CN112105385A - Irak降解剂和其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供化合物、其组合物和其使用方法。

Description

IRAK降解剂和其用途
技术领域
本发明涉及化合物和方法，其适用于通过由根据本发明的化合物泛素化和/或降解调节一或多种与白介素-1受体相关的激酶(“IRAK”)。本发明还提供包括本发明化合物的药学上可接受的组合物，和使用所述组合物治疗各种病症的方法。
背景技术
泛素-蛋白酶体路径(UPP)为调节关键调节因子蛋白质且使错误折叠或异常蛋白质降解的关键路径。UPP在多个细胞过程的占有中心地位，并且如果有缺陷或不平衡，那么其引起多种疾病的发病机理。泛素与特定蛋白质底物的共价连接通过E3泛素连接酶的作用实现。
存在超过600种促进不同蛋白质的活体内泛素化的E3泛素连接酶，其可以分成四个家族：HECT-域E3、U-盒E3(U-box E3)、单体RING E3和多亚单元E3。一般参见李(Li)等人(公共科学图书馆·综合，2008，3，1487)标题《人类E3泛素连接酶鉴别MULAN(一种调节细胞器动力学和信号传导的线粒体E3)的全基因组和功能性注解(Genome-wide andfunctional annotation of human E3 ubiquitin ligases identifies MULAN，amitochondrial E3 that regulates the organelle′s dynamics and signaling)》；伯德森(Berndsen)等人(《自然结构与分子生物学(Nat.Struct.Mol.Biol.)》，2014，21，301-307)标题《泛素E3连接酶机制的新发现(New insights into ubiquitin E3 ligasemechanism)》；德沙(Deshaies)等人(《生物化学年鉴(Ann.Rev.Biochem.)》，2009，78，399-434)标题《RING域E3泛素连接酶(RING domain E3 ubiquitin ligases)》；斯帕特(Spratt)等人(《生物化学(Biochem.)》2014，458，421-437)标题《RBR E3泛素连接酶：新结构、新发现、新问题(RBR E3 ubiquitin ligases：new structures，new insights，newquestions.)》；和王(Wang)等人(《自然综述癌症(Nat.Rev.Cancer.)》，2014，14，233-347)标题《F-盒蛋白质在癌症中的作用(Roles of F-box proteins in cancer)》。
UPP在多种基础细胞过程中重要的短时间存活和调节性蛋白质的降解中起关键作用，包含调节细胞周期、调节细胞表面受体和离子通道以及抗原呈递。路径已牵涉若干种形式的恶性疾病、若干遗传性疾病(包含囊肿性纤维化、天使综合征(Angelman′s syndrome)和利德尔综合征(Liddle syndrome))的发病机理、免疫监测/病毒发病机理和肌肉萎缩的病理学。许多疾病与异常UPP相关并且不利地影响细胞周期和分裂、对应激和细胞外调节剂的细胞反应、神经元网络的形态发生、细胞表面受体、离子通道、分泌路径的调节、DNA修复和细胞器的生物合成。
过程中的畸变最近已牵涉若干疾病(先天性和后天性的)的发病机理。这些疾病属于两个主要群组：(a)由伴随某些蛋白质的所得稳定的功能丢失引起的那些疾病，和(b)由功能增加，即蛋白质标靶的异常或加速降解引起的那些疾病。
UPP用于诱导选择性蛋白质降解，包含使用融合蛋白以人工地使靶蛋白和合成小分子探针泛素化来诱导蛋白酶体依赖性降解。由靶蛋白结合配体和E3泛素连接酶配体构成的双官能化合物，通过其募集到E3泛素连接酶和后续泛素化诱导所选蛋白质的蛋白酶体介导的降解。这些药物样分子提供对蛋白质表达的暂时控制的可能性。所述化合物能够在添加到细胞或向动物或人类投与时诱导相关蛋白质的失活，并且可以适用作生物化学试剂并且产生通过去除病原性或致癌蛋白质来治疗疾病的新颖范例(C·克鲁斯(Crews C)，《化学与生物学(Chemistry&Biology)》，2010，17(6)：551-555；JS·申可洛斯二世(SchnneklothJS Jr.)，《化学生物化学(Chembiochem)》，2005，6(l)：40-46)。
在所属领域中仍存在对疾病，尤其增生和癌症，如多发性骨髓瘤的有效治疗的需求。然而，非特异性作用和完全不能靶向和调节某些类别的蛋白质(如转录因子)仍然是开发有效抗癌剂的障碍。因此，利用E3连接酶介导的蛋白质降解以靶向癌症相关蛋白质(如白介素-1受体相关激酶(“IRAK”))的小分子治疗剂具有作为治疗剂的前景。因此，仍需要发现为可用作治疗剂的IRAK降解剂的双官能化合物。
发明内容
本申请涉及新颖双官能化合物，其用于将IRAK激酶募集到E3泛素连接酶以进行降解，和其制备方法和用途。确切地说，本发明提供双官能化合物，其具有作为IRAK激酶的靶向泛素化的调节剂的效用，所述IRAK激酶接着由如本文所述的双官能化合物降解和/或以其它方式抑制。本文中所提供的化合物的优点在于广泛范围的药理学活性是可能的，符合IRAK激酶的降解/抑制。此外，描述提供使用有效量的如本文所描述的化合物治疗或改善疾病病状(如癌症，例如多发性骨髓瘤)的方法。
本申请进一步涉及通过使用双官能分子(包含将羟脑苷脂(cereblon)结合部分连接到结合IRAK激酶的配体的双官能分子)的IRAK激酶的靶向降解。
现在已发现本发明的化合物和其药学上可接受的组合物作为IRAK激酶的降解剂有效。所述化合物具有通式I：
Figure BPA0000292776530000031
或其药学上可接受的盐，其中每一变量如本文所定义和描述。
本发明化合物和其药学上可接受的组合物适用于治疗多种与涉及IRAK激酶的信号传导路径的调节有关的疾病、病症或病状。所述疾病、病症或病状包含本文所述的那些疾病、病症或病状。
本发明提供的化合物还适用于研究生物学和病理学现象中的IRAK酶；研究身体组织中存在的细胞内信号转导路径；和比较性评价新颖IRAK抑制剂或IRAK降解剂或其它激酶、信号传导路径和活体外或活体内细胞因子含量的调节因子。
具体实施方式
1.本发明的某些实施例的一般描述：
本发明化合物和其组合物可用作一或多种IRAK蛋白激酶的降解剂和/或抑制剂。在一些实施例中，所提供的化合物降解和/或抑制IRAK-1/2/3/4。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物：
Figure BPA0000292776530000032
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK为能够结合到IRAK-1、IRAK-2、IRAK-3或IRAK-4中的一或多个的IRAK结合部分；
L为将IRAK连接到LBM的二价部分；以及
LBM为连接酶结合部分。
2.化合物和定义：
本发明化合物包含在本文中一般描述的化合物，并且通过本文中所揭示的类别、子类和种类进一步说明。如本文所用，除非另外指明，否则以下定义应适用。出于本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本，《化学与物理手册(Handbook of Chemistry andPhysics)》第75版来鉴别。另外，有机化学的一般原理描述于《有机化学(OrganicChemistry)》，托马斯·索雷尔(Thomas Sorrell)，大学科学书籍(University ScienceBooks)，索萨利托(Sausalito)：1999和《马奇高等有机化学(March′s Advanced OrganicChemistry)》，第5版，编辑：M·B·史密斯(Smith，M.B.)和J·马奇(March，J.)，约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons)，纽约(New York)：2001中，这些文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
如本文所用，术语“脂肪族”或“脂肪族基团”意指完全饱和或含有一或多个不饱和单元的直链(即，非支链)或支链、经取代或未经取代的烃链，或完全饱和或含有一或多个不饱和单元但非芳香族的单环烃或双环烃(在本文中也称为“碳环”、“环脂肪族”或“环烷基”)，其具有与分子的其余部分的单点连接。除非另外规定，否则脂肪族基团含有1到6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基团含有1-5个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含有1-4个脂肪族碳原子。在又其它实施例中，脂肪族基团含有1-3个脂肪族碳原子，并且在另外其它实施例中，脂肪族基团含有1-2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“环脂肪族”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一或多个不饱和单元但非芳香族的单环C3-C6烃，其具有与分子的其余部分的单点连接。适合的脂肪族基团包含但不限于直链或支链、经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基和其混合物，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
如本文所用，术语“桥联双环”是指具有至少一个桥键的饱和或部分不饱和的任何双环系统，即碳环或杂环。如IUPAC所定义，“桥键”是多个原子或一个原子的非支链或连接两个桥头的价键，其中“桥头”是键结到三个或更多个骨架原子(不包含氢)的环系统的任何骨架原子。在一些实施例中，桥联双环基团具有7-12个环成员和0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。所述桥联双环基团为所属领域中熟知的并且包含在下文中阐述的那些基团，其中每一基团在任何可取代碳或氮原子处连接到分子的其余部分。除非另外规定，否则桥联双环基团任选地经一或多个如对于脂肪族基团阐述的取代基取代。另外或替代地，桥联双环基团的任何可取代氮为任选地经取代的。示范性桥联双环包含：
Figure BPA0000292776530000041
Figure BPA0000292776530000051
术语“低碳烷基”是指C1-4直链或支链烷基。示范性低碳烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“低碳卤烷基”是指经一或多个卤素原子取代的C1-4直链或支链烷基。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一或多种(包含氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或NR+(如N取代的吡咯烷基中))。
如本文所用，术语“不饱和”意指部分具有一或多个不饱和单元。
如本文所用，术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和、直链或支链烃链”是指如本文所定义直链或支链的二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即，-(CH2)n-，其中n是正整数，优选1到6、1到4、1到3、1到2，或2到3。经取代的亚烷基链是其中一或多个亚甲基氢原子经取代基置换的聚亚甲基。适合的取代基包含下文关于经取代的脂肪族基团所描述的取代基。
术语“亚烯基”是指二价烯基。经取代的亚烯基链是含有至少一个双键的聚亚甲基，其中一或多个氢原子经取代基置换。适合的取代基包含下文关于经取代的脂肪族基团所描述的取代基。
如本文所用，术语“环亚丙基”是指具有以下结构的二价环丙基：
Figure BPA0000292776530000052
术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。
如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中单独或作为较大部分的一部分使用的术语“芳基”是指具有总共五到十四个环成员的单环或双环系统，其中系统中的至少一个环是芳香族并且其中系统中的每一环含有3到7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳环”互换使用。在本发明的某些实施例中，“芳基”是指芳香环系统，其包含但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其可以具有一或多个取代基。如本文所使用，在术语“芳基”的范围内还包含芳香环与一或多个非芳香环稠合的基团，如茚满基、邻苯二甲酰亚氨基、萘酰亚氨基、啡啶基或四氢萘基等。
单独或作为较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”，例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”是指具有5到10个环原子，优选5个、6个或9个环原子；在环阵列中共用6个、10个或14个π电子；并且除碳原子之外还具有一到五个杂原子的基团。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包含氮或硫的任何氧化形式以及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包含但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基及蝶啶基。如本文所用，术语“杂芳基”和“杂芳-”还包含其中杂芳香环与一或多个芳基、环脂肪族或杂环稠合的基团，其中连接基团或连接点位于杂芳香环上。非限制性实例包含吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡恶嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2，3-b]-1，4-恶嗪-3(4H)-酮。杂芳基可以是单环或双环的。术语“杂芳基(heteroaryl)”可以与术语“杂芳环”、“杂芳基(heteroaryl group)”或“杂芳香族”互换使用，这些术语中的任一个包含任选地经取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选地经取代。
如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基(heterocyclic radical)”和“杂环(heterocyclic ring)”可互换使用并且是指稳定的5到7元单环或7-10元双环杂环部分，其是饱和或部分不饱和的，并且除了碳原子之外具有一或多个，优选一到四个如上文所定义的杂原子。当作为杂环的环原子使用时，术语“氮”包含经取代的氮。作为一个实例，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可以是N(如3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或+NR(如N取代的吡咯烷基中)。
杂环可以在任何杂原子或碳原子处连接到其侧基，从而产生稳定结构，并且环原子中的任一个可以任选地经取代。所述饱和或部分不饱和杂环基的实例包含但不限于四氢呋喃基、四氢硫基苯基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、恶唑烷基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、二氧杂环戊环基、二氮呯基、恶氮呯基、噻环氮己三烯基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环(heterocyclyl ring)”、“杂环基(heterocyclic group)”、“杂环部分(heterocyclicmoiety)”和“杂环基(heterocyclic radical)”在本文中可互换使用，并且还包含其中杂环稠合到一或多个芳基、杂芳基或环脂肪族环的基团，如吲哚啉基、3H-吲哚基、色满基、啡啶基或四氢喹啉基。杂环基可以是单环或双环的。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选地经取代。
如本文所用，术语“部分不饱和”是指包含至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”打算涵盖具有多个不饱和位点的环，但并不打算包含如本文中所定义的芳基或杂芳基部分。
如本文所描述，本发明化合物可以含有“任选地经取代的”部分。一般来说，术语“经取代”无论前面是否有术语“任选地”，都意指所指定部分的一或多个氢经适合的取代基置换。除非另外指示，否则“任选地经取代的”基团可以在基团的每一可取代位置处具有适合的取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置可以经多于一个选自指定基团的取代基取代时，在每一位置处的取代基可以是相同或不同的。本发明所设想的取代基组合优选地为引起稳定或化学上可行的化合物的形成的取代基组合。如本文所用，术语“稳定”是指化合物在经历允许其产生、检测和在某些实施例中，其回收、纯化以及用于本文所揭示的一或多个目的的条件时，大体上不发生改变。
“任选地经取代的”基团的可取代碳原子上的适合的单价取代基独立地是卤素；-(CH2)0-4R○；-(CH2)0-4OR○；-O(CH2)0-4R○、-O-(CH2)0-4C(O)OR○；-(CH2)0-4CH(OR○)2；-(CH2)0-4SR○；-(CH2)0-4Ph，其可经R○取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可经R○取代；-CH＝CHPh，其可经R○取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可经R○取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R○)2；-(CH2)0-4N(R○)C(O)R○；-N(R○)C(S)R○；-(CH2)0-4N(R○)C(O)NR○ 2；-N(R○)C(S)NR○ 2；-(CH2)0-4N(R○)C(O)OR○；-N(R○)N(R○)C(O)R○；-N(R○)N(R○)C(O)NR○ 2；-N(R○)N(R○)C(O)OR○；-(CH2)0-4C(O)R○；-C(S)R○；-(CH2)0-4C(O)OR○；-(CH2)0-4C(O)SR○；-(CH2)0-4C(O)OSiR○ 3；-(CH2)0-4OC(O)R○；-OC(O)(CH2)0-4SR-、SC(S)SR○；-(CH2)0-4SC(O)R○；-(CH2)0-4C(O)NR○ 2；-C(S)NR○ 2；-C(S)SR○；-SC(S)SR○、-(CH2)0-4OC(O)NR○ 2；-C(O)N(OR○)R○；-C(O)C(O)R○；-C(O)CH2C(O)R○；-C(NOR○)R○；-(CH2)0-4SSR○；-(CH2)0-4S(O)2R○；-(CH2)0-4S(O)2OR○；-(CH2)0-4OS(O)2R○；-S(O)2NR○ 2；-(CH2)0-4S(O)R○；-N(R○)S(O)2NR○ 2；-N(R○)S(O)2R○；-N(OR○)R○；-C(NH)NR○ 2；-P(O)2R○；-P(O)R○ 2；-OP(O)R○ 2；-OP(O)(OR○)2；SiR○ 3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(R○)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(R○)2，其中每一R○可如下文所定义经取代且独立地为氢、C1-6脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳环)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳环，或不管以上定义，两个独立存在的R○与其一或多个中间原子结合在一起以形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可如下文所定义经取代。
R○(或通过将两个独立存在的R○与其中间原子结合在一起所形成的环)上的适合的单价取代基独立地为卤素、-(CH2)0-2R●、-(卤基R●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0- 2CH(OR●)2；-O(卤基R●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0-2SR●、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR● 2、-NO2、-SiR● 3、-OSiR● 3、-C(O)SR●、-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR●或-SSR●，其中每一R●未经取代或在前面有“卤基”的情况下仅经一或多个卤素取代，并且独立地选自C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0- 1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳环。R○的饱和碳原子上的适合的二价取代基包含＝O和＝S。
“任选地经取代的”基团的饱和碳原子上的适合的二价取代基包含以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中每一独立存在的R*选自氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳环。结合到“任选地经取代的”基团的邻位可取代碳的适合的二价取代基包含：-O(CR* 2)2-3O-，其中每一独立存在的R*选自氢、可以如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳环。
R*的脂肪族基团上的适合的取代基包含卤素、-R●、-(卤基R●)、-OH、-OR●、-O(卤基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中每一R●未经取代或在前面有“卤基”的情况下仅经一或多个卤素取代，并且独立地为C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳环。
“任选地经取代的”基团的可取代氮上的适合的取代基包含
Figure BPA0000292776530000081
Figure BPA0000292776530000082
或
Figure BPA0000292776530000083
其中每一
Figure BPA0000292776530000084
独立地为氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基、未取代的-OPh或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳环，或不管上述定义，两个独立存在的
Figure BPA0000292776530000085
与其一或多个中间原子结合在一起以形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
Figure BPA0000292776530000091
的脂肪族基团上的适合的取代基独立地为卤素、-R●、-(卤基R●)、-OH、-OR●、-O(卤基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中每一R●未经取代或在前面有“卤基”的情况下，只经一或多个卤素取代，且独立地为C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0- 1Ph，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳环。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适用于与人类和低等动物的组织接触而无不当毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理效益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐在所属领域中熟知。举例来说，S·M·贝尔奇(S.M.Berge)等人在《药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)》，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，所述文献以引入的方式并入本文中。本发明化合物的药学上可接受的盐包含衍生自适合的无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和过氯酸)或有机酸(例如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)，或通过使用所属领域中所用的其它方法(如离子交换)形成的盐。其它药学上可接受的盐包含己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、硫酸月桂盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸酯、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
由适当的碱衍生的盐包含碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包含钠、锂、钾、钙、镁等。其它药学上可接受的盐包含(适当时)使用平衡离子(如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根和芳基磺酸根)形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
除非另行说明，否则本文中所描绘的结构还意图包含所述结构的所有异构(例如，对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如，每一不对称中心的R与S构型、Z与E双键异构体，以及Z与E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都在本发明的范围内。除非另行说明，否则本发明化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围内。另外，除非另外说明，否则本文中所描绘的结构也意图包含仅在存在一或多个同位素增浓原子方面不同的化合物。举例来说，具有包含由氘或氚置换氢或由13C或14C增浓的碳置换碳的本发明结构的化合物在本发明的范围内。所述化合物适用作例如分析工具，用作生物分析中的探针，或用作根据本发明的治疗剂。
如本文所用，术语“抑制剂”定义为以可测量亲和力结合到和/或抑制IRAK激酶的化合物。在某些实施例中，抑制剂的IC50和/或结合常数小于约50μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM、小于约10nM或小于约1nM。
如本文所用，术语“降解剂”定义为以可测量亲和力结合到和/或抑制IRAK激酶和E3连接酶两者，引起IRAK激酶的泛素化和后续降解的异双官能化合物。在某些实施例中，降解剂的DC50小于约50μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM、小于约10nM或小于约1nM。
本发明化合物可以系栓到可检测部分。应了解，所述化合物可用作显影剂。所属领域的一般技术人员将认识到可检测部分可以通过适合的取代基连接到所提供化合物。如本文所用，术语“适合的取代基”是指能够共价连接到可检测部分的部分。所述部分为所属领域的一般技术人员熟知的且包含含有例如羧酸酯部分、氨基部分、巯基部分或羟基部分等的基团。应了解，所述部分可直接连接到所提供化合物或通过系栓基团，如二价饱和或不饱和烃链。在一些实施例中，所述部分可以通过点击化学连接。在一些实施例中，所述部分可以通过叠氮化合物与炔烃任选地在铜催化剂存在下的1，3-环加成连接。使用点击化学的方法在所属领域中已知并且包含罗斯托夫采夫(Rostovtsev)等人，《应用化学国际版(Angew.Chem.Int.Ed.)》2002，41，2596-99和孙(Sun)等人，《生物结合物化学(Bioconjugate Chem.)》，2006，17，52-57描述的方法。
如本文所用，术语“可检测部分”与术语“标记”可互换使用并且涉及任何能够被检测到的部分(例如，一级标记和二级标记)。如放射性同位素(例如氚、32P、33P、35S或14C)、质量标签和荧光标记的一级标记为可在不经进一步修饰的情况下检测的信号产生报道基团。可检测部分也包含发光和磷光基团。
如本文所用，术语“二级标记”是指需要存在第二中间物以产生可检测信号的如生物素和各种蛋白抗原的部分。就生物素来说，二级中间物可以包含抗生蛋白链菌素-酶结合物。就抗原标记来说，二级中间物可包含抗体-酶结合物。一些荧光基团充当二级标记，因为其以非辐射荧光共振能量转移(FRET)过程将能量转移到另一基团，且第二基团产生检测信号。
如本文所用，术语“荧光标记”、“荧光染料”和“荧光团”是指以限定激发波长吸收光能并且以不同波长发射光能的部分。荧光标记的实例包含但不限于：Alexa Fluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660和Alexa Fluor 680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY 630/650、BODIPY 650/665)、羧基若丹明(Carboxyrhodamine)6G、羧基-X-若丹明(ROX)、级联蓝(Cascade Blue)、级联黄(Cascade Yellow)、香豆素343、花青染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹酰(Dansyl)、Dapoxyl、二烷基氨基香豆素、4′，5′-二氯-2′，7′-二甲氧基-荧光素、DM-NERF、曙红、赤藓红、荧光素、FAM、羟基香豆素、IRDye(IRD40、IRD 700、IRD 800)、JOE、丽丝胺若丹明B(Lissamine rhodamine B)、海蓝(Marina Blue)、甲氧基香豆素、萘荧光素、俄勒冈绿(Oregon Green)488、俄勒冈绿500、俄勒冈绿514、太平洋蓝(PacificBlue)、PyMPO、芘、若丹明B、若丹明6G、若丹明绿、若丹明红、对甲氨基酚绿(Rhodol Green)、2′，4′，5′，7′-四-溴砜-荧光素、四甲基-若丹明(TMR)、羧基四甲基若丹明(TAMRA)、德克萨斯红(Texas Red)、德克萨斯红-X。
如本文所用，术语“质量标签”是指任何能够使用质谱(MS)检测技术凭借其质量独特地检测的部分。质量标签的实例包含电泳释放标签，如N-[3-[4′-[(对甲氧基四氟苯甲基)氧基]苯基]-3-甲基甘油基]异哌啶甲酸、4′-[2，3，5，6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮和其衍生物。这些质量标签的合成和效用描述于美国专利4,650,750、4,709,016、5,360,8191、5,516,931、5,602,273、5,604,104、5,610,020及5,650,270中。质量标签的其它实例包含但不限于具有不同长度和碱基组成的核苷酸、双脱氧核苷酸、寡核苷酸，具有不同长度和单体组成的寡肽、寡糖和其它合成聚合物。具有适当质量范围(100-2000道尔顿(Dalton))的很多种有机分子(中性和带电的(生物分子或合成化合物))也可以用作质量标签。
如本文所用，术语“可测量亲和力”和“可测量地抑制”意指在包括本发明化合物或其组合物和IRAK蛋白激酶的样品，与包括IRAK蛋白激酶、不存在所述化合物或其组合物的等效样品之间的IRAK蛋白激酶活性的可测量变化。
3.示范性实施例的说明：
如上文所描述，在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物：
Figure BPA0000292776530000111
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK为能够结合到IRAK-1、IRAK-2、IRAK-3或IRAK-4中的一或多个的IRAK结合部分；
L为将IRAK连接到LBM的二价部分；以及
LBM为连接酶结合部分。
在一些实施例中，本发明提供一种式I化合物：
Figure BPA0000292776530000121
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK为IRAK-4结合部分；
L为将IRAK连接到LBM的二价部分；以及
LBM为羟脑苷脂连接酶结合部分。
在一些实施例中，LBM为E3连接酶配体。所述E3连接酶配体为所属领域的一般技术人员熟知的并且包含以下中描述的那些：M·图雷(M.Toure)，C·M·克鲁斯，《应用化学国际版(Angew.Chem.Int.Ed)》，2016，55，1966；T·乌哈拉(T.Uehara)等人，《自然化学生物学(Nature Chemical Biology)》2017，13，675；WO 2017/176708；US 2017/0281784；WO 2017/161119；WO 2017/176957；WO 2017/176958；WO 2015/160845；US 2015/0291562；WO 2016/197032；WO 2016/105518；US 2018/0009779；WO 2017/007612；2018/0134684；WO 2013/106643；US 2014/0356322；WO 2002/020740；US 2002/0068063；WO 2012/078559；US 2014/0302523；WO 2012/003281；US 2013/0190340；US 2016/0022642；WO 2014/063061；US2015/0274738；WO 2016/118666；US 2016/0214972；WO 2016/149668；US 2016/0272639；WO2016/169989；US 2018/0118733；WO 2016/197114；US 2018/0147202；WO 2017/011371；US2017/0008904；WO 2017/011590；US 2017/0037004；WO 2017/079267；US 2017/0121321；WO2017/117473；WO 2017/117474；WO 2013/106646；WO 2014/108452；WO 2017/197036；WO2017/197046；WO 2017/197051；WO 2017/197055；和WO 2017/197056中的每一个，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(羟脑苷脂)结合部分
Figure BPA0000292776530000131
Figure BPA0000292776530000132
Figure BPA0000292776530000133
由此分别形成式I-a-1、I-a-2、I-a-3、I-a-4、I-a-5、I-a-6、I-a-7、I-a-8、I-a-9或I-a-10化合物：
Figure BPA0000292776530000134
Figure BPA0000292776530000141
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中变量
Figure BPA0000292776530000142
X、X1、X2、Y、R1、R3、R3′、R4、R5、t、m和n中的每一个如在WO 2017/007612和US 2018/0134684中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(羟脑苷脂)结合部分
Figure BPA0000292776530000143
Figure BPA0000292776530000144
Figure BPA0000292776530000151
Figure BPA0000292776530000152
由此分别形成式I-a′-1、I-a′-2、I-a′-3、I-a′-4、I-a′-S、I-a′-6、I-a′-7、I-a′-8、I-a′-9或I-a′-10化合物：
Figure BPA0000292776530000153
Figure BPA0000292776530000161
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中变量
Figure BPA0000292776530000162
X、X1、X2、Y、R1、R3、R3′、R4、R5、t、m和n中的每一个如在WO 2017/007612和US 2018/0134684中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(羟脑苷脂)结合部分
Figure BPA0000292776530000163
Figure BPA0000292776530000164
Figure BPA0000292776530000171
由此分别形成式I-a″-1、I-a″-2、I-a″-3、I-a″-4、I-a″-5、I-a″-6、I-a″-7、I-a″-8、I-a″-9或I-a′-10化合物：
Figure BPA0000292776530000172
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中变量
Figure BPA0000292776530000181
X、X1、X2、Y、R1、R3、R3′、R4、R5、t、m和n中的每一个如在WO 2017/007612和US 2018/0134684中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为VHL E3泛素连接酶结合部分
Figure BPA0000292776530000182
Figure BPA0000292776530000183
由此分别形成式I-b-1、I-b-2、I-b-3、I-b-4或I-b-5化合物：
Figure BPA0000292776530000184
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中变量R1′、R2′、R3′、X和X′中的每一个如在WO 2013/106643和US 2014/0356322中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(羟脑苷脂)结合部分
Figure BPA0000292776530000191
由此形成式I-c化合物：
Figure BPA0000292776530000192
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BPA0000292776530000193
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
每一R2独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
环A为选自以下的双环或三环：
Figure BPA0000292776530000194
Figure BPA0000292776530000195
Figure BPA0000292776530000201
Figure BPA0000292776530000211
Figure BPA0000292776530000212
其中
环B为选自以下的稠环：含有0-2个氮原子的6元芳基、5到7元部分饱和碳环基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到7元部分饱和杂环基，或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
R3选自氢、卤素、-OR、-N(R)2或-SR；
每一R4独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂肪族基或-CN；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
m为0、1、2、3或4；以及
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团任选地与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(羟脑苷脂)结合部分
Figure BPA0000292776530000221
由此形成式I-c′化合物：
Figure BPA0000292776530000222
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BPA0000292776530000223
X2为碳原子或硅原子；
X3为选自-CH2-或-Si(R2)-的二价部分；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
每一R2独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
环A为选自以下的双环或三环：
Figure BPA0000292776530000224
Figure BPA0000292776530000225
Figure BPA0000292776530000231
Figure BPA0000292776530000241
Figure BPA0000292776530000242
其中
环B为选自以下的稠环：含有0-2个氮原子的6元芳基、5到7元部分饱和碳环基、具有1-2个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元部分饱和杂环基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
R3选自氢、卤素、-OR、-N(R)2或-SR；
每一R4独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂肪族基或-CN；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
m为0、1、2、3或4；以及
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团任选地与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在一些实施例中，以上式I-c′化合物作为式I-c″或式I-c″′化合物提供：
Figure BPA0000292776530000243
Figure BPA0000292776530000251
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK、环A、L、R1、R2、X1、X2、X3和m中的每一个如上文定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(羟脑苷脂)结合部分
Figure BPA0000292776530000252
由此形成式I-d化合物：
Figure BPA0000292776530000253
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BPA0000292776530000254
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
环A为选自以下的单环或双环：
Figure BPA0000292776530000255
Figure BPA0000292776530000256
Figure BPA0000292776530000261
每一R2独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
环B选自含有0-2个氮原子的6元芳基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
R3和R4中的每一个独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂肪族基或-CN；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3或4；
p为0或1，其中当p为0时，连接环A与环B的键连接到
Figure BPA0000292776530000271
以及
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团任选地与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(羟脑苷脂)结合部分
Figure BPA0000292776530000272
由此形成式I-d′化合物：
Figure BPA0000292776530000273
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BPA0000292776530000274
X2为碳原子或硅原子；
X3为选自-CH2-或-Si(R2)-的二价部分；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
环A为选自以下的单环或双环：
Figure BPA0000292776530000281
Figure BPA0000292776530000282
Figure BPA0000292776530000291
每一R2独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
环B选自含有0-2个氮原子的6元芳基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
R3和R4中的每一个独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂肪族基或-CN；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3或4；
p为0或1，其中当p为0时，连接环A与环B的键连接到
Figure BPA0000292776530000292
以及
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团任选地与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在一些实施例中，以上式I-d′化合物作为式I-d″或式I-d″′化合物提供：
Figure BPA0000292776530000293
Figure BPA0000292776530000301
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK、环A、环B、L、R1、R2、R3、X1、X2、X3、m和p中的每一个如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(羟脑苷脂)结合部分
Figure BPA0000292776530000302
由此形成式I-e化合物：
Figure BPA0000292776530000303
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BPA0000292776530000304
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
环A为选自以下的单环或双环：
Figure BPA0000292776530000311
Figure BPA0000292776530000312
Figure BPA0000292776530000321
Figure BPA0000292776530000331
Figure BPA0000292776530000341
每一R2独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
环B选自含有0-2个氮原子的6元芳基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
R3和R4中的每一个独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂肪族基或-CN；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3或4；
p为0或1；以及
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团任选地与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(羟脑苷脂)结合部分
Figure BPA0000292776530000351
由此形成式I-e′化合物：
Figure BPA0000292776530000352
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BPA0000292776530000353
X2为碳原子或硅原子；
X3为选自-CH2-或-Si(R2)-的二价部分；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
环A为选自以下的单环或双环：
Figure BPA0000292776530000361
Figure BPA0000292776530000362
Figure BPA0000292776530000371
Figure BPA0000292776530000381
Figure BPA0000292776530000391
每一R2独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
环B选自含有0-2个氮原子的6元芳基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
R3和R4中的每一个独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂肪族基或-CN；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3或4；
p为0或1；以及
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团任选地与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在一些实施例中，以上式I-e′化合物作为式I-e″或式I-e″′化合物提供：
Figure BPA0000292776530000401
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK、环A、环B、L、R1、R2、R3、X1、X2、X3、p和m中的每一个如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为VHL E3泛素连接酶结合部分
Figure BPA0000292776530000402
Figure BPA0000292776530000411
Figure BPA0000292776530000412
由此分别形成式I-f-1、I-f-2、I-f-3、I-f-4、I-f-5或I-f-6化合物：
Figure BPA0000292776530000413
Figure BPA0000292776530000421
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中变量R1′、R2′、R3′、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R14、R15、R16、R17、R23、R25、E、G、M、X、X′、Y、Z1、Z2、Z3、Z4和o中的每一个如在WO 2016/149668和US 2016/0272639中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
如本文所用，任何LBM
Figure BPA0000292776530000422
周围的括号的描绘意指
Figure BPA0000292776530000423
部分在任何可用可改性的碳、氮、氧或硫原子处共价连接到所述LBM。为了清楚起见并且举例来说，下文描绘以下LBM化合物结构中的所述可用可改性的碳、氮、氧或硫原子，其中每一波状键定义到所述
Figure BPA0000292776530000431
的连接点：
Figure BPA0000292776530000432
Figure BPA0000292776530000433
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为VHL E3泛素连接酶结合部分
Figure BPA0000292776530000434
Figure BPA0000292776530000435
由此分别形成式I-g-1、I-g-2或I-g-3化合物：
Figure BPA0000292776530000436
Figure BPA0000292776530000441
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中变量Rp、R9、R10、R11、R14a、R14b、R15、R16、W3、W4、W5、X1、X2和o中的每一个如在WO2016/118666和US 2016/0214972中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(羟脑苷脂)结合部分
Figure BPA0000292776530000442
Figure BPA0000292776530000443
Figure BPA0000292776530000451
由此分别形成式I-h-1、I-h-2、I-h-3、I-h-4、I-h-5或I-h-6化合物：
Figure BPA0000292776530000452
Figure BPA0000292776530000461
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中
W独立地选自基团CH2、CHR、C＝O、SO2、NH和N-烷基；
X独立地选自基团O、S和H2；
Y独立地选自基团NH、N-烷基、N-芳基、N-杂芳基、N-环烷基、N-杂环基、O和S；
Z独立地选自基团O和S或H2，例外为X和Z不能都为H2；
G和G′独立地选自基团H、烷基、OH、任选地经R′取代的CH2-杂环基和任选地经R′取代的苯甲基；
Q1-Q4表示经独立地选自R′、N或N-氧化物的基团取代的碳C；
A独立地选自基团H、烷基、环烷基、Cl和F；
R包括但不限于：-CONR′R″、-OR′、-NR′R″、-SR′、-SO2R′、-SO2NR′R″、-CR′R″-、-CR′NR′R″-、-芳基、-杂芳基、-烷基、-环烷基、-杂环基、-P(O)(OR′)R″、-P(O)R′R″、-OP(O)(OR′)R″、-OP(O)R′R″、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR′SO2NR′R″、-NR′CONR′R″、-CONR′COR″、-NR′C(＝N-CN)NR′R″、-C(＝N-CN)NR′R″、-NR′C(＝N-CN)R″、-NR′C(＝C-NO2)NR′R″、-SO2NR′COR″、-NO2、-CO2R′、-C(C＝N-OR′)R″、-CR′＝CR′R″、-CCR′、-S(C＝O)(C＝N-R′)R″、-SF5和-OCF3；
R′和R″独立地选自键、H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；
n为1到4的整数；
Figure BPA0000292776530000473
表示键，所述键可以是立体特异性的((R)或(S))或非立体特异性的；以及
Rn包括1-4个独立的官能团或原子；
如在WO 2016/197114和US 2018/0147202中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为MDM2(即，人类双微体2或HDM2)E3连接酶结合部分
Figure BPA0000292776530000471
Figure BPA0000292776530000472
Figure BPA0000292776530000481
Figure BPA0000292776530000491
Figure BPA0000292776530000501
由此分别形成式I-i-1、I-i-2、I-i-3、I-i-4、I-i-5、I-i-6、I-i-7、I-i-8、I-i-9、I-i-10、I-i-11、I-i-12、I-i-13、I-i-14、I-i-15、I-i-16、I-i-17或I-i-18化合物：
Figure BPA0000292776530000502
Figure BPA0000292776530000511
Figure BPA0000292776530000521
Figure BPA0000292776530000531
Figure BPA0000292776530000541
Figure BPA0000292776530000551
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中变量R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R1′、R2′、R3′、R4′、R5′、R6′、R7′、R8′、R9′、R10′、R11′、R12′、R1″、A、A′、A″、X、Y和Z中的每一个如在WO 2017/011371和US 2017/0008904中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为CRBN或VHL E3泛素连接酶结合部分，其选自由以下组成的群组：
Figure BPA0000292776530000561
Figure BPA0000292776530000562
Figure BPA0000292776530000563
由此分别形成式I-j-1、I-j-2、I-j-3、I-j-4、I-j-5、I-j-6或I-j-7化合物：
Figure BPA0000292776530000564
Figure BPA0000292776530000571
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中
A1选自由-C(R16a)＝和-N＝组成的群组；
A2选自由-C(R16b)＝和-N＝组成的群组；
A3选自由-C(R16c)＝和-N＝组成的群组；
G选自由-C(R16d)＝和-N＝组成的群组；
Z选自由-CH2和-C(＝O)-组成的群组；
R5选自由氢、甲基和氟组成的群组；
R16a选自由氢、卤基和C1-4烷基组成的群组；
R16b选自由氢、卤基和C1-4烷基组成的群组；
R16c选自由氢、卤基和C1-4烷基组成的群组；以及
R16d选自由氢、卤基和C1-4烷基组成的群组；
如在WO 2017/176958中所定义和描述，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为CRBN或VHL E3泛素连接酶结合部分，其选自由以下组成的群组：
Figure BPA0000292776530000581
Figure BPA0000292776530000582
Figure BPA0000292776530000583
由此分别形成式I-j′-1、I-j″-1、I-j′-2、I-j″-2、I-j′-3、I-j″-3、I-j′-4、I-j″-4、I-j′-7或I-j″-7化合物：
Figure BPA0000292776530000591
Figure BPA0000292776530000601
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中变量A1、A2、A3、R5、G和Z中的每一个如在WO 2017/176958中所定义和描述，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为IAP E3泛素连接酶结合部分
Figure BPA0000292776530000611
Figure BPA0000292776530000612
由此分别形成式I-k-1、I-k-2、I-k-3或I-k-4化合物：
Figure BPA0000292776530000613
Figure BPA0000292776530000621
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中变量R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的每一个如在WO 2017/011590和US 2017/0037004中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为IAP E3泛素连接酶结合部分
Figure BPA0000292776530000622
Figure BPA0000292776530000623
由此分别形成式I-k′-1、I-k′-2、I-k′-3或I-k′-4化合物：
Figure BPA0000292776530000624
Figure BPA0000292776530000631
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中变量R1、R3、R4、R5、R6和R7中的每一个如在WO 2017/011590和US 2017/0037004中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(羟脑苷脂)结合部分
Figure BPA0000292776530000632
由此形成式I-l化合物：
Figure BPA0000292776530000641
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且在本文中所描述，并且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BPA0000292776530000642
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
每一R2独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
环A为选自以下的双环或三环：
Figure BPA0000292776530000643
Figure BPA0000292776530000644
Figure BPA0000292776530000651
Figure BPA0000292776530000661
其中
环B为选自以下的稠环：含有0-2个氮原子的6元芳基、5到7元部分饱和碳环基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到7元部分饱和杂环基，或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
R3选自氢、卤素、-OR、-N(R)2或-SR；
每一R4独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂肪族基或-CN；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
L1为共价键或二价，饱和或不饱和，直链或支链的C1-50烃链，其中0-6个L的亚甲基单元独立地由以下置换：-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-NRS(O)2-、-S(O)2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-、
Figure BPA0000292776530000662
其中：
每一-Cy-独立地为选自以下的任选地经取代的二价环：亚苯基、8-10元双环亚芳基、4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基、4-7元饱和或部分不饱和螺亚碳环基、8-10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和螺亚杂环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元亚杂芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环亚杂芳基；
m为0、1、2、3或4；
n中的每一个独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；以及
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团任选地与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在环B上描绘-(R2)n的连接点的情况下，意欲且所属领域的一般技术人员将理解，-(R2)n的连接点可在环A上且还可在环A上的任何可用的碳或氮原子处，所述环A包含与环B稠合的环。当-R2连接到结合到R4或R5的氮原子时，R4或R5不存在并且-R2代替R4或R5基团。当-R2连接到结合到R3的碳原子时，R3不存在并且-R2代替R3基团。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(羟脑苷脂)结合部分
Figure BPA0000292776530000671
由此形成式I-l′化合物：
Figure BPA0000292776530000672
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且在本文中所描述，并且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BPA0000292776530000673
X2为碳原子或硅原子；
X3为选自-CH2-或-Si(R2)-的二价部分；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
每一R2独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
环A为选自以下的双环或三环：
Figure BPA0000292776530000681
Figure BPA0000292776530000682
Figure BPA0000292776530000691
Figure BPA0000292776530000692
其中
环B为选自以下的稠环：含有0-2个氮原子的6元芳基、5到7元部分饱和碳环基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到7元部分饱和杂环基，或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
R3选自氢、卤素、-OR、-N(R)2或-SR；
每一R4独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂肪族基或-CN；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
L1为共价键或二价，饱和或不饱和，直链或支链的C1-50烃链，其中0-6个L的亚甲基单元独立地由以下置换：-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-NRS(O)2-、-S(O)2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-、
Figure BPA0000292776530000701
其中：
每一-Cy-独立地为选自以下的任选地经取代的二价环：亚苯基、8-10元双环亚芳基、4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基、4-7元饱和或部分不饱和螺亚碳环基、8-10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和螺亚杂环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元亚杂芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环亚杂芳基；
m为0、1、2、3或4；
n中的每一个独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；以及
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团任选地与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在环B上描绘-(R2)n的连接点的情况下，意欲且所属领域的一般技术人员将理解，-(R2)n的连接点可在环A上且还可在环A上的任何可用的碳或氮原子处，所述环A包含与环B稠合的环。当-R2连接到结合到R4或R5的氮原子时，R4或R5不存在并且-R2代替R4或R5基团。当-R2连接到结合到R3的碳原子时，R3不存在并且-R2代替R3基团。
在一些实施例中，以上式I-l′化合物作为式I-l″或式I-l″′化合物提供：
Figure BPA0000292776530000702
Figure BPA0000292776530000711
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK、环A、L、L1、R1、R2、X1和m中的每一个如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(羟脑苷脂)结合部分
Figure BPA0000292776530000712
由此形成式I-m化合物：
Figure BPA0000292776530000713
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BPA0000292776530000714
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
环A为选自以下的单环或双环：
Figure BPA0000292776530000715
Figure BPA0000292776530000716
Figure BPA0000292776530000721
每一R2独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
环B选自含有0-2个氮原子的6元芳基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
R3和R4中的每一个独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂肪族基或-CN；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
L1为共价键或二价，饱和或不饱和，直链或支链的C1-50烃链，其中0-6个L的亚甲基单元独立地由以下置换：-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-NRS(O)2-、-S(O)2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-、
Figure BPA0000292776530000731
其中：
每一-Cy-独立地为选自以下的任选地经取代的二价环：亚苯基、8-10元双环亚芳基、4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基、4-7元饱和或部分不饱和螺亚碳环基、8-10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和螺亚杂环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元亚杂芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环亚杂芳基；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3或4；
p为0或1，其中当p为0时，连接环A与环B的键连接到
Figure BPA0000292776530000732
q中的每一个独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；以及
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团任选地与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(羟脑苷脂)结合部分
Figure BPA0000292776530000741
由此形成式I-m′化合物：
Figure BPA0000292776530000742
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BPA0000292776530000743
X2为碳原子或硅原子；
X3为选自-CH2-或-Si(R2)-的二价部分；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
环A为选自以下的单环或双环：
Figure BPA0000292776530000744
Figure BPA0000292776530000745
Figure BPA0000292776530000751
每一R2独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
环B选自含有0-2个氮原子的6元芳基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
R3和R4中的每一个独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂肪族基或-CN；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
L1为共价键或二价，饱和或不饱和，直链或支链的C1-50烃链，其中0-6个L的亚甲基单元独立地由以下置换：-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-NRS(O)2-、-S(O)2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-、
Figure BPA0000292776530000761
其中：
每一-Cy-独立地为选自以下的任选地经取代的二价环：亚苯基、8-10元双环亚芳基、4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基、4-7元饱和或部分不饱和螺亚碳环基、8-10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和螺亚杂环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元亚杂芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环亚杂芳基；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3或4；
p为0或1，其中当p为0时，连接环A与环B的键连接到
Figure BPA0000292776530000762
q中的每一个独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；以及
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团任选地与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在一些实施例中，以上式I-m′化合物作为式I-m″或式I-m″′化合物提供：
Figure BPA0000292776530000771
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK、环A、环B、L、L1、R1、R2、R3、X1、p和m中的每一个如上文定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(羟脑苷脂)结合部分
Figure BPA0000292776530000772
由此形成式I-n化合物：
Figure BPA0000292776530000773
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BPA0000292776530000774
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
环A为选自以下的单环或双环：
Figure BPA0000292776530000781
Figure BPA0000292776530000782
Figure BPA0000292776530000791
Figure BPA0000292776530000801
Figure BPA0000292776530000811
每一R2独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
环B选自含有0-2个氮原子的6元芳基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
R3和R4中的每一个独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂肪族基或-CN；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
L1为共价键或二价，饱和或不饱和，直链或支链的C1-50烃链，其中0-6个L的亚甲基单元独立地由以下置换：-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-NRS(O)2-、-S(O)2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-、
Figure BPA0000292776530000821
其中：
每一-Cy-独立地为选自以下的任选地经取代的二价环：亚苯基、8-10元双环亚芳基、4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基、4-7元饱和或部分不饱和螺亚碳环基、8-10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和螺亚杂环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元亚杂芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环亚杂芳基；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3或4；
p为0或1；
q中的每一个独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；以及
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团任选地与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(羟脑苷脂)结合部分
Figure BPA0000292776530000822
由此形成式I-n′化合物：
Figure BPA0000292776530000831
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BPA0000292776530000832
X2为碳原子或硅原子；
X3为选自-CH2-或-Si(R2)-的二价部分；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
环A为选自以下的单环或双环：
Figure BPA0000292776530000833
Figure BPA0000292776530000834
Figure BPA0000292776530000841
Figure BPA0000292776530000851
Figure BPA0000292776530000861
每一R2独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
环B选自含有0-2个氮原子的6元芳基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
R3和R4中的每一个独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂肪族基或-CN；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
L1为共价键或二价，饱和或不饱和，直链或支链的C1-50烃链，其中0-6个L的亚甲基单元独立地由以下置换：-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-NRS(O)2-、-S(O)2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-、
Figure BPA0000292776530000871
其中：
每一-Cy-独立地为选自以下的任选地经取代的二价环：亚苯基、8-10元双环亚芳基、4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基、4-7元饱和或部分不饱和螺亚碳环基、8-10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和螺亚杂环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元亚杂芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环亚杂芳基；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3或4；
p为0或1；
q中的每一个独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；以及
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团任选地与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在一些实施例中，以上式I-n′化合物作为式I-n″或式I-n″′化合物提供：
Figure BPA0000292776530000881
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK、环A、环B、L、L1、R1、R2、R3、X1、p和m中的每一个如上文定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(羟脑苷脂)结合部分
Figure BPA0000292776530000882
由此形成式I-o化合物：
Figure BPA0000292776530000891
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
Ar为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
L1不存在或为选自由以下组成的群组的连接基团：-SO2、-SO2R′；SO2R′R″，-SO2NR′R″；-SO2NR′R″C(＝O)；-NR′SO2R″；-R′SO2NR′R″′；-C(＝O)；-C(＝O)R′；-OC(＝O)R′；-C(＝O)NR′R″；-NR′C(＝O)R″；-NR′C(＝O)R″C(＝O)；-OR′；-NR′R″；-SR′；-N3-C(＝O)OR′；-O(CR′R″)rC(＝O)R′；-O(CR′R″)rNR″C(＝O)R′；-O(CR′R″)rNR″SO2R′；-OC(＝O)NR′R″；-NR′C(＝O)OR″；和经取代或未经取代的C1-C6脂肪族烷基；
其中R′、R″和R″′个别地选自氢；经取代或未经取代的烷基；经取代或未经取代的烯基；经取代或未经取代的醚；经取代或未经取代的环烷基；经取代或未经取代的杂环基；经取代或未经取代的环烯基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的烷基杂芳基或经取代或未经取代的胺；且r为1到6的整数；
R1、R2和R3个别地选自由以下组成的群组：氢、卤素、羟基、叠氮基、烷氧基、硫氢基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、氰基、硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、经取代或未经取代的胺、经取代或未经取代的酰胺、硝基、酯、N-吗啉基、二氧杂环戊烷、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的卤代烷、经取代或未经取代的芳烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烷基；经取代或未经取代的杂环基；经取代或未经取代的环烯基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的烷基杂芳基和其组合；或
其中R1和R2组合以形成5-7元杂环；并且其中当R1和R2组合以形成5-7元杂环时，Ar任选地不与所述5-7元杂环稠合，而是所述5-7元杂环的取代基与其稠合；
R4和R5个别地选自由以下组成的群组：氢、卤素、羟基、叠氮基、醚、烷氧基、硫氢基、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的卤代烷、经取代或未经取代的芳烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的环烷基、杂环基和其组合；
R8选自由以下组成的群组：氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的卤代烷、经取代或未经取代的芳烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的环烷基、杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的烷芳基和其组合；以及
x为0、1或2；
如WO 2017/161119中所描述和定义，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(羟脑苷脂)结合部分
Figure BPA0000292776530000901
由此形成式I-p化合物：
Figure BPA0000292776530000902
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且进一步其中：
A为C、S；经取代或未经取代的C1-C8烷基或其组合；
R6和R7个别地为＝O、氢、C1-C8烷基或R6和R7组合以形成＝O；以及
变量Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R8、x和键---中的每一个如上文所描述且如在WO 2017/161119中所描述和定义，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(羟脑苷脂)结合部分
Figure BPA0000292776530000911
由此形成式I-q化合物：
Figure BPA0000292776530000912
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中变量R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、A、x和键---中的每一个如上文所描述，在WO2017/161119中所描述和定义，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(羟脑苷脂)结合部分
Figure BPA0000292776530000913
由此形成式I-r化合物：
Figure BPA0000292776530000914
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中变量Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R8、L、x、y和键---中的每一个如上文所描述且在WO2017/161119中所描述和定义，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(羟脑苷脂)结合部分
Figure BPA0000292776530000921
由此形成式I-s化合物：
Figure BPA0000292776530000922
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
G包括C、S、N、经取代或未经取代的C1-C8烷基或其组合；R3选自由以下组成的群组：氢、卤素、羟基、叠氮基、烷氧基、硫氢基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、氰基、硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、经取代或未经取代的胺、经取代或未经取代的酰胺、硝基、酯、N-吗啉基、二氧杂环戊烷、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的卤代烷、经取代或未经取代的芳烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烷基；经取代或未经取代的杂环基；经取代或未经取代的环烯基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的烷基杂芳基和其组合；以及
变量R3、R4、R5、R6、R7、R8、x和键---中的每一个如上文所描述且在WO 2017/161119中所描述和定义，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(羟脑苷脂)结合部分
Figure BPA0000292776530000931
由此形成式I-t化合物：
Figure BPA0000292776530000932
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中变量R3、R4、R5、R6、R7、R8、x和键---中的每一个如上文针对I-o所描述且在WO2017/161119中所描述和定义，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(羟脑苷脂)结合部分
Figure BPA0000292776530000933
由此形成式I-u化合物：
Figure BPA0000292776530000934
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中变量R3、R4、R5、R8、L和键---中的每一个如上文针对I-o所描述且在WO 2017/161119中所描述和定义，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(羟脑苷脂)结合部分
Figure BPA0000292776530000941
由此形成式I-v化合物：
Figure BPA0000292776530000942
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中变量R1、R3、R4、R5、L、y和键---中的每一个如上文针对I-o所描述且在WO 2017/161119中所描述和定义，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(羟脑苷脂)结合部分
Figure BPA0000292776530000943
由此形成式I-x化合物：
Figure BPA0000292776530000951
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中变量A、B、C、W、X、Y和Z中的每一个如在US 5,721,246中所描述和定义，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(羟脑苷脂)结合部分
Figure BPA0000292776530000952
DCAF15 E3泛素连接酶结合部分
Figure BPA0000292776530000953
或VHL E3泛素连接酶结合部分
Figure BPA0000292776530000954
由此形成式I-y-1、I-y-2或I-y-3化合物：
Figure BPA0000292776530000955
Figure BPA0000292776530000961
或其药学上可接受的盐，其中IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
X1、X2和X3中的每一个独立地为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BPA0000292776530000962
X4和X5中的每一个独立地为选自以下的二价部分：-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BPA0000292776530000963
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
R2、R3和R4中的每一个独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢或C1-6脂肪族基；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
环A为选自以下的稠环：含有0-2个氮原子的6元芳基、5到7元部分饱和碳环基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到7元部分饱和杂环基，或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
环B选自含有0-2个氮原子的6元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基；
环C选自含有0-2个氮原子的6元芳基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
L为共价键或二价，饱和或不饱和，直链或支链的C1-50烃链，其中0-6个L的亚甲基单元独立地由以下置换：-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-NRS(O)2-、-S(O)2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-、
Figure BPA0000292776530000971
其中：
每一-Cy-独立地为选自以下的任选地经取代的二价环：亚苯基、8-10元双环亚芳基、4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基、4-7元饱和或部分不饱和螺亚碳环基、8-10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和螺亚杂环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元亚杂芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环亚杂芳基；
m为0、1、2、3或4；
n中的每一个独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
p为0、1、2、3或4；
q为0、1、2、3或4；以及
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团任选地与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(羟脑苷脂)结合部分
Figure BPA0000292776530000972
由此形成式I-y′-1或I-y″-1化合物：
Figure BPA0000292776530000981
或其药学上可接受的盐，其中IRAK、L、环A、X1、X2、X3、R1、R2和m如上文所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(羟脑苷脂)结合部分
Figure BPA0000292776530000982
由此分别形成式I-z-1、I-z-2或I-z-3化合物：
Figure BPA0000292776530000983
Figure BPA0000292776530000991
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且在本文中所描述，并且其中：
W1为CR6R7、C＝O、C＝S、C＝CH2、SO2、S(O)、P(O)O烷基、P(O)NH烷基、P(O)N(烷基)2、P(O)烷基、P(O)OH、P(O)NH2；
W2为CR8R9、C＝O、C＝S、C＝CH2、SO2、S(O)、P(O)O烷基、P(O)NH烷基、P(O)N(烷基)2、P(O)烷基、P(O)OH、P(O)NH2；
X独立地选自NH、NR3、CH2、CHR3、C(R3)2、O和S；
n为0、1、2或3；
Figure BPA0000292776530000992
为单键或双键；
其中当
Figure BPA0000292776530000993
表示单键时，n为0、1、2或3；
其中当
Figure BPA0000292776530000994
表示双键时，n为0、1或2；
R1选自：
Figure BPA0000292776530000995
Figure BPA0000292776530000996
Figure BPA0000292776530001001
Figure BPA0000292776530001002
和R1*；
或R1选自：
Figure BPA0000292776530001003
Figure BPA0000292776530001011
R2为烷基、氢、脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基或杂环基；
或R1和R2组合以形成4、5、6、7、8、9或10元杂环基或杂芳基物质，其中所述杂环基或杂芳基物质在任何需要位置处经R12取代，其中所述杂环基或杂芳基物质任选地进一步经选自R5的一或多个取代基取代；
R1*选自：
Figure BPA0000292776530001012
Figure BPA0000292776530001013
R3在每一情况下选自：烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、烯烃和炔烃、脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基和杂烷基；
R4在每一情况下选自：烷基、烯烃、炔烃、卤素、羟基、烷氧基、叠氮基、氨基、氰基、-NH(脂肪族基)、-N(脂肪族基)2、-NHSO2(脂肪族基)、-N(脂肪族基)SO2烷基、-NHSO2(芳基、杂芳基或杂环基)、-N(烷基)SO2(芳基、杂芳基或杂环基)-NHSO2烯基、-N(烷基)SO2烯基、-NHSO2炔基、-N(烷基)SO2炔基和卤烷基；脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、杂烷基和碳环基；
或两个R4取代基与其所结合的一或多个碳原子一起可以形成3、4、5或6元环；R5和R14在每一情况下选自：氢、烷基、烯烃、炔烃、卤素、羟基、烷氧基、叠氮基、氨基、氰基、-NH(脂肪族基)、-N(脂肪族基)2、-NHSO2(脂肪族基)、-N(脂肪族基)SO2烷基、-NHSO2(芳基、杂芳基或杂环基)、-N(烷基)SO2(芳基、杂芳基或杂环基)-NHSO2烯基、-N(烷基)SO2烯基、-NHSO2炔基、-N(烷基)SO2炔基和卤烷基；脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、杂烷基和碳环基；
或R5独立地选自C(O)R4、氰基、芳基、芳基氧基、杂环基、杂芳基、芳基烷基、烷氧基、羟基、O-芳基烷基或环烷基；
R6、R7、R8、R9、R10和R11独立地选自氢、烷基、脂肪族基、杂脂肪族基、羟基、烷氧基、胺、-NH(脂肪族基)和-N(脂肪族基)2；
或R6和R7与其所结合的碳一起以形成3、4、5或6元螺碳环，或包括1或2个选自N和O的杂原子的4、5或6元螺杂环；
或R8和R9与其所结合的碳一起以形成3、4、5或6元螺碳环，或包括1或2个选自N和O的杂原子的4、5或6元螺杂环；
或R10和R11与其所结合的碳一起以形成3、4、5或6元螺碳环，或包括1或2个选自N和O的杂原子的4、5或6元螺杂环；
或R6和R8形成1或2个碳桥联环；
或R6和R10形成1或2个碳桥联环；
或R8和R10形成1或2个碳桥联环；
或R14和R6形成3、4、5或6个碳稠合环；
或R14和R10形成3、4、5或6个碳稠合环；
或R14和R8形成1或2个碳桥联环；
或R14和R4形成3、4、5或6个碳稠合环，其中R5在R14的碳α上，或1、2、3或4个碳桥联环，其中R5不在R14的所述碳α上；
R12为L；
R17选自：
Figure BPA0000292776530001021
Figure BPA0000292776530001031
Y独立地选自N、CH或CR101，其中Y的0、1、2或3个个例经选择为N；
R101在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯烃、炔烃、卤烷基、烷氧基、羟基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、芳基氧基、杂芳基氧基、CN、-COO烷基、COOH、NO2、F、Cl、Br、I、CF3、NH2、NH烷基、N(烷基)2、脂肪族基和杂脂肪族基，如WO 2017/197051中所定义，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中，并且其中
Figure BPA0000292776530001032
连接到R1，通过组合R1和R2而形成的环或在R12的连接位点处的R17，如WO 2017/197051中所定义，使得
Figure BPA0000292776530001033
代替R12取代基。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(羟脑苷脂)结合部分
Figure BPA0000292776530001034
由此形成式I-aa化合物：
Figure BPA0000292776530001041
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BPA0000292776530001042
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
每一R2独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
环A为选自以下的双环或三环：
Figure BPA0000292776530001043
其中环B不是咪唑并或苯并；
Figure BPA0000292776530001044
其中环B不是苯并；
Figure BPA0000292776530001045
其中环B不是苯并；
Figure BPA0000292776530001046
Figure BPA0000292776530001047
Figure BPA0000292776530001051
其中环B不是苯并；
Figure BPA0000292776530001052
Figure BPA0000292776530001053
Figure BPA0000292776530001061
Figure BPA0000292776530001062
其中
环B为选自以下的稠环：含有0-2个氮原子的6元芳基、5到7元部分饱和碳环基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到7元部分饱和杂环基，或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
R3选自氢、卤素、-OR、-N(R)2或-SR；
每一R4独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂肪族基或-CN；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
m为0、1、2、3或4；以及
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团任选地与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(羟脑苷脂)结合部分
Figure BPA0000292776530001063
由此形成式I-aa′化合物：
Figure BPA0000292776530001071
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BPA0000292776530001072
X2为碳原子或硅原子；
X3为选自-CH2-或-Si(R2)-的二价部分；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
每一R2独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
环A为选自以下的双环或三环：
Figure BPA0000292776530001073
其中环B不是咪唑并或苯并；
Figure BPA0000292776530001074
其中环B不是苯并；
Figure BPA0000292776530001075
其中环B不是苯并；
Figure BPA0000292776530001076
Figure BPA0000292776530001077
Figure BPA0000292776530001081
其中环B不是苯并；
Figure BPA0000292776530001082
Figure BPA0000292776530001083
Figure BPA0000292776530001091
Figure BPA0000292776530001092
其中
环B为选自以下的稠环：含有0-2个氮原子的6元芳基、5到7元部分饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元部分饱和杂环基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
R3选自氢、卤素、-OR、-N(R)2或-SR；
每一R4独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂肪族基或-CN；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
m为0、1、2、3或4；以及
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团任选地与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在一些实施例中，以上式I-aa′化合物作为式I-aa″或式I-aa″′化合物提供：
Figure BPA0000292776530001093
Figure BPA0000292776530001101
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK、环A、L、R1、R2、X1、X2、X3和m中的每一个如上文定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(羟脑苷脂)结合部分
Figure BPA0000292776530001102
由此形成式I-bb化合物：
Figure BPA0000292776530001103
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BPA0000292776530001104
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
环A为选自以下的单环或双环：
Figure BPA0000292776530001105
Figure BPA0000292776530001106
Figure BPA0000292776530001111
每一R2独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
环B选自含有0-2个氮原子的6元芳基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
R3和R4中的每一个独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂肪族基或-CN；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3或4；
p为0或1，其中当p为0时，连接环A与环B的键连接到
Figure BPA0000292776530001121
以及
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团任选地与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(羟脑苷脂)结合部分
Figure BPA0000292776530001122
由此形成式I-bb′化合物：
Figure BPA0000292776530001123
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
X2为碳原子或硅原子；
X3为选自-CH2-或-Si(R2)-的二价部分；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
环A为选自以下的单环或双环：
Figure BPA0000292776530001131
Figure BPA0000292776530001132
每一R2独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
环B选自含有0-2个氮原子的6元芳基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
R3和R4中的每一个独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂肪族基或-CN；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3或4；
p为0或1，其中当p为0时，连接环A与环B的键连接到
Figure BPA0000292776530001141
以及
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团任选地与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(羟脑苷脂)结合部分
Figure BPA0000292776530001142
由此形成式I-cc化合物：
Figure BPA0000292776530001143
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BPA0000292776530001151
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
环A为选自以下的单环或双环：
Figure BPA0000292776530001152
Figure BPA0000292776530001153
Figure BPA0000292776530001161
Figure BPA0000292776530001171
Figure BPA0000292776530001181
每一R2独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
环B选自含有0-2个氮原子的6元芳基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
R3和R4中的每一个独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂肪族基或-CN；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3或4；
p为0或1；以及
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团任选地与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在一些实施例中，以上式I-bb′化合物作为式I-bb″或式I-bb″′化合物提供：
Figure BPA0000292776530001191
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK、环A、环B、L、R1、R2、R3、X1、X2、X3、p和m中的每一个如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(羟脑苷脂)结合部分
Figure BPA0000292776530001192
由此形成式I-cc′化合物：
Figure BPA0000292776530001193
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BPA0000292776530001194
X2为碳原子或硅原子；
X3为选自-CH2-或-Si(R2)-的二价部分；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
环A为选自以下的单环或双环：
Figure BPA0000292776530001201
Figure BPA0000292776530001202
Figure BPA0000292776530001211
Figure BPA0000292776530001221
每一R2独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
环B选自含有0-2个氮原子的6元芳基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
R3和R4中的每一个独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂肪族基或-CN；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3或4；
p为0或1；以及
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团任选地与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在一些实施例中，以上式I-cc′化合物作为式I-cc″或式I-cc″′化合物提供：
Figure BPA0000292776530001231
Figure BPA0000292776530001241
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK、环A、环B、L、R1、R2、R3、X1、X2、X3、p、n和m中的每一个如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK-4抑制剂
Figure BPA0000292776530001242
由此分别形成式I-dd-1或I-dd-2化合物：
Figure BPA0000292776530001243
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
A为任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的(环烷基)烷基、任选地经取代的(杂环烷基)烷基、任选地经取代的芳烷基、任选地经取代的杂芳烷基、任选地经取代的环烷基-NRx-、任选地经取代的杂环烷基-NRx-、任选地经取代的芳基-NRx-、任选地经取代的杂芳基-NRx-、任选地经取代的环烷基-O-、任选地经取代的杂环烷基-O-、任选地经取代的芳基-O-或任选地经取代的杂芳基-O-；例如其中每一任选的取代基独立地表示Rz的出现；
B为氢、卤素、氰基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的烷氧基、-NRaRb、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的(环烷基)烷基、任选地经取代的(杂环烷基)烷基、任选地经取代的芳烷基、任选地经取代的杂芳烷基、任选地经取代的环烷基-NRx-、任选地经取代的杂环烷基-NRx-、任选地经取代的芳基-NRx-、任选地经取代的杂芳基-NRx-、任选地经取代的环烷基-O-、任选地经取代的杂环烷基-O-、任选地经取代的芳基-O-、任选地经取代的杂芳基-O-；例如其中每一任选的取代基独立地表示Ry的出现；
Q不存在或为任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的(杂环烷基)烷基、任选地经取代的(杂芳基)烷基、任选地经取代的芳烷基、任选地经取代的(环烷基)烷基、-NR3R4、-O-R3或-S-R；例如其中每一任选的取代基独立地表示Rz的出现；
W为N或CH；
R1为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的(环烷基)烷基、任选地经取代的(杂环烷基)烷基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的芳烷基、任选地经取代的(杂芳基)烷基-、任选地经取代的烷氧基烷基、任选地经取代的氨基烷基或-(CH2)m-R2；例如其中每一任选的取代基独立地表示卤基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；
R2为氢、-NRaRb、烷氧基、羟基、任选地经取代的杂芳基或任选地经取代的杂环烷基；例如其中每一任选的取代基独立地表示Ry的出现；
每一R3和R4独立地选自任选地经取代的芳基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的芳烷基、任选地经取代的(环烷基)烷基、任选地经取代的(杂芳基)烷基和任选地经取代的(杂环烷基)烷基；例如其中每一任选的取代基独立地选自烷基、卤基、卤烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、硝基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、杂芳基和(杂芳基)烷基；
每一Ra和Rb独立地选自氢、烷基、氨基烷基、酰基和杂环基；或Ra和Rb与其所连接的氮结合在一起以形成任选地经取代的环；
Rx为氢、烷基、羟基、羟基烷基、酰基或环烷基；
每一Ry和Rx独立地选自羟基、羟基烷基、卤基、烷基、氧代、卤烷基、烷氧基、烯氧基、氨基、硝基、氰基、-SH、-S(烷基)、甘氨酸酯、酯、硫酯、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、芳烷基和(杂芳基)烷基；任选地其中所述羟基、羟基烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基进一步经一或多个选自以下的取代基取代：烷基、卤基、烯基、氨基、硝基、环烷基和(环烷基)烷基；或
Ry和Rz与其所连接的原子结合在一起以形成具有1-10个碳原子的烷基链；任选地其中1-3个碳原子经O、NH或S置换；
m为1、2或3；以及
n为1或2；
如在WO 2017/009798和US 2018/0201609中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530001261
Figure BPA0000292776530001262
由此分别形成式I-ee-1、I-ee-2、I-ee-3或I-ee-4化合物：
Figure BPA0000292776530001271
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
环A选自苯基和5或6元杂芳基；
环B选自苯基和5或6元杂芳基；
n为0、1或2；
p为0、1或2；
W和X中的一个为N，且W和X中的另一个为C；
Y为N或C-R2；
R1选自以下：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3到6元饱和杂环基、卤基、-CN、-C(R1a)＝NR(OR1a)、-C(R1a)＝N(R1a)、-C(O)R1a、-C(O)2R1a、-C(O)N(R1a)2、-NO2、-N(R1a)2、-N(R1a)C(O)R1a、-N(R1a)C(O)2R1a、-N(R1a)C(O)N(R1a)2、-N(R1a)S(O)2R1a、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)N(R1a)2、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)N(R1a)2和-S(O)2N(R1a)2，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和3到6元饱和杂环基任选地经一或多个R10取代；或两个R1取代基与其中间原子一起以形成C5-7环烷基或饱和5到7元杂环，其中所述C5-7环烷基或饱和5到7元杂环任选地经一或多个R15取代；
R1a在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3到6元单环碳环基和3到6元单环杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3到6元单环碳环基和3到6元单环杂环基在每次出现时任选地并且独立地经一或多个R10取代；
R10在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3到6元碳环基、3到6元杂环基、卤基、-CN、-C(R10a)＝NR(OR10a)、-C(R10a)＝N(R10a)、-C(O)R10a、-C(O)2R10a、-C(O)N(R10a)2、-NO2、-N(R10a)2、-N(R10a)C(O)R10a、-N(R10a)C(O)2R10a、-N(R10a)C(O)N(R10a)2、-N(R10a)S(O)2R10a、-OR10a、-OC(O)R10a、-OC(O)N(R10a)2、-SR10a、-S(O)R10a、-S(O)2R10a、-S(O)N(R10a)2和-S(O)2N(R10a)2；
R10a在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地经一或多个卤基取代；
R15在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3到6元碳环基、3到6元杂环基、卤基、-CN、-C(R15a)＝NR(OR15a)、-C(R15a)＝N(R15a)、-C(O)R15a、-C(O)2R15a、-C(O)N(R15a)2、-NO2、-N(R15a)2、-N(R15a)C(O)R15a、-N(R15a)C(O)2R15a、-N(R15a)C(O)N(R15a)2、-N(R15a)S(O)2R15a、-OR15a、-OC(O)R15a、-OC(O)N(R15a)2、-SR15a、-S(O)R15a、-S(O)2R15a、-S(O)N(R15a)2和-S(O)2N(R15a)2；
R15a在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地经一或多个卤基取代；
R2选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3到7元碳环基、3到7元杂环基、卤基、-CN、-C(R2a)＝NR(OR2a)、-C(R2a)＝N(R2)、-C(O)R2a、-C(O)2R2a、-C(O)N(R2a)2、-NO2、-N(R2a)2、-N(R2a)C(O)R2a、-N(R2a)C(O)2R2a、-N(R2a)C(O)N(R2a)2、-N(R2a)S(O)2R2a、-OR2a、-OC(O)R2a、-OC(O)N(R2a)2、-SR2a、-S(O)R2a、-S(O)2R2a、-S(O)N(R2a)2和-S(O)2N(R2a)2，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3到7元碳环基和3-7元杂环基任选地经一或多个R20取代；
R2a在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基在每次出现时任选地并且独立地经一或多个R20取代；
R20在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、3到7元饱和杂环基、卤基、-CN、-C(R20a)＝NR(OR20a)、-C(R20a)＝N(R20a)、-C(O)R20a、-C(O)2R20a、-C(O)N(R20a)2、-NO2、-N(R20a)2、-N(R20a)C(O)R20a、-N(R20a)C(O)2R20a、-N(R20a)C(O)N(R20a)2、-N(R20a)S(O)2R20a、-OR20a、-OC(O)R20a、-OC(O)N(R20a)2、-SR20a、-S(O)R20a、-S(O)2R20a、-S(O)N(R20a)2和-S(O)2N(R20a)2，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基和3-7元饱和杂环基在每次出现时任选地并且独立地经一或多个R25取代；
R20a在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地经R25取代；
R25选自卤基和-OR25a；
R25a选自H和C1-6烷基；
R3选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3到6元饱和杂环基、卤基、-CN、-C(R3a)＝NR(OR3a)、-C(R3a)＝N(R3a)、-C(O)R3a、-C(O)2R3a、-C(O)N(R3a)2、-NO2、-N(R3a)2、-N(R3a)C(O)R3a、-N(R3a)C(O)2R3a、-N(R3a)C(O)N(R3a)2、-N(R3a)S(O)2R3a、-OR3a、-OC(O)R3a、-OC(O)N(R3a)2、-SR3a、-S(O)R3a、-S(O)2R3a、-S(O)N(R3a)2和-S(O)2N(R3a)2，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和3到6元饱和杂环基任选地经一或多个R30取代；
R3a在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、3到6元碳环基和3到6元杂环基，其中所述C1-6烷基、3到6元碳环基和3到6元杂环基在每次出现时任选地并且独立地经一或多个R30取代；
R30在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3到6元碳环基、3到6元杂环基、卤基、-CN、-C(R30a)＝NR(OR30a)、-C(R30a)＝N(R30a)、-C(O)R30a、-C(O)2R30a、-C(O)N(R30a)2、-NO2、-N(R30a)2、-N(R30a)C(O)R30a、-N(R30a)C(O)2R30a、-N(R30a)C(O)N(R30a)2、-N(R30a)S(O)2R30a、-OR30a、-OC(O)R30a、-OC(O)N(R30a)2、-SR30a、-S(O)R30aS(O)2R30a、-S(O)N(R30a)2和-S(O)2N(R30a)2，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-6元碳环基、3到6元杂环基在每次出现时任选地并且独立地经一或多个R35取代；
R30a在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地经一或多个R35取代；
R35在每次出现时独立地选自卤基和-OR35a；
R35a在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基；
R4选自H、卤基、C1-6烷基、N(R4a)2和-OR4a；以及
R4a在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基；
如在WO 2016/011390和US 2017/0204093中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530001301
Figure BPA0000292776530001302
由此分别形成式I-ff-1、I-fi-2、I-fi-3或I-ff-4化合物：
Figure BPA0000292776530001303
Figure BPA0000292776530001311
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
环A选自苯基和5或6元杂芳基；
环B选自苯基和5或6元杂芳基；
环C为3到6元碳环基，
n为1、2或3；
p为0、1或2；
W和X中的一个为N，且W和X中的另一个为C；
Y为N或C-R2；
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤基、-CN、-C(R1a)＝NR(OR1a)、-C(R1a)＝N(R1a)、-C(O)R1a、-C(O)2R1a、-C(O)N(R1a)2、-NO2、-N(R1a)2、-N(R1a)C(O)R1a、-N(R1a)C(O)2R1a、-N(R1a)C(O)N(R1a)2、-N(R1a)S(O)2R1a、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)N(R1a)2、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)N(R1a)2和-S(O)2N(R1a)2，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地经一或多个R10取代；
R1a在每次出现时独立地选自H或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基在每次出现时任选地并且独立地经一或多个R10取代；
R10在每次出现时独立地选自卤基、-CN、-C(R10a)＝NR(OR)10a、-C(R10a)＝N(R10a)、-C(O)R10a、-C(O)2R10a、-C(O)N(R10a)2、-NO2、-N(R10a)2、-N(R10a)C(O)R10a、-N(R10a)C(O)2R10a、-N(R10a)C(O)N(R10a)2、-N(R10a)S(O)2R10a、-OR10a、-OC(O)R10a、-OC(O)N(R10a)2、-SR10a、-S(O)R10a、-S(O)2R10a、-S(O)N(R10a)2和-S(O)2N(R10a)2；
R10a在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地经一或多个卤基取代；
R选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3到7元碳环基、3到7元杂环基、卤基、-CN、-C(R2a)＝NR(OR2a)、-C(R2a)＝N(R2a)、-C(O)R2a、-C(O)2R2a、-C(O)N(R2a)2、-NO2、-N(R2a)2、-N(R2a)C(O)R2a、-N(R2a)C(O)2R2a、-N(R2a)C(O)N(R2a)2、-N(R2a)S(O)2R2a、-OR2a、-OC(O)R2a、-OC(O)N(R2a)2、-SR2a、-S(O)R2a、-S(O)2R2a、-S(O)N(R2a)2和-S(O)2N(R2a)2，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3到7元碳环基和3-7元杂环基任选地经一或多个R20取代；
R2a在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基在每次出现时任选地并且独立地经一或多个R 20取代；
R20在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、3到7元饱和杂环基、卤基、-CN、-C(R20a)＝NR(OR20a)、-C(R20a)＝N(R20a)、-C(O)R20a、-C(O)2R20a、-C(O)N(R20a)2、-NO2、-N(R20a)2、-N(R20a)C(O)R20a、-N(R20a)C(O)2R20a、-N(R20a)C(O)N(R20a)2、-N(R20a)S(O)2R20a、-OR20a、-OC(O)R20a、-OC(O)N(R20a)2、-SR20a、-S(O)R20a、-S(O)2R20a、-S(O)N(R20a)2和-S(O)2N(R20a)2，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基和3-7元饱和杂环基在每次出现时任选地并且独立地经一或多个R25取代；
R20a在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地经R25取代；
R25选自卤基和-OR25a；
R25a选自H和C1-6烷基；
R选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3到6元饱和杂环基、卤基、-CN、-C(R3a)＝NR(OR3a)、-C(R3a)＝N(R3a)、-C(O)R3a、-C(O)2R3a、-C(O)N(R3a)2、-NO2、-N(R3a)2、-N(R3a)C(O)R3a、-N(R3a)C(O)2R3a、-N(R3a)C(O)N(R3a)2、-N(R3a)S(O)2R3a、-OR3a、-OC(O)R3a、-OC(O)N(R3a)2、-SR3a、-S(O)R3a、-S(O)2R3a、-S(O)N(R3a)2和-S(O)2N(R3a)2，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和3到6元饱和杂环基任选地经一或多个R30取代；
R3a在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、3到6元碳环基和3到6元杂环基，其中所述C1-6烷基、3到6元碳环基和3到6元杂环基在每次出现时任选地并且独立地经一或多个R30取代；
R30在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3到6元碳环基、3到6元杂环基、卤基、-CN、-C(R30a)＝NR(OR30a)、-C(R30a)＝N(R30a)、-C(O)R30a、-C(O)2R30a、-C(O)N(R30a)2、-NO2、-N(R30a)2、-N(R30a)C(O)R30a、-N(R30a)C(O)2R30a、-N(R30a)C(O)N(R30a)2、-N(R30a)S(O)2R30a、-OR30a、-OC(O)R30a、-OC(O)N(R30a)2、-SR30a、-S(O)R30a、-S(O)2R30a、-S(O)N(R30a)2和-S(O)2N(R30a)2，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-6元碳环基、3到6元杂环基在每次出现时任选地并且独立地经一或多个R35取代；
R30a在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地经一或多个R35取代；
R35在每次出现时独立地选自卤基和-OR35a；以及
R35a在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基；
如在WO 2017/127430中所定义和描述，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530001331
由此形成式I-gg-1化合物：
Figure BPA0000292776530001332
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
HET为选自以下的杂芳基：吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[2，3-d]嘧啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、吡唑并[3，4-d]嘧啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基和咪唑并[4，5-d]嘧啶基，其中所述杂芳基通过所述杂芳基中的氮环原子连接到式(I)化合物中的吡啶基，且其中所述杂芳基经零到2个Rb取代；
A为各自经Ra取代的吡唑基、咪唑基、三唑基、异恶唑基、恶二唑基或二氢异恶唑基；
R3为C2-3烷基、C2-3氟烷基、C3-4羟基烷基或选自以下的环基：C3-6环烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吡唑基，其中所述环基经零到2个独立地选自F、-OH、C1-2烷基和-CH2CHF2的取代基取代；
Ra为：
(i)H、F、C1、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C1-4氰基烷基、C1-6羟基烷基、C1-5羟基-氟烷基、C2-4烯基、C1-6氨基烷基、-(CH2)1-3NHRy、-(CH2)1-3NRyRy、-CH2CH(OH)(苯基)、-CH(CH2OH)(苯基)、-CH2CH(OH)CH2(苯基)、-CH2CH(OH)CH2O(甲氧基苯基)、-CH2CH(NH2)CH2(苯基)、-(CH2CH2O)4H、-(CH2)1-3O(C1-3烷基)、-CH2CH(OH)CH2O(C1-3烷基)、-CH2C(O)(C1-3烷基)、-CH2C(O)NRyRy、-(CH2)1-3NRyC(O)(C1-3烷基)、-CH2C(O)O(C1-3烷基)、-C(O)NH2、-CH2NRyC(O)NH2、-(CH2)1-2NRyC(O)O(C1-2烷基)、-(CRyRy)1-5OC(O)CH2NRyRy、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2S(O)2(C1-3烷基)、-CH2S(O)2(苯基)或-NH(氨基环己基)；或
(ii)-(CH2)0-3Rz或-(CH2)0-1C(O)Rz，其中Rz为C3-6环烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡咯烷酮基、吗啉基、吡咯烷基、苯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、二氧代嘧啶基、苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、1，3-二氧戊环基或8-氮杂双环[3.2.1]辛基，其各自经零到4个独立地来自以下的取代基取代：F、-CN、-OH、-NRyRy、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3羟基烷基、-CH(苯基)2、-O(C1-4烷基)、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)(C1-4氘烷基)、-C(O)(C1-5羟基烷基)、-C(O)(C1-3氟烷基)、-C(O)(C3-6环烷基)、-C(O)O(C1-3烷基)、-C(O)NRyRy、-C(O)(苯基)、-C(O)(吡啶基)、-C(O)CH2(C3-6环烷基)、-C(O)O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-NH(C1-3氟烷基)、-NHC(O)CH3、-NHC(O)O(C1-3烷基)、-NHC(O)OC(CH3)3、-S(O)2(C1-3烷基)、-OS(O)2(C1-3烷基)、甲基恶二唑基和嘧啶基；
每一Rb独立地选自H、Cl、-CN、-NH2和-C(O)NH2，其中所述杂芳基通过所述杂芳基中的氮原子连接到所述吡啶基；以及
每一Ry独立地为H或C1-2烷基；
如在WO 2016/210034和US 2018/0186799中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530001351
Figure BPA0000292776530001352
由此分别形成式I-hh-1、I-hh-2、I-hh-3或I-hh-4化合物：
Figure BPA0000292776530001353
Figure BPA0000292776530001361
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
每一X1、X2和X3独立地为CR2或N；
A为O、S、S(O)或S(O)2；
Z1为任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的(杂环烷基)烷基-、任选地经取代的芳烷基-、任选地经取代的杂芳烷基-、任选地经取代的(环烷基)烷基-、任选地经取代的芳基氧基-、任选地经取代的杂芳基氧基-、任选地经取代的杂环烷基氧基-、任选地经取代的环烷基氧基-、任选地经取代的芳基-NR′-、任选地经取代的杂芳基-NR′-、任选地经取代的杂环烷基-NR′-、任选地经取代的环烷基-NR′-、任选地经取代的芳基-S-、任选地经取代的杂芳基-S-、任选地经取代的杂环烷基-S-、任选地经取代的环烷基-S-、任选地经取代的(环烷基)烷基-NR′-、任选地经取代的芳烷基-NR′-、任选地经取代的(杂环烷基)烷基-NR′-、任选地经取代的杂芳烷基-NR′-、任选地经取代的(环烷基)烷基-S-、任选地经取代的芳烷基-S-、任选地经取代的(杂环烷基)烷基-S-、任选地经取代的杂芳烷基-S-、任选地经取代的(环烷基)烷基-O-、任选地经取代的芳烷基-O-、任选地经取代的(杂环烷基)烷基-O-、任选地经取代的杂芳烷基-O-；例如其中每一任选的取代基独立地表示Rx的出现；
Z2不存在或为任选地经取代的环烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的芳基氧基-、任选地经取代的杂芳基氧基-、任选地经取代的环烷基氧基-、任选地经取代的杂环烷基氧基-、任选地经取代的(环烷基)烷基-、任选地经取代的芳烷基-、任选地经取代的(杂环烷基)烷基-、任选地经取代的杂芳烷基-、任选地经取代的(环烷基)烷基-NR″-、任选地经取代的芳烷基-NR″-、任选地经取代的(杂环烷基)烷基-NR″-、任选地经取代的杂芳烷基-NR″-、任选地经取代的(环烷基)烷基-O-、任选地经取代的芳烷基-O-、任选地经取代的(杂环烷基)烷基-O-、任选地经取代的杂芳烷基-O-、任选地经取代的(环烷基)烷基-S-、任选地经取代的芳烷基-S-、任选地经取代的(杂环烷基)烷基-S-或任选地经取代的杂芳烷基-S-；例如其中每一任选的取代基独立地表示Ry的出现；
Z3为任选地经取代的环烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的芳基氧基-、任选地经取代的杂芳基氧基-、任选地经取代的环烷基氧基-、任选地经取代的杂环烷基氧基-、任选地经取代的(环烷基)烷基-、任选地经取代的芳烷基-、任选地经取代的(杂环烷基)烷基-、任选地经取代的杂芳烷基-、任选地经取代的(环烷基)-NR″′-、任选地经取代的芳基-NR″′-、任选地经取代的杂芳基-NR″′-、任选地经取代的杂环烷基-NR″′-、任选地经取代的芳基-S-、任选地经取代的杂芳基-S-、任选地经取代的环烷基-S-、任选地经取代的杂环烷基-S-、任选地经取代的(环烷基)烷基-NR″′-、任选地经取代的芳烷基-NR″′-、任选地经取代的(杂环烷基)烷基-NR″′-、任选地经取代的杂芳烷基-NR″′-、任选地经取代的(环烷基)烷基-O-、任选地经取代的芳烷基-O-、任选地经取代的(杂环烷基)烷基-O-、任选地经取代的杂芳烷基-O-、任选地经取代的(环烷基)烷基-S-、任选地经取代的芳烷基-S-、任选地经取代的(杂环烷基)烷基-S-或任选地经取代的杂芳烷基-S-；例如其中每一任选的取代基独立地表示Rz的出现；
每一R2独立地选自氢、烷基、卤烷基、卤基、氰基、任选地经取代的烷氧基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的(环烷基)烷基-、任选地经取代的环烷基氧基-、任选地经取代的芳基、任选地经取代的芳烷基-、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的(杂环烷基)烷基-、任选地经取代的杂芳烷基-、-NRaRb、-O-R3和-S-R3；例如其中每一任选的取代基独立地表示烷基、烷氧基、卤基、卤烷基、羟基、羟基烷基、-SH、-S(烷基)、氰基、酰氨基、氨基、羧酸酯、甘氨酸酯、丙氨酸酯、氧代、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；
每一R′、R″和R″′独立地选自氢、烷基、羟基、羟基烷基、酰基和环烷基；
每一Rx、Ry和Rz独立地选自烷基、烯基、炔基、卤基、羟基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、氰基、酰氨基、羧酸、羧酸酯、酯、硫酯、烷氧基羰基、-C(O)NH(烷基)、氧代、环烷基、环烷基氧基、(环烷基)烷基-、芳基、芳烷基-、杂环烷基、杂芳基、(杂环烷基)烷基-、杂芳烷基-、-NRaRb、-O-R4或-S-R4；任选地其中所述环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基进一步经一或多个选自以下的取代基取代：卤基、卤烷基、氨基、羟基、烷基、氰基、硝基、烯基、氨基烷基、羟基烷基和卤烷氧基；
每一Ra和Rb独立地选自氢、烷基、氨基烷基、酰基、氨基酰基、卤基、卤烷基、羟基、卤烷氧基、羟基烷基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基-、(杂环烷基)烷基-、芳烷基-和(杂芳基)烷基-；任选地其中所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基进一步经一或多个选自以下的取代基取代：烷基、卤基、烯基、氰基、羟基、羟基烷基、烷氧基、氨基和硝基；或
Ra和Rb与其所连接的原子结合在一起以形成3到8元任选地经取代的环；以及
每一R3和R4独立地选自氢、烷基、氨基酰基、磷酸酯、膦酸酯、磷酸烷基酯、烷氧基羰基、环烷基、(环烷基)烷基-、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基-、杂芳烷基和(杂环烷基)烷基-；
如在WO 2017/009806和US 2018/0208605中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530001381
由此形成式I-ii-1化合物：
Figure BPA0000292776530001382
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
X为CR或N；
A为O、S、SO2、SO、-NRC(O)、-NRSO2或N(R)；或A不存在；
R3为-R、卤素、-卤烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；或
当A为-NRC(O)、-NRSO2或N(R)时；R和R3与其各自所连接的原子一起可形成具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；其中每一个任选地经取代；
X′为CR或N；
环Z为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；其中每一个任选地经取代；
R1为-R、卤素、-卤烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
Ra不存在、为-R、卤素、-卤烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
环Y为具有2-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5-6元单环杂芳环；
R2为-R、卤素、-卤烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
Rb不存在、为-R、卤素、-卤烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
每一R独立地为氢、C1-6脂肪族基、C3-10芳基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；其中每一个任选地经取代；或
相同原子上的两个R基团与其所连接的所述原子结合在一起以形成C3-10芳基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；其中每一个任选地经取代；
如在WO 2016/081679和US 2016/0145252中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530001401
由此分别形成式I-jj-1或I-jj-2化合物：
Figure BPA0000292776530001402
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
X为NH或O；
b为0或1；
n为0、1、2、3或4；
R1和R2独立地为H、(C1-C4)烷基和杂环基，或R1和R2可以与其所连接的氮结合在一起以形成除所述氮以外，任选地含有一或两个选自N、O和S的额外杂原子的，含有3-8个碳原子的单环或双环(稠合、桥联或螺环)杂环，所述烷基和杂环任选地经一或多个选自Ra的取代基取代；
R3为(C1-C4)烷基，其中两个相邻烷基可连接在一起且形成3-6个碳原子的桥联部分；
R4不存在、为卤基或Ob(C1-C4)烷基；
R5选自C1-C4烷基和C2-C4烯基，其任选地经一或多个选自Rb的取代基取代；
R6不存在、为卤基或O(C1-C4)烷基；
Ra为卤基、氧代、OH、Ob(C1-C4)烷基、CF3、SO2(C1-C4)烷基或杂环基，所述杂环基任选地经一或多个独立地选自F和(C1-C4)烷基的取代基取代；以及
Rb独立地选自OH、卤基、Ob(C1-C4)烷基和CN；
如在WO 2016/053769和US 2017/0247388中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530001411
由此分别形成式I-kk-1或I-kk-2化合物：
Figure BPA0000292776530001421
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
B为CH、N或S；D为CH或N；E为CH或N；F为CH或N；G为CH或N；且J为C或N，其中当B为S时，D为CH、E为N、F为CH、G为N且J为C；
X为O、S、CH2或N；
m为0或1；n为0、1或2；
环A为吡啶基、吡唑基、噻吩基、呋喃基或苯基；
R1独立地选自(C1-C4)烷基、嘧啶、哌啶和苯基，其各自任选地经(C1-C4)烷基、OH、卤基、O(C1-C4)烷基、甲基哌啶、S(O)2Rc、C(O)N(Rb)2或C(O)O(C1-C4)烷基取代；
R2不存在或为H，并且R3独立地选自：(C1-C4)烷基、吡喃基、环戊基、环己基、环庚基、硫吡喃基、吡唑基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基，其各自任选地经一或多个独立地选自卤基、OH、氧代、N(Rb)2、氧代吡咯烷基或吗啉基的取代基取代，或R2和R3可以与其所连接的氮结合在一起以形成哌嗪或吗啉，其各自任选地经氧代取代；
R4独立地为H或甲基；
Rb独立地选自H和(C1-C4)烷基；以及
Rc为甲基；
如在WO 2016/144844和US 2018/0051027中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530001431
由此分别形成式I-kk′-1或I-kk′-2化合物：
Figure BPA0000292776530001432
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中变量A、B、D、E、F、G、J、X、R1、R2、R3和n中的每一个如在WO 2016/144844和US2018/0051027中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。所述IRAK4抑制剂为所属领域的一般技术人员熟知的并且包含以下中描述的那些：史密斯(Smith)等人，《生物有机化学与药物化学(Bioorg.Med.Chem.)》，2017，27(12)：2721-2726和利姆(Lim)等人，《ACS药物化学快报(ACS Med.Chem.Lett.)》，2015，6(6)：683-688。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530001441
由此分别形成式I-ll-1或I-ll′-2化合物：
Figure BPA0000292776530001442
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
环A为芳基或杂环基；
n为0、1、2、3或4；
R1独立地选自：(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、CF3、CHF2、CN、卤基，所述烷基、环烷基和杂环基任选地经卤基、OH、CH3和OCH3取代；
R2为H且R3独立地选自：(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基和杂环基，其各自任选地经一或多个卤基、OH、N(Rb)2或吗啉基取代，或R2和R3可以与其所连接的氮结合在一起以形成杂环基，所述杂环基任选地经一或多个选自Ra的取代基取代；
Ra独立地选自(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、CF3、CHF2、OH、卤基和NH2，所述烷基任选地经(C3-C6)环烷基和CF3取代；以及
Rb独立地选自H和(C1-C4)烷基；
如在WO 2016/144847和US 2018/0051029中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530001451
由此分别形成式I-mm-1或I-mm′-2化合物：
Figure BPA0000292776530001452
Figure BPA0000292776530001461
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
环A为芳基或杂环基；
n为0、1、2、3或4；
R1独立地选自：(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、CF3、CHF2、CN和卤基，所述烷基、环烷基和杂环基任选地经卤基、OH、CH3和OCH3取代；
R2为H且R3独立地选自：(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基和杂环基，其各自任选地经一或多个卤基、OH、N(Rb)2或吗啉基取代，或R2和R3可以与其所连接的氮结合在一起以形成杂环基，所述杂环基任选地经一或多个选自Ra的取代基取代；
Ra独立地选自(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、CF3、CHF2、OH、卤基和NH2，所述烷基任选地经(C3-C6)环烷基或CF3取代；以及
Rb独立地选自H和(C1-C4)烷基；
如在WO 2016/144846和US 2018/0051028中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530001462
由此分别形成式I-nn-1或I-nn′-2化合物：
Figure BPA0000292776530001471
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
环A为芳基或杂环基；
n为0、1、2、3或4；
R1独立地选自：(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、CF3、CHF2、CN、卤基，所述烷基、环烷基和杂环基任选地经卤基、OH、CH3和OCH3取代；
R2为H且R3独立地选自：(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基和杂环基，其各自任选地经一或多个卤基、OH、N(Rb)2或吗啉基取代，或R2和R3可以与其所连接的氮结合在一起以形成杂环基，所述杂环基任选地经一或多个选自Ra的取代基取代；
Ra独立地选自(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、CF3、CHF2、OH、卤基和NH2，所述烷基任选地经(C3-C6)环烷基和CF3取代；以及
Rb独立地选自H和(C1-C4)烷基；
如在WO 2016/144848和US 2018/0051030中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530001481
由此分别形成式I-oo-1或I-oo′-2化合物：
Figure BPA0000292776530001482
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
环A为芳基或杂环基；
n为0、1、2、3或4；
R1独立地选自：(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、CF3、CHF2、CN、卤基，所述烷基、环烷基和杂环基任选地经卤基、OH、CH3和OCH3取代；
R2为H且R3独立地选自：(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基和杂环基，其各自任选地经一或多个卤基、OH、N(Rb)2或吗啉基取代，或R2和R3可以与其所连接的氮结合在一起以形成杂环基，所述杂环基任选地经一或多个选自Ra的取代基取代；
Ra独立地选自(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、CF3、CHF2、OH、卤基和NH2，所述烷基任选地经(C3-C6)环烷基和CF3取代；以及
Rb独立地选自H和(C1-C4)烷基；
如在WO 2016/144849和US 2018/0051035中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK1和IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530001491
由此形成式I-pp-1化合物：
Figure BPA0000292776530001492
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
环A为3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
环B为
Figure BPA0000292776530001501
其中
Figure BPA0000292776530001502
表示稠合到嘧啶环的环的部分，且#为-L2(R4)P-RX；每一R1和R1′独立地为-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、Cy或-N(R)S(O)2R；或R1选自下式中的一个：
Figure BPA0000292776530001503
两个R1基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环；
每一Cy独立地为选自以下的任选地经取代的环：3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元饱和或部分不饱和杂环；每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
每一R2独立地为选自以下的任选地经取代的基团：Ci-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环；
每一R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、
-N(R)C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2R或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环；
Rx为氢、-R2、-CN、-NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2N(R)2；
Rz为氢、-R2、-CN、-NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2N(R)2；
[Ar]为苯基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳香环，其中[Ar]经m个R1的个例取代；
L1为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选地并且独立地经以下置换：-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
L2为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选地并且独立地经以下置换：-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
m为0-4；
n为0-4；以及
p为0-2；
如在WO 2017/004133中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK1和IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530001511
由此形成式I-qq-1化合物：
Figure BPA0000292776530001512
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
Y为N或C-Rx；
环A为3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
每一R1和Rv独立地为-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、Cy或-N(R)S(O)2R；或R1选自下式中的一个：
Figure BPA0000292776530001521
或
两个R1基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环；
每一Cy独立地为选自以下的任选地经取代的环：3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元饱和或部分不饱和杂环；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：相同氮上的两个R基团与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
每一R2独立地为选自以下的任选地经取代的基团：Ci-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环；
Rx和Ry中的每一个独立地为氢、-R2、-CN、-NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-H[Ar]、-OR或-S(O)2N(R)2；或
Rx和Ry与其中间原子结合在一起以形成4-7元部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的部分不饱和杂环；
Rz为氢、-R2、-CN、-NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2N(R)2；
[Ar]为苯基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳香环，其中所述[Ar]经m个Rr的个例取代；
L1为共价键或Ci-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选地并且独立地经以下置换：-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
m为0-4；以及
n为0-4；
如在WO 2017/004134中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK抑制剂
Figure BPA0000292776530001531
Figure BPA0000292776530001532
由此形成式I-rr-1、I-rr-2或I-rr-3化合物：
Figure BPA0000292776530001533
Figure BPA0000292776530001541
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
R为脂肪族基、杂脂肪族基、杂芳基、芳基、卤基、酰胺或CN；
R1为H、脂肪族基或杂脂肪族基；
或R和R1与其所连接的原子一起以形成杂环；
R2为H、脂肪族基、杂脂肪族基、杂环基脂肪族基、芳基、酰胺、杂环基或芳脂肪族基；
每一R3独立地为H、脂肪族基、卤素、杂脂肪族基、-O-脂肪族基、杂环基、芳基、芳脂肪族基、-O-杂环基、羟基、硝基、氰基、羧基、羧基酯、酰基、酰胺、氨基、磺酰基、磺酰胺、巯基、亚磺酰基、卤烷基、磷酸烷基酯或烷基膦酸酯；
y为1到6；
如在WO 2016/172560和US 2016/0311839中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530001551
由此形成式I-ss-1化合物：
Figure BPA0000292776530001552
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
A为
Figure BPA0000292776530001553
X为N或C-R7；
R为氢、R1、卤素、氰基、硝基、-OR1、-C(＝O)-R1、-C(＝O)O-R1、-C(＝O)NR11-R1、-S(＝O)2-R1、-NR11C(＝O)-R1、-NR11C(＝O)NR11R11、-NR11C(＝O)O-R1、-NR11S(＝O)2R1或-NR11R11；
R1为经0-4个R1a取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0-3个R1a取代的C2-6烯基、经0-3个R1a取代的C2-6炔基、经0-3个R1a取代的C3-10环烷基、经0-3个R1a取代的C6-10芳基、经0-3个R1a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环或经0-3个R1a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；
R1a为氢、＝O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0-2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0-3个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或经0-3个Ra取代的-(CH2)r-5-7元杂环或杂芳基，其各自包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
R2为经0-4个R2a取代的C6-10芳基、经1-4个R2a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环或经0-4个R2a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；
R2a在每次出现时独立地选自氢、＝O、卤基、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0-2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0-1个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或经0-2个Ra取代的-(CH2)r-5-7元杂环或杂芳基，其各自包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
R3为经0-3个R3a取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0-3个R3a取代的C2-6烯基、经0-3个R3a取代的C2-6炔基、经0-3个R3a取代的C3-10环烷基、经0-3个R3a取代的C6-10芳基、经0-3个R3a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环基或经0-3个R3a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；
R3a为氢、＝O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0-2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0-1个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或经0-1个Ra取代的-(CH2)r-5-7元杂环或杂芳基，其各自包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
R4和R5独立地选自氢、经0-1个Rf取代的C1-4烷基、经0-3个Rd取代的(CH2)-苯基和-(CH2)-5-7元杂环，其包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
R6和R7在每次出现时独立地选自氢、＝O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)2Rc、-S(O)2Rc、经0-2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0-3个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或经0-3个Ra取代的-(CH2)r-5-7元杂环或杂芳基，其各自包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，条件是R6和R7不都是氢；
R11在每次出现时独立地为氢、Re、经0-1个Rf取代的C1-4烷基、经0-3个Rd取代的CH2-苯基或经0-3个Rd取代的-(CH2)-5-7元杂环，其包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或
R11以及相同氮原子上的另一R11、R1或R2可以连接以形成任选地经取代的杂环；
Ra为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0-1个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、-(CH2)r-3-14元碳环或-(CH2)r-5-7元杂环或杂芳基，其各自包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或在相邻或相同碳原子上的两个Ra形成具有式-O-(CH2)n-O-或-O-CF2-O-的环缩醛，其中n选自1或2；
Rb为氢、Re、经0-2个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0-2个Rd取代的C3-6环烷基或经0-3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc为经0-1个Rf取代的C1-6烷基、C3-6环烷基或经0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rd为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或经0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Re选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和经0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rf为氢、卤基、NH2、OH或O(C1-6烷基)；
p为0、1或2；
r为0、1、2、3或4；以及
m为0、1或2；
如在WO 2013/106612和US 2015/0011532中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530001581
由此形成式I-tt-1化合物：
Figure BPA0000292776530001582
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
A为任选地经0-2个R取代的三唑；
X为N或C-R7；
R为氢、R′、卤素、氰基、硝基、-OR1、-C(＝O)-R1、-C(＝O)O-R1、-C(＝O)NR11-R1、-S(＝O)2-R1、-NR11C(＝O)-R′、-NR11C(＝O)NR11R1、-NR11C(＝O)O-R′、-NR11S(＝O)2R1或-NR11R1；
R1为经0-4个R1a取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0-3个R1a取代的C2-6烯基、经0-3个R1a取代的C2-6炔基、经0-3个R1a取代的C3-10环烷基、经0-3个R1a取代的C6-10芳基、经0-3个R1a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环或经0-3个R1a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；
R1a为氢、＝O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(C)Rc、-S(O)2Rc、经0-2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0-3个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或经0-3个Ra取代的-(CH2)r-5-7元杂环或杂芳基，其各自包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
R2为经0-4个R2a取代的C6-10芳基、经1-4个R2a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环或经0-4个R2a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；
R2a在每次出现时独立地选自氢、＝O、卤基、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0-2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0-1个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或经0-2个Ra取代的-(CH2)r-5-7元杂环或杂芳基，其各自包括碳原子和1-4个选自N、0和S(O)p的杂原子；
R3为经0-3个R3a取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0-3个R3a取代的C2-6烯基、经0-3个R3a取代的C2-6炔基、经0-3个R3a取代的C3-10环烷基、经0-3个R3a取代的C6-10芳基、经0-3个R3′取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环基或经0-3个R3a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；
R3a为氢、＝O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0-2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0-1个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或经0-1个Ra取代的-(CH2)r-5-7元杂环或杂芳基，其各自包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
R4和R5独立地选自氢、经0-1个Rf取代的C1-4烷基、经0-3个Rd取代的(CH2)-苯基和-(CH2)-5-7元杂环，其包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
R6和R7在每次出现时独立地选自氢、＝O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0-2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0-3个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或经0-3个Ra取代的-(CH2)r-5-7元杂环或杂芳基，其各自包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，条件是R6和R7不都是氢；
R11在每次出现时独立地为氢、Re、经0-1个Rf取代的C1-4烷基、经0-3个Rd取代的CH2-苯基或经0-3个Rd取代的-(CH2)-5-7元杂环，其包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或
R11以及相同氮原子上的另一R11、R1或R2可以连接以形成任选地经取代的杂环；
Ra为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0-1个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、-(CH2)r-3-14元碳环或-(CH2)r-5-7元杂环或杂芳基，其各自包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或在相邻或相同碳原子上的两个Ra形成具有式-O-(CH2)n-O-或-O-CF2-O-的环缩醛，其中n选自1或2；
Rb为氢、Re、经0-2个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0-2个Rd取代的C3-6环烷基或经0-3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc为经0-1个Rf取代的C1-6烷基、C3-6环烷基或经0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rd为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或经0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Re选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和经0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rf为氢、卤基、NH2、OH或O(C1-6烷基)；
p为0、1或2；
r为0、1、2、3或4；以及
m为0、1或2；
如在WO 2013/106614和US 2015/0045347中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530001601
由此形成式I-uu-1化合物：
Figure BPA0000292776530001611
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
X为N或C-R7；
R为R1、卤素、氰基、硝基、-O-R1、-C(＝O)-R1、-C(＝O)O-R1、-C(＝O)NR11-R1、-S(＝O)2-R1、-NR11C(＝O)-R1、-NR11C(＝O)NR11-R1、-NR11C(＝O)O-R1、-NR11S(＝O)2-R1或-NR11-R1；
R1为经0-4个R1a取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0-3个R1a取代的C2-6烯基、经0-3个R1a取代的C2-6炔基、经0-3个R1a取代的C3-10环烷基、经0-3个R1a取代的C6-10芳基、经0-3个R1a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环、经0-3个R1a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；
R1a为氢、＝O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0-2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0-3个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或经0-3个Ra取代的-(CH2)r-5-7元杂环，其包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
R2为经0-4个R2a取代的C6-10芳基、经0-4个R2a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环、经0-4个R2a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；
R2a在每次出现时独立地选自氢、＝O、卤基、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0-2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0-1个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或经0-2个Ra取代的-(CH2)r-5-7元杂环或杂芳基，其各自包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
R3为经0-3个R3a取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0-3个R3a取代的C2-6烯基、经0-3个R3a取代的C2-6炔基、经0-3个R3a取代的C3-10环烷基、经0-3个R3a取代的C6-10芳基、经0-3个R3a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环或经0-3个R3a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；
R3a为氢、＝O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0-2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0-1个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或经0-1个Ra取代的-(CH2)r-5-7元杂环或杂芳基，其各自包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
R4和R5独立地选自氢、经0-1个Rf取代的C1-4烷基、经0-3个Rd取代的(CH2)-苯基和-(CH2)-5-7元杂环，其包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
R6和R7在每次出现时独立地选自氢、＝O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0-2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0-3个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或经0-3个Ra取代的-(CH2)r-5-7元杂环或杂芳基，其各自包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，条件是R6和R7不都是氢；
R11在每次出现时独立地为Re、经0-1个Rf取代的C1-4烷基、经0-3个Rd取代的CH2-苯基或经0-3个Rd取代的-(CH2)-5-7元杂环或杂芳基，其各自包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
或者，R11以及相同氮原子上的另一R11、R1或R2可以连接以形成任选地经取代的氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或4-(C1-6烷基)哌嗪基；
Ra为Rd、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)2Rc、-S(O)2Rc、经0-1个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、-(CH2)r-3-14元碳环或-(CH2)r-5-7元杂环，其包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或者在相邻或相同碳原子上的两个Ra形成具有式-O-(CH2)n-O-或-O-CF2-O-的环缩醛，其中n选自1或2；
Rb为Rc、经0-2个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0-2个Rd取代的C3-6环烷基或经0-3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc为经0-1个Rf取代的C1-6烷基、C3-6环烷基或经0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rd为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或经0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Re选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和经0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rf为氢、卤基、NH2、OH或O(C1-6烷基)；
p为0、1或2；
r为0、1、2、3或4；以及
m为0、1或2；
如在WO 2013/106641和US 2015/0018344中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530001631
由此形成式I-vv-1或I-vv-2化合物：
Figure BPA0000292776530001632
Figure BPA0000292776530001641
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
R1为：
(a)经零到4个R1a取代的C2-3羟基烷基，其中R1a独立地选自F、Cl、-OH、-CHF2、-CN、-CF3、-OCH3和环丙基；
(b)经-O(C1-3烷基)和零到4个R1a取代的C1-3烷基，其中R1a独立地选自F、Cl、-OH、-CHF2、-CN、-CF3和环丙基；
(c)经零到7个R1a取代的C4-8烷基，其中R1a独立地选自F、Cl、-OH、-CHF2、-CF3、-CN-OCH3、环丙基和-OP(O)(OH)2；
(d)-(CH2)2-4NHC(O)(C1-6烷基)、-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(C1-6烷基)、-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1NH(C1-6烷基)或-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1N(C1-4烷基)2；
(e)经零到2个独立地选自以下的取代基取代的环己基：-OH、-OCH3、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)NH(C1-6羟基烷基)、-C(O)NH(C3-6环烷基)、-C(O)NH(C3-6氟环烷基)、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NHC(O)O(C1-3烷基)、-NHS(O)2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(C1-3烷基)、噻唑基、甲基吡唑基和经-OH和环丙基取代的C1-3烷基；
(f)-(CH2)2(苯基)，其中所述苯基经-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)或-S(O)2NH2取代；或
(g)经-C(O)(C1-3烷基)取代的哌啶基；
R2为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基或三唑基，其各自经零到2个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、-OH、-CN、C1-3烷基、-CH2C(O)OCH3、-O(C1-3烷基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-NH(环丙基)、-C(O)NH2、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NH(四氢吡喃基)、羟基吡咯烷基、＝O、-O(哌啶基)和吡啶基；以及
R3为：
(a)经零到4个独立地选自F、-OH、-CH3、-CF3和C3-6环烷基的取代基取代的C1-6烷基；
(b)经零到2个独立地选自以下的取代基取代的C3-6环烷基：F、-OH、C1-3羟基烷基、-CH3、-CF2H、-NH2和-C(O)OCH2CH3；
(c)氧杂环丁基、四氢吡喃基或氟四氢吡喃基；
(d)经零到2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：-OH、-CN、-O(C1-3烷基)、C1-3羟基烷基、-C(O)NH2、-S(O)2NH2、-NHS(O)2(C1-3烷基)、吡唑基、咪唑基和甲基四唑基；或
Figure BPA0000292776530001651
如在WO 2014/074675和US 2015/0284382中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530001652
由此形成式I-xx-1化合物
Figure BPA0000292776530001661
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
R1为任选地经取代的芳香族杂环基或任选地经取代的C6-14芳基；
R2为氢原子或取代基；
R3和R4独立地为氢原子或取代基，或R3和R4组合任选地形成任选地经取代的环；
R5和R6独立地为氢原子或取代基，或R5和R6组合任选地形成任选地经取代的环；
X为CR7R8、NR9、O或S；
R7和R8独立地为氢原子或取代基，或R7和R8组合任选地形成任选地经取代的环；
R9为氢原子或取代基；
如在WO 2015/068856和US 2015/0133451中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(IAP)结合部分
Figure BPA0000292776530001662
由此形成式I-yy-1化合物
Figure BPA0000292776530001671
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中变量R如在N·欧侯卡(Ohoka，N.)等人(2017)《通过细胞凋亡蛋白质(IAP)依赖性蛋白质清除子(SNIPER)的特定和非遗传抑制剂的病原性蛋白质的活体内基因敲落(InVivo Knockdown of Pathogenic Proteins via Specific and Nongenetic Inhibitorof Apoptosis Protein(IAP)-dependent Protein Erasers(SNIPERs))》《生物化学杂志(Journal of Biological Chemistry)》292(11)，4556-4570中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530001672
由此形成式I-zz-1化合物
Figure BPA0000292776530001673
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
R1指示不存在，A或Q-Het，
Z为
Figure BPA0000292776530001681
其中
X指示O、S或N，
Y指示C或N，
T指示C或N，或
Z指示吡啶或哒嗪基，
Ra不存在、为OR3、CF3、Hal或NO2，
Rb不存在、为A或COHet，
R2指示H、Het、Q-Het、Cyc、A或OA，
每一Het独立地为4-9元单环或稠合、螺或桥联双环，其为饱和、不饱和或芳香族的，其含有1到3个独立地选自N、O和S的杂原子和基团CO、SO或SO2，且其中1或2个H原子可经A、OA、COA、CN、Hal、NO2、OR3、SOA和/或SO2A置换，
Cyc指示任选地含有基团SO、SO2或CO且任选地经选自以下的基团取代一次或两次的4-8饱和碳环：CO(NR3)2、COHet、OR3、Het1、A、CH2Het1、NH2、NHCOA、OCH2Cyc1、SO2A和-SA(＝NH)(＝O)，
每一Q独立地为具有1到6个碳原子的直链或支链亚烷基，其中1-5个H原子可经独立地选自OR3、Hal和N(R3)2的基团置换，且其中1或2个CH2基团可经独立地选自CO、SO、SO2和NR3的基团置换，或Q指示4-8元二价杂环，其为饱和、不饱和或芳香族的且其含有1到3个独立地选自N、O和S的杂原子，
每一A独立地为具有1到10个碳原子的直链或支链烷基，其中1到7个H原子可经独立地选自-OR3、Hal、NHSO2A、SO2A、SOA和N(R3)2的基团置换，且其中1、2或3个非相邻的-CH2-基团可经独立地选自-CO-、NR3和-O-的基团置换，
每一Hal独立地为F、Cl、Br或I，
每一R3独立地为H或C1-C6烷基，其中1个H原子可经选自OH、O-C1-C6烷基和Hal的基团置换，
每一Het1独立地为含有1-3个N和/或O原子的五元或六元饱和单环杂环，其任选地经A单取代，
Cyc1指示具有3-7个原子的环烷基；如在WO 2014/008992和US 2015/0141396中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530001691
由此形成式I-aaa-1化合物
Figure BPA0000292776530001692
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
环A为单环杂芳基；
R1一到三次任选地经R10单环或双环杂芳基取代；
R2为-C(O)NH2、-C(O)NH-R0、-C(O)NH-R00-OH、-C(O)NH-R00-OR0、-C(O)N(R0)2、-C(O)NH-环烷基、-C(O)NH-杂环烷基、-C(O)NH-(任选地经R0取代的吡唑基)、-C(O)-R0、-C(O)-环烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-R0、-S(O)2NH-环烷基、-R00-OH、-R00-OR0、-R00-(吗啉-4-基)苯基、恶二唑基或任选地经R0取代的四唑基，其中R2中的恶二唑基为R0、R00-OH或可经R0-OR0取代；
R3为H、R0、卤代-低碳烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、-C(O)N(R0)2、-R00-环烷基、-R00-杂环烷基、-R00-苯基、-R00-OH或-R00-OR0，其中R3中的所述环烷基、杂环烷基、苯基和吡啶基、R0、卤素、-C(O)OR0、-C(O)-R0、-OH、-OR0、-S(O)2-R0、-O-卤代-低碳烷基、-OR00-(吗啉-4-基)、-R00-OH、-R00-OR0、吗啉-4-基或-R00-(吗啉-4-基)可经取代；
R10可彼此相同或不同，R0、卤素、卤代-低碳烷基、环烷基、-OR0、任选地经取代的氨基、-O-卤代-低碳烷基、-R00-OH、-R00-OR0或-R00-任选地经氨基取代，
R0彼此相同或不同，为低碳烷基，
R00彼此相同或不同，其为低碳亚烷基；
如在WO 2011/043371中所定义和描述，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
在一些实施例中，以上式I-aaa-1化合物作为式I-aaa-2、I-aaa-3或I-aaa-4化合物提供：
Figure BPA0000292776530001701
或其药学上可接受的盐，其中：
LBM、L、R1、R2、R3和R10中的每一个如上文所定义。
在一些实施例中，在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530001711
由此形成式I-bbb-1化合物
Figure BPA0000292776530001712
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
X选自O、S和NH；
A选自芳基或杂芳基；
R在每次出现时独立地选自氢、氰基、卤基、羟基、-NO2、-NR3R4、任选地经取代的烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的杂环烷基或任选地经取代的杂芳基；其中所述任选的取代基在每次出现时独立地选自卤基、烷基、卤烷基、氰基、-NR5R6或-COOR7；
R1在每次出现时独立地选自氢、卤素、烷基、芳基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、Y-芳基烷基或-Y-环烷基；其中环烷基、芳基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和芳基烷基可任选地经羟基、烷基、卤烷基、氰基或卤基取代；
Y选自直接键、O、-C(O)-或NR7；
R2在每次出现时独立地选自氢、羧基、氰基、羟基、羟基烷基、烷基、芳基、杂芳基、-SO2R5或氧代；
R3和R4独立地选自氢、羟基烷基、氨基烷基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基；其中所述任选的取代基在每次出现时独立地选自卤基、卤烷基或-COOR7；
R5和R6独立地选自氢、烷基、COR7或-COOR7；
R7在每次出现时独立地选自氢或烷基；以及
m、n和p选自1、2或3；
如在WO 2013/042137中所定义和描述，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530001721
由此形成式I-ccc-1化合物
Figure BPA0000292776530001722
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
环Z1为任选地经取代的杂芳基；
环Z2为任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的杂芳基或直接键；
R1为烷基、氰基、-NRaRb或选自以下的任选地经取代的基团：环烷基、芳基或杂环基；其中取代基在每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤素、羟基、羟基烷基、氨基、氨基烷基、硝基、氰基、卤烷基、卤烷氧基、-OCO-CH2-O-烷基、-OP(O)(O-烷基)2或-CH2-OP(O)(O-烷基)2；
R2在每次出现时独立地为选自以下的任选地经取代的基团：烷基或环烷基；其中取代基在每次出现时独立地为卤素、烷氧基、羟基、羟基烷基、卤烷基或卤烷氧基；
R3在每次出现时独立地为氢、卤素、烷基、卤烷基、卤烷氧基、烷氧基、-NRaRb、羟基或羟基烷基；
Ra为氢或烷基；
Rb为氢、烷基、酰基、羟基烷基、-SO2-烷基或任选地经取代的环烷基；
m和n独立地为1或2；
如在WO 2015/104662和US 2016/0326151中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530001731
由此形成式I-ddd-1化合物
Figure BPA0000292776530001732
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
X1和X3独立地为CH或N；X2为CR2或N；条件是X1、X2或X3中的一个且不超过一个为N；
A为O或S；
Y为-CH2-或O；
环Z为芳基或杂环基；
R1在每次出现时独立地为卤基或任选地经取代的杂环基；其中取代基为烷基、烷氧基、氨基烷基、卤基、羟基、羟基烷基或-NRaRb；
R2为氢、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂环基或-NRaRb；其中取代基为烷基、氨基、卤基或羟基；
R3在每次出现时为烷基或羟基；
Ra和Rb独立地为氢、烷基、酰基或杂环基；
m和n独立地为0、1或2；
p为0或1；
如在WO 2015/104688和US 2016/0340366中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530001741
由此形成式I-eee-1化合物
Figure BPA0000292776530001742
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
Z1为任选地经取代的环烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂环基或不存在；
Z2为任选地经取代的环烷基、芳基或杂环基；
R1为氢、任选地经取代的烷基、氨基、卤素、氰基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基烷基或任选地经取代的杂环基烷基；
R2在每次出现时为氢、卤素、氨基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基烷基或任选地经取代的杂环基烷基；
R3在每次出现时为羟基、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烷氧基、任选地经取代的环烷基或-NRaRb；
Ra和Rb在每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的酰基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基烷基或任选地经取代的杂环基烷基；
m在每次出现时为0、1或2；以及
n在每次出现时为0、1或2；
如在WO 2015/193846和US 2017/0152263中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530001751
由此形成式I-fff-1化合物
Figure BPA0000292776530001761
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中R0表示氢或C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基可任选地经来自由羟基和卤素组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代；
R1表示氢、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、C(＝O)NH2、C(＝O)N(H)Ra、C(＝O)N(Ra)Rb、C(＝O)Rd、羟基或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、C1-C6烷氧基，其任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：卤素、C3-C8环烷氧基，其任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：卤素、杂环烷基，其任选地经来自由Rc组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代，
或表示C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、C3-C8环烷基，其任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：卤素、C1-C6烷氧基，其任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：卤素、C3-C8环烷氧基，其任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：卤素、杂环烷基，其任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：Rc、芳基，其任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：Rc或5或6元杂芳基，其任选地经来自由Rc组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代，
或表示C3-C8环烷氧基或杂环基烷氧基，其可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基和C1-C6烷基，
或表示芳基氧基或5或6元杂芳基氧基，其中芳基氧基和5或6元杂芳基氧基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，
或表示C3-C8环烷基或杂环烷基，其可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基和C1-C6烷基，
或表示C2-C6烯基或C2-C6炔基，
或表示芳基、5到10元杂芳基、芳基-C1-C4烷基或5或6元杂芳基-C1-C4烷基，其中芳基和杂芳基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：卤素、羟基、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6烷氧基；
Ra表示C1-C6烷基、C3-C10-环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、杂环烷基、-C(＝O)O-C1-C6烷基和S(＝O)2-C1-C6烷基；
Rb表示C1-C6烷基或C3-C10-环烷基；
或Ra和Rb与氮原子一起以形成5或6元杂环，其可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基和C1-C6烷基；
Rc表示羟基、卤素、氰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；
Rd表示氢、C1-C6烷基或C3-C10-环烷基；
R2表示氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R13表示氢或C1-C6烷基；
W表示5元杂芳基，其含有一到三个选自由N、O和S组成的群组的杂原子，且可任选地经R3单取代，且任选地经相同或不同的基团R4单取代或多取代，或
W表示吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、1，2，4-三嗪基或1，3，5-三嗪基，其可任选地经R3单取代，且任选地经相同或不同的基团R4单取代或多取代；
R3表示氢、卤素、氰基、C(＝O)Ra、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、N(H)C(＝O)Ra或C1-C6烷基，
其中C1-C6烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)Ra、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基，
其中C1-C6烷氧基和C3-C8环烷氧基可任选地经相同或不同的卤素基团单取代或多取代；
或C1-C6烷基任选地经来自由以下组成的群组的相同或基团单取代或多取代：C3-C6环烷基和杂环烷基，
其中C3-C6环烷基和杂环烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代、二取代或三取代：卤素、氰基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，
或C1-C6烷基任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：芳基和5或6元杂芳基，
其中芳基和5或6元杂芳基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代、二取代或三取代：卤素、氰基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，
或R3表示C1-C6烷氧基，
其中C1-C6烷氧基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷氧基，
或表示C3-C6环烷基、杂环烷基或C5-C11-螺环烷基，其中环烷基、杂环烷基和螺环烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)Ra、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、C1-C6烷基和C1-C4烷氧基；
或表示芳基或5到10元杂芳基，
其中芳基和杂芳基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：卤素、羟基、氰基、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、NO2、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、N(H)C(＝O)Ra、C3-C8环烷基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷基，其中
C1-C3烷基可任选地经相同或不同的卤素基团单取代或多取代；
R4表示卤素、羟基、氰基或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：卤素、C1-C6烷氧基，其中C1-C6烷氧基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：卤素、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、3到10元杂环烷基和芳基，其中芳基可任选地经相同或不同的基团R单取代或多取代；
或R4表示芳基或杂芳基，其可任选地经相同或不同的基团R单取代或多取代；
或R4表示C(＝O)Ra、C(＝O)NH2、C(＝O)N(H)Ra、C(＝O)N(Ra)Rb、C(＝O)ORa、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、N(H)C(＝O)Ra、N(Ra)C(＝O)Ra、N(H)C(＝O)NH2、N(H)C(＝O)NHRa、N(H)C(＝O)N(Ra)Rb、N(Ra)C(＝O)NH2、N(Ra)C(＝O)NHRa、N(Ra)C(＝O)N(Ra)Rb、N(H)C(＝O)ORa、N(Ra)C(＝O)ORa、NO2、N(H)S(＝O)Ra、N(Ra)S(＝O)Ra、N(H)S(＝O)2Ra、N(Ra)S(＝O)2Ra、N＝S(＝O)(Ra)Rb、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NH2、OC(＝O)NHRa、OC(＝O)N(Ra)Rb、SH、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、S(＝O)2NH2、S(＝O)2NHRa、S(＝O)2N(Ra)Rb或S(＝O)(＝N-Ra)Rb；
R表示卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、3到10元杂环烷基、芳基、杂芳基、C(＝O)Ra、C(＝O)NH2、C(＝O)N(H)Ra、C(＝O)N(Ra)Rb、C(＝O)ORa、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、N(H)C(＝O)Ra、N(Ra)C(＝O)Ra、N(H)C(＝O)NH2、N(H)C(＝O)NHRa、N(H)C(＝O)N(Ra)Rb、N(Ra)C(＝O)NH2、N(Ra)C(＝O)NHRa、N(Ra)C(＝O)N(Ra)Rb、N(H)C(＝O)ORa、N(Ra)C(＝O)ORa、NO2、N(H)S(＝O)Ra、N(Ra)S(＝O)Ra、N(H)S(＝O)2Ra、N(Ra)S(＝O)2Ra、N＝S(＝O)(Ra)Rb、OH、C1-C6烷氧基、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NH2、OC(＝O)NHRa、OC(＝O)N(Ra)Rb、SH、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、S(＝O)2NH2、S(＝O)2NHRa、S(＝O)2N(Ra)Rb或S(＝O)(＝NRa)Rb；
n表示0或1；
Y表示选自以下的基团：
Figure BPA0000292776530001791
其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R5表示氢、C1-C6烷基或C3-C10-环烷基，其中
C1-C6烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基和C3-C8环烷基；
R6表示氢或C1-C6烷基，其中
C1-C6烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C3-C10-环烷基、C(＝O)Ra、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基和C3-C8环烷氧基，或表示C3-C10-环烷基，其中
C3-C10-环烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基和C1-C6烷基，其中
C1-C6烷基可任选地经羟基取代，或表示杂环烷基，其中
杂环烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：卤素、氰基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，或表示芳基或5或6元杂芳基，其中
芳基和5或6元杂芳基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、S(＝O)2NH2、S(＝O)2NHRa和S(＝O)2N(Ra)Rb；
R7a表示氢、卤素、N(Ra)Rb、C1-C6烷基或C3-C10-环烷基，其中C1-C6烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基和杂环烷基；
R7b表示氢、卤素或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基和杂环烷基；
或R7a和R7b与碳原子一起以形成C3-C6环烷基，其可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基和C1-C6烷基，
或R7a和R7b一起表示氧代基团；
R7c表示氢、卤素、N(Ra)Rb、C1-C6烷基或C3-C10-环烷基，其中
C1-C6烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基和杂环烷基；
R7d表示氢、卤素或C1-C6烷基，其中
C1-C6烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基和杂环烷基；
或R7c和R7d与碳原子一起以形成C3-C6环烷基，其可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基和C1-C6烷基，
或R7c和R7d一起表示氧代基团；
R8a表示氢、卤素、N(Ra)Rb、C1-C6烷基或C3-C10-环烷基，其中
C1-C6烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基和杂环烷基；
R8b表示氢、卤素或C1-C6烷基，其中
C1-C6烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基和杂环烷基；
或R8a和R8b与碳原子一起以形成C3-C6环烷基，其可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基和C1-C6烷基，
R8c表示氢、卤素、N(Ra)Rb、C1-C6烷基或C3-C10-环烷基，其中
C1-C6烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基和杂环烷基；
R8d表示氢、卤素或C1-C6烷基，其中
C1-C6烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基和杂环烷基；
或R8c和R8d与碳原子一起以形成C3-C6环烷基，其可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基和C1-C6烷基，
或R8c和R8d一起表示氧代基团；
o表示0、1或2，
p表示0、1或2，
q表示0、1或2，
r表示0、1或2，
s表示0、1或2，
其中o、p、q、r和s不同时表示0；
Z表示选自C(＝O)、CR9R10、NR11、O、S、S(＝O)和S(＝O)2的基团；
R9表示氢或C1-C6烷基，
R10表示氢、卤素、氰基、C(＝O)Ra、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、C(＝O)NH2、C(＝O)N(H)Ra、C(＝O)N(Ra)Rb、N(H)C(＝O)Ra、N(Rb)C(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、羟基、N(Ra)Rb和C1-C6烷基，其中
C1-C6烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)Ra、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基和C3-C8环烷氧基，或表示C1-C6烷氧基，其中
C1-C6烷氧基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷氧基、杂环烷基、芳基和5或6元杂芳基，其中
芳基和5或6元杂芳基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：卤素、氰基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，或表示芳基氧基或5或6元杂芳基氧基，其中芳基氧基和5或6元杂芳基氧基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，
或表示C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-C4烷基、杂环烷基或杂环烷基-C1-C4烷基，其可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)Ra、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，其中
C1-C6烷氧基可任选地经相同或不同的卤素基团或氧代基团单取代或多取代；
或表示C2-C6烯基或C2-C6炔基，
或表示芳基、5到10元杂芳基、芳基-C1-C4烷基或5或6元杂芳基-C1-C4烷基，其中
芳基和杂芳基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：卤素、羟基、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、NHRa、N(Ra)Rb、C1-C3烷基、C3-C8环烷基和C1-C3烷氧基；
或R9和R10与碳原子一起以形成C3-C8环烷基或4到6元杂环，其中
所述C3-C8环烷基或所述4到6元杂环可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C(＝O)Ra和氧代基团；
R11表示氢、C(＝O)Ra、C(＝O)ORa、C(＝O)NH2、C(＝O)N(H)Ra、C(＝O)N(Ra)Rb、S(＝O)2Ra、S(＝O)2N(Ra)Rb或C1-C6烷基，其中
C1-C6烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)Ra、C(＝O)ORa、C(＝O)NH2、C(＝O)N(H)Ra、C(＝O)N(Ra)Rb、S(＝O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基和C3-C8环烷氧基，其中
C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基和C3-C8环烷氧基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基和卤素；
或表示C3-C8环烷基、杂环烷基或杂环烷基-C1-C4烷基，其可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，其中烷基和烷氧基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：卤素和氧代基团，
或表示C2-C6烯基或C2-C6炔基，
或表示芳基、5到10元杂芳基、芳基-C1-C4烷基或5或6元杂芳基-C1-C4烷基，其中
芳基和杂芳基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：卤素、羟基、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、C1-C3烷基、C3-C8环烷基和C1-C3烷氧基；
如在WO 2015/091426和US 2016/0311833中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530001831
由此形成式I-ggg-1化合物
Figure BPA0000292776530001832
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
环A为亚苯基或含有1-3个选自O、S和N的杂原子的5到6元亚杂芳基，其中环A任选地经进一步任选地经取代的低碳烷基取代，
环B为亚苯基、含有1-3个选自O、S和N的杂原子的5到6元亚杂环烷基或含有1-3个选自O、S和N的杂原子的5到6元亚杂芳基，其中环B任选地经进一步任选地经取代的低碳烷基取代，
R0选自氢、任选地经烷氧基取代的低碳烷基、氨基、N-(烷基)氨基、N，N-(二烷基)氨基或苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中苯基、杂环烷基和杂芳基任选地经独立地选自低碳烷基的一或两个基团取代，并且其中烷氧基任选地经三(烷基)硅烷基取代，
R4选自亚杂芳基和亚芳基，其中每一个任选地经取代，或R4和R3与其所结合的氮一起以形成任选地经取代的3到7元杂环烷基环，或R4为具有1-3个碳原子的亚烷基链，其任选地经独立地选自低碳烷基和环烷基的一或两个基团取代，所述基团中的每一个任选地经羟基或烷氧基取代，或R4不存在，
R5选自C(O)NR51、NR52和O或R5不存在，条件是如果R4不存在，那么R5不存在，
R6为具有一或两个双键的亚烷基或亚烯基链，
其中所述亚烷基或亚烯基链具有2到10个碳原子，
其中所述亚烷基或亚烯基链任选地经独立地选自低碳烷基和环烷基的一或两个基团取代，所述基团中的每一个任选地经羟基或烷氧基取代，以及
另外，其中所述亚烷基链中的所述碳原子中的一或两个任选地经O、S、SO、SO2或NR61置换，以及
其中所述亚烷基链中的所述碳原子中的两个任选地通过两个或三个碳原子亚烷基链连接以形成5到7元环。
R7选自NR71和O或R7不存在，
R51选自氢和低碳烷基，
R52选自氢、低碳烷基和-C(O)OR81，
R61选自氢、低碳烷基和-C(O)OR81，
R71选自氢、低碳烷基和-C(O)OR81，以及
R81为低碳烷基；
如在WO 2014/143672和US 2016/0002265中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530001841
由此形成式I-hhh-1化合物
Figure BPA0000292776530001851
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中HET为选自以下的杂芳基：吡唑基、吲哚基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[2，3-d]嘧啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、吡唑并[3，4-d]嘧啶基、2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基和嘌呤基，其中所述杂芳基经Ra和Rb取代；
Ra为H、F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NH(C1-4羟基烷基)、-NH(C1-4氟烷基)、-NH(C1-6羟基-氟烷基)、-C(O)NH2、-CH2NHC(O)(C1-6烷基)、-CH2NHC(O)(C1-6羟基烷基)、-CH2NHC(O)NH(C1-6烷基)、-CH2NHC(O)NHCH2(苯基)、-CH2NHC(O)N(C1-4烷基)2、-CH2NHC(O)O(C1-4烷基)、-CH2NHC(O)(C3-6环烷基)、-CH2NHC(O)(四氢呋喃基)、-CH2NHC(O)CH2(C3-6环烷基)、-CH2NHC(O)CH2(四氢吡喃基)、-CH2NHC(O)CH2(苯基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、吡咯烷基、羟基吡咯烷基或哒嗪基；
Rb为H或-NH2；
R1为：
(i)C1-6烷基、C1-6氟烷基、C1-6羟基烷基、C1-8羟基-氟烷基、-(C1-6亚烷基)O(C1-4烷基)、-(C1-6亚烷基)O(C1-4氟烷基)、-(C1-6氟亚烷基)O(C1-4烷基)、-(C1-6氟亚烷基)O(C1-4氘烷基)、-(C1-6氟亚烷基)O(C1-4氟烷基)、-(C1-4氟亚烷基)C(C3-6环烷基)2(OH)、-(C1-4亚烷基)NHC(O)(C1-4亚烷基)OC(O)(C1-3烷基)、-(C1-6亚烷基)NHS(O)2(C1-4烷基)、-(C1-6亚烷基)P(O)(C1-4烷氧基)2、-(C1-6氟亚烷基)NH(C1-4烷基)、-(C1-6亚烷基)C(O)NH(C1-4烷基)、-(C1-6氟亚烷基)C(O)NH(C1-4烷基)、-(C1-6氟亚烷基)C(O)NH(C1-4羟基烷基)或-(C1-6氟亚烷基)OP(O)(OH)2；
(ii)-(C1-3亚烷基)Rx、-(C1-3氟亚烷基)Rx、-(C1-3亚烷基)C(O)Rx、-(C1-3亚烷基)C(O)NHRx、-(C1-3氟亚烷基)C(O)Rx或-CH2CF＝(四氢吡喃基)，其中Rx为选自以下的环基：C3-6环烷基、四唑基、1，1-二氧化四氢硫基苯基、1，1-二氧化硫基吗啉基、恶二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡啶基、咪唑基、吗啉基、苯基和三嗪基，其中每一环基经零到3个独立地选自以下的取代基取代：F、-OH、-CH3、-C(CH2)2OH、-OCH3、-C(O)CH2CN、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、-NHC(O)CH3、-N(S(O)2CH3)2、-CH2CH2(乙酰氨基苯基)、-CH2CH2(甲氧基苯基)、-CH2CH2(氨磺酰苯基)、氧杂环丁基、苯甲基和吗啉基；
(iii)C3-6环烷基或C4-6环烯基，其各自经零到3个独立地选自以下的取代基取代：F、-OH、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-S(C1-3烷基)、-NO2、-S(O)2(C1-3烷基)、C1-4羟基烷基、-C(C1-3烷基)(OH)(C3-6环烷基)、-CH2C(O)NH(C1-3烷基)、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NHC(O)(C1-4羟基烷基)、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)NH(C1-3氘烷基)、-C(O)NH(C3-6环烷基)、-NHC(O)O(C1-3烷基)、-NHS(O)2(C1-3烷基)、吡啶基、咪唑基、吡唑基、甲基咪唑基、甲基吡唑基和噻唑基；
(iv)四氢吡喃基、哌啶基、吡唑基、苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自经零到1个选自以下的取代基取代：-OH、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3烷氧基、-C(O)(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2NH(C1-4烷基)、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-O(C1-3亚烷基)N(C1-3烷基)2、-CH2(吗啉基)、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢吡喃基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、甲基哌嗪基、甲氧基哌啶基、吡啶基、嘧啶基、甲基磺酰基氮杂环丁基和-C(O)(甲基磺酰基氮杂环丁基)；或
(v)吡咯并[2，3-c]吡啶基、双环[2.2.1]庚-1-醇、四氢苯并[d]噻唑-2-胺或1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮；以及
R2为：
(i)C1-7烷基或C2-6烯基，其各自经零到三个独立地选自以下的取代基取代：F、-OH和-CN；-(C1-4亚烷基)O(C1-4烷基)、-(C1-4亚烷基)O(C1-4氟烷基)、-(C1-6亚烷基)NH2、-(C1-6亚烷基)S(O)2(C1-3烷基)、-(C1-6氟亚烷基)NH(C1-3烷基)或-(C1-6亚烷基)NHC(O)(C1-4氟烷基)；
(ii)-(C1-4亚烷基)Ry，其中Ry为C3-6环烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、恶唑基、吡啶基、四氢吡喃基或吗啉基，其各自经零到2个独立地选自F、-OH和C1-3烷基的取代基取代；
(iii)C3-6环烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基或四氢吡喃基，其各自经零到3个独立地选自以下的取代基取代：F、-OH、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、-C(O)(C1-3烷基)、-C(O)(C1-3氟烷基)、-C(O)(C1-3氰基烷基)、-C(O)O(C1-3烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)(二氟苯基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-NH(C1-3氟烷基)、-NH(氧杂环丁基)、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NHC(O)(C1-3氟烷基)、-NHC(O)(C3-6环烷基)、-NHC(O)(氟苯基)、-S(O)2(C1-3烷基)、咪唑基、苯基、嘧啶基、氟嘧啶基、氯嘧啶基和甲氧基嘧啶基；
(iv)金刚烷基、羟基金刚烷基、苯并[d]咪唑基、苯并[d]恶唑基、苯并[d]三唑基、苯并噻唑基、双环[1.1.1]戊基或羟基-双环[2.2.1]庚基；或
(v)苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基或吲唑基，其各自经0到2个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氟烷基、C1-4氰基烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、-(C1-3亚烷基)O(C1-3烷基)、-(C1-3亚烷基)O(C1-3氟烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NHC(O)S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2(C1-3烷基)、吡唑基、甲基吡唑基、咪唑基、三唑基、甲基四唑基、乙基四唑基、苯基、嘧啶基、氟嘧啶基和四氢吡喃基；
如在WO 2015/103453和US 2015/0191464中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530001871
由此形成式I-iii-1化合物
Figure BPA0000292776530001872
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中
Figure BPA0000292776530001881
为单键或双键；
W选自CH、CH-CH、O、S、NR6和CO；
Y为N或CR9；
Z为N或C，并且如果W为CH并且Y为CR9，那么Z为N；
R4选自氢、卤素、OR6、CN、NR7R8、CH2OR6、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的非芳香环、任选地经取代的碳环、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6卤烷基、任选地经取代的C1-C6杂烷基、任选地经取代的C1-C6烯基、任选地经取代的C1-C6炔基、CO2R6、SO3R6、SO2R6和SO2NR7R8；
R5选自氢、卤素、OR6、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6卤烷基、任选地经取代的C1-C6杂烷基、任选地经取代的C1-C6卤杂烷基、任选地经取代的C1-C6烯基和任选地经取代的C1-C6炔基；
或R4和R5连接以形成任选地经取代的非芳香环；
每一R6独立地选自任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基和任选地经取代的非芳香环，其各自任选地与经取代的芳基或经取代的杂芳基、氢、任选地经取代的C1-C10烷基、任选地经取代的C1-C10卤烷基和任选地经取代的C1-C10杂烷基稠合；
每一R7和R8独立地选自任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的非芳香环，其各自任选地与经取代的芳基或经取代的杂芳基、氢、任选地经取代的C1-C10烷基、任选地经取代的C1-C10卤烷基、任选地经取代的C1-C10烯基、任选地经取代的C1-C10炔基和任选地经取代的C1-C10杂烷基稠合，或R7和R8连接以形成任选地经取代的非芳香环；
R9选自氢、卤素、OR6、CN、NR7R8、CH2OR6、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的非芳香环、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6卤烷基、任选地经取代的C1-C6杂烷基、任选地经取代的C1-C6烯基、任选地经取代的C1-C6炔基、CO2R6、SO3R6和SO2NR7R8；
A为任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基；
每一任选地经取代的基团未经取代或经一或多个独立地选自以下的基团取代：烷基、杂烷基、烯基、炔基、卤烷基、杂卤烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、非芳香环、羟基、烷氧基、芳基氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、氰基、卤基、羰基、硫羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫基氨甲酰基、N-硫基氨甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸酯基、硫氰基、异硫氰基、硝基、硅烷基、三卤甲磺酰基、＝O、＝S、氨基和氨基的受保护的衍生物；
如在WO 2012/068546和US 2014/0155379中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530001891
由此形成式I-jjj-1化合物
Figure BPA0000292776530001892
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
Q指示Ar或Het；
E指示-(CH2)mCO-、-(CH2)mSO2、-(CH2)q-、-(CH2)mNHCO或单键；
R1指示H、OH、NH-C1-C6烷基、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、Cyc、Hal、Het1、O-Het1、CO-Het1、NH-Het1、CO-Ar1、O-Ar1、Ar1、NH-Ar1、-(CH2)qHet1、-CONH-(CH2)qHet1、-CONH-Het1、-(CH2)qO-Het1、-(CH2)qO-Ar1、-(CH2)qAr1、-CONH-(CH2)qAr1、-CONH-Ar1、-CONHC3-C6环烷基、-(CH2)qHal、-(CH2)qCyc、CF3、-(CH2)sNH-(CH2)q-Het1、-(CH2)sNH-(CH2)q-Ar1，其中NH-C1-C6烷基、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基可经1到3个独立地选自OC1-C3烷基、OH、CONH2、NH2的基团取代；
R2指示H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、Hal、CF3，优选H；
R3指示Het1、Ar1、NRaRb、COOH、-(CH2)qHet1、-(CH2)qAr1、-(CH2)qNRaRb、-(CH2)qCOOH或C1-C6烷基，其中1到3个氢原子可独立地经OH或CF3置换；
R4指示H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、Hal；
Ra指示H、直链、支链或环状C1-C6烷基；
Rb指示H、Hetb、Arb、-CO-Hetb、-CO-Arb、C3-C8环烷基或具有1到6个碳原子的直链或支链烷基，其中1到3个氢原子可经以下置换：Hetb、Arb、NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、NH(C3-C8环烷基)、O(C1-C6烷基)、CN、OH、CF3、Hal；
n为0、1、2、3或4；
m为0、1、2、3或4；
q为1、2或3；
s为0、1、2或3；
Hal指示Cl、Br、I、F，优选Cl或F；
Ar指示具有6到14个碳原子的二价单环或稠合双环亚芳基，其可进一步经1到4个选自以下的取代基取代：Hal、C1-C6烷基、-(CH2)mOC1-C6烷基、CN、OH、NO2、CF3、-(CH2)mCOOH、-(CH2)mCOOC1-C6烷基；
Het指示具有1到5个独立地选自N、O、S和/或基团-C＝O的杂原子的二价单环或稠合双环不饱和、饱和或芳香族杂环基，其可进一步经1到4个选自以下的取代基取代：Hal、C1-C6烷基、-(CH2)mOC1-C6烷基、CN、OH、NO2、CF3、-(CH2)mCOOH、-(CH2)mCOOC1-C6烷基；
Ar1指示具有6到14个碳原子的单环或双环芳香族碳环，其未经取代或经以下单取代、双取代或三取代：Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、直链或支链C1-C6烷基、环烷基、-OH、-OC1-C6烷基、-COC1-C6烷基、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、基团Rb，诸如-CH2O(C1-C6烷基)、-SO2NRaRb或SO2(C1-C6烷基)；
Het1指示具有1到4个独立地选自N、O、S和/或CO基团的杂原子的单环或双环(稠合、桥联或螺)饱和、不饱和或芳香族杂环，其未经取代或经以下单取代、双取代或三取代：Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、直链或支链C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-OH、-OC1-C6烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-COH、-COOH、-CONH2、-COC1-C6烷基、-NHCO(C3-C6环烷基)、基团Rb-SO2NRaRb或SO2(C1-C6烷基)；
Hetb指示具有1到4个独立地选自N、O、S和/或CO基团的杂原子的单环或双环(稠合或螺)饱和、不饱和或芳香族杂环，其未经取代或经以下单取代、双取代或三取代：Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、-OH、-OC1-C6烷基、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2；或直链或支链C1-C6烷基，其中1到3个氢原子可经以下置换：NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、NH(C3-C8环烷基)、O(C1-C6烷基)、CN、OH、CF3、Hal、C3-C8环烷基；或含有选自O、S和N的杂原子的4到8元杂环；
Arb指示具有6到14个碳原子的单环或双环芳香族碳环，其未经取代或经以下单取代、双取代或三取代：Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、-OH、-OC1-C6烷基、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2；或直链或支链C1-C6烷基，其中1到3个氢原子可经以下置换：NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、NH(C3-C8环烷基)、O(C1-C6烷基)、CN、OH、CF3、Hal、C3-C8环烷基；或含有选自O、S和N的杂原子的4到8元杂环；
Cyc指示具有3到8个碳原子，优选地5或6个碳原子的饱和或不饱和碳环，其中1到5个H原子经以下置换：Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、直链或支链C1-C6烷基、环烷基、-OH、-OC1-C6烷基、-COC1-C6烷基、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、基团Rb，诸如-CH2O(C1-C6烷基)、-SO2NRaRb或SO2(C1-C6烷基)；或
如在WO 2012/084704和US 2013/0274241中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530001911
由此形成式I-kkk-1化合物
Figure BPA0000292776530001921
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
R1为芳基、杂芳基、杂环基或(C1-6烷基)R6，其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地经一或两个选自由以下组成的群组的取代基取代：卤基、氰基、R4、C3-8环烷基、C1-3氨基烷基、C1-3羟基烷基、OR4、NR4R5、NR4COR6、NR4SO2R6、SO2NR4R5、CONR4R5和CONR4R5；
R2为芳基、杂芳基、C3-8环烷基、杂环基或(C1-6烷基)R6，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选地经一或两个选自由以下组成的群组的取代基取代：卤基、氰基、氧代、羟基、亚氨基、羟基亚氨基、R4、OR4、O(C3-8环烷基)、(C＝O)OR4、SOmR6、SOmR4、NR4R5、SO2NR4R5和NR4SO2R6；
R3为卤基、氰基、氧代、羟基、亚氨基、羟基亚氨基、R4、OR4、C3-8环烷基、SOmR6、SOmR4NR4R5或(C＝O)NR4R5、NR4(CO)R6、SOmNR4R5和NR4SO2R6；
R4为氢或C1-6烷基，其中所述烷基任选地经一至三个卤基或羟基取代；
R5为氢或C1-6烷基，其中所述烷基任选地经卤基或羟基取代；
R6为芳基、杂芳基、C3-8环烷基或杂环基；
m为零到二的整数；
如在WO 2012/129258和US 2014/0194404中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530001931
由此形成式I-lll-1化合物
Figure BPA0000292776530001932
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
X为-N＝或-CH＝；
Y选自由以下组成的群组：-NR2-、-CH2-、-CHR-和-O-，以使得当Y为-CHR-时，R和R3与其所连接的碳一起任选地形成4到6元环烷基、环烯基或杂环，其中所述4到6元环烷基、环烯基或杂环任选地经一到三个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、CF3、杂环基、卤素、-COOR8、-NHR8、-SR8、-OR8、-SO2R8、-COR8、-NHCOR8和-CONHR8；或当Y为-NR2-时，R2和R3与其所连接的氮一起任选地形成4到6元杂环，其中所述4到6元杂环任选地经一到三个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、CF3、杂环基、卤素、-COOR8、-NHR8、-SR8、-OR8、-SO2R8、-COR8、-NHCOR8和-CONHR8；
R1选自由以下组成的群组：氢、C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂环基、卤素、-COOR7、-NHR7、-SR7、-OR7、-SO2R7、-COR7、-NHCOR7和-CONHR7；其中所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选地经一到三个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、CN、苯基、CF3、杂环基、卤素、-COOR8、-NHR8、-SR8、-OR8、-SO2R8、-COR8、-NHCOR8和-CONHRS，其中所述-NHR8任选地经-N(C1-4烷基)NH2或-N(C3-6环烷基)NH2取代；
R2选自由以下组成的群组：氢、C1-10烷基和C3-8环烷基；
R3选自由以下组成的群组：氢、C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂环基和-COOR7；其中所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选地经一到三个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、CF3、杂环基、卤素、-COOR8、-NHR8、-SR8、-OR8、-SO2R8、-COR8、-NHCOR8和-CONHR8；
R6选自由以下组成的群组：C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂环基、-COOR7、-SO2R7和-COR7；其中所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选地经一到三个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、CF3、杂环基、卤素、-COOR8、-NHR8、-SR8、-OR8、-SO2R8、-COR8、-NHCOR8和-CONHR8；
R7选自由以下组成的群组：氢、C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基和杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选地经一到三个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、CF3、杂环基、卤素、-COOR8、-NHR8、-SR8、-OR8、-SO2R8、-COR8、-NHCOR8和-CONHR8；以及
R8选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和C3-6环烷基；
如在WO 2013/066729和US 2014/0329799中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530001941
由此形成式I-mmm-1化合物
Figure BPA0000292776530001951
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
X独立地为CH或N；
Y为H或甲基；
a为0或1；b为0或1；m为0、1或2；n为0、1、2、3或4；
环A为任选地经一到三个独立地选自R1的取代基取代的(C3-C8)环烯基、芳基或杂环；
R1选自：H、氧代、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、CO2H、卤基、OH、Ob(C1-C6)氟烷基、(C＝O)aNR5R6、CN、(C＝O)aOb(C3-C8)环烷基、S(O)mNR5R6、SH、S(O)m-(C1-C10)烷基和(C＝O)aOb-杂环基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环基任选地经一或多个选自Ra的取代基取代；
R2和R3独立地选自：H、(C＝O)aObC1-C10烷基、(C＝O)aOb芳基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、(C＝O)aOb杂环基、CO2H、CN、ObC1-C6氟烷基、Oa(C＝O)bNR5R6、CHO、(N＝O)R5R6、S(O)mNR5R6、SH、S(O)m-(C1-C10)烷基、(C＝O)aObC3-C8环烷基，其任选地经一或多个选自R1的取代基取代；或R2和R3可以与其所连接的氮结合在一起以形成在每一环中具有3-7元，且除所述氮以外，任选地含有一或两个选自N、O和S的额外杂原子的单环或双环杂环，所述单环或双环杂环任选地经一或多个选自R1的取代基取代；
R4独立地选自：(C1-C6)烷基、OH、甲氧基、CF3和F，所述烷基任选地经OH取代；
R5和R6独立地选自H、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、CO2H、Ob(C1-C6)氟烷基、(C＝O)aN(Ra)2、CN、(C＝O)aOb(C3-C8)环烷基、S(O)mN(Ra)2、SH、S(O)m-(C1-C10)烷基和(C＝O)aOb-杂环基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环基任选地经一或多个选自Ra的取代基取代；
Ra独立地选自Rb、OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、环丙基、CO2H、CN、Oa(C＝O)b(C1-C6)烷基、氧代和N(Rb)2；以及
Rb独立地选自H和(C1-C6)烷基；
如在WO 2014/058685和US 2015/0299224中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530001961
由此形成式I-nnn-1化合物
Figure BPA0000292776530001962
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
X为CH或N；
a为0或1；b为0或1；m为0、1或2；
环A为任选地经一到三个独立地选自R1的取代基取代的(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、芳基或杂环；
R1选自：H、氧代、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、CO2H、卤基、OH、Ob(C1-C6)氟烷基、(C＝O)aNR5R6、CN、(C＝O)aOb(C3-C8)环烷基、S(O)mNR5R6、SH、S(O)m-(C1-C10)烷基和(C＝O)aOb-杂环基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环基任选地经一或多个选自Ra的取代基取代；
R2和R3独立地选自：H、(C＝O)aObC1-C10烷基、(C＝O)aOb芳基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、(C＝O)aOb杂环基、CO2H、CN、ObC1-C6氟烷基、Oa(C＝O)bNR5R6、CHO、(N＝O)R5R6、S(O)mNR5R6、SH、S(O)m-(C1-C10)烷基、(C＝O)aObC3-C8环烷基，其任选地经一或多个选自R1的取代基取代；或R2和R3可以与其所连接的氮结合在一起以形成在每一环中具有3-7元，且除所述氮以外，任选地含有一或两个选自N、O和S的额外杂原子的单环或双环杂环，所述单环或双环杂环任选地经一或多个选自R1的取代基取代；
R4选自：(C1-C6)烷基和(C3-C6)环烷基，其任选地经Ra取代；
R5和R6独立地选自：H、氧代、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、CO2H、Ob(C1-C6)氟烷基、(C＝O)aN(Ra)2、CN、(C＝O)aOb(C3-C8)环烷基、S(O)mN(Ra)2、SH、S(O)m-(C1-C10)烷基和(C＝O)aOb-杂环基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环基任选地经一或多个选自Ra的取代基取代；
Ra独立地选自Rb、OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、环丙基、CO2H、CN、Oa(C＝O)b(C1-C6)烷基、氧代和N(Rb)2；以及
Rb独立地选自H和(C1-C6)烷基；
如在WO 2014/058691和US 2015/0274708中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530001971
由此形成式I-nnn′-1化合物
Figure BPA0000292776530001981
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中变量R3、R4、X和环A中的每一个如在WO 2014/058691中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530001982
由此形成式I-ooo-1化合物
Figure BPA0000292776530001983
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
Z指示基团
Figure BPA0000292776530001991
其中
X为CH或N；
Y为CH或N；
Ra、Rc、R1各自独立地指示H、Hal或A1；
Rb为H或烷基；
Al为具有1到12个C原子的支链或直链烷基，其中一或多个(如1到7个)H原子可经Hal、ORb、COORb、CN或N(Rb)2置换，并且其中一或多个，优选地1到5个CH2基团可经O、CO、NRb或S、SO、SO2、1，2-亚苯基、1，3-亚苯基或1，4-亚苯基、-CH＝CH-或-C≡C-置换；以及
Hal指示F、Cl、Br、I；
如在WO 2014/121931和US 2015/0376167中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530001992
由此形成式I-ppp-1化合物
Figure BPA0000292776530002001
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
R1、R3各自独立于彼此指示H、(CH2)pCON(R5)2、OA、Hal、COOH、COOA、(CH2)pNHCOA、(CH2)pHet1、(CH2)pNR2R5或OH；
R2指示H或具有1、2或3个C原子的直链或支链烷基，其中所述烷基中的一或两个H原子任选地经OR6、NR5R6、NHCOR5、CONR5R6置换；
R4指示H或A；
R5指示H或具有1、2或3个C原子的直链或支链烷基；
R6指示H或具有1、2或3个C原子的直链或支链烷基；
Z不存在或指示Ar-二基或Het-二基；
L指示(CH2)n，其中一或两个CH2基团任选地经O和/或CH＝CH-基团置换，和/或其中一或两个H原子任选地经OR2、NR2R5或Het1置换；
Ar-二基指示1，2-亚苯基、1，3-亚苯基或1，4-亚苯基，其任选地经1到5个独立地选自由以下组成的群组的基团取代：Hal、CN、-CF3、-OCF3、OH、O-A、SO2-A、COOH、COOA、-CO-A、O-苯基、SO2-苯基、SO2-CF3、Het2和A；
Het-二基指示包括1到2个N、O和/或S原子的不饱和、饱和或芳香族5或6元杂环，其任选地未经取代或经以下单取代、二取代或三取代：Hal、CN、-CF3、-OCF3、O-A、SO2-A、COOH、COOA、-CO-A、O-苯基、SO2-苯基、SO2-CF3、Het2和/或A；
A指示包括1到10个C原子的非支链或支链烷基，其中1到5个H原子任选地经F置换和/或其中一或两个非相邻CH2基团任选地经O置换；
Het1指示吗啉基、哌啶基或吡咯烷基；
Het2指示吗啉基、哌啶基或吡咯烷基；
Hal指示F、Cl、Br、I；
n指示1、2、3、4、5或6；
p指示0、1或2；
如在WO 2014/121942和US 2015/0376206中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK1和/或IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530002011
由此形成式I-qqq-1化合物
Figure BPA0000292776530002012
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中环A为3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
n为0-4；
每一R1独立地为-R、卤素、-CN、-NO2、-OR、-CH2OR、-SR、-N(R)2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO1R、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、Cy或-NRSO2R；或R1选自下式中的一个：
Figure BPA0000292776530002013
或两个R1基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环；
每一Cy为选自以下的任选地经取代的环：3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、芳基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
Rz为-R、-CN、-NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-OR或-SO2N(R)2；
环B为未经取代的4-8元部分不饱和碳环稠环；以及
L为C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选地并且独立地经以下置换：-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-；
如在WO 2012/097013和US 2012/0283238中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK1和/或IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530002021
由此形成式I-rrr-1化合物
Figure BPA0000292776530002022
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
环A为3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
n为0-4；
每一R1独立地为-R、卤素、-CN、-NO2、-OR、-CH2OR、-SR、-N(R)2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、Cy或-NRSO2R；或R1选自下式中的一个：
Figure BPA0000292776530002031
或两个R1基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环；
每一Cy为选自以下的任选地经取代的环：3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
环B为环戊或环己稠环；
m为1-2；
p为0-2；
W为N；
Rz为R、CN、NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)C(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-OR或-SO2N(R)2；
L1为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选地并且独立地经以下置换：-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-；
每一L2独立地为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选地并且独立地经以下置换：-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-；
每一R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2N(R)2、-NRSO2R或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
两个-L2(R4)p-R4基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环；
如在WO 2013/106535和US 2013/0231328中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK1和/或IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530002041
由此形成式I-sss-1化合物
Figure BPA0000292776530002042
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中环A为3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
n为0-4；
每一R1独立地为-R、卤素、-CN、-NO2、-OR、-CH2OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、Cy或-N(R)S(O)2R，或R1选自下式中的一个：
Figure BPA0000292776530002051
或两个R1基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环；
每一Cy为选自以下的任选地经取代的环：3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
环B选自苯并稠环和具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳香族稠环；其中所述环B可任选地经一或多个氧代、硫羰基或亚氨基取代；
m为0-4；
p为0-2；
W为N或-C(R3)-；
Rz为R、CN、NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-OR或-S(O)2N(R)2；
R3为氢、卤素、-CN、C1-4脂肪族基、C1-4卤脂肪族基、-OR、-C(O)R或-C(O)N(R)2；
L1为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选地并且独立地经以下置换：-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
每一L2独立地为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选地并且独立地经以下置换：-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；以及
每一R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2R或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或
两个-L2(R4)p-R4基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4-7元稠合或桥联双环；
如在WO 2014/011902和US 2014/0018343中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK1和/或IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530002061
由此形成式I-ttt-1化合物
Figure BPA0000292776530002062
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中环A为3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
n为0-4；
每一R1独立地为-R、卤素、-CN、-NO2、-OR、-CH2OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、Cy或-N(R)S(O)2R；或R1选自下式中的一个：
Figure BPA0000292776530002063
两个R1基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环；
每一Cy为选自以下的任选地经取代的环：3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
环B选自4-8元部分不饱和碳环稠环和具有1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元部分不饱和杂环稠环；其中所述环B可任选地经一或多个氧代、硫羰基或亚氨基取代；
m为0-4；
p为0-2；
Rz为-R、-CN、-NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-OR或-S(O)2N(R)2；
R3为氢、卤素、-CN、C1-4脂肪族基、C1-4卤脂肪族基、-OR、-C(O)R或-C(O)N(R)2；
L1为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选地并且独立地经以下置换：-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
每一L2独立地为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选地并且独立地经以下置换：-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；以及
每一R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2R或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或
两个-L2(R4)p-R4基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环；
如在WO 2014/011906和US 2014/0018357中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK1和/或IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530002081
由此形成式I-uuu-1化合物
Figure BPA0000292776530002082
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
环A为3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
n为0-4；
每一R1独立地为-R、卤素、-CN、-NO2、-OR、-CH2OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、Cy或-N(R)S(O)2R；或R1选自下式中的一个：
Figure BPA0000292776530002083
或两个R1基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环；
每一Cy为选自以下的任选地经取代的环：3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
Rx和Ry中的每一个独立地为-R、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2或-N(R)S(O)2R，或：
Rx和Ry与其中间原子结合在一起以形成经
Figure BPA0000292776530002091
的m次出现取代的环B；
环B选自苯并稠环、4-8元部分不饱和碳环稠环、具有一或两个独立地选自氮氧和硫的杂原子的4-8元部分不饱和杂环稠环和具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳香族稠环；其中所述环B可任选地经一或多个氧代、硫羰基或亚氨基取代；
m为0-4；
p为0-2；
Q为-O-或-N(R)-
W为N或-C(R3)-；
Rz为-R、-CN、-NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-OR或-S(O)2N(R)2；
R3为氢、卤素、-CN、C1-4脂肪族基、C1-4卤脂肪族基、-OR、-C(O)R或-C(O)N(R)2；
L1为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选地并且独立地经以下置换：-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
每一L2独立地为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选地并且独立地经以下置换：-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；以及
每一R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2R或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或
两个-L2(R4)p-R4基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4-7元稠合、螺或桥联双环；
如在WO 2014/011911和US 2014/0018361中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK1和/或IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530002101
由此形成式I-vvv-1化合物
Figure BPA0000292776530002102
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
Q为CH、C-CN或N；
X为C-L2(R4)p-Rx且Y为N；或
X为N且Y为C-Rx；
环A为3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
每一R1和R1′独立地为-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、Cy或-N(R)S(O)2R；或R1选自下式中的一个：
Figure BPA0000292776530002111
或两个R1基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环；
每一Cy为选自以下的任选地经取代的环：3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元饱和或部分不饱和杂环；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
每一R2独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环；
每一R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2R或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环；
Rx为氢、-R2、-CN、-NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2N(R)2；
Rz为氢、-R2、-CN、-NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2N(R)2；
[Ar]为经R1′的m个个例取代的苯基或杂芳香环；
L1为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选地并且独立地经以下置换：-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
L2为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选地并且独立地经以下置换：-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
m为0-4；
n为0-4；以及
p为0-2；
如在WO 2015/048281和US 2015/0094305中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在一些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530002121
由此形成式I-vvv′-1化合物：
Figure BPA0000292776530002122
或其药学上可接受的盐，其中
L和LBM如上文所定义且如本文中的实施例中所描述；
每一A、B、C、D、E、F、G、H、X1、X2和X3独立地为碳原子、氮原子、氧原子或硫原子；以及
每一R1、R2、R3和R4独立地为氢或选自以下的经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
R1和R2和R3和R4各自任选地与其中间原子结合在一起以形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
所述IRAK4抑制剂为所属领域的一般技术人员熟知的并且包含以下中描述的那些：斯科特(Scott)等人，《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》，2017，60(24)：10071-10091和迪戈斯(Degorce)等人，《生物有机化学与药物化学》，2018，26(4)：913-924。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530002131
Figure BPA0000292776530002141
Figure BPA0000292776530002142
由此形成式I-vvv′-2、I-vvv′-3、I-vvv′-4、I-vvv′-5、I-vvv′-6、I-vvv′-7、I-vvv′-8、I-vvv′-9、I-vvv′-10、I-vvv′-11、I-vvv′-12、I-vvv′-13、I-vvv′-14、I-vvv′-15、I-vvv′-16、I-vvv′-17、I-vvv′-18、I-vvv′-19、I-vvv′-20、I-vvv′-21、I-vvv′-22、I-vvv′-23、I-vvv′-24、I-vvv′-25、I-vvv′-26、I-vvv′-27、I-vvv′-28、I-vvv′-29、I-vvv′-30、I-vvv′-31、I-vvv′-32、I-vvv′-33、I-vvv′-34、I-vvv′-35、I-vvv′-36、I-vvv′-37、I-vvv′-38和I-vvv′-39化合物：
Figure BPA0000292776530002151
Figure BPA0000292776530002161
Figure BPA0000292776530002171
Figure BPA0000292776530002181
Figure BPA0000292776530002191
Figure BPA0000292776530002201
Figure BPA0000292776530002211
Figure BPA0000292776530002221
或其药学上可接受的盐，其中
L和LBM如上文所定义且如本文中的实施例中所描述；
每一X1、X2和X3独立地为碳原子、氮原子、氧原子或硫原子；以及
每一R1、R2、R3和R4独立地为氢或选自以下的经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
R1和R2或R3和R4任选地与其中间原子结合在一起以形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK1和/或IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530002222
由此形成式I-www-1化合物
Figure BPA0000292776530002231
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
Q为＝N-或＝CH-；
环A为3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
每一R1独立地为-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、Cy或-N(R)S(O)2R；或R1选自下式中的一个：
Figure BPA0000292776530002232
或两个R1基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环；
每一Cy独立地为选自以下的任选地经取代的环：3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元饱和或部分不饱和杂环；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
每一R2独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环；
R5和R6中的每一个独立地为氢或-L2(R4)p-Rx；或
R5和R6与其中间原子结合在一起以形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元部分不饱和或芳香环；
每一R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
Rx为氢、-R2、-CN、-NO2、卤素、-C(O)NR2、-C(O)OR、-C(O)R、-NR2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2NR2；
Rz为氢、-R2、-CN、-NO2、卤素、-C(O)NR2、-C(O)OR、-C(O)R、-NR2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2NR2；
[Ar]为任选地经取代的苯基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5-6元杂芳环；
L1为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选地并且独立地经以下置换：-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
L2为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选地并且独立地经以下置换：-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
m为0-4；
n为0-4；以及
p为0-2；
如在WO 2015/164374和US 2015/0329498中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530002251
由此形成式I-xxx-1化合物
Figure BPA0000292776530002252
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
X和X′各自独立地为CR8、N或-N+-O-；Y独立地为N、-N+-O-或CR8′；条件是X、X′或Y中的至少一个既不是N也不是-N+-O-，且X、X′或Y中的不超过一个为-N+-O-；
R1为C1-C6烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；-(CR3aR3b)m-(3到7元环烷基)；具有一到三个杂原子的-(CR3aR3b)m-(3到7元杂环烷基)；具有一到三个杂原子的-(CR3aR3b)m-(5到10元杂芳基)；或-(CR3aR3b)m-C6-C12芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基任选地经一到五个卤素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或-C1-C6烷氧基取代；
R2为-(CR3aR3b)m-(3到10元环烷基)；具有一到三个杂原子的-(CR3aR3b)m-(3到10元杂环烷基)；具有一到三个杂原子的-(CR3aR3b)m-(5到10元杂芳基)；或-(CR3aR3b)m-C6-C12芳基；其中所述环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基任选地经一到五个R4取代；并且其中如果所述杂环烷基和杂芳基上的所述杂原子为N，那么所述N
任选地经R4′取代；或R2为C1-C6烷基，其中所述烷基任选地经NH2、OH或氰基取代；
R3a和R3b在每次出现时独立地为氢或C1-C3烷基；
R4在每次出现时独立地为键、氘卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、氧代、-OR5、-SR5、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NR11aR11b、-C(O)R10、-(CR3aR3b)n-(3到7元环烷基)、具有一到三个杂原子的-(CR3aR3b)n-(4到10元杂环烷基)、具有一到三个杂原子的-(CR3aR3b)n-(5到10元杂芳基)或-(CR3aR3b)n-C6-C12芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基各自任选地并且独立地经一到五个氘、卤素、OR5、-SR5、-NR11aR11b、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或-C1-C6烷氧基取代；或两个R4与其所各自结合的各别碳一起以形成3到6元环烷基或4到6元杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地经一到三个卤素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b、氰基或C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，其中所述烷基或烷氧基任选地经卤素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b或氰基取代；并且其中如果所述杂环烷基上的杂原子为N，那么所述N任选地经R4′取代；
R4′独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C(O)R10、-S(O)2R9、-(CR3aR3b)n-(3到7元环烷基)、-(CR3aR3b)n-(4到10元杂环烷基)或C(O)(CH2)tCN；其中所述烷基、烯基、环烷基或杂环烷基各自任选地并且独立地经一到五个氘、卤素、OH、氰基或C1-C6烷氧基取代；或R4和R4′与其所各自结合的各别原子一起以形成3到6元环烷基或4到6元杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地经一到三个卤素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，其中所述烷基或烷氧基任选地经卤素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b或氰基取代；
R5独立地为氢或C1-C6烷基，其中所述烷基任选地经卤素、氘、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫杂环戊烯基(C1-C6alkylthiolyl)、-NR11aR11b、氰基、C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代；或两个R5与其所结合的氧原子一起以形成5或6元杂环烷基；
R6为-C(O)NHR7、CO2R7或氰基；
R7为氢或C1-C6烷基；
每一R8独立地为氢、卤素、氰基、-OR5、-SR5、-NR11aR11b、C6烷基、C3-C6环烷基、3到10元杂环烷基或5到6元杂芳基或芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基任选地经一到三个卤素、-NR11aR11b、OR5、-SR5、氰基、C1-C3烷基、-C(O)R10或氧代取代；
R8′为氢、氘、卤素、氰基、-OR5、-SR5或NR11aR11b；
R9为-(CR3aR3b)p-(C1-C3烷基)、-(CR3aR3b)p-(4到6元环烷基)、-(CR3aR3b)p-(4到6元杂环烷基)或-(CR3aR3b)p-(C5-C9芳基)，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基或芳基各自任选地经氟或C1-C3烷基取代；
R10为C1-C6烷基，其中所述烷基任选地经氘、卤素、OH、C1-C6烷氧基或氰基取代；
R11a和R11b各自独立地为氢或C1-C6烷基，其中所述烷基任选地经氘、C1-C6烷氧基或氰基取代；且如果为C2-C6烷基，那么所述烷基任选地经氘、C1-C6烷氧基、氰基、卤素或OH取代；
m独立地为0、1、2或3；
n独立地为0、1、2或3；
p独立地为0或1；以及
t为1、2或3；
如在WO 2015/150995和US 2015/0284405中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
Figure BPA0000292776530002271
由此形成式I-yyy-1或I-yyy-2化合物：
Figure BPA0000292776530002272
Figure BPA0000292776530002281
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：
X为N或CH
m为1或2；
Ar为任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基；
R1为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷基-氨基、氨基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基-氨基、羟基-C1-6烷基氨基、C3-6环烷基氨基、氨基-C3-6环烷基氨基、氨基-C3-6杂环烷基氨基、氨基羰基、卤基、羟基-C1-6烷基或羟基-C1-6烷氧基；以及
R2为氢或C1-6烷基；
如在WO 2012/007375和US 2012/0015962中所定义和描述，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
如上文所定义且本文中所描述，IRAK为能够结合到IRAK-1、IRAK-2、IRAK-3或IRAK-4中的一或多个的IRAK结合部分。
在一些实施例中，IRAK为能够结合到IRAK-1的IRAK结合部分。在一些实施例中，IRAK为能够结合到IRAK-2的IRAK结合部分。在一些实施例中，IRAK为能够结合到IRAK-3的IRAK结合部分。在一些实施例中，IRAK为能够结合到IRAK-4的IRAK结合部分。
在一些实施例中，IRAK选自以下中所述的部分：《奥瑞金发现技术有限公司呈现：新颖IRAK-4抑制剂在具有活化MYD88 L264P突变的DLBCL细胞系中展现高效抗增生活性(Aurigene Discovery Tech.Ltd.Presentation：Novel IRAK-4 Inhibitors exhibithighly potent anti-proliferative activity in DLBCL cell lines with activationMYD88 L264P mutation)》，例如AU-5850、AU-2807、AU-6686和AU-5792，其中
Figure BPA0000292776530002291
连接到可改性的碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，IRAK选自以下中所述的部分：J·S·斯科特等人《针对突变型MYD88弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗的白介素-1受体相关激酶4(IRAK4)的吡咯并嘧啶抑制剂的发现和优化(Discovery and Optimization of Pyrrolopyrimidine Inhibitors ofInterleukin-1 Receptor Associated Kinase 4(IRAK4)for the Treatment of MutantMYD88 Diffuse Large B-cell Lymphoma)》《药物化学杂志手稿(J.Med.Chem.Manuscript)》，2017年11月29日，10.1021/acs.jmedchem.7b01290，例如：
Figure BPA0000292776530002292
Figure BPA0000292776530002301
Figure BPA0000292776530002311
Figure BPA0000292776530002321
其中
Figure BPA0000292776530002322
连接到可改性的碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，IRAK选自以下中所述的部分：J·P·鲍尔斯(Powers，J.P.)等人，《白介素-1受体相关激酶-4的抑制剂的发现和初始SAR(Discovery and initial SARof inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase-4)》，《生物有机化学与药物化学快报(Bioorg.Med.Chem.Lett.)》(2006)16(11)：2842-45，例如
Figure BPA0000292776530002323
Figure BPA0000292776530002331
Figure BPA0000292776530002341
Figure BPA0000292776530002351
其中
Figure BPA0000292776530002352
连接到可改性的碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，IRAK选自以下中所述的部分：王等人，《具有抑制剂的复合物中的IRAK-4激酶的晶体结构：丝氨酸/苏氨酸激酶，其中酪氨酸作为门卫(Crystal Structureof IRAK-4 Kinase in Complex with Inhibitors：Serine/Threonine Kinase withTyrosine as a Gatekeeper)》，《结构(Structure)》，2006，14(12)：1835-44，例如
Figure BPA0000292776530002353
其中
Figure BPA0000292776530002361
连接到可改性的碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，IRAK选自以下中所述的部分：Z·王等人，《发现白介素-1受体相关激酶4的强效、选择性和经口生物可用抑制剂(Discovery of potent，selective，andorally bioavailable inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase4)》，《生物有机化学与药物化学快报》，2015，25(23)：5546-50，例如
Figure BPA0000292776530002362
Figure BPA0000292776530002371
Figure BPA0000292776530002381
其中
Figure BPA0000292776530002382
连接到可改性的碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，IRAK选自以下中所述的部分：D·乔杜里(Chaudhary，D.)等人，《作为炎症和肿瘤学病症的治疗标靶的白介素-1受体相关激酶4(IRAK4)的小分子抑制剂的发现的当前进展(Recent Advances in the Discovery of Small Molecule Inhibitorsof Interleukin-1 Receptor-Associated Kinase 4(IRAK4)as a Therapeutic Targetfor Inflammation and Oncology Disorders)》，《药物化学杂志》，2015，58(1)：96-110，例如
Figure BPA0000292776530002383
Figure BPA0000292776530002391
Figure BPA0000292776530002401
Figure BPA0000292776530002411
Figure BPA0000292776530002421
Figure BPA0000292776530002431
Figure BPA0000292776530002441
其中
Figure BPA0000292776530002442
连接到可改性的碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，IRAK选自以下中所述的部分：D·张(Zhang，D.)等人，《胰腺导管腺癌中的组成性IRAK4活化的潜在不良预后和化学抗性(Constitutive IRAK4 ActivationUnderlies Poor Prognosis and Chemoresistance in Pancreatic DuctalAdenocarcinoma)》，《临床肿瘤研究(Clin.Can.Res.)》，2017，23(7)：1748-59，例如
Figure BPA0000292776530002443
其中
Figure BPA0000292776530002444
连接到可改性的碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，IRAK选自以下中所述的部分：L·古辛(Cushing，L.)等人，《IRAK4激酶通过初级人类单核细胞中的转录因子IRF5控制铎样受体诱导的发炎(IRAK4kinase controls Toll-like receptor induced inflammation through thetranscription factor IRF5 in primary human monocytes)》，《生物化学杂志(J.Bio.Chem.)》，2017，292(45)：18689-698，例如
Figure BPA0000292776530002445
其中
Figure BPA0000292776530002451
连接到可改性的碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，IRAK选自以下中所述的部分：N·李等人，《针对人类肝细胞癌靶向白介素-1受体相关激酶(Targeting interleukin-1 receptor-associated kinase forhuman hepatocellular carcinoma)》，《实验和临床肿瘤研究杂志(J.Ex.Clin.Can.Res.)》，2016，35(1)：140-50，例如
Figure BPA0000292776530002452
其中
Figure BPA0000292776530002453
连接到可改性的碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，IRAK选自以下中所述的部分：S·督哈卡(Dudhgaonkar，S.)等人，《选择性IRAK4抑制减轻鼠类狼疮模型中的疾病且展现类固醇回避活性(SelectiveIRAK4 Inhibition Attenuates Disease in Murine Lupus Models and DemonstratesSteroid Sparing Activity)》，《免疫学杂志(J.of Immun.)》，2017，198(3)：1308-19，例如
BMS-986126
其中
Figure BPA0000292776530002454
连接到可改性的碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，IRAK选自以下中所述的部分：Z·王等人，《用于炎症的IRAK-4抑制剂(IRAK-4 Inhibitors for Inflammation)》，《药物化学当前论题(Cur.Top.Med.Chem.)》，2009，9(8)：724-37，例如
Figure BPA0000292776530002455
Figure BPA0000292776530002461
Figure BPA0000292776530002471
其中
Figure BPA0000292776530002472
连接到可改性的碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，IRAK选自以下中所述的部分：P·N·凯利(Kelly，P.N.)等人，《选择性白介素-1受体相关激酶4抑制剂用于治疗自身免疫病症和淋巴性恶性疾病(Selective interleukin-1 receptor-associated kinase 4 inhibitors for thetreatment of autoimmune disorders and lymphoid malignancy)》，《实验医学杂志(J.Exp.Med.)》，2015，212(13)：2189-201，例如
Figure BPA0000292776530002481
其中
Figure BPA0000292776530002482
连接到可改性的碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，IRAK选自以下中所述的部分：A·杜安(Dunne，A.)等人，《IRAK1和IRAK4促进MyD88衔接子样(Mal)的磷酸化、泛素化和降解(IRAK1 and IRAK4 PromotePhosphorylation，Ubiquitation，and Degradation of MyD88 Adaptor-like(Mal))》，《生物化学杂志》，2010，285(24)：18276-82，例如
Figure BPA0000292776530002483
其中
Figure BPA0000292776530002484
连接到可改性的碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，IRAK选自以下中所述的部分：R·库普(Küppers，R.)，《IRAK抑制停止自身免疫和MyD88依赖性淋巴瘤中的TLR信号传导(IRAK inhibition to shut downTLR signaling in autoimmunity and MyD88-dependent lymphomas)》，《实验医学杂志》，2015，212(13)：2184，例如
Figure BPA0000292776530002491
其中
Figure BPA0000292776530002492
连接到可改性的碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，IRAK选自以下中所述的部分：E·Y·蒋(Chiang，E.Y.)等人，《来自全身性红斑狼疮和类风湿性关节炎患者的免疫复合物介导的细胞活化在各种人类细胞类型中具有不同IRAK1/4激酶活性要求(Immune Complex-Mediated Cell Activationfrom Systemic Lupus Erythematosus and Rheumatoid Arthritis Patients ElaborateDifferent Requirements for IRAK1/4 Kinase Activity across human Cell Types)》，《免疫学杂志(J.Immunol.)》，2011，186(2)：1279-88，例如
Figure BPA0000292776530002493
其中
Figure BPA0000292776530002494
连接到可改性的碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，IRAK选自以下中所述的部分：K·L·李(Lee，K.L.)等人，《根据基于片段的药物设计，临床候选物1-{[2S，3S，4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺(PF-06650833)，一种白介素-1受体相关激酶4 9IRAK4)的强效、选择性抑制剂的发现(Discovery of Clinical Candidate 1-{[2S，3S，4S)-3-ethyl-4-fluoro-5-oxopyrrolidin-2-yl]methoxy}-7-methoxyisoquinoine-6-carboxamide(PF-06650833)，a Potent，Selective Inhibitor of Interleukin-1Receptor Associated Kinase 4 9IRAK4)，by Fragment-Based Drug Design)》，《药物化学杂志》，2017，60(13)：5521-42，例如
Figure BPA0000292776530002501
Figure BPA0000292776530002511
Figure BPA0000292776530002521
其中
Figure BPA0000292776530002522
连接到可改性的碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，IRAK选自以下中所述的部分：M·近藤(Kondo，M.)等人，《5/6肾切除大鼠中新颖白介素-1受体相关激酶4抑制剂AS2444697通过消炎作用的肾保护作用(Renoprotective effects of novel interleukin-1 receptor-associated kinase 4inhibitor AS2444697 through anti-inflammatory action in 5/6 nephrectomizedrats)》，《阮-施米德贝格药理学档案(Naunyn-Schmiedeberg′s Arch Pharmacol.)》，2014，387(10)：909-19，例如
Figure BPA0000292776530002531
其中
Figure BPA0000292776530002532
连接到可改性的碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，IRAK选自以下中所述的部分：K·W·宋(Song，K.W.)等人，《白介素-1受体相关激酶(IRAK)-1和4的激酶活性在人类细胞中的发炎细胞因子表达控制中多余(The Kinase activities of interleukin-1 receptor associated kinase(IRAK)-1and 4 are redundant in the control of inflammatory cytokine expression inhuman cells)》，《分子免疫学(Mol.Immunol.)》，2009，46(7)：1458-66，例如RO0884、RO1679或RO6245，其中
Figure BPA0000292776530002533
连接到可改性的碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，IRAK选自以下中所述的部分：S·沃尔默(Vollmer，S.)等人，《IRAK1和IRAK4通过白介素-1和铎样受体激动剂活化的机制(The mechanism ofactivation of IRAK1 and IRAK4 by interleukin-1 and Toll-like receptoragonists)》，《生物化学杂志(Biochem.J.)》，2017，474(12)：2027-38，例如IRAK-IN-1A、JNK-IN-7和JNK-IN-8，其中
Figure BPA0000292776530002534
连接到可改性的碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，IRAK配体选自以下中所述的部分：W·T·麦克尔罗伊(McElroy，W.T.)等人，《在炎症啮齿动物模型中有效的IRAK4的强效和选择性阿米那唑抑制剂(Potentand Selective Amidopyrazole Inhibitors of IRAK4 That Are Efficacious in aRodent Model of Inflammation)》，《药物化学快报》，2015，6(6)：677-82，例如
Figure BPA0000292776530002541
Figure BPA0000292776530002551
Figure BPA0000292776530002561
Figure BPA0000292776530002571
其中
Figure BPA0000292776530002572
连接到可改性的碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，IRAK配体选自以下中所述的部分：W·M·撒加尼什(Seganish，W.M.)等人，《2，6-二氨基嘧啶-4-酮IRAK4抑制剂的发现和结构实现的合成(Discovery andStructure Enabled Synthesis of 2，6-diaminopyrimidine-4-one IRAK4Inhibitors)》，《药物化学快报》，2015，6(8)：942-47，例如
Figure BPA0000292776530002573
Figure BPA0000292776530002581
Figure BPA0000292776530002591
其中
Figure BPA0000292776530002601
连接到可改性的碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，IRAK配体选自以下中所述的部分：W·M·撒加尼什等人，《白介素-1受体相关激酶4的二氨基嘧啶抑制剂的初始优化和系列演变(Initial optimizationand series evolution of diaminopyrimidine inhibitors of interleukin-1receptor associated kinase 4)》，《生物有机化学与药物化学快报》，2015，25(16)：3203-207，例如
Figure BPA0000292776530002602
Figure BPA0000292776530002611
Figure BPA0000292776530002621
Figure BPA0000292776530002631
Figure BPA0000292776530002641
其中
Figure BPA0000292776530002642
连接到可改性的碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002643
在一些中，IRAK配体选自以下中所述的部分：W·T·麦克尔罗伊等人，《白介素-1受体相关激酶4的2，6-二氨基嘧啶抑制剂的发现和先导优化(Discovery and hit-to-lead optimization of 2，6-diaminopyrimidine Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase 4)》，《生物有机化学与药物化学快报》，2015，25(9)：1836-41，例如
Figure BPA0000292776530002644
Figure BPA0000292776530002651
Figure BPA0000292776530002661
Figure BPA0000292776530002671
Figure BPA0000292776530002681
其中
Figure BPA0000292776530002682
连接到可改性的碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，IRAK配体选自以下中所述的部分：L·N·特宁(Tumey，L.N.)等人，《IRAK4的吲哚并[2，3-c]喹啉抑制剂的鉴别和优化(Identification andoptimization of indolo[2，3-c]quinoline inhibitors of IRAK4)》，《生物有机化学与药物化学快报》，2014，24(9)：2066-72，例如
Figure BPA0000292776530002683
Figure BPA0000292776530002691
Figure BPA0000292776530002701
其中
Figure BPA0000292776530002702
连接到可改性的碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002703
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002711
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002712
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002713
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002714
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002715
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002716
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002721
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002722
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002723
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002724
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002725
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002726
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002727
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002728
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002729
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002731
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002732
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002733
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002734
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002735
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002736
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002737
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002741
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002742
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002743
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002744
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002745
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002746
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002751
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002752
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002753
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002754
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002755
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002756
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002757
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002758
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002761
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002762
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002763
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002764
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002765
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002766
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002767
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002768
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002771
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002772
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002773
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002774
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002775
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002776
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002777
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002781
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002782
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002783
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002784
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002785
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002786
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002787
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002788
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002791
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002792
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002793
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002794
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002795
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002796
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002797
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002798
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002801
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002802
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002803
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002804
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002805
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002806
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002807
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002811
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002812
在一些实施例中，IRAK为
Figure BPA0000292776530002813
在一些实施例中，IRAK选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义且本文中所描述，L为将IRAK连接到LBM的二价部分。
在一些实施例中，L为将IRAK连接到LBM的二价部分。
在一些实施例中，L为共价键或二价，饱和或不饱和，直链或支链的C1-50烃链，其中0-6个L的亚甲基单元独立地由以下置换：-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-NRS(O)2-、-S(O)2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-、
Figure BPA0000292776530002814
Figure BPA0000292776530002815
其中：每一-Cy-独立地为选自以下的任选地经取代的二价环：亚苯基、8-10元双环亚芳基、4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基、4-7元饱和或部分不饱和螺亚碳环基、8-10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和螺亚杂环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元亚杂芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环亚杂芳基。
在一些实施例中，每一-Cy-独立地为任选地经取代的二价亚苯基。在一些实施例中，每一-Cy-独立地为任选地经取代的8-10元双环亚芳基。在一些实施例中，每一-Cy-独立地为任选地经取代的4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基。在一些实施例中，每一-Cy-独立地为任选地经取代的4-7元饱和或部分不饱和螺亚碳环基。在一些实施例中，每一-Cy-独立地为任选地经取代的8-10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基。在一些实施例中，每一-Cy-独立地为任选地经取代的具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和亚杂环基。在一些实施例中，每一-Cy-独立地为任选地经取代的具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和螺亚杂环基。在一些实施例中，每一-Cy-独立地为任选地经取代的具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基。在一些实施例中，每一-Cy-独立地为任选地经取代的具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元亚杂芳基。在一些实施例中，每一-Cy-独立地为任选地经取代的具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环亚杂芳基。
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BPA0000292776530002821
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BPA0000292776530002822
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BPA0000292776530002823
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BPA0000292776530002824
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BPA0000292776530002825
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BPA0000292776530002826
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BPA0000292776530002827
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BPA0000292776530002828
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BPA0000292776530002829
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BPA00002927765300028210
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BPA00002927765300028211
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BPA00002927765300028212
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BPA00002927765300028213
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BPA00002927765300028214
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BPA00002927765300028215
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BPA00002927765300028216
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BPA00002927765300028217
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BPA00002927765300028218
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BPA00002927765300028219
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BPA00002927765300028220
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BPA00002927765300028221
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BPA00002927765300028222
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BPA0000292776530002831
在一些实施例中，L为
Figure BPA0000292776530002832
在一些实施例中，L为
Figure BPA0000292776530002833
在一些实施例中，L为
Figure BPA0000292776530002834
在一些实施例中，L为
Figure BPA0000292776530002835
在一些实施例中，L为
Figure BPA0000292776530002836
在一些实施例中，L为
Figure BPA0000292776530002837
在一些实施例中，L为
Figure BPA0000292776530002838
在一些实施例中，L为
Figure BPA0000292776530002839
在一些实施例中，L为
Figure BPA00002927765300028310
在一些实施例中，L为
Figure BPA00002927765300028311
在一些实施例中，L为
Figure BPA00002927765300028312
在一些实施例中，L为
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在一些实施例中，L为
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在一些实施例中，L为
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在一些实施例中，L为
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在
在一些实施例中，L为
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Figure BPA0000292776530003082
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Figure BPA0000292776530003083
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Figure BPA0000292776530003084
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Figure BPA0000292776530003087
在一些实施例中，L为
Figure BPA0000292776530003088
在一些实施例中，L为
Figure BPA0000292776530003089
在一些实施例中，L为
Figure BPA00002927765300030810
在一些实施例中，L为
Figure BPA00002927765300030811
在一些实施例中，L为
Figure BPA00002927765300030812
在一些实施例中，L为
Figure BPA00002927765300030813
在一些实施例中，L为
Figure BPA00002927765300030814
在一些实施例中，L为
Figure BPA00002927765300030815
在一些实施例中，L为
Figure BPA00002927765300030816
在一些实施例中，L为
Figure BPA00002927765300030817
在一些实施例中，L选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义且本文中所描述，LBM为连接酶结合部分。
在一些实施例中，LBM为LBM为E3泛素连接酶(羟脑苷脂)结合部分
Figure BPA00002927765300030818
DCAF15 E3泛素连接酶结合部分
Figure BPA00002927765300030819
或VHLE3泛素连接酶结合部分
Figure BPA0000292776530003091
其中X1、X2和X3中的每一个独立地为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BPA0000292776530003092
X4和X5中的每一个独立地为选自以下的二价部分：-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BPA0000292776530003093
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
R2、R3和R4中的每一个独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢或C1-6脂肪族基；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
环A为选自以下的稠环：含有0-2个氮原子的6元芳基、5到7元部分饱和碳环基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到7元部分饱和杂环基，或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
环B选自含有0-2个氮原子的6元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基；
环C选自含有0-2个氮原子的6元芳基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
m为0、1、2、3或4；
n中的每一个独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
p为0、1、2、3或4；
q为0、1、2、3或4；以及
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团任选地与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在一些实施例中，LBM为
Figure BPA0000292776530003101
在一些实施例中，LBM为
Figure BPA0000292776530003102
在一些实施例中，LBM为
Figure BPA0000292776530003103
在一些实施例中，LBM为
Figure BPA0000292776530003104
在一些实施例中，LBM为
Figure BPA0000292776530003105
在一些实施例中，LBM为
Figure BPA0000292776530003106
在一些实施例中，LBM为
Figure BPA0000292776530003111
在一些实施例中，LBM为
Figure BPA0000292776530003112
在一些实施例中，LBM为
Figure BPA0000292776530003113
在一些实施例中，LBM为
Figure BPA0000292776530003114
在一些实施例中，LBM为
Figure BPA0000292776530003115
在一些实施例中，LBM为
Figure BPA0000292776530003116
在一些实施例中，LBM为
Figure BPA0000292776530003117
在一些实施例中，LBM为
Figure BPA0000292776530003118
在一些实施例中，LBM为
Figure BPA0000292776530003119
在一些实施例中，LBM为
Figure BPA00002927765300031110
在一些实施例中，LBM为
Figure BPA00002927765300031111
在一些实施例中，LBM为
Figure BPA0000292776530003121
在一些实施例中，LBM为
Figure BPA0000292776530003122
在一些实施例中，LBM为
Figure BPA0000292776530003123
在一些实施例中，LBM为
Figure BPA0000292776530003124
在一些实施例中，LBM为
Figure BPA0000292776530003125
在一些实施例中，LBM为
Figure BPA0000292776530003126
在一些实施例中，LBM为
Figure BPA0000292776530003127
在一些实施例中，LBM为
Figure BPA0000292776530003128
在一些实施例中，LBM为
Figure BPA0000292776530003129
在一些实施例中，LBM为
Figure BPA00002927765300031210
在一些实施例中，LBM为
Figure BPA0000292776530003131
在一些实施例中，LBM为
Figure BPA0000292776530003132
在一些实施例中，LBM为以下中所述的E3泛素连接酶(羟脑苷脂)结合部分：E·瓦弗洛莫夫(Varfolomeev，E.)等人，《IAP拮抗剂诱导c-IAP的自泛素化、NF-κB活化和TNFα依赖性细胞凋亡(IAP Antagonists Induce Autoubiquitination of c-IAPs，NF-κBactivation，and TNFα-Dependent Apoptosis)》，《细胞(Cell)》，2007，131(4)：669-81，例如
Figure BPA0000292776530003133
其中
Figure BPA0000292776530003134
连接到可改性的碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，LBM选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义且本文中所描述，X1、X2和X3中的每一个独立地为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BPA0000292776530003141
在一些实施例中，X1为共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BPA0000292776530003142
在一些实施例中，X1选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，X2为共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BPA0000292776530003143
在一些实施例中，X2选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，X3为共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BPA0000292776530003144
在一些实施例中，X3选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义且本文中所描述，X4和X5中的每一个独立地为选自以下的二价部分：-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BPA0000292776530003145
在一些实施例中，X4为-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BPA0000292776530003146
在一些实施例中，X4选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，X5为-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BPA0000292776530003147
在一些实施例中，X5选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义且本文中所描述，R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2或任选地经取代的C1-4脂肪族基。
在一些实施例中，R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2或任选地经取代的C1-4脂肪族基。
在一些实施例中，R1选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义且本文中所描述，R2、R3和R4中的每一个独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R2为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R2选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，R3为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R3为甲基。
在一些实施例中，R3选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，R4为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R4为甲基。
在一些实施例中，R4选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义且本文中所描述，R5为氢或C1-6脂肪族基。
在一些实施例中，R5为叔丁基。
在一些实施例中，R5选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义且本文中所描述，每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
在一些实施例中，R6为任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R6为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R6为任选地经取代的具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R6为任选地经取代的具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环。
在一些实施例中，R6选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义且本文中所描述，环A为选自以下的稠环：含有0-2个氮原子的6元芳基、5到7元部分饱和碳环基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到7元部分饱和杂环基，或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施例中，环A为含有0到2个氮原子的稠合6元芳基。在一些实施例中，环A为稠合5到7元部分饱和碳环基。在一些实施例中，环A为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合5到7元部分饱和杂环基。在一些实施例中，环A为具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合5元杂芳基。
在一些实施例中，环A为稠合苯基。
在一些实施例中，环A选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义且本文中所描述，环B选自含有0-2个氮原子的6元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基。
在一些实施例中，环B为含有0到2个氮原子的6元芳基。在一些实施例中，环B为具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基。
在一些实施例中，环B为
Figure BPA0000292776530003161
在一些实施例中，环B选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义且本文中所描述，环C选自含有0-2个氮原子的6元芳基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施例中，环C为含有0到2个氮原子的6元芳基。在一些实施例中，环C为具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施例中，环C为
Figure BPA0000292776530003162
在一些实施例中，环C选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义且本文中所描述，m为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，m为0。在一些实施例中，m为1。在一些实施例中，m为2。在一些实施例中，m为3。在一些实施例中，m为4。
在一些实施例中，m选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义且本文中所描述，n中的每一个独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一些实施例中，n为0。在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，n为2。在一些实施例中，n为3。在一些实施例中，n为4。在一些实施例中，n为5。在一些实施例中，n为6。在一些实施例中，n为7。在一些实施例中，n为8。在一些实施例中，n为9。在一些实施例中，n为10。
在一些实施例中，n选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义且本文中所描述，p为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，p为0。在一些实施例中，p为1。在一些实施例中，p为2。在一些实施例中，p为3。在一些实施例中，p为4。
在一些实施例中，p选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义且本文中所描述，q为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，q为0。在一些实施例中，q为1。在一些实施例中，q为2。在一些实施例中，q为3。在一些实施例中，q为4。
在一些实施例中，q选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义且本文中所描述，每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：相同氮上的两个R基团任选地与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在一些实施例中，R为氢。在一些实施例中，R为苯基。在一些实施例中，R为具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基。在一些实施例中，R为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环。在一些实施例中，相同氮上的两个R基团任选地与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在一些实施例中，R选自下表1中所描绘的那些。
如上文所描述，在某些实施例中，本发明提供式I-zzz化合物：
Figure BPA0000292776530003171
或其药学上可接受的盐，其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BPA0000292776530003172
X2为碳原子或硅原子；
X3为选自-CH2-或-Si(R2)-的二价部分；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
每一R2独立地为氢、-R3、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2或-N(R)S(O)2R；
每一R3独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
环A为选自以下的三环：
Figure BPA0000292776530003181
其中
环B、环C和环D中的每一个独立地为选自以下的稠环：含有0-3个氮的6元芳基、5到7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；以及
m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；
其中L和IRAK如本文中的实施例中所描述。
在一些实施例中，以上式I-zzz化合物作为式I-zzz′或式I-zzz″化合物提供：
Figure BPA0000292776530003182
Figure BPA0000292776530003191
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK、环A、L、R1、R2、X1和m中的每一个如上文所定义。
如上文所描述，在某些实施例中，本发明提供式I-aaaa化合物：
Figure BPA0000292776530003192
或其药学上可接受的盐，其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BPA0000292776530003193
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
每一R2独立地为氢、-R3、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2或-N(R)S(O)2R；
每一R3独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
环A为选自以下的三环：
Figure BPA0000292776530003201
其中
环B、环C和环D中的每一个独立地为选自以下的稠环：含有0-3个氮的6元芳基、5到7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；以及
m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；
其中L和IRAK如本文中的实施例中所描述。
在一些实施例中，以上式I-aaaa化合物作为式I-aaaa′或式I-aaaa″化合物提供：
Figure BPA0000292776530003202
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK、环A、L、R1、R2、X1和m中的每一个如上文所定义。
如上文所描述，在某些实施例中，本发明提供式I-bbbb化合物：
Figure BPA0000292776530003203
或其药学上可接受的盐，其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BPA0000292776530003204
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
每一R2独立地为氢、-R3、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2或-N(R)S(O)2R；
每一R3独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
环A为选自以下的三环：
Figure BPA0000292776530003211
Figure BPA0000292776530003212
其中
环B和环C中的每一个独立地为选自以下的稠环：含有0-3个氮的6元芳基、5到7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
环D为选自以下的稠环：含有0-3个氮的芳基、饱和或部分不饱和碳环基、具有1-2个独立地选自氮、氧、硅或硫的杂原子的饱和或部分不饱和杂环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的杂芳基；
Figure BPA0000292776530003213
为单键或双键；
m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；
其中L和IRAK如本文中的实施例中所描述。
在一些实施例中，以上式I-bbbb化合物作为式I-bbbb′或式I-bbbb″化合物提供：
Figure BPA0000292776530003221
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK、环A、L、R1、R2、X1和m中的每一个如上文所定义。
如上文所描述，在某些实施例中，本发明提供式I-cccc化合物：
Figure BPA0000292776530003222
或其药学上可接受的盐，其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BPA0000292776530003223
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
每一R2独立地为氢、-R3、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2或-N(R)S(O)2R；
每一R3独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
环A为选自以下的三环：
Figure BPA0000292776530003231
Figure BPA0000292776530003232
Figure BPA0000292776530003233
其中
环B和环C中的每一个独立地为选自以下的稠环：含有0-2个氮的6元芳基、5到7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
Figure BPA0000292776530003234
为单键或双键；
m为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
其中L和IRAK如本文中的实施例中所描述。
在一些实施例中，以上式I-cccc化合物作为式I-cccc′或式I-cccc″化合物提供：
Figure BPA0000292776530003235
Figure BPA0000292776530003241
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK、环A、L、R1、R2、X1和m中的每一个如上文所定义。
如上文所定义且本文中所描述，X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BPA0000292776530003242
在一些实施例中，X1为共价键。在一些实施例中，X1为-CH2-。在一些实施例中，X1为-C(O)-。在一些实施例中，X1为-C(S)-。在一些实施例中，X1为
Figure BPA0000292776530003243
在一些实施例中，X1选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义且本文中所描述，X2为碳原子或硅原子。
在一些实施例中，X2为碳原子。在一些实施例中，X2为硅原子。
在一些实施例中，X2选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义且本文中所描述，X3为选自-CH2-或-Si(R2)-的二价部分。
在一些实施例中，X3为-CH2-。在一些实施例中，X2为-Si(R2)-。
在一些实施例中，X3选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义且本文中所描述，R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-Si(R3)或任选地经取代的C1-4脂肪族基。
在一些实施例中，R1为氢。在一些实施例中，R1为氘。在一些实施例中，R1为卤素。在一些实施例中，R1为-CN。在一些实施例中，R1为-OR。在一些实施例中，R1为-SR。在一些实施例中，R1为-S(O)R。在一些实施例中，R1为-S(O)2R。在一些实施例中，R1为-NR2。在一些实施例中，R1为-Si(R3)。在一些实施例中，R1为任选地经取代的C1-4脂肪族基。
在一些实施例中，R1选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义且本文中所描述，每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：相同氮上的两个R基团与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在一些实施例中，R为氢。在一些实施例中，R为任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R为任选地经取代的具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基。在一些实施例中，R为任选地经取代的具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环。在一些实施例中，相同氮上的两个R基团与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在一些实施例中，R选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义且本文中所描述，每一R2独立地为氢、-R3、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R3)、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R2为氢。在一些实施例中，R2为-R3。在一些实施例中，R2为卤素。在一些实施例中，R2为-CN。在一些实施例中，R2为-NO2。在一些实施例中，R2为-OR。在一些实施例中，R2为-SR。在一些实施例中，R2为-NR2。在一些实施例中，R2为-Si(R3)。在一些实施例中，R2为-S(O)2R。在一些实施例中，R2为-S(O)2NR2。在一些实施例中，R2为-S(O)R。在一些实施例中，R2为-C(O)R。在一些实施例中，R2为-C(O)OR。在一些实施例中，R2为-C(O)NR2。在一些实施例中，R2为-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，R2为-C(R)2N(R)C(O)R。在一些实施例中，R2为-C(R)2N(R)C(O)N(R)2。在一些实施例中，R2为-OC(O)R。在一些实施例中，R2为-OC(O)NR2。在一些实施例中，R2为-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，R2为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R2为-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R2为-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R2选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义且本文中所描述，每一R3独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
在一些实施例中，R3为任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R3为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R3为任选地经取代的具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R3为任选地经取代的具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环。
在一些实施例中，R3选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义且本文中所描述，环A为选自以下的三环：
Figure BPA0000292776530003261
在一些实施例中，环A为
Figure BPA0000292776530003262
在一些实施例中，环A选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义且本文中所描述，环B、环C和环D中的每一个独立地为选自以下的稠环：含有0-3个氮的6元芳基、5到7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施例中，每一环B、环C和环D独立地为含有0-2个氮原子的6元芳基。在一些实施例中，每一环B、环C和环D独立地为5到7元饱和或部分不饱和碳环基。在一些实施例中，每一环B、环C和环D独立地为具有1-2个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基。在一些实施例中，每一环B、环C和环D独立地为具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施例中，环B、环C和环D选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义且本文中所描述，环A为选自以下的三环：
Figure BPA0000292776530003263
Figure BPA0000292776530003264
在一些实施例中，环A为
Figure BPA0000292776530003271
在一些实施例中，环A为
Figure BPA0000292776530003272
在一些实施例中，环A为
Figure BPA0000292776530003273
在一些实施例中，环A为
Figure BPA0000292776530003274
在一些实施例中，环A为
Figure BPA0000292776530003275
在一些实施例中，环A选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义且本文中所描述，环D为选自以下的稠环：含有0-3个氮的芳基、饱和或部分不饱和碳环基、具有1-2个独立地选自氮、氧、硅或硫的杂原子的饱和或部分不饱和杂环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的杂芳基。
在一些实施例中，环D为含有0-2个氮原子的芳基。在一些实施例中，环D为饱和或部分不饱和碳环基。在一些实施例中，每一环D为具有1-2个独立地选自氮、氧、硅或硫的杂原子的饱和或部分不饱和杂环基。在一些实施例中，环D为具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的杂芳基。
在一些实施例中，环D为
Figure BPA0000292776530003276
在一些实施例中，环D为
Figure BPA0000292776530003277
在一些实施例中，环D为
Figure BPA0000292776530003278
在一些实施例中，环D为
Figure BPA0000292776530003279
在一些实施例中，环D为
Figure BPA00002927765300032710
在一些实施例中，环D为
Figure BPA00002927765300032711
在一些实施例中，环D为
Figure BPA00002927765300032712
在一些实施例中，环D为
Figure BPA0000292776530003281
在一些实施例中，环D为
Figure BPA0000292776530003282
在一些实施例中，环D为
Figure BPA0000292776530003283
在一些实施例中，环D为
Figure BPA0000292776530003284
在一些实施例中，环D为
Figure BPA0000292776530003285
在一些实施例中，环D为
Figure BPA0000292776530003286
在一些实施例中，环D为
Figure BPA0000292776530003287
在一些实施例中，环D为
Figure BPA0000292776530003288
在一些实施例中，环D为
Figure BPA0000292776530003289
在一些实施例中，环D为
Figure BPA00002927765300032810
在一些实施例中，环D为
Figure BPA00002927765300032811
在一些实施例中，环D为
Figure BPA00002927765300032812
在一些实施例中，环D为
Figure BPA00002927765300032813
在一些实施例中，环D为
Figure BPA00002927765300032814
在一些实施例中，环D为
Figure BPA00002927765300032815
在一些实施例中，环D为
Figure BPA0000292776530003291
在一些实施例中，环D为
Figure BPA0000292776530003292
在一些实施例中，环D为
Figure BPA0000292776530003293
在一些实施例中，环D为
Figure BPA0000292776530003294
在一些实施例中，环D为
Figure BPA0000292776530003295
在一些实施例中，环D为
Figure BPA0000292776530003296
在一些实施例中，环D为
Figure BPA0000292776530003297
在一些实施例中，环D为
Figure BPA0000292776530003298
在一些实施例中，环D为
Figure BPA0000292776530003299
在一些实施例中，环D为
Figure BPA00002927765300032910
在一些实施例中，环D为
Figure BPA00002927765300032911
在一些实施例中，环D为
Figure BPA00002927765300032912
在一些实施例中，环D选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义且本文中所描述，m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。
在一些实施例中，m为0。在一些实施例中，m为1。在一些实施例中，m为2。在一些实施例中，m为3。在一些实施例中，m为4。在一些实施例中，m为5。在一些实施例中，m为6。在一些实施例中，m为7。在一些实施例中，m为8。在一些实施例中，m为9。在一些实施例中，m为10。在一些实施例中，m为11。在一些实施例中，m为12。在一些实施例中，m为13。在一些实施例中，m为14。在一些实施例中，m为15。在一些实施例中，m为16。
在一些实施例中，m选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义且本文中所描述，环A为选自以下的三环：
Figure BPA0000292776530003301
Figure BPA0000292776530003302
在一些实施例中，环A为
Figure BPA0000292776530003303
在一些实施例中，环A为
Figure BPA0000292776530003304
在一些实施例中，环A为
Figure BPA0000292776530003305
在一些实施例中，环A为
Figure BPA0000292776530003306
在一些实施例中，环A为
Figure BPA0000292776530003307
在一些实施例中，环A为
Figure BPA0000292776530003311
在一些实施例中，环A为
Figure BPA0000292776530003312
在一些实施例中，环A为
Figure BPA0000292776530003313
在一些实施例中，环A为
Figure BPA0000292776530003314
在一些实施例中，环A选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义且本文中所描述，每一环B和环C独立地为选自以下的稠环：含有0-2个氮原子的6元芳基、5到7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施例中，每一环B和环C独立地为含有0-2个氮原子的6元芳基。在一些实施例中，每一环B和环C独立地为5到7元饱和或部分不饱和碳环基。在一些实施例中，每一环B和环C独立地为具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基。在一些实施例中，每一环B和环C独立地为具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施例中，每一环B和环C独立地为
Figure BPA0000292776530003315
在一些实施例中，每一环B和环C独立地为
Figure BPA0000292776530003316
在一些实施例中，每一环B和环C独立地为
Figure BPA0000292776530003317
在一些实施例中，每一环B和环C独立地为
Figure BPA0000292776530003318
在一些实施例中，环B和环C独立地为
Figure BPA0000292776530003319
在一些实施例中，环B和环C独立地为
Figure BPA0000292776530003321
在一些实施例中，环B和环C独立地为
Figure BPA0000292776530003322
在一些实施例中，环B和环C独立地为
Figure BPA0000292776530003323
在一些实施例中，环B和环C独立地为
Figure BPA0000292776530003324
在一些实施例中，环B和环C独立地为
Figure BPA0000292776530003325
在一些实施例中，环B和环C独立地为
Figure BPA0000292776530003326
在一些实施例中，环B和环C独立地为
Figure BPA0000292776530003327
在一些实施例中，环B和环C独立地为
Figure BPA0000292776530003328
在一些实施例中，环B和环C独立地为
Figure BPA0000292776530003329
在一些实施例中，B和环C独立地为
Figure BPA00002927765300033210
在一些实施例中，环B和环C独立地为
Figure BPA00002927765300033211
在一些实施例中，环B和环C独立地为
Figure BPA00002927765300033212
在一些实施例中，环B和环C独立地选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义且本文中所描述，
Figure BPA00002927765300033213
为单键或双键。
在一些实施例中，
Figure BPA00002927765300033214
为单键。在一些实施例中，
Figure BPA00002927765300033215
为双键。
如上文所定义且本文中所描述，m为0、1、2、3、4、5、6、7或8。
在一些实施例中，m为0。在一些实施例中，m为1。在一些实施例中，m为2。在一些实施例中，m为3。在一些实施例中，m为4。在一些实施例中，m为5。在一些实施例中，m为6。在一些实施例中，m为7。在一些实施例中，m为8。
在一些实施例中，m选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，在一些实施例中，LBM为
Figure BPA0000292776530003331
在一些实施例中，LBM为
Figure BPA0000292776530003332
在一些实施例中，LBM为
Figure BPA0000292776530003333
在一些实施例中，在一些实施例中，LBM为
Figure BPA0000292776530003334
在一些实施例中，LBM为
Figure BPA0000292776530003335
在一些实施例中，LBM为
Figure BPA0000292776530003336
在一些实施例中，LBM为
Figure BPA0000292776530003337
在一些实施例中，LBM为
Figure BPA0000292776530003338
在一些实施例中，LBM为
Figure BPA0000292776530003339
在一些实施例中，LBM为
Figure BPA0000292776530003341
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为VHL结合部分
Figure BPA0000292776530003342
由此形成式I-dddd化合物：
Figure BPA0000292776530003343
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中变量R9、R10、R11、R14a和R15中的每一个如在WO 2017/030814、WO 2016/118666和US 2017/0327469中所描述和定义，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为VHL结合部分
Figure BPA0000292776530003351
由此形成式I-eeee化合物：
Figure BPA0000292776530003352
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中变量X、R9、R10、R11、R14a和R15中的每一个如在WO 2017/030814、WO 2016/118666和US 2017/0327469中所描述和定义，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为IAP结合部分
Figure BPA0000292776530003353
或其衍生物；
由此形成式I-ffff化合物：
Figure BPA0000292776530003361
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中变量W、Y、Z、R1、R2、R3、R4和R5中的每一个如在WO 2014/044622、US 2015/0225449.WO 2015/071393和US 2016/0272596中所描述和定义，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为MDM2结合部分
Figure BPA0000292776530003362
或其衍生物；
由此形成式I-gggg化合物：
Figure BPA0000292776530003363
或其衍生物或其药学上可接受的盐，如描述和定义于J·轩斯(Hines，J.)等人，《癌症研究(Cancer Res.)》(DOI：10.1158/0008-5472.CAN-18-2918)中，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为DCAF16结合部分
Figure BPA0000292776530003371
或其衍生物；
由此形成式I-hhhh：化合物
Figure BPA0000292776530003372
或其衍生物或其药学上可接受的盐，如描述和定义于X·张等人，bioRxiv(doi：https：//doi.org/10.1101/443804)中，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为RNF114结合部分
Figure BPA0000292776530003373
或其衍生物；
由此形成式I-iiii化合物：
Figure BPA0000292776530003374
或其衍生物或其药学上可接受的盐，如描述和定义于J·N·斯帕丁(Spradin，J.N.)等人，bioRxiv(doi：https：//doi.org/10.1101/436998)中，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4结合部分
Figure BPA0000292776530003381
或其衍生物；
由此形成式I-jjjj化合物：
Figure BPA0000292776530003382
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中X、Y、R1、R2和R3如在WO 2018/209012中所定义和描述，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4结合部分
Figure BPA0000292776530003383
或其衍生物；
由此形成式I-kkkk化合物：
Figure BPA0000292776530003384
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如在US 2018/0230157中所定义和描述，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK1和/或IRAK4结合部分
Figure BPA0000292776530003391
或其衍生物；
由此形成式I-llll化合物：
Figure BPA0000292776530003392
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中环A1、环B、环C、L1A、R1、R2、R3、R4、n和p如在WO 2018/098367中所定义和描述，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4结合部分
Figure BPA0000292776530003393
或其衍生物；
由此形成式I-mmmm化合物：
Figure BPA0000292776530003401
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如在WO 2018/052058中所定义和描述，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK1和/或IRAK4结合部分
Figure BPA0000292776530003402
或其衍生物；
由此形成式I-nnnn化合物：
Figure BPA0000292776530003403
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中环A、环B、R1、R2和R3如在US 2017/0369476中所定义和描述，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4结合部分
Figure BPA0000292776530003411
或其衍生物；
由此形成式I-oooo化合物：
Figure BPA0000292776530003412
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中R1、R2、R3和R4如在WO 2017/207385中所定义和描述，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4结合部分
Figure BPA0000292776530003413
或其衍生物；
由此形成式I-pppp化合物：
Figure BPA0000292776530003414
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中环A、X、Y、L1、Cy1、Cy2、R1R8、R9、k、m和n如在WO 2017/205766中所定义和描述，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4结合部分
Figure BPA0000292776530003421
或其衍生物；
由此形成式I-qqqq化合物：
Figure BPA0000292776530003422
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中环A、L1、Cy1、Cy2、R1R8、R9、m和n如在WO 2017/205762中所定义和描述，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4结合部分
Figure BPA0000292776530003423
或其衍生物；
由此形成式I-rrrr化合物：
Figure BPA0000292776530003431
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中环A、R1、R3、R4、R5和R16如在WO 2017/108723中所定义和描述，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK1和/或IRAK4结合部分
Figure BPA0000292776530003432
或其衍生物；
由此形成式I-ssss化合物：
Figure BPA0000292776530003433
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中环X、Z、R1、R2、R3、R4、Ra和p如在WO 2017/049068中所定义和描述，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4结合部分
Figure BPA0000292776530003441
或其衍生物；
由此形成式I-ssss化合物：
Figure BPA0000292776530003442
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中X、X′、Y、Y′、Z、R1、R2、R3、R4a、R4b、R5a、R5b和R6如在WO 2017/033093中所定义和描述，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4结合部分
Figure BPA0000292776530003443
或其衍生物；
由此形成式I-ssss化合物：
Figure BPA0000292776530003451
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中X、X′、Y、Y′、Z、R1、R2、R3、R4a、R4b、R5a、R5b和R6如在WO 2017/033093中所定义和描述，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为RNF114结合部分
Figure BPA0000292776530003452
或其衍生物；
由此形成式I-iiii化合物：
Figure BPA0000292776530003453
或其衍生物或其药学上可接受的盐，如描述和定义于C·C·沃德(Ward，C.C.)等人，bioRxiv(doi：https：//doi.org/10.1101/439125)中，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
本发明的示范性化合物阐述于下表1中。
表1.示范性化合物
Figure BPA0000292776530003461
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Figure BPA0000292776530004421
在一些实施例中，本发明提供以上表1中所阐述的化合物或其药学上可接受的盐。
4.提供本发明化合物的通用方法
本发明化合物一般可以通过所属领域的技术人员已知的用于类似化合物的合成和/或半合成方法和通过本文实例中详细描述的方法制备或分离。
在下文流程中，在描绘特定保护基、离去基或转化条件时，所属领域的一般技术人员应了解，其它保护基、离去基和转化条件也是适合的并且涵盖在内。所述基团和转化详细描述于以下中：《马彻高等有机化学：反应、机制和结构(March′s Advanced OrganicChemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure)》，M·B·史密斯和J·马彻，第5版，约翰·威利父子公司，2001；《综合有机转化(Comprehensive Organic Transformations)》，R·C·拉罗克(R.C.Larock)，第2版，约翰·威利父子公司，1999；和《有机合成中的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)》，T·W·格林(T.W.Greene)和P·G·M·伍兹(P.G.M.Wuts)，第3版，约翰·威利父子公司，1999，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
如本文所用，短语“氧保护基”包含例如羰基保护基、羟基保护基等。羟基保护基为所属领域中熟知的并且包含详细描述于《有机合成中的保护基》，T·W·格林和P·G·M·伍兹，第3版，约翰·威利父子公司，1999中的羟基保护基，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。适合的羟基保护基的实例包含但不限于酯、烯丙基醚、醚、硅烷基醚、烷基醚、芳基烷基醚和烷氧基烷基醚。所述酯的实例包含甲酸酯、乙酸酯、碳酸酯和磺酸酯。特定实例包含甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯、4，4-(亚乙基二硫基)戊酸酯、新戊酸酯(三甲基乙酰酯)、巴豆酸酯、4-甲氧基-巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯甲基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯、碳酸酯，如甲酯、9-茀甲基、乙酯、2，2，2-三氯乙酯、2-(三甲基硅烷基)乙酯、2-(苯基磺酰基)乙酯、乙烯酯、烯丙酯和对硝基苯甲酯。所述硅烷基醚的实例包含三甲基硅烷基醚、三乙基硅烷基醚、叔丁基二甲基硅烷基醚、叔丁基二苯基硅烷基醚、三异丙基硅烷基醚和其它三烷基硅烷基醚。烷基醚包含甲基醚、苯甲基醚、对甲氧基苯甲基醚、3，4-二甲氧基苯甲基醚、三苯甲基醚、叔丁基醚、烯丙基醚和烯丙氧基羰基醚或衍生物。烷氧基烷基醚包含缩醛，如甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、(2-甲氧基乙氧基)甲基醚、苯甲氧基甲基醚、β-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基醚和四氢吡喃基醚。芳烷基醚的实例包含苯甲基醚、对甲氧基苯甲基醚(MPM)、3，4-二甲氧基苯甲基醚、邻硝基苯甲基醚、对硝基苯甲基醚、对卤基苯甲基醚、2，6-二氯苯甲基醚、对氰基苯甲基醚以及2-吡啶甲基醚和4-吡啶甲基醚。
氨基保护基为所属领域中熟知的并且包含详细描述于《有机合成中的保护基》，T·W·格林和P·G·M·伍兹，第3版，约翰·威利父子公司，1999中的氨基保护基，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。适合的氨基保护基包含但不限于芳烷基胺、氨基甲酸酯、环酰亚胺、烯丙基胺、酰胺等。所述基团的实例包含叔丁氧基羰基(BOC)、乙氧基羰基、甲氧基羰基、三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、苯甲氧代羰基(CBZ)、烯丙基、邻苯二甲酰亚胺、苯甲基(Bn)、芴基甲基羰基(Fmoc)、甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、苯乙基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。
在某些实施例中，本发明的化合物一般根据下文阐述的流程1制备：
流程1：式I化合物的合成
Figure BPA0000292776530004441
如以上流程1中所描绘，胺A-1使用偶合剂HATU在碱DIPEA于DMF中的存在下偶合到酸A-2以形成具有包括酰胺键的连接基团的式I化合物。曲线键
Figure BPA0000292776530004445
分别表示IRAK与A-1的末端氨基之间的连接基团的部分或LBM与A-2的末端羧基之间的连接基团的部分。另外，酰胺键可使用所属领域中已知的偶合试剂形成，所述偶合试剂诸如但不限于DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。
在某些实施例中，本发明的化合物一般根据下文阐述的流程2制备：
流程2：式I化合物的合成
Figure BPA0000292776530004442
如以上流程2中所描绘，胺A-1使用偶合剂PyBOP在碱DIPEA于DMF中的存在下偶合到酸A-2以形成具有包括酰胺键的连接基团的式I化合物。曲线键
Figure BPA0000292776530004446
分别表示IRAK与A-1的末端氨基之间的连接基团的部分或LBM与A-2的末端羧基之间的连接基团的部分。另外，酰胺键可使用所属领域中已知的偶合试剂形成，所述偶合试剂诸如但不限于DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。
在某些实施例中，本发明的化合物一般根据下文阐述的流程3制备：
流程3：式I化合物的合成
Figure BPA0000292776530004443
如以上流程3中所描绘，酸A-3使用偶合剂HATU在碱DIPEA于DMF中的存在下偶合到胺A-4以形成具有包括酰胺键的连接基团的式I化合物。曲线键
Figure BPA0000292776530004444
分别表示IRAK与A-3的末端羧基之间的连接基团的部分或LBM与A-4的末端氨基之间的连接基团的部分。另外，酰胺键可使用所属领域中已知的偶合试剂形成，所述偶合试剂诸如但不限于DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。
在某些实施例中，本发明的化合物一般根据下文阐述的流程4制备：
流程4：式I化合物的合成
Figure BPA0000292776530004451
如以上流程4中所描绘，酸A-3使用偶合剂PyBOP在碱DIPEA于DMF中的存在下偶合到胺A-4以形成具有包括酰胺键的连接基团的式I化合物。曲线键
Figure BPA0000292776530004455
分别表示IRAK与A-3的末端羧基之间的连接基团的部分或LBM与A-4的末端氨基之间的连接基团的部分。另外，酰胺键可使用所属领域中已知的偶合试剂形成，所述偶合试剂诸如但不限于DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。
在某些实施例中，本发明的化合物一般根据下文阐述的流程5制备：
流程5：式I化合物的合成
Figure BPA0000292776530004452
如以上流程5中所描绘，氟化物A-6由胺A-5的SNAr置换(SNAr displacement)在碱DIPEA于DMF中的存在下实现，以形成具有包括仲胺的连接基团的式I化合物。曲线键
Figure BPA0000292776530004453
表示IRAK与A-5的末端氨基之间的连接基团的部分。
在某些实施例中，本发明的化合物一般根据下文阐述的流程6制备：
流程6：式I化合物的合成
Figure BPA0000292776530004454
如以上流程6中所描绘，氟化物A-7通过胺A-8的SNAr置换在碱DIPEA于DMF中的存在下实现，以形成具有包括仲胺的连接基团的式I化合物。曲线键
Figure BPA0000292776530004463
表示LBM与A-8的末端氨基之间的连接基团的部分。
流程7：式I化合物的合成
Figure BPA0000292776530004461
如以上流程7中所描绘，醛A-9与胺A-10的混合物的还原性胺化在NaHB(OAc)3和KOAc于DMF/THF中的存在下实现，以形成具有包括仲胺的连接基团的式I化合物。曲线键
Figure BPA0000292776530004462
表示LBM与A-8的末端氨基之间的连接基团的部分。
所属领域的技术人员应了解，存在于本发明化合物中的各种官能团(如脂肪族基团、醇、羧酸、酯、酰胺、醛、卤素和腈)可以通过包含但不限于还原、氧化、酯化、水解、部分氧化、部分还原、卤化、脱水、部分水合和水合的所属领域中熟知的技术互相转化。《马彻高等有机化学》，第5版，编者：M·B·史密斯和J·马彻，约翰·威利父子公司，纽约：2001，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。所述相互转化可能需要前述技术中的一或多个，并且用于合成本发明化合物的某些方法描述于下文范例中。
5.用途、配制和投与
药学上可接受的组合物
根据另一实施例，本发明提供一种组合物，其包括本发明化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。本发明的组合物中的化合物的量使得可有效地在生物样品或患者中可测量地降解和/或抑制IRAK蛋白激酶或其突变体。在某些实施例中，本发明的组合物中的化合物的量使得可有效地在生物样品或患者中可测量地降解和/或抑制IRAK蛋白激酶或其突变体。在某些实施例中，本发明组合物经配制以用于向需要所述组合物的患者投与。在一些实施例中，本发明的组合物经配制以用于向患者经口投与。
如本文所用，术语“患者”意指动物，优选地是哺乳动物，并且最优选地是人类。
术语“药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂”是指不会破坏一起配制的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以在本发明的组合物中使用的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包含但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
“药学上可接受的衍生物”意指在向接受者投与时能够直接或间接提供本发明化合物或其具有抑制性或降解性(degratorily)活性的代谢物或残余物的本发明化合物的任何无毒盐、酯、酯的盐或其它衍生物。
如本文所用，术语“其具有抑制性活性的代谢物或残余物”意指也是IRAK蛋白激酶或其突变体的抑制剂的其代谢物或残余物。
如本文所用，术语“其具有降解性活性的代谢物或残余物”意指也是IRAK蛋白激酶或其突变体的降解剂的其代谢物或残余物。
本发明组合物可以经口、非经肠、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或通过植入式贮存器投与。如本文所用，术语“非经肠”包含皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物经口、腹膜内或静脉内投与。本发明组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以根据所属领域中已知的技术使用适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以为在无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈在1，3-丁二醇中的溶液形式。在可接受的媒剂和溶剂当中，可以采用的是水、林格氏溶液(Ringer′s solution)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油常规地用作溶剂或悬浮介质。
出于此目的，可以采用任何温和不挥发性油，包含合成单甘油酯或二甘油酯。如油酸的脂肪酸和其甘油酯衍生物如天然药学上可接受的油(如橄榄油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙基化形式)般适用于制备可注射剂。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或常用于配制药学上可接受的剂型(包含乳液和悬浮液)的类似分散剂。出于配制的目的，还可以使用其它常用表面活性剂(如吐温类(Tweens)、斯潘类(Spans))和其它常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的乳化剂或生物可用性增强剂。
本发明的药学上可接受的组合物可以任何经口可接受剂型经口投与，所述剂型包含但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在用于经口使用的片剂的情况下，常用载剂包含乳糖和玉米淀粉。典型地还添加如硬脂酸镁的润滑剂。对于以胶囊形式经口投与，适用的稀释剂包含乳糖和干燥玉米淀粉。当口服使用需要水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。必要时，也可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，本发明的药学上可接受的组合物可以用于经直肠投与的栓剂形式投与。这些栓剂可以通过将试剂与适合的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下是固体但在直肠温度下是液体，并且因此将在直肠中融化以释放药物。所述材料包含可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物也可以局部投与，尤其在治疗标靶包含局部施用容易达到的区域或器官(包括眼、皮肤或下肠道的疾病)时。适用于这些区域或器官中的每一个的局部配制物容易制备。
对下肠道的局部施用可以直肠栓剂配制物(参见上文)或以适合的灌肠剂配制物实现。也可以使用局部经皮贴片。
对于局部施用来说，所提供的药学上可接受的组合物可以含有悬浮或溶解于一或多种载剂中的活性组分的适合的软膏形式配制。用于本发明化合物的局部投与的载剂包含但不限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，所提供的药学上可接受的组合物可以含有悬浮或溶解于一或多种药学上可接受的载剂中的活性组分的适合的乳剂或乳膏形式配制。适合的载剂包含但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。
对于眼科使用，所提供的药学上可接受的组合物可以在存在或不存在如苯扎氯铵的防腐剂的情况下，配制为于pH值经调节的等渗无菌生理食盐水中的微粉化悬浮液，或优选地配制为于pH值经调节的等渗无菌生理食盐水中的溶液。或者对于眼科使用，药学上可接受的组合物可在如矿脂的软膏中配制。
本发明的药学上可接受的组合物还可以通过经鼻雾剂或吸入投与。所述组合物根据药物配制领域中熟知的技术制备，并且可以采用苯甲醇或其它适合的防腐剂、增强生物可用性的吸收促进剂、氟碳和/或其它常规增溶剂或分散剂，以在生理食盐水中的溶液形式制备。
最优选地，本发明的药学上可接受的组合物经配制以用于经口投与。所述配制物可以与或不与食物一起投与。在一些实施例中，本发明的药学上可接受的组合物在无食物的情况下投与。在其它实施例中，本发明的药学上可接受的组合物与食品一起投与。
可以与载剂材料组合以产生呈单一剂型的组合物的本发明化合物的量将视所治疗的宿主、特定投与模式而变化。优选地，应该配制所提供的组合物以使得可以向接受这些组合物的患者投与剂量介于0.01-100毫克/千克体重/天之间的化合物。
还应理解，针对任何特定患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包含所采用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、投与时间、排泄率、药物组合和治疗医师的判断以及所治疗特定疾病的严重程度。组合物中本发明化合物的量也将视组合物中的特定化合物而定。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
本文中所述的化合物和组合物一般适用于降解和/或抑制一或多种酶的激酶活性。
通过本文中所述的化合物和组合物降解和/或抑制并且本文中所述的方法适用的激酶的实例包含激酶的白介素-1受体相关激酶(IRAK)家族，其成员包含IRAK-1、IRAK-2和IRAK-4，或其突变体。李(Li)等人，《IRAK-4：具有IRAK-激酶特性的IRAK家族的新成员(IRAK-4：A novel member of the IRAK family with the properties of an IRAK-kinase)》，《美国国家科学院院刊(PNAS)》2002，99(8)，5567-5572；弗兰纳里(Flannery)等人，《白介素-1受体相关激酶：先天性免疫信号传导的关键调节因子(The interleukin-1receptor-associated kinases：Critical regulators of innate immune signaling)》《生化药理学(Biochem Pharm)》2010，80(12)，1981-1991，其以全文引用的方式并入本文中。
本发明中用作IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体的降解剂和/或抑制剂的化合物的活性可以在活体外、活体内或在细胞系中进行分析。活体外分析包含测定活化IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体的磷酸化活性和/或后续功能后果或ATP酶活性的抑制的分析。替代性活体外分析定量抑制剂结合到IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4的能力。可以通过在结合之前对抑制剂进行放射性标记，分离抑制剂/IRAK-1、抑制剂/IRAK-2或抑制剂/IRAK-4复合物并且测定结合的放射性标记的量来测量抑制剂结合。或者，抑制剂结合可以通过运行竞争实验来测定，其中将新颖抑制剂与结合到已知放射性配体的IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4一起培育。适用于分析IRAK-4抑制剂的代表性活体外和活体内分析包含例如以下中所描述和揭示的分析：金(Kim)等人，《IRAK4激酶活性在铎样受体介导的先天性免疫中的关键作用(A critical role for IRAK4 kinase activity in Toll-like receptor-mediated innate immunity)》，《实验医学杂志(J.Exp.Med.)》2007 204(5)，1025-1036；列巴肯(Lebakken)等人，《用以表征激酶抑制剂的基于荧光寿命的结合分析(A FluorescenceLifetime Based Binding Assay to Characterize Kinase Inhibitors)》，《生物分子筛选杂志(J. Biomol.Screen.)》2007，12(6)，828-841；马斯凯拉(Maschera)等人，《酶非活性白介素-1受体相关激酶的过度表达活化核因子-κB(Overexpression of anenzymatically inactive interleukin-1-receptor-associated kinase activatesnuclear factor-κB)》，《生物化学杂志(Biochem.J.)》1999，339，227-231；宋(Song)等人，《白介素-e受体相关激酶(IRAK)-1和4的激酶活性在人类细胞中的发炎性细胞因子表达的控制中多余(The kinase activities of interleukin-e receptor associated kinase(IRAK)-1 and 4 are redundant in the control of inflammatory cytokineexpression in human cells)》，《分子免疫学(Mol.Immunol.)》2009，46，1458-1466中的每一个，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。用于分析本发明中用作IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体的降解剂和/或抑制剂的化合物的详细条件阐述于以下实例中。
IRAK家族表征最佳的成员为丝氨酸/苏氨酸激酶IRAK-4。IRAK-4牵涉对来自铎样受体(TLR)和铎/IL-1受体(TIR)的先天性免疫反应进行信号传导。
先天性免疫通过TLR识别病原体相关分子模式检测病原体，随后与后天免疫反应连接。TLR识别微生物和内源性分子的保守结构。识别细菌和真菌组分的TLR位于细胞表面上，而识别病毒或微生物核酸的TLR定位于细胞内膜，如内体和吞噬体。细胞表面TLR可以通过小分子和抗体靶向，而细胞内TLR需要通过寡核苷酸靶向。
TLR通过上调多个靶细胞中的发炎性基因的表达介导先天性免疫反应。参见例如森(Sen)等人，《双链RNA的转录信号传导：TLR3的作用(Transcriptional signaling bydouble-stranded RNA：role of TLR3)》，《细胞因子和生长因子综述(Cytokine & GrowthFactor Rev.)》2005，16，1-14，其以全文引用的方式并入本文中。TLR介导的发炎性反应对于针对感染的先天性免疫和宿主防御至关重要，但不受控的发炎对宿主有害，引起败血症和慢性发炎性疾病，如慢性关节炎、动脉粥样硬化、多发性硬化、癌症、自身免疫病症(如类风湿性关节炎)、狼疮、哮喘、牛皮癣和发炎性肠病。
在结合配体后，大部分TLR通过TIR域募集衔接分子MyD88，从而介导MyD88依赖性路径。MyD88随后募集与核因子-κB(NF-κB)、丝裂原活化蛋白(MAP)激酶和干扰素调节因子级联接合并且使得诱导促炎性细胞因子的IRAK-4。NF-κB的活化使得诱导发炎性细胞因子和趋化因子，如TNF-α、IL-1α、IL-6和IL-8。IRAK-4的激酶活性已展示在TLR介导的免疫和发炎性反应中起关键作用。IRAK4为由白介素-1受体(IL-1R)、白介素-18受体(IL-18R)、IL-33受体(IL-33R)和铎样受体(TLR)产生的先天性免疫反应的关键介体。IRAK-1和/或IRAK-4活性的不活化已展示引起回应于IL-1和TLR配体的刺激的细胞因子和趋化因子的产生减少。参见例如皮卡德(Picard)等人《缺乏IRAK-4和MyD88的患者的临床特征和结果(Clinicalfeatures and outcome of patients with IRAK-4 and MyD88 deficiency)》，《医学(巴尔的摩)(Medicine(Baltimore))》，2010，89(6)，043-25；李(Li)，《TLR/IL-1R信号传导中的IRAK4：可能临床应用(IRAK4 in TLR/IL-1R signaling：Possible clinicalapplications)》，《欧洲免疫学杂志(Eur.J.Immunology)》2008，38：614-618；柯亨(Cohen)等人《靶向蛋白激酶以用于开发消炎药物(Targeting protein kinases for thedevelopment of anti-inflammatory drugs)》，《细胞生物学新观点(Curr.Opin.CellBio.)》2009，21：317-324；弗兰纳里(Flannery)等人《白介素-1受体相关激酶：先天性免疫信号传导的关键调节因子(The interleukin-1 receptor-associated kinases：Criticalregulators of innate immune signalling)》，《生化药理学(Biochem.Pharm.)》2010，80(12)，1981-1991；哥替帕替(Gottipati)等人《IRAK1：先天性免疫的关键信号传导介体(IRAK1：A critical signaling mediator of innate immunity)》，《细胞信号传导(Cellular Signaling)》2008，20，269-276；金等人《IRAK4激酶活性在铎样受体介导的先天性免疫中的关键作用》，《实验医学杂志》2007 204(5)，1025-1036；科兹扎克-霍布罗(Koziczak-Holbro)等人《白介素-1(IL-1)受体和铎样受体7介导的信号传导和基因表达需要IRAK-4激酶活性(IRAK-4Kinase Activity Is Required for Interleukin-1(IL-1)Receptor-and Toll-like Receptor 7-mediated Signaling and Gene Expression)》，《生物化学杂志(J.Biol.Chem.)》2007，282(18)，13552-13560；库博-穆雷(Kubo-Murai)等人《IRAK-1的IRAK-4依赖性降解为TLR介导的NF-κB活化的负反馈信号(IRAK-4-dependentDegradation of IRAK-1 is a Negative Feedback Signal for TLR-mediated NF-κBActivation)》，《生物化学杂志(J.Biochem.)》2008，143，295-302；马斯凯拉等人《酶非活性白介素-1受体相关激酶的过度表达活化核因子-κB》，《生物化学杂志》1999，339，227-231；林(Lin)等人《TLR/IL-1R信号传导中的MyD88-IRAK4-IRAK2复合物中的立体螺旋集合(Helical assembly in the MyD88-IRAK4-IRAK2 complex in TLR/IL-1R signalling)》，《自然(Nature)》2010，465(17)，885-891；铃木(Suzuki)等人《IRAK-4作为先天性免疫中的中心TIR信号传导介体(IRAK-4as the central TIR signaling mediator in innateimmunity)》，《免疫学趋势(TRENDS in Immunol.)》2002，23(10)，503-506；铃木等人《缺乏IRAK-4的小鼠中的白介素-1和铎样受体信号传导的严重损害(Severe impairment ofinterleukin-1 and Toll-like receptor signalling in mice lacking IRAK-4)》，《自然》2002，416，750-754；斯旺特克(Swantek)等人《IL-1受体相关激酶调节宿主对内毒素的反应性(IL-1 Receptor-Associated Kinase Modulates Host Responsiveness toEndotoxin)》，《免疫学杂志(J.Immunol.)》2000，164，4301-4306；E·轩尼诗(Hennessy，E.)等人《靶向铎样受体：新兴的疗法？(Targeting Toll-like receptors：emergingtherapeutics？)》，《自然综述(Nature Reviews)》，第9卷，第293-307页(2010)；C·迪那雷罗(Dinarello，C.)《白介素-18和发炎性疾病的发病机理(Interleukin-18 and thePathogenesis of Inflammatory Diseases)》，《肾病学研讨会(Seminars inNephrology)》，第27卷，第1期，第98-114页(2007)中的每一个，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。实际上，表达非催化活性突变型IRAK-4蛋白的基因敲落小鼠完全对败血性休克具有抗性并且展示削弱的IL-1活性。此外，这些小鼠在关节炎模型中对关节炎和骨炎/破坏具有抗性，表明IRAK-4可以受到靶向以治疗慢性炎症。另外，尽管IRAK-4似乎对于儿童针对一些化脓性细菌的免疫至关重要，但如由缺乏IRAK-4活性的大于14岁的患者不展现侵袭性感染的一项研究所展示，已经证明其在成人对大部分感染的保护性免疫中起多余作用。柯亨等人《靶向蛋白激酶以用于开发消炎药物》，《细胞生物学新观点》2009，21：317-324；顾(Ku)等人，《IRAK-4缺乏儿童中的细菌感染的选择性倾向：IRAK-4依赖性TLR在其它方面在保护性免疫中多余(Selective predisposition to bacterialinfections in IRAK-4-deficient children：IRAK-4-dependent TLRs are otherwiseredundant in protective immunity)》，《实验医学杂志》2007，204(10)，2407-2422；皮卡德等人，《遗传性人类IRAK-4缺乏：最新发现(Inherited human IRAK-4 deficiency：anupdate)》，《免疫学研究(Immunol.Res.)》2007，38，347-352；宋等人，《白介素-e受体相关激酶(IRAK)-1和4的激酶活性在人类细胞中的发炎性细胞因子表达的控制中多余》，《分子免疫学》2009，46，1458-1466；L·罗科兹(Rokosz，L.)等人，《作为用于慢性发炎性和免疫疾病的药物的激酶抑制剂：进展和挑战(Kinase inhibitors as drugs for chronicinflammatory and immunological diseases：progress and challenges)》，《治疗标靶的专家意见(Expert Opinions on Therapeutic Targets)》，12(7)，第883-903页(2008)；A·吉尔林(Gearing，A.)《用于药物开发的靶向铎样受体：商业方法的概述(Targeting toll-like receptors for drug development：a summary of commercial approaches)》，《免疫学和细胞生物学(Immunology and Cell Biology)》，85，第490-494页(2007)；C·迪那雷罗《IL-1：发现、争议和未来方向(IL-1：Discoveries，controversies and futuredirections)》，《欧洲免疫学杂志(European Journal of Immunology)》，40，第595-653页(2010)中的每一个，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。由于TLR活化触发IRAK-4激酶活性，IRAK-4抑制为治疗无数疾病中的发炎的潜在病因提供有吸引力的标靶。
代表性IRAK-4抑制剂包含例如以下中所描述和揭示的抑制剂：巴克利(Buckley)等人，《生物有机化学与药物化学快报》2008，18，3211-3214；巴克利等人，《生物有机化学与药物化学快报》2008，18，3291-3295；巴克利等人，《生物有机化学与药物化学快报》2008，18，3656-3660；鲍尔斯(Powers)等人，《白介素-1受体相关激酶-4的抑制剂的发现和初始SAR(Discovery and initial SAR of inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase-4)》，《生物有机化学与药物化学快报》2006，16，2842-2845；王(Wng)等人，《用于炎症的IRAK-4抑制剂(IRAK-4 Inhibitors for Inflammation)》，《当前医化论题(Curr.Topics in Med.Chem.)》2009，9，724-737中的每一个，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
如本文所用，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”和“治疗(treating)”是指如本文所描述逆转、缓解如本文所描述的疾病或病症或其一或多种症状，延迟其发作，或抑制其进展。在一些实施例中，治疗可在已产生一或多种症状后投与。在其它实施例中，治疗可以在不存在症状的情况下投与。举例来说，治疗可以在症状发作之前向易感个体(例如，根据症状病史和/或根据遗传学或其它易感性因素)投与。还可以在症状已经消退之后继续进行治疗，例如以预防或延迟其复发。
所提供的化合物为IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4中的一或多个的降解剂和/或抑制剂，并且因此适用于治疗与IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4中的一或多个的活性相关的一或多种病症。因此，在某些实施例中，本发明提供一种用于治疗IRAK-1介导、IRAK-2介导和/或IRAK-4介导的病症的方法，其包括以下步骤：向有需要的患者投与本发明的化合物或其药学上可接受的组合物。
如本文所用，如本文中所用的术语“IRAK-1介导的”、“IRAK-2介导的”和/或“IRAK-4介导的”病症、疾病和/或病状意指已知IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体中的一或多个起作用的任何疾病或其它有害病状。因此，本发明的另一实施例涉及治疗已知IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体中的一或多个起作用的一或多种疾病或减轻其严重程度。
在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗一或多种病症、疾病和/或病状的方法，其中所述病症、疾病或病状为癌症、神经退化性病症、病毒性疾病、自身免疫疾病、发炎性病症、遗传性病症、激素相关疾病、代谢病症、与器官移植相关的病状、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病状、凝血酶诱导的血小板凝集、肝病、涉及T细胞活化的病理性免疫病状、心血管病症或CNS病症。
可根据本发明的方法治疗的疾病和病状包含但不限于患者的癌症(参见例如V·恩戈(Ngo，V.)等人，《人类淋巴瘤中的致癌活性MYD88突变(Oncogenically active MYD88mutations in human lymphoma)》，《自然》，第000卷，第1-7页(2010)；J·拉斯特(Lust，J.)等人，《通过靶向白介素1β诱导的白介素6产生和骨髓瘤增生性组分诱导患有和缓性惰性多发性骨髓瘤的患者中的慢性疾病状态(Induction of a Chronic Disease State inpatients With Smoldering of Indolent Multiple Myeloma by TargetingInterleukin 1β-Induced Interleukin 6 Production and the Myeloma ProliferativeComponent)》，《梅奥诊所学报(Mayo Clinic Proceedings)》，84(2)，第114-122页(2009))，糖尿病；心血管疾病；病毒性疾病；自身免疫疾病，如狼疮(参见例如C·迪那雷罗《白介素-18和发炎性疾病的发病机理》，《肾病学研讨会》，第27卷，第1期，第98-114页(2007)；柯亨等人《靶向蛋白激酶以用于开发消炎药物》，《细胞生物学新观点》2009，21：317-324)和类风湿性关节炎(参见例如M·盖伊尔(Geyer，M.)等人，《抗白介素-1疗法在风湿性疾病中的实际状态(Actual status of antiinterleukin-1 therapies in rheumatic diseases)》，《风湿病学新观点(Current Opinion in Rheumatology)》，22，第246-251页(2010))；自发炎综合征(参见例如H·霍夫曼(Hoffman，H.)等人，《利纳西普(白介素-1捕获剂)在患有隐热蛋白相关周期性综合征的患者中的功效和安全性(Efficacy and Safety of Rilonacept(Interleukin-1 Trap)in Patients with Cryopyrin-Associated PeriodicSyndromes)》，《关节炎与风湿病(Arthritis & Rheumatism)》，第58卷，第8期，第2443-2452页(2008))；动脉粥样硬化；牛皮癣；过敏性病症；发炎性肠病(参见例如E·卡里奥(Cario，E.)《铎样受体对发炎性肠病的治疗性影响：一把多刃剑(Therapeutic Impact of Toll-like Receptors on Infammatory Bowel Diseases：A Multiple-edged Sword)》，《发炎性肠病发现(Inflamm.Bowel Dis.)》，14，第411-421页(2008))；炎症(参见例如C·迪那雷罗《白介素1和白介素18作为发炎的介体和老化过程(Interleukin 1 and interleukin 18as mediators of inflammation and the aging process)》，《美国临床营养学杂志(TheAmerican Journal of Clinical Nutrition)》，83，第447S-455S页(2006))；急性和慢性痛风和痛风性关节炎(参见例如R·特克尔陶布(Terkeltaub，R.)《痛风的进展：新颖治疗策略和选择(Update on gout：new therapeutic strategies and options)》，《自然》，第6卷，第30-38页(2010)；A·韦弗(Weaver，A.)《痛风的流行病学(Epidemiology of gout)》，《克利夫兰临床医学杂志(Cleveland Clinic Journal of Medicine)》，第75卷，增刊5，第S9-S12页(2008)；N·达尔贝思(Dalbeth，N.)等人，《高尿酸血症和痛风：目前先进技术和未来前景(Hyperuricaemia and gout：state of the art and future perspectives)》，《风湿性疾病年报(Annals of Rheumatic Diseases)》，69，第1738-1743页(2010)；F·马蒂农(Martinon，F.)等人，《痛风相关尿酸晶体活化NALP3炎性体(Gout-associated uric acidcrystals activate the NALP3 inflammasome)》，《自然》，第440卷，第237-241页(2006)；A·索(So，A.)等人，《急性痛风中的通过阿那白滞素进行IL-1抑制的试点研究(A pilotstudy of IL-1 inhibition by anakinra in acute gout)》，《关节炎研究与疗法(Arthritis Research & Therapy)》，第9卷，第2期，第1-6页(2007)；R·特克尔陶布等人，《白介素1抑制剂利纳西普在治疗慢性痛风性关节炎中：安慰剂对照的单序交叉的非随机的单盲试点研究的结果(The interleukin 1 inhibitor rilonacept in treatment ofchronic gouty arthritis：results of a placebo-controlled，monosequencecrossover，non-randomised，single-blind pilot study)》，《风湿性疾病年报》，68，第1613-1617页(2009)；R·托列斯(Torres，R.)等人，《痛觉过敏、关节膜炎和炎症的多种生物标记在痛风性关节炎的新颖动物模型中通过白介素1抑制而受到遏制(Hyperalgesia，synovitis and multiple biomarkers of inflammation are suppressed byinterleukin 1 inhibition in a novel animal model of gouty arthritis)》，《风湿性疾病年报》，68，第1602-1608页(2009))；神经病症；代谢综合征(参见例如M·特罗赛德(Troseid，M.)《白介素-18在代谢综合征中的作用(The role of interleukin-18 in themetabolic syndrome)》，《心血管糖尿病学(Cardiovascular Diabetology)》，9：11，第1-8页(2010))；免疫缺陷病症，如AIDS和HIV(参见例如A·扬内洛(Iannello，A.)等人，《白介素-18在AIDS的发展和发病机理中的作用(Role of Interleukin-18 in the Developmentand Pathogenesis of AIDS)》，《AIDS综述(AIDS Reviews)》，11，第115-125页(2009))；破坏性骨病(参见例如E·轩尼诗等人《靶向铎样受体：新兴的疗法？》，《自然综述》，第9卷，第293-307页(2010))；骨关节炎；增生性病症；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(参见例如特仑(Treon)等人，《全基因组测序显示广泛表达的突变(MYD88 L265P)在瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症中具有致癌活性(Whole genome sequencing reveals a widely expressedmutation(MYD88 L265P)with oncogenic activity in
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Macroglobulinemia)》《第53届ASH年会(53rd ASH Annual Meeting)》；许(Xu)等人，《通过全基因组测序展现的MYD88中的体细胞变异体(L256P)将淋巴浆细胞淋巴瘤与边缘区淋巴瘤区分(A somatic variant in MYD88(L256P)revealed by whole genome sequencingdifferentiates lymphoplasmacytic lymphoma from marginal zone lymphomas)》《第53届ASH年会》；杨(Yang)等人，《MYD88路径信号传导的破坏导致组成型IRAK1、NK-κB和JAK/STAT信号传导损失并且诱导瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症中的表达MYD88 L265P突变的细胞的细胞凋亡(Disruption of MYD88 pathway signaling leads to loss ofconstitutive IRAK1，NK-κB and JAK/STAT signaling and induces apoptosis ofcells expressing the MYD88 L265P mutation in
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Macroglobulinemia)》《第53届ASH年会》；入山(Iriyama)等人，《CD79B、CARD11、MYD88和EZH2基因的遗传突变在弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中的临床重要性(Clinical significance of geneticmutations of CD79B，CARD11，MYD88，and EZH2 genes in diffuse large B-celllymphoma patients)》《第53届ASH年会》；感染性疾病；与细胞死亡相关的病状；涉及T细胞活化的病理性免疫病状；和CNS病症。在一个实施例中，用本发明化合物和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂治疗人类患者，其中所述化合物以可测量地降解和/或抑制仅IRAK-1、仅IRAK-2、仅IRAK-4和/或IRAK1和IRAK4激酶活性的量存在。
本发明化合物适用于治疗选自以下的增生性疾病：良性或恶性肿瘤、实体肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌、宫颈癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮肤癌、骨癌或甲状腺癌、肉瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌(尤其结肠癌或结肠直肠腺瘤)、颈部和头部肿瘤、表皮过度增生、牛皮癣、前列腺增生、瘤形成、具有上皮特征的瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、霍奇金氏(Hodgkins)和非霍奇金氏淋巴瘤、乳腺癌瘤、滤泡癌、未分化性瘤、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、IL-1驱动病症、MyD88驱动病症、和缓性惰性多发性骨髓瘤或恶性血液病(包含白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、ABC DLBCL、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(
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macroglobulinemia，WM)、脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、血管内大B细胞淋巴瘤)。
在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的增生性疾病是MyD88驱动病症。在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的MyD88驱动病症选自ABC DLBCL、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、霍奇金氏淋巴瘤、原发性皮肤T细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病。
在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的增生性疾病是IL-1驱动病症。在一些实施例中，IL-1驱动病症是和缓性惰性多发性骨髓瘤。
根据本发明的化合物适用于治疗发炎性或阻塞性气道疾病，引起例如组织损伤、气道发炎、支气管高反应性、重塑或疾病进展的减少。本发明适用的发炎性或阻塞性气道疾病包含任何类型或成因的哮喘，其包含内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱导的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱导的哮喘。哮喘的治疗还应理解为包括治疗例如年龄小于4或5岁的个体，所述个体展现出喘鸣症状并且诊断或可诊断为“喘鸣婴儿”，其为一个已确立的主要医学问题的患者类别并且现在通常鉴别为初期或早期哮喘患者。
根据本发明的化合物适用于治疗异种免疫疾病。所述异种免疫疾病的实例包含但不限于移植物抗宿主疾病、移植、输注、全身性过敏反应、过敏(例如对植物花粉、乳胶、药物、食品、虫毒、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼过敏)、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎和异位性皮炎。
由例如急性哮喘或支气管收缩发作的症状发作的频率或严重程度降低、肺功能改善或气道高反应性改善来证明哮喘治疗的预防性功效。其可以进一步由对于其它症状疗法，如用于或打算在发生症状发作时限制或中止所述症状发作的疗法，例如消炎剂或支气管扩张剂的需求减少来证明。哮喘的预防性益处可能在易于“早晨急压触诊(morningdipping)”的个体中尤为明显。“早晨急压触诊”是公认的哮喘综合征，常见于很大比例的哮喘患者中，并且特征为例如上午约4点到6点之间，即通常在大体上远离任何先前投药的症状性哮喘疗法的时间的哮喘发作。
本发明的化合物可以用于本发明适用的其它发炎性或阻塞性气道疾病和病状，且所述疾病和病状包含急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺、气道或肺病(COPD、COAD或COLD)，包含慢性支气管炎或与其相关的呼吸困难、肺气肿以及由其它药物疗法，尤其是其它吸入药物疗法所致的气道高反应性的恶化。本发明还适用于治疗任何类型或成因的支气管炎，包含但不限于急性、花生吸入性、卡他性(catarrhal)、格鲁布性(croupus)、慢性或结核性支气管炎。本发明适用的其它发炎性或阻塞性气道疾病包含任何类型或成因的肺尘埃沉着病(发炎性、通常职业性的肺病，不论慢性或急性，时常伴随有气道阻塞并且由反复吸入粉尘引起)，其包含例如铝质沉着病、炭末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、驼鸟毛尘肺(ptilosis)、铁末沉着病、硅粉沉着病、烟末沉着病和棉屑沉着病。
考虑到其尤其关于嗜酸性粒细胞活化的抑制的消炎活性，本发明化合物还适用于治疗嗜酸性粒细胞相关病症，例如嗜酸性粒细胞增多，尤其气道的嗜酸性粒细胞相关病症(例如涉及肺组织的病态嗜酸性粒细胞浸润)，包含高嗜酸性粒细胞增多，由于其影响气道和/或肺；以及例如由以下引起或伴随以下的气道的嗜酸性粒细胞相关病症：吕弗勒综合征(Loffler′s syndrome)、嗜酸性粒细胞性肺炎、寄生虫(尤其后生动物)感染(包含热带嗜酸性粒细胞增多)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包含彻奇-斯全司综合征(Churg-Strauss syndrome))、嗜酸性粒细胞性肉芽肿和由药物反应引起的影响气道的嗜酸性粒细胞相关病症。
本发明化合物还适用于治疗皮肤的发炎性或过敏性病状，例如牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、全身性红斑狼疮、寻常天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松懈、寻常痤疮和其它发炎性或过敏性皮肤病状。
