1-氯氯甲酸乙酯(0.67mL，6.5mol)和二异丙基乙基胺(0.30mL，3.2mmol)，且将混合物在室温搅拌20小时。将反应混合物在减压下浓缩，且将残余物用乙醚洗涤。将残余物溶于甲醇(50mL)，且将混合物在室温搅拌7小时且在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶色谱法纯化(洗脱液：甲醇/乙酸乙酯＝0/100-10/90)且从乙酸乙酯-己烷重结晶以得到标题化合物(90mg，29％)，其为浅棕色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.83-0.95(3H，m)，1.21-2.35(5H，m)，2.60-3.01(3H，m)，3.94-4.08(3H，m)，4.11-4.22(1H，m)，4.26-4.41(3H，m)，5.98(2H，s)，7.22-7.42(2H，m)，7.43-7.53(1H，m)，7.59-7.69(2H，m)，7.71-8.00(2H，m)，8.12-8.22(2H，m)，8.32-8.45(1H，m).
实施例679
制备(1-{[3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001250346105831
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(440mg，86％)由参考例28的化合物(350mg，0.90mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(198mg，0.99mmol)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.25-1.51(11H，m)，1.68-1.94(2H，m)，2.91-3.07(1H，m)，3.10-3.27(1H，m)，3.47-3.65(1H，m)，3.67-3.82(1H，m)，3.88(3H，s)，3.95-4.06(3H，m)，4.29-4.48(1H，m)，5.97(2H，s)，6.93(1H，d，J＝6.2Hz)，7.24-7.51(3H，m)，7.57-7.69(2H，m)，7.70-7.83(1H，m)，8.11-8.23(2H，m)，8.32(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz).
实施例680
制备4-{[3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-基]羰基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001250346105832
以与实施例25相同的方式，该标题化合物(571mg，定量的)由参考例28的化合物(400mg，1.0mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(210mg，1.1mmol)得到，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.49(9H，s)，3.43-3.88(8H，m)，4.05(3H，s)，4.08-4.12(3H，m)，5.89(2H，s)，7.01-7.10(1H，m)，7.20-7.31(1H，m)，7.35-7.44(1H，m)，7.50-7.59(2H，m)，7.62-7.71(1H，m)，8.07-8.14(2H，m)，8.20(1H，dd，J＝8.2，1.2Hz).
实施例681
制备3-甲氧基-5-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4-氧代-N-哌啶-4-基-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001250346105841
向实施例558的化合物(500mg，0.87mmol)在乙酸乙酯(15mL)中的溶液中添加4N氯化氢乙酸乙酯溶液(5mL)，且将混合物在室温搅拌4小时。将沉淀物通过过滤收集，用乙醚洗涤，且在减压下干燥以得到标题化合物(440mg，99％)，其为淡粉色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.78(2H，q，J＝10.3Hz)，2.05(2H，d，J＝10.8Hz)，3.06(2H，t，J＝10.7Hz)，3.26-3.33(2H，m)，3.63(3H，s)，4.02(3H，s)，4.09-4.13(1H，m)，4.24(3H，s)，5.40-5.60(2H，br)，6.86(2H，d，J＝8.7Hz)，7.14(2H，d，J＝8.7Hz)，7.25-7.30(1H，m)，7.42-7.49(2H，m)，8.15(1H，d，J＝7.5Hz)，8.33(1H，d，J＝7.8Hz)，8.60-8.90(2H，br).
实施例682
制备N-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-5-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105851
以与实施例79相同的方式，该标题化合物(1.91g，75％)由实施例681的化合物(2.50g，4.89mmol)得到，为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.58(2H，q，J＝9.9Hz)，1.85(2H，d，J＝9.6Hz)，2.18(2H，t，J＝9.9Hz)，2.40(2H，t，J＝6.3Hz)，2.78(2H，d，J＝11.4Hz)，3.50(2H，q，J＝6.0Hz)，3.69(3H，s)，3.70-3.85(1H，br)，4.04(3H，s)，4.29(3H，s)，4.35-4.40(1H，m)，5.40-5.65(2H，br)，6.86(2H，d，J＝8.7Hz)，7.14(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24-7.30(1H，m)，7.42-7.49(2H，m)，7.91(1H，d，J＝7.8Hz)，8.33(1H，d，J＝8.1Hz).
