JP7554672B2 - Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用 - Google Patents

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Description

発明の技術分野
本発明は、本発明による化合物によるユビキチン化および／または分解による１個またはそれより多くのインターロイキン－１受容体関連キナーゼ（「ＩＲＡＫ」）の調節のために有用な、化合物および方法に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置において前記組成物を使用する方法も提供する。
発明の背景
ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）は、主要なレギュレータータンパク質を調節し、そしてミスフォールディングまたは異常なタンパク質を分解する、重要な経路である。ＵＰＰは、多数の細胞プロセスの中心的なものであり、そして欠損するかまたは釣り合いが崩れる場合、種々の疾患の発病をもたらす。ユビキチンの、特定のタンパク質基質への共有結合は、Ｅ３ユビキチンリガーゼの作用を介して達成される。
インビボでの様々なタンパク質のユビキチン化を容易にする６００を超えるＥ３ユビキチンリガーゼが存在し、これらは、４つのファミリー、すなわち、ＨＥＣＴ－ドメインＥ３ｓ、Ｕ－ボックスＥ３ｓ、モノマーＲＩＮＧ Ｅ３ｓおよびマルチサブユニットＥ３ｓに分けられ得る。一般に、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．（ＰＬＯＳ Ｏｎｅ，２００８，３，１４８７）、表題「Ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ＭＵＬＡＮ，ａ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｅ３ ｔｈａｔ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｏｒｇａｎｅｌｌｅ’ｓ ｄｙｎａｍｉｃｓ ａｎｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．」；Ｂｅｒｎｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１４，２１，３０１－３０７）、表題「Ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ Ｅ３ ｌｉｇａｓｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ」；Ｄｅｓｈａｉｅｓ ｅｔ ａｌ．（Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２００９，７８，３９９－４３４）、表題「ＲＩＮＧ ｄｏｍａｉｎ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ．」；Ｓｐｒａｔｔ ｅｔ ａｌ．（Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０１４，４５８，４２１－４３７）、表題「ＲＢＲ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ：ｎｅｗ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ，ｎｅｗ ｑｕｅｓｔｉｏｎｓ．」；およびＷａｎｇ ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ．，２０１４，１４，２３３－３４７）、表題「Ｒｏｌｅｓ ｏｆ Ｆ－ｂｏｘ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ．」を参照のこと。
ＵＰＰは、種々の基本的な細胞プロセス（細胞周期の調節、細胞表面受容体およびイオンチャネルの調節、ならびに抗原提示が挙げられる）において重要な、短寿命の調節タンパク質の分解において、主要な役割を果たす。その経路は、数形態の悪性腫瘍、数種の遺伝子疾患（嚢胞性線維症、アンジェルマン症候群、およびリドル（Ｌｉｄｄｌｅ）症候群が挙げられる）の発病、免疫監視／ウイルス発病、ならびに筋肉消耗の病理に関与している。多くの疾患が、異常なＵＰＰに関連しており、そして細胞の周期および分裂、ストレスおよび細胞外モジュレーターへの細胞応答、神経回路網の形態形成、細胞表面受容体、イオンチャネル、二次経路、ＤＮＡ修復および細胞小器官の生物発生の調節に悪影響を与えている。
このプロセスの異常は、近年、先天性と後天性との両方の、数種の疾患の発病に関与していた。これらの疾患は、２つの主要な群に含まれる。すなわち、（ａ）特定のタンパク質の安定化をもたらす機能の損失から生じる疾患、および（ｂ）機能（すなわち、タンパク質標的の異常なまたは加速された分解）の獲得からもたらされる疾患。
ＵＰＰは、選択的タンパク質分解を誘導するために使用され、標的タンパク質および合成低分子プローブを人工的にユビキチン化して、プロテアソーム依存性分解を誘導するための、融合タンパク質の使用が含まれる。標的タンパク質結合リガンドおよびＥ３ユビキチンリガーゼリガンドからなる二官能性化合物は、これらのＥ３ユビキチンリガーゼへの動員およびその後のユビキチン化を介して、選択されたタンパク質の、プロテアソームにより媒介される分解を誘導した。これらの薬物様分子は、タンパク質発現の一時的な制御の可能性を与える。このような化合物は、細胞への添加または動物もしくはヒトへの投与の際に、目的のタンパク質の不活性化を誘導し得、そして生化学試薬として有用であり得、そして病原性または発がん性タンパク質を除去することによる疾患の処置のための新たな模範をもたらし得る（Ｃｒｅｗｓ Ｃ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１０，１７（６）：５５１－５５５；Ｓｃｈｎｎｅｋｌｏｔｈ ＪＳ Ｊｒ．，Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ，２００５，６（ｌ）：４０－４６）。
当該分野において、疾患、特に過形成およびがん、例えば多発性骨髄腫の有効な処置に対する必要性が継続している。しかし、非特異的効果、および特定のクラスのタンパク質（例えば、転写因子）を一緒に標的化して調節することができないことが、効果的な抗がん剤の開発の障害として残っている。従って、Ｅ３リガーゼにより媒介されるタンパク質分解に影響を与えて、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ（「ＩＲＡＫ」）などのがん関連タンパク質を標的化する低分子治療剤は、治療剤としての見込みを保持する。従って、治療剤として有用なＩＲＡＫ分解剤である二官能性化合物を見出す必要性が残っている。
Ｌｉ ｅｔ ａｌ．（ＰＬＯＳ Ｏｎｅ，２００８，３，１４８７），「Ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ＭＵＬＡＮ，ａ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｅ３ ｔｈａｔ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｏｒｇａｎｅｌｌｅ’ｓ ｄｙｎａｍｉｃｓ ａｎｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．」 Ｂｅｒｎｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１４，２１，３０１－３０７），「Ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ Ｅ３ ｌｉｇａｓｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ」 Ｄｅｓｈａｉｅｓ ｅｔ ａｌ．（Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２００９，７８，３９９－４３４），「ＲＩＮＧ ｄｏｍａｉｎ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ．」 Ｓｐｒａｔｔ ｅｔ ａｌ．（Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０１４，４５８，４２１－４３７），「ＲＢＲ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ：ｎｅｗ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ，ｎｅｗ ｑｕｅｓｔｉｏｎｓ．」 Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ．，２０１４，１４，２３３－３４７），「Ｒｏｌｅｓ ｏｆ Ｆ－ｂｏｘ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ．」 Ｃｒｅｗｓ Ｃ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１０，１７（６）：５５１－５５５ Ｓｃｈｎｎｅｋｌｏｔｈ ＪＳ Ｊｒ．，Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ，２００５，６（ｌ）：４０－４６
発明の要旨
本願は、ＩＲＡＫキナーゼをＥ３ユビキチンリガーゼに分解のために動員するように機能する新規な二官能性化合物、ならびにこれらの調製および使用の方法に関する。特に、本開示は、ＩＲＡＫキナーゼ（これらは次いで、本明細書中に記載される二官能性化合物により分解および／または他の方法で阻害される）の標的化されたユビキチン化のモジュレーターとしての有用性を見出す、二官能性化合物を提供する。本明細書中で提供される化合物の利点は、広範な種々の薬理活性が可能であることであり、ＩＲＡＫキナーゼの分解／阻害と両立する。さらに、本明細書は、有効量の本明細書中に記載される化合物を、がん、例えば多発性骨髄腫などの疾患状態の処置または軽減のために使用する方法を提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ：
Figure 0007554672000001
 またはその薬学的に受容可能な塩の化合物であって、式Ｉにおいて：
ＩＲＡＫは、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、ＩＲＡＫ－３、またはＩＲＡＫ－４のうちの１つまたはそれより多くに結合することが可能なＩＲＡＫ結合部分であり；
Ｌは、ＩＲＡＫをＬＢＭに結合する二価部分であり；そして
ＬＢＭは、リガーゼ結合部分である、
化合物。
（項目２）
ＬＢＭが、セレブロン結合部分、ＶＨＬ結合部分、ＩＡＰ Ｅ３リガーゼ結合部分、またはＭＤＭ２ Ｅ３リガーゼ結合部分である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
ＬＢＭがセレブロン結合部分であり、そして前記化合物が、式Ｉ－ｌ’：
Figure 0007554672000002
 またはその薬学的に受容可能な塩の化合物であり、式Ｉ－ｌ’において：
Ｘ １ は、共有結合、－ＣＨ ２ －、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 0007554672000003
 から選択される二価部分であり；
Ｘ ２ は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ ３ は、－ＣＨ ２ －または－Ｓｉ（Ｒ ２ ）－から選択される二価部分であり；
Ｒ １ は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、－Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｓｉ（Ｒ） ３ 、または必要に応じて置換されたＣ １～４ 脂肪族であり；
各Ｒ ２ は独立して、水素、－Ｒ ６ 、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ 、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒであり；
環Ａは、
Figure 0007554672000004
Figure 0007554672000005
 から選択される二環式環または三環式環であり、ここで
環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、５員～７員の部分飽和カルボシクリル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する５員～７員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
Ｒ ３ は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ） ２ 、または－ＳＲから選択され；
各Ｒ ４ は独立して、水素、－Ｒ ６ 、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ 、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒであり；
Ｒ ５ は、水素、Ｃ １～４ 脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ ６ は独立して、Ｃ １～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｌ １ は、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ １～５０ 炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～６個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ） ２ －、－ＮＲＳ（Ｏ） ２ －、－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－、
Figure 0007554672000006
 によって置き換えられており、ここで：
各－Ｃｙ－は独立して、フェニレニル、８員～１０員の二環式アリーレニル、４員～７員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、４員～７員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員～１０員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ １～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する、
項目２に記載の化合物。
（項目４）
ＬＢＭがセレブロン結合部分であり、そして前記化合物が、式Ｉ－ｍ’：
Figure 0007554672000007
 またはその薬学的に受容可能な塩の化合物であり、式Ｉ－ｍ’において：
Ｘ １ は、共有結合、－ＣＨ ２ －、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 0007554672000008
 から選択される二価部分であり；
Ｘ ２ は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ ３ は、－ＣＨ ２ －または－Ｓｉ（Ｒ ２ ）－から選択される二価部分であり；
Ｒ １ は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、－Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｓｉ（Ｒ） ３ 、または必要に応じて置換されたＣ １～４ 脂肪族であり；
環Ａは、
Figure 0007554672000009
Figure 0007554672000010
 から選択される単環式環または二環式環であり；
各Ｒ ２ は独立して、水素、－Ｒ ６ 、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ 、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒであり；
環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ ３ およびＲ ４ の各々は独立して、水素、－Ｒ ６ 、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ 、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒであり；
Ｒ ５ は、水素、Ｃ １～４ 脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ ６ は独立して、Ｃ １～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｌ １ は、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ １～５０ 炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～６個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ） ２ －、－ＮＲＳ（Ｏ） ２ －、－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－、
Figure 0007554672000011
 によって置き換えられており、ここで：
各－Ｃｙ－は独立して、フェニレニル、８員～１０員の二環式アリーレニル、４員～７員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、４員～７員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員～１０員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり、ここでｐが０である場合、環Ａと環Ｂとを結合している結合は、
Figure 0007554672000012
 に結合しており；
ｑの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ １～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する、
項目２に記載の化合物。
（項目５）
ＬＢＭがセレブロン結合部分であり、そして前記化合物が、選択された式Ｉ－ｎ’：
Figure 0007554672000013
 またはその薬学的に受容可能な塩であり、式Ｉ－ｎ’において：
Ｘ １ は、共有結合、－ＣＨ ２ －、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 0007554672000014
 から選択される二価部分であり；
Ｘ ２ は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ ３ は、－ＣＨ ２ －または－Ｓｉ（Ｒ ２ ）－から選択される二価部分であり；
Ｒ １ は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、－Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｓｉ（Ｒ） ３ 、または必要に応じて置換されたＣ １～４ 脂肪族であり；
環Ａは、
Figure 0007554672000015
Figure 0007554672000016
Figure 0007554672000017
Figure 0007554672000018
 から選択される単環式環または二環式環であり；
各Ｒ ２ は独立して、水素、－Ｒ ６ 、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ 、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒであり；
環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ ３ およびＲ ４ の各々は独立して、水素、－Ｒ ６ 、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ 、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒであり；
Ｒ ５ は、水素、Ｃ １～４ 脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ ６ は独立して、Ｃ １～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｌ １ は、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ １～５０ 炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～６個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ） ２ －、－ＮＲＳ（Ｏ） ２ －、－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－、
Figure 0007554672000019
 によって置き換えられており、ここで：
各－Ｃｙ－は独立して、フェニレニル、８員～１０員の二環式アリーレニル、４員～７員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、４員～７員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員～１０員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり；
ｑの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ １～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する、
項目２に記載の化合物。
（項目６）
ＬＢＭがセレブロン結合部分であり、そして前記化合物が、以下の式：
（ｉ）
Figure 0007554672000020
Figure 0007554672000021
 またはその薬学的に受容可能な塩であって、可変物
Figure 0007554672000022
 、Ｘ、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｙ、Ｒ １ 、Ｒ ３ 、Ｒ ３ ’、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、ｔ、ｍおよびｎの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される、ＵＳ ２０１８／０１３４６８４で定義および記載されるとおりであるもの；
（ｉｉ）
Figure 0007554672000023
Figure 0007554672000024
Figure 0007554672000025
 またはその薬学的に受容可能な塩であって、
Ｗは独立して、群ＣＨ ２ 、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ ２ 、ＮＨ、およびＮ－アルキルから選択され；
Ｘは独立して、群Ｏ、ＳおよびＨ ２ から選択され、
Ｙは独立して、群ＮＨ、Ｎ－アルキル、Ｎ－アリール、Ｎ－ｈｅｔアリール、Ｎ－シクロアルキル、Ｎ－ヘテロシクリル、Ｏ、およびＳから選択され；
Ｚは独立して、群Ｏ、およびＳまたはＨ ２ から選択され、ただし、ＸとＺとの両方ともがＨ ２ にはなり得ず；
ＧおよびＧ’は独立して、群Ｈ、アルキル、ＯＨ、Ｒ’で必要に応じて置換されたＣＨ ２ －ヘテロシクリル、およびＲ’で必要に応じて置換されたベンジルから選択され；
Ｑ１～Ｑ４は、Ｒ’、ＮまたはＮ－オキシドから独立して選択される基で置換された炭素Ｃを表し；
Ａは独立して、群Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ＣｌおよびＦから選択され；
Ｒは、－ＣＯＮＲ’Ｒ”、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－ＳＲ’、－ＳＯ ２ Ｒ’、－ＳＯ ２ ＮＲ’Ｒ”、－ＣＲ’Ｒ”－、－ＣＲ’ＮＲ’Ｒ”－、－アリール、－ｈｅｔアリール、－アルキル、－シクロアルキル、－ヘテロシクリル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＦ ３ 、－ＣＮ、－ＮＲ’ＳＯ ２ ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ”、－ＣＯＮＲ’ＣＯＲ”、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、－Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）Ｒ”、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｃ－ＮＯ ２ ）ＮＲ’Ｒ”、－ＳＯ ２ ＮＲ’ＣＯＲ”、－ＮＯ ２ 、－ＣＯ ２ Ｒ’、－Ｃ（Ｃ＝Ｎ－ＯＲ’）Ｒ”、－ＣＲ’＝ＣＲ’Ｒ”、－ＣＣＲ’、－Ｓ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｎ－Ｒ’）Ｒ”、－ＳＦ ５ および－ＯＣＦ ３ を含むが、これらに限定されず；
Ｒ’およびＲ”は独立して、結合、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ｈｅｔアリール、ヘテロシクリルから選択され；
ｎは、１～４の整数であり；
は、立体特異的（（Ｒ）もしくは（Ｓ））または非立体特異的であり得る結合であり；そして
Ｒ ｎ は、１個～４個の独立した官能基または原子を含むもの；あるいは
（ｉｉｉ）
Figure 0007554672000027
 またはその薬学的に受容可能な塩であって、
Ａ １ は、－Ｃ（Ｒ １６ａ ）＝および－Ｎ＝からなる群より選択され；
Ａ ２ は、－Ｃ（Ｒ １６ｂ ）＝および－Ｎ＝からなる群より選択され；
Ａ ３ は、－Ｃ（Ｒ １６ｃ ）＝および－Ｎ＝からなる群より選択され；
Ｇは、－Ｃ（Ｒ １６ｄ ）＝および－Ｎ＝からなる群より選択され；
Ｚは、－ＣＨ ２ および－Ｃ（＝Ｏ）－からなる群より選択され；
Ｒ ５ は、水素、メチル、およびフルオロからなる群より選択され；
Ｒ １６ａ は、水素、ハロ、およびＣｉ＿ ４ アルキルからなる群より選択され；
Ｒ １６ｂ は、水素、ハロ、およびＣｉ＿ ４ アルキルからなる群より選択され；
Ｒ １６ｃ は、水素、ハロ、およびＣｉ＿ ４ アルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ １６ｄ は、水素、ハロ、およびＣｉ＿ ４ アルキルからなる群より選択されるもの；あるいは
（ｉｖ）
Figure 0007554672000028
Figure 0007554672000029
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
Ｌ １ は、存在しないか、または－ＳＯ ２ 、－ＳＯ ２ Ｒ ’ ；ＳＯ ２ Ｒ ’ Ｒ ’’ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ’ Ｒ ’’ ；－ＳＯ ２ ＮＲ ’ Ｒ ’’ Ｃ（＝Ｏ）；－ＮＲ ’ ＳＯ ２ Ｒ ’’ ；－Ｒ ’ ＳＯ ２ ＮＲ ’ Ｒ ’’’ ；－Ｃ（＝Ｏ）；－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ’ ；－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ ’ ；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ’ Ｒ ’’ ；－ＮＲ ’ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ’’ ；－ＮＲ ’ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ’’ Ｃ（＝Ｏ）；－ＯＲ ’ ；－ＮＲ ’ Ｒ ’’ ；－ＳＲ ’ ；－Ｎ ３ －Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ’ ；－Ｏ（ＣＲ ’ Ｒ ’’ ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ ’ ；－Ｏ（ＣＲ ’ Ｒ ’’ ）ｒＮＲ ’’ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ’ ；－Ｏ（ＣＲ ’ Ｒ ’’ ）ｒＮＲ ’’ ＳＯ ２ Ｒ ’ ；－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ ’ Ｒ ’’ ；－ＮＲ ’ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ’’ ；および置換もしくは非置換のＣ １ ～Ｃ ６ 脂肪族アルキルからなる群より選択されるリンカーであり；
ここでＲ ’ 、Ｒ ’’ 、およびＲ ’’’ は個々に、水素；置換もしくは非置換アルキル；置換もしくは非置換アルケニル；置換もしくは非置換エーテル；置換もしくは非置換シクロアルキル；置換もしくは非置換ヘテロシクリル；置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換アミンから選択され；そしてｒは、１～６の整数であり；
Ａは、Ｃ、Ｓ；置換もしくは非置換Ｃ １ ～Ｃ ８ アルキル、またはこれらの組み合わせであり；
Ｇは、Ｃ、Ｓ、Ｎ、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ８アルキル、またはこれらの組み合わせを含み；Ｒ ３ は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換もしくは非置換アミン、置換もしくは非置換アミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルキルハライド、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル；置換もしくは非置換ヘテロシクリル；置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アルキルヘテロアリール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され；
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、およびＲ ３ は個々に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換もしくは非置換アミン、置換もしくは非置換アミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルキルハライド、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル；置換もしくは非置換ヘテロシクリル；置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アルキルヘテロアリール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるか；または
Ｒ １ およびＲ ２ は一緒になって、５員～７員複素環式環を形成し；ここでＲ １ およびＲ ２ が一緒になって５員～７員複素環式環を形成する場合、Ａｒは必要に応じて、該５員～７員複素環式環に縮合せず、該５員～７員複素環式環の置換基であり；
Ｒ ４ およびＲ ５ は個々に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エーテル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルキルハライド、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され；
Ｒ ６ およびＲ ７ は個々に、＝Ｏ、水素、Ｃ １ ～Ｃ ８ アルキルであるか、またはＲ ６ およびＲ ７ は一緒になって、＝Ｏを形成し；
Ｒ ８ は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルキルハライド、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルキルアリール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され；そして
ｘは、０、１、または２であるもの；あるいは
（ｖ）
Figure 0007554672000030
Figure 0007554672000031
 またはその薬学的に受容可能な塩であって、
Ｗ １ は、ＣＲ ６ Ｒ ７ 、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＨ ２ 、ＳＯ ２ 、Ｓ（Ｏ）、Ｐ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｐ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｐ（Ｏ）Ｎ（アルキル） ２ 、Ｐ（Ｏ）アルキル、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）ＮＨ ２ であり；
Ｗ ２ は、ＣＲ ８ Ｒ ９ 、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＨ ２ 、ＳＯ ２ 、Ｓ（Ｏ）、Ｐ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｐ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｐ（Ｏ）Ｎ（アルキル） ２ 、Ｐ（Ｏ）アルキル、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）ＮＨ ２ であり；
Ｘは独立して、ＮＨ、ＮＲ ３ 、ＣＨ ２ 、ＣＨＲ ３ 、Ｃ（Ｒ ３ ） ２ 、Ｏ、およびＳから選択され；
ｎは、０、１、２、または３であり；
は、単結合または二重結合であり；
ここで
が単結合を表す場合、ｎは、０、１、２、または３であり；
が二重結合を表す場合、ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ １ は：
Figure 0007554672000035
Figure 0007554672000036
 から選択されるか、またはＲ １ は：
Figure 0007554672000037
Figure 0007554672000038
 から選択され；
Ｒ ２ は、アルキル、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式であるか；
あるいはＲ １ およびＲ ２ は一緒になって、４員、５員、６員、７員、８員、９員、または１０員のヘテロシクロ種またはヘテロアリール種を形成し、ここで該ヘテロシクロ種またはヘテロアリール種は、任意の所望の位置でＲ １２ で置換され、該ヘテロシクロ種またはヘテロアリール種は、Ｒ ５ から選択される１個またはそれより多くの置換基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ １＊ は：
Figure 0007554672000039
 から選択され；
Ｒ ３ は、各例において、アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、アルケン、およびアルキン、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアルキルから選択され；
Ｒ ４ は、各例において、アルキル、アルケン、アルキン、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、シアノ、－ＮＨ（脂肪族）、－Ｎ（脂肪族） ２ 、－ＮＨＳＯ ２ （脂肪族）、－Ｎ（脂肪族）ＳＯ ２ アルキル、－ＮＨＳＯ ２ （アリール、ヘテロアリールまたは複素環式）、－Ｎ（アルキル）ＳＯ ２ （アリール、ヘテロアリールまたは複素環式）－ＮＨＳＯ ２ アルケニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ ２ アルケニル、－ＮＨＳＯ ２ アルキニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ ２ アルキニル、およびハロアルキル；脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルおよび炭素環式から選択されるか；
あるいは２個のＲ ４ 置換基は、これらが結合している炭素原子（単数または複数）と一緒になって、３員、４員、５員または６員の環を形成し得；Ｒ ５ およびＲ １４ は、各例において、水素、アルキル、アルケン、アルキン、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、シアノ、－ＮＨ（脂肪族）、－Ｎ（脂肪族） ２ 、－ＮＨＳＯ ２ （脂肪族）、－Ｎ（脂肪族）ＳＯ ２ アルキル、－ＮＨＳＯ ２（ アリール、ヘテロアリールまたは複素環式）、－Ｎ（アルキル）ＳＯ ２（ アリール、ヘテロアリールまたは複素環式）－ＮＨＳＯ ２ アルケニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ ２ アルケニル、－ＮＨＳＯ２アルキニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ ２ アルキニル、およびハロアルキル；脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルおよび炭素環式から選択されるか；
あるいはＲ ５ は独立して、Ｃ（Ｏ）Ｒ ４ 、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、Ｏ－アリールアルキル、またはシクロアルキルから選択され；
Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、およびＲ １１ は独立して、水素、アルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヒドロキシル、アルコキシ、アミン、－ＮＨ（脂肪族）、および－Ｎ（脂肪族） ２ から選択されるか；
あるいはＲ ６ およびＲ ７ は、これらが結合している炭素と一緒になって、３員、４員、５員、もしくは６員のスピロ炭素環、またはＮおよびＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４員、５員、もしくは６員のスピロ複素環を形成するか；
あるいはＲ ８ およびＲ ９ は、これらが結合している炭素と一緒になって、３員、４員、５員、もしくは６員のスピロ炭素環、またはＮおよびＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４員、５員、もしくは６員のスピロ複素環を形成するか；
あるいはＲ １０ およびＲ １１ は、これらが結合している炭素と一緒になって、３員、４員、５員、もしくは６員のスピロ炭素環、またはＮおよびＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４員、５員、もしくは６員のスピロ複素環を形成するか；
あるいはＲ ６ およびＲ ８ は、１個または２個の炭素の架橋環を形成するか；
あるいはＲ ６ およびＲ １０ は、１個または２個の炭素の架橋環を形成するか；
あるいはＲ ８ およびＲ １０ は、１個または２個の炭素の架橋環を形成するか；
あるいはＲ １４ およびＲ ６ は、３個、４個、５個、または６個の炭素の縮合環を形成するか；
あるいはＲ １４ およびＲ １０ は、３個、４個、５個、または６個の炭素の縮合環を形成するか；
あるいはＲ １４ およびＲ ８ は、１個または２個の炭素の架橋環を形成するか；
あるいはＲ １４ およびＲ ４ は、Ｒ ５ がＲ １４ に対してαである炭素上にある場合、３個、４個、５個、もしくは６個の炭素の縮合環、またはＲ ５ がＲ １４ に対してαである炭素上にない場合、１個、２個、３個、もしくは４個の炭素の架橋環を形成し；
Ｒ １２ はＬであり；
Ｒ １７ は：
Figure 0007554672000040
 から選択され、
Ｙは独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ １０１ から選択され、ここでＹの０個、１個、２個、または３個の例は、Ｎであるように選択され；
Ｒ １０１ は、各存在において独立して、水素、アルキル、アルケン、アルキン、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＣＮ、－ＣＯＯアルキル、ＣＯＯＨ、ＮＯ ２ 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ ３ 、ＮＨ ２ 、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル） ２ 、脂肪族、およびヘテロ脂肪族から選択されるもの
のうちのいずれかから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目７）
セレブロンリガーゼ結合部分が：
Figure 0007554672000041
Figure 0007554672000042
 からなる群より選択される、項目２に記載の化合物。
（項目８）
ＬＢＭが、ＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、そして前記化合物が、以下の式：
（１）
Figure 0007554672000043
 またはその薬学的に受容可能な塩であって、可変物Ｒ １’ 、Ｒ ２’ 、Ｒ ３’ 、Ｘ、およびＸ’の各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される、ＵＳ ２０１４／０３５６３２２で定義および記載されるとおりであるもの；あるいは
（２）
Figure 0007554672000044
Figure 0007554672000045
 またはその薬学的に受容可能な塩であって、可変物Ｒ １’ 、Ｒ ２’ 、Ｒ ３’ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１ 、Ｒ １４ 、Ｒ １５ 、Ｒ １６ 、Ｒ １７ 、Ｒ ２３ 、Ｒ ２５ 、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｚ １ 、Ｚ ２ 、Ｚ ３ 、Ｚ ４ 、およびｏの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される、ＵＳ ２０１６／０２７２６３９で定義および記載されるとおりであるもの；あるいは
（３）
Figure 0007554672000046
Figure 0007554672000047
 またはその薬学的に受容可能な塩であって、可変物Ｒ ｐ 、Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１ 、Ｒ １４ａ 、Ｒ １４ｂ 、Ｒ １５ 、Ｒ １６ 、Ｗ ３ 、Ｗ ４ 、Ｗ ５ 、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、およびｏの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される、ＵＳ ２０１６／０２１４９７２で定義および記載されるとおりであるもの
のうちのいずれかから選択される、項目２に記載の化合物。
（項目９）
ＩＲＡＫが、ＩＲＡＫ４に結合することが可能なＩＲＡＫ結合部分である、項目２に記載の化合物。
（項目１０）
前記化合物が、以下の式：
（ａ）
Figure 0007554672000048
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
Ａは、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換された（シクロアルキル）アルキル、必要に応じて置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル－ＮＲ ｘ －、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル－ＮＲ ｘ －、必要に応じて置換されたアリール－ＮＲ ｘ －、必要に応じて置換されたヘテロアリール－ＮＲ ｘ －、必要に応じて置換されたシクロアルキル－Ｏ－、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル－Ｏ－、必要に応じて置換されたアリール－Ｏ－または必要に応じて置換されたヘテロアリール－Ｏ－であり；例えば、各必要に応じた置換基は独立して、Ｒ ｚ の存在を表し；
Ｂは、水素、ハロゲン、シアノ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルコキシ、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換された（シクロアルキル）アルキル、必要に応じて置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル－ＮＲ ｘ －、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル－ＮＲ ｘ －、必要に応じて置換されたアリール－ＮＲ ｘ －、必要に応じて置換されたヘテロアリール－ＮＲ ｘ －、必要に応じて置換されたシクロアルキル－Ｏ－、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル－Ｏ－、必要に応じて置換されたアリール－Ｏ－、必要に応じて置換されたヘテロアリール－Ｏ－であり；例えば、各必要に応じた置換基は独立して、Ｒ ｙ の存在を表し；
Ｑは、存在しないか、または必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル、必要に応じて置換された（ヘテロアリール）アルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換された（シクロアルキル）アルキル、－ＮＲ ３ Ｒ ４ 、－Ｏ－Ｒ ３ もしくは－Ｓ－Ｒであり；例えば、各必要に応じた置換基は独立して、Ｒ ｚ の存在を表し；
Ｗは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ １ は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換された（シクロアルキル）アルキル、必要に応じて置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換された（ヘテロアリール）アルキル－、必要に応じて置換されたアルコキシアルキル、必要に応じて置換されたアミノアルキル、または－（ＣＨ ２ ） ｍ －Ｒ ２ であり；例えば、各必要に応じた置換基は独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表し；
Ｒ ２ は、水素、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、アルコキシ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルであり；例えば、各必要に応じた置換基は独立して、Ｒ ｙ の存在を表し；
Ｒ ３ およびＲ ４ の各々は独立して、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換された（シクロアルキル）アルキル、必要に応じて置換された（ヘテロアリール）アルキルおよび必要に応じて置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキルから選択され；例えば、各必要に応じた置換基は独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ヘテロアリールおよび（ヘテロアリール）アルキルから選択され；
Ｒ ａ およびＲ ｂ の各々は独立して、水素、アルキル、アミノアルキル、アシルおよびヘテロシクリルから選択されるか；またはＲ ａ およびＲ ｂ は、これらが結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換された環を形成し；
Ｒ ｘ は、水素、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ ｙ およびＲ ｘ の各々は独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、アルキル、オキソ、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、－ＳＨ、－Ｓ（アルキル）、グリシネート、エステル、チオエステル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アラルキル、および（ヘテロアリール）アルキルから選択され；ここで必要に応じて、該ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、ハロ、アルケニル、アミノ、ニトロ、シクロアルキルおよび（シクロアルキル）アルキルから選択される１個またはそれより多くの置換基によりさらに置換されているか；あるいは
Ｒ ｙ およびＲ ｚ は、これらが結合している原子と一緒になって、１個～１０個の炭素原子を有するアルキル鎖を形成し；ここで必要に応じて、１個～３個の炭素原子は、Ｏ、ＮＨまたはＳにより置き換えられており；
ｍは、１、２、または３であり；そして
ｎは、１または２であるもの；あるいは
（ｂ）
Figure 0007554672000049
Figure 0007554672000050
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
環Ａは、フェニルおよび５員または６員ヘテロアリールから選択され；
環Ｂは、フェニルおよび５員または６員ヘテロアリールから選択され；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０、１、または２であり；
ＷおよびＸのうちの一方はＮであり、そしてＷおよびＸのうちの他方はＣであり；
Ｙは、ＮまたはＣ－Ｒ ２ であり；
Ｒ １ は、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、３員～６員飽和ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ １ａ ）＝ＮＲ（ＯＲ １ａ ）、－Ｃ（Ｒ １ａ ）＝Ｎ（Ｒ １ａ ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １ａ 、－Ｃ（Ｏ） ２ Ｒ １ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １ａ ） ２ 、－ＮＯ ２ 、－Ｎ（Ｒ １ａ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ １ａ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １ａ 、－Ｎ（Ｒ １ａ ）Ｃ（Ｏ） ２ Ｒ １ａ 、－Ｎ（Ｒ １ａ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １ａ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ １ａ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １ａ 、－ＯＲ １ａ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １ａ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １ａ ） ２ 、－ＳＲ １ａ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ １ａ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １ａ 、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １ａ ） ２ 、および－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １ａ ） ２ から選択され、ここで該Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、および３員～６員飽和ヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのＲ １０ で必要に応じて置換されているか；あるいは２個のＲ １ 置換基は、これらの間にある原子と一緒になって、Ｃ ５～７ シクロアルキルまたは飽和５員～７員複素環式環を形成し、ここで該Ｃ ５～７ シクロアルキルまたは飽和５員～７員複素環式環は、１個またはそれより多くのＲ １５ で必要に応じて置換されており；
Ｒ １ａ は、各存在において独立して、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、３員～６員単環式カルボシクリル、および３員～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、ここで各存在における該Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、３員～６員単環式カルボシクリル、および３員～６員単環式ヘテロシクリルは独立して、１個またはそれより多くのＲ １０ で必要に応じて置換されており；
Ｒ １０ は、各存在において独立して、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、３員～６員カルボシクリル、３員～６員ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ １０ａ ）＝ＮＲ（ＯＲ １０ａ ）、－Ｃ（Ｒ １０ａ ）＝Ｎ（Ｒ １０ａ ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １０ａ 、－Ｃ（Ｏ） ２ Ｒ １０ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ａ ） ２ 、－ＮＯ ２ 、－Ｎ（Ｒ １０ａ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ １０ａ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １０ａ 、－Ｎ（Ｒ １０ａ ）Ｃ（Ｏ） ２ Ｒ １０ａ 、－Ｎ（Ｒ １０ａ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ａ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ １０ａ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ａ 、－ＯＲ １０ａ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １０ａ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ａ ） ２ 、－ＳＲ １０ａ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ １０ａ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ａ 、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ａ ） ２ 、および－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １０ａ ） ２ から選択され；
Ｒ １０ａ は、各存在において独立して、ＨおよびＣ １～６ アルキルから選択され、ここで該Ｃ １～６ アルキルは、１個またはそれより多くのハロで必要に応じて置換されており；
Ｒ １５ は、各存在において独立して、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、３員～６員カルボシクリル、３員～６員ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ １５ａ ）＝ＮＲ（ＯＲ １５ａ ）、－Ｃ（Ｒ １５ａ ）＝Ｎ（Ｒ １５ａ ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １５ａ 、－Ｃ（Ｏ） ２ Ｒ １５ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １５ａ ） ２ 、－ＮＯ ２ 、－Ｎ（Ｒ １５ａ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ １５ａ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １５ａ 、－Ｎ（Ｒ １５ａ ）Ｃ（Ｏ） ２ Ｒ １５ａ 、－Ｎ（Ｒ １５ａ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １５ａ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ １５ａ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １５ａ 、－ＯＲ １５ａ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １５ａ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １５ａ ） ２ 、－ＳＲ １５ａ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ １５ａ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １５ａ 、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １５ａ ） ２ 、および－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １５ａ ） ２ から選択され；
Ｒ １５ａ は、各存在において独立して、ＨおよびＣ １～６ アルキルから選択され、ここで該Ｃ １～６ アルキルは、１個またはそれより多くのハロで必要に応じて置換されており；
Ｒ ２ は、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、３員～７員カルボシクリル、３員～７員ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ ２ａ ）＝ＮＲ（ＯＲ ２ａ ）、－Ｃ（Ｒ ２ａ ）＝Ｎ（Ｒ ２ ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ２ａ 、－Ｃ（Ｏ） ２ Ｒ ２ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２ａ ） ２ 、－ＮＯ ２ 、－Ｎ（Ｒ ２ａ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ ２ａ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ２ａ 、－Ｎ（Ｒ ２ａ ）Ｃ（Ｏ） ２ Ｒ ２ａ 、－Ｎ（Ｒ ２ａ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２ａ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ ２ａ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ２ａ 、－ＯＲ ２ａ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ２ａ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２ａ ） ２ 、－ＳＲ ２ａ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ２ａ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ２ａ 、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２ａ ） ２ 、および－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ２ａ ） ２ から選択され、ここで該Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、３員～７員カルボシクリル、および３員～７員ヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのＲ ２０ で必要に応じて置換されており；
Ｒ ２ａ は、各存在において独立して、ＨおよびＣ １～６ アルキルから選択され、ここで各存在における該Ｃ １～６ アルキルは独立して、１個またはそれより多くのＲ ２０ で必要に応じて置換されており；
Ｒ ２０ は、各存在において独立して、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～７ シクロアルキル、３員～７員飽和ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ ２０ａ ）＝ＮＲ（ＯＲ ２０ａ ）、－Ｃ（Ｒ ２０ａ ）＝Ｎ（Ｒ ２０ａ ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ２０ａ 、－Ｃ（Ｏ） ２ Ｒ ２０ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２０ａ ） ２ 、－ＮＯ ２ 、－Ｎ（Ｒ ２０ａ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ ２０ａ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ２０ａ 、－Ｎ（Ｒ ２０ａ ）Ｃ（Ｏ） ２ Ｒ ２０ａ 、－Ｎ（Ｒ ２０ａ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２０ａ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ ２０ａ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ２０ａ 、－ＯＲ ２０ａ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ２０ａ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２０ａ ） ２ 、－ＳＲ ２０ａ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ２０ａ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ２０ａ 、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２０ａ ） ２ 、および－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ２０ａ ） ２ から選択され、ここで各存在における該Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～７ シクロアルキル、および３員～７員飽和ヘテロシクリルは独立して、１個またはそれより多くのＲ ２５ で必要に応じて置換されており；
Ｒ ２０ａ は、各存在において独立して、ＨおよびＣ １～６ アルキルから選択され、ここで該Ｃ １～６ アルキルは、Ｒ ２５ で必要に応じて置換されており；
Ｒ ２５ は、ハロおよび－ＯＲ ２５ａ から選択され；
Ｒ ２５ａ は、ＨおよびＣ １～６ アルキルから選択され；
Ｒ ３ は、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、３員～６員飽和ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ ３ａ ）＝ＮＲ（ＯＲ ３ａ ）、－Ｃ（Ｒ ３ａ ）＝Ｎ（Ｒ ３ａ ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ３ａ 、－Ｃ（Ｏ） ２ Ｒ ３ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ３ａ ） ２ 、－ＮＯ ２ 、－Ｎ（Ｒ ３ａ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ ３ａ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ３ａ 、－Ｎ（Ｒ ３ａ ）Ｃ（Ｏ） ２ Ｒ ３ａ 、－Ｎ（Ｒ ３ａ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ３ａ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ ３ａ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ３ａ 、－ＯＲ ３ａ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ３ａ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ３ａ ） ２ 、－ＳＲ ３ａ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ３ａ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ３ａ 、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ３ａ ） ２ 、および－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ３ａ ） ２ から選択され、ここで該Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、および３員～６員飽和ヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのＲ ３０ で必要に応じて置換されており；
Ｒ ３ａ は、各存在において独立して、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、３員～６員カルボシクリル、および３員～６員ヘテロシクリルから選択され、ここで各存在における該Ｃ １～６ アルキル、３員～６員カルボシクリル、および３員～６員ヘテロシクリルは独立して、１個またはそれより多くのＲ ３０ で必要に応じて置換されており；
Ｒ ３０ は、各存在において独立して、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、３員～６員カルボシクリル、３員～６員ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ ３０ａ ）＝ＮＲ（ＯＲ ３０ａ ）、－Ｃ（Ｒ ３０ａ ）＝Ｎ（Ｒ ３０ａ ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ３０ａ 、－Ｃ（Ｏ） ２ Ｒ ３０ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ３０ａ ） ２ 、－ＮＯ ２ 、－Ｎ（Ｒ ３０ａ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ ３０ａ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ３０ａ 、－Ｎ（Ｒ ３０ａ ）Ｃ（Ｏ） ２ Ｒ ３０ａ 、－Ｎ（Ｒ ３０ａ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ３０ａ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ ３０ａ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ３０ａ 、－ＯＲ ３０ａ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ３０ａ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ３０ａ ） ２ 、－ＳＲ ３０ａ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ３０ａ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ３０ａ 、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ３０ａ ） ２ 、および－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ３０ａ ） ２ から選択され、ここで各存在における該Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、３員～６員カルボシクリル、３員～６員ヘテロシクリルは独立して、１個またはそれより多くのＲ ３５ で必要に応じて置換されており；
Ｒ ３０ａ は、各存在において独立して、ＨおよびＣ １～４ アルキルから選択され、ここでＣ １～４ アルキルは、１個またはそれより多くのＲ ３５ で必要に応じて置換されており；
Ｒ ３５ は、各存在において独立して、ハロおよび－ＯＲ ３５ａ から選択され；
Ｒ ３５ａ は、各存在において独立して、ＨおよびＣ １～６ アルキルから選択され；
Ｒ ４ は、Ｈ、ハロ、Ｃ １～６ アルキル、Ｎ（Ｒ ４ａ ） ２ 、および－ＯＲ ４ａ から選択され；そして
Ｒ ４ａ は、各存在において独立して、ＨおよびＣ １～６ アルキルから選択されるもの；
あるいは
（ｃ）
Figure 0007554672000051
 またはその薬学的に受容可能な塩であって、：
環Ａは、フェニルおよび５員または６員ヘテロアリールから選択され；
環Ｂは、フェニルおよび５員または６員ヘテロアリールから選択され；
環Ｃは、３員～６員カルボシクリルであり、
ｎは、１、２または３であり；
ｐは、０、１、または２であり；
ＷおよびＸのうちの一方はＮであり、そしてＷおよびＸのうちの他方はＣであり；
Ｙは、ＮまたはＣ－Ｒ ２ であり；
Ｒ １ は、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ ｌａ ）＝ＮＲ（ＯＲ ｌａ ）、－Ｃ（Ｒ ｌａ ）＝Ｎ（Ｒ ｌａ ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ｌａ 、－Ｃ（Ｏ） ２ Ｒ ｌａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ｌａ ） ２ 、－ＮＯ ２ 、－Ｎ（Ｒ ｌａ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ ｌａ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ｌａ 、－Ｎ（Ｒ ｌａ ）Ｃ（Ｏ） ２ Ｒ ｌａ 、－Ｎ（Ｒ ｌａ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ｌａ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ ｌａ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｌａ 、－ＯＲ ｌａ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ｌａ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ｌａ ） ２ 、－ＳＲ ｌａ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ｌａ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｌａ 、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ｌａ ） ２ 、および－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ｌａ ） ２ から選択され、ここで該Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、およびＣ ２～６ アルキニルは、１個またはそれより多くのＲ １０ で必要に応じて置換されており；
Ｒ ｌａ は、各存在において独立して、ＨまたはＣ １～６ アルキルから選択され、ここで各存在における該Ｃ １～６ アルキルは独立して、１個またはそれより多くのＲ １０ で必要に応じて置換されており；
Ｒ １０ は、各存在において独立して、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ １０ａ ）＝ＮＲ（ＯＲ） １０ａ 、－Ｃ（Ｒ １０ａ ）＝Ｎ（Ｒ １０ａ ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １０ａ 、－Ｃ（Ｏ） ２ Ｒ １０ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ａ ） ２ 、－ＮＯ ２ 、－Ｎ（Ｒ １０ａ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ １０ａ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １０ａ 、－Ｎ（Ｒ １０ａ ）Ｃ（Ｏ） ２ Ｒ １０ａ 、－Ｎ（Ｒ １０ａ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ａ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ １０ａ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ａ 、－ＯＲ １０ａ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １０ａ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ａ ） ２ 、－ＳＲ １０ａ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ １０ａ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ａ 、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ａ ） ２ 、および－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １０ａ ） ２ から選択され；
Ｒ １０ａ は、各存在において独立して、ＨおよびＣ １～６ アルキルから選択され、ここで該Ｃ １～６ アルキルは、１個またはそれより多くのハロで必要に応じて置換されており；
Ｒは、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、３員～７員カルボシクリル、３員～７員ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ ２ａ ）＝ＮＲ（ＯＲ ２ａ ）、－Ｃ（Ｒ ２ａ ）＝Ｎ（Ｒ ２ａ ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ２ａ 、－Ｃ（Ｏ） ２ Ｒ ２ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２ａ ） ２ 、－ＮＯ ２ 、－Ｎ（Ｒ ２ａ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ ２ａ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ２ａ 、－Ｎ（Ｒ ２ａ ）Ｃ（Ｏ） ２ Ｒ ２ａ 、－Ｎ（Ｒ ２ａ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２ａ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ ２ａ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ２ａ 、－ＯＲ ２ａ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ２ａ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２ａ ） ２ 、－ＳＲ ２ａ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ２ａ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ２ａ 、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２ａ ） ２ 、および－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ２ａ ） ２ から選択され、ここで該Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、３員～７員カルボシクリル、および３員～７員ヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのＲ ２０ で必要に応じて置換されており；
Ｒ ２ａ は、各存在において独立して、ＨおよびＣ １～６ アルキルから選択され、ここで各存在における該Ｃ １～６ アルキルは独立して、１個またはそれより多くのＲ２０で必要に応じて置換されており；
Ｒ ２０ は、各存在において独立して、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～７ シクロアルキル、３員～７員飽和ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ ２０ａ ）＝ＮＲ（ＯＲ ２０ａ ）、－Ｃ（Ｒ ２０ａ ）＝Ｎ（Ｒ ２０ａ ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ２０ａ 、－Ｃ（Ｏ） ２ Ｒ ２０ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２０ａ ） ２ 、－Ｎ０ ２ 、－Ｎ（Ｒ ２０ａ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ ２０ａ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ２０ａ 、－Ｎ（Ｒ ２０ａ ）Ｃ（Ｏ） ２ Ｒ ２０ａ 、－Ｎ（Ｒ ２０ａ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２０ａ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ ２０ａ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ２０ａ 、－ＯＲ ２０ａ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ２０ａ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２０ａ ） ２ 、－ＳＲ ２０ａ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ２０ａ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ２０ａ 、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２０ａ ） ２ 、および－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ２０ａ ） ２ から選択され、ここで各存在における該Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～７ シクロアルキル、および３員～７員飽和ヘテロシクリルは独立して、１個またはそれより多くのＲ ２５ で必要に応じて置換されており；
Ｒ ２０ａ は、各存在において独立して、ＨおよびＣ １～６ アルキルから選択され、ここで該Ｃ １～６ アルキルは、Ｒ ２５ で必要に応じて置換されており；
Ｒ ２５ は、ハロおよび－ＯＲ ２５ａ から選択され；
Ｒ ２５ａ は、ＨおよびＣ １～６ アルキルから選択され；