本发明化合物还可以用于治疗其它疾病或病状，如具有发炎组分的疾病或病状，例如治疗眼部的疾病和病状，如眼过敏、结膜炎、干燥性角结膜炎和春季结膜炎；影响鼻部的疾病，包含过敏性鼻炎；以及牵涉自身免疫反应或具有自身免疫组分或病因的发炎性疾病，包含自身免疫血液病症(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血和特发性血小板减少)、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病(Wegener granulamatosis)、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-约翰逊综合征(Steven-Johnson syndrome)、特发性口炎性腹泻、自身免疫发炎性肠病(例如，溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(Crohn′s disease))、肠易激综合征、乳糜泻、牙周炎、透明膜病、肾病、肾小球疾病、酒精性肝病、多发性硬化、内分泌性眼病、格雷夫斯病(Graves′disease)、结节病、肺泡炎、慢性过敏性局部肺炎、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化、(前和后)葡萄膜炎、干燥综合征(Sjogren′s syndrome)、干燥性角结膜炎和春季角膜结膜炎、肺间质纤维化、牛皮癣性关节炎、全身性幼年型特发性关节炎、隐热蛋白相关周期性综合征、肾炎、血管炎、憩室炎、间质性膀胱炎、肾小球肾炎(有和无肾病综合征，例如包含特发性肾病综合征或微小病变肾病)、慢性肉芽肿疾病、子宫内膜异位、钩端螺旋体病肾病、青光眼、视网膜疾病、衰老、头痛、疼痛、复杂区域疼痛综合征、心肥大、肌肉萎缩、分解代谢病症、肥胖、胎儿生长迟缓、高胆固醇血症、心脏病、慢性心力衰竭、间皮瘤、无汗性外胚层发育不良、白塞氏病(Behcet′s disease)、色素失调症(incontinentia pigmenti)、佩吉特氏病(Paget′sdisease)、胰脏炎、遗传性周期性发热综合征、哮喘(过敏性和非过敏性、轻度、中度、重度、支气管炎性和运动诱导的)、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、嗜酸性粒细胞增多、超敏反应、全身性过敏反应、鼻窦炎、眼过敏、二氧化硅诱导的疾病、COPD(损伤、气道发炎、支气管高反应性、重塑或疾病进展的减少)、肺病、囊肿性纤维化、酸诱导的肺损伤、肺高血压、多发性神经病、白内障、结合全身性硬化的肌肉发炎、包涵体肌炎、重症肌无力、甲状腺炎、爱迪生氏病(Addison′s disease)、扁平苔癣、1型糖尿病或2型糖尿病、阑尾炎、异位性皮炎、哮喘、过敏、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植排斥反应、结肠炎、结膜炎、克罗恩氏病、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、肠胃炎、亨诺-许兰紫斑病(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰脏炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局部肺炎、肺炎、多发性肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、关节膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎。
在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的发炎性疾病为皮肤疾病。在一些实施例中，皮肤的发炎性疾病选自接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、寻常天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松懈和皮肤的其它发炎性或过敏性病状。
在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的发炎性疾病选自急性和慢性痛风、慢性痛风性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、全身性幼年型特发性关节炎(Systemic jubenile idiopathic arthritis，SJIA)、隐热蛋白相关周期性综合征(Cryopyrin Associated Periodic Syndrome，CAPS)和骨关节炎。
在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的发炎性疾病为TH17介导的疾病。在一些实施例中，TH17介导的疾病选自全身性红斑狼疮、多发性硬化和发炎性肠病(包含克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)。
在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的发炎性疾病选自干燥综合征；过敏性病症；骨关节炎；如眼过敏、结膜炎、干燥性角结膜炎和春季结膜炎的眼部病状；和影响鼻部的疾病，如过敏性鼻炎。
可以根据本发明的方法治疗的心血管疾病包含但不限于再狭窄、心肥大、动脉粥样硬化、心肌梗塞、局部缺血性中风、充血性心力衰竭、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉旁路后再闭塞、主动脉冠状动脉旁路后再狭窄、中风、暂时性局部缺血、周边动脉闭塞症、肺栓塞和深静脉血栓形成。
在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的神经退化性疾病包含但不限于阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)、帕金森氏病(Parkinson′s disease)、肌肉萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病(Huntington′s disease)、脑缺血和由创伤性损伤、谷氨酸盐神经毒性、低氧症、癫痫症、糖尿病治疗、代谢综合征、肥胖、器官移植和移植物抗宿主疾病造成的神经退化性疾病。
IRAK4功能的缺失引起阿尔茨海默氏病的活体内鼠类模型中的Aβ含量减小并且与衰老小鼠中小胶质细胞增生和星形胶质化减少相关。自成年小鼠脑部分离的小神经胶质细胞的分析揭露与小神经胶质细胞表型的变化相关的基因表达的改变的模式，小神经胶质细胞表型的变化与控管小神经胶质细胞表型的IRF转录因子的表达相关。此外，IRAK4功能的缺失还促进淀粉状蛋白清除机制，包含胰岛素降解酶的表达升高。最后，阻断IRAK功能使嗅觉行为恢复(卡梅伦(Cameron)等人《白介素受体相关激酶4信号传导的缺失在阿尔茨海默氏病的小鼠模型中抑制淀粉状蛋白病变并且改变小神经胶质细胞表型(Loss ofInterleukin Receptor-Associated Kinase 4 Signaling Suppresses AmyloidPathology and Alters Microglial Phenotype in a Mouse Model of Alzheimer′sDisease)》《神经科学杂志(Journal of Neuroscience)》(2012)32(43)，15112-15123)。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗、预防阿尔茨海默氏病或减轻其严重程度的方法，其包括向有需要的患者投与式I化合物或其药学上可接受的盐或组合物。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗通常与移植有关而发生的疾病或病状的方法。在一些实施例中，通常与移植有关而发生的疾病或病状选自器官移植、器官移植排斥反应和移植物抗宿主疾病。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗代谢疾病的方法。在一些实施例中，代谢疾病选自1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合征和肥胖。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗病毒性疾病的方法。在一些实施例中，病毒感染为HIV感染。
此外，本发明提供根据本文中的定义的化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物的用途，其用于制备治疗增生性疾病、发炎性疾病、阻塞性呼吸系统疾病、心血管疾病、代谢疾病、神经疾病、神经退化性疾病、病毒性疾病或通常与移植有关而发生的病症的药剂。
组合疗法
取决于待治疗的特定病状或疾病，通常投与以治疗所述病状的额外治疗剂可以与本发明的化合物和组合物组合投与。如本文所用，通常投与以治疗特定疾病或病状的额外治疗剂被称为“适于所治疗的疾病或病状”。
在某些实施例中，与另一治疗剂组合投与所提供的组合，或其组合物。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗所揭示的疾病或病状的方法，其包括向有需要的患者投与有效量的本文所揭示的化合物或其药学上可接受的盐，并且同时或依序共投与有效量的一或多种额外治疗剂，如本文所描述的那些额外治疗剂。在一些实施例中，所述方法包含共投与一种额外治疗剂。在一些实施例中，所述方法包含共投与两种额外治疗剂。在一些实施例中，所揭示的化合物与一或多种额外治疗剂的组合协同地起作用。
也可以与本发明的组合组合的试剂的实例包含但不限于：用于阿尔茨海默氏病的治疗，如
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和
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用于HIV的治疗，如利托那韦(ritonavir)；用于帕金森氏病的治疗，如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗匹尼洛(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麦角环肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)和金刚胺；用于治疗多发性硬化(MS)的试剂，如β干扰素(例如，
Figure BPA0000292776530004603
和
Figure BPA0000292776530004604
)、
Figure BPA0000292776530004605
和米托蒽醌(mitoxantrone)；用于哮喘的治疗，如沙丁胺醇和
Figure BPA0000292776530004606
用于治疗精神分裂症的试剂，如再普乐(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思瑞康(seroquel)和氟哌啶醇(haloperidol)；消炎剂，如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1 RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶；免疫调节和免疫抑制剂，如环孢素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、霉酚酸吗啉乙酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑(riluzole)，和抗帕金森氏病剂；用于治疗心血管疾病的试剂，如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙离子通道阻断剂和士他汀(statins)；用于治疗肝病的试剂，如皮质类固醇、消胆胺、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血液病症的试剂，如皮质类固醇、抗白血病剂和生长因子；延长或改善药物动力学的试剂，如细胞色素P450抑制剂(即，代谢分解的抑制剂)和CYP3A4抑制剂(例如克多可那挫(ketokenozole)和利托那韦)，和用于治疗免疫缺陷病症的试剂，如γ球蛋白。
在某些实施例中，与单克隆抗体或siRNA治疗剂组合投与本发明的组合疗法或其药学上可接受的组合物。
那些额外试剂可以与所提供的组合疗法分开投与，以作为多次给药方案的一部分。或者，那些试剂可以是单一剂型的一部分，在单一组合物中与本发明化合物混合在一起。如果作为多次给药方案的一部分投与，那么两种活性剂可以同时、依序或距彼此一定时间段(通常距彼此五小时内)内提供。
如本文所用，术语“组合(combination)”、“组合(combined)”和相关术语是指同时或依序投与根据本发明的治疗剂。举例来说，本发明的组合可以与另一治疗剂以分开的单位剂型或一起以单一单位剂型形式同时或依序投与。
存在于本发明组合物中的额外治疗剂的量将不超过通常将以包括所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物形式投与的量。优选地，本发明所揭示的组合物中额外治疗剂的量将在通常存在于包括所述试剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的量的约50％到100％范围内。
一或多种其它治疗剂可以与本发明的化合物或组合物分开投与，以作为多次给药方案的一部分。或者，一或多种其它治疗剂可以是单一剂型的一部分，在单一组合物中与本发明化合物混合在一起。如果作为多次给药方案投与，那么一或多种其它治疗剂和本发明化合物或组合物可以同时、依序或距彼此一定时间段(例如距彼此1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、18、20、21、22、23或24小时内)内投与。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂和本发明的化合物或组合物在相距大于24小时内以多次给药方案投与。
在一个实施例中，本发明提供一种包括式I化合物和一或多种额外治疗剂的组合物。治疗剂可以与式I化合物一起投与，或可在投与式I化合物之前或之后投与。在下文中进一步详细描述适合的治疗剂。在某些实施例中，式I化合物可以在治疗剂之前至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时投与。在其它实施例中，式I化合物可以在治疗剂之后至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时投与。
在另一实施例中，本发明提供一种通过向有需要的患者投与式I化合物和一或多种额外治疗剂治疗发炎性疾病、病症或病状的方法。所述额外治疗剂可以是小分子或重组生物试剂并且包含例如：乙酰氨基酚(acetaminophen)；非类固醇消炎药(NSAIDS)，如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、依托度酸(etodolac)
Figure BPA0000292776530004621
和塞内昔布(celecoxib)；秋水仙碱(colchicine)
Figure BPA0000292776530004622
皮质类固醇，如泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、甲基泼尼松龙、氢化可的松(hydrocortisone)等；丙磺舒；别嘌呤醇(allopurinol)；非布司他(febuxostat)
Figure BPA0000292776530004623
柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)
Figure BPA0000292776530004624
抗疟疾药，如羟化氯喹(hydroxychloroquine)
Figure BPA0000292776530004625
和氯喹
Figure BPA0000292776530004626
甲氨蝶呤
Figure BPA0000292776530004627
金盐，如硫代葡萄糖金(gold thioglucose)
Figure BPA0000292776530004628
硫代苹果酸金
Figure BPA0000292776530004629
和金诺芬(auranofin)
Figure BPA00002927765300046210
D-青霉胺(
Figure BPA00002927765300046211
或
Figure BPA00002927765300046212
)；硫唑嘌呤
Figure BPA00002927765300046213
环磷酰胺
Figure BPA00002927765300046214
苯丁酸氮芥
Figure BPA00002927765300046215
环孢素(cyclosporine)
Figure BPA00002927765300046216
来氟米特(leflunomide)
Figure BPA00002927765300046217
和“抗TNF”剂，如依那西普(etanercept)
Figure BPA00002927765300046218
英利昔单抗(infliximab)
Figure BPA00002927765300046219
戈利木单抗(golimumab)
Figure BPA00002927765300046220
聚乙二醇化赛妥珠单抗(certolizumab pegol)
Figure BPA00002927765300046221
和阿达木单抗(adalimumab)
Figure BPA00002927765300046222
“抗IL-1”剂，如阿那白滞素(anakinra)
Figure BPA00002927765300046223
和利纳西普(rilonacept)
Figure BPA00002927765300046224
卡那单抗(canakinumab)
Figure BPA00002927765300046225
抗Jak抑制剂，如托法替尼(tofacitinib)；抗体，如利妥昔单抗(rituximab)
Figure BPA00002927765300046226
“抗T细胞”剂，如阿巴西普(abatacept)
Figure BPA00002927765300046227
“抗IL-6”剂，如托西利单抗(tocilizumab)
Figure BPA00002927765300046228
双氯芬酸；可的松；玻尿酸(
Figure BPA00002927765300046229
或
Figure BPA00002927765300046230
)；单克隆抗体，如他尼珠单抗(tanezumab)；抗凝剂，如肝素(
Figure BPA00002927765300046231
或
Figure BPA00002927765300046232
)和华法林(warfarin)
Figure BPA00002927765300046233
止泻药，如苯乙呱啶
Figure BPA00002927765300046234
和洛哌丁胺
Figure BPA00002927765300046235
胆酸结合剂，如消胆胺(cholestyramine)；阿洛司琼(alosetron)
Figure BPA00002927765300046236
鲁比前列酮(lubiprostone)
Figure BPA00002927765300046237
轻泻剂，如氧化镁乳剂(Milk of Magnesia)、聚乙二醇
Figure BPA00002927765300046238
Figure BPA0000292776530004631
和
Figure BPA0000292776530004632
抗胆碱激导性剂或镇痉剂，如双环胺
Figure BPA0000292776530004633
β-2激动剂，如沙丁胺醇(
Figure BPA0000292776530004634
HFA、
Figure BPA0000292776530004635
HFA)、左旋沙丁胺醇
Figure BPA0000292776530004636
间羟异丙肾上腺素
Figure BPA0000292776530004637
乙酸吡布特罗(pirbuterol acetate)
Figure BPA0000292776530004638
硫酸特布他林(terbutaline sulfate)
Figure BPA0000292776530004639
羟萘甲酸沙美特罗(salmeterol xinafoate)
Figure BPA00002927765300046310
和福莫特罗(formoterol)
Figure BPA00002927765300046311
抗胆碱剂，如异丙托溴铵
Figure BPA00002927765300046312
和噻托铵
Figure BPA00002927765300046313
吸入式皮质类固醇，如二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)(
Figure BPA00002927765300046314
和
Figure BPA00002927765300046315
)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)
Figure BPA00002927765300046316
莫米松(mometasone)
Figure BPA00002927765300046317
布地奈德(budesonide)
Figure BPA00002927765300046318
和氟尼缩松(flunisolide)
Figure BPA00002927765300046319
色甘酸钠
Figure BPA00002927765300046320
甲基黄嘌呤，如茶碱
Figure BPA00002927765300046321
和氨茶碱；IgE抗体，如奥马珠单抗(omalizumab)
Figure BPA00002927765300046322
核苷逆转录酶抑制剂，如齐多夫定(zidovudine)
Figure BPA00002927765300046323
阿巴卡韦(abacavir)
Figure BPA00002927765300046324
阿巴卡韦/拉米夫定(lamivudine)
Figure BPA00002927765300046325
阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定(zidovudine)
Figure BPA00002927765300046326
地达诺新(didanosine)
Figure BPA00002927765300046327
恩曲他滨(emtricitabine)
Figure BPA00002927765300046328
拉米夫定
Figure BPA00002927765300046329
拉米夫定/齐多夫定
Figure BPA00002927765300046330
司他夫定(stavudine)
Figure BPA00002927765300046331
和扎西他滨(zalcitabine)
Figure BPA00002927765300046332
非核苷逆转录酶抑制剂，如地拉韦啶(delavirdine)
Figure BPA00002927765300046333
依法韦仑(efavirenz)
Figure BPA00002927765300046334
奈韦拉平(nevairapine)
Figure BPA00002927765300046335
和依曲韦林(etravirine)
Figure BPA00002927765300046336
核苷酸逆转录酶抑制剂，如泰诺福韦(tenofovir)
Figure BPA00002927765300046337
蛋白酶抑制剂，如安普那韦(amprenavir)
Figure BPA00002927765300046338
阿扎那韦(atazanavir)
Figure BPA00002927765300046339
地瑞那韦(darunavir)
Figure BPA00002927765300046340
夫沙那韦(fosamprenavir)
Figure BPA00002927765300046341
茚地那韦(indinavir)
Figure BPA00002927765300046342
洛匹那韦(lopinavir)和利托那韦(ritonavir)
Figure BPA00002927765300046343
奈非那韦(nelfinavir)
Figure BPA00002927765300046344
利托那韦(ritonavir)
Figure BPA00002927765300046345
沙奎那韦(saquinavir)(
Figure BPA00002927765300046346
或
Figure BPA00002927765300046347
)和替拉那韦(tipranavir)
Figure BPA00002927765300046348
进入抑制剂，如恩夫韦地(enfuvirtide)
Figure BPA00002927765300046349
和马拉维若(maraviroc)
Figure BPA00002927765300046350
整合酶抑制剂，如雷特格韦(raltegravir)
Figure BPA00002927765300046351
小红莓(doxorubicin)
Figure BPA00002927765300046352
长春新碱(vincristine)
Figure BPA00002927765300046353
硼替佐米(bortezomib)
Figure BPA00002927765300046354
和地塞米松(dexamethasone)
Figure BPA00002927765300046355
与来那度胺(lenalidomide)
Figure BPA00002927765300046356
组合，或其任何一或多种组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗痛风的方法，其包括向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：非类固醇消炎药(NSAIDS)，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸
Figure BPA00002927765300046357
和塞内昔布；秋水仙碱
Figure BPA00002927765300046358
皮质类固醇，如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可的松等；丙磺舒；别嘌呤醇；和非布司他
Figure BPA0000292776530004641
在另一实施例中，本发明提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其包括向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：非类固醇消炎药(NSAIDS)，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸
Figure BPA0000292776530004642
和塞内昔布；皮质类固醇，如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可的松等；柳氮磺胺吡啶
Figure BPA0000292776530004643
抗疟疾药，如羟化氯喹
Figure BPA0000292776530004644
和氯喹
Figure BPA0000292776530004645
甲氨蝶呤
Figure BPA0000292776530004646
金盐，如硫代葡萄糖金
Figure BPA0000292776530004647
硫代苹果酸金
Figure BPA0000292776530004648
和金诺芬
Figure BPA0000292776530004649
D-青霉胺(
Figure BPA00002927765300046410
或
Figure BPA00002927765300046411
)；硫唑嘌呤
Figure BPA00002927765300046412
环磷酰胺
Figure BPA00002927765300046413
苯丁酸氮芥
Figure BPA00002927765300046414
环孢素
Figure BPA00002927765300046415
来氟米特
Figure BPA00002927765300046416
和“抗TNF”剂，如依那西普
Figure BPA00002927765300046417
英利昔单抗
Figure BPA00002927765300046418
戈利木单抗
Figure BPA00002927765300046419
聚乙二醇化赛妥珠单抗
Figure BPA00002927765300046420
和阿达木单抗
Figure BPA00002927765300046421
“抗IL-1”剂，如阿那白滞素
Figure BPA00002927765300046422
和利纳西普
Figure BPA00002927765300046423
抗体，如利妥昔单抗
Figure BPA00002927765300046424
“抗T细胞”剂，如阿巴西普
Figure BPA00002927765300046425
和“抗IL-6”剂，如托西利单抗
Figure BPA00002927765300046426
在一些实施例中，本发明提供一种治疗骨关节炎的方法，其包括向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：乙酰氨基酚；非类固醇消炎药(NSAIDS)，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸
Figure BPA00002927765300046427
和塞内昔布；双氯芬酸；可的松；玻尿酸(
Figure BPA00002927765300046428
或
Figure BPA00002927765300046429
)和单克隆抗体，如他尼珠单抗。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗狼疮的方法，其包括向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：乙酰氨基酚；非类固醇消炎药(NSAIDS)，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸
Figure BPA00002927765300046430
和塞内昔布；皮质类固醇，如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可的松等；抗疟疾药，如羟化氯喹
Figure BPA00002927765300046431
和氯奎
Figure BPA00002927765300046432
环磷酰胺
Figure BPA00002927765300046433
甲氨蝶呤
Figure BPA00002927765300046434
硫唑嘌呤
Figure BPA00002927765300046435
和抗凝剂，如肝素(
Figure BPA00002927765300046436
或
Figure BPA00002927765300046437
)和华法林
Figure BPA00002927765300046438
在一些实施例中，本发明提供一种治疗发炎性肠病的方法，其包括向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：美沙拉嗪(mesalamine)
Figure BPA00002927765300046439
柳氮磺胺吡啶
Figure BPA00002927765300046440
止泻药，如苯乙呱啶
Figure BPA00002927765300046441
和洛哌丁胺
Figure BPA00002927765300046442
胆酸结合剂，如消胆胺；阿洛司琼
Figure BPA00002927765300046443
鲁比前列酮
Figure BPA00002927765300046444
轻泻剂，如氧化镁乳剂、聚乙二醇
Figure BPA00002927765300046445
和
Figure BPA00002927765300046446
和抗胆碱激导性剂或镇痉剂，如双环胺
Figure BPA00002927765300046447
抗TNF疗法；类固醇；和抗生素，如甲硝哒唑(Flagyl)或环丙沙星(ciprofloxacin)。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗哮喘的方法，其包括向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：
Figure BPA0000292776530004651
β-2激动剂，如沙丁胺醇(
Figure BPA0000292776530004652
HFA、
Figure BPA0000292776530004653
HFA)、左旋沙丁胺醇
Figure BPA0000292776530004654
间羟异丙肾上腺素
Figure BPA0000292776530004655
乙酸吡布特罗
Figure BPA0000292776530004656
硫酸特布他林
Figure BPA0000292776530004657
羟萘甲酸沙美特罗
Figure BPA0000292776530004658
和福莫特罗
Figure BPA0000292776530004659
抗胆碱剂，如异丙托溴铵
Figure BPA00002927765300046510
和噻托铵
Figure BPA00002927765300046511
吸入式皮质类固醇，如泼尼松、泼尼松龙、二丙酸倍氯米松(
Figure BPA00002927765300046512
Figure BPA00002927765300046513
和
Figure BPA00002927765300046514
)、曲安奈德
Figure BPA00002927765300046515
莫米松
Figure BPA00002927765300046516
布地奈德
Figure BPA00002927765300046517
氟尼缩松
Figure BPA00002927765300046518
和
Figure BPA00002927765300046519
色甘酸钠
Figure BPA00002927765300046520
甲基黄嘌呤，如茶碱
Figure BPA00002927765300046521
和氨茶碱；和IgE抗体，如奥马珠单抗
Figure BPA00002927765300046522
在一些实施例中，本发明提供一种治疗COPD的方法，其包括向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：β-2激动剂，如沙丁胺醇(
Figure BPA00002927765300046523
HFA、
Figure BPA00002927765300046524
HFA)、左旋沙丁胺醇
Figure BPA00002927765300046525
间羟异丙肾上腺素
Figure BPA00002927765300046526
乙酸吡布特罗
Figure BPA00002927765300046527
硫酸特布他林
Figure BPA00002927765300046528
羟萘甲酸沙美特罗
Figure BPA00002927765300046529
和福莫特罗
Figure BPA00002927765300046530
抗胆碱剂，如异丙托溴铵
Figure BPA00002927765300046531
和噻托铵
Figure BPA00002927765300046532
甲基黄嘌呤，如茶碱
Figure BPA00002927765300046533
和氨茶碱；吸入式皮质类固醇，如泼尼松、泼尼松龙、二丙酸倍氯米松(
Figure BPA00002927765300046534
和
Figure BPA00002927765300046535
)、曲安奈德
Figure BPA00002927765300046536
莫米松
Figure BPA00002927765300046537
布地奈德
Figure BPA00002927765300046538
氟尼缩松
Figure BPA00002927765300046539
Figure BPA00002927765300046540
和
Figure BPA00002927765300046541
在一些实施例中，本发明提供一种治疗HIV的方法，其包括向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：核苷逆转录酶抑制剂，如齐多夫定
Figure BPA00002927765300046542
阿巴卡韦
Figure BPA00002927765300046543
阿巴卡韦/拉米夫定
Figure BPA00002927765300046544
阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定
Figure BPA00002927765300046545
地达诺新
Figure BPA00002927765300046546
恩曲他滨
Figure BPA00002927765300046547
拉米夫定
Figure BPA00002927765300046548
拉米夫定/齐多夫定
Figure BPA00002927765300046549
司他夫定
Figure BPA00002927765300046550
和扎西他滨
Figure BPA00002927765300046551
非核苷逆转录酶抑制剂，如地拉韦啶
Figure BPA00002927765300046552
依法韦仑
Figure BPA00002927765300046553
奈韦拉平
Figure BPA00002927765300046554
和依曲韦林核苷酸逆转录酶抑制剂，如泰诺福韦
Figure BPA00002927765300046556
蛋白酶抑制剂，如安普那韦
Figure BPA00002927765300046557
阿扎那韦
Figure BPA00002927765300046558
地瑞那韦
Figure BPA00002927765300046559
夫沙那韦
Figure BPA00002927765300046560
茚地那韦
Figure BPA00002927765300046561
洛匹那韦和利托那韦
Figure BPA00002927765300046562
奈非那韦
Figure BPA00002927765300046563
利托那韦
Figure BPA00002927765300046564
沙奎那韦(
Figure BPA00002927765300046565
或
Figure BPA00002927765300046566
)和替拉那韦
Figure BPA00002927765300046567
进入抑制剂，如恩夫韦地
Figure BPA00002927765300046568
和马拉维若
Figure BPA00002927765300046569
整合酶抑制剂，如雷特格韦
Figure BPA00002927765300046570
和其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗恶性血液病的方法，其包括向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：利妥昔单抗
Figure BPA0000292776530004661
环磷酰胺
Figure BPA0000292776530004662
小红莓
Figure BPA0000292776530004663
长春新碱
Figure BPA0000292776530004664
泼尼松、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/泛JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂，和其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗实体肿瘤的方法，其包括向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：利妥昔单抗
Figure BPA0000292776530004665
环磷酰胺
Figure BPA0000292776530004666
小红莓
Figure BPA0000292776530004667
长春新碱
Figure BPA0000292776530004668
泼尼松、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/泛JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂，和其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗恶性血液病的方法，其包括向有需要的患者投与式I化合物和刺猬(Hh)信号传导路径抑制剂。在一些实施例中，恶性血液病是DLBCL(拉米雷斯(Ramirez)等人《定义促成弥漫性大B细胞淋巴瘤中的刺猬信号传导的活化的成因(Defining causative factors contributing in the activation of hedgehogsignaling in diffuse large B-cell lymphoma)》《白血病研究(Leuk.Res.)》(2012)，7月17日在线公布，并且以全文引用的方式并入本文中)。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，其包括向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：利妥昔单抗
Figure BPA0000292776530004669
环磷酰胺
Figure BPA00002927765300046610
小红莓
Figure BPA00002927765300046611
长春新碱
Figure BPA00002927765300046612
泼尼松、刺猬信号传导抑制剂，和其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：硼替佐米
Figure BPA00002927765300046613
和地塞米松
Figure BPA00002927765300046614
刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/泛JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂与来那度胺
Figure BPA00002927765300046615
组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症的方法，其包括向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：苯丁酸氮芥
Figure BPA00002927765300046616
环磷酰胺
Figure BPA00002927765300046617
氟达拉宾
Figure BPA00002927765300046618
克拉屈滨
Figure BPA00002927765300046619
利妥昔单抗
Figure BPA00002927765300046620
刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/泛JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂和SYK抑制剂。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为刺猬路径的拮抗剂。可以用于本发明的经过批准的刺猬路径抑制剂包含索尼得吉(sonidegib)(
Figure BPA00002927765300046621
太阳制药(SunPharmaceuticals))；和维莫德吉(vismodegib)(
Figure BPA00002927765300046622
基因泰克(Genentech))，两者均用于治疗基底细胞癌。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂。在一些实施例中，PARP抑制剂选自奥拉帕尼(olaparib)(
Figure BPA0000292776530004671
阿斯利康公司(AstraZeneca))；瑞卡帕尼(rucaparib)(
Figure BPA0000292776530004672
克洛维斯肿瘤公司(ClovisOncology))；尼拉帕尼(niraparib)(
Figure BPA0000292776530004673
特撒罗(Tesaro))；他拉柔帕瑞(talazoparib)(MDV3800/BMN 673/LT00673，麦迪维申(Medivation)/辉瑞(Pfizer)/生物马林(Biomarin))；维利帕瑞(veliparib)(ABT-888，艾伯维(AbbVie))；和BGB-290(百济神州公司(BeiGene，Inc.))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂。在一些实施例中，HDAC抑制剂选自伏立诺他(vorinostat)(
Figure BPA0000292776530004674
默克(Merck))；罗米地辛(romidepsin)(
Figure BPA0000292776530004675
塞尔基因(Celgene))；帕比诺他(panobinostat)(
Figure BPA0000292776530004676
诺华(Novartis))；贝林诺他(belinostat)(
Figure BPA0000292776530004677
光谱制药(SpectrumPharmaceuticals))；恩替诺特(entinostat)(SNDX-275，鑫达克斯制药(SyndaxPharmaceuticals))(NCT00866333)；和西达本胺(chidamide)(
Figure BPA0000292776530004678
HBI-8000，中国微芯生物(Chipscreen Biosciences，China))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为CDK抑制剂，如CDK4/CDK6抑制剂。在一些实施例中，CDK 4/6抑制剂选自帕博希布(palbociclib)(
Figure BPA0000292776530004679
辉瑞)；瑞博西林(ribociclib)(
Figure BPA00002927765300046710
诺华)；玻玛西林(abemaciclib)(Ly2835219，礼来公司(EliLilly))；和特拉西林(trilaciclib)(G1T28，G1医疗(G1 Therapeutics))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为叶酸抑制剂。适用于本发明的经过批准的叶酸抑制剂包含培美曲塞(pemetrexed)(
Figure BPA00002927765300046711
礼来公司)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为CC趋化因子受体4(CCR4)抑制剂。研究中的可用于本发明的CCR4抑制剂包含莫拉珠单抗(mogamulizumab)(
Figure BPA00002927765300046712
日本协和发酵麒麟(Kyowa Hakko Kirin，Japan))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为异柠檬酸脱氢酶(IDH)抑制剂。研究中的可以用于本发明的IDH抑制剂包含AG120(塞尔基因；NCT02677922)；AG221(塞尔基因，NCT02677922；NCT02577406)；BAY1436032(拜耳(Bayer)，NCT02746081)；IDH305(诺华，NCT02987010)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为精氨酸酶抑制剂。研究中的可以用于本发明的精氨酸酶抑制剂包含AEB1102(聚乙二醇化的重组精氨酸酶，阿寄利亚生物制药(Aeglea Biotherapeutics))，其正在1期临床试验中针对急性骨髓白血病和骨髓发育不良综合征(NCT02732184)和实体肿瘤(NCT02561234)进行研究；以及CB-1158(加利西亚生物科学(Calithera Biosciences))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为谷氨酰胺酶抑制剂。研究中的可以用于本发明的谷氨酰胺酶抑制剂包含CB-839(加利西亚生物科学)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为结合到肿瘤抗原，即肿瘤细胞的细胞表面上表达的蛋白质的抗体。可以用于本发明的结合到肿瘤抗原的经过批准的抗体包含利妥昔单抗(
Figure BPA0000292776530004681
基因泰克/百健艾迪(BiogenIdec))；奥法木单抗(ofatumumab)(抗CD20，
Figure BPA0000292776530004682
葛兰素史克(GlaxoSmithKline))；奥必珠单抗(obinutuzumab)(抗CD20，
Figure BPA0000292776530004683
基因泰克)，异贝莫单抗(ibritumomab)(抗CD20和钇-90，
Figure BPA0000292776530004684
光谱制药)；达土木单抗(daratumumab)(抗CD38，
Figure BPA0000292776530004685
杨森生物技术(Janssen Biotech))，迪努妥昔单抗(dinutuximab)(抗糖脂GD2，
Figure BPA0000292776530004686
联合制药(United Therapeutics))；曲妥珠单抗(trastuzumab)(抗HER2，
Figure BPA0000292776530004687
基因泰克)；阿多-曲妥珠单抗恩他新(ado-trastuzumab emtansine)(抗HER2，融合到恩他新，
Figure BPA0000292776530004688
基因泰克)；和帕妥珠单抗(pertuzumab)(抗HER2，
Figure BPA0000292776530004689
基因泰克)；和贝伦妥单抗维多汀(brentuximab vedotin)(抗CD30-药物结合物，
Figure BPA00002927765300046810
西雅图基因(Seattle Genetics))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为拓扑异构酶抑制剂。适用于本发明的经过批准的拓扑异构酶抑制剂包含伊立替康(irinotecan)(
Figure BPA00002927765300046811
梅里马克制药(Merrimack Pharmaceuticals))；拓朴替康(topotecan)(
Figure BPA00002927765300046812
葛兰素史克)。研究中的可以用于本发明的拓扑异构酶抑制剂包含派蒽醌(pixantrone)(
Figure BPA00002927765300046813
CTI生物制药(CTI Biopharma))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为抗细胞凋亡蛋白质，如BCL-2的抑制剂。经过批准的可以用于本发明的抗细胞凋亡剂包含维奈妥拉(venetoclax)(
Figure BPA00002927765300046814
艾伯维/基因泰克)；和博纳吐单抗(blinatumomab)(
Figure BPA00002927765300046815
安进(Amgen))。已经进行临床测试并且可以用于本发明中的靶向细胞凋亡蛋白质的其它治疗剂包含那维克拉(navitoclax)(ABT-263，阿博特(Abbott))，BCL-2抑制剂(NCT02079740)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为雄激素受体抑制剂。适用于本发明的经过批准的雄激素受体抑制剂包含恩杂鲁胺(enzalutamide)(
Figure BPA00002927765300046816
安斯泰来(Astellas)/麦迪维申)；经过批准的雄激素合成抑制剂包含阿比特龙(abiraterone)(
Figure BPA00002927765300046817
森托科(Centocor)/奥拓(Ortho))；经过批准的促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH)受体(德甲里斯(degaralix)，
Figure BPA00002927765300046818
辉凌制药(Ferring Pharmaceuticals))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为选择性雌激素受体调节剂(SERM)，其干扰雌激素的合成或活性。适用于本发明的经过批准的SERM包含雷诺昔酚(raloxifene)(
Figure BPA0000292776530004691
礼来公司)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为骨再吸收的抑制剂。经过批准的抑制骨再吸收的治疗剂为地诺单抗(Denosumab)(
Figure BPA0000292776530004692
安进)，一种抗体，其结合到RANKL，预防与在破骨细胞、其前驱体和破骨细胞样巨细胞的表面上发现的其受体RANK的结合，其介导具有骨癌转移的实体肿瘤中的骨病变。其它经过批准的抑制骨再吸收的治疗剂包含双膦酸盐，如唑来膦酸(zoledronic acid)(
Figure BPA0000292776530004693
诺华)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为两种主要p53抑制蛋白质MDMX与MDM2之间的相互作用的抑制剂。研究中的可以用于本发明的p53抑制蛋白质的抑制剂包含ALRN-6924(阿利隆(Aileron))，一种均等结合到且干扰MDMX和MDM2与p53的相互作用的订书肽(stapled peptide)。目前针对治疗AML、晚期骨髓发育不良综合征(MDS)和外周T细胞淋巴瘤(PTCL)在临床试验中对ALRN-6924(NCT02909972；NCT02264613)进行评价。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为转化生长因子-β(TGF-β或TGFβ)的抑制剂。研究中的可以用于本发明的TGF-β蛋白抑制剂包含NIS793(诺华)，一种在临床中针对治疗各种癌症，包含乳腺癌、肺癌、肝细胞癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌和肾癌进行测试的抗TGF-β抗体(NCT 02947165)。在一些实施例中，TGF-β蛋白质的抑制剂为夫苏木单抗(fresolimumab)(GC1008；赛诺菲-健赞(Sanofi-Genzyme))，其针对黑素瘤(NCT00923169)；肾细胞癌(NCT00356460)；以及非小细胞肺癌(NCT02581787)进行研究。另外，在一些实施例中，额外治疗剂为TGF-β捕获剂，如在康诺力(Connolly)等人(2012)《国际生物科学学报(Int′l J.Biological Sciences)》8：964-978中所描述。目前在临床试验中针对治疗实体肿瘤测试的一种治疗化合物为M7824(默克集团，以前的MSB0011459X)，其为双特异性抗PD-L1/TGFβ捕获剂化合物(NCT02699515)；和(NCT02517398)。M7824由针对与人类TGF-β受体II的细胞外域融合的PD-L1的完全人类IgG1抗体构成，其充当TGFβ“捕获剂”。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂选自格雷巴土木单抗维多汀-单甲基奥瑞他汀E(glembatumumab vedotin-monomethyl auristatin E，MMAE)(塞德斯(Celldex))，一种连接到细胞毒性MMAE的抗醣蛋白NMB(gpNMB)抗体(CR011)。gpNMB为由与癌细胞转移能力相关的多种肿瘤类型过度表达的蛋白质。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为抗增生性化合物。所述抗增生性化合物包含芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷化化合物；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗赘生性抗代谢物；铂化合物；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶的活性的化合物；高那瑞林(gonadorelin)激动剂；抗雄激素；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；双膦酸盐；生物反应调节剂；抗增生性抗体；肝素酶抑制剂；Ras致癌同功异型物的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗恶性血液病的化合物；靶向、降低或抑制Flt-3的活性的化合物；Hsp90抑制剂，如来自康福马制药(Conforma Therapeutics)的17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-allylaminogeldanamycin，17-AAG，NSC330507)、17-二甲氨基乙氨基-17-脱甲氧基-格尔德霉素(17-DMAG，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺(temozolomide)
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纺锤体驱动蛋白(kinesin spindleprotein)抑制剂，如来自葛兰素史克的SB715992或SB743921，或来自孔比纳托克斯(CombinatoRx)的喷他脒(pentamidine)/氯丙嗪；MEK抑制剂，如来自阿莱生物制药(ArrayBioPharma)的ARRY142886、来自阿斯利康公司的AZd6244、来自辉瑞的PD181461和甲酰四氢叶酸。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：多奈哌齐(donepezil)
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雷斯替明(rivastigmine)
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加兰他敏(galantamine)
Figure BPA0000292776530004704
他可林(tacrine)
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和美金刚(memantine)
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在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为紫杉烷(taxane)化合物，其引起微管的破坏，其为细胞分裂所必需的。在一些实施例中，紫杉烷化合物选自太平洋紫杉醇(paclitaxel)(
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百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb))，多烯紫杉醇(docetaxel)(
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赛诺菲-安万特公司(Sanofi-Aventis)；
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太阳制药)，白蛋白结合的太平洋紫杉醇(
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阿博利斯(Abraxis)/塞尔基因)，卡巴他赛(cabazitaxel)(
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赛诺菲-安万特公司)和SID530(SK化学公司(SK Chemicals，Co.))(NCT00931008)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为核苷抑制剂，或干扰正常DNA合成、蛋白质合成、细胞复制或将另外抑制快速增殖细胞的治疗剂。
在一些实施例中，核苷抑制剂选自曲贝替定(trabectedin)(胍烷基化剂，
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杨森肿瘤(Janssen Oncology))，氮芥(烷基化剂，
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阿克里昂制药(Aktelion Pharmaceuticals))；长春新碱(vincristine)(
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礼来公司；
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梯瓦制药(Teva Pharmaceuticals)；
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塔龙制药(Talon Therapeutics))；替莫唑胺(temozolomide)(烷基化剂5-(3-甲基三氮烯-1-基)-咪唑-4-甲酰胺(MTIC)的前药，
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默克)；阿糖胞苷注射剂(cytarabine injection)(ara-C，抗代谢胞嘧啶核苷类似物，辉瑞)；洛莫司汀(lomustine)(烷基化剂，
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百时美施贵宝公司；
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纳克索斯生物技术(NextSource Biotechnology))；阿扎胞苷(azacitidine)(胞嘧啶核苷的嘧啶核苷类似物，
Figure BPA0000292776530004713
塞尔基因)；梅普丁二酸奥马他辛(omacetaxinemepesuccinate)(三尖杉碱酯(cephalotaxine ester))(蛋白质合成抑制剂，
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梯瓦制药)；菊欧氏杆菌天冬酰胺酶(asparaginase Erwinia chrysanthemi)(天冬酰胺耗乏酶，
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伦德贝克(Lundbeck)；
Figure BPA0000292776530004716
EUSA制药)；甲磺酸艾日布林(eribulinmesylate)(微管抑制剂，基于微管蛋白的抗有丝分裂剂，
Figure BPA0000292776530004717
以赛伊(Eisai))；卡巴他赛(cabazitaxel)(微管抑制剂，基于微管蛋白的抗有丝分裂剂，
Figure BPA0000292776530004718
赛诺菲-安万特)；卡培斯特林(capacetrine)(胸苷酸合成酶抑制剂，
Figure BPA0000292776530004719
基因泰克)；苯达莫司汀(bendamustine)(双官能氮芥衍生物，认为其形成股间DNA交联，
Figure BPA00002927765300047110
赛法隆(Cephalon)/梯瓦)；伊沙匹隆(ixabepilone)(埃博霉素B的半合成类似物，微管抑制剂，基于微管蛋白的抗有丝分裂剂，
Figure BPA00002927765300047111
百时美施贵宝公司)；奈拉滨(nelarabine)(脱氧鸟苷类似物的前药，核苷代谢抑制剂，
Figure BPA00002927765300047112
诺华)；氯法拉滨(clorafabine)(核糖核苷酸还原酶抑制剂的前药，脱氧胞苷的竞争性抑制剂，
Figure BPA00002927765300047113
赛诺菲-安万特)；和曲氟尿苷(trifluridine)和替吡嘧啶(tipiracil)(基于胸苷的核苷类似物和胸苷磷酸化酶抑制剂，
Figure BPA00002927765300047114
大鹏肿瘤(Taiho Oncology))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为激酶抑制剂或VEGF-R拮抗剂。经过批准的适用于本发明的VEGF抑制剂和激酶抑制剂包含：贝伐单抗(bevacizumab)(
Figure BPA00002927765300047115
基因泰克/罗氏(Roche))，一种抗VEGF单克隆抗体；雷莫芦单抗(ramucirumab)(
Figure BPA00002927765300047116
礼来公司)，一种抗VEGFR-2抗体，和兹弗-阿柏西普(ziv-aflibercept)，也称为VEGF捕获剂(
Figure BPA00002927765300047117
雷杰纳荣(Regeneron)/赛诺菲)。VEGFR抑制剂，如瑞格非尼(regorafenib)(
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拜耳)；凡德他尼(vandetanib)(
Figure BPA00002927765300047119
阿斯利康公司)；阿西替尼(axitinib)(
Figure BPA00002927765300047120
辉瑞)；和乐伐替尼(lenvatinib)(
Figure BPA00002927765300047121
以赛伊)；Raf抑制剂，如索拉非尼(sorafenib)(
Figure BPA00002927765300047122
拜耳公司和奥尼克斯(Onyx))；达拉非尼(dabrafenib)(
Figure BPA00002927765300047123
诺华)；和维罗非尼(vemurafenib)(
Figure BPA00002927765300047124
基因泰克/罗氏)；MEK抑制剂，如科比塔尼(cobimetanib)(
Figure BPA00002927765300047125
艾乐西斯(Exelexis)/基因泰克/罗氏)；曲美替尼(trametinib)(
Figure BPA00002927765300047126
诺华)；Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼(imatinib)(
Figure BPA00002927765300047127
诺华)；尼罗替尼(nilotinib)(
Figure BPA00002927765300047128
诺华)；达沙替尼(dasatinib)(
Figure BPA00002927765300047129
百时美施贵宝公司)；伯舒替尼(bosutinib)(
Figure BPA00002927765300047130
辉瑞)；和普纳替尼(ponatinib)(
Figure BPA00002927765300047131
阿瑞雅德制药(Ariad Pharmaceuticals))；Her2和EGFR抑制剂，如吉非替尼(gefitinib)(
Figure BPA00002927765300047132
阿斯利康公司)；埃罗替尼(erlotinib)(
Figure BPA00002927765300047133
基因泰克/罗氏/安斯泰来(Astellas))；拉帕替尼(lapatinib)(
Figure BPA00002927765300047134
诺华)；阿法替尼(afatinib)(
Figure BPA0000292776530004721
勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim))；奥希替尼(osimertinib)(靶向活化的EGFR，
Figure BPA0000292776530004722
阿斯利康公司)；和布加替尼(brigatinib)(
Figure BPA0000292776530004723
阿瑞雅德制药)；c-Met和VEGFR2抑制剂，如卡博替尼(cabozanitib)(
Figure BPA0000292776530004724
艾乐西斯)；和多激酶抑制剂，如舒尼替尼(sunitinib)(
Figure BPA0000292776530004725
辉瑞)；帕唑帕尼(pazopanib)(
Figure BPA0000292776530004726
诺华)；ALK抑制剂，如克卓替尼(crizotinib)(
Figure BPA0000292776530004727
辉瑞)；色瑞替尼(ceritinib)(
Figure BPA0000292776530004728
诺华)；和阿莱替尼(alectinib)(
Figure BPA0000292776530004729
基因泰克/罗氏)；布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂(Bruton′styrosine kinase inhibitor)，如依鲁替尼(ibrutinib)(
Figure BPA00002927765300047210
法莫斯利(Pharmacyclics)/杨森)；和Flt3受体抑制剂，如米哚妥林(midostaurin)(
Figure BPA00002927765300047211
诺华)。
在开发中且可以用于本发明中的其它激酶抑制剂和VEGF-R拮抗剂包含替沃扎尼(tivozanib)(爱唯欧制药(Aveo Pharmaecuticals))；凡塔蓝尼(vatalanib)(拜耳/诺华)；德立替尼(lucitanib)(克洛维斯肿瘤公司)；多韦替尼(dovitinib)(TKI258，诺华)；恰瓦尼布(Chiauanib)(奇普生物科学(Chipscreen Biosciences))；CEP-11981(赛法隆(Cephalon))；立尼法尼(linifanib)(阿博特实验室)；来那替尼(neratinib)(HKI-272，布玛生物技术(Puma Biotechnology))；拉多替尼(radotinib)(
Figure BPA00002927765300047212
IY5511，韩国Il-阳制药(Il-Yang Pharmaceuticals，S.Korea))；芦可替尼(ruxolitinib)(
Figure BPA00002927765300047213
因塞特公司(Incyte Corporation))；PTC299(PTC制药)；CP-547，632(辉瑞)；弗雷替尼(foretinib)(艾乐西斯，葛兰素史克)；奎扎替尼(quizartinib)(第一三共(Daiichi Sankyo))和莫替沙尼(motesanib)(安进/武田(Takeda))。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗器官移植排斥反应或移植物抗宿主疾病的方法，其包括向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：类固醇、环孢素、FK506、雷帕霉素、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/泛JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂和SYK抑制剂。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，其包括向有需要的患者投与式I化合物和BTK抑制剂，其中所述疾病选自发炎性肠病、关节炎、全身性红斑狼疮(SLE)、血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病(Still′s disease)、幼年期关节炎、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis)、奥德氏甲状腺炎(Ord′s thyroiditis)、格雷夫斯病、自身免疫甲状腺炎、干燥综合征、多发性硬化、全身性硬化、神经莱姆病(Lymeneuroborreliosis)、吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barre syndrome)、急性播散性脑脊髓炎、爱迪生氏病、斜视眼阵挛-肌阵挛综合征、僵直性脊椎炎(ankylosing spondylosis)、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性胃炎、恶性贫血、乳糜泻、古德帕斯彻综合征(Goodpasture′s syndrome)、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、赖特综合征(Reiter′s syndrome)、高安氏动脉炎(Takayasu′sarteritis)、颞动脉炎、温型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿(Wegener′sgranulomatosis)、牛皮癣、普秃、白塞氏病、慢性疲劳、自主神经失调、膜性肾小球肾病、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、神经肌强直、硬皮病、外阴疼痛、过度增生性疾病、移植器官或组织的排斥反应、后天免疫缺乏综合征(AIDS，也称为HIV)、1型糖尿病、移植物抗宿主疾病、移植、输注、全身性过敏反应、过敏(例如对植物花粉、乳胶、药物、食品、虫毒、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼过敏)、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎及异位性皮炎、哮喘、阑尾炎、异位性皮炎、哮喘、过敏、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植排斥反应、结肠炎、结膜炎、克罗恩氏病、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、肠胃炎、亨诺-许兰紫斑病、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰脏炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局部肺炎、肺炎、多发性肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口腔炎、关节膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎、B细胞增生性病症(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤(也称为浆细胞骨髓瘤)、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病或淋巴瘤样肉芽肿病)、乳腺癌、前列腺癌或肥大细胞癌症(例如肥大细胞瘤、肥大细胞白血病、肥大细胞肉瘤、全身性肥大细胞增多症)、骨癌、结肠直肠癌、胰脏癌、骨和关节疾病(包含但不限于类风湿性关节炎、血清阴性脊椎关节病(包含强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎和赖特氏病))、白塞氏病、干燥综合征、全身性硬化、骨质疏松、骨癌、骨癌转移、血栓栓塞病症(例如心肌梗塞、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉旁路后再闭塞、主动脉冠状动脉旁路后再狭窄、中风、暂时性局部缺血、周边动脉闭塞症、肺栓塞、深静脉血栓形成)、盆腔炎症性疾病、尿道炎、皮肤晒伤、鼻窦炎、局部肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、齿龈炎、阑尾炎、胰脏炎、胆囊炎、无γ球蛋白血症、牛皮癣、过敏、克罗恩氏病、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、休格连氏病(Sjogren′s disease)、组织移植排斥反应、移植器官的超急性排斥反应、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自身免疫性多腺疾病(也称为自身免疫性多腺综合征)、自身免疫性秃头症、恶性贫血、肾小球肾炎、皮肌炎、多发性硬化、硬皮病、血管炎、自身免疫性溶血性和血小板減少性状态、古德帕斯彻综合征、动脉粥样硬化、爱迪生氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、糖尿病、败血性休克、全身性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、幼年期关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、异位性皮炎、退化性关节疾病、白斑病、自身免疫性垂体机能减退症、吉兰-巴雷综合征、白塞氏病、硬皮病、蕈样真菌病、急性炎症反应(如急性呼吸窘迫综合征和局部缺血/再灌注损伤)和格雷夫斯病。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，其包括向有需要的患者投与式I化合物和PI3K抑制剂，其中所述疾病选自癌症、神经退化性病症、血管生成病症、病毒性疾病、自身免疫疾病、发炎性病症、激素相关疾病、与器官移植相关的病状、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病状、凝血酶诱导的血小板凝集、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、肝病、涉及T细胞活化的病理性免疫病状、心血管病症和CNS病症。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，其包括向有需要的患者投与式I化合物和PI3K抑制剂，其中所述疾病选自良性或恶性肿瘤，脑、肾(例如，肾细胞癌(RCC))、肝、肾上腺、膀胱、乳、胃、胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道、子宫内膜、宫颈、睾丸、泌尿生殖道、食道、喉、皮肤、骨或甲状腺的癌瘤或实体肿瘤，肉瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌(尤其结肠癌或结肠直肠腺瘤)或颈部和头部肿瘤、表皮过度增生、牛皮癣、前列腺增生、瘤形成、具有上皮特征的瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤(包含例如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)和霍奇金氏淋巴瘤(也称为霍奇金氏病或霍奇金氏疾病))、乳腺癌瘤、滤泡癌、未分化性瘤、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤或白血病，包含考登综合征(Cowden syndrome)、莱尔米特-杜多斯病(Lhermitte-Dudos disease)和潘纳扬-佐纳纳综合征(Bannayan-Zonana syndrome)的疾病或PI3K/PKB路径异常活化的疾病；任何类型或成因的哮喘，包含内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱导的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱导的哮喘；急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺、气道或肺病(COPD、COAD或COLD)，包含慢性支气管炎或与其相关的呼吸困难、肺气肿以及由其它药物疗法、尤其其它吸入式药物疗法所致的气道高反应性的恶化；任何类型或成因的支气管炎，包含但不限于急性、花生吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎，肺尘埃沉着病(发炎性，通常职业性的肺病，不论慢性或急性，时常伴随有气道阻塞并且由反复吸入粉尘引起)，其包含例如铝质沉着病、炭末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、驼鸟毛尘肺、铁末沉着病、硅粉沉着病、烟末沉着病和棉屑沉着病；吕弗勒综合征、嗜酸性粒细胞性肺炎、寄生虫(尤其后生动物)感染(包含热带嗜酸性粒细胞增多)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包含彻奇-斯全司综合征)、嗜酸性粒细胞性肉芽肿和由药物反应引起的影响气道的嗜酸性粒细胞相关病症；牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、获得性大疱性表皮松懈、结膜炎、干燥性角结膜炎和春季结膜炎；影响鼻部的疾病，包含过敏性鼻炎，和其中牵涉自身免疫反应或具有自身免疫组分或病因的发炎性疾病，包含自身免疫血液病症(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血和特发性血小板减少)、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-约翰逊综合征、特发性口炎性腹泻、自身免疫发炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、内分泌性眼病、格雷夫斯病、结节病、肺泡炎、慢性过敏性局部肺炎、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化、(前和后)葡萄膜炎、干燥性角结膜炎和春季角膜结膜炎、肺间质纤维化、牛皮癣性关节炎和肾小球肾炎(有和无肾病综合征，例如包含特发性肾病综合征或微小病变肾病)，再狭窄、心肥大、动脉粥样硬化、心肌梗塞、缺血性中风和充血性心力衰竭，阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病和脑缺血和由创伤性损伤、谷氨酸神经毒性和低氧症造成的神经退化性疾病。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)抑制剂。在一些实施例中，PI3K抑制剂选自艾德昔布(idelalisib)(
Figure BPA0000292776530004751
吉利德(Gilead))，阿普昔布(alpelisib)(BYL719，诺华)，塔瑟昔布(taselisib)(GDC-0032，基因泰克/罗氏)；皮克立西(pictilisib)(GDC-0941，基因泰克/罗氏)；考帕昔布(copanlisib)(BAY806946，拜耳)；德弗昔布(duvelisib)(以前的IPI-145，无限制药(Infinity Pharmaceuticals))；PQR309(瑞士匹克制药(Piqur Therapeutics，Switzerland))；和TGR1202(以前的RP5230，TG制药)。
根据本发明的方法的化合物和组合物可以使用对于治疗癌症、自身免疫病症、增生性病症、发炎性病症、神经退化性或神经病症、精神分裂症、骨相关病症、肝病或心脏病症或减轻其严重程度有效的任何量和任何投与途径来投与。所需的确切量将因个体而异，取决于个体的物种、年龄和一般状况、感染的严重程度、特定试剂、其投与模式等。优选地以单位剂型配制本发明化合物以易于投药和实现剂量均一性。如本文所用，表述“单位剂型”是指适合于待治疗患者的试剂的物理离散单位。然而，应理解，本发明化合物和组合物的总日用量将由主治医师在合理医学判断范围内决定。针对任何特定患者或生物体的特定有效剂量水平将取决于多种因素，其包含所治疗的病症和病症的严重程度；所用特定化合物的活性；所用特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用特定化合物的投与时间、投与途径和排泄率；治疗持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物；和医学领域中熟知的类似因素。如本文所用，术语“患者”意指动物，优选地是哺乳动物，并且最优选地是人类。
本发明的药学上可接受的组合物可以取决于所治疗感染的严重程度，经口、经直肠、非经肠、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏或滴剂)、经颊、作为经口或经鼻喷雾等向人类和其它动物投与。在某些实施例中，本发明化合物可经口或非经肠以每天约0.01mg/kg到约50mg/kg并且优选约1mg/kg到约25mg/kg个体体重的剂量水平一天一或多次投与，以获得所需治疗作用。
用于经口投药的液体剂型包含但不限于药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物外，液体剂型还可以含有所属领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯和其混合物。除惰性稀释剂之外，口服组合物还可包含佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可以根据已知技术使用适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂也可以为于无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如呈于1，3-丁二醇中的溶液形式。可以采用的可接受媒剂和溶剂尤其为水、林格氏溶液、U.S.P.及等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油常规地用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以采用任何温和不挥发性油，包含合成单甘油酯或二甘油酯。此外，在可注射剂制备中使用脂肪酸，如油酸。
可注射配制物可以例如通过经细菌截留过滤器过滤或通过并入灭菌剂来灭菌，呈可以在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式。
为了延长本发明化合物的作用，通常需要使皮下或肌肉内注射的化合物缓慢吸收。这可以通过使用水溶性不良的结晶或非晶形材料的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率随后取决于其溶解速率，溶解速率转而可取决于晶体尺寸和结晶形式。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油媒剂中来实现非经肠投与的化合物形式的延迟吸收。通过形成化合物在生物可降解聚合物(如聚丙交酯-聚乙交酯)中的微胶囊基质来制造可注射积存形式。取决于化合物与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其它可生物降解聚合物的实例包含聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物包覆于与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备积存可注射配制物。
用于经直肠或经阴道投与的组合物优选是可以通过将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载剂(如可可脂、聚乙二醇，或在环境温度下是固体但在体温下是液体并且因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物的栓剂蜡)混合而制备的栓剂。
用于经口投与的固体剂型包含胶囊、片剂、丸剂、散剂及颗粒剂。在所述固体剂型中，活性化合物与以下混合：至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载剂，如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂--琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液迟延剂，如石蜡；f)吸收促进剂，如季铵化合物；g)润湿剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸附剂，如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、硫酸月桂钠和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包括缓冲剂。
还可以使用类似类型的固体组合物作为使用如乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂及颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳(如肠溶包衣和药物配制领域中熟知的其它包衣)来制备。其可以任选地含有乳浊剂，并且还可以具有使其在肠道某一部分中任选地以延迟方式仅或优先释放一或多种活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包含聚合物质和蜡。还可以使用类似类型的固体组合物作为使用如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
活性化合物还可呈具有如上文所提及的一或多种赋形剂的微囊封形式。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂及颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳(如肠溶包衣、释放控制包衣和药物配制领域中熟知的其它包衣)来制备。在所述固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(如蔗糖、乳糖或淀粉)掺合。如惯例，所述剂型还可以包括除惰性稀释剂以外的额外物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包括缓冲剂。其可以任选地含有乳浊剂，并且还可以具有使其在肠道某一部分中任选地以延迟方式仅或优先释放一或多种活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包含聚合物质和蜡。
用于局部或经皮投与本发明化合物的剂型包含软膏、糊剂、乳膏、乳剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下将活性组分与药学上可接受的载剂和任何所需的防腐剂或缓冲剂按要求掺合。眼用配制物、滴耳剂和滴眼剂也涵盖在本发明范围内。另外，本发明涵盖了使用经皮贴片，其具有提供化合物向身体的受控递送的额外优点。所述剂型可以通过将化合物溶解或分配于适当介质中来制造。还可以使用吸收增强剂来增加化合物穿过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
根据一个实施例，本发明涉及抑制生物样品中的蛋白激酶活性或降解蛋白激酶的方法，其包括使所述生物样品与本发明化合物或包括所述化合物的组合物接触的步骤。
根据另一实施例，本发明涉及抑制生物样品中IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体活性或降解IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体的方法，其包括使所述生物样品与本发明化合物或包括所述化合物的组合物接触的步骤。
如本文所用，术语“生物样品”包含但不限于细胞培养物或其提取物；自哺乳动物或其提取物获得的活检材料；和血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其它体液或其提取物。
抑制蛋白激酶或选自IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4的蛋白激酶，或其突变体、生物样品中的活性和/或将其降解可用于所属领域的技术人员已知的多种目的。所述目的的实例包含但不限于输血、器官移植、生物样本储存和生物分析。
本发明的另一实施例涉及一种降解患者的蛋白激酶和/或抑制蛋白激酶活性的方法，其包括向所述患者投与本发明化合物或包括所述化合物的组合物的步骤。
根据另一实施例，本发明涉及一种降解患者中IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体中的一或多个和/或抑制其活性的方法，其包括向所述患者投与本发明化合物或包括所述化合物的组合物的步骤。在其它实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者中由IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体中的一或多个介导的病症的方法，其包括向所述患者投与根据本发明的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。所述病症详细描述在本文中。
取决于待治疗的特定病状或疾病，通常投与以治疗所述病状的额外治疗剂也可以存在于本发明组合物中。如本文所用，通常投与以治疗特定疾病或病状的额外治疗剂被称为“适于所治疗的疾病或病状”。
本发明的化合物也可以有利地与其它抗增生性化合物组合使用。所述抗增生性化合物包含芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷化化合物；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗赘生性抗代谢物；铂化合物；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶的活性的化合物；高那瑞林激动剂；抗雄激素；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；双膦酸盐；生物反应调节剂；抗增生性抗体；肝素酶抑制剂；Ras致癌同功异型物的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗恶性血液病的化合物；靶向、降低或抑制Flt-3的活性的化合物；Hsp90抑制剂，如来自康福马制药的17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-AAG，NSC330507)、17-二甲氨基乙氨基-17-脱甲氧基-格尔德霉素(17-DMAG，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺
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纺锤体驱动蛋白抑制剂，如来自葛兰素史克的SB715992或SB743921，或来自孔比纳托克斯的喷他脒/氯丙嗪；MEK抑制剂，如来自阿莱生物制药的ARRY142886、来自阿斯利康公司的AZD6244、来自辉瑞的PD181461和甲酰四氢叶酸。
如本文所用，术语“芳香酶抑制剂”涉及一种抑制雌激素产生，例如底物雄烯二酮和睾酮分别转化为雌酮和雌二醇的化合物。所述术语包含但不限于类固醇，尤其阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)和福美司坦(formestane)；和尤其非类固醇，尤其胺鲁米特(aminoglutethimide)、罗谷亚胺(roglethimide)、吡鲁米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾内酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏罗唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和来曲唑(letrozole)。依西美坦以商标名AromasinTM出售。福美司坦以商标名LentaronTM出售。法屈唑以商标名AfemaTM出售。阿那曲唑以商标名ArimidexTM出售。来曲唑以商标名FemaraTM或FemarTM出售。胺鲁米特以商标名OrimetenTM出售。包括为芳香酶抑制剂的化学治疗剂的本发明的组合尤其适用于治疗激素受体阳性肿瘤，如乳房肿瘤。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为抑制细胞增殖、血管生成和葡萄糖吸收的mTOR抑制剂。在一些实施例中，mTOR抑制剂为依维莫司(everolimus)(
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诺华)；坦罗莫司(temsirolimus)(
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辉瑞)；和西罗莫司(sirolimus)(
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辉瑞)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为芳香酶抑制剂。在一些实施例中，芳香酶抑制剂选自依西美坦(
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辉瑞)；阿那塔唑(anastazole)(
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阿斯利康公司)和来曲唑(letrozole)(
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诺华)。
如本文所用，术语“抗雌激素”涉及在雌激素受体水平上拮抗雌激素作用的化合物。所述术语包含但不限于他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、雷诺昔酚(raloxifene)和雷诺昔酚盐酸盐。他莫昔芬以商标名NolvadexTM出售。雷洛昔芬盐酸盐以商标名EvistaTM出售。氟维司群可以商标名FaslodexTM投与。包括为抗雌激素的化学治疗剂的本发明的组合尤其适用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，如乳房肿瘤。
如本文所用，术语“抗雄激素”涉及任何能够抑制雄激素的生物作用的物质且包含但不限于比卡鲁胺(bicalutamide)(CasodexTM)。如本文所用，术语“性腺释素激动剂”包含但不限于阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林可以商标名ZoladexTM投与。
如本文所用，术语“拓扑异构酶I抑制剂”包含但不限于拓扑替康、吉马替康(gimatecan)、伊立替康、喜树碱(camptothecian)和其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱结合物PNU-166148。伊立替康可以例如以其市售形式，例如以商标CamptosarTM投与。拓扑替康以商标名HycamptinTM出售。
如本文所用，术语“拓扑异构酶II抑制剂”包含但不限于蒽环霉素，如小红莓(包含脂质体配制物，如CaelyxTM)、道诺霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾达霉素(idarubicin)和奈莫柔比星(nemorubicin)，蒽醌米托蒽醌(mitoxantrone)和洛索蒽醌(losoxantrone)，和鬼臼毒素(podophillotoxine)依托泊苷(etoposide)和替尼泊甙(teniposide)。依托泊苷以商标名EtopophosTM出售。替尼泊苷以商标名VM 26-Bristol出售。小红莓以商标名AcriblastinTM或AdriamycinTM出售。表柔比星以商标名FarmorubicinTM出售。艾达霉素以商标名ZavedosTM出售。米托蒽醌以商标名Novantron出售。
术语“微管活性剂”涉及微管稳定化、微管去稳定化化合物和微管蛋白(microtublin)聚合抑制剂，其包含但不限于紫杉烷，如太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇；长春花生物碱，如长春碱或硫酸长春碱、长春新碱或硫酸长春新碱和长春瑞宾(vinorelbine)；迪斯德莫来(discodermolide)；秋水仙碱(cochicine)和埃博霉素(epothilone)和其衍生物。太平洋紫杉醇以商标名TaxolTM出售。多烯紫杉醇以商标名TaxotereTM出售。硫酸长春碱以商标名Vinblastin R.PTM出售。硫酸长春新碱以商标名FarmistinTM出售。
如本文所用，术语“烷基化剂”包含但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑(melphalan)或亚硝基脲(BCNU或格立得(Gliadel))。环磷酰胺以商标名CyclostinTM出售。异环磷酰胺以商标名HoloxanTM出售。
术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰基酶并且具有抗增生活性的化合物。此包含但不限于辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。
术语“抗赘生性抗代谢物”包含但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、DNA去甲基化合物(如5-氮杂胞苷(5-azacytidine)和地西他滨(decitabine))、甲氨蝶呤和依达曲沙(edatrexate)以及叶酸拮抗剂(如培美曲塞)。卡培他滨以商标名XelodaTM出售。吉西他滨以商标名GemzarTM出售。
如本文所用，术语“铂化合物”包含但不限于卡铂、顺铂(cis-platin)、顺铂(cisplatinum)和奥沙利铂(oxaliplatin)。卡铂可例如以其市售形式，例如以商标CarboplatTM投与。奥沙利铂可例如以其市售形式，例如以商标EloxatinTM投与。
如本文所用，术语“Bcl-2抑制剂”包含但不限于对B细胞淋巴瘤2蛋白(Bcl-2)具有抑制活性的化合物，包含但不限于ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿朴棉子酚(apogossypol)、艾森塔(Ascenta)的泛Bcl-2抑制剂、姜黄素(和其类似物)、双重Bcl-2/Bcl-xL抑制剂(无限制药(Infinity Pharmaceuticals)/诺华制药(Novartis Pharmaceuticals))、根纳三思(Genasense)(G3139)、HA14-1(和其类似物；参见WO2008118802)、那维克拉(navitoclax)(和其类似物，参见US7390799)、NH-1(沈阳药科大学(Shenayng PharmaceuticalUniversity))、奥巴克拉(obatoclax)(和其类似物，参见WO2004106328)、S-001(誉衡药业(Gloria Pharmaceuticals))、TW系列化合物(密歇根大学(Univ.of Michigan))以及维奈妥拉(venetoclax)。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂是小分子治疗剂。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂是肽模拟物。
如本文所用，术语“靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性；或蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；或其它抗血管生成化合物”包含但不限于蛋白质酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，如a)靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)的活性的化合物，如靶向、降低或抑制PDGFR的活性的化合物，尤其抑制PDGF受体的化合物，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼(imatinib)、SU101、SU6668和GFB-111；b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)的活性的化合物；c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)的活性的化合物，如靶向、降低或抑制IGF-IR的活性的化合物，尤其抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物，或靶向IGF-I受体或其生长因子的细胞外域的抗体；d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物，或肝配蛋白B4抑制剂；e)靶向、降低或抑制AxI受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶的活性的化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶的活性的化合物，如伊马替尼；h)靶向、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(其是PDGFR家族的一部分)的活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物，尤其抑制c-Kit受体的化合物，如伊马替尼；i)靶向、降低或抑制c-Abl家族的成员、其基因融合产物(例如BCR-Abl激酶)和突变体的活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Abl家族成员和其基因融合产物的活性的化合物，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼或尼罗替尼(nilotinib)(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；PD173955，来自帕克戴维(ParkeDavis)；或达沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)；j)靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶的Raf家族的成员、MEK、SRC、JAK/泛JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、TYK2、BTK和TEC家族的成员，和/或周期素依赖性激酶家族(CDK)的成员的活性的化合物，包含星形孢菌素(staurosporine)衍生物，如米哚妥林(midostaurin)；其它化合物的实例包含UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔藓虫素(Bryostatin)1、哌立福新(Perifosine)；伊莫福新(llmofosine)；RO 318220和RO 320432；GO 6976；lsis3521；LY333531/LY379196；异喹啉(isochinoline)化合物；FTI；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；k)靶向、降低或抑制蛋白质-酪氨酸激酶抑制剂的活性的化合物，如靶向、降低或抑制蛋白质-酪氨酸激酶抑制剂(包含甲磺酸伊马替尼(GleevecTM)或泰福斯汀(tyrphostin)，如泰福斯汀A23/RG-50810；AG 99；泰福斯汀AG 213；泰福斯汀AG1748；泰福斯汀AG 490；泰福斯汀B44；泰福斯汀B44(+)对映异构体；泰福斯汀AG 555；AG494；泰福斯汀AG 556、AG957和阿达弗斯汀(adaphostin)(4-{[(2，5-二羟苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC 680410，阿达弗斯汀))的活性的化合物；l)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶(呈均二聚体或杂二聚体形式的EGFR1ErbB2、ErbB3、ErbB4)和其突变体的表皮生长因子家族的活性的化合物，如靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族的活性的化合物，尤其为抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员，如EGF受体ErbB2、ErbB3和ErbB4或结合到EGF或EGF相关配体的化合物、蛋白质或抗体，CP 358774、ZD 1839、ZM 105180；曲妥珠单抗(trastuzumab)(HerceptinTM)、西妥昔单抗(cetuximab)(ErbituxTM)、易瑞沙(Iressa)、特罗凯(Tarceva)、OSI-774、C1-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3和7H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶衍生物；m)靶向、降低或抑制c-Met受体的活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Met的活性的化合物，尤其抑制c-Met受体的激酶活性的化合物，或靶向c-Met的细胞外域或结合到HGF的抗体，n)靶向、降低或抑制一或多个JAK家族成员(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2和/或泛JAK)的激酶活性的化合物，包含但不限于PRT-062070、SB-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫罗替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼(tofacitinib)和芦可替尼(ruxolitinib)；o)靶向、降低或抑制PI3激酶(PI3K)的激酶活性的化合物，包含但不限于ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布(buparlisib)、皮克特昔布(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、达妥昔布(dactolisib)、XL-147、XL-765和艾德昔布；和q)靶向、降低或抑制刺猬蛋白(Hh)或平滑受体(SMO)路径的信号传导作用的化合物，包含但不限于环巴胺(cyclopamine)、维莫德吉(vismodegib)、伊曲康唑(itraconazole)、伊莫德吉(erismodegib)和IPI-926(萨瑞德吉(saridegib))。
靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物例如为磷酸酶1抑制剂、磷酸酶2A抑制剂或CDC25抑制剂，如冈田井酸(okadaic acid)或其衍生物。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为生长因子拮抗剂，如血小板衍生生长因子(PDGF)或表皮生长因子(EGF)或其受体(EGFR)的拮抗剂。经过批准的可以用于本发明的PDGF拮抗剂包含奥拉单抗(olaratumab)(
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礼来公司)。经过批准的可以用于本发明的EGFR拮抗剂包含西妥昔单抗(cetuximab)(
Figure BPA0000292776530004832
礼来公司)；耐昔妥珠单抗(necitumumab)(
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礼来公司)，帕尼单抗(panitumumab)(
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安进)；和奥希替尼(osimertinib)(靶向活化的EGFR，
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阿斯利康公司)。
如本文所用、术语“PI3K抑制剂”包含但不限于具有针对磷脂酰肌醇-3-激酶家族中的一或多种酶的抑制活性的化合物、包含但不限于PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101和p87。适用于本发明的PI3K抑制剂的实例包含但不限于ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布、皮克特昔布、PF-4691502、BYL-719、达妥昔布、XL-147、XL-765和艾德昔布。
如本文所用，术语“BTK抑制剂”包含但不限于具有针对布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)的抑制活性的化合物，包含但不限于AVL-292和依鲁替尼。
如本文所用，术语“SYK抑制剂”包含但不限于具有针对脾酪氨酸激酶(SYK)的抑制活性的化合物，包含但不限于PRT-062070、R-343、R-333、伊赛利尔(Excellair)、PRT-062607和福他替尼(fostamatinib)。
BTK抑制化合物的其它实例和可通过所述化合物与本发明化合物组合治疗的病状可以见于WO2008039218和WO2011090760中，所述专利的全部内容以引入的方式并入本文中。
SYK抑制化合物的其它实例和可通过所述化合物与本发明化合物组合治疗的病状可以见于WO2003063794、WO2005007623和WO2006078846中，所述专利的全部内容以引用的方式并入本文中。
PI3K抑制化合物的其它实例和可通过所述化合物与本发明化合物组合治疗的病状可见于WO2004019973、WO2004089925、WO2007016176、US8138347、WO2002088112、WO2007084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554和WO2007044729中，所述专利的全部内容以引用的方式并入本文中。
JAK抑制化合物的其它实例和可通过所述化合物与本发明化合物组合治疗的病状可以见于WO2009114512、WO2008109943、WO2007053452、WO2000142246和WO2007070514中，所述专利的全部内容以引入的方式并入本文中。
其它抗血管生成化合物包含具有另一种活性机制，例如与蛋白质或脂质激酶抑制无关的活性机制的化合物，例如沙立度胺(thalidomide)(ThalomidTM)和TNP-470。
适用于与本发明化合物组合使用的蛋白酶体抑制剂的实例包含但不限于硼替佐米(bortezomib)、戒酒硫(disulfiram)、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate，EGCG)、盐孢菌素A、卡非唑米(carfilzomib)、ONX-0912、CEP-18770和MLN9708。
靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物例如为磷酸酶1抑制剂、磷酸酶2A抑制剂或CDC25抑制剂，如冈田井酸或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物包含但不限于视黄酸、α-γ-或δ-生育酚或α-γ-或δ-生育三烯酚。
如本文所用，术语环加氧酶抑制剂包含但不限于Cox-2抑制剂，5-烷基取代的2-芳氨基苯乙酸和衍生物，如塞内昔布(celecoxib)(CelebrexTM)、罗非昔布(rofecoxib)(VioxxTM)、依托昔布(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)或5-烷基-2-芳氨基苯乙酸，如5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)苯乙酸，卢米罗可(lumiracoxib)。
如本文所用，术语“双膦酸盐”包含但不限于依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替鲁膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿仑膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)和唑来膦酸(zoledronic acid)。依替膦酸以商标名DidronelTM出售。氯膦酸以商标名BonefosTM出售。替鲁膦酸以商标名SkelidTM出售。帕米膦酸以商标名ArediaTM出售。阿仑膦酸以商标名FosamaxTM出售。伊班膦酸以商标名BondranatTM出售。利塞膦酸以商标名ActonelTM出售。唑来膦酸以商标名ZometaTM出售。术语“mTOR抑制剂”涉及抑制哺乳动物的雷帕霉素(rapamycin)标靶(mTOR)并且具有抗增生活性的化合物，如西罗莫司(sirolimus)
Figure BPA0000292776530004841
依维莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
如本文所用，术语“肝素酶抑制剂”是指靶向、减少或抑制硫酸肝素降解的化合物。所述术语包含但不限于PI-88。如本文所用，术语“生物反应调节剂”是指淋巴激素或干扰素。
如本文所用，术语“Ras致癌同功异型物(如H-Ras、K-Ras或N-Ras)的抑制剂”是指靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物；例如“法呢基转移酶抑制剂”，如L-744832、DK8G557或R115777(ZarnestraTM)。如本文所用，术语“端粒酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是抑制端粒酶受体的化合物，如端粒酶素(telomestatin)。
如本文所用，术语“甲硫氨酸氨肽酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物包含但不限于苯胍麦(bengamide)或其衍生物。
如本文所用，术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包含但不限于硼替佐米(Bortezomib)(VelcadeTM)，)；卡非唑米(carfilzomib)(
Figure BPA0000292776530004851
安进)；和埃沙佐米(ixazomib)(
Figure BPA0000292776530004852
武田)和MLN 341。
如本文所用，术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP”抑制剂)包含但不限于胶原蛋白肽模拟和非肽模拟抑制剂、四环素衍生物，例如氧肟酸盐肽模拟抑制剂巴马司他(batimastat)和其经口生物可用的类似物马立马司他(marimastat)(BB-2516)、普啉司他(prinomastat)(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所用，术语“用于治疗恶性血液病的化合物”包含但不限于FMS样酪氨酸激酶抑制剂，其是靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)的活性的化合物；干扰素，1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；和ALK抑制剂，其是靶向、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物尤其为抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白或抗体，如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248和MLN518。
如本文所用，术语“HSP90抑制剂”包含但不限于靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物；通过泛素蛋白体路径降解、靶向、减少或抑制HSP90客户蛋白(clientprotein)的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，如17-烯丙基氨基、17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)(一种格尔德霉素衍生物)；其它格尔德霉素相关化合物；根赤壳菌素(radicicol)；和HDAC抑制剂。
如本文所用，术语“抗增生性抗体”包含但不限于曲妥珠单抗(HerceptinTM)、曲妥珠单抗-DM1、爱必妥(erbitux)、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗
Figure BPA0000292776530004861
PRO64553(抗CD40)和2C4抗体。抗体意指完整单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2种完整抗体形成的多特异性抗体以及抗体片段，只要其展现所需生物活性。
为治疗急性骨髓白血病(AML)，本发明的化合物可以与标准白血病疗法组合，尤其与用于治疗AML的疗法组合使用。特定来说，本发明的化合物可以与例如法呢基转移酶抑制剂和/或其它适用于治疗AML的药物，如道诺霉素、阿霉素(Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、艾达霉素、卡铂(Carboplatinum)和PKC412组合投与。
其它抗白血病化合物包含例如Ara-C，一种嘧啶类似物，它是脱氧胞苷的2′-α-羟基核糖(阿糖胞苷)衍生物。也包含次黄嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)的嘌呤类似物。靶向、降低或抑制如丁酸钠和辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂的活性的化合物抑制被称为组蛋白脱乙酰基酶的酶的活性。特定的HDAC抑制剂包含MS275、SAHA、FK228(以前的FR901228)、曲古抑菌素A(Trichostatin A)和US 6,552,065中所揭示的化合物，包含但不限于N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，和N-羟基-3-[4-[(2-羟乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，尤其乳酸盐。如本文所用，生长抑素(somatostatin)受体拮抗剂是指靶向、处理或抑制生长抑素受体的化合物，如奥曲肽(octreotide)和SOM230。肿瘤细胞破坏方法是指如电离辐射的方法。上下文中提及的术语“电离辐射”意指以电磁射线(如X射线和γ射线)或粒子(如α和β粒子)形式进行的电离辐射。电离辐射于但不限于放射疗法中提供且在所属领域中已知。参见赫尔曼(Hellman)，《放射疗法的原理，癌症，肿瘤学的原理和实践(Principles of Radiation Therapy，Cancer，in Principles and Practice ofOncology)》，德维塔(Devita)等人编，第4版，第1卷，第248-275页(1993)。
也包含EDG结合剂和核糖核苷酸还原酶抑制剂。如本文所用，术语“EDG结合剂”是指一类调节淋巴细胞再循环的免疫抑制剂，如FTY720。术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”是指嘧啶或嘌呤核苷类似物，其包含但不限于氟达拉滨和/或胞嘧啶阿糖胞苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨(cladribine)、6-巯基嘌呤(尤其针对ALL与ara-C组合)和/或喷司他丁(pentostatin)。核糖核苷酸还原酶抑制剂尤其是羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1，3-二酮衍生物。
还尤其包含VEGF的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体，如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪丁二酸盐；AngiostatinTM；EndostatinTM；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；或抗VEGF抗体或抗VEGF受体抗体，如rhuMAb和RHUFab，VEGF适体，如玛曲供(Macugon)；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2 IgGI抗体、安吉酶(Angiozyme)(RPI4610)和贝伐单抗(AvastinTM)。
如本文所用，光动力疗法是指使用某些称作光敏化合物的化学品治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法的实例包含用如VisudyneTM和卟吩姆钠(porfimer sodium)的化合物治疗。
如本文所用，血管生成抑制性类固醇是指阻断或抑制血管生成的化合物，如阿奈可他(anecortave)、曲安西龙(triamcinolone)、氢化可的松、11-α-表氢化皮质醇(11-α-epihydrocotisol)、脱氧皮醇(cortexolone)、17α-羟基孕酮(17α-hydroxyprogesterone)、皮质酮(corticosterone)、去氧皮质酮、睾酮、雌酮和地塞米松。
含有皮质类固醇的植入物是指如氟轻松(fluocinolone)和地塞米松的化合物。
其它化学治疗化合物包含但不限于植物碱、激素化合物和拮抗剂；生物反应调节剂，优选为淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混杂化合物或具有其它或未知作用机制的化合物。
本发明化合物也适用作与如消炎、支气管扩张或抗组胺原料药的其它原料药组合使用的协同治疗化合物，尤其用于治疗如上文所提及的那些阻塞性或发炎性气道疾病，例如作为所述药物的治疗活性增效剂或作为减少所述药物的所需剂量或潜在副作用的手段。本发明化合物可以与其它原料药以固定药物组合物形式混合或其可以单独、在其它原料药之前、同时或之后投与。因此，本发明包含如上文描述的本发明化合物与消炎、支气管扩张、抗组胺药或止咳原料药的组合，所述本发明化合物和所述原料药的药物组成相同或不同。
适合的消炎药包含类固醇，尤其是糖皮质类固醇，如布地奈德(budesonide)、二丙酸倍氯米松(beclamethasone dipropionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、环索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米松(mometasone furoate)；非类固醇糖皮质激素受体激动剂；LTB4拮抗剂，如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247；LTD4拮抗剂，如孟鲁司特(montelukast)和扎鲁司特(zafirlukast)；PDE4抑制剂，如西洛司特(cilomilast)(
Figure BPA0000292776530004871
葛兰素史克)、罗氟司特(Roflumilast)(百克顿(BykGulden))、V-11294A(纳普(Napp))、BAY19-8004(拜耳)、SCH-351591(先灵葆雅(Schering-Plough))、阿罗茶碱(Arofylline)(艾美罗医用药物(Almirall Prodesfarma))、PD189659/PD168787(帕克-戴维斯(Parke-Davis))、AWD-12-281(爱斯达制药(Asta Medica))、CDC-801(塞尔基因)、SeICID(TM)CC-10004(塞尔基因)、VM554/UM565(瑞纳里斯(Vernalis))、T-440(田边(Tanabe))、KW-4490(协和发酵工业(Kyowa Hakko Kogyo))；A2a激动剂；A2b拮抗剂；和β-2肾上腺素受体激动剂，如沙丁胺醇(albuterol)(羟甲叔丁肾上腺素(salbutamol))、间羟异丙肾上腺素、特布他林(terbutaline)、沙美特罗(salmeterol)、非诺特罗(fenoterol)、丙卡特罗(procaterol)且尤其福莫特罗(formoterol)和其药学上可接受的盐。适合的支气管扩张药包含抗胆碱或抗毒蕈碱化合物，尤其是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐和CHF 4226(奇赛(Chiesi))和格隆溴铵(glycopyrrolate)。
适合的抗组胺原料药包含西替利嗪盐酸盐(cetirizine hydrochloride)、乙酰氨基酚、反丁烯二酸氯马斯汀(fumarate clemastine)、普鲁米近(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明(diphenhydramine)和菲索芬那定盐酸盐(fexofenadine hydrochloride)、阿伐斯丁(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮拉斯汀(azelastine)、依巴司汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑司汀(mizolastine)和特非拉丁(tefenadine)。
本发明化合物与消炎药的其它适用组合是与趋化因子受体的拮抗剂，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，尤其是CCR-5拮抗剂，如先灵葆雅拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D，和武田拮抗剂，如氯化N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-铵(TAK-770)的那些组合。
以代码号、通用或商标名鉴别的活性化合物的结构可以从标准概要《摩克索引(The Merck Index)》的现行版本或从数据库，例如专利国际(Patents International)(例如IMS世界公开(IMS World Publications))获得。
本发明化合物还可以与已知治疗方法(例如投与激素或辐射)组合使用。在某些实施例中，提供的化合物用作放射增敏剂，尤其用于治疗对于放射疗法展现不良敏感性的肿瘤。
本发明化合物可以单独或与一或多种其它治疗化合物组合投与，可能的组合疗法采取固定组合形式或交错或彼此独立地提供本发明化合物和一或多种其它治疗化合物的投与，或组合投与固定组合和一或多种其它治疗化合物。可以此外或另外投与本发明化合物，尤其与化学疗法、放射疗法、免疫疗法、光电疗法、手术干预或这些的组合组合以用于肿瘤疗法。如上文所描述，正如其它治疗策略的情形下的辅助疗法，长期疗法也是同样可能的。其它可能的治疗是用于维持患者在肿瘤消退后的状态的疗法或甚至化学预防疗法，例如，对有风险的患者来说。
那些额外试剂可以与含有本发明化合物的组合物分开投与，作为多次给药方案的一部分。或者，那些试剂可以是单一剂型的一部分，在单一组合物中与本发明化合物混合在一起。如果作为多次给药方案的一部分投与，那么两种活性剂可以同时、依序或距彼此一定时间段(通常距彼此五小时内)内提供。
如本文所用，术语“组合(combination)”、“组合(combined)”和相关术语是指同时或依序投与根据本发明的治疗剂。举例来说，本发明化合物可以与另一治疗剂以分开的单位剂型同时或依序或一起以单一单位剂型形式投与。因此，本发明提供一种包括本发明化合物、额外治疗剂和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的单一单位剂型。
可以与载剂材料组合以产生单一剂型的本发明化合物和额外治疗剂(在如上所述包括额外治疗剂的那些组合物中)的量将取决于所治疗的宿主和特定投药模式。优选地，应配制本发明组合物以使得可以投与剂量介于0.01-100毫克/千克体重/天之间的本发明化合物。
在包括额外治疗剂的那些组合物中，所述额外治疗剂和本发明化合物可以协同地起作用。因此，所述组合物中额外治疗剂的量将小于仅利用所述治疗剂的单一疗法中所需的量。在所述组合物中，可以投与剂量介于0.01-1,000微克/千克体重/天之间的额外治疗剂。
存在于本发明的组合物中的一或多种其它治疗剂的量可以不超过通常将投与的在包括所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物中的量。优选地，本发明所揭示的组合物中一或多种其它治疗剂的量将在通常存在于包括所述试剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的量的约50％到100％范围内。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂以通常针对所述试剂投与的量的约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％的剂量投与。如本文所用，短语“通常投与的”意指根据FDA说明书插页，所批准的FDA批准治疗剂的给药量。
本发明化合物或其药物组合物也可以并入到用于涂布可植入医疗装置的组合物中，所述可植入医疗装置如假体、人工瓣膜、人工血管、支架和导管。血管支架例如已用于克服再狭窄(损伤后血管壁再变窄)。然而，使用支架或其它可植入装置的患者有形成凝块或血小板活化的风险。可以通过用包括激酶抑制剂的药学上可接受的组合物预涂布装置来预防或减轻这些不需要的作用。涂布有本发明化合物的可植入装置为本发明的另一实施例。
示范性免疫肿瘤学试剂
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为免疫肿瘤学试剂。如本文所用，术语“免疫肿瘤学试剂”是指有效增强、刺激和/或上调个体的免疫反应的试剂。在一些实施例中，免疫肿瘤学试剂与本发明化合物一起投与在治疗癌症中具有协同作用。
免疫肿瘤学试剂可以是例如小分子药物、抗体或生物或小分子。生物免疫肿瘤学试剂的实例包含但不限于癌症疫苗、抗体和细胞因子。在一些实施例中，抗体为单克隆抗体。在一些实施例中，单克隆抗体为人类化或人类的。
在一些实施例中，免疫肿瘤学试剂为T细胞上(i)刺激(包含协同刺激)受体的激动剂或(ii)抑制(包含协同抑制)信号的拮抗剂，这两者均引起抗原特异性T细胞反应的扩增。
刺激和抑制分子中的某些为免疫球蛋白超家族(IgSF)的成员。结合到协同刺激或协同抑制受体的一个重要的膜结合配体家族为B7家族，其包含B7-1、B7-2、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)和B7-H6。结合到协同刺激或协同抑制受体的另一膜结合配体家族为结合到同源TNF受体家族成员的分子的TNF家族，其包含CD40和CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在一些实施例中，免疫肿瘤学试剂为抑制T细胞活化的细胞因子(例如I-L6、IL-10、TGF-β、VEGF和其它免疫抑制细胞因子)或刺激T细胞活化，以刺激免疫反应的细胞因子。
在一些实施例中，本发明化合物与免疫肿瘤学试剂的组合可以刺激T细胞反应。在一些实施例中，免疫肿瘤学试剂为：(i)抑制T细胞活化的蛋白质(例如免疫检查点抑制剂)，如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1和TIM-4的拮抗剂；或(ii)刺激T细胞活化的蛋白质，如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3和CD28H的激动剂。
在一些实施例中，免疫肿瘤学试剂为NK细胞上的抑制受体的拮抗剂或NK细胞上的活化受体的激动剂。在一些实施例中，免疫肿瘤学试剂为KIR的拮抗剂，如利瑞鲁单抗(lirilumab)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学试剂为抑制或耗乏巨噬细胞或单核细胞的试剂，包含但不限于CSF-1R拮抗剂，如CSF-1R拮抗剂抗体，包含RG7155(WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)或FPA-008(WO11/140249；WO13169264；WO14/036357)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学试剂选自接合正协同刺激受体的激动性试剂、减少通过抑制受体的信号传导的阻断剂、拮抗剂和全身性增加抗肿瘤T细胞的频率的一或多种试剂、克服肿瘤微环境内的不同免疫抑制路径(例如，阻断抑制受体接合(例如，PD-L1/PD-1相互作用)、耗乏或抑制Treg(例如，使用抗CD25单克隆抗体(例如，达利珠单抗(daclizumab))或通过离体抗CD25珠粒耗乏)、抑制代谢酶(如IDO)或逆转/阻止T细胞能量或耗竭)的试剂，以及触发肿瘤部位处的固有免疫活化和/或发炎的试剂。
在一些实施例中，免疫肿瘤学试剂为CTLA-4拮抗剂。在一些实施例中，CTLA-4拮抗剂为拮抗性CTLA-4抗体。在一些实施例中，拮抗性CTLA-4抗体为益伏(YERVOY)(伊匹单抗(ipilimumab))或曲美单抗(tremelimumab)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学试剂为PD-1拮抗剂。在一些实施例中，通过输注投与PD-1拮抗剂。在一些实施例中，免疫肿瘤学试剂为特异性结合于程序性死亡-1(PD-1)受体并且抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分。在一些实施例中，PD-1拮抗剂为拮抗性PD-1抗体。在一些实施例中，拮抗性PD-1抗体为欧狄沃(OPDIVO)(纳武单抗(nivolumab))、克珠达(KEYTRUDA)(派立珠单抗(pembrolizumab))或MEDI-0680(AMP-514；WO2012/145493)。在一些实施例中，免疫肿瘤学试剂可以是匹立珠单抗(pidilizumab)(CT-011)。在一些实施例中，免疫肿瘤学试剂为由融合到IgG1的Fc部分的PD-L2(B7-DC)的细胞外域构成的重组蛋白，称为AMP-224。
在一些实施例中，免疫肿瘤学试剂为PD-L1拮抗剂。在一些实施例中，PD-L1拮抗剂为拮抗性PD-L1抗体。在一些实施例中，PD-L1抗体为MPDL3280A(RG7446；WO2010/077634)、度伐单抗(durvalumab)(MEDI4736)、BMS-936559(WO2007/005874)和MSB0010718C(WO2013/79174)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学试剂为LAG-3拮抗剂。在一些实施例中，LAG-3拮抗剂为拮抗性LAG-3抗体。在一些实施例中，LAG3抗体为BMS-986016(WO10/19570，WO14/08218)，或IMP-731或IMP-321(WO08/132601，WO009/44273)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学试剂为CD137(4-1BB)激动剂。在一些实施例中，CD137(4-1BB)激动剂为激动性CD137抗体。在一些实施例中，CD137抗体为乌瑞鲁单抗(urelumab)或PF-05082566(WO12/32433)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学试剂为GITR激动剂。在一些实施例中，GITR激动剂为激动性GITR抗体。在一些实施例中，GITR抗体为BMS-986153、BMS-986156、TRX-518(WO006/105021，WO009/009116)或MK-4166(WO11/028683)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学试剂为吲哚胺(2，3)-双加氧酶(IDO)拮抗剂。在一些实施例中，IDO拮抗剂选自艾卡哚司他(epacadostat)(INCB024360，因塞特)；吲哚莫德(indoximod)(NLG-8189，新联基因公司(NewLink Genetics Corporation))；卡帕替尼(capmanitib)(INC280，诺华)；GDC-0919(基因泰克/罗氏)；PF-06840003(辉瑞)；BMS：F001287(百时美施贵宝公司)；Phy906/KD108(惠德制药(Phytoceutica))；分解犬尿氨酸的酶(犬尿氨酸酶(Kynase)，凯恩制药(Kyn Therapeutics))；和NLG-919(WO09/73620，WO009/1156652，WO11/56652，WO12/142237)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学试剂为OX40激动剂。在一些实施例中，OX40激动剂为激动性OX40抗体。在一些实施例中，OX40抗体为MEDI-6383或MEDI-6469。
在一些实施例中，免疫肿瘤学试剂为OX40L拮抗剂。在一些实施例中，OX40L拮抗剂为拮抗性OX40抗体。在一些实施例中，OX40L拮抗剂为RG-7888(WO06/029879)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学试剂为CD40激动剂。在一些实施例中，CD40激动剂为激动性CD40抗体。在一些实施例中，免疫肿瘤学试剂为CD40拮抗剂。在一些实施例中，CD40拮抗剂为拮抗性CD40抗体。在一些实施例中，CD40抗体为鲁卡木单抗(lucatumumab)或达西珠单抗(dacetuzumab)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学试剂为CD27激动剂。在一些实施例中，CD27激动剂为激动性CD27抗体。在一些实施例中，CD27抗体为瓦力单抗(varlilumab)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学试剂为MGA271(对B7H3)(WO11/109400)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学试剂为阿巴伏单抗(abagovomab)、阿达木单抗(adecatumumab)、阿夫珠单抗(afutuzumab)、阿伦珠单抗(alemtuzumab)、马安莫单抗(anatumomab mafenatox)、阿泊珠单抗(apolizumab)、阿特左单抗(atezolimab)、阿维鲁单抗(avelumab)、博纳吐单抗(blinatumomab)、BMS-936559、卡莫西单抗(catumaxomab)、度伐单抗(durvalumab)、艾卡哚司他(epacadostat)、依帕珠单抗(epratuzumab)、吲哚莫德(indoximod)、伊珠单抗奥唑米星(inotuzumab ozogamicin)、英特木单抗(intelumumab)、伊匹单抗、艾沙昔单抗(isatuximab)、拉立珠单抗(lambrolizumab)、MED14736、MPDL3280A、纳武单抗、奥必珠单抗、奥卡珠单抗(ocaratuzumab)、奥法木单抗、奥拉图单抗(olatatumab)、派立珠单抗、匹立珠单抗、利妥昔单抗、替西木单抗(ticilimumab)、萨马珠单抗(samalizumab)或曲美单抗。
在一些实施例中，免疫肿瘤学试剂为免疫刺激剂。举例来说，阻断PD-1和PD-L1抑制轴线的抗体可以释放活化的肿瘤反应性T细胞，并且已经在临床试验中展示出在数目越来越多的肿瘤组织中诱导持久的抗肿瘤反应，包含一些常规上不被视为对免疫疗法敏感的肿瘤类型。参见例如T·冈崎(Okazaki，T.)等人(2013)《自然免疫学(Nat.Immunol.)》14，1212-1218；邹(Zou)等人(2016)《科学转化医学(Sci.Transl.Med.)》8。抗PD-1抗体纳武单抗(
Figure BPA0000292776530004931
百时美施贵宝公司，也称为ONO-4538、MDX1106和BMS-936558)已展示改善患有RCC的患者的整体存活期的潜力，所述患者在先前抗血管生成疗法期间或之后经历疾病进展。
在一些实施例中，免疫调节治疗剂特异性地诱导肿瘤细胞的细胞凋亡。经过批准的可以用于本发明的免疫调节疗法包含泊马度胺(pomalidomide)(
Figure BPA0000292776530004932
塞尔基因)；来那度胺(
Figure BPA0000292776530004933
塞尔基因)；巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)(
Figure BPA0000292776530004934
LEO制药)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学试剂为癌症疫苗。在一些实施例中，癌症疫苗选自西普亮塞-T(sipuleucel-T)(
Figure BPA0000292776530004935
丹德里昂(Dendreon)/凡利亚制药(ValeantPharmaceuticals))，其已批准用于治疗无症状，或症状轻微的转移性去势抵抗性(激素难治性)前列腺癌；和塔力莫拉赫帕普(talimogene laherparepvec)(
Figure BPA0000292776530004936
比奥维克斯(BioVex)/安进，此前被称为T-VEC)，一种批准用于治疗黑素瘤中的不可切除性皮肤、皮下和淋巴结病变的经基因修饰的溶瘤病毒疗法。在一些实施例中，免疫肿瘤学试剂选自溶瘤病毒疗法，如培沙得瓦(pexastimogene devacirepvec)(培沙瓦克(PexaVec)/JX-594，西拉詹(SillaJen)/以前的詹尼克斯生物制药(Jennerex Biotherapeutics))，一种经工程化以表达GM-CSF的缺乏胸苷激酶(TK)的牛痘病毒，针对肝细胞癌(NCT02562755)和黑素瘤(NCT00429312)；佩拉里普(pelareorep)(
Figure BPA0000292776530004937
溶瘤生物科技(OncolyticsBiotech))，一种不在非RAS活化的细胞中复制的呼吸道肠道孤儿病毒(里奥病毒(reovirus))的变异体，针对许多癌症，包含结肠直肠癌(NCT01622543)；前列腺癌(NCT01619813)；头颈部鳞状细胞癌(NCT01166542)；胰腺癌(NCT00998322)；和非小细胞肺癌(NSCLC)(NCT 00861627)；艾纳德诺(enadenotucirev)(NG-348，皮索克斯(PsiOxus)，原名为ColoAd1)，一种经工程化以表达全长CD80和对T细胞受体CD3蛋白具有特异性的抗体片段的腺病毒，针对卵巢癌(NCT02028117)；转移性或晚期上皮肿瘤，如结肠直肠癌、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌和唾液腺癌(NCT02636036)；ONCOS-102(塔戈瓦(Targovax)/以前的奥可斯(Oncos))，一种经工程化以表达GM-CSF的腺病毒，针对黑素瘤(NCT03003676)；和腹膜疾病、结肠直肠癌或卵巢癌(NCT02963831)；GL-ONC1(GLV-1h68/GLV-1h153，吉纳卢公司(Genelux GmbH))，一种经工程化以分别表达β-半乳糖苷酶(β-gal)/β-葡糖苷酸酶或β-gal/人类碘化钠同向转运蛋白(hNIS)的牛痘病毒，针对腹膜癌病(NCT01443260)；输卵管癌、卵巢癌(NCT 02759588)进行研究；或CG0070(可珍西斯(Cold Genesys))，一种经工程化以表达GM-CSF的腺病毒，针对膀胱癌(NCT02365818)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学试剂选自JX-929(西拉詹/以前的詹尼克斯生物制药)，一种经工程化以表达胞嘧啶脱氨酶的缺乏TK和牛痘生长因子的牛痘病毒，其能够将前药5-氟胞嘧啶转化成细胞毒性药物5-氟尿嘧啶；TG01和TG02(塔戈瓦/以前的奥可斯)，一种靶向难以治疗的RAS突变的基于肽的免疫治疗剂；和TILT-123(TILT生物制药)，一种命名如下的经工程化的腺病毒：Ad5/3-E2F-δ24-hTNFα-IRES-hIL20；和VSV-GP(维拉制药(ViraTherapeutics))，一种经工程化以表达淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)的醣蛋白(GP)的水泡性口炎病毒(VSV)，其可以进一步经工程化以表达经设计以引发抗原特异性CD8+T细胞反应的抗原。
在一些实施例中，免疫肿瘤学试剂为经工程化以表达嵌合抗原受体或CAR的T细胞。经工程化以表达所述嵌合抗原受体的T细胞称为CAR-T细胞。
已构造由可以来源于天然配体的结合域、来源于对细胞表面抗原具有特异性的单克隆抗体的单链可变片段(scFv)，融合到作为T细胞受体(TCR)的功能末端的胞内域，如来自TCR的CD3-ζ信号传导域(其能够在T淋巴细胞中产生活化信号)组成的CAR。在抗原结合后，所述CAR连接到效应细胞中的内源性信号传导路径并且产生与TCR复合物引发的活化信号类似的活化信号。
举例来说，在一些实施例中，CAR-T细胞为美国专利8,906,682(6月；以全文引用的方式并入本文中)中描述的那些细胞中的一个，所述专利揭示经工程化以包括具有抗原结合域(如结合到CD19的域)的细胞外域，其融合到T细胞抗原受体复合物ζ链(如CD3ζ)的细胞内信号传导域的CAR-T细胞。当在T细胞中表达时，CAR能够基于抗原结合特异性再导向抗原识别。在CD19的情况下，抗原在恶性B细胞上表达。当前在进行超过200项临床试验，其中在广泛范围的适应症中采用CAR-T。[https：//clinicaltrials.gov/ct2/results？term＝chimeric+antigen+receptors&pg＝1]。
在一些实施例中，免疫刺激剂为视黄酸受体相关孤儿受体γ(RORγt)的活化剂。RORγt是在CD4+(Th17)和CD8+(Tc17)T细胞的17型效应子集的分化和维持，以及表达IL-17的先天性免疫细胞亚群(如NK细胞)的分化中具有关键作用的转录因子。在一些实施例中，RORγt的活化剂为LYC-55716(莱卡(Lycera))，其目前在临床试验中针对治疗实体肿瘤而进行评价(NCT02929862)。
在一些实施例中，免疫刺激剂为铎样受体(TLR)的激动剂或活化剂。TLR的适合的活化剂包含TLR9的激动剂或活化剂，如SD-101(德纳维(Dynavax))。SD-101为针对B细胞、滤泡和其它淋巴瘤进行研究的免疫刺激性CpG(NCT02254772)。可以用于本发明的TLR8的激动剂或活化剂包含针对头颈部鳞状细胞癌(NCT02124850)和卵巢癌(NCT02431559)进行研究的莫里莫德(motolimod)(VTX-2337，凡蒂尔克斯制药(VentiRx Pharmaceuticals))。
可以用于本发明中的其它免疫肿瘤学试剂包含乌瑞鲁单抗(BMS-663513，百时美施贵宝公司)，一种抗CD137单克隆抗体；瓦力单抗(CDX-1127，塞德斯制药)，一种抗CD27单克隆抗体；BMS-986178(百时美施贵宝公司)，一种抗OX40单克隆抗体；利瑞鲁单抗(IPH2102/BMS-986015，因内制药(Innate Pharma)，百时美施贵宝公司)，一种抗KIR单克隆抗体；莫那力单抗(monalizumab)(IPH2201，因内制药，阿斯利康公司)，一种抗NKG2A单克隆抗体；安地西单抗(andecaliximab)(GS-5745，吉利德科学(Gilead Sciences))，一种抗MMP9抗体；MK-4166(默克公司)，一种抗GITR单克隆抗体。
在一些实施例中，免疫刺激剂选自埃妥珠单抗(elotuzumab)、米伐木肽(mifamurtide)，铎样受体的激动剂或活化剂和RORγt的活化剂。
在一些实施例中，免疫刺激治疗剂为重组人类白介素15(rhIL-15)。rhIL-15已在临床中作为黑素瘤和肾细胞癌(NCT01021059和NCT01369888)和白血病(NCT02689453)的疗法进行测试。在一些实施例中，免疫刺激剂为重组人类白介素12(rhIL-12)。在一些实施例中，基于IL-15的免疫治疗剂为异二聚体IL-15(hetIL-15，诺华/阿德木(Admune))，一种由与可溶性IL-15结合蛋白IL-15受体α链复合的内源性IL-15的合成形式(IL15：sIL-15RA)构成的融合复合物，其已在1期临床试验中针对黑素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌进行测试(NCT02452268)。在一些实施例中，重组人类白介素12(rhIL-12)为NM-IL-12(纽药公司(Neumedicines，Inc.))，NCT02544724或NCT02542124。
在一些实施例中，免疫肿瘤学试剂选自杰瑞·L·亚当斯(Jerry L.Adams)等人，《免疫肿瘤学中小分子的巨大机遇(Big opportunities for small molecules inimmuno-oncology)》，《癌症疗法(Cancer Therapy)》2015，第14卷，第603-622页中所描述的试剂，所述文献的内容以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，免疫肿瘤学试剂选自杰瑞·L·亚当斯等人的表1中所描述的实例。在一些实施例中，免疫肿瘤学试剂为靶向选自杰瑞·L·亚当斯等人的表2中列出的那些的免疫肿瘤学标靶的小分子。在一些实施例中，免疫肿瘤学试剂为选自杰瑞·L·亚当斯等人的表2中列出的那些小分子试剂的小分子试剂。
在一些实施例中，免疫肿瘤学试剂选自彼得·L·图古德，《小分子免疫肿瘤学治疗剂(Small molecule immuno-oncology therapeutic agents)》，《生物有机化学与药物化学快报(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)》2018，第28卷，第319-329页中所描述的小分子免疫肿瘤学试剂，所述文献的内容以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，免疫肿瘤学试剂为靶向如彼得·L·图古德中所描述的路径的试剂。
在一些实施例中，免疫肿瘤学试剂选自桑德拉·L·罗斯(Sandra L.Ross)等人，《双特异性T细胞衔接器
Figure BPA0000292776530004961
抗体构筑体可介导旁观者肿瘤细胞杀灭(Bispecific Tcell engager
Figure BPA0000292776530004962
antibody constructs can mediate bystander tumor cellkilling)》，公共科学图书馆·综合12(8)：e0183390中所描述的那些试剂，所述文献的内容以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，免疫肿瘤学试剂为双特异性T细胞衔接器
Figure BPA0000292776530004963
抗体构筑体。在一些实施例中，双特异性T细胞衔接器
Figure BPA0000292776530004964
抗体构筑体为CD19/CD3双特异性抗体构筑体。在一些实施例中，双特异性T细胞衔接器
Figure BPA0000292776530004965
抗体构筑体为EGFR/CD3双特异性抗体构筑体。在一些实施例中，双特异性T细胞衔接器
Figure BPA0000292776530004966
抗体构筑体活化T细胞。在一些实施例中，双特异性T细胞衔接器
Figure BPA0000292776530004967
抗体构筑体活化T细胞，其释放诱导旁观者细胞上细胞间粘附分子1(ICAM-1)和FAS的上调的细胞因子。在一些实施例中，双特异性T细胞衔接器
Figure BPA0000292776530004968
抗体构筑体活化T细胞，其引起诱导的旁观者细胞溶解。在一些实施例中，旁观者细胞在实体肿瘤中。在一些实施例中，所溶解的旁观者细胞靠近
Figure BPA0000292776530004969
活化的T细胞。在一些实施例中，旁观者细胞包括肿瘤相关抗原(TAA)阴性癌细胞。在一些实施例中，旁观者细胞包括EGFR阴性癌细胞。在一些实施例中，免疫肿瘤学试剂为阻断PD-L1/PD1轴线和/或CTLA4的抗体。在一些实施例中，免疫肿瘤学试剂为离体扩增的肿瘤浸润性T细胞。在一些实施例中，免疫肿瘤学试剂为双特异性抗体构筑体或嵌合抗原受体(CAR)，其直接连接T细胞与肿瘤相关表面抗原(TAA)。
示范性免疫检查点抑制剂
在一些实施例中，免疫肿瘤学试剂为如本文所述的免疫检查点抑制剂。
如本文所用，术语“检查点抑制剂”涉及适用于防止癌细胞避开患者的免疫系统的试剂。抗肿瘤免疫瓦解的主要机制中的一个被称为“T细胞耗竭”，其由长期暴露于已经引起抑制性受体上调的抗原引起。这些抑制性受体充当免疫检查点以便预防不受控的免疫反应。
PD-1和协同抑制受体，如细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4、B和T淋巴细胞弱化子(BTLA；CD272)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白域-3(Tim-3)、淋巴细胞活化基因-3(Lag-3；CD223)等通常被称作检查点调节因子。其充当分子“门卫”，其允许细胞外信息指示是否应进行细胞周期进程和其它细胞内信号传导过程。
在一些实施例中，免疫检查点抑制剂为PD-1抗体。PD-1结合到程序性细胞死亡1受体(PD-1)以防止受体结合到抑制性配体PDL-1，因此覆盖肿瘤抑制宿主抗肿瘤免疫反应的能力。
在一个方面，检查点抑制剂为生物治疗剂或小分子。在另一方面，检查点抑制剂为单克隆抗体、人类化抗体、全人类抗体、融合蛋白或其组合。在另一方面，检查点抑制剂抑制选自以下的检查点蛋白质：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配体或其组合。在一额外方面，检查点抑制剂与选自以下的检查点蛋白质的配体相互作用：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK1、CHK2、A2aR、B-7家族配体或其组合。在一个方面，检查点抑制剂为免疫刺激剂、T细胞生长因子、白介素、抗体、疫苗或其组合。在另一方面，白介素为IL-7或IL-15。在一特定方面，白介素为糖基化的IL-7。在一额外方面，疫苗为树突状细胞(DC)疫苗。
检查点抑制剂包含以统计学上显著的方式阻断或抑制免疫系统的抑制路径的任何试剂。所述抑制剂可以包含小分子抑制剂，或可以包含结合到并且阻断或抑制免疫检查点受体的抗体或其抗原结合片段，或结合到并且阻断或抑制免疫检查点受体配体的抗体。可受到靶向以阻断或抑制的说明性检查点分子包含但不限于CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、GAL9、LAG3、TIM3、VISTA、KIR、2B4(属于分子的CD2家族且在所有NK、γδ和记忆CD8+(αβ)T细胞上表达)、CD160(也称为BY55)、CGEN-15049、CHK 1和CHK2激酶、A2aR和各种B-7家族配体。B7家族配体包含但不限于B7-1、B7-2、B7-DC、B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5、B7-H6和B7-H7。检查点抑制剂包含结合到并且阻断或抑制以下中的一或多个的活性的抗体或其抗原结合片段、其它结合蛋白、生物治疗剂或小分子：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD 160和CGEN-15049。说明性免疫检查点抑制剂包含曲美单抗(CTLA-4阻断抗体)、抗OX40、PD-L1单克隆抗体(抗B7-H1；MEDI4736)、MK-3475(PD-1阻断剂)、纳武单抗(抗PD1抗体)、CT-011(抗PD1抗体)、BY55单克隆抗体、AMP224(抗PDL1抗体)、BMS-936559(抗PDL1抗体)、MPLDL3280A(抗PDL1抗体)、MSB0010718C(抗PDL1抗体)和伊匹单抗(抗CTLA-4检查点抑制剂)。检查点蛋白质配体包含但不限于PD-L1、PD-L2、B7-H3、B7-H4、CD28、CD86和TIM-3。
在某些实施例中，免疫检查点抑制剂选自PD-1拮抗剂、PD-L1拮抗剂和CTLA-4拮抗剂。在一些实施例中，检查点抑制剂选自由以下组成的群组：纳武单抗
Figure BPA0000292776530004981
伊匹单抗
Figure BPA0000292776530004982
和派立珠单抗
Figure BPA0000292776530004983
在一些实施例中，检查点抑制剂选自纳武单抗(抗PD-1抗体，
Figure BPA0000292776530004984
百时美施贵宝公司)；派立珠单抗(抗PD-1抗体，
Figure BPA0000292776530004985
默克)；伊匹单抗(抗CTLA-4抗体，
Figure BPA0000292776530004986
百时美施贵宝公司)；度伐单抗(抗PD-L1抗体，
Figure BPA0000292776530004987
阿斯利康公司)；和阿特珠单抗(atezolizumab)(抗PD-L1抗体，
Figure BPA0000292776530004988
基因泰克)。
在一些实施例中，检查点抑制剂选自由以下组成的群组：拉立珠单抗(MK-3475)、纳武单抗(BMS-936558)、匹立珠单抗(CT-011)、AMP-224、MDX-1105、MEDI4736、MPDL3280A、BMS-936559、伊匹单抗、利丽单抗(lirlumab)、IPH2101、派立珠单抗
Figure BPA0000292776530004989
和曲美单抗。
在一些实施例中，免疫检查点抑制剂为REGN2810(雷杰纳荣)，一种抗PD-1抗体，其在患有基底细胞癌(NCT03132636)；NSCLC(NCT03088540)；皮肤鳞状细胞癌(NCT02760498)；淋巴瘤(NCT02651662)；和黑素瘤(NCT03002376)的患者中进行测试；匹立珠单抗(曲泰克(CureTech))，也称为CT-011，为一种结合到PD-1的抗体，其在针对弥漫性大B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤进行临床试验；阿维鲁单抗(
Figure BPA00002927765300049810
辉瑞/默克集团)，也称为MSB0010718C)，为一种完全人类IgG1抗PD-L1抗体，其在针对非小细胞肺癌、梅克尔细胞癌(Merkel cell carcinoma)、间皮瘤、实体肿瘤、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、头颈癌和胃癌进行临床试验；或PDR001(诺华)，一种结合到PD-1的抑制性抗体，其在针对非小细胞肺癌、黑素瘤、三阴性乳腺癌和晚期或转移性实体肿瘤进行临床试验。曲美单抗(CP-675，206；阿斯利康公司)为针对CTLA-4的完全人类单克隆抗体，其已在临床试验中针对多种适应症进行研究，所述适应症包含：间皮瘤、结肠直肠癌、肾癌、乳腺癌、肺癌和非小细胞肺癌、胰腺导管腺癌、胰脏癌、生殖细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、肝细胞癌、前列腺癌、子宫内膜癌、肝中的转移癌、肝癌、大B细胞淋巴瘤、卵巢癌、宫颈癌、转移性间变性甲状腺癌、尿路上皮癌、输卵管癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、软组织肉瘤和黑素瘤。AGEN-1884(安格纳斯(Agenus))为针对晚期实体肿瘤在1期临床试验中进行研究的抗CTLA4抗体(NCT02694822)。
在一些实施例中，检查点抑制剂为含有T细胞免疫球蛋白粘蛋白的蛋白质-3(TIM-3)的抑制剂。可以用于本发明中的TIM-3抑制剂包含TSR-022、LY3321367和MBG453。TSR-022(特撒罗(Tesaro))为正在针对实体肿瘤进行研究的抗TIM-3抗体(NCT02817633)。LY3321367(礼来公司)为正在针对实体肿瘤进行研究的抗TIM-3抗体(NCT03099109)。MBG453(诺华)为正在针对晚期恶性疾病进行研究的抗TIM-3抗体(NCT02608268)。
在一些实施例中，检查点抑制剂为具有Ig和ITIM域的T细胞免疫受体，或TIGIT(一种在某些T细胞和NK细胞上的免疫受体)的抑制剂。可以用于本发明中的TIGIT抑制剂包含BMS-986207(百时美施贵宝公司)，一种抗TIGIT单克隆抗体(NCT02913313)；OMP-313M32(昂科麦德(Oncomed))；和抗TIGIT单克隆抗体(NCT03119428)。
在一些实施例中，检查点抑制剂为淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)的抑制剂。可以用于本发明中的LAG-3抑制剂包含BMS-986016和REGN3767和IMP321。BMS-986016(百时美施贵宝公司)，一种抗LAG-3抗体，正在针对胶质母细胞瘤和神经胶质肉瘤进行研究(NCT02658981)。REGN3767(雷杰纳荣)也是一种抗LAG-3抗体，并且正在针对恶性疾病进行研究(NCT03005782)。IMP321(因缪太普S.A.(Immutep S.A.))为正在针对黑素瘤(NCT02676869)；腺癌(NCT02614833)；以及转移性乳腺癌(NCT00349934)进行研究的LAG-3-Ig融合蛋白。
可用于本发明的检查点抑制剂包含OX40激动剂。正在临床试验中进行研究的OX40激动剂包含PF-04518600/PF-8600(辉瑞)，一种激动性抗OX40抗体，针对转移性肾癌(NCT03092856)和晚期癌症和赘瘤(NCT02554812；NCT05082566)；GSK3174998(默克)，一种激动性抗OX40抗体，处于1期癌症试验中(NCT02528357)；MEDI0562(医学免疫公司(Medimmune)/阿斯利康公司)，一种激动性抗OX40抗体，针对晚期实体肿瘤(NCT02318394和NCT02705482)；MEDI6469，一种激动性抗OX40抗体(医学免疫公司/阿斯利康公司)，针对患有结肠直肠癌(NCT02559024)，乳腺癌(NCT01862900)，头颈癌(NCT02274155)和转移性前列腺癌(NCT01303705)的患者；和BMS-986178(百时美施贵宝公司)，一种激动性抗OX40抗体，针对晚期癌症(NCT02737475)。
可用于本发明的检查点抑制剂包含CD137(也称为4-1BB)激动剂。正在临床试验中进行研究的CD137激动剂包含乌托米单抗(utomilumab)(PF-05082566，辉瑞)，一种激动性抗CD137抗体，针对弥漫性大B细胞淋巴瘤(NCT02951156)且针对晚期癌症和赘瘤(NCT02554812和NCT05082566)；乌瑞鲁单抗(BMS-663513，百时美施贵宝公司)，一种激动性抗CD137抗体，针对黑素瘤和皮肤癌(NCT02652455)和胶质母细胞瘤和神经胶质肉瘤(NCT02658981)。
可用于本发明的检查点抑制剂包含CD27激动剂。正在临床试验中进行研究的CD27激动剂包含瓦力单抗(CDX-1127，塞德斯制药)，一种激动性抗CD27抗体，针对鳞状细胞头颈癌、卵巢癌、结肠直肠癌、肾细胞癌和胶质母细胞瘤(NCT02335918)；淋巴瘤(NCT01460134)；和神经胶质瘤和星形细胞瘤(NCT02924038)。
可以用于本发明中的检查点抑制剂包含糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)激动剂。正在临床试验中进行研究的GITR激动剂包含TRX518(立普制药(LeapTherapeutics))，一种激动性抗GITR抗体，针对恶性黑素瘤和其它恶性实体肿瘤(NCT01239134和NCT02628574)；GWN323(诺华)，一种激动性抗GITR抗体，针对实体肿瘤和淋巴瘤(NCT 02740270)；INCAGN01876(因塞特/安格纳斯)，一种激动性抗GITR抗体，针对晚期癌症(NCT02697591和NCT03126110)；MK-4166(默克)，一种激动性抗GITR抗体，针对实体肿瘤(NCT02132754)和MEDI1873(医学免疫公司/阿斯利康公司)，一种具有人类IgG1 Fc域的激动性六聚GITR配体分子，针对晚期实体肿瘤(NCT02583165)。
可以用于本发明中的检查点抑制剂包含诱导性T细胞协同刺激分子(ICOS，也称为CD278)激动剂。正在临床试验中进行研究的ICOS激动剂包含MEDI-570(医学免疫公司)，一种激动性抗ICOS抗体，针对淋巴瘤(NCT02520791)；GSK3359609(默克)，一种激动性抗ICOS抗体，试验处于1期(NCT02723955)；JTX-2011(琼斯制药(Jounce Therapeutics))，一种激动性抗ICOS抗体，试验处于1期(NCT02904226)。
可用于本发明的检查点抑制剂包含杀手IgG样受体(KIR)抑制剂。正在临床试验中进行研究的KIR抑制剂包含利瑞鲁单抗(IPH2102/BMS-986015，因内制药/百时美施贵宝公司)，一种抗KIR抗体，针对白血病(NCT01687387，NCT02399917，NCT02481297，NCT02599649)、多发性骨髓瘤(NCT02252263)和淋巴瘤(NCT01592370)；IPH2101(1-7F9，因内制药)，针对骨髓瘤(NCT01222286和NCT01217203)；和IPH4102(因内制药)，一种结合到长细胞质尾区的三个域的抗KIR抗体(KIR3DL2)，针对淋巴瘤(NCT02593045)。
可以用于本发明中的检查点抑制剂包含CD47与信号调节蛋白α(SIRPa)之间的相互作用的CD47抑制剂。正在临床试验中进行研究的CD47/SIRPa抑制剂包含ALX-148(阿雷克所制药(Alexo Therapeutics))，一种结合到CD47且阻止CD47/SIRPa介导的信号传导的(SIRPa)拮抗性变异体，试验处于1期(NCT03013218)；TTI-621(SIRPa-Fc，延龄草制药(Trillium Therapeutics))，一种通过使SIRPa的N端CD47结合域与人类IgG1的Fc域连接而产生的可溶性重组融合蛋白，所述可溶性重组融合蛋白通过结合人类CD47而起作用，并且阻止其将其“不要吞噬”信号传递到巨噬细胞，临床试验处于1期(NCT02890368和NCT02663518)；CC-90002(塞尔基因)，一种抗CD47抗体，针对白血病(NCT02641002)；和Hu5F9-G4(四十七公司(Forty Seven，Inc.))，针对结肠直肠赘瘤和实体肿瘤(NCT02953782)、急性骨髓白血病(NCT02678338)和淋巴瘤(NCT02953509)。
可用于本发明的检查点抑制剂包含CD73抑制剂。正在临床试验中进行研究的CD73抑制剂包含MEDI9447(医学免疫公司)，一种抗CD73抗体，针对实体肿瘤(NCT02503774)；和BMS-986179(百时美施贵宝公司)，一种抗CD73抗体，针对实体肿瘤(NCT02754141)。
可以用于本发明中的检查点抑制剂包含干扰素基因蛋白质的刺激因子(STING，也称为跨膜蛋白173或TMEM173)的激动剂。正在临床试验中进行研究的STING激动剂包含MK-1454(默克)，一种激动性合成环状二核苷酸，针对淋巴瘤(NCT03010176)；和ADU-S100(MIW815，阿杜罗生物技术(Aduro Biotech)/诺华)，一种激动性合成环状二核苷酸，处于1期试验(NCT02675439和NCT03172936)。
可用于本发明的检查点抑制剂包含CSF1R抑制剂。正在临床试验中进行研究的CSF1R抑制剂包含培西达替尼(pexidartinib)(PLX3397，普莱克西康公司(Plexxikon))，一种CSF1R小分子抑制剂，针对结肠直肠癌、胰脏癌、转移性和晚期癌症(NCT02777710)和黑素瘤、非小细胞肺癌、鳞状细胞头颈癌、胃肠道间质瘤(GIST)和卵巢癌(NCT02452424)；和IMC-CS4(LY3022855，礼来)，一种抗CSF-1R抗体，针对胰脏癌(NCT03153410)、黑素瘤(NCT03101254)和实体肿瘤(NCT02718911)；和BLZ945(4-[2((1R，2R)-2-羟环己基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，诺华)，一种经口可用的CSF1R抑制剂，针对晚期实体肿瘤(NCT02829723)。
可用于本发明的检查点抑制剂包含NKG2A受体抑制剂。正在临床试验中进行研究的NKG2A受体抑制剂包含莫那力单抗(IPH2201，因内制药)，一种抗NKG2A抗体，针对头颈部赘瘤(NCT02643550)和慢性淋巴细胞性白血病(NCT02557516)。
在一些实施例中，免疫检查点抑制剂选自纳武单抗、派立珠单抗、伊匹单抗、阿维鲁单抗、度伐单抗、阿特珠单抗或匹立珠单抗。
例证
缩写
Ac：乙酰基
AcOH：乙酸
ACN：乙腈
Ad：金刚烷基
AIBN：2，2′-偶氮二异丁腈
Anhyd：无水
Aq：水性
B2Pin2：双(频哪醇根基)二硼-4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧硼戊烷)
BINAP：2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘
BH3：硼烷
Bn：苯甲基
Boc：叔丁氧基羰基
Boc2O：二碳酸二叔丁酯
BPO：过氧化苯甲酰
nBuOH：正丁醇
CDI：羰基二咪唑
COD：环辛二烯
d：天数
DABCO：1，4-二氮双环[2.2.2]辛烷
DAST：三氟化二乙氨基硫
dba：二亚苯甲基丙酮
DBU：1，8-二氮双环[5.4.0]十一-7-烯
DCE：1，2-二氯乙烷
DCM：二氯甲烷
DEA：二乙胺
DHP：二氢吡喃
DIBAL-H：二异丁基氢化铝
DIPA：二异丙胺
DIPEA或DIEA：N，N-二异丙基乙胺
DMA：N，N-二甲基乙酰胺
DME：1，2-二甲氧基乙烷
DMAP：4-二甲氨基吡啶
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMP：戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)
DMSO-二甲亚砜
DPPA：叠氮磷酸二苯酯
dppf：1，1′-双(二苯膦基)二茂铁
EDC或EDCI：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐
ee：对映体过量
ESI：电喷射电离
EA：乙酸乙酯
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
FA：甲酸
h或hrs：小时
HATU：六氟磷酸N，N，N′，N′--四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓
HCl：盐酸
HPLC：高效液相色谱
HOAc：乙酸
IBX：2-碘酰基苯甲酸
IPA：异丙醇
KHMDS：六甲基二硅烷基胺钾
K2CO3：碳酸钾
LAH：氢化锂铝
LDA：二异丙基氨基锂
m-CPBA：间氯过苯甲酸酸
M：摩尔
MeCN：乙腈
MeOH：甲醇
Me2S：二甲硫
MeONa：甲醇钠
MeI：碘甲烷
min：分钟
mL：毫升
mM：毫摩尔
mmol：毫摩尔
MPa：兆帕斯卡
MOMCl：甲基氯甲基醚
MsCl：甲磺酰氯
MTBE：甲基叔丁基醚
nBuLi：正丁基锂
NaNO2：亚硝酸钠
NaOH：氢氧化钠
Na2SO4：硫酸钠
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺
NCS：N-氯琥珀酰亚胺
NFSI：N-氟苯磺酰亚胺
NMO：N-氧化N-甲基吗啉
NMP：N-甲基吡咯烷
NMR：核磁共振
℃：摄氏度
Pd/C：钯/碳
Pd(OAc)2：乙酸钯
PBS：磷酸盐缓冲生理盐水
PE：石油醚
POCl3：氧氯化磷
PPh3：三苯基膦
PyBOP：(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐
Rel：相对
R.T.或rt：室温
sat：饱和
SEMCl：氯甲基-2-三甲基硅烷基乙基醚
SFC：超临界流体色谱
SOCl2：二氯化硫
tBuOK：叔丁醇钾
TBAB：溴化四丁基铵
TBAI：碘化四丁基铵
TEA：三乙胺
Tf：三氟甲烷磺酸盐
TfAA、TFMSA或Tf2O：三氟甲磺酸酐
TFA：三氟乙酸
TIPS：三异丙基硅烷基
THF：四氢呋喃
THP：四氢吡喃
TLC：薄层色谱
TMEDA：四甲基乙二胺
pTSA：对甲苯磺酸
wt：重量
Xantphos：4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽
通用合成方法
以下实例意图说明本发明，且不应被解释为对其的限制。温度是以摄氏度给出。如果未另外提到，则所有蒸发都是在减压下，优选在15mm Hg与100mm Hg之间(＝20-133mbar)进行。最终产物、中间物和起始物质的结构通过标准分析方法确认，例如，显微分析和光谱分析特征，例如，MS、IR、NMR。所使用的缩写为所属领域中的那些常规缩写。
用于合成本发明化合物的所有起始物质、构造部分、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购的，或可通过所属领域的技术人员已知的有机合成方法产生(胡本-韦尔第4版1952，《有机合成方法(Methods of Organic Synthesis)》，蒂梅，第21卷)。此外，本发明化合物可通过所属领域的一般技术人员已知的有机合成方法产生，如以下实例中所示。
除非另外说明，否则所有反应都在氮气或氩气下进行。
质子NMR(1H NMR)在氘化溶剂中进行。在本文所揭示的某些化合物中，一个或多个1H位移与残余蛋白溶剂信号重叠；这些信号尚未报导于下文所提供的实验中。
表2：分析仪器
Figure BPA0000292776530005051
Figure BPA0000292776530005061
对于酸性LCMS数据：
LCMS记录在装备有电喷雾电离和四重MS检测器[ES+ve得到MH+]且装备有Chromolith Flash RP-18e 25*2.0mm的安捷伦1200系列LC/MSD或岛津LCMS2020上，用含0.0375体积％TFA之水(溶剂A)和含0.01875体积％TFA之乙腈(溶剂B)洗脱。将其它LCMS记录在附接有安捷伦6120质量检测器的安捷伦1290Infinity RRLC上。所使用的柱为BEH C1850*2.1mm，1.7微米。柱流速为0.55ml/min并且使用流动相(A)2mM乙酸铵于含0.1％甲酸的水中和(B)含0.1％甲酸的乙腈。
对于碱性LCMS数据：
LCMS记录在装备有电喷雾电离和四重MS检测器[ES+ve得到MH+]且装备有XbridgeC18的捷伦1200系列LC/MSD或岛津LCMS 2020、填充有5mm经C18涂布的二氧化硅的2.1×50mm柱或填充有5mm经C18涂布的二氧化硅的Kinetex EVO C18 2.1×30mm柱上，用0.05体积％NH3·H2O水溶液(溶剂A)和乙腈(溶剂B)洗脱。
HPLC分析方法：
在X Bridge C18 150*4.6mm，5微米上进行HPLC。柱流速为1.0ml/min并且使用流动相(A)含0.1％氨的水和(B)含0.1％氨的乙腈。
制备型HPLC分析方法：
在岛津LC-20AP和UV检测器上纯化化合物。所使用的柱为X-BRIDGE C18(250*19)mm，5μ。柱流速为16.0ml/min。使用流动相(A)含0.1％甲酸的水和(B)乙腈。碱性方法使用(A)含5mM碳酸氢铵和0.1％NH3的水和(B)乙腈或(A)含0.1％氢氧化铵的水和(B)乙腈。在202nm和254nm下记录UV光谱。
NMR方法：
将1H NMR光谱记录在布鲁克Ultra Shield Advance 400MHz/5mm探针(BBFO)上。化学位移以百万分率报告。
如以下实例中所描绘，在某些示例性实施例中，根据以下通用程序制备化合物。应了解，虽然一般方法描绘了某些本发明化合物的合成，但以下通用方法和本领域普通技术人员已知的其它方法可应用于如本文中所述的所有化合物和这些化合物中的每一者的子类和种类。
中间物：
1-叠氮基-5-溴戊烷(中间物A)
Figure BPA0000292776530005071
在室温下向叠氮化钠(2.5g，38.5mmol)于DMF(85mL)中的经搅拌溶液中添加1，5-二溴戊烷(8.4g，36.7mmol)。然后在50℃下搅拌所得反应混合物16h。将反应混合物转移到冰水中，并且使用乙酸乙酯(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，得到呈无色油状的1-叠氮基-5-溴戊烷(5.0g，71％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ3.44(t，J＝6.8Hz，2H)，3.32(t，J＝4Hz，2H)，1.95-1.91(m，2H)，1.67-1.62(m，2H)，1.56-1.46(m，2H)。
(5-(2-(2-((5-氨基戊基)氧基)乙氧基)乙氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(中间物B)
Figure BPA0000292776530005072
步骤1-(5-羟基戊基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向5-氨基戊-1-醇(10.0g，96.9mmol)于DCM(75mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加Boc酸酐(25.4g，116.3mmol)。使所得反应混合物升温到室温并且在室温下搅拌1h。将反应混合物转移到冰水中，并且使用DCM(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，得到呈无色油状的(5-羟基戊基)氨基甲酸叔丁酯(16g，81％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ4.56(bs，1H)，3.69-3.64(m，2H)，3.17-3.12(m，2H)，1.64-1.62(m，2H)，1.54-1.53(m，6H)，1.51-1.49(m，1H)，1.46(s，9H)，1.43-1.37(m，2H)。
步骤2-甲烷磺酸5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基酯
在0℃下向(5-羟基戊基)氨基甲酸叔丁酯(6.0g，29.5mmol)和三乙胺(13mL，88.5mmol)于DCM(100mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加甲磺酰氯(3.7mL，44.3mmol)。使所得反应混合物升温到室温并且在室温下搅拌2h。将反应混合物转移到水中，并且使用DCM(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，得到呈白色固体状的甲烷磺酸5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基酯(7.0g，84％)。LCMS：(ES+)m/z(M+H)+
步骤3-(5-(2-(2-(苯甲氧基)乙氧基)乙氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下向2-(2-(苯甲氧基)乙氧基)乙-1-醇(3.3g，16.8mmol，CAS编号2050-25-1)和甲烷磺酸5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基酯(7.0g，25.2mmol)于甲苯(50mL)和8N NaOH水溶液(50mL)中添加TBAB(催化量)。使所得反应混合物在80℃下搅拌16h。然后将反应混合物转移到冰水中并且使用乙酸乙酯(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，得到粗产物。粗产物使用硅胶柱色谱(25％EtOAc-己烷)纯化，得到呈无色油状的(5-(2-(2-(苯甲氧基)乙氧基)乙氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(3.5g，55％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.36(d，J＝4.4Hz，2H)，7.32-7.28(m，2H)，4.59(s，1H)，3.71-3.70(m，2H)，3.69-3.67(m，1H)，3.66-3.65(m，1H)，3.13-3.11(m，1H)，1.65-1.61(m，2H)，1.59-1.54(m，6H)，1.50-1.48(m，1H)。
步骤4-(5-(2-(2-(羟基乙氧基)乙氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下向(5-(2-(2-(苯甲氧基)乙氧基)乙氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(3.5g，9.2mmol)于乙醇(30mL)、THF(30mL)、乙酸乙酯(30mL)和乙酸(2mL)中的经搅拌溶液中添加20％Pd(OH)2(2.5g)。使所得反应混合物在60℃下在高压釜中在氢气(20kg/cm2压力)下搅拌16h。在真空下将反应混合物通过硅藻土过滤，并且用MeOH(50mL)洗涤。在减压下蒸发滤液，得到呈无色油状的(5-(2-(2-(羟基乙氧基)乙氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(2.5g，93％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ4.68(bs，1H)，3.77-3.75(m，2H)，(s，1H)，3.71-3.69(m，2H)，3.69-3.64(m，2H)，3.63-3.59(m，2H)，3.51-3.48(m，2H)，3.14-3.13(m，3H)，1.71-1.61(m，2H)，1.59-1.55(m，2H)，1.45(s，9H)，1.42-1.36(m，2H)。
步骤5-(5-(2-(2-((5-叠氮戊基)氧基)乙氧基)乙氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下向(5-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g，4.8mmol)和1-叠氮基-5-溴戊烷(2.8g，14.4mmol，中间物A)于甲苯(10mL)和8N NaOH水溶液(10mL)中的经搅拌溶液中添加TBAB(催化量)。然后将所得反应混合物加热到80℃并搅拌16h。将反应混合物转移到冰水中，并且使用乙酸乙酯(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，得到呈无色油状的(5-(2-(2-((5-叠氮戊基)氧基)乙氧基)乙氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(0.95g，50％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ4.56(bs，1H)，3.69-3.61(m，4H)，3.50-3.46(m，3H)，3.33-3.27(m，1H)，3.14-3.12(m，1H)，1.68-1.61(m，4H)，1.53-1.42(m，7H)。
步骤6-(5-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下向(5-(2-(2-((5-叠氮戊基)氧基)乙氧基)乙氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(0.45g，1.12mmol)于甲醇(30mL)中的经搅拌溶液中添加20％Pd(OH)2(0.45g)。使所得反应混合物在室温下在高压釜中在氢气(20kg/cm2压力)下搅拌3h。将反应混合物在真空下通过硅藻土垫过滤，并且用MeOH(50mL)洗涤。在减压下蒸发滤液，得到呈无色油状的(5-(2-(2-((5-氨基戊基)氧基)乙氧基)乙氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(0.35g，83％)。
(1R，4R)-4-(6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)烟酰胺基)环己烷-1-甲 酸(中间物C)
Figure BPA0000292776530005091
步骤1：(1R，4R)-4-(6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)烟酰胺基)环己 烷-1-甲酸甲酯
在室温下向6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)烟酸(1.85g，5.76mmol，中间物N)和甲基(1R，4R)-4-氨基环己烷-1-甲酸酯盐酸盐(1.34g，6.91mmol)于DMF(10mL)中的经搅拌溶液中添加DIPEA(5mL，28.8mmol)和PyBOP(4.5g，8.64mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16h。然后将反应混合物转移到冰水中，并且过滤所得沉淀物，并且干燥减压。使用硅胶柱色谱(7％MeOH-DCM)纯化粗产物，得到呈淡绿色固体状的(1r，4r)-4-(6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)烟酰胺基)环己烷-1-甲酸甲酯(1.3g，49％)。LC-MS(ESI+)m/z 460.54(M+H)+
步骤2-(1R，4R)-4-(6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)烟酰胺基)环己 烷-1-甲酸
在室温下向(1R，4R)-4-(6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)烟酰胺基)环己烷-1-甲酸甲酯(1.2g，2.6mmol)于MeOH(20mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加含NaOH(2g，50mmol)的20mL水。将所得反应混合物在室温下搅拌3h。然后在真空下蒸发反应混合物，添加水(10mL)，并且使用10％柠檬酸溶液将pH调节到6-7。将所得混合物搅拌15分钟，将固体沉淀物滤出且在真空下干燥，得到呈棕色固体状的(1R，4R)-4-(6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)烟酰胺基)环己烷-1-甲酸(0.9g，77％)。LC-MS(ESI+)m/z 446.51(M+H)+
2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酸(中间物 D)
Figure BPA0000292776530005101
步骤1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下向(叔丁氧基羰基)-L-谷氨酰胺(6.0g，24mmol)于THF(60mL)中的经搅拌溶液中添加CDI(4.2g，25.9mmol)和DMAP(0.012g，0.098mmol)。将所得反应混合物加热到70℃并且搅拌16h。将反应沉淀物过滤并且用THF(50mL)洗涤，并且在减压下干燥，得到呈白色固体状的(2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g，32％)。LCMS(ESI-)m/z 227.2(M-H)-。
步骤2-3-氨基哌啶-2，6-二酮(TFA盐)
将(2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g，7.9mmol)溶解于TFA(10mL)中并且在室温下搅拌1h。然后在减压下蒸发反应混合物，得到呈棕色固体状的3-氨基哌啶-2，6-二酮作为TFA盐(1.7g，96％)。LCMS(ESI+)m/z 129(M+H)+。
步骤3-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异吲哚啉-1，3-二酮
在室温下向4-羟基异苯并呋喃-1，3-二酮(1.2g，7.3mmol)于吡啶(25mL)中的经搅拌溶液中添加3-氨基哌啶-2，6-二酮-TFA盐(1.8g，7.3mmol)。然后将所得反应混合物升温到110℃并且搅拌16h。然后在减压下蒸发反应混合物。使用硅胶柱色谱(4％MeOH-DCM)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异吲哚啉-1，3-二酮(1g，50％)。LC-MS(ESI-)m/z 273.2(M-H)+。
步骤4-2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酸叔 丁酯
在室温下向2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异吲哚啉-1，3-二酮(2.95g，10.76mmol)和K2CO3(2.22g，16.14mmol)于DMF(40mL)中的经搅拌溶液逐滴添加含2-溴乙酸叔丁酯(1.6mL，10.16mmol)之DMF(10mL)。在室温下搅拌所得反应混合物2h。然后将反应混合物转移到冰水中并且使用乙酸乙酯(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，并且使用硅胶柱色谱(50％EAc-己烷)纯化粗产物，得到呈白色固体状的2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酸叔丁酯(3g，72％)。LC-MS(ESI-)m/z 387.2(M-H)+。
步骤5-2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酸
将2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酸叔丁酯(3.0g，7.7mmol)溶解于TFA(30mL)中并且在室温下搅拌1h。然后在减压下蒸发反应混合物，并且用MTBE湿磨，得到呈白色固体状的2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酸(2g，78％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 13.27(s，1H)，11.12(s，1H)，7.82-7.78(m，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，5.13-5.04(m，1H)，4.99(s，2H)，2.94-2.85(m，1H)，2.73-2.57(m，2H)，2.07-2.02(m，1H)LCMS(ESI+)m/z 333(M+H)+。
(5-((5-氨基戊基)氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(中间物E)
Figure BPA0000292776530005111
步骤1-(5-羟基戊基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向5-氨基戊-1-醇(10.0g，96.9mmol)于DCM(75mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加Boc酸酐(25.4g，116.3mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌1h。然后将反应混合物转移到冰水中，并且使用DCM(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，得到呈无色油状的(5-羟基戊基)氨基甲酸叔丁酯(16g，81％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ4.56(bs，1H)，3.69-3.64(m，2H)，3.17-3.12(m，2H)，1.64-1.62(m，2H)，1.54-1.53(m，6H)，1.51-1.49(m，1H)，1.46(s，9H)，1.43-1.37(m，2H)。
步骤2-(5-((5-叠氮基)氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下向(5-羟基戊基)氨基甲酸叔丁酯(2.5g，12.3mmol)于DMF(20mL)中的经搅拌溶液中添加NaI(催化量)和NaH(0.74g，18.4mmol，60％分散液于矿物油中)。将所得反应混合物在室温下搅拌0.5h。在室温下向此反应混合物中逐滴添加1-叠氮基-5-溴戊烷(3.55g，18.4mmol，中间物A)于DMF(5mL)中。将所得反应混合物在室温下搅拌16h。然后将反应混合物转移到冰水中并且使用乙酸乙酯(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液。粗产物使用硅胶柱色谱(6％EAc-己烷)纯化，得到呈无色油状的(5-((5-叠氮基)氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(0.85g，22％)。LC-MS(ESI+)m/z 315.39(M+H)+。
步骤3-(5-((5-氨基戊基)氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下向(5-((5-叠氮戊基)氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(0.2g，0.6mmol)于甲醇(5mL)中的经搅拌溶液中添加10％Pd/C(0.1g，50％湿润)。使所得反应混合物在室温下在高压釜中在氢气(5kg/cm2压力)下搅拌5h。将反应混合物在真空下通过硅藻土垫过滤，并且用MeOH(20mL)洗涤。在减压下蒸发滤液，得到呈无色油状的(5-((5-氨基戊基)氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(0.15g，82％)。LC-MS(ESI+)m/z 289.43(M+H)+。
(5-(2-((5-氨基戊基)氧基)乙氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(中间物F)
Figure BPA0000292776530005121
步骤1-((2-((5-溴戊基)氧基)乙氧基)甲基)苯
在室温下搅拌2-(苯甲氧基)乙-1-醇(1.67g，10.96mmol)、1，5-二溴戊烷(10.0g，43.0mmol)和溴化铵(0.5g)于8N NaOH(20mL)中的溶液25h。然后将反应混合物转移到冰水混合物中，将pH调节到6-7，并且使用正己烷(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在真空下蒸发滤液，得到呈无色液体状的((2-((5-溴戊基)氧基)乙氧基)甲基)苯(23g，95％)。LC-MS(ESI+)m/z 303(M+H)+2。
步骤2-((2-((5-叠氮戊基)氧基)乙氧基)甲基)苯
将((2-((5-溴戊基)氧基)乙氧基)甲基)苯(23.0g，76.6mmol)和叠氮化钠(7.47g，114.93mmol)于DMF(125mL)中的溶液加热到60℃并且搅拌18h。然后将反应混合物转移到冰水中并且使用乙酸乙酯(3×200mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，并且粗产物使用硅胶柱色谱(10％EtOAc-己烷)纯化，得到呈无色液体状的((2-((5-叠氮戊基)氧基)乙氧基)甲基)苯(10.5g，82％)。LC-MS(ESI+)m/z 281.2(M+18)+。
步骤3-(5-(2-羟基乙氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯
将((2-((5-叠氮戊基)氧基)乙氧基)甲基)苯(10.5g，39.9mmol)、10％Pd/(OH)2(50％湿润)(5g)和Boc酸酐(13.04g，59.84mmol)于MeOH(100mL)和乙酸(1mL)中的溶液在高压釜中搅拌。在氢气(30kg/cm2压力)下将反应混合物加热到60℃持续48h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且用甲醇(100mL)洗涤。在减压下蒸发滤液，并且粗产物(其中(5-(2-(苯甲氧基)乙氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯作为副产物)使用硅胶柱色谱(20％EtOAc-己烷)纯化，得到呈无色油状的(5-(2-羟基乙氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(1.6g，13％)。
步骤4-(5-(2-((5-叠氮戊基)氧基)乙氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯
将(5-(2-羟基乙氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(1.6g，6.5mmol)、TBAB(0.3g，催化量)和1-叠氮基-5-溴戊烷(1.85g，9.71mmol，中间物A)的溶液溶解于甲苯(30mL)与8N NaOH(20mL)的混合物中，并且在80℃下加热24h。然后将反应混合物转移到冰水中并且使用乙酸乙酯(3×50mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，并且粗产物使用硅胶柱色谱(25％EtOAc-己烷)纯化，得到呈无色油状的(5-(2-((5-叠氮戊基)氧基)乙氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(0.7g，30％)。LC-MS(ESI+)m/z 359.3(M+H)+。
步骤5-(5-(2-((5-氨基戊基)氧基)乙氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯
在高压釜中将(5-(2-((5-叠氮戊基)氧基)乙氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(0.7g，19.9mmol)和10重量％Pd/C(50％湿润)(0.05g)的溶液溶解于MeOH(10mL)中。在氢气(20kg/cm2压力)下将反应混合物加热到50℃持续4h。在完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且用甲醇(20mL)洗涤。在减压下蒸发滤液，得到呈无色油状的(5-(2-((5-氨基戊基)氧基)乙氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(0.55g)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基) 苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(中间物G)
Figure BPA0000292776530005141
步骤1-4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲腈
在室温下向4-溴苯甲腈(1.0g，5.5mmol)和乙酸钯(0.061g，2.75mmol)于二甲基乙酰胺(5mL)中的溶液中添加乙酸钾(1.08g，11.0mmol)和4-甲基噻唑(1mL，11.0mmol)。然后将反应混合物在130℃下加热并搅拌持续18h。将反应混合物转移到冰水中，并且使用DCM(3×20mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，并且粗产物使用硅胶柱色谱(10％EtOAc-己烷)纯化，得到呈黄色固体状的4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲腈(0.6g，55％)。LC-MS(ESI+)m/z 200(M+H)+。
步骤2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲腈(0.6g，3.0mmol)于甲醇(50mL)中的经搅拌溶液中添加NiCl2·6H2O(0.07g，0.3mmol)和boc酸酐(1mL，4.5mmol)，并且搅拌15分钟。在15分钟之后，在0℃下在30分钟内逐份添加NaBH4(0.8g，21.0mmol)并且再搅拌30分钟。然后添加三乙胺(0.8mL，6.0mmol)并且再搅拌混合物3h。然后在真空下蒸发反应混合物并且用乙酸乙酯(50mL)稀释，并且通过硅藻土过滤。使用水(50mL)洗涤滤液。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，并且粗产物使用硅胶柱色谱(15％EtOAc-己烷)纯化，得到呈黄色半固体状的(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g，55％)。LC-MS(ESI+)m/z 305.2(M+H)+。
步骤3-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)甲胺盐酸盐
向(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g，1.6mmol)于DCM(5mL)中的经搅拌溶液中添加4N HCl于二恶烷(1mL)中，并且在室温下搅拌反应混合物3h。然后在真空下蒸发反应混合物，并且使用乙醚湿磨，得到呈黄色固体状的(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)甲胺盐酸盐(0.35g，89％)。LC-MS(ESI+)m/z 205.2(M+H)+。
步骤4-(2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)氨基甲酰基)吡咯烷- 1-甲酸叔丁酯
向(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(0.25g，1.08mmol，CAS编号13726-69-7)于DCM(5mL)中的溶液中添加N-羟基丁二酰亚胺(0.16g，1.40mmol)和EDC·HCl(0.25g，1.30mmol)，并且在室温下搅拌反应物3h。在3h后，添加(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)甲胺盐酸盐(0.31g，1.30mmol)和DIPEA(0.6mL，3.24mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物18h。用饱和NaHCO3溶液(50mL)稀释反应混合物，并且在DCM中(50mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，并且粗产物使用硅胶柱色谱(2％MeOH-DCM)纯化，得到呈黄色固体状的(2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.3g，66％)。LC-MS(ESI+)m/z 418.8(M+H)+。
步骤5-(2S，4R)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸 盐
向(2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.3g，0.7mmol)于DCM(10mL)中的经搅拌溶液中添加4N HCl于二恶烷(1mL)中，并且在室温下搅拌反应混合物3h。然后在真空下蒸发反应混合物，并且使用乙醚湿磨，得到呈黄色固体状的(2S，4R)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.2g，79％)。LC-MS(ESI+)m/z 318.0(M+H)+。
步骤6-((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)氨基甲酰 基)-吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向(2S，4R)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.2g，0.6mmol)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，3-二甲基丁酸(0.13g，0.57mmol，CAS编号62965-35-9)和DIPEA(0.4mL，2.28mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(0.3g，0.63mmol)，并且在室温下将反应混合物搅拌1h。然后将反应混合物转移到冰水中并且使用乙酸乙酯(3×20mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，并且粗产物使用硅胶柱色谱(4％MeOH-DCM)纯化，得到呈黄色半固体状的((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.15g，44％)。LC-MS(ESI+)m/z 531.81(M+H)+。
步骤7-(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻 唑-5-基)苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
向((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.15g，0.28mmol)于DCM(10mL)中的经搅拌溶液中添加4N HCl于二恶烷(1mL)中，并且在室温下搅拌反应混合物3h。然后在真空下蒸发反应混合物，并且使用乙醚湿磨固体，得到呈黄色固体状的(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.12g，91％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.10(s，1H)，8.78(t，J＝6Hz，1H)，8.27-8.07(m，3H)，7.50-7.31(m，4H)，4.55(t，J＝8.2Hz，1H)，4.50-4.30(m，2H)，4.29-4.15(m，1H)，4.05-3.85(m，1H)，3.84-3.70(m，1H)，3.65-3.45(m，1H)，2.46(s，3H)，2.20-2.05(m，1H)，1.95-1.80(m，1H)，1.32-1.27(m，1H)，1.03(s，9H).LC-MS(ESI+)m/z 431.85(M+H)+。
((1R，3R)-3-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)环丁基)氨基甲酸叔 丁酯(中间物H)
Figure BPA0000292776530005171
步骤1-(1R，3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁烷-1-甲酸甲酯
在0℃下向(1R，3R)-3-氨基环丁烷-1-甲酸甲酯盐酸盐(1.0g，6.1mmol)的经搅拌溶液中添加含TEA(2mL，12mmol)的DCM(5mL)和Boc酸酐(1.7g，7.8mmol)。然后在室温下搅拌反应混合物3h。然后将反应混合物转移到冰水中并且使用乙酸乙酯(3×50mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，得到呈白色固体状的(1R，3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁烷-1-甲酸甲酯(1.2g，72％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.26(d，J＝7.6Hz，1H)，4.10(m，1H)，3.62(s，3H)，2.96-2.91(m，1H)，2.36-2.31(m，2H)，2.19-2.12(m，2H)，1.42(s，9H)。
步骤2-((1R，R)-3-(羟甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向(1R，3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁烷-1-甲酸甲酯(1.0g，4.4mmol)于THF(20mL)中的经搅拌溶液中添加3M硼氢化锂(9mL，9mmol)。然后将反应混合物在60℃下加热并搅拌持续3h。然后将反应混合物转移到稀NaOH中并且使用乙酸乙酯(3×50mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，并且使用硅胶柱色谱(3％MeOH-DCM)纯化粗产物，得到呈白色固体状的((1r3r)-3-(羟基甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.8g，91％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ4.77(bs，1H)，4.24(d，J＝6.8Hz，1H)，3.71(d，J＝6.0Hz，3H)，2.39(s，1H)，2.25-2.21(m，2H)，2.05-1.98(m，2H)，1.67-1.29(m，13H)。
步骤3-甲烷磺酸((1R，3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基)甲基酯
在0℃下向((1R，3R)-3-(羟甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.8g，4.0mmol)于二氯甲烷(20mL)中的经搅拌溶液中添加三乙胺(1.67mL，11.91mmol)。然后添加甲磺酰氯(0.82mL，5.96mmol)，并且使混合物升温到室温并且搅拌2h。然后将反应混合物转移到冰水中并且使用乙酸乙酯(3×50mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，得到呈黄色固体状的((1R，3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基)甲基甲烷磺酸酯(0.9g，81％)。
步骤4-((1R，3R)-3-(12-苯基-2，5，8，11-四氧杂十二烷基))环丁基)氨基甲酸叔 丁酯
在90℃下搅拌2-(2-(2-(苯甲氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(0.43g，1.79mmol，中间物T)、甲烷磺酸((1R，3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基)甲基酯(2.9g，10.39mmol)和TBAB(20mg)于甲苯∶8N NaOH(1∶1，16mL)中的溶液16h。然后将反应混合物转移到冰水中并且使用乙酸乙酯(3×25mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，并且粗产物使用硅胶柱色谱(45％EtOAc-己烷)纯化，得到呈淡黄色液体状的((1R，3R)-3-(18-苯基-2，5，8，11，14，17-十六烷基))环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.7g，76％)。LC-MS(ESI+)m/z 441.50(M+H)+。
步骤5-((1R，3R)-3-((2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)环丁基)氨基 甲酸叔丁酯
向((1r，3r)-3-(12-苯基-2，5，8，11-十四烷基))环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.7g，1.65mmol)于EtOH(20mL)中的经搅拌溶液中添加10％Pd/C(50％湿润)(0.7g)，并且在氢气气氛下在室温下搅拌反应混合物6h。然后将反应混合物通过硅藻土过滤，并且在减压下蒸发，得到呈无色液体状的((1R，3R)-3-((2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g)。LC-MS(ESI+)m/z 351.45(M+H)+。
步骤6-甲烷磺酸2-(2-(2-(((1R，3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基)甲氧基) 乙氧基)乙氧基)乙酯
在0℃下向((1R，3R)-3-((2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g，1.5mmol)和三乙胺(0.7mL，4.5mmol)于二氯甲烷(5mL)中的经搅拌溶液中添加甲磺酰氯(0.15mL，1.8mmol)。使反应物升温到室温并且搅拌3h。然后将反应混合物转移到冰水中，并且使用DCM(3×25mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，得到呈淡黄色固体状的甲烷磺酸2-(2-(2-(((1R，3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基)甲氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯(0.53g，85％)。
步骤7-((1R，3R)-3-((2-(2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)环丁基)氨基 甲酸叔丁酯
在室温下向甲烷磺酸2-(2-(2-(((1R，3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基)甲氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯(0.53g，1.30mmol)于DMF(4mL)中的经搅拌溶液中添加叠氮化钠(0.13g，1.93mmol)。然后在65℃下加热反应混合物5h。然后将反应混合物转移到冰水中并且使用乙酸乙酯(3×25mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，得到粗产物。使用硅胶柱色谱(2％MeOH-DCM)纯化粗产物，得到呈淡黄色液体状的((1R，3R)-3-((2-(2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.45g，82％)。LC-MS(ESI+)m/z 376(M+18)+。
步骤8-((1R，3R)-3-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)环丁基)氨基 甲酸叔丁酯
向((1R，3R)-3-((2-(2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.45g，1.25mmol)于EtOH(20mL)中的经搅拌溶液中添加10％Pd/C(50％湿润)(0.45g)，并且在氢气气氛下搅拌反应混合物5h。将反应混合物通过硅藻土过滤并且在减压下浓缩，得到呈无色液体状的((1r，3r)-3-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.35g)。LC-MS(ESI+)m/z 334.45(M+18)+。
12-((叔丁氧基羰基)氨基)十二烷酸(中间物I)
Figure BPA0000292776530005191
将12-氨基十二烷酸(2.0g，9.3mmol，CAS编号693-57-2)、Boc酸酐(2.4mL，10.2mmol)和三乙胺(1.4mL，10.2mmol)于甲醇(50mL)中的混合物回流18h。然后将反应混合物冷却到室温并且在真空下浓缩并且用乙酸乙酯(200mL)稀释。有机层用5％柠檬酸(100mL×2)、水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且蒸发，得到呈白色固体状的12-((叔丁氧基羰基)氨基)十二烷酸(2.5g，85％)。LC-MS(ESI+)m/z 314.2(M-H)+。
1-苯基-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-醇(中间物J)
Figure BPA0000292776530005192
在10℃下在冰水浴中向2，2′-((氧基双(乙烷-2，1-二基))双(氧基))双(乙-1-醇)(20.0g，103mmol)于THF(150mL)中的经搅拌溶液中添加含60％NaH的石蜡(2.06g，51.5mmol)，并且搅拌反应混合物0.5h。在10℃下向这个反应混合物中逐滴添加含溴甲苯(5.9mL，51.49mmol)的THF(50mL)历经1.5h。使所得反应混合物升温到室温并且搅拌16h。然后将反应混合物转移到冰水中并且使用乙酸乙酯(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，并且粗产物使用硅胶柱色谱(3％MeOH-DCM)纯化，得到呈黄色油状的1-苯基-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-醇(15g，51％)。LC-MS(ESI+)m/z 284.35(M+H2O)+。
((1R，4R)-4-(13-氨基-2，5，8，11-四氧杂十三烷基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(中 间物K)
Figure BPA0000292776530005201
步骤1-(1R，4R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁烷-1-甲酸甲酯
在0℃下向(1R，4R)-4-氨基环己烷-1-甲酸甲酯盐酸盐(6.5g，31.0mmol)和三乙胺(6.8mL，92.94mmol)于DCM(100mL)中的经搅拌溶液逐滴添加Boc酸酐(8.1g，37.18mmol)。将所得反应混合物升温到室温并且搅拌1.5h。然后将反应混合物转移到冰水中，并且使用DCM(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，得到呈白色固体状的(1R，4R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁烷-1-甲酸甲酯(6.6g，83％)。LC-MS(ESI+)m/z 258.2(M+H)+。
步骤2-((1R，4R)-4-(羟基甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下(1R，4R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(5.5g，21.4mmol)于THF(20mL)中的经搅拌溶液逐滴添加含3M LiBH4的THF(16mL，43mmol)中。然后将所得反应混合物加热到75℃并且搅拌1h。然后将反应混合物转移到5％柠檬酸溶液中。用8N NaOH溶液将反应混合物的pH调节到pH 8到9。然后使用乙酸乙酯(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，并且使用硅胶柱色谱(25％EAc-己烷)纯化粗产物，得到呈白色固体状的((1r，4r)-4-(羟基甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，31％)。LC-MS(ESI+)m/z 230.2(M+H)+。
步骤3-甲烷磺酸((1R，4R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)甲基酯
在0℃下向(((1R，4R)-4(羟基甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g，7.8mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加三乙胺(2.36g，23.4mmol)和MsCl(0.9mL，11.7mmol)，并且搅拌反应物90分钟。然后用水(50mL)稀释反应混合物并且在DCM(50mL×3)中萃取产物。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中蒸发，得到呈淡棕色固体状的甲烷磺酸((1R，4R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)甲基酯(1.8g，75％)；LC-MS(ESI+)m/z 308.2(M+H)+。
步骤4-((1R，4R)-4-(15-苯基-2，5，8，11，14-五氧杂十五烷基)环己基)氨基甲酸 叔丁酯
向1-苯基-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-醇(1.4g，4.9mmol，中间物J)于甲苯(20mL)和8N NaOH(20mL)中的溶液中添加催化量的TBAB，并且在室温下搅拌反应物15分钟。在15分钟之后，添加甲烷磺酸((1R，4R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)甲基酯(1.8g，5.9mmol)并且使反应混合物回流16h。然后用水(200mL)稀释反应混合物并且在乙酸乙酯(250mL×3)中萃取。有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并且在真空中蒸发。粗产物通过硅胶柱色谱(45-50％EtOAC-己烷)纯化，得到呈黄色半固体状的((1R，4R)-4-(15-苯基-2，5，8，11，14-五氧杂十五烷基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.8g，33％)；LC-MS(ESI+)m/z 496.5(M+H)+。
步骤5-((1R，4R)-4-(13-羟基-2，5，8，11-四氧杂十三烷基)环己基)氨基甲酸叔丁 酯
在室温下向((1R，4R)-4-(15-苯基-2，5，8，11，14-五氧杂十五烷基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.8g，1.6mmol)于乙醇(50mL)中的经搅拌溶液中添加10％Pd/C(50％湿润)(0.8g)和乙酸(0.2mL)，其中氢气鼓泡通过溶液2h。然后通过硅藻土垫过滤反应混合物，并且蒸发滤液，得到呈棕色油状的((1R，4R)-4-(13-羟基-2，5，8，11-四氧杂十三烷基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.7g，64％)；LC-MS(ESI+)m/z 406.4(M+H)+。
步骤6-甲烷磺酸1-((1R，4R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)-2，5，8，11-四氧 杂十三烷-13-基酯
在0℃下向((1R，4R)-4-(13-羟基-2，5，8，11-四氧杂十三烷基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.37g，0.91mmol)于DCM(10mL)中的经搅拌溶液中添加三乙胺(0.3mL，2.7mmol)，然后为甲磺酰氯(0.11g，1.37mmol)，然后搅拌反应物2h。然后将反应物用水(50mL)淬灭，并且使用DCM(50mL×3)萃取产物。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空中蒸发，得到呈黄色油状的甲烷磺酸1-((1R，4R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基酯(0.37g；82％)。
步骤7-((1r，4r)-4-(13-叠氮基-2，5，8，11-四氧杂十三烷基)环己基)氨基甲酸叔 丁酯
向1-((1R，4R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基酯(0.36g，0.74mmol)于DMF(5mL)中的经搅拌溶液中添加NaN3(0.072g，1.11mmol)并且在70℃下加热反应混合物2h。然后将反应混合物冷却到室温并且用水(250mL)稀释并且在乙酸乙酯(100mL×3)中萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空中蒸发，得到并且粗产物通过硅胶柱色谱(40％EtOAc-己烷)纯化，得到呈黄色半固体状的((1r，4r)-4-(13-叠氮基-2，5，8，11-四氧杂十三烷基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.29g；90％)；LC-MS(ESI+)m/z448.8(M+18)+。
步骤8-((1r，4r)-4-(13-氨基-2，5，8，11-四氧杂十三烷基)环己基)氨基甲酸叔丁 酯
在室温下向((1R，4R)-4-(13-叠氮基-2，5，8，11-四氧杂十三烷基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.29g，0.67mmol)于乙醇(20mL)中的经搅拌溶液中添加10％Pd(OH)2/C(50％湿润)(0.29g)，并且在氢气(20kg/cm2压力)下在高压釜中搅拌反应混合物5h。通过硅藻土垫过滤反应混合物，并且在真空中蒸发滤液，得到呈黄色半固体状的((1R，4R)-4-(13-氨基-2，5，8，11-四氧杂十三烷基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.17，62％)；LC-MS(ESI+)m/z 405.4(M+H)+。
6-(5-氰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)烟酸(中间物L)
Figure BPA0000292776530005221
步骤1-6-氯-4-(环丙基氨基)烟酸甲酯
在90℃下搅拌4，6-二氯烟酸甲酯(10.0g，48.5mmol)、DIPEA(6.26g，48.5mmol，8.23mL)和环丙胺(3.04g，53.4mmol)于DMA(80mL)中的溶液3h。然后将反应混合物转移到冰水中并且使用乙酸乙酯(3×25mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，并且粗产物使用硅胶柱色谱(10％EtOAc-己烷)纯化，得到呈白色固体状的6-氯-4-(环丙基氨基)烟酸甲酯(8.5g，77％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.538(s，1H)，8.079(s，1H)，7.040(s，1H)，3.826(s，3H)，2.634-2.594(m，1H)，0.892-0.846(m，2H)，0.595-0.557(m，2H)。
步骤2-6-氯-4-(环丙基氨基)烟酸
将6-氯-4-(环丙基氨基)烟酸甲酯(6.8g，30.0mmol)于乙醇(70mL)中的经搅拌溶液冷却到0-10℃。然后添加氢氧化锂(3.6g，85.7mmol)于水(10mL)中的溶液。使反应混合物升温到室温并且搅拌3h。然后将反应混合物转移到冰水中并且使用乙酸乙酯(2×100mL)萃取所得混合物。通过添加饱和柠檬酸溶液直到pH＝3-4来酸化水层。然后用乙酸乙酯(3×250mL)萃取混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，并且粗产物使用己烷湿磨，得到呈灰白色固体状的6-氯-4-(环丙基氨基)烟酸(5g，78％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.415(bs，1H)，8.525(s，1H)8.318(s，1H)，7.007(s，1H)，2.616-2.592(m，1H)，0.891-0.845(m，2H)，0.620-0.564(m，2H)。
步骤3-6-氯-4-(环丙基氨基)烟酸叔丁酯
在110℃下加热6-氯-4-(环丙基氨基)烟酸(2.5g，11.74mmol)和DMF-DTA(10.2g，50.3mmol)于甲苯(50mL)中的经搅拌溶液16h。然后将反应混合物转移到冰水中并且使用乙酸乙酯(3×250mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，并且粗产物使用硅胶柱色谱(6％EtOAc-己烷)纯化，得到呈白色固体状的6-氯-4-(环丙基氨基)烟酸叔丁酯(2.23g，70％)。LC-MS(ESI+)m/z 269.3(M+H)+。
步骤4-6-(5-氰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)烟酸叔丁酯
在氩气气氛下，在120℃下加热于1，4-二恶烷(50mL)中的1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5甲腈(1.0g，6.94mmol)、6-氯-4-(环丙基氨基)烟酸叔丁酯(2.05g，7.63mmol)、碳酸钾(2.9g，20.83mmol)、氧杂蒽膦(1.61g，2.77mmol)和Pd(dba)2(1.6g，2.77mmol)20h。将反应混合物通过硅藻土过滤并且用乙酸乙酯(3×300mL)洗涤。合并的有机层用水(400mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，并且粗产物使用硅胶柱色谱(1％MeOH-DCM)纯化，得到呈褐色固体状的6-(5-氰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)烟酸叔丁酯(0.6g，21％)。LC-MS(ESI+)m/z 377.3(M+H)+
步骤5-6-(5-氰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)烟酸(作为TFA 盐)
在室温下搅拌6-(5-氰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)烟酸叔丁酯(0.4g，1.06mmol)和TFA(4mL)于DCM(10mL)中的溶液6h。蒸发有机溶剂，并且残余物用MTBE(20mL)湿磨，得到呈白色固体状的6-(5-氰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)烟酸作为TFA盐(0.3g，88％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.38(bs，1H)，9.10(d，J＝2Hz，1H)，9.04(d，J＝2Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.70(s，1H)，8.43(s，1H)，7.83(s，1H)，2.66-2.60(m，1H)，0.93-0.89(m，2H)，0.65-0.62(m，2H)。
1，6-萘啶-2-胺(中间物M)
Figure BPA0000292776530005241
步骤1-(1，6-萘啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下向1，6-萘啶-2-甲酸(20.0g，114mmol)于叔丁醇(200mL)中的经搅拌溶液中分别添加Et3N(16mL，114mmol)和二苯基叠氮磷酰(37.0g，137mmol)。然后将所得混合物加热到80℃并且搅拌24h。在真空下谨慎地蒸发反应混合物，用冰水稀释并且通过过滤收集所得固体。用热乙醇处理固体，并且再次过滤并且在真空下干燥，得到呈淡棕色固体状的(1，6-萘啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(13.1g，46％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，9.20(s，1H)，8.61(d，J＝6Hz，1H)，8.47(d，J＝9.2Hz，1H)，8.18(d，J＝8.8Hz，1H)，7.62(s，1H)，1.50(s，9H).LC-MS(ESI+)m/z 246.2(M+H)+
步骤2-1，6-萘啶-2-胺
在0℃下向(1，6-萘啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4.37g，17.8mmol)于MeOH∶DCM(40mL，3∶1比率)中的经搅拌溶液中添加含4N HCl的二恶烷(15mL)。使所得反应混合物升温到室温并且搅拌18h。然后在真空下蒸发反应混合物并且用30mL水稀释。添加饱和NaHCO3溶液(15mL)，并且用EtOAc(2×50mL)萃取所得混合物。合并的有机层经真空干燥，得到呈白色固体状的1，6-萘啶-2-胺(2.45g，94％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，8.43(d，J＝6Hz，1H)，8.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.72(bs，2H)，7.45(d，J＝6Hz，1H)，6.96(d，J＝8.8Hz，1H)；LCMS(ESI+)m/z 146.4(M+H)+。
(6-(1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)烟酸(中间物N)
Figure BPA0000292776530005242
步骤1-6-氯-4-(环丙基氨基)烟酸甲酯
在室温下向4，6-二氯烟酸甲酯(10.0g，48.5mmol)于DMA(80mL)中的经搅拌溶液中添加DIPEA(6.6mL，48.5mmol)和环丙胺(3.7mL，53.0mmol)。然后在90℃下加热所得混合物3h。3h之后，将反应混合物冷却到室温并且用冰水稀释。搅拌所得混合物20min，并且通过过滤收集固体沉淀物并且在真空下干燥。粗产物通过硅胶柱色谱(10％EtOAc-己烷)纯化，得到呈白色固体状的6-氯-4-(环丙基氨基)烟酸甲酯(9.5g，87％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.20(bs，1H)，6.98(s，1H)，3.89(s，3H)，2.51(m，1H)，0.91(q，J＝6.8Hz，2H)，0.61-0.65(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 227.2(M+H)+。
步骤2-6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)烟酸甲酯
向6-氯-4-(环丙基氨基)烟酸甲酯(2.5g，11.8mmol)和1，6-萘啶-2-胺(1.6g，11.76mmol，中间物M)于DMA(50mL)中的经搅拌溶液中添加氧杂蒽膦(2.5g，4.4mmol)和Cs2CO3(5.76g，17.60mmol)，并且所得反应混合物使用氩气脱气30min。然后添加Pd2(dba)3(2.0g，2.2mmol)。在120℃下加热所得混合物18h。将反应混合物冷却到室温并且添加冰水。通过过滤收集固体沉淀物并且在真空下干燥。通过硅胶柱色谱(5％MeOH-DCM)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)烟酸甲酯(2.2g，59％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.5(s，1H)，9.08(s，1H)，8.66(s，1H)，8.58-8.60(m，2H)，8.31(d，J＝8.8Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.61(d，J＝6Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)，3.80(s，3H)，2.67-2.70(m，1H)，0.99-1.02(m，2H)，0.65-0.67(m，2H).LC-MS(ESI+)m/z 336.6(M+H)+。
步骤3-6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)烟酸
在室温下向6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)烟酸甲酯(1.6g，1.8mmol)于甲醇∶水(30mL，1∶1比率)中的经搅拌溶液中添加NaOH(0.36g，5mmol)。然后在70℃下加热所得反应混合物16h。在完成后，反应混合物处在真空中并且使用乙酸乙酯湿磨所得固体并且通过过滤收集。将固体溶于水中并且使用稀HCl将pH调节到6-7，并且通过过滤收集所得固体，并且在真空下干燥，得到呈深黄色固体状的6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)烟酸(0.45g，78％)。LC-MS(ESI+)m/z 322.6(M+H)+。
(1R，3R)-3-(6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)烟酰胺基)环丁烷-1-甲 酸(中间物O)
Figure BPA0000292776530005261
步骤1-(1R，3R)-3-(6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)烟酰胺基)环丁 烷-1-甲酸甲酯
在室温下向(1R，3R)-3-氨基环丁烷-1-甲酸甲酯-HCl(0.2g，1.6mmol)和6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)烟酸(0.5g，1.6mmol，中间物N)于DMF(4mL)中的经搅拌溶液中添加DIPEA(0.9mL，4.7mmol)和PyBOP(1.2g，2.3mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物2h。然后将反应混合物转移到冰水中，并且过滤所得混合物，干燥并且在减压下干燥。粗产物用MTBE湿磨，并且在真空中干燥，得到呈黄色固体状的(1r，3r)-3-(6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)烟酰胺基)环丁烷-1-甲酸甲酯(0.55g，81％)。LC-MS(ESI+)m/z433.2(M+H)+。
步骤2-(1R，3R)-3-(6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)烟酰胺基)环丁 烷-1-甲酸
在室温下向(1R，3R)-3-(6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)烟酰胺基)环丁烷-1-甲酸甲酯(0.55g，1.27mmol)于THF∶MeOH(15mL，1∶1)中的经搅拌溶液逐滴添加含NaOH(0.16g，3.82mmol)的5mL水。将所得反应混合物在室温下搅拌3h。然后在真空下蒸发反应混合物，并且添加水(10mL)，并且使用10％柠檬酸溶液将pH调节到6-7。然后将所得混合物搅拌15分钟，并且将固体沉淀物过滤出并且在真空下干燥，得到呈黄色固体状的(1R，3R)-3-(6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)烟酰胺基)环己烷-1-甲酸(0.4g，75％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.18(s，1H)，10.36(s，1H)，9.05(d，J＝7.2Hz，1H)，8.59-8.45(m，4H)，8.28-8.23(m，1H)，7.58-7.03(m，4H)，4.52-4.46(m，1H)，2.91(t，J＝8.8Hz，1H)，2.58-2.27(m，4H)，0.90(m，2H)，0.52(m，2H)。
2-(4-氨基哌啶-1-基)乙酸乙酯盐酸盐(中间物P)
Figure BPA0000292776530005271
步骤1-2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)乙酸甲酯
在室温下搅拌哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.5g，2.5mmol)、溴基乙酸乙酯(0.45g，2.75mmol)和DIPEA(0.65mL，3.76mmol)于DCM(5mL)中的溶液3h。然后将反应混合物转移到冰水中，并且使用DCM(3×20mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，得到呈无色油状的2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)乙酸甲酯(0.55g，81％)。LC-MS(ESI+)m/z 287.2(M+H)+。
步骤2-2-(4-氨基哌啶-1-基)乙酸乙酯盐酸盐
在0℃下向2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)乙酸乙酯(0.55g，1.92mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加含4N HCl的二恶烷(3mL)，并且然后使反应物升温到室温并且搅拌4h。然后在真空下蒸发反应混合物，并且使用MTBE(5mL)湿磨固体，得到呈白色固体状的2-(4-氨基哌啶-1-基)乙酸乙酯盐酸盐(0.3g，86％)。LC-MS(ESI+)m/z 187.2(M+H)+。
2，2，2-三氟乙酸2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)乙酸甲酯(中间物Q)
Figure BPA0000292776530005272
步骤1-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸甲酯
在0℃下向氮杂环丁-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.5g，0.58mmol)和K2CO3(0.6g，0.87mmol)于ACN(5mL)中的混合物中添加2-溴乙酸甲酯(0.444g，0.58mmol)于ACN(5mL)中的溶液，并且搅拌反应混合物25分钟。然后将反应混合物用水(100mL)稀释，并且在乙酸乙酯(50mL×3)中萃取产物。有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并且在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱(3％MeOH-DCM)纯化粗产物，得到呈黄色半固体状的2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸甲酯(0.15g，21％)；LC-MS(ESI+)m/z 245.2(M+H)+。
步骤2-2，2，2-三氟乙酸2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)乙酸甲酯
在0℃下向2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸甲酯(0.15g，0.61mmol)于DCM(10mL)中的经搅拌溶液中添加TFA(3mL)并且搅拌反应物3h。然后在真空中蒸发反应混合物，并且用乙醚湿磨，得到呈棕色半固体状的2，2，2-三氟乙酸2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)乙酸甲酯(0.1g，63％)；LC-MS(ESI+)m/z 145.16(M+H)+。
2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮(中间物R)
Figure BPA0000292776530005281
步骤1-5-氨基-2-(4-氟-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸
在室温下向4-氟异苯并呋喃-1，3-二酮(25g，150mmol，CAS编号652-39-1)于DMF(100mL)中的经搅拌溶液中添加L-谷氨酰胺(22g，150mmol)。将所得反应混合物加热到90℃并且搅拌2h。然后在减压下蒸发反应混合物，将其转移到4N HCl水溶液中，并且在室温下搅拌所得混合物36h。然后过滤出固体沉淀物，用冷水洗涤并且在减压下干燥，得到呈白色固体状的5-氨基-2-(4-氟-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸(28g，63％)。LC-MS(ESI+)m/z 295(M+H)+。
步骤2-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮
在室温下向5-氨基-2-(4-氟-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸(28g，95mmol)于乙腈(200mL)中的经搅拌溶液中添加CDI(19g，110mmol)和DMAP(0.14g，1.1mmol)。然后将所得反应混合物加热到90℃并且搅拌5h。然后在减压下蒸发反应混合物。使用硅胶柱色谱(2％MeOH-DCM)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮(12g，46％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 11.16(s，1H)，7.98-7.93(m，1H)，7.80-7.76(m，2H)，5.19-5.14(m，1H)，2.94-2.85(m，1H)，2.63-2.54(m，2H)，2.09-2.04(m，1H)。
(3-(3-氨基丙氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间物S)
Figure BPA0000292776530005282
在室温下搅拌3，3′-氧基双(丙-1-胺)(1.0g，7.6mmol，CAS编号2157-24-6)和Boc酸酐(0.83g，3.78mmol)于DCM(8mL)中的溶液16h。然后将反应混合物转移到冰水中，并且使用DCM(3×50mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液。使用硅胶柱色谱(5％MeOH-DCM)纯化粗产物，得到呈白色固体状的(3-(3-氨基丙氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.36g，21％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.34(s，1H)，9.05(s，1H)，(d，J＝5.2Hz，3H)，8.42(s，1H)，8.28(d，J＝9.2Hz，1H)，8.14(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70-7.67(m，1H)，6.76(bs，1H)，3.70(t，J＝2.8Hz，1H)，3.00-3.05(m，2H)，2.89-2.86(m，2H)，2.06(s，1H)，1.88(d，J＝12.4Hz，2H)，1.77(d，J＝11.6Hz，2H)，1.48-1.21(m，17H).LC-MS(ESI+)m/z 233.35(M+H)+
2-(2-(2-(苯甲氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(中间物T)
Figure BPA0000292776530005291
在10℃下向2，2′-(乙烷-1，2-二基双(氧基))双(乙-1-醇)(30g，200mmol)于THF(125mL)中的经搅拌溶液中添加含60％NaH的石蜡(4g，100mmol)。在相同温度下搅拌所得反应混合物0.5h。然后在10℃下向这个反应混合物中逐滴添加含溴甲苯(17g，100mmol)的THF(125)历经1.5h。然后将所得反应混合物在室温下搅拌16h。然后将反应混合物转移到冰水中，并且使用DCM(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，并且粗产物使用硅胶柱色谱(4％MeOH-DCM)纯化，得到呈黄色油状的2-(2-(2-(苯甲氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(20g，42％)。LC-MS(ESI+)m/z 241.35(M+H)+
((1R，3R)-3-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)环戊基)氨基甲酸叔 丁酯(中间物U)
Figure BPA0000292776530005292
步骤1-(1S，3S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环戊烷-1-甲酸甲酯
在0℃下向(1S，3S)-3-氨基环戊烷-1-甲酸甲酯盐酸盐(4.5g，25mmol)和TEA(10.5mL，75mmol)于DCM(100mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加Boc酸酐(6.6g，30mmol)。然后使所得反应混合物升温到室温并然后搅拌1.5h。然后将反应混合物转移到冰水中，并且使用DCM(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，并且粗产物使用硅胶柱色谱(40％EAc-己烷)纯化，得到呈白色固体状的(1S，3S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环戊烷-1-甲酸甲酯(5.1g，84％)。LC-MS(ESI+)m/z 261.3(M+18)+。
步骤2-((1S，3S)-3-(羟基甲基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向(1S，3S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环戊烷-1-甲酸甲酯(2.5g，10.2mmol)于THF(50mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加含4M LiBH4的THF(5.13mL，20.4mmol)。然后将所得反应混合物加热到75℃并且搅拌1h。然后将反应混合物转移到5％柠檬酸溶液中。然后用8N NaOH溶液将溶液的pH调节到pH＝8到9。使用乙酸乙酯(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，并且使用硅胶柱色谱(3％MeOH-DCM)纯化粗产物，得到呈白色固体状的((1S，3S)-3-(羟基甲基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(1.9g，86％)。LC-MS(ESI+)m/z 233.15(M+18)+。
步骤3-甲烷磺酸((1S，3S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环戊基)甲基酯
在0℃下向((1S，3S)-3-(羟基甲基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(1.6g，7.4mmol)和TEA(3.1mL，22.3mmol)于DCM(25mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加甲磺酰氯(0.91mL，11.14mmol)。使所得反应混合物升温到室温，并且然后搅拌1h。然后将反应混合物转移到水中，并且使用DCM(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，得到呈白色固体状的甲烷磺酸((1S，3S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环戊基)甲基酯(1.9g，87％)。LC-MS(ESI+)m/z 238.3(M-56)+。
步骤4-((1R，3R)-3-(12-苯基-2，5，8，11-四氧杂十二烷基)环戊基)氨基甲酸叔丁 酯
在室温下向2-(2-(2-苯甲氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(1.3g，5.4mmol，中间物T)和甲烷磺酸((1S，3S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环戊基)甲基酯(1.9g，6.5mmol)于甲苯(20mL)和8N NaOH水溶液(20mL)中的经搅拌溶液中添加TBAB(催化量)。然后将所得反应混合物加热到90℃并搅拌16h。然后将反应混合物转移到冰水中并且使用乙酸乙酯(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，并且粗产物使用硅胶柱色谱(2％MeOH-DCM)纯化，得到呈黄色油状的((1R，3R)-3-(12-苯基-2，5，8，11-四氧杂十二烷基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(0.8g，41％)。LC-MS(ESI+)m/z 338.4(M-100)+。
步骤5-((1R，3R)-3-((2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)环戊基)氨基 甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下向((1R，3R)-3-(12-苯基-2，5，8，11-四氧杂十二烷基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(0.8g，1.8mmol)于乙醇(25mL)和乙酸(0.3mL)中的经搅拌溶液中添加10％Pd/C(0.8g，50％湿润)。在室温下在高压釜中在氢气(2kg/cm2压力)下搅拌所得反应混合物1.5h。然后将反应混合物在真空下通过硅藻土垫过滤，并且用MeOH(50mL)洗涤。在减压下蒸发滤液，得到呈黄色油状的((1R，3R)-3-((2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g，94％)。LC-MS(ESI+)m/z 248.5(M-100)+。
步骤6-甲烷磺酸2-(2-(2-(((1R，3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环戊基)甲氧基) 乙氧基)乙氧基)乙酯
在0℃下向((1R，3R)-3-((2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g，1.7mmol)和TEA(0.75mL，5.18mmol)于DCM(10mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加甲磺酰氯(0.21mL，2.59mmol)。然后将所得反应混合物升温到室温并且搅拌1h。然后将反应混合物转移到水中，并且使用DCM(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，得到呈棕色油状的甲烷磺酸2-(2-(2-(((1R，3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环戊基)甲氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯(0.72g，98％)。LC-MS(ESI+)m/z 370.3(M-56)+。
步骤7-((1R，3R)-3-((2-(2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)环戊基)氨基 甲酸叔丁酯
在室温下向甲烷磺酸2-(2-(2-(((1R，3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环戊基)甲氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯(0.78g，1.83mmol)于DMF(10mL)中的经搅拌溶液中添加NaN3(0.18g，2.74mmol)。然后将所得反应混合物加热到65℃并且搅拌2h。然后将反应混合物转移到水中并且使用乙酸乙酯(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，并且粗产物使用硅胶柱色谱(3％MeOH-DCM)纯化，得到呈无色油状的((1R，3R)-3-((2-(2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(0.65g，95％)。LC-MS(ESI+)m/z 390.4(M+18)+。
步骤8-((1R，3R)-3-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)环戊基)氨基 甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下向((1R，3R)-3-((2-(2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(0.75g，2.01mmol)于乙醇(20mL)中的经搅拌溶液中添加10％Pd/C(0.75g，50％湿润)。然后在室温下在高压釜中将所得反应混合物在氢气(15kg/cm2压力)下搅拌6h。然后将反应混合物在真空下通过硅藻土垫过滤，并且用MeOH(50mL)洗涤。在减压下蒸发滤液，得到呈黄色油状的((1R，3R)-3-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(0.48g，69％)。LC-MS(ESI+)m/z 347.5(M+H)+。
(14-氨基-3，6，9，12-四氧杂十四烷基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯酯(中间物V)
Figure BPA0000292776530005321
步骤1-4-甲基苯磺酸14-羟基-3，6，9，12-四氧杂十四烷基酯
在0℃下向3，6，9，12-四氧杂十四烷-1，14-二醇(10g，41.96mmol，CAS编号4792-15-8)、氧化银(14.6g，62.94mmol)和NaI(7g，46.56mmol)于DCM(250mL)中的溶液中添加甲苯磺酰氯(8.5g，41.96mmol)。然后使反应混合物升温到室温并且搅拌1h。然后将反应混合物通过硅藻土过滤，并且用10％NaHCO3溶液(125mL)洗涤滤液。有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。然后在减压下蒸发滤液，并且粗产物使用硅胶柱色谱(3％MeOH-DCM)纯化，得到呈黄色油状的4-甲基苯磺酸14-羟基-3，6，9，12-四氧杂十四烷基酯(13g，79％)。LC-MS(ESI+)m/z 394.3(M+H)+。
步骤2-5，8，11，14-四氧杂-2-氮杂十六烷-16-醇
在室温下向4-甲基苯磺酸14-羟基-3，6，9，12-四氧杂十四烷基酯(3.0g，7.7mmol)于THF(10mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加含2M甲基胺溶液的THF(16mL，30.6mmol)。然后将所得反应混合物加热到65℃并且搅拌16h。过滤反应混合物并且用THF(20mL)洗涤滤饼。然后在减压下蒸发滤液，得到呈黄色油状的5，8，11，14-四氧杂-2-氮杂十六烷-16-醇(1.8g，94％)。MASS(ESI+)m/z 252(M+H)+。
步骤3-(14-羟基-3，6，9，12-四氧杂十四烷基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向5，8，11，14-四氧杂-2-氮杂十六烷-16-醇(1.8g，7.2mmol)于DCM(50mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加Boc酸酐(9.36g，42.96mmol)。然后将所得反应混合物升温到室温并且搅拌2h。然后将反应混合物转移到冰水中，并且使用DCM(3×50mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，并且粗产物使用硅胶柱色谱(2％MeOH-DCM)纯化，得到呈淡黄色油状的(14-羟基-3，6，9，12-四氧杂十四烷基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，59％)。LC-MS(ESI+)m/z 351.44(M+H)+。
步骤4-甲烷磺酸2，2，5-三甲基-4-氧代-3，8，11，14，17-五氧杂-5-氮十九烷-19- 基酯
在0℃下向(14-羟基-3，6，9，12-四氧杂十四烷基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，4.3mmol)和TEA(1.8mL，12.8mmol)于DCM(30mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加甲磺酰氯(0.5mL，6.4mmol)。然后将所得反应混合物升温到室温并且搅拌1h。然后将反应混合物转移到水中，并且使用DCM(3×50mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，得到呈黄色油状的甲烷磺酸2，2，5-三甲基-4-氧代-3，8，11，14，17-五氧杂-5-氮十九烷-19-基酯(1.5g，82％)。
步骤5-(14-叠氮基-3，6，9，12-四氧杂十四烷基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下向甲烷磺酸2，2，5-三甲基-4-氧代-3，8，11，14，17-五氧杂-5-氮十九烷-19-基酯(1.5g，3.5mmol)于DMF(15mL)中的经搅拌溶液中添加叠氮化钠(0.34g，5.23mmol)。然后将所得反应混合物加热到65℃并且搅拌2h。然后将反应混合物转移到冰水中并且使用乙酸乙酯(3×50mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，并且粗产物使用硅胶柱色谱(40％EAc-己烷)纯化，得到呈淡黄色油状的(14-叠氮基-3，6，9，12-四氧杂十四烷基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，92％)。LC-MS(ESI+)m/z377.2(M+H)+。
步骤6-(14-氨基-3，6，9，12-四氧杂十四烷基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下向(14-氨基-3，6，9，12-四氧杂十四烷基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，3.2mmol)于MeOH(30mL)中的经搅拌溶液中添加10％Pd/C(1.2g，50％湿润)。然后在室温下在高压釜中将所得反应混合物在氢气(15kg/cm2压力)下搅拌2h。然后将反应混合物在真空下通过硅藻土垫过滤，并且用MeOH(30mL)洗涤。然后在减压下蒸发滤液，得到呈无色油状的(14-氨基-3，6，9，12-四氧杂十四烷基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1g，91％)。LC-MS(ESI+)m/z 351.7(M+H)+。
((1R，4R)-4-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔 丁酯(中间物W)
Figure BPA0000292776530005341
步骤1-((1R，4R)-4-(12-苯基-2，5，8，11-四氧杂十四烷基)环己基)氨基甲酸叔丁 酯
在室温下向甲烷磺酸((1R，4R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)甲基酯(1.1g，4.6mmol，通过中间物K的步骤1-3合成)和2-(2-(2-(苯甲氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(1.7g，5.5mmol，中间物T)于甲苯(20mL)和8N NaOH水溶液(20mL)中的经搅拌溶液中添加TBAB(催化量)。然后将所得反应混合物加热到90℃并搅拌16h。然后将反应混合物转移到冰水中并且使用乙酸乙酯(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，并且粗产物使用硅胶柱色谱(2％MeOH-DCM)纯化，得到呈黄色油状的((1r，4r)-4-(12-苯基-2，5，8，11-四氧杂十四烷基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.7g，28％)。LC-MS(ESI+)m/z 452.5(M+H)+。
步骤2-((1R，4R)-4-((2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)环己基)氨基 甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下向((1R，4R)-4-(12-苯基-2，5，8，11-四氧杂十四烷基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.85g，1.88mmol)于乙醇(25mL)和乙酸(0.3mL)中的经搅拌溶液中添加10％Pd/C(0.85g，湿润)。然后在室温下在高压釜中将所得反应混合物在氢气(2kg/cm2压力)下搅拌1.5h。将反应混合物在真空下通过硅藻土垫过滤，并且用MeOH(50mL)洗涤。在减压下蒸发滤液，得到呈黄色油状的((1R，4R)-4-((2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.65g，95％)。LC-MS(ESI+)m/z 362.4(M+H)+。
步骤3-甲烷磺酸2-(2-(2-(((1r，4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)甲氧基) 乙氧基)乙氧基)乙基酯
在0℃下向((1R，4R)-4-((2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.65g，1.8mmol)和TEA(0.8mL，5.4mmol)于DCM(10mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加甲磺酰氯(0.21mL，2.7mmol)。使所得反应混合物升温到室温持续1h。然后将反应混合物转移到水中，并且使用DCM(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，得到呈棕色油状的甲烷磺酸2-(2-(2-(((1R，4R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)甲氧基)乙氧基)乙氧基)乙基酯(0.75g，95％)。LC-MS(ESI+)m/z440.5(M+H)+。
步骤4-((1R，4R)-4-((2-(2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)环己基)氨基 甲酸叔丁酯
在室温下向甲烷磺酸2-(2-(2-(((1R，4R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)甲氧基)乙氧基)乙氧基)乙基酯(0.75g，1.71mmol)于DMF(10mL)中的经搅拌溶液中添加叠氮化钠(0.17g，2.55mmol)。然后将所得反应混合物加热到65℃并且搅拌2h。然后将反应混合物转移到水中并且使用乙酸乙酯(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。然后在减压下蒸发滤液，并且粗产物使用硅胶柱色谱(35％EtOAc-己烷)纯化，得到呈无色油状的((1R，4R)-4-((2-(2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.55g，83％)。LC-MS(ESI+)m/z 387.4(M+H)+。
步骤5-((1R，4R)-4-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)环己基)氨基 甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下向((1R，4R)-4-((2-(2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.55g，1.42mmol)于乙醇(15mL)中的经搅拌溶液中添加10％Pd/C(0.55g，湿润)。然后在室温下在高压釜中将所得反应混合物在氢气(15kg/cm2压力)下搅拌5h。将反应混合物在真空下通过硅藻土垫过滤，并且用MeOH(50mL)洗涤。在减压下蒸发滤液，得到呈黄色油状的((1R，4R)-4-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.45g，88％)。LC-MS(ESI+)m/z 361.45(M+H)+。
4-甲基苯磺酸1-苯基-2，5，8，11，14-五杂氧十六烷-16-基酯(中间物X)
Figure BPA0000292776530005351
步骤1-1-苯基-2，5，8，11，14-五杂氧十六烷-16-醇
在10℃下向3，6，9，12-四氧杂十四烷-1，14-二醇(10g，42mmol，CAS编号4792-15-8)于THF(50mL)中的经搅拌溶液中添加含60％NaH的石蜡(0.84g，21mmol)。在相同温度下搅拌所得反应混合物0.5h。在10℃下向这个反应混合物中逐滴添加含溴甲苯(3.6g，21mmol)的THF(50)历经1.5h。使所得反应混合物升温到室温并且搅拌16h。然后将反应混合物转移到冰水中并且使用乙酸乙酯(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，并且粗产物使用硅胶柱色谱(3％MeOH-DCM)纯化，得到呈黄色油状的1-苯基-2，5，8，11，14-五杂氧十六烷-16-醇(6g，43％)。LC-MS(ESI+)m/z 347.4(M+H2O)+。
步骤2-4-甲基苯磺酸1-苯基-2，5，8，11，14-五杂氧十六烷-16-基酯
在室温下向甲基1-苯基-2，5，8，11，14-五杂氧十六烷-16-醇(6.0g，18.2mmol)和TEA(8mL，55mmol)于DCM(150mL)中的经搅拌溶液中添加甲苯磺酰氯(5.2g，27.3mmol)。然后将所得反应混合物在室温下搅拌16h。然后将反应混合物转移到冰水中，并且使用DCM(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，并且粗产物使用硅胶柱色谱(2％MeOH-DCM)纯化，得到呈黄色油状的4-甲基苯磺酸1-苯基-2，5，8，11，14-五杂氧十六烷-16-基酯(7g，79％)。LC-MS(ESI+)m/z 484.2(M+H)+。
((1R，4R)-4-(16-氨基-2，5，8，11，14-五杂氧十六烷基)环己基)氨基甲酸叔丁酯 (中间物Y)
Figure BPA0000292776530005361
步骤1-((1R，4R)-4-(18-苯基-2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷基)环己基)氨基甲 酸叔丁酯
在室温下向((1R，4R)-4-((羟基甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，0.7mmol，通过中间物K的步骤1-2合成)和4-甲基苯磺酸1-苯基-2，5，8，11，14-五杂氧十六烷-16-基酯(4.74g，0.98mmol，中间物X)于THF(30mL)中的经搅拌溶液中添加KOH(3.67g，65.4mmol)。然后将所得反应混合物加热到60℃并且搅拌16h。然后将反应混合物转移到冰水中并且使用乙酸乙酯(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，并且粗产物使用硅胶柱色谱(2％MeOH-DCM)纯化，得到呈黄色油状的((1R，4R)-4-(18-苯基-2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.92g，26％)。LC-MS(ESI+)m/z 557.4(M+18)+。
步骤2-((1R，4R)-4-(16-羟基-2，5，8，11，14-五氧杂十六烷基)环己基)氨基甲酸 叔丁酯
在氮气气氛下在室温下向((1R，4R)-4-(18-苯基-2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.91g，1.68mmol)于乙醇(15mL)中的经搅拌溶液中添加10％Pd/C(0.9g，50％湿润)。在室温下在高压釜中在氢气(2kg/cm2压力)下搅拌所得反应混合物6h。将反应混合物在真空下通过硅藻土垫过滤，并且用MeOH(50mL)洗涤。在减压下蒸发滤液，得到呈黄色油状的((1R，4R)-4-(16-羟基-2，5，8，11，14-五氧杂十六烷基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.75g，99％)。LC-MS(ESI+)m/z 450.2(M+H)+。
步骤3-甲烷磺酸1-((1R，4R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)-2，5，8，11，14-五 氧杂十六烷-16-基酯
在0℃下向((1R，4R)-4-(16-羟基-2，5，8，11，14-五氧杂十六烷基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.8g，1.8mmol)和TEA(0.75mL，5.33mmol)于DCM(10mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加甲磺酰氯(0.2mL，2.66mmol)。使所得反应混合物升温到室温并且搅拌1h。然后将反应混合物转移到水中，并且使用DCM(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，得到呈棕色油状的甲烷磺酸1-((1R，4R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)-2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-基酯(0.9g，96％)。LC-MS(ESI+)m/z545.6(M+18)+。
步骤4-((1R，4R)-4-(16-叠氮基-2，5，8，11，14-五氧杂十六烷基)环己基)氨基甲 酸叔丁酯
在室温下向甲烷磺酸1-((1R，4R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)-2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-基酯(0.9g，1.7mmol)于DMF(10mL)中的经搅拌溶液中添加叠氮化钠(0.17g，2.55mmol)。然后将所得反应混合物加热到65℃并且搅拌2h。然后将反应混合物转移到水中并且使用乙酸乙酯(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，并且粗产物使用硅胶柱色谱(45％EAc-己烷)纯化，得到呈无色油状的((1R，4R)-4-(16-叠氮基-2，5，8，11，14-五氧杂十六烷基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.72g，90％)。
步骤5-((1R，4R)-4-(16-氨基-2，5，8，11，14-五氧杂十六烷基)环己基)氨基甲酸 叔丁酯
在氮气气氛下在室温下向((1R，4R)-4-(16-叠氮基-2，5，8，11，14-五氧杂十六烷基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.7g，1.47mmol)于乙醇(20mL)中的经搅拌溶液中添加10％Pd/C(0.7g，50％湿润)。然后在室温下在高压釜中将所得反应混合物在氢气(15kg/cm2压力)下搅拌4h。然后将反应混合物在真空下通过硅藻土垫过滤，并且用MeOH(50mL)洗涤。在减压下蒸发滤液，得到呈黄色油状的((1R，4R)-4-(16-氨基-2，5，8，11，14-五氧杂十六烷基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.52g，78％)。LC-MS(ESI+)m/z 449.5(M+H)+。
4-((14-氨基-3，6，9，12-四氧杂十四烷基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲 哚啉-1，3-二酮盐酸盐(中间物Z)
Figure BPA0000292776530005381
步骤1-(14-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3， 6，9，12-四氧杂十四烷基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下向2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮(0.95g，3.44mmol，中间物R)和DABCO(0.5g，4.5mmol)于DMF(25mL)中的经搅拌溶液中添加(14-氨基-3，6，9，12-四氧杂十四烷基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，4.5mmol，CAS编号811442-84-9)。然后在80℃下加热所得反应混合物3h。然后将反应混合物转移到冰水中并且使用乙酸乙酯(3×50mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，并且粗产物使用硅胶柱色谱(2％MeOH-DCM)纯化，得到呈黄色油状的(14-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3，6，9，12-四氧杂十四烷基)氨基甲酸叔丁酯(0.35g，17％)。LCMS(ESI+)m/z 593.6(M+H)+。
步骤2-4-((14-氨基-3，6，9，12-四氧杂十四烷基)氨基)-2-(26-二氧代哌啶-3- 基)异吲哚啉-1，3-二酮盐酸盐
在0℃下向(14-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3，6，9，12-四氧杂十四烷基)氨基甲酸叔丁酯(0.35g，0.59mmol)于1，4二恶烷(10mL)中的经搅拌溶液中添加含4M HCl的二恶烷(10mL)。使所得反应混合物升温到室温并且搅拌16h。然后在真空下蒸发反应混合物，并且使用MTBE湿磨，得到呈黄色固体状的4-((14-氨基-3，6，9，12-四氧杂十四烷基)氨基)-2-(26-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮盐酸盐(0.28g，90％)。LCMS(ESI+)m/z 493.45(M+H)+。
6-溴己酸叔丁酯(中间物AA)
Figure BPA0000292776530005391
步骤1-6-溴己酰氯
在0℃下向6-溴己酸(5.0g，25.6mmol)和DMF(催化量)于DCM(50mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加乙二酰氯(2.5mL，28.16mmol)。然后将所得反应混合物升温到室温并且搅拌16h。然后在减压下蒸发反应混合物，得到呈棕色油状的6-溴己酰氯(5g，91％)。
步骤2-6-溴己酸叔丁酯
在室温下向6-溴己酰氯(5.5g，25.8mmol)和吡啶(2.55mL，30.9mmol)于DCM(50mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加叔丁醇(3.71mL g，38.62mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物16h。然后将反应混合物转移到冰水中，并且使用DCM(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，并且粗产物使用硅胶柱色谱(6％EtOAc-己烷)纯化，得到呈无色油状的6-溴己酸叔丁酯(4.5g，70％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ3.43(t，J＝8Hz，2H)，2.25(t，J＝7.2Hz，2H)，1.93-1.86(m，2H)，1.67-1.60(m，2H)，1.52-1.50(m，2H)，1.46(s，9H)。
6-((7-氨基庚基)氧基)己酸叔丁酯(中间物AB)
Figure BPA0000292776530005392
步骤1：7-叠氮庚烷-1-醇
在室温下向7-溴庚烷-1-醇(0.5g，2.6mmol)和TBAB(0.083g，0.25mmol)于甲苯(10mL)中的经搅拌溶液中添加叠氮化钠(0.35g，5.12mmol)。然后将所得反应混合物加热到90℃并搅拌16h。然后将反应混合物通过硅藻土过滤，用DCM(25mL)洗涤，并且在减压下蒸发滤液。使用硅胶柱色谱(10％EAc-己烷)纯化粗产物，得到呈无色油状的7-叠氮庚烷-1-醇(0.35g，87％)。LC-MS(ESI+)m/z 157.2(M+H)+。
步骤2-6-((7-叠氮庚基)氧基)己酸叔丁酯
在室温下向7-叠氮庚烷-1-醇(1.1g，7.2mmol)于DMF(30mL)中的经搅拌溶液中添加NaI(0.18g，1.19mmol)和60％NaH(0.36g，8.9mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物0.5h，然后在室温下逐滴添加含6-溴己酸叔丁酯(1.5g，5.97mmol)的DMF(5mL)。然后将所得反应混合物加热到50℃并且搅拌16h。然后将反应混合物转移到冰水中并且使用乙酸乙酯(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，并且粗产物使用硅胶柱色谱(3％EAc-己烷)纯化，得到呈无色油状的6-((7-叠氮庚基)氧基)己酸叔丁酯(0.3g，10％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ3.43-3.39(m，4H)，3.27(t，J＝7.2Hz，2H)，2.23(t，J＝7.6Hz，2H)，1.66-1.48(m，8H)，1.46(m，9H)，1.44-1.41(m，8H)。
步骤3-6-((7-氨基庚基)氧基)己酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下向6-((7-叠氮庚基)氧基)己酸叔丁酯(0.3g，0.92mmol)于甲醇(30mL)中的经搅拌溶液中添加20％Pd(OH)2(0.3g)。然后在室温下在高压釜中将所得反应混合物在氢气(20kg/cm2压力)下搅拌4h。然后将反应混合物在真空下通过硅藻土垫过滤，并且用MeOH(50mL)洗涤。然后在减压下蒸发滤液，得到呈无色油状的6-((7-氨基庚基)氧基)己酸叔丁酯(0.25g，90％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ3.42-3.38(m，4H)，2.69(t，J＝7.2Hz，2H)，2.23(t，J＝7.6Hz，2H)，1.65-1.56(m，8H)，1.46(m，10H)，1.42-1.33(m，8H)。
(2-(2-(2-(甲基氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间物AC)
Figure BPA0000292776530005401
步骤1-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下搅拌2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(1.5g，10.1mmol)、三乙胺(3.3mL，15.1mmol)和Boc酸酐(3.3g，15.1mmol)于DCM(10mL)中的溶液2h。然后将反应混合物转移到冰水中，并且使用DCM(3×25mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，并且粗产物使用硅胶柱色谱(3％MeOH-DCM)纯化，得到呈无色油状的(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g，72％)。LC-MS(ESI+)m/z 267.35(M+H)+。
步骤2-甲烷磺酸2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11-三氧杂-5-氮杂十三烷-13-基酯
向(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g，7.2mmol)和三乙胺(3.0g，4.15mL，21.7mmol)于DCM(12mL)中的经搅拌溶液中添加甲磺酰氯(0.85g，10.8mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物2h。然后将反应混合物转移到冰水中，并且使用DCM(3×25mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，得到呈黄色半固体状的甲烷磺酸2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11-三氧杂-5-氮杂十三烷-13-基酯(2.2g，93％)。
步骤3-(2-(2-(2-(甲基氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在90℃下加热(2-(2-(2-(甲基氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g，6.1mmol)、于THF中的2M甲基胺(36.66mL，73.32mmol)和DIPEA(3mL，3当量)于DMF(20mL)中的经搅拌溶液10h。然后将反应混合物转移到冰水中并且使用乙酸乙酯(3×25mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液以得到(2-(2-(2-(甲基氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，68％)。
2-叠氮乙-1-醇(中间物AD)
Figure BPA0000292776530005411
向2-溴乙-1-醇(10g，80mmol)于水(100mL)中的经搅拌溶液中添加叠氮化钠(10.4g，160.1mmol)并且在80℃下加热反应混合物16h。然后使用乙醚(250mL×3)萃取反应混合物，经无水硫酸钠干燥并且在真空中蒸发以得到呈淡黄色油状的2-叠氮乙-1-醇(6.5g，93％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ5.00(t，J＝5.2Hz，1H)，3.7-3.5(m，2H)，3.3-3.2(m，2H)。
4-甲基苯磺酸2-叠氮乙基酯(中间物AE)
Figure BPA0000292776530005412
在0℃下向2-叠氮乙-1-醇(0.1g，1.2mmol，中间物AD)于DCM(5mL)中的搅拌混合物中添加TEA(0.5mL，3.5mmol)和TsCl(0.286g，1.5mmol)并且搅拌反应混合物3h。然后将反应混合物用水(100mL)稀释并且使用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并且在真空中蒸发，并且粗产物通过硅胶柱色谱(10-15％EtOAc-己烷)纯化以得到呈无色半固体状的4-甲基苯磺酸2-叠氮乙基酯(0.15g，54％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(d，J＝8.0Hz，2H)，4.17(t，J＝4.8Hz，2H)，3.56(t，J＝4.8Hz，2H)，2.52(d，J＝1.6Hz，2H)。
(2-((6-((2-氨基乙氧基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间 物AF)
Figure BPA0000292776530005421
步骤1-6-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)烟酸甲酯
在0℃下向6-(羟基甲基)烟酸甲酯(0.5g，3.0mmol)于DCM(50mL)中的经搅拌溶液中添加p-TsOH(0.63g，3.3mmol)，然后在相同温度下添加3，4-二氢-2H-吡喃(0.9mL，9.0mmol)。使混合物升温到室温，然后搅拌16h。用水(50mL)稀释反应混合物并且使用DCM(50mL×3)萃取产物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空中蒸发，并且粗产物通过硅胶柱色谱(0-1％MeOH-DCM)纯化，得到呈黄色半固体状的6-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)烟酸甲酯(0.7g，90％)；LC-MS(ESI+)m/z 252.3(M+H)+。
步骤2-(6-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲醇
在-70℃下向6-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)烟酸甲酯(0.7g，2.79mmol)于THF(25mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加1M氢化铝于THF(7mL，7mmol)中，并且在相同温度下搅拌混合物30分钟。然后将反应混合物用水(100mL)淬灭，通过硅藻土过滤，并且在乙酸乙酯(100mL×3)中萃取滤液。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并且在真空中蒸发，并且粗产物通过硅胶柱色谱(70-80％EtOAc-己烷)纯化，得到呈黄色无色半固体状的(6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲醇(0.3g，48％)；LC-MS(ESI+)m/z 224.25(M+H)+。
步骤3-5-(溴甲基)-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)吡啶
在0℃下向(6-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲醇(0.3g，1.34mmol)于DCM(10mL)中的经搅拌溶液中添加四溴化碳(0.668g，2.02mmol)和三苯基膦(0.334g，1.47mmol)，并且搅拌反应混合物4h。然后用水(50mL)稀释反应混合物并且使用DCM(50mL×3)萃取产物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并且在真空中蒸发。粗产物通过硅胶柱色谱(50％EtOAC-己烷)纯化，得到呈黄色油状的5-(溴甲基)-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)吡啶(0.05g，13％)；LC-MS(ESI+)m/z 288.2(M+H)+。
步骤4-5-((2-叠氮乙氧基)甲基)-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)吡啶
在0℃下向2-叠氮乙-1-醇(0.8g，9.1mmol，中间物AD)于DMF(10mL)中的经搅拌溶液中添加含60％NaH的油(0.363g，9.09mmol)，然后添加5-(溴甲基)-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)吡啶(1.3g，4.54mmol)于DMF(5mL)中的溶液，并且搅拌反应物15min。然后将反应混合物用水(50mL)淬灭，并且在乙酸乙酯(250mL)中萃取产物。有机层用水(250mL×3)洗涤并且经无水硫酸钠干燥、过滤并且在真空中蒸发。粗产物通过硅胶柱色谱(50％EtOAC-己烷)纯化，得到呈黄色油状的5-((2-叠氮乙氧基)甲基)-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)吡啶(1.1g，83％)；LC-MS(ESI+)m/z 293.3(M+H)+。
步骤5-(5-((2-叠氮乙氧基)甲基)吡啶-2-基)甲醇
在0℃下向5-(2-叠氮乙氧基)甲基)-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)吡啶(1.1g，3.8mmol)于甲醇(25mL)中的经搅拌溶液中添加p-TsOH(0.648g，3.76mmol)，并且使反应混合物升温到室温并且搅拌16h。然后浓缩反应混合物，用水(250mL)稀释并且在乙酸乙酯(200mL×3)中萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并且在真空中蒸发。粗产物通过硅胶柱色谱(10％MeOH-DCM)纯化，得到呈黄色半固体状的(5-((2-叠氮乙氧基)甲基)吡啶-2-基)甲醇(0.55g，70％)；LC-MS(ESI+)m/z 209.2(M+H)+。
步骤6-(2-((6-(羟基甲基)吡啶-3-基)甲氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在氢气(20kg/cm2压力)下在室温下在高压釜中向(5-((2-叠氮乙氧基)甲基)吡啶-2-基)甲醇(0.55g，2.64mmol)于乙醇(50mL)中的经搅拌溶液中添加Boc酸酐(0.91mL，3.96mmol)和20％Pd(OH)2/C(50％湿润)(0.55g)，并且搅拌反应物6h。然后将反应混合物通过硅藻土过滤，并且在真空中浓缩滤液。粗产物通过硅胶柱色谱(70-80％EtOAC-己烷)纯化，得到呈黄色半固体状的(2-((6-(羟基甲基)吡啶-3-基)甲氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.4g，54％)；LC-MS(ESI+)m/z 283.3(M+H)+。
步骤7-(2-((6-((2-叠氮乙氧基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向(2-((6-(羟基甲基)吡啶-3-基)甲氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.15g，0.53mmol)、8N NaOH于水中(2mL)和TBAB于甲苯(2mL)中的经搅拌溶液中添加4-甲基苯磺酸2-叠氮基乙基酯(3mL，18mmol，中间物AE)，并且使混合物回流48h。然后将反应混合物用水(100mL)稀释并且使用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并且在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱(2％MeOH-DCM)纯化粗产物，得到呈无色油状的(2-((6-((2-叠氮乙氧基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.065g，35％)；LC-MS(ESI+)m/z 352.3(M+H)+。
步骤8-(2-((6-((2-氨基乙氧基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下在高压釜中向(2-((6-((2-叠氮乙氧基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.145g)于乙醇(10mL)中的经搅拌溶液中添加20％Pd(OH)2/C(50％湿润)(0.14g)，并且在氢气(20kg/cm2压力)下搅拌反应混合物4h。然后通过硅藻土过滤反应混合物，并且浓缩滤液并且在真空中蒸发，得到呈黄色半固体状的(2-((6-((2-氨基乙氧基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.1g，74％)；LC-MS(ESI+)m/z 326.5(M+H)+。
(1R，4R)-4-(6-(5-氰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)烟酰胺 基)环己烷-1甲酸(中间物AG)
Figure BPA0000292776530005441
步骤1-(1R，4R)-4-(6-(5-氰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基) 烟酰胺基)环己烷-1-甲酸甲酯
在室温下搅拌6-(5-氰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)烟酸(0.3g，0.94mmol，中间物L)、(1R，4R)-4-氨基环己烷-1-甲酸甲酯盐酸盐(0.18g，0.94mmol)、HATU(0.54g，1.41mmol)和DIPEA(0.54mL，1.41mmol)于DMF(5mL)中的经搅拌溶液4h。然后将反应混合物转移到冰水中，并且将所得沉淀物滤出并且在真空下干燥，得到呈灰白色固体状的(1R，4R)-4-(6-(5-氰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)烟酰胺基)环己烷-1-甲酸甲酯(0.38g，88％)。LC-MS(ESI+)m/z 460.2(M+H)+。
步骤2-(1R，4R)-4-(6-(5-氰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基) 烟酰胺基)环己烷-1-甲酸
在室温下向(1r，4r)-4-(6-(5-氰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)烟酰胺基)环己烷-1-甲酸甲酯(0.38g，0.82mmol)于THF∶水(1∶1，10mL)中的经搅拌溶液中添加氢氧化锂单水合物(0.11g，2.48mmol)并且搅拌反应混合物2h。然后将反应混合物转移到冰水中并且使用10％柠檬酸溶液将pH调节到5-6。将所得沉淀物滤出并且在真空下干燥，得到呈灰白色固体状的(1R，4R)-4-(6-(5-氰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)烟酰胺基)环己烷-1-甲酸(0.25g，76％)。LC-MS(ESI+)m/z 446.4(M+H)+。
3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙-1-醇(中间物AH)
Figure BPA0000292776530005451
步骤1-2-(二苯甲基氨基)-3-羟基-丙酸甲酯
向2-氨基-3-羟基-丙酸甲酯(15.0g，96.4mmol，HCl盐)和溴甲苯(36.3g，212mmol，25.2mL)于乙腈(200mL)中的混合物中添加碳酸钾(66.6g，482mmol)。在室温下搅拌混合物12h。在完成后，将反应混合物过滤并且用乙腈洗涤。在真空中浓缩合并的有机层。通过柱色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(16.1g，56％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.39-7.28(m，8H)，7.27-7.20(m，2H)，4.80(dd，J＝4.8，6.0Hz，1H)，3.84-3.80(m，2H)，3.69(s，3H)，3.56(d，J＝14.4Hz，2H)，3.40-3.30(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 300.1(M+H)+。
步骤2-3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙酸甲酯
向2-(二苯甲基氨基)-3-羟基-丙酸甲酯(5.00g，16.7mmol)于THF(20.0mL)中的溶液中添加DAST(3.23g，20.0mmol，2.65mL)于10mLTHF中的溶液。在室温下搅拌反应混合物1h。在完成后，通过添加冰水(50mL)，然后添加乙酸乙酯(200mL)来淬灭反应混合物。将混合物快速搅拌，并且添加固体NaHCO3直到冒泡停止为止。然后分离各层，并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水层。合并的有机相用水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(3.63g，72％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.25(m，10H)，5.19-5.01(m，1H)，3.88(d，J＝13.6Hz，2H)，3.77-3.71(s，3H)，3.57(d，J＝13.6Hz，2H)，3.16-2.96(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 302.1(M+H)+。
步骤3-3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙-1-醇
在氮气下在-15℃下，向硼氢化锂(50.6mg，2.3mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙酸甲酯(500mg，1.66mmol)于THF(10mL)中的溶液。使反应物升温到室温并且搅拌4h。在完成后，将反应混合物用饱和氯化铵溶液(10mL)逐滴淬灭，并且然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈白色油状的标题化合物(2.70g，96％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.28(m，10H)，4.76-4.58(m，1H)，3.82-3.67(m，4H)，3.66-3.60(m，2H)，3.11-3.08(m，1H)，2.90-2.84(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 274.1(M+H)+。
(2-(2-(2-(3-氨基-2-氟丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间物 AI)
Figure BPA0000292776530005461
步骤1-甲烷磺酸2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11-三氧杂-5-氮杂十三烷-13-基酯
在0℃下向N-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(4.00g，16.0mmol，CAS编号139115-92-7)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加三乙胺(3.25g，32.0mmol)和MsCl(2.21g，19.2mmol)。然后使反应混合物升温到室温并且搅拌1。在完成后，反应混合物用水(10mL)淬灭并且用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(5.23g，99％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.94(s，1H)，4.44-4.37(m，2H)，3.83-3.75(m，2H)，3.69-3.65(m，2H)，3.64-3.59(m，2H)，3.54(t，J＝5.2Hz，2H)，3.36-3.29(m，2H)，3.08(s，3H)，1.45(s，9H)。
步骤2-(2-苯甲基-4-氟-1-苯基-6，9，12-三氧杂-2-氮杂十四烷-14-基)
在氮气气氛下在0℃下向3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙-1-醇(3.64g，13.3mmol，中间物AH)于DMF(5mL)中的溶液中添加氢化钠(1.60g，39.5mmol，60％油分散液)。在0℃下搅拌反应混合物1h。然后，添加甲烷磺酸2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙基酯(5.23g，15.9mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌3h。在完成后，反应混合物用饱和NH4Cl(20mL)淬灭并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过反相快速柱(0.1％NH3·H2O)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(2.95g，44％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.28(m，10H)，5.02(s，1H)，4.89-4.70(m，1H)，3.72-3.61(m，12H)，3.60-3.56(m，2H)，3.54(t，J＝5.2Hz，2H)，3.31-3.18(m，2H)，2.82-2.69(m，2H)，1.46(s，9H)；LC-MS(ESI)+m/z 505.2.(M+H)+。
步骤3-(2-(2-(2-(3-氢基-2-氟丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下向N-[2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.90g，5.75mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(1.00g，10重量％)和Pd/C(1.00g，10重量％)。将悬浮液脱气并且用氢气吹扫3次。然后在室温下在氢气(50psi压力)下搅拌混合物24h。在完成后，将反应混合物过滤并且在真空中浓缩，得到呈白色胶状的标题化合物(1.70g，91％产率)。LC-MS(ESI)+m/z 325.1.(M+H)+。
N-[2-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸苯甲酯 (中间物AJ)
Figure BPA0000292776530005471
步骤1-4-甲基苯磺酸2-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基 酯
在0℃下向2-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醇(3.50g，14.7mmol，CAS编号4792-15-8)于四氢呋喃(30mL)中的溶液中添加氢氧化钠(763mg，19.1mmol)于水(30mL)中的溶液。然后在0℃下缓慢逐滴添加TsCl(2.80g，14.7mmol)于四氢呋喃(90mL)中的溶液。然后使反应混合物升温到室温并且搅拌12h。在完成后，反应混合物用水(100mL)稀释并且用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈淡黄色油状的标题化合物(5.20g，87％产率)。LC-MS(ESI+)m/z393.0(M+H)+。
步骤2-2-[2-[2-[2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醇
向4-甲基苯磺酸2-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基酯(4.50g，11.5mmol)于DMF(30mL)中的混合物中添加叠氮化钠(1.86g，28.6mmol)。然后在80℃下搅拌反应混合物12h。在完成后，反应混合物用水(30mL)稀释并且用二氯甲烷和甲醇(10∶1，3×30mL)的混合物萃取。在真空中浓缩有机层，得到呈淡黄色油状的标题化合物(3.00g，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 264.1(M+H)+。
步骤3-2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醇
向2-[2-[2-[2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醇(3.00g，11.4mmol)于乙醇(30mL)中的混合物中添加Pd/C(1.00g，11.4mmol，5重量％)。然后在氢气(15psi压力)下在室温下搅拌反应混合物48小时。在完成后，将反应混合物过滤并且在真空中浓缩，得到呈淡黄色油状的标题化合物(2.70g，100％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 238.1(M+H)+。
步骤4-N-[2-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸 苯甲酯
向2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醇(1.20g，5.06mmol)于乙腈(10mL)和水(10mL)中的混合物中添加碳酸氢钠(1.27g，15.1mmol)和CbzCl(1.04g，6.07mmol)。然后在25℃下搅拌反应混合物12h。在完成后，反应混合物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。然后有机层经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.50g，70％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 372.1(M+H)+。
N-[2-[2-[2-[2-[2-(3-氨基-2-氟-丙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙 基]氨基甲酸叔丁酯(中间物AK)
Figure BPA0000292776530005481
步骤1-N-[2-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸 叔丁酯
向N-[2-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]氨基甲酸苯甲酯(3.40g，9.15mmol，中间物AJ)于乙酸乙酯(35.0mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(1.00g，10重量％)和(Boc)2O(3.00g，13.7mmol，3.15mL)。在室温下在氢气(15psi压力)下搅拌反应混合物16h。在完成后，混合物通过硅藻土垫过滤并且用乙酸乙酯(2×5mL)洗涤。然后在真空中浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(DCM∶MeOH＝20∶1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(2.45g，79％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.34(s，1H)，3.76-3.70(m，2H)，3.70-3.58(m，14H)，3.57-3.50(m，2H)，3.39-3.20(m，2H)，1.43(s，9H)。
步骤2-甲烷磺酸2-[2-[2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙 氧基]乙基酯
在0℃下向N-[2-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.45g，7.26mmol)和三乙胺(1.47g，14.5mmol)于DCM(15.0mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(998mg，8.71mmol)。然后使反应混合物升温到室温并且搅拌1小时。在完成后，混合物用水(30mL)稀释，用DCM(3×50mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(2.88g，95％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.94(s，1H)，4.34-4.28(m，2H)，3.72-3.67(m，2H)，3.61-3.54(m，12H)，3.47(t，J＝5.2Hz，2H)，3.28-3.20(m，2H)，3.01(s，3H)，1.38(s，9H)。
步骤3-N-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙 氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙-1-醇(0.50g，1.83mmol，中间物AH)于DMF(5.00mL)中的溶液中添加氢化钠(219mg，5.49mmol，60％纯度)。在0℃下搅拌混合物1h，然后向反应物中添加甲烷磺酸2-[2-[2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基酯(912mg，2.20mmol)，并且使反应混合物升温到室温并且搅拌16小时。在完成后，混合物用水(50mL)淬灭并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过反相色谱(0.1％NH3·H2O)纯化混合物，得到呈无色油状的标题化合物(0.26g，22％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 593.4(M+H)+。
步骤4-N-[2-[2-[2-[2-[2-(3-氨基-2-氟-丙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧 基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下向N-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.66g，2.80mmol)于甲醇(8.00mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(0.50g，10重量％)和Pd/C(0.50g，10重量％)。将悬浮液脱气并且用氢气吹扫3次。在室温下在氢气(50psi压力)下搅拌混合物16h。在完成后，将反应混合物过滤并且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(0.80g，69％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.06(s，1H)，4.63-4.43(m，1H)，3.66-3.54(m，18H)，3.47(t，J＝5.2Hz，2H)，3.28-3.19(m，2H)，2.93-2.83(m，2H)，1.37(s，9H)。
4-(二苯甲基氨基)-3-氟-丁-2-醇(中间物AL)
Figure BPA0000292776530005501
步骤1-3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙酸
向3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙酸甲酯(15.0g，49.7mmol，通过中间物AH的步骤1-2合成)于THF(150mL)和水(50mL)中的混合物中添加LiOH·H2O(4.18g，99.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物12h。在完成后，反应混合物用HCl(2M)酸化直到pH＝5到6，并且在真空中浓缩，得到残余物。通过反相色谱(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈淡黄色胶状的标题化合物(13.4g，92％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 288.0(M+H)+。
步骤2-3-(二苯甲基氨基)-2-氟-N-甲氧基-N-甲基-丙酰胺
向N-甲氧基甲胺(9.10g，93.2mmol，HCl盐)于DMF(150mL)中的混合物中添加DIPEA(36.1g，279mmol)，然后添加3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙酸(13.4g，46.6mmol)和HATU(35.4g，93.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物2.5小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(15.0g，94％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 331.1(M+H)+。
步骤3-4-(二苯甲基氨基)-3-氟-丁-2-酮
在0℃下向3-(二苯甲基氨基)-2-氟-N-甲氧基-N-甲基-丙酰胺(7.00g，21.1mmol)于THF(80mL)中的混合物中添加溴化甲基镁(3M，21.1mL，63.3mmol)。然后使反应混合物升温到室温并且搅拌2h。在完成后，反应混合物在搅拌下通过缓慢添加饱和氯化铵溶液(30mL)来淬灭。然后将反应混合物倒入3mL水中并且用乙酸乙酯(3×80mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(4.40g，72％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.15(m，10H)，4.93-4.77(m，1H)，3.72(d，J＝13.6Hz，2H)，3.49(d，J＝13.6Hz，2H)，2.95-2.84(m，2H)，2.02(d，J＝4.0Hz，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 286.1(M+H)+。
步骤4-4-(二苯甲基氨基)-3-氟-丁-2-醇
在0℃下向4-(二苯甲基氨基)-3-氟-丁-2-酮(4.40g，15.4mmol)于THF(40mL)和甲醇(20mL)中的混合物中添加硼氢化钠(1.17g，30.8mmol)。然后使反应混合物升温到室温并且搅拌1小时。在完成后，反应混合物在搅拌下通过缓慢添加饱和NH4Cl溶液(4mL)来淬灭。在真空中浓缩反应混合物。然后将残余物倒入(5mL)水中并且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(4.30g，93％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 288.1(M+H)+。
N-[2-[2-[2-(3-氨基-2-氟-1-甲基-丙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁 酯(中间物AM)
Figure BPA0000292776530005511
步骤1-甲烷磺酸2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙基酯
在0℃下向N-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.00g，8.02mmol，CAS编号139115-92-7)和三乙胺(2.44g，24.0mmol)于DCM(20mL)中的混合物中添加甲磺酰氯(1.10g，9.63mmol)。然后使反应混合物升温到室温并且搅拌2h。在完成后，将反应混合物倒入(15mL)中并且用DCM(3×20mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈淡黄色油状的标题化合物(2.60g，98％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.87(s，1H)，4.35-4.29(m，2H)，3.73-3.66(s，2H)，3.63-3.52(m，4H)，3.50-3.43(m，2H)，3.30-3.20(s，2H)，3.01(s，3H)，1.38(s，9H)。
步骤2-N-[2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1-甲基-丙氧基]乙氧基]乙氧基] 乙基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向4-(二苯甲基氨基)-3-氟-2-醇(1.60g，5.57mmol，中间物AL)于DMF(20mL)中的混合物中添加氢化钠(668mg，16.7mmol，60％油分散液)，并且搅拌反应物0.5h。然后添加甲烷磺酸2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙基酯(2.60g，7.94mmol)。使反应混合物升温到室温并且搅拌C 2h。在完成后，反应混合物在搅拌下通过缓慢添加水(3mL)来淬灭。然后将反应混合物倒入水(20mL)中并且用乙酸乙酯(4×20mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％NH3·H2O条件)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(1.25g，41％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 519.3(M+H)+。
步骤3-N-[2-[2-[2-(3-氨基-2-氟-1-甲基-丙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲 酸叔丁酯
在氢气气氛(15psi压力)下，向N-[2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1-甲基-丙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.30g，2.51mmol)于MeOH(10mL)中的混合物中添加Pd(OH)2/C(470mg，10重量％)和Pd/C(470mg，10重量％)。在室温下搅拌反应混合物14h。在完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且在真空中浓缩滤液，得到呈无色油状的标题化合物(820mg，96％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 339.3(M+H)+。
2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙醇(中间物AN)
Figure BPA0000292776530005521
步骤1-4-(二苯甲基氨基)-3-氟-2-甲基-丁-2-醇
在氮气气氛下在0℃下向3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙酸甲酯(15.0g，49.7mmol，通过中间物AH的步骤1-2合成)于THF(250mL)中的混合物中逐滴添加MeMgBr(3M，41.4mL)。在室温下搅拌反应混合物1h。在完成后，在0℃下用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应混合物并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。收集有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(15.0g，89％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 302.1(M+H)+。
步骤2-2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙酸乙酯
向4-(二苯甲基氨基)-3-氟-2-甲基-丁-2-醇(30.0g，99.5mmol)于DCM(200mL)中的溶液中添加Rh(OAc)2(440mg，1.99mmol)，然后添加含2-重氮乙酸乙酯(34.0g，298mmol)的DCM(100mL)。在室温下搅拌反应混合物12h。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(11.7g，28％产率)。LC-MS(ESI+)m/z388.1(M+H)+
步骤3-2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙醇
在0℃下向2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙酸乙酯(8.00g，20.6mmol)于THF(220mL)中的溶液中添加氢化铝锂(1.20g，30.9mmol，98％纯度)，然后使反应混合物升温到室温并且搅拌3h。在完成后，在0℃下将反应混合物用水(2mL)和NaOH溶液(15％，6mL)淬灭，并且过滤反应混合物。滤液经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(5.90g，81％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.22(m，10H)，4.64-4.46(dd，J＝7.6，48.8Hz，1H)，3.82(d，J＝13.6Hz，2H)，3.58(d，J＝13.6Hz，2H)，3.53-3.48(m，2H)，3.44-3.31(m，2H)，2.99-2.82(m，1H)，2.75-2.61(m，1H)，1.72(s，1H)，1.13(s，3H)，1.09(s，3H)。
甲烷磺酸2-[2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基酯(中间 物AO)
Figure BPA0000292776530005531
步骤1-4-甲基苯磺酸2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基酯
向2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙醇(20.0g，103mmol，CAS编号112-60-7)和碘化钾(1.71g，10.3mmol)于DCM(2L)中的溶液中添加4-氯化甲基苯磺酰基(19.6g，103mmol)和氧化银(28.6g，124mmol)。在室温下搅拌反应混合物17h。在完成后，过滤反应混合物并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(25.1g，70％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83-7.78(m，2H)，7.37-7.33(m，2H)，4.19-4.14(m，2H)，3.74-3.60(m，14H)，2.45(s，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 349.0(M+H)+。
步骤2-2-[2-[2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙醇
向4-甲基苯磺酸2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基酯(13.5g，38.8mmol)于DMF(100mL)中的溶液中缓慢添加叠氮化钠(5.04g，77.5mmol)。在80℃下搅拌反应混合物18h。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物用乙酸乙酯(200ml)稀释，过滤并且将滤液在真空中浓缩到一半体积(50mL)。粗产物乙酸乙酯溶液直接用于下一步骤中。
步骤3-N-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下向2-[2-[2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙醇(15.0g，68.4mmol)和(Boc)2O(74.7g，342mmol)于乙酸乙酯(300mL)中的溶液中添加Pd/C(5g，10重量％)。将悬浮液脱气并且用氢气吹扫三次。在室温下在氢气(15Psi压力)下搅拌反应混合物18h。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液。通过硅胶色谱(SiO2，DCM/MeOH＝10/1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(5.1g，25％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.67(s，1H)，3.78-3.72(m，4H)，3.69-3.63(m，8H)，3.55(t，J＝4.8Hz，2H)，3.34(d，J＝4.8Hz，2H)，3.07(s，1H)，1.46(s，9H)。
步骤4-甲烷磺酸2-[2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基 酯
在0℃下向N-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(3.0g，10.2mmol)和三乙胺(2.07g，2.77mL，20.5mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(1.41g，12.3mmol)。在室温下搅拌反应混合物17h。在完成后，混合物用水(30mL)淬灭并且用DCM(2×30mL)萃取。有机层用饱和NaHCO3(40mL)洗涤，然后用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈淡黄色油状的标题化合物(3.6g，95％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.05(s，1H)，4.43-4.39(m，2H)，3.82-3.78(m，2H)，3.71-3.69(m，2H)，3.69-3.67(m，2H)，3.67-3.62(m，4H)，3.56(t，J＝4.8Hz，2H)，3.34(q，J＝4.8Hz，2H)，3.10(s，3H)，1.46(s，9H)。
N-[2-[2-[2-[2-[2-(3-氨基-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基] 乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间物AP)
Figure BPA0000292776530005541
步骤1-N-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙氧 基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙醇(1.50g，4.34mmol，中间物AN)于DMF(10mL)中的混合物中添加氢化钠(521mg，13.0mmol，60％油分散液)持续0.5h。然后添加甲烷磺酸2-[2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基酯(2.42g，6.51mmol，中间物AO)。使反应混合物升温到室温并且搅拌6小时。在完成后，反应混合物在搅拌下通过缓慢添加水(10mL)来淬灭。用DCM(3×20mL)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过反相色谱(0.1％NH3·H2O条件)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(1.10g，39％产率)。LC-MS(ESI+)m/z621.5(M+H)+。
步骤2-N-[2-[2-[2-[2-[2-(3-氨基-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基)乙氧基]乙氧基] 乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
在氢气气氛(15psi压力)下向N-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.10g，1.77mmol)于甲醇(10mL)中的混合物中添加Pd(OH)2/C(600mg，10重量％)、Pd/C(600mg，10重量％)和NH3·H2O(455mg，12.9mmol，500μL)。在室温下搅拌反应混合物15h。在完成后，将反应混合物过滤并且在真空中浓缩，得到呈淡黄色油状的标题化合物(750mg，96％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 441.3(M+H)+。
2-[2-(2-溴乙氧基)乙基]异吲哚啉-1，3-二酮(中间物AQ)
Figure BPA0000292776530005551
在60℃下搅拌(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)钾(10.0g，53.9mmol)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(37.5g，161mmol)于丙酮(250mL)中的溶液12h。在完成后，将反应混合物过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(12.0g，74％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91-7.84(m，2H)，7.77-7.72(m，2H)，3.96-3.90(m，2H)，3.84-3.77(m，4H)，3.42(t，J＝6.0Hz，2H)。
N-[2-[2-[2-(3-氨基-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸 叔丁酯(中间物AR)
Figure BPA0000292776530005561
步骤1-2-[2-[2-[2-[3-二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙氧基]乙氧 基]乙基]异吲哚啉-1，3-二酮
在0℃下向2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙醇(2.00g，5.79mmol，中间物AN)于DMF(35mL)中的溶液中添加氢化钠(694mg，17.3mmol，60％油分散液)。在0℃下搅拌反应混合物0.5h，并且然后添加2-[2-(2-溴乙氧基)乙基]异吲哚啉-1，3-二酮(2.76g，9.26mmol，中间物AQ)，并且将反应混合物搅拌升温到室温并且搅拌17h。在完成后，在0℃下将反应混合物用水(1mL)淬灭，并且然后在真空中浓缩，得到呈黄色油状的产物(5.00g)。LC-MS(ESI)+m/z 563.2.(M+H)+。
步骤2-3-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-N，N-二苯甲基-2-氟-3-甲基- 丁-1-胺
向2-[2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]异吲哚啉-1，3-二-酮(5.00g，8.89mmol)于EtOH(40mL)中的溶液中添加肼(2.27g，44.4mmol，98％纯度)，并且在80℃下搅拌反应混合物38h。在完成后，过滤反应混合物并且在真空中浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(2.50g)。LC-MS(ESI)+m/z 433.1.(M+H)+。
步骤3-N-[2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙氧基]乙氧 基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向3-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-N，N-二苯甲基-2-氟-3-甲基-丁-1-胺(2.50g，5.78mmol，粗产物)于DCM(30mL)中的溶液中添加(Boc)2O(2.52g，11.56mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物3h。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到残余物。通过反相色谱(0.1％NH3·H2O)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(950mg，30％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(d，J＝7.2Hz 4H)，7.31(t，J＝7.2Hz，4H)，7.26-7.19(m，2H)，5.01(s，1H)，4.64(dd，J＝8.0，49.2Hz，1H)，3.75(d，J＝13.6Hz，2H)，3.60(d，J＝13.6Hz，2H)，3.57-3.38(m，10H)，3.31(d，J＝3.6Hz，2H)，2.98-2.80(m，1H)，2.79-2.65(m，1H)，1.45(s，9H)，1.10(d，J＝8.8Hz，6H)；LC-MS(ESI)+m/z 533.4.(M+H)+。
步骤4-N-[2-[2-[2-(3-氨基-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨 基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下向N-[2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(950mg，1.78mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(500mg，10重量％)、Pd/C(500mg，10重量％)和NH3·H2O(1.92g，20.7mmol，38重量％)。将悬浮液在真空下脱气并且用氢气吹扫三次。在室温下在氢气气氛(15psi压力)下搅拌反应混合物55h。在完成后，将反应混合物过滤并且在真空中浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(550mg，88％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝5.51(s，1H)，4.32-4.15(m，1H)，3.67-3.57(m，8H)，3.54(t，J＝5.2Hz，2H)，3.36-3.28(m，2H)，3.07-2.96(m，1H)，2.95-2.85(m，1H)，1.45(s，9H)，1.23(dd，J＝1.6，10Hz，6H)；LC-MS(ESI)+m/z 353.2.(M+H)+。
N-[2-[2-[2-[2-[2-(3-氨基-2-氟-1-甲基-丙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧 基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间物AS)
Figure BPA0000292776530005571
步骤1-N-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1-甲基-丙氧基]乙氧基]乙 氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向4-(二苯甲基氨基)-3-氟-丁-2-醇(968mg，3.37mmol，中间物AL)于DMF(20mL)中的溶液中添加NaH(404mg，10.1mmol，60％于矿物油中的分散液)，并且在室温下搅拌反应混合物30分钟。然后将甲烷磺酸2-[2-[2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基酯(2.10g，5.05mmol，通过中间物AK的步骤1-2合成)添加到混合物中并且在室温下搅拌反应物12h。在完成后，反应混合物通过添加H2O(20mL)淬灭并且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(0.1％NH3·H2O条件)纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(640mg，25％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 607.3(M+H)+。
步骤2-N-[2-[2-[2-[2-[2-(3-氨基-2-氟-1-甲基-丙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧 基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1-甲基-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(840mg，1.38mmol)于MeOH(20mL)和NH3·H2O(1mL)中的混合物中添加Pd(OH)2/C(300mg，10重量％)和Pd/C(300mg，10重量％)。在室温下在氢气气氛(50psi压力)下搅拌反应混合物12h。在完成后，过滤混合物，并且在真空中浓缩滤液，得到呈无色油状的标题化合物(540mg，91％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 427.2(M+H)+。
N-[3-[3-(3-氨基-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基)丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(中 间物AT)
Figure BPA0000292776530005581
步骤1-2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙酸
向2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙酸乙酯(5.00g，12.9mmol，通过中间物AN的步骤1-2合成)于THF(50.0mL)和H2O(30.0mL)中的溶液中添加LiOH(1.24g，51.6mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物6h。在完成后，浓缩混合物并且用5N HCl(1mL)酸化直到pH＝5，并且然后再次在真空中浓缩。通过反相色谱(0.1％FA)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(3.50g，64％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50-7.31(m，10H)，4.64-4.44(m，1H)，4.06-3.96(m，6H)，3.07-2.77(m，2H)，1.10(s，3H)，1.07(s，3H)
步骤2-2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙酰氯
在0℃下向2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙酸(2.00g，5.56mmol)于DCM(40.0mL)中的溶液中添加DMF(4.07mg，55.6μmol，4.28μL)和(COCl)2(2.12g，16.6mmol，1.46mL)，然后使反应混合物升温到室温并且搅拌3h。在完成后，将混合物在真空中浓缩，得到呈淡黄色油状的标题化合物(2.00g，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z388.2(M+H)+(来自用乙醇淬灭的+OEt)。
步骤3-1-重氮-3-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]丙-2-酮
在0℃下向2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙酰氯(3.40g，9.00mmol)于THF(20.0mL)和ACN(20.0mL)中的溶液中逐滴添加TMSCHN2(2M，9.00mL)。然后使反应混合物升温到室温并且搅拌19h。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到残余物。通过柱色谱(PE∶EA＝5∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.30g，65％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.21(m，10H)，5.08(s，1H)，4.61-4.45(m，1H)，3.92-3.80(m，4H)，3.60-3.50(m，2H)，3.00-2.62(m，2H)，1.13(s，3H)，1.10(s，3H)
步骤4-3-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]丙酸甲酯
向1-重氮-3-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]丙-2-酮(2.00g，5.22mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加Ag2O(120mg，521μmol)，并且在50℃下搅拌反应混合物16h。在完成后，将混合物过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶色谱(PE∶EA＝5∶1)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(1.10g，48％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.20(m，10H)，4.61-4.42(m，1H)，3.81-3.73(m，2H)，3.66(s，3H)，3.63-3.49(m，4H)，2.94-2.63(m，2H)，2.40-2.36(m，2H)，1.11(s，3H)，1.08(s，3H)
步骤5-3-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]丙-1-醇
在氮气气氛下在0℃下向3-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]丙酸甲酯(900mg，2.32mmol)于THF(15.0mL)中的溶液中添加LiAlH4(116mg，3.02mmol，98％纯度)。使反应混合物升温到室温并且搅拌1小时。在完成后，在0℃下用水(1mL)和15％NaOH(1.5mL)淬灭混合物。然后过滤混合物，经Na2SO4干燥，再次过滤并且在真空中浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(800mg，90％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.21(m，10H)，4.64-4.45(m，1H)，3.82-3.77(m，2H)，3.66-3.56(m，4H)，3.55-3.41(m，2H)，2.96-2.63(m，2H)，2.28(s，1H)，1.68-1.62(m，2H)，1.11(s，3H)，1.09(s，3H)。
步骤6-3-[3-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]丙氧基]丙腈
向3-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]丙-1-醇(560mg，1.56mmol)和丙-2-腈(1.60g，30.1mmol，2.00mL)的混合物中添加NaOMe(841μg，15.5μmol)，并且在室温下搅拌反应混合物50h。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到残余物。残余物通过硅胶色谱(PE∶EA＝5∶1)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(550mg，83％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.20(m，10H)，4.64-4.43(m，1H)，3.80-3.77(m，2H)，3.66-3.52(m，4H)，3.44-3.28(m，4H)，3.00-2.62(m，2H)，2.56-2.53(m，2H)，1.70-1.60(m，2H)，1.11(s，3H)，1.07(s，3H)。
步骤7-3-[3-(3-氨基丙氧基)丙氧基]-N，N-二苯甲基-2-氟-3-甲基-丁-1-
在0℃下向BH3-Me2S(10M，145μL)于THF(20.0mL)中的溶液添加3-[3-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]丙腈(300mg，727μmol)于THF(5.00mL)中的溶液，并且搅拌30分钟。然后将反应混合物加热到70℃并且搅拌16h。在完成后，混合物用MeOH(3mL)淬灭并且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(300mg，65％产率)。LC-MS(ESI+)m/z417.4(M+H)+。
步骤8-N-[3-[3-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]丙氧基]丙基]氨 基甲酸叔丁酯
向3-[3-(3-氨基丙氧基)丙氧基]-N，N-二苯甲基-2-氟-3-甲基-丁-1-胺(300mg，720μmol)于DCM(5.00mL)中的溶液中添加(Boc)2O(314mg，1.44mmol，330μL)，并且在室温下搅拌反应混合物2h。在完成后，在真空中浓缩混合物。通过反相色谱(0.1％NH3·H2O)纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(180mg，45％产率)。LCMS(M+1)+：517.3。
步骤9-N-[3-[3-(3-氨基-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基)丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁 酯
在氮气下向N-[3-[3-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(180mg，348μmol)和NH3·H2O(151mg，1.30mmol，166μL，30重量％)于MeOH(5.00mL)中的溶液中添加Pd/C(90.0mg，348μmol，10重量％)和Pd(OH)2/C(90.0mg，348μmol，10重量％)。将悬浮液在真空下脱气并且用氢气吹扫若干次。在室温下在氢气气氛(50psi压力)下搅拌反应混合物16h。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(70.0mg，59％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 337.2(M+H)+
N-[2-[2-(3-氨基-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(中 间物AU)
Figure BPA0000292776530005611
步骤1-2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙氧基]乙酸乙酯
在室温下向2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙醇(4.00g，11.6mmol，中间物AN)和Rh(OAc)2(128mg，579μmol)于DCM(80mL)中的溶液逐滴添加2-重氮乙酸乙酯(3.96g，34.7mmol)于DCM(40mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物20h。在完成后，反应混合物用H2O(60mL)稀释并且用DCM(2×50mL)萃取。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(4.63g，93％产率)。LC-MS(ESI+)m/z432.2(M+H)+。
步骤2-2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙氧基]乙醇
在0℃下向LiAlH4(611mg，16.1mmol)于THF(20mL)中的混合物中逐滴添加2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(4.63g，10.7mmol)于THF(40mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物2h。在完成后，在0℃下用H2O(0.55mL)淬灭反应混合物。然后将15％NaOH溶液(1.5mL)添加到反应混合物中。过滤混合物并且在真空中浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(3.53g，84％产率)。
步骤3-甲烷磺酸2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙氧基]乙 基酯
在0℃下向2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙氧基]乙醇(3.53g，9.06mmol)和TEA(2.29g，22.7mmol)于DCM(35mL)中的溶液中逐滴添加MsCl(1.56g，13.6mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。在完成后，混合物用H2O(30mL)淬灭并且用DCM(2×30mL)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(4.50g，100％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.24(m，10H)，4.63-4.46(m，1H)，4.35-4.30(m，2H)，3.81-3.75(m，2H)，3.68-3.64(m，2H)，3.63-3.59(m，2H)，3.54-3.39(m，4H)，3.04(s，3H)，2.96-2.67(m，2H)，1.11(s，6H)。
步骤4-2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙氧基]乙基]异 吲哚啉-1，3-二酮
向甲烷磺酸2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙氧基]乙基酯(4.50g，9.62mmol)于DMF(45mL)中的溶液中添加(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)钾(2.67g，14.4mmol)。在80℃下搅拌反应混合物3h。在完成后，混合物用H2O(30mL)稀释并且用EtOAc(3×40mL)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈淡黄色油状的标题化合物(5.90g，96％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 519.3(M+H)+。
步骤5-3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]-N，N-二苯甲基-2-氟-3-甲基-丁-1-胺
向2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙氧基]乙基]异吲哚啉-1，3-二酮(4.99g，9.62mmol)于EtOH(60mL)中的溶液中添加NH2NH2·H2O(2.41g，48.1mmol)。在80℃下搅拌反应混合物15小时。在完成后，过滤反应混合物并且在真空中浓缩滤液以去除溶剂。残余物用DCM(30mL)稀释，过滤并且在真空中浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(3.74g，100％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 389.2(M+H)+。
步骤6-N-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙氧基]乙基]氨 基甲酸叔丁酯
向3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]-N，N-二苯甲基-2-氟-3-甲基-丁-1-胺(3.74g，9.63mmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加(Boc)2O(4.20g，19.3mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物以去除溶剂。通过反相色谱(0.1％NH3·H2O)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(3.10g，66％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 489.1(M+H)+。
步骤7-N-[2-[2-(3-氨基-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁 酯
向N-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(3.10g，6.34mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加Pd/C(1.5g，10重量％)、Pd(OH)2/C(1.5g，10重量％)和NH3·H2O(910mg，6.49mmol，25重量％)。在氢气气氛(15psi压力)下在室温下搅拌反应混合物17h。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(1.82g，93％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 309.1(M+H)+。
N-[2-[2-(3-氨基-2-氟-丙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间物AV)
Figure BPA0000292776530005631
步骤1-2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]乙氧基]乙基]异吲哚啉-1，3- 二酮
在0℃下向3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙-1-醇(1.00g，3.66mmol，中间物AH)于DMF(15.0mL)中的溶液中添加NaH(439mg，10.9mmol，60％于矿物油中的分散液)，并且在0℃下搅拌混合物30分钟。然后添加2-[2-(2-溴乙氧基)乙基]异吲哚啉-1，3-二酮(1.64g，5.49mmol，中间物AQ)，并且使混合物升温到室温并且搅拌4h。在完成后，混合物用H2O(1mL)淬灭并且在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.79g，80％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 491.3(M+H)+。
步骤2-3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]-N，N-二苯甲基-2-氟-丙-1-胺
向2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]乙氧基]乙基]异吲哚啉-1，3-二酮(2.68g，5.46mmol)于EtOH(30.0mL)中的溶液中添加N2H4·H2O(5.58g，109mmol，5.42mL，98％纯度)。在80℃下搅拌反应混合物40小时。在完成后，过滤混合物，并且在真空中浓缩滤液。将固体用DCM(50mL)稀释并且搅拌15分钟，过滤，并且将有机层在真空中浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(1.97g，80％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 361.2(M+H)+。
步骤3-N-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁 酯
向3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]-N，N-二苯甲基-2-氟-丙-1-胺(1.97g，5.47mmol)于DCM(20.0mL)中的溶液中添加(Boc)2O(2.39g，10.9mmol，2.51mL)，并且在室温下搅拌反应混合物16小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。通过反相色谱(0.1％NH3·H2O)纯化混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(930mg，36％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 461.2(M+H)+。
步骤4-N-[2-[2-(3-氨基-2-氟-丙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下向N-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(930mg，2.02mmol)于MeOH(10.0mL)和NH3.H2O(200μL)中的溶液中添加Pd/C(500mg，10重量％)和Pd(OH)2/C(500mg，10重量％)。将悬浮液在真空中脱气并且用氢气吹扫若干次。在室温下在氢气气氛(50psi压力)下搅拌混合物16小时。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(560mg，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z281.1(M+H)+。
N-[2-(3-氨基-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间物AW)
Figure BPA0000292776530005641
步骤1-甲烷磺酸2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙基酯
向2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙醇(1.50g，4.34mmol，中间物AN)和Et3N(1.32g，13.0mmol，1.81mL)于DCM(10mL)中的混合物中添加MsCl(746mg，6.51mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。在完成后，混合物用水(15mL)淬灭并且用DCM(2×20mL)萃取。有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后过滤并且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(1.90g，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 424.2(M+H)+。
步骤2-2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙基]异吲哚啉-1， 3-
向甲烷磺酸2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙基酯(1.70g，4.01mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)钾(817mg，4.42mmol)。在60℃下加热混合物16小时。在完成后，混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(2×50mL)萃取。有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后过滤并且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(1.90g，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 475.2(M+H)+。
步骤3-3-(2-氨基乙氧基)-N，N-二苯甲基-2-氟-3-甲基-丁-1-胺
向2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙基]异吲哚啉-1，3-二酮(1.90g，4.00mmol)于EtOH(20mL)中的溶液中添加NH2NH2·H2O(2.05g，40.0mmol，1.99mL，98％纯度)。在80℃下搅拌反应混合物16小时。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(2.50g，粗产物)。LC-MS(ESI+)m/z 345.2(M+H)+。
步骤4-叔丁基N-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙基]
向3-(2-氨基乙氧基)-N，N-二苯甲基-2-氟-3-甲基-丁-1-胺(1.00g，2.90mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加(Boc)2O(1.27g，5.81mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。通过硅胶色谱纯化残余物，得到标题化合物(1.29g，90％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.22(m，10H)，4.66-4.41(m，2H)，3.82(d，J＝13.6Hz，2H)，3.60(d，J＝13.6Hz，2H)，3.41-3.24(m，2H)，3.18-3.00(m，2H)，2.99-2.81(m，1H)，2.77-2.61(m，1H)，1.47(s，9H)，1.13-1.06(m，6H)；LC-MS(ESI+)m/z 445.3(M+H)+。
步骤5-N-[2-(3-氨基-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.3g，2.9mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中添加Pd/C(0.5g，10重量％)、Pd(OH)2/C(0.5g，10重量％)和NH3·H2O(100μL，30重量％，催化量)。将混合物脱气并且用氢气吹扫三次。在氢气(50psi压力)下在室温下搅拌混合物24小时。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(700mg，90％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.93(s，1H)，3.57-3.43(m，2H)，3.38-3.19(m，2H)，3.13-2.91(m，2H)，2.38-2.30(m，2H)，1.46(s，9H)，1.22(dd，J＝1.2，10.6Hz，6H)；LC-MS(ESI+)m/z 265.1(M+H)+。
N-[2-(3-氨基-2-氟-丙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间物AX)
Figure BPA0000292776530005661
步骤1-2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]乙酸乙酯
然后向3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙-1-醇(5.00g，18.2mmol，中间物AH)于DCM(100mL)中的溶液中添加含[Rh(OAc)2]2(80.8mg，365μmol)的DCM(50.0mL)，并且逐滴添加2-重氮乙酸乙酯(6.26g，54.8mmol，5.74mL)。在室温下搅拌反应混合物60h。在完成后，在真空中浓缩混合物。通过反相柱(0.1％NH3·H2O)纯化混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(7.23g，78％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.25(m，10H)，4.92-4.71(m，1H)，4.28-4.18(m，2H)，4.13-4.08(m，2H)，3.79-3.53(m，6H)，2.82-2.71(m，2H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2-2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]乙醇
在0℃下向LiAlH4(1.15g，30.1mmol)于THF(70.0mL)中的溶液中逐滴添加2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]乙酸乙酯(7.23g，20.1mmol)溶解于THF(30.0mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物2h。在完成后，混合物用水(3mL)淬灭，然后添加15％NaOH(3mL)直到不形成沉淀物。然后过滤反应混合物并且在真空中浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(5.88g，92％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.26(m，10H)，4.86-4.64(m，1H)，3.71-3.61(m，8H)，3.58-3.51(m，3H)，2.80-2.70(m，2H)。
步骤3-甲烷磺酸2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]乙基酯
在0℃下向2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]乙醇(2.00g，6.30mmol)和TEA(1.28g，12.6mmol，1.75mL)于DCM(20.0mL)中的溶液中添加MsCl(866mg，7.56mmol，585μL)。然后使反应混合物升温到室温并且搅拌1小时。在完成后，混合物用DCM(30mL)稀释，然后用H2O(3×30mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.27g，90％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.25(m，10H)，4.83-4.63(m，1H)，4.33-4.28(m，2H)，3.69-3.66(m，6H)，3.64-3.55(m，2H)，2.99(s，3H)，2.81-2.69(m，2H)
步骤4-2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]乙基]异吲哚啉-1，3-二酮
向甲烷磺酸2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]乙基酯(2.27g，5.74mmol)于DMF(20.0mL)中的溶液中添加(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)钾(1.59g，8.61mmol)，并且在80℃下搅拌反应混合物3h。在完成后，混合物用水(50mL)稀释，然后用EtOAc(3×30mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(2.56g，80％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 447.2(M+H)+。
步骤5-3-(2-氨基乙氧基)-N，N-二苯甲基-2-氟-丙-1-胺
向2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]乙基]异吲哚啉-1，3-二酮(2.56g，5.73mmol)于EtOH(25.0mL)中的溶液中添加N2H4·H2O(1.46g，28.6mmol，1.42mL，98％纯度)，并且在80℃下搅拌反应混合物16h。在完成后，过滤混合物，并且在真空中浓缩滤液。所得残余物用DCM(50mL)稀释，搅拌15分钟，过滤，并且在真空中浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(1.50g，82％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 317.1(M+H)+。
步骤6-N-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向3-(2-氨基乙氧基)-N，N-二苯甲基-2-氟-丙-1-胺(1.50g，4.74mmol)于DCM(15.0mL)中的溶液中添加(Boc)2O(1.55g，7.11mmol，1.63mL)，并且在室温下搅拌反应混合物16h。在完成后，在真空中浓缩混合物。通过反相色谱(0.1％NH3·H2O)纯化混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.37g，67％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 417.2(M+H)+。
步骤7-N-[2-(3-氨基-2-氟-丙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下向N-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.30g，3.12mmol)于MeOH(15.0mL)和NH3·H2O(300μL)的溶剂混合溶液中的溶液中添加Pd/C(600mg，10重量％)和Pd(OH)2/C(600mg，10重量％)。将悬浮液在真空下脱气并且用氢气吹扫若干次。在室温下在氢气气氛(50psi压力)下搅拌混合物16h。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(730mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z237.0(M+H)+。
N-[2-(3-氨基-2-氟-1-甲基-丙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间物AY)
Figure BPA0000292776530005681
步骤1-2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1-甲基-丙氧基]乙酸乙酯
向4-(二苯甲基氨基)-3-氟-丁-2-醇(1.00g，3.48mmol，中间物AL)和[Rh(OAc)2]2(15.3mg，69.6μmol)于DCM(20mL)中的混合物中逐滴添加2-重氮乙酸乙酯(1.19g，10.4mmol)于DCM(10mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物20h。在完成后，将反应混合物倒入30mL水中并且用DCM(3×30mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过反相色谱(0.1％NH3·H2O)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(890mg，67％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.22(m，10H)，4.83-4.50(m，1H)，4.25-4.00(m，4H)，3.81-3.57(m，5H)，2.99-2.75(m，2H)，1.31-1.26(m，3H)，1.12-1.02(m，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 374.1(M+H)+。
步骤2-2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1-甲基-丙氧基]乙醇
在0℃下向2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1-甲基-丙氧基]乙酸乙酯(890mg，2.38mmol)于THF(3mL)中的混合物中添加LiAlH4(138mg，3.57mmol，98％纯度)。然后使反应混合物升温到室温并且搅拌30分钟。在完成后，在0℃下用水(0.5mL)和NaOH溶液(15％，0.5mL)淬灭反应混合物。然后过滤混合物并且在真空中浓缩滤液，得到呈淡黄色油状的标题化合物(730mg，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 332.1(M+H)+。
步骤3-甲烷磺酸2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1-甲基-丙氧基]乙基酯
在0℃下向2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1-甲基-丙氧基]乙醇(730mg，2.20mmol)和TEA(668mg，6.61mmol)于DCM(10mL)中的混合物中添加MsCl(378mg，3.30mmol)。使反应混合物升温到室温并且搅拌2h。在完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释并且用DCM(3×50mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈淡黄色油状的标题化合物(900mg，100％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 410.1(M+H)+。
步骤4-2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1-甲基-丙氧基]乙基]异吲哚啉-1，3-二 酮
向甲烷磺酸2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1-甲基-丙氧基]乙基酯(900mg，2.20mmol)于DMF(10mL)中的混合物中添加(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)钾(610mg，3.30mmol)。在100℃下搅拌反应混合物3h。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(1.00g，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 461.2(M+H)+。
步骤5-3-(2-氨基乙氧基)-N，N-二苯甲基-2-氟-丁-1-胺
向2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1-甲基-丙氧基]乙基]异吲哚啉-1，3-二酮(1.00g，2.17mmol)于EtOH(15mL)中的混合物中添加NH2NH2·H2O(869mg，17.3mmol)。在80℃下搅拌反应混合物20h。在完成后，过滤反应混合物并且在真空中浓缩。将残余物倒入30mLDCM中，过滤并且在真空中浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(800mg，73％纯度，75％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 333.1(M+H)+。
步骤6-N-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1-甲基-丙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向3-(2-氨基乙氧基)-N，N-二苯甲基-2-氟-丁-1-胺(800mg，2.42mmol)于DCM(10mL)中的混合物中添加(Boc)2O(1.06g，4.84mmol)。在室温下搅拌反应混合物2h。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。通过反相色谱(0.1％NH3·H2O)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(520mg，48％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.23(m，10H)，4.87-4.41(m，2H)，3.81-3.68(m，2H)，3.68-3.59(m，2H)，3.59-3.44(m，2H)，3.39-3.24(m，1H)，3.19(d，J＝5.2Hz，2H)，2.91-2.65(m，2H)，1.48-1.45(m，9H)，1.07-0.98(m，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 431.2(M+H)+。
步骤7-N-[2-(3-氨基-2-氟-1-甲基-丙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
在氢气气氛(15psi压力)下向N-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1-甲基-丙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(520mg，1.21mmol)、Pd/C(300mg，10重量％)和Pd(OH)2/C(300mg，10重量％)于MeOH(10mL)中的混合物中添加NH3·H2O(169mg，1.21mmol，25重量％)。在室温下搅拌反应混合物16h。在完成后，将反应混合物过滤并且在真空中浓缩，得到呈淡黄色油状的标题化合物(280mg，100％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.09-4.78(m，1H)，4.41-4.07(m，1H)，3.63-3.49(m，2H)，3.47-3.38(m，1H)，3.26-3.16(m，2H)，2.96-2.77(m，2H)，1.70-1.60(m，2H)，1.38(s，9H)，1.14-1.10(m，3H)。
N-[2-[2-(3-氨基-2-氟-1-甲基-丙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间物 AZ)
Figure BPA0000292776530005701
步骤1-2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1-甲基-丙氧基]乙氧基]乙酸乙酯
向2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1-甲基-丙氧基]乙醇(3.30g，9.96mmol，通过中间物AY的步骤1-2合成)于DCM(50mL)中的溶液中添加Rh(OAc)2(44mg，199μmol)，然后逐滴添加2-重氮乙酸乙酯(3.41g，29.9mmol，3.13mL)于DCM(50mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物20h。在完成后，在真空中浓缩混合物并且通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(2.70g，58％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 418.1(M+H)+。
步骤2-2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1-甲基-丙氧基]乙氧基]乙醇
向2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1-甲基-丙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(1.00g，2.40mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加LiAlH4(136mg，3.59mmol)。在0℃下搅拌混合物1小时。在完成后，混合物通过添加水(1mL)、15％NaOH(3mL)，然后添加更多水(1mL)来淬灭。形成大量白色沉淀物，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液，得到呈无色油状的标题化合物(880mg，93％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 376.2(M+H)+。
步骤3-甲烷磺酸2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1-甲基-丙氧基]乙氧基]乙基酯
向2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1-甲基-丙氧基]乙氧基]乙醇(2.40g，6.39mmol)于DCM(25mL)中的溶液中添加Et3N(1.94g，19.2mmol，2.67mL)和MsCl(1.10g，9.59mmol，742μL)。在0℃下搅拌混合物1小时。在完成后，反应物用水(20mL)淬灭并且用DCM(2×30mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(2.90g，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 454.1(M+H)+。
步骤4-2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1-甲基-丙氧基]乙氧基]乙基]异吲哚 啉-1，3-二酮
向甲烷磺酸2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1-甲基-丙氧基]乙氧基]乙基酯(2.90g，6.39mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)钾(1.30g，7.03mmol)。在60℃下搅拌混合物10h。在完成后，混合物用水(50mL)稀释并且用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后过滤并且在真空中浓缩，得到呈淡黄色油状的标题化合物(3.8g)。LC-MS(ESI+)m/z 505.2(M+H)+。
步骤5-3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]-N，N-二苯甲基-2-氟-丁-1-胺
向2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1-甲基-丙氧基]乙氧基]乙基]异吲哚啉-1，3-二酮(3.80g，7.53mmol)于EtOH(50mL)中的溶液中添加NH2NH2·H2O(3.85g，75.3mmol，3.73mL，98％纯度)。在90℃下搅拌混合物3h。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(3.00g，100％)。LC-MS(ESI+)m/z 375.1(M+H)+。
步骤6-N-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1-甲基-丙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲 酸叔丁酯
向3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]-N，N-二苯甲基-2-氟-丁-1-胺(3.00g，8.01mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加(Boc)2O(3.50g，16.02mmol，3.68mL)。在室温下搅拌混合物16h。在完成后，在真空中浓缩混合物并且通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(4.00g，100％)。LC-MS(ESI+)m/z 475.2(M+H)+。
步骤7-N-[2-[2-(3-氨基-2-氟-1-甲基-丙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1-甲基-丙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.00g，4.21mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(400mg，10重量％)、Pd(OH)2/C(400mg，10重量％)、NH3·H2O(404mg，3.46mmol，30重量％)。将悬浮液脱气并且用氢气吹扫三次。在室温下在氢气气氛(15psi压力)下搅拌混合物36h。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(400mg，32％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.36-5.13(m，1H)，4.54-4.29(m，1H)，3.79-3.46(m，7H)，3.33(s，2H)，3.08-2.73(m，2H)，1.71(s，2H)，1.57-1.38(m，9H)，1.36-1.14(m，3H)。
N-[2-[2-[2-[2-(3-氨基-2-氟-丙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸 叔丁酯(中间物BA)
Figure BPA0000292776530005721
步骤1-N-[2-[2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧 基]乙基]-氨基甲酸叔丁酯
向3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙-1-醇(550mg，2.01mmol，中间物AH)于N，N-二甲基甲酰胺(16mL)中的溶液中添加氢氧化钠(241mg，6.04mmol，60％于矿物油中的分散液)。在0℃下搅拌混合物30分钟，然后添加甲烷磺酸2-[2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]-乙氧基]乙基酯(747mg，2.01mmol，中间物AO)。然后使反应混合物升温到室温并且在氮气气氛下搅拌4.5小时。在完成后，通过添加冰水(30mL)来淬灭反应混合物并且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。收集有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过反相色谱(0.1％NH3·H2O)纯化残余物，得到呈无色胶状的标题化合物(600mg，54％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.23(m，10H)，5.08(m，1H)，4.89-4.70(m，1H)，3.69-3.60(m，17H)，3.57-3.52(m，3H)，3.36-3.29(m，2H)，2.77(d，J＝5.4Hz，1H)，2.72(d，J＝5.4Hz，1H)，1.46(s，9H)。
步骤2-N-[2-[2-[2-[2-(3-氨基-2-氟-丙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨 基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下向N-[2-[2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-乙基]氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.09mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中添加Pd/C(300mg，10重量％)和Pd(OH)2/C(300mg，10重量％)。将悬浮液在真空下脱气并且用氢气吹扫若干次。在室温下在氢气(15psi压力)下搅拌混合物18h。在完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且用甲醇(3×10mL)洗涤滤饼。在真空中浓缩滤液，得到呈无色油状的标题化合物(310mg，76％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 369.2(M+H)+。
N-[2-[2-[2-[2-(3-氨基-2-氟-1-甲基-丙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨 基甲酸叔丁酯(中间物BB)
Figure BPA0000292776530005731
步骤1-N-[2-[2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1-甲基-丙氧基]乙氧基]乙氧 基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向4-(二苯甲基氨基)-3-氟-丁-2-醇(476mg，1.66mmol，中间物AL)于DMF(8mL)中的溶液中添加NaH(199mg，4.97mmol)持续0.5h。然后将甲烷磺酸2-[2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基酯(800mg，2.15mmol，中间物AO)添加到以上混合物中。使反应混合物升温到室温并且搅拌17小时。在完成后，将反应混合物用H2O(20mL)淬灭并且用EA(3×20mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩滤液。通过反相色谱(0.1％NH3·H2O)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(362mg，29％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 563.1(M+H)+。
步骤2-N-[2-[2-[2-[2-(3-氨基-2-氟-1-甲基-丙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基] 乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1-甲基-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(430mg，764μmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(200mg，重量％)、Pd(OH)2/C(200mg，重量％)和NH3·H2O(182mg，30重量％，1.30mmol)。将悬浮液脱气并且用氢气吹扫三次。在氢气气氛(50psi压力)下在室温下搅拌反应混合物17h。在完成后，过滤反应混合物并且在真空中浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(250mg，86％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 383.1(M+H)+。
N-[2-[2-[2-[2-(3-氨基-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙 基]氨基甲酸叔丁酯(中间物BC)
Figure BPA0000292776530005741
步骤1-N-[2-[2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙氧基] 乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙醇(800mg，2.32mmol，中间物AN)于DMF(12mL)中的溶液中添加NaH(277mg，6.95mmol，60％油分散液)，并且在0℃下搅拌混合物0.5h。然后添加甲烷磺酸2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙基酯(834mg，2.55mmol，通过中间物AM的步骤1合成)，并且使混合物升温到室温并且搅拌5小时。在完成后，反应混合物用水(20mL)淬灭并且用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过反相色谱(0.1％NH3·H2O)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(700mg，49％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 577.2(M+H)+。
步骤2-N-[2-[2-[2-[2-(3-氨基-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧 基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下向N-[2-[2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(450mg，780μmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(150mg，10重量％)、Pd/C(150mg，10重量％)和NH3·H2O(455mg，4.93mmol，38重量％)。将悬浮液在真空下脱气并且用氢气吹扫三次。在室温下在氢气气氛(15psi压力)下搅拌混合物62小时。在完成后，将反应混合物过滤并且在真空中浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(200mg，64％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.24(s，1H)，4.33-4.10(m，1H)，3.70-3.58(m，12H)，3.54(t，J＝4.8Hz，2H)，3.38-3.25(m，2H)，3.05-2.88(m，2H)，1.60(br.s，2H)，1.45(s，9H)，1.23(d，J＝1.6Hz，3H)，1.20(d，J＝1.2Hz，3H)。
N-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-N-[2-[2-[3-(苯甲氧基羰基氨基)-2-氟-1，1-二甲 基-丙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间物BD)
Figure BPA0000292776530005751
步骤1-N-[2-[2-[3-(苯甲氧基羰基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙氧基]乙 基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[2-(3-氨基-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基)乙氧基]氨基甲酸叔丁酯(1.1g，3.57mmol，中间物AU)于ACN(10mL)和H2O(10mL)的混合溶剂中的溶液中添加NaHCO3(898mg，10.7mmol，416μL)和CbzCl(730mg，4.28mmol，608μL)。在室温下搅拌混合物5h。在完成后，混合物用DCM(2×20mL)萃取，并且有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(PE∶EA＝3∶1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(1.50g，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 465.2(M+Na)+。
步骤2-N-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]-2-氟-3-甲基-丁基]氨基甲酸苯甲酯
向N-[2-[2-[3-(苯甲氧基羰基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.5g，3.4mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，3.00mL)。在室温下搅拌混合物1h。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈无色油状的标题化合物(1.3g，93％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 343.1(M+H)+。
步骤3-N-[3-[2-[2-[2-[2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基]乙基氨基]乙氧 基]乙氧基]-2-氟-3-甲基-丁基]氨基甲酸苯甲酯
向N-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]-2-氟-3-甲基-丁基]氨基甲酸苯甲酯(1.3g，3.80mmol)于ACN(10mL)中的溶液中添加K2CO3(1.05g，7.59mmol)和2-[2-(2-溴乙氧基)乙基]异吲哚啉1，3-二酮(1.08g，3.61mmol，中间物AQ)。在60℃下搅拌混合物16h。在完成后，过滤反应混合物并且在真空中浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(2.1g，粗产物，65％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 560.3(M+H)+。
步骤4-N-[2-[2-[3-(苯甲氧基羰基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙氧基]乙 基]-N-[2-[2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[3-[2-[2-[2-[2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基]乙基氨基]乙氧基]乙氧基]-2-氟-3-甲基丁基]氨基甲酸苯甲酯(2.1g，3.8mmol)于ACN(20mL)中的溶液中添加(Boc)2O(1.23g，5.63mmol，1.29mL)和TEA(379mg，3.75mmol，522μL)。将混合物在室温下搅拌3h。在完成后，过滤反应混合物并且在真空中浓缩滤液，得到残余物。通过硅胶色谱(PE∶EA＝3∶1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(700mg，27％产率)。LC-MS(ESI+)m/z682.3(M+Na)+。
步骤5-N-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-N-[2-[2-[3-(苯甲氧基羰基氨基)-2-氟-1， 1-二甲基-丙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[2-[3-(苯甲氧基羰基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙氧基]乙基]-N-[2-[2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，757μmol)于EtOH(30mL)中的溶液中添加N2H4.H2O(193mg，3.79mmol，187μL，98％纯度)，并且在80℃下搅拌反应混合物16h。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，DCM∶MeOH＝10/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(340mg，84％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 530.3(M+H)+。
N-[2-[2-[2-(4-氨基-3-氟-丁氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间 物BE)
Figure BPA0000292776530005761
步骤1-4-(二苯甲基氨基)-3-氧代-丁酸乙酯
向N-苯甲基-1-苯基-甲胺(49.5g，251mmol，48.1mL)、4-溴-3-氧代-丁酸乙酯(25g，119mmol)于THF(200mL)中的混合物中逐滴添加4-溴-3-氧代-丁酸乙酯(25g，119mmol)于THF(50mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物1.5h。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相色谱(ACN/H2O)纯化残余物，得到呈黑色棕色油状的标题化合物(27g，69％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 326.1(M+H)+。
步骤2-4-(二苯甲基氨基)-3-羟基-丁酸乙酯
在0℃下向4-(二苯甲基氨基)-3-氧代-丁酸乙酯(4g，12.2mmol)于EtOH(50mL)中的混合物中逐滴添加NaBH4(930mg，24.5mmol)。然后使反应混合物升温到室温并且搅拌2h。在完成后，在搅拌下通过饱和NH4Cl溶液(5mL)淬灭反应混合物，过滤反应混合物并且在真空中浓缩滤液，得到残余物。将残余物倒入H2O(15mL)中并且用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(3.4g，85％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 328.1(M+H)+。
步骤3-3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-4-(二苯甲基氨基)丁酸乙酯
在0℃下向4-(二苯甲基氨基)-3-羟基-丁酸乙酯(3.0g，9.2mmol)于DCM(30mL)中的溶液中逐滴添加咪唑(2.5g，36.7mmol)和TBDMSCl(4.14g，27.4mmol，3.37mL)。然后在室温下搅拌混合物12h。在完成后，过滤反应混合物并且在真空中浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(3.6g，88％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.20(m，10H)，4.23-4.13(m，1H)，4.11-3.99(m，2H)，3.65-3.60(m，2H)，3.51-3.47(m，2H)，2.78-2.76(m，1H)，2.47-2.43(m，2H)，2.22-2.18(m，1H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)，0.80(s，9H)，0.00(s，6H)。
步骤4-3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-4-(二苯甲基氨基)丁-1-醇
在0℃下向3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-4-(二苯甲基氨基)丁酸乙酯(3.6g，8.2mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加LiBH4(532mg，24.4mmol)。然后在室温下搅拌反应混合物12h。在完成后，通过饱和NH4Cl(20mL)淬灭反应混合物，并且然后用H2O(20mL)稀释并且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过柱色谱(PE/EA＝5/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.8g，51％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.26(m，10H)，3.97-3.89(m，1H)，3.80-3.67(m，3H)，3.61-3.48(m，4H)，2.70-2.65(m，1H)，2.50-2.46(m，1H)，1.94-1.86(m，1H)，1.79-1.72(m，1H)，0.88(s，9H)，0.05(d，J＝5.2Hz，6H)。
步骤5-N-[2-[2-[2-[4-(二苯甲基氨基)-3-羟基-丁氧基]乙氧基]乙氧基]乙基] 氨基甲酸叔丁酯
向3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-4-(二苯甲基氨基)丁-1-醇(1.8g，4.50mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加NaH(540mg，13.5mmol)，并且在室温下搅拌混合物30分钟。然后添加甲烷磺酸2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙基酯(2.21g，6.76mmol，通过中间物AM的步骤1合成)。在室温下搅拌反应混合物3h。在完成后，将反应混合物用H2O(20mL)淬灭，并且然后用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过反相色谱(0.1％NH3·H2O条件)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(250mg，11％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 517.2(M+H)+。
步骤6-N-[2-[2-[2-[4-(二苯甲基氨基)-3-氟-丁氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨 基甲酸叔丁酯
向N-[2-[2-[2-[4-(二苯甲基氨基)-3-羟基-丁氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(230mg，445μmol)于THF(8mL)中的溶液逐滴添加DAST(86.1mg，534μmol，70.5μL)，并且在室温下搅拌混合物1小时。在完成后，混合物用H2O(10mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(200mg，71％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 519.3(M+H)+。
步骤7-N-[2-[2-[2-(4-氨基-3-氟-丁氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁 酯
向N-[2-[2-[2-[4-(二苯甲基氨基)-3-氟-丁氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.28g，539.85μmol)于MeOH(10mL)和NH3·H2O(0.5mL)中的混合物中添加Pd(OH)2/(2(100mg，539μmol，10重量％)和Pd/C(100mg，539μmol，10重量％)。在氢气气氛(50psi压力)下在室温下搅拌反应混合物24h。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(140mg，68％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 339.0(M+H)+。
N-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-N-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧 基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间物BF)
Figure BPA0000292776530005781
步骤1-2-[2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙基氨基]乙 氧基]乙基]异吲哚啉-1，3-二酮
向2-[2-(2-溴乙氧基)乙基]异吲哚啉-1，3-二酮(1.95g，6.53mmol，中间物AQ)于乙腈(150mL)中的溶液中添加碳酸钾(3.01g，21.7mmol)和3-(2-氨基乙氧基)-N，N-二苯甲基-2-氟-3-甲基-丁-1-胺(2.50g，7.26mmol，通过中间物AW的步骤1-3合成)。在80℃下搅拌混合物14h。在完成后，过滤反应混合物并且在真空中浓缩滤液，得到呈淡黄色胶状的标题化合物(4.00g，51％纯度，50％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 562.3(M+H)+。
步骤2-N-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙基]-N-[2-[2-(1， 3-二-氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向2-[2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙基氨基]乙氧基]-乙基]异吲哚啉-1，3-二酮(4.00g，51％纯度，3.63mmol)于乙腈(100mL)中的溶液中添加Boc2O(2.38g，10.9mmol，2.50mL)。在60℃下搅拌混合物1小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1到5∶1)纯化残余物，得到呈无色胶状的标题化合物(2.20g，91％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88-7.82(m，2H)，7.74-7.68(m，2H)，7.40-7.38(m，4H)，7.32-7.29(m，4H)，7.26-7.19(m，2H)，4.57-4.40(m，1H)，3.92-3.87(m，2H)，3.78-3.59(m，6H)，3.54-3.15(m，8H)，2.93-2.78(m，1H)，2.76-2.63(m，1H)，1.43(s，9H)，1.06(s，3H)，1.04(s，3H)。
步骤3-N-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-N-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲 基-丙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙基]-N-[2-[2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.00g，1.51mmol)于乙醇(50mL)中的溶液中添加水合肼(1.51g，30.2mmol，1.47mL)。在80℃下搅拌混合物12h。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到残余物。然后用(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，25mL)稀释残余物。过滤不溶性物质，并且滤液经无水硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈无色胶状的标题化合物(780mg，97％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.28(m，4H)，7.26-7.20(m，4H)，7.18-7.11(m，2H)，4.50-4.34(m，1H)，3.68(d，J＝13.6Hz，2H)，3.53(d，J＝13.6Hz，2H)，3.44-3.11(m，10H)，2.86-2.52(m，4H)，1.52(br.s，2H)，1.37(s，9H)，0.99(s，3H)，0.98(s，3H)。
N-[5-(3-氨基-2-氟-丙氧基)戊基]氨基甲酸叔丁酯(中间物BG)
Figure BPA0000292776530005801
步骤1-2-(5-溴戊基)异吲哚啉-1，3-二酮
在30分钟内向1，5-二溴戊烷(55.9g，243mmol，32.9mL)于丙酮(250mL)中的溶液中逐份添加(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)钾(15.0g，81.0mmol)。然后在室温下搅拌混合物30分钟，并且然后加热到60℃并且搅拌15小时。在完成后，将反应混合物过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(PE∶EA＝15∶1到10∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(20.0g，82％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 296.0(M+H)+。
步骤2-2-[5-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]戊基]异吲哚啉-1，3-二酮
向3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙-1-醇(2.00g，7.32mmol，中间物AH)于DMF(80mL)中的溶液中添加NaH(878mg，22.0mmol，60％油分散液)，并且在室温下搅拌混合物0.5h。然后添加2-(5-溴戊基)异吲哚啉-1，3-二酮(5.20g，17.6mmol)并且在70℃下再搅拌反应混合物34.5h。在完成后，通过添加H2O(50mL)来淬灭反应混合物，并且然后用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过反相色谱法纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(560mg，16％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 489.3(M+H)+。
步骤3-5-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]戊-1-胺
向2-[5-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]戊基]异吲哚啉-1，3-二酮(560mg，1.14mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中添加NH2NH2·H2O(676mg，13.5mmol)。在80℃下搅拌反应混合物24h。在完成后，过滤反应混合物并且在真空中浓缩滤液，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(380mg，31％纯度，49％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 359.1(M+H)+。
步骤4-N-[5-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]戊基]氨基甲酸叔丁酯
向5-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]戊-1-胺(380mg，1.06mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加(Boc)2O(462mg，2.12mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物3h。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚∶乙酸乙酯＝12∶1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(390mg，77％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 459.3(M+H)+。
步骤5-N-[5-(3-氨基-2-氟-丙氧基)戊基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下向N-[5-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]戊基]氨基甲酸叔丁酯(390mg，816μmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(190mg，10重量％)、Pd/C(190mg，10重量％)和NH3·H2O(91.0mg，779μmol，30重量％)。将悬浮液脱气并且用氢气吹扫若干次。在氢气气氛(15psi压力)下在室温下搅拌混合物12h。在完成后，过滤反应混合物并且在真空中浓缩滤液，得到呈淡黄色油状的标题化合物(206mg，61％纯度，55％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 279.1(M+H)+。
(2-(3-氨基-2-氟丙氧基)乙基)(2-(2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙 基)氨基甲酸叔丁酯(中间物BH)
Figure BPA0000292776530005811
步骤1-甲烷磺酸2-(3-(二苯甲基氨基)-2-氟丙氧基)乙基酯
在0℃下向2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]乙醇(2.00g，6.30mmol，通过中间物AX的步骤1-2合成)和TEA(1.28g，12.6mmol，1.75mL)于DCM(20mL)中的溶液中添加MsCl(866mg，7.56mmol，585μL)。然后使混合物升温到室温并且搅拌3h。在完成后，反应混合物用H2O(50mL)稀释并且用DCM(3×50mL)萃取。合并的有机层用饱和NH4Cl溶液(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(2.65g，90％纯度，96％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.25(m，10H)，4.85-4.65(m，1H)，4.38-4.27(m，2H)，3.70-3.59(m，8H)，2.99(s，3H)，2.80-2.70(m，2H)。
步骤2-2-(2-(3-(二苯甲基氨基)-2-氟丙氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮
在85℃下搅拌甲烷磺酸2-(3-(二苯甲基氨基)-2-氟丙氧基)乙基酯(2.65g，6.03mmol，90％纯度)和1，3-二氧代异吲哚啉-2-碘化钾(2.23g，12.1mmol)于DMF(45mL)中的混合物12h。在完成后，反应混合物用H2O(50mL)稀释并且用EA(200mL)萃取。合并的有机层用盐水(3×150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(3.00g，90％产率)。LC-MS(ESI)+m/z 447.3.(M+H)+。
步骤3-3-(2-氨基乙氧基)-N，N-二苯甲基-2-氟丙-1-胺
在室温下向2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]乙基]异吲哚啉-1，3-二酮(3.00g，1.34mmol)于EtOH(150mL)中的溶液中添加N2H4·H2O(5mL，98％纯度)。在85℃下搅拌混合物12h。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到残余物。残余物用DCM(100mL)湿磨，并且滤出白色沉淀物。在真空中浓缩滤液，得到呈无色油状的标题化合物(1.93g，85％纯度，86％产率)。LC-MS(ESI)+m/z 317.3.(M+H)+。
步骤4-2-(2-苯甲基-4-氟-1-苯基-6，12-二氧杂-2，9-二氮杂十四烷-14-基)异吲 哚啉-1，3-二酮
在室温下向3-(2-氨基乙氧基)-N，N-二苯甲基-2-氟-丙-1-胺(1.93g，5.19mmol，85％纯度)、K2CO3(2.17g，15.6mmol)和KI(86.2mg，519mmol)于MeCN(50mL)中的混合物中逐滴添加2-[2-(2-溴乙氧基)乙基]异吲哚啉-1，3-二酮(1.39g，4.67mmol，0.9当量，中间物AQ)于MeCN(10mL)中的溶液。然后将反应混合物加热到80℃并且搅拌12h。在完成后，将反应混合物过滤并且在真空中浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(3.33g，45％纯度，54％产率)。LC-MS(ESI)+m/z 534.3.(M+H)+。
步骤5-(2-(3-(二苯甲基氨基)-2-氟丙氧基)乙基)(2-(2-(1，3-二氧代异吲哚啉- 2-基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在60℃下搅拌2-[2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]乙基氨基]乙氧基]乙基]异吲哚啉-1，3-二酮(3.22g，45％纯度，2.72mmol)和Boc2O(1.19g，1.25mL)于MeOH(30mL)中的混合物6h。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0到5∶1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(1.40g，79％纯度，65％产率)。LC-MS(ESI)+m/z 634.4.(M+H)+。
步骤6-(2-(3-氨基-2-氟丙氧基)乙基)(2-(2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧 基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
用氢气吹扫N-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]乙基]-N-[2-[2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(400mg，79％纯度)、Pd/C(200mg，10重量％)和Pd(OH)2/C(200mg，10重量％)于MeOH(15mL)中的混合物若干次。在45℃下在氢气气氛(50psi压力)下搅拌反应混合物6小时。在完成后，将反应混合物过滤并且在真空中浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(273mg，71.6％产率)。LC-MS(ESI)+m/z 454.3.(M+H)+。
2-[2-[2-(2-甲基磺酰基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(中间物BI)
Figure BPA0000292776530005831
步骤1-2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯
将2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙醇(10.0g，66.6mmol)和BF3.Et2O(205mg，665μmol)于DCM(150mL)中的溶液冷却到0℃。然后将2-重氮乙酸乙酯(7.60g，66.9mmol)逐滴添加到混合物中。此后，在室温下搅拌混合物12h。在完成后，将反应混合物用饱和NH4Cl(5mL)淬灭，然后用水(100mL)稀释并且用DCM(3×50mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(PE∶EA＝1∶3)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(5.00g，31％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，4.11(s，2H)，3.72-3.60(m，10H)，3.59-3.54(m，2H)，2.82(s，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2-2-[2-[2-(2-甲基磺酰基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯
将2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(900mg，3.81mmol)和TEA(1.16g，11.4mmol)于DCM(10mL)中的溶液冷却到0℃。然后，将含MsCl(523mg，4.57mmol)的DCM(2mL)逐滴添加到反应混合物中。在室温下搅拌混合物1小时。在完成后，将反应混合物用水(8mL)淬灭，并且然后用二氯甲烷(3×5mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(1.10g，91％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.40-4.36(m，2H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，4.13(s，2H)，3.79-3.74(m，2H)，3.74-3.65(m，8H)，3.08(s，3H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)。
2-[2-[2-[2-[2-(3-氨基-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙 氧基]乙酸乙酯(中间物BJ)
Figure BPA0000292776530005841
步骤1-2-[2-[2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙氧基] 乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸
在0℃下向2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙醇(3.66g，10.6mmol，中间物AN)于DMF(40mL)中的混合物中添加NaH(1.27g，31.8mmol，60％于矿物油中的分散液)，并且搅拌0.5小时。然后添加2-[2-[2-(2-甲基磺酰基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(4.00g，12.7mmol，中间物BI)，并且使反应物升温到室温并且搅拌16小时。在完成后，反应混合物用水(1mL)淬灭并且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(5.00g，88％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 536.1(M+H)+。
步骤2-2-[2-[2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙氧基] 乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯
向2-[2-[2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸(5.00g，9.33mmol)于EtOH(50mL)中的混合物中添加SOCl2(3.33g，28.0mmol)。在80℃下搅拌反应混合物4小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物用水(10mL)稀释并且用NaHCO3碱化直到pH＝7-8为止，然后用EA(3×20mL)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过反相色谱(0.1％NH3·H2O)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(1.80g，34％产率)。LC-MS(ESI+)m/z564.4(M+H)+。
步骤3-2-[2-[2-[2-[2-(3-氨基-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧 基]乙氧基]乙酸乙酯