实施例683
制备N-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105852
以与实施例672相同的方式，该标题化合物(457mg，33％)由实施例682的化合物(1.79g，3.45mmol)得到，为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.50-1.60(2H，m)，1.83(2H，d，J＝10.2Hz)，2.18(2H，t，J＝10.4Hz)，2.40(2H，t，J＝6.3Hz)，2.65-2.85(2H，m)，3.50(2H，q，J＝6.0Hz)，3.75-3.90(1H，m)，4.03(3H，s)，4.29(3H，s)，4.38(1H，t，J＝5.4Hz)，7.22(1H，t，J＝7.5Hz)，7.40-7.45(2H，m)，7.84(1H，d，J＝7.8Hz)，8.24(1H，d，J＝8.1Hz)，11.33(1H，s).
实施例684
制备6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-3-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105861
以与实施例140相同的方式，该标题化合物(224mg，74％)由参考例175的化合物(234mg，0.50mmol)得到，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.19(3H，t，J＝7.4Hz)，1.24-1.48(2H，m)，1.82-1.95(2H，m)，2.58(2H，q，J＝7.4Hz)，2.70-2.89(1H，m)，3.00-3.16(1H，m)，3.62-3.78(1H，m)，3.87(3H，s)，3.96-4.15(3H，m)，4.23-4.38(1H，m)，4.53(1H，t，J＝5.4Hz)，4.94(2H，t，J＝14.7Hz)，5.63(2H，s)，6.53(1H，s)，6.66(1H，tt，J＝52.0，5.2Hz)，7.52(1H，d，J＝7.7Hz)，7.57-7.66(2H，m)，7.70-7.78(1H，m)，8.08-8.16(2H，m).
实施例685
制备3-(环丙基甲氧基)-6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001250346105871
以与实施例140相同的方式，该标题化合物(100mg，76％)由参考例177的化合物(98mg，0.24mmol)得到，为无色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.19-0.27(2H，m)，0.46-0.55(2H，m)，1.06-1.20(1H，m)，1.18(3H，t，J＝7.4Hz)，1.25-1.56(2H，m)，1.84-2.00(2H，m)，2.57(2H，q，J＝7.3Hz)，2.77-2.94(1H，m)，3.04-3.20(1H，m)，3.60-3.75(1H，m)，3.91(3H，s)，3.96-4.13(3H，m)，4.17(2H，d，J＝7.2Hz)，4.20-4.32(1H，m)，4.51(1H，t，J＝5.5Hz)，5.59(2H，s)，6.48(1H，s)，7.56-7.66(2H，m)，7.69-7.81(2H，m)，8.07-8.15(2H，m).
制剂例1
包含本发明的化合物作为活性成分的药物可基于例如以下组成制备。
1.胶囊
(1)实施例25得到的化合物    40mg
(2)乳糖                    70mg
(3)微晶纤维素              9mg
(4)硬脂酸镁                1mg
1个胶囊                    120mg
将(1)，(2)，(3)和1/2的(4)混合且粒化。向其中添加剩余的(4)且将总量填充进明胶胶囊。
2.片剂
(1)实施例25得到的化合物    40mg
(2)乳糖                    58mg
(3)玉米淀粉                18mg
(4)微晶纤维素              3.5mg
(5)硬脂酸镁                0.5mg
1个片剂                    120mg
将(1)，(2)，(3)，2/3的(4)和1/2的(5)混合且粒化。向其中添加剩余的(4)和(5)且将混合物压制成形以得到片剂。
制剂例2
将实施例25所得的化合物(50mg)溶于日本药典注射用蒸馏水(50ml)，且将日本药典注射用蒸馏水添加至100ml。将溶液在无菌条件下过滤，且将1ml溶液在无菌条件下填充至注射小瓶，冻干且密封。
实验例
以下实验例描述的基因操作方法基于书(Maniatis等人，Molecular Cloning，Cold Spring Harbor Laboratory，1989)中所述的方法，和所附的试剂的实验方案。