Ｒは、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、３員～６員飽和ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ ３ａ ）＝ＮＲ（ＯＲ ３ａ ）、－Ｃ（Ｒ ３ａ ）＝Ｎ（Ｒ ３ａ ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ３ａ 、－Ｃ（Ｏ） ２ Ｒ ３ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ３ａ ） ２ 、－ＮＯ ２ 、－Ｎ（Ｒ ３ａ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ ３ａ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ３ａ 、－Ｎ（Ｒ ３ａ ）Ｃ（Ｏ） ２ Ｒ ３ａ 、－Ｎ（Ｒ ３ａ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ３ａ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ ３ａ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ３ａ 、－ＯＲ ３ａ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ３ａ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ３ａ ） ２ 、－ＳＲ ３ａ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ３ａ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ３ａ 、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ３ａ ） ２ 、および－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ３ａ ） ２ から選択され、ここで該Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、および３員～６員飽和ヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのＲ ３０ で必要に応じて置換されており；
Ｒ ３ａ は、各存在において独立して、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、３員～６員カルボシクリル、および３員～６員ヘテロシクリルから選択され、ここで各存在における該Ｃ １～６ アルキル、３員～６員カルボシクリル、および３員～６員ヘテロシクリルは独立して、１個またはそれより多くのＲ ３０ で必要に応じて置換されており；
Ｒ ３０ は、各存在において独立して、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、３員～６員カルボシクリル、３員～６員ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ ３０ａ ）＝ＮＲ（ＯＲ ３０ａ ）、－Ｃ（Ｒ ３０ａ ）＝Ｎ（Ｒ ３０ａ ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ３０ａ 、－Ｃ（Ｏ） ２ Ｒ ３０ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ３０ａ ） ２ 、－ＮＯ ２ 、－Ｎ（Ｒ ３０ａ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ ３０ａ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ３０ａ 、－Ｎ（Ｒ ３０ａ ）Ｃ（Ｏ） ２ Ｒ ３０ａ 、－Ｎ（Ｒ ３０ａ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ３０ａ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ ３０ａ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ３０ａ 、－ＯＲ ３０ａ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ３０ａ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ３０ａ ） ２ 、－ＳＲ ３０ａ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ３０ａ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ３０ａ 、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ３０ａ ） ２ 、および－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ３０ａ ） ２ から選択され、ここで各存在における該Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、３員～６員カルボシクリル、３員～６員ヘテロシクリルは独立して、１個またはそれより多くのＲ ３５ で必要に応じて置換されており；
Ｒ ３０ａ は、各存在において独立して、ＨおよびＣ １～４ アルキルから選択され、ここでＣ １～４ アルキルは、１個またはそれより多くのＲ ３５ で必要に応じて置換されており；
Ｒ ３５ は、各存在において独立して、ハロおよび－ＯＲ ３５ａ から選択され；そして
Ｒ ３５ａ は、各存在において独立して、ＨおよびＣ １～６ アルキルから選択されるもの；あるいは
（ｄ）
Figure 0007554672000052
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
ＨＥＴは、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、イミダゾロ［４，５－ｂ］ピリジニル、およびイミダゾロ［４，５－ｄ］ピリミジニルから選択されるヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールは、該式（Ｉ）の化合物のピリジニル基に、該ヘテロアリールの窒素環原子によって結合しており、そして該ヘテロアリールは、
０個～２個のＲ ｂ で置換されており；
Ａは、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルまたはジヒドロイソオキサゾリルであり、各々が、Ｒ ａ で置換されており；
Ｒ ３ は、Ｃ ２～３ アルキル、Ｃ ２～３ フルオロアルキル、Ｃ ３～４ ヒドロキシアルキル、またはＣ ３～６ シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびピラゾリルから選択される環式基であり、ここで該環式基は、Ｆ、－ＯＨ、Ｃ １～２ アルキル、および－ＣＨ ２ ＣＨＦ ２ から独立して選択される０個～２個の置換基で置換されており；
Ｒ ａ は：
（ｉ） Ｈ、Ｆ、Ｃ １ 、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ フルオロアルキル、Ｃ １～４ シアノアルキル、Ｃ １～６ ヒドロキシアルキル、Ｃ １～５ ヒドロキシ－フルオロアルキル、Ｃ ２～４ アルケニル、Ｃ １～６ アミノアルキル、－（ＣＨ ２ ） １～３ ＮＨＲ ｙ 、－（ＣＨ ２ ） １～３ ＮＲ ｙ Ｒ ｙ 、－ＣＨ ２ ＣＨ（ＯＨ）（フェニル）、－ＣＨ（ＣＨ ２ ＯＨ）（フェニル）、－ＣＨ ２ ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ ２ （フェニル）、－ＣＨ ２ ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ ２ Ｏ（メトキシフェニル）、－ＣＨ ２ ＣＨ（ＮＨ ２ ）ＣＨ ２ （フェニル）、－（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ４ Ｈ、－（ＣＨ ２ ） １～３ Ｏ（Ｃ １～３ アルキル）、－ＣＨ ２ ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ ２ Ｏ（Ｃ １～３ アルキル）、－ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）（Ｃ １～３ アルキル）、－ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｙ Ｒ ｙ 、－（ＣＨ ２ ） １～３ ＮＲ ｙ Ｃ（Ｏ）（Ｃ １～３ アルキル）、－ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ １～３ アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、－ＣＨ ２ ＮＲ ｙ Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、－（ＣＨ ２ ） １～２ ＮＲ ｙ Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ １～２ アルキル）、－（ＣＲ ｙ Ｒ ｙ ） １～５ ＯＣ（Ｏ）ＣＨ ２ ＮＲ ｙ Ｒ ｙ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｓ（Ｏ） ２ ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ Ｓ（Ｏ） ２ （Ｃ １～３ アルキル）、－ＣＨ ２ Ｓ（Ｏ） ２ （フェニル）、もしくは－ＮＨ（アミノシクロヘキシル）；または
（ｉｉ） －（ＣＨ ２ ） ０～３ Ｒ ｚ もしくは－（ＣＨ ２ ） ０～１ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｚ であって、
ここでＲ ｚ は、Ｃ ３～６ シクロアルキル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピロリジノニル、モルホリニル、ピロリジニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ジオキソピリミジニル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、１，３－ジオキソラニル、もしくは８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニルであり、各々が、Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＲ ｙ Ｒ ｙ 、Ｃ １～３ アルキル、Ｃ １～３ フルオロアルキル、Ｃ １～３ ヒドロキシアルキル、－ＣＨ（フェニル） ２ 、－Ｏ（Ｃ １～４ アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ １～４ アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ １～４ ジュウテロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ １～５ ヒドロキシアルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ １～３ フルオロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ ３～６ シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ １～３ アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｙ Ｒ ｙ 、－Ｃ（Ｏ）（フェニル）、－Ｃ（Ｏ）（ピリジニル）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ （Ｃ ３～６ シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ １～４ アルキル）、－ＮＨ（Ｃ １～４ アルキル）、－ＮＨ（Ｃ １～３ フルオロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ ３ 、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ １～３ アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ ３ ） ３ 、－Ｓ（Ｏ） ２ （Ｃ １～３ アルキル）、－ＯＳ（Ｏ） ２ （Ｃ １～３ アルキル）、メチル、オキサジアゾリル、およびピリミジニルからの独立した０個～４個の置換基で置換されているもの；
であり、
各Ｒ ｂ は独立して、Ｈ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＨ ２ 、および－Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ から選択され、ここで該ヘテロアリールは、該ピリジニル基に、該ヘテロアリールの窒素原子により結合しており；そして
各Ｒ ｙ は独立して、ＨまたはＣ １～２ アルキルであるもの；あるいは
（ｅ）
Figure 0007554672000053
Figure 0007554672000054
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
Ｘ １ 、Ｘ ２ およびＸ ３ の各々は独立して、ＣＲ ２ またはＮであり；
Ａは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ） ２ であり；
Ｚ １ は、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル－、必要に応じて置換されたアラルキル－、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル－、必要に応じて置換された（シクロアルキル）アルキル－、必要に応じて置換されたアリールオキシ－、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ－、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルオキシ－、必要に応じて置換されたシクロアルキルオキシ－、必要に応じて置換されたアリール－ＮＲ’－、必要に応じて置換されたヘテロアリール－ＮＲ’－、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル－ＮＲ’－、必要に応じて置換されたシクロアルキル－ＮＲ’－、必要に応じて置換されたアリール－Ｓ－、必要に応じて置換されたヘテロアリール－Ｓ－、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル－Ｓ－、必要に応じて置換されたシクロアルキル－Ｓ－、必要に応じて置換された（シクロアルキル）アルキル－ＮＲ’－、必要に応じて置換されたアラルキル－ＮＲ’－、必要に応じて置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル－ＮＲ’－、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル－ＮＲ’－、必要に応じて置換された（シクロアルキル）アルキル－Ｓ－、必要に応じて置換されたアラルキル－Ｓ－、必要に応じて置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル－Ｓ－、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル－Ｓ－、必要に応じて置換された（シクロアルキル）アルキル－Ｏ－、必要に応じて置換されたアラルキル－Ｏ－、必要に応じて置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル－Ｏ－、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル－Ｏ－であり；例えば、各必要に応じた置換基は独立して、Ｒ ｘ の存在を表し；
Ｚ ２ は、存在しないか、または必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリールオキシ－、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ－、必要に応じて置換されたシクロアルキルオキシ－、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルオキシ－、必要に応じて置換された（シクロアルキル）アルキル－、必要に応じて置換されたアラルキル－、必要に応じて置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル－、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル－、必要に応じて置換された（シクロアルキル）アルキル－ＮＲ”－、必要に応じて置換されたアラルキル－ＮＲ”－、必要に応じて置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル－ＮＲ”－、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル－ＮＲ”－、必要に応じて置換された（シクロアルキル）アルキル－Ｏ－、必要に応じて置換されたアラルキル－Ｏ－、必要に応じて置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル－Ｏ－、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル－Ｏ－、必要に応じて置換された（シクロアルキル）アルキル－Ｓ－、必要に応じて置換されたアラルキル－Ｓ－、必要に応じて置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル－Ｓ－もしくは必要に応じて置換されたヘテロアラルキル－Ｓ－であり；例えば、各必要に応じた置換基は独立して、Ｒ ｙ の存在を表し；
Ｚ ３ は、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリールオキシ－、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ－、必要に応じて置換されたシクロアルキルオキシ－、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルオキシ－、必要に応じて置換された（シクロアルキル）アルキル－、必要に応じて置換されたアラルキル－、必要に応じて置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル－、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル－、必要に応じて置換された（シクロアルキル）－ＮＲ’”－、必要に応じて置換されたアリール－ＮＲ’”－、必要に応じて置換されたヘテロアリール－ＮＲ’”－、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル－ＮＲ’”－、必要に応じて置換されたアリール－Ｓ－、必要に応じて置換されたヘテロアリール－Ｓ－、必要に応じて置換されたシクロアルキル－Ｓ－、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル－Ｓ－、必要に応じて置換された（シクロアルキル）アルキル－ＮＲ’”－、必要に応じて置換されたアラルキル－ＮＲ’”－、必要に応じて置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル－ＮＲ’”－、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル－ＮＲ’”－、必要に応じて置換された（シクロアルキル）アルキル－Ｏ－、必要に応じて置換されたアラルキル－Ｏ－、必要に応じて置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル－Ｏ－、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル－Ｏ－、必要に応じて置換された（シクロアルキル）アルキル－Ｓ－、必要に応じて置換されたアラルキル－Ｓ－、必要に応じて置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル－Ｓ－もしくは必要に応じて置換されたヘテロアラルキル－Ｓ－であり；例えば、各必要に応じた置換基は独立して、Ｒ ｚ の存在を表し；
各Ｒ ２ は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換された（シクロアルキル）アルキル－、必要に応じて置換されたシクロアルキルオキシ－、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル－、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル－、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル－、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｏ－Ｒ ３ および－Ｓ－Ｒ ３ から選択され；例えば、各必要に応じた置換基は独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、－ＳＨ、－Ｓ（アルキル）、シアノ、アミド、アミノ、カルボキシレート、グリシネート、アラニネート、オキソ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表し；
Ｒ’、Ｒ”およびＲ’”の各々は独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシルおよびシクロアルキルから選択され；
Ｒ ｘ 、Ｒ ｙ およびＲ ｚ の各々は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、－ＳＨ、－Ｓ（アルキル）、シアノ、アミド、カルボン酸、カルボキシレート、エステル、チオエステル、アルコキシカルボニル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、オキソ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、（シクロアルキル）アルキル－、アリール、アラルキル－、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、（ヘテロシクロアルキル）アルキル－、ヘテロアラルキル－、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｏ－Ｒ ４ または－Ｓ－Ｒ ４ から選択され；ここで必要に応じて、該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、ハロ、ハロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、アルケニル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルおよびハロアルコキシから選択される１個またはそれより多くの置換基によりさらに置換されており；
Ｒ ａ およびＲ ｂ の各々は独立して、水素、アルキル、アミノアルキル、アシル、アミノアシル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル－、（ヘテロシクロアルキル）アルキル－、アラルキル－、および（ヘテロアリール）アルキル－から選択され；ここで必要に応じて、該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、ハロ、アルケニル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノおよびニトロから選択される１個またはそれより多くの置換基によりさらに置換されているか；または
Ｒ ａ およびＲ ｂ は、これらが結合している原子と一緒になって、３員～８員の必要に応じて置換された環を形成し；そして
Ｒ ３ およびＲ ４ の各々は独立して、水素、アルキル、アミノアシル、ホスフェート、ホスホネート、アルキルホスフェート、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル－、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキル－、ヘテロアラルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキル－から選択されるもの；
あるいは
（ｆ）
Figure 0007554672000055
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
Ｘは、ＣＲまたはＮであり；
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ ２ 、ＳＯ、－ＮＲＣ（Ｏ）、－ＮＲＳＯ ２ 、もしくはＮ（Ｒ）であるか；またはＡは存在せず；
Ｒ ３ は、－Ｒ、ハロゲン、－ハロアルキル、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＳＯ ２ Ｒ、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ ２ Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－ＮＲＳＯ ２ Ｒ、または－Ｎ（Ｒ） ２ であるか；あるいは
Ａが－ＮＲＣ（Ｏ）、－ＮＲＳＯ ２ 、またはＮ（Ｒ）である場合；ＲおよびＲ ３ は、各々が結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する３員～７員複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員単環式ヘテロアリール環を形成し得；これらの各々は、必要に応じて置換されており；
Ｘ’は、ＣＲまたはＮであり；
環Ｚは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する３員～７員複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員単環式ヘテロアリール環であり；これらの各々は、必要に応じて置換されており；
Ｒ １ は、－Ｒ、ハロゲン、－ハロアルキル、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＳＯ ２ Ｒ、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ ２ Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－ＮＲＳＯ ２ Ｒ、または－Ｎ（Ｒ） ２ であり；
Ｒ ａ は、存在しないか、－Ｒ、ハロゲン、－ハロアルキル、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＳＯ ２ Ｒ、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ ２ Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－ＮＲＳＯ ２ Ｒ、または－Ｎ（Ｒ） ２ であり；
環Ｙは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員～６員単環式ヘテロアリール環であり；
Ｒ ２ は、－Ｒ、ハロゲン、－ハロアルキル、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＳＯ ２ Ｒ、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ ２ Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－ＮＲＳＯ ２ Ｒ、または－Ｎ（Ｒ） ２ であり；
Ｒ ｂ は、存在しないか、－Ｒ、ハロゲン、－ハロアルキル、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＳＯ ２ Ｒ、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ ２ Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－ＮＲＳＯ ２ Ｒ、または－Ｎ（Ｒ） ２ であり；
各Ｒは独立して、水素、Ｃ １～６ 脂肪族、Ｃ ３～１０ アリール、３員～８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する３員～７員複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員単環式ヘテロアリール環であり；これらの各々は、必要に応じて置換されているか；あるいは
同じ原子上の２個のＲ基は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ ３～１０ アリール、３員～８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する３員～７員複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員単環式ヘテロアリール環を形成し；これらの各々は、必要に応じて置換されているもの；あるいは
（ｇ）
Figure 0007554672000056
Figure 0007554672000057
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
Ｘは、ＮＨまたはＯであり；
ｂは、０または１であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ １ およびＲ ２ は独立して、Ｈ、（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキルおよびヘテロシクリルであるか、あるいはＲ １ およびＲ ２ は、これらが結合している窒素と一緒になって、３個～８個の炭素原子を含み、該窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む、単環式または二環式（縮合、架橋もしくはスピロ環式）の複素環を形成し得、該アルキルおよび複素環は、Ｒ ａ から選択される１個またはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ ３ は、（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキルであり、ここで２個の隣接するアルキル基は、一緒になって、３個～６個の炭素原子の架橋部分を形成し得；
Ｒ ４ は、存在しないか、ハロ、またはＯ ｂ （Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキルであり；
Ｒ ５ は、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルおよびＣ ２ ～Ｃ ４ アルケニルから選択され、これらは、Ｒ ｂ から選択される１個またはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ ６ は、存在しないか、ハロ、またはＯ（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキルであり；
Ｒ ａ は、ハロ、オキソ、ＯＨ、Ｏ ｂ （Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキル、ＣＦ ３ 、ＳＯ ２ （Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキル、またはヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、Ｆ、および（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキルから独立して選択される１個またはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されており；そして
Ｒ ｂ は独立して、ＯＨ、ハロ、Ｏ ｂ （Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキル、およびＣＮから選択されるもの；あるいは
（ｈ）
Figure 0007554672000058
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
Ｂは、ＣＨ、ＮまたはＳであり；Ｄは、ＣＨまたはＮであり；Ｅは、ＣＨまたはＮであり；Ｆは、ＣＨまたはＮであり；Ｇは、ＣＨまたはＮであり；そしてＪは、ＣまたはＮであり、ここでＢがＳである場合、ＤはＣＨであり、ＥはＮであり、ＦはＣＨであり、ＧはＮであり、そしてＪはＣであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ ２ またはＮであり；
ｍは、０または１であり；ｎは、０、１または２であり；
環Ａは、ピリジニル、ピラゾリル、チオフェニル、フラニルまたはフェニルであり；
Ｒ １ は独立して、（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキル、ピリミジン、ピペリジンおよびフェニルから選択され、各々が、（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキル、ＯＨ、ハロ、Ｏ（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキル、メチルピペリジン、Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｃ 、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、またはＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキルで必要に応じて置換されており；
Ｒ ２ は、存在しないかもしくはＨであり、そしてＲ ３ は、各々が、ハロ、ＯＨ、オキソ、Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、オキソピロリジニル、もしくはモルホリニルから独立して選択される１個またはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されている、（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキル、ピラニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、チオピラニル、ピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルから独立して選択されるか、またはＲ ２ およびＲ ３ は、これらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジンもしくはモルホリンを形成し得、各々が、オキソで必要に応じて置換されており；
Ｒ ４ は独立して、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ ｂ は独立して、Ｈおよび（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキルから選択され；そして
Ｒ ｃ はメチルであるもの；あるいは
（ｉ）
Figure 0007554672000059
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
環Ａは、アリールまたはヘテロシクリルであり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ １ は独立して、（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ ３ ～Ｃ ６ ）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＣＦ ３ 、ＣＨＦ ２ 、ＣＮ、ハロから選択され、該アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロ、ＯＨ、ＣＨ ３ 、およびＯＣＨ ３ で必要に応じて置換されており；
Ｒ ２ はＨであり、そしてＲ ３ は、各々が、１個もしくはそれより多くのハロ、ＯＨ、Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、もしくはモルホリニルで必要に応じて置換されている、（Ｃ １ ～Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ ３ ～Ｃ ８ ）シクロアルキル、およびヘテロシクリルから独立して選択されるか、またはＲ ２ およびＲ ３ は、これらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し得、該ヘテロシクリルは、Ｒ ａ から選択される１個もしくはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ ａ は独立して、（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ ３ ～Ｃ ６ ）シクロアルキル、ＣＦ ３ 、ＣＨＦ ２ 、ＯＨ、ハロおよびＮＨ ２ から選択され、該アルキルは、（Ｃ ３ ～Ｃ ６ ）シクロアルキルおよびＣＦ ３ で必要に応じて置換されており；そして
Ｒ ｂ は独立して、Ｈおよび（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキルから選択されるもの；あるいは
（ｊ）
Figure 0007554672000060
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
環Ａは、アリールまたはヘテロシクリルであり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ １ は独立して、（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ ３ ～Ｃ ６ ）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＣＦ ３ 、ＣＨＦ ２ 、ＣＮおよびハロから選択され、該アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロ、ＯＨ、ＣＨ ３ 、およびＯＣＨ ３ で必要に応じて置換されており；
Ｒ ２ はＨであり、そしてＲ ３ は独立して、各々が、１個もしくはそれより多くのハロ、ＯＨ、Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、もしくはモルホリニルで必要に応じて置換されている、（Ｃ １ ～Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ ３ ～Ｃ ８ ）シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択されるか、またはＲ ２ およびＲ ３ は、これらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し得、該ヘテロシクリルは、Ｒ ａ から選択される１個もしくはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ ａ は独立して、（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ ３ ～Ｃ ６ ）シクロアルキル、ＣＦ ３ 、ＣＨＦ ２ 、ＯＨ、ハロおよびＮＨ ２ から選択され、該アルキルは、（Ｃ ３ ～Ｃ ６ ）シクロアルキルまたはＣＦ ３ で必要に応じて置換されており；そして
Ｒ ｂ は独立して、Ｈおよび（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキルから選択されるもの；あるいは
（ｋ）
Figure 0007554672000061
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
環Ａは、アリールまたはヘテロシクリルであり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ １ は独立して、（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ ３ ～Ｃ ６ ）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＣＦ ３ 、ＣＨＦ ２ 、ＣＮ、ハロから選択され、該アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロ、ＯＨ、ＣＨ ３ 、およびＯＣＨ ３ で必要に応じて置換されており；
Ｒ ２ はＨであり、そしてＲ ３ は独立して、各々が、１個もしくはそれより多くのハロ、ＯＨ、Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、もしくはモルホリニルで必要に応じて置換されている、（Ｃ １ ～Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ ３ ～Ｃ ８ ）シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択されるか、またはＲ ２ およびＲ ３ は、これらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し得、該ヘテロシクリルは、Ｒ ａ から選択される１個もしくはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ ａ は独立して、（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ ３ ～Ｃ ６ ）シクロアルキル、ＣＦ ３ 、ＣＨＦ ２ 、ＯＨ、ハロおよびＮＨ ２ から選択され、該アルキルは、（Ｃ ３ ～Ｃ ６ ）シクロアルキルおよびＣＦ ３ で必要に応じて置換されており；そして
Ｒ ｂ は独立して、Ｈおよび（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキルから選択されるもの；あるいは
（ｌ）
Figure 0007554672000062
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
環Ａは、アリールまたはヘテロシクリルであり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ １ は独立して、（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ ３ ～Ｃ ６ ）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＣＦ ３ 、ＣＨＦ ２ 、ＣＮ、ハロから選択され、該アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロ、ＯＨ、ＣＨ ３ 、およびＯＣＨ ３ で必要に応じて置換されており；
Ｒ ２ はＨであり、そしてＲ ３ は独立して、各々が、１個もしくはそれより多くのハロ、ＯＨ、Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、もしくはモルホリニルで必要に応じて置換されている、（Ｃ １ ～Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ ３ ～Ｃ ８ ）シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択されるか、またはＲ ２ およびＲ ３ は、これらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し得、該ヘテロシクリルは、Ｒ ａ から選択される１個もしくはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ ａ は独立して、（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ ３ ～Ｃ ６ ）シクロアルキル、ＣＦ ３ 、ＣＨＦ ２ 、ＯＨ、ハロおよびＮＨ ２ から選択され、該アルキルは、（Ｃ ３ ～Ｃ ６ ）シクロアルキルおよびＣＦ ３ で必要に応じて置換されており；そして
Ｒ ｂ は独立して、Ｈおよび（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキルから選択されるもの；あるいは
（ｍ）
Figure 0007554672000063
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
環Ａは、３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環であり；
環Ｂは、
Figure 0007554672000064
 であり、ここで
は、該環がピリミジン環に縮合する部分を表し、そして＃は－Ｌ ２ （Ｒ ４ ） Ｐ －Ｒ Ｘ であり；Ｒ １ およびＲ １’ の各々は独立して、－Ｒ ２ 、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、Ｃｙ、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒであるか；あるいはＲ １ は、以下の式：
Figure 0007554672000066
 のうちの１つから選択されるか；あるいは
２個のＲ １ 基は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員～７員の縮合、スピロ縮合、もしくは架橋二環式環を形成し；
各Ｃｙは独立して、３員～７員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～１０員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環から選択される、必要に応じて置換された環であり；各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ １～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
各Ｒ ２ は独立して、Ｃｉ ～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
各Ｒ ４ は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ １～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ ｘ は、水素、－Ｒ ２ 、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ） ２ 、－ＮＨ［Ａｒ］、－ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ） ２ であり；
Ｒ ｚ は、水素、－Ｒ ２ 、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ） ２ 、－ＮＨ［Ａｒ］、－ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ） ２ であり；
［Ａｒ］は、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロ芳香環であり、ここで［Ａｒ］は、ｍ個の例のＲ １ により置換されており；
Ｌ １ は、共有結合またはＣ １～６ 二価炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ －、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ） ２ －によって必要に応じて置き換えられており；
Ｌ ２ は、共有結合またはＣ １～６ 二価炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ －、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ） ２ －によって必要に応じて置き換えられており；
ｍは、０～４であり；
ｎは、０～４であり；そして
ｐは、０～２であるもの；あるいは
（ｎ）
Figure 0007554672000067
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
Ｙは、ＮまたはＣ－Ｒ ｘ であり；
環Ａは、３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環であり；
Ｒ １ およびＲ ｖ の各々は独立して、－Ｒ ２ 、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、Ｃｙ、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒであるか；あるいはＲ １ は、以下の式：
Figure 0007554672000068
 のうちの１つから選択されるか；あるいは
２個のＲ １ 基は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員～７員の縮合、スピロ縮合、もしくは架橋二環式環を形成し；
各Ｃｙは独立して、３員～７員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～１０員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環から選択される、必要に応じて置換された環であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃｉ ～ ６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
各Ｒ ２ は独立して、Ｃｉ ～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｒ ｘ およびＲ ｙ の各々は独立して、水素、－Ｒ ２ 、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｈ［Ａｒ］、－ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ） ２ であるか；あるいは
Ｒ ｘ およびＲ ｙ は、これらの間の原子と一緒になって、４員～７員の部分不飽和炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する部分不飽和複素環式環を形成し；
Ｒ ｚ は、水素、－Ｒ ２ 、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ） ２ 、－ＮＨ［Ａｒ］、－ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ） ２ であり；
［Ａｒ］は、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロ芳香環であり、ここで該［Ａｒ］は、ｍ個の例のＲ ｒ により置換されており；
Ｌ １ は、共有結合またはＣｉ ～６ 二価炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ －、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ） ２ －によって必要に応じて置き換えられており；
ｍは、０～４であり；そして
ｎは、０～４であるもの；あるいは
（ｏ）
Figure 0007554672000069
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
Ｒは、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール、アリール、ハロ、アミドまたはＣＮであり；
Ｒ １ は、Ｈ、脂肪族またはヘテロ脂肪族であるか；
あるいはＲおよびＲ １ は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ ２ は、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、アミド、ヘテロシクリルまたは芳香族脂肪族であり；
各Ｒ ３ は独立して、Ｈ、脂肪族、ハロゲン、ヘテロ脂肪族、－Ｏ－脂肪族、ヘテロシクリル、アリール、芳香族脂肪族、－Ｏ－ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アミド、アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファニル、スルフィニル、ハロアルキル、アルキルホスフェート、またはアルキルホスホネートであり；
ｙは、１～６であるもの；あるいは
（ｐ）
Figure 0007554672000070
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
Ａは、
Figure 0007554672000071
 であり；
Ｘは、ＮまたはＣ－Ｒ ７ であり；
Ｒは、水素、Ｒ １ 、ハロゲン、シアノ、ニトロ、－ＯＲ １ 、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ １ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ １ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １１ －Ｒ １ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ －Ｒ １ 、－ＮＲ １１ Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ １ 、－ＮＲ １１ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－ＮＲ １１ Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ １ 、－ＮＲ １１ Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｒ １ または－ＮＲ １１ Ｒ １１ であり；
Ｒ １ は、０個～４個のＲ １ａ で置換されたＣ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、０個～３個のＲ １ａ で置換されたＣ ２～６ アルケニル、０個～３個のＲ １ａ で置換されたＣ ２～６ アルキニル、０個～３個のＲ １ａ で置換されたＣ ３～１０ シクロアルキル、０個～３個のＲ １ａ で置換されたＣ ６～１０ アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～３個のＲ １ａ で置換された５員～１０員複素環、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～３個のＲ １ａ で置換された５員～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ １ａ は、水素、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ ３ 、ＣＮ、ＮＯ ２ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＯＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＳＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＯＣ（Ｏ）Ｒ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｃ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｃ 、－ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－Ｓ（Ｏ） ｐ ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－ＮＲ ｂ Ｓ（Ｏ） ｐ Ｒ ｃ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ｃ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｃ 、０個～２個のＲ ａ で置換されたＣ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、０個～３個のＲ ａ で置換された－（ＣＨ ２ ） ｒ －３員～１４員炭素環、またはそれぞれが、炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ） ｐ から選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～３個のＲ ａ で置換されている、－（ＣＨ ２ ） ｒ －５員～７員複素環もしくはヘテロアリールであり；
Ｒ ２ は、０個～４個のＲ ２ａ で置換されたＣ ６～１０ アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、１個～４個のＲ ２ａ で置換されている、５員～１０員複素環、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～４個のＲ ２ａ で置換されている、５員～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ ２ａ は、各存在において独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ ３ 、ＣＮ、ＮＯ ２ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＯＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＳＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＯＣ（Ｏ）Ｒ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｃ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｃ 、－ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－Ｓ（Ｏ） ｐ ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－ＮＲ ｂ Ｓ（Ｏ） ｐ Ｒ ｃ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ｃ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｃ 、０個～２個のＲ ａ で置換されたＣ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、０個～１個のＲ ａ で置換された－（ＣＨ ２ ） ｒ －３員～１４員炭素環、またはそれぞれが、炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ） ｐ から選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～２個のＲ ａ で置換されている、－（ＣＨ ２ ） ｒ －５員～７員複素環もしくはヘテロアリールから選択され；
Ｒ ３ は、０個～３個のＲ ３ａ で置換されたＣ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、０個～３個のＲ ３ａ で置換されたＣ ２～６ アルケニル、０個～３個のＲ ３ａ で置換されたＣ ２～６ アルキニル、０個～３個のＲ ３ａ で置換されたＣ ３～１０ シクロアルキル、０個～３個のＲ ３ａ で置換されたＣ ６～１０ アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～３個のＲ ３ａ で置換されている、５員～１０員ヘテロシクリル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～３個のＲ ３ａ で置換された５員～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ ３ａ は、水素、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ ３ 、ＣＮ、ＮＯ ２ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＯＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＳＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＯＣ（Ｏ）Ｒ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｃ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｃ 、－ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－Ｓ（Ｏ） ｐ ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－ＮＲ ｂ Ｓ（Ｏ） ｐ Ｒ ｃ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ｃ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｃ 、０個～２個のＲ ａ で置換されたＣ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、０個～１個のＲ ａ で置換された－（ＣＨ ２ ） ｒ －３員～１４員炭素環、またはそれぞれが、炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ） ｐ から選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～１個のＲ ａ で置換されている、－（ＣＨ ２ ） ｒ －５員～７員複素環もしくはヘテロアリールであり；
Ｒ ４ およびＲ ５ は独立して、水素、０個～１個のＲ ｆ で置換されたＣ １～４ アルキル、０個～３個のＲ ｄ で置換された（ＣＨ ２ ）－フェニル、ならびに炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ） ｐ から選択される１個～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ ２ ）－５員～７員複素環から選択され；
Ｒ ６ およびＲ ７ は、各存在において独立して、水素、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ ３ 、ＣＮ、ＮＯ ２ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＯＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＳＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＯＣ（Ｏ）Ｒ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｃ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｃ 、－ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－Ｓ（Ｏ） ｐ ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－ＮＲ ｂ Ｓ（Ｏ） ｐ Ｒ ｃ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｃ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｃ 、０個～２個のＲ ａ で置換されたＣ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、０個～３個のＲ ａ で置換された－（ＣＨ ２ ） ｒ －３員～１４員炭素環、またはそれぞれが、炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ） ｐ から選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～３個のＲ ａ で置換されている、－（ＣＨ ２ ） ｒ －５員～７員複素環もしくはヘテロアリールから選択され、ただし、Ｒ ６ とＲ ７ との両方ともが水素になることはなく； Ｒ １１ は、各存在において独立して、水素、Ｒ ｅ 、０個～１個のＲ ｆ で置換されたＣ １～４ アルキル、０個～３個のＲ ｄ で置換されたＣＨ ２ －フェニル、または炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ） ｐ から選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～３個のＲ ｄ で置換されている、－（ＣＨ ２ ）－５員～７員複素環であるか；あるいは
Ｒ １１ と、同じ窒素原子上の別のＲ １１ 、Ｒ １ 、またはＲ ２ とは一緒になって、必要に応じて置換された複素環を形成し得；
Ｒ ａ は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ ３ 、ＣＦ ３ 、ＣＨＦ ２ 、ＣＮ、ＮＯ ２ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＯＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＳＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＯＣ（Ｏ）Ｒ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｃ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｃ 、－ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－（Ｏ） ｐ ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－ＮＲ ｂ Ｓ（Ｏ） ｐ Ｒ ｃ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ｃ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｃ 、０個～１個のＲ ｆ で置換されたＣ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、－（ＣＨ ２ ） ｒ －３員～１４員炭素環、またはそれぞれが、炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ） ｐ から選択される１個～４個のヘテロ原子を含む、－（ＣＨ ２ ） ｒ －５員～７員複素環もしくはヘテロアリールであるか；あるいは隣接または同一炭素原子上の２個のＲ ａ は、式－Ｏ－（ＣＨ ２ ） ｎ －Ｏ－、または－Ｏ－ＣＦ ２ －Ｏ－の環状アセタールを形成し、ここでｎは、１または２から選択され；
Ｒ ｂ は、水素、Ｒ ｅ 、０個～２個のＲ ｄ で置換されたＣ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、０個～２個のＲ ｄ で置換されたＣ ３～６ シクロアルキル、または０個～３個のＲ ｄ で置換された（ＣＨ ２ ） ｒ －フェニルであり；
Ｒ ｃ は、０個～１個のＲ ｆ で置換されたＣ １～６ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、または０個～３個のＲ ｆ で置換された（ＣＨ ２ ） ｒ －フェニルであり；
Ｒ ｄ は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ ３ 、ＣＦ ３ 、ＣＮ、ＮＯ ２ 、－ＯＲ ｅ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｃ 、－ＮＲ ｅ Ｒ ｅ 、－ＮＲ ｅ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｃ 、Ｃ １～６ アルキル、または０個～３個のＲ ｆ で置換された（ＣＨ ２ ） ｒ －フェニルであり；
Ｒ ｅ は、水素、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、および０個～３個のＲ ｆ で置換された（ＣＨ ２ ） ｒ －フェニルから選択され；
Ｒ ｆ は、水素、ハロ、ＮＨ ２ 、ＯＨ、またはＯ（Ｃ １～６ アルキル）であり；
ｐは、０、１、または２であり；
ｒは、０、１、２、３または４であり；そして
ｍは、０、１、または２であるもの；あるいは
（ｑ）
Figure 0007554672000072
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
Ａは、０個～２個のＲにより必要に応じて置換されたトリアゾールであり；
Ｘは、ＮまたはＣ－Ｒ ７ であり；
Ｒは、水素、Ｒ’、ハロゲン、シアノ、ニトロ、－ＯＲ １ 、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ １ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ １ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １１ －Ｒ １ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ －Ｒ １ 、－ＮＲ １１ Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ’、－ＮＲ １１ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １１ Ｒ １ 、－ＮＲ １１ Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ’、－ＮＲ １１ Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｒ １ または－ＮＲ １１ Ｒ １ であり；
Ｒ １ は、０個～４個のＲ １ａ で置換されたＣ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、０個～３個のＲ １ａ で置換されたＣ ２～６ アルケニル、０個～３個のＲ １ａ で置換されたＣ ２～６ アルキニル、０個～３個のＲ １ａ で置換されたＣ ３～１０ シクロアルキル、０個～３個のＲ １ａ で置換されたＣ ６～１０ アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～３個のＲ １ａ で置換された５員～１０員複素環、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～３個のＲ １ａ で置換された５員～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ １ａ は、水素、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ ３ 、ＣＮ、ＮＯ ２ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＯＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＳＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＯＣ（Ｏ）Ｒ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｃ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｃ 、－ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－Ｓ（Ｏ） ｐ ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－ＮＲ ｂ Ｓ（Ｏ） ｐ Ｒ ｃ 、－Ｓ（Ｃ）Ｒ ｃ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｃ 、０個～２個のＲ ａ で置換されたＣ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、０個～３個のＲ ａ で置換された－（ＣＨ ２ ） ｒ －３員～１４員炭素環、またはそれぞれが、炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ） ｐ から選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～３個のＲ ａ で置換されている、－（ＣＨ ２ ） ｒ －５員～７員複素環もしくはヘテロアリールであり；
Ｒ ２ は、０個～４個のＲ ２ａ で置換されたＣ ６～１０ アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、１個～４個のＲ ２ａ で置換されている、５員～１０員複素環、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～４個のＲ ２ａ で置換されている、５員～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ ２ａ は、各存在において独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ ３ 、ＣＮ、ＮＯ ２ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＯＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＳＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＯＣ（Ｏ）Ｒ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｃ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｃ 、－ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－Ｓ（Ｏ） ｐ ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－ＮＲ ｂ Ｓ（Ｏ） ｐ Ｒ ｃ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ｃ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｃ 、０個～２個のＲ ａ で置換されたＣ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、０個～１個のＲ ａ で置換された－（ＣＨ ２ ） ｒ －３員～１４員炭素環、またはそれぞれが、炭素原子、ならびにＮ、０、およびＳ（Ｏ） ｐ から選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～２個のＲ ａ で置換されている、－（ＣＨ ２ ） ｒ －５員～７員複素環もしくはヘテロアリールから選択され；
Ｒ ３ は、０個～３個のＲ ３ａ で置換されたＣ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、０個～３個のＲ ３ａ で置換されたＣ ２～６ アルケニル、０個～３個のＲ ３ａ で置換されたＣ ２～６ アルキニル、０個～３個のＲ ３ａ で置換されたＣ ３～１０ シクロアルキル、０個～３個のＲ ３ａ で置換されたＣ ６～１０ アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～３個のＲ ３’ で置換されている、５員～１０員ヘテロシクリル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～３個のＲ ３ａ で置換された５員～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ ３ａ は、水素、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ ３ 、ＣＮ、ＮＯ ２ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＯＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＳＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＯＣ（Ｏ）Ｒ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｃ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｃ 、－ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－Ｓ（Ｏ） ｐ ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－ＮＲ ｂ Ｓ（Ｏ） ｐ Ｒ ｃ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ｃ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｃ 、０個～２個のＲ ａ で置換されたＣ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、０個～１個のＲ ａ で置換された－（ＣＨ ２ ） ｒ －３員～１４員炭素環、またはそれぞれが、炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ） ｐ から選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～１個のＲ ａ で置換されている、－（ＣＨ ２ ） ｒ －５員～７員複素環もしくはヘテロアリールであり；
Ｒ ４ およびＲ ５ は独立して、水素、０個～１個のＲ ｆ で置換されたＣ １～４ アルキル、０個～３個のＲ ｄ で置換された（ＣＨ ２ ）－フェニル、ならびに炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ） ｐ から選択される１個～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ ２ ）－５員～７員複素環から選択され；
Ｒ ６ およびＲ ７ は、各存在において独立して、水素、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ ３ 、ＣＮ、ＮＯ ２ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＯＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＳＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＯＣ（Ｏ）Ｒ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｃ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｃ 、－ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－Ｓ（Ｏ） ｐ ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－ＮＲ ｂ Ｓ（Ｏ） ｐ Ｒ ｃ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ｃ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｃ 、０個～２個のＲ ａ で置換されたＣ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、０個～３個のＲ ａ で置換された－（ＣＨ ２ ） ｒ －３員～１４員炭素環、またはそれぞれが、炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ） ｐ から選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～３個のＲ ａ で置換されている、－（ＣＨ ２ ） ｒ －５員～７員複素環もしくはヘテロアリールから選択され、ただし、Ｒ ６ とＲ ７ との両方ともが水素になることはなく；