在氢气气氛(15psi压力)下，向2-[2-[2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(900mg，1.60mmol)和Pd(OH)2/C(600mg，10％纯度)于EtOH(10mL)中的混合物中添加TFA(161mg，1.60mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(610mg，90％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.54-4.37(m，1H)，4.24(q，J＝7.6Hz，2H)，4.15(s，2H)，3.80-3.50(m，18H)，3.31-3.01(t，J＝7.6Hz，3H)，1.31-1.23(m，6H)。
2-[2-[2-[2-(2-甲基磺酰基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(中间 物BK)
Figure BPA0000292776530005851
步骤1-2-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯
将2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙醇(10.0g，51.5mmol，CAS编号112-60-7)和BF3.Et2O(159mg，515μmol)于DCM(150mL)中的溶液冷却到0℃。然后将2-重氮乙酸乙酯(5.87g，51.5mmol)逐滴添加到溶液中。此后，在室温下搅拌混合物12h。在完成后，将反应混合物用饱和NH4Cl(5mL)淬灭，用水(100mL)稀释，然后用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(PE∶EA＝1∶3)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(2.90g，20％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.19(q，J＝7.2Hz，2H)，4.12(s，2H)，3.73-3.63(m，14H)，3.61-3.56(m，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)
步骤2-2-[2-[2-[2-(2-甲基磺酰基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙 酯
将2-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(800mg，2.85mmol)和TEA(577mg，5.70mmol)于DCM(30mL)中的溶液冷却到0℃。然后将MsCl(392mg，3.42mmol)于DCM(4mL)中的溶液逐滴添加到混合物中。然后使混合物升温到室温并且搅拌1小时。在完成后，将反应混合物用水(25mL)淬灭，并且用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈淡黄色油状的标题化合物(1.90g，90％产率)。
2-[2-[2-[2-[2-(3-氨基-2-氟-1-甲基-丙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基] 乙酸甲酯(中间物BL)
Figure BPA0000292776530005861
步骤1-2-[2-[2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1-甲基-丙氧基]乙氧基]乙氧 基]乙氧基]乙氧基]乙酸
在0℃下向4-(二苯甲基氨基)-3-氟-丁-2-醇(600mg，2.09mmol，中间物AL)于DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(209mg，5.22mmol)。在0.5h后，将2-[2-[2-[2-(2-甲基磺酰基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(898mg，2.51mmol，中间物BK)添加到反应混合物中。然后使反应混合物升温到室温并且搅拌17h。在完成后，混合物用1N HCl溶液酸化直到pH＝4-5，然后在真空中浓缩。通过反相色谱(0.1％TFA)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(640mg，53％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 522.1(M+H)+。
步骤2-2-[2-[2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1-甲基-丙氧基]乙氧基]乙氧 基]乙氧基]乙氧基]乙酸甲酯
向2-[2-[2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1-甲基-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸(640mg，1.11mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加SOCl2(396mg，3.33mmol)。然后将反应混合物加热到65℃并且搅拌15h。在完成后，将混合物在真空中浓缩以去除溶剂MeOH，然后用H2O(20mL)稀释。混合物然后用1N NaOH溶液碱化直到pH＝8-9，并且用DCM(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。通过反相色谱(0.1％FA)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(280mg，47％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 536.3(M+H)+。
步骤3-2-[2-[2-[2-[2-(3-氨基-2-氟-1-甲基-丙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基] 乙氧基]乙酸甲酯
向2-[2-[2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1-甲基-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸甲酯(280mg，522μmol)于EtOH(4mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(0.3g，10重量％)、Pd/C(0.3g，10重量％)和TFA(59.6mg，523μmol，0.59mmol)。将悬浮液脱气并且用氢气吹扫三次。在室温下在氢气气氛(15psi压力)下搅拌反应混合物17h。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液，得到标题化合物(200mg，100％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.68-4.29(m，1H)，4.17-4.11(m，1H)，3.75-3.53(m，21H)，3.27-3.14(m，2H)，1.21-1.18(m，3H)。
2-[2-[2-[3-[[6-(5-氰基吡唑[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)吡啶-3-羰 基]氨基]-2-氟-1-甲基-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸甲酯(中间物BM)
Figure BPA0000292776530005871
步骤1-2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙酸乙酯
向2-(2-羟基乙氧基)乙醇(5.00g，47.1mmol，4.46mL)和Rh2(OAc)4(278mg，628μmol)于DCM(50mL)中的混合物中逐滴添加2-重氮乙酸乙酯(3.58g，31.4mmol，3.29mL)于DCM(35mL)中的溶液。然后在室温下搅拌反应混合物16h。在完成后，通过添加H2O(10mL)来淬灭反应混合物，并且然后用DCM(2×15mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1到0∶1)纯化，得到呈黑棕色油状的标题化合物(1.68g，28％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，4.14(s，2H)，3.77-3.68(m，6H)，3.64-3.59(m，2H)，2.60(s，1H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2-2-[2-(2-甲基磺酰基氧基乙氧基)乙氧基]乙酸乙酯
在0℃下向2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙酸乙酯(800mg，4.16mmol)于DCM(8mL)中的溶液中添加TEA(1.26g，12.5mmol，1.74mL)和MsCl(715mg，6.24mmol，483μL)。然后使反应混合物升温到室温并且搅拌30分钟。在完成后，通过添加H2O(10mL)并且然后用柠檬酸(5mL)来淬灭反应混合物。然后用DCM(2×10mL)萃取混合物。合并的有机层用NaHCO3溶液(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈黑棕色油状的标题化合物(1.00g，88％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.44-4.37(m，2H)，4.24(q，J＝7.2Hz，2H)，4.17-4.12(m，2H)，3.84-3.78(m，2H)，3.77-3.69(m，4H)，3.10(s，3H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤3-2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1-甲基-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸
在0℃下向4-(二苯甲基氨基)-3-氟-丁-2-醇(818mg，2.85mmol，中间物AL)于DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(341mg，8.54mmol，60％于矿物油中的分散液)，并且搅拌反应物0.5小时。然后添加2-[2-(2-甲基磺酰基氧基乙氧基)乙氧基]乙酸乙酯(1.00g，3.70mmol)，并且使反应混合物升温到室温并且再搅拌16.5h。在完成后，将反应混合物用10％盐酸调节到pH＜7，并且然后在真空中浓缩，得到呈黑棕色胶状的标题化合物(3.00g，31％纯度，76％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 434.1(M+H)+。
步骤4-2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1-甲基-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸 甲酯
向2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1-甲基-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸(3.00g，6.92mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加SOCl2(2.47g，20.8mmol，1.51mL)。然后将反应混合物加热到65℃并且搅拌15h。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物然后用饱和NaHCO3溶液调节到pH＞8，并且然后用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。残余物首先通过硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1到10∶1)纯化，并且然后通过反相色谱(0.1％FA)纯化，得到呈棕色油状的标题化合物(250mg，95％纯度，8％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.15(m，10H)，4.65-4.36(m，1H)，4.07(d，J＝3.2Hz，2H)，3.69-3.43(m，15H)，3.43-3.35(m，1H)，2.77-2.62(m，2H)，0.99-0.92(m，3H)。
步骤5-2-[2-[2-(3-氨基-2-氟-1-甲基-丙氧基)乙氧基]乙氧基]乙酸甲酯
向2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1-甲基-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸甲酯(250mg，559μmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加Pd/C(120mg，10重量％)、Pd(OH)2/C(120mg，10重量％)和HCl(1M，2.5mL)。在氢气气氛(15psi压力)下在室温下搅拌反应混合物15h。在完成后，将反应混合物过滤并且在真空中浓缩，得到呈淡黄色油状的标题化合物(200mg，92％纯度，100％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 254.1(M+H)+。
步骤6-2-[2-[2-[3-[[6-(5-氰基吡唑[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)吡啶- 3-羰基]氨基]-2-氟-1-甲基-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸甲酯
向2-[2-[2-(3-氨基-2-氟-1-甲基-丙氧基)乙氧基]乙氧基]乙酸(140mg，553μmol)于MeOH(3mL)中的溶液中添加SOCl2(197mg，1.66mmol，120μL)。然后将反应混合物加热到65℃并且搅拌3h。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(120mg，85％纯度，69％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 268.1(M+H)+。
N-[2-[2-[2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间物BN)
Figure BPA0000292776530005891
向甲烷磺酸2-[2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基酯(3.6g，9.7mmol，中间物AO)于DMF(20mL)中的溶液中添加NaN3(1.26g，19.4mmol)。然后将反应混合物加热到80℃并且搅拌18h。在完成后，在真空中去除溶剂DMF。残余物用EtOAc(50mL)稀释，过滤并且在氮气吹扫下去除滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(3.2g，90％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 219.1(M+H-100)+
甲烷磺酸2-[2-[2-[2-[2-[2-(叔丁氧基羰基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙 氧基]乙基酯(中间物BO)
Figure BPA0000292776530005892
步骤1-4-甲基苯磺酸2-[2-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙 氧基]乙基酯
向2-[2-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醇(10.0g，35.4mmol，CAS编号2615-15-8)于DCM(1.00L)中的溶液中添加Ag2O(9.85g，42.5mmol)、KI(587mg，3.54mmol)和4-甲基苯磺酰氯(6.75g，35.4mmol)。在室温下在氮气气氛下搅拌反应混合物24h。在完成后，混合物通过硅藻土垫过滤，并且在真空中浓缩滤液，得到残余物。通过硅胶柱色谱(DCM∶MeOH＝100∶1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(15.0g，97％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，4.12-4.06(m，2H)，3.68-3.50(m，22H)，2.38(s，3H)。
步骤2-2-[2-[2-[2-[2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醇
向4-甲基苯磺酸2-[2-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基酯(15.0g，34.3mmol)于DMF(75.0mL)中的溶液中添加NaN3(4.50g，69.2mmol)，并且将混合物加热到80℃并且搅拌12h。在完成后，在氮气吹扫下去除DMF溶剂。然后将反应混合物用水(100mL)稀释并且用DCM∶MeOH(10∶1)(2×200mL)萃取。有机层在氮气下吹扫，得到呈无色油状的标题化合物(10.0g，94％产率)。
步骤3-2-[2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醇
向2-[2-[2-[2-[2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醇(10.0g，32.5mmol)于EtOH(80.0mL)中的溶液中添加Pd/C(4.00g，10重量％)。在室温下在氢气气氛(15psi压力)下搅拌反应混合物12h。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩，得到呈淡黄色油状的标题化合物(8.50g，92％产率)。LC-MS(ESI)+m/z 282.1.(M+H)+。
步骤4-N-[2-[2-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙 基]氨基甲酸苯甲酯
向2-[2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醇(4.00g，14.2mmol)于ACN(40.0mL)和H2O(40.0mL)中的溶液中添加NaHCO3(3.58g，42.6mmol)和CbzCl(2.91g，17.0mmol)，并且在室温下搅拌混合物12h。在完成后，混合物用DCM(2×100mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM∶MeOH＝10∶1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(4.00g，67％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.33(m，5H)，5.56(s，1H)，5.11(s，2H)，3.73-3.42(m，23H)。
步骤5-N-[2-[2-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙 基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[2-[2-[2-[2-(2羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸苯甲酯(3.00g，7.22mmol)于EtOAc(60.0mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(100mg，2.41mmol，10重量％)和(Boc)2O(1.89g，8.66mmol)，并且在室温下搅拌混合物12h。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM∶MeOH＝10∶1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(2.00g，72％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.19(s，1H)，3.84-3.82(m，2H)，3.80-3.34(m，20H)，3.33(s，2H)，1.46(s，9H)。
步骤6-甲烷磺酸2-[2-[2-[2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧 基]乙氧基]乙氧基]乙基酯
向N-[2-[2-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.70g，4.46mmol)于DCM(5.00mL)中的溶液中添加MsCl(765mg，6.68mmol)和TEA(1.35g，13.3mmol)，并且在0℃下搅拌混合物1h。在完成后，混合物用水(20mL)淬灭并且用DCM((3×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(3×30mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(1.8g，87％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.07(s，1H)，4.44-4.38(m，2H)，3.81-3.76(m，2H)，3.71-3.62(m，16H)，3.56(t，J＝5.2Hz，2H)，3.39-3.29(m，2H)，3.11(s，3H)，1.46(s，9H)。
N-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(3-氨基-2-氟-丙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基] 乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间物BP)
Figure BPA0000292776530005911
步骤1-N-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]乙氧基]乙氧 基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙-1-醇(0.50g，1.83mmol，中间物AH)于DMF(10.0mL)中的溶液中添加NaH(219mg，5.49mmol，60％于矿物油中的分散液)，并且在0℃下搅拌混合物1h。然后将甲烷磺酸2-[2-[2-[2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基酯(1.01g，2.20mmol，中间物BO)添加到反应混合物中并且使混合物升温到室温并且搅拌16h。在完成后，混合物用水(50mL)淬灭并且用EA(3×50mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过反相快速柱色谱(NH3·H2O，ACN 50％到60％)纯化混合物，得到呈无色油状的标题化合物(300mg，21％产率)。LC-MS(ESI)+m/z637.4.(M+H)+。
步骤2-N-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(3-氨基-2-氟-丙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙 氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下向N-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.40g，628μmol)于MeOH(5.00mL)和NH3.H2O(0.2mL)的溶液中添加Pd(OH)2/C(0.10g，10重量％)和Pd/C(0.10g，10重量％)。将悬浮液脱气并且用氢气吹扫三次。在室温下在氢气气氛(50psi压力)下搅拌混合物12h。在完成后，过滤反应混合物并且在真空中浓缩滤液，得到呈无色油状的标题化合物(210mg，73％产率)。LC-MS(ESI)+m/z 457.1.(M+H)+。
N-[2-[2-[2-[2-[2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基 甲酸叔丁酯(中间物BQ)
Figure BPA0000292776530005921
向甲烷磺酸2-[2-[2-[2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基酯(4.45g，9.68mmol，中间物BO)于DMF(50mL)中的溶液中添加NaN3(1.26g，19.37mmol)。然后将反应混合物加热到80℃并且搅拌16小时。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(3.90g，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 424.1(M+18)+。
N-[2-[2-[2-[2-[2-[4-[2-(3-氨基-2-氟-丙氧基)乙基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙氧 基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间物BR)
Figure BPA0000292776530005931
步骤1-4-(2-甲基磺酰基氧基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.17mmol，CAS编号77279-24-4)于DCM(10mL)中的溶液中添加TEA(329mg，3.26mmol，451μL)。5分钟后，添加MsCl(298mg，2.60mmol，201μL)，并且使反应混合物升温到室温并且在氮气气氛下搅拌3小时。在完成后，反应混合物用H2O(20mL)稀释并且用DCM(2×50mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈淡黄色油状的标题化合物(620mg，93％产率)。
步骤2-4-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下在氮气气氛下向4-(2-甲基磺酰基氧基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(620mg，2.01mmol)于DMF(3.00mL)中的混合物中添加NaH(110mg，2.74mmol，60％于矿物油中的分散液)。在室温下搅拌混合物30分钟，然后在室温下将3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙-1-醇(500mg，1.83mmol，中间物AH)添加到混合物中并且搅拌反应混合物48小时。在完成后，反应混合物用饱和NH4Cl溶液(20mL)淬灭，然后用H2O(20mL)稀释并且用EA(2×50mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱(NH3·H2O)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(160mg，18％产率)。LC-MS(ESI+)m/z486.3(M+H)+。
步骤3-N，N-二苯甲基-2-氟-3-(2-哌嗪-1-基乙氧基)丙-1-胺
向4-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(160mg，329μmol)于DCM(5.00mL)和MeOH(1.00mL)中的混合物中添加含HCl的二恶烷(329μmol，2.00mL)。在室温下搅拌混合物1小时。在完成后，将混合物在真空中浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(200mg)。LC-MS(ESI+)m/z 386.2(M+H)+。
步骤4-N-[2-[2-[2-[2-[2-[4-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]乙基]哌嗪- 1-基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N，N-二苯甲基-2-氟-3-(2-哌嗪-1-基乙氧基)丙-1-胺(200mg，518μmol)和甲基磺酸2-[2-[2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基酯(259mg，623μmol，通过中间物AK的步骤1-2合成)于DMF(1.00mL)和MeCN(3.00mL)中的混合物中添加K2CO3(215mg，1.56mmol)。然后将混合物加热到80℃并且搅拌12小时。在完成后，混合物用H2O(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过制备型TLC(PE∶EA＝1∶1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(220mg，60％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 705.3(M+H)+。
步骤5-N-[2-[2-[2-[2-[2-[4-[2-(3-氨基-2-氟-丙氧基)乙基]哌嗪-1-基]乙氧 基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[2-[2-[2-[2-[4-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]乙基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(220mg，312μmol)于MeOH(7.00mL)中的溶液中添加Pd(OH)2(100mg，71.2μmol，10重量％)和Pd/C(100mg，312μmol，10重量％)。将悬浮液在真空下脱气并且用氢气吹扫若干次。然后在氢气气氛(50psi压力)下在室温下搅拌混合物192小时。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩，得到呈白色油状的标题化合物(100mg，61％产率)。
(15-氨基-14-氟-13，13-二甲基-10-氧代-3，6，12-三氧杂-9-氮杂十五烷基)氨基 甲酸叔丁酯(中间物BS)
Figure BPA0000292776530005951
步骤1-N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((4-(二苯甲基氨基)-3-氟-2- 甲基丁-2-基)氧基)乙酰胺
2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙酸乙酯(337mg，870μmol，通过中间物AN的步骤1-2合成)和2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙胺(644mg，4.35mmol，CAS编号929-59-9)于甲醇(2mL)中的溶液。将反应混合物加热到80℃持续12小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈无色油状的标题化合物(850mg，40％产率)。LC-MS(ESI+)m/z490.3(M+H)+。
步骤2-(2-苯甲基-4-氟-5，5-二甲基-8-氧代-1-苯基-6，12，15-三氧杂-2，9-二氮 杂十七烷-17-基)氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙酰胺(920mg，1.60mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加(Boc)2O(5.23g，24.0mmol)。在室温下搅拌反应混合物14h。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。通过反相色谱(NH3·H2O，0.1％)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(440mg，44％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.42-7.37(m，4H)，7.35-7.33(m，4H)，7.28-7.23(m，2H)，6.80(s，1H)，5.01(s，1H)，4.66-4.45(m，1H)，3.93-3.83(m，2H)，3.81-3.70(m，2H)，3.63-3.60(d，J＝14.0Hz，2H)，3.60-3.44(m，10H)，3.32-3.31(m，2H)，2.91-2.67(m，2H)，1.46(s，9H)，1.10(s，6H).LC-MS(ESI+)m/z 590.4(M+H)+。
步骤3-(15-氨基-14-氟-13，13-二甲基-10-氧代-3，6，12-三氧杂-9-氮杂十五烷 基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下向N-[2-[2-[2-[[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(440mg，746μmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(200mg，10重量％)和Pd/C(200mg，10重量％)。将悬浮液脱气并且用氢气吹扫三次。在室温下在氢气气氛(55psi压力)下搅拌混合物15h。在完成后，过滤反应混合物并且在真空中浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(270mg，88％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 410.2(M+H)+。
N-[2-[2-[2-(3-氨基-2-氟-丙氧基)-1-甲基-乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔 丁酯(中间物BT)
Figure BPA0000292776530005961
步骤1-2-[2-[2-(2-苯甲氧基-1-甲基-乙氧基)乙氧基]乙基]异吲哚啉-1，3-二酮
向1-苯甲氧基丙-2-醇(2.5g，15.0mmol，通过中间物BU的步骤1合成)于DMF(40mL)中的溶液中添加NaH(1.80g，45.12mmol，60％于矿物油中的分散液)，并且在室温下搅拌混合物30分钟。然后将2-[2-(2-溴乙氧基)乙基]异吲哚啉-1，3-二酮(4.48g，15.0mmol，中间物AQ)添加到混合物中并且在室温下再搅拌混合物12h。在完成后，反应混合物用H2O(10mL)淬灭并且然后在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(5g)。LC-MS(ESI+)m/z384.1(M+H)+。
步骤2-2-[2-(2-苯甲氧基-1-甲基-乙氧基)乙氧基]乙胺
向2-[2-[2-(2-苯甲氧基-1-甲基-乙氧基)乙氧基]乙基]异吲哚啉-1，3-二酮(10g，26.0mmol)于EtOH(100mL)中的溶液中添加N2H4·H2O(6.66g，130mmol，6.47mL，98％溶液)，并且将混合物加热到80℃并且搅拌12h。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(6g)。LC-MS(ESI+)m/z 254.1(M+H)+。
步骤3-N-[2-[2-(2-苯甲氧基-1-甲基-乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向2-[2-(2-苯甲氧基-1-甲基-乙氧基)乙氧基]乙胺(6g，23.6mmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加Boc2O(10.3g，47.3mmol，10.8mL)，并且在室温下搅拌混合物2h。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相色谱(NH3·H2O)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(3g，32％产率，通过步骤1-3)。LC-MS(ESI+)m/z 376.2(M+Na)+。
步骤4-N-[2-[2-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[2-(2-苯甲氧基-1-甲基-乙氧基)乙氧基]氨基甲酸叔丁酯(3g，8.49mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加Pd/C(1.5g，10重量％)。然后将混合物加热到40℃并且在氢气气氛(50psi压力)下搅拌18h。在完成后，过滤反应混合物并且在真空中浓缩滤液，得到呈无色油状的标题化合物(2g，45％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.14(s，1H)，3.84-3.76(m，1H)，3.68-3.55(m，7H)，3.54-3.45(m，1H)，3.34(，J＝4.8Hz，2H)，1.46(s，9H)，1.15(d，J＝6.4Hz，3H)。
步骤5-甲烷磺酸2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]丙基酯
在0℃下向N-[2-[2-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.44g，1.67mmol)于DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加TEA(507mg，5.01mmol，697μL)和MsCl(287mg，2.51mmol，193μL)。使混合物升温到室温并且搅拌3h。在完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释并且用DCM(2×20mL)萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(0.56g，90％产率)。
步骤6-N-[2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]-1-甲基-乙氧基]乙氧基] 乙基]氨基甲酸叔丁酯
向3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙-1-醇(298mg，1.09mmol，中间物AH)于DMF(8mL)中的溶液中添加NaH(131mg，3.28mmol，60％于矿物油中的分散液)，并且在室温下搅拌混合物30分钟。然后将甲烷磺酸2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]丙基酯(0.56g，1.64mmol)添加到混合物中并且在室温下再搅拌混合物12h。在完成后，将反应混合物用水(0.5mL)淬灭，并且然后在真空中浓缩，得到残余物。通过反相色谱(0.1％NH3·H2O)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(130mg，22％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 519.4(M+Na)+。
步骤7-N-[2-[2-[2-(3-氨基-2-氟-丙氧基)-1-甲基-乙氧基]乙氧基]乙基]氨基 甲酸叔丁酯
向N-[2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]-1-甲基-乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.3g，578μmol)于MeOH(10mL)和NH3·H2O(1mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(0.2g，10重量％)和Pd/C(0.2g，10重量％)，并且在氢气气氛(15psi压力)下在室温下搅拌混合物12h。在完成后，过滤反应混合物并且在真空中浓缩滤液，得到呈无色油状的标题化合物(140mg，71％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 339.2(M+H)+。
2-[2-[2-[2-(3-氨基-2-氟-丙氧基)乙氧基]乙氧基]丙基]异吲哚啉-1，3-二酮 (中间物BU)
Figure BPA0000292776530005981
步骤1-1-苯甲氧基丙-2-醇
在氮气气氛下在0℃下向LiAlH4(7.56g，199mmol)于无水四氢呋喃(100mL)中的溶液中逐滴添加2-(苯甲氧基甲基)环氧乙烷(21.8g，132mmol，20.1mL)于无水四氢呋喃(300mL)中的溶液。然后搅拌混合物1小时。在完成后，将反应混合物用水(15mL)淬灭，然后添加15％氢氧化钠溶液(15mL)，并且再搅拌混合物15分钟，直到不形成沉淀物。接着滤出无机盐沉淀物，并且用乙酸乙酯(2×100mL)洗涤滤饼。合并的有机相经无水硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(21.3g，96％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.29(m，5H)，4.57(s，2H)，4.08-3.94(m，1H)，3.49(dd，J＝3.2，9.2Hz，1H)，3.30(dd，J＝8.4，9.2Hz，1H)，2.40(d，J＝2.4Hz，1H)，1.16(d，J＝6.4Hz，3H)。
步骤2-2-[2-(2-溴乙氧基)乙氧基]丙氧基甲基苯
对1-苯甲氧基丙-2-醇(4.00g，24.0mmol)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(27.9g，120mmol，15.0mL)、溴化四丁铵(7.76g，24.0mmol)、碘化钾(3.99g，24.0mmol)和氢化钠(2.89g，72.2mmol，60％于矿物油中的分散液)于N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中的混合物进行脱气，并且用氮气吹扫三次。然后在氮气气氛下在室温下搅拌混合物20小时。在完成后，将反应混合物倒入冰水(100mL)中并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(4.20g，55％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.25(m，5H)，4.58(s，2H)，3.83(t，J＝6.4Hz，2H)，3.75-3.66(m，5H)，3.56-3.42(m，4H)，1.20(d，J＝6.4Hz，3H)。
步骤3-N，N-二苯甲基-3-[2-[2-(2-苯甲氧基-1-甲基-乙氧基)乙氧基]乙氧基]- 2-氟-丙-1-胺
在0℃下向3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙-1-醇(2.00g，7.32mmol，中间物AH)于N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液中添加氢化钠(878mg，21.9mmol，60％于矿物油中的分散液)，并且搅拌反应物30分钟。然后添加2-[2-(2-溴乙氧基)乙氧基]丙氧基-甲基苯(2.50g，7.88mmol)，并且然后使反应混合物升温到室温并且再搅拌15.5小时。在完成后，将反应混合物用冰水(120mL)淬灭并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。收集有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(2.60g，69％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.34(m，15H)，4.91-4.71(m，1H)，4.59(d，J＝2.4Hz，2H)，3.74-3.60(m，16H)，3.48-3.42(m，1H)，2.81-2.72(m，2H)，1.21(d，J＝6.4Hz，3H)。
步骤4-2-[2-[2-(3-氨基-2-氟-丙氧基)乙氧基]乙氧基]丙-1-醇
在氮气气氛下向N，N-二苯甲基-3-[2-[2-(2-苯甲氧基-1-甲基-乙氧基)乙氧基]乙氧基]-2-氟-丙-1-胺(2.30g，4.51mmol)于甲醇(30mL)中的溶液中添加Pd/C(1.00g，10重量％)和Pd(OH)2/C(1.00g，10重量％)。将悬浮液在真空下脱气并且用氢气吹扫若干次。在室温下在氢气(50psi压力)下搅拌混合物18h。在完成后，将反应混合物通过硅藻土垫和垫过滤，并且用甲醇(3×10mL)洗涤滤饼。在真空中浓缩滤液，得到呈无色油状的粗产物(930mg，86％产率)。LC-MS(ESI)+m/z 240.0.(M+H)+。
步骤5-N-[2-氟-3-[2-[2-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)乙氧基]乙氧基]丙基]氨基甲 酸叔丁酯
向2-[2-[2-(3-氨基-2-氟-丙氧基)乙氧基]乙氧基]丙-1-醇(850mg，3.55mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中逐滴添加Boc2O(852mg，3.91mmol，897μL)。在室温下搅拌混合物2小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到残余物。通过硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)纯化残余物，得到呈无色胶状的标题化合物(930mg，77％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.28(m，1H)，4.83-4.60(m，1H)，3.87-3.79(m，1H)，3.73-3.58(m，11H)，3.50-3.36(m，3H)，3.13(br s，1H)，1.45(s，9H)，1.13(d，J＝6.4Hz，3H)。
步骤6-甲烷磺酸2-[2-[2-[3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氟-丙氧基]乙氧基]乙氧 基]丙基酯
向N-[2-氟-3-[2-[2-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)乙氧基]乙氧基]丙基]-氨基甲酸叔丁酯(880mg，2.59mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加三乙胺(787mg，7.78mmol，1.08mL)，并且将反应混合物冷却到0℃。然后在0℃下逐滴添加甲磺酰氯(445mg，3.89mmol，301μL)。然后使混合物升温到室温并且搅拌30分钟。在完成后，将反应混合物用冰水(30mL)淬灭。分离有机相，用柠檬酸(30mL)洗涤，然后经无水镁干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈无色胶状的标题化合物(1.00g，92％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.97(m，1H)，4.80-4.60(m，1H)，4.24-4.12(m，2H)，3.82-3.61(m，11H)，3.47-3.28(m，2H)，3.08(s，3H)，1.45(s，9H)，1.22(d，J＝6.4Hz，3H)。
步骤7-N-[3-[2-[2-[2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-甲基-乙氧基]乙氧基]乙 氧基]-2-氟-丙基]氨基甲酸叔丁酯
向甲烷磺酸2-[2-[2-[3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氟-丙氧基]乙氧基]乙氧基]丙基酯(1.00g，2.40mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中添加(1，3-二氧代异-吲哚啉-2-基)钾(532mg，2.87mmol)。然后将混合物加热到80℃并且搅拌16h。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到残余物。将残余物在冰水(20mL)中稀释并且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。收集有机相，经无水硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到呈无色胶状的标题化合物(730mg，65％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(m，2H)，7.65(m，2H)，4.91(m，1H)，4.70-4.49(m，1H)，3.81-3.70(m，2H)，3.66-3.42(m，12H)，3.30-3.18(m，1H)，1.37(s，9H)，1.14(d，J＝6.4Hz，3H)。
步骤8-2-[2-[2-[2-(3-氨基-2-氟-丙氧基)乙氧基]乙氧基]丙基]异吲哚啉-1，3- 二酮
向N-[3-[2-[2-[2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-甲基-乙氧基]乙氧基]乙氧基]-2-氟-丙基]氨基甲酸叔丁酯(350mg，747μmol)于二氯甲烷(14mL)中的溶液中添加盐酸于二恶烷(4M，14mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物30分钟。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈无色胶状的标题化合物(300mg，99％产率，盐酸盐)。LC-MS(ESI)+m/z369.1.(M+H)+。
N-[3-[3-(3-氨基-2-氟-丙氧基)丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(中间物BV)
Figure BPA0000292776530006011
步骤1-3-(3-羟基丙氧基)乙腈
向丙-1，3-二醇(28.7g，377mmol，27.3mL)和丙-2-烯腈(20.0g，377mmol，25.0mL)的混合物中添加NaOMe(204mg，3.77mmol)。在室温下搅拌混合物20h。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到残余物。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(20.3g，41％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.70(t，J＝6.0Hz，2H)，3.65-3.57(m，4H)，2.55(t，J＝6.4Hz，2H)，1.99(s，1H)，1.79(m，2H)。
步骤2-N-[3-(3-羟基丙氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下向3-(3-羟基丙氧基)丙腈(5.00g，38.7mmol)于MeOH(50mL)中的溶液中添加雷尼镍(Raney-Ni)(1.00g)和(Boc)2O(12.7g，13.3mL)。将悬浮液脱气并且用氢气吹扫三次。在室温下在氢气气氛(50psi压力)下搅拌混合物72h。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液，得到残余物。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(6.5g，72％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.86(s，1H)，3.79(t，J＝5.6Hz，2H)，3.60(t，J＝6.0Hz，2H)，3.50(t，J＝6.0Hz，2H)，3.30-3.18(m，2H)，2.63(s，1H)，1.87-1.70(m，4H)，1.45(s，9H)。
步骤3-甲烷磺酸3-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙氧基]丙基酯
向N-[3-(3-羟基丙氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.20g，5.14mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加Et3N(1.56g，2.15mL，15.4mmol)和MsCl(884mg，7.72mmol)。在室温下搅拌混合物2h。在完成后，反应物用水(10mL)淬灭并且用DCM(2×30mL)萃取。有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(1.60g，99％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.88-4.78(s，1H)，4.36(t，J＝6.0Hz，2H)，3.52(m，4H)，3.27-3.19(m，2H)，3.03(s，3H)，2.01(t，J＝6.0Hz，2H)，1.76(t，J＝6.0Hz，2H)，1.45(s，9H)。
步骤4-N-[3-[3-(3-氨基-2-氟-丙氧基)丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
向3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙-1-醇(1.00g，3.66mmol，中间物AH)于DMF(20mL)中的溶液中添加NaH(439mg，11.0mmol，60％于矿物油中的分散液)，并且在室温下搅拌反应混合物30分钟。然后添加甲烷磺酸3-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙氧基]丙基酯(1.48g，4.76mmol)，并且在室温下再搅拌混合物12h。在完成后，混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭并且用EA(3×50mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过反相色谱(0.1％NH3.H2O于水中)纯化残余物，得到标题化合物(800mg，45％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 489.4(M+H)+。
步骤5-N-[3-[3-(3-氨基-2-氟-丙氧基)丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下向N-[3-[3-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.23mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(200mg，10重量％)和Pd(OH)2/C(200mg，10重量％)。将悬浮液脱气并且用氢气吹扫三次。在室温下在氢气气氛(50psi压力)下搅拌混合物18h。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩，得到呈白色胶状的标题化合物(370mg，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 309.0(M+H)+。
2-[2-[2-[2-[2-[2-(3-氨基-2-氟-丙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧 基]乙酸甲酯(中间物BW)
Figure BPA0000292776530006021
步骤1-2-[2-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙 酯
在氮气气氛下在室温下向2-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醇(14.0g，58.7mmol，CAS编号4792-15-8)和BF3·Et2O(833mg，5.88mmol)于DCM(200mL)中的混合物中逐滴添加含2-重氮乙酸乙基酯(6.70g，58.7mmol)的DCM(100mL)。在室温下搅拌反应混合物12小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。通过快速色谱(DCM/MeOH＝100/1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(5.00g，26％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，4.14(s，2H)，3.75-3.62(m，18H)，3.62-3.58(m，2H)，2.69(s，1H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2-2-[2-[2-[2-[2-(2-甲基磺酰基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氢 基]乙酸乙酯
向2-[2-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(5.00g，15.4mmol)于DCM(50mL)中的混合物中添加TEA(4.68g，46.2mmol)，并且将反应物冷却到0℃。然后在0℃下逐滴添加MsCl(2.12g，18.4mmol)，并且使反应混合物升温到室温并且搅拌3小时。在完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释并且用DCM(3×50mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈淡黄色油状的标题化合物(6.60g，95％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.39-4.35(m，2H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，4.14(s，2H)，3.79-3.60(m，18H)，3.08(s，3H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤3-2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙 氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸
在0℃下向3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙-1-醇(67.9mg，248μmol，中间物AH)于DMF(4mL)中的混合物中添加NaH(14.9mg，372μmol，60％于矿物油中的分散液)。然后使所得反应混合物升温到室温并且搅拌0.5小时。然后添加2-[2-[2-[2-[2-(2-甲基磺酰基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(100mg，248μmol)，并且在室温下再搅拌反应混合物12小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物用水(10mL)稀释并且用EA(2×20mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(64.0mg，46％产率)。LC-MS(ESI)+m/z 552.2.(M+H)+。
步骤4-2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙 氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸甲酯
向2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸(2.10g，3.81mmol)于MeOH(20mL)中的混合物中添加SOCl2(3.28g，27.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物38小时。在完成后，将反应混合物过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。残余物用水(10mL)稀释并且用DCM(4×30mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(550mg，25％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.21(m，8H)，7.18-7.13(m，2H)，4.10(s，2H)，3.69-3.60(m，8H)，3.60-3.51(m，22H)，2.68(d，J＝5.6Hz，1H)，2.63(d，J＝5.2Hz，1H)。
步骤5-2-[2-[2-[2-[2-[2-(3-氨基-2-氟-丙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧 基]乙氧基]乙酸甲酯
在氢气气氛(15psi压力)下，向2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸甲酯(10.0mg，17.6μmol)于EtOH(1mL)中的混合物中添加TFA(15.4mg，10.0μL，135μmol)和Pd(OH)2/C(20.0mg，10重量％)。在室温下搅拌反应混合物12小时。在完成后，过滤反应混合物并且在真空中浓缩。残余物用水(8mL)稀释并且用EA(3×15mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈淡黄色油状的标题化合物(6.00mg，88％产率)。LC-MS(ESI)+m/z 386.2.(M+H)+。
2-(2-(2-(3-氨基-2-氟丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸甲酯(中间物BX)
Figure BPA0000292776530006041
步骤1-2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸
在室温下向3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙-1-醇(1.5g，5.49mmol，中间物AH)于DMF(20mL)中的溶液中添加NaH(658mg，60％于矿物油中的分散液)。搅拌30分钟后，添加2-[2-(2-甲基磺酰基氧基乙氧基)乙氧基]乙酸乙酯(1.93g，7.13mmol，通过中间物BM的步骤1-2合成)，并且在室温下搅拌混合物12h。在完成后，将混合物倒入(60mL)中并且用EA(3×50mL)萃取。有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到标题化合物(2.00g，40％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 420.1(M+H)+。
步骤2-2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸甲酯
在氮气气氛下在70℃下搅拌2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸(2.00g，4.77mmol)、SOCl2(24.6g，15mL)和MeOH(20mL)的混合物1小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。通过硅胶色谱(DCM∶MeOH＝100∶1到20∶1)纯化残余物，得到呈红色油状的标题化合物(900mg，39％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 434.1(M+H)+。
步骤3-2-(2-(2-(3-氨基-2-氟丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸甲酯
在氮气气氛下向2-[2-[2-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸甲酯(1.00g，2.31mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(100mg，10重量％)、Pd/C(100mg，10重量％)和乙酸(0.1mL)。将悬浮液脱气并且用氢气吹扫三次。在室温下在氢气气氛(50psi压力)下搅拌混合物24小时。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液。将残余物溶解于DCM(10mL)中并且添加HCl(含4M的EA，5mL)。用MTBE(100mL)湿磨混合物并且收集白色固体，得到标题化合物(400mg，60％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 254.0(M+H)+。
6-(1，3-苯并噻唑-6-基氨基)-4-(环丙基氨基)吡啶-3-甲酸(中间物BY)
Figure BPA0000292776530006051
步骤1-6-氯-4-(环丙基氨基)吡啶-3-甲酸乙酯
向4，6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯(30.0g，136mmol)于DMA(300mL)中的混合物中添加DIPEA(17.6g，136mmol)和环丙胺(8.56g，149mmol)。将反应混合物加热到90℃并且搅拌3h。在完成后，将反应混合物用碎冰淬灭。搅拌所得浆料并且过滤。滤饼通过快速色谱(PE/EA＝3/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(28.4g，86％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(s，1H)，8.08(s，1H)，7.02(s，1H)，4.30(q，J＝7.2Hz，2H)，2.63-2.57(m，1H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，0.87-0.84(m，2H)，0.58-0.56(m，2H)。
步骤2-6-(1，3-苯并噻唑-6-基氨基)-4-(环丙基氨基)吡啶-3-甲酸乙酯
在氮气下向6-氯-4-(环丙基氨基)吡啶-3-甲酸乙酯(5.00g，20.7mmol)于二恶烷(30.0mL)和H2O(5.00mL)的混合溶剂中的溶液中添加1，3-苯并噻唑-6-胺(3.12g，20.7mmol)、氧杂蒽膦(4.81g，8.31mmol)和Na2CO3(8.81g，83.1mmol)，然后添加Pd2(dba)3(7.61g，8.31mmol)到反应混合物中。然后在115℃下加热反应混合物12h。在完成后，反应混合物用水(100mL)稀释并且用DCM(2×100mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱(DCM∶MeOH＝100∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(0.60g，6％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，8.68(s，1H)，8.13(d，J＝2.0Hz，1H)，8.09(d，J＝8.8Hz，2H)，7.43(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，6.89-6.84(m，1H)，6.46(s，1H)，4.30(q，J＝7.2Hz，2H)，2.45-2.36(m，1H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，0.80-0.74(m，2H)，0.62-0.57(m，2H)。
步骤3-6-(1，3-苯并噻唑-6-基氨基)-4-(环丙基氨基)吡啶-3-甲酸
向6-(1，3-苯并噻唑-6-基氨基)-4-(环丙基氨基)吡啶-3-甲酸乙酯(0.43g，1.21mmol)于H2O(1.00mL)和THF(3.00mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH·H2O(152mg，3.64mmol)。在40℃下搅拌反应混合物24h。在完成后，用2N HCl酸化反应物直到pH＝4。然后在真空中浓缩反应混合物并且冻干，得到呈白色固体状的标题化合物(500mg，79％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 327.0(M+H)+。
6-[(5-氰基-3-氟-2-吡啶基)氨基]-4-(环丙基氨基)吡啶-3-甲酸(中间物BZ)
Figure BPA0000292776530006061
步骤1-6-氨基-5-氟-吡啶-3-甲腈
在氮气下向5-溴-3-氟-吡啶-2-胺(5.00g，26.1mmol)、亚铁氰化钾(3.86g，10.4mmol)和Pd(PPh3)4(1.51g，1.31mmol)于t-BuOH(40.0mL)和H2O(40.0mL)的混合溶剂中的溶液中添加DBU(996mg，6.54mmol，986μL)。将反应混合物加热到85℃并且搅拌16h。在完成后，将混合物用水(20.0mL)稀释并且用EA(3×20mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱(PE∶EA＝5∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.50g，69％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.23(s，1H)，7.85(dd，J＝1.6，11.6Hz，1H)，7.38(s，2H)。
步骤2-6-[(5-氰基-3-氟-2-吡啶基)氨基]-4-(环丙基氨基)吡啶-3-甲酸乙酯
在氮气下向6-氨基-5-氟-吡啶-3-甲腈(2.50g，18.2mmol)、6-氯-4-(环丙基氨基)吡啶-3-甲酸乙酯(4.39g，18.2mmol，通过中间物BY的步骤1合成)和Na2CO3(7.73g，72.9mmol)于二恶烷(40.0mL)和H2O(8.00mL)的混合溶剂中的溶液中添加氧杂蒽膦(527mg，911μmol)和Pd2(dba)3(834mg，911μmol)。然后将反应混合物加热到115℃并且搅拌16h。在完成后，混合物用DCM和MeOH的混合溶剂(80.0mL，10∶1)稀释，并且搅拌1h，然后过滤。固体用水(50mL)洗涤并且用DCM和MeOH(30mL，10∶1)的混合溶剂湿磨，得到呈白色固体状的标题化合物(2.20g，35％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.83(s，1H)，8.62(d，J＝2.0Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.21(dd，J＝1.6，11.2Hz，1H)，8.05-7.98(m，2H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，2.55-2.54(m，1H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95-0.86(m，2H)，0.60-0.55(m，2H)。
步骤3-6-[(5-氰基-3-氟-2-吡啶基)氨基]-4-(环丙基氨基)吡啶-3-甲酸
向6-[(5-氰基-3-氟-2-吡啶基)氨基]-4-(环丙基氨基)吡啶-3-甲酸乙酯(500mg，1.46mmol)于THF(3.00mL)、MeOH(1.00mL)和H2O(1.00mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH·H2O(307mg，7.32mmol)。在45℃下搅拌反应混合物2小时。在完成后，混合物用1N HCl酸化直到pH＝3。将混合物冻干，得到呈黄色固体状的标题化合物(800mg，80％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 314.0(M+H)+。
2-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基乙酸(中间物 CA)
Figure BPA0000292776530006071
步骤1-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-羟基-异吲哚啉-1，3-二酮
向4-羟基异苯并呋喃-1，3-二酮(20.0g，122mmol)于吡啶(100mL)中的溶液中添加3-氨基哌啶-2，6-二酮(20.0g，122mmol，HCl盐)。在110℃下搅拌反应混合物16h。在完成后，在真空中浓缩混合物。残余物用水(500mL)稀释并且搅拌16h。然后过滤混合物并且在真空中干燥滤饼，得到呈白色固体状的标题化合物(24.8g，74％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 297.0(M+Na)+。
步骤2-2-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基乙酸叔 丁酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-羟基-异吲哚啉-1，3-二酮(20g，72.9mmol)和2-氯乙酸叔丁酯(16.5g，109mmol)于DMF(50mL)中的混合物中添加Ag2O(16.9g，72.9mmol)、K2CO3(25.2g，182mmol)和KI(1.21g，7.29mmol)。在室温下搅拌反应混合物12h。在完成后，过滤反应混合物并且用H2O(40mL)稀释滤液并且用DCM(2×200mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(2.40g，8.5％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，7.84-7.78(m，1H)，7.49(d，J＝7.2Hz，1H)，7.38(d，J＝8.8Hz，1H)，5.12(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.98(s，2H)，2.60-2.54(m，1H)，2.52-2.50(m，2H)，2.10-2.01(m，1H)，1.43(s，9H)。
步骤3-2-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基乙酸
向2-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基乙酸叔丁酯(2.40g，6.18mmol)于DCM(10mL)中的混合物中添加TFA(61.5g，539mmol)。然后在室温下搅拌反应混合物12h。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(3.10g，90％产率，TFA盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，7.80(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.48(d，J＝7.2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，5.11(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，5.00(s，2H)，2.95-2.84(m，1H)，2.64-2.53(m，2H)，2.11-1.98(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z332.9(M+H)+。
(3S，4S，5S)-4-乙基-3-氟-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(中间物CB)
Figure BPA0000292776530006091
步骤1-(S)-3，3-二甲基四氢吡咯并[1，2-c]恶唑-5(3H)-酮
向(5S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(200g，1.74mol)和2，2-二甲氧基丙烷(517g，4.97mol)于甲苯(2.4L)中的混合物中添加TsOH·H2O(13.2g，69.5mmol)。然后在120℃下搅拌反应混合物16h。在完成后，将反应混合物在真空中浓缩并且用EA(5L)稀释。混合物用1NNaOH溶液(2L)洗涤并且用EA(8×1L)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。残余物用PE(200mL)湿磨，得到呈黑棕色晶体状的标题化合物(200g，74％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.29-4.19(m，1H)，4.05(dd，J＝5.6，8.4Hz，1H)，3.42(t，J＝8.4Hz，1H)，2.81-2.71(m，1H)，2.58-2.44(m，1H)，2.21-2.08(m，1H)，1.82-1.66(m，1H)，1.68(s，3H)，1.47(s，3H)。
步骤2-(S)-3，3-二甲基-5-((三甲基硅烷基)氧基)-1，3，7，7a-四氢吡咯并[1，2- c]恶唑
在-25℃下向DIPA(119g，1.18mol)于THF(1.3mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M，433mL)。将反应混合物搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却到-70℃。逐滴添加(S)-3，3-二甲基四氢吡咯并[1，2-c]恶唑-5(3H)-酮(140g，902mmol)于THF(500mL)中的溶液。在-60℃下搅拌反应混合物5分钟。然后在-60℃下逐滴添加TMSCl(127g，1.17mmol)。使反应混合物升温到-10℃并且搅拌25分钟。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物用己烷(1L)湿磨，过滤并且在真空中浓缩滤液，得到呈无色油状的标题化合物(140g，68％产率)。产物不稳定并且不经纯化即直接用于下一步骤。
步骤3(7aS)-3，3-二甲基-1，7-二氢吡咯并[1，2-c]恶唑-5-酮
向(S)-3，3-二甲基-5-((三甲基硅烷基)氧基)-1，3，7，7a-四氢吡咯并[1，2-c]恶唑(140g，616mmol)和烯丙基甲基碳酸酯(107g，923mmol)于THF(1.4L)中的混合物中添加Pd(OAc)2(41.5g，185mmol)。在氮气下在65℃下搅拌反应混合物8小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。通过硅胶色谱(PE∶EA＝5∶1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(30g，32％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00(d，J＝5.6Hz，1H)，6.04(d，J＝5.6Hz，1H)，4.67-4.49(m，1H)，4.09-4.04(m，1H)，3.27(t，J＝8.8Hz，1H)，1.61(s，3H)，1.50(s，3H)。
步骤4-(7R，7aS)-7-乙基-3，3-二甲基四氢吡咯并[1，2-c]恶唑-5(3H)-酮
在-10℃下向溴铜-甲基硫基甲烷(14.1g，68.6mmol)于THF(200mL)中的混合物中逐滴添加EtMgBr(3M，45.7mL)。然后将反应混合物冷却到-70℃并且逐滴添加TMSCl(7.45g，68.6mmol)持续15分钟。然后在-70℃下再搅拌反应混合物15分钟。然后逐滴添加(7aS)-3，3-二甲基-1，7a-二氢吡咯并[1，2-c]恶唑-5-酮(6.00g，27.4mmol)于THF(20mL)中的溶液10分钟。然后在0℃下搅拌反应混合物20分钟。在完成后，将反应混合物倒入冷却饱和NH4Cl溶液(100mL)中并且用EA(3×500mL)萃取。合并的层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱(PE∶EA＝3∶1)纯化残余物，得到标题化合物(3g，60％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.34(td，J＝6.4，9.6Hz，1H)，3.90(dd，J＝6.4，8.4Hz，1H)，3.72(dd，J＝8.4，9.6Hz，1H)，2.91(dd，J＝8.0，16.8Hz，1H)，2.31(dd，J＝1.6，16.8Hz，1H)，2.28-2.18(m，1H)，1.64(s，3H)，1.55-1.49(m，1H)，1.48(s，3H)，1.37-1.27(m，1H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤5-(6S，7S，7aS)-7-乙基-6-氟-3，3-二甲基四氢吡咯并[1，2-c]恶唑-5(3H)- 酮
在-78℃下用LiHMDS(1M，15.0mL)处理(7R，7aS)-7-乙基-3，3-二甲基-1，6，7，7a-四氢吡咯并[1，2-c]恶唑-5-酮(2.5g，13.6mmol)于THF(10mL)中的溶液，并且将混合物在-78℃下保持0.5h。缓慢添加NFSI(5.60g，17.8mmol)于THF(10mL)中的溶液。将混合物保持在约-78℃下0.5h。在完成后，过滤沉淀的固体并且用THF(20mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩为油性残余物。油性残余物通过硅胶色谱(PE∶EA＝10∶1)纯化。然后通过反相色谱(0.1％FA)再纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(575mg，21％产率)。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ4.89-4.73(m，1H)，4.42(td，J＝6.4，10.4Hz，1H)，3.95(dd，J＝5.6，8.4Hz，1H)，3.59(dd，J＝8.4，10.4Hz，1H)，2.49-2.33(m，1H)，1.59(s，3H)，1.58-1.51(m，1H)，1.45(s，3H)，1.44-1.37(m，1H)，1.00(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤6-(6S，7S，7aS)-7-乙基-6-氟-3，3-二甲基四氢吡咯并[1，2-c]恶唑-5(3H)-
在-30℃下向二异丙胺(322mg，3.18mmol)于甲苯(5mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi(2.5M，1.26mL)。将混合物再维持在-30℃下30分钟，然后在-78℃下逐滴添加(6R，7S，7aS)-7-乙基-6-氟-3，3-二甲基-1，6，7，7a-四氢吡咯并[1，2-c]恶唑-5-酮(575mg，2.86mmol)于甲苯(2mL)中的溶液历经2h。在完成添加之后，将混合物保持在-78℃下30分钟以上，然后逐滴添加BHT(1.30g，5.91mmol)于甲苯(2mL)中的溶液历经0.5h，保持内部温度低于-65℃。在完成添加之后，将混合物保持在-78℃下30min。然后使混合物升温到室温并且搅拌2小时。在完成后，反应物用水(5mL)淬灭并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱(PE∶EA＝10∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(244mg，40％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.36-5.15(m，1H)，4.12-4.01(m，2H)，3.79-3.68(m，1H)，2.78-2.64(m，1H)，1.80-1.70(m，1H)，1.69(s，3H)，1.50(s，3H)，1.42-1.32(m，1H)，0.98(t，J＝7.2Hz，3H).LC-MS(ESI+)m/z202.1(M+H)+。
步骤7-(3S，4S，5S)-4-乙基-3-氟-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮
用TFA(37.4mg，328μmol)处理含(6S，7S，7aS)-7-乙基-6-氟-3，3-二甲基-1，6，7，7a-四氢吡咯并[1，2-c]恶唑-5-酮(330mg，1.64mmol)的乙腈(1.5mL)中和H2O(0.15mL)。使混合物升温到约65℃历经1h，并且保持在那个温度下3小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。将残余物反相色谱，得到标题化合物(230mg，91％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(s.，1H)，4.80(dd，1H)，3.69-3.83(m，2H)，3.52-3.64(m，1H)，3.48(br.s，1H)，2.27-2.52(m，1H)，1.57-1.73(m，1H)，1.49(dt，1H)，1.04(t，3H).LC-MS(ESI+)m/z 162.1(M+H)+
7-甲氧基-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-6-甲腈(中间物CC)
Figure BPA0000292776530006111
步骤1-4-碘-3-甲氧基苯甲酸甲酯
向3-羟基-4-碘-苯甲酸(25.0g，94.7mmol)于丙酮(350mL)中的溶液中添加K2CO3(52.4g，379mmol)和CH3I(53.8g，379mmol)。在50℃下搅拌反应混合物16小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物用乙酸乙酯(150mL)溶解并且用水(150mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(24.5g，89％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝1.6Hz，1H)，7.38(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.93(s，3H)。
步骤2-4-碘-3-甲氧基苯甲酸
向4-碘-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(3.00g，10.3mmol)于甲醇(20mL)和水(5mL)的混合物中的溶液中添加LiOH·H2O(1.29g，30.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物2h。在完成后，在真空中浓缩反应混合物以去除甲醇。用2N HCl溶液酸化水相直到pH＝2为止，并且过滤。滤饼在真空中干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(2.70g，95％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.21(s，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(d，J＝1.6Hz，1H)，7.30(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，3.89(s，3H)。
步骤3-N-(2，2-二甲氧基乙基)-4-碘-3-甲氧基苯甲酰胺
向4-碘-3-甲氧基-苯甲酸(2.3g，8.3mmol)、HATU(3.77g，9.93mmol)和DIPEA(3.21g，24.8mmol)于DMF(40mL)中的混合物中添加2，2-二甲氧基乙胺(1.04g，9.93mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物用水(40mL)稀释，用柠檬酸酸化，并且用EA(3×100mL)萃取。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱(PE/EA＝1/2)纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(2.80g，93％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝2.0Hz，1H)，6.99(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，6.33(s，1H)，4.49(t，J＝5.6Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.61(t，J＝5.6Hz，2H)，3.45(s，6H)。
步骤4-6-碘-7-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮
在60℃下搅拌N-(2，2-二甲氧基乙基)-4-碘-3-甲氧基-苯甲酰胺(3.30g，9.04mmol)于浓H2SO4(15mL)中的混合物0.5h。在完成后，将反应混合物倒入冰水(200mL)中并且用DCM(3×200mL)萃取。在真空中干燥合并的有机层，得到呈白色固体状的标题化合物(2.50g，92％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.29(s，1H)，8.22(s，1H)，7.54(s，1H)，7.07(d，J＝7.2Hz，1H)，6.48(d，J＝7.2Hz，1H)，3.92(s，3H)。
步骤5-7-甲氧基-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-6-甲腈
在氮气下在125℃下将6-碘-7-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮(2.4g，7.97mmol)和CuCN(2.14g，23.9mmol)于DMF(50mL)中的混合物搅拌1h。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。将残余物溶解于DCM∶MeOH＝10∶1(100mL)中，过滤并且在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.40g，88％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.52(s，1H)，8.24(s，1H)，7.78(s，1H)，7.17(dd，J＝5.6，7.2Hz，1H)，6.57(d，J＝7.2Hz，1H)，4.02(s，3H)。
1-(((2S，3S，4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-甲氧基异喹啉- 6-甲腈(中间物CD)
Figure BPA0000292776530006131
步骤1-1-氯-7-甲氧基异喹啉-6-甲腈
向7-甲氧基-1-氧代-2H-异喹啉-6-甲腈(1.25g，6.24mmol，中间物CC)于二恶烷(50mL)中的混合物中添加POCl3(3.83g，25.0mmol)。在110℃下搅拌反应混合物2h。在完成后，浓缩反应混合物以去除溶剂。将残余物溶解于DCM(20mL)中并且用NaHCO3溶液洗涤直到pH＝8。然后用DCM(3×100mL)萃取反应混合物。合并的层经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩滤液。通过硅胶色谱(PE∶DCM＝1∶5)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.00g，60％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 219.0(M+H)+。
步骤2-1-(((2S，3S，4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-甲氧基异 喹啉-6-甲腈
将1-氯-7-甲氧基-异喹啉-6-甲腈(50.0mg，229μmol)和(3S，4S，5S)-4-乙基-3-氟-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(36.9mg，229μmol，中间物CB)的混合物在DMF(1mL)中搅拌并且冷却到约-10℃。然后将KHMDS(1M，503.11μL)于THF中的溶液添加到反应混合物中历经约15分钟，使内部反应温度维持在约-10℃。之后在-10℃下再搅拌反应物约30分钟。在完成后，反应混合物用饱和NaH2PO4(20mL)淬灭并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过制备型TLC(EA)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(50.0mg，49％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 344.0(M+H)+
1-[[(2S，3S，4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代-吡咯烷-2-基]甲氧基]-7-甲氧基-异喹 啉-6-甲酸(中间物CE)
Figure BPA0000292776530006141
步骤1-7-甲氧基-1-氧代-2H-异喹啉-6-甲酸
向7-甲氧基-1-氧代-2H-异喹啉-6-甲腈(1.50g，7.49mmol，中间物CC)于乙醇(30mL)中的溶液中添加氢氧化钠水溶液(10M，15.0mL)。在80℃下搅拌混合物15h。在完成后，在真空中浓缩反应混合物以去除乙醇。残余物用饱和柠檬酸水溶液酸化直到pH＜6为止。形成精细淡黄色沉淀物，并且将沉淀物过滤并且在真空中干燥，得到呈淡黄色固体状的标题产物(1.20g，73％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.16(br s，1H)，11.35(br s，1H)，7.91(s，1H)，7.70(s，1H)，7.10(dd，J＝5.6，6.8Hz，1H)，6.59(d，J＝7.2Hz，1H)，3.91(s，3H)。
步骤2-7-甲氧基-1-氧代-2H-异喹啉-6-甲酸甲酯
向7-甲氧基-1-氧代-2H-异喹啉-6-甲酸(1.10g，5.02mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中添加磺酰氯(3.58g，30.1mmol，2.18mL)。在70℃下搅拌混合物15h。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到残余物。将残余物溶解于冰水(30mL)中，并且用饱和碳酸氢钠水溶液碱化直到pH＞7，并且形成精细淡黄色沉淀物。过滤沉淀物并且在真空中干燥，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(1.10g，93％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.79(br s，1H)，7.89(s，1H)，7.83(s，1H)，7.03(d，J＝6.8Hz，1H)，6.49(d，J＝7.2Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.89(s，3H)。
步骤3-1-氯-7-甲氧基-异喹啉-6-甲酸甲酯
将7-甲氧基-1-氧代-2H-异喹啉-6-甲酸甲酯(1.00g，4.29mmol)溶解于POCl3(30mL)中并且在105℃下搅拌混合物14h。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到残余物。将残余物溶解于冰水(50mL)中，并且用饱和碳酸氢钠水溶液碱化直到pH＞7，并且形成精细淡黄色沉淀物。过滤沉淀物并且在真空中干燥，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(1.00g，92％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(d，J＝5.6Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.65(s，1H)，7.60(d，J＝5.6Hz，1H)，4.09(s，3H)，4.00(s，3H)。
步骤4-1-氯-7-甲氧基-异喹啉-6-甲酸
向1-氯-7-甲氧基-异喹啉-6-甲酸甲酯(1.00g，3.97mmol)于四氢呋喃(20mL)和水(10mL)的混合溶液中的溶液中添加氢氧化锂(380mg，15.8mmol)。在室温下搅拌混合物14h。在完成后，在真空中浓缩反应混合物以去除四氢呋喃。所得残余物用1N盐酸酸化直到pH＝6并且形成白色沉淀物。过滤沉淀物并且在真空中干燥滤饼，得到呈白色固体状的标题化合物(900mg，95％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(d，J＝5.6Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.89(d，J＝5.6Hz，1H)，7.53(s，1H)，3.98(s，3H)。
步骤5-1-[[(2S，3S，4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代-吡咯烷-2-基]甲氧基]-7-甲氧基- 异喹啉-6-甲酸
在氮气气氛下将1-氯-7-甲氧基-异喹啉-6-羧甲酸(200mg，841μmol)、(3S，4S，5S)-4-乙基-3-氟-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(135mg，841μmol，中间物CB)于N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的混合物冷却到-10℃，并且逐滴添加KHMDS(1M，3.53mL)，以将温度保持在-10℃下持续0.25h。在0℃下搅拌混合物15h。在完成后，将反应混合物用冰水(30mL)淬灭并且用1N盐酸酸化直到pH＝5，并且然后用二氯甲烷(3×15mL)萃取。合并的有机相经无水硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(柱：菲罗门协作C18 150*25*10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN])，得到呈黄色固体状的标题化合物(95.0mg，28％产率，盐酸盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.91(s，1H)，8.13(s，1H)，7.92(d，J＝5.6Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.43(d，J＝5.6Hz，1H)，4.99-4.82(m，1H)，4.55(dd，J＝3.2，11.2Hz，1H)，4.26(dd，J＝6.4，11.2Hz，1H)，4.10-4.09(m，1H)，3.94(s，3H)，2.69-2.55(m，1H)，1.66-1.56(m，2H)，1.02(t，J＝7.2Hz，3H)。
2，2′-(戊烷-1，5-二基双(氧基))二乙胺(中间物CF)
Figure BPA0000292776530006151
步骤1-2，2′-(戊烷-1，5-二基双(氧基))二乙酸二乙酯
向戊烷-1，5-二醇(20g，192mmol，20.2mL)和Rh(OAc)2(1.70g，7.68mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加2-重氮乙酸乙酯(21.9g，192mmol)于DCM(200mL)中的溶液，并且在室温下搅拌反应混合物12h。在完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释并且用DCM(2×200mL)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(PE/EA＝5/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(10g，19％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.24-4.20(m，4H)，4.05(s，4H)，3.55-3.51(m，4H)，1.67-1.64(m，4H)，1.48-1.46(m，2H)，1.30-1.26(m，6H)。
步骤2-2，2′-(戊烷-1，5-二基双(氧基))二乙醇
在0℃下向LAH(3.43g，90.5mmol)于THF(100mL)中的溶液中缓慢逐滴添加2-[5-(2-乙氧基-2-氧代-乙氧基)戊氧基]乙酸乙酯(10.0g，36.2mmol)于THF(100mL)中的溶液。然后使反应混合物升温到室温并且在氮气下搅拌1h。在完成后，反应混合物用水(6mL)和15％氢氧化钠溶液(10mL)淬灭。然后过滤混合物。在真空中浓缩滤液，得到呈无色油状的标题化合物(5.7g，83％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.69-3.62(m，4H)，3.49-3.45(m，4H)，3.42(t，J＝6.0Hz，4H)，2.33(t，J＝6.0Hz，2H)，1.60-1.52(m，4H)，1.44-1.35(m，2H)。
步骤3-二甲磺酸(戊烷-1，5-二基双(氧基))双(乙烷-2，1-二基)
向2-[5-(2-羟基乙氧基)戊氧基]乙醇(5.7g，29.7mmol)于DCM(60mL)中的溶液中添加TEA(9.00g，89.0mmol)和MsCl(8.49g，74.1mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。在完成后，将反应混合物用冰水(10mL)淬灭。然后用1N柠檬酸水溶液(20mL)洗涤混合物。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(10g，97％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.45-4.33(m，4H)，3.76-3.68(m，4H)，3.51(t，J＝6.4Hz，4H)，3.08(s，6H)，1.67-1.60(m，4H)，1.48-1.41(m，2H)。
步骤4-2，2′-((戊烷-1，5-二基双(氧基))双(乙烷-2，1-二基)双(异吲哚啉-1，3- 二酮)
将甲烷磺酸2-[5-(2-甲基磺酰基氧基乙氧基)戊氧基]乙基酯(10g，28.7mmol)和(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)钾(11.7g，63.1mmol)于DMF(100mL)中的溶液加热到100℃持续12h。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物用乙酸乙酯(300mL)溶解并且过滤。在真空中浓缩滤液。通过硅胶色谱(PE∶EA＝5∶1)纯化残余物，得到标题化合物(11g，77％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92-7.82(m，4H)，7.77-7.72(m，4H)，3.88(t，J＝6.0Hz，4H)，3.64(t，J＝6.0Hz，4H)，3.39(t，J＝6.4Hz，4H)，1.54-1.44(m，4H)，1.30-1.23(m，2H)。
步骤5-2，2′-(戊烷-1，5-二基双(氧基))二乙胺
向2-[2-[5-[2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基]戊氧基]乙基]异吲哚啉-1，3-二酮(1.10g，2.44mmol)于乙醇(20mL)中的溶液中添加NH2NH2·H2O(624mg，12.2mmol)。在80℃下搅拌反应混合物2h。在完成后，将反应混合物冷却到室温并且过滤。在真空中浓缩滤液。然后将残余物用DCM(20mL)稀释并且再次过滤。在真空中浓缩滤液，得到呈无色油状的标题化合物(460mg，99％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.51-3.43(m，8H)，2.87(t，J＝5.2Hz，4H)，1.68-1.57(m，4H)，1.50-1.39(m，2H)。
N-(11-氨基十一烷基)氨基甲酸叔丁酯(中间物CG)
Figure BPA0000292776530006171
向十一烷-1，11-二胺(512mg，2.75mmol)于CHCl3(25mL)中的混合物中逐滴添加叔丁基碳酸叔丁氧基羰基酯(120mg，549μmol)于CHCl3(5mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物20小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(120mg，76％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.54(s，1H)，3.12(d，J＝6.0Hz，2H)，2.70(t，J＝7.0Hz，2H)，1.70-1.55(m，4H)，1.46(s，9H)，1.32-1.25(m，14H)。
2-[2-[2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯 (中间物CH)
Figure BPA0000292776530006172
步骤1-14-羟基-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-酸乙酯
在0℃下向2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙醇(10.0g，51.5mmol，CAS编号112-60-7)于DCM(150mL)中的溶液中添加BF3·Et2O(159mg，515μmol)。然后将2-重氮乙酸乙酯(5.87g，51.5mmol)逐滴添加到反应混合物中。此后，使混合物升温到室温并且搅拌12小时。在完成后，反应混合物通过氯化铵(5mL)淬灭，然后用水(100mL)稀释，并且用DCM(3×50mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(2.60g，18％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，4.10(s，2H)，3.71-3.59(m，14H)，3.58-3.54(m，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2-2-[2-[2-[2-(2-甲基磺酰基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙 酯
向2-[2-[2-[2-(2羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(6.86g，24.5mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加TEA(4.95g，48.9mmol)。将反应混合物冷却到0℃。然后将MsCl(3.36g，29.4mmol)缓慢添加到溶液中。在室温下搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，反应混合物用H2O(20mL)淬灭，并且添加饱和柠檬酸溶液(20mL)直到pH＝5-6，然后分离有机层。有机层用盐水(4×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物(8.00g，91％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.43-4.37(m，2H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，4.16(s，2H)，3.82-3.62(m，14H)，3.10(s，3H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤3-2-[2-[2-[2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯
向2-[2-[2-[2-(2-甲基磺酰基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(8.00g，22.3mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加NaN3(2.90g，44.6mmol)。在80℃下搅拌反应混合物15h。在完成后，在真空中去除溶剂DMF。然后用EA(150mL)稀释残余物并且过滤。滤液不经进一步纯化或浓缩即直接用于下一步骤。LC-MS(ESI+)m/z 278.1(M+H-28)+。
步骤4-2-[2-[2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙 酸乙酯
向2-[2-[2-[2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(6.81g，22.3mmol)于EA(150mL)中的溶液中添加Pd/C(700mg，10重量％)和(Boc)2O(24.3g，112mmol)。将混合物脱气并且用氢气吹扫三次。然后在室温下搅拌反应混合物15小时。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液，得到残余物。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝10/1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(5.15g，61％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.05(s，1H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，4.17(s，2H)，3.79-3.60(m，12H)，3.56(t，J＝5.2Hz，2H)，3.37-3.27(m，2H)，1.45(s，9H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤5-2-[2-[2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙 酸乙酯
向2-[2-[2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(0.40g，1.05mmol)于THF(10mL)和H2O(4mL)中的溶液中添加LiOH(50.5mg，2.11mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。在完成后，将混合物在真空中浓缩，得到残余物，然后用H2O稀释。水相用浓HCl酸化直到pH＝6并且在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(350mg，996μmol)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.18(m，2H)，3.80-3.63(m，14H)，3.46-3.17(m，2H)，1.46-1.41(s，9H)。
(2S，4R)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[4-(4-甲基噻唑-5- 基)-苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(中间物CI)
Figure BPA0000292776530006191
步骤1-4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲腈
向4-溴苯甲腈(32.0g，176mmol)、4-甲基噻唑(34.86g，352mmol)和KOAc(34.5g，352mmol)于DMA(100mL)中的混合物中添加Pd(OAc)2(820mg，3.65mmol)。在氮气气氛下在150℃下搅拌混合物2小时。在完成后，混合物用水(200mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到粗产物。粗产物用PE(100mL)湿磨并且过滤，得到呈黄色固体状的标题化合物(28.8g，82％产率)。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.98(s，1H)，7.85-7.81(m，2H)，7.71-7.66(m，2H)，2.53(s，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 201.0(M+H)+。
步骤2-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲胺
向4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲腈(14.7g，73.4mmol)于MeOH(460mL)中的溶液中添加二氯钴(14.3g，110mmol)，并且将混合物冷却到0℃。然后逐份添加NaBH4(13.9g，367mmol)历经0.5小时。最后，使混合物升温到室温并且搅拌12小时。在完成后，反应混合物用NH3·H2O(20mL，30重量％)淬灭，然后用水(100mL)稀释并且用DCM(3×80mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过反相快速柱(含0.1％NH3.H2O的水)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(3.50g，23.3％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 205.1(M+H)+。
步骤3-(2S，4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨甲酰基]-吡咯 烷-1-甲酸叔丁酯
将(2S，4R)-1-叔丁氧基羰基-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸(3.36g，14.5mmol，CAS编号13726-69-7)于DMF(50mL)中的溶液冷却到0℃。然后添加DIPEA(5.13g，39.7mmol)、[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲胺(2.70g，13.2mmol)和HATU(6.03g，15.9mmol)。最后，使混合物升温到室温并且搅拌12小时。在完成后，在减压下浓缩反应混合物以去除DMF。残余物用水(50mL)稀释并且用DCM(3×60mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过反相快速柱(含0.1％NH3.H2O的水)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(1.70g，30％产率)。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.91(s，1H)，7.48-7.40(m，4H)，4.74-4.25(m，4H)，3.66-3.56(m，1H)，3.54-3.43(m，1H)，2.48(s，3H)，2.31-2.20(m，1H)，2.08-1.98(m，1H)，1.54-1.25(m，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 418.0(M+H)+。
步骤4-(2S，4R)-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
向(2S，4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.70g，4.07mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加含HCl的二恶烷(4M，10mL)，并且在室温下搅拌混合物6小时。在完成后，在减压下浓缩混合物，得到呈淡黄色固体状的产物(1.60g，HCl盐，96％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 318.0(M+H)+。
步骤5-N-[(1S)-1-[(2S，4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨甲 酰基]吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯
将(2S，4R)-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(1.60g，4.52mmol，HCl盐)于DMF(25.00mL)中的溶液冷却到0℃。然后添加DIPEA(1.75g，13.6mmol)、(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3-二甲基-丁酸(1.31g，5.65mmol)和HATU(2.06g，5.43mmol)。最后，使混合物升温到室温并且搅拌12小时。在完成后，在减压下浓缩反应混合物以去除DMF。残余物用水(40mL)稀释并且用DCM((3×40mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过反相快速柱(含0.1％NH3·H2O的水)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(1.70g，70％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d1)δ8.71(s，1H)，7.43(s，1H)，7.39-7.30(m，4H)，5.20(d，J＝8.0Hz，1H)，4.78(t，J＝1.6Hz，1H)，4.59(m，1H)，4.33(m，1H)，4.18-4.09(m，2H)，3.58(m，1H)，2.60(m，1H)，2.52(s，3H)，2.14(m，1H)，1.41(s，9H)，0.92(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 531.1(M+H)+。
步骤6-(2S，4R)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基 噻唑-5-基)-苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
向N-[(1S)-1-[(2S，4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]-甲基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.60g，3.01mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加含HCl的二恶烷(4M，20mL)。然后在室温下搅拌混合物6小时。在完成后，在减压下浓缩混合物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(1.90g，HCl盐，95％产率)。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ9.98(s，1H)，7.58-7.52(m，4H)，4.72-4.65(m，1H)，4.60-4.50(m，2H)，4.46-4.38(m，1H)，4.07(s，1H)，3.86-3.83(m，1H)，3.75-3.68(m，1H)，3.60(s，1H)，2.61(s，3H)，2.33-2.28(m，1H)，2.11-2.05(m，1H)，1.14(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 431.1(M+H)+。
4-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间物CJ)
Figure BPA0000292776530006211
在100℃下搅拌4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(6.00g，32.4mmol，CAS编号55864-87-4)于NH3·H2O(60mL)中的溶液16小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(5.10g，98％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.71(s，1H)，8.09(s，1H)，7.85(s，1H)。
(E)-N，N-二甲基-2-硝基-乙烯胺(中间物CK)
Figure BPA0000292776530006212
在80℃下搅拌1，1-二甲氧基-N，N-二甲基-甲胺(20.0g，167mmol，22.30mL)于MeNO2(12.8mL)中的混合物30分钟。在完成后，在真空中浓缩混合物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈红棕色固体状的标题化合物(14.0g，72％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.13(d，J＝10.8Hz 1H)，6.62(d，J＝10.8Hz，1H)，3.21(s，3H)，2.88(s，3H)。
4-(4-氨基-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(中间物CL)
Figure BPA0000292776530006221
步骤1-(2E)-2-[(4-溴苯基)亚肼基]-2-氯-乙酸乙酯
在-5℃下向4-溴苯胺(50.0g，291mmol)于HCl(12N，72.6mL)和H2O(150mL)的混合溶剂的混合物中逐滴添加NaNO2(22.1g，319mmol)于H2O(50mL)中的溶液。在0℃下搅拌混合物0.5小时。然后在0℃下将2-氯-3-氧代-丁酸乙酯(50.2g，305mmol，42.2mL)和NaOAc(71.53g，872mmol)添加到溶液中并且搅拌混合物30分钟。然后使反应混合物升温到室温并且再搅拌2小时。在完成后，过滤反应混合物并且在真空中干燥滤饼。残余物用MeOH(500mL)湿磨，得到呈黄色固体状的标题化合物(50.0g，56％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(s，1H)，7.45-7.20(m，2H)，7.14-7.11(m，2H)，4.40(q，J＝7.2Hz，2H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2-1-(4-溴苯基)-4-硝基-吡唑-3-甲酸乙酯
将(2Z)-2-[(4-溴苯基)亚肼基]-2-氯-乙酸乙酯(1.00g，3.27mmol)、(E)-N，N-二甲基-2-硝基-乙烯胺(380mg，3.27mmol，中间物CK)和Et3N(331mg，3.27mmol)溶于CHCl3(3mL)中的微波管中。在微波下在140℃下加热密封管1小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。通过反相快速(含0.1％FA的水)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(350mg，28％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.76(s，1H)，7.97-7.90(m，2H)，7.85-7.78(m，2H)，4.43(q，J＝7.2Hz，2H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤3-1-(4-溴苯基)-4-硝基-吡唑-3-甲酰胺
向1-(4-溴苯基)-4-硝基-吡唑-3-甲酸乙酯(0.50g，1.47mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加NH3·H2O(15.1g，129mmol，16.6mL，30重量％)。在密封管中在110℃下搅拌混合物3小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈淡色固体状的标题化合物(500mg，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 310.9(M+H)+。
步骤4-4-氨基-1-(4-溴苯基)吡唑-3-甲酰胺
向1-(4-溴苯基)-4-硝基-吡唑-3-甲酰胺(500mg，1.61mmol)于MeOH(10mL)和H2O(4mL)中的溶液中添加Fe(898mg，16.0mmol)和NH4Cl(860mg，16.0mmol)。在75℃下搅拌混合物5小时。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液。将残余物溶解于EA(30mL)中并且用水(10mL)洗涤。分离有机层并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(230mg，49％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 304.9(M+Na+2)+。
步骤5-4-(4-氨基-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯
将4-氨基-1-(4-溴苯基)吡嗪-3-甲酰胺(0.23g，818μmol)、dppf(18.2mg，32.0μmol)、Pd(OAc)2(7.35mg，32.0μmol)于DMF(5mL)和MeOH(5mL)中的混合物脱气并且用氮气吹扫三次。然后在CO气氛(50psi压力)下在80℃下搅拌混合物16h。在完成后，过滤混合物并且浓缩滤液以去除MeOH。然后残余物用EA(200mL)稀释并且用水(2×50mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(140mg，61％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.12-7.96(m，4H)，7.89(s，1H)，7.62(s，1H)，7.33(s，1H)，4.95(s，2H)，3.87(s，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 261.0(M+H)+。
2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸(中间物 CM)
Figure BPA0000292776530006231
步骤1-N-(4-溴-2-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯
在-5℃下用LiHMDS(1M，57.8mL)处理4-溴吡啶-2-胺(5.00g，28.9mmol)于无水THF(100mL)中的溶液，并且在-5℃下经搅拌溶液10分钟。然后添加(Boc)2O(6.31g，28.9mmol)并且使混合物升温到室温并且搅拌1h。在完成后，反应混合物用饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭并且用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(6.50g，82％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.92(s，1H)，8.27(d，J＝0.8Hz，1H)，8.13(d，J＝5.2Hz，1H)，7.12(dd，J＝1.6，5.2Hz，1H)，1.55(s，9H)。
步骤2-N-(4-溴-2-吡啶基)-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
向N-(4-溴-2-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(6.10g，22.3mmol)、碳酸铯(11.0g，33.7mmol)和DMF(60mL)的混合物中添加三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟乙基酯(5.18g，22.3mmol)。在室温下搅拌反应混合物15h。在完成后，反应混合物用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。有机层用饱和盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(5.70g，72％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.18(d，J＝5.2Hz，1H)，8.01-7.94(m，1H)，7.24(dd，J＝1.6，5.2Hz，1H)，4.81(q，J＝8.8Hz，2H)，1.55(s，9H)。
步骤3-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2-吡啶基]-N-(2， 2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下向N-(4-溴-2-吡啶基)-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.00g，8.45mmol)于二恶烷(60mL)中的溶液中添加4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(10.7g，42.2mmol)、KOAc(1.66g，16.9mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(345mg，423μmol)。然后将反应混合物加热到65℃并且搅拌2h。在完成后，将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并且过滤。在真空中浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(3.00g，96％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.38(dd，J＝0.8，4.8Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.42(d，J＝4.8Hz，1H)，4.76(q，J＝8.8Hz，2H)，1.52(s，9H)，1.35(s，12H)。
步骤4-2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸乙 酯
向N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(4.00g，9.94mmol)、2-溴恶唑-4-甲酸乙酯(2.19g，9.94mmol)于二恶烷(40mL)和H2O(8mL)中的溶液中添加Cs2CO3(6.48g，19.9mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(406mg，497μmol)，并且在80℃下搅拌混合物16h。在完成后，将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释并且过滤。在真空中浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.10g，51％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.50(d，J＝5.2Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.34(s，1H)，7.79(d，J＝5.2Hz，1H)，4.85(q，J＝8.8Hz，2H)，4.45(q，J＝7.2Hz，2H)，1.56(s，9H)，1.43(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 416.1(M+H)+。
步骤5-2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸
向2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸乙酯(100mg，241μmol)于THF(1mL)和H2O(200μL)中的溶液中添加LiOH(11.5mg，482μmol)。在室温下搅拌混合物0.5h。在完成后，反应混合物用1N HCl(3mL)酸化到pH＝5，然后用乙酸乙酯(5×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(90.0mg，97％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.53(dd，J＝0.8，5.2Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.40(s，1H)，7.79(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，7.81-7.77(m，1H)，4.86(q，J＝8.8Hz，2H)，1.57(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 388.1(M+H)+
4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基] 氨基]-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基]苯甲酸(中间物CN)
Figure BPA0000292776530006251
步骤1-4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4- 羰基]氨基]-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯
向4-(4-氨基-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(120mg，461，中间物CL)和2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸(179mg，461，中间物CM)于DMF(5mL)中的混合物中添加DIPEA(179mg，1.38mmol)和HATU(210mg，553μmol)，并且在室温下搅拌混合物2h。在完成后，混合物用水(20mL)稀释，用EA(2×50mL)萃取，并且在真空中浓缩有机层。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(223mg，72％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，9.11(s，1H)，9.06(s，1H)，8.74-8.61(m，1H)，8.26(s，1H)，8.16-8.05(m，5H)，7.86-7.75(m，2H)，4.91(m，2H)，3.89(s，3H)，1.54(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 630.2(M+H)+。
步骤2-4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4- 羰基]氨基]-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基]苯甲酸
向4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(210mg，333μmol)于THF(5mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加LiOH(40.0mg，1.67mmol)。在室温下搅拌混合物16h。在完成后，用1N HCl将混合物调节到pH＝6，然后用EA(2×100mL)萃取。在真空中浓缩有机层，得到呈白色固体状的标题化合物(150mg，68％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，9.12(s，1H)，8.99(s，1H)，8.67(d，J＝5.2Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.13-7.97(m，5H)，7.79-7.76(m，2H)，7.76(s，1H)，4.91(m，2H)，1.54(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 616.2(M+H)+。
5-溴-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物CO)：
Figure BPA0000292776530006261
在室温下向4-溴邻苯二甲酸酐(15.0g，66.1mmol，CAS编号86-90-8)于乙酸(225mL)中的溶液中添加2，6-二氧代哌啶-3-胺盐酸盐(10.87g，66.1mmol，CAS编号24666-56-6)和乙酸钠(5.42g，66.07mmol)。将反应混合物加热到80℃并且搅拌16h。将所得反应混合物冷却到室温并且在旋转式蒸发器上浓缩。将所得到的残余物悬浮于水(255mL)中并且将所得混合物冷却到0℃。在0℃下搅拌所得浆料1h。过滤所得沉淀物，用水(60mL)洗涤并且在真空下干燥，得到呈紫色固体状的标题化合物(20.44g，92％)。LC-MS(ESI+)m/z 336.9(M+H)+。
5-(3-(2-氨基乙氧基)丙基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(中 间物CP)
Figure BPA0000292776530006271
步骤1-N-(2-丙-2-炔氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯
向N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1g，6.20mmol)和3-溴丙-1-炔(775mg，6.51mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加TBAI(137mg，372μmol和KI(154mg，931μmol)。然后将KOH(409mg，6.20mmol)添加到以上混合物中并且在室温下搅拌反应混合物20h。在完成后，在真空中浓缩混合物以去除溶剂。残余物用水(40mL)稀释并且用EA(3×30mL)萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱(SiO2)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(0.84g，68％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.84(s，1H)，4.09(d，J＝2.4Hz，2H)，3.52(t，J＝5.2Hz，2H)，3.28-3.26(m，2H)，2.38(t，J＝2.4Hz，1H)，1.38(s，9H)。
步骤2-(2-((3-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)丙-2- 炔-1-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将5-溴-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(0.4g，1.19mmol，中间物CO)、CuI(22.6mg，119μmol)和Pd(PPh3)2Cl2(83.3mg，119μmol)置于微波管中。然后将N-(2-丙-2-炔氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(473mg，2.37mmol)、TEA(2.16g，2.98mL，21.4mmol)和DMF(3mL)添加到试管中。混合物用氮气脱气5分钟。然后在微波下在80℃下加热密封管30分钟。在完成后，过滤反应混合物并且在真空中浓缩滤液。通过硅胶色谱(SiO2)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(510mg，94％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.92(s，1H)，7.87-7.78(m，2H)，5.03-4.96(m，1H)，4.94(s，1H)，4.43(s，2H)，3.67(t，J＝5.2Hz，2H)，3.39(d，J＝5.2Hz，2H)，2.96-2.90(m，1H)，2.88-2.80(m，1H)，2.79-2.71(m，1H)，2.21-2.13(m，1H)，1.45(s，9H)。
步骤3-(2-(3-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)丙氧基) 乙基)氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙-2-炔氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(490mg，1.08mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加Pd/C(0.2g，329μmol，10重量％)和Pd(OH)2/C(0.2g，329μmol，10重量％)。在氢气气氛(15Psi压力)下在室温下搅拌反应混合物18h。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(370mg，75％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 360.0(M+H-100)+。
步骤4-5-(3-(2-氨基乙氧基)丙基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二 酮
向N-[2-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(120mg，26μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，1mL)。在室温下搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(90mg，96％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 360.0(M+H)+。
5-(3-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)丙基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1， 3-二酮(中间物CQ)
Figure BPA0000292776530006291
步骤1-N-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(5.00g，24.4mmol，CAS编号139115-91-6)和3-溴基丙-1-炔(2.90g，24.4mmol，2.10mL)于THF(40mL)中的溶液中添加TBAI(540mg，1.46mmol)、KI(606mg，3.65mmol)和KOH(1.61g，24.4mmol，85重量％)。在室温下搅拌反应混合物16h。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液，得到残余物。残余物用H2O(20mL)稀释并且用EA(2×50mL)萃取。在真空中浓缩有机相，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(4.00g，67％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.02(s，1H)，4.17(d，J＝2.4Hz，2H)，3.68-3.63(m，2H)，3.62-3.58(m，2H)，3.51(t，J＝5.2Hz，2H)，3.28(q，J＝5.2Hz，2H)，2.43(t，J＝2.4Hz，1H)，1.43(s，9H)。
步骤2-(2-(2-((3-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)丙- 2-炔-1-基)氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向5-溴-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(300mg，890μmol，中间物CO)和N-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(433mg，1.78mmol)于DMF(8mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(62.5mg，88.9μmol)、TEA(1.62g，16.0mmol，2.23mL)和CuI(16.9mg，88.9μmol)。在微波下在80℃下加热反应混合物30分钟。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1到1∶0)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(440mg，89％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 400.1(M+H-100)+。
步骤3-(2-(2-(3-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)丙氧 基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[2-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(580mg，1.16mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(300mg，10重量％)和Pd(OH)2/C(300mg，10重量％)。在氢气气氛(15psi压力)下在室温下搅拌反应混合物12h。在完成后，过滤残余物并且在真空中浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(500mg，85％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 526.1(M+Na)+。
步骤4-5-(3-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)丙基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲 哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[2-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，397μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加含HCl的二恶烷(4M，2.00mL)，并且在室温下搅拌反应混合物20分钟。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(160mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 404.0(M+H)+。
2-[2-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-氨基]乙氧基]乙氧基]乙胺(中间物CR)
Figure BPA0000292776530006301
步骤1-N-[2-[2-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-氨基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨 基甲酸叔丁酯
向甲烷磺酸2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙基酯(1.30g，3.97mmol，通过中间物AM的步骤1合成)和1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-甲胺(600mg，3.97mmol)于DMF(15mL)中的混合物中添加K2CO3(1.10g，7.94mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。在完成后，将混合物用水(10mL)稀释并且用DCM(3×20mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过反相色谱(0.1％NH3·H2O)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(670mg，44％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 383.2(M+H)+。
步骤2-2-[2-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-氨基]乙氧基]乙氧基]乙胺
向N-[2-[2-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-氨基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(470mg，1.23mmol)于DCM(4mL)中的混合物中添加含HCl的二恶烷(4M，1.5mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(350mg，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 283.1(M+H)+。
5-(1-氨基-3，6，9，12-四氧杂十五-14-炔-15-基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异 吲哚啉-1，3-二酮盐酸盐(中间物CS)
Figure BPA0000292776530006311
步骤1-(15-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3，6，9，12- 四氧杂十五-14-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯
在配备有氮气鼓泡器的火焰干燥的反应组合件中，在室温下制备5-溴-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(1.0g，3.0mmol，中间物CO)和(3，6，9，12-四氧杂十五-14-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1.18g，3.56mmol，中间物EW)于DMF(20mL)中的溶液。在室温下将碘化亚铜(0.11g，0.59mmol)和TEA(5.0mL，36.0mmol)依序添加到反应混合物中。所得反应混合物用氩气脱气10-15分钟。然后将Pd(PPh3)2Cl2(0.02g，0.029mmol)添加到反应混合物中并且继续氩气冲洗5-10min。然后在70℃下加热反应混合物并且在氩气气氛下搅拌0.5h。然后将所得反应混合物冷却到室温并且在旋转式蒸发器上浓缩。通过梯度柱色谱使用中性氧化铝作为固定相和DCM/IPA作为流动相纯化所得到的粗产物。将标题化合物(1.1g，63％)分离为淡黄色粘性油状物，其在0-5℃温度下静置过夜后固化。LC-MS(ESI+)m/z 488.0(M-100+H)+。
步骤2-5-(1-氨基-3，6，9，12-四氧杂十五-14-炔-15-基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3- 基)异吲哚啉-1，3-二酮盐酸盐
在室温下向(15-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3，6，9，12-四氧杂十五-14-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(2.1g，35.8mmol)于1，4-二恶烷(5mL)中的溶液中添加含4N HCl的二恶烷(20mL)。在室温下搅拌反应混合物5h。在真空下浓缩所得反应混合物，得到棕色粘性液体，其用乙醚(20mL)然后用正戊烷(30mL)进一步湿磨，得到呈淡黄色吸湿固体状的标题化合物(1.9g，99％)。LC-MS(ESI+)m/z 488.0(M+H)+。
5-(1-氨基-3，6，9，12-四氧杂十五烷-15-基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚 啉-1，3-二酮盐酸盐(中间物CT)
Figure BPA0000292776530006321
步骤1(15-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3，6，9，12- 四氧杂十五烷基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下向(15-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3，6，9，12-四氧杂十五-14-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(3.0g，51.0mmol，通过中间物CS的步骤1合成)于乙醇(100mL)中的溶液中添加Pd/C(1.5g，10重量％)。将氢气吹扫到反应混合物中并且在室温下搅拌反应物6h。将所得反应混合物通过硅藻土垫过滤并且用乙醇(30mL)洗涤。在真空下浓缩所得滤液，得到呈绿色粘性油状的标题化合物(3.0g，96％)。LC-MS(ESI+)m/z 492.0(M-100+H)+。
步骤2 5-(1-氨基-3，6，9，12-四氧杂十五烷-15-基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基) 异吲哚啉-1，3-二酮盐酸盐
在室温下向(15-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3，6，9，12-四氧杂十五烷基)氨基甲酸叔丁酯(3.0g，50.7mmol)于1，4-二恶烷(20mL)中的溶液中添加含4N HCl的二恶烷(25mL)。在室温下搅拌反应混合物5h。在真空下浓缩所得反应混合物，得到棕色粘性液体，其用乙醚(30mL)然后用正戊烷(30mL)进一步湿磨，得到呈棕色液体状的标题化合物(2.5g，93％)。LC-MS(ESI+)m/z 492.4(M+H)+。
4-[4-[[6-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]吡啶-2-羰基] 氨基]-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基]苯甲酸(中间物CU)
Figure BPA0000292776530006331
步骤1-6-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]吡啶-2-甲酸乙 酯
向6-溴吡啶-2-甲酸乙酯(1.50g，6.52mmol)和N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(5.46g，6.52mmol，通过中间物CM的步骤1-3合成)于二恶烷(40mL)和H2O(8mL)的混合溶剂中的混合物中添加Cs2CO3(6.37g，19.5mmol)和Pd(dppf)Cl2(238mg，326μmol)。在80℃下搅拌反应混合物16小时。在完成后，过滤反应混合物并且在真空中浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(1.90g，68％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 448.0(M+Na)+。
步骤2-6-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]吡啶-2-甲酸
向6-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]吡啶-2-甲酸甲酯(800mg，1.94mmol)于THF(6mL)、H2O(1mL)和MeOH(1mL)的混合溶剂中的混合物中添加LiOH(93.1mg，3.89mmol)。在室温下搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，反应混合物用HCl(1N)酸化直到pH＝5-6，并且在真空中浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(700mg，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 420.1(M+Na)+。
步骤3-4-[4-[[6-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]吡啶-2- 羰基]氨基]-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯
向4-(4-氨基-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(550mg，2.11mmol，中间物CL)和DIPEA(975mg，7.55mmol)于DMF(8mL)中的混合物中添加6-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]吡啶-2-甲酸(600mg，1.51mmol)和HATU(688mg，1.81mmol)。在室温下搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，反应混合物用水(10mL)稀释并且用EA(4×10mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(0.1％FA)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(140mg，14％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 640.2(M+H)+。
步骤4-4-[4-[[6-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]吡啶-2- 羰基]氨基]-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基]苯甲酸
向4-[4-[[6-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]吡啶-2-羰基]氨基]-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(80.0mg，125μmol)于THF(4mL)、MeOH(1mL)和H2O(1mL)的混合溶剂中的混合物中添加LiOH(14.9mg，625μmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时。在完成后，反应混合物用HCl(1N)酸化直到pH＝5-6，并且在真空中浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(120mg，100％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 626.2(M+H)+。
N-[1-[4-(溴甲基)苯基]-3-氨基甲酰基-吡唑-4-基]-2-[2-(2，2，2-三氟乙基氨 基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺(中间物CV)
Figure BPA0000292776530006351
步骤1-N-[4-[4-[[3-氨基甲酰基-1-[4-(羟基甲基)苯基]吡唑-4-基]氨基甲酰 基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
向4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基]苯甲酸(1.00g，1.62mmol，中间物CN)于THF(30mL)中的溶液中添加TEA(329mg，3.25mmol)和氯甲酸异丙酯(398mg，3.25mmol)。在-10℃下搅拌混合物2小时，然后过滤混合物并且用THF(30mL)洗涤。然后在0℃下将NaBH4(246mg，6.50mmol)和H2O(5mL)添加到滤液中，并且在0℃下搅拌混合物1小时。在完成后，混合物用DCM(200mL)萃取。在真空中浓缩有机层，并且将残余物在DCM中湿磨，得到呈白色固体状的标题化合物(420mg，43％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 602.2(M+H)+。
步骤2-N-[1-[4-(溴甲基)苯基]-3-氨基甲酰基-吡唑-4-基]-2-[2-(2，2，2-三氟 乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺
向N-[4-[4-[[3-氨基甲酰基-1-[4-(羟基甲基)苯基]吡唑-4-基]氨基甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.25g，416μmol)于DCM(5mL)中的混合物中添加PBr3(169mg，623μmol)。然后在室温下搅拌反应混合物3小时。在完成后，将反应混合物用水(20mL)淬灭，用饱和NaHCO3(30mL)洗涤，并且用DCM(3×30mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈淡色固体状的标题化合物(0.10g，34％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 565.9(M+H)+。
4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基] 氨基]-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基]环己烷甲酸(中间物CW)
Figure BPA0000292776530006361
步骤1-4-甲基磺酰基氧基环己烷甲酸甲酯
在0℃下向4-羟基环己烷甲酸甲酯(5.00g，31.6mmol)和TEA(6.40g，63.2mmol，8.80mL)于DCM(50mL)中的溶液中逐滴添加MsCl(4.34g，37.9mmol，2.94mL)。然后使反应混合物升温到室温并且搅拌3小时。在完成后，混合物用H2O(20mL)稀释，然后用DCM(2×40mL)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(7.00g，93％产率)。
步骤2-4-(3-氨基甲酰基-4-硝基-吡唑-1-基)环己烷甲酸甲酯
向4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺(4.62g，29.6mmol，中间物CJ)和4-甲基磺酰基氧基环己烷甲酸甲酯(7.00g，29.6mmol)于DMF(100mL)中的溶液中添加Cs2CO3(19.3g，59.2mmol)。在130℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，将混合物过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过反相色谱(0.1％NH3·H2O)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(2.20g，25％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 297.2(M+H)+。
步骤3-4-(4-氨基-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基)环己烷甲酸甲酯
向4-(3-氨基甲酰基-4-硝基-吡唑-1-基)环己烷甲酸甲酯(0.60g，2.03mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(400mg，10重量％)。在室温下在氢气气氛(15psi压力)下搅拌反应混合物16小时。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液，得到呈紫色油状的标题化合物(490mg，90％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 267.1(M+H)+。
步骤4-4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4- 羰基]氨基]-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基]环己烷甲酸甲酯
向4-(4-氨基-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基)环己烷甲酸甲酯(150mg，563μmol)和2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸(218mg，563μmol，中间物CM)于DMF(5mL)中的溶液中添加DIPEA(363mg，2.82mmol，490μL)。在室温下搅拌混合物12分钟，然后添加HATU(257mg，675μmol)并且在室温下搅拌反应混合物12小时。在完成后，混合物用H2O(10mL)稀释并且然后用EtOAc(2×20mL)萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(400mg，83％纯度，92％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 636.2(M+H)+。
步骤5-4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4- 羰基]氨基]-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基]环己烷甲酸
向4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基]环己烷甲酸甲酯(400mg，629μmol)于THF(10mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加LiOH(22.6mg，944μmol)。在室温下搅拌反应混合物12小时。在完成后，将混合物在真空中浓缩以去除THF，然后用H2O(20mL)稀释。用1N HCl将混合物调节到pH＝5，然后用EA(2×40mL)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(330mg，84％)。LC-MS(ESI+)m/z 644.2(M+Na)+。
N-[3-氨基甲酰基-1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]-2-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-4-吡 啶基]恶唑-4-甲酰胺(中间物CX)
Figure BPA0000292776530006381
步骤1-4-甲基磺酰基氧基哌啶基-1-甲酸叔丁酯
向4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.00g，24.8mmol)和TEA(5.03g，49.6mmol)于DCM(50mL)中的混合物中添加MsCl(4.27g，37.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，反应混合物用水(10mL)稀释并且用柠檬酸溶液酸化直到pH＝5-6。然后用DCM(3×15mL)萃取混合物。合并的有机层用水(10mL)稀释并且用NaHCO3溶液碱化直到pH＝7-8为止。然后用DCM(3×15mL)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(7.00g，90％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.84m 4.78(m，1H)，3.68-3.59(m，2H)，3.26-3.20(m，2H)，2.97(s，3H)，1.94-1.84(m，2H)，1.80-1.69(m，2H)，1.39(s，9H)。
步骤2-4-(3-氨基甲酰基-4-硝基-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺(3.91g，25.0mmol，中间物CJ)和4-甲基磺酰基氧基哌啶基-1-甲酸叔丁酯(7.00g，25.0mmol)于DMF(70mL)中的混合物中添加Cs2CO3(16.3g，50.1mmol)。在130℃下搅拌反应混合物16小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC(0.1％NH3·H2O)纯化，得到呈棕色固体状的标题化合物(1.80g，21％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.95(s，1H)，8.00(s，1H)，7.76(s，1H)，4.49-4.43(m，1H)，4.06(d，J＝11.6Hz，2H)，3.01-2.70(m，2H)，2.04(d，J＝9.6Hz，2H)，1.87-1.70(m，2H)，1.42(s，9H)。
步骤3-4-(4-氨基-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氢气气氛(15psi压力)下向4-(3-氨基甲酰基-4-硝基-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.80g，5.30mmol)于MeOH(30mL)中的混合物中添加Pd/C(1.00g，10重量％)。在室温下搅拌反应混合物16小时。在完成后，将反应混合物过滤并且在真空中浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(610mg，100％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.17(s，1H)，7.08(s，1H)，6.98(s，1H)，4.70-4.53(m，2H)，4.25-4.17(m，1H)，4.03(d，J＝11.2Hz，2H)，2.99-2.80(m，2H)，1.94(d，J＝10.0Hz，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.42(s，9H)。
步骤4-4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4- 羰基]氨基]-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(4-氨基-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(159mg，516μmol)和DIPEA(200mg，1.55mmol)于DMF(5mL)中的混合物中添加2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸(200mg，516μmol，中间物CM)和HATU(235mg，619μmol)。在室温下搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，反应混合物用水(10mL)稀释并且用EA(3×10mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(400mg，80％纯度，91％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 679.3(M+H)+。
步骤5-N-[3-氨基甲酰基-1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]-2-[2-(2，2，2-三氟乙基氨 基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺
向4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，589μmol)于DCM(4mL)中的混合物中添加含HCl的二恶烷(4M，2mL)。在室温下搅拌反应混合物1小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(280mg，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z479.2(M+H)+。
2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯(中间物CY)
Figure BPA0000292776530006401
步骤1-4-甲基苯磺酸2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基酯
向2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙醇(50.0g，333mmol，44.6mL)于DCM(1L)中的溶液中添加Ag2O(84.9g，366mmol)和KI(5.53g，33.3mmol)和TsCl(63.5g，333mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。在完成后，过滤反应混合物并且在真空中浓缩滤液。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(76.0g，74％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝8.0Hz，2H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，4.20-4.15(m，2H)，3.74-3.69(m，4H)，3.64-3.56(m，6H)，2.45(s，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 305.0(M+H)+。
步骤2-2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮
向4-甲基苯磺酸盐2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]-乙基酯(20.0g，65.7mmol)于DMF(200mL)中的溶液中添加(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)钾(12.8g，69.0mmol)。在80℃下搅拌所得反应混合物12小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(14.6g，80％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89-7.83(m，2H)，7.75-7.69(m，2H)，3.95-3.90(m，2H)，3.79-3.74(m，2H)，3.69-3.64(m，4H)，3.63-3.59(m，2H)，3.56-3.52(m，2H)。
步骤3-2-(2-(2-(2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔 丁酯
向2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙基]异吲哚啉-1，3-二酮(10.0g，35.8mmol)和Rh(OAc)2(396mg，1.79mmol)于DCM(50mL)中的溶液逐滴添加2-重氮乙酸叔丁酯(7.63g，53.7mmol)于DCM(200mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物18小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(11.0g，78％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88-7.82(m，2H)，7.75-7.69(m，2H)，3.99(s，2H)，3.94-3.88(m，2H)，3.77-3.72(m，2H)，3.68-3.58(m，8H)，1.47(s，9H)。
步骤4-2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯
向2-[2-[2-[2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯(11.0g，28.0mmol)于乙醇(200mL)中的溶液中添加NH2NH2·H2O(7.00g，140mmol)。在80℃下搅拌反应混合物2小时。在完成后，过滤反应混合物。在真空中浓缩滤液。将残余物用DCM(200mL)稀释并且过滤。在真空中浓缩滤液，得到呈无色油状的标题化合物(6.40g，87％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.02(s，2H)，3.72-3.63(m，10H)，3.53-3.50(m，2H)，1.47(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 264.0(M+H)+。
2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酸乙酯(中间物CZ)
Figure BPA0000292776530006411
步骤1-2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯
向N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(10.0g，48.7mmol，CAS编号139115-91-6)和Rh(OAc)2(215mg，974μmol)于DCM(150mL)中的混合物中逐滴添加2-重氮乙酸乙酯(16.6g，146mmol)于DCM(100mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物20小时。在完成后，反应混合物用水(50mL)稀释并且用DCM(2×100mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(12.0g，84％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.23-4.16(m，4H)，4.11(s，1H)，4.05-3.97(m，2H)，3.67-3.58(m，3H)，3.51-3.41(m，2H)，1.47-1.37(m，9H)，1.28-1.26(m，3H)。
步骤2-2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酸乙酯
向2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(3.00g，10.3mmol)于DCM(20mL)中的混合物中添加含HCl的二恶烷(4M，10mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈红棕色油状的标题化合物(2.00g，100％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.27-4.14(m，3H)，4.12(s，1H)，4.07-3.93(m，2H)，3.75-3.69(m，3H)，3.67(s，2H)，3.45-3.36(m，1H)，1.29(t，J＝7.6Hz，3H)。
2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯(中间物DA)
Figure BPA0000292776530006421
步骤1-2-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]异吲哚啉-1，3-二酮
向4-甲基苯磺酸2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基酯(20.0g，57.4mmol，通过中间物AO的步骤1合成)于DMF(200mL)中的溶液中添加(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)钾(12.7g，68.8mmol)，并且在80℃下搅拌混合物2h。在完成后，在真空中浓缩混合物。然后用EA(200mL)稀释残余物，并且搅拌30分钟，过滤，并且在真空中浓缩有机层。通过硅胶色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(9.00g，48％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90-7.84(m，2H)，7.78-7.70(m，2H)，3.97-3.89(m，2H)，3.81-3.74(m，2H)，3.73-3.69(m，2H)，3.69-3.65(m，2H)，3.65-3.61(m，6H)，3.61-3.57(m，2H)。
步骤2-2-[2-[2-[2-[2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙 氧基]乙酸叔丁酯
在室温下向2-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]异吲哚啉-1，3-二酮(1.00g，3.09mmol)和Rh(OAc)2(27.3mg，123μmol)于DCM(10.0mL)中的溶液逐滴添加2-重氮乙酸叔丁酯(1.32g，9.28mmol)于DCM(20mL)中的溶液1小时。在室温下搅拌反应混合物20h。在完成或，混合物用H2O(3×30mL)萃取，有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.00g，73％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81-7.76(m，2H)，7.68-7.63(m，2H)，3.95(s，2H)，3.87-3.82(m，2H)，3.70-3.66(m，2H)，3.66-3.61(m，2H)，3.61-3.57(m，4H)，3.56-3.52(m，6H)，1.42(s，9H)。
步骤3-2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯
向2-[2-[2-[2-[2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯(1.00g，2.29mmol)于EtOH(15.0mL)中的溶液中添加NH2NH2·H2O(233mg，4.57mmol，226μL，98％纯度)，并且在80℃下搅拌混合物12h。在完成后，在真空中浓缩混合物。残余物用DCM(30mL)稀释，过滤并且在真空中浓缩有机层，得到呈黄色油状的标题化合物(700mg，99％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.04(s，2H)，3.75-3.64(m，12H)，3.57-3.51(m，2H)，2.94-2.84(m，2H)，2.08-1.95(m，2H)，1.52-1.45(m，9H)。
N-[1-(氮杂环丁-3-基)-3-氨基甲酰基-吡唑-4-基]-2-[2-(2，2，2-三氟乙基氨 基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺(中间物DB)
Figure BPA0000292776530006431
步骤1-3-甲基磺酰基氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(10.0g，57.7mmol)和TEA(17.5g，24.1mL，173mmol)于DCM(80.0mL)中的溶液中添加MsCl(9.92g，86.6mmol)。然后使混合物升温到室温并且搅拌30分钟。在完成后，混合物用H2O(3×50mL)洗涤。有机层用盐水(3×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(14.2g，97％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.25-5.17(m，1H)，4.33-4.25(m，2H)，4.15-4.09(m，2H)，3.08(s，3H)，1.46(s，9H)。
步骤2-3-(3-氨基甲酰基-4-硝基-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向3-甲基磺酰基氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(8.85g，35.2mmol)和4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺(5.00g，32.0mmol，中间物CJ)于DMF(110mL)中的溶液中添加Cs2CO3(20.8g，64.0mmol)，并且在130℃下搅拌混合物16h。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液。通过反相色谱(0.1％FA)纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(3.50g，35％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.04(s，1H)，8.06(s，1H)，7.83(s，1H)，5.36-5.22(m，1H)，4.38-4.27(m，2H)，4.22-4.08(m，2H)，1.41(s，9H)。
步骤3-3-(4-氨基-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气下向3-(3-氨基甲酰基-4-硝基-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.61mmol)于MeOH(5.00mL)中的溶液中添加Pd/C(50.0mg，10重量％)。将悬浮液在真空下脱气并且用氢气吹扫若干次。在室温下在氢气气氛(15psi压力)下搅拌混合物14小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈紫色油状的标题化合物(335mg，74％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 304.0(M+Na)+。
步骤4-3-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4- 羰基]氨基]-3-氨甲酰基吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向3-(4-氨基-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(145mg，516μmol)、2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸(200mg，516μmol，中间物CM)于DMF(3.00mL)中的溶液中添加HATU(235mg，619μmol)和DIPEA(333mg，2.58mmol，449μL)，并且在室温下搅拌混合物30分钟。在完成后，将混合物用H2O(20mL)稀释并且搅拌20分钟。过滤混合物并且在真空中干燥固体，得到呈白色固体状的标题化合物(250mg，74％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.01(s，1H)，9.07(s，1H)，8.66(d，J＝5.2Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.25(s，1H)，7.83(s，1H)，7.77(d，J＝5.2Hz，1H)，7.59(s，1H)，5.42-5.32(m，1H)，4.96-4.87(m，2H)，4.36-4.28(m，2H)，4.27-4.17(m，2H)，1.53(s，9H)，1.43(s，9H)
步骤5-N-[1-(氮杂环丁烷-3-基)-3-氨基甲酰基-吡唑-4-基]-2-[2-(2，2，2-三氟 乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺
向3-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(220mg，338μmol)于DCM(5.00mL)中的溶液中添加TFA(7.70g，67.5mmol)，并且在室温下搅拌混合物30分钟。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(190mg，99％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 451.2(M+H)+。
2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙醇(中间物DC)
Figure BPA0000292776530006451
向N-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.00g，6.82mmol，通过中间物AO的步骤1-3合成)于DCM(30mL)中的溶液中添加含HCl的二恶烷(4M，10.2mL)，并且搅拌混合物1小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(1.30g，82％产率，HCl盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(s，2H)，3.57-3.50(m，13H)，3.43-3.41(m，2H)，2.97-2.90(m，2H)。
3-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基] 氨基]-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基]苯甲酸(中间物DD)
Figure BPA0000292776530006452
步骤1-(2Z)-2-[(3-溴苯基)亚肼基]-2-氯-乙酸乙酯
在-5℃下向3-溴苯胺(30.0g，174mmol)于HCl(12M，43.6mL)和H2O(30.0mL)的混合溶剂的混合物中逐滴添加NaNO2(13.2g，191mmol)于H2O(10mL)中的溶液。然后在0℃下搅拌混合物0.5小时。将2-氯-3-氧代-丁酸乙酯(30.1g，183mmol)和NaOAc(42.9g，523mmol)添加到溶液中并且搅拌混合物30分钟。然后使反应混合物升温到室温并且再搅拌2h。在完成后，过滤混合物并且在真空中干燥滤饼，得到呈黄色固体状的标题化合物(46.6g，87％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.68(s，1H)，7.53(t，J＝2.0Hz，1H)，7.38-7.33(m，1H)，7.29(t，J＝8.0Hz，1H)，7.19-7.14(m，1H)，4.30(q，J＝7.2Hz，2H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2-1-(3-溴苯基)-4-硝基-吡唑-3-甲酸乙酯
将(2Z)-2-[(3-溴苯基)亚肼基]-2-氯-乙酸乙酯(2.50g，8.18mmol)、(E)-N，N-二甲基-2-硝基-乙烯胺(950mg，8.18mmol)和TEA(827mg，8.18mmol)溶于CHCl3(20mL)中的微波管中。在微波下在140℃下加热密封管30分钟。在完成后，在真空中浓缩混合物。混合物通过硅胶柱色谱(PE∶EA＝10∶1)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.42g，15％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.63(s，1H)，7.98(t，J＝2.0Hz，1H)，7.71-7.66(m，1H)，7.64-7.61(m，1H)，7.46-7.40(m，1H)，4.54(q，J＝7.2Hz，2H)，1.46(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤3-1-(3-溴苯基)-4-硝基-吡唑-3-甲酰胺
向1-(3-溴苯基)-4-硝基-吡唑-3-甲酸乙酯(3.00g，8.82mmol)于THF(20.0mL)中的溶液中添加NH3·H2O(13.4g，115mmol，14.7mL，30重量％)，并且在110℃下搅拌混合物16h。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.70g，90％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 312.9(M+H)+。
步骤4-4-氨基-1-(3-溴苯基)吡唑-3-甲酰胺
向1-(3-溴苯基)-4-硝基-吡唑-3-甲酰胺(2.70g，8.68mmol)于MeOH(50.0mL)和H2O(25.0mL)中的溶液中添加Fe(4.85g，86.7mmol)和NH4Cl(4.64g，86.7mmol)。在80℃下搅拌混合物3h。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液以去除MeOH。残余物用EA(2×200ml)萃取。合并的有机层然后用水(200ml)洗涤并且在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.90g，77％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 281.0and 283.0(M+H)+。
步骤5-3-(4-氨基-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯
向4-氨基-1-(3-溴苯基)吡唑-3-甲酰胺(1.90g，6.76mmol)于DMF(20mL)和MeOH(20mL)中的溶液中添加TEA(683mg，6.76mmol)和Pd(dppf)Cl2(494mg，675μmol)。在CO气氛(50psi压力)下在80℃下搅拌混合物16h。在完成后，在真空中浓缩混合物。混合物通过硅胶柱色谱(PE∶EA＝1∶1)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.10g，62％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(t，J＝2.0Hz，1H)，8.12-8.06(m，1H)，7.89(s，1H)，7.88-7.84(m，1H)，7.67-7.58(m，2H)，7.28(s，1H)，4.91(s，2H)，3.90(s，3H)。
步骤6-3-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4- 羰基]-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯
向3-(4-氨基-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(300mg，1.15mmol)、2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸(446mg，1.15mmol，中间物CM)于DMF(5.00mL)中的溶液中添加HATU(525mg，1.38mmol)和DIPEA(446mg，3.46mmol)，并且在25℃下搅拌混合物30分钟。在完成后，将混合物用H2O(40mL)稀释并且搅拌30分钟。然后过滤混合物并且在真空中干燥固体，得到呈灰白色固体状的标题化合物(660mg，90％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，9.11(s，1H)，9.04(s，1H)，8.67(d，J＝5.2Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.31-8.25(m，2H)，8.18(s，1H)，7.97(d，J＝7.6Hz，1H)，7.81-7.75(m，2H)，7.75-7.69(m，1H)，4.95-4.87(m，2H)，3.93(s，3H)，1.54(s，9H)。
步骤7-3-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4- 羰基]氨基]-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基]苯甲酸
向3-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(660mg，1.05mmol)于THF(10.0mL)、H2O(1.00mL)和MeOH(1.00mL)的溶液中添加LiOH(125mg，5.24mmol)，并且在室温下搅拌混合物7h。在完成或，混合物用H2O(50mL)稀释，并且然后用1N HCl溶液酸化直到pH＝5。然后用EA(3×40mL)萃取混合物。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(620mg，96％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.33(s，1H)，11.10(s，1H)，9.11(s，1H)，9.02(s，1H)，8.66(d，J＝5.2Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.27-8.21(m，2H)，8.17(s，1H)，7.95(d，J＝7.6Hz，1H)，7.80-7.74(m，2H)，7.71-7.65(m，1H)，4.95-4.85(m，2H)，1.53(s，9H)。
4-(4-(2-(2-((叔-丁氧基羰基)(2，2，2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰 胺基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸(中间物DE)
Figure BPA0000292776530006481
步骤1-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑
在0℃下向3-(三氟甲基)-1H-吡唑(5.0g，36.7mmol)于浓硫酸(75mL)中的溶液小心地逐滴添加65％HNO3(8.91g，91.86mmol，6.36mL)。在搅拌10min之后，将反应混合物加热到115℃，并且在115℃下继续搅拌4h。在完成后，将反应混合物冷却到室温。然后将反应混合物倒入200mL冰上，并且用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱(PE∶EA＝10∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(5.9g，89％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.72(s，1H)，9.15(s，1H)。
步骤2-4-(4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯
在室温下搅拌4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(5.70g，31.5mmol)、(4-甲氧基羰基苯基)硼酸(7.00g，38.9mmol)、吡啶(9.96g，125.9mmol)和Cu(OAc)2(8.58g，47.2mmol)于DCM(150mL)中的混合物5h。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。通过硅胶色谱(PE∶EA＝10∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(4.5g，45％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.74(d，J＝0.6Hz，1H)，8.22-8.12(m，2H)，7.82-7.74(m，2H)，3.90(s，3H)。
步骤3--4-(4-氨基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯
在氮气下向4-[4-硝基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(500mg，1.59mmol)于DCM(20mL)和MeOH(20mL)的混合溶剂中的溶液中添加Pd/C(100mg，10重量％)。将悬浮液在真空下脱气并且用氢气吹扫若干次。在室温下在氢气气氛(15psi压力)下搅拌混合物14小时。在完成后，过滤反应混合物并且在真空中浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(450mg，97％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 286.0(M+H)+。
步骤4-4-(4-(2-(2-((叔丁氧基羰基)(2，2，2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)恶唑- 4-甲酰胺基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯
向4-[4-氨基-3-(三氟甲基)-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(150mg，526μmol)和2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸(204mg，526μmol，中间物CM)于DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(240mg，631μmol)和DIPEA(136mg，1.05mmol，183μL)。在室温下搅拌混合物1小时。在完成后，将反应混合物用水50mL淬灭。过滤所形成的白色沉淀物。滤饼在真空中干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(300mg，88％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.07(s，1H)，8.98(s，1H)，8.55(d，J＝4.8Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.37(s，1H)，8.19(d，J＝8.0Hz，2H)，7.87(d，J＝8.0Hz，2H)，7.73(d，J＝4.0Hz，1H)，4.98-4.81(m，2H)，3.97(s，3H)。
步骤5-4-(4-(2-(2-((叔丁氧基羰基)(2，2，2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)恶唑- 4-甲酰胺基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸
向4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(三氟甲基)-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(300mg，458μmol)于THF(6mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(38.5mg，917μmol)。在室温下搅拌混合物12h。在完成后，在真空中浓缩反应混合物以去除THF。残余物用1N HCl酸化直到pH＝4，然后过滤。收集滤饼，得到呈白色固体状的标题化合物(460mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 641.0(M+H)+。
4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨 基]-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基]苯甲酸(中间物DF)
Figure BPA0000292776530006501
步骤1-N-(4-溴-2-吡啶基)-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向N-(4-溴-2-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(5.0g，18.3mmol，通过中间物CM的步骤1合成)于DMF(50mL)中的溶液中添加NaH(1.10g，27.5mmol)30分钟。然后将溴甲基环丙烷(2.97g，22.0mmol)添加到混合物中。在室温下搅拌反应混合物17h。在完成后，混合物用水(40mL)淬灭并且用EA(2×50mL)萃取。有机相用盐水(60mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(2.7g，45％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(d，J＝5.2Hz，1H)，7.98(d，J＝1.6Hz，1H)，7.17(dd，J＝1.6，5.2Hz，1H)，3.88(d，J＝7.2Hz，2H)，1.55(s，9H)，1.22-1.15(m，1H)，0.47-0.40(m，2H)，0.28-0.23(m，2H)。
步骤2-2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸乙酯
向恶唑-4-甲酸乙酯(1.16g，8.25mmol)和N-(4-溴-2-吡啶基)-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.7g，8.25mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加三邻甲苯磷(502mg，1.65mmol)、Pd(OAc)2(185mg，825μmol)和Cs2CO3(5.38g，16.5mmol)。在氮气下在80℃下搅拌反应混合物17h。在完成后，将混合物用水(50mL)稀释并且用EA(3×50mL)萃取。有机层用水(100ml)洗涤，经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈白色油状的标题化合物(1.8g，56％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(dd，J＝1.6，5.2Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.35(s，1H)，7.71(dd，J＝1.6，5.2Hz，1H)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H)，3.93(d，J＝7.2Hz，2H)，1.57(s，9H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H)，1.24-1.16(m，1H)，0.46-0.40(m，2H)，0.28-0.24(m，2H)。
步骤3-2-[2-叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸
向2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸乙酯(0.5g，1.29mmol)于THF(5mL)和H2O(1mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH(92.7mg，3.87mmol)。在室温下搅拌反应混合物2h。在完成后，混合物用1N HCl溶液酸化直到pH＝3-5，然后用EA(2×30mL)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(460mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 304.0(M-56)+。
步骤4-4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰 基]氨基]-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯
向2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸(360mg，1.00mmol)和4-(4-氨基-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(443mg，1.70mmol，中间物CL)于DMF(5mL)中的溶液中添加DIPEA(647mg，5.01mmol)和HATU(457mg，1.20mmol)。在室温下搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，将混合物用水(40mL)稀释并且用EA(2×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(40mL)洗涤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(190mg，32％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 602.3(M+H)+。
步骤5-4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰 基]氨基]-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基]苯甲酸
向4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(190mg，316μmol)于THF(3mL)、MeOH(2mL)和H2O(1mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH(37.8mg，1.58mmol)。在室温下搅拌反应混合物17h。在完成后，混合物用1N HCl溶液酸化直到pH＝5-7，在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(180mg，97％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 588.3(M+H)+。
4-[(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]苯磺酰氯(中间物DG)
Figure BPA0000292776530006511
在60℃下搅拌2-苯甲基异吲哚啉-1，3-二酮(5.00g，21.0mmol)和氯磺酸(17.1g，147mmol，9.82mL)的混合物1.5h，直到盐酸气体停止逸出为止。在完成后，将混合物倒入水与冰(100mL)的混合物中，并且形成精细白色沉淀物。过滤沉淀物并且用冷水洗涤。通过柱色谱(二氯甲烷∶石油醚＝1∶1)纯化沉淀物，得到呈白色固体状的标题化合物(5.20g，73％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91-7.85(m，4H)，7.57-7.55(m，2H)，7.30-7.25(m，2H)，4.77(s，2H)。
4-(氨基甲基)-N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)苯磺酰胺(中间物DH)
Figure BPA0000292776530006521
步骤1-7-溴-4-甲基-1H-吲哚
在氮气气氛下在-60℃下向1-溴-4-甲基-2-硝基-苯(40.0g，185mmol，25.3mL)于四氢呋喃(400mL)中的溶液中添加溴(乙烯基)镁(1M，611mL)。然后在-30℃下搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用饱和氯化铵溶液(150mL)，然后用水(100mL)淬灭。在真空中浓缩混合物以去除四氢呋喃。残余物用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。然后通过柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(18.0g，42％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.27(br s，1H)，7.37(t，J＝2.8Hz，1H)，7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，6.75(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，6.57(dd，J＝1.6，3.2Hz，1H)，2.44(s，3H)。
步骤2-4-甲基-1H-吲哚-7-甲酸
在0℃下向悬浮于无水四氢呋喃(80mL)中的氢化钾(4.47g，34.27mmol，30重量％)的混合物中添加溶解于四氢呋喃(30mL)中的7-溴-4-甲基-1H-吲哚(6.00g，28.56mmol)。在15分钟之后，将混合物冷却到-70℃并且逐滴添加t-BuLi(1.3M，54.9mL)，保持温度低于-65℃。在又15分钟之后，将二氧化碳气体(15psi压力)鼓泡到反应物中，并且将反应物缓慢升温到室温历经30分钟。在完成后，将反应混合物用冰水(120mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(3×60mL)洗涤。收集水相并且用1N盐酸溶液酸化直到pH＜7。然后用乙酸乙酯(3×60mL)萃取混合物。收集有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈棕色固体状的粗产物。将粗产物用石油醚∶二氯甲烷(10∶1，100mL)湿磨，得到呈白色固体状的产物(3.50g，69％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.82(br s，1H)，11.02(br s，1H)，7.67(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35(t，J＝2.8Hz，1H)，6.92(d，J＝7.6Hz，1H)，6.56(dd，J＝2.0，3.2Hz，1H)，2.54(s，3H)。
步骤3-N-(4-甲基-1H-吲哚-7-基)氨基甲酸叔丁酯
向4-甲基-1H-吲哚-7-甲酸(2.20g，12.5mmol)于t-BuOH(36mL)中的溶液中添加三乙胺(3.81g，37.6mmol，5.24mL)和DPPA(4.49g，16.3mmol，3.54mL)。在80℃下搅拌混合物3h。在完成后，将反应混合物倒入冰水(150mL)中并且用乙酸乙酯(3×80mL)萃取。收集有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1到5∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(2.00g，64％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.80(br s，1H)，7.14(t，J＝2.8Hz，1H)，6.70(d，J＝7.6Hz，1H)，6.60(brs，1H)，6.52(br s，1H)，6.45(dd，J＝2.0，2.8Hz，1H)，2.44(s，3H)，1.48(s，9H)。
步骤4-N-(3-甲酰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在0℃下将氧氯化磷(2.61g，17.0mmol，1.58mL)添加到无水N，N-二甲基-甲酰胺(20mL)中，并且搅拌反应混合物30分钟。然后逐滴添加溶解于N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的N-(4-甲基-1H-吲哚-7-基)氨基甲酸叔丁酯(2.80g，11.3mmol)，并且使反应混合物升温到室温并且然后搅拌1.5小时。接着向反应混合物中添加30％氢氧化钠(100mL)并且将混合物加热到回流持续30分钟。在完成后，混合物用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。收集有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1到0∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(2.70g，86％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.93(br s，1H)，9.99(s，1H)，9.04(br s，1H)，8.27(s，1H)，7.43(brd，J＝6.0Hz，1H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，2.76(s，3H)，1.55(s，9H)。
步骤5-N-[3-(羟基亚氨基甲基)-4-甲基-1H-吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯
向N-(3-甲酰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)氨基甲酸叔丁酯(2.70g，9.84mmol)于乙醇(80mL)中的溶液中添加NH2OH·HCl(1.03g，14.7mmol)和无水乙酸钾(2.90g，29.5mmol)。在80℃下搅拌混合物30分钟。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到残余物。残余物用水(60mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。收集有机相，经无水硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(2.80g，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z290.2(M+H)+。
步骤6-N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)氨基甲酸叔丁酯
向N-[3-(羟基亚氨基甲基)-4-甲基-1H-吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁酯(2.60g，8.99mmol)于无水四氢呋喃(70mL)中的溶液中添加二(咪唑-1-基)甲烷硫酮(3.20g，17.9mmol)，并且在室温下搅拌混合物2h。然后在真空中浓缩反应混合物，得到残余物。残余物用冰水(60mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。收集合并的有机相，经无水硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1到2∶1)纯化残余物，得到呈灰色固体状的标题化合物(2.40g，98％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.98(br s，1H)，7.74(d，J＝3.2Hz，1H)，6.89(d，J＝7.6Hz，1H)，6.81(br s，1H)，6.66(br d，J＝6.8Hz，1H)，2.75(s，3H)，1.57(s，9H)。
步骤7-7-氨基-4-甲基-1H-吲哚-3-甲腈
向N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)氨基甲酸叔丁酯(2.30g，8.48mmol)于无水二氯甲烷(23mL)中的溶液中添加三氟乙酸(17.7g，155mmol，11.50mL)。在室温下搅拌混合物30分钟。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到残余物。残余物用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。收集合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到粗产物。将粗产物用石油醚∶二氯甲烷(30∶1，50mL)湿磨，得到呈白色固体状的标题化合物(1.40g，96％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.73(br s，1H)，8.12(d，J＝3.2Hz，1H)，6.67(d，J＝7.6Hz，1H)，6.37(d，J＝7.6Hz，1H)，5.09(br s，2H)，2.50(br s，3H)。
步骤8-N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-4-[(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲 基]苯磺-酰胺
向4-[(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]苯磺酰氯(1.51g，4.50mmol，中间物DG)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加吡啶(646mg，8.18mmol，660μL)和DMAP(49.9mg，408μmol)和7-氨基-4-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(700mg，4.09mmol)。将混合物在室温下搅拌3h。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到残余物。残余物用(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，50mL)湿磨，得到呈白色固体状的标题化合物(1.00g，51％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.92(d，J＝2.4Hz，1H)，9.97(s，1H)，8.15(d，J＝3.2Hz，1H)，7.93-7.84(m，4H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，6.59(d，J＝8.0Hz，1H)，4.83(s，2H)，2.55(s，3H)。
步骤9-4-(氨基甲基)-N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)苯磺酰胺
向N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-4-[(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-苯磺酰胺(1.00g，2.13mmol)于乙醇(30mL)中的溶液中添加水合肼(2.13g，2.07mL)。在80℃下搅拌混合物2h。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.05g，92％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 341.1(M+H)+。
2-[2-[2-[2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧 基]乙酸(中间物DI)
Figure BPA0000292776530006551
步骤1-2-[2-[2-[2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基] 乙氧基]乙酸乙酯
在室温下向N-[2-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.00g，5.93mmol，通过中间物AK的步骤1合成)和Rh2(OAc)4(52.4mg，119μmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合物中逐滴添加溶解于二氯甲烷(10mL)中的2-重氮乙酸乙酯的溶液(1.01g，8.89mmol，931μL)。然后在室温下搅拌反应混合物17h。在完成后，通过添加水(15mL)来淬灭反应混合物，并且然后用二氯甲烷(2×10mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1到1∶1)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(370mg，15％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.12(s，1H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，4.16(s，2H)，3.76-3.64(m，16H)，3.56(t，J＝5.2Hz，2H)，3.33(d，J＝4.8Hz，2H)，1.46(s，9H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2-2-[2-[2-[2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基] 乙氧基]乙酸
向2-[2-[2-[2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]-乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(370mg，877μmol)于四氢呋喃(4mL)、甲醇(1mL)和H2O(1mL)中的混合溶液中添加氢氧化锂(41.8mg，1.75mmol)。在室温下搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，将反应混合物用1N盐酸溶液调节到pH＜7，并且然后在真空中浓缩，得到呈淡黄色油状的标题化合物(520mg，70％纯度，87％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.33(s，1H)，4.67(s，1H)，3.88(s，2H)，3.61-3.55(m，16H)，3.47(t，J＝5.2Hz，2H)，3.23(d，J＝5.2Hz，2H)，1.37(s，9H)。
4-(2-氨基乙基氨基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物DJ)
Figure BPA0000292776530006561
步骤1-N-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙 基]氨基甲酸叔丁酯
在115℃下搅拌2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(2.07g，7.49mmol，中间物R)、N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g，6.24mmol)和DIPEA(1.61g，12.5mmol，2.17mL)于二恶烷(10mL)中的混合物12小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.90g，28％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，7.58(t，J＝7.6Hz，1H)，7.15(d，J＝8.8Hz，1H)，7.08-6.96(m，2H)，6.71(t，J＝5.6Hz，1H)，5.05(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，3.41-3.35(m，2H)，3.13(m，2H)，2.97-2.82(m，1H)，2.65-2.53(m，2H)，2.07-1.96(m，1H)，1.37(s，9H)。
步骤2-4-(2-氨基乙基氨基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.30g，720μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加含HCl的二恶烷(4N，3mL)。在室温下搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.25g，98％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，7.63(t，J＝7.8Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(d，J＝6.8Hz，1H)，6.84(t，J＝6.4Hz，1H)，5.05(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，3.62-3.57(m，2H)，3.01-2.89(m，2H)，2.90-2.89(m，1H)，2.62-2.55(m，2H)，2.05-2.03(m，1H)。
2-氯-N-环丙基-5-乙炔基-吡啶-4-胺(中间物DL)
Figure BPA0000292776530006571
步骤1-5-溴-2-氯-N-环丙基-吡啶-4-胺
向5-溴-2，4-二氯-吡啶(5g，22.0mmol)和环丙胺(1.32g，23.1mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加DIPEA(8.54g，66.1mmol)。在100℃下搅拌反应混合物17h。在完成后，将混合物用H2O(40mL)稀释并且用EA(2×40mL)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(2.10g，39％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，6.90(s，1H)，5.22(s，1H)，2.56-2.49(m，1H)，0.96-0.90(m，2H)，0.69-0.64(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 248.9and 246.9(M+H)+。
步骤2-2-氯-N-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基乙炔基)吡啶-4-胺
5-将溴-2-氯-N-环丙基-吡啶-4-胺(1.0g，4.0mmol)、CuI(46.2mg，242μmol)和Pd(PPh3)2Cl2(170mg，242μmol)溶于微波管中。然后将乙炔基(三甲基)硅烷(794mg，8.08mmol)、TEA(7.36g，72.7mmol)和DMF(5mL)添加到以上试管中。混合物用氮气脱气5分钟。然后在微波下将密封管加热到120℃维持1h。在完成后，过滤反应混合物并且在真空中浓缩滤液，得到呈棕色固体状的标题化合物(900mg，45％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 265.0(M+H)+。
步骤3-2-氯-N-环丙基-5-乙炔基-吡啶-4-胺
向2-氯-N-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基乙炔基)吡啶-4-胺(1.0g，3.8mmol)于MeOH(10mL)和DCM(10mL)的混合溶剂中的溶液中添加K2CO3(2.09g，15.1mmol)。在室温下搅拌反应混合物15h。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(268mg，35％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.13(s，1H)，6.88(s，1H)，5.42(s，1H)，3.50(s，1H)，2.57-2.46(m，1H)，0.96-0.84(m，2H)，0.70-0.58(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 193.0(M+H)+。
2-[2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸(中间物DM)
Figure BPA0000292776530006581
步骤1-2-[2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]
向N-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(3.00g，12.0mmol，CAS编号139115-92-7)和Rh(OAc)2(106mg，481μmol)于DCM(70mL)中的混合物中逐滴添加2-重氮乙酸乙酯(4.12g，36.1mmol)于DCM(40mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物16h。在完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释并且用DCM(3×100mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(600mg，14％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.15-5.13(m，1H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，4.16(s，2H)，3.77-3.69(m，4H)，3.68-3.61(m，4H)，3.55(t，J＝5.2Hz，2H)，3.32(d，J＝4.8Hz，2H)，1.45(s，9H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2-2-[2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸
向2-[2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(300mg，894μmol)于MeOH(5mL)和H2O(5mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH·H2O(75.0mg，1.79mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物用1N HCl溶液酸化直到pH＝7。将混合物冻干，得到呈白色固体状的标题化合物(300mg，100％产率)。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-(丙-2-炔基氨基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物DN)
Figure BPA0000292776530006582
向丙-2-炔-1-胺(332mg，6.03mmol，386μL)和DIPEA(3.90g，30.1mmol，5.25mL)于二恶烷(20.0mL)中的溶液中添加2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(2.00g，7.24mmol，中间物R)，并且在115℃下搅拌混合物16h。在完成后，在真空中浓缩混合物。通过反相色谱(0.1％FA)纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(550mg，29％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.65-7.57(m，1H)，7.23(d，J＝7.2Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，6.50-6.48(m，1H)，4.99-4.91(m，1H)，4.14-4.10(m，2H)，2.91-2.77(m，2H)，2.31-2.28(m，1H)，2.20-2.11(m，1H)，2.07(s，1H)。
4-(丁-3-炔基氨基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物DO)
Figure BPA0000292776530006591
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(2.04g，7.39mmol，中间物R)和丁-3-炔-1-胺(650mg，6.16mmol，盐酸盐)二恶烷(20mL)中的混合物中添加DIPEA(7.96g，61.5mmol)。在115℃下搅拌反应混合物16小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(0.1％FA)纯化残余物，得到呈绿色固体状的标题化合物(800mg，39％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 326.0(M+H)+。
4-(3-叠氮丙基氨基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物DP)
Figure BPA0000292776530006592
向3-叠氮丙烷-1-胺(198mg，1.45mmol，HCl，CAS编号88192-19-2)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(0.40g，1.45mmol，中间物R)于DMF(10mL)的溶液中添加DIPEA(936mg，7.24mmol，1.26mL)。在115℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相色谱(NH3·H2O)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(200mg，38.4％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 357.0(M+H)+。
4-(4-羟基环己基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间物DQ)
Figure BPA0000292776530006601
步骤1-N，N-双(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯
向2-氯-N-(2-氯乙基)乙胺(20.0g，112mmol，HCl盐)于DCM(150mL)和NaOH(13.5g，3M，110mL)的混合溶液中的混合物中逐滴添加(Boc)2O(24.5g，112mmol)于DCM(80mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物18h。在完成后，分离混合物并且有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(24.5g，90％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.71-3.58(m，8H)，1.49(s，9H)。
步骤2-4-(4-羟基环己基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向双(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯(10.0g，41.3mmol)和4-氨基环己醇(5.04g，43.8mmol)于二恶烷(200mL)中的溶液中添加K2CO3(17.1g，124mmol)和KI(20.6g，124mmol)。在115℃下搅拌反应混合物17h。在完成后，过滤反应混合物并且在真空中浓缩滤液。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈红色固体状的标题化合物(3.50g，30％产率)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ3.54-3.47(m，1H)，3.47-3.39(m，4H)，2.60-2.51(m，4H)，2.37-2.27(m，1H)，2.03-1.97(m，2H)，1.96-1.90(m，2H)，1.47(s，9H)，1.38-1.27(m，4H)。
(2S)-2-羟基-3-[(8R)-1-(4-哌嗪-1-基环己基)-7，8-二氢-6H-环戊并[4，5]噻吩 并[1，2-c]嘧啶-8-基]丙烯酰胺(中间物DR)
Figure BPA0000292776530006611
Figure BPA0000292776530006621
步骤1-2-氨基-4-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)-5，6-二氢-4H-环戊并[b]噻吩3-甲酸 乙酯
在室温下向2-(2-氧代环戊基)乙酸乙酯(30.0g，169mmol)于EtOH(300mL)中的溶液中添加2-氰基乙酸乙酯(17.2g，152mmol)、Et2NH(15.2g，208mmol)和硫(6.62g，206mmol)，并且搅拌混合物90h。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到残余物。残余物用EA(300mL)稀释并且用盐水(3×40mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝10∶1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(25.0g，47％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.95(s，2H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，3.64-3.55(m，1H)，2.87-2.11(m，6H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 298.0(M+H)+。
步骤2-2-(1-羟基-7，8-二氢-6H-环戊并[3，4]噻吩并[1，3-c]嘧啶-8-基)乙酸乙 酯
在180℃下搅拌2-氨基-4-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)-5，6-二氢-4H-环戊并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(28.0g，94.1mmol)和甲酰胺(158g，3.51mol)的混合物8h。在完成后，将反应混合物冷却到室温，并且然后用水/冰(200mL)淬灭。混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，并且合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(15.0g，57％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.49(s，1H)，8.03(s，1H)，4.05(q，J＝7.2Hz，2H)，3.66-3.52(m，1H)，3.28(dd，J＝3.6，16Hz，1H)，3.08-2.81(m，2H)，2.74-2.59(m，1H)，2.40-2.30(m，1H)，2.18-1.99(m，1H)，1.15(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS(ESI+)m/z279.0(M+H)+。
步骤3-2-(1-氯-7，8-二氢-6H-环戊并[3，4]噻吩并[1，3-d]嘧啶-8-基)乙酸乙酯
在85℃下搅拌2-(1-羟基-7，8-二氢-6H-环戊并[3，4]噻吩并[1，3-c]嘧啶-8-基)乙酸乙酯(14.0g，50.3mmol)于POCl3(165g，1.08mol)中的混合物16h。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝5∶1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(12.0g，80％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71-8.63(m，1H)，4.07(q，J＝7.2Hz，2H)，3.93-3.83(m，1H)，3.16-3.04(m，1H)，3.00-2.90(m，1H)，2.85(dd，J＝2.8，12.8Hz，1H)，2.73-2.67(m，1H)，2.42(dd，J＝10.4，15.2Hz，1H)，2.34-2.28(m，1H)，1.15(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 297.0(M+H)+。
步骤4-2-(1-氯-7，8-二氢-6H-环戊并[3，4]噻吩并[1，3-d]嘧啶-8-基)乙醇
在-50℃下向2-(1-氯-7，8-二氢-6H-环戊并[3，4]噻吩并[1，3-d]嘧啶-8-基)乙酸乙酯(18.0g，60.6mmol)于THF(200mL)中的溶液中逐滴添加DIBAL-H(1M，196mL)。然后在-30℃下搅拌混合物1小时。在完成后，在0℃下将混合物添加到水(10mL)和NaOH溶液(15％，20mL)中。混合物然后过滤并且经Na2SO4干燥，然后再次过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝5∶1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(12.0g，68％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，3.85-3.71(m，2H)，3.62(t，J＝8.8Hz，1H)，3.21-3.07(m，1H)，3.06-2.93(m，1H)，2.70-2.60(m，1H)，2.44-2.33(m，1H)，2.20-2.08(m，1H)，1.78-1.68(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 254.9(M+H)+。
步骤5-2-[(8R)-1-氯-7，8-二氢-6H-环戊并[3，4]噻吩并[1，3-d]嘧啶-8-基]乙醇
通过SFC(柱：AD(250mm*30mm，10μm)；流动相：[0.1％NH3H2O MEOH])分离外消旋2-(1-氯-7，8-二氢-6H-环戊并[3，4]噻吩并[1，3-d]嘧啶-8-基)乙醇(23.0g，90.2mmol)，得到两种异构体。第一部分为所需产物：2-[(8R)-1-氯-7，8-二氢-6H-环戊并[3，4]噻吩并[1，3-d]嘧啶-8-基]乙醇(10.9g，47％产率，tR＝2.562)，其以黄色固体形式分离。第二部分为2-[(8S)-1-氯-7，8-二氢-6H-环戊并[3，4]噻吩[1，3-d]嘧啶-8-基]乙醇(11.5g，49％产率，tR＝3.522)，其也以黄色固体形式分离。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(s，1H)，3.87-3.72(m，2H)，3.70-3.59(m，1H)，3.21-3.09(m，1H)，3.06-2.95(m，1H)，2.71-2.61(m，1H)，2.41-2.35(m，1H)，2.19-2.09(m，1H)，1.78-1.69(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 255.0(M+H)+。
步骤6-叔丁基-[2-[(8R)-1-氯-7，8-二氢-6H-环戊并[3，4]噻吩并[1，3-d]嘧啶- 8-基]乙氧基]-二甲基-硅烷
向2-[(8R)-1-氯-7，8-二氢-6H-环戊并[3，4]噻吩[1，3-d]嘧啶-8-基]乙醇(5.9g，23.1mmol)于DMF(60mL)中的溶液中添加咪唑(2.21g，32.4mmol)和TBSCl(4.19g，27.7mmol)。在氮气气氛下在室温下搅拌反应混合物13h。在完成后，反应混合物用水(30mL)稀释并且用EA(3×30mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(PE∶EA＝5∶1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(7.80g，87％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.74(s，1H)，3.82-3.70(m，2H)，3.68-3.58(m，1H)，3.20-3.09(m，1H)，3.05-2.95(m，1H)，2.68-2.58(m，1H)，2.48-2.37(m，1H)，2.17-2.05(m，1H)，1.70-1.63(m，1H)，0.89(s，9H)，0.06(d，J＝0.8Hz，6H)；LC-MS(ESI+)m/z 369.0(M+H)+。
步骤7-4-[4-[[(8R)-8-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙基]-7，8-二氢-6H-环 戊并[4，5]噻吩并[1，2-c]嘧啶-1-基]氧基]环己基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向4-(4-羟基环己基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.32g，15.1mmol，中间物DQ)于THF(80mL)中的溶液中添加NaH(1.73g，43.3mmol，60％于矿物油中的分散液)。在0℃下搅拌反应混合物1小时，然后在0℃下逐滴添加叔丁基-[2-[(8R)-1-氯-7，8-二氢-6H-环戊并[3，4]噻吩并[1，3-d]嘧啶-8-基]乙氧基]-二甲基-硅烷(4.00g，10.8mmol)于THF(40mL)中的溶液。然后将反应混合物加热到60℃并且搅拌14h。在完成后，反应混合物用水(50mL)淬灭，并且混合物用EA(3×80mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(PE∶EA＝3∶1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(4.00g，42％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(s，1H)，5.27-5.14(m，1H)，3.77-3.63(m，2H)，3.50-3.40(m，5H)，3.14-3.01(m，1H)，2.99-2.87(m，1H)，2.68-2.57(m，1H)，2.56-2.47(m，4H)，2.43-2.37(m，1H)，2.36-2.19(m，4H)，1.97(d，J＝10.4Hz，2H)，1.64-1.51(m，5H)，1.47(s，9H)，0.90(s，9H)，0.05(s，6H)；LC-MS(ESI+)m/z 617.2(M+H)+。
步骤8-4-[4-[[(8R)-8-(2-羟基乙基)-7，8-二氢-6H-环戊并[4，5]噻吩并[1，2-c] 嘧啶-1-基]氧基]环己基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-[4-[[(8R)-8-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙基]-7，8-二氢-6H-环戊并[4，5]噻吩并[1，2-c]嘧啶-1-基]氧基]环己基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(12.0g，19.4mmol)于THF(120mL)中的溶液中添加TBAF(1M，29.1mL)，并且在室温下搅拌混合物14h。在完成后，通过添加水(100mL)来淬灭反应混合物，并且然后用EA(3×200mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(PE∶EA＝1∶1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(9.7g，93％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，5.29-5.16(m，1H)，3.79-3.67(m，2H)，3.52-3.40(m，5H)，3.14-3.02(m，1H)，2.96-2.90(m，1H)，2.71-2.62(m，1H)，2.58-2.48(m，4H)，2.47-2.39(m，1H)，2.38-2.25(m，3H)，2.21-2.12(m，1H)，2.03-1.92(m，2H)，1.81-1.70(m，2H)，1.65-1.49(m，4H)，1.47(s，9H).LC-MS(ESI+)m/z 503.2(M+H)+。
步骤9-4-[4-[[(8R)-8-(2-氧代乙基)-7，8-二氢-6H-环戊并[4，5]噻吩并[1，2-c] 嘧啶-1-基]氧基]环己基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向4-[4-[[(8R)-8-(2-羟基乙基)-7，8-二氢-6H-环戊并[4，5]噻吩并[1，2-c]嘧啶-1-基]氧基]环己基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9.70g，19.3mmol)于DCM(160mL)中的溶液中添加DMP(16.3g，38.5mmol)。然后使混合物升温到室温并且搅拌16h。在完成后，反应混合物通过饱和NaHCO3(200mL)淬灭，并且然后用DCM(3×200mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(PE∶EA＝1∶1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(9.00g，72％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.84(s，1H)，8.52(s，1H)，5.28-5.17(m，1H)，3.48(t，J＝5.2Hz，1H)，3.58-3.48(m，4H)，3.16-2.98(m，3H)，2.88-2.76(m，1H)，2.74-2.52(m，6H)，2.38-2.27(m，2H)，2.18-2.11(m，1H)，2.05-1.98(m，2H)，1.60-1.50(m，4H)，1.47(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 501.2(M+H)+。
步骤10-4-[4-[[(8R)-8-(2-氰基-2-三甲基硅氧基-乙基)-7，8-二氢-6H-环戊并 [4，5]噻吩并[1，2-c]嘧啶-1-基]氧基]环己基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯和4-[4-[[(8R)-8-(2- 氰基-2-羟基-乙基)-7，8-二氢-6H-环戊并[4，5]噻吩并[1，2-c]嘧啶-1-基]氧基]环己基] 哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-[4-[[(8R)-8-(2-氧代乙基)-7，8-二氢-6H-环戊并[4，5]噻吩并[1，2-c]嘧啶-1-基]氧基]环己基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.00g，11.98mmol)和TEA(1.21g，11.9mmol)于DCM(80mL)中的溶液中添加TMSCN(3.57g，35.9mmol)，并且在室温下搅拌混合物4h。在完成后，将反应混合物用水(60mL)稀释并且用DCM(3×80mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的4-[4-[[(8R)-8-(2-氰基-2-三甲基硅氧基-乙基)-7，8-二氢-6H-环戊并[4，5]噻吩并[1，2-c]嘧啶-1-基]氧基]环己基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.5g)和4-[4-[[(8R)-8-(2-氰基-2-羟基-乙基)-7，8-二氢-6H-环戊并[4，5]噻吩并[1，2-c]嘧啶-1-基]氧基]环己基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.5g)，其作为混合物进入到下一步骤。LC-MS(ESI+)m/z 600.3(M+H)+。
步骤11-4-[4-[[(8R)-8-(2-氰基-2-羟基-乙基)-7，8-二氢-6H-环戊并[4，5]噻吩 并[1，2-c]嘧啶-1-基]氧基]环己基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-[4-[[(8R)-8-(2-氰基-2-三甲基硅烷氧基-乙基)-7，8-二氢-6H-环戊并[4，5]噻吩并[1，2-c]嘧啶-1-基]氧基]环己基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.50g，9.17mmol)和4-[4-[[(8R)-8-(2-氰基-2-羟基-乙基)-7，8-二氢-6H-环戊并[4，5]噻吩并[1，2-c]嘧啶-1-基]氧基]环己基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，947μmol)于THF(80mL)的溶液中添加TBAF(1M，13.75mL)，并且在室温下搅拌混合物3h。在完成后，反应混合物用水(80mL)淬灭，并且然后用EA(3×100mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(PE∶EA＝1∶1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(4.20g，69％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(d，J＝1.6Hz，1H)，5.32-5.18(m，1H)，4.58-4.50(m，1H)，3.69-3.37(m，5H)，3.17-2.92(m，2H)，2.80-2.66(m，1H)，2.65-2.46(m，6H)，2.43-2.23(m，3H)，2.04-1.85(m，3H)，1.76-1.49(m，4H)，1.46(s，9H).LC-MS(ESI+)m/z 528.1(M+H)+。
步骤12-2-羟基-3-[(8R)-1-(4-哌嗪-1-基环己基)-78-二氢-6H-环戊并[4，5]噻 吩并[1，2-c]嘧啶-8-基]丙酰胺
向4-[4-[[(8R)-8-(2-氰基-2-羟基-乙基)-7，8-二氢-6H-环戊并[4，5]噻吩并[1，2-c]嘧啶-1-基]氧基]环己基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.20g，7.96mmol)于DCM(80mL)中的溶液中添加含HCl的二恶烷(4M，33.6mL)，并且在室温下搅拌混合物3h。在完成后，反应混合物用饱和碳酸氢钠(30mL)淬灭。在真空中浓缩混合物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(4.00g，100％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 446.2(M+H)+。
步骤13-4-[4-[[(8R)-8-(3-氨基-2-羟基-3-氧代-丙基)-7，8-二氢-6H-环戊并 [4，5]噻吩并[1，2-c]嘧啶-1-基]氧基]环己基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向2-羟基-3-[(8R)-1-(4-哌嗪-1-基环己基氧基)-7，8-二氢-6H-环戊并[4，5]噻吩并[1，2-c]嘧啶-8-基]丙酰胺(2.50g，5.61mmol)于DCM(25mL)和MeOH(25mL)的混合溶剂中的溶液中添加TEA(1.70g，16.8mmol)和Boc2O(2.45g，11.2mmol)，并且在室温下搅拌混合物16h。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相色谱(0.1％NH3·H2O)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(1.50g，47％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(d，J＝5.2Hz，1H)，6.70-6.50(m，1H)，6.01-5.87(m，1H)，5.29-5.13(m，1H)，4.20-4.13(m，1H)，3.72-3.53(m，1H)，3.42(t，J＝4.4Hz，4H)，3.15-3.04(m，1H)，3.01-2.88(m，1H)，2.78-2.60(m，1H)，2.58-2.49(m，4H)，2.49-2.12(m，6H)，1.99-1.83(m，3H)，1.63-1.43(m，13H).LC-MS(ESI+)m/z 546.2(M+H)+。
步骤14-4-[4-[[(8R)-8-[(2S)-3-氨基-2-羟基-3-氧代-丙基]-7，8-二氢-6H-环 戊并[4，5]噻吩并[1，2-c]嘧啶-1-基]氧基]环己基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
4-[4-[[(8R)-8-(3-氨基-2-羟基-3-氧代-丙基)-7，8-二氢-6H-环戊并[4，5]噻吩[1，2-c]嘧啶-1-基]氧基]环己基]哌嗪-1-甲酸外消旋叔丁酯(1.50g，2.66mmol)通过SFC(柱：AD(250mm*30mm，10μm)；流动相：[0.1％NH3H2O ETOH])分离，得到两种异构体。第一部分为4-[4-[[(8R)-8-[(2R)-3-氨基-2-羟基-3-氧代-丙基]-7，8-二氢-6H-环戊并[4，5]噻吩并[1，2-c]嘧啶-1-基]氧基]环己基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(700mg，46％产率，tR＝1.034)，其以淡黄色固体形式分离。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(s，1H)，6.66(d，J＝2.8Hz，1H)，5.99(d，J＝2.8Hz，1H)，5.25-5.11(m，1H)，4.21-4.10(m，1H)，3.67-3.56(m，1H)，3.47-3.29(m，4H)，3.13-3.01(m，1H)，2.98-2.86(m，1H)，2.70-2.57(m，1H)，2.54-2.43(m，4H)，2.40-2.04(m，6H)，1.97-1.79(m，3H)，1.75-1.26(m，13H)；LC-MS(ESI+)m/z 546.2(M+H)+。
第二部分为所需4-[4-[[(8R)-8-[(2S)-3-氨基-2-羟基-3-氧代-丙基]-7，8-二氢-6H-环戊并[4，5]噻吩并[1，2-c]嘧啶-1-基]氧基]环己基]哌嗪-1-甲酸酯(560mg，37％产率，tR＝1.238)，其也以淡黄色固体形式分离。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，6.60(d，J＝2.8Hz，1H)，5.72(d，J＝2.8Hz，1H)，5.30-5.23(m，1H)，4.18-4.10(m，，1H)，3.63-3.51(m，1H)，3.48-3.36(m，4H)，3.18-3.05(m，1H)，3.00-2.88(m，1H)，2.81-2.66(m，1H)，2.55-2.59(m，4H)，2.45-2.23(m，6H)，2.05-1.81(m，3H)，1.66-1.44(m，13H)；LC-MS(ESI+)m/z 546.3(M+H)+。
步骤15-(2S)-2-羟基-3-[(8R)-1-(4-哌嗪-1-基环己基氧基)-7，8-二氢-6H-环戊 并[4，5]噻吩[1，2-c]嘧啶-8-基]丙酰胺
向4-[4-[[(8R)-8-[(2S)-3-氨基-2-羟基-3-氧代-丙基]-7，8-二氢-6H-环戊并[4，5]噻吩并[1，2-c]嘧啶-1-基]氧基]环己基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80.0mg，143μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加含HCl的二恶烷(4M，1.37mL)，并且在室温下搅拌混合物1小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(80mg，100％产率，HCl盐)；LC-MS(ESI+)m/z 446.1(M+H)+。
2-(2-氨基乙氧基)乙酸叔丁酯(中间物DS)
Figure BPA0000292776530006671
步骤1-2-[2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基]乙酸叔丁酯
在室温下向2-(2-羟乙基)异吲哚啉-1，3-二酮(1.00g，5.23mmol，CAS编号3891-07-4)和Rh(OAc)2(46.2mg，209μmol)于DCM(20mL)的溶液中逐滴添加含2-重氮乙酸叔丁酯(1.64g，11.5mmol)的DCM(20mL)历经1小时。然后在室温下搅拌反应混合物20小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(0.76g，48％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90-7.84(m，2H)，7.77-7.70(m，2H)，3.99(s，2H)，3.97-3.93(m，2H)，3.85-3.80(m，2H)，1.45(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 328.0(M+Na)+。
步骤2-2-(2-氨基乙氧基)乙酸叔丁酯
向2-[2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基]乙酸叔丁酯(0.76g，2.49mmol)于EtOH(20mL)中的溶液中添加NH2NH2·H2O(623mg，12.5mmol)。在80℃下搅拌反应混合物2小时。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液。残余物用DCM(20mL)稀释，过滤并且在真空中浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(340mg，78％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 176.0(M+H)+。
2-[2-[2-[2-[2-(2-乙氧基-2-氧代-乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙 酸(中间物DT)
Figure BPA0000292776530006681
步骤1-2-[2-[2-[2-[2-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙 氧基]乙酸乙酯
在室温下向2-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(1.00g，3.57mmol，通过中间物BK的步骤1合成)和Rh(OAc)2(39.5mg，178μmol)于DCM(20mL)中的溶液中逐滴添加2-重氮乙酸叔丁酯(1.01g，7.14mmol)于DCM(30mL)中的溶液历经30分钟。然后在室温下再搅拌反应混合物17小时。在完成后，混合物用水(3×30mL)洗涤。分离有机相，并且经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(0.64g，45％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，4.17(s，2H)，4.04(s，2H)，3.78-3.66(m，16H)，1.49(s，9H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2-2-[2-[2-[2-[2-(2-乙氧基-2-氧代-乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧 基]乙酸
向2-[2-[2-[2-[2-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(200mg，507μmol)于DCM(1.5mL)中的溶液中添加TFA(1.5mL)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(170mg，99％产率)。
4-甲基苯磺酸(4-羟基环己基)(中间物DU)
Figure BPA0000292776530006691
在室温下向吡啶(12.3g，155mmol)于CHCl3(150mL)中的溶液中添加环己烷-1，4-二醇(15.0g，129mmol)。然后将混合物冷却到0℃并且将4-甲基苯磺酰氯(24.6g，129mmol)添加到混合物中。然后使反应混合物升温到室温并且搅拌18小时。在完成后，反应混合物用1N HCl溶液酸化直到pH＝5-6，并且用EA(3×30mL)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(16.0g，46％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85-7.76(m，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，4.66-4.49(m，1H)，3.80-3.70(m，1H)，2.47(s，3H)，1.97-1.91(m，2H)，1.72-1.65(m，2H)，1.64-1.50(m，4H)。
4-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-甲 酸叔丁酯
Figure BPA0000292776530006692
步骤1-4-((4-溴苯基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20.1g，108mmol)于THF(250mL)中的溶液中添加TEA(19.8g，196mmol)。在0℃下搅拌混合物10分钟，然后将4-溴苯磺酰氯(25.0g，97.8mmol)添加到反应混合物中。然后使反应混合物升温到室温并且搅拌50分钟。在完成后，过滤反应混合物并且在真空中浓缩。残余物用水(100mL)和10％HCl(50mL)洗涤，并且然后用DCM(2×50mL)萃取。有机层用NaHCO3(50mL)洗涤直到pH＝8。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝0∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(33g，83％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72-7.70(m，2H)，7.64-7.62(m，2H)，3.54(t，J＝4.8Hz，4H)，3.00(t，J＝4.8Hz，4H)，1.43(s，9H)。
步骤2-4-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)磺酰基)哌 嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-(4-溴苯基)磺酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10.0g，24.7mmol)和4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1，3，2-二氧硼戊烷(18.8g，74.0mmol)于二恶烷(100mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(1.81g，2.47mmol)和KOAc(4.84g，49.4mmol)。在80℃下搅拌反应混合物3小时。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液，得到残余物。通过快速硅胶色谱(乙酸乙酯∶石油醚＝1/1)纯化残余物，得到呈灰色固体状的标题化合物(8.00g，63％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(d，J＝8.0Hz，2H)，7.74(d，J＝8.0Hz，2H)，3.52(t，J＝4.8Hz，4H)，2.98(t，J＝4.8Hz，4H)，1.42(s，9H)，1.37(s，12H)，LC-MS(ESI+)m/z 397.0(M+H-56)+。
2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(中间物DW)
Figure BPA0000292776530006701
向2-[2-[2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(0.80g，2.11mmol，通过中间物CH的步骤1-4合成)于DCM(10mL)中的溶液中添加含HCl的二恶烷(4M，2.67mL)。在室温下搅拌反应混合物15分钟。在完成后，真空中浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(0.55g，83％产率，HCl)。
2-(8-氨基辛氧基)乙酸叔丁酯(中间物DX)
Figure BPA0000292776530006702
步骤1-4-甲基苯磺酸8-羟辛基酯
向辛烷-1，8-二醇(23.5g，160mmol，CAS编号629-41-4)和吡啶(10.1g，128mmol)于DCM(360mL)中的混合物中逐滴添加TsCl(24.5g，128mmol)于DCM(240mL)中的溶液。然后在室温下搅拌混合物16小时。在完成后，混合物用1N HCl(2×50mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(10.0g，20％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝8.0Hz，2H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，4.02(t，J＝6.4Hz，2H)，3.63(t，J＝6.4Hz，2H)，2.45(s，3H)，1.69-1.60(m，2H)，1.56-1.53(m，2H)，1.36-1.23(m，8H)；LC-MS(ESI+)m/z 323.0(M+Na)+。
步骤2-2-(8-羟辛基)异吲哚啉-1，3-二酮
向4-甲基苯磺酸8-羟辛基酯(5.00g，16.6mmol)于DMF(80mL)中的溶液中添加(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)钾(4.01g，21.6mmol)。在100℃下搅拌混合物16小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到残余物。残余物用DCM(50mL)稀释，过滤并且在真空中浓缩滤液，得到残余物。通过硅胶色谱(PE/EA＝3/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(4.50g，98％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86-7.79(m，2H)，7.74-7.66(m，2H)，3.69-3.59(m，4H)，1.76-1.46(m，6H)，1.32-1.29(m，6H)。
步骤3-2-[8-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)辛氧基]乙酸叔丁酯
向2-(8-羟辛基)异吲哚啉-1，3-二酮(3.00g，10.9mmol)和Rh(OAc)2(120mg，544μmol)于DCM(20mL)中的溶液逐滴添加2-重氮乙酸叔丁酯(2.32g，16.3mmol)于DCM(80mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物48小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到残余物。通过硅胶色谱(PE/EA＝2/1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(1.40g，26％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 412.2(M+Na)+。
步骤4-2-(8-氨基辛氧基)乙酸叔丁酯
向2-[8-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)辛氧基]乙酸叔丁酯(1.4g，2.91mmol)于EtOH(25mL)中的溶液中添加N2H4·H2O(1.49g，29.1mmol)。然后在80℃下搅拌反应混合物16小时。在完成后，过滤反应混合物。在真空中浓缩滤液，得到呈淡黄色油状的标题化合物(750mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 260.2(M+H)+。
5-(4-氨基-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基)吡啶-2-甲酸甲酯(中间物DY)
Figure BPA0000292776530006721
步骤1-1-(6-溴-3-吡啶基)-4-硝基-吡唑-3-甲酸乙酯
向4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(5.8g，31.3mmol，CAS编号55864-87-4)、吡啶(9.91g，125mmol)和Cu(OAc)2(8.54g，46.9mmol)于DCM(120mL)中的溶液中添加(6-溴-3-吡啶基)硼酸(7.59g，37.5mmol，CAS编号223463-14-7)。在氧气气氛(15psi压力)下在室温下搅拌混合物16小时。在完成后，通过添加饱和NH3·H2O溶液(40mL)来淬灭反应混合物。分离有机层，并且经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(PE/EA＝3/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(2.30g，21％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.83(s，1H)，9.00(d，J＝2.8Hz，1H)，8.31(dd，J＝3.2，8.8Hz，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，4.42(q，J＝7.2Hz，2H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2-1-(6-溴-3-吡啶基)-4-硝基-吡唑-3-甲酰胺
向1-(6-溴-3-吡啶基)-4-硝基-吡唑-3-甲酸乙酯(2.30g，6.74mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加NH3·H2O(1.03mmol，25mL，30％溶液)于密封管中，并且在80℃下搅拌混合物16小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.80g，72％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.74(s，1H)，9.03(d，J＝3.2Hz，1H)，8.32(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.96(s，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 311.9(M+H)+。
步骤3-4-氨基-1-(6-溴-3-吡啶基)吡唑-3-甲酰胺
向1-(6-溴-3-吡啶基)-4-硝基-吡唑-3-甲酰胺(1.80g，4.90mmol)于MeOH(45mL)和H2O(10mL)的混合溶剂中的溶液中添加Fe(2.74g，49.0mmol)和NH4Cl(2.62g，49.0mmol)。在70℃下搅拌混合物36小时。在完成后，过滤反应混合物并且在真空中浓缩滤液，得到残余物。残余物用水(20mL)湿磨，过滤并且滤饼在真空中干燥，得到呈棕色固体状的标题化合物(0.90g，65％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 282.0(M+H)+。
步骤4-5-(4-氨基-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基)吡啶-2-甲酸甲酯
向4-氨基-1-(6-溴-3-吡啶基)吡嗪-3-甲酰胺(450mg，1.60mmol)于DMF(15mL)和MeOH(15mL)的混合溶剂中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(46.6mg，63.8μmol)和TEA(161mg，1.60mmol)。将悬浮液在真空下脱气并且用CO吹扫三次。在CO(50psi压力)下在80℃下搅拌混合物16小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到残余物。通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(400mg，94％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 262.0(M+H)+。
5-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基] 氨基]-3-氨基甲酰基吡唑-1-基]吡啶-2-甲酸(中间物DZ)
Figure BPA0000292776530006731
步骤1-5-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4- 羰基]氨基]-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基]吡啶-2-甲酸甲酯
向2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸(494mg，1.28mmol，中间物CM)于DMF(6mL)中的溶液中添加HATU(630mg，1.66mmol)和DIPEA(494.54mg，3.83mmol)。在室温下搅拌混合物12分钟，然后添加5-(4-氨基-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基)吡啶-2-甲酸甲酯(340mg，1.28mmol，中间物DY)，并且在室温下搅拌混合物2小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到残余物。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(500mg，49％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 631.2(M+H)+。
步骤2-5-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4- 羰基]氨基]-3-氨基甲酰基吡唑-1-基]吡啶-2-甲酸
向5-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基]吡啶-2-甲酸甲酯(500mg，792μmol)于THF(5mL)、MeOH(1mL)和H2O(1mL)的混合溶剂中的混合物中添加LiOH(94.9mg，3.96mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈棕色固体状的标题化合物(500mg，90％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 617.2(M+H)+。
N-[(1S，2R)-2-[(2-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯 (中间物EA)
Figure BPA0000292776530006741
步骤1-(2-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)氧基钠
向Na(7.10g，309mmol)于EtOH(125mL)中的溶液中添加3-溴-1H-吡唑-5-胺(5.00g，30.9mmol，CAS编号1203705-55-8)和1，3-二甲基嘧啶-2，4-二酮(4.33g，30.9mmol，CAS编号874-14-6)。在80℃下搅拌反应混合物3小时。在完成后，将混合物冷却到0-5℃，然后过滤。滤饼用冷EtOH洗涤，并且在真空中干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.80g，38％产率)。1H NMR(400MHz，D2O)δ8.02(d，J＝7.6Hz，1H)，5.98(d，J＝7.6Hz，1H)，5.85(s，1H)。
步骤2-2-溴-5-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶
在110℃下搅拌(2-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)氧基钠(1.00g，4.24mmol)于POCl3(10mL)中的混合物3小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。残余物用EA(20mL)稀释，用NaHCO3(10ml)洗涤，并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(0.67g，68％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(d，J＝7.2Hz，1H)，6.84(d，J＝7.2Hz，1H)，6.69(s，1H)。
步骤3-N-[(1S，2R)-2-[(2-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)氨基]环己基]氨基甲酸 叔丁酯
使2-溴-5-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶(620mg，2.67mmol)、N-[(1S，2R)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯(686mg，3.20mmol，CAS编号184954-75-4)和DIPEA(379mg，2.93mmol)溶于NMP(6mL)的微波管中。在微波下在130℃下加热密封管3小时。在完成后，在真空中浓缩混合物以去除溶剂。然后通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.00g，91％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(d，J＝7.6Hz，1H)，6.10(s，1H)，5.98(d，J＝7.6Hz，1H)，5.76(s，1H)，4.94(br s，1H)，4.20-4.11(m，1H)，4.01-3.92(m，1H)，2.00-1.83(m，1H)，1.75-1.49(m，6H)，1.45(s，9H)，1.39-1.22(m，1H)。
4-[3-(二氟甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡嗪-1- 基]苯甲酸甲酯(中间物EB)
Figure BPA0000292776530006751
步骤1-4-(3-甲酰基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯
向1H-吡唑-3-甲醛(10.0g，104mmol，CAS编号3920-20-1)和(4-甲氧基羰基-苯基)硼酸(22.5g，125mmol，CAS编号99768-12-4)于DCM(50mL)中的溶液中添加Cu(OAc)2(22.7g，125mmol)和吡啶(32.9g，416mmol)。在氧气(气囊)下在室温下搅拌反应混合物18小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(12.0g，50％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.10(s，1H)，8.24-8.14(m，2H)，8.06(d，J＝2.4Hz，1H)，7.90-7.82(m，2H)，7.02(d，J＝2.4Hz，1H)，3.95(s，3H)。
步骤2-4-(4-溴-3-甲酰基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯
向4-(3-甲酰基吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(4.00g，17.4mmol)于DMF(40mL)中的溶液中添加NBS(6.18g，34.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。然后将反应混合物加热到50℃并且搅拌12小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。通过制备型HPLC(0.1％FA)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(4.50g，82％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.02(s，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，2H)8.04(s，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，3.89(s，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 308.9，310.9(M+1)+。
步骤3-4-(4-溴-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-(4-溴-3-甲酰基-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(1.70g，5.50mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加DAST(7.98g，49.5mmol)。然后使反应混合物升温到室温并且搅拌5小时。在完成后，在0℃下用甲醇(30mL)淬灭混合物，然后在真空中浓缩混合物。通过制备型HPLC(0.1％HCl)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.44g，78％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(d，J＝8.8Hz，2H)，8.07(s，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，6.80(t，J＝53.2Hz，1H)，3.96(s，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 330.9(M+H)+。
步骤4-4-[3-(二氟甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡 唑-1-基]苯甲酸甲酯
使4-[4-溴-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(500mg，1.51mmol)、TEA(382mg，3.78mmol)、乙腈-二氯钯(58.8mg，227μmol)、二环己基-[2-(2，6-二甲氧基苯基)苯基]膦(93.0mg，227μmol)和HBPin(1.93g，15.1mmol)溶于甲苯(10mL)中的微波管中。在微波下在90℃下加热密封管60分钟。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(440mg，54％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 379.2(M+H)+。
4-[4-[5-[[(1R，2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]氨基]吡唑并[1，5a]嘧啶-2- 基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸(中间物EC)
Figure BPA0000292776530006761
步骤1-4-[4-[5-[[(1R，2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]氨基]吡唑并[1，5-a] 嘧啶-2-基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯
向4-[3-(二氟甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(379mg，702μmol，中间物EB)和N-[(1S，2R)-2-[(2-溴吡唑[1，5-a]嘧啶-5-基)氨基]环己基]氨基甲酸酯(160mg，390μmol，中间物EA)于H2O(0.6mL)和二恶烷(3mL)的混合溶剂中的溶液中添加K2CO3(162mg，1.17mmol)和XPHOS-PD-G2(30.7mg，39.0μmol)。在90℃下搅拌反应混合物17小时。在完成后，将混合物在真空中浓缩以去除溶剂二恶烷。通过反相色谱(0.1％HCl)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(80.0mg，35％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 582.1(M+H)+。
步骤2-4-[4-[5-[[(1R，2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]氨基]吡唑并[1，5-a] 嘧啶-2-基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸
向4-[4-[5-[[(1R，2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(80.0mg，138μmol)于THF(2mL)和H2O(0.4mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH(16.5mg，688μmol)。在室温下搅拌反应混合物17小时。在完成后，混合物用1N HCl溶液酸化直到pH＝6-7，然后在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(75.0mg，96％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 568.3(M+H)+。
2-(4-吡啶基)恶唑-4-甲酸(中间物ED)
Figure BPA0000292776530006771
步骤1-2-(4-吡啶基)恶唑-4-甲酸乙酯
在氮气气氛下向4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(1.50g，7.31mmol)和2-溴恶唑-4-甲酸乙酯(1.61g，7.31mmol，CAS编号460081-20-3)于二恶烷(20mL)和H2O(4mL)的混合溶剂中的溶液中添加Cs2CO3(7.15g，21.9μmol)和Pd(dppf)Cl2(267mg，365μmol)。在80℃下搅拌反应混合物16小时。在完成后，过滤反应混合物并且在真空中浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，PE/EA＝1/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(200mg，12％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.82-8.77(m，2H)，8.37(s，1H)，8.01-7.97(m，2H)，4.47(q，J＝7.2Hz，2H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2-2-(4-吡啶基)恶唑-4-甲酸
向2-(4-吡啶基)恶唑-4-甲酸乙酯(0.2g，916μmol)于THF(5mL)、MeOH(1mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加LiOH(26.34mg，1.10mmol)。在室温下搅拌反应混合物12小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到残余物。然后用H2O稀释残余物，并且用浓HCl酸化水相，直到pH＝6。在真空中浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(220mg)。
4-[3-氨基甲酰基4-[[2-(4-吡啶基)恶唑-4-羰基]氨基]吡唑-1-基]苯甲酸(中间 物EE)
Figure BPA0000292776530006781
步骤1-4-[3-氨基甲酰基-4-[[2-(4-吡啶基)恶唑-4-羰基]氨基]吡唑-1-基]苯甲 酸甲酯
向2-(4-吡啶基)恶唑-4-甲酸(200mg，1.05mmol，中间物ED)和4-(4-氨基-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(328mg，1.26mmol，中间物CL)于DMF(5mL)中的溶液中添加DIPEA(679mg，5.26mmol，915μL)。在室温下搅拌混合物12分钟，并且然后添加HATU(479mg，1.26mmol)。在室温下搅拌反应混合物12小时。在完成后，混合物用H2O(10mL)稀释并且用EA(2×20mL)萃取。在真空中浓缩合并的有机层，得到呈棕色固体状的标题化合物(60.0mg，13％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 433.2(M+H)+。
步骤2-4-[3-氨基甲酰基-4-[[2-(4-吡啶基)恶唑-4-羰基]氨基]吡唑-1-基]苯甲 酸
向4-[3-氨基甲酰基-4-[[2-(4-吡啶基)恶唑-4-羰基]氨基]吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(60.0mg，138μmol)于THF(8mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加LiOH(4.99mg，208μmol)。在室温下搅拌反应混合物12小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到残余物。然后用H2O稀释残余物，并且用浓HCl酸化水相，直到pH＝6。在真空中浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相色谱(0.1％HCl)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(25.0mg，43％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 419.1(M+H)+。
N-[3-(3-氨基丙氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(中间物EF)
Figure BPA0000292776530006791
向3-(3-氨基丙氧基)丙-1-胺(499mg，3.78mmol，CAS编号2157-24-6)于CHCl3(25mL)中的混合物中逐滴添加叔丁基碳酸叔丁氧基羰基酯(165mg，756μmol)于CHCl3(5mL)中的溶液。然后在室温下搅拌反应混合物16小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱(DCM∶MeOH＝10∶1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(140mg，79％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.87(s，1H)，3.42(q，J＝6.4Hz，4H)，3.15(q，J＝5.6Hz，2H)，2.76(t，J＝6.4Hz，2H)，1.70-1.63(m，4H)，1.37(s，9H)。
4-(4-(2-(2-((叔丁氧基羰基)(环丙基甲基)氨基)吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺 基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸(中间物EG)
Figure BPA0000292776530006792
步骤1-4-(4-(2-(2-((叔丁氧基羰基)(环丙基甲基)氨基)吡啶-4-基)恶唑-4-甲 酰胺基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯
向4-[4-氨基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(300mg，1.05mmol，通过中间物DE的步骤1-3合成)和2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸(378mg，1.05mmol，通过中间物DF的步骤1-4合成)于DMF(5mL)中的溶液中添加DIPEA(408mg，3.16mmol)。然后添加HATU(478mg，1.26mmol)并且在室温下搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，反应混合物用水(20mL)淬灭并且过滤。收集滤饼并且在真空中干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(659mg，100％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.09(s，1H)，8.99(s，1H)，8.55(d，J＝5.2Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.38(s，1H)，8.21(d，J＝8.8Hz，2H)，7.89(d，J＝8.8Hz，2H)，7.65(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，4.01-3.95(m，5H)，1.60(s，9H)，1.30-1.20(m，1H)，0.50-0.43(m，2H)，0.30(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 627.1(M+H)+。
步骤2-4-(4-(2-(2-((叔丁氧基羰基)(环丙基甲基)氨基)吡啶-4-基)恶唑-4-甲 酰胺基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸
向4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]-恶唑-4-羰基]氨基]-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(659mg，1.05mmol)于THF(30mL)、H2O(10mL)和甲醇(10mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH(126mg，5.26mmol)。在室温下搅拌反应混合物12小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物用水(20mL)稀释并且用1N HCl酸化直到pH＝4，然后过滤混合物。收集滤饼并且在真空中干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(700mg，91％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 613.0(M+H)+。
[3-[4-氨基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲醇(中间物EH)
Figure BPA0000292776530006801
步骤1-[3-[4-硝基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲醇
向4-硝基-3(三氟甲基)-1H-吡唑(10.0g，55.2mmol，通过中间物DE的步骤1合成)和[3-(羟基甲基)苯基]硼酸(12.9g，85.3mmol)于DCM(200mL)中的溶液中添加Cu(OAc)2(15.0g，82.8mmol)和吡啶(17.4g，220mmol)。在氧气(15psi压力)下在室温下搅拌混合物16小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。混合物通过硅胶柱(PE∶EA＝1∶1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(8.00g，50％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.90(s，1H)，7.93(s，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(t，J＝7.6Hz，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，5.45(t，J＝6.0Hz，1H)，4.62(d，J＝6.0Hz，2H)。
步骤2-[3-[4-氨基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲醇
在氢气(15psi压力)下向[3-[4-硝基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲醇(1.00g，3.48mmol)于MeOH(20.0mL)中的溶液中添加Pd/C(200mg，10重量％)。在室温下搅拌混合物3小时。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩。混合物通过硅胶柱(PE∶EA＝1∶1)纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(700mg，78％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(s，1H)，7.47(s，1H)，7.45(s，1H)，7.36(t，J＝8.0Hz，1H)，7.24(d，J＝7.2Hz，1H)，4.70(d，J＝3.2Hz，2H)，3.28(s，2H)，1.76(s，1H)。
N-(环丙基甲基)-N-[4-[4-[[1-[3-(羟基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基] 氨基甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(中间物EI)
Figure BPA0000292776530006811
向[3-[4-氨基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲醇(400mg，1.56mmol，中间物EH)和2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸(558mg，1.56mmol，中间物OM)于DMF(5.00mL)中的溶液中添加HATU(709mg，1.87mmol)和DIPEA(602mg，4.67mmol)。在室温下搅拌混合物30分钟。在完成后，混合物用H2O(1mL)淬灭并且在真空中浓缩。通过反相制备型HPLC(0.1％FA)纯化混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(320mg，34％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.08(s，1H)，8.92(s，1H)，8.55(d，J＝5.2Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.38(s，1H)，7.83(s，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，7.52(t，J＝7.6Hz，1H)，7.41(d，J＝7.6Hz，1H)，4.83(d，J＝5.2Hz，2H)，3.97(d，J＝7.2Hz，2H)，1.90-1.82(m，1H)，1.59(s，9H)，1.28-1.25(m，1H)，0.49-0.43(m，2H)，0.33-0.29(m，2H)。
4-[2-[2-[2-(氨基甲基)吗啉-4-基]乙氧基]乙基氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶 基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物EJ)
Figure BPA0000292776530006812
步骤1-N-[[4-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基] 氨基]乙氧基]乙基]吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
向甲烷磺酸2-[2-[[2-(2，6二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙基酯(195mg，443μmol，通过实例184的步骤1-2合成)和N-(吗啉-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(287.92mg，1.33mmol，CAS编号173341-02-1)于CH3CN(30mL)中的溶液中添加NaHCO3(111mg，1.33mmol，51.7μL)。在80℃下搅拌混合物6小时。在完成后，浓缩混合物并且用EA(3×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。混合物通过柱色谱(TLC；PE∶EA 1∶1)纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(100mg，35％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 560.2(M+H)+。
步骤2-4-[2-[2-[2-(氨基甲基)吗啉-4-基]乙氧基]乙基氨基]-2-(2，6二氧代-3- 哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[[4-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙基]吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，89.3μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加含HCl的二恶烷(4M，1mL)。在室温下搅拌混合物0.5小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(44.3mg，HCl盐，90％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 460.2(M+H)+。
N-(5-氧代戊基)氨基甲酸叔丁酯(中间物EK)
Figure BPA0000292776530006821
向在-78℃下的乙二酰二氯(312mg，2.46mmol，215μL)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中逐滴添加溶解于二氯甲烷(0.5mL)中的二甲亚砜(384mg，4.92mmol，384μL)，同时保持温度低于-65℃。五分钟后，将溶解于二氯甲烷(0.5mL)中的N-(5-羟基戊基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.46mmol，500μL，CAS编号：75178-90-4)缓慢添加到溶液中，并且在-78℃下搅拌混合物15min。最后，逐滴添加三乙胺(1.24g，12.3mmol，1.71mL)并且搅拌反应物15min。使混合物升温到室温并且搅拌1小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭，并且用二氯甲烷(3×5mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物(450mg，粗产物)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.76-6.60(m，1H)，4.96-4.74(m，1H)，3.13-3.02(m，1H)，2.00-1.93(m，2H)，1.76-1.68(m，2H)，1.43(s，9H)，1.20(t，J＝7.2Hz，1H)。
4-[2-(5-氨基戊基氨基)乙基氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物EL)
Figure BPA0000292776530006831
步骤1-N-[5-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨 基]乙基氨基]戊基]氨基甲酸叔丁酯
向4-(2-氨基乙基氨基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(100mg，283μmol，HCl，中间物DJ)和N-(5-氧代戊基)氨基甲酸叔丁酯(68.5mg，340μmol，中间物EK)于THF(20mL)中的溶液中添加KOAc(55.6mg，567μmol)。在室温下搅拌混合物30分钟，然后逐份添加NaBH(OAc)3(150mg，709μmol)。在室温下搅拌混合物11.5小时。将反应混合物用水(1mL)淬灭并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5/1到二氯甲烷∶甲醇＝10/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(60.0mg，39％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，9.07(s，2H)，7.65-7.60(m，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)，7.10(d，J＝6.8Hz，1H)，6.87(t，J＝6.8Hz，1H)，5.08(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.77-3.67(m，2H)，3.14-3.04(m，2H)，2.97-2.85(m，3H)，2.81-2.72(m，2H)，2.64-2.56(m，2H)，2.10-1.98(m，1H)，1.68-1.61(m，2H)，1.59-1.53(m，2H)，1.45-1.34(m，2H)。
步骤2-4-[2-(5-氨基戊基氨基)乙基氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉- 1，3-二酮
将N-[5-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙基氨基]戊基]氨基甲酸叔丁酯(60.0mg，119μmol，HCl)溶解于含4M HCl的二恶烷(5mL)中。在室温下搅拌混合物1小时。然后在真空中浓缩反应混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(60.0mg，95％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，9.10(s，2H)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(d，J＝7.2Hz，1H)，6.86(s，1H)，5.07(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，3.98-3.86(m，1H)，3.51-3.41(m，4H)，3.36-3.29(m，1H)，3.11-3.03(m，2H)，2.96-2.86(m，3H)，2.76-2.73(m，2H)，2.69-2.59(m，2H)，2.07-1.99(m，1H)，1.70-1.53(m，4H)，1.43-1.33(m，2H)。
(2R)-2-羟基-3-[(8R)-1-(4-哌嗪-1-基环己基)-7，8-二氢-6H-环戊并[4，5]噻吩 [1，2-c]嘧啶-8-基]丙酰胺(中间物EM)
Figure BPA0000292776530006841
向4-[4-[[(8R)-8-[(2R)-3-氨基-2-羟基-3-氧代-丙基]-7，8-二氢-6H-环戊并[4，5]噻吩并[1，2-c]嘧啶-1-基]氧基]环己基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.09g，164μmol，通过中间物DR的步骤1-14合成)于DCM(2mL)中的混合物中添加含HCl的二恶烷(4.0M，6.43mL)。然后在室温下搅拌反应混合物20分钟。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(79.5mg，100％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 446.1(M+H)+。
2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14，17-五氧杂-5-氮杂十九-19-酸(中间物EN)
Figure BPA0000292776530006842
步骤1-(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在10℃下向2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(1.0g，5.2mmol，CAS编号86770-74-3)和KOH(0.32g，5.6mmol)于1，4-二恶烷(4mL)和水(8mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加Boc-酸酐(1.24g，5.6mmol)。使所得反应混合物升温到室温并且搅拌16h。将反应混合物转移到冰水中，并且使用乙酸乙酯(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，得到粗产物。使用硅胶柱色谱(8％MeOH-DCM)纯化粗产物，得到呈无色油状的(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，79％)。LC-MS(ESI+)m/z 293.13(M+H)+。
步骤2-2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14，17-五氧杂-5-氮杂十九-19-酸
在45℃下向(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.38g，1.29mmol)和2-溴乙酸(0.54g，3.8mmol)于甲苯∶THF(1∶1，4mL)中的经搅拌溶液中添加NaOH(0.31g，7.7mmol)。在45℃下搅拌所得反应混合物16h。然后蒸发反应混合物，添加水(10mL)并且用1N HCl溶液酸化水层。使用DCM(3×50mL)萃取所得混合物，并且合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，得到呈无色油状的2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14，17-五氧杂-5-氮杂十九-19-酸(0.24g，53％)。LC-MS(ESI+)m/z 351.4(M+H)+。
6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)-N-(哌啶-4-基)烟酰胺盐酸盐(中间 物EO)
Figure BPA0000292776530006851
步骤1-4-(6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)烟酰胺基)哌啶-1-甲酸叔 丁酯
在室温下搅拌6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)烟酸(0.5g，1.56mmol，中间物N)、4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.32g，1.56mmol，CAS编号87120-72-7)、PyBOP(1.22g，2.34mmol)和DIPEA(0.4mL，2.34mmol)于DMF(3mL)中的溶液2h。在完成后，将反应混合物转移到冰水中，并且使用乙酸乙酯(3×30mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，得到粗产物。使用硅胶柱色谱(5％MeOH-DCM)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的4-(6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)烟酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.6g，76％)。LC-MS(ESI+)m/z 504.50(M+H)+。
步骤2-6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)-N-(哌啶-4-基)烟酰胺盐酸 盐
在0℃下向4-(6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)烟酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.6g，1.19mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加含4N HCl的二恶烷(3mL)。然后使反应混合物升温到室温并且搅拌3h。在减压下蒸发反应混合物，得到粗产物。粗产物使用MTBE湿磨，得到呈白色固体状的6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)-N-(哌啶-4-基)烟酰胺盐酸盐(0.45g，85％)。LC-MS(ESI+)m/z 404.40(M+H)+。
(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间物EP)
Figure BPA0000292776530006861
步骤1-4-甲基苯磺酸2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基酯
在0℃下向2，2′-(乙烷-1，2-二基双(氧基))双(乙-1-醇)(15.0g，0.10mmol，CAS编号112-27-6)、氧化银(34.65g，34.65mmol)和碘化钠(16.5g，1.1mmol)于DCM(200mL)中的经搅拌溶液中逐份添加甲苯磺酰氯(19.06g，0.10mmol)，并且将反应混合物搅拌3h。在完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且使用DCM(3×20mL)萃取滤液。合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，得到粗产物。使用硅胶柱色谱(3％MeOH∶DCM)纯化粗产物，得到呈黄色液体状的4-甲基苯磺酸2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基酯(18g，59％)。LC-MS(ESI+)m/z 305.34(M+H)+。
步骤2-2-(2-(2-(甲基氨基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇
在室温下向4-甲基苯磺酸2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基酯(5.0g，16.4mmol)于THF(15mL)中的经搅拌溶液中添加含2M甲胺的THF(34mL，66mmol)，然后将反应混合物加热到90℃并且搅拌8h。然后过滤反应混合物并且在减压下蒸发滤液，得到呈黄色油状的2-(2-(2-(甲基氨基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(2.5g，93％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 164.21(M+H)+。
步骤3-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向2-(2-(2-(甲基氨基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(2.5g，15.3mmol)于DCM(40mL)中的经搅拌溶液中添加boc酸酐(20g，92mmol)和TEA(4.0mL，30.6mmol)，并且搅拌反应混合物2h。然后将反应混合物转移到冰水中，并且用DCM(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，得到粗产物。粗产物使用硅胶柱色谱(40％EtOAc-己烷)纯化，得到呈黄色半固体状的(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.2g，54％)。LC-MS(ESI+)m/z 264.32(M+H)+。
步骤4-甲烷磺酸2，2，5-三甲基-4-氧代-3，8，11-三氧杂-5-氮杂十三烷-13-基酯
在0℃下向(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.2g，8.4mmol)和三乙胺(3.5g，25.08mmol)于DCM(15mL)中的经搅拌溶液中添加甲磺酰氯(1.2mL，12.54mmol)，然后搅拌反应混合物2h。然后将反应混合物转移到冰水中，并且用DCM(3×25mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，得到呈黄色半固体状的甲烷磺酸2，2，5-三甲基-4-氧代-3，8，11-三氧杂-5-氮杂十三烷-13-基酯(2.8g，78％)。
步骤5-(2-(2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下向甲烷磺酸2，2，5-三甲基-4-氧代-3，8，11-三氧杂-5-氮杂十三烷-13-基酯(2.8g，8.2mmol)于DMF(10mL)中的经搅拌溶液中添加叠氮化钠(0.8g，12.3mmol)。然后将反应混合物加热到60℃并且搅拌3h。然后将反应混合物转移到冰水中并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，得到粗产物。粗产物使用硅胶柱色谱(30％EtOAc-己烷)纯化，得到呈黄色半固体状的(2-(2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.6g，98％)。LC-MS(ESI+)m/z355.33(M+FA adduct)+。
步骤6-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下在氢气(5kg/cm2压力)下，在高压釜中向(2-(2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.6g，5.6mmol)于EtOH(15mL)中的经搅拌溶液中添加10％Pd/C(50％湿润)(1.6g)持续3h。将反应混合物通过硅藻土过滤并且在减压下浓缩，得到呈无色油状的(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1g，68％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 263.32(M+H)+
甲烷磺酸2-(2-苯甲氧基)乙氧基)乙基酯(中间物EQ)
Figure BPA0000292776530006871
在0℃下向2-(2-(苯甲氧基)乙氧基)乙-1-醇(0.5g，2.5mmol，CAS编号2050-25-1)和TEA(1.1mL，7.6mmol)于DCM(10mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加甲磺酰氯(0.3mL，3.8mmol)。在0℃下搅拌所得反应混合物2h。将反应混合物转移到冰水中，并且用DCM(3×50mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，得到呈无色油状的甲烷磺酸2-(2-(苯甲氧基)乙氧基)乙基酯(0.45g，64％)。
(2-(2-氨基乙氧基)乙基)(2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11-三氧杂-5-氮杂十三烷- 13-基)氨基甲酸叔丁酯(中间物ER)
Figure BPA0000292776530006881
步骤1-(1-苯基-2，5，11，14-四氧杂-8-氮杂十六烷-16-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下向(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.0g，12.1mmol，CAS编号153086-78-3，供应商：Chem-Impex)和甲烷磺酸2-(2-苯甲氧基)乙氧基)乙基酯(5.0g，18.2mmol，中间物EQ)于DMF(45mL)中的经搅拌溶液中添加K2CO3(5g，36.2mmol)。将所得反应混合物加热到80℃并且搅拌5h。将反应混合物转移到冰水中，并且使用乙酸乙酯(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，得到粗产物。使用硅胶柱色谱(5％MeOH-DCM)纯化粗产物，得到呈黄色油状的(1-苯基-2，5，11，14-四氧杂-8-氮杂十六烷-16-基)氨基甲酸叔丁酯(2.4g，47％)。LCMS(ESI+)m/z 426.55(M+H)+。
步骤2-(2-(2-(苯甲氧基)乙氧基)乙基)(2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11-三氧杂-5- 氮杂十三烷-13-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向(1-苯基-2，5，11，14-四氧杂-8-氮杂十六烷-16-基)氨基甲酸叔丁酯(2.4g，5.6mmol)和TEA(1.6mL，11.2mmol)于THF(40mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加Boc酸酐(1.47g，6.7mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物1h。将反应混合物转移到冰水中并且使用乙酸乙酯(3×50mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，得到呈无色油状的(2-(2-(苯甲氧基)乙氧基)乙基)(2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11-三氧杂-5-氮杂十三烷-13-基)氨基甲酸叔丁酯(2.9g，98％)。LCMS(ESI+)m/z 526.67(M+H)+。
步骤3-(2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11-三氧杂-5-氮杂十三烷-13-基)(2-(2-羟基 乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下向(2-(2-(苯甲氧基)乙氧基)乙基)(2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11-三氧杂-5-氮杂十三烷-13-基)氨基甲酸叔丁酯(3.2g，6.1mmol)于乙醇(60mL)和乙酸(0.1mL)于高压釜中的经搅拌溶液中添加10％Pd/C(50％湿润)(3.2g)。在室温下在高压釜中在氢气(2kg/cm2压力)下搅拌所得反应混合物4h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并且用MeOH(50mL)洗涤。在减压下蒸发滤液，得到呈黄色油状的(2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11-三氧杂-5-氮杂十三烷-13-基)(2-(2-羟基乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.4g，81％)。LC-MS(ESI+)m/z 436.55(M+H)+。
步骤4-甲烷磺酸14-(叔丁氧基羰基)-2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，17-四氧杂-5， 14-二氮杂十八烷-19-基酯
在0℃下向(2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11-三氧杂-5-氮杂十三烷-13-基)(2-(2-羟基乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.2g，5.0mmol)和TEA(2.1mL，15.1mmol)于二氯甲烷(50mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加甲磺酰氯(0.6mL，7.7mmol)。使所得反应混合物升温到室温并且搅拌4h。将反应混合物转移到冰水中，并且用DCM(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，得到呈棕色油状的甲烷磺酸14-(叔丁氧基羰基)-2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，17-四氧杂-5，14-二氮杂十八烷-19-基酯(2.5g，96％)。LCMS(ESI+)m/z 514.63(M+H)+。
步骤5-(2-(2-叠氮乙氧基)乙基)(2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11-三氧杂-5-氮杂十 三烷-13-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下向甲烷磺酸14-(叔丁氧基羰基)-2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，17-四氧杂-5，14-二氮杂十八烷-19-基酯(2.5g，4.8mmol)于DMF(25mL)中的经搅拌溶液中添加叠氮化钠(0.48g，7.2mmol)。将所得反应混合物加热到65℃并且搅拌4h。将反应混合物转移到冰水中，并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，得到粗产物。使用硅胶柱色谱(1％MeOH-DCM)纯化粗产物，得到呈黄色液体状的(2-(2-叠氮乙氧基)乙基)(2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11-三氧杂-5-氮杂十三烷-13-基)氨基甲酸叔丁酯(2g，89％)。LCMS(ESI+)m/z 461.56(M+H)+。
步骤6-(2-(2-氨基乙氧基)乙基)(2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11-三氧杂-5-氮杂十 三烷-13-基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下向(2-(2-叠氮乙氧基)乙基)(2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11-三氧杂-5-氮杂十三烷-13-基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g，3.9mmol)于乙醇(100mL)中的经搅拌溶液中添加10％Pd/C(50％湿润)(1.8g)。在室温下在高压釜中在氢气(2kg/cm2压力)下搅拌所得反应混合物4h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并且用MeOH(50mL)洗涤。在减压下蒸发滤液，得到呈无色油状的(2-(2-氨基乙氧基)乙基)(2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11-三氧杂-5-氮杂十三烷-13-基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g，82％)。LC-MS(ESI+)m/z 435.56(M+H)+。
((1R，3R)-3-(16-氨基-2，5，8，11，14-五氧杂十六烷基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯 (中间物ES)
Figure BPA0000292776530006901
步骤1-((1R，3R)-3-(18-苯基-2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷基)环丁基)氨基甲 酸叔丁酯
在室温下向甲烷磺酸((1R，3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基)甲基酯(2.9g，10.4mmol，通过中间物H的步骤1-3合成)和1-苯基-2，5，8，11，14-五氧杂十六烷基-16-醇(6.8g，20.78mmol，通过中间物X的步骤1合成)于甲苯(30mL)和8N NaOH溶液(30mL)中的经搅拌溶液中添加TBAB(500mg，2.1mmol)。所得反应混合物然后加热到90℃并且搅拌16h。然后将反应混合物转移到冰水中并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，得到粗产物。粗产物使用硅胶柱色谱(1％MeOH-DCM)纯化，得到呈无色油状的((1R，3R)-3-(18-苯基-2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(2.4g，46％)。LCMS(ESI+)m/z 511.66(M+H2O)+。
步骤2-((1R，3R)-3-(16-羟基-2，5，8，11，14-五氧杂十六烷基)环丁基)氨基甲酸 叔丁酯
在氮气气氛下在室温下向((1r，3r)-3-(18-苯基-2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(3.15g，6.16mmol)于乙醇(40mL)和乙酸(0.3mL)中的经搅拌溶液中添加10％Pd/C(50％湿润)(3.15g)。在室温下在高压釜中在氢气(2kg/cm2压力)下搅拌所得反应混合物4h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并且用MeOH(50mL)洗涤。在减压下蒸发滤液，得到呈棕色油状的((1R，3R)-3-(16-羟基-2，5，8，11，14-五氧杂十六烷基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(2.1g，81％)。LC-MS(ESI+)m/z 421.53(M+H)+。
步骤3-甲烷磺酸1-((1R，3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基)-2，5，8，11，14-五 氧杂十六烷-16-基酯
在0℃下向((1R，3R)-3-(16-羟基-2，5，8，11，14-五氧杂十六烷基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(2.1g，5.0mmol)和TEA(2.1mL，15.0mmol)于二氯甲烷(50mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加甲磺酰氯(0.58mL，7.5mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物3h。然后将反应混合物转移到冰水中，并且用DCM(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，得到呈棕色油状的甲烷磺酸1-((1R，3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基)-2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-基酯(2.3g，92％)。LCMS(ESI+)m/z 499.62(M+H)+。
步骤4-((1R，3R)-3-(16-叠氮基-2，5，8，11，14-五氧杂十六烷基)环丁基)氨基甲 酸叔丁酯
在室温下向甲烷磺酸1-((1R，3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基)-2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-基酯(2.0g，4.0mmol)于DMF(20mL)中的经搅拌溶液中添加叠氮化钠(390mg，6.0mmol)。然后将所得反应混合物加热到65℃并且搅拌2h。然后将反应混合物转移到冰水中并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发滤液，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱(2％MeOH-DCM)纯化，得到呈无色液体状的((1R，3R)-3-(16-叠氮基-2，5，8，11，14-五氧杂十六烷基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.75g，98％)。LCMS(ESI+)m/z 446.55(M+H)+。
步骤5-((1R，3R)-3-(16-氨基-2，5，8，11，14-五氧杂十六烷基)环丁基)氨基甲酸 叔丁酯
在氮气气氛下在室温下向((1R，3R)-3-(16-叠氮基-2，5，8，11，14-五氧杂十六烷基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g，4.0mmol)于乙醇(40mL)中的经搅拌溶液中添加10％Pd/C(50％湿润)(1.8g)。然后在室温下在高压釜中在氢气(2kg/cm2压力)下搅拌所得反应混合物2h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并且用MeOH(50mL)洗涤。在减压下蒸发滤液，得到呈棕色油状的((1r，3r)-3-(16-氨基-2，5，8，11，14-五氧杂十六烷基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.41g，83％)。LC-MS(ESI+)m/z 420.55(M+H)+
4-(3-氨基甲酰基-4-(2-(2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺 基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸(中间物ET)
Figure BPA0000292776530006911
通过组合DCM(5.6mL)、三氟乙酸(4.5mL)和水(1.1mL)来制备DCM∶TFA∶H2O的5∶4∶1混合物。向这个溶液中添加中间物CN(870mg，1.69mmol)并且在室温下搅拌反应混合物2.5h。在完成后，去除溶剂并且将残余物置于高度真空下，得到1.07g(定量产率)呈棕色固体状的标题化合物。LC-MS(ESI+)m/z 516.1(M+H)+。
2-(4-碘丁基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物EU)
Figure BPA0000292776530006921
步骤1-2-(4-羟丁基)异吲哚啉-1，3-二酮
向4-氨基丁-1-醇(5.05g，48.95mmol)于甲苯(200mL)中的悬浮液中添加邻苯二甲酸酐(7.25g，48.95mmol)。在110℃下在迪安-斯塔克装置(Dean-Stark apparatus)下搅拌反应混合物16h。然后将反应混合物冷却到室温，并且用1N HCl水溶液洗涤。用盐水洗涤有机物，经硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过快速柱色谱(己烷中25-75％乙酸乙酯的梯度)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(8.62g，76％)。
步骤2-甲基磺酸4-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丁基酯
将2-(4-羟丁基)异吲哚啉-1，3-二酮(7.6g，32.6mmol)溶解于二氯甲烷(200mL)中并且冷却到0℃。添加三乙胺(5.9mL，42.4mmol)和甲烷磺酰氯(2.77mL，35.83mmol)并且搅拌反应物1.5小时。然后用NaHCO3饱和水溶液淬灭反应混合物，并且分割各层。有机层用NaHCO3饱和水溶液洗涤(3次)，经硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈灰白色粉末状的标题化合物(9.9g，97％)。
步骤3-2-(4-碘丁基)异吲哚啉-1，3-二酮
将甲烷磺酸4-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丁基酯(9.90g，31.82mmol)溶解于丙酮(200mL)中。然后添加碘化钠(14.4g，95.5mmol)并且将反应混合物加热到58℃持续2小时。然后在真空中浓缩反应混合物，然后用水稀释残余物并且用乙酸乙酯萃取水层(3次)。合并的有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩。以黄色粉末形式分离标题化合物(10.22g，93％)。LC-MS(ESI+)m/z 344.0(M+H)+。
5-(2-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁氧基)乙氧基)戊-1-胺(中间物EV)
Figure BPA0000292776530006931
步骤1-2-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁氧基)乙-1-醇
向NaH(2.9g，73.42mmol，60％于矿物油中的分散液)于无水DMF(150mL)中的悬浮液中逐滴添加乙二醇(17.2mL，306mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后添加碘化钾(10.15g，61.19mmol)和2-(4-溴丁氧基)四氢-2H-吡喃(15.37g，61.19mmol，CAS编号31608-22-7)。在室温下搅拌反应物16h。然后用NH4Cl饱和水溶液淬灭反应混合物。用乙酸乙酯萃取水层(3次)。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(己烷中20-100％乙酸乙酯的梯度)。以黄色粉末形式分离标题化合物(4.33g，30％产率)。
步骤2-2-(5-(2-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁氧基)乙氧基)戊基)异吲哚 啉-1，3-二酮
将2-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁氧基)乙-1-醇(2.2g，9.5mmol)溶解于无水DMF(40mL)中。然后小心地添加NaH(0.41g，10.4mmol，60％于矿物油中的分散液)。在室温下搅拌30分钟之后，添加2-(4-碘丁基)异吲哚啉-1，3-二酮(3.9g，11.3mmol，中间物EU)，并且在室温下搅拌反应混合物16h。然后用水淬灭反应混合物并且用乙酸乙酯萃取水层(3次)。合并的有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶色谱(己烷中0-100％乙酸乙酯的梯度)纯化所得残余物，得到呈无色油状的标题化合物(956mg，22％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 449.2(M+H)+。
步骤3-5-(2-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁氧基)乙氧基)戊-1-胺
将2-(5-(2-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁氧基)乙氧基)戊基)异吲哚啉-1，3-二酮(200mg，0.44mmol)溶解于甲醇(3mL)中并且添加水合肼(64μL，1.32mmol)。将反应混合物加热到70℃并且搅拌3小时。然后将反应混合物冷却到室温并且在真空中浓缩。将残余物在乙醚中湿磨，并且滤出白色沉淀物。然后在真空中浓缩滤液，得到呈无色油状的标题化合物(120mg，87％产率)。
(3，6，9，12-四氧杂十五-14-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(中间物EW)
Figure BPA0000292776530006941
在氮气气氛下向(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(10.0g，34.1mmol，中间物EN的步骤1)于无水THF(250mL)中的溶液中一次性添加氢化钠(1.63g，40.94mmol，60％于矿物油中的分散液)。在室温下搅拌反应混合物0.5h，并且其后将其冷却到0℃。在0℃下将3-溴基丙-1-炔于甲苯(5.7mL，51.2mmol)中的80％溶液逐滴添加到反应混合物中历经10min的时段。在0℃下搅拌所得反应混合物1h，并且其后使其升温到室温。在室温下搅拌所得反应混合物隔夜。然后将反应混合物用较小等分试样的甲醇(1.6mL)淬灭并且在旋转式蒸发器上浓缩。将所得到的粗物质悬浮于DCM(100mL)中并且用水(2×30mL)和盐水(50mL)洗涤。所得有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩于旋转式蒸发器上。通过硅胶色谱(梯度乙酸乙酯/己烷)纯化所得到的粗产物，得到呈淡黄色粘性液体状的标题化合物(6.25g，55％)。
3-苯甲氧基-5-甲氧基-苯胺(中间物EX)
Figure BPA0000292776530006942
步骤1-3-甲氧基-5-硝基-酚
将KOH(11.6g，206mmol)和1-溴-3-甲氧基-5-硝基-苯(12.0g，51.7mmol)于二恶烷(80mL)和H2O(80mL)的混合溶剂中的混合物脱气5分钟。然后将Pd2(dba)3(473mg，517μmol)和tBuXphos(439mg，1.03mmol)添加到反应混合物中。将所得反应混合物再脱气0.5小时，并且然后在氮气气氛下在100℃下加热反应混合物12小时。在完成后，冷却混合物，然后用5MHCl酸化直到pH＝1.0并且用EtOAc(2×200mL)萃取。合并的有机层用饱和盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱(PE∶EA＝3∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(8.60g，98％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，7.18(d，J＝2.4Hz，2H)，6.75(t，J＝2.4Hz，1H)，3.81(s，3H)。
步骤2-1-苯甲氧基-3-甲氧基-5-硝基-苯
向3-甲氧基-5-硝基-酚(4.00g，23.6mmol)于丙酮(150mL)中的混合物中添加K2CO3(8.17g，59.1mmol)和BnBr(6.07g，35.4mmol，4.21mL)。然后在50℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，过滤反应混合物并且在真空中浓缩滤液以去除丙酮。残余物用水(100mL)洗涤并且用EA(2×200mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(PE∶EA＝8∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(6.00g，97％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.34(m，7H)，6.84(t，J＝2.4Hz，1H)，5.13(s，2H)，3.87(s，3H)。
步骤3-3-苯甲氧基-5-甲氧基-苯胺
向1-苯甲氧基-3-甲氧基-5-硝基-苯(2.00g，7.71mmol)于MeOH(45mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加Fe(4.31g，77.1mmol)，然后添加NH4Cl(4.12g，77.1mmol)。然后在75℃下搅拌反应混合物14小时。在完成后，过滤反应混合物并且在真空中浓缩滤液以去除MeOH。残余物用水(100mL)洗涤并且用EA(2×200mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈黑棕色油状的标题化合物(1.14g，64％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.28(m，5H)，6.04(t，J＝2.0Hz，1H)，5.98(t，J＝2.0Hz，1H)，5.92(t，J＝2.0.Hz，1H)，5.03(s，2H)，3.76(s，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 230.1(M+H)+。
甲烷磺酸2-[2-[2-[2-(芳氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基酯(中间物 EY)
Figure BPA0000292776530006951
步骤1-N-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸苯甲酯
向2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙醇(6.00g，31.0mmol，中间物DC)于ACN(50mL)和H2O(50mL)中的溶液中添加CbzCl(6.36g，37.2mmol)和NaHCO3(7.83g，93.1mmol)。在室温下搅拌反应混合物12小时。在完成后，反应混合物用水(30mL)稀释并且用EA(3×30mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(9.20g，90％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 350.0(M+Na)+。
步骤2-甲烷磺酸2-[2-[2-[2-(苯甲氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基 酯
在氮气气氛下在0℃下向N-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸苯甲酯(1.00g，3.05mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合物中逐滴添加TEA(617mg，0.85mL，6.10mmol)和MsCl(524mg，0.354mL，4.57mmol)。然后使反应混合物升温到室温并且搅拌1小时。在完成后，将反应混合物倒入5mL水中并且用柠檬酸酸化直到pH＝5-6。混合物用二氯甲烷(2×10mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈淡黄色油状的标题化合物(1.10g，88％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 406.0(M+H)+。
7-((3-羟基-5-甲氧基苯基)氨基)-5-(甲硫基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-羧基酰胺(中 间物EZ)
Figure BPA0000292776530006961
步骤1-4-(3-苯甲氧基-5-甲氧基-苯氨基)-6-氯-2-甲基硫基-嘧啶-5-甲腈
在0℃下向3-苯甲氧基-5-甲氧基-苯胺(6.90g，30.1mmol，中间物EX)和4，6-二氯-2-甲基硫基-嘧啶-5-甲腈(6.62g，30.1mmol，CAS编号33097-13-1)于THF(20mL)中的混合物中逐滴添加DIPEA(5.83g，45.1mmol，7.88mL)。然后使反应混合物升温到室温并且搅拌12小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物以去除THF。残余物用水(100mL)洗涤并且用EA(2×200mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(9.00g，72％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.51-7.29(m，5H)，6.93(t，J＝2.0Hz，1H)，6.85(t，J＝2.0Hz，1H)，6.45(t，J＝2.4Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.73(s，3H)，2.46(s，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 412.9(M+H)+。
步骤2-4-氨基-6-(3-苯甲氧基-5-甲氧基-苯氨基)-2-甲基硫基-嘧啶-5-甲腈
向4-(3-苯甲氧基-5-甲氧基-苯氨基)-6-氯-2-甲基硫基嘧啶-5-甲腈(10.2g，24.7mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加NH3·H2O(30mL)。在70℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到残余物。残余物用DCM(100mL)湿磨并且过滤。收集滤饼，得到白色固体。然后将白色固体用丙酮(50mL)湿磨，得到呈灰白色固体状的标题化合物(7.79g，80％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 394.0(M+H)+。
步骤3-4-氨基-6-(3-苯甲氧基-5-甲氧基-苯氨基)-2-甲基硫基-嘧啶-5-甲酰胺
向4-氨基-6-(3-苯甲氧基-5-甲氧基-苯氨基)-2-甲基硫基嘧啶-5-甲腈(7.79g，19.8mmol)于DMSO(80mL)和EtOH(80mL)中的混合物中逐滴添加NaOH(5M，19.8mL)和H2O2(11.2g，99.0mmol，9.51mL，30％溶液)。在室温下搅拌反应混合物2.5小时。在完成后，通过在搅拌下缓慢添加饱和Na2S2O3溶液(50mL)来淬灭反应混合物。在真空中浓缩反应混合物以去除EtOH。将残余物倒入100mL水中并且用1M HCl酸化直到pH＝7。混合物用EA(2×200mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(10.0g，91％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.89(s，1H)，7.56(s，2H)，7.47-7.31(m，5H)，6.91(t，J＝2.0Hz，1H)，6.88(t，J＝2.0Hz，1H)，6.85(s，2H)，6.25(t，J＝2.0Hz，1H)，5.07(s，2H)，3.72(s，3H)，2.46(s，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 412.0(M+H)+。
步骤4-7-(3-苯甲氧基-5-甲氧基-苯氨基)-5-甲基硫基-咪唑[1，2-c]嘧啶-8-甲 酰胺
向4-氨基-6-(3-苯甲氧基-5-甲氧基-苯氨基)-2-甲基硫基嘧啶-5-甲酰胺(8.00g，19.4mmol)于DMF(50mL)中的混合物中添加2-氯乙醛(11.4g，58.3mmol，9.39mL，40％水溶液)的溶液。在60℃下搅拌反应混合物8小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物以去除DMF。通过硅胶色谱(DCM∶MeOH＝80∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.30g，27％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.04(s，1H)，10.04(s，1H)，7.48-7.33(m，7H)，6.94-6.92(m，1H)，6.88-6.85(m，1H)，6.34(t，J＝2.0Hz，1H)，5.74(s，1H)，5.07(s，2H)，3.81(s，3H)，2.80(s，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 436.0(M+H)+。
步骤5-7-((3-羟基-5-甲氧苯基)氨基)-5-(甲硫基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-甲酰胺
在氮气气氛下向7-(3-苯甲氧基-5-甲氧基-苯氨基)-5-甲基硫基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-8-甲酰胺(2.30g，5.28mmol)于DCM(150mL)中的溶液中添加BCl3于DCM(1M，42.2mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物12h。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。通过硅胶色谱(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.42g，70％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.98(s，1H)，7.76(d，J＝1.6Hz，1H)，7.55(d，J＝1.6Hz，1H)，6.67(d，J＝2.0Hz，1H)，6.64(d，J＝2.0Hz，1H)，6.10(d，J＝2.0Hz，1H)，3.71(s，3H)，2.80(s，3H)。
7-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯氨基)-5-甲基硫基-咪唑[1，2-c]嘧啶-8-甲酰胺(中 间物FA)
Figure BPA0000292776530006981
步骤1-2，6-二甲氧基-4-硝基-酚
向2，6-二甲氧基苯酚(5.00g，32.4mmol)于THF(50mL)中的溶液逐滴添加亚硝酸叔丁酯(10.0g，97.3mmol)。然后在室温下搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(3.73g，58％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(s，2H)，6.06(s，1H)，3.91(s，6H)。
步骤2-2-苯甲氧基-1，3-二甲氧基-5-硝基-苯
在室温下向2，6-二甲氧基-4-硝基-酚(8.00g，40.2mmol)于丙酮(100mL)中的溶液中添加K2CO3(11.1g，80.3mmol)和KI(667mg，4.02mmol)。在室温下搅拌悬浮液1小时。然后将溴甲基苯(10.3g，60.3mmol)逐滴添加到混合物中。然后将反应混合物加热到60℃并且搅拌12小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物以去除丙酮。残余物用水(100mL)稀释并且用EA(3×150mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(8.62g，74％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(s，2H)，7.45(d，J＝6.8Hz，2H)，7.39-7.27(m，3H)，5.14(s，2H)，3.91(s，6H)。
步骤3-4-苯甲氧基-3，5-二甲氧基-苯胺
向2-苯甲氧基-1，3-二甲氧基-5-硝基-苯(8.62g，29.8mmol)于H2O(50mL)和EtOH(170mL)的混合溶剂中的溶液中添加Fe(16.6g，298mmol)，然后添加NH4Cl(15.9g，298mmol)。然后在氮气下在75℃下搅拌反应混合物1.5小时。在完成后，混合物用MeOH(150mL)稀释，通过硅藻土垫过滤并且用MeOH(80mL)洗涤。浓缩滤液，并且残余物用H2O(100mL)洗涤并且用EA(2×150mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈黑棕色油状的标题化合物(7.27g，94％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 260.0(M+H)+。
步骤4-4-(4-苯甲氧基-3，5-二甲氧基-苯氨基)-6-氯-2-甲基硫基-嘧啶-5-甲腈
向4，6-二氯-2-甲基硫基-嘧啶-5-甲腈(6.17g，28.0mmol)和4-苯甲氧基-3，5-二甲氧基-苯胺(7.27g，28.0mmol)于THF(150mL)中的溶液逐滴添加DIPEA(5.44g，42.1mmol)。在室温下搅拌反应混合物15小时。在完成后，将反应混合物用水(150mL)稀释并且过滤。然后滤饼在真空中干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(9.49g，76％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 464.9(M+Na)+。
步骤5-4-氨基-6-(4-苯甲氧基-3，5-二甲氧基-苯氨基)-2-甲基硫基-嘧啶-5-甲 腈
向4-(4-苯甲氧基-3，5-二甲氧基-苯氨基)-6-氯-2-甲基硫基-嘧啶-5-甲腈(4.49g，10.1mmol)于THF(50mL)中的混合物中添加NH3·H2O(7.11g，203mmol)。然后将反应混合物加热到70℃并且在高压釜下搅拌17小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到残余物。残余物用DCM湿磨，得到呈黄色固体状的标题化合物(3.74g，87％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54-7.48(m，2H)，7.41-7.30(m，3H)，6.88(s，1H)，6.84(s，2H)，5.35(s，2H)，5.02(s，2H)，3.85(s，6H)，2.50(s，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 424.0(M+H)+。
步骤6-4-氨基-6-(4-苯甲氧基-3，5-二甲氧基-苯氨基)-2-甲基硫基-嘧啶-5-甲 酰胺
在0℃下向4-氨基-6-(4-苯甲氧基-3，5-二甲氧基-苯氨基)-2-甲基硫基-嘧啶-5-腈(5.60g，13.2mmol)于DMSO(30mL)和EtOH(30mL)中的溶液中添加H2O2(7.50g，66.1mmol，30％溶液)和NaOH(5M，13.2mL，20％溶液)。在室温下搅拌反应混合物3小时。在完成后，将反应混合物用饱和Na2SO3淬灭。然后通过硅藻土垫过滤混合物。此后，滤饼用H2O(3×50mL)洗涤并且干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(5.70g，98％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.82(s，1H)，7.54(s，2H)，7.46(d，J＝6.8Hz，2H)，7.41-7.28(m，3H)，6.95(s，2H)，6.83(s，2H)，4.85(s，2H)，3.76(s，6H)，2.45(s，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 442.1(M+H)+。
步骤7-7-(4-苯甲氧基-3，5-二甲氧基-苯氨基)-5-甲基硫基-咪唑[1，2-c]嘧啶- 8-甲酰胺
在氮气气氛下在60℃下加热4-氨基-6-(4-苯甲氧基-3，5-二甲氧基-苯氨基)-2-甲基硫基-嘧啶-5-甲酰胺(5.00g，11.3mmol)和2-氯乙醛(3.33g，17.0mmol)于DMF(20mL)中的混合物6小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(5.07g，96％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.88(s，1H)，10.00(s，1H)，7.42(d，J＝7.2Hz，2H)，7.32-7.22(m，5H)，6.70(s，2H)，5.64(m，1H)，4.94(s，2H)，3.75(s，6H)，2.64(s，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 466.0(M+H)+。
步骤8-7-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯氨基)-5-甲基硫基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-8- 甲酰胺
向7-(4-苯甲氧基-3，5-二甲氧基-苯氨基)-5-甲基硫基-咪唑[1，2-c]嘧啶-8-甲酰胺(1.55g，3.33mmol)中添加HBr(22.4g，15mL，110mmol，40％溶液)。在氮气气氛下在50℃下搅拌反应混合物3小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到残余物。残余物用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1湿磨，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.20g，96％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 376.0(M+H)+。
5，7-二氯吡啶[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(中间物FB)
Figure BPA0000292776530007001
步骤1-N-叔丁氧基羰基-N-(2，6-二氯-4-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下用冰水浴将2，6-二氯吡啶-4-胺(28.0g，172mmol，CAS编号2587-02-2)于THF(400mL)中的溶液冷却到0℃。向此混合物中添加NaHMDS(1M，412mL)于THF中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物0.5h之后，添加(Boc)2O(82.5g，378mmol，86.8mL)于THF(1.2L)中的溶液并且然后去除冰水浴。然后在室温下搅拌反应混合物16小时。在完成后，反应混合物用饱和NH4Cl(1000mL)淬灭并且用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(42.0g，96％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.98(s，1H)，8.34(s，1H)，1.63(s，9H)，1.53(s，9H)。
步骤2-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，6-二氯-吡啶-3-甲酸叔丁酯
在-78℃下向LDA(2M，169mL)的溶液中添加N-叔丁氧基羰基-N-(2，6-二氯-4-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(35.0g，96.4mmol)于THF(600mL)中的溶液。在-78℃下搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，反应混合物用饱和NH4Cl淬灭，并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱(PE∶EA＝200∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(35.0g，100％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.99(s，1H)，8.35(s，1H)，1.64(s，9H)，1.54(s，9H)。
步骤3-4-氨基-2，6-二氯-吡啶-3-甲酸
向4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，6-二氯-吡啶-3-甲酸叔丁酯(35g，96.4mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加TFA(139g，1.22mol，90mL)。在65℃下搅拌反应混合物12h。在完成后，在真空中浓缩反应物，得到呈黄色固体状的标题化合物(31.0g，82％产率，TFA盐)。LCMS(ESI+)m/z 206.9(M+H)+。
步骤4-4-氨基-2，6-二氯-吡啶-3-羰基氯
在80℃下加热4-氨基-2，6-二氯-吡啶-3-甲酸(26.0g，81.0mmol，TFA)和SOCl2(164g，1.38mol，100mL)的溶液15min。在完成后，将反应混合物在真空中浓缩，并且将标题化合物直接用于下一步骤中。LCMS(M+1)+：221.0
步骤5-4-氨基-2，6-二氯-吡啶-3-甲酰胺
在0℃下向NH3/THF(7M，50.1mL)的溶液中添加4-氨基-2，6-二氯-吡啶-3-羰基氯(5.30g，15.6mmol，TFA盐)于THF(100mL)中的溶液。然后使反应混合物升温到室温并且搅拌12h。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。通过硅胶色谱(DCM∶MeOH＝50∶1到10∶1)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.00g，58％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.99(s，1H)，7.72(s，1H)，6.61(s，1H)，6.59(s，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 205.9(M+H)+。
步骤6-5，7-二氯吡啶[4 3-d]嘧啶-4(3H)-酮
将4-氨基-2，6-二氯-吡啶-3-甲酰胺(3.00g，14.6mmol)与原甲酸三乙酯(53.4g，360mmol，60mL)的混合物加热到150℃持续3小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，并且残余物用PE/EA＝1∶1(5mL)湿磨，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.0g，64％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.83(s，1H)，8.33(s，1H)，7.72(s，1H)。
甲烷磺酸2-[2-[2-[2-[2-(苯甲氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基] 乙基酯(中间物FC)
Figure BPA0000292776530007011
在0℃下向N-[2-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸苯甲酯(500mg，1.35mmol，中间物AJ)于二氯甲烷(6mL)中的溶液中添加三乙胺(273mg，2.70mmol，374μL)和MsCl(185mg，1.62mmol，125μL)。在室温下搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用水(100mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。然后合并的有机层经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，得到呈淡黄色油状的标题化合物(600mg，98％产率)。
甲烷磺酸3-氧代-1-苯基-2，7，10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-基酯(中间物FD)
Figure BPA0000292776530007021
步骤1-N-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸苯甲酯
向2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙醇(3.50g，23.5mmol，CAS编号6338-55-2)于CH3CN(30mL)和H2O(30mL)中的溶液中添加CbzCl(4.80g，28.1mmol)和NaHCO3(5.91g，70.4mmol)。在室温下搅拌反应混合物12小时。在完成后，反应混合物用水(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1到1∶1)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(5.00g，75％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.29(m，5H)，5.47(s，1H)，5.11(s，2H)，3.71(s，2H)，3.65-3.56(m，8H)，3.43-3.37(m，2H)。
步骤2-甲烷磺酸3-氧代-1-苯基-2，7，10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-基酯
在0℃下向N-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]氨基甲酸苯甲酯(2.00g，7.06mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加TEA(2.14g，21.2mmol，2.94mL)和MsCl(1.05g，9.18mmol，710μL)。然后使反应混合物升温到室温并且搅拌0.5小时。在完成后，反应混合物用饱和柠檬酸(5mL)淬灭，并且用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(2.4g，94％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.31(m，5H)，5.24(s，1H)，5.11(s，2H)，4.38-4.34(m，1H)，4.38-4.34(m，1H)，3.76(dd，J＝3.6，5.2Hz，2H)，3.67-3.64(m，2H)，3.64-3.60(m，2H)，3.59-3.54(m，2H)，3.40(q，J＝5.2Hz，2H)，3.02(s，3H)。
N-[2-[(2，5-二氯嘧啶-4-基)氨基]-5-甲氧基-苯基]甲磺酰胺(中间物FE)
Figure BPA0000292776530007031
步骤1-1-苯甲氧基-2-甲氧基-4-甲基-苯
在氮气气氛下向2-甲氧基-4-甲基-酚(25.0g，180mmol)于丙酮(460mL)中的混合物中添加K2CO3(62.5g，452mmol)和BnBr(46.4g，271mmol)。在50℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，过滤反应混合物并且在真空中浓缩以去除丙酮。残余物用水(100mL)稀释并且用EA(2×200mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(40.0g，96％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49-7.43(m，2H)，7.42-7.27(m，3H)，6.83-6.73(m，2H)，6.69-6.63(m，1H)，5.15(s，2H)，3.90(s，3H)，2.32(s，3H)。
步骤2-1-苯甲氧基-2-甲氧基-4-甲基-5-硝基-苯
将1-苯甲氧基-2-甲氧基-4-甲基-苯(17.5g，76.6mmol)于HOAc(60mL)中的搅拌混合物冷却到4-6℃并且逐滴添加浓HNO3(49.0g，778mmol)于HOAc(17mL)中的混合物。在4-6℃下搅拌反应混合物3小时。在完成后，将反应混合物倒入100mL冰-H2O混合物中。过滤混合物并且用水洗涤固体沉淀物。在真空中干燥固体，得到呈黄色固体状的标题化合物(20.0g，95％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73(s，1H)，7.49-7.33(m，5H)，7.09(s，1H)，5.17(s，2H)，3.90(s，3H)，2.54(s，3H)。
步骤3-5-苯甲氧基-4-甲氧基-2-甲基-苯胺
向1-苯甲氧基-2-甲氧基-4-甲基-5-硝基-苯(10.0g，36.5mmol)于MeOH(100mL)和H2O(60mL)中的混合物中添加Fe(26.5g，475mmol)和NH4Cl(25.4g，475mmol)。在65℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，将反应混合物过滤并且在真空中浓缩以去除MeOH。残余物用水(50mL)稀释，并且用饱和NaHCO3(20mL)中和直到pH＝8-9。残余物用水(30mL)稀释并且用EA(2×100mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.60g，17％产率)。LC-MS(ESI+)m/z244.1(M+H)+。
步骤4-N1-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-4-甲氧基-苯-1，2-二胺
在0℃下搅拌4-甲氧基苯-1，2-二胺(25.0g，180mmol)和DIPEA(28.0g，217mmol)于IPA(150mL)中的混合物。然后逐滴添加2，4，5-三氯嘧啶(33.1g，180mmol)，并且使混合物升温到室温并且搅拌1小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物以去除IPA。残余物用水(50mL)稀释并且用EA(2×100mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈淡色固体状的标题化合物(44.0g，85％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 284.9(M+H)+。
步骤5-N-[2-[(2，5-二氯嘧啶-4-基)氨基]-5-甲氧基-苯基]甲磺酰胺
在0℃下向N1-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-4-甲氧基-苯-1，2-二胺(8.00g，28.0mmol)于吡啶(20mL)中的混合物中添加MsCl(3.54g，30.8mmol)。然后使反应混合物升温到室温并且搅拌4小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈淡色固体状的标题化合物(7.00g，68％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 362.9(M+H)+。
2-甲氧基-4-甲基-5-硝基-酚(中间物FF)
Figure BPA0000292776530007041
向1-苯甲氧基-2-甲氧基-4-甲基-5-硝基-苯(5.00g，18.3mmol，通过中间物FE的步骤1-2合成)于DCM(60mL)中的混合物中添加BCl3·DCM(1.0M，91mL)。然后在室温下搅拌反应混合物8小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。用饱和NaHCO3(150mL)洗涤反应混合物并且用DCM(3×100mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(2.80g，83％产率)。LC-MS(ESI+)m/z184.1(M+H)+。
2，3-二甲氧基-5-硝基苯酚(中间物FG)
Figure BPA0000292776530007042
步骤1-2，3-苯磺酸二甲氧基苯基酯
在0℃下向2，3-二甲氧基苯酚(10.0g，64.8mmol，8.47mL)于二氯甲烷(200mL)中的溶液中添加三乙胺(13.1g，129mmol，17.9mL)。然后在0℃下逐滴添加苯磺酰氯(13.7g，77.8mmol，9.96mL)历时1小时。然后使混合物升温到室温并且搅拌15小时。在完成后，反应混合物用水(700mL)稀释，并且然后用二氯甲烷(4×250mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×250mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(17.0g，89％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(t，J＝7.2Hz，2H)，7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45(t，J＝8.0Hz，2H)，6.89-6.87(m，1H)，6.78-6.75(m，2H)，3.75(s，3H)，3.61(s，3H)。
步骤2-苯磺酸2，3-二甲氧基-5-硝基苯基酯
在0℃下向苯磺酸(2，3-二甲氧基苯基)(17.0g，57.7mmol)于乙酸(340mL)中的溶液中逐滴添加亚硝隐青酸(17.0g，57.7mmol，61.2mL)历经1小时。然后使混合物升温到室温并且搅拌15小时。在完成后，反应混合物用水50mL稀释，并且用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1到20∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(17.0g，86％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(t，J＝5.2Hz，1H)，7.74(d，J＝4.8Hz，1H)，7.63-7.61(m，5H)，3.96(s，3H)，3.88(s，3H)。
步骤3-2，3-二甲氧基-5-硝基苯酚
向苯磺酸(2，3-二甲氧基-5-硝基-苯基)(2.80g，8.25mmol)于甲醇(28.2mL)中的溶液中添加20％氢氧化钾溶液(16.89mL)。在50℃下搅拌混合物4小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物以去除甲醇。残余物用水(50mL)稀释，并且用HCl酸化直到pH＝5到6。然后过滤混合物，并且收集固体沉淀物并且在真空中干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(1.40g，85％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(d，J＝2.8Hz，1H)，7.34(d，J＝2.8Hz，1H)，5.94(s，1H)，3.95(s，3H)，3.83(s，3H)。
(±)-2-乙基-4-[5-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (中间物FH)
Figure BPA0000292776530007061
步骤1-(±)-4-(5-乙酰基-2-吡啶基)-2-乙基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向1-(6-氯-3-吡啶基)乙酮(4.00g，24.9mmol；CAS编号36357-38-7)于ACN(8mL)中的溶液中添加DIPEA(9.67g，74.8mmol)和(±)-2-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.41g，29.9mmol；CAS编号393781-71-0)。在85℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1到5∶1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(8.30g，100％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(d，J＝2.0Hz，1H)，8.03(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，6.58(d，J＝8.8Hz，1H)，4.34(d，J＝13.2Hz，1H)，4.27(d，J＝10.4Hz，1H)，4.13(q，J＝7.2Hz，1H)，4.02(s，1H)，3.27(dd，J＝4.0，13.2Hz，1H)，3.20-3.04(m，2H)，2.51(s，3H)，1.63-1.50(m，2H)，1.49(s，9H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2-(±)-1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-5-苯基-吡唑-4-甲酸乙酯
将(±)-4-(5-乙酰基-2-吡啶基)-2-乙基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8.30g，24.9mmol)和1，1-二甲氧基-N，N-二甲基-甲胺(29.7g，249mmol)的混合物加热到110℃持续14小时。LCMS显示起始物质保留，因此然后将反应物再加热到120℃持续22小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1到乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(7.70g，80％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.73(d，J＝2.4Hz，1H)，8.07(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.79(d，J＝12.4Hz，1H)，6.59(d，J＝8.8Hz，1H)，5.66(d，J＝12.4Hz，1H)，4.31-4.21(m，2H)，4.12(q，J＝7.2Hz，1H)，3.99(d，J＝10.4Hz，1H)，3.49(s，1H)，3.24-2.97(m，8H)，1.67-1.52(m，2H)，1.49(s，9H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤3-(±)-2-乙基-4-[5-(2-硫基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(±)-4-[5-[(Z)-3-(二甲氨基)丙-2-烯酰基]-2-吡啶基]-2-乙基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7.70g，19.8mmol)于乙醇(80mL)中的溶液中添加硫脲(3.02g，39.6mmol)和NaOMe(2.68g，49.6mmol)。在78℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(7.90g，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 401.9(M+H)+。
步骤4-(±)-2-乙基-4-[5-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁 酯
向(±)-2-乙基4-[5-(2-巯基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7.90g，19.7mmol)和碘甲烷(11.2g，78.7mmol)于THF(80mL)中的溶液中添加NaOH(1M，29.5mL)。在室温下搅拌反应混合物5小时。在完成后，反应混合物用水(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1到二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(7.70g，94％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.90(d，J＝2.0Hz，1H)，8.45(d，J＝5.2Hz，1H)，8.22(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.24(d，J＝5.2Hz，1H)，6.66(d，J＝8.8Hz，1H)，4.31(d，J＝13.2Hz，1H)，4.25(d，J＝11.6Hz，1H)，4.18-4.08(m，1H)，4.03(s，1H)，3.25(dd，J＝4.0，13.2Hz，1H)，3.21-3.02(m，2H)，2.63(s，3H)，1.70-1.64(m，1H)，1.55(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，1.50(s，9H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤5-(±)-2-乙基-4-[5-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔 丁酯
向(±)-2-乙基-4-[5-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.85g，9.26mmol)于丙酮(15.0mL)中的溶液中添加H2O2(5.90g，52.0mmol)和二氧化二钠(二氧代)钨-二水合物(306mg，926μmol)。在40℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，反应混合物用饱和Na2SO4(20mL)淬灭并且用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(4.00g，97％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.93(d，J＝2.0Hz，1H)，8.78(d，J＝5.6Hz，1H)，8.31(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，7.74(d，J＝5.6Hz，1H)，6.69(d，J＝8.8Hz，1H)，4.37(d，J＝13.4Hz，1H)，4.29(d，J＝8.8Hz，1H)，4.19-3.99(m，2H)，3.41(s，3H)，3.30(dd，J＝3.6，13.2Hz，1H)，3.21-3.08(m，2H)，1.69-1.61(m，1H)，1.53(d，J＝7.2Hz，1H)，1.50(s，9H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H)。
4-[3-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基) 氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]吡唑-1-基]苯甲酸(中间物FI)
Figure BPA0000292776530007081
步骤1-[4-氨基-1-(4-溴苯基)吡唑-3-基]甲醇
向1-(4-溴苯基)-4-硝基-吡唑-3-甲酸乙酯(3.70g，10.8mmol，通过中间物CL的步骤1-2合成)于THF(30.0mL)中的溶液中添加LiBH4(1.18g，54.3mmol)。在N2下在50℃下搅拌反应混合物3小时。在完成后，反应混合物用水(100mL)淬灭，在真空中浓缩以去除THF，并且过滤。收集滤饼并且在真空下干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.80g，61％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.72(s，1H)，7.69-7.62(m，4H)，5.07-5.03(m，1H)，4.51(d，J＝5.6Hz，2H)，4.16(s，2H)。
步骤2-4-[4-氨基-3-(羟基甲基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯
在N2下向[4-氨基-1-(4-溴苯基)吡唑-3-基]甲醇(1.60g，5.97mmol)于DMF(30.0mL)和MeOH(30.0mL)的混合溶剂中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(487mg，596μmol)和TEA(1.81g，17.9mmol，2.49mL)。将悬浮液在真空中脱气并且用CO吹扫若干次。在80℃下在CO(50psi)下搅拌混合物36小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型HPLC(0.1％，HCl)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(800mg，54％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.62(s，1H)，8.08(d，J＝8.8Hz，2H)，8.03-7.93(m，2H)，4.63(s，2H)，3.87(s，3H)。
步骤3-4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4- 羰基]氨基-3-(羟基甲基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯
向4-[4-氨基-3-(羟基甲基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(400mg，1.62mmol)和2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸(626mg，1.62mmol，中间物CM)于DMF(3.00mL)中的溶液中添加DIPEA(418mg，3.24mmol)。在25℃下搅拌反应混合物0.5小时。然后添加HATU(676mg，1.78mmol)。在25℃下搅拌所得反应混合物0.5小时。在完成后，反应混合物用水(15mL)淬灭，并且形成经过滤的白色固体沉淀。滤饼在真空中干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(920mg，92％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.08(s，1H)，8.90(s，1H)，8.66(d，J＝5.2Hz，1H)，8.10-8.04(m，2H)，8.02-7.96(m，2H)，7.73-7.70(m，2H)，7.83-7.75(m，1H)，4.91-4.87(m，2H)，4.80(d，J＝5.2Hz，2H)，3.87(s，3H)，1.53(s，9H)。
步骤4-4-[3-(叠氮甲基)-4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4- 吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]吡唑-1-基]苯甲酸甲酯
在0℃下向4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(羟基甲基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(500mg，810μmol)于THF(15.0mL)中的溶液中添加DPPA(334mg，1.22mmol)和DBU(308mg，2.03mmol)。在25℃下搅拌混合物3小时。在完成后，混合物用H2O(50mL)稀释，然后用DCM(3×30mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(520mg，70％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 642.3(M+H)+。
步骤5-4-[3-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟 乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]吡唑-1-基]苯甲酸甲酯
向4-[3-(叠氮甲基)-4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(520mg，810μmol)和(Boc)2O(265mg，1.22mmol)于MeOH(10.0mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg，810μmol)。在H2(15psi)下在25℃下搅拌混合物3小时。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩。通过反相(0.1％FA)纯化混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(500mg，86％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，9.05(s，1H)，8.95(s，1H)，8.64(d，J＝5.2Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.09(s，1H)，8.07(s，1H)，8.00(s，1H)，7.98(s，1H)，7.86(d，J＝5.2Hz，1H)，7.79(s，1H)，4.91(d，J＝8.8Hz，2H)，4.29(d，J＝6.8Hz，2H)，3.88(s，3H)，1.52(s，9H)，1.36(s，9H)。
步骤6-4-[3-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟 乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]吡唑-1-基]苯甲酸(8)-笔记本页面：EW7002- 283
向4-[3-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(160mg，223μmol)于THF(20.0mL)、H2O(5.00mL)和MeOH(5.00mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH(26.7mg，1.12mmol)。在25℃下搅拌混合物16小时。在完成后，混合物用1N HCl溶液酸化直到pH＝5。混合物用H2O(50mL)稀释，并且用EA(3×30mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(70.0mg，44％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 702.4(M+H)+。
2-[2-[2-[2-(4-碘苯氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙胺(中间物FJ)
Figure BPA0000292776530007101
步骤1-N-[2-[2-[2-[2-(4-碘苯氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔 丁酯
向4-碘苯酚(1g，4.55mmol)和甲烷磺酸2-[2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基酯(1.69g，4.55mmol，中间物AO)于DMF(15mL)中的溶液中添加K2CO3(1.57g，11.3mmol)，并且在100℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，混合物用H2O(30mL)稀释，然后用EA(2×40mL)萃取，并且有机相在真空中浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.00g，44％产率)。LC-MS(ESI+)m/z496.2(M+H)+。
步骤2-2-[2-[2-[2-(4-碘苯氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙胺
向N-[2-[2-[2-[2-(4-碘苯氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.9g，1.82mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，2.00mL)，并且在20℃下搅拌反应混合物20分钟。在完成后，在真空中浓缩残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(800mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 396.1(M+1)+。
2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧 基]乙氧基]乙醛(中间物FK)
Figure BPA0000292776530007111
步骤1-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙基氨基] 异吲哚啉-1，3-二酮
向2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙醇(1.80g，12.0mmol，CAS编号6338-55-2)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮(4.00g，14.4mmol，中间物R)于二恶烷(35.0mL)中的溶液中添加DIPEA(9.36g，72.3mmol)。在115℃下搅拌反应混合物20小时。在完成后，在真空中浓缩混合物以去除溶剂。通过硅胶色谱(PE∶EA＝1∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.90g，59％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(s，1H)，7.50(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.11(d，J＝7.2Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.57(t，J＝5.2Hz，1H)，4.96-4.85(m，1H)，3.77-3.67(m，8H)，3.64-3.59(m，2H)，3.48(q，J＝5.2Hz，2H)，2.92-2.70(m，3H)，2.62(s，1H)，2.17-2.08(m，1H)。
步骤2-2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨 基]乙氧基]乙氧基]乙醛(11)-笔记本页面：EW7002-288
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙基氨基]异吲哚啉-1，3-二酮(200mg，493μmol)于DCM(10.0mL)中的溶液中添加DMP(209mg，493μmol)。在25℃下搅拌混合物16小时。在完成后，混合物用DCM(30mL)稀释，并且用饱和Na2S2O3(2×30mL)和饱和NaHCO3(2×30mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(140mg，70％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.74(s，1H)，8.15(s，1H)，7.52(t，J＝7.6Hz，1H)，7.14(d，J＝7.2Hz，1H)，6.97-6.90(m，1H)，6.57-6.49(m，1H)，4.97-4.89(m，1H)，3.83-3.65(m，10H)，2.17-2.11(m，1H)，1.91-1.87(m，1H)，1.87-1.83(m，1H)，1.31-1.03(m，1H)。
5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(中 间物FL)
Figure BPA0000292776530007121
向5-溴异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(1.20g，4.02mmol，CAS编号201940-08-1)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1，3，2-二氧硼戊烷(1.12g，4.43mmol)于DMSO(20.0mL)中的溶液中添加KOAc(1.18g，12.0mmol)和Pd(PPh3)4(139mg，120μmol)。在N2下在80℃下搅拌混合物16小时。在完成后，混合物用H2O(50mL)稀释，并且用EA(3×30mL)萃取。有机层用盐水(3×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。混合物通过制备型HPLC(保留相(0.1％FA))纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(500mg，36％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(s，1H)，7.32-7.29(m，1H)，7.25(d，J＝7.6Hz，1H)，4.74-4.66(m，4H)，1.54(s，9H)，1.37(s，12H)。
5-[4-氨基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(中间物FM)
Figure BPA0000292776530007122
步骤1-硼酸(2-叔丁氧基羰基异吲哚啉-5-基)
向5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(500mg，1.45mmol，中间物FL)于THF(20.0mL)和H2O(4.00mL)的混合溶剂中的溶液中添加NaIO4(929mg，4.34mmol)。在25℃下搅拌混合物0.5小时。将HCl(3M，965μL)添加到混合物中；并且在25℃下搅拌混合物1.5小时。在完成后，混合物用H2O(30mL)稀释，并且用EA(3×30mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。混合物通过制备型HPLC(反相(0.1％FA))纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(260mg，68％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05(s，2H)，7.72(s，1H)，7.70(s，1H)，7.29(t，J＝6.4Hz，1H)，4.64-4.53(m，4H)，1.46(s，9H)。
步骤2-5-[4-硝基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯
向4-硝基-3(三氟甲基)-1H-吡唑(378mg，2.09mmol，通过中间物DE的步骤1合成)、(2-叔丁氧基羰基异吲哚啉-5-基)硼酸(660mg，2.51mmol)于DCM(20.0mL)中的溶液中添加Cu(OAc)2(569mg，3.14mmol)和吡啶(661mg，8.36mmol)。在O2(15psi)下在25℃下搅拌混合物12小时。在完成后，将混合物在真空中浓缩然后用NH3·H2O(5mL)洗涤，过滤并且在真空中干燥固体。再次用MeOH(5mL)湿磨混合物，然后过滤并且在真空中干燥固体，得到呈白色固体状的标题化合物(400mg，48％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.86(d，J＝6.8Hz，1H)，7.93(d，J＝12.8Hz，1H)，7.90-7.85(m，1H)，7.59-7.52(m，1H)，4.71-4.60(m，4H)，1.47(s，9H)。
步骤3-5-[4-氨基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(7)-笔记本 页面：EW7002-281
向5-[4-硝基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(260mg，652μmol)于DCM(10.0mL)和MeOH(10.0mL)的混合溶剂中的溶液中添加Pd/C(50.0mg)。然后在H2(15psi)下在25℃下搅拌反应混合物16小时。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(240mg，80％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 369.2(M+H)+。
4-(4-氨基丁基氨基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物FN)
Figure BPA0000292776530007131
步骤1-N-[4-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]丁 基]氨基甲酸叔丁酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(1.50g，5.43mmol，中间物R)和N-(4-氨基丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.02g，5.43mmol，CAS编号33545-98-1)于二恶烷(15mL)中的溶液中添加DIPEA(2.81g，23mmol)。在115℃下搅拌反应混合物24小时。在完成后，在真空中浓缩混合物以去除溶剂。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.96g，40％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 445.2(M+H)+。
步骤2-4-(4-氨基丁基氨基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[4-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(0.96g，2.16mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，10mL)。在25℃下搅拌反应混合物3小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.82g，100％产率，HCl)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤。LC-MS(ESI+)m/z 345.1(M+H)+。
N-(3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间物FO)
Figure BPA0000292776530007141
在-70℃下向DMSO(2.23g，28.53mmol，2.23mL，2.5当量)于DCM(15mL)中的溶液逐滴添加(COCl)2(2.90g，22.8mmol)于DCM(10mL)中的溶液。在-70℃下搅拌混合物10分钟。然后将N-(3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.00g，11.4mmol，CAS编号58885-58-8)于DCM(15mL)中的溶液缓慢添加到以上混合物中。在-70℃下搅拌50分钟之后，添加TEA(6.93g，68.5mmol)并且在-70℃下搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，混合物用水(30mL)淬灭并且分离。用DCM(2×30mL)萃取水相。然后将有机相合并且用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(1.70g，86％产率)。残余物不经进一步纯化即直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.80(s，1H)，5.01-4.87(m，1H)，3.41(q，J＝6.0Hz，2H)，2.70(t，J＝6.0Hz，2H)，1.42(s，9H)。
4-[4-(3-氨基丙基氨基)丁基氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二 酮(中间物FP)
Figure BPA0000292776530007151
步骤1-N-[3-[4-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨 基]丁基氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-(3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.10g，577μmol，中间物FO)和4-(4-氨基丁基氨基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(264mg，693μmol，HCl，中间物FN)于THF(20mL)中的溶液中添加KOAc(113mg，1.15mmol)。一小时后，将NaBH(OAc)3(245mg，1.15mmol)添加到以上混合物中。在25℃下搅拌反应混合物72小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。通过反相(0.1％HCl条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(60.0mg，21％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 502.1(M+H)+。
步骤2-4-[4-(3-氨基丙基氨基)丁基氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[3-[4-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]丁基氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(60.0mg，120μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4mL)。在25℃下搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(50.0mg，95％产率，HCl)。残余物不经进一步纯化即直接用于下一步骤。LC-MS(ESI+)m/z 402.1(M+H)+。
N-[3-[4-(氨基甲基)咪唑-1-基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(中间物FQ)
Figure BPA0000292776530007161
步骤1-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
向1H-咪唑-4-甲酸(5.00g，44.6mmol，CAS编号1072-84-0)于MeOH(50mL)中的混合物中添加SOCl2(10.6g，89.2mmol，6.47mL)。在70℃下搅拌反应混合物16小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(5.60g，99％产率)。残余物不经进一步纯化即直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.29-9.25(m，1H)，8.37(s，1H)，3.87(s，3H)。
步骤2-1-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基1咪唑-4-甲酸甲酯
向1H-咪唑-4-甲酸甲酯(3.10g，24.5mmol)于ACN(50mL)中的的混合物中添加K2CO3(11.2g，81.1mmol)和N-(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(11.7g，49.1mmol，CAS编号83948-53-2)。在25℃下搅拌反应混合物16小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝5∶1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(4.00g，57％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02(s，1H)，7.83(s，1H)，7.00(s，1H)，4.10-4.08(m，2H)，3.80(s，3H)，2.99-2.88(m，2H)，1.90-1.88(m，2H)，1.45(s，9H)。
步骤3-N-[3-[4-(羟基甲基)咪唑-1-基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向1-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]咪唑-4-甲酸甲酯(3.00g，10.5mmol)于THF(50mL)中的混合物中添加LiAlH4(602mg，15.8mmol)。在20℃下搅拌反应混合物2小时。在完成后，将反应混合物在0℃下用水(3mL)和NaOH溶液(15％，5mL)淬灭，然后添加Na2SO4(20g)。然后过滤混合物并且在真空中浓缩滤液，得到呈无色油状的标题化合物(2.50g，92％产率)。残余物不经进一步纯化即直接用于下一步骤。LC-MS(ESI+)m/z 256.2(M+H)+。
步骤4-N-[3-[4-(叠氮甲基)咪唑-1-基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(6)-笔记本页面： EW5435-653
在0℃下向N-[3-[4-(羟基甲基)咪唑-1-基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.00g，3.92mmol)和DPPA(1.62g，5.88mmol，1.27mL)于THF(20mL)中的混合物中添加DBU(1.49g，9.79mmol，1.48mL)。在25℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物用水(10mL)稀释并且用EA(3×10mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈淡黄色油状的标题化合物(1.10g，100％产率)。残余物不经进一步纯化即直接用于下一步骤。LC-MS(ESI+)m/z 281.3(M+H)+。
步骤5-N-[3-[4-(氨基甲基)咪唑-1-基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[3-[4-(叠氮甲基)咪唑-1-基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.10g，3.92mmol)于MeOH(50mL)中的混合物中添加Pd/C(500mg，10wt％)。在H2(15Psi)气氛下在25℃下搅拌反应混合物3小时。在完成后，将反应混合物过滤并且在真空中浓缩，得到呈淡黄色油状的标题化合物(950mg，95％产率)。残余物不经进一步纯化即直接用于下一步骤。LC-MS(ESI+)m/z 255.3(M+H)+。
4-[2-[2-[2-(氨基甲基)-1-哌啶基]乙氧基]乙基氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶 基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物FR)
Figure BPA0000292776530007171
步骤1-N-[[1-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基] 氨基]乙氧基]乙基]-2-哌啶基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
向甲烷磺酸2-[2-[[2-(2，6二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙基酯(500mg，1.14mmol，通过实例184的步骤1-2合成)于CH3CN(20mL)中的溶液中添加N-(2-哌啶基甲基)氨基甲酸叔丁酯(488mg，2.28mmol，CAS编号141774-61-0)、NaHCO3(287mg，3.41mmol)和KI(18.9mg，114μmol)。在80℃下搅拌混合物16小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。通过反相闪蒸纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(450mg，71％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 558.4(M+H)+。
步骤2-4-[2-[2-[2-(氨基甲基)-1-哌啶基]乙氧基]乙基氨基]-2-(2，6-二氧代- 3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[[1-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙基]-2-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(450mg，807μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，4mL)。在20℃下搅拌混合物2小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(360mg，91％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 458.3(M+H)+。
4-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基]乙基氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲 哚啉-1，3-二酮(中间物FS)
Figure BPA0000292776530007181
步骤1-N-[2-(2-氧代乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
在-70℃下向DMSO(1.90g，24.4mmol)于DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加(COCl)2(2.47g，19.5mmol)于DCM(10mL)中的溶液。在此温度下搅拌混合物10分钟。然后将N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(2g，9.74mmol，CAS编号139115-91-6)于DCM(15mL)中的溶液缓慢添加到以上混合物中。在-70℃下搅拌50分钟之后，添加TEA(7.89g，78.0mmol)并且在-70℃下搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，混合物用水(30mL)淬灭并且分离。用DCM(2×30mL)萃取水相。然后将有机相合并且用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(1.30g，粗产物)。
步骤2-N-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基] 氨基]乙基氨基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向4-(2-氨基乙基氨基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(202mg，572μmol，HCl，中间物DJ)和N-[2-(2-氧代乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(90.0mg，443μmol)于THF(20mL)中的溶液中添加KOAc(102mg，1.04μmol)。一小时后，将NaBH(OAc)3(220mg，1.04mmol)添加到以上混合物中。在25℃下搅拌反应混合物17小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。通过反相(0.1％HCl条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(80.0mg，31％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 504.1(M+H)+。
步骤3-4-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氨基]乙基氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基) 异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙基氨基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(75.0mg，149μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(2mL)。在25℃下搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(65.0mg，99％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 404.1(M+H)+。
4-溴-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物FT)
Figure BPA0000292776530007191
步骤1-4-溴异苯并呋喃-1，3-二酮
在120℃下搅拌3-溴邻苯二甲酸(5.00g，20.4mmol，CAS编号116-69-8)于(Ac)2O(20.4mmol，20mL)中的溶液12小时。然后在25℃下搅拌反应混合物16小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(4.60mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z227.1(M+H)+。
步骤2-4-溴-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向4-溴异苯并呋喃-1，3-二酮(4.60g，20.2mmol)和3-氨基哌啶-2，6-二酮(3.67g，22.2mmol，HCl，CAS编号24666-56-6)于HOAc(40mL)中的溶液中添加KOAc(6.16g，62.8mmol)，在90℃下将反应混合物搅拌16小时。在完成后，将混合物冷却到25℃并且用冰水(800mL)稀释，并且然后在0℃下搅拌0.5小时。过滤反应混合物并且在真空中干燥滤饼，得到呈灰色固体状的标题化合物(6.8g，99％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.17(s，1H)，8.19-7.65(m，3H)，5.41-4.91(m，1H)，3.35(s，1H)，3.05-2.85(m，1H)，2.72-2.54(m，，2H)，2.09(s，1H)。
4-(3-氨丙基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物FU)
Figure BPA0000292776530007201
步骤1-N-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙-2-炔 基]氨基甲酸叔丁酯
向4-溴-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(1.00g，2.97mmol，中间物FT)和N-丙-2-炔基甲酸叔丁酯(598mg，3.86mmol，CAS编号92136-39-5)于DMF(6mL)中的溶液中添加TEA(5.40g，53.3mmol，7.43mL)、CuI(56.4mg，296μmol)和Pd(PPh3)2Cl2(208mg，296μmol)。在微波下在80℃下加热反应混合物30分钟。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物1.20g，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z434.0(M+Na)+。
步骤2-N-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙基]氨 基甲酸叔丁酯
向N-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙-2-炔基]氨基甲酸叔丁酯(520mg，1.26mmol)于THF(20mL)中的混合物中添加Pd(OH)2/C(150g，10重量％)和Pd/C(130mg，10重量％)。在H2(15Psi)气氛下在25℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，将反应混合物过滤并且在真空中浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(0.52g，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 438.3(M+Na)+。
步骤3-4-(3-氨丙基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[3-[2-(2，6-二氧代3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(520mg，1.25mmol)于DCM(3mL)中的混合物中添加HCl/二恶烷(4M，3mL)。在25℃下搅拌反应混合物2小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(520mg，99％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 316.1(M+H)+.