实验例1.Gli报道质粒的构建
通过将8x Gli-结合位点和鸡δ-晶体蛋白启动子插入到pGL3(Promega)的luc+上游，构建Gli报道质粒。
通过PCR方法克隆δ-晶体蛋白启动子，使用以下合成DNA作为引物组，且以鸡基因组DNA(Clontech)作为模板，
5’-GAAGATCTGCCAGCCCAGGCTCCGGGGC-3’(SEQ ID NO：1)
5’-CCCAAGCTTCTGCCCGCACAGCCCTGCTC-3’(SEQ ID NO：2)
该合成DNA参考GenBank登记号X02187所述的碱基序列制备。PCR反应使用Pfu Turbo(Stratagene)且按照所附的方案进行。所得108bp片段用限制酶BglII和HindIII消化，且插入到pGL3的BglII-HindIII位点以得到质粒pGL3/δ-cry启动子。
作为8x Gli-结合位点，由合成DNA制备了含有八个Yoon等人，J.Biol.Chem.，273卷，3496-3501页(1998)描述的9-bp Gli结合共有序列(GACCACCCA)的序列。即，将下述两种合成DNA：
5’-GGGGTACCGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCACACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAAGATCTTC-3’(SEQ ID NO：3)
5’-GAAGATCTTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTGTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCGGTACCCC-3’(SEQ ID NO：4)
在95℃热处理2分钟，且在37℃培养1小时以退火得到上述两种合成DNA的双链DNA。所得双链DNA用限制酶BglII和KpnI消化，且将所得DNA片段插入到pGL3/δ-cry启动子的BglII-KpnI位点以构建质粒pGL3/δ-cry启动子，8x Gli结合位点，即，Gli报道质粒。
实验例2.用于表达小鼠Shh-N端片段的质粒的构建
作为构建用于Shh-N端片段表达的质粒的材料，首先克隆小鼠ShhcDNA。
小鼠Shh cDNA通过巢式PCR方法克隆，使用11-天胎鼠cDNA(Clontech)作为模板。该引物序列参考GenBank登记号NM_009170所述的碱基序列制备。
作为第一轮PCR的引物组，使用
5’-CTGGGTGGGGATCGGAGACA-3’(SEQ ID NO：5)
5’-GCGCTTTCCCATCAGTTCCTTATT-3’(SEQ ID NO：6)，
且作为第二轮PCR的引物组，使用
5’-GGGGTACCATGCTGCTGCTGCTGGCCA-3’(SEQ ID NO：7)
5’-GCTCTAGATCAGCTGGACTTGACCGCCA-3’(SEQ ID NO：8)。
PCR反应使用Pfu Turbo(Stratagene)且按照所附的方案进行。所得PCR产物通过pcDNA3.1(+)(Invitrogen)克隆，且证实了插入的碱基序列。
使用上述获得的小鼠Shh cDNA序列作为模板，通过PCR方法获得了部分cDNA序列(其中终止密码子(TGA)添加至编码小鼠Shh的第1至第198氨基酸序列的cDNA序列的3’-端)。作为引物组，使用
5’-ATGCTGCTGCTGCTGGCCAG-3’(SEQ ID NO：9)
5’-TCAGCCGCCGGATTTGGCCG-3’(SEQ ID NO：10)。
PCR反应使用Pfu Turbo(Stratagene)且按照所附的方案进行。所得PCR产物通过pcDNA3.1(+)(Invitrogen)克隆，且证实了插入的碱基序列。
在上述方式中，构建了用于小鼠Shh-N端片段表达的质粒，pcDNA3.1/mShh-N。
实验例3.重组型小鼠Shh-N端片段的制备
HEK293细胞在10cm盘中在含10％胎牛血清的D-MEM培养基(Invitrogen)中生长，且使用FuGENE6(Roche Applied Science)将pcDNA3.1/mShh-N引入该细胞。之后，将HEK293细胞在二氧化碳气体培养箱中在37℃培养24小时，且将培养基用含2％胎牛血清的D-MEM培养基(Invitrogen)置换。培养48小时后，通过使用滤器(0.22μM)过滤得到含重组型小鼠Shh-N端片段的培养物上清液。
实验例4.将用于Gli-1表达的质粒和报道质粒引入NIH-3T3细胞且制备表达细胞
将表达质粒pcDNA3.1和通过实验例1的方法制备的Gli报道质粒(pGL3/δ-cry启动子，8x Gli结合位点)通过使用FuGENE6(Roche Applied Science)引入到NIH-3T3细胞，所述NIH-3T3细胞生长于使用含10％胎牛血清的D-MEM(Invitrogen)的10cm盘中。