Ｒ １１ は、各存在において独立して、水素、Ｒ ｅ 、０個～１個のＲ ｆ で置換されたＣ １～４ アルキル、０個～３個のＲ ｄ で置換されたＣＨ ２ －フェニル、または炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ） ｐ から選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～３個のＲ ｄ で置換されている、－（ＣＨ ２ ）－５員～７員複素環であるか；あるいは Ｒ １１ と、同じ窒素原子上の別のＲ １１ 、Ｒ １ 、またはＲ ２ とは一緒になって、必要に応じて置換された複素環を形成し得；
Ｒ ａ は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ ３ 、ＣＦ ３ 、ＣＨＦ ２ 、ＣＮ、ＮＯ ２ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＯＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＳＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＯＣ（Ｏ）Ｒ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｃ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｃ 、－ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－Ｓ（Ｏ） ｐ ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－ＮＲ ｂ Ｓ（Ｏ） ｐ Ｒ ｃ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ｃ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｃ 、０個～１個のＲ ｆ で置換されたＣ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、－（ＣＨ ２ ） ｒ －３員～１４員炭素環、またはそれぞれが、炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ） ｐ から選択される１個～４個のヘテロ原子を含む、－（ＣＨ ２ ） ｒ －５員～７員複素環もしくはヘテロアリールであるか；あるいは隣接または同一炭素原子上の２個のＲ ａ は、式－Ｏ－（ＣＨ ２ ） ｎ －Ｏ－、または－Ｏ－ＣＦ ２ －Ｏ－の環状アセタールを形成し、ここでｎは、１または２から選択され；
Ｒ ｂ は、水素、Ｒ ｅ 、０個～２個のＲ ｄ で置換されたＣ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、０個～２個のＲ ｄ で置換されたＣ ３～６ シクロアルキル、または０個～３個のＲ ｄ で置換された（ＣＨ ２ ） ｒ －フェニルであり；
Ｒ ｃ は、０個～１個のＲ ｆ で置換されたＣ １～６ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、または０個～３個のＲ ｆ で置換された（ＣＨ ２ ） ｒ －フェニルであり；
Ｒ ｄ は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ ３ 、ＣＦ ３ 、ＣＮ、ＮＯ ２ 、－ＯＲ ｅ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｃ 、－ＮＲ ｅ Ｒ ｅ 、－ＮＲ ｅ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｃ 、Ｃ １～６ アルキル、または０個～３個のＲ ｆ で置換された（ＣＨ ２ ） ｒ －フェニルであり；
Ｒ ｅ は、水素、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、および０個～３個のＲ ｆ で置換された（ＣＨ ２ ） ｒ －フェニルから選択され；
Ｒ ｆ は、水素、ハロ、ＮＨ ２ 、ＯＨ、またはＯ（Ｃ １～６ アルキル）であり；
ｐは、０、１、または２であり；
ｒは、０、１、２、３、または４であり；そして
ｍは、０、１、または２であるもの；あるいは
（ｒ）
Figure 0007554672000073
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
Ｘは、ＮまたはＣ－Ｒ ７ であり；
Ｒは、Ｒ １ 、ハロゲン、シアノ、ニトロ、－Ｏ－Ｒ １ 、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ １ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ １ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １１ －Ｒ １ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ －Ｒ １ 、－ＮＲ １１ Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ １ 、－ＮＲ １１ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １１ －Ｒ １ 、－ＮＲ １１ Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ １ 、－ＮＲ １１ Ｓ（＝Ｏ） ２ －Ｒ １ 、または－ＮＲ １１ －Ｒ １ であり；
Ｒ １ は、０個～４個のＲ １ａ で置換されたＣ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、０個～３個のＲ １ａ で置換されたＣ ２～６ アルケニル、０個～３個のＲ １ａ で置換されたＣ ２～６ アルキニル、０個～３個のＲ １ａ で置換されたＣ ３～１０ シクロアルキル、０個～３個のＲ １ａ で置換されたＣ ６～１０ アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～３個のＲ １ａ で置換された５員～１０員複素環、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～３個のＲ １ａ で置換された５員～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ １ａ は、水素、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ ３ 、ＣＮ、ＮＯ ２ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＯＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＳＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＯＣ（Ｏ）Ｒ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｃ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｃ 、－ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－Ｓ（Ｏ） ｐ ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－ＮＲ ｂ Ｓ（Ｏ） ｐ Ｒ ｃ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ｃ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｃ 、０個～２個のＲ ａ で置換されたＣ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、０個～３個のＲ ａ で置換された－（ＣＨ ２ ） ｒ －３員～１４員炭素環、または炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ） ｐ から選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～３個のＲ ａ で置換されている、－（ＣＨ ２ ） ｒ －５員～７員複素環であり；
Ｒ ２ は、０個～４個のＲ ２ａ で置換されたＣ ６～１０ アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～４個のＲ ２ａ で置換されている、５員～１０員複素環、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～４個のＲ ２ａ で置換されている、５員～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ ２ａ は、各存在において独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ ３ 、ＣＮ、ＮＯ ２ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＯＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＳＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＯＣ（Ｏ）Ｒ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｃ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｃ 、－ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－Ｓ（Ｏ） ｐ ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－ＮＲ ｂ Ｓ（Ｏ） ｐ Ｒ ｃ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ｃ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｃ 、０個～２個のＲ ａ で置換されたＣ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、０個～１個のＲ ａ で置換された－（ＣＨ ２ ） ｒ －３員～１４員炭素環、またはそれぞれが、炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ） ｐ から選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～２個のＲ ａ で置換されている、－（ＣＨ ２ ） ｒ －５員～７員複素環もしくはヘテロアリールから選択され；
Ｒ ３ は、０個～３個のＲ ３ａ で置換されたＣ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、０個～３個のＲ ３ａ で置換されたＣ ２～６ アルケニル、０個～３個のＲ ３ａ で置換されたＣ ２～６ アルキニル、０個～３個のＲ ３ａ で置換されたＣ ３～１０ シクロアルキル、０個～３個のＲ ３ａ で置換されたＣ ６～１０ アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～３個のＲ ３ａ で置換された５員～１０員複素環、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～３個のＲ ３ａ で置換された５員～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ ３ａ は、水素、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ ３ 、ＣＮ、ＮＯ ２ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＯＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＳＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＯＣ（Ｏ）Ｒ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｃ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｃ 、－ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－Ｓ（Ｏ） ｐ ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－ＮＲ ｂ Ｓ（Ｏ） ｐ Ｒ ｃ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ｃ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｃ 、０個～２個のＲ ａ で置換されたＣ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、０個～１個のＲ ａ で置換された－（ＣＨ ２ ） ｒ －３員～１４員炭素環、またはそれぞれが、炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ） ｐ から選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～１個のＲ ａ で置換されている、－（ＣＨ ２ ） ｒ －５員～７員複素環もしくはヘテロアリールであり；
Ｒ ４ およびＲ ５ は独立して、水素、０個～１個のＲ ｆ で置換されたＣ １～４ アルキル、０個～３個のＲ ｄ で置換された（ＣＨ ２ ）－フェニル、ならびに炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ） ｐ から選択される１個～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ ２ ）－５員～７員複素環から選択され；
Ｒ ６ およびＲ ７ は、各存在において独立して、水素、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ ３ 、ＣＮ、ＮＯ ２ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＯＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＳＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＯＣ（Ｏ）Ｒ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｃ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｃ 、－ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－Ｓ（Ｏ） ｐ ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－ＮＲ ｂ Ｓ（Ｏ） ｐ Ｒ ｃ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ｃ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｃ 、０個～２個のＲ ａ で置換されたＣ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、０個～３個のＲ ａ で置換された－（ＣＨ ２ ） ｒ －３員～１４員炭素環、またはそれぞれが、炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ） ｐ から選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～３個のＲ ａ で置換されている、－（ＣＨ ２ ） ｒ －５員～７員複素環もしくはヘテロアリールから選択され、ただし、Ｒ ６ とＲ ７ との両方ともが水素になることはなく； Ｒ １１ は、各存在において独立して、Ｒ ｅ 、０個～１個のＲ ｆ で置換されたＣ １～４ アルキル、０個～３個のＲ ｄ で置換されたＣＨ ２ －フェニル、またはそれぞれが、炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ） ｐ から選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～３個のＲ ｄ で置換されている、－（ＣＨ ２ ）－５員～７員複素環もしくはヘテロアリールであるか；
あるいは、Ｒ １１ と、同じ窒素原子上の別のＲ １１ 、Ｒ １ 、またはＲ ２ とは一緒になって、必要に応じて置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、または４－（Ｃ １～６ アルキル）ピペラジニルを形成し得；
Ｒ ａ は、Ｒ ｄ 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ ３ 、ＣＦ ３ 、ＣＨＦ ２ 、ＣＮ、ＮＯ ２ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＯＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＳＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＯＣ（Ｏ）Ｒ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｃ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｃ 、－ＮＲ ｂ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－Ｓ（Ｏ） ｐ ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－ＮＲ ｂ Ｓ（Ｏ） ｐ Ｒ ｃ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｃ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｃ 、０個～１個のＲ ｆ で置換されたＣ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、－（ＣＨ ２ ） ｒ －３員～１４員炭素環、または炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ） ｐ から選択される１個～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ ２ ） ｒ －５員～７員複素環であるか；あるいは隣接または同一炭素原子上の２個のＲ ａ は、式－Ｏ－（ＣＨ ２ ） ｎ －Ｏ－、または－Ｏ－ＣＦ ２ －Ｏ－の環状アセタールを形成し、ここでｎは、１または２から選択され；
Ｒ ｂ は、Ｒ ｃ 、０個～２個のＲ ｄ で置換されたＣ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、０個～２個のＲ ｄ で置換されたＣ ３～６ シクロアルキル、または０個～３個のＲ ｄ で置換された（ＣＨ ２ ） ｒ －フェニルであり；
Ｒ ｃ は、０個～１個のＲ ｆ で置換されたＣ １～６ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、または０個～３個のＲ ｆ で置換された（ＣＨ ２ ） ｒ －フェニルであり；
Ｒ ｄ は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ ３ 、ＣＦ ３ 、ＣＮ、ＮＯ ２ 、－ＯＲ ｅ 、－（ＣＨ ２ ） ｒ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｃ 、－ＮＲ ｅ Ｒ ｅ 、－ＮＲ ｅ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｃ 、Ｃ １～６ アルキル、または０個～３個のＲ ｆ で置換された（ＣＨ ２ ） ｒ －フェニルであり；
Ｒ ｅ は、水素、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、および０個～３個のＲ ｆ で置換された（ＣＨ ２ ） ｒ －フェニルから選択され；
Ｒ ｆ は、水素、ハロ、ＮＨ ２ 、ＯＨ、またはＯ（Ｃ １～６ アルキル）であり；
ｐは、０、１、または２であり；
ｒは、０、１、２、３、または４であり；そして
ｍは、０、１、または２であるもの；あるいは
（ｓ）
Figure 0007554672000074
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
Ｒ １ は：
（ａ） ０個～４個のＲ １ａ で置換されたＣ ２～３ ヒドロキシアルキルであって、ここでＲ １ａ が独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＮ、－ＣＦ ３ 、－ＯＣＨ ３ 、およびシクロプロピルから選択されるもの；
（ｂ） －Ｏ（Ｃ １～３ アルキル）および０個～４個のＲ １ａ で置換されたＣ １～３ アルキルであって、ここでＲ １ａ が独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＮ、－ＣＦ ３ 、およびシクロプロピルから選択されるもの；
（ｃ） ０個～７個のＲ １ａ で置換されたＣ ４～８ アルキルであって、ここでＲ １ａ が独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＦ ３ 、－ＣＮ－ＯＣＨ ３ 、シクロプロピル、および－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ） ２ から選択されるもの；
（ｄ） －（ＣＨ ２ ） ２～４ ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ １～６ アルキル）、－（ＣＨ ２ ） ２ ＣＨ（ＣＨ ３ ）ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ １～６ アルキル）、－（ＣＨ ２ ） ２ ＣＨ（ＣＨ ３ ）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ ２ ） ０～１ ＮＨ（Ｃ １～６ アルキル）、または－（ＣＨ ２ ） ２ ＣＨ（ＣＨ ３ ）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ ２ ） ０～１ Ｎ（Ｃ １～４ アルキル） ２ ；
（ｅ） －ＯＨ、－ＯＣＨ ３ 、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ヒドロキシアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ １～３ アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ １～６ ヒドロキシアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ ３～６ シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ ３～６ フルオロシクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ １～３ アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ １～３ アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ） ２ ＣＨ ３ 、－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ （Ｃ １～３ アルキル）、－Ｓ（Ｃ １～３ アルキル）、チアゾリル、メチルピラゾリル、ならびに－ＯＨおよびシクロプロピルで置換されたＣ １～３ アルキルから独立して選択される０個～２個の置換基で置換されたシクロヘキシル；
（ｆ） －（ＣＨ ２ ） ２ （フェニル）であって、該フェニルが－Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ １～３ アルキル）、または－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ ２ で置換されているもの；
あるいは
（ｇ） －Ｃ（Ｏ）（Ｃ １～３ アルキル）で置換されたピペリジニル；
であり；
Ｒ ２ は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、またはトリアゾリルであり、各々が、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ １～３ アルキル、－ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ ３ 、－Ｏ（Ｃ １～３ アルキル）、－ＮＨ ２ 、－ＮＨ（Ｃ １～３ アルキル）、－ＮＨ（シクロプロピル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ １～３ アルキル）、－ＮＨ（テトラヒドロピラニル）、ヒドロキシピロリジニル、＝Ｏ、－Ｏ（ピペリジニル）、およびピリジニルから独立して選択される０個～２個の置換基で置換されており；そして
Ｒ ３ は：
（ａ） Ｆ、－ＯＨ、－ＣＨ ３ 、－ＣＦ ３ 、およびＣ ３～６ シクロアルキルから独立して選択される０個～４個の置換基で置換されたＣ １～６ アルキル；
（ｂ） Ｆ、－ＯＨ、Ｃ １～３ ヒドロキシアルキル、－ＣＨ ３ 、－ＣＦ ２ Ｈ、－ＮＨ ２ 、および－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ ２ ＣＨ ３ から独立して選択される０個～２個の置換基で置換されたＣ ３～６ シクロアルキル；
（ｃ） オキセタニル、テトラヒドロピラニル、またはフルオロテトラヒドロピラニル；
（ｄ） －ＯＨ、－ＣＮ、－Ｏ（Ｃ １～３ アルキル）、Ｃ １～３ ヒドロキシアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ ２ 、－ＮＨＳ（Ｏ） ２ （Ｃ １～３ アルキル）、ピラゾリル、イミダゾリル、およびメチルテトラゾリルから独立して選択される０個～２個の置換基で置換されたフェニル；あるいは
（ｅ）
Figure 0007554672000075
 であるもの；あるいは
（ｔ）
Figure 0007554672000076
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
Ｒ １ は、必要に応じて置換された芳香族複素環式基または必要に応じて置換されたＣ ６～１４ アリール基であり；
Ｒ ２ は、水素原子または置換基であり；
Ｒ ３ およびＲ ４ は独立して、水素原子もしくは置換基であるか、またはＲ ３ およびＲ ４ は一緒になって、必要に応じて置換された環を必要に応じて形成し；
Ｒ ５ およびＲ ６ は独立して、水素原子もしくは置換基であるか、またはＲ ５ およびＲ ６ は一緒になって、必要に応じて置換された環を必要に応じて形成し；
Ｘは、ＣＲ ７ Ｒ ８ 、ＮＲ ９ 、ＯまたはＳであり；
Ｒ ７ およびＲ ８ は独立して、水素原子もしくは置換基であるか、またはＲ ７ およびＲ ８ は一緒になって、必要に応じて置換された環を必要に応じて形成し；そして
Ｒ ９ は、水素原子または置換基であるもの；あるいは
（ｕ）
Figure 0007554672000077
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
Ｒ １ は、非存在、ＡまたはＱ－Ｈｅｔを表し、
Ｚは
Figure 0007554672000078
 であり、ここで
Ｘは、Ｏ、ＳもしくはＮを表し、
Ｙは、ＣもしくはＮを表し、
Ｔは、ＣもしくはＮを表すか、または
Ｚは、ピリジン基もしくはピリダジン基を表し、
Ｒ ａ は、存在しないか、ＯＲ ３ 、ＣＦ ３ 、Ｈａｌ、またはＮＯ ２ であり、
Ｒ ｂ は、存在しないか、Ａ、またはＣＯＨｅｔであり、
Ｒ ２ は、Ｈ、Ｈｅｔ、Ｑ－Ｈｅｔ、Ｃｙｃ、ＡまたはＯＡを表し、
各Ｈｅｔは独立して、４員～９員の単環式環、または縮合、スピロもしくは架橋二環式環であり、該環は、飽和、不飽和、または芳香族であり、該環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１個～３個のヘテロ原子、ならびに基ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ ２ を含み、ここで１個または２個のＨ原子は、Ａ、ＯＡ、ＣＯＡ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＯ ２ 、ＯＲ ３ 、ＳＯＡおよび／またはＳＯ ２ Ａにより置き換えられ得、
Ｃｙｃは、基ＳＯ、ＳＯ ２ 、またはＣＯを必要に応じて含み、そしてＣＯ（ＮＲ ３ ） ２ 、ＣＯＨｅｔ、ＯＲ ３ 、Ｈｅｔ １ 、Ａ、ＣＨ ２ Ｈｅｔ １ 、ＮＨ ２ 、ＮＨＣＯＡ、ＯＣＨ ２ Ｃｙｃ １ 、ＳＯ ２ Ａおよび－ＳＡ（＝ＮＨ）（＝Ｏ）から選択される基により１回または２回、必要に応じて置換されている、４員～８員の飽和炭素環式環を表し、
各Ｑは独立して、１個～６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖のアルキレンであり、ここで１個～５個のＨ原子は、ＯＲ ３ 、Ｈａｌ、およびＮ（Ｒ ３ ） ２ から独立して選択される基により置き換えられ得、そして１個または２個のＣＨ ２ 基は、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ ２ およびＮＲ ３ から独立して選択される基により置き換えられ得るか、あるいはＱは、４員～８員の二価複素環式環を表し、該環は、飽和、不飽和、または芳香族であり、そして該環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を含み、
各Ａは独立して、１個～１０個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖のアルキルであり、ここで１個～７個のＨ原子は、－ＯＲ ３ 、Ｈａｌ、ＮＨＳＯ ２ Ａ、ＳＯ ２ Ａ、ＳＯＡ、およびＮ（Ｒ ３ ） ２ から独立して選択される基により置き換えられ得、そして１個、２個または３個の隣接しない－ＣＨ ２ －基は、－ＣＯ－、ＮＲ ３ および－Ｏ－から独立して選択される基により置き換えられ得、
各Ｈａｌは独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
各Ｒ ３ は独立して、Ｈ、または１個のＨ原子がＯＨ、Ｏ－Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル、およびＨａｌから選択される基により置き換えられ得るＣ １ ～Ｃ ６ －アルキルであり
各Ｈｅｔ １ は独立して、１個～３個のＮ原子および／またはＯ原子を含み、Ａにより必要に応じて一置換されている、五員または六員の飽和単環式副環であり、
Ｃｙｃ １ は、３個～７個の原子を有するシクロアルキルを表すもの；あるいは
（ｖ）
Figure 0007554672000079
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
環Ａは、単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ １ は、１個～３個のＲ １０ で必要に応じて置換された単環式または二環式のヘテロアリールであり；
Ｒ ２ は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ ０ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ ００ －ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ ００ －ＯＲ ０ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ０ ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｒ ０ で必要に応じて置換されたピラゾリル）、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ ０ 、－Ｃ（Ｏ）－シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ－Ｒ ０ 、－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ－シクロアルキル、－Ｒ ００ －ＯＨ、－Ｒ ００ －ＯＲ ０ 、－Ｒ ００ －（モルホリン－４－イル）フェニル、オキサジアゾリル、またはテトラゾリルであり、Ｒ ０ で必要に応じて置換されており、ここでＲ ２ 中のオキサジアゾリルは、Ｒ ０ 、Ｒ ００ －ＯＨまたはＲ ０ －ＯＲ ０ で置換され得；
Ｒ ３ は、Ｈ、Ｒ ０ 、ハロゲノ－低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ０ ） ２ 、－Ｒ ００ －シクロアルキル、－Ｒ ００ －ヘテロシクロアルキル、－Ｒ ００ －フェニル、－Ｒ ００ －ＯＨまたは－Ｒ ００ －ＯＲ ０ であり、ここでＲ ３ 中の該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびピリジルは、Ｒ ０ 、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ０ 、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ ０ 、－ＯＨ、－ＯＲ ０ 、－Ｓ（Ｏ） ２ －Ｒ ０ 、－Ｏ－ハロゲノ－低級アルキル、－ＯＲ ００ －（モルホリン－４－イル）、－Ｒ ００ －ＯＨ、－Ｒ ００ －ＯＲ ０ 、モルホリン－４－イル、または－Ｒ ００ －（モルホリン－４－イル）で置換され得；
Ｒ １０ は、互いに同じであっても異なっていてもよく、Ｒ ０ 、ハロゲン、ハロゲノ－低級アルキル、シクロアルキル、－ＯＲ ０ 、必要に応じて置換されたアミノ、－Ｏ－ハロゲノ－低級アルキル、－Ｒ ００ －ＯＨ、－Ｒ ００ －ＯＲ ０ 、または－Ｒ ００ －であり得、必要に応じてアミノ置換されており、
Ｒ ０ は、互いに同じであるかまたは異なり、低級アルキルであり、
Ｒ ００ は、互いに同一であるかまたは異なり、これは低級アルキレンであるもの；あるいは
（ｗ）
Figure 0007554672000080
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
Ｘは、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選択され；
Ａは、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
Ｒは、各存在において独立して、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、－Ｎ０ ２ 、－ＮＲ ３ Ｒ ４ 、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択され；ここで該必要に応じた置換基は、各存在において独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、－ＮＲ ５ Ｒ ６ または－ＣＯＯＲ ７ から選択され；
Ｒ １ は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、Ｙ－アリールアルキルまたは－Ｙ－シクロアルキルから選択され；ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、シアノまたはハロで必要に応じて置換され得；
Ｙは、直接結合、Ｏ、－Ｃ（Ｏ）－またはＮＲ ７ から選択され；
Ｒ ２ は、各存在において独立して、水素、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｓ０ ２ Ｒ ５ またはオキソから選択され；
Ｒ ３ およびＲ ４ は独立して、水素、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアリールから選択され；ここで該必要に応じた置換基は、各存在において独立して、ハロ、ハロアルキルまたは－ＣＯＯＲ ７ から選択され；
Ｒ ５ およびＲ ６ は独立して、水素、アルキル、ＣＯＲ ７ または－ＣＯＯＲ ７ から選択され；
Ｒ ７ は、各存在において独立して、水素またはアルキルから選択され；そして
ｍ、ｎおよびｐは、１、２または３から選択されるもの；あるいは
（ｘ）
Figure 0007554672000081
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
環Ｚ １ は、必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；
環Ｚ ２ は、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは直接結合であり；
Ｒ １ は、アルキル、シアノ、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択され；ここで該置換基は、各存在において独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、－ＯＣＯ－ＣＨ ２ －Ｏ－アルキル、－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ－アルキル） ２ または－ＣＨ ２ －ＯＰ（Ｏ）（Ｏ－アルキル） ２ であり；
Ｒ ２ は、各存在において独立して、アルキルまたはシクロアルキルから選択される必要に応じて置換された基であり；ここでその置換基は、各存在において独立して、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり；
Ｒ ３ は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、ヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ ａ は、水素またはアルキルであり；
Ｒ ｂ は、水素、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、－ＳＯ ２ －アルキルまたは必要に応じて置換されたシクロアルキルであり；
「ｍ」および「ｎ」は独立して、１または２であるもの；あるいは
（ｙ）
Figure 0007554672000082
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
Ｘ １ およびＸ ３ は独立して、ＣＨまたはＮであり；Ｘ ２ は、ＣＲ ２ またはＮであり；ただし、Ｘ １ 、Ｘ ２ またはＸ ３ のうちの１個のみがＮであり；
Ａは、ＯまたはＳであり；
Ｙは、－ＣＨ ２ －またはＯであり；
環Ｚは、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ １ は、各存在において独立して、ハロまたは必要に応じて置換されたヘテロシクリルであり；ここでその置換基は、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルまたは－ＮＲ ａ Ｒ ｂ であり；
Ｒ ２ は、水素、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリルまたは－ＮＲ ａ Ｒ ｂ であり；ここでその置換基は、アルキル、アミノ、ハロまたはヒドロキシルであり；
Ｒ ３ は、各存在において、アルキルまたはヒドロキシルであり；
Ｒ ａ およびＲ ｂ は独立して、水素、アルキル、アシルまたはヘテロシクリルであり；
ｍおよびｎは独立して、０、１または２であり；
ｐは、０または１であるもの；あるいは
（ｚ）
Figure 0007554672000083
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
Ｚ １ は、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリルであるか、または存在せず；
Ｚ ２ は、必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ １ は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、アミノ、ハロゲン、シアノ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアリールアルキルまたは必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ ２ は、各存在において、水素、ハロゲン、アミノ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアリールアルキルまたは必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ ３ は、各存在において、ヒドロキシ、ハロゲン、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは－ＮＲ ａ Ｒ ｂ であり；
Ｒ ａ およびＲ ｂ は、各存在について独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアシル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアリールアルキルまたは必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキルであり；
ｍは、各存在において、０、１または２であり；そして
ｎは、各存在において、０、１、または２であるもの；あるいは
（ａａ）
Figure 0007554672000084
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
Ｒ ０ は、水素またはＣ １ ～Ｃ ４ －アルキルを表し、ここで該Ｃ １ ～Ｃ ４ －アルキルラジカルは、ヒドロキシおよびハロゲンからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得；
Ｒ １ は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ 、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ ａ 、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ 、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｄ 、ヒドロキシまたはＣ １ ～Ｃ ６ －アルキルを表し、ここで該Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキルラジカルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、Ｓ（＝Ｏ） ２ －Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル、ＮＨ ２ 、ＮＨＲ ａ 、Ｎ（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ 、ハロゲンからなる群からの同一または異なるラジカルによって必要に応じて一置換または多置換されたＣ １ ～Ｃ ６ －アルコキシ、ハロゲンからなる群からの同一または異なるラジカルによって必要に応じて一置換または多置換されたＣ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルコキシ、Ｒ ｃ からなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換されたヘテロシクロアルキルからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換されているか、
あるいはＣ １ ～Ｃ ６ －アルコキシを表し、ここで該Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルコキシラジカルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、Ｓ（＝Ｏ） ２ －Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル、ＮＨ ２ 、ＮＨＲ ａ 、Ｎ（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ 、ハロゲンからなる群からの同一または異なるラジカルによって必要に応じて一置換または多置換されたＣ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルキル、ハロゲンからなる群からの同一または異なるラジカルによって必要に応じて一置換または多置換されたＣ １ ～Ｃ ６ －アルコキシ、ハロゲンからなる群からの同一または異なるラジカルによって必要に応じて一置換または多置換されたＣ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルコキシ、Ｒ ｃ からなる群からの同一または異なるラジカルによって必要に応じて一置換または多置換されたヘテロシクロアルキル、Ｒ ｃ からなる群からの同一または異なるラジカルによって必要に応じて一置換または多置換されたアリール、あるいはＲ ｃ からなる群からの同一または異なるラジカルによって必要に応じて一置換または多置換された５員または６員ヘテロアリールからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るか、
あるいはＣ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルコキシまたはヘテロシクロアルコキシを表し、これは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよびＣ １ ～Ｃ ６ －アルキルからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るか、
あるいはアリールオキシまたは５員もしくは６員ヘテロアリールオキシを表し、ここでアリールオキシおよび５員もしくは６員ヘテロアリールオキシは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキルおよびＣ １ ～Ｃ ６ －アルコキシからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るか、
あるいはＣ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、これは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよびＣ １ ～Ｃ ６ －アルキルからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るか、
あるいはＣ ２ ～Ｃ ６ －アルケニルまたはＣ ２ ～Ｃ ６ －アルキニルを表すか、
あるいはアリール、５員～１０員ヘテロアリール、アリール－Ｃ １ ～Ｃ ４ －アルキルまたは５員もしくは６員ヘテロアリール－Ｃ １ ～Ｃ ４ －アルキルを表し、ここでアリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルキルおよびＣ １ ～Ｃ ６ －アルコキシからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得；
Ｒ ａ は、Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ １０ －シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ １ ～Ｃ ３ －アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ３ －アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキルおよびＳ（＝Ｏ） ２ －Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキルからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得；
Ｒ ｂ は、Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキルまたはＣ ３ ～Ｃ １０ －シクロアルキルを表すか；
あるいはＲ ａ およびＲ ｂ は、窒素原子と一緒になって、５員または６員複素環を形成し、これは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、およびＣ １ ～Ｃ ６ －アルキルからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得；
Ｒ ｃ は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ １ ～Ｃ ３ －アルキルまたはＣ １ ～Ｃ ３ －アルコキシを表し；
Ｒ ｄ は、水素、Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキルまたはＣ ３ ～Ｃ １０ －シクロアルキルを表し；
Ｒ ２ は、水素、Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキルまたはＣ ３ ～Ｃ ６ －シクロアルキルを表し；
Ｒ １３ は、水素またはＣ １ ～Ｃ ６ －アルキルを表し；
Ｗは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個～３個のヘテロ原子を含み、そしてＲ ３ により必要に応じて一置換され得、そして同一または異なるラジカルＲ ４ により必要に応じて一置換もしくは多置換され得る、５員ヘテロアリールを表すか、あるいは Ｗは、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４－トリアジニル１，３，５－トリアジニルを表し、これは、Ｒ ３ により必要に応じて一置換され得、そして同一または異なるラジカルＲ ４ により必要に応じて一置換もしくは多置換され得；
Ｒ ３ は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、ＮＨ ２ 、ＮＨＲ ａ 、Ｎ（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ 、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａ またはＣ １ ～Ｃ ６ －アルキルを表し、
ここでＣ １ ～Ｃ ６ －アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、Ｓ（＝Ｏ） ２ －Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル、ＮＨ ２ 、ＮＨＲ ａ 、Ｎ（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルコキシ、Ｃ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルコキシからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得、
ここでＣ １ ～Ｃ ６ －アルコキシおよびＣ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルコキシは、同一または異なるハロゲンラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るか；
あるいはＣ １ ～Ｃ ６ －アルキルは、Ｃ ３ ～Ｃ ６ －シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群からの同一またはラジカルにより必要に応じて一置換または多置換されており、
ここでＣ ３ ～Ｃ ６ －シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ １ ～Ｃ ３ －アルキルおよびＣ １ ～Ｃ ３ －アルコキシからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換、二置換または三置換され得るか、
あるいはＣ １ ～Ｃ ６ －アルキルは、アリールおよび５員もしくは６員ヘテロアリールからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換されており、
ここでアリールおよび５員もしくは６員ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、Ｃ １ ～Ｃ ３ －アルキルおよびＣ １ ～Ｃ ３ －アルコキシからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換、二置換または三置換され得るか、
あるいはＲ ３ はＣ １ ～Ｃ ６ －アルコキシを表し、
ここでＣ １ ～Ｃ ６ －アルコキシは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、Ｓ（＝Ｏ） ２ －Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル、Ｎ（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ 、Ｃ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ４ －アルコキシ、Ｃ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルコキシからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るか、
あるいはＣ ３ ～Ｃ ６ －シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＣ ５ ～Ｃ １１ －スピロシクロアルキルを表し、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびスピロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキルおよびＣ １ ～Ｃ ４ －アルコキシからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るか；
あるいはアリールまたは５員～１０員ヘテロアリールを表し、
ここでアリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、Ｓ（＝Ｏ） ２ －Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル、ＮＯ ２ 、ＮＨ ２ 、ＮＨＲ ａ 、Ｎ（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ 、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、Ｃ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ３ －アルコキシおよびＣ １ ～Ｃ ３ －アルキルからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得、ここで
Ｃ １ ～Ｃ ３ －アルキルは、同一または異なるハロゲンラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得； Ｒ ４ は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはＣ １ ～Ｃ ６ －アルキルを表し、ここでＣ １ ～Ｃ ６ －アルキルは、ハロゲン、Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルコキシ、Ｃ ２ ～Ｃ ６ －アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ －アルキニル、Ｃ ３ ～Ｃ １０ －シクロアルキル、３員～１０員ヘテロシクロアルキルおよびアリールからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得、ここでＣ １ ～Ｃ ６ －アルコキシは、ハロゲンからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得、ここでアリールは、同一または異なるラジカルＲにより必要に応じて一置換または多置換され得るか；
あるいはＲ ４ は、同一または異なるラジカルＲにより必要に応じて一置換または多置換され得るアリールまたはヘテロアリールを表すか；
あるいはＲ ４ は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ 、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ ａ 、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ 、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、ＮＨ ２ 、ＮＨＲ ａ 、Ｎ（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ 、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、Ｎ（Ｒ ａ ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ 、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ ａ 、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ 、Ｎ（Ｒ ａ ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ 、Ｎ（Ｒ ａ ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ ａ 、Ｎ（Ｒ ａ ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ 、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、Ｎ（Ｒ ａ ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、ＮＯ ２ 、Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、Ｎ（Ｒ ａ ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｒ ａ 、Ｎ（Ｒ ａ ）Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｒ ａ 、Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ 、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ ２ 、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ ａ 、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ 、ＳＨ、ＳＲ ａ 、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｒ ａ 、Ｓ（＝Ｏ） ２ ＮＨ ２ 、Ｓ（＝Ｏ） ２ ＮＨＲ ａ 、Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ またはＳ（＝Ｏ）（＝Ｎ－Ｒ ａ ）Ｒ ｂ を表し；
Ｒは、ハロゲン、シアノ、Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ －アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ
６ －アルキニル、Ｃ ３ ～Ｃ １０ －シクロアルキル、３員～１０員ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ 、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ ａ 、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ 、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、ＮＨ ２ 、ＮＨＲ ａ 、Ｎ（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ 、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、Ｎ（Ｒ ａ ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ 、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ ａ 、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ 、Ｎ（Ｒ ａ ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ 、Ｎ（Ｒ ａ ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ ａ 、Ｎ（Ｒ ａ ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ 、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、Ｎ（Ｒ ａ ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、ＮＯ ２ 、Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、Ｎ（Ｒ ａ ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｒ ａ 、Ｎ（Ｒ ａ ）Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｒ ａ 、Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ 、ＯＨ、Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルコキシ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ ２ 、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ ａ 、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ 、ＳＨ、ＳＲ ａ 、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｒ ａ 、Ｓ（＝Ｏ） ２ ＮＨ ２ 、Ｓ（＝Ｏ） ２ ＮＨＲ ａ 、Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ またはＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲ ａ ）Ｒ ｂ を表し；
ｎは、０または１を表し；
Ｙは：
Figure 0007554672000085
 から選択される基を表し、ここで＊は、該基の、該分子の残部への結合点を表し；
Ｒ ５ は、水素、Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキルまたはＣ ３ ～Ｃ １０ －シクロアルキルを表し、ここで
Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、Ｓ（＝Ｏ） ２ －Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル、Ｎ（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ 、Ｃ １ ～Ｃ ４ －アルコキシおよびＣ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルキルからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得；
Ｒ ６ は、水素またはＣ １ ～Ｃ ６ －アルキルを表し、ここで
Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ ３ ～Ｃ １０ －シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、Ｓ（＝Ｏ） ２ －Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル、Ｎ（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ 、Ｃ １ ～Ｃ ４ －アルコキシおよびＣ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルコキシからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るか、あるいはＣ ３ ～Ｃ １０ －シクロアルキルを表し、ここで
Ｃ ３ ～Ｃ １０ －シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよびＣ １ ～Ｃ ６ －アルキルからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得、ここで
Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキルは、ヒドロキシにより必要に応じて置換され得るか、あるいはヘテロシクロアルキルを表し、ここで
ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ １ ～Ｃ ３ －アルキルおよびＣ １ ～Ｃ ３ －アルコキシからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るか、あるいはアリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを表し、
ここで
アリールおよび５員もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ １ ～Ｃ ３ －アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ３ －アルコキシ、Ｓ（＝Ｏ） ２ ＮＨ ２ 、Ｓ（＝Ｏ） ２ ＮＨＲ ａ およびＳ（＝Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ からなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得；
Ｒ ７ａ は、水素、ハロゲン、Ｎ（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキルまたはＣ ３ ～Ｃ １０ －シクロアルキルを表し、ここでＣ １ ～Ｃ ６ －アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、Ｓ（＝Ｏ） ２ －Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル、Ｎ（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ 、Ｃ １ ～Ｃ ４ －アルコキシ、Ｃ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得；
Ｒ ７ｂ は、水素、ハロゲンまたはＣ １ ～Ｃ ６ －アルキルを表し、ここでＣ １ ～Ｃ ６ －アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、Ｓ（＝Ｏ） ２ －Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル、Ｎ（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ 、Ｃ １ ～Ｃ ４ －アルコキシ、Ｃ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るか；
あるいはＲ ７ａ およびＲ ７ｂ は、炭素原子と一緒になって、Ｃ ３ ～Ｃ ６ －シクロアルキルを形成し、これは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよびＣ １ ～Ｃ ６ －アルキルからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るか、
あるいはＲ ７ａ およびＲ ７ｂ は一緒に、オキソ基を表し；
Ｒ ７ｃ は、水素、ハロゲン、Ｎ（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキルまたはＣ ３ ～Ｃ １０ －シクロアルキルを表し、ここで
Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、Ｓ（＝Ｏ） ２ －Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル、Ｎ（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ 、Ｃ １ ～Ｃ ４ －アルコキシ、Ｃ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得；
Ｒ ７ｄ は、水素、ハロゲンまたはＣ １ ～Ｃ ６ －アルキルを表し、ここで
Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、Ｓ（＝Ｏ） ２ －Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル、Ｎ（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ 、Ｃ １ ～Ｃ ４ －アルコキシ、Ｃ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るか；
あるいはＲ ７ｃ およびＲ ７ｄ は、炭素原子と一緒になって、Ｃ ３ ～Ｃ ６ －シクロアルキルを形成し、これは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよびＣ １ ～Ｃ ６ －アルキルからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るか、
あるいはＲ ７ｃ およびＲ ７ｄ は一緒に、オキソ基を表し；
Ｒ ８ａ は、水素、ハロゲン、Ｎ（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキルまたはＣ ３ ～Ｃ １０ －シクロアルキルを表し、ここで
Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、Ｓ（＝Ｏ） ２ －Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル、Ｎ（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ 、Ｃ １ ～Ｃ ４ －アルコキシ、Ｃ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得；
Ｒ ８ｂ は、水素、ハロゲンまたはＣ １ ～Ｃ ６ －アルキルを表し、ここで
Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、Ｓ（＝Ｏ） ２ －Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル、Ｎ（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ 、Ｃ １ ～Ｃ ４ －アルコキシ、Ｃ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るか；
あるいはＲ ８ａ およびＲ ８ｂ は、炭素原子と一緒になって、Ｃ ３ ～Ｃ ６ －シクロアルキルを形成し、これは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよびＣ １ ～Ｃ ６ －アルキルからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得、 Ｒ ８ｃ は、水素、ハロゲン、Ｎ（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキルまたはＣ ３ ～Ｃ １０ －シクロアルキルを表し、ここで
Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、Ｓ（＝Ｏ） ２ －Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル、Ｎ（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ 、Ｃ １ ～Ｃ ４ －アルコキシ、Ｃ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得；
Ｒ ８ｄ は、水素、ハロゲンまたはＣ １ ～Ｃ ６ －アルキルを表し、ここで
Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、Ｓ（＝Ｏ） ２ －Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル、Ｎ（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ 、Ｃ １ ～Ｃ ４ －アルコキシ、Ｃ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るか；
あるいはＲ ８ｃ およびＲ ８ｄ は、炭素原子と一緒になって、Ｃ ３ ～Ｃ ６ －シクロアルキルを形成し、これは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよびＣ １ ～Ｃ ６ －アルキルからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るか、
あるいはＲ ８ｃ およびＲ ８ｄ は一緒に、オキソ基を表し；
ｏは、０、１または２を表し、
ｐは、０、１または２を表し、
ｑは、０、１または２を表し、
ｒは、０、１または２を表し、
ｓは、０、１または２を表し、
ここでｏ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、同時に０を表すことはなく；
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲ ９ Ｒ １０ 、ＮＲ １１ 、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ） ２ から選択される基を表し；
Ｒ ９ は、水素またはＣ １ ～Ｃ ６ －アルキルを表し、
Ｒ １０ は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ 、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ ａ 、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ 、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、Ｎ（Ｒ ｂ ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｒ ａ 、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ およびＣ １ ～Ｃ ６ －アルキルを表し、ここで
Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、Ｓ（＝Ｏ） ２ －Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル、Ｎ（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ 、Ｃ １ ～Ｃ ４ －アルコキシおよびＣ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルコキシからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るか、あるいはＣ １ ～Ｃ ６ －アルコキシを表し、ここで
Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルコキシは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、Ｓ（＝Ｏ） ２ －Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル、Ｎ（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ 、Ｃ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ４ －アルコキシ、Ｃ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリールおよび５員もしくは６員ヘテロアリールからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得、ここで
アリールおよび５員もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ １ ～Ｃ ３ －アルキルおよびＣ １ ～Ｃ ３ －アルコキシからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るか、あるいはアリールオキシまたは５員もしくは６員ヘテロアリールオキシを表し、ここでアリールオキシおよび５員もしくは６員ヘテロアリールオキシは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、Ｃ １ ～Ｃ ３ －アルキルおよびＣ １ ～Ｃ ３ －アルコキシからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るか、
あるいはＣ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルキル、Ｃ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルキル－Ｃ １ ～Ｃ ４ －アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル－Ｃ １ ～Ｃ ４ －アルキルを表し、これは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキルおよびＣ １ ～Ｃ ６ －アルコキシからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得、ここで
Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルコキシは、同一もしくは異なるハロゲンラジカル、またはオキソ基により必要に応じて一置換または多置換され得るか；
あるいはＣ ２ ～Ｃ ６ －アルケニルまたはＣ ２ ～Ｃ ６ －アルキニルを表すか、
あるいはアリール、５員～１０員ヘテロアリール、アリール－Ｃ １ ～Ｃ ４ －アルキルまたは５員もしくは６員ヘテロアリール－Ｃ １ ～Ｃ ４ －アルキルを表し、ここで アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、ＮＨＲ ａ 、Ｎ（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ 、Ｃ １ ～Ｃ ３ －アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルキルおよびＣ １ ～Ｃ ３ －アルコキシからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るか；
あるいはＲ ９ およびＲ １０ は、炭素原子と一緒になって、Ｃ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルキルまたは４員～６員複素環を形成し、ここで
該Ｃ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルキルラジカルまたは該４員～６員複素環は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａ およびオキソ基からなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得；