4-[3-(5-氨基戊基氨基)丙基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮 (中间物FV)
Figure BPA0000292776530007211
步骤1-N-[5-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-异吲哚啉-4-基]丙基氨基]戊 基]氨基甲酸叔丁酯
向4-(3-氨丙基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(445mg，1.27mmol，HCl，中间物FU)于THF(5mL)中的混合物中添加TEA(85.4mg，844μmol，117μL)和N-(5-氧代戊基)氨基甲酸叔丁酯(170mg，844μmol，中间物EK)和HOAc(76.0mg，1.27mmol，72.4μL)，然后添加NaBH(OAc)3(358mg，1.69mmol)。在N2气氛下在25℃下搅拌反应混合物5小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(200mg，47％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 501.4(M+H)+。
步骤2-4-[3-(5-氨基戊基氨基)丙基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3- 二酮
将N-[5-[3-[2-(2，6二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙基氨基]戊基]氨基甲酸叔丁酯(170mg，339μmol)于DCM(5mL)中的混合物添加HCl/二恶烷(4M，8mL)。在25℃下搅拌反应混合物1小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(170mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 401.2(M+H)+。
4-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(中间物FW)
Figure BPA0000292776530007221
步骤1-4-[4-(二苯亚甲基氨基)-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯
将4-[4-溴-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(O.15g，453μmol，通过中间物EB的步骤1-2合成)、二苯基甲亚胺(205mg，1.13mmol)、Pd(OAc)2(20.8mg，92.4μmol)、氧杂蒽膦(26.2mg，45.3μmol)和Cs2CO3(448mg，1.38mmol)于二恶烷(3mL)中的混合物脱气，并且用N2吹扫3次，并且然后在N2气氛下在120℃下将混合物搅拌3小时。在完成后，浓缩混合物，然后添加H2O(30mL)并且用EtOAc(3×30mL)萃取混合物。有机相经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.24g，50％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02-7.95(m，2H)，7.80-7.73(m，2H)，7.51-7.45(m，3H)，7.43-7.31(m，5H)，7.22-7.19(m，2H)，7.12-6.82(m，1H)，6.37(s，1H)，3.85(s，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 432.1(M+H)+。
步骤2-4-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯
向4-[4-(二苯亚甲基氨基)-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(215mg，498μmol)于THF(2mL)和MeOH(20mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(4M，124μL)。在25℃下搅拌混合物30分钟。在完成后，浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.20g，90％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 268.1(M+H)+。
4-[4-[[2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(二氟甲基) 吡唑-1-基]苯甲酸(中间物FX)
Figure BPA0000292776530007231
步骤1-4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰 基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯
将4-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(340mg，1.27mmol，中间物FW)、2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸(412mg，1.15mmol，来自中间物DF的步骤1-4)、HATU(484mg，1.27mmol)、DIPEA(411mg脱气，3.18mmol，554μL)于DMF(10mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次。然后在25℃下搅拌混合物6小时。在完成后，混合物用50mL H2O稀释并且然后过滤。滤饼在真空中干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(260mg，27％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 609.2(M+H)+。
步骤2-4-[4-[[2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(二氟 甲基)吡唑-1-基]苯甲酸
向4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(200mg，329μmol)于THF(5mL)和H2O(5mL)和MeOH(1mL)中的溶液中添加LiOH(39.4mg，1.64mmol)。在25℃下搅拌混合物6小时。在完成后，浓缩混合物，用H2O(50mL)稀释残余物并且添加1M HCl到pH＝5-6，用EA(3×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.13g，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 595.4(M+H)+。
N-甲基-N-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间物FY)
Figure BPA0000292776530007241
步骤1-2-[2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙氧基]乙酸乙酯
向N-(2-羟基乙基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(10g，57.0mmol)和Rh(OAc)2(630mg，2.85mmol)于DCM(100mL)中的溶液中逐滴添加2-重氮乙酸乙酯(13.0g，114mmol，CAS编号623-73-4)于DCM(200mL)中的溶液，并且在25℃下将混合物搅拌16小时。在完成后，反应混合物用水(50mL×4)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈淡黄色液体状的标题化合物(14.5g，97％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，4.09-4.04(m，2H)，3.71-3.59(m，2H)，3.46-3.38(m，2H)，2.92(s，3H)，1.44(s，9H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在0℃下在N2气氛下向2-[2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙氧基]乙酸乙酯(12.4g，47.4mmol)于THF(200mL)中的溶液中添加LiAlH4(2.76g，71.1mmol，98％纯度)。在20℃下搅拌反应混合物1小时。在完成后，混合物在0℃下用水(4mL)和NaOH水溶液(15％，4mL)淬灭，过滤并且经Na2SO4燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈无色液体状的标题化合物(9.40g，90％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.72-3.67(m，2H)，3.66-3.54(m，4H)，3.50-3.42(m，2H)，2.91(s，3H)，1.46(s，9H)。
步骤3-N-甲基-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(8.70g，39.6mmol)和3-溴基丙-1-炔(5.19g，43.6mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加TBAI(879mg，2.38mmol)、KI(987mg，5.95mmol)和KOH(2.62g，39.6mmol，85％)。在20℃下搅拌混合物16小时。在完成后，将反应混合物过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(PE∶EA＝3∶1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(4.20g，41％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.21(d，J＝2.4Hz，2H)，3.72-3.67(m，2H)，3.67-3.62(m，2H)，3.61-3.55(m，2H)，3.45-3.35(m，2H)，2.92(s，3H)，2.43(t，J＝2.4Hz，1H)，1.46(s，9H)。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[3-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙氧基]丙基]异吲 哚啉-1，3-二酮(中间物FZ)
Figure BPA0000292776530007251
步骤1-N-[2-[2-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基] 丙-2-炔氧基]乙氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
将4-溴-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(0.60g，1.78mmol，中间物FT)、CuI(33.9mg，178μmol)和Pd(PPh3)2Cl2(125mg，178μmol)溶于微波管中。然后将N-甲基-N-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(458mg，1.78mmol，中间物FY)、TEA(3.24g，32.0mmol)和DMF(5mL)添加到以上试管中。混合物用N2脱气5分钟。在微波下在80℃下加热密封管30分钟。在完成后，过滤反应混合物并且在真空中浓缩滤液。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(460mg，43％产率，85％纯度)。LC-MS(ESI+)m/z536.3(M+Na)+。
步骤2-N-[2-[2-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙 氧基]乙氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[2-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(460mg，761μmol)于THF(5mL)中的溶液中添加Pd/C(0.2g，10重量％)和Pd(OH)2/C(0.2g，10重量％)。在H2(15Psi)下在25℃下搅拌反应混合物18小时。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(450mg，100％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 540.1(M+Na)+。
步骤3-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[3-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙氧基]丙 基]异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[2-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙氧基]乙氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(450mg，869μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，4mL)。在25℃下搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，在真空中浓缩残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(330mg，84％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 418.1(M+H)+。
5-溴-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物GA)
Figure BPA0000292776530007261
向3-氨基哌啶-2，6-二酮(7.98g，48.4mmol，HCl盐，CAS编号24666-56-6)、KOAc(13.4g，136mmol)于HOAc(200mL)中的溶液中添加5-溴苯并呋喃-1，3-二酮(10.0g，44.0mmol，CAS编号282-73-5)。然后将混合物加热到90℃并且搅拌12小时。在完成后，将混合物冷却到25℃并且用水(800mL)稀释，并且然后过滤，得到滤饼。将滤饼在DCM(20mL)中搅拌1小时并且过滤，得到滤饼。在真空中干燥滤饼，得到呈蓝色固体状的标题化合物(9.00g，60％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.15(s，1H)，8.15(d，J＝1.2Hz，1H)，8.10(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，5.17(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，2.95-2.83(m，1H)，2.65-2.52(m，2H)，2.11-2.00(m，1H)。
4-氨基-1-[4-(羟基甲基)苯基]吡唑-3-甲酰胺(中间物GB)
Figure BPA0000292776530007262
步骤1-1-[4-(羟基甲基)苯基]-4-硝基-吡唑-3-甲酸甲酯
向4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(8.00g，38.5mmol，HCl盐，中间物HL)、[4-(羟基甲基)苯基]硼酸(7.03g，46.2mmo]，CAS编号59016-93-2)和吡啶(18.2g，231mmol)于DCM(130mL)中的混合物中添加Cu(OAc)2(8.40g，46.2mmol)。在O2(15psi)下在25℃下搅拌混合物16小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到残余物。通过硅胶色谱(PE∶EA＝1∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(4.00g，36％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.68(s，1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，2H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，5.37(t，J＝5.6Hz，1H)，4.57(d，J＝5.6Hz，2H)，3.94(s，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 300.0(M+Na)+。
步骤2-1-[4-(羟基甲基)苯基]-4-硝基-吡唑-3-甲酰胺
向1-[4-(羟基甲基)苯基]-4-硝基-吡唑-3-甲酸甲酯(2.30g，7.72mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加于密封管中的NH3·H2O(22.7g，194mmol，30％w/w)。在80℃下搅拌混合物16小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.20g，97％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.60(s，1H)，8.19(s，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，3H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，5.37(s，1H)，4.56(d，J＝2.4Hz，2H)。
步骤3-4-氨基-1-[4-(羟基甲基)苯基]吡唑-3-甲酰胺
在N2下向1-[4-(羟基甲基)苯基]-4-硝基-吡唑-3-甲酰胺(1.60g，6.10mmol)于MeOH(120mL)中的溶液中添加Pd/C(0.8g，10％w/w)。将悬浮液在真空中脱气并且用H2吹扫三次。在20℃下在H2(15psi)下搅拌混合物40分钟。在完成后，过滤反应混合物并且在真空中浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.40g，91％产率)；LC-MS(ESI+)m/z 233.1(M+H)+。
N-[4-[4-[[3-氨基甲酰基-1-(4-甲酰基苯基)吡唑-4-基]氨基甲酰基]恶唑-2- 基]-2-吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间物GC)
Figure BPA0000292776530007271
步骤1-N-[4-[4-[[3-氨基甲酰基-1-[4-(羟基甲基)苯基]吡唑-4-基]氨基甲酰 基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯
向2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸(1.24g，3.44mmol，来自中间物DF的步骤1-4)于DMF(25mL)中的溶液中添加DIPEA(1.67g，12.9mmol)、HATU(1.96g，5.17mmol)和4-氨基-1-[4-(羟基甲基)苯基]吡唑-3-甲酰胺(1.00g，4.31mmol，中间物GB)。在20℃下搅拌混合物2小时。在完成后，将反应混合物用水(80mL)稀释，过滤，得到滤饼，将滤饼在真空中干燥，得到呈棕色固体状的标题化合物(1.50g，60％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 574.1(M+H)+。
步骤2-N-[4-[4-[[3-氨基甲酰基-1-(4-甲酰基苯基)吡唑-4-基]氨基甲酰基]恶 唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯
向N-[4-[4-[[3-氨基甲酰基-1-[4-(羟基甲基)苯基]吡唑-4-基]氨基甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，2.62mmol)于THF(300mL)中的溶液中添加DMP(1.22g，2.88mmol)，并且在20℃下搅拌混合物16小时。在完成后，在25℃下用饱和Na2S2O3(20mL)和饱和NaHCO3(20mL)淬灭反应混合物。然后搅拌此反应混合物30分钟，然后用CH2Cl2(80mL×3)萃取。过滤合并的有机层并且在真空中浓缩，得到呈灰色固体状的标题化合物(1g，67％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.04(s，1H)，10.04(s，1H)，9.09(s，2H)，8.60(d，J＝5.2Hz，1H)，8.25-8.23(m，3H)，8.17(s，1H)，8.07(d，J＝8.4Hz，2H)，7.81(br s，1H)，7.67(d，J＝4.8Hz，1H)，3.86(br d，J＝7.2Hz，2H)，1.52(s，9H)，1.20-1.16(m，1H)，0.46-0.35(m，2H)，0.25-0.22(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 572.1(M+H)+。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-[3-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙氧基]丙基]异吲 哚啉-13-二酮(中间物GD)
Figure BPA0000292776530007281
步骤1-N-[2-[2-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基] 丙-2-炔氧基]乙氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向5-溴-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(3.73g，11.0mmol，中间物GA)和N-甲基-N-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(3.70g，14.3mmol，中间物FY)于DMF(30mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(776mg，1.11mmol)、TEA(20.1g，199mmol)和CuI(210mg，1.11mmol)。在微波下在80℃下加热混合物30分钟。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到残余物。通过硅胶色谱(PE∶EA＝1∶1)纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(5.50g，96％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)，7.91(s，1H)，7.87-7.78(m，2H)，4.99(dd，J＝5.6，12.4Hz，1H)，4.48(s，2H)，3.80-3.73(m，2H)，3.71-3.66(m，2H)，3.65-3.58(m，2H)，3.45-3.35(m，2H)，2.98-2.94(m，1H)，2.93(s，3H)，2.88-2.70(m，2H)，2.21-2.13(m，1H)，1.46(s，9H)。
步骤2-N-[2-[2-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]丙 氧基]乙氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(19)-笔记本页面：EW5417-733
在N2气氛下向N-[2-[2-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.00g，1.95mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加Pd/C(0.30g，10％w/w)和Pd(OH)2/C(0.30g，10％w/w)。将悬浮液在真空下脱气并且用H2吹扫三次。在20℃下在H2(15Psi)下搅拌混合物1小时。在完成后，过滤反应混合物并且在真空中浓缩滤液，得到呈棕色油状的标题化合物(0.95g，95％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.59(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，5.02(dd，J＝5.2，13.6Hz，1H)，3.67-3.55(m，6H)，3.48(t，J＝6.0Hz，2H)，3.44-3.36(m，2H)，2.92(s，3H)，2.91-2.89(m，1H)，2.88-2.85(m，2H)，2.84-2.68(m，2H)，2.19-2.11(m，1H)，2.00-1.91(m，2H)，1.46(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 540.3(M+Na)+。
步骤3-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-[3-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙氧基]丙 基]异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[2-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]丙氧基]乙氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.95g，1.84mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，12mL)。在20℃下搅拌混合物1小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(0.83g，99％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 418.3(M+H)+。
N-[3-氨基甲酰基-1-(4-甲酰基苯基)吡唑-4-基]-2-(4-吡啶基)恶唑-4-甲酰胺 (中间物GE)
Figure BPA0000292776530007301
步骤1-4-[3-氨基甲酰基-4-[[2-(4-吡啶基)恶唑-4-羰基]氨基]吡唑-1-基]苯甲 酸异丙氧基羰基酯
向4-[3-氨基甲酰基-4-[[2-(4-吡啶基)恶唑-4-羰基]氨基]吡唑-1-基]苯甲酸(500mg，1.20mmol，中间物EE)于THF(20mL)中的混合物中添加TEA(483mg，4.78mmol，665μL)和氯甲酸异丙酯(366mg，2.99mmol，414μL)。在-10℃下搅拌反应混合物2小时。在完成后，过滤反应混合物。将滤液不经进一步纯化而直接用于下一步骤，得到呈淡黄色油状物的标题化合物(600mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 505.0(M+H)+。
步骤2-N-[3-氨基甲酰基-1-[4-(羟基甲基)苯基]吡唑-4-基]-2-(4-吡啶基)恶 唑-4-甲酰胺
在0℃下向4-[3-氨基甲酰基-4-[[2-(4-吡啶基)恶唑-4-羰基]氨基]吡唑-1-基]苯甲酸异丙氧基羰基酯(600mg，1.19mmol)于H2O(5mL)和THF(50mL)中的混合物中添加LiBH4(155mg，7.14mmol)。在0℃下搅拌反应混合物2小时。在完成后，在搅拌下用水(30mL)淬灭反应混合物。然后用EA(3×50mL)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。残余物用DCM/PE(5mL/30mL)湿磨并且过滤，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(250mg，51％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 405.2(M+H)+。
步骤3-N-[3-氨基甲酰基-1-(4-甲酰基苯基)吡唑-4-基]-2-(4-吡啶基)恶唑-4- 甲酰胺
在0℃下向N-[3-氨基甲酰基-1-[4-(羟基甲基)苯基]吡唑-4-基]-2-(4-吡啶基)恶唑-4-甲酰胺(250mg，618μmol)于DCM(10mL)和THF(10mL)中的混合物中添加DMP(524mg，1.24mmol)。在0℃下搅拌反应混合物2小时。在完成后，将反应混合物用Na2S2O3(10mL)、NaHCO3(10mL)稀释并且搅拌30分钟。然后混合物用DCM(3×10mL)萃取，并且合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(230mg，92％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 403.2(M+H)+。
N-(环丙基甲基)-N-[4-[4-[[3-(二氟甲基)-1-(4-甲酰基苯基)吡唑-4-基]氨基 甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(中间物GF)
Figure BPA0000292776530007311
步骤1-4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰 基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸异丙氧基羰基酯
向4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸(250mg，420μmol，中间物FX)于THF(10mL)中的溶液中添加TEA(170mg，1.68mmol)和氯甲酸异丙酯(128mg，1.05mmol)。在-10℃下搅拌混合物1小时。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(280mg，90％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 681.3(M+H)+。
步骤2-N-(环丙基甲基)-N-[4-[4-[[3-(二氟甲基)-1-[4-(羟基甲基)苯基]吡唑- 4-基]氨基甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
向4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸异丙氧基羰基酯(280mg，411μmol)于THF(30.0mL)和H2O(4.00mL)中的溶液中添加NaBH4(62.2mg，1.65mmol)。在0℃下搅拌混合物1小时。在完成后，混合物用H2O(50mL)稀释并且用EtOAc(3×30mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将混合物用DCM∶PE＝1∶5(30mL)湿磨，并且过滤。滤饼在真空中干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(200mg，83％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 581.3(M+H)+。
步骤3-N-(环丙基甲基)-N-[4-[4-[[3-(二氟甲基)-1-(4-甲酰基苯基)吡唑-4- 基]氨基甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
向N-(环丙基甲基)-N-[4-[4-[[3-(二氟甲基)-1-[4-(羟基甲基)苯基]吡唑-4-基]氨基甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(140mg，241μmol)于DCM(10.0mL)中的溶液中添加DMP(204mg，482μmol)。在15℃下搅拌混合物2小时。在完成后，混合物用DCM(30mL)稀释，并且用饱和Na2S2O3(2×30mL)和饱和NaHCO3(2×30mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(80.0mg，57％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 579.1(M+H)+。
N-(5-丙-2-炔氧基戊基)氨基甲酸叔丁酯(中间物GG)
Figure BPA0000292776530007321
步骤1-N-(5-羟基戊基)氨基甲酸叔丁酯
向5-氨基戊-1-醇(21.3g，206mmol)于MeOH(200mL)中的溶液中添加I2(2.63g，10.3mmol)和叔丁基碳酸叔丁氧基羰基酯(54.2g，248mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。在完成后，浓缩混合物，得到残余物。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(40.0g，95％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.60(s，1H)，3.69-3.59(m，2H)，3.12(d，J＝5.6Hz，2H)，1.9-1.7(m，1H)，1.61-1.36(m，15H)。
步骤2-N-(5-丙-2-炔氧基戊基)氨基甲酸叔丁酯
向N-(5-羟基戊基)氨基甲酸叔丁酯(5.00g，24.6mmol)和3-溴基丙-1-炔(3.07g，25.8mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加TBAI(545mg，1.48mmol)和KI(612mg，3.69mmol)。然后将KOH(1.38g，24.6mmol)添加到以上混合物中。在25℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液，得到残余物。通过硅胶色谱(PE∶EA＝5/1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(3.00g，50％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.12(d，J＝2.4Hz，2H)，3.50(t，J＝6.4Hz，2H)，3.11(q，J＝6.4Hz，2H)，2.41(t，J＝2.4Hz，1H)，1.65-1.55(m，2H)，1.53-1.33(m，13H)。
4-[3-(5-氨基戊氧基)丙基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中 间物GH)
Figure BPA0000292776530007331
步骤1-N-[5-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙-2- 炔氧基]戊基]氨基甲酸叔丁酯
将4-溴-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(500mg，1.48mmol，中间物FT)、CuI(28.2mg，148μmol)和Pd(PPh3)2Cl2(104mg，148μmol)溶于微波管中。然后将DMF(10mL)、TEA(2.70g，26.7mmol)和N-(5-丙-2-炔氧基戊基)氨基甲酸叔丁酯(715mg，2.97mmol，中间物GG)添加到管中。将密封管加热到80℃并且搅拌0.5小时。在完成后，反应混合物用水(100mL)稀释并且用EA(5×10mL)萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(EA/PE＝1/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.10g，74％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 498.1(M+H)+。
步骤2-N-[5-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙氧 基]戊基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[5-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙-2-炔氧基]戊基]氨基甲酸叔丁酯(0.50g，1.00mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加Pd/C(50.0mg，10重量％)和Pd(OH)2(50mg，10重量％)。用H2气体吹扫混合物若干次。在25℃下在H2(15psi)下搅拌混合物12分钟。在完成后，过滤反应混合物并且在真空中浓缩滤液，得到残余物。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈黄色胶状的标题化合物(380mg，75％产率)；LC-MS(ESI+)m/z502.1(M+H)+。
步骤3-4-[3-(5-氨基戊氧基)丙基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二 酮
向N-[5-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙氧基]戊基]氨基甲酸叔丁酯(380mg，757μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，4mL)。在20℃下搅拌混合物0.5小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈淡黄色固体状的产物(330mg，65％产率)；LC-MS(ESI+)m/z 402.3(M+H)+。
甲基(5-(丙-2-炔-1-基氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(中间物GI)
Figure BPA0000292776530007341
步骤1-N-(5-羟基戊基)甲酰胺
将5-氨基戊-1-醇的溶液(CAS编号2508-29-4)(7g，67.9mmol)于甲酸乙酯(20.1g，271mmol)中的溶液加热到90℃持续6小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈无色油状的标题化合物(8.9g，97％产率)。残余物不经纯化即用于下一步骤。LC-MS(ESI+)m/z132.1(M+H)+。
步骤2-5-(甲基氨基)戊-1-醇
在0℃下向LiAlH4(3.09g，81.4mmol)于THF(100mL)中的溶液中缓慢添加N-(5-羟基戊基)甲酰胺(8.9g，67.8mmol)。然后将反应混合物加热到80℃维持2小时。在完成后，用15％NaOH(20mL)的溶液淬灭反应混合物。此后，添加50g无水硫酸钠，并且过滤混合物。在真空中浓缩滤液，得到呈无色油状的标题化合物(7.95g，100％产率，粗产物)。
步骤3-(5-羟基戊基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向5-(甲基氨基)戊-1-醇(7.95g，67.8mmol)于甲醇(100mL)中的溶液中添加叔丁基碳酸叔丁氧基羰基酯(14.8g，67.8mmol，15.6mL)。在25℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。通过硅胶色谱(PE∶EA＝2∶1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(9.6g，65％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.66(t，J＝6.4Hz，2H)，3.25-3.21(m，2H)，2.85(s，3H)，1.65-1.59(m，2H)，1.58-1.51(m，2H)，1.47(s，9H)，1.42-1.33(m，2H)。
步骤4-(5-(丙-2-炔-1-基氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯
向N-(5-羟基戊基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.00g，4.60mmol)和3-溴基丙-1-炔(575mg，4.83mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加KOH(334mg，5.06mmol，85％纯度)、KI(153mg，920μmol)和TBAI(340mg，920μmol)。在20℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，反应混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱(PE∶EA＝50∶1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(530mg，45％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.15(d，J＝2.4Hz，2H)，3.53(t，J＝6.4Hz，2H)，3.24-3.22(m，2H)，2.85(s，3H)，2.43(t，J＝2.4Hz，1H)，1.68-1.63(m，2H)，1.57-1.53(m，2H)，1.47(s，9H)，1.41-1.34(m，2H)。
2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-(3-((5-(甲基氨基)戊基)氧基)丙基)异吲哚啉-1， 3-二酮(中间物GJ)
Figure BPA0000292776530007351
步骤1-(5-((3-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙-2- 炔-1-基)氧基)戊基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在N2下将4-溴-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(200mg，593μmol，中间物FT)、N-甲基-N-(5-丙-2-炔氧基戊基)氨基甲酸叔丁酯(152mg，593μmol，中间物GI)、d(PPh3)2Cl2(41.6mg，59.3μmol)、CuI(11.3mg，59.3μmol)和TEA(1.08g，10.7mmol，1.49mL)溶于DMF(3mL)中的微波管中。用N2对反应混合物脱气，并且然后将密封管加热到80℃维持0.5小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。通过硅胶色谱(PE∶EA＝2∶1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(260mg，66％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(s，1H)，7.76(d，J＝7.2Hz，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.65-7.60(m，1H)，4.95-4.91(m，1H)，4.38(s，2H)，3.60(t，J＝6.8Hz，2H)，3.14(t，J＝6.8Hz，2H)，2.83-2.66(m，7H)，1.66-1.56(m，2H)，1.49-1.43(m，2H)，1.38(s，9H)，1.36-1.30(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 512.1(M+H)+。
步骤2-(5-(3-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙氧基) 戊基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在N2下向N-[5-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙-2-炔基]戊基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(260mg，391mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(26mg，10重量％)和Pd/C(26mg，10重量％)。将悬浮液在真空下脱气并且用H2吹扫若干次。在25℃下在H2(15Psi)下搅拌混合物12小时。在完成后，将反应混合物过滤并且在真空中浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(260mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 538.1(M+Na)+。
步骤3-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-(3-((5-(甲基氨基)戊基)氧基)丙基)异吲 哚啉-1，3-二酮
在N2下向N-[5-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙氧基]戊基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(260mg，388μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，5mL)。在25℃下搅拌混合物1小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(175mg，99％产率)，其不经纯化即用于下一步骤。LC-MS(ESI+)m/z416.1(M+H)+。
N-甲基-(2-丙-2-炔氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间物GK)
Figure BPA0000292776530007361
向N-(2-羟基乙基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(4g，22.8mmol，CAS编号57561-39-4)和3-溴基丙-1-炔(2.72g，22.8mmol，1.97mL)于THF(40mL)中的溶液中添加TBAI(505mg，1.37mmol)、KI(568mg，3.42mmol)和KOH(1.28g，22.8mmol)，并且在25℃下将反应混合物搅拌16小时。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液，得到残余物。残余物通过快速硅胶色谱(PE/EA＝5/1，Rf＝0.6)纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(2.9g，59％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.15(d，J＝2.4Hz，2H)，3.64(s，2H)，3.41(s，2H)，2.92(s，3H)，2.53-2.35(m，1H)，1.46(s，9H)
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[3-[2-(甲基氨基)乙氧基]丙基]异吲哚啉-1，3-二 酮(中间物GL)
Figure BPA0000292776530007371
步骤1-N-[2-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙-2- 炔基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向N-甲基-N-(2-丙-2-炔氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(379mg，1.78mmol，中间物GK)和4-溴-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(300mg，889mmol，中间物FT)于DMF(4mL)中的溶液中添加TEA(1.62g，16.0mmol，2.23mL)、CuI(16.9mg，88.9μmol)和Pd(PPh3)2Cl2(62.4mg，88.9μmol)，在微波下在80℃下加热反应混合物30分钟。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到残余物。残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1到1/0，Rf＝0.29)纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(430mg，100％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 370.2(M+H-100)+。
步骤2-N-[2-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙氧 基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙-2-炔氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(430mg，915μmol)于THF(10mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(250mg，10重量％)和Pd/C(250mg，10重量％)，并且在H2(15psi)下在25℃下将反应混合物搅拌16小时。在完成后，过滤残余物并且在真空中浓缩滤液，得到呈棕色固体状的标题化合物(350mg，80％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 496.2(M+Na)+。
步骤3-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[3-[2-(甲基氨基)乙氧基]丙基]异吲哚啉- 1，3-二酮
向N-[2-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(350mg，739μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，4mL)，并且在25℃下搅拌反应混合物20分钟。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(300mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 374.2(M+H)+。
N-己-5-炔基-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间物GM)
Figure BPA0000292776530007381
步骤1-甲烷磺酸己-5-炔基酯
在0℃下向己-5-炔-1-醇(2.00g，20.4mmol，CAS编号928-90-5)和TEA(5.16g，51.0mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加MsCl(2.80g，24.5mmol)。在0℃下搅拌反应混合物3小时。在完成后，混合物用水(20mL)淬灭并且用DCM(2×20mL)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(3.20g，89％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.27(t，J＝6.4Hz，2H)，3.02(s，3H)，2.30-2.24(m，2H)，1.98(t，J＝2.8Hz，1H)，1.93-1.84(m，2H)，1.70-1.64(m，2H)。
步骤2-N-甲基己-5-炔-1-胺
在55℃下搅拌甲烷磺酸己-5-炔基酯(0.60g，3.40mmol)和KI(28.3mg，170μmol)于甲胺(2M，8.51mL)的溶液中的溶液15小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(0.25g，66％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.63(t，J＝7.2Hz，2H)，2.45(s，3H)，2.23-2.19(m，2H)，1.94(t，J＝2.4Hz，1H)，1.68-1.56(m，4H)。
步骤3-N-己-5-炔基-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向N-甲基己-5-炔-1-胺(500mg，4.50mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加(Boc)2O(1.18g，5.40mmol)。在25℃下搅拌反应混合物17小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(670mg，70％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.22-3.11(m，2H)，2.77(s，3H)，2.20-2.12(m，2H)，1.88(t，J＝2.4Hz，1H)，1.60-1.53(m，2H)，1.46-1.41(m，2H)，1.39(s，9H)。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[6-(甲基氨基)己基]异吲哚啉-1，3-二酮(中间物 GN)
Figure BPA0000292776530007391
步骤1-N-[6-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]己-5-炔 基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
将4-溴-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(0.60g，1.78mmol，中间物FT)、CuI(33.9mg，178μmol)和Pd(PPh3)2Cl2(125mg，178μmol)溶于微波管中。然后将N-己-5-炔基-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(602mg，2.85mmol，中间物GM)、TEA(3.24g，32.0mmol)和DMF(5mL)添加到以上试管中。混合物用N2气体脱气5分钟。在微波下在80℃下加热密封管30分钟。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液。通过反相(0.1％HCl条件)纯化残余物，得到呈黄色胶状的标题化合物(720mg，78％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 490.1(M+Na)+。
步骤2-N-[6-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]己基]-N- 甲基-氨基甲酸叔丁酯
向N-[6-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]己-5-炔基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(720mg，1.39mmol)于THF(8mL)中的溶液中添加Pd/C(0.2g，10重量％)和Pd(OH)2/C(0.2g，10重量％)。在H2(15Psi)下在25℃下搅拌反应混合物18小时。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(620mg，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 494.1(M+Na)+。
步骤3-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[6-(甲基氨基)己基]异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[6-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]己基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(620mg，1.31mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(6mL)。在25℃下搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(530mg，94％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 372.2(M+H)+。
4-(3-氨基丙基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物GO)
Figure BPA0000292776530007401
步骤1-(3-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙-2-炔-1- 基)氨基甲酸叔丁酯
在N2下将4-溴-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(200mg，593μmol，中间物FT)、N-丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(CAS编号：92136-39-5)(92.0mg，593μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(41.6mg，59.3μmol)和TEA(1.08g，10.7mmol，1.49mL)、CuI(11.3mg，59.3μmol)溶于DMF(3mL)中的微波管中。用N2对反应混合物脱气，并且然后将密封管加热到80℃维持0.5小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。通过硅胶色谱(PE∶EA＝2∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(200mg，73％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(s，1H)，7.85(dd，J＝1.2，7.2Hz，1H)，7.78-7.69(m，2H)，5.01(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，4.94(s，1H)，4.28(d，J＝5.2Hz，2H)，2.94-2.74(m，3H)，2.21-2.14(m，1H)，1.50(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z434.0(M+Na)+。
步骤2-(3-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙基)氨基甲 酸叔丁酯
在N2下向N-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙-2-炔基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，433mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加Pd/C(20mg，10重量％)和Pd(OH)2/C(20mg，10重量％)。将悬浮液在真空下脱气并且用H2气体吹扫若干次。在25℃下在H2(15Psi)下搅拌混合物12小时。在完成后，将反应混合物过滤并且在真空中浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(200mg，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 438.0(M+Na)+。
步骤3-4-(3-氨基丙基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，404μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，5mL)。在25℃下搅拌混合物1小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(142mg，100％产率)。
(4-(4-((3-氨基甲酰基)-1-(4-(甲基(5-氧代戊基)氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑- 4-基)氨基甲酰基)恶唑-2-基)吡啶-2-基)(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间物GP)
Figure BPA0000292776530007411
步骤1-(4-(4-((3-氨基甲酰基-1-(4-((5-羟基戊基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)- 1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)恶唑-2-基)吡啶-2-基)(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯
向5-(甲基氨基)戊-1-醇(141mg，918μmol，HCl，通过中间物GI的步骤1-2合成)和4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基]苯甲酸(539mg，918μmol，中间物DF)于DMF(25mL)中的溶液中添加DIPEA(593mg，4.59mmol，799μL)。在0.5小时下搅拌反应混合物。然后将HATU(384mg，1.01mmol)添加到反应混合物中。在25℃下搅拌所得反应混合物0.5小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型HPLC(酸化条件：0.1％HCl)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(300mg，48％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.97(s，1H)，8.91(s，1H)，8.58-8.49(m，1H)，8.42(s，1H)，8.36(s，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，2H)，7.79(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，7.62-7.54(m，2H)，6.91(s，1H)，5.58(s，1H)，3.95(d，J＝7.2Hz，2H)，3.73-3.71(m，1H)，3.63-3.61(m，2H)，3.33-3.31(m，1H)，1.75-1.59(m，2H)，1.59(s，9H)，1.54-1.50(m，2H)，1.31-1.18(m，3H)，0.50-0.40(m，2H)，0.34-0.25(m，2H)。
步骤2-(4-(4-((3-氨基甲酰基-1-(4-(甲基(5-氧代戊基)氨基甲酰基)苯基)-1H- 吡唑-4-基)氨基甲酰基)恶唑-2-基)吡啶-2-基)(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(9)-笔记本 页面：EW5356-822
向N-[4-[4-[[3-氨基甲酰基-1-[4-[5-羟基戊基(甲基)氨基甲酰基]苯基]吡唑-4-基]氨基甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，437μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加DMP(371mg，874μmol，270μL)。在25℃下搅拌反应混合物5小时。在完成后，将反应混合物用饱和NaS2O3(30mL)淬灭，并且用DCM(3×100mL)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3(50mL)洗涤，然后用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(299mg，100％产率)。LC-MS(ESI+)m/z685.1(M+H)+。
N-叔丁氧基羰基-N-壬-8-炔基-氨基甲酸叔丁酯(中间物GQ)
Figure BPA0000292776530007421
步骤1-甲烷磺酸壬-8-炔基酯
向壬-8-炔-1-醇(5.00g，35.6mmol，CAS编号10160-28-8)和TEA(10.8g，106mmol，14.8mL)于DCM(100mL)中的混合物中添加MsCl(6.13g，53.4mmol，4.14mL)。在25℃下搅拌反应混合物2小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物用水(10mL)稀释并且用DCM(3×10mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈淡黄色油状的标题化合物(7.70g，98％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.23(t，J＝6.4Hz，2H)，3.01(s，3H)，2.22-2.18(m，2H)，1.95(t，J＝2.4Hz，1H)，1.80-1.73(m，2H)，1.58-1.50(m，2H)，1.47-1.36(m，6H)。
步骤2-N-叔丁氧基羰基-N-壬-8-炔基-氨基甲酸叔丁酯
向甲烷磺酸壬-8-炔基酯(1.00g，4.58mmol)和N-叔丁氧羰基氨基甲酸叔丁酯(1.49g，6.87mmol，CAS编号51779-32-9)于ACN(10mL)中的混合物中添加Cs2CO3(4.48g，13.7mmol)。在80℃下搅拌反应混合物2小时。在完成后，过滤反应混合物并且在真空中浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(650mg，41％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.59-3.53(m，2H)，2.22-2.12(m，2H)，1.94(t，J＝2.4Hz，1H)，1.62-1.53(m，4H)，1.52(s，18H)，1.45-1.29(m，6H)。
N-甲基-N-8-炔基-氨基甲酸叔丁酯(中间物GR)
Figure BPA0000292776530007431
在0℃下向N-甲基氨基甲酸叔丁酯(300mg，2.29mmol，CAS编号16066-84-5)于DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(183mg，4.58mmol，60％纯度)。在25℃下搅拌混合物2小时。然后在0℃下添加含甲烷磺酸壬-8-炔基酯(0.5g，2.29mmol，通过中间物GQ的步骤1合成)的无水DMF(2mL)，并且然后在25℃下搅拌混合物5小时。在完成后，混合物通过添加H2O(30mL)淬灭，然后用EA(3×50mL)萃取，并且有机相在真空中浓缩，得到残余物。通过快速硅胶色谱纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(410mg，70％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.14(t，J＝7.6Hz，2H)，2.75(s，3H)，2.74-2.72(m，1H)，2.17-2.11(m，2H)，1.48-1.42(m，4H)，1.39(s，9H)，1.35-1.18(m，6H)。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[9-(甲基氨基)壬基]异吲哚啉-1，3-二酮(中间物 GS)
Figure BPA0000292776530007441
步骤1-N-[9-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]壬-8-炔 基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
将4-溴-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(300mg，889μmol，中间物FT)、CuI(16.9mg，88.9μmol)和Pd(PPh3)2Cl2(62.4mg，88.9μmol)溶于微波管中。然后将N-甲基-N-壬-8-炔基-氨基甲酸叔丁酯(405mg，1.60mmol，中间物GR)、TEA(1.62g，16.0mmol，2.23mL)和DMF(3mL)添加到以上试管中。混合物用N2脱气5分钟。在微波下在80℃下加热密封管30分钟。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(380mg，77％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 532.4(M+Na)+。
步骤2-N-[9-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]壬基]-N- 甲基-氨基甲酸叔丁酯
向N-[9-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]壬-8-炔基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(380mg，745μmol)于THF(10mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(100mg，10重量％)和Pd/C(100mg，10重量％)。在25℃下在H2(15psi)下搅拌反应混合物12小时。在完成后，过滤残余物并且在真空中浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(380mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 536.2(M+Na)+。
步骤3-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[9-(甲基氨基)壬基]异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[9-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]壬基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(380mg，739μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，4mL)，并且在25℃下搅拌反应混合物20分钟。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(330mg，99％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 414.3(M+H)+。
4-(9-氨基壬基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物GT)
Figure BPA0000292776530007451
步骤1-N-叔丁氧基羰基-N-[9-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚 啉-4-基]壬-8-炔基]氨基甲酸叔丁酯
向4-溴-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(300mg，889μmol，中间物FT)和N-叔丁氧基羰基-N-壬-8-炔基-氨基甲酸叔丁酯(453mg，1.33mmol，中间物GQ)于DMF(5mL)中的混合物中添加Pd(PPh3)2Cl2(62.4mg，88.9μmol)、CuI(16.9mg，88.9μmol)和TEA(1.62g，16.0mmol，2.23mL)。在微波下在80℃下加热反应混合物30分钟。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物通过呈棕色油状的制备型HPLC(0.1％FA条件)化合物(340mg，64％产率)纯化。LC-MS(ESI+)m/z 618.4(M+Na)+。
步骤2-N-叔丁氧基羰基-N-[9-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚 啉-4-基]壬基]氨基甲酸叔丁酯
向N-叔丁氧基羰基-N-[9-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]壬-8-炔基]氨基甲酸叔丁酯(440mg，738μmol)于THF(5mL)中的混合物中添加Pd/C(150mg，10重量％)和Pd(OH)2/C(150mg，10重量％)。在H2(15Psi)气氛下在25℃下搅拌反应混合物1小时。在完成后，将反应混合物过滤并且在真空中浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(442mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 622.5(M+Na)+。
步骤3-4-(9-氨基壬基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
将N-叔丁氧基羰基-N-[9-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]壬基]氨基甲酸叔丁酯(442mg，737μmol)于DCM(3mL)中的混合物中添加HCl/二恶烷(4M，5mL)。在25℃下搅拌反应混合物1小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈无色油状的标题化合物(320mg，99％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 400.3(M+H)+。
3-[4-[3-(2-氨基乙氧基)丙基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2，6-二酮(中间物 GU)
Figure BPA0000292776530007461
步骤1-(2-((3-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙-2-炔-1- 基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下向3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(0.5g，1.551mmol，中间物IR)于DMF(6.0ml)中的经搅拌溶液中添加(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.46g，2.32mmol，中间物IU)。用N2气体吹扫反应混合物20分钟。向此搅拌的反应混合物中添加CuI(0.014g，0.077mmol)、TEA(6.0ml，36.09mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.054g，0.0776mmol)，并且混合物用N2气体进一步吹扫20分钟。在80℃下加热反应混合物3h。然后将反应混合物倒入水(100ml)中并且用乙酸乙酯(3×100ml)萃取产物。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩，得到(2-((3-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.28g，0.64mmol)。LCMS m/z：ES+386.17(M-55)+。
步骤2-(2-(3-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙氧基)乙基) 氨基甲酸叔丁酯
在室温下向(2-((3-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，3.40mmol)于甲醇(50ml)中的溶液中添加10重量％Pd/C(0.2g)。在室温下将氢气吹扫到反应混合物中4h。将所得反应混合物通过硅藻土垫过滤并且用甲醇(50ml)洗涤。将所得到的滤液在真空中浓缩。粗物质通过硅胶快速色谱(在MDC中在4％MeOH下洗脱)纯化，得到(2-(3-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙氧基)氨基甲酸叔丁酯((0.6g，1.34mmol)。LCMS m/z：ES+346.2(M-99)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.01(s，1H)，7.58(dd，J＝5.0，3.6Hz，1H)，7.49-7.45(m，2H)，6.80(t，J＝5.7Hz，1H)，5.15(dd，J＝13.2，5.1Hz，1H)，4.47(d，J＝17.2Hz，1H)，4.31(d，J＝17.1Hz，1H)，3.38(dd，J＝12.9，6.4Hz，7H)，3.08(q，J＝6.0Hz，2H)，2.94(ddd，J＝17.3，13.7，5.4Hz，1H)，2.69(dd，J＝8.9，6.5Hz，2H)，2.66-2.56(m，1H)，2.42(td，J＝13.2，4.5Hz，1H)，2.02(dtd，J＝12.6，5.3，2.3Hz，1H)，1.83(p，J＝6.8Hz，2H)，1.37(s，9H)。
步骤3-3-(4-(3-(2-氨基乙氧基)丙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮
向N-[2-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-4-基]丙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，448μmol)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，2.00mL)。在20℃下搅拌混合物0.5小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(170mg，80％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 346.3(M+H)+。
3-[3-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6- 二酮(中间物GV)
Figure BPA0000292776530007481
步骤1：(2-(2-(2-((2-硝基苯基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下向(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(15.0g，0.060mol，CAS编号153086-78-3)于DMF(30mL)中的溶液中添加1-氟-2-硝基苯(10.2g，0.072mmol)和K2CO3(25.1g，0.182mmol)。在60℃下加热反应物3h。混合物用水淬灭并且用EtOAc(100ml×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥并且在真空中浓缩。残余物通过柱色谱(石油醚/EtOAc＝5％-80％)纯化，得到呈黄色油状的所要化合物(12.8g，57％产率)。LC-MS(ESI+)：m/z 370.2(M+H)+。
步骤2：(2-(2-(2-((2-氨基苯基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下向(2-(2-(2-((2-硝基苯基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(12.8g，34.7mmol)于MeOH(200mL)中的溶液中添加Pd/C(720mg)。将反应混合物脱气并且用氢气吹扫三次。在氢气下在室温下搅拌反应物12小时。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液，得到呈黄色油状的所需化合物(11.2g，95％产率)。LC-MS(ESI+)：m/z 340.2(M+H)+。
步骤3：(2-(2-(2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙 基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下向(2-(2-(2-((2-氨基苯基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(11.2g，33.04mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加CDI(6.5g，40.37mmol)。在室温下搅拌反应物隔夜。混合物用水淬灭并且用EtOAc(100ml×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥并且在真空中浓缩。残余物通过柱色谱(石油醚/EtOAc＝5％-80％)纯化，得到呈黄色油状的所要化合物(3.7g，31％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：10.84(s，1H)，7.20-7.13(m，1H)，7.03-6.94(m，3H)，6.75(t，J＝5.5Hz，1H)，3.94(t，J＝5.7Hz，2H)，3.66(t，J＝5.7Hz，2H)，3.51(d，J＝5.3Hz，2H)，3.44(d，J＝5.2Hz，2H)，3.32(t，J＝6.1Hz，2H)，3.02(q，J＝5.9Hz，2H)，1.37(s，9H)。
步骤4：(2-(2-(2-(3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-2， 3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下向(2-(2-(2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，4.12mmol)于THF(300ml)中的经搅拌溶液中逐份添加t-BuOK(370mg，3.3mol)。在添加后，在室温下搅拌混合物2h。然后逐滴添加含3-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2，6-二酮(1.9g，6.16mmol)的THF(20ml)。在室温下搅拌混合物2h。然后逐份添加第二批t-BuOK(370mg，3.3mmol)，并且再搅拌混合物30分钟。然后将混合物倒入水中，并且用EtOAc(3×200ml)萃取。在减压下浓缩合并的有机层，并且残余物通过硅胶柱纯化，用EtOAc∶DCM＝2∶1洗脱，得到呈白色固体状的标题化合物(600mg，24％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.36(m，J＝8.50Hz，2H)，7.17(d，J＝7.75Hz，1H)，7.08(t，J＝7.75Hz，1H)，6.94(t，J＝7.75Hz，1H)，6.83(m，J＝8.38Hz，2H)，6.50(d，J＝7.88Hz，1H)，5.23(dd，J＝13.13，5.38Hz，1H)，4.96(d，J＝2.00Hz，2H)，4.09(t，J＝5.63Hz，2H)，3.74-3.86(m，5H)，3.57-3.62(m，2H)，3.51-3.56(m，2H)，3.41-3.49(m，2H)，3.21-3.29(m，2H)，2.95-3.07(m，1H)，2.77-2.89(m，1H)，2.54-2.68(m，1H)，2.13-2.22(m，1H)，1.46(s，9H).LC-MS(ESI+)：m/z 597.0(M+H)+。
步骤5：3-(3-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并 [d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
向(2-(2-(2-(3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(640mg，1.074mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中添加MsOH(2.1g，21mmol)。在110℃下加热反应物3h。将反应混合物冷却到室温，然后在减压下浓缩。将残余物倒入冰水中，然后用饱和NaHCO3碱化到pH＝7-8。然后混合物通过制备型HPLC纯化，用ACN/H2O(0.1％HCOOH)＝0％-10％洗脱，得到呈无色油状的所需甲酸盐化合物(62mg，15％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：7.33(d，J＝7.38Hz，1H)，7.01-7.24(m，3H)，5.45(dd，J＝12.57，5.07Hz，1H)，4.27-4.54(m，2H)，4.04-4.13(m，2H)，3.68-3.86(m，2H)，3.61(br.s.，2H)3.34-3.58(m，4H)，2.89-3.03(m，1H)，2.63-2.84(m，2H)，1.98-2.18(m，1H)LC-MS(ESI+)：m/z 377.0(M+H)+。
4-[3-(2-氨基乙氧基)丙基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中 间物GW)
Figure BPA0000292776530007501
步骤1-N-[2-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙-2- 炔基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向4-溴-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(1.95g，5.79mmol，中间物FT)和N-(2-丙-2-炔氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.50g，7.53mmol，通过中间物CP上的步骤1合成)于DMF(10mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(406mg，579μmol)、TEA(10.5g，104mmol)和CuI(110mg，579μmol)。在微波下在80℃下加热混合物30分钟。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到残余物。通过硅胶色谱(PE∶EA＝1∶1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(1.80g，68％产率)；LC-MS(ESI+)m/z 478.0(M+Na)+。
步骤2-N-[2-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙氧 基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
在N2下向N-[2-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙-2-炔氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.00g，2.20mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加Pd/C(0.2g，10％w/w)和Pd(OH)2/C(0.2g，10％w/w)。将悬浮液在真空下脱气并且用H2气体吹扫三次。在20℃下在H2(15Psi)下搅拌混合物1小时。在完成后，过滤反应混合物并且在真空中浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(600mg，60产率)；LC-MS(ESI+)m/z 482.2(M+Na)+。
步骤3-4-[3-(2-氨基乙氧基)丙基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二 酮(7)-笔记本页面：EW5417-748
向N-[2-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，435μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，0.8mL)。在20℃下搅拌混合物2小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(156mg，90％产率，HCl盐)；LC-MS(ESI+)m/z 360.1(M+H)+。
4-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]丙基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1， 3-二酮(中间物GX)
Figure BPA0000292776530007511
步骤1-N-[2-[2-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基] 丙-2-炔氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向4-溴-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(1g，2.97mmol，中间物FT)和N-[2-(2-丙-2-炔氧基乙基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.44g，5.93mmol，通过中间物CQ的步骤1合成)于DMF(8mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(208mg，296μmol)、TEA(5.4g，53.3mmol，7.43mL)和CuI(56.4mg，296μmol)。将反应混合物在微波下在80℃下加热30min。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1到1/0，Rf＝0.73)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.20g，72％产率)。LC-MS(ESI+)m/z500.1(M+H)+。
步骤2-N-[2-[2-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙 氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[2-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.20mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(300mg，1.20mmol，10重量％)和Pd(OH)2/C(300mg，1.20mmol，10重量％)。在H2(15psi)下在25℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，过滤残余物并且在真空中浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(600mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 526.4(M+Na)+。
步骤3-4-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]丙基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲 哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[2-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.19mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，2.00mL)，并且在25℃下搅拌反应混合物20分钟。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(500mg，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 404.3(M+H)+。
N-[4-[4-[[3-氨基甲酰基-1-(4-甲酰基苯基)吡唑-4-基]氨基甲酰基]恶唑-2- 基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间物GY)
Figure BPA0000292776530007521
如下文在实例171的步骤1中所述合成N-[4-[4-[[3-氨基甲酰基-1-(4-甲酰基苯基)吡唑-4-基]氨基甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯。
N-[2-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基丙氧基)乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(中 间物GZ)
Figure BPA0000292776530007522
向N-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.00g，6.82mmol，通过中间物AO的步骤1-3合成)和3-溴基丙-1-炔(973mg，8.18mmol，705μL)于THF(30mL)中的溶液中添加TBAI(151mg，409μmol)、KI(169mg，1.02mmol)、KOH(382mg，6.82mmol)。在25℃下搅拌反应混合物16小时。在完成后，过滤混合物，并且在真空中浓缩滤液，得到残余物。通过快速硅胶色谱纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(0.85g，37％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.06(s，1H)，4.21(d，J＝2.4Hz，2H)，3.72-3.61(m，14H)，3.54(t，J＝5.2Hz，2H)，2.46-2.43(m，1H)，1.45(s，9H)。
4-[3-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙基]-2-(2，6-二氧代- 3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物HA)
Figure BPA0000292776530007531
步骤1-N-[2-[2-[2-[2-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉- 4-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(690mg，2.08mmol，中间物GZ)和4-溴-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(540mg，1.60mmol，中间物FT)于DMF(6mL)中的混合物中添加Pd(PPh3)2Cl2(112mg，160μmol)、CuI(30.5mg，160μmol)和TEA(2.92g，28.8mmol，4.01mL)。在微波下在80℃下加热反应混合物30分钟。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(580mg，61％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 610.4(M+Na)+。
步骤2-N-[2-[2-[2-[2-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉- 4-基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[2-[2-[2-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(380mg，646μmol)于THF(10mL)中的混合物中添加Pd(OH)2/C(150mg，10重量％)和Pd/C(150mg，10重量％)。在H2(15Psi)气氛下在25℃下搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，将反应混合物过滤并且在真空中浓缩，得到呈淡黄色油状的标题化合物(382mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 592.3(M+H)+。
步骤3-4-[3-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙基]-2-(2，6- 二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
将N-[2-[2-[2-[2-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(382mg，645μmol)于DCM(3mL)中的混合物中添加HCl/二恶烷(4M，5mL)。在25℃下搅拌反应混合物1小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(340mg，99％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 492.3(M+H)+。
3-[4-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]丙基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2，6- 二酮(中间物HB)
Figure BPA0000292776530007551
步骤1-(2-(2-((3-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙-2-炔- 1-基)氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸酯
在室温下向3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(0.3g，0.93mmol，中间物IR)于DMF(6.0ml)中的经搅拌溶液中添加(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.34g，1.39mmol，中间物IT)。用N2气体吹扫反应混合物20分钟。向此搅拌的反应混合物中添加CuI(0.008g，0.0465mmol)、TEA(3.2ml，22.35mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.032g，0.0465mmol)，并且反应物用N2气体进一步净化20分钟。然后在80℃下加热反应混合物3h。在完成后，将反应混合物倒入水(100ml)中并且用乙酸乙酯(3×100ml)萃取产物。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩。粗物质通过硅胶快速色谱(在MDC中在3％MeOH下洗脱)纯化，得到(2-(2-((3-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.2g，0.412mmol)。LCMS m/z：(ES+)508.2(M+23)+。
步骤2-(2-(2-(3-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙氧基)乙 氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下向(2-(2-((3-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g，2.88mmol)于甲醇(50ml)中的溶液中添加10重量％Pd/C(0.2g)。在室温下将氢气吹扫到反应混合物中4h。将所得反应混合物通过硅藻土垫过滤并且用甲醇(50ml)洗涤。将所得到的滤液在真空中浓缩。通过硅胶色谱纯化所得到的粗物质(在MDC中在4％MeOH下洗脱)，得到(2-(2-(3-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉4-基)丙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.8g，1.63mmol)。LCMSm/z：ES+390.3(M-99)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.02(s，1H)，7.58(dd，J＝5.3，3.3Hz，1H)，7.51-7.42(m，2H)，5.15(dd，J＝13.3，5.0Hz，1H)，4.47(d，J＝17.2Hz，1H)，4.30(d，J＝17.1Hz，1H)，3.49(td，J＝5.2，2.9Hz，3H)，3.38(dd，J＝7.0，4.4Hz，6H)，3.06(q，J＝6.1Hz，2H)，3.00-2.86(m，1H)，2.70(d，J＝7.8Hz，2H)，2.61(d，J＝17.6Hz，2H)，2.42(d，J＝4.5Hz，1H)，2.01(dd，J＝9.4，3.7Hz，1H)，1.84(t，J＝7.5Hz，2H)，1.36(d，J＝4.6Hz，9H)。
步骤3-3-(4-(3-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)丙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶- 2，6-二酮
向N-[2-[2-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-4-基]丙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，408μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，4mL)。在20℃下搅拌混合物2小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(155mg，89％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 390.1(M+H)+。
3-[4-[3-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]丙基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基] 哌啶-2，6-二酮(中间物HC)
Figure BPA0000292776530007571
步骤1-(2-(2-(2-((3-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙-2- 炔-1-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下向3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(0.5g，1.55mmol，中间物IR)于DMF(6.0ml)中的经搅拌溶液中添加(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g，2.32mmol，中间物IS)。用N2气体吹扫反应混合物20分钟。向搅拌的反应混合物中添加CuI(0.014g，0.0776mmol)、TEA(5.5ml，37.26mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.054g，0.0776mmol)，并且用N2气体进一步吹扫20分钟。在80℃下加热反应混合物3h。在完成后，将反应混合物倒入水(200ml)中并且用乙酸乙酯(3×200ml)萃取产物。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩。粗物质通过硅胶快速色谱(在MDC中在4％MeOH下洗脱)纯化，得到(2-(2-(2-((3-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g，1.0mmol)。LCMsm/z：(ES+)528.4(M-1)+。
步骤2-(2-(2-(3-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙氧基)乙 氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下向(2-(2-(2-((3-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，2.83mmol)于甲醇(50ml)中的溶液中添加10重量％Pd/C(0.15g)。在室温下将氢气吹扫到反应混合物中4h。将所得反应混合物通过硅藻土垫过滤并且用甲醇(50ml)洗涤。将所得到的滤液在真空中浓缩。粗物质通过梳理快速色谱(在MDC中在4％MeOH下洗脱)纯化，得到(2-(2-(3-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.3g，0.56mmol)。LCMS m/z：(ES+)390.3(M-99)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.03(s，1H)，7.58(dd，J＝5.6，3.0Hz，1H)，7.49-7.44(m，2H)，6.78(t，J＝5.8Hz，1H)，5.15(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.47(d，J＝17.1Hz，1H)，4.30(d，J＝17.2Hz，1H)，3.50(tq，J＝8.2，2.8Hz，8H)，3.05(q，J＝6.0Hz，3H)，2.94(ddd，J＝17.2，13.6，5.4Hz，1H)，2.74-2.63(m，3H)，2.59(s，3H)，2.41(td，J＝13.2，4.5Hz，1H)，2.05-1.92(m，1H)，1.91-1.77(m，2H)，1.37(d，J＝4.5Hz，9H)。
步骤3-3-[4-[3-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]丙基]-1-氧代-异吲哚 啉-2-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[2-[2-[2-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-4-基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，374μmol)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，4.00mL)。在15℃下搅拌混合物0.5小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(170mg，80％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 434.3(M+H)+。
1-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]-4-硝基-吡唑-3-甲酰胺(中 间物HD)
Figure BPA0000292776530007591
步骤1-N-[2-[2-[2-[2-(3-氨基甲酰基-4-硝基-吡唑-1-基)乙氧基]乙氧基]乙氧 基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向甲烷磺酸2-[2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基酯(6.50g，17.5mmol，中间物AO)、4-硝基-1H-吡嗪-3-甲酰胺(2.48g，15.9mmol，中间物CJ)于DMF(80.0mL)中的溶液中添加Cs2CO3(10.3g，31.8mmol)。在130℃下搅拌混合物16小时。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩有机层。通过反相(0.1％FA)纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.00g，29％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 454.3(M+Na)+。
步骤2-1-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]-4-硝基-吡唑-3-甲酰 胺
向N-[2-[2-[2-[2-(3-氨基甲酰基-4-硝基-吡唑-1-基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.00g，2.32mmol)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，5.00mL)。在15℃下搅拌混合物0.5小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(500mg，80％产率，HCl)。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.64(s，1H)，4.41-4.38(m，2H)，3.90-3.87(m，2H)，3.68-3.65(m，4H)，3.62-3.60(m，6H)，3.13-3.09(m，2H)。
4-氨基-1-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4- 基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]吡唑-3-甲酰胺(中间物HE)
Figure BPA0000292776530007601
步骤1-1-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4- 基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]-4-硝基-吡唑-3-甲酰胺
向1-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]-4-硝基-吡唑-3-甲酰胺(300mg，815μmol，HCl，中间物HD)、2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(247mg，897μmol，中间物R)于二恶烷(5.00mL)中的溶液中添加DIPEA(1.05g，8.16mmol)，并且在115℃下将混合物搅拌16小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。混合物通过硅胶柱(DCM∶MeOH＝30∶1)纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(100mg，20％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 588.3(M+H)+。
步骤2-4-氨基-1-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲 哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]吡唑-3-甲酰胺
向1-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]-4-硝基吡唑-3-甲酰胺(70.0mg，119μmol)于THF(5.00mL)中的溶液中添加Pd/C(25.0mg)，并且在H2(15psi)下在15℃下搅拌混合物15分钟。在完成后，过滤混合物。在真空中浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(60.0mg，90％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 558.2(M+H)+。
4-氨基-1-(2-羟基乙基)吡唑-3-甲酰胺(中间物HF)
Figure BPA0000292776530007611
步骤1-2-(3-氨基甲酰基-4-硝基-吡唑-1-基)乙酸乙酯
向4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺(1.5g，9.61mmol，中间物CJ)和2-溴乙酸乙酯(1.68g，10.0mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加Cs2CO3(3.13g，9.61mmol)，在20℃下搅拌混合物16小时。在完成后，过滤混合物，得到滤液并且在真空中浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.60g，68％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.87(s，1H)，8.05(s，1H)，7.78(s，1H)，5.19(s，2H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2-2-(4-氨基-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基)乙酸乙酯
在N2下向2-(3-氨基甲酰基-4-硝基-吡唑-1-基)乙酸乙酯(1g，4.13mmol)于MeOH(40mL)中的溶液中添加Pd/C(0.3g，10％w/w)。将悬浮液在真空下脱气并且用H2吹扫三次。在20℃下在H2(15Psi)下搅拌混合物12小时。在完成后，将反应混合物过滤并且在真空中浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(780mg，89％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.13(s，2H)，7.00(s，1H)，4.93(s，2H)，4.68(s，2H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤3-4-氨基-1-(2-羟基乙基)吡唑-3-甲酰胺
在0℃下向2-(4-氨基-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基)乙酸乙酯(770mg，3.59mmol)于THF(120mL)和MeOH(15mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiBH4(156mg，7.18mmol)，并且在0℃下搅拌混合物1小时。在完成后，将反应混合物用水(0.5mL)淬灭，并且然后在真空中浓缩，得到残余物。残余物用水20mL稀释，并且然后用DCM(100mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(600mg，98％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.10(s，2H)，6.93(s，1H)，4.97(t，J＝5.6Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.01(t，J＝5.6Hz，2H)，3.69(q，J＝5.6Hz，2H)。
N-[4-[4-[[3-氨基甲酰基-1-(2-氧代乙基)吡唑-4-基]氨基甲酰基]恶唑-2-基]- 2-吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间物HG)
Figure BPA0000292776530007621
步骤1-N-[4-[4-[[3-氨基甲酰基-1-(2-羟基乙基)吡唑-4-基]氨基甲酰基]恶唑- 2-基]-2-吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯
向4-氨基-1-(2-羟基乙基)吡唑-3-甲酰胺(500mg，2.94mmol，中间物HF)于DMF(15mL)中的溶液中添加2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸(844mg，2.35mmol，通过中间物DF的步骤1-4合成)、DIPEA(1.14g，8.81mmol)和HATU(1.23g，3.23mmol)。在25℃下搅拌混合物0.5小时。在完成后，反应混合物用水80mL稀释，过滤，得到滤饼，滤饼在真空中干燥，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(1.00g，67％产率)；LC-MS(ESI+)m/z 512.4(M+H)+。
步骤2-N-[4-[4-[[3-氨基甲酰基-1-(2-氧代乙基)吡唑-4-基]氨基甲酰基]恶唑- 2-基]-2-吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯
向N-[4-[4-[[3-氨基甲酰基-1-(2-羟基乙基)吡唑-4-基]氨基甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，486μmol)于THF(50mL)中的溶液中添加DMP(412mg，973μmol)，并且在10℃下搅拌混合物16小时。在完成后，过滤反应混合物，得到滤液，滤液然后在真空中浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(90.0mg，33％产率)；LC-MS(ESI+)m/z 528.3(M+H+H2O)+。
1-[2-[2-[2-[3-(2-氨基乙氧基)丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]-4-硝基-吡唑-3- 甲酰胺(中间物HH)
Figure BPA0000292776530007631
步骤1-甲烷磺酸2-[2-[2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙 氧基]乙基酯
在0℃下向N-[2-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(4.00g，11.9mmol，CAS编号1404111-67-6)和TEA(3.00g，29.6mmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加MsCl(1.77g，15.4mmol)。在25℃下搅拌反应混合物2小时。在完成后，混合物用水(20mL)淬灭，并且用DCM萃取。有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并且过滤。在真空中浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(4.65g，94％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.05(s，1H)，4.41-4.31(m，2H)，3.79-3.74(m，2H)，3.69-3.58(m，12H)，3.56-3.51(m，2H)，3.34-3.27(m，2H)，3.08(s，3H)，1.44(s，9H)。
步骤2-N-[2-[2-[2-[2-[2-(3-氨基甲酰基-4-硝基-吡唑-1-基)乙氧基]乙氧基] 乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向甲烷磺酸2-[2-[2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基酯(4.59g，11.1mmol)和4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺(1.50g，9.61mmol，中间物CJ)于DMF(25mL)中的溶液中添加Cs2CO3(7.20g，22.1mmol)。在125℃下搅拌反应混合物15小时。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液，并且通过反相(0.1％HCl条件)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.45g，31％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 498.3(M+Na)+。
步骤3-1-[2-[2-[2-[3-(2-氨基乙氧基)丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]-4-硝基- 吡唑-3-甲酰胺
向N-[2-[2-[2-[2-[2-(3-氨基甲酰基-4-硝基-吡唑-1-基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.45g，2.99mmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(10mL)。在25℃下搅拌反应混合物20分钟。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.19g，94％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.83(s，1H)，8.02(s，1H)，7.77(s，1H)，4.40-4.30(m，2H)，3.81(t，J＝5.2Hz，2H)，3.60(t，J＝5.2Hz，2H)，3.56-3.53(m，8H)，3.49-3.46(m，4H)，2.98-2.91(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 376.2(M+H)+。
4-氨基-1-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚 啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]吡唑-3-甲酰胺(中间物HI)
Figure BPA0000292776530007641
步骤1-1-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉- 4-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]-4-硝基-吡唑-3-甲酰胺
向1-[2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]-4-硝基-吡唑-3-甲酰胺(0.50g，1.21mmol，HCl，中间物HH)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(352mg，1.27mmol，中间物R)于二恶烷(8mL)中的溶液中添加DIPEA(785mg，6.07mmol)。在115℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(280mg，37％产率)。LC-MS(ESI+)m/z632.3(M+H)+。
步骤2-4-氨基-1-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异 吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]吡唑-3-甲酰胺
向1-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]-4-硝基-吡唑-3-甲酰胺(140mg，222μmol)于THF(5mL)中的溶液中添加Pd/C(0.3g，20重量％)。在H2(15Psi)下在25℃下搅拌反应混合物0.4小时。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(100mg，75％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 602.1(M+H)+。
2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸(中间物HJ)
Figure BPA0000292776530007651
步骤1-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸乙酯
将N-(4-溴-2-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g，3.66mmol，CAS编号207799-10-8)、恶唑-4-甲酸乙酯(517mg，3.66mmol，CAS编号170487-38-4)、三邻甲苯磷(223mg，732μmol)、Pd(OAc)2(82.2mg，366μmol)和Cs2CO3(2.39g，7.32mmol)于DMF(10mL)中的混合物脱气，并且用N2吹扫3次，并且然后在N2气氛下在70℃下将混合物搅拌17小时。在完成后，将混合物用水(300mL)稀释并且用EA(3×200mL)萃取。有机层用水(400mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.22g，50％产率)。LC-MS(ESI+)m/z278.2(M+H-56)+。
步骤2-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸
向2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸甲酯(1.17g，3.66mmol)于MeOH(5mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(439mg，18.3mmol)。在15℃下搅拌混合物6小时。在完成后，浓缩混合物，然后将1M HCl添加到残余物直到pH＝5-6，并且然后过滤。滤饼在真空中干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(400mg，28％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.37(br s，1H)，10.31-10.12(m，1H)，9.13-8.95(m，1H)，8.52(s，1H)，8.50(d，J＝5.4Hz，1H)，7.63-7.58(m，1H)，1.69-1.53(m，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 250.2(M+H-56)+。
4-[2-[2-[(2S)-2-(氨基甲基)吗啉-4-基]乙氧基]乙基氨基]-2-(2，6-二氧代-3- 哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物HK)
Figure BPA0000292776530007661
步骤1-N-[[(2S)-4-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉- 4-基]氨基]乙氧基]乙基]吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
向甲烷磺酸2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙基酯(460mg，1.05mmol，通过实例184的步骤1-2合成)和N-[[(2R)-吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(453mg，2.09mmol，CAS编号186202-57-3)于ACN(15mL)中的溶液中添加KI(17.4mg，105μmol)和NaHCO3(264mg，3.14mmol)。在80℃下搅拌反应混合物17小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(530mg，91％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 560.2(M+H)+。
步骤2-4-[2-[2-[(2S)-2-(氨基甲基)吗啉-4-基]乙氧基]乙基氨基]-2-(2，6-二 氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[[(2S)-4-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙基]吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(630mg，1.13mmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(10mL)。在15℃下搅拌反应混合物1小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(550mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 460.4(M+H)+。
4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(中间物HL)
Figure BPA0000292776530007662
向4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(50.0g，318mmol，CAS编号5334-40-7)于MeOH(250mL)中的溶液中添加SOCl2(56.8g，477mmol)。在70℃下搅拌混合物5小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(54.0g，99％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.40(s，1H)，9.98(s，1H)，3.89(s，3H)。
(环丙基甲基)(4-(4-((1-(4-甲酰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲 酰基)恶唑-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(中间物HM)
Figure BPA0000292776530007671
步骤1-4-(4-(2-(2-((叔丁氧基羰基)(环丙基甲基)氨基)吡啶-4-基)恶唑-4-甲 酰胺基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸(异丙基碳酸)酸酐
向4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸(700mg，960μmol，中间物EG)于THF(10mL)中的溶液中添加TEA(194mg，1.92mmol)。然后将反应混合物冷却到-10℃。之后添加氯甲酸异丙酯(235mg，1.92mmol)并且在-10℃下搅拌反应混合物2小时。在完成后，过滤反应混合物。在真空中浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(720mg，91％产率)。LC-MS(ESI+)m/z699.0(M+H)+。
步骤2-(环丙基甲基)(4-(4-((1-(4-(羟基甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑- 4-基)氨基甲酰基)恶唑-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸异丙氧基羰基酯(720mg，876μmol)于THF(20mL)中的溶液中添加NaBH4(66.3mg，1.75mmol)和水(63.1mg，3.50mmol)。在0℃下搅拌残余物1小时。在完成后，反应混合物用水(5mL)淬灭，并且混合物用DCM(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(520mg，99％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.06(s，1H)，8.88(s，1H)，8.54(d，J＝5.2Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.36(s，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.64(d，J＝4.8Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，4.78(s，2H)，3.96(d，J＝7.2Hz，2H)，1.59(s，9H)，0.93-0.81(m，1H)，0.47-0.42(m，2H)，0.30-0.26(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 599.2(M+H)+。
步骤3-(环丙基甲基)(4-(4-((1-(4-甲酰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基) 氨基甲酰基)恶唑-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向N-(环丙基甲基)-N-[4-[4-[[1-[4-(羟基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]氨基甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(320mg，535μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加DMP(454mg，1.07mmol)。在25℃下搅拌反应混合物5小时。在完成后，将反应混合物用饱和Na2S2O3(20mL)淬灭，并且用DCM(3×30mL)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3(2×20mL)洗涤，然后用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过制备型HPLC(0.1％HCl)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(123mg，39％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.08(s，1H)，9.08(s，1H)，9.01(d，J＝5.2Hz，1H)，8.98(s，1H)，8.57(s，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.95(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(s，1H)，7.39(s，1H)，3.35(s，2H)，1.67(s，9H)，1.15-1.05(m，1H)，0.78-0.76(m，2H)，0.45-0.44(m，2H)。
3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(3-(5-溴-3-甲基-2-氧 代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-1-基)哌啶-2，6-二酮)
Figure BPA0000292776530007691
步骤1-三氟甲烷磺酸[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]
在0℃下向3-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(43.0g，173mmol，中间物IQ)和吡啶(27.3g，345mmol)于DCM(500mL)中的溶液逐滴添加三氟甲烷磺酸三氟甲基磺酰基酯(73.0g，258.74mmol)。在N2下在0-10℃下搅拌混合物1.5小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。通过硅胶上的柱色谱纯化残余物，得到呈淡黄色胶状的标题化合物(45.0g，68％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85-6.82(m，2H)，5.32-5.28(m，1H)，4.91(s，2H)，3.79(s，3H)，3.02-2.97(m，1H)，2.79-2.74(m，1H)，2.41-2.35(m，2H)。
步骤2-3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌 啶-2，6-二酮
在0℃下向5-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(4.90g，21.6mmol，中间物IP)于THF(300mL)中的溶液中添加t-BuOK(3.63g，32.3mmol)。在N2下在0-10℃下将混合物搅拌1小时。然后在0-10℃下将三氟甲烷磺酸[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基](9.87g，25.9mmol)于THF(100mL)中的溶液在30分钟期间添加到反应混合物中。在N2下在0-10℃下搅拌混合物30分钟。在0-10℃下将三氟甲烷磺酸[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基](2.47g，6.47mmol)于THF(20mL)中的额外溶液逐滴添加到反应混合物中。然后在N2下在0-10℃下再搅拌混合物30分钟。在完成后，反应物用水(400mL)淬灭并且用EA(3×200mL)萃取。在真空中浓缩合并的有机层。残余物用EA(80mL)湿磨并且过滤。收集滤饼并且在真空中干燥，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(6.70g，67％产率)。同样在真空中浓缩滤液并且通过柱色谱纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的另一批标题化合物(1.80g，18％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.47(d，J＝1.6Hz，1H)，7.21-7.16(m，3H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，5.55-5.51(m，1H)，4.84-4.73(m，2H)，3.72(s，3H)，3.33(s，3H)，3.04-3.00(m，1H)，2.83-2.67(m，2H)，2.07-2.05(m，1H)。
步骤3-3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
在室温(15℃)下，向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(8.50g，18.6mmol)于甲苯(50mL)中的混合物中添加甲磺酸(33.8g，351mmol，25mL)。在120℃下搅拌混合物2小时。在完成后，将反应混合物冷却到室温并且在真空中浓缩。将残余物倒入冰/水(200mL)中，并且用EA(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。残余物用EA(80mL)湿磨并且过滤。收集滤饼并且在真空中干燥，得到呈灰白色固体状的标题化合物(4.20g，67％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，7.47(d，J＝2.0Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，5.40-5.35(m，1H)，2.34(s，3H)，2.92-2.88(m，1H)，2.71-2.60(m，2H)，2.03-1.99(m，1H)。
3-[5-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌 啶-2，6-二酮(中间物HO)
Figure BPA0000292776530007701
步骤1-N-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5- 基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(350mg，1.04mmol，中间物HN)和N-[2-(2-丙-2-炔氧基乙基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(629mg，2.59mmol，通过中间物CQ的步骤1合成)于DMF(10mL)中的溶液中添加TEA(2.62g，25.8mmol，3.60mL)、CuI(98.5mg，517μmol)和Pd(PPh3)2Cl2(363mg，517μmol)。在N2下在80℃下搅拌反应混合物1.5小时。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液，得到残余物。将残余物溶解于DCM(20mL)中并且添加硫脲(树脂)(300mg)。在20℃下搅拌混合物12小时。然后过滤反应混合物并且在真空中浓缩滤液，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(208mg，40％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 523.3(M+Na)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，7.34(d，J＝0.8Hz，1H)，7.22-7.12(m，2H)，6.83-6.70(m，1H)，5.40(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，4.40(s，2H)，3.67-3.61(m，2H)，3.60-3.54(m，2H)，3.40(t，J＝6.0Hz，2H)，3.35(s，3H)，3.08(q，J＝6.0Hz，2H)，2.96-2.84(m，1H)，2.73-2.60(m，2H)，2.09-2.00(m，1H)，1.38(s，9H)。
步骤2-N-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5- 基]丙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，199μmol)于THF(10mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(50mg，10重量％)和Pd/C(50mg，10重量％)，并且在H2(15psi)下将反应混合物搅拌1小时。在完成后，过滤残余物并且在真空中浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(100mg，99.2％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 527.4(M+Na)+。
步骤3-3-[5-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1- 基]哌啶-2，6-二酮
向N-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，198.19μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，2mL)，并且在20℃下搅拌反应混合物1小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(85.0mg，97％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 405.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.09-6.96(m，2H)，6.88(d，J＝7.6Hz，1H)，5.34(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.57-3.49(m，6H)，3.41(t，J＝6.4Hz，2H)，3.33(s，3H)，2.98-2.83(m，2H)，2.76-2.68(m，1H)，2.64-2.68(m，2H)，2.63-2.54(m，1H)，2.46-2.44(m，1H)，2.04-1.97(m，1H)，1.87-1.78(m，2H)。
3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间 物HP)
Figure BPA0000292776530007721
步骤1-2-溴-N-甲基-6-硝基-苯胺
向1-溴-2-氟-3-硝基-苯(40.0g，181mmol，CAS编号58534-94-4)于THF(40mL)中的溶液中添加MeNH2(2M，400mL)。在60℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3(30mL)中并且用EA(3×200mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×200mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈红色油状的标题化合物(40.0g，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 230.9(M+H)+。
步骤2-3-溴-N2-甲基-苯-1，2-二胺
向2-溴基-N-甲基-6-硝基-苯胺(23.0g，99.5mmol)于EA(300mL)和H2O(10mL)中的混合物中添加AcOH(100mL)。使混合物升温到50℃。然后将Fe(22.2g，398mmol)添加到反应混合物中并且将混合物加热到80℃约4小时。在完成后，过滤反应混合物并且在真空中浓缩。残余物用水(100mL)稀释并且用EA(3×200mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈红色油状的标题化合物(20.0g，99％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.73-6.70(m，1H)，6.68-6.60(m，2H)，5.02(s，2H)，3.67(s，1H)，2.58(s，3H)。
步骤3-4-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮
向3-溴-N2-甲基-苯-1，2-二胺(20.0g，99.4mmol)于ACN(300mL)中的混合物中添加CDI(32.2g，198mmol)。在N2气氛下在85℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。将反应混合物用水(200mL)稀释，其中形成固体沉淀物，滤出。固体用水(1L)洗涤并且在真空中干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(20.0g，88％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.17(s，1H)，7.14(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.00-6.95(m，1H)，6.93-6.87(m，1H)，3.55(s，3H)。
步骤4-3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌 啶-2，6-二酮
向4-溴-3-甲基-]H-苯并咪唑-2-酮(12.0g，52.8mmol)于THF(300mL)中的溶液中添加t-BuOK(7.12g，63.4mmol)。在0℃下搅拌反应混合物0.5小时。然后逐滴添加三氟甲烷磺酸[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基](20.1g，52.8mmol，中间物IQ)于THF(100mL)的溶液中。在N2下在20℃下搅拌所得反应混合物0.5小时。在完成后将反应混合物用饱和NH4Cl(100mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(200mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩滤液。通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(13.3g，55％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，6.80(t，J＝8.0Hz，1H)，6.48-6.40(d，J＝8.0Hz，1H)，5.22(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，5.04-4.93(m，2H)，3.81(s，3H)，3.80(s，3H)，3.12-2.98(m，1H)，2.93-2.77(m，1H)，2.62(dq，J＝4.4，13.2Hz，1H)，2.20-2.17(m，1H)。
步骤5-3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二 酮
将3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(13.3g，29.0mmol)于甲苯(80mL)和甲烷磺酸(40mL)的混合溶剂中的混合物脱气，并且用N2吹扫3次，并且然后在N2气氛下在120℃下搅拌混合物2小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物以去除甲苯。添加200mL冰水到残余物中，并且然后形成白色固体沉淀物。过滤混合物并且收集过滤的滤饼并且在真空中干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(7.30g，74％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05-6.93(m，1H)，5.41(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.64(s，3H)，2.96-2.83(m，1H)，2.78-2.59(m，2H)，2.08-2.00(m，1H)。
3-[4-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌 啶-2，6-二酮(中间物HQ)
Figure BPA0000292776530007741
步骤1-N-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4- 基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(100mg，295μmol，中间物HP)和N-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(93.5mg，384μmol，通过中间物CQ的步骤1合成)于DMF(5mL)中的混合物中添加CuI(5.63mg，29.5μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(20.7mg，29.5μmol)和TEA(538mg，5.32mmol，740μL)。在微波下在80℃下加热反应混合物30分钟。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC(柱：150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN])纯化，得到呈棕色固体状的标题化合物(55.0mg，34％产率，FA)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，7.08-7.00(m，1H)，6.76(s，1H)，5.41(dd，J＝4.4，12.4Hz，1H)，4.47(s，2H)，3.69-3.65(m，2H)，3.65(s，3H)，3.57(d，J＝4.4Hz，2H)，3.40(t，J＝6.0Hz，2H)，3.08(d，J＝5.6Hz，2H)，2.96-2.84(m，1H)，2.77-2.63(m，2H)，2.09-1.97(m，1H)，1.37(s，9H).LC-MS(ESI+)m/z501.4(M+H)+。
步骤2-N-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4- 基]丙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，99.8μmol)于THF(4mL)中的混合物中添加Pd/C(15mg，10重量％)和Pd(OH)2/C(15mg，10重量％)。在H2(15Psi)气氛下在25℃下搅拌反应混合物1小时。在完成后，过滤反应混合物并且在真空中浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物(50.0mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 505.4(M+H)+。
步骤3-3-[4-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1- 基]哌啶-2，6-二酮
向N-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，99.0μmol)于DCM(5mL)中的混合物中添加HCl/二恶烷(4M，5mL)。在25℃下搅拌反应混合物1小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈无色油状的标题化合物(43.0mg，98％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 405.3(M+H)+。
4-[2-[2-[(2R)-2-(氨基甲基)吗啉-4-基]乙氧基]乙基氨基]-2-(2，6-二氧代-3- 哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物HR)
Figure BPA0000292776530007751
步骤1-N-[[(2R)-4-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉- 4-基]氨基]乙氧基]乙基]吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
向甲烷磺酸2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙基酯(500mg，1.14mmol，通过实例184的步骤1-2合成)、N-[[(2S)-吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(492mg，2.28mmol，CAS编号875551-59-0)于ACN(20.0mL)中的溶液中添加KI(18.8mg，113μmol)和NaHCO3(286mg，3.41mmol)。在80℃下搅拌混合物16小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。混合物通过硅胶柱(DCM∶MeOH＝50∶1)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(400mg，62％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38-8.13(m，1H)，7.46-7.40(m，1H)，7.04(d，J＝7.2Hz，1H)，6.83(d，J＝8.8Hz，1H)，6.43(s，1H)，4.94-4.81(m，2H)，3.80-3.72(m，1H)，3.67-3.54(m，6H)，3.41-3.34(m，2H)，3.34-3.18(m，1H)，3.07-2.94(m，1H)，2.84-2.75(m，2H)，2.73-2.66(m，2H)，2.61-2.49(m，2H)，2.21-2.09(m，1H)，2.08-2.01(m，1H)，1.95-1.85(m，1H)，1.69-1.55(m，1H)，1.36(s，9H)。
步骤2-4-[2-[2-[(2R)-2-(氨基甲基)吗啉-4-基]乙氧基]乙基氨基]-2-(2，6-二 氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[[(2R)-4-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙基]吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(380mg，679μmol)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，5.00mL)。在15℃下搅拌混合物1小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(330mg，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 460.1(M+H)+。
3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑(中间物HS)
Figure BPA0000292776530007761
步骤1-1-苯甲基-1H-吡唑-3-甲醛
向1H-吡唑-3-甲醛(5.00g，52.0mmol，CAS编号：3920-50-1)和BnBr(9.34g，54.6mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加Cs2CO3(42.4g，130mmol)。在25℃下搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。粗产物通过硅胶色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(8.00g，83％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.02(s，1H)，7.44(d，J＝2.4Hz，1H)，7.43-7.33(m，3H)，7.29-7.24(m，2H)，6.85(d，J＝2.4Hz，1H)，5.42(s，2H)。
步骤2-1-苯甲基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑
在0℃下向1-苯甲基吡唑-3-甲醛(5.00g，26.9mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加DAST(17.3g，107mmol)。在25℃下搅拌反应混合物5小时。在完成后，在0℃下用甲醇(30mL)淬灭反应混合物。之后，在真空中浓缩混合物。通过硅胶色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(3.30g，59％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.36(m，3H)，7.27-7.21(m，2H)，6.91-6.57(m，1H)，6.55-6.51(m，1H)，5.35(s，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 209.1(M+H)+。
步骤3-3-(二氟甲基)-1H-吡唑
在N2气氛下向1-苯甲基-3-(二氟甲基)吡唑(1.00g，4.80mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(0.1g，10％纯度)。将悬浮液脱气并且用H2吹扫3次。在H2(50Psi)下在40℃下将混合物搅拌12小时。在完成后，将反应混合物过滤并且在真空中浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(470mg，83％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.16(s，1H)，7.85(s，1H)，7.14-6.82(m，1H)，6.52(s，1H)。
步骤4-3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑
在0℃下向3-(二氟甲基)-1H-吡唑(470mg，3.98mmol)于H2SO4(5mL)中的溶液小心地逐滴添加65％HNO3溶液(965mg，9.95mmol)。搅拌10分钟后，将反应混合物加热到115℃，并且搅拌12小时。在完成后，将反应混合物冷却到25℃。然后将反应混合物倒入(100mL)冰上，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到标题化合物(530mg，82％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.41(s，1H)，9.04(s，1H)，7.50-7.17(m，1H)，7.50-7.17(m，1H)。
14-(3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1-胺(中间 物HT)
Figure BPA0000292776530007771
步骤1-N-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(二氟甲基)-4-硝基-吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基] 乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑(200mg，1.23mmol，中间物HS)和甲烷磺酸2-[2-[2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基酯(560mg，1.35mmol，通过中间物HH的步骤1合成)于DMF(5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(799mg，2.45mmol)。在130℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，过滤反应混合物并且在真空中浓缩滤液。通过制备型HPLC(条件：0.1％HCl)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(220mg，36％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，7.51-7.16(m，1H)，6.76(s，1H)，4.41(t，J＝5.2Hz，2H)，3.83(t，J＝5.2Hz，2H)，3.61-3.44(m，13H)，3.61-3.44(m，1H)，3.05(q，J＝5.6Hz，2H)，1.37(s，8H)；LC-MS(ESI+)m/z 505.4(M+Na)+。
步骤2-14-(3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1- 胺
向N-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(二氟甲基)-4-硝基-吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(220mg，456μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，114μL)。在20℃下搅拌反应混合物15min。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(191mg，100％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 383.0(M+H)+。
4-((14-(4-氨基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3，6，9，12-四氧杂十四烷基)氨 基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物HU)
Figure BPA0000292776530007781
步骤1-4-((14-(3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-3，6，9，12-四氧杂十四烷 基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮
向2-[2-[2-[2-[2-[3-(二氟甲基)-4-硝基-吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙胺(191mg，456μmol，中间物HT)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(mg139，502μmol，中间物R)于二恶烷(10mL)中的溶液中添加DIPEA(295mg，2.28mmol)。在115℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。通过制备型HPLC(条件：0.1％HCl)纯化粗产物，得到呈黄色油状的标题化合物(170mg，58％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，8.98(s，1H)，7.58(t，J＝7.6Hz，1H)，7.45-7.18(m，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(d，J＝6.8Hz，1H)，6.60(s，1H)，5.06(dd，J＝4.8，13.2Hz，1H)，4.43-4.37(m，2H)，3.82(t，J＝4.8Hz，2H)，3.64-3.59(m，1H)，3.61(d，J＝4.8Hz，1H)，3.56-3.46(m，14H)，2.97-2.80(m，1H)，2.65-2.55(m，2H)，2.09-1.98(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 639.1(M+H)+。
步骤2-4-((14-(4-氨基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3，6，9，12-四氧杂十四烷 基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮
在N2气氛下向4-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(二氟甲基)-4-硝基-吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(170mg，266μmol)于甲醇(20mL)中的溶液中添加Pd/C(0.05g，10重量％)。将悬浮液脱气并且用H2吹扫3次。在H2(15psi)下在20℃下搅拌混合物0.5小时。在完成后，将反应混合物过滤并且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(130mg，80％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 609.1(M+H)+。
4-氟-2-(2-氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物HV)
Figure BPA0000292776530007791
向4-氟异苯并呋喃-1，3-二酮(661mg，3.98mmol，CAS编号652-39-1)、KOAc(1.21g，12.3mmol)于HOAc(30mL)中的溶液中添加3-氨基哌啶-2-酮(0.50g，4.38mmol，CAS编号1892-22-4)。然后在90℃下搅拌混合物16小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到残余物，其然后用水60mL稀释，并且过滤，得到呈黄色固体状的滤饼(0.60g，57％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97-7.86(m，2H)，7.79-7.66(m，2H)，4.60(dd，J＝6.4，12.0Hz，1H)，3.26-3.14(m，2H)，2.27-2.13(m，1H)，2.06-1.96(m，1H)，1.95-1.86(m，2H)。
4-(2-氨基乙基氨基)-2-(2-氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物HW)
Figure BPA0000292776530007801
步骤1-N-[2-[[1，3-二氧代-2-(2-氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-4-基]氨基]乙基]氨 基甲酸叔丁酯
向N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(366mg，2.29mmol)于二恶烷(20mL)中的溶液中添加4-氟-2-(2-氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(0.6g，2.29mmol，中间物HV)和DIPEA(1.48g，11.4mmol)，并且在115℃下搅拌混合物16小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(360mg，39.06％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81(s，1H)，7.55(t，J＝8.0Hz，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07-6.95(m，2H)，6.68(t，J＝5.6Hz，1H)，4.50(dd，J＝6.0，12.6Hz，1H)，3.44-3.34(m，2H)，3.24-3.16(m，2H)，3.14-3.09(m，2H)，2.25-2.14(m，2H)，1.98-1.81(m，3H)，1.37(s，9H)。
步骤2-4-(2-氨基乙基氨基)-2-(2-氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[[1，3-二氧代-2-(2-氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-4-基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(350mg，869μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，3mL)。在5℃下搅拌混合物0.5小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(280mg，91％产率)；LC-MS(ESI+)m/z 303.2(M+H)+。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(中间物HX)
Figure BPA0000292776530007802
向3-氨基哌啶-2，6-二酮(10.8g，65.8mmol，HCl)和KOAc(18.2g，185mmol)于HOAc(160mL)中的混合物中添加5-氟异苯并呋喃-1，3-二酮(9.95g，59.9mmol，CAS编号319-03-9)。然后在90℃下搅拌混合物16小时。在完成后，将反应混合物冷却到25℃并且用水(600mL)稀释，并且然后在0℃下搅拌0.5小时，然后过滤。滤饼在真空中干燥，得到呈黑棕色固体状的标题化合物(14.0g，84％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.15(s，1H)，8.01(dd，J＝4.4，8.0Hz，1H)，7.84(dd，J＝2.4，7.6Hz，1H)，7.76-7.67(m，1H)，5.17(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，2.97-2.83(m，1H)，2.65-2.51(m，2H)，2.13-2.03(m，1H)。
N-[2-[2-(2-氧代乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间物HY)
Figure BPA0000292776530007811
在-70℃下，向DMSO(1.57g，20.0mmol)于DCM(20mL)中的溶液中逐滴添加(COCl)2(2.04g，16.0mmol)于DCM(15mL)中的溶液。在此温度下搅拌混合物10分钟。然后将N-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(2g，8.02mmol，CAS编号139115-92-7)于DCM(15mL)中的溶液缓慢添加到以上混合物中。在-70℃下搅拌50分钟之后，添加TEA(6.49g，64.2mmol)并且在-70℃下搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，混合物用水(30mL)淬灭并且分离。用DCM(2×30mL)萃取水相。然后合并有机相并且用盐水(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(1.36g，69％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.57(s，1H)，6.80-6.74(m，1H)，4.18(s，2H)，3.63-3.53(m，4H)，3.39-3.34(m，2H)，3.08-3.04(m，2H)，1.37(s，9H)。
5-[[1-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-4-哌啶基]氨基]-2-(2，6-二氧代- 3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物HZ)
Figure BPA0000292776530007821
步骤1-4-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氨基]哌啶- 1-甲酸叔丁酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(600mg，2.17mmol，中间物HX)和4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(522mg，2.61mmol，CAS编号502482-34-0)于DMSO(7mL)中的溶液中添加DIPEA(1.40g，10.8mmol，1.89mL)。在130℃下搅拌反应混合物1.5小时。在完成后，混合物用H2O(10mL)稀释，然后过滤并且在真空中浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(250mg，25％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 479.2(M+Na)+。
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-(4-哌啶基氨基)异吲哚啉-1，3-二酮
向4-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(350mg，766μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，4mL)。在25℃下搅拌反应混合物1小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(300mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 357.3(M+H)+。
步骤3-N-[2-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙氧 基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-(4-哌啶基氨基)异吲哚啉-1，3-二酮(200mg，509μmol，HCl)于THF(20mL)中的溶液中添加TEA(103mg，1.02mmol，141μL)，在20℃下搅拌混合物10分钟，然后将N-[2-[2-(2-氧代乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(163mg，661μmol，中间物HY)、HOAc(91.7mg，1.53mmol，87.3μL)和NaBH(OAc)3(215mg，1.02mmol)添加到混合物中，并且在20℃下将反应混合物搅拌16小时。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(110mg，37％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 588.1(M+H)+。
步骤4-5-[[1-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-4-哌啶基]氨基]-2-(2，6-二 氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[2-[2-[4-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氨基]-1-哌啶基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(110mg，187μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，4mL)。在25℃下搅拌反应混合物1小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(95.0mg，97％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 488.3(M+H)+。
4-[4-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]哌嗪-1-基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶 基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物IA)
Figure BPA0000292776530007831
步骤1-4-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]哌嗪-1-甲酸 叔丁酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(500mg，1.81mmol，中间物R)和哌嗪-1-氨基甲酸叔丁酯(404mg，2.17mmol，CAS编号143238-38-4)于二恶烷(5.00mL)中的溶液中添加DIPEA(1.17g，9.05mmol)。在115℃下搅拌混合物16小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。通过反相色谱(0.1％HCl)纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(270mg，33％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 465.2(M+Na)+。
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-哌嗪-1-基-异吲哚啉-1，3-二酮
向4-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(270mg，610μmol)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4.00M，3.00mL)。在15℃下搅拌混合物0.5小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(230mg，95％产率，HCl)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，9.22(s，1H)，7.80-7.74(m，1H)，7.49-7.39(m，2H)，5.16-5.08(m，1H)，3.53-3.48(m，4H)，3.33-3.19(m，4H)，2.95-2.83(m，1H)，2.70-2.61(m，1H)，2.59-2.53(m，1H)，2.10-1.97(m，1H)。
步骤3-N-[2-[2-[2-[4-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4- 基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-哌嗪-1-基-异吲哚啉-1，3-二酮(100mg，263μmol，HCl)、甲烷磺酸2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙基酯(86.4mg，263μmol，通过中间物AM的步骤1合成)于ACN(5.00mL)中的溶液中添加KI(4.38mg，26.4μmol)和NaHCO3(66.5mg，791μmol)。在80℃下搅拌混合物16小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，60％产率)，LC-MS(ESI+)m/z 574.4(M+H)+。
步骤4-4-[4-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]哌嗪-1-基]-2-(2，6-二氧代- 3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[2-[2-[4-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(70.0mg，122μmol)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4.00M，4.00mL)。在15℃下搅拌混合物0.5小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(60.0mg，80％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z474.3(M+H)+。
5-[4-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]哌嗪-1-基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶 基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物IB)
Figure BPA0000292776530007851
步骤1-4-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-甲酸 叔丁酯
将含5-溴-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(0.5g，1.48mmol，中间物GA)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(552mg，2.97mmol)、Cs2CO3(966mg，2.97mmol)和[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯-钯、二环己基-[2-(2，6-二异丙氧基苯基)苯基]-磷(115mg，148μmol，CAS编号1375325-68-0)的二恶烷(10mL)脱气，并且然后在N2下加热到80℃持续15小时。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，14％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 465.1(M+Na)+。
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-哌嗪-1-基-异吲哚啉-1，3-二酮
向4-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(70mg，142μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(2mL)。在20℃下搅拌反应混合物1小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(53.0mg，98％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 343.1(M+H)+。
步骤3-N-[2-[2-[2-[4-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5- 基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-哌嗪-1-基-异吲哚啉-1，3-二酮(53mg，140μmol，HCl)和N-[2-[2-(2-氧代乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(45mg，182μmol，中间物HY)于THF(10mL)中的溶液中添加KOAc(27.5mg，280μmol)。一小时后，添加NaBH(OAc)3(59.3mg，280μmol)，并且在20℃下搅拌反应混合物14小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。通过硅胶色谱(SiO2)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(70mg，87％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 574.3(M+H)+。
步骤4-5-[4-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]哌嗪-1-基]-2-(2，6-二氧代- 3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[2-[2-[4-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(90.0mg，157μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4mL)。在20℃下搅拌反应混合物3小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(80mg，100％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 474.2(M+H)+。
5-[[1-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]氮杂环丁烷-3-基]氨基]-2-(2，6-二 氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物IC)
Figure BPA0000292776530007861
步骤1-3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氨基]氮杂 环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将5-溴-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(500mg，1.48mmol，中间物GA)、3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(383mg，2.22mmol，CAS编号193269-78-2)、Brettphos-G3(134mg，148μmol)和Cs2CO3(1.45g，4.45mmol)于二恶烷(50mL)中的混合物脱气，并且用N2吹扫3次。然后在N2气氛下在90℃下搅拌混合物2小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(90.0mg，13％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 451.1(M+Na)+。
步骤2-5-(氮杂环丁-3-基氨基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，233μmol)于THF(5mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，5mL)。在20℃下搅拌混合物2小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(85.0mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 329.0(M+H)+。
步骤3-N-[2-[2-[2-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5- 基]氨基]氮杂环丁-1-基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向5-(氮杂环丁-3-基氨基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(85.0mg，233μmol)、N-[2-[2-(2-氧代乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(57.6mg，233μmol，中间物HY)于THF(10mL)和DMF(10mL)中的混合物中添加TEA(23.5mg，233μmol，32.4μL)。搅拌反应混合物0.5小时。然后将HOAc(13.9mg，233μmol)和NaBH(OAc)3(98.7mg，466μmol)添加到反应混合物中，并且在N2气氛下在20℃下搅拌混合物48小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(60.0mg，40％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 560.4(M+H)+。
步骤4-5-[[1-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]氮杂环丁-3-基]氨基]-2-(2， 6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[2-[2-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氨基]氮杂环丁-1-基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(60.0mg，107μmol)于THF(5mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，4mL)。在25℃下搅拌混合物2小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(50.0mg，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 460.3(M+H)+。
N-[2-[2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间物ID)
Figure BPA0000292776530007871
向甲烷磺酸2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙基酯(2.30g，7.03mmol，通过中间物AM的步骤1合成)于DMF(20mL)中的溶液中添加NaN3(913mg，14.1mmol)。在80℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，混合物用水(50mL)稀释并且用DCM(2×30mL)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，在N2下干燥，得到呈黄色油状的标题化合物(1.60g，83％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 297.1(M+Na)+。
4-[[1-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]三唑-4-基]甲基氨基]-2-(2，6-二氧 代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物IE)
Figure BPA0000292776530007881
步骤1-N-[2-[2-[2-[4-[[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚-4- 基]氨基]甲基]三唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(348mg，1.27mmol，中间物ID)、CuSO4(507ug，3.18μmol)和钠、(2R)-2-[(1S)-1，2-二羟乙基]-4-羟基-5-氧代-2H-呋喃-3-酸盐(1.26mg，6.36μmol)于H2O(2mL)和t-BuOH(2mL)的混合溶剂中的溶液中添加2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-(丙-2-炔基氨基)异吲哚啉-1，3-二酮(200mg，636μmol，中间物DN)。在60℃下搅拌反应混合物2小时。在完成后，反应混合物用水(10mL)稀释并且用EA(20mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(PE/EA＝1/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.30g，78％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，7.99(s，1H)，7.57(t，J＝7.8Hz，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，1H)，7.12-7.02(m，2H)，6.76(t，J＝5.2Hz，1H)，5.06(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.60(d，J＝6.0Hz，2H)，4.48(t，J＝5.2Hz，2H)，3.78(t，J＝5.2Hz，2H)，3.52-3.38(m，4H)，3.33-3.28(m，2H)，3.03(q，J＝5.6Hz，2H)，2.95-2.82(m，1H)，2.63-2.52(m，2H)，2.08-1.99(m，1H)，1.36(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 586.4(M+H)+。
步骤2-4-[[1-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]三唑-4-基]甲基氨基]-2-(2， 6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[2-[2-[4-[[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]甲基]三唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.30g，502μmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，2.94mL)。在5℃下搅拌混合物0.5小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.22g，84％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 486.3(M+H)+。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-(丙-2-炔基氨基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物IF)
Figure BPA0000292776530007891
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(700mg，2.53mmol，中间物HX)和丙-2-炔-1-胺(209mg，3.80mmol)于DMSO(10mL)中的溶液中添加DIPEA(983mg，7.60mmol)。在130℃下搅拌反应混合物1.5小时。在完成后，将混合物用水(40mL)稀释并且用DCM(2×30mL)萃取。有机层用盐水(40mL)洗涤，并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.25g，27％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 312.2(M+H)+。
5-[[1-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]三唑-4-基]甲基氨基]-2-(2，6-二氧 代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物IG)
Figure BPA0000292776530007892
步骤1-N-[2-[2-[2-[4-[[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚-5- 基]氨基]甲基]三唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-(丙-2-炔基氨基)异吲哚啉-1，3-二酮(200mg，546μmol，中间物IF)和N-[2-[2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.09mmol，中间物ID)于H2O(3mL)和t-BuOH(3mL)的混合溶剂中的溶液中添加CuSO4(872ug，5.46μmol)和钠；(2R)-2-[(1S)-1，2-二羟基乙基]-4-羟基-5-氧代-2H-呋喃-3-酸盐(2.16mg，10.9μmol)。在60℃下搅拌反应混合物2小时。在完成后，混合物用水(30mL)稀释，并且用DCM(30mL)萃取。在真空中浓缩有机层。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(240mg，75％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 586.1(M+H)+。
步骤2-5-[[1-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-4-基]甲基氨基]-2-(2，6-二 氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[2-[2-[4-[[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氨基]甲基]三唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(240mg，410μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4mL)。在20℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(210mg，98％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 486.1(M+H)+。
4-[2-[3-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]三唑-4-基]乙基氨基]-2-(2，6-二 氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物IH)
Figure BPA0000292776530007911
步骤1-4-(丁-3-炔-1-基氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(400mg，1.45mmol，中间物R)和丁-3-炔-1-胺(120mg，1.74mmol)于二恶烷(10mL)中的溶液中添加DIPEA(561mg，4.34mmol)。在115℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。通过反相(0.1％HCl条件)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(230mg，49％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，7.63-7.56(m，1H)，7.17(d，J＝8.8Hz，1H)，7.06(d，J＝7.2Hz，1H)，6.72(t，J＝6.0Hz，1H)，5.07(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.70(t，J＝7.0Hz，1H)，3.48(q，J＝6.8Hz，2H)，2.96-2.83(m，3H)，2.57-2.53(m，2H)，2.09-1.99(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 326.1(M+H)+。
步骤2-(2-(2-(2-(5-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4- 基)氨基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向4-(丁-3-炔基氨基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(280mg，861μmol)和N-[2-[2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(472mg，1.72mmol，中间物ID)于DMF(5mL)中的溶液中添加氯钌(1+)；1，2，3，4，5-五甲基环戊烷-1，3-二烯；三苯膦(13.7mg，17.2μmol，CAS：92361-49-4)。在N2下在65℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，过滤反应混合物并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱(EA∶ACN＝1∶1)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(300mg，57％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(s，1H)，7.57-7.52(m，1H)，7.57-7.52(m，1H)，7.28(s，1H)，7.16(d，J＝7.2Hz，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，6.40(t，J＝5.6Hz，1H)，4.92(d，J＝5.6Hz，1H)，4.49(t，J＝5.6Hz，2H)，3.93(t，J＝5.6Hz，2H)，3.65(q，J＝7.2Hz，2H)，3.55-3.51(m，4H)，3.44(t，J＝5.2Hz，2H)，3.27(d，J＝4.8Hz，2H)，3.11(t，J＝7.2Hz，2H)，2.93-2.74(m，3H)，2.22-2.11(m，1H)，1.45(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 600.1(M+H)+。
步骤3-4-[2-[3-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]三唑-4-基]乙基氨基]-2- (2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[2-[2-[5-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙基]三唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，500μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，7.50mL)。在20℃下搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(268mg，100％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 500.1(M+H)+。
4-[[1-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]三唑-4-基]甲氧基]-2-(2，6-二氧 代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物II)
Figure BPA0000292776530007921
步骤1-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-丙-2-炔氧基-异吲哚啉-1，3-二酮
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-羟基-异吲哚啉-1，3-二酮(3.00g，10.9mmol，通过中间物CA的步骤1合成)于DMF(30mL)中的溶液中添加K2CO3(1.66g，12.0mmol)。然后添加3-溴基丙-1-炔(1.43g，12.0mmol)并且在20℃下搅拌混合物12小时。在完成后，混合物用水(200mL)稀释，搅拌并且过滤。滤饼通过反相(0.1％HCl条件)纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(0.90g，26％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 313.1(M+H)+。
步骤2-N-[2-[2-[2-[4-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4- 基]氧基甲基]三唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(527mg，1.92mmol，中间物ID)、CuSO4(1.53mg，9.61μmol)和钠；(2R)-2-[(1S)-1，2-二羟乙基]-4-羟基-5-氧代-2H-呋喃-3-酸盐(3.81mg，19.2μmol)于H2O(3mL)和t-BuOH(3mL)的混合溶剂中的溶液中添加2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-丙-2-炔氧基-异吲哚啉-1，3-二酮(300mg，961μmol)。在60℃下搅拌反应混合物2小时。在完成后，混合物用H2O(20mL)稀释，并且用EA(2×30mL)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(460mg，82％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 587.3(M+H)+。
步骤3-4-[[1-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]三唑-4-基]甲氧基]-2-(2，6- 二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[2-[2-[4-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基甲基]三唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(105mg，179μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(3mL)。在20℃下搅拌反应混合物1小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(93.0mg，99％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 487.2(M+H)+。
4-[2-[3-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]三唑-4-基]乙氧基]-2-(2，6--3- 哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物IJ)
Figure BPA0000292776530007941
步骤1-4-丁-3-炔氧基-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-羟基-异吲哚啉-1，3-二酮(1g，3.65mmol，通过中间物CA的步骤1合成)和丁-3-炔-1-醇(307mg，4.38mmol，CAS编号927-74-2)于THF(10mL)中的溶液中添加PPh3(1.43g，5.47mmol)。然后在0℃下将DIAD(1.47g，7.29mmol，1.42mL，2.0当量)于THF(10mL)中的溶液逐滴添加到以上混合物中。在20℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。通过反相(0.1％HCl条件)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.7g，59％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，7.86-7.76(m，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(d，J＝7.2Hz，1H)，5.08(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.31(t，J＝6.8Hz，2H)，2.92(t，J＝2.8Hz，1H)，2.90-2.80(m，1H)，2.75-2.66(m，2H)，2.64-2.52(m，2H)，2.09-1.97(m，1H)。
步骤2-N-[2-[2-[2-[5-[2-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉- 4-基]氧基乙基]三唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向4-丁-3-炔氧基-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(0.25g，766μmol)和N-[2-[2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(420mg，1.53mmol，中间物ID)于THF(8mL)中的溶液中添加氯钌(1+)；1，2，3，4，5-五甲基环戊烷-1，3-二烯；三苯膦(30.5mg，38.3μmol，CAS编号92361-49-4)。在65℃下搅拌反应混合物15小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。通过硅胶色谱(SiO2)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(330mg，68％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 601.2(M+H)+。
步骤3-4-[2-[3-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]三唑-4-基]乙氧基]-2-(2， 6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[2-[2-[5-[2-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基乙基]三唑-1-基]乙氧基]乙氧基]氨基甲酸叔丁酯(330mg，522μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4mL)。在20℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(280mg，100％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z501.1(M+H)+。
甲烷磺酸2-(2-(((苯甲氧基)羰基)氨基)乙氧基)乙基酯(中间物IK)
Figure BPA0000292776530007951
步骤1-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基甲酸苯甲酯
在0℃下向2-(2-氨基乙氧基)乙醇(5.00g，47.5mmol，4.76mL，CAS编号929-06-6)和NaHCO3(11.9g，142mmol，5.55mL)于MeCN(50mL)和H2O(50mL)中的溶液中逐滴添加CbzCl(9.74g，57.07mmol，8.11mL)。在20℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，过滤混合物，用EA(2×100mL)萃取滤液，并且在真空中浓缩有机相，得到残余物。通过快速硅胶色谱纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(10.0g，87.9％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.29(m，5H)，5.55(s，1H)，5.10(s，2H)，3.73-3.69(m，2H)，3.57-3.51(m，4H)，3.40(q，J＝5.2Hz，2H)，2.84(s，1H)。
步骤2-甲烷磺酸2-(2-(((苯甲氧基)羰基)氨基)乙氧基)乙基酯(3)-笔记本页面： EW5765-602，EW5765-605
在0℃下向N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基甲酸苯甲酯(1g，4.18mmol)和TEA(1.27g，12.5mmol，1.75mL)于DCM(10mL)中的溶液中添加MsCl(574mg，5.02mmol，388μL)。在20℃下搅拌反应混合物1小时。在完成后，混合物用添加H2O(30mL)淬灭，然后用DCM(2×50mL)萃取。在真空中浓缩有机相，得到呈黄色油状的标题化合物(1.30g，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 318.2(M+H)+。
N-[2-(2-哌嗪-1-基乙氧基)乙基]氨基甲酸苯甲酯(中间物IL)
Figure BPA0000292776530007961
步骤1-4-(2-(2-(((苯甲氧基)羰基)氨基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向甲烷磺酸2-[2-(苯甲氧羰基氧基)乙氧基]乙基酯(6.6g，20.8mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯；盐酸盐(4.49g，17.3mmol，HCl，CAS编号57260-71-6)于MeCN(100mL)中的溶液中添加KI(287mg，1.73mmol)和NaHCO3(4.37g，51.9mmol，2.02mL)。在80℃下搅拌反应混合物16小时。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(5.00g，71％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.28(m，5H)，5.58(s，1H)，5.30(s，1H)，5.10(s，2H)，3.58(t，J＝5.6Hz，2H)，3.56-3.50(m，2H)，3.47-3.33(m，6H)，2.55(t，J＝5.6Hz，2H)，2.42(m，J＝4.8Hz，4H)，1.46(s，9H)。
步骤2-N-[2-(2-哌嗪-1-基乙氧基)乙基]氨基甲酸苯甲酯
向4-[2-[2-(苯甲氧基羰基氨基)乙氧基]乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.00g，12.2mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，25mL)。在25℃下搅拌反应混合物3小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(3.80g，90％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 308.3(M+H)+。
N-[2-[2-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯 (中间物IM)
Figure BPA0000292776530007962
步骤1-N-[2-[2-[4-[2-[2-(苯甲氧羰基氨基)乙氧基]乙基]哌嗪-1-基]乙氧基] 乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-(2-哌嗪-1-基乙氧基)乙基]氨基甲酸苯甲酯(2.00g，6.51mmol，中间物IL)于THF(50mL)中的溶液中添加TEA(1.32g，13.0mmol，1.81mL)。在25℃下搅拌混合物30分钟，然后将N-[2-(2-氧代乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.85g，9.11mmol，通过中间物FS的步骤1合成)、HOAc(1.17g，19.5mmol，1.12mL)和NaBH(OAc)3(2.76g，13.0mmol)添加到混合物中。在25℃下搅拌反应混合物24小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(2.00g，62％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 495.4(M+1)+。
步骤2-N-[2-[2-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙基]氨基甲酸 叔丁酯
向N-[2-[2-[4-[2-[2-(苯甲氧基羰基氨基)乙氧基]乙基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.00g，2.02mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加Pd/C(500mg，202μmol，10重量％)。在H2(15psi)下在20℃下搅拌反应混合物24小时。在完成后，过滤残余物并且在真空中浓缩滤液，得到呈无色油状的标题化合物(600mg，82％产率)。LC-MS(ESI+)m/z361.3(M+H)+。
4-[2-[2-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙基氨基]-2-(2，6-二 氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物IN)
Figure BPA0000292776530007971
步骤1-N-[2-[2-[4-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉- 4-基]氨基]乙氧基]乙基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[2-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，832μmol，中间物IM)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(229mg，832μmol，中间物R)于DMSO(10mL)中的溶液中添加DIPEA(537mg，4.16mmol，724μL)。在90℃下搅拌反应混合物2小时。在完成后，混合物用H2O(30mL)稀释，然后用DCM(2×60mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，并且然后在真空中浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(200mg，39％产率)。LC-MS(ESI+)m/z617.4(M+H)+。
步骤2-4-[2-[2-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙基氨基]-2- (2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[2-[4-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，324μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，4mL)，并且在25℃下搅拌反应混合物1小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(150mg，83％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 517.3(M+H)+。
4-[2-[2-[6-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基]乙氧基]乙 基氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物IO)
Figure BPA0000292776530007981
步骤1-6-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨 基]乙氧基]乙基]-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.40g，1.70mmol，CAS编号1041026-70-3)和甲烷磺酸2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙基酯(899mg，2.04mmol，通过实例184的步骤1-2合成)于CH3CN(80mL)中的溶液中添加NaHCO3(429mg，5.11mmol)。在80℃下搅拌混合物6小时。在完成后，浓缩混合物。通过快速硅胶色谱(DCM∶MeOH＝10∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.80g，69％产率，80％纯度)。LC-MS(ESI+)m/z 542.4(M+H)+。
步骤2-4-[2-[2-(2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙氧基]乙基氨基]-2-(2，6-二氧 代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向6-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙基]-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.80g，1.48mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加TFA(6.16g，54.0mmol)。在15℃下搅拌混合物5min。在完成后，浓缩混合物。通过反相色谱(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.34g，47％产率，FA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 442.3(M+H)+。
步骤3-N-[2-[2-[6-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉- 4-基]氨基]乙氧基]乙基]-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向4-[2-[2-(2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙氧基]乙基氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(0.29g，595μmol，FA)和N-[2-(2-氧代乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(363mg，1.78mmol，通过中间物FS的步骤1合成)于DCM(1mL)和THF(1mL)中的溶液中添加Et3N(181mg，1.78mmol)和AcOH(71.5mg，1.19mmol)，并且然后添加NaBH(OAc)3(252mg，1.19mmol)。在15℃下搅拌混合物6小时。在完成后，浓缩混合物。通过反相色谱(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.32g，68％产率，80％纯度)。LC-MS(ESI+)m/z 629.4(M+H)+。
步骤4-4-[2-[2-[6-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基]乙氧 基]乙基氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[2-[6-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙基]-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.22g，350μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(39.9mg，350μmol)。在15℃下搅拌混合物0.5小时。在完成后，浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(0.10g，31％产率，70％纯度，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 529.4(M+H)+。
5-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(中间物IP)
Figure BPA0000292776530008001
步骤1-5-溴-N-甲基-2-硝基-苯胺
将4-溴-2-氟-1-硝基-苯(230g，1.05mol，CAS编号321-23-3)添加到甲胺于四氢呋喃(2M，1.51L)中的溶液中。在15℃下搅拌混合物10分钟。在完成后，混合物用H2O(250mL)稀释并且用EtOAc(3×300mL)萃取。合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(200g，83％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(s，1H)，7.98(d，J＝9.2Hz，1H)，7.16(d，J＝1.6Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，2.95(d，J＝4.8Hz，3H)。
步骤2-4-溴-N2-甲基-苯-1，2-二胺
向5-溴-N-甲基-2-硝基-苯胺(200g，865mmol)于EtOAc(1L)和H2O(500mL)中的混合物中添加AcOH(1.00L)。使混合物升温到50℃，并且然后将Fe(174g，3.11mol)添加到反应混合物中。此后，在80℃下搅拌反应混合物6小时。在完成后，混合物通过硅藻土过滤。在真空中浓缩滤液并且用H2O(250mL)稀释残余物并且用EtOAc(3×300mL)萃取。合并的有机层用NaHCO3溶液和盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残余物，得到呈黑色油状的标题化合物(130g，75％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.55-6.52(m，1H)，6.48-6.45(m，1H)，6.43-6.42(m，1H)，4.89-4.88(m，1H)，4.61(s，2H)，2.70(d，J＝4.0Hz，3H)。
步骤3-5-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮
向4-溴-N2-甲基-苯-1，2-二胺(110g，547mmol)于CH3CN(1.3L)中的溶液中添加CDI(177g，1.09mol)。在80℃下在N2下搅拌混合物6小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。混合物用H2O(1.0L)稀释并且过滤。滤饼用水(3×200mL)洗涤并且在真空中干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(106g，85％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.00(s，1H)，7.33(s，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，3.27(s，3H)。
三氟甲烷磺酸[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基](中间物IQ)
Figure BPA0000292776530008011
步骤1-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸
在-5℃下向2-氨基戊二酸(210g，1.43mol，CAS编号617-65-2)于H2O(800mL)和HCl(12M，210mL)的混合物中逐滴添加NaNO2(147g，2.13mol)于H2O(400mL)中的溶液。在15℃下搅拌混合物12小时。在完成后，将混合物浓缩并且然后溶解于EA(500mL)中，并且过滤并且用EA(3×100mL)洗涤。滤液和经洗涤的溶液经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(200g，粗产物)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.43(s，1H)，5.02-4.95(m，1H)，2.67-2.38(m，4H)
步骤2-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-四氢呋喃-2-甲酰胺
在0℃下向5-氧代四氢呋喃-2-甲酸(120g，922mmol)中缓慢添加SOCl2(246g，2.07mol)。在85℃下搅拌混合物3小时，并且然后在15℃下搅拌混合物6小时。在真空中浓缩混合物。在N2下在0℃下将残余物溶解于无水DCM(1L)中。在添加Et3N(187g，1.84mol)和4-甲氧基苯甲基胺(101g，738mmol)于DCM(400mL)中的溶液之后，然后在15℃下搅拌混合物3小时。在完成后，添加水(600mL)并且用DCM(3×300mL)萃取混合物。合并的有机相用0.5M HCl(500mL)、盐水(500mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液并且通过快速硅胶色谱(PE∶EA＝1∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(138g，60％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.22-7.20(d，J＝8.0，1H)，6.89-6.87(d，J＝8.0，1H)，4.90-4.86(m，1H)，4.47-4.4.36(m，2H)3.81(s，3H)，2.67-2.64(m，1H)，2.59-2.54(m，2H)，2.40-2.38(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 272.0(M+Na)+.
步骤3-3-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮
将N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-四氢呋喃-2-甲酰胺(138g，553mmol)于无水THF(1500mL)中的溶液冷却到-78℃。然后，在氮气气氛下在-78℃下缓慢逐滴添加含t-BuOK(62.7g，559mmol)的无水THF(1000mL)的溶液。在-40℃下搅拌所得反应混合物1小时。在完成后，用饱和NH4Cl溶液(100mL)淬灭反应混合物。用乙酸乙酯(3×1500mL)萃取混合物。合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩滤液。通过硅胶色谱(PE∶EA＝1∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(128g，92％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.32(m，2H)，6.89-6.81(m，2H)，4.91(s，2H)，4.17-4.11(m，1H)，3.80(s，3H)，3.54(s，1H)，2.98-2.87(m，1H)，2.73-2.60(m，1H)，2.26-2.20(m，1H)，1.80(dq，J＝4.8，13.1Hz，1H)。
步骤4-三氟甲烷磺酸[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]
在0℃下向3-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(43.0g，173mmol)和吡啶(27.3g，345mmol)于DCM(500mL)中的溶液逐滴添加三氟甲烷磺酸三氟甲基磺酰基酯(73.0g，258mmol)。在N2下在-10℃下搅拌混合物1.5小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。通过硅胶上的柱色谱(PE∶EA＝20∶1/8∶1)纯化残余物，得到呈淡黄色胶状的标题化合物(45.0g，68％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85-6.82(m，2H)，5.32-5.28(m，1H)，4.91(s，2H)，3.79(s，3H)，3.02-2.97(m，1H)，2.79-2.74(m，1H)，2.41-2.35(m，2H)。
3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(中间物IR)
Figure BPA0000292776530008021
步骤1：3-溴-2-(溴甲基)苯甲酸盐
在室温下向3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(10.0g，43.64mmol，CAS编号：99548-54-6)于苯(60mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(6.1g，52.37mmol)和过氧化苯甲酰(1.05g，4.36mmol)。在80℃下搅拌反应混合物12h。将所得反应混合物倒入EtOAc(260mL)中，并且有机层用水(200ml)洗涤，分离，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，得到残余物。通过快速色谱(在己烷中在0-2％乙酸乙酯下洗脱)纯化粗产物，得到3-溴-2-(溴甲基)苯甲酸盐(12.0g，39.33mmol)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H)，7.85(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.41(t，J＝7.9Hz，1H)，5.02(s，2H)，3.87(s，3H)。
步骤2：3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮
在室温下向3-溴-2-(溴甲基)苯甲酸盐(12.0g，39.33mmol)于ACN(100ml)中的溶液中添加3-氨基哌啶-2，6-二酮盐酸盐(7.76g，47.20mmol，CAS编号：24666-56-6)、TEA(11.95g，117.9mmol)。将反应混合物80℃加热12小时，然后冷却到室温。添加EtOAc(250ml)并且有机层用水(500ml)洗涤，分离，经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。所得到的粗物质通过快速色谱(在DCM中在4-6％甲醇下洗脱)纯化，得到3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(5.60g，17.33mmol)。LCMS m/z：(ES+)323.0(M+1)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.04(s，1H)，7.88(dd，J＝7.9，0.9Hz，1H)，7.78(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H)，7.52(t，J＝7.7Hz，1H)，5.16(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.43(d，J＝17.6Hz，1H)，4.27(d，J＝17.7Hz，1H)，2.92(ddd，J＝17.2，13.7，5.4Hz，1H)，2.61(dd，J＝17.5，4.3Hz，1H)，2.02(dtd，J＝12.8，5.4，2.3Hz，1H)。
(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间物 IS)
Figure BPA0000292776530008031
在0-5℃向(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，4.01mmol，通过中间物AC上的步骤1合成)于THF(50ml)中的经搅拌溶液中添加NaH(0.2g，4.81mmol)。在0-5℃下逐滴添加3-溴基丙-1-炔(0.9ml，6.02mmol，CAS编号：106-96-7)。在室温下搅拌反应混合物5h。将所得反应混合物倒入冰冷水(200ml)中并且用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩，得到(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g，3.83mmol)。LCMS m/z(ES+)：188.2(M-99)+。
(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间物IT)
Figure BPA0000292776530008032
在0-5℃下向(2-(2-羟基乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g，9.74mmol，CAS编号：139115-91-6)于DCM(50mL)中的经搅拌溶液中添加NaH(0.47g，11.70mmol)。在0-5℃下逐滴添加3-溴基丙-1-炔(2.1ml，14.62mmol)。在室温下搅拌反应混合物5h。将所得反应混合物倒入冰冷水(200ml)中并且用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩，得到(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.1g，8.97mmol)。LCMS m/z：(ES+)144.1(M-99)+。
(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间物IU)
Figure BPA0000292776530008033
在0-5℃下向(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.70g，22.96mmol，CAS编号：26690-80-)于THF(150mL)中的经搅拌溶液中添加NaH(1.1g，27.55mmol)。然后在0-5℃下逐滴添加3-溴基丙-1-炔(3.3ml，34.44mmol)。在室温下搅拌反应混合物3h。将所得反应混合物倒入冰冷水(200ml)中并且用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩，得到粗物质。分离的粗物质通过柱色谱(在含15％乙酸乙酯的己烷下洗脱)进一步纯化，得到(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(4.12g，20.69mmol)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.83(t，J＝5.8Hz，1H)，4.12(d，J＝2.4Hz，2H)，3.42(s，2H)，3.08(q，J＝6.0Hz，2H)，1.38(s，9H)。
2-(1-甲基吡唑-4-基)恶唑-4-甲酸(中间物IV)
Figure BPA0000292776530008041
步骤1-2-(1-甲基吡唑-4-基)恶唑-4-甲酸乙酯
向2-氯恶唑-4-甲酸乙酯(1.87g，10.7mmol，CAS编号4600081-18-9)和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡唑(2.22g，10.7mmol，CAS编号761446-44-0)于H2O(6mL)和二恶烷((30mL)的混合溶剂中的溶液中添加K2CO3(2.94g，21.3mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(870mg，1.07mmol)。在氮气下在80℃下搅拌反应混合物4小时。在完成后，将反应混合物用EA(100mL)稀释并且过滤。有机层用无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(SiO2)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.50g，64％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 222.1(M+H)+。
步骤2-2-(1-甲基吡唑-4-基)恶唑-4-甲酸
向2-(1-甲基吡唑-4-基)恶唑-4-甲酸乙酯(1.20g，5.42mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(683mg，16.3mmol)于H2O(6mL)中的溶液。在25℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释，用HCl(1N，10mL)酸化，并且过滤。滤饼用水(2×10mL)洗涤并且在真空中干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(1.10g，80％纯度)。
N-[3-(二氟甲基)-1-(4-甲酰基苯基)吡唑-4-基]-2-(1-甲基吡唑-4-基)恶唑-4- 甲酰胺(中间物IW)
Figure BPA0000292776530008051
步骤1-4-[3-(二氟甲基)-4-[[2-(1-甲基吡唑-4-基)恶唑-4-羰基]氨基]吡唑-1- 基]苯甲酸甲酯
向2-(1-甲基吡唑-4-基)恶唑-4-甲酸(860mg，4.45mmol，中间物IV)和4-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(833mg，3.12mmol，中间物FW)于DMF(30mL)中的溶液中添加DIPEA(2.30g，17.8mmol)和HATU(1.86g，4.90mmol)。在25℃下搅拌反应混合物1小时。在完成后，将反应混合物倒入水(50mL)中，并且过滤，得到滤饼。将滤饼用水(2×20mL)洗涤并且在真空中干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(1.40g，68％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 443.2(M+H)+。
步骤2-4-[3-(二氟甲基)-4-[[2-(1-甲基吡唑-4-基)恶唑-4-羰基]氨基]吡唑-1- 基]苯甲酸
向4-[3-(二氟甲基)-4-[[2-(1-甲基吡唑-4-基)恶唑-4-羰基]氨基]吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(800mg，1.81mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(228mg，5.43mmol)于H2O(2mL)中的溶液。在40℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，反应混合物用HCl(1N，3mL)淬灭并且在真空中浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(900mg，59％纯度)。LC-MS(ESI+)m/z 429.0(M+H)+。
步骤3-N-[3-(二氟甲基)-1-[4-(羟基甲基)苯基]吡唑-4-基]-2-(1-甲基吡唑-4- 基)恶唑-4-甲酰胺
在-10℃下向4-[3-(二氟甲基)-4-[2-(1-甲基吡唑-4-基)恶唑-4-羰基]氨基]吡唑-1-基]苯甲酸(775mg，1.81mmol)和TEA(732mg，7.24mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加氯甲酸异丙基酯(443mg，3.62mmol)。在-10℃下搅拌反应混合物2小时。此后，添加H2O(3mL)。使反应混合物升温到0℃。然后缓慢添加LiBH4(158mg，7.24mmol)。在0℃下搅拌反应混合物2小时。在完成后，将反应混合物用THF(50mL)稀释并且过滤。在真空中浓缩滤液并且通过硅胶柱色谱(SiO2)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(200mg，27％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 415.2(M+H)+。
步骤4-N-[3-(二氟甲基)-1-(4-甲酰基苯基)吡唑-4-基]-2-(1-甲基吡唑-4-基) 恶唑-4-甲酰胺
向N-[3-(二氟甲基)-1-[4-(羟基甲基)苯基]吡唑-4-基]-2-(1-甲基吡唑-4-基)恶唑-4-甲酰胺(180mg，434μmol)于THF(20mL)中的溶液中添加DMP(184mg，434μmol)。在25℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，将反应混合物用水(5mL)淬灭并且在真空中浓缩。将残余物溶解于EA(200mL)中，用水(50mL)、饱和NaHCO3(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(200mg，71％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 413.1(M+H)+。
5-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚 啉-1，3-二酮(中间物IX)
Figure BPA0000292776530008061
步骤1-N-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基] 氨基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(100mg，362μmol，中间物HX)和N-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(107mg，434mol，CAS编号153086-78-3)于DMSO(5mL)中的混合物中添加DIPEA(233mg，1.81mmol，315μL)。在130℃下搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用水(20mL)稀释并且用EA(3×30mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(90.0mg，49％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 505.1(M+H)+。
步骤2-5-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基) 异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(90.0mg，178μmol)于DCM(5mL)中的混合物中添加HCl/二恶烷(4M，5mL)。在20℃下搅拌反应混合物1小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(72.0mg，91％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 405.3(M+H)+。
N-甲基-N-丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯(中间物IY)
Figure BPA0000292776530008071
在0℃下向N-甲基氨基甲酸酯(10.4g，79.2mmol)于THF(120mL)中的溶液中添加NaH(4.12g，103mmol，60％纯度)。在0℃下搅拌混合物0.5小时，然后逐滴添加3-溴基丙-1-炔(13.2g，111mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。在完成后，在0℃下将反应混合物用水(10mL)淬灭，并且然后在真空中浓缩，得到残余物。残余物用水(80mL)稀释并且用DCM(4×60mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(4.50g，33％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.05(s，2H)，2.92(s，3H)，2.22(t，J＝2.4Hz，1H)，1.47(s，9H)。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[3-(甲基氨基)丙基]异吲哚啉-1，3-二酮(中间物 IZ)
Figure BPA0000292776530008081
步骤1-N-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙-2-炔 基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向4-溴-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(1.87g，5.54mmol，中间物FT)和N-甲基-N-丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯(1.5g，8.86mmol，中间物IY)于DMF(5mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(388mg，554μmol)、TEA(10.0g，99.7mmol)和CuI(105mg，554μmol)。在微波下在80℃下加热混合物30分钟。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到残余物。通过硅胶色谱(PE∶EA＝1∶1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(1.90g，71％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，7.93-7.89(m，1H)，7.89-7.84(m，2H)，5.15(dd，J＝5.4，12.8Hz，1H)，4.37(s，2H)，3.32(s，3H)，3.01-2.90(m，3H)，2.90-2.82(m，1H)，2.64-2.51(m，2H)，2.11-2.00(m，1H)，1.47-1.36(m，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 448.2(M+Na)+。
步骤2-N-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙基]-N- 甲基-氨基甲酸叔丁酯
在N2下向N-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙-2-炔基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.50g，1.05mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加Pd/C(0.2g，1.05mmol，10重量％)和Pd(OH)2/C(0.2g，1.05mmol，10重量％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并且用H2吹扫三次。在20℃下在H2(15Psi)下搅拌混合物2小时。在完成后，过滤反应混合物并且在真空中浓缩滤液，得到呈黑棕色固体状的标题化合物(0.4g，89％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 452.3(M+Na)+。
步骤3-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[3-(甲基氨基)丙基]异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.40g，828μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，4mL)。在5℃下搅拌混合物20分钟。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈黑棕色固体状的标题化合物(0.28g，92％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 330.2(M+H)+。
N-[3-氨基甲酰基-1-(4-甲酰基苯基)吡唑-4-基]-2-(4-吡啶基)恶唑-4-甲酰胺 (中间物JA)
Figure BPA0000292776530008091
步骤1-4-[3-氨基甲酰基-4-[[2-(4-吡啶基)恶唑-4-羰基]氨基]吡唑-1-基]苯甲 酸异丙氧基羰基酯
向4-[3-氨基甲酰基-4-[[2-(4-吡啶基)恶唑-4-羰基]氨基]吡唑-1-基]苯甲酸(500mg，1.20mmol，中间物EE)于THF(20mL)中的混合物中添加TEA(483mg，4.78mmol，665μL)和氯甲酸异丙酯(366mg，2.99mmol，414μL)。在-10℃下搅拌反应混合物2小时。在完成后，过滤反应混合物。浓缩滤液，得到呈淡黄色油状的标题化合物(600mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 505.0(M+H)+。
步骤2-N-[3-氨基甲酰基-1-[4-(羟基甲基)苯基]吡唑-4-基]-2-(4-吡啶基)恶 唑-4-甲酰胺
在0℃下向4-[3-氨基甲酰基-4-[[2-(4-吡啶基)恶唑-4-羰基]氨基]吡唑-1-基]苯甲酸异丙氧基羰基酯(600mg，1.19mmol)于H2O(5mL)和THF(50mL)中的混合物中添加LiBH4(155mg，7.14mmol)。在0℃下搅拌反应混合物2小时。在完成后，在搅拌下用水(30mL)淬灭反应混合物。然后用EA(3×50mL)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。残余物用DCM/PE(5mL/30mL)湿磨并且过滤，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(250mg，51％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 405.2(M+H)+。
步骤3-N-[3-氨基甲酰基-1-(4-甲酰基苯基)吡唑-4-基]-2-(4-吡啶基)恶唑-4- 甲酰胺
在0℃下向N-[3-氨基甲酰基-1-[4-(羟基甲基)苯基]吡唑-4-基]-2-(4-吡啶基)恶唑-4-甲酰胺(250mg，618μmol)于DCM(10mL)和THF(10mL)中的混合物中添加DMP(524mg，1.24mmol)。在0℃下搅拌反应混合物2小时。在完成后，将反应混合物用Na2S2O3(10mL)、NaHCO3(10mL)稀释并且搅拌30分钟。然后混合物用DCM(3×10mL)萃取，并且合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(230mg，92％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 403.2(M+H)+。
[4-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲醇(中间物JB)
Figure BPA0000292776530008101
在0℃下向4-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(1.30g，4.86mmol，中间物FW)于THF(40mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiAlH4(369mg，9.73mmol)。在0℃下搅拌混合物1小时。在0℃下混合物用水(0.8mL)和NaOH水水溶液(15％，0.8mL)淬灭，然后过滤并且经Na2SO4干燥，再次过滤并且在真空中浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(1.10g，94％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.78(s，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05(t，J＝13.6Hz，1H)，5.25(t，J＝5.6Hz，1H)，4.51(d，J＝5.6Hz，2H)，4.39(s，2H)。
N-[4-[4-[[3-(二氟甲基)-1-(4-甲酰基苯基)吡唑-4-基]氨基甲酰基]恶唑-2- 基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间物JC)
Figure BPA0000292776530008111
步骤1-N-[4-[4-[[3-(二氟甲基)-1-[4-(羟基甲基)苯基]吡唑-4-基]氨基甲酰 基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
向2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸(1.42g，3.68mmol，中间物CM)和HATU(1.92g，5.06mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加DIPEA(1.78g，13.7mmol)和[4-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲醇(1.1g，4.60mmol，中间物JB)。在25℃下搅拌混合物2小时。在完成后，将反应混合物用80mL水稀释，过滤，得到滤饼并且在真空中干燥，得到呈灰色固体状的产物(1.90g，67％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.06(s，1H)，9.07(s，1H)，8.80(s，1H)，8.65(d，J＝5.2Hz，1H)，8.31(s，1H)，7.87-7.77(m，3H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(d，J＝14.4Hz，1H)，5.30(t，J＝5.6Hz，1H)，4.90(q，J＝9.2Hz，2H)，4.56(d，J＝5.6Hz，2H)，1.52(s，9H)。
步骤2-N-[4-[4-[[3-(二氟甲基)-1-(4-甲酰基苯基)吡唑-4-基]氨基甲酰基]恶 唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
向N-[4-[4-[[3-(二氟甲基)-1-[4-(羟基甲基)苯基]吡唑-4-基]氨基甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.90g，3.12mmol)于THF(60mL)中的溶液中添加DMP(1.59g，3.75mmol)。在20℃下搅拌混合物12小时。在完成后，在25℃下通过饱和Na2S2O3(20mL)和饱和NaHCO3(20mL)淬灭反应混合物。搅拌混合物30分钟，然后用CH2Cl2(3×100mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈灰色固体状的标题化合物(1.30g，68％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(s，1H)，10.05(s，1H)，9.09(s，1H)，8.99(s，1H)，8.65(d，J＝5.2Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，2H)，8.04(d，J＝8.4Hz，2H)，7.80(dd，J＝0.8，5.2Hz，1H)，7.33(t，J＝14.0Hz，1H)，4.90(q，J＝8.8Hz，2H)，1.52(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 607.1(M+H)+。
N-[3-(二氟甲基)-1-(4-甲酰基苯基)吡唑-4-基]-2-(4-吡啶基)恶唑-4-甲酰胺 (中间物JD)
Figure BPA0000292776530008121
步骤1-N-[3-(二氟甲基)-1-[4-(羟基甲基)苯基]吡唑-4-基]-2-(4-吡啶基)恶 唑-4-甲酰胺
向2-(4-吡啶基)恶唑-4-甲酸(1.27g，6.69mmol，中间物ED)和HATU(3.18g，8.36mmol)于DMF(60mL)中的溶液中添加DIPEA(3.24g，25.0mmol)和[4-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲醇(2g，8.36mmol，中间物JB)。在25℃下搅拌混合物2小时。在完成后，反应混合物用水(80mL)稀释，过滤，得到滤饼并且在真空中干燥，得到呈灰色固体状的标题化合物(3.00g，87％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.05(s，1H)，9.04(s，1H)，8.83(d，J＝6.0Hz，2H)，8.78(s，1H)，7.97(d，J＝6.0Hz，2H)，7.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.29(t，J＝54Hz，1H)，5.30(t，J＝5.2Hz，1H)，4.56(d，J＝4.8Hz，2H)。
步骤2-N-[3-(二氟甲基)-1-(4-甲酰基苯基)吡唑-4-基]-2-(4-吡啶基)恶唑-4- 甲酰胺
向N-[3-(二氟甲基)-1-[4-(羟基甲基)苯基]吡唑-4-基]-2-(4-吡啶基)恶唑-4-甲酰胺(2.50g，6.08mmol)于THF(160mL)中的溶液中添加DMP(3.09g，7.29mmol)。在20℃下搅拌混合物12小时。在完成后，在25℃下用饱和Na2S2O3(20mL)和饱和NaHCO3(20mL)淬灭反应混合物，并且然后搅拌30分钟。然后用CH2Cl2(3×100mL)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈灰色固体状的标题化合物(1.80g，73％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 410.2(M+H)+。
4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基] 氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸(中间物JE)
Figure BPA0000292776530008131
步骤1-4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4- 羰基]氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯
向4-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(340mg，1.27mmol，中间物FW)和2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸(493mg，1.27mmol，中间物CM)于DMF(8mL)中的溶液中添加DIPEA(658mg，5.09mmol)和HATU(581mg，1.53mmol)。在20℃下搅拌反应混合物1小时。在完成后，混合物用水(80mL)淬灭，搅拌并且过滤。滤饼在真空中干燥，得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.7g，86％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 637.3(M+H)+。
步骤2-4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4- 羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸
向4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(0.70g，1.10mmol)于THF(10mL)和H2O(2mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH(132mg，5.50mmol)。在20℃下搅拌反应混合物2天。在完成后，混合物用0.5N HCl溶液酸化直到pH＝3-4，然后搅拌并且过滤。滤饼在真空中干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(0.68g，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 623.2(M+H)+。
3-(7-溴-2-氧代-1，3-苯并恶唑-3-基)哌啶-2，6-二酮(中间物JF)
Figure BPA0000292776530008141
步骤1-3-(3-溴-2-羟基苯基氨基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2，6-二酮
向3-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2，6-二酮(145mg，0.77mmol，中间物LJ)于EtOH(10mL)中的溶液中添加2-氨基-6-溴苯酚(200mg，0.64mmol)并且在室温下。将反应混合物加热并且在140℃下在微波照射下搅拌25分钟。在减压下浓缩反应混合物。通过反相柱色谱(ACN/H2O，具有0.1％TFA)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(80mg，30％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.94(s，1H)，7.18(d，J＝8.6Hz，2H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，6.75(dd，J＝6.9，2.6Hz，1H)，6.67-6.59(m，2H)，5.48(d，J＝7.1Hz，1H)，4.76(q，J＝14.3Hz，2H)，4.58-4.40(m，1H)，3.71(s，3H)，3.05-2.89(m，1H)，2.83-2.61(m，1H)，2.25-2.10(m，1H)，2.02-1.97(m，1H).LC-MS(ESI+)：m/z 421.1(M+H)+。
步骤2-3-(7-溴-2-氧代苯并[d]恶唑-3(2H)-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2，6- 二酮
在N2下在室温下向3-(3-溴-2-羟基苯基氨基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2，6-二酮(80mg，0.19mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加CDI(46mg，0.284mmol)于THF(5mL)中的溶液。在35℃下搅拌反应混合物12h。反应混合物然后在减压下浓缩，并且残余物通过柱色谱(石油醚/EtOAc＝2/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(70mg，74％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.39(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.23-7.16(m，4H)，6.86(d，J＝8.7Hz，2H)，5.56(dd，J＝13.3，5.3Hz，1H)，4.89-4.70(m，2H)，3.72(s，3H)，3.04-3.01(m，1H)，2.87-2.83(m，1H)，2.71-2.65(m，1H)，2.27-2.18(m，1H).LC-MS(ESI+)：m/z 445.1(M+H)+。
步骤3-3-(7-溴-2-氧代苯并[d]恶唑-3(2H)-基)哌啶-2，6-二酮
在室温下向3-(7-溴-2-氧代苯并[d]恶唑-3(2H)-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2，6-二酮(80mg，0.180mmol)于CH3CN(2mL)中的溶液中逐滴添加CAN(690mg，1.26mmol)于0.5mL水中的溶液。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应混合物然后用EtOAc(15mL×2)萃取，有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝1/1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(9.7mg，17％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.26(s，1H)，7.39(dd，J＝8.2，0.8Hz，1H)，7.33-7.27(m，1H)，7.19(t，J＝8.1Hz，1H)，5.42-5.38(m，1H)，2.97-2.79(m，1H)，2.75-2.60(m，2H)，2.27-2.12(m，1H).LC-MS(ESI+)：m/z 325.1(M+H)+。
3-[7-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]丙基]-2-氧代-1，3-苯并恶唑-3-基]哌啶- 2，6-二酮(中间物JG)
Figure BPA0000292776530008151
步骤1-N-[2-[2-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并恶唑-7-基] 丙-2-炔氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向3-(7-溴-2-氧代-1，3-苯并恶唑--3-基)哌啶-2，6-二酮(220mg，676μmol，中间物JF)和N-[2-(2-丙-2-炔氧基乙基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(411mg，1.69mmol，通过中间物CQ的步骤1合成)于DMF(10mL)中的溶液中添加TEA(1.23g，12.1mmol，1.70mL)、CuI(64.4mg，338μmol)和Pd(PPh3)2Cl2(237mg，338μmol)。在N2下在80℃下搅拌反应混合物1.5小时。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液，得到残余物。将残余物溶解于DCM(20mL)中并且添加硫脲(树脂)(300mg)。在20℃下搅拌混合物2小时。然后过滤反应混合物并且在真空中浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(250mg，76％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 510.2(M+Na)+。
步骤2-N-[2-[2-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并恶唑-7-基]丙 氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[2-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并恶唑-7-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(250mg，512μmol)于THF(10mL)中的溶液中添加PtO2(58.2mg，256μmol)。在H2(15psi)下在20℃下搅拌反应混合物1小时。在完成后，过滤残余物并且在真空中浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(250mg，99％)。LC-MS(ESI+)m/z514.2(M+Na)+。
步骤3-3-[7-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]丙基]-2-氧代-1，3-苯并恶唑-3-基] 哌啶-2，6-二酮
向N-[2-[2-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并恶唑-7-基]丙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(250mg，508μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，4mL)。在25℃下搅拌反应混合物1小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(190mg，87％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 392.3(M+H)+。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-[3-(甲基氨基)丙基]异吲哚啉-1，3-二酮(中间物 JH)
Figure BPA0000292776530008161
步骤1-N-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]丙-2-炔 基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向N-甲基-N-丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯(1.00g，5.93mmol，中间物IY)和5-溴-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(1.00g，2.97mmol，中间物GA)于DMF(4mL)中的混合物中添加CuI(56.4mg，296μmol)、TEA(5.40g，53.3mmol，7.43mL)和Pd(PPh3)2Cl2(208mg，296μmol)。在微波下在80℃下加热反应混合物0.5小时。在完成后，反应混合物用水(30mL)稀释并且用EA(3×50mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.20g，95％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.14(s，1H)，7.96-7.88(m，3H)，5.16(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，4.33(s，2H)，3.33(s，3H)，2.89-2.83(m，1H)，2.64-2.51(m，2H)，2.10-2.02(m，1H)，1.42(s，9H)。
步骤2-N-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]丙基]-N- 甲基-氨基甲酸叔丁酯
向N-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]丙-2-炔基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(2.40g，5.64mmol)于MeOH(50mL)中的混合物中添加Pd/C(500mg，10重量％)和Pd(OH)2/C(500mg，10重量％)。在H2(15Psi)气氛下在20℃下搅拌反应混合物1小时。在完成后，将反应混合物过滤并且在真空中浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(2.40g，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 452.3(M+Na)+。
步骤3-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-[3-(甲基氨基)丙基]异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(2.40g，5.59mmol)于DCM(10mL)中的混合物中添加HCl/二恶烷(4M，19.2mL)。在20℃下搅拌反应混合物1小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(2.00g，97％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 330.2(M+H)+。
5-(3-氨基丙基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物JI)
Figure BPA0000292776530008171
步骤1-N-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]丙-2-炔 基]氨基甲酸叔丁酯
向5-溴-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(1g，2.97mmol，中间物GA)和N-丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(920mg，5.93mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(208mg，296μmol)、TEA(5.40g，53mmol，7.43mL)和CuI(57mg，296μmol)。在微波下在80℃下搅拌混合物0.5小时。在完成后，在真空中浓缩混合物并且通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.3g，95％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.15(s，1H)，8.01-7.81(m，3H)，5.17(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.10-4.03(m，2H)，3.33(s，1H)，2.94-2.84(m，1H)，2.73-2.53(m，2H)，2.13-2.02(m，1H)，1.47-1.36(m，9H)；LC-MS(ESI+)m/z434.0(M+Na)+。
步骤2-N-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]丙基]氨 基甲酸叔丁酯
将N-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]丙-2-炔基]氨基甲酸叔丁酯(2.5g，6.08mmol)、Pd/C(400mg)、Pd(OH)2/C(400mg)于THF(40mL)中的混合物脱气，并且用H2气体吹扫3次。然后在15psi下在H2气氛下在20℃下搅拌混合物16小时。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液，得到呈棕色固体状的标题化合物(2.4g，95％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，7.84(d，J＝7.6Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.72(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，6.94-6.85(m，1H)，5.14(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，2.99-2.84(m，3H)，2.82-2.72(m，2H)，2.65-2.54(m，2H)，2.11-2.01(m，1H)，1.80-1.68(m，2H)，1.38(s，9H)LC-MS(ESI+)m/z 438.1(M+Na)+。
步骤3-5-(3-氨基丙基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(2.4g，5.78mmol)于DCM(25mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，10mL)。在20℃下搅拌混合物2小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(1.2g，65％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.14(s，1H)，8.01(s，3H)，7.88(d，J＝7.6Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，5.15(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，2.95-2.84(m，3H)，2.83-2.72(m，2H)，2.69-2.52(m，2H)，2.11-2.01(m，1H)，1.97-1.89(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 316.2(M+H)+。
5-(氨基甲基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物JJ)
Figure BPA0000292776530008191
步骤1-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-甲腈
向5-溴-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(450mg，1.33mmol，中间物GA)、Zn(CN)2(94.0mg，800μmol)于DMF(15.0mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(154mg，133μmol)。在N2下在100℃下搅拌混合物3小时。在完成后，混合物用H2O(50mL)稀释，过滤并且在真空中干燥固体。用PE∶EA＝5∶1(30mL)湿磨固体，过滤并且在真空中干燥固体，得到呈紫色固体状的标题化合物(200mg，52％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.16(s，1H)，8.49(s，1H)，8.38(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，8.12(d，J＝7.6Hz，1H)，5.26-5.17(m，1H)，2.97-2.89(m，1H)，2.65-2.58(m，1H)，2.57-2.52(m，1H)，2.12-2.05(m，1H)。
步骤2-N-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]甲基]氨基 甲酸叔丁酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-甲腈(200mg，706μmol)于THF(10.0mL)和DMF(10.0mL)中的溶液中添加(Boc)2O(169mg，776μmol)和雷尼镍(Raney-Ni)(50.0mg，583μmol)。在H2(50psi)下在30℃下搅拌混合物3小时。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩。混合物通过硅胶柱(PE∶EA＝1∶1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(250mg，91％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.88(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.72(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63-7.55(m，1H)，5.18-5.04(m，1H)，4.33-4.24(m，2H)，2.95-2.88(m，1H)，2.84-2.83(m，1H)，2.64-2.57(m，1H)，2.57-2.52(m，1H)，2.11-2.01(m，1H)，1.39(s，9H)。
步骤3-5-(氨基甲基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(250mg，645μmol)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4.00M，4.00mL)，并且在15℃下搅拌混合物0.5小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(200mg，90％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 288.1(M+H)+。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-[3-[2-(甲基氨基)乙氧基]丙基]异吲哚啉-1，3-二 酮(中间物JK)
Figure BPA0000292776530008201
步骤1-N-[2-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]丙-2- 炔氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向N-甲基-N-(2-丙-2-炔氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.53g，11.8mmol，中间物GK)和5-溴-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(2.00g，5.93mmol，中间物GA)于DMF(4.00mL)中的溶液中添加TEA(10.8g，106mmol)、CuI(112mg，593μmol)和Pd(PPh3)2Cl2(416mg，593μmol)，在微波下在80℃下加热反应混合物30分钟。在完成后，在真空中浓缩混合物。混合物通过硅胶柱(PE∶EA＝1∶1)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.7g，96％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.93(s，1H)，7.89-7.79(m，2H)，5.02-4.96(m，1H)，4.44(s，2H)，3.73(s，2H)，3.48(s，2H)，2.97(s，3H)，2.96-2.91(m，1H)，2.89-2.82(m，1H)，2.82-2.73(m，1H)，2.22-2.15(m，1H)，1.48(s，9H)。
步骤2-N-[2-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]丙氧 基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]丙-2-炔氧基]乙基-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(2.70g，5.75mmol)于THF(30.0mL)中的溶液中添加Pd/C(400mg)和Pd(OH)2/C(400mg)，并且在H2(15psi)下在15℃下搅拌混合物16小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黑色固体状的标题化合物(2.70g，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 496.1(M+Na)+。
步骤3-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-[3-[2-(甲基氨基)乙氧基]丙基]异吲哚啉- 1，3-二酮
向N-[2-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]丙氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(2.70g，5.70mmol)于DCM(20.0mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4.00M，20.0mL)。在15℃下搅拌混合物0.5小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.37g，90％产率，HCl)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.14(s，1H)，9.02(s，1H)，7.87-7.74(m，3H)，5.19-5.10(m，1H)，3.67-3.63(m，2H)，3.57(s，3H)，3.46-3.42(m，2H)，3.12-3.03(m，2H)，2.91-2.86(m，2H)，2.64-2.58(m，1H)，2.57-2.55(m，1H)，2.55-2.54(m，1H)，2.10-2.01(m，1H)，1.94-1.83(m，2H)。
4-[3-(二氟甲基)-4-[[2-(4-吡啶基)恶唑-4-羰基]氨基]吡唑-1-基]苯甲酸(中 间物JL)
Figure BPA0000292776530008211
步骤1-4-[[2-(4-吡啶基)恶唑-4-羰基]氨基]吡唑-1-基]苯甲酸二氟甲基酯
将4-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(900mg，3.37mmol，中间物FW)、2-(4-吡啶基)恶唑-4-甲酸(640mg，3.37mmol，中间物ED)、DIPEA(1.31g，10mmol，1.76mL)和HATU(1.54g，4.04mmol)于DMF(20mL)中的混合物脱气并且用N2气体吹扫3次，并且然后在N2气氛下在20℃下将混合物搅拌1小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。通过制备型HPLC(碱性条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.45g，67％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 440.2(M+1)+。
步骤2-4-[3-(二氟甲基)-4-[[2-(4-吡啶基)恶唑-4-羰基]氨基]吡唑-1-基]苯甲 酸
向4-[3-(二氟甲基)-4-[[2-(4-吡啶基)恶唑-4-羰基]氨基]吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(1.60g，3.64mmol)于THF(160mL)、MeOH(20mL)和H2O(30mL)的混合中的溶液中添加LiOH(436mg，18.2mmol)。在20℃下搅拌混合物16小时。在完成后，用1N HCl将混合物调节到pH＝6，并且然后过滤并且滤饼在真空中干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(1.5g，96％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 426.1(M+1)+。
N-[3-(二氟甲基)-1-[4-[甲基(2-氧代乙基)氨基甲酰基]苯基]吡唑-4-基]-2- (4-吡啶基)恶唑-4-甲酰胺(中间物JM)
Figure BPA0000292776530008221
步骤1-N-[3-(二氟甲基)-1-[4-[2-羟乙基(甲基)氨基甲酰基]苯基]吡唑-4-基]- 2-(4-吡啶基)恶唑-4-甲酰胺
将4-[3-(二氟甲基)-4-[[2-(4-吡啶基)恶唑-4-羰基]氨基]吡唑-1-基]苯甲酸(500mg，1.18mmol，中间物JL)、2-(甲基胺基)乙醇(88.3mg，1.18mmol，CAS编号109-83-1)、DIPEA(456mg，3.53mmol，614μL)和HATU(537mg，1.41mmol)于DMF(20mL)中的混合物脱气并且用N2气体吹扫3次，并且然后在N2气氛下在25℃下将混合物搅拌3小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。通过制备型HPLC(酸性条件)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(500mg，85％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(s，1H)，9.07(s，1H)，8.91-8.74(m，3H)，8.03-7.84(m，4H)，7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48-7.10(m，1H)，4.83(s，1H)，3.64-3.38(m，4H)，3.00(s，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 483.2(M+1)+。
步骤2-N-[3-(二氟甲基)-1-[4-[甲基(2-氧代乙基)氨基甲酰基]苯基]吡唑-4- 基]-2-(4-吡啶基)恶唑-4-甲酰胺
向N-[3-(二氟甲基)-1-[4-[2-羟乙基(甲基)氨基甲酰基]苯基]吡唑-4-基]-2-(4-吡啶基)恶唑-4-甲酰胺(500mg，1.04mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加戴斯-马丁(528mg，1.24mmol)。在25℃下搅拌混合物3小时。在完成后，混合物用饱和Na2S2O3(10mL)淬灭，然后用DCM(2×150mL)萃取。在真空中浓缩有机层，得到呈黄色固体状的标题化合物(490mg，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 481.2(M+1)+。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]异吲哚啉-1，3-二酮(中 间物JN)
Figure BPA0000292776530008231
步骤1-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-[(E)-2-(2-羟基乙氧基)乙烯基]异吲哚啉- 1，3-二酮
向5-溴-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(2.00g，5.93mmol，中间物GA)、2-乙烯氧基乙醇(1.05g，11.8mmol)于二恶烷(15.0mL)中的溶液中添加P(t-Bu)3(2.40g，1.19mmol，10重量％)、Pd2(dba)3(543mg，593μmol)和N-环己基-N-甲基-环己胺(1.51g，7.71mmol)，并且在25℃下将混合物搅拌16小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。混合物通过硅胶柱(EA)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.00g，97％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，7.91(s，1H)，7.79-7.76(m，1H)，7.72(s，1H)，7.71-7.67(m，1H)，6.08(d，J＝12.8Hz，1H)，5.17-5.10(m，1H)，4.91-4.86(m，1H)，3.96(t，J＝4.8Hz，2H)，3.70-3.63(m，2H)，2.95-2.84(m，1H)，2.65-2.57(m，1H)，2.57-2.53(m，1H)，2.11-2.01(m，1H)。
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]异吲哚啉-1，3-二 酮
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-[(E)-2-(2-羟基乙氧基)乙烯基]异吲哚啉-1，3-二酮(1.00g，2.90mmol)于THF(40.0mL)中的溶液中添加Pd/C(300mg，10重量％)和Pd(OH)2/C(300mg，10重量％)。在H2(15psi)下在15℃下搅拌混合物12小时。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.00g，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z347.2(M+H)+。
甲烷磺酸2-[2-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]乙氧 基]乙基酯(中间物JO)
Figure BPA0000292776530008241
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]异吲哚啉-1，3-二酮(300mg，866μmol，中间物JN)于DCM(30.0mL)中的溶液中添加MsCl(148mg，1.30mmol)和TEA(262mg，2.60mmol)，并且在15℃下搅拌混合物0.5小时。在完成后，混合物用DCM(20mL)稀释，并且用H2O(3×20mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(350mg，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 425.2(M+H)+。
4-[3-(二氟甲基)-4-硝基-吡唑-1-基]哌啶(中间物JP)
Figure BPA0000292776530008242
步骤1-4-[3-(二氟甲基)-4-硝基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-甲基磺酰基氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.43g，12.26mmol，通过中间物CX的步骤1合成)和3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑(2g，12.26mmol，中间物HS)于DMF(20mL)中的溶液中添加Cs2CO3(7.99g，24.5mmol)。在115℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，过滤混合物，并且在真空中浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(PE/EA，5/1到1/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.00g，44.1％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 291.0(M+H-56)+。
步骤2-4-[3-(二氟甲基)-4-硝基-吡唑-1-基]哌啶
向4-[3-(二氟甲基)-4-硝基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，2.89mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加HCl(4M，20mL)。在真空中浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(830mg，HCl，85％纯度)。LC-MS(ESI+)m/z 247.0(M+H)+。
5-[2-[2-[4-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙氧基]-2-(2，6-二 氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物JQ)
Figure BPA0000292776530008251
步骤1-5-[2-[2-[4-[3-(二氟甲基)-4-硝基-吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙氧基]乙 基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向甲烷磺酸2-[2-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]乙氧基]乙基酯(225mg，530μmol，中间物JO)、4-[3-(二氟甲基)-4-硝基-吡唑-1-基]哌啶(100mg，353μmol，HCl，中间物JP)于ACN(2.00mL)中的溶液中添加KI(5.87mg，35.3μmol)和NaHCO3(89.1mg，1.06mmol)。在80℃下搅拌混合物16小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。混合物通过硅胶柱(DCM∶MeOH＝50∶1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(100mg，49％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 575.1(M+H)+。
步骤2-5-[2-[2-[4-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙氧基]乙 基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向5-[2-[2-[4-[3-(二氟甲基)-4-硝基-吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙氧基]乙基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(90.0mg，156μmol)于THF(5.00mL)中的溶液中添加PtO2(3.56mg，15.6μmol)，在H2(15psi)下在15℃下将混合物搅拌16小时。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(85.0mg，90％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 545.3(M+H)+。
5-[3-(2-氨基乙氧基)丙基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中 间物JR)
Figure BPA0000292776530008261
步骤1-N-[2-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]丙-2- 炔氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-(2-丙-2-炔氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.36g，11.8mmol，通过中间物CP上的步骤1合成)和5-溴-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(2.00g，5.93mmol，中间物GA)于DMF(4.00mL)中的溶液中添加CuI(112mg，593μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(416mg，593μmol)和TEA(10.8g，106mmol)。在80℃下搅拌混合物0.5小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。混合物通过硅胶柱(PE∶EA＝1∶1)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.60g，96％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.2(s，1H)，8.01(s，1H)，8.00(s，2H)，6.97-6.87(m，1H)，5.28-5.17(m，1H)，4.52(s，2H)，3.66-3.55(m，2H)，3.25-3.17(m，2H)，2.95-2.89(m，1H)，2.71-2.63(m，1H)，2.62-2.58(m，1H)，2.17-2.09(m，1H)，1.43(s，9H)。
步骤2-N-[2-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]丙氧 基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]丙-2-炔氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.60g，5.71mmol)于THF(30.0mL)中的溶液中添加Pd/C(500mg，10重量％)和Pd(OH)2/C(500mg，10重量％)。在H2(15psi)下在15℃下搅拌混合物16小时。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.40g，91％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 482.3(M+Na)+。
步骤3-5-[3-(2-氨基乙氧基)丙基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二 酮
向N-[2-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]丙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.40g，5.22mmol)于DCM(15.0mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4.00M，15.0mL)。在15℃下搅拌混合物0.5小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.00g，90％产率，HCl)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.18(s，1H)，8.14(s，2H)，7.91(d，J＝7.6Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.81(d，J＝7.6Hz，1H)，5.25-5.15(m，1H)，3.66-3.63(m，2H)，3.52-3.47(m，2H)，3.07-2.98(m，2H)，2.97-2.94(m，1H)，2.93-2.88(m，2H)，2.70-2.64(m，1H)，2.62-2.58(m，1H)，2.15-2.08(m，1H)，1.99-1.90(m，2H)。
4-(3-溴-4-硝基-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(中间物JS)
Figure BPA0000292776530008271
在O2(15Psi)下向3-溴-4-硝基-1H-吡唑(4.8g，25.0mmol，CAS编号784193-37-9)和(4-甲氧基羰基苯基)硼酸(6.75g，37.5mmol，CAS编号99768-12-4)于DCM(100mL)中的溶液中添加Cu(OAc)2(4.54g，25.0mmol)和吡啶(7.91g，100mmol)。在O2(15Psi)气氛下在20℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，混合物用NH3·H2O(50mL)洗涤，过滤并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机层用2N HCl(60mL)和盐水(2×100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物用PE∶EA＝10∶1(100mL)湿磨，得到呈白色固体状的标题化合物(5.00g，61％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.82(s，1H)，8.11-8.06(m，4H)，3.88(s，3H)。
4-[4-氨基-3-[3-(2-羟乙基)-2-氧代-咪唑啶-1-基]吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(中 间物JT)
Figure BPA0000292776530008272
步骤1-4-[3-[3-(2-羟乙基)-2-氧代-咪唑啶-1-基]-4-硝基-吡唑-1-基]苯甲酸 甲酯
将4-(3-溴-4-硝基-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(500mg，1.53mmol，1当量，中间物JS)、1-(2-羟乙基)咪唑啶-2-酮(239mg，1.84mmol，CAS编号3699-54-5)、双(四丁基碘化铵)铜[I](132mg，306μmol)、K2CO3(423mg，3.07mmol)和N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺(27.0mg，306μmol)于二恶烷(25mL)中的混合物脱气，并且用N2吹扫3次。然后在N2气氛下在110℃下搅拌混合物16小时。过滤混合物并且在真空中浓缩滤液。通过制备型HPLC(酸性条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(110mg，17％产率)；LC-MS(ESI+)m/z 376.0(M+H)+。
步骤2-4-[4-氨基-3-[3-(2-羟乙基)-2-氧代-咪唑啶-1-基]吡唑-1-基]苯甲酸甲 酯
向4-[3-[3-(2-羟乙基)-2-氧代-咪唑啶-1-基]-4-硝基-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(110mg，293μmol)于THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(20mg，10重量％)。在H2(15Psi)下在20℃下搅拌混合物3小时。在完成后，过滤反应混合物并且在真空中浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，98％产率)；LC-MS(ESI+)m/z 346.2(M+H)+。
3，3-二甲基吡咯烷-2-酮(中间物JU)
Figure BPA0000292776530008281
步骤1-2-侧氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向吡咯烷-2-酮(20g，235mmol)于ACN(450mL)中的溶液中添加(Boc)2O(61.5g，282mmol)和DMAP(2.87g，23.50mmol)。在10℃下搅拌混合物16小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝3/1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(38g，87％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.74(t，J＝7.2Hz，2H)，2.50(t，J＝8.2Hz，2H)，2.06-1.93(m，2H)，1.52(s，9H)。
步骤2-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在-70℃下，向2-侧氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.5g，24.3mmol)于THF(50mL)中的混合物中添加LiHMDS(1.0M，25.5mL)。然后在-30℃下搅拌反应混合物0.5小时。将MeI(8.62g，60.7mmol)添加到混合物中。在25℃下搅拌反应混合物1小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。残余物用水(30mL)淬灭并且用EtOAc(3×30mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝5∶1)纯化残余物，得到呈无色固体状的标题产物(2.80g，54％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.67(t，J＝7.2Hz，2H)，1.85(t，J＝7.2Hz，2H)，1.55(s，9H)，1.20(s，6H)。
步骤3-3，3-二甲基吡咯烷-2-酮
向3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.0g，9.38mmol)于DCM(3mL)中的混合物中添加HCl/二恶烷(4M，2.00mL)。然后在25℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(1.00g，94％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.06(t，J＝6.8Hz，2H)，1.76(t，J＝6.8Hz，2H)，0.93(s，6H)。
4-[4-氨基-3-(3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(中间 物JV)
Figure BPA0000292776530008291
步骤1-4-[3-(3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-4-硝基-吡唑-1-基]苯甲酸甲 酯
将4-(3-溴-4-硝基-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(500mg，1.53mmol，中间物JS)、3，3-二甲基吡咯烷-2-酮(208mg，1.84mmol，中间物JU)、双(四丁基碘化铵)铜[I](132mg，306μmol)、K2CO3(423mg，3.07mmol)和N，N′-二甲基乙烷-1，2-二胺(27.0mg，306μmol)于二恶烷(20mL)中的混合物脱气，并且用N2气体吹扫3次，并且然后在N2气氛下在110℃下将混合物搅拌16小时。在完成后，过滤反应混合物并且在真空中浓缩滤液。通过制备型HPLC(酸性条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(200mg，18％产率)；LC-MS(ESI+)m/z 359.2(M+H)+。
步骤2-4-[4-氨基-3-(3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯
在N2下向4-[3-(3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-4-硝基-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(50mg，139μmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加Pd/C(30mg，10重量％)。将悬浮液在真空下脱气并且用H2气体吹扫三次。在H2(15Psi)下在20℃下搅拌混合物3小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(45mg，97％产率)；LC-MS(ESI+)m/z 329.2(M+H)+。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-(4-哌啶基氨基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物JW)
Figure BPA0000292776530008301
步骤1-4-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]哌啶- 1-甲酸叔丁酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(2.5g，9.05mmol，中间物R)和4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.81g，9.05mmol，CAS编号502482-34-0)于二恶烷(25mL)中的溶液中添加DIPEA(4.68g，36.2mmol)。在115℃下搅拌反应混合物15小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.16g，52％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 479.1(M+Na)+。
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-(4-哌啶基氨基)异吲哚啉-1，3-二酮
向4-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.16g，4.73mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(10mL)。在20℃下搅拌反应混合物2小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。残余物用DCM(50mL)湿磨，搅拌并且过滤。滤饼在真空中干燥，得到呈黄绿色固体状的标题化合物(1.20g，65％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 357.1(M+H)+。
N-[2-[2-[2-(2-氧代乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间物JX)
Figure BPA0000292776530008302
在-70℃下，向DMSO(1.33g，17.0mmol)于DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加(COCl)2(1.73g，13.6mmol)于DCM(15mL)中的溶液。在此温度下搅拌混合物10分钟。然后将N-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.00g，6.82mmol，通过中间物AO的步骤1-3合成)于DCM(15mL)中的溶液缓慢添加到以上混合物中。在-70℃下搅拌50分钟之后，添加TEA(5.52g，54.5mmol)并且在-70℃下搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，混合物用水(30mL)淬灭，并且然后分离。用DCM(2×30mL)萃取水相。然后将有机相合并且用盐水(2×30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(1.50g，76％产率)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
4-[[1-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]-4-哌啶基]氨基]-2-(2， 6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物JY)
Figure BPA0000292776530008311
步骤1-N-[2-[2-[2-[2-[4-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉- 4-基]氨基]-1-哌啶基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[2-[2-(2-氧代乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(386mg，1.32mmol，中间物JX)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-(4-哌啶基氨基)异吲哚啉-1，3-二酮(400mg，1.02mmol，HCl，中间物JW)于THF(20mL)中的混合物中添加KOAc(200mg，2.04mmol)。一小时后，添加NaBH(OAc)3(432mg，2.04mmol)并且在20℃下搅拌反应混合物16小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。通过反相(0.1％HCl条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(550mg，86％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 632.4(M+H)+
步骤2-4-[[1-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]-4-哌啶基]氨 基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[2-[2-[2-[4-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基]-1-哌啶基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(550mg，871μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(10mL)。在20℃下搅拌反应混合物10小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(460mg，93％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 532.2(M+H)+。
5-[[1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-4-哌啶基]氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异 吲哚啉-1，3-二酮(中间物JZ)
Figure BPA0000292776530008321
步骤1-N-[2-[2-[4-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基] 氨基]-1-哌啶基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-(4-哌啶基氨基)异吲哚啉-1，3-二酮(400mg，1.02mmol，HCl，通过中间物HZ的步骤1-2合成)、N-[2-(2-氧代乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(310mg，1.53mmol，通过中间物FS的步骤1合成)于THF(10.0mL)和DCM(10.0mL)的混合溶剂中的溶液中添加KOAc(199mg，2.04mmol)，在15℃下将混合物搅拌0.5小时，然后添加NaBH(OAc)3(431mg，2.04mmol)，并且在15℃下将混合物搅拌16小时。在完成后，混合物用H2O(2.00mL)淬灭并且在真空中浓缩。通过反相：(0.1％HCl条件)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(380mg，68％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 544.4(M+H)+。
步骤2-5-[[1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-4-哌啶基]氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌 啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[2-[4-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氨基]-1-哌啶基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(380mg，699μmol)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4.00M，5.00mL)，在15℃下搅拌混合物0.5小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(300mg，90％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 444.1(M+H)+。
5-[[1-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]-4-哌啶基]氨基]-2-(2， 6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物KA)
Figure BPA0000292776530008331
步骤1-N-[2-[2-[2-[2-[4-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉- 5-基]氨基]-1-哌啶基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-(4-哌啶基氨基)异吲哚啉-1，3-二酮(400mg，1.02mmol，HCl，通过中间物HZ的步骤1-2合成)于THF(20mL)中的溶液中添加TEA(206mg，2.04mmol，283μL)。在20℃下搅拌混合物30分钟，然后将N-[2-[2-[2-(2-氧代乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(385mg，1.32mmol，中间物JX)、HOAc(183mg，3.05mmol，174μL)和NaBH(OAc)3(431mg，2.04mmol)添加到混合物中。在20℃下搅拌反应混合物16小时。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(400mg，62％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 632.4(M+H)+。
步骤2-5-[[1-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]-4-哌啶基]氨 基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[2-[2-[2-[4-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氨基]-1-哌啶基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(400mg，633μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，6.20mL)。在25℃下搅拌反应混合物1小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(350mg，97％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 532.4(M+H)+。
4-[4-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]哌嗪-1-基]-2-(2，6-二氧 代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物KB)
Figure BPA0000292776530008341
步骤1-N-[2-[2-[2-[2-[4-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉- 4-基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-哌嗪-1-基-异吲哚啉-1，3-二酮(250mg，659μmol，HCl，通过中间物IA的步骤1-2合成)和TEA(66.7mg，659μmol，91.8μL)于THF(10mL)和DMF(5mL)中的混合物中添加N-[2-[2-[2-(2-氧代乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(249mg，857μmol，中间物JX)、HOAc(39.6mg，659μmol，37.7μL)和NaBH(OAc)3(279mg，1.32mmol)。在20℃下搅拌反应混合物20小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(200mg，49％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 618.4(M+H)+。
步骤2-4-[4-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]哌嗪-1-基]-2-(2， 6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
将N-[2-[2-[2-[2-[4-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，323μmol)于DCM(5mL)中的混合物中添加HCl/二恶烷(4M，10mL)。在20℃下搅拌反应混合物3小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈淡黄色胶状的标题化合物(179mg，99％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 518.3(M+H)+。
3-(5-溴-1-氧代-异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(中间物KC)
Figure BPA0000292776530008351
步骤1-4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯
向4-溴-2-甲基-苯甲酸甲酯(5.00g，21.8mmol，CAS编号99548-55-7)于CCl4(50.0mL)的溶液中添加NBS(4.66g，26.1mmol)和AIBN(358mg，2.18mmol)。在80℃下搅拌反应混合物24小时。在完成后，过滤反应物并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱(PE∶EA＝20∶1)纯化残余物，得到呈无色液体状的标题化合物(5.1g，76％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.54-7.52(m，1H)，4.92(s，2H)，3.96(s，3H)。
步骤2-3-(5-溴-1-氧代-异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮
向3-氨基哌啶-2，6-二酮(2.00g，12.1mmol，HCl)和4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(5.10g，16.5mmol)于DMF(50.0mL)中的溶液中添加TEA(4.92g，48.6mmol)。在75℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，将反应混合物用水(200mL)稀释并且过滤。收集滤饼。在真空中浓缩反应混合物。残余物用EA∶H2O＝1∶1(50mL)湿磨，得到呈蓝色固体状的标题化合物(1.70g，39％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.99(s，1H)，7.90(s，1H)，7.74-7.66(m，2H)，5.14-5.09(m，1H)，4.50-4.33(m，2H)，2.95-2.86(m，1H)，2.70-2.61(m，1H)，2.42-2.36(m，1H)，2.04-2.01(m，1H)。
3-(1-氧代-5-哌嗪-1-基-异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(中间物KD)
Figure BPA0000292776530008352
步骤1-4-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁 酯
向3-(5-溴-1-氧代-异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(500mg，1.55mmol，中间物KC)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(413mg，1.86mmol，HCl)于二恶烷(40.0mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.01g，3.09mmol)、RuPhos(144mg，309μmol)、[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯-钯；二环己基-[2-(2，6-二异丙氧基苯基)苯基]膦(240mg，309μmol)和4A分子筛(30.0mg)，并且在N2下在100℃下将混合物搅拌16小时。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液。通过反相：(0.1％HCl)纯化混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(350mg，95％产率)，LC-MS(ESI+)m/z 429.3(M+H)+。
步骤2-3-(1-氧代-5-哌嗪-1-基-异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮
向4-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(160mg，373μmol)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4.00M，4.00mL)，在15℃下搅拌混合物0.5小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(130mg，90％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 329.2(M+H)+。
3-5[5-[4-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]哌嗪-1-基]-1-氧代-异吲哚啉- 2-基]哌啶-2，6-二酮(中间物KE)
Figure BPA0000292776530008361
步骤1-N-[2-[2-[2-[4-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]哌 嗪-1-基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向3-(1-氧代-5-哌嗪-1-基-异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(130mg，356μmol，HCl，中间物KE)、N-[2-[2-(2-氧代乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(105mg，427μmol，中间物HY)于THF(10.0mL)中的溶液中添加KOAc(69.9mg，712μmol)。在15℃下搅拌混合物0.5小时，然后添加NaBH(OAc)3(151mg，712μmol)，并且在15℃下搅拌混合物16小时。在完成后，混合物用H2O(1.00mL)稀释并且在真空中浓缩。通过反相：(0.1％HCl)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(130mg，65％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 560.4(M+H)+
步骤2-3-[5-[4-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]哌嗪-1-基]-1-氧代-异吲 哚啉-2-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[2-[2-[2-[4-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(130mg，232μmol)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4.00M，4.00mL)，并且在15℃下搅拌混合物0.5小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(110mg，90％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z460.4(M+H)+。
5-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚 啉-1，3-二酮(中间物KF)
Figure BPA0000292776530008371
步骤1-N-[2-[2-[4-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]哌 嗪-1-基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
在5℃下向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-哌嗪-1-基-异吲哚啉-1，3-二酮(500mg，1.32mmol，HCl，通过中间物IB的步骤1-2合成)于DCM(20mL)和DMF(6mL)的混合溶剂中的溶液中添加TEA(200mg，1.98mmol)、HOAc(158mg，2.64mmol)和N-[2-(2-氧代乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(804mg，3.96mmol，通过中间物FS的步骤1合成)。在5℃下搅拌混合物30分钟，并且然后在0℃下添加NaBH(OAc)3(559mg，2.64mmol)，在10℃下搅拌混合物72小时。在完成后，反应混合物用水(0.1mL)淬灭，并且然后在真空中浓缩。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.40g，53％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 530.2(M+H)+。
步骤2-5-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异 吲哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[2-[4-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.37g，649μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，3mL)。在室温下搅拌混合物1.5小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.28g，91％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 430.1(M+H)+。
2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]-N-[3-(二氟甲基)-1-[4-[[[(2S，4R)-4-羟 基吡咯烷-2-羰基]氨基]甲基]苯基]吡唑-4-基]恶唑-4-甲酰胺(中间物KG)
Figure BPA0000292776530008391
步骤1-N-[4-[4-[[1-[4-(叠氮甲基)苯基]-3-(二氟甲基)吡唑-4-基]氨基甲酰 基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向N-(环丙基甲基)-N-[4-[4-[[3-(二氟甲基)-1-[4-(羟基甲基)苯基]吡唑-4-基]氨基甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(1g，1.72mmol，通过中间物GF的步骤1-2合成)于THF(20mL)中的混合物中添加DPPA(2.37g，8.61mmol)，然后添加DBU(1.31g，8.61mmol)。在20℃下搅拌混合物16小时。在完成后，混合物用水(10mL)淬灭，然后用EA(2×50mL)萃取。在真空中浓缩有机层，得到残余物，残余物通过硅胶色谱纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(700mg，67％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 606.3(M+1)+。
步骤2-N-[4-[4-[[1-[4-(氨基甲基)苯基]-3-(二氟甲基)吡唑-4-基]氨基甲酰 基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯
向N-[4-[4-[[1-[4-(叠氮基甲基)苯基]-3-(二氟甲基)吡唑-4-基]氨基甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(700mg，1.16mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加Pd/C(50mg，10重量％)。将悬浮液脱气并且用H2吹扫3次。在室温下在H2(15Psi)下搅拌混合物16小时。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(500mg，74％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 580.3(M+1)+。
步骤3-(2S，4R)-2-[[4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶 基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基氨甲酰基]-4-羟基-吡咯烷- 1-甲酸叔丁酯
将(2S，4R)-1-叔丁氧基羰基-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸(199mg，862μmol，CAS编号13726-69-7)、N-[4-[4-[[1-[4-(氨基甲基)苯基]-3-(二氟甲基)吡唑-4-基]氨基甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，862μmol)、HATU(393mg，1.04mmol)和DIPEA(334mg，2.59mmol)于DMF(3mL)中的混合物脱气，并且用N2气体吹扫3次，并且然后在N2气氛下在室温下将混合物搅拌2小时。在完成后，将反应混合物用水20mL淬灭，并且然后用EA(2×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(460mg，67％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 793.2(M+1)+。
步骤4-2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]-N-[3-(二氟甲基)-1-[4-[[[(2S， 4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]氨基]甲基]苯基]吡唑-4-基]恶唑-4-甲酰胺
向(2S，4R)-2-[[4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基氨甲酰基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，252μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，3mL)。将混合物在室温下搅拌16小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(150mg，94％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 593.4(M+1)+。
N-[1-[4-[[[(2S，4R)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2- 羰基]氨基]甲基]苯基]-3-(二氟甲基)吡唑-4-基]-2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]恶 唑-4-甲酰胺(中间物KH)
Figure BPA0000292776530008411
步骤1-N-[(1S)-1-[(2S，4R)-2-[[4-[4-[[2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]恶 唑-4-羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基氨甲酰基]-4-羟基-吡咯烷-1-羰 基]-2，2-二甲基-丙基]
将2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]-N-[3-(二氟甲基)-1-[4-[[[(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]氨基]甲基]苯基]吡唑-4-基]恶唑-4-甲酰胺(70mg，111μmol，HCl，中间物KG)、(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3-二甲基-丁酸(26mg，111μmol，CAS编号62965-35-9)、HATU(51mg，133μmol)和DIPEA(43.mg，334μmol)于DMF(5mL)中的混合物脱气，并且用N2气体吹扫3次，并且然后在N2气氛下在室温下将混合物搅拌2小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(65mg，65％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 806.5(M+1)+。
步骤2-N-[1-[4-[[[(2S，4R)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-吡 咯烷-2-羰基]氨基]甲基]苯基]-3-(二氟甲基)吡唑-4-基]-2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡 啶基]恶唑-4-甲酰胺
向N-[(1S)-1-[(2S，4R)-2-[[4-[4-[[2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基氨甲酰基]-4-羟基-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，124μmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，2mL)。在室温下搅拌混合物2小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(95mg，100％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 706.2(M+1)+
O1-O2-[(3R，5S)-5-[[4-[4-[[2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-羰基] 氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基氨甲酰基]吡咯烷-3-基](2S)-吡咯烷-1，2-二甲 酸苯甲酯(中间物KI)
Figure BPA0000292776530008421
步骤1-O1-O2-[(3R，5S)-1-叔丁氧基羰基-5-[[4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环 丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基氨甲 酰基]吡咯烷-3-基](2S)-吡咯烷-1，2-二甲酸苯甲酯
在0℃下向(2S)-1-苯甲氧羰基吡咯烷-2-甲酸(72.3mg，290μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加EDCI(83.4mg，435μmol)和DMAP(3.54mg，29.0μmol)，然后将(2S，4R)-2-[[4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基氨甲酰基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(230mg，290μmol，通过中间物KG的步骤1-3合成)添加到混合物中，并且在室温下将反应混合物搅拌12小时。在完成后，混合物用H2O(5mL)稀释，然后在真空中浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(280mg，94％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 1024.6(M+H)+。
步骤2-O1-O2-[(3R，5S)-5-[[4-[4-[[2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]恶唑- 4-羰基]氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基氨甲酰基]吡咯烷-3-基](2S)-吡咯烷- 1，2-二甲酸苯甲酯
向O1-O2-[(3R，5S)-1-叔丁氧基羰基-5-[[4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基氨甲酰基]吡咯烷-3-基](2S)-吡咯烷-1，2-二甲酸苯甲酯(260mg，253μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.5mmol，1mL)，并且在室温下将反应混合物搅拌12小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(200mg，96％产率)。LC-MS(ESI+)m/z824.4(M+H)+。
O2-[(3R，5S)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰基]-5-[[4-[4-[[2-[2-(环丙基 甲基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基氨甲酰基] 吡咯烷-3-基]O1-(2S)-吡咯烷-1，2-二甲酸苯甲酯(中间物KJ)
Figure BPA0000292776530008441
步骤1-(S)-1-2-((3R，5S)-1-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，3-二甲基丁酰 基)-5-((4-(4-(2-(2-((环丙基甲基)氨基)吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺基)-3-(二氟甲基)- 1H-吡唑-1-基)苯甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)吡咯烷-1，2-二甲酸苯甲酯
向O1-O2-[(3R，5S)-5-[[4-[4-[[2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基氨甲酰基]吡咯烷-3-基](2S)-吡咯烷-1，2-二甲酸苯甲酯(140mg，169μmol，中间物KI)和(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3-二甲基-丁酸(39.3mg，169μmol，CAS编号62965-35-9)于DMF(10mL)中的溶液中添加DIPEA(21.9mg，169μmol，29.6μL)和HATU(77.5mg，203μmol)，并且在室温下将混合物搅拌12小时。在完成后，混合物通过添加H2O(5mL)淬灭，并且然后在真空中浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(160mg，91％产率)。LC-MS(ESI+)m/z1037.3(M+H)+。
步骤2-O2-[(3R，5S)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰基]-5-[[4-[4-[[2-[2- (环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基氨 甲酰基]吡咯烷-3-基]O1-(2S)-吡咯烷-1，2-二甲酸苯甲酯
向O1-O2-[(3R，5S)-1-[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-5-[[4-[4-[[2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基氨甲酰基]吡咯烷-3-基](2S)-吡咯烷-1，2-二甲酸苯甲酯(150mg，144μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(3.08g，27.0mmol，2.0mL)，并且在室温下将反应混合物搅拌3小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(130mg，96％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 937.5(M+H)+。
4-[[1-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-4-哌啶基]氨基]-2-(2，6-二氧代- 3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物KK)
Figure BPA0000292776530008451
步骤1-N-[2-[2-[2-[4-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4- 基]氨基]-1-哌啶基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-(4-哌啶基氨基)异吲哚啉-1，3-二酮(200mg，509μmol，HCl，中间物JW)于DCM(10mL)中的混合物中添加KOAc(99.9mg，1.02mmol)，并且在1小时时搅拌。将N-[2-[2-(3-氧代丙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(133mg，509μmol，中间物HY)和NaBH(OAc)3(216mg，1.02mmol)添加到混合物中。在室温下搅拌反应混合物11小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。通过反相(0.1％FA)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(165mg，55％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 588.2(M+H)+。
步骤2-4-[[1-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-4-哌啶基]氨基]-2-(2，6-二 氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[2-[2-[4-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]-1-哌啶基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(165mg，281μmol)于DCM(2mL)中的混合物中添加HCl/二恶烷(4M，0.7mL)。在室温下搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(136mg，92％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z488.2(M+H)+。
4-[4-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]哌嗪-1-基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶 基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物KL)
Figure BPA0000292776530008461
步骤1-N-[2-[2-[2-[4-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4- 基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-哌嗪-1-基-异吲哚啉-1，3-二酮(250mg，660μmol，HCl，通过中间物IA的步骤1-2合成)和N-[2-[2-(2-氧代乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(212mg，858μmol，中间物HY)于THF(15mL)和DCM(5mL)的混合溶剂中的溶液中添加KOAc(130mg，1.32mmol)。然后一小时后，添加NaBH(OAc)3(280mg，1.32mmol)并且在室温下搅拌反应混合物17小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。通过反相(0.1％HCl条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(110mg，29％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 574.2(M+H)+。
步骤2-4-[4-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]哌嗪-1-基]-2-(2，6-二氧代- 3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[2-[2-[4-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(110mg，192μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4mL)。在室温下搅拌反应混合物1小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(90mg，92％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 474.2(M+H)+。
N-[4-[4-[[3-氨基甲酰基-1-[4-[甲基(2-氧代乙基)氨基甲酰基]苯基]吡唑-4- 基]氨基甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间物KM)
Figure BPA0000292776530008471
步骤1-N-[4-[4-[[3-氨甲酰基-1-[4-[2-羟乙基(甲基)氨甲酰基]苯基]吡唑-4- 基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯
向4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-氨甲酰基-吡唑-1-基]苯甲酸(300mg，510μmol，中间物DF)和2-(甲基氨基)乙醇(38.3mg，510μmol，41.0Ul，CAS编号109-83-1)于DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(232mg，612μmol)和DIPEA(329mg，2.55mmol，444μL)，并且将反应混合物在室温下搅拌12小时。完成后，过滤混合物，并且真空干燥滤饼，得到呈黄色固体状的标题化合物(210mg，产率64％)。LC-MS(ESI+)m/z 645.4(M+H)+。
步骤2-N-[4-[4-[[3-氨甲酰基-1-[4-[甲基(2-氧代乙基)氨甲酰基]苯基]吡唑- 4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯
向N-[4-[4-[[3-氨甲酰基-1-[4-[2-羟乙基(甲基)氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，248μmol)于THF(5mL)中的溶液中添加DMP(126mg，297μmol，92.2μL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。完成后，将化合物用H2O(20mL)稀释，然后用DCM(2×30mL)萃取。然后将合并的有机层用Na2S2O3(30mL)、NaHCO3(30mL)洗涤，并且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(150mg，产率94％)。LC-MS(ESI+)m/z 643.4(M+H)+。
N-[2-[3-(2-氨基乙氧基)丙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间物KN)
Figure BPA0000292776530008481
步骤1-2-[3-(2-乙氧基-2-氧代-乙氧基)丙氧基]乙酸乙酯
向丙-1，3-二醇(15.0g，197mmol，CAS编号126-30-7)和Rh(OAc)2(435mg，1.97mmol)于DCM(200mL)中的溶液中逐滴添加2-重氮乙酸乙酯(67.4g，591mmol)于DCM(100mL)中的溶液。将混合物在10℃下搅拌16小时。完成后，将化合物用H2O(150mL)稀释并且用DCM(3×150mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，得到呈无色液体状的标题化合物(30.0g，产率61％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.21(q，J＝7.2Hz，4H)，4.07(s，4H)，3.65(t，J＝6.4Hz，4H)，1.99-1.89(m，2H)，1.28(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤2-2-[3-(2-羟基乙氧基)丙氧基]乙醇
在0℃下向2-[3-(2-乙氧基-2-氧代-乙氧基)丙氧基]乙酸乙酯(20.0g，80.5mmol)于THF(300mL)中的溶液中添加LiAlH4(6.24g，161mmol，纯度98％)。然后将混合物在10℃下搅拌1小时。完成后，用水(10mL)和NaOH水溶液(15％，10mL)淬灭混合物，并且过滤反应物。过滤物经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(12g，产率90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.53(t，J＝5.2Hz，2H)，3.50-3.45(m，4H)，3.43(t，J＝6.4Hz，4H)，3.37(t，J＝5.2Hz 4H)，1.75-1.68(m，2H)
步骤3-甲磺酸2-[3-(2-甲基磺酰基氧基乙氧基)丙氧基]乙酯
在0℃下向2-[3-(2-羟基乙氧基)丙氧基]乙醇(12.0g，73.0mmol)和TEA(44.3g，438mmol)于DCM(160mL)中的溶液中逐滴添加MsCl(25.1g，219mmol)，然后将混合物在10℃下搅拌1小时。完成后，在0℃下反应混合物利用水(50mL)淬灭，并且然后用DCM(3×150mL)萃取。将合并的有机层用饱和柠檬酸(2×30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈淡黄色油状的标题化合物(23g，产率98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.67(t，J＝4.4Hz，4H)，，3.71(t，J＝4.4Hz，4H)，3.58(t，J＝6.0Hz，4H)，3.06(s，6H)，1.93-1.79(m，2H)。
步骤4-2-[2-[3-[2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基]丙氧基]乙基]异吲哚 啉-1，3-二酮
向甲磺酸2-[3-(2-甲基磺酰基氧基乙氧基)丙氧基]乙酯(16.0g，49.9mmol)于DMF(280mL)中的溶液中添加(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)钾(27.7g，149mmol)。将混合物在85℃下搅拌16小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩，得到残余物。将残余物用EA(30mL)研磨并且过滤，得到滤饼。滤饼用水(150mL)研磨并且再次过滤，得到滤饼作为呈白色固体状的标题化合物(19g，产率90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87-7.78(m，8H)，3.67(t，J＝6.0Hz，4H)，3.47(t，J＝6.0Hz，4H)，3.32(t，J＝6.0Hz，4H)，1.59-1.52(m，2H)。
步骤5-2-[3-(2-氨基乙氧基)丙氧基]乙胺
向2-[2-[3-[2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基]丙氧基]乙基]异吲哚啉-1，3-二酮(18.0g，42.6mmol)于EtOH(250mL)中的溶液中添加NH2NH2·H2O(21.7g，426mmol，纯度98％)。将混合物在80℃下搅拌16小时。完成后，过滤反应混合物，得到经过真空浓缩的过滤物，得到呈无色油状的标题化合物(7.2g，产率100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.42(t，J＝6.4Hz，4H)，3.31(t，J＝5.6Hz，4H)，2.63(t，J＝5.6Hz，4H)，2.46-2.09(m，4H)，1.75-1.68(m，2H)。
步骤6-N-[2-[3-(2-氨基乙氧基)丙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向2-[3-(2-氨基乙氧基)丙氧基]乙胺(7.20g，44.3mmol)于CHCl3(250mL)中的溶液中逐滴添加(Boc)2O(3.23g，14.7mmol)于CHCl3(80mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌16小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(2.50g，产率64％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.98(s，1H)，3.54(t，J＝6.0Hz，4H)，3.51-3.42(m，4H)，3.34-3.25(m，2H)，2.86(t，J＝5.2Hz，2H)，1.88-1.82(m，2H)，1.45(s，9H)。
N-[4-(4-氨基-3-氨甲酰基-吡唑-1-基)苯基]氨基甲酸苯甲酯(中间物KO)
Figure BPA0000292776530008501
步骤1-1-[4-(苯甲氧基羰基氨基)苯基]-4-硝基-吡唑-3-甲酸甲酯
向4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(841mg，4.92mmol，CAS编号1345513-95-2，中间物HL)、[4-(苯甲氧基羰基氨基)苯基]硼酸(2.00g，7.38mmol，CAS编号192804-36-7)于DCM(70.0mL)中的溶液中添加吡啶(1.56g，19.6mmol)和Cu(OAc)2(1.34g，7.38mmol)，并且将混合物在O2(15psi)下在室温下搅拌16小时。完成后，真空浓缩混合物。通过硅胶柱色谱(PE∶EA＝1∶1)纯化混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(400mg，产率20％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.50-7.45(m，2H)，7.40-7.36(m，2H)，7.35-7.30(m，5H)，6.79(s，1H)，5.16(s，2H)，3.87(s，3H)。
步骤2-N-[4-(3-氨甲酰基-4-硝基-吡唑-1-基)苯基]氨基甲酸苯甲酯
向1-[4-(苯甲氧基羰基氨基)苯基]-4-硝基-吡唑-3-甲酸甲酯(200mg，504μmol)于THF(10.0mL)中的溶液中添加NH3·H2O(4.55g，38.9mmol，30重量％)，并且将混合物在110℃下搅拌16小时。完成后，真空浓缩混合物。通过反相：(0.1％FA)纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(70.0mg，产率36％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.07(s，1H)，9.54(s，1H)，8.53(s，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48-7.36(m，5H)，5.19(s，2H)。
步骤3-N-[4-(4-氨基-3-氨甲酰基-吡唑-1-基)苯基]氨基甲酸苯甲酯
向N-[4-(3-氨甲酰基-4-硝基-吡唑-1-基)苯基]氨基甲酸苯甲酯(70.0mg，183μmol)于MeOH(10.0mL)和H2O(5.00mL)中的溶液中添加NH4Cl(98.1mg，1.84mmol)和Zn(60.0mg，917μmol)，并且将混合物在室温下搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物。将化合物用H2O(10.0mL)稀释然后用EA(3×10mL)萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(60.0mg，产率93％)，LC-MS(ESI+)m/z 352.1(M+H)+
N-[4-[4-[[1-(4-氨基苯基)-3-氨甲酰基-吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2- 吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间物KP)
Figure BPA0000292776530008511
步骤1-N-[4-[4-[[1-[4-(苯甲氧基羰基氨基)苯基]-3-氨甲酰基-吡唑-4-基]氨 甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯
向N-[4-(4-氨基-3-氨甲酰基-吡唑-1-基)苯基]氨基甲酸苯甲酯(60.0mg，170μmol，中间物KO)和2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸(92.0mg，256μmol，经由中间物DF的步骤1-4合成)于DMF(3.00mL)中的溶液中添加DIPEA(66.2mg，512μmol)和HATU(97.4mg，256μmol)，并且将混合物在室温下搅拌0.5小时。完成后，将化合物用H2O(15mL)稀释并且用EA(3×15mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过反相：(0.1％FA)纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(70.0mg，产率59％)。LC-MS(ESI+)m/z 693.2(M+H)+。
步骤2-N-[4-[4-[[1-(4-氨基苯基)-3-氨甲酰基-吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2- 基]-2-吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯
向N-[4-[4-[[1-[4-(苯甲氧基羰基氨基)苯基]-3-氨甲酰基-吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(70.0mg，101μmol)于THF(10.0mL)中的溶液中添加Pd/C(30.0mg)，将混合物在H2(15Psi)下在室温下搅拌1小时。完成后，将混合物过滤并且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(55.0mg，产率90％)。LC-MS(ESI+)m/z 559.4(M+H)+。
4-氨基-1-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(中间物KQ)
Figure BPA0000292776530008521
在N2氛围下向1-甲基-4-硝基-吡唑-3-甲酸甲酯(2g，10.8mmol，CAS编号400877-57-8)于MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(200mg，10重量％)。将悬浮液脱气并且用H2气体吹扫3次。混合物在H2(15Psi)下在室温下搅拌12小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(1.68g，产率100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.95(s，1H)，3.92(s，3H)，3.86(s，3H)。
4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨 基]-1-甲基-吡唑-3-甲酸(中间物KR)
Figure BPA0000292776530008522
步骤1-4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰 基]氨基]-1-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯
向4-氨基-1-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(1.68g，10.8mmol，中间物KQ)和2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸(4.19g，10.8mmol，中间物CM)于DMF(20mL)中的溶液中添加DIPEA(2.80g，21.7mmol)，将反应混合物在室温下搅拌0.5小时。之后，添加HATU(4.94g，13.0mmol)，并且在室温下搅拌得到的反应混合物0.5小时。完成后，用水(200mL)淬灭反应混合物。将反应后形成的白色沉淀物添加到水中，将其过滤，并且真空干燥滤饼，得到呈白色固体状的标题化合物(5.1g，产率90％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.09(s，1H)，8.65(s，1H)，8.43(s，1H)，8.31(s，1H)，7.76(s，1H)，4.93-4.86(m，2H)，3.95(s，3H)，3.93(s，3H)，1.53(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 547.1(M+Na)+。
步骤2-4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰 基]氨基]-1-甲基-吡唑-3-甲酸
向4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-1-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(500mg，953μmol)于THF(10mL)和H2O(2mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH.H2O(120mg，2.86mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。完成后，真空浓缩反应混合物。将残余物用水(50mL)稀释并且用HCl(2N)酸化到pH＝5，然后过滤。将滤饼收集，磨碎，并且在105-110℃在干燥烘箱中干燥2小时。然后将此再次碾磨成细粉，得到呈白色固体状的标题化合物(480mg，产率99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，9.07(s，1H)，8.64(d，J＝4.8Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.24(s，1H)，7.77(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，4.89(q，J＝8.8Hz，2H)，3.95(s，3H)，1.52(s，9H)。
4-[3-(3-氨基丙氧基)丙基氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮 (中间物KS)
Figure BPA0000292776530008531
步骤1-N-[3-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨 基]丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[3-(3-氨基丙氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.20g，5.17mmol，中间物EF)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(1.43g，5.17mmol，中间物R)于二恶烷(50mL)中的混合物中添加DIPEA(6.68g，51.6mmol，9.00mL)。在115℃下搅拌反应混合物12小时。完成后，真空浓缩反应混合物。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝1∶1PE∶EA＝1∶1，P1∶Rf＝0.08)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.00g，产率39％)。LC-MS(ESI+)m/z511.3(M+Na)+。
步骤2-4-[3-(3-氨基丙氧基)丙基氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1， 3-二酮
向N-[3-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.20g，2.46mmol)于DCM(10mL)中的混合物中添加HCl/二恶烷(4M，20mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.00g，产率95％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 389.1(M+H)+。
N-[4-[4-[[1-(4-甲酰基苯基)-3-(甲基氨甲酰基)吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2- 基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间物KT)
Figure BPA0000292776530008541
步骤1-1-[4-(羟甲基)苯基]-N-甲基-4-硝基-吡唑-3-甲酰胺
向1-[4-(羟甲基)苯基]-4-硝基-吡唑-3-甲酸甲酯(200mg，721μmol，经由中间物GB的步骤1合成)于THF(5.00mL)中的溶液中添加MeNH2(2.00M，5.00mL)，并且将混合物在密封管中在70℃下搅拌16小时。完成后，真空浓缩混合物。将化合物用H2O(30mL)稀释，然后用EA(3×30mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(195mg，产率97％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.68(s，1H)，8.81-8.68(m，1H)，7.97(d，J＝8.8Hz，2H)，7.57(d，J＝8.8Hz，2H)，5.39(t，J＝5.6Hz，1H)，4.63(d，J＝5.6Hz，2H)，2.87(d，J＝4.8Hz，3H)
步骤2-4-氨基-1-[4-(羟甲基)苯基]-N-甲基-吡唑-3-甲酰胺
向1-[4-(羟甲基)苯基]-N-甲基-4-硝基-吡唑-3-甲酰胺(195mg，705μmol)于MeOH(100mL)中的溶液中添加Pd/C(10重量％，100mg)，并且混合物用H2吹扫几次并且在H2(15psi)下在15℃下搅拌0.5小时。完成后，混合物过滤并且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(160mg，产率90％)。LC-MS(ESI+)m/z 247.1(M+H)+。
步骤3-N-[4-[4-[[1-[4-(羟甲基)苯基]-3-(甲基氨甲酰基)吡唑-4-基]氨甲酰 基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
向4-氨基-1-[4-(羟甲基)苯基]-N-甲基-吡唑-3-甲酰胺(160mg，649μmol)、2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸(251mg，649μmol，中间物CM)于DMF(3.00mL)中的溶液中添加DIPEA(251mg，1.95mmol)和HATU(296mg，779μmol)，并且将混合物在室温下搅拌0.5小时。完成后，用H2O(1.00mL)稀释并且真空浓缩化合物。混合物通过反相色谱(0.1％NH3·H2O)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(200mg，产率50％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，9.10(s，1H)，8.93(s，1H)，8.67(d，J＝5.2Hz，1H)，8.62-8.56(m，1H)，8.29(s，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，2H)，7.82-7.77(m，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，5.30(t，J＝5.6Hz，1H)，4.96-4.86(m，2H)，4.57(d，J＝5.6Hz，2H)，2.87(d，J＝4.8Hz，3H)，1.56(s，9H)。
步骤4-N-[4-[4-[[1-(4-甲酰基苯基)-3-(甲基氨甲酰基)吡唑-4-基]氨甲酰基] 恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
向N-[4-[4-[[1-[4-(羟甲基)苯基]-3-(甲基氨甲酰基)吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(110mg，178μmol)于THF(20.0mL)中的溶液中添加DMP(90.9mg，214μmol)，并且将混合物在室温下搅拌1小时。完成后，将混合物用饱和Na2S2O3(30mL)淬灭并且用饱和NaHCO3(2×30mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(105mg，产率90％)。LC-MS(ESI+)m/z 614.3(M+H)+。
1-[4-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]乙烯酮(中间物KU)
Figure BPA0000292776530008561
步骤1-1-[4-[3-(二氟甲基)-4-硝基-吡唑-1-基]苯基]乙酮
向3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑(1.42g，8.69mmol，中间物HS)、1-(4-氟苯基)乙酮(1.0g，7.24mmol)于DMF(10mL)中的混合物中添加K2CO3(1.50g，10.8mmol)。在120℃下搅拌反应混合物12小时。完成后，真空浓缩混合物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(435mg，产率21％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.93(s，1H)，8.17-8.13(m，4H)，7.59-7.32(m，1H)，2.64(s，3H)。
步骤2-1-[4-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]乙酮
向1-[4-[3-(二氟甲基)-4-硝基-吡唑-1-基]苯基]乙酮(360mg，1.28mmol)于MeOH(20mL)和H2O(10mL)中的混合物中添加Zn(837mg，12.8mmol)和AcOH(769mg，12.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(186mg，产率58％)。LC-MS(ESI+)m/z 252.2(M+H)+。
N-[4-[4-[[1-(4-乙酰基苯基)-3-(二氟甲基)吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]- 2-吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间物KV)
Figure BPA0000292776530008562
向1-[4-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]乙酮(90mg，358μmol，中间物KU)、2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸(154mg，429μmol，经由中间物DF的步骤1-4合成)于DMF(10mL)中的混合物中添加DIPEA(139mg，1.07mmol)和HATU(163mg，430μmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。完成后，真空浓缩混合物。通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(165mg，产率75％)。LC-MS(ESI+)m/z 593.2(M+H)+。
4-(4-氨基-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯 (中间物KW)
Figure BPA0000292776530008571
步骤1-4-(3-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯
使4-(3-溴-4-硝基-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(1g，3.07mmol，中间物JS)、丙-2-炔-1-醇(500mg，8.92mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(215mg，307μmol)、TEA(3.10g，30.7mmol)和CuI(58.4mg，307μmol)在N2下在微波管中溶于DMF(10mL)中。将反应混合物用N2脱气，并且然后将密封管加热到80℃维持0.5小时。完成后，真空浓缩反应混合物。通过硅胶色谱(PE∶EA＝2∶1)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(920mg，产率100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.87(s，1H)，8.18(s，4H)，5.62(t，J＝6.0Hz，1H)，5.49-5.43(m，1H)，4.47(d，J＝6.0Hz，2H)，3.94(s，3H)。
步骤2-4-(4-硝基-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑- 1-基)苯甲酸甲酯
向4-[3-(3-羟基丙-1-炔基)-4-硝基-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(600mg，1.99mmol)和DHP(251mg，2.99mmol)于DCM(100mL)和THF(20mL)的混合溶剂中的溶液中添加PPTS(50.1mg，199μmol)。在N2下将反应混合物在室温下搅拌12小时。完成后，真空浓缩反应混合物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(700mg，产率91％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.83(s，1H)，8.13(s，4H)，4.94-4.86(m，1H)，4.66-4.50(m，2H)，3.90(s，3H)，3.79(ddd，J＝3.2，8.4，11.2Hz，1H)，3.57-3.47(m，1H)，1.75-1.65(m，2H)，1.59-1.49(m，4H)。LC-MS(ESI+)m/z 408.1(M+Na)+。
步骤3-4-(4-氨基-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)-1H-吡唑-1-基)苯甲 酸甲酯
在N2氛围下向4-[4-硝基-3-(3-四氢吡喃-2-基氧基丙-1-炔基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(930mg，2.41mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(50mg，10重量％)和Pd(OH)2/C(50mg，10重量％)。将悬浮液脱气并且用H2气体吹扫3次。将混合物在H2(15Psi)下在室温下搅拌24小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(760mg，产率88％)。LC-MS(ESI+)m/z 360.2(M+H)+。
4-(4-(2-(2-((叔丁氧基羰基)(2，2，2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰 胺基)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸(中间物KX)
Figure BPA0000292776530008581
步骤1-4-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]氨基]哌啶-1-甲 酸叔丁酯
向2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑甲酸(711mg，1.84mmol，中间物CM)和4-[4-氨基-3-(3-四氢吡喃-2-基氧基丙基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(660mg，1.84mmol，中间物KW)于DMF(5mL)中的溶液中添加DIPEA(475mg，3.67mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌0.5小时。然后，添加HATU(838mg，2.20mmol)，并且在室温下将得到的反应混合物再搅拌0.5小时。完成后，将反应混合物用水(50mL)淬灭并且过滤。将滤饼收集并且经高真空干燥，得到呈黄色固体状的(800mg，产率60％)。LC-MS(ESI+)m/z 729.1(M+H)+。
步骤2-4-(4-(2-(2-((叔丁氧基羰基)(2，2，2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)恶唑- 4-甲酰胺基)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸
向4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(3-四氢吡喃-2-基氧基丙基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(800mg，1.10mmol)于THF(9mL)和H2O(3mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH.H2O(138mg，3.29mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。完成后，真空浓缩反应混合物以去除THF，然后用水(10mL)稀释并且用2N饱和HCl酸化到pH＝5，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(740mg，产率94％)。LC-MS(ESI+)m/z 715.1(M+H)+。
(4-(4-((1-(4-甲酰基苯基)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)-1H-吡唑- 4-基)氨甲酰基)恶唑-2-基)吡啶-2-基)(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间物KY)
Figure BPA0000292776530008591
步骤1-4-(4-(2-(2-((叔丁氧基羰基)(2，2，2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)恶唑- 4-甲酰胺基)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸(异丙基碳 酸)酸酐
向4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(3-四氢吡喃-2-基氧基丙基)吡唑-1-基]苯甲酸(740mg，1.04mmol，中间物KX)于THF(20mL)中的溶液中添加TEA(419mg，4.14mmol)。然后，使反应混合物冷却到-10℃，并且添加氯甲酸异丙酯(254mg，2.07mmol)。将得到的反应混合物在-10℃下搅拌2小时。完成后，过滤反应混合物。真空浓缩过滤物，得到呈白色固体状的标题化合物(800mg，产率96％)。LC-MS(ESI+)m/z 801.1(M+H)+。
步骤2-(4-(4-((1-(4-(羟甲基)苯基)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)- 1H-吡唑-4-基)氨甲酰基)恶唑-2-基)吡啶-2-基)(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
向4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(3-四氢吡喃-2-基氧基丙基)吡唑-1-基]苯甲酸异丙氧基羰酯(800mg，999μmol)于THF(50mL)中的溶液中添加H2O(180mg，9.99mmol)和LiBH4(109mg，5.00mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟。完成后，将混合物用水(5mL)淬灭并且用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(700mg，产率100％)。LC-MS(ESI+)m/z 701.1(M+H)+。
步骤3-(4-(4-((1-(4-甲酰基苯基)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)- 1H-吡唑-4-基)氨甲酰基)恶唑-2-基)吡啶-2-基)(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
向N-[4-[4-[[1-[4-(羟甲基)苯基]-3-(3-四氢吡喃-2-基氧基丙基)吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(700mg，999μmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加DMP(847mg，2.00mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。完成后，将反应混合物用水(1mL)淬灭并且真空浓缩。通过制备型HPLC(条件：0.1％FA)纯化粗产物，得到呈无色固体状的标题化合物(270mg，产率30％)。LC-MS(ESI+)m/z 699.1(M+H)+。
[4-[1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙基]苯基]硼酸(中间物KZ)
Figure BPA0000292776530008601
步骤1-N-[1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]环丙 基]氨基甲酸叔丁酯
使N-[1-(4-溴苯基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(3g，9.61mmol，CAS编号360773-84-8)、Pin2B2(4.88g，19.2mmol)、KOAc(2.83g，28.8mmol)和环戊基(二苯基)膦；二氯甲烷；二氯化钯；铁(392mg，480μmol)于DMSO(30mL)中的混合物脱气，并且然后在N2下加热到70℃维持12小时。完成后，将混合物用水(200mL)淬灭并且过滤。通过硅胶色谱(SiO2)纯化滤饼，得到呈白色固体状的标题化合物(3.0g，产率87％)。LC-MS(ESI+)m/z 398.2(M+K)+。
步骤2-[4-[1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙基]苯基]硼酸
向N-[1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]环丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.2g，3.34mmol)于THF(30mL)和H2O(6mL)的混合溶剂中的溶液中添加NaIO4(2.14g，10.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时。然后，添加HCl(3M，2.23mL)，并且将混合物在室温下搅拌4小时。完成后，将化合物用水稀释，然后用EA(30mL×2)萃取。将有机层用水洗涤并且真空浓缩。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(0.76g，产率82％)。LC-MS(ESI+)m/z 278.1(M+H)+。
N-[1-[4-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]环丙基]氨基甲酸叔丁酯(中间 物LA)
Figure BPA0000292776530008611
步骤1-N-[1-[4-[3-(二氟甲基)-4-硝基-吡唑-1-基]苯基]环丙基]氨基甲酸叔丁 酯
向[4-[1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙基]苯基]硼酸(0.76g，2.74mmol，中间物KZ)和3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑(447mg，2.74mmol，中间物HS)于DCM(10mL)中的溶液中添加Cu(OAc)2(747mg，4.11mmol)和吡啶(4.34g，54.9mmol)。将反应混合物在氧气(15Psi)氛围下在室温下搅拌10小时。完成后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(SiO2)纯化残余物，然后通过反相(0.1％FA条件)再纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(550mg，产率51％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.71(s，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.78(s，1H)，7.56-7.27(m，3H)，1.43-1.25(m，9H)，1.22-1.17(m，4H)；LC-MS(ESI+)m/z 339.0(M-56+H)+。
步骤2-N-[1-[4-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]环丙基]氨基甲酸叔丁 酯
向N-[1-[4-[3-(二氟甲基)-4-硝基-吡唑-1-基]苯基]环丙基]氨基甲酸叔丁酯(0.55g，1.39mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(0.2g，10重量％)。将反应混合物在H2(15Psi)氛围下在室温下搅拌4小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.42g，产率83％)。LC-MS(ESI+)m/z 365.1(M+H)+。
N-[1-[4-(1-氨基环丙基)苯基]-3-(二氟甲基)吡唑-4-基]-2-[2-(环丙基甲基氨 基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺(中间物LB)
Figure BPA0000292776530008621
步骤1-N-[4-[4-[[1-[4-[1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙基]苯基]-3-(二氟甲基)吡 唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯
向N-[1-[4-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]环丙基]氨基甲酸叔丁酯(220mg，604μmol，中间物LA)和2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸(217mg，604μmol，经由中间物DF的步骤1-4合成)于DMF(5mL)中的溶液中添加DIPEA(234mg，1.81mmol)和HATU(276mg，725μmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时。完成后，将混合物用水(50mL)淬灭，过滤，并且真空干燥滤饼，得到呈棕色固体状的标题化合物(0.27g，产率63％)。LC-MS(ESI+)m/z 706.4(M+H)+。
步骤2-N-[1-[4-(1-氨基环丙基)苯基]-3-(二氟甲基)吡唑-4-基]-2-[2-(环丙基 甲基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺
向N-[4-[4-[[1-[4-[1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙基]苯基]-3-(二氟甲基)吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，354μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加4.0M HCl/二恶烷(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌10小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(0.19g，产率99％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 506.2(M+H)+。
2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙醇(中间物LC)
Figure BPA0000292776530008622
在0℃下向t-BuOK(4.76g，42.5mmol)于THF(120mL)中的混合物中添加2-(2-羟基乙氧基)乙醇(8.92g，84.0mmol，CAS编号111-46-4)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，并且然后逐滴添加含3-溴丙-1-炔(5g，42.0mmol)的THF(25mL)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物。通过硅胶色谱(SiO2)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(3g，产率50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.20(d，J＝2.4Hz，2H)，3.76-3.65(m，6H)，3.63-3.56(m，2H)，2.44(t，J＝2.4Hz，1H)，2.41(s，1H)。
4-甲基苯磺酸2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14-四氧杂-5-氮杂十六烷-16-基酯 (中间物LD)
Figure BPA0000292776530008631
在室温下向(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(8g，27.30mmol，经由中间物EN的合成步骤1)于DCM(100mL)中的搅拌溶液中添加TEA(5.52g，54.60mmol)。在0℃下向以上反应混合物中逐滴添加含TsCl(10.41g，54.60mmol)的DCM(5mL)。添加后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩混合物并且经由柱色谱(石油醚/EtOAc＝5％-80％)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(10.9g，73％)。LC-MS(ESI+)：m/z 448.3(M+H)+。
2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基] 乙氧基]乙醛(中间物LE)
Figure BPA0000292776530008632
步骤1-3-[4-[3-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]丙-1-炔基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪 唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
使2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙醇(384mg，2.66mmol，中间物LC)、CuI(84.5mg，444μmol)和Pd(PPh3)2Cl2(311mg，444μmol)溶于管中。然后将3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(300mg，887μmol，中间物HP)、TEA(1.62g，16mmol)和DMF(5mL)添加到以上管中。使混合物用N2脱气并且将密封管在80℃下加热2小时。完成后，真空浓缩混合物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物。得到呈棕色固体状的标题化合物(0.12g，产率34％)。LC-MS(ESI+)m/z 402.1(M+H)+。
步骤2-3-[4-[3-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1- 基]哌啶-2，6-二酮
向3-[4-[3-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]丙-1-炔基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(50mg，125μmol)于THF(4mL)中的溶液中添加Pd/C(0.1g，10重量％)和Pd(OH)2/C(0.1g，10重量％)。将反应混合物在H2(15Psi)氛围下在室温下搅拌10小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物，得到呈黄色油状的标题化合物(50mg，产率99％)。LC-MS(ESI+)m/z 406.1(M+H)+。
步骤3-2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙 氧基]乙氧基]乙醛
向3-[4-[3-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(50mg，123μmol)于THF(3mL)中的溶液中添加DMP(78.5mg，185μmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。完成后，将混合物用饱和Na2S2O3(20mL)和饱和NaHCO3(20mL)淬灭并且搅拌0.5小时。然后用DCM(2×30mL)萃取反应混合物。将有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩过滤物，得到呈黄色油状的标题化合物(30mg，产率60％)。LC-MS(ESI+)m/z 404.2(M+H)+。
3-[4-[3-(3-氨基丙氧基)丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮 (中间物LF)
Figure BPA0000292776530008651
步骤1-N-[3-([3-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1， 3-苯并二唑-4-基]丙-2-炔-1-基]氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛围下在室温下向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(221mg，0.65mmol)、N-[3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(209mg，0.98mmol，中间物OH)和TEA(1mL)于DMA(3mL)中的搅拌溶液中添加CuI(12.4mg，0.07mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(45.9mg，0.07mmol)。将得到的混合物在90℃下搅拌2小时。将混合物冷却到室温并且在减压下浓缩以去除TEA。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残余物：柱：WelFlashTM C18-I，20-40μm，80g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在15分钟内35％-55％B；流动速率：50mL/min；检测器：220/254nm；所期望的级分在50％B下收集并且在减压下浓缩，得到呈淡粉色固体状的N-[3-([3-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-4-基]丙-2-炔-1-基]氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(90mg，29％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，7.20(d，J＝7.9Hz，1H)，7.01(t，J＝7.9Hz，1H)，6.78(d，J＝7.9Hz，1H)，5.22(dd，J＝12.5，5.3Hz，1H)，4.80(s，1H)，4.42(s，2H)，3.80(s，3H)，3.68(t，J＝6.0Hz，2H)，3.30-3.24(m，2H)，3.02-2.95(m，1H)，2.91-2.69(m，2H)，2.28-2.26(m，1H)，1.85(q，J＝6.2Hz，2H)，1.46(s，9H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M-1)]-＝469.5。
步骤2-N-(3-[3-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3- 苯并二唑-4-基]丙氧基]丙基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛围下在室温下向N-[3-([3-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-4-基]丙-2-炔-1-基]氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(0.5g，1.06mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加钯/炭(100mg，10％w/w)。得到的混合物用H2气体吹扫3次，并且在氢气氛围下在室温下搅拌16小时。反应混合物经硅藻土垫过滤。在减压下浓缩过滤物，得到呈淡绿色油状的N-(3-[3-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-4-基]丙氧基]丙基)氨基甲酸叔丁酯(430mg，85％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(s，1H)，7.01(t，J＝7.8Hz，1H)，6.92(d，J＝7.8Hz，1H)，6.69(d，I＝7.7Hz，1H)，5.22(dd，J＝12.3，5.5Hz，1H)，4.88(s，1H)，3.77(s，1H)，3.71(s，3H)，3.50(m，3H)，3.26(d，J＝6.3Hz，2H)，3.08-3.00(m，2H)，3.00-2.91(m，1H)，2.91-2.71(m，2H)，2.32-2.19(m，1H)，2.00-1.74(m，4H)，1.46(s，9H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M-1)]-＝473.3。
步骤3-3-[4-[3-(3-氨基丙氧基)丙基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并 二唑-1-基]哌啶-2，6-二酮盐酸盐
在氮气氛围下在0℃下向N-(3-[3-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-4-基]丙氧基]丙基)氨基甲酸叔丁酯(430mg，0.91mmol)于1，4-二恶烷(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加HCl于1，4-二恶烷(4M，5mL)中的溶液。将得到的混合物在室温下搅拌3小时。在减压下浓缩得到的混合物，并且将残余物溶解于1，4-二恶烷(15mL)中并且在减压下再浓缩，得到呈棕黄色固体状的3-[4-[3-(3-氨基丙氧基)丙基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-1-基]哌啶-2，6-二酮盐酸盐(310mg，91％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.94(s，3H)，7.02-6.92(m，2H)，6.88(dd，J＝6.4，2.5Hz，1H)，5.39(dd，J＝12.6，5.4Hz，1H)，3.60-3.54(s，3H)，3.51-3.43(m，4H)，3.02-2.82(m，5H)，2.79-2.58(m，2H)，2.09-1.93(m，1H)，1.90-1.80(m，4H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝375.3。
3-[5-[3-(3-氨基丙氧基)丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮 (中间物LG)
Figure BPA0000292776530008671
步骤1-N-[3-([3-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1， 3-苯并二唑-5-基]丙-2-炔-1-基]氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛围下在室温下向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(2g，6mmol，中间物HN)、Pd(PPh3)4(683.4mg，0.59mmol)和CuI(225.3mg，1.18mmol)于DMSO(10mL)和TEA(5mL)中的搅拌混合物中添加N-[3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(3.8g，18mmol，中间物OH)。得到的混合物用氮气吹扫三次并且在氮气氛围下在90℃下搅拌16小时。在减压下浓缩得到的混合物以去除TEA。得到的混合物用AcOH(3mL)于冰水(50mL)中的溶液稀释并且用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤后，在减压下浓缩过滤物。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残余物：柱：WelFlashTMC18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在20分钟内50％-60％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；所期望的级分在57％B下收集并且在减压下浓缩，得到呈淡黄色固体状的N-[3-([3-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-5-基]丙-2-炔-1-基]氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.5g，54％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，7.34(s，1H)，7.23-7.11(m，2H)，6.80(s，1H)，5.40(dd，J＝12.7，5.4Hz，1H)，4.35(s，2H)，3.51(t，J＝6.4Hz，2H)，3.35(s，3H)，3.00(q，J＝6.7Hz，2H)，2.95-2.83(m，1H)，2.79-2.58(m，2H)，2.03(dd，J＝9.3，4.3Hz，1H)，1.66(p，J＝6.6Hz，2H)，1.37(s，9H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝469.20。
步骤2-N-(3-[3-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3- 苯并二唑-5-基]丙氧基]丙基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛围下在室温下向N-[3-([3-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-5-基]丙-2-炔-1-基]氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(800mg，1.70mmol)于THF(20mL)中的搅拌溶液中添加钯/炭(200mg，10％w/w)。得到的混合物用H2气体吹扫3次并且在氢气氛围下在室温下搅拌4小时。反应混合物经硅藻土垫过滤。在减压下浓缩过滤物，得到呈白色固体状的N-(3-[3-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-5-基]丙氧基]丙基)氨基甲酸叔丁酯(730mg，90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.06-6.97(m，2H)，6.87(d，J＝7.8Hz，1H)，6.77(s，1H)，5.34(dd，J＝12.7，5.3Hz，1H)，3.61(s，1H)，3.40-3.31(m，6H)，2.99(q，J＝6.6Hz，2H)，2.90(t，J＝15.0Hz，1H)，2.73-2.58(m，4H)，2.01(d，J＝12.7Hz，1H)，1.83-1.73(m，2H)，1.66-1.58(m，2H)，1.38(s，9H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M-1)]-＝473.3。
步骤3-3-[5-[3-(3-氨基丙氧基)丙基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并 二唑-1-基]哌啶-2，6-二酮盐酸盐
在氮气氛围下在0℃下向N-(3-[3-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-5-基]丙氧基]丙基)氨基甲酸叔丁酯(730mg，1.54mmol)于1，4-二恶烷(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加HCl于二恶烷(4M，10mL)中的溶液。将得到的混合物在氮气氛围下在室温下搅拌16小时。在减压下浓缩得到的混合物。将残余物溶解于1，4-二恶烷(20mL)中并且在减压下再浓缩，得到呈淡棕色固体状的3-[5-[3-(3-氨基丙氧基)丙基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-1-基]哌啶-2，6-二酮盐酸盐(600mg，99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，7.74(br s，3H)，7.11-6.95(m，2H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，5.35(dd，J＝12.8，5.4Hz，1H)，3.58(s，3H)，3.44(t，J＝6.1Hz，2H)，3.39(t，J＝6.5Hz，2H)，2.94-2.80(m，3H)，2.77-2.56(m，4H)，2.10-1.95(m，1H)，1.90-1.76(m，4H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝375.10。
3-(4-(3-(3-(3-氨基丙氧基)丙氧基)丙基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并 [d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物LH)
Figure BPA0000292776530008691
步骤1-N-[3-[3-([3-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H- 1，3-苯并二唑-4-基]丙-2-炔-1-基]氧基)丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛围下在室温下向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(2g，5.91mmol，中间物HP)于DMA(30mL)中的溶液中添加N-[3-[3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(3g，11.06mmol，中间物OJ)、TEA(15mL)、CuI(113mg，0.59mmol)和Pd(PPh3)4(0.68g，0.59mmol)。将得到的混合物在氮气氛围下在90℃下搅拌5小时。使得到的混合物冷却到室温并且在减压下浓缩。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残余物：柱：WelFlashTMC18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L HCOOH)；洗脱剂B：ACN；梯度：在15分钟内35％-60％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；所期望的级分在55％B下收集并且在减压下浓缩，得到呈淡棕色固体状的N-[3-[3-([3-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-4-基]丙-2-炔-1-基]氧基)丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.4g，45％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(br s，1H)，7.19-7.12(m，2H)，7.08-6.95(m，1H)，6.75(br s，1H)，5.41(dd，J＝12.7，5.4Hz，1H)，4.43(s，2H)，3.64(s，3H)，3.63-3.55(m，4H)，3.42(t，J＝6.4Hz，2H)，3.35(d，J＝12.6Hz，2H)，3.00-2.83(m，3H)，2.71(m，2H)，2.10-1.97(m，2H)，1.78(p，J＝6.4Hz，2H)，1.59(p，J＝6.6Hz，2H)，1.37(s，9H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝529.35。
步骤2-N-[3-(3-[3-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H- 1，3-苯并二唑-4-基]丙氧基]丙氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛围下在室温下向N-[3-[3-([3-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-4-基]丙-2-炔-1-基]氧基)丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(900mg，1.71mmol)于THF(20mL)中的搅拌溶液中添加钯/炭(300mg，10％w/w)。将得到的混合物用氢气吹扫3次并且在氢气氛围下在室温下搅拌4小时。反应混合物经硅藻土垫过滤。在减压下浓缩过滤物，得到呈淡棕色固体状的N-[3-(3-[3-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-4-基]丙氧基]丙氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(800mg，88％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(br s，1H)，7.02-6.98(m，2H)，6.90-6.83(m，1H)，6.76(t，J＝5.7Hz，1H)，5.37(dd，J＝12.6，5.4Hz，1H)，3.56(s，3H)，3.52-3.33(m，6H)，3.01-2.83(m，5H)，2.72-2.58(m，2H)，2.00(ddd，J＝11.1，5.9，3.6Hz，1H)，1.89-1.68(m，6H)，1.60(p，J＝6.6Hz，2H)，1.37(s，9H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝533.40。
步骤3-3-(4-[3-[3-(3-氨基丙氧基)丙氧基]丙基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢- 1H-1，3-苯并二唑-1-基)哌啶-2，6-二酮盐酸盐
在0℃下向N-[3-(3-[3-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-4-基]丙氧基]丙氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(800mg，1.50mmol)于1，4-二恶烷(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加盐酸盐于二恶烷(4M，10mL)中的溶液。将得到的混合物在室温下搅拌2小时。在减压下浓缩得到的混合物，得到呈白色固体状的3-(4-[3-[3-(3-氨基丙氧基)丙氧基]丙基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-1-基)哌啶-2，6-二酮盐酸盐(640mg，91％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(br s，1H)，7.83(br s，3H)，7.05-6.93(m，2H)，6.88(td，J＝6.8，5.9，3.1Hz，1H)，5.38(dd，J＝12.5，5.4Hz，1H)，3.57(s，3H)，3.45-3.31(m，8H)，3.04-2.77(m，5H)，2.77-2.57(m，2H)，1.99(dd，J＝9.8，4.9Hz，1H)，1.90-1.70(m，6H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝433.30。
3-(5-[3-[3-(3-氨基丙氧基)丙氧基]丙基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3- 苯并二唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物LI)
Figure BPA0000292776530008711
步骤1-N-[3-[3-([3-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H- 1，3-苯并二唑-5-基]丙-2-炔-1-基]氧基)丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛围下在室温下向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(2.0g，5.91mmol，中间物HN)于DMSO(20mL)中的搅拌溶液中添加N-[3-[3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(5.8g，21.4mmol，中间物OJ)、TEA(10mL)、CuI(0.2g，1mmol)和Pd(PPh3)4(0.7g，0.59mmol)。将得到的混合物在90℃下搅拌3小时。使得到的混合物冷却到室温并且在减压下浓缩。得到的混合物用AcOH(100mL)的1％水溶液稀释并且用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤后，在减压下浓缩过滤物。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残余物：柱：WelFlashTM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L AcOH)；洗脱剂B：ACN；梯度：在10分钟内45％-55％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；所期望的级分在51％B下收集并且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的N-[3-[3-([3-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-5-基]丙-2-炔-1-基]氧基)丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.5g，48％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(br s，1H)，7.22(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.14(d，J＝1.4Hz，1H)，6.77(d，J＝8.1Hz，1H)，5.22(dd，J＝12.7，5.3Hz，1H)，4.89(br s，1H)，4.39(s，2H)，3.69(t，J＝6.3Hz，2H)，3.55(t，J＝6.3Hz，2H)，3.51(t，J＝5.9Hz，2H)，3.44(s，3H)，3.23(q，J＝6.1Hz，2H)，3.03-2.64(m，3H)，2.34-2.24(m，1H)，1.92(p，J＝6.3Hz，2H)，1.76(p，J＝6.3Hz，2H)，1.46(s，9H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝529.25。
步骤2-N-[3-(3-[3-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H- 1，3-苯并二唑-5-基]丙氧基]丙氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛围下向N-[3-[3-([3-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-5-基]丙-2-炔-1-基]氧基)丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.38mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加钯/炭(402mg，10％w/w)。将混合物用氢气吹扫三次，并且在氢气氛围下在室温下搅拌6小时。得到的混合物经硅藻土垫过滤并且在减压下浓缩过滤物，得到呈白色固体状的N-[3-(3-[3-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-5-基]丙氧基]丙氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，74％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(br s，1H)，7.93(br s，1H)，7.06-6.98(m，2H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，5.36(dt，J＝12.6，6.0Hz，1H)，3.57(s，5H)，3.47-3.34(m，8H)，3.04-2.84(m，2H)，2.82-2.66(m，1H)，2.66-2.58(m，3H)，2.04-1.96(m，1H)，1.86-1.68(m，4H)，1.65-1.53(m，1H)，1.37(s，9H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝533.25。
步骤3-3-(5-[3-[3-(3-氨基丙氧基)丙氧基]丙基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢- 1H-1，3-苯并二唑-1-基)哌啶-2，6-二酮盐酸盐
向N-[3-(3-[3-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-5-基]丙氧基]丙氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.56mmol)于二恶烷(10mL)中的溶液中添加盐酸盐于1，4-二恶烷(4M，10mL)中的溶液。将得到的溶液在氮气氛围下在室温下搅拌4小时。在真空下浓缩得到的混合物，得到呈黄色固体状的3-(5-[3-[3-(3-氨基丙氧基)丙氧基]丙基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-1-基)哌啶-2，6-二酮盐酸盐(200mg，76％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(br s，1H)，7.93(br s，3H)，7.06-6.99(m，2H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，5.36(dd，J＝12.7，5.5Hz，1H)，3.58(s，3H)，3.48-3.34(m，8H)，3.02-2.54(m，7H)，2.00(dd，J＝11.4，6.2Hz，1H)，1.87-1.68(m，6H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝433.15。
3-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2，6-二酮(中间物LJ)
Figure BPA0000292776530008731
步骤1-3-溴哌啶-2，6-二酮
在密封玻璃管中向哌啶-2，6-二酮(30g，0.266mol)于CHCl3(60mL)中的搅拌溶液中添加Br2(13.5mL，0.265mol)，然后使反应混合物加热到113℃维持1.5小时。使混合物冷却到室温，并且转移到圆底烧瓶中并浓缩。向残余物中添加100mL冰水，并且用饱和NaHCO3水溶液将溶液碱化到pH＝～8，然后用DCM(100mL×5)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩，得到粗产物，将其溶解在DCM∶EtOAc＝1∶1(～90mL)的溶液中，然后将加热到80℃。固体完全溶解之后，停止加热并且使溶液冷却到室温维持过夜。过滤溶液，将固体收集，并且在真空下干燥，得到呈白色固体状的所期望的化合物(15.7g)。也将过滤物浓缩至干，得到粗产物，将其通过用DCM∶石油醚∶EtOAc＝5∶5∶1到DCM∶石油醚∶EtOAc＝5∶5∶2洗脱的硅胶柱色谱纯化，获得所期望的呈白色固体(总产率：54.5％)状的第二批纯的产物(12g)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，5.00-4.78(m，1H)，2.69-2.54(m，2H)，2.45(dd，J＝10.0，5.1Hz，1H)，2.17-2.12(m，1H)。
步骤2-3-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2，6-二酮
在N2下在0℃下经过30分钟向3-溴哌啶-2，6-二酮(30g，156.3mmol)、(4-甲氧基苯基)甲醇(23.3g，168mmol)和PPh3(40.5g，154.5mmol)于干燥THF(450mL)中的溶液中逐滴添加DEAD(26.9g，154.5mmol)。将混合物在N2下在0℃下再搅拌1.5小时。在0℃下将混合物用H2O(300mL)淬灭，并且用EA(400mL×3)萃取。浓缩有机层，得到残余物，将其通过用PE∶EA＝5∶1到PE∶EA＝4∶1洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到粗产物。粗产物进一步通过用DCM洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到呈浅黄色固体状的3-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2，6-二酮(26.8g，产率55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，6.83-6.81(d，J＝8.8Hz，2H)，4.96-4.83(dd，J＝13.6Hz，J＝38Hz，2H)，4.72-4.70(m，1H)，3.78(s，3H)，3.06-2.99(m，1H)，2.76-2.72(m，1H)，2.36-2.32(m，1H)，2.25-2.21(m，1H)。
5-氯-1-甲基-N-(4-吗啉基环己基)吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺(中间物LK)
Figure BPA0000292776530008741
步骤1-2-甲基-4-硝基-吡唑-3-甲酸甲酯
向4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(30.0g，175mmol，中间物HL)和K2CO3(48.4g，350mmol)于丙酮(600mL)中的混合物中添加MeI(49.7g，350mmol，21.8mL)。将反应混合物在70℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(10.0g，产率30％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，4.01(s，3H)，4.01(s，3H)。
步骤2-2-甲基-4-硝基-吡唑-3-甲酰胺
向2-甲基-4-硝基-吡唑-3-甲酸甲酯(10.0g，54.0mmol)于THF(20mL)中的混合物中添加NH3·H2O(27.3g，740mmol，30mL，95％)。将反应混合物在100℃下搅拌16小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(8.80g，产率95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.46(s，1H)，8.29(s，1H)，8.26(s，1H)，3.86(s，3H)。
步骤3-4-氨基-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺
向2-甲基-4-硝基-吡唑-3-甲酰胺(8.80g，51.7mmol)于MeOH(100mL)中的混合物中添加Pd/C(6.00g，10重量％)。将反应混合物在H2(15psi)氛围下在室温下搅拌12小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩，得到呈红色固体状的标题化合物(7.10g，产率97％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.37(s，2H)，7.02(s，1H)，4.41(s，2H)，3.89(s，3H)。
步骤4-1-甲基吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二醇
向4-氨基-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺(11.3g，80.6mmol)于DMF(120mL)中的混合物中添加CDI(26.1g，161mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌24小时。完成后，将反应混合物用水(400mL)稀释然后形成固体，并且过滤，得到固体。固体用水(1L)洗涤，得到呈灰白色固体状的标题化合物(13.0g，产率97％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，10.92(s，1H)，7.33(s，1H)，4.04(s，3H)。
步骤5-5，7-二氯-1-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶
向1-甲基吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二醇(5.00g，30.1mmol)于POCl3(50.0g，326mmol，30.3mL)中的混合物中添加N，N-二乙基苯胺(4.46g，29.8mmol，4.78mL)。将反应混合物在110℃下搅拌4小时。完成后，真空浓缩反应混合物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(3.70g，产率60％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(s，1H)，4.33(s，3H)。
步骤6-5-氯-1-甲基-N-(4-吗啉基环己基)吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺
向5，7-二氯-1-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶(1.00g，4.93mmol)和4-吗啉基环己胺(1.27g，4.93mmol，2HCl，CAS编号558442-97-0)于ACN(30mL)中的溶液中添加Na2CO3(2.09g，19.70mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌12小时。真空浓缩反应混合物，用DCM(30mL)稀释，并且过滤。真空浓缩过滤物。用ACN/DCM/PE＝1∶0.2∶10(30mL)研磨粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.30g，产率75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(s，1H)，5.18(d，J＝6.8Hz，1H)，4.30(s，3H)，4.28-4.17(m，1H)，3.86(s，4H)，2.74(s，4H)，2.56-2.50(m，1H)，2.36(d，J＝11.6Hz，2H)，2.13(d，J＝11.6Hz，2H)，1.69-1.53(m，2H)，1.47-1.32(m，2H)。
N-[2-[2-[2-[2-[2-(4-氨基吡唑-1-基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨 基甲酸叔丁酯(中间物LL)
Figure BPA0000292776530008751
步骤1-N-[2-[2-[2-[2-[2-(4-硝基吡唑-1-基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基] 乙基]氨基甲酸叔丁酯
向甲磺酸2-[2-[2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酯(1.76g，4.24mmol，经由中间物HH的步骤1合成)和4-硝基-1H-吡唑(0.40g，3.54mmol，CAS编号2075-46-9)于DMF(15mL)中的溶液中添加Cs2CO3(2.31g，7.07mmol)。将反应混合物在130℃下搅拌3小时。完成后，将化合物用H2O(50mL)稀释，然后用EA(2×100mL)萃取。真空浓缩合并的有机相。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.20g，产率78％)。LC-MS(ESI+)m/z 455.2(M+Na)+。
步骤2-N-[2-[2-[2-[2-[2-(4-氨基吡唑-1-基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基] 乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[2-[2-[2-[2-(4-硝基吡唑-1-基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.20g，2.77mmol)于MeOH(20mL)中的混合物中添加Pd/C(800mg，10重量％)。将反应混合物在H2(15Psi)氛围下在室温下搅拌12小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩，得到呈红色油状的标题化合物(1.00g，产率89％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16(d，J＝5.2Hz，2H)，5.23(s，1H)，4.17(t，J＝5.2Hz，2H)，3.78(t，J＝5.2Hz，2H)，3.65-3.51(m，14H)，3.30(d，J＝4.8Hz，2H)，2.67(s，2H)，1.43(s，9H)。
1-[2-[2-[2-(4-氨基吡唑-1-基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]戊-2-酮(中间物LM)
Figure BPA0000292776530008761
步骤1-2-[2-[2-[2-(4-硝基吡唑-1-基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯
向2-[2-[2-(2-甲基磺酰基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(0.5g，1.59mmol，中间物BI)和4-硝基-1H-吡唑(270mg，2.38mmol)于DMF(10mL)中的混合物中添加Cs2CO3(1.04g，3.18mmol)。将反应混合物在N2氛围下在室温下搅拌24小时。完成后，将反应混合物用H2O(20mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.5g，1.43mmol，产率90％，纯度95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.84(s，1H)，8.27(s，1H)，4.35(t，J＝5.2Hz，2H)，4.19-4.04(m，4H)，3.82(t，J＝5.2Hz，2H)，3.62-3.46(m，8H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)LC-MS(ESI+)m/z 332.2(M+H)+。
步骤2-1-[2-[2-[2-(4-氨基吡唑-1-基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]戊-2-酮
在N2下向2-[2-[2-[2-(4-硝基吡唑-1-基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(0.5g，1.51mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(0.05g，50重量％)。将悬浮液在真空下脱气并且用H2吹扫几次。将混合物在H2(15psi)下在室温下搅拌2小时。完成后，将混合物用硅藻土过滤。真空浓缩过滤物，得到呈黑红色油状的标题化合物(0.34g，产率75％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.14-7.01(m，1H)，6.96-6.83(m，1H)，4.17-4.09(m，4H)，4.08-4.03(m，2H)，3.72-3.66(m，2H)，3.63-3.57(m，2H)，3.55-3.51(m，2H)，3.49(s，4H)，1.25-1.17(m，3H)。
3-[4-[4-(4-氨基丁氧基)丁基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮 (中间物LN)
Figure BPA0000292776530008771
步骤1-N-[4-([4-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1， 3-苯并二唑-4-基]丁-3-炔-1-基]氧基)丁基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛围下在室温下向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(1.5g，4.4mmol，中间物HP)、Pd(PPh3)2Cl2(311.3mg，0.44mmol)和CuI(84.5mg，0.44mmol)于DMA(22mL)和TEA(7mL)中的搅拌混合物中添加N-[4-(丁-3-炔-1-基氧基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(5.4g，22.2mmol，中间物OI)。得到的混合物用氮气吹扫三次并且在氮气氛围下在85℃下搅拌16小时。使得到的混合物冷却并且在减压下浓缩以去除TEA。得到的混合物用AcOH(3mL)于冰水(50mL)中的溶液稀释。得到的混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤后，在减压下浓缩过滤物。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残余物：柱：WelFlashTM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在20分钟内50％-60％B；流动速率：60mL/min；检测器：220/254nm；所期望的级分在57％B下收集并且在减压下浓缩，得到呈淡黄色固体状的N-[4-([4-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-4-基]丁-3-炔-1-基]氧基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(1.4g，63％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，7.12(d，J＝7.7Hz，1H)，7.05(d，J＝7.7Hz，1H)，7.00(d，J＝7.8Hz，1H)，6.79(t，J＝5.7Hz，1H)，5.39(dd，J＝12.6，5.4Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.63-3.54(m，2H)，3.43(t，J＝6.3Hz，2H)，2.98-2.83(m，3H)，2.79-2.58(m，4H)，2.03(dt，J＝10.8，5.1Hz，1H)，1.56-1.39(m，4H)，1.37(s，9H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M-1)]-＝497.15。
步骤2-N-(4-[4-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3- 苯并二唑-4-基]丁氧基]丁基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下向N-[4-([4-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-4-基]丁-3-炔-1-基]氧基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(800mg，1.60mmol)于THF(20mL)中的搅拌溶液中添加钯/炭(80mg，10％w/w)。将得到的混合物在氢气氛围下在室温下搅拌3小时。过滤后，用EtOAc(2×10mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩过滤物，得到呈白色固体状的N-(4-[4-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-4-基]丁氧基]丁基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，62％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，6.96(d，J＝5.0Hz，2H)，6.87(q，J＝4.6Hz，1H)，6.77(t，J＝6.2Hz，1H)，5.37(dd，J＝12.5，5.4Hz，1H)，3.56(s，3H)，3.40(t，J＝5.8Hz，2H)，3.37-3.29(m，2H)，3.00-2.82(m，5H)，2.78-2.57(m，2H)，2.06-1.95(m，1H)，1.71-1.55(m，4H)，1.53-1.37(m，4H)，1.37(s，9H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝503.20。
步骤3-3-[4-[4-(4-氨基丁氧基)丁基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并 二唑-1-基]哌啶-2，6-二酮盐酸盐
在氮气氛围下在室温下向N-(4-[4-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-4-基]丁氧基]丁基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，0.99mmol)于二恶烷(4mL)中的搅拌溶液中逐滴添加盐酸盐于1，4-二恶烷(4M，4mL)中的溶液。将得到的溶液在氮气氛围下在室温下搅拌2小时。在减压下浓缩得到的混合物，得到呈白色固体状的3-[4-[4-(4-氨基丁氧基)丁基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-1-基]哌啶-2，6-二酮盐酸盐(420mg，96％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.88(br s，3H)，7.02-6.92(m，2H)，6.87(dd，J＝6.2，2.6Hz，1H)，5.38(dd，J＝12.6，5.4Hz，1H)，3.57(s，3H)，3.47-3.28(m，4H)，2.99-2.84(m，3H)，2.79-2.58(m，4H)，2.00(dt，J＝11.1，5.2Hz，1H)，1.69-1.50(m，8H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝403.25。
(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]- 3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(中 间物LO)
Figure BPA0000292776530008791
步骤1-N-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S，4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基) 苯基]甲基氨甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基] 乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向(2S，4R)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(250mg，535μmol，HCl，中间物CI)和2-[2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸(164mg，535μmol，CAS编号462100-06-7)于DMF(5mL)中的溶液中添加DIPEA(207mg，1.61mmol)和HATU(244mg，642μmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。完成后，将反应混合物用水20mL淬灭，并且然后用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(300mg，产率77％)。LC-MS(ESI+)m/z 720.4(M+H)+。
步骤2-(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙酰基] 氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲 酰胺
向N-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S，4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(240mg，333μmol)于DCM(12mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，2.5mL)。将混合物在室温下搅拌0.5小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(0.21g，产率96％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 620.2(M+H)+。
(2S，4R)-1-[(2S)-2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氨基]-3，3-二 甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(中间物 LP)
Figure BPA0000292776530008801
步骤1-N-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S，4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基) 苯基]甲基氨甲酰基]吡咯烷-]-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙 基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[2-[2-(2-氧代乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.72mmol，中间物JX)、(2S，4R)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(801mg，1.72mmol，HCl，中间物CI)和TEA(174mg，1.72mmol)于THF(20mL)中的混合物中添加AcOH(103mg，1.72mmol)和NaBH(OAc)3(727mg，3.43mmol)。然后将混合物在N2氛围下在室温下搅拌72小时。完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。通过制备型HPLC(酸性条件)纯化残余物，得到呈无色固体状的标题化合物(480mg，产率38％)。LC-MS(ESI+)m/z 706.5(M+H)+。
步骤2-(2S，4R)-1-[(2S)-2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氨基]- 3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
向N-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S，4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(380mg，538μmol)于THF(10mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，12mL)。将混合物在室温下搅拌6小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(325mg，产率94％)。LC-MS(ESI+)m/z 606.4(M+H)+。
N-[3-[3-(3-氨基丙氧基)丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(中间物LQ)
Figure BPA0000292776530008811
步骤1-3-[3-(2-氰基乙氧基)丙氧基]丙腈
将NaOMe(71.00mg，1.31mmol)溶解在丙-1，3-二醇(10g，131mmol，CAS编号126-30-7)的溶液中。然后，将丙-2-烯腈(27.9g，525mmol，CAS编号107-13-1)添加到混合物中。将反应混合物在室温下搅拌48小时。完成后，真空浓缩混合物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(21.6g，产率90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.57(t，J＝6.4Hz，4H)，3.50(t，J＝6.4Hz，4H)，2.74(t，J＝6.4Hz，4H)，1.79-1.73(m，2H)。
步骤2-3-[3-(3-氨基丙氧基)丙氧基]丙-1-胺
向3-[3-(2-氰基乙氧基)丙氧基]丙腈(10g，54.9mmol)于MeOH(10mL)中的混合物中添加雷尼镍(9.40g，109mmol)，并且将反应混合物在H2(50psi)下在25℃下搅拌12小时。完成后，真空浓缩混合物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(8.40g，产率80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.74-3.30(m，9H)，2.79-2.38(m，4H)，1.85-1.56(m，4H)，1.91-1.48(m，1H)。
步骤3-N-[3-[3-(3-氨基丙氧基)丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
向3-[3-(3-氨基丙氧基)丙氧基]丙-1-胺(4.00g，21.0mmol)于DCM(40mL)中的溶液中逐滴添加(Boc)2O(5.51g，25.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。完成后，真空浓缩混合物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(2.20g，产率36％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.66-3.60(m，3H)，3.66-3.60(m，3H)，3.49-3.45(m，4H)，2.61-2.53(m，4H)，1.88-1.68(m，6H)，1.41(s，9H)。
4-[3-[3-(3-氨基丙氧基)丙氧基]丙基氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚 啉-1，3-二酮(中间物LR)
Figure BPA0000292776530008821
步骤1-N-[3-[3-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基] 氨基]丙氧基]丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(476mg，1.72mmol，中间物R)、N-[3-[3-(3-氨基丙氧基)丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.72mmol，中间物LQ)于二恶烷(10mL)中的混合物中添加DIPEA(2.23g，17.2mmol)。将反应混合物在115℃下搅拌12小时。完成后，真空浓缩混合物。通过反相(0.1％FA)纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(820mg，产率87％)。LC-MS(ESI+)m/z 547.4(M+H)+。
步骤2-4-[3-[3-(3-氨基丙氧基)丙氧基]丙基氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基) 异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[3-[3-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]丙氧基]丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(820mg，1.50mmol)于DCM(5mL)中的混合物中添加HCl/二恶烷(4M，750μL)，并且将反应物在室温下搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(695mg，产率96％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 447.1(M+H)+。
N-[4-[4-[(3-甲酰基-1-甲基-吡唑-4-基)氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N- (2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间物LS)
Figure BPA0000292776530008831
步骤1-4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰 基]氨基]-1-甲基-吡唑-3-甲酸异丙氧基羰酯
向4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-1-甲基-吡唑-3-甲酸(3g，5.88mmol，中间物KR)于THF(50mL)中的溶液中添加TEA(595mg，5.88mmol)。然后，使反应混合物冷却到-10℃。向混合物中添加氯甲酸异丙酯(1.44g，11.8mmol)。将得到的反应混合物在-10℃下搅拌2小时。完成后，过滤反应混合物。真空浓缩过滤物，得到呈白色固体状的标题化合物(3.51g，产率82％)。LC-MS(ESI+)m/z597.1(M+H)+。
步骤2-N-[4-[4-[[3-(羟甲基)-1-甲基-吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡 啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
向4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-1-甲基-吡唑-3-甲酸异丙氧基羰酯(3.51g，4.83mmol)于THF(60mL)中的溶液中添加LiBH4(315mg，14.5mmol)和H2O(1.37g，76.0mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。完成后，用水(5mL)淬灭反应混合物，并且用DCM(3×50mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(2.92g，产率73％)。LC-MS(ESI+)m/z 497.1(M+H)+。
步骤3-N-[4-[4-[(3-甲酰基-1-甲基-吡唑-4-基)氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶 基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
向N-[4-[4-[[3-(羟甲基)-1-甲基-吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.42g，4.19mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加DMP(3.56g，8.38mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。完成后，将反应混合物用饱和Na2S2O3(20mL)淬灭，并且用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(2×20mL)和盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。用甲醇(10mL)研磨残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.60g，产率77％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，10.00(s，1H)，9.11(s，1H)，8.67(d，J＝5.2Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.29(s，1H)，7.79(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，4.91(q，J＝8.8Hz，2H)，4.02(s，3H)，1.54(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 495.1(M+H)+。
2-(2-氯-3-吡啶基)恶唑-4-甲酸(中间物LT)
Figure BPA0000292776530008841
步骤1-2-(2-氯-3-吡啶基)恶唑-4-甲酸甲酯
向2-氨基-3-羟基-丙酸甲酯；盐酸盐(1.10g，7.06mmol，CAS编号2104-89-4)于DMA(20mL)中的溶液中添加NaHCO3(1.19g，14.1mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后，向混合物中一次性添加2-氯吡啶-3-甲醛(1g，7.06mmol，CAS编号36404-88-3)。将混合物搅拌12小时。然后，在0℃下向混合物中添加溴(三氯)甲烷(4.20g，21.2mmol)和DBU(3.23g，21.2mmol)。然后，将混合物在室温下再搅拌12小时。完成后，将混合物用水(20mL)淬灭并且用EA(2×100mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤并且真空浓缩。通过硅胶色谱(SiO2)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.2g，产率71％)。LC-MS(ESI+)m/z 238.9(M+H)+。
步骤2-2-(2-氯-3-吡啶基)恶唑-4-甲酸
向2-(2-氯-3-吡啶基)恶唑-4-甲酸甲酯(1.2g，5.03mmol)于H2O(4mL)和THF(20mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH·H2O(602mg，25.1mmol)。将混合物在室温下搅拌5小时。完成后，用1N饱和HCl将混合物调整到pH＝7，并且过滤。真空干燥滤饼，得呈白色固体状的到标题化合物(0.7g，产率62％)。LC-MS(ESI+)m/z 225.0(M+H)+。
3-(二氟甲基)-1-甲基-吡唑-4-胺(中间物LU)
Figure BPA0000292776530008851
步骤1-3-二氟甲基)-1-甲基-4-硝基-吡唑
使3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑(1g，6.13mmol，中间物HS)、K2CO3(1.69g，12.3mmol)和MeI(1.74g，12.3mmol)于丙酮(20mL)中的混合物脱气并且用N2气体吹扫3次。然后，将混合物在N2氛围下在70℃下搅拌2小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物。通过硅胶色谱(SiO2)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(0.5g，产率46％)。
步骤2-3-(二氟甲基)-1-甲基-吡唑-4-胺
向3-(二氟甲基)-1-甲基-4-硝基-吡唑(200mg，1.13mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(200mg，10重量％)。将混合物在H2氛围(15Psi)下在室温下搅拌3小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物，得到呈红色油状的标题化合物(0.2g，粗)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.89(s，1H)，6.76-6.45(m，1H)，3.72(s，3H)，2.86(s，2H)。
2-(2-氯-3-吡啶基)-N-[3-(二氟甲基)-1-甲基-吡唑-4-基]恶唑-4-甲酰胺(中间 物LV)
Figure BPA0000292776530008852
使3-(二氟甲基)-1-甲基-吡唑-4-胺(350mg，2.38mmol，中间物LU)、2-(2-氯-3-吡啶基)恶唑-4-甲酸(534mg，2.38mmol，中间物LT)、DIPEA(922mg，7.14mmol)和HATU(1.09g，2.85mmol)于DMF(3mL)中的混合物脱气并且用N2气体吹扫3次，并且然后将混合物在N2氛围下在室温下搅拌3小时。完成后，将混合物用水(20ml)淬灭并且用EA(2×20mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，然后真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.6g，产率96％)。LC-MS(ESI+)m/z 354.1(M+H)+。
2-[2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氨基]-3-吡啶基]-N-[3-(二 氟甲基)-1-甲基-吡唑-4-基]恶唑-4-甲酰胺(中间物LW)
Figure BPA0000292776530008861
步骤1-N-[2-[2-[2-[2-[[3-[4-[[3-(二氟甲基)-1-甲基-吡唑-4-基]氨甲酰基] 恶唑-2-基]-2-吡啶基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向2-(2-氯-3-吡啶基)-N-[3-(二氟甲基)-1-甲基-吡唑-4-基]恶唑-4-甲酰胺(200mg，565μmol，中间物LV)于NMP(2mL)中的溶液中添加N-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(827mg，2.83mmol，CAS编号101187-40-0)。将混合物在微波下在150℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物。通过制备型HPLC(酸性条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(0.2g，产率55％)。LC-MS(ESI+)m/z 610.4(M+H)+。
步骤2-2-[2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氨基]-3-吡啶基]-N- [3-(二氟甲基)-1-甲基-吡唑-4-基]恶唑-4-甲酰胺
向N-[2-[2-[2-[2-[[3-[4-[[3-(二氟甲基)-1-甲基-吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，328μmol)于THF(5mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，4mL)。将混合物在室温下搅拌16小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(180mg，产率93％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z510.3(M+H)+。
7-[2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-2-[(2S)-2- [(2-甲氧基乙酰基)氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-N-[(1R)-四氢萘-1-基]-3，4-二氢-1H-异 喹啉-3-甲酰胺(中间物LX)
如针对中间物LY所描述，使用4-甲基苯磺酸2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14，17-五氧杂-5-氮杂十九烷-19-基酯，中间物ON，作为在步骤1中与醇中间物MH偶合的甲苯磺酸酯，合成7-[2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-2-[(2S)-2-[(2-甲氧基乙酰基)氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-N-[(1R)-四氢萘-1-基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-3-甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21-8.15(m，1H)，7.45-7.30(m，1H)，7.14-6.77(m，7H)，5.11-4.40(m，5H)，4.07-4.02(m，2H)，3.90-3.72(m，4H)，3.60-3.41(m，12H)，3.36-3.20(m，7H)，3.05-2.93(m，2H)，2.76-2.61(m，4H)，1.87-1.52(m，4H)，1.03-0.93(m，9H)。LC-MS(ESI+)：m/z 727.2(M+H)+
7-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]-2-[(2S)-2-[(2-甲氧基乙 酰基)氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-N-[(1R)-四氢萘-1-基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-3-甲酰 胺(中间物LY)
Figure BPA0000292776530008881
步骤1-(2-(2-(2-(2-(((S)-2-((S)-2-(2-甲氧基乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰 基)-3-(((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨甲酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氧基)乙氧 基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-7-羟基-2-((S)-2-(2-甲氧基乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-N-((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(1.75g，3.45mmol，中间物MH)和4-甲基苯磺酸2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14-四氧杂-5-氮杂十六烷-16-基酯(1.7g，3.8mmol，中间物LD)于DMF(25mL)中的混合物中添加K2CO3(714mg，5.2mmol)，并且将混合物在110℃下搅拌过夜。然后将溶液倒入水(150mL)中并且用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩并且经由柱色谱(石油醚/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(1.38g，产率51.1％)。LC-MS(ESI+)：m/z 683.2(M-99)+。
步骤2-(S)-7-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-((S)-2-(2- 甲氧基乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-N-((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1，2，3，4-四氢异 喹啉-3-甲酰胺
向(2-(2-(2-(2-(((S)-2-((S)-2-(2-甲氧基乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-3-(((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨甲酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.38g，1.76mmol)于THF(15mL)中的混合物中添加4MHCl/二恶烷(10mL)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。然后，将溶液倒入饱和NaHCO3(100mL)中，并且用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩并且经由柱色谱(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(600mg，产率50％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(s，1H)，8.23-8.17(m，1H)，7.46-7.30(m，1H)，7.14-6.77(m，7H)，5.12-4.41(m，5H)，4.07-4.03(m，2H)，3.90-3.73(m，4H)，3.60-3.47(m，10H)，3.32-3.29(m，3H)，3.06-2.93(m，2H)，2.81-2.64(m，4H)，1.87-1.52(m，4H)，1.03-0.94(m，9H)。LC-MS(ESI+)：m/z 683.2(M+H)+。
3-[4-[3-[3-(3-氨基丙氧基)-2，2-二甲基-丙氧基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并 咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物LZ)
Figure BPA0000292776530008891
步骤1-N-[3-[3-([3-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H- 1，3-苯并二唑-4-基]丙-2-炔-1-基]氧基)-2，2-二甲基丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛围下在室温下向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(2.45g，7.25mmol，中间物HP)和N-[3-[2，2-二甲基-3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.5g，4.85mmol，中间物OG)于DMA(25mL)中的搅拌溶液中添加CuI(138.0mg，0.72mmol)、TEA(10mL)和Pd(PPh3)4(837.2mg，0.72mmol)。将得到的混合物在氮气氛围下在90℃下搅拌5小时。使得到的混合物冷却并且在减压下浓缩以去除TEA。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残余物：柱：WelFlashTM C18-I，20-40μm，300g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25分钟内48％-68％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；所期望的级分在60％B下收集并且在减压下浓缩，得到呈淡棕色固体状的N-[3-[3-([3-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-4-基]丙-2-炔-1-基]氧基)-2，2-二甲基丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.4g，33％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，7.20-7.16(m，1H)，7.12(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.03(t，J＝7.9Hz，1H)，6.71(s，1H)，5.41(dd，J＝12.6，5.4Hz，1H)，4.44(s，2H)，3.65(s，3H)，3.36(t，J＝6.2Hz，2H)，3.32-3.30(m，2H)，3.13(s，2H)，2.97(q，J＝6.6Hz，2H)，2.94-2.84(m，1H)，2.79-2.58(m，2H)，2.09-1.99(m，1H)，1.59(p，J＝6.5Hz，2H)，1.36(s，9H)，0.88(s，6H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M-100+1)]+＝457.4。
步骤2-3-(4-[3-[3-(3-氨基丙氧基)-2，2-二甲基丙氧基]丙基]-3-甲基-2-氧代- 2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-1-基)哌啶-2，6-二酮盐酸盐
在压力罐中向N-[3-[3-([3-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-4-基]丙-2-炔-1-基]氧基)-2，2-二甲基丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(800mg，1.44mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加钯/炭(152.9mg，10％w/w)。将混合物在室温下用氢气吹扫3次，并且将混合物在1psi下在室温下氢化16小时。过滤后，在减压下浓缩滤饼。将残余物溶解于二恶烷(8mL)中。在氮气氛围下在室温下向其中逐滴添加HCl于1，4-二恶烷(4M，8mL)中的溶液。将得到的溶液在氮气氛围下在室温下搅拌2小时。在减压下浓缩得到的溶液。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残余物：柱：WelFlashTMC18-I，20-40μm，80g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25分钟内45％-70％B；流动速率：50mL/min；检测器：220/254nm；所期望的级分在63％B下收集并且在减压下浓缩，得到呈淡黄色固体状的3-(4-[3-[3-(3-氨基丙氧基)-2，2-二甲基丙氧基]丙基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-1-基)哌啶-2，6-二酮盐酸盐(72.8mg，10％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(br s，1H)，7.48(br s，3H)，6.99(t，J＝7.8Hz，1H)，6.90(d，J＝7.8Hz，1H)，6.74(d，J＝7.8Hz，1H)，5.22(dd，J＝12.4，5.5Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.51-3.38(m，4H)，3.20-3.08(m，4H)，3.06-2.93(m，4H)，2.89-2.66(m，3H)，2.22-2.13(m，1H)，1.99-1.83(m，4H)，0.87(s，6H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝461.35。
3-[5-[3-[3-(3-氨基丙氧基)-2，2-二甲基-丙氧基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并 咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物MA)
Figure BPA0000292776530008911
步骤1-N-[3-[3-([3-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H- 1，3-苯并二唑-5-基]丙-2-炔-1-基]氧基)-2，2-二甲基丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛围下在室温下向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(1.68g，4.97mmol，中间物HN)和N-[3-[2，2-二甲基-3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(996.6mg，3.33mmol，中间物OG)于DMA(15mL)中的搅拌溶液中添加CuI(94.6mg，0.50mmol)、TEA(10mL)和Pd(PPh3)4(574.1mg，0.50mmol)。将混合物用氮气吹扫3次，并且将得到的混合物在氮气氛围下在90℃下搅拌5小时。冷却到室温后，通过具有以下条件的反相快速色谱纯化混合物：柱：WelFlashTM C18-I，20-40μm，300g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在20分钟内48％-68％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；所期望的级分在60％B下收集并且在减压下浓缩，得到呈淡棕色固体状的N-[3-[3-([3-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-5-基]丙-2-炔-1-基]氧基)-2，2-二甲基丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(600mg，22％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(br s，1H)，7.32(d，J＝1.4Hz，1H)，7.22-7.07(m，2H)，6.84-6.64(m，1H)，5.40(dd，J＝12.8，5.4Hz，1H)，4.37(s，2H)，3.40-3.32(m，5H)，3.29(s，2H)，3.13(s，2H)，2.98(q，J＝6.6Hz，2H)，2.95-2.83(m，1H)，2.76-2.59(m，2H)，2.04(ddd，J＝10.8，6.0，3.9Hz，1H)，1.61(t，J＝6.7Hz，2H)，1.37(s，9H)，0.88(s，6H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝557.25。
步骤2-3-(5-[3-[3-(3-氨基丙氧基)-2，2-二甲基丙氧基]丙基]-3-甲基-2-氧代- 2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-1-基)哌啶-2，6-二酮盐酸盐
在压力罐中向N-[3-[3-([3-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-5-基]丙-2-炔-1-基]氧基)-2，2-二甲基丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.08mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加钯/炭(114.7mg，10％w/w)。将混合物用氢气吹扫3次，并且在1psi氢气下在室温下氢化16小时。过滤后，在减压下浓缩过滤物。将残余物溶解于二恶烷(5mL)中。在氮气氛围下在室温下向其中逐滴添加HCl于1，4-二恶烷(4M，5mL)中的溶液。将得到的溶液在氮气氛围下在室温下搅拌2小时，然后在减压下浓缩。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残余物：柱：WelFlashTM C18-I，20-40μm，80g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25分钟内45％-70％B；流动速率：50mL/min；检测器：220/254nm；所期望的级分在63％B下收集并且在减压下浓缩，得到呈淡黄色固体状的3-(5-[3-[3-(3-氨基丙氧基)-2，2-二甲基丙氧基]丙基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-1-基)哌啶-2，6-二酮盐酸盐(58.1mg，10％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(s，1H)，8.21(br，3H)，6.96-6.76(m，3H)，5.28(dd，J＝12.7，5.4Hz，1H)，3.47-3.39(m，5H)，3.39-3.32(m，2H)，3.19-3.08(m，4H)，2.96(t，J＝6.9Hz，2H)，2.88-2.79(m，2H)，2.72(q，J＝11.8，9.5Hz，3H)，2.22-2.12(m，1H)，1.87(q，J＝6.4，5.6Hz，4H)，0.87(s，3H)，0.86(s，3H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝461.40。
N-[3-氨甲酰基-1-(4-甲酰基苯基)吡唑-4-基]恶唑-4-甲酰胺(中间物MB)
Figure BPA0000292776530008921
步骤1-N-[3-氨甲酰基-1-[4-(羟甲基)苯基]吡唑-4-基]恶唑-4-甲酰胺
向4-氨基-1-[4-(羟甲基)苯基]吡唑-3-甲酰胺(200mg，861μmol，中间物GB)和恶唑-4-甲酸(97.3mg，861μmol，CAS编号23012-13-7)于DMF(3mL)中的溶液中添加DIPEA(333mg，2.58mmol)和HATU(392mg，1.03mmol)。将混合物在室温下搅拌0.5小时。完成后，用H2O(15mL)稀释化合物，过滤混合物并且真空干燥固体，得到呈白色固体状的标题化合物(270mg，产率75％)。LC-MS(ESI+)m/z 350.2(M+Na)+。
步骤2-N-[3-氨甲酰基-1-(4-甲酰基苯基)吡唑-4-基]恶唑-4-甲酰胺
向N-[3-氨甲酰基-1-[4-(羟甲基)苯基]吡唑-4-基]恶唑-4-甲酰胺(270mg，824μmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加DMP(419mg，989μmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。完成后，将混合物用Na2S2O3饱和水溶液(30mL)淬灭并且用NaHCO3饱和水溶液(2×30mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，产率40％)。LC-MS(ESI+)m/z 326.1(M+H)+。
1-甲基-4-[[2-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]吡唑- 3-甲酸(中间物MC)
Figure BPA0000292776530008931
向4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-1-甲基-吡唑-3-甲酸(35mg，68.6μmol，中间物KR)于DCM(2mL)中的溶液中添加4.0MHCl/二恶烷(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(30mg，产率98％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 411.5(M+H)+。
(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧 基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5- 基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(中间物MD)
Figure BPA0000292776530008941
步骤1-((S)-22-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)氨甲酰基) 吡咯烷-1-羰基)-23，23-二甲基-20-氧代-3，6，9，12，15，18-六氧杂-21-氮杂二十四基)氨 基甲酸叔丁酯
在室温下向(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(1.0g，2.15mmol，中间物G)于DMF(100mL)中的溶液中添加2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14，17，20，23-七氧杂-5-氮杂二十五烷-25-酸(1.083g，2.47mmol，中间物OF)、HATU(939.1mg，2.47mmol)和DIPEA(693.4mg，5.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水稀释，然后用EA(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩。通过柱色谱(DCM/MeOH＝0％-10％)纯化残余物，得到呈无色油状的所期望的化合物(1.4g，76.5％)。LC-MS(ESI+)：m/z 852.6(M+H)+。
步骤2-(2S，4R)-1-((S)-23-氨基-2-(叔丁基)-4-氧代-6，9，12，15，18，21-六氧 杂-3-氨杂二十三烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺
将((S)-22-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)氨甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-23，23-二甲基-20-氧代-3，6，9，12，15，18-六氧杂-21-氮杂二十四基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g，1.65mmol)于二恶烷(4N HCl于二恶烷中，20mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。真空浓缩反应混合物，并且经由反相柱色谱(H2O(0.1％甲酸)/CH3CN＝0％-100％)纯化残余物，得到呈无色油状的所期望的FA盐化合物(545.1g，43.99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.88(s，1H)，7.49-7.38(m，4H)，4.70(s，1H)，4.59-4.48(m，3H)，4.36(dd，J＝15.2，3.4Hz，1H)，4.09(s，2H)，3.83(dt，J＝11.0，7.4Hz，2H)，3.74(dd，J＝6.4，3.8Hz，2H)，3.72-3.60(m，20H)，3.13(dd，J＝6.4，3.9Hz，2H)，2.47(s，3H)，2.30-2.20(m，1H)，2.09(ddd，J＝13.3，9.2，4.4Hz，1H)，1.05(s，9H)。LC-MS(ESI+)：m/z 752.4(M+H)+。
(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙 酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷- 2-甲酰胺(中间物ME)
Figure BPA0000292776530008951
如针对中间物MD所描述，使用2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14，17-五氧杂-5-氮杂十九烷-19-酸(中间物EN)作为在第一步骤中与中间物G偶合的酸合成(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，8.61-8.58(t，J＝6.0Hz，1H)，7.79(s，3H)，7.51-7.38(m，5H)，4.58-4.55(d，J＝9.6Hz，1H)，4.45-4.23(m，4H)，3.98(s，2H)，3.69-3.51(m，16H)，2.99-2.95(m，2H)，2.44(s，3H)，2.09-2.04(m，1H)，1.93-1.87(m，1H)，0.95(s，9H)。LC-MS(ESI+)：m/z664.2(M+H)+。
1-甲基-4-(恶唑-4-羰基氨基)吡唑-3-甲酸(中间物MF)
Figure BPA0000292776530008961
步骤1-1-甲基-4-(恶唑-4-羰基氨基)吡唑-3-甲酸甲酯
向4-氨基-1-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg，645μmol，中间物KQ)和恶唑-4-甲酸(72.9mg，645μmol，CAS编号23012-13-7)于DMF(2mL)中的溶液中添加DIPEA(333mg，2.58mmol)和HATU(294mg，773μmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时。完成后，将混合物用水(30mL)淬灭，过滤，并且真空干燥滤饼，得到呈白色固体状的标题化合物(100mg，产率62％)。LC-MS(ESI+)m/z 251.2(M+H)+。
步骤2-1-甲基-4-(恶唑-4-羰基氨基)吡唑-3-甲酸
向1-甲基-4-(恶唑-4-羰基氨基)吡唑-3-甲酸甲酯(100mg，400μmol)于THF(2mL)、MeOH(1mL)和H2O(0.4mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH(47.9mg，2.00mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。完成后，将混合物用1N饱和HCl酸化到pH＝4-6，然后搅拌并且过滤。真空干燥滤饼，得到呈白色固体状的标题化合物(50mg，产率53％)。LC-MS(ESI+)m/z237.1(M+H)+。
3-[4-(3-氨基丙基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物MG)
Figure BPA0000292776530008962
步骤1-N-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2- 炔基]氨基甲酸叔丁酯
在N2下向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(150mg，444μmol，中间物HP)、N-丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(172mg，1.11mmol)于DMF(2.5mL)中的混合物中添加TEA(808mg，7.98mmol)、CuI(25.3mg，133μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(93.4mg，133μmol)。将反应混合物在80℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物倒入水(10mL)中。然后用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(2×25mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(96mg，产率52％)。LC-MS(ESI+)m/z 357.2(M-55)+。
步骤2-N-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙基] 氨基甲酸叔丁酯
在N2下向N-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔基]氨基甲酸叔丁酯(112mg，272μmol)于THF(5mL)中的溶液中添加Pd/C(543μmol，20重量％)和Pd(OH)2/C(543μmol，20重量％)。将悬浮液在真空下脱气并且用H2气体吹扫3次。将混合物在H2下在室温下(15Psi)搅拌12小时。完成后，将混合物过滤并且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(112mg，产率91％)。LC-MS(ESI+)m/z 439.3(M+Na)+。
步骤3-3-[4-(3-氨基丙基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(112mg，269μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，134μL)。将混合物在室温下搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(92mg，产率97％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 217.2(M+Na)+。
(S)-7-羟基-2-((S)-2-(2-甲氧基乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-N-((R)-1，2， 3，4-四氢萘-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(中间物MH)
Figure BPA0000292776530008981
步骤1-(S)-7-羟基-6，8-二碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸盐酸盐
向浓缩HCl(780mL)中添加(S)-2-氨基-3-(4-羟基-3，5-二碘苯基)丙酸(65g，150mmol，CAS编号18835-59-1)、CH2O(37％于H2O中)和DME(65mL)。使混合物缓慢加热到72℃，并且然后搅拌过夜。向混合物中再添加20mL CH2O(37％于H2O中)，并且将反应物在72℃下再搅拌4小时。使混合物冷却到0℃并且过滤。用DME(50mL)洗涤滤饼，得到呈黄色固体状的(S)-7-羟基-6，8-二碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸盐酸盐HCl盐(32g，产率72％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.89(s，1H)，9.69(s，1H)，7.73(s，1H)，4.34-4.30(dd，J＝4.8Hz，J＝11.2Hz，1H)，4.14-4.00(dd，J＝16.4Hz，J＝40Hz，2H)，3.24-3.18(m，1H)，3.09-3.02(m，1H)。LC-MS(ESI+)：m/z 482.5(M+H)+。
步骤2-(S)-2-(叔丁氧基羰基)-7-羟基-6，8-二碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸
将(S)-7-羟基-6，8-二碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸盐酸盐(20g，41.6mmol0、(Boc)2O(13.6g，62.4mmol)、TEA(16.8g，166mmol)、H2O(40mL)和DMF(300mL)的混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中添加H2O(200mL)，并且用EA(200mL)洗涤溶液。用1N HCl将水层调整到pH＜7，然后用EA(300mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且通过柱纯化，得到呈黄色固体状的(S)-2-(叔丁氧基羰基)-7-羟基-6，8-二碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸(15.5g，产率68％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.77(s，1H)，9.46(s，1H)，7.64(s，1H)，4.83-4.67(m，1H)，4.49-4.39(m，1H)，4.21-4.17(d，J＝16.8Hz，1H)，3.05-3.04(d，J＝4Hz，2H)，1.47-1.40(d，J＝24.4Hz，9H)。
步骤3：(S)-2-(叔丁氧基羰基)-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸
将(S)-2-(叔丁氧基羰基)-7-羟基-6，8-二碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸(7g，12.8mmol)、Pd/C(10重量％，1.4g)、TEA(2.9g，28.3mmol)和MeOH(100mL)的混合物在N2下在室温下搅拌过夜。过滤混合物以去除Pd/C，浓缩至干，然后添加H2O(100mL)并且用EA(100mL)洗涤混合物。将水层用1N HCl调整到pH＜7，然后用EA(300mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到呈黄色固体状的(S)-2-(叔丁氧基羰基)-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸(3g，产率80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.58(s，1H)，9.26(s，1H)，6.97(t，J＝8.4Hz，1H)，6.58-6.52(m，2H)，4.83-4.25(m，3H)，3.01-2.96(m，2H)，1.45-1.39(d，J＝26.4Hz，9H)。LC-MS(ESI+)：m/z 294.4(M+H)+。
步骤4-7-羟基-3-(((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2 (1H)-甲酸(S)-叔丁酯
向(S)-2-(叔丁氧基羰基)-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸(32g，109mmol)和(R)-1，2，3，4-四氢萘-1-胺(19.3g，131mmol，CAS编号23357-46-2)于DMF(150mL)中的混合物中添加HATU(54g，142mmol)和DIPEA(42g，328mmol)，并且将混合物在室温下搅拌15分钟。然后将溶液倒入水(1500mL)中并且用EtOAc(200mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩并且经由柱色谱(石油醚/EtOAc＝4/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(40.2g，产率86.9％)。LC-MS(ESI+)：m/z 423.1(M+H)+
步骤5-(S)-7-羟基-N-((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲 酰胺盐酸盐
向7-羟基-3-(((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(S)-叔丁酯(44g，104mmol)于THF(300mL)中的混合物中添加4N HCl于二恶烷中(300mL)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩溶液，得到粗产物，利用EA将其重结晶，得到呈白色固体状的标题化合物(33.3g，产率82.0％)。LC-MS(ESI+)：m/z 323.1(M+H)+。
步骤6-((S)-1-((S)-7-羟基-3-(((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨甲酰基)-3，4-二 氢异喹啉-2(1H)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-7-羟基-N-((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰胺盐酸盐(33.3g，92.8mmol)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，3-二甲基丁酸(22.5，97.4mmol，CAS编号62963-35-9)于DMF(400mL)中的混合物中添加HATU(42.3g，111.3mmol)和DIPEA(48g，371mmol)，并且将混合物在室温下搅拌1.5小时。然后将溶液倒入水(2500mL)中并且用EtOAc(200mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(500mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩并且经由柱色谱(石油醚/EtOAc＝2/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(21.5g，产率43.9％)。LC-MS(ESI+)：m/z 536.2(M+H)+。
步骤7-(S)-2-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-7-羟基-N-((R)-1，2，3，4-四氢 萘-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰胺盐酸盐
向((S)-1-((S)-7-羟基-3-(((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(21.5g，40mmol)于THF(200mL)中的混合物中添加4N HCl于二恶烷中(200mL)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。然后将溶液倒入饱和NaHCO3(1000mL)中，并且用EtOAc(200mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(500mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物作为HCl盐(17g，产率97％)。LC-MS(ESI+)：m/z 436.1(M+H)+。
步骤8-(S)-7-羟基-2-((S)-2-(2-甲氧基乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-N- ((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰胺
向(S)-2-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-7-羟基-N-((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰胺盐酸盐(14.4g，33mmol)和2-甲氧基乙酸(2.97g，131mmol)于DMF(120mL)中的混合物中添加HATU(15g，39.6mmol)和DIPEA(6.4g，49.5mmol)，并且将混合物在室温下搅拌1小时。然后将溶液倒入水(1500mL)中，并且用EtOAc(200mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(500mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩并且经由柱色谱(石油醚/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(14g，产率83.8％)。LC-MS(ESI+)：m/z 508.2(M+H)+。
1-甲基-4-[[2-(4-吡啶基)恶唑-4-羰基]氨基]吡唑-3-甲酸(中间物MI)
Figure BPA0000292776530009001
步骤1-1-甲基-4-[[2-(4-吡啶基)恶唑-4-羰基]氨基]吡唑-3-甲酸甲酯
使4-氨基-1-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(500mg，3.22mmol，中间物KQ)、2-(4-吡啶基)恶唑-4-甲酸(612mg，3.22mmol，中间物ED)、HATU(1.47g，3.87mmol)和DIPEA(1.25g，9.67mmol)于DMF(10mL)中的混合物脱气并且用N2气体吹扫3次，并且然后将混合物在N2氛围下在室温下搅拌2小时。完成后，将混合物用水(50mL)淬灭，过滤，并且真空干燥滤饼，得到呈白色固体状的标题化合物(900mg，产率85％)。LC-MS(ESI+)m/z 328.2(M+H)+。
步骤2-1-甲基-4-[[2-(4-吡啶基)恶唑-4-羰基]氨基]吡唑-3-甲酸
向1-甲基-4-[[2-(4-吡啶基)恶唑-4-羰基]氨基]吡唑-3-甲酸甲酯(900mg，2.75mmol)于H2O(4mL)和THF(20mL)中的溶液中添加LiOH(32mg，13.7mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时。完成后，用1N饱和HCl将混合物调整到pH＝6，过滤，并且真空干燥滤饼，得到呈白色固体状的标题化合物(600mg，产率69％)。LC-MS(ESI+)m/z 314.1(M+H)+。
[4-[(4-叔丁氧基羰基吗啉-2-基)甲氧基甲基]苯基]硼酸(中间物MJ)
Figure BPA0000292776530009011
步骤1-2-[(4-溴苯基)甲氧基甲基]吗啉-4-甲酸叔丁酯
在0℃下向1-溴-4-(溴甲基)苯(10.3g，41.4mmol，CAS编号3433-80-5)、2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(4.50g，20.7mmol，CAS编号135065-69-9)、TBAI(0.80g，2.07mmol)于DMF(80mL)中的混合物中添加NaH(1.70g，41.4mmol，60％油分散液)。然后将混合物在室温下搅拌12小时。完成后，真空浓缩混合物。将混合物倒入饱和碳酸氢钠(60mL)的溶液中并且用乙酸乙酯(2×80mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×80mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在45℃下真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(4.80g，产率61％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23-7.18(m，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，4.51(s，2H)，3.90(d，J＝10.4Hz，3H)，3.64-3.43(m，4H)，2.94(s，1H)，2.74(s，1H)，1.47(s，9H)。
步骤2-2-[[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲氧基甲 基]吗啉-4-甲酸叔丁酯
向2-[(4-溴苯基)甲氧基甲基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(460mg，11.9mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼戊烷(363mg，14.3mmol)于二恶烷(50mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(972mg，1.19mmol)和KOAc(234mg，23.8mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌12小时。完成后，真空浓缩混合物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(480mg，产率93％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(d，J＝7.8Hz，2H)，7.26(d，J＝7.8Hz，2H)，4.51(s，2H)，3.83(d，J＝8.8Hz，3H)，3.52-3.36(m，4H)，2.86(s，1H)，2.66(t，J＝12.0Hz，1H)，1.39(s，9H)，1.27(s，12H)。
步骤3-[4-[(4-叔丁氧基羰基吗啉-2-基)甲氧基甲基]苯基]硼酸
向2-[[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲氧基甲基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(4.80g，11.1mmol)于THF(40mL)和H2O(8mL)中的混合物中添加NaIO4(7.10g，33.3mmol)。此后，向反应混合物中添加4M HCl(7.4mL)，并且将混合物在室温下搅拌12小时。完成后，真空浓缩混合物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(1.50g，产率38％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02(s，2H)，7.77(d，J＝8.0Hz，2H)，7.28(d，J＝7.9Hz，2H)，4.50(s，2H)，3.90-3.74(m，2H)，3.73-3.64(m，1H)，3.53-3.37(m，7H)，1.41(s，9H)。
2-[[4-(4-氨基-3-氨甲酰基-吡唑-1-基)苯基]甲氧基甲基]吗啉-4-甲酸叔丁酯 (中间物MK)
Figure BPA0000292776530009021
步骤1-2-[[4-(3-甲氧基羰基-4-硝基-吡唑-1-基)苯基]甲氧基甲基]吗啉-4-甲 酸叔丁酯
在氧气下向4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.80g，4.70mmol，CAS编号170487-38-4)、[4-[(4-叔丁氧基羰基吗啉-2-基)甲氧基甲基]苯基]硼酸(1.50g，4.27mmol，中间物MJ)于DCM(20mL)中的混合物中添加吡啶(1.35g，17.1mmol)和Cu(OAc)2(1.16g，6.41mmol)，并且将混合物在室温下搅拌12小时。完成后，真空浓缩混合物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(1.10g，产率54％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.74(s，1H)，7.93(s，1H)，7.52(s，1H)，7.10(s，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，4.60-4.57(m，1H)，4.58(s，1H)，4.35(s，1H)，4.03(q，J＝7.2Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.82(d，J＝8.8Hz，2H)，3.70(d，J＝12.4Hz，1H)，3.48-3.36(m，4H)，1.41(s，9H)。
步骤2-2-[[4-(3-氨甲酰基-4-硝基-吡唑-1-基)苯基]甲氧基甲基]吗啉-4-甲酸 叔丁酯
向密封管中添加2-[[4-(3-甲氧基羰基-4-硝基-吡唑-1-基)苯基]甲氧基甲基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.10g，2.31mmol)、NH3.H2O(971mg，6.93mmol，25％溶液)于THF(10mL)中的溶液。将混合物在80℃下搅拌12小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(840mg，产率79％)。LC-MS(ESI+)m/z 484.1(M+Na)+。
步骤3-2-[[4-(4-氨基-3-氨甲酰基-吡唑-1-基)苯基]甲氧基甲基]吗啉-4-甲酸 叔丁酯
在H2(15Psi)下向2-[[4-(3-氨甲酰基-4-硝基-吡唑-1-基)苯基]甲氧基甲基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(300mg，650μmol)于MeOH(3mL)中的混合物中添加Pd/C(150mg，1.30mmol)，并且将混合物在室温下搅拌0.2小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物(275mg，产率98％)。LC-MS(ESI+)m/z 454.1(M+Na)+。
[4-[(1-叔丁氧基羰基-2-哌啶基)甲氧基甲基]苯基]硼酸(中间物ML)
Figure BPA0000292776530009031
步骤1-2-[(4-溴苯基)甲氧基甲基]吗啉-4-甲酸叔丁酯
在0℃下向1-溴-4-(溴甲基)苯(1.15g，4.60mmol，CAS编号3433-80-5)、2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.50g，2.30mmol，CAS编号157634-00-9)和TBAI(85.0mg，0.23mmol)于DMF(10mL)中的混合物中添加NaH(184mg，4.60mmol，60％油分散液)。将混合物在室温下搅拌12小时。完成后，真空浓缩反应混合物。将混合物倒入饱和碳酸氢钠(20mL)的溶液中并且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在45℃下真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(554mg，产率62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，4.43(s，2H)，3.96-3.63(m，3H)，3.41(dd，J＝4.8，8.0Hz，4H)，2.94-2.59(m，2H)，1.39(s，9H)。
步骤2-2-[[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲氧基甲 基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向2-[(4-溴苯基)甲氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.00g，13.0mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼戊烷(3.30g，13.0mmol)于二恶烷(50mL)中的混合物中添加二恶烷(50mL)和KOAc(2.55g，26.0mmol)以及Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.06g，1.30mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌12小时。完成后，真空浓缩混合物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(3.20g，产率57％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88-7.77(m，2H)，7.41-7.33(m，2H)，4.65-4.53(m，3H)，3.99(d，J＝10.8Hz，1H)，3.61-3.52(m，1H)，3.63-3.47(m，1H)，2.85-2.65(m，1H)，1.90-1.72(m，1H)，1.88-1.71(m，1H)，1.66-1.53(m，3H)，1.47(s，9H)，1.37(s，12H)。
步骤3-[4-[(1-叔丁氧基羰基-2-哌啶基)甲氧基甲基]苯基]硼酸
向2-[[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.20g，7.42mmol)于THF(60mL)和H2O(12mL)中的混合物中添加NaIO4(4.76g，22.2mmol，1.2mL)。然后，将HCl(3M，4.95mL)添加到混合物中。将反应混合物在室温下搅拌12小时。完成后，将化合物用H2O(30mL)稀释，并且用EA(3×30mL)萃取。将有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(1.50g，产率58％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02(s，2H)，7.76(d，J＝8.0Hz，2H)，7.27(d，J＝8.0Hz，2H)，4.58-4.44(m，2H)，4.30(s，1H)，3.82(d，J＝12.4Hz，1H)，3.58-3.47(m，2H)，3.35(s，3H)，2.79-2.63(m，1H)，1.70(d，J＝7.2Hz，1H)，1.59-1.41(m，4H)，1.37(s，9H)，1.32-1.21(m，1H)。
2-[[4-(4-氨基-3-氨甲酰基-吡唑-1-基)苯基]甲氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯 (中间物MM)
Figure BPA0000292776530009051
步骤1-2-[[4-(3-甲氧基羰基-4-硝基-吡唑-1-基)苯基]甲氧基甲基]哌啶-1-甲 酸叔丁酯
在氧气下向[4-[(1-叔丁氧基羰基-2-哌啶基)甲氧基甲基]苯基]硼酸(1.50g，4.30mmol，中间物ML)和4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.70g，4.08mmol，CAS编号170487-38-4)于DCM(20mL)中的混合物中添加吡啶(1.36g，17.2mmol)和Cu(OAc)2(1.17g，6.44mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。完成后，真空浓缩混合物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(1.50g，产率73％))。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.75(s，1H)，7.94(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55-7.50(m，2H)，4.64-4.51(m，2H)，4.41-4.29(m，2H)，3.95(s，3H)，3.63-3.50(m，2H)，3.45(d，J＝7.6Hz，1H)，1.61-1.42(m，6H)，1.38(s，9H)。
步骤2-2-[[4-(3-氨甲酰基-4-硝基-吡唑-1-基)苯基]甲氧基甲基]哌啶-1-甲酸 叔丁酯
向密封管中添加2-[[4-(3-甲氧基羰基-4-硝基-吡唑-1-基)苯基]甲氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.50g，3.16mmol)于MeOH(10mL)中的混合物。然后，添加NH3.H2O(1.33g，9.48mmol，1.46mL)并且将混合物在80℃下搅拌12小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(850mg，产率58％)。LC-MS(ESI+)m/z 482.2(M+Na)+。
步骤3-2-[[4-(4-氨基-3-氨甲酰基-吡唑-1-基)苯基]甲氧基甲基]哌啶-1-甲酸 叔丁酯
在H2(15Psi)下向2-[[4-(3-氨甲酰基-4-硝基-吡唑-1-基)苯基]甲氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，653μmol)于MeOH(3mL)中的混合物中添加Pd/C(120mg，652.89μmol)。将混合物在室温下搅拌0.3小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物(265mg，产率94％)。LC-MS(ESI+)m/z 452.1(M+Na)+。
4-[3-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙-1-炔基]-2-(2，6-二 氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物MN)
Figure BPA0000292776530009061
向N-[2-[2-[2-[2-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，510μmol，经由中间物HA的步骤1合成)于DCM(3mL)中的混合物中添加HCl/二恶烷(4M，0.3mL)。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈棕色固体状的标题化合物(245mg，产率91％)。LC-MS(ESI+)m/z 488.3(M+H)+。
2-(2-甲基-4-吡啶基)恶唑-4-甲酸(中间物MO)
Figure BPA0000292776530009062
步骤1-2-(2-甲基吡啶-4-基)恶唑-4-甲酸乙酯
向4-溴-2-甲基-吡啶(1.50g，8.72mmol，来自CAS编号22282-99-1)和恶唑-4-甲酸乙酯(1.23g，8.72mmol，来自CAS编号170487-38-4)于DMF(40mL)中的溶液中添加三邻甲苯基膦(531mg，1.74mmol)、Pd(OAc)2(196mg，872μmol)和Cs2CO3(5.68g，17.4mmol)。在氮气下将反应混合物在70℃下搅拌12小时。完成后，过滤反应混合物并且浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.10g，产率44％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(d，J＝5.2Hz，1H)，8.31-8.36(m，1H)，7.86(s，1H)，7.75(d，J＝5.2Hz，1H)，4.44(q，J＝7.2Hz，2H)，2.64(s，3H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 233.1(M+H)+。
步骤2-2-(2-甲基-4-吡啶基)恶唑-4-甲酸
向2-(2-甲基-4-吡啶基)恶唑-4-甲酸乙酯(1.10g，4.74mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(795mg，19.0mmol)/H2O(4mL)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。完成后，过滤反应混合物并且将滤饼溶解在水(20mL)中。将溶液酸化到pH＝4并且过滤。滤饼用水(2×5mL)洗涤并且真空干燥。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(600mg，产率52％)。
4-[3-氨甲酰基-4-[[2-(2-甲基-4-吡啶基)恶唑-4-羰基]氨基]吡唑-1-基]苯甲 酸(中间物MP)
Figure BPA0000292776530009071
步骤1-4-[3-氨甲酰基-4-[[2-(2-甲基-4-吡啶基)恶唑-4-羰基]氨基]吡唑-1- 基]苯甲酸甲酯
向2-(2-甲基-4-吡啶基)恶唑-4-甲酸(200mg，831.11μmol，HCl，中间物MO)和4-(4-氨基-3-氨甲酰基-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(173mg，665μmol，中间物CL)于DMF(20mL)中的溶液中添加DIPEA(322mg，2.49mmol)和HATU(379mg，997μmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时。完成后，将反应混合物用水(5mL)淬灭并且过滤。滤饼用水(3×3mL)洗涤并且真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(200mg，产率53％)。LC-MS(ESI+)m/z 447.3(M+H)+。
步骤2-4-[3-氨甲酰基-4-[[2-(2-甲基-4-吡啶基)恶唑-4-羰基]氨基]吡唑-1- 基]苯甲酸
向4-[3-氨甲酰基-4-[[2-(2-甲基-4-吡啶基)恶唑-4-羰基]氨基]吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(150mg，336μmol)于THF(20mL)和MeOH(4mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(42.3mg，1.01mmol)/H2O(4mL)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。完成后，将反应混合物倒入HCl(1N，2mL)中并且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(200mg，产率100％)。LC-MS(ESI+)m/z 433.2(M+H)+。
2-(2-环丙基-4-吡啶基)恶唑-4-甲酸(中间物MQ)
Figure BPA0000292776530009081
步骤1-2-(2-环丙基-4-吡啶基)恶唑-4-甲酸乙酯
向4-溴-2-环丙基-吡啶(512mg，2.59mmol，CAS编号1086381-28-3)和恶唑-4-甲酸乙酯(365mg，2.59mmol，CAS编号170487-38-4)于DMF(5mL)中的溶液中添加三邻甲苯基膦(157mg，517μmol)、Pd(OAc)2(58.0mg，259μmol)和Cs2CO3(1.68g，5.17mmol)。将反应混合物在氮气下在70℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物用EA(100mL)稀释，将倒入饱和NH4Cl(50mL)中并且用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱(PE/EA，10/1到5/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(380mg，产率55％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57(d，J＝4.8Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.82(s，1H)，7.67(dd，J＝1.6，5.2Hz，1H)，4.44(q，J＝7.2Hz，2H)，2.16-2.07(m，1H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)，1.12-1.02(m，4H)。LC-MS(ESI+)m/z 259.1(M+H)+。
步骤2-2-(2-环丙基-4-吡啶基)恶唑-4-甲酸
向2-(2-环丙基-4-吡啶基)恶唑-4-甲酸乙酯(370mg，1.43mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(150mg，3.57mmol)于H2O(4mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌12小时。完成后，将反应混合物用4mL HCl(1N)淬灭并且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(450mg，产率100％)。LC-MS(ESI+)m/z 231.1(M+H)+。
2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙醇(中间物MR)
Figure BPA0000292776530009082
向N-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.60g，6.42mmol，来自CAS编号139115-92-7)于DCM(10mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，1.60mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈无色油状的标题化合物(1.19g，产率100％)。
4-[2-[2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基]乙氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚 啉-1，3-二酮(中间物MS)
Figure BPA0000292776530009091
步骤1-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)氨 基)异吲哚啉-1，3-二酮