培养24小时后，回收细胞，并悬浮于D-MEM培养基中，该培养基含10％胎牛血清且补充有遗传霉素(Life Technologies Oriental，Inc.)达到终浓度为500μg/ml，稀释至104细胞/ml，接种于96孔板，且在二氧化碳气体培养箱中在37℃培养以得到抗遗传霉素的转化的细胞系。
所得转化的细胞系在96孔板中培养，添加实验例3所得的小鼠Shh-N端片段，筛选NIH-3T3/Gli报道细胞，其为能诱导萤光素酶表达的细胞系。
实验例5.化合物的评价
将在含10％胎牛血清的D-MEM(Invitrogen)中培养的NIH-3T3/Gli报道细胞在96孔白色板中以1x104细胞/孔接种，且在二氧化碳气体培养箱中在37℃培养过夜。去除培养基，添加化合物(50μl)和表达小鼠Shh-N端片段的HEK293的培养物上清液(含2％胎牛血清的D-MEM培养基)50μl，且将细胞在二氧化碳气体培养箱中在37℃培养48小时。添加Bright-Glo(Promega，50μl)，且搅拌混合物，之后萤光素酶活性通过EnVision(PerkinElmer)测量。抑制率以没有添加化合物的对照的萤光素酶活性作为100而计算。结果示于下表。化合物的浓度和抑制率通过PRISM3.00(GraphPad的软件)分析，基于此计算化合物的IC50值(达到抑制率最大值的50％所需的化合物浓度)。
实施例2，3，9，13，16，17，22，27，32，41，43，45，48，50，51，52，53，56，69，71，73，74，79，92，102，109和115的化合物的IC50值不大于1μM。
[表3]
  实施例   1μM时的抑制率(％)
  2   100
  3   100
  9   100
  13   100
  16   100
  17   99
  22   91
  27   100
  32   95
  41   100
  43   100
  45   100
  48   10
  50   100
  51   100
  52   95
  53   95
  56   100
  69   100
  71   100
  73   100
  74   100
  79   100
  92   100
  102   80
  109   100
  115   100
  118   100
  124   100
  131   100
  132   100
  135   100
  136   100
  137   100
  138   100
  139-1)   100
  140   100
  141   100
  142   100
  143-1)   100
  510   100
  517   100
  522   100
  562   100
  563   100
  583   100
  584   100
  643   100
  644   100
  650   100
  654   100
  656   100
  657   100
  658   100
  660   100
  661   100
实验例6.体内抗肿瘤测试
根据Sasaki，K.等人，(2006)Cancer Res.66：4215-4222的描述，使用小鼠成神经管细胞瘤同种移植模型评估化合物的抗肿瘤作用。确切地说，Patched1基因突变异体小鼠(谱系名：Ptch1tm1Mps/J)购自Jackson Laboratory且p53基因突变异体小鼠(谱系名：P53N4-M，Nomenclature：B6.129-Trp53tm/BrdN4)购自Taconic，且Patched 1(+/-)，p53-/-)表型的小鼠通过交配制得。采取7-至9-周龄Patched 1(+/-)，p53(-/-)小鼠的小脑中自发出现的成神经管细胞瘤的肿瘤组织且皮下移植到裸小鼠(谱系名：CAnN.Cg-Foxn1<nu>/CrlCrlj)。
抗肿瘤测试使用通过皮下移植传代的肿瘤进行。肿瘤块通过40μm细胞滤器(BD Biosciences，Cat.No.352340)分离，使用相当于肿瘤块重量2倍量的Leibovitz’s L-15培养基(GIBCO，Cat.No.11415-114)制备肿瘤悬浮液，与等量的基质胶(BD Biosciences，Cat.No.356237)混合，且以每移植位点100μl皮下移植至小鼠。测量移植后的肿瘤直径，且当肿瘤尺寸达到150-250mm3时，开始抗肿瘤测试，每组使用5只小鼠。
该测试化合物用0.5％甲基纤维素(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.，Cat.No.SM-100)悬浮液制备以达到6.25mg/kg的剂量，且每天口服给药两次持续2周。肿瘤尺寸基于肿瘤长径和短径计算，该尺寸用电子游标卡尺测量。测试开始后，每2或3天测量肿瘤尺寸且计算肿瘤尺寸的生长速率。在各测试化合物给药组中证实95％或以上的肿瘤生长抑制作用。在测试结束时各测试化合物作用下的肿瘤尺寸的生长速率示于下表。