Ｒ １１ は、水素、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ 、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ ａ 、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ 、Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｒ ａ 、Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ またはＣ １ ～Ｃ ６ －アルキルを表し、ここで
Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ 、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ ａ 、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ 、Ｓ（＝Ｏ） ２ －Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル、Ｎ（Ｒ ａ ）Ｒ ｂ 、Ｃ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ４ －アルコキシおよびＣ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルコキシからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得、ここで
Ｃ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ４ －アルコキシおよびＣ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルコキシは、ヒドロキシおよびハロゲンからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るか；
あるいはＣ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル－Ｃ １ ～Ｃ ４ －アルキルを表し、これは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルコキシからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得、ここでアルキルおよびアルコキシは、ハロゲンおよびオキソ基からなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るか、
あるいはＣ ２ ～Ｃ ６ －アルケニルまたはＣ ２ ～Ｃ ６ －アルキニルを表すか、
あるいはアリール、５員～１０員ヘテロアリール、アリール－Ｃ １ ～Ｃ ４ －アルキルまたは５員もしくは６員ヘテロアリール－Ｃ １ ～Ｃ ４ －アルキルを表し、ここで
アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ａ 、Ｃ １ ～Ｃ ３ －アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルキルおよびＣ １ ～Ｃ ３ －アルコキシからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るもの；あるいは
（ｂｂ）
Figure 0007554672000086
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
環Ａは、フェニレン、またはＯ、Ｓ、およびＮから選択される１個～３個のヘテロ原子を含む５員～６員ヘテロアリーレンであり、ここで環Ａは、必要に応じてさらに置換された低級アルキルで必要に応じて置換されており、
環Ｂは、フェニレン、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１個～３個のヘテロ原子を含む５員～６員ヘテロシクロアルキレン、またはＯ、Ｓ、およびＮから選択される１個～３個のヘテロ原子を含む５員～６員ヘテロアリーレンであり、ここで環Ｂは、必要に応じてさらに置換された低級アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒ ３ は、水素、低級アルキルであって、アルコキシ、アミノ、Ｎ－（アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－（ジアルキル）アミノ、またはフェニルで必要に応じて置換された低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、
ここでフェニル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、低級アルキルから独立して選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されており、そしてアルコキシは、トリ（アルキル）シリルで必要に応じて置換されており、
Ｒ ４ は、ヘテロアリーレンおよびアリーレンから選択され、これらの各々は、必要に応じて置換されているか、またはＲ ４ およびＲ ３ は、これらが結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換された３員～７員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、またはＲ ４ は、低級アルキルおよびシクロアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で必要に応じて置換された、１個～３個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、これらの基の各々は、ヒドロキシルもしくはアルコキシで必要に応じて置換されているか、またはＲ ４ は存在せず、
Ｒ ５ は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ５１ 、ＮＲ ５２ 、およびＯから選択されるか、またはＲ ５ は、存在せず、ただし、Ｒ ４ が存在しない場合、Ｒ ５ は存在せず、
Ｒ ６ は、アルキレン鎖、または１個もしくは２個の二重結合を有するアルケニレン鎖であり、
ここで該アルキレン鎖またはアルケニレン鎖は、２個～１０個の炭素原子を有し、
ここで該アルキレン鎖またはアルケニレン鎖は、低級アルキルおよびシクロアルキルから独立して選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されており、これらの基の各々は、ヒドロキシルまたはアルコキシで必要に応じて置換されており、そして
さらに、該アルキレン鎖の炭素原子のうちの１個または２個は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ ２ 、またはＮＲ ６１ により必要に応じて置き換えられており、そして
ここで該アルキレン鎖の炭素原子のうちの２個は、２個または３個の炭素原子のアルキレン鎖により必要に応じて接続されて、５員～７員環を形成し、
Ｒ ７ は、ＮＲ ７１ およびＯから選択されるか、またはＲ ７ は存在せず、
Ｒ ５１ は、水素および低級アルキルから選択され、
Ｒ ５２ は、水素、低級アルキル、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ８１ から選択され、
Ｒ ６１ は、水素、低級アルキル、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ８１ から選択され、
Ｒ ７１ は、水素、低級アルキル、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ８１ から選択され、そして
Ｒ ８１ は低級アルキルであるもの；あるいは
（ｃｃ）
Figure 0007554672000087
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
ＨＥＴは、ピラゾリル、インドリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、およびプリニルから選択されるヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールは、Ｒ ａ およびＲ ｂ で置換されており；
Ｒ ａ は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ フルオロアルキル、Ｃ １～４ ヒドロキシアルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、－ＮＨ ２ 、－ＮＨ（Ｃ １～４ アルキル）、－Ｎ（Ｃ １～４ アルキル） ２ 、－ＮＨ（Ｃ １～４ ヒドロキシアルキル）、－ＮＨ（Ｃ １～４ フルオロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ １～６ ヒドロキシ－フルオロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、－ＣＨ ２ ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ １～６ アルキル）、－ＣＨ ２ ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ １～６ ヒドロキシアルキル）、－ＣＨ ２ ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ １～６ アルキル）、－ＣＨ ２ ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ ２ （フェニル）、－ＣＨ ２ ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ １～４ アルキル） ２ 、－ＣＨ ２ ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ １～４ アルキル）、－ＣＨ ２ ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ ３～６ シクロアルキル）、－ＣＨ ２ ＮＨＣ（Ｏ）（テトラヒドロフラニル）、－ＣＨ ２ ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ ２ （Ｃ ３～６ シクロアルキル）、－ＣＨ ２ ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ ２ （テトラヒドロピラニル）、－ＣＨ ２ ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ ２ （フェニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ １～４ アルキル）、ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、またはピリダジニルであり；
Ｒ ｂ は、Ｈまたは－ＮＨ ２ であり；
Ｒ １ は：
（ｉ） Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ フルオロアルキル、Ｃ １～６ ヒドロキシアルキル、Ｃ １～８ ヒドロキシ－フルオロアルキル、－（Ｃ １～６ アルキレニル）Ｏ（Ｃ １～４ アルキル）、－（Ｃ １～６ アルキレニル）Ｏ（Ｃ １～４ フルオロアルキル）、－（Ｃ １～６ フルオロアルケニル）Ｏ（Ｃ １～４ アルキル）、－（Ｃ １～６ フルオロアルケニル）Ｏ（Ｃ １～４ ジュウテロアルキル）、－（Ｃ １～６ フルオロアルケニル）Ｏ（Ｃ １～４ フルオロアルキル）、－（Ｃ １～４ フルオロアルケニル）Ｃ（Ｃ ３～６ シクロアルキル） ２ （ＯＨ）、－（Ｃ １～４ アルキレニル）ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ １～４ アルキレニル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ １～３ アルキル）、－（Ｃ １～６ アルキレニル）ＮＨＳ（Ｏ） ２ （Ｃ １～４ アルキル）、－（Ｃ １～６ アルキレニル）Ｐ（Ｏ）（Ｃ １～４ アルコキシ） ２ 、－（Ｃ １～６ フルオロアルケニル）ＮＨ（Ｃ １～４ アルキル）、－（Ｃ １～６ アルキレニル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ １～４ アルキル）、－（Ｃ １～６ フルオロアルケニル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ １～４ アルキル）、－（Ｃ １～６ フルオロアルケニル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ １～４ ヒドロキシアルキル）、または－（Ｃ １～６ フルオロアルケニル）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ） ２ ；
（ｉｉ） －（Ｃ １～３ アルキレニル）Ｒ ｘ 、－（Ｃ １～３ フルオロアルケニル）Ｒ ｘ 、－（Ｃ １～３ アルキレニル）Ｃ（Ｏ）Ｒ ｘ 、－（Ｃ １～３ アルキレニル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ ｘ 、－（Ｃ １～３ フルオロアルケニル）Ｃ（Ｏ）Ｒ ｘ 、または－ＣＨ ２ ＣＦ＝（テトラヒドロピラニル）であって、ここでＲ ｘ は、Ｃ ３～６ シクロアルキル、テトラゾリル、１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、イミダゾリル、モルホリニル、フェニル、およびトリアジニルから選択される環式基であり、ここで各環式基は、Ｆ、－ＯＨ、－ＣＨ ３ 、－Ｃ（ＣＨ ２ ） ２ ＯＨ、－ＯＣＨ ３ 、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ ＣＮ、－Ｓ（Ｏ） ２ ＣＨ ３ 、－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ ２ 、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ ３ 、－Ｎ（Ｓ（Ｏ） ２ ＣＨ ３ ） ２ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ （アセトアミドフェニル）、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ （メトキシフェニル）、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ （スルファモイルフェニル）、オキセタニル、ベンジル、およびモルホリニルから独立して選択される０個～３個の置換基で置換されているもの；
（ｉｉｉ） Ｃ ３～６ シクロアルキルまたはＣ ４～６ シクロアルケニルであって、各々が、Ｆ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ １～３ アルキル、Ｃ １～３ アルコキシ、－Ｓ（Ｃ １～３ アルキル）、－ＮＯ ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ （Ｃ １～３ アルキル）、Ｃ １～４ ヒドロキシアルキル、－Ｃ（Ｃ １～３ アルキル）（ＯＨ）（Ｃ ３～６ シクロアルキル）、－ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ １～３ アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ １～３ アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ １～４ ヒドロキシアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ １～３ アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ １～３ ジュウテロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ ３～６ シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ １～３ アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ） ２ （Ｃ １～３ アルキル）、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、メチルイミダゾリル、メチルピラゾリル、およびチアゾリルから独立して選択される０個～３個の置換基で置換されているもの；
（ｉｖ） テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピラゾリル、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであって、各々が、－ＯＨ、Ｃ １～３ アルキル、Ｃ １～３ フルオロアルキル、Ｃ １～４ ヒドロキシアルキル、Ｃ １～３ アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ １～４ アルキル）、－Ｓ（Ｏ） ２ （Ｃ １～４ アルキル）、－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ（Ｃ １～４ アルキル）、－ＮＨ（Ｃ １～３ アルキル）、－Ｎ（Ｃ １～３ アルキル） ２ 、－Ｏ（Ｃ １～３ アルキレニル）Ｎ（Ｃ １～３ アルキル） ２ 、－ＣＨ ２ （モルホリニル）、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、メチルピペラジニル、メトキシピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、メチルスルホニルアゼチジニル、および－Ｃ（Ｏ）（メチルスルホニルアゼチジニル）から選択される０個～１個の置換基で置換されているもの；あるいは
（ｖ） ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－オール、テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン、または１，３－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン
であり；そして
Ｒ ２ は：
（ｉ） 各々がＦ、－ＯＨ、および－ＣＮから独立して選択される０個～３個の置換基で置換されている、Ｃ １～７ アルキルまたはＣ ２～６ アルケニル；－（Ｃ １～４ アルキレニル）Ｏ（Ｃ １～４ アルキル）、－（Ｃ １～４ アルキレニル）Ｏ（Ｃ １～４ フルオロアルキル）、－（Ｃ １～６ アルキレニル）ＮＨ ２ 、－（Ｃ １～６ アルキレニル）Ｓ（Ｏ） ２ （Ｃ １～３ アルキル）、－（Ｃ １～６ フルオロアルケニル）ＮＨ（Ｃ １～３ アルキル）、または－（Ｃ １～６ アルキレニル）ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ １～４ フルオロアルキル）；
（ｉｉ） －（Ｃ １～４ アルキレニル）Ｒ ｙ であって、ここでＲ ｙ は、Ｃ ３～６ シクロアルキル、アゼチジニル、オキセタニル、オキサゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、またはモルホリニルであり、各々が、Ｆ、－ＯＨ、およびＣ １～３ アルキルから独立して選択される０個～２個の置換基で置換されているもの；
（ｉｉｉ） Ｃ ３～６ シクロアルキル、アゼチジニル、オキセタニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはテトラヒドロピラニルであって、各々が、Ｆ、－ＯＨ、Ｃ １～３ アルキル、Ｃ １～３ ヒドロキシアルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ １～３ アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ １～３ フルオロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ １～３ シアノアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ １～３ アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ １～３ アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（ジフルオロフェニル）、－ＮＨ ２ 、－ＮＨ（Ｃ １～３ アルキル）、－ＮＨ（Ｃ １～３ フルオロアルキル）、－ＮＨ（オキセタニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ １～３ アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ １～３ フルオロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ ３～６ シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フルオロフェニル）、－Ｓ（Ｏ） ２ （Ｃ １～３ アルキル）、イミダゾリル、フェニル、ピリミジニル、フルオロピリミジニル、クロロピリミジニル、およびメトキシピリミジニルから独立して選択される０個～３個の置換基で置換されているもの；
（ｉｖ） アダマンタニル、ヒドロキシアダマンタニル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］トリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、またはヒドロキシ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；あるいは
（ｖ） フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、またはインダゾリルであって、各々が、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ ヒドロキシアルキル、Ｃ １～４ フルオロアルキル、Ｃ １～４ シアノアルキル、Ｃ １～３ アルコキシ、Ｃ ３～６ シクロアルキル、－（Ｃ １～３ アルキレニル）Ｏ（Ｃ １～３ アルキル）、－（Ｃ １～３ アルキレニル）Ｏ（Ｃ １～３ フルオロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ １～３ アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ １～３ アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ（Ｏ） ２ （Ｃ １～３ アルキル）、－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ （Ｃ １～３ アルキル）、ピラゾリル、メチルピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、メチルテトラゾリル、エチルテトラゾリル、フェニル、ピリミジニル、フルオロピリミジニル、およびテトラヒドロピラニルから独立して選択される０個～２個の置換基で置換されているもの
であるもの；あるいは
（ｄｄ）
Figure 0007554672000088
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
は、単結合または二重結合であり；
Ｗは、ＣＨ、ＣＨ－ＣＨ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ ６ 、およびＣＯから選択され；
Ｙは、ＮまたはＣＲ ９ であり；
Ｚは、ＮまたはＣであり、そしてＷがＣＨでありかつＹがＣＲ ９ である場合、ＺはＮであり；
Ｒ ４ は、水素、ハロゲン、ＯＲ ６ 、ＣＮ、ＮＲ ７ Ｒ ８ 、ＣＨ ２ ＯＲ ６ 、必要に応じて置
換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換された非芳香環、必要に応じて置換された炭素環、必要に応じて置換されたＣ １ ～Ｃ ６ アルキル、必要に応じて置換されたＣ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、必要に応じて置換されたＣ １ ～Ｃ ６ ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ １ ～Ｃ ６ アルケニル、必要に応じて置換されたＣ １ ～Ｃ ６ アルキニル、ＣＯ ２ Ｒ ６ 、ＳＯ ３ Ｒ ６ 、ＳＯ ２ Ｒ ６ およびＳＯ ２ ＮＲ ７ Ｒ ８ から選択され；
Ｒ ５ は、水素、ハロゲン、ＯＲ ６ 、必要に応じて置換されたＣ １ ～Ｃ ６ アルキル、必要に応じて置換されたＣ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、必要に応じて置換されたＣ １ ～Ｃ ６ ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ １ ～Ｃ ６ ハロヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ １ ～Ｃ ６ アルケニル、および必要に応じて置換されたＣ １ ～Ｃ ６ アルキニルから選択されるか；
あるいはＲ ４ およびＲ ５ は結合して、必要に応じて置換された非芳香環を形成し；
各Ｒ ６ は独立して、各々が、置換アリールまたは置換ヘテロアリールと必要に応じて縮合した、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、および必要に応じて置換された非芳香環、水素、必要に応じて置換されたＣ １ ～Ｃ １０ アルキル、必要に応じて置換されたＣ １ ～Ｃ １０ ハロアルキル、および必要に応じて置換されたＣ １ ～Ｃ １０ ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ ７ およびＲ ８ の各々は独立して、各々が、置換アリールまたは置換ヘテロアリールと必要に応じて縮合した、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換された非芳香環、水素、必要に応じて置換されたＣ １ ～Ｃ １０ アルキル、必要に応じて置換されたＣ １ ～Ｃ １０ ハロアルキル、必要に応じて置換されたＣ １ ～Ｃ １０ アルケニル、必要に応じて置換されたＣ １ ～Ｃ １０ アルキニル、および必要に応じて置換されたＣ １ ～Ｃ １０ ヘテロアルキルから選択されるか、あるいはＲ ７ およびＲ ８ は結合して、必要に応じて置換された非芳香環を形成し；
Ｒ ９ は、水素、ハロゲン、ＯＲ ６ 、ＣＮ、ＮＲ ７ Ｒ ８ 、ＣＨ ２ ＯＲ ６ 、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換された非芳香環、必要に応じて置換されたＣ １ ～Ｃ ６ アルキル、必要に応じて置換されたＣ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、必要に応じて置換されたＣ １ ～Ｃ ６ ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ １ ～Ｃ ６ アルケニル、必要に応じて置換されたＣ １ ～Ｃ ６ アルキニル、ＣＯ ２ Ｒ ６ 、ＳＯ ３ Ｒ ６ 、およびＳＯ ２ ＮＲ ７ Ｒ ８ から選択され；
Ａは、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリール基であり；
各必要に応じて置換された基は、非置換であるか、またはアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、非芳香環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、＝Ｏ、＝Ｓ、アミノ、およびアミノ基の保護誘導体から独立して選択される１個もしくはそれより多くの基で置換されているかのいずれかであるもの；あるいは
（ｅｅ）
Figure 0007554672000090
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
Ｑは、ＡｒまたはＨｅｔを表し；
Ｅは、－（ＣＨ ２ ） ｍ ＣＯ－、－（ＣＨ ２ ） ｍ ＳＯ ２ 、－（ＣＨ ２ ） ｑ －、－（ＣＨ ２ ） ｍ ＮＨＣＯ－、または単結合を表し；
Ｒ １ は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ－Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル、ＯＣ １ ～Ｃ ６ －アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ －アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ －アルキニル、Ｃｙｃ、Ｈａｌ、Ｈｅｔ １ 、Ｏ－Ｈｅｔ １ 、ＣＯ－Ｈｅｔ １ 、ＮＨ－Ｈｅｔ １ 、ＣＯ－Ａｒ １ 、Ｏ－Ａｒ １ 、Ａｒ １ 、ＮＨ－Ａｒ １ 、－（ＣＨ ２ ） ｑ Ｈｅｔ １ 、－ＣＯＮＨ－（ＣＨ ２ ） ｑ Ｈｅｔ １ 、－ＣＯＮＨ－Ｈｅｔ １ 、－（ＣＨ ２ ） ｑ Ｏ－Ｈｅｔ １ 、－（ＣＨ ２ ） ｑ Ｏ－Ａｒ １ 、－（ＣＨ ２ ） ｑ Ａｒ １ 、－ＣＯＮＨ－（ＣＨ ２ ） ｑ Ａｒ １ 、－ＣＯＮＨ－Ａｒ １ 、－ＣＯＮＨＣ ３ ～Ｃ ６ －シクロアルキル、－（ＣＨ ２ ） ｑ Ｈａｌ、－（ＣＨ ２ ） ｑ Ｃｙｃ、ＣＦ ３ 、－（ＣＨ ２ ） ｓ ＮＨ－（ＣＨ ２ ） ｑ －Ｈｅｔ １ 、－（ＣＨ ２ ） ｓ ＮＨ－（ＣＨ ２ ） ｑ －Ａｒ １ を表し、ここでＮＨ－Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル、ＯＣ １ ～Ｃ ６ －アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ －アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ －アルキニル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ －シクロアルキルは、ＯＣ １ ～Ｃ ３ －アルキル、ＯＨ、ＣＯＮＨ ２ 、ＮＨ ２ から独立して選択される１個～３個の基により置換され得；
Ｒ ２ は、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ －アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ －アルキニル、Ｈａｌ、ＣＦ ３ を表し、好ましくはＨを表し；
Ｒ ３ は、Ｈｅｔ １ 、Ａｒ １ 、ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、ＣＯＯＨ、－（ＣＨ ２ ） ｑ Ｈｅｔ １ 、－（ＣＨ ２ ） ｑ Ａｒ １ 、－（ＣＨ ２ ） ｑ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｑ ＣＯＯＨ、またはＣ １ ～Ｃ ６ －アルキルを表し、ここで１個～３個の水素原子は独立して、ＯＨまたはＣＦ ３ により置き換えられ得；
Ｒ ４ は、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ －アルケニル、Ｈａｌを表し；
Ｒ ａ は、Ｈ、直鎖、分枝鎖または環状のＣ １ ～Ｃ ６ －アルキルを表し；
Ｒ ｂ は、Ｈ、Ｈｅｔ ｂ 、Ａｒ ｂ 、－ＣＯ－Ｈｅｔ ｂ 、－ＣＯ－Ａｒ ｂ 、Ｃ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルキルまたは１個～６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルを表し、ここで１個～３個の水素原子は、Ｈｅｔ ｂ 、Ａｒ ｂ 、ＮＨ ２ 、Ｎ（Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル） ２ 、ＮＨ（Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル）、Ｎ（Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル）（Ｃ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルキル）、Ｏ（Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル）、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ ３ 、Ｈａｌにより置き換えられ得；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｑは、１、２、または３であり；
ｓは、０、１、２または３であり；
Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆを表し、好ましくは、ＣｌまたはＦを表し；
Ａｒは、６個～１４個の炭素原子を有し、Ｈａｌ、Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル、－（ＣＨ ２ ） ｍ ＯＣ １ ～Ｃ ６ －アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ ２ 、ＣＦ ３ 、－（ＣＨ ２ ） ｍ ＣＯＯＨ、－（ＣＨ ２ ） ｍ ＣＯＯＣ １ ～Ｃ ６ －アルキルから選択される１個～４個の置換基でさらに置換され得る、二価の単環式または縮合二環式のアリーレン基を表し；
Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１個～５個のヘテロ原子および／または基－Ｃ＝Ｏを有し、Ｈａｌ、Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル、－（ＣＨ ２ ） ｍ ＯＣ １ ～Ｃ ６ －アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ ２ 、ＣＦ ３ 、－（ＣＨ ２ ） ｍ ＣＯＯＨ、－（ＣＨ ２ ） ｍ ＣＯＯＣ １ ～Ｃ ６ －アルキルから選択される１個～４個の置換基でさらに置換され得る、二価の単環式または縮合二環式の、不飽和、飽和または芳香族の複素環式基を表し；
Ａｒ １ は、６個～１４個の炭素原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌ、－ＣＦ ３ 、－ＯＣＦ ３ 、－ＮＯ ２ 、－ＣＮ、パーフルオロアルキル、Ｈａｌ、－ＣＦ ３ 、－ＯＣＦ ３ 、－ＮＯ ２ 、－ＣＮ、パーフルオロアルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ １ ～Ｃ ６ －アルキル、シクロアルキル、－ＯＨ、－ＯＣ １ ～Ｃ ６ －アルキル、－ＣＯＣ １ ～Ｃ ６ －アルキル、－ＮＨ ２ 、－ＣＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ ２ 、－ＣＨ ２ Ｏ（Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル）などの基Ｒ ｂ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ もしくはＳＯ ２ （Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル）により一置換、二置換もしくは三置換されている、単環式または二環式の芳香族炭素環式環を表し；
Ｈｅｔ １ は、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１個～４個のヘテロ原子および／またはＣＯ基を有し、非置換であるか、またはＨａｌ、－ＣＦ ３ 、－ＯＣＦ ３ 、－ＮＯ ２ 、－ＣＮ、パーフルオロアルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ １ ～Ｃ ６ －アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルキル、－ＯＨ、－ＯＣ １ ～Ｃ ６ －アルキル、－ＮＨ ２ 、－Ｎ（Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル） ２ 、－ＣＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ ２ 、－ＣＯＣ １ ～Ｃ ６ －アルキル、－ＮＨＣＯ（Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル）、基Ｒ ｂ －ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ もしくはＳＯ ２ （Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル）により一置換、二置換もしくは三置換されている、単環式または二環式（縮合、架橋もしくはスピロ）の飽和、不飽和または芳香族の複素環式環を表し；
Ｈｅｔ ｂ は、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１個～４個のヘテロ原子および／また
はＣＯ基を有し、非置換であるか、あるいはＨａｌ、－ＣＦ ３ 、－ＯＣＦ ３ 、－ＮＯ ２ 、－ＣＮ、パーフルオロアルキル、－ＯＨ、－ＯＣ １ ～Ｃ ６ －アルキル、－ＮＨ ２ 、－ＣＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ ２ 、または１個～３個の水素原子がＮＨ ２ 、Ｎ（Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル） ２ 、ＮＨ（Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル）、Ｎ（Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル）（Ｃ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルキル）、Ｏ（Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル）、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ ３ 、Ｈａｌ、Ｃ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルキルにより置き換えられ得る直鎖もしくは分枝鎖のＣ １ ～Ｃ ６ －アルキル、またはＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む４員～８員複素環式環により一置換、二置換または三置換されている、単環式または二環式（縮合もしくはスピロ）の飽和、不飽和または芳香族の複素環式環を表し；
Ａｒ ｂ は、６個～１４個の炭素原子を有し、非置換であるか、あるいはＨａｌ、－ＣＦ ３ 、－ＯＣＦ ３ 、－ＮＯ ２ 、－ＣＮ、パーフルオロアルキル、Ｈａｌ、－ＣＦ ３ 、－ＯＣＦ ３ 、－ＮＯ ２ 、－ＣＮ、パーフルオロアルキル、－ＯＨ、－ＯＣ １ ～Ｃ ６ －アルキル、－ＮＨ ２ 、－ＣＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ ２ 、または１個～３個の水素原子がＮＨ ２ 、Ｎ（Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル） ２ 、ＮＨ（Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル）、Ｎ（Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル）（Ｃ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルキル）、Ｏ（Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル）、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ ３ 、Ｈａｌ、Ｃ ３ ～Ｃ ８ －シクロアルキルにより置き換えられ得る直鎖もしくは分枝鎖のＣ １ ～Ｃ ６ －アルキル、またはＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む４員～８員複素環式環により一置換、二置換または三置換されている、単環式または二環式の芳香族炭素環式環を表し；
Ｃｙｃは、３個～８個の炭素原子、好ましくは５個または６個の炭素原子を有し、１個～５個のＨ原子がＨａｌ、－ＣＦ ３ 、－ＯＣＦ ３ 、－ＮＯ ２ 、－ＣＮ、パーフルオロアルキル、Ｈａｌ、－ＣＦ ３ 、－ＯＣＦ ３ 、－ＮＯ ２ 、－ＣＮ、パーフルオロアルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ １ ～Ｃ ６ －アルキル、シクロアルキル、－ＯＨ、－ＯＣ １ ～Ｃ ６ －アルキル、－ＣＯＣ １ ～Ｃ ６ －アルキル、－ＮＨ ２ 、－ＣＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ ２ 、－ＣＨ ２ Ｏ（Ｃ １ ～Ｃ ６ －アルキル）などの基Ｒ ｂ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ またはＳＯ ２ （Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル）により置き換えられている、飽和または部分不飽和の炭素環式環を表すもの；あるいは
（ｆｆ）
Figure 0007554672000091
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
Ｒ １ は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは（Ｃ １～６ アルキル）Ｒ ６ であり、ここで該アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、ハロ、シアノ、Ｒ ４ 、Ｃ ３～８ シクロアルキル、Ｃ １～３ アミノアルキル、Ｃ １～３ ヒドロキシアルキル、ＯＲ ４ 、ＮＲ ４ Ｒ ５ 、ＮＲ ４ ＣＯＲ ６ 、ＮＲ ４ ＳＯ ２ Ｒ ６ 、ＳＯ ２ ＮＲ ４ Ｒ ５ 、ＣＯＮＲ ４ Ｒ ５ およびＣＯＮＲ ４ Ｒ ５ からなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ ２ は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３～８ シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは（Ｃ １～６ アルキル）Ｒ ６ であり、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、イミノ、ヒドロキシイミノ、Ｒ ４ 、ＯＲ ４ 、Ｏ（Ｃ ３～８ シクロアルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ ４ 、ＳＯ ｍ Ｒ ６ 、ＳＯ ｍ Ｒ ４ 、ＮＲ ４ Ｒ ５ 、ＳＯ ２ ＮＲ ４ Ｒ ５ およびＮＲ ４ ＳＯ ２ Ｒ ６ からなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ ３ は、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、イミノ、ヒドロキシイミノ、Ｒ ４ 、ＯＲ ４ 、Ｃ ３～８ シクロアルキル、ＳＯ ｍ Ｒ ６ 、ＳＯ ｍ Ｒ ４ ＮＲ ４ Ｒ ５ または（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ ４ Ｒ ５ 、ＮＲ ４ （ＣＯ）Ｒ ６ 、ＳＯ ｍ ＮＲ ４ Ｒ ５ およびＮＲ ４ ＳＯ ２ Ｒ ６ であり；
Ｒ ４ は、水素またはＣ １～６ アルキルであり、ここで該アルキルは、１個～３個のハロまたはヒドロキシルで必要に応じて置換されており；
Ｒ ５ は、水素またはＣ １～６ アルキルであり、ここで該アルキルは、ハロまたはヒドロキシルで必要に応じて置換されており；
Ｒ ６ は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３～８ シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
ｍは、０～２の整数であるもの；あるいは
（ｇｇ）
Figure 0007554672000092
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
Ｘは、－Ｎ＝または－ＣＨ＝であり；
Ｙは、－ＮＲ ２ －、－ＣＨ ２ －、－ＣＨＲ－および－Ｏ－からなる群より選択され、その結果、Ｙが－ＣＨＲ－である場合、ＲおよびＲ ３ は、これらが結合している炭素と一緒になって、４員～６員のシクロアルキル環、シクロアルケニル環または複素環式環を必要に応じて形成し、ここで該４員～６員のシクロアルキル環、シクロアルケニル環、または複素環式環は、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、フェニル、ＣＦ ３ 、ヘテロシクリル、ハロゲン、－ＣＯＯＲ ８ 、－ＮＨＲ ８ 、－ＳＲ ８ 、－ＯＲ ８ 、－ＳＯ ２ Ｒ ８ 、－ＣＯＲ ８ 、－ＮＨＣＯＲ ８ 、および－ＣＯＮＨＲ ８ からなる群より独立して選択される１個～３個の置換基で必要に応じて置換されているか；あるいはＹが－ＮＲ ２ －である場合、Ｒ ２ およびＲ ３ は、これらが結合している窒素と一緒になって、４員～６員複素環式環を必要に応じて形成し、ここで該４員～６員複素環式環は、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、フェニル、ＣＦ ３ 、ヘテロシクリル、ハロゲン、－ＣＯＯＲ ８ 、－ＮＨＲ ８ 、－ＳＲ ８ 、－ＯＲ ８ 、－ＳＯ ２ Ｒ ８ 、－ＣＯＲ ８ 、－ＮＨＣＯＲ ８ 、および－ＣＯＮＨＲ ８ からなる群より独立して選択される１個～３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ １ は、水素、Ｃ １～１０ アルキル、Ｃ ３～８ シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、－ＣＯＯＲ ７ 、－ＮＨＲ ７ 、－ＳＲ ７ 、－ＯＲ ７ 、－ＳＯ ２ Ｒ ７ 、－ＣＯＲ ７ 、－ＮＨＣＯＲ ７ 、および－ＣＯＮＨＲ ７ からなる群より選択され；ここで該アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、ＣＮ、フェニル、ＣＦ ３ 、ヘテロシクリル、ハロゲン、－ＣＯＯＲ ８ 、－ＮＨＲ ８ 、－ＳＲ ８ 、－ＯＲ ８ 、－ＳＯ ２ Ｒ ８ 、－ＣＯＲ ８ 、－ＮＨＣＯＲ ８ 、および－ＣＯＮＨＲ Ｓ からなる群より独立して選択される１個～３個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで該－ＮＨＲ ８ は、－Ｎ（Ｃ １～４ アルキル）ＮＨ ２ または－Ｎ（Ｃ ３～６ シクロアルキル）ＮＨ ２ で必要に応じて置換されており；
Ｒ ２ は、水素、Ｃ １～１０ アルキル、およびＣ ３～８ シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ ３ は、水素、Ｃ １～１０ アルキル、Ｃ ３～８ シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、および－ＣＯＯＲ ７ からなる群より選択され；ここで該アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、フェニル、ＣＦ ３ 、ヘテロシクリル、ハロゲン、－ＣＯＯＲ ８ 、－ＮＨＲ ８ 、－ＳＲ ８ 、－ＯＲ ８ 、－ＳＯ ２ Ｒ ８ 、－ＣＯＲ ８ 、－ＮＨＣＯＲ ８ 、および－ＣＯＮＨＲ ８ からなる群より独立して選択される１個～３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ ６ は、Ｃ １～１０ アルキル、Ｃ ３～８ シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、－ＣＯＯＲ ７ 、－ＳＯ ２ Ｒ ７ 、および－ＣＯＲ ７ からなる群より選択され；ここで該アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、フェニル、ＣＦ ３ 、ヘテロシクリル、ハロゲン、－ＣＯＯＲ ８ 、－ＮＨＲ ８ 、－ＳＲ ８ 、－ＯＲ ８ 、－ＳＯ ２ Ｒ ８ 、－ＣＯＲ ８ 、－ＮＨＣＯＲ ８ 、および－ＣＯＮＨＲ ８ からなる群より独立して選択される１個～３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ ７ は、水素、Ｃ １～１０ アルキル、Ｃ ３～８ シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され；ここで該アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、フェニル、ＣＦ ３ 、ヘテロシクリル、ハロゲン、－ＣＯＯＲ ８ 、－ＮＨＲ ８ 、－ＳＲ ８ 、－ＯＲ ８ 、－ＳＯ ２ Ｒ ８ 、－ＣＯＲ ８ 、－ＮＨＣＯＲ ８ 、および－ＣＯＮＨＲ ８ からなる群より独立して選択される１個～３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
Ｒ ８ は、水素、Ｃ １～６ アルキルおよびＣ ３～６ シクロアルキルからなる群より選択されるもの；あるいは
（ｈｈ）
Figure 0007554672000093
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
Ｘは独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、Ｈまたはメチルであり；
ａは、０または１であり；ｂは、０または１であり；ｍは、０、１または２であり；ｎは、０、１、２、３または４であり；
環Ａは、Ｒ １ から独立して選択される１個～３個の置換基で必要に応じて置換された（Ｃ ３ ～Ｃ ８ ）シクロアルケニル、アリールまたは複素環であり；
Ｒ １ は、Ｈ、オキソ、（Ｃ＝Ｏ） ａ Ｏ ｂ （Ｃ １ ～Ｃ １０ ）アルキル、（Ｃ＝Ｏ） ａ Ｏ ｂ －アリール、（Ｃ＝Ｏ） ａ Ｏ ｂ （Ｃ ２ ～Ｃ １０ ）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ） ａ Ｏ ｂ （Ｃ ２ ～Ｃ １０ ）アルキニル、ＣＯ ２ Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏ ｂ （Ｃ １ ～Ｃ ６ ）フルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ） ａ ＮＲ ５ Ｒ ６ 、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ） ａ Ｏ ｂ （Ｃ ３ ～Ｃ ８ ）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ） ｍ ＮＲ ５ Ｒ ６ 、ＳＨ、Ｓ（Ｏ） ｍ －（Ｃ １ ～Ｃ １０ ）アルキルおよび（Ｃ＝Ｏ） ａ Ｏ ｂ －ヘテロシクリルから選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、Ｒ ａ から選択される１個またはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ ２ およびＲ ３ は独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ） ａ Ｏ ｂ Ｃ １ ～Ｃ １０ アルキル、（Ｃ＝Ｏ） ａ Ｏ ｂ アリール、Ｃ ２ ～Ｃ １０ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ １０ アルキニル、（Ｃ＝Ｏ） ａ Ｏ ｂ ヘテロシクリル、ＣＯ ２ Ｈ、ＣＮ、Ｏ ｂ Ｃ １ ～Ｃ ６ フルオロアルキル、Ｏ ａ （Ｃ＝Ｏ） ｂ ＮＲ ５ Ｒ ６ 、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ ５ Ｒ ６ 、Ｓ（Ｏ） ｍ ＮＲ ５ Ｒ ６ 、ＳＨ、Ｓ（Ｏ） ｍ －（Ｃ １ ～Ｃ １０ ）アルキル、Ｒ １ から選択される１個またはそれより多くの置換基で必要に応じて置換された（Ｃ＝Ｏ） ａ Ｏ ｂ Ｃ ３ ～Ｃ ８ シクロアルキルから選択されるか；あるいはＲ ２ およびＲ ３ は、これらが結合している窒素と一緒になって、各環に３個～７個のメンバーを有し、そして該窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む、単環式または二環式の複素環を形成し得、該単環式または二環式の複素環は、Ｒ １ から選択される１個またはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ ４ は独立して、（Ｃ １ ～Ｃ ６ ）アルキル、ＯＨ、メトキシ、ＣＦ ３ およびＦから選択され、該アルキルは、ＯＨで必要に応じて置換されており；
Ｒ ５ およびＲ ６ は独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ） ａ Ｏ ｂ （Ｃ １ ～Ｃ １０ ）アルキル、（Ｃ＝Ｏ） ａ Ｏ ｂ －アリール、（Ｃ＝Ｏ） ａ Ｏ ｂ （Ｃ ２ ～Ｃ １０ ）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ） ａ Ｏ ｂ （Ｃ ２ ～Ｃ １０ ）アルキニル、ＣＯ ２ Ｈ、Ｏ ｂ （Ｃ １ ～Ｃ ６ ）フルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ） ａ Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ） ａ Ｏ ｂ （Ｃ ３ ～Ｃ ８ ）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ） ｍ Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、ＳＨ、Ｓ（Ｏ） ｍ －（Ｃ １ ～Ｃ １０ ）アルキルおよび（Ｃ＝Ｏ） ａ Ｏ ｂ －ヘテロシクリルから選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、Ｒ ａ から選択される１個またはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ ａ は独立して、Ｒ ｂ 、ＯＨ、（Ｃ １ ～Ｃ ６ ）アルコキシ、ハロゲン、シクロプロピル、ＣＯ ２ Ｈ、ＣＮ、Ｏ ａ （Ｃ＝Ｏ） ｂ （Ｃ １ ～Ｃ ６ ）アルキル、オキソ、およびＮ（Ｒ ｂ ） ２ から選択され；そして
Ｒ ｂ は独立して、Ｈおよび（Ｃ １ ～Ｃ ６ ）アルキルから選択されるもの；あるいは
（ｉｉ）
Figure 0007554672000094
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
ａは、０または１であり；ｂは、０または１であり；ｍは、０、１または２であり；
環Ａは、Ｒ １ から独立して選択される１個～３個の置換基で必要に応じて置換された（Ｃ ３ ～Ｃ ８ ）シクロアルキル、（Ｃ ３ ～Ｃ ８ ）シクロアルケニル、アリールまたは複素環であり；
Ｒ １ は：Ｈ、オキソ、（Ｃ＝Ｏ） ａ Ｏ ｂ （Ｃ １ ～Ｃ １０ ）アルキル、（Ｃ＝Ｏ） ａ Ｏ ｂ －アリール、（Ｃ＝Ｏ） ａ Ｏ ｂ （Ｃ ２ ～Ｃ １０ ）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ） ａ Ｏ ｂ （Ｃ ２ ～Ｃ １０ ）アルキニル、ＣＯ ２ Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏ ｂ （Ｃ １ ～Ｃ ６ ）フルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ） ａ ＮＲ ５ Ｒ ６ 、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ） ａ Ｏ ｂ （Ｃ ３ ～Ｃ ８ ）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ） ｍ ＮＲ ５ Ｒ ６ 、ＳＨ、Ｓ（Ｏ） ｍ －（Ｃ １ ～Ｃ １０ ）アルキルおよび（Ｃ＝Ｏ） ａ Ｏ ｂ －ヘテロシクリルから選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、Ｒ ａ から選択される１個またはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ ２ およびＲ ３ は独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ） ａ Ｏ ｂ Ｃ １ ～Ｃ １０ アルキル、（Ｃ＝Ｏ） ａ Ｏ ｂ アリール、Ｃ ２ ～Ｃ １０ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ １０ アルキニル、（Ｃ＝Ｏ） ａ Ｏ ｂ ヘテロシクリル、ＣＯ ２ Ｈ、ＣＮ、Ｏ ｂ Ｃ １ ～Ｃ ６ フルオロアルキル、Ｏ ａ （Ｃ＝Ｏ） ｂ ＮＲ ５ Ｒ ６ 、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ ５ Ｒ ６ 、Ｓ（Ｏ） ｍ ＮＲ ５ Ｒ ６ 、ＳＨ、Ｓ（Ｏ） ｍ －（Ｃ １ ～Ｃ １０ ）アルキル、Ｒ １ から選択される１個またはそれより多くの置換基で必要に応じて置換された（Ｃ＝Ｏ） ａ Ｏ ｂ Ｃ ３ ～Ｃ ８ シクロアルキルから選択されるか；あるいはＲ ２ およびＲ ３ は、これらが結合している窒素と一緒になって、各環に３個～７個のメンバーを有し、そして該窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む、単環式または二環式の複素環を形成し得、該単環式または二環式の複素環は、Ｒ １ から選択される１個またはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ ４ は、Ｒ ａ で必要に応じて置換された（Ｃ １ ～Ｃ ６ ）アルキルおよび（Ｃ ３ ～Ｃ ６ ）シクロアルキルから選択され；
Ｒ ５ およびＲ ６ は独立して、Ｈ、オキソ、（Ｃ＝Ｏ） ａ Ｏ ｂ （Ｃ １ ～Ｃ １０ ）アルキル、（Ｃ＝Ｏ） ａ Ｏ ｂ －アリール、（Ｃ＝Ｏ） ａ Ｏ ｂ （Ｃ ２ ～Ｃ １０ ）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ） ａ Ｏ ｂ （Ｃ ２ ～Ｃ １０ ）アルキニル、ＣＯ ２ Ｈ、Ｏ ｂ （Ｃ １ ～Ｃ ６ ）フルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ） ａ Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ） ａ Ｏ ｂ （Ｃ ３ ～Ｃ ８ ）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ） ｍ Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、ＳＨ、Ｓ（Ｏ） ｍ －（Ｃ １ ～Ｃ １０ ）アルキルおよび（Ｃ＝Ｏ） ａ Ｏ ｂ －ヘテロシクリルから選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、Ｒ ａ から選択される１個またはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ ａ は独立して、Ｒ ｂ 、ＯＨ、（Ｃ １ ～Ｃ ６ ）アルコキシ、ハロゲン、シクロプロピル、ＣＯ ２ Ｈ、ＣＮ、Ｏ ａ （Ｃ＝Ｏ） ｂ （Ｃ １ ～Ｃ ６ ）アルキル、オキソ、およびＮ（Ｒ ｂ ） ２ から選択され；そして
Ｒ ｂ は独立して、Ｈおよび（Ｃ １ ～Ｃ ６ ）アルキルから選択されるもの；あるいは
（ｊｊ）
Figure 0007554672000095
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
Ｚは、基
Figure 0007554672000096
 ；を表し、ここで
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒａ、Ｒｃ、Ｒ１は、各々独立して、Ｈ、ＨａｌまたはＡ１を表し；
Ｒｂは、Ｈまたはアルキルであり；
Ａｌは、１個～１２個のＣ原子を有する分子鎖または直鎖のアルキルであり、ここで１個またはそれより多く、例えば１個～７個のＨ原子は、Ｈａｌ、ＯＲｂ、ＣＯＯＲｂ、ＣＮまたはＮ（Ｒｂ） ２ により置き換えられ得、そして１個またはそれより多く、好ましくは１個～５個のＣＨ ２ 基は、Ｏ、ＣＯ、ＮＲｂまたはＳ、ＳＯ、ＳＯ ２ 、１，２－、１，３－もしくは１，４－フェニレン、－ＣＨ＝ＣＨ－または－Ｃ≡Ｃ－により置き換えられ得；そして
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを表すもの；あるいは
（ｋｋ）
Figure 0007554672000097
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
Ｒ１、Ｒ３の各々は、互いに独立して、Ｈ、（ＣＨ ２ ） ｐ ＣＯＮ（Ｒ５） ２ 、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、（ＣＨ ２ ） ｐ ＮＨＣＯＡ、（ＣＨ ２ ） ｐ Ｈｅｔ１、（ＣＨ ２ ） ｐ ＮＲ２Ｒ５、またはＯＨを表し；
Ｒ２は、Ｈ、または１個、２個もしくは３個のＣ原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルを表し、ここで該アルキル基の１個または２個のＨ原子は、ＯＲ６、ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６により必要に応じて置き換えられており；
Ｒ４は、ＨまたはＡを表し；
Ｒ５は、Ｈ、または１個、２個もしくは３個のＣ原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルを表し；
Ｒ６は、Ｈ、または１個、２個もしくは３個のＣ原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルを表し；
Ｚは、存在しないか、またはＡｒ－ジイルもしくはＨｅｔ－ジイルを表し；
Ｌは、（ＣＨ ２ ） ｎ を表し、ここで１個または２個のＣＨ ２ 基は、Ｏおよび／またはＣＨ＝ＣＨ－基により必要に応じて置き換えられており、そして／あるいは１個または２個のＨ原子は、ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ５またはＨｅｔ１により必要に応じて置き換えられており；
Ａｒ－ジイルは、Ｈａｌ、ＣＮ、－ＣＦ ３ 、－ＯＣＦ ３ 、ＯＨ、Ｏ－Ａ、ＳＯ ２ －Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、－ＣＯ－Ａ、Ｏ－フェニル、ＳＯ ２ －フェニル、ＳＯ ２ －ＣＦ ３ 、Ｈｅｔ２およびＡからなる群より独立して選択される１個～５個の基で必要に応じて置換された１，２－、１，３－または１，４－フェニレンを表し；
Ｈｅｔ－ジイルは、１個～２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含む、不飽和、飽和または芳香族の５員または６員複素環を表し、これは必要に応じて、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、－ＣＦ ３ 、－ＯＣＦ ３ 、Ｏ－Ａ、ＳＯ ２ －Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、－ＣＯ－Ａ、Ｏ－フェニル、ＳＯ ２ －フェニル、ＳＯ ２ －ＣＦ ３ 、Ｈｅｔ２および／もしくはＡにより一置換、二置換もしくは三置換されており；
Ａは、１個～１０個のＣ原子を含む非分枝鎖または分枝鎖のアルキルを表し、ここで１個～５個のＨ原子は、Ｆにより必要に応じて置き換えられており、そして／またはここで１個もしくは２個の隣接しないＣＨ ２ 基は、Ｏにより必要に応じて置き換えられており；
Ｈｅｔ１は、モルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニルを表し；
Ｈｅｔ２は、モルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニルを表し；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを表し；
ｎは、１、２、３、４、５または６を表し；
ｐは、０、１または２を表すもの；あるいは
（ｌｌ）
Figure 0007554672000098
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
環Ａは、３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環であり；
ｎは、０～４であり；
各Ｒ １ は独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＲ、－ＣＨ ２ ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ） ２ 、－ＳＯ ２ Ｒ、－ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ） ２ 、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ Ｉ Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、Ｃｙ、または－ＮＲＳＯ ２ Ｒであるか；あるいはＲ １ は、以下の式：
Figure 0007554672000099
 のうちの１つから選択されるか；
あるいは２個のＲ １ 基は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員～７員の縮合、スピロ縮合、もしくは架橋二環式環を形成し；
各Ｃｙは、３員～７員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ １～６ 脂肪族、アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
Ｒ ｚ は、－Ｒ、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ） ２ 、－ＯＲ、または－ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ） ２ であり；
環Ｂは、非置換の４員～８員の部分不飽和炭素環式縮合環であり；そして
Ｌは、Ｃ １～６ 二価炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－ＮＲ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ ２ －、－ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－または－ＳＯ ２ －によって必要に応じて置き換えられているもの；あるいは
（ｍｍ）
Figure 0007554672000100
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
環Ａは、３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環であり；
ｎは、０～４であり；
各Ｒ １ は独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＲ、－ＣＨ ２ ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ） ２ 、－ＳＯ ２ Ｒ、－ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ） ２ 、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ ２ Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、Ｃｙ、または－ＮＲＳＯ ２ Ｒであるか；あるいはＲ １ は、以下の式：
Figure 0007554672000101
 のうちの１つから選択されるか；
あるいは２個のＲ １ 基は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員～７員の縮合、スピロ縮合、もしくは架橋二環式環を形成し；
各Ｃｙは、３員～７員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ １～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
環Ｂは、シクロペントまたはシクロヘキソ縮合環であり；
ｍは、１～２であり；
ｐは、０～２であり；
ＷはＮであり；
Ｒ ｚ は、Ｒ、ＣＮ、ＮＯ ２ 、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－ＯＲ、または－ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ） ２ であり；
Ｌ １ は、共有結合またはＣ １～６ 二価炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－ＮＲ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ ２ －、－ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－または－ＳＯ ２ －によって必要に応じて置き換えられており；
各Ｌ ２ は独立して、共有結合またはＣ １～６ 二価炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－ＮＲ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ ２ －、－ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－または－ＳＯ ２ －によって必要に応じて置き換えられており；
各Ｒ ４ は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ） ２ 、－ＳＯ ２ Ｒ、－ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ） ２ 、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ ２ Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ） ２ 、－ＮＲＳＯ ２ Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ １～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
２個の－Ｌ ２ （Ｒ ４ ） ｐ －Ｒ ４ 基は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員～７員の縮合、スピロ縮合、もしくは架橋二環式環を形成するもの；あるいは
（ｎｎ）
Figure 0007554672000102
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
環Ａは、３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環であり；
ｎは、０～４であり；
各Ｒ １ は独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＲ、－ＣＨ ２ ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ） ２ 、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ ２ Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、Ｃｙ、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒであるか、あるいはＲ １ は、以下の式：
Figure 0007554672000103
 のうちの１つから選択されるか；
あるいは２個のＲ １ 基は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の縮合、スピロ縮合、または架橋二環式環を形成し；
各Ｃｙは、３員～７員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ １～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
環Ｂは、ベンゾ縮合環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロ芳香族縮合環から選択され；ここで該環Ｂは、１個またはそれより多くのオキソ、チオノ、またはイミノ基により必要に応じて置換され得；
ｍは、０～４であり；
ｐは、０～２であり；
Ｗは、Ｎまたは－Ｃ（Ｒ ３ ）－であり；
Ｒ ｚ は、Ｒ、ＣＮ、ＮＯ ２ 、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ） ２ であり；
Ｒ ３ は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １～４ 脂肪族、Ｃ １～４ ハロ脂肪族、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ であり；
Ｌ １ は、共有結合またはＣ １～６ 二価炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ －、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ） ２ －によって必要に応じて置き換えられており；
各Ｌ ２ は独立して、共有結合またはＣ １～６ 二価炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ －、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ） ２ －によって必要に応じて置き換えられており；
各Ｒ ４ は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ ２ Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒであり、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ １～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリール環から選択されるか、あるいは
２個の－Ｌ ２ （Ｒ ４ ） ｐ －Ｒ ４ 基は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の縮合または架橋した二環式環を形成するものであるもの；あるいは（ｏｏ）
Figure 0007554672000104
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
環Ａは、３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環であり；
ｎは、０～４であり；
各Ｒ １ は独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＲ、－ＣＨ ２ ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、Ｃｙ、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒであるか；あるいはＲ １ は、以下の式：
Figure 0007554672000105
 のうちの１つから選択され；
２個のＲ １ 基は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の縮合、スピロ縮合、または架橋二環式環を形成し；
各Ｃｙは、３員～７員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ １～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
環Ｂは、４員～８員の部分不飽和炭素環式縮合環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の部分不飽和複素環式縮合環から選択され；ここで該環Ｂは、１個またはそれより多くのオキソ、チオノ、またはイミノ基により必要に応じて置換され得；
ｍは、０～４であり；
ｐは、０～２であり；
Ｒ ｚ は、－Ｒ、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ） ２ であり；
Ｒ ３ は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １～４ 脂肪族、Ｃ １～４ ハロ脂肪族、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ であり；
Ｌ １ は、共有結合またはＣ １～６ 二価炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ －、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ） ２ －によって必要に応じて置き換えられており；
各Ｌ ２ は独立して、共有結合またはＣ １～６ 二価炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ －、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ） ２ －によって必要に応じて置き換えられており；そして
各Ｒ ４ は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ １～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリール環から選択されるか、あるいは
２個の－Ｌ ２ （Ｒ ４ ） ｐ －Ｒ ４ 基は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の縮合、スピロ縮合、または架橋二環式環を形成するもの；あるいは
（ｐｐ）
Figure 0007554672000106
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
環Ａは、３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環であり；
ｎは、０～４であり；
各Ｒ １ は独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＲ、－ＣＨ ２ ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、Ｃｙ、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒであるか；あるいはＲ １ は、以下の式：
Figure 0007554672000107
 のうちの１つから選択されるか；
あるいは２個のＲ １ 基は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の縮合、スピロ縮合、または架橋二環式環を形成し；
各Ｃｙは、３員～７員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ １～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
Ｒ ｘ およびＲ ｙ の各々は独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒであるか、あるいは：
Ｒ ｘ およびＲ ｙ は、これらの間にある原子と一緒になって、ｍ個の存在の
Figure 0007554672000108
 で置換された環Ｂを形成し；
環Ｂは、ベンゾ縮合環、４員～８員の部分不飽和炭素環式縮合環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する４員～８員の部分不飽和複素環式縮合環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロ芳香族縮合環から選択され；ここで該環Ｂは、１個またはそれより多くのオキソ、チオノ、またはイミノ基により必要に応じて置換され得；
ｍは、０～４であり；
ｐは、０～２であり；