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(1.50g，5.43mmol，中间物R)和2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙醇(1.01g，5.43mmol，HCl，中间物MR)于DMF(5mL)中的溶液中添加DIPEA(2.81g，21.7mmol)。将反应混合物在115℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3(30mL)中并且用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱(PE/EA，1/1到0/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(600mg，产率27％)。LC-MS(ESI+)m/z 406.2(M+H)+。
步骤2-甲磺酸2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4- 基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙酯
在0℃下向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氨基]异吲哚啉-1，3-二酮(100mg，247μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(49.9mg，493μmol)和MsCl(37.0mg，323μmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌0.5小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(130mg，产率100％)。LC-MS(ESI+)m/z 484.2(M+H)+。
步骤3-4-[2-[2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基]乙氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基) 异吲哚啉-1，3-二酮
向甲磺酸2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酯(60.0mg，124μmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加NaN3(16.1mg，248μmol)。将反应混合物在65℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3(30mL)中并且用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(60.0mg，产率100％)。LC-MS(ESI+)m/z453.2(M+Na)+。
4-氨基-1-丙-2-炔基-吡唑-3-甲酰胺(中间物MT)
Figure BPA0000292776530009101
步骤1-4-硝基-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
向4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺(2.00g，12.8mmol，中间物CJ)和3-溴丙-1-炔(3.05g，25.6mmol，2.21mL)于DMF(30mL)中的溶液中添加K2CO3(3.54g，25.6mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌1小时。完成后，将反应混合物用EA(50mL)稀释并且过滤，然后真空浓缩过滤物。通过硅胶柱色谱(PE/EA，1/1到0/1)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.30g，产率52％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.90(s，1H)，8.07(s，1H)，7.82(s，1H)，5.14(d，J＝2.4Hz，2H)，3.67(t，J＝2.4Hz，1H)，2.73(s，1H)。
步骤2-4-氨基-1-丙-2-炔基-吡唑-3-甲酰胺
向4-硝基-1-丙-2-炔基-吡唑-3-甲酰胺(1.20g，6.18mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加的溶液NH4Cl(1.65g，30.9mmol)于H2O(10mL)中和Fe(1.73g，30.9mmol)。将反应混合物在氮气下在80℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物用DCM(400mL)稀释，在室温下搅拌10分钟，然后用盐水(2×50mL)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(800mg，产率79％)。
2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙胺(中间物MU)
Figure BPA0000292776530009102
向N-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.50g，10.3mmol，经由中间物CQ的步骤1合成)于DCM(20mL)中的混合物中添加HCl/二恶烷(4M，5.14mL)，并且将反应物在室温下搅拌0.5小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈棕色固体状的标题化合物(1.80g，产率97％，HCl)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(s，2H)，4.14(d，J＝2.4Hz，2H)，3.62(t，J＝5.6Hz，2H)，3.59-3.54(m，4H)，3.45(t，J＝2.4Hz，1H)，2.91(s，2H)。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙基氨基]异吲哚啉- 1，3-二酮(中间物MV)
Figure BPA0000292776530009111
向2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙胺(1.80g，10.0mmol，HCl，中间物MU)于二恶烷(30mL)中的混合物中添加DIPEA(3.88g，30.0mmol，5.24mL)，并且将2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(2.77g，10.0mmol，中间物R)添加到混合物中。将反应混合物在115℃下搅拌12小时。完成后，真空浓缩混合物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(1.10g，产率27％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，7.10(d，J＝7.2Hz，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，6.49(t，J＝5.6Hz，1H)，4.98-4.89(m，1H)，4.21(d，J＝2.4Hz，2H)，3.75-3.70(m，6H)，3.49(q，J＝5.6Hz，2H)，2.90-2.73(m，3H)，2.46(t，J＝2.4Hz，1H)，2.18-2.06(m，1H)。
4-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间 物MW)
Figure BPA0000292776530009112
步骤1-3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]氮杂 环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(500mg，1.81mmol，中间物R)和3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(374mg，2.17mmol，CAS编号193269-78-2)于DMSO(20mL)中的溶液中添加DIPEA(702mg，5.43mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌15小时。完成后，将反应混合物过滤并且酸化到pH＝5。通过反相(0.1％HCl条件)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(350mg，产率44％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，7.61(t，J＝8.0Hz，1H)，7.13(d，J＝7.2Hz，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(d，J＝6.4Hz，1H)，5.08(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.49-4.41(m，1H)，4.19-4.23(m，2H)，3.80-3.84(m，2H)，2.95-2.84(m，1H)，2.95-2.84(m，1H)，2.65-2.60(m，1H)，2.54-2.52(m，1H)，2.09-1.99(m，1H)，1.39(s，9H)。
步骤2-4-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二 酮
向3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(430mg，1.00mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，5.12mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(430mg，产率100％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 329.0(M+H)+。
4-[[1-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]氮杂环丁烷-3-基]氨基]-2-(2，6-二 氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物MX)
Figure BPA0000292776530009121
步骤1-N-[2-[2-[2-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4- 基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向4-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(250mg，685μmol，中间物MW)和N-[2-[2-(2-氧代乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(220mg，891μmol，中间物HY)于DCM(10mL)和THF(20mL)中的溶液中添加KOAc(135mg，1.37mmol)和NaBH(OAc)3(218mg，1.03mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。完成后，将反应混合物用水(2mL)淬灭，并且真空浓缩。通过反相(酸化条件：0.1％FA)纯化粗产物，得到呈黄色油状的标题化合物(270mg，产率66％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，7.72-7.54(m，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，1H)，6.76-6.74(m，1H)，6.61(d，J＝6.8Hz，1H)，5.07(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.34-4.19(m，1H)，3.70(t，J＝6.8Hz，2H)，3.50-3.36(m，10H)，3.06(q，J＝6.0Hz，2H)，3.00-2.96(m，2H)，2.92-2.84(m，1H)，2.65-2.61(m，2H)，2.09-2.01(m，1H)，1.37(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 560.1(M+H)+。
步骤2-4-[[1-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]氮杂环丁烷-3-基]氨基]-2- (2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[2-[2-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(270mg，483μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，121μL)。将反应混合物在20℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(239mg，产率100％，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 460.3(M+H)+。
5-[2-[3-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]三唑-4-基]乙氨基]-2-(2，6-二氧 代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物MY)
Figure BPA0000292776530009131
步骤1-5-(丁-3-炔基氨基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(650mg，2.35mmol，中间物HX)、丁-3-炔-1-胺(373mg，HCl，CAS编号14044-63-4)于DMSO(10mL)中的混合物中添加DIPEA(3.04g，23.5mmol)并且在130℃下搅拌1小时。完成后，将混合物倒入水(20mL)中。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(2×30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过柱色谱纯化残余物(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)，得到呈棕色固体状的标题化合物(386mg，产率50％)；LC-MS(ESI+)m/z 326.0(M+H)+。
步骤2-N-[2-[2-[2-[5-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉- 5-基]氨基]乙基]三唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向5-(丁-3-炔基氨基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(200mg，0.615mmol)、N-[2-[2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(506mg，1.84mmol，中间物ID)于THF(5mL)中的混合物中添加氯钌(1+)；1，2，3，4，5-五甲基环戊-1，3-二烯；三苯基膦(24.4mg，0.030mmol)。将混合物在65℃下搅拌12小时。完成后，真空浓缩混合物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(210mg，产率54％)；LC-MS(ESI+)m/z 600.2(M+H)+。
步骤3-5-[2-[3-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]三唑-4-基]乙氨基]-2-(2， 6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[2-[2-[5-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氨基]乙基]三唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(210mg，350μmol)于DCM(5mL)中的混合物中添加HCl/二恶烷(4M，87.5μL)并且在15℃下搅拌0.5小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(185mg，产率98％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z500.2(M+H)+。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-羟基-异吲哚啉-1，3-二酮(中间物MZ)
Figure BPA0000292776530009141
向5-羟基异苯并呋喃-1，3-二酮(1.00g，6.09mmol，CAS编号27550-59-0)和3-氨基哌啶-2，6-二酮(1.05g，6.40mmol，HCl)于HOAc(20mL)中的溶液中添加KOAc(1.79g，18.3mmol)。将混合物在90℃下搅拌6小时。完成后，将混合物倒入冰水(100mL)中，并且获得固体，并且然后过滤。将残余物用H2O(3×50mL)洗涤，真空干燥，得到呈淡白色固体状的标题化合物(1.40g，产率83％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.29-10.90(m，2H)，7.75(d，J＝8.2Hz，1H)，7.39-6.87(m，2H)，5.09(dd，J＝5.4，12.8Hz，1H)，3.34(s，1H)，2.96-2.82(m，1H)，2.69-2.58(m，1H)，2.08-1.99(m，1H)。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-丙-2-炔氧基-异吲哚啉-1，3-二酮(中间物NA)
Figure BPA0000292776530009151
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-羟基-异吲哚啉-1，3-二酮(1.40g，5.11mmol，中间物MZ)于DMF(20mL)中的溶液中添加K2CO3(847mg，6.13mmo])和3-溴丙-1-炔(668mg，5.62mmol，484μL)。将混合物在15℃下搅拌6小时。完成后，将残余物用H2O(50mL)稀释并且用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到残余物。通过反相(FA条件)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(0.700g，产率43％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(d，J＝2.4Hz，1H)，7.41(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，5.14(dd，J＝5.4，12.8Hz，1H)，5.07(d，J＝2.0Hz，2H)，3.70(t，J＝2.4Hz，1H)，3.41-3.35(m，1H)，2.97-2.83(m，1H)，2.65-2.52(m，2H)，2.11-2.01(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 313.2(M+H)+。
5-[[1-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]三唑-4-基]甲氧基]-2-(2，6-二氧 代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物NB)
Figure BPA0000292776530009152
步骤1-N-[2-[2-[2-[4-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5- 基]氧基甲基]三唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-丙-2-炔氧基-异吲哚啉-1，3-二酮(0.6g，1.92mmol，中间物NA)、CuSO4(3.07mg，19.2μmol)和(2R)-2-[(1S)-1，2-二羟乙基]-4-羟基-5-氧代-2H-呋喃-3-酸纳(7.61mg，38.4μmol)于H2O(3mL)和t-BuOH(3mL)中的溶液中添加N-[2-[2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(527.06mg，1.92mmol，中间物ID)。将混合物在60℃下搅拌2小时。完成后，将化合物用H2O(20ml)稀释，用EA(2×30ml)萃取，用盐水(50ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过反相(FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.800g，产率71％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，8.25(s，1H)，7.85(d，J＝8.2Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，1H)，6.72(s，2H)，5.38(s，2H)，5.17-5.09(m，1H)，4.55(s，2H)，4.10-3.97(m，4H)，3.83(s，2H)，3.65-3.51(m，13H)，3.07(d，J＝6.0Hz，4H)，2.88(d，J＝13.6Hz，1H)，2.70-2.57(m，4H)，1.38(s，9H)。
步骤2-5-[[1-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]三唑-4-基]甲氧基]-2-(2，6- 二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[2-[2-[4-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氧基甲基]三唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.800g，1.36mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，1mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟。完成后，浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(500mg，产率70％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 487.3(M+H)+。
5-丁-3-炔氧基-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物NC)
Figure BPA0000292776530009161
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-羟基-异吲哚啉-1，3-二酮(1.00g，3.65mmol，中间物MZ)和丁-3-炔-1-醇(307mg，4.38mmol，CAS编号927-74-2)于THF(10mL)中的混合物中添加PPh3(1.43g，5.47mmol)。然后，在0℃下将DIAD(1.47g，7.29mmol)添加到混合物中，并且将混合物在室温下搅拌12小时。完成后，真空浓缩混合物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(568mg，产率48％)。LC-MS(ESI+)m/z 327.0(M+H)+。
5-[2-[3-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]三唑-4-基]乙氧基]-2-(2，6-二氧 代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物ND)
Figure BPA0000292776530009171
步骤1-N-[2-[2-[2-[5-[2-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉- 5-基]氧基乙基]三唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向5-丁-3-炔氧基-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(115mg，352μmol，中间物NC)、N-[2-[2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(290mg，1.06mmol，中间物ID)于THF(3mL)中的混合物中添加氯钌(1+)；1，2，3，4，5-五甲基环戊-1，3-二烯；三苯基膦(14.0mg，17.6μmol)。将混合物在65℃下搅拌12小时。完成后，真空浓缩混合物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(156mg，产率73％)。LC-MS(ESI+)m/z 601.1(M+H)+。
步骤2-5-[2-[3-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]三唑-4-基]乙氧基]-2-(2， 6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[2-[2-[5-[2-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氧基乙基]三唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(156mg，259μmol)于DCM(2mL)中的混合物中添加HCl/二恶烷(4M，129μL)。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时。完成后，真空浓缩混合物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(135mg，产率96％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 501.1(M+H)+。
5-[2-[2-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙氨基]-2-(2，6-二氧 代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物NE)
Figure BPA0000292776530009181
步骤1-N-[2-[2-[4-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉- 5-基]氨基]乙氧基]乙基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(250mg，905μmol，中间物HX)和N-[2-[2-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(343mg，950μmol，中间物IM)于DMSO(8mL)中的溶液中添加DIPEA(351mg，2.72mmol)。将反应混合物在130℃下搅拌13小时。完成后，将反应混合物用水(2mL)淬灭，真空浓缩。通过反相(酸化条件：0.1％FA)纯化粗产物，得到呈黄色油状的标题化合物(324mg，产率55％)。LC-MS(ESI+)m/z 517.2(M+H-100)+。
步骤2-5-[2-[2-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙氨基]-2-(2， 6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[2-[4-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氨基]乙氧基]乙基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(350mg，534μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，133μL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(290mg，产率98％)。LC-MS(ESI+)m/z 517.2(M+H)+。
甲磺酸2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氨基]乙 氧基]乙酯(中间物NF)
Figure BPA0000292776530009191
步骤1-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-((2-(2-羟基乙氧基)乙基)氨基)异吲哚啉- 1，3-二酮
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(500mg，1.81mmol，中间物HX)和2-(2-氨基乙氧基)乙醇(210mg，2.00mmol)于DMSO(10.0mL)中的溶液中添加DIPEA(702mg，5.43mmol)。将反应混合物在130℃下搅拌15小时。完成后，向混合物中添加H2O(10.0mL)并且用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(250mg，产率38％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(d，J＝2.0Hz，1H)，6.79(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，5.05(s，1H)，4.95(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.81(d，J＝4.2Hz，2H)，3.78(t，J＝5.2Hz，2H)，3.68-3.63(m，2H)，3.45(t，J＝5.2Hz，2H)，2.95-2.70(m，3H)，2.19-2.11(m，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 362.1(M+H)+。
步骤2-甲磺酸2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基] 氨基]乙氧基]乙酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-[2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基]异吲哚啉-1，3-二酮(300mg，830μmol)于DCM(20.0mL)中的溶液中添加TEA(168mg，1.66mmol)和MsCl(105mg，913μmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并且用DCM(2×100mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(360mg，产率98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝2.0Hz，1H)，6.83(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，5.03-4.89(m，1H)，4.52-4.39(m，2H)，3.85-3.76(m，4H)，3.44(t，J＝5.2Hz，2H)，3.10(s，3H)，2.96-2.72(m，3H)，2.24-2.10(m，1H)。
5-[2-[2-[6-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基]乙氧基]乙 氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物NG)
Figure BPA0000292776530009201
步骤1-6-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氨 基]乙氧基]乙基]-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向甲磺酸2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氨基]乙氧基]乙酯(260mg，592μmol，中间物NF)和2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(139mg，592μmol，HCl，CAS编号1041026-70-3)于ACN(15.0mL)中的溶液中添加NaHCO3(149mg，1.77mmol)和TBAI(21.9mg，59.2μmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。完成后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(DCM∶MeOH＝20∶1)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(159mg，产率45％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.01(s，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，5.04(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.86(s，4H)，3.54(t，J＝5.2Hz，2H)，3.44-3.35(m，10H)，2.96-2.80(m，1H)，2.63-2.59(m，2H)，2.00(d，J＝10.8Hz，1H)，1.36(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 542.3(M+H)+。
步骤2-5-[2-[2-(2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙氧基]乙氨基]-2-(2，6-二氧代- 3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向6-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氨基]乙氧基]乙基]-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(177mg，327μmol)于DCM(5.00mL)中的溶液中添加TFA(2.48g，21.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物。然后，将残余物用无水甲苯(30.0mL)稀释。然后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(181mg，产率100％，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 442.3(M+H)+。
步骤3-N-[2-[2-[6-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉- 5-基]氨基]乙氧基]乙基]-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向5-[2-[2-(2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙氧基]乙氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(181mg，327μmol，TFA)和N-[2-(2-氧代乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(230mg，1.13mmol，经由中间物FS的步骤1合成)于THF(15.0mL)和DMF(5.00mL)的混合溶剂中的溶液中添加TEA(66.1mg，654μmol)和HOAc(78.5mg，1.31mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。之后，添加NaBH(OAc)3(83.1mg，392μmol)，并且将得到的反应混合物在室温下搅拌24小时。完成后，用水(1.00mL)淬灭混合物。真空浓缩混合物。通过反相(条件：0.1％FA)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(77mg，产率34％)。LC-MS(ESI+)m/z629.4(M+H)+。
步骤4-5-[2-[2-[6-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基]乙氧 基]乙氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[2-[6-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氨基]乙氧基]乙基]-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，151μmol)于DCM(5.00mL)中的溶液中添加TFA(86.2mg，756μmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(97mg，产率100％，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 529.4(M+H)+。
4-(氨基甲基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物NH)
Figure BPA0000292776530009211
步骤1-N-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]甲基]氨基 甲酸叔丁酯
向4-溴-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(700mg，2.08mmol，中间物FT)和N-Boc-氨基甲基三氟硼酸钾(738mg，3.11mmol，CAS编号1314538-55-0)于二恶烷(10mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加K2CO3(861mg，6.23mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(170mg，208μmol)。将反应混合物在氮气下在85℃下搅拌6小时。完成后，将反应混合物倒入盐水(30mL)中并且用EA(3×80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶柱色谱(PE/EA，3/1到1/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(270mg，产率34％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，7.88-7.77(m，2H)，7.74-7.64(m，1H)，5.20-5.09(m，1H)，4.69-4.54(m，2H)，3.02-2.79(m，1H)，2.69-2.56(m，2H)，2.17-2.01(m，1H)，1.41(s，9H)。
步骤2-4-(氨基甲基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(80.0mg，207μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，12.3mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(60.0mg，产率90％)。
甲磺酸5-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]戊酯(中间物 NI)
Figure BPA0000292776530009221
步骤1-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-(5-羟基戊-1-炔基)异吲哚啉-1，3-二酮
在N2下向4-溴-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(1.00g，2.97mmol，中间物FT)和戊-4-炔-1-醇(499mg，5.93mmol，CAS编号5390-04-5)于DMF(10mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(208mg，296μmol)、TEA(5.40g，53.3mmol，7.43mL)和CuI(56.4mg，296μmol)。将反应混合物在微波下在80℃下搅拌30分钟。完成后，将反应混合物用EA(20mL)稀释，过滤并且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5∶1到1∶1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(800mg，产率76％)。LC-MS(ESI+)m/z 341.1(M+H)+。
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-(5-羟戊基)异吲哚啉-1，3-二酮
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-(5-羟基戊-1-炔基)异吲哚啉-1，3-二酮(800mg，2.35mmol)于THF(25mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg，2.35mmol，10重量％)和Pd(OH)2/C(100mg，71.2μmol，10重量％)。将反应混合物在H2(15psi)下在室温下搅拌12小时。完成后，过滤残余物并且真空浓缩过滤物，得到呈黑棕色固体状的标题化合物(810mg，产率95％)。LC-MS(ESI+)m/z 345.3(M+H)+。
步骤3-甲磺酸5-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]戊酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-(5-羟戊基)异吲哚啉-1，3-二酮(300mg，871μmol)和TEA(264mg，2.61mmol，363μL)于DCM(5mL)中的溶液中添加MsCl(119mg，1.05mmol，80.9μL)。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时。混合物通过添加H2O(50mL)淬灭，然后用DCM(2×100mL)萃取。真空浓缩有机相，得到呈黄色固体状的标题化合物(370mg，产率90％)。LC-MS(ESI+)m/z 423.2(M+H)+。
甲磺酸2-[2-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]乙氧基] 乙酯(中间物NJ)
Figure BPA0000292776530009231
步骤1-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[(Z)-2-(2-羟基乙氧基)乙烯基]异吲哚啉- 1，3-二酮
向4-溴-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(1.5g，4.45mmol，中间物FT)和2-乙烯氧基乙醇(784mg，8.90mmol，CAS编号764-48-7)于二恶烷(100mL)中的溶液中添加P(t-Bu)3(1.80g，889μmol，2.09mL，纯度10％)、DIPEA(690mg，5.34mmol，930μL)和Pd2(dba)3(407mg，444μmol)。将反应混合物在N2下在室温下搅拌12小时。完成后，将反应混合物倒入饱和NH4Cl(30mL)中并且用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝2∶1到0∶1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(600mg，产率33％)。LC-MS(ESI+)m/z 345.1(M+H)+。
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]异吲哚啉-1，3-二 酮
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[(Z)-2-(2-羟基乙氧基)乙烯基]异吲哚啉-1，3-二酮(500mg，1.45mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加Pd/C(50mg，1.45mmol，10重量％)。将反应混合物在H2(15Psi)下在室温下搅拌24小时。然后，添加Pd(OH)2/C(50mg，35.6μmol，10重量％)。将反应混合物在H2(15Psi)下在室温下搅拌12小时。完成后，过滤残余物并且真空浓缩过滤物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(600mg，纯度85％)。LC-MS(ESI+)m/z347.2(M+H)+。
步骤3-甲磺酸2-[2-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]乙 氧基]乙酯
在0℃下向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]异吲哚啉-1，3-二酮(250mg，721.85μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TEA(219mg，2.17mmol，301μL)和MsCl(124mg，1.08mmol，83.8μL)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。混合物通过添加H2O(50mL)淬灭，然后用DCM(2×100mL)萃取。真空浓缩有机相，得到呈黄色固体状的标题化合物(310mg，纯度63％)。LC-MS(ESI+)m/z 425.0(M+H)+。
4-[2-[2-[4-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙氧基]乙基]-2-(2， 6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物NK)
Figure BPA0000292776530009241
步骤1-4-[2-[2-[4-[3-(二氟甲基)-4-硝基-吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙氧基]乙 基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向甲磺酸2-[2-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]乙氧基]乙酯(300mg，706μmol，中间物NJ)和4-[3-(二氟甲基)-4-硝基-吡唑-1-基]哌啶(199mg，706μmol，HCl，中间物JP)于CH3CN(20mL)中的溶液中添加NaHCO3(178mg，2.12mmol)和KI(11.7mg，70.6μmol)。将反应混合物在80℃下搅拌12小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物，得到呈黄色固体状的标题化合物(410mg，纯度85％)。LC-MS(ESI+)m/z 575.2(M+H)+。
步骤2-4-[2-[2-[4-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙氧基]乙 基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向4-[2-[2-[4-[3-(二氟甲基)-4-硝基-吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙氧基]乙基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(260mg，452μmol)于THF(10mL)中的溶液中添加PtO2(41.1mg，181μmol)，将反应混合物在H2(15psi)下在室温下搅拌16小时。完成后，过滤混合物，真空浓缩过滤物，得到呈白色固体状的标题化合物(40mg，产率16％)。LC-MS(ESI+)m/z 545.3(M+H)+。
4-[5-[4-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]-1-哌啶基]戊基]-2-(2，6-二氧代- 3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物NL)
Figure BPA0000292776530009251
步骤1-4-[5-[4-[3-(二氟甲基)-4-硝基-吡唑-1-基]-1-哌啶基]戊基]-2-(2，6- 二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向甲磺酸5-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]戊酯(260mg，615μmol，中间物NI)和4-[3-(二氟甲基)-4-硝基-吡唑-1-基]哌啶(133mg，473μmol，HCl，中间物JP)于ACN(15mL)中的溶液中添加NaHCO3(119mg，1.42mmol，55.2μL)和KI(7.86mg，47.3μmol)，将反应混合物在80℃下搅拌16小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物。通过柱色谱(SiO2，DCM/MeOH＝100/1到50/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(140mg，产率51％)。LC-MS(ESI+)m/z 573.3(M+H)+。
步骤2-4-[5-[4-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]-1-哌啶基]戊基]-2-(2，6-二 氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向4-[5-[4-[3-(二氟甲基)-4-硝基-吡唑-1-基]-1-哌啶基]戊基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(190mg，331μmol)于THF(5mL)中的溶液中添加PtO2(37.6mg，165μmol)，并且将反应混合物在H2(15psi)下在室温下搅拌3小时。完成后，过滤混合物，真空浓缩过滤物，得到呈白色固体状的标题化合物(180mg，产率99％)。LC-MS(ESI+)m/z 543.4(M+H)+。
甲磺酸3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙酯(中间物 NM)
Figure BPA0000292776530009261
步骤1-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-(3-羟基丙-1-炔基)异吲哚啉-1，3-二酮
使4-溴-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(1.00g，2.97mmol，中间物FT)、丙-2-炔-1-醇(332mg，5.93mmol，CAS编号107-19-7)、Pd(PPh3)2Cl2(208mg，296μmol)、CuI(113mg，593μmol)和TEA(5.40g，53.4mmol)在微波管中溶于DMF(20mL)中。将密封管在微波下在80℃下加热0.5小时。完成后，将混合物倒入水(100mL)中。水相用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×40mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝0∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(185mg，产率9％)。LC-MS(ESI+)m/z 335.0(M+Na)+。
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-(3-羟丙基)异吲哚啉-1，3-二酮
在H2(15Psi)下向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-(3-羟基丙-1-炔基)异吲哚啉-1，3-二酮(320mg，1.02mmol)于THF(10mL)中的混合物中添加Pd/C(2.05mmol，10重量％)和Pd(OH)2(288mg，2.05mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌5小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(296mg，产率91％)。LC-MS(ESI+)m/z 339.0(M+Na)+。
步骤3-甲磺酸3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-(3-羟丙基)异吲哚啉-1，3-二酮(296mg，935μmol)于DCM(10mL)中的混合物中添加DIPEA(362mg，2.81mmol)并且使混合物冷却到0℃。将MsCl(161mg，1.40mmol)添加到混合物中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。完成后，将混合物倒入水(15mL)中。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水相。合并的有机相用盐水(2×20mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物(348mg，产率94％)。LC-MS(ESI+)m/z 395.0(M+H)+。
4-[3-[4-[3-(二氟甲基)-4-硝基-吡唑-1-基]-1-哌啶基]丙基]-2-(2，6-二氧代- 3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物NN)
Figure BPA0000292776530009271
步骤1-4-[3-[4-[3-(二氟甲基)-4-硝基-吡唑-1-基]-1-哌啶基]丙基]-2-(2，6- 二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向甲磺酸3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙酯(348mg，882μmol，中间物NM)、4-[3-(二氟甲基)-4-硝基-吡唑-1-基]哌啶(274.36mg，970μmol，HCl，中间物JP)于CH3CN(10mL)中的混合物中添加NaHCO3(296mg，3.53mmol)，并且将混合物在80℃下搅拌12小时。完成后，真空浓缩混合物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝0∶1)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(190mg，产率30％)。LC-MS(ESI+)m/z545.3(M+H)+。
步骤2-4-[3-[4-[3-(二氟甲基)-4-硝基-吡唑-1-基]-1-哌啶基]丙基]-2-(2，6- 二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
在H2(15Psi)下向4-[3-[4-[3-(二氟甲基)-4-硝基-吡唑-1-基]-1-哌啶基]丙基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(20.0mg，36.7μmol)于THF(2mL)中的混合物中添加PtO2(1.67mg，7.35μmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌12小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(15mg，产率80％)。LC-MS(ESI+)m/z 515.2(M+H)+。
甲磺酸5-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]戊酯(中间物 NO)
Figure BPA0000292776530009281
步骤1-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-(5-羟基戊-1-炔基)异吲哚啉-1，3-二酮
使5-溴-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(1.00g，2.97mmol，中间物GA)、戊-4-炔-1-醇(499mg，5.93mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(208mg，296μmol)、CuI(56.0mg，296μmol)和TEA(5.40g，53.3mmol，7.43mL)于DMF(4mL)中的混合物脱气并且用N2气体吹扫3次。将混合物在微波下在80℃下搅拌0.5小时。完成后，用EA(2×100mL)萃取混合物。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后过滤并且真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(900mg，产率89％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.14(s，1H)，7.94-7.78(m，3H)，5.17(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，4.57(t，J＝5.2Hz，1H)，3.55(q，J＝6.0Hz，2H)，2.97-2.84(m，1H)，2.67-2.55(m，4H)，2.15-2.02(m，1H)，1.77-1.70(m，2H)。
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-(5-羟戊基)异吲哚啉-1，3-二酮
在H2氛围(15psi)下向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-(5-羟基戊-1-炔基)异吲哚啉-1，3-二酮(900mg，2.64mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg，10重量％)和Pd(OH)2/C(100mg，10重量％)。将混合物在室温下搅拌2小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(800mg，产率87％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，7.89-7.65(m，3H)，5.14(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.38-4.33(m，1H)，3.43-3.34(m，2H)，2.89(s，1H)，2.78(t，J＝7.6Hz，2H)，2.65-2.52(m，2H)，2.12-2.00(m，1H)，1.80-1.72(m，1H)，1.68-1.60(m，2H)，1.48-1.41(m，2H)，1.35-1.24(m，2H)。
步骤3-甲磺酸5-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]戊酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-(5-羟戊基)异吲哚啉-1，3-二酮(200mg，580μmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加TEA(176mg，1.74mmol)和MsCl(133mg，1.16mmol，89.9μL)。将混合物在室温下搅拌3小时。完成后，用柠檬酸(10mL)和盐水(20mL)洗涤混合物。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩过滤物，得到呈黄色油状的标题化合物(240mg，产率97％)。LC-MS(ESI+)m/z 423.3(M+1)+。
5-[3-[4-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]-1-哌啶基]丙基]-2-(2，6-二氧代- 3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物NP)
Figure BPA0000292776530009301
步骤1-5-[5-[4-[3-(二氟甲基)-4-硝基-吡唑-1-基]-1-哌啶基]戊基]-2-(2，6- 二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向甲磺酸5-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]戊酯(179mg，424μmol，中间物NO)和4-[3-(二氟甲基)-4-硝基-吡唑-1-基]哌啶(100mg，354μmol，HCl，中间物JP)于ACN(8mL)中的混合物中添加NaHCO3(89.2mg，1.06mmol)和KI(5.87mg，35.4μmol)。将混合物在80℃下搅拌16小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物，通过制备型HPLC(酸性条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(140mg，产率69％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，9.08(s，1H)，7.85(d，J＝7.6Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.73(d，J＝7.2Hz，1H)，7.46-7.17(m，1H)，5.14(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.38-4.27(m，1H)，3.03-2.95(m，2H)，2.94-2.85(m，1H)，2.83-2.77(m，2H)，2.71-2.53(m，2H)，2.38-2.31(m，2H)，2.16-1.95(m，7H)，1.73-1.62(m，2H)，1.55-1.44(m，2H)，1.37-1.28(m，2H)。
步骤2-5-[3-[4-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]-1-哌啶基]丙基]-2-(2，6-二 氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向5-[5-[4-[3-(二氟甲基)-4-硝基-吡唑-1-基]-1-哌啶基]戊基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(140mg，244μmol)于THF(20mL)中的溶液中添加PtO2(11.1mg，48.9μmol)。将混合物在H2(15psi)下在室温下搅拌16小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物，得到呈白色固体状的标题化合物(130mg，产率98％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，7.85-7.83(m，2H)，7.78(s，1H)，7.74-7.71(m，2H)，7.17(s，1H)，7.03-6.61(m，3H)，5.14(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，3.99-3.94(m，1H)，2.96-2.88(m，3H)，2.84-2.76(m，2H)，2.67-2.58(m，2H)，2.30-2.24(m，2H)，1.98-1.74(m，7H)，1.72-1.60(m，2H)，1.53-1.41(m，2H)，1.33-1.22(m，2H)。
甲磺酸3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]丙酯(中间物 NQ)
Figure BPA0000292776530009311
步骤1-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-(3-羟基丙-1-炔基)异吲哚啉-1，3-二酮
使5-溴-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(1.00g，2.97mmol，中间物GA)、丙-2-炔-1-醇(333mg，5.93mmol，CAS编号107-19-7)、Pd(PPh3)2Cl2(208mg，297μmol)、CuI(56.5mg，297μmol)和TEA(5.40g，53.4mmol，7.43mL)于DMF(4mL)中的混合物脱气并且用N2气体吹扫3次，并且然后将混合物在微波下在80℃下搅拌0.5小时。完成后，将混合物用EA(2×100mL)萃取，有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后过滤并且真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈淡白色固体状的标题化合物(800mg，产率86％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.15(s，1H)，7.96-7.90(m，3H)，5.48(t，J＝6.0Hz，1H)，5.17(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.38(d，J＝6.0Hz，2H)，2.96-2.84(m，1H)，2.70-2.54(m，2H)，2.13-2.03(m，1H)。
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-(3-羟丙基)异吲哚啉-1，3-二酮
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-(3-羟基丙-1-炔基)异吲哚啉-1，3-二酮(800mg，2.56mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加Pd/C(200mg，10重量％)和Pd(OH)2/C(200mg，10重量％)。将混合物在H2(15psi)氛围下在室温下搅拌3小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物，得到呈淡棕色固体状的标题化合物(800mg，产率98％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，7.86-7.69(m，3H)，5.14(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.54(t，J＝5.2Hz，1H)，3.45-3.38(m，2H)，2.96-2.90(m，1H)，2.87-2.79(m，2H)，2.69-2.53(m，2H)，2.11-2.01(m，1H)，1.83-1.72(m，2H)。
步骤3-甲磺酸3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]丙酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-(3-羟丙基)异吲哚啉-1，3-二酮(300mg，948μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加MsCl(217mg，1.90mmol)和TEA(288mg，2.85mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。完成后，用柠檬酸(10mL)和盐水(20mL)洗涤混合物。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩过滤物，得到呈黄色固体状的标题化合物(350mg，产率93％)。LC-MS(ESI+)m/z 412.2(M+18)+。
5-[3-[4-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]-1-哌啶基]丙基]-2-(2，6-二氧代- 3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物NR)
Figure BPA0000292776530009321
步骤1-5-[3-[4-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]-1-哌啶基]丙基]-2-(2，6-二 氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向甲磺酸3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]丙酯(167mg，424μmol，中间物NQ)和4-[3-(二氟甲基)-4-硝基-吡唑-1-基]哌啶(100mg，354μmol，HCl，中间物JP)于ACN(10mL)中的混合物中添加NaHCO3(89.0mg，1.06mmol)和KI(5.87mg，35.4μmol)。将混合物在80℃下搅拌16小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物，通过制备型HPLC(酸性条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(100mg，产率52％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，9.09(s，1H)，7.87-7.80(m，1H)，7.78-7.71(m，1H)，7.46-7.17(m，1H)，5.14(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.38-4.28(m，1H)，3.00-2.93(m，2H)，2.91-2.79(m，3H)，2.65-2.53(m，2H)，2.39-2.29(m，2H)，2.12-2.00(m，7H)，1.88-1.76(m，2H)。
步骤2-5-[3-[4-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]-1-哌啶基]丙基]-2-(2，6-二 氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向5-[3-[4-[3-(二氟甲基)-4-硝基-吡唑-1-基]-1-哌啶基]丙基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(100mg，184μmol)于THF(15mL)中的溶液中添加PtO2(41.7mg，184μmol)。将混合物在H2(15psi)氛围下在室温下搅拌16小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物，得到呈白色固体状的标题化合物(80mg，产率85％)。LC-MS(ESI+)m/z 515.3(M+1)+。
3-[1-氧代-4-(4-哌啶基氨基)异吲哚啉-2-基]哌啶-2，6-二酮(中间物NS)
Figure BPA0000292776530009331
步骤1-4-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]哌啶-1-甲 酸叔丁酯
向3-(4-氨基-1-氧代-异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(400mg，1.54mmol，CAS编号191732-72-6)和4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(615mg，3.09mmol)于DCE(10mL)和HOAc(1.05g，17.5mmol)的混合溶剂中的溶液中添加分子筛(200mg，386μmol，
Figure BPA0000292776530009332
)。将反应混合物在30℃下搅拌4小时。然后，添加NaBH(OAc)3(327mg，1.54mmol)。将得到的反应混合物在30℃下搅拌12小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到粗产物，将其通过反相色谱(0.1％FA条件)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(168mg，产率22％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.00(s，1H)，7.29(t，J＝7.6Hz，1H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，5.35(d，J＝8.4Hz，1H)，5.12(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.31-4.10(m，2H)，3.92(d，J＝12.6Hz，2H)，3.02-2.85(m，3H)，2.71-2.59(m，1H)，2.38-2.23(m，1H)，2.09-2.00(m，1H)，1.92-1.90(m，2H)，1.41(s，9H)，1.33-1.29(m，2H)LC-MS(ESI+)m/z 387.1(M-56)+。
步骤2-3-[1-氧代-4-(4-哌啶基氨基)异吲哚啉-2-基]哌啶-2，6-二酮
向4-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(210mg，475μmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，5mL)。将反应混合物在20℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(180mg，产率100％，HCl盐)，其不经过纯化就用于下一步骤。LC-MS(ESI+)m/z 343.1(M+H)+。
3-[4-[[1-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-4-哌啶基]氨基]-1-氧代-异吲 哚啉-2-基]哌啶-2，6-二酮(中间物NT)
Figure BPA0000292776530009341
步骤1-N-[2-[2-[2-[4-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-4-基]氨 基]-1-哌啶基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向3-[1-氧代-4-(4-哌啶基氨基)异吲哚啉-2-基]哌啶-2，6-二酮(180mg，475μmol，HCl，中间物NS)和N-[2-[2-(2-氧代乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(176.0mg，712μmol，中间物HY)于THF(20mL)中的溶液中添加KOAc(93.2mg，949μmol)和NaBH(OAc)3(111mg，522μmol)。将反应混合物在室温下搅拌36小时。完成后，用水(1mL)淬灭反应混合物并且真空浓缩混合物。通过制备型HPLC(条件：0.1％FA)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(130mg，产率45％)。LC-MS(ESI+)m/z 574.2(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.03(s，1H)，7.30-7.25(m，1H)，6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，6.82-6.75(m，2H)，5.33(d，J＝7.6Hz，1H)，5.13(dd，J＝5.2，13.2Hz，1H)，4.26-4.11(m，2H)，4.26-4.10(m，1H)，3.06(d，J＝6.0Hz，2H)，2.99-2.89(m，3H)，2.68-2.59(m，1H)，2.30-2.26(m，1H)，2.20-2.14(m，2H)，2.06-2.00(m，1H)，1.92-1.88(m，2H)，1.48-1.42(m，2H)，1.37(s，9H)。
步骤2-3-[4-[[1-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-4-哌啶基]氨基]-1-氧 代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[2-[2-[2-[4-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]-1-哌啶基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(130mg，227μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，5mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(116mg，产率99％，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 474.2(M+H)+。
4-[[1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-4-哌啶基]氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异 吲哚啉-1，3-二酮(中间物NU)
Figure BPA0000292776530009351
步骤1-N-[2-[2-[4-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基] 氨基]-1-哌啶基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-(4-哌啶基氨基)异吲哚啉-1，3-二酮(300mg，764μmol，HCl，中间物JW)和N-[2-(2-氧代乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(233mg，1.15mmol，经由中间物FS的步骤1合成)于THF(10mL)中的溶液中添加KOAc(150mg，1.53mmol)。一小时后，添加NaBH(OAc)3(324mg，1.53mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。完成后，真空浓缩混合物。通过反相(0.1％HCl条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(300mg，产率72％)。LC-MS(ESI+)m/z 544.4(M+H)+。
步骤2-4-[[1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-4-哌啶基]氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌 啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[2-[4-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]-1-哌啶基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，552μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌10小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(240mg，产率91％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 444.1(M+H)+。
3-(5-氨基-1-氧代-异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(中间物NV)
Figure BPA0000292776530009361
步骤1-2-(溴甲基)-4-硝基-苯甲酸甲酯
向2-甲基-4-硝基-苯甲酸甲酯(3.00g，15.4mmol)于CCl4(60.0mL)中的溶液中添加NBS(3.28g，18.4mmol)和BOP(68.0mg，154μmol)。将反应混合物在85℃下搅拌12小时。完成后，将混合物用饱和NaHCO3(20.0mL)和盐水(50.0mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱(PE∶AcOEt＝3∶1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(4.21g，产率100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(d，J＝2.0Hz，1H)，8.20(dd，J＝2.0，6.4Hz，1H)，8.10(d，J＝6.4Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.00(s，3H)。
步骤2-3-(5-硝基-1-氧代-异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮
向3-氨基哌啶-2，6-二酮(2.00g，12.2mmol，HCl)和2-(溴甲基)-4-硝基-苯甲酸甲酯(4.21g，15.4mmol)于DMF(10.0mL)中的溶液中添加TEA(3.07g，30.4mmol)。在75℃下搅拌反应混合物12小时。完成后，将反应混合物用水(200mL)稀释，过滤。收集滤饼。真空浓缩反应混合物。用EA∶H2O＝1∶1(50mL)研磨残余物，得到呈蓝色固体状的标题化合物(1.7g，产率48％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.04(s，1H)，8.53(d，J＝1.2Hz，1H)，8.36(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，5.17(dd，J＝5.2，13.2Hz，1H)，4.69-4.45(m，1H)，3.01-2.86(m，1H)，2.68-2.59(m，1H)，2.48-2.35(m，1H)，2.13-2.02(m，1H)。
步骤3-3-(5-氨基-1-氧代-异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮
在N2下向3-(5-硝基-1-氧代-异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(500mg，1.73mmol)于DMF(5.00mL)和THF(10.0mL)的混合溶剂中的溶液中添加Pd/C(50.0mg，1.73mmol，10重量％)。将悬浮液在真空下脱气并且用H2吹扫几次。将混合物在H2(15psi)下在室温下搅拌12小时。完成后，过滤反应混合物并且收集滤饼，并且真空干燥，得到呈棕色固体状的标题化合物(530mg，产率82％)。LC-MS(ESI+)m/z 260.2(M+H)+。
3-[1-氧代-5-(4-哌啶基氨基)异吲哚啉-2-基]哌啶-2，6-二酮(中间物NW)
Figure BPA0000292776530009371
步骤1-4-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]氨基]哌啶-1-甲 酸叔丁酯
向3-(5-氨基-1-氧代-异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(448mg，1.73mmol，中间物NV)和4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(689mg，3.46mmol)于DCE(10mL)和HOAc(1.18g，19.6mmol)的混合溶剂中的溶液中添加分子筛(200mg，386μmol，
Figure BPA0000292776530009372
)。将反应混合物在30℃下搅拌4小时。然后，添加NaBH(OAc)3(366mg，1.73mmol)。将得到的反应混合物在30℃下搅拌12小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到粗产物，将其通过反相色谱(0.1％FA条件)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(120mg，产率15％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.93(s，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，1H)，7.26-7.17(m，1H)，6.69(s，1H)，6.28(d，J＝8.8Hz，1H)，5.02(dd，J＝5.2，13.2Hz，1H)，4.34-4.10(m，2H)，3.89(d，J＝12.4Hz，2H)，3.06-2.82(m，3H)，2.71-2.55(m，1H)，2.41-2.29(m，1H)，1.95-1.93(m，1H)，1.92-1.89(m，2H)，1.41(s，9H)，1.27-1.24(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 443.1(M+H)+。
步骤2-3-[1-氧代-5-(4-哌啶基氨基)异吲哚啉-2-基]哌啶-2，6-二酮
向4-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，257.6μmol)于DCM(5.00mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4.00M，2.83mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(97.6mg，产率100％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 343.1(M+H)+。
3-[5-[[1-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-4-哌啶基]氨基]-1-氧代-异吲 哚啉-2-基]哌啶-2，6-二酮(中间物NX)
Figure BPA0000292776530009381
步骤1-N-[2-[2-[2-[4-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]氨 基]-1-哌啶基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向3-[1-氧代-5-(4-哌啶基氨基)异吲哚啉-2-基]哌啶-2，6-二酮(97.0mg，256μmol，HCl，中间物NW)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-哌嗪-1-基-异吲哚啉-1，3-二酮(82.3mg，333μmol，经由中间物IB的步骤1-2合成)于DMF(3.00mL)和DCM(20.0mL)的混合溶剂中的溶液中添加KOAc(50.3mg，512μmol)和NaBH(OAc)3(81.4mg，384μmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。完成后，用水(1.00mL)淬灭反应混合物并且真空浓缩混合物。通过制备型HPLC(条件：0.1％FA)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(60mg，产率33％)。LC-MS(ESI+)m/z 574.2(M+H)+。
步骤2-3-[5-[[1-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-4-哌啶基]氨基]-1-氧 代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[2-[2-[2-[4-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]氨基]-1-哌啶基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(60mg，105μmol)于DCM(10.0mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4.00M，5.00mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(53mg，产率99％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 474.2(M+H)+。
N-[2-[2-[4-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]哌嗪-1- 基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间物NY)
Figure BPA0000292776530009391
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-哌嗪-1-基-异吲哚啉-1，3-二酮(0.5g，1.46mmol，HCl，经由中间物IA的步骤1-2合成)和N-[2-(2-氧代乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(445mg，2.19mmol，经由中间物FS的步骤1合成)于THF(10mL)中的溶液中添加Et3N(296mg，2.92mmol，407μL)和AcOH(263mg，4.38mmol，251μL)并且然后添加NaBH(OAc)3(619mg，2.92mmol)。将混合物在室温下搅拌6小时。完成后，真空浓缩混合物。通过反相色谱(0.1％HCl条件)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.3g，粗)。LC-MS(ESI+)m/z530.4(M+H)+。
5-[4-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]哌嗪-1-基]-2-(2，6-二氧 代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物NZ)
Figure BPA0000292776530009392
步骤1-N-[2-[2-[2-[2-[4-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉- 5-基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-哌嗪-1-基-异吲哚啉-1，3-二酮(390mg，1.03mmol，HCl，经由中间物IB的步骤1-2合成)、N-[2-[2-[2-(2-氧代乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(250mg，858μmol，中间物JX)、TEA(86.8mg，858μmol)于THF(10mL)中的混合物添加HOAc(51.5mg，858μmol，49.0μL)和NaBH(OAc)3(363mg，1.72mmol)，将混合物在N2氛围下在室温下搅拌72小时。完成后，真空浓缩混合物。通过制备型HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(220mg，产率41％)。LC-MS(ESI+)m/z 618.4(M+H)+。
步骤2-5-[4-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]哌嗪-1-基]-2-(2， 6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[2-[2-[2-[4-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(220mg，356μmol)于THF(10mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，5mL)。将混合物在室温下搅拌3小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(190mg，产率96％)。LC-MS(ESI+)m/z 518.3(M+H)+。
5-[4-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]哌嗪-1-基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶 基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物OA)
Figure BPA0000292776530009401
步骤1-N-[2-[2-[2-[4-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5- 基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-哌嗪-1-基-异吲哚啉-1，3-二酮(250mg，730μmol，HCl，经由中间物IB的步骤1-2合成)和(2-(2-(2-氧代乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(271mg，1.10mmol，中间物HY)于THF(20.0mL)中的溶液中添加KOAc(143mg，1.46mmol)和NaBH(OAc)3(170mg，803μmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。完成后，用水(1.00mL)淬灭反应混合物。真空浓缩混合物。通过制备型HPLC(条件：0.1％FA)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(275mg，产率62％)。LC-MS(ESI+)m/z 574.2(M+H)+。
步骤2-5-[4-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]哌嗪-1-基]-2-(2，6-二氧代- 3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[2-[2-[4-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(275mg，455μmol)于DCM(10.0mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4.00M，7.60mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(232mg，产率99％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 474.3(M+H)+。
[(3R，5S)-5-[[4-[4-[[2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]- 3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基氨甲酰基]吡咯烷-3-基]乙酸酯(中间物OB)
Figure BPA0000292776530009411
步骤1-(2S，4R)-4-乙酰氧基-2-[[4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨 基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基氨甲酰基]吡咯 烷-1-甲酸叔丁酯
向(2S，4R)-2-[[4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基氨甲酰基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(180mg，227μmol，经由中间物KG的步骤1-3合成)于吡啶(5.00mL)中的溶液中添加乙酸乙酰酯(545mg，5.34mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。完成后，真空浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(0.1％，HCl)纯化粗产物，得到呈无色油状的标题化合物(180mg，产率95％)。LC-MS(ESI+)m/z 835.1(M+H)+。
步骤2-[(3R，5S)-5-[[4-[4-[[2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-羰基] 氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基氨甲酰基]吡咯烷-3-基]乙酸酯
向(2S，4R)-4-乙酰氧基-2-[[4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基氨甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(110mg，132μmol)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4.00M，7.33mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(88.4mg，产率100％)。LC-MS(ESI+)m/z 635.2(M+H)+。
[(3R，5S)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰基]-5-[[4-[4-[[2-[2-(环丙基甲 基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基氨甲酰基]吡 咯烷-3-基]乙酸酯(中间物OC)
Figure BPA0000292776530009431
步骤1-[(3R，5S)-1-[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-5-[[4- [4-[[2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基] 苯基]甲基氨甲酰基]吡咯烷-3-基]乙酸酯
向[(3R，5S)-5-[[4-[4-[[2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基氨甲酰基]吡咯烷-3-基]乙酸酯(88.4mg，132μmol，中间物OB)和(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3-二甲基-丁酸(36.6mg，158μmol，CAS编号62965-35-9)于DMF(3.00mL)中的溶液中添加DIPEA(85.1mg，659μmol)，将反应混合物在室温下搅拌0.5小时。之后，添加HATU(60.10mg，158.07μmol)。将得到的反应混合物在室温下搅拌0.5小时。完成后，将反应混合物用水(15.0mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(110mg，产率99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，8.74(s，1H)，8.30(s，1H)，8.17(d，J＝5.2Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(s，1H)，7.13(d，J＝5.2Hz，1H)，7.05-6.73(m，2H)，5.28(s，1H)，5.06(d，J＝10.0Hz，1H)，4.68(t，J＝7.6Hz，1H)，4.51(dd，J＝6.4，16Hz，1H)，4.28(dd，J＝5.2，14.9Hz，1H)，4.11(d，J＝10.0Hz，1H)，4.00-3.98(m，1H)，3.68-3.61(m，1H)，3.17(dd，J＝5.2，6.8Hz，2H)，2.76-2.68(m，1H)，1.98(s，3H)，1.34(s，9H)，1.08(s，1H)，0.83(s，9H)，0.57-0.50(m，2H)，0.28-0.22(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 848.3(M+H)+。
步骤2-[(3R，5S)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰基]-5-[[4-[4-[[2-[2-(环 丙基甲基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基氨甲 酰基]吡咯烷-3-基]乙酸酯
向[(3R，5S)-1-[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-5-[[4-[4-[[2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基氨甲酰基]吡咯烷-3-基]乙酸酯(110mg，130μmol)于DCM(5.00mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4.00M，5.45mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(100mg，产率98％)。LC-MS(ESI+)m/z 748.2(M+H)+。
3-[5-[4-(4-氨基丁氧基)丁基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮 (中间物OD)
Figure BPA0000292776530009441
步骤1-N-[4-([4-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1， 3-苯并二唑-5-基]丁-3-炔-1-基]氧基)丁基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛围下在室温下向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(2g，6mmol，中间物HN)于DMSO(20mL)中的溶液中添加N-[4-(丁-3-炔-1-基氧基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(4.3g，18mmol，中间物OI)、Pd(PPh3)4(683.4mg，0.59mmol)、CuI(225.3mg，1.18mmol)和TEA(10mL)。将得到的混合物在氮气氛围下在85℃下搅拌16小时。使反应混合物冷却到室温并且在减压下浓缩以去除TEA。得到的混合物用冰/水(50ml，加3ml AcOH)稀释并且用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤后，在减压下浓缩过滤物。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残余物：柱：WelFlashTM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在10分钟内5％B-5％B；在25分钟内50％B-60％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；所期望的级分在57％B下收集并且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的N-[4-([4-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-5-基]丁-3-炔-1-基]氧基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(1.5g，51％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，7.24(s，1H)，7.10(s，2H)，6.79(s，1H)，5.41-5.34(m，1H)，3.55(t，J＝6.8Hz，2H)，3.44(t，J＝6.3Hz，2H)，3.32(s，3H)，2.96-2.88(m，3H)，2.71-2.65(m，4H)，2.11-2.00(m，1H)，1.49(s，2H)，1.48-1.40(m，2H)，1.37(s，9H)；LC/MS(ESI，m/z)：[M-1]-＝497.2。
步骤2-N-(4-[4-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3- 苯并二唑-5-基]丁氧基]丁基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛围下向N-[4-([4-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-5-基]丁-3-炔-1-基]氧基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(1.5g，3.01mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加钯/炭(0.15g，10％w/w)。使用氢气球在室温下将混合物氢化4小时。得到的混合物经硅藻土垫过滤并且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的N-(4-[4-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-5-基]丁氧基]丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，79％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(br s，1H)，6.94-6.89(m，1H)，6.87(d，J＝1.5Hz，1H)，6.73(d，J＝8.0Hz，1H)，5.23(dd，J＝12.5，5.4Hz，1H)，4.73-4.60(m，1H)，3.49-3.36(m，7H)，3.15(d，J＝6.1Hz，2H)，2.97(d，J＝16.7Hz，1H)，2.87(dd，J＝13.3，5.0Hz，1H)，2.70(t，J＝7.6Hz，2H)，2.32-2.19(m，1H)，1.76-1.50(m，9H)，1.46(s，9H)；LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝503.4。
步骤3-3-[5-[4-(4-氨基丁氧基)丁基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并 二唑-1-基]哌啶-2，6-二酮盐酸盐
将N-(4-[4-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-5-基]丁氧基]丁基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.29mmol)于二恶烷(2mL)中的溶液用HCl(气体)于1，4-二恶烷(4M，2mL)中的溶液在氮气氛围下在室温下处理16小时。在减压下浓缩得到的混合物，得到呈淡黄色固体状的3-[5-[4-(4-氨基丁氧基)丁基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-1-基]哌啶-2，6-二酮盐酸盐(100mg，77％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.86(br s，3H)，7.05-6.98(m，2H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，5.35(dd，J＝12.7，5.3Hz，1H)，3.74-3.63(m，1H)，3.57(s，1H)，3.49(dd，J＝11.6，4.4Hz，1H)，3.42-3.33(m，4H)，2.97-2.85(m，1H)，2.82-2.59(m，6H)，2.06-1.96(m，1H)，1.67-1.48(m，8H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝403.2。
(S)-7-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-((S)-2-(2-甲氧基 乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-N-((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3- 甲酰胺(中间物OE)
Figure BPA0000292776530009461
如针对中间物LY所描述，使用4-甲基苯磺酸2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14，17，20-六氧杂-5-氮杂二十二烷-22-基酯，中间物OO，作为在步骤1中与醇中间物MH偶合的苯磺酸酯合成(S)-7-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-((S)-2-(2-甲氧基乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-N-((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(br.s.，1H)，8.17-8.23(m，1H)，7.30-7.46(m，1H)，6.77-7.14(m，7H)，4.63-5.11(m，5H)，4.03-4.10(m，2H)，3.70-3.92(m，4H)，3.40-3.63(m，18H)，3.28-3.35(m，3H)，2.91-3.08(m，2H)，2.78-2.88(m，2H)，2.61-2.76(m，2H)，1.52-1.88(m，4H)，0.84-1.04(m，9H)。LC-MS(ESI+)：m/z 771.2(M+H)+。
2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14，17，20，23-七氧杂-5-氮杂二十五烷-25-酸(中间 物OF)
Figure BPA0000292776530009471
步骤1-2-(17-羟基-3，6，9，12，15-五氧杂十七基)异吲哚啉-1，3-二酮
在室温下向3，6，9，12，15-五氧杂十七烷-1，17-二醇(10g，35..4mmol，CAS编号2615-15-8)于THF(200ml)中的搅拌溶液中添加邻苯二甲酰亚胺(6.253g，42.51mmol)和PPh3(12.06g，46.02mmol)。使反应混合物脱气并且用氮气吹扫几次。使反应混合物冷却到0℃，然后在0℃下将DEAD(8.02g，46.02mmol)逐滴添加到反应混合物中。添加后，将混合物在室温下搅拌12小时。真空浓缩混合物并且经由柱色谱(DCM/MeOH＝0％-10％)纯化残余物，得到呈无色油状的所期望的化合物(6.4g，44.0％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.93-7.81(m，4H)，4.57(t，J＝5.5Hz，1H)，3.75(t，J＝5.8Hz，2H)，3.63(t，J＝5.8Hz，2H)，3.54-3.48(m，7H)，3.46(ddd，J＝7.0，4.7，1.9Hz，7H)，3.43-3.38(m，6H)。
步骤2-20-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十烷-1-酸叔 丁酯
在0℃下向2-(17-羟基-3，6，9，12，15-五氧杂十七基)异吲哚啉-1，3-二酮(7.0g，17.03mmol)于THF(200mL)中的溶液中添加60％NaH(885.6mg，22.14mmol)。在0℃下搅拌0.5小时后，在0℃下将2-溴乙酸叔丁酯(4.65g，23.84mmol)逐滴添加到反应混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后在再搅拌2小时的情况下升温到室温。将反应混合物在0℃下用水淬灭，并且用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩。通过柱色谱(DCM/MeOH＝0％-10％)纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的所期望的化合物(4.5g，50.3％)。LC-MS(ESI+)：m/z 526.3(M+H)+。
步骤3-20-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十烷-1-酸
在室温下向20-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十烷-1-酸叔丁酯(4.5g，8.571mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加TFA(50mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩，得到呈黄色固体状的所期望的化合物(3.5g，87.1％)。LC-MS(ESI+)：m/z 470.2(M+H)+。
步骤4：2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14，17，20，23-七氧杂-5-氮杂二十五烷-25- 酸
在室温下向20-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十烷-1-酸(3.5g，7.463mmol)于EtOH(50mL)中的溶液中添加肼(716.8mg，22.4mmol，99％)。经3小时使反应混合物加热到回流。形成白色固体，然后过滤反应混合物，并且真空浓缩过滤物。将残余物溶解于CH3CN(100mL)中。在室温下将(Boc)2O(9.8g，44.8mmol)添加到反应混合物中并且将混合物在室温下搅拌2小时。然后真空浓缩反应混合物，得到残余物，将其通过柱色谱(DCM/MeOH＝0％-10％)纯化，得到呈无色油状的所期望的化合物(1.4g，42.7％)。LC-MS(ESI+)：m/z 440.5(M+H)+。
N-[3-[2，2-二甲基-3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(中间 物OG)
Figure BPA0000292776530009481
步骤1-2-[3-(3-羟基-2，2-二甲基丙氧基)丙基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮
在0℃下向2，2-二甲基丙-1，3-二醇(38.8g，373mmol，CAS编号126-30-7)于DMF(400mL)中的溶液中添加氢化钠(60％分散液于矿物油中，15.0g，375mmol)。将混合物在相同温度下搅拌15分钟。然后逐滴添加2-(3-溴丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮(50g，187mmol，CAS编号5460-29-7)于DMF(50mL)中的溶液，并且使混合物升温到室温并且搅拌16小时。在室温下通过添加HOAc(60g)于水(1L)中的溶液淬灭反应物。用EtOAc(3×500mL)萃取得到的混合物。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩过滤物。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用50％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到呈淡黄色固体状的2-[3-(3-羟基-2，2-二甲基丙氧基)丙基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮(7.4g，11％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(dd，J＝5.5，3.1Hz，2H)，7.69(dd，J＝5.5，3.1Hz，2H)，3.77(t，J＝6.6Hz，2H)，3.44-3.37(m，4H)，3.20(s，2H)，1.92(p，J＝6.2Hz，2H)，0.86(s，6H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+18)]+＝292.30。
步骤2-N-[3-(3-羟基-2，2-二甲基丙氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛围下在室温下向2-[3-(3-羟基-2，2-二甲基丙氧基)丙基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮(6.1g，20.9mmol)于EtOH(400mL)中的搅拌溶液中添加水合肼(2.1g，41.9mmol，98％)。将得到的溶液在70℃下搅拌2小时。使混合物冷却到室温。在室温下向上述混合物中添加二碳酸二叔丁酯(27.4g，125.6mmol)，并且将得到的混合物在室温下再搅拌16小时。过滤后，用EtOH(50mL)洗涤滤饼并且在减压下浓缩过滤物。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用25％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到呈淡黄色油状的N-[3-(3-羟基-2，2-二甲基丙氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(5.6g，82％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.00(br s，1H)，3.45(td，J＝5.8，1.3Hz，2H)，3.40(t，J＝2.0Hz，2H)，3.25-3.14(m，4H)，1.71(p，J＝6.6，6.1Hz，2H)，1.41(s，9H)，0.87(s，6H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M-100+1)]+＝162.35。
步骤3-N-[3-[2，2-二甲基-3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向N-[3-(3-羟基-2，2-二甲基丙氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(5.6g，21.4mmol)于DMF(60mL)中的溶液中添加氢化钠(60％分散液于矿物油中，1.7g，42.5mmol)。将混合物在相同温度下搅拌15分钟。然后，逐滴添加3-溴丙-1-炔(2.5g，21.43mmol)于DMF(20mL)中的溶液，并且使混合物升温到室温并且搅拌16小时。通过在室温下添加NH4Cl饱和水溶液(300mL)淬灭反应物。将得到的混合物用水(200mL)稀释并且用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩过滤物。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用10％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到呈淡黄色油状的N-[3-[2，2-二甲基-3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(2.9g，45％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.71(t，J＝5.7Hz，1H)，4.10(d，J＝2.4Hz，2H)，3.41-3.31(m，3H)，3.20(s，2H)，3.10(s，2H)，2.98(q，J＝6.6Hz，2H)，1.61(p，J＝6.6Hz，2H)，1.38(s，9H)，0.84(s，6H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝300.20。
N-[3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(中间物OH)
Figure BPA0000292776530009491
在氮气氛围下在0℃下将N-(3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(1g，6mmol，CAS编号58885-58-8)于THF(40mL)中的溶液用NaH(60％分散液于矿物油中，0.3g，14mmol)处理30分钟。下一步，在0℃下逐滴添加3-溴丙-1-炔(0.7g，6.28mmol)于THF(5mL)中的溶液。将得到的混合物在室温下搅拌16小时。将反应物用NH4HCO3饱和水溶液(100mL)淬灭并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤后，在减压下浓缩过滤物。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用5％-20％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到呈黄色油状的N-[3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(0.6g，49％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.77(t，J＝5.7Hz，1H)，4.10(t，J＝2.0Hz，2H)，3.44-3.39(m，3H)，2.99-2.91(m，2H)，1.64-1.59(m，2H)，1.38(s，9H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M-1)]-＝212.2。
N-[4-(丁-3-炔-1-基氧基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(中间物OI)
Figure BPA0000292776530009501
步骤1-4-(4-溴丁氧基)丁-1-炔
在室温下向1，4-二溴丁烷(201g，933mmol)于丙酮(1L)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(223g，685mmol)和丁-3-炔-1-醇(43.6g，622.05mmol)。将得到的混合物在氮气氛围下在室温下搅拌16小时。过滤后，用丙酮(2×50mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩过滤物。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用1％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到呈淡黄色油状的4-(4-溴丁氧基)丁-1-炔(29g，23％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.54(t，J＝6.9Hz，2H)，3.49(t，J＝6.2Hz，2H)，3.44(t，J＝6.6Hz，2H)，2.45(td，J＝7.0，2.6Hz，2H)，2.02-1.88(m，3H)，1.80-1.65(m，2H)。
步骤2-4-(4-叠氮基丁氧基)丁-1-炔
将4-(4-溴丁氧基)丁-1-炔(29g，141mmol)和NaN3(14g，212mmol)于DMSO(300mL)中的混合物在氮气氛围下在室温下搅拌4小时。得到的混合物用冰水(1L)稀释并且用石油醚/EtOAc(5/1，v/v，2×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤后，在减压下浓缩过滤物，得到呈淡黄色油状的4-(4-叠氮基丁氧基)丁-1-炔(22.2g，94％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.53(td，J＝6.9，1.6Hz，2H)，3.47(td，J＝6.0，1.7Hz，2H)，3.29(t，J＝6.2Hz，2H)，2.44(tt，J＝7.0，2.2Hz，2H)，1.97(t，J＝2.7Hz，1H)，1.73-1.57(m，4H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(2M+1)]+＝335.25。
步骤3-4-(丁-3-炔-1-基氧基)丁-1-胺
将4-(4-叠氮基丁氧基)丁-1-炔(22.2g，132.8mmol)和Ph3P(52.2g，199.2mmol)于THF(400mL)和H2O(80mL)中的溶液在氮气氛围下在50℃下搅拌4小时。使得到的混合物冷却并且在减压下浓缩以去除THF。用4M水性HCl将残余物酸化到pH＝1。用EtOAc(2×500mL)萃取得到的混合物。用2M NaOH水溶液将水层中和到pH＝7，并且用DCM(2×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤后，在减压下浓缩过滤物，得到粗产物(18g)。LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝142.1。
步骤4-N-[4-(丁-3-炔-1-基氧基)丁基]氨基甲酸叔丁酯
在室温下向4-(丁-3-炔-1-基氧基)丁-1-胺(18g，127.5mmol)于DCM(500mL)和H2O(500mL)中的搅拌溶液中添加NaHCO3(21.4g，254.9mmol)和Boc2O(33.4g，152.9mmol)。将得到的混合物在氮气氛围下在室温下搅拌16小时。用CH2Cl2(2×500mL)萃取得到的混合物。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤后，在减压下浓缩过滤物。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用20％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到呈淡黄色油状的N-[4-(丁-3-炔-1-基氧基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(30g，98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.67(s，1H)，3.54(td，J＝6.9，3.6Hz，2H)，3.51-3.42(m，2H)，3.13(q，J＝5.6，4.7Hz，2H)，2.45(dh，J＝7.2，4.0，3.5Hz，2H)，1.98(q，J＝2.8Hz，1H)，1.58(td，J＝8.7，7.7，4.4Hz，4H)，1.42(s，9H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝242.3。
N-[3-[3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(中间物OJ)
Figure BPA0000292776530009511
步骤1-N-[3-(甲烷磺酰基氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛围下经过30分钟在0℃下向N-(3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(92.6g，528.4mmol，CAS编号58885-58-8)于DCM(800mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TEA(80.2g，792.7mmol)和MsCl(60.5g，528.5mmol)于DCM(200mL)中的溶液。将得到的混合物在氮气氛围下在室温下搅拌30分钟。得到的混合物用水(2L)稀释并且用CH2Cl2(3×800mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1L)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤后，在减压下浓缩过滤物。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用40％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到呈淡棕色固体状的N-[3-(甲烷磺酰基氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(112g，84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.91(br s，1H)，4.24(td，J＝6.9，6.4，2.9Hz，2H)，3.21(d，J＝7.9Hz，2H)，3.06-2.92(m，3H)，1.89(pd，J＝6.3，2.6Hz，2H)，1.39(d，J＝3.0Hz，9H)。
步骤2-N-[3-(3-羟基丙氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向丙-1，3-二醇(50g，657mmol)于DMF(500mL)中的溶液中添加氢化钠(4.79g，200mmol，60％分散于矿物油中)。将混合物在室温下搅拌15分钟。在室温下向上述混合物中逐滴添加N-[3-(甲烷磺酰基氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(25.3g，100mmol)于DMF(150mL)中的溶液，并且将混合物在室温下搅拌16小时。在0℃下用饱和NH4Cl(200mL)淬灭反应物。在减压下浓缩得到的混合物。将残余物用盐水(1.5L)稀释并且用EtOAc(3×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤后，在减压下浓缩过滤物。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用30％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到呈淡黄色油状的N-[3-(3-羟基丙氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(13.7g，59％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.11(s，1H)，3.57(td，J＝6.3，1.9Hz，2H)，3.50-3.42(m，4H)，3.19(q，J＝6.5Hz，2H)，1.88-1.78(m，2H)，1.71(p，J＝6.5Hz，2H)，1.41(s，9H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝234.15。
步骤3-N-[3-[3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向N-[3-(3-羟基丙氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(12.5g，53.6mmol)于THF(300mL)中的溶液中添加氢化钠(2.6g，108.3mmol，60％分散液于矿物油中)。将混合物搅拌15分钟。向混合物中逐滴添加3-溴丙-1-炔(6.4g，53.8mmol)于THF(50mL)中的溶液，并且使混合物升温到室温并且搅拌16小时。在0℃下将反应物用饱和NH4Cl(200mL)淬灭，用盐水(500mL)稀释并且用EtOAc(3×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。过滤后，在减压下浓缩过滤物。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用25％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到呈淡黄色固体状的N-[3-[3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(9.2g，60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.90(br s，1H)，4.11(d，J＝2.4Hz，2H)，3.57(t，J＝6.3Hz，2H)，3.50-3.40(m，4H)，3.18(t，J＝7.2Hz，2H)，2.42(t，J＝2.4Hz，1H)，1.83(p，J＝6.2Hz，2H)，1.71(p，J＝6.2Hz，2H)，1.41(s，9H)。
4-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉- 1，3-二酮(中间物OK)
Figure BPA0000292776530009531
如实例127的步骤1-2中所描述合成4-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮。
2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙 氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸(中间物OL)
Figure BPA0000292776530009532
2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸经由实例152的步骤1-2合成。
2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸(中间物OM)
Figure BPA0000292776530009541
2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸经由中间物DF的步骤1-4合成。
4-甲基苯磺酸2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14，17-五氧杂-5-氮杂十九烷-19-基 酯(中间物ON)
Figure BPA0000292776530009542
步骤1-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1，14-二基双(4-甲基苯磺酸酯)
在室温下向3，6，9，12-四氧杂十四烷-1，14-二醇(10g，42mmol，CAS编号75506-78-4)和TsCl(17.56g，92.4mmol)于DCM(200ml)中的混合物中逐滴添加TEA(17g，168mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。然后，真空浓缩反应混合物，将残余物溶解于EtOAc(100ml)中并且用水(100ml×2)、盐水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥，并且过滤。将有机相蒸发并且通过硅胶色谱(PE∶EA＝1∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(19.17g，产率83.35％)。LC-MS(ESI+)：m/z 547.1(M+H)+。
步骤2-3，6，9，12-四氧杂十四烷-1，14-二基双(4-甲基苯磺酸酯)
向3，6，9，12-四氧杂十四烷-1，14-二基双(4-甲基苯磺酸酯)(19.17g，35.1mmol)于DMF(100ml)中的溶液中添加NaN3(2.51g，38.62mmol)。将混合物在室温下搅拌2天。将混合物倒入水(300ml)中并且用EtOAc(3×300ml)萃取。将合并的有机层用水(300ml×3)和盐水(300ml)洗涤，用Na2SO4干燥，并且过滤。将有机相蒸发并且通过硅胶色谱(PE∶EA)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(6.5g，产率44％)。LC-MS(ESI+)：m/z 418.2(M+H)+。
步骤3-4-甲基苯磺酸2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14，17-五氧杂-5-氮杂十九烷- 19-基酯
在H2下在室温下将4-甲基苯磺酸14-叠氮基-3，6，9，12-四氧杂十四酯(10g，20.4mmol)、Pd/C(20％，1g)、(Boc)2O(6.7g，30.6mmol)和MeOH(200mL)的混合物搅拌过夜。将混合物过滤并且真空浓缩。向混合物中添加H2O(200mL)然后将其用EA(300mL)萃取。将有机层浓缩并且通过柱色谱(PE/EA＝2/1到1/1到EA)纯化，得到呈黄色油状的4-甲基苯磺酸2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14，17-五氧杂-5-氮杂十九烷-19-基酯(8.2g，产率69％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.81-7.79(d，J＝8Hz，2H)，7.35-7.33(d，J＝8Hz，2H)，4.17-4.13(t，J＝4.8Hz，2H)，3.70-3.47(m，16H)，3.31-3.29(t，J＝5.2Hz，2H)，2.45(s，3H)，1.44(s，9H)。LC-MS(ESI+)：m/z 492.7(M+H)+。
4-甲基苯磺酸2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14，17，20-六氧杂-5-氮杂二十二烷- 22-基酯(中间物OO)
Figure BPA0000292776530009551
步骤1-(17-羟基-3，6，9，12，15-五氧杂十七基)氨基甲酸叔丁基叔丁酯
在室温下向17-氨基-3，6，9，12，15-五氧杂十七烷-1-醇(4.0g，14.22mmol，CAS编号39160-70-8)于THF(50mL)中的搅拌溶液中添加(Boc)2O(3.72g，17.06mmol)和NaHCO3(饱和溶液，2mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。真空浓缩混合物并且通过柱纯化残余物，得到呈黄色油状的所期望的化合物(4.96g，产率73％)。LC-MS(ESI+)：m/z 382.43(M+H)+。
步骤2-4-甲基苯磺酸2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14，17，20-六氧杂-5-氮杂二十 二烷-22-基酯
在室温下向(17-羟基-3，6，9，12，15-五氧杂十七基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g，5.25mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加TEA(1.06g，10.5mmol)。在0℃下向以上反应混合物中逐滴添加TsCl(2.0g，10.5mmol)/DCM(5mL)。添加后，将反应物在室温下搅拌过夜。真空浓缩混合物并且经由柱色谱(石油醚/EtOAc＝5％-80％)纯化残余物，得到呈黄色油状的所期望的化合物(1.85g，66％)。LC-MS(ESI+)：m/z 536.50(M+H)+。
N-(4-哌嗪-1-基环己基)-5-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺 (中间物OP)
Figure BPA0000292776530009561
步骤1-4-(反式-4-(((苯甲氧基)羰基)氨基)环己基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3)
使反应分两批平行进行：在0-10℃下向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(24.0g，129mmol)于DCM(400mL)中的溶液中连续添加N-(4-氧代环己基)氨基甲酸苯甲酯(31.9g，129mmol，CAS编号16801-63-1)、HOAc(3.15g，52.5mmo)和NaBH(OAc)3(81.9g，387mmol)，并且将混合物在N2下在15℃下搅拌16小时。完成后，将两批混合物合并，用NaHCO3饱和水溶液碱化到pH＝8，并且分配。用DCM(2×200mL)萃取水相。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过制备型HPLC(柱：菲罗门双子C18 250×50mm×10μm；移动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：50％-75％，26MIN，40％min)纯化残余物，得到两种级分。第一级分是呈白色固体状的标题化合物(20.0g，产率18％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.46-7.29(m，5H)，5.09(s，2H)，4.57(s，1H)，3.43(m，5H)，2.50(m，4H)，2.28(m，1H)，2.10(d，J＝12.0Hz，2H)，1.90(d，J＝11.6Hz，2H)，1.46(s，9H)，1.40-1.27(m，2H)，1.22-1.08(m，2H)。第二级分是不期望的顺式异构体(12.7g，产率11％)。
步骤2-4-(反式-4-氨基环己基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4)
将4-[4-(苯甲氧基羰基氨基)环己基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8.00g，16.4mmol)和Pd/C(800mg，纯度10％)于MeOH(80mL)中的混合物在H2(15Psi)下在25℃下搅拌2小时。完成后，过滤混合物，并且用MeOH(50mL)洗涤滤饼。将过滤物和洗涤液合并，并且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(5.3g，粗)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.49-3.21(m，4H)，2.64-2.58(m，1H)，2.54(m，4H)，2.31-2.20(m，1H)，1.88(t，J＝15.2Hz，4H)，1.45(s，9H)，1.34-1.22(m，2H)，1.17-1.05(m，2H)。
步骤3-4-[4-[(5-溴吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基]环己基]哌嗪-1-甲 酸叔丁酯(6)
在氮气下将5-溴-4-氯-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(250mg，1.08mmol，CAS编号1403767-33-8)、DIPEA(555mg，4.30mmol)和4-(4-氨基环己基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(350mg，1.23mmol)悬浮于IPA(5mL)中，并且密封到微波管中。经过3小时使得到的悬浮液在微波辐照下加热到150℃。完成后，真空浓缩混合物。用甲醇(5mL)研磨粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(300mg，产率58％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(s，1H)，7.72(d，J＝2.8Hz，1H)，6.80(d，J＝2.8Hz，1H)，6.61(d，J＝6.8Hz，1H)，4.08-4.00(m，1H)，3.32-3.20(m，4H)，2.93-2.91(m，1H)，2.45-2.41(m，2H)，2.11-2.07(m，2H)，1.84-1.80(m，1H)，1.57-1.16(m，16H)；LC-MS(ESI+)m/z 481.2&479.2(M+H)+。
步骤4-4-[4-[[5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基] 氨基]环己基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8)
使4-[4-[(5-溴吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基]环己基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，625μmol)、2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷(394mg，1.88mmol，CAS编号287944-16-5)、Brettphos-Pd-G3(56.7mg，62.5μmol)和K2CO3(173mg，1.25mmol)于THF(20mL)和H2O(4mL)的混合溶剂中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2氛围下在55℃下搅拌12小时。完成后，真空浓缩反应混合物。将残余物用水(60mL)洗涤，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈黄色油状的标题化合物(220mg，产率73％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(s，1H)，7.62(d，J＝2.8Hz，1H)，6.66(d，J＝2.8Hz，1H)，6.20(d，J＝8.0Hz，1H)，5.82(s，1H)，4.22-4.19(m，2H)，3.98-3.94(m，1H)，3.84(t，J＝5.2Hz，2H)，3.28-3.26(m，4H)，2.46-2.44(m，4H)，2.36(t，J＝10.8Hz，1H)，2.10-2.07(m，2H)，1.83-1.80(m，2H)，1.39(s，9H)，1.37-1.23(m，4H)；LC-MS(ESI+)m/z 483.4(M+H)+。
步骤5-4-[4-[(5-四氢吡喃-4-基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基]环己 基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9)
在N2下向4-[4-[[5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基]环己基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(220mg，455μmol)于甲醇(30mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg，10重量％)。将悬浮液在真空下脱气并且用H2吹扫几次。将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌16小时。完成后，过滤反应混合物。真空浓缩过滤物，得到呈白色固体状的标题化合物(190mg，产率86％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.78(s，1H)，7.54(d，J＝2.8Hz，1H)，6.53(d，J＝2.8Hz，1H)，6.21(d，J＝8.0Hz，1H)，4.17-3.97(m，1H)，3.92-3.88(m，2H)，3.57-3.51(m，2H)，3.44-3.38(m，1H)，3.29-3.27(m，4H)，2.45-2.43(m，4H)，2.35-2.29(m，1H)，2.01-1.98(m，2H)，1.84-1.81(m，2H)，1.79-1.72(m，2H)，1.66-1.63(m，2H)，1.57-1.47(m，2H)，1.39(s，9H)，1.37-1.28(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 485.4(M+H)+。
步骤6-N-(4-哌嗪-1-基环己基)-5-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪- 4-胺(中间物OP)
向4-[4-[(5-四氢吡喃-4-基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基]环己基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(180mg，345μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，50mL)。将反应混合物在20℃下搅拌20分钟。完成后，将混合物过滤并且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(145mg，产率99％)。LC-MS(ESI+)m/z 385.3(M+H)+。
步骤7-1-[4-[4-[(5-四氢吡喃-4-基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基]环 己基]哌嗪-1-基]乙酮(10)
向N-(4-哌嗪-1-基环己基)-5-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(153mg，363μmol，HCl盐)和AcOH(24.0mg，399μmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加HATU(165mg，436μmol)。然后，添加DIPEA(187mg，1.45mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌0.5小时。完成后，真空浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：3％-33％，10分钟)纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(94.0mg，产率61％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.79(s，1H)，7.54(d，J＝2.8Hz，1H)，6.54(d，J＝2.8Hz，1H)，6.20(d，J＝8.0Hz，1H)，4.14-4.01(m，1H)，3.91(dd，J＝3.2，10.8Hz，2H)，3.55(t，J＝10.8Hz，2H)，3.44-3.40(m，6H)，2.58-2.54(m，2H)，2.43-2.39(m，1H)，2.04-2.00(m，2H)，1.98(s，3H)，1.87-1.85(m，2H)，1.78-1.72(m，2H)，1.71-1.59(m，2H)，1.58-1.47(m，2H)，1.44-1.31(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 427.3(M+H)+。
N1-甲基-N4-(5-四氢吡喃-4-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)环己烷-1，4-二胺 (中间物OQ)
Figure BPA0000292776530009591
步骤1-N-[4-(二苯甲基氨基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(2)
向N-(4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(3.00g，14.0mmol，CAS编号177906-48-8)于ACN(50mL)中的溶液中添加K2CO3(5.80g，42.0mmol)和BnBr(7.18g，42.0mmol)。将混合物在60℃下搅拌16小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(4.60g，产率83％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.38-7.26(m，8H)，7.24-7.14(m，2H)，6.58(d，J＝8.0Hz，1H)，3.56(s，4H)，3.16(d，J＝8.4Hz，1H)，2.32(t，J＝12.0Hz，1H)，1.78(d，J＝10.4Hz，4H)，1.49-1.38(m，2H)，1.35(s，9H)，1.08-0.91(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 395.3(M+H)+。
步骤2-N-[4-(二苯甲基氨基)环己基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(3)
在0℃下向N-[4-(二苯甲基氨基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(4.00g，10.1mmol)于DMF(80mL)中的溶液中添加NaH(810mg，20.2mmol，纯度60％)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时，并且然后添加MeI(2.88g，20.2mmol)。将混合物在20℃下搅拌16小时。完成后，将反应混合物在0℃下利用水(60mL)淬灭，并且然后用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物。用DMF(8mL)研磨残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(3.70g，产率89％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝7.2Hz，4H)，7.30(t，J＝7.2Hz，4H)，7.25-7.18(m，2H)，3.63(s，4H)，2.66(s，3H)，2.52-2.39(m，1H)，1.96(d，J＝11.6Hz，2H)，1.72(d，J＝11.2Hz，2H)，1.58-1.30(m，14H)；LC-MS(ESI+)m/z 409.2(M+H)+。
步骤3-N-(4-氨基环己基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(4)
在N2氛围下向N-[4-(二苯甲基氨基)环己基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(2.60g，6.36mmol)于MeOH(10mL)和EA(50mL)的混合溶剂中的溶液中添加Pd(OH)2/C(200mg，纯度10％)、Pd/C(200mg，纯度10％)和NH3·H2O(182mg，0.2mL，纯度38％)。将悬浮液在真空下脱气并且用H2吹扫三次。将混合物在H2(15psi)下在20℃下搅拌16小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(1.40g，产率96％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.70(s，3H)，2.64-2.57(m，1H)，1.91(d，J＝12.0Hz，2H)，1.67(d，J＝12.0Hz，2H)，1.58-1.48(m，2H)，1.45(s，9H)，1.32-1.17(m，3H)。
步骤4-N-[4-[[5-溴-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基] 氨基]环己基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(6)
向N-(4-氨基环己基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.25g，5.47mmol)和2-[(5-溴-4-氯-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(2.18g，6.02mmol，来自I-442)于ACN(50mL)中的溶液中添加Na2CO3(1.16g，10.9mmol)。将混合物在85℃下搅拌16小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(2.40g，产率79％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21(s，1H)，7.55(s，1H)，6.06(d，J＝8.0Hz，1H)，5.46(s，2H)，4.06(s，1H)，3.49(t，J＝8.0Hz，2H)，3.32-3.29(m，1H)，2.69(s，3H)，2.08(d，J＝10.0Hz，2H)，1.73-1.54(m，4H)，1.54-1.44(m，2H)，1.40(s，9H)，0.81(t，J＝8.0Hz，2H)，-0.09(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 554.2(M+H)+。
步骤5-N-[4-[[5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡 咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基]环己基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(8)
向N-[4-[[5-溴-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基]环己基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.20g，2.16mmol)和2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷(1.36g，6.49mmol，CAS编号287944-16-5)于THF(20mL)和H2O(4mL)的混合溶剂中的混合物中添加BrettPhos-Pd-G3(196mg，216μmol)和K2CO3(598mg，4.33mmol)。使混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2氛围下在55℃下搅拌16小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩，得到残余物。将残余物用水(30mL)洗涤并且用EA(6×30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(0.92g，产率76％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20(s，1H)，7.36(s，1H)，5.81(s，1H)，5.62(d，J＝8.0Hz，1H)，5.47(s，2H)，4.24(d，J＝2.4Hz，2H)，4.07-3.94(m，1H)，3.84(t，J＝5.6Hz，2H)，3.49(t，J＝8.0Hz，2H)，2.69(s，3H)，2.44(s，2H)，2.09(d，J＝10.4Hz，2H)，1.73-1.55(m，4H)，1.45-1.35(m，11H)，0.81(t，J＝8.0Hz，2H)，-0.08(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 558.4(M+H)+。
步骤6-N-甲基-N-[4-[[5-四氢吡喃-4-基-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯 并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(9)
在N2下向N-[4-[[5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基]环己基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(200mg，358μmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(60.0mg，纯度10％)。将悬浮液真空脱气并且用H2吹扫三次。将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌16小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(195mg，产率88％)。LC-MS(ESI+)m/z 560.3(M+H)+。
步骤7-[4-[[4-(甲基氨基)环己基]氨基]-5-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-d]嘧 啶-7-基]甲醇(10)
向N-甲基-N-[4-[[5-四氢吡喃-4-基-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(190mg，339μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，2mL)。将反应混合物在45℃下搅拌16小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(120mg，产率63％)。LC-MS(ESI+)m/z 360.1(M+H)+。
步骤8-N1-甲基-N4-(5-四氢吡喃-4-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)环己烷-1， 4-二胺(中间物OQ)
向[4-[[4-(甲基氨基)环己基]氨基]-5-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]甲醇(120mg，303μmol)于THF(6mL)和H2O(1.5mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH·H2O(50.8mg，1.21mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用1N HCl溶液酸化直到pH＝7，并且然后真空浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：菲罗门双子150×25mm×10μm；移动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(12.1mg，产率12％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.31(s，1H)，8.07(s，1H)，6.83(s，1H)，5.53(d，J＝8.0Hz，1H)，4.13-3.99(m，1H)，3.90(dd，J＝3.2，11.2Hz，2H)，3.54(t，J＝11.6Hz，2H)，3.28-3.19(m，2H)，2.32-2.21(m，4H)，2.01-1.80(m，6H)，1.60-1.49(m，2H)，1.47-1.32(m，2H)，1.20-1.01(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 330.3(M+H)+。
3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4- 基)丙醛(中间物OR)
Figure BPA0000292776530009621
步骤1-(E)-3-(4-(3-羟基丙-1-烯-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d] 咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
使3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(1.00g，2.96mmol，中间物HP)、丙-2-烯-1-醇(0.500g，8.61mmol)、DIPEA(764.mg，5.91mmol)、Pd2(dba)3(271mg，296μmol)和P(t-Bu)3(1.20g，591μmol，纯度10％于己烷溶液中)于二恶烷(50mL)中的混合物脱气并且然后经过24小时在N2下加热到30℃。完成后，真空浓缩反应混合物。通过反相色谱(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(860mg，产率88％)。LC-MS(ESI+)m/z 316.1(M+H)+。
步骤2-3-(4-(3-羟丙基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌 啶-2，6-二酮
在N2下向3-[4-[(E)-3-羟基丙-1-烯基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(860mg，2.73mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg，163μmol)(10重量％)。将悬浮液在真空下脱气并且用H2吹扫几次。将混合物在H2(15psi)下在20℃下搅拌48小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩。通过反相色谱(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(450mg，产率44％)。LC-MS(ESI+)m/z 318.1(M+H)+。
步骤3-3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪 唑-4-基)丙醛
向3-[4-(3-羟丙基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(250mg，788μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加DMP(400mg，945μmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物用饱和硫代硫酸钠(50mL)和NaHCO3饱和水溶液淬灭，然后用DCM(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且过滤。真空浓缩过滤物，得到呈白色固体状的标题化合物(240mg，产率96％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.80(s，1H)，8.33-8.04(m，1H)，6.96-6.91(m，1H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，6.62(d，J＝8.0Hz，1H)，5.13(dd，J＝5.6，12.4Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.21(t，J＝7.6Hz，2H)，2.81(t，J＝7.6Hz，2H)。
3-(4-(3-(((6-(氨基甲基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)甲基)氨基)丙基)-3- 甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物OS)
Figure BPA0000292776530009631
向3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙醛(120mg，380μmol，中间物OR)和[6-(氨基甲基)-2，3，3a，5，6，6a-六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基]甲胺(328mg，1.90mmol，中间物OT)于DMF(5mL)中的溶液中添加
Figure BPA0000292776530009632
MS(100mg)和HOAc(45.7mg，761μmol)。将反应混合物在80℃下搅拌1小时。然后，添加NaBH3CN(47.8mg，761μmol)。将得到的反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：Shim-pack C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：1％-25％，10分钟)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(50.0mg，产率23％)。LC-MS(ESI+)m/z 472.3(M+H)+。
[6-(氨基甲基)-2，3，3a，5，6，6a-六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基]甲胺(中间物OT)
Figure BPA0000292776530009641
步骤1-[(3R，3aS，6R，6aS)-6-(三氟甲基磺酰氧基)-2，3，3a，5，6，6a-六氢呋喃并 [3，2-b]呋喃-3-基]三氟甲磺酸酯
在0℃下向(3R，3aR，6R，6aR)-2，3，3a，5，6，6a-六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3，6-二醇(25.0g，171mmol，CAS编号641-74-7)和吡啶(32.4g，410mmol)于DCM(250mL)中的溶液中逐滴添加Tf2O(115g，410mmol，67.74mL)。然后将混合物在室温下搅拌3小时。完成后，将反应混合物用1N饱和HCl酸化直到pH＝3。用H2O(3×50mL)洗涤混合物。将有机层用饱和NaHCO3溶液碱化直到pH＝8。然后将有机层用盐水(2×30mL)洗涤并且经Na2SO4干燥，然后过滤。真空浓缩过滤物，得到呈黄色固体状的标题化合物(70.0g，产率99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.28-5.19(m，2H)，4.82-4.75(m，2H)，4.22-4.12(m，4H)。
步骤2-2，3，3A，5，6，6a-六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3，6-二甲腈
向18-冠醚-6(58.9g，223mmol)和KCN(48.4g，743mmol)于THF(400mL)中的混合物中添加[(3R，3aS，6R，6aS)-6-(三氟甲基磺酰氧基)-2，3，3a，5，6，6a-六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基]三氟甲磺酸酯(61.0g，148mmol)于THF(400mL)中的溶液。然后，将反应混合物在0℃下搅拌3小时。完成后，使反应物升温到室温，然后将混合物倒入冷水(200mL)中并且用氯仿(5×100mL)萃取。将合并的有机层经Mg2SO4干燥，然后过滤。用活性炭使过滤物脱色。经由硅藻土过滤后，真空浓缩过滤物。通过制备型TLC(SiO2，PE∶EA＝1∶1)纯化残余物，得到呈微黄色固体状的标题化合物(5.00g，产率20％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.03(s，2H)，4.14-4.07(m，4H)，3.22-3.19(m，2H)。
步骤3-[6-(氨基甲基)-2，3，3a，5，6，6a-六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基]甲胺
向2，3，3a，5，6，6a-六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3，6-二甲腈(2.50g，15.2mmol)于THF(25.0mL)中的溶液中逐滴添加BH3-Me2S(10.0M，25.0mL)。将混合物在N2下在20℃下搅拌16小时。完成后，用MeOH(50mL)淬灭反应混合物。真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(2.62g，产率100％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ4.30-3.86(m，1H)，3.71-3.47(m，4H)，3.12-2.91(m，3H)，2.68-2.50(m，2H)，1.68-1.40(m，2H)。
3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙醛(中间物OU)
Figure BPA0000292776530009651
步骤1-3-[5-(3-羟基丙-1-烯基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二 酮
向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(1.00g，2.96mmol，中间物HN)和丙-2-烯-1-醇(350mg，6.03mmol)于二恶烷(10.0mL)中的溶液中添加P(t-Bu)3(1.20g，591μmol，10重量％)、Pd2(dba)3(270mg，295μmol)和DIPEA(496mg，3.84mmol)。将混合物在N2下在20℃下搅拌16小时。完成后，真空浓缩混合物。通过反相色谱(0.1％FA)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(750mg，产率80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.74(s，1H)，11.08(s，1H)，9.80-9.62(m，1H)，7.11-7.07(m，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95-6.93(m，1H)，6.96-6.83(m，1H)，5.41-5.25(m，1H)，3.31(s，3H)，2.94-2.89(m，2H)，2.81-2.76(m，1H)，2.75-2.65(m，1H)，2.65-2.54(m，1H)，2.04-1.94(m，1H)。
步骤2-3-[5-(3-羟丙基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向3-[5-[(E)-3-羟基丙-1-烯基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(750mg，2.38mmol)于THF(30.0mL)中的溶液中添加PtO2(54.0mg，237μmol)。将混合物在H2(15psi)下在20℃下搅拌16小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物。通过反相色谱(0.1％FA)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(220mg，产率29％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.06-6.96(m，2H)，6.90-6.82(m，1H)，5.38-5.27(m，1H)，3.45-3.42(m，2H)，3.33(s，3H)，2.98-2.78(m，2H)，2.76-2.68(m，1H)，2.64-2.60(m，1H)，2.59-2.52(m，1H)，2.05-1.93(m，1H)，1.83-1.66(m，2H)。
步骤3-3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙醛
向3-[5-(3-羟丙基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(220mg，693μmol)于DCM(10.0mL)中的溶液中添加DMP(352mg，831μmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，将混合物用饱和Na2S2O3(30mL)淬灭并且用饱和NaHCO3(2×30mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(200mg，产率91％)。LC-MS(ESI+)m/z 316.1(M+H)+。
3-[5-[3-[[3-(氨基甲基)-2，3，3a，5，6，6a-六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-6-基]甲基 氨基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物OV)
Figure BPA0000292776530009661
向3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙醛(190mg，602μmol，中间物OU)、[6-(氨基甲基)-2，3，3a，5，6，6a-六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基]甲胺(518mg，3.01mmol，中间物OT)于DMF(6.00mL)中的溶液中添加HOAc(72.3mg，1.21mmol)和
Figure BPA0000292776530009662
分子筛(10.0mg)。将混合物在80℃下搅拌1小时。使混合物冷却到25℃，然后添加NaBH3CN(75.7mg，1.21mmol)，并且将混合物在25℃下搅拌16小时。完成后，将混合物用H2O(1mL)淬灭，过滤，并且真空浓缩过滤物。通过制备型HPLC(柱：Shim-pack C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：1％-30％，10分钟)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(120mg，产率42％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19(s，1H)，8.04(s，1H)，7.07-6.98(m，2H)，6.87(d，J＝7.2Hz，1H)，5.42-5.28(m，1H)，4.42-4.35(m，2H)，4.31-4.22(m，2H)，3.85-3.78(m，2H)，3.33(s，3H)，3.12-3.06(m，2H)，3.02-2.94(m，2H)，2.79-2.73(m，1H)，2.66-2.64(m，1H)，2.47-2.46(m，1H)，2.32-2.24(m，6H)，2.07-1.94(m，1H)，1.79-1.70(m，2H)。
4-氨基-1-[4-(羟甲基)苯基]吡唑-3-甲腈(中间物OW)(IRW-598)
Figure BPA0000292776530009671
步骤1-1-[4-(羟甲基)苯基]-4-硝基-吡唑-3-甲腈
在O2(15psi)下向4-硝基-1H-吡唑-3-甲腈(3.00g，21.7mmol，CAS编号61241-07-4)和[4-(羟甲基)苯基]硼酸(2.20g，14.4mmol，CAS编号59012-93-2)于吡啶(25mL)和DCM(75mL)的混合溶剂中的混合物中添加Cu(OAc)2(3.94g，21.7mmol)，然后将混合物在20℃下搅拌12小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(3.00g，产率78％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.90(s，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，2H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，4.62(s，2H)，4.39(s，1H)。
步骤2-4-氨基-1-[4-(羟甲基)苯基]吡唑-3-甲腈
向1-[4-(羟甲基)苯基]-4-硝基-吡唑-3-甲腈(3.00g，12.3mmol)于EtOH(120mL)和H2O(30mL)的混合溶剂中的混合物中添加NH4Cl(6.57g，123mmol)。使混合物加热到65℃。然后，逐份添加Fe(6.86g，123mmol)。将反应混合物在65℃下搅拌1小时。完成后，使反应混合物冷却到25℃，过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.20g，产率42％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84(s，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，2H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，5.25(t，J＝5.6Hz，1H)，5.00(s，2H)，4.50(d，J＝5.6Hz，2H)。
N-[4-[4-[[3-氰基-1-(4-甲酰基苯基)吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶 基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间物OX)
Figure BPA0000292776530009681
步骤1-N-[4-[4-[[3-氰基-1-[4-(羟甲基)苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2- 基]-2-吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯
向4-氨基-1-[4-(羟甲基)苯基]吡唑-3-甲腈(300mg，1.40mmol，中间物OW)和2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸(503mg，1.40mmol，中间物OM)于DMF(10mL)中的混合物中添加DIPEA(543mg，4.20mmol)和HATU(639mg，1.68mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(453mg，产率52％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.73(s，1H)，9.08(s，1H)，8.85(s，1H)，8.61(d，J＝5.2Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，2H)，7.72(d，J＝1.2，4.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，5.34(t，J＝5.6Hz，1H)，4.58(d，J＝5.6Hz，2H)，3.88(d，J＝6.8Hz，2H)，1.52(s，9H)，1.20-1.15(m，1H)，0.46-0.37(m，2H)，0.30-0.20(m，2H)。
步骤2-N-[4-[4-[[3-氰基-1-(4-甲酰基苯基)吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]- 2-吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯
向N-[4-[4-[[3-氰基-1-[4-(羟甲基)苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，630μmol)于DCM(15mL)中的混合物中添加DMP(294mg，693μmol)。将反应物在20℃下搅拌1小时。完成后，将硫代硫酸钠水溶液(20mL)和饱和碳酸氢钠(20mL)的溶液添加到混合物中并且搅拌10分钟。然后，用DCM(2×20mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(320mg，产率91％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.85(s，1H)，10.07(s，1H)，9.14-9.02(m，2H)，8.61(d，J＝5.2Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.23-8.15(m，2H)，8.14-8.08(m，2H)，7.72(d，J＝5.2Hz，1H)，3.88(d，J＝7.2Hz，2H)，1.52(s，9H)，1.26-1.11(m，1H)，0.49-0.37(m，2H)，0.30-0.21(m，2H)。
6-溴-3H-1，3-苯并恶唑-2-酮(中间物OY)
Figure BPA0000292776530009691
向2-氨基-5-溴-酚(4.50g，23.9mmol，CAS编号38191-34-3)于THF(120mL)中的溶液中添加CDI(4.66g，28.7mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物添加到水(240mL)中，并且用2.0M饱和HCl将混合物调整到pH＝6～7，然后添加乙酸乙酯(150mL)。将有机层分离并且用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。在甲苯(60mL)中使残余物重结晶，得到呈灰白色固体状的标题化合物(3.75g，产率90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.58(d，J＝1.6Hz，1H)，7.32(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.04-7.01(m，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 216.0&214.0(M+Na)+。
3-(6-溴-2-氧代-1，3-苯并恶唑-3-基)哌啶-2，6-二酮(中间物OZ)
Figure BPA0000292776530009692
步骤1-3-(6-溴-2-氧代-1，3-苯并恶唑-3-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2， 6-二酮
向6-溴-3H-1，3-苯并恶唑-2-酮(2.00g，9.35mmol，中间物OY)于THF(50mL)中的溶液中添加t-BuOK(1.26g，11.2mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时。随后，逐滴添加[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(4.81g，12.6mmol，中间物IQ)于THF(30mL)的溶液中。将得到的反应混合物在N2下在20℃下搅拌0.5小时。完成后，将反应混合物用饱和NH4Cl(100mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且过滤。真空浓缩过滤物。通过硅胶色谱(PE∶EA∶DCM＝5∶1∶2)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(3.75g，产率90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22-7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，6.89-6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，4.90-4.86(m，1H)，4.47-4.36(m，2H)3.81(s，3H)，2.67-2.64(m，1H)，2.59-2.54(m，2H)，2.40-2.38(m，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 466.9&468.9(M+Na)+。
步骤2-3-(6-溴-2-氧代-1，3-苯并恶唑-3-基)哌啶-2，6-二酮
向3-(6-溴-2-氧代-1，3-苯并恶唑-3-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(2.00g，4.49mmol)于ACN(60mL)中的混合物中添加CAN(7.39g，13.4mmol)于H2O(20mL)的溶液中，并且使反应混合物脱气并且用N2吹扫3次。然后，将混合物在N2氛围下在20℃下搅拌3小时。完成后，过滤反应混合物。将滤饼收集并且真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(900mg，产率61％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.24(s，1H)，7.74(d，J＝1.6Hz，1H)，7.48-7.41(m，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，5.39(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.00-2.80(m，1H)，2.76-2.60(m，2H)，2.18-2.15(m Hz，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 325.0&327.0(M+H)+。
2-3-[6-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]丙基]-2-氧代-1，3-苯并恶唑-3-基]哌 啶-2，6-二酮(中间物PA)
Figure BPA0000292776530009711
步骤1-N-[2-[2-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并恶唑-6-基]丙 氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
将3-(6-溴-2-氧代-1，3-苯并恶唑-3-基)哌啶-2，6-二酮(400mg，1.23mmol，中间物OZ)、N-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(898mg，3.69mmol，经由中间物CQ的步骤1合成)、Pd(PPh3)2Cl2(86.3mg，123μmol)、CuI(23.4mg，123μmol)、
Figure BPA0000292776530009712
MS(400mg，307μmol)和Cs2CO3(2.00g，6.15mmol)于DMF(6mL)中在N2下在80℃下搅拌2小时。完成后，过滤反应混合物，并且真空浓缩过滤物。通过柱色谱(ACN)纯化残余物，得到不纯的产物。通过反相(0.1％FA条件)再纯化不纯的产物，得到呈黄色油状的标题化合物(340mg，产率54％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.23(s，1H)，7.53(s，1H)，7.37-7.33(m，1H)，7.31-7.27(m，1H)，6.82-6.75(m，1H)，5.40(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.39(s，2H)，3.65-3.60(m，2H)，3.57-3.53(m，2H)，3.41-3.38(m，2H)，3.07-3.02(m，2H)，2.93-2.81(m，1H)，2.72-2.61(m，2H)，2.18-2.16(m，1H)，1.37(s，9H)，1.37-1.36(m，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 510.2(M+Na)+。
步骤2-N-[2-[2-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并恶唑-6-基]丙 氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
在N2下向N-[2-[2-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并恶唑-6-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(420mg，861μmol)于THF(30mL)中的溶液中添加Pd/C(0.1g，10重量％)和Pd(OH)2/C(0.1g，10重量％)。将悬浮液在真空下脱气并且用H2气体吹扫几次。混合物在H2(15psi)下在20℃下搅拌12小时。完成后，过滤反应混合物，并且真空浓缩过滤物，得到呈黄色油状的标题化合物(440mg，产率93％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.25(s，1H)，7.32(s，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，6.79(s，1H)，5.40(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.57-3.53(m，4H)，3.46-3.43(m，4H)，3.13(d，J＝6.0Hz，2H)，3.00-2.89(m，1H)，3.00-2.89(m，1H)，2.80-2.67(m，4H)，2.25-2.20(m，1H)，1.88-1.83(m，2H)，1.43-1.42(m，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 514.2(M+Na)+。
步骤3-2-3-[6-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]丙基]-2-氧代-1，3-苯并恶唑-3- 基]哌啶-2，6-二酮
向N-[2-[2-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并恶唑-6-基]丙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，305μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，7.50mL)。将反应混合物在20℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(130mg，产率99％，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 392.2(M+H)+。
2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]-N-[3-(二氟甲基)-1-(4-甲酰基苯基)吡唑- 4-基]恶唑-4-甲酰胺(中间物PB)
Figure BPA0000292776530009721
向N-(环丙基甲基)-N-[4-[4-[[3-(二氟甲基)-1-(4-甲酰基苯基)吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，172μmol，中间物GF)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4.00M，3.00mL)，并且将混合物在25℃下搅拌0.5小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(80.0mg，产率96％)。LC-MS(ESI+)m/z 479.2(M+H)+。
N-(4-羟基-4-甲基-庚-6-烯基)氨基甲酸叔丁酯(中间物PC)
Figure BPA0000292776530009731
步骤1-N-(4-氧代戊基)氨基甲酸叔丁酯
在N2下在-78℃下向2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.00g，26.9mmol)于THF(50.0mL)中的溶液中逐滴添加MeMgBr(3.00M，10.8mL)，并且将混合物在-78℃下搅拌3小时。完成后，将混合物倒入凉水(50mL)中并且然后用MTBE(2×50mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱(PE∶EA＝5∶1)纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(4.45g，产率81％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.67(s，1H)，3.19-3.02(m，2H)，2.51-2.47(m，2H)，2.14(s，3H)，1.80-1.70(m，2H)，1.42(s，9H)。
步骤2-N-(4-羟基-4-甲基-庚-6-烯基)氨基甲酸叔丁酯
在-78℃下向N-(4-氧代戊基)氨基甲酸叔丁酯(2.00g，9.94mmol)于THF(20.0mL)中的溶液中逐滴添加烯丙基(溴)镁(1.00M，12.9mL)，并且将混合物在N2下在0℃下搅拌3小时。完成后，将混合物用饱和NH4Cl(30mL)淬灭，然后用MTBE(3×30mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱(PE∶EA＝5∶1)纯化混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(770mg，产率31％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.74(s，1H)，5.91-5.74(m，1H)，5.03(s，1H)，4.99(d，J＝3.6Hz，1H)，4.15(s，1H)，2.91-2.83(m，2H)，2.15-2.05(m，2H)，1.46-1.39(m，2H)，1.38(s，9H)，1.31-1.24(m，2H)，1.00(s，3H)。
3-[5-(7-氨基-4-羟基-4-甲基-庚基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2， 6-二酮(中间物PD)
Figure BPA0000292776530009741
步骤1-N-[(E)-7-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]- 4-羟基-4-甲基-庚-6-烯基]氨基甲酸叔丁酯
在N2下向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(200mg，591μmol，中间物HN)、N-(4-羟基-4-甲基-庚-6-烯基)氨基甲酸叔丁酯(287mg，1.18mmol，中间物PC)于二恶烷(12.0mL)中的溶液中添加三邻甲苯基膦(36.0mg，118μmol)、Pd(OAc)2(13.2mg，59.1μmol)和DIPEA(1.53g，11.8mmol)。将混合物在120℃下搅拌16小时。完成后，真空浓缩混合物。通过反相色谱(0.1％FA)纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(180mg，产率60％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.27(s，1H)，7.04(s，2H)，6.76(s，1H)，6.45-6.34(m，1H)，6.33-6.21(m，1H)，5.40-5.30(m，1H)，4.26(s，1H)，2.92-2.89(m，1H)，2.89-2.84(m，2H)，2.71-2.67(m，1H)，2.64-2.56(m，1H)，2.30-2.20(m，2H)，2.08(s，3H)，2.05-1.96(m，1H)，1.52-1.41(m，2H)，1.36(s，9H)，1.35-1.31(m，2H)，1.07(s，3H)。
步骤2-N-[7-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-4-羟 基-4-甲基-庚基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[(E)-7-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-4-羟基-4-甲基-庚-6-烯基]氨基甲酸叔丁酯(160mg，319μmol)于THF(8.00mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(50.0mg，10重量％)和Pd/C(50mg，10重量％)，并且将混合物在H2气体(15psi)下在25℃下搅拌3小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物，得到呈白色固体状的标题化合物(160mg，产率99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，7.08(s，1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92(s，2H)，6.79(s，1H)，5.44-5.34(m，1H)，4.03(s，1H)，3.38(s，3H)，3.01-2.95(m，1H)，2.94-2.87(m，2H)，2.80-2.69(m，2H)，2.68-2.64(m，1H)，2.64-2.60(m，1H)，2.11-2.01(m，1H)，1.69-1.59(m，2H)，1.48-1.43(m，2H)，1.42(s，9H)，1.40-1.36(m，2H)，1.40-1.35(m，2H)，1.05(s，3H)。
步骤3-3-[5-(7-氨基-4-羟基-4-甲基-庚基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌 啶-2，6-二酮
在0℃下向N-[7-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-4-羟基-4-甲基庚基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，298μmol)于DCM(10.0mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4.00M，1.00mL)，并且将混合物在0℃下搅拌3小时。完成后，真空浓缩混合物。通过反相色谱(0.1％FA)纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(50.0mg，产率41％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.43(s，1H)，7.05-6.98(m，2H)，6.87(d，J＝7.6Hz，1H)，5.40-5.28(m，1H)，3.33(s，3H)，2.96-2.87(m，1H)，2.74-2.68(m，2H)，2.69-2.63(m，2H)，2.62-2.56(m，2H)，2.06-1.98(m，1H)，1.67-1.46(m，4H)，1.40-1.28(m，4H)，1.02(s，3H)。
((S)-1-(((S)-1-((S)-7-羟基-3-(((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1H)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基 甲酸苯甲酯(中间物PE)
Figure BPA0000292776530009751
在室温下向(S)-2-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-7-羟基-N-((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(13.45g，30.92mmol，经由中间物MH的步骤1-7合成)、(S)-2-(((苯甲氧基)羰基)(甲基)氨基)丙酸(7.70g，32.47mmol，CAS编号21691-41-8)于DMF(150mL)中的溶液中添加HOBT(4.59g，34.01mmoL)、EDCI(6.53g，34.01mmoL)和DIPEA(9.97g，77.30mmoL)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后在减压下浓缩混合物。然后，将混合物倒入H2O(200mL)中，用EA(3×100mL)萃取，并且经无水Na2SO4干燥合并的有机层。过滤固体并且在减压下浓缩过滤物。通过用DCM/MEOH＝10∶1洗脱的硅胶色谱纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(13.7g，产率63％)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝655.4。
N-[(1S)-2-[[(1S)-1-[(3S)-7-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧 基]-3-[[(1R)-四氢萘-1-基]氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-2，2-二甲基-丙 基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(中间物PF)
Figure BPA0000292776530009761
步骤1-((S)-1-(((S)-1-((S)-7-((2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14-四氧杂-5-氮 杂十六烷-16-基)氧基)-3-(((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2 (1H)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯
向((S)-1-(((S)-1-((S)-7-羟基-3-(((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯(1.50g，2.29mmol，中间物PE)于CH3CN(20mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14-四氧杂-5-氮杂十六烷-16-基酯(1.23g，2.75mmoL，中间物LD)和K2CO3(475mg，3.44mmoL)。将混合物在82℃下搅拌过夜。然后将反应混合物在减压下浓缩并且通过用DCM/EA＝1∶1洗脱的硅胶色谱纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(1.64g，产率77％)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝931.4。
步骤2-((S)-1-(((S)-1-((S)-7-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧 基)-3-(((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3，3-二甲 基-1-氧代丁-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯
将((S)-1-(((S)-1-((S)-7-((2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14-四氧杂-5-氮杂十六烷-16-基)氧基)-3-(((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯(1.37g，1.47mmoL)于TFA/DCM＝10mL/5mL中的溶液在室温下搅拌1小时。然后在减压下浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(900mg，产率74％)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝830.7。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.23(dd，J＝49.6，8.8Hz，1H)，7.81-7.56(m，4H)，7.35(s，5H)，7.16-6.71(m，7H)，5.29-4.58(m，8H)，4.06(d，J＝3.2Hz，2H)，3.76-3.73(m，2H)，3.64-3.52(m，10H)，3.05-2.91(m，3H)，2.87-2.80(m，2H)，2.78-2.61(m，3H)，1.91-1.50(m，4H)，1.20(d，J＝7.2Hz，2H)，1.12(d，J＝7.2Hz，1H)，0.99(s，6H)，0.92(s，3H)。
N-[[4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基] 氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-N-(5-氧代戊基)氨基甲酸叔丁酯(中间物PG)
Figure BPA0000292776530009781
步骤1-叔丁基N-(环丙基甲基)-N-[4-[4-[[3-(二氟甲基)-1-[4-[(5-羟戊基氨 基)甲基]苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]
将N-(环丙基甲基)-N-[4-[4-[[3-(二氟甲基)-1-(4-甲酰基苯基)吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(700mg，1.21mmol，中间物GF)和5-氨基戊-1-醇(187mg，1.81mmol，CAS编号2508-29-4)于DMF(4mL)和二恶烷(20mL)中的溶液在100℃下搅拌30分钟。然后，使反应混合物冷却到25℃，并且添加AcOH(217mg，3.63mmol，207μL)和NaBH(OAc)3(769mg，3.63mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。然后，将另一批NaBH(OAc)3(256mg，1.21mmol)添加到反应混合物中。将反应混合物在25℃下再搅拌2小时。完成后，用饱和NaHCO3(50mL)淬灭反应物并且用EA(2×300mL)萃取。将有机层用盐水(2×70mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并且过滤。真空浓缩过滤物，得到呈白色固体状的标题化合物(500mg，产率62％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.09(s，1H)，9.06(s，1H)，8.82(s，1H)，8.60(d，J＝4.8Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.28(s，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44-7.15(m，1H)，3.91-3.78(m，4H)，3.38(t，J＝6.4Hz，2H)，2.63(t，J＝6.4Hz，2H)，1.54-1.28(m，13H)，1.25-1.13(m，1H)，0.48-0.39(m，2H)，0.27-0.20(m，2H)。
步骤2-N-[[4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4- 羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-N-(5-羟戊基)氨基甲酸叔丁酯
向N-(环丙基甲基)-N-[4-[4-[[3-(二氟甲基)-1-[4-[(5-羟戊基氨基)甲基]苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(450mg，675μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加(Boc)2O(147mg，675μmol)和TEA(136mg，1.35mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5小时。完成后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3(60mL)中并且用EA(2×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(70mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱(PE/EA，4/1到1/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(370mg，483μmol，产率71％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.06(s，1H)，9.05(s，1H)，8.80(s，1H)，8.60(d，J＝5.2Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，7.45-7.11(m，2H)，4.42(s，2H)，3.87(d，J＝6.8Hz，2H)，3.33(s，9H)，2.59-2.52(m，3H)，1.52(s，9H)，1.48-1.40(m，8H)，1.27-1.23(m，1H)，0.49-0.32(m，2H)，0.32-0.16(m，2H)。
步骤3-N-[[4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4- 羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-N-(5-氧代戊基)氨基甲酸叔丁酯
向N-[[4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-N-(5-羟戊基)氨基甲酸叔丁酯(370mg，483μmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加DMP(225mg，531μmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物用饱和Na2S2O3(10mL)淬灭并且用EA(2×100)萃取。将合并的有机层用盐水(70mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并且过滤。真空浓缩过滤物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(350mg，458μmol，产率94％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.06(s，1H)，9.08-8.99(m，1H)，8.83-8.74(m，1H)，8.65-8.52(m，1H)，8.36-8.27(m，1H)，8.02-7.93(m，1H)，7.87-7.77(m，2H)，7.73-7.69(m，1H)，7.50-7.44(m，1H)，7.42-7.37(m，1H)，7.30-7.20(m，1H)，4.42(s，2H)，3.91-3.82(m，2H)，3.33(s，9H)，2.56-2.52(m，2H)，2.47-2.34(m，1H)，1.55-1.41(m，15H)，0.92-0.70(m，1H)，0.45-0.36(m，2H)，0.30-0.18(m，2H)。
3-[5-(氨基甲基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物PH)
Figure BPA0000292776530009801
步骤1-1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-甲腈
向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(3.00g，8.87mmol，中间物HN)于DMF(30mL)中的混合物中添加Zn(CN)2(1.04g，8.87mmol)和Pd(PPh3)4(1.03g，887μmol)。将反应混合物在N2下在100℃下搅拌3小时。完成后，过滤反应混合物，并且真空浓缩过滤物。将残余物用水(50mL)稀释并且用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩过滤物。通过制备型HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.50g，产率59％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.31-11.00(m，1H)，11.15(s，1H)，7.75(d，J＝1.2Hz，1H)，7.57-7.52(m，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，5.49-5.42(m，1H)，3.38(s，3H)，2.95-2.83(m，1H)，2.79-2.59(m，2H)，2.10-2.01(m，1H)。
步骤2-3-[5-(氨基甲基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-甲腈(1.40g，4.92mmol)于THF(150mL)中的溶液中添加雷尼镍(421mg，4.92mmol)和HCl/二恶烷(4M，4.92mL)。将反应混合物在H2(50Psi)下在25℃下搅拌36小时。完成后，过滤反应混合物。用DMF(3×10mL)洗涤滤饼。真空浓缩合并的有机层，得到呈绿色固体状的标题化合物(1.40g，产率98％)。LC-MS(ESI+)m/z 289.0(M+H)+。
甲磺酸2-[2-[叔丁氧基羰基-[[4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨 基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]氨基]乙氧基]乙 酯(中间物PI)
Figure BPA0000292776530009811
步骤1-N-(环丙基甲基)-N-[4-[4-[[3-(二氟甲基)-1-[4-[[2-(2-羟基乙氧基)乙 基氨基]甲基]苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
向N-(环丙基甲基)-N-[4-[4-[[3-(二氟甲基)-1-(4-甲酰基苯基)吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.04mmol，中间物GF)于DMF(10mL)和THF(100mL)的混合溶剂中的溶液中添加2-(2-氨基乙氧基)乙醇(141mg，1.35mmol，CAS编号929-06-6)和HOAc(124mg，2.07mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5小时。然后，添加NaBH(OAc)3(659mg，3.11mmol)。将得到的反应混合物在25℃下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用水(1mL)淬灭并且真空浓缩。通过反相快速色谱(FA，0.1％)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(400mg，产率57％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.06(s，1H)，9.05(s，1H)，8.82(s，1H)，8.60(d，J＝5.2Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，2H)，7.70(dd，J＝1.6，5.2Hz，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，7.43-7.15(m，1H)，5.75(s，1H)，3.92(s，2H)，3.87(d，J＝6.8Hz，2H)，3.56(t，J＝5.6Hz，2H)，3.53-3.50(m，2H)，3.45-3.42(m，2H)，2.81(t，J＝5.6Hz，2H)，1.52(s，9H)，1.24-1.12(t，J＝7.8Hz，1H)，0.45-0.38(m，2H)，0.27-0.22(m，2H)。
步骤2-N-[[4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4- 羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基甲酸 叔丁酯
向N-(环丙基甲基)-N-[4-[4-[[3-(二氟甲基)-1-[4-[[2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基]甲基]苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(400mg，599μmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加TEA(181mg，1.80mmol)和Boc2O(156mg，718μmol)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5小时。完成后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3(30mL)中并且用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且过滤。真空浓缩过滤物，得到呈白色固体状的标题化合物(450mg，产率100％)。LC-MS(ESI+)m/z 768.1(M+H)+。
步骤3-甲磺酸2-[2-[叔丁氧基羰基-[[4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲 基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]氨基]乙氧 基]乙酯
向N-[[4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(400mg，520μmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加TEA(158mg，1.56mmol)。使反应混合物冷却到0℃。然后，将MsCl(119mg，1.04mmol)缓慢逐滴添加到混合物中。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3(30mL)中并且用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并且过滤。真空浓缩过滤物，得到呈黄色固体状的标题化合物(400mg，产率100％)。LC-MS(ESI+)m/z 846.2(M+H)+。
N-[(1S)-2-[[(1S)-1-[(3S)-7-[2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙 氧基]乙氧基]-3-[[(1R)-四氢萘-1-基]氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-2，2-二 甲基-丙基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(中间物PJ)
Figure BPA0000292776530009831
步骤1-((S)-1-(((S)-1-((S)-7-((2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14，17-五氧杂- 5-氮杂十九烷-19-基)氧基)-3-(((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨甲酰基)-3，4-二氢异喹 啉-2(1H)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸苯甲 酯
在室温下向((S)-1-(((S)-1-((S)-7-羟基-3-(((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯(1.0g，1.53mmol，中间物PE)于CH3CN(50mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14，17-五氧杂-5-氮杂十九烷-19-基酯(901mg，1.84mmol，中间物ON)和K2CO3(317mg，2.3mmol)。然后将反应混合物在80℃下搅拌12小时。使反应混合物冷却到室温并且过滤。在减压下浓缩过滤物。经由柱色谱(EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(1.08g，产率73％)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝974.68。
步骤2-((S)-1-(((S)-1-((S)-7-((14-氨基-3，6，9，12-四氧杂十四基)氧基)-3- (((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3，3-二甲基-1-氧 代丁-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸酯2，2，2-三氟乙酸苯甲酯
向((S)-1-(((S)-1-((S)-7-((2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14，17-五氧杂-5-氮杂十九烷-19-基)氧基)-3-(((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯(1.4g，1.43mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(20mL)并且将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩并且经由反相柱色谱(ACN/H2O)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.341g，产率94.8％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.30-8.15(m，1H)，7.77-7.56(m，4H)，7.40-7.35(m，5H)，7.18-6.70(m，7H)，5.28-4.23(m，9H)，4.13-4.00(m，2H)，3.74(t，J＝4.5Hz，2H)，3.69-3.23(m，14H)，3.02-2.64(m，8H)，1.95-1.45(m，4H)，1.21-1.11(m，J3H)，0.99-0.91(m，9H)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝874.55。
(4-硝基苯基)碳酸3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酯(中间物PK)
Figure BPA0000292776530009841
在0℃下向N-(3-羟丙基)氨基甲酸酯(0.600g，3.42mmol，CAS编号58885-58-8)和(4-硝基苯基)氯甲酸叔丁酯(759mg，3.77mmol，CAS编号7693-46-1)于DCM(25mL)中的溶液中添加TEA(866mg，8.56mmol)。将反应混合物在这一温度下搅拌1小时。完成后，将混合物用水(10mL)淬灭，然后真空浓缩。通过硅胶色谱(SiO2)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(520mg，产率45％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.34-8.25(m，2H)，7.44-7.35(m，2H)，4.77(s，1H)，4.36(t，J＝6.4Hz，2H)，3.29(q，J＝6.4Hz，2H)，2.03-1.90(m，2H)，1.45(s，9H)。
N-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]甲基]氨基甲酸 3-氨基丙酯(中间物PL)
Figure BPA0000292776530009851
步骤1-N-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]甲基]氨 基甲酸3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酯
向3-[5-(氨基甲基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(120mg，416μmol，中间物PH)和(4-硝基苯基)碳酸3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酯(170mg，500μmol，中间物PK)于DMF(2mL)中的溶液中添加TEA(84.2mg，832μmol)。将反应混合物在25℃下搅拌3小时。完成后，真空浓缩混合物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(110mg，产率54％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，7.64(s，1H)，7.10-7.01(m，2H)，6.98-6.91(m，1H)，6.86-6.78(m，1H)，5.43-5.29(m，1H)，4.19(d，J＝6.0Hz，2H)，3.95(t，J＝6.4Hz，2H)，3.30(s，3H)，3.02-2.94(m，2H)，2.94-2.84(m，1H)，2.69-2.56(m，2H)，2.09-1.94(m，1H)，1.73-1.58(m，2H)，1.37(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 512.3(M+Na)+。
步骤2-N-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]甲基]氨 基甲酸3-氨基丙酯
向N-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]甲基]氨基甲酸3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酯(140mg，286μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(5mL)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(140mg，产率97％，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 390.2(M+H)+
4-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间物PM)
Figure BPA0000292776530009861
向5-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(4.00g，17.6mmol，中间物IP)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.92g，26.4mmol，CAS编号1433238-38-4)和t-BuOK(4.35g，38.8mmol)的溶液中添加RuPhos(822mg，1.76mmol)和[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯-钯；二环己基-[2-(2，6-二异丙氧基苯基)苯基]膦(1.37g，1.76mmol)/二恶烷(100mL)，并且在N2下将混合物在90℃下搅拌1小时。完成后，将残余物用H2O(50mL)稀释并且用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到残余物。将残余物用PE∶EA(10∶1，50mL)研磨，过滤，并且在减压下干燥过滤的滤饼，得到呈黄色固体状的标题化合物(3.80g，产率65％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78(d，J＝2.20Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.4，Hz，1H)，3.43-3.50(m，4H)，3.24(s，3H)，2.98-3.03(m，4H)，1.42(s，9H)，LC-MS(ESI+)m/z 333.1(M+H)+。
3-(3-甲基-2-氧代-5-哌嗪-1-基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物PN)
Figure BPA0000292776530009862
步骤1-4-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧 代-苯并咪唑-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.80g，11.4mmol，中间物PM)于THF(100mL)中的溶液中添加t-BuOK(2.57g，22.9mmol)；然后在0℃下添加[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(8.72g，22.86mmol，中间物IQ)/THF(20mL)。将混合物在0℃下搅拌2小时。完成后，将残余物用H2O(50mL)稀释并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到残余物。将残余物用PE∶EA(10∶1，50mL)研磨，过滤，并且真空干燥滤饼，得到呈蓝色固体状的标题化合物(3.00g，产率37％，纯度80％)。LC-MS(ESI+)m/z 564.3(M+H)+。
步骤2-3-(3-甲基-2-氧代-5-哌嗪-1-基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
向4-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.50g，4.44mmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加TFA(38.5g，338mmol，25.0mL)，并且将混合物在15℃下搅拌1小时。然后，添加甲烷磺酸(33.8g，351mmol，25mL)，并且将混合物在15℃下搅拌25小时。完成后，真空浓缩混合物。通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈蓝色固体状的标题化合物(700mg，产率40％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.89-11.20(m，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(d，J＝1.6Hz，1H)，6.67(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，5.31(dd，J＝12.8，5.6Hz，1H)，3.21(d，J＝3.6Hz，4H)，3.15(s，4H)，2.85-2.95(m，1H)，2.63-2.75(m，2H)，1.96-2.04(m，1H)，LC-MS(ESI+)m/z344.1(M+H)+。
N-甲基-N-(3-丙-2-炔氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间物PO)
Figure BPA0000292776530009871
向3-溴丙-1-炔(1.32g，11.1mmol，CAS编号106-96-7)和N-(3-羟丙基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(2.00g，10.6mmol，CAS编号98642-44-5)于THF(20mL)中的溶液中添加TBAI(234mg，634μmol)和KI(263mg，1.59mmol)。然后，将KOH(698mg，10.6mmol，纯度85％)添加到以上混合物中。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，真空浓缩混合物以去除溶剂，将残余物用水(30mL)稀释，然后用EA(3×40mL)萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩过滤物。通过硅胶色谱(SiO2)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(1.15g，产率48％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.15-4.11(m，2H)，3.57-3.49(m，2H)，3.29(t，J＝6.8Hz，2H)，2.86(s，3H)，2.42(t，J＝2.4Hz，1H)，1.85-1.76(m，2H)，1.46(s，9H)。
3-[3-甲基-4-[3-[3-(甲基氨基)丙氧基]丙基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2， 6-二酮(中间物PP)
Figure BPA0000292776530009881
步骤1-N-[3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基] 丙-2-炔氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
将3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(300mg，887μmol，中间物HP)、N-甲基-N-(3-丙-2-炔氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯(504mg，2.22mmol，中间物PO)、Pd(PPh3)2Cl2(125mg，177μmol)、Cs2CO3(1.45g，4.44mmol)、CuI(33.8mg，177μmol)和
Figure BPA0000292776530009882
分子筛(150mg)/DMF(8mL)在N2下在80℃下加热2小时。完成后，真空浓缩混合物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(200mg，产率40％)。LC-MS(ESI+)m/z 507.3(M+Na)+。
步骤2-N-[3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙 氧基]丙基-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向N-[3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(200mg，351μmol)于THF(6mL)中的溶液中添加Pd/C(0.100g，10重量％)和Pd(OH)2/C(0.100g，10重量％)。将反应混合物在25℃下搅拌10小时。完成后，在H2(15Psi)氛围下过滤混合物，并且真空浓缩过滤物，得到呈黄色固体状的标题化合物(200mg，产率93％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.00-6.92(m，2H)，6.90-6.84(m，1H)，5.44-5.24(m，1H)，3.56(s，3H)，3.44-3.40(m，4H)，3.22(t，J＝7.2Hz，2H)，2.99-2.92(m，2H)，2.76(s，3H)，2.74-2.69(m，1H)，2.65-2.58(m，2H)，2.04-1.96(m，1H)，1.87-1.79(m，2H)，1.74-1.65(m，2H)，1.38(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 511.3(M+Na)+。
步骤3-3-[3-甲基-4-[3-[3-(甲基氨基)丙氧基]丙基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌 啶-2，6-二酮
向N-[3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(200mg，327μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，3.20mL)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(160mg，产率100％，HCl)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.02-6.92(m，2H)，6.90-6.83(m，1H)，5.44-5.24(dd，J＝5.6，12.4Hz，1H)，3.57(s，3H)，3.49-3.43(m，4H)，3.00-2.91(m，4H)，2.74-2.53(m，6H)，2.04-1.94(m，1H)，1.90-1.81(m，4H)；LC-MS(ESI+)m/z 389.2(M+H)+。
N-(3-丙-2-炔氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间物PX)
Figure BPA0000292776530009891
向N-(3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(10.0g，57.1mmol，CAS编号58885-58-8)、3-溴丙-1-炔(8.15g，68.5mmol，CAS编号106-96-7)于THF(150mL)中的混合物中添加TBAI(1.26g，3.42mmol)、KOH(3.20g，57.07mmol)和KI(1.42g，8.56mmol)。将混合物在20℃下搅拌12小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(6.80g，产率55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.76(s，1H)，4.10-4.05(m，2H)，3.51(t，J＝6.0Hz，2H)，3.16(q，J＝6.0Hz，2H)，2.37(t，J＝2.4Hz，1H)，1.74-1.65(m，2H)，1.37(s，9H)。
3-[7-[3-(3-氨基丙氧基)丙基]-2-氧代-1，3-苯并恶唑-3-基]哌啶-2，6-二酮(中 间物PY)
Figure BPA0000292776530009901
步骤1-N-[3-[3-[3-(2.6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并恶唑-7-基]丙-2- 炔氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
向3-(7-溴-2-氧代-1，3-苯并恶唑-3-基)哌啶-2，6-二酮(3.00g，9.23mmol，中间物JF)和N-(3-丙-2-炔氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯(4.92g，23.0mmol，中间物PX)于DMF(30mL)中的混合物中添加Cs2CO3(15.0g，46.1mmol)、CuI(175mg，922μmol)和Pd(PPh3)2Cl2(647mg，922μmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩。将残余物用水(50mL)稀释并且用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(2.70g，产率63％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.23(s，1H)，7.32(dd，J＝2.0，7.2Hz，1H)，7.27-7.19(m，2H)，6.81-6.77(m，1H)，5.39(dd，J＝5.6，13.2Hz，1H)，4.43(s，2H)，3.53(t，J＝6.4Hz，2H)，3.02-2.97(m，2H)，2.92-2.81(m，1H)，2.73-2.58(m，2H)，2.22-2.13(m，1H)，1.70-1.64(m，2H)，1.36(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 480.2(M+Na)+。
步骤2-N-[3-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并恶唑-7-基]丙氧 基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[3-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并恶唑-7-基]丙-2-炔氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(2.30g，5.03mmol)于THF(200mL)中的混合物中添加Pd/C(0.6g，10重量％)和Pd(OH)2/C(0.6g，10重量％)。将反应混合物在H2(15Psi)氛围下在25℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(2.30g，产率99％)。LC-MS(ESI+)m/z 484.2(M+Na)+。
步骤3-3-[7-[3-(3-氨基丙氧基)丙基]-2-氧代-1，3-苯并恶唑-3-基]哌啶-2，6- 二酮
向N-[3-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并恶唑-7-基]丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(2.30g，4.98mmol)于DCM(10mL)中的混合物中添加HCl/二恶烷(4M，10mL)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.80g，产率90％，HCl盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.20(s，1H)，7.86(s，2H)，7.17-7.09(m，2H)，7.04-7.00(m，1H)，5.37(dd，J＝5.2，13.2Hz，1H)，3.47-3.43(m，2H)，3.43-3.41(m，2H)，2.90-2.84(m，2H)，2.83-2.79(m，1H)，2.78-2.72(m，2H)，2.70-2.61(m，2H)，2.20-2.10(m，1H)，1.91-1.84(m，2H)，1.83-1.78(m，2H)。
3-[6-[3-(3-氨基丙氧基)丙基]-2-氧代-1，3-苯并恶唑-3-基]哌啶-2，6-二酮(中 间物PZ)
Figure BPA0000292776530009911
步骤1-N-[3-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并恶唑-6-基]丙-2- 炔氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
在N2下向3-(6-溴-2-氧代-1，3-苯并恶唑-3-基)哌啶-2，6-二酮(1.20g，3.69mmol，中间物OZ)和N-(3-丙-2-炔氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.57g，7.38mmol，中间物PX)于DMF(30mL)中的混合物中添加CuI(210mg，1.11mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(777mg，1.11mmol)、Cs2CO3(6.01g，18.5mmol)和
Figure BPA0000292776530009921
分子筛(100mg，3.69mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时。完成后，使反应混合物冷却到25℃。然后，将混合物过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(868mg，产率42％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(s，1H)，7.74-7.65(m，1H)，7.61-7.54(m，1H)，7.36(d，J＝1.0Hz，1H)，7.30-7.27(m，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，5.07(d，J＝5.6，13.2Hz，1H)，4.37(s，2H)，3.66(t，J＝6.0Hz，2H)，3.27(d，J＝6.0Hz，2H)，3.05-2.95(m，1H)，2.92-2.80(m，1H)，2.79-2.65(m，1H)，2.40-2.26(m，1H)，1.85-1.80(m，2H)，1.45(s，9H)。
步骤2-N-[3-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并恶唑-6-基]丙氧 基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[3-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并恶唑-6-基]丙-2-炔氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(868mg，1.90mmol)于THF(30mL)中的混合物中添加Pd/C(200mg，10重量％)和Pd(OH)2/C(200mg，10重量％)。将悬浮液在真空下脱气并且用H2气体吹扫3次。混合物在H2(15psi)下在20℃下搅拌12小时。完成后，过滤反应混合物，并且真空浓缩过滤物，得到呈棕色固体状的标题化合物(835mg，产率95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.22(s，1H)，7.66-7.59(m，1H)，7.27(s，1H)，7.16(s，1H)，7.05(s，1H)，5.37-5.32(m，1H)，2.98(d，J＝6.4Hz，2H)，2.71-2.64(m，5H)，2.34(d，J＝1.6Hz，3H)，2.16-2.15(m，2H)，1.88-1.72(m，2H)，1.66-1.54(m，2H)，1.37(s，9H)。
步骤3-3-[6-[3-(3-氨基丙氧基)丙基]-2-氧代-1，3-苯并恶唑-3-基]哌啶-2，6- 二酮
向N-[3-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并恶唑-6-基]丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(680mg，1.47mmol)于DCM(20mL)中的混合物中添加HCl/二恶烷(4M，0.7mL)。将反应混合物在20℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(580mg，产率98％)。LC-MS(ESI+)m/z 362.1(M+H)+。
3-[7-[3-[3-(甲基氨基)丙氧基]丙基]-2-氧代-1，3-苯并恶唑-3-基]哌啶-2，6- 二酮(中间物QA)
Figure BPA0000292776530009931
步骤1-N-[3-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并恶唑-7-基]丙-2- 炔氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向N-甲基-N-(3-丙-2-炔氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.05g，4.61mmol，中间物PO)和3-(7-溴-2-氧代-1，3-苯并恶唑-3-基)哌啶-2，6-二酮(500mg，1.54mmol，中间物JF)于DMF(10mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(215mg，307μmol)、CuI(58.5mg，307μmol)和Cs2CO3(2.51g，7.69mmol)。将反应混合物在N2下在80℃下搅拌2小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(440mg，产率60％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.21(s，1H)，7.35-7.28(m，1H)，7.28-7.19(m，2H)，5.39(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.45(s，2H)，3.53(t，J＝6.4Hz，2H)，3.23(t，J＝6.8Hz，2H)，2.94-2.82(m，1H)，2.77(s，3H)，2.71-2.60(m，2H)，2.22-2.13(m，1H)，1.81-1.68(m，2H)，1.37(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 372.1(M+H-100)+。
步骤2-N-[3-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并恶唑-7-基]丙氧 基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向N-[3-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并恶唑-7-基]丙-2-炔氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(440mg，933μmol)于THF(10mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(150mg，10重量％)和Pd/C(150mg，10重量％)。将反应混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌12小时。完成后，过滤残余物并且真空浓缩过滤物，得到呈白色固体状的标题化合物(400mg，产率90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.21(s，1H)，7.18-7.06(m，2H)，7.01(d，J＝7.2Hz，1H)，5.35(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.42-3.38(m，2H)，3.35-3.30(m，2H)，3.21(t，J＝7.2Hz，2H)，2.93-2.83(m，1H)，2.78-2.71(m，5H)，2.70-2.61(m，2H)，2.19-2.10(m，1H)，1.91-1.79(m，2H)，1.74-1.63(m，2H)，1.37(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 489.2(M+Na)+.
步骤3-3-[7-[3-[3-(甲基氨基)丙氧基]丙基]-2-氧代-1，3-苯并恶唑-3-基]哌 啶-2，6-二酮
向N-[3-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并恶唑-7-基]丙氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(400mg，841μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，5mL)。将反应混合物在20℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(340mg，产率98％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 376.2(M+H)+。
N-[2-[2-[2-(2-氧代-3H-苯并咪唑-1-基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸2-叔丁 酯(中间物QB)
Figure BPA0000292776530009941
步骤1-N-[2-[2-[2-(2-硝基苯胺基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向1-氟-2-硝基-苯(2.84g，20.1mmol，2.12mL，CAS编号127723-77-7)和N-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(5.00g，20.1mmol，CAS编号153086-78-3)于DMF(50mL)中的混合物中添加K2CO3(8.35g，60.4mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并且用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈红色油状的标题化合物(7.40g，产率99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(s，1H)，8.20-8.14(m，1H)，7.48-7.40(m，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，6.71-6.61(m，1H)，5.07(s，1H)，3.80(t，J＝5.2Hz，2H)，3.71-3.62(m，4H)，3.59-3.49(m，4H)，3.88-3.27(m，2H)，1.43(s，9H)。
步骤2-N-[2-[2-[2-(2-氨基苯氨基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[2-[2-(2-硝基苯胺基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(7.00g，18.9mmol)于THF(100mL)中的混合物中添加Pd/C(3.00g，10重量％)。将反应混合物在H2(15Psi)氛围下在25℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩，得到呈红色油状的标题化合物(6.40g，产率99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.84-6.78(m，1H)，6.74-6.64(m，3H)，5.32(s，1H)，3.76(t，J＝5.2Hz，2H)，3.67-3.60(m，4H)，3.54(t，J＝5.2Hz，2H)，3.35-3.27(m，4H)，1.45(s，9H)。
步骤3-N-[2-[2-[2-(2-氧代-3H-苯并咪唑-1-基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸 2-叔丁酯
向N-[2-[2-[2-(2-氨基苯氨基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(6.70g，19.7mmol)于THF(100mL)中的混合物中添加CDI(11.8g，73.0mmol)和DIPEA(9.44g，73.0mmol，12.7mL)。将混合物在25℃下搅拌3小时。完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并且用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈红色油状的标题化合物(7.20g，产率99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.86(s，1H)，7.02-6.94(m，4H)，6.74(s，1H)，3.93(t，J＝5.6Hz，2H)，3.65(t，J＝5.6Hz，2H)，3.52-3.41(m，4H)，3.32(t，J＝6.0Hz，2H)，3.10-2.94(m，2H)，1.36(s，9H)。
3-[3-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6- 二酮(中间物QC)
Figure BPA0000292776530009951
步骤1-N-[2-[2-[2-[3-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-2-氧 代-苯并咪唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[2-[2-(2-氧代-3H-苯并咪唑-1-基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(3.00g，8.21mmol，中间物QB)于THF(50mL)中的混合物中添加t-BuOK(1.38g，12.3mmol)，将混合物在0℃下搅拌0.5小时。然后，将[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲烷磺酸酯(4.70g，12.3mmol，中间物IQ)于THF(20mL)中添加到混合物中。将反应混合物在N2氛围下在0℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释并且用EA(2×200mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(4.00g，产率81％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.26(d，J＝7.6Hz，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，2H)，7.09-7.04(m，1H)，7.02-6.95(m，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，6.70(s，1H)，5.57-5.48(m，1H)，4.87-4.73(m，2H)，4.02-3.98(m，2H)，3.72(s，3H)，3.68(d，J＝5.2Hz，2H)，3.54-3.49(m，2H)，3.46-3.41(m，2H)，3.33(s，2H)，3.12-3.05(m，1H)，3.04-2.97(m，2H)，2.86-2.69(m，2H)，2.10-2.01(m，1H)，1.36(s，9H)。
步骤2-3-[3-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌 啶-2，6-二酮
向N-[2-[2-[2-[3-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.001.68mmol)于DCM(10mL)中的混合物中添加TFA(7.70g，67.5mmol，5.00mL)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。然后，将CF3SO3H(4.25g，28.3mmol，2.50mL)添加到混合物中。将混合物在25℃下搅拌30小时。完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释并且用K2CO3饱和水溶液碱化直到pH＝8-9，然后用DCM(3×50mL)萃取溶液。真空浓缩水相，得到残余物。通过制备型HPLC(0.1％HCl条件)纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(330mg，产率52％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.74(s，2H)，7.25(d，J＝7.2Hz，1H)，7.15-7.09(m，1H)，7.09-7.00(m，2H)，5.41-5.33(m，1H)，4.01(t，J＝5.4Hz，2H)，3.70(t，J＝5.4Hz，2H)，3.58-3.55(m，2H)，3.53-3.50(m，4H)，2.94-2.85(m，3H)，2.78-2.63(m，2H)，2.06-1.97(m，1H)。
((S)-1-(((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(3-羟基苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1- 基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯(中间物QD)
Figure BPA0000292776530009971
步骤1-2-硫代胺甲酰基吡咯烷-1-甲酸(S)-叔丁酯
在室温下向Boc-D-脯氨酰胺(50.0g，234.0mmol)于CH2CI2(25mL)中的搅拌溶液中添加劳森试剂(Lawesson′s reagent)(62.2g，140.0mmol)。将混合物搅拌过夜，然后用NaHCO3(饱和，500mL)洗涤。将有机层用盐水洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。将油性通过硅胶柱色谱纯化残余物，用0-10％MeOH/CH2CI2梯度洗脱，得到呈白色固体状的标题化合物(42g，产率78％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.51(s，1H)，9.08(m，1H)，4.41(dd，J＝8.4，3.3Hz，1H)，3.47-3.46(m，1H)，3.27(s，1H)，2.27-2.09(m，1H)，1.92-1.65(m，3H)，1.37(m，9H)。
步骤2-(S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)噻唑-4-甲酸乙酯
在23℃下经由注射器将溴丙酮酸乙酯(4.15g，21.3mmol)逐滴添加到2-硫代胺甲酰基吡咯烷-1-甲酸(S)-叔丁酯(3.5g，15.2mmol)和碳酸氢钾(50.5g，504mmol)于35mL二甲氧基乙烷中的混合物中。将得到的混合物剧烈搅拌25分钟，并且然后使混合物冷却到0℃。然后在0℃下经由导管将三氟乙酸酐(TFAA)(3.19g，15.2mmol，1当量)和2，4，6-三甲基吡啶(2.94g，24.3mmol，1.6当量)的混合物逐滴添加到上文制备的黄色混合物中。这次添加后，制备额外三份纯TFAA(3.19g，15.2mmol，1当量)和2，4，6-三甲基吡啶(2.94g，24.3mmol，1.6当量)，并且在0℃下经由导管依序逐滴添加到黄色反应混合物中。将得到的黄色混合物在0℃下剧烈搅拌3小时。然后，添加水(1,000mL)，并且用二氯甲烷(2×50mL)萃取溶液。将有机相合并，用0.5N HCl水溶液(100mL)洗涤，用盐水(100mL)洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤并且浓缩，得到淡黄色固体。通过硅胶快速柱色谱(1∶9到2∶3乙酸乙酯∶己烷)纯化这一固体，得到淡黄色固体。用乙醚(20mL)研磨这一固体，得到呈白色固体状的标题化合物(2.2g，产率44％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.41(d，J＝9.8Hz，1H)，5.08(d，J＝7.3Hz，1H)，4.33-4.25(m，2H)，3.53-3.34(m，2H)，2.38-2.27(m，1H)，2.04-1.99(m，1H)，1.93-1.79(m，2H)，1.43(s，6H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)，1.24(s，3H)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝327.3。
步骤3-(S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)噻唑-4-甲酸
在23℃下将2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)噻唑-4-甲酸(S)-乙酯(14.5g，44.5mmol，1当量)于四氢呋喃(60mL)中的溶液添加到氢氧化钠(5.33g，134.5mmol，3当量)于水(40mL)中的溶液中。将得到的混合物在23℃下剧烈搅拌3小时。然后，将混合物浓缩成20mL。使浓缩的混合物冷却到0℃，并且通过逐滴添加浓HCl溶液将pH调整到3。形成很多白色固体，并且通过过滤收集固体，得到呈白色固体状的标题化合物(10.4g，产率74％)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝299.4。
步骤4-(S)-2-(4-(甲氧基(甲基)氨甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)噻唑-4-甲酸(22.6g，75.8mmol)、O，N-二甲基羟胺盐酸盐(11.9g，122.7mmol)、二异丙基乙基胺(45.0mL，243mmol)和HATU(46.2g，122.0mmol)/DMF(200mL)在室温下搅拌12小时。将反应混合物用水淬灭，并且分离各层。用EtOAc(100mL×3)萃取水层，并且将合并的有机层干燥，过滤并且浓缩。将粗产物经由硅胶柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到呈油状的标题化合物(23.0g，产率89％)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝342.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.11(s，1H)，5.08(m，1H)，3.72(s，3H)，3.52-3.35(m，2H)，3.29(s，3H)，2.32(m，1H)，2.06(m，1H)，1.96-1.77(m，2H)，1.50-1.20(d，9H)。
步骤5-2-(4-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1- 甲酸(S)-叔丁酯
在N2下在-10℃下向叔丁基(3-碘苯氧基)二甲基硅烷(6.9g，20.6mmol)于THF(50mL)中的溶液中逐滴添加异丙基氯化镁溶液(9.27mL，2.0M于THF中)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。然后，在0℃下将形成(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)碘化镁的这一得到的混合物经由注射器逐滴添加到(S)-2-(4-(甲氧基(甲基)氨甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸韦因莱(weinreb)酰胺叔丁酯(3.9g，11.4mmol)于THF(10mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后升温到室温，并且搅拌4小时。然后将混合物冷却到-5℃，并且用饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭。将混合物分配在水(30mL)与乙酸乙酯(100mL)之间。分离有机相，并且用乙酸乙酯(3×100mL)进一步萃取水相。将有机相合并，用盐水(50mL)洗涤并且经无水硫酸钠干燥。将干燥的溶液过滤并且浓缩，得到淡黄色油。通过硅胶快速柱色谱(1∶30到1∶10乙酸乙酯∶己烷)纯化这一油，得到呈无色油状的标题化合物(5.13g，92.1％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.76(d，J＝7.7Hz，1H)，7.71-7.66(m，1H)，7.34(t，J＝7.9Hz，1H)，7.07(d，J＝7.0Hz，1H)，5.30-5.19(m，1H)，3.66-3.41(m，2H)，2.42-2.19(m，2H)，2.01-1.90(m，2H)，1.50(s，3H)，1.35(s，6H)，1.02-0.98(m，9H)，0.28-0.14(m，6H)；LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝489.5。
步骤6-(S)-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)(2-(吡咯烷-2-基)噻唑-4- 基)甲酮
向2-(4-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸(S)-叔丁酯(12.0g，20.5mmol)于1，4-二恶烷(60mL)中的溶液中逐滴添加HCl-二恶烷(40mL)(4M于二恶烷中)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩，并且不经过进一步纯化就直接使用，得到(S)-(3-羟苯基)(2-(吡咯烷-2-基)噻唑-4-基)甲酮HCl盐(8.0g)。在0℃下向(S)-(3-羟苯基)(2-(吡咯烷-2-基)噻唑-4-基)甲酮HCl盐(8.00g，25.7mmol)于DCM(80mL)中的溶液中缓慢添加咪唑(5.2g，57.2mmol)。然后，在0℃下缓慢添加TBSCl(3.89g，34.3mmol，于20mLDCM中)。将得到的混合物在室温下搅拌130分钟。将反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤并且经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，浓缩，并且通过硅胶快速柱色谱(1∶100到1∶40甲醇/DCM)纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(8.0g，产率84％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(s，1H)，7.71-7.64(m，2H)，7.43(t，J＝8.0Hz，1H)，7.14(ddd，J＝8.0，2.4，1.1Hz，1H)，4.51(dd，J＝8.3，4.9Hz，1H)，3.56(s，1H)，3.00-2.89(m，2H)，2.27-2.10(m，1H)，1.75-1.70(m，1H)，1.77-1.65(m，2H)，0.97(s，9H)，0.22(s，6H)。
步骤7-((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯甲酰基) 噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸 苯甲酯
在0℃下在250mL的圆底烧瓶中放入(S)-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)(2-(吡咯烷-2-基)噻唑-4-基)甲酮(7.5g，19.3mmol)、(S)-2-((S)-2-(((苯甲氧基)羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-2-环己基乙酸(9.5g，25.1mmol，中间物UU)和4-甲基吗啉(3.90g，38.60mmol)/EtOAc(100mL)。然后添加DMT-MM(6.94g，25.1mmol)，并且将得到的溶液在0℃下搅拌3小时。然后，添加H2O(40mL)，将得到的溶液用EtOAC(3×50mL)萃取。将合并的有机层用50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物涂覆到用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脱的硅胶柱上，得到呈黄色固体状的标题化合物(7.3g，产率60％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，7.95(d，J＝39.4Hz，1H)，7.74-7.63(m，2H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.35-7.31(m，5H)，7.16(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，5.37(dd，J＝7.6，2.2Hz，1H)，5.08-5.01(m，1H)，4.66(d，J＝6.6Hz，1H)，4.37(t，J＝7.5Hz，1H)，3.83-3.75(m，2H)，2.83(s，3H)，2.33-2.14(m，2H)，2.07-1.98(m，2H)，1.67-1.48(m，6H)，1.25(s，3H)，1.07-0.89(m，14H)，0.22(s，6H)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝747.6。
步骤8-((S)-1-(((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(3-羟基苯甲酰基)噻唑-2-基)吡 咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯
在室温下向((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯(5.0g，6.68mmol)于THF(20mL)中的搅拌溶液中添加TBAF(8.0mL，8.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后，添加H2O(20mL)，并且用EtOAc(50mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并且真空浓缩。经由柱色谱(DCM/EtOAc＝5％-80％)纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(3.2g，产率76％)。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.26(s，1H)，7.59-7.53(m，1H)，7.51(dd，J＝2.3，1.7Hz，1H)，7.37-7.28(m，6H)，7.05(ddd，J＝8.1，2.6，0.9Hz，1H)，5.50-5.39(m，1H)，5.13(s，2H)，4.69(s，1H)，4.54-4.38(m，1H)，4.02-3.93(m，1H)，3.90-3.86(m，1H)，2.94(s，3H)，2.23-2.10(m，4H)，1.72-1.56(m，6H)，1.37(d，J＝5.2Hz，3H)，1.16-0.88(m，5H)；LC-MS(ESI+)：m/z 633.5(M+H)+。
N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[3-[2-[2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基] 乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯甲酰基]噻唑-2-基]吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧代- 乙基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(中间物QE)
Figure BPA0000292776530010011
步骤1-((S)-1-(((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(3-((2，2-二甲基-4-氧代-3，8， 11，14，17，20-六氧杂-5-氮杂二十二烷-22-基)氧基)苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)- 2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯
在室温下向((S)-1-(((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(3-羟基苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯(1.3g，2.06mmol，中间物QD)于CH3CN(100mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14，17，20-六氧杂-5-氮杂二十二烷-22-基酯(1.32g，2.47mmol，中间物OO)和K2CO3(340.9mg，2.47mmol)。然后将反应混合物在80℃下搅拌12小时。在减压下去除反应混合物溶剂。经由柱色谱(EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(1.71g，产率84％)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝997.56。
步骤2-((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(3-((17-氨基-3，6，9，12，15-五氧杂十七基) 氧基)苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基) (甲基)氨基甲酸酯2，2，2-三氟乙酸苯甲酯
向((S)-1-(((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(3-((2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14，17，20-六氧杂-5-氮杂二十二烷-22-基)氧基)苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯(1.6g，1.61mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加TFA(30mL)，并且将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后，在减压下去除反应混合物溶剂，并且经由反相柱色谱(ACN/H2O)纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(1.4g，产率86％)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ：8.32(s，1H)，7.86-7.67(m，2H)，7.45(t，J＝7.9Hz，1H)，7.41-7.13(m，6H)，5.62-5.47(m，1H)，5.13(s，2H)，4.73-4.68(m，1H)，4.59-4.34(m，1H)，4.24-4.22(m，2H)，4.07-3.79(m，4H)，3.79-3.52(m，18H)，3.19-3.05(m，2H)，2.94-2.77(m，3H)，2.62-1.91(m，4H)，1.88-1.49(m，6H)，1.37-1.35(m，3H)，1.23-0.82(m，5H)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝896.57。
N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[3-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧 基]乙氧基]苯甲酰基]噻唑-2-基]吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧代-乙基]氨基]-1-甲基- 2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(中间物QF)
Figure BPA0000292776530010021
步骤1-((S)-1-(((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(3-((2，2-二甲基-4-氧代-3，8， 11，14-四氧杂-5-氮杂十六烷-16-基)氧基)苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙 基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯
在室温下向((S)-1-(((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(3-羟基苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯(1.50g，2.38mmol，中间物QD)于CH3CN(100mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14-四氧杂-5-氮杂十六烷-16-基酯(1.30g，3.09mmol，中间物LD)和K2CO3(346.4mg，2.51mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌12小时。然后在减压下浓缩反应混合物。经由硅胶柱色谱(EtOAc/石油醚＝1/1-EA)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.80g，产率80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，7.97(d，J＝40.8Hz，1H)，7.69-7.64(m，2H)，7.46(t，J＝7.9Hz，1H)，7.39-7.29(m，5H)，7.26(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，6.73(t，J＝5.1Hz，1H)，5.40-5.37(m，1H)，5.09-5.06(m，2H)，4.70-4.65(m，1H)，4.38(t，J＝7.5Hz，1H)，4.23-4.12(m，2H)，3.85-3.73(m，4H)，3.62-3.59(m，2H)，3.55-3.47(m，6H)，3.36(t，J＝6.2Hz，2H)，3.05(q，J＝5.9Hz，2H)，2.84(s，3H)，2.28-2.14(m，2H)，2.08-2.01(m，2H)，1.66-1.44(m，6H)，1.36(s，9H)，1.26(br s，3H)，1.09-0.86(m，5H)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝908.6。
步骤2-((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(3-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧 基)乙氧基)苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙- 2-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯
向((S)-1-(((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(3-((2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14-四氧杂-5-氮杂十六烷-16-基)氧基)苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯(1.8g，1.47mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加TFA(30mL)，并且将反应混合物在室温下搅拌3小时。在减压下浓缩反应混合物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(1.8g，产率100％，TFA盐)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.32(s，1H)，7.80(br s，1H)，7.76-7.70(m，2H)，7.44(t，J＝7.9Hz，1H)，7.38-7.30(m，5H)，7.26-7.20(m，1H)，5.47-5.46(m，1H)，5.13(s，2H)，4.73-4.65(m，1H)，4.53-4.40(m，1H)，4.22(dd，J＝5.3，3.8Hz，2H)，4.00-3.94(m，1H)，3.89-3.86(m，3H)，3.76-3.72(m，2H)，3.70-3.66(m，8H)，3.12-3.08(m，2H)，2.94(s，3H)，2.40-2.19(m，3H)，2.17-2.09(m，1H)，1.72-1.57(m，6H)，1.36(d，J＝7.2Hz，3H)，1.19-0.94(m，5H)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝808.6。
N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[3-[2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙 氧基]乙氧基]乙氧基]苯甲酰基]噻唑-2-基]吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧代-乙基]氨 基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(中间物QG)
Figure BPA0000292776530010041
步骤1-((S)-1-(((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(3-((2，2-二甲基-4-氧代-3，8， 11，14，17-五氧杂-5-氮杂十九烷-19-基)氧基)苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧 代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯
在室温下向((S)-1-(((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(3-羟基苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯(1.32g，2.09mmol，中间物QD)于CH3CN(100mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14，17-五氧杂-5-氮杂十九烷-19-基酯(1.23g，2.51mmol，中间物ON)和K2CO3(346.4mg，2.51mmol)。然后将反应混合物在80℃下搅拌12小时。然后在减压下浓缩反应混合物。经由硅胶柱色谱(EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(1.68g，产率85％)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝953.7。
步骤2-((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(3-((14-氨基-3，6，9，12-四氧杂十四基)氧 基)苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基) (甲基)氨基甲酸酯2，2，2-三氟乙酸苯甲酯
向((S)-1-(((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(3-((2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14，17-五氧杂-5-氮杂十九烷-19-基)氧基)苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯(1.4g，1.47mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加TFA(30mL)，并且将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后，在减压下浓缩反应混合物，并且经由反相柱色谱(ACN/H2O)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(1.2g，产率84％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.33(s，1H)，7.90-7.68(m，3H)，7.50-7.40(m，1H)，7.40-7.19(m，5H)，5.67-5.30(m，1H)，5.13(s，2H)，4.73-4.67(m，1H)，4.50-4.40(m，1H)，4.29-4.12(m，2H)，4.05-3.79(m，4H)，3.78-3.52(m，14H)，3.10-3.07(m，2H)，2.94(s，3H)，2.57-1.95(m，4H)，1.85-1.46(m，6H)，1.40-1.29(m，3H)，1.27-0.86(m，5H)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝852.7。
N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[3-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]苯 甲酰基]噻唑-2-基]吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧代-乙基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]- N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(中间物QH)
Figure BPA0000292776530010051
步骤1-((S)-1-(((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(3-((2，2-二甲基-4-氧代-3，8， 11-三氧杂-5-氮杂十三烷-13-基)氧基)苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基) 氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯
在室温下向((S)-1-(((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(3-羟基苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯(1.30g，2.05mmol，中间物QD)于CH3CN(25mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11-三氧杂-5-氮杂十三烷-13-基酯(1.20g，2.46mmol，中间物UV)和K2CO3(368mg，2.67mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌12小时。在减压下浓缩反应混合物。经由硅胶柱色谱(EtOAc/石油醚＝1/1-EA)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.30g，产率68％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.32(s，1H)，7.73-7.71(m，2H)，7.43(t，J＝8.0Hz，1H)，7.39-7.29(m，5H)，7.26-7.20(m，1H)，5.47-5.46(m，1H)，5.13(s，2H)，4.69(br s，1H)，4.52-4.41(m，1H)，4.22-4.18(m，2H)，4.00-3.93(m，1H)，3.89-3.87(m，3H)，3.73-68(m，2H)，3.66-3.61(m，2H)，3.52-3.49(m，2H)，3.23-3.19(m，2H)，2.94(s，3H)，2.36-2.20(m，3H)，2.18-2.06(m，1H)，1.76-1.50(m，6H)，1.41(s，9H)，1.36(d，J＝7.2Hz，3H)，1.17-0.96(m，5H)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝864.6。
步骤2-((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(3-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基) 苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲 基)氨基甲酸苯甲酯
向((S)-1-(((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(3-((2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11-三氧杂-5-氮杂十三烷-13-基)氧基)苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯(1.2g，1.39mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(5mL)，并且将反应混合物在室温下搅拌3小时。在减压下浓缩反应混合物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(1.2g，产率100％，TFA盐)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.33(s，1H)，7.79-7.71(m，2H)，7.45(t，J＝8.0Hz，1H)，7.38-7.28(m，5H)，7.25-7.22(m，1H)，5.47-5.46(m，1H)，5.13(s，2H)，4.73-4.64(m，1H)，4.52-4.40(m，1H)，4.24-4.21(m，2H)，4.01-3.94(m，1H)，3.90-3.88(m，3H)，3.77-3.74(m，2H)，3.72-3.69(m，4H)，3.11(t，J＝4.8Hz，2H)，2.94(s，3H)，2.39-2.11(m，4H)，1.75-1.54(m，6H)，1.36(t，J＝8.0Hz，3H)，1.16-0.99(m，5H)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝764.6。
[3-甲基-5-[3-[3-(甲基氨基)丙氧基]丙基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6- 二酮(中间物QI)
Figure BPA0000292776530010071
步骤1-N-[3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基] 丙-2-炔氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向N-甲基-N-(3-丙-2-炔氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯(604mg，2.66mmol，中间物PO)和3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(450mg，1.33mmol，中间物HN)于DMF(10mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(186mg，266μmol)、CuI(50.6mg，266μmol)和Cs2CO3(2.17g，6.65mmol)。将反应混合物在N2下在80℃下搅拌2小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(550mg，产率85％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，7.65-7.52(m，3H)，5.39(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，4.45-4.18(m，2H)，3.62-3.44(m，2H)，3.22(t，J＝7.2Hz，2H)，2.92-2.83(m，1H)，2.80-2.59(m，7H)，2.08-2.00(m，1H)，1.77-1.70(m，2H)，1.38(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 507.1(M+Na)+。
步骤2-N-[3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙 氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向N-[3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙-2-炔氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(530mg，1.09mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(200mg，10重量％)和Pd/C(200mg，10重量％)。将反应混合物在H2(15Psi)下在25℃下搅拌12小时。完成后，过滤残余物并且真空浓缩过滤物，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：38％-65％，9分钟)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(300mg，产率56％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.05-6.98(m，2H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，5.33(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，3.36-3.33(m，4H)，3.32(s，3H)，3.22(t，J＝7.2Hz，2H)，2.95-2.85(m，1H)，2.77(s，3H)，2.73-2.60(m，4H)，2.03-1.98(m，1H)，1.86-1.78(m，2H)，1.73-1.69(m，2H)，1.38(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 389.2(M+H-100)+。
步骤3-3-[3-甲基-5-[3-[3-(甲基氨基)丙氧基]丙基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基] 哌啶-2，6-二酮
向N-[3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，102μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，2mL)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(40.0mg，产率92％，HCl)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，7.06-6.97(m，2H)，6.90-6.84(m，1H)，5.34(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.56(s，2H)，3.43(t，J＝6.0Hz，2H)，3.32(s，3H)，2.96-2.86(m，3H)，2.72-2.58(m，4H)，2.56-2.52(m，3H)，2.02-1.97(m，1H)，1.90-1.78(m，4H)；LC-MS(ESI+)m/z 389.2(M+H)+。
(2-甲基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(中间物QJ)
Figure BPA0000292776530010081
步骤1-(4-羟基-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在20℃下向3-氨基-3-甲基丁-1-醇(4.0g，38.8mmol，CAS编号42514-50-1)和TEA(3.92g，38.8mmol，5.4mL)于THF(50mL)中的溶液中逐滴添加(Boc)2O(9.31g，9.8mL，42.6mmol)，并且将混合物在20℃下搅拌16小时。一旦完成，就将反应混合物利用水(15mL)淬灭，并且然后用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝10∶1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(1.50g，产率19％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.90(s，1H)，3.76(q，2H)，2.04(s，1H)，1.88(t，J＝6.4Hz，2H)，1.43(s，9H)，1.32(s，6H)。
步骤2-(2-甲基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在30℃下向(4-羟基-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.40g，6.89mmol)和3-溴丙-1-炔(1.23g，10.3mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加KI(171mg，1.03mmol)、TBAI(152mg，0.41mmol)和KOH(463mg，8.26mmol)。然后，将混合物在30℃下搅拌16小时。完成后，过滤反应混合物，并且真空浓缩过滤物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝30∶1)纯化残余物，得到呈淡黄色液体状的标题化合物(1.40g，产率84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.84(s，1H)，4.12(d，J＝2.4Hz，2H)，3.62(t，J＝6.4Hz，2H)，2.42(t，J＝2.4Hz，1H)，1.91(t，J＝6.4Hz，2H)，1.42(s，9H)，1.31(s，6H)。
3-[7-[3-(3-氨基-3-甲基-丁氧基)丙基]-2-氧代-1，3-苯并恶唑-3-基]哌啶-2， 6-二酮(中间物QK)
Figure BPA0000292776530010091
步骤1-N-[3-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并恶唑-7-基]丙-2- 炔氧基]-1，1-二甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯
在N2下在25℃下向3-(7-溴-2-氧代-1，3-苯并恶唑-3-基)哌啶-2，6-二酮(320mg，0.98mmol，中间物JF)和(2-甲基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(593mg，2.46mmol，中间物QJ)于DMF(20mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.28g，3.94mmol)、CuI(37.49mg，0.2mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(138mg，0.2mmol)和
Figure BPA0000292776530010092
分子筛(80mg)。然后，将反应混合物加热到80℃并且搅拌2小时。完成后，通过添加水(10mL)将反应混合物淬灭，并且然后用EA(30mL，3×l0mL)萃取。合并的有机层并且经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝2/1到l/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(330mg，产率69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，7.25-7.19(m，1H)，7.13(t，J＝8.0Hz，1H)，6.82-6.75(m，1H)，5.08-5.01(m，1H)，4.91(s，1H)，4.41(s，2H)，3.73(t，J＝6.4Hz，2H)，3.04-2.95(m，1H)，2.91-2.66(m，2H)，2.40-2.27(m，1H)，1.97(t，J＝6.2Hz，2H)，1.41(s，9H)，1.35(s，6H)；LC-MS(ESI+)m/z 386.0(M+H-100)+。
步骤2-N-[3-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并恶唑-7-基]丙氧 基]-1，1-二甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯
在N2下向N-[3-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并恶唑-7-基]丙-2-炔氧基]-1，1-二甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.27mmol)于THF(15mL)中的混合物中添加Pd/C(10重量％)和Pd(OH)2/C(10重量％)。将悬浮液在真空下脱气并且用H2气体吹扫几次。将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌16小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(127mg，产率85％)。LC-MS(ESI+)m/z 390.2(M+H-100)+。
步骤3-3-[7-[3-(3-氨基-3-甲基-丁氧基)丙基]-2-氧代-1，3-苯并恶唑-3-基]哌 啶-2，6-二酮
在25℃下向N-[3-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并恶唑-7-基]丙氧基]-1，1-二甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(127mg，0.26mmol)于DCM(5mL)中的混合物中添加TFA(591mg，0.52mmol，0.38mL)。将混合物在25℃下搅拌60分钟。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(126mg，产率96％，TFA)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.05(s，1H)，7.13(t，J＝16Hz，1H)，7.03-6.98(m，1H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，5.14-5.09(m，1H)，3.67(t，J＝5.6Hz，2H)，3.56(t，J＝5.6Hz，2H)，2.99-2.71(m，6H)，2.37-2.33(m，1H)，2.04-1.96(m，2H)，1.84(t，J＝5.6Hz，2H)，1.40(s，6H)；LC-MS(ESI+)m/z 390.1(M+H)+。
(4-硝基苯基)碳酸2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酯(中间物 QL)
Figure BPA0000292776530010101
在0℃下向(4-硝基苯基)氯甲酸酯(711mg，3.53mmol，CAS编号7693-46-1)和N-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(800mg，3.21mmol，CAS编号139135-92-7)于DCM(20mL)中的溶液中添加TEA(812mg，8.02mmol)。在这一温度下将反应混合物搅拌1小时。完成后，将混合物用水(10mL)淬灭，并且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(1.2g，产率90％)。LC-MS(ESI+)m/z 437.2(M+Na)+。
3-[5-(氨基甲基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2，6-二酮(中间物QM)
Figure BPA0000292776530010111
步骤1-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-甲腈
向3-(5-溴-1-氧代-异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(1.70g，5.26mmol，中间物KC)和Zn(CN)2(370mg，3.16mmol)于DMF(30.0mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(607mg，526μmol)。将混合物在N2下在100℃下搅拌3小时。完成后，将化合物用H2O(50mL)稀释，然后过滤混合物，并且真空干燥固体。将固体用PE∶EA＝5∶1(50mL)研磨，过滤，并且真空干燥固体，得到呈紫色固体状的标题化合物(1.10g，产率77％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.02(s，1H)，8.16(s，1H)，8.01-7.90(m，2H)，5.20-5.09(m，1H)，4.59-4.37(m，2H)，2.99-2.87(m，1H)，2.70-2.57(m，1H)，2.46-2.37(m，1H)，2.11-1.98(m，1H)。
步骤2-N-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]甲基]氨基甲酸 叔丁酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-甲腈(1.50g，5.57mmol)于THF(15.0mL)和DMF(15.0mL)中的溶液中添加(Boc)2O(1.34g，6.13mmol)和雷尼镍(750mg，8.75mmol)。将混合物在H2(50psi)下在30℃下搅拌40小时。完成后，真空浓缩混合物。通过硅胶柱色谱(PE∶EA＝1∶2)纯化混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(900mg，产率43％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.99(s，1H)，7.68(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(t，J＝6.0Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.38(d，J＝7.6Hz，1H)，5.17-5.03(m，1H)，4.48-4.27(m，2H)，4.24(d，J＝6.0Hz，2H)，2.98-2.85(m，1H)，2.65-2.55(m，1H)，2.44-2.31(m，1H)，2.06-1.96(m，1H)，1.40(s，9H)。
步骤3-3-[5-(氨基甲基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，535μmol)于DCM(5.00mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4.00M，5.00mL)。将混合物在室温下搅拌0.5小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(160mg，产率90％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 274.1(M+H)+。
N-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]甲基]氨基甲酸2-[2- (2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酯(中间物QN)
Figure BPA0000292776530010121
步骤1-N-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]甲基]氨基甲酸 2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酯
在N2氛围下向3-[5-(氨基甲基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2，6-二酮(100mg，323μmol，HCl，中间物QM)和(4-硝基苯基)碳酸2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酯(268mg，646μmol，中间物QL)于DMF(3mL)中的溶液中添加TEA(163mg，1.61mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(110mg，产率62％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.00(s，1H)，7.93-7.86(m，1H)，7.70-7.65(m，1H)，7.47(s，1H)，7.42-7.36(m，1H)，6.82-6.72(m，1H)，5.14-5.06(m，1H)，4.47-4.40(m，1H)，4.34-4.25(m，3H)，4.12-4.03(m，2H)，3.60-3.55(m，2H)，3.50-3.47(m，4H)，3.38-3.36(m，2H)，3.05(q，J＝5.6Hz，2H)，2.97-2.85(m，1H)，2.59-2.53(m，2H)，2.04-1.93(m，1H)，1.36(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 549.3(M+H)+。
步骤2-N-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]甲基]氨基甲酸 2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酯
向N-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]甲基]氨基甲酸2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酯(150mg，273μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，5mL)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(130mg，产率98％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 449.2(M+H)+。
(4-硝基苯基)碳酸2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酯(中间物QO)
Figure BPA0000292776530010131
在0℃下向N-(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，3.10mmol)、(4-硝基苯基)氯甲酸酯(687mg，3.41mmol)于DCM(20.0mL)中的溶液中添加TEA(784mg，7.75mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.00g，产率90％)。LC-MS(ESI+)m/z 349.1(M+Na)+。
N-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]甲基]氨基甲酸2-氨基 乙酯(中间物QP)
Figure BPA0000292776530010132
步骤1-N-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]甲基]氨基甲酸 2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酯
向3-[5-(氨基甲基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2，6-二酮(200mg，645μmol，HCl，中间物QM)和(4-硝基苯基)碳酸2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酯(421mg，1.29mmol，中间物QO)于DMF(10.0mL)中的溶液中添加TEA(326mg，3.23mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩混合物。通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：26％-56％，10分钟)纯化混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(160mg，产率53％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.00(s，1H)，7.82(t，J＝6.0Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94-6.87(m，1H)，5.16-5.07(m，1H)，4.49-4.31(m，2H)，4.30(d，J＝6.4Hz，2H)，3.99-3.90(m，2H)，3.18-3.09(m，2H)，2.97-2.89(m，1H)，2.64-2.58(m，1H)，2.44-2.35(m，1H)，2.05-1.95(m，1H)，1.38(s，9H)。
步骤2-N-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]甲基]氨基甲酸 2-氨基乙酯
向N-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]甲基]氨基甲酸2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酯(140mg，304μmol)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4.00M，14.0mL)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(120mg，产率99％)。LC-MS(ESI+)m/z 361.2(M+H)+。
3-[7-[3-(2-氨基乙氧基)丙基]-2-氧代-1，3-苯并恶唑-3-基]哌啶-2，6-二酮(中 间物QR)
Figure BPA0000292776530010151
步骤1-N-[2-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并恶唑-7-基]丙-2- 炔氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-(2-丙-2-炔氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(689mg，3.46mmol，经由中间物CP的步骤1合成)和3-(7-溴-2-氧代-1，3-苯并恶唑-3-基)哌啶-2，6-二酮(450mg，1.38mmol，中间物JF)于DMF(10mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(194mg，276μmol)、CuI(52.7mg，277μmol)和Cs2CO3(2.25g，6.92mmol)。将反应物在N2下在80℃下搅拌3小时。完成后，过滤反应混合物，并且真空浓缩过滤物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(510mg，产率83％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.23(s，1H)，7.31(dd，J＝7.2Hz，1H)，7.26-7.19(m，2H)，6.92-6.77(m，1H)，5.46-5.32(m，1H)，4.45(s，2H)，3.52(t，J＝6.0Hz，3H)，3.12(q，J＝5.6Hz，2H)，2.93-2.82(m，1H)，2.66-2.57(m，1H)，2.22-2.13(m，1H)，1.36(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 344.1(M+H-100)+。
步骤2-N-[2-[3-[3-(2.6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1.3-苯并恶唑-7-基]丙氧 基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并恶唑-7-基]丙-2-炔氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(340mg，766μmol)于THF(20mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(150mg，10重量％)和Pd/C(150mg，50重量％)。将反应混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物经硅藻土过滤并且真空浓缩，得到呈灰色固体状的标题化合物(350mg，产率90％)。LC-MS(ESI+)m/z 348.1(M+H-100)+。
步骤3-3-[7-[3-(2-氨基乙氧基)丙基]-2-氧代-1，3-苯并恶唑-3-基]哌啶-2，6- 二酮
向N-[2-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并恶唑-7-基]丙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(70.0mg，156μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，1mL)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，过滤反应混合物并且真空浓缩滤饼，得到呈白色固体状的标题化合物(60.0mg，产率99％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 348.1(M+H)+。
4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨 基]-1-(4-甲酰基苯基)吡唑-3-甲酸(中间物QU)
Figure BPA0000292776530010161
步骤1-4-氨基-1-[4-(羟甲基)苯基]吡唑-3-甲酸甲酯
向1-[4-(羟甲基)苯基]-4-硝基-吡唑-3-甲酸甲酯(15.0g，54.1mmol，经由中间物GB的步骤1合成)于MeOH(200mL)中的溶液中添加Pd/C(5.00g，10重量％)。将反应混合物在H2(15Psi)下在25℃下搅拌2小时。完成后，过滤反应混合物，并且真空浓缩过滤物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(13.0g，产率97％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.82(s，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，5.27(t，J＝5.6Hz，1H)，4.89(s，2H)，4.53(d，J＝5.6Hz，2H)，3.83(s，3H)。
步骤2-4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰 基]氨基]-1-[4-(羟甲基)苯基]吡唑-3-甲酸甲酯
向4-氨基-1-[4-(羟甲基)苯基]吡唑-3-甲酸甲酯(4.10g，16.5mmol)和2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸(5.14g，13.2mmol，中间物CM)于DMF(100mL)中的溶液中添加DIPEA(4.29g，33.1mmol)和HATU(6.31g，16.5mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5小时。完成后，用水(500mL)淬灭反应物并且过滤反应混合物。将滤饼用水(2×100mL)、MeOH(2×10mL)洗涤，并且然后真空干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(10.0g，产率100％)。LC-MS(ESI+)m/z 639.0(M+Na)+。
步骤3-4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰 基]氨基]-1-(4-甲酰基苯基)吡唑-3-甲酸甲酯
向4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-1-[4-(羟甲基)苯基]吡唑-3-甲酸甲酯(7-00g，11.3mmol)于THF(250mL)中的溶液中添加DMP(5.78g，13.6mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。完成后，将反应混合物用DCM(300mL)稀释并且过滤。真空浓缩过滤物，得到呈黄色固体状的标题化合物(7.00g，产率100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.39(s，1H)，10.05(s，1H)，9.15(d，J＝3.6Hz，1H)，8.66(d，J＝5.2Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.19(d，J＝8.8Hz，1H)，8.11-8.03(m，2H)，8.03-7.95(m，1H)，7.78-7.75(m，1H)，4.91(q，J＝8.8Hz，2H)，1.54(s，9H)，1.35(s，3H)；LC-MS(ESI+)m/z637.0(M+Na)+。
步骤4-4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰 基]氨基]-1-(4-甲酰基苯基)吡唑-3-甲酸
向4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-1-(4-甲酰基苯基)吡唑-3-甲酸甲酯(4.00g，6.51mmol)于THF(10mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加LiOH(467mg，19.5mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌3小时。完成后，将反应混合物用HCl(0.5N)酸化到pH＝6并且过滤，得到呈白色固体状的标题化合物(3.00g，产率76％)。LC-MS(ESI+)m/z 601.0(M+H)+。
N-[4-[4-[[1-(4-甲酰基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡唑-4-基]氨甲酰基]恶 唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间物QV)
Figure BPA0000292776530010181
向4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-1-(4-甲酰基苯基)吡唑-3-甲酸(1.50g，2.50mmol，中间物QU)和1-甲基哌嗪(200mg，2.00mmol，CAS编号109-01-3)于DMF(50mL)中的溶液中添加DIPEA(968mg，7.49mmol)和HATU(949mg，2.50mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，将反应混合物用水(100mL)淬灭，过滤并且用水(2×30mL)洗涤，得到滤饼。然后通过反相(0.1％FA)纯化滤饼，得到呈白色固体状的标题化合物(1.00g，产率58％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.17-11.06(m，1H)，10.05(s，1H)，9.15(s，1H)，9.11(s，1H)，8.66(d，J＝5.2Hz，1H)，8.16(s，3H)，8.12-8.05(m，2H)，7.78-7.74(m，1H)，4.91(q，J＝8.8Hz，2H)，4.39-4.32(m，2H)，3.85-3.70(m，2H)，2.48-2.40(m，4H)，2.24(s，3H)，1.54(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 683.1(M+H)+。
4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基] 氨基]-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡唑-1-基]苯甲酸(中间物QW)
Figure BPA0000292776530010182
在0℃下向N-[4-[4-[[1-(4-甲酰基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，146μmol，中间物QV)和NaH2PO4(87.8mg，732μmol)于ACN(1mL)中的溶液中添加H2O2(33.2mg，292μmol，30％溶液)。然后，在0℃下逐滴添加亚氯酸钠(92.7mg，1.03mmol)/H2O(1mL)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，利用HCl(0.5N)将反应混合物酸化到pH＝6并且过滤。将滤饼收集并且真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(100mg，产率97％)。LC-MS(ESI+)m/z699.1(M+H)+。
N-[4-[4-[[3-[2-(二甲基氨基)乙基氨甲酰基]-1-(4-甲酰基苯基)吡唑-4-基]氨 甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间物QX)
Figure BPA0000292776530010191
向4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-1-(4-甲酰基苯基)吡唑-3-甲酸(800mg，1.33mmol，中间物QU)和N′，N′-二甲基乙烷-1，2-二胺(117mg，1.33mmol，145μL，CAS编号108-00-9)于DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(607mg，1.60mmol)和DIPEA(860mg，6.66mmol，1.16mL)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(230mg，产率25％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.99(s，1H)，10.05(s，1H)，9.12(s，1H)，8.70(t，J＝5.2，1H)，8.66(d，J＝5.2Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.26-8.08(m，5H)，7.80-7.74(m，1H)，4.90(q，J＝8.8Hz，2H)，3.54-3.48(m，2H)，2.71-2.63(m，2H)，2.36(s，6H)，1.54(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 671.3(M+H)+。
4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基] 氨基]-3-[2-(二甲基氨基)乙基氨甲酰基]吡唑-1-基]苯甲酸(中间物QY)
Figure BPA0000292776530010192
在0℃下向N-[4-[4-[[3-[2-(二甲基氨基)乙基氨甲酰基]-1-(4-甲酰基苯基)吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，223μmol，中间物QX)于CH3CN(10mL)中的溶液中添加NaH2PO4(134mg，1.12mmol)和NaClO2(141mg，1.57mmol)于H2O(10mL)中的溶液，然后将H2O2(126mg，1.12mmol，107μL，30％溶液)添加到混合物中。将反应混合物在25℃下搅拌3小时。完成后，将化合物用0.5N HCl(10mL)稀释并且用EA(2×40mL)萃取。真空浓缩有机相，得到呈白色固体状的标题化合物(120mg，产率78％)。LC-MS(ESI+)m/z 687.2(M+H)+。
12-[[(1S)-1-[(2S，4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨甲酰基] 吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基]-12-氧代-十二烷酸(中间物QZ)
Figure BPA0000292776530010201
步骤1-12-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)氨甲酰 基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-12-氧代十二烷酸甲酯
向12-甲氧基-12-氧代十二烷酸(0.623g，2.55mmol，CAS编号3909-40-0)于DMF(20mL)中的溶液中添加HATU(0.989g，2.55mmol)和DIPEA(0.599g，4.64mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟。然后，向混合物中添加(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺HCl盐(1g，2.32mmol，中间物G)于DMF(10mL)中的溶液并且将混合物在室温下搅拌3小时。完成后，将H2O(50mL)添加到混合物中，然后用EA(100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过柱(PE/EA＝1/1到EA)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(700mg，产率50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(s，1H)，7.39-7.31(m，5H)，6.10(d，J＝8.8Hz，1H)，4.73(t，J＝8.0Hz，1H)，4.61-4.48(m，3H)，4.34(dd，J＝1.6Hz，J＝14.8Hz，1H)，4.15-4.10(m，1H)，3.66(s，3H)，3.60(dd，J＝3.6Hz，J＝11.6Hz，1H)，2.56-2.53(m，4H)，2.29(t，J＝7.6Hz，2H)，2.21-2.10(m，3H)，1.62-1.57(m，4H)，1.28-1.26(m，11H)，0.93(s，9H)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝657.6。
步骤2-12-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)氨甲酰 基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-12-氧代十二烷酸
向12-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-12-氧代十二烷酸甲酯(2.4g，3.65mmol)于MeOH(30mL)、H2O(30mL)和THF(30mL)中的溶液中添加NaOH(877mg，21.9mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。然后向混合物中添加0.06N HCl直到pH＝6.5，然后混合物用EA(100mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩成呈白色固体状的标题化合物(2.3g，产率100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.89(s，1H)，7.39(s，4H)，7.20(t，J＝7.2Hz，1H)，7.12(d，J＝9.2Hz，1H)，4.74-4.64(m，3H)，4.58(s，1H)，4.33(dd，J＝4.8Hz，J＝14.8Hz，1H)，4.21(d，J＝11.2Hz，1H)，3.69(dd，J＝4.0Hz，J＝12Hz，1H)，2.58(s，3H)，2.51-2.45(m，1H)，2.35(t，J＝6.0Hz，2H)，2.26-2.19(m，3H)，1.69-1.56(m，4H)，1.34-1.28(m，12H)，0.95(s，9H)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝643.3。
2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S，4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯 基]甲基氨甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙 氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸(中间物RA)
Figure BPA0000292776530010221
步骤1-(S)-19-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)氨甲酰基) 吡咯烷-1-羰基)-20，20-二甲基-17-氧代-3，6，9，12，15-五氧杂-18-氮杂二十一烷酸
向3，6，9，12，15-五氧杂十七烷二酸(1.04g，3.36mmol，中间物UF)、DIPEA(289mg，2.24mmol)于DMF(15mL)中的混合物中添加HATU(511mg，1.344mmmol)。然后，将(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(500mg，1.12mmol，中间物G)/DMF(5mL)逐滴添加到溶液中。添加后，将混合物在室温下搅拌30分钟。然后，将混合物倒入水中，通过添加1M HCl酸化到pH＜6，然后用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(311mg，产率38％)。1HNMR(400MHz，METHANOL-d4)δ9.05(s，1H)，7.53-7.44(m，4H)，4.74-4.70(m，1H)，4.61-4.51(m，3H)，4.38(d，J＝15.51Hz，1H)，4.13(s，2H)，4.08(d，J＝3.13Hz，2H)，3.90-3.81(m，2H)，3.73-3.63(m，16H)，2.52(s，3H)，2.27-2.08(m，2H)，1.07(s，9H)；LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝723.2。
2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S，4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基 氨甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙 酸中间物RB)
Figure BPA0000292776530010231
步骤1-(S)-13-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)氨甲酰基) 吡咯烷-1-羰基)-14，14-二甲基-11-氧代-3，6，9-三氧杂-12-氮杂十五烷酸
向2，2′-((氧基双(乙烷-2，1-二基))双(氧基))二乙酸(1.36g，4.3mmol，CAS编号13887-98-4)、DIPEA(415mg，3.23mmol)于DMF(5mL)中的混合物中添加HATU(488mg，1.29mmmol)。然后，将(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(500mg，1.12mmol，中间物G)/DMF(5mL)逐滴添加到混合物中。添加后，将混合物在室温下搅拌30分钟。然后，将混合物倒入水中，通过添加1M HCl酸化到pH＜6，然后用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用(50mL×2)盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(125mg，18％)。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ9.10(br.s.，1H)，7.45-7.25(m，4H)，4.60(s，1H)，4.50-4.40(m，3H)，4.26(d，J＝15.51Hz，1H)，4.03-3.94(m，4H)，3.79-3.68(m，2H)，3.63-3.58(m，8H)，2.41(s，3H)，2.16-1.93(m，2H)，0.94(s，9H)；LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝635.1。
5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(中间物RC)
Figure BPA0000292776530010232
步骤1-5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
向5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(0.50g，2.22mmol，CAS编号1224944-77-7)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(619mg，3.32mmol)于MeCN(6mL)中的混合物中添加DIPEA(857mg，6.63mmol，1.16mL)，并且将得到的混合物在60℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩混合物。将残余物用水(30mL)稀释，并且用HCl(1N)酸化直到pH＝5，然后用EA(3×50mL)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈白色固体状的化合物(0.81g，产率97％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32-8.31(m，1H)，8.29(s，1H)，6.43-6.41(m，1H)，4.38-4.32(m，2H)，3.90-3.80(m，4H)，3.59-3.56(m，4H)，1.49(s，9H)，1.41-1.37(m，3H)。
步骤2-5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
向5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(0.80g，2.13mmol)于THF(16.0mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(223mg，5.33mmol)于H2O(4.00mL)中的溶液。将反应混合物在20℃下搅拌16小时，然后添加LiOH·H2O(1.00g，23.8mmol)于H2O(4.00mL)中的额外溶液，并且将反应混合物在20℃下搅拌8小时。然后使混合物加热到45℃并且搅拌16小时。完成后，真空浓缩混合物。用EA(20mL)萃取残余物以去除有机杂质。然后，将水相用1N HCl(水溶液)酸化直到pH＝4，并且用EA/MeOH(10/1，2×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈微黄色固体状的标题化合物(0.72g，产率97％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.74-8.72(m，1H)，8.17(s，1H)，6.84-6.82(m，1H)，3.75-3.74(m，4H)，3.46-3.43(m，4H)，1.42(s，9H)。
N-[3-(二氟甲基)-1-甲基-吡唑-4-基]-5-哌嗪-1-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲 酰胺(中间物RD)
Figure BPA0000292776530010241
步骤1-4-[3-[[3-(二氟甲基)-1-甲基-吡唑-4-基]氨甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧 啶-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向3-(二氟甲基)-1-甲基-吡唑-4-胺(847mg，5.76mmol，中间物LU)、5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(2.00g，5.76mmol，中间物RC)于DMF(20mL)中的混合物中添加DIPEA(2.23g，17.3mmol)和HATU(2.63g，6.91mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌1小时。完成后，将反应混合物倒入水(60mL)中。用乙酸乙酯(2×30mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(2×30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈红棕色固体状的标题化合物(734mg，产率26％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.42(s，1H)，8.37(s，1H)，8.32-8.25(m，2H)，6.70(t，J＝54.0Hz，1H)，6.35(d，J＝8.0Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.75(s，4H)，3.59-3.49(m，4H)，1.44(s，9H)。
步骤2-N-[3-(二氟甲基)-1-甲基-吡唑-4-基]-5-哌嗪-1-基-吡唑并[1，5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
向4-[3-[[3-(二氟甲基)-1-甲基-吡唑-4-基]氨甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(684mg，1.44mmol)于DCM(2mL)中的混合物中添加HCl/二恶烷(4M，717μL)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(575mg，产率91％，HCl)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.65(s，2H)，9.33(s，1H)，8.90(d，J＝8.0Hz，1H)，8.35(d，J＝12.4Hz，1H)，7.13(t，J＝53.6Hz，1H)，6.96(d，J＝7.6Hz，1H)，4.08(s，4H)，3.89(s，3H)，3.23(s，4H)。LC-MS(ESI+)m/z 377.2(M+H)+。
3-[5-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基] 哌啶-2，6-二酮(中间物RG)
Figure BPA0000292776530010251
步骤1-N-[2-[2-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5- 基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向3-(3-甲基-2-氧代-5-哌嗪-1-基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(20.0mg，582μmol，中间物PN)于THF(4mL)和DMF(4mL)中的混合物中添加TEA(589mg，5.82mmol，811μL)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5小时。然后，将N-[2-(2-氧代乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.46mmol，经由中间物FS的步骤1合成)和HOAc(385mg，6.41mmol，366μL)添加到上述溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌0.5小时。然后，将NaBH(OAc)3(247mg，1.16mmol)添加到反应混合物中。然后，将混合物在N2氛围下在25℃下搅拌6小时。完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(60.0mg，产率19％)。LC-MS(ESI+)m/z 531.3(M+H)+。
步骤2-3-[5-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪 唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[2-[2-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(60.0mg，113μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(4.62g，40.5mmol，3.00mL)。将混合物在15℃下搅拌0.5小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(50.0mg，产率95％)。LC-MS(ESI+)m/z 431.2(M+H)+。
3-[5-[3-(2-氨基乙氧基)丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮 (中间物RH)
Figure BPA0000292776530010261
步骤1-N-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基] 丙-2-炔氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(600mg，1.77mmol，中间物HN)和N-(2-丙-2-炔氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(883mg，4.44mmol，经由中间物CP的步骤1合成)于DMF(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(2.31g，7.10mmol)、CuI(67.5mg，354μmol)、
Figure BPA0000292776530010271
分子筛(20mg)和Pd(PPh3)2Cl2(249mg，354.μmol)。将混合物在80℃下加热2小时。完成后，过滤反应混合物，并且真空浓缩过滤物。将残余物用水(30mL)稀释，并且然后用EA(3×40mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(650mg，产率80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，7.32(s，1H)，7.19-7.10(m，2H)，6.90-6.78(m，1H)，5.39(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，4.37(s，2H)，4.11(d，J＝2.4Hz，1H)，3.50(t，J＝6.0Hz，2H)，3.34(s，3H)，3.18-3.09(m，2H)，2.95-2.82(m，1H)，2.73-2.55(m，2H)，2.09-1.99(m，1H)，1.37(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 357.2(M+H-100)+。
步骤2-N-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙 氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
在N2下向N-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙-2-炔氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.31mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(150mg，10重量％)和Pd/C(150mg，10重量％)。将悬浮液在真空下脱气并且用H2气体吹扫三次。将混合物在H2(15PSI)下在25℃下搅拌16小时。完成后，过滤反应混合物，并且真空浓缩过滤物，得到呈白色固体状的标题化合物(500mg，产率82％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，7.08-6.92(m，2H)，6.86(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，6.77(t，J＝5.2Hz，1H)，5.33(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.39-3.33(m，4H)，3.32(s，3H)，3.15-3.03(m，2H)，2.97-2.81(m，1H)，2.73-2.58(m，4H)，2.03-1.95(m，1H)，1.86-1.74(m，2H)，1.37(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 483.1(M+Na)+。
步骤3-3-[5-[3-(2-氨基乙氧基)丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2， 6-二酮
向N-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，325μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.5mmol)。将混合物在30℃下搅拌0.5小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(150mg，产率97％，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 361.1(M+H)+。
4-3-[4-[3-(2-氨基乙氧基)丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二 酮(中间物RI)
Figure BPA0000292776530010281
步骤1-N-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基] 丙-2-炔氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-(2-丙-2-炔氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(4.42g，22.1mmol，经由中间物CP的步骤1合成)和3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(3.00g，8.87mmol，中间物HP)于DMF(50mL)中的混合物中添加Cs2CO3(14.4g，44.3mmol)、CuI(168mg，887μmol)和Pd(PPh3)2Cl2(622mg，887μmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩。将残余物用水(50mL)稀释并且用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(2.70g，产率66％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，7.23-7.09(m，2H)，7.08-6.99(m，1H)，6.92-6.82(m，1H)，5.45-5.36(m，1H)，4.44(s，2H)，3.64(s，3H)，3.52(t，J＝6.0Hz，2H)，3.16-3.08(m，2H)，2.96-2.83(m，1H)，2.78-2.60(m，2H)，2.07-1.95(m，1H)，1.36(s，9H)。
步骤2-N-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙 氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，438μmol)于THF(5mL)中的混合物中添加Pd/C(100mg，10重量％)和Pd(OH)2/C(100mg，10重量％)。将反应混合物在H2(15PSI)氛围下在25℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩，得到呈淡黄色油状的标题化合物(200mg，产率99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.00-6.92(m，2H)，6.91-6.84(m，1H)，6.79(s，1H)，5.39-5.32(m，1H)，3.56(s，3H)，3.44(t，J＝6.0Hz，2H)，3.40-3.38(m，2H)，3.09(d，J＝5.6Hz，2H)，2.98-2.93(m，2H)，2.90-2.83(m，1H)，2.71-2.60(m，2H)，2.03-1.94(m，1H)，1.88-1.76(m，2H)，1.37(s，9H)。
步骤3-4-3-[4-[3-(2-氨基乙氧基)丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶- 2，6-二酮
向N-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，434μmol)于DCM(3mL)中的混合物中添加HCl/二恶烷(4M，5mL)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(172mg，产率99％)。LC-MS(ESI+)m/z 361.1(M+H)+。
3-[5-[3-[(2R)-2-(氨基甲基)吗啉-4-基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1- 基]哌啶-2，6-二酮(中间物RJ)
Figure BPA0000292776530010291
步骤1-N-[[(2R)-4-丙-2-炔基吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[[(2S)-吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(1.00g，4.62mmol，CAS编号875551-59-0)和3-溴丙-1-炔(550mg，4.62mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加K2CO3(1.28g，9.25mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，将化合物用水(30mL)稀释并且用EA(3×80mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1到2/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(800mg，产率68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.93(s，1H)，3.93-3.87(m，1H)，3.68(dt，J＝2.4，11.2Hz，1H)，3.64-3.57(m，1H)，3.31(d，J＝2.4Hz，2H)，3.15-3.05(m，1H)，2.78-2.72(m，1H)，2.70-2.65(1H)，2.39(dt，J＝3.6，11.2Hz，1H)，2.27(t，J＝2.4Hz，1H)，2.13(t，J＝10.8Hz，1H)，1.87(s，1H)，1.45(s，9H)。
步骤2-N-[[(2R)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑- 5-基]丙-2-炔基]吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[[(2R)-4-丙-2-炔基吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(846mg，3.33mmol)和3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(450mg，1.33mmol，中间物HN)于DMF(15mL)中的溶液中添加Cs2CO3(2.17g，6.65mmol)、CuI(25.3mg，133μmol)和Pd(PPh3)2Cl2(93.4mg，133μmol)。将反应混合物在N2下在80℃下搅拌2小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(550mg，产率80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，7.28(s，1H)，7.16-7.10(m，2H)，6.86-6.83(m，1H)，5.38(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，3.79(t，J＝13.2Hz，2H)，3.52(s，2H)，3.34(s，3H)，3.01-2.92(m，3H)，2.80-2.70(m，2H)，2.69-2.65(m，2H)，2.35-2.27(m，1H)，2.25-2.15(m，1H)，2.06-1.95(m，2H)，1.37(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 512.2(M+H)+。
步骤3-N-[[(2R)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑- 5-基]丙基]吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[[(2R)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙-2-炔基]吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，586μmol)于THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg，10重量％)和Pd(OH)2/C(100mg，10重量％)。将反应混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌12小时。完成后，过滤残余物并且真空浓缩过滤物，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：1％-31％，10分钟)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(120mg，产率39％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.04(s，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，6.82(t，J＝5.6Hz，1H)，5.33(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.43-3.40(m，3H)，3.32(s，3H)，3.03-2.87(m，3H)，2.73-2.58(m，6H)，2.36-2.25(m，2H)，2.03-1.95(m，2H)，1.79-1.66(m，3H)，1.36(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 516.3(M+H)+。
步骤4-3-[5-[3-[(2R)-2-(氨基甲基)吗啉-4-基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪 唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[[(2R)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙基]吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(120mg，232μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，1mL)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(100mg，产率95％)。LC-MS(ESI+)m/z 416.2(M+H)+。
3-[5-[3-[(2S)-2-(氨基甲基)吗啉-4-基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1- 基]哌啶-2，6-二酮(中间物RK)
Figure BPA0000292776530010311
步骤1-N-[[(2S)-4-丙-2-炔基吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[[(2R)-吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(3g，13.8mmol，CAS编号186202-57-3)和3-溴丙-1-炔(1.98g，16.6mmol)于THF(60mL)中的混合物中添加K2CO3(3.83g，27.7mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(2.4g，产率68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.90(s，1H)，3.96-3.83(m，1H)，3.74-3.50(m，2H)，3.33-3.25(m，3H)，3.13-3.08(m，1H)，2.78-2.62(m，2H)，2.41-2.33(m，1H)，2.26(t，J＝2.4Hz，1H)，2.13(t，J＝10.4Hz，1H)，1.44(s，9H)。
步骤2-N-[[(2S)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑- 5-基]丙-2-炔基]吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
在25℃下向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(265mg，784μmol，中间物HN)和N-[[(2S)-4-丙-2-炔基吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(299mg，1.18mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加CuI(29.9mg，157μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(110mg，157μmol)、Cs2CO3(1.02g，3.13mmol)和
Figure BPA0000292776530010321
分子筛(20mg)。将反应混合物在80℃下搅拌3小时。完成后，过滤反应混合物，并且真空浓缩过滤物，得到残余物。将残余物用水(30mL)稀释，并且然后用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩过滤物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(270mg，产率67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，7.17(d，J＝1.2Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，5.20-5.16(m，1H)，4.93-4.89(m，1H)，3.95-3.89(m，1H)，3.72-3.71(m，，1H)，3.54-3.49(m，2H)，3.43(s，3H)，3.15-3.07(m，1H)，2.99-2.99(m，1H)，2.99-2.92(m，1H)，2.89-2.61(m，6H)，2.48-2.40(m，1H)，2.28-2.22(m，1H)，2.17(t，J＝3.6Hz，1H)，1.43(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 512.3(M+H)+。
步骤3-N-[[(2S)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑- 5-基]丙基]吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
在25℃下向N-[[(2S)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙-2-炔基]吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(270mg，528μmol)于THF(15mL)中的溶液中添加Pd/C(120mg，528μmol，10重量％)和Pd(OH)2/C(110mg，528μmol，10重量％)。将反应混合物在H2(15PSI)下在25℃下搅拌2小时。完成后，用硅藻土过滤反应混合物，并且真空浓缩过滤物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(230mg，产率85％)。LC-MS(ESI+)m/z 516.1(M+H)+。
步骤4-3-[5-[3-[(2S)-2-(氨基甲基)吗啉-4-基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪 唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[[(2S)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙基]吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(130mg，252μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(1.67g，14.6mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(100mg，产率95％，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 416.3(M+H)+。
2-[(2S)-4-丙-2-炔基吗啉-2-基]乙腈(中间物RL)
Figure BPA0000292776530010331
步骤1-(2R)-2-(甲基磺酰氧基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
在0℃下向(2R)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(10.0g，46.0mmol，CAS编号135065-71-3)和TEA(9.32g，92.0mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加MsCl(6.36g，55.5mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3(50mL)中并且用EA(3×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(13.5g，产率99％)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.23(d，J＝4.8Hz，2H)，4.06-3.77(m，3H)，3.74-3.64(m，1H)，3.59-3.49(m，1H)，3.06(s，3H)，3.01-2.88(m，1H)，2.81-2.67(m，1H)，1.49-1.42(m，9H)。
步骤2-(2S)-2-(氰基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(2R)-2-(甲基磺酰氧基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(13.0g，44.0mmol)和KI(10.9g，66.0mmol)于DMSO(200mL)中的溶液中添加KCN(3.15g，48.4mmol，2.07mL)。将反应混合物在80℃下搅拌3小时。然后将反应混合物在100℃下搅拌4小时。完成后，将反应混合物倒入中饱和NaHCO3(100mL)并且用EA(3×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱(PE/EA＝10/1到6/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(8.00g，产率80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.10-3.78(m，3H)，3.72-3.62(m，1H)，3.60-3.50(m，1H)，2.97(t，J＝11.2Hz，1H)，2.84-2.65(s，1H)，2.62-2.50(m，2H)，1.47(s，9H)。
步骤3-2-[(2S)-吗啉-2-基]乙腈
向(2S)-2-(氰基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(4.50g，19.8mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(138g，1.22mol)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈无色油状的标题化合物(4.70g，产率98％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.29-8.83(m，2H)，4.05-3.88(m，2H)，3.77-3.63(m，1H)，3.31-3.15(m，2H)，3.03-2.76(m，3H)，2.41-2.18(m，1H)。
步骤4-2-[(2S)-4-丙-2-炔基吗啉-2-基]乙腈
向2-[(2S)-吗啉-2-基]乙腈(4.70g，19.5mmol，TFA)和3-溴丙-1-炔(3.49g，29.3mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加KI(324mg，1.96mmol)和K2CO3(8.11g，58.7mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌48小时。完成后，将反应混合物用EA(500mL)稀释并且过滤，得到过滤物。真空浓缩过滤物，得到残余物。通过硅胶柱色谱(PE/EA＝10/1到6/1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(1.50g，产率46％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.97-3.90(m，1H)，3.87-3.78(m，1H)，3.70(dt，J＝2.4，11.2Hz，1H)，3.33(d，J＝2.0Hz，2H)，2.85-2.80(m，1H)，2.67-2.60(m，1H)，2.56(d，J＝6.0Hz，2H)，2.44(dt，J＝3.2，11.2Hz，1H)，2.29(t，J＝2.4Hz，1H)，2.35(t，J＝10.0Hz，1H)。
3-[5-[3-[(2S)-2-(2-氨基乙基)吗啉-4-基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1- 基]哌啶-2，6-二酮(中间物RM)
Figure BPA0000292776530010341
步骤1-2-[(2S)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5- 基]丙-2-炔基]吗啉-2-基]乙腈
向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(1.00g，2.96mmol，中间物HN)和2-[(2S)-4-丙-2-炔基吗啉-2-基]乙腈(971mg，5.91mmol，中间物RL)于DMSO(50mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(415mg，591μmol)、DIPEA(1.91g，14.7mmol)和CuI(112mg，591μmol)。将反应混合物在85℃下搅拌2小时。完成后，过滤反应混合物。将过滤物用EA(30mL)稀释，倒入水(300mL)中并且用EA(2×200mL)萃取。将有机层用水(2×200mL)、盐水(200mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并且过滤。真空浓缩过滤物。通过反相色谱(FA，0.1％)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.00g，产率80％)。LC-MS(ESI+)m/z 422.2(M+H)+。
步骤2-3-[5-[3-[(2S)-2-(2-氨基乙基)吗啉-4-基]丙-1-炔基]-3-甲基-2-氧代- 苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向2-[(2S)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙-2-炔基]吗啉-2-基]乙腈(600mg，1.42mmol)和AcOH(170mg，2.85mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加雷尼镍(50.0mg，583μmol)。将反应混合物在H2(50Psi)下在25℃下搅拌4小时。完成后，过滤反应混合物。将滤饼用水(3×30mL)研磨并且过滤，得到过滤物。真空浓缩过滤物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(600mg，产率100％，HOAc)。LC-MS(ESI+)m/z 426.1(M+H)+。
步骤3-3-[5-[3-[(2S)-2-(2-氨基乙基)吗啉-4-基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并 咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向3-[5-[3-[(2S)-2-(2-氨基乙基)吗啉-4-基]丙-1-炔基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(550mg，1.13mmol，HOAc)于THF(30mL)中的溶液中添加PtO2(51.4mg，226μmol)。将反应物在H2(15Psi)下在25℃下搅拌4小时。完成后，过滤反应混合物，得到过滤物并且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(400mg，产率100％，HOAc)。LC-MS(ESI+)m/z 430.2(M+H)+。
2-[(2R)-4-丙-2-炔基吗啉-2-基]乙腈(中间物RN)
Figure BPA0000292776530010351
步骤1-(2S)-2-(甲基磺酰氧基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
在0℃下向(2S)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(5.00g，23.0mmol，CAS编号135065-76-8)于DCM(50mL)中的混合物中添加TEA(3.03g，29.9mmol)和MsCl(6.06g，52.9mmol)。然后，将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物倒入冰水(50mL)中，并且用DCM(2×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈白色油状的标题化合物(6.50g，产率95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.23(d，J＝4.8Hz，2H)，3.92-3.85(m，3H)，3.69-3.65(m，1H)，3.57-3.51(m，1H)，3.06(s，3H)，3.01-2.95(m，1H)，2.82-2.76(m，1H)，1.46(s，9H)。
步骤2-(2R)-2-(氰基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
在25℃下向(2S)-2-(甲基磺酰氧基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(6.50g，22.0mmol)于DMSO(80mL)中的混合物中添加KCN(1.50g，23.1mmol)和KI(5.48g，33.0mmol)。然后将反应混合物在100℃下搅拌4小时。完成后，将反应混合物倒入冰水(50mL)中，并且用DCM(2×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(2.30g，产率46％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.04-3.83(m，3H)，3.62-3.59(m，1H)，3.51-3.48(m，1H)，2.93-2.90(m，1H)，2.68(m，1H)，2.50-2.43(m，2H)，1.40(s，9H)。
步骤3-2-[(2R)-吗啉-2-基]乙腈
在25℃下向(2R)-2-(氰基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.00g，4.42mmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加TFA(3mL)。将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈淡黄色胶状的标题化合物(1.06g，产率95％，TFA)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(s，2H)，4.04-4.01(m，1H)，4.00-3.91(m，1H)，3.79-3.67(m，1H)，3.34-3.16(m，2H)，3.07-2.89(m，2H)，2.87-2.73(m，2H)。
步骤4-2-[(2R)-4-丙-2-炔基吗啉-2-基]乙腈
在25℃下向2-[(2R)-吗啉-2-基]乙腈(1.06g，4.41mmol，TFA)和K2CO3(1.83g，13.2mmol)于DMF(15mL)中的混合物中添加3-溴丙-1-炔(577mg，4.85mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。完成后，过滤混合物，并且用EA(20mL)洗涤滤饼。将过滤物和洗涤液合并并且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝20∶1-5∶1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(650mg，产率89％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.93(m，1H)，3.88-3.81(m，1H)，3.72(m，1H)，3.36-3.30(m，2H)，2.88(s，1H)，2.68(m，1H)，2.57(d，J＝6.0Hz，2H)，2.46(m，1H)，2.32-2.21(m，2H)。
3-[5-[3-[(2R)-2-(2-氨基乙基)吗啉-4-基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1- 基]哌啶-2，6-二酮(中间物RO)
Figure BPA0000292776530010371
步骤1-2-[(2R)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5- 基]丙-2-炔基]吗啉-2-基]乙腈
将2-[(2R)-4-丙-2-炔基吗啉-2-基]乙腈(588mg，3.58mmol，中间物RN)、3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(480mg，1.42mmol，中间物HN)、CuI(58mg，304μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(201mg，286μmol)、
Figure BPA0000292776530010372
MS(300mg)和Cs2CO3(2.31g，7.10mmol)于DMF(15mL)中的混合物在N2下在80℃下搅拌2小时。完成后，过滤混合物，并且用EA(10mL)洗涤滤饼。将过滤物和洗涤液合并并且真空浓缩。通过反相(FA条件)和制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：2％-30％，10分钟)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(280mg，产率47％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，7.35(d，J＝1.2Hz，1H)，7.27-7.20(m，1H)，7.20-7.13(m，1H)，5.42-5.38(m，1H)，4.17(s，2H)，4.08(d，J＝12.4Hz，1H)，3.91m，1H)，3.77-3.67(m，1H)，3.35(s，3H)，3.34-3.31(m，1H)，3.02-2.81(m，5H)，2.77-2.58(m，3H)，2.06-1.97(m，1H)。
步骤2-3-[5-[3-[(2R)-2-(2-氨基乙基)吗啉-4-基]丙-1-烯基]-3-甲基-2-氧代- 苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
将2-[(2R)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙-2-炔基]吗啉-2-基]乙腈(270mg，640μmol)、雷尼镍(100mg)和HOAc(210mg，3.50mmol)于THF(6mL)中的混合物在H2(45Psi)下在25℃下搅拌16小时。完成后，过滤混合物，并且用THF(10mL)洗涤滤饼。真空浓缩合并的有机层，得到呈淡黄色胶状的标题化合物(320mg，产率100％，HOAc)。LC-MS(ESI+)m/z 428.3(M+H)+。
步骤3-3-[5-[3-[(2R)-2-(2-氨基乙基)吗啉-4-基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并 咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
将3-[5-[3-[(2R)-2-(2-氨基乙基)吗啉-4-基]丙-1-烯基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(320mg，640μmol)和PtO2(50.0mg，220μmol)于THF(10mL)中的混合物在H2(15Psi)下在25℃下搅拌3小时。完成后，过滤混合物，并且用THF(10mL)洗涤滤饼。将过滤物和洗涤液合并并且真空浓缩，得到呈淡黄色胶状的标题化合物(280mg，产率98％，HOAc)。LC-MS(ESI+)m/z 430.3(M+H)+。
4-[3-(二氟甲基)-4-[[2-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨 基]吡唑-1-基]苯甲酸(中间物RP)
Figure BPA0000292776530010381
向4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸(70.0mg，112μmol，中间物JE)于DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(4mL)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(71.5mg，产率100％，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 523.2(M+H)+。
1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-N-[[(2S)-4-丙-2-炔基吗啉-2-基]甲基]甲胺(中间 物RQ)
Figure BPA0000292776530010382
步骤1-(2R)-2-甲酰基吗啉-4-甲酸叔丁酯
在0℃下向(2R)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.00g，9.21mmol，CAS编号135065-71-3)于DCM(40mL)中的溶液中添加DMP(4.69g，11.0mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，用水溶液Na2S2O3(50mL)和饱和NaHCO3(50mL)淬灭混合物。将混合物搅拌15分钟并且用EA(2×50mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并且真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(1.50g，产率76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.65(s，1H)，4.08-4.00(m，1H)，3.95-3.85(m，2H)，3.83-3.75(m，1H)，3.68-3.53(m，2H)，3.12-3.03(m，1H)，1.47(s，9H)。
步骤2-(2S)-2-[[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-氨基]甲基]吗啉-4-甲酸叔丁酯
在25℃下向(2R)-2-甲酰基吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.5g，6.97mmol)和1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-甲胺(1.05g，6.97mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加HOAc(418mg，6.97mmol)，并且搅拌反应物。三十分钟后，添加NaBH(OAc)3(1.77g，8.36mmol)，并且将反应混合物在25℃下搅拌10小时。完成后，真空浓缩混合物。通过反相(0.1％FA)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.4g，产率57％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H)，4.07-3.94(m，1H)，3.93-3.83(m，2H)，3.90(s，3H)，3.58-3.43(m，4H)，3.01-2.80(m，1H)，2.62-2.46(m，2H)，2.41-2.31(m，1H)，2.26(s，3H)，1.48(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 351.1(M+H)+。
步骤3-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-N-[[(2R)-吗啉-2-基]甲基]甲胺盐酸盐
向(2S)-2-[[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-氨基]甲基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.40g，3.99mmol)于HCl/二恶烷(10mL)中的溶液中添加DCM(10mL)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.15g，产率100％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 251.1(M+H)+。
步骤4-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-N-[[(2S)-4-丙-2-炔基吗啉-2-基]甲基]甲胺
向1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-N-[[(2R)-吗啉-2-基]甲基]甲胺(1.15g，4.01mmol，HCl)和3-溴丙-1-炔(525mg，4.41mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加K2CO3(1.66g，12.0mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，将化合物用水(100mL)稀释，并且用EA(2×50mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，然后真空浓缩。通过反相色谱(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(700mg，产率61％)。LC-MS(ESI+)m/z 289.2(M+H)+。
3-[3-甲基-5-[3-[(2S)-2-(甲基氨基甲基)吗啉-4-基]丙基]-2-氧代-苯并咪唑- 1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物RR)
Figure BPA0000292776530010401
步骤1-3-[5-[3-[(2S)-2-[[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-氨基]甲基]吗啉-4-基] 丙-1-炔基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
使用N2使1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-N-[[(2S)-4-丙-2-炔基吗啉-2-基]甲基]甲胺(1.01g，3.51mmol，中间物RQ)、3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(660mg，1.95mmol，中间物HN)、Pd(PPh3)2Cl2(274mg，390μmol)、CuI(74.3mg，390μmol)、
Figure BPA0000292776530010402
分子筛(200mg)和Cs2CO3(2.54g，7.81mmol)/DMF(12mL)脱气，并且然后在N2下在80℃下加热2小时。完成后，过滤混合物，并且将过滤物真空浓缩，并且通过制备型HPLC(柱：菲罗门露娜C18 250×50mm×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：5％-35％，28分钟)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(850mg，产率80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，7.33-7.23(m，3H)，7.17-7.12(m，2H)，6.89-6.84(m，2H)，5.44-5.35(m，1H)，3.87-3.79(m，1H)，3.78-3.72(m，1H)，3.71-3.69(m，3H)，3.68-3.56(m，4H)，3.53(s，2H)，3.34(s，3H)，2.93-2.80(m，1H)，2.74-2.60(m，2H)，2.30(s，3H)，2.28-2.24(m，1H)，2.21-2.18(m，1H)，2.18-2.15(m，1H)，2.05-2.00(m，2H)，1.98-1.96(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 546.3(M+H)+。
步骤2-N-[[(2R)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑- 5-基]丙基]吗啉-2-基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向3-[5-[3-[(2S)-2-[[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-氨基]甲基]吗啉-4-基]丙-1-炔基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(200mg，367μmol)和(Boc)2O(96.0mg，440μmol)于IPA(5mL)和EA(10mL)的混合溶剂中的混合物中添加Pd(OH)2/C(0.1g，20重量％)和Pd/C(0.1g，10重量％)。将反应混合物在H2(50Psi)氛围下在25℃下搅拌12小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物。通过反相(0.1％FA)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(85.0mg，产率44％)。LC-MS(ESI+)m/z 530.3(M+H)+。
步骤3-3-[3-甲基-5-[3-[(2S)-2-(甲基氨基甲基)吗啉-4-基]丙基]-2-氧代-苯 并咪唑-1-基1哌啶-2，6-二酮
向N-[[(2R)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙基]吗啉-2-基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(85.0mg，160μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(3mL)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(87.0mg，产率100％，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 430.3(M+H)+。
N-(4-丁-3-炔氧基丁基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间物RS)
Figure BPA0000292776530010411
在0℃下向N-(4-丁-3-炔氧基丁基)氨基甲酸叔丁酯(5.00g，20.7mmol，中间物SY)于THF(100mL)中的溶液中添加NaH(1.24g，31.0mmol，60％油分散液)。将混合物在20℃下搅拌1小时。然后，添加MeI(4.41g，31.0mmol)。将混合物在20℃下搅拌15小时。完成后，将混合物利用水(10mL)淬灭并且用EA(2×250mL)萃取。真空浓缩合并的有机层，得到呈黄色油状的标题化合物(5.00g，产率94％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.57(t，J＝7.2Hz，2H)，3.50(t，J＝6.0Hz，2H)，3.24(s，2H)，2.85(s，3H)，2.48(dt，J＝2.8，6.8Hz，2H)，2.03-1.96(m，1H)，1.62-1.56(m，4H)，1.47(s，9H)。
3-[3-甲基-5-[4-[4-(甲基氨基)丁氧基]丁基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2， 6-二酮(中间物RT)
Figure BPA0000292776530010421
步骤1-N-[4-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基] 丁-3-炔氧基]丁基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
使N-(4-丁-3-炔氧基丁基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(3.06g，12.0mmol，中间物RS)、3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(1.50g，4.44mmol，中间物HN)、Pd(PPh3)2Cl2(934mg，1.33mmol)、CuI(253mg，1.33mmol)和TEA(8.08g，79.8mmol)于DMF(30mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次。然后，将混合物在N2氛围下在85℃下搅拌4小时。完成后，将化合物用水(100mL)稀释并且用EA(2×200mL)萃取。真空浓缩有机层。通过反相(0.1％FA)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.1g，产率46％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，7.24(s，1H)，7.14-7.05(m，2H)，5.38(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.56(t，J＝6.8Hz，2H)，3.46(t，J＝6.0Hz，2H)，3.33(s，3H)，3.17(t，J＝6.4Hz，2H)，2.93-2.90(m，1H)，2.74(s，3H)，2.69-2.63(m，2H)，2.53-2.51(m，2H)，2.08-2.00(m，1H)，1.56-1.45(m，4H)，1.37(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 535.3(M+Na)+。
步骤2-N-[4-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丁 氧基]丁基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向N-[4-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丁-3-炔氧基]丁基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.10g，2.15mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加Pd/C(0.10g，10重量％)和Pd(OH)2/C(0.10g，10重量％)。将混合物在H2(15psi)下在30℃下搅拌16小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.10g，产率100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，7.06-6.94(m，2H)，6.90-6.83(m，1H)，5.34(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.40-3.34(m，4H)，3.32(s，3H)，3.15(t，J＝6.8Hz，2H)，2.92-2.88(m，1H)，2.74(s，3H)，2.64-2.58(m，4H)，2.07-1.95(m，1H)，1.67-1.58(m，2H)，1.57-1.43(m，6H)，1.37(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 539.2(M+Na)+。
步骤3-3-[3-甲基-5-[4-[4-(甲基氨基)丁氧基]丁基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基] 哌啶-2，6-二酮
向N-[4-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丁氧基]丁基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.10g，2.13mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，5mL)。将混合物在25℃下搅拌3小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.10g，产率100％)。LC-MS(ESI+)m/z 417.2(M+H)+。
4-(4-(2-(2-((环丙基甲基)氨基)吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺基)-3-(二氟甲基)- 1H-吡唑-1-基)苯甲酸(中间物RU)
Figure BPA0000292776530010431
在N2氛围下向4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸(44.6mg，75.1μmol，中间物FX)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(770mg，6.75mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈无色油状的标题化合物(41.0mg，产率100％，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z495.2(M+H)+。
甲基((4-(丙-2-炔-1-基)吗啉-2-基)甲基)氨基甲酸(S)-叔丁酯(中间物RV)
Figure BPA0000292776530010441
步骤1-(S)-吗啉-2-基甲醇
向(2S)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(25.0g，115mmol，CAS编号135065-76-8)于DCM(40mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，57.5mL)，将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(17.0g，产率96％，HCl)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.47(s，1H)，3.92-3.89(m，1H)，3.75-3.72(m，2H)，3.40-3.37(m，2H)，3.13(t，J＝2.4，2H)，2.92-2.6(m，2H)。
步骤2-(S)-(4-(丙-2-炔-1-基)吗啉-2-基)甲醇
向[(2S)-吗啉-2-基]甲醇(12.0g，78.1mmol，HCl)和3-溴丙-1-炔(9.29g，78.1mmol)于DMF(200mL)中的溶液中添加K2CO3(32.4g，234mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物用水(300mL)稀释并且用EA(3×80mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1到2/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(10.5g，产率86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.98-3.91(m，1H)，3.76-3.63(m，3H)，3.62-3.56(m，1H)，3.31(d，J＝2.4Hz，2H)，2.76-2.66(m，2H)，2.41(dt，J＝3.6，11.2Hz，1H)，2.28(t，J＝2.4Hz，1H)，2.22(t，J＝10.4Hz，1H)，1.97-1.66(m，1H)。
步骤3-甲磺酸(S)-(4-(丙-2-炔-1-基)吗啉-2-基)甲酯
向[(2S)-4-丙-2-炔基吗啉-2-基]甲醇(2g，12.8mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加TEA(2.61g，25.7mmol)和MsCl(1.62g，14.1mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物用水(2mL)淬灭，并且然后用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(3.00g，产率99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.28-4.20(m，2H)，3.99-3.91(m，1H)，3.91-3.81(m，1H)，3.71(dt，J＝2.4，11.2Hz，1H)，3.33(d，J＝2.4Hz，2H)，3.09(s，3H)，2.82-2.75(m，1H)，2.69(dd，J＝1.2，11.2Hz，1H)，2.51-2.36(m，1H)，2.33-2.19(m，2H)。
步骤4-甲基((4-(丙-2-炔-1-基)吗啉-2-基)甲基)氨基甲酸(S)-叔丁酯
向N-甲基氨基甲酸叔丁酯(1.69g，12.8mmol)和NaI(192mg，1.29mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加NaH(771mg，19.2mmol，60％油分散液)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5小时。之后，将甲磺酸[(2S)-4-丙-2-炔基吗啉-2-基]甲酯(3.00g，12.8mmol)添加到混合物中。将得到的反应混合物在90℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物用水(0.1mL)淬灭并且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝5∶1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(250mg，产率7％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.95-3.86(m，1H)，3.77-3.61(m，2H)，3.47-3.38(m，1H)，3.32-3.30(m，2H)，3.17(dd，J＝2.4，10.8Hz，1H)，2.93(s，3H)，2.79-2.65(m，2H)，2.39(dt，J＝2.4，11.2Hz，1H)，2.28-2.26(m，1H)，2.11(t，J＝10.8Hz，1H)，1.46(s，9H)。
3-(3-甲基-5-(3-((R)-2-((甲基氨基)甲基)吗啉基)丙基)-2-氧代-2，3-二氢- 1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物RW)
Figure BPA0000292776530010451
步骤1-(((2S)-4-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H- 苯并[d]咪唑-5-基)丙-2-炔-1-基)吗啉-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(180mg，532μmol，中间物HN)、N-甲基-N-[[(2S)-4-丙-2-炔基吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(214mg，798μmol，中间物RV)、Pd(PPh3)2Cl2(37.3mg，53.2μmol)、CuI(10.1mg，53.2μmol)、
Figure BPA0000292776530010452
分子筛(200mg)和Cs2CO3(693mg，2.13mmol)于DMF(10mL)中的混合物中用N2脱气，并且然后经过2小时在N2下加热到80℃。完成后，真空浓缩反应混合物。通过反相HPLC(0.1％FA，条件)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(150mg，产率42％)。LC-MS(ESI+)m/z 526.1(M+H)+。
步骤2-(((2S)-4-(3-(1-(2.6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H- 苯并[d]咪唑-5-基)丙基)吗啉-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在N2氛围下向N-[[(2S)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙-2-炔基]吗啉-2-基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(150mg，228μmol)于THF(20mL)中的溶液中添加PtO2(13.8mg，6.10μmol)。将悬浮液脱气并且用H2吹扫七次。将混合物在H2(15Psi)下在25℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(40.0mg，产率31％)。LC-MS(ESI+)m/z 530.3(M+H)+。
步骤3-3-(3-甲基-5-(3-((R)-2-((甲基氨基)甲基)吗啉基)丙基)-2-氧代-2，3- 二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
在N2氛围下向N-[[(2S)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙基]吗啉-2-基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(40.0mg，75.5μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(308mg，2.70mmol)。将混合物在25℃下搅拌15分钟。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈无色状的标题化合物(41.0mg，产率100％，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z430.2(M+H)+。
2-[2-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙 氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸(中间物RX)
Figure BPA0000292776530010461
步骤1-2-[2-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑- 4-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯
在N2下向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(600mg，1.77mmol，中间物HP)、2-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯(1.07g，3.55mmol，经由实例441的步骤1-2合成，I-447)于DMF(10mL)中的混合物中添加CuI(67.6mg，355μmol)、Cs2CO3(2.89g，8.87mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(249.08mg，355μmol)。将反应混合物在80℃下搅拌3小时。完成后，将混合物倒入水(30mL)中。用乙酸乙酯(2×30mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(2×30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(598mg，产率60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(s，1H)，7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，6.97(t，J＝8.0Hz，1H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，5.23-5.15(m，1H)，4.46(s，2H)，4.01(s，2H)，3.76(s，3H)，3.76-3.66(m，12H)，2.99-2.68(m，3H)，2.29-2.16(m，1H)，1.46(s，9H)。
步骤2-2-[2-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑- 4-基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯
在N2下向2-[2-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯(578mg，1.03mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg，20重量％)和Pd(OH)2/C(100mg，20重量％)。将悬浮液在真空下脱气并且用H2气体吹扫三次。将混合物在H2(15psi)下在20℃下搅拌12小时。完成后，过滤混合物并且真空浓缩过滤物，得到呈棕色油状的标题化合物(540mg，产率92％)。LC-MS(ESI+)m/z 586.3(M+Na)+。
步骤3-2-[2-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑- 4-基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸
向2-[2-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯(520mg，922μmol)于DCM(2mL)中的混合物中添加TFA(210mg，1.85mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(436mg，产率93％)。LC-MS(ESI+)m/z 508.3(M+H)+。
步骤2-4-(反式-4-氨基环己基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-[4-(苯甲氧基羰基氨基)环己基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8.00g，16.4mmol)和Pd/C(800mg，10重量％)于MeOH(80mL)中的混合物在H2(15Psi)下在25℃下搅拌2小时。完成后，过滤混合物，并且用MeOH(50mL)洗涤滤饼。将过滤物和洗涤液合并并且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(5.30g，粗产物产率100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.49-3.21(m，4H)，2.64-2.58(m，1H)，2.54(m，4H)，2.31-2.20(m，1H)，1.88(t，J＝15.2Hz，4H)，1.45(s，9H)，1.34-1.22(m，2H)，1.17-1.05(m，2H)。
2-[4-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丁氧基] 丁基氨基]乙酸(中间物SB)
Figure BPA0000292776530010481
步骤1-2-[4-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丁 氧基]丁基氨基]乙酸叔丁酯
将3-[5-[4-(4-氨基丁氧基)丁基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(200mg，455μmol，HCl，中间物OD)、2-溴乙酸叔丁酯(80.0mg，410μmol，CAS编号5292-43-3)和TEA(100mg，988μmol)于DMF(2mL)中的混合物在25℃下搅拌16小时。完成后，通过反相快速色谱(FA条件)纯化混合物，得到呈淡黄色胶状的标题化合物(100mg，产率31％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，7.02-6.98(m，2H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，5.37-5.28(m，1H)，3.62-3.57(m，2H)，3.34(s，3H)，3.32(m，4H)，2.91-2.83(m，1H)，2.65-2.56(m，6H)，2.04-1.95(m，1H)，1.77-1.73(m，1H)，1.63-1.47(m，8H)，1.41(s，9H)。
步骤2-2-[4-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丁 氧基]丁基氨基]乙酸
在25℃下向2-[4-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丁氧基]丁基氨基]乙酸叔丁酯(125mg，176μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。将混合物在25℃下搅拌6小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色胶状的标题化合物(120mg，粗，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 461.2(M+H)+。
N-(3-丁-3-炔氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间物SD)
Figure BPA0000292776530010491
步骤1-3-丁-3-炔氧基丙腈
向丙-2-烯腈(2.00g，37.6mmol)和丁-3-炔-1-醇(7.93g，113mmol)于THF(40.0mL)中的溶液中添加NaOMe(203mg，3.77mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(4.60g，产率99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.71(t，J＝6.4Hz，2H)，3.63(t，J＝6.8Hz，2H)，2.62(t，J＝6.4Hz，2H)，2.52-2.45(m，2H)，2.00(t，J＝2.4Hz，1H)。
步骤2-3-丁-3-炔氧基丙-1-胺
向二乙基硅烷(3.58g，40.6mmol)和三(全氟苯基)硼烷(83.1mg，162μmol)于DCM(30.0mL)中的混合物中添加3-丁-3-炔氧基丙腈(2.00g，16.2mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。然后，添加HCl/二恶烷(4.00M，20.0mL)，并且将混合物搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物。将残余物溶解在水(10.0mL)中，并且然后用EA(10.0mL)萃取。真空浓缩水层，得到呈无色油状的标题化合物(2.30g，产率86％，HCl)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(s，2H)，3.80-3.76(m，2H)，3.63-3.59(m，2H)，3.24(s，2H)，2.64-2.57(m，2H)，2.21-2.15(m，1H)，2.08-2.04(m，2H)。
步骤3-N-(3-丁-3-炔氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯
向3-丁-3-炔氧基丙-1-胺(300mg，1.83mmol，HCl)于MeOH(10.0mL)中的溶液中添加(Boc)2O(1.00g，4.58mmol)和TEA(371mg，3.67mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。完成后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(PE∶EA＝5∶1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(200mg，产率48％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.85(s，1H)，3.51-3.44(m，4H)，3.21-3.10(m，2H)，2.43-2.38(m，2H)，1.95-1.90(m，1H)，1.75-1.63(m，2H)，1.37(s，9H)。
3-[(5S)-5-(3-溴苯基)-2-氧代-恶唑烷-3-基]哌啶-2，6-二酮(中间物SE)
Figure BPA0000292776530010501
步骤1-(S)-2-溴-1-(3-溴苯基)乙醇
在0℃下向(S)-1-甲基-3，3-二苯基六氢吡咯并[1，2-c][1，3，2]恶氮硼杂环戊烯(1g，3.61mmol，CAS编号112022-81-8)于THF(50mL)中的搅拌溶液中添加BH3·DMS(10M，2.5mL，25.3mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。在0℃下向反应混合物中逐滴添加2-溴-1-(3-溴苯基)乙酮(10g，36.1mmol)于THF(30mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌12小时。向混合物中逐滴添加MeOH，其中混合物释放气泡。鼓泡停止后暂停添加MeOH。然后，将混合物浓缩并且通过柱(PE/EA＝50/1到20/1到10/1到5/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(10g，产率100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(t，J＝1.8Hz，1H)，7.47-7.45(m，1H)，7.32-7.30(m，1H)，7.26-7.22(m，1H)，4.90(d，J＝8.7Hz，1H)，3.63(dd，J＝10.5，3.4Hz，1H)，3.51(dd，J＝10.5，8.8Hz，1H)，2.68(d，J＝1.6Hz，1H)。
步骤2-(S)-2-氨基-1-(3-溴苯基)乙醇
在N2下在0℃下向(S)-2-溴-1-(3-溴苯基)乙醇(11g，90.3mmol)于MeOH(80mL)中的溶液中添加NH3·H2O(25％，200mL)。将反应混合物在N2下在室温下搅拌12小时。浓缩混合物。用EA洗涤固体，得到呈白色固体状的标题化合物(6.2g，产率74％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.70(br s，2H)，7.60(t，J＝1.9Hz，1H)，7.54-7.51(m，1H)，7.42-7.34(m，2H)，6.17(d，J＝3.8Hz，1H)，4.81-4.79(m，1H)，3.09(dd，J＝12.8，3.2Hz，1H)，2.87(dd，J＝12.8，9.6Hz，1H)。
步骤3-(S)-5-(3-溴苯基)恶唑烷-2-酮
将(S)-2-氨基-1-(3-溴苯基)乙醇(1g，4.63mmol)、CDI(1.1g，6.94mmol)和THF(30mL)的混合物加热到80℃并且在N2下在80℃下搅拌过夜。向混合物中添加H2O(20mL)，然后用EA(50mL)萃取混合物。将有机层浓缩并且通过硅胶柱色谱(PE/EA＝2/1到1/1)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(300mg，产率27％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55-7.54(m，1H)，7.51(dt，J＝6.9，2.0Hz，1H)，7.32-7.29(m，2H)，5.60(t，J＝8.0Hz，1H)，5.09(br s，1H)，4.00(dt，J＝0.6，8.7Hz，1H)，3.53-3.49(m，1H)。
步骤4-(R)-3-((S)-5-(3-溴苯基)-2-氧代恶唑烷-3-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌 啶-2，6-二酮
在N2下在0℃下向(S)-5-(3-溴苯基)恶唑烷-2-酮(8.1g，33.5mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加t-BuOK(5.6g，50.3mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。然后，在N2下在0℃下向混合物中添加三氟甲磺酸1-(4-甲氧基苯甲基)-2，6-二氧代哌啶-3-基酯(14g，36.8mmol)。将混合物在0℃～10℃下搅拌2小时。向混合物中添加EA(100mL)，然后将溶液用H2O(100mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过硅胶柱色谱(PE/EA＝2/1)纯化，得到所期望的产物和起始物质的混合物。然后，通过快速柱色谱(210nm，30％MeCN于H2O中)再纯化混合物，得到呈白色固体状的产物(R)-3-((S)-5-(3-溴苯基)-2-氧代恶唑烷-3-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2，6-二酮(4.0g，产率25％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60-7.57(m，2H)，7.39-7.36(m，2H)，7.32-7.28(m，2H)，6.81-6.77(m，2H)，5.48(t，J＝8.4Hz，1H)，4.87(s，2H)，4.69(dd，J＝13.5，5.2Hz，1H)，3.79(t，J＝8.4Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.42(t，J＝8.0Hz，1H)，2.95(ddd，J＝17.8，4.5，2.4Hz，1H)，2.77(ddd，J＝17.8，13.5，5.5Hz，1H)，2.24-2.07(m，2H)。
步骤5-(R)-3-((S)-5-(3-溴苯基)-2-氧代恶唑烷-3-基)哌啶-2，6-二酮
在0℃下向(R)-3-((S)-5-(3-溴苯基)-2-氧代恶唑烷-3-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2，6-二酮(4.0g，8.47mmol)于MeCN(90mL)中的溶液中逐滴添加CAN(18.6g，33.9mmol)于H2O(20mL)中的溶液。将混合物在0℃～10℃下搅拌3小时。向混合物中添加H2O(50mL)，然后用EA(100mL)萃取溶液。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到黄色固体。用EA(30mL)洗涤固体，得到呈白色固体状的标题化合物(1.2g，产率40％)。将过滤物浓缩并且通过快速(210nm，30％MeCN于H2O中)纯化，得到另一份呈白色固体状的标题化合物(0.2g，产率7％)，总产率为47％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.00(s，1H)，7.72(t，J＝1.6Hz，1H)，7.63-7.60(m，1H)，7.50-7.49(m，1H)，7.42(t，J＝8Hz，1H)，5.63(dd，J＝7.6，8.8Hz，1E)，4.71(dd，J＝5.2，13.2Hz，1H)，3.94(t，J＝8.8Hz，1H)，3.29-3.25(m，1H)，2.92-2.82(m，1H)，2.59-2.57(m，1H)，2.25-2.14(m，1H)，2.03-2.01(m，1H)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝355.0。
3-[(5S)-5-[3-[4-(3-氨基丙氧基)丁-1-炔基]苯基]-2-氧代-恶唑烷-3-基]哌 啶-2，6-二酮(中间物SF)
Figure BPA0000292776530010521
步骤1-N-[3-[4-[3-[(5S)-3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-恶唑烷-5-基]苯 基]丁-3-炔氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
在N2下向N-(3-丁-3-炔氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯(146mg，645μmol，中间物SD)和3-[(5S)-5-(3-溴苯基)-2-氧代-恶唑烷-3-基]哌啶-2，6-二酮(190mg，537μmol，中间物SE)于DMF(8.00mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(37.7mg，53.8μmol)、CuI(10.2mg，53.8μmol)、Cs2CO3(701mg，2.15mmol)和
Figure BPA0000292776530010522
分子筛(30mg)，并且将混合物在80℃下搅拌3小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物。通过制备型HPLC(反相：0.1％FA)纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(140mg，产率52％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.0(s，1H)，7.51-7.39(m，4H)，6.79(s，1H)，5.73-5.58(m，1H)，4.76-4.63(m，1H)，3.97-3.84(m，1H)，3.59-3.51(m，2H)，3.46-3.43(m，2H)，3.30-3.22(m，1H)，3.03-2.95(m，2H)，2.92-2.76(m，1H)，2.70-2.67(m，2H)，2.61-2.54(m，1H)，2.28-2.14(m，1H)，2.05-1.93(m，1H)，1.68-1.57(m，2H)，1.38(s，9H)。
步骤2-3-[(5S)-5-[3-[4-(3-氨基丙氧基)丁-1-炔基]苯基]-2-氧代-恶唑烷-3- 基]哌啶-2，6-二酮
向N-[3-[4-[3-[(5S)-3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-恶唑烷-5-基]苯基]丁-3-炔氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(110mg，220μmol)于DCM(4.00mL)中的溶液中添加TFA(6.16g，54.0mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(110mg，产率97％，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 400.2(M+H)+。
甲磺酸丁-3-炔酯(中间物SG)
Figure BPA0000292776530010531
在0℃下向丁-3-炔-1-醇(10.0g，142mmol，CAS编号927-74-2)和TEA(43.3g，428mmol)于DCM(250mL)中的溶液中逐滴添加MsCl(21.2g，185mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，将反应混合物在0℃下利用水(150mL)淬灭。将有机层用水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈淡黄色油状的标题化合物(20.0g，产率95％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)4.31(t，J＝6.4Hz，2H)，3.06(s，3H)，2.68-2.64(M，2H)，2.07(t，J＝2.8Hz，1H)。
N-[(1-丁-3-炔基-4-哌啶基)甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间物SH)
Figure BPA0000292776530010532
向N-甲基-N-(4-哌啶基甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.00g，13.1mmol，CAS编号138200-04-5)于CHCl3(25mL)和ACN(25mL)的混合溶剂中的溶液中添加K2CO3(3.63g，26.2mmol)和甲磺酸丁-3-炔酯(2.53g，17.0mmol，中间物SG)。将混合物在70℃下搅拌16小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物(SiO2，PE/EA＝6/1)，得到呈淡黄色油状的标题化合物(2.30g，产率62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.09(d，J＝6.8Hz，2H)，2.97-2.97(m，2H)，2.84(s，3H)，2.59(t，J＝8.0Hz，2H)，2.45-2.32(m，2H)，2.04-1.93(m，3H)，1.65-1.55(m，3H)，1.45(s，9H)，1.30-1.20(m，2H)。
3-[3-甲基-5-[4-[4-(甲基氨基甲基)-1-哌啶基]丁-1-炔基]-2-氧代-苯并咪唑- 1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物SI)
Figure BPA0000292776530010541
步骤1-N-[[1-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基] 丁-3-炔基]-4-哌啶基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(500mg，1.48mmol，中间物HN)和N-[(1-丁-3-炔基-4-哌啶基)甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.04g，3.70mmol，中间物SH)于DMF(15mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.93g，5.91mmol)、CuI(56.3mg，295μmol)、
Figure BPA0000292776530010542
分子筛(500mg)和Pd(PPh3)2Cl2(207mg，295μmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩；将残余物用水(30mL)稀释，并且然后用EA(3×40mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(80.0mg，产率10％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(s，1H)，7.14(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，5.19(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，3.42(s，3H)，3.12(d，J＝6.8Hz，2H)，3.07-2.92(m，3H)，2.89-2.81(m，4H)，2.80-2.58(m，5H)，2.29-2.21(m，1H)，2.19-2.00(m，2H)，1.46(s，9H)，1.39-1.24(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 538.3(M+H)+。
步骤2-3-[3-甲基-5-[4-[4-(甲基氨基甲基)-1-哌啶基]丁-1-炔基]-2-氧代-苯 并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[[1-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丁-3-炔基]-4-哌啶基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(60.0mg，111μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(924mg，8.10mmol)。将混合物在30℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(60.0mg，产率97％，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 438.3(M+H)+。
N-[3-(2-哌嗪-1-基乙氧基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯(中间物SJ)
Figure BPA0000292776530010551
步骤1-2-[3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁氧基]乙酸乙酯
向N-(3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(8.00g，43.0mmol，CAS编号389890-42-0)于DCM(80mL)中的溶液中添加二乙酰氧基铑(0.38g，0.85mmol)，将混合物在25℃下搅拌0.5小时。然后，将2-重氮乙酸乙酯(5.90g，51.0mmol，CAS编号623-73-4)于DCM(20mL)中的溶液添加到反应混合物中，并且在25℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)稀释，并且用DCM(2×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(9.00g，产率77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.23-4.19(m，4H)，3.97(s，2H)，2.45-2.41(m，2H)，2.17-2.14(m，2H)，1.43(m，9H)，1.30-1.28(m，3H)。
步骤2-N-[3-(2-羟基乙氧基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向2-[3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁氧基]乙酸乙酯(9.00g，33.0mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加LiBH4(1.20g，53.0mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物在25℃下利用H2O(60mL)淬灭，并且然后用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用乙酸乙酯(2×200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(7.0g，产率92％)。
步骤3-甲磺酸2-[3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁氧基]乙酯
在0℃下向N-[3-(2-羟基乙氧基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯(2.00g，8.70mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加Et3N(1.80g，17.0mmol)和MsCl(1.50g，13.0mmol)。然后，将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，将反应混合物用H2O(50mL)稀释并且用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(2.00g，产率75％)。
步骤4-4-[2-[3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁氧基]乙基]哌嗪-1-甲酸苯甲酯
向甲磺酸2-[3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁氧基]乙酯(2.00g，6.50mmol)和哌嗪-1-甲酸苯甲酯(2.90g，13.0mmol，CAS编号31166-44-6)于ACN(40mL)中的溶液中添加Et3N(2.00g，19.0mmol)和KI(1.30g，7.80mmol)。然后将反应混合物在70℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈无色油状的标题化合物(2.00g，产率77％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.39-7.33(m，5H)，7.18(d，J＝6.0Hz，1H)，5.11(s，2H)，4.06-4.00(m，3H)，3.57(d，J＝4.0Hz，2H)，3.31(s，3H)，3.11(d，J＝9.2Hz，2H)，2.52(s，4H)，2.22-2.18(m，2H)，2.12-2.08(m，2H)，1.37(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 434.3(M+H)+。
步骤5-N-[3-(2-哌嗪-1-基乙氧基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯
向4-[2-[3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁氧基]乙基]哌嗪-1-甲酸苯甲酯(1.50g，3.50mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(0.200g，3.50mmol，10重量％)。然后，使反应混合物脱气，并且用H2气体吹扫3次，并且在H2(15psi)氛围下在25℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(1.0g，产率97％)。
1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-甲醛(中间物SK)
Figure BPA0000292776530010561
步骤1-3-(3-甲基-2-氧代-5-乙烯基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
使3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(3.00g，8.87mmol，中间物HN)、氢化钾、三氟(乙烯基)硼(3.57g，26.6mmol)、Cs2CO3(2M溶液，8.87mL)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(724mg，887μmol)于二恶烷(30mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2氛围下在80℃下搅拌3小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相(TFA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.60g，产率58％)。LC-MS(ESI+)m/z 286.0(M+H)+。
步骤2-1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-甲醛
向3-(3-甲基-2-氧代-5-乙烯基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(0.30g，1.05mmol)于二恶烷(20mL)和H2O(2mL)的混合溶剂中的溶液中添加NaIO4(449mg，2.10mmol)、OsO4(267mg，1.00mmol)和NMO(61.0mg，525μmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。完成后，将残余物用水(10mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(TFA条件)纯化残余物，得到呈灰色固体状的标题化合物(0.1g，产率32％)。LC-MS(ESI+)m/z288.0(M+H)+。
3-[5-[[4-[2-(3-氨基环丁氧基)乙基]哌嗪-1-基]甲基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪 唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物SL)
Figure BPA0000292776530010571
步骤1-N-[3-[2-[4-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5- 基]甲基]哌嗪-1-基]乙氧基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯
向1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-甲醛(0.20g，696μmol，中间物SK)和叔丁基-N-[3-(2-哌嗪-1-基乙氧基)环丁基]氨基甲酸酯(0.420g，1.40mmol，中间物SJ)于THF(4mL)中的溶液中添加HOAc(84.0mg，1.40mmol)，并且在40℃下搅拌1小时。然后，将NaBH(OAc)3(0.440g，2.10mmol)添加到反应混合物中，并且在40℃下搅拌12小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：露娜C18 150×25 5u；移动相：[水(0.075％TFA)-ACN]；B％：15％-45％，9分钟)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(0.21g，产率46％)。LC-MS(ESI+)m/z 571.2(M+H)+。
步骤2-3-[5-[[4-[2-(3-氨基环丁氧基)乙基]哌嗪-1-基]甲基]-3-甲基-2-氧代- 苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[3-[2-[4-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]甲基]哌嗪-1-基]乙氧基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯(0.35g，0.61mmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，3.1mL)。然后，将反应混合物在25℃下搅拌0.5小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈无色油状的标题化合物(0.1g，产率34％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 471.2(M+H)+。
3-[(5S)-5-[3-[3-[(2S)-2-(氨基甲基)吗啉-4-基]丙-1-炔基]苯基]-2-氧代-恶 唑烷-3-基]哌啶-2，6-二酮(中间物SM)
Figure BPA0000292776530010581
步骤1-N-[[(2S)-4-[3-[3-[(5S)-3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-恶唑烷-5- 基]苯基]丙-2-炔基]吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[[(2S)-4-丙-2-炔基吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(540mg，2.12mmol，经由中间物RK的步骤1合成)和3-[(5S)-5-(3-溴苯基)-2-氧代-恶唑烷-3-基]哌啶-2，6-二酮(300mg，849μmol，中间物SE)于DMF(5mL)中的混合物中添加Pd(PPh3)2Cl2(59.6mg，84.9μmol)、CuI(16.1mg，84.9μmol)和Cs2CO3(1.38g，4.25mmol)。将反应混合物在N2氛围下在80℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩。将残余物用水(30mL)稀释并且用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(450mg，产率95％)。LC-MS(ESI+)m/z 527.3(M+H)+。
步骤2-3-[(5S)-5-[3-[3-[(2S)-2-(氨基甲基)吗啉-4-基]丙-1-炔基]苯基]-2- 氧代-恶唑烷-3-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[[(2S)-4-[3-[3-[(5S)-3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-恶唑烷-5-基]苯基]丙-2-炔基]吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(180mg，341μmol)于DCM(3mL)中的混合物中添加TFA(4.62g，40.5mmol，3mL)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈红色油状的标题化合物(184mg，产率99％，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z427.1(M+H)+。
3-[(5S)-5-(4-溴苯基)-2-氧代-恶唑烷-3-基]哌啶-2，6-二酮(中间物SN)
Figure BPA0000292776530010591
步骤1-(S)-2-溴-1-(4-溴苯基)乙醇
在0℃下向(S)-1-甲基-3，3-二苯基六氢吡咯并[1，2-c][1，3，2]恶氮硼杂环戊烯(0.5g，1.81mmol)于THF(25mL)中的搅拌溶液中添加BH3·DMS(10M，1.3mL，12.7mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。然后在0℃下向反应混合物中逐滴添加2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮(5g，18.1mmol)于THF(15mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌12小时。然后向混合物中逐滴添加MeOH，其中气体逸出。添加MeOH直到没有更多气泡出现。将混合物浓缩并且通过硅胶柱色谱(PE/EA＝50/1到20/1到10/1到5/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(5g，产率100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.55-7.52(m，2H)，7.38-7.34(m，2H)，5.89(d，J＝4.9Hz，1H)，4.82-4.78(m，1H)，3.66(dd，J＝10.2，4.6Hz，1H)，3.57(dd，J＝10.2，6.8Hz，1H)。
步骤2-(S)-2-氨基-1-(4-溴苯基)乙醇
在N2下在0℃下向(S)-2-溴-1-(4-溴苯基)乙醇(15g，123mmol)于MeOH(100mL)中的溶液中添加NH3·H2O(25％，250mL)。将反应混合物在N2下在室温下搅拌12小时。然后，浓缩混合物。用EA洗涤固体，得到呈白色固体状的标题化合物(8.4g，产率74％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，5.51(br s，3H)，4.64(dd，J＝8.4，3.6Hz，1H)，2.83(dd，J＝12.8，3.4Hz，1H)，2.69(dd，J＝12.6，6.8Hz，1H)。
步骤3-(S)-5-(4-溴苯基)恶唑烷-2-酮
将(S)-2-氨基-1-(4-溴苯基)乙醇(22g，102mmol)、CDI(24.2g，153mmol)和THF(500mL)的混合物加热到80℃，并且在N2下在80℃下搅拌过夜。然后向混合物中添加H2O(200mL)，并且用EA(300mL)萃取混合物。将有机层浓缩并且通过柱(PE/EA＝2/1到1/1)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(8.0g，产率33％)。
步骤4-(R)-3-((S)-5-(4-溴苯基)-2-氧代恶唑烷-3-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌 啶-2，6-二酮
在N2下在0℃下向(S)-5-(3-溴苯基)恶唑烷-2-酮(8.0g，30.2mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加t-BuOK(5.5g，49.8mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。然后，在N2下在0℃下向混合物中添加三氟甲磺酸1-(4-甲氧基苯甲基)-2，6-二氧代哌啶-3-基酯(13.9g，36.8mmol)。将混合物在0℃～10℃下搅拌2小时。然后向混合物中添加EA(100mL)，然后将溶液用H2O(100mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且通过硅胶柱色谱(PE/EA＝2/1)纯化，得到所期望的产物(R)-3-((S)-5-(4-溴苯基)-2-氧代恶唑烷-3-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2，6-二酮和起始物质的混合物。然后通过快速柱色谱(210nm，30％MeCN于H2O中)再纯化混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(4.5g，产率28％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57-7.52(m，2H)，7.34-7.29(m，2H)，7.26-7.24(m，2H)，6.86-6.80(m，2H)，5.89(dd，J＝8.7，7.1Hz，1H)，4.89(s，2H)，4.58(dd，J＝12.8，6.0Hz，1H)，3.94(t，J＝8.4Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.80(dd，J＝17.9，7.1Hz，1H)，2.97-2.90(m，1H)，2.79-2.70(m，1H)，2.20-2.04(m，2H)。
步骤5-(R)-3-((S)-5-(4-溴苯基)-2-氧代恶唑烷-3-基)哌啶-2，6-二酮
在0℃下向(R)-3-((S)-5-(4-溴苯基)-2-氧代恶唑烷-3-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2，6-二酮(50mg，0.106mmol)于MeCN(5mL)中的溶液中逐滴添加CAN(232mg，0.424mmol)于H2O(1mL)中的溶液。将混合物在0℃～10℃下搅拌3小时。然后向混合物中添加H2O(100mL)，并且将溶液用EA(200mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过柱(PE/EA＝1/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(5mg，产率14％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，2H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，5.49(t，J＝8.2Hz，1H)，4.74(dd，J＝13.0，5.2Hz，1H)，3.84(t，J＝8.4Hz，1H)，3.48(t，J＝7.8Hz，1H)，2.91-2.87(m，1H)，2.82-2.73(m，1H)，2.22-2.11(m，2H)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝355.0。
步骤6-(S)-3-((S)-5-(4-溴苯基)-2-氧代恶唑烷-3-基)哌啶-2，6-二酮
在0℃下向(S)-3-((S)-5-(4-溴苯基)-2-氧代恶唑烷-3-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2，6-二酮(80mg，0.169mmol)于MeCN(10mL)中的溶液中逐滴添加CAN(372mg，0.678mmol)于H2O(2mL)中的溶液。将混合物在0℃～10℃下搅拌3小时。向混合物中添加H2O(100mL)，然后用EA(200mL)萃取混合物。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过柱(PE/EA＝1/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(1.5mg，产率3％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.56(d，J＝8.2Hz，2H)，7.26-7.22(m，2H)，5.60(t，J＝7.8Hz，1H)，4.64(dd，J＝12.0，5.2Hz，1H)，4.00(t，J＝8.2Hz，1H)，3.41(t，J＝7.4Hz，1H)，2.91-2.86(m，1H)，2.78-2.73(m，1H)，2.24-2.20(m，2H)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝355.0。
3-[(5S)-5-[4-[3-[(2S)-2-(氨基甲基)吗啉-4-基]丙-1-炔基]苯基]-2-氧代-恶 唑烷-3-基]哌啶-2，6-二酮(中间物SO)
Figure BPA0000292776530010611
步骤1-N-[[(2S)-4-[3-[4-[(5S)-3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-恶唑烷-5- 基]苯基]丙-2-炔基]吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[[(2S)-4-丙-2-炔基吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(648mg，2.55mmol，经由中间物RK的步骤1合成)和3-[(5S)-5-(4-溴苯基)-2-氧代-恶唑烷-3-基]哌啶-2，6-二酮(300mg，849μmol，中间物SN)于DMF(15mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(119mg，169μmol)、CuI(32.3mg，169μmol)和Cs2CO3(1.38g，4.25mmol)。将反应混合物在N2下在80℃下搅拌2小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(440mg，产率80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.00(d，J＝6.0Hz，1H)，7.53-7.40(m，4H)，6.88-6.84(m，1H)，5.73-5.61(m，1H)，4.75-4.63(m，1H)，3.94(t，J＝8.8Hz，1H)，3.89(t，J＝8.8Hz，1H)，3.80(t，J＝7.2Hz，2H)，3.50-3.40(m，4H)，3.30-3.21(m，2H)，2.60-2.52(m，2H)，2.37-2.15(m，3H)，2.02-1.92(m，2H)，1.36(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 527.3(M+H)+。
步骤2-3-[(5S)-5-[4-[3-[(2S)-2-(氨基甲基)吗啉-4-基]丙-1-炔基]苯基]-2- 氧代-恶唑烷-3-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[[(2S)-4-[3-[4-[(5S)-3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-恶唑烷-5-基]苯基]丙-2-炔基]吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，284μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.5mmol，1mL)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，残余物真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(150mg，产率97％)。LC-MS(ESI+)m/z 427.2(M+H)+。
3-[3-甲基-4-[3-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙氧基]丙基]-2-氧代-苯并咪唑-1- 基]哌啶-2，6-二酮(中间物SP)
Figure BPA0000292776530010621
步骤1-N-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4- 基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在N2下向N-甲基-N-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.37g，5.32mmol，中间物FY)、3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(600mg，1.77mmol，中间物HP)于DMF(30mL)中的混合物中添加Cs2CO3(2.89g，8.87mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(249mg，354μmol)和CuI(67.5mg，354μmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时。完成后，过滤混合物，将过滤物倒入水(100mL)中，并且用乙酸乙酯(2×40mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(2×40mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(480mg，产率52％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(s，1H)，7.22-7.16(m，1H)，7.03-7.00(m，1H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，5.28-5.17(m，1H)，4.49(s，2H)，4.20-4.08(m，1H)，3.81-3.78(m，3H)，3.71-3.67(m，2H)，3.62(s，3H)，3.61-3.55(m，4H)，2.93(s，3H)，2.92(s，2H)，2.30-2.20(m，1H)，2.03(s，1H)，1.47(s，9H)。
步骤2-N-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4- 基]丙氧基]乙氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在N2下向N-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(480mg，933μmol)于THF(20mL)中的混合物中添加Pd/C(100mg，1.87mmol，10重量％)和Pd(OH)2/C(100mg，1.87mmol，10重量％)。将悬浮液真空脱气并且用H2气体吹扫三次。将混合物在H2(15psi)下在20℃下搅拌12小时。完成后，将混合物过滤并且真空浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物(360mg，产率74％)。LC-MS(ESI+)m/z 541.2(M+Na)+。
步骤3-3-[3-甲基-4-[3-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙氧基]丙基]-2-氧代-苯并 咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]乙氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(350mg，675μmol)于DCM(2mL)中的混合物中添加TFA(154mg，1.35mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌0.1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(365mg，产率100％)。LC-MS(ESI+)m/z 419.1(M+H)+。
3-[4-[3-[(2R)-2-(氨基甲基)吗啉-4-基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1- 基]哌啶-2，6-二酮(中间物SQ)
Figure BPA0000292776530010641
步骤1-N-[[(2R)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑- 5-基]丙-2-炔基]吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[[(2R)-4-丙-2-炔基吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(940mg，3.70mmol，经由中间物RJ的步骤1合成)和3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(500mg，1.48mmol，中间物HP)于DMF(15mL)中的溶液中添加Cs2CO3(2.41g，7.39mmol)、CuI(28.1mg，147μmol)和Pd(PPh3)2Cl2(103mg，147μmol)。将反应混合物在N2下在80℃下搅拌2小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(500mg，产率66％)。LC-MS(ESI+)m/z 512.3(M+H)+。
步骤2-N-[[(2R)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑- 4-基]丙基]吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[[(2R)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔基]吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，977μmol)于THF(20mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg，10重量％)和Pd(OH)2/C(100mg，10重量％)。将反应混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌12小时。完成后，过滤残余物并且真空浓缩过滤物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(370mg，产率73％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，7.04-6.91(m，2H)，6.91-6.79(m，2H)，5.36(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，3.76(d，J＝10.4Hz，1H)，3.56(s，3H)，3.46(t，J＝10.8Hz，1H)，3.40-3.35(m，1H)，3.02-2.79(m，6H)，2.75-2.61(m，3H)，2.45-2.31(m，2H)，2.06-1.94(m，2H)，1.82-1.63(m，3H)，1.37(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 516.3(M+H)+。
步骤3-3-[4-[3-[(2R)-2-(氨基甲基)吗啉-4-基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪 唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[[(2R)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙基]吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(370mg，717μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，3.08mL)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(320mg，产率98％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 416.3(M+H)+。
3-[4-[3-[(2S)-2-(氨基甲基)吗啉-4-基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1- 基]哌啶-2，6-二酮(中间物SR)
Figure BPA0000292776530010651
步骤1-N-[[(2S)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑- 4-基]丙-2-炔基]吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(500mg，1.48mmol，中间物HP)和N-[[(2S)-4-丙-2-炔基吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(564mg，2.22mmol，经由中间物RK的步骤1合成)于DMF(20mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.93g，5.91mmol)、CuI(56.3mg，295μmol)、
Figure BPA0000292776530010652
分子筛(20mg)和Pd(PPh3)2Cl2(207mg，295μmol)，并且将混合物在80℃下加热2小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩。将残余物用水(40mL)稀释，并且然后用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(430mg，产率56％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(s，1H)，7.18(dd，J＝0.8，8.0Hz，，1H)，7.98(t，J＝8.0Hz，1H)，6.77(dd，J＝0.8，8.0Hz，1H)，5.22(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.90(s，1H)，3.94(dd，J＝0.8，11.6Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.74-3.70(m，1H)，3.68-3.62(m，1H)，3.58(d，J＝2.0Hz，2H)，3.40-3.31(m，1H)，3.18-3.08(m，1H)，3.01-2.91(m，1H)，2.90-2.73(m，4H)，2.50-2.44(m，1H)，2.31-2.17(m，2H)，1.44(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 512.3(M+H)+。
步骤2-N-[[(2S)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑- 4-基]丙基]吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
在N2下向N-[[(2S)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔基]吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(360mg，703μmol)于THF(5mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(40.0mg，10重量％)和Pd/C(40.0mg，10重量％)。将悬浮液在真空下脱气并且用H2吹扫三次。混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌4小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(280mg，产率77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(s，1H)，7.89(t，J＝8.4Hz，1H)，7.18(d，J＝0.8，8.0Hz，，1H)，6.67(d，J＝7.6Hz，1H)，5.22(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，，4.90(s，1H)，3.87(d，J＝10.8Hz，1H)，3.72-3.52(m，5H)，3.40-3.25(m，1H)，3.17-3.03(m，1H)，3.01-2.91(m，3H)，2.87-2.66(m，4H)，2.41(t，J＝6.8Hz，2H)，2.26-2.08(m，2H)，1.94-1.83(m，3H)，1.45(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 516.2(M+H)+。
步骤3-3-[4-[3-[(2S)-2-(氨基甲基)吗啉-4-基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪 唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[[(2S)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙基]吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，387μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(924mg，8.10mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(200mg，产率98％，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 416.3(M+H)+。
3-[7-[3-[(2S)-2-(氨基甲基)吗啉-4-基]丙基]-2-氧代-1，3-苯并恶唑-3-基]哌 啶-2，6-二酮(中间物SS)
Figure BPA0000292776530010671
步骤1-(((2S)-4-(3-(3-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]恶 唑-7-基)丙-2-炔-1-基)吗啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在N2下在25℃下向3-(7-溴-2-氧代-1，3-苯并恶唑-3-基)哌啶-2，6-二酮2(600mg，1.85mmol，中间物JF)和N-[[(2S)-4-丙-2-炔基吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(704mg，2.77mmol，经由中间物RK的步骤1合成)于DMF(15mL)中的溶液中添加Cs2CO3(2.41g，7.38mmol)、CuI(70.3mg，369μmol)、
Figure BPA0000292776530010672
分子筛(30.0mg)和Pd(PPh3)2Cl2(259mg，369μmol)。然后，将混合物在80℃下加热2小时。完成后，过滤残余物并且真空浓缩过滤物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1∶2到1∶3)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(684mg，产率74％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，7.43(s，1H)，7.23-7.20(m，1H)，7.14-7.10(t，J＝8.0Hz，1H)，6.80-6.77(m，1H)，5.07-5.02(m，1H)，4.91-4.90(m，1H)，3.96-3.92(m，1H)，3.74-3.60(m，4H)，3.16-3.09(m，1H)，3.02-2.97(m，1H)，2.89-2.68(m，4H)，2.54-2.47(m，1H)，2.37-2.21(m，2H)，1.44(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 499.1(M+H)+。
步骤2-N-[[(2S)-4-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并恶唑-7- 基]丙基]吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
在N2下向N-[[(2S)-4-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并恶唑-7-基]丙-2-炔基]吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(250mg，501μmol)于THF(5mL)中的混合物中添加Pd/C(75.0mg，10重量％)和Pd(OH)2(75.0mg，10重量％)。将悬浮液真空脱气并且用H2吹扫三次。将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌16小时。完成后，将反应混合物过滤以去除Pd/C和Pd(OH)2/C，并且真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(120mg，产率55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(s，1H)，7.10(t，J＝8.0Hz，1H)，7.00(d，J＝7.8Hz，1H)，6.70(d，J＝7.8Hz，1H)，5.08-5.04(m，1H)，4.89(s，1H)，3.92-3.76(m，3H)，3.34-3.29(m，1H)，3.18-3.09(m，1H)，3.01-2.69(m，8H)，2.57(d，J＝5.4Hz，2H)，2.36-2.30(m，2H)，2.04-1.99(m，2H)，1.45(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 503.1(M+H)+。
步骤3-3-[7-[3-[(2S)-2-(氨基甲基)吗啉-4-基]丙基]-2-氧代-1，3-苯并恶唑- 3-基]哌啶-2，6-二酮
在25℃下向N-[[(2S)-4-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并恶唑-7-基]丙基]吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(140mg，278μmol)于DCM(2mL)中的混合物中一次性添加TFA(317mg，2.79mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(139mg，产率96％，TFA)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.22(s，1H)，8.06(s，2H)，7.23-7.12(m，2H)，7.10-7.00(m，1H)，5.40-5.35(m，1H)，5.41-5.34(m，1H)，4.11(d，J＝10.4Hz，1H)，4.01-3.89(m，1H)，3.74(t，J＝12.0Hz，1H)，3.64-3.43(m，2H)，3.32-3.11(m，2H)，3.11-2.98(m，2H)，2.97-2.59(m，7H)，2.18-2.11(m，1H)，2.09-2.00(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 403.2(M+H)+。
3-[7-[3-[(2R)-2-(氨基甲基)吗啉-4-基]丙基]-2-氧代-1，3-苯并恶唑-3-基]哌 啶-2，6-二酮(中间物ST)
Figure BPA0000292776530010681
步骤1-N-[[(2R)-4-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并恶唑-7- 基]丙-2-炔基]吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[[(2R)-4-丙-2-炔基吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(488mg，1.92mmol，经由中间物RJ的步骤1合成)和3-(7-溴-2-氧代-1，3-苯并恶唑-3-基)哌啶-2，6-二酮(250mg，768μmol，中间物JF)于DMF(15mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(53.9mg，76.9μmol)、CuI(14.6mg，76.9μmol)和Cs2CO3(1.25g，3.84mmol)。将反应混合物在N2下在80℃下搅拌2小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(350mg，产率91％)。LC-MS(ESI+)m/z 499.2(M+H)+。
步骤2-N-[[(2R)-4-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并恶唑-7- 基]丙基]吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[[(2R)-4-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并恶唑-7-基]丙-2-炔基]吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(350mg，702μmol)于THF(20mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg，10重量％)和Pd(OH)2/C(100mg，10重量％)。将反应混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌12小时。完成后，过滤残余物并且真空浓缩过滤物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(290mg，产率82％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.21(s，1H)，7.17-7.07(m，2H)，7.02(d，J＝6.8Hz，1H)，6.82(t，J＝5.6Hz，1H)，5.38-5.32(m，1H)，3.77(d，J＝10.2Hz，1H)，3.47(d，J＝11.2Hz，1H)，3.43-3.39(m，1H)，2.99-2.87(m，3H)，2.79-2.65(m，6H)，2.44-2.31(m，2H)，2.21-2.07(m，2H)，1.87-1.69(m，3H)，1.36(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 503.3(M+H)+。
步骤3-3-[7-[3-[(2R)-2-(氨基甲基)吗啉-4-基]丙基]-2-氧代-1，3-苯并恶唑- 3-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[[(2R)-4-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并恶唑-7-基]丙基]吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(290mg，577μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，2.48mL)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(250mg，产率98％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 403.2(M+H)+。
3-(6-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9- 基)哌啶-2，6-二酮(中间物SU)
Figure BPA0000292776530010701
步骤1-(2-(2-(2-氧代乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2g，8.03mmol，经由中间物AC的步骤1合成)于DCM(20mL)中的溶液中逐份添加戴斯-马丁高碘烷(5.1g，12.04mmol)和AcOH(1mL)。添加后，将混合物在室温下搅拌过夜。然后真空浓缩混合物。通过快速色谱纯化残余物，得到呈油状的标题化合物(300mg，15％)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝248.2。
步骤2-(2-(2-(2-((9-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)氨 基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向3-(6-氨基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)哌啶-2，6-二酮(200mg，0.68mmol，中间物UG)、(2-(2-(2-氧代乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(176.3mg，0.714mmol)于THF(5mL)中的混合物中添加AcOH(5滴)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后，添加氰基硼氢化钠(85.4mg，1.36mmol)，并且使混合物加热到40℃并且搅拌过夜。然后，将混合物倒入水中，并且用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(70mg，产率20％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(br.s.，1H)，8.52-8.26(m，2H)，7.36-7.32(m，2H)，7.15(dd，J＝7.63，4.88Hz，1H)，6.93-6.90(m，1H)，6.78-6.76(m，1H)，5.91(br.s.，1H)，5.30(br.s.，1H)，3.64(t，J＝5.82Hz，2H)，3.51-3.59(m，4H)，3.40(t，J＝6.13Hz，2H)，3.30-3.28(m，2H)，3.09-2.98(m，4H)，2.69-2.66(m，1H)，2.00-2.12(m，1H)，1.37(s，9H)；LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝526.55。
步骤3-3-(6-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲 哚-9-基)哌啶-2，6-二酮
向N-[2-[2-[2-[[9-(2，6-二氧代-3-哌啶基)吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(20.0mg，38.0μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，2mL)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(17.5mg，产率100％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 426.2(M+H)+。
3-[4-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]-1- 甲基-哌啶-2，6-二酮(中间物SV)
Figure BPA0000292776530010711
步骤1-3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-甲基-哌啶-2，6-二酮
向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(4.00g，11.8mmol，中间物HP)和
Figure BPA0000292776530010712
分子筛(300mg)于DMF(40mL)中的溶液中添加MeI(1.68g，11.8mmol)和K2CO3(1.63g，11.8mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(3.70g，产率89％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(d，J＝7.8Hz，1H)，7.00-6.94(m，1H)，5.46(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.03(s，3H)，3.00-2.90(m，1H)，2.83-2.66(m，2H)，2.08-1.97(m，1H)。
步骤2-N-[2-[2-[3-[3-甲基-1-(1-甲基-2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并咪 唑-4-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
使3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-甲基-哌啶-2，6-二酮(800mg，2.27mmol)、N-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.38g，5.68mmol，经由中间物CQ的步骤1合成)、Pd(PPh3)2Cl2(319mg，454μmol)、CuI(86.5mg，454μmol)、Cs2CO3(3.70g，11.4mmol)和
Figure BPA0000292776530010721
分子筛(800mg)于DMF(40mL)中的混合物脱气并且然后在N2下在80℃下加热2小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(650mg，产率45％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.13(d，J＝7.2Hz，1H)，7.05-6.98(m，1H)，6.82-6.75(m，1H)，5.51-5.43(m，1H)，4.46(s，2H)，3.67-3.64(m，2H)，3.64(s，3H)，3.57-3.54(m，2H)，3.47-3.42(m，2H)，3.10-3.06(m，2H)，3.03(s，3H)，2.99-2.90(m，1H)，2.79-2.63(m，2H)，2.06-1.92(m，1H)，1.36(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 537.3(M+Na)+。
步骤3-N-[2-[2-[3-[3-甲基-1-(1-甲基-2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并咪 唑-4-基]丙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[2-[3-[3-甲基-1-(1-甲基-2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.30g，2.02mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加Pd/C(300mg，10重量％)和Pd(OH)2/C(300mg，10重量％)。将反应混合物在H2(15psi)氛围下在25℃下搅拌10小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.30g，产率99％)。LC-MS(ESI+)m/z 541.3(M+Na)+。
步骤4-3-[4-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-]- 基]-1-甲基-哌啶-2，6-二酮
向N-[2-[2-[3-[3-甲基-1-(1-甲基-2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.20g，1.85mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(10mL)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.10g，产率98％，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 419.2(M+H)+
N-甲基-N-[3-(2-哌嗪-1-基乙氧基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯(中间物SW)
Figure BPA0000292776530010731
步骤1-2-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]环丁氧基]乙酸乙酯
在0℃下向2-[3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁氧基]乙酸乙酯(5.00g，18mmol，经由中间物SJ的步骤1合成)于DMF(50mL)中的溶液中添加NaH(1.50g，36mmol，60％油分散液)，并且在0℃下搅拌0.5小时。然后，将CH3I(3.10g，22mmol)于DMF(5mL)中的溶液添加到反应混合物中，并且在0℃下搅拌1小时。完成后，将反应混合物在0℃下利用H2O(20mL)淬灭，并且然后用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(5.00g，产率95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.66-4.59(m，1H)，4.29-4.00(m，5H)，2.73(s，3H)，2.33-2.28(m，2H)，2.15-2.07(m，2H)，1.38(s，9H)，1.22-1.16(m，3H)。
步骤2-N-[3-(2-羟基乙氧基)环丁基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向2-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]环丁氧基]乙酸乙酯(2.50g，8.7mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加LiBH4(0.57g，26mmol)，然后将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，利用水(20mL)将反应混合物在25℃下淬灭，并且然后用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(2.00g，产率93％)。
步骤3-甲磺酸2-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]环丁氧基]乙酯
向N-[3-(2-羟基乙氧基)环丁基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(2.00g，8.20mmol)和Et3N(1.7g，16mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加MsCl(1.40g，12mmol)，然后将反应混合物在0℃下搅拌1小时。完成后，利用水(25mL)将反应混合物在25℃下淬灭，并且用DCM(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(2.50g，产率94％)。
步骤4-4-[2-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]环丁氧基]乙基]哌嗪-1-甲酸苯甲酯
向甲磺酸2-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]环丁氧基]乙酯(2.50g，7.70mmol)和哌嗪-1-甲酸苯甲酯(3.40g，15.0mmol)于ACN(30mL)中的溶液中添加Et3N(2.4g)和KI(1.50g，9.3mmol)，然后将反应混合物在70℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩。通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(0.60g，产率16％)。LC-MS(ESI+)m/z 448.1(M+H)+。
步骤5-N-甲基-N-[3-(2-哌嗪-1-基乙氧基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯
向4-[2-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]环丁氧基]乙基]哌嗪-1-甲酸苯甲酯(0.60g，1.3mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加Pd/C(60mg，10重量％)，然后使混合物脱气并且用H2气体吹扫三次。将混合物在H2氛围下在25℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(0.40g，产率95％)。
3-[3-甲基-5-[[4-[2-[3-(甲基氨基)环丁氧基]乙基]哌嗪-1-基]甲基]-2-氧代- 苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物SX)
Figure BPA0000292776530010741
步骤1-N-[3-[2-[4-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5- 基]甲基]哌嗪-1-基]乙氧基]环丁基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-甲醛(0.15g，0.52mmol，中间物SK)和N-甲基-N-[3-(2-哌嗪-1-基乙氧基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯(0.16g，0.52mmol，中间物SW)于THF(2mL)和DMF(2mL)的混合溶剂中的溶液中添加Ti(i-PrO)4(0.22g，0.78mmol)，并且在50℃下搅拌4小时，然后在25℃下添加NaBH(OAc)3(0.22g，1.0mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，真空浓缩混合物。通过反相HPLC(0.1％TFA条件)纯化粗产物，得到呈无色油状的标题化合物(40.0mg，产率8.7％)。LC-MS(ESI+)m/z 585.4(M+H)+。
步骤2-3-[3-甲基-5-[[4-[2-[3-(甲基氨基)环丁氧基]乙基]哌嗪-1-基]甲基]- 2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[3-[2-[4-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]甲基]哌嗪-1-基]乙氧基]环丁基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(30.0mg，51.3μmol)于TFA(1.5mL)中的溶液中添加DCM(2mL)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(30.7mg，产率100％)。LC-MS(ESI+)m/z 485.3(M+H)+。
N-(4-丁-3-炔氧基丁基)氨基甲酸叔丁酯(中间物SY)
Figure BPA0000292776530010751
步骤1-1-溴-4-丁-3-炔氧基-丁烷
使丁-3-炔-1-醇(40g，571mmol，43.2mL，CAS编号927-74-2)、1，4-二溴丁烷(185g，856mmol，103mL，CAS编号110-52-1)、Cs2CO3(204g，627mmol)于丙酮(500mL)中的混合物脱气，并且用N2吹扫3次。然后，将混合物在N2氛围下在70℃下搅拌72小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(40.0g，产率34％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.57(t，J＝6.8Hz，2H)，3.52(t，J＝6.2Hz，2H)，3.49-3.45(m，3H)，2.48(dt，J＝2.8，6.8Hz，2H)，2.08-2.04(m，1H)，2.03-1.96(m，2H)，1.80-1.71(m，2H)。
步骤2-2-(4-丁-3-炔氧基丁基)异吲哚啉-1，3-二酮
向1-溴-4-丁-3-炔氧基-丁烷(27.0g，131mmol)于DMF(300mL)中的溶液中添加(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)钾(29.3g，158mmol)。将混合物在60℃下搅拌6小时。完成后，将1500mL H2O添加到混合物中，并且用EA(2×800mL)萃取混合物。将有机层用盐水(300mL)洗涤，并且然后真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(30.0g，产率84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87-7.83(m，2H)，7.75-7.70(m，2H)，3.73(t，J＝7.2Hz，2H)，3.53(td，J＝6.8，19.2Hz，4H)，2.45(dt，J＝2.8，7.2Hz，2H)，1.98(t，J＝2.8Hz，1H)，1.83-1.71(m，2H)，1.69-1.59(m，2H)。
步骤3-4-丁-3-炔氧基丁-1-胺
向2-(4-丁-3-炔氧基丁基)异吲哚啉-1，3-二酮(50.0g，184mmol)于EtOH(1000mL)中的溶液中添加NH2NH2·H2O(92.3g，1.84mol，89.6mL)。将混合物在80℃下搅拌4小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物，得到呈无色油状的标题化合物(21.0g，产率31％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.49(t，J＝7.2Hz，2H)，3.43-3.38(m，2H)，2.65(t，J＝7.2Hz，2H)，2.39(dt，J＝2.8，6.8Hz，2H)，1.91(t，J＝2.8Hz，1H)，1.89(s，2H)，1.60-1.52(m，2H)，1.49-1.40(m，2H)。
步骤4-N-(4-丁-3-炔氧基丁基)氨基甲酸叔丁酯
向4-丁-3-炔氧基丁-1-胺(30.0g，212mmol)于MeOH(300mL)中的溶液中添加(Boc)2O(69.6g，318mmol，73.2mL)。将混合物在25℃下搅拌4小时。完成后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(50.0g，产率97％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.68(s，1H)，3.57(t，J＝6.8Hz，2H)，3.49(t，J＝6.0Hz，2H)，3.20-3.11(m，2H)，2.48(dt，J＝2.8，6.8Hz，2H)，1.99(t，J＝2.8Hz，1H)，1.68-1.59(m，4H)，1.46(s，9H)。
3-[3-甲基-5-[3-[(2R)-2-(甲基氨基甲基)吗啉-4-基]丙基]-2-氧代-苯并咪唑- 1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物SZ)
Figure BPA0000292776530010771
步骤1-3-[5-[3-[(2R)-2-[[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-氨基]甲基]吗啉-4-基] 丙-1-炔基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-N-[[(2R)-4-丙-2-炔基吗啉-2-基]甲基]甲胺(900mg，3.12mmol，中间物TO)和3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(703mg，2.08mmol，中间物HN)于DMF(20mL)中的溶液中添加
Figure BPA0000292776530010772
分子筛(300mg)、Pd(PPh3)2Cl2(146mg，208μmol)、Cs2CO3(2.71g，8.32mmol)和CuI(39.6mg，208μmol)。将反应混合物在N2下在80℃下搅拌2小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.10g，产率96％)。LC-MS(ESI+)m/z 546.4(M+H)+。
步骤2-N-[[(2S)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑- 5-基]丙基]吗啉-2-基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向3-[5-[3-[(2R)-2-[[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-氨基]甲基]吗啉-4-基]丙-1-炔基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(500mg，916μmol)于IPA(15mL)和EA(30mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(200mg，10重量％)、Pd/C(200mg，10重量％)和(Boc)2O(300mg，1.37mmol，315μL)。将反应混合物在H2(50psi)下在25℃下搅拌48小时。完成后，过滤残余物并且真空浓缩过滤物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(300mg，产率62％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.08-6.93(m，2H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，5.75(s，1H)，5.33(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.63-3.56(m，4H)，3.52-3.46(m，2H)，3.31(s，3H)，3.26-3.12(m，3H)，2.93-2.85(m，1H)，2.72-2.58(m，6H)，2.07-1.96(m，2H)，1.81-1.69(m，3H)，1.37(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z530.3(M+H)+。
步骤3-3-[3-甲基-5-[3-[(2R)-2-(甲基氨基甲基)吗啉-4-基]丙基]-2-氧代-苯 并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[[(2S)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙基]吗啉-2-基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(300mg，566μmol)于DCM(8mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，4mL)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(260mg，产率98％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 430.2(M+H)+。
4-[3-[[3-(二氟甲基)-1-(4-甲酰基苯基)吡唑-4-基]氨甲酰基]吡唑并[1，5-a] 嘧啶-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间物TA)
Figure BPA0000292776530010791
步骤1-4-[3-[[3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基羰基苯基)吡唑-4-基]氨甲酰基]吡唑 并[1，5-a]嘧啶-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(650mg，2.43mmol，中间物FW)、5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(650mg，1.87mmol，中间物RC)于ACN(15.0mL)中的溶液中添加DIPEA(725mg，5.61mmol)、HATU(1.42g，3.74mmol)。将混合物在60℃下搅拌16小时。完成后，真空浓缩混合物。通过反相：(0.1％FA)纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(700mg，产率62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.60(s，1H)，9.05(s，1H)，8.48(s，1H)，8.38(d，J＝8.0Hz，1H)，8.17(d，J＝8.8Hz，2H)，7.83(d，J＝8.8Hz，2H)，7.09-6.76(m，1H)，6.46(d，J＝8.0Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.86(s，4H)，3.65(s，4H)，1.54(s，9H)。
步骤2-4-[4-[[5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羰基]氨 基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸
向4-[3-[[3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基羰基苯基)吡唑-4-基]氨甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.00g，1.68mmol)于THF(40.0mL)和H2O(8mL)中的溶液中添加LiOH(200mg，8.38mmol)。将混合物在20℃下搅拌16小时。完成后，真空浓缩混合物。用H2O(30mL)稀释化合物，然后用1N HCl溶液酸化混合物直到pH＝5。过滤混合物，并且真空干燥滤饼，得到呈黄色固体状的标题化合物(900mg，产率92％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.01(s，1H)，9.48(s，1H)，9.08(s，1H)，8.82(d，J＝8.0Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，2H)，7.97(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52-7.16(m，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，3.82(s，4H)，3.50(s，4H)，1.44(s，9H)。
步骤3-4-[3-[[3-(二氟甲基)-1-(4-异丙氧基羰基氧基羰基苯基)吡唑-4-基]氨 甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在-10℃下向4-[4-[[5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸(900mg，1.54mmol)、TEA(625mg，6.18mmol)于THF(30.0mL)中的溶液中添加氯甲酸异丙酯(473mg，3.86mmol)。将混合物在-10℃下搅拌1小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.00g，产率90％)。LC-MS(ESI+)m/z 669.2(M+H)+。
步骤4-4-[3-[[3-(二氟甲基)-1-[4-(羟甲基)苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]吡唑并 [1，5-a]嘧啶-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向4-[3-[[3-(二氟甲基)-1-(4-异丙氧基羰基氧基羰基苯基)吡唑-4-基]氨甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.00g，1.50mmol)于THF(50.0mL)和H2O(10.0mL)中的溶液中添加LiBH4(195mg，8.97mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。完成后，将混合物用H2O(10mL)淬灭，然后用DCM(2×30mL)萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。用DCM(5mL)研磨混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(700mg，产率82％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.49(s，1H)，8.98(s，1H)，8.85(d，J＝8.0Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34-6.96(m，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，5.35-5.24(m，1H)，4.56(d，J＝4.4Hz，2H)，3.84(s，4H)，3.50(s，4H)，1.45(s，9H)。
步骤5-4-[3-[[3-(二氟甲基)-1-(4-甲酰基苯基)吡唑-4-基]氨甲酰基]吡唑并 [1，5-a]嘧啶-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-[3-[[3-(二氟甲基)-1-[4-(羟甲基)苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(700mg，1.23mmol)于THF(30.0mL)中的溶液中添加DMP(626mg，1.48mmol)。将混合物在20℃下搅拌1小时。完成后，将混合物用饱和Na2S2O3(30mL)淬灭并且用饱和NaHCO3(2×30mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(680mg，产率90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.04(s，1H)，9.52(s，1H)，9.17(s，1H)，8.86(d，J＝8.0Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.15-8.10(m，2H)，8.09-8.03(m，2H)，7.54-7.23(m，1H)，6.96-6.86(m，1H)，3.85(s，4H)，3.51(s，4H)，1.45(s，9H)。
甲磺酸2-[(E)-2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基] 乙烯氧基]乙酯(中间物TB)
Figure BPA0000292776530010811
步骤1-3-[5-[(E)-2-(2-羟基乙氧基)乙烯基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基] 哌啶-2，6-二酮
在N2下向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(1.00g，2.96mmol，中间物HN)、2-乙烯氧基乙醇(782mg，8.88mmol，CAS编号764-48-7)于二恶烷(25mL)中的溶液中添加P(t-Bu)3甲苯溶液(2.08mL，591μmol，10重量％)、Pd2(dba)3(542mg，591μmol)和DIPEA(497mg，3.84mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。完成后，真空浓缩混合物。通过硅胶柱纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(500mg，产率49％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.25-7.19(m，1H)，7.19-7.09(m，1H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95-6.90(m，1H)，6.35(d，J＝7.2Hz，1H)，5.88(d，J＝12.8Hz，1H)，5.38-5.29(m，1H)，5.25(d，J＝7.2Hz，1H)，3.99-3.83(m，1H)，3.85(t，J＝5.2Hz，1H)，3.69-3.61(m，2H)，3.39(s，3H)，2.97-2.82(m，1H)，2.66-2.58(m，1H)，2.53(d，J＝1.6Hz，1H)，2.06-1.99(m，1H)。
步骤2-甲磺酸2-[(E)-2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑- 5-基]乙烯氧基]乙酯
在0℃下向3-[5-[(E)-2-(2-羟基乙氧基)乙烯基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(750mg，2.17mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加TEA(659mg，6.52mmol)和MsCl(373mg，3.26mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物倒入水(30mL)中并且用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)和饱和NaHCO3(2×70mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(800mg，产率70％，纯度75％)。LC-MS(ESI+)m/z 423.9(M+H)+。
3-[5-[2-[2-[(2S)-2-(氨基甲基)吗啉-4-基]乙氧基]乙基]-3-甲基-2-氧代-苯 并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物TC)
Figure BPA0000292776530010821
步骤1-N-[[(2S)-4-[2-[(E)-2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯 并咪唑-5-基]乙烯氧基]乙基]吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
在20℃下向甲磺酸2-[(E)-2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]乙烯氧基]乙酯(350mg，827μmol，中间物TB)、N-[[(2R)-吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(268mg，1.24mmol，CAS编号186202-57-3)于DMF(5mL)中的溶液中添加DIPEA(320mg，2.48mmol)。将混合物在110℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物。通过制备型HPLC(反相：0.1％FA)纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(270mg，产率60％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(s，1H)，6.97-6.82(m，2H)，6.82-6.69(m，1H)，6.12(d，J＝7.2Hz，1H)，5.95(d，J＝12.8Hz，1H)，5.43(d，J＝7.1Hz，1H)，5.26-5.18(m，1H)，4.89(s，1H)，4.39-4.18(m，2H)，4.06(d，J＝7.2Hz，2H)，3.98-3.87(m，1H)，3.68-3.54(m，2H)，3.46-3.43(m，3H)，3.41-3.36(m，2H)，3.33-3.24(m，2H)，2.99-2.91(m，2H)，2.87-2.81(m，1H)，2.79-2.75(m，1H)，2.74-2.68(m，1H)，2.31-2.21(m，1H)，1.47(s，9H)。
步骤2-N-[[(2S)-4-[2-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪 唑-5-基]乙氧基]乙基]吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
在25℃下向N-[[(2S)-4-[2-[(E)-2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]乙烯氧基]乙基]吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(270mg，496μmol)于THF(20mL)中的溶液中添加Pd/C(50.0mg，10重量％)和Pd(OH)2/C(50.0mg，10重量％)。将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌2小时。完成后，过滤混合物。真空浓缩过滤物。通过制备型HPLC(反相：0.1％FA)纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(150mg，产率30％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.09(s，1H)，7.04-6.94(m，2H)，6.65(s，1H)，5.37-5.33(m，1H)，3.68(s，3H)，3.65-3.59(m，4H)，3.34(s，3H)，3.04-2.93(m，4H)，2.91-2.79(m，4H)，2.75-2.70(m，1H)，2.66-2.61(m，1H)，2.55-2.53(m，1H)，2.04-1.96(m，1H)，1.78-1.75(m，2H)，1.36(s，9H)。
步骤3-3-[5-[2-[2-[(2S)-2-(氨基甲基)吗啉-4-基]乙氧基]乙基]-3-甲基-2-氧 代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
在15℃下向N-[[(2S)-4-[2-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]乙氧基]乙基]吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，184μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。将混合物在15℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(80.0mg，产率98％，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 446.3(M+H)+。
3-[6-[3-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙氧基]丙基]-2-氧代-1，3-苯并恶唑-3-基] 哌啶-2，6-二酮(中间物TF)
Figure BPA0000292776530010841
步骤1-N-[2-[2-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并恶唑-6-基] 丙-2-炔氧基]乙氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
使N-甲基-N-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(427mg，1.66mmol，中间物FY)、3-(6-溴-2-氧代-1，3-苯并恶唑-3-基)哌啶-2，6-二酮(300mg，923μmol，中间物OZ)、
Figure BPA0000292776530010842
分子筛(40mg)、Pd(PPh3)2Cl2(129mg，185μmol)、CuI(35.2mg，184μmol)和Cs2CO3(1.50g，4.61mmol)于DMF(10mL)中的混合物脱气，并且然后在80℃下加热2小时。完成后，真空浓缩反应混合物。通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈黄色油状的标题化合物(280mg，产率61％)。LC-MS(ESI+)m/z 524.3(M+Na)+。
步骤2-N-[2-[2-[3-[3(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并恶唑-6-基]丙 氧基]乙氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在N2氛围下向叔丁基-[2-[2-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并恶唑-6-1]丙-2-氧基]乙氧基乙基]-N-甲基-氨基甲酸酯(280mg，558μmol)于THF(20mL)中的溶液中添加Pd/C(50mg，10重量％)和Pd(OH)2/C(50mg，10重量％)。将悬浮液在真空下脱气并且用H2吹扫几次。将反应混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌4小时。完成后，过滤反应混合物，并且真空浓缩过滤物，得到呈黄色油状的标题化合物(150mg，产率53％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.19(s，1H)，7.25-7.23(m，1H)，7.15-7.11(m，1H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，5.34(dd，J＝5.2，12Hz，1H)，3.5-3.48(m，4H)，3.42-3.39(m，2H)，3.37-3.35(m，3H)，3.31-3.27(m，4H)，2.81-2.80(m，2H)，2.69-2.61(m，1H)，2.63-2.61(m，2H)，2.13-2.10(m，1H)，1.80-1.75(m，2H)，1.37(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 528.3(M+Na)+。
步骤3-3-[6-[3-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙氧基]丙基]-2-氧代-1，3-苯并恶 唑-3-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[2-[2-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并恶唑-6-基]丙氧基]乙氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(140mg，277μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。将混合物在N2氛围下在25℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(11.9mg，产率39％)。LC-MS(ESI+)m/z 406.2(M+H)+。
3-[6-[3-[3-(甲基氨基)丙氧基]丙基]吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基]哌啶-2，6-二酮 (中间物TH)
Figure BPA0000292776530010851
步骤1-(3-((3-(9-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)丙-2- 炔-1-基)氧基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
经过1.5小时将3-(6-溴-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)哌啶-2，6-二酮(100mg，0.279mmol，中间物UH)、甲基(3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(190mg，0.838mmol，中间物UI)、Pd(PPh3)2Cl2(30mg，0.0419mmol)、CuI(4mg，0.0223mmol)、Cs2CO3(455mg，1.40mmol)、
Figure BPA0000292776530010852
MS(200mg)和DMF(5mL)的混合物在N2下在微波下加热到80℃。然后将混合物倒入1N HCl(20mL)中，然后用EA(3×20mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过硅胶柱色谱(PE/EA＝10/1到5/1到2/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(50mg，产率35％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(d，J＝7.2Hz，1H)，8.46(dd，J＝1.2Hz，J＝5.6Hz，1H)，8.25(d，J＝1.2Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.65(dd，J＝1.6Hz，J＝4.0Hz，1H)，7.25-7.19(m，2H)，5.90(dd，J＝2.8Hz，J＝6.0Hz，1H)，4.41(s，2H)，3.63(t，J＝6.4Hz，2H)，3.34(t，J＝7.2Hz，2H)，3.02-2.91(m，3H)，2.89(s，3H)，2.50-2.47(m，1H)，1.88(t，J＝6.8Hz，2H)，1.46(s，9H)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝505.2。
步骤2-(3-(3-(9-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)丙氧 基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将(3-((3-(9-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)丙-2-炔-1-基)氧基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(320mg，0.634mmol)、Pd/C(320mg)和EA(10mL)的混合物在H2下在室温下搅拌过夜。将混合物过滤，浓缩并且通过柱(PE/EA＝1/1)纯化，得到呈白色固体状的标题产物(170mg，产率53％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(dd，J＝1.6Hz，J＝4.8Hz，1H)，8.32(d，J＝7.6Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.91(d，J＝0.8Hz，1H)，7.33(dd，J＝1.2Hz，J＝8.0Hz，1H)，7.22-7.16(m，2H)，5.94(br s，1H)，3.45(dd，J＝6.4Hz，J＝11.6Hz，4H)，3.13(t，J＝5.8Hz，2H)，3.07-2.95(m，3H)，2.88-2.84(m，5H)，2.33-2.29(m，1H)，2.01-1.93(m，2H)，1.85-1.78(m，2H)，1.46(s，9H)。LC/MS(ESI，m/z)：[M-BOC+H]+＝409.2和[M-56+H]＝453.2。
步骤3-3-[6-[3-[3-(甲基氨基)丙氧基]丙基]吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基]哌啶-2， 6-二酮
向N-[3-[3-[9-(2，6-二氧代-3-哌啶基)吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]丙氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(85.0mg，167μmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加TFA(381mg，3.34mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(87mg，产率95％，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 409.3(M+H)+。
4-甲基苯磺酸2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙酯(中间物TI)
Figure BPA0000292776530010861
在0℃下向2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙醇(2.00g，13.8mmol，中间物LC)、TEA(4.21g，41.6mmol)和DMAP(170mg，1.39mmol)于DCM(60mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰氯(5.29g，27.7mmol)。然后将混合物在25℃下搅拌16小时。完成后，将混合物用2.0M饱和HCl(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(3.40g，产率82％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(m，J＝8.0Hz，2H)，4.23-4.14(m，4H)，3.73-3.68(m，2H)，3.67-3.59(m，4H)，2.46(s，3H)，2.44(t，J＝2.4Hz，1H)。
N-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中 间物TJ)
Figure BPA0000292776530010871
步骤1-5-硝基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯
在30分钟内在-10-0℃下向1H-吲唑-6-甲酸甲酯(10.0g，56.7mmol)于H2SO4(100mL)中的溶液中添加HNO3(12.1g，125mmol，纯度65％)于H2SO4(20mL)中的溶液。将混合物在-10-0℃下搅拌1小时。完成后，将混合物缓慢倒入冰/水(1.0L)中。过滤混合物，并且用水(2×200mL)洗涤滤饼。然后，将滤饼收集，并且真空干燥以得到呈黄色固体状的标题化合物(11.9g，产率94％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.69(s，1H)，8.44(s，1H)，7.97(s，1H)，3.86(s，3H)。
步骤2-5-氨基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯
在25℃下向5-硝基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(10.9g，49.2mmol)于MeOH(100mL)和THF(60mL)中的溶液中添加NH4Cl(26.3g，492mmol)于H2O(100mL)中的溶液。然后，在70℃下将Fe(13.7g，245mmol)逐份添加到混合物中，并且将混合物在70℃下搅拌1小时。完成后，过滤混合物，并且用EA(200mL)洗涤滤饼。真空浓缩过滤物。将残余物用水(100mL)洗涤，并且用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩成呈黄色固体状的标题化合物(7.30g，产率77％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.82(s，1H)，7.99(s，1H)，7.85(s，1H)，6.99(s，1H)，6.00(s，2H)，3.85(s，3H)。
步骤3-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]-1H-吲唑-6-甲酸甲酯