通过给药各测试化合物的肿瘤生长速率和显著差异测试的结果示于表中。肿瘤尺寸的生长速率(T/C)根据以下计算：
生长速率(T/C)＝((给药结束时化合物给药组的肿瘤尺寸)-(给药开始时化合物给药组的肿瘤尺寸))/((给药结束时对照组的肿瘤尺寸)-(给药开始时对照组的肿瘤尺寸))×100。
[表4]
  实施例   T/C(％)   P值(Dunnett’s检验)
  79-1)   0.8   ≤0.001
  124-1)   2.0   ≤0.001
  139-1)   0.4   ≤0.001
  140-1)   5.3   ≤0.001
  143-1)   0.0   ≤0.001
上述结果证实本发明的化合物显示抗肿瘤作用。
工业适用性
因为本发明的化合物显示优异的Smo抑制作用，因此可提供预防或治疗与Smo相关的疾病(例如，癌症等)的临床有用的药物。此外，由于本发明的化合物在药效表达，药代动力学，溶解性，与其它药物产品的相互作用，安全性和稳定性方面也优异，其可用作药物。
本申请基于日本提交的申请2008-045134和2008-256755，其内容在此引入作为参考。
Figure IPA00001250345600021
Figure IPA00001250345600031

Claims (19)

1.下式表示的化合物或其盐
Figure FPA00001250346000011
其中
环A为任选具有取代基的5-至7-元环，其中取代基任选彼此键合形成环；
X为O、S或NR1(R1为氢原子或任选具有取代基的烃基)；
R2为任选具有取代基的氨基甲酰基；和
R3为任选具有取代基的羟基，
以下化合物除外：
Figure FPA00001250346000012
2.权利要求1所述的化合物或其盐，其由下式表示
Figure FPA00001250346000021
其中
X，R2和R3按照权利要求1所定义，
RAA1和RAA2相同或不同且各自为氢原子或取代基，或RAA1和RAA2任选彼此键合形成任选具有取代基的5-至7-元环，且
R4为氢原子或任选具有取代基的烃基。
3.权利要求2所述的化合物或其盐，其由下式表示
Figure FPA00001250346000022
其中
X，R2和R3按照权利要求1所定义，
RA1和RA2相同或不同且各自为氢原子或取代基，且
R4为氢原子或任选具有取代基的烃基。
4.权利要求所述的化合物3或其盐，其中
X为O、S或N(C1-6烷基)，
R2为任选具有取代基的氨基甲酰基，
R3为任选具有C1-6烷基的羟基，该C1-6烷基任选具有取代基，
RA1为氢原子或C1-6烷基，
RA2为氢原子或C1-6烷基，且
R4为氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基。
5.权利要求1所述的化合物或其盐，其由下式表示
Figure FPA00001250346000031
其中
X，R2和R3按照权利要求1所定义，
环B为任选具有取代基的6-元环；和
R4为氢原子或任选具有取代基的烃基。
6.权利要求5所述的化合物或其盐，其中
环B为任选具有取代基的6-元环，
X为O、S或N(C1-6烷基)，
R2为任选具有取代基的氨基甲酰基，
R3为任选具有C1-6烷基的羟基，该C1-6烷基任选具有取代基，且
R4为氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基。
7.N-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺或其盐。
8.N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺或其盐。
9.3-乙氧基-6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺或其盐。
10.N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1，6-二甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺或其盐。
11.6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺或其盐。
12.权利要求1的化合物或其盐的前药。
13.药物，其包含权利要求1的化合物或其盐或它们的前药。
14.权利要求13所述的药物，其为Smo抑制剂。
15.权利要求13所述的药物，其为预防或治疗癌症的药物。
16.在哺乳动物中抑制Smo的方法，其包括向哺乳动物给药有效量的权利要求1的化合物或其盐或它们的前药。
17.在哺乳动物中预防或治疗癌症的方法，其包括向哺乳动物给药有效量的权利要求1的化合物或其盐或它们的前药。
18.权利要求1的化合物或其盐或它们的前药在制备Smo抑制剂中的用途。
19.权利要求1的化合物或其盐或它们的前药在制备用于预防或治疗癌症的药物中的用途。
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