Ｑは、－Ｏ－または－Ｎ（Ｒ）－であり、
Ｗは、Ｎまたは－Ｃ（Ｒ ３ ）－であり；
Ｒ ｚ は、－Ｒ、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ） ２ であり；
Ｒ ３ は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １～４ 脂肪族、Ｃ １～４ ハロ脂肪族、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ であり；
Ｌ １ は、共有結合またはＣ １～６ 二価炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ －、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ） ２ －によって必要に応じて置き換えられており；
各Ｌ ２ は独立して、共有結合またはＣ １～６ 二価炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ －、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ） ２ －によって必要に応じて置き換えられており；そして
各Ｒ ４ は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ １～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリール環から選択されるか、あるいは
２個の－Ｌ ２ （Ｒ ４ ） ｐ －Ｒ ４ 基は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の縮合、スピロ、または架橋二環式環を形成するもの；あるいは
（ｑｑ）
Figure 0007554672000109
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
Ｑは、ＣＨ、Ｃ－ＣＮ、またはＮであり；
ＸはＣ－Ｌ ２ （Ｒ ４ ） ｐ －Ｒ ｘ でありかつＹはＮであるか；または
ＸはＮでありかつＹはＣ－Ｒｘであり；
環Ａは、３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環であり；
Ｒ １ およびＲ １’ の各々は独立して、－Ｒ ２ 、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、Ｃｙ、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒであるか；あるいはＲ １ は、以下の式：
Figure 0007554672000110
 のうちの１つから選択されるか；
あるいは２個のＲ １ 基は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員～７員の縮合、スピロ縮合、もしくは架橋二環式環を形成し；
各Ｃｙは、３員～７員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～１０員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ １～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
各Ｒ ２ は独立して、Ｃ １～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
各Ｒ ４ は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ １～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ ｘ は、水素、－Ｒ ２ 、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ） ２ 、－ＮＨ［Ａｒ］、－ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ） ２ であり；
Ｒ ｚ は、水素、－Ｒ ２ 、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ） ２ 、－ＮＨ［Ａｒ］、－ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ） ２ であり；
［Ａｒ］は、ｍ個の例のＲ １’ により置換された、フェニルまたはヘテロ芳香環であり；
Ｌ １ は、共有結合またはＣ １～６ 二価炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ －、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ） ２ －によって必要に応じて置き換えられており；
Ｌ ２ は、共有結合またはＣ １～６ 二価炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ －、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ） ２ －によって必要に応じて置き換えられており；
ｍは、０～４であり；
ｎは、０～４であり；そして
ｐは、０～２であるもの；あるいは
（ｒｒ）
Figure 0007554672000111
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
Ｑは、＝Ｎ－または＝ＣＨ－であり；
環Ａは、３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環であり；
各Ｒ １ は独立して、－Ｒ ２ 、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ 、Ｃｙ、もしくは－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒであるか；またはＲ １ は、以下の式：
Figure 0007554672000112
 のうちの１つから選択されるか；
あるいは２個のＲ １ 基は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員～７員の縮合、スピロ縮合、もしくは架橋二環式環を形成し；
各Ｃｙは独立して、３員～７員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～１０員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環から選択される、必要に応じて置換された環であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ １～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
各Ｒ ２ は独立して、Ｃ １～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｒ ５ およびＲ ６ の各々は独立して、水素もしくは－Ｌ ２ （Ｒ ４ ） ｐ －Ｒ ｘ であるか；または
Ｒ ５ およびＲ ６ は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の部分不飽和もしくは芳香族の環を形成し；
各Ｒ ４ は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ １～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ ｘ は、水素、－Ｒ ２ 、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲ ２ 、－ＮＨ［Ａｒ］、－ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ２ であり；
Ｒ ｚ は、水素、－Ｒ ２ 、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲ ２ 、－ＮＨ［Ａｒ］、－ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ２ であり；
［Ａｒ］は、必要に応じて置換されたフェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員ヘテロアリール環であり；
Ｌ １ は、共有結合またはＣ １～６ 二価炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ －、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ） ２ －によって必要に応じて置き換えられており；
Ｌ ２ は、共有結合またはＣ １～６ 二価炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ －、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ） ２ －によって必要に応じて置き換えられており；
ｍは、０～４であり；
ｎは、０～４であり；そして
ｐは、０～２であるもの；あるいは
（ｓｓ）
Figure 0007554672000113
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
ＸおよびＸ’は各々独立して、ＣＲ ８ 、Ｎまたは－Ｎ ＋ －Ｏ － であり；Ｙは独立して、Ｎ、－Ｎ ＋ －Ｏ － またはＣＲ ８’ であり；ただし、Ｘ、Ｘ’またはＹのうちの少なくとも１つは、Ｎでも－Ｎ ＋ －Ｏ － でもなく、そしてＸ、Ｘ’またはＹのうちの１つ以下が、－Ｎ ＋ －Ｏ － であり；
Ｒ １ は、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル；Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル；Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル；－（ＣＲ ３ａ Ｒ ３ｂ ） ｍ －（３員～７員シクロアルキル）；１個～３個のヘテロ原子を有する－（ＣＲ ３ａ Ｒ ３ｂ ） ｍ －（３員～７員ヘテロシクロアルキル）；－（ＣＲ ３ａ Ｒ ３ｂ ） ｍ －（５員～１０員ヘテロアリール）の、１個～３個のヘテロ原子を有するもの；または－（ＣＲ ３ａ Ｒ ３ｂ ） ｍ －Ｃ ６ ～Ｃ １２ アリールであり；ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールは、１個～５個のハロゲン、ジュウテリウム、－ＯＲ ５ 、－ＳＲ ５ 、－ＮＲ １１ａ Ｒ １１ｂ 、シアノ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルまたは－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシで必要に応じて置換されており；
Ｒ ２ は、－（ＣＲ ３ａ Ｒ ３ｂ ） ｍ －（３員～１０員シクロアルキル）；１個～３個のヘテロ原子を有する－（ＣＲ ３ａ Ｒ ３ｂ ） ｍ －（３員～１０員ヘテロシクロアルキル）；１個～３個のヘテロ原子を有する－（ＣＲ ３ａ Ｒ ３ｂ ） ｍ －（５員～１０員ヘテロアリール）；または－（ＣＲ ３ａ Ｒ ３ｂ ） ｍ －Ｃ ６ ～Ｃ １２ アリールであり；ここで該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールは、１個～５個のＲ ４ で必要に応じて置換されており；そして該ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールの該ヘテロ原子がＮである場合、該Ｎは、Ｒ ４’ で必要に応じて置換されているか；あるいはＲ ２ はＣ １ ～Ｃ ６ アルキルであり、ここで該アルキルは、ＮＨ ２ 、ＯＨまたはシアノで必要に応じて置換されており；
Ｒ ３ａ およびＲ ３ｂ は、各存在について独立して、水素またはＣ １ ～Ｃ ３ アルキルであり；
Ｒ ４ は、各存在について独立して、結合、ジュウテリウム ハロゲン、シアノ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、オキソ、－ＯＲ ５ 、－ＳＲ ５ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ９ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ９ 、－ＮＲ １１ａ Ｒ １１ｂ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １０ 、－（ＣＲ ３ａ Ｒ ３ｂ ） ｎ －（３員～７員シクロアルキル）、－（ＣＲ ３ａ Ｒ ３ｂ ） ｎ －（４員～１０員ヘテロシクロアルキル）の、１個～３個のヘテロ原子を有するもの、－（ＣＲ ３ａ Ｒ ３ｂ ） ｎ －（５員～１０員ヘテロアリール）の、１個～３個のヘテロ原子を有するもの、または－（ＣＲ ３ａ Ｒ ３ｂ ） ｎ －Ｃ ６ ～Ｃ １２ アリールであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールは、各々が独立して、１個～５個のジュウテリウム、ハロゲン、ＯＲ ５ 、－ＳＲ ５ 、－ＮＲ １１ａ Ｒ １１ｂ 、シアノ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルまたは－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシで必要に応じて置換されているか；あるいは２個のＲ ４ は、各々が結合しているそれぞれの炭素原子と一緒になって、３員～６員シクロアルキルまたは４員～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、１個～３個のハロゲン、ジュウテリウム、－ＯＲ ５ 、－ＳＲ ５ 、－ＮＲ １１ａ Ｒ １１ｂ 、シアノまたはＣ １ ～Ｃ ６ アルキルまたはＣ １ ～Ｃ ６ アルコキシで必要に応じて置換されており、ここで該アルキルまたはアルコキシは、ハロゲン、ジュウテリウム、－ＯＲ ５ 、－ＳＲ ５ 、－ＮＲ １１ａ Ｒ １１ｂ 、またはシアノで必要に応じて置換されており；そして該ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子がＮである場合、該Ｎは、Ｒ ４’ で必要に応じて置換されており；
Ｒ ４’ は独立して、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １０ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ９ 、－（ＣＲ ３ａ Ｒ ３ｂ ） ｎ －（３員～７員シクロアルキル）、－（ＣＲ ３ａ Ｒ ３ｂ ） ｎ －（４員～１０員ヘテロシクロアルキル）またはＣ（Ｏ）（ＣＨ ２ ） ｔ ＣＮであり；ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、各々が独立して、１個～５個のジュウテリウム、ハロゲン、ＯＨ、シアノまたはＣ １ ～Ｃ ６ アルコキシで必要に応じて置換されているか；あるいはＲ ４ およびＲ ４’ は、これらの各々が結合しているそれぞれの原子と一緒になって、３員～６員シクロアルキルまたは４員～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、１個～３個のハロゲン、ジュウテリウム、－ＯＲ ５ 、－ＳＲ ５ 、－ＮＲ １１ａ Ｒ １１ｂ 、シアノ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルまたはＣ １ ～Ｃ ６ アルコキシで必要に応じて置換されており、ここで該アルキルまたはアルコキシは、ハロゲン、ジュウテリウム、－ＯＲ ５ 、－ＳＲ ５ 、－ＮＲ １１ａ Ｒ １１ｂ 、またはシアノで必要に応じて置換されており；
Ｒ ５ は独立して、水素またはＣ １ ～Ｃ ６ アルキルであり、ここで該アルキルは、ハロゲン、ジュウテリウム、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルチオリル、－ＮＲ １１ａ Ｒ １１ｂ 、シアノ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルまたはＣ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルで必要に応じて置換されているか；あるいは２個のＲ ５ は、これらが結合している酸素原子と一緒になって、５員または６員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ ６ は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ ７ 、ＣＯ ２ Ｒ ７ またはシアノであり；
Ｒ ７ は、水素またはＣ １ ～Ｃ ６ アルキルであり；
各Ｒ ８ は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－ＯＲ ５ 、－ＳＲ ５ 、－ＮＲ １１ａ Ｒ １１ｂ 、Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、３員～１０員ヘテロシクロアルキル、または５員～６員のヘテロアリールもしくはアリールであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールは、１個～３個のハロゲン、－ＮＲ １１ａ Ｒ １１ｂ 、ＯＲ ５ 、－ＳＲ ５ 、シアノ、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １０ またはオキソで必要に応じて置換されており；
Ｒ ８’ は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、シアノ、－ＯＲ ５ 、－ＳＲ ５ またはＮＲ １１ａ Ｒ １１ｂ であり；
Ｒ ９ は、－（ＣＲ ３ａ Ｒ ３ｂ ） ｐ －（Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル）、－（ＣＲ ３ａ Ｒ ３ｂ ） ｐ －（４員～６員シクロアルキル）、－（ＣＲ ３ａ Ｒ ３ｂ ） ｐ －（４員～６員ヘテロシクロアルキル）または－（ＣＲ ３ａ Ｒ ３ｂ ） ｐ －（Ｃ ５ ～Ｃ ９ アリール）であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリールは、各々が、フルオロまたはＣ １ ～Ｃ ３ アルキルで必要に応じて置換されており；
Ｒ １０ はＣ １ ～Ｃ ６ アルキルであり、ここで該アルキルは、ジュウテリウム、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシまたはシアノで必要に応じて置換されており；
Ｒ １１ａ およびＲ １１ｂ は各々独立して、水素またはＣ １ ～Ｃ ６ アルキルであり、ここで該アルキルは、ジュウテリウム、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシまたはシアノで必要に応じて置換されており；そしてＣ ２ ～Ｃ ６ アルキルである場合、該アルキルは、ジュウテリウム、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、シアノ、ハロゲンまたはＯＨで必要に応じて置換されており；
ｍは独立して、０、１、２または３であり；
ｎは独立して、０、１、２または３であり；
ｐは独立して、０または１であり；そして
ｔは、１、２または３であるもの；あるいは
（ｔｔ）
Figure 0007554672000114
 またはその薬学的に受容可能な塩であって：
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
ｍは、１または２であり；
Ａｒは、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ １ は、水素、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ－Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルキル－アミノ、アミノ－Ｃ １～６ アルキル、アミノ－Ｃ １～６ アルキル－アミノ、ヒドロキシ－Ｃ １～６ アルキルアミノ、Ｃ ３～６ シクロアルキルアミノ、アミノ－Ｃ ３～６ シクロアルキルアミノ、アミノ－Ｃ ３～６ ヘテロシクロアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロ、ヒドロキシ－Ｃ １～６ アルキル、またはヒドロキシ－Ｃ １～６ アルコキシであり；そして
Ｒ ２ は、水素またはＣ １～６ アルキルであるもの
のうちのいずれか１つから選択される、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
前記ＩＲＡＫ４結合部分が：
Figure 0007554672000115
Figure 0007554672000116
Figure 0007554672000117
Figure 0007554672000118
Figure 0007554672000119
Figure 0007554672000120
Figure 0007554672000121
 からなる群より選択される、項目９に記載の化合物。
（項目１２）
Ｌは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ １～５０ 炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～６個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ） ２ －、－ＮＲＳ（Ｏ） ２ －、－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－、
Figure 0007554672000122
 によって置き換えられており、ここで：
各－Ｃｙ－は独立して、フェニレニル、８員～１０員の二環式アリーレニル、４員～７員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、４員～７員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員～１０員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環である、
項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｌは、
Figure 0007554672000123
Figure 0007554672000124
Figure 0007554672000125
Figure 0007554672000126
Figure 0007554672000127
Figure 0007554672000128
Figure 0007554672000129
Figure 0007554672000130
Figure 0007554672000131
Figure 0007554672000132
Figure 0007554672000133
Figure 0007554672000134
Figure 0007554672000135
Figure 0007554672000136
Figure 0007554672000137
Figure 0007554672000138
Figure 0007554672000139
Figure 0007554672000140
 から選択される、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
前記化合物は、表１に図示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩のいずれか１つから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
項目１に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
（項目１６）
さらなる治療剤をさらに含有する、項目１５に記載の薬学的組成物。
（項目１７）
患者または生物学的サンプルにおいてＩＲＡＫ４プロテインキナーゼを分解する方法であって、項目１に記載の化合物、またはその薬学的組成物を、該患者に投与する工程、または該生物学的サンプルと接触させる工程を包含する、方法。
（項目１８）
患者においてＩＲＡＫ４媒介性の障害、疾患、または状態を処置する方法であって、該患者に、項目１に記載の化合物、またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１９）
さらなる治療剤を投与する工程をさらに包含する、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記ＩＲＡＫ４媒介性の障害、疾患または状態は、がん、神経変性疾患、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、代謝障害、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心臓血管障害、およびＣＮＳ障害から選択される、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
前記ＩＲＡＫ４媒介性の障害、疾患または状態は、ＭｙＤ８８駆動性の障害から選択される、項目１０に記載の方法。
（項目２２）
前記ＭｙＤ８８駆動性の障害は、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ホジキンリンパ腫、原発性皮膚Ｔ細胞リンパ腫、および慢性リンパ球性白血病から選択される、項目２１に記載の方法。
本願はさらに、二官能性分子（セレブロン（ｃｅｒｅｂｌｏｎ）結合部分を、ＩＲＡＫキナーゼに結合するリガンドに連結する二官能性分子が挙げられる）の使用による、ＩＲＡＫキナーゼの標的化された分解に関する。
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＩＲＡＫキナーゼの分解剤として有効であることが、ここで見出された。このような化合物は、一般式Ｉ：
Figure 0007554672000141
 またはその薬学的に受容可能な塩を有し、ここで各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＩＲＡＫキナーゼが関与するシグナル伝達経路の調節に関連する、種々の疾患、障害または状態を処置するために有用である。このような疾患、障害、または状態としては、本明細書中に記載されるものが挙げられる。
本発明により提供される化合物はまた、生物学的および病理学的現象におけるＩＲＡＫ酵素の研究；身体組織において起こる細胞内シグナル伝達経路の研究；ならびに新たなＩＲＡＫ阻害剤もしくはＩＲＡＫ分解剤、またはキナーゼ、シグナル伝達経路、およびサイトカインレベルの他のレギュレーターの、インビトロまたはインビボでの比較評価のために有用である。
特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の特定の実施形態の一般的な説明：
本発明の化合物およびその組成物は、１つまたはそれより多くのＩＲＡＫプロテインキナーゼの分解剤および／または阻害剤として有用である。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、ＩＲＡＫ－１／２／３／４を分解および／または阻害する。
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
Figure 0007554672000142
 またはその薬学的に受容可能な塩の化合物を提供し、式Ｉにおいて：
ＩＲＡＫは、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、ＩＲＡＫ－３、またはＩＲＡＫ－４のうちの１つまたはそれより多くに結合することが可能なＩＲＡＫ結合部分であり；
Ｌは、ＩＲＡＫをＬＢＭに結合する二価部分であり；そして
ＬＢＭは、リガーゼ結合部分である。
２． 化合物および定義：
本発明の化合物は、一般的に上述されたものを含み、さらに、本明細書に開示のクラス、サブクラス、および種によって例証される。本明細書において使用する場合、別段指定されていなければ、以下の定義が適用されることになる。この発明の目的のために、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、７５ｔｈ Ｅｄに従って、化学元素を特定する。さらに、有機化学の一般的原理は、その全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる”Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、ならびに”Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載されている。
用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖（すなわち、非分枝）または分枝鎖の、置換または非置換の、完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含む炭化水素鎖、または完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素（本明細書中で「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）であって、分子の残部への１つの結合点を有するものを意味する。他に特定されない限り、脂肪族基は、１個～６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１個～５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１個～４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１個～３個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなお他の実施形態において、脂肪族基は、１個～２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）とは、完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残部への１つの結合点を有する、単環式Ｃ３～Ｃ６炭化水素をいう。適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびこれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される場合、用語「有橋二環式」とは、飽和または部分不飽和の、少なくとも１つの橋を有する、任意の二環式環系（すなわち、炭素環式または複素環式）をいう。ＩＵＰＡＣにより定義されるように、「橋」とは、２つの橋頭を接続する複数原子の非分枝鎖、または１つの原子、または原子価結合であり、ここで「橋頭」とは、３つ以上の骨格原子（水素以外）に結合している、その環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態において、有橋二環式基は、７個～１２個の環員、および独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する。このような有橋二環式基は当該分野において周知であり、そして各基が任意の適切な炭素原子または窒素原子において分子の残部に結合する、以下に記載される基が挙げられる。他に特定されない限り、有橋二環式基は、脂肪族基について記載されたような１つ以上の置換基で、必要に応じて置換される。さらに、または代替的に、有橋二環式基の任意の置換可能な窒素は、必要に応じて置換される。例示的な有橋二環式としては：
Figure 0007554672000143
Figure 0007554672000144
 が挙げられる。
用語「低級アルキル」とは、Ｃ１～４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルである。
用語「低級ハロアルキル」とは、１個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されている、Ｃ１～４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の第四級化形態；あるいは複素環式環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおいてのような）、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのような）またはＮＲ＋（Ｎ－置換ピロリジニルにおいてのような））を含めて）のうちの１つまたはそれより多くを意味する。
用語「不飽和」とは、本明細書中で使用される場合、１個またはそれより多くの不飽和単位を有する部分を意味する。
本明細書中で使用される場合、用語「二価のＣ１～８（もしくはＣ１～６）の飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖」とは、本明細書中で定義されるような、直鎖または分枝鎖の、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、およびアルキニレン鎖をいう。
用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基をいう。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ここでｎは、正の整数、好ましくは、１～６、１～４、１～３、１～２、または２～３である。置換アルキレン鎖は、１個またはそれより多くのメチレン水素が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基をいう。置換アルケニレン鎖は、少なくとも１個の二重結合を含み、１個またはそれより多くの水素原子が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、用語「シクロプロピレニル」とは、下記の構造：
Figure 0007554672000145
 の二価のシクロプロピル基をいう。
用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
単独でか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」においてのようにより大きい部分の一部として使用される、用語「アリール」とは、合計５個～１４個の環員を有し、その系内の少なくとも１個の環が芳香族であり、そしてその系内の各環が３個～７個の環員を含む、単環式または二環式の環系をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」交換可能に使用され得る。本発明の特定の実施形態において、「アリール」とは、芳香環系をいい、これには、フェニル、ビフェニル、ナフチル、およびアントラシルなどが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、１個またはそれより多くの置換基を有してもよい。用語「用語」が本明細書中で使用される場合、またその範囲に含まれるものは、芳香環が１個またはそれより多くの非芳香環に縮合している基（例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなど）である。
単独でかまたはより大きい部分（例えば、「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」）の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－」とは、５個～１０個の環原子、好ましくは５個、６個、または９個の環原子を有し；環状配置で共有された６個、１０個、または１４個のπ電子を有し；そして炭素原子に加えて１個～５個のヘテロ原子を有する基をいう。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素、または硫黄をいい、そして窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の第四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－」はまた、本明細書中で使用される場合、複素芳香族環が１個またはそれより多くのアリール環、脂環式環、または複素環式環に縮合しており、そのラジカルまたは結合点がその複素芳香族環上にある、基を包含する。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と交換可能に使用され得、これらの用語の任意のものは、必要に応じて置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基をいい、ここでアルキル部分およびヘテロアリール部分は独立して、必要に応じて置換されている。
本明細書中で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環式環」は、交換可能に使用され、そして安定な５員～７員の単環式、または７員～１０員の二環式の、複素環式部分であって、飽和または部分不飽和のいずれかであり、そして炭素原子に加えて、１個またはそれより多く、好ましくは１個～４個の、上で定義されたようなヘテロ原子を有するものをいう。複素環の環原子に関して使用される場合、用語「窒素」は、置換された窒素を包含する。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の環において、この窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおいてのように）であっても、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのように）であっても、＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルにおいてのように）であってもよい。
複素環式環は、その親基に、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において結合し得、そしてこれらの環原子の任意のものは、必要に応じて置換され得る。このようは飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、および「複素環式ラジカル」は、本明細書中で交換可能に使用され、そしてまた、ヘテロシクリル環が１個またはそれより多くのアリール環、ヘテロアリール環、または脂環式環に縮合している基（例えば、インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニル）を包含する。ヘテロシクリル基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基をいい、ここでこのアルキル部分およびヘテロシクリル部分は独立して、必要に応じて置換されている。
本明細書中で使用される場合、用語「部分不飽和」とは、少なくとも１個の二重結合または三重結合を含む環部分をいう。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図されるが、本明細書中で定義されるようなアリール部分またはヘテロアリール部分を包含することは意図されない。
本明細書中に記載されるように、本発明の化合物は、「必要に応じて置換された」部分を含み得る。一般に、用語「置換された」とは、用語「必要に応じて」が先行しようと先行するまいと、指定される部分の１個またはそれより多くの水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。他に示されない限り、「必要に応じて置換された」基は、適切な置換基をその基の各置換可能な部分に有し得、そして任意の所定の構造中の１個より多くの位置が、特定の群から選択される１個より多くの置換基で置換され得る場合、その置換基は、それぞれの位置において同じであっても異なっていてもいずれでもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物、または化学的に可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。用語「安定な」とは、本明細書中で使用される場合、それらの生成、検出、ならびに特定の実施形態において、本明細書中に開示される目的のうちの１つまたはそれより多くのためのそれらの回収、精製、および使用を可能にする条件に供される場合に、実質的に変化しない化合物をいう。
「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は、独立して、ハロゲン；－（ＣＨ２）０～４Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４ＯＲ○；－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ○、－Ｏ－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＣＨ（ＯＲ○）２；－（ＣＨ２）０～４ＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｐｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；－ＣＨ＝ＣＨＰｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１－ピリジル（これは、Ｒ○で置換され得る）；－ＮＯ２；－ＣＮ；－Ｎ３；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｃ（Ｓ）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○ ３；－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０～４ＳＲ－、－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４ＳＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２；－Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；－Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○ ２；－Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；－Ｐ（Ｏ）Ｒ○ ２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ○ ２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；ＳｉＲ○ ３；－（Ｃ１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ○）２；または－（Ｃ１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ○）２であり、ここで各Ｒ○は、以下で定義されるように置換され得、そして独立して、水素、Ｃ１～６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５員～６員のヘテロアリール環）、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ○の２個の独立した存在は、それらの間にある原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する、３員～１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成し、これは、以下で定義されるように置換され得る。
Ｒ○（Ｒ○の２個の独立した存在がこれらの間の原子と一緒になることにより形成された環）上の適切な一価置換基は独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～２Ｒ●、－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０～２ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＣＨ（ＯＲ●）２；－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、－（Ｃ１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または－ＳＳＲ●であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。
「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、以下のものが挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｓ－。ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１～６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換の５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。「必要に応じて置換された」基のビシナルの置換可能な炭素に結合する適切な二価置換基としては、－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２～３Ｏ－が挙げられ、ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１～６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換の５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２が挙げられ、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ；ここで各Ｒ†は独立して、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１～６脂肪族、非置換－ＯＰｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ†の２個の独立した存在は、これらの間の原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する、非置換の３員～１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩をいう。薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に受容可能な塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９において詳細に記載しており、これは、本明細書中に参考として援用される。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸、無機塩基、有機酸、および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成されたか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。
他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座））形態、例えば、各不斉中心についてのＲ配置およびＳ配置、ＺおよびＥの二重結合異性体、ならびにＺおよびＥの配座異性体を包含することを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲内である。他に記載されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。さらに、他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、１またはそれより多くの同位体が富化された原子の存在のみが異なる化合物を包含することを意味する。例えば、水素がジュウテリウムもしくはトリチウムにより置き換えられた本発明の構造、または炭素が１３Ｃまたは１４Ｃを富化された炭素で置き換えられた本発明を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、本発明に従う分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として、有用である。
本明細書中で使用される場合、用語「阻害剤」は、ＩＲＡＫキナーゼを測定可能な親和性で結合し、そして／または阻害する化合物であると定義される。特定の実施形態において、阻害剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＩＣ５０および／または結合定数を有する。
本明細書中で使用される場合、用語「分解剤」は、ＩＲＡＫキナーゼとＥ３リガーゼとの両方に、測定可能な親和性で結合し、そして／またはこれらを阻害して、ＩＲＡＫキナーゼのユビキチン化およびその後の分解をもたらす、ヘテロ二機能性化合物であると定義される。特定の実施形態において、分解剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＤＣ５０を有する。
本発明の化合物は、検出可能部分に繋留され得る。このような化合物は、画像化剤として有用であることが理解される。当業者は、検出可能部分を、適した置換基を介して提供される化合物と結合させてもよいということを認識する。本明細書において、用語「適した置換基」とは、検出可能部分に共有結合され得る部分をいう。このような部分は、当業者には周知であり、例えば、いくつか例を挙げると、カーボネート部分、アミノ部分、チオール部分またはヒドロキシル部分を含有する基が挙げられる。このような部分は、提供される化合物と直接結合されても、二価の飽和または不飽和炭化水素鎖などの繋留基を介して結合されてもよいことが理解される。いくつかの実施形態では、このような部分は、クリックケミストリーによって結合させられ得る。いくつかの実施形態では、このような部分は、必要に応じて銅触媒の存在下で、アルキンとのアジドの１，３－環化付加によって結合させられ得る。クリックケミストリーを使用する方法は、当技術分野で公知であり、Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，２５９６－９９およびＳｕｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，２００６，１７，５２－５７によって記載されるものが挙げられる。
本明細書において、用語「検出可能部分」は、用語「標識」と交換可能に使用され、検出され得る任意の部分、例えば、一次標識および二次標識に関する。放射性同位体（例えば、トリチウム、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、または１４Ｃ）、質量タグ、および蛍光標識などの一次標識は、さらなる修飾を行わずに検出され得るシグナル生成レポーター基である。検出可能部分としてはまた、発光基およびリン光基が挙げられる。
本明細書において、用語「二次標識」とは、検出可能なシグナルの生成のために二次中間体の存在を必要とする、ビオチンおよび種々のタンパク質抗原などの部分をいう。ビオチンに対しては、二次中間体として、ストレプトアビジン－酵素結合体を含み得る。抗原標識に対しては、二次中間体は、抗体－酵素結合体を含み得る。いくつかの蛍光基は、それらが、非放射性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）のプロセスにおいてエネルギーを別の基に移動し、第２の基が検出されるシグナルを生じるので二次標識として作用する。
本明細書において、用語「蛍光標識」、「蛍光色素」および「発蛍光団」は、規定の励起波長で光エネルギーを吸収し、異なる波長で光エネルギーを放出する部分をいう。蛍光標識の例として、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ色素（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ３５０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ４８８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５３２、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５４６、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５６８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５９４、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６３３、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６６０およびＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ－Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ色素（ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ－Ｘ－ローダミン（ＲＯＸ）、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン３４３、シアニン色素（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、ダポキシル（Ｄａｐｏｘｙｌ）、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’－ジクロロ－２’，７’－ジメトキシ－フルオレセイン、ＤＭ－ＮＥＲＦ、エオシン、エリスロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙｅｓ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、オレゴングリーン４８８、オレゴングリーン５００、オレゴングリーン５１４、パシフィックブルー、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、ロドールグリーン、２’，４’，５’，７’－テトラ－ブロモスルホン－フルオレセイン、テトラメチル－ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、テキサスレッド、テキサスレッド－Ｘが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において、用語「質量タグ」とは、質量分析（ＭＳ）検出技術を使用してその質量によって一意的に検出され得る任意の部分をいう。質量タグの例として、Ｎ－［３－［４’－［（ｐ－メトキシテトラフルオロベンジル）オキシ］フェニル］－３－メチルグリセロニル］イソニペコン酸、４’－［２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（ペンタフルオロフェノキシル）］メチルアセトフェノンおよびそれらの誘導体などのエレクトロフォア放出タグが挙げられる。これらの質量タグの合成および有用性は、米国特許第４，６５０，７５０号、同４，７０９，０１６号、同５，３６０，８１９１号、同５，５１６，９３１号、同５，６０２，２７３号、同５，６０４，１０４号、同５，６１０，０２０号および同５，６５０，２７０号に記載されている。質量タグのその他の例として、種々の長さおよび塩基組成のヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴ糖および種々の長さおよびモノマー組成のその他の合成ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。適切な質量範囲（１００～２０００ダルトン）の、中性のものと荷電したものとの両方の多種多様な有機分子（生体分子または合成化合物）を、質量タグとして使用してもよい。
用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」とは、本明細書中で使用される場合、本発明の化合物またはその組成物およびＩＲＡＫプロテインキナーゼを含有するサンプルと、この化合物もその組成物も存在しないＩＲＡＫプロテインキナーゼを含有する等価なサンプルとの間での、ＩＲＡＫプロテインキナーゼ活性の測定可能な変化を意味する。
３．例示的な実施形態の説明：
上記のように、特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
Figure 0007554672000146
 またはその薬学的に受容可能な塩の化合物を提供し、式Ｉにおいて：
ＩＲＡＫは、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、ＩＲＡＫ－３、またはＩＲＡＫ－４のうちの１つまたはそれより多くに結合することが可能なＩＲＡＫ結合部分であり；
Ｌは、ＩＲＡＫをＬＢＭに結合する二価部分であり；そして
ＬＢＭは、リガーゼ結合部分である。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉ：
Figure 0007554672000147
 またはその薬学的に受容可能な塩の化合物を提供し、式Ｉにおいて：
ＩＲＡＫは、ＩＲＡＫ－４結合部分であり；
Ｌは、ＩＲＡＫをＬＢＭに結合する二価部分であり；そして
ＬＢＭは、セレブロンリガーゼ結合部分である。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭはＥ３リガーゼリガンドである。このようなＥ３リガーゼリガンドは、当業者に周知であり、そしてＭ．Ｔｏｕｒｅ，Ｃ．Ｍ．Ｃｒｅｗｓ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１６，５５，１９６６、Ｔ．Ｕｅｈａｒａ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０１７，１３，６７５、ＷＯ ２０１７／１７６７０８、ＵＳ ２０１７／０２８１７８４、ＷＯ ２０１７／１６１１１９、ＷＯ ２０１７／１７６９５７、ＷＯ ２０１７／１７６９５８、ＷＯ ２０１５／１６０８４５、ＵＳ ２０１５／０２９１５６２、ＷＯ ２０１６／１９７０３２、ＷＯ ２０１６／１０５５１８、ＵＳ ２０１８／０００９７７９、ＷＯ ２０１７／００７６１２、２０１８／０１３４６８４、ＷＯ ２０１３／１０６６４３、ＵＳ ２０１４／０３５６３２２、ＷＯ ２００２／０２０７４０、ＵＳ ２００２／００６８０６３、ＷＯ ２０１２／０７８５５９、ＵＳ ２０１４／０３０２５２３、ＷＯ ２０１２／００３２８１、ＵＳ ２０１３／０１９０３４０、ＵＳ ２０１６／００２２６４２、ＷＯ ２０１４／０６３０６１、ＵＳ ２０１５／０２７４７３８、ＷＯ ２０１６／１１８６６６、ＵＳ ２０１６／０２１４９７２、ＷＯ ２０１６／１４９６６８、ＵＳ ２０１６／０２７２６３９、ＷＯ ２０１６／１６９９８９、ＵＳ ２０１８／０１１８７３３、ＷＯ ２０１６／１９７１１４、ＵＳ ２０１８／０１４７２０２、ＷＯ ２０１７／０１１３７１、ＵＳ ２０１７／０００８９０４、ＷＯ ２０１７／０１１５９０、ＵＳ ２０１７／００３７００４、ＷＯ ２０１７／０７９２６７、ＵＳ ２０１７／０１２１３２１、ＷＯ ２０１７／１１７４７３、ＷＯ ２０１７／１１７４７４、ＷＯ ２０１３／１０６６４６、ＷＯ ２０１４／１０８４５２、ＷＯ ２０１７／１９７０３６、ＷＯ ２０１７／１９７０４６、ＷＯ ２０１７／１９７０５１、ＷＯ ２０１７／１９７０５５、およびＷＯ ２０１７／１９７０５６に記載されるものが挙げられ、これらの各々の全体は、それぞれが本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分
Figure 0007554672000148
Figure 0007554672000149
 であり；これによって、それぞれ式Ｉ－ａ－１、Ｉ－ａ－２、Ｉ－ａ－３、Ｉ－ａ－４、Ｉ－ａ－５、Ｉ－ａ－６、Ｉ－ａ－７、Ｉ－ａ－８、Ｉ－ａ－９、またはＩ－ａ－１０：
Figure 0007554672000150
Figure 0007554672000151
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物
Figure 0007554672000152
 、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、ｔ、ｍおよびｎの各々は、その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１７／００７６１２およびＵＳ ２０１８／０１３４６８４で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分
Figure 0007554672000153
Figure 0007554672000154
 であり；これによって、それぞれ式Ｉ－ａ’－１、Ｉ－ａ’－２、Ｉ－ａ’－３、Ｉ－ａ’－４、Ｉ－ａ’－５、Ｉ－ａ’－６、Ｉ－ａ’－７、Ｉ－ａ’－８、Ｉ－ａ’－９、またはＩ－ａ’－１０：
Figure 0007554672000155
Figure 0007554672000156
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物
Figure 0007554672000157
 、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、ｔ、ｍおよびｎの各々は、その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１７／００７６１２およびＵＳ ２０１８／０１３４６８４で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分
Figure 0007554672000158
Figure 0007554672000159
 であり；これによって、それぞれ式Ｉ－ａ’’－１、Ｉ－ａ’’－２、Ｉ－ａ’’－３、Ｉ－ａ’’－４、Ｉ－ａ’’－５、Ｉ－ａ’’－６、Ｉ－ａ’’－７、Ｉ－ａ’’－８、Ｉ－ａ’’－９、またはＩ－ａ’－１０：
Figure 0007554672000160
Figure 0007554672000161
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物
Figure 0007554672000162
 、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、ｔ、ｍおよびｎの各々は、その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１７／００７６１２およびＵＳ ２０１８／０１３４６８４で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分
Figure 0007554672000163
 であり；これによって、それぞれ式Ｉ－ｂ－１、Ｉ－ｂ－２、Ｉ－ｂ－３、Ｉ－ｂ－４、またはＩ－ｂ－５：
Figure 0007554672000164
Figure 0007554672000165
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｘ、およびＸ’の各々は、その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１３／１０６６４３およびＵＳ ２０１４／０３５６３２２で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分
Figure 0007554672000166
 であり；これによって、式Ｉ－ｃ：
Figure 0007554672000167
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 0007554672000168
 から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒ２は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ａは、
Figure 0007554672000169
Figure 0007554672000170
 から選択される二環式環または三環式環であり、ここで
環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、５員～７員の部分飽和カルボシクリル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する５員～７員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、または－ＳＲから選択され；
各Ｒ４は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分
Figure 0007554672000171
 であり；これによって、式Ｉ－ｃ’：
Figure 0007554672000172
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、ここで：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 0007554672000173
 から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、－ＣＨ２－または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ａは、
Figure 0007554672000174
Figure 0007554672000175
Figure 0007554672000176
 から選択される二環式環または三環式環であり、ここで
環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、５員～７員の部分飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する５員～７員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、または－ＳＲから選択され；
各Ｒ４は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｃ’の化合物は、上記Ｉ－ｃ’’もしくは上記Ｉ－ｃ’’’：
Figure 0007554672000177
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、ここで：
ＩＲＡＫ、環Ａ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分
Figure 0007554672000178
 であり；これによって、式Ｉ－ｄ：
Figure 0007554672000179
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 0007554672000180
 から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
環Ａは、
Figure 0007554672000181
Figure 0007554672000182
 から選択される単環式環または二環式環であり；
各Ｒ２は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３およびＲ４の各々は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり、ここでｐが０である場合、環Ａと環Ｂとを結合している結合は、
Figure 0007554672000183
 に結合しており；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分
Figure 0007554672000184
 であり；これによって、式Ｉ－ｄ’：
Figure 0007554672000185
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 0007554672000186
 から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、－ＣＨ２－または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
環Ａは、
Figure 0007554672000187
Figure 0007554672000188
 から選択される単環式環または二環式環であり；
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３およびＲ４の各々は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり、ここでｐが０である場合、環Ａと環Ｂとを結合している結合は、
Figure 0007554672000189
 に結合しており；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｄ’の化合物は、式Ｉ－ｄ’’もしくは式Ｉ－ｄ’’’：
Figure 0007554672000190
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、ここで：
ＩＲＡＫ、環Ａ、環Ｂ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｍ、およびｐの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分
Figure 0007554672000191
 であり；これによって、式Ｉ－ｅ：
Figure 0007554672000192
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 0007554672000193
 から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
環Ａは、
Figure 0007554672000194
Figure 0007554672000195
Figure 0007554672000196
Figure 0007554672000197
Figure 0007554672000198
 から選択される単環式環または二環式環であり；
各Ｒ２は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３およびＲ４の各々は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分
Figure 0007554672000199
 であり；これによって、式Ｉ－ｅ’：
Figure 0007554672000200
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 0007554672000201
 から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、－ＣＨ２－または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
環Ａは、
Figure 0007554672000202
Figure 0007554672000203
Figure 0007554672000204
Figure 0007554672000205
 から選択される単環式環または二環式環であり；
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３およびＲ４の各々は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｅ’の化合物は、式Ｉ－ｅ’’もしくは式Ｉ－ｅ’’’：
Figure 0007554672000206
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、ここで：
ＩＲＡＫ、環Ａ、環Ｂ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｐ、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分
Figure 0007554672000207
 であり；これによって、それぞれ式Ｉ－ｆ－１、Ｉ－ｆ－２、Ｉ－ｆ－３、Ｉ－ｆ－４、Ｉ－ｆ－５またはＩ－ｆ－６：
Figure 0007554672000208
Figure 0007554672000209
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびｏの各々は、その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１６／１４９６６８およびＵＳ ２０１６／０２７２６３９で定義および記載されるとおりである。
本明細書中で使用される場合、任意のＬＢＭの周囲のブラケットの図示
Figure 0007554672000210
 は、
Figure 0007554672000211
 部分が、このＬＢＭに、任意の利用可能な修飾可能な炭素原子、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子で共有結合していることを意味する。明瞭にする目的で、例として、以下のＬＢＭ化合物構造におけるこのような利用可能な修飾可能な炭素原子、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子は、以下に図示されており、ここで各波線は、この
Figure 0007554672000212
 への結合点を規定する：
Figure 0007554672000213
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分
Figure 0007554672000214
 であり；これによって、それぞれ式Ｉ－ｇ－１、Ｉ－ｇ－２、またはＩ－ｇ－３：
Figure 0007554672000215
Figure 0007554672000216
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒｐ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｘ１、Ｘ２、およびｏの各々は、その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１６／１１８６６６およびＵＳ ２０１６／０２１４９７２で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分
Figure 0007554672000217
Figure 0007554672000218
 であり；これによって、それぞれ式Ｉ－ｈ－１、Ｉ－ｈ－２、Ｉ－ｈ－３、Ｉ－ｈ－４、Ｉ－ｈ－５、またはＩ－ｈ－６：
Figure 0007554672000219
Figure 0007554672000220
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして
Ｗは独立して、群ＣＨ２、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、およびＮ－アルキルから選択され；
Ｘは独立して、群Ｏ、ＳおよびＨ２から選択され；
Ｙは独立して、群ＮＨ、Ｎ－アルキル、Ｎ－アリール、Ｎ－ｈｅｔアリール（Ｎ－ｈｅｔａｒｙｌ）、Ｎ－シクロアルキル、Ｎ－ヘテロシクリル、Ｏ、およびＳから選択され；
Ｚは独立して、群Ｏ、およびＳまたはＨ２から選択され、ただし、ＸとＺとの両方ともがＨ２にはなり得ず；
ＧおよびＧ’は独立して、群Ｈ、アルキル、ＯＨ、Ｒ’で必要に応じて置換されたＣＨ２－ヘテロシクリル、およびＲ’で必要に応じて置換されたベンジルから選択され；
Ｑ１～Ｑ４は、Ｒ’、ＮまたはＮ－オキシドから独立して選択される基で置換された炭素Ｃを表し；
Ａは独立して、群Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ＣｌおよびＦから選択され；
Ｒは、－ＣＯＮＲ’Ｒ”、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－ＳＲ’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、－ＣＲ’Ｒ”－、－ＣＲ’ＮＲ’Ｒ”－、－アリール、－ｈｅｔアリール、－アルキル、－シクロアルキル、－ヘテロシクリル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ”、－ＣＯＮＲ’ＣＯＲ”、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、－Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）Ｒ”、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｃ－ＮＯ２）ＮＲ’Ｒ”、－ＳＯ２ＮＲ’ＣＯＲ”、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｃ＝Ｎ－ＯＲ’）Ｒ”、－ＣＲ’＝ＣＲ’Ｒ”、－ＣＣＲ’、－Ｓ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｎ－Ｒ’）Ｒ”、－ＳＦ５および－ＯＣＦ３を含むが、これらに限定されず；
Ｒ’およびＲ”は独立して、結合、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ｈｅｔアリール、ヘテロシクリルから選択され；
ｎは、１～４の整数であり；
Figure 0007554672000221
 は、立体特異的（（Ｒ）もしくは（Ｓ））または非立体特異的であり得る結合であり；そして
Ｒｎは、１個～４個の独立した官能基または原子を含み；
その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１６／１９７１１４およびＵＳ ２０１８／０１４７２０２で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＭＤＭ２（すなわち、ｈｕｍａｎ ｄｏｕｂｌｅ ｍｉｎｕｔｅ ２すなわちＨＤＭ２）Ｅ３リガーゼ結合部分
Figure 0007554672000222
Figure 0007554672000223
Figure 0007554672000224
 であり；これによって、それぞれ式Ｉ－ｉ－１、Ｉ－ｉ－２、Ｉ－ｉ－３、Ｉ－ｉ－４、Ｉ－ｉ－５、Ｉ－ｉ－６、Ｉ－ｉ－７、Ｉ－ｉ－８、Ｉ－ｉ－９、Ｉ－ｉ－１０、Ｉ－ｉ－１１、Ｉ－ｉ－１２、Ｉ－ｉ－１３、Ｉ－ｉ－１４、Ｉ－ｉ－１５、Ｉ－ｉ－１６、Ｉ－ｉ－１７、またはＩ－ｉ－１８：
Figure 0007554672000225
Figure 0007554672000226
Figure 0007554672000227
Figure 0007554672000228
Figure 0007554672000229
Figure 0007554672000230
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ８’、Ｒ９’、Ｒ１０’、Ｒ１１’、Ｒ１２’、Ｒ１’’、Ａ、Ａ’、Ａ’’、Ｘ、Ｙ、およびＺの各々は、その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１７／０１１３７１およびＵＳ ２０１７／０００８９０４で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、
Figure 0007554672000231
 からなる群より選択されるＣＲＢＮまたはＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり；これによって、それぞれ式Ｉ－ｊ－１、Ｉ－ｊ－２、Ｉ－ｊ－３、Ｉ－ｊ－４、Ｉ－ｊ－５、Ｉ－ｊ－６、またはＩ－ｊ－７：
Figure 0007554672000232
Figure 0007554672000233
Figure 0007554672000234
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして
Ａ１は、－Ｃ（Ｒ１６ａ）＝および－Ｎ＝からなる群より選択され；
Ａ２は、－Ｃ（Ｒ１６ｂ）＝および－Ｎ＝からなる群より選択され；
Ａ３は、－Ｃ（Ｒ１６ｃ）＝および－Ｎ＝からなる群より選択され；
Ｇは、－Ｃ（Ｒ１６ｄ）＝および－Ｎ＝からなる群より選択され；
Ｚは、－ＣＨ２および－Ｃ（＝Ｏ）－からなる群より選択され；
Ｒ５は、水素、メチル、およびフルオロからなる群より選択され；
Ｒ１６ａは、水素、ハロ、およびＣｉ＿４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１６ｂは、水素、ハロ、およびＣｉ＿４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１６ｃは、水素、ハロ、およびＣｉ＿４アルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ１６ｄは、水素、ハロ、およびＣｉ＿４アルキルからなる群より選択され；