在0℃下向5-氨基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(7.20g，37.6mmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(6.48g，33.9mmol，CAS编号131747-42-7)和DIPEA(7.35g，56.8mmol)于THF(70mL)中的溶液中缓慢添加T3P(47.9g，44.8mL，50重量％)。然后，将混合物在0-5℃下搅拌2小时。完成后，用冷水(0.1mL)淬灭反应物。将化合物用水(280mL)稀释，并且在25℃下搅拌0.5小时。过滤混合物，并且用水(30mL)洗涤滤饼。将滤饼收集并且真空干燥以得到呈黄色固体状的标题化合物(12.3g，产率99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.58(s，1H)，9.15(s，1H)，8.47(d，J＝7.6Hz，1H)，8.39(t，J＝7.6Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.25(s，1H)，8.20(d，J＝8.0Hz，1H)，3.97(s，3H)。
步骤4-N-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰 胺
在0℃下向5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(4.00g，10.9mmol)于THF(40mL)中的溶液中缓慢添加MeMgBr-Et2O溶液(3.0M，29.3mL)。将混合物在0-25℃下搅拌16小时。完成后，在0-10℃下用饱和NH4Cl(40mL)缓慢淬灭反应液。用EA(3×40mL)萃取混合物。真空浓缩合并的有机层。通过反相色谱(FA条件)纯化残余物以得到呈淡黄色固体状的标题化合物(1.50g，产率37％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.23(s，1H)，8.96(s，1H)，8.52(d，J＝7.6Hz，1H)，8.12(t，J＝7.6Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.85(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(s，1H)，1.80(s，6H)。
N-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙基]吲唑-5-基]- 6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物TK)
Figure BPA0000292776530010881
在1小时内在110℃下向N-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(300mg，823μmol，中间物TJ)和DIPEA(532mg，4.12mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙酯(983mg，3.29mmol，中间物TI)于甲苯(5mL)中的溶液。然后，将混合物在110℃下搅拌35小时。完成后，冷却到25℃后，真空浓缩混合物。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(130mg，产率32％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.26(s，1H)，8.83(s，1H)，8.47(d，J＝8.0Hz，1H)，8.08(t，J＝8.0Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.82(m，J＝7.6Hz，1H)，7.67(s，1H)，4.57(t，J＝5.2Hz，2H)，4.16(d，J＝2.4Hz，2H)，3.97(t，J＝5.2Hz，2H)，3.66-3.58(m，4H)，2.47(t，J＝2.4Hz，1H)，1.79(s，6H)。
3-[6-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]丙基]吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基]哌啶-2，6- 二酮(中间物TL)
Figure BPA0000292776530010891
步骤1-(2-(2-((3-(9-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基) 丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
经过1.5小时将3-(6-溴-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)哌啶-2，6-二酮(600mg，1.68mmol，中间物UH)、(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，5.03mmol，中间物IT)、Pd(PPh3)2Cl2(179mg，0.252mmol)、CuI(26mg，0.134mmol)、Cs2CO3(55g，16.8mmol)、
Figure BPA0000292776530010892
MS(1g)和DMF(10mL)的混合物在N2下在微波下加热到80℃。然后将混合物倒入1N HCl(400mL)中，并且用EA(100mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过柱(PE/EA＝10/1到5/1到2/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(250mg，产率29％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(dd，J＝1.2Hz，J＝4.8Hz，1H)，8.34(dd，J＝1.2Hz，J＝7.6Hz，1H)，8.21(d，J＝0.8Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.59(dd，J＝1.2Hz，J＝8.4Hz，1H)，7.27-7.22(m，2H)，5.95(br s，1H)，5.01(br s，1H)，4.47(s，2H)，3.81-3.79(m，2H)，3.71-3.69(m，2H)，3.58(t，J＝5.2Hz，2H)，3.33-3.34(m，2H)，3.09-2.96(m，2H)，2.35-2.31(m，1H)，2.02-1.99(m，1H)，1.44(s，9H)。LC/MS(ESI，m/z)：[M-Boc+1]+＝421.3。
步骤2-(2-(2-(3-(9-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)丙 氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-(2-((3-(9-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.481mmol)、Pd/C(100mg)和EA(15mL)的混合物在H2下在室温下搅拌过夜。将混合物过滤，浓缩并且通过柱(PE/EA＝1/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(150mg，产率60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(dd，J＝1.2Hz，J＝4.8Hz，1H)，8.31(dd，J＝1.6Hz，J＝7.6Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.92(d，J＝0.8Hz，1H)，7.33(dd，J＝1.6Hz，J＝8.4Hz，1H)，7.21-7.16(m，2H)，5.92-5.88(m，1H)，5.04(br s，1H)，3.64-3.50(m，8H)，3.33(d，J＝4.8Hz，2H)，3.08-2.85(m，5H)，2.32-2.28(m，1H)，2.04-1.97(m，2H)，1.43(s，9H)；LC/MS(ESI，m/z)：[M-Boc+1]+＝425.2。
步骤3-3-[6-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]丙基]吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基]哌 啶-2，6-二酮
向N-[2-[2-[3-[9-(2，6-二氧代-3-哌啶基)吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]丙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(54.0mg，102μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(352mg，3.09mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(55.0mg，产率95％，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 425.3(M+H)+。
步骤1-4-丙-2-炔氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间物TM)
Figure BPA0000292776530010901
使4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.00g，9.94mmol，CAS编号109384-19-2)于无水THF(10mL)中的溶液冷却到0℃，并且随后添加NaH(477mg，11.9mmol，60％油分散液)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时。然后，添加3-溴丙-1-炔(1.18g，9.94mmol，856μL)。将得到的反应混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物用水(1mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩过滤物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(2.38g，产率100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.22(d，J＝2.4Hz，2H)，3.84-3.75(m，2H)，3.73-3.70(m，1H)，3.15-3.09(m，2H)，2.43(t，J＝2.4Hz，1H)，1.93-1.82(m，2H)，1.61-1.50(m，2H)，1.47(s，9H)。
3-[3-甲基-2-氧代-4-[3-(4-哌啶基氧基)丙基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮 (中间物TN)
Figure BPA0000292776530010911
步骤1-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2- 炔氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
使3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(300mg，887μmol，中间物HP)、4-丙-2-炔氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(318mg，1.33mmol，中间物TM)、Pd(PPh3)2Cl2(124mg，177μmol)、CuI(33.8mg，177μmol)、
Figure BPA0000292776530010912
分子筛(400mg)和Cs2CO3(1.16g，3.55mmol)于DMF(5mL)中的悬浮液在真空下脱气，并且用N2吹扫几次，并且然后在N2下经过2小时加热到80℃。完成后，真空浓缩反应混合物以去除DMF。用EA(50mL)和水(20mL)稀释残余物。之后，将有机层分离并且用盐水(5mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩过滤物，得到残余物。通过反相纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(222mg，产率48％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92(t，J＝8.0Hz，1H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，5.13(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.39(s，2H)，3.76-3.66(m，6H)，3.09-3.03(m，2H)，2.94-2.84(m，1H)，2.82-2.71(m，1H)，2.71-2.59(m，1H)，2.22-2.11(m，1H)，1.83-1.78(m，2H)，1.57-1.49(m，2H)，1.39(s，9H)，LC-MS(ESI+)m/z 441.2(M+H-56)+。
步骤2-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧 基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(370mg，745μmol)于THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(0.1g，10重量％)和Pd(OH)2/C(0.1g，10重量％)。将悬浮液在真空下脱气并且用H2吹扫几次。将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌12小时。完成后，过滤反应混合物，并且真空浓缩过滤物，得到呈白色固体状的标题化合物(330mg，产率88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，6.59(t，J＝8.0Hz，1H)，5.20-5.09(m，1H)，3.70-3.64(m，2H)，3.62(s，3H)，3.44(t，J＝5.6Hz，2H)，3.41-3.34(m，IH)，3.06-3.04(m，2H)，2.98-2.93(m，2H)，2.91-2.80(m，1H)，2.79-2.63(m，2H)，2.19-2.10(m，1H)，1.89-1.81(m，2H)，1.80-1.73(m，2H)，1.47-1.39(m，2H)，1.39(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 523.1(M+Na)+。
步骤3-3-[3-甲基-2-氧代-4-[3-(4-哌啶基氧基)丙基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2， 6-二酮
向4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，199μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，2mL)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(87.0mg，产率100％，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 401.1(M+H)+。
1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-N-[[(2R)-4-丙-2-炔基吗啉-2-基]甲基]甲胺(中间 物TO)
Figure BPA0000292776530010921
步骤1-(2S)-4-丙-2-炔基吗啉-2-甲醛
在0℃下向[(2S)-4-丙-2-炔基吗啉-2-基]甲醇(5.00g，32.2mmol，经由中间物RV的步骤1-2合成)于DCM(250mL)中的溶液中添加DMP(17.0g，40.0mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物用淬灭饱和NaS2O3(30mL)，然后用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(50mL)洗涤，然后用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且过滤。真空浓缩过滤物，得到呈黄色油状的标题化合物(2.80g，产率56％)。
步骤2-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-N-[[(2R)-4-丙-2-炔基吗啉-2-基]甲基]甲胺
向(2S)-4-丙-2-炔基吗啉-2-甲醛(2.80g，18.2mmol)和1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺(2.76g，18.2mmol，CAS编号702-24-9)于DCM(50mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(4.65g，21.9mmol)、
Figure BPA0000292776530010922
分子筛(1g)和HOAc(1.10g，18.2mmol，1.05mL)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相(0.1％NH3·H2O条件)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.50g，产率25％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.18(m，2H)，6.90-6.82(m，2H)，3.96-3.88(m，1H)，3.81(s，3H)，3.78-3.73(m，1H)，3.73-3.65(m，1H)，3.56-3.44(m，2H)，3.31(t，J＝2.4Hz，2H)，2.86-2.80(m，1H)，2.73-2.67(m，1H)，2.55-2.48(m，1H)，2.41-2.33(m，2H)，2.27(t，J＝2.4Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.09-2.03(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 289.2(M+H)+。
3-[(5S)-5-[4-[4-(3-氨基丙氧基)丁-1-炔基]苯基]-2-氧代-恶唑烷-3-基]哌 啶-2，6-二酮(中间物TP)
Figure BPA0000292776530010931
步骤1-N-[3-[4-[4-[(5S)-3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-恶唑烷-5-基]苯 基]丁-3-炔氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-(3-丁-3-炔氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，1.10mmol，中间物SD)和3-[(5S)-5-(4-溴苯基)-2-氧代-恶唑烷-3-基]哌啶-2，6-二酮(323mg，916μmol，中间物SN)于DMF(15mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(64.3mg，91.6μmol)、CuI(17.4mg，91.6μmol)和Cs2CO3(1.19g，3.67mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时在N2下。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(250mg，产率54％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.00(m，1H)，7.50-7.35(m，4H)，6.79(t，J＝5.2Hz，1H)，5.72-5.59(m，1H)，4.78-4.61(m，1H)，3.97-3.83(m，1H)，3.59-3.51(m，2H)，3.44(t，J＝6.0Hz，2H)，3.25(t，J＝8.4Hz，1H)，2.99(q，J＝6.8Hz，2H)，2.92-2.77(m，1H)，2.70-2.64(m，2H)，2.59-2.54(m，1H)，2.29-2.14(m，1H)，2.05-1.91(m，1H)，1.67-1.58(m，2H)，1.37(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 522.3(M+Na)+。
步骤2-3-[(5S)-5-[4-[4-(3-氨基丙氧基)丁-1-炔基]苯基]-2-氧代-恶唑烷-3- 基]哌啶-2，6-二酮
向N-[3-[4-[4-[(5S)-3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-恶唑烷-5-基]苯基]丁-3-炔氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，200μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.5mmol，1.00mL)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，残余物真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(100mg，产率97％)。LC-MS(ESI+)m/z 400.2(M+H)+。
3-[3-甲基-4-[3-[(2S)-2-(甲基氨基甲基)吗啉-4-基]丙基]-2-氧代-苯并咪唑- 1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物TT)
Figure BPA0000292776530010941
步骤1-3-[4-[3-[(2S)-2-[[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-氨基]甲基]吗啉-4-基] 丙-1-炔基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(300mg，887μmol，中间物HP)和1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-N-[[(2S)-4-丙-2-炔基吗啉-2-基]甲基]甲胺(383mg，1.33mmol，中间物RQ)于DMF(20mL)中的混合物中添加Cs2CO3(1.45g，4.44mmol)、CuI(50.7mg，266μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(187mg，266μmol)和
Figure BPA0000292776530010942
分子筛(20mg)。将反应混合物在N2下在80℃下搅拌2小时。完成后，过滤反应混合物。将过滤物用水(100mL)洗涤，并且用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×40mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(285mg，产率58％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，8.15(s，2H)，7.21-7.15(m，3H)，7.13-7.09(m，1H)，6.83-6.79(m，2H)，5.41(d，J＝5.6，12.8Hz，1H)，3.83-3.77(m，2H)，3.69(s，4H)，3.64(s，4H)，3.56-3.51(m，5H)，2.39(d，J＝6.0Hz，2H)，2.35-2.26(m，2H)，2.15(s，3H)，2.10-2.05(m，1H)，2.03-1.96(m，2H)。
步骤2-N-[[(2R)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑- 4-基]丙基]吗啉-2-基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向3-[4-[3-[(2S)-2-[[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-氨基]甲基]吗啉-4-基]丙-1-炔基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(285mg，522μmol)于EA(20mL)和IPA(10mL)中的混合物中添加Pd/C(50.0mg，10重量％)、Pd(OH)2/C(50.0mg，10重量％)和(Boc)2O(171mg，783μmol)。将悬浮液在真空下脱气并且用H2吹扫三次。然后将混合物在H2(50psi)氛围下在25℃下搅拌16小时。完成后，反应过滤混合物并且真空浓缩过滤物，得到残余物。通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(130mg，产率45％)。LC-MS(ESI+)m/z 530.4(M+H)+。
步骤3-3-[3-甲基-4-[3-[(2S)-2-(甲基氨基甲基)吗啉-4-基]丙基]-2-氧代-苯 并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[[(2R)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙基]吗啉-2-基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(130mg，245μmol)于DCM(2mL)中的混合物中添加TFA(83.9mg，736μmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(133mg，产率100％，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 430.4(M+H)+。
3-[3-甲基-4-[3-[(2R)-2-(甲基氨基甲基)吗啉-4-基]丙基]-2-氧代-苯并咪唑- 1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物TU)
Figure BPA0000292776530010961
步骤1-3-[4-[3-[(2R)-2-[[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-氨基]甲基]吗啉-4-基] 丙-1-炔基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
在25℃下向1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-N-[[(2R)-4-丙-2-炔基吗啉-2-基]甲基]甲胺(450mg，1.56mmol，中间物TO)和3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(352mg，1.04mmol，中间物HP)于DMF(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.36g，4.16mmol)、CuI(39.6mg，208μmol)、
Figure BPA0000292776530010962
分子筛(50mg)和Pd(PPh3)2Cl2(146.03mg，208.1μmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时。完成后，过滤反应混合物，并且真空浓缩过滤物，得到残余物。将残余物用30mL水稀释，并且然后用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并且经Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩过滤物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(355mg，产率63％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，8.15(s，1H)，7.20-7.14(m，4H)，7.13-7.08(m，1H)，7.02(t，J＝8.0Hz，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，3H)，5.40(dd，J＝5.2Hz，1H)，3.79(d，J＝10.0Hz，2H)，3.68(s，4H)，3.63(s，3H)，3.60(d，J＝7.2Hz，2H)，2.91(d，J＝11.6Hz，2H)，2.74-2.64(m，4H)，2.37(d，J＝6.0Hz，2H)，2.30-2.25(m，1H)，2.14(s，3H)，2.03-1.97(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 546.3(M+H)+。
步骤2-N-[[(2S)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑- 4-基]丙基]吗啉-2-基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在25℃下向3-[4-[3-[(2R)-2-[[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-氨基]甲基]吗啉-4-基]丙-1-炔基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(355mg，651μmol)于EA(20mL)和IPA(10mL)中的溶液中添加Pd/C(180mg，20重量％)、Pd(OH)2/C(干)(180mg，10重量％)和(Boc)2O(213mg，976μmol，224μL)。将反应混合物在H2(50Psi)氛围下在25℃下搅拌2小时。完成后，过滤反应混合物，并且真空浓缩过滤物，得到残余物。通过反相(0.1％FA)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(225mg，产率65％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.00-6.91(m，2H)，6.89-6.84(m，1H)，5.36(dd，J＝5.2Hz，1H)，3.78(d，J＝11.2Hz，1H)，3.55(s，3H)，3.47(s，1H)，3.22(d，J＝4.8Hz，1H)，3.17(d，J＝6.8Hz，1H)，2.96-2.87(m，3H)，2.80(d，J＝8.8Hz，3H)，2.73-2.58(m，4H)，2.42-2.31(m，3H)，2.06-1.94(m，2H)，1.79-1.68(m，3H)，1.37(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 530.3(M+H)+。
步骤3-3-[3-甲基-4-[3-[(2R)-2-(甲基氨基甲基)吗啉-4-基]丙基]-2-氧代-苯 并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
在25℃下向N-[[(2S)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙基]吗啉-2-基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(120mg，227μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，1mL)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(95.0mg，产率98％)。LC-MS(ESI+)m/z 430.3(M+H)+。
N-甲基-N-[2-[(2R)-4-丙-2-炔基吗啉-2-基]乙基]氨基甲酸苯甲酯(中间物TV)
Figure BPA0000292776530010971
步骤1-(2R)-2-(2-氨基乙基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
将(2R)-2-(氰基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(3.86g，17.0mmol，经由中间物RN的步骤1-2合成)和雷尼镍(3.00g，35.0mmol)于MeOH(120mL)和NH3·H2O(12mL)中的混合物在H2(45Psi)下在25℃下搅拌4小时。完成后，过滤混合物，并且用MeOH(50mL)洗涤滤饼。将过滤物和洗涤液合并并且真空浓缩，得到呈淡黄色胶状的标题化合物(3.90g，产率99％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.87-3.84(m，3H)，3.53-3.44(m，2H)，2.87-2.81(m，3H)，2.65(m，1H)，1.65-1.56(m，4H)，1.47(s，9H)。
步骤2-(2R)-2-[2-(苯甲氧基羰基氨基)乙基]吗啉-4-甲酸叔丁酯
在0℃下向(2R)-2-(2-氨基乙基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(3.90g，16.9mmol)和TEA(3.55g，35.0mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加CbzCl(3.03g，17.7mmol)。将混合物在0-10℃下搅拌1小时。完成后，将混合物用水(20mL)洗涤并且真空浓缩。将残余物溶解于EA(50mL)中，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈淡黄色油状的标题化合物(6.00g，产率97％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.33(m，5H)，5.18-5.16(m，1H)，5.10(s，2H)，4.12-3.83(m，3H)，3.48-3.40(m，4H)，2.90(m，1H)，2.62-2.61(m，1H)，1.44(s，9H)。
步骤3-(2R)-2-[2-[苯甲氧基羰基(甲基)氨基]乙基]吗啉-4-甲酸叔丁酯
在0℃下向(2R)-2-[2-(苯甲氧基羰基氨基)乙基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(6.00g，16.4mmol)于THF(60mL)中的溶液中添加NaH(1.32g，33.0mmol，60％油状悬浮液)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后，在0℃下将MeI(7.01g，49.3mmol)添加到反应混合物中。将混合物在0-25℃下再搅拌3小时。完成后，用饱和NH4Cl(10mL)淬灭反应物。将化合物用水(50mL)稀释，然后用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(5.20g，产率83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.31(m，5H)，5.13(s，2H)，3.86-3.82(m，3H)，3.43-3.40(m，4H)，2.99-2.83(m，4H)，2.69-2.52(m，1H)，1.74-1.62(m，2H)，1.47(s，9H)。
步骤4-N-甲基-N-[2-[(2R)-吗啉-2-基]乙基]氨基甲酸苯甲酯
在25℃下向(2R)-2-[2-[苯甲氧基羰基(甲基)氨基]乙基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(5.20g，13.7mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加TFA(10mL)。将混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈淡黄色胶状的标题化合物(5.30g，产率98％，TFA盐)。
步骤5-N-甲基-N-[2-[(2R)-4-丙-2-炔基吗啉-2-基]乙基]氨基甲酸苯甲酯
在25℃下向N-甲基-N-[2-[(2R)-吗啉-2-基]乙基]氨基甲酸苯甲酯(5.30g，13.5mmol，TFA盐)和K2CO3(7.59g，54.9mmol)于THF(60mL)中的混合物中添加3-溴丙-1-炔(1.63g，13.7mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。完成后，过滤混合物，并且用EA(20mL)洗涤滤饼。将过滤物和洗涤液合并并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(2.90g，产率67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.31(m，5H)，5.13(d，J＝3.2Hz，2H)，3.87(t，J＝13.2Hz，1H)，3.70-3.46(m，2H)，3.40(t，J＝7.6Hz，2H)，3.28(d，J＝10.8Hz，2H)，2.94(s，3H)，2.79-2.63(m，2H)，2.44-2.33(m，1H)，2.27(t，J＝2.4Hz，1H)，2.16-2.06(m，1H)，1.76-1.63(m，2H)。
3-[3-甲基-5-[3-[(2R)-2-[2-(甲基氨基)乙基]吗啉-4-基]丙基]-2-氧代-苯并 咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物TW)
Figure BPA0000292776530010991
步骤1-N-[2-[(2R)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪 唑-5-基]丙-2-炔基]吗啉-2-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯
将N-甲基-N-[2-[(2R)-4-丙-2-炔基吗啉-2-基]乙基]氨基甲酸苯甲酯(1.93g，6.11mmol，中间物TV)、3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(1.38g，4.08mmol，中间物HN)、CuI(165mg，866μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(580mg，826μmol)、Cs2CO3(6.65g，20.4mmol)和
Figure BPA0000292776530010992
分子筛(1.00g)于DMF(30mL)中的混合物在N2下在80℃下搅拌2小时。完成后，使反应混合物冷却到25℃。过滤混合物，并且用EA(20mL)洗涤滤饼。将过滤物和洗涤液合并并且真空浓缩。通过反相快速(FA条件)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(1.50g，产率64％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，7.36-7.29(m，6H)，7.17-7.09(m，2H)，5.41-5.36(m，1H)，5.05(s，2H)，3.85-3.76(m，1H)，3.49(s，3H)，3.42-3.38(m，3H)，3.26(m，1H)，2.86-2.82(m，4H)，2.76-2.68(m，2H)，2.65-2.62(m，1H)，2.52-2.52(m，3H)，2.31-2.25(m，1H)，2.06-1.98(m，2H)，1.61-1.57(m，2H)。
步骤2-N-[2-[(2R)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪 唑-5-基]丙基]吗啉-2-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯
将N-[2-[(2R)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙-2-炔基]吗啉-2-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(1.50g，2.61mmol)、Pd/C(400mg，10重量％)和Pd(OH)2/C(400mg，10重量％)于THF(60mL)中的混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌2小时。完成后，过滤混合物，并且用EA(10mL)洗涤滤饼。将过滤物和洗涤液合并并且真空浓缩。通过反相快速色谱(FA条件)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(960mg，产率58％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)，7.37-7.31(m，5H)，6.92-6.84(m，2H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，5.26-5.18(m，1H)，5.13(s，2H)，3.92-3.81(m，1H)，3.75-3.58(m，2H)，3.42(s，3H)，3.41-3.35(m，2H)，2.93(s，3H)，2.80-2.68(m，7H)，2.56-2.46(m，2H)，2.29-2.19(m，2H)，2.08-1.96(m，1H)，1.95-1.85(m，2H)，1.71-1.58(m，2H)。
步骤3-3-[3-甲基-5-[3-[(2R)-2-[2-(甲基氨基)乙基]吗啉-4-基]丙基]-2-氧 代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
在20℃下向N-[2-[(2R)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙基]吗啉-2-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(950mg，1.52mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加溴化氢(2.30mL，13.9mmol，33％溶液)于HOAc中的溶液。将混合物在20℃下搅拌3小时。完成后，在20℃下真空浓缩混合物。将残余物用水稀释并且冷冻，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(790mg，产率98％，HBr盐)。LC-MS(ESI+)m/z 444.3(M+H)+。
N-甲基-N-[2-[(2S)-4-丙-2-炔基吗啉-2-基]乙基]氨基甲酸苯甲酯(中间物TX)
Figure BPA0000292776530011001
步骤1-(2S)-2-(2-氨基乙基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(2S)-2-(氰基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(4.00g，17.6mmol，经由中间物RL的步骤1-2合成)于MeOH(20mL)中的溶液中添加NH3.H2O(2.08g，19.5mmol，2.29mL，33％溶液)和雷尼镍(1.51g，17.6mmol)。将反应混合物在H2(50psi)下在25℃下搅拌12小时。完成后，过滤反应混合物并且用MeOH洗涤滤饼。然后，真空浓缩过滤物，得到呈无色油状的标题化合物(4.00g，产率98％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.84-3.60(m，4H)，3.43-3.33(m，4H)，2.90-2.77(m，1H)，2.59(s，2H)，1.51-1.25(m，11H)。
步骤2-(2S)-2-[2-(苯甲氧基羰基氨基)乙基]吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(2S)-2-(2-氨基乙基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(3.50g，15.2mmol)和TEA(3.08g，30.3mmol，4.23mL)于DCM(40mL)中的溶液中添加CbzCl(2.85g，16.7mmol，2.38mL)。将混合物在25℃下搅拌3小时。完成后，将化合物用H2O(20mL)稀释并且用DCM(2×40mL)萃取。将有机相经Na2SO4干燥，并且然后真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(5.50g，产率99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.32(m，5H)，5.25-5.06(m，2H)，4.01-3.69(m，3H)，3.57-3.34(m，3H)，3.34-3.22(m，1H)，2.98-2.82(m，1H)，2.61(s，1H)，2.10-1.78(m，1H)，1.76-1.55(m，2H)，1.47(s，9H)。
步骤3-(2S)-2-[2-[苯甲氧基羰基(甲基)氨基]乙基]吗啉-4-甲酸叔丁酯
在0℃下向(2S)-2-[2-(苯甲氧基羰基氨基)乙基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.00g，5.49mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加NaH(439mg，10.9mmol，60％油分散液)。将反应混合物在25℃下搅拌30分钟，并且然后将MeI(1.95g，13.7mmol，854μL)添加到混合物中。将混合物在25℃下搅拌3小时。完成后，将反应混合物用H2O(20mL)淬灭并且用EA(2×40mL)萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩过滤物，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.30g，产率62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.28(m，5H)，5.14(s，2H)，4.02-3.72(m，3H)，3.56-3.27(m，4H)，3.00-2.81(m，4H)，2.71-2.50(m，1H)，1.79-1.63(m，2H)，1.47(s，9H)。
步骤4-N-甲基-N-[2-[(2S)-吗啉-2-基]乙基]氨基甲酸苯甲酯
向(2S)-2-[2-[苯甲氧基羰基(甲基)氨基]乙基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.20g，3.17mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(4.62g，40.5mmol，3.00mL)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，过滤残余物并且真空浓缩过滤物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.20g，产率96％，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 279.1(M+H)+。
步骤5-N-甲基-N-[2-[(2S)-4-丙-2-炔基吗啉-2-基]乙基]氨基甲酸苯甲酯
向N-甲基-N-[2-[(2S)-吗啉-2-基]乙基]氨基甲酸苯甲酯(1.30g，3.31mmol，TFA)和3-溴丙-1-炔(394mg，3.31mmol，285μL)于THF(20mL)中的溶液中添加K2CO3(1.37g，9.94mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释并且用EA(3×80mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(900mg，产率85％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.28(m，5H)，5.13(s，2H)，3.87(t，J＝12.4Hz，1H)，3.70-3.47(m，2H)，3.40(t，J＝7.2Hz，2H)，3.28(d，J＝9.6Hz，2H)，2.94(s，3H)，2.79-2.62(m，2H)，2.39(t，J＝10.8Hz，1H)，2.30-2.23(s，1H)，2.16-2.06(m，1H)，1.75-1.63(m，2H)。
3-[3-甲基-5-[3-[(2S)-2-[2-(甲基氨基)乙基]吗啉-4-基]丙基]-2-氧代-苯并 咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物TY)
Figure BPA0000292776530011021
步骤1-N-[2-[(2S)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪 唑-5-基]丙-2-炔基]吗啉-2-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯
向N-甲基-N-[2-[(2S)-4-丙-2-炔基吗啉-2-基]乙基]氨基甲酸苯甲酯(350mg，1.11mmol，中间物TX)和3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(249mg，737μmol，中间物HN)于DMSO(10mL)中的溶液中添加DIPEA(476mg，3.69mmol，642μL)、CuI(14.0mg，73.7μmol)和Pd(PPh3)2Cl2(51.7mg，73.7μmol)。将反应混合物在N2下在80℃下搅拌2小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(120mg，产率28％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.14(s，1H)，7.38-7.28(m，6H)，7.24-7.09(m，2H)，5.40(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，5.06(s，2H)，3.72-3.39(m，6H)，3.35(s，6H)，2.92-2.80(m，5H)，2.77-2.71(m，1H)，2.66-2.59(m，2H)，2.07-2.00(m，1H)，1.74-1.55(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 574.3(M+H)+。
步骤2-N-[2-[(2S)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪 唑-5-基]丙基]吗啉-2-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯
向N-[2-[(2S)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙-2-炔基]吗啉-2-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(100mg，174μmol)于THF(20mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(2mg，10重量％)和Pd/C(2mg，10重量％)。将反应混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌12小时。完成后，过滤残余物并且真空浓缩过滤物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(80.0mg，产率79％)。LC-MS(ESI+)m/z 578.3(M+H)+。
步骤3-3-[3-甲基-5-[3-[(2S)-2-[2-(甲基氨基)乙基]吗啉-4-基]丙基]-2-氧 代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[2-[(2S)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙基]吗啉-2-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(80.0mg，138μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HBr/CH3COOH(8.66μmol，1mL，35％溶液)。将反应混合物在20℃下搅拌4小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(70.0mg，产率96％，HBr)。LC-MS(ESI+)m/z 444.3(M+H)+。
1-[4-(1-氨基-2，2，2-三氟-乙基)苯基]-4-硝基-吡唑-3-甲酰胺(中间物TZ)
Figure BPA0000292776530011041
步骤1-1-(4-甲酰基苯基)-4-硝基-吡唑-3-甲酸甲酯
向1-[4-(羟甲基)苯基]-4-硝基-吡唑-3-甲酸甲酯(5.00g，18.0mmol，经由中间物GB的步骤1合成)于DCM(100mL)中的溶液中添加DMP(9.18g，21.6mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌12小时。完成后，将混合物用饱和Na2S2O3(100mL)和饱和NaHCO3(100mL)淬灭，搅拌，并且用DCM(2×100mL)萃取。将有机层用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩过滤物。将残余物用PE/DCM＝2∶1(50mL)研磨，过滤，并且真空干燥滤饼，得到呈黄色固体状的标题化合物(4.30g，产率87％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.08(s，1H)，9.90(s，1H)，8.25-8.19(m，2H)，8.17-8.09(m，2H)，3.96(s，3H)。
步骤2-4-硝基-1-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)苯基]吡唑-3-甲酸甲酯
向1-(4-甲酰基苯基)-4-硝基-吡唑-3-甲酸甲酯(4.30g，15.6mmol)于THF(80mL)中的溶液中添加TMSCF3(4.44g，31.3mmol)和Cs2CO3(10.2g，31.3mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2小时。然后，添加HCl/二恶烷(30mL)，并且将混合物在20℃下搅拌10小时。完成后，将混合物用水淬灭，用EA(2×70mL)萃取。将有机层用水洗涤，然后真空浓缩。通过硅胶色谱(SiO2)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.20g，产率22％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.75(s，1H)，8.03-7.97(m，2H)，7.70(d，J＝8.8Hz，2H)，7.02(d，J＝5.6Hz，1H)，5.37-5.27(m，1H)，3.95(s，3H)。
步骤3-4-硝基-1-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)苯基]吡唑-3-甲酰胺
向4-硝基-1-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)苯基]吡唑-3-甲酸甲酯(1.20g，3.48mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加NH3·H2O(9.75g，69.5mmol，25％溶液)。将反应混合物在75℃下搅拌10小时。完成后，将化合物用水(40mL)稀释，然后用EA(2×40mL)萃取。真空浓缩有机层。通过硅胶色谱(SiO2)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(720mg，产率63％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.65(s，1H)，8.19(s，1H)，8.06-7.96(m，2H)，7.91(s，1H)，7.73-7.65(m，2H)，7.00(d，J＝5.6Hz，1H)，5.34-5.26(m，1H)。
步骤4-[1-[4-(3-氨甲酰基-4-硝基-吡唑-1-基)苯基]-2，2，2-三氟-乙基]甲磺酸 酯
在0℃下向4-硝基-1-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)苯基]吡唑-3-甲酰胺(720mg，2.18mmol)和TEA(662mg，6.54mmol)于DCM(10mL)和THF(10mL)的混合溶剂中的溶液中添加MsCl(500mg，4.36mmol)。然后，将反应混合物在20℃下搅拌3小时。完成后，将混合物用水(50mL)淬灭，然后用DCM(2×50mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过硅胶色谱(SiO2)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(850mg，产率95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.69(s，1H)，8.22(s，1H)，8.13-8.08(m，2H)，7.94(s，1H)，7.83-7.74(m，2H)，6.70-6.60(m，1H)，3.33(s，3H)。
步骤5-1-[4-(1-叠氮基-2，2，2-三氟-乙基)苯基]-4-硝基-吡唑-3-甲酰胺
向[1-[4-(3-氨甲酰基-4-硝基-吡唑-1-基)苯基]-2，2，2-三氟-乙基]甲磺酸酯(500mg，1.22mmol)和TBAI(45.2mg，122μmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加NaN3(159mg，2.45mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时，并且然后在80℃下加热12小时。完成后，将化合物用水(30mL)稀释，然后用DCM(2×30mL)萃取。真空浓缩有机层。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(130mg，产率30％)。LC-MS(ESI+)m/z356.1(M+H)+。
步骤6-1-[4-(1-氨基-2，2，2-三氟-乙基)苯基]-4-硝基-吡唑-3-甲酰胺
向1-[4-(1-叠氮基-2，2，2-三氟-乙基)苯基]-4-硝基-吡唑-3-甲酰胺(130mg，366μmol)于H2O(0.2mL)和THF(10mL)的混合溶剂中的溶液中添加PPh3(192mg，732μmol)。将混合物在20℃下搅拌2小时，然后将混合物在80℃下加热10小时。完成后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(SiO2)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(90.0mg，产率72％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.64(s，1H)，8.19(s，1H)，8.01-7.94(m，2H)，7.91(s，1H)，7.74-7.68(m，2H)，4.62(s，1H)，2.65-2.54(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 330.1(M+H)+。
3-[5-[3-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌 啶-2，6-二酮(中间物UA)
Figure BPA0000292776530011061
步骤1-3-[5-[3-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]丙-1-炔基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪 唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(500mg，1.48mmol，中间物HN)和2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙醇(639mg，4.44mmol，中间物LC)于DMSO(15mL)中的溶液中添加CuI(56.3mg，295μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(103mg，147μmol)、DIPEA(955mg，7.39mmol)、
Figure BPA0000292776530011062
分子筛(0.5g)和P(t-Bu)3(2.30g，1.48mmol，13重量％)。将反应混合物在80℃下加热2小时。完成后，利用水(30mL)将反应混合物淬灭，并且然后用EA(3×40mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(590mg，产率99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，7.33(d，J＝0.8Hz，1H)，7.20-7.09(m，2H)，5.40(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，4.43-4.37(m，2H)，3.67-3.62(m，2H)，3.61-3.56(m，2H)，3.52-3.49(m，2H)，3.46-3.42(m，3H)，3.34(s，3H)，2.96-2.81(m，1H)，2.76-2.59(m，2H)，2.07-1.94(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 402.1(M+H)+。
步骤2-3-[5-[3-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1- 基]哌啶-2，6-二酮
在N2下向3-[5-[3-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]丙-1-炔基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(650mg，1.62mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg，10重量％)和Pd(OH)2/C(100mg，10重量％)。将悬浮液在真空下脱气并且用H2吹扫三次。将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌16小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(570mg，产率86％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.04(s，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92-6.82(m，1H)，5.33(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.58(t，J＝5.2Hz，1H)，3.54-3.37(m，10H)，2.97-2.82(m，1H)，2.76-2.57(m，4H)，2.01(s，1H)，1.87-1.72(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 406.2(M+H)+。
甲磺酸2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙 氧基]乙氧基]乙酯(中间物UB)
Figure BPA0000292776530011071
在0℃下向3-[5-[3-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(100mg，246μmol)和TEA(74.8mg，739μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加MsCl(42.3mg，369μmol)，将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，利用水(15mL)将反应混合物淬灭，并且然后用DCM(3×15mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈淡黄色油状的标题化合物(110mg，产率92％)。LC-MS(ESI+)m/z 484.1(M+H)+。
2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙氧基] 乙氧基]乙醛(中间物UC)
Figure BPA0000292776530011072
向3-[5-[3-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(270mg，666μmol，中间物UA)于THF(10mL)中的溶液中添加DMP(339mg，799μmol)。将混合物在25℃下搅拌4小时。完成后，利用饱和Na2S2O3(6mL)和饱和NaHCO3(6mL)将反应混合物在25℃下淬灭，搅拌30分钟。然后，用DCM(3×30mL)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩过滤物，得到残余物。通过制备型HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(150mg，产率56％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，9.62(s，1H)，7.10-6.92(m，2H)，6.85-6.72(s，1H)，5.41-5.38(m，1H)，4.18(s，1H)，3.72-3.65(m，1H)，3.60-3.35(m，6H)，3.34-3.25(m，3H)，2.99-2.81(m，1H)，2.75-2.55(m，4H)，2.05-1.91(m，1H)，1.88-1.70(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 404.2(M+H)+。
4-氨基-1-[4-[1-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪 唑-5-基]丙氧基]乙氧基]乙氨基]-2，2，2-三氟-乙基]苯基]吡唑-3-甲酰胺(中间物UD)
Figure BPA0000292776530011081
步骤1-1-[4-[1-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪 唑-5-基]丙氧基]乙氧基]乙氨基]-2，2，2-三氟-乙基]苯基]-4-硝基-吡唑-3-甲酰胺
向2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙氧基]乙氧基]乙醛(98.0mg，243μmol，中间物UC)和1-[4-(1-氨基-2，2，2-三氟-乙基)苯基]-4-硝基-吡唑-3-甲酰胺(80.0mg，243μmol，中间物TZ)于THF(3mL)的溶液中添加HOAc(14.6mg，243μmol)。将混合物的pH调整到5-6，并且将NaBH(OAc)3(103mg，486μmol)添加到混合物中。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，真空浓缩混合物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(25.0mg，产率14％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，9.63(s，1H)，8.18(s，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，2H)，7.92(s，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，7.02-6.96(m，2H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，6.54(s，1H)，5.32(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.70-4.55(m，1H)，3.50-3.44(m，6H)，3.37(t，J＝6.4Hz，2H)，3.30(s，3H)，2.93-2.82(m，2H)，2.72-2.66(m，1H)，2.66-2.62(m，4H)，2.03-1.95(m，1H)，1.84-1.74(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 717.0(M+H)+。
步骤9-4-氨基-1-[4-[1-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代- 苯并咪唑-5-基]丙氧基]乙氧基]乙氨基]-2，2，2-三氟-乙基]苯基]吡唑-3-甲酰胺
向1-[4-[1-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙氧基]乙氧基]乙氨基]-2，2，2-三氟-乙基]苯基]-4-硝基-吡唑-3-甲酰胺(22.0mg，29.2μmol)于THF(4mL)中的溶液中添加PtO2(6.62mg，29.2μmol)。将反应混合物在H2(15psi)氛围下在25℃下搅拌4小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物，得到呈黄色固体状的标题化合物(20.0mg，产率100％)。LC-MS(ESI+)m/z 687.3(M+H)+
4-[2-[2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氨基]-2- (2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物UE)
Figure BPA0000292776530011091
步骤1-N-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚 啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
将2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(550mg，1.99mmol，中间物R)、N-[2-[2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.31mmol，CAS编号189209-27-6)和DIPEA(1.36g，10.5mmol)于DMSO(20mL)中的溶液在120-130℃下搅拌16小时。完成后，使反应混合物冷却到室温并且用水(150mL)稀释，然后用EA(3×80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到粗产物(800mg)。通过反相色谱(相A：0.1％FA水，B：CH3CN，53％CH3CN)将粗产物纯化成呈黄色胶状的标题化合物(490mg，产率58％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(s，1H)，7.50(dd，J＝7.2Hz，J＝8.4Hz，1H)，7.12(d，J＝7.2Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，6.51(m，1H)，5.09(m，1H)，4.94-4.90(m，1H)，3.74-3.63(m，18H)，3.55-3.54(m，4H)，3.32-3.31(m，2H)，2.83-2.77(m，3H)，2.15(m，1H)，1.45(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 659.3(M+Na)，537.3(M-Boc+1)+。
步骤2-4-[2-[2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氨 基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
在室温下向N-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(490mg，770μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加4.0M HCl/二恶烷(5mL)，并且将混合物在室温下搅拌2小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色胶状的标题化合物(530mg，定量粗产物产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 537.3(M+H)+。
3，6，9，12，15-五氧杂十七烷二酸(中间物UF)
Figure BPA0000292776530011101
步骤1-3，6，9，12，15-五氧杂十七烷二酸二叔丁酯
在0℃下向NaH(60％分散液于矿物油中，4.54g，113.4mmol)于THF(200mL)中的溶液中逐份添加2，2′-((氧基双(乙烷-2，1-二基))双(氧基))二乙醇(10g，51.5mmol，CAS编号112-60-7)。添加后，将混合物在0℃下搅拌1小时，然后添加2-溴乙酸叔丁酯(22g，113.4mmol)。添加后，使混合物升温到室温并且搅拌过夜。通过添加水将混合物淬灭，然后用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过用PE/EA＝4/1洗脱的快速色谱纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(5.5g，25.2％)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝423.1。
步骤2-3，6，9，12，15-五氧杂十七烷二酸
向3，6，9，12，15-五氧杂十七烷二酸二叔丁酯(5.5g，13mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加4M HCl/二恶烷(18mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩混合物，得到标题化合物(3.5g，产率87％)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝311.0。
3-(6-氨基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)哌啶-2，6-二酮(中间物UG)
Figure BPA0000292776530011111
步骤1-6-硝基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚
在室温下向混合物68％-70％硝酸/H2O(20mL)和发烟硝酸(20mL)中逐份添加9H-吡啶并[2，3-b]吲哚(2.5g，14.88mmol)，并且将温度维持在30℃下。将混合物在25℃下搅拌1小时。然后，将混合物在0℃下静置过夜。形成很多固体。得到的固体过滤出，并且与稀氢氧化铵溶液(50mL)(33％于H2O中)一起搅拌。然后将其过滤出，并且用水洗涤，留下粗化合物。将粗化合物用EA研磨并且过滤，得到呈灰色固体状的6-硝基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚(2.6g，产率：82％)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝214.2
步骤C：1-(4-甲氧基苯甲基)-3-(6-硝基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)哌啶-2， 6-二酮
在0℃下向6-硝基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚(2.6g，12.2mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加t-BuOK(2.05g，18.3mmol)。将混合物在N2下在0-10℃下搅拌1小时。然后，在30分钟内在0-10℃下将[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(6.98g，18.3mmol)于THF(50mL)中的溶液添加到反应混合物中。将混合物在N2下在0-10℃下搅拌30分钟。将反应物用水(40mL)淬灭并且用EA(3×50mL)萃取。在减压下浓缩合并的有机层。将残余物用EA研磨并且过滤，得到呈灰色固体状的1-(4-甲氧基苯甲基)-3-(6-硝基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)哌啶-2，6-二酮(4.95g，产率91％)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝445.1
步骤D：3-(6-硝基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)哌啶-2，6-二酮
在0℃下向1-(4-甲氧基苯甲基)-3-(6-硝基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)哌啶-2，6-二酮(400mg，0.90mmol)于ACN(10mL)中的溶液中添加CAN(2.46g，0.45mmol)/水(3mL)。添加后，使混合物升温到室温并且搅拌过夜。将反应混合物倒水(50mL)入中，用EtOAc(3×50mL)萃取，在减压下浓缩合并的有机层。将残余物用DMF/EA研磨并且过滤，得到呈灰色固体状的3-(6-硝基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)哌啶-2，6-二酮(130mg，产率：44.4％)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝325.1
步骤E：3-(6-氨基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)哌啶-2，6-二酮
向3-(6-硝基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)哌啶-2，6-二酮(130mg，0.401mmol)于THF(5mL)和EA(5mL)中的溶液中添加钯/活性炭10％Pd(50mg)。将混合物在H2气球下在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，在减压下浓缩过滤物，将残余物用DMF/EA研磨并且过滤，得到呈灰色固体状的3-(6-氨基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)哌啶-2，6-二酮(55mg，产率：46.4％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，8.26-8.39(m，2H)，7.24-7.36(m，2H)，7.14(dd，J＝7.63，4.88Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.63，2.13Hz，1H)，5.90(br.s.，1H)，4.87(s，2H)，2.93-3.08(m，2H)，2.68(d，J＝12.26Hz，1H)，2.01-2.11(m，1H)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝295.1。
3-(6-溴-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)哌啶-2，6-二酮(中间物UH)
Figure BPA0000292776530011131
步骤1-6-溴-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚
在0℃下向9H-吡啶并[2，3-b]吲哚(3g，17.9mmol，CAS编号26148-68-5)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中逐滴添加Br2(3.4g，21.4mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌4小时。向混合物中添加饱和NaHCO3(100mL)，然后用EA(200mL)萃取溶液。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.7g，产率61％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.02(s，1H)，8.60(dd，J＝1.2Hz，J＝7.6Hz，1H)，8.48-8.44(m，2H)，7.60-7.58(m，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(dd，J＝4.8Hz，J＝7.6Hz，1H)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝247.8
步骤2-3-(6-溴-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2，6- 二酮
在N2下在-30℃下向6-溴-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚(200mg，0.810mmol)和18-冠醚-6(43mg，0.162mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加NaHMDS(0.6mL，2M于THF中)。将混合物在N2下在-30℃下搅拌1小时。然后，在N2下在-30℃下向混合物中逐滴添加三氟甲磺酸1-(4-甲氧基苯甲基)-2，6-二氧代哌啶-3-基酯(463mg，1.21mmol)于THF(5mL)中的溶液。将混合物在-30℃下搅拌2小时。将混合物添加到饱和NH4Cl(20mL)中，然后用EA(50mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过柱(PE/EA/DCM＝10/1/1到3/1/1)纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(220mg，产率57％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(dd，J＝1.6Hz，J＝5.2Hz，1H)，8.29(dd，J＝1.2Hz，J＝7.6Hz，1H)，8.20(d，J＝1.6Hz，1H)，7.45(dd，J＝2.0Hz，J＝8.8Hz，1H)，7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，7.24-7.21(m，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，3H)，5.90-5.87(m，1H)，5.01(dd，J＝13.6Hz，J＝20.4Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.09-2.88(m，3H)，3.27-2.24(m，1H)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝479.1。
步骤3-3-(6-溴-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)哌啶-2，6-二酮
使3-(6-溴-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2，6-二酮(1.3g，2.72mmol)、MsOH(10mL)和甲苯(20mL)的混合物加热到110℃，并且在N2下搅拌3小时。将溶剂浓缩以去除甲苯。然后，向混合物中添加EtOAc(50mL)，并且将溶液用盐水(50mL)洗涤以去除MsOH。将有机层经Na2SO4干燥。过滤固体，并且浓缩过滤物。通过硅胶柱色谱(PE/EA＝1/1)纯化得到的残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(500mg，产率51％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.17(s，1H)，8.64(dd，J＝1.6Hz，J＝7.6Hz，1H)，8.52(d，J＝2.0Hz，1H)，8.47(dd，J＝1.6Hz，J＝4.8Hz，1H)，7.68-7.64(m，2H)，7.32(dd，J＝4.8Hz，J＝7.6Hz，1H)，6.06(br s，1H)，3.16-2.96(m，2H)，2.73-2.67(m，1H)，2.16-2.13(m，1H)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝358.0。
甲基(3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间物UI)
Figure BPA0000292776530011141
在室温下向(3-羟丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2g，10.6mmol，CAS编号98642-44-5)于DCM(30mL)中的溶液中添加饱和NaOH(40％，20mL)、3-溴丙-1-炔(1.9g，15.9mmol)和TBAHS(180mg，0.530mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。向混合物中添加H2O(100mL)，然后用DCM(3×30mL)萃取混合物。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且通过柱(PE/EA＝20/1到10/1到4/1)纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(1.4g，产率58％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.14(d，J＝2.4Hz，2H)，3.53(t，J＝6.4Hz，2H)，3.29(t，J＝6.8Hz，2H)，2.86(s，3H)，2.42(t，J＝2.4Hz，1H)，1.83-1.80(m，2H)，1.46(s，9H)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝227.9。
2-[2-[2-[2-(4-硝基吡唑-1-基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙胺(中间物UJ)
Figure BPA0000292776530011142
步骤1-N-[2-[2-[2-[2-(4-硝基吡唑-1-基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲 酸叔丁酯
向甲磺酸2-[2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酯(3g，8.08mmol，中间物AO)和4-硝基-1H-吡唑(608mg，5.38mmol)于DMF(40mL)中的溶液中添加Cs2CO3(3.51g，10.7mmol)。将反应混合物在130℃下搅拌2小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.20g，产率57％)。LC-MS(ESI+)m/z 411.2(M+Na)+。
步骤2-2-[2-[2-[2-(4-硝基吡唑-1-基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙胺
向N-[2-[2-[2-[2-(4-硝基吡唑-1-基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(750mg，1.93mmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，4.50mL)。将反应混合物在20℃下搅拌1.5小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(620mg，产率99％，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 289.2(M+H)+。
4-[2-[2-[2-[2-(4-氨基吡唑-1-基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氨基]-2-(2，6-二 氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物UK)
Figure BPA0000292776530011151
步骤1-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-[2-[2-[2-(4-硝基吡唑-1-基)乙氧基] 乙氧基]乙氧基]乙基氨基]异吲哚啉-1，3-二酮
向2-[2-[2-[2-(4-硝基吡唑-1-基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙胺(670mg，2.06mmol，HCl盐，中间物UJ)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(570mg，2.06mmol，中间物R)于二恶烷(20mL)中的溶液中添加DIPEA(1.33g，10.3mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌12小时。完成后，真空浓缩反应混合物。通过反相(0.1％，FA条件)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(400mg，产率36％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，8.82(s，1H)，8.26(s，1H)，7.62-7.52(m，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04(d，J＝7.2Hz，1H)，6.59(t，J＝6.0Hz，1H)，5.06(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.33(t，J＝5.2Hz，2H)，3.79(t，J＝5.2Hz，2H)，3.62-3.59(m，2H)，3.56-3.46(m，10H)，3.56-3.44(m，1H)，2.94-2.83(m，1H)，2.63-2.56(m，1H)，2.57-2.54(m，1H)，2.07-1.99(m，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 545.2(M+H)+。
步骤2-4-[2-[2-[2-[2-(4-氨基吡唑-1-基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氨基]-2- (2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
在N2下向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-[2-[2-[2-(4-硝基吡唑-1-基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]异吲哚啉-1，3-二酮(400mg，735μmol)于THF(40mL)中的溶液中添加PtO2·H2O(50mg，220μmol)。将悬浮液在真空下脱气并且用H2吹扫几次。将混合物在H2(15psi)下在20℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(370mg，产率98％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.63-7.53(m，1H)，7.15(d，J＝8.8Hz，1H)，7.07-7.01(m，2H)，6.89(s，1H)，6.60(t，J＝5.8Hz，1H)，5.06(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.03(t，J＝5.6Hz，2H)，3.66(t，J＝5.6Hz，2H)，3.57-3.54(m，2H)，3.54-3.45(m，10H)，2.96-2.82(m，1H)，2.63-2.60(m，1H)，2.59-2.57(m，1H)，2.05-1.98(m，1H)。
2-[2-[2-[2-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸(中间物 UM)
Figure BPA0000292776530011161
步骤1-2-[2-[2-[2-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸 乙酯
在0-10℃下向2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(150mg，635μmol，经由中间物BI的步骤1合成)和二乙酰氧基铑(6.00mg，13.6μmol)于无水DCM(4mL)中的溶液中逐滴添加2-重氮乙酸叔丁酯(271mg，1.91mmol，CAS编号35059-50-8)于DCM(4mL)中的溶液。将混合物在N2下在25℃下搅拌16小时。完成后，用HOAc(0.1mL)淬灭反应物。将混合物在25℃下搅拌15分钟。然后真空浓缩混合物。经由硅胶柱色谱(PE∶EA＝5∶1-3∶1)纯化残余物，得到呈淡绿色油状的标题化合物(130mg，产率58％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，4.16(s，2H)，4.03(s，2H)，3.74-3.68(m，12H)，1.48(s，9H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2-2-[2-[2-[2-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸
在25℃下向2-[2-[2-[2-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(130mg，371μmol)于THF(3mL)中的溶液中添加水合氢氧化锂(17.0mg，405μmol)于H2O(1mL)中的溶液。将混合物在25℃下搅拌16小时。完成后，将化合物用水(20mL)稀释，用1.0M饱和HCl酸化到pH＝5，然后用EA(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈淡绿色油状的标题化合物(110mg，产率92％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.17(s，2H)，4.03(s，2H)，3.77-3.70(m，12H)，1.48(s，9H)。
2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S，4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲 基氨甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙氧基] 乙氧基]乙酸(中间物UN)
Figure BPA0000292776530011171
步骤1-2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S，4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基) 苯基]甲基氧甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基] 乙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯
将(2S，4R)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(180mg，HCl，中间物CI)、2-[2-[2-[2-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸(100mg，310μmol，中间物UM)、HATU(155mg，408μmol)和DIPEA(121mg，936μmol)于DMF(5mL)中的混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释，然后用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。经由硅胶柱色谱(DCM∶MeOH＝50∶1-20∶1)纯化残余物，得到呈淡黄色胶状的标题化合物(130mg，产率48％，纯度84％)。LC-MS(ESI+)m/z 735.3(M+H)+，757.3(M+Na)+。
步骤2-2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S，4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基) 苯基]甲基氨甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基] 乙氧基]乙氧基]乙酸
在25℃下向2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S，4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯(110mg，125μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。将混合物在25℃下搅拌3小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈淡黄色胶状的标题化合物(140mg，定量粗产物产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 679.4(M+H)+。
2-[2-[2-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙酸(中间物UQ)
Figure BPA0000292776530011181
步骤1-2-[2-[2-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯
在冰冷却浴(0℃)下向2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙酸乙酯(0.80g，4.16mmol，经由中间物BM的步骤1合成)和二乙酰氧基铑(33.6mg，76.0μmol)于DCM(10mL)中的搅拌混合物中逐滴添加2-重氮乙酸叔丁酯(1.78g，12.49mmol，CAS编号35059-50-8)于DCM(10mL)中的溶液。添加后，将得到的混合物在20℃下搅拌16小时。随后供应二乙酰氧基铑(33.6mg，76.02μmol)和2-重氮乙酸叔丁酯(1.78g，12.49mmol)，并且将得到的混合物在20℃下再搅拌4小时。完成后，将混合物用AcOH(1.2mL)淬灭并且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1到3/1)纯化残余物，得到呈蓝色油状的标题化合物(1.11g，产率87％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，4.02(s，2H)，4.15(s，2H)，3.73-3.70(m，8H)，1.48(m，9H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2-2-[2-[2-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙酸
向2-[2-[2-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(1g，3.26mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(170mg，4.05mmol)于H2O(20mL)中的溶液。将混合物在20℃下搅拌16小时。完成后，将化合物用H2O(30mL)稀释，用1M饱和HCl调整到pH＝4-5，用EA(2×50mL)萃取。将有机相合并并且经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈微黄色油状的标题化合物(800mg，产率88％)。
2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S，4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基 氨甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙 酸(中间物UR)
Figure BPA0000292776530011201
步骤1-2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S，4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯 基]甲基氧甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙 氧基]乙酸叔丁酯
随后向2-[2-[2-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙酸(200mg，718μmol，中间物UQ)和HATU(327mg，862μmol)于DMF(20mL)中的混合物中添加DIPEA(278mg，2.16μmol，375μL)和(2S，4R)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(335mg，718μmol，HCl，中间物CI)，然后将得到的混合物在20℃下搅拌16小时。完成后，将化合物用H2O(20mL)稀释，然后用EA(2×50mL)萃取，真空浓缩有机相。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝1/1，EA/MeOH＝40/1到10/1)纯化残余物，得到呈微黄色固体状的标题化合物(400mg，产率70％)。LC-MS(ESI+)m/z 691.3(M+H)+。
步骤2-13-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)氨甲酰基)吡咯 烷-1-羰基)-14，14-二甲基-11-氧代-3，6，9-三氧杂-12-氮杂十五烷-1-酸(S)-甲酯
向2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S，4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯(100mg，144μmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，2mL)。将混合物在20℃下搅拌16小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈无色油状的标题化合物(150mg，定量粗产物产率)。LC-MS(ESI+)m/z 649.3(M+H)+。
步骤3-2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S，4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯 基]甲基氧甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙 氧基]乙酸
向13-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)氨甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-14，14-二甲基-11-氧代-3，6，9-三氧杂-12-氮杂十五烷-1-酸(S)-甲酯(150mg)于THF(10mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(200mg，4.77mmol)于H2O(5mL)中的溶液。将混合物在20℃下搅拌20分钟。完成后，真空浓缩混合物以去除THF，然后用H2O(20mL)稀释，并且用1.0M饱和HCl将pH调整到5，用EA(2×40mL)萃取。真空浓缩有机相，得到呈微黄色油状的标题化合物(80mg，96％)。LC-MS(ESI+)m/z 635.4(M+H)+。
N-[2-[2-[2-(4-氨基吡唑-1-基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间物 US)
Figure BPA0000292776530011211
步骤1-N-[2-[2-[2-(4-硝基吡唑-1-基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向甲磺酸2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酯(2.08g，6.37mmol，经由中间物AM的步骤1合成)和4-硝基-1H-吡唑(0.600g，5.31mmol，CAS编号2075-46-9)于DMF(40mL)中的溶液中添加Cs2CO3(3.46g，10.6mmol)。将混合物在130℃下搅拌2小时。完成后，冷却到25℃后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.50g，产率82％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(s，1H)，8.00(s，1H)，4.90(s，1H)，4.28(t，J＝4.8Hz，2H)，3.84-3.77(m，2H)，3.56-3.50(m，4H)，3.46(t，J＝5.2Hz，2H)，3.30-3.21(m，2H)，1.37(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 367.2(M+Na)+。
步骤2-N-[2-[2-[2-(4-氨基吡唑-1-基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[2-[2-(4-硝基吡唑-1-基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.45mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(220mg，10重量％)。将混合物在H2(15psi)氛围下在20℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩，得到呈红色油状的标题化合物(400mg，产率87.6％)。LC-MS(ESI+)m/z 315.2(M+H)+。
N5-[1-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]吡唑-4-基]-1-甲基-N7-(4-吗啉基 环己基)吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二胺(中间物UT)
Figure BPA0000292776530011221
步骤1-N-[2-[2-[2-[4-[[1-甲基-7-[(4-吗啉基环己基)氨基]吡唑并[4，3-d]嘧 啶-5-基]氨基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
使N-[2-[2-[2-(4-氨基吡唑-1-基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，954μmol，中间物US)、5-氯-1-甲基-N-(4-吗啉基环己基)吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺(223mg，636μmol，中间物LK)和TsOH(21.9mg，127μmol)在微波管中溶于NMP(10mL)中。将密封管在微波下在150℃下加热2小时。完成后，冷却到25℃后，将反应混合物用水(50mL)稀释并且用DCM(2×80mL)萃取。真空浓缩合并的有机层。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(100mg，产率25％)。LC-MS(ESI+)m/z 629.2(M+H)+。
步骤2-N5-[1-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]吡唑-4-基]-1-甲基-N7-(4- 吗啉基环己基)吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二胺
向N-[2-[2-[2-[4-[[1-甲基-7-[(4-吗啉基环己基)氨基]吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(80.0mg，127μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，1mL)。将反应混合物在25℃下搅拌14小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(70mg，97.3％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z529.5(M+H)+。
(S)-2-((S)-2-(((苯甲氧基)羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-2-环己基乙酸(中间 物UU)
Figure BPA0000292776530011231
步骤1-(S)-2-((S)-2-(((苯甲氧基)羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-2-环己基乙酸 甲酯
向N-((苯甲氧基)羰基)-N-甲基-L-丙氨酸(13.04g，55mmol)和(S)-2-氨基-2-环己基乙酸甲酯盐酸盐(10.4g，50mmol)于DMF(100mL)中的溶液中添加HATU(24.72g，65mmol)和DIPEA(19.35g，150mmol)。将反应混合物在室温下搅拌8小时。然后添加水(300mL)，并且用EtOAc(3×100mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤固体并且在减压下浓缩过滤物，通过硅胶柱色谱纯化得到的残余物，得到呈油状的标题化合物(18g，产率96％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.27(m，5H)，5.19(s，2H)，4.81(brs，1H)，4.49(dd，J＝10.8，5.3Hz，1H)，3.72(s，3H)，2.88(s，3H)，1.76-1.50(m，6H)，1.36(d，J＝7.1Hz，3H)，1.27-1.13(m，2H)，1.08-0.90(m，3H)。
步骤2-(S)-2-((S)-2-(((苯甲氧基)羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-2-环己基乙酸
在0℃下向(S)-2-((S)-2-(((苯甲氧基)羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-2-环己基乙酸甲酯(18.0g，46.15mmol)于THF(60mL)和H2O(12mL)中的溶液中添加LiOH(1.44g，60mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌4小时。在减压下去除THF，然后将混合物用柠檬酸调整到pH＝2～3，并且用EtOAc(3×200mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤固体并且在减压下浓缩过滤物，得到标题化合物(14g，产率81％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.55(s，1H)，7.39-7.28(m，5H)，5.07(d，J＝9.3Hz，2H)，4.69(br s，1H)，4.10-4.07(m，1H)，2.85(s，3H)，1.65-1.56(m，6H)，1.35-1.28(m，3H)，1.19-1.08(m，5H)。
4-甲基苯磺酸2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11-三氧杂-5-氮杂十三烷-13-基酯(中间 物UV)
Figure BPA0000292776530011241
向(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(11g，44.12mmol，CAS编号139115-92-7)于DCM(100mL)中的溶液中添加Et3N(8.91g，88.24mmol)，然后在室温下逐份添加TosCl(16.82g，88.24mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物，通过硅胶柱色谱纯化得到的残余物，得到呈油状的产物4-甲基苯磺酸2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11-三氧杂-5-氮杂十三烷-13-基酯(17g，产率96％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81-7.79(m，2H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，4.90(br s，1H)，4.19-4.16(m，2H)，3.72-3.68(m，2H)，3.61-3.57(m，2H)，3.56-3.53(m，2H)，3.50(t，J＝5.2Hz，2H)，3.29(t，J＝5.1Hz，2H)，2.45(s，3H)，1.42(s，9H)。
3-[4-[3-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙基]-3-甲基-2-氧 代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物UX)
Figure BPA0000292776530011242
步骤1-N-[2-[2-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪 唑-4-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
在手套箱中向N-[2-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.500g，1.51mmol，中间物GZ)、3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(170mg，502μmol，中间物HP)、CuI(47.8mg，251μmol)和Pd(PPh3)2Cl2(176mg，251μmol)于DMF(10mL)中的混合物中添加TEA(916mg，9.05mmol，1.26mL)。然后，将得到的混合物在80℃下搅拌2小时。完成后，将化合物用水(90mL)稀释，然后用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到呈棕色液体状的标题化合物(131mg，产率30％)。LC-MS(ESI+)m/z 611.1(M+Na)+。
步骤2-N-[2-[2-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪 唑-4-基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[2-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(110mg)于THF(15mL)中的混合物中添加Pd/C(0.04g，10重量％)和Pd(OH)2/C(0.04g，284μmol)。将反应混合物在H2(15psi)下在20℃下搅拌40小时。完成后，将反应混合物经硅藻土过滤并且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，EA)纯化残余物，得到呈棕色液体状的标题化合物(100mg，产率59％)。LC-MS(ESI+)m/z 615.1(M+Na)+。
步骤3-3-[4-[3-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙基]-3-甲 基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[2-[2-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.10g，168μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，2mL)。将反应混合物在20℃下搅拌16小时。完成后，真空浓缩混合物。通过反相快速(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈灰色固体状的标题化合物(25.0mg，产率30％)。LC-MS(ESI+)m/z 493.3(M+H)+。
2-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙醇(中间物UY)
Figure BPA0000292776530011251
向2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙醇(20.0g，102mmol，17.7mL，CAS编号25322-68-3)和3-溴丙-1-炔(14.7g，123mmol)于THF(200mL)中的混合物中添加TBAI(2.28g，6.18mmol)、KI(2.56g，15.45mmol)和KOH(5.78g，102mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩。通过柱色谱(PE∶EA＝5/1到0/1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(16.0g，产率67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.18(d，J＝2.4Hz，2H)，3.70(d，J＝4.8Hz，2H)，3.67(d，J＝3.2Hz，2H)，3.69-3.61(m，10H)，3.60-3.57(m，2H)，2.73(s，1H)，2.42(t，J＝2.4Hz，1H)。
2-[2-[2-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙胺(中 间物UZ)
Figure BPA0000292776530011261
步骤1-N-[2-[2-[2-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧 基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向甲磺酸2-[2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酯(1.65g，4.44mmol，中间物AO)、1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-甲胺(671mg，4.44mmol)于DMF(20.0mL)中的溶液中添加K2CO3(1.23g，8.88mmol)。将混合物在20℃下搅拌15小时。完成后，将化合物用H2O(60mL)稀释，然后用EA(3×30mL)萃取。将有机层用盐水(3×30mL)洗涤并且用无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过反相：(0.1％FA)纯化混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(700mg，产率36％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，3.87(s，2H)，3.83(s，3H)，3.81-3.75(m，2H)，3.68-3.61(m，8H)，3.56-3.48(m，2H)，3.38-3.25(m，2H)，2.96-2.84(m，2H)，2.48(s，3H)，1.46(s，9H)。
步骤2-2-[2-[2-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基] 乙胺
向N-[2-[2-[2-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(700mg，1.64mmol)于DCM(10.0mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4.00M，10.0mL)。将混合物在15℃下搅拌0.5小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(590mg，产率90％，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 327.3(M+H)+。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-[2-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基] 乙氨基]异吲哚啉-1，3-二酮(中间物VA)
Figure BPA0000292776530011271
步骤1-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-[2-[2-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基 氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氨基]异吲哚啉-1，3-二酮
向2-[2-[2-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙胺(590mg，1.63mmol，HCl，中间物UZ)、2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(494mg，1.79mmol，中间物R)于二恶烷(10.0mL)中的溶液中添加DIPEA(2.10g，16.2mmol)。将混合物在115℃下搅拌16小时。完成后，真空浓缩混合物。通过反相：(0.1％FA)纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(500mg，产率52％)。LC-MS(ESI+)m/z 583.3(M+H)+。
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-[2-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙氧基] 乙氧基]乙氨基]异吲哚啉-1，3-二酮
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-[2-[2-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氨基]异吲哚啉-1，3-二酮(400mg，686μmol)于MeOH(10.0mL)中的溶液中添加Pd/C(200mg)和Pd(OH)2/C(200mg)和HCl(1.00M，686μL)。将混合物在H2(15psi)下在15℃下搅拌1小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物。通过反相(0.1％HCl)纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(160mg，产率50％)。LC-MS(ESI+)m/z 463.3(M+H)+。
3-[4-[3-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙基]-3-甲基-2-氧 代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物VB)
Figure BPA0000292776530011281
步骤1-3-[4-[3-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙-1-炔基]- 3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向2-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙醇(1.03g，4.44mmol，中间物UY)和3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(0.50g，1.48mmol，中间物HP)于DMSO(20mL)中的混合物中添加CuI(56.3mg，295μmol)、P(t-Bu)3(2.30g，1.48mmol，2.67mL，13％甲苯溶液)、DIPEA(955mg，7.39mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(103mg，147μmol)。将反应混合物在80℃下搅拌3小时。完成后，将反应混合物用水(60mL)稀释并且用EA(4×60mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈棕色油状的标题化合物(0.50g，产率69％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15-7.11(m，1H)，7.06-7.00(m，1H)，5.40(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.55(t，J＝5.2Hz，1H)，4.46(s，2H)，3.70-3.61(m，5H)，3.60-3.57(m，2H)，3.53-3.51(m，6H)，3.49-3.47(m，4H)，3.41-3.39(m，2H)，2.95-2.84(m，1H)，2.77-2.58(m，2H)，2.07-1.99(m，1H)。
步骤2-3-[4-[3-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙基]-3-甲 基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向3-[4-[3-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙-1-炔基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(200mg，408μmol)于THF(10mL)中的混合物中添加Pd/C(100mg，10重量％)和Pd(OH)2/C(100mg，10重量％)。将反应混合物在H2(15psi)氛围下在25℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(180mg，产率89％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，6.96(d，J＝4.4Hz，2H)，6.90-6.86(m，1H)，5.36(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，4.57(t，J＝5.2Hz，1H)，4.03(q，J＝7.2Hz，1H)，3.56(s，3H)，3.52(d，J＝5.6Hz，10H)，3.48-3.45(m，4H)，3.40(d，J＝5.2Hz，2H)，2.98-2.93(m，2H)，2.89-2.84(m，1H)，2.72-2.63(m，2H)，2.61-2.58(m，2H)，2.02-1.96(m，2H)，1.85-1.81(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 494.3(M+H)+。
2-[[2-[[2-[苯甲氧基羰基(甲基)氨基]乙酰基]-甲基-氨基]乙酰基]-甲基-氨 基]乙酸(中间物VC)
Figure BPA0000292776530011291
步骤1-2-[[2-[苯甲氧基羰基(甲基)氨基]乙酰基]-甲基-氨基]乙酸甲酯
向2-[苯甲氧基羰基(甲基)氨基]乙酸(4.30g，19.2mmol，CAS编号39608-31-6)和2-(甲基氨基)乙酸甲酯(2.69g，19.2mmol，HCl，CAS编号5473-12-1)于DMF(25mL)中的溶液中添加DIPEA(4.98g，38.5mmol)和HATU(8.79g，23.1mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，将反应混合物用水(100mL)淬灭并且用EA(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×200mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(5.00g，产率84％)。LC-MS(ESI+)m/z 309.1(M+H)+。
步骤2-2-[[2-[苯甲氧基羰基(甲基)氨基]乙酰基]-甲基-氨基]乙酸
向2-[[2-[苯甲氧基羰基(甲基)氨基]乙酰基]-甲基-氨基]乙酸甲酯(2.00g，6.49mmol)于THF(20mL)和H2O(4mL)中的溶液中添加LiOH(310mg，12.9mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，用1.0M饱和HCl将反应混合物酸化到pH＝5并且真空浓缩。通过快速(0.1％，HCl)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(1.80g，产率91％)。LC-MS(ESI+)m/z 295.1(M+H)+。
步骤3-2-[[2-[[2-[苯甲氧基羰基(甲基)氨基]乙酰基]-甲基-氨基]乙酰基]-甲 基-氨基]乙酸甲酯
向2-(甲基氨基)乙酸甲酯(1.02g，7.34mmol，HCl，CAS编号5473-12-1)和2-[[2-[苯甲氧基羰基(甲基)氨基]乙酰基]-甲基-氨基]乙酸(1.80g，6.12mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加DIPEA(2.37g，18.3mmol)和HATU(2.56g，6.73mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌30分钟。完成后，将反应混合物用水(30mL)淬灭并且用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱(PE/EA，5/1到1/1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(1.30g，产率56％)。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ7.40-7.26(m，5H)，5.11(d，J＝17.1Hz，2H)，4.44-4.00(m，6H)，3.81-3.68(m，3H)，3.11-2.91(m，9H)。
步骤4-2-[[2-[[2-[苯甲氧基羰基(甲基)氨基]乙酰基]-甲基-氨基]乙酰基]-甲 基-氨基]乙酸
向2-[[2-[[2-[苯甲氧基羰基(甲基)氨基]乙酰基]-甲基-氨基]乙酰基]-甲基-氨基]乙酸甲酯(1.00g，2.64mmol)于THF(20mL)和H2O(4mL)中的溶液中添加LiOH(126mg，5.27mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物真空浓缩，用水(30mL)稀释并且用1.0M饱和HCl酸化到pH＝5。真空浓缩反应混合物。通过快速(0.1％，HCl)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(600mg，产率62％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.41-7.23(m，5H)，5.13-5.01(m，2H)，4.35-3.88(m，5H)，4.35-3.87(m，1H)，3.04-2.74(m，9H)。
3-[3-甲基-4-[3-(甲基氨基)丙基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中 间物VD)
Figure BPA0000292776530011311
步骤1-N-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2- 炔基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向N-甲基-N-丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯(450mg，2.66mmol，中间物IY)和3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(300mg，887μmol，中间物HP)于DMF(15mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.45g，4.44mmol)、CuI(33.7mg，177μmol)和Pd(PPh3)2Cl2(124mg，177μmol)。将反应混合物在N2下在80℃下搅拌2小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(200mg，产率58％)。LC-MS(ESI+)m/z 449.2(M+Na)+。
步骤2-N-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙 基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向N-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(220mg，515μmol)于THF(20mL)中的溶液中添加Pd/C(250mg，10重量％)和Pd(OH)2/C(250mg，10重量％)。将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌2小时。完成后，过滤残余物并且真空浓缩过滤物，得到呈白色固体状的标题化合物(210mg，产率94％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.00-6.93(m，2H)，6.91-6.86(m，1H)，5.36(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，3.55(s，3H)，3.28-3.21(m，2H)，2.91-2.83(m，3H)，2.80(s，3H)，2.75-2.61(m，2H)，2.01-1.96(m，1H)，1.86-1.72(m，2H)，1.36(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z453.1(M+Na)+。
步骤3-3-[3-甲基-4-[3-(甲基氨基)丙基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二 酮
向N-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(210mg，487μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，3mL)。将混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(178mg，产率99％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 331.1(M+H)+。
N-[2-[[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙 基-甲基-氨基]-2-氧代-乙基]-甲基-氨基]-2-氧代-乙基]-N-甲基-2-(甲基氨基)乙酰胺 (中间物VE)
Figure BPA0000292776530011321
步骤1-N-[2-[[2-[[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪 唑-4-基]丙基-甲基-氨基]-2-氧代-乙基]-甲基-氨基]-2-氧代-乙基]-甲基-氨基]-2-氧 代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯
向3-[3-甲基-4-[3-(甲基氨基)丙基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(100mg，272μmol，HCl，中间物VD)和2-[[2-[[2-[苯甲氧基羰基(甲基)氨基]乙酰基]-甲基-氨基]乙酰基]-甲基-氨基]乙酸(99.6mg，272μmol，中间物VC)于DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(124mg，327μmol)和DIPEA(176mg，1.36mmol，237μL)。将混合物在25℃下搅拌1.5小时。完成后，将反应混合物用H2O(5mL)稀释并且然后真空浓缩。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(140mg，产率75％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.41-7.19(m，5H)，7.03-6.81(m，3H)，5.36(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，5.10-4.94(m，2H)，4.35-4.13(m，4H)，4.08-3.85(m，2H)，3.61-3.51(m，3H)，3.46-3.26(m，5H)，2.98-2.76(m，14H)，2.72-2.59(m，2H)，2.04-1.71(m，3H)。LC-MS(ESI+)m/z 678.3(M+H)+。
步骤2-N-[2-[[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4- 基]丙基-甲基-氨基]-2-氧代-乙基]-甲基-氨基]-2-氧代-乙基]-N-甲基-2-(甲基氨基)乙 酰胺
向N-[2-[[2-[[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙基-甲基-氨基]-2-氧代-乙基]-甲基-氨基]-2-氧代-乙基]-甲基-氨基]-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(200mg，295μmol)于THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg，915μmol，10重量％)和Pd(OH)2/C(100mg，915μmol，10重量％)。将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌12小时。完成后，过滤残余物并且真空浓缩过滤物，得到呈白色固体状的标题化合物(140mg，产率87％)。LC-MS(ESI+)m/z 544.3(M+H)+。
2-[[2-[[2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙酰基]-甲基-氨基]乙酰基]-甲基-氨 基]乙酸(中间物VF)
Figure BPA0000292776530011331
步骤1-2-[[2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙酰基]-甲基-氨基]乙酸甲酯
在冰冷却浴下向2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙酸(5.00g，26.4mmol，CAS编号13734-36-6)于THF(25mL)中的溶液中添加CDI(4.28g，26.4mmol)。将得到的混合物搅拌1小时；然后添加2-(甲基氨基)乙酸甲酯(3.69g，26.4mmol，HCl)，随后添加TEA(2.94g，29.0mmol，4.05mL)于THF(20mL)中的溶液。将得到的混合物在20℃下搅拌20小时。完成后，真空浓缩混合物。将残余物用EA(100mL)稀释，随后用10％饱和NaHCO3和1M饱和HCl洗涤；用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(3.73g，产率51％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.35-4.23(m，4H)，3.55-3.45(m，3H)，3.05(s，3H)，2.89-2.93(m，3H)，1.47-1.25(m，9H)。
步骤2-2-[甲基-[2-(甲基氨基)乙酰基]氨基]乙酸甲酯
在0℃下向2-[[2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙酰基]-甲基-氨基]乙酸甲酯(3.73g，13.60mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(7.70g，67.53mmol，5mL)。将得到的混合物在20℃下搅拌16小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(3.85g，产率98％，TFA盐)。
步骤3-2-[[2-[[2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙酰基]-甲基-氨基]乙酰基]-甲 基-氨基]乙酸甲酯
在0℃下向2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙酸(1.31g，6.94mmol，CAS编号13734-36-6)和TEA(3.51g，34.7mmol，4.83mL)于THF(50mL)中的溶液中添加氯甲酸异丁酯(2.37g，17.3mmol，2.28mL，CAS编号543-27-1)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时，然后添加2-[甲基-[2-(甲基氨基)乙酰基]氨基]乙酸甲酯(2.00g，6.94mmol，TFA)，并且将混合物在25℃下搅拌3小时。完成后，将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并且用EA(2×100mL)萃取，然后真空浓缩。通过制备型HPLC(柱：克罗马什150×25mm×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：17％-47％，10分钟)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(400mg，产率16％)。1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ4.15-4.12(m，3H)，3.78(s，1H)，3.82-3.77(m，1H)，3.75-3.73(m，2H)，3.09-3.05(m，5H)，2.99-2.95(m，2H)，2.92(s，3H)，2.95-2.88(m，3H)，1.46(s，9H)。
步骤4-2-[[2-[[2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙酰基]-甲基-氨基]乙酰基]-甲 基-氨基]乙酸
向2-[[2-[[2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙酰基]-甲基-氨基]乙酰基]-甲基-氨基]乙酸甲酯(200mg，579μmol)于THF(4mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加LiOH(27.7mg，1.16mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，真空浓缩混合物。将残余物用H2O(4mL)稀释，并且然后用1.0M饱和HCl调整到pH＝5，得到呈黄色油状的标题化合物(190mg，产率99％)。LC-MS(ESI+)m/z 232.1(M+H)+。
3-[3-甲基-5-[3-(甲基氨基)丙基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中 间物VG)
Figure BPA0000292776530011341
步骤1-N-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙-2- 炔基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(400mg，1.18mmol，中间物HN)、N-甲基-N-丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯(400mg，2.37mmol，中间物IY)和Pd(PPh3)2Cl2(83.0mg，118μmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加PPh3(62.0mg，236μmol)、TEA(2.15g，21.2mmol)和CuI(22.5mg，118μmol)。将反应混合物在N2下在80℃下搅拌3小时。完成后，将反应混合物用NH4Cl水溶液(30mL)淬灭并且用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过快速(0.1％，FA)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(200mg，产率37％)。LC-MS(ESI+)m/z 427.1(M+H)+。
步骤2-N-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙 基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向N-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙-2-炔基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(200mg，468μmol)于THF(20mL)中的溶液中添加Pd(OH)2(25.0mg，178μmol)和Pd/C(25.0mg，10重量％)。将反应混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物用EA(20mL)稀释，经一小段硅胶柱过滤并且用EA(2×50mL)洗涤。真空浓缩有机层。通过快速色谱(0.1％，FA)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(200mg，产率99％)。LC-MS(ESI+)m/z 331.0(M-100+H)+。
步骤3-3-[3-甲基-5-[3-(甲基氨基)丙基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二 酮
向N-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(200mg，464μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，5mL)。将反应混合物在25℃下搅拌20分钟。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(150mg，产率97％)。LC-MS(ESI+)m/z 331.1(M+H)+。
N-[2-[[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙 基-甲基-氨基]-2-氧代-乙基]-甲基-氨基]-2-氧代-乙基]-N-甲基-2-(甲基氨基)乙酰胺 (中间物VH)
Figure BPA0000292776530011361
步骤1-N-[2-[[2-[[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪 唑-5-基]丙基-甲基-氨基]-2-氧代-乙基]-甲基-氨基]-2-氧代-乙基]-甲基-氨基]-2-氧 代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向3-[3-甲基-5-[3-(甲基氨基)丙基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(100mg，272μmol，HCl，中间物VG)和2-[[2-[[2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙酰基]-甲基-氨基]乙酰基]-甲基-氨基]乙酸(108mg，327μmol，中间物VF)于DMF(5mL)中的溶液中添加DIPEA(105mg，817μmol)和HATU(124mg，327μmol)。将反应混合物在25℃下搅拌30分钟。完成后，将反应混合物用水(5mL)淬灭，真空浓缩。通过快速色谱(0.1％，FA)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(50.0mg，产率28％)。LC-MS(ESI+)m/z 644.2(M+H)+。
步骤2-N-[2-[[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5- 基]丙基-甲基-氨基]-2-氧代-乙基]-甲基-氨基]-2-氧代-乙基]-N-甲基-2-(甲基氨基)乙 酰胺
向N-[2-[[2-[[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙基-甲基-氨基]-2-氧代-乙基]-甲基-氨基]-2-氧代-乙基]-甲基-氨基]-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，77.6μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，10mL)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(40.0mg，产率88％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 544.2(M+H)+。
N-[3-氨甲酰基-1-(4-甲酰基苯基)吡唑-4-基]-4-氰基-吡啶-2-甲酰胺(中间物 VI)
Figure BPA0000292776530011371
步骤1-N-[3-氨甲酰基-1-[4-(羟甲基)苯基]吡唑-4-基]-4-氰基-吡啶-2-甲酰胺
向4-氨基-1-[4-(羟甲基)苯基]吡唑-3-甲酰胺(200mg，861μmol，中间物GB)和4-氰基吡啶-2-甲酸(102mg，688μmol，CAS编号640296-19-1)于DMF(5mL)中的溶液中添加DIPEA(222mg，1.72mmol)和HATU(327mg，861μmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，将反应混合物倒入水(10mL)中，将固体过滤并且用水(2×5mL)洗涤。然后，真空干燥固体，得到呈白色固体状的标题化合物(200mg，产率42％)。LC-MS(ESI+)m/z 385.0(M+Na)+。
步骤2-N-[3-氨甲酰基-1-(4-甲酰基苯基)吡唑-4-基]-4-氰基-吡啶-2-甲酰胺
在0℃下向N-[3-氨甲酰基-1-[4-(羟甲基)苯基]吡唑-4-基]-4-氰基-吡啶-2-甲酰胺(130mg，358μmol)于THF(10mL)中的溶液中添加DMP(152mg，358μmol)。然后，将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，过滤反应混合物。真空浓缩过滤物，得到呈白色固体状的标题化合物(100mg，277μmol，产率77％)。LC-MS(ESI+)m/z 383.0(M+Na)+。
甲磺酸2-[2-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑- 4-基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酯(中间物VJ)
Figure BPA0000292776530011372
向3-[4-[3-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(150mg，304μmol，中间物VB)于DCM(10mL)中的溶液中添加TEA(92mg，911μmol)和MsCl(104mg，911μmol)。将混合物在25℃下搅拌4小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(170mg，产率98％)。LC-MS(ESI+)m/z572.3(M+l)+。
3-[4-[3-[2-[2-[2-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙 基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物VK)
Figure BPA0000292776530011381
步骤1-N-[1-[2-[2-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并 咪唑-4-基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯
向2-[2-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基甲磺酸酯(250mg，437μmol，中间物VJ)于ACN(10mL)中的溶液中添加KI(7.26mg，43μmol)、NaHCO3(110mg，1.31mmol)和N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(175mg，875μmol，CAS编号73874-95-0)。将混合物在80℃下搅拌16小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物。通过反相快速色谱纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(200mg，产率66％)。LC-MS(ESI+)m/z 676.4(M+1)+。
步骤2-3-[4-[3-[2-[2-[2-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧 基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[1-[2-[2-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，295μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，5mL)。将混合物在25℃下搅拌3小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(180mg，产率99％)。LC-MS(ESI+)m/z 576.4(M+1)+。
[4-(4，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)苯基]甲醇(中间物VL)
Figure BPA0000292776530011391
步骤1-2，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-b]吡啶-4-甲酸叔丁酯
向4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶(500mg，3.13mmol，HCl，CAS编号1187830-47-2)和(Boc)2O(752mg，3.45mmol)于MeOH(15mL)中的混合物中添加饱和K2CO3(3M，2.09mL)。将反应混合物在20℃下搅拌15小时。完成后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱纯化残余物(SiO2)，得到呈白色固体状的标题化合物(500mg，产率71％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.05(s，1H)，7.55(s，1H)，3.66-3.55(m，2H)，2.65(t，J＝6.4Hz，2H)，1.94-1.82(m，2H)，1.51(s，9H)。
步骤2-2-[4-(羟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡唑并[4，3-b]吡啶-4-甲酸叔丁酯
向[4-(羟甲基)苯基]硼酸(112mg，739μmol，CAS编号59016-93-2)和2，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-b]吡啶-4-甲酸叔丁酯(110mg，493μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加Cu(OAc)2(179mg，985μmol)和吡啶(2mL)。将反应混合物在氧气(15psi)氛围下在25℃下搅拌12小时。完成后，将混合物用氨水(20mL)淬灭，搅拌并且分离。用1N饱和HCl(20mL)将有机层酸化到pH＝5，分离并且用盐水(20mL)洗涤，然后真空浓缩。通过硅胶色谱(SiO2)纯化混合物，得到呈无色油状的标题化合物(80.0mg，产率49％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(s，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝8.8Hz，2H)，4.93(t，J＝5.6Hz，1H)，4.53(d，J＝5.6Hz，2H)，3.72-3.62(m，2H)，2.78-2.71(m，2H)，2.00-1.91(m，2H)，1.54(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z330.2(M+H)+。
步骤3-[4-(4，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)苯基]甲醇
向2-[4-(羟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡唑并[4，3-b]吡啶-4-甲酸叔丁酯(60.0mg，182μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4mL)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(45mg，产率93％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 230.1(M+H)+。
N-[4-[4-[2-(4-甲酰基苯基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[4，3-b]吡啶-4-羰基]恶唑- 2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间物VM)
Figure BPA0000292776530011401
步骤1-N-[4-[4-[2-[4-(羟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡唑并[4，3-b]吡啶-4-羰 基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
向[4-(4，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)苯基]甲醇(45.0mg，169μmol，HCl，中间物VL)和2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸(52.5mg，135μmol，中间物CM)于DMF(4mL)中的溶液中添加HATU(64.4mg，169μmol)和DIPEA(109mg，847μmol)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5小时。完成后，将混合物用水(50mL)淬灭，搅拌并且过滤。真空干燥滤饼，得到呈棕色固体状的标题化合物(70mg，产率69％)。LC-MS(ESI+)m/z 599.3(M+H)+
步骤2-N-[4-[4-[2-(4-甲酰基苯基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[4，3-b]吡啶-4-羰基] 恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
向N-[4-[4-[2-[4-(羟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡唑并[4，3-b]吡啶-4-羰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(70.0mg，117μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加DMP(74.4mg，175μmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，将混合物用饱和NaHCO3(20mL)和饱和Na2S2O3(20mL)淬灭并且用DCM(2×30mL)萃取。将有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩过滤物，得到呈黄色固体状的标题化合物(65mg，产率93％)。LC-MS(ESI+)m/z 597.3(M+H)+。
(4-硝基苯基)N-[2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸 酯(中间物VN)
Figure BPA0000292776530011411
向N-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.01mmol，CAS编号153086-78-3)、(4-硝基苯基)氯甲酸酯(446mg，2.21mmol)于DCM(20.0mL)中的溶液中添加TEA(509mg，5.03mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(800mg，产率90％)。LC-MS(ESI+)m/z 314.1(M+H-100)+。
1-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧 代-异吲哚啉-5-基]甲基]脲(中间物VO)
Figure BPA0000292776530011421
步骤1-N-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]甲基 氨甲酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向3-[5-(氨基甲基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2，6-二酮(130mg，419μmol，HCl，中间物QM)、(4-硝基苯基)N-[2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸酯(347mg，839μmol，中间物VN)于DMF(15.0mL)中的溶液中添加TEA(212mg，2.10mmol)。将混合物在20℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物。通过反相色谱(0.1％FA)纯化混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(170mg，产率73％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.99(s，1H)，7.67(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.38(d，J＝7.6Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.56(t，J＝6.0Hz，1H)，6.04(t，J＝5.6Hz，1H)，5.16-5.05(m，1H)，4.47-4.24(m，4H)，3.53-3.36(m，8H)，3.24-3.13(m，2H)，3.10-3.02(m，2H)，2.99-2.85(m，1H)，2.65-2.55(m，1H)，2.46-2.36(m，1H)，2.05-1.94(m，1H)，1.37(s，9H)。
步骤2-1-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)- 1-氧代-异吲哚啉-5-基]甲基]脲
向N-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]甲基氨甲酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(170mg，310μmol)于DCM(10.0mL)中的溶液中添加HCl/H恶烷(4.00M，8.00mL)。将混合物在15℃下搅拌0.5小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(150mg，产率90％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 448.1(M+H)+。
5-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]吡啶-2-甲酸甲酯(中间物VP)
Figure BPA0000292776530011431
步骤1-5-[3-(二氟甲基)-4-硝基-吡唑-1-基]吡啶-2-甲酸甲酯
向3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑(200mg，1.23mmol，中间物HS)、(6-甲氧基羰基-3-吡啶基)硼酸(266mg，1.47mmol，CAS编号1072945-86-8)于DCM(20mL)中的溶液中添加Cu(OAc)2(334mg，1.84mmol)和吡啶(388mg，4.91mmol)。将混合物在O2(15psi)下在15℃下搅拌6小时。完成后，用NH3·H2O(100mL)洗涤混合物，并且然后用盐水(50mL)洗涤各层，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物用PE∶EA＝1∶1(50mL)研磨并且过滤。真空干燥滤饼，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，产率27％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.23-9.08(m，1H)，8.85(s，1H)，8.35(s，2H)，7.26-7.06(t，J＝5.2Hz，1H)，4.08(s，3H)。
步骤2-5-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]吡啶-2-甲酸甲酯
向5-[3-(二氟甲基)-4-硝基-吡唑-1-基]吡啶-2-甲酸甲酯(100mg，335μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加Pd/C(50.0mg，50重量％)。将悬浮液在真空下脱气并且用H2吹扫几次。将混合物在H2(15psi)下在15℃下搅拌2小时。完成后，经硅藻土过滤混合物。真空浓缩过滤物，得到呈黄色固体状的标题化合物(89.0mg，332μmol，产率99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.13(d，J＝2.0Hz，1H)，8.32-8.29(m，1H)，8.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29-6.97(t，J＝5.2Hz，1H)，8.00(s，1H)，3.91(s，3H)，4.62(s，2H)。
5-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨 基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]吡啶-2-甲酸(中间物VQ)
Figure BPA0000292776530011441
步骤1-5-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰 基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]吡啶-2-甲酸甲酯
向5-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]吡啶-2-甲酸甲酯(0.300g，1.12mmol，中间物VP)和2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸(402mg，1.12mmol，中间物OM)于DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(510mg，1.34mmol)和DIPEA(361mg，2.80mmol)。将混合物在15℃下搅拌2小时。完成后，将混合物添加到H2O中，并且形成沉淀物。过滤混合物并且真空干燥滤饼，得到呈黄色固体状的标题化合物(50.0mg，820μmol，产率73％)。LC-MS(ESI+)m/z 610.3(M+H)+。
步骤2-5-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰 基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]吡啶-2-甲酸
向5-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]吡啶-2-甲酸甲酯(500mg，820μmol)于THF(50mL)、H2O(50mL)和MeOH(10mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(172mg，4.10mmol)。将混合物在15℃下搅拌6小时。完成后，用1.0M饱和HCl将混合物调整到pH＝6-7，并且形成沉淀物。过滤混合物并且真空干燥滤饼，得到呈黄色固体状的标题化合物(500mg，产率90％，纯度90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(s，1H)9.28(d，J＝2.4Hz，1H)9.07(s，2H)8.60(d，J＝5.2Hz，1H)8.44-8.52(m，1H)8.32(s，1H)8.18-8.25(m，1H)7.64-7.78(m，1H)7.19-7.52(m，1H)1.52(s，9H)1.09-1.28(m，1H)0.35-0.50(m，2H)0.24(q，J＝4.8Hz，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 596.2(M+H)+。
3-[5-[3-[2-2(2-氨基乙氧基)乙氧基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌 啶-2，6-二酮(中间物VR)
Figure BPA0000292776530011451
步骤1-N-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5- 基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(250mg，739μmol，中间物HN)和N-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(540mg，2.22mmol，经由中间物CQ的步骤1合成)于DMSO(10mL)中的溶液中添加CuI(28.2mg，148μmol)、DIPEA(478mg，3.70mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(104mg，148μmol)。在手套箱中将混合物在80℃下搅拌2小时。完成后，通过反相色谱(0.1％FA条件)纯化反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(140mg，产率35％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，7.33(s，1H)，7.22-7.09(m，2H)，6.86-6.71(m，1H)，5.42-5.37(m，1H)，4.40(s，2H)，3.67-3.61(m，2H)，3.59-3.53(m，2H)，3.08(m，2H)，2.95-2.86(m，1H)，2.08-2.00(m，1H)，1.37(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z506.3(M+4)+。
步骤2-N-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5- 基]丙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
在N2下向N-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(120mg，240μmol)于THF(20mL)中的溶液中添加Pd/C(50mg，50重量％)和Pd(OH)2/C(50mg，10重量％)。将悬浮液在真空下脱气并且用H2吹扫几次。将混合物在H2(15psi)下在15℃下搅拌2小时。完成后，经硅藻土过滤混合物。真空浓缩过滤物，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，产率80％)。LC-MS(ESI+)m/z505.3(M+H)+。
步骤3-3-[5-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1- 基]哌啶-2，6-二酮
向N-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，198μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，5mL)。将混合物在15℃下搅拌0.5小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(80.0mg，产率95％)。LC-MS(ESI+)m/z 405.2(M+H)+。
N-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间物VS)
Figure BPA0000292776530011461
使N-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(3.00g，12.0mmol)、3-溴丙-1-炔(1.72g，14.4mmol，1.24mL)、TBAI(356mg，962μmol)、KI(299mg，1.81mmol)和KOH(675mg，12.0mmol)于THF(30mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2氛围下在25℃下搅拌16小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(2.50g，产率72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.05(s，1H)，4.22(d，J＝2.4Hz，2H)，3.76-3.60(m，8H)，3.55(t，J＝5.2Hz，2H)，3.35-3.27(m，2H)，2.44(t，J＝2.4Hz，1H)，1.47(s，9H)。
3-[5-[3-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪 唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物VT)
Figure BPA0000292776530011471
步骤1-N-[2-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑- 5-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
使N-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(849mg，2.96mmol，中间物VS)、3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(500mg，1.48mmol，中间物HN)、Pd(PPh3)2Cl2(311mg，443μmol)、CuI(84mg，443μmol)和TEA(2.69g，26.6mmol，3.70mL)于DMF(15mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2氛围下在80℃下搅拌3小时。完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。通过反相色谱(0.1％FA)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(400mg，产率49％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，7.33(s，1H)，7.21-7.12(m，2H)，6.77-6.71(m，1H)，5.39(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.40(s，2H)，3.68-3.62(m，2H)，3.61-3.56(m，2H)，3.55-3.47(m，6H)，3.35(s，3H)，3.07(q，J＝6.0Hz，2H)，2.96-2.80(m，1H)，2.72-2.58(m，2H)，2.08-1.99(m，1H)，1.37(s，9H)。
步骤2-N-[2-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑- 5-基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(400mg，734μmol)于THF(100mL)中的溶液中添加Pd/C(300mg，10重量％)和Pd(OH)2/C(300mg，10重量％)。将混合物在H2(15psi)氛围下在20℃下搅拌4小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(270mg，产率67％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，7.08-6.96(m，2H)，6.87(d，J＝7.2Hz，1H)，6.73(s，1H)，5.34(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，3.69-3.35(m，15H)，3.09-3.01(m，2H)，2.97-2.81(m，1H)，2.77-2.57(m，4H)，2.08-1.94(m，1H)，1.89-1.71(m，2H)，1.37(s，9H)。
步骤3-3-[5-[3-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]丙基]-3-甲基-2-氧代- 苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[2-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(270mg，492μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，5mL)。将混合物在25℃下搅拌3小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(220mg，产率92％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.86(s，3H)，7.07-6.97(m，2H)，6.91-6.84(m，1H)，5.40-5.29(m，1H)，3.61(t，J＝5.2Hz，2H)，3.59-3.56(m，4H)，3.55-3.53(m，2H)，3.52-3.48(m，2H)，3.43-3.40(m，2H)，3.33(s，3H)，3.02-2.84(m，3H)，2.76-2.58(m，4H)，2.05-1.97(m，1H)，1.87-1.73(m，2H)。
3-[4-[3-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪 唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物VU)
Figure BPA0000292776530011491
步骤1-N-[2-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑- 4-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.27g，4.44mmol，中间物VS)、3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(500mg，1.48mmol，中间物HP)、CuI(85mg，446μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(311mg，443μmol)和Cs2CO3(2.41g，7.39mmol)于DMF(12mL)中的混合物在N2氛围下在80℃下搅拌2小时。完成后，冷却到25℃后，经硅藻土垫过滤混合物，并且用EA(50mL)洗涤滤饼。将过滤物和洗涤液合并，用稀释水(100mL)，并且用EA(3×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过反相色谱(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈淡黄色胶状的标题化合物(420mg，产率52％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10-7.15(m，1H)，7.00-7.06(m，1H)，5.39(dd，J＝12.4，5.6Hz，1H)，4.46(s，2H)，3.61-3.69(m，5H)，3.55-3.60(m，2H)，3.46-3.55(m，6H)，3.05(q，J＝6.0Hz，2H)，2.83-2.93(m，1H)，2.58-2.76(m，3H)，2.04-2.02(m，1H)，1.36(s，9H)。
步骤2-N-[2-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑- 4-基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，918μmol)于THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(200mg，918μmol，10重量％)和Pd(OH)2(200mg，1.42mmol)。将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌16小时。完成后，经硅藻土垫过滤混合物，并且用EA(20mL)洗涤滤饼。将过滤物和洗涤液合并并且真空浓缩，得到呈淡黄色胶状的标题化合物(500mg，产率90％)。LC-MS(ESI+)m/z 549.2(M+H)+。
步骤3-3-[4-[3-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]丙基]-3-甲基-2-氧代- 苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[2-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，182μmol)于DCM(2mL)中的混合物中添加HCl/二恶烷(4M，4.00mL)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(100mg，产率98％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 449.3(M+H)+。
2-(2-烯丙氧基乙氧基)乙酸叔丁酯(中间物VV)
Figure BPA0000292776530011501
在2小时内在25℃下向2-烯丙氧基乙醇(3.00g，29.3mmol)和二乙酰氧基铑(520mg，1.18mmol)于DCM(30mL)中的混合物中逐滴添加2-重氮乙酸叔丁酯(12.5g，88.1mmol，CAS编号35059-50-8)于DCM(30mL)中的溶液。将混合物在N2下在25℃下搅拌16小时。完成后，向混合物中添加HOAc(5.0mL)。然后，将混合物在25℃下搅拌0.5小时。真空浓缩混合物。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(6.80g，产率100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.00-5.85(m，1H)，5.29(dd，J＝17.2，2.0Hz，1H)，5.19(dd，J＝10.4，1.6Hz，1H)，4.07-4.02(m，4H)，3.77-3.71(m，2H)，3.67-3.59(m，2H)，1.49(s，9H)。
2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙氧基] 乙氧基]乙酸(中间物VW)
Figure BPA0000292776530011511
步骤1-2-[2-[(E)-3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5- 基]烯丙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯
将2-(2-烯丙氧基乙氧基)乙酸叔丁酯(1.50g，4.62mmols，中间物VV)、3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(600mg，1.77mmol，中间物HN)、Pd2(dba)3(168mg，183μmol)、t-Bu3P(720mg，355μmol，10重量％)和DIPEA(468mg，3.62mmol)于二恶烷(30mL)中的混合物在N2下在25℃下搅拌16小时。完成后，过滤混合物。真空浓缩过滤物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(500mg，产率59％)。LC-MS(ESI+)m/z 496.1(M+Na)+。
步骤2-2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙 氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯
将2-[2-[(E)-3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]烯丙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯(500mg)、Pd/C(200mg，10重量％)和Pd(OH)2(200mg，1.42mmol)于THF(10mL)中的混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌16小时。完成后，过滤混合物，并且用EA(20mL)洗涤滤饼。将过滤物和洗涤液合并并且真空浓缩。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(400mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，6.93-6.87(m，2H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，5.25-5.20(m，1H)，4.05(s，2H)，3.75-3.72(m，2H)，3.66-3.62(m，2H)，3.49(t，J＝6.4Hz，2H)，3.45(s，3H)，2.96-2.83(m，2H)，2.76-2.71(m，2H)，2.29-2.19(m，2H)，1.95-1.90(m，2H)1.49(s，9H)。
步骤3-2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙 氧基]乙氧基]乙酸
在25℃下向2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯(400mg，815μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(4mL)。将混合物在25℃下搅拌16小时。完成后，真空浓缩混合物。通过反相快速(0.1％TFA条件)纯化残余物，得到呈淡黄色胶状的标题化合物(180mg，产率42％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(s，1H)，6.94-6.87(m，2H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，5.26-5.22(m，1H)，4.18(s，2H)，3.81-3.74(m，2H)，3.64-3.62(m，2H)，3.55(t，J＝6.4Hz，2H)，3.44(s，3H)，2.92-2.72(m，6H)，2.29-2.19(m，1H)，2.00-1.90(m，2H)。
4-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]-2-氟-苯甲酸甲酯(中间物VX)
Figure BPA0000292776530011521
步骤1-4-[3-(二氟甲基)-4-硝基-吡唑-1-基]-2-氟-苯甲酸甲酯
向3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑(1.00g，6.13mmol，中间物HS)和(3-氟-4-甲氧基羰基-苯基)硼酸(1.58g，7.97mmol，CAS编号3505083-04-5)于DCM(20mL)中的溶液中添加Cu(OAc)2(2.23g，12.3mmol)和吡啶(10mL)。将反应混合物在氧气(15psi)氛围下在25℃下搅拌12小时。完成后，将混合物用氨水(30mL)淬灭，然后将混合物搅拌并且分离。将有机层用1N HCl(20mL)酸化到pH＜5，分离并且用盐水(20mL)洗涤，真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(SiO2)纯化，并且然后用PE/EA＝10/1(50mL)研磨，过滤，并且真空浓缩滤饼，得到呈白色固体状的标题化合物(360mg，产率19％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.92(s，1H)，8.16-8.04(m，2H)，8.02-7.94(m，1H)，7.61-7.30(m，1H)，3.89(s，3H)。
步骤2-4-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]-2-氟-苯甲酸甲酯
向4-[3-(二氟甲基)-4-硝基-吡唑-1-基]-2-氟-苯甲酸甲酯(350mg，1.11mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(0.1g，10重量％)。将反应混合物在H2(15psi)氛围下在25℃下搅拌10小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(310mg，产率98％)。LC-MS(ESI+)m/z 286.1(M+H)+。
4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨 基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]-2-氟-苯甲酸(中间物VY)
Figure BPA0000292776530011531
步骤1-4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰 基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]-2-氟-苯甲酸甲酯
向4-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]-2-氟-苯甲酸甲酯(310mg，1.09mmol，中间物VX)和2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸(391mg，1.09mmol，中间物OM)于DMF(6.00mL)中的溶液中添加HATU(496mg，1.30mmol)和DIPEA(421mg，3.26mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌0.5小时。完成后，将混合物用水(50mL)淬灭，并且过滤。真空干燥滤饼，得到呈白色固体状的标题化合物(600mg，产率88％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.15(s，1H)，9.06(s，1H)，9.01(s，1H)，8.60(d，J＝5.2Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.06(t，J＝8.4Hz，1H)，8.00-7.94(m，1H)，7.94-7.88(m，1H)，7.75-7.66(m，1H)，7.46-7.16(m，1H)，3.88(s，3H)，3.86(s，2H)，1.52(s，9H)，1.22-1.12(m，1H)，0.45-0.37(m，2H)，0.28-0.21(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 627.0(M+H)+。
步骤2-4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰 基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]-2-氟-苯甲酸
向4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]-2-氟-苯甲酸甲酯(600mg，958μmol)于THF(10mL)和H2O(2mL)的混合溶剂中的混合物中添加LiOH·H2O(160mg，3.83mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌10小时。完成后，真空浓缩混合物以去除THF。将残余物用水(30mL)稀释，用1N HCl酸化到pH＝3-5，过滤，并且真空干燥滤饼，得到呈黄色固体状的标题化合物(570mg，产率97％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.15(s，1H)，9.15-8.95(m，2H)，8.60(d，J＝5.2Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.03(t，J＝8.0Hz，1H)，7.94-7.83(m，2H)，7.71(d，J＝4.8Hz，1H)，7.47-7.15(m，1H)，3.87(d，J＝6.8Hz，2H)，1.52(s，9H)，0.80-0.69(m，1H)，0.49-0.36(m，2H)，0.29-0.15(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 613.2(M+H)+。
N-(环丙基甲基)-N-[4-[4-[[3-(二氟甲基)-1-(3-氟-4-甲酰基-苯基)吡唑-4- 基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(中间物VZ)
Figure BPA0000292776530011541
步骤1-4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰 基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]-2-氟-苯甲酸异丙氧基羰酯
向4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]-2-氟-苯甲酸(1.00g，1.63mmol，中间物VY)和TEA(413mg，4.08mmol)于THF(30mL)中的溶液中逐滴添加氯甲酸异丙酯(400mg，3.27mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。完成后，过滤混合物，并且将过滤物不经过进一步纯化就直接用于下一步骤。LC-MS(ESI+)m/z 699.0(M+H)+。
步骤2-N-(环丙基甲基)-N-[4-[4-[[3-(二氟甲基)-1-[3-氟-4-(羟甲基)苯基]吡 唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
向4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]-2-氟-苯甲酸异丙氧基羰酯(1.14g，1.63mmol)于THF(60mL)和H2O(1mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiBH4(178mg，8.16mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。完成后，将混合物用水(50mL)淬灭，然后用EA(2×50mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且真空浓缩。将残余物用DCM/PE＝1/10(50mL)研磨，过滤，并且真空干燥滤饼，得到呈白色固体状的标题化合物(0.91g，产率93％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.09(s，1H)，9.05(s，1H)，8.87(s，1H)，8.60(d，J＝5.1Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.80-7.68(m，3H)，7.61(t，J＝8.4Hz，1H)，7.30(t，J＝54.3，Hz，1H)，5.37(t，J＝5.7Hz，1H)，4.58(d，J＝5.7Hz，2H)，3.86(d，J＝7.2Hz，2H)，1.51(s，9H)，1.20-1.10(m，1H)，0.44-0.37(m，2H)，0.27-0.20(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 599.2(M+H)+。
步骤3-N-(环丙基甲基)-N-[4-[4-[[3-(二氟甲基)-1-(3-氟-4-甲酰基-苯基)吡 唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
向N-(环丙基甲基)-N-[4-[4-[[3-(二氟甲基)-1-[3-氟-4-(羟甲基)苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(0.91g，1.52mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加DMP(774mg，1.82mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌10小时。完成后，将混合物用Na2S2O3(30mL)和NaHCO3(30mL)淬灭，搅拌10分钟，然后用DCM(2×30mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩过滤物。将残余物用PE/DCM(10/1，50mL)研磨，过滤，并且真空干燥滤饼，得到呈黄色固体状的标题化合物(840mg，产率93％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.43(s，1H)，10.20(s，1H)，9.07(s，1H)，9.05(s，1H)，8.59(d，J＝5.2Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.06-7.91(m，3H)，7.70(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，7.35(t，J＝107.6Hz，1H)，3.86(d，J＝6.8Hz，2H)，1.52(s，9H)，1.21-1.14(m，1H)，0.44-0.38(m，2H)，0.28-0.20(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 597.2(M+H)+。
4-氨基-1-甲基-吡唑-3-甲酸2-甲酯(中间物WA)
Figure BPA0000292776530011561
向2-甲基-4-硝基-吡唑-3-甲酸甲酯(0.5g，2.70mmol，经由中间物LK的步骤1合成)于MeOH(20mL)中的混合物中添加Pd/C(300mg，10重量％)。将反应混合物在H2(15psi)氛围下在25℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(400mg，产率95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.12(s，1H)，4.67(s，2H)，3.74(s，3H)，3.72(s，3H)。
1-4-[[5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羰基]氨基]-1-甲 基-吡唑-3-甲酸(中间物WB)
Figure BPA0000292776530011562
步骤1-4-[3-[(3-甲氧基羰基-1-甲基-吡唑-4-基)氨甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧 啶-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-氨基-1-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(232mg，1.50mmol，中间物WA)和5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(400mg，1.15mmol，中间物RC)于ACN(10mL)中的混合物中添加DIPEA(446mg，3.45mmol，601μL)和HATU(875mg，2.30mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌12小时。完成后，真空浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(250mg，产率44％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(s，1H)，8.80(d，J＝8.0Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.29(s，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，4.02-3.92(m，7H)，3.86(s，3H)，3.61-3.49(m，4H)，1.42(s，9H)。
步骤2-1-4-[[5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羰基]氨 基]-1-甲基-吡唑-3-甲酸
向4-[3-[(3-甲氧基羰基-1-甲基-吡唑-4-基)氨甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，412μmol)于THF(10mL)、MeOH(2mL)和H2O(2mL)的溶液中的混合物中添加LiOH(98.8mg，4.13mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。在化合物上，将反应混合物用HCl(1N)酸化直到pH＝5-6，然后真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(194mg，产率99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，8.76(d，J＝7.2Hz，1H)，8.28(d，J＝17.6Hz，2H)，6.85(d，J＝7.6Hz，1H)，4.12-3.87(m，4H)，3.86(s，3H)，3.55-3.49(m，4H)，1.43(s，9H)。
5-(4-氨基-1-甲基-吡唑-3-基)吡啶-3-甲酸甲酯(中间物WC)
Figure BPA0000292776530011571
步骤1-3-溴-4-硝基-1H-吡唑
在0～10℃下向3-溴-1H-吡唑(10g，68.0mmol)于H2SO4(50mL)中的溶液中添加HNO3(10.7g，170mmol)。然后，将混合物在80℃下搅拌2小时。完成后，使混合物冷却到25℃。然后，将混合物倒入冰/水(300mL)中，然后用EA(3×150mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且过滤。真空浓缩过滤物，得到呈黄色固体状的标题化合物(11.2g，产率85％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.94(s，1H)。
步骤2-3-溴-1-甲基4-硝基-吡唑
在0℃下向3-溴-4-硝基-1H-吡唑(6.20g，32.3mmol)和K2CO3(5.36g，38.7mmol)于DMF(40mL)中的混合物中添加MeI(5.50g，38.7mmol)。然后，将混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，将化合物用水(200mL)稀释，然后用EA(3×80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱(PE∶EA＝20∶1-3∶1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(3.90g，产率58％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，3.97(s，3H)。
步骤3-5-(1-甲基-4-硝基-吡唑-3-基)吡啶-3-甲酸甲酯
将3-溴-1-甲基-4-硝基-吡唑(3.80g，18.4mmol)、(5-甲氧基羰基-3-吡啶基)硼酸(4.67g，25.8mmol，CAS编号871329-53-2)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(800mg，979μmol)和NaHCO3(3.10g，36.8mmol)于二恶烷(50mL)和H2O(10mL)中的混合物在N2下在80℃下搅拌2小时。完成后，使混合物冷却到25℃。将化合物用水(100mL)稀释，然后用EA(3×80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱(PE∶EA＝5∶1-DCM∶EA＝2∶1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(2.95g，产率61％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.29(s，1H)，9.12(s，1H)，8.68(s，1H)，8.31(s，1H)，4.05(s，3H)，4.00(s，3H)。
步骤4-5-(4-氨基-1-甲基-吡唑-3-基)吡啶-3-甲酸甲酯
将5-(1-甲基-4-硝基-吡唑-3-基)吡啶-3-甲酸甲酯(2.90g，11.0mmol)和Pd/C(500mg，11.0mmol，10重量％)于DCM(80mL)和MeOH(40mL)中的混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌6小时。完成后，过滤混合物，并且用MeOH(50mL)洗涤滤饼。将过滤物和洗涤液合并并且真空浓缩。通过反相快速(NH3.H2O条件)纯化残余物，得到粗产物(1.8g)。通过制备型HPLC(柱：Xbridge BEH C18，250×50mm，10μm；移动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：1％-26％，32MIN；45％min)纯化粗产物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(470mg，产率18％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.23(d，J＝1.6Hz，1H)，9.13(d，J＝1.6Hz，1H)，8.70(t，J＝1.6Hz，1H)，7.10(s，1H)，3.97(s，3H)，3.88(s，3H)。
5-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基] 氨基]-1-甲基-吡唑-3-基]吡啶-3-甲酸(中间物WD)
Figure BPA0000292776530011591
步骤1-5-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4- 羰基]氨基]-1-甲基-吡唑-3-基]吡啶-3-甲酸酯
将5-(4-氨基-1-甲基-吡唑-3-基)吡啶-3-甲酸甲酯(90.0mg，387μmol，中间物WC)、2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸(153mg，395μmol，中间物CM)、HATU(192mg，504μmol)和DIPEA(101mg，781μmol)于DMF(3mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，将混合物与另一相同批合并。将合并的混合物用水(1mL)淬灭并且通过反相快速(FA条件)纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(200mg，产率86％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.24(s，1H)，9.18(d，J＝1.6Hz，1H)，8.83(s，1H)，8.69(s，1H)，8.51(d，J＝4.8Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.36(s，1H)，8.19(s，1H)，7.73(d，J＝5.2Hz，1H)，4.88(q，J＝8.8Hz，2H)，4.02(s，3H)，3.97(s，3H)，1.55(s，9H)。
步骤2-5-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4- 羰基]氨基]-1-甲基-吡唑-3-基]吡啶-3-甲酸
在25℃下向5-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-1-甲基-吡唑-3-基]吡啶-3-甲酸甲酯(200mg，332μmol)于THF(6mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(21mg，500μmol)于H2O(2mL)中的溶液。然后，将混合物在25℃下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用TFA(60mg)淬灭。真空浓缩混合物。通过反相快速(TFA条件)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(190mg，产率81％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.47(s，1H)，10.11(s，1H)，9.08(d，J＝2.0Hz，1H)，8.98(s，2H)，8.64(d，J＝5.2Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.30(s，1H)，8.03(s，1H)，7.80(d，J＝5.2Hz，1H)，4.89(q，J＝9.2Hz，2H)，3.95(s，3H)，1.50(s，9H)。
N-[(1S)-2-[[(1S)-1-[(3S)-7-[2-[2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧 基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-3-[[(1R)-四氢萘-1-基]氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 羰基]-2-2-二甲基-丙基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(中间物 WE)
Figure BPA0000292776530011601
步骤1-((S)-1-(((S)-1-((S)-7-((2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14，17，20-六氧 杂-5-氮杂二十二烷-22-基)氧基)-3-(((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨甲酰基)-3，4-二氢 异喹啉-2(1H)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸 苯甲酯
在室温下向((S)-1-(((S)-1-((S)-7-羟基-3-(((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯(1.6g，2.45mmol，中间物PE)于CH3CN(75mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14，17，20-六氧杂-5-氮杂二十二烷-22-基酯(1.57g，2.94mmol，中间物OO)和K2CO3(507.2mg，3.68mmol)。然后将反应混合物在80℃下搅拌12小时。然后过滤固体，并且在减压下浓缩过滤物。经由柱色谱(DCM/MeOH)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(1.58g，产率61％)。LC-MS(ESI+)：m/z 510.01(M+H)+。
步骤2-((S)-1-(((S)-1-((S)-7-((17-氨基-3，6，9，12，15-五氧杂十七基)氧基)- 3-(((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3，3-二甲基-1- 氧代丁-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸酯2，2，2-三氟乙酸苯甲酯
在室温下向((S)-1-(((S)-1-((S)-7-((2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14，17，20-六氧杂-5-氮杂二十二烷-22-基)氧基)-3-(((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯(1.3g，1.28mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(20mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后在减压下浓缩反应混合物，并且经由反相柱色谱(ACN/H2O)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.05g，产率89％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(dd，J＝49.8，8.6Hz，1H)，8.00-7.48(m，4H)，7.35(s，5H)，7.23-6.61(m，7H)，5.31-4.23(m，9H)，4.11-4.03(m，2H)，3.75-3.73(m，2H)，3.62-3.27(m，18H)，2.99-2.94(m，3H)，2.92-2.80(m，2H)，2.79-2.62(m，3H)，1.96-1.47(m，4H)，1.21-1.11(m，3H)，0.99(s，6H)，0.92(s，3H)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝918.7。
2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙酸(中间物WF)
Figure BPA0000292776530011611
步骤1-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙酸乙酯
向N-(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(10.0g，62.0mmol，9.62mL，CAS编号26690-80-2)和Rh(OAc)2(274mg，1.24mmol)于DCM(200mL)中的混合物中缓慢逐滴添加2-重氮乙酸乙酯(10.6g，93.0mmol，9.74mL，CAS编号623-73-4)于DCM(250mL)中的溶液。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物用水(200mL)稀释，并且用DCM(2×200mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(12.0g，产率78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.25(s，1H)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H)，4.05(s，2H)，3.58(t，J＝5.2Hz，2H)，3.31(q，J＝5.2Hz，2H)，1.42(s，9H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤2-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙酸
向2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙酸乙酯(1.00g，4.04mmol)于THF(10mL)和H2O(5mL)的混合溶剂中的混合物中添加LiOH(193mg，8.09mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物用HCl(1N)酸化直到pH＝5-6，然后真空浓缩混合物以去除THF，并且用EA(5×10mL)萃取残余物。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩过滤物，得到呈淡黄色胶状的标题化合物(886mg，产率99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.37(s，1H)，3.57(s，2H)，3.43-3.40(m，2H)，3.06(q，J＝5.2Hz，2H)，1.37(s，9H)。
3-[5-(氨基甲基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物WG)
Figure BPA0000292776530011621
步骤1-5-溴-N-甲基-2-硝基苯胺
向4-溴-2-氟-1-硝基苯(23g，105mmol)于EtOH(50mL)中的溶液中添加MeNH2(250ml，33％于EtOH中)。添加后，将混合物在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶解于EtOAc(300mL)中，用水(200mL×2)和盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(23g，产率95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(d，J＝9.2Hz，2H)，7.01(s，1H)，6.76(d，J＝9.2Hz，1H)，3.02(s，3H)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝231.1
步骤2-5-溴-N1-甲基苯-1，2-二胺
在50℃下向5-溴-N-甲基-2-硝基苯胺(23.0g，0.10mol)于AcOH(230mL)/EtOAc(230mL)/(50mL)中的溶液中添加Fe(20g，0.36mol)。添加后，将反应混合物加热到80℃，并且搅拌1小时。然后，使混合物冷却到室温并且过滤。在减压下浓缩过滤物。用EtOAc(300mL)和H2O(300mL)稀释残余物。将有机层用H2O(500mL×2)和盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。用柱(EA∶PE＝1∶2)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(14g，产率70％)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝201.1。
步骤3-6-溴-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
向5-溴-N1-甲基苯-1，2-二胺(14g，69.3mmol)于THF(200mL)中的溶液中添加CDI(13.4g，83.2mmol)。将反应混合物在N2氛围下加热以回流2小时。使反应混合物冷却到室温，并且在减压下浓缩。用柱(EA∶PE＝1∶2)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(10g，产率63％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.0(s，1H)，7.33(s，1H)，7.13(t，J＝8.0Hz1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，3.26(s，3H)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝227.1。
步骤4-3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基 苯甲基)哌啶-2，6-二酮
在0℃下向6-溴-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(5.0g，22.1mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加t-BuOK(2.48g，22.1mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后添加3-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2，6-二酮(6.9g，22.1mmol)。添加后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用氯化氨饱和水溶液稀释，用EA(80mL×2)萃取。将合并的有机层用H2O(80mL×2)和盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。用柱(EtOAc∶DCM＝1∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2，6-二酮(3.7g，产率36.6％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.47(d，J＝1.9Hz，1H)，7.23-7.13(m，3H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，6.88-6.81(m，2H)，5.53(dd，J＝13.0，5.4Hz，1H)，4.78(q，J＝14.3Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.33(s，3H)，3.12-2.95(m，1H)，2.86-2.63(m，2H)，2.12-2.01(m，1H)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝458.1。
步骤5-3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二 酮
向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2，6-二酮(7.6g，16.6mmol)于甲苯(50mL)中的溶液中添加甲烷磺酸(20mL)。使反应溶液加热到110℃并且搅拌3小时。使反应混合物冷却到室温并且浓缩，以去除甲苯。将残余物用CH3CN稀释并且经由反相柱色谱(CH3CN/H2O＝5％-80％)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(3.4g，产率61％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.11(s，1H)，7.47(d，J＝1.9Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，5.38(dd，J＝12.8，5.4Hz，1H)，3.34(s，3H)，2.93-2.83(m，1H)，2.74-2.60(m，2H)，2.03-1.97(m，1H)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝338.1。
步骤6-1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑- 5-甲腈
在密封管中使3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(5g，14.8mmol)、氰化锌(6.9g，59.2mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(1.4g，1.5mmol)和1，1′-二茂铁双(二苯基膦)(1.6g，3.0mmol)于DMF(100mL)中的混合物加热到120℃，并且在氮气氛围下搅拌19小时。使反应混合物冷却到室温，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(EA/DCM＝2/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(3g，71％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.16(s，1H)，7.75(d，J＝1.5Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.34(d，J＝8.2Hz，1H)，5.46(dd，J＝12.8，5.4Hz，1H)，3.38(s，3H)，2.83-2.94(m，1H)，2.59-2.78(m，2H)，2.01-2.09(m，1H)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝284.9。
步骤7-3-(5-(氨基甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌 啶-2，6-二酮乙酸酯
向1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(2.3g，8.1mmol)于AcOH(20mL)中的溶液中添加PtO2(98.8mg，0.41mmol)和10重量％钯/活性炭(850mg，0.81mmol)。将混合物在85psi下在室温下氢化1小时。过滤反应混合物，将过滤物在减压下浓缩并且干燥，得到呈AcOH的盐形式的标题化合物(2.8g，定量产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.24(s，1H)，7.01-7.10(m，2H)，5.36(dd，J＝12.76，5，38Hz，1H)，3.84(s，2H)，3.33(s，3H)，2.83-2.96(m，1H)，2.57-2.78(m，2H)，1.97-2.05(m，1H)，1.85(br.s.，6H)。LC/MS(ESI，m/z)：[M-NH2]+＝272.17。
2-(2-氨基乙氧基)-N-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑- 5-基]甲基]乙酰胺(中间物WH)
Figure BPA0000292776530011641
步骤1-N-[2-[2-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基] 甲基氨基]-2-氧代-乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙酸(405mg，1.85mmol，中间物WF)和DIPEA(994mg，7.70mmol，1.34mL)于DMF(5mL)中的混合物中添加HATU(702mg，1.85mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌，然后，添加3-[5-(氨基甲基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(0.50g，1.54mmol，HCl，中间物WG)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5小时。完成后，真空浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(500mg，产率66％)。LC-MS(ESI+)m/z 390.2(M+H-100)+。
步骤2-2-(2-氨基乙氧基)-N-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并 咪唑-5-基]甲基]乙酰胺
向N-[2-[2-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]甲基氨基]-2-氧代-乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(400mg，817μmol)于DCM(5mL)中的混合物中添加HCl/二恶烷(4M，20mL)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(240mg，产率75％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，8.53(t，J＝6.0Hz，1H)，8.03(s，2H)，7.12(s，1H)，7.08-6.95(m，2H)，5.36(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.36(d，J＝6.0Hz，2H)，3.98(s，2H)，3.65(t，J＝5.2Hz，2H)，3.37(s，3H)，3.02(d，J＝4.4Hz，2H)，2.97-2.85(m，1H)，2.77-2.59(m，2H)，2.07-1.92(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 390.2(M+H)+。
3-[4-[4-(4-氨基丁氧基)丁基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮 (中间物WI)
Figure BPA0000292776530011661
步骤1-N-[4-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基] 丁-3-炔氧基]丁基]氨基甲酸叔丁酯
使3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(500mg，1.48mmol，中间物HP)、N-(4-丁-3-炔氧基丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.07g，4.44mmol，中间物SY)、CuI(84mg，443μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(311mg，443μmol)和TEA(2.69g，26.6mmol)于DMF(10mL)中的混合物脱气，并且用N2吹扫三次，并且然后将混合物在N2氛围下在85℃下搅拌4小时。完成后，将混合物用H2O(20mL)稀释，然后用EA(2×60mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且然后真空浓缩。通过反相快速纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(460mg，产率58％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，7.12(d，J＝7.6Hz，1H)，7.09-7.04(m，1H)，7.02-6.97(m，1H)，6.79(s，1H)，5.39(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.58(t，J＝6.4Hz，2H)，3.43(t，J＝6.0Hz，2H)，2.96-2.86(m，3H)，2.77-2.58(m，4H)，2.06-1.99(m，1H)，1.51-1.40(m，4H)，1.37(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 499.3(M+1)+。
步骤2-N-[4-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丁 氧基]丁基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[4-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丁-3-炔氧基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(460mg，922μmol)于THF(50mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg，10重量％)和Pd(OH)2/C(100mg，10重量％)。将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌4小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物，得到呈白色固体状的标题化合物(463mg，产率99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，6.99-6.95(m，2H)，6.89-6.87(m，1H)，6.80-6.75(m，1H)，5.37(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，3.55(s，3H)，3.40(t，J＝5.6Hz，2H)，3.36-3.33(m，2H)，2.96-2.85(m，5H)，2.77-2.58(m，2H)，2.05-1.96(m，1H)，1.69-1.57(m，4H)，1.52-1.40(m，4H)，1.37(s，9H)。
步骤3-3-[4-[4-(4-氨基丁氧基)丁基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2， 6-二酮
向N-[4-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丁氧基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(460mg，915μmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，10mL)。将混合物在25℃下搅拌3小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(360mg，产率90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.01(s，1H)，7.68(s，2H)，6.94-6.85(m，2H)，6.81-6.79(m，1H)，5.30(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.49(s，3H)，3.37-3.35(m，2H)，3.31-3.28(m，2H)，2.89-2.77(m，3H)，2.76-2.55(m，4H)，1.97-1.88(m，1H)，1.61-1.45(m，8H)；LC-MS(ESI+)m/z 403.1(M+1)+。
N-[4-[4-[[3-(5-甲酰基-3-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]- 2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间物WJ)
Figure BPA0000292776530011671
步骤1-5-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4- 羰基]氨基]-1-甲基-吡唑-3-基]吡啶-3-甲酸异丙氧基羰酯
在0℃下向5-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-1-甲基-吡唑-3-基]吡啶-3-甲酸(640mg，1.09mmol，中间物WD)和TEA(560mg，5.53mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加氯甲酸异丙酯(340mg，2.77mmol)。然后，将混合物在0-10℃下搅拌2小时。完成后，过滤混合物，并且用THF(10mL)洗涤滤饼。将过滤物和洗涤液合，并且直接用于下一步骤。LC-MS(ESI+)m/z 674.3(M+H)+。
步骤2-N-[4-[4-[[3-[5-(羟甲基)-3-吡啶基]-1-甲基-吡唑-4-基]氨甲酰基]恶 唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向5-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-1-甲基-吡唑-3-基]吡啶-3-甲酸异丙氧基羰酯于THF(30mL)中的溶液中添加LiBH4(147mg，6.75mmol)。然后，将混合物在0-10℃下搅拌1小时。完成后，向混合物中添加水(100mL)。用EA(3×60mL)萃取混合物。真空浓缩合并的有机层。通过反相快速(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(380mg，经由两个步骤产率60％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.94-8.92(m，2H)，8.59(m，1H)，8.51(d，J＝5.2Hz，1H)，8.41-8.39(m，2H)，8.24(s，1H)，8.14(s，1H)，7.68-7.66(m，1H)，4.89(q，J＝8.8Hz，2H)，4.81(s，2H)，4.01(s，3H)，1.59(s，9H)。
步骤3-N-[4-[4-[[3-(5-甲酰基-3-吡啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑- 2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向N-[4-[4-[[3-[5-(羟甲基)-3-吡啶基]-1-甲基-吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(360mg，573μmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加戴斯-马丁(360mg，848μmol)。然后，将混合物在0-10℃下搅拌3小时。完成后，将化合物用DCM(20mL)稀释，用饱和Na2S2O3(10mL)洗涤。将有机层用饱和NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(320mg，产率97％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.21(s，1H)，9.26(d，J＝2.0Hz，1H)，9.08(d，J＝2.0Hz，1H)，8.82(s，1H)，8.54-8.52(m，2H)，8.41(s，1H)，8.38(s，1H)，8.18(s，1H)，7.73(d，J＝1.6Hz，1H)，4.87(q，J＝8.8Hz，2H)，4.01(s，3H)，1.56(s，9H)。
2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙醇(中间物WK)
Figure BPA0000292776530011681
向N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(3.00g，13.7mmol，经由中间物FY的步骤1-2合成)于DCM(20mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，20mL)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(2.10g，产率99％，HCl盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.67(t，J＝5.2Hz，2H)，3.57-3.51(m，2H)，3.50-3.46(m，2H)，3.13-3.02(m，2H)，2.55(t，J＝5.2Hz，3H)。
4-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间物WM)
Figure BPA0000292776530011691
步骤1-4-(2-乙氧基-2-氧代-乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在2小时内在0-10℃下向4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.00g，24.8mmol，CAS编号109384-19-2)和二乙酰氧基铑(274mg，1.24mmol)于DCM(80mL)中的混合物中添加2-重氮乙酸乙酯(8.50g，74.5mmol)于DCM(60mL)中的溶液。将混合物在25℃下搅拌40小时。完成后，真空浓缩混合物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(7.00g，产率98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.28-4.20(m，2H)，4.12(s，2H)，3.81-3.75(m，2H)，3.57(m，1H)3.12-3.05(m，2H)，1.87-1.86(m，2H)，1.59-1.52(m，2H)，1.46(s，9H)，1.33-1.28(s，3H)。
步骤2-4-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0-10℃下向LAH(1.59g，41.8mmol)于THF(40mL)中的悬浮液中缓慢添加4-(2-乙氧基-2-氧代-乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.00g，16.5mmol)于THF(20mL)中的溶液。将混合物在0-10℃下搅拌3小时。完成后，在0-10℃下用水(1.60mL)缓慢淬灭反应物。然后，将10％饱和NaOH(1.60mL)和水(4.80mL)添加到混合物中。过滤混合物，并且用EA(50mL)洗涤滤饼。将过滤物和洗涤液合并并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(4.00g，产率67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.76-3.75(m，2H)，3.74-3.73(m，2H)，3.60-3.58(m，2H)，3.50(m，1H)，3.13-3.07(m，2H)，1.85-1.84(m，2H)，1.57-1.52(m，2H)，1.47(s，9H)。
步骤3-4-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向4-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.80g，15.4mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加NaH(1.86g，46.5mmol，60％油分散液)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。然后，在25℃下将3-溴丙-1-炔(2.76g，23.2mmol)添加到混合物中。将混合物在25℃下搅拌16小时。完成后，用饱和水溶液NH4Cl(20mL)淬灭反应物。将化合物用水(100mL)稀释，然后用EA(3×80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(3.70g，产率84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.22(d，J＝2.4Hz，2H)，3.86-3.75(m，2H)，3.73-3.62(m，4H)，3.53-3.45(m，1H)，3.10-3.00(m，2H)，2.44(t，J＝2.4Hz，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.56-1.48(m，2H)，1.46(s，9H)。
3-[3-甲基-2-氧代-5-[3-[2-(4-哌啶基氧基)乙氧基]丙基]苯并咪唑-1-基]哌 啶-2，6-二酮(中间物WN)
Figure BPA0000292776530011701
步骤1-4-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基] 丙-2-炔氧基]乙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(800mg，2.82mmol，中间物WM)、3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(400mg，1.18mmol，中间物HN)、CuI(45.0mg，236μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(166mg，236μmol)、Cs2CO3(1.93g，5.91mmol)和
Figure BPA0000292776530011702
MS(400mg)于DMF(15mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。完成后，使反应混合物冷却到20℃。将化合物用EA(50mL)稀释，过滤，并且用EA(30mL)洗涤滤饼。将过滤物和洗涤液合并并且真空浓缩。通过反相快速(FA条件)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(420mg，产率65％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(m，1H)，7.33(s，1H)，7.19-7.08(m，2H)，5.41-5.37(m，1H)，4.40(s，2H)，4.18-4.11(m，1H)，3.63-3.59(m，4H)，3.56-3.51(m，2H)，3.50-3.41(m，2H)，3.36(s，3H)，2.93-2.83(m，1H)，2.76-2.61(m，2H)，2.07-1.99(m，1H)，1.80-1.75(m，2H)1.38(s，9H)，1.35-1.30(m，2H)。
步骤2-4-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙 氧基]乙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，739μmol)、Pd(OH)2/C(100mg，739μmol，10重量％)和Pd/C(100mg，739μmol，10重量％)于THF(20mL)中的混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌20小时。完成后，过滤混合物，并且用EA(10mL)洗涤滤饼。将过滤物和洗涤液合并并且真空浓缩，得到呈淡黄色胶状的标题化合物(400mg，产率99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，6.94-6.89(m，1H)，6.88(s，1H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，5.25-5.18(m，1H)，3.75-3.70(m，1H)，3.60-3.56(m，2H)，3.52-3.46(m，4H)，3.43(s，3H)，3.11-3.02(m，3H)，2.90-2.83(m，1H)，2.77-2.70(m，3H)，2.27-2.21(m，1H)，1.93-1.91(m，2H)，1.88-1.81(m，3H)，1.64-1.60(m，1H)，1.55-1.51(m，2H)，1.46(s，9H)。
步骤3-3-[3-甲基-2-氧代-5-[3-[2-(4-哌啶基氧基)乙氧基]丙基]苯并咪唑-1- 基]哌啶-2，6-二酮
在20℃下向4-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙氧基]乙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，183μmol)于DCM(3.0mL)中的溶液中添加TFA(1.0mL)。将反应混合物在20℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈淡黄色胶状的标题化合物(81.0mg，产率99％)。LC-MS(ESI+)m/z 445.3(M+H)+。
N-甲基-N-[[(2R)-4-丙-2-炔基吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(中间物WP)
Figure BPA0000292776530011711
步骤1-(2R)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸苯甲酯
在0℃下向[(2R)-吗啉-2-基]甲醇(2.50g，16.2mmol，HCl，CAS编号156925-22-3)、NaHCO3(4.10g，48.8mmol)于ACN(80.0mL)和H2O(80.0mL)的混合溶剂中的溶液中逐滴添加CbzCl(4.16g，24.4mmol，3.47mL)。然后将混合物在25℃下搅拌16小时。完成后，真空浓缩混合物以去除ACN。然后，用EA(2×20mL)萃取混合物，并且将合并的有机层真空浓缩。通过硅胶柱色谱(PE∶EA＝1∶1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(3.7g，产率90％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.33(m，5H)，5.17(d，J＝2.0Hz，2H)，4.08-3.88(m，3H)，3.77-3.65(m，1H)，3.63-3.46(m，3H)，3.13-2.73(m，2H)，2.07-1.96(m，1H)。
步骤2-(2R)-2-(甲基磺酰氧基甲基)吗啉-4-甲酸苯甲酯
在0℃下向(2R)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸苯甲酯(3.70g，14.7mmol)和TEA(4.47g，44.1mmol)于DCM(40.0mL)中的溶液中添加MsCl(2.53g，22.0mmol)，然后将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，将化合物用DCM(20mL)稀释并且用H2O(3×30mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(4.85g，产率100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.33(m，5H)，5.20-5.15(m，2H)，4.26(d，J＝4.8Hz，2H)，4.10-3.83(m，3H)，3.80-3.65(m，1H)，3.63-3.48(m，1H)，3.08(s，3H)，3.07-2.75(m，2H)。
步骤3-(2S)-2-(甲基氨基甲基)吗啉-4-甲酸苯甲酯
向(2R)-2-(甲基磺酰氧基甲基)吗啉-4-甲酸苯甲酯(4.3g，13.0mmol)于EtOH(10.0mL)中的溶液中添加MeNH2(40.5g，391mmol，30％溶液于乙醇中)，并且将混合物在100mL高压釜中在80℃下搅拌16小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(3.45g，产率100％)。LC-MS(ESI+)m/z 265.1(M+H)+。
步骤4-(2S)-2-[[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]甲基]吗啉-4-甲酸苯甲酯
向(2S)-2-(甲基氨基甲基)吗啉-4-甲酸苯甲酯(3.45g，13.0mmol)于MeOH(50.0mL)中的溶液中添加TEA(1.58g，15.6mmol，2.18mL)。然后，将(Boc)2O(4.27g，19.5mmol，4.50mL)逐滴添加到以上混合物中。将混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩混合物。通过硅胶柱色谱(PE∶EA＝5∶1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(4.10g，产率86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.30(m，5H)，5.24-5.09(m，2H)，4.11-3.83(m，3H)，3.68-3.34(m，3H)，3.30-3.14(m，1H)，3.09-2.97(m，1H)，2.94(s，3H)，2.80-2.62(m，1H)，1.47(s，9H)。
步骤5-N-甲基-N-[[(2R)-吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
向(2S)-2-[[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]甲基]吗啉-4-甲酸苯甲酯(4.10g，11.2mmol)于MeOH(40.0mL)中的溶液中添加Pd/C(1.00g，10重量％)，并且将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌16小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物，得到呈无色油状的标题化合物(2.54g，产率98％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.75-3.65(m，1H)，3.50-3.42(m，1H)，3.41-3.37(m，1H)，3.24-3.13(m，1H)，3.10-3.03(m，1H)，2.85-2.75(m，3H)，2.70-2.53(m，4H)，2.37-2.23(m，1H)，1.39(s，9H)。
步骤6-N-甲基-N-[[(2R)-4-丙-2-炔基吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
向N-甲基-N-[[(2R)-吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(1.00g，4.34mmol)、3-溴丙-1-炔(516mg，4.34mmol，CAS编号106-96-7)于DMF(10.0mL)中的溶液中添加K2CO3(3.00g，21.7mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，将化合物用H2O(20mL)稀释，然后用EA(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩过滤物。通过硅胶柱色谱(PE∶EA＝5∶1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(960mg，产率82％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.85-3.76(m，1H)，3.63-3.52(m，1H)，3.50-3.40(m，1H)，3.30-3.24(m，2H)，3.20-3.14(m，2H)，2.84-2.78(m，3H)，2.68-2.55(m，2H)，2.54-2.52(m，1H)，2.30-2.16(m，1H)，2.03-1.90(m，1H)，1.39(s，9H)。
3-[3-甲基-5-[3-[(2S)-2-(甲基氨基甲基)吗啉-4-基]丙-1-炔基]-2-氧代-苯并 咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物WQ)
Figure BPA0000292776530011731
步骤1-N-[[(2R)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑- 5-基]丙-2-炔基]吗啉-2-基]甲基]-N甲基-氨基甲酸叔丁酯
向N-甲基-N-[[(2R)-4-丙-2-炔基吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(571mg，2.13mmol，中间物WP)、3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(400mg，1.18mmol，中间物HN)于DMF(15.0mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(83.0mg，118μmol)、
Figure BPA0000292776530011741
分子筛(50.0mg)、Cs2CO3(1.93g，5.91mmol)和CuI(22.5mg，118μmol)。将混合物在N2下在80℃下搅拌2小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物。通过反相(0.1％FA)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(400mg，产率64％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(s，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，5.25-5.14(m，1H)，3.99-3.90(m，1H)，3.82-3.65(m，2H)，3.57-3.47(m，2H)，3.43(s，3H)，3.25-3.14(m，1H)，3.00-2.94(m，1H)，2.94(s，3H)，2.89-2.82(m，2H)，2.82-2.74(m，2H)，2.74-2.63(m，1H)，2.50-2.38(m，1H)，2.30-2.21(m，1H)，2.20-2.13(m，1H)，1.45(s，9H)。
步骤2-3-[3-甲基-5-[3-[(2S)-2-(甲基氨基甲基)吗啉-4-基]丙-1-炔基]-2-氧 代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[[(2R)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙-2-炔基]吗啉-2-基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(150mg，285μmol)于DCM(5.00mL)中的溶液中添加TFA(7.70g，67.5mmol，5.00mL)。将混合物在20℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(150mg，产率97％，TFA盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.15(s，1H)，8.83(s，1H)，7.37(d，J＝1.2Hz，1H)，7.27-7.22(m，1H)，7.22-7.17(m，1H)，5.47-5.37(m，1H)，4.39-4.21(m，3H)，4.18-4.14(m，1H)，4.09-4.03(m，1H)，3.84-3.73(m，1H)，3.58-3.44(m，2H)，3.36(s，3H)，3.27-3.17(m，1H)，3.12-3.02(m，2H)，2.95-2.84(m，2H)，2.68-2.62(m，1H)，2.60-2.57(m，3H)，2.09-2.00(m，1H)。
3-[3-甲基-4-[4-[4-(甲基氨基)丁氧基]丁基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2， 6-二酮(中间物WR)
Figure BPA0000292776530011751
步骤1 N-[4-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基] 丁-3-炔氧基]丁基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在25℃下向N-(4-丁-3-炔氧基丁基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.96mmol，中间物RS)和3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(221mg，653μmol，中间物HP)于DMF(10mL)中的溶液中添加CuI(24.8mg，131μmol)、Cs2CO3(213mg，653μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(91.6mg，131μmol)和
Figure BPA0000292776530011752
分子筛(200mg，653μmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩。将残余物用水(30mL)稀释，并且然后用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩过滤物。通过反相(FA条件)纯化残余物，得到呈紫色固体状的标题化合物(320mg，产率95％)。LC-MS(ESI+)m/z 413.2(M+H-100)+。
步骤2-N-[4-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丁 氧基]丁基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在25℃向N-[4-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丁-3-炔氧基]丁基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(300mg，585μmol)于THF(20mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(500mg，585μmol，20重量％)和Pd/C(500mg，585μmol，10重量％)下。将反应混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物经硅藻土过滤，并且真空浓缩过滤物，得到呈无色油状的标题化合物(280mg，产率92％)。LC-MS(ESI+)m/z 417.3(M+H-100)+。
步骤3-3-[3-甲基-4-[4-[4-(甲基氨基)丁氧基]丁基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基] 哌啶-2，6-二酮
在25℃下向N-[4-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丁氧基]丁基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(140mg，271μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(5mL)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈无色油状的标题化合物(110mg，产率97％)。LC-MS(ESI+)m/z 417.2(M+H)+。
(3R)-3-丙-2-炔氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间物WU)
Figure BPA0000292776530011761
在0℃下向(3R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.00g，26.7mmol，CAS编号109431-87-0)和TBAI(493mg，1.34mmol)于THF(50mL)中的混合物中逐份添加氢化钠(1.28g，32.0mmol，60％油分散液)。0.5小时后，将3-溴丙-1-炔(6.35g，53.4mmol)添加到混合物中。将反应混合物在0-25℃下搅拌12.5小时。完成后，用水(1.0mL)淬灭反应物。过滤混合物并且真空浓缩过滤物。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(6.00g，产率99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.28(s，1H)，4.24-4.06(m，2H)，3.55-3.32(m，4H)，2.44(t，J＝2.4Hz，1H)，2.13-1.88(m，2H)，1.46(s，9H)。
3-[3-甲基-2-氧代-4-[3-[(3R)-吡咯烷-3-基]氧基丙基]苯并咪唑-1-基]哌啶- 2，6-二酮(中间物WV)
Figure BPA0000292776530011771
步骤1-(3R)-3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基] 丙-2-炔氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(3R)-3-丙-2-炔氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(666mg，2.96mmol，中间物WU)、3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(400mg，1.18mmol，中间物HP)、Pd(PPh3)2Cl2(166mg，236μmol)、CuI(45.0mg，236μmol)、
Figure BPA0000292776530011772
MS(100mg，1.18mmol)和Cs2CO3(1.93g，5.91mmol)于DMF(8mL)中的混合物在N2下在80℃下搅拌2小时。完成后，过滤反应混合物，并且真空浓缩过滤物。通过反相(FA条件)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(330mg，产率57％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，7.06-7.00(m，1H)，5.42-5.38(m，1H)，4.48(s，2H)，4.34-4.24(m，1H)，3.63(s，3H)，3.37-3.35(m，1H)，3.27-3.17(m，2H)，2.95-2.82(m，1H)，2.77-2.63(m，2H)，2.07-1.89(m，4H)，1.38(d，J＝9.6Hz，9H)。
步骤2-(3R)-3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基] 丙氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在20℃下向(3R)-3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，621μmol)于THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(150mg，10重量％)和Pd(OH)2/C(150mg，20重量％)。将反应混合物在H2(15psi)下在20℃下搅拌12小时。完成后，过滤反应混合物，并且真空浓缩过滤物，得到呈棕色固体状的标题化合物(300mg，产率99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，6.99-6.92(m，2H)，6.90-6.82(m，1H)，5.42-5.38(m，1H)，4.06-3.96(m，1H)，3.55(s，3H)，3.50-3.39(m，2H)，3.32-3.30(m，1H)，3.30-3.26(m，2H)，3.26-3.20(m，1H)，2.98-2.91(m，2H)，2.90-2.82(m，1H)，2.75-2.57(m，2H)，2.03-1.95(m，1H)，1.94-1.86(m，2H)，1.85-1.74(m，2H)，1.40(s，9H)。
步骤3-3-[3-甲基-2-氧代-4-[3-[(3R)-吡咯烷-3-基]氧基丙基]苯并咪唑-1-基] 哌啶-2，6-二酮
在15℃下向(3R)-3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，616μmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加TFA(3mL)。将反应混合物在15℃下搅拌0.5小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色半固体状的标题化合物(330mg，产率100％，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 387.2(M+H)+。
1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-甲醛(中间物WW)
Figure BPA0000292776530011781
向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(500mg，1.48mmol，中间物HP)于DMF(20mL)中的溶液中添加TEA(448mg，4.44mmol)、Pd(dppf)Cl2(162mg，221μmol)和Et3SiH(515mg，4.44mmol)。将反应混合物在CO(50Psi)下在80℃下搅拌16小时。完成后，将反应混合物真空浓缩，并且通过反相(0.1％FA)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(400mg，产率47％)。LC-MS(ESI+)m/z 288.0(M+H)+。
3-[3-甲基-4-[[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]甲基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶- 2，6-二酮(中间物WX)
Figure BPA0000292776530011791
步骤1-N-[1-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲 基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-甲醛(160mg，556μmol，中间物WW)和N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(119mg，556μmol)于THF(3mL)和DMF(1.5mL)的混合溶剂中的溶液中添加AcOH直到pH＝5-7。反应后，将混合物在20℃下搅拌3小时。将NaBH(OAc)3(177mg，835μmol)添加到反应混合物中。将混合物在20℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物利用水(3滴)淬灭并且过滤。真空浓缩过滤物。通过反相(FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(220mg，产率46％)。LC-MS(ESI+)m/z 486.2(M+H)+。
步骤2-3-[3-甲基-4-[[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]甲基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基] 哌啶-2，6-二酮
向N-[1-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(200mg，235μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(3mL)。将反应混合物在15℃下搅拌0.5小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(220mg，产率100％，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 386.2(M+H)+。
3-[3-甲基-4-[4-[4-(甲基氨基甲基)-1-哌啶基]丁-1-炔基]-2-氧代-苯并咪唑- 1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物WZ)
Figure BPA0000292776530011801
步骤1-3-[4-(4-羟基丁-1-炔基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二 酮
向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(1.00g，2.96mmol，中间物HP)和丁-3-炔-1-醇(518mg，7.39mmol，559μL，CAS编号927-74-2)于DMSO(15mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(207mg，295μmol)、CuI(56.3mg，295μmol)和DIPEA(1.91g，14.7mmol，2.58mL)。将反应混合物在N2下在80℃下搅拌2小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(600mg，产率62％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，7.15-6.97(m，3H)，5.39(dd，J＝4.8，12.4Hz，1H)，4.94(s，1H)，3.65(s，3H)，3.34(s，2H)，2.95-2.84(m，1H)，2.69-2.59(m，4H)，2.06-2.00(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 328.1(M+H)+。
步骤2-甲烷磺酸4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基] 丁-3-炔酯
在0℃下向3-[4-(4-羟基丁-1-炔基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(600mg，1.83mmol)和TEA(556mg，5.50mmol，765μL)于DCM(20mL)中的溶液中逐滴添加MsCl(314mg，2.75mmol，212μL)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物用H2O(30mL)淬灭，然后用DCM(2×50mL)萃取。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(500mg，产率67％)。LC-MS(ESI+)m/z 406.2(M+H)+。
步骤3-N-[[1-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基] 丁-3-炔基]-4-哌啶基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向甲磺酸4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丁-3-炔酯(400mg，986μmol)和N-甲基-N-(4-哌啶基甲基)氨基甲酸叔丁酯(270mg，1.18mmol，CAS编号138022-04-5)于MeCN(10mL)和CHCl3(10mL)中的溶液中添加K2CO3(409mg，2.96mmol)。将反应混合物在65℃下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释并且用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(140mg，产率26％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，7.11(d，J＝7.2Hz，1H)，7.07-7.02(m，1H)，7.01-6.96(m，1H)，5.38(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.05(d，J＝6.4Hz，2H)，2.96-2.87(m，3H)，2.69-2.58(m，9H)，2.05-1.94(m，3H)，1.58-1.51(m，3H)，1.38(s，9H)，1.18-1.08(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 538.4(M+H)+。
步骤4-3-[3-甲基-4-[4-[4-(甲基氨基甲基)-1-哌啶基]丁-1-炔基]-2-氧代-苯 并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[[1-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丁-3-炔基]-4-哌啶基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(140mg，260μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加ZnBr2(293mg，1.30mmol，65.1μL)。将反应混合物在20℃下搅拌48小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(100mg，产率87％)。LC-MS(ESI+)m/z 438.2(M+H)+。
(2，2-二氟-3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间物XA)
Figure BPA0000292776530011811
步骤1-(2，2-二氟-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向3-氨基-2，2-二氟-丙-1-醇(2.00g，18.0mmol，CAS编号155310-11-5)于THF(75mL)和H2O(75mL)的混合溶剂中的溶液中缓慢添加Boc2O(3.93g，18.0mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用1.0M饱和HCl(100mL)稀释并且用EA(2×150mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(3.76g，产率98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.04(s，1H)，4.10-3.87(m，1H)，3.76-3.63(m，2H)，3.60-3.54(m，2H)，1.48(s，9H)。
步骤2-(2，2-二氟-3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
在25℃下向N-(2，2-二氟-3-羟基-丙基)氨基甲酸叔丁酯(5.00g，23.7mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加KOH(1.33g，23.7mmol)、KI(393mg，2.37mmol)、TBAI(1.31g，3.55mmol)和3-溴丙-1-炔(4.22g，28.41mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用饱和NH4Cl(100mL)稀释并且用EA(2×150mL)萃取。真空浓缩合并的有机相。通过硅胶色谱(PE∶EA＝40∶1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(3.27g，产率55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.95-4.73(m，1H)，4.30-4.24(m，2H)，3.84-3.74(m，2H)，3.72-3.58(m，2H)，2.56-2.46(m，1H)，1.47(s，9H)。
步骤3-(2，2-二氟-3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向N-(2，2-二氟-3-丙-2-炔氧基-丙基)氨基甲酸叔丁酯(3.00g，12.1mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加NaH(578mg，14.4mmol，60％分散液于矿物油中)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后添加MeI(3.42g，24.1mmol)。将反应混合物在0-25℃下搅拌2小时。完成后，用水(100mL)淬灭反应物。用EA(2×100mL)萃取混合物。真空浓缩合并的有机相，得到呈黄色油状的标题化合物(3.00g，产率95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.25-4.18(m，2H)，3.72-3.58(m，4H)，2.89(s，3H)，2.42(s，1H)，1.40(s，9H)。
3-(4-(3-(2，2-二氟-3-(甲基氨基)丙氧基)丙基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H- 苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物XB)
Figure BPA0000292776530011831
步骤1-(3-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并 [d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-2，2-二氟丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在20℃下向N-(2，2-二氟-3-丙-2-炔氧基-丙基)氨基甲酸叔丁酯(442mg，1.77mmol，中间物XA)和3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(300mg，887μmol，中间物HP)于DMF(6mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(125mg，177μmol)、CuI(33.8mg，177μmol)、Cs2CO3(1.45g，4.44mmol)和
Figure BPA0000292776530011832
分子筛(100mg)。将混合物在N2下在80℃下搅拌2小时。完成后，使反应混合物冷却到20℃。将化合物用EA(50mL)稀释并且过滤。将过滤物用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过反相(FA条件)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(160mg，产率35％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，7.24-7.17(m，1H)，7.17-7.11(m，1H)，7.08-7.01(m，1H)，5.46-5.35(m，1H)，4.58(s，2H)，3.89-3.78(m，2H)，3.78-3.68(m，2H)，3.67-3.59(m，3H)，1.38(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z543.1(M+Na)+。
步骤2-(3-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并 [d]咪唑-4-基)丙氧基)-2，2-二氟丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在25℃下向N-[3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔氧基]-2，2-二氟-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(200mg，384μmol)于THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(50.0mg，10重量％)和Pd(OH)2/C(50.0mg，10重量％)。将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌18小时。完成后，将反应混合物用THF(40mL)稀释，过滤并且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(195mg，产率97％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.01-6.94(m，2H)，6.91-6.84(m，1H)，5.40-5.33(m，1H)，3.64-3.58(m，6H)，3.58-3.56(m，3H)，3.02-2.93(m，2H)，2.87(s，3H)，1.91-1.82(m，2H)，1.79-1.74(m，4H)，1.40(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 547.3(M+Na)+。
步骤3-3-(4-(3-(2，2-二氟-3-(甲基氨基)丙氧基)丙基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二 氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
在25℃下向N-[3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]-2，2-二氟-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(180mg，343μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(3mL)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩混合物，得到标题化合物(155mg，产率98％，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 425.1(M+H)+。
3-[6-[3-[3-(甲基氨基)丙氧基]丙基]-2-氧代-1，3-苯并恶唑-3-基]哌啶-2，6- 二酮(中间物XC)
Figure BPA0000292776530011841
步骤1-N-[3-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并恶唑-6-基]丙-2- 炔氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向3-(6-溴-2-氧代-1，3-苯并恶唑-3-基)哌啶-2，6-二酮(450mg，1.38mmol，中间物OZ)、N-甲基-N-(3-丙-2-炔氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯(566mg，2.49mmol，中间物PO)于DMF(10mL)中的混合物中添加Cs2CO3(2.25g，6.92mmol)、CuI(79.08mg，415.24μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(97.1mg，138μmol)和分子筛
Figure BPA0000292776530011842
(50mg)。将反应混合物在N2下在80℃下搅拌2小时。完成后，过滤反应物。并且将过滤物倒入水(100mL)中，然后用乙酸乙酯(2×40mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(2×40mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(350mg，产率49％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.24-8.11(m，1H)，7.35(s，2H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，5.06(d，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.37(s，2H)，3.60(d，J＝6.4Hz，2H)，3.34(d，J＝6.8Hz，2H)，2.89(s，3H)，1.94-1.78(m，3H)，1.75-1.61(m，3H)，1.47(s，9H)。
步骤2-N-[3-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并恶唑-6-基]丙氧 基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在N2下向N-[3-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并恶唑-6-基]丙-2-炔氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(350mg，742μmol)于THF(10mL)中的混合物中添加Pd/C(50mg，10重量％)和Pd(OH)2/C(50mg，10重量％)。将悬浮液在真空下脱气并且用H2吹扫三次。将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌12小时。完成后，过滤反应混合物，并且真空浓缩过滤物，得到呈棕色油状的标题化合物(330mg，产率93％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(s，1H)，7.12(s，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，6.73(d，J＝8.0Hz，1H)，5.06(d，J＝5.6，13.2Hz，1H)，3.41(q，J＝6.4Hz，4H)，3.30(s，2H)，3.03-2.94(m，1H)，2.89-2.84(m，3H)，2.78-2.68(m，3H)，2.37-2.26(m，1H)，1.94-1.72(m，4H)，1.63(d，J＝6.8Hz，2H)，1.46(s，8H)。
步骤3-3-[6-[3-[3-(甲基氨基)丙氧基]丙基]-2-氧代-1，3-苯并恶唑-3-基]哌 啶-2，6-二酮
向N-[3-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并恶唑-6-基]丙氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(320mg，673μmol)于DCM(10mL)中的混合物中添加TFA(153mg，1.35mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(320mg，产率97％，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 376.2(M+H)+。
3-[3-甲基-4-[3-[3-(甲基氨基)丙氧基]丙-1-炔基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌 啶-2，6-二酮(中间物XD)
Figure BPA0000292776530011851
向N-[3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(180mg，371μmol，经由中间物PP的步骤1合成)于DCM(5mL)中的混合物中添加TFA(7.70g，67.5mmol，5.00mL)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(180mg，产率97％，TFA盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，8.35(s，2H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.14-7.11(m，1H)，7.06-7.01(m，1H)，5.40(dd，J＝12.8Hz，1H)，4.45(s，3H)，3.65(s，3H)，3.60(s，2H)，2.97(m，2H)，2.91-2.83(m，1H)，2.73-2.60(m，2H)，2.52-2.50(m，2H)，2.06-1.99(m，1H)，1.90-1.83(m，2H)。
N-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]甲基]氨基甲酸 2-(甲基氨基)乙酯(中间物XE)
Figure BPA0000292776530011861
步骤1-(4-硝基苯基)碳酸2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙酯
经过1小时在0℃下向N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基甲酸酯(1.00g，5.71mmol，CAS编号57561-39-4)和(4-硝基苯基)氯甲酸叔丁酯(1.15g，5.71mmol，CAS编号7693-46-1)于DCM(20mL)中的混合物中添加TEA(1.44g，14.27mmol)。完成后将反应物倒入冰水(50mL)中并且用DCM(2×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(1.80g，产率92％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.30(d，J＝9.2Hz，2H)，7.41(d，J＝9.2Hz，2H)，4.41(t，J＝5.6Hz，2H)，3.61(s，2H)，2.98(s，3H)，1.48(s，9H)。
步骤2-N-[2-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]甲基 氨甲酰氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向(4-硝基苯基)碳酸2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙酯(172mg，507μmol)、3-[5-(氨基甲基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(102mg，253μmol，TFA盐，中间物PH)于DMF(10mL)中的混合物中添加TEA(128mg，1.27mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(105mg，产率84％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.69(s，1H)，7.09-7.02(m，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，5.39-5.32(m，1H)，4.21(d，J＝6.0Hz，2H)，4.10-4.03(m，2H)，3.36(t，J＝5.6Hz，2H)，2.97-2.85(m，1H)，2.80(s，2H)，2.74(d，J＝4.4，8.8Hz，1H)，2.67-2.59(m，1H)，2.10-1.59(m，3H)，1.37(s，9H)。
步骤3-N-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]甲基]氨 基甲酸2-(甲基氨基)乙酯
向N-[2-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]甲基氨甲酰基氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(105mg，214μmol)于DCM(10mL)中的混合物中添加TFA(24.4mg，214μmol)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(107mg，产率99％，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 390.1(M+H)+。
3-(5-溴-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)哌啶-2，6-二酮(中间物XF)
Figure BPA0000292776530011871
步骤1-N-(3-溴苯基)-3-硝基-吡啶-2-胺
向2-氯-3-硝基-吡啶(5.00g，315mmol，CAS编号34515-82-7)和3-溴苯胺(5.97g，34.7mmol，CAS编号591-19-5)于二恶烷(40mL)中的溶液中添加DIPEA(12.2g，94.6mmol)。将反应混合物在115℃下搅拌2天。然后，在减压下浓缩混合物。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈红色固体状的标题化合物(8.00g，产率86％)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝295.1。
步骤2-N2-(3-溴苯基)吡啶-2，3-二胺
向N-(3-溴苯基)-3-硝基-吡啶-2-胺(5.00g，17.0mmol)和NH4Cl(9.09g，170mmol)于H2O(80mL)和EtOH(80mL)的混合溶剂中的溶液中添加Fe(9.49g，170mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌1小时。然后将混合物用水(80mL)稀释并且用EA(2×80mL)萃取。将有机层用盐水(2×30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩过滤物，得到呈棕色固体状的标题化合物(4.00g，产率89％)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝265.1。
步骤3-3-(3-溴苯基)三唑并[4，5-b]吡啶
在0℃下向N2-(3-溴苯基)吡啶-2，3-二胺(4.00g，15.1mmol)于HOAc(25mL)和DCM(25mL)的混合溶剂中的溶液中逐滴添加NaNO2(1.36g，19.7mmol)于H2O(15mL)中的溶液。将反应混合物在25℃下搅拌30分钟。完成后，将化合物用水(50mL)稀释，并且用DCM(2×50mL)萃取。将有机层用盐水(2×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩过滤物，得到呈棕色固体状的标题化合物(4.10g，产率98％)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝276.1。
步骤4-5-溴-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚
将3-(3-溴苯基)三唑并[4，5-b]吡啶(3.60g，13.1mmol)于PPA(20mL)中的混合物在170℃下加热3小时。完成后，将混合物倒入冰水(200mL)中，搅拌1小时，然后过滤。在减压下干燥滤饼。滤饼含有两种异构体5-溴-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚和其异构体7-溴-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚，使其直接进入下一步骤。
步骤5-5-溴-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-甲酸叔丁酯
向5-溴-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚和7-溴-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚(10.0g，40.0mmol)于THF/H2O(100mL/100mL)中的混合物中添加Boc2O(17.4g，80.0mmol)和NaOH(4.8g，120.0mmol)，并且将混合物在室温下搅拌3小时。完成后，将混合物倒入水(200mL)中，并且用EA(2×100mL)萃取。将有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩过滤物，得到粗产物，将其通过柱色谱纯化，得到呈棕色产物状的5-溴-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-甲酸叔丁酯(4.10g，两个步骤的产率7％)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝348.2。
步骤6-5-溴-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚
向5-溴-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-甲酸叔丁酯(9.0g，25.9mmol)于DCM(20mL)中的混合物中添加TFA(15mL)，并且将混合物在室温下搅拌16小时。完成后，浓缩混合物，得到呈棕色固体状的标题产物(6.0g，产率94％)。
步骤7-3-(5-溴吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2，6- 二酮
在-30℃下向5-溴-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚(250mg，1.01mmol)和18-冠醚-6(53mg，0.2mmol)于THF(5mL)中的混合物中添加NaHMDS(0.75mL，1.5mmol)(2M于THF中)。在-30℃下搅拌1小时后，在-30℃下将[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(579mg，1.5mmol)于THF(2mL)中的溶液逐滴添加到以上混合物中。将反应混合物在-30℃下搅拌2小时。完成后，将混合物用NH4Cl水溶液淬灭，然后用EA萃取。将合并的EA层浓缩并且通过反相(0.1％FA)纯化，得到呈棕色固体状的标题化合物(286mg，产率60％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.91(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，8.59-8.46(m，1H)，7.57-7.50(m，1H)，7.49-7.42(m，1H)，7.41-7.35(m，1H)，7.33-7.23(m，2H)，7.22-7.05(m，1H)，6.94-6.86(m，2H)，6.32-5.97(m，1H)，4.92-4.75(m，2H)，3.75(s，3H)，3.24-3.06(m，2H)，2.97-2.84(m，1H)，2.27-2.15(m，1H)。
步骤8-3-(5-溴吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)哌啶-2，6-二酮
向3-(5-溴吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(6.0g，12.5mmol)于甲苯(50mL)中的溶液中添加MsOH(10mL)。将反应混合物在110℃下搅拌4小时。完成后，将混合物用水(20mL)淬灭，然后用EA(2×20mL)萃取。在减压下浓缩有机层。通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：38％-68％，10分钟)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(2.8g，产率62％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.19(s，1H)，8.91(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，8.53(dd，J＝4.7，1.3Hz，1H)，7.72(br s，1H)，7.54-7.53(m，1H)，7.49-7.45(m，1H)，7.38(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)，6.19-6.00(m，1H)，3.16-2.98(m，2H)，2.74-2.67(m，1H)，2.17-2.14(m，1H)；LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝358.0/360.0。
3-[5-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]丙基]吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基]哌啶-2，6- 二酮(中间物XG)
Figure BPA0000292776530011901
步骤1-(2-(2-((3-(9-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基) 丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将3-(5-溴-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)哌啶-2，6-二酮(270mg，0.75mmol)、(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(270mg，2.25mmol，中间物IT)、Cs2CO3(270mg，2.25mmol)、PdCl2(PPh3)2(105mg，0.15mmol)和CuI(14mg，0.075mmol)于DMF(10mL)中的混合物利用微波在N2下在80℃下搅拌1小时。使混合物冷却到室温，倒入水(100mL)中，用EtOAc(3×100mL)萃取。在减压下浓缩合并的有机层，通过硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题产物(180mg，产率41％)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝360.28.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.18(s，1H)，8.81(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，8.50(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，7.73-7.68(m，1H)，7.54(t，J＝7.9Hz，1H)，7.45-7.28(m，2H)，6.80-6.76(m，1H)，6.08(s，1H)，4.65(s，2H)，3.81-3.70(m，2H)，3.62(dd，J＝5.7，3.6Hz，2H)，3.43(t，J＝6.1Hz，2H)，3.17-2.96(m，3H)，2.76-2.64(m，1H)，2.50-2.45(m，1H)，2.17-2.13(m，1H)，1.35(s，9H)。
步骤2-(2-(2-(3-(9-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)丙 氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-(2-((3-(9-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.34mmol)、Pd/C(100mg)于EA(10mL)中的混合物在H2下在室温下搅拌16小时。过滤混合物，并且用EA洗涤固体，在减压下浓缩过滤物。然后，通过硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(100mg，产率56％)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝525.1.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.15(s，1H)，8.54(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，8.42(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，7.52-7.40(m，2H)，7.28(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)，7.11(d，J＝7.4Hz，1H)，6.77-6.74(m，1H)，6.10-6.00(m，1H)，3.61-3.50(m，6H)，3.43(t，J＝6.1Hz，2H)，3.23-3.20(m，2H)，3.12-2.96(m，4H)，2.72-2.65(m，1H)，2.12-2.06(m，1H)，1.99-1.89(m，2H)，1.34(s，9H)。
步骤3-3-[5-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]丙基]吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基]哌 啶-2，6-二酮
向N-[2-[2-[3-[9-(2，6-二氧代-3-哌啶基)吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基]丙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，190μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.5mmol，1mL)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(100mg，产率97％，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 425.2(M+H)+。
N-甲基-N-(1-丙-2-炔基-4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(中间物XH)
Figure BPA0000292776530011911
向N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(1.50g，7.00mmol，CAS编号108612-54-0)和3-溴丙-1-炔(915mg，7.70mmol，663μL，CAS编号106-96-70)于THF(30mL)中的溶液中添加K2CO3(2.90g，21.0mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。完成后，将化合物用水(30mL)稀释并且用EA(3×80mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.50mg，产率85％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.16-3.61(m，1H)，3.29(d，J＝2.0Hz，2H)，3.01-2.90(m，2H)，2.73(s，3H)，2.35-2.21(m，3H)，1.81-1.72(m，2H)，1.69-1.63(m，2H)，1.46(s，9H)。
3-[3-甲基-4-[3-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]丙基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌 啶-2，6-二酮(中间物XI)
Figure BPA0000292776530011921
步骤1-N-[1-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基] 丙-2-炔基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向N-甲基-N-(1-丙-2-炔基-4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(559mg，2.22mmol，中间物XH)和3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(500mg，1.48mmol，中间物HP)于DMF(5mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(103mg，147μmol)、CuI(28.1mg，147μmol)和Cs2CO3(955mg，2.93mmol，2.58mL)。将反应混合物在N2下在80℃下搅拌2小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈灰色固体状的标题化合物(700mg，产率93％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，7.20-6.93(m，3H)，5.40(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.58(s，2H)，2.98-2.84(m，3H)，2.68(s，3H)，2.66-2.59(m，2H)，2.25(t，J＝10.8Hz，2H)，2.07-1.99(m，1H)，1.75-1.50(m，5H)，1.40(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 510.3(M+H)+。
步骤2-N-[1-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙 基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向N-[1-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(650mg，1.28mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加Pd/C(150mg，1.28mmol，10重量％)和Pd(OH)2/C(150mg，10重量％)。将反应混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌2小时。完成后，过滤残余物并且真空浓缩过滤物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(480mg，产率73％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，6.96(d，J＝4.8Hz，2H)，6.93-6.86(m，1H)，5.36(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，3.93-3.65(m，1H)，3.56(s，3H)，3.08-2.97(m，2H)，2.96-2.81(m，3H)，2.76-2.67(m，1H)，2.66(s，3H)，2.64-2.58(m，1H)，2.49-2.39(m，2H)，2.14-2.05(m，2H)，2.03-1.94(m，1H)，1.83-1.62(m，4H)，1.56-1.48(m，2H)，1.39(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z514.3(M+H)+。
步骤3-3-[3-甲基-4-[3-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]丙基]-2-氧代-苯并咪唑-1- 基]哌啶-2，6-二酮
向N-[1-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(100mg，194μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，1mL)。将反应混合物在20℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(85.0mg，产率97％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 414.3(M+H)+。
N-甲基-N-[2-(4-哌啶基甲氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间物XJ)
Figure BPA0000292776530011931
步骤1-4-((2-乙氧基-2-氧代乙氧基)甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯
向4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(15.0g，60.2mmol，CAS编号122860-33-7)于DCM(15mL)中的溶液中添加二乙酰氧基铑(1.33g，3.01mmol，CAS编号623-73-4)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。然后，将2-重氮乙酸乙酯(13.7g，120mmol)于DCM(15mL)中缓慢逐滴添加到溶液中。将混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物利用水(10mL)淬灭，并且用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(16.8g，产率83％)。LC-MS(ESI+)m/z336.2(M+H)+。
步骤2-4-((2-羟基乙氧基)甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯
在0℃下向4-[(2-乙氧基-2-氧代-乙氧基)甲基]哌啶-1-甲酸苯甲酯(16.8g，50.1mmol)于THF(180mL)中的溶液中添加LiBH4(2.18g，100mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物用H2O(200mL)淬灭并且然后用乙酸乙酯(2×300mL)萃取。然后，用盐水(2×150mL)洗涤有机层。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(13.2g，产率90％)。LC-MS(ESI+)m/z 294.2(M+H)+。
步骤3-4-((2-叠氮基乙氧基)甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯
向4-(2-羟基乙氧基甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(4.00g，13.6mmol)于甲苯(40mL)中的溶液中添加DPPA(4.50g，16.4mmol)和DBU(2.49g，16.4mmol)。将混合物在100℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物用H2O(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(4.34g，产率98％)。
步骤4-4-(2-氨基乙氧基甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯
向4-(2-叠氮基乙氧基甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(4.34g，13.6mmol)于THF(45mL)和H2O(5mL)的混合溶剂中的溶液中添加PPh3(3.58g，13.6mmol)。将混合物在66℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物用H2O(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(3.99g，产率99％)。LC-MS(ESI+)m/z 293.2(M+H)+。
步骤5-4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基甲基]哌啶-1-甲酸苯甲酯
向4-(2-氨基乙氧基甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(3.99g，13.7mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加Boc2O(4.47g，20.5mmol)和TEA(4.14g，40.9mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物用H2O(100mL)稀释并且用(2×100mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(4.70g，产率80％)。LC-MS(ESI+)m/z 415.3(M+Na)+。
步骤6-4-[2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙氧基甲基]哌啶-1-甲酸苯甲酯
在0℃下向4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基甲基]哌啶-1-甲酸苯甲酯(4.60g，11.7mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加NaH(938mg，23.4mmol，60％分散液于油中)。然后，将CH3I(3.33g，23.4mmol)逐滴添加到溶液中。将混合物在0-25℃下搅拌2小时。完成后，用饱和NH4Cl(20mL)淬灭反应混合物。然后，添加H2O(50mL)和乙酸乙酯(100mL)。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(3.80g，产率79％)。
步骤7-N-甲基-N-[2-(4-哌啶基甲氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
向4-[2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙氧基甲基]哌啶-1-甲酸苯甲酯(3.80g，9.35mmol)于MeOH(80mL)中的溶液中添加Pd/C(400mg，377μmol，10重量％)。将混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩，得到呈微黄色油状的标题化合物(3.30g，产率98％)。LC-MS(ESI+)m/z 273.2(M+H)+。
3-(3-甲基-5-(4-((2-(甲基氨基)乙氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代-2，3-二氢- 1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮甲磺酸酯(中间物XK)
Figure BPA0000292776530011951
步骤1-N-甲基-N-[2-[[1-[3-(甲基氨基)-4-硝基-苯基]-4-哌啶基]甲氧基]乙 基]氨基甲酸叔丁酯
向N-甲基-N-[2-(4-哌啶基甲氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(3.30g，12.1mmol，中间物XJ)于DMF(30mL)中的溶液中添加5-氟-N-甲基-2-硝基-苯胺(2.06g，12.1mmol)和K2CO3(5.02g，36.4mmol)。然后，将混合物在80℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物用H2O(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机层用盐水(3×50mL)洗涤。然后，将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈橙色油状的标题化合物(4.40g，产率85％)。LC-MS(ESI+)m/z 423.5(M+H)+。
步骤2-(2-((1-(4-氨基-3-(甲基氨基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)(甲基)氨 基甲酸叔丁酯
在N2下向N-甲基-N-[2-[[1-[3-(甲基氨基)-4-硝基-苯基]-4-哌啶基]甲氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(3.6g，8.52mmol)于MeOH(100mL)中的溶液中添加Pd/C(0.7g，10重量％)。将悬浮液真空脱气并且用H2吹扫三次。将混合物在H2(15Psi)下在25℃下搅拌4小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物(3.2g，产率97％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.63(d，J＝8.2Hz，1H)，6.34(d，J＝2.4Hz，1H)，6.28(dd，J＝2.6，8.2Hz，1H)，3.52(d，J＝12.0Hz，4H)，3.45-3.31(m，4H)，2.93(s，3H)，2.86(s，3H)，2.62(dt，J＝2.0，11.6Hz，2H)，1.83(d，J＝12.6Hz，2H)，1.73-1.60(m，1H)，1.49-1.40(m，11H)；LC-MS(ESI+)m/z 393.2(M+H)+。
步骤3-(2-((1-(4-氨基-3-(甲基氨基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)(甲基)氨 基甲酸叔丁酯
在N2下向N-[2-[[1-[4-氨基-3-(甲基氨基)苯基]-4-哌啶基]甲氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.5g，3.82mmol)于MeCN(30mL)中的混合物中添加CDI(1.24g，7.64mmol)。将混合物在85℃下搅拌16小时。完成后，真空浓缩反应混合物以去除THF。将残余物用水(20mL)稀释并且用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过反相(FA条件)纯化残余物，得到呈紫色固体状的标题化合物(1.10g，产率69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.06(s，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，6.74-6.69(m，1H)，6.62(d，J＝2.2Hz，1H)，3.60-3.52(m，4H)，3.39(s，3H)，3.37-3.31(m，2H)，2.93(s，3H)，2.73-2.65(m，2H)，1.86(d，J＝11.8Hz，2H)，1.77-1.67(m，2H)，1.47-1.33(m，13H；LC-MS(ESI+)m/z 419.2(M+H)+。
步骤4-(2-((1-(4-氨基-3-(甲基氨基)苯基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)(甲基)氨 基甲酸叔丁酯
在N2下在0℃下向N-甲基-N-[2-[[1-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)-4-哌啶基]甲氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.10g，2.63mmol)于THF(20mL)中的混合物中添加t-BuOK(442mg，3.94mmol)。然后，在0℃下逐滴添加[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(1.50g，3.94mmol，中间物IQ)于THF(20mL)中的溶液。使混合物缓慢升温到25℃，并且在25℃下搅拌24小时。完成后，通过添加水(10mL)将反应混合物在25℃下淬灭，并且然后用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(800mg，产率24％)。LC-MS(ESI+)m/z 650.2(M+H)+。
步骤5-3-(3-甲基-5-(4-((2-(甲基氨基)乙氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代-2，3- 二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮甲磺酸酯
在25℃下向N-[2-[[1-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]甲氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(500mg，769μmol)于甲苯(10mL)中的混合物中添加CH3SO3H(2.22g，23.1mmol)。将混合物在120℃下搅拌3小时。完成后，通过添加水(2mL)将反应混合物在25℃下淬灭，并且然后通过添加NEt3中和到pH＝5。然后，将混合物过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过反相(FA条件)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(100mg，产率25％，CH3SO3H)。LC-MS(ESI+)m/z 430.1(M+H)+。
4-(2-丙-2-炔氧基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间物XL)
Figure BPA0000292776530011971
4-(2-羟乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.00g，21.7mmol，CAS编号77279-24-4)、3-溴丙-1-炔(2.58g，21.7mmol，CAS编号106-96-7)于THF(35mL)中的混合物添加TBAI(802mg，2.17mmol)、KI(541mg，3.26mmol)和KOH(1.22g，21.7mmol)。将混合物在N2氛围下在25℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物用水(2×100mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝10∶1到3∶1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.30g，产率18％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.12(d，J＝2.4Hz，2H)，3.54(t，J＝5.6Hz，2H)，3.41(s，1H)，3.30-3.26(m，4H)，2.49-2.47(m，2H)，2.36-2.33(m，4H)，1.39(s，9H)。
3-[3-甲基-2-氧代-4-[3-(2-哌嗪-1-基乙氧基)丙基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6- 二酮(中间物XM)
Figure BPA0000292776530011981
步骤1-4-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基] 丙-2-炔氧基]乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-(2-丙-2-炔氧基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(476mg，1.77mmol，中间物XL)、3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(300mg，887μmol，中间物HP)、Cs2CO3(1.45g，4.44mmol)、
Figure BPA0000292776530011982
分子筛(50mg)、Pd(PPh3)2Cl2(124mg，177μmol)和CuI(33.8mg，177μmol)于DMF(8mL)中的混合物在N2氛围下搅拌。使混合物脱气并且然后在80℃下加热2小时。完成后，真空浓缩反应混合物。通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈棕色油状的标题化合物(400mg，产率77％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，7.19(d，J＝7.2Hz，1H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，7.06-6.94(m，1H)，5.41(dd，J＝4.8，12.4Hz，1H)，4.47(s，2H)，3.74(s，2H)，3.64(s，3H)，3.56-3.52(m，4H)，2.94-2.89(m，1H)，2.85-2.71(m，4H)，2.63-2.58(m，4H)，2.09-1.97(m，1H)，1.39(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 526.3(M+H)+。
步骤2-4-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙 氧基]乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在N2氛围下向4-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔氧基]乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg，679μmol)于THF(20mL)中的溶液中添加Pd/C(50.0mg，10重量％)和Pd(OH)2(50.0mg)。将混合物在H2(15Psi)下在25℃下搅拌12小时。完成后，真空浓缩反应混合物。在减压下过滤产物，得到呈棕色固体状的标题化合物(395mg，产率99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，6.97(d，J＝5.2Hz，2H)，6.90-6.85(m，1H)，5.37(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，4.26(t，J＝7.2Hz，1H)，4.15(t，J＝6.5Hz，1H)，3.69-3.62(m，2H)，3.56(s，3H)，3.50-3.45(m，4H)，2.98-2.95(m，2H)，2.75-2.71(m，2H)，2.69-2.66(m，2H)，2.65-2.59(m，4H)，2.19-2.13(m，1H)，1.88-1.82(m，2H)，1.77-1.71(m，1H)，1.40(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 530.3(M+H)+。
步骤3-3-[3-甲基-2-氧代-4-[3-(2-哌嗪-1-基乙氧基)丙基]苯并咪唑-1-基]哌 啶-2，6-二酮
向4-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，189μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(2mL)。将混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色固体状的标题化合物(87mg，产率58％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 430.3(M+H)+。
N-异丙基-N-(3-丙-2-炔氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间物XN)
Figure BPA0000292776530011991
步骤1-3-(异丙基氨基)丙-1-醇
将3-溴丙-1-醇(5.00g，36.0mmol)于丙-2-胺(6.19g，105mmol)中的溶液在50℃下搅拌12小时。完成后，浓缩混合物，得到呈无色油状的标题化合物(7.00g，产率90％，纯度50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.84(t，J＝5.6Hz，2H)，3.40-3.33(m，1H)，3.12(t，J＝6.4Hz，2H)，2.11-1.99(m，2H)，1.39(d，J＝6.6Hz，6H)。
步骤2-N-(3-羟丙基)-N-异丙基-氨基甲酸叔丁酯
在15℃下向3-(异丙基氨基)丙-1-醇(7.00g，30.0mmol，纯度50％)于DCM(10mL)中的溶液中添加(Boc)2O(13.0g，59.7mmol，13.7mL)和Et3N(8.00g，79.0mmol)。将混合物在15℃下搅拌6小时。完成后，真空浓缩混合物。通过快速硅胶色谱纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(3.60g，产率50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.58(m，2H)，3.35(m，2H)，1.67(m，2H)，1.48(s，9H)，1.16(d，J＝6.8Hz，6H)，0.91-0.86(m，1H)。
步骤3-N-异丙基-N-(3-丙-2-炔氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向N-(3-羟丙基)-N-异丙基-氨基甲酸叔丁酯(3.40g，15.7mmol)和TBAI(57.8mg，156μmol)于THF(100mL)中的溶液中添加NaH(750mg，18.7mmol，60％分散液于油中)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。在0℃下添加3-溴丙-1-炔(2.79g，23.5mmol)。将混合物在0-15℃下搅拌6小时。完成后，将反应混合物在0℃下用饱和NH4Cl(30mL)淬灭。用EA(3×100mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(3.50g，产率80％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.13(d，J＝2.4Hz，2H)，3.53(t，J＝6.4Hz，2H)，3.14(m，2H)，2.41(t，J＝2.4Hz，1H)，1.86-1.77(m，2H)，1.46(s，9H)，1.12(d，J＝6.8Hz，6H)，0.90-0.80(m，1H)。
3-[4-[3-[3-(异丙基氨基)丙氧基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶- 2，6-二酮(中间物XO)
Figure BPA0000292776530012001
步骤1-N-[3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基] 丙-2-炔氧基]丙基]-N-异丙基-氨基甲酸叔丁酯
在20℃下向N-异丙基-N-(3-丙-2-炔氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯(755mg，2.96mmol，中间物XN)和3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(400mg，1.18mmol，中间物HP)于DMF(10mL)的溶液中中添加Pd(dppf)Cl2(173mg，237μmol)和Cs2CO3(1.54g，4.73mmol)以及CuI(45.1mg，237μmol)。将混合物在N2下在80℃下搅拌2小时。完成后，经硅藻土过滤混合物，并且真空浓缩过滤物。通过反相HPLC(FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(350mg，产率55％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.14(s，1H)，7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.14-7.10(m，1H)，7.08-6.99(m，1H)，5.43-5.38(m，1H)，4.44(s，2H)，3.09(m，2H)，2.95-2.84(m，1H)，2.09-1.97(m，1H)，1.82-1.69(m，2H)，1.38(s，9H)，1.08(d，J＝6.0Hz，6H)。
步骤2-N-[3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙 氧基]丙基]-N-异丙基-氨基甲酸叔丁酯
向N-[3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔氧基]丙基]-N-异丙基-氨基甲酸叔丁酯(350mg，683μmol)于THF(20mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(350mg，683μmol，10重量％)和Pd/C(350mg，682μmol，10重量％)。将混合物在15℃下搅拌2小时。完成后，用硅藻土过滤混合物，并且真空浓缩过滤物，得到呈黄色油状的标题化合物(350mg，产率99％)。LC-MS(ESI+)m/z 539.4(M+23)+
步骤3-3-[4-[3-[3-(异丙基氨基)丙氧基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1- 基]哌啶-2，6-二酮
在15℃下向N-[3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]丙基]-N-异丙基-氨基甲酸叔丁酯(320mg，619μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(10.7mL)。将混合物在15℃下搅拌0.5小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(320mg，产率97％，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 417.3(M+H)+。
N-环丙基-N-(3-丙-2-炔氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间物XP)
Figure BPA0000292776530012011
步骤1-3-(环丙基氨基)丙-1-醇
将3-溴丙-1-醇(5.00g，35.9mmol，3.25mL，CAS编号627-18-9)于环丙胺(10.2g，179mmol，12.4mL，CAS编号765-30-0)中的混合物在50℃下搅拌12小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(4.00g，产率96％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.45(t，J＝6.0Hz，2H)，3.01(t，J＝7.6Hz，2H)，2.75-2.68(m，1H)，1.81-1.73(m，2H)，0.88-0.82(m，2H)，0.74-0.70(m，2H)。
步骤2-N-环丙基-N-(3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯
向3-(环丙基氨基)丙-1-醇(4.00g，34.7mmol)于DCM(60mL)中的混合物中添加TEA(10.5g，104mmol，14.5mL)和Boc2O(15.1g，69.4mmol，15.9mL)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释并且用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(3.70g，产率49％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.54(d，J＝5.0Hz，2H)，3.36(t，J＝6.0Hz，2H)，2.49-2.41(m，1H)，1.74-1.65(m，2H)，1.45(s，9H)，0.75-0.68(m，2H)，0.62-0.55(m，2H)。
步骤3-N-环丙基-N-(3-丙-2-炔氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯
经过0.5小时在0℃下向N-环丙基-N-(3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(3.20g，14.8mmol)于THF(30mL)中的混合物中添加NaH(1.19g，29.7mmol，60％分散液于油中)。然后，将3-溴丙-1-炔(3.54g，29.7mmol，2.56mL)添加到混合物中。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，在搅拌下将反应混合物用饱和NH4Cl溶液(10mL)淬灭。将化合物用水(30mL)稀释并且用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈淡黄色油状的标题化合物(3.70g，产率98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.13(d，J＝2.4Hz，2H)，3.53(t，J＝6.4Hz，2H)，3.32-3.25(m，2H)，2.54-2.46(m，1H)，2.41(t，J＝2.4Hz，1H)，1.89-1.81(m，2H)，1.45(s，9H)，0.75-0.70(m，2H)，0.61-0.57(m，2H)。
3-[4-[3-[3-(环丙基氨基)丙氧基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶- 2，6-二酮(中间物XQ)
Figure BPA0000292776530012021
步骤1-N-环丙基-N-[3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪 唑-4-基]丙-2-炔氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-环丙基-N-(3-丙-2-炔氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯(599mg，2.37mmol，中间物XP)和3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(400mg，1.18mmol，中间物HP)于DMF(5mL)中的混合物中添加CuI(22.5mg，118μmol)、Cs2CO3(1.93g，5.91mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(83.0mg，118μmol)和
Figure BPA0000292776530012031
分子筛(10mg)。将反应混合物在N2氛围下在80℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(240mg，产率39％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.14(s，1H)，7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.13-7.09(m，1H)，7.05-7.00(m，1H)，5.43-5.37(m，1H)，4.43(s，2H)，3.64(s，3H)，3.53(t，J＝6.3Hz，2H)，3.44-3.37(m，2H)，3.21(t，J＝7.2Hz，2H)，2.94-2.83(m，1H)，2.75-2.55(m，3H)，2.07-1.98(m，1H)，1.80-1.70(m，2H)，1.39(s，2H)，1.37(s，9H)，0.70-0.63(m，2H)，0.57-0.49(m，2H)。
步骤2-N-环丙基-N-[3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪 唑-4-基]丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-环丙基-N-[3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(180mg，352μmol)于THF(20mL)中的混合物中添加Pd(OH)2/C(30.0mg，10重量％)和Pd/C(30.0mg，10重量％)。将反应混合物在H2(15Psi)氛围下在25℃下搅拌2.5小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(181mg，产率99％)。残余物不经过进一步纯化就直接用于下一步骤。.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，6.96(d，J＝4.4Hz，2H)，6.89-6.84(m，1H)，5.39-5.33(m，1H)，3.56(s，3H)，3.41(d，J＝6.0Hz，2H)，3.38(t，J＝6.0Hz，2H)，3.21(t，J＝7.2Hz，2H)，2.99-2.93(m，2H)，2.91-2.84(m，1H)，2.72-2.62(m，3H)，2.02-1.99(m，1H)，1.85-1.79(m，2H)，1.77-1.70(m，2H)，1.38(s，9H)，0.70-0.64(m，2H)，0.56-0.50(m，2H)。
步骤3-3-[4-[3-[3-(环丙基氨基)丙氧基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1- 基]哌啶-2，6-二酮
向N-环丙基-N-[3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(190mg，369μmol)于DCM(1mL)中的混合物中添加TFA(4.62g，40.5mmol，3.00mL)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈红色油状的标题化合物(195mg，产率99％，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 415.3(M+H)+。
4-(4-哌啶基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间物XS)
Figure BPA0000292776530012041
步骤1-4-(4-吡啶基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在25℃下向4-亚甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.00g，30.4mmol，CAS编号159635-49-1)的溶液中添加9-BBN THF溶液(0.5M，60.5mL)。将反应混合物在N2下在80℃下搅拌1小时。冷却到25℃后，将4-溴吡啶(4.33g，27.4mmol，CAS编号1120-87-2)、K2CO3(5.04g，36.5mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(683mg，836μmol)、DMF(50mL)和H2O(5mL)添加到反应混合物中。将反应混合物在60℃下搅拌3小时。冷却到25℃后，将Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(683mg，836μmol)的另一次进料添加到反应混合物中。将混合物在60℃下搅拌24小时。完成后，使混合物冷却到25℃并且倒入水(60mL)中。用10％饱和NaOH将pH调整到11。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取混合物。将合并的有机层经NaSO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(5.80g，产率76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53-8.47(m，2H)，7.08(d，J＝6.0Hz，2H)，2.64(t，J＝12.0Hz，2H)，2.54(d，J＝7.6Hz，2H)，1.77-1.64(m，2H)，1.63-1.56(m，2H)，1.54-1.47(m，1H)，1.45(s，9H)，1.21-1.09(m，2H)。
步骤2 4-(4-哌啶基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在20℃下向4-(4-吡啶基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.80g，20.9mmol)于EtOH(100mL)和HOAc(1.26g，20.9mmol)中的溶液中添加PtO2(1.02g，4.48mmol)。将反应混合物在H2(50Psi)下在20℃下搅拌54小时。完成后，用硅藻土过滤反应混合物，并且真空浓缩过滤物，得到呈黑色油状的标题化合物(4.68g，产率79％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.26-4.00(m，4H)，3.16(d，J＝9.6Hz，2H)，2.70-2.60(m，3H)，1.69(d，J＝12.8Hz，2H)，1.65-1.56(m，2H)，1.54-1.46(m，2H)，1.44(s，9H)，1.29-1.20(m，2H)，1.20-1.13(m，2H)，1.11-0.97(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 283.0(M+H)+。
3-[3-甲基-2-氧代-4-[[4-(4-哌啶基甲基)-1-哌啶基]甲基]苯并咪唑-1-基]哌 啶-2，6-二酮(中间物XT)
Figure BPA0000292776530012051
步骤1-4-[[1-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲 基]-4-哌啶基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(4-哌啶基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(128mg，452μmol，中间物XS)于THF(10mL)和DMF(5mL)中的溶液中添加TEA(45.8mg，452μmol)。将混合物在25℃下搅拌10分钟。将HOAc(27.2mg，452μmol)和1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-甲醛(195mg，679μmol，中间物WW)添加到以上混合物中。将反应混合物在25℃下搅拌20分钟。然后，添加NaBH(OAc)3(192mg，905μmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。完成后，用H2O(1mL)淬灭反应物。真空浓缩混合物。通过反相(FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(250mg，产率99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，7.19(d，J＝6.4Hz，1H)，6.95(t，J＝7.6Hz，1H)，6.86(d，J＝7.2Hz，1H)，5.36(d，J＝5.6Hz，1H)，3.97-3.81(m，2H)，3.66(s，3H)，3.60(s，2H)，2.96-2.83(m，2H)，2.83-2.69(m，4H)，2.66-2.58(m，3H)，2.06-1.89(m，4H)，1.58(d，J＝12.4Hz，4H)，1.37(s，9H)，1.14-0.98(m，4H)，0.96-0.81(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 554.4(M+H)+。
步骤2-3-[3-甲基-2-氧代-4-[[4-(4-哌啶基甲基)-1-哌啶基]甲基]苯并咪唑-1- 基]哌啶-2，6-二酮
在25℃下向4-[[1-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，181μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加4M HCl/二恶烷(1mL)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物。通过反相(FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(65.0mg，产率79％)。LC-MS(ESI+)m/z 454.5(M+H)+。
3-(7-溴-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)哌啶-2，6-二酮(中间物XU)
Figure BPA0000292776530012061
步骤1-3-溴-N-(3-硝基苯基)吡啶-2-胺
向3-溴吡啶-2-胺(5g，28.9mmol)、1-碘-3-硝基苯(7.2g，28.9mmol)、Xanphos(1.07g，2.89mmol)和Cs2CO3(18.9g，57.8mmol)于DMF(50mL)中的混合物中添加Pd(OAc)2(323.7mg，1.44mmol)。将混合物用N2脱气，并且在130℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却到室温，倒入水中，并且用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用水(200mL×2)和盐水(200mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过用EA/PE＝20％洗脱的快速色谱纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(5.6g，产率66％)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝294.0，296.0。
步骤2-7-硝基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚
向3-溴-N-(3-硝基苯基)吡啶-2-胺(4g，6.78mmol)、DCPHB(474mg，1.356mmol)和DBU(4.12g，27.12mmol)于DMA(12mL)中的混合物中添加Pd(OAc)2(152mg，0.678mmol)。将混合物用N2脱气，并且在170℃下搅拌1小时。使反应混合物冷却到室温，倒入水中，并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL×2)和盐水(100mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过用EA/PE＝1∶1洗脱的快速色谱纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(1g，产率34％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.40(s，1H)，8.73-8.70(m，1H)，8.60-8.58(m，1H)，8.44(d，J＝8.63Hz，1H)，8.33(d，J＝2.00Hz，1H)，8.13-8.10(m，1H)，7.35(dd，J＝7.75，4.75Hz，1H)；LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝214.1。
步骤3-1-(4-甲氧基苯甲基)-3-(7-硝基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)哌啶-2， 6-二酮
在N2氛围下在0℃下向7-硝基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚(910mg，4.27mmol)于THF(10mL)和DMF(2mL)中的溶液中逐份添加t-BuOK(718mg，6.41mmol)。添加后，将混合物在0℃-5℃下搅拌1小时。然后，经过20分钟在0℃-5℃下逐滴添加三氟甲磺酸1-(4-甲氧基苯甲基)-2，6-二氧代哌啶-3-基酯(2.44g，6.41mmol)/THF(10mL)。添加后，将反应混合物在0℃-5℃下再搅拌1小时。将反应混合物通过添加水淬灭，然后用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物用EtOAc研磨并且干燥，得到呈淡黄色固体状的(1.3g，产率69％)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝445.2。
步骤4-3-(7-硝基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)哌啶-2，6-二酮
在0℃下向1-(4-甲氧基苯甲基)-3-(7-硝基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)哌啶-2，6-二酮(1.7g，3.83mmol)于CH3CN(20mL)中的溶液中逐滴添加CAN(10.5g，19.15mmol)/水(5mL)。添加后，将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(50mL)中，然后用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物用EtOAc研磨并且干燥，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(850mg，产率69％)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝325.2。
步骤5-3-(7-氨基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)哌啶-2，6-二酮
向3-(7-硝基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)哌啶-2，6-二酮(850mg，2.62mmol)于EtOAc(15mL)中的溶液中添加10％钯/活性炭(170mg)。将混合物在室温下氢化过夜。过滤反应混合物，真空浓缩过滤物，得到呈白色固体状的标题化合物(764mg，产率99％)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝295.2。
步骤6-3-(7-溴-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)哌啶-2，6-二酮
在0℃下向3-(7-氨基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)哌啶-2，6-二酮(661mg，2.26mmol)于40％HBr溶液(10mL)中的溶液中逐份添加NaNO2(156mg，2.26mmol)。添加后，将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后，将重氮溶液逐滴添加到CuBr(972mg，6.78mmol)/40％HBr溶液(10mL)中。将混合物在室温下搅拌2小时。然后，将混合物倒入水(50mL)中，用饱和NaHCO3溶液碱化到pH＞8，然后用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(382mg，产率47％)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝358.1，360.1。
3-[7-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]丙基]吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基]哌啶-2，6- 二酮(中间物XV)
Figure BPA0000292776530012081
步骤1-(2-(2-((3-(9-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基) 丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向3-(7-溴-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)哌啶-2，6-二酮(461mg，1.29mmol，中间物XU)、(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(941mg，3.87mmol，中间物IT)和Cs2CO3(2.1g，6.45mmol)于DMF中的混合物中添加CuI(49mg，0.258mmol)和PdCl2(PPh3)2(181mg，0.258mmol)。将混合物用N2脱气并且在微波条件下在80℃下搅拌1小时。使反应混合物冷却到室温，倒入水中，然后用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL×2)和盐水(2×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过用EA/DCM＝1∶1洗脱的快速色谱将残余物纯化成呈黄色固体状的标题化合物(410mg，产率68％)。LC/MS(ESI，m/z)：[M-55+H]+＝466.1。
步骤2-(2-(2-(3-(9-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基)丙 氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向(2-(2-((3-(9-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.77mmol)于EtOAc(5mL)中的溶液中添加10％钯/活性炭(81mg)。将混合物在室温下氢化过夜。过滤反应混合物，真空浓缩过滤物。首先通过用EA/DCM＝1∶2洗脱的P-TLC纯化残余物，然后通过制备型HPLC纯化粗化合物，得到呈白色固体状的标题化合物(132mg，产率66％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，8.49(dd，J＝7.63，1.50Hz，1H)，8.38-8.35(m，1H)，8.11(d，J＝7.88Hz，1H)，7.47(br.s.，1H)，7.24(dd，J＝7.63，4.88Hz，1H)，7.12-7.18(m，1H)，6.77-6.74(m，1H)，6.01(br.s.，1H)，3.47-3.55(m，4H)，3.45-3.37(m，4H)，3.15-3.02(m，4H)，2.80(t，J＝7.69Hz，2H)，2.73-2.68(m，1H)，2.13-2.07(m，1H)，1.94-1.88(m，2H)，1.36(s，9H)；LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝525.3。
步骤3-3-[7-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]丙基]吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基]哌 啶-2，6-二酮
向N-[2-[2-[3-[9-(2，6-二氧代-3-哌啶基)吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基]丙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(95.0mg，181μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(722mg，6.34mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(95mg，产率95％，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 425.2(M+H)+。
2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸(中间物XW)
Figure BPA0000292776530012091
向2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸(400mg，1.11mmol，中间物OM)于DCM(10mL)中的混合物中添加TFA(127mg，1.11mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(397mg，产率95％，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 260.1(M+H)+。
3-(4-溴-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)哌啶-2，6-二酮(中间物XY)
Figure BPA0000292776530012092
步骤1-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚1-氧化物
向9H-吡啶并[2，3-b]吲哚(10g，59.5mmol)于AcOH(100mL)中的搅拌溶液中逐滴添加30％H2O2(50mL)。添加后，使反应混合物加热到110℃并且搅拌6小时。然后，使反应混合物冷却到室温并且真空浓缩。向残余物中添加饱和K2CO3以碱化到pH＝8。将混合物在室温下搅拌过夜并且过滤。将固体用水洗涤并且干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(7.3g，产率67％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.58(s，1H)，8.36-8.34(m，1H)，8.25-8.14(m，2H)，7.58-7.50(m，2H)，7.35-7.18(m，2H)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝185.1
步骤2-4-溴-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚
在室温下向9H-吡啶并[2，3-b]吲哚1-氧化物(9.3g，50.5mmol)于DMF(100mL)中的溶液中添加氧溴化磷(29.0g，101.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并且过滤。将固体用水洗涤并且干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(9.0g，产率73％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.28(s，1H)，8.61(d，J＝8.0Hz，1H)，8.25(d，J＝5.4Hz，1H)，7.59-7.52(m，2H)，7.43-7.33(m，2H)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝247.3，249.3。
步骤3-3-(4-溴-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2，6- 二酮
在N2氛围下在-30℃下向4-溴-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚(8.8g，35.6mmol)和18-冠醚-6(1.9g，7.13mmol)于THF(100mL)中的溶液中逐滴添加NaHMDS(26.7mL，53.4mmol，2N于THF中)。添加后，将反应混合物在-30℃下搅拌1小时。然后，将三氟甲磺酸1-(4-甲氧基苯甲基)-2，6-二氧代哌啶-3-基酯(20.4g于30mL THF中，53.4mmol)逐滴添加到溶液中。添加后，将反应混合物在-30℃下搅拌2小时，并且利用饱和NH4Cl(100mL)淬灭，然后用EA(150mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过柱纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(10.0g，产率59％)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝478.3。
步骤4-3-(4-溴-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)哌啶-2，6-二酮
向3-(4-溴-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2，6-二酮(10g，20.9mmol)于甲苯(50mL)中的溶液中添加甲烷磺酸(20mL)。使反应溶液加热到110℃并且搅拌2小时。使反应混合物冷却到室温并且浓缩以去除甲苯。将残余物用CH3CN稀释并且经由反相柱色谱(CH3CN/H2O＝5％-80％)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(3.7g，产率50％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.19(s，1H)，8.57(d，J＝7.9Hz，1H)，8.30(d，J＝5.3Hz，1H)，7.73-7.69(m，1H)，7.63(t，J＝7.9Hz，1H)，7.56(d，J＝5.3Hz，1H)，7.41(t，J＝7.9Hz，1H)，6.10(s，1H)，3.14-2.98(m，2H)，2.73-2.68(m，1H)，2.18-2.12(m，1H)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝358.0。
3-[4-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]丙基]吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基]哌啶-2，6- 二酮(中间物XZ)
Figure BPA0000292776530012111
步骤1-(2-(2-((3-(9-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-4-基) 丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向3-(4-溴-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)哌啶-2，6-二酮(0.3g，0.84mmol，中间物XY)、(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.31g，1.26mmol，中间物IT)、Cs2CO3(2.7g，8.38mmol)于DMF(10mL)中的混合物中添加CuI(16mg，0.084mmol)和PdCl2(PPh3)2(0.12g，0.17mmol)。将混合物用N2脱气并且在微波条件下在80℃下搅拌1小时。使反应混合物冷却到室温，倒入水中，然后用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL×2)和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过用EA/DCM＝1∶1洗脱的快速色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.16g，产率37％)。LC/MS(ESI，m/z)：[M-55+H]+＝466.1。
步骤2-(2-(2-(3-(9-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-4-基)丙 氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向(2-(2-((3-(9-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.16g，0.31mmol)于EtOAc(5mL)中的溶液中添加10％钯/活性炭(32mg)。将混合物在室温下氢化过夜。然后，过滤反应混合物，并且真空浓缩过滤物。首先通过用EA/DCM＝1∶2洗脱的P-TLC纯化残余物，然后通过制备型HPLC纯化粗化合物，得到呈白色固体状的标题化合物(60mg，产率38％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(d，J＝5.1Hz，1H)，8.20(d，J＝7.9Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.53-7.46(m，1H)，7.34-7.28(m，2H)，7.06-7.04(m，1H)，5.96(s，1H)，5.00(s，1H)，3.66-3.56(m，8H)，3.41-3.24(m，4H)，3.09-2.99(m，3H)，2.33-2.29(m，1H)，2.18-2.11(m，2H)，1.43(s，9H)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝525.4。
步骤3-3-[4-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]丙基]吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基]哌 啶-2，6-二酮
向N-[2-[2-[3-[9-(2，6-二氧代-3-哌啶基)吡啶并[2，3-b]吲哚-4-基]丙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(66.0mg，125μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(573mg，5.03mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(67.0mg，产率95％，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 425.0(M+H)+。
3-(丙-2-炔氧基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(中间物YA)
Figure BPA0000292776530012121
在0℃下向3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.00g，10.7mmol，CAS编号142253-56-3)于DMF(20mL)中的溶液中添加NaH(641mg，16.0mmol，60％油分散液)。三十分钟后，添加3-溴丙-1-炔(1.40g，11.8mmol，1.01mL，CAS编号106-96-7)，并且将反应混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，将混合物用水(50mL)淬灭，然后用EA(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。通过硅胶色谱(SiO2，PE∶EA＝15∶1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(0.60g，产率25％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.17(d，J＝2.4Hz，2H)，4.00(t，J＝8.4Hz，2H)，3.71-3.64(m，4H)，2.87-2.69(m，1H)，2.45(t，J＝2.4Hz，1H)，1.44(s，9H)。
3-[4-[3-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌 啶-2，6-二酮(中间物YB)
Figure BPA0000292776530012131
步骤1-3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2- 炔氧基甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在N2氛围下向3-(丙-2-炔氧基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(480mg，2.13mmol，中间物YA)和3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(400mg，1.18mmol，中间物HP)于DMF(8mL)的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(166mg，236μmol)、Cs2CO3(1.93g，5.91mmol)和CuI(45.1mg，236μmol)。使混合物脱气并且然后在N2氛围下在80℃下加热2小时。完成后，真空浓缩混合物。将残余物用乙酸乙酯(60mL)洗涤，真空浓缩过滤物。通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(450mg，产率63％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(m，1H)，7.20-7.10(m，2H)，7.06-6.99(m，1H)，5.39(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，4.47(s，2H)，3.64(s，3H)，3.60-3.56(m，4H)，2.80-2.70(m，4H)，2.61-2.59(m，2H)，2.06-1.98(m，1H)，1.35(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 505.2(M+Na)+。
步骤2-3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧 基甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在N2氛围下向3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔氧基甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(400mg，829μmol)于THF(8mL)中的溶液中添加Pd/C(80.0mg，10重量％)和Pd(OH)2/C(80.0mg，10重量％)。将悬浮液在真空下脱气并且用H2吹扫几次。将混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，过滤混合物，并且然后真空浓缩过滤物，得到呈棕色固体状的标题化合物(400mg，产率79％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，6.99-6.95(m，2H)，6.87-6.85(m，1H)，5.37(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，3.56(s，3H)，3.52-3.46(m，4H)，3.33(s，3H)，3.00-2.92(m，2H)，2.91-2.84(m，1H)，2.78-2.55(m，4H)，2.04-1.96(m，1H)，1.89-1.77(m，2H)，1.38-1.36(m，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 509.3(M+Na)+。
步骤3-3-[4-[3-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1- 基]哌啶-2，6-二酮
向3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(313mg，514μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(3mL)。将混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(230mg，产率89％，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 387.2(M+H)+。
N-丁-3-炔基-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间物YC)
Figure BPA0000292776530012141
步骤1-N-丁-3-炔基氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向丁-3-炔-1-胺(4.30g，40.7mmol，HCl)和TEA(4.12g，40.7mmol)于DCM(150mL)中的溶液中逐滴添加(Boc)2O(9.16g，41.9mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。然后，在0℃下逐滴添加TEA(4.12g，40.7mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，将反应混合物用DCM(400mL)稀释并且用水(2×100mL)和HCl(0.5N，3×300mL)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥并且过滤。真空浓缩过滤物。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(4.00g，产率58％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.93(s，1H)，3.25(q，J＝6.0Hz，2H)，2.35(dt，J＝2.7，6.0Hz，2H)，1.98(t，J＝2.7Hz，1H)，1.41(s，9H)。
步骤2-N-丁-3-炔基-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向N-丁-3-炔基氨基甲酸叔丁酯(1.00g，5.91mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加NaH(354mg，8.86mmol，60％油分散液)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后添加MeI(1.26g，8.86mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物用饱和NH4Cl(30mL)淬灭并且用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并且过滤。真空浓缩过滤物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(1.00g，产率92％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.43-3.28(m，2H)，2.87(s，3H)，2.44-2.33(m，2H)，1.95(t，J＝2.4Hz，1H)，1.44(s，9H)。
3-[3-甲基-4-[4-(甲基氨基)丁基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中 间物YD)
Figure BPA0000292776530012151
步骤1-N-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丁-3- 炔基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(500mg，1.48mmol，中间物HP)和
Figure BPA0000292776530012152
分子筛(50mg)于DMF(5mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(103mg，147μmol)、CuI(56.3mg，295μmol)和Cs2CO3(1.93g，5.91mmol)。将反应混合物使用N2脱气三次。然后，添加N-丁-3-炔基-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(487mg，2.66mmol，中间物YC)。将反应混合物在85℃下搅拌2小时。完成后，过滤反应混合物。将有机层用EA(300mL)稀释，用饱和NH4Cl(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并且过滤。真空浓缩过滤物。通过反相快速(0.1％，FA)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(400mg，产率61％)，LC-MS(ESI+)m/z 463.1(M+Na)+。
步骤2-N-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丁 基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向N-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丁-3-炔基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(400mg，908μmol)于THF(25mL)中的溶液中添加Pd/C(200mg，10重量％)和Pd(OH)2/C(1.28g，10重量％)。将反应混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(400mg，产率99％)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，6.99-6.93(m，2H)，6.89-6.84(m，1H)，5.40-5.32(m，1H)，3.55(s，3H)，3.24-3.14(m，2H)，2.99-2.82(m，3H)，2.75(s，3H)，2.72-2.59(m，2H)，2.04-1.94(m，1H)，1.63-1.48(m，4H)，1.36(s，9H)。
步骤3-3-[3-甲基-4-[4-(甲基氨基)丁基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二 酮
向N-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丁基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(390mg，877μmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，15mL)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(300mg，产率89％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 345.2(M+H)+。
2-[2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸(中间物YE)
Figure BPA0000292776530012161
步骤1-4-溴-N-甲基-吡啶-2-胺
向4-溴-2-氟-吡啶(5.00g，28.4mmol，CAS编号128071-98-7)于THF(50.0mL)中的溶液中添加MeNH2于EtOH(2.00M，42.6mL)中的溶液。将混合物在密封管下在120℃下搅拌2小时。真空浓缩混合物。通过硅胶柱色谱(PE∶EA＝80∶1)纯化混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(4.50g，产率84％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87-7.84(m，1H)，6.75-6.74(m，1H)，6.66-6.65(m，1H)，6.64(s，1H)，2.75(s，3H)。
步骤2-N-(4-溴-2-吡啶基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在-5℃下向4-溴-N-甲基-吡啶-2-胺(4.00g，21.4mmol)于THF(30.0mL)中的溶液中逐滴添加LiHMDS(1.00M，47.1mL)。然后，将(Boc)2O(4.67g，21.4mmol，4.91mL)于THF(10.0mL)中的溶液缓慢添加到以上混合物中。将反应混合物在-5℃下搅拌10分钟，然后加热到20℃，并且搅拌1小时。反应混合物用饱和NH4Cl(100ml)淬灭，用EA(2×50mL)萃取，然后真空浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱(PE∶EA＝100∶1-8∶1)纯化残余物，得到呈黄色液体状的标题化合物(5.00g，产率81％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(d，J＝5.6Hz，1H)，8.02-8.01(m，1H)，7.13(dd，J＝5.2Hz，J＝5.6Hz，1H)，3.39(s，3H)，1.53(s，9H)。
步骤3-2-[2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸乙酯
使N-(4-溴-2-吡啶基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(4.00g，13.9mmol)、恶唑-4-甲酸乙酯(1.97g，13.9mmo，CAS编号170487-38-4)、Pd(OAc)2(313mg，1.39mmol)、三邻甲苯基膦(848mg，2.79mmol)和K2CO3(5.78g，41.8mmol)于DMF(60.0mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫三次，并且然后将混合物在N2氛围下在70℃下搅拌16小时。完成后，通过添加H2O(30mL)将反应混合物稀释，并且用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(2.20g，产率45％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(d，J＝6.8Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.33(s，1H)，7.71-7.69(m，1H)，4.47-4.41(m，2H)，3.45(s，3H)，1.56(s，9H)，1.42(t，J＝13.2Hz，3H)。
步骤4-2-[2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸
向2-[2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸乙酯(200mg，575μmol)于THF(10.0mL)和H2O(2.00mL)中的溶液中添加LiOH(68.9mg，2.88mmol)。将混合物在20℃下搅拌15小时。完成后，用水(1mL)淬灭反应混合物，并且用1NHCl溶液酸化混合物直到pH＝5。用EA(3×10mL)萃取水相。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(160mg，产率87％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.96(s，1H)，8.57(d，J＝5.2Hz，1H)，8.35(s，1H)，7.65(dd，J1＝4.8Hz，J＝5.2Hz，1H)，3.37(s，3H)，1.52(s，9H)。
3-丙-2-炔氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间物YG)
Figure BPA0000292776530012171
在0℃下向(3S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.00g，26.7mmol，CAS编号101469-92-5)于THF(150mL)中的溶液中添加NaH(1.60g，40.0mmol，60％油分散液)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。然后，添加TBAI(986mg，2.67mmol)和3-溴丙-1-炔(4.37g，29.3mmol，CAS编号106-96-7)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物用EA(300mL)稀释并且用饱和NH4Cl(100mL)淬灭。用水(2×30mL)和盐水(50mL)洗涤有机层。将有机层用无水Na2SO4干燥并且过滤。真空浓缩过滤物。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(5.90g，产率98％)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.29-4.21(m，1H)，4.17-4.10(m，2H)，3.51-3.32(m，4H)，2.50-2.34(s，1H)，2.02-1.90(m，2H)，1.43(s，9H)。
3-[3-甲基-2-氧代-4-[3-[(3S)-吡咯烷-3-基]氧基丙基]苯并咪唑-1-基]哌啶- 2，6-二酮(中间物YH)
Figure BPA0000292776530012181
步骤1-(3S)-3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基] 丙-2-炔氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(600mg，1.77mmol，中间物HP)于DMF(10mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(124mg，177μmol)、CuI(33.7mg，177μmol)和Cs2CO3(2.31g，7.08mmol)。将反应混合物使用N2脱气三次。然后，添加3-丙-2-炔氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(598mg，2.66mmol，中间物YG)。将反应混合物在80℃下搅拌8小时。完成后，过滤反应混合物。真空浓缩过滤物。通过反相快速(FA，0.1％)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(450mg，产率52％)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，7.19-7.10(m，2H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，5.44-5.34(m，1H)，4.48(s，2H)，4.32-4.25(m，1H)，3.63(s，3H)，3.29-3.07(m，4H)，2.94-2.82(m，1H)，2.77-2.62(m，2H)，2.56-2.52(m，1H)，2.04-1.92(m，3H)，1.38(d，J＝9.2Hz，9H)。
步骤2-(3S)-3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基] 丙氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(3S)-3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(400mg，828μmol)于THF(25mL)中的溶液中添加Pd/C(200mg，10重量％)和Pd(OH)2/C(200mg，10重量％)。将反应混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(400mg，产率99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，6.98-6.94(m，2H)，6.88-6.84(m，1H)，5.39-5.31(m，1H)，4.05-4.00(m，1H)，3.55(s，3H)，3.47-3.39(m，2H)，3.30-3.22(m，4H)，2.96-2.84(m，3H)，2.76-2.60(m，2H)，2.55-2.52(m，2H)，2.02-1.96(m，1H)，1.93-1.87(m，2H)，1.84-1.78(m，2H)，1.40(s，10H)。
步骤3-3-[3-甲基-2-氧代-4-[3-[(3S)-吡咯烷-3-基]氧基丙基]苯并咪唑-1-基] 哌啶-2，6-二酮
向(3S)-3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(395mg，811μmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，15mL)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(300mg，产率87％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 387.2(M+H)+。
[3-甲基-4-[[4-(甲基氨基甲基)-1-哌啶基]甲基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌 啶-2，6-二酮(中间物YI)
Figure BPA0000292776530012191
步骤1-N-[[1-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲 基]-4-哌啶基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在25℃下向1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-甲醛(150mg，522μmol，中间物WW)和N-甲基-N-(4-哌啶基甲基)氨基甲酸叔丁酯(119mg，522μmol，CAS编号138022-04-5)于THF(2mL)和DMF(0.5mL)中的溶液中添加HOAc(31.4mg，522μmol)。将混合物搅拌0.5小时，然后添加NaBH(OAc)3(221mg，1.04mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，将混合物利用水(0.2mL)淬灭，并且真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(180mg，产率69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H)，8.24(s，1H)，7.08-6.97(m，2H)，6.85-6.72(m，1H)，5.28-5.22(m，1H)，3.78(d，J＝5.0Hz，5H)，3.68-3.51(m，2H)，3.10(s，2H)，3.04-2.94(m，2H)，2.94-2.90(m，1H)，2.86(s，4H)，2.81-2.72(m，1H)，2.27-2.20(m，1H)，1.71-1.62(m，2H)，1.46(s，9H)，1.39-1.21(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 500.4(M+H)+。
步骤2-[3-甲基-4-[[4-(甲基氨基甲基)-1-哌啶基]甲基]-2-氧代-苯并咪唑-1- 基]哌啶2，6-二酮
在25℃下向N-[[1-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(106mg，212μmol)于DCM(2mL)中的混合物中添加TFA(483mg，4.24mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到标题化合物(108mg，产率99％，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 399.9(M+H)+。
3-[3-甲基-4-[[(2S)-2-(甲基氨基甲基)吗啉-4-基]甲基]-2-氧代-苯并咪唑并 l-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物YJ)
Figure BPA0000292776530012201
步骤1-叔丁基-N-[[(2R)-4-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并 咪唑-4-基]甲基]吗啉-2-基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸酯
向N-甲基-N-[[(2R)-吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(158mg，689μmol，经由中间物WP的步骤1-5合成)、1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-甲醛(180mg，626μmol，中间物WW)于DMF(3.00mL)和THF(10.0mL)中的溶液中添加HOAc(75.2mg，1.25mmol)。将混合物在20℃下搅拌0.5小时，然后添加NaBH(OAc)3(265mg，1.25mmol)，并且将混合物在20℃下搅拌14小时。完成后，将反应混合物在20℃下用H2O(3mL)淬灭，并且用EA60mL(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(215mg，产率68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(s，1H)，6.88-6.86(m，1H)，6.82-6.80(m，1H)，6.69(d，J＝7.6Hz，1H)，5.19-5.07(m，1H)，3.79-3.72(m，1H)，3.72-3.71(m，3H)，3.57(s，2H)，3.53-3.47(m，2H)，3.39-3.36(m，2H)，2.87(s，2H)，2.83(s，3H)，2.73-2.72(m，1H)，2.63-2.54(m，2H)，2.19-2.12(m，2H)，1.87-1.80(m，1H)，1.36(s，9H)。
步骤2-3-[3-甲基-4-[[(2S)-2-(甲基氨基甲基)吗啉-4-基]甲基]-2-氧代-苯并 咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[[(2R)-4-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]吗啉-2-基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(100mg，199μmol)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4.00M，5.00mL)。将混合物在20℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(87.0mg，定量粗产物产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z401.2(M+H)+。
3-[3-甲基-4-[[(2R)-2-(甲基氨基甲基)吗啉-4-基]甲基]-2-氧代-苯并咪唑-1- 基]哌啶-2，6-二酮(中间物YK)
Figure BPA0000292776530012211
步骤1-N-[[(2S)-4-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4- 基]甲基]吗啉-2-基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸酯
向1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-甲醛(249mg，868μmol，中间物WW)和N-甲基-N-[[(2S)-吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，868μmol，中间物YM)于THF(15mL)中的溶液中添加TEA(87.8mg，868μmol)。将反应混合物在25℃下搅拌15分钟。然后，添加AcOH(156mg，2.61mmol)和NaBH(OAc)3(552mg，2.61mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，用水(3mL)淬灭反应物并且真空浓缩反应混合物。通过反相(0.1％FA)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(250mg，产率57％)。LC-MS(ESI+)m/z 502.1(M+H)+。
步骤2-3-[3-甲基-4-[[(2R)-2-(甲基氨基甲基)吗啉-4-基]甲基]-2-氧代-苯并 咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[[(2S)-4-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]吗啉-2-基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(100mg，199μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，20.0mL)。将反应混合物在25℃下搅拌30分钟。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(80.0mg，产率91％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 402.1(M+H)+。
3-[3-甲基-2-氧代-4-[2-(4-哌啶基)乙炔基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中 间物YL)
Figure BPA0000292776530012221
步骤1-4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]乙炔 基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(400mg，1.18mmol，中间物HP)和4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(446mg，2.13mmol，CAS编号287192-97-6)于DMF(5.00mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.93g，5.91mmol)、
Figure BPA0000292776530012222
分子筛(100mg)、Pd(PPh3)2Cl2(83.0mg，118μmol)和CuI(22.5mg，118μmol)。将混合物在N2下在80℃下搅拌2小时。完成后，过滤反应混合物，并且用ACN(10mL)洗涤滤饼。真空浓缩过滤物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(330mg，707μmol，产率60％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，7.13-7.11(m，1H)，7.07-7.05(m，1H)，7.01-6.97(m，1H)，5.40-5.36(m，1H)，3.72-3.66(m，2H)，3.63(s，3H)，3.12-3.07(m，2H)，2.93-2.87(m，2H)，2.75-2.68(m，1H)，2.65-2.60(m，1H)，2.04-1.99(m，1H)，1.88-1.85(m，2H)，1.8-1.50(m，2H)，1.40(s，9H)。
步骤2-3-[3-甲基-2-氧代-4-[2-(4-哌啶基)乙炔基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6- 二酮
向4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]乙炔基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，643μmol)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加ZnBr2(2.17g，9.65mmol)。将混合物在20℃下搅拌20小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色胶状的标题化合物(235mg，产率99％)。LC-MS(ESI+)m/z 367.2(M+H)+。
N-甲基-N-[[(2S)-吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(中间物YM)
Figure BPA0000292776530012231
步骤1-(2S)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸苯甲酯
向[(2S)-吗啉-2-基]甲醇(5g，32.5mmol，HCl；CAS编号132073-83-7)和NaHCO3(6.84g，81.4mmol)于ACN(10mL)和H2O(10mL)中的混合溶剂中的溶液中添加CbzCl(8.33g，48.8mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，真空浓缩混合物以去除ACN。将残余物用EA(2×20mL)萃取，然后真空浓缩合并的有机层。通过硅胶柱色谱纯化残余物(PE∶EA＝1∶1)，得到呈无色油状的标题化合物(7.1g，产率87％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.33(m，5H)，5.17(d，J＝2.0Hz，2H)，4.08-3.88(m，3H)，3.77-3.65(m，1H)，3.63-3.46(m，3H)，3.13-2.73(m，2H)，2.07-1.96(m，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 274.1(M+Na)+。
步骤2-(2S)-2-(甲基磺酰氧基甲基)吗啉-4-甲酸苯甲酯
在0℃下向(2S)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸苯甲酯(7.1g，28.2mmol)和三乙胺(5.72g，56.5mmol)于二氯甲烷(70mL)中的溶液中添加甲烷磺酰氯(4.86g，42.3mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，将化合物用二氯甲烷(20mL)稀释并且用水(3×30mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(9.31g，产率100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.33(m，5H)，5.20-5.15(m，2H)，4.26(d，J＝4.8Hz，2H)，4.10-3.83(m，3H)，3.80-3.65(m，1H)，3.63-3.48(m，1H)，3.08(s，3H)，3.07-2.75(m，2H)。
步骤3-(2R)-2-(甲基氨基甲基)吗啉-4-甲酸苯甲酯
在100mL高压釜中将(2S)-2-(甲基磺酰氧基甲基)吗啉-4-甲酸苯甲酯(9.31g，28.2mmol)于用甲胺(58.5g，565mmol)饱和的EtOH(10mL)中的溶液在50Psi下在80℃下搅拌12小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(7.47g，产率100％)，其不经过纯化就用于下一步骤。
步骤4-(2R)-2-[[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]甲基]吗啉-4-甲酸苯甲酯
向(2R)-2-(甲基氨基甲基)吗啉-4-甲酸苯甲酯(7.47g，28.2mmol)于MeOH(100mL)中的溶液中添加(Boc)2O(9.25g，42.4mmol，9.74mL)和TEA(4.29g，42.4mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，真空浓缩混合物。通过硅胶柱色谱(PE∶EA＝5∶1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(9.10g，产率88％)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.30(m，5H)，5.24-5.09(m，2H)，4.11-3.83(m，3H)，3.68-3.34(m，3H)，3.30-3.14(m，1H)，3.09-2.97(m，1H)，2.94(s，3H)，2.80-2.62(m，1H)，1.47(s，9H)。
步骤5-N-甲基-N-[[(2S)-吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
在N2氛围下向(2R)-2-[[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]甲基]吗啉-4-甲酸苯甲酯(9.1g，24.9mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加Pd/C(1.00g，10重量％)。将悬浮液脱气并且用H2吹扫三次。将混合物在H2(15Psi)下在25℃下搅拌12小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物，得到呈无色油状的标题化合物(5.7g，产率99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.91-3.83(m，1H)，3.68-3.55(m，2H)，3.48-3.33(m，1H)，3.12(dd，J＝6.2，14.4Hz，1H)，2.94(s，3H)，2.92-2.88(m，1H)，2.86(dd，J＝3.2，10.8Hz，1H)，2.84-2.78(m，1H)，2.57(dd，J＝10.3，12.0Hz，1H)，1.47(s，9H)。
3-[4-(氨基甲基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物YN)
Figure BPA0000292776530012241
步骤1-1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-甲腈
在25℃下向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(500mg，1.48mmol，中间物HP)于DMF(10mL)中的溶液中添加Zn(CN)2(190mg，1.62mmol)和Pd(PPh3)4(180mg，155μmol)。将混合物在N2下在100℃下搅拌3小时。完成后，使混合物冷却到25℃。过滤混合物，并且用EA(30mL)洗涤滤饼。将过滤物和洗涤液合并并且真空浓缩。通过反相快速(FA条件)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(100mg，产率24％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.17(s，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，2H)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，5.47-5.44(m 1H)，3.61(s，3H)，2.72-2.69(m，1H)，2.66-2.62(m，2H)，2.07-2.03(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 285.1(M+H)+。
步骤2-N-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]氨 基甲酸叔丁酯
在20℃下向1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-甲腈(100mg，351μmol)和Boc2O(85.0mg，389μmol)于THF(2mL)和DMF(2mL)中的溶液中添加雷尼镍(100mg)。将混合物在H2(50Psi)下在30℃下搅拌16小时。完成后，过滤混合物，并且用THF(20mL)洗涤滤饼。将过滤物和洗涤液合并并且真空浓缩，得到呈淡黄色胶状的标题化合物(120mg，产率87％)。LC-MS(ESI+)m/z 411.2(M+Na)+。
步骤3-3-[4-(氨基甲基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
在20℃下向N-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(120mg，308μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。将混合物在20℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(120mg，产率96％，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 311.2(M+Na)+。
N-甲基-N-(3-丙-2-炔氧基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(中间物YO)
Figure BPA0000292776530012251
步骤1-3-(甲基氨基)环丁醇
在0℃下向LAH(2.43g，64.1mmol)于THF(100mL)中的搅拌溶液中添加N-(3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(10.0g，53.4mmol，CAS编号389890-42-0)于THF(100mL)中的溶液。然后，将反应混合物在60℃下搅拌24小时。完成后，真空浓缩反应混合物。完成后，使混合物冷却到0℃，用H2O(2.4mL)淬灭，并且添加15％NaOH(2.4mL)。搅拌15分钟后，将H2O(2.4mL×3)添加到以上混合物中。然后，使混合物升温到室温，并且添加无水Na2SO4。将混合物搅拌10分钟，过滤，并且真空浓缩过滤物，得到呈无色油状的标题化合物(4.90g，产率91％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.01(s，1H)，4.23-4.20(m，1H)，3.13-3.00(m，1H)，2.13(s，3H)，1.93-1.84(m，4H)，1.70-1.47(m，1H)。
步骤2-N-(3-羟基环丁基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在25℃下经过3小时向3-(甲基氨基)环丁醇(4.90g，48.4mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中添加(Boc)2O(11.6g，53.3mmol，12.2mL)。然后，添加另一批(Boc)2O(10.6g，48.4mmol)。将混合物在25℃下再搅拌19小时。完成后，真空浓缩反应混合物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(2.85g，产率30％)。1H NMR(DMSO-d6)δ4.94(s，1H)，4.25-4.21(m，1H)，4.10-4.19(m，1H)，2.72(s，3H)，2.23-2.35(m，2H)，1.91-2.03(m，2H)，1.38(s，9H)。
步骤3-N-甲基-N-(3-丙-2-炔氧基环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向N-(3-羟基环丁基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(450mg，2.24mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加NaH(107mg，2.68mmol，60％分散液于油中)、TBAI(82.6mg，223μmol)，并且将混合物搅拌30分钟。然后，在0℃下将3-溴丙-1-炔(3.35mmol，289μL)添加到混合物中。将反应混合物在10℃下搅拌18小时。完成后，在10℃下将反应混合物用30mL饱和NH4Cl水溶液淬灭，并且用30mL水稀释。然后，然后将反应混合物用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用50mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩过滤物，得到呈黄色油状的标题化合物(500mg，产率93％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.68(s，1H)，4.27-4.19(m，1H)，4.08(d，J＝2.4Hz，2H)，2.83(s，3H)，2.41(t，J＝2.4Hz，1H)，2.38-2.26(m，4H)，1.46(s，9H)。
3-[3-甲基-4-[3-[3-(甲基氨基)环丁氧基]丙基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶- 2，6-二酮(中间物YP)
Figure BPA0000292776530012271
步骤1-N-[3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基] 丙-2-炔氧基]环丁基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在25℃下向N-甲基-N-(3-丙-2-炔氧基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.09mmol，中间物YO)和3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(353mg，1.04mmol，中间物HP)于DMF(15mL)中的溶液中添加CuI(39.8mg，209μmol)、Cs2CO3(1.70g，5.22mmol)、Pd(PPh3)Cl2(153mg，209μmol)和
Figure BPA0000292776530012272
分子筛(600mg)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时。完成后，过滤反应混合物，并且真空浓缩过滤物，得到残余物。将残余物用30mL水稀释，并且然后用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，并且然后经Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩过滤物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(380mg，产率73％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，7.17(d，J＝7.6Hz，1H)，7.12(d，J＝7.6Hz，1H)，7.06-7.00(m，1H)，5.39(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.39(s，2H)，4.22(t，J＝6.8Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.29(s，1H)，2.95-2.83(m，1H)，2.75(s，3H)，2.65-2.64(m，1H)，2.70-2.64(m，1H)，2.36-2.30(m，2H)，2.26-2.16(m，2H)，2.09-1.98(m，1H)，1.38(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 397.0(M+H-100)+。
步骤2-N-[3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙 氧基]环丁基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在25℃下向N-[3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔氧基]环丁基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(340mg，685μmol)于THF(15mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(400mg，685μmol，10重量％)和Pd/C(400mg，685μmol，20重量％)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时在H2(15psi)下。完成后，用硅藻土过滤反应混合物并且真空浓缩过滤物，得到呈黑色油状的标题化合物(330mg，产率96％)。LC-MS(ESI+)m/z 501.2(M+H)+。
步骤3-3-[3-甲基-4-[3-[3-(甲基氨基)环丁氧基]丙基]-2-氧代-苯并咪唑-1- 基]哌啶-2，6-二酮
在25℃下向N-[3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]环丁基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(300mg，599μmol)于DCM(8mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，5mL)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(220mg，产率91％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，9.06(s，1H)，6.98-6.96(m，1H)，6.90-6.87(m，1H)，5.37(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.23-4.14(m，1H)，3.57(s，3H)，3.35(s，3H)，3.00-2.92(m，3H)，2.91-2.84(m，1H)，2.75-2.70(m，1H)，2.60(s，2H)，2.45(t，J＝5.6Hz，4H)，2.27-2.17(m，2H)，2.03-1.95(m，1H)，1.88-1.77(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z401.3(M+H)+。
3-[3-甲基-4-[3-[(2S)-2-(甲基氨基甲基)吗啉-4-基]丙基]-2-氧代-苯并咪唑- 1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物YQ)
Figure BPA0000292776530012281
步骤1-N-[[(2R)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑- 4-基]丙-2-炔基]吗啉-2-基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在25℃下向N-甲基-N-[[(2R)-4-丙-2-炔基吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.49mmol，中间物WP)和3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(336mg，994μmol，中间物HP)于DMF(15mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.62g，4.97mmol)、
Figure BPA0000292776530012291
分子筛(500mg，994μmol)、CuI(37.8mg，199μmol)和Pd(PPh3)2Cl2(139mg，199μmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时。完成后，过滤反应混合物，并且真空浓缩过滤物，得到残余物。将残余物用30mL水稀释，并且然后用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，并且然后经Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩过滤物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(340mg，产率65％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.18-7.13(m，1H)，7.12-7.06(m，1H)，7.04-6.99(m，1H)，5.39(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，3.83(d，J＝9.6Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.62-3.46(m，4H)，3.34(s，3H)，3.15(s，1H)，2.86-2.78(m，4H)，2.75-2.66(m，3H)，2.11-1.98(m，2H)，1.35(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z526.3(M+H)+。
步骤2-N-[[(2R)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑- 4-基]丙基]吗啉-2-基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在25℃下向N-[[(2R)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔基]吗啉-2-基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(300mg，571μmol)于THF(20mL)和Pd/C(200mg，20重量％)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(200mg，10重量％)。将反应混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌2小时。完成后，用硅藻土过滤反应混合物并且真空浓缩过滤物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(130mg，产率43％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，6.99-6.91(m，2H)，6.89-6.83(m，1H)，5.36(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，3.77(d，J＝11.2Hz，1H)，3.55(s，3H)，3.46(t，J＝10.4Hz，2H)，3.22(d，J＝5.2Hz，1H)，3.18-3.15(m，1H)，2.94-2.88(m，2H)，2.84-2.76(m，3H)，2.72-2.62(m，4H)，2.52(s，3H)，2.39-2.34(m，1H)，2.05-1.95(m，2H)，1.77-1.71(m，2H)，1.37(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 530.4(M+H)+。
步骤3-3-[3-甲基-4-[3-[(2S)-2-(甲基氨基甲基)吗啉-4-基]丙基]-2-氧代-苯 并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
在25℃下向N-[[(2R)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙基]吗啉-2-基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(110mg，208μmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，3mL)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(80.0mg，产率89％)。LC-MS(ESI+)m/z 430.2(M+H)+。
3-[3-甲基-4-[3-[(2S)-2-[2-(甲基氨基)乙基]吗啉-4-基]丙基]-2-氧代-苯并 咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物YR)
Figure BPA0000292776530012301
步骤1-N-[2-[(2S)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪 唑-4-基]丙-2-炔基]吗啉-2-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯
在25℃下向N-甲基-N-[2-[(2S)-4-丙-2-炔基吗啉-2-基]乙基]氨基甲酸苯甲酯(426mg，1.35mmol，中间物TX)和3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(350mg，1.04mmol，中间物HP)于DMF(15mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.69g，5.18mmol)、CuI(39.4mg，207μmol)、
Figure BPA0000292776530012302
分子筛(500mg，147.86μmol)和Pd(dppf)Cl2(151mg，207μmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时。完成后，过滤反应混合物，并且真空浓缩过滤物，得到残余物。将残余物用30mL水稀释，并且然后用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，并且然后经Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩过滤物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(400mg，产率67％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，7.34(d，J＝2.0Hz，5H)，7.18-7.08(m，2H)，7.05-6.98(m，1H)，5.39(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，5.05(s，2H)，3.84-3.74(m，1H)，3.63(s，3H)，3.56(s，3H)，3.46-3.41(m，2H)，2.94-2.87(m，1H)，2.88-2.80(m，4H)，2.77-2.70(m，2H)，2.67-2.58(m，2H)，2.31-2.25(m，1H)，2.08-1.98(m，2H)，1.65-1.55(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 574.1(M+H)+。
步骤2-3-[3-甲基-4-[3-[(2S)-2-[2-(甲基氨基)乙基]吗啉-4-基]丙基]-2-氧 代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
在25℃下向N-[2-[(2S)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔基]吗啉-2-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(370mg，645μmol)于THF(15mL)中的溶液中添加Pd/C(300mg，20重量％)和Pd(OH)2/C(300mg，10重量％)。将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌2.5小时。完成后，用硅藻土过滤反应混合物并且真空浓缩过滤物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(140mg，产率48％)。LC-MS(ESI+)m/z 444.3(M+H)+。
4-(丙-2-炔氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间物YS)
Figure BPA0000292776530012311
经过0.5小时在0℃下向4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.00g，23.2mmol，CAS编号123855-51-6)的混合物中添加NaH(1.11g，27.8mmol，60％油分散液)。然后，将3-溴丙-1-炔(4.14g，27.8mmol，3.00mL，CAS编号106-96-7)和TBAI(857mg，2.32mmol)添加到混合物中。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，通过添加饱和H2O(10mL)将反应混合物淬灭，并且用EA(50mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(5.00g，产率84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.12(d，J＝2.4Hz，2H)，3.36(d，J＝6.2Hz，2H)，2.69(t，J＝12.2Hz，2H)，2.41(t，J＝2.4Hz，1H)，1.81-1.74(m，1H)，1.73-1.67(m，2H)，1.45(s，9H)，1.15-1.10(m，2H)。
3-[3-甲基-2-氧代-5-[3-(4-哌啶基甲氧基)丙基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二 酮(中间物YT)
Figure BPA0000292776530012321
步骤1-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙-2- 炔氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(丙-2-炔氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(749mg，2.96mmol，中间物YS)和3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(400mg，1.18mmol，中间物HN)于DMF(1mL)中的混合物中添加Pd(PPh3)2Cl2(83.0mg，118μmol)、CuI(22.5mg，118μmol)、Cs2CO3(1.93g，5.91mmol)和
Figure BPA0000292776530012322
分子筛(10.0mg，147μmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈微黄色固体状的标题化合物(320mg，产率52％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.19-11.03(m，1H)，7.66-7.52(m，1H)，7.32(d，J＝0.8Hz，1H)，7.16-7.13(m，1H)，5.39(dd，J＝12.8Hz，1H)，4.36(s，2H)，3.40(t，J＝2.4Hz，1H)，3.37(d，J＝6.2Hz，2H)，3.34(s，3H)，3.30-3.27(m，2H)，2.97-2.82(m，1H)，2.76-2.64(m，4H)，2.11-1.96(m，1H)，1.64(s，2H)，1.38(s，9H)，1.07-1.01(m，2H)。
步骤2-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙氧 基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙-2-炔氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(320mg，626μmol)于THF(5mL)中的混合物中添加Pd/C(100mg，626μmol，10重量％)和Pd(OH)2/C(100mg，626μmol，10重量％)。将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌12小时。完成后，将混合物过滤并且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(320mg，99产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，7.69-7.50(m，1H)，7.03-7.00(m，1H)，6.87-6.84(m，1H)，5.33(dd，J＝12.8Hz，1H)，3.92(d，J＝12.0Hz，2H)，3.38-3.34(m，3H)，3.31-3.27(m，2H)，3.20(t，J＝6.6Hz，4H)，1.86-1.76(m，2H)，1.73-1.67(m，1H)，1.64-1.60(m，2H)，1.55-1.44(m，2H)，1.38(s，9H)，1.35(s，2H)。
步骤3-3-[3-甲基-2-氧代-5-[3-(4-哌啶基甲氧基)丙基]苯并咪唑-1-基]哌啶- 2，6-二酮
向4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(310mg，602μmol)于DCM(5mL)中的混合物中添加HCl/二恶烷(4M，4.00mL)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(220mg，产率88％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，7.07-6.97(m，2H)，6.89-6.82(m，1H)，5.34(dd，J＝12.8Hz，1H)，3.57(s，4H)，3.40-3.37(m，2H)，3.22-3.21(m，2H)，2.96-2.70(m，6H)，2.67-2.64(m，2H)，1.85-1.81(m，2H)，1.52-1.47(m，1H)，1.41-1.33(m，4H)，0.90-0.81(m，1H)，0.86(t，J＝7.2Hz，1H)。
3-[3-甲基-2-氧代-4-[3-(4-哌啶基甲氧基)丙基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二 酮(中间物YU)
Figure BPA0000292776530012331
步骤1-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2- 炔氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(丙-2-炔氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(749mg，2.96mmol，中间物YS)和3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(400mg，1.18mmol，中间物HP)于DMF(5mL)中的混合物中添加CuI(22.5mg，118μmol)、Cs2CO3(1.93g，5.91mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(83.0mg，118μmol)和
Figure BPA0000292776530012342
分子筛(20.0mg)。将反应混合物在80℃下搅拌4小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(300mg，产率49％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，7.20-7.09(m，2H)，7.06-7.00(m，1H)，5.43-5.36(m，1H)，4.43(s，2H)，4.10(d，J＝2.4Hz，1H)，3.93(d，J＝10.8Hz，2H)，3.64(s，3H)，3.40-3.38(m，2H)，3.28(d，J＝6.4Hz，1H)，2.95-2.83(m，1H)，2.70-2.65(m，2H)，2.06-1.99(m，1H)，1.81-1.70(m，1H)，1.67-1.60(m，2H)，1.38(s，9H)，1.08-1.01(m，2H)。
步骤2-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧 基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，587μmol)于THF(30mL)中的混合物中添加Pd/C(100mg，10重量％)和Pd(OH)2/C(100mg，10重量％)。将反应混合物在H2(15psi)氛围下在25℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(302mg，产率99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，6.96(d，J＝4.4Hz，2H)，6.88-6.83(m，1H)，5.41-5.30(m，1H)，3.96-3.91(m，2H)，3.55(s，3H)，3.42(t，J＝5.6Hz，2H)，3.28-3.18(m，4H)，2.99-2.92(m，2H)，2.90-2.83(m，1H)，2.71-2.66(m，2H)，2.05-1.94(m，1H)，1.86-1.78(m，2H)，1.66-1.62(m，2H)，1.51-1.46(m，1H)，1.39(s，9H)，1.06-0.99(m，2H)。
步骤3-3-[3-甲基-2-氧代-4-[3-(4-哌啶基甲氧基)丙基]苯并咪唑-1-基]哌啶- 2，6-二酮
向4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(290mg，563μmol)于DCM(2mL)中的混合物中添加HCl/二恶烷(4M，29.00mL)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(254mg，产率99％，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 415.3(M+H)+。
3-丙-2-炔氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(中间物YV)
Figure BPA0000292776530012341
经过0.5小时在0℃下向3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5.00g，28.8mmol，CAS编号141699-55-0)于THF(5mL)中的混合物中添加NaH(1.39g，34.6mmol，60％油分散液)。然后，将3-溴丙-1-炔(5.15g，34.6mmol，3.73mL)和TBAI(1.07g，2.89mmol)添加到混合物中。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物用饱和NH4Cl(50mL)淬灭，用水(100mL)稀释并且用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(5.70，产率93％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.45-4.37(m，1H)，4.13(d，J＝2.4Hz，2H)，4.12-4.07(m，2H)，3.89(dd，J＝9.6Hz，2H)，2.45-2.43(m，1H)，1.43(s，9H)。
3-[5-[3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶- 2，6-二酮(中间物YW)
Figure BPA0000292776530012351
步骤1-3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙-2- 炔氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向3-丙-2-炔氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(499mg，2.37mmol，中间物YV)和3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(400mg，1.18mmol，中间物HN)于DMF(20mL)中的混合物中添加Cs2CO3(1.93g，5.91mmol)、CuI(22.5mg，118μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(83.0mg，118μmol)和
Figure BPA0000292776530012352
分子筛(100mg)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时。完成后，过滤混合物并且真空浓缩。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(300mg，产率54％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，7.66-7.59(m，1H)，7.58-7.49(m，1H)，7.18-7.13(m，1H)，4.49-4.43(m，1H)，4.10-3.97(m，4H)，3.77-3.76(m，1H)，3.77-3.72(m，1H)，3.46(t，J＝2.4Hz，1H)，3.34(s，3H)，2.97-2.83(m，1H)，2.77-2.58(m，2H)，2.09-1.94(m，1H)，1.37(s，9H)。
步骤2-3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙氧 基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在N2下向3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙-2-炔氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，640μmol)于THF(5mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg，71.2mmol，10重量％)和Pd(OH)2/C(100mg，71.2mmol，10重量％)。将悬浮液在真空下脱气并且用H2吹扫几次。将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌17小时。完成后，将混合物过滤并且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(240mg，产率79％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，7.07-6.98(m，2H)，6.87(td，J＝8.0Hz，1H)，5.33(dd，J＝12.8Hz，1H)，4.24-4.17(m，2H)，4.06-4.01(m，2H)，3.63(s，1H)，3.32(s，3H)，3.27-3.24(m，2H)，2.68-2.64(m，2H)，1.99(s，2H)，1.86-1.79(m，2H)，1.50(t，J＝7.2Hz，2H)，1.37(s，9H)。
步骤3-3-[5-[3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基] 哌啶-2，6-二酮
向3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(220mg，465μmol)于DCM(5mL)中的混合物中添加TFA(33.8g，297mmol，22.0mL)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(150mg，产率86％)。LC-MS(ESI+)m/z 373.2(M+H)+。
甲磺酸4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪 唑-5-基)丁-3-炔-1-基酯(中间物YX)
Figure BPA0000292776530012361
步骤1-3-(5-(4-羟基丁-1-炔-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪 唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
在N2下在25℃下向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(500mg，1.48mmol，中间物HN)和丁-3-炔-1-醇(207mg，2.96mmol，CAS编号927-74-2)于DMF(8mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(207mg，295μmol)、Cs2CO3(1.93g，5.91mmol)、CuI(56.3mg，295μmol)和
Figure BPA0000292776530012371
分子筛。然后将混合物加热到80℃并且搅拌2小时。完成后，通过添加水(10mL)将反应混合物在25℃下淬灭，并且然后用CH2Cl2(20mL)稀释并且用CH2Cl2(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过反相(FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(355mg，产率73％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.24(s，1H)，7.09(s，2H)，5.41-5.33(m，1H)，4.88(s，1H)，3.58(t，J＝7.0Hz，2H)，3.33(s，3H)，2.91-2.84(m，1H)，2.73-2.64(m，2H)，2.55(t，J＝7.0Hz，2H)，2.05-1.99(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 328.1(M+H)+。
步骤2-甲磺酸4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并 [d]咪唑-5-基)丁-3-炔-1-基酯
在0℃下向3-[5-(4-羟基丁-1-炔基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(350mg，1.07mmol)于DCM(10mL)中的混合物中添加TEA(324mg，3.21mmol)和MsCl(159mg，1.39mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。完成后，通过添加水(20mL)将反应混合物在25℃下淬灭，并且然后用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈微黄色油状的标题化合物(400mg，产率92％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.09-7.06(m，1H)，7.00(s，1H)，6.67(d，J＝8.2Hz，1H)，5.14-5.09(m，1H)，4.33(t，J＝6.8Hz，2H)，3.35(s，3H)，3.00(s，3H)，2.82(t，J＝6.8Hz，2H)；LC-MS(ESI+)m/z406.3(M+H)+。
3-[5-[4-[4-(氨基甲基)-1-哌啶基]丁-1-炔基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1- 基]哌啶-2，6-二酮(中间物YY)
Figure BPA0000292776530012381
步骤1-N-[[1-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基] 丁-3-炔基]-4-哌啶基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
向甲磺酸4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丁-3-炔酯(350mg，863μmol，中间物YX)和N-(4-哌啶基甲基)氨基甲酸叔丁酯(222mg，1.04mmol，CAS编号135632-53-0)于CHCl3(5mL)和ACN(5mL)的混合溶剂中的溶液中添加K2CO3(239mg，1.73mmol)。将反应混合物在65℃下搅拌12小时。完成后，将化合物用水(50mL)稀释，然后用EA(2×50mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作Max-RP 150×50mm×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：10％-40％，10分钟)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(165mg，产率37％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，7.23(s，1H)，7.11-7.06(m，2H)，6.83(t，J＝5.6Hz，1H)，5.37(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.32(s，3H)，2.95-2.84(m，3H)，2.79(t，J＝6.4Hz，2H)，2.74-2.54(m，6H)，2.06-1.96(m，3H)，1.64-1.54(m，2H)，1.36(s，9H)，1.35-1.31(m，1H)，1.17-1.04(m，2H)。
步骤2-3-[5-[4-[4-(氨基甲基)-1-哌啶基]丁-1-炔基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪 唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[[1-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丁-3-炔基]-4-哌啶基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(90.0mg，172μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加ZnBr2(387mg，1.72mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌10小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(70.0mg，产率96％)。LC-MS(ESI+)m/z 424.3(M+H)+。
2-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基]异吲哚啉-1，3-二酮(中间物YZ)
Figure BPA0000292776530012391
步骤1-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]甲酰胺
将2-(2-氨基乙氧基)乙醇(5.00g，47.5mmol，CAS编号929-06-6)于甲酸乙酯(18.4g，248mmol，CAS编号109-94-4)中的溶液在90℃下搅拌6小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(6.30g，产率99％)。LC-MS(ESI+)m/z 134.1(M+H)+。
步骤2-2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙醇
在0℃下向LiAlH4(2.16g，56.7mmol)于THF(30.0mL)中的溶液中逐滴添加N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]甲酰胺(6.30g，47.3mmol)于THF(30.0mL)中的溶液。将混合物在80℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物用15％NaOH溶液(20mL)淬灭。然后，添加50g无水硫酸钠，并且过滤混合物。真空浓缩过滤物，得到呈黄色油状的标题化合物(5.64g，产率100％)。
步骤3-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙醇(5.60g，46.9mmol)于MeOH(70.0mL)中的溶液中添加(Boc)2O(15.3g，70.4mmol)，将混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，真空浓缩混合物。通过硅胶柱色谱(PE∶EA＝2∶1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(8.00g，产率77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.80-3.68(m，2H)，3.67-3.52(m，4H)，3.48-3.33(m，2H)，2.92(s，3H)，1.47(s，9H)。
步骤4-甲磺酸2-[2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙氧基]乙酯
在0℃下向N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.00g，4.56mmol)、TEA(1.38g，13.6mmol)于DCM(10.0mL)中的溶液中添加MsCl(783mg，6.84mmol)。将混合物在20℃下搅拌1小时。完成后，将化合物用DCM(20mL)稀释，用H2O(3×20mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(1.28g，产率94％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.33-4.26(m，2H)，3.68-3.62(m，2H)，3.59-3.48(m，2H)，3.39-3.28(m，2H)，2.98(s，3H)，2.84(s，3H)，1.39(s，9H)。
步骤5-N-[2-[2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔 丁酯
向甲磺酸2-[2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙氧基]乙酯(1.08g，3.63mmol)于DMF(10.0mL)中的溶液中添加(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)钾(1.01g，5.45mmol)。将混合物在80℃下搅拌3小时。完成后，将化合物用H2O(40mL)稀释，然后用EA(3×30mL)萃取。将有机层用盐水(2×30mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱(PE∶EA＝5∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.2g，产率94％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89-7.83(m，4H)，3.81-3.71(m，2H)，3.68-3.56(m，2H)，3.54-3.42(m，2H)，3.28-3.20(m，2H)，2.69(s，3H)，1.32(s，9H)。
步骤6-2-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基]异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(200mg，574μmol)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4.00M，4.00mL)。将混合物在20℃下搅拌0.5小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(160mg，产率97％，HCl)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.84(s，1H)，7.92-7.84(m，4H)，3.84-3.76(m，2H)，3.73-3.65(m，4H)，3.10-2.92(m，2H)，2.49(s，3H)。
N-[[(2S)-4-(2-氨基乙基)吗啉-2-基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间物 ZA)
Figure BPA0000292776530012401
步骤1-N-[[(2S)-4-[2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基]吗啉-2-基]甲基]-N- 甲基-氨基甲酸叔丁酯
向N-甲基-N-[[(2S)-吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(1.00g，4.34mmol，中间物YM)于ACN(30mL)中的溶液中添加K2CO3(535mg，13.0mmol)和2-(2-溴乙基)异吲哚啉-1，3-二酮(1.21g，4.77mmol，CAS编号574-98-1)和KI(72.1mg，434μmol)。将反应混合物在80℃下搅拌12小时。完成后，将化合物用H2O(20mL)稀释，然后用EA(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩过滤物。通过硅胶柱色谱(PE∶EA＝1∶1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.75g，产率100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89-7.81(m，2H)，7.77-7.67(m，2H)，3.96-3.75(m，3H)，3.65-3.48(m，2H)，3.42-3.29(m，1H)，3.14(dd，J＝6.4，14.4Hz，1H)，2.89(s，3H)，2.86-2.73(m，2H)，2.70-2.51(m，2H)，2.17(t，J＝10.4Hz，1H)，1.93-1.90(m，1H)，1.45(s，9H)。
步骤2-N-[[(2S)-4-(2-氨基乙基)吗啉-2-基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向N-[[(2S)-4-[2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基]吗啉-2-基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.00g，2.48mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中添加NH2NH2·H2O(633mg，12.4mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时。完成后，过滤反应混合物，并且真空浓缩过滤物，得到呈黄色固体状的标题化合物(650mg，产率96％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.94-3.81(m，1H)，3.76-3.60(m，2H)，3.53-3.30(m，1H)，3.24-3.09(m，1H)，2.92(s，3H)，2.82-2.78(m，2H)，2.75-2.71(m，1H)，2.68-2.65(m，1H)，2.43(t，J＝6.0Hz，2H)，2.51-2.35(m，1H)，2.17-2.15(，1H)，1.88(t，J＝10.4Hz，1H)，1.46(s，9H)。
N-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]甲基]-N-[2- [(2R)-2-(甲基氨基甲基)吗啉-4-基]乙基]氨基甲酸苯甲酯(中间物ZB)
Figure BPA0000292776530012411
步骤1-N-[[(2S)-4-[2-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑- 5-基]甲基氨基]乙基]吗啉-2-基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-甲醛(400mg，1.04mmol，中间物SK)和N-[[(2S)-4-(2-氨基乙基)吗啉-2-基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(428mg，1.57mmol，中间物ZA)于THF(5mL)和DMF(2mL)的混合溶剂中的溶液中添加HOAc(62mg，1.04mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5小时。然后，添加NaBH(OAc)3(266mg，1.25mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，将混合物用(0.5mL)淬灭水并且真空浓缩。通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(410mg，产率61％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.24(s，1H)，7.16-7.02(m，2H)，5.37(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，4.53-4.50(m，1H)，3.91(s，2H)，3.80-3.75(m，2H)，3.35(s，3H)，3.23-3.17(m，2H)，2.92-2.87(m，1H)，2.80-2.73(m，4H)，2.69-2.58(m，7H)，2.06-1.98(m，2H)，1.82-1.74(m，1H)，1.36(s，9H)。
步骤2-N-[[(2S)-4-[2-[苯甲氧基羰基-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2- 氧代-苯并咪唑-5-基]甲基]氨基]乙基]吗啉-2-基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向N-[[(2S)-4-[2-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]甲基氨基]乙基]吗啉-2-基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(100mg，184μmol)于THF(5mL)中的溶液中添加TEA(55.7mg，550μmol)。然后，添加CbzCl(47.0mg，275μmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(50.0mg，产率38％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，7.49-7.26(m，5H)，7.11-6.90(m，3H)，5.36(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.52(s，2H)，3.75-3.67(m，1H)，3.57-3.44(m，5H)，3.22-3.11(m，4H)，2.96-2.90(m，1H)，2.79(s，2H)，2.73-2.66(m，2H)，2.62-2.55(m，3H)，2.43-2.37(m，2H)，2.06-1.96(m，2H)，1.80-1.68(m，1H)，1.37(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 679.2(M+H)+。
步骤3-N-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]甲基]- N-[2-[(2R)-2-(甲基氨基甲基)吗啉-4-基]乙基]氨基甲酸苯甲酯
向N-[[(2S)-4-[2-[苯甲氧基羰基-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]甲基]氨基]乙基]吗啉-2-基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，73.6μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，1mL)。将反应混合物在20℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(45.0mg，产率99％)。LC-MS(ESI+)m/z 579.2(M+H)+。
3-[3-甲基-2-氧代-5-[2-(4-哌啶基)乙炔基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中 间物ZD)
Figure BPA0000292776530012431
步骤1-4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]乙炔 基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(743mg，3.55mmol CAS编号287192-97-6)和3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(600mg，1.77mmol，中间物HN)于DMF(20mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(249mg，355μmol)、CuI(67.6mg，355μmol)、
Figure BPA0000292776530012432
分子筛(80mg)和Cs2CO3(2.89g，8.87mmol)。使混合物脱气并且然后在80℃下加热2小时。完成后，真空浓缩反应混合物。通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈棕色固体状的标题化合物(500mg，产率58％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，7.25(s，1H)，7.09(s，，2H)，5.37(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，3.70-3.59(m，2H)，3.33-3.33(m，3H)，3.19-3.08(m，2H)，2.95-2.80(m，2H)，2.75-2.62(m，2H)，2.07-1.98(m，1H)，2.00-1.81(m，2H)，1.56-1.45(m，2H)，1.40(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 489.3(M+Na)+。
步骤2-3-[3-甲基-2-氧代-5-[2-(4-哌啶基)乙炔基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6- 二酮
向4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]乙炔基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(60.0mg，129μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加ZnBr2(347mg，1.54mmol，77.2μL)。将混合物在25℃下搅拌24小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(40.0mg，产率68％)。LC-MS(ESI+)m/z 367.1(M+H)+。
(3R)-3-哌嗪-1-基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间物ZE)
Figure BPA0000292776530012441
步骤1-(3S)-3-甲基磺酰氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向(3S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.00g，26.7mmol，CAS编号101469-92-5)于DCM(80mL)中的溶液中添加TEA(8.11g，80.1mmol)和MsCl(3.98g，34.7mmol)。然后将混合物在25℃下搅拌0.5小时。完成后，将反应混合物用水(3×60mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈淡黄色油状的标题化合物(7.00g，产率95％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.30-5.23(m，1H)，3.70-3.42(m，4H)，3.05(s，3H)，2.38-2.08(m，2H)，1.47(s，9H)。
步骤2-4-[(3R)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基]哌嗪-1-甲酸苯甲酯
向(3S)-3-甲基磺酰氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3g，11.3mmol)和哌嗪-1-甲酸苯甲酯(4.98g，22.61mmol，CAS编号31166-44-6)于ACN(30mL)中的溶液中添加TEA(3.43g，33.9mmol)和KI(2.82g，16.9mmol)。将混合物在80℃下搅拌40小时。完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。将反应混合物用水(30mL)稀释并且用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物(SiO2，PE/EA＝3/1)，得到呈淡黄色油状的标题化合物(1.35g，产率30％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.28(m，5H)，5.14(s，2H)，3.75-3.38(m，6H)，3.34-3.20(m，1H)，3.09-3.05(m，1H)，2.86-2.70(m，1H)，2.61-2.31(m，4H)，2.12-2.05(m，1H)，1.85-1.75(m，1H)，1.46(s，9H)。
步骤3-(3R)-3-哌嗪-1-基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在N2下向4-[(3R)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基]哌嗪-1-甲酸苯甲酯(1.20g，3.08mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(400mg，10重量％)。将悬浮液在真空下脱气并且用H2吹扫三次。将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌16小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物，得到呈无色油状的标题化合物(780mg，产率96％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.76-3.48(m，2H)，3.30-3.19(m，1H)，3.08(t，J＝9.2Hz，1H)，2.90(t，J＝4.4Hz，3H)，2.83-2.69(m，1H)，2.62-2.34(m，4H)，2.13-2.02(m，1H)，1.73-1.67(m，1H)，1.45(s，9H)。
3-[3-甲基-2-氧代-5-[[4-[(3R)-吡咯烷-3-基]哌嗪-1-基]甲基]苯并咪唑-1- 基]哌啶-2，6-二酮(中间物ZF)
Figure BPA0000292776530012451
步骤1-(3R)-3-[4-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5- 基]甲基]哌嗪-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(3R)-3-哌嗪-1-基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，783μmol，中间物ZE)于THF(4mL)和DMF(0.2mL)的混合溶剂中的混合物中添加1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-甲醛(225mg，783μmol，中间物SK)和HOAc(9.41mg，156μmol)。将混合物在25℃下搅拌30分钟。这之后，添加NaBH(OAc)3(331mg，1.57mmol)。将混合物在25℃下搅拌72小时。完成后，将反应混合物利用水(10mL)淬灭，并且然后用EA(3×15mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作Max-RP 150×50mm×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN])纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(290mg，产率70％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.11-6.91(m，3H)，5.35(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.48(s，2H)，3.45(s，1H)，3.42-3.34(m，1H)，3.33(s，3H)，3.21-3.10(m，1H)，2.98-2.84(m，2H)，2.75-2.59(m，3H)，2.45-2.3(m，8H)，2.06-1.93(m，2H)，1.71-1.51(m，1H)，1.38(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 527.2(M+H)+。
步骤2-3-[3-甲基-2-氧代-5-[[4-[(3R)-吡咯烷-3-基]哌嗪-1-基]甲基]苯并咪 唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向(3R)-3-[4-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]甲基]哌嗪-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(120mg，227μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，2.28mL)。将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(105mg，产率99％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 427.5(M+H)+。
甲基(3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间物ZG)
Figure BPA0000292776530012461
在20℃下向N-(3-羟丙基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.00g，5.28mmol，CAS编号98642-44-5)于DCM(20mL)中的溶液中添加DMP(3.36g，7.93mmol)。然后，将反应混合物在20℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物用石油醚(10mL)稀释并且搅拌10分钟，过滤并且真空浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(750mg，产率50％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.78(s，1H)，3.53-3.47(m，2H)，2.85(s，3H)，2.66-2.62(m，2H)，1.43(s，9H)。
3-(3-甲基-2-氧代-4-(哌啶-4-基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6- 二酮盐酸盐(中间物ZH)
Figure BPA0000292776530012462
步骤1-4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪 唑-4-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
使3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(1.00g，2.96mmol，中间物HP)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.19g，3.84mmol，CAS编号286961-14-6)、XPhos-Pd-G3(376mg，0.444mmol)、K3PO4(1.88g，8.87mmol)于二恶烷(20mL)和水(2mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫三次。将混合物在N2氛围下在60℃下搅拌3小时。完成后，过滤反应混合物，并且真空浓缩过滤物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.00g，产率75％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，7.10-6.95(m，2H)，6.82(d，J＝7.2Hz，1H)，5.40-5.35(m，1H)，3.99(s，3H)，3.67-3.50(m，3H)，2.95-2.83(m，1H)，2.80-2.55(m，3H)，2.43.2.30(m，3H)，2.05-1.95(m，1H)，1.44(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 441.0(M+H)+。
步骤2-4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪 唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2氛围下向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(900mg，2.04mmol)于THF(270mL)中的溶液中添加Pd/C(180mg，10重量％)。将悬浮液脱气并且用H2吹扫三次。将混合物在H2(50Psi.)下在30℃下搅拌48小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(900mg，产率92％)。LC-MS(ESI+)m/z 387.2(M+H-56)+。
步骤3-3-(3-甲基-2-氧代-4-(哌啶-4-基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌 啶-2，6-二酮盐酸盐
向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.26mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4mol/L，5mL)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(900mg，产率88％)。LC-MS(ESI+)m/z 343.2(M+H)+。
3-(3-甲基-4-(1-(3-(甲基氨基)丙基)哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并 [d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮盐酸盐(中间物ZI)
Figure BPA0000292776530012471
步骤1-(3-(4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并 [d]咪唑-4-基)哌啶-1-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向3-[3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(350mg，0.924mmol，中间物ZH)于THF(5mL)和DMF(1mL)中的溶液中添加Et3N(140mg，1.39mmol)。然后，将反应混合物在20℃下搅拌0.5小时。然后，将HOAc(83.2mg，1.39mmol)和N-甲基-N-(3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(580mg，2.04mmol，中间物ZG)添加到以上混合物中。将反应混合物在20℃下搅拌0.5小时。将NaBH(OAc)3(392mg，1.85mmol)添加到反应混合物中，并且在20℃下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用水(0.5mL)淬灭并且真空浓缩。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(450mg，产率83％)。LC-MS(ESI+)m/z 514.4(M+H)+。
步骤2-3-(3-甲基-4-(1-(3-(甲基氨基)丙基)哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H- 苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮盐酸盐
向N-[3-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-1-哌啶基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(450mg，0.876mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/EA(4mol/L，2mL)，将反应混合物在20℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(390mg，产率99％)。LC-MS(ESI+)m/z 414.3(M+H)+。
3-(3-甲基-4-(3-((R)-2-(2-(甲基氨基)乙基)吗啉基)丙基)-2-氧代-2，3-二氢- 1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮氢溴酸盐(中间物ZL)
Figure BPA0000292776530012481
步骤1-(2-((2R)-4-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢- 1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)吗啉-2-基)乙基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯
使N-甲基-N-[2-[(2R)-4-丙-2-炔基吗啉-2-基]乙基]氨基甲酸苯甲酯(700mg，2.07mmol，中间物TV)、3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(982mg，3.11mmol，中间物HP)、Pd(PPh3)2Cl2(145mg，0.207mmol)、CuI(39.4mg，0.207mmol)和Cs2CO3(1.35g，4.14mmol)于DMF(10mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫三次。然后，将混合物在N2氛围下在80℃下搅拌2小时。完成后，过滤反应混合物，并且真空浓缩过滤物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.10g，产率73％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.11(s，1H)，7.40-7.30(s，5H)，7.13(dd，J＝16.0Hz，J＝7.6Hz，2H)，7.06-6.95(m，1H)，5.47-5.32(m，1H)，5.05(s，2H)，3.90-3.75(m，1H)，3.63(s，3H)，3.56(s，3H)，3.27-3.15(m，2H)，2.90-2.80(m，5H)，2.75-2.55(m，4H)，2.35-2.25(m，1H)，2.10-1.95(m，2H)，1.76-1.72(m，1H)，1.65-1.55(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 574.1(M+H)+。
步骤2-(2-((2R)-4-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢- 1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙基)吗啉-2-基)乙基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯
在N2氛围下向N-[2-[(2R)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔基]吗啉-2-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(1.00g，1.74mmol)于THF(200mL)中的溶液中添加Pd/C(200mg，5重量％)和Pd(OH)2/C(200mg，10重量％)。将悬浮液脱气并且用H2吹扫三次。将混合物在H2(15psi)下在20℃下搅拌48小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩，得到呈黄白色固体状的标题化合物(1.00g，产率99％)。LC-MS(ESI+)m/z 578.2(M+H)+。
步骤3-3-(3-甲基-4-(3-((R)-2-(2-(甲基氨基)乙基)吗啉基)丙基)-2-氧代-2， 3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮氢溴酸盐
向N-[2-[(2R)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙基]吗啉-2-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(1.00g，1.73mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加HBr/HOAc(4mL，40％溶液)。将混合物在20℃下搅拌3小时。完成后，真空浓缩反应混合物。然后，通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(700mg，产率64％)。LC-MS(ESI+)m/z 444.4(M+H)+。
3-[3-甲基-2-氧代-5-[3-(4-哌啶基氧基)丙基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮 (中间物ZM)
Figure BPA0000292776530012501
步骤1-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙-2- 炔氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2下在25℃下向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(350mg，1.04mmol，中间物HN)和4-丙-2-炔氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(371mg，1.55mmol，中间物TM)于DMF(20mL)中的混合物中一次性添加Pd(PPh3)2Cl2(72.6mg，103μmol)、CuI(39.4mg，207μmol)、Cs2CO3(1.35g，4.14mmol)和
Figure BPA0000292776530012502
分子筛(200mg，1.04mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时。完成后，通过添加水(0.5mL)将反应混合物在25℃下淬灭，并且然后用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过反相(FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(300mg，产率58％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.23-7.17(m，1H)，7.12(d，J＝1.2Hz，1H)，6.75(d，J＝8.1Hz，1H)，5.24-5.17(m，1H)，4.43(s，2H)，3.85-3.72(m，3H)，3.43(s，3H)，3.18-3.09(m，2H)，3.01-2.92(m，1H)，2.90-2.67(m，2H)，2.30-2.20(m，1H)，1.94-1.86(m，2H)，1.64-1.57(m，2H)，1.47(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 519.3(M+Na)+。
步骤2-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙氧 基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2下向4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙-2-炔氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，604μmol)于THF(4mL)中的溶液中添加Pd/C(50mg，10重量％)和Pd(OH)2/C(50mg，10重量％)。将悬浮液在真空下脱气并且用H2吹扫三次。将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌2小时。完成后，过滤反应混合物，并且真空浓缩过滤物，得到残余物。通过反相(FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(300mg，产率84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.24(s，1H)，6.95-6.85(m，2H)，6.73(d，J＝8.2Hz，1H)，5.26-5.18(m，1H)，3.81-3.73(m，2H)，3.49-3.42(m，6H)，3.15-3.05(m，2H)，2.99-2.82(m，2H)，2.75(t，J＝7.6Hz，3H)，2.28-2.19(m，1H)，1.95-1.77(m，4H)，1.53(d，J＝8.8Hz，2H)，1.47(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 401.0(M+H-100)+。
步骤3-3-[3-甲基-2-氧代-5-[3-(4-哌啶基氧基)丙基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2， 6-二酮
在25℃下向4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(270mg，539μmol)于DCM(4mL)中的混合物中添加TFA(1.84g，16.2mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相(TFA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(162mg，产率58％，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 401.0(M+H)+。
3-[4-[3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶- 2，6-二酮(中间物ZN)
Figure BPA0000292776530012511
步骤1-3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2- 炔氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向3-丙-2-炔氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(499mg，2.37mmol，中间物YV)和3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(400mg，1.18mmol，中间物HP)于DMF(3mL)中的混合物中添加CuI(22.5mg，118μmol)、Cs2CO3(1.93g，5.91mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(83.0mg，118μmol)和
Figure BPA0000292776530012512
分子筛(100mg)。将反应混合物在80℃下搅拌4小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(400mg，产率72％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，7.21-7.16(m，1H)，7.14-7.11(m，1H)，7.06-7.01(m，1H)，5.42-5.37(m，1H)，4.49-4.45(m，3H)，4.09-4.04(m，2H)，3.77-3.72(m，2H)，3.63(s，3H)，2.92-2.84(m，1H)，2.73-2.62(m，2H)，2.07-2.00(m，1H)，1.37(s，9H)。
步骤2-3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧 基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(400mg，853μmol)于THF(10mL)中的混合物中添加Pd/C(150mg，10重量％)和Pd(OH)2/C(150mg，10重量％)。将反应混合物在H2(15Psi)下在25℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(300mg，产率74％)。LC-MS(ESI+)m/z 417.2(M+H-56)+。
步骤3-3-[4-[3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基] 哌啶-2，6-二酮
向3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(290mg，613.71μmol)于DCM(3mL)中的混合物中添加TFA(44.6g，391mmol，29.0mL)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈红色油状的标题化合物(298mg，产率99％，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 373.2(M+H)+。
3-[4-[3-(4-哌啶基氧基)丙基]吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基]哌啶-2，6-二酮(中间 物ZO)
Figure BPA0000292776530012531
步骤1-4-[3-[9-(2，6-二氧代-3-哌啶基)吡啶并[2，3-b]吲哚-4-基]丙-2-炔氧 基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向3-(4-溴吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)哌啶-2，6-二酮(400mg，1.12mmol，中间物XY)和4-丙-2-炔氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(534mg，2.23mmol，中间物TM)于DMF(8mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(157mg，223μmol)、CuI(42.5mg，223μmol)、Cs2CO3(1.82g，5.58mmol)和
Figure BPA0000292776530012532
分子筛(40mg)。使混合物脱气并且然后在80℃下加热2小时。完成后，真空浓缩反应混合物。通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈棕色固体状的标题化合物(200mg，产率34％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.15(s，1H)，8.49(d，J＝7.6Hz，1H)，8.42(d，J＝5.2Hz，1H)，7.72-7.64(m，1H)，7.62-7.56(m，1H)，7.36-7.33(m，1H)，7.32-7.29(m，1H)，6.06(s，1H)，4.71(s，2H)，3.88-3.84(m，1H)，3.70-3.65(m，2H)，3.10-3.05(m，2H)，3.05-2.95(m，1H)，2.77-2.68(m，1H)，2.61(s，1H)，2.20-2.11(m，1H)，1.96-1.88(m，2H)，1.52-1.44(m，2H)，1.39(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 539.3(M+Na)+。
步骤2-4-[3-[9-(2，6-二氧代-3-哌啶基)吡啶并[2，3-b]吲哚-4-基]丙氧基]哌 啶-1-甲酸叔丁酯
在N2下向4-[3-[9-(2，6-二氧代-3-哌啶基)吡啶并[2，3-b]吲哚-4-基]丙-2-炔氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，387μmol)于THF(5mL)中的溶液中添加Pd(OH)2(40.0mg，10重量％)、Pd/C(40.0mg，10重量％)。将悬浮液在真空下脱气并且用H2吹扫几次。将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌15小时。完成后，过滤反应混合物，并且真空浓缩过滤物，得到呈白色固体状的标题化合物(120mg，产率59％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，8.31(d，J＝5.2Hz，1H)，8.24(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67-7.58(m，1H)，7.55-7.47(m，1H)，7.28(t，J＝7.6Hz，1H)，7.10(d，J＝5.2Hz，1H)，6.18-5.92(m，1H)，3.67-3.47(m，6H)，3.29(s，1H)，3.28-3.21(m，2H)，3.17-2.93(m，4H)，2.15-2.07(m，1H)，2.03-1.93(m，2H)，1.86-1.76(m，2H)，1.39(s，9H)，1.35(s，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 521.3(M+Na)+。
步骤3-3-[4-[3-(4-哌啶基氧基)丙基]吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基]哌啶-2，6-二酮
向4-[3-[9-(2，6-二氧代-3-哌啶基)吡啶并[2，3-b]吲哚-4-基]丙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，192μmol)于DCM(2mL)中的混合物中添加HCl/二恶烷(2mL)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色固体状的标题化合物(80.0mg，产率91％)。LC-MS(ESI+)m/z 421.3(M+H)+。
3-[3-甲基-4-[3-[2-(甲基氨基)乙氧基]丙基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2， 6-二酮(中间物ZP)
Figure BPA0000292776530012541
步骤1-N-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基] 丙-2-炔氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
使3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(400mg，1.18mmol，中间物HP)、N-甲基-N-(2-丙-2-炔氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(440mg，2.06mmol，中间物GK)、Pd(PPh3)2Cl2(166mg，237μmol)、CuI(45.1mg，237μmol)、
Figure BPA0000292776530012552
分子筛(400mg)和Cs2CO3(1.54g，4.73mmol)/DMF(5mL)脱气，并且然后在N2下在80℃下加热2小时。完成后，过滤反应混合物，并且真空浓缩过滤物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(310mg，产率39％)。LC-MS(ESI+)m/z 415.1(M+H-56)+。
步骤2-N-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙 氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔氧基]乙基]-N甲基-氨基甲酸叔丁酯(390mg，829μmol)于THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(0.1g，10重量％)和Pd(OH)2/C(0.1g，20重量％)。将悬浮液在真空下脱气并且用H2吹扫几次。将反应混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌12小时。完成后，过滤混合物，并且真空浓缩过滤物，得到呈黄色固体状的标题化合物(390mg，产率99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(s，1H)，7.12-6.96(m，1H)，6.95-6.86(m，1H)，6.72-6.60(m，1H)，5.30-5.15(m，1H)，3.48(s，3H)，3.65-3.58(m，2H)，3.52-3.45(m，2H)，3.45-3.35(m，2H)，3.08-2.95(m，3H)，2.92(s，3H)，2.85-2.60(m，2H)，2.25-2.15(m，1H)，1.96-1.85(m，2H)，1.50(s，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 375.1(M+H-100)+。
步骤3-3-[3-甲基-4-[3-[2-(甲基氨基)乙氧基]丙基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基] 哌啶-2，6-二酮
向N-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(100mg，211μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(2mL)。将反应混合物在20℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(85.0mg，产率98％，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 375.1(M+H)+。
3-[3-甲基-5-[3-[3-(甲基氨基)丙氧基]丙-1-炔基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌 啶-2，6-二酮(中间物ZQ)
Figure BPA0000292776530012551
向N-[3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙-2-炔氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(200mg，412μmol，经由中间物QI的步骤1合成)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加ZnBr2(1.39g，6.19mmol)。将混合物在20℃下搅拌20小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(158mg，产率99％)。LC-MS(ESI+)m/z 385.2(M+H)+。
3-[3-甲基-5-[[4-(甲基氨基甲基)-1-哌啶基]甲基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌 啶-2，6-二酮(中间物ZR)
Figure BPA0000292776530012561
步骤1-N-[[1-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]甲 基]-4-哌啶基]甲基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
向N-甲基-N-(4-哌啶基甲基)氨基甲酸叔丁酯(119mg，522μmol，CAS编号138022-04-5)和1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-甲醛(150mg，522μmol，中间物SK)于DMF(1.2mL)和THF(2.4mL)的混合溶剂中的溶液中添加HOAc直到pH＝5～6。将反应混合物在10℃下搅拌1小时后，然后添加NaBH(OAc)3(221mg，1.04mmol)。然后，将反应混合物在10℃下搅拌48小时。完成后，将反应混合物利用H2O(0.5mL)淬灭，过滤，并且真空浓缩过滤物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(230mg，产率88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，7.21(d，J＝16.0Hz，1H)，7.01(J＝8.0Hz，1H)，6.76(d，J＝8.0Hz，1H)，5.24(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.06-3.80(m，2H)，3.43(s，3H)，3.24(d，J＝8.0Hz，2H)，3.13(s，2H)，2.98-2.87(m，1H)，2.87(s，3H)，2.79(d，J＝4.8Hz，1H)，2.77-2.63(m，1H)，2.57-2.39(m，1H)，2.37-2.16(m，2H)，1.91-1.78(m，1H)，1.78-1.60(m，2H)，1.60-1.48(m，1H)，1.44(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 500.4(M+H)+。
步骤2-3-[3-甲基-5-[[4-(甲基氨基甲基)-1-哌啶基]甲基]-2-氧代-苯并咪唑- 1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[[1-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]甲基]-4-哌啶基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(230mg，460μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，3mL)。将反应混合物在20℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(200mg，产率99％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 400.3(M+H)+。
3-[3-甲基-5-[3-[2-(甲基氨基)乙氧基]丙基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2， 6-二酮(中间物ZS)
Figure BPA0000292776530012571
步骤1-N-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基] 丙-2-炔氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向N-甲基-N-(2-丙-2-炔氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(946mg，4.44mmol，中间物GK)和3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(600mg，1.77mmol，中间物HN)于DMF(10mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(249mg，355μmol)、CuI(67.6mg，355μmol)、
Figure BPA0000292776530012572
分子筛(80.0mg，305μmol)和Cs2CO3(2.89g，8.87mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌4小时。完成后，真空浓缩反应混合物。通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(540mg，产率52％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.31(s，1H)，7.18-7.12(m，2H)，5.38(dd，J＝5.6，12.4Hz，1H)，4.39(s，2H)，3.62(t，J＝5.6Hz，2H)，3.38-3.36(m，2H)，3.34(s，3H)，2.82(s，3H)，2.77-2.70(m，1H)，2.65-2.58(m，2H)，2.08-2.00(m，1H)，1.39(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 493.3(M+Na)+。
步骤2-N-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙 氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在N2下向N-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙-2-炔氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(530mg，1.13mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加Pd/C(40.0mg，10重量％)、Pd(OH)2(40.0mg，10重量％)。将悬浮液在真空下脱气并且用H2吹扫几次。将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌15小时。完成后，将反应混合物过滤并且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(450mg，产率84％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，7.04-6.97(m，2H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，5.33(dd，J＝4.8，12.4Hz，1H)，3.48-3.43(m，2H)，3.38-3.30(m，3H)，2.82(s，3H)，2.72-2.61(m，4H)，2.33(s，1H)，2.07(s，4H)，2.04-1.96(m，1H)，1.86-1.74(m，2H)，1.38(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 497.3(M+Na)+。
步骤3-3-[3-甲基-5-[3-[2-(甲基氨基)乙氧基]丙基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基] 哌啶-2，6-二酮
向N-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(430mg，906μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(2mL)。将混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(330mg，产率78％)。LC-MS(ESI+)m/z 375.2(M+H)+。
N-甲基-N-(3-乙烯氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间物ZT)
Figure BPA0000292776530012581
在手套箱中在N2下在25℃下向N-(3-羟丙基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(5.00g，26.4mmol，CAS编号98642-44-5)和乙酸乙烯酯(3.41g，39.6mmol，CAS编号108-05-4)于甲苯(20mL)中的混合物中添加氯铱(1Z，5Z)-环辛-1，5-二烯(177mg，264μmol，CAS编号12112-67-3)和Na2CO3(1.68g，15.8mmol)。将混合物在100℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物用水(20mL)淬灭，过滤，并且用EA(2×25mL)萃取过滤物。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝30/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(2.40g，产率42％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.51-6.42(m，1H)，4.21-4.13(m，1H)，4.02-3.96(m，1H)，3.69(t，J＝6.2Hz，2H)，3.32(s，2H)，2.86(s，3H)，1.94-1.80(m，2H)，1.46(s，9H)。
3-[3-甲基-5-[2-[3-(甲基氨基)丙氧基]乙基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2， 6-二酮(中间物ZU)
Figure BPA0000292776530012591
步骤1-N-[3-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]乙 氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向N-甲基-N-(3-乙烯氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯(900mg，4.18mmol，中间物ZT)于THF(10mL)中的溶液中添加9-BBN(0.5M，8.36mL)。将混合物在25℃下搅拌2小时。然后，将3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(471mg，1.39mmol，中间物HN)、K3PO4(739mg，3.48mmol)和二叔丁基(环戊基)膦；二氯钯；铁(90.8mg，139μmol)于DMF(15mL)和H2O(3mL)中的溶液添加到以上混合物中。将反应混合物在N2下在75℃下搅拌20分钟。完成后，将反应混合物用EA(100mL)稀释，倒入水(50mL)中并且用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过反相(0.1％FA)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(300mg，产率45％)。LC-MS(ESI+)m/z 375.3(M+H-100)+。
步骤2-3-[3-甲基-5-[2-[3-(甲基氨基)丙氧基]乙基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基] 哌啶-2，6-二酮
向N-[3-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]乙氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(200mg，421μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(30.8g，270mmol，20mL)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(200mg，产率91％，纯度94％，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 375.3(M+H)+。
方法：
实例1(方法1)：6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)-N-((1R，4R)-4-((1- ((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)-2-氧代-9，12，15-三氧 杂-3-氮杂二十烷-20-基)氨甲酰基)环己基)烟酰胺，I-1
Figure BPA0000292776530012601
步骤1-(1-((1R，4R)-4-(6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4(环丙基氨基)-烟酰胺基)- 环己基)-1-氧代-8，11，14-三氧杂-2-氮杂十九烷-19-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下向(1R，4R)-4-(6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)烟酰胺基)环己烷-1-甲酸(0.2g，0.5mmol，中间物C)和(5-(2-(2-((5-氨基戊基)氧基)乙氧基)乙氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(0.25g，0.67mmol，中间物B)于DMF(2mL)中的搅拌悬浮液中添加DIPEA(0.4mL，2.2mmol)和PyBOP(0.35g，0.67mmol)。将得到的反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物转移到冰水中，并且使用乙酸乙酯(3×20mL)萃取得到的混合物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发过滤物，并且使用硅胶柱色谱(10％MeOH-DCM)纯化粗产物，得到呈棕色固体状的(1-((1r，4r)-4-(6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)烟酰胺基)环己基)-1-氧代-8，11，14-三氧杂-2-氮杂十九烷-19-基)氨基甲酸叔丁酯(0.18g，50％)。LC-MS(ESI+)m/z 804.1(M-H)-
步骤2-6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-N-((1R，4R)-4-((5-(2-(2-((5-氨基戊基)氧 基)乙氧基)-乙氧基)-戊基)氨甲酰基)环己基)-4-(环丙基氨基)烟酰胺盐酸盐
在0℃下向(1-((1r，4r)-4-(6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)烟酰胺基)环己基)-1-氧代-8，11，14-三氧杂-2-氮杂十九烷-19-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.18g，0.22mmol)于1，4二恶烷(3mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl/二恶烷(1mL)。使得到的反应混合物升温到室温并且搅拌2小时。将反应混合物在真空下蒸发，并且使用二乙醚研磨，得到呈黄色固体状的6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-N-((1r，4r)-4-((5-(2-(2-((5-氨基戊基)氧基)乙氧基)乙氧基)戊基)氨甲酰基)-环己基)-4-(环丙基氨基)烟酰胺盐酸盐(0.16g，96％)。LCMS(ESI+)m/z 706.6(M+H)+。
步骤3-6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)-N-((lR，4R)-4-((1-((2-(2， 6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)-2-氧代-9，12，15-三氧杂-3-氮杂 二十烷-20-基)氨甲酰基)环己基)烟酰胺
在0℃下向2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酸(0.085g，0.24mmol，中间物D)于DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(0.14g，0.36mmol)，并且将反应混合物搅拌30分钟。在0℃下向这一反应混合物中添加6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-N-((1r，4r)-4-((5-(2-(2-((5-氨基戊基)氧基)乙氧基)乙氧基)戊基)-氨甲酰基)-环己基)-4-(环丙基氨基)烟酰胺盐酸盐(0.18g，0.24mmol)和DIPEA(0.15mL，0.72mmol)。使得到的反应混合物升温到室温并且搅拌1小时。将反应混合物转移到冰水中，并且将得到的沉淀物过滤出，并且用水洗涤，并且在减压下干燥。使用制备型HPLC(0.1％甲酸于水/ACN中)纯化粗产物，得到呈米白色固体状的6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)-N-((1r，4r)-4-((1-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)-2-氧代-9，12，15-三氧杂-3-氮杂二十烷-20-基)氨甲酰基)环己基)-烟酰胺I-1(0.04g，16％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.11(s，1H)，10.34(s，1H)，9.02(s，1H)，8.55-8.53(m，3H)，8.40(s，1H)，8.24(d，J＝9.2Hz，1H)，8.13-8.11(m，1H)，7.96-7.93(m，1H)，7.79(t，J＝7.6Hz，1H)，7.78-7.69(m，1H)，7.54(d，J＝5.6Hz，1H)，7.49-7.46(m，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，5.12-5.09(m，1H)，4.75(s，2H)，3.72(bs，1H)，3.48-3.47(m，7H)，3.14-3.09(m，2H)，2.99-2.98(m，2H)，2.96-2.94(m，1H)，2.59-2.52(m，2H)，2.03-2.0(m，2H)，1.85-1.83(m，2H)，1.73-1.71(m，2H)，1.45-1.42(m，6H)，1.40-1.38(m，2H)，1.36-1.34(m，2H)，1.31-1.28(m，1H)，1.25-1.24(m，4H)，0.92-0.91(m，2H)，0.56(s，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 1020.2(M+H)+。
表2：经由方法1合成的化合物，其中在步骤1中各种胺与酸中间物C偶合，随后在步 骤3中与酸中间物D偶合。
Figure BPA0000292776530012621
Figure BPA0000292776530012631
*步骤1-2中形成的中间物可以用二乙醚、MBTE或正戊烷研磨。将步骤1进行1-2小时。a步骤2在0℃下开始，然后在室温下进行6小时；步骤3在室温下进行4小时。b一旦添加水以淬灭步骤1中的反应，产物就从溶液中沉淀出，并且将其收集，干燥并直接用于下一步骤。对于步骤3，PyBOP代替HATU用作偶合剂，并且反应在室温下进行1小时。
实例10(方法2)：6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)-N-((1S，4r)-4- ((7-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)氨甲酰基)-吡咯烷-1- 基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚基)氨甲酰基)环己基)-烟酰胺，I-10
Figure BPA0000292776530012641
步骤1-(7-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)氨甲酰 基)-吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下向7-((叔丁氧基羰基)氨基)庚酸(0.3g，1.2mmol，CAS编号60142-89-4)、(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)-苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.74g，1.59mmol，中间物G)和DIPEA(1.1mL，6.1mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加PyBOP(0.95g，1.5mmol)，并且将混合物搅拌2小时。然后将反应混合物转移到冰水中，并且使用乙酸乙酯(3×20mL)萃取得到的混合物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发过滤物，并且使用硅胶柱色谱(4％MeOH-DCM)纯化粗产物，得到呈棕黄色半固体状的(7-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)氨甲酰基)-吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚基)氨基甲酸叔丁酯(0.8g，99％)。LC-MS(ESI+)m/z 658.7(M+H)+。
步骤2-(2S，4R)-1-((S)-2-(7-氨基庚酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N- (4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
在0℃下向(7-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚基)氨基甲酸叔丁酯(0.8g，1.2mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl于二恶烷(2mL)中。使得到的反应混合物升温到室温并且搅拌2小时。然后将反应混合物在真空下蒸发，并且使用二乙醚研磨，得到呈黄色固体状的(2S，4R)-1-((S)-2-(7-氨基庚酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)-吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.5g，70％)。LCMS(ESI+)m/z 558.61(M+H)+。
步骤3-6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)-N-((1S，4r)-4-((7-(((S)- 1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二 甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚基)氨甲酰基)环己基)烟酰胺
向(1R，4R)-4-(6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)烟酰胺基)环己烷-1-甲酸(0.2g，0.5mmol，中间物C)和(2S，4R)-1-((S)-2-(7-氨基庚酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.34g，0.58mmol)于DMF(5mL)中的搅拌悬浮液中添加DIPEA(0.5mL，2.3mmol)和PyBOP(0.35g，0.68mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物转移到冰水中，并且使用乙酸乙酯(3×20mL)萃取得到的混合物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发过滤物，并且使用制备型HPLC(0.1％甲酸于水/ACN中)纯化粗产物，得到呈淡黄色固体状的6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)-N-((1S，4r)-4-((7-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚基)氨甲酰基)环己基)烟酰胺I-10(0.21g，37％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.36(s，1H)，9.05(s，1H)，8.99(s，1H)，8.63-8.51(m，3H)，8.42(s，1H)，8.27(d，J＝9.2Hz，1H)，8.15(d，J＝7.6Hz，1H)，7.88(d，J＝9.2Hz，1H)，7.71-7.63(m，1H)，7.57(d，J＝5.6Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48-7.31(m，3H)，4.55(d，J＝9.2Hz，1H)，4.49-4.41(m，1H)，4.40-4.31(m，2H)，4.30-4.15(m，1H)，3.75-3.61(m，2H)，3.05-2.95(m，2H)，2.65-2.55(m，1H)，2.45(s，3H)，2.41-1.71(m，8H)，1.51-1.21(m，10H)，0.94(s，9H)，0.55(s，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 987.25(M+H)+。
表3：经由方法2合成的化合物，其中在步骤1中各种胺与酸偶合，随后在步骤3中与 酸偶合.