その全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１７／１７６９５８で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、
Figure 0007554672000235
Figure 0007554672000236
 からなる群より選択されるＣＲＢＮまたはＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり；これによって、それぞれ式Ｉ－ｊ’－１、Ｉ－ｊ’’－１、Ｉ－ｊ’－２、Ｉ－ｊ’’－２、Ｉ－ｊ’－３、Ｉ－ｊ’’－３、Ｉ－ｊ’－４、Ｉ－ｊ’’－４、Ｉ－ｊ’－７またはＩ－ｊ’’－７：
Figure 0007554672000237
Figure 0007554672000238
Figure 0007554672000239
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ５、ＧおよびＺの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１７／１７６９５８で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＩＡＰ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分
Figure 0007554672000240
Figure 0007554672000241
 であり；これによって、それぞれ式Ｉ－ｋ－１、Ｉ－ｋ－２、Ｉ－ｋ－３、またはＩ－ｋ－４：
Figure 0007554672000242
Figure 0007554672000243
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各々は、その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１７／０１１５９０およびＵＳ ２０１７／００３７００４で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＩＡＰ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分
Figure 0007554672000244
Figure 0007554672000245
 であり；これによって、それぞれ式Ｉ－ｋ’－１、Ｉ－ｋ’－２、Ｉ－ｋ’－３、またはＩ－ｋ’－４：
Figure 0007554672000246
Figure 0007554672000247
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各々は、その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１７／０１１５９０およびＵＳ ２０１７／００３７００４で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分
Figure 0007554672000248
 であり；
これによって、式Ｉ－ｌ：
Figure 0007554672000249
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 0007554672000250
 から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒ２は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ａは、
Figure 0007554672000251
Figure 0007554672000252
 から選択される二環式環または三環式環であり、ここで
環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、５員～７員の部分飽和カルボシクリル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する５員～７員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、または－ＳＲから選択され；
各Ｒ４は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｌ１は、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～６個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＲＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－、
Figure 0007554672000253
 によって置き換えられており、ここで：
各－Ｃｙ－は独立して、フェニレニル、８員～１０員の二環式アリーレニル、４員～７員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、４員～７員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員～１０員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
－（Ｒ２）ｎの結合点が環Ｂ上に図示されている場合、－（Ｒ２）ｎの結合点は、環Ａ上、および環Ｂが縮合している環を含めた環Ａ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子にもまたあり得ることが意図され、そして当業者により理解される。－Ｒ２が、Ｒ４またはＲ５に結合している窒素原子に結合している場合、Ｒ４またはＲ５は存在せず、そして－Ｒ２が、Ｒ４基またはＲ５基の位置を占める。－Ｒ２が、Ｒ３に結合している炭素原子に結合している場合、Ｒ３は存在せず、そして－Ｒ２が、Ｒ３基の位置を占める。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分
Figure 0007554672000254
 であり；これによって、式Ｉ－ｌ’：
Figure 0007554672000255
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 0007554672000256
 から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、－ＣＨ２－または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒ２は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ａは、
Figure 0007554672000257
Figure 0007554672000258
Figure 0007554672000259
 から選択される二環式環または三環式環であり、ここで
環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、５員～７員の部分飽和カルボシクリル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する５員～７員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、または－ＳＲから選択され；
各Ｒ４は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｌ１は、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～６個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＲＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－、
Figure 0007554672000260
 によって置き換えられており、ここで：
各－Ｃｙ－は独立して、フェニレニル、８員～１０員の二環式アリーレニル、４員～７員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、４員～７員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員～１０員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
－（Ｒ２）ｎの結合点が環Ｂ上に図示されている場合、－（Ｒ２）ｎの結合点は、環Ａ上、および環Ｂが縮合している環を含めた環Ａ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子にもまたあり得ることが意図され、そして当業者により理解される。－Ｒ２が、Ｒ４またはＲ５に結合している窒素原子に結合している場合、Ｒ４またはＲ５は存在せず、そして－Ｒ２が、Ｒ４基またはＲ５基の位置を占める。－Ｒ２が、Ｒ３に結合している炭素原子に結合している場合、Ｒ３は存在せず、そして－Ｒ２が、Ｒ３基の位置を占める。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｌ’の化合物は、式Ｉ－ｌ’’もしくは式Ｉ－ｌ’’’：
Figure 0007554672000261
Figure 0007554672000262
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、ここで：
ＩＲＡＫ、環Ａ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分
Figure 0007554672000263
 であり；
これによって、式Ｉ－ｍ：
Figure 0007554672000264
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 0007554672000265
 から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
環Ａは、
Figure 0007554672000266
Figure 0007554672000267
 から選択される単環式環または二環式環であり；
各Ｒ２は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３およびＲ４の各々は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｌ１は、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～６個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＲＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－、
Figure 0007554672000268
 によって置き換えられており、ここで：
各－Ｃｙ－は独立して、フェニレニル、８員～１０員の二環式アリーレニル、４員～７員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、４員～７員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員～１０員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、０または１であり、ここでｐが０である場合、環Ａと環Ｂとを結合している結合は、
Figure 0007554672000269
 に結合しており；
ｑの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分
Figure 0007554672000270
 であり；
これによって、式Ｉ－ｍ’：
Figure 0007554672000271
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 0007554672000272
 から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、－ＣＨ２－または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
環Ａは、
Figure 0007554672000273
Figure 0007554672000274
 から選択される単環式環または二環式環であり；
各Ｒ２は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３およびＲ４の各々は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｌ１は、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～６個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＲＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－、
Figure 0007554672000275
 によって置き換えられており、ここで：
各－Ｃｙ－は独立して、フェニレニル、８員～１０員の二環式アリーレニル、４員～７員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、４員～７員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員～１０員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり、ここでｐが０である場合、環Ａと環Ｂとを結合している結合は、
Figure 0007554672000276
 に結合しており；
ｑの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｍ’の化合物は、式Ｉ－ｍ’’もしくは式Ｉ－ｍ’’’：
Figure 0007554672000277
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、ここで：
ＩＲＡＫ、環Ａ、環Ｂ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、ｐ、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分
Figure 0007554672000278
 であり；
これによって、式Ｉ－ｎ：
Figure 0007554672000279
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 0007554672000280
 から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
環Ａは、
Figure 0007554672000281
Figure 0007554672000282
Figure 0007554672000283
Figure 0007554672000284
Figure 0007554672000285
 から選択される単環式環または二環式環であり；
各Ｒ２は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３およびＲ４の各々は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｌ１は、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～６個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＲＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－、
Figure 0007554672000286
Figure 0007554672000287
 によって置き換えられており、ここで：
各－Ｃｙ－は独立して、フェニレニル、８員～１０員の二環式アリーレニル、４員～７員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、４員～７員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員～１０員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり；
ｑの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分
Figure 0007554672000288
 であり；
これによって、式Ｉ－ｎ’：
Figure 0007554672000289
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 0007554672000290
 から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、－ＣＨ２－または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
環Ａは、
Figure 0007554672000291
Figure 0007554672000292
Figure 0007554672000293
Figure 0007554672000294
Figure 0007554672000295
 から選択される単環式環または二環式環であり；
各Ｒ２は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３およびＲ４の各々は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｌ１は、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～６個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＲＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－、
Figure 0007554672000296
 によって置き換えられており、ここで：
各－Ｃｙ－は独立して、フェニレニル、８員～１０員の二環式アリーレニル、４員～７員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、４員～７員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員～１０員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり；
ｑの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｎ’の化合物は、式Ｉ－ｎ’’もしくは式Ｉ－ｎ’’’：
Figure 0007554672000297
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、ここで：
ＩＲＡＫ、環Ａ、環Ｂ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、ｐ、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分
Figure 0007554672000298
 であり；
これによって、式Ｉ－ｏ：
Figure 0007554672000299
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
Ｌ１は、存在しないか、または－ＳＯ２、－ＳＯ２Ｒ’；ＳＯ２Ｒ’Ｒ’’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’；－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）；－ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’；－Ｒ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’’；－Ｃ（＝Ｏ）；－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’；－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’；－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）；－ＯＲ’；－ＮＲ’Ｒ’’；－ＳＲ’；－Ｎ３－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’；－Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ’；－Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’；－Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’；－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’；および置換もしくは非置換のＣ１～Ｃ６脂肪族アルキルからなる群より選択されるリンカーであり；
ここでＲ’、Ｒ’’、およびＲ’’’は個々に、水素；置換もしくは非置換アルキル；置換もしくは非置換アルケニル；置換もしくは非置換エーテル；置換もしくは非置換シクロアルキル；置換もしくは非置換ヘテロシクリル；置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換アミンから選択され；そしてｒは、１～６の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は個々に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換もしくは非置換アミン、置換もしくは非置換アミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルキルハライド、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル；置換もしくは非置換ヘテロシクリル；置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アルキルヘテロアリール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるか；または
Ｒ１およびＲ２は一緒になって、５員～７員複素環式環を形成し；ここでＲ１およびＲ２が一緒になって５員～７員複素環式環を形成する場合、Ａｒは必要に応じて、この５員～７員複素環式環に縮合せず、この５員～７員複素環式環の置換基であり；
Ｒ４およびＲ５は個々に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エーテル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルキルハライド、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され；
Ｒ８は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルキルハライド、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルキルアリール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され；そして
ｘは、０、１、または２であり；
その全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１７／１６１１１９に記載および定義されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分
Figure 0007554672000300
 であり；これによって、式Ｉ－ｐ：
Figure 0007554672000301
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そしてさらに：
Ａは、Ｃ、Ｓ；置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ８アルキル、またはこれらの組み合わせであり；
Ｒ６およびＲ７は個々に、＝Ｏ、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキルであるか、またはＲ６およびＲ７は一緒になって、＝Ｏを形成し；そして
可変物Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、ｘ、および結合
Figure 0007554672000302
 の各々は、上に記載され、そしてその各々の全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１７／１６１１１９に記載および定義されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分
Figure 0007554672000303
 であり；
これによって、式Ｉ－ｑ：
Figure 0007554672000304
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ、ｘ、および結合
Figure 0007554672000305
 の各々は、上に記載され、そしてその各々の全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１７／１６１１１９に記載および定義されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分
Figure 0007554672000306
 であり；
これによって、式Ｉ－ｒ：
Figure 0007554672000307
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｌ、ｘ、ｙ、および結合
Figure 0007554672000308
 の各々は、上に記載され、そしてその各々の全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１７／１６１１１９に記載および定義されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分
Figure 0007554672000309
 であり；
これによって、式Ｉ－ｓ：
Figure 0007554672000310
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｇは、Ｃ、Ｓ、Ｎ、置換もしくは非置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｏｆ ｕｎｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）Ｃ１～Ｃ８アルキル、またはこれらの組み合わせを含み；Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換もしくは非置換アミン、置換もしくは非置換アミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルキルハライド、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル；置換もしくは非置換ヘテロシクリル；置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アルキルヘテロアリール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され；そして
可変物Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｘ、および結合
Figure 0007554672000311
 の各々は、上に記載され、そしてその各々の全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１７／１６１１１９に記載および定義されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分
Figure 0007554672000312
 であり；
これによって、式Ｉ－ｔ：
Figure 0007554672000313
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｘ、および結合
Figure 0007554672000314
 の各々は、Ｉ－ｏについて上に記載され、そしてその各々の全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１７／１６１１１９に記載および定義されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分
Figure 0007554672000315
 であり；
これによって、式Ｉ－ｕ：

Figure 0007554672000316
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｌ、および結合
Figure 0007554672000317
 の各々は、Ｉ－ｏについて上に記載され、そしてその各々の全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１７／１６１１１９に記載および定義されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分
Figure 0007554672000318
 であり；
これによって、式Ｉ－ｖ：
Figure 0007554672000319
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ、ｙ、および結合
Figure 0007554672000320
 の各々は、Ｉ－ｏについて上に記載され、そしてその各々の全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１７／１６１１１９に記載および定義されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分
Figure 0007554672000321
 であり；
これによって、式Ｉ－ｘ：
Figure 0007554672000322
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺの各々は、その各々の全体が本明細書中に参考として援用されるＵＳ ５，７２１，２４６に記載および定義されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分
Figure 0007554672000323
 、ＤＣＡＦ１５ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分
Figure 0007554672000324
 、またはＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分
Figure 0007554672000325
 であり；これによって、式Ｉ－ｙ－１、Ｉ－ｙ－２、またはＩ－ｙ－３：

Figure 0007554672000326
Figure 0007554672000327
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の各々は独立して、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 0007554672000328
 から選択される二価部分であり；
Ｘ４およびＸ５の各々は独立して、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 0007554672000329
 から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１～６脂肪族であり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ａは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、５員～７員の部分飽和カルボシクリル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する５員～７員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員二環式ヘテロアリールから選択され；
環Ｃは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
Ｌは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～６個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＲＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－、
Figure 0007554672000330
 によって置き換えられており、ここで：
各－Ｃｙ－は独立して、フェニレニル、８員～１０員の二環式アリーレニル、４員～７員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、４員～７員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員～１０員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
ｑは、０、１、２、３または４であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分
Figure 0007554672000331
 であり；これによって、式Ｉ－ｙ’－１またはＩ－ｙ’’－１：
Figure 0007554672000332
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＩＲＡＫ、Ｌ、環Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２およびｍは、上記のとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分
Figure 0007554672000333
 であり、これによって、それぞれ式Ｉ－ｚ－１、Ｉ－ｚ－２、またはＩ－ｚ－３：
Figure 0007554672000334
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであり、そして：
Ｗ１は、ＣＲ６Ｒ７、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＨ２、ＳＯ２、Ｓ（Ｏ）、Ｐ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｐ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｐ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｐ（Ｏ）アルキル、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｗ２は、ＣＲ８Ｒ９、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＨ２、ＳＯ２、Ｓ（Ｏ）、Ｐ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｐ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｐ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｐ（Ｏ）アルキル、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｘは独立して、ＮＨ、ＮＲ３、ＣＨ２、ＣＨＲ３、Ｃ（Ｒ３）２、Ｏ、およびＳから選択され；
ｎは、０、１、２、または３であり；
Figure 0007554672000335
 は、単結合または二重結合であり；
ここで
Figure 0007554672000336
 が単結合を表す場合、ｎは、０、１、２、または３であり；
ここで
Figure 0007554672000337
 が二重結合を表す場合、ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ１は：
Figure 0007554672000338
Figure 0007554672000339
 から選択されるか、あるいはＲ１は：
Figure 0007554672000340
Figure 0007554672000341
 から選択され；
Ｒ２は、アルキル、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式であるか；
あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、４員、５員、６員、７員、８員、９員、または１０員のヘテロシクロ種またはヘテロアリール種を形成し、ここでこのヘテロシクロ種またはヘテロアリール種は、任意の所望の位置でＲ１２で置換され、このヘテロシクロ種またはヘテロアリール種は、Ｒ５から選択される１個またはそれより多くの置換基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ１＊は：
Figure 0007554672000342
 から選択され；
Ｒ３は、各例において、アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、アルケン、およびアルキン、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアルキルから選択され；
Ｒ４は、各例において、アルキル、アルケン、アルキン、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、シアノ、－ＮＨ（脂肪族）、－Ｎ（脂肪族）２、－ＮＨＳＯ２（脂肪族）、－Ｎ（脂肪族）ＳＯ２アルキル、－ＮＨＳＯ２（アリール、ヘテロアリールまたは複素環式）、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２（アリール、ヘテロアリールまたは複素環式）－ＮＨＳＯ２アルケニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルケニル、－ＮＨＳＯ２アルキニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキニル、およびハロアルキル；脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルおよび炭素環式から選択され；
あるいは２個のＲ４置換基は、これらが結合している炭素原子（単数または複数）と一緒になって、３員、４員、５員または６員の環を形成し得；Ｒ５およびＲ１４は、各例において、水素、アルキル、アルケン、アルキン、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、シアノ、－ＮＨ（脂肪族）、－Ｎ（脂肪族）２、－ＮＨＳＯ２（脂肪族）、－Ｎ（脂肪族）ＳＯ２アルキル、－ＮＨＳＯ２（アリール、ヘテロアリールまたは複素環式）、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２（アリール、ヘテロアリールまたは複素環式）－ＮＨＳＯ２アルケニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルケニル、－ＮＨＳＯ２アルキニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキニル、およびハロアルキル；脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルおよび炭素環式から選択されるか；
あるいはＲ５は独立して、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、Ｏ－アリールアルキル、またはシクロアルキルから選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は独立して、水素、アルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヒドロキシル、アルコキシ、アミン、－ＮＨ（脂肪族）、および－Ｎ（脂肪族）２から選択されるか；
あるいはＲ６およびＲ７は、これらが結合している炭素と一緒になって、３員、４員、５員、もしくは６員のスピロ炭素環、またはＮおよびＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４員、５員、もしくは６員のスピロ複素環を形成するか；
あるいはＲ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一緒になって、３員、４員、５員、もしくは６員のスピロ炭素環、またはＮおよびＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４員、５員、もしくは６員のスピロ複素環を形成するか；
あるいはＲ１０およびＲ１１は、これらが結合している炭素と一緒になって、３員、４員、５員、もしくは６員のスピロ炭素環、またはＮおよびＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４員、５員、もしくは６員のスピロ複素環を形成するか；
あるいはＲ６およびＲ８は、１個または２個の炭素の架橋環を形成するか；
あるいはＲ６およびＲ１０は、１個または２個の炭素の架橋環を形成するか；
あるいはＲ８およびＲ１０は、１個または２個の炭素の架橋環を形成するか；
あるいはＲ１４およびＲ６は、３個、４個、５個、または６個の炭素の縮合環を形成するか；
あるいはＲ１４およびＲ１０は、３個、４個、５個、または６個の炭素の縮合環を形成するか；
あるいはＲ１４およびＲ８は、１個または２個の炭素の架橋環を形成するか；
あるいはＲ１４およびＲ４は、Ｒ５がＲ１４に対してαである炭素上にある場合、３個、４個、５個、もしくは６個の炭素の縮合環、またはＲ５がＲ１４に対してαである炭素上にない場合、１個、２個、３個、もしくは４個の炭素の架橋環を形成し；
Ｒ１２はＬであり；
Ｒ１７は；
Figure 0007554672000343
 から選択され；
Ｙは独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ１０１から選択され、ここでＹの０個、１個、２個、または３個の例は、Ｎであるように選択され；
Ｒ１０１は、各存在において独立して、水素、アルキル、アルケン、アルキン、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＣＮ、－ＣＯＯアルキル、ＣＯＯＨ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２，脂肪族、およびヘテロ脂肪族から選択され、その全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１７／１９７０５１で定義されるとおりであり、そして
Figure 0007554672000344
 は、ＷＯ ２０１７／１９７０５１で定義されるように、Ｒ１、Ｒ１およびＲ２を一緒にすることにより形成される環、またはＲ１７に、Ｒ１２の結合部位で結合し、その結果、
Figure 0007554672000345
 がＲ１２置換基の位置を占める。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

Figure 0007554672000346
 であり；これによって、式Ｉ－ａａ：
Figure 0007554672000347
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 0007554672000348
 から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒ２は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ａは、環Ｂがイミダゾまたはベンゾ以外である
Figure 0007554672000349
 、
Figure 0007554672000350
 、環Ｂがベンゾ以外である
Figure 0007554672000351
 、環Ｂがベンゾ以外である
Figure 0007554672000352
 、
Figure 0007554672000353
 、環Ｂがベンゾ以外である
Figure 0007554672000354
 、
Figure 0007554672000355
Figure 0007554672000356
 から選択される二環式環または三環式環であり、ここで
環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、５員～７員の部分飽和カルボシクリル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する５員～７員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、または－ＳＲから選択され；
各Ｒ４は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分
Figure 0007554672000357
 であり；これによって、式Ｉ－ａａ’：
Figure 0007554672000358
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 0007554672000359
 から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、－ＣＨ２－または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ａは、環Ｂがイミダゾまたはベンゾ以外である
Figure 0007554672000360
 、
Figure 0007554672000361
 、環Ｂがベンゾ以外である
Figure 0007554672000362
 、環Ｂがベンゾ以外である
Figure 0007554672000363
 、
Figure 0007554672000364
Figure 0007554672000365
 環Ｂがベンゾ以外である
Figure 0007554672000366
 、
Figure 0007554672000367
Figure 0007554672000368
 から選択される二環式環または三環式環であり、ここで
環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、５員～７員の部分飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、または－ＳＲから選択され；
各Ｒ４は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ａａ’の化合物は、式Ｉ－ａａ’’もしくは式Ｉ－ａａ’’’：
Figure 0007554672000369
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、ここで：
ＩＲＡＫ、環Ａ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分
Figure 0007554672000370
 であり；これによって、式Ｉ－ｂｂ：
Figure 0007554672000371
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 0007554672000372
 から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
環Ａは、
Figure 0007554672000373
Figure 0007554672000374
 から選択される単環式環または二環式環であり；
各Ｒ２は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３およびＲ４の各々は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり、ここでｐが０である場合、環Ａと環Ｂとを結合している結合は、
Figure 0007554672000375
 に結合しており；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分
Figure 0007554672000376
 であり；これによって、式Ｉ－ｂｂ’：
Figure 0007554672000377
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 0007554672000378
 から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、－ＣＨ２－または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
環Ａは、
Figure 0007554672000379
Figure 0007554672000380
 から選択される単環式環または二環式環であり；
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３およびＲ４の各々は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり、ここでｐが０である場合、環Ａと環Ｂとを結合している結合は、
Figure 0007554672000381
 に結合しており；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分
Figure 0007554672000382
 であり；これによって、式Ｉ－ｃｃ：
Figure 0007554672000383
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 0007554672000384
 から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
環Ａは、
Figure 0007554672000385
Figure 0007554672000386
Figure 0007554672000387
Figure 0007554672000388
 から選択される単環式環または二環式環であり；
各Ｒ２は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３およびＲ４の各々は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｂｂ’の化合物は、式Ｉ－ｂｂ’’もしくは式Ｉ－ｂｂ’’’：
Figure 0007554672000389
Figure 0007554672000390
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、ここで：
ＩＲＡＫ、環Ａ、環Ｂ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｐ、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分
Figure 0007554672000391
 であり；これによって、式Ｉ－ｃｃ’：
Figure 0007554672000392
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 0007554672000393
 から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、－ＣＨ２－または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
環Ａは、
Figure 0007554672000394
Figure 0007554672000395
Figure 0007554672000396
 から選択される単環式環または二環式環であり；
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３およびＲ４の各々は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｃｃ’の化合物は、式Ｉ－ｃｃ’’もしくは式Ｉ－ｃｃ’’’：
Figure 0007554672000397
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、ここで：
ＩＲＡＫ、環Ａ、環Ｂ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｐ、ｎ、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ－４阻害剤
Figure 0007554672000398
 であり；これによって、式Ｉ－ｄｄ－１またはＩ－ｄｄ－２：
Figure 0007554672000399
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ａは、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換された（シクロアルキル）アルキル、必要に応じて置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル－ＮＲｘ－、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル－ＮＲｘ－、必要に応じて置換されたアリール－ＮＲｘ－、必要に応じて置換されたヘテロアリール－ＮＲｘ－、必要に応じて置換されたシクロアルキル－Ｏ－、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル－Ｏ－、必要に応じて置換されたアリール－Ｏ－または必要に応じて置換されたヘテロアリール－Ｏ－であり；例えば、各必要に応じた置換基は独立して、Ｒｚの存在を表し；
Ｂは、水素、ハロゲン、シアノ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルコキシ、－ＮＲａＲｂ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換された（シクロアルキル）アルキル、必要に応じて置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル－ＮＲｘ－、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル－ＮＲｘ－、必要に応じて置換されたアリール－ＮＲｘ－、必要に応じて置換されたヘテロアリール－ＮＲｘ－、必要に応じて置換されたシクロアルキル－Ｏ－、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル－Ｏ－、必要に応じて置換されたアリール－Ｏ－、必要に応じて置換されたヘテロアリール－Ｏ－であり；例えば、各必要に応じた置換基は独立して、Ｒｙの存在を表し；
Ｑは、存在しないか、または必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル、必要に応じて置換された（ヘテロアリール）アルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換された（シクロアルキル）アルキル、－ＮＲ３Ｒ４、－Ｏ－Ｒ３もしくは－Ｓ－Ｒであり；例えば、各必要に応じた置換基は独立して、Ｒｚの存在を表し；
Ｗは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換された（シクロアルキル）アルキル、必要に応じて置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換された（ヘテロアリール）アルキル－、必要に応じて置換されたアルコキシアルキル、必要に応じて置換されたアミノアルキル、または－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ２であり；例えば、各必要に応じた置換基は独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表し；
Ｒ２は、水素、－ＮＲａＲｂ、アルコキシ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルであり；例えば、各必要に応じた置換基は独立して、Ｒｙの存在を表し；
Ｒ３およびＲ４の各々は独立して、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換された（シクロアルキル）アルキル、必要に応じて置換された（ヘテロアリール）アルキルおよび必要に応じて置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキルから選択され；例えば、各必要に応じた置換基は独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ヘテロアリールおよび（ヘテロアリール）アルキルから選択され；
ＲａおよびＲｂの各々は独立して、水素、アルキル、アミノアルキル、アシルおよびヘテロシクリルから選択されるか；またはＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換された環を形成し；
Ｒｘは、水素、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシルまたはシクロアルキルであり；
ＲｙおよびＲｘの各々は独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、アルキル、オキソ、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、－ＳＨ、－Ｓ（アルキル）、グリシネート、エステル、チオエステル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アラルキル、および（ヘテロアリール）アルキルから選択され；ここで必要に応じて、このヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、ハロ、アルケニル、アミノ、ニトロ、シクロアルキルおよび（シクロアルキル）アルキルから選択される１個またはそれより多くの置換基によりさらに置換されているか；あるいは
ＲｙおよびＲｚは、これらが結合している原子と一緒になって、１個～１０個の炭素原子を有するアルキル鎖を形成し；ここで必要に応じて、１個～３個の炭素原子は、Ｏ、ＮＨまたはＳにより置き換えられており；
ｍは、１、２、または３であり；そして
ｎは、１または２であり；
その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１７／００９７９８およびＵＳ ２０１８／０２０１６０９で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４阻害剤
Figure 0007554672000400
 であり；これによって、それぞれ式Ｉ－ｅｅ－１、Ｉ－ｅｅ－２、Ｉ－ｅｅ－３、またはＩ－ｅｅ－４：
Figure 0007554672000401
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
環Ａは、フェニルおよび５員または６員ヘテロアリールから選択され；
環Ｂは、フェニルおよび５員または６員ヘテロアリールから選択され；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０、１、または２であり；
ＷおよびＸのうちの一方はＮであり、そしてＷおよびＸのうちの他方はＣであり；
Ｙは、ＮまたはＣ－Ｒ２であり；
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、３員～６員飽和ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ１ａ）＝ＮＲ（ＯＲ１ａ）、－Ｃ（Ｒ１ａ）＝Ｎ（Ｒ１ａ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ１ａ）２、－Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、－Ｎ（Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、および－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２から選択され、ここでこのＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、および３員～６員飽和ヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのＲ１０で必要に応じて置換されているか；あるいは２個のＲ１置換基は、これらの間にある原子と一緒になって、Ｃ５～７シクロアルキルまたは飽和５員～７員複素環式環を形成し、ここでこのＣ５～７シクロアルキルまたは飽和５員～７員複素環式環は、１個またはそれより多くのＲ１５で必要に応じて置換されており；
Ｒ１ａは、各存在において独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、３員～６員単環式カルボシクリル、および３員～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、ここで各存在におけるＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、３員～６員単環式カルボシクリル、および３員～６員単環式ヘテロシクリルは独立して、１個またはそれより多くのＲ１０で必要に応じて置換されており；
Ｒ１０は、各存在において独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、３員～６員カルボシクリル、３員～６員ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ１０ａ）＝ＮＲ（ＯＲ１０ａ）、－Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（Ｒ１０ａ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ１０ａ）２、－Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、－Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、－Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、－ＯＲ１０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、－ＳＲ１０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、および－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２から選択され；
Ｒ１０ａは、各存在において独立して、ＨおよびＣ１～６アルキルから選択され、ここでこのＣ１～６アルキルは、１個またはそれより多くのハロで必要に応じて置換されており；
Ｒ１５は、各存在において独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、３員～６員カルボシクリル、３員～６員ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ１５ａ）＝ＮＲ（ＯＲ１５ａ）、－Ｃ（Ｒ１５ａ）＝Ｎ（Ｒ１５ａ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ１５ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ａ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ１５ａ）２、－Ｎ（Ｒ１５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ａ、－Ｎ（Ｒ１５ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１５ａ、－Ｎ（Ｒ１５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ａ）２、－Ｎ（Ｒ１５ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５ａ、－ＯＲ１５ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ａ）２、－ＳＲ１５ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１５ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ａ）２、および－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５ａ）２から選択され；
Ｒ１５ａは、各存在において独立して、ＨおよびＣ１～６アルキルから選択され、ここでこのＣ１～６アルキルは、１個またはそれより多くのハロで必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、３員～７員カルボシクリル、３員～７員ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ２ａ）＝ＮＲ（ＯＲ２ａ）、－Ｃ（Ｒ２ａ）＝Ｎ（Ｒ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ２ａ）２、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、－ＯＲ２ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、－ＳＲ２ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、および－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）２から選択され、ここでこのＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、３員～７員カルボシクリル、および３員～７員ヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのＲ２０で必要に応じて置換されており；
Ｒ２ａは、各存在において独立して、ＨおよびＣ１～６アルキルから選択され、ここで各存在におけるＣ１～６アルキルは独立して、１個またはそれより多くのＲ２０で必要に応じて置換されており；
Ｒ２０は、各存在において独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、３員～７員飽和ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ２０ａ）＝ＮＲ（ＯＲ２０ａ）、－Ｃ（Ｒ２０ａ）＝Ｎ（Ｒ２０ａ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－ＯＲ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－ＳＲ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、および－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２から選択され、ここで各存在におけるＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、および３員～７員飽和ヘテロシクリルは独立して、１個またはそれより多くのＲ２５で必要に応じて置換されており；
Ｒ２０ａは、各存在において独立して、ＨおよびＣ１～６アルキルから選択され、ここでこのＣ１～６アルキルは、Ｒ２５で必要に応じて置換されており；
Ｒ２５は、ハロおよび－ＯＲ２５ａから選択され；
Ｒ２５ａは、ＨおよびＣ１～６アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、３員～６員飽和ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ３ａ）＝ＮＲ（ＯＲ３ａ）、－Ｃ（Ｒ３ａ）＝Ｎ（Ｒ３ａ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ３ａ）２、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－ＯＲ３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、－ＳＲ３ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、および－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２から選択され、ここでこのＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、および３員～６員飽和ヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのＲ３０で必要に応じて置換されており；
Ｒ３ａは、各存在において独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、３員～６員カルボシクリル、および３員～６員ヘテロシクリルから選択され、ここで各存在におけるＣ１～６アルキル、３員～６員カルボシクリル、および３員～６員ヘテロシクリルは独立して、１個またはそれより多くのＲ３０で必要に応じて置換されており；
Ｒ３０は、各存在において独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、３員～６員カルボシクリル、３員～６員ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ３０ａ）＝ＮＲ（ＯＲ３０ａ）、－Ｃ（Ｒ３０ａ）＝Ｎ（Ｒ３０ａ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－ＯＲ３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－ＳＲ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ａ Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、および－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２から選択され、ここで各存在におけるＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、３員～６員カルボシクリル、３員～６員ヘテロシクリルは独立して、１個またはそれより多くのＲ３５で必要に応じて置換されており；
Ｒ３０ａは、各存在において独立して、ＨおよびＣ１～４アルキルから選択され、ここでＣ１～４アルキルは、１個またはそれより多くのＲ３５で必要に応じて置換されており；
Ｒ３５は、各存在において独立して、ハロおよび－ＯＲ３５ａから選択され；
Ｒ３５ａは、各存在において独立して、ＨおよびＣ１～６アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｎ（Ｒ４ａ）２、および－ＯＲ４ａから選択され；そして
Ｒ４ａは、各存在において独立して、ＨおよびＣ１～６アルキルから選択され；
その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１６／０１１３９０およびＵＳ ２０１７／０２０４０９３で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４阻害剤
Figure 0007554672000402
Figure 0007554672000403
 であり；これによって、それぞれ式Ｉ－ｆｆ－１、Ｉ－ｆｆ－２、Ｉ－ｆｆ－３、またはＩ－ｆｆ－４：
Figure 0007554672000404
Figure 0007554672000405
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
環Ａは、フェニルおよび５員または６員ヘテロアリールから選択され；
環Ｂは、フェニルおよび５員または６員ヘテロアリールから選択され；
環Ｃは、３員～６員カルボシクリルであり、
ｎは、１、２または３であり；
ｐは、０、１、または２であり；
ＷおよびＸのうちの一方はＮであり、そしてＷおよびＸのうちの他方はＣであり；
Ｙは、ＮまたはＣ－Ｒ２であり；
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒｌａ）＝ＮＲ（ＯＲｌａ）、－Ｃ（Ｒｌａ）＝Ｎ（Ｒｌａ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒｌａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒｌａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｌａ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｌａ）２、－Ｎ（Ｒｌａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｌａ、－Ｎ（Ｒｌａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒｌａ、－Ｎ（Ｒｌａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｌａ）２、－Ｎ（Ｒｌａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｌａ、－ＯＲｌａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｌａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｌａ）２、－ＳＲｌａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｌａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｌａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒｌａ）２、および－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｌａ）２から選択され、ここでこのＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、およびＣ２～６アルキニルは、１個またはそれより多くのＲ１０で必要に応じて置換されており；
Ｒｌａは、各存在において独立して、ＨまたはＣ１～６アルキルから選択され、ここで各存在におけるＣ１～６アルキルは独立して、１個またはそれより多くのＲ１０で必要に応じて置換されており；
Ｒ１０は、各存在において独立して、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ１０ａ）＝ＮＲ（ＯＲ）１０ａ、－Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（Ｒ１０ａ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ１０ａ）２、－Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、－Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、－Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、－ＯＲ１０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、－ＳＲ１０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、および－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２から選択され；
Ｒ１０ａは、各存在において独立して、ＨおよびＣ１～６アルキルから選択され、ここでこのＣ１～６アルキルは、１個またはそれより多くのハロで必要に応じて置換されており；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、３員～７員カルボシクリル、３員～７員ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ２ａ）＝ＮＲ（ＯＲ２ａ）、－Ｃ（Ｒ２ａ）＝Ｎ（Ｒ２ａ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ２ａ）２、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、－ＯＲ２ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、－ＳＲ２ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、および－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）２から選択され、ここでこのＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、３員～７員カルボシクリル、および３員～７員ヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのＲ２０で必要に応じて置換されており；
Ｒ２ａは、各存在において独立して、ＨおよびＣ１～６アルキルから選択され、ここで各存在におけるＣ１～６アルキルは独立して、１個またはそれより多くのＲ２０で必要に応じて置換されており；
Ｒ２０は、各存在において独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、３員～７員飽和ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ２０ａ）＝ＮＲ（ＯＲ２０ａ）、－Ｃ（Ｒ２０ａ）＝Ｎ（Ｒ２０ａ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ０２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－ＯＲ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－ＳＲ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、および－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２から選択され、ここで各存在におけるＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、および３員～７員飽和ヘテロシクリルは独立して、１個またはそれより多くのＲ２５で必要に応じて置換されており；
Ｒ２０ａは、各存在において独立して、ＨおよびＣ１～６アルキルから選択され、ここでこのＣ１～６アルキルは、Ｒ２５で必要に応じて置換されており；
Ｒ２５は、ハロおよび－ＯＲ２５ａから選択され；
Ｒ２５ａは、ＨおよびＣ１～６アルキルから選択され；
Ｒは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、３員～６員飽和ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ３ａ）＝ＮＲ（ＯＲ３ａ）、－Ｃ（Ｒ３ａ）＝Ｎ（Ｒ３ａ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ３ａ）２、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－ＯＲ３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、－ＳＲ３ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、および－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２から選択され、ここでこのＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、および３員～６員飽和ヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのＲ３０で必要に応じて置換されており；
Ｒ３ａは、各存在において独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、３員～６員カルボシクリル、および３員～６員ヘテロシクリルから選択され、ここで各存在におけるＣ１～６アルキル、３員～６員カルボシクリル、および３員～６員ヘテロシクリルは独立して、１個またはそれより多くのＲ３０で必要に応じて置換されており；