Figure BPA0000292776530012651
Figure BPA0000292776530012661
Figure BPA0000292776530012671
aHATU代替PyBOP用作步骤1中的偶合试剂，并且反应在DCM中在室温下进行2小时。在步骤2中，反应进行3小时，并且用MBTE研磨产物。步骤3进行3小时。bTFA代替HCl用于在步骤2中脱保护，并且在0℃下添加，然后将反应物在室温下搅拌16小时。使用正戊烷研磨产物。在步骤3中，HATU代替PyBOP用作偶合试剂，并且使用制备型HPLC(0.1％氨于水/ACN中)纯化最终产物。cHATU代替PyBOP在步骤1中用作偶合剂。在步骤2中，使用MTBE研磨中间物。d通过硅胶柱色谱(7％MeOH-DCM)纯化最终产物。
实例19(方法3)：6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)-N-(1-(2-((2-(2- (2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基) 氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)烟酰胺，I-19
Figure BPA0000292776530012681
步骤1 2-(4-(6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)烟酰胺基)-哌啶-1- 基)乙酸乙酯
将6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)烟碱酸(0.19g，0.58mmol，中间物N)、2-(4-氨基哌啶-1-基)乙酸乙酯盐酸盐(0.13g，0.58mmol，中间物P)、PyBOP(0.45g，0.87mmol)和DIPEA(0.23mL，1.73mmol)于DMF(3mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物转移到冰水中，并且使用乙酸乙酯(3×25mL)萃取得到的混合物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发过滤物，使用硅胶柱色谱(50％EtOAc-己烷)纯化粗产物，得到呈淡黄色固体状的2-(4-(6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)烟酰胺基)哌啶-1-基)乙酸乙酯(0.15g，39％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.74(bs，1H)，9.11(s，1H)，8.61-8.32(m，5H)，7.75-7.60(m，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，4.22-4.18(m，2H)，4.10-3.80(m，3H)，3.00-2.93(m，2H)，2.67-250(m，2H)，2.08-1.65(m，4H)，1.26-1.15(m，4H)，0.95(d，J＝4.8Hz，2H)，0.86-0.81(m，1H)，0.59(s，2H)。
步骤2-2-(4-(6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)烟酰胺基)-哌啶-1- 基)乙酸
将2-(4-(6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)烟酰胺基)哌啶-1-基)乙酸乙酯(0.15g，0.31mmol)和LiOH·H2O(0.04g，0.93mmol)于THF∶MeOH(5mL，1∶1)中的溶液在室温下搅拌5小时。然后使用柠檬酸溶液将反应混合物调整到pH为4-5。使用过滤收集固体沉淀物，并且在真空下干燥固体，得到呈淡黄色固体状的2-(4-(6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)烟酰胺基)哌啶-1-基)乙酸(0.065g，53％)。LC-MS(ESI+)m/z 462.04(M+H)+。
步骤3-6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)-N-(1-(2-((2-(2-(2-((2- (2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)- 2-氧代乙基)哌啶-4-基)烟酰胺
将4-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(0.06g，0.14mmol，经由实例23的方法4，步骤1-2合成)、2-(4-(6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)烟酰胺基)哌啶-1-基)乙酸(0.06g，0.14mmol)、PyBOP(0.11g，0.20mmol)和DIPEA(0.05mL，0.4mmol)于DMF(3mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物转移到冰水中，并且将得到的固体过滤，并且通过制备型HPLC(0.1％甲酸于水/ACN中)纯化，得到呈淡黄色固体状的6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)-N-(1-(2-((2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)烟酰胺I-19(0.022g，19％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.10(s，1H)，9.67(bs，1H)，9.18(s，1H)，8.63-8.37(m，4H)，7.73(bs，1H)，7.59-7.49(m，2H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(d，J＝7.2Hz，1H)，6.59(s，1H)，5.06-5.02(m，1H)，3.86-3.71(m，1H)，3.60-3.54(m，6H)，3.46-3.33(m，6H)，3.11-3.08(m，1H)，2.90-2.83(m，1H)，2.59-2.52(m，2H)，2.16-1.98(m，5H)，1.89-1.82(m，3H)，0.94(d，J＝5.6Hz，，2H)，0.58(s，2H)；LC-MS(ESI+)m/z(M+H)+＝848.93
实例20：6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)-N-(1-(2-((2-(2-(2-((2- (2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)- 2-氧代乙基)氮杂环丁烷-3-基)烟酰胺，I-20
Figure BPA0000292776530012691
6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)-N-(1-(2-((2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)氮杂环丁烷-3-基)烟酰胺经由方法3合成，在步骤1中以作为胺的中间物Q和作为酸的中间物N为起始物质。步骤1在0℃下开始，然后使其升温到室温并且搅拌16小时。水淬灭后，使用5％甲醇/DCM萃取产物，并且通过硅胶柱色谱(8-9％MeOH-DCM)纯化产物。步骤2在0℃下进行2小时。完成后，反应混合物用Dowex 50Resin酸化，并且将反应混合物经硅藻土过滤，并且直接用于后续步骤。在步骤3中，胺4-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(经由实例23的方法4，步骤1-2合成)在0℃下描述的条件下偶合，并且搅拌45分钟。通过HPLC(5mM碳酸氢铵与0.1％氨于水/ACN中)纯化，得到标题产物I-20。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，10.38(s，1H)，9.06(s，1H)，8.66(d，J＝6.8Hz，1H)，8.65-8.50(m，3H)，8.48(s，1H)，8.28(d，J＝1.6Hz，1H)，7.70-7.55(m，3H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(d，J＝7.2Hz，1H)，6.69-6.59(m，1H)，5.06(dd，J＝12.8Hz&5.2Hz，1H)，4.55-4.45(m，1H)，3.70-3.60(m，3H)，3.59-3.40(m，8H)，3.30-3.20(m，2H)，3.15-2.95(m，4H)，2.94-2.80(m，2H)，2.65-2.55(m，1H)，2.10-1.95(m，2H)，1.80-1.70(m，1H)，0.94(d，J＝4.8Hz，2H)，0.58(s，2H)，LC-MS(ESI+)m/z820.21(M+H+)。
实例21：6-(5-氰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)-N-((1r， 3r)-3-((14-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3，6，9，12- 四氧杂十四基)氨甲酰基)环丁基)烟酰胺，I-21
Figure BPA0000292776530012701
6-(5-氰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)-N-((1r，3r)-3-((14-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3，6，9，12-四氧杂十四基)氨甲酰基)环丁基)烟酰胺经由方法3合成，在第一步骤中以作为胺的反式-3-氨基环丁烷-1-甲酸甲酯盐酸盐(CAS编号74316-29-3)和作为酸的中间物L为起始物质。在步骤1中，HATU代替PyBOP用作偶合试剂，并且在0℃下将反应混合物与酸中间物L一起搅拌30分钟，然后添加胺和碱，并且将反应物在室温下搅拌1小时。水溶液处理后，将固体沉淀物收集，并且直接用于后续反应。步骤2在作为溶剂的THF∶水的1∶1混合物中进行。在步骤3中，所用起始物质胺是中间物，并且使用硅胶柱色谱(4％MeOH-DCM)纯化最终产物，得到标题化合物I-21。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.12(s，1H)，9.07(d，J＝2Hz，1H)，9.04(d，J＝2Hz，1H)，8.80(d，J＝7.2Hz，1H)，8.65(d，J＝11Hz，2H)，8.56(s，1H)，7.87-7.84(m，1H)，7.68(s 1H)，7.58(t，J＝7.2Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.03(d，J＝6.8Hz，1H)，6.61(t，J＝5.6Hz，1H)，5.08-5.03(m，1H)，4.56-4.54(m，1H)，3.63-3.60(m，2H)，3.56-3.55(m，13H)，3.47-3.42(m，2H)，3.24-3.20(m，2H)，2.93-2.85(m，2H)，2.60-2.56(m，3H)，2.40-2.35(m，2H)，2.33-2.30(m，2H)，2.26-2.01(m，1H)，0.87-0.83(m，2H)，0.58-0.56(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 892.8(M+H)+。
实例22：6-(5-氰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)-N-((1r， 4r)-4-((14-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3，6，9，12- 四氧杂十四基)氨甲酰基)环己基)烟酰胺，I-22
Figure BPA0000292776530012711
6-(5-氰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)-N-((1r，4r)-4-((14-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3，6，9，12-四氧杂十四基)氨甲酰基)环己基)烟酰胺I-22经由方法3的步骤3合成，以酸中间物AG和胺中间物Z为起始物质。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.12(s，1H)，9.07(s，1H)，9.05(s，1H)，8.67(s，1H)，8.67(s，1H)，8.56(s，1H)，8.42(d，J＝8Hz，1H)，7.81(d，J＝5.2Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.59(t，J＝8Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(d，J＝7.2Hz，1H)，6.62(s，1H)，5.09-5.04(m，1H)，3.73-3.34(m，19H)，3.35-3.25(m，2H)，3.03-3.02(m，2H)，2.94-2.86(m，2H)，2.68-2.51(m，3H)，2.11-2.02(m，3H)，1.98-1.89(m，2H)，1.79-1.74(m，4H)，1.46-1.33(m，4H)，0.87(d，J＝5.2Hz，2H)，0.57(s，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 921.5(M+H)+。
实例23(方法4)：6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)-N-((1R，4R)-4- ((2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧 基)-乙基)氨甲酰基)环己基)烟酰胺，I-23
Figure BPA0000292776530012721
步骤1-(2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨 基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下向2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮(2.6g，9.4mmol，中间物R)和DABCO(1.4g，12.2mmol)于DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.8g，11.3mmol，CAS编号153086-78-3)。将得到的将反应混合物加热到80℃并且搅拌2小时。然后将反应混合物转移到冰水中，并且使用乙酸乙酯(3×50mL)萃取得到的混合物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发过滤物，并且使用硅胶柱色谱(2％MeOH-DCM)纯化粗产物，得到呈黄色油状的(2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g，13％)。LCMS(ESI+)m/z 505.5(M+H)+。
步骤2-4-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3- 基)异吲哚啉-1，3-二酮盐酸盐
在0℃下向(2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g，1.2mmol)于1，4二恶烷(15mL)中的搅拌溶液中添加4M HCl/二恶烷(10mL)。使得到的反应混合物升温到室温并且搅拌16小时。然后在真空下蒸发反应混合物，并且使用MTBE研磨残余物，得到呈黄色固体状的4-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮盐酸盐(0.48g，91％)。LCMS(ESI+)m/z 405.4(M+H)+。
步骤3-6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)-N-((1R，4R)-4-((2-(2-(2- ((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨 甲酰基)-环己基)烟酰胺
在室温下向(1R，4R)-4-(6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)烟酰胺基)环己烷-1-甲酸(0.4g，0.9mmol，中间物C)和4-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮盐酸盐(0.48g，1.07mmol)于DMF(15mL)中的搅拌悬浮液中添加DIPEA(0.8mL，4.5mmol)和PyBOP(0.7g，1.3mmol)。将得到的反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物转移到冰水中，并且将得到的固体过滤出，并且减压干燥。使用硅胶柱色谱(6％MeOH-DCM)纯化粗产物，得到呈黄色油状的6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)-N-((1R，4R)-4-((2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)-氨甲酰基)环己基)烟酰胺I-23(0.41g，55％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 11.09(s，1H)，10.34(s，1H)，9.03(s，1H)，8.55-8.54(m，3H)，8.39(s，1H)，8.24(d，J＝8.8Hz，1H)，8.12(d，J＝7.6Hz，1H)，7.73-7.77(m，1H)，7.57-7.53(m，2H)，7.49-7.47(m，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，7.02(d，J＝7.2Hz，1H)，6.60(m，1H)，5.03-4.96(m，1H)，3.61-3.59(m，3H)，3.55-3.54(m，2H)，3.51-3.50(m，2H)，3.47-3.44(m，2H)，3.39-3.36(m，2H)，3.16-3.14(m，2H)，2.90-2.82(m，1H)，2.58-2.55(m，1H)，2.03(m，2H)，1.84-1.82(m，2H)，1.73-1.71(m，2H)，1.42-1.38(m，2H)，1.35-1.33(m，4H)，0.92-0.91(m，2H)，0.56(s，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 833.8(M+H)+。
实例24：6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)-N-((1R，4R)-4-((2-(2-(2- ((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨 甲酰基)环己基)烟酰胺，I-24
Figure BPA0000292776530012731
6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)-N-((1r，4r)-4-((2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)
氨甲酰基)环己基)烟酰胺I-24经由方法4合成，其中在步骤1中中间物R作为氟和(14-氨基-3，6，9，12-四氧杂十四基)氨基甲酸叔丁酯(CAS编号811442-84-9)作为胺。中间物C在步骤3中用作酸。1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 11.09(s，1H)，10.34(s，1H)，9.03(s，1H)，8.55-8.54(m，3H)，8.40(s，1H)，8.24(d，J＝8.8Hz，1H)，8.11(d，J＝7.6Hz，1H)，7.81-7.73(m，1H)，7.58-7.47(m，3H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，7.02(d，J＝7.2Hz，1H)，6.60-6.58(m，1H)，4.96(m，1H)，3.68-3.61(m，3H)，3.60-3.59(m，3H)，3.54-3.52(m，7H)，3.37-3.34(m，2H)，3.17-3.15(m，2H)，3.17-3.15(m，2H)，2.91-2.82(m，1H)，2.65-2.58(m，1H)，2.06-1.99(m，2H)，1.85-1.82(m，2H)，1.74-1.70(m，3H)，1.45-1.21(m，4H)，0.92-0.84(m，2H)，0.56(s，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 922.2(M+H)+
实例25：6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)-N-((1r，4r)-4-((2-(2- ((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙基)氨甲酰基) 环己基)烟酰胺，I-25
Figure BPA0000292776530012741
6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)-N-((1r，4r)-4-((2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙基)氨甲酰基)环己基)烟酰胺I-25经由方法4，在步骤1中使用中间物R作为氟和(2-(2-氨基乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(CAS编号127828-22-2)作为胺合成。用二乙醚代替MBTE研磨步骤2的产物。中间物C在步骤3中用作酸，并且通过HPLC(0.1％甲酸于水/ACN中)纯化最终产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.1(s，1H)，10.34(s，1H)，9.03(s，1H)，8.56-8.54(m，3H)，8.40(s，1H)，8.25(d，J＝9.2Hz，1H)，8.15-8.05(m，2H)，7.81-7.75(m，1H)，7.60-7.5(m，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(d，J＝7.2Hz，1H)，6.59(d，J＝6.0Hz，1H)，5.04(dd，J＝13.0Hz&5.4Hz，1H)，3.7-3.55(m，3H)，3.50-3.40(m，4H)，3.25-3.15(m，2H)，2.90-2.80(m，1H)，2.55-2.65(m，2H)，2.10-1.95(m，2H)，1.85-1.65(m，4H)，1.45-1.21(m，4H)，0.92(d，J＝5.2Hz，2H)，0.57(s，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 789.7(M+H)+。
实例26：6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)-N-((1r，3r)-3-((2-(2-(2- ((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨 甲酰基)环丁基)烟酰胺，I-26
Figure BPA0000292776530012751
6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)-N-((1r，3r)-3-((2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨甲酰基)环丁基)烟酰胺I-26经由方法4，在步骤1中使用中间物R作为氟和(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(CAS编号153086-78-3)作为胺合成。中间物O在步骤3中用作酸。在步骤3中，HATU代替PyBOP用作偶合试剂，并且将反应在室温下进行4小时。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.09(s，1H)，10.36(s，1H)，9.03(s，1H)，8.55-8.50(m，3H)，8.44(s，1H)，8.26(d，J＝8.8Hz，1H)，7.79(t，J＝5.6Hz，1H)，7.58-7.54(m，2H)，7.49(d，J＝9.2Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(d，J＝7.2Hz，1H)，6.60(s，1H)，5.06-5.02(m，1H)，4.51-4.49(m，1H)，3.62-3.32(m，10H)，3.20-3.14(m，3H)，2.87-2.83(m，2H)，2.58-2.48(m，1H)，2.33-2.21(m，4H)，2.02-1.97(m，2H)，1.21(m，1H)，0.92(d，J＝5.2Hz，2H)，0.55(s，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 805.68(M+H)+
实例27：6-(5-氰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)-N-((1R， 3R)-3-((2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧 基)乙氧基)乙基)氨甲酰基)环丁基)烟酰胺，I-27
Figure BPA0000292776530012752
6-(5-氰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)-N-((1r，3r)-3-((2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨甲酰基)环丁基)烟酰胺I-27经由方法4，在步骤1中使用中间物R作为氟和(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(CAS编号153086-78-3)作为胺合成。(1R，3R)-3-(6-(5-氰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)烟酰胺基)环丁烷-1-甲酸(经由实例21的方法3的步骤1-2合成)在步骤3中用作酸，将其在室温下进行2小时。通过制备型HPLC(0.1％甲酸于水/ACN中)纯化最终化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.13(s，1H)，9.07(d，J＝2Hz，1H)，9.04(d，J＝2Hz，1H)，8.81(d，J＝7.2Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.64(s，1H)，8.56(s，1H)，7.84(t，J＝6Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.59(t，J＝7.2Hz，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(d，J＝7.2Hz，1H)，6.62(t，J＝5.6Hz，1H)，5.09-5.04(m，1H)，4.56-4.52(m，1H)，3.64-3.50(m，6H)，3.48-3.35(m，5H)，3.24-3.20(m，2H)，2.92-2.84(m，2H)，2.61-2.51(m，2H)，2.39-2.23(m，4H)，2.04-2.02(m，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 804.5。
实例29：6-(5-氰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)-N-((1r， 4r)-4-((2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧 基)乙氧基)乙基)氨甲酰基)环己基)烟酰胺，I-29
Figure BPA0000292776530012761
6-(5-氰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)-N-((1r，4r)-4-((2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨甲酰基)环己基)烟酰胺I-29经由方法4，在步骤1中使用中间物R作为氟和(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(CAS编号153086-78-3)作为胺合成。中间物AG在步骤3中用作酸，将其在室温下进行2小时。使用制备型HPLC(0.1％甲酸于水/ACN中)纯化最终产物。最终产物的特征：1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.13(s，1H)，9.08(dd，J1＝2Hz，J2＝13Hz，1H)，8.67(s，2H)，8.60(d，J＝18.4Hz，1H)，8.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.82-7.76(m，1H)，7.69(s，1H)，7.60(t，J＝7.6Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(d，J＝6.8Hz，1H)，6.63(t，J＝5.6Hz，1H)，5.10-5.05(m，1H)，3.71-3.36(m，9H)3.22-3.19(m，2H)，3.04-3.00(m，1H)，2.94-2.85(m，1H)，2.62-2.51(m，2H)，2.11-1.91(m，2H)，1.88-1.78(m，2H)，1.76-1.73(m，2H)，1.48-1.24(m，3H)，1.39-1.32(m，2H)，0.87-0.58(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 832.78(M+H)+。
实例30(方法5)：6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)-N-((1R，4R)-4- ((3-(3-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙氧基)丙基)氨 甲酰基)环己基)烟酰胺，I-30
Figure BPA0000292776530012771
步骤1-(3-(3-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙 氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
将(3-(3-氨基丙氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.36g，1.55mmol，中间物S)、2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮(0.47g，1.70mmol，中间物R)和DIPEA(0.4mL，2.3mmol)于DMF(3mL)中的溶液在80℃下搅拌1小时。然后将反应混合物转移到冰水中，并且使用乙酸乙酯(3×20mL)萃取得到的混合物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发过滤物。使用硅胶柱色谱(3％MeOH-DCM)纯化粗产物，得到呈黄色半固体状的(3-(3-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.1g，13％)。LC-MS(ESI+)m/z 489.5(M+H)+。
步骤2-4-((3-(3-氨基丙氧基)丙基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉- 1，3-二酮盐酸盐
在0℃下向(3-(3-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.1g，0.2mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加4N HCl/二恶烷(2mL)。然后使反应混合物达到室温，并且搅拌3小时。然后在真空下蒸发反应混合物，得到粗产物，将其使用MTBE(5mL)研磨，得到呈黄色固体状的4-((3-(3-氨基丙氧基)丙基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮盐酸盐(0.06g，69％)。LC-MS(ESI+)m/z 389.4(M+H)+。
步骤3-6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)-N-((1R，4R)-4-((3-(3-((2- (2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙氧基)丙基)氨甲酰基)环己 基)烟酰胺
将4-((3-(3-氨基丙氧基)丙基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮盐酸盐(0.06g，0.14mmol)、(1R，4R)-4-(6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)烟碱酰胺基)环己烷-1-甲酸(0.063g，0.14mmol，中间物C)、PyBOP(0.11g，0.21mmol)和DIPEA(0.1mL，0.42mmol)于DMF(3mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物倒入冰水混合物(50mL)中，并且过滤沉淀出的固体。然后通过制备型HPLC(0.1％甲酸于水/ACN中)纯化粗固体，得到呈黄色固体状的6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)-N-((1R，4R)-4-((3-(3-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙氧基)丙基)氨甲酰基)环己基)烟酰胺I-30(0.018g，16％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.11(s，1H)，10.36(s，1H)，9.05(s，1H)，8.57(d，J＝5.2Hz，2H)，8.42(s，1H)，8.28(d，J＝8.8Hz，1H)，8.15(d，J＝4.4Hz，1H)，7.73-7.71(m，1H)，7.59-7.49(m，3H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，7.04(d，J＝7.2Hz，1H)，6.75-6.65(m，1H)，5.14-5.10(m，1H)，3.60-3.70(m，2H)，3.45(t，J＝5.6Hz，2H)，3.39-3.34(m，3H)，3.11-3.09(m，2H)，3.00-2.80(m，2H)，2.67-2.50(m，4H)，2.33(s，1H)，2.10-2.00(m，2H)，2.05-1.63(m，7H)，1.45-1.25(m，4H)，0.95(d，J＝4.8Hz，2H)，0.58(s，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 817.8(M+H)+。
表4：经由方法5合成的化合物，其中在步骤1中将各种胺添加到氟中间物R中，随后 在步骤3中与各种酸偶合
Figure BPA0000292776530012781
Figure BPA0000292776530012791
Figure BPA0000292776530012801
*步骤1在80-90℃下进行1-1.5小时。步骤2的中间物也可以用与MBTE类似的溶剂，例如二乙醚研磨。步骤3的最终产物通常首先通过硅胶柱色谱(10％MeOH-DCM)，然后通过制备型HPLC(0.1％甲酸于水/ACN中)纯化。a步骤2在室温下进行16小时，并且不研磨中间物。
实例40(方法6)：6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)-N-((1R，4R)-4- ((2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧 基)乙基)(甲基)氨甲酰基)环己基)烟酰胺，I-40
Figure BPA0000292776530012811
步骤1-(2-(2-(2-((1R，4R)-4-(6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)烟酰 胺基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将(1R，4R)-4-(6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)烟酰胺基)环己烷-1-甲酸(0.7g，1.57mmol，中间物C)、(2-(2-(2-(甲基氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.42g，1.57mmol，中间物AC)、PyBOP(1.23g，2.40mmol)和DIPEA(0.7mL，2.5mmol)于DMF(10mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物转移到冰水中，并且使用乙酸乙酯(3×30mL)萃取得到的混合物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发过滤物，并且使用硅胶柱色谱(5％MeOH-DCM)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的(2-(2-(2-((1R，4R)-4-(6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)烟酰胺基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.3g，24％)
LC-MS(ESI+)m/z 494.5(M+H)+。
步骤2-6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-N-((1R，4R)-4-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧 基)乙基)(甲基)氨甲酰基)环己基)-4-(环丙基氨基)烟酰胺盐酸盐
在0℃下向(2-(2-(2-((1R，4R)-4-(6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)烟酰胺基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.3g，0.43mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加4N HCl/二恶烷(2mL)。使反应混合物升温到室温并且搅拌3小时。然后将反应混合物在真空下蒸发，得到粗产物，将其使用MTBE(5mL)研磨，得到呈淡黄色固体状的6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-N-((1R，4R)-4-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-(甲基)氨甲酰基)环己基)-4-(环丙基氨基)烟酰胺盐酸盐(0.25g，97％)。LC-MS(ESI+)m/z 591.4(M+H)+。
步骤3-6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)-N-((1R，4R)-4-((2-(2-(2- ((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)(甲 基)氨甲酰基)环己基)烟酰胺
将6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-N-((1R，4R)-4-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)氨甲酰基)环己基)-4-(环丙基氨基)烟酰胺盐酸盐(0.25g，0.42mmol)、2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮(0.13g，0.46mmol，中间物R)和DIPEA(0.22mL，1.26mmol)于DMF(2mL)中的溶液在90℃下加热1小时。然后将反应混合物转移到冰水中，并且使用乙酸乙酯(3×20mL)萃取得到的混合物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发过滤物，并且使用制备型HPLC(0.1％甲酸于水/ACN中)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)-N-((1R，4R)-4-((2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)氨甲酰基)环己基)烟酰胺I-40(0.01g，5％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.11(s，1H)，10.35(s，1H)，9.05(s，1H)，8.57-8.56(m，3H)，8.42(d，J＝5.2Hz，1H)，8.28(d，J＝9.2Hz，1H)，7.16(s，1H)，8.14-8.11(m，1H)，7.61-7.50(m，3H)，7.16-7.13(m，1H)，7.06-7.03(m，1H)，6.62(t，J＝5.6Hz，1H)，5.03(t，J＝8.4Hz，1H)，3.64-3.34(m，11H)，3.03(s，2H)，2.85(s，2H)，2.67-2.50(m，3H)，2.04(bs，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.46-1.38(m，4H)，0.95(t，J＝5.2Hz，1H)，0.57(s，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 848(M+H)+。
实例41：6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)-N-((1r，4r)-4-((2-((5- ((2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)甲基)吡啶- 2-基)甲氧基)乙基)氨甲酰基)环己基)烟酰胺，I-41
Figure BPA0000292776530012831
6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)-N-((1r，4r)-4-((2-((5-((2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)甲基)吡啶-2-基)甲氧基)乙基)氨甲酰基)环己基)烟酰胺I-41经由方法6，在步骤1中使用中间物AF作为胺和中间物C作为酸合成。在步骤3中，中间物R用作氟，并且反应在90℃下进行2小时。首先通过硅胶柱色谱(15％MeOH-DCM)，然后通过制备型HPLC(0.1％甲酸于水/ACN中)纯化最终产物。最终产物的特征：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，10.37(s，1H)9.06(s，1H)，8.60-8.55(m，3H)，8.49(s，1H)，8.43(s，1H)，8.28(d，J＝9.2Hz，1H)，8.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(t，J＝5.2Hz，1H)，7.76(d，J＝6.4Hz，1H)，7.61-7.55(m，2H)，7.52(d，J＝9.2Hz，1H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(d，J＝7.2Hz，1H)，6.70-6.60(m，1H)，5.11-5.06(m，1H)，4.65-4.50(m，4H)，3.75-3.65(m，3H)，3.60-3.50(m，4H)，3.33-3.25(m，2H)，3.30-2.80(m，2H)，2.70-2.60(m，2H)，2.22-2.00(m，2H)，1.95-1.85(m，2H)，1.80-1.60(m，2H)，1.50-1.25(m，4H)，0.95(d，J＝5.2Hz，2H)，0.59(s，2H)，LC-MS(ESI+)m/z 909.8(M+H)+。
实例42：6-(5-氰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)-N-((1r， 4r)-4-((2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧 基)乙氧基)乙基)(甲基)氨甲酰基)环己基)烟酰胺，I-42
Figure BPA0000292776530012832
6-(5-氰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)-N-((1r，4r)-4-((2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)氨甲酰基)环己基)烟酰胺I-42经由方法6，在步骤1中使用中间物AC作为胺和中间物AG作为酸合成。在步骤3中，中间物R用作氟。最终产物的特征：1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.13(s，1H)，9.07(s，1H)，9.04(d，J＝2Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.60(t，J＝4.4Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.45-8.39(m，1H)，7.68(s，1H)，7.62-7.57(m，1H)，7.18-7.14(m，1H)，7.07-7.03(m，1H)，6.63(bs，1H)，5.10-5.05(m，1H)，3.70(bs，1H)，3.63-3.39(m，11H)，3.04(s，2H)，2.93-2.85(m，1H)，2.80(s，2H)，2.68-2.51(m，4H)，2.09-2.04(m，1H)，1.92-1.85(m，2H)，1.74-1.72(m，2H)，1.47-1.40(m，4H)，0.87(d，J＝5.2Hz，1H)，0.58(s，2H)。LC-MS(ESI+)m/z846.2
实例43：6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)-N-(1-(2-(2-(2-(2-((2- (2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰 基)哌啶-4-基)烟酰胺，I-43
Figure BPA0000292776530012841
6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)-N-(1-(2-(2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)哌啶-4-基)烟酰胺I-43经由方法6，在步骤1中使用中间物EO作为胺和2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14-四氧杂-5-氮杂十六烷-16-酸(CAS编号462100-06-7)作为酸合成。在步骤3中，中间物R用作氟。最终产物的特征：1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.11(s，1H)，10.36(s，1H)，9.05(s，1H)，8.57-8.54(m，3H)，8.43(s，1H)，8.28(d，J＝9.2Hz，1H)，8.22-8.16(m，1H)，7.59-7.49(m，3H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(d，J＝6.8Hz，1H)，6.61(t，J＝5.6Hz，1H)，5.08-5.03(m，1H)，4.30-4.27(m，1H)，4.19-4.08(m，2H)，3.99-3.97(m，1H)，3.83-3.80(m，1H)，3.83-3.61(m，2H)，3.57-3.33(m，8H)，3.10-3.00(m，1H)，2.88-2.85(m，1H)，2.70-2.50(m，5H)，2.04-2.01(m，1H)，1.90-1.75(m，2H)，1.55-1.30(m，2H)，0.95(d，J＝5.2Hz，1H)，0.58(s，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 849.4(M+H)+。
实例44：6-(5-氰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)-N-((1r， 4r)-4-((2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧 基)乙氧基)乙基)(甲基)氨甲酰基)环己基)烟酰胺，I-44
Figure BPA0000292776530012842
6-((1，6-萘啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)-N-((1r，3r)-3-((2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)氨甲酰基)环丁基)烟酰胺I-44经由方法6，在步骤1中使用中间物AC作为胺和中间物O作为酸合成。在步骤3中，中间物R用作氟。最终产物的特征：1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.10(s，1H)，10.36(d，J＝4Hz，1H)，9.05(s，1H)，8.57-8.56(m，3H)，8.47(s，1H)，8.28(d，J＝9.2Hz，1H)，7.60-7.50(m，3H)，7.16(t，J＝8.4Hz，1H)，7.05-7.02(m，1H)，6.63-6.60(m，1H)，5.08-5.03(m，1H)，4.38-4.30(m，1H)，3.64-3.44(m，12H)，2.91(s，3H)，2.67-2.54(m，3H)，251-2.50(m，3H)，2.42-2.24(m，3H)，2.04-2.01(m，1H)，0.94(t，J＝6.4Hz，1H)，0.57(t，J＝6.4Hz，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 818.92(M+H)+。
实例45：6-(5-氰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)-N-((1R， 4R)-4-((14-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3，9，12-三 氧杂-6-氮杂十四基)氨甲酰基)环己基)烟酰胺，I-45
Figure BPA0000292776530012851
6-(5-氰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)-N-((1R，4R)-4-((14-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3，9，12-三氧杂-6-氮杂十四基)氨甲酰基)环己基)烟酰胺I-45经由方法6，在步骤1中使用中间物ER作为胺和中间物AG作为酸制备。在步骤2中，在DCM中在室温下使用TFA对BOC中间物进行脱保护2小时。在步骤3中，中间物R用作氟，并且反应在80℃下进行2小时。最终产物的特征：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，9.08-9.04(m，2H)，8.67(s，1H)，8.61(s，1H)，8.56(s，1H)，8.42(d，J＝7.2Hz，1H)，7.86-7.83(m，1H)，7.69(s，1H)，7.61-7.57(m，1H)，7.17-7.15(m，1H)，7.06-7.04(m，1H)，6.64-6.61(m，1H)，5.09-5.05(m，1H)，3.74-3.72(m，2H)，3.65-3.63(m，5H)，3.60-3.59(m，6H)，3.41-3.38(m，4H)，3.23-3.20(m，2H)，2.94-2.90(m，1H)，2.76-2.74(m，4H)，2.69-2.62(m，2H)，2.15-2.09(m，2H)，2.03-1.93(m，2H)，1.90-1.79(m，2H)，1.50-1.31(m，5H)，0.89-0.86(m，2H)，0.58(s，2H)，LC-MS(ESI+)m/z 919.09(M+H)+。
实例46(方法7)：6-(5-氰基吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)-N-[3- [2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧 基]乙氧基]-2-氟-丙基]吡啶-3-甲酰胺，I-46
Figure BPA0000292776530012861
步骤1-N-[2-[2-[2-[3-[[6-(5-氰基吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基) 吡啶-3-羰基]氨基]-2-氟-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[2-[2-(3-氨基-2-氟-丙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，617μmol，中间物AI)、6-(5-氰基吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)吡啶-3-甲酸(268mg，617μmol，中间物L，作为TFA盐)和DIPEA(398mg，3.08mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加HATU(281mg，740μmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。完成后，将反应混合物用H2O(30mL)稀释，用EA(3×20mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过制备型HPLC(0.1％NH3·H2O)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(82.0mg，产率21％)。LC-MS(ESI+)m/z 627.4(M+H)+。
步骤2-N-[3-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-2-氟-丙基]-6-(5-氰基吡 唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)吡啶-3-甲酰胺
向N-[2-[2-[2-[3-[[6-(5-氰基吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)吡啶-3-羰基]氨基]-2-氟-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(90.0mg，144μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，2mL)。将混合物在室温下搅拌15分钟。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(75.0mg，产率93％)。LC-MS(ESI+)m/z527.4(M+H)+。
步骤3-6-(5-氰基吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)-N-[3-[2-[2-[2- [[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧 基]-2-氟-丙基]吡啶-3-甲酰胺
向N-[3-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-2-氟-丙基]-6-(5-氰基吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)吡啶-3-甲酰胺(75.0mg，133μmol，HCl盐)于二恶烷(4mL)中的溶液中添加DIPEA(172mg，1.33mmol)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(36.8mg，133μmol，中间物R)。使混合物加热到115℃并且搅拌60小时。完成后，真空浓缩混合物。通过制备型HPLC(柱：波士顿格林ODS 150×305u；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：32％-62％，10分钟)进一步纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物I-46(42.0mg，产率38％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.16-11.08(m，1H)，9.09-9.06(m，1H)，9.05-9.02(m，1H)，8.85(t，J＝5.2Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.64(s，1H)，8.59-8.54(m，1H)，7.71(s，1H)，7.59-7.53(m，1H)，7.15(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04(d，J＝6.8Hz，1H)，6.63-6.59(m，1H)，5.09-5.02(m，1H)，4.87-4.70(m，1H)，3.71-3.65(m，1H)，3.64-3.61(m，2H)，3.60-3.52(m，10H)，3.50-3.46(m，2H)，2.91-2.83(m，1H)，2.63-2.56(m，2H)，2.56-2.54(m，2H)，2.07-1.99(m，1H)，0.90-0.83(m，2H)，0.57-0.55(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 783.2(M+H)+。
表5：经由方法7合成的化合物，其中在步骤1中使胺和酸偶合，随后在步骤3中添加 到氟中间物R中
Figure BPA0000292776530012871
Figure BPA0000292776530012881
Figure BPA0000292776530012891
Figure BPA0000292776530012901
Figure BPA0000292776530012911
Figure BPA0000292776530012921
Figure BPA0000292776530012931
Figure BPA0000292776530012941
Figure BPA0000292776530012951
Figure BPA0000292776530012961
方法7的温度和时间差异如下：步骤1进行0.5-3小时；步骤2进行15-60分钟；步骤3在110-115℃下进行14-136小时，大多数在40-60小时内完成。a质谱是(M+Na)+。b步骤1在室温下进行12小时。c步骤3在90℃下进行12小时。d步骤1的产物通过硅胶色谱(DCM∶MeOH＝25∶1)代替制备型HPLC纯化。
使用与方法7类似的合成方法的其它实例：
实例89：1-[[(2S，3S，4S)-1-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3- 二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]-3-乙基-4-氟-5-氧 代-吡咯烷-2-基]甲氧基]-7-甲氧基-异喹啉-6-甲酰胺，I-89
Figure BPA0000292776530012962
步骤1-(14-((2S，3S，4S)-2-(((6-氰基-7-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)甲基)-3-乙 基-4-氟-5-氧代吡咯烷-1-基)-3，6，9，12-四氧杂十四基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向1-[[(2S，3S，4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代-吡咯烷-2-基]甲氧基]-7-甲氧基-异喹啉-6-甲腈(50mg，145.6μmol，中间物CD)于DMF(3mL)中的溶液中添加NaH(11.7mg，291μmol，60％分散液于矿物油中)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。然后，添加甲磺酸2-[2-[2-[2-[2-(叔丁氧基羰基-氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酯(90.8mg，218μmol，经由中间物AK的步骤1-2合成)。使得到的反应混合物升温到室温并且搅拌12小时。完成后，将反应混合物用水(2mL)淬灭并且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水溶液(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且过滤。真空浓缩过滤物。通过制备型HPLC(柱：双子150×255u；移动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：15％-75％)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(25mg，产率25％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.93(d，J＝5.6Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.20(d，J＝5.6Hz，1H)，5.10-4.92(m，2H)，4.85(dd，J＝3.2，12.4Hz，1H)，4.45(dd，J＝2.4，12.4Hz，1H)，4.32-4.25(m，1H)，4.03(s，3H)，3.68-3.50(m，18H)，3.32-3.31(m，2H)，2.65-2.42(m，1H)，1.88-1.76(m，1H)，1.69-1.63(m，1H)，1.44(s，9H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H)。LC-MS(ESI+)m/z 663.2(M+H)+。
步骤2-(14-((2S，3S，4S)-2-(((6-氨甲酰基-7-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)甲基)- 3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-1-基)-3，6，9，12-四氧杂十四基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下向N-[2-[2-[2-[2-[2-[(2S，3S，4S)-2-[(6-氰基-7-甲氧基-1-异喹啉基)氧基甲基]-3-乙基-4-氟-5-氧代-吡咯烷-1yl]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(20mg，30.2μmol)于DMSO(1mL)中的溶液中添加K2CO3(4.17mg，30.2μmol)。然后，缓慢添加H2O2(6.84mg，60.4μmol，30％溶液)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。完成后，将反应混合物用水(3mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(18mg，产率88％)。LC-MS(ESI+)m/z 703.2(M+H)+。
步骤3-1-(((2S，3S，4S)-1-(14-氨基-3，6，9，12-四氧杂十四基)-3-乙基-4-氟-5- 氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
向N-[2-[2-[2-[2-[2-[(2S，3S，4S)-2-[(6-氨甲酰基-7-甲氧基-1-异喹啉基)氧基甲基]-3-乙基-4-氟-5-氧代-吡咯烷-1-基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-乙基]氨基甲酸叔丁酯(18.0mg，26.44μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，1mL)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。完成后，真空浓缩反应混合物，得到标题化合物(16.3mg，产率99％，盐酸盐)。LC-MS(ESI+)m/z 603.2(M+H)+。
步骤4-1-[[(2S，3S，4S)-1-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3- 二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]-3-乙基-4-氟-5-氧 代-吡咯烷-2-基]甲氧基]-7-甲氧基-异喹啉-6-甲酰胺
向1-[[(2S，3S，4S)-1-[2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]-3-乙基-4-氟-5-氧代-吡咯烷-2-基]甲氧基]-7-甲氧基-异喹啉-6-甲酰胺(16.3mg，26.5μmol，HCl盐)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(9.50mg，34.4μmol，中间物R)于二恶烷(5mL)中的溶液中添加DIPEA(34.2mg，46μL，264μmol)。将反应混合物在120℃下搅拌76小时。完成后，真空浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：35％-65％)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物I-89(10.0mg，产率42％)。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ9.09(s，1H)，8.45(s，1H)，7.91(d，J＝6.0Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.64(s，1H)，7.57-7.50(m，1H)，7.36(d，J＝6.0Hz，1H)，7.04(s，1H)，7.02(d，J＝1.6Hz，1H)，6.48(t，J＝5.2Hz，1H)，6.39(s，1H)，5.08-4.95(m，1H)，4.92(dd，J＝6.0，8.4Hz，1H)，4.81(dd，J＝3.6，12.4Hz，1H)，4.46(dd，J＝3.2，12.4Hz，1H)，4.30-3.80(m，1H)，4.02(s，3H)，3.82-3.80(m，1H)，3.71-3.42(m，18H)，3.41-3.33(m，1H)，2.84-2.48(m，4H)，2.14-2.09(m，1H)，1.81-1.63(m，2H)，1.08(t，J＝7.2Hz，3H)。LC-MS(ESI+)m/z 837.1(M+H)+。
实例90：(2S)-3-[(8R)-1-[4-[4-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二 氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基]哌嗪-1-基]环己氧基]-7，8-二氢-6H-环 戊并[4，5]噻吩并[1，2-c]嘧啶-8-基]-2-羟基-丙酰胺，I-90
Figure BPA0000292776530012981
向(2S)-2-羟基-3-[(8R)-1-(4-哌嗪-1-基环己氧基)-7，8-二氢-6H-环戊并[4，5]噻吩并[1，2-c]嘧啶-8-基]丙酰胺(80.0mg，160μmol，HCl盐，中间物DR)于DMF(2mL)中的溶液中添加K2CO3(89.0mg，643μmol)和甲磺酸2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酯(79.0mg，241μmol，经由中间物AI的步骤1合成)，并且将混合物在60℃下搅拌20小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相色谱(0.1％NH3·H2O)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的N-[2-[2-[2-[4-[4-[[(8R)-8-[(2S)-3-氨基-2-羟基-3-氧代-丙基]-7，8-二氢-6H-环戊并[4，5]噻吩并[1，2-c]嘧啶-1-基]氧基]环己基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯I-90(60.0mg，产率53％)(LC-MS(ESI+)m/z 677.5(M+H)+)。步骤2和3遵循方法7，其中步骤2在室温下进行1小时，并且步骤3使用氟中间物R以在115℃下偶合20小时。最终产物的特征：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，8.52(m，1H)，7.59(dd，J＝7.6，8.4Hz，1H)，7.23-7.09(m，3H)，7.05(d，J＝7.2Hz，1H)，6.60(t，J＝5.6Hz，1H)，5.17-5.09(m，1H)，5.05(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.91(t，J＝6.8Hz，1H)，3.64-3.61(m，3H)，3.59-3.53(m，7H)，3.18-3.14(s，2H)，3.11-2.80(m，4H)，2.64-2.54(m，3H)，2.43-2.25(m，10H)，2.20-1.97(m，4H)，1.84-1.81(m，2H)，1.70-1.43(m，4H)，1.41-1.27(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 833.4(M+H)+。
实例91：(2R)-3-[(8R)-1-[4-[4-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二 氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基]哌嗪-1-基]环己氧基]-7，8-二氢-6H-环 戊并[4，5]噻吩并[1，2-c]嘧啶-8-基]-2-羟基-丙酰胺，I-91
Figure BPA0000292776530012991
向(2R)-2-羟基-3-[(8R)-1-(4-哌嗪-1-基环己氧基)-7，8-二氢-6H-环戊并[4，5]噻吩并[1，2-c]嘧啶-8-基]丙酰胺(60.0mg，124μmol，中间物EM)于DMF(2mL)中的混合物中添加K2CO3(68.8mg，497μmol)和甲磺酸2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酯(81.5mg，248μmol，经由中间物AI的步骤1合成)。然后，将反应混合物在60℃下搅拌12小时。完成后，真空浓缩反应混合物。通过反相(FA)纯化粗产物，得到呈微黄色油状的N-[2-[2-[2-[4-[4-[[(8R)-8-[(2R)-3-氨基-2-羟基-3-氧代-丙基]-7，8-二氢-6H-环戊并[4，5]噻吩并[1，2-c]嘧啶-1-基]氧基]环己基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯I-91(75.0mg，产率63％)。LC-MS(ESI+)m/z 677.2(M+H)+。步骤2和3遵循方法7，其中步骤2在室温下进行30分钟，并且步骤3使用氟中间物R以在115℃下偶合12小时。最终产物的特征：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，8.60-8.48(m，1H)，7.66-7.50(m，1H)，7.21-7.14(m，2H)，7.12(s，1H)，7.06(d，J＝7.2Hz，1H)，6.61(t，J＝5.6Hz，1H)，5.19-5.11(m，1H)，5.06(dd，J＝5.6，13.2Hz，1H)，3.86-3.84(m，1H)，3.72-3.57(m，10H)，2.98-2.85(m，2H)，2.66-2.55(m，2H)，2.48-2.40(m，8H)，2.37-2.23(m，4H)，2.18-1.99(m，4H)，1.85(d，J＝11.6Hz，2H)，1.74-1.46(m，4H)，1.44-1.26(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 833.1(M+H)+。
实例92：N-[3-氨甲酰基-1-[4-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧 代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基甲基]苯基]吡唑-4-基]-2-[2-(2，2，2-三 氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺，I-92
Figure BPA0000292776530013011
向N-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(88.0mg，354μmol，CAS编号139115-92-7)于THF(10mL)中的溶液中添加Na金属(20mg，886μmol)。在室温下搅拌30分钟后，添加N-[1-[4-(溴甲基)苯基]-3-氨甲酰基-吡唑-4-基]-2-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺(200mg，354μmol，中间物CV)。将混合物在室温下搅拌30小时。完成后，真空浓缩混合物。通过反相色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的N-[2-[2-[2-[[4-[3-氨甲酰基-4-[[2-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-吡唑-1-基]苯基]甲氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(30.0mg，产率12％)。LC-MS(ESI+)m/z 733.3(M+H)+。
步骤2和3遵循如上文所述的方法7，其中脱保护在室温下进行2小时。中间物R在最后一步中用作氟偶合搭配物，其中反应在115℃下进行72小时。通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：40％-70％，22分钟)纯化最终产物，得到呈黄色固体状的标题化合物I-92(5.03mg，产率14％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.10(s，1H)，11.01(s，1H)，9.03(s，1H)，8.93(s，1H)，8.26(d，J＝5.2Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.99-7.88(d，J＝8.0Hz，2H)，，7.81-7.66(m，2H)，7.57(t，J＝7.6Hz，1H)，7.50-7.46(m，2H)，7.27(s，1H)，7.20-7.12(m，2H)，7.03(d，J＝7.2Hz，1H)，6.61(m，1H)，5.05(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.54(s，2H)，4.35-4.16(m，2H)，3.69-3.46(m，12H)，2.95-2.81(m，1H)，2.60-2.57(m，2H)，2.06-1.97(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 889.8(M+H)+。
实例93：4-(环丙基氨基)-N-[3-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二 氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]-1-甲基-乙氧基]乙氧基]乙氧基]-2-氟-丙基]-6-(1，6-萘啶- 2-基氨基)吡啶-3-甲酰胺，I-93
Figure BPA0000292776530013031
4-(环丙基氨基)-N-[3-[2-[2-[2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-甲基-乙氧基]-乙氧基]乙氧基]-2-氟-丙基]-6-(1，6-萘啶-2-基氨基)吡啶-3-甲酰胺经由方法7的步骤1，使胺BU与酸中间物N偶合合成。然后在步骤2中使用溶解在EtOH中的水合肼将这一化合物脱保护，并且在80℃下搅拌14小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相色谱(0.1％NH3·H2O)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物I-93(120mg，产率65％)。(LC-MS(ESI)+m/z 542.3.(M+H)+)。步骤3遵循方法7，其中采用氟中间物R。最终产物特征：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(br s，1H)，10.37(s，1H)，9.06(s，1H)，8.60-8.51(m，4H)，8.31-8.24(m，2H)，7.60-7.54(m，2H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.03(d，J＝7.2Hz，1H)，6.60(t，J＝5.6Hz，1H)，5.06(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，4.83-4.65(m，1H)，3.72-3.20(m，15H)，2.95-2.84(m，1H)，2.65-2.54(m，3H)，2.08-1.99(m，1H)，1.15(d，J＝6.4Hz，3H)，0.98-0.91(m，2H)，0.62-0.56(m，2H)；LC-MS(ESI)+m/z 798.3.(M+H)+。
实例94：6-(5-氰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)-N-(3-(2- ((2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙基)氨 基)乙氧基)-2-氟丙基)烟酰胺，I-94
Figure BPA0000292776530013041
(2-(3-(6-(5-氰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)烟碱酰胺基)-2-氟丙氧基)乙基)(2-(2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯通过使胺中间物BH与酸中间物L偶合，使用方法7的步骤1来合成。对于步骤2，胺是脱保护的N2H4·H2O(54.8mg，1.07mmol)/EtOH(4mL)。将混合物在80℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物过滤并且在减压下浓缩，得到残余物。通过制备型TLC(SiO2，DCM∶MeOH＝4/1)纯化残余物，得到呈无色油状的(2-(2-氨基乙氧基)乙基)(2-(3-(6-(5-氰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)烟酰胺基)-2-氟丙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(45.0mg，产率92.2％)(LC-MS(ESI)+m/z 626.2.(M+H)+)。步骤3在针对方法7所描述的条件下偶合作为氟的中间物R。通过将(2-(3-(6-(5-氰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)烟碱酰胺基)-2-氟丙氧基)乙基)(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(39mg，44.2mg)溶解在DCM(2mL)中，并且将HCl添加于二恶烷(4M，0.5mL)中来使最终化合物脱保护。将反应混合物在25℃下搅拌0.5小时。完成后，将反应混合物用MeCN(2mL)稀释并且用NaHCO3固体碱化直到pH＝7。过滤后，利用制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN])直接纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物I-94(2.06mg，产率3.7％，FA盐)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.1(s，1H)，9.05(d，J＝2.0Hz，1H)，9.01(d，J＝2.0Hz，1H)，8.83(t，J＝5.6Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.61(s，1H)，8.53(s，1H)，8.34(s，1H)，7.70(s，1H)，7.55(s，J＝7.2Hz，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.01(d，J＝7.2Hz，1H)，6.61(d，J＝6.0Hz，1H)，5.09-5.00(m，1H)，4.88-4.70(m，1H)，3.70-3.50(m，5H)，2.95-2.84(m，2H)，2.80-2.63(m，9H)，2.37-2.30(m，4H)，2.05-1.98(m，1H)，0.85(dd，J＝6.8，11.6Hz，2H)，0.55(dd，J＝6.8，11.6Hz，2H)；LC-MS(ESI)+m/z 804.2.(M+Na)+。
实例95(方法8)：6-(5-氰基吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)-N-[3- [2-[2-[[2-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基乙酰基]氨基] 乙氧基]乙氧基]-2-氟-丙基]吡啶-3-甲酰胺，I-95
Figure BPA0000292776530013051
步骤1-N-[2-[2-[3-[[6-(5-氰基吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)吡 啶-3-羰基]氨基]-2-氟丙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[2-(3-氨基-2-氟-丙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，356μmol，中间物AV)和6-(5-氰基吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)吡啶-3-甲酸(171mg，535μmol，中间物L)于DMF(3.00mL)中的溶液中添加HATU(162mg，428μmol)和DIPEA(138mg，1.07mmol，186μL)。将混合物在室温下搅拌1小时。完成后，将化合物用水(30mL)稀释并且用EA(3×30mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过反相(0.1％NH3·H2O)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(80.0mg，产率38％)。LC-MS(ESI+)m/z 583.3(M+H)+。
步骤2-N-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]-2-氟-丙基]-6-(5-氰基吡唑并[3，4-b] 吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)吡啶-3-甲酰胺
向N-[2-[2-[3-[[6-(5-氰基吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)吡啶-3-羰基]氨基]-2-氟-丙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(80.0mg，137μmol)于DCM(4.00mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，2.00mL)，并且将混合物在室温下搅拌30分钟。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(70.0mg，产率98％)。LC-MS(ESI+)m/z 483.2(M+H)+。
步骤3-6-(5-氰基吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)-N-[3-[2-[2-[[2- [2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧 基]-2-氟-丙基]吡啶-3-甲酰胺
向N-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]-2-氟-丙基]-6-(5-氰基吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)吡啶-3-甲酰胺(50.0mg，96.3μmol，HCl)和2-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基乙酸(32.0mg，96.3μmol，中间物CA)于DMF(2.00mL)中的溶液中添加HATU(43.9mg，115μmol)和DIPEA(62.2mg，481μmol，83.9μL)。将混合物在室温下搅拌1小时。完成后，将化合物用H2O(30mL)稀释并且用EA(3×15mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：20％-50％，10分钟)纯化混合物，得到呈白色固体状的标题化合物I-95(35.36mg，产率43％，FA)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.1(s，1H)，9.06(d，J＝1.6Hz，1H)，9.02(d，J＝1.6Hz，1H)，8.91-8.81(m，1H)，8.66(s，1H)，8.62(s，1H)，8.54(s，1H)，8.07-7.98(m，1H)，7.82-7.76(m，1H)，7.71(s，1H)，7.48(d，J＝7.2Hz，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，1H)，5.13-5.09(m，1H)，4.79(s，2H)，4.88-4.71(m，1H)，3.61-3.46(m，12H)，2.95-2.83(m，1H)，2.63-2.54(m，3H)，2.09-2.02(m，1H)，0.89-0.83(m，2H)，0.60-0.53(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 797.4(M+H)+。
表6：经由方法8合成的化合物，其中在步骤1中使各种胺和酸偶合，随后在步骤3中 与酸中间物CA偶合.
Figure BPA0000292776530013061
Figure BPA0000292776530013071
Figure BPA0000292776530013081
方法8的反应时间差异如下：步骤1在任何地方进行0.5-16小时，步骤2在任何地方进行0.5-3小时，步骤3在任何地方进行0.5-12小时。
与方法8类似的防范的其它实例：
实例105：N-[3-氨甲酰基-1-[4-[2-[2-[2-[2-[[2-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)- 1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基甲基]苯 基]吡唑-4-基]-2-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺，I-105
Figure BPA0000292776530013091
向N-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(31.0mg，106μmol，经由中间物AO的步骤1-3合成)于THF(15mL)中的混合物中添加Na金属(6.00mg，267μmol)和N-[1-[4-(溴甲基)苯基]-3-氨甲酰基-吡唑-4-基]-2-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺(60.0mg，106μmol，中间物CV)。将混合物在室温下搅拌18小时。完成后，真空浓缩混合物。通过反相色谱(0.1％FA于水中)纯化残余物，得到呈白色固体状的N-[2-[2-[2-[2-[[4-[3-氨甲酰基-4-[[2-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-吡唑-1-基]苯基]甲氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯化合物(15.0mg，产率18％)。LC-MS(ESI+)m/z 799.4(M+Na)+。
步骤2和3遵循如上文所述的方法8，其中脱保护在室温下进行30分钟。中间物CA在最后一步中用作酸偶合搭配物，其中反应在室温下进行18小时。通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：30％-60％，10分钟)纯化最终产物，得到呈白色固体状的标题化合物I-105(1.20mg，产率6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，10.99(s，1H)，9.01(s，1H)，8.93(s，1H)，8.26(d，J＝5.2Hz，1H)，8.11-7.86(m，4H)，7.83-7.76(m，1H)，7.74-7.64(m，2H)，7.50-7.47(m，3H)，7.42-7.34(m，2H)，7.27(s，1H)，7.18(d，J＝5.2Hz，1H)，5.11(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.55(s，2H)，4.31-4.19(m，2H)，3.61-3.38(m，16H)，2.95-2.88(m，1H)，2.61-2.58(m，2H)，2.06-2.03(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 1013.3(M+Na)+。
实例106(方法9)：N-[3-氨甲酰基-1-[4-[5-[[2-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1， 3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基乙酰基]氨基]戊基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]-2-[2-(2， 2，2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺，I-106
Figure BPA0000292776530013101
步骤1：N-[5-[[2-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基 乙酰基]氨基]戊基]氨基甲酸叔丁酯
向N-(5-氨基戊基)氨基甲酸叔丁酯(1.50g，7.41mmol，CAS编号51644-96-3)和DIPEA(3.83g，29.6mmol)于DMF(15mL)中的混合物中添加2-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基乙酸(2.46g，7.41mmol，中间物CA)和HATU(3.38g，8.90mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC(0.1％NH3·H2O)纯化，以得到呈白色固体状的标题化合物(2.10g，54％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 417.0(M+H-100)+。
步骤2：N-(5-氨基戊基)-2-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉- 4-基]氧基-乙酰胺
向N-[5-[[2-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基乙酰基]氨基]戊基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，967μmol)于DCM(4mL)中的混合物中添加于二恶烷中的HCl(4M，2mL)。在室温下搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC(0.1％NH3·H2O)纯化，以得到呈白色固体状的标题化合物(400mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 417.1(M+H)+。
步骤3：N-[4-[4-[[3-氨甲酰基-1-[4-[5-[[2-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3- 二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基乙酰基]氨基]戊基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶 唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
向N-(5-氨基戊基)-2-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基-乙酰胺(250mg，552μmol，HCl)和DIPEA(356mg，2.76mmol)于DMF(4mL)中的混合物中添加4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-氨甲酰基-吡唑-1-基]苯甲酸(339mg，552μmol，中间物CN)和HATU(251mg，662μmol)。在室温下搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，反应混合物用水(5mL)稀释且过滤且在真空中浓缩，以得到呈浅黄色固体状的标题化合物(400mg，80％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 1014.3(M+H)+。
步骤4：N-[3-氨甲酰基-1-[4-[5-[[2-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代- 异吲哚啉-4-基]氧基乙酰基]氨基]戊基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]-2-[2-(2，2，2-三氟乙 基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺
向N-[4-[4-[[3-氨甲酰基-1-[4-[5-[[2-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基乙酰基]氨基]戊基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，394μmol)于DCM(3mL)中的混合物中添加于二恶烷中的HCl(4M，2mL)。在室温下搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门露娜(Phenomenex luna)C18250×50mm×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN])纯化，以得到呈白色固体状的标题化合物I-106(79.4mg，20％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，11.03(s，1H)，9.04(s，2H)，8.56(t，J＝5.6Hz，1H)，8.26(d，J＝5.2Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.12-8.08(m，2H)，8.04-7.94(m，3H)，7.85-7.76(m，2H)，7.71(t，J＝6.4Hz，1H)，7.49(d，J＝7.2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.21-7.16(m，1H)，5.14(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.29-4.21(m，2H)，3.30-3.27(m，2H)，3.18(d，J＝6.0Hz，2H)，2.96-2.86(m，1H)，2.66-2.61(m，1H)，2.60-2.56(m，1H)，2.10-2.01(m，1H)，1.60-1.46(m，4H)，1.40-1.29(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 914.3(M+H)+。
表7：通过方法9合成的化合物，其中在步骤1中各种胺和酸偶合，接着在步骤3中与 酸中间物CN偶合
Figure BPA0000292776530013121
Figure BPA0000292776530013131
Figure BPA0000292776530013141
方法9反应时间的变化形式如下：步骤1进行0.5到12小时的任何时间，步骤3进行0.5到12小时的任何时间，并且步骤4进行0.5到12小时的任何时间。a质量测量为(M+Na)+。
使用类似于方法9的合成方法的其它实例：
实例116：N-(3-氨甲酰基-1-(4-((2-((5-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1， 3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)乙氧基)戊基)氧基)乙基)氨甲酰基)苯基)-1H- 吡唑-4-基)-2-(2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺，I-116
Figure BPA0000292776530013151
N-(3-氨甲酰基-1-(4-((2-((5-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)乙氧基)戊基)氧基)乙基)氨甲酰基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺I-116通过方法9合成，其中在步骤1中偶合胺中间物CF与酸中间物CN。未进行步骤2，因为胺不具有关于去保护的BOC基团。在步骤3中，中间物CA用作用于偶合的酸。最终产物表征如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，11.00(s，1H)，9.02(d，J＝8.4Hz，2H)，8.64(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝5.2Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.11-8.06(m，2H)，8.05-8.00(m，2H)，7.97(t，J＝6.4Hz，1H)，7.82-7.75(m，2H)，7.69(t，J＝6.4Hz，1H)，7.48(d，J＝7.2Hz，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.20-7.16(m，1H)，5.10(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.30-4.18(m，2H)，3.40-3.28(m，12H)，2.94-2.84(m，1H)，2.65-2.60(m，1H)，2.52-2.44(m，1H)，2.08-2.02(m，1H)，1.53-1.44(m，4H)，1.35-1.27(m，2H).LC-MS(ESI+)m/z 1002.4(M+H)+。
实例117：N-(3-氨甲酰基-1-(4-((2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代 异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨甲酰基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2， 2，2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺，I-117
Figure BPA0000292776530013161
(2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯如下在步骤1中合成：向3-(4-氨基-1-氧代-异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(0.10g，385μmol，CAS编号191732-72-6)于DMA(2mL)中的混合物中添加甲磺酸2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酯(151mg，462μmol，通过中间物AI的步骤1合成)、NaI(17.3mg，115μmol)和DIPEA(149mg，1.16mmol，201μL)。然后在80℃下搅拌反应混合物2小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物通过制备型TLC(PE∶EA＝0∶1)纯化，以得到呈淡黄色固体状的标题化合物I-117(0.18g，50％纯度，47％产率)(LC-MS(ESI+)m/z 513.1(M+Na)+)。
步骤2-4遵循方法9，其中中间物CN在步骤3中用作酸，其在室温下与胺偶合12小时。最终产物表征如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13-10.90(m，2H)，9.04(s，2H)，8.65(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝5.2Hz，1H)，8.16-8.07(m，3H)，8.05-7.99(m，2H)，7.78(s，1H)，7.70(t，J＝6.4Hz，1H)，7.32-7.24(m，2H)，7.19(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，6.94(d，J＝7.2Hz，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，5.58(s，1H)，5.11(dd，J＝5.2，13.2Hz，1H)，4.29-4.11(m，4H)，3.77-3.52(m，8H)，3.49-3.41(m，4H)，2.97-2.87(m，1H)，2.64-2.59(m，2H)，2.05-2.03(m，1H).LC-MS(ESI+)m/z 888.1(M+H)+。
实例118(方法10)：[2-[2-[[(1S)-1-[(4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯 基]甲基氨甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙 氧基]乙氧基]乙氧基]-3-甲基-丁基]吡啶-3-甲酰胺，I-118
Figure BPA0000292776530013181
步骤1：2-[2-[2-[2-[2-[3-[[6-(5-氰基吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨 基)吡啶-3-羰基]氨基]-2-氟-1，1-二甲基丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙 酯
向2-[2-[2-[2-[2-(3-氨基-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(200mg，521μmol，中间物BJ)和DIPEA(337mg，2.61mmol)于DMF(3mL)中的混合物中添加6-(5-氰基吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)吡啶-3-甲酸(271mg，625μmol，中间物L作为TFA盐)和HATU(257mg，678μmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC(0.1％FA)纯化，以得到呈红色油状的标题化合物(80.0mg，22％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 686.6(M+H)+。
步骤2：2-[2-[2-[2-[2-[3-[[6-(5-氰基吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨 基)吡啶-3-羰基]氨基]-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸
向2-[2-[2-[2-[2-[3-[[6-(5-氰基吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)吡啶-3-羰基]氨基]-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(70.0mg，102μmol)于THF(4mL)和MeOH(1mL)中的混合物中添加LiOH(4.89mg，204μmol)于H2O(1mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，反应混合物用HCl(1N)酸化直到pH值＝5到6，然后在真空中浓缩，以得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作(Synergi)C18 150×30mm×4μm；移动相：[水(0.05％HCl)-ACN])纯化，以得到呈浅黄色油状的标题化合物(20.0mg，29％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 658.1(M+H)+。
步骤3：6-(5-氰基吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)-N-[2-氟-3-[2- [2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨甲酰基]吡 咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧 基]-3-甲基-丁基]吡啶-3-甲酰胺
向(2S，4R)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(21.3mg，45.6μmol，中间物CI，作为HCl盐)和DIPEA(29.4mg，228μmol)于DMF(3mL)中的混合物中添加2-[2-[2-[2-[2-[3-[[6-(5-氰基吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)吡啶-3-羰基]氨基]-2-氟-1，1-二甲基-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸(30.0mg，45.6μmol)和HATU(20.8mg，54.7μmol)。在室温下搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN])纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物I-118(10.9mg，21％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，9.03(d，J＝2.0Hz，1H)，8.98(s，1H)，8.87(t，J＝5.2Hz，1H)，8.72-8.58(m，4H)，7.76(s，1H)，7.49-7.34(m，5H)，4.57(d，J＝9.6Hz，1H)，4.48-4.43(m，1H)，4.43-4.37(m，1H)，4.35(s，1H)，4.30-4.21(m，1H)，3.97(s，2H)，3.66-3.50(m，20H)，2.59(s，1H)，2.54-2.53(m，1H)，2.44(s，3H)，2.10-2.01(m，1H)，1.93-1.87(m，1H)，1.21(s，6H)，0.94(s，9H)，0.89-0.84(m，2H)，0.58(d，J＝2.0Hz，2H).LC-MS(ESI+)m/z 1070.1(M+H)+。
表8：通过方法10合成的化合物，其中在步骤1中各种酸和胺偶合，接着在步骤3中 与胺偶合
Figure BPA0000292776530013191
Figure BPA0000292776530013201
Figure BPA0000292776530013211
方法10反应时间的变化形式如下：步骤1进行0.5到12小时的任何时间，步骤2进行0.5到3.5小时的任何时间，并且步骤3进行0.5到3小时的任何时间。a产物作为FA盐分离。
使用类似于方法10的合成方法的其它实例：
实例124：(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-[4-[[(8R)-8-[(2S)-3- 氨基-2-羟基-3-氧代-丙基]-7，8-二氢-6H-环戊[4，5]噻吩并[1，2-c]嘧啶-1-基]氧基]环 己基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁 酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺，I-124
Figure BPA0000292776530013221
2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-[4-[[(8R)-8-[(2S)-3-氨基-2-羟基-3-氧代-丙基]-7，8-二氢-6H-环戊[4，5]噻吩并[1，2-c]嘧啶-1-基]氧基]环己基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯如下合成：向(2S)-2-羟基-3-[(8R)-1-(4-哌嗪-1-基环己氧基)-7，8-二氢-6H-环戊[4，5]噻吩并[1，2-c]嘧啶-8-基]丙酰胺(90.0mg，187μmol，中间物DR)于DMF(5mL)中的溶液中添加K2CO3(129mg，933μmol)和2-[2-[2-[2-[2-(2-甲基磺酰基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(113mg，280μmol，通过中间物BW的步骤1-2合成)。在60℃下搅拌反应混合物25小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，以得到呈黄色固体状的标题化合物(130mg，92％产率)(LC-MS(ESI+)m/z 752.4(M+H)+)。最终产物接着通过方法10的步骤2-3合成，其中步骤2在室温下进行15小时，且步骤3在室温下使用酸中间物CI进行3小时。最终产物I-124表征如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，8.60(t，J＝6.0Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.22(s，1H)，7.42(d，J＝9.6Hz，2H)，7.39(s，2H)，7.15(s，1H)，7.11(s，1H)，5.18-5.12(m，1H)，4.57(d，J＝9.6Hz，1H)，4.47-4.40(m，2H)，4.40-4.33(m，2H)，4.25(dd，J＝5.6，15.8Hz，2H)，3.97(s，2H)，3.95-3.90(m，2H)，3.68-3.48(m，20H)，3.05-2.98(m，1H)，2.94-2.87(m，1H)，2.61-2.53(m，2H)，2.44(s，12H)，2.16-2.04(m，3H)，1.92-1.83(m，3H)，1.69-1.58(m，2H)，1.57-1.41(m，2H)，1.41-1.32(m，2H)，0.94(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 1136.1(M+H)+。
实例125：N-[3-氨甲酰基-1-[4-[8-[2-[[(1S)-1-[(2S，4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲 基噻唑-5-基)苯基]甲基氨甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙 氧基]辛基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]-2-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4- 甲酰胺，I-125
Figure BPA0000292776530013241
2-[8-[[4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-氨甲酰基-吡唑-1-基]苯甲酰基]氨基]辛氧基]乙酸叔丁酯通过方法10，步骤1合成，其中胺中间物DX和酸中间物CN在室温下偶合2小时。在步骤2中，如下去除Boc基团：向2-[8-[[4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-氨甲酰基-吡唑-1-基]苯甲酰基]氨基]辛氧基]乙酸叔丁酯(120mg，134μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(760mg，6.75mmol)。在室温下搅拌混合物3小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，以得到呈浅黄色油状的标题化合物(110mg，100％产率，TFA盐)(LC-MS(ESI+)m/z 701.4(M+H)+)。第三步骤遵循方法10，其中胺中间物CI与酸在室温下偶合3小时。最终产物I-125表征如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.02(s，1H)，9.04(d，J＝2.0Hz，2H)，8.97(s，1H)，8.61(t，J＝6.0Hz，1H)，8.54(t，J＝6.0Hz，1H)，8.25(d，J＝5.6Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.08(d，J＝8.8Hz，2H)，8.02(d，J＝8.8Hz，2H)，7.77(s，1H)，7.70(t，J＝6.4Hz，1H)，7.47-7.31(m，5H)，7.27(s，1H)，7.20-7.16(m，1H)，5.16(d，J＝3.6Hz，1H)，4.56(d，J＝9.6Hz，1H)，4.48-4.32(m，3H)，4.29-4.19(m，3H)，3.91(s，2H)，3.71-3.57(m，2H)，3.49-3.44(m，2H)，3.29-3.21(m，2H)，2.43(s，3H)，2.11-2.01(m，1H)，1.95-1.84(m，1H)，1.59-1.47(m，4H)，1.36-1.23(m，8H)，0.93(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 1113.5(M+H)+。
实例126：4-[2-[4-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲 哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨甲酰基]苯基]乙炔基]-1-[[(2S，3S，4S)- 3-乙基-4-氟-5-氧代-吡咯烷-2-基]甲氧基]-7-甲氧基-异喹啉-6-甲酰胺，I-126
Figure BPA0000292776530013261
步骤1：4-溴-1-[[(2S，3S，4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代-吡咯烷-2-基]甲氧基]-7-甲 氧基-异喹啉-6-腈
向1-[[(2S，3S，4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代-吡咯烷-2-基]甲氧基]-7-甲氧基-异喹啉-6-腈(200mg，582μmol，中间物CD)于ACN(7.00mL)中的溶液中添加NBS(228mg，1.28mmol)，且在60℃下搅拌混合物2小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。混合物通过制备型TLC(EA)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物(130mg，52％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(s，1H)，8.06(s，1H)，7.68(s，1H)，7.57(s，1H)，4.99-4.79(m，1H)，4.71(d，J＝11.6Hz，1H)，4.41-4.32(m，1H)，4.21-4.14(m，1H)，4.07(s，3H)，2.70-2.47(m，1H)，1.86-1.66(m，2H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2：4-溴-1-[[(2S，3S，4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代-吡咯烷-2-基]甲氧基]-7-甲 氧基-异喹啉-6-甲酰胺
向4-溴-1-[[(2S，3S，4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代-吡咯烷-2-基]甲氧基]-7-甲氧基-异喹啉-6-腈(300mg，710μmol)于DMSO(3.00mL)中的溶液中添加K2CO3(39.2mg，284μmol)和H2O2(241mg，2.13mmol，30％溶液)。在室温下搅拌混合物16小时。在完成后，混合物用H2O(30mL)稀释且用EA(3×30mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，以得到呈白色固体状的标题化合物(300mg，80％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.88(s，1H)，8.24(s，1H)，8.16(s，1H)，7.95(s，1H)，7.85(s，1H)，7.80(s，1H)，5.00-4.82(m，1H)，4.56-4.50(m，1H)，4.30-4.23(m，1H)，4.10(s，1H)，4.00(s，3H)，1.64-1.53(m，2H)，1.02(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤3：4-[2-[6-氨甲酰基-1-[[(2S，3S，4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代-吡咯烷-2-基] 甲氧基]-7-甲氧基-4-异喹啉基]乙炔基]苯甲酸甲酯
将4-溴-1-[[(2S，3S，4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代-吡咯烷-2-基]甲氧基]-7-甲氧基-异喹啉-6-甲酰胺(100mg，227μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(15.9mg，22.7μmol)和CuI(8.65mg，45.4μmol)置于微波管中。接着，将4-乙炔基苯甲酸甲酯(72.7mg，454μmol，CAS编号10602-03-6)、TEA(229mg，2.27mmol)和DMF(2.00mL)添加到以上管中。混合物用氮气脱气5分钟。在微波下在120℃下加热密封管3小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。混合物通过反相色谱(0.1％FA)纯化，以得到呈黑色固体状的标题化合物(40.0mg，33％产率)。LC-MS(ESI+)m/z520.3(M+H)+。
步骤4：4-[2-[6-氨甲酰基-1-[[(2S，3S，4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代-吡咯烷-2-基] 甲氧基]-7-甲氧基-4-异喹啉基]乙炔基]苯甲酸
向4-[2-[6-氨甲酰基-1-[[(2S，3S，4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代-吡咯烷-2-基]甲氧基]-7-甲氧基-4-异喹啉基]乙炔基]苯甲酸甲酯(40.0mg，76.9μmol)于THF(3.00mL)、MeOH(1.00mL)和H2O(1.00mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH(9.22mg，384μmol)。在室温下搅拌混合物16小时。在完成后，混合物用1N HCl溶液酸化直到pH值＝5。在真空中浓缩混合物，以得到呈黑色固体状的标题化合物(38.0mg，85％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 506.2(M+H)+。
步骤5：4-[2-[4-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚 啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨甲酰基]苯基]乙炔基]-1-[[(2S，3S，4S)-3- 乙基-4-氟-5-氧代-吡咯烷-2-基]甲氧基]-7-甲氧基-异喹啉-6-甲酰胺
向4-[2-[6-氨甲酰基-1-[[(2S，3S，4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代-吡咯烷-2-基]甲氧基]-7-甲氧基-4-异喹啉基]乙炔基]苯甲酸(28.0mg，55.3μmol)和4-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(26.8mg，55.3μmol，HCl，通过实例128的步骤1-2合成)于DMF(2.00mL)中的溶液中添加HATU(25.2mg，66.4μmol)和DIPEA(28.6mg，221μmol)。在室温下搅拌混合物30分钟。在完成后，混合物用H2O(2mL)淬灭，并且在真空中浓缩混合物。混合物通过制备型HPLC(柱：波士顿格林(BostonGreen)ODS 150×30 5μ；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：37％-67％，10分钟)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物I-126(13.3mg，25％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，8.91(s，1H)，8.65(t，J＝5.2Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.27(s，1H)，7.95(s，2H)，7.93(s，1H)，7.82(s，1H)，7.80(s，1H)，7.74(s，1H)，7.71(s，1H)，7.60-7.54(m，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，6.60(t，J＝5.6Hz，1H)，5.09-5.02(m，1H)，5.01-4.84(m，1H)，4.63-4.57(m，1H)，4.35-4.28(m，1H)，4.16-4.09(m，1H)，4.00(s，3H)，3.63-3.59(m，2H)，3.56-3.44(m，14H)，2.89-2.85(m，1H)，2.63-2.61(m，1H)，2.58-2.58(m，1H)，2.57-2.56(m，1H)，2.05-2.00(m，1H)，1.65-1.58(m，2H)，1.03(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 936.2(M+H)+。
实例127(方法11)：N-[3-氨甲酰基-1-[4-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶 基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]- 2-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺，I-127
Figure BPA0000292776530013291
步骤1：n-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基] 氨基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
N-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.50g，10.1mmol，CAS编号153086-78-3)、2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(3.34g，12.1mmol，中间物R)和二异丙基乙胺(2.60g，20.1mmol)于二恶烷(120mL)中的溶液在115℃下搅拌16小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物通过柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，以得到呈黄色胶状的标题化合物(2.10g，40％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.54-7.48(m，1H)，7.12(d，J＝7.2Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.59-6.48(m，1H)，5.15-5.00(m，1H)，4.95-4.85(m，1H)，3.79-3.71(m，2H)，3.70-3.62(m，4H)，3.60-3.54(m，2H)，3.52-3.45(m，2H)，3.35-3.25(m，2H)，2.92-2.71(m，3H)，2.19-2.09(m，1H)，1.44(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 527.1(M+Na)+。
步骤2：4-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基) 异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，396μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加于二恶烷中的HCl(4M，5mL)。在室温下搅拌反应混合物10分钟。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，以得到呈黄色固体状的标题化合物(200mg，90％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 405.2(M+H)+。
步骤3：N-[4-[4-[[3-氨甲酰基-1-[4-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1， 3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]氨甲酰 基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
向4-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(200mg，418μmol)和4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-氨甲酰基-吡唑-1-基]苯甲酸(257mg，418μmol，中间物CN)于DMF(5mL)中的溶液中添加DIPEA(270mg，2.09mmol，364μL)。在室温下搅拌混合物12分钟，并且然后将HATU(191mg，502μmol)添加到混合物中。在室温下搅拌反应混合物12小时。在完成后，混合物用H2O(10mL)淬灭且过滤。滤饼在真空中干燥，以得到呈黄色固体状的标题化合物(400mg，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 902.2(M+H-100)+。
步骤4：N-[3-氨甲酰基-1-[4-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧 代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]-2-[2-(2，2，2- 三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺
向N-[4-[4-[[3-氨甲酰基-1-[4-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，399μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加于二恶烷中的HCl(4M，3mL)。在室温下搅拌反应混合物20分钟。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作Max-RP 250×50mm×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：35ACN％-63ACN％)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物I-127(121mg，31％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，11.02(s，1H)，9.05(s，1H)，9.04(s，1H)，8.63(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝5.2Hz，1H)，8.14(m，1H)，8.11-8.06(m，2H)，8.05-7.99(m，2H)，7.79(m，2H)，7.56(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.19(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝7.2Hz，1H)，6.60(s，1H)，5.06(dd，J＝5.6，13.2Hz，1H)，4.34-4.20(m，2H)，3.67-3.52(m，12H)，2.96-2.82(m，1H)，2.64-2.58(m，1H)，2.57-2.55(m，1H)，2.13-1.96(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 902.3(M+H)+。
表9：通过方法11合成的化合物，其中在步骤1中将各种胺添加到氟化物中间物R， 随后在步骤3中与各种酸偶合.
Figure BPA0000292776530013311
Figure BPA0000292776530013321
Figure BPA0000292776530013331
Figure BPA0000292776530013341
方法11反应时间的变化形式如下：步骤1进行12到16小时的任何时间，步骤2进行10分钟到12小时的任何时间，步骤3进行0.5到12小时的任何时间，并且步骤4进行20分钟到10小时的任何时间。当步骤3的产物不沉淀出溶液时，也用EtOAc萃取。a步骤1的产物通过制备型TLC(SiO2，PE∶EA＝1∶2)纯化。b步骤3的产物通过制备型HPLC(柱：双子(Gemini)150×255μ；移动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：55％-85％)纯化。c最终产物在碱性条件下通过制备型HPLC(柱：菲罗门露娜苯基-己基150_30_5μm；移动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：45％-90％)纯化。d跳过步骤2，第一个用HCl的去保护步骤，因为不存在BOC基团来从胺中间物去保护。e在DCM(1mL)和DMF(2mL)的混合溶剂中进行步骤4。f在步骤2中使用Pd(OH)2/C和氢气(15psi压力)在THF中在室温下氢化16小时来实现CBZ基团的去保护。g在步骤2中使用Pd(OH)2/C、Pd/C和氢气(15psi压力)在THF和催化量的HCl中在室温下氢化20小时来实现苯甲基的去保护。在过滤和浓缩之后，中间物通过反相色谱(0.1％NH3·H2O)纯化。最终产物还通过使用TFA而非FA作为酸性调节剂的反相色谱纯化。h跳过步骤4，因为不需要去保护。
使用类似于方法11的合成方法的其它实例：
实例144：N-[3-氨甲酰基-1-[4-[2-[5-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧 代-异吲哚啉-4-基]氨基]戊基氨基]乙基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]-2-[2-(2，2，2-三氟 乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺，I-144
Figure BPA0000292776530013361
4-(5-氨基戊基氨基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮通过方法11的步骤1-2合成，其中氟化物中间物R与胺N-(5-氨基戊基)氨基甲酸叔丁酯(CAS编号51644-96-3)在第一步骤中偶合，并且步骤2在室温下进行1小时。步骤3涉及如下进行的还原性胺化：向4-(5-氨基戊基氨基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(300mg，759μmol，HCl)和N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(193mg，1.22mmol，CAS编号89711-08-0)于THF(60mL)中的溶液中添加KOAc(149mg，1.52mmol)和NaBH(OAc)3(402mg，1.90mmol)。在室温下搅拌混合物20小时。在完成后，将反应混合物添加到冰水(100mL)中并且用DCM(3×60mL)萃取。收集有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。残余物通过制备型HPLC(0.1％FA)纯化，以得到呈黄色固体胶状的N-[2-[5-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]戊基氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(180mg，42％产率)(LC-MS(ESI+)m/z502.2(M+H)+)。
步骤4遵循方法11，其中用于二恶烷中的HCl对Boc基团去保护。此中间物在无纯化的情况下继续用于如下进行的最终步骤：向4-[5-(2-氨基乙基氨基)戊基氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(110mg，251μmol，HCl盐)和DIPEA(162mg，1.26mmol)于DMF(3mL)中的混合物中添加4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-氨甲酰基-吡唑-1-基]苯甲酸(123mg，200μmol，中间物CN)和HATU(114mg，301μmol)。在室温下搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物通过反相(0.1％HCl)纯化，接着其通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN])纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物I-144(11.4mg，4％产率，FA)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.02(s，1H)，9.05(d，J＝2.4Hz，2H)，8.70(s，1H)，8.33(s，1H)，8.27(d，J＝5.6Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.13-8.00(m，4H)，7.78(s，1H)，7.71(t，J＝6.4Hz，1H)，7.61-7.55(m，1H)，7.28(s，1H)，7.20-7.16(m，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04-6.99(m，1H)，6.54(t，J＝5.8Hz，1H)，5.06(dd，J＝5.5，13.2Hz，1H)，4.32-4.21(m，2H)，3.40-3.27(m，4H)，2.95-2.84(m，3H)，2.81(t，J＝6.0Hz，2H)，2.66-2.61(m，3H)，2.06-2.00(m，1H)，1.64-1.47(m，4H)，1.44-1.35(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 899.4(M+H)+。
实例145：N-[3-氨甲酰基-1-[1-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二 氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基氨甲酰基]-4-哌啶基]吡唑-4-基]-2-[2- (2，2，2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺，I-145
Figure BPA0000292776530013381
在0℃下向三光气(14.4mg，48.5μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加4-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(42.8mg，97.1μmol，HCl盐，通过实例127的步骤1-2合成)于DCM(3mL)中的溶液。然后在0℃下将TEA(49.1mg，485μmol)逐滴添加到溶液中，接着添加N-[3-氨甲酰基-1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]-2-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺(50.0mg，97.1μmol，HCl盐，中间物CX)。然后在0℃下搅拌反应混合物1小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC(柱：波士顿格林ODS 150×305μ；移动相：[水(0.225％FA)-ACN])纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物I-145(20.4mg，22％产率，FA)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，10.95(s，1H)，8.98(s，1H)，8.39(s，1H)，8.25(d，J＝5.2Hz，1H)，7.75-7.67(m，2H)，7.62-7.55(m，1H)，7.52(s，1H)，7.26(s，1H)，7.17(d，J＝1.2Hz，1H)，7.16-7.13(m，1H)，7.12-7.12(m，1H)，7.04(d，J＝7.2Hz，1H)，6.62-6.60(m，2H)，5.07(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，4.50-4.41(m，1H)，4.30-4.19(m，2H)，4.09(d，J＝12.8Hz，2H)，3.65-3.61(m，2H)，3.59-3.52(m，4H)，3.48-3.45(m，2H)，3.44-3.41(m，2H)，3.24-3.13(m，2H)，2.95-2.86(m，1H)，2.86-2.78(m，2H)，2.62-2.57(m，1H)，2.56m 2.53(m，1H)，2.05-1.96(m，3H)，1.89-1.78(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 909.1(M+H)+。
实例146(方法12)：N-(3-氨甲酰基-1-(4-((2-(3-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1， 3-二氧代异吲哚啉-5-基)丙氧基)乙基)氨甲酰基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2，2，2- 三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺，I-146
Figure BPA0000292776530013391
步骤1：(4-(4-((3-氨甲酰基-1-(4-((2-(3-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二 氧代异吲哚啉-5-基)丙氧基)乙基)氨甲酰基)苯基)-1H-吡唑-4-基)氨甲酰基)恶唑-2-基) 吡啶-2-基)(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
向4-[3-(2-氨基乙氧基)丙基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(90mg，250μmol，中间物CP)和(154mg，250μmol，中间物CN)于DMF(2mL)中的溶液中添加DIPEA(162mg，1.25mmol)。十分钟后，将HATU(114mg，300μmol)添加到以上混合物中。在室温下搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，混合物用水(30mL)稀释，搅拌且过滤。滤饼在真空中干燥，以得到呈白色固体状的标题化合物(110mg，43％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 957.3(M+H)+。
步骤2：N-(3-氨甲酰基-1-(4-((2-(3-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异 吲哚啉-5-基)丙氧基)乙基)氨甲酰基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2，2，2-三氟乙基)氨 基)吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺
向N-[4-[4-[[3-氨甲酰基-1-[4-[2-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙氧基]乙基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(110mg，115μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加于二恶烷中的HCl(4M，2mL)。在室温下搅拌反应混合物17小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：32％-62％)纯化，以得到呈白色固体状的标题化合物I-146(13.3mg，13％产率，FA)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，11.02(s，1H)，9.04(d，J＝5.2Hz，2H)，8.71-8.62(m，1H)，8.26(d，J＝5.2Hz，1H)，8.15-8.07(m，3H)，8.07-8.02(m，2H)，7.84-7.75(m，3H)，7.73-7.67(m，2H)，7.28(s，1H)，7.19(d，J＝5.2Hz，1H)，5.14(dd，J＝5.2，13.2Hz，1H)，4.32-4.19(m，2H)，3.54(t，J＝5.2Hz，2H)，3.48-3.43(m，4H)，2.96-2.87(m，1H)，2.86-2.83(m，2H)，2.63-2.59(m，2H)，2.11-2.02(m，1H)，1.93-1.84(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z857.3(M+H)+
表10：通过方法12合成的化合物，其中在步骤1中偶合各种胺和酸.
Figure BPA0000292776530013401
Figure BPA0000292776530013411
方法12反应时间的变化形式如下：步骤1进行0.5到12小时的任何时间，并且步骤2进行10分钟到17小时的任何时间。如果步骤1的产物不是沉淀物，那么将标准用水处理和用乙酸乙酯萃取用于分离产物。
实例152(方法13)：N-[3-氨甲酰基-1-[1-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶 基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-4-哌啶基]吡唑- 4-基]-2-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺，I-152
Figure BPA0000292776530013421
步骤1：2-(2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨 基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯
向2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯(6.40g，24.3mmol，中间物CY)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(6.71g，24.3mmol，中间物R)于二恶烷(100mL)中的溶液中添加DIPEA(9.42g，72.9mmol)。在115℃下搅拌反应混合物24小时。在完成后，将反应混合物在真空中浓缩，以得到黄色油状物。黄色油状物通过制备型HPLC(水(0.1％FA)-ACN)纯化，以得到呈黄色油状的标题化合物(6.00g，48％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(s，1H)，7.54-7.45(m，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，6.52-6.48(m，1H)，4.99-4.87(m，1H)，4.02(s，2H)，3.75-3.68(m，10H)，3.50-3.46(m，2H)，2.93-2.69(m，3H)，2.17-2.10(m，1H)，1.49(s，9H)。
步骤2：2-(2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨 基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸
向2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯(6.00g，11.6mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加TFA(30.8g，270mmol)。在室温下搅拌反应混合物12小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，以得到呈黄色油状的标题化合物(5.60g，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 464.0(M+H)+。
步骤3：N-[3-氨甲酰基-1-[1-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二 氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]1-哌啶基]吡唑-4-基]-2-[2- (2，2，2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺
向N-[3-氨甲酰基-1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]-2-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺(50.0mg，97.1μmol，中间物CX)和DIPEA(125mg，971μmol)于DMF(5mL)中的混合物中添加2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸(54.0mg，116μmol)和HATU(44.3mg，116μmol)。在室温下搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN])纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物I-152(55.7mg，59％产率，FA)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，10.94(s，1H)，8.96(s，1H)，8.39(s，1H)，8.25(d，J＝5.6Hz，1H)，7.74-7.66(m，2H)，7.62-7.54(m，1H)，7.51(s，1H)，7.26(s，1H)，7.16(d，J＝5.2Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(d，J＝7.2Hz，1H)，6.59(s，1H)，5.05(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，4.61-4.39(m，2H)，4.32-4.21(m，2H)，4.20-4.12(m，2H)，3.94(d，J＝13.6Hz，1H)，3.63-3.59(m，2H)，3.58-3.53(s，8H)，3.46(d，J＝5.2Hz，2H)，3.18-3.10(m，1H)，2.94-2.83(m，1H)，2.83-2.71(m，1H)，2.63-2.56(m，1H)，2.56-2.53(m，1H)，2.07-1.92(m，4H)，1.85(d，J＝9.6Hz，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 924.3(M+H)+。
表11：通过方法13合成的化合物，其中在步骤1中将各种胺添加到氟化物中间物R， 随后在步骤3中与各种胺偶合.
Figure BPA0000292776530013431
Figure BPA0000292776530013441
Figure BPA0000292776530013451
方法13反应时间的变化形式如下：步骤1进行16到24小时的任何时间，并且步骤2进行0.5到16小时的任何时间。a因为步骤1的产物为乙酯而非BOC酯，所以步骤2的去保护使用于甲苯中的(Bu3Sn)2O并且在115℃下搅拌反应混合物4小时。然后此中间物通过制备型HPLC(0.1％FA)纯化。
使用类似于方法13的合成方法的其它实例：
实例159：N-[3-氨甲酰基-1-[4-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二 氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基-甲基-氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]-2- [2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺，I-159
Figure BPA0000292776530013461
步骤1：2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-[2-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-氨 基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]异吲哚啉-1，3-二酮
向2-[2-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-氨基]乙氧基]乙氧基]乙胺(350mg，1.24mmol，中间物CR)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(342mg，1.24mmol，中间物R)于二恶烷(5mL)中的溶液中添加DIPEA(1.60g，12.3mmol，2.16mL)。在115℃下搅拌反应混合物16小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，以得到残余物。残余物通过反相(0.1％NH3·H2O)纯化，以得到呈黄色油状的标题化合物(600mg，89％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 539.4(M+H)+。
步骤2：2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙氧基]乙基 氨基]异吲哚啉-1，3-二酮
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-[2-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-氨基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]异吲哚啉-1，3-二酮(0.10g，185μmol)于MeOH(3mL)和1N HCl(0.05mL)中的混合物中添加Pd/C(0.05g，10重量％)和Pd(OH)2/C(0.05g，10重量％)。然后，在氢气气氛(15psi压力)下在室温下搅拌反应混合物2小时。在完成后，过滤混合物且在真空中浓缩滤液，以得到呈淡黄色油状的标题化合物(60.0mg，77％产率)。LC-MS(ESI+)m/z419.1(M+H)+。
步骤3：N-[4-[4-[[3-氨甲酰基-1-[4-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1， 3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基-甲基-氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基] 氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙氧基]乙基氨基]异吲哚啉-1，3-二酮(77.0mg，169μmol，HCl)和4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-氨甲酰基-吡唑-1-基]苯甲酸(88.5mg，143μmol，中间物CN)于DMF(3mL)中的混合物中添加DIPEA(109mg，846μmol，147μL)。然后将HATU(83.6mg，220μmol)添加到混合物中。在室温下搅拌反应混合物12小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，以得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：50％-80％)纯化，以得到呈白色固体状的标题化合物(0.05g，23％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 1016.0(M+H)+。
步骤4：N-[3-氨甲酰基-1-[4-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧 代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基-甲基-氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]-2-[2- (2，2，2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺
向N-[4-[4-[[3-氨甲酰基-1-[4-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基-甲基-氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(42.0mg，41.3μmol)于DCM(3mL)中的混合物中添加于二恶烷中的HCl(4M，0.3mL)。然后在室温下搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，以得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：31％-61％)纯化，以得到呈白色固体状的标题化合物I-159(20.0mg，50％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.15-10.96(m，2H)，9.18-8.78(m，2H)，8.27(s，1H)，8.12-7.96(m，3H)，7.78-7.50(m，5H)，7.31-7.00(m，4H)，6.58(s，1H)，5.05(s，1H)，4.25(s，2H)，3.70-3.62(s，8H)，3.55-3.49(m，4H)，2.98(s，3H)，2.87(s，1H)，2.65-2.58(m，2H)，2.02-2.00(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 916.3(M+H)+。
实例160：(2S)-3-[(8R)-1-[4-[4-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3- 二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]哌嗪-1-基]环己氧基]-7，8-二氢- 6H-环戊[4，5]噻吩并[1，2-c]嘧啶-8-基]-2-羟基-丙酰胺，I-160
Figure BPA0000292776530013481
标题化合物通过方法13，在第一步骤中使用氟化物中间物R和胺中间物CZ合成，所述第一步骤在115℃下进行18小时。在步骤2中，向(Bu3Sn)2O(1.17g，1.97mmol)于甲苯(5mL)中的混合物中添加2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(440mg，983μmol)。在115℃下搅拌反应混合物4小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC(0.1％FA)纯化，以得到呈黄色固体状的2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酸(230mg，55％产率)(LC-MS(ESI+)m/z 420.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝13.39-11.73(m，1H)，11.10(s，1H)，7.65-7.52(m，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(d，J＝7.2Hz，1H)，7.08-7.02(m，1H)，6.62(t，J＝5.6Hz，1H)，5.06(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.02(s，2H)，3.67-3.56(m，6H)，3.52-3.46(m，2H)，2.95-2.81(m，1H)，2.69-2.54(m，2H)，2.07-1.99(m，1H))。中间物DR在步骤3中用作胺，以得到最终化合物I-160。表征数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.12(s，1H)，8.52(s，1H)，7.59(t，J＝7.6Hz，1H)，7.15(dd，J＝9.6，18.4Hz，3H)，7.05(d，J＝6.8Hz，1H)，6.60(s，1H)，5.11(d，J＝11.2Hz，1H)，5.06(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.14(s，2H)，3.95-3.90(m，5H)，3.64(d，J＝4.8Hz，2H)，3.59-3.55(m，4H)，3.52-3.34(m，8H)，3.02(dd，J＝8.4，16.0Hz，1H)，2.94-2.86(m，2H)，2.65-2.54(m，3H)，2.41(d，J＝9.6Hz，2H)，2.33-2.26(m，1H)，2.16-2.04(m，3H)，1.82(d，J＝10.0Hz，2H)，1.64-1.47(m，3H)，1.43-1.31(m，2H).LC-MS(ESI+)m/z 847.1(M+H)+。
实例161：(2S)-3-[(8R)-1-[4-[4-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶 基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]哌嗪-1- 基]环己氧基]-7，8-二氢-6H-环戊[4，5]噻吩并[1，2-c]嘧啶-8-基]-2-羟基-丙酰胺，I-161
Figure BPA0000292776530013491
标题化合物通过方法13，在第一步骤中使用氟化物中间物R和胺中间物DW合成，所述第一步骤在115℃下进行16小时。在步骤2中，酯如下去保护：向(Bu3Sn)2O(779mg，1.31mmol)于甲苯(20mL)中的溶液中添加2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(0.35g，654μmol)。在115℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，反应混合物用1N氟化钠溶液淬灭。混合物用DCM(100mL)萃取，接着干燥且在真空中浓缩。粗产物通过反相快速色谱(0.1％FA)纯化，以得到呈黄色油状的2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸(0.175g，53％产率)(LCMS(M+1)+：508.2)。中间物DR在步骤3中用作胺，以得到最终化合物I-161。表征数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，8.52(s，1H)，7.58(t，J＝7.6Hz，1H)，7.21-7.07(m，3H)，7.04(d，J＝7.2Hz，1H)，6.61(t，J＝5.6Hz，1H)，5.21-5.11(m，1H)，5.10-5.01(m，1H)，4.12(s，2H)，3.93(t，J＝6.4Hz，1H)，3.66-3.62(m，2H)，3.60-3.49(m，20H)，3.07-3.00(m，1H)，2.94-2.84(m，2H)，2.63-2.56(m，2H)，2.55-2.53(m，2H)，2.47-2.36(m，5H)，2.32-2.26(m，1H)，2.20-2.08(m，2H)，2.06-1.99(m，1H)，1.90-1.79(m，2H)，1.70-1.57(m，2H)，1.56-1.47(m，1H)，1.45-1.33(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 957.4(M+Na)+。
实例162(方法14)：5-[[(1S，2R)-2-氨基环己基]氨基]-7-[3-[2-[2-[2-[2- [[(1S)-1-[(2S，4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨甲酰基]吡咯烷-1-羰 基]-2，2-二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-5-甲氧基-苯胺 基]咪唑并[1，2-c]嘧啶-8-甲酰胺，I-162
Figure BPA0000292776530013511
Figure BPA0000292776530013521
步骤1：2-[2-[2-[2-[3-[(8-氨甲酰基-5-甲基巯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)氨 基]-5-甲氧基-苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯
向2-[2-[2-(2-甲基磺酰基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(819mg，2.61mmol，中间物BI)和7-(3-羟基-5-甲氧基-苯胺基)-5-甲基巯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-8-甲酰胺(300mg，868μmol，中间物EZ)于DMF(10mL)中的溶液中添加K2CO3(360mg，2.61mmol)。在50℃下搅拌混合物12小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物以去除溶剂。残余物用水(5mL)稀释且用DCM(3×10mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩，以得到呈淡黄色油状的标题化合物(320mg，65％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 564.0(M+H)+。
步骤2：2-[2-[2-[2-[3-[[5-[[(1S，2R)-2-氨基环己基]氨基]-8-氨甲酰基-咪唑 并[1，2-c]嘧啶-7-基]氨基]-5-甲氧基-苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯
将2-[2-[2-[2-[3-[(8-氨甲酰基-5-甲基巯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)氨基]-5-甲氧基-苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(220mg，390μmol)和(1R，2S)-环己烷-1，2-二胺(89.1mg，781μmol，CAS编号1436-59-5)于DMF(2mL)中的溶液在90℃下搅拌3小时。在完成后，将反应混合物在真空中浓缩，以得到残余物。残余物用水(5mL)稀释且用DCM(3×10mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩，以得到呈淡黄色油状的标题化合物(220mg，65％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 630.1(M+H)+。
步骤3：2-[2-[2-[2-[3-[[5-[[(1S，2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]氨基]-8- 氨甲酰基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基]氨基]-5-甲氧基-苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙 酸乙酯
向2-[2-[2-[2-[3-[[5-[[(1S，2R)-2-氨基环己基]氨基]-8-氨甲酰基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基]氨基]-5-甲氧基-苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(220mg，349μmol)和(Boc)2O(152mg，699μmol)于MeOH(3mL)中的溶液中添加I2(17.7mg，69.9μmol)。在室温下搅拌反应混合物12小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物以去除溶剂。残余物用水(5mL)稀释且用DCM(3×5mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱(DCM∶MeOH＝20∶1)纯化，以得到呈淡黄色固体状的标题化合物(150mg，58％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 730.1(M+H)+。
步骤4：2-[2-[2-[2-[3-[[5-[[(1S，2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]氨基]-8- 氨甲酰基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基]氨基]-5-甲氧基-苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙 酸
向2-[2-[2-[2-[3-[[5-[[(1S，2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]氨基]-8-氨甲酰基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基]氨基]-5-甲氧基-苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(150mg，205μmol)于THF(2mL)和H2O(2mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH(19.7mg，822μmol)。然后在室温下搅拌混合物0.5小时。在完成后，将饱和柠檬酸水性溶液添加到混合物中以调节到pH值＝5.0。残余物用水(3mL)稀释且用DCM(3×5mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩，以得到呈白色固体状的标题化合物(135mg，94％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 702.3(M+H)+。
步骤5：N-[(1R，2S)-2-[[8-氨甲酰基-7-[3-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S，4R)-4- 羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基] 氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-5-甲氧基-苯胺基]咪唑并[1，2-c]嘧啶- 5-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
使2-[2-[2-[2-[3-[[5-[[(1S，2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]氨基]-8-氨甲酰基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基]氨基]-5-甲氧基-苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸(135mg，192μmol)于DMF(2mL)中的溶液冷却到0℃。随后添加DIPEA(67.8mg，525μmol)、(2S，4R)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(75.3mg，175μmol，中间物CI)和HATU(79.8mg，210μmol)。然后使混合物升温到室温并且搅拌6小时。在完成后，混合物用水(5mL)稀释且用EA(3×5mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到残余物。通过反相色谱(0.1％FA于水中)纯化残余物，以得到呈淡黄色固体状的标题化合物(90.0mg，46％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 1114.2(M+H)+。
步骤6：5-[[(1S，2R)-2-氨基环己基]氨基]-7-[3-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S， 4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲 基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-5-甲氧基-苯胺基]咪唑并[1，2- c]嘧啶-8-甲酰胺
向N-[(1R，2S)-2-[[8-氨甲酰基-7-[3-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S，4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-5-甲氧基-苯胺基]咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(90.0mg，80.8μmol)于MeOH(2mL)中的溶液中添加于二恶烷中的HCl(4M，2mL)。然后在室温下搅拌混合物1小时。在完成后，将反应混合物在真空中浓缩，以得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：波士顿格林ODS 150×30 5μ；移动相：[水(0.225％FA)-ACN])纯化，以得到呈白色固体状的标题化合物I-162(20.0mg，24％产率，FA盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.39(s，1H)，9.56(d，J＝3.2Hz，1H)，8.96(s，1H)，8.59(t，J＝5.6Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.48-7.36(m，6H)，7.32(s，1H)，6.92(s，1H)，6.67(s，1H)，6.21(s，1H)，4.59-4.52(d，J＝9.6Hz，1H)，4.45-4.31(m，4H)，4.29-4.18(m，2H)，4.12-4.00(m，3H)，3.96(s，2H)，3.74(s，4H)，3.72-3.64(m，7H)，3.61-3.57(m，10H)，2.53-2.51(m，2H)，2.43(s，3H)，2.10-1.98(m，2H)，1.92-1.80(m，2H)，1.76-1.70(m，2H)，1.47-1.34(m，2H)，0.94(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 1014.2(M+H)+。
表12：通过方法14合成的化合物，其中在步骤1中各种甲磺酸酯经醇置换，接着在 步骤5中各种胺偶合.
Figure BPA0000292776530013541
Figure BPA0000292776530013551
方法14温度和时间的变化形式如下：步骤1在50到90℃下进行4到24小时的任何时间，步骤3在室温下进行2到12小时的任何时间，步骤4在室温下进行0.5到2.5小时的任何时间，步骤5在室温下进行6到16小时的任何时间，并且步骤6在室温下进行0.5到1小时的任何时间。aLCMS测量为(M+Na)+。
实例166(方法15)4-[2-[2-[2-[2-[4-[[7-[[(1R，2S)-2-氨基环己基]氨基]-4-氧 代-3H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基]吲哚-1-基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]-2- (2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮，I-166
Figure BPA0000292776530013561
Figure BPA0000292776530013571
步骤1：N-[2-[2-[2-[2-(4-硝基吲哚-1-基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲 酸苯甲酯
向甲磺酸2-[2-[2-[2-(苯甲氧羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酯(100mg，246μmol，中间物EY)于DMF(2mL)中的混合物中添加K2CO3(68.1mg，493μmol)和4-硝基-1H-吲哚(39.9mg，246μmol)。在100℃下搅拌反应混合物3小时。在完成后，将反应混合物在真空中浓缩以去除DMF。残余物用水(4mL)稀释且用二氯甲烷(2×6mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到残余物。残余物通过制备型TLC(PE∶EA＝1∶1)纯化，以得到呈浅黄色油状的标题化合物(67.0mg，57％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 494.1(M+Na)+。
步骤2：N-[2-[2-[2-[2-(4-氨基吲哚-1-基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲 酸苯甲酯
在氮气气氛下向N-[2-[2-[2-[2-(4-硝基吲哚-1-基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸苯甲酯(1.30g，2.76mmol)于EtOH(10mL)和H2O(4mL)中的混合物中添加NH4Cl(1.48g，27.6mmol)和Fe(1.54g，27.6mmol)。在80℃下搅拌反应混合物3小时。在完成后，过滤反应混合物且在真空中浓缩以去除EtOH。残余物用水(10mL)稀释且用饱和NaHCO3中和直到pH值＝8到9。残余物用水(10mL)稀释且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，以得到呈浅黄色油状的标题化合物(1.14g，93％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 442.1(M+H)+。
步骤3：N-[2-[2-[2-[2-[4-[(7-氯-4-氧代-3H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基)氨基] 吲哚-1-基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸苯甲酯
在氮气气氛下向N-[2-[2-[2-[2-(4-氨基吲哚-1-基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸苯甲酯(1.14g，2.58mmol)和5，7-二氯-3H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮(550mg，2.55mmol，中间物FB)于NMP(10mL)中的混合物中添加TEA(774mg，7.65mmol)。在140℃下搅拌反应混合物1小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物以去除NMP。残余物用水(8mL)稀释且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到残余物。通过反相色谱(0.1％FA于水中)纯化残余物，以得到呈黄色固体状的标题化合物(800mg，50％产率)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.26(dd，J＝2.4，6.0Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.34-7.25(m，6H)，7.20-7.17(m，2H)，6.78(s，1H)，6.68(d，J＝3.2Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.63(s，1H)，4.34(t，J＝5.2Hz，2H)，3.83(t，J＝5.2Hz，2H)，3.53(s，4H)，3.49-3.44(m，5H)，3.25(t，J＝5.6Hz，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 621.1(M+H)+。
步骤4：N-[2-[2-[2-[2-[4-[[7-[[(1R，2S)-2-氨基环己基]氨基]-4-氧代-3H-吡 啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基]吲哚-1-基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸苯甲酯
在微波中在150℃下将N-[2-[2-[2-[2-[4-[(7-氯-4-氧代-3H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基)氨基]吲哚-1-基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸苯甲酯(550mg，886μmol)和(1R，2S)-环己烷-1，2-二胺(1.01g，8.86mmol)于NMP(3mL)中的混合物加热1.5小时。在完成后，过滤反应混合物且在真空中浓缩以去除NMP。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作Max-RP 250×50mm×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN])纯化，以得到呈淡黄色固体状的标题化合物(200mg，32％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 699.6(M+H)+。
步骤5：N-[(1S，2R)-2-[[5-[[1-[2-[2-[2-[2-(苯甲氧羰基氨基)乙氧基]乙氧基] 乙氧基]乙基]吲哚-4-基]氨基]-4-氧代-3H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基]氨基]环己基]氨基 甲酸叔丁酯
在氮气气氛下向N-[2-[2-[2-[2-[4-[[7-[[(1R，2S)-2-氨基环己基]氨基]-4-氧代-3H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基]吲哚-1-基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸苯甲酯(200mg，286μmol)于二氯甲烷(1mL)中的混合物中添加(Boc)2O(62.4mg，286μmol)。在室温下搅拌反应混合物12小时。在完成后，反应混合物用水(5mL)稀释且用二氯甲烷(2×10mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到残余物。残余物通过制备型TLC(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化，以得到呈淡黄色固体状的标题化合物(150mg，65％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 799.5(M+H)+。
步骤6：N-[(1S，2R)-2-[[5-[[1-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基] 吲哚-4-基]氨基]-4-氧代-3H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
在氢气气氛(50psi压力)下向N-[(1S，2R)-2-[[5-[[1-[2-[2-[2-[2-(苯甲氧羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]吲哚-4-基]氨基]-4-氧代-3H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(10.0mg，12.5μmol)于EtOAc(5mL)中的混合物中添加Pd(OH)2/C(17.5mg，12.5μmol，10重量)。在室温下搅拌反应混合物2小时。在完成后，过滤反应混合物且在真空中浓缩，以得到呈淡黄色固体状的标题化合物(3.00mg，36％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 665.3(M+H)+。
步骤7：N-[(1S，2R)-2-[[5-[[1-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3- 二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]吲哚-4-基]氨基]-4-氧代- 3H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下向N-[(1S，2R)-2-[[5-[[1-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]吲哚-4-基]氨基]-4-氧代-3H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，75.2μmol)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(24.9mg，90.2μmol，中间物R)于DMF(2mL)中的混合物中添加DIPEA(19.4mg，150μmol)。在90℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，反应混合物通过制备型HPLC(波士顿格林ODS 150×30 5μ；移动相：[水(0.225％FA)-ACN])纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物(18.0mg，25％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 921.2(M+H)+。
步骤8：4-[2-[2-[2-[2-[4-[[7-[[(1R，2S)-2-氨基环己基]氨基]-4-氧代-3H-吡 啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基]吲哚-1-基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]-2-(2，6-二 氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[(1S，2R)-2-[[5-[[1-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]吲哚-4-基]氨基]-4-氧代-3H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(33.0mg，35.8μmol)于二氯甲烷(8mL)中的混合物中添加TFA(3.08g，27.0mmol)。在室温下搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物以去除二氯甲烷。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18150×25×10μm；移动相：[水(0.1％TFA)-ACN])纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物I-166(24.8mg，84％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.69(s，1H)，11.11(s，1H)，8.16(s，1H)，8.03(s，1H)，7.79(s，3H)，7.54(t，J＝7.2Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.20-7.16(m，1H)，7.15-7.06(m，3H)，7.02(d，J＝6.0Hz，1H)，6.56(s，2H)，6.06(s，1H)，5.05(d，J＝8.0Hz，1H)，4.32(s，4H)，3.74(s，2H)，3.64-3.53(m，13H)，2.85(d，J＝12.8Hz，1H)，2.62-2.59(m，1H)，2.01(s，1H)，1.88-1.57(m，6H)，1.47(s，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 821.2(M+H)+。
实例167：4-[2-[2-[2-[2-[2-[4-[[7-[[(1R，2S)-2-氨基环己基]氨基]-4-氧代- 3H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基]吲哚-1-基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨 基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮，I-167
Figure BPA0000292776530013601
通过方法15，在步骤1中使用中间物FC作为甲磺酸酯合成4-[2-[2-[2-[2-[2-[4-[[7-[[(1R，2S)-2-氨基环己基]氨基]-4-氧代-3H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基]吲哚-1-基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮I-167。时间和温度的变化形式如下：步骤3在140℃下进行4小时，步骤5在室温下进行7小时，步骤6在室温下在15psi氢气压力下进行4小时，步骤7在100℃下进行8小时，并且步骤8在室温下进行1小时。由步骤5形成的中间物通过制备型HPLC(柱：菲罗门露娜C18 250×50mm×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：35ACN％-65ACN％，33分钟)纯化。最终产物表征如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.7(s，1H)，11.1(s，1H)，8.18(br s，1H)，7.99(s，1H)，7.78-7.76(m，3H)，7.56(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.39(d，J＝3.2Hz，1H)，7.22-7.16(m，1H)，7.16-7.06(m，3H)，7.03(d，J＝7.0Hz，1H)，6.64-6.50(m，2H)，6.06(s，1H)，5.05(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，4.47-4.17(m，4H)，3.67-3.65(m，2H)，3.63-3.56(m，4H)，3.55-3.53(m，4H)，3.52-3.47(m，10H)，2.96-2.80(m，1H)，2.06-1.95(m，1H)，1.94-1.55(m，6H)，1.47-1.45(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 865.2(M+H)+。
实例168：4-[2-[2-[2-[4-[[7-[[(1R，2S)-2-氨基环己基]氨基]-4-氧代-3H-吡啶 并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基]吲哚-1-基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌 啶基)异吲哚啉-1，3-二酮，I-168
Figure BPA0000292776530013611
通过方法15，在步骤1中使用中间物FD作为甲磺酸酯合成4-[2-[2-[2-[4-[[7-[[(1R，2S)-2-氨基环己基]氨基]-4-氧代-3H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基]吲哚-1-基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮I-168。时间和温度的变化形式如下：步骤1和2在70℃下进行2小时，并且步骤6在室温下在15psi氢气压力下进行6小时。最终产物表征如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.72(s，1H)，8.38(s，1H)，8.24(d，J＝5.2Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.53(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.36(d，J＝3.2Hz，1H)，7.18-7.12(m，1H)，7.11-7.05(m，2H)，7.02(d，J＝7.2Hz，1H)，6.60-6.53(m，2H)，6.02(s，1H)，5.05(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，4.31(t，J＝5.2Hz，2H)，3.75(t，J＝5.2Hz，2H)，3.64-3.58(m，10H)，3.40-3.11(m，2H)，2.91-2.81(m，2H)，2.59-2.58(m，1H)，2.53-2.52(m，1H)，2.46-2.43(m，1H)，2.05-1.96(m，1H)，1.89-1.82(m，2H)，1.75-1.57(m，4H)，1.45-1.33(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 777.3(M+H)+。
其它实例：
实例169：N-[3-氨甲酰基-1-[1-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3- 二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氮杂环丁-3-基]吡唑-4-基]- 2-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺，I-169
Figure BPA0000292776530013621
步骤1：2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基] 乙基氨基]异吲哚啉-1，3-二酮
向2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙醇(0.60g，2.61mmol，HCl盐，中间物DC)和DIPEA(2.70g，20.9mmol)于二恶烷(15mL)中的混合物中添加2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(721mg，2.61mmol，中间物R)。在115℃下搅拌反应混合物24小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。通过硅胶色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)纯化残余物，以得到呈棕色固体状的标题化合物(0.80g，68％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，7.59(dd，J＝3.2，4.4Hz，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(d，J＝7.2Hz，1H)，6.61(t，J＝5.6Hz，1H)，5.06(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.58-4.56(m，1H)，3.62(t，J＝5.6Hz，2H)，3.59-3.56(m，2H)，3.55-3.53(m，2H)，3.51-3.44(m，8H)，3.42-3.38(m，2H)，2.95-2.81(m，1H)，2.64-2.53(m，2H)，2.09-2.00(m，1H)。
步骤2：2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基] 氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醛
在0℃下向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基氨基]异吲哚啉-1，3-二酮(250mg，556μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加DMP(471mg，1.11mmol)。然后使混合物升温到室温并且搅拌2小时。在完成后，在室温下用饱和NaHCO3(10mL)和饱和Na2S2O3(10mL)淬灭反应混合物，且接着再搅拌30分钟。然后用DCM(3×20mL)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到呈黄色固体状的标题化合物(226mg，91％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 448.0(M+H)+。
步骤3：N-[3-氨甲酰基-1-[1-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二 氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氮杂环丁-3-基]吡唑-4-基]-2- [2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺
向N-[1-(氮杂环丁-3-基)-3-氨甲酰基-吡唑-4-基]-2-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺(44.1mg，78.2μmol，TFA盐，中间物DB)于DCM(2mL)中的混合物中添加TEA(11.8mg，117μmol)、HOAc(9.39mg，156μmol)和2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醛(35.0mg，78.2μmol)，且在室温下搅拌混合物30分钟。然后添加NaBH(OAc)3(24.8mg，117μmol)并且在室温下搅拌混合物16小时。在完成后，将反应混合物在真空中浓缩，以得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：克罗马什(Kromasil)150×25mm×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN])纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物I-169(16.4mg，21％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，10.93(s，1H)，8.96(s，1H)，8.28-8.20(m，2H)，7.76(s，1H)，7.68(t，J＝6.4Hz，1H)，7.61-7.49(m，2H)，7.25(s，1H)，7.18-7.08(m，2H)，7.02(d，J＝6.8Hz，1H)，6.58(t，J＝5.6Hz，1H)，5.07(dd，J＝6.4，12.8Hz，2H)，4.25-4.21(m，2H)，3.70(t，J＝7.6Hz，2H)，3.61(t，J＝5.2Hz，2H)，3.57-3.47(m，14H)，2.92-2.84(m，1H)，2.68-2.64(m，2H)，2.62-2.54(m，2H)，2.06-1.99(m，1H).LC-MS(ESI+)m/z 904.3(M+Na)+。
实例170：N-[3-氨甲酰基-1-[1-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3- 二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]-4-哌啶基]吡唑-4-基]-2- [2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺，I-170
Figure BPA0000292776530013641
向N-[3-氨甲酰基-1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]-2-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺(100mg，194μmol，HCl盐，中间物CX)于DCM(4mL)中的混合物中添加TEA(29.4mg，291μmol)、HOAc(23.3mg，388μmol)和2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-正哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醛(86.9mg，194μmol，通过实例169的步骤1-2合成)，且在室温下搅拌反应物30分钟。然后，将NaBH(OAc)3(61.7mg，291μmol)添加到反应混合物中并且在室温下再搅拌混合物16小时。在完成后，将反应混合物在真空中浓缩，以得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.1％TFA)-ACN])纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物I-170(31.4mg，15％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.11(s，1H)，10.92(m，1H)，9.64(s，1H)，8.97(s，1H)，8.39(m，1H)，8.24(d，J＝5.2Hz，1H)，7.76(t，J＝5.2Hz，1H)，7.61-7.54(m，2H)，7.26(s，1H)，7.20-7.14(m，1H)，7.14-7.08(m，1H)，7.07-6.99(m，1H)，6.57(s，1H)，5.05(dd，J＝6.4，12.8Hz，1H)，4.80-4.48(m，1H)，4.37-4.15(m，2H)，3.76-3.53(m，14H)，3.49-3.37(m，4H)，3.35-3.29(m，1H)，3.22-3.11(s，1H)，2.99-2.78(m，1H)，2.62-2.51(m，2H)，2.41-2.17(m，4H)，2.09-1.97(m，1H).LC-MS(ESI+)m/z 910.0(M+H)+。
实例171：N-[3-氨甲酰基-1-[4-[[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二 氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]苯基]吡唑-4-基]-2-[2-(2， 2，2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺，I-171
Figure BPA0000292776530013651
步骤1：N-[4-[4-[[3-氨甲酰基-1-(4-甲酰基苯基)吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2- 基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向N-[4-[4-[[3-氨甲酰基-1-[4-(羟基甲基)苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，332μmol，通过中间物CV的步骤1合成)于THF(5mL)和DCM(5mL)中的溶液中添加DMP(282mg，665μmol)，且在0℃下搅拌混合物2小时。在完成后，混合物用饱和NaHCO3/Na2S2O3(1∶1，30mL)淬灭并且再搅拌30分钟。然后将水层与有机层分离且用DCM(3×20mL)萃取。合并的有机溶液用H2O(3×20mL)和盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过反相快速色谱(0.1％FA于水中)纯化残余物，以得到呈白色固体状的标题化合物(100mg，48％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 600.4(M+H)+。
步骤2：N-[4-[4-[[3-氨甲酰基-1-[4-[[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)- 1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]苯基]吡唑-4-基]氨甲 酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
向N-[4-[4-[[3-氨甲酰基-1-(4-甲酰基苯基)吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(40.5mg，66.7μmol)、4-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(40.0mg，100μmol，通过实例127的步骤1-2合成)于DCM(5mL)和THF(5mL)的混合溶剂中的混合物添加HOAc(6.01mg，100μmol)和NaBH(OAc)3(42.4mg，200μmol)。在室温下在氮气气氛下搅拌混合物72小时。在完成后，在真空中浓缩混合物并且通过反相快速色谱(0.1％FA于水中)纯化残余物，以得到呈黄色固体状的标题化合物(50.0mg，76％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 988.5(M+H)+。
步骤3：N-[3-氨甲酰基-1-[4-[[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧 代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]苯基]吡唑-4-基]-2-[2-(2，2， 2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺
向N-[4-[4-[[3-氨甲酰基-1-[4-[[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，50.6μmol)于THF(5mL)中的溶液中添加于二恶烷中的HCl(4N，2mL)。在室温下搅拌混合物2小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，且残余物通过制备型HPLC(柱：波士顿格林ODS 150×30 5μ；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：25％-52％，10分钟)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物I-171(23.0mg，51％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.00(s，1H)，9.01(s，1H)，8.91(s，1H)，8.29-8.21(m，2H)，8.03(s，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.76-7.66(m，2H)，7.61-7.54(m，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(s，1H)，7.18(d，J＝5.2Hz，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，7.02(d，J＝7.2Hz，1H)，6.59(t，J＝5.6Hz，1H)，5.05(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.32-4.19(m，2H)，3.81(s，2H)，3.72-3.53(m，10H)，2.93-2.80(m，1H)，2.75-2.67(m，2H)，2.56-2.53(m，3H)，2.09-1.97(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 888.4(M+H)+。
实例172：N-[3-氨甲酰基-1-[4-[5-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧 代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙基氨基]戊基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]-2-[2-(2，2，2-三氟 乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺，I-172
Figure BPA0000292776530013671
步骤1：N-[4-[4-[[3-氨甲酰基-1-[4-(5-羟基戊基氨甲酰基)苯基]吡唑-4-基]氨 甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
向4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-氨甲酰基-吡唑-1-基]苯甲酸(100mg，162μmol，中间物CN)和5-氨基戊-1-醇(22.0mg，211μmol)于DMF(5mL)中的混合物中添加DIPEA(63.0mg，487μmol，85μL)和HATU(74.0mg，195μmol)。在室温下搅拌混合物2小时。在完成后，混合物用水(15mL)淬灭，且接着过滤。滤饼在真空中干燥。通过反相快速色谱(0.1％FA于水中)纯化残余物，以得到呈白色固体状的标题化合物(80.0mg，67％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 701.3(M+H)+。
步骤2：N-[4-[4-[[3-氨甲酰基-1-[4-(5-氧代戊基氨甲酰基)苯基]吡唑-4-基]氨 甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向N-[4-[4-[[3-氨甲酰基-1-[4-(5-羟基戊基氨甲酰基)苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(80.0mg，114μmol)于THF(5.0mL)和DCM(5.0mL)中的溶液中添加DMP(54.0mg，125.μmol)。在0℃下搅拌混合物2小时。在完成后，将反应混合物用饱和NaHCO3/Na2S2O3溶液(1∶1，10mL)淬灭且搅拌30分钟。将水层与有机层分离且用DCM(3×20mL)萃取。合并的有机层用H2O(3×10mL)和盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，接着过滤且在真空中浓缩，以得到呈淡黄色固体状的标题化合物(80.0mg，粗产物)。LC-MS(ESI+)m/z 599.2(M+H-100)+。
步骤3：N-[4-[4-[[3-氨甲酰基-1-[4-[5-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3- 二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙基氨基]戊基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑- 2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
向N-[4-[4-[[3-氨甲酰基-1-[4-(5-氧代戊基氨甲酰基)苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(60.0mg，86.0μmol)和4-(2-氨基乙基氨基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(34.0mg，95.0μmol，HCl盐，中间物DJ)于THF(5mL)中的混合物中添加AcOH(7.00mg，112μmol)和NaBH(OAc)3(27.0mg，128μmol)。在室温下在氮气气氛下搅拌混合物24小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。通过反相快速色谱(0.1％FA于水中)纯化残余物，以得到呈黄色固体状的标题化合物(30.0mg，35％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 999.0(M+H)+。
步骤4：N-[3-氨甲酰基-1-[4-[5-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代- 异吲哚啉-4-基]氨基]乙基氨基]戊基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]-2-[2-(2，2，2-三氟乙基 氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺
向N-[4-[4-[[3-氨甲酰基-1-[4-[5-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙基氨基]戊基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(40.0mg，40.0μmol)于THF(5mL)中的溶液中添加于二恶烷中的HCl(4N，2mL)。在室温下搅拌混合物1小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，且残余物通过制备型HPLC(柱：波士顿格林ODS 150×30 5μ；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：27％-57％，10分钟)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物I-172(20.0mg，56％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.01(s，1H)，9.03(d，J＝5.6Hz，2H)，8.65-8.54(m，1H)，8.38-8.23(m，2H)，8.16-7.98(m，5H)，7.82-7.73(m，1H)，7.69(t，J＝6.4Hz，1H)，7.59(t，J＝7.6Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.21-7.12(m，2H)，7.05(d，J＝7.2Hz，1H)，6.82(m，1H)，5.06(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.32-4.16(m，2H)，3.48-3.47(m，2H)，3.29(m，2H)，2.97-2.85(m，3H)，2.77-2.66(m，2H)，2.64-2.53(m，3H)，2.09-1.98(m，1H)，1.56(m，4H)，1.38(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 899.4(M+H)+。
实例173：6-(5-氰基吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)-N-[3-[2-(2，6- 二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基-2-氟-丙基]吡啶-3-甲酰胺，I-173
Figure BPA0000292776530013691
步骤1：4-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚 啉-1，3-二酮
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-羟基-异吲哚啉-1，3-二酮(2.00g，7.29mmol，通过中间物CA的步骤1合成)于THF(200mL)中的混合物中添加3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙-1-醇(1.99g，7.29mmol，中间物AH)和PPh3(3.83g，14.5mmol)。然后在0℃下将DIAD(2.21g，10.9mmol)逐滴添加到混合物中。使反应混合物升温到室温并且搅拌12小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。粗产物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作Max-RP250×50mm×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：25ACN％-50ACN％，30分钟，50％分钟)纯化，以得到呈白色固体状的标题化合物(2.70g，60％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，7.97-7.73(m，1H)，7.47(d，J＝7.2Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37-7.21(m，8H)，7.21-7.08(m，2H)，5.21-4.88(m，2H)，4.47-4.17(m，2H)，3.73-3.53(m，4H)，3.06-2.75(m，3H)，2.70-2.54(m，2H)，2.14-1.92(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 530.0(M+H)+。
步骤2：4-(3-氨基-2-氟-丙氧基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
在氢气气氛(15psi压力)下向4-[3-(二苯甲基氨基)-2-氟-丙氧基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(100mg，188μmol)、Pd(OH)2/C(60.0mg，10重量％)和Pd/C(60.0mg，10重量％)于MeOH(6mL)中的混合物中添加HCl(1M，100μL)。在室温下搅拌反应混合物18小时。在完成后，过滤反应混合物并且在真空中浓缩，以得到呈无色固体状的化合物(68.0mg，HCl盐，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 350.0(M+H)+。
步骤3：6-(5-氰基吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)-N-[3-[2-(2，6-二 氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基-2-氟-丙基]吡啶-3-甲酰胺
向4-(3-氨基-2-氟-丙氧基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(48.0mg，124μmol，HCl盐)于DMF(2mL)中的混合物中添加6-(5-氰基吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)吡啶-3-甲酸(64.8mg，149μmol，TFA盐，中间物L)和DIPEA(96.4mg，746μmol)。然后将HATU(70.9mg，186μmol)添加到混合物中并且在室温下搅拌混合物2小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。粗产物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN])纯化，以得到呈白色固体状的标题化合物I-173(24.0mg，28％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，9.08(d，J＝2.0Hz，1H)，9.04(d，J＝2.0Hz，1H)，8.95(t，J＝5.6Hz，1H)，8.72-8.62(m，2H)，8.55(s，1H)，7.88-7.84(m，1H)，7.72(s，1H)，7.57-7.50(m，2H)，5.18-5.01(m，2H)，4.69-4.44(m，2H)，3.80-3.66(m，2H)，2.93-2.82(m，1H)，2.71-2.56(m，3H)，2.09-1.99(m，1H)，0.99-0.81(m，2H)，0.58-0.56(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 652.2(M+H)+。
实例174：4-(环丙基氨基)-N-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲 哚啉-4-基]氧基-2-氟-丙基]-6-(1，6-萘啶-2-基氨基)吡啶-3-甲酰胺，I-174
Figure BPA0000292776530013701
向4-(3-氨基-2-氟-丙氧基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(100mg，259μmol，HCl盐，通过实例173的步骤1-2合成)和DIPEA(167mg，1.30mmol)于DMF(2mL)中的混合物中添加4-(环丙基氨基)-6-(1，6-萘啶-2-基氨基)吡啶-3-甲酸(83.3mg，259μmol，中间物N)和HATU(118mg，311μmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。然后，残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN])纯化，以得到呈白色固体状的标题化合物I-174(44.7mg，26％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，10.37(s，1H)，9.06(s，1H)，8.67(t，J＝5.2Hz，1H)，8.62-8.56(m，2H)，8.49(s，1H)，8.28(d，J＝8.8Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.86(t，J＝7.6Hz，1H)，7.65-7.44(m，4H)，5.15-4.98(m，2H)，4.60-4.43(m，2H)，3.76-3.70(m，2H)，2.97-2.86(m，1H)，2.71-2.56(m，3H)，2.08-2.00(m，1H)，1.01-0.87(m，2H)，0.60-0.58(m，2H).LC-MS(ESI+)m/z 653.2(M+H)+。
实例175：1-[4-(环丙基氨基)-5-[1-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)- 1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]三唑-4-基]-2-吡啶基] 吡唑并[3，4-b]吡啶-5-腈，I-175
Figure BPA0000292776530013711
步骤1：N-[2-[2-[2-[2-[4-[6-氯-4-(环丙基氨基)-3-吡啶基]三唑-1-基]乙氧 基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[2-[2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.65g，5.19mmol，中间物BN)、CuSO4(4.14mg，26.0μmol)和(2R)-2-[(1S)-1，2-二羟基乙基]-4-羟基-5-氧代-2H-呋喃-3-酸钠(10.3mg，51.9μmol)于H2O(5mL)和t-BuOH(5mL)的混合溶剂中的溶液中添加2-氯-N-环丙基-5-乙炔基-吡啶-4-胺(500mg，2.60mmol，中间物DL)。在60℃下搅拌反应混合物2小时。在完成后，混合物用H2O(20mL)稀释且用EA(2×30mL)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过反相色谱(0.1％NH3·H2O)纯化残余物，以得到呈黄色油状的标题化合物(1.02g，77％产率)。LC-MS(ESI+)m/z511.4(M+H)+。
步骤2：N-[2-[2-[2-[2-[4-[6-(5-氰基吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨 基)-3-吡啶基]三唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[2-[2-[2-[2-[4-[6-氯-4-(环丙基氨基)-3-吡啶基]三唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(250mg，489μmol)、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-腈(177mg，1.22mmol，CAS编号1234616-67-1)、Pd2(dba)3(179mg，196μmol)、K3PO4(312mg，1.47mmol)和t-Bu Xphos(83.1mg，196μmol)置入微波管中。然后，将二恶烷(5mL)和H2O(0.5mL)添加到微波管中。将混合物脱气并且用氮气吹扫三次，并且然后将密封管加热到100℃并且在微波下搅拌8小时。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液。残余物通过制备型HPLC(柱：双子150×255μ；移动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：36％-66％)纯化，以得到呈白色固体状的标题化合物(30mg，9.4％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 619.0(M+H)+。
步骤3：1-[5-[1-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]三唑-4-基]-4- (环丙基氨基)-2-吡啶基]吡唑并[3，4-b]吡啶-5-腈
向N-[2-[2-[2-[2-[4-[6-(5-氰基吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)-3-吡啶基]三唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(30mg，48.5μmol)于DCM(1.5mL)中的溶液中添加于二恶烷中的HCl(4M，1.5mL)。在室温下搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，以得到标题化合物(26.9mg，100％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 519.3(M+H)+
步骤4：1-[4-(环丙基氨基)-5-[1-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1， 3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]三唑-4-基]-2-吡啶基]吡 唑并[3，4-b]吡啶-5-腈
向1-[5-[1-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]三唑-4-基]-4-(环丙基氨基)-2-吡啶基]吡唑并[3，4-b]吡啶-5-腈(26.9mg，48.5μmol，HCl盐)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(14.7mg，53.3μmol，中间物R)于二恶烷(3mL)中的溶液中添加DIPEA(62.6mg，485μmol)。在115℃下搅拌反应混合物60小时。在完成后，将反应混合物在真空中浓缩，以得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：20％-50％)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物I-175(13mg，35％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.16-11.03(m，1H)，9.06-9.03(m，1H)，9.03-9.00(m，1H)，8.75(s，1H)，8.64(s，1H)，8.60(s，1H)，8.44-8.41(m，1H)，7.69(s，1H)，7.57-7.43(m，1H)，7.07-7.02(m，1H)，7.01-6.97(m，1H)，6.57-6.48(m，1H)，5.07-5.00(m，1H)，4.66-4.59(m，2H)，3.92-3.86(m，2H)，3.58-3.54(m，4H)，3.53-3.49(m，6H)，3.42-3.40(m，2H)，2.96-2.81(m，1H)，2.62-2.59(m，1H)，2.57-2.55(m，2H)，2.06-1.99(m，1H)，0.94-0.87(m，2H)，0.65-0.57(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 775.4(M+H)+。
实例176：1-[4-(环丙基氨基)-5-[1-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌 啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基] 三唑-4-基]-2-吡啶基]吡唑并[3，4-b]吡啶-5-腈，I-176
Figure BPA0000292776530013731
1-[4-(环丙基氨基)-5-[1-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]三唑-4-基]-2-吡啶基]吡唑并[3，4-b]吡啶-5-腈I-176如上文关于实例175所描述而合成，不同之处在于在步骤1中使用中间物BQ作为叠氮基。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ9.07(s，1H)，8.92(d，J＝2.0Hz，1H)，8.70(d，J＝2.0Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.49(s，1H)，8.45(s，1H)，8.39(s，1H)，7.82(s，1H)，7.55-7.50(m，1H)，7.02(dd，J＝4.0，5.2Hz，2H)，6.49-6.40(m，1H)，5.00-4.90(m，1H)，4.63(t，J＝4.8Hz，2H)，3.95-3.92(m，2H)，3.66-3.55(m，8H)，3.54-3.50(m，10H)，3.45-3.38(m，2H)，2.75-2.67(m，3H)，2.14-2.13(m，1H)，1.82-1.77(m，1H)，0.95-0.90(m，2H)，0.72-0.63(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 863.4(M+H)+。
实例177：N-[3-氨甲酰基-1-[4-[6-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异 吲哚啉-4-基]氨基]己-2，4-二炔基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]-2-[2-(2，2，2-三氟乙基氨 基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺，I-177
Figure BPA0000292776530013741
步骤1：N-[4-[4-[[3-氨甲酰基-1-[4-(丙-2-炔基氨甲酰基)苯基]吡唑-4-基]氨 甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
向4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-氨甲酰基-吡唑-1-基]苯甲酸(200mg，324μmol，中间物CN)和丙-2-炔-1-胺(21.4mg，389μmol，24.9μL)于DMF(5.00mL)中的溶液中添加HATU(148mg，389μmol)和DIPEA(125mg，974μmol，169μL)，且在室温下搅拌混合物1小时。在完成后，混合物用H2O(30mL)稀释且用EA(3×15mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，以得到呈白色固体状的标题化合物(210mg，99％产率)。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ11.04(s，1H)，9.07(s，1H)，9.04-8.99(m，2H)，8.63(d，J＝5.2Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.12-8.06(m，3H)，8.03-7.98(m，2H)，7.77-7.73(m，2H)，4.92-4.82(m，2H)，4.08-4.03(m，2H)，3.11(t，J＝2.4Hz，1H)，1.50(s，9H)。
步骤2：N-[4-[4-[[3-氨甲酰基-1-[4-[6-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧 代-异吲哚啉-4-基]氨基]己-2，4-二炔基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2- 基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
将CuI(5.84mg，30.6μmol)、NiCl2·6H2O(1.82mg，7.66μmol)和N，N，N′，N′-四甲基乙烷-1，2-二胺(356μg，3.06μmol)的溶液溶解于THF(4.00mL)中并且在室温下搅拌5分钟。然后添加于THF(4.00mL)中的N-[4-[4-[[3-氨甲酰基-1-[4-(丙-2-炔基氨甲酰基)苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，153μmol)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-(丙-2-炔基氨基)异吲哚啉-1，3-二酮(238mg，766μmol，中间物DN)，并且在室温下搅拌反应混合物16小时。在完成后，将反应混合物经硅藻土垫过滤，且用AcOEt(30mL)洗涤硅藻土层。在真空中浓缩合并的滤液。混合物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：50％-80％)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物(25.0mg，16％产率)。LC-MS(ESI+)m/z962.0(M+H)+。
步骤3：N-[3-氨甲酰基-1-[4-[6-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲 哚啉-4-基]氨基]己-2，4-二炔基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]-2-[2-(2，2，2-三氟乙基氨 基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺
向N-[4-[4-[[3-氨甲酰基-1-[4-[6-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己-2，4-二炔基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(20.0mg，19.75μmol)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加于二恶烷中的HCl(4M，2.00mL)，并且在室温下搅拌混合物30分钟。在完成后，在真空中浓缩混合物。混合物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：40％-70％，13分钟)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物I-177(2.94mg，16％产率，FA)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，11.01(s，1H)，9.14-9.08(m，1H)，9.05(s，1H)，9.03(s，1H)，8.26(d，J＝5.2Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.11(d，J＝8.8Hz，2H)，8.01(d，J＝8.8Hz，2H)，7.78(s，1H)，7.72-7.65(m，2H)，7.27(s，1H)，7.20-7.12(m，3H)，7.02(t，J＝6.2Hz，1H)，5.12-5.02(m，1H)，4.36-4.30(m，2H)，4.28-4.22(m，2H)，4.21-4.17(m，2H)，2.99-2.81(m，1H)，2.64-2.56(m，2H)，2.09-1.99(m，1H)，LC-MS(ESI+)m/z 862.1(M+H)+。
实例178：N-[3-氨甲酰基-1-[4-[7-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异 吲哚啉-4-基]氨基]庚-2，4-二炔基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]-2-[2-(2，2，2-三氟乙基氨 基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺，I-178
Figure BPA0000292776530013751
N-[3-氨甲酰基-1-[4-[7-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]庚-2，4-二炔基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]-2-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺I-178如关于实例177所描述而合成，在步骤1中使用中间物CN作为酸和丙-2-炔-1-胺作为炔烃并且在步骤2中使用中间物DO作为炔烃，其在室温下进行80小时。最终产物表征如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，11.02(s，1H)，9.12(t，J＝5.2Hz，1H)，9.06(d，J＝7.6Hz，2H)，8.26(d，J＝5.2Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.14(d，J＝8.8Hz，2H)，8.04(d，J＝8.8Hz，2H)，7.79(s，1H)，7.70(t，J＝6.4Hz，1H)，7.62-7.56(m，1H)，7.28(s，1H)，7.19(s，1H)，7.19-7.17(m，1H)，7.06(d，J＝7.2Hz，1H)，6.76(t，J＝6.0Hz，1H)，5.10-5.04(m，1H)，4.28-4.22(m，2H)，4.20(d，J＝5.2Hz，2H)，3.73-3.45(m，2H)，2.95-2.81(m，1H)，2.65(s，1H)，2.61-2.58(m，1H)，2.57-2.50(m，2H)，2.07-1.97(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 876.2(M+H)+。
实例179：N-[3-氨甲酰基-1-[4-[8-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异 吲哚啉-4-基]氨基]辛-3，5-二炔基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]-2-[2-(2，2，2-三氟乙基氨 基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺，I-179
Figure BPA0000292776530013761
N-[3-氨甲酰基-1-[4-[8-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]辛-3，5-二炔基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]-2-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺I-179如关于实例177所描述而合成，在步骤1中使用中间物CN作为酸和丁-3-炔-1-胺(盐酸盐)作为炔烃，并且在步骤2中使用中间物DO作为炔烃，其在室温下进行80小时。最终产物表征如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，11.02(s，1H)，9.05(d，J＝6.8Hz，2H)，8.83(t，J＝5.6Hz，1H)，8.26(d，J＝5.6Hz，1H)，8.13(d，J＝8.8Hz，3H)，8.03(d，J＝8.8Hz，2H)，7.78(s，1H)，7.70(t，J＝6.4Hz，1H)，7.62-7.55(m，1H)，7.28(s，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05(d，J＝7.2Hz，1H)，6.74(t，J＝6.0Hz，1H)，5.07(dd，J＝5.2，13.2Hz，1H)，4.30-4.21(m，2H)，3.53-3.48(m，4H)，2.93-2.86(m，1H)，2.65-2.60(m，6H)，2.03(d，J＝7.6Hz，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 890.2(M+H)+。
实例180：N-[3-氨甲酰基-1-[4-[[1-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧 代-异吲哚啉-4-基]氨基]丙基]三唑-4-基]甲基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]-2-[2-(2，2， 2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺，I-180
Figure BPA0000292776530013771
步骤1：N-[4-[4-[[3-氨甲酰基-1-[4-[[1-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3- 二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]丙基]三唑-4-基]甲基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]氨甲酰 基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
向4-(3-叠氮基丙基氨基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(131mg，368μmol，中间物DP)和N-[4-[4-[[3-氨甲酰基-1-[4-(丙-2-炔基氨甲酰基)苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，184μmol，通过实例177的步骤1合成)于叔丁醇(4mL)和H2O(4mL)中的溶液中添加(2R)-2-[(1S)-1，2-二羟基乙基]-4-羟基-5-氧代-2H-呋喃-3-酸钠(728μg，3.68μmol)和CuSO4(293μg，1.84μmol)。将反应混合物加热到60℃并且搅拌12小时。在完成后，将混合物在真空中浓缩，以得到残余物，且将残余物用H2O(50mL)湿磨。然后过滤固体且在真空中干燥。粗产物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：48％-78％，10分钟)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物(60.0mg，32％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 1009.5(M+H)+。
步骤2：N-[3-氨甲酰基-1-[4-[[1-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代- 异吲哚啉-4-基]氨基]丙基]三唑-4-基]甲基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]-2-[2-(2，2，2-三 氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺
向N-[4-[4-[[3-氨甲酰基-1-[4-[[1-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]丙基]三唑-4-基]甲基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(60.0mg，59.5μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加于二恶烷中的HCl(4M，2mL)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。在完成后，将反应混合物在真空中浓缩，以得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：波士顿格林ODS 150×30 5μ；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：35％-65％，10分钟)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物I-180(14.2mg，24％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.02(s，1H)，9.20-9.20(m，1H)，9.05(d，J＝4.4Hz，2H)，8.26(d，J＝5.2Hz，1H)，8.23-7.98(m，7H)，7.79(s，1H)，7.75-7.68(m，1H)，7.57(t，J＝8.0Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.18(d，J＝4.8Hz，1H)，7.04(t，J＝8.0Hz，2H)，6.72(m，1H)，5.05(dd，J＝4.8，12.8Hz，1H)，4.54(d，J＝4.8Hz，2H)，4.44(t，J＝6.8Hz，2H)，4.30-4.20(m，2H)，3.49-3.43(m，2H)，2.95-2.83(m，1H)，2.61(m，1H)，2.58-2.56(m，1H)，2.15-2.09(m，，2H)，2.05-2.00(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 909.4(M+H)+。
实例181：N-[3-氨甲酰基-1-[4-[2-[1-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二 氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]丙基]三唑-4-基]乙基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]-2-[2-(2， 2，2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺，I-181
Figure BPA0000292776530013781
N-[3-氨甲酰基-1-[4-[2-[1-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]丙基]三唑-4-基]乙基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]-2-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺I-181如关于实例180所描述而合成，在第一步骤中使用叠氮基中间物DP和炔烃N-[4-[4-[[1-[4-(丁-3-炔基氨甲酰基)苯基]-3-氨甲酰基-吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(通过实例179的步骤1合成)。最终产物表征如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，11.03(s，1H)，9.05(s，1H)，9.04(s，1H)，8.74(t，J＝5.6Hz，1H)，8.27(d，J＝5.2Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.12-8.08(m，2H)，8.02(s，2H)，8.00(s，1H)，7.79(s，1H)，7.74-7.68(m，1H)，7.60-7.54(m，1H)，7.28(s，1H)，7.21-7.17(m，1H)，7.06-7.01(m，2H)，6.69(t，J＝6.0Hz，1H)，5.10-5.02(m，1H)，4.46-4.41(m，4H)，4.34-4.28(m，2H)，3.57-3.53(m，2H)，2.95-2.91(m，2H)，2.89-2.84(m，1H)，2.64-2.59(m，2H)，2.13-2.08(m，2H)，2.07-2.05(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z923.4(M+H)+。
实例182：N-[3-氨甲酰基-1-[4-[3-[4-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二 氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙基]三唑-1-l]丙基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]-2-[2-(2，2， 2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺，I-182
Figure BPA0000292776530013791
步骤1：N-[4-[4-[[1-[4-(3-叠氮基丙基氨甲酰基)苯基]-3-氨甲酰基-吡唑-4- 基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
向3-叠氮基丙-1-胺(44.3mg，324μmol，HCl盐)和4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-氨甲酰基-吡唑-1-基]苯甲酸(0.20g，324μmol，中间物CN)于DMF(4mL)中的溶液中添加DIPEA(209mg，1.62mmol，282μL)。在室温下搅拌混合物12分钟，并且然后将HATU(148mg，389μmol)添加到混合物中。在室温下搅拌反应混合物2小时。在完成后，将反应混合物在真空中浓缩，以得到残余物。通过反相色谱(NH3·H2O)纯化残余物，以得到呈白色固体状的标题化合物(180mg，77％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 698.2(M+H)+。
步骤2：N-[4-[4-[[3-氨甲酰基-1-[4-[3-[4-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1， 3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙基]三唑-1-基]丙基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]氨甲酰 基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
向4-(丁-3-炔基氨基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(35.0mg，107μmol，中间物DO)和N-[4-[4-[[1-[4-(3-叠氮基丙基氨甲酰基)苯基]-3-氨甲酰基-吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(112mg，161μmol)于H2O(1.00mL)和叔丁醇(3.00mL)中的溶液中添加CuSO4(171μg，1.08μmol)和(2R)-2-[(1S)-1，2-二羟基乙基]-4-羟基-5-氧代-2H-呋喃-3-酸钠(426μg，2.15μmol)，且将混合物加热到60℃并搅拌16小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。混合物通过制备型HPLC(柱：波士顿格林ODS 150×30 5μ；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：50％-80％，10分钟)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物(30.0mg，27％产率)。LC-MS(ESI+)m/z1045.2(M+Na)+。
步骤3：N-[3-氨甲酰基-1-[4-[3-[4-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧 代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙基]三唑-1-l]丙基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]-2-[2-(2，2，2- 三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺
向N-[4-[4-[[3-氨甲酰基-1-[4-[3-[4-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙基]三唑-1-基]丙基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(30.0mg，29.3μmol)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加于二恶烷中的HCl(4M，5.00mL)，并且在室温下搅拌混合物30分钟。在完成后，在真空中浓缩混合物。混合物通过制备型HPLC(柱：波士顿格林ODS 150×305μ；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：35％-65％)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物I-182(11.8mg，43％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，11.02(s，1H)，9.08-9.05(m，1H)，9.04(s，1H)，8.68(s，1H)，8.26(d，J＝5.2Hz，1H)，8.13(d，J＝3.2Hz，2H)，8.10(s，1H)，8.03(s，1H)，8.02-8.01(m，2H)，7.79(s，1H)，7.74-7.68(m，1H)，7.61-7.57(m，1H)，7.27(s，1H)，7.20-7.17(m，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.03(d，J＝7.2Hz，1H)，6.75-6.71(m，1H)，5.06-5.02(m，1H)，4.43-4.39(m，2H)，4.32-4.21(m，2H)，3.64-3.57(m，2H)，3.30-3.28(m，2H)，2.97-2.93(m，2H)，2.88-2.84(m，1H)，2.62-2.59(m，1H)，2.57-2.56(m，1H)，2.12-2.07(m，2H)，2.04-1.98(m，1H)，LC-MS(ESI+)m/z 944.9(M+Na)+。
实例183：N-[3-氨甲酰基-1-[4-[3-[4-[[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧 代-异吲哚啉-4-基]氨基]甲基]三唑-1-基]丙基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]-2-[2-(2，2， 2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺，I-183
Figure BPA0000292776530013811
N-[3-氨甲酰基-1-[4-[3-[4-[[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]甲基]三唑-1-基]丙基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]-2-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺I-183如上文关于实例182所描述而合成，其中在第二步骤中使用炔烃中间物DN。最终产物表征如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，11.02(s，1H)，9.04(d，J＝5.2Hz，2H)，8.64(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝5.2Hz，1H)，8.15-8.07(m，4H)，8.02(d，J＝8.8Hz，2H)，7.77(s，1H)，7.70(t，J＝6.4Hz，1H)，7.63-7.55(m，1H)，7.28(s，1H)，7.21-7.14(m，2H)，7.12-7.02(m，2H)，5.07(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，4.61(d，J＝6.0Hz，2H)，4.43(t，J＝7.2Hz，2H)，4.25(dd，J＝6.4，9.8Hz，2H)，3.29-3.24(m，2H)，2.95-2.82(m，1H)，2.64-2.55(m，2H)，2.13-2.00(m，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 909.2(M+H)+。
实例184：T(2R)-3-[(8R)-1-[4-[4-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二 氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]V乙氧基]乙基]哌嗪-1-基]环己氧基]-7，8-二氢-6H-环戊[4， 5]噻吩并[1，2-c]嘧啶-8-基]-2-羟基-丙酰胺，I-184
Figure BPA0000292776530013821
步骤1：2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基]异吲哚啉-1， 3-二酮
向2-(2-氨基乙氧基)乙醇(500mg，3.53mmol，HCl盐)于二恶烷(15mL)中的溶液中添加DIPEA(3.65g，28.2mmol)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(1.07g，3.88mmol，中间物R)，且在115℃下搅拌混合物16小时。在完成后，将反应混合物在真空中浓缩，以得到残余物。残余物通过硅胶色谱(PE∶EA＝1∶1)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物(500mg，37％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.59(dd，J＝7.6，8.4Hz，1H)，7.15(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04(d，J＝6.8Hz，1H)，6.61(t，J＝5.6Hz，1H)，5.06(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，4.63(t，J＝5.6Hz，1H)，3.61(t，J＝5.6Hz，2H)，3.55-3.44(m，6H)，2.94-2.80(m，1H)，2.64-2.52(m，2H)，2.08-1.97(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 362.0(M+H)+。
步骤2：甲烷-磺酸2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4- 基]氨基]乙氧基]乙酯
在0℃下向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基]异吲哚啉-1，3-二酮(200mg，525μmol)和TEA(159mg，1.58mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加MsCl(120mg，1.05mmol)。然后使混合物升温到室温并且搅拌3小时。在完成后，通过在0℃下添加水(30mL)来淬灭反应混合物，且接着用DCM(3×40mL)萃取混合物。合并的有机层用饱和柠檬酸(2×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，以得到呈黄色固体状的标题化合物(200mg，86％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 440.0(M+H)+。
步骤3：T(2R)-3-[(8R)-1-[4-[4-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧 代-异吲哚啉-4-基]氨基]V乙氧基]乙基]哌嗪-1-基]环己氧基]-7，8-二氢-6H-环戊[4，5] 噻吩并[1，2-c]嘧啶-8-基]-2-羟基-丙酰胺
向(2R)-2-羟基-3-[(8R)-1-(4-哌嗪-1-基环己氧基)-7，8-二氢-6H-环戊[4，5]噻吩并[1，2-c]嘧啶-8-基]丙酰胺(40mg，82.9μmol HCl盐，中间物DR)于DMF(3mL)中的溶液中添加K2CO3(45.8mg，331μmol)和甲磺酸2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙酯(48.6mg，99.5μmol)，且在60℃下搅拌混合物24小时。在完成后，将反应混合物在真空中浓缩，以得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门双子150×25mm×10μm；移动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN])纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物I-184(23.5mg，35％产率，FA盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，8.53(s，1H)，7.64-7.53(m，1H)，7.20-7.13(m，2H)，7.11(s，1H)，7.05(d，J＝6.8Hz，1H)，6.60(t，J＝5.6Hz，1H)，5.20-5.11(m，1H)，5.07(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，3.93(t，J＝6.4Hz，1H)，3.60-3.55(m，6H)，3.10-2.99(m，2H)，2.95-2.87(m，2H)，2.72-2.56(m，3H)，2.48-2.39(m，10H)，2.38-2.26(m，4H)，2.20-2.01(m，3H)，1.85-1.82(m，2H)，1.63-1.49(m，3H)，1.41-1.30(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 789.3(M+H)+。
实例185：3-2-(2-((环丙基甲基)氨基)吡啶-4-基)-N-(1-(4-(((2-(2-(2-((2- (2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)甲 基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)恶唑-4-甲酰胺，I-185
Figure BPA0000292776530013841
步骤1：4-(4-(2-(2-((叔丁氧基羰基)(环丙基甲基)氨基)吡啶-4-基)恶唑-4-甲 酰氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸(异丙基碳酸)酐
向4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸(700mg，960μmol，中间物EG)于THF(10mL)中的溶液中添加TEA(194mg，1.92mmol)。然后，将反应混合物冷却到-10℃。接着，添加氯甲酸异丙酯(235mg，1.92mmol)并且在-10℃下搅拌反应混合物2小时。在完成后，过滤反应混合物。在真空中浓缩滤液，以得到呈白色固体状的标题化合物(720mg，91％产率)。LC-MS(ESI+)m/z699.0(M+H)+。
步骤2：(环丙基甲基)(4-(4-((1-(4-(羟基甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑- 4-基)氨甲酰基)恶唑-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸异丙氧基羰基酯(720mg，876μmol)于THF(20mL)中的溶液中添加NaBH4(66.3mg，1.75mmol)和水(63.1mg，3.50mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用水(5mL)淬灭，且混合物用DCM(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩，以得到呈白色固体状的标题化合物(520mg，99％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.06(s，1H)，8.88(s，1H)，8.54(d，J＝5.2Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.36(s，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.64(d，J＝4.8Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，4.78(s，2H)，3.96(d，J＝7.2Hz，2H)，1.59(s，9H)，0.93-0.81(m，1H)，0.47-0.42(m，2H)，0.30-0.26(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 599.2(M+H)+。
步骤3：(环丙基甲基)(4-(4-((1-(4-甲酰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基) 氨甲酰基)恶唑-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向N-(环丙基甲基)-N-[4-[4-[[1-[4-(羟基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(320mg，535μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加DMP(454mg，1.07mmol)。在室温下搅拌反应混合物5小时。在完成后，反应混合物用饱和Na2S2O3(20mL)淬灭并且用DCM(3×30mL)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3(2×20mL)洗涤，接着用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。残余物通过制备型HPLC(0.1％HCl)纯化，以得到呈白色固体状的标题化合物(123mg，39％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.08(s，1H)，9.08(s，1H)，9.01(d，J＝5.2Hz，1H)，8.98(s，1H)，8.57(s，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.95(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(s，1H)，7.39(s，1H)，3.35(s，2H)，1.67(s，9H)，1.15-1.05(m，1H)，0.78-0.76(m，2H)，0.45-0.44(m，2H)。
步骤4：(环丙基甲基)(4-(4-((1-(4-(((2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)- 1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-基)氨甲酰基)恶唑-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向4-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(67.8mg，154μmol，HCl)于DCM(30mL)和THF(30mL)的混合溶剂中的溶液中添加TEA(17.0mg，168μmol)。在室温下搅拌反应混合物0.5小时。接着，将N-(环丙基甲基)-N-[4-[4-[[1-(4-甲酰基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，168μmol，通过实例127的步骤1-2合成)、HOAc(20.1mg，335μmol，19.2μL)和NaBH(OAc)3(71.1mg，335μmol)添加到混合物中。在室温下搅拌所得反应混合物12小时。在完成后，将反应混合物用水(2mL)淬灭并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩，以得到呈黄色固体状的标题化合物(150mg，91％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 885.1(M+H-100)+。
步骤5：3-2-(2-((环丙基甲基)氨基)吡啶-4-基)-N-(1-(4-(((2-(2-(2-((2-(2， 6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)甲基) 苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)恶唑-4-甲酰胺
向N-(环丙基甲基)-N-[4-[4-[[1-[4-[[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]苯基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，152μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加于二恶烷中的HCl(4M，4mL)。在室温下搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，过滤反应混合物且在真空中浓缩，以得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：10％-40％)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物I-185(61.0mg，45％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.88(s，1H)，9.70(s，1H)，8.75(s，1H)，8.63(s，1H)，8.03(s，1H)，7.94(d，J＝5.2Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37-7.30(m，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92-6.89(m，2H)，6.87(t，J＝5.6Hz，1H)，6.83-6.77(m，2H)，6.38(t，J＝5.6Hz，1H)，4.83(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，3.55(s，2H)，3.43-3.39(m，2H)，3.38-3.35(m，2H)，3.33-3.30(m，2H)，3.29-3.27(m，2H)，3.24(d，J＝5.6Hz，2H)，2.96(t，J＝5.6Hz，2H)，2.72-2.59(m，1H)，2.48-2.42(m，2H)，2.38-2.31(m，1H)，2.30-2.85(m，1H)，1.83-1.76(m，1H)，0.89-0.81(m，1H)，0.27-0.21(m，2H)，0.01(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 885.1(M+H)+。
实例186：2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]-N-[1-[3-[[2-[2-[2-[[2-(2，6-二 氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]苯 基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]恶唑-4-甲酰胺，I-186
Figure BPA0000292776530013871
步骤1：N-(环丙基甲基)-N-[4-[4-[[1-(3-甲酰基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-4- 基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
向N-(环丙基甲基)-N-[4-[4-[[1-[3-(羟基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(320mg，534μmol，中间物EI)于DCM(8.00mL)中的溶液中添加DMP(105mg，249μmol)，并且在25℃下搅拌混合物20小时。在完成后，混合物用饱和Na2S2O3(2×30mL)淬灭并且用DCM(30mL)萃取。有机层用饱和NaHCO3(2×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，以得到呈红色固体状的标题化合物(280mg，87％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.04(s，1H)，9.01(s，1H)，8.92(s，1H)，8.46(d，J＝5.2Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.30(s，1H)，8.22(s，1H)，8.03-7.98(m，1H)，7.83(d，J＝7.6Hz，1H)，7.66-7.60(m，1H)，7.56(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，3.88(d，J＝7.2Hz，2H)，1.51(s，9H)，1.18-1.11(m，1H)，0.39-0.34(m，2H)，0.24-0.20(m，2H)。
步骤2：N-(环丙基甲基)-N-[4-[4-[[1-[3-[[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶 基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]苯基]-3-(三氟甲 基)吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
向N-(环丙基甲基)-N-[4-[4-[[1-(3-甲酰基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，167μmol)和4-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(88.6mg，201μmol，HCl，通过实例127的步骤1-2合成)于THF(30.0mL)中的溶液中添加KOAc(32.9mg，335μmol)和NaBH(OAc)3(71.0mg，335μmol)。在室温下搅拌混合物16小时。在完成后，将混合物用水(2mL)淬灭并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过反相制备型HPLC(0.1％FA)纯化混合物，以得到呈黄色固体状的标题化合物(80.0mg，48％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 985.4(M+H)+。
步骤3：2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]-N-[1-[3-[[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧 代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]苯基]- 3-(三氟甲基)吡唑-4-基]恶唑-4-甲酰胺
向N-(环丙基甲基)-N-[4-[4-[[1-[3-[[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]苯基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(80.0mg，81.2μmol)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加于二恶烷中的HCl(4M，2.00mL)。在室温下搅拌混合物15分钟。在完成后，在真空中浓缩混合物。混合物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：10％-40％，10分钟)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物I-186(41.2mg，57％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，9.92(s，1H)，8.98(s，1H)，8.88(s，1H)，8.23(s，1H)，8.16(d，J＝5.2Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.48(t，J＝8.0Hz，1H)，7.37(d，J＝7.6Hz，1H)，7.13-7.08(m，3H)，7.06-7.01(m，2H)，6.64-6.54(m，1H)，5.08-5.01(m，1H)，3.82(s，2H)，3.59-3.53(m，10H)，3.23-3.16(m，2H)，2.92-2.84(m，1H)，2.69-2.66(m，2H)，2.62-2.58(m，1H)，2.57-2.55(m，1H)，2.06-1.94(m，1H)，1.12-1.01(m，1H)，0.50-0.43(m，2H)，0.27-0.20(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 885.1(M+H)+。
实例187：2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]-N-[1-[4-[[2-[2-[3-[2-(2，6-2氧 代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]丙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]苯基]-3-(三 氟甲基)吡唑-4-基]恶唑-4-甲酰胺，I-187
Figure BPA0000292776530013891
向5-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]丙基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(45.0mg，102μmol，HCl盐，中间物CQ)和2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]-N-[1-(4-甲酰基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]恶唑-4-甲酰胺(54.5mg，102μmol，通过实例185的步骤1-3合成)于THF(10mL)中的溶液中添加KOAc(20.1mg，205μmol)，且在室温下搅拌反应混合物30分钟。然后，逐份添加NaBH(OAc)3(54.2mg，256μmol)并且在室温下搅拌混合物2小时。然后添加HOAc(1.23g，20.5mmol，1.17mL)并且搅拌混合物30分钟。最后，添加更多NaBH(OAc)3(54.2mg，256μmol)并且搅拌反应物2小时。在完成后，反应混合物通过添加水(2mL)淬灭，且随后在真空中浓缩。残余物通过制备型HPLC(反向(ACN-水/0.1％FA))纯化且冻干，以得到呈白色固体状的标题化合物I-187(21.5mg，22％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，9.92(s，1H)，8.98(s，1H)，8.86(s，1H)，8.26(s，1H)，8.16(d，J＝5.2Hz，1H)，7.84-7.79(m，3H)，7.77(s，1H)，7.70(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14-7.07(m，2H)，7.06-7.02(m，1H)，5.14(dd，J＝5.6，13.2Hz，1H)，3.79(s，2H)，3.53-3.50(m，4H)，3.41-3.75(m，2H)，3.19(t，J＝6.4Hz，2H)，2.95-2.76(m，4H)，2.71-2.60(m，4H)，2.59-2.53(m，2H)，2.08-2.01(m，1H)，1.90-1.81(m，2H)，1.11-1.04(m，1H)，0.49-0.43(m，2H)，0.26-0.20(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 884.0(M+H)+。
实例188：N-(3-氨甲酰基-1-(4-((5-(2-((5-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4- (4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基) 戊基)氧基)乙氧基)戊基)氨甲酰基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2，2，2-三氟乙基)氨 基)吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺，I-188
Figure BPA0000292776530013901
步骤1：N-(3-氨甲酰基-1-(4-((5-(2-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁氧基)乙 氧基)戊基)氨甲酰基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基) 恶唑-4-甲酰胺
将5-(2-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁氧基)乙氧基)戊-1-胺(122mg，0.38mmol，中间物EV)将溶解于DMF(2mL)中。然后添加4-(3-氨甲酰基-4-(2-(2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰氨基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸(198mg，0.38mmol，中间物ET)、HATU(159mg，0.42mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.13mL，0.76mmol)并且在室温下搅拌反应混合物16小时。然后用NaHCO3的饱和水性溶液稀释反应混合物并且用乙酸乙酯萃取(3次)。合并的有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥且过滤。混合物接着在真空中浓缩，且残余物通过硅胶色谱(0-10％甲醇/二氯甲烷梯度)纯化，以得到呈黄色粉末状的标题化合物(161mg，50％)。
步骤2：N-(3-氨甲酰基-1-(4-((5-(2-(4-羟基丁氧基)乙氧基)戊基)氨甲酰基)苯 基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺
将N-(3-氨甲酰基-1-(4-((5-(2-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁氧基)乙氧基)戊基)氨甲酰基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺(161mg，0.19mmol)溶解于1.25M HCl于甲醇(1.6mL)中的溶液中，且在室温下搅拌反应混合物2小时。然后在真空中浓缩反应混合物，以得到呈橙色固体状的标题化合物(142mg，定量产率)。LC-MS(ESI+)m/z 731.4(M+H)+。
步骤3：N-(3-氨甲酰基-1-(4-((5-(2-(4-氧代丁氧基)乙氧基)戊基)氨甲酰基)苯 基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺
向N-(3-氨甲酰基-1-(4-((5-(2-(4-羟基丁氧基)乙氧基)戊基)氨甲酰基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺(142mg，0.19mmol)于丙酮(10mL)中的悬浮液中添加2-碘酰基苯甲酸(156mg，0.57mmol)，并且将反应混合物在55℃下在密封管中加热16小时。然后用NaHCO3的饱和水性溶液淬灭反应混合物并且用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤且在真空中浓缩，以得到标题化合物，其直接用于后续步骤中。LC-MS(ESI+)m/z 729.4(M+H)+。
步骤4：N-(3-氨甲酰基-1-(4-((5-(2-((5-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4- 甲基噻唑-5-基)苯甲基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)戊 基)氧基)乙氧基)戊基)氨甲酰基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2，2，2-三氟乙基)氨基) 吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺
将N-(3-氨甲酰基-1-(4-((5-(2-(4-氧代丁氧基)乙氧基)戊基)氨甲酰基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺(177mg，0.24mmol)和(2S，4R)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)-苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(125mg，0.29mmol，中间物CI)溶解于甲醇(1.4mL)和二氯甲烷(0.8mL)的混合物中，并且搅拌5分钟，随后添加硼烷吡啶复合物(49μL，0.48mmol)。在室温下搅拌反应混合物直到完成。然后在真空中浓缩反应混合物，在乙酸乙酯中稀释且用NaHCO3的饱和水性溶液分配。滤出沉淀物且用乙酸乙酯萃取混合物(3次)。在真空中浓缩合并的有机层。用硅胶色谱(0-60％甲醇/二氯甲烷的梯度混合物)纯化，以得到74mg不纯产物。使用硅胶色谱(10-40％甲醇/二氯甲烷梯度)进行第二次纯化，以得到呈黄色粉末状的标题化合物I-188(20mg，7％)。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ11.00(s；1H)；9.02(d；J＝2.46Hz；2H)；8.95-8.96(m；1H)；8.52-8.56(m；2H)；8.24(d；J＝5.29Hz；1H)；8.12(s；1H)；8.08(d；J＝8.51Hz；2H)；7.99(d；J＝8.39Hz；2H)；7.76(s；1H)；7.68(t；J＝6.53Hz；1H)；7.34-7.42(m；4H)；7.25(s；1H)；7.16(d；J＝5.39Hz；1H)；5.02(d；J＝3.19Hz；1H)；4.50(t；J＝8.16Hz；1H)；4.30-4.39(m；3H)；4.17-4.28(m；4H)；3.48-3.57(m；2H)；3.44(s；4H)；3.20-3.40(m；6H)；2.99(s；1H)；2.41-2.43(m；4H)；2.22-2.32(m；2H)；1.41-1.57(m；6H)；1.28-1.37(m；6H)；0.88(s；9H).LC-MS(ESI+)m/z[M+2H]2+：572.3。
实例189：(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[4-[[7-[[(1R，2S)-2-氨基环己基]氨 基]-4-氧代-3H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基]吲哚-1-基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨 基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰 胺，I-189
Figure BPA0000292776530013931
步骤1：2-[2-[2-(4-硝基吲哚-1-基)乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯和2-[2-[2-(4-硝 基吲哚-1-基)乙氧基]乙氧基]乙酸
向4-硝基-1H-吲哚(649mg，4.01mmol)和Cs2CO3(3.26g，10.0mmol)于DMF(15.0mL)中的溶液中添加乙2-[2-(2-甲基磺酰基氧基乙氧基)乙氧基]乙酸酯(1.30g，4.81mmol，通过中间物BM的步骤1-2合成)，然后在80℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，将反应混合物在真空中浓缩，以得到残余物，残余物用水(40mL)稀释且用饱和柠檬酸水性溶液(10mL)酸化，直到pH值＝2。然后用EA(30mL×5)萃取混合物。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩，以得到2-[2-[2-(4-硝基吲哚-1-基)乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(800mg，59％产率)和2-[2-[2-(4-硝基吲哚-1-基)乙氧基]乙氧基]乙酸(500mg，40％产率)的混合物。LC-MS(ESI+)m/z 359.0(M+Na)+和LC-MS(ESI+)m/z 309.0(M+H)+。
步骤2：2-[2-[2-(4-硝基吲哚-1-基)乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯
向2-[2-[2-(4-硝基吲哚-1-基)乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(800mg，2.38mmol)和2-[2-[2-(4-硝基吲哚-1-基)乙氧基]乙氧基]乙酸(500mg，1.62mmol)于EtOH(10.0mL)中的混合物中添加SOCl2(1.00g，8.44mmol)，且在80℃下搅拌反应混合物2小时。在完成后，将反应混合物在真空中浓缩，以得到残余物。残余物用水(15mL)稀释且用EA(20mL×3)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩，以得到标题化合物(950mg，66％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(d，J＝3.2Hz，1H)，7.25(d，J＝1.6Hz，1H)，7.22(d，J＝3.2Hz，1H)，4.38(t，J＝5.6Hz，2H)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H)，4.01(s，2H)，3.82(t，J＝5.2Hz，2H)，3.64-3.60(m，2H)，3.59-3.54(m，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 337.1(M+H)+。
步骤3：2-[2-[2-(4-氨基吲哚-1-基)乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯
在氮气气氛下向2-[2-[2-(4-硝基吲哚-1-基)乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(950mg，2.82mmol)于EA(12.0mL)中的溶液中添加Pd/C(600mg，2.82mmol)。将悬浮液脱气并且用氢气吹扫3次。在氢气气氛(15psi压力)下在室温下搅拌混合物2小时。在完成后，过滤反应混合物且在真空中浓缩，以得到标题化合物(850mg，98％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.09(d，J＝3.6Hz，1H)，7.03(t，J＝8Hz，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，6.41-6.39(m，2H)，4.27(t，J＝6.0Hz，2H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，4.09(s，2H)，3.91(s，2H)，3.81(t，J＝6.0Hz，2H)，3.69-3.64(m，2H)，3.60-3.56(m，2H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 307.1(M+H)+。
步骤4：2-[2-[2-[4-[(7-氯-4-氧代-3H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基)氨基]吲哚-1- 基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯
向2-[2-[2-(4-氨基吲哚-1-基)乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(500mg，1.63mmol)和5，7-二氯-3H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮(352mg，1.63mmol，中间物FB)于NMP(4mL)中的溶液中添加TEA(329mg，3.26mmol)，且在140℃下搅拌反应混合物2小时。在完成后，将反应混合物在真空中浓缩，以得到残余物。残余物通过硅胶色谱(PE/EA＝1/2)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物(500mg，63％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.95(s，1H)，11.75(s，1H)，8.3l(s，lH)，8.17(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(d，J＝3.2Hz，lH)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(t，J＝8.0Hz，2H)，6.9l(s，1H)，6.56(d，J＝3.2Hz，1H)，4.36(t，J＝5.6Hz，2H)，4.10(q，J＝7.2Hz，2H)，4.05(s，2H)，3.76(t，J＝5.2Hz，2H)，3.53(d，J＝3.6Hz，4H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 486.0(M+H)+。
步骤5：2-[2-[2-[4-[(7-氯-4-氧代-3H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基)氨基]吲哚-1- 基]乙氧基]乙氧基]乙酸
向2-[2-[2-[4-[(7-氯-4-氧代-3H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基)氨基]吲哚-1-基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(260mg，535μmol)于THF(3.00mL)和H2O(3.00mL)中的溶液中添加LiOH(51.2mg，2.14mmol)，并且在室温下搅拌混合物2小时。在完成后，混合物用1N HCl溶液(1mL)酸化直到pH值＝3，接着用水(5mL)稀释且用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩，以得到呈浅黄色固体状的产物(230mg，93％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 458.1(M+H)+。
步骤6：(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[4-[(7-氯-4-氧代-3H-吡啶并[4，3-d]嘧 啶-5-基)氨基]吲哚-1-基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基- N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
将2-[2-[2-[4-[(7-氯-4-氧代-3H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基)氨基]吲哚-1-基]乙氧基]乙氧基]乙酸(180mg，393μmol)于DMF(3.00mL)中的溶液冷却到0℃。然后，添加(2S，4R)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(166mg，357μmol，HCl盐，中间物CI)、DIPEA(277mg，2.14mmol)和HATU(163mg，428μmol)。然后在室温下搅拌混合物6小时。在完成后，将反应混合物在真空中浓缩以去除DMF。残余物用水(40mL)稀释且用EA(40mL×3)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥且在真空中浓缩，以得到残余物。通过硅胶色谱(反相(0.1％FA))纯化残余物，以得到呈浅黄色固体状的标题化合物(255mg，81％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 870.4(M+H)+。
步骤7：(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[4-[[7-[[(1R，2S)-2-氨基环己基]氨 基]-4-氧代-3H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基]吲哚-1-基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨 基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰 胺
将(2S，4R)-l-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[4-[(7-氯-4-氧代-3H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基)氨基]吲哚-1-基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(100mg，114μmol)和(1R，2S)-环己烷-1，2-二胺(52.4mg，459μmol)于NMP(2mL)中的混合物放入密封管中并且在微波下在140℃下搅拌1.5小时。在完成后，混合物通过制备型HPLC(柱：波士顿格林ODS 150×30 5μ；移动相：[水(0.225％FA)-ACN])纯化，以得到呈白色固体状的标题化合物I-189(21.0mg，18％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.71(s，1H)，8.94(s，1H)，8.61(t，J＝5.6Hz，1H)，8.35(s，2H)，8.30-8.24(m，1H)，7.91(s，1H)，7.47-7.30(m，6H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08(t，J＝5.6Hz，1H)，6.57(d，J＝3.2Hz，1H)，6.00(s，1H)，4.60(d，J＝9.6Hz，1H)，4.46(t，J＝8.0Hz，1H)，4.39-4.31(m，4H)，4.27-4.22(m，1H)，3.99-3.94(m，2H)，3.77(t，J＝5.4Hz，2H)，3.71-3.65(m，2H)，3.63-3.60(m，2H)，3.58-3.56(m，2H)，3.54-3.53(m，2H)，2.53-2.52(m，2H)，2.41(s，3H)，2.07(s，1H)，1.97-1.87(m，2H)，1.80-1.74(m，2H)，1.68-1.60(m，4H)，1.44-1.36(m，2H)，1.00-0.92(s，9H).LC-MS(ESI+)m/z 948.3(M+H)+。
实例190：(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[4-[[7-[[(1R，2S)-2-氨基环己 基]氨基]-4-氧代-3H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基]吲哚-1-基]乙氧基]乙氧基]乙氧 基]乙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基] 甲基]吡咯烷-2-甲酰胺，I-190
Figure BPA0000292776530013961
标题化合物I-190如以上实例189的方法中所描述而合成，其中在第一步骤中使用中间物BK作为甲磺酸酯，所述第一步骤在80℃下进行8小时。时间和温度变化形式如下：步骤2在80℃下进行6小时，步骤3在室温下进行6小时并且步骤7在150℃下进行1.5小时。最终化合物的表征数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.25(s，1H)，9.18(s，1H)，9.09(s，1H)，8.68(t，J＝5.6Hz，1H)，8.30-8.28(m，3H)，8.20(s，1H)，8.10(d，J＝7.2Hz，1H)，7.46-7.35(m，6H)，7.24(d，J＝7.6Hz，1H)，7.12(t，J＝7.6Hz，1H)，6.51(d，J＝2.8Hz，1H)，6.33(s，1H)，4.44-4.17(m，10H)，3.90(s，2H)，3.79-3.37(m，18H)，2.44(s，3H)，2.13-1.83(m，4H)，1.79-1.56(m，4H)，1.48-1.34(m，2H)，0.92(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 1036.3(M+H)+。
实例191：N-[2-[[5-氯-2-[5-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1， 3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-4-甲氧基-2-甲 基-苯胺基]嘧啶-4-基]氨基]-5-甲氧基-苯基]甲磺酰胺，I-191
Figure BPA0000292776530013971
步骤1：N-[2-[[2-(5-苯甲基氧基-4-甲氧基-2-甲基-苯胺基)-5-氯-嘧啶-4-基] 氨基]-5-甲氧基-苯基]甲磺酰胺
将N-[2-[(2，5-二氯嘧啶-4-基)氨基]-5-甲氧基-苯基]甲磺酰胺(1.00g，2.75mmol，中间物FE)、5-苯甲基氧基-4-甲氧基-2-甲基-苯胺(735mg，3.03mmol，通过中间物FE的步骤1-3合成)、于二恶烷中的HCl(4M，996μL)和IPA(10mL)的混合物在微波中在120℃下加热1小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。通过制备型柱色谱纯化残余物，以得到呈淡黄色固体状的标题化合物(1.50g，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 570.0(M+H)+。
步骤2：N-[2-[[5-氯-2-(5-羟基-4-甲氧基-2-甲基-苯胺基)嘧啶-4-基]氨基]-5- 甲氧基-苯基]甲磺酰胺
在室温下向N-[2-[[2-(5-苯甲基氧基-4-甲氧基-2-甲基-苯胺基)-5-氯-嘧啶-4-基]氨基]-5-甲氧基苯基]甲磺酰胺(2.50g，4.39mmol)于DCM(20mL)中的混合物中逐滴添加BCl3·DCM(1M，26.34mL)。然后在室温下搅拌反应混合物2小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物用饱和NaHCO3(100mL)洗涤且用DCM(3×200mL)萃取。然后合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过制备型柱色谱纯化残余物，以得到呈浅色固体状的标题化合物(1.70g，80％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 480.1(M+H)+。
步骤3：N-[2-[2-[2-[2-[2-[5-[[5-氯-4-[2-(甲磺酰氨基)-4-甲氧基-苯胺基]嘧 啶-2-基]氨基]-2-甲氧基-4-甲基-苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲 酸苯甲酯
向N-[2-[[5-氯-2-(5-羟基-4-甲氧基-2-甲基-苯胺基)嘧啶-4-基]氨基]-5-甲氧基-苯基]甲磺酰胺(150mg，312μmol)和甲磺酸2-[2-[2-[2-[2-(苯甲氧羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酯(168mg，375μmol，中间物FC)于DMF(10mL)中的混合物中添加K2CO3(64.7mg，468μmol)。然后在100℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。然后，通过反相色谱纯化反应混合物，以得到呈淡黄色油状的标题化合物(120mg，46％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 833.4(M+H)+。
步骤4：N-[2-[[2-[5-[2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧 基]-4-甲氧基-2-甲基-苯胺基]-5-氯-嘧啶-4-基]氨基]-5-甲氧基-苯基]甲磺酰胺
向N-[2-[2-[2-[2-[2-[5-[[5-氯-4-[2-(甲磺酰氨基)-4-甲氧基-苯胺基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲氧基-4-甲基-苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-乙基]氨基甲酸苯甲酯(90.0mg，108μmol)于ACN(500μL)中的混合物中添加40％HBr溶液(4.47g，55.2mmol，3.00mL)。然后，在60℃下搅拌反应混合物6小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物用饱和NaHCO3(30mL)洗涤且用DCM(3×50mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，以得到呈淡黄色油状的标题化合物(55.0mg，62％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 699.1(M+H)+。
步骤5：N-[2-[[5-氯-2-[5-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3- 二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-4-甲氧基-2-甲 基-苯胺基]嘧啶-4-基]氨基]-5-甲氧基-苯基]甲磺酰胺
向N-[2-[[2-[5-[2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-4-甲氧基-2-甲基-苯胺基]-5-氯-嘧啶-4-基]氨基]-5-甲氧基-苯基]甲磺酰胺(50.0mg，71.5μmol)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(23.7mg，85.8μmol，中间物R)于DMF(2mL)中的混合物中添加DIPEA(27.7mg，214μmol，37.4μL)。然后，在90℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC(柱：波士顿格林ODS 150×30 5μ；移动相：[水(0.225％FA)-ACN])纯化，以得到呈白色固体状的标题化合物I-191(14.0mg，19％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，8.66(s，1H)，8.40(s，1H)，8.23(s，1H)，7.96(s，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，1H)，7.62-7.54(m，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04(d，J＝7.2Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.83(d，J＝2.8Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.60(t，J＝5.6Hz，1H)，6.31(s，1H)，5.08-4.99(m，1H)，3.93-3.86(m，2H)，3.76(s，3H)，3.68(s，3H)，3.67-3.63(m，3H)，3.62-3.58(m，4H)，3.56-3.52(m，8H)，3.50(s，3H)，3.05(s，1H)，2.95-2.84(m，2H)，2.79(s，3H)，2.09(s，3H)，2.04-2.00(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z955.4(M+H)+。
实例192：(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[5-[[5-氯-4-[2-(甲磺酰氨 基)-4-甲氧基-苯胺基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲氧基-4-甲基-苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧 基]乙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基] 甲基]吡咯烷-2-甲酰胺，I-192
Figure BPA0000292776530014001
步骤1：2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基-4-甲基-5-硝基-苯氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧 基]乙氧基]乙酸乙酯
在室温下向2-甲氧基-4-甲基-5-硝基-酚(500mg，2.73mmol，中间物FF)和K2CO3(1.13g，8.19mmol)于DMF(15mL)中的混合物中添加2-[2-[2-[2-(2-甲基磺酰基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(978mg，2.73mmol，中间物BK)。然后将反应混合物加热到100℃并且搅拌1小时。在完成后，将反应混合物倒入水(50mL)中并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩滤液，以得到残余物。通过硅胶色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化残余物，以得到呈黄色油状的标题化合物(900mg，74％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(s，1H)，6.71(s，1H)，4.27-4.18(m，4H)，4.15(s，2H)，3.94(s，3H)，3.93-3.88(m，2H)，3.76-3.66(m，12H)，2.62(s，3H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2：2-[2-[2-[2-[2-(5-氨基-2-甲氧基-4-甲基-苯氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧 基]乙氧基]乙酸乙酯
在氢气气氛(15psi压力)下向2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基-4-甲基-5-硝基-苯氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(550mg，1.23mmol)于EtOAc(10mL)中的混合物中添加Pd/C(450mg，10重量％)。在室温下搅拌反应混合物12小时。在完成后，过滤反应混合物且在真空中浓缩，以得到呈浅黄色油状的标题化合物(470mg，91％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 416.2(M+H)+。
步骤3：2-[2-[2-[2-[2-[5-[[5-氯-4-[2-(甲磺酰氨基)-4-甲氧基-苯胺基]嘧啶- 2-基]氨基]-2-甲氧基-4-甲基-苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸异丙酯
向2-[2-[2-[2-[2-(5-氨基-2-甲氧基-4-甲基-苯氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(470mg，1.13mmol)和N-[2-[(2，5-二氯嘧啶-4-基)氨基]-5-甲氧基-苯基]甲磺酰胺(410mg，1.13mmol，中间物FE)于IPA(10mL)中的混合物中添加于二恶烷中的HCl(4M，409μL)。在微波中在120℃下搅拌反应混合物1小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物以去除IPA。将残余物倒入5mL水中并且用饱和Na2CO3碱化直到pH值＝7到8，然后用二氯甲烷(2×10mL)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到残余物。通过柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)纯化残余物，以得到呈浅黄色油状的标题化合物(226mg，26％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 742.1(M+H)+。
步骤4：2-[2-[2-[2-[2-[5-[[5-氯-4-[2-(甲磺酰氨基)-4-甲氧基-苯胺基]嘧啶- 2-基]氨基]-2-甲氧基-4-甲基-苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸
向2-[2-[2-[2-[2-[5-[[5-氯-4-[2-(甲磺酰氨基)-4-甲氧基-苯胺基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲氧基-4-甲基-苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(226mg，304μmol)于THF(4mL)和H2O(2mL)中的混合物中添加LiOH·H2O(51.1mg，1.22mmol)。在室温下搅拌反应混合物12小时。在完成后，将反应混合物在真空中浓缩以去除THF。将残余物倒入5mL水中并且用HCl酸化直到pH值＝6到7，然后用二氯甲烷(3×10mL)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，以得到呈淡黄色固体状的标题化合物(162mg，74％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(s，1H)，7.92(s，1H)，7.70(s，1H)，7.38(d，J＝8.8Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.94(d，J＝2.4Hz，1H)，6.70(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，6.64(s，1H)，4.12(s，2H)，3.82-3.80(m，8H)，3.75-3.71(m，4H)，3.69-3.61(m，10H)，2.87(s，3H)，2.10(s，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 714.1(M+H)+。
步骤5：(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[5-[[5-氯-4-[2-(甲磺酰氨基)- 4-甲氧基-苯胺基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲氧基-4-甲基-苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基] 乙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲 基]吡咯烷-2-甲酰胺
在氮气气氛下向2-[2-[2-[2-[2-[5-[[5-氯-4-[2-(甲磺酰氨基)-4-甲氧基-苯胺基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲氧基-4-甲基-苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸(80.0mg，112μmol)和(2S，4R)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(48.2mg，103μmol HCl，中间物CI)于DMF(3mL)中的混合物中添加HATU(51.1mg，134μmol)和DIPEA(72.3mg，560μmol)。在室温下搅拌反应混合物3.5小时。在完成后，反应混合物通过制备型HPLC(双子150×255μ；移动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN])纯化，以得到呈白色固体状的标题化合物I-192(24.5mg，19％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.00(s，1H)，8.62(t，J＝5.6Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.40(s，1H)，7.97(s，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47-7.35(m，6H)，6.88(s，1H)，6.84(d，J＝2.4Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.40(s，1H)，5.18(d，J＝2.4Hz，1H)，4.56(d，J＝9.6Hz，1H)，4.46-4.42(m，1H)，4.41-4.33(m，2H)，4.28-4.22(m，1H)，3.96(s，2H)，3.87(s，2H)，3.75(s，3H)，3.69(s，3H)，3.65(d，J＝3.2Hz，2H)，3.59(s，2H)，3.55-3.49(m，11H)，3.03-2.96(m，1H)，2.82(s，3H)，2.44(s，3H)，2.08(s，3H)，1.92-1.90(m，1H)，1.66-1.54(m，1H)，0.94(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 1148.2(M+H)+。
实例193：3-[[(1R，2S)-2-氨基环己基]氨基]-5-[[1-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二 氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]吲哚- 4-基]氨基]-1，2，4-三嗪-6-甲酰胺，I-193
Figure BPA0000292776530014031
步骤1：5-[[1-[2-[2-[2-[2-(苯甲氧羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]吲 哚-4-基]氨基]-3-甲基巯基-1，2，4-三嗪-6-甲酸乙酯
N-[2-[2-[2-[2-(4-氨基吲哚-1-基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸苯甲酯(250mg，566μmol，通过实例166的步骤1-2合成)和5-氯-3-甲基巯基-1，2，4-三嗪-6-甲酸乙酯(140mg，599μmol，CAS编号75824-03-2)于NMP(3mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。在完成后，通过反相色谱(0.1％FA)纯化残余物，以得到呈黄色油状的标题化合物(220mg，56％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 639.1(M+H)+。
步骤2：N-[2-[2-[2-[2-[4-[(6-氨甲酰基-3-甲基巯基-1，2，4-三嗪-5-基)氨基] 吲哚-1-基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸苯甲酯
5-[[1-[2-[2-[2-[2-(苯甲氧羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]吲哚-4-基
]氨基]-3-甲基巯基-1，2，4-三嗪-6-甲酸乙酯(220mg，344μmol)于MeOH(15mL)和70N NH3于MeOH(15mL)中的混合物在-40℃下搅拌1小时。在完成后，将混合物在45℃下在真空中浓缩，以得到呈黄色固体状的标题化合物(180mg，81％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 610.2(M+H)+。
步骤3：N-[(1S，2R)-2-[[5-[[1-[2-[2-[2-[2-(苯甲氧羰基氨基)乙氧基]乙氧基] 乙氧基]乙基]吲哚-4-基]氨基]-6-氨甲酰基-1，2，4-三嗪-3-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔 丁酯
在氮气下在0℃下一次性向N-[2-[2-[2-[2-[4-[(6-氨甲酰基-3-甲基巯基-1，2，4-三嗪-5-基)氨基]吲哚-1-基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸苯甲酯(180mg，295μmol)于DMF(3mL)中的混合物中添加m-CPBA(150mg，869μmol)。在室温下搅拌混合物1小时。在完成后，将TEA(255mg，2.52mmol)和N-[(1S，2R)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，466μmol)添加到以上溶液中。然后，将反应混合物加热到65℃并且搅拌0.5小时。在完成后，将混合物倒入水(50mL)中并且搅拌2分钟。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水相。合并的有机相用盐水(1×50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过反相色谱(0.1％FA)纯化残余物，以得到呈黄色固体状的标题化合物(120mg，49％产率)。LC-MS(ESI+)m/z776.5(M+H)+。
步骤4：叔丁N-[(1S，2R)-2-[[5-[[1-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基] 乙基]吲哚-4-基]氨基]-6-氨甲酰基-1，2，4-三嗪-3-基]氨基]环己基]
在氢气气氛(15psi压力)下在室温下一次性向N-[(1S，2R)-2-[[5-[[1-[2-[2-[2-[2-(苯甲氧羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]吲哚-4-基]氨基]-6-氨甲酰基-1，2，4-三嗪-3-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(120mg，154μmol)于EA(10mL)中的混合物中添加Pd(OH)2/C(270mg，10重量％)和NH3·H2O(100μL)。在室温下搅拌混合物16小时。LCMS展示30％起始材料未消耗。将更多Pd(OH)2/C(150mg，10重量％)添加到以上溶液中，且在室温下在氢气气氛(15psi压力)下再搅拌混合物16小时。在完成后，过滤混合物且在真空中浓缩滤液，以得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，70％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 642.3(M+H)+。
步骤5：N-[(1S，2R)-2-[[6-氨甲酰基-5-[[1-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3- 哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]吲哚-4-基]氨 基]-1，2，4-三嗪-3-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下向N-[(1S，2R)-2-[[5-[[1-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]吲哚-4-基]氨基]-6-氨甲酰基-1，2，4-三嗪-3-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(82.0mg，128μmol)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮(38.8mg，141μmol，中间物R)于DMF(3mL)中的溶液中添加DIPEA(33.0mg，256μmol)。在90℃下搅拌反应混合物7小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物通过制备型TLC(DCM∶MeOH＝10∶1)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，57％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 898.3(M+H)+。
步骤6：3-[[(1R，2S)-2-氨基环己基]氨基]-5-[[1-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧 代-3-哌啶基)-]，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]吲哚-4- 基]氨基]-1，2，4-三嗪-6-甲酰胺
在氮气气氛下向N-[(1S，2R)-2-[[6-氨甲酰基-5-[[1-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]吲哚-4-基]氨基]-1，2，4-三嗪-3-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，111μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加于二恶烷中的HCl(4N，2mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC(柱：波士顿格林ODS 150×30 5μ；移动相[水(0.225％FA)-ACN]；B％：24％-48％，10分钟)纯化，以得到标题化合物I-193(10.0mg，11％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.92(s，1H)，8.39(d，J＝12.8Hz，3H)，7.95-7.85(m，1H)，7.79-7.71(m，1H)，7.69-7.52(m，1H)，7.45-7.32(m，1H)，7.31-7.21(m，1H)，7.20-7.09(m，2H)，7.09-7.01(m，1H)，6.62-6.50(m，1H)，6.49-6.40(m，1H)，5.10-5.01(m，1H)，4.45-4.32(m，2H)，3.95-3.82(m，1H)，3.80-3.60(m，2H)，3.55-3.45(m，14H)，2.93-2.81(m，1H)，2.59-2.63(m，2H)，2.06-1.95(m，1H)，1.89-1.72(m，2H)，1.68-1.49(m，4H)，1.45-1.25(m，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 798.6(M+H)+。
实例194：3-[[(1R，2S)-2-氨基环己基]氨基]-5-[[1-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6- 二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙 基]吲哚-4-基]氨基]-1，2，4-三嗪-6-甲酰胺，I-194
Figure BPA0000292776530014061
3-[[(1R，2S)-2-氨基环己基]氨基]-5-[[1-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]吲哚-4-基]氨基]-1，2，4-三嗪-6-甲酰胺如关于实例193所描述而合成，其中在第一步骤中使用N-[2-[2-[2-[2-[2-(4-氨基吲哚-1-基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸苯甲酯(通过实例167的步骤1-2合成)作为起始材料。在步骤4中，氢化在室温下在50psi氢气压力下进行。在步骤6中，使用TFA而非HCl来进行Boc去保护。程序如下：
N-[(1S，2R)-2-[[6-氨甲酰基-5-[[1-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]吲哚-4-基]氨基]-1，2，4-三嗪-3-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(72mg，76.4μmol)于TFA(300μL)和DCM(500μL)中的混合物在室温下搅拌0.5小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。残余物通过柱(菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.05％HCCOH)-ACN]；B％：10％-40％，12分钟)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物I-194(20mg，30％产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.53(br s，1H)，7.45(dd，J＝7.2，8.8Hz，1H)，7.33(d，J＝3.2Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21-7.12(m，1H)，7.00-6.95(m，2H)，6.55(d，J＝3.2Hz，1H)，4.34(t，J＝4.8Hz，2H)，3.81(t，J＝5.2Hz，2H)，3.63(t，J＝5.6Hz，2H)，3.60-3.55(m，4H)，3.55-3.49(m，6H)，3.50-3.47(m，2H)，3.39(t，J＝5.2Hz，2H)，2.85-2.64(m，2H)，2.16-1.93(m，2H)，1.90-1.75(m，5H)，1.73-1.47(m，3H)，1.41-1.25(m，2H).LC-MS(ESI+)m/z 842.5(M+H)+。
实例195：(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[[2-[4-[[7-[[(1R，2S)-2-氨基 环己基氨基]-4-氧代-3H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基]吲哚-1-基]乙酰基]氨基]乙氧 基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基 噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺，I-195
Figure BPA0000292776530014071
Figure BPA0000292776530014081
步骤1：2-(4-硝基吲哚-1-基)乙酸乙酯
向4-硝基-1H-吲哚(5.00g，30.8mmol，CAS编号4769-97-5)于DMF(100mL)中的溶液中添加2-溴乙酸乙酯(7.73g，46.3mmol，5.12mL)、K2CO3(12.8g，92.5mmol)和NaI(462mg，3.08mmol)。在40℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，反应混合物用水(100mL)稀释且用二氯甲烷(3×200mL)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。残余物用乙酸乙酯(30mL)湿磨，以得到呈黄色固体状的标题化合物(6.50g，85％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(dd，J＝0.8，8.2Hz，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，7.38-7.36(m，1H)，7.35-7.29(m，2H)，4.94(s，2H)，4.24(q，J＝7.2Hz，2H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2：2-(4-氨基吲哚-1-基)乙酸乙酯
向2-(4-硝基吲哚-1-基)乙酸乙酯(2.60g，10.5mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加Pd/C(260mg，10重量％)，且将悬浮液脱气且用氢气吹扫三次。在氢气(15psi压力)下在室温下搅拌混合物12小时。在完成后，过滤反应物且在真空中浓缩，以得到呈无色油状的标题化合物(2.20g，96％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.06(t，J＝8.0Hz，1H)，7.02(d，J＝3.2Hz，1H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.49(dd，J＝0.8，3.2Hz，1H)，6.43(dd，J＝0.8，8.0Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤3：2-[4-[(7-氯-4-氧代-3H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基)氨基]吲哚-1-基]乙 酸乙酯
在氮气下向2-(4-氨基吲哚-1-基)乙酸乙酯(2.20g，10.1mmol)于NMP(40mL)中的溶液中添加5，7-二氯-3H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮(2.18g，10.1mmol，中间物FB)。在140℃下搅拌反应混合物1小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物用DMF/MeOH＝(5mL/10mL)湿磨，以得到呈黄色油状的标题化合物(3.20g，80％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.95(s，1H)，11.76(s，1H)，8.32(s，1H)，8.22-8.15(m，1H)，7.41(d，J＝3.2Hz，1H)，7.21-7.15(m，2H)，6.92(s，1H)，6.60(d，J＝3.2Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤4：2-[4-[(7-氯-4-氧代-3H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基)氨基]吲哚-1-基]乙 酸
向2-[4-[(7-氯-4-氧代-3H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基)氨基]吲哚-1-基]乙酸乙酯(2.00g，5.03mmol)于THF(30mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(633mg，15.0mmol)。在室温下搅拌反应混合物12小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物用HCl(2N，20mL)酸化到pH值＝3。通过过滤收集沉淀物并且在真空中干燥固体，以得到呈黄色固体状的标题化合物(1.80g，87％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.98(s，2H)，11.78(s，1H)，8.31(s，1H)，8.22-8.13(m，1H)，7.41(d，J＝3.2Hz，1H)，7.22-7.13(m，2H)，6.91(s，1H)，6.59(d，J＝3.2Hz，1H)，5.04(s，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 370.0(M+H)+。
步骤5：2-[2-[2-[2-[2-[[2-[4-[(7-氯-4-氧代-3H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基)氨 基]吲哚-1-基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯
向2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(287mg，1.03mmol，中间物DW)和2-[4-[(7-氯-4-氧代-3H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基)氨基]吲哚-1-基]乙酸(380mg，1.03mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加DIPEA(398mg，3.08mmol)。搅拌30分钟后，添加HATU(430mg，1.13mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。在完成后，将50mL水添加到混合物中。形成大量黄色沉淀物，其通过过滤收集，以得到呈黄色固体状的标题化合物(575mg，88％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 631.2(M+H)+。
步骤6：2-[2-[2-[2-[2-[[2-[4-[(7-氯-4-氧代-3H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基)氨 基]吲哚-1-基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸
向2-[2-[2-[2-[2-[[2-[4-[(7-氯-4-氧代-3H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基)氨基]吲哚-1-基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(600mg，950μmol)于THF(10mL)和H2O(10mL)中的混合物中添加LiOH(228mg，9.51mmo])。然后，在室温下搅拌混合物5小时。在完成后，用HCl(1N)将混合物调节到pH值＝5，然后用DCM(2×20mL)萃取混合物。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，以得到呈黄色固体状的标题化合物(400mg，69％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 603.1(M+H)+。
步骤7：(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[[2-[4-[(7-氯-4-氧代-3H-吡啶 并[4，3-d]嘧啶-5-基)氨基]吲哚-1-基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙 酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷- 2-甲酰胺
将2-[2-[2-[2-[2-[[2-[4-[(7-氯-4-氧代-3H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基)氨基]吲哚-1-基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸(400mg，597μmol)、(2S，4R)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(279mg，597μmol，HCl盐，中间物CI)和DIPEA(308mg，2.39mmol)于DMF(20mL)中的混合物脱气且用氮气吹扫三次。然后添加HATU(249mg，657μmol)，并且在氮气气氛下在室温下搅拌混合物2小时。在完成后，将混合物倒入水(50mL)中并且用DCM(2×40mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到残余物。通过硅胶柱色谱纯化残余物，以得到呈黄色固体状的标题化合物(110mg，18％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 1037.6(M+Na)+。
步骤8：(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[[2-[4-[[7-[[(1R，2S)-2-氨基环 己基氨基]-4-氧代-3H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基]吲哚-1-基]乙酰基]氨基]乙氧基] 乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻 唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[[2-[4-[(7-氯-4-氧代-3H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-基)氨基]吲哚-1-基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(60.0mg，59.0μmol)和(1R，2S)-环己烷-1，2-二胺(67.4mg，590μmol)于NMP(0.5mL)中的混合物在微波照射下在150℃下加热1.5小时。在完成后，混合物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN])纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物I-195(26.0mg，40％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.75(s，1H)，9.06-8.91(m，1H)，8.62(t，J＝6.0Hz，1H)，8.39-8.32(m，2H)，7.93(s，1H)，7.49-7.29(m，6H)，7.14-6.99(m，2H)，6.58(d，J＝3.2Hz，1H)，6.03(s，1H)，4.83(s，2H)，4.57(d，J＝9.6Hz，1H)，4.49-4.33(m，3H)，4.25(m，2H)，3.97(s，2H)，3.71-3.40(m，17H)，3.25(m，2H)，2.57-2.52(m，4H)，2.45(s，3H)，2.12-2.01(m，1H)，1.96-1.78(m，3H)，1.65(d，J＝11.2Hz，4H)，1.41(s，2H)，1.00-0.88(m，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 1093.2(M+H)+。
实例196：3-[[(1R，2S)-2-氨基环己基]氨基]-5-[[1-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1- [(2S，4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2，2- 二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]吲哚-4-基]氨基]-1，2，4-三 嗪-6-甲酰胺，I-196
Figure BPA0000292776530014111
步骤1：2-[2-[2-[2-(4-硝基吲哚-1-基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸
在氮气下在室温下一次性向2-[2-[2-(2-甲基磺酰基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(1.10g，3.51mmol，中间物BI)和4-硝基-1H-吲哚(500mg，3.08mmol)于DMF(10mL)中的混合物中添加Cs2CO3(2.51g，7.70mmol)。在100℃下搅拌混合物16小时。接着，将于MeOH(3mL)中的LiOH·H2O(129mg，3.08mmol)添加到以上溶液中，且在室温下搅拌溶液4小时。在完成后，将混合物倒入水(50mL)中并且搅拌2分钟。用乙酸乙酯(4×50mL)萃取水相。合并的有机相用H2O(2×20mL)洗涤，合并的水相用柠檬酸调节到pH值＝5。随后用乙酸乙酯(4×50mL)萃取水相。合并的有机相用盐水(2×50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，以得到呈棕色油状的标题化合物(1.00g，92％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(d，J＝3.2Hz，1H)，7.31-7.28(m，1H)，7.27-7.23(m，1H)，4.41(t，J＝5.6Hz，2H)，4.15(s，2H)，3.84(t，J＝5.6Hz，2H)，3.72-3.64(m，2H)，3.63-3.47(m，6H)。
步骤2：(2S，4R)-1-[(2S)-3，3-二甲基-2-[[2-[2-[2-[2-(4-硝基吲哚-1-基)乙氧 基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基] 吡咯烷-2-甲酰胺
在室温下一次性向2-[2-[2-[2-(4-硝基吲哚-1-基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸(171mg，484μmol)和(2S，4R)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(200mg，428μmol，HCl，中间物CI)于DMF(2mL)中的混合物中添加TEA(183mg，1.80mmol)和HATU(299mg，787μmol)。在室温下搅拌混合物3小时。在完成后，将混合物倒入水(30mL)中并且搅拌2分钟。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取水相。合并的有机相用盐水(1×20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，以得到呈黄色固体状的标题化合物(270mg，82％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(s，1H)，8.14(d，J＝7.2Hz，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(d，J＝3.2Hz，1H)，7.34(q，J＝8.4Hz，5H)，7.24(d，J＝4.0Hz，2H)，4.73(t，J＝8.0Hz，1H)，4.59-4.51(m，2H)，4.48(d，J＝8.4Hz，1H)，4.41-4.29(m，3H)，4.18-4.11(m，1H)，4.05-3.94(m，2H)，3.81(t，J＝5.2Hz，2H)，3.77-3.68(m，1H)，3.63-3.53(m，8H)，2.82(br s，1H)，2.63-2.55(m，1H)，2.52(s，3H)，2.12(dd，J＝8.0，13.6Hz，1H)，0.94(s，9H)。
步骤3：(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-(4-氨基吲哚-1-基)乙氧基]乙氧基] 乙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲 基]吡咯烷-2-甲酰胺
在氢气(15psi压力)下在室温下一次性向(2S，4R)-1-[(2S)-3，3-二甲基-2-[[2-[2-[2-[2-(4-硝基吲哚-1-基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(270mg，353μmol)于EA(10mL)中的混合物中添加Pd/C(100mg，10重量％)。在室温下搅拌混合物16小时。在完成后，过滤混合物且在真空中浓缩，以得到呈黄色固体状的标题化合物(200mg，77.1％产率)。LC-MS(ESI+)m/z757.1(M+Na)+。
步骤4：5-[[1-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S，4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5- 基)苯基]甲基氨甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧 基]乙氧基]乙基]吲哚-4-基]氨基]-3-甲基巯基-1，2，4-三嗪-6-甲酸乙酯
(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-(4-氨基吲哚-1-基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(200mg，272μmol)和5-氯-3-甲基巯基-1，2，4-三嗪-6-甲酸乙酯(64.8mg，278μmol)于NMP(2mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。在完成后，混合物通过反相快速柱(0.1％FA)纯化，以得到呈蓝色油状的标题化合物(200mg，79％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 932.7(M+H)+。
步骤5：5-[[1-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S，4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5- 基)苯基]甲基氨甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧 基]乙氧基]乙基]吲哚-4-基]氨基]-3-甲基巯基-1，2，4-三嗪-6-甲酰胺
在氮气下在-40℃下一次性向5-[[1-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S，4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]吲哚-4-基]氨基]-3-甲基巯基-1，2，4-三嗪-6-甲酸乙酯(200mg，215μmol)于MeOH(300μL)中的混合物中添加于MeOH(300μL)中的17N NH3。在-40℃下搅拌混合物1小时。在完成后，在45℃下在减压下浓缩混合物。通过反相快速柱(0.1％FA)纯化残余物，以得到呈黄色固体状的标题化合物(160mg，78％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 903.4(M+H)+。
步骤6：3-[[(1R，2S)-2-氨基环己基]氨基]-5-[[1-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S， 4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨甲酰基]吡咯烷-]-羰基]-2，2-二甲 基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]吲哚-4-基]氨基]-1，2，4-三嗪-6- 甲酰胺
在微波管中将5-[[1-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S，4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]吲哚-4-基]氨基]-3-甲基巯基-1，2，4-三嗪-6-甲酰胺(150mg，166μmol)和(1R，2S)-环己烷-1，2-二胺(200mg，1.75mmol)溶解于NMP(3mL)中。在微波下在150℃下加热密封管1.5小时。在完成后，残余物通过柱(菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：10％-40％，12分钟)纯化，以得到呈红色固体状的标题化合物I-196(107mg，60％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.91(s，1H)，9.24(d，J＝7.2Hz，1H)，9.15-9.08(m，1H)，8.90-8.70(m，1H)，8.70-8.60(m，1H)，8.49-8.39(m，1H)，8.44-8.34(m，2H)，7.94(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51-7.37(m，7H)，7.27-7.18(m，1H)，6.52(d，J＝2.4Hz，1H)，4.55(d，J＝10.8Hz，1H)，4.44(t，J＝8.2Hz，2H)，4.40-4.34(m，5H)，4.30-4.24(m，1H)，4.20-1.12(m，1H)，3.73(d，J＝4.8Hz，2H)，3.66-3.60(m，2H)，3.59-3.47(m，12H)，2.43(s，3H)，2.11-2.03(m，1H)，1.93-1.80(m，4H)，1.70-1.60(m，3H)，1.45-1.30(m，2H)，0.93(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 969.5(M+H)+。
实例197：3-[[(1R，2S)-2-氨基环己基]氨基]-5-[[1-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1- [(2S，4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2，2- 二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]吲哚-4-基]氨基]-1， 2，4-三嗪-6-甲酰胺，I-197
Figure BPA0000292776530014141
3-[[(1R，2S)-2-氨基环己基]氨基]-5-[[1-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S，4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]吲哚-4-基]氨基]-1，2，4-三嗪-6-甲酰胺I-197如关于实例196所描述而合成，其中在第一步骤中使用中间物BK作为甲磺酸酯。最终化合物表征如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.93(s，1H)，9.26(d，J＝8.0Hz，1H)，9.21-9.17(m，1H)，8.77-8.65(m，1H)，8.67(t，J＝5.6Hz，1H)，8.45(br s，1H)，8.36(br s，2H)，7.94(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52-7.42(m，4H)，7.40(s，5H)，7.37-7.27(m，1H)，6.52(d，J＝2.8Hz，1H)，4.55(d，J＝9.6Hz，1H)，4.46-4.38(m，2H)，3.95(s，2H)，3.73(d，J＝5.2Hz，2H)，3.71-3.65(m，1H)，3.68-3.26(m，20H)，2.46-2.40(m，3H)，2.10-2.03(m，1H)，1.95-1.75(m，5H)，1.68-1.58(m，4H)，1.45-1.25(m，2H)，0.92(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z1013.3(M+H)+。
实例198：5-[[(1S，2R)-2-氨基环己基]氨基]-7-[3-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧 代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-5-甲 氧基-苯胺基]咪唑并[1，2-c]嘧啶-8-甲酰胺，I-198
Figure BPA0000292776530014151
步骤1：(2-(2-(2-(2-(3-((8-氨甲酰基-5-(甲硫基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)氨 基)-5-甲氧基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸苯甲酯
在氮气气氛下向7-(3-羟基-5-甲氧基-苯胺基)-5-甲基巯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-8-甲酰胺(300mg，869μmol，中间物EZ)于DMF(10mL)中的溶液中添加K2CO3(480mg，3.47mmol)和甲磺酸2-[2-[2-[2-(苯甲氧羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酯(1.76g，4.34mmol，中间物EY)。在100℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物用乙酸乙酯(100mL)萃取且过滤。在真空中浓缩滤液。通过反相色谱(0.1％NH3·H2O)纯化残余物，以得到呈黄色油状的标题化合物(380mg，67％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 655.1(M+H)+。
步骤2：(2-(2-(2-(2-(3-((5-(((1S，2R)-2-氨基环己基)氨基)-8-氨甲酰基咪唑 并[1，2-c]嘧啶-7-基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸苯 甲酯
将N-[2-[2-[2-[2-[3-[(8-氨甲酰基-5-甲基巯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-氨基]-5-甲氧基-苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸苯甲酯(200mg，305μmol)和(1R，2S)-环己烷-1，2-二胺(38.4mg，336μmol)于DMF(5mL)中的溶液加热到90℃持续12小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，以得到呈黄色油状的标题化合物(220mg，100％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 721.1(M+H)+。
步骤3：N-[(1R，2S)-2-[[7-[3-[2-[2-[2-[2-(苯甲氧羰基氨基)乙氧基]乙氧基] 乙氧基]乙氧基]-5-甲氧基-苯胺基]-8-氨甲酰基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基]氨基]环己 基]氨基甲酸叔丁酯
在室温下向N-[2-[2-[2-[2-[3-[[5-[[(1S，2R)-2-氨基环己基]氨基]-8-氨甲酰基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基]氨基]-5-甲氧基-苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸苯甲酯(220mg，305μmol)于甲醇(3mL)中的溶液中添加I2(7.75mg，30.5μmol)和(Boc)2O(133mg，610μmol)。在室温下搅拌反应混合物6小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。通过硅胶色谱(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化残余物，以得到呈黄色油状的标题化合物(230mg，91％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 821.1(M+H)+。
步骤4：N-[(1R，2S)-2-[[7-[3-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧 基]-5-甲氧基-苯胺基]-8-氨甲酰基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔 丁酯
在氮气气氛下向N-[(1R，2S)-2-[[7-[3-[2-[2-[2-[2-(苯甲氧羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-5-甲氧基-苯胺基]-8-氨甲酰基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(230mg，280μmol)于乙酸乙酯(3mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(120mg，280μmol，10重量％)。将悬浮液脱气并且用氢气吹扫三次。在氢气(15psi压力)下在室温下搅拌混合物12小时。在完成后，过滤反应混合物且在真空中浓缩滤液，以得到呈黄色油状的标题化合物(130mg，65％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 687.2(M+H)+。
步骤5：N-[(1R，2S)-2-[[8-氨甲酰基-7-[3-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌 啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-5-甲氧基-苯 胺基]咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气下向N-[(1R，2S)-2-[[7-[3-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]-5-甲氧基-苯胺基]-8-氨甲酰基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(130mg，189μmol)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(57.5mg，208μmol，中间物R)于DMF(4mL)中的溶液中添加DIPEA(73.4mg，568μmol)。在90℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。通过反相色谱纯化残余物，以得到呈黄色固体状的标题化合物(70.0mg，39％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 943.1(M+H)+。
步骤6：5-[[(1S，2R)-2-氨基环己基]氨基]-7-[3-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧 代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-5-甲 氧基-苯胺基]咪唑并[1，2-c]嘧啶-8-甲酰胺
在室温下向N-[(1R，2S)-2-[[8-氨甲酰基-7-[3-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-5-甲氧基-苯胺基]咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(70.0mg，74.2μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加于二恶烷中的HCl(4M，4.00mL)。在室温下搅拌反应混合物1小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC(柱：波士顿pH-lex 150×2510μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：20％-50％)纯化，以得到呈白色固体状的标题化合物I-198(13.5mg，21％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.39(s，1H)，9.55(d，J＝3.2Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.12(s，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.40(d，J＝3.6Hz，1H)，7.32(d，J＝1.6Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(d，J＝6.8Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.67(s，1H)，6.58(t，J＝5.6Hz，1H)，6.20(s，1H)，5.06-5.02(m，1H)，4.20(d，J＝11.2Hz，1H)，4.08-4.04(m，2H)，3.74(s，3H)，3.71(s，2H)，3.62(s，2H)，3.59-3.50(m，12H)，2.92-2.81(m，1H)，2.62-2.58(m，2H)，2.28-2.26(m，1H)，2.04-1.94(m，2H)，1.82-1.64(m，4H)，1.56-1.53(m，2H)，1.46-1.33(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 843.4(M+H)+。
实例199：((1R，2S)-2-((8-氨甲酰基-7-((3-((14-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)- 1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3，6，9，12-四氧杂十四基)氧基)-5-甲氧基苯基)氨基) 咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯，I-199
Figure BPA0000292776530014171
((1R，2S)-2-((8-氨甲酰基-7-((3-((14-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3，6，9，12-四氧杂十四基)氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯I-199如上文关于实例198所描述而合成，其中使用中间物FC作为甲磺酸酯。步骤1在60℃下进行12小时。最终产物表征如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.39(s，1H)，9.55(s，1H)，8.36(s，2H)，8.13(s，1H)，7.58-7.53(m，1H)，7.39(s，1H)，7.32(s，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝6.8Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.67(s，1H)，6.58(s，1H)，6.21(s，1H)，5.04(dd，J＝5.2，13.2Hz，1H)，4.22(d，J＝10.4Hz，1H)，4.07(s，2H)，3.74(s，3H)，3.71(s，2H)，3.64-3.56(m，18H)，2.89-2.85(m，2H)，2.63-2.60(m，2H)，2.27-2.65(m，1H)，1.80-1.72(m，1H)，1.71-1.65(m，4H)，1.56-1.52(m，2H)，1.45-1.51(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 887.4(M+H)+。
实例200：5-(((1S，2R)-2-氨基环己基)氨基)-7-((4-(2-(2-(2-(2-((2-(2，6-二 氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-3，5- 二甲氧基苯基)氨基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-8-甲酰胺，I-200
Figure BPA0000292776530014181
步骤1：(2-(2-(2-(2-(4-((8-氨甲酰基-5-(甲硫基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)氨 基)-2，6-二甲氧基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸苯甲酯
向7-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯胺基)-5-甲基巯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-8-甲酰胺(200mg，532μmol，中间物FA)于DMF(3mL)中的混合物中添加2-[2-[2-[2-(苯甲氧羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基甲磺酸酯(237mg，586μmol，中间物EY)和K2CO3(220mg，1.60mmol)。然后，在70℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，反应混合物用水(50mL)洗涤且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过制备型柱色谱(PE∶EA＝3∶1到DCM∶MeOH＝20∶1)纯化残余物，以得到呈黄色油状的标题化合物(172mg，47％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 685.0(M+H)+。
步骤2：7-((4-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-3，5-二甲氧基 苯基)氨基)-5-(甲硫基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-8-甲酰胺
向N-[2-[2-[2-[2-[4-[(8-氨甲酰基-5-甲基巯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)氨基]-2，6-二甲氧基苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸苯甲酯(200mg，292μmol)于CH3CN(2mL)中的混合物中添加于HOAc中的HBr(32.9mg，292μmol，1mL)。然后在50℃下搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用饱和NaHCO3(3×30mL)淬灭且用DCM(3×30mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过反相色谱(0.1％FA于水中)纯化残余物，以得到呈淡黄色油状的标题化合物(70.0mg，43％产率)。
步骤3：7-((4-(2-(2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉- 4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-3，5-二甲氧基苯基)氨基)-5-(甲硫基)咪唑 并[1，2-c]嘧啶-8-甲酰胺
向7-[4-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]-3，5-二甲氧基-苯胺基]-5-甲基巯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-8-甲酰胺(70.0mg，127μmol)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(38.6mg，139μmol，中间物R)于DMF(1.5mL)中的混合物中添加DIPEA(32.8mg，254μmol)。然后，在90℃下搅拌反应混合物8小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物通过制备型TLC(PE∶EA＝0∶1)纯化，以得到呈淡黄色固体状的标题化合物(30.0mg，23％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 829.1(M+Na)+。
步骤4：5-(((1S，2R)-2-氨基环己基)氨基)-7-((4-(2-(2-(2-(2-((2-(2，6-二氧 代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-3，5-二 甲氧基苯基)氨基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-8-甲酰胺
向7-[4-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-3，5-二甲氧基-苯胺基]-5-甲基巯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-8-甲酰胺(30.0mg，37.1μmol)于DMF(1mL)中的混合物中添加(1R，2S)-环己烷-1，2-二胺(8.49mg，74.3μmol)。然后，在90℃下搅拌反应混合物8小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC(柱：波士顿格林ODS 150×30 5μ；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：20％-44％，10分钟)纯化，以得到呈淡黄色油状的标题化合物I-200(6.00mg，18％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.19(s，1H)，9.53(d，J＝2.8Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.12(s，1H)，7.57(t，J＝7.6Hz，1H)，7.37(d，J＝3.2Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(d，J＝7.2Hz，1H)，6.91-6.76(m，2H)，6.61(t，J＝5.6Hz，1H)，5.05(dd，J＝5.6，12.0Hz，1H)，4.19(d，J＝10.4Hz，1H)，4.12-4.06(m，1H)，4.05-3.99(m，1H)，3.93(d，J＝4.8Hz，1H)，3.79(s，6H)，3.64-3.63(m，4H)，3.56-3.50(m，8H)，2.94-2.88(m，2H)，2.08-1.85(m，3H)，1.76-1.19(m，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 873.1(M+H)+。
实例201：(±)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-[2-[2-[2-[2-[5-[[4-[6-(3-乙 基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-2，3-二甲氧基苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧 基]乙氧基]乙基氨基]异吲哚啉-1，3-二酮，I-201
Figure BPA0000292776530014211
Figure BPA0000292776530014221
步骤1：N-[2-[2-[2-[2-[2-(2，3-二甲氧基-5-硝基-苯氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧 基]乙氧基]乙基]氨基甲酸苯甲酯
向甲烷磺酸2-[2-[2-[2-[2-(苯甲氧羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酯(606mg，1.35mmol，中间物FC)于DMF(10mL)中的混合物中添加2，3-二甲氧基-5-硝基-酚(268mg，1.35mmol，中间物FG)和碳酸钾(559mg，4.05mmol)。然后，在70℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，反应混合物用水(20mL)洗涤且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。残余物通过柱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1到二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化，以得到呈淡黄色油状的标题化合物(610mg，74％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 553.1(M+H)+。
步骤2：N-[2-[2-[2-[2-[2-(5-氨基-2，3-二甲氧基-苯氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧 基]乙氧基]乙基]氨基甲酸苯甲酯
向N-[2-[2-[2-[2-[2-(2，3-二甲氧基-5-硝基-苯氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸苯甲酯(460mg，832μmol)于水(2mL)和乙醇(8mL)中的溶液中添加氯化铵(445mg，8.32mmol)和Fe(464mg，8.32mmol)。在78℃下搅拌反应混合物1小时。在完成后，过滤反应混合物且在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)纯化，以得到呈黄色油状的标题化合物(430mg，98％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.35(m，5H)，6.03-5.82(m，2H)，5.52(br s，1H)，5.16-5.07(m，2H)，4.19-4.08(m，2H)，3.84(d，J＝5.6Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.77(s，3H)，3.74-3.70(m，2H)，3.68-3.63(m，10H)，3.59-3.55(m，3H)，3.44-3.39(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 523.1(M+H)+。
步骤3：(±)-4-[5-[2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-(苯甲氧羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙 氧基]乙氧基]乙氧基]-4，5-二甲氧基苯胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]-2-乙基-哌嗪-1-甲 酸叔丁酯
在氮气下向(±)-2-乙基-4-[5-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，446μmol，中间物FH)和N-[2-[2-[2-[2-[2-(5-氨基-2，3-二甲氧基苯氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸苯甲酯(233mg，446μmol)于甲苯(3mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2(10.0mg，44.6μmol)、BINAP(41.7mg，67.0μmol)、碳酸铯(436mg，1.34mmol)和4A MS(1.00g，446μmol)。在100℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，过滤反应混合物且在真空中浓缩。通过反相色谱(0.1％FA于水中)纯化残余物，以得到呈黄色油状的标题化合物(160mg，32％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(d，J＝2.4Hz，1H)，8.34(d，J＝5.2Hz，1H)，8.20(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，7.37-7.29(m，5H)，7.19(d，J＝2.0Hz，1H)，7.03(d，J＝5.2Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.65(d，J＝9.2Hz，1H)，5.59(br s，1H)，5.09(s，2H)，4.36-4.24(m，2H)，4.20(t，J＝4.8Hz，2H)，4.16-3.97(m，2H)，3.91(s，3H)，3.87(t，J＝4.8Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.72(d，J＝4.8Hz，2H)，3.63-3.61(m，10H)，3.57-3.53(m，2H)，3.42-3.36(m，2H)，3.24(dd，J＝4.0，13.2Hz，1H)，3.18-3.01(m，2H)，1.66-1.56(m，2H)，1.50(s，9H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤4：(±)-4-[5-[2-[3-[2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基] 乙氧基]-4，5-二甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]-2-乙基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(±)-4-[5-[2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-(苯甲氧羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-4，5-二甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]-2-乙基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(160mg，179μmol)于NH3·H2O(50μL)和甲醇(6mL)中的混合物中添加Pd(OH)2/C(60.0mg，10重量％)。然后在室温下在氢气(50psi压力)下搅拌反应混合物10小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，以得到呈淡黄色油状的标题化合物(130mg，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 756.4(M+H)+。
步骤5：(±)-4-[5-[2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二 氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-4，5-二甲氧基-苯胺 基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]-2-乙基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(±)-4-[5-[2-[3-[2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-4，5-二甲氧基苯胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]-2-乙基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(70.0mg，92.6μmol)于DMF(2mL)中的混合物中添加(±)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(28.1mg，101μmol，中间物R)和DIPEA(29.9mg，231μmol，40.4μL)。然后，在90℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物通过制备型TLC(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化，以得到呈淡黄色固体状的标题化合物(40.0mg，40％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 1012.2(M+H)+。
步骤6：(±)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-[2-[2-[2-[2-[5-[[4-[6-(3-乙基 哌嗪-1-基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-2，3-二甲氧基苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基] 乙氧基]乙基氨基]异吲哚啉-1，3-二酮
在0℃下向(±)-4-[5-[2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-4，5-二甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]-2-乙基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(73.0mg，72.1μmol)于甲醇(1mL)和二氯甲烷(1mL)的混合物中的混合物中添加于二恶烷中的4M HCl(72.1μmol，1.00mL)。然后使反应混合物升温到室温并且搅拌2小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC(柱：波士顿格林ODS 150×30 5μ；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：27％-48％，10分钟)纯化，以得到呈淡黄色固体状的标题化合物I-201(35.0mg，53％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，9.39(s，1H)，8.93(s，1H)，8.42(d，J＝5.6Hz，1H)，8.26(d，J＝9.2Hz，1H)，7.56(t，J＝7.6Hz，1H)，7.34-7.22(m，3H)，7.16-7.09(m，1H)，7.06-6.99(m，1H)，6.98-6.88(m，1H)，6.67-6.54(m，1H)，6.58(t，J＝5.6Hz，1H)，5.05(dd，J＝5.2，13.2Hz，1H)，4.39-4.19(m，2H)，4.11(d，J＝3.6Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.65(s，3H)，3.63-3.57(m，6H)，3.56-3.52(m，2H)，3.54-3.50(m，6H)，3.47-3.41(m，4H)，3.00(d，J＝11.6Hz，2H)，2.86(d，J＝12.0Hz，3H)，2.75-2.64(m，3H)，2.10-1.95(m，1H)，1.50-1.34(m，2H)，0.95(t，J＝7.6Hz，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 912.2(M+H)+。
实例202：(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[5-[[4-[6-(3-乙基哌嗪-1- 基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-2，3-二甲氧基-苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基] 乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-H4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯 烷-2-甲酰胺，I-202
Figure BPA0000292776530014251
Figure BPA0000292776530014261
步骤1：2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-[(8-氨甲酰基-5-甲基巯基-咪唑并[1，2-c]嘧啶- 7-基)氨基]-5-甲氧基-苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯
向2，3-二甲氧基-5-硝基-酚(510mg，2.56mmol，中间物FG)和2-[2-[2-[2-(2-甲基磺酰基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(1.10g，3.07mmol，中间物BK)于DMF(15mL)中的溶液中添加K2CO3(1.06g，7.68mmol)。在50℃下搅拌混合物12小时。在完成后，反应混合物用水(20mL)稀释且用DCM(3×30mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到残余物。通过柱色谱(PE∶EA＝1∶1)纯化残余物，以得到呈浅黄色油状的标题化合物(1.10g，93％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝2.4Hz，1H)，7.50(d，J＝2.4Hz，1H)，4.26-4.16(m，4H)，4.13(s，2H)，3.95(s，3H)，3.92(s，3H)，3.90(m，2H)，3.74-3.63(m，12H)，1.27(t，J＝14.4Hz，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 431.1(M+18)+。
步骤2：2-[2-[2-[2-[2-(5-氨基-2，3-二甲氧基-苯氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基] 乙氧基]乙酸乙酯
在氮气气氛下向2-[2-[2-[2-[2-(2，3-二甲氧基-5-硝基-苯氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(600mg，1.30mmol)于MeOH(8mL)中的溶液中添加Pd/C(300mg，10重量％)。将悬浮液脱气并且用氢气吹扫三次。在氢气(15psi压力)下在室温下搅拌混合物12小时。在完成后，过滤反应混合物且在真空中浓缩，以得到呈红色油状的标题化合物(400mg，71％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.97(s，1H)，5.94(s，1H)，4.26-4.18(m，1H)，4.22(q，J＝7.2Hz，1H)，4.16-4.09(m，4H)，3.87-3.83(m，2H)，3.80(s，3H)，3.76(s，3H)，3.74-3.65(m，12H)，1.31-1.27(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 432.1(M+H)+。
步骤3：乙基-2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-[[5-[[(1S，2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己 基]氨基]-8-氨甲酰基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基]氨基]-5-甲氧基-苯氧基]乙氧基]乙氧 基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸酯
在氮气气氛下向2-[2-[2-[2-[2-(5-氨基-2，3-二甲氧基-苯氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸乙酯(300mg，695μmol)和2-乙基-4-[5-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(311mg，695μmol，中间物FH)于甲苯(10mL)中的溶液中添加4A MS(600mg)、Cs2CO3(679mg，2.09mmol)、BINAP(64.9mg，104μmol)和Pd(OAc)2(15.6mg，69.5μmol)。将悬浮液脱气并且用氮气吹扫三次。在室温下搅拌混合物1小时，且接着加热到100℃维持12小时。在完成后，在减压下浓缩反应混合物以去除甲苯。残余物用水(5mL)稀释且用DCM(3×6mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到残余物。通过反相色谱(0.1％FA于水中)纯化残余物，以得到呈淡黄色固体状的标题化合物(400mg，72％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 799.2(M+H)+。
步骤4：2-[2-[2-[2-[2-[5-[[4-[6-(4-叔丁氧基羰基-3-乙基-哌嗪-1-基)-3-吡 啶基]嘧啶-2-基]氨基]-2，3-二甲氧基-苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸
向4-[5-[2-[3-[2-[2-[2-[2-(2-乙氧基-2-氧代-乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-4，5-二甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]-2-乙基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，250μmol)于THF(6mL)中的溶液中添加LiOH(52.5mg，1.25mmol)于H2O(1mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物3小时。在完成后，将饱和柠檬酸水性溶液(0.3mL)添加到混合物中以将pH值调节到5。残余物用3mL水稀释且用DCM(3×5mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，以得到呈淡黄色油状的标题化合物(193mg，100％产率)。
步骤5：2-乙基-4-[5-[2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S，4R)-4-羟基-2- [[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基]- 2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-4，5-二甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]-2- 吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向2-[2-[2-[2-[2-[5-[[4-[6-(4-叔丁氧基羰基-3-乙基-哌嗪-1-基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-2，3-二甲氧基-苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸(192mg，250μmol)、(2S，4R)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(129mg，300μmol，中间物CI)和DIPEA(96.9mg，750μmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(114mg，300μmol)。然后使反应混合物升温到室温并且搅拌16小时。在完成后，在减压下浓缩反应混合物以去除DMF，接着用水(15mL)稀释且用DCM(3×10mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，且在真空中浓缩，以得到残余物。通过反相色谱(0.1％FA于水中)纯化残余物，以得到标题化合物(210mg，71％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 1183.2(M+H)+。
步骤6：(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[5-[[4-[6-(3-乙基哌嗪-1-基)- 3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-2，3-二甲氧基-苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酰 基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2- 甲酰胺
向2-乙基-4-[5-[2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S，4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-4，5-二甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(210mg，177μmol)于MeOH(3mL)中的溶液中添加于二恶烷中的HCl(4M，5mL)。然后在室温下搅拌混合物15分钟。在完成后，在减压下浓缩反应混合物以去除溶剂，以得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：露娜C18 150×25 5μ；移动相：[水(0.225％FA)-ACN])纯化，以得到标题化合物I-202(118mg，61％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，8.95(s，1H)，8.93(d，J＝1.6Hz，1H)，8.61(J＝4.0Hz，1H)，8.42(d，J＝5.6Hz，1H)，8.32-8.22(m，2H)，7.47-7.34(m，5H)，7.29(d，J＝5.6Hz，1H)，7.25(d，J＝6.4Hz，2H)，6.97(d，J＝9.6Hz，1H)，4.55(d，J＝9.6Hz，1H)，4.47-4.32(m，4H)，4.29-4.19(m，2H)，4.13-4.04(m，2H)，3.94(s，2H)，3.81-3.72(m，6H)，3.68-3.58(m，14H)，3.13-3.04(m，1H)，2.98(m，1H)，2.83-2.73(m，1H)，2.67(d，J＝6.4Hz，2H)，2.42(3H)，2.10-2.01(m，1H)，1.94-1.84(m，1H)，1.49-1.43(m，2H)，1.01-0.85(m，12H)；LC-MS(ESI+)m/z 1083.2(M+H)+。
实例203：PBMC降解分析
通过定量由化合物处理研究PBMC降解的方案概述。
表13.细胞培养材料
Figure BPA0000292776530014291
PBMC培养基：人类外周血液单核细胞(PBMC)：RPMI+10％FBS(热灭活)+1％P/S。
表14.溶解物制备和蛋白质印迹试剂(Western Reagent).