Ｒ３０は、各存在において独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、３員～６員カルボシクリル、３員～６員ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ３０ａ）＝ＮＲ（ＯＲ３０ａ）、－Ｃ（Ｒ３０ａ）＝Ｎ（Ｒ３０ａ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－ＯＲ３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－ＳＲ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、および－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２から選択され、ここで各存在におけるＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、３員～６員カルボシクリル、３員～６員ヘテロシクリルは独立して、１個またはそれより多くのＲ３５で必要に応じて置換されており；
Ｒ３０ａは、各存在において独立して、ＨおよびＣ１～４アルキルから選択され、ここでＣ１～４アルキルは、１個またはそれより多くのＲ３５で必要に応じて置換されており；
Ｒ３５は、各存在において独立して、ハロおよび－ＯＲ３５ａから選択され；そして
Ｒ３５ａは、各存在において独立して、ＨおよびＣ１～６アルキルから選択され；
その全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１７／１２７４３０で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４阻害剤
Figure 0007554672000406
 であり；これによって、式Ｉ－ｇｇ－１：
Figure 0007554672000407
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
ＨＥＴは、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、イミダゾロ［４，５－ｂ］ピリジニル、およびイミダゾロ［４，５－ｄ］ピリミジニルから選択されるヘテロアリールであり、ここでこのヘテロアリールは、式（Ｉ）の化合物のピリジニル基に、このヘテロアリールの窒素環原子によって結合しており、そしてこのヘテロアリールは、０個～２個のＲｂで置換されており；
Ａは、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルまたはジヒドロイソオキサゾリルであり、各々が、Ｒａで置換されており；
Ｒ３は、Ｃ２～３アルキル、Ｃ２～３フルオロアルキル、Ｃ３～４ヒドロキシアルキル、またはＣ３～６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびピラゾリルから選択される環式基であり、ここでこの環式基は、Ｆ、－ＯＨ、Ｃ１～２アルキル、および－ＣＨ２ＣＨＦ２から独立して選択される０個～２個の置換基で置換されており；
Ｒａは：
（ｉ） Ｈ、Ｆ、Ｃ１、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６フルオロアルキル、Ｃ１～４シアノアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～５ヒドロキシ－フルオロアルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ１～６アミノアルキル、－（ＣＨ２）１～３ＮＨＲｙ、－（ＣＨ２）１～３ＮＲｙＲｙ、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（フェニル）、－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（フェニル）、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（フェニル）、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ（メトキシフェニル）、－ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２（フェニル）、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）４Ｈ、－（ＣＨ２）１～３Ｏ（Ｃ１～３アルキル）、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ（Ｃ１～３アルキル）、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～３アルキル）、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、－（ＣＨ２）１～３ＮＲｙＣ（Ｏ）（Ｃ１～３アルキル）、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＲｙＣ（Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）１～２ＮＲｙＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～２アルキル）、－（ＣＲｙＲｙ）１～５ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲｙＲｙ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～３アルキル）、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（フェニル）、もしくは－ＮＨ（アミノシクロヘキシル）；または
（ｉｉ） －（ＣＨ２）０～３Ｒｚもしくは－（ＣＨ２）０～１Ｃ（Ｏ）Ｒｚであって、ここでＲｚは、Ｃ３～６シクロアルキル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピロリジノニル、モルホリニル、ピロリジニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ジオキソピリミジニル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、１，３－ジオキソラニル、もしくは８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニルであり、各々が、Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＲｙＲｙ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３フルオロアルキル、Ｃ１～３ヒドロキシアルキル、－ＣＨ（フェニル）２、－Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～４ジュウテロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～５ヒドロキシアルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～３フルオロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ３～６シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、－Ｃ（Ｏ）（フェニル）、－Ｃ（Ｏ）（ピリジニル）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（Ｃ３～６シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～３フルオロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～３アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～３アルキル）、－ＯＳ（Ｏ）２（Ｃ１～３アルキル）、メチル、オキサジアゾリル、およびピリミジニルからの独立した０個～４個の置換基で置換されているもの；
であり；
各Ｒｂは独立して、Ｈ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＨ２、および－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択され、ここでこのヘテロアリールは、このピリジニル基に、このヘテロアリールの窒素原子により結合しており；そして
各Ｒｙは独立して、ＨまたはＣ１～２アルキルであり；
その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１６／２１００３４およびＵＳ ２０１８／０１８６７９９で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４阻害剤
Figure 0007554672000408
 であり；これによって、それぞれ式Ｉ－ｈｈ－１、Ｉ－ｈｈ－２、Ｉ－ｈｈ－３、またはＩ－ｈｈ－４：
Figure 0007554672000409
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の各々は独立して、ＣＲ２またはＮであり；
Ａは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｚ１は、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル－、必要に応じて置換されたアラルキル－、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル－、必要に応じて置換された（シクロアルキル）アルキル－、必要に応じて置換されたアリールオキシ－、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ－、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルオキシ－、必要に応じて置換されたシクロアルキルオキシ－、必要に応じて置換されたアリール－ＮＲ’－、必要に応じて置換されたヘテロアリール－ＮＲ’－、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル－ＮＲ’－、必要に応じて置換されたシクロアルキル－ＮＲ’－、必要に応じて置換されたアリール－Ｓ－、必要に応じて置換されたヘテロアリール－Ｓ－、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル－Ｓ－、必要に応じて置換されたシクロアルキル－Ｓ－、必要に応じて置換された（シクロアルキル）アルキル－ＮＲ’－、必要に応じて置換されたアラルキル－ＮＲ’－、必要に応じて置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル－ＮＲ’－、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル－ＮＲ’－、必要に応じて置換された（シクロアルキル）アルキル－Ｓ－、必要に応じて置換されたアラルキル－Ｓ－、必要に応じて置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル－Ｓ－、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル－Ｓ－、必要に応じて置換された（シクロアルキル）アルキル－Ｏ－、必要に応じて置換されたアラルキル－Ｏ－、必要に応じて置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル－Ｏ－、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル－Ｏ－であり；例えば、各必要に応じた置換基は独立して、Ｒｘの存在を表し；
Ｚ２は、存在しないか、または必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリールオキシ－、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ－、必要に応じて置換されたシクロアルキルオキシ－、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルオキシ－、必要に応じて置換された（シクロアルキル）アルキル－、必要に応じて置換されたアラルキル－、必要に応じて置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル－、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル－、必要に応じて置換された（シクロアルキル）アルキル－ＮＲ”－、必要に応じて置換されたアラルキル－ＮＲ”－、必要に応じて置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル－ＮＲ”－、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル－ＮＲ”－、必要に応じて置換された（シクロアルキル）アルキル－Ｏ－、必要に応じて置換されたアラルキル－Ｏ－、必要に応じて置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル－Ｏ－、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル－Ｏ－、必要に応じて置換された（シクロアルキル）アルキル－Ｓ－、必要に応じて置換されたアラルキル－Ｓ－、必要に応じて置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル－Ｓ－もしくは必要に応じて置換されたヘテロアラルキル－Ｓ－であり；例えば、各必要に応じた置換基は独立して、Ｒｙの存在を表し；
Ｚ３は、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリールオキシ－、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ－、必要に応じて置換されたシクロアルキルオキシ－、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルオキシ－、必要に応じて置換された（シクロアルキル）アルキル－、必要に応じて置換されたアラルキル－、必要に応じて置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル－、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル－、必要に応じて置換された（シクロアルキル）－ＮＲ’”－、必要に応じて置換されたアリール－ＮＲ’”－、必要に応じて置換されたヘテロアリール－ＮＲ’”－、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル－ＮＲ’”－、必要に応じて置換されたアリール－Ｓ－、必要に応じて置換されたヘテロアリール－Ｓ－、必要に応じて置換されたシクロアルキル－Ｓ－、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル－Ｓ－、必要に応じて置換された（シクロアルキル）アルキル－ＮＲ’”－、必要に応じて置換されたアラルキル－ＮＲ’”－、必要に応じて置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル－ＮＲ’”－、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル－ＮＲ’”－、必要に応じて置換された（シクロアルキル）アルキル－Ｏ－、必要に応じて置換されたアラルキル－Ｏ－、必要に応じて置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル－Ｏ－、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル－Ｏ－、必要に応じて置換された（シクロアルキル）アルキル－Ｓ－、必要に応じて置換されたアラルキル－Ｓ－、必要に応じて置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル－Ｓ－もしくは必要に応じて置換されたヘテロアラルキル－Ｓ－であり；例えば、各必要に応じた置換基は独立して、Ｒｚの存在を表し；
各Ｒ２は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換された（シクロアルキル）アルキル－、必要に応じて置換されたシクロアルキルオキシ－、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル－、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル－、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル－、－ＮＲａＲｂ、－Ｏ－Ｒ３および－Ｓ－Ｒ３から選択され；例えば、各必要に応じた置換基は独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、－ＳＨ、－Ｓ（アルキル）、シアノ、アミド、アミノ、カルボキシレート、グリシネート、アラニネート、オキソ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表し；
Ｒ’、Ｒ”およびＲ’”の各々は独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシルおよびシクロアルキルから選択され；
Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚの各々は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、－ＳＨ、－Ｓ（アルキル）、シアノ、アミド、カルボン酸、カルボキシレート、エステル、チオエステル、アルコキシカルボニル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、オキソ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、（シクロアルキル）アルキル－、アリール、アラルキル－、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、（ヘテロシクロアルキル）アルキル－、ヘテロアラルキル－、－ＮＲａＲｂ、－Ｏ－Ｒ４または－Ｓ－Ｒ４から選択され；ここで必要に応じて、このシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、ハロ、ハロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、アルケニル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルおよびハロアルコキシから選択される１個またはそれより多くの置換基によりさらに置換されており；
ＲａおよびＲｂの各々は独立して、水素、アルキル、アミノアルキル、アシル、アミノアシル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル－、（ヘテロシクロアルキル）アルキル－、アラルキル－、および（ヘテロアリール）アルキル－から選択され；ここで必要に応じて、このシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、ハロ、アルケニル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノおよびニトロから選択される１個またはそれより多くの置換基によりさらに置換されているか；あるいは
ＲａおよびＲｂは、これらが結合している原子と一緒になって、３員～８員の必要に応じて置換された環を形成し；そして
Ｒ３およびＲ４の各々は独立して、水素、アルキル、アミノアシル、ホスフェート、ホスホネート、アルキルホスフェート、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル－、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキル－、ヘテロアラルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキル－から選択され；
その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１７／００９８０６およびＵＳ ２０１８／０２０８６０５で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４阻害剤
Figure 0007554672000410
 であり；これによって、式Ｉ－ｉｉ－１：
Figure 0007554672000411
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘは、ＣＲまたはＮであり；
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＳＯ、－ＮＲＣ（Ｏ）、－ＮＲＳＯ２、もしくはＮ（Ｒ）であるか；またはＡは存在せず；
Ｒ３は、－Ｒ、ハロゲン、－ハロアルキル、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＳＯ２Ｒ、または－Ｎ（Ｒ）２であるか；あるいは
Ａが－ＮＲＣ（Ｏ）、－ＮＲＳＯ２、またはＮ（Ｒ）である場合；ＲおよびＲ３は、各々が結合している原子と一緒になって、得窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する３員～７員複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員単環式ヘテロアリール環を形成し；これらの各々は、必要に応じて置換されており；
Ｘ’は、ＣＲまたはＮであり；
環Ｚは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する３員～７員複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員単環式ヘテロアリール環であり；これらの各々は、必要に応じて置換されており；
Ｒ１は、－Ｒ、ハロゲン、－ハロアルキル、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＳＯ２Ｒ、または－Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｒａは、存在しないか、－Ｒ、ハロゲン、－ハロアルキル、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＳＯ２Ｒ、または－Ｎ（Ｒ）２であり；
環Ｙは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員～６員単環式ヘテロアリール環であり；
Ｒ２は、－Ｒ、ハロゲン、－ハロアルキル、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＳＯ２Ｒ、または－Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｒｂは、存在しないか、－Ｒ、ハロゲン、－ハロアルキル、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＳＯ２Ｒ、または－Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは独立して、水素、Ｃ１～６脂肪族、Ｃ３～１０アリール、３員～８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する３員～７員複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員単環式ヘテロアリール環であり；これらの各々は、必要に応じて置換されているか；あるいは
同じ原子上の２個のＲ基は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３～１０アリール、３員～８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する３員～７員複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員単環式ヘテロアリール環を形成し；これらの各々は、必要に応じて置換されており；
その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１６／０８１６７９およびＵＳ ２０１６／０１４５２５２で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４阻害剤
Figure 0007554672000412
 または
Figure 0007554672000413
 であり；これによって、それぞれ式Ｉ－ｊｊ－１またはＩ－ｊｊ－２：
Figure 0007554672000414
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘは、ＮＨまたはＯであり；
ｂは、０または１であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルおよびヘテロシクリルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している窒素と一緒になって、３個～８個の炭素原子を含み、この窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む、単環式または二環式（縮合、架橋もしくはスピロ環式）の複素環を形成し得、このアルキルおよび複素環は、Ｒａから選択される１個またはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、ここで２個の隣接するアルキル基は、一緒になって、３個～６個の炭素原子の架橋部分を形成し得；
Ｒ４は、存在しないか、ハロ、またはＯｂ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ４アルキルおよびＣ２～Ｃ４アルケニルから選択され、これは、Ｒｂから選択される１個またはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ６は、存在しないか、ハロ、またはＯ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；
Ｒａは、ハロ、オキソ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、またはヘテロシクリルであり、このヘテロシクリルは、Ｆ、および（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから独立して選択される１個またはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されており；そして
Ｒｂは独立して、ＯＨ、ハロ、Ｏｂ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、およびＣＮから選択され；
その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１６／０５３７６９およびＵＳ ２０１７／０２４７３８８で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４阻害剤
Figure 0007554672000415
 であり；これによって、それぞれ式Ｉ－ｋｋ－１またはＩ－ｋｋ－２：
Figure 0007554672000416
Figure 0007554672000417
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｂは、ＣＨ、ＮまたはＳであり；Ｄは、ＣＨまたはＮであり；Ｅは、ＣＨまたはＮであり；Ｆは、ＣＨまたはＮであり；Ｇは、ＣＨまたはＮであり；そしてＪは、ＣまたはＮであり、ここでＢがＳである場合、ＤはＣＨであり、ＥはＮであり、ＦはＣＨであり、ＧはＮであり、そしてＪはＣであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮであり；
ｍは、０または１であり；ｎは、０、１または２であり；
環Ａは、ピリジニル、ピラゾリル、チオフェニル、フラニルまたはフェニルであり；
Ｒ１は独立して、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ピリミジン、ピペリジンおよびフェニルから選択され、各々が、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ＯＨ、ハロ、Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、メチルピペリジン、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、またはＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルで必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、存在しないかもしくはＨであり、そしてＲ３は独立して、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ピラニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、チオピラニル、ピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルから選択され、各々が、ハロ、ＯＨ、オキソ、Ｎ（Ｒｂ）２、オキソピロリジニル、もしくはモルホリニルから独立して選択される１個もしくはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されているか、またはＲ２およびＲ３は、これらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジンもしくはモルホリンを形成し得、各々が、オキソで必要に応じて置換されており；
Ｒ４は独立して、Ｈまたはメチルであり；
Ｒｂは独立して、Ｈおよび（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択され；そして
Ｒｃはメチルであり；
その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１６／１４４８４４およびＵＳ ２０１８／００５１０２７で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４阻害剤
Figure 0007554672000418
 であり；これによって、それぞれ式Ｉ－ｋｋ’－１またはＩ－ｋｋ’－２：
Figure 0007554672000419
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｊ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎの各々は、その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１６／１４４８４４およびＵＳ ２０１８／００５１０２７で定義および記載されるとおりである。このようなＩＲＡＫ４阻害剤は、当業者に周知であり、そしてＳｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１７，２７（１２）：２７２１－２７２６およびＬｉｍ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１５，６（６）：６８３－６８８に記載されるものが挙げられる。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４阻害剤
Figure 0007554672000420
 であり；これによって、それぞれ式Ｉ－ｌｌ－１またはＩ－ｌｌ’－２：
Figure 0007554672000421
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
環Ａは、アリールまたはヘテロシクリルであり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ１は独立して、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ハロから選択され、このアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロ、ＯＨ、ＣＨ３、およびＯＣＨ３で必要に応じて置換されており；
Ｒ２はＨであり、そしてＲ３は独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択され、各々が、１個もしくはそれより多くのハロ、ＯＨ、Ｎ（Ｒｂ）２、もしくはモルホリニルで必要に応じて置換されているか、またはＲ２およびＲ３は、これらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し得、このヘテロシクリルは、Ｒａから選択される１個もしくはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒａは独立して、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＨ、ハロおよびＮＨ２から選択され、このアルキルは、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルおよびＣＦ３で必要に応じて置換されており；そして
Ｒｂは独立して、Ｈおよび（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択され；
その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１６／１４４８４７およびＵＳ ２０１８／００５１０２９で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４阻害剤
Figure 0007554672000422
 であり；これによって、それぞれ式Ｉ－ｍｍ－１またはＩ－ｍｍ’－２：
Figure 0007554672000423
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
環Ａは、アリールまたはヘテロシクリルであり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ１は独立して、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮおよびハロから選択され、このアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロ、ＯＨ、ＣＨ３、およびＯＣＨ３で必要に応じて置換されており；
Ｒ２はＨであり、そしてＲ３は独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択され、各々が、１個もしくはそれより多くのハロ、ＯＨ、Ｎ（Ｒｂ）２、もしくはモルホリニルで必要に応じて置換されているか、またはＲ２およびＲ３は、これらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し得、このヘテロシクリルは、Ｒａから選択される１個もしくはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒａは独立して、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＨ、ハロおよびＮＨ２から選択され、このアルキルは、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルまたはＣＦ３で必要に応じて置換されており；そして
Ｒｂは独立して、Ｈおよび（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択され；
その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１６／１４４８４６およびＵＳ ２０１８／００５１０２８で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４阻害剤
Figure 0007554672000424
 であり；これによって、それぞれ式Ｉ－ｎｎ－１またはＩ－ｎｎ’－２：
Figure 0007554672000425
Figure 0007554672000426
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
環Ａは、アリールまたはヘテロシクリルであり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ１は独立して、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ハロから選択され、このアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロ、ＯＨ、ＣＨ３、およびＯＣＨ３で必要に応じて置換されており；
Ｒ２はＨであり、そしてＲ３は独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択され、各々が、１個もしくはそれより多くのハロ、ＯＨ、Ｎ（Ｒｂ）２、もしくはモルホリニルで必要に応じて置換されているか、またはＲ２およびＲ３は、これらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し得、このヘテロシクリルは、Ｒａから選択される１個もしくはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒａは独立して、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＨ、ハロおよびＮＨ２から選択され、このアルキルは、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルおよびＣＦ３で必要に応じて置換されており；そして
Ｒｂは独立して、Ｈおよび（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択され；
その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１６／１４４８４８およびＵＳ ２０１８／００５１０３０で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４阻害剤
Figure 0007554672000427
 であり；これによって、それぞれ式Ｉ－ｏｏ－１またはＩ－ｏｏ’－２：
Figure 0007554672000428
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
環Ａは、アリールまたはヘテロシクリルであり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ１は独立して、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ハロから選択され、このアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロ、ＯＨ、ＣＨ３、およびＯＣＨ３で必要に応じて置換されており；
Ｒ２はＨであり、そしてＲ３は独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、各々が、１個もしくはそれより多くのハロ、ＯＨ、Ｎ（Ｒｂ）２、もしくはモルホリニルで必要に応じて置換されているか、またはＲ２およびＲ３は、これらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し得、このヘテロシクリルは、Ｒａから選択される１個もしくはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒａは独立して、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＨ、ハロおよびＮＨ２から選択され、このアルキルは、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルおよびＣＦ３で必要に応じて置換されており；そして
Ｒｂは独立して、Ｈおよび（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択され；
その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１６／１４４８４９およびＵＳ ２０１８／００５１０３５で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ１およびＩＲＡＫ４の阻害剤
Figure 0007554672000429
 であり；これによって、式Ｉ－ｐｐ－１：
Figure 0007554672000430
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
環Ａは、３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環であり；
環Ｂは、
Figure 0007554672000431
 であり、ここで
Figure 0007554672000432
 は、この環がピリミジン環に縮合する部分を表し、そして＃は－Ｌ２（Ｒ４）Ｐ－ＲＸであり；Ｒ１およびＲ１’の各々は独立して、－Ｒ２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃｙ、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか；あるいはＲ１は、以下の式：
Figure 0007554672000433
 のうちの１つから選択されるか；あるいは
２個のＲ１基は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員～７員の縮合、スピロ縮合、もしくは架橋二環式環を形成し；
各Ｃｙは独立して、３員～７員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～１０員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環から選択される、必要に応じて置換された環であり；各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
各Ｒ２は独立して、Ｃｉ～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリール環から選択され；
Ｒｘは、水素、－Ｒ２、－ＣＮ、－ＮＯ２、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＮＨ［Ａｒ］、－ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｒｚは、水素、－Ｒ２、－ＣＮ、－ＮＯ２、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＮＨ［Ａｒ］、－ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２であり；
［Ａｒ］は、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロ芳香環であり、ここで［Ａｒ］は、ｍ個の例のＲ１により置換されており；
Ｌ１は、共有結合またはＣ１～６二価炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）２－によって必要に応じて置き換えられており；
Ｌ２は、共有結合またはＣ１～６二価炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）２－によって必要に応じて置き換えられており；
ｍは、０～４であり；
ｎは、０～４であり；そして
ｐは、０～２であり；
その各々の全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１７／００４１３３で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ１およびＩＲＡＫ４の阻害剤
Figure 0007554672000434
 であり；これによって、式Ｉ－ｑｑ－１：
Figure 0007554672000435
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｙは、ＮまたはＣ－Ｒｘであり；
環Ａは、３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環であり；
Ｒ１およびＲｖの各々は独立して、－Ｒ２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃｙ、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか；あるいはＲ１は、以下の式：
Figure 0007554672000436
 のうちの１つから選択されるか；あるいは
２個のＲ１基は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員～７員の縮合、スピロ縮合、もしくは架橋二環式環を形成し；
各Ｃｙは独立して、３員～７員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～１０員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環から選択される、必要に応じて置換された環であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
各Ｒ２は独立して、Ｃｉ～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
ＲｘおよびＲｙの各々は独立して、水素、－Ｒ２、－ＣＮ、－ＮＯ２、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｈ［Ａｒ］、－ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２であるか；あるいは
ＲｘおよびＲｙは、これらの間にある原子と一緒になって、４員～７員の、部分不飽和炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する部分不飽和複素環式環を形成し；
ＲｘおよびＲｙは、これらの間の原子と一緒になって、４員～７員の部分不飽和炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する部分不飽和複素環式環を形成し；
Ｒｚは、水素、－Ｒ２、－ＣＮ、－ＮＯ２、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＮＨ［Ａｒ］、－ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２であり；
［Ａｒ］は、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロ芳香環であり、ここでこの［Ａｒ］は、ｍ個の例のＲｒにより置換されており；
Ｌ１は、共有結合またはＣｉ－６二価炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）２－によって必要に応じて置き換えられており；
ｍは、０～４であり；そして
ｎは、０～４であり；
その各々の全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１７／００４１３４で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ阻害剤
Figure 0007554672000437
 であり；これによって、式Ｉ－ｒｒ－１、Ｉ－ｒｒ－２、またはＩ－ｒｒ－３：
Figure 0007554672000438
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｒは、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール、アリール、ハロ、アミドまたはＣＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、脂肪族またはヘテロ脂肪族であるか；
あるいはＲおよびＲ１は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、アミド、ヘテロシクリルまたは芳香族脂肪族であり；
各Ｒ３は独立して、Ｈ、脂肪族、ハロゲン、ヘテロ脂肪族、－Ｏ－脂肪族、ヘテロシクリル、アリール、芳香族脂肪族、－Ｏ－ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アミド、アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファニル、スルフィニル、ハロアルキル、アルキルホスフェート、またはアルキルホスホネートであり；
ｙは、１～６であり；
その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１６／１７２５６０およびＵＳ ２０１６／０３１１８３９で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４阻害剤
Figure 0007554672000439
 であり；これによって、式Ｉ－ｓｓ－１：
Figure 0007554672000440
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ａは、
Figure 0007554672000441
 であり；
Ｘは、ＮまたはＣ－Ｒ７であり；
Ｒは、水素、Ｒ１、ハロゲン、シアノ、ニトロ、－ＯＲ１、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１－Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ１、－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１、－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ１、－ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１または－ＮＲ１１Ｒ１１であり；
Ｒ１は、０個～４個のＲ１ａで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、０個～３個のＲ１ａで置換されたＣ２～６アルケニル、０個～３個のＲ１ａで置換されたＣ２～６アルキニル、０個～３個のＲ１ａで置換されたＣ３～１０シクロアルキル、０個～３個のＲ１ａで置換されたＣ６～１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～３個のＲ１ａで置換された５員～１０員複素環、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～３個のＲ１ａで置換された５員～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ１ａは、水素、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０個～２個のＲａで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、０個～３個のＲａで置換された－（ＣＨ２）ｒ－３員～１４員炭素環、またはそれぞれが、炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～３個のＲａで置換されている、－（ＣＨ２）ｒ－５員～７員複素環もしくはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、０個～４個のＲ２ａで置換されたＣ６～１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、１個～４個のＲ２ａで置換されている、５員～１０員複素環、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～４個のＲ２ａで置換されている、５員～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ２ａは、各存在において独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０個～２個のＲａで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、０個～１個のＲａで置換された－（ＣＨ２）ｒ－３員～１４員炭素環、またはそれぞれが、炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～２個のＲａで置換されている、－（ＣＨ２）ｒ－５員～７員複素環もしくはヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、０個～３個のＲ３ａで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、０個～３個のＲ３ａで置換されたＣ２～６アルケニル、０個～３個のＲ３ａで置換されたＣ２～６アルキニル、０個～３個のＲ３ａで置換されたＣ３～１０シクロアルキル、０個～３個のＲ３ａで置換されたＣ６～１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～３個のＲ３ａで置換されている、５員～１０員ヘテロシクリル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～３個のＲ３ａで置換された５員～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ３ａは、水素、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０個～２個のＲａで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、０個～１個のＲａで置換された－（ＣＨ２）ｒ－３員～１４員炭素環、またはそれぞれが、炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～１個のＲａで置換された－（ＣＨ２）ｒ－５員～７員複素環もしくはヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、０個～１個のＲｆで置換されたＣ１～４アルキル、０個～３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）－フェニル、ならびに炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１個～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）－５員～７員複素環から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、各存在において独立して、水素、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０個～２個のＲａで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、０個～３個のＲａで置換された－（ＣＨ２）ｒ－３員～１４員炭素環、またはそれぞれが、炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～３個のＲａで置換されている、－（ＣＨ２）ｒ－５員～７員複素環もしくはヘテロアリールから選択され、ただし、Ｒ６とＲ７との両方ともが水素になることはなく；
Ｒ１１は、各存在において独立して、水素、Ｒｅ、０個～１個のＲｆで置換されたＣ１～４アルキル、０個～３個のＲｄで置換されたＣＨ２－フェニル、もしくは炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～３個のＲｄで置換されている、－（ＣＨ２）－５員～７員複素環であるか；または
Ｒ１１と、同じ窒素原子上の別のＲ１１、Ｒ１、もしくはＲ２とは一緒になって、必要に応じて置換された複素環を形成し得；
Ｒａは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０個～１個のＲｆで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｒ－３員～１４員炭素環、またはそれぞれが、炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１個～４個のヘテロ原子を含む、－（ＣＨ２）ｒ－５員～７員複素環もしくはヘテロアリールであるか；あるいは隣接または同一炭素原子上の２個のＲａは、式－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－、または－Ｏ－ＣＦ２－Ｏ－の環状アセタールを形成し、ここでｎは、１または２から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｒｅ、０個～２個のＲｄで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、０個～２個のＲｄで置換されたＣ３～６シクロアルキル、または０個～３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニルであり；
Ｒｃは、０個～１個のＲｆで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、または０個～３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニルであり；
Ｒｄは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－ＯＲｅ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＮＲｅＲｅ、－ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１～６アルキル、または０個～３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニルであり；
Ｒｅは、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、および０個～３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニルから選択され；
Ｒｆは、水素、ハロ、ＮＨ２、ＯＨ、またはＯ（Ｃ１～６アルキル）であり；
ｐは、０、１、または２であり；
ｒは、０、１、２、３、または４であり；そして
ｍは、０、１、または２であり；
その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１３／１０６６１２およびＵＳ ２０１５／００１１５３２で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４阻害剤
Figure 0007554672000442
 であり；これによって、式Ｉ－ｔｔ－１：
Figure 0007554672000443
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ａは、０個～２個のＲにより必要に応じて置換されたトリアゾールであり；
Ｘは、ＮまたはＣ－Ｒ７であり；
Ｒは、水素、Ｒ’、ハロゲン、シアノ、ニトロ、－ＯＲ１、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１－Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ１、－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ’、－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１、－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ’、－ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１または－ＮＲ１１Ｒ１であり；
Ｒ１は、０個～４個のＲ１ａで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、０個～３個のＲ１ａで置換されたＣ２～６アルケニル、０個～３個のＲ１ａで置換されたＣ２～６アルキニル、０個～３個のＲ１ａで置換されたＣ３～１０シクロアルキル、０個～３個のＲ１ａで置換されたＣ６～１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～３個のＲ１ａで置換された５員～１０員複素環、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～３個のＲ１ａで置換された５員～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ１ａは、水素、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－Ｓ（Ｃ）Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０個～２個のＲａで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、０個～３個のＲａで置換された－（ＣＨ２）ｒ－３員～１４員炭素環、またはそれぞれが、炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～３個のＲａで置換されている、－（ＣＨ２）ｒ－５員～７員複素環もしくはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、０個～４個のＲ２ａで置換されたＣ６～１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、１個～４個のＲ２ａで置換されている、５員～１０員複素環、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～４個のＲ２ａで置換されている、５員～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ２ａは、各存在において独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０個～２個のＲａで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、０個～１個のＲａで置換された－（ＣＨ２）ｒ－３員～１４員炭素環、またはそれぞれが、炭素原子、ならびにＮ、０、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～２個のＲａで置換されている、－（ＣＨ２）ｒ－５員～７員複素環もしくはヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、０個～３個のＲ３ａで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、０個～３個のＲ３ａで置換されたＣ２～６アルケニル、０個～３個のＲ３ａで置換されたＣ２～６アルキニル、０個～３個のＲ３ａで置換されたＣ３～１０シクロアルキル、０個～３個のＲ３ａで置換されたＣ６～１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～３個のＲ３’で置換されている、５員～１０員ヘテロシクリル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～３個のＲ３ａで置換された５員～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ３ａは、水素、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０個～２個のＲａで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、０個～１個のＲａで置換された－（ＣＨ２）ｒ－３員～１４員炭素環、またはそれぞれが、炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～１個のＲａで置換された－（ＣＨ２）ｒ－５員～７員複素環もしくはヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、０個～１個のＲｆで置換されたＣ１～４アルキル、０個～３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）－フェニル、ならびに炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１個～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）－５員～７員複素環から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、各存在において独立して、水素、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０個～２個のＲａで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、０個～３個のＲａで置換された－（ＣＨ２）ｒ－３員～１４員炭素環、またはそれぞれが、炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～３個のＲａで置換されている、－（ＣＨ２）ｒ－５員～７員複素環もしくはヘテロアリールから選択され、ただし、Ｒ６とＲ７との両方ともが水素になることはなく；
Ｒ１１は、各存在において独立して、水素、Ｒｅ、０個～１個のＲｆで置換されたＣ１～４アルキル、０個～３個のＲｄで置換されたＣＨ２－フェニル、または炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～３個のＲｄで置換されている、－（ＣＨ２）－５員～７員複素環であるか；あるいは
Ｒ１１と、同じ窒素原子上の別のＲ１１、Ｒ１、またはＲ２とは一緒になって、必要に応じて置換された複素環を形成し得；
Ｒａは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０個～１個のＲｆで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｒ－３員～１４員炭素環、またはそれぞれが、炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１個～４個のヘテロ原子を含む、－（ＣＨ２）ｒ－５員～７員複素環もしくはヘテロアリールであるか；あるいは隣接または同一炭素原子上の２個のＲａは、式－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－、または－Ｏ－ＣＦ２－Ｏ－の環状アセタールを形成し、ここでｎは、１または２から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｒｅ、０個～２個のＲｄで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、０個～２個のＲｄで置換されたＣ３～６シクロアルキル、または０個～３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニルであり；
Ｒｃは、０個～１個のＲｆで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、または０個～３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニルであり；
Ｒｄは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－ＯＲｅ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＮＲｅＲｅ、－ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１～６アルキル、または０個～３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニルであり；
Ｒｅは、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、および０個～３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニルから選択され；
Ｒｆは、水素、ハロ、ＮＨ２、ＯＨ、またはＯ（Ｃ１～６アルキル）であり；
ｐは、０、１、または２であり；
ｒは、０、１、２、３、または４であり；そして
ｍは、０、１、または２であり；
その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１３／１０６６１４およびＵＳ ２０１５／００４５３４７で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４阻害剤
Figure 0007554672000444
 であり；これによって、式Ｉ－ｕｕ－１：
Figure 0007554672000445
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘは、ＮまたはＣ－Ｒ７であり；
Ｒは、Ｒ１、ハロゲン、シアノ、ニトロ、－Ｏ－Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１－Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ１、－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１、－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１－Ｒ１、－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ１、－ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ１、または－ＮＲ１１－Ｒ１であり；
Ｒ１は、０個～４個のＲ１ａで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、０個～３個のＲ１ａで置換されたＣ２～６アルケニル、０個～３個のＲ１ａで置換されたＣ２～６アルキニル、０個～３個のＲ１ａで置換されたＣ３～１０シクロアルキル、０個～３個のＲ１ａで置換されたＣ６～１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～３個のＲ１ａで置換された５員～１０員複素環、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～３個のＲ１ａで置換された５員～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ１ａは、水素、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０個～２個のＲａで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、０個～３個のＲａで置換された－（ＣＨ２）ｒ－３員～１４員炭素環、またはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～３個のＲａで置換された－（ＣＨ２）ｒ－５員～７員複素環であり；
Ｒ２は、０個～４個のＲ２ａで置換されたＣ６～１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～４個のＲ２ａで置換されている、５員～１０員複素環、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～４個のＲ２ａで置換されている、５員～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ２ａは、各存在において独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０個～２個のＲａで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、０個～１個のＲａで置換された－（ＣＨ２）ｒ－３員～１４員炭素環、またはそれぞれが、炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～２個のＲａで置換されている、－（ＣＨ２）ｒ－５員～７員複素環もしくはヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、０個～３個のＲ３ａで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、０個～３個のＲ３ａで置換されたＣ２～６アルケニル、０個～３個のＲ３ａで置換されたＣ２～６アルキニル、０個～３個のＲ３ａで置換されたＣ３～１０シクロアルキル、０個～３個のＲ３ａで置換されたＣ６～１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～３個のＲ３ａで置換された５員～１０員複素環、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～３個のＲ３ａで置換された５員～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ３ａは、水素、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０個～２個のＲａで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、０個～１個のＲａで置換された－（ＣＨ２）ｒ－３員～１４員炭素環、またはそれぞれが、炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～１個のＲａで置換されている、－（ＣＨ２）ｒ－５員～７員複素環もしくはヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、０個～１個のＲｆで置換されたＣ１～４アルキル、０個～３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）－フェニル、ならびに炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１個～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）－５員～７員複素環から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、各存在において独立して、水素、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０個～２個のＲａで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、０個～３個のＲａで置換された－（ＣＨ２）ｒ－３員～１４員炭素環、またはそれぞれが、炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～３個のＲａで置換されている、－（ＣＨ２）ｒ－５員～７員複素環もしくはヘテロアリールから選択され、ただし、Ｒ６とＲ７との両方ともが水素になることはなく；
Ｒ１１は、各存在において独立して、Ｒｅ、０個～１個のＲｆで置換されたＣ１～４アルキル、０個～３個のＲｄで置換されたＣＨ２－フェニル、またはそれぞれが、炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１個～４個のヘテロ原子を含み、０個～３個のＲｄで置換されている、－（ＣＨ２）－５員～７員複素環もしくはヘテロアリールであるか；
あるいは、Ｒ１１と、同じ窒素原子上の別のＲ１１、Ｒ１、またはＲ２とは一緒になって、必要に応じて置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、または４－（Ｃ１～６アルキル）ピペラジニルを形成し得；
Ｒａは、Ｒｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０個～１個のＲｆで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｒ－３員～１４員炭素環、または炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１個～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）ｒ－５員～７員複素環であるか；あるいは隣接または同一炭素原子上の２個のＲａは、式－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－、または－Ｏ－ＣＦ２－Ｏ－の環状アセタールを形成し、ここでｎは、１または２から選択され；
Ｒｂは、Ｒｃ、０個～２個のＲｄで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、０個～２個のＲｄで置換されたＣ３～６シクロアルキル、または０個～３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニルであり；
Ｒｃは、０個～１個のＲｆで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、または０個～３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニルであり；
Ｒｄは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－ＯＲｅ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＮＲｅＲｅ、－ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１～６アルキル、または０個～３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニルであり；
Ｒｅは、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、および０個～３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニルから選択され；
Ｒｆは、水素、ハロ、ＮＨ２、ＯＨ、またはＯ（Ｃ１～６アルキル）であり；
ｐは、０、１、または２であり；
ｒは、０、１、２、３、または４であり；そして
ｍは、０、１、または２であり；
その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１３／１０６６４１およびＵＳ ２０１５／００１８３４４で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４阻害剤
Figure 0007554672000446
 であり；これによって、式Ｉ－ｖｖ－１またはＩ－ｖｖ－２：
Figure 0007554672000447
Figure 0007554672000448
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｒ１は、
（ａ） ０個～４個のＲ１ａで置換されたＣ２～３ヒドロキシアルキルであって、ここでＲ１ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、およびシクロプロピルから選択されるもの；
（ｂ） －Ｏ（Ｃ１～３アルキル）および０個～４個のＲ１ａで置換されたＣ１～３アルキルであって、ここでＲ１ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＣＦ３、およびシクロプロピルから選択されるもの；
（ｃ） ０個～７個のＲ１ａで置換されたＣ４～８アルキルであって、ここでＲ１ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＮ－ＯＣＨ３、シクロプロピル、および－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２から選択されるもの；
（ｄ） －（ＣＨ２）２～４ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０～１ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、もしくは－（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０～１Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２；