Figure BPA0000292776530014292
表15.抗体.
Figure BPA0000292776530014293
Figure BPA0000292776530014301
表16.设备.
设备 供应商 目录号
XCell Surelock Midi Cell 英杰 WR0100
TransBlot Turbo转印系统 伯乐 1704150
奥德赛CLx 利科
方案概述
·将冷冻人类PBMC解冻到培养基中。
·通过锥虫蓝排除法进行细胞计数/存活率评估。以最少2.5×106c/mL培养细胞。
·在37℃/5％CO2下培育PBMC并且使其静置隔夜。
·在隔夜回收之后，通过锥虫蓝排除法进行细胞计数/存活率评估。将细胞密度调节回到2.5×106c/mL(仅在存活率＞80％的情况下继续进行涂铺)。
·在6孔板中，将2.0mL细胞添加到每一孔中，每处理条件最少为5×106CT。由20mM储备液制备化合物稀释液，并且以最终1000×稀释度(0.1％DMSO浓度)添加。
·在处理结束时，收集细胞并且在1800rpm下旋转5分钟。1×PBS洗涤并且在1800rpm下再次旋转5分钟。冷冻细胞集结粒并且储存在-80℃下直到进一步加工。
·通过在溶解缓冲剂中再悬浮来产生溶解物。用BCA试剂盒进行蛋白质定量。
·每道装载20μg蛋白质并且在26孔4-12％Bis-Tris SDS-page凝胶上操作。
·使用伯乐混合MW turbo程序(BioRad Mixed MW turbo program)对PVDF膜进行转印7分钟。
·在室温下将膜在摇荡器上阻断一小时。
·将初级抗体在4℃下在摇荡器上培育隔夜。
·膜3×TBST洗涤，各5分钟。
·添加二级抗体且在室温下在摇荡器上培育一小时。
·膜3×TBST洗涤，各5分钟，并且用去离子H2O充分冲洗。使用利科奥德赛CLx扫描膜，且使用Image Studio简化版本5.2软件对波段进行定量。
4小时的PBMC结果.字母代码指示在4小时之后降解的IRAK4的百分比：A(＞50％降解)、B(＞20％到50％降解)和C(＜20％降解)
表17.PBMC％IRAK4降解结果.
化合物编号 PBMC％IRAK4降解
I-53 A
I-104 C
I-106 A
I-108 C
I-109 B
I-109 B
I-110 A
I-111 B
I-112 A
I-116 A
I-117 A
I-127 A
I-128 A
I-130 A
I-132 B
I-132 C
I-133 B
I-134 C
I-141 A
I-144 A
I-145 C
I-146 A
I-150 A
I-152 C
I-154 B
I-155 C
I-156 C
I-157 C
I-158 C
I-159 A
I-171 A
I-172 A
I-179 C
I-180 A
I-181 B
I-182 B
I-183 B
I-185 A
I-186 C
实例204：THP-1和OCI-LY-10降解分析
方法
化合物处理：
将化合物在DMSO中复原以制造浓度为60mM的储备溶液。THP-1和OCI-LY10细胞维持于分别含有10％FBS、0.5μM 2-ME或20％FBS、55μM 2-ME和1％L-谷氨酰胺的RPMI-1640培养基中。
将细胞接种到具有5e6个细胞/孔的6孔板中。将200μL经稀释的化合物添加到细胞中达到0.003-10μM的最终浓度。在37℃下4或24小时培育之后，将细胞收集到2mL埃彭道夫管中并且在1,000rpm下离心5分钟。细胞集结粒用1×DPBS洗涤一次并且再悬浮于60μL溶解缓冲剂中。将细胞溶解于冰上10分钟，然后在14,000rpm下在4℃下离心10分钟，并且收集上清液用于蛋白质印迹(western blot)。对于THP-1细胞，溶解缓冲剂含有40mM pH 7.4HEPES、140mM NaCl、2.5mM EDTA、1％NP-40、0.1％SDS和蛋白酶抑制剂混合液(罗氏，目录号05892791001)。对于OCI-LY10细胞，应用RIPA缓冲剂(赛默飞世尔(Thermo Fisher)，89900)与Halt蛋白酶和蛋白磷酸酶抑制剂混合液(赛默飞世尔，78446)。
蛋白质浓度测定：
细胞溶解物的蛋白质浓度用PierceTM BCA蛋白质分析试剂盒(皮尔斯(Pierce)，23227)定量。制备不同浓度的白蛋白标准物，其涉及2,000μg/mL、1,500μg/mL、1,000μg/mL、750μg/mL、500μg/mL、250μg/mL、125μg/mL和25μg/mL。通过以50：1的比率将BCA试剂A与试剂B混合来制备BCA工作试剂。将200μL BCA工作试剂添加到微量板中的25μL BCA标准物或细胞溶解物中，并且在板振荡器上彻底混合30秒。在37℃下培育30分钟之后，用EnVision板读取器测量562nm下的样品的吸光度。
蛋白质印迹分析：
在NuPAGETM LDS样品缓冲剂和NuPAGETM样品还原剂中制备蛋白质溶解物，并且在95℃下培育5分钟。对于蛋白质印迹，在用1×MOPS SDS操作缓冲剂(英杰，NP0001)或1×MESSDS操作缓冲剂(英杰，NP0002)操作的4到12％Bis-Tris凝胶(英特杰(Introgen)，WG1403A)或10％Bis-Tris Midi凝胶(英杰，WG1202BOX)中解析20到25μg总蛋白。使用Trans-BlotTurbo转印系统将蛋白质转印到低荧光PVDF膜。然后将膜在室温下在奥德赛阻断缓冲剂中阻断1小时，接着在4℃下初级培育隔夜。初级抗体为IRAK1兔单克隆抗体(CST，编号4504S，1∶500)、IRAK3兔多克隆抗体(CST，编号4369，1∶500)、IRAK4兔多克隆抗体(CST，编号4363S，1∶1,000)、MyD88兔单克隆抗体(艾碧康，Ab133739，1∶2,000)、β-肌动蛋白小鼠单克隆抗体(西格玛，A5441，10,000)和Gapdh小鼠单克隆抗体(密理博(Millipore)，MAB374，1∶5,000)。用1×TBST洗涤膜三次，且接着与IR Dye 800 CW山羊抗兔(利科，编号926-32211)和IR Dye700 CW山羊抗小鼠(利科，编号926-68070)二级抗体一起在室温下以1∶10,000稀释培育1小时。使用奥德赛成像系统(Odyssey Imaging System)获得蛋白质印迹图像。
24小时的THP-1结果.字母代码指示在24小时之后降解的IRAK4的百分比：A(＞50％降解)、B(＞20％到50％降解)和C(＜20％降解)
表18.THP-1％IRAK4降解结果.
Figure BPA0000292776530014331
Figure BPA0000292776530014341
4小时的OCI-LY-10结果.字母代码指示在4小时之后降解的IRAK4的百分比：A(＞50％降解)、B(＞20％到50％降解)和C(＜20％降解)
表19.OCI-LY-10％IRAK4降解结果.
Figure BPA0000292776530014342
Figure BPA0000292776530014351
Figure BPA0000292776530014361
4小时的OCI-LY-10结果.％IRAK4降解的字母代码指示跨越三个不同浓度的4小时之后降解的IRAK4的百分比：A(＞50％降解)、B(＞20％到50％降解)和C(＜20％降解)。
表19a.OCI-LY-10％IRAK4降解
Figure BPA0000292776530014362
Figure BPA0000292776530014371
Figure BPA0000292776530014381
Figure BPA0000292776530014391
实例204a：OCI-LY-10 DC50
进行MSD分析以测定使50％蛋白质降解所需的化合物的浓度(DC50)。
MSD分析DC50方案
第1天
·在储备溶液中将化合物复原到10mM。将储备溶液稀释到5mM且将45μL每一稀释液转移到384pp-板。通过使用Janus将15μL化合物转移到30μL DMSO中来进行3倍8点连续稀释。
·将20nL每一化合物添加到96孔板(康宁3799)的每一孔中。
·将OCI-Ly10细胞以3.O×10e5个细胞/100μL/孔接种到96孔板中。
·将细胞板在720rpm下振荡5分钟并且培育4小时。
·将100μL细胞转移到96-PCR板中并且在高速下快速离心(spin down)5分钟。
·丢弃上清液并且每孔添加100μL具有蛋白酶抑制剂的RIPA溶解缓冲剂。然后密封板并且在600rpm和4℃下振荡约20分钟。
·板接着在高速(约3200g)下快速离心30分钟，且接着在-80℃冰箱中冷冻。
·裸MSD板(L15XA-3)涂布有于PBS(40μL/孔)中的2μg/mL捕捉抗体(小鼠抗IRAK4抗体[2H9]，ab119942)并且在4℃下培育隔夜。
第2天
·用1×TBST(CST编号9997S)洗涤MSD涂布板3次(150μL/孔)。
·MSD板接着用150μL阻断缓冲剂[3％阻断剂A(MSD，R93BA-4)于TBST中]/孔阻断，且在室温和600rpm下振荡1小时。
·用1×TBST洗涤MSD板3次(150μL/孔)。然后将样品RIPA溶解物添加到MSD板(50μL/孔)中并且在室温和600rpm下振荡1小时。
·用1×TBST洗涤MSD板3次(150μL/孔)，并且将初级检测抗体(兔抗IRAK4抗体[Y279]，ab32511)添加到1μg/ml的最终浓度以及25μL/孔。然后在室温和600rpm下振荡板1小时。
·用1×TBST洗涤MSD板3次(150μL/孔)，并且将二级检测抗体，SULFO-TAG抗物种抗体(抗兔抗体(R32AB-5)MSD，R32AB-1)以1μg/ml的最终浓度添加到25μL/孔的体积。然后在室温和600rpm下振荡板1小时。
·然后用1×TBST洗涤MSD板3次(150μL/孔)。
·然后添加1×MSD读取缓冲剂(150μL/孔)并且用4×水稀释板。(MSD，R92TC-2)
·然后读取MSD仪器。
数据分析
·根据以下公式计算剩余活性：
Figure BPA0000292776530014401
计算
·通过使用Xlfit(5.3.1.3版)，方程201拟合曲线计算DC50：
Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((对数IC50-X)×山坡(HillSlope)))
OCI-LY-10 DC50结果.IRAK4 DC50的字母代码指示使50％蛋白质降解所需的化合物的浓度：A(＜0.05μM)、B(0.05-0.1μM)、C(0.1-0.5μM)、D(0.5-1.0μM)和E(＞1.0μM)。
表19b.OCI-LY-10％IRAK4 DC50结果
Figure BPA0000292776530014411
Figure BPA0000292776530014421
Figure BPA0000292776530014431
Figure BPA0000292776530014441
Figure BPA0000292776530014451
实例204b：OCI-LY-10 EC50
进行使用OCI-LY-10细胞的CTG细胞存活率分析以测定化合物介导的细胞存活率(EC50)。
细胞存活率方案
使用来自普洛麦格(Promega)的
Figure BPA0000292776530014453
发光细胞存活率分析试剂盒(目录号G7570)，根据制造商建议程序定量测定在OCI-LY10上的化合物介导的存活率作用。简单来说，将OCI-LY10细胞以10,000个细胞/孔的密度接种到384孔板(格雷尼尔(Grenier)Bio-One，目录号781080)中。然后将化合物以10μM的最终最大浓度和总共9个剂量的1∶3稀释系列添加到分析板中。将最终DMSO浓度归一化到0.2％。在5％CO2下在37℃下培育分析板4天。然后在室温下使分析板平衡10分钟。为了测定细胞存活率，将30μL CellTiter Glo试剂添加到每一孔中，并且在1000rpm下离心分析板30秒，在室温下培育10分钟，并且通过使用多模式板读取器(EnVision 2105，珀金埃尔默(PerkinElmer))检测发光来分析。然后通过来自格拉夫帕德(GraphPad)的软件Prism 7.0分析数据，且使用三参数逻辑方程拟合剂量反应曲线来计算EC50。
OCI-LY-10 EC50结果.IRAK4 EC50的字母代码指示影响50％细胞所需的化合物的浓度：A(＜0.05μM)、B(0.05-0.1μM)、C(0.1-0.5μM)、D(0.5-1.0μM)和E(＞1.0μM)。
表19c.OCI-LY-10 IRAK4 EC50结果
Figure BPA0000292776530014452
Figure BPA0000292776530014461
Figure BPA0000292776530014471
Figure BPA0000292776530014481
表20：通过方法11合成的化合物，其中在步骤1中将各种胺添加到氟化物中间物R， 随后在步骤3中与各种酸偶合.
Figure BPA0000292776530014482
Figure BPA0000292776530014491
a关于方法11中的变化形式，参见表9脚注。
表21：通过方法12合成的化合物，其中在步骤1中偶合各种胺和酸.
Figure BPA0000292776530014501
Figure BPA0000292776530014511
Figure BPA0000292776530014521
Figure BPA0000292776530014531
Figure BPA0000292776530014541
Figure BPA0000292776530014551
Figure BPA0000292776530014561
Figure BPA0000292776530014571
Figure BPA0000292776530014581
Figure BPA0000292776530014591
Figure BPA0000292776530014601
Figure BPA0000292776530014611
Figure BPA0000292776530014621
Figure BPA0000292776530014631
Figure BPA0000292776530014641
Figure BPA0000292776530014651
Figure BPA0000292776530014661
Figure BPA0000292776530014671
Figure BPA0000292776530014681
Figure BPA0000292776530014691
Figure BPA0000292776530014701
Figure BPA0000292776530014711
Figure BPA0000292776530014721
a关于方法12的变化形式，参见表10。b不需要去保护步骤2。
使用类似于方法12的合成方法的其它实例：
实例281：[(3R，5S)-5-[[4-[4-[[2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-羰 基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基氨甲酰基]-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[[2- (2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酰 基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]吡咯烷-3-基](2S)-吡咯烷-2-甲酸酯，I-286
Figure BPA0000292776530014731
向O2-[(3R，5S)-5-[[4-[4-[[2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基氨甲酰基]-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]吡咯烷-3-基](2S)-吡咯烷-1，2-二甲酸O1-苯甲酯(140mg，101μmol，通过方法12合成，其中在步骤1中使用中间物KJ作为胺，和2-(2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(通过实例152的步骤1-2合成)作为酸)于DCM(4mL)中的溶液中添加HBr/HOAc(101μmol，2mL，33％溶液)，并且在室温下搅拌反应混合物1.5小时。在完成后，将反应混合物在真空中浓缩，以得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：21％-41％，8分钟)纯化，以得到呈白色固体状的标题化合物(42.9mg，32％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)11.07(s，1H)，9.95(s，1H)，8.96(s，1H)，8.78(s，1H)，8.64(t，J＝6.0Hz，1H)，8.16(d，J＝5.2Hz，1H)，7.85-7.71(m，2H)，7.55(t，J＝8.0Hz，1H)，7.48-7.14(m，4H)，7.14-7.09(m，2H)，7.08-7.05(m，1H)，7.04-6.98(m，2H)，6.62-6.53(m，1H)，5.30(s，1H)，5.04(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.54-4.35(m，3H)，4.32-4.24(m，1H)，3.98-3.89(m，3H)，3.87-3.82(m，1H)，3.70-3.58(m，11H)，3.48-3.40(m，2H)，3.19(t，J＝6.0Hz，2H)，2.93-2.83(m，2H)，2.80-2.72(m，1H)，2.63-2.54(m，2H)，2.29-2.22(m，1H)，2.18-1.87(m，4H)，1.77-1.69(m，1H)，1.68-1.53(m，1H)，1.09-1.02(m，1H)，1.00-0.90(m，9H)，0.49-0.41(m，2H)，0.26-0.19(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 1248.3(M+H)+。
实例284：[(3R，5S)-5-[[4-[4-[[2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-羰 基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基氨甲酰基]-1-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧 代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]吡咯 烷-3-基](2S)-吡咯烷-2-甲酸酯，I-289
Figure BPA0000292776530014741
向O2-[(3R，5S)-5-[[4-[4-[[2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基氨甲酰基]-1-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]吡咯烷-3-基](2S)-吡咯烷-1，2-二甲酸O1-苯甲酯(70mg，55.1μmol，通过方法12的步骤1合成，其中偶合胺中间物KI与作为酸的2-(2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(通过实例152的步骤1-2合成))于DCM(2mL)中的溶液中添加HBr/AcOH(4M，1mL，33重量％)，并且在室温下搅拌反应混合物4小时。在完成后，将反应混合物在真空中浓缩，以得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：10％-37％，2分钟)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物(40.7mg，61％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，9.95(s，1H)，8.96(s，1H)，8.79(s，1H)，8.57(t，J＝5.6Hz，1H)，8.16(d，J＝5.2Hz，1H)，7.85-7.76(m，2H)，7.61-7.53(m，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41-7.09(m，3H)，7.09-6.97(m，3H)，6.64-6.52(m，1H)，5.29(s，1H)，5.04(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，4.42(t，J＝7.6Hz，1H)，4.38-4.30(m，2H)，4.14-4.03(m，2H)，3.85-3.64(m，4H)，3.63-3.59(m，4H)，3.51-3.41(m，8H)，3.22-3.02(m，2H)，2.92-2.84(m，2H)，2.80-2.74(m，1H)，2.64-2.55(m，2H)，2.27-2.20(m，1H)，2.15-2.06(m，1H)，2.04-1.92(m，2H)，1.77-1.69(m，1H)，1.68-1.57(m，2H)，1.11-1.01(m，1H)，0.49-0.42(m，2H)，0.23(q，J＝4.8Hz，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 1135.7(M+1)+。
实例297：N-[3-氨甲酰基-1-[4-[[4-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二 氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙基]吗啉-2-基]甲氧基甲基]苯基]吡唑-4-基]-2- [2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺，I-302
Figure BPA0000292776530014761
向N-[3-氨甲酰基-1-[4-(吗啉-2-基甲氧基甲基)苯基]吡唑-4-基]-2-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺(70.0mg，109.89μmol，HCl，通过方法12的步骤1-2合成，其中在步骤1中偶合胺2-[[4-(4-氨基-3-氨甲酰基-吡唑-1-基)苯基]甲氧基甲基]吗啉-4-甲酸叔丁酯，中间物MK，和酸2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸，中间物CM)于MeCN(10mL)中的混合物中添加NaHCO3(36.93mg，439.55μmol)。然后将甲磺酸2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙酯(48.29mg，109.89μmol，通过实例184的步骤1-2合成)添加到混合物中。在80℃下搅拌混合物12小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：25％-42％，6分钟)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物(42.0mg，35％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，11.00(s，1H)，9.02(s，1H)，8.92(s，1H)，8.24(s，1H)，8.06-8.02(m，1H)，8.04(s，1H)，7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74-7.66(m，2H)，7.60-7.53(m，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(s，1H)，7.19-7.10(m，2H)，7.02(d，J＝7.2Hz，1H)，6.59(t，J＝5.6Hz，1H)，5.09-5.01(m，1H)，4.51(s，2H)，4.29-4.18(m，2H)，3.79-3.68(m，1H)，3.58(d，J＝5.6，15.2Hz，9H)，3.39(d，J＝4.8Hz，4H)，2.92-2.75(m，2H)，2.72-2.53(m，3H)，2.33(td，J＝1.8，9.2Hz，1H)，2.08-1.97(m，1H)，2.10-1.97(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 944.1(M+H)+。
实例298：N-[3-氨甲酰基-1-[4-[[1-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二 氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙基]-2-哌啶基]甲氧基甲基]苯基]吡唑-4-基]-2- [2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺，I-303
Figure BPA0000292776530014781
向N-[3-氨甲酰基-1-[4-(2-哌啶基甲氧基甲基)苯基]吡唑-4-基]-2-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺(70.0mg，110.2μmol，HCl，通过方法12合成，其中在步骤1中偶合胺2-[[4-(4-氨基-3-氨甲酰基-吡唑-1-基)苯基]甲氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，中间物MM，和酸2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸，中间物CM)于CH3CN(10mL)中的混合物中添加NaHCO3(37.0mg，441μmol)。然后将甲磺酸2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙酯(48.4mg，110μmol，通过实例184的步骤1-2合成)添加到混合物中。在80℃下搅拌混合物24小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：22％-42％，7分钟)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物(32.8mg，30％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，11.00(s，1H)，9.03(s，1H)，8.92(s，1H)，8.28-8.25(m，3H)，8.04(s，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74-7.66(m，2H)，7.59-7.53(m，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(s，1H)，7.19(d，J＝4.0Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝7.2Hz，1H)，6.58(s，1H)，5.05(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，4.49(s，2H)，4.25(dd，J＝6.0，9.2Hz，2H)，3.60-3.55(m，6H)，3.51(s，7H)，2.87-2.85(m，4H)，2.70-2.64(m，3H)，2.34-2.14(m，2H)，1.60(s，3H)，1.36-1.24(m，1H).LC-MS(ESI+)m/z 942.2(M+H)+。
实例299：N-[3-氨甲酰基-1-[[1-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二 氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基]三唑-4-基]甲基]吡唑-4-基]-2-[2-(环 丙基甲基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺，I-304
Figure BPA0000292776530014801
步骤2：N-[4-[4-[[3-氨甲酰基-1-[[1-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)- 1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基]三唑-4-基]甲基]吡唑-4-基]氨 甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯
向N-[4-[4-[(3-氨甲酰基-1-丙-2-炔基-吡唑-4-基)氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(106mg，209μmol，通过方法12的步骤1合成，其中偶合胺4-氨基-1-丙-2-炔基-吡唑-3-甲酰胺，中间物MT与酸2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸(通过中间物DF的步骤1-4合成))和4-[2-[2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基]乙基氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(60.0mg，139μmol，中间物MS)于t-BuOH(5mL)中的溶液中添加于H2O(5mL)中的CuSO4(4.6mg，28.8μmol，4.42μL)和(2R)-2-[(1S)-1，2-二羟基乙基]-4-羟基-5-氧代-2H-呋喃-3-酸钠(11.1mg，55.8μmol)。在氮气下在60℃下搅拌反应混合物2小时。在完成后，将反应混合物倒入盐水(30mL)中并且用EA(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，以得到呈浅黄色固体状的标题化合物(140mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 936.5(M+H)+。
步骤3：N-[3-氨甲酰基-1-[[1-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧 代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基]三唑-4-基]甲基]吡唑-4-基]-2-[2-(环丙 基甲基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺
向N-[4-[4-[[3-氨甲酰基-1-[[1-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基]三唑-4-基]甲基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(140mg，150μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，10mL)。在室温下搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物在真空中浓缩，并且通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：18％-35％，6分钟)纯化。产物的纯度仅为85％。然后，不纯产物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：16％-36％，7.8分钟)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物(6.40mg，5％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，10.99(s，1H)，9.47(s，1H)，9.09(s，1H)，8.44(s，1H)，8.13(s，1H)，8.06(d，J＝6.0Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.63(s，1H)，7.58-7.50(m，2H)，7.18-7.23(m，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，6.99(d，J＝6.4Hz，1H)，6.54(s，1H)，5.50(s，2H)，5.10-4.94(m，1H)，4.51(t，J＝4.8Hz，2H)，3.93-3.66(m，2H)，3.55-3.52(m，6H)，3.45-3.28(m，4H)，2.90-2.78(m，1H)，2.61-2.56(m，1H)，2.05-1.96(m，1H)，1.19-1.09(m，1H)，0.60-0.53(m，2H)，0.36-0.29(m，2H).LC-MS(ESI+)m/z 836.1(M+H)+。
实例300：(方法16)N-[3-氨甲酰基-1-[4-[[[4-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶 基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙基]吗啉-2-基]甲基氨基]甲基]苯基]吡 唑-4-基]-2-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺，I-305
Figure BPA0000292776530014821
步骤1：N-[4-[4-[[3-氨甲酰基-1-[4-[[[4-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)- 1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙基]吗啉-2-基]甲基氨基]甲基]苯基]吡唑- 4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
向4-[2-[2-[2-(氨基甲基)吗啉-4-基]乙氧基]乙基氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(60.0mg，120μmol，HCl盐，中间物EJ)于DCM(5mL)中的混合物中添加TEA(18.3mg，181μmol)、HOAc(14.5mg，241μmol)和N-[4-[4-[[3-氨甲酰基-1-(4-甲酰基苯基)吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(96.7mg，120μmol，中间物GY)。搅拌混合物30分钟，且接着添加NaBH(OAc)3(51.2mg，241μmol)。然后在室温下搅拌混合物16小时。在完成后，反应混合物通过添加水(0.4mL)淬灭，且随后在真空中浓缩，以得到呈黄色固体状的标题化合物(120mg，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 1043.6(M+H)+。
步骤2：N-[3-氨甲酰基-1-[4-[[[4-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二 氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙基]吗啉-2-基]甲基氨基]甲基]苯基]吡唑-4-基]- 2-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺
向N-[4-[4-[[3-氨甲酰基-1-[4-[[[4-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙基]吗啉-2-基]甲基氨基]甲基]苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，115μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，1.03mL)。在室温下搅拌混合物1小时。在完成后，将反应混合物在真空中浓缩，以得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN])纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物(72.2mg，63％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.01(s，1H)，9.03(s，1H)，8.92(s，1H)，8.25(d，J＝5.2Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.06(s，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73-7.69(m，1H)，7.59-7.55(m，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(s，1H)，7.20-7.11(m，2H)，7.03(d，J＝6.8Hz，1H)，6.60(t，J＝5.6Hz，1H)，5.05(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，4.33-4.19(m，2H)，3.78(s，2H)，3.72(d，J＝12Hz，2H)，3.59(t，J＝5.2Hz，2H)，3.55(t，J＝6.0Hz，2H)，3.48-3.44(m，3H)，2.89-2.77(m，2H)，2.70(d，J＝12.4Hz，1H)，2.62-2.55(m，2H)，2.49-2.43(m，4H)，2.07-1.97(m，2H)，1.80(t，J＝10.8Hz，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 943.1(M+H)+。
表22：通过方法16合成的化合物，其中在步骤1中各种胺与醛还原性胺化。
Figure BPA0000292776530014831
Figure BPA0000292776530014841
Figure BPA0000292776530014851
Figure BPA0000292776530014861
Figure BPA0000292776530014871
Figure BPA0000292776530014881
Figure BPA0000292776530014891
Figure BPA0000292776530014901
Figure BPA0000292776530014911
Figure BPA0000292776530014921
Figure BPA0000292776530014931
Figure BPA0000292776530014941
Figure BPA0000292776530014951
Figure BPA0000292776530014961
Figure BPA0000292776530014971
Figure BPA0000292776530014981
Figure BPA0000292776530014991
Figure BPA0000292776530015001
Figure BPA0000292776530015011
Figure BPA0000292776530015021
Figure BPA0000292776530015031
Figure BPA0000292776530015041
Figure BPA0000292776530015051
Figure BPA0000292776530015061
Figure BPA0000292776530015071
Figure BPA0000292776530015081
Figure BPA0000292776530015091
Figure BPA0000292776530015101
Figure BPA0000292776530015111
a对于方法16，当胺为HCl盐时，添加TEA以游离碱化盐，接着添加HOAc将pH值调节到3-4。KOAc也可代替TEA/HOAc组合使用。bTFA而非HCl用于在步骤2中的去保护。c不需要去保护步骤2。d偶合搭配物为酮而非醛。e步骤1-2进行0.5到48小时的任何时间。
其它实例：
实例419：N-[3-氨甲酰基-1-[4-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二 氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]-2-(2-环丙 基-4-吡啶基)恶唑-4-甲酰胺，I-424
Figure BPA0000292776530015121
N-[3-氨甲酰基-1-[4-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]-2-(2-环丙基-4-吡啶基)恶唑-4-甲酰胺通过方法10合成，其中在步骤1中偶合胺4-(4-氨基-3-氨甲酰基-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(中间物CL)和酸2-(2-环丙基-4-吡啶基)恶唑-4-甲酸(中间物MQ)，且在步骤3中偶合胺4-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(通过实例127的步骤1-2合成)。最终产物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：33％-53％，7分钟)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物(29.0mg，14％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.14-11.04(m，2H)，9.10(s，1H)，9.03(s，1H)，8.66-8.61(m，2H)，8.15(s，1H)，8.11-8.06(m，2H)，8.04-7.98(m，2H)，7.88-7.81(m，2H)，7.69(dd，J＝1.2，5.6Hz，1H)，7.58-7.52(m，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.01(d，J＝6.8Hz，1H)，6.60(t，J＝5.6Hz，1H)，5.11-4.90(m，1H)，3.64-3.53(m，8H)，3.49-3.40(m，5H)，2.92-2.83(m，1H)，2.68-2.53(m，1H)，2.34-2.26(m，2H)，2.15-1.89(m，2H)，1.07-0.96(m，4H).LC-MS(ESI+)m/z 845.2(M+H)+。
实例420：4-[2-[4-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲 哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯基]乙炔基]-1-[[(2S，3S，4S)-3-乙 基-4-氟-5-氧代-吡咯烷-2-基]甲氧基]-7-甲氧基-异喹啉-6-甲酰胺，I-425
Figure BPA0000292776530015131
步骤1：2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-[2-[2-[2-(4-碘苯氧基)乙氧基]乙氧 基]乙氧基]乙基氨基]异吲哚啉-1，3-二酮
向2-[2-[2-[2-(4-碘苯氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙胺(800mg，1.85mmol，HCl，中间物FJ)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(511mg，1.85mmol，中间物R)于二恶烷(10mL)中的溶液中添加DIPEA(1.20g，9.27mmol，1.61mL)，且在115℃下搅拌反应混合物16小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，以得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，以得到呈黄色固体状的标题化合物(900mg，75％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 652.3(M+H)+。
步骤2：2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-[2-[2-[2-[4-(2-三甲基硅烷基乙炔基) 苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]异吲哚啉-1，3-二酮
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-[2-[2-[2-(4-碘苯氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]异吲哚啉-1，3-二酮(800mg，1.23mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(25.8mg，36.8μmol)和CuI(7.02mg，36.8μmol)于TEA(10mL)中的溶液中添加乙炔基(三甲基)硅烷(241mg，2.46mmol，340Ul，CAS编号1066-54-2)，且在80℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液，以得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，以得到呈黄色油状的标题化合物(800mg，93％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 622.2(M+H)+。
步骤3：2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-[2-[2-[2-(4-乙炔基苯氧基)乙氧基]乙 氧基]乙氧基]乙基氨基]异吲哚啉-1，3-二酮
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-[2-[2-[2-[4-(2-三甲基硅烷基乙炔基)苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]异吲哚啉-1，3-二酮(700mg，1.13mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加TBAF(883mg，3.38mmol)，且在20℃下搅拌反应混合物2小时。在完成后，将反应混合物在真空中浓缩，以得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，以得到呈黄色固体状的标题化合物(500mg，81％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 550.3(M+1)+。
步骤4：4-[2-[4-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚 啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯基]乙炔基]-1-[[(2S，3S，4S)-3-乙基- 4-氟-5-氧代-吡咯烷-2-基]甲氧基]-7-甲氧基-异喹啉-6-甲酰胺
向4-溴-1-[[(2S，3S，4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代-吡咯烷-2-基]甲氧基]-7-甲氧基-异喹啉-6-甲酰胺(20.0mg，45.4μmol，通过实例126的步骤1-2合成)、CuI(4.33mg，22.7μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(15.9mg，22.7μmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-[2-[2-[2-(4-乙炔基苯氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]-异吲哚啉-1，3-二酮(50.0mg，90.9μmol)和TEA(82.8mg，818μmol，113μL)。将反应混合物用N2脱气5分钟，且接着在微波下在120℃下加热3小时。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液，以得到残余物。将残余物溶解于DCM(20mL)中并且添加硫脲(树脂)(50mg)。在20℃下搅拌混合物2小时。然后，过滤反应混合物并且在真空中浓缩滤液，以得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：35％-65％，10分钟)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物(4.19mg，9.85％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，8.89(s，1H)，8.18(s，1H)，7.95(s，1H)，7.79(s，2H)，7.61-7.40(m，4H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz，3H)，6.61-6.54(m，1H)，5.04(dd，J＝4.8，12.4Hz，1H)，4.99-4.82(m，1H)，4.60-4.52(m，1H)，4.30(dd，J＝5.6，10.8Hz，1H)，4.16-4.06(m，3H)，3.98(s，3H)，3.75-3.68(m，3H)，3.60-3.55(m，12H)，2.93-2.75(m，1H)，2.63-2.60(m，1H)，2.59-2.57(m，1H)，2.08-1.94(m，1H)，1.67-1.50(m，2H)，1.01(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 909.5(M+H)+。
实例421：2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]-N-[1-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二 氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基]异吲哚啉-5- 基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]恶唑-4-甲酰胺，I-426
Figure BPA0000292776530015161
向2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]-N-[1-异吲哚啉-5-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]恶唑-4-甲酰胺(190mg，348μmol，HCl，通过方法12合成，其中在步骤1中偶合5-[4-氨基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]异吲哚啉-2-甲酸酯(中间物FM)和2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸(来自中间物DF的步骤1-4))、2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醛(116mg，290μmol，中间物FK)于THF(30.0mL)中的溶液中添加KOAc(56.9mg，580μmol)和NaBH(OAc)3(122mg，580μmol)。在25℃下搅拌反应混合物16小时。在完成后，混合物用H2O(1mL)稀释且接着在真空中浓缩。混合物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：10％-40％，10分钟)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物(16.1mg，5.9％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.1(s，1H)，9.94(s，1H)，8.97(s，1H)，8.83(s，1H)，8.15(d，J＝5.2Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(t，J＝7.8Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17-7.08(m，3H)，7.06-7.00(m，2H)，6.69-6.53(m，1H)，5.08-5.00(m，1H)，4.00-3.85(m，4H)，3.68-3.55(m，6H)，3.50-3.47(m，4H)，3.20-3.15(m，2H)，2.95-2.86(m，1H)，2.86-2.80(m，2H)，2.61-2.55(m，1H)，2.54-2.53(m，1H)，2.05-1.92(m，1H)，1.08-1.00(m，1H)，0.49-0.43(m，2H)，0.25-0.20(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z897.4(M+H)+。
实例422：2-(2-氨基-4-吡啶基)-N-[3-氨甲酰基-1-[4-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧 代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基氨甲酰基]苯基]吡 唑-4-基]恶唑-4-甲酰胺，I-427
Figure BPA0000292776530015181
向N-[4-[4-[[3-氨甲酰基-1-[4-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，54.4μmol，通过方法10合成，其中在步骤1中偶合酸中间物HI和胺中间物CL，并且在步骤3中偶合胺4-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮，其通过实例127的步骤1-2合成)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，13.6μL)。在15℃下搅拌混合物30分钟。在完成后，在真空中浓缩混合物。残余物通过制备型HPLC(柱：露娜C18 150×255μ；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：29％-49％，7.8分钟)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物(22.0mg，44％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，11.01(s，1H)，9.04(s，1H)，9.02(s，1H)，8.63(t，J＝5.2Hz，1H)，8.17-8.14(m，1H)，8.17-8.14(m，1H)，8.13(d，J＝5.6Hz，1H)，8.11-8.06(m，2H)，8.05-8.00(m，2H)，7.80(s，1H)，7.59-7.54(m，1H)，7.59-7.54(m，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.05(s，1H)，7.03-7.01(m，1H)，7.03-7.01(m，1H)，7.02(d，J＝7.2Hz，1H)，6.60(t，J＝5.6Hz，1H)，6.42(s，2H)，5.06(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.65-3.61(m，2H)，3.61-3.55(m，6H)，3.48-3.43(m，2H)，3.43(s，2H)，2.92-2.85(m，1H)，2.61(s，1H)，2.56(s，1H)，2.06-2.00(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 820.5(M+H)+。
实例423：N-[1-[4-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚 啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基氨甲酰基]苯基]-3-[3-(2-羟基乙基)-2-氧代-咪唑 啶-1-基]吡唑-4-基]-2-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺，I-428
Figure BPA0000292776530015201
N-[4-[4-[[1-[4-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基氨甲酰基]苯基]-3-[3-(2-羟基乙基)-2-氧代-咪唑啶-1-基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯通过方法10合成，其中在步骤1中4-[4-氨基-3-[3-(2-羟基乙基)-2-氧代-咪唑啶-1-基]吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(中间物JT)作为胺，且2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸(中间物CM)作为酸，且在步骤3中4-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(50.3mg，114μmol，HCl，通过实例127的步骤1-2合成)作为胺。在最终步骤中，向N-[4-[4-[[1-[4-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基氨甲酰基]苯基]-3-[3-(2-羟基乙基)-2-氧代-咪唑啶-1-基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，91.9μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，2mL)。在20℃下搅拌混合物3小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×30mm×4μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN])纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物(30mg，33％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.65(s，1H)，11.09(s，1H)，8.97-8.93(m，2H)，8.54(s，1H)，8.25-8.24(d，J＝5.6Hz，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，2H)，7.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.60-7.50(m，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(d，J＝7.2Hz，1H)，6.59(s，1H)，5.05(dd，J＝5.2，13.2Hz，1H)，4.95(s，1H)，4.27-4.24(m，2H)，4.06-3.96(m，2H)，3.64-3.54(m，10H)，3.44-3.40(m，6H)，2.95-2.85(m，1H)，2.60-2.54(m，2H)，2.04-2.01(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z987.8(M+H)+。
实例424：N-[3-(3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-1-[4-[2-[2-[2-[[2-(2，6- 二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基氨甲酰基]苯 基]吡唑-4-基]-2-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺，I-429
Figure BPA0000292776530015221
N-[4-[4-[[3-(3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-1-[4-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯通过方法10合成，其中在步骤1中4-[4-氨基-3-(3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(中间物JV)作为胺，且2-[2-[叔丁氧基羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-甲酸(中间物CM)作为酸，且在步骤3中4-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(通过实例127的步骤1-2合成)作为胺。在最终步骤中，向N-[4-[4-[[3-(3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-1-[4-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(42mg，39.2μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，196μL)。在20℃下搅拌混合物3小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.05％HCl)-ACN])纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物(11.6mg，29％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.14(s，1H)，11.08(s，1H)，8.99(s，1H)，8.96(s，1H)，8.55(s，1H)，8.26(d，J＝5.2Hz，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，2H)，7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.78(s，1H)，7.55(t，J＝7.6Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.22(d，J＝5.2Hz，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.01(d，J＝7.2Hz，1H)，6.59(s，1H)，5.05(dd，J＝5.2，13.2Hz，1H)，4.32-4.23(m，2H)，3.98(t，J＝6.8Hz，2H)，3.64-3.54(m，6H)，3.51-3.47(m，4H)，2.94-2.81(m，1H)，2.62-2.53(m，4H)，2.11(t，J＝6.8Hz，2H)，2.02(d，J＝11.2Hz，1H)，1.27(s，6H)；LC-MS(ESI+)m/z 970.5(M+H)+。
实例427：N-[3-(二氟甲基)-1-甲基-吡唑-4-基]-2-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6- 二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨 基]-3-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺，I-432
Figure BPA0000292776530015241
向2-[2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基氨基]-3-吡啶基]-N-[3-(二氟甲基)-1-甲基-吡唑-4-基]恶唑-4-甲酰胺(160mg，293μmol，HCl，中间物LW)于二恶烷(20mL)中的溶液中添加DIPEA(379mg，2.93mmol)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(121mg，440μmol，中间物R)。在115℃下搅拌混合物48小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门露娜C18 150×25 10μ；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：22％-52％，10分钟)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物(60mg，26％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，9.98(s，1H)，8.86(s，1H)，8.40-8.32(m，1H)，8.26-8.22(m，1H)，8.18-8.12(m，2H)，7.60-7.49(m，1H)，7.25-6.98(m，3H)，6.75-6.68(m，1H)，6.60-6.52(m，1H)，5.08-4.92(m，1H)，3.90(s，3H)，3.82-3.69(m，2H)，3.68-3.58(m，2H)，3.57-3.35(m，12H)，2.94-2.78(m，1H)，2.60-2.52(m，2H)，2.08-1.94(M，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 766.3(M+H)+。
实例429：N-[3-氨甲酰基-1-[6-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧 代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]己-2，4-二炔基]吡唑-4-基]-2-[2-(环丙基甲基 氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺，I-434
Figure BPA0000292776530015251
步骤1：N-[4-[4-[[3-氨甲酰基-1-[6-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3- 二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]己-2，4-二炔基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶 唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯
向CuI(6.33mg，33.2μmol)、TMEDA(1.38mg，11.87μmol)于丙酮(2mL)中的溶液中添加2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙基氨基]异吲哚啉-1，3-二酮(118mg，297μmol，中间物MV)和N-[4-[4-[(3-氨甲酰基-1-丙-2-炔基-吡唑-4-基)氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(15.0mg，29.7μmol，通过实例299的步骤1合成，I-304)。在室温下在氧气气氛下搅拌反应混合物48小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。通过反相(0.1％FA)纯化残余物，以得到呈黄色固体状的标题化合物(20.0mg，74％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 903.1(M+H)+。
步骤2：N-[3-氨甲酰基-1-[6-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代- 异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]己-2，4-二炔基]吡唑-4-基]-2-[2-(环丙基甲基氨 基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺
向N-[4-[4-[[3-氨甲酰基-1-[6-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]己-2，4-二炔基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(20.0mg，22.1μmol)于DCM(2mL)中的混合物中添加HCl/二恶烷(4M，5.54μL)并且在室温下搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：15％-45％，10分钟)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物(2.00mg，14％产率，FA)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，10.97(s，1H)，8.95(s，1H)，8.49-8.44(m，2H)，8.15(d，J＝5.6Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.60-7.54(m，2H)，7.16-7.09(m，3H)，7.05-6.97(m，2H)，6.60(t，J＝5.6Hz，1H)，5.35(s，2H)，5.05(dd，J＝5.6，13.2Hz，1H)，4.30(s，2H)，3.62-3.58(m，3H)，3.49-3.43(m，2H)，3.18(t，J＝6.0Hz，2H)，2.94-2.81(m，1H)，2.69-2.65(m，2H)，2.34-2.31(m，2H)，2.08-1.98(m，2H)，1.06(s，1H)，0.48-0.42(m，2H)，0.22(d，J＝4.8Hz，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 803.3(M+H)+。
实例430：N-[3-氨甲酰基-1-[6-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧 代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]己基]吡唑-4-基]-2-[2-(环丙基甲基氨基)-4- 吡啶基]恶唑-4-甲酰胺，I-435
Figure BPA0000292776530015271
步骤1：N-[4-[4-[[1-[6-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]己-2，4-二 炔基]-3-氨甲酰基-吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲 酸叔丁酯
向CuI(84.4mg，443μmol)、TMEDA(18.4mg，158μmol)于丙酮(5mL)中的溶液中添加N-[4-[4-[(3-氨甲酰基-1-丙-2-炔基-吡唑-4-基)氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，396μmol，通过实例299的步骤1合成，I-304)和N-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(962mg，3.96mmol，通过中间物CQ的步骤1合成)。在氧气气氛下搅拌反应混合物12小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，以得到呈棕色固体状的标题化合物(1.80g，97％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 747.2(M+H)+。
步骤2：N-[4-[4-[[1-[6-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]己基]-3-氨 甲酰基-吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯
向N-[4-[4-[[1-[6-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]己-2，4-二炔基]-3-氨甲酰基-吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，214μmol)于THF(10mL)中的混合物中添加Pd/C(428.49μmol)，并且将悬浮液在真空下脱气，并且用H2气体吹扫3次。在室温下在H2(15Psi)下搅拌混合物1小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，以得到呈棕色固体状的标题化合物(160mg，99％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.01(s，1H)，9.02(s，1H)，8.60(d，J＝5.2Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.25(s，1H)，7.73-7.64(m，2H)，7.49(s，1H)，6.87(s，1H)，5.31(s，1H)，4.57(t，J＝5.6Hz，1H)，4.18(t，J＝6.8Hz，2H)，3.86(d，J＝6.4Hz，2H)，2.18(s，1H)，1.82(d，J＝6.8Hz，3H)，1.46(s，19H)，0.91-0.82(m，2H)，0.41(d，J＝7.6Hz，2H)，0.24(d，J＝4.0Hz，2H)，-0.06(s，4H)。
步骤3：N-[1-[6-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]己基]-3-氨甲酰基-吡唑-4-基]-2- [2-(环丙基甲氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺
向N-[4-[4-[[1-[6-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]己基]-3-氨甲酰基-吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，132μmol)于DCM(2mL)中的混合物中添加HCl/二恶烷(4M，6.7mL)。在室温下搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，以得到呈棕色油状的标题化合物(75.0mg，95％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 555.2(M+H)+。
步骤4：N-[3-氨甲酰基-1-[6-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代- 异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]己基]吡唑-4-基]-2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶 基]恶唑-4-甲酰胺
向N-[1-[6-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]己基]-3-氨甲酰基-吡唑-4-基]-2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺(45.0mg，76.1μmol，HCl)、2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(21.0mg，76.1μmol，中间物R)于DMSO(2mL)中的混合物中添加DIEA(98.4mg，761μmol)。在130℃下搅拌混合物0.5小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：23％-43％，7分钟；和柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：25％-45％，9分钟)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物(8.50mg，12％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.14-11.09(m，1H)，11.00(s，1H)，9.08(s，1H)，8.38(s，1H)，8.10(d，J＝6.4Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.61-7.48(m，3H)，7.24-7.11(m，2H)，7.03(d，J＝7.2Hz，1H)，6.60(s，1H)，5.10-5.00(m，1H)，4.17(t，J＝7.2Hz，2H)，3.65-3.44(m，12H)，3.28(d，J＝6.8Hz，4H)，2.95-2.82(m，1H)，2.71-2.65(m，1H)，2.37-2.31(m，1H)，2.08-1.98(m，1H)，1.86-1.69(m，2H)，1.52-1.39(m，2H)，1.35-1.08(m，5H)，0.56(d，J＝6.8Hz，2H)，0.39-0.25(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 811.1(M+H)+。
实例431：3-[3-甲基-2-氧代-5-[3-[3-[4-[4-[(5-四氢吡喃-4-基吡咯并[2，1-f] [1，2，4]三嗪-4-基)氨基]环己基]哌嗪-1-基]丙氧基]丙基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二 酮(I-436)
Figure BPA0000292776530015291
步骤1：3-丙-2-炔氧基丙-1-醇(3).
向丙烷-1，3-二醇(10.0g，131mmol，9.52mL，CAS编号126-30-7)和3-溴丙-1-炔(15.6g，131mmol，11.3mL，CAS编号106-96-7)于THF(250mL)中的溶液中添加KOH(7.37g，131mmol)、KI(3.27g，19.7mmol)和TBAI(2.91g，7.88mmol)。在25℃下搅拌反应混合物16小时。在完成后，过滤混合物，且在真空中浓缩滤过物，以得到残余物，残余物用H2O(50mL)稀释，且接着用EA(2×100mL)萃取。在真空中浓缩有机相，以得到残余物。通过快速硅胶色谱纯化残余物，以得到呈黄色油状的标题化合物(8.00g，53％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.14(d，J＝2.4Hz，2H)，3.75(t，J＝5.6Hz，2H)，3.68(t，J＝5.6Hz，2H)，2.44(t，J＝2.4Hz，1H)，2.23(s，1H)，1.88-1.81(m，2H)。
步骤2：3-[5-[3-(3-羟基丙氧基)丙-1-炔基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌 啶-2，6-二酮(5).
向3-丙-2-炔氧基丙-1-醇(506mg，4.44mmol)和3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(500mg，1.48mmol，中间物HN)于DMSO(10mL)中的溶液中添加DIEA(955mg，7.39mmol，1.29mL)、CuI(56.3mg，295μmol)和Pd(PPh3)2Cl2(207mg，295μmol)。在80℃下在N2下搅拌反应混合物2小时。在完成后，过滤混合物；在真空中浓缩滤液，以得到残余物。通过反相柱(0.1％FA条件)纯化残余物，以得到呈黄色固体状的标题化合物(370mg，67％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 372.1(M+H)+。
步骤3：3-[5-[3-(3-羟基丙氧基)丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2， 6-二酮(6).
向3-[5-[3-(3-羟基丙氧基)丙-1-炔基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(370mg，996μmol)于THF(20mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg，10％纯度)和Pd(OH)2/C(100mg，10％纯度)。在25℃下在H2(15psi)下搅拌反应混合物12小时。在完成后，过滤残余物且在真空中浓缩滤液，以得到呈白色固体状的标题化合物(340mg，90％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，7.06-6.96(m，2H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，5.33(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.36(s，1H)，3.47(t，J＝6.4Hz，2H)，3.43-3.40(m，2H)，3.37-3.34(m，2H)，3.34(s，3H)，2.95-2.85(m，1H)，2.76-2.57(m，4H)，2.04-1.96(m，1H)，1.85-1.76(m，2H)，1.69-1.62(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 376.2(M+H)+。
步骤4：甲磺酸3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5- 基]丙氧基]丙酯(7).
在0℃下向3-[5-[3-(3-羟基丙氧基)丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(100mg，266μmol)和TEA(80.8mg，799μmol，111μL)于DCM(5mL)中的溶液中添加MsCl(36.6mg，319μmol，24.7μL)。在20℃下搅拌反应混合物1小时。在完成后，混合物用水(20mL)淬灭，且接着用DCM(2×50mL)萃取。在真空中浓缩有机相，以得到呈黄色油状的标题化合物(100mg，83％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，7.03(s，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90-6.84(m，1H)，5.34(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.27(t，J＝6.4Hz，2H)，3.47-3.43(m，2H)，3.38(t，J＝6.4Hz，2H)，3.34(m，3H)，3.17(s，3H)，2.95-2.84(m，1H)，2.73-2.57(m，4H)，2.04-1.96(m，1H)，1.94-1.88(m，2H)，1.86-1.78(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 454.2(M+H)+。
步骤5：3-[3-甲基-2-氧代-5-[3-[3-[4-[4-[(5-四氢吡喃-4-基吡咯并[2，1-f] [1，2，4]三嗪-4-基)氨基]环己基]哌嗪-1-基]丙氧基]丙基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二 酮.(I-436)
向甲磺酸3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙氧基]丙酯(90.4mg，199μmol)和N-(4-哌嗪-1-基环己基)-5-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(70.0mg，166μmol，中间物OP)于CH3CN(10mL)中的溶液中添加KI(276μg，1.66μmol)和NaHCO3(41.9mg，498μmol)。在130℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：11％-35％，8分钟)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物(20.8mg，16％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.79(s，1H)，7.54(d，J＝2.4Hz，1H)，7.08-6.97(m，2H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，6.53(d，J＝2.8Hz，1H)，6.21(d，J＝8.0Hz，1H)，5.34(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.12-3.99(m，1H)，3.94-3.86(m，2H)，3.59-3.50(m，2H)，3.46-3.33(m，6H)，3.33(s，3H)，2.95-2.85(m，1H)，2.72-2.67(m，1H)，2.66-2.62(m，2H)，2.61-2.57(m，1H)，2.56-2.51(m，4H)，2.44-2.34(m，3H)，2.34-2.30(m，2H)，2.29-2.25(m，1H)，2.04-1.94(m，3H)，1.88-1.73(m，6H)，1.70-1.61(m，4H)，1.51(q，J＝12.0Hz，2H)，1.33(q，J＝11.6Hz，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 742.5(M+H)+。
实例432：3-[3-甲基-2-氧代-5-[3-[3-氧代-3-[4-[4-[(5-四氢吡喃-4-基吡咯并 [2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基]环己基]哌嗪-1-基]丙氧基]丙基]苯并咪唑-1-基]哌啶- 2，6-二酮(I-437)
Figure BPA0000292776530015321
步骤1：3-丙-2-炔氧基丙酸叔丁酯(3)
向丙-2-烯酸叔丁酯(2g，15.6mmol，2.27mL，CAS编号1663-39-4)、丙-2-炔-1-醇(2.62g，46.8mmol，2.77mL，CAS编号107-19-7)于THF(10mL)中的混合物中添加NaOMe(84.3mg，1.56mmol)，并且然后在N2气氛下在25℃下搅拌混合物16小时。在完成后，混合物用水(30mL)稀释，且接着用EA(2×100mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，以得到呈浅黄色油状的标题化合物(1.80g，63％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.18(d，J＝2.4Hz，2H)，3.78(t，J＝6.4Hz，2H)，2.54(t，J＝6.4Hz，2H)，2.45(s，1H)，1.47(s，9H)。
步骤2：3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙-2- 炔氧基]丙酸叔丁酯(5)
将3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(400mg，1.18mmol，中间物HN)、3-丙-2-炔氧基丙酸叔丁酯(654mg，3.55mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(166mg，236μmol)、CuI(45.0mg，236μmol)和TEA(2.15g，21.0mmol，2.96mL)于DMF(15mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且然后在N2气氛下在85℃下搅拌混合物4小时。在完成后，混合物用水(50mL)稀释，且接着用EA(2×100mL)萃取。有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过反相闪蒸纯化残余物，以得到呈浅黄色固体状的标题化合物(300mg，49％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 386.1(M+1-56)+。
步骤3：3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙氧 基]丙酸叔丁酯(6)
向3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙-2-炔氧基]丙酸叔丁酯(250mg，566μmol)于THF(50mL)中的溶液中添加Pd/C(50mg，10％纯度)和Pd(OH)2/C(50mg，10％纯度)。在25℃下在H2气氛(15psi)下搅拌混合物5小时。在完成后，过滤混合物且在真空中浓缩滤液，以得到呈白色固体状的标题化合物(200mg，79％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，7.07-6.98(m，2H)，6.90-6.83(m，1H)，5.34(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.63-3.53(m，2H)，3.39-3.37(m，2H)，3.33(s，3H)，3.02-2.83(m，1H)，2.78-2.58(m，4H)，2.43(t，J＝6.0Hz，2H)，2.07-1.94(m，1H)，1.85-1.74(m，2H)，1.41(s，9H)。
步骤4：3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙氧 基]丙酸(7)
向3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙氧基]丙酸叔丁酯(150mg，336μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(4.62g，40.0mmol，3.00mL)。在25℃下搅拌混合物2小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，以得到呈棕色固体状的标题化合物(120mg，91％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.11-6.95(m，2H)，6.87(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，5.34(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.58(t，J＝6.4Hz，2H)，3.38(t，J＝6.4Hz，2H)，3.33(s，3H)，2.99-2.84(m，1H)，2.76-2.57(m，4H)，2.46(t，J＝6.4Hz，2H)，2.03-1.98(m，1H)，1.86-1.74(m，2H)。
步骤5：3-[3-甲基-2-氧代-5-[3-[3-氧代-3-[4-[4-[(5-四氢吡喃-4-基吡咯并 [2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基]环己基]哌嗪-1-基]丙氧基]丙基]苯并咪唑-1-基]哌啶- 2，6-二酮(I-437)
将3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙氧基]丙酸(120mg，308μmol)、N-(4-哌嗪-1-基环己基)-5-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(129mg，308μmol，HCl，中间物OP)、DIEA(119mg，924μmol)、HATU(140mg，369μmol)于DMF(3mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且然后在N2气氛下在25℃下搅拌混合物2小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：11％-39％，9分钟)纯化，以得到呈白色固体状的标题化合物(55.0mg，24％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，7.79(s，1H)，7.55(d，J＝2.8Hz，1H)，7.08-6.97(m，2H)，6.87(d，J＝7.6Hz，1H)，6.54(d，J＝2.4Hz，1H)，6.21(d，J＝7.6Hz，1H)，5.34(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.10-4.01(m，1H)，3.95-3.85(m，2H)，3.64-3.48(m，8H)，3.34-3.30(m，7H)，2.96-2.86(m，1H)，2.70-2.54(m，7H)，2.48-2.42(m，2H)，2.38-2.28(m，1H)，2.03-1.96(m，3H)，1.88-1.71(m，6H)，1.71-1.59(m，2H)，1.57-1.46(m，2H)，1.43-1.27(m，2H)，LC-MS(ESI+)m/z 756.5(M+1)+。
实例433：3-[3-甲基-2-氧代-5-[7-氧代-7-[4-[4-[(5-四氢吡喃-4-基吡咯并[2， 1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基]环己基]哌嗪-1-基]庚基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮 (I-438)
Figure BPA0000292776530015341
步骤1：7-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]庚-6-炔 酸(3)
将庚-6-炔酸(224mg，1.77mmol，CAS编号30964-00-2)、3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(200mg，591μmol，中间物HN)、Pd(PPh3)2Cl2(12.5mg，17.7μmol)、CuI(1.13mg，5.91μmol)和DIEA(1.53g，11.8mmol)于DMSO(5mL)中的混合物在手套箱中用N2脱气并且用N2吹扫3次。在80℃下在N2气氛下搅拌混合物2小时。在完成后，粗产物通过反相柱(0.1％FA条件)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物(180mg，60％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.12(s，1H)，7.97-7.67(m，1H)，7.29-7.18(m，1H)，7.17-7.03(m，2H)，5.37(d，J＝13.2Hz，1H)，3.43-3.38(m，3H)，2.93-2.81(m，2H)，2.74-2.65(m，1H)，2.46-2.39(m，2H)，2.30-2.23(m，2H)，2.02(d，J＝4.4Hz，1H)，1.72-1.43(m，4H)。
步骤2：6-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨 基]乙氧基]乙基]-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(4)
在N2下，向7-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]庚-6-炔酸(160mg，417μmol)于THF(50mL)中的溶液中添加Pd/C(200mg，417μmol，50％纯度)和Pd(OH)2/C(200mg，417μmol，10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并且用H2吹扫若干次。在15℃下在H2(15psi)下搅拌混合物2小时。在完成后，混合物经硅藻土(Clite)过滤，且在真空中浓缩滤液，以得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，40％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 388.2(M+H)+。
步骤3：3-[3-甲基-2-氧代-5-[7-氧代-7-[4-[4-[(5-四氢吡喃-4-基吡咯并[2，1- f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基]环己基]哌嗪-1-基]庚基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(I- 438)
向7-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]庚酸(100mg，258μmol)和N-(4-哌嗪-1-基环己基)-5-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(100mg，258μmol，中间物OP)于DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(118mg，310μmol)和DIEA(83.4mg，645μmol，112μL)。在25℃下搅拌混合物6小时。在完成后，残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：17％-35％，9分钟)纯化，以得到呈浅黄色固体状的标题化合物(26.0mg，12.0％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.16(s，1H)，11.10(s，1H)，7.97(s，1H)，7.80(s，1H)，7.05-7.00(m，2H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，6.71(d，J＝2.4Hz，1H)，5.35(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，4.49(d，J＝14.4Hz，1H)，4.06(d，J＝11.2Hz，2H)，3.92(d，J＝8.0Hz，4H)，3.50-3.48(m，3H)，3.33(s，3H)，3.21-3.06(m，4H)，2.98-2.84(m，2H)，2.70-2.67(m，1H)，2.66-2.59(m，4H)，2.40-2.34(m，2H)，2.25(s，2H)，2.09(s，2H)，2.04-1.97(m，1H)，1.80-1.64(m，10H)，1.50(s，2H)，1.33-1.30(m，4H)；LC-MS(ESI+)m/z 754.5(M+H)+。
实例434：3-[3-甲基-4-[3-[2-[2-[2-[2-[甲基-[4-[(5-四氢吡喃-4-基-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙基]-2-氧代- 苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(I-439)
Figure BPA0000292776530015361
向N1-甲基-N4-(5-四氢吡喃-4-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)环己烷-1，4-二胺(80.0mg，242μmol，中间物OQ)于THF(6mL)和DMF(1.5mL)的混合溶剂中的混合物中添加TEA(36.8mg，364μmol)、HOAc(21.8mg，364μmol)和2-[2-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醛(119mg，242μmol，来自实例437)。搅拌混合物30分钟，且接着添加NaBH(OAc)3(102mg，485μmol)。在25℃下搅拌混合物48小时。在完成后，反应混合物用水(15mL)淬灭，且接着用EA(3×30mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.05％HCl)-ACN])纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物(6.12mg，2％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ8.30(s，1H)，7.19(s，1H)，6.96(d，J＝4.8Hz，2H)，6.91-6.83(m，1H)，5.30(dd，J＝5.6，12.4Hz，1H)，3.89-3.86(m，2H)，3.69-3.34(m，24H)，3.24-3.16(m，2H)，2.98-2.79(m，3H)，2.74(s，3H)，2.70-2.57(m，2H)，2.15-1.94(m，5H)，1.85-1.75(m，4H)，1.71-1.49(m，6H)；LC-MS(ESI+)m/z 805.6(M+H)+。
实例435：2-[2-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪 唑-4-基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-N-[4-[(5-四氢吡喃-4-基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-4-基)氨基]环己基]乙酰胺(I-440)
Figure BPA0000292776530015371
向2-[2-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸(70.7mg，113μmol，来自实例447)和N4-(5-四氢吡喃-4-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)环己烷-1，4-二胺(40.0mg，113μmol，HCl，来自I-442)于DMF(5mL)中的溶液中为HATU(51.9mg，136μmol)和DIPEA(73.5mg，568μmol，99.0μL)。在25℃下搅拌混合物1.5小时。在完成后，混合物用H2O(5mL)淬灭，然后在真空中浓缩，以得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：7％-37％，10分钟)纯化，以得到呈白色固体状的标题化合物(33.2mg，36％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.31(s，1H)，11.10(s，1H)，8.06(s，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，6.99-6.90(m，2H)，6.90-6.81(m，2H)，5.57(d，J＝8.0Hz，1H)，5.35(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，4.15-4.00(m，1H)，3.93-3.87(m，2H)，3.85(s，2H)，3.60-3.52(m，17H)，3.47-3.44(m，2H)，3.28-3.19(m，2H)，2.96-2.91(m，2H)，2.90-2.83(m，1H)，2.71-2.58(m，2H)，2.03-1.93(m，3H)，1.87-1.76(m，6H)，1.59-1.36(m，6H)；LC-MS(ESI+)m/z 805.5(M+H)+。
实例436：N-[3-(二氟甲基)-1-[4-[[4-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基- 2-氧代-苯并咪唑-5-基]丁氧基]丁基氨基]甲基]苯基]吡唑-4-基]-5-哌嗪-1-基-吡唑并 [1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-441)
Figure BPA0000292776530015381
步骤1：4-[3-[[3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基羰基苯基)吡唑-4-基]氨甲酰基]吡唑 并[1，5-a]嘧啶-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3)
向4-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(650mg，2.43mmol，中间物FW)、5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(650mg，1.87mmol)于ACN(15.0mL)中的溶液中添加DIEA(725mg，5.61mmol)、HATU(1.42g，3.74mmol)。在60℃下搅拌混合物16小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。混合物通过反相：(0.1％FA)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物(700mg，62％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.60(s，1H)，9.05(s，1H)，8.48(s，1H)，8.38(d，J＝8.0Hz，1H)，8.17(d，J＝8.8Hz，2H)，7.83(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(t，J＝54.0Hz，1H)，6.46(d，J＝8.0Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.91-3.80(m，4H)，3.70-3.60(m，4H)，1.54(s，9H)。
步骤2：4-[4-[[5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羰基]氨 基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸(4)
向4-[3-[[3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基羰基苯基)吡唑-4-基]氨甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.00g，1.68mmol)于THF(40.0mL)和H2O(8mL)中的溶液中添加LiOH(200mg，8.38mmol)。在20℃下搅拌混合物16小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。混合物用H2O(30mL)稀释。混合物用1N HCl溶液酸化直到pH值＝5，过滤且滤饼在真空中干燥，以得到呈黄色固体状的标题化合物(900mg，92％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.01(s，1H)，9.48(s，1H)，9.08(s，1H)，8.82(d，J＝8.0Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，2H)，7.97(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35(t，J＝53.6Hz，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，3.90-3.75(m，4H)，3.50-3.45(m，4H)，1.44(s，9H)。
步骤3：4-[3-[[3-(二氟甲基)-1-(4-异丙氧基羰基氧基羰基苯基)吡唑-4-基]氨 甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6)
在-10℃下向4-[4-[[5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸(900mg，1.54mmol)、TEA(625mg，6.18mmol)于THF(30.0mL)中的溶液中添加氯甲酸异丙酯(473mg，3.86mmol)。在-10℃下搅拌混合物1小时。在完成后，过滤混合物且在真空中浓缩滤液，以得到呈黄色固体状的标题化合物(1.00g，90％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 669.2(M+H)+。
步骤4：4-[3-[[3-(二氟甲基)-1-[4-(羟基甲基)苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]吡唑 并[1，5-a]嘧啶-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7)
在0℃下向4-[3-[[3-(二氟甲基)-1-(4-异丙氧基羰基氧基羰基苯基)吡唑-4-基]氨甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.00g，1.50mmol)于THF(50.0mL)和H2O(10.0mL)中的溶液中添加LiBH4(195mg，8.97mmol)。在0℃下搅拌混合物1小时。在完成后，混合物用H2O(10mL)淬灭，接着用DCM(2×30mL)萃取。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。用DCM(5mL)研磨混合物，以得到呈黄色固体状的标题化合物(700mg，82％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.49(s，1H)，8.98(s，1H)，8.85(d，J＝8.0Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(t，J＝53.2Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，5.35-5.24(m，1H)，4.56(d，J＝4.4Hz，2H)，3.95-3.75(m，4H)，3.55-3.45(m，4H)，1.45(s，9H)。
步骤5：4-[3-[[3-(二氟甲基)-1-(4-甲酰基苯基)吡唑-4-基]氨甲酰基]吡唑并 [1，5-a]嘧啶-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8)
向4-[3-[[3-(二氟甲基)-1-[4-(羟基甲基)苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(700mg，1.23mmol)于THF(30.0mL)中的溶液中添加DMP(626mg，1.48mmol)。在20℃下搅拌混合物1小时。在完成后，混合物用饱和Na2S2O3(30mL)淬灭并且用饱和NaHCO3(2×30mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，以得到呈黄色固体状的标题化合物(680mg，90％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.04(s，1H)，9.52(s，1H)，9.17(s，1H)，8.86(d，J＝8.0Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.15-8.10(m，2H)，8.09-8.03(m，2H)，7.39(t，J＝52.8Hz，1H)，6.96-6.86(m，1H)，3.90-3.80(m，4H)，3.50-3.40(m，4H)，1.45(s，9H)。
步骤6：4-[3-[[3-(二氟甲基)-1-[4-[[4-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲 基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丁氧基]丁基氨基]甲基]苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]吡唑并 [1，5-a]嘧啶-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10)
向4-[3-[[3-(二氟甲基)-1-(4-甲酰基苯基)吡唑-4-基]氨甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(129mg，227μmol)、3-[5-[4-(4-氨基丁氧基)丁基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(100mg，227μmol，HCl，中间物OD)于THF(40.0mL)中的溶液中添加TEA(46.1mg，455μmol)和HOAc(41.0mg，683μmol)。在20℃下搅拌混合物0.5小时，然后添加NaBH(OAc)3(144mg，683μmol)。在20℃下搅拌混合物16小时。在完成后，混合物用H2O(2mL)稀释且在真空中浓缩。通过反相柱(0.1％FA)纯化混合物，以得到呈黄色固体状的标题化合物(60.0mg，27％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 953.4(M+H)+。
步骤7：N-[3-(二氟甲基)-1-[4-[[4-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2- 氧代-苯并咪唑-5-基]丁氧基]丁基氨基]甲基]苯基]吡唑-4-基]-5-哌嗪-1-基-吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-441)
向4-[3-[[3-(二氟甲基)-1-[4-[[4-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丁氧基]丁基氨基]甲基]苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(60.0mg，62.9μmol)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4.00M，5.00mL)。在20℃下搅拌混合物0.5小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。混合物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：8％-32％，8分钟)纯化，以得到呈白色固体状的标题化合物(31.2mg，54％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.00(s，1H)，9.51(s，1H)，9.01(s，1H)，8.80(d，J＝8.0Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.28(s，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(t，J＝53.6Hz，1H)，7.04-6.96(m，2H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，5.42-5.26(m，1H)，3.90-3.86(m，4H)，3.67-3.54(m，4H)，3.40-3.33(m，4H)，3.31(s，3H)，2.88(s，4H)，2.75-2.70(m，1H)，2.70-2.65(m，2H)，2.65-2.61(m，1H)，2.61-2.59(m，1H)，2.05-1.95(m，1H)，1.66-1.48(m，8H)；LC-MS(ESI+)m/z 853.3(M+H)+。
实例437：3-[3-甲基-2-氧代-4-[3-[2-[2-[2-[2-[[4-[(5-四氢吡喃-4-基-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙基]苯并咪 唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(I-442)
Figure BPA0000292776530015411
Figure BPA0000292776530015421
步骤1：2-[(5-溴-4-氯-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(2)
将NaH(2.1g，52.5mmol，60％纯度)悬浮于二甲基甲酰胺(50mL)中。将混合物搅拌10分钟，且接着在0℃下用冰浴冷却。逐滴添加溶解于二甲基甲酰胺(50mL)中的5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(10g，43.0mmol)并且搅拌混合物30分钟。在相同温度下，逐滴添加溶解于二甲基甲酰胺(50mL)中的2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-硅烷(9.00g，53.9mmol，9.55mL)并且在0℃下搅拌30分钟。在完成后，混合物用水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶色谱(PE∶EA＝30∶1)纯化反应混合物，以得到呈白色固体状的标题化合物(13.2g，85％产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.71-8.50(m，1H)，7.81(s，1H)，5.67(s，2H)，3.69-3.54(m，2H)，0.94-0.83(m，3H)，-0.06(s，9H)，LC-MS(ESI+)m/z 361.9(M+H)+。
步骤2：N-[4-[[5-溴-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基] 氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(4)
向2-[(5-溴-4-氯-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(1g，2.76mmol)和N-(4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(591mg，2.76mmol，CAS编号177906-48-8)于ACN(20mL)中的溶液中添加Na2CO3(585mg，5.52mmol)。在80℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，过滤反应混合物且在真空中浓缩。粗产物用乙酸乙酯(10mL)湿磨，以得到呈白色固体状的标题化合物(1.48g，95％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33(s，1H)，7.06(s，1H)，5.91(d，J＝7.2Hz，1H)，5.52(s，2H)，4.45(s，1H)，4.14(d，J＝7.2Hz，1H)，3.60-3.46(m，3H)，2.25(d，J＝9.8Hz，2H)，2.16-2.05(m，2H)，1.47(s，9H)，1.44-1.34(m，4H)，0.98-0.86(m，2H)，-0.03(s，9H).LC-MS(ESI+)m/z 540.1；542.1(M+H，M+3)+。
步骤3：N-[4-[[5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡 咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(6)
将N-[4-[[5-溴-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(1.34g，2.48mmol)、2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环(1.56g，7.44mmol，CAS编号287944-16-5)、Berttphos-Pd-G3(224mg，247μmol，CAS编号1470372-59-8)和K2CO3(685mg，4.96mmol)于THF(20mL)和H2O(4mL)的混合溶剂中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且然后在N2气氛下在55℃下搅拌混合物3小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物用乙酸乙酯(50mL)洗涤。此后，在真空中浓缩有机层。通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化粗产物，以得到呈黄色固体状的标题化合物(1.06g，78％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(s，1H)，7.44(s，1H)，6.81(d，J＝7.6Hz，1H)，5.89(s，1H)，5.68(d，J＝7.6Hz，1H)，5.55(s，2H)，4.32(d，J＝2.0Hz，2H)，4.04(s，1H)，3.92(t，J＝5.2Hz，2H)，3.58(t，J＝8.0Hz，2H)，3.37-3.30(m，1H)，2.52(s，2H)，2.10(d，J＝8.0Hz，2H)，1.90(s，2H)，1.46(s，9H)，1.45-1.36(m，4H)，0.90(t，J＝8.0Hz，2H)，0.00(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 544.4(M+H)+。
步骤4：N-[4-[[5-四氢吡喃-4-基-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2，3- d]嘧啶-4-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(7)
在N2下向N-[4-[[5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(1.06g，1.95mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg，163μmol，10重量％)。将悬浮液在真空下脱气并且用H2吹扫若干次。在H2(15psi)下在20℃下搅拌混合物36小时。在完成后，过滤混合物且在真空中浓缩滤液，以得到呈白色固体状的标题化合物(1.00g，94％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.23(s，1H)，7.12(s，1H)，6.83(d，J＝7.6Hz，1H)，5.81(d，J＝7.6Hz，1H)，5.52(s，2H)，4.13(d，J＝7.6Hz，1H)，4.00(dd，J＝2.8，11.2Hz，2H)，3.65(t，J＝11.2Hz，2H)，3.56(t，J＝8.0Hz，2H)，3.38-3.32(m，1H)，2.04(d，J＝10.8Hz，2H)，1.98-1.92(m，3H)，1.70-1.54(m，4H)，1.48(s，9H)，1.46-1.27(m，4H)，0.91-0.83(m，2H)，0.00(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z546.4(M+H)+。
步骤5：[4-[(4-氨基环己基)氨基]-5-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基] 甲醇(8)
向N-[4-[[5-四氢吡喃-4-基-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(1.00g，1.83mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，30mL)。在20℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，以得到呈白色固体状的标题化合物(633mg，100％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 346.2(M+H)+。
步骤6：N4-(5-四氢吡喃-4-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)环己烷-1，4-二胺 (9)
向[4-[(4-氨基环己基)氨基]-5-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]甲醇(633mg，1.83mmol)于THF(3mL)、H2O(1mL)和MeOH(1mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH.H2O(384mg，9.16mmol)。在20℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，将反应混合物用HCl(2N)酸化到pH值＝2。在真空中浓缩反应混合物。通过反相HPLC(0.1％NH3·H2O条件)纯化粗产物，以得到呈绿色固体状添加的标题化合物(250mg，43％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 316.2(M+H)+。
步骤7：2-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙醇(12)
向2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙醇(20.0g，102mmol，17.7mL)和3-溴丙-1-炔(14.7g，123mmol)于THF(200mL)中的混合物中添加TBAI(2.28g，6.18mmol)、KI(2.56g，15.45mmol)和KOH(5.78g，102mmol)。在25℃下搅拌混合物12小时。在完成后，过滤反应混合物且在真空中浓缩。通过柱色谱(PE∶EA＝5/1到0/1)纯化残余物，以得到呈浅黄色油状的标题化合物(16.0g，67％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.18(d，J＝2.4Hz，2H)，3.70(d，J＝4.8Hz，2H)，3.67(d，J＝3.2Hz，2H)，3.69-3.61(m，10H)，3.60-3.57(m，2H)，2.73(s，1H)，2.42(t，J＝2.4Hz，1H)。
步骤8：3-[4-[3-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙-1-炔基]- 3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(14)
向2-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙醇(1.03g，4.44mmol)和3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(0.50g，1.48mmol，中间物HP)于DMSO(20mL)中的混合物中添加CuI(56.3mg，295μmol)、P(t-Bu)3(2.30g，1.48mmol，2.67mL，13％纯度，甲苯溶液)、DIEA(955mg，7.39mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(103mg，147μmol)。在80℃下搅拌反应混合物3小时。在完成后，反应混合物用水(60mL)稀释且用EA(4×60mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到残余物。粗产物通过制备型HPLC(0.1％FA条件)纯化，以得到呈棕色油状的标题化合物(0.50g，69％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.11(s，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15-7.11(m，1H)，7.06-7.00(m，1H)，5.40(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.55(t，J＝5.2Hz，1H)，4.46(s，2H)，3.70-3.61(m，5H)，3.60-3.57(m，2H)，3.53-3.51(m，6H)，3.49-3.47(m，4H)，3.41-3.39(m，2H)，2.95-2.84(m，1H)，2.77-2.58(m，2H)，2.07-1.99(m，1H)。
步骤9：3-[4-[3-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙基]-3-甲 基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(15)
向3-[4-[3-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙-1-炔基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(200mg，408μmol)于THF(10mL)中的混合物中添加Pd/C(100mg，10重量％)和Pd(OH)2/C(100mg，10重量％)。在25℃下在H2(15Psi)气氛下搅拌反应混合物12小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，以得到呈白色固体状的标题化合物(180mg，89％产率)，其不经纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，6.96(d，J＝4.4Hz，2H)，6.90-6.86(m，1H)，5.36(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，4.57(t，J＝5.2Hz，1H)，4.03(q，J＝7.2Hz，1H)，3.56(s，3H)，3.52(d，J＝5.6Hz，10H)，3.48-3.45(m，4H)，3.40(d，J＝5.2Hz，2H)，2.98-2.93(m，2H)，2.89-2.84(m，1H)，2.72-2.63(m，2H)，2.61-2.58(m，2H)，2.02-1.96(m，2H)，1.85-1.81(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 494.3(M+H)+。
步骤10：2-[2-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑- 4-基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醛(16)
向3-[4-[3-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(180mg，364μmol)于THF(20mL)中的混合物中添加DMP(309mg，729μmol)。在25℃下搅拌反应混合物1.5小时。在完成后，反应混合物在25℃下通过饱和Na2S2O3(15mL)和饱和NaHCO3(15mL)淬灭，并且然后搅拌30分钟，然后分离有机层并且在真空中浓缩，以得到呈红色油状的标题化合物(179mg，100％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，9.56(s，1H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，1H)，5.41-5.31(m，1H)，4.16(s，2H)，3.60-3.43(m，15H)，3.01-2.92(m，2H)，2.90-2.84(m，1H)，2.74-2.54(m，4H)，2.04-1.96(m，1H)，1.85-1.81(m，2H).LC-MS(ESI+)m/z 492.3(M+H)+。
步骤11：3-[3-甲基-2-氧代-4-[3-[2-[2-[2-[2-[[4-[(5-四氢吡喃-4-基-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙基]苯并咪 唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(I-442)
向N4-(5-四氢吡喃-4-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)环己烷-1，4-二胺(50.0mg，158μmol)和2-[2-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醛(77.9mg，158μmol)于THF(5mL)和DMF(1mL)的混合溶剂中的溶液中添加HOAc(9.52mg，158.μmol)和NaBH(OAc)3(40.3mg，190μmol)。在20℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。粗产物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：13％-31％，6分钟)纯化，以得到呈白色固体状的标题化合物(11.0mg，8％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.35(s，2H)，8.35(s，1H)，8.08(s，1H)，7.05-6.80(m，4H)，5.60(d，J＝7.6Hz，1H)，5.36(dd，J＝4.8，12.0Hz，1H)，4.05(s，1H)，3.90(d，J＝8.4Hz，2H)，3.59-3.49(m，20H)，3.45(t，J＝5.6Hz，2H)，3.26-3.21(m，1H)，3.01-2.91(m，4H)，2.90-2.84(m，1H)，2.76-2.67(m，1H)，2.62(m，1H)，2.13-1.78(m，9H)，1.60-1.34(m，6H).LC-MS(ESI+)m/z 791.5(M+H)+。
实例438：3-[3-甲基-2-氧代-4-[3-[2-[2-[2-[2-氧代-2-[4-[4-[(5-四氢吡喃- 4-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙 氧基]丙基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(I-444)
Figure BPA0000292776530015471
步骤1：2-[2-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑- 4-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯(3)
在N2下向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(600mg，1.77mmol，中间物HP)、2-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯(1.07g，3.55mmol，来自实例441)于DMF(10mL)中的混合物中添加CuI(67.6mg，355μmol)、Cs2CO3(2.89g，8.87mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(249mg，355μmol)。在80℃下搅拌反应混合物3小时。在完成后，将混合物倒入水(30mL)中。用乙酸乙酯(2×30mL)萃取水相。合并的有机相用盐水(2×30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到残余物。残余物通过反相(0.1％FA条件)纯化，以得到呈棕色油状的标题化合物(598mg，60％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(s，1H)，7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，6.97(t，J＝8.0Hz，1H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，5.23-5.15(m，1H)，4.46(s，2H)，4.01(s，2H)，3.76(s，3H)，3.76-3.66(m，12H)，2.99-2.68(m，3H)，2.29-2.16(m，1H)，1.46(s，9H)。
步骤2：2-[2-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑- 4-基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯(4)
在N2下向2-[2-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯(578mg，1.03mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg，20％纯度)和Pd(OH)2/C(100mg，20％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并且用H2吹扫3次。在20℃下在H2(15psi)下搅拌混合物12小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，以得到呈棕色油状的标题化合物(540mg，92％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 586.3(M+Na)+。
步骤3：2-[2-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑- 4-基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸(5)
向2-[2-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯(520mg，922μmol)于DCM(2mL)中的混合物中添加TFA(210mg，1.85mmol)。在20℃下搅拌反应混合物1小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，以得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，以得到呈棕色油状的标题化合物(436mg，93％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 508.3(M+H)+。
步骤4：3-[3-甲基-2-氧代-4-[3-[2-[2-[2-[2-氧代-2-[4-[4-[(5-四氢吡喃-4- 基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧 基]丙基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(I-444)
向2-[2-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸(39.6mg，78.0μmol)、N-(4-哌嗪-1-基环己基)-5-四氢吡喃-4-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(30.0mg，78.0μmol，中间物OP)于DMF(1.5mL)中的混合物中添加DIEA(30.2mg，234μmol)和HATU(35.6mg，93.6μmol)。在20℃下搅拌反应混合物1小时。在完成后，将水(1.5mL)添加到反应混合物中，且将混合物在真空中浓缩，以得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：7％-27％)纯化，以得到呈白色固体状的标题化合物(2.00mg，2％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，9.07(s，1H)，8.10(s，1H)，7.07-6.80(m，4H)，5.36(d，J＝5.2，12.4Hz，1H)，4.18(s，2H)，3.90(d，J＝10.4Hz，2H)，3.66-3.50(m，22H)，3.48-3.40(m，6H)，3.17-3.06(m，4H)，3.00-2.83(m，5H)，2.75-2.56(m，3H)，2.25-1.94(m，4H)，1.84(d，J＝8.0Hz，4H)，1.60-1.46(m，4H)；LC-MS(ESI+)m/z 874.5(M+H)+。
实例439：N-[3-(二氟甲基)-1-[4-[4-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2- 氧代-苯并咪唑-5-基]丁氧基]丁基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]-5-哌嗪-1-基-吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-445)
Figure BPA0000292776530015491
步骤1：4-[3-[[3-(二氟甲基)-1-[4-[4-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基- 2-氧代-苯并咪唑-5-基]丁氧基]丁基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]吡唑并[1，5- a]嘧啶-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3)
向4-[4-[[5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸(66.3mg，113μmol，来自实例436)、3-[5-[4-(4-氨基丁氧基)丁基]-3-甲基-2-氧代苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(50.0mg，113μmol，HCl，中间物OD)于DMF(3.00mL)中的溶液中添加HATU(51.9mg，136μmol)和DIEA(73.6mg，569μmol)。在20℃下搅拌混合物0.5小时。在完成后，混合物用H2O(15mL)稀释，过滤且滤饼在真空中浓缩，以得到呈黄色固体状的标题化合物(90.0mg，81％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 967.4(M+H)+。
步骤2：N-[3-(二氟甲基)-1-[4-[4-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧 代-苯并咪唑-5-基]丁氧基]丁基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]-5-哌嗪-1-基-吡唑并[1，5- a]嘧啶-3-甲酰胺(I-445)
向4-[3-[[3-(二氟甲基)-1-[4-[4-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丁氧基]丁基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，155μmol)于DCM(5.00mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，7.50mL)。在20℃下搅拌混合物0.5小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。混合物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：17％-41％，8分钟)纯化，以得到呈灰白色固体状的标题化合物(67.5mg，49％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，9.53(s，1H)，9.10(s，1H)，8.79(d，J＝8.0Hz，1H)，8.56(t，J＝5.6Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.26(s，1H)，8.04-7.98(m，2H)，7.97-7.92(m，2H)，7.31(t，J＝5.6Hz，1H)，7.02(s，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.88-6.83(m，1H)，5.37-5.28(m，1H)，3.77-3.70(m，4H)，3.33-3.29(m，9H)，2.93-2.88(m，1H)，2.86-2.83(m，4H)，2.75-2.68(m，1H)，2.65-2.62(m，2H)，2.61-2.57(m，1H)，2.06-1.97(m，1H)，1.64-1.52(m，8H)；LC-MS(ESI+)m/z 867.3(M+H)+。
实例440：N-[3-(二氟甲基)-1-[4-[[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲 基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]苯基]吡唑-4-基]-5-哌嗪-1- 基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-446)
Figure BPA0000292776530015501
步骤1：4-[3-[[3-(二氟甲基)-1-[4-[[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3- 甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]苯基]吡唑-4-基]氨甲酰 基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3)
向4-[3-[[3-(二氟甲基)-1-(4-甲酰基苯基)吡唑-4-基]氨甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(128mg，226μmol，来自实例436)、3-[4-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]丙基]-3-甲基-2-氧代苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(100mg，226μmol，HCl，来自中间物IQ)于THF(20.0mL)中的溶液中添加TEA(45.9mg，453μmol)和HOAc(40.8mg，680μmol)。在20℃下搅拌混合物0.5小时，然后添加NaBH(OAc)3(144mg，680μmol)。在20℃下搅拌混合物16小时。在完成后，混合物用H2O(2.00mL)稀释。在真空中浓缩混合物。通过反相柱(0.1％FA)纯化混合物，以得到呈黄色固体状的标题化合物(180mg，83％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 955.3(M+H)+。
步骤2：N-[3-(二氟甲基)-1-[4-[[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基- 2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]苯基]吡唑-4-基]-5-哌嗪-1-基- 吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-446)
向4-[3-[[3-(二氟甲基)-1-[4-[[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(180mg，188μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，6mL)。在20℃下搅拌混合物0.5小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。混合物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：12％-33％，7分钟)纯化，以得到呈白色固体状的标题化合物(89.5mg，53％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，9.50(s，1H)，9.50(s，1H)，8.98(s，1H)，8.82(d，J＝8.0Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.23(s，1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(t，J＝54Hz，1H)，6.95(d，J＝6.4Hz，2H)，6.92(s，1H)，6.88-6.83(m，1H)，5.43-5.29(m，1H)，3.89(s，3H)，3.84(s，4H)，3.59-3.54(m，8H)，3.49-3.44(m，2H)，2.94(s，4H)，2.94-2.91(m，2H)，2.91-2.85(m，1H)，2.83-2.77(m，2H)，2.76-2.66(m，1H)，2.66-2.58(m，1H)，2.04-1.94(m，1H)，1.89-1.76(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 855.5(M+H)+。
实例441：3-[3-甲基-2-氧代-5-[3-[2-[2-[2-[2-氧代-2-[4-[4-[(5-四氢吡喃- 4-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙 氧基]丙基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(I-447)
Figure BPA0000292776530015521
步骤1：2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙醇(3)
向2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙醇(10.0g，66.5mmol，8.93mL，CAS编号112-27-6)和3-溴丙-1-炔(7.92g，66.5mmol，5.74mL，CAS编号106-96-7)于THF(100mL)中的溶液中添加KI(1.66g，9.99mmol)、TBAI(1.48g，4.00mmol)和KOH(3.74g，66.5mmol)。在25℃下搅拌反应混合物16小时。在完成后，过滤混合物，并且在真空中浓缩滤液，以得到残余物，用H2O(50mL)稀释残余物，并且然后用EA(2×80mL)萃取，在真空中浓缩有机相，以得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，以得到呈黄色油状的标题化合物(10.0g，79％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.19-4.12(m，2H)，3.74-3.57(m，10H)，3.57-3.52(m，2H)，2.42(s，1H)，2.38(t，J＝2.4Hz，1H)。
步骤2：2-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯(5)
在0℃下向2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙醇(4.0g，21.25mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加NaH(1.28g，31.8mmol，60％纯度)，在25℃下搅拌混合物30分钟，接着将2-氯乙酸叔丁酯(6.40g，42.5mmol，6.10mL，CAS编号107-59-5)添加到混合物中，在25℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，混合物通过H2O(50mL)淬灭，并且用EA(2×100mL)萃取。在真空中浓缩有机相，以得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，以得到呈黄色油状的标题化合物(3.60g，56％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.20(d，J＝2.4Hz，2H)，4.01(s，2H)，3.72-3.65(m，12H)，2.42(t，J＝2.4Hz，1H)，1.47(s，9H)。
步骤3：2-[2-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑- 5-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯(6)
向2-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯(1.16g，3.84mmol)和3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(650mg，1.92mmol，中间物HN)于DMF(10mL)中的溶液中添加CuI(73.2mg，384μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(269mg，384μmol)和Cs2CO3(3.13g，9.61mmol)。在80℃下在N2下搅拌反应混合物2小时。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液，以得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，以得到呈黄色固体状的标题化合物(550mg，51％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，7.33(s，1H)，7.21-7.09(m，2H)，5.39(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.39(s，2H)，3.97(s，2H)，3.68-3.61(m，2H)，3.59-3.52(m，10H)，3.34(s，3H)，2.97-2.82(m，1H)，2.76-2.57(m，2H)，2.06-2.00(m，1H)，1.41(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 582.3(M+Na)+。
步骤4：2-[2-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑- 5-基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯(7)
向2-[2-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯(550mg，982μmol)于THF(20mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(250mg，915μmol，10％纯度)和Pd/C(250mg，915μmol，10％纯度)，在25℃下在H2(15Psi)下搅拌反应混合物12小时。在完成后，过滤残余物且在真空中浓缩滤液，以得到呈白色固体状的标题化合物(500mg，90％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 508.2(M+H-56)+。
步骤5：2-[2-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑- 5-基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸
向2-[2-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯(100mg，177μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.5mmol，1mL)，在25℃下搅拌反应混合物12小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，以得到呈无色油状的标题化合物(110mg，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 508.3(M+H)+。
步骤6：3-[3-甲基-2-氧代-5-[3-[2-[2-[2-[2-氧代-2-[4-[4-[(5-四氢吡喃-4- 基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧 基]丙基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(I-447)
向2-[2-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸(15.0mg，24.1μmol)和N-(4-哌嗪-1-基环己基)-5-四氢吡喃-4-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(9.28mg，24.1μmol，中间物OP)于DMF(5mL)中的溶液中为DIPEA(15.5mg，120μmol，21.0μL)和HATU(11.0mg，28.9μmol)。在25℃下搅拌混合物1.5小时。在完成后，混合物用H2O(5mL)淬灭，然后在真空中浓缩，以得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：8％-32％，8分钟)纯化，以得到呈白色固体状的标题化合物(6.09mg，28％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.29(s，1H)，11.07(s，1H)，8.06(s，1H)，7.05-6.96(m，2H)，6.92-6.78(m，2H)，5.51(d，J＝8.0Hz，1H)，5.32(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.12(s，2H)，4.08-3.98(m，1H)，3.94-3.85(m，2H)，3.61-3.45(m，18H)，3.31(s，3H)，3.29-3.18(m，3H)，2.92-2.84(m，1H)，2.71-2.57(m，4H)，2.49-2.39(m，4H)，2.36-2.28(m，1H)，，2.07-1.94(m，3H)，1.89-1.69(m，6H)，1.63-1.28(m，6H)；LC-MS(ESI+)m/z 874.5(M+H)+。
表23：通过方法12合成的化合物，其中在步骤1中偶合各种胺和酸。
Figure BPA0000292776530015541
Figure BPA0000292776530015551
Figure BPA0000292776530015561
Figure BPA0000292776530015571
Figure BPA0000292776530015581
Figure BPA0000292776530015591
Figure BPA0000292776530015601
Figure BPA0000292776530015611
Figure BPA0000292776530015621
Figure BPA0000292776530015631
Figure BPA0000292776530015641
Figure BPA0000292776530015651
a方法12反应时间的变化形式如下：步骤1进行0.5到12小时的任何时间，并且步骤2进行10分钟到17小时的任何时间。如果步骤1的产物不是沉淀物，那么将标准用水处理和用乙酸乙酯萃取用于分离产物。在不使用在室温下于DCM中的HCl/二恶烷，包含于DCM中的TFA的情况下，步骤2去保护还可在多种标准条件下实现。b不需要步骤2去保护。c在室温下使用于DCM中的HBr/HOAc持续12小时实现步骤2去保护。
使用类似于方法12的合成方法的其它实例：
实例514：2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]-N-[3-(二氟甲基)-1-[4-[2-[2- [2-[2-[2-[[(3S)-2-[(2S)-33-二甲基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]丁酰基]-3- [[(1R)-萘满-1-基]氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-7-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基] 乙氧基]乙基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]恶唑-4-甲酰胺，I-519
Figure BPA0000292776530015661
步骤1：N-[4-[4-[[1-[4-[2-[2-[2-[2-[2-[[(3S)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-[苯甲氧 羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-3-[[(1R)-萘满-1-基]氨甲酰基]- 3，4-二氢-1H-异喹啉-7-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨甲酰基]苯基]- 3-(二氟甲基)吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔 丁酯
向N-[(1S)-2-[[(1S)-1-[(3S)-7-[2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-3-[[(1R)-萘满-1-基]氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(30.0mg，30.3μmol，TFA，中间物PJ)和DIPEA(19.6mg，151μmol，26.4μL)于DMF(2mL)中的混合物中添加4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸(18.0mg，30.3μmol，中间物FX)和HATU(13.8mg，36.4μmol)。在25℃下搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC(0.1％FA条件)纯化，以得到呈白色固体状的标题化合物(25.0mg，56％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 1451.8(M+H)+。
步骤2：N-(环丙基甲基)-N-[4-[4-[[3-(二氟甲基)-1-[4-[2-[2-[2-[2-[2- [[(3S)-2-[(2S)-3，3-二甲基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]丁酰基]-3-[[(1R)- 萘满-1-基]氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-7-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基] 乙基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[4-[4-[[1-[4-[2-[2-[2-[2-[2-[[(3S)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-[苯甲氧羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-3-[[(1R)-萘满-1-基]氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-7-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨甲酰基]苯基]-3-(二氟甲基)吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(30.0mg，20.6μmol)于THF(3mL)中的混合物中添加Pd/C(30mg，10重量％)。在25℃下在H2(15psi)气氛下搅拌反应混合物2小时。在完成后，过滤反应混合物且在真空中浓缩滤液，以得到呈浅黄色油状的标题化合物(27.0mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 1316.6(M+H)+。
步骤3：2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]-N-[3-(二氟甲基)-1-[4-[2-[2-[2- [2-[2-[[(3S)-2-[(2S)-3，3-二甲基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]丁酰基]-3- [[(1R)-萘满-1-基]氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-7-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基] 乙氧基]乙基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]恶唑-4-甲酰胺
向N-(环丙基甲基)-N-[4-[4-[[3-(二氟甲基)-1-[4-[2-[2-[2-[2-[2-[[(3S)-2-[(2S)-3，3-二甲基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]丁酰基]-3-[[(1R)-萘满-1-基]氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-7-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(27.0mg，20.5μmol)于DCM(3mL)中的混合物中添加HCl/二恶烷(4M，5.13μL)。在25℃下搅拌反应混合物1小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：13％-43％，10分钟)纯化，以得到呈白色固体状的标题化合物(10.7mg，42％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.06(s，1H)，8.98(s，1H)，8.92(s，1H)，8.65(t，J＝5.2Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.20-8.15(m，2H)，8.06-7.95(m，4H)，7.95-7.84(m，1H)，7.48-7.16(m，1H)，7.13-6.97(m，7H)，6.91(d，J＝2.4Hz，1H)，6.81-6.75(m，1H)，4.99-4.81(m，2H)，4.79-4.61(m，2H)，4.08-4.01(m，2H)，3.73(d，J＝3.6Hz，2H)，3.61-3.47(m，17H)，3.18(t，J＝6.0Hz，2H)，3.02-2.90(m，3H)，2.74-2.62(m，2H)，2.16(s，1H)，2.12(s，2H)，1.89-1.73(m，2H)，1.72-1.62(m，1H)，1.60-1.50(m，1H)，1.12-0.99(m，10H)，0.98-0.88(m，3H)，0.48-0.43(m，2H)，0.26-0.20(m，2H).LC-MS(ESI+)m/z 1216.6(M+H)+。
实例515：2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]-N-[3-(二氟甲基)-1-[4-[2-[2- [2-[2-[2-[2-[[(3S)-2-[(2S)-3，3-二甲基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]丁酰 基]-3-[[(1R)-萘满-1-基]氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-7-基]氧基]乙氧基]乙氧基] 乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨甲酰基]苯基]-吡唑-4-基]恶唑-4-甲酰胺，I-520
Figure BPA0000292776530015691
步骤1：N-[4-[4-[[1-[4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(3S)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-[苯 甲氧羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-3-[[(1R)-萘满-1-基]氨甲酰 基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-7-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨甲 酰基]苯基]-3-(二氟甲基)吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(环丙基甲基) 氨基甲酸叔丁酯
向N-[(1S)-2-[[(1S)-1-[(3S)-7-[2-[2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-3-[[(1R)-萘满-1-基]氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-2-2-二甲基-丙基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(70.0mg，76.2μmol，中间物WE)、4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸(45.3mg，76.2μmol，中间物FX)于DMF(2mL)中的混合物中添加DIPEA(29.6mg，229μmol)和HATU(34.8mg，91.5μmol)。在20℃下搅拌反应混合物1小时。在完成后，将反应混合物倒入水(20mL)中。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水相。合并的有机相用盐水(2×30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，以得到呈黑色固体状的标题化合物(70mg，57％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 1494.9(M+H)+。
步骤2：N-(环丙基甲基)-N-[4-[4-[[3-(二氟甲基)-1-[4-[2-[2-[2-[2-[2-[2- [[(3S)-2-[(2S)-3，3-二甲基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]丁酰基]-3-[[(1R)- 萘满-1-基]氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-7-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基] 乙氧基]乙基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁 酯
向N-[4-[4-[[1-[4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(3S)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-[苯甲氧基羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-3-[[(1R)-萘满-1-基]氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-7-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-乙基氨甲酰基]苯基]-3-(二氟甲基)吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(35.0mg，23.4μmol)于THF(2mL)中的混合物中添加Pd/C(20mg，20重量％)。将悬浮液在真空下脱气并且用H2吹扫三次。在20℃下在H2(15psi)下搅拌反应混合物1小时。在完成后，过滤反应混合物且在真空中浓缩，以得到呈棕色固体状的标题化合物(32.0mg，粗定量产率)。LC-MS(ESI+)m/z 1360.6(M+H)+。
步骤3：2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]-N-[3-(二氟甲基)-1-[4-[2-[2-[2- [2-[2-[2-[[(3S)-2-[(2S)-3，3-二甲基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]丁酰基]- 3-[[(1R)-萘满-1-基]氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-7-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧 基]乙氧基]-乙氧基]乙基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]恶唑-4-甲酰胺
向N-(环丙基甲基)-N-[4-[4-[[3-(二氟甲基)-1-[4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(3S)-2-[(2S)-3，3-二甲基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]丁酰基]-3-[[(1R)-萘满-1-基]氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-7-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(32.0mg，23.5μmol)于DCM(5mL)中的混合物中添加HCl/二恶烷(4M，2mL)。在20℃下搅拌反应混合物1小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，以得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：16％-46％，10分钟)纯化，以得到呈绿色固体状的标题化合物(8mg，6.17μmol，26％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 1260.9(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.07(s，1H)，9.03-8.90(m，2H)，8.66(s，1H)，8.25-8.13(m，2H)，8.07-7.85(m，5H)，7.48-7.17(m，1H)，7.16-6.99(m，8H)，6.92(s，1H)，6.82-6.77(m，1H)，5.01-4.82(m，2H)，4.80-4.61(m，2H)，4.05(s，2H)，3.73(s，2H)，3.58-3.51(m，18H)，3.19-3.17(m，4H)，3.00-2.97(m，4H)，2.69-2.68(m，3H)，2.22-2.04(m，3H)，1.92-1.74(m，2H)，1.73-1.51(m，3H)，1.14-1.00(m，10H)，0.94(s，2H)，0.47-0.45(m，2H)，0.23-0.22(m，2H)。
实例516：2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]-N-[3-(二氟甲基)-1-[4-[2-[2- [2-[2-[[(3S)-2-[(2S)-3，3-二甲基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]丁酰基]-3- [[(1R)-萘满-1-基]氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-7-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基] 乙基氨甲酰基]-苯基]吡唑-4-基]恶唑-4-甲酰胺，I-521
Figure BPA0000292776530015721
步骤1：N-[4-[4-[[1-[4-[2-[2-[2-[2-[[(3S)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-[苯甲氧羰 基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-3-[[(1R)-萘满-1-基]氨甲酰基]-3， 4-二氢-1H-异喹啉-7-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨甲酰基]苯基]-3-(二氟甲 基)吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯
向N-[(1S)-2-[[(1S)-1-[(3S)-7-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]-3-[[(1R)-萘满-1-基]氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(50mg，52.9μmol，TFA，中间物PF)和4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸(31.5mg，52.9μmol，中间物FX)于DMF(3mL)中的溶液中添加DIPEA(34.2mg，264μmol，46.1μL)和HATU(24.1mg，63.5μmol)。在25℃下搅拌混合物1.5小时。在完成后，将反应混合物用H2O(1mL)淬灭，且接着在真空中浓缩，以得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，以得到呈白色固体状的标题化合物(40mg，53％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 1406.7(M+H)+。
步骤2：N-(环丙基甲基)-N-[4-[4-[[3-(二氟甲基)-1-[4-[2-[2-[2-[2-[[(3S)- 2-[(2S)-3，3-二甲基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]丁酰基]-3-[[(1R)-萘满-1- 基]氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-7-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨甲酰基]- 苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[4-[4-[[1-[4-[2-[2-[2-[2-[[(3S)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-[苯甲氧羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-3-[[(1R)-萘满-1-基]氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-7-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨甲酰基]-苯基]-3-(二氟甲基)吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(40.0mg，28.4μmol)于THF(5mL)中的溶液中添加Pd/C(20mg，10重量％)，在H2下在25℃下搅拌反应混合物40分钟。在完成后，过滤混合物。在真空中浓缩滤液，以得到呈黄色固体状的标题化合物(35mg，96％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 1272.8(M+H)+。
步骤3：2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]-N-[3-(二氟甲基)-1-[4-[2-[2-[2- [2-[[(3S)-2-[(2S)-3，3-二甲基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]丁酰基]-3- [[(1R)-萘满-1-基]氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-7-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基] 乙基氨甲酰基]-苯基]吡唑-4-基]恶唑-4-甲酰胺
向N-(环丙基甲基)-N-[4-[4-[[3-(二氟甲基)-1-[4-[2-[2-[2-[2-[[(3S)-2-[(2S)-3，3-二甲基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]丁酰基]-3-[[(1R)-萘满-1-基]氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-7-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨甲酰基]苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(35.0mg，27.5μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，2mL)，在20℃下搅拌反应混合物1小时。在完成后，将反应混合物在真空中浓缩，以得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：15％-45％，10分钟)纯化，以得到呈白色固体状的标题化合物(23.0mg，71％产率，FA)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.05(s，1H)，8.97(s，1H)，8.91(s，1H)，9.71-8.60(m，1H)，8.21-8.13(m，2H)，8.04-8.00(m，2H)，7.99-7.95(m，2H)，7.94-7.85(m，1H)，7.45-7.17(m，1H)，7.14-7.00(m，8H)，6.91-6.76(m，2H)，5.09-4.47(m，6H)，4.06-4.01(m，2H)，3.74-3.68(m，2H)，3.55(s，9H)，3.48-3.45(m，2H)，3.18(t，J＝6.0Hz，2H)，3.03-2.91(m，4H)，2.73-2.64(m，2H)，2.16(s，1H)，2.11(s，2H)，1.88-1.73(m，2H)，1.70-1.63(m，1H)，1.60-1.50(m，1H)，1.11-1.02(m，10H)，0.93(s，3H)，0.47-0.42(m，2H)，0.24-0.20(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 1172.8(M+H)+。
表23：通过方法16合成的化合物，其中在步骤1中各种胺与醛还原性胺化
Figure BPA0000292776530015741
Figure BPA0000292776530015751
Figure BPA0000292776530015761
Figure BPA0000292776530015771
Figure BPA0000292776530015781
Figure BPA0000292776530015791
Figure BPA0000292776530015801
Figure BPA0000292776530015811
Figure BPA0000292776530015821
Figure BPA0000292776530015831
Figure BPA0000292776530015841
Figure BPA0000292776530015851
Figure BPA0000292776530015861
Figure BPA0000292776530015871
Figure BPA0000292776530015881
Figure BPA0000292776530015891
Figure BPA0000292776530015901
a对于方法16，当胺为HCl盐时，添加TEA以游离碱化盐，接着添加HOAc将pH值调节到3-4。KOAc也可代替TEA/HOAc组合使用。其它标准去保护条件可用于步骤2中的去保护，包含通常使用TFA。步骤1-2进行0.5到48小时的任何时间。b不需要去保护步骤2。c在步骤1中，中间物OS并且与HOAc和4A MS一起在80℃下加热1小时，然后添加NaBH3CN并且在室温下搅拌反应混合物1小时。d在步骤2中，在室温下使用于THF中的HBr/HOAc持续96到160小时实现去保护。对于实例617，1-622反应物与HBr/HOAc一起在DCM中操作12小时。e在步骤2中，在室温下使用于DCM中的ZnBr2实现去保护。
使用类似于方法16的合成方法的其它实例：
实例675：2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]-N-[3-(二氟甲基)-1-[4-[[2-[2- [2-[2-[2-[2-[[(3S)-2-[(2S)-3，3-二甲基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]丁酰 基]-3-[[(1R)-萘满-1-基]氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-7-基]氧基]乙氧基]乙氧基] 乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]-苯基]吡唑-4-基]恶唑-4-甲酰胺，I-680
Figure BPA0000292776530015911
步骤1：N-[4-[4-[[1-[4-[[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(3S)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-[苯 甲氧羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-3-[[(1R)-萘满-1-基]氨甲酰 基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-7-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-乙基氨 基]甲基]苯基]-3-(二氟甲基)吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(环丙基甲 基)氨基甲酸叔丁酯
向苯甲基-N-[(1S)-2-[[(1S)-1-[(3S)-7-[2-[2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-3-[[(1R)-萘满-1-基]氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸酯(100mg，96.9μmol，TFA，中间物WE)和叔丁-N-(环丙基甲基)-N-[4-[4-[[3-(二氟甲基)-1-(4-甲酰基苯基)吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]氨基甲酸酯(56.1mg，96.9μmol；中间物GF)于THF(4mL)中的溶液中添加KOAc(19.0mg，194μmol)和NaBH(OAc)3(41.1mg，194μmol)。在25℃下搅拌反应混合物17小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，以得到呈白色固体状的标题化合物(90.0mg，63％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 1481.7(M+H)+。
步骤2：N-(环丙基甲基)-N-[4-[4-[[3-(二氟甲基)-1-[4-[[2-[2-[2-[2-[2-[2- [[(3S)-2-[(2S)-3，3-二甲基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]丁酰基]-3-[[(1R)- 萘满-1-基]氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-7-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧 基]-乙氧基]乙基氨基]甲基]苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]氨基甲酸 叔丁酯
向N-[4-[4-[[1-[4-[[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(3S)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-[苯甲氧羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-3-[[(1R)-萘满-1-基]氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-7-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-乙基氨基]甲基]苯基]-3-(二氟甲基)吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(环丙基甲基氨基甲酸叔丁酯(40mg，27.0μmol)于THF(5mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(0.1g，20重量％)。在25℃下在H2(15psi)气氛下搅拌反应混合物2小时。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，以得到呈白色固体状的标题化合物(35.0mg，96％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 1346.8(M+H)+。
步骤3：2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]-N-[3-(二氟甲基)-1-[4-[[2-[2-[2- [2-[2-[2-[[(3S)-2-[(2S)-3，3-二甲基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]丁酰基]- 3-[[(1R)-萘满-1-基]氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-7-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧 基]乙氧基]-乙氧基]乙基氨基]甲基]苯基]吡唑-4-基]恶唑-4-甲酰胺
向N-(环丙基甲基)-N-[4-[4-[[3-(二氟甲基)-1-[4-[[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(3S)-2-[(2S)-3，3-二甲基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]丁酰基]-3-[[(1R)-萘满-1-基]氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-7-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(30.0mg，22.3μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(2mL)。在25℃下搅拌反应混合物2小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：12％-39％，9分钟)纯化，以得到呈棕色固体状的标题化合物(4.00mg，14％产率，FA)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.00(s，1H)，8.96(s，1H)，8.78(s，1H)，8.28-8.25(m，1H)，8.20-8.10(m，2H)，8.03-7.89(m，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(t，J＝54.8Hz 1H)，7.12-7.01(m，7H)，6.90(s，1H)，6.80-6.77(m，1H)，5.19-4.86(m，2H)，4.78-4.62(m，2H)，4.10-4.00(m，2H)，3.80(s，2H)，3.75-3.70(m，2H)，3.61-3.50(m，21H)，3.18(t，J＝6.0Hz，2H)，3.09-3.02(m，1H)，3.01-2.92(m，2H)，2.76-2.63(m，4H)，2.21-2.12(m，3H)，1.92-1.72(m，2H)，1.70-1.49(m，2H)，1.10(d，J＝6.8Hz，3H)，1.07-1.05(m，1H)，1.05-0.91(m，9H)，0.50-0.41(m，2H)，0.27-0.18(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 1246.8(M+H)+。
实例676：2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]-N-[3-(二氟甲基)-1-[4-[[2-[2- [2-[2-[[(3S)-2-[(2S)-3，3-二甲基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]丁酰基]-3- [[(1R)-萘满-1-基]氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-7-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基] 乙基氨基]甲基]苯基]吡唑-4-基]恶唑-4-甲酰胺，I-681
Figure BPA0000292776530015941
步骤1：N-[4-[4-[[1-[4-[[2-[2-[2-[2-[[(3S)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-[苯甲氧羰 基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基1-3-[[(1R)-萘满-1-基]氨甲酰基]-3， 4-二氢-1H-异喹啉-7-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]苯基]-3-(二氟甲 基)吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯
向N-[(1S)-2-[[(1S)-1-[(3S)-7-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]-3-[[(1R)-萘满-1-基]氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(150mg，158μmol，TFA，中间物PF)和N-(环丙基甲基)-N-[4-[4-[[3-(二氟甲基)-1-(4-甲酰基苯基)吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(91.9mg，158μmol，中间物GF)于THF(30mL)中的溶液中添加TEA(16.0mg，158μmol，22.1μL)。在20℃下搅拌混合物30分钟，然后将HOAc(25.6mg，426μmol，24.3μL)和NaBH(OAc)3(67.3mg，317μmol)添加到混合物中，并且在20℃下搅拌反应混合物48小时。在完成后，将反应混合物用H2O(0.5mL)淬灭，且接着在真空中浓缩，以得到残余物。通过反相色谱(0.1％FA条件)纯化残余物，以得到呈白色固体状的标题化合物(90mg，40％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 1392.3(M+H)+。
步骤2：N-(环丙基甲基)-N-[4-[4-[[3-(二氟甲基)-1-[4-[[2-[2-[2-[2-[[(3S)- 2-[(2S)-3，3-二甲基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]丁酰基]-3-[[(1R)-萘满-1- 基]氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-7-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基] 苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[4-[4-[[1-[4-[[2-[2-[2-[2-[[(3S)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-[苯甲氧羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-3-[[(1R)-萘满-1-基]氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-7-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]苯基]-3-(二氟甲基)吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(70.0mg，50.2μmol)于THF(1mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(50mg，3.59μmol，10重量％)，并且在25℃下在H2气体(15Psi)下搅拌反应混合物40分钟。在完成后，过滤混合物，在真空中浓缩滤液，以得到残余物，且残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：32％-50％，6分钟)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物(20mg，31％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 1258.8(M+H)+。
步骤3：2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]-N-[3-(二氟甲基)-1-[4-[[2-[2-[2- [2-[[(3S)-2-[(2S)-3，3-二甲基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]丁酰基]-3- [[(1R)-萘满-1-基]氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-7-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基] 乙基氨基]甲基]苯基]吡唑-4-基]恶唑-4-甲酰胺
向N-(环丙基甲基)-N-[4-[4-[[3-(二氟甲基)-1-[4-[[2-[2-[2-[2-[[(3S)-2-[(2S)-3，3-二甲基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]丁酰基]-3-[[(1R)-萘满-1-基]氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-7-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(20mg，15.8μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，1mL)，且在25℃下搅拌反应混合物1小时。在完成后，将反应混合物在真空中浓缩，以得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：Shim-pack C18150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：12％-42％，10分钟)纯化，以得到呈白色固体状的标题化合物(1.57mg，8.0％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.01(s，1H)，8.92(s，1H)，8.74(s，1H)，8.33(s，2H)，8.20-8.09(m，2H)，8.02-7.87(m，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52-7.42(m，2H)，7.25(t，J＝54.8Hz，1H)，7.11-6.92(m，8H)，6.90-6.73(m，2H)，4.96-4.82(m，2H)，4.74-4.58(m，2H)，4.05-3.99(m，2H)，3.78(s，3H)，3.73-3.69(m，4H)，3.67-3.61(m，9H)，3.16(t，J＝6.0Hz，2H)，3.05-2.91(m，3H)，2.70-2.65(m，4H)，2.20-2.15(m，1H)，2.13(s，2H)，1.89-1.71(m，2H)，1.70-1.61(m，1H)，1.59-1.52(m，1H)，1.11-1.05(m，3H)，1.04-0.89(m，9H)，0.47-0.41(m，2H)，0.24-0.18(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 1158.7(M+H)+。
实例677：N-[3-[[2-[2-[2-[2-[2-[[(3S)-2-[(2S)-3，3-二甲基-2-[[(2S)-2-(甲 基氨基)丙酰基]氨基]丁酰基]-3-[[(1R)-萘满-1-基]氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-7- 基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]-1-甲基-吡唑-4-基]-2-[2-(2， 2，2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺，I-682
Figure BPA0000292776530015971
步骤1：N-[4-[4-[[3-[[2-[2-[2-[2-[2-[[(3S)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-[苯甲氧羰 基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-3-[[(1R)-萘满-1-基]氨甲酰基]-3， 4-二氢-1H-异喹啉-7-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]-1-甲基- 吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
向N-[(1S)-2-[[(1S)-1-[(3S)-7-[2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-3-[[(1R)-萘满-1-基]氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(55.0mg，55.7μmol，TFA，中间物PJ)和N-[4-[4-[(3-甲酰基-1-甲基-吡唑-4-基)氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(27.5mg，55.7μmol，中间物LS)于DMF(1mL)和THF(5mL)的混合溶剂中的溶液中添加KOAc(10.9mg，111μmol)。在25℃下搅拌混合物0.5小时。接着将NaBH(OAc)3(23.6mg，111μmol)添加到混合物中，且在25℃下搅拌反应混合物24小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。通过反相色谱(0.1％FA条件)纯化残余物，以得到呈棕色固体状的标题化合物(35.0mg，46％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 1352.7(M+H)+。
步骤2：N-[4-[4-[[3-[[2-[2-[2-[2-[2-[[(3S)-2-[(2S)-3，3-二甲基-2-[[(2S)- 2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]丁酰基]-3-[[(1R)-萘满-1-基]氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹 啉-7-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]-1-甲基-吡唑-4-基]氨甲 酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
向N-[4-[4-[[3-[[2-[2-[2-[2-[2-[[(3S)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-[苯甲氧羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-3-[[(1R)-萘满-1-基]氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-7-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]-1-甲基-吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(30.0mg，22.2μmol)于THF(3mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(0.05g，20重量％)。在25℃下在H2(15Psi)气氛下搅拌反应混合物1小时。在完成后，过滤混合物并且在真空中浓缩滤液。通过反相色谱(0.1％FA条件)纯化残余物，以得到呈黄色固体状的标题化合物(15.0mg，56％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 1218.8(M+H)+。
步骤3：N-[3-[[2-[2-[2-[2-[2-[[(3S)-2-[(2S)-3，3-二甲基-2-[[(2S)-2-(甲基 氨基)丙酰基]氨基]丁酰基]-3-[[(1R)-萘满-1-基]氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-7- 基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]-1-甲基-吡唑-4-基]-2-[2-(2， 2，2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺
向N-[4-[4-[[3-[[2-[2-[2-[2-[2-[[(3S)-2-[(2S)-3，3-二甲基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]丁酰基]-3-[[(1R)-萘满-1-基]氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-7-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]-1-甲基-吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(14.0mg，11.5μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(3mL)。在25℃下搅拌反应混合物2小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：17％-41％，8分钟)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物(2.00mg，15％产率，FA)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.92(s，1H)，8.88(s，1H)，8.25-8.18(m，2H)，8.13-8.10(m，1H)，7.98-7.88(m，1H)，7.61-7.54(m，1H)，7.20(s，1H)，7.18-7.16(m，1H)，7.12-7.07(m，2H)，7.07-7.01(m，2H)，6.89(s，1H)，6.82-6.72(m，2H)，5.23-4.92(m，2H)，4.90-4.80(m，2H)，4.71-4.60(m，2H)，4.29-4.18(m，3H)，4.05-3.97(m，2H)，3.92(s，2H)，3.79-3.56(m，16H)，3.00-2.93(m，3H)，2.75-2.71(m，2H)，2.20-2.04(m，6H)，1.90-1.73(m，2H)，1.71-1.60(m，2H)，1.57-1.49(m，1H)，1.13-1.07(m，3H)，1.07-1.04(m，1H)，1.03-0.92(m，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 1118.7(M+H)+。
其它实例：
实例679：2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]-N-[3-(二氟甲基)-1-[4-[[2-[2- [[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]甲基氨基]乙氧基]乙基氨 基]甲基]苯基]吡唑-4-基]恶唑-4-甲酰胺，I-684
Figure BPA0000292776530015991
步骤1：N-[[4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4- 羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-N-[2-[2-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶 基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]甲基氨基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向甲磺酸2-[2-[叔丁氧基羰基-[[4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]氨基]乙氧基]乙酯(200mg，236μmol，中间物PI)和3-[5-(氨基甲基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(160mg，492μmol，HCl，中间物PH)于ACN(10mL)中的溶液中添加KI(39.2mg，236μmol)和NaHCO3(59.5mg，709μmol)。在25℃下搅拌反应混合物48小时。在完成后，将反应混合物用ACN(100mL)稀释且过滤。在真空中浓缩滤液并且通过反相快速色谱(FA，0.1％)纯化残余物，以得到呈白色固体状的标题化合物(60.0mg，24％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 1038.6(M+H)+。
步骤2：2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]-N-[3-(二氟甲基)-1-[4-[[2-[2- [[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]甲基氨基]乙氧基]乙基氨 基]甲基]苯基]吡唑-4-基]恶唑-4-甲酰胺
向N-[[4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-N-[2-[2-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]甲基氨基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，48.1μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二恶烷(4M，10mL)。在25℃下搅拌反应混合物1小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：9％-29％，10分钟)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物(6.50mg，14％产率，HCl)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，10.16(s，1H)，9.50(s，2H)，9.37(s，2H)，9.12(s，1H)，8.88(s，1H)，8.16-8.06(m，1H)，7.98-7.88(m，2H)，7.78(d，J＝6.8Hz，2H)，7.54(s，1H)，7.36-7.12(m，4H)，5.47-5.32(m，1H)，4.27-4.22(m，2H)，3.73(s，3H)，3.30-3.23(m，6H)，3.16-3.06(m，4H)，2.97-2.83(m，1H)，2.62-2.58(m，2H)，2.04-1.90(m，1H)，1.18-1.07(s，1H)，0.62-0.48(m，2H)，0.36-0.25(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 838.4(M+H)+。
实例680：2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]-N-[3-(二氟甲基)-1-[4-[[2-[2- [4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙基 氨基]甲基]苯基吡唑-4-基]恶唑-4-甲酰胺，I-685
Figure BPA0000292776530016011
步骤1：N-[[4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4- 羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-N-[2-[2-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶 基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向3-(3-甲基-2-氧代-5-哌嗪-1-基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(50.0mg，146μmol，中间物PN)、甲磺酸2-[2-[叔丁氧基羰基-[[4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]氨基]乙氧基]乙酯(148mg，175μmol，中间物PI)于CH3CN(8mL)中的溶液中添加NaHCO3(36.7mg，437μmol)，并且然后在N2气氛下在80℃下搅拌混合物6小时。在完成后，在真空中浓缩混合物，并且通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，以得到呈黄色固体状的标题化合物(30.0mg，15％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 1093.6(M+H)+。
步骤2：2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]-N-[3-(二氟甲基)-1-[4-[[2-[2-[4- [1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙基氨 基]甲基]苯基吡唑-4-基]恶唑-4-甲酰胺
向N-[[4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]恶唑-4-羰基]氨基]-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-N-[2-[2-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(20.0mg，18.3μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.5mmol，1.00mL)。在15℃下搅拌混合物0.5小时。混合物接着在真空中浓缩，且残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：1％-31％，10分钟)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物(13.6mg，83％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.96-11.11(m，2H)，9.01(s，1H)，8.91(s，1H)，8.23-8.34(m，3H)，8.04(s，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65-7.77(m，2H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(s，1H)，7.14-7.21(m，1H)，6.91(d，J＝8.6Hz，1H)，6.80(d，J＝1.6Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.4，2.20Hz，1H)，5.26(dd，J＝13.2Hz，1H)，4.23-4.30(m，2H)，3.81(s，2H)，3.55(s，4H)，3.29(s，3H)，3.06(m，4H)，2.83-2.91(m，1H)，2.70(m，2H)，2.67-2.69(m，2H)，2.61-2.65(m，2H)，2.58(m，4H)，2.07(s，3H)，1.96-2.01(m，1H)，LC-MS(ESI+)m/z 893.5(M+H)+。
实例683：N-[2-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪 唑-4-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲 基)吡啶-2-甲酰胺，I-688
Figure BPA0000292776530016021
N-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(300mg，611μmol，中间物TK)、3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(130mg，384μmol，中间物HP)、CuI(15.0mg，78.7μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(54.0mg，76.9μmol)、Cs2CO3(630mg，1.93mmol)和
Figure BPA0000292776530016022
分子筛(100mg)于DMF(4mL)中的混合物在N2下在80℃下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物冷却到20℃且接着过滤。滤饼用EA(10mL)洗涤且在真空中浓缩滤液。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：35％-65％，10分钟)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物(74.2mg，25％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.36(s，1H)，11.12(s，1H)，8.72(m，1H)，8.44(d，J＝8.0Hz，1H)，8.37(d，J＝7.6Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.15(d，J＝7.6Hz，1H)，7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，7.00(t，J＝8.0Hz，1H)，5.95(s，1H)，5.41-5.36(m，1H)，4.57(t，J＝5.2Hz，2H)，4.41(s，2H)，3.93(t，J＝5.2Hz，2H)，3.65-3.55(m，7H)，2.93-2.82(m，1H)，2.74-2.68(m，1H)，2.65-2.57(m，1H)，2.06-1.96(m，1H)，1.61(s，6H)；LC-MS(ESI+)m/z 748.1(M+H)+。
实例684和685：N-[3-氨甲酰基-1-[4-[[2-[2-[3-[(1R)-1-(2，6-二氧代-3-哌啶 基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]苯基]吡唑-4-基]- 2-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺，I-686；和N-[3-氨甲酰基-1-[4- [[2-[2-[3-[(1S)-1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]乙 氧基]乙基氨基]甲基]苯基]吡唑-4-基]-2-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4- 甲酰胺，I-690
Figure BPA0000292776530016041
Figure BPA0000292776530016051
步骤1：N-[4-[4-[[3-氨甲酰基-1-[4-[[2-[2-[3-[(1S)-1-(2，6-二氧代-3-哌啶 基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]苯基]吡唑-4-基]氨 甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯，和N-[4-[4-[[3-氨 甲酰基-1-[4-[[2-[2-[3-[(1R)-1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4- 基]丙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]- N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
N-[4-[4-[[3-氨甲酰基-1-[4-[[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(190mg，192μmol，实例324，I-329)通过SFC(柱：大赛璐(DAICEL)CHIRALPAK IC(250mm×30mm，10μm)；移动相：[0.1％DEA，IPA]；B％：70％-70％，5.7分钟；100分钟分钟)分离，以得到呈白色固体状的标题化合物N-[4-[4-[[3-氨甲酰基-1-[4-[[2-[2-[3-[(1S)-1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(95mg，50％产率)，和呈白色固体状的N-[4-[4-[[3-氨甲酰基-1-[4-[[2-[2-[3-[(1R)-1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(95mg，50％产率)。对于两种异构体：LC-MS(ESI+)m/z 988.5(M+H)+。
步骤2：N-[3-氨甲酰基-1-[4-[[2-[2-[3-[(1R)-1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲 基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]苯基]吡唑-4-基]-2-[2-(2， 2，2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺
向N-[4-[4-[[3-氨甲酰基-1-[4-[[2-[2-[3-[(1R)-1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(75.0mg，75.9μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(1.15g，10.1mmol)。在25℃下搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。粗产物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：16％-43％，9分钟)纯化，以得到呈白色固体状的标题化合物(36.6mg，52％产率，ee 81％，FA盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，11.01(s，1H)，9.02(s，1H)，8.90(s，1H)，8.26(d，J＝5.2Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，2H)，7.76-7.67(m，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.27(s，1H)，7.18(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，6.99-6.91(m，2H)，6.89-6.83(m，1H)，5.36(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.32-4.19(m，2H)，3.81(s，2H)，3.63-3.52(m，11H)，2.98-2.91(m，2H)，2.91-2.83(m，1H)，2.72(t，J＝5.6Hz，2H)，2.69-2.65(m，1H)，2.64-2.58(m，1H)，2.04-1.95(m，1H)，1.87-1.77(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 888.2(M+H)+。
步骤3：N-[3-氨甲酰基-1-[4-[[2-[2-[3-[(1S)-1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲 基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]苯基]吡唑-4-基]-2-[2-(2， 2，2-三氟乙基氨基)-4-吡啶基]恶唑-4-甲酰胺
向N-[4-[4-[[3-氨甲酰基-1-[4-[[2-[2-[3-[(1S)-1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]苯基]吡唑-4-基]氨甲酰基]恶唑-2-基]-2-吡啶基]-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(75.0mg，75.9μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(1.15g，10.1mmol)。在25℃下搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。粗产物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：16％-46％，10分钟)纯化，以得到呈白色固体状的标题化合物(38.0mg，51％产率，ee值＝85％，FA盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，11.01(s，1H)，9.02(s，1H)，8.90(s，1H)，8.26(d，J＝5.2Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，2H)，7.76-7.67(m，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.27(s，1H)，7.18(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，6.99-6.91(m，2H)，6.89-6.83(m，1H)，5.36(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.32-4.19(m，2H)，3.81(s，2H)，3.63-3.52(m，11H)，2.98-2.91(m，2H)，2.91-2.83(m，1H)，2.72(t，J＝5.6Hz，2H)，2.69-2.65(m，1H)，2.64-2.58(m，1H)，2.04-1.95(m，1H)，1.87-1.77(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 888.2(M+H)+。
实例686：2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-[2-[2-[2-[4-[[1-甲基-7-[(4-吗啉 代环己基)氨基]吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基 氨基]异吲哚啉-1，3-二酮，I-691
Figure BPA0000292776530016071
向5-氯-1-甲基-N-(4-吗啉代环己基)吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺(100mg，285μmol，中间物LK)、4-[2-[2-[2-[2-(4-氨基吡唑-1-基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(220mg，427μmol，中间物UK)于二恶烷(6mL)中的溶液中添加TFA(650mg，5.70mmol)。在120℃下搅拌反应混合物2小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：7％-28％，7分钟)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物(26.0mg，11％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，8.57(s，1H)，7.91(s，1H)，7.57(s，1H)，7.57-7.51(m，1H)，7.47(s，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.02(d，J＝6.8Hz，1H)，6.56(t，J＝5.6Hz，1H)，6.45(d，J＝6.8Hz，1H)，5.04(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.16(t，J＝5.6Hz，2H)，4.13(s，3H)，4.07(d，J＝8.0Hz，1H)，3.72(t，J＝5.6Hz，2H)，3.63-3.59(m，4H)，3.57-3.49(m，12H)，2.92-2.81(m，1H)，2.62-2.58(m，4H)，2.57-2.53(m，2H)，2.39-2.35(m，1H)，2.10-2.06(m，2H)，2.03-1.99(m，1H)，1.96-1.92(m，2H)，1.55-1.46(m，2H)，1.42-1.32(m，2H).LC-MS(ESI+)m/z 829.5(M+H)+。
实例687：2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-[2-[2-[4-[[1-甲基-7-[(4-吗啉代环 己基)氨基]吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]异吲哚 啉-1，3-二酮，I-692
Figure BPA0000292776530016081
向N5-[1-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]吡唑-4-基]-1-甲基-N7-(4-吗啉代环己基)吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二胺(60.0mg，106μmol，HCl，中间物UT)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(29.3mg，106μmol，中间物R)于DMF(2mL)中的溶液中添加DIPEA(68.6mg，530μmol，92.4μL)。在90℃下搅拌混合物16小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门协作C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：9％-30％，7分钟)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物(13.2mg，15％产率，FA)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，8.55(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(s，1H)，7.54-7.43(m，2H)，7.05-6.96(m，2H)，6.55(t，J＝5.6Hz，1H)，6.43(d，J＝7.6Hz，1H)，5.04(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.17(t，J＝5.2Hz，2H)，4.12(s，3H)，4.10-4.04(m，1H)，3.74(t，J＝5.2Hz，2H)，3.57-3.51(m，14H)，2.94-2.78(m，2H)，2.63-2.58(m，1H)，2.57-2.54(m，1H)，2.28-2.21(m，1H)，2.13-1.82(m，6H)，1.56-1.45(m，2H)，1.39-1.29(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 785.4(M+H)+。
实例688：(2S，4R)-1-[(2S)-3，3-二甲基-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[[1-甲基-7-[(4- 吗啉代环己基)氨基]吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙 酰基]氨基]丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺，I- 693
Figure BPA0000292776530016091
向(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(30.0mg，45.1μmol，中间物ME)、5-氯-1-甲基-N-(4-吗啉代环己基)吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺(14.4mg，41.0μmol，中间物LK)于NMP(2.00mL)中的溶液中添加TsOH(707μg，4.11μmol)。在微波下在150℃下搅拌混合物6小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。混合物通过制备型HPLC(柱：菲罗门双子150×25mm×10μm；移动相：[水(0.04％NH3.H2O+10mMNH4HCO3)-ACN]；B％：30％-58％，分钟)纯化。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门双子150×25mm×10μm；移动相：[水(0.04％NH3.H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：30％-54％，分钟)再纯化，以得到呈棕色固体状的标题化合物(2.39mg，5％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.97(s，1H)，8.59(t，J＝5.6Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.42(s，1H)，7.39(m，4H)，6.31(d，J＝8.0Hz，1H)，5.96(t，J＝5.6Hz，1H)，5.16(d，J＝3.2Hz，1H)，4.56(d，J＝9.6Hz，1H)，4.48-4.38(m，2H)，4.37-4.32(m，1H)，4.29-4.23(m，1H)，4.10(s，3H)，4.05-3.98(m，1H)，3.96(s，2H)，3.66-3.57(m，6H)，3.56-3.48(m，14H)，2.49-2.45(m，6H)，2.44(s，3H)，2.26-2.16(m，1H)，2.07-1.98(m，3H)，1.95-1.83(m，3H)，1.54-1.40(m，2H)，1.34-1.22(m，2H)，0.94(s，9H)，LC-MS(ESI+)m/z 978.7(M+H)+。
实例689：N-[3-(二氟甲基)-1-甲基-吡唑-4-基]-5-[4-[2-[2-[3-[1-(2，6-二氧 代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙氧基]乙氧基]乙基]哌嗪-1-基]吡唑并 [1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，I-694
Figure BPA0000292776530016101
向甲磺酸2-[2-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙氧基]乙氧基]乙酯(70mg，144μmol，中间物UB)和N-[3-(二氟甲基)-1-甲基-吡唑-4-基]-5-哌嗪-1-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(59.7mg，144μmol，HCl，中间物RD)于ACN(3mL)中的混合物中添加NaHCO3(36.4mg，434μmol)和KI(2.40mg，14.4μmol)，且在80℃下搅拌混合物16小时。在完成后，将反应混合物用水(15mL)淬灭，且接着用EA(4×20mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门露娜C18 150×25 10μ；移动相：[水(0.225％FA)-ACN])纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物(8.68mg，10.7μmol，7％产率，FA)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，9.39(s，1H)，8.74(d，J＝7.6Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.26(s，1H)，7.22-6.91(m，3H)，6.88-6.74(m，2H)，5.32(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.84-3.70(m，4H)，3.58(t，J＝5.6Hz，2H)，3.55-3.50(m，4H)，3.30(s，3H)，2.94-2.82(m，1H)，2.74-2.53(m，10H)，2.05-1.92(m，1H)，1.88-1.71(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 764.1(M+H)+。
实例694和695：2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]-N-[3-(二氟甲基)-1-[4- [[4-[4-[1-[(3S)-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丁氧基]丁基 氨基]甲基]苯基]吡唑-4-基]恶唑-4-甲酰胺，I-699；和2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶 基]-N-[3-(二氟甲基)-1-[4-[[4-[4-[1-[(3R)-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代- 苯并咪唑-5-基]丁氧基]丁基氨基]甲基]苯基]吡唑-4-基]恶唑-4-甲酰胺，I-700
Figure BPA0000292776530016111
2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]-N-[3-(二氟甲基)-1-[4-[[4-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丁氧基]丁基氨基]甲基]苯基]吡唑-4-基]恶唑-4-甲酰胺(50.0mg，54.9μmol，FA盐，实例406，I-411)通过SFC(柱：大赛璐CHIRALPAK IC(250mm×30mm，10μm)；移动相：[0.1％NH3H2O MeOH]；B％：70％-70％，13.7分钟；160分钟)分离，以得到两种对映异构体。接着，两种对映异构体通过制备型HPLC(柱：Shim-pack C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：11％-41％)纯化，以分别得到呈白色固体状的2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]-N-[3-(二氟甲基)-1-[4-[[4-[4-[1-[(3S)-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丁氧基]丁基氨基]甲基]苯基]吡唑-4-基]恶唑-4-甲酰胺(3.40mg，12％产率，ee值＝91％)，和呈白色固体状的2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]-N-[3-(二氟甲基)-1-[4-[[4-[4-[1-[(3R)-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丁氧基]丁基氨基]甲基]苯基]吡唑-4-基]恶唑-4-甲酰胺(3.80mg，14％产率，ee值＝77％)。对映异构体的绝对构型为任意指定的。2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]-N-[3-(二氟甲基)-1-[4-[[4-[4-[1-[(3S)-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丁氧基]丁基氨基]甲基]苯基]吡唑-4-基]恶唑-4-甲酰胺表征如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.22(s，1H)，9.99(s，1H)，8.97(s，1H)，8.78(s，1H)，8.36(s，1H)，8.16(d，J＝5.2Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，2H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42-7.15(m，1H)，7.13-7.07(m，2H)，7.06-6.96(m，3H)，6.88-6.82(m，1H)，5.33(d，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.73(s，2H)，3.31(s，6H)，3.21-3.16(m，3H)，2.97-2.82(m，1H)，2.75-2.55(m，6H)，2.03-1.94(m，1H)，1.66-1.57(m，2H)，1.55-1.43(m，6H)，1.11-1.03(m，1H)，0.49-0.41(m，2H)，0.26-0.19(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 865.5(M+H)+。2-[2-(环丙基甲基氨基)-4-吡啶基]-N-[3-(二氟甲基)-1-[4-[[4-[4-[1-[(3R)-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丁氧基]丁基氨基]甲基]苯基]吡唑-4-基]恶唑-4-甲酰胺表征如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，9.96(s，1H)，8.95(s，1H)，8.76(s，1H)，8.35(s，1H)，8.14(d，J＝5.2Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40-7.12(m，1H)，7.11-7.05(m，2H)，7.04-6.94(m，3H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，5.30(d，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.70(s，2H)，3.29(s，6H)，3.16(d，J＝6.4Hz，3H)，2.93-2.81(m，1H)，2.73-2.55(m，6H)，2.02-1.92(m，1H)，1.65-1.55(m，2H)，1.53-1.40(m，6H)，1.11-0.99(m，1H)，0.47-0.39(m，2H)，0.23-0.17(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 865.5(M+H)+。
虽然我们已经描述了本发明的多个实施例，但是显而易见的是，可以更改我们的基本实例以提供利用本发明的化合物和方法的其它实施例。因此，应了解，本发明范围应该由所附权利要求书而不是所举例表示的特定实施例来定义。

Claims (22)

1.一种式I化合物：
Figure FPA0000292776520000011
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK为能够结合到IRAK-1、IRAK-2、IRAK-3或IRAK-4中的一或多个的IRAK结合部分；
L为将IRAK连接到LBM的二价部分；并且
LBM为连接酶结合部分。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中LBM为羟脑苷脂结合部分、VHL结合部分、IAP E3连接酶结合部分或MDM2 E3连接酶结合部分。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中LBM为羟脑苷脂结合部分且所述化合物具有式I-l′：
Figure FPA0000292776520000012
或其药学上可接受的盐，其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure FPA0000292776520000013
X2为碳原子或硅原子；
X3为选自-CH2-或-Si(R2)-的二价部分；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
每一R2独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
环A为选自以下的双环或三环：
Figure FPA0000292776520000021
Figure FPA0000292776520000022
Figure FPA0000292776520000031
Figure FPA0000292776520000032
其中
环B为选自以下的稠环：含有0-2个氮原子的6元芳基、5到7元部分饱和碳环基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到7元部分饱和杂环基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
R3选自氢、卤素、-OR、-N(R)2或-SR；
每一R4独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂肪族基或-CN；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
L1为共价键或二价、饱和或不饱和、直链或具支链C1-50烃链，其中L的0-6个亚甲基单元独立地由以下置换：-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-NRS(O)2-、-S(O)2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-、
Figure FPA0000292776520000041
Figure FPA0000292776520000042
其中：
每一-Cy-独立地为选自以下的任选地经取代的二价环：亚苯基、8-10元双环亚芳基、4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基、4-7元饱和或部分不饱和螺亚碳环基、8-10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和螺亚杂环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元亚杂芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环亚杂芳基；
m为0、1、2、3或4；
n中的每一个独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团任选地与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中LBM为羟脑苷脂结合部分且所述化合物具有式I-m′：
Figure FPA0000292776520000051
或其药学上可接受的盐，其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure FPA0000292776520000052
X2为碳原子或硅原子；
X3为选自-CH2-或-Si(R2)-的二价部分；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
环A为选自以下的单环或双环：
Figure FPA0000292776520000053
Figure FPA0000292776520000054
Figure FPA0000292776520000061
每一R2独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
环B选自含有0-2个氮原子的6元芳基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
R3和R4中的每一个独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂肪族基或-CN；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
L1为共价键或二价、饱和或不饱和、直链或具支链C1-50烃链，其中L的0-6个亚甲基单元独立地由以下置换：-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-NRS(O)2-、-S(O)2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-、
Figure FPA0000292776520000071
Figure FPA0000292776520000072
其中：
每一-Cy-独立地为选自以下的任选地经取代的二价环：亚苯基、8-10元双环亚芳基、4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基、4-7元饱和或部分不饱和螺亚碳环基、8-10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和螺亚杂环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元亚杂芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环亚杂芳基；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3或4；
p为0或1，其中当p为0时，连接环A与环B的键连接到
Figure FPA0000292776520000073
q中的每一个独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团任选地与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中LBM为羟脑苷脂结合部分且所述化合物选择为式I-n′：
Figure FPA0000292776520000081
或其药学上可接受的盐，其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure FPA0000292776520000082
X2为碳原子或硅原子；
X3为选自-CH2-或-Si(R2)-的二价部分；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
环A为选自以下的单环或双环：
Figure FPA0000292776520000083
Figure FPA0000292776520000084
Figure FPA0000292776520000091
Figure FPA0000292776520000101
Figure FPA0000292776520000111
每一R2独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
环B选自含有0-2个氮原子的6元芳基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
R3和R4中的每一个独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂肪族基或-CN；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
L1为共价键或二价、饱和或不饱和、直链或具支链C1-50烃链，其中L的0-6个亚甲基单元独立地由以下置换：-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-NRS(O)2-、-S(O)2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-、
Figure FPA0000292776520000121
Figure FPA0000292776520000122
其中：
每一-Cy-独立地为选自以下的任选地经取代的二价环：亚苯基、8-10元双环亚芳基、4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基、4-7元饱和或部分不饱和螺亚碳环基、8-10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和螺亚杂环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元亚杂芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环亚杂芳基；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3或4；
p为0或1；
q中的每一个独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团任选地与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中LBM为羟脑苷脂结合部分且所述化合物选自下式中的任一个：
(i)
Figure FPA0000292776520000131
Figure FPA0000292776520000141
或其药学上可接受的盐，且其中变量
Figure FPA0000292776520000142
X、X1、X2、Y、R1、R3、R3′、R4、R5、t、m和n中的每一个如US 2018/0134684中所定义和描述，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中；
(ii)
Figure FPA0000292776520000143
Figure FPA0000292776520000151
或其药学上可接受的盐，其中
W独立地选自基团CH2、CHR、C＝O、SO2、NH和N-烷基；
X独立地选自基团O、S和H2，
Y独立地选自基团NH、N-烷基、N-芳基、N-杂芳基、N-环烷基、N-杂环基、O和S；
Z独立地选自基团O和S或H2，例外为X和Z不能都为H2；
G和G′独立地选自基团H、烷基、OH、任选地经R′取代的CH2-杂环基和任选地经R′取代的苯甲基；
Q1-Q4表示经独立地选自R′、N或N-氧化物的基团取代的碳C；
A独立地选自基团H、烷基、环烷基、Cl和F；
R包括但不限于：-CONR′R″、-OR′、-NR′R″、-SR′、-SO2R′、-SO2NR′R″、-CR′R″-、-CR′NR′R″-、-芳基、-杂芳基、-烷基、-环烷基、-杂环基、-P(O)(OR′)R″、-P(O)R′R″、-OP(O)(OR′)R″、-OP(O)R′R″、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR′SO2NR′R″、-NR′CONR′R″、-CONR′COR″、-NR′C(＝N-CN)NR′R″、-C(＝N-CN)NR′R″、-NR′C(＝N-CN)R″、-NR′C(＝C-NO2)NR′R″、-SO2NR′COR″、-NO2、-CO2R′、-C(C＝N-OR′)R″、-CR′＝CR′R″、-CCR′、-S(C＝O)(C＝N-R′)R″、-SF5和-OCF3；
R′和R″独立地选自键、H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；
n为1到4的整数；
Figure FPA0000292776520000161
表示键，所述键可以是立体特异性的((R)或(S))或非立体特异性的；并且
Rn包括1-4个独立的官能团或原子；或
(iii)
Figure FPA0000292776520000162
Figure FPA0000292776520000171
或其药学上可接受的盐，其中
A1选自由-C(R16a)＝和-N＝组成的群组；
A2选自由-C(R16b)＝和-N＝组成的群组；
A3选自由-C(R16c)＝和-N＝组成的群组；
G选自由-C(R16d)＝和-N＝组成的群组；
Z选自由-CH2和-C(＝O)-组成的群组；
R5选自由氢、甲基和氟组成的群组；
R16a选自由氢、卤基和C1-4烷基组成的群组；
R16b选自由氢、卤基和C1-4烷基组成的群组；
R16c选自由氢、卤基和C1-4烷基组成的群组；并且
R16d选自由氢、卤基和C1-4烷基组成的群组；或
(iv)
Figure FPA0000292776520000172
Figure FPA0000292776520000181
Figure FPA0000292776520000191
或其药学上可接受的盐，其中：
Ar为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
L1不存在或为选自由以下组成的群组的连接基团：-SO2、-SO2R′；SO2R′R″，-SO2NR′R″；-SO2NR′R″C(＝O)；-NR′SO2R″；-R′SO2NR′R″′；-C(＝O)；-C(＝O)R′；-OC(＝O)R′；-C(＝O)NR′R″；-NR′C(＝O)R″；-NR′C(＝O)R″C(＝O)；-OR′；-NR′R″；-SR′；-N3-C(＝O)OR′；-O(CR′R″)rC(＝O)R′；-O(CR′R″)rNR″C(＝O)R′；-O(CR′R″)rNR″SO2R′；-OC(＝O)NR′R″；-NR′C(＝O)OR″；和经取代或未经取代的C1-C6脂肪族烷基；
其中R′、R″和R″′个别地选自氢；经取代或未经取代的烷基；经取代或未经取代的烯基；经取代或未经取代的醚；经取代或未经取代的环烷基；经取代或未经取代的杂环基；经取代或未经取代的环烯基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的烷基杂芳基或经取代或未经取代的胺；且r为1到6的整数；
A为C、S；经取代或未经取代的C1-C8烷基或其组合；
G包括C、S、N、经取代或未经取代的C1-C8烷基或其组合；R3选自由以下组成的群组：氢、卤素、羟基、叠氮基、烷氧基、硫氢基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、氰基、硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮、醛、经取代或未经取代的胺、经取代或未经取代的酰胺、硝基、酯、N-吗啉基、二氧杂环戊烷、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的卤代烷、经取代或未经取代的芳烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烷基；经取代或未经取代的杂环基；经取代或未经取代的环烯基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的烷基杂芳基和其组合；
R1、R2和R3个别地选自由以下组成的群组：氢、卤素、羟基、叠氮基、烷氧基、硫氢基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、氰基、硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮、醛、经取代或未经取代的胺、经取代或未经取代的酰胺、硝基、酯、N-吗啉基、二氧杂环戊烷、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的卤代烷、经取代或未经取代的芳烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烷基；经取代或未经取代的杂环基；经取代或未经取代的环烯基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的烷基杂芳基和其组合；或
其中R1和R2组合以形成5-7元杂环；并且其中当R1和R2组合以形成5-7元杂环时，Ar任选地不与所述5-7元杂环稠合，而是所述5-7元杂环的取代基与其稠合；
R4和R5个别地选自由以下组成的群组：氢、卤素、羟基、叠氮基、醚、烷氧基、硫氢基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮、醛、酯、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的卤代烷、经取代或未经取代的芳烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的环烷基、杂环基和其组合；
R6和R7个别地为＝O、氢、C1-C8烷基或R6和R7组合以形成＝O；
R8选自由以下组成的群组：氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的卤代烷、经取代或未经取代的芳烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的环烷基、杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的烷芳基和其组合；并且
x为0、1或2；或
(v)
Figure FPA0000292776520000201
Figure FPA0000292776520000211
或其药学上可接受的盐，其中
W1为CR6R7、C＝O、C＝S、C＝CH2、SO2、S(O)、P(O)O烷基、P(O)NH烷基、P(O)N(烷基)2、P(O)烷基、P(O)OH、P(O)NH2；
W2为CR8R9、C＝O、C＝S、C＝CH2、SO2、S(O)、P(O)O烷基、P(O)NH烷基、P(O)N(烷基)2、P(O)烷基、P(O)OH、P(O)NH2；
X独立地选自NH、NR3、CH2、CHR3、C(R3)2、O和S；
n为0、1、2或3；
Figure FPA0000292776520000212
为单键或双键；
其中当
Figure FPA0000292776520000213
表示单键时，n为0、1、2或3；
其中当
Figure FPA0000292776520000214
表示双键时，n为0、1或2；
R1选自：
Figure FPA0000292776520000215
Figure FPA0000292776520000216
Figure FPA0000292776520000221
或R1选自：
Figure FPA0000292776520000222
Figure FPA0000292776520000231
R2为烷基、氢、脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基或杂环基；
或R1和R2组合以形成4、5、6、7、8、9或10元杂环基或杂芳基物质，其中所述杂环基或杂芳基物质在任何需要位置处经R12取代，其中所述杂环基或杂芳基物质任选地进一步经选自R5的一或多个取代基取代；
R1*选自：
Figure FPA0000292776520000232
Figure FPA0000292776520000233
R3在每一情况下选自：烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、烯烃和炔烃、脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基和杂烷基；
R4在每一情况下选自：烷基、烯烃、炔烃、卤素、羟基、烷氧基、叠氮基、氨基、氰基、-NH(脂肪族基)、-N(脂肪族基)2、-NHSO2(脂肪族基)、-N(脂肪族基)SO2烷基、-NHSO2(芳基、杂芳基或杂环基)、-N(烷基)SO2(芳基、杂芳基或杂环基)-NHSO2烯基、-N(烷基)SO2烯基、-NHSO2炔基、-N(烷基)SO2炔基和卤烷基；脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、杂烷基和碳环基；
或两个R4取代基与其所结合的一或多个碳原子一起可以形成3、4、5或6元环；R5和R14在每一情况下选自：氢、烷基、烯烃、炔烃、卤素、羟基、烷氧基、叠氮基、氨基、氰基、-NH(脂肪族基)、-N(脂肪族基)2、-NHSO2(脂肪族基)、-N(脂肪族基)SO2烷基、-NHSO2(芳基、杂芳基或杂环基)、-N(烷基)SO2(芳基、杂芳基或杂环基)-NHSO2烯基、-N(烷基)SO2烯基、-NHSO2炔基、-N(烷基)SO2炔基和卤烷基；脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、杂烷基和碳环基；
或R5独立地选自C(O)R4、氰基、芳基、芳基氧基、杂环基、杂芳基、芳基烷基、烷氧基、羟基、O-芳基烷基或环烷基；
R6、R7、R8、R9、R10和R11独立地选自氢、烷基、脂肪族基、杂脂肪族基、羟基、烷氧基、胺、-NH(脂肪族基)和-N(脂肪族基)2；
或R6和R7与其所结合的碳一起以形成3、4、5或6元螺碳环，或包括1或2个选自N和O的杂原子的4、5或6元螺杂环；
或R8和R9与其所结合的碳一起以形成3、4、5或6元螺碳环，或包括1或2个选自N和O的杂原子的4、5或6元螺杂环；
或R10和R11与其所结合的碳一起以形成3、4、5或6元螺碳环，或包括1或2个选自N和O的杂原子的4、5或6元螺杂环；
或R6和R8形成1或2个碳桥联环；
或R6和R10形成1或2个碳桥联环；
或R8和R10形成1或2个碳桥联环；
或R14和R6形成3、4、5或6个碳稠合环；
或R14和R10形成3、4、5或6个碳稠合环；
或R14和R8形成1或2个碳桥联环；
或R14和R4形成3、4、5或6个碳稠合环，其中R5在R14的碳α上，或1、2、3或4个碳桥联环，其中R5不在R14的所述碳α上；
R12为L；
R17选自：
Figure FPA0000292776520000241
Figure FPA0000292776520000251
Y独立地选自N、CH或CR101，其中Y的0、1、2或3个个例经选择为N；
R101在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯烃、炔烃、卤烷基、烷氧基、羟基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、芳基氧基、杂芳基氧基、CN、-COO烷基、COOH、NO2、F、Cl、Br、I、CF3、NH2、NH烷基、N(烷基)2、脂肪族基和杂脂肪族基。
7.根据权利要求2所述的化合物，其中羟脑苷脂连接酶结合部分选自由以下组成的群组：
Figure FPA0000292776520000252
Figure FPA0000292776520000253
Figure FPA0000292776520000261
8.根据权利要求2所述的化合物，其中LBM为VHL E3泛素连接酶结合部分并且所述化合物选自下式中的任一个：
(1)
Figure FPA0000292776520000271
或其药学上可接受的盐，其中变量R1′、R2′、R3′、X和X′中的每一个如在US 2014/0356322中所定义和描述，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中；或
(2)
Figure FPA0000292776520000272
Figure FPA0000292776520000281
或其药学上可接受的盐，其中变量R1′、R2′、R3′、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R14、R15、R16、R17、R23、R25、E、G、M、X、X′、Y、Z1、Z2、Z3、Z4和o中的每一个如在US 2016/0272639中所定义和描述，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中；或
(3)
Figure FPA0000292776520000291
或其药学上可接受的盐，其中变量Rp、R9、R10、R11、R14a、R14b、R15、R16、W3、W4、W5、X1、X2和0中的每一个如在US 2016/0214972中所定义和描述，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
9.根据权利要求2所述的化合物，其中IRAK为能够结合到IRAK4的IRAK结合部分。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中所述化合物选自下式中的任一个：
(a)
Figure FPA0000292776520000301
或其药学上可接受的盐，其中：
A为任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的(环烷基)烷基、任选地经取代的(杂环烷基)烷基、任选地经取代的芳烷基、任选地经取代的杂芳烷基、任选地经取代的环烷基-NRx-、任选地经取代的杂环烷基-NRx-、任选地经取代的芳基-NRx-、任选地经取代的杂芳基-NRx-、任选地经取代的环烷基-O-、任选地经取代的杂环烷基-O-、任选地经取代的芳基-O-或任选地经取代的杂芳基-O-；例如其中每一任选的取代基独立地表示Rz的出现；
B为氢、卤素、氰基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的烷氧基、-NRaRb、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的(环烷基)烷基、任选地经取代的(杂环烷基)烷基、任选地经取代的芳烷基、任选地经取代的杂芳烷基、任选地经取代的环烷基-NRx-、任选地经取代的杂环烷基-NRx-、任选地经取代的芳基-NRx-、任选地经取代的杂芳基-NRx-、任选地经取代的环烷基-O-、任选地经取代的杂环烷基-O-、任选地经取代的芳基-O-、任选地经取代的杂芳基-O-；例如其中每一任选的取代基独立地表示Ry的出现；
Q不存在或为任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的(杂环烷基)烷基、任选地经取代的(杂芳基)烷基、任选地经取代的芳烷基、任选地经取代的(环烷基)烷基、-NR3R4、-O-R3或-S-R；例如其中每一任选的取代基独立地表示Rz的出现；
W为N或CH；
R1为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的(环烷基)烷基、任选地经取代的(杂环烷基)烷基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的芳烷基、任选地经取代的(杂芳基)烷基-、任选地经取代的烷氧基烷基、任选地经取代的氨基烷基或-(CH2)m-R2；例如其中每一任选的取代基独立地表示卤基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；
R2为氢、-NRaRb、烷氧基、羟基、任选地经取代的杂芳基或任选地经取代的杂环烷基；例如其中每一任选的取代基独立地表示Ry的出现；
每一R3和R4独立地选自任选地经取代的芳基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的芳烷基、任选地经取代的(环烷基)烷基、任选地经取代的(杂芳基)烷基和任选地经取代的(杂环烷基)烷基；例如其中每一任选的取代基独立地选自烷基、卤基、卤烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、硝基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、杂芳基和(杂芳基)烷基；
每一Ra和Rb独立地选自氢、烷基、氨基烷基、酰基和杂环基；或Ra和Rb与其所连接的氮结合在一起以形成任选地经取代的环；
Rx为氢、烷基、羟基、羟基烷基、酰基或环烷基；
每一Ry和Rx独立地选自羟基、羟基烷基、卤基、烷基、氧代、卤烷基、烷氧基、烯氧基、氨基、硝基、氰基、-SH、-S(烷基)、甘氨酸酯、酯、硫酯、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、芳烷基和(杂芳基)烷基；任选地其中所述羟基、羟基烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基进一步经一或多个选自以下的取代基取代：烷基、卤基、烯基、氨基、硝基、环烷基和(环烷基)烷基；或
Ry和Rz与其所连接的原子结合在一起以形成具有1-10个碳原子的烷基链；任选地其中1-3个碳原子经O、NH或S置换；
m为1、2或3；并且
n为1或2；或
(b)
Figure FPA0000292776520000321
或其药学上可接受的盐，其中：
环A选自苯基和5或6元杂芳基；
环B选自苯基和5或6元杂芳基；
n为0、1或2；
p为0、1或2；
W和X中的一个为N，且W和X中的另一个为C；
Y为N或C-R2；
R1选自以下基团：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3到6元饱和杂环基、卤基、-CN、-C(R1a)＝NR(OR1a)、-C(R1a)＝N(R1a)、-C(O)R1a、-C(O)2R1a、-C(O)N(R1a)2、-NO2、-N(R1a)2、-N(R1a)C(O)R1a、-N(R1a)C(O)2R1a、-N(R1a)C(O)N(R1a)2、-N(R1a)S(O)2R1a、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)N(R1a)2、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)N(R1a)2和-S(O)2N(R1a)2，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和3到6元饱和杂环基任选地经一或多个R10取代；或两个R1取代基与其中间原子一起以形成C5-7环烷基或饱和5到7元杂环，其中所述C5-7环烷基或饱和5到7元杂环任选地经一或多个R15取代；
R1a在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3到6元单环碳环基和3到6元单环杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3到6元单环碳环基和3到6元单环杂环基在每次出现时任选地并且独立地经一或多个R10取代；
R10在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3到6元碳环基、3到6元杂环基、卤基、-CN、-C(R10a)＝NR(OR10a)、-C(R10a)＝N(R10a)、-C(O)R10a、-C(O)2R10a、-C(O)N(R10a)2、-NO2、-N(R10a)2、-N(R10a)C(O)R10a、-N(R10a)C(O)2R10a、-N(R10a)C(O)N(R10a)2、-N(R10a)S(O)2R10a、-OR10a、-OC(O)R10a、-OC(O)N(R10a)2、-SR10a、-S(O)R10a、-S(O)2R10a、-S(O)N(R10a)2和-S(O)2N(R10a)2；
R10a在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地经一或多个卤基取代；
R15在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3到6元碳环基、3到6元杂环基、卤基、-CN、-C(R15a)＝NR(OR15a)、-C(R15a)＝N(R15a)、-C(O)R15a、-C(O)2R15a、-C(O)N(R15a)2、-NO2、-N(R15a)2、-N(R15a)C(O)R15a、-N(R15a)C(O)2R15a、-N(R15a)C(O)N(R15a)2、-N(R15a)S(O)2R15a、-OR15a、-OC(O)R15a、-OC(O)N(R15a)2、-SR15a、-S(O)R15a、-S(O)2R15a、-S(O)N(R15a)2和-S(O)2N(R15a)2；
R15a在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地经一或多个卤基取代；
R2选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3到7元碳环基、3到7元杂环基、卤基、-CN、-C(R2a)＝NR(OR2a)、-C(R2a)＝N(R2)、-C(O)R2a、-C(O)2R2a、-C(O)N(R2a)2、-NO2、-N(R2a)2、-N(R2a)C(O)R2a、-N(R2a)C(O)2R2a、-N(R2a)C(O)N(R2a)2、-N(R2a)S(O)2R2a、-OR2a、-OC(O)R2a、-OC(O)N(R2a)2、-SR2a、-S(O)R2a、-S(O)2R2a、-S(O)N(R2a)2和-S(O)2N(R2a)2，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3到7元碳环基和3-7元杂环基任选地经一或多个R20取代；
R2a在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基在每次出现时任选地并且独立地经一或多个R20取代；
R20在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、3到7元饱和杂环基、卤基、-CN、-C(R20a)＝NR(OR20a)、-C(R20a)＝N(R20a)、-C(O)R20a、-C(O)2R20a、-C(O)N(R20a)2、-NO2、-N(R20a)2、-N(R20a)C(O)R20a、-N(R20a)C(O)2R20a、-N(R20a)C(O)N(R20a)2、-N(R20a)S(O)2R20a、-OR20a、-OC(O)R20a、-OC(O)N(R20a)2、-SR20a、-S(O)R20a、-S(O)2R20a、-S(O)N(R20a)2和-S(O)2N(R20a)2，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基和3-7元饱和杂环基在每次出现时任选地并且独立地经一或多个R25取代；
R20a在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地经R25取代；
R25选自卤基和-OR25a；
R25a选自H和C1-6烷基；
R3选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3到6元饱和杂环基、卤基、-CN、-C(R3a)＝NR(OR3a)、-C(R3a)＝N(R3a)、-C(O)R3a、-C(O)2R3a、-C(O)N(R3a)2、-NO2、-N(R3a)2、-N(R3a)C(O)R3a、-N(R3a)C(O)2R3a、-N(R3a)C(O)N(R3a)2、-N(R3a)S(O)2R3a、-OR3a、-OC(O)R3a、-OC(O)N(R3a)2、-SR3a、-S(O)R3a、-S(O)2R3a、-S(O)N(R3a)2和-S(O)2N(R3a)2，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和3到6元饱和杂环基任选地经一或多个R30取代；
R3a在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、3到6元碳环基和3到6元杂环基，其中所述C1-6烷基、3到6元碳环基和3到6元杂环基在每次出现时任选地并且独立地经一或多个R30取代；
R30在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3到6元碳环基、3到6元杂环基、卤基、-CN、-C(R30a)＝NR(OR30a)、-C(R30a)＝N(R30a)、-C(O)R30a、-C(O)2R30a、-C(O)N(R30a)2、-NO2、-N(R30a)2、-N(R30a)C(O)R30a、-N(R30a)C(O)2R30a、-N(R30a)C(O)N(R30a)2、-N(R30a)S(O)2R30a、-OR30a、-OC(O)R30a、-OC(O)N(R30a)2、-SR30a、-S(O)R30aS(O)2R30a、-S(O)N(R30a)2和-S(O)2N(R30a)2，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-6元碳环基、3到6元杂环基在每次出现时任选地并且独立地经一或多个R35取代；
R30a在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地经一或多个R35取代；
R35在每次出现时独立地选自卤基和-OR35a；
R35a在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基；
R4选自H、卤基、C1-6烷基、N(R4a)2和-OR4a；并且
R4a在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基；或
(c)
Figure FPA0000292776520000351
Figure FPA0000292776520000361
或其药学上可接受的盐，其中：
环A选自苯基和5或6元杂芳基；
环B选自苯基和5或6元杂芳基；
环C为3到6元碳环基，
n为1、2或3；
p为0、1或2；
W和X中的一个为N，且W和X中的另一个为C；
Y为N或C-R2；
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤基、-CN、-C(R1a)＝NR(OR1a)、-C(R1a)＝N(R1a)、-C(O)R1a、-C(O)2R1a、-C(O)N(R1a)2、-NO2、-N(R1a)2、-N(R1a)C(O)R1a、-N(R1a)C(O)2R1a、-N(R1a)C(O)N(R1a)2、-N(R1a)S(O)2R1a、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)N(R1a)2、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)N(R1a)2和-S(O)2N(R1a)2，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地经一或多个R10取代；
R1a在每次出现时独立地选自H或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基在每次出现时任选地并且独立地经一或多个R10取代；
R10在每次出现时独立地选自卤基、-CN、-C(R10a)＝NR(OR)10a、-C(R10a)＝N(R10a)、-C(O)R10a、-C(O)2R10a、-C(O)N(R10a)2、-NO2、-N(R10a)2、-N(R10a)C(O)R10a、-N(R10a)C(O)2R10a、-N(R10a)C(O)N(R10a)2、-N(R10a)S(O)2R10a、-OR10a、-OC(O)R10a、-OC(O)N(R10a)2、-SR10a、-S(O)R10a、-S(O)2R10a、-S(O)N(R10a)2和-S(O)2N(R10a)2；
R10a在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地经一或多个卤基取代；
R选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3到7元碳环基、3到7元杂环基、卤基、-CN、-C(R2a)＝NR(OR2a)、-C(R2a)＝N(R2a)、-C(O)R2a、-C(O)2R2a、-C(O)N(R2a)2、-NO2、-N(R2a)2、-N(R2a)C(O)R2a、-N(R2a)C(O)2R2a、-N(R2a)C(O)N(R2a)2、-N(R2a)S(O)2R2a、-OR2a、-OC(O)R2a、-OC(O)N(R2a)2、-SR2a、-S(O)R2a、-S(O)2R2a、-S(O)N(R2a)2和-S(O)2N(R2a)2，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3到7元碳环基和3-7元杂环基任选地经一或多个R20取代；
R2a在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基在每次出现时任选地并且独立地经一或多个R 20取代；
R20在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、3到7元饱和杂环基、卤基、-CN、-C(R20a)＝NR(OR20a)、-C(R20a)＝N(R20a)、-C(O)R20a、-C(O)2R20a、-C(O)N(R20a)2、-NO2、-N(R20a)2、-N(R20a)C(O)R20a、-N(R20a)C(O)2R20a、-N(R20a)C(O)N(R20a)2、-N(R20a)S(O)2R20a、-OR20a、-OC(O)R20a、-OC(O)N(R20a)2、-SR20a、-S(O)R20a、-S(O)2R20a、-S(O)N(R20a)2和-S(O)2N(R20a)2，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基和3-7元饱和杂环基在每次出现时任选地并且独立地经一或多个R25取代；
R20a在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地经R25取代；
R25选自卤基和-OR25a；
R25a选自H和C1-6烷基；
R选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3到6元饱和杂环基、卤基、-CN、-C(R3a)＝NR(OR3a)、-C(R3a)＝N(R3a)、-C(O)R3a、-C(O)2R3a、-C(O)N(R3a)2、-NO2、-N(R3a)2、-N(R3a)C(O)R3a、-N(R3a)C(O)2R3a、-N(R3a)C(O)N(R3a)2、-N(R3a)S(O)2R3a、-OR3a、-OC(O)R3a、-OC(O)N(R3a)2、-SR3a、-S(O)R3a、-S(O)2R3a、-S(O)N(R3a)2和-S(O)2N(R3a)2，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和3到6元饱和杂环基任选地经一或多个R30取代；
R3a在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、3到6元碳环基和3到6元杂环基，其中所述C1-6烷基、3到6元碳环基和3到6元杂环基在每次出现时任选地并且独立地经一或多个R30取代；
R30在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3到6元碳环基、3到6元杂环基、卤基、-CN、-C(R30a)＝NR(OR30a)、-C(R30a)＝N(R30a)、-C(O)R30a、-C(O)2R30a、-C(O)N(R30a)2、-NO2、-N(R30a)2、-N(R30a)C(O)R30a、-N(R30a)C(O)2R30a、-N(R30a)C(O)N(R30a)2、-N(R30a)S(O)2R30a、-OR30a、-OC(O)R30a、-OC(O)N(R30a)2、-SR30a、-S(O)R30a、-S(O)2R30a、-S(O)N(R30a)2和-S(O)2N(R30a)2，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-6元碳环基、3到6元杂环基在每次出现时任选地并且独立地经一或多个R35取代；
R30a在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地经一或多个R35取代；
R35在每次出现时独立地选自卤基和-OR35a；并且
R35a在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基；或
(d)
Figure FPA0000292776520000381
或其药学上可接受的盐，其中：
HET为选自以下的杂芳基：吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[2，3-d]嘧啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、吡唑并[3，4-d]嘧啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基和咪唑并[4，5-d]嘧啶基，其中所述杂芳基通过所述杂芳基中的氮环原子连接到式(I)化合物中的吡啶基，且其中所述杂芳基经零到2个Rb取代；
A为各自经Ra取代的吡唑基、咪唑基、三唑基、异恶唑基、恶二唑基或二氢异恶唑基；
R3为C2-3烷基、C2-3氟烷基、C3-4羟基烷基或选自以下的环基：C3-6环烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吡唑基，其中所述环基经零到2个独立地选自F、-OH、C1-2烷基和-CH2CHF2的取代基取代；
Ra为：
(i)H、F、C1、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C1-4氰基烷基、C1-6羟基烷基、C1-5羟基-氟烷基、C2-4烯基、C1-6氨基烷基、-(CH2)1-3NHRy、-(CH2)1-3NRyRy、-CH2CH(OH)(苯基)、-CH(CH2OH)(苯基)、-CH2CH(OH)CH2(苯基)、-CH2CH(OH)CH2O(甲氧基苯基)、-CH2CH(NH2)CH2(苯基)、-(CH2CH2O)4H、-(CH2)1-3O(C1-3烷基)、-CH2CH(OH)CH2O(C1-3烷基)、-CH2C(O)(C1-3烷基)、-CH2C(O)NRyRy、-(CH2)1-3NRyC(O)(C1-3烷基)、-CH2C(O)O(C1-3烷基)、-C(O)NH2、-CH2NRyC(O)NH2、-(CH2)1-2NRyC(O)O(C1-2烷基)、-(CRyRy)1-5OC(O)CH2NRyRy、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2S(O)2(C1-3烷基)、-CH2S(O)2(苯基)或-NH(氨基环己基)；或
(ii)-(CH2)0-3Rz或-(CH2)0-1C(O)Rz，其中Rz为C3-6环烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡咯烷酮基、吗啉基、吡咯烷基、苯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、二氧代嘧啶基、苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、1，3-二氧戊环基或8-氮杂双环[3.2.1]辛基，其各自经零到4个独立地来自以下的取代基取代：F、-CN、-OH、-NRyRy、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3羟基烷基、-CH(苯基)2、-O(C1-4烷基)、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)(C1-4氘烷基)、-C(O)(C1-5羟基烷基)、-C(O)(C1-3氟烷基)、-C(O)(C3-6环烷基)、-C(O)O(C1-3烷基)、-C(O)NRyRy、-C(O)(苯基)、-C(O)(吡啶基)、-C(O)CH2(C3-6环烷基)、-C(O)O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-NH(C1-3氟烷基)、-NHC(O)CH3、-NHC(O)O(C1-3烷基)、-NHC(O)OC(CH3)3、-S(O)2(C1-3烷基)、-OS(O)2(C1-3烷基)、甲基恶二唑基和嘧啶基；
每一Rb独立地选自H、Cl、-CN、-NH2和-C(O)NH2，其中所述杂芳基通过所述杂芳基中的氮原子连接到所述吡啶基；并且
每一Ry独立地为H或C1-2烷基；或
(e)
Figure FPA0000292776520000391
Figure FPA0000292776520000401
或其药学上可接受的盐，其中：
每一X1、X2和X3独立地为CR2或N；
A为O、S、S(O)或S(O)2；
Z1为任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的(杂环烷基)烷基-、任选地经取代的芳烷基-、任选地经取代的杂芳烷基-、任选地经取代的(环烷基)烷基-、任选地经取代的芳基氧基-、任选地经取代的杂芳基氧基-、任选地经取代的杂环烷基氧基-、任选地经取代的环烷基氧基-、任选地经取代的芳基-NR′-、任选地经取代的杂芳基-NR′-、任选地经取代的杂环烷基-NR′-、任选地经取代的环烷基-NR′-、任选地经取代的芳基-S-、任选地经取代的杂芳基-S-、任选地经取代的杂环烷基-S-、任选地经取代的环烷基-S-、任选地经取代的(环烷基)烷基-NR′-、任选地经取代的芳烷基-NR′-、任选地经取代的(杂环烷基)烷基-NR′-、任选地经取代的杂芳烷基-NR′-、任选地经取代的(环烷基)烷基-S-、任选地经取代的芳烷基-S-、任选地经取代的(杂环烷基)烷基-S-、任选地经取代的杂芳烷基-S-、任选地经取代的(环烷基)烷基-O-、任选地经取代的芳烷基-O-、任选地经取代的(杂环烷基)烷基-O-、任选地经取代的杂芳烷基-O-；例如其中每一任选的取代基独立地表示Rx的出现；
Z2不存在或为任选地经取代的环烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的芳基氧基-、任选地经取代的杂芳基氧基-、任选地经取代的环烷基氧基-、任选地经取代的杂环烷基氧基-、任选地经取代的(环烷基)烷基-、任选地经取代的芳烷基-、任选地经取代的(杂环烷基)烷基-、任选地经取代的杂芳烷基-、任选地经取代的(环烷基)烷基-NR″-、任选地经取代的芳烷基-NR″-、任选地经取代的(杂环烷基)烷基-NR″-、任选地经取代的杂芳烷基-NR″-、任选地经取代的(环烷基)烷基-O-、任选地经取代的芳烷基-O-、任选地经取代的(杂环烷基)烷基-O-、任选地经取代的杂芳烷基-O-、任选地经取代的(环烷基)烷基-S-、任选地经取代的芳烷基-S-、任选地经取代的(杂环烷基)烷基-S-或任选地经取代的杂芳烷基-S-；例如其中每一任选的取代基独立地表示Ry的出现；
Z3为任选地经取代的环烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的芳基氧基-、任选地经取代的杂芳基氧基-、任选地经取代的环烷基氧基-、任选地经取代的杂环烷基氧基-、任选地经取代的(环烷基)烷基-、任选地经取代的芳烷基-、任选地经取代的(杂环烷基)烷基-、任选地经取代的杂芳烷基-、任选地经取代的(环烷基)-NR″′-、任选地经取代的芳基-NR″′-、任选地经取代的杂芳基-NR″′-、任选地经取代的杂环烷基-NR″′-、任选地经取代的芳基-S-、任选地经取代的杂芳基-S-、任选地经取代的环烷基-S-、任选地经取代的杂环烷基-S-、任选地经取代的(环烷基)烷基-NR″′-、任选地经取代的芳烷基-NR″′-、任选地经取代的(杂环烷基)烷基-NR″′-、任选地经取代的杂芳烷基-NR″′-、任选地经取代的(环烷基)烷基-O-、任选地经取代的芳烷基-O-、任选地经取代的(杂环烷基)烷基-O-、任选地经取代的杂芳烷基-O-、任选地经取代的(环烷基)烷基-S-、任选地经取代的芳烷基-S-、任选地经取代的(杂环烷基)烷基-S-或任选地经取代的杂芳烷基-S-；例如其中每一任选的取代基独立地表示Rz的出现；
每一R2独立地选自氢、烷基、卤烷基、卤基、氰基、任选地经取代的烷氧基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的(环烷基)烷基-、任选地经取代的环烷基氧基-、任选地经取代的芳基、任选地经取代的芳烷基-、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的(杂环烷基)烷基-、任选地经取代的杂芳烷基-、-NRaRb、-O-R3和-S-R3；例如其中每一任选的取代基独立地表示烷基、烷氧基、卤基、卤烷基、羟基、羟基烷基、-SH、-S(烷基)、氰基、酰胺基、氨基、羧酸酯、甘氨酸酯、丙氨酸酯、氧代、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；
每一R′、R″和R″′独立地选自氢、烷基、羟基、羟基烷基、酰基和环烷基；
每一Rx、Ry和Rz独立地选自烷基、烯基、炔基、卤基、羟基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、氰基、酰胺基、羧酸、羧酸酯、酯、硫酯、烷氧基羰基、-C(O)NH(烷基)、氧代、环烷基、环烷基氧基、(环烷基)烷基-、芳基、芳烷基-、杂环烷基、杂芳基、(杂环烷基)烷基-、杂芳烷基-、-NRaRb、-O-R4或-S-R4；任选地其中所述环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基进一步经一或多个选自以下的取代基取代：卤基、卤烷基、氨基、羟基、烷基、氰基、硝基、烯基、氨基烷基、羟基烷基和卤烷氧基；
每一Ra和Rb独立地选自氢、烷基、氨基烷基、酰基、氨基酰基、卤基、卤烷基、羟基、卤烷氧基、羟基烷基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基-、(杂环烷基)烷基-、芳烷基-和(杂芳基)烷基-；任选地其中所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基进一步经一或多个选自以下的取代基取代：烷基、卤基、烯基、氰基、羟基、羟基烷基、烷氧基、氨基和硝基；或
Ra和Rb与其所连接的原子结合在一起以形成3到8元任选地经取代的环；并且
每一R3和R4独立地选自氢、烷基、氨基酰基、磷酸酯、膦酸酯、磷酸烷基酯、烷氧基羰基、环烷基、(环烷基)烷基-、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基-、杂芳烷基和(杂环烷基)烷基-；或
(f)
Figure FPA0000292776520000421
或其药学上可接受的盐，其中：
X为CR或N；
A为O、S、SO2、SO、-NRC(O)、-NRSO2或N(R)；或A不存在；
R3为-R、卤素、-卤烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；或
当A为-NRC(O)、-NRSO2或N(R)时；R和R3与其各自所连接的原子一起可形成具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；其中每一个任选地经取代；
X′为CR或N；
环Z为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；其中每一个任选地经取代；
R1为-R、卤素、-卤烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
Ra不存在、为-R、卤素、-卤烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
环Y为具有2-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5-6元单环杂芳环；
R2为-R、卤素、-卤烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
Rb不存在、为-R、卤素、-卤烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
每一R独立地为氢、C1-6脂肪族基、C3-10芳基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；其中每一个任选地经取代；或
相同原子上的两个R基团与其所连接的所述原子结合在一起以形成C3-10芳基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；其中每一个任选地经取代；或
(g)
Figure FPA0000292776520000431
或其药学上可接受的盐，其中：
X为NH或O；
b为0或1；
n为0、1、2、3或4；
R1和R2独立地为H、(C1-C4)烷基和杂环基，或R1和R2可以与其所连接的氮结合在一起以形成除所述氮以外任选地含有一或两个选自N、O和S的额外杂原子的、含有3-8个碳原子的单环或双环(稠合、桥联或螺环)杂环，所述烷基和杂环任选地经一或多个选自Ra的取代基取代；
R3为(C1-C4)烷基，其中两个相邻烷基可连接在一起且形成3-6个碳原子的桥联部分；
R4不存在、为卤基或Ob(C1-C4)烷基；
R5选自C1-C4烷基和C2-C4烯基，其任选地经一或多个选自Rb的取代基取代；
R6不存在、为卤基或O(C1-C4)烷基；
Ra为卤基、氧代、OH、Ob(C1-C4)烷基、CF3、SO2(C1-C4)烷基或杂环基，所述杂环基任选地经一或多个独立地选自F和(C1-C4)烷基的取代基取代；并且
Rb独立地选自OH、卤基、Ob(C1-C4)烷基和CN；或
(h)
Figure FPA0000292776520000441
Figure FPA0000292776520000451
或其药学上可接受的盐，其中：
B为CH、N或S；D为CH或N；E为CH或N；F为CH或N；G为CH或N；且J为C或N，其中当B为S时，D为CH、E为N、F为CH、G为N且J为C；
X为O、S、CH2或N；
m为0或1；n为0、1或2；
环A为吡啶基、吡唑基、噻吩基、呋喃基或苯基；
R1独立地选自(C1-C4)烷基、嘧啶、哌啶和苯基，其各自任选地经(C1-C4)烷基、OH、卤基、O(C1-C4)烷基、甲基哌啶、S(O)2Rc、C(O)N(Rb)2或C(O)O(C1-C4)烷基取代；
R2不存在或为H，并且R3独立地选自：(C1-C4)烷基、吡喃基、环戊基、环己基、环庚基、硫吡喃基、吡唑基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基，其各自任选地经一或多个独立地选自卤基、OH、氧代、N(Rb)2、氧代吡咯烷基或吗啉基的取代基取代，或R2和R3可以与其所连接的氮结合在一起以形成哌嗪或吗啉，其各自任选地经氧代取代；
R4独立地为H或甲基；
Rb独立地选自H和(C1-C4)烷基；并且
Rc为甲基；或
(i)
Figure FPA0000292776520000461
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为芳基或杂环基；
n为0、1、2、3或4；
R1独立地选自：(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、CF3、CHF2、CN、卤基，所述烷基、环烷基和杂环基任选地经卤基、OH、CH3和OCH3取代；
R2为H且R3独立地选自：(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基和杂环基，其各自任选地经一或多个卤基、OH、N(Rb)2或吗啉基取代，或R2和R3可以与其所连接的氮结合在一起以形成杂环基，所述杂环基任选地经一或多个选自Ra的取代基取代；
Ra独立地选自(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、CF3、CHF2、OH、卤基和NH2，所述烷基任选地经(C3-C6)环烷基和CF3取代；并且
Rb独立地选自H和(C1-C4)烷基；或
(j)
Figure FPA0000292776520000462
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为芳基或杂环基；
n为0、1、2、3或4；
R1独立地选自：(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、CF3、CHF2、CN和卤基，所述烷基、环烷基和杂环基任选地经卤基、OH、CH3和OCH3取代；
R2为H且R3独立地选自：(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基和杂环基，其各自任选地经一或多个卤基、OH、N(Rb)2或吗啉基取代，或R2和R3可以与其所连接的氮结合在一起以形成杂环基，所述杂环基任选地经一或多个选自Ra的取代基取代；
Ra独立地选自(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、CF3、CHF2、OH、卤基和NH2，所述烷基任选地经(C3-C6)环烷基或CF3取代；并且
Rb独立地选自H和(C1-C4)烷基；或
(k)
Figure FPA0000292776520000471
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为芳基或杂环基；
n为0、1、2、3或4；
R1独立地选自：(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、CF3、CHF2、CN、卤基，所述烷基、环烷基和杂环基任选地经卤基、OH、CH3和OCH3取代；
R2为H且R3独立地选自：(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基和杂环基，其各自任选地经一或多个卤基、OH、N(Rb)2或吗啉基取代，或R2和R3可以与其所连接的氮结合在一起以形成杂环基，所述杂环基任选地经一或多个选自Ra的取代基取代；
Ra独立地选自(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、CF3、CHF2、OH、卤基和NH2，所述烷基任选地经(C3-C6)环烷基和CF3取代；并且
Rb独立地选自H和(C1-C4)烷基；或
(l)
Figure FPA0000292776520000481
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为芳基或杂环基；
n为0、1、2、3或4；
R1独立地选自：(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、CF3、CHF2、CN、卤基，所述烷基、环烷基和杂环基任选地经卤基、OH、CH3和OCH3取代；
R2为H且R3独立地选自：(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基和杂环基，其各自任选地经一或多个卤基、OH、N(Rb)2或吗啉基取代，或R2和R3可以与其所连接的氮结合在一起以形成杂环基，所述杂环基任选地经一或多个选自Ra的取代基取代；
Ra独立地选自(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、CF3、CHF2、OH、卤基和NH2，所述烷基任选地经(C3-C6)环烷基和CF3取代；并且
Rb独立地选自H和(C1-C4)烷基；或
(m)
Figure FPA0000292776520000482
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
环B为
Figure FPA0000292776520000491
其中
Figure FPA0000292776520000492
表示稠合到嘧啶环的环的部分，且#为-L2(R4)P-RX；每一R1和R1′独立地为-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、Cy或-N(R)S(O)2R；或R1选自下式中的一个：
Figure FPA0000292776520000493
两个R1基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环；
每一Cy独立地为选自以下的任选地经取代的环：3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元饱和或部分不饱和杂环；每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
每一R2独立地为选自以下的任选地经取代的基团：Ci-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环；
每一R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、
-N(R)C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2R或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环；
Rx为氢、-R2、-CN、-NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2N(R)2；
Rz为氢、-R2、-CN、-NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2N(R)2；
[Ar]为苯基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳香环，其中[Ar]经m个R1的个例取代；
L1为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选地并且独立地经以下置换：-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
L2为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选地并且独立地经以下置换：-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
m为0-4；
n为0-4；并且
p为0-2；或
(n)
Figure FPA0000292776520000501
或其药学上可接受的盐，其中：
Y为N或C-Rx；
环A为3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
每一R1和Rv独立地为-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、Cy或-N(R)S(O)2R；或R1选自下式中的一个：
Figure FPA0000292776520000511
两个R1基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环；
每一Cy独立地为选自以下的任选地经取代的环：3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元饱和或部分不饱和杂环；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：Ci-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：相同氮上的两个R基团与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
每一R2独立地为选自以下的任选地经取代的基团：Ci-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环；
Rx和Ry中的每一个独立地为氢、-R2、-CN、-NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-H[Ar]、-OR或-S(O)2N(R)2；或
Rx和Ry与其中间原子结合在一起以形成4-7元部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的部分不饱和杂环；
Rz为氢、-R2、-CN、-NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2N(R)2；
[Ar]为苯基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳香环，其中所述[Ar]经m个Rr的个例取代；
L1为共价键或Ci-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选地并且独立地经以下置换：-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
m为0-4；并且
n为0-4；或
(o)
Figure FPA0000292776520000521
或其药学上可接受的盐，其中：
R为脂肪族基、杂脂肪族基、杂芳基、芳基、卤基、酰胺或CN；
R1为H、脂肪族基或杂脂肪族基；
或R和R1与其所连接的原子一起以形成杂环；
R2为H、脂肪族基、杂脂肪族基、杂环基脂肪族基、芳基、酰胺、杂环基或芳脂肪族基；
每一R3独立地为H、脂肪族基、卤素、杂脂肪族基、-O-脂肪族基、杂环基、芳基、芳脂肪族基、-O-杂环基、羟基、硝基、氰基、羧基、羧基酯、酰基、酰胺、氨基、磺酰基、磺酰胺、巯基、亚磺酰基、卤烷基、磷酸烷基酯或烷基膦酸酯；
y为1到6；或
(p)
Figure FPA0000292776520000531
或其药学上可接受的盐，其中：
A为
Figure FPA0000292776520000532
X为N或C-R7；
R为氢、R1、卤素、氰基、硝基、-OR1、-C(＝O)-R1、-C(＝O)O-R1、-C(＝O)NR11-R1、-S(＝O)2-R1、-NR11C(＝O)-R1、-NR11C(＝O)NR11R11、-NR11C(＝O)O-R1、-NR11S(＝O)2R1或-NR11R11；
R1为经0-4个R1a取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0-3个R1a取代的C2-6烯基、经0-3个R1a取代的C2-6炔基、经0-3个R1a取代的C3-10环烷基、经0-3个R1a取代的C6-10芳基、经0-3个R1a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环或经0-3个R1a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；
R1a为氢、＝O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0-2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0-3个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或经0-3个Ra取代的-(CH2)r-5-7元杂环或杂芳基，其各自包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
R2为经0-4个R2a取代的C6-10芳基、经1-4个R2a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环或经0-4个R2a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；
R2a在每次出现时独立地选自氢、＝O、卤基、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0-2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0-1个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或经0-2个Ra取代的-(CH2)r-5-7元杂环或杂芳基，其各自包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
R3为经0-3个R3a取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0-3个R3a取代的C2-6烯基、经0-3个R3a取代的C2-6炔基、经0-3个R3a取代的C3-10环烷基、经0-3个R3a取代的C6-10芳基、经0-3个R3a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环基或经0-3个R3a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；
R3a为氢、＝O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0-2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0-1个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或经0-1个Ra取代的-(CH2)r-5-7元杂环或杂芳基，其各自包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
R4和R5独立地选自氢、经0-1个Rf取代的C1-4烷基、经0-3个Rd取代的(CH2)-苯基和-(CH2)-5-7元杂环，其包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
R6和R7在每次出现时独立地选自氢、＝O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)2Rc、-S(O)2Rc、经0-2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0-3个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或经0-3个Ra取代的-(CH2)r-5-7元杂环或杂芳基，其各自包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，条件是R6和R7不都是氢；
R11在每次出现时独立地为氢、Re、经0-1个Rf取代的C1-4烷基、经0-3个Rd取代的CH2-苯基或经0-3个Rd取代的-(CH2)-5-7元杂环，其包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或
R11以及相同氮原子上的另一R11、R1或R2可以连接以形成任选地经取代的杂环；
Ra为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0-1个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、-(CH2)r-3-14元碳环或-(CH2)r-5-7元杂环或杂芳基，其各自包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或在相邻或相同碳原子上的两个Ra形成具有式-O-(CH2)n-O-或-O-CF2-O-的环缩醛，其中n选自1或2；
Rb为氢、Re、经0-2个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0-2个Rd取代的C3-6环烷基或经0-3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc为经0-1个Rf取代的C1-6烷基、C3-6环烷基或经0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rd为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或经0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Re选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和经0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rf为氢、卤基、NH2、OH或O(C1-6烷基)；
p为0、1或2；
r为0、1、2、3或4；并且
m为0、1或2；或
(q)
Figure FPA0000292776520000561
或其药学上可接受的盐，其中：
A为任选地经0-2个R取代的三唑；
X为N或C-R7；
R为氢、R′、卤素、氰基、硝基、-OR1、-C(＝O)-R1、-C(＝O)O-R1、-C(＝O)NR11-R1、-S(＝O)2-R1、-NR11C(＝O)-R′、-NR11C(＝O)NR11R1、-NR11C(＝O)O-R′、-NR11S(＝O)2R1或-NR11R1；
R1为经0-4个R1a取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0-3个R1a取代的C2-6烯基、经0-3个R1a取代的C2-6炔基、经0-3个R1a取代的C3-10环烷基、经0-3个R1a取代的C6-10芳基、经0-3个R1a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环或经0-3个R1a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；
R1a为氢、＝O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(C)Rc、-S(O)2Rc、经0-2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0-3个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或经0-3个Ra取代的-(CH2)r-5-7元杂环或杂芳基，其各自包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
R2为经0-4个R2a取代的C6-10芳基、经1-4个R2a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环或经0-4个R2a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；
R2a在每次出现时独立地选自氢、＝O、卤基、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0-2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0-1个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或经0-2个Ra取代的-(CH2)r-5-7元杂环或杂芳基，其各自包括碳原子和1-4个选自N、0和S(O)p的杂原子；
R3为经0-3个R3a取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0-3个R3a取代的C2-6烯基、经0-3个R3a取代的C2-6炔基、经0-3个R3a取代的C3-10环烷基、经0-3个R3a取代的C6-10芳基、经0-3个R3′取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环基或经0-3个R3a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；
R3a为氢、＝O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0-2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0-1个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或经0-1个Ra取代的-(CH2)r-5-7元杂环或杂芳基，其各自包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
R4和R5独立地选自氢、经0-1个Rf取代的C1-4烷基、经0-3个Rd取代的(CH2)-苯基和-(CH2)-5-7元杂环，其包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
R6和R7在每次出现时独立地选自氢、＝O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0-2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0-3个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或经0-3个Ra取代的-(CH2)r-5-7元杂环或杂芳基，其各自包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，条件是R6和R7不都是氢；
R11在每次出现时独立地为氢、Re、经0-1个Rf取代的C1-4烷基、经0-3个Rd取代的CH2-苯基或经0-3个Rd取代的-(CH2)-5-7元杂环，其包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或
R11以及相同氮原子上的另一R11、R1或R2可以连接以形成任选地经取代的杂环；
Ra为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0-1个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、-(CH2)r-3-14元碳环或-(CH2)r-5-7元杂环或杂芳基，其各自包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或在相邻或相同碳原子上的两个Ra形成具有式-O-(CH2)n-O-或-O-CF2-O-的环缩醛，其中n选自1或2；
Rb为氢、Re、经0-2个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0-2个Rd取代的C3-6环烷基或经0-3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc为经0-1个Rf取代的C1-6烷基、C3-6环烷基或经0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rd为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或经0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Re选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和经0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rf为氢、卤基、NH2、OH或O(C1-6烷基)；
p为0、1或2；
r为0、1、2、3或4；并且
m为0、1或2；或
(r)
Figure FPA0000292776520000581
或其药学上可接受的盐，其中：
X为N或C-R7；
R为R1、卤素、氰基、硝基、-O-R1、-C(＝O)-R1、-C(＝O)O-R1、-C(＝O)NR11-R1、-S(＝O)2-R1、-NR11C(＝O)-R1、-NR11C(＝O)NR11-R1、-NR11C(＝O)O-R1、-NR11S(＝O)2-R1或-NR11-R1；
R1为经0-4个R1a取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0-3个R1a取代的C2-6烯基、经0-3个R1a取代的C2-6炔基、经0-3个R1a取代的C3-10环烷基、经0-3个R1a取代的C6-10芳基、经0-3个R1a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环、经0-3个R1a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；
R1a为氢、＝O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0-2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0-3个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或经0-3个Ra取代的-(CH2)r-5-7元杂环，其包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
R2为经0-4个R2a取代的C6-10芳基、经0-4个R2a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环、经0-4个R2a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；
R2a在每次出现时独立地选自氢、＝O、卤基、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0-2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0-1个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或经0-2个Ra取代的-(CH2)r-5-7元杂环或杂芳基，其各自包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
R3为经0-3个R3a取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0-3个R3a取代的C2-6烯基、经0-3个R3a取代的C2-6炔基、经0-3个R3a取代的C3-10环烷基、经0-3个R3a取代的C6-10芳基、经0-3个R3a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环或经0-3个R3a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；
R3a为氢、＝O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0-2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0-1个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或经0-1个Ra取代的-(CH2)r-5-7元杂环或杂芳基，其各自包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
R4和R5独立地选自氢、经0-1个Rf取代的C1-4烷基、经0-3个Rd取代的(CH2)-苯基和-(CH2)-5-7元杂环，其包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
R6和R7在每次出现时独立地选自氢、＝O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0-2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0-3个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或经0-3个Ra取代的-(CH2)r-5-7元杂环或杂芳基，其各自包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，条件是R6和R7不都是氢；
R11在每次出现时独立地为Re、经0-1个Rf取代的C1-4烷基、经0-3个Rd取代的CH2-苯基或经0-3个Rd取代的-(CH2)-5-7元杂环或杂芳基，其各自包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
或者，R11以及相同氮原子上的另一R11、R1或R2可以连接以形成任选地经取代的氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或4-(C1-6烷基)哌嗪基；
Ra为Rd、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)2Rc、-S(O)2Rc、经0-1个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、-(CH2)r-3-14元碳环或-(CH2)r-5-7元杂环，其包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或者在相邻或相同碳原子上的两个Ra形成具有式-O-(CH2)n-O-或-O-CF2-O-的环缩醛，其中n选自1或2；
Rb为Rc、经0-2个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0-2个Rd取代的C3-6环烷基或经0-3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc为经0-1个Rf取代的C1-6烷基、C3-6环烷基或经0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rd为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或经0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Re选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和经0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rf为氢、卤基、NH2、OH或O(C1-6烷基)；
p为0、1或2；
r为0、1、2、3或4；并且
m为0、1或2；或
(s)
Figure FPA0000292776520000611
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为：
(a)经零到4个R1a取代的C2-3羟基烷基，其中R1a独立地选自F、Cl、-OH、-CHF2、-CN、-CF3、-OCH3和环丙基；
(b)经-O(C1-3烷基)和零到4个R1a取代的C1-3烷基，其中R1a独立地选自F、Cl、-OH、-CHF2、-CN、-CF3和环丙基；
(c)经零到7个R1a取代的C4-8烷基，其中R1a独立地选自F、Cl、-OH、-CHF2、-CF3、-CN-OCH3、环丙基和-OP(O)(OH)2；
(d)-(CH2)2-4NHC(O)(C1-6烷基)、-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(C1-6烷基)、-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1NH(C1-6烷基)或-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1N(C1-4烷基)2；
(e)经零到2个独立地选自以下的取代基取代的环己基：-OH、-OCH3、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)NH(C1-6羟基烷基)、-C(O)NH(C3-6环烷基)、-C(O)NH(C3-6氟环烷基)、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NHC(O)O(C1-3烷基)、-NHS(O)2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(C1-3烷基)、噻唑基、甲基吡唑基和经-OH和环丙基取代的C1-3烷基；
(f)-(CH2)2(苯基)，其中所述苯基经-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)或-S(O)2NH2取代；或
(g)经-C(O)(C1-3烷基)取代的哌啶基；
R2为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基或三唑基，其各自经零到2个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、-OH、-CN、C1-3烷基、-CH2C(O)OCH3、-O(C1-3烷基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-NH(环丙基)、-C(O)NH2、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NH(四氢吡喃基)、羟基吡咯烷基、＝O、-O(哌啶基)和吡啶基；并且
R3为：
(a)经零到4个独立地选自F、-OH、-CH3、-CF3和C3-6环烷基的取代基取代的C1-6烷基；
(b)经零到2个独立地选自以下的取代基取代的C3-6环烷基：F、-OH、C1-3羟基烷基、-CH3、-CF2H、-NH2和-C(O)OCH2CH3；
(c)氧杂环丁基、四氢吡喃基或氟四氢吡喃基；
(d)经零到2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：-OH、-CN、-O(C1-3烷基)、C1-3羟基烷基、-C(O)NH2、-S(O)2NH2、-NHS(O)2(C1-3烷基)、吡唑基、咪唑基和甲基四唑基；或
Figure FPA0000292776520000621
(t)
Figure FPA0000292776520000631
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为任选地经取代的芳香族杂环基或任选地经取代的C6-14芳基；
R2为氢原子或取代基；
R3和R4独立地为氢原子或取代基，或R3和R4组合任选地形成任选地经取代的环；
R5和R6独立地为氢原子或取代基，或R5和R6组合任选地形成任选地经取代的环；
X为CR7R8、NR9、O或S；
R7和R8独立地为氢原子或取代基，或R7和R8组合任选地形成任选地经取代的环；
R9为氢原子或取代基；或
(u)
Figure FPA0000292776520000632
或其药学上可接受的盐，其中：
R1指示不存在，A或Q-Het，
Z为
Figure FPA0000292776520000641
其中
X指示O、S或N，
Y指示C或N，
T指示C或N，或
Z指示吡啶或哒嗪基，
Ra不存在、为OR3、CF3、Hal或NO2，
Rb不存在、为A或COHet，
R2指示H、Het、Q-Het、Cyc、A或OA，
每一Het独立地为4-9元单环或稠合、螺或桥联双环，其为饱和、不饱和或芳香族的，其含有1到3个独立地选自N、O和S的杂原子和基团CO、SO或SO2，且其中1或2个H原子可经A、OA、COA、CN、Hal、NO2、OR3、SOA和/或SO2A置换，
Cyc指示任选地含有基团SO、SO2或CO且任选地经选自以下的基团取代一次或两次的4-8饱和碳环：CO(NR3)2、COHet、OR3、Het1、A、CH2Het1、NH2、NHCOA、OCH2Cyc1、SO2A和-SA(＝NH)(＝O)，
每一Q独立地为具有1到6个碳原子的直链或具支链亚烷基，其中1-5个H原子可经独立地选自OR3、Hal和N(R3)2的基团置换，且其中1或2个CH2基团可经独立地选自CO、SO、SO2和NR3的基团置换，或Q指示4-8元二价杂环，其为饱和、不饱和或芳香族的且其含有1到3个独立地选自N、O和S的杂原子，
每一A独立地为具有1到10个碳原子的直链或具支链烷基，其中1到7个H原子可经独立地选自-OR3、Hal、NHSO2A、SO2A、SOA和N(R3)2的基团置换，且其中1、2或3个非相邻的-CH2-基团可经独立地选自-CO-、NR3和-O-的基团置换，
每一Hal独立地为F、Cl、Br或I，
每一R3独立地为H或C1-C6烷基，其中1个H原子可经选自OH、O-C1-C6烷基和Hal的基团置换，
每一Het1独立地为含有1-3个N和/或O原子的五元或六元饱和单环杂环，其任选地经A单取代，
Cyc1指示具有3-7个原子的环烷基；或
(v)
Figure FPA0000292776520000651
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为单环杂芳基；
R1一到三次任选地经R10单环或双环杂芳基取代；
R2为-C(O)NH2、-C(O)NH-R0、-C(O)NH-R00-OH、-C(O)NH-R00-OR0、-C(O)N(R0)2、-C(O)NH-环烷基、-C(O)NH-杂环烷基、-C(O)NH-(任选地经R0取代的吡唑基)、-C(O)-R0、-C(O)-环烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-R0、-S(O)2NH-环烷基、-R00-OH、-R00-OR0、-R00-(吗啉-4-基)苯基、恶二唑基或任选地经R0取代的四唑基，其中R2中的恶二唑基为R0、R00-OH或可经R0-OR0取代；
R3为H、R0、卤代-低碳烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、-C(O)N(R0)2、-R00-环烷基、-R00-杂环烷基、-R00-苯基、-R00-OH或-R00-OR0，其中R3中的所述环烷基、杂环烷基、苯基和吡啶基、R0、卤素、-C(O)OR0、-C(O)-R0、-OH、-OR0、-S(O)2-R0、-O-卤代-低碳烷基、-OR00-(吗啉-4-基)、-R00-OH、-R00-OR0、吗啉-4-基或-R00-(吗啉-4-基)可经取代；
R10可彼此相同或不同，R0、卤素、卤代-低碳烷基、环烷基、-OR0、任选地经取代的氨基、-O-卤代-低碳烷基、-R00-OH、-R00-OR0或-R00-任选地经氨基取代，
R0彼此相同或不同，为低碳烷基，
R00彼此相同或不同，其为低碳亚烷基；或
(w)
Figure FPA0000292776520000661
或其药学上可接受的盐，其中：
X选自O、S和NH；
A选自芳基或杂芳基；
R在每次出现时独立地选自氢、氰基、卤基、羟基、-NO2、-NR3R4、任选地经取代的烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的杂环烷基或任选地经取代的杂芳基；其中所述任选的取代基在每次出现时独立地选自卤基、烷基、卤烷基、氰基、-NR5R6或-COOR7；
R1在每次出现时独立地选自氢、卤素、烷基、芳基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、Y-芳基烷基或-Y-环烷基；其中环烷基、芳基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和芳基烷基可任选地经羟基、烷基、卤烷基、氰基或卤基取代；
Y选自直接键、O、-C(O)-或NR7；
R2在每次出现时独立地选自氢、羧基、氰基、羟基、羟基烷基、烷基、芳基、杂芳基、-SO2R5或氧代；
R3和R4独立地选自氢、羟基烷基、氨基烷基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基；其中所述任选的取代基在每次出现时独立地选自卤基、卤烷基或-COOR7；
R5和R6独立地选自氢、烷基、COR7或-COOR7；
R7在每次出现时独立地选自氢或烷基；并且
m、n和p选自1、2或3；或
(x)
Figure FPA0000292776520000671
或其药学上可接受的盐，其中：
环Z1为任选地经取代的杂芳基；
环Z2为任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的杂芳基或直接键；
R1为烷基、氰基、-NRaRb或选自以下的任选地经取代的基团：环烷基、芳基或杂环基；其中所述取代基在每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤素、羟基、羟基烷基、氨基、氨基烷基、硝基、氰基、卤烷基、卤烷氧基、-OCO-CH2-O-烷基、-OP(O)(O-烷基)2或-CH2-OP(O)(O-烷基)2；
R2在每次出现时独立地为选自以下的任选地经取代的基团：烷基或环烷基；其中所述取代基在每次出现时独立地为卤素、烷氧基、羟基、羟基烷基、卤烷基或卤烷氧基；
R3在每次出现时独立地为氢、卤素、烷基、卤烷基、卤烷氧基、烷氧基、-NRaRb、羟基或羟基烷基；
Ra为氢或烷基；
Rb为氢、烷基、酰基、羟基烷基、-SO2-烷基或任选地经取代的环烷基；
‘m’和‘n’独立地为1或2；或
(y)
Figure FPA0000292776520000681
或其药学上可接受的盐，其中：
X1和X3独立地为CH或N；X2为CR2或N；条件是X1、X2或X3中的一个且不超过一个为N；
A为O或S；
Y为-CH2-或O；
环Z为芳基或杂环基；
R1在每次出现时独立地为卤基或任选地经取代的杂环基；其中所述取代基为烷基、烷氧基、氨基烷基、卤基、羟基、羟基烷基或-NRaRb；
R2为氢、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂环基或-NRaRb；其中所述取代基为烷基、氨基、卤基或羟基；
R3在每次出现时为烷基或羟基；
Ra和Rb独立地为氢、烷基、酰基或杂环基；
m和n独立地为0、1或2；
p为0或1；或
(z)
Figure FPA0000292776520000691
或其药学上可接受的盐，其中：
Z1为任选地经取代的环烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂环基或不存在；
Z2为任选地经取代的环烷基、芳基或杂环基；
R1为氢、任选地经取代的烷基、氨基、卤素、氰基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基烷基或任选地经取代的杂环基烷基；
R2在每次出现时为氢、卤素、氨基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基烷基或任选地经取代的杂环基烷基；
R3在每次出现时为羟基、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烷氧基、任选地经取代的环烷基或-NRaRb；
Ra和Rb在每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的酰基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基烷基或任选地经取代的杂环基烷基；
m在每次出现时为0、1或2；并且
n在每次出现时为0、1或2；或
(aa)
Figure FPA0000292776520000701
或其药学上可接受的盐，其中：
R0表示氢或C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基可任选地经来自由羟基和卤素组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代；
R1表示氢、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、C(＝O)NH2、C(＝O)N(H)Ra、C(＝O)N(Ra)Rb、C(＝O)Rd、羟基或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、C1-C6烷氧基，其任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：卤素、C3-C8环烷氧基，其任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：卤素、杂环烷基，其任选地经来自由Rc组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代，
或表示C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、C3-C8环烷基，其任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：卤素、C1-C6烷氧基，其任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：卤素、C3-C8环烷氧基，其任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：卤素、杂环烷基，其任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：Rc、芳基，其任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：Rc或5或6元杂芳基，其任选地经来自由Rc组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代，
或表示C3-C8环烷氧基或杂环基烷氧基，其可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基和C1-C6烷基，
或表示芳基氧基或5或6元杂芳基氧基，其中芳基氧基和5或6元杂芳基氧基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，
或表示C3-C8环烷基或杂环烷基，其可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基和C1-C6烷基，
或表示C2-C6烯基或C2-C6炔基，
或表示芳基、5到10元杂芳基、芳基-C1-C4烷基或5或6元杂芳基-C1-C4烷基，其中芳基和杂芳基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：卤素、羟基、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6烷氧基；
Ra表示C1-C6烷基、C3-C10-环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、杂环烷基、-C(＝O)O-C1-C6烷基和S(＝O)2-C1-C6烷基；
Rb表示C1-C6烷基或C3-C10-环烷基；
或Ra和Rb与氮原子一起以形成5或6元杂环，其可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基和C1-C6烷基；
Rc表示羟基、卤素、氰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；
Rd表示氢、C1-C6烷基或C3-C10-环烷基；
R2表示氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R13表示氢或C1-C6烷基；
W表示5元杂芳基，其含有一到三个选自由N、O和S组成的群组的杂原子，且可任选地经R3单取代，且任选地经相同或不同的基团R4单取代或多取代，或
W表示吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、1，2，4-三嗪基或1，3，5-三嗪基，其可任选地经R3单取代，且任选地经相同或不同的基团R4单取代或多取代；
R3表示氢、卤素、氰基、C(＝O)Ra、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、N(H)C(＝O)Ra或C1-C6烷基，
其中C1-C6烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)Ra、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基，
其中C1-C6烷氧基和C3-C8环烷氧基可任选地经相同或不同的卤素基团单取代或多取代；
或C1-C6烷基任选地经来自由以下组成的群组的相同或基团单取代或多取代：C3-C6环烷基和杂环烷基，
其中C3-C6环烷基和杂环烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代、二取代或三取代：卤素、氰基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，
或C1-C6烷基任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：芳基和5或6元杂芳基，
其中芳基和5或6元杂芳基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代、二取代或三取代：卤素、氰基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，或R3表示C1-C6烷氧基，
其中C1-C6烷氧基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷氧基，
或表示C3-C6环烷基、杂环烷基或C5-C11-螺环烷基，其中环烷基、杂环烷基和螺环烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)Ra、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、C1-C6烷基和C1-C4烷氧基；
或表示芳基或5到10元杂芳基，
其中芳基和杂芳基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：卤素、羟基、氰基、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、NO2、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、N(H)C(＝O)Ra、C3-C8环烷基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷基，其中
C1-C3烷基可任选地经相同或不同的卤素基团单取代或多取代；
R4表示卤素、羟基、氰基或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：卤素、C1-C6烷氧基，其中C1-C6烷氧基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：卤素、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、3到10元杂环烷基和芳基，其中芳基可任选地经相同或不同的基团R单取代或多取代；
或R4表示芳基或杂芳基，其可任选地经相同或不同的基团R单取代或多取代；
或R4表示C(＝O)Ra、C(＝O)NH2、C(＝O)N(H)Ra、C(＝O)N(Ra)Rb、C(＝O)ORa、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、N(H)C(＝O)Ra、N(Ra)C(＝O)Ra、N(H)C(＝O)NH2、N(H)C(＝O)NHRa、N(H)C(＝O)N(Ra)Rb、N(Ra)C(＝O)NH2、N(Ra)C(＝O)NHRa、N(Ra)C(＝O)N(Ra)Rb、N(H)C(＝O)ORa、N(Ra)C(＝O)ORa、NO2、N(H)S(＝O)Ra、N(Ra)S(＝O)Ra、N(H)S(＝O)2Ra、N(Ra)S(＝O)2Ra、N＝S(＝O)(Ra)Rb、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NH2、OC(＝O)NHRa、OC(＝O)N(Ra)Rb、SH、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、S(＝O)2NH2、S(＝O)2NHRa、S(＝O)2N(Ra)Rb或S(＝O)(＝N-Ra)Rb；
R表示卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、3到10元杂环烷基、芳基、杂芳基、C(＝O)Ra、C(＝O)NH2、C(＝O)N(H)Ra、C(＝O)N(Ra)Rb、C(＝O)ORa、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、N(H)C(＝O)Ra、N(Ra)C(＝O)Ra、N(H)C(＝O)NH2、N(H)C(＝O)NHRa、N(H)C(＝O)N(Ra)Rb、N(Ra)C(＝O)NH2、N(Ra)C(＝O)NHRa、N(Ra)C(＝O)N(Ra)Rb、N(H)C(＝O)ORa、N(Ra)C(＝O)ORa、NO2、N(H)S(＝O)Ra、N(Ra)S(＝O)Ra、N(H)S(＝O)2Ra、N(Ra)S(＝O)2Ra、N＝S(＝O)(Ra)Rb、OH、C1-C6烷氧基、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NH2、OC(＝O)NHRa、OC(＝O)N(Ra)Rb、SH、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、S(＝O)2NH2、S(＝O)2NHRa、S(＝O)2N(Ra)Rb或S(＝O)(＝NRa)Rb；
n表示0或1；
Y表示选自以下的基团：
Figure FPA0000292776520000731
其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R5表示氢、C1-C6烷基或C3-C10-环烷基，其中
C1-C6烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基和C3-C8环烷基；
R6表示氢或C1-C6烷基，其中
C1-C6烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C3-C10-环烷基、C(＝O)Ra、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基和C3-C8环烷氧基，或表示C3-C10-环烷基，其中
C3-C10-环烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基和C1-C6烷基，其中
C1-C6烷基可任选地经羟基取代，或表示杂环烷基，其中
杂环烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：卤素、氰基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，或表示芳基或5或6元杂芳基，其中
芳基和5或6元杂芳基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、S(＝O)2NH2、S(＝O)2NHRa和S(＝O)2N(Ra)Rb；
R7a表示氢、卤素、N(Ra)Rb、C1-C6烷基或C3-C10-环烷基，其中C1-C6烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基和杂环烷基；
R7b表示氢、卤素或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基和杂环烷基；
或R7a和R7b与碳原子一起以形成C3-C6环烷基，其可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基和C1-C6烷基，
或R7a和R7b一起表示氧代基团；
R7c表示氢、卤素、N(Ra)Rb、C1-C6烷基或C3-C10-环烷基，其中
C1-C6烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基和杂环烷基；
R7d表示氢、卤素或C1-C6烷基，其中
C1-C6烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基和杂环烷基；
或R7c和R7d与碳原子一起以形成C3-C6环烷基，其可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基和C1-C6烷基，
或R7c和R7d一起表示氧代基团；
R8a表示氢、卤素、N(Ra)Rb、C1-C6烷基或C3-C10-环烷基，其中
C1-C6烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基和杂环烷基；
R8b表示氢、卤素或C1-C6烷基，其中
C1-C6烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基和杂环烷基；
或R8a和R8b与碳原子一起以形成C3-C6环烷基，其可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基和C1-C6烷基，
R8c表示氢、卤素、N(Ra)Rb、C1-C6烷基或C3-C10-环烷基，其中
C1-C6烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基和杂环烷基；
R8d表示氢、卤素或C1-C6烷基，其中
C1-C6烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基和杂环烷基；
或R8c和R8d与碳原子一起以形成C3-C6环烷基，其可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基和C1-C6烷基，
或R8c和R8d一起表示氧代基团；
o表示0、1或2，
p表示0、1或2，
q表示0、1或2，
r表示0、1或2，
s表示0、1或2，
其中o、p、q、r和s不同时表示0；
Z表示选自C(＝O)、CR9R10、NR11、O、S、S(＝O)和S(＝O)2的基团；
R9表示氢或C1-C6烷基，
R10表示氢、卤素、氰基、C(＝O)Ra、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、C(＝O)NH2、C(＝O)N(H)Ra、C(＝O)N(Ra)Rb、N(H)C(＝O)Ra、N(Rb)C(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、羟基、N(Ra)Rb和C1-C6烷基，其中
C1-C6烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)Ra、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基和C3-C8环烷氧基，或表示C1-C6烷氧基，其中
C1-C6烷氧基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷氧基、杂环烷基、芳基和5或6元杂芳基，其中
芳基和5或6元杂芳基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：卤素、氰基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，或表示芳基氧基或5或6元杂芳基氧基，其中芳基氧基和5或6元杂芳基氧基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，
或表示C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-C4烷基、杂环烷基或杂环烷基-C1-C4烷基，其可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)Ra、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，其中
C1-C6烷氧基可任选地经相同或不同的卤素基团或氧代基团单取代或多取代；
或表示C2-C6烯基或C2-C6炔基，
或表示芳基、5到10元杂芳基、芳基-C1-C4烷基或5或6元杂芳基-C1-C4烷基，其中
芳基和杂芳基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：卤素、羟基、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、NHRa、N(Ra)Rb、C1-C3烷基、C3-C8环烷基和C1-C3烷氧基；
或R9和R10与碳原子一起以形成C3-C8环烷基或4到6元杂环，其中
所述C3-C8环烷基或所述4到6元杂环可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C(＝O)Ra和氧代基团；
R11表示氢、C(＝O)Ra、C(＝O)ORa、C(＝O)NH2、C(＝O)N(H)Ra、C(＝O)N(Ra)Rb、S(＝O)2Ra、S(＝O)2N(Ra)Rb或C1-C6烷基，其中
C1-C6烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)Ra、C(＝O)ORa、C(＝O)NH2、C(＝O)N(H)Ra、C(＝O)N(Ra)Rb、S(＝O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基和C3-C8环烷氧基，其中
C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基和C3-C8环烷氧基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基和卤素；
或表示C3-C8环烷基、杂环烷基或杂环烷基-C1-C4烷基，其可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，其中烷基和烷氧基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：卤素和氧代基团，
或表示C2-C6烯基或C2-C6炔基，
或表示芳基、5到10元杂芳基、芳基-C1-C4烷基或5或6元杂芳基-C1-C4烷基，其中
芳基和杂芳基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同的基团单取代或多取代：卤素、羟基、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、C1-C3烷基、C3-C8环烷基和C1-C3烷氧基；或
(bb)
Figure FPA0000292776520000771
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为亚苯基或含有1-3个选自O、S和N的杂原子的5到6元亚杂芳基，其中环A任选地经进一步任选地经取代的低碳烷基取代，
环B为亚苯基、含有1-3个选自O、S和N的杂原子的5到6元亚杂环烷基或含有1-3个选自O、S和N的杂原子的5到6元亚杂芳基，其中环B任选地经进一步任选地经取代的低碳烷基取代，
R3选自氢、任选地经烷氧基取代的低碳烷基、氨基、N-(烷基)氨基、N，N-(二烷基)氨基或苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中苯基、杂环烷基和杂芳基任选地经独立地选自低碳烷基的一或两个基团取代，并且其中烷氧基任选地经三(烷基)硅烷基取代，
R4选自亚杂芳基和亚芳基，其中每一个任选地经取代，或R4和R3与其所结合的氮一起以形成任选地经取代的3到7元杂环烷基环，或R4为具有1-3个碳原子的亚烷基链，其任选地经独立地选自低碳烷基和环烷基的一或两个基团取代，所述基团中的每一个任选地经羟基或烷氧基取代，或R4不存在，
R5选自C(O)NR51、NR52和O或R5不存在，条件是如果R4不存在，那么R5不存在，
R6为具有一或两个双键的亚烷基或亚烯基链，
其中所述亚烷基或亚烯基链具有2到10个碳原子，
其中所述亚烷基或亚烯基链任选地经独立地选自低碳烷基和环烷基的一或两个基团取代，所述基团中的每一个任选地经羟基或烷氧基取代，以及
另外，其中所述亚烷基链中的所述碳原子中的一或两个任选地经O、S、SO、SO2或NR61置换，以及
其中所述亚烷基链中的所述碳原子中的两个任选地通过两个或三个碳原子亚烷基链连接以形成5到7元环。
R7选自NR71和O或R7不存在，
R51选自氢和低碳烷基，
R52选自氢、低碳烷基和-C(O)OR81，
R61选自氢、低碳烷基和-C(O)OR81，
R71选自氢、低碳烷基和-C(O)OR81，以及
R81为低碳烷基；或
(cc)
Figure FPA0000292776520000791
或其药学上可接受的盐，其中：
HET为选自以下的杂芳基：吡唑基、吲哚基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[2，3-d]嘧啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、吡唑并[3，4-d]嘧啶基、2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基和嘌呤基，其中所述杂芳基经Ra和Rb取代；
Ra为H、F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NH(C1-4羟基烷基)、-NH(C1-4氟烷基)、-NH(C1-6羟基-氟烷基)、-C(O)NH2、-CH2NHC(O)(C1-6烷基)、-CH2NHC(O)(C1-6羟基烷基)、-CH2NHC(O)NH(C1-6烷基)、-CH2NHC(O)NHCH2(苯基)、-CH2NHC(O)N(C1-4烷基)2、-CH2NHC(O)O(C1-4烷基)、-CH2NHC(O)(C3-6环烷基)、-CH2NHC(O)(四氢呋喃基)、-CH2NHC(O)CH2(C3-6环烷基)、-CH2NHC(O)CH2(四氢吡喃基)、-CH2NHC(O)CH2(苯基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、吡咯烷基、羟基吡咯烷基或哒嗪基；
Rb为H或-NH2；
R1为：
(i)C1-6烷基、C1-6氟烷基、C1-6羟基烷基、C1-8羟基-氟烷基、-(C1-6亚烷基)O(C1-4烷基)、-(C1-6亚烷基)O(C1-4氟烷基)、-(C1-6氟亚烷基)O(C1-4烷基)、-(C1-6氟亚烷基)O(C1-4氘烷基)、-(C1-6氟亚烷基)O(C1-4氟烷基)、-(C1-4氟亚烷基)C(C3-6环烷基)2(OH)、-(C1-4亚烷基)NHC(O)(C1-4亚烷基)OC(O)(C1-3烷基)、-(C1-6亚烷基)NHS(O)2(C1-4烷基)、-(C1-6亚烷基)P(O)(C1-4烷氧基)2、-(C1-6氟亚烷基)NH(C1-4烷基)、-(C1-6亚烷基)C(O)NH(C1-4烷基)、-(C1-6氟亚烷基)C(O)NH(C1-4烷基)、-(C1-6氟亚烷基)C(O)NH(C1-4羟基烷基)或-(C1-6氟亚烷基)OP(O)(OH)2；
(ii)-(C1-3亚烷基)Rx、-(C1-3氟亚烷基)Rx、-(C1-3亚烷基)C(O)Rx、-(C1-3亚烷基)C(O)NHRx、-(C1-3氟亚烷基)C(O)Rx或-CH2CF＝(四氢吡喃基)，其中Rx为选自以下的环基：C3-6环烷基、四唑基、1，1-二氧化四氢硫基苯基、1，1-二氧化硫基吗啉基、恶二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡啶基、咪唑基、吗啉基、苯基和三嗪基，其中每一环基经零到3个独立地选自以下的取代基取代：F、-OH、-CH3、-C(CH2)2OH、-OCH3、-C(O)CH2CN、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、-NHC(O)CH3、-N(S(O)2CH3)2、-CH2CH2(乙酰胺基苯基)、-CH2CH2(甲氧基苯基)、-CH2CH2(氨磺酰苯基)、氧杂环丁基、苯甲基和吗啉基；
(iii)C3-6环烷基或C4-6环烯基，其各自经零到3个独立地选自以下的取代基取代：F、-OH、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-S(C1-3烷基)、-NO2、-S(O)2(C1-3烷基)、C1-4羟基烷基、-C(C1-3烷基)(OH)(C3-6环烷基)、-CH2C(O)NH(C1-3烷基)、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NHC(O)(C1-4羟基烷基)、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)NH(C1-3氘烷基)、-C(O)NH(C3-6环烷基)、-NHC(O)O(C1-3烷基)、-NHS(O)2(C1-3烷基)、吡啶基、咪唑基、吡唑基、甲基咪唑基、甲基吡唑基和噻唑基；
(iv)四氢吡喃基、哌啶基、吡唑基、苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自经零到1个选自以下的取代基取代：-OH、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3烷氧基、-C(O)(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2NH(C1-4烷基)、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-O(C1-3亚烷基)N(C1-3烷基)2、-CH2(吗啉基)、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢吡喃基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、甲基哌嗪基、甲氧基哌啶基、吡啶基、嘧啶基、甲基磺酰基氮杂环丁基和-C(O)(甲基磺酰基氮杂环丁基)；或
(v)吡咯并[2，3-c]吡啶基、双环[2.2.1]庚-1-醇、四氢苯并[d]噻唑-2-胺或1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮；并且
R2为：
(i)C1-7烷基或C2-6烯基，其各自经零到三个独立地选自以下的取代基取代：F、-OH和-CN；-(C1-4亚烷基)O(C1-4烷基)、-(C1-4亚烷基)O(C1-4氟烷基)、-(C1-6亚烷基)NH2、-(C1-6亚烷基)S(O)2(C1-3烷基)、-(C1-6氟亚烷基)NH(C1-3烷基)或-(C1-6亚烷基)NHC(O)(C1-4氟烷基)；
(ii)-(C1-4亚烷基)Ry，其中Ry为C3-6环烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、恶唑基、吡啶基、四氢吡喃基或吗啉基，其各自经零到2个独立地选自F、-OH和C1-3烷基的取代基取代；
(iii)C3-6环烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基或四氢吡喃基，其各自经零到3个独立地选自以下的取代基取代：F、-OH、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、-C(O)(C1-3烷基)、-C(O)(C1-3氟烷基)、-C(O)(C1-3氰基烷基)、-C(O)O(C1-3烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)(二氟苯基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-NH(C1-3氟烷基)、-NH(氧杂环丁基)、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NHC(O)(C1-3氟烷基)、-NHC(O)(C3-6环烷基)、-NHC(O)(氟苯基)、-S(O)2(C1-3烷基)、咪唑基、苯基、嘧啶基、氟嘧啶基、氯嘧啶基和甲氧基嘧啶基；
(iv)金刚烷基、羟基金刚烷基、苯并[d]咪唑基、苯并[d]恶唑基、苯并[d]三唑基、苯并噻唑基、双环[1.1.1]戊基或羟基-双环[2.2.1]庚基；或
(v)苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基或吲唑基，其各自经0到2个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氟烷基、C1-4氰基烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、-(C1-3亚烷基)O(C1-3烷基)、-(C1-3亚烷基)O(C1-3氟烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NHC(O)S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2(C1-3烷基)、吡唑基、甲基吡唑基、咪唑基、三唑基、甲基四唑基、乙基四唑基、苯基、嘧啶基、氟嘧啶基和四氢吡喃基；或
(dd)
Figure FPA0000292776520000811
或其药学上可接受的盐，其中：
Figure FPA0000292776520000812
为单键或双键；
W选自CH、CH-CH、O、S、NR6和CO；
Y为N或CR9；
Z为N或C，并且如果W为CH并且Y为CR9，那么Z为N；
R4选自氢、卤素、OR6、CN、NR7R8、CH2OR6、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的非芳香环、任选地经取代的碳环、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6卤烷基、任选地经取代的C1-C6杂烷基、任选地经取代的C1-C6烯基、任选地经取代的C1-C6炔基、CO2R6、SO3R6、SO2R6和SO2NR7R8；
R5选自氢、卤素、OR6、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6卤烷基、任选地经取代的C1-C6杂烷基、任选地经取代的C1-C6卤杂烷基、任选地经取代的C1-C6烯基和任选地经取代的C1-C6炔基；
或R4和R5连接以形成任选地经取代的非芳香环；
每一R6独立地选自任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基和任选地经取代的非芳香环，其各自任选地与经取代的芳基或经取代的杂芳基、氢、任选地经取代的C1-C10烷基、任选地经取代的C1-C10卤烷基和任选地经取代的C1-C10杂烷基稠合；
每一R7和R8独立地选自任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的非芳香环，其各自任选地与经取代的芳基或经取代的杂芳基、氢、任选地经取代的C1-C10烷基、任选地经取代的C1-C10卤烷基、任选地经取代的C1-C10烯基、任选地经取代的C1-C10炔基和任选地经取代的C1-C10杂烷基稠合，或R7和R8连接以形成任选地经取代的非芳香环；
R9选自氢、卤素、OR6、CN、NR7R8、CH2OR6、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的非芳香环、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6卤烷基、任选地经取代的C1-C6杂烷基、任选地经取代的C1-C6烯基、任选地经取代的C1-C6炔基、CO2R6、SO3R6和SO2NR7R8；
A为任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基；
每一任选地经取代的基团未经取代或经一或多个独立地选自以下的基团取代：烷基、杂烷基、烯基、炔基、卤烷基、杂卤烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、非芳香环、羟基、烷氧基、芳基氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、氰基、卤基、羰基、硫羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫基氨甲酰基、N-硫基氨甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、O-羧基、异氰酸酯基、硫氰基、异硫氰基、硝基、硅烷基、三卤甲磺酰基、＝O、＝S、氨基和氨基的受保护的衍生物；或
(ee)
Figure FPA0000292776520000831
或其药学上可接受的盐，其中：
Q指示Ar或Het；
E指示-(CH2)mCO-、-(CH2)mSO2、-(CH2)q-、-(CH2)mNHCO或单键；
R1指示H、OH、NH-C1-C6烷基、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、Cyc、Hal、Het1、O-Het1、CO-Het1、NH-Het1、CO-Ar1、O-Ar1、Ar1、NH-Ar1、-(CH2)qHet1、-CONH-(CH2)qHet1、-CONH-Het1、-(CH2)qO-Het1、-(CH2)qO-Ar1、-(CH2)qAr1、-CONH-(CH2)qAr1、-CONH-Ar1、-CONHC3-C6环烷基、-(CH2)qHal、-(CH2)qCyc、CF3、-(CH2)sNH-(CH2)q-Het1、-(CH2)sNH-(CH2)q-Ar1，其中NH-C1-C6烷基、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基可经1到3个独立地选自OC1-C3烷基、OH、CONH2、NH2的基团取代；
R2指示H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、Hal、CF3，优选H；
R3指示Het1、Ar1、NRaRb、COOH、-(CH2)qHet1、-(CH2)qAr1、-(CH2)qNRaRb、-(CH2)qCOOH或C1-C6烷基，其中1到3个氢原子可独立地经OH或CF3置换；
R4指示H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、Hal；
Ra指示H、直链、支链或环状C1-C6烷基；
Rb指示H、Hetb、Arb、-CO-Hetb、-CO-Arb、C3-C8环烷基或具有1到6个碳原子的直链或具支链烷基，其中1到3个氢原子可经以下置换：Hetb、Arb、NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、NH(C3-C8环烷基)、O(C1-C6烷基)、CN、OH、CF3、Hal；
n为0、1、2、3或4；
m为0、1、2、3或4；
q为1、2或3；
s为0、1、2或3；
Hal指示Cl、Br、I、F，优选Cl或F；
Ar指示具有6到14个碳原子的二价单环或稠合双环亚芳基，其可进一步经1到4个选自以下的取代基取代：Hal、C1-C6烷基、-(CH2)mOC1-C6烷基、CN、OH、NO2、CF3、-(CH2)mCOOH、-(CH2)mCOOC1-C6烷基；
Het指示具有1到5个独立地选自N、O、S和/或基团-C＝O的杂原子的二价单环或稠合双环不饱和、饱和或芳香族杂环基，其可进一步经1到4个选自以下的取代基取代：Hal、C1-C6烷基、-(CH2)mOC1-C6烷基、CN、OH、NO2、CF3、-(CH2)mCOOH、-(CH2)mCOOC1-C6烷基；
Ar1指示具有6到14个碳原子的单环或双环芳香族碳环，其未经取代或经以下基团单取代、双取代或三取代：Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、直链或具支链C1-C6烷基、环烷基、-OH、-OC1-C6烷基、-COC1-C6烷基、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2；基团Rb，诸如-CH2O(C1-C6烷基)、-SO2NRaRb或SO2(C1-C6烷基)；
Het1指示具有1到4个独立地选自N、O、S和/或CO基团的杂原子的单环或双环(稠合、桥联或螺)饱和、不饱和或芳香族杂环，其未经取代或经以下基团单取代、双取代或三取代：Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、直链或具支链C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-OH、-OC1-C6烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-COH、-COOH、-CONH2、-COC1-C6烷基、-NHCO(C3-C6环烷基)、基团Rb-SO2NRaRb或SO2(C1-C6烷基)；
Hetb指示具有1到4个独立地选自N、O、S和/或CO基团的杂原子的单环或双环(稠合或螺)饱和、不饱和或芳香族杂环，其未经取代或经以下基团单取代、双取代或三取代：Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、-OH、-OC1-C6烷基、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2；或直链或具支链C1-C6烷基，其中1到3个氢原子可经以下置换：NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、NH(C3-C8环烷基)、O(C1-C6烷基)、CN、OH、CF3、Hal、C3-C8环烷基；或含有选自O、S和N的杂原子的4到8元杂环；
Arb指示具有6到14个碳原子的单环或双环芳香族碳环，其未经取代或经以下基团单取代、双取代或三取代：Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、-OH、-OC1-C6烷基、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2；或直链或具支链C1-C6烷基，其中1到3个氢原子可经以下置换：NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、NH(C3-C8环烷基)、O(C1-C6烷基)、CN、OH、CF3、Hal、C3-C8环烷基；或含有选自O、S和N的杂原子的4到8元杂环；
Cyc指示具有3到8个碳原子，优选地5或6个碳原子的饱和或不饱和碳环，其中1到5个H原子经以下置换：Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、直链或具支链C1-C6烷基、环烷基、-OH、-OC1-C6烷基、-COC1-C6烷基、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2；基团Rb，诸如-CH2O(C1-C6烷基)、-SO2NRaRb或SO2(C1-C6烷基)；或
(ff)
Figure FPA0000292776520000851
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为芳基、杂芳基、杂环基或(C1-6烷基)R6，其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地经一或两个选自由以下组成的群组的取代基取代：卤基、氰基、R4、C3-8环烷基、C1-3氨基烷基、C1-3羟基烷基、OR4、NR4R5、NR4COR6、NR4SO2R6、SO2NR4R5、CONR4R5和CONR4R5；
R2为芳基、杂芳基、C3-8环烷基、杂环基或(C1-6烷基)R6，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选地经一或两个选自由以下组成的群组的取代基取代：卤基、氰基、氧代、羟基、亚氨基、羟基亚氨基、R4、OR4、O(C3-8环烷基)、(C＝O)OR4、SOmR6、SOmR4、NR4R5、SO2NR4R5和NR4SO2R6；
R3为卤基、氰基、氧代、羟基、亚氨基、羟基亚氨基、R4、OR4、C3-8环烷基、SOmR6、SOmR4NR4R5或(C＝O)NR4R5、NR4(CO)R6、SOmNR4R5和NR4SO2R6；
R4为氢或C1-6烷基，其中所述烷基任选地经一至三个卤基或羟基取代；
R5为氢或C1-6烷基，其中所述烷基任选地经卤基或羟基取代；
R6为芳基、杂芳基、C3-8环烷基或杂环基；
m为零到二的整数；或
(gg)
Figure FPA0000292776520000861
或其药学上可接受的盐，其中：
X为-N＝或-CH＝；
Y选自由以下组成的群组：-NR2-、-CH2-、-CHR-和-O-，以使得当Y为-CHR-时，R和R3与其所连接的碳一起任选地形成4到6元环烷基、环烯基或杂环，其中所述4到6元环烷基、环烯基或杂环任选地经一到三个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、CF3、杂环基、卤素、-COOR8、-NHR8、-SR8、-OR8、-SO2R8、-COR8、-NHCOR8和-CONHR8；或当Y为-NR2-时，R2和R3与其所连接的氮一起任选地形成4到6元杂环，其中所述4到6元杂环任选地经一到三个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、CF3、杂环基、卤素、-COOR8、-NHR8、-SR8、-OR8、-SO2R8、-COR8、-NHCOR8和-CONHR8；
R1选自由以下组成的群组：氢、C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂环基、卤素、-COOR7、-NHR7、-SR7、-OR7、-SO2R7、-COR7、-NHCOR7和-CONHR7；其中所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选地经一到三个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、CN、苯基、CF3、杂环基、卤素、-COOR8、-NHR8、-SR8、-OR8、-SO2R8、-COR8、-NHCOR8和-CONHRS，其中所述-NHR8任选地经-N(C1-4烷基)NH2或-N(C3-6环烷基)NH2取代；
R2选自由以下组成的群组：氢、C1-10烷基和C3-8环烷基；
R3选自由以下组成的群组：氢、C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂环基和-COOR7；其中所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选地经一到三个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、CF3、杂环基、卤素、-COOR8、-NHR8、-SR8、-OR8、-SO2R8、-COR8、-NHCOR8和-CONHR8；
R6选自由以下组成的群组：C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂环基、-COOR7、-SO2R7和-COR7；其中所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选地经一到三个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、CF3、杂环基、卤素、-COOR8、-NHR8、-SR8、-OR8、-SO2R8、-COR8、-NHCOR8和-CONHR8；
R7选自由以下组成的群组：氢、C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基和杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选地经一到三个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、CF3、杂环基、卤素、-COOR8、-NHR8、-SR8、-OR8、-SO2R8、-COR8、-NHCOR8和-CONHR8；并且
R8选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和C3-6环烷基；或
(hh)
Figure FPA0000292776520000871
或其药学上可接受的盐，其中：
X独立地为CH或N；
Y为H或甲基；
a为0或1；b为0或1；m为0、1或2；n为0、1、2、3或4；
环A为任选地经一到三个独立地选自R1的取代基取代的(C3-C8)环烯基、芳基或杂环；
R1选自：H、氧代、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、CO2H、卤基、OH、Ob(C1-C6)氟烷基、(C＝O)aNR5R6、CN、(C＝O)aOb(C3-C8)环烷基、S(O)mNR5R6、SH、S(O)m-(C1-C10)烷基和(C＝O)aOb-杂环基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环基任选地经一或多个选自Ra的取代基取代；
R2和R3独立地选自：H、(C＝O)aObC1-C10烷基、(C＝O)aOb芳基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、(C＝O)aOb杂环基、CO2H、CN、ObC1-C6氟烷基、Oa(C＝O)bNR5R6、CHO、(N＝O)R5R6、S(O)mNR5R6、SH、S(O)m-(C1-C10)烷基、(C＝O)aObC3-C8环烷基，其任选地经一或多个选自R1的取代基取代；或R2和R3可以与其所连接的氮结合在一起以形成在每一环中具有3-7个成员且除所述氮以外任选地含有一或两个选自N、O和S的额外杂原子的单环或双环杂环，所述单环或双环杂环任选地经一或多个选自R1的取代基取代；
R4独立地选自：(C1-C6)烷基、OH、甲氧基、CF3和F，所述烷基任选地经OH取代；
R5和R6独立地选自H、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、CO2H、Ob(C1-C6)氟烷基、(C＝O)aN(Ra)2、CN、(C＝O)aOb(C3-C8)环烷基、S(O)mN(Ra)2、SH、S(O)m-(C1-C10)烷基和(C＝O)aOb-杂环基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环基任选地经一或多个选自Ra的取代基取代；
Ra独立地选自Rb、OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、环丙基、CO2H、CN、Oa(C＝O)b(C1-C6)烷基、氧代和N(Rb)2；并且
Rb独立地选自H和(C1-C6)烷基；或
(ii)
Figure FPA0000292776520000881
或其药学上可接受的盐，其中：
X为CH或N；
a为0或1；b为0或1；m为0、1或2；
环A为任选地经一到三个独立地选自R1的取代基取代的(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、芳基或杂环；
R1选自：H、氧代、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、CO2H、卤基、OH、Ob(C1-C6)氟烷基、(C＝O)aNR5R6、CN、(C＝O)aOb(C3-C8)环烷基、S(O)mNR5R6、SH、S(O)m-(C1-C10)烷基和(C＝O)aOb-杂环基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环基任选地经一或多个选自Ra的取代基取代；
R2和R3独立地选自：H、(C＝O)aObC1-C10烷基、(C＝O)aOb芳基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、(C＝O)aOb杂环基、CO2H、CN、ObC1-C6氟烷基、Oa(C＝O)bNR5R6、CHO、(N＝O)R5R6、S(O)mNR5R6、SH、S(O)m-(C1-C10)烷基、(C＝O)aObC3-C8环烷基，其任选地经一或多个选自R1的取代基取代；或R2和R3可以与其所连接的氮结合在一起以形成在每一环中具有3-7个成员且除所述氮以外任选地含有一或两个选自N、O和S的额外杂原子的单环或双环杂环，所述单环或双环杂环任选地经一或多个选自R1的取代基取代；
R4选自：(C1-C6)烷基和(C3-C6)环烷基，其任选地经Ra取代；
R5和R6独立地选自：H、氧代、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、CO2H、Ob(C1-C6)氟烷基、(C＝O)aN(Ra)2、CN、(C＝O)aOb(C3-C8)环烷基、S(O)mN(Ra)2、SH、S(O)m-(C1-C10)烷基和(C＝O)aOb-杂环基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环基任选地经一或多个选自Ra的取代基取代；
Ra独立地选自Rb、OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、环丙基、CO2H、CN、Oa(C＝O)b(C1-C6)烷基、氧代和N(Rb)2；并且
Rb独立地选自H和(C1-C6)烷基；或
(jj)
Figure FPA0000292776520000901
或其药学上可接受的盐，其中：
Z指示基团
Figure FPA0000292776520000902
其中
X为CH或N；
Y为CH或N；
Ra、Rc、R1各自独立地指示H、Hal或A1；
Rb为H或烷基；
A1为具有1到12个C原子的支链或直链烷基，其中一或多个(如1到7个)H原子可经Hal、ORb、COORb、CN或N(Rb)2置换，并且其中一或多个、优选地1到5个CH2基团可经O、CO、NRb或S、SO、SO2、1，2-亚苯基、1，3-亚苯基或1，4-亚苯基、-CH＝CH-或-C≡C-置换；并且
Hal指示F、Cl、Br、I；或
(kk)
Figure FPA0000292776520000911
或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R3各自独立于彼此指示H、(CH2)pCON(R5)2、OA、Hal、COOH、COOA、(CH2)pNHCOA、(CH2)pHet1、(CH2)pNR2R5或OH；
R2指示H或具有1、2或3个C原子的直链或具支链烷基，其中所述烷基中的一或两个H原子任选地经OR6、NR5R6、NHCOR5、CONR5R6置换；
R4指示H或A；
R5指示H或具有1、2或3个C原子的直链或具支链烷基；
R6指示H或具有1、2或3个C原子的直链或具支链烷基；
Z不存在或指示Ar-二基或Het-二基；
L指示(CH2)n，其中一或两个CH2基团任选地经O和/或CH＝CH-基团置换，和/或其中一或两个H原子任选地经OR2、NR2R5或Het1置换；
Ar-二基指示1，2-亚苯基、1，3-亚苯基或1，4-亚苯基，其任选地经1到5个独立地选自由以下组成的群组的基团取代：Hal、CN、-CF3、-OCF3、OH、O-A、SO2-A、COOH、COOA、-CO-A、O-苯基、SO2-苯基、SO2-CF3、Het2和A；
Het-二基指示包括1到2个N、O和/或S原子的不饱和、饱和或芳香族5或6元杂环，其任选地未经取代或经以下基团单取代、二取代或三取代：Hal、CN、-CF3、-OCF3、O-A、SO2-A、COOH、COOA、-CO-A、O-苯基、SO2-苯基、SO2-CF3、Het2和/或A；
A指示包括1到10个C原子的非支链或具支链烷基，其中1到5个H原子任选地经F置换和/或其中一或两个非相邻CH2基团任选地经O置换；
Het1指示吗啉基、哌啶基或吡咯烷基；
Het2指示吗啉基、哌啶基或吡咯烷基；
Hal指示F、Cl、Br、I；
n指示1、2、3、4、5或6；
p指示0、1或2；或
(ll)
Figure FPA0000292776520000921
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
n为0-4；
每一R1独立地为-R、卤素、-CN、-NO2、-OR、-CH2OR、-SR、-N(R)2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO1R、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、Cy或-NRSO2R；或R1选自下式中的一个：
Figure FPA0000292776520000922
或两个R1基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环；
每一Cy为选自以下的任选地经取代的环：3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、芳基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
Rz为-R、-CN、-NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-OR或-SO2N(R)2；
环B为未经取代的4-8元部分不饱和碳环稠环；并且
L为C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选地并且独立地经以下置换：-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-；或
(mm)
Figure FPA0000292776520000931
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
n为0-4；
每一R1独立地为-R、卤素、-CN、-NO2、-OR、-CH2OR、-SR、-N(R)2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、Cy或-NRSO2R；或R1选自下式中的一个：
Figure FPA0000292776520000932
或两个R1基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环；
每一Cy为选自以下的任选地经取代的环：3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
环B为环戊或环己稠环；
m为1-2；
p为0-2；
W为N；
Rz为R、CN、NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)C(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-OR或-SO2N(R)2；
L1为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选地并且独立地经以下置换：-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-；
每一L2独立地为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选地并且独立地经以下置换：-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-；
每一R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2N(R)2、-NRSO2R或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
两个-L2(R4)p-R4基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环；或
(nn)
Figure FPA0000292776520000951
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
n为0-4；
每一R1独立地为-R、卤素、-CN、-NO2、-OR、-CH2OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、Cy或-N(R)S(O)2R，或R1选自下式中的一个：
Figure FPA0000292776520000952
或两个R1基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环；
每一Cy为选自以下的任选地经取代的环：3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
环B选自苯并稠环和具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳香族稠环；其中所述环B可任选地经一或多个氧代、硫羰基或亚氨基取代；
m为0-4；
p为0-2；
W为N或-C(R3)-；
Rz为R、CN、NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-OR或-S(O)2N(R)2；
R3为氢、卤素、-CN、C1-4脂肪族基、C1-4卤脂肪族基、-OR、-C(O)R或-C(O)N(R)2；
L1为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选地并且独立地经以下置换：-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
每一L2独立地为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选地并且独立地经以下置换：-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；并且
每一R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2R或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
两个-L2(R4)p-R4基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4-7元稠合或桥联双环；或
(oo)
Figure FPA0000292776520000961
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
n为0-4；
每一R1独立地为-R、卤素、-CN、-NO2、-OR、-CH2OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、Cy或-N(R)S(O)2R；或R1选自下式中的一个：
Figure FPA0000292776520000971
两个R1基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环；
每一Cy为选自以下的任选地经取代的环：3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
环B选自4-8元部分不饱和碳环稠环和具有1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元部分不饱和杂环稠环；其中所述环B可任选地经一或多个氧代、硫羰基或亚氨基取代；
m为0-4；
p为0-2；
Rz为-R、-CN、-NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-OR或-S(O)2N(R)2；
R3为氢、卤素、-CN、C1-4脂肪族基、C1-4卤脂肪族基、-OR、-C(O)R或-C(O)N(R)2；
L1为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选地并且独立地经以下置换：-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
每一L2独立地为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选地并且独立地经以下置换：-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；并且
每一R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2R或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或
两个-L2(R4)p-R4基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环；或
(pp)
Figure FPA0000292776520000981
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
n为0-4；
每一R1独立地为-R、卤素、-CN、-NO2、-OR、-CH2OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、Cy或-N(R)S(O)2R；或R1选自下式中的一个：
Figure FPA0000292776520000982
或两个R1基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环；
每一Cy为选自以下的任选地经取代的环：3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
Rx和Ry中的每一个独立地为-R、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2或-N(R)S(O)2R，或：
Rx和Ry与其中间原子结合在一起以形成经出现m次的
Figure FPA0000292776520000991
取代的环B；
环B选自苯并稠环、4-8元部分不饱和碳环稠环、具有一或两个独立地选自氮氧和硫的杂原子的4-8元部分不饱和杂环稠环和具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳香族稠环；其中所述环B可任选地经一或多个氧代、硫羰基或亚氨基取代；
m为0-4；
p为0-2；
Q为-O-或-N(R)-
W为N或-C(R3)-；
Rz为-R、-CN、-NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-OR或-S(O)2N(R)2；
R3为氢、卤素、-CN、C1-4脂肪族基、C1-4卤脂肪族基、-OR、-C(O)R或-C(O)N(R)2；
L1为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选地并且独立地经以下置换：-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
每一L2独立地为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选地并且独立地经以下置换：-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；并且
每一R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2R或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或
两个-L2(R4)p-R4基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4-7元稠合、螺或桥联双环；或
(qq)
Figure FPA0000292776520001001
或其药学上可接受的盐，其中：
Q为CH、C-CN或N；
X为C-L2(R4)p-Rx且Y为N；或
X为N且Y为C-Rx；
环A为3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
每一R1和R1′独立地为-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、Cy或-N(R)S(O)2R；或R1选自下式中的一个：
Figure FPA0000292776520001002
或两个R1基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环；
每一Cy为选自以下的任选地经取代的环：3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元饱和或部分不饱和杂环；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
每一R2独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环；
每一R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2R或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环；
Rx为氢、-R2、-CN、-NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2N(R)2；
Rz为氢、-R2、-CN、-NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2N(R)2；
[Ar]为经R1′的m个个例取代的苯基或杂芳香环；
L1为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选地并且独立地经以下置换：-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
L2为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选地并且独立地经以下置换：-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
m为0-4；
n为0-4；并且
p为0-2；或
(rr)
Figure FPA0000292776520001021
或其药学上可接受的盐，其中：
Q为＝N-或＝CH-；
环A为3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
每一R1独立地为-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、Cy或-N(R)S(O)2R；或R1选自下式中的一个：
Figure FPA0000292776520001022
或两个R1基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环；
每一Cy独立地为选自以下的任选地经取代的环：3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元饱和或部分不饱和杂环；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
每一R2独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环；
R5和R6中的每一个独立地为氢或-L2(R4)p-Rx；或
R5和R6与其中间原子结合在一起以形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元部分不饱和或芳香环；
每一R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
Rx为氢、-R2、-CN、-NO2、卤素、-C(O)NR2、-C(O)OR、-C(O)R、-NR2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2NR2；
Rz为氢、-R2、-CN、-NO2、卤素、-C(O)NR2、-C(O)OR、-C(O)R、-NR2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2NR2；
[Ar]为任选地经取代的苯基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5-6元杂芳环；
L1为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选地并且独立地经以下置换：-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
L2为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选地并且独立地经以下置换：-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
m为0-4；
n为0-4；并且
p为0-2；或
(ss)
Figure FPA0000292776520001031
或其药学上可接受的盐，其中：
X和X′各自独立地为CR8、N或-N+-O-；Y独立地为N、-N+-O-或CR8′；条件是X、X′或Y中的至少一个既不是N也不是-N+-O-，且X、X′或Y中的不超过一个为-N+-O-；
R1为C1-C6烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；-(CR3aR3b)m-(3到7元环烷基)；具有一到三个杂原子的-(CR3aR3b)m-(3到7元杂环烷基)；具有一到三个杂原子的-(CR3aR3b)m-(5到10元杂芳基)；或-(CR3aR3b)m-C6-C12芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基任选地经一到五个卤素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或-C1-C6烷氧基取代；
R2为-(CR3aR3b)m-(3到10元环烷基)；具有一到三个杂原子的-(CR3aR3b)m-(3到10元杂环烷基)；具有一到三个杂原子的-(CR3aR3b)m-(5到10元杂芳基)；或-(CR3aR3b)m-C6-C12芳基；其中所述环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基任选地经一到五个R4取代；并且其中如果所述杂环烷基和杂芳基上的所述杂原子为N，那么所述N
任选地经R4′取代；或R2为C1-C6烷基，其中所述烷基任选地经NH2、OH或氰基取代；
R3a和R3b在每次出现时独立地为氢或C1-C3烷基；
R4在每次出现时独立地为键、氘卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、氧代、-OR5、-SR5、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NR11aR11b、-C(O)R10、-(CR3aR3b)n-(3到7元环烷基)、具有一到三个杂原子的-(CR3aR3b)n-(4到10元杂环烷基)、具有一到三个杂原子的-(CR3aR3b)n-(5到10元杂芳基)或-(CR3aR3b)n-C6-C12芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基各自任选地并且独立地经一到五个氘、卤素、OR5、-SR5、-NR11aR11b、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或-C1-C6烷氧基取代；或两个R4与其所各自结合的相应碳一起以形成3到6元环烷基或4到6元杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地经一到三个卤素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b、氰基或C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，其中所述烷基或烷氧基任选地经卤素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b或氰基取代；并且其中如果所述杂环烷基上的杂原子为N，那么所述N任选地经R4′取代；
R4′独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C(O)R10、-S(O)2R9、-(CR3aR3b)n-(3到7元环烷基)、-(CR3aR3b)n-(4到10元杂环烷基)或C(O)(CH2)tCN；其中所述烷基、烯基、环烷基或杂环烷基各自任选地并且独立地经一到五个氘、卤素、OH、氰基或C1-C6烷氧基取代；或R4和R4′与其所各自结合的相应原子一起以形成3到6元环烷基或4到6元杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地经一到三个卤素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，其中所述烷基或烷氧基任选地经卤素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b或氰基取代；
R5独立地为氢或C1-C6烷基，其中所述烷基任选地经卤素、氘、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫杂环戊烯基(C1-C6alkylthiolyl)、-NR11aR11b、氰基、C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代；或两个R5与其所结合的氧原子一起以形成5或6元杂环烷基；
R6为-C(O)NHR7、CO2R7或氰基；
R7为氢或C1-C6烷基；
每一R8独立地为氢、卤素、氰基、-OR5、-SR5、-NR11aR11b、C6烷基、C3-C6环烷基、3到10元杂环烷基或5到6元杂芳基或芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基任选地经一到三个卤素、-NR11aR11b、OR5、-SR5、氰基、C1-C3烷基、-C(O)R10或氧代取代；
R8′为氢、氘、卤素、氰基、-OR5、-SR5或NR11aR11b；
R9为-(CR3aR3b)p-(C1-C3烷基)、-(CR3aR3b)p-(4到6元环烷基)、-(CR3aR3b)p-(4到6元杂环烷基)或-(CR3aR3b)p-(C5-C9芳基)，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基或芳基各自任选地经氟或C1-C3烷基取代；
R10为C1-C6烷基，其中所述烷基任选地经氘、卤素、OH、C1-C6烷氧基或氰基取代；
R11a和R11b各自独立地为氢或C1-C6烷基，其中所述烷基任选地经氘、C1-C6烷氧基或氰基取代；且如果为C2-C6烷基，那么所述烷基任选地经氘、C1-C6烷氧基、氰基、卤素或OH取代；
m独立地为0、1、2或3；
n独立地为0、1、2或3；
p独立地为0或1；并且
t为1、2或3；或
(tt)
Figure FPA0000292776520001061
或其药学上可接受的盐，其中：
X为N或CH
m为1或2；
Ar为任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基；
R1为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷基-氨基、氨基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基-氨基、羟基-C1-6烷基氨基、C3-6环烷基氨基、氨基-C3-6环烷基氨基、氨基-C3-6杂环烷基氨基、氨基羰基、卤基、羟基-C1-6烷基或羟基-C1-6烷氧基；并且
R2为氢或C1-6烷基。
11.根据权利要求9所述的化合物，其中所述IRAK4结合部分选自由以下组成的群组：
Figure FPA0000292776520001062
Figure FPA0000292776520001071
Figure FPA0000292776520001081
Figure FPA0000292776520001091
Figure FPA0000292776520001101
Figure FPA0000292776520001111
Figure FPA0000292776520001121
Figure FPA0000292776520001131
12.根据权利要求1所述的化合物，其中L为共价键或二价、饱和或不饱和、直链或具支链C1-50烃链，其中L的0-6个亚甲基单元独立地经以下置换：-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-NRS(O)2-、-S(O)2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-、
Figure FPA0000292776520001132
Figure FPA0000292776520001133
其中：
每一-Cy-独立地为选自以下的任选地经取代的二价环：亚苯基、8-10元双环亚芳基、4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基、4-7元饱和或部分不饱和螺亚碳环基、8-10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和螺亚杂环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元亚杂芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环亚杂芳基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中L选自
Figure FPA0000292776520001141
Figure FPA0000292776520001151
Figure FPA0000292776520001161
Figure FPA0000292776520001171
Figure FPA0000292776520001181
Figure FPA0000292776520001191
Figure FPA0000292776520001201
Figure FPA0000292776520001211
Figure FPA0000292776520001221
Figure FPA0000292776520001231
Figure FPA0000292776520001241
Figure FPA0000292776520001251
Figure FPA0000292776520001261
Figure FPA0000292776520001271
Figure FPA0000292776520001281
Figure FPA0000292776520001291
Figure FPA0000292776520001301
Figure FPA0000292776520001311
14.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自表1中所描绘的化合物或其药学上可接受的盐中的任一个。
15.一种药物组合物，其包括根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其进一步包括额外治疗剂。
17.一种使患者或生物样品中的IRAK4蛋白激酶降解的方法，其包括向所述患者投与根据权利要求1所述的化合物或其药物组合物或使所述生物样品与根据权利要求1所述的化合物或其药物组合物接触。
18.一种治疗患者的IRAK4介导的病症、疾病或病状的方法，其包括向所述患者投与根据权利要求1所述的化合物或其药物组合物。
19.根据权利要求18所述的方法，其进一步包括投与额外治疗剂。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述IRAK4介导的病症、疾病或病状选自癌症、神经退化性疾病、病毒性疾病、自身免疫疾病、发炎性病症、遗传性病症、激素相关疾病、代谢病症、与器官移植相关的病状、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病状、凝血酶诱导的血小板凝集、肝病、涉及T细胞活化的病理性免疫病状、心血管病症和CNS病症。
21.根据权利要求10所述的方法，其中所述IRAK4介导的病症、疾病或病状选自MyD88驱动的病症。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述MyD88驱动的病症选自ABC DLBCL、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、霍奇金氏淋巴瘤、原发性皮肤T细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病。
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