（ｅ） －ＯＨ、－ＯＣＨ３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６ヒドロキシアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３～６シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３～６フルオロシクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～３アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～３アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～３アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～３アルキル）、チアゾリル、メチルピラゾリル、ならびに－ＯＨおよびシクロプロピルで置換されたＣ１～３アルキルから独立して選択される０個～２個の置換基で置換されたシクロヘキシル；
（ｆ） －（ＣＨ２）２（フェニル）であって、このフェニルが－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～３アルキル）、もしくは－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２で置換されているもの；または
（ｇ） －Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～３アルキル）で置換されたピペリジニル；
であり；
Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、またはトリアゾリルであり、各々が、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～３アルキル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｏ（Ｃ１～３アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～３アルキル）、－ＮＨ（シクロプロピル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～３アルキル）、－ＮＨ（テトラヒドロピラニル）、ヒドロキシピロリジニル、＝Ｏ、－Ｏ（ピペリジニル）、およびピリジニルから独立して選択される０個～２個の置換基で置換されており；そして
Ｒ３は、
（ａ） Ｆ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、およびＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される０個～４個の置換基で置換されたＣ１～６アルキル；
（ｂ） Ｆ、－ＯＨ、Ｃ１～３ヒドロキシアルキル、－ＣＨ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＮＨ２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される０個～２個の置換基で置換されたＣ３～６シクロアルキル；
（ｃ） オキセタニル、テトラヒドロピラニル、またはフルオロテトラヒドロピラニル；
（ｄ） －ＯＨ、－ＣＮ、－Ｏ（Ｃ１～３アルキル）、Ｃ１～３ヒドロキシアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～３アルキル）、ピラゾリル、イミダゾリル、およびメチルテトラゾリルから独立して選択される０個～２個の置換基で置換されたフェニル；あるいは
（ｅ）
Figure 0007554672000449
 であり；
その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１４／０７４６７５およびＵＳ ２０１５／０２８４３８２で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４阻害剤
Figure 0007554672000450
 であり；これによって、式Ｉ－ｘｘ－１
Figure 0007554672000451
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｒ１は、必要に応じて置換された芳香族複素環式基または必要に応じて置換されたＣ６～１４アリール基であり；
Ｒ２は、水素原子または置換基であり；
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素原子もしくは置換基であるか、またはＲ３およびＲ４は一緒になって、必要に応じて置換された環を必要に応じて形成し；
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素原子もしくは置換基であるか、またはＲ５およびＲ６は一緒になって、必要に応じて置換された環を必要に応じて形成し；
Ｘは、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ９、ＯまたはＳであり；
Ｒ７およびＲ８は独立して、水素原子もしくは置換基であるか、またはＲ７およびＲ８は一緒になって、必要に応じて置換された環を必要に応じて形成し；そして
Ｒ９は、水素原子または置換基であり；
その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１５／０６８８５６およびＵＳ ２０１５／０１３３４５１で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（ＩＡＰ）結合部分
Figure 0007554672000452
 であり；これによって、式Ｉ－ｙｙ－１
Figure 0007554672000453
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒは、その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、Ｏｈｏｋａ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．（２０１７）．Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ ｏｆ Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｖｉａ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｄ Ｎｏｎｇｅｎｅｔｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ Ｐｒｏｔｅｉｎ（ＩＡＰ）－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｒａｓｅｒｓ（ＳＮＩＰＥＲｓ）．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２９２（１１），４５５６－４５７０で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４阻害剤
Figure 0007554672000454
 であり；これによって、式Ｉ－ｚｚ－１
Figure 0007554672000455
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｒ１は、非存在、ＡまたはＱ－Ｈｅｔを表し、
Ｚは、
Figure 0007554672000456
 であり、ここで
Ｘは、Ｏ、ＳもしくはＮを表し、
Ｙは、ＣもしくはＮを表し、
Ｔは、ＣもしくはＮを表すか、または
Ｚは、ピリジン基もしくはピリダジン基を表し、
Ｒａは、存在しないか、ＯＲ３、ＣＦ３、Ｈａｌ、またはＮＯ２であり、
Ｒｂは、存在しないか、Ａ、またはＣＯＨｅｔであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｈｅｔ、Ｑ－Ｈｅｔ、Ｃｙｃ、ＡまたはＯＡを表し、
各Ｈｅｔは独立して、４員～９員の単環式環、または縮合、スピロもしくは架橋二環式環であり、この環は、飽和、不飽和、または芳香族であり、この環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１個～３個のヘテロ原子、ならびに基ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２を含み、ここで１個または２個のＨ原子は、Ａ、ＯＡ、ＣＯＡ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＯＲ３、ＳＯＡおよび／またはＳＯ２Ａにより置き換えられ得、
Ｃｙｃは、基ＳＯ、ＳＯ２、またはＣＯを必要に応じて含み、そしてＣＯ（ＮＲ３）２、ＣＯＨｅｔ、ＯＲ３、Ｈｅｔ１、Ａ、ＣＨ２Ｈｅｔ１、ＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＯＣＨ２Ｃｙｃ１、ＳＯ２Ａおよび－ＳＡ（＝ＮＨ）（＝Ｏ）から選択される基によって必要に応じて１回または２回置換された、４－８飽和炭素環式環を表し、
各Ｑは独立して、１個～６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキレンであり、ここで１個～５個のＨ原子は、ＯＲ３、Ｈａｌ、およびＮ（Ｒ３）２から独立して選択される基により置き換えられ得、そして１個または２個のＣＨ２基は、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ３から独立して選択される基により置き換えられ得るか、あるいはＱは、飽和、不飽和または芳香族であり、そしてＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を含む、４員～８員二価複素環式環を表し、
各Ａは独立して、１個～１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルであり、ここで１個～７個のＨ原子は、－ＯＲ３、Ｈａｌ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ａ、ＳＯＡ、およびＮ（Ｒ３）２から独立して選択される基により置き換えられ得、そして１個、２個または３個の隣接しない－ＣＨ２－基は、－ＣＯ－、ＮＲ３および－Ｏ－から独立して選択される基により置き換えられ得、
各Ｈａｌは独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
各Ｒ３は独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６－アルキルであり、ここで１個のＨ原子は、ＯＨ、Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、およびＨａｌから選択される基により置き換えられ得、
各Ｈｅｔ１は独立して、１個～３個のＮ原子および／またはＯ原子を含み、Ａにより必要に応じて一置換されている、五員または六員の飽和単環式複素環であり、
Ｃｙｃ１は、３個～７個の原子を有するシクロアルキルを表し；その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１４／００８９９２およびＵＳ ２０１５／０１４１３９６で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４阻害剤
Figure 0007554672000457
 であり；これによって、式Ｉ－ａａａ－１
Figure 0007554672000458
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
環Ａは、単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、１個～３個のＲ１０で必要に応じて置換された単環式または二環式のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ０、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ００－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ００－ＯＲ０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｒ０で必要に応じて置換されたピラゾリル）、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ０、－Ｃ（Ｏ）－シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－Ｒ０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－シクロアルキル、－Ｒ００－ＯＨ、－Ｒ００－ＯＲ０、－Ｒ００－（モルホリン－４－イル）フェニル、オキサジアゾリル、またはテトラゾリルであり、Ｒ０で必要に応じて置換されており、ここでＲ２中のオキサジアゾリルは、Ｒ０、Ｒ００－ＯＨまたはＲ０－ＯＲ０で置換され得；
Ｒ３は、Ｈ、Ｒ０、ハロゲノ－低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、－Ｒ００－シクロアルキル、－Ｒ００－ヘテロシクロアルキル、－Ｒ００－フェニル、－Ｒ００－ＯＨまたは－Ｒ００－ＯＲ０であり、ここでＲ３中のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびピリジルは、Ｒ０、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ０、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ０、－ＯＨ、－ＯＲ０、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ０、－Ｏ－ハロゲノ－低級アルキル、－ＯＲ００－（モルホリン－４－イル）、－Ｒ００－ＯＨ、－Ｒ００－ＯＲ０、モルホリン－４－イル、または－Ｒ００－（モルホリン－４－イル）で置換され得；
Ｒ１０は、互いに同じであっても異なっていてもよく、Ｒ０、ハロゲン、ハロゲノ－低級アルキル、シクロアルキル、－ＯＲ０、必要に応じて置換されたアミノ、－Ｏ－ハロゲノ－低級アルキル、－Ｒ００－ＯＨ、－Ｒ００－ＯＲ０、または－Ｒ００－であり得、必要に応じてアミノ置換されており、
Ｒ０は、互いに同じであるかまたは異なり、低級アルキルであり、
Ｒ００は、互いに同一であるかまたは異なり、これは低級アルキレンであり；
その全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１１／０４３３７１で定義および記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ａａａ－１の化合物は、式Ｉ－ａａａ－２、Ｉ－ａａａ－３、もしくはＩ－ａａａ－４：
Figure 0007554672000459
Figure 0007554672000460
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、ここで：
ＬＢＭ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ１０の各々は、上で定義されたとおりである。
いくつかの実施形態において、特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４阻害剤
Figure 0007554672000461
 であり；これによって、式Ｉ－ｂｂｂ－１
Figure 0007554672000462
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘは、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選択され；
Ａは、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
Ｒは、各存在において独立して、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、－Ｎ０２、－ＮＲ３Ｒ４、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｉ）、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択され；ここでその必要に応じた置換基は、各存在において独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、－ＮＲ５Ｒ６または－ＣＯＯＲ７から選択され；
Ｒ１は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、Ｙ－アリールアルキルまたは－Ｙ－シクロアルキルから選択され；ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、シアノまたはハロで必要に応じて置換され得；
Ｙは、直接結合、Ｏ、－Ｃ（Ｏ）－またはＮＲ７から選択され；
Ｒ２は、各存在において独立して、水素、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｓ０２Ｒ５またはオキソから選択され；
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアリールから選択され；ここでその必要に応じた置換基は、各存在において独立して、ハロ、ハロアルキルまたは－ＣＯＯＲ７から選択され；
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、アルキル、ＣＯＲ７または－ＣＯＯＲ７から選択され；
Ｒ７は、各存在において独立して、水素またはアルキルから選択され；そして
ｍ、ｎおよびｐは、１、２または３から選択され；
その全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１３／０４２１３７で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４阻害剤
Figure 0007554672000463
 であり；これによって、式Ｉ－ｃｃｃ－１
Figure 0007554672000464
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
環Ｚ１は、必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；
環Ｚ２は、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは直接結合であり；
Ｒ１は、アルキル、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択され；ここでその置換基は、各存在において独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、－ＯＣＯ－ＣＨ２－Ｏ－アルキル、－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ－アルキル）２または－ＣＨ２－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ－アルキル）２であり；
Ｒ２は、各存在において独立して、アルキルまたはシクロアルキルから選択される必要に応じて置換された基であり；ここでその置換基は、各存在において独立して、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり；
Ｒ３は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルであり；
Ｒａは、水素またはアルキルであり；
Ｒｂは、水素、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、－ＳＯ２－アルキルまたは必要に応じて置換されたシクロアルキルであり；
ｍおよびｎは独立して、１または２であり；
その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１５／１０４６６２およびＵＳ ２０１６／０３２６１５１で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４阻害剤
Figure 0007554672000465
 であり；これによって、式Ｉ－ｄｄｄ－１
Figure 0007554672000466
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１およびＸ３は独立して、ＣＨまたはＮであり；Ｘ２は、ＣＲ２またはＮであり；ただし、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの１個のみがＮであり；
Ａは、ＯまたはＳであり；
Ｙは、－ＣＨ２－またはＯであり；
環Ｚは、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、各存在において独立して、ハロまたは必要に応じて置換されたヘテロシクリルであり；ここでその置換基は、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルまたは－ＮＲａＲｂであり；
Ｒ２は、水素、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリルまたは－ＮＲａＲｂ；ここでその置換基は、アルキル、アミノ、ハロまたはヒドロキシルであり；
Ｒ３は、各存在において、アルキルまたはヒドロキシルであり；
ＲａおよびＲｂは独立して、水素、アルキル、アシルまたはヘテロシクリルであり；
ｍおよびｎは独立して、０、１または２であり；
ｐは、０または１であり；
その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１５／１０４６８８およびＵＳ ２０１６／０３４０３６６で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４阻害剤
Figure 0007554672000467
 であり；これによって、式Ｉ－ｅｅｅ－１
Figure 0007554672000468
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｚ１は、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリルであるか、または存在せず；
Ｚ２は、必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、アミノ、ハロゲン、シアノ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアリールアルキルまたは必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、各存在において、水素、ハロゲン、アミノ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアリールアルキルまたは必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３は、各存在において、ヒドロキシ、ハロゲン、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは－ＮＲａＲｂであり；
ＲａおよびＲｂは、各存在について独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアシル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアリールアルキルまたは必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキルであり；
ｍは、各存在において、０、１または２であり；そして
ｎは、各存在において、０、１、または２であり；
その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１５／１９３８４６およびＵＳ ２０１７／０１５２２６３で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４阻害剤
Figure 0007554672000469
 であり；これによって、式Ｉ－ｆｆｆ－１
Figure 0007554672000470
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そしてＲ０は、水素またはＣ１～Ｃ４－アルキルを表し、ここでこのＣ１～Ｃ４－アルキルラジカルは、ヒドロキシおよびハロゲンからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、ヒドロキシまたはＣ１～Ｃ６－アルキルを表し、ここでこのＣ１～Ｃ６－アルキルラジカルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ＮＨ２、ＮＨＲａ、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、ハロゲンからなる群からの同一または異なるラジカルによって必要に応じて一置換または多置換されたＣ１～Ｃ６－アルコキシ、ハロゲンからなる群からの同一または異なるラジカルによって必要に応じて一置換または多置換されたＣ３～Ｃ８－シクロアルコキシ、Ｒｃからなる群からの同一または異なるラジカルによって必要に応じて一置換または多置換されたヘテロシクロアルキルからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換されているか、
あるいはＣ１～Ｃ６－アルコキシを表し、ここでこのＣ１～Ｃ６－アルコキシラジカルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ＮＨ２、ＮＨＲａ、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、ハロゲンからなる群からの同一または異なるラジカルによって必要に応じて一置換または多置換されたＣ３～Ｃ８－シクロアルキル、ハロゲンからなる群からの同一または異なるラジカルによって必要に応じて一置換または多置換されたＣ１～Ｃ６－アルコキシ、ハロゲンからなる群からの同一または異なるラジカルによって必要に応じて一置換または多置換されたＣ３～Ｃ８－シクロアルコキシ、Ｒｃからなる群からの同一または異なるラジカルによって必要に応じて一置換または多置換されたヘテロシクロアルキル、Ｒｃからなる群からの同一または異なるラジカルによって必要に応じて一置換または多置換されたアリール、またはＲｃからなる群からの同一または異なるラジカルによって必要に応じて一置換または多置換された５員または６員ヘテロアリールからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るか、
あるいはＣ３～Ｃ８－シクロアルコキシまたはヘテロシクロアルコキシを表し、これは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよびＣ１～Ｃ６－アルキルからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るか、
あるいはアリールオキシまたは５員もしくは６員ヘテロアリールオキシを表し、ここでアルコキシおよび５員もしくは６員ヘテロアリールオキシは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６－アルキルおよびＣ１～Ｃ６－アルコキシからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るか、
あるいはＣ３～Ｃ８－シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、これは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよびＣ１～Ｃ６－アルキルからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るか、
あるいはＣ２～Ｃ６－アルケニルまたはＣ２～Ｃ６－アルキニルを表すか、
あるいはアリール、５員～１０員ヘテロアリール、アリール－Ｃ１～Ｃ４－アルキルまたは５員もしくは６員ヘテロアリール－Ｃ１～Ｃ４－アルキルを表し、ここでアリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキルおよびＣ１～Ｃ６－アルコキシからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得；
Ｒａは、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～Ｃ３－アルキル、Ｃ１～Ｃ３－アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルおよびＳ（＝Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６－アルキルからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得；
Ｒｂは、Ｃ１～Ｃ６－アルキルまたはＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルを表すか；
あるいはＲａおよびＲｂは、窒素原子と一緒になって、５員または６員複素環を形成し、これは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、およびＣ１～Ｃ６－アルキルからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得；
Ｒｃは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ３－アルキルまたはＣ１～Ｃ３－アルコキシを表し；
Ｒｄは、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキルまたはＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルを表し；
Ｒ２は、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキルまたはＣ３～Ｃ６－シクロアルキルを表し；
Ｒ１３は、水素またはＣ１～Ｃ６－アルキルを表し；
Ｗは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個～３個のヘテロ原子を含み、そしてＲ３により必要に応じて一置換され得、そして同一または異なるラジカルＲ４により必要に応じて一置換もしくは多置換され得る、５員ヘテロアリールを表すか、
Ｗは、Ｒ３により必要に応じて一置換され得、そして同一または異なるラジカルＲ４により必要に応じて一置換もしくは多置換され得る、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４－トリアジニル１，３，５－トリアジニルを表し；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＨ２、ＮＨＲａ、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＲａまたはＣ１～Ｃ６－アルキルを表し、
ここでＣ１～Ｃ６－アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ＮＨ２、ＮＨＲａ、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ３～Ｃ８－シクロアルコキシからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得、
ここでＣ１～Ｃ６－アルコキシおよびＣ３～Ｃ８－シクロアルコキシは、同一または異なるハロゲンラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るか；
あるいはＣ１～Ｃ６－アルキルは、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群からの同一またはラジカルにより必要に応じて一置換または多置換されており、
ここでＣ３～Ｃ６－シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ３－アルキルおよびＣ１～Ｃ３－アルコキシからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換、二置換または三置換され得るか、
あるいはＣ１～Ｃ６－アルキルは、アリールおよび５員もしくは６員ヘテロアリールからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換されており、
ここでアリールおよび５員もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ３－アルキルおよびＣ１～Ｃ３－アルコキシからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換、二置換または三置換され得るか、
あるいはＲ３はＣ１～Ｃ６－アルコキシを表し、
ここでＣ１～Ｃ６－アルコキシは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３～Ｃ８－シクロアルコキシからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るか、
あるいはＣ３～Ｃ６－シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＣ５～Ｃ１１－スピロシクロアルキルを表し、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびスピロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６－アルキルおよびＣ１～Ｃ４－アルコキシからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るか；
あるいはアリールまたは５員～１０員ヘテロアリールを表し、
ここでアリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲａ、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３－アルコキシおよびＣ１～Ｃ３－アルキルからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得、ここで
Ｃ１～Ｃ３－アルキルは、同一または異なるハロゲンラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得；
Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはＣ１～Ｃ６－アルキルを表し、ここでＣ１～Ｃ６－アルキルは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６－アルケニル、Ｃ２～Ｃ６－アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル、３員～１０員ヘテロシクロアルキルおよびアリールからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得、ここでＣ１～Ｃ６－アルコキシは、ハロゲンからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得、ここでアリールは、同一または異なるラジカルＲにより必要に応じて一置換または多置換され得るか；
あるいはＲ４は、同一または異なるラジカルＲにより必要に応じて一置換または多置換され得るアリールまたはヘテロアリールを表すか；
あるいはＲ４は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＨＲａ、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＯ２、Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒａ）Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）ＲｂまたはＳ（＝Ｏ）（＝Ｎ－Ｒａ）Ｒｂを表し；
Ｒは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ２～Ｃ６－アルケニル、Ｃ２～Ｃ６－アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル、３員～１０員ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＨＲａ、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＯ２、Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒａ）Ｒｂ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）ＲｂまたはＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ）Ｒｂを表し；
ｎは、０または１を表し；
Ｙは：
Figure 0007554672000471
 から選択される基を表し、ここで＊は、この基の、この分子の残部への結合点を表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキルまたはＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルを表し、ここで
Ｃ１～Ｃ６－アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシおよびＣ３～Ｃ８－シクロアルキルからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得；
Ｒ６は、水素またはＣ１～Ｃ６－アルキルを表し、ここで
Ｃ１～Ｃ６－アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシおよびＣ３～Ｃ８－シクロアルコキシからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るか、あるいはＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルを表し、ここで
Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよびＣ１～Ｃ６－アルキルからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得、ここで
Ｃ１～Ｃ６－アルキルは、ヒドロキシにより必要に応じて置換され得るか、あるいはヘテロシクロアルキルを表し、ここで
ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ３－アルキルおよびＣ１～Ｃ３－アルコキシからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るか、あるいはアリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを表し、ここで
アリールおよび５員もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ３－アルキル、Ｃ１～Ｃ３－アルコキシ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲａおよびＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得；
Ｒ７ａは、水素、ハロゲン、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１～Ｃ６－アルキルまたはＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルを表し、ここでＣ１～Ｃ６－アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得；
Ｒ７ｂは、水素、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ６－アルキルを表し、ここでＣ１～Ｃ６－アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るか；
あるいはＲ７ａおよびＲ７ｂは、炭素原子と一緒になって、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキルを形成し、これは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよびＣ１～Ｃ６－アルキルからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るか、
あるいはＲ７ａおよびＲ７ｂは一緒に、オキソ基を表し；
Ｒ７ｃは、水素、ハロゲン、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１～Ｃ６－アルキルまたはＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルを表し、ここで
Ｃ１～Ｃ６－アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得；
Ｒ７ｄは、水素、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ６－アルキルを表し、ここで
Ｃ１～Ｃ６－アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るか；
あるいはＲ７ｃおよびＲ７ｄは、炭素原子と一緒になって、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキルを形成し、これは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよびＣ１～Ｃ６－アルキルからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るか、
あるいはＲ７ｃおよびＲ７ｄは一緒に、オキソ基を表し；
Ｒ８ａは、水素、ハロゲン、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１～Ｃ６－アルキルまたはＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルを表し、ここで
Ｃ１～Ｃ６－アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得；
Ｒ８ｂは、水素、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ６－アルキルを表し、ここで
Ｃ１～Ｃ６－アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るか；
あるいはＲ８ａおよびＲ８ｂは、炭素原子と一緒になって、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキルを形成し、これは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよびＣ１～Ｃ６－アルキルからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得、
Ｒ８ｃは、水素、ハロゲン、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１～Ｃ６－アルキルまたはＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルを表し、ここで
Ｃ１～Ｃ６－アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得；
Ｒ８ｄは、水素、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ６－アルキルを表し、ここで
Ｃ１～Ｃ６－アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るか；
あるいはＲ８ｃおよびＲ８ｄは、炭素原子と一緒になって、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキルを形成し、これは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよびＣ１～Ｃ６－アルキルからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るか、
あるいはＲ８ｃおよびＲ８ｄは一緒に、オキソ基を表し；
ｏは、０、１または２を表し、
ｐは、０、１または２を表し、
ｑは、０、１または２を表し、
ｒは、０、１または２を表し、
ｓは、０、１または２を表し、
ここでｏ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、同時に０を表すことはなく；
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から選択される基を表し；
Ｒ９は、水素またはＣ１～Ｃ６－アルキルを表し
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒａ）ＲｂおよびＣ１～Ｃ６－アルキルを表し、ここで
Ｃ１～Ｃ６－アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシおよびＣ３～Ｃ８－シクロアルコキシからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るか、あるいはＣ１～Ｃ６－アルコキシを表し、ここで
Ｃ１～Ｃ６－アルコキシは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３～Ｃ８－シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリールおよび５員もしくは６員ヘテロアリールからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得、ここで
アリールおよび５員もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ３－アルキルおよびＣ１～Ｃ３－アルコキシからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るか、あるいはアリールオキシまたは５員もしくは６員ヘテロアリールオキシを表し、ここでアリールオキシおよび５員もしくは６員ヘテロアリールオキシは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ３－アルキルおよびＣ１～Ｃ３－アルコキシからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るか、
あるいはＣ３～Ｃ８－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４－アルキルを表し、これは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６－アルキルおよびＣ１～Ｃ６－アルコキシからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得、ここで
Ｃ１～Ｃ６－アルコキシは、同一もしくは異なるハロゲンラジカル、またはオキソ基により必要に応じて一置換または多置換され得るか；
あるいはＣ２～Ｃ６－アルケニルまたはＣ２～Ｃ６－アルキニルを表すか、
あるいはアリール、５員～１０員ヘテロアリール、アリール－Ｃ１～Ｃ４－アルキルまたは５員もしくは６員ヘテロアリール－Ｃ１～Ｃ４－アルキルを表し、ここで
アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＨＲａ、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１～Ｃ３－アルキル、Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキルおよびＣ１～Ｃ３－アルコキシからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るか；
あるいはＲ９およびＲ１０は、炭素原子と一緒になって、Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキルまたは４員～６員複素環を形成し、ここで
このＣ３～Ｃ８－シクロアルキルラジカルまたはこの４員～６員複素環は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａおよびオキソ基からなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得；
Ｒ１１は、水素、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）ＲｂまたはＣ１～Ｃ６－アルキルを表し、ここで
Ｃ１～Ｃ６－アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシおよびＣ３～Ｃ８－シクロアルコキシからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得、ここで
Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシおよびＣ３～Ｃ８－シクロアルコキシは、ヒドロキシおよびハロゲンからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るか；
あるいはＣ３～Ｃ８－シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４－アルキルを表し、これは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得、ここでアルキルおよびアルコキシは、ハロゲンおよびオキソ基からなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得るか、
あるいはＣ２～Ｃ６－アルケニルまたはＣ２～Ｃ６－アルキニルを表すか、
あるいはアリール、５員～１０員ヘテロアリール、アリール－Ｃ１～Ｃ４－アルキルまたは５員もしくは６員ヘテロアリール－Ｃ１～Ｃ４－アルキルを表し、ここで
アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ３－アルキル、Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキルおよびＣ１～Ｃ３－アルコキシからなる群からの同一または異なるラジカルにより必要に応じて一置換または多置換され得；
その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１５／０９１４２６およびＵＳ ２０１６／０３１１８３３で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４阻害剤
Figure 0007554672000472
 であり；これによって、式Ｉ－ｇｇｇ－１
Figure 0007554672000473
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
環Ａは、フェニレン、またはＯ、Ｓ、およびＮから選択される１個～３個のヘテロ原子を含む５員～６員ヘテロアリーレンであり、ここで環Ａは、必要に応じてさらに置換された低級アルキルで必要に応じて置換されており、
環Ｂは、フェニレン、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１個～３個のヘテロ原子を含む５員～６員ヘテロシクロアルキレン、またはＯ、Ｓ、およびＮから選択される１個～３個のヘテロ原子を含む５員～６員ヘテロアリーレンであり、ここで環Ｂは、必要に応じてさらに置換された低級アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒ３は、水素、低級アルキルであって、アルコキシ、アミノ、Ｎ－（アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－（ジアルキル）アミノ、またはフェニルで必要に応じて置換された低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、
ここでフェニル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、低級アルキルから独立して選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されており、そしてアルコキシは、トリ（アルキル）シリルで必要に応じて置換されており、
Ｒ４は、ヘテロアリーレンおよびアリーレンから選択され、これらの各々は、必要に応じて置換されているか、またはＲ４およびＲ３は、これらが結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換された３員～７員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、またはＲ４は、低級アルキルおよびシクロアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で必要に応じて置換された、１個～３個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、これらの基の各々は、ヒドロキシルもしくはアルコキシで必要に応じて置換されているか、またはＲ４は存在せず、
Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１、ＮＲ５２、およびＯから選択されるか、またはＲ５は、存在せず、ただし、Ｒ４が存在しない場合、Ｒ５は存在せず、
Ｒ６は、アルキレン鎖、または１個もしくは２個の二重結合を有するアルケニレン鎖であり、
ここでこのアルキレン鎖またはアルケニレン鎖は、２個～１０個の炭素原子を有し、
ここでこのアルキレン鎖またはアルケニレン鎖は、低級アルキルおよびシクロアルキルから独立して選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されており、これらの基の各々は、ヒドロキシルまたはアルコキシで必要に応じて置換されており、そして
さらに、このアルキレン鎖の炭素原子のうちの１個または２個は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ６１により必要に応じて置き換えられており、そして
ここでこのアルキレン鎖の炭素原子のうちの２個は、２個または３個の炭素原子のアルキレン鎖により必要に応じて接続されて、５員～７員環を形成する。
Ｒ７は、ＮＲ７１およびＯから選択されるか、またはＲ７は存在せず、
Ｒ５１は、水素および低級アルキルから選択され、
Ｒ５２は、水素、低級アルキル、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８１から選択され、
Ｒ６１は、水素、低級アルキル、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８１から選択され、
Ｒ７１は、水素、低級アルキル、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８１から選択され、そして
Ｒ８１は低級アルキルであり；
その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１４／１４３６７２およびＵＳ ２０１６／０００２２６５で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４阻害剤
Figure 0007554672000474
 であり；これによって、式Ｉ－ｈｈｈ－１
Figure 0007554672000475
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そしてＨＥＴは、ピラゾリル、インドリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、およびプリニルから選択されるヘテロアリールであり、ここでこのヘテロアリールは、ＲａおよびＲｂで置換されており；
Ｒａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４フルオロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ１～４ヒドロキシアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～４フルオロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～６ヒドロキシ－フルオロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～６ヒドロキシアルキル）、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（フェニル）、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～６シクロアルキル）、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（テトラヒドロフラニル）、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（Ｃ３～６シクロアルキル）、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（テトラヒドロピラニル）、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（フェニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、またはピリダジニルであり；
Ｒｂは、Ｈまたは－ＮＨ２であり；
Ｒ１は、
（ｉ） Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６フルオロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～８ヒドロキシ－フルオロアルキル、－（Ｃ１～６アルキレニル）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－（Ｃ１～６アルキレニル）Ｏ（Ｃ１～４フルオロアルキル）、－（Ｃ１～６フルオロアルケニル）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－（Ｃ１～６フルオロアルケニル）Ｏ（Ｃ１～４ジュウテロアルキル）、－（Ｃ１～６フルオロアルケニル）Ｏ（Ｃ１～４フルオロアルキル）、－（Ｃ１～４フルオロアルケニル）Ｃ（Ｃ３～６シクロアルキル）２（ＯＨ）、－（Ｃ１～４アルキレニル）ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキレニル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～３アルキル）、－（Ｃ１～６アルキレニル）ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－（Ｃ１～６アルキレニル）Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～４アルコキシ）２、－（Ｃ１～６フルオロアルケニル）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－（Ｃ１～６アルキレニル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－（Ｃ１～６フルオロアルケニル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－（Ｃ１～６フルオロアルケニル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４ヒドロキシアルキル）、または－（Ｃ１～６フルオロアルケニル）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２；
（ｉｉ） －（Ｃ１～３アルキレニル）Ｒｘ、－（Ｃ１～３フルオロアルケニル）Ｒｘ、－（Ｃ１～３アルキレニル）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、－（Ｃ１～３アルキレニル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｘ、－（Ｃ１～３フルオロアルケニル）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、または－ＣＨ２ＣＦ＝（テトラヒドロピラニル）であって、ここでＲｘは、Ｃ３～６シクロアルキル、テトラゾリル、１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、イミダゾリル、モルホリニル、フェニル、およびトリアジニルから選択される環式基であり、ここで各環式基は、Ｆ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ２）２ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｎ（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２（アセトアミドフェニル）、－ＣＨ２ＣＨ２（メトキシフェニル）、－ＣＨ２ＣＨ２（スルファモイルフェニル）、オキセタニル、ベンジル、およびモルホリニルから独立して選択される０個～３個の置換基で置換されているもの；
（ｉｉｉ） Ｃ３～６シクロアルキルまたはＣ４～６シクロアルケニルであって、各々が、Ｆ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、－Ｓ（Ｃ１～３アルキル）、－ＮＯ２、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～３アルキル）、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、－Ｃ（Ｃ１～３アルキル）（ＯＨ）（Ｃ３～６シクロアルキル）、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～３アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～３アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～４ヒドロキシアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～３ジュウテロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３～６シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～３アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～３アルキル）、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、メチルイミダゾリル、メチルピラゾリル、およびチアゾリルから独立して選択される０個～３個の置換基で置換されているもの；
（ｉｖ） テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピラゾリル、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであって、各々が、－ＯＨ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３フルオロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）２、－Ｏ（Ｃ１～３アルキレニル）Ｎ（Ｃ１～３アルキル）２、－ＣＨ２（モルホリニル）、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、メチルピペラジニル、メトキシピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、メチルスルホニルアゼチジニル、および－Ｃ（Ｏ）（メチルスルホニルアゼチジニル）から選択される０個～１個の置換基で置換されているもの；あるいは
（ｖ） ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－オール、テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン、または１，３－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン
であり；そして
Ｒ２は、
（ｉ） Ｃ１～７アルキルまたはＣ２～６アルケニルであって、各々が、Ｆ、－ＯＨ、および－ＣＮから独立して選択される０個～３個の置換基で置換されているもの；－（Ｃ１～４アルキレニル）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－（Ｃ１～４アルキレニル）Ｏ（Ｃ１～４フルオロアルキル）、－（Ｃ１～６アルキレニル）ＮＨ２、－（Ｃ１～６アルキレニル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～３アルキル）、－（Ｃ１～６フルオロアルケニル）ＮＨ（Ｃ１～３アルキル）、または－（Ｃ１～６アルキレニル）ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～４フルオロアルキル）；
（ｉｉ） －（Ｃ１～４アルキレニル）Ｒｙであって、ここでＲｙは、Ｃ３～６シクロアルキル、アゼチジニル、オキセタニル、オキサゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、またはモルホリニルであり、各々が、Ｆ、－ＯＨ、およびＣ１～３アルキルから独立して選択される０個～２個の置換基で置換されているもの；
（ｉｉｉ） Ｃ３～６シクロアルキル、アゼチジニル、オキセタニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはテトラヒドロピラニルであって、各々が、Ｆ、－ＯＨ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ヒドロキシアルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～３フルオロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～３シアノアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（ジフルオロフェニル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～３アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～３フルオロアルキル）、－ＮＨ（オキセタニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～３アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～３フルオロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～６シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フルオロフェニル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～３アルキル）、イミダゾリル、フェニル、ピリミジニル、フルオロピリミジニル、クロロピリミジニル、およびメトキシピリミジニルから独立して選択される０個～３個の置換基で置換されているもの；
（ｉｖ） アダマンタニル、ヒドロキシアダマンタニル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］トリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、またはヒドロキシ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；あるいは
（ｖ） フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、またはインダゾリルであって、各々が、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～４フルオロアルキル、Ｃ１～４シアノアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、－（Ｃ１～３アルキレニル）Ｏ（Ｃ１～３アルキル）、－（Ｃ１～３アルキレニル）Ｏ（Ｃ１～３フルオロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～３アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～３アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～３アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～３アルキル）、ピラゾリル、メチルピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、メチルテトラゾリル、エチルテトラゾリル、フェニル、ピリミジニル、フルオロピリミジニル、およびテトラヒドロピラニルから独立して選択される０個～２個の置換基で置換されているもの
であり；
その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１５／１０３４５３およびＵＳ ２０１５／０１９１４６４で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４阻害剤
Figure 0007554672000476
 であり；これによって、式Ｉ－ｉｉｉ－１
Figure 0007554672000477
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして
Figure 0007554672000478
 は、単結合または二重結合であり；
Ｗは、ＣＨ、ＣＨ－ＣＨ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６、およびＣＯから選択され；
Ｙは、ＮまたはＣＲ９であり；
Ｚは、ＮまたはＣであり、そしてＷがＣＨでありかつＹがＣＲ９である場合、ＺはＮであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＯＲ６、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換された非芳香環、必要に応じて置換された炭素環、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６ハロアルキル、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキニル、ＣＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６およびＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＯＲ６、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６ハロアルキル、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６ハロヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルケニル、および必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキニルから選択されるか；
またはＲ４およびＲ５は結合して、必要に応じて置換された非芳香環を形成し；
各Ｒ６は独立して、各々が、置換アリールまたは置換ヘテロアリールと必要に応じて縮合した、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、および必要に応じて置換された非芳香環、水素、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ１０ハロアルキル、および必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ１０ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ７およびＲ８の各々は独立して、各々が、置換アリールまたは置換ヘテロアリールと必要に応じて縮合した、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換された非芳香環、水素、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ１０ハロアルキル、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ１０アルケニル、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ１０アルキニル、および必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ１０ヘテロアルキルから選択されるか、あるいはＲ７およびＲ８は結合して、必要に応じて置換された非芳香環を形成し；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＯＲ６、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換された非芳香環、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６ハロアルキル、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキニル、ＣＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、およびＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択され；
Ａは、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリール基であり；
各必要に応じて置換された基は、非置換であるか、またはアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、非芳香環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、＝Ｏ、＝Ｓ、アミノ、およびアミノ基の保護誘導体から独立して選択される１個もしくはそれより多くの基で置換されているかのいずれかであり；
その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１２／０６８５４６およびＵＳ ２０１４／０１５５３７９で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４阻害剤
Figure 0007554672000479
 であり；これによって、式Ｉ－ｊｊｊ－１
Figure 0007554672000480
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｑは、ＡｒまたはＨｅｔを表し；
Ｅは、－（ＣＨ２）ｍＣＯ－、－（ＣＨ２）ｍＳＯ２、－（ＣＨ２）ｑ－、－（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯ－、または単結合を表し；
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ＯＣ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ２～Ｃ６－アルケニル、Ｃ２～Ｃ６－アルキニル、Ｃｙｃ、Ｈａｌ、Ｈｅｔ１、Ｏ－Ｈｅｔ１、ＣＯ－Ｈｅｔ１、ＮＨ－Ｈｅｔ１、ＣＯ－Ａｒ１、Ｏ－Ａｒ１、Ａｒ１、ＮＨ－Ａｒ１、－（ＣＨ２）ｑＨｅｔ１、－ＣＯＮＨ－（ＣＨ２）ｑＨｅｔ１、－ＣＯＮＨ－Ｈｅｔ１、－（ＣＨ２）ｑＯ－Ｈｅｔ１、－（ＣＨ２）ｑＯ－Ａｒ１、－（ＣＨ２）ｑＡｒ１、－ＣＯＮＨ－（ＣＨ２）ｑＡｒ１、－ＣＯＮＨ－Ａｒ１、－ＣＯＮＨＣ３～Ｃ６－シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｑＨａｌ、－（ＣＨ２）ｑＣｙｃ、ＣＦ３、－（ＣＨ２）ｓＮＨ－（ＣＨ２）ｑ－Ｈｅｔ１、－（ＣＨ２）ｓＮＨ－（ＣＨ２）ｑ－Ａｒ１を表し、ここでＮＨ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ＯＣ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ２～Ｃ６－アルケニル、Ｃ２～Ｃ６－アルキニル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキルは、ＯＣ１～Ｃ３－アルキル、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２から独立して選択される１個～３個の基により置換され得；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ２～Ｃ６－アルケニル、Ｃ２～Ｃ６－アルキニル、Ｈａｌ、ＣＦ３を表し、好ましくはＨを表し；
Ｒ３は、Ｈｅｔ１、Ａｒ１、ＮＲａＲｂ、ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｑＨｅｔ１、－（ＣＨ２）ｑＡｒ１、－（ＣＨ２）ｑＮＲａＲｂ、－（ＣＨ２）ｑＣＯＯＨ、またはＣ１～Ｃ６－アルキルを表し、ここで１個～３個の水素原子は独立して、ＯＨまたはＣＦ３により置き換えられ得；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ２～Ｃ６－アルケニル、Ｈａｌを表し；
Ｒａは、Ｈ、直鎖、分枝鎖または環状のＣ１～Ｃ６－アルキルを表し；
Ｒｂは、Ｈ、Ｈｅｔｂ、Ａｒｂ、－ＣＯ－Ｈｅｔｂ、－ＣＯ－Ａｒｂ、Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキルまたは１個～６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルを表し、ここで１個～３個の水素原子は、Ｈｅｔｂ、Ａｒｂ、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、Ｎ（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）（Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキル）、Ｏ（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈａｌにより置き換えられ得；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｑは、１、２、または３であり；
ｓは、０、１、２または３であり；
Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆを表し、好ましくは、ＣｌまたはＦを表し；
Ａｒは、６個～１４個の炭素原子を有し、Ｈａｌ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、－（ＣＨ２）ｍＯＣ１～Ｃ６－アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、－（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｍＣＯＯＣ１～Ｃ６－アルキルから選択される１個～４個の置換基でさらに置換され得る、二価の単環式または縮合二環式のアリーレン基を表し；
Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１個～５個のヘテロ原子および／または基－Ｃ＝Ｏを有し、Ｈａｌ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、－（ＣＨ２）ｍＯＣ１～Ｃ６－アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、－（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｍＣＯＯＣ１～Ｃ６－アルキルから選択される１個～４個の置換基でさらに置換され得る、二価の単環式または縮合二環式の、不飽和、飽和または芳香族の複素環式基を表し；
Ａｒ１は、６個～１４個の炭素原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、パーフルオロアルキル、Ｈａｌ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、パーフルオロアルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～Ｃ６－アルキル、シクロアルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１～Ｃ６－アルキル、－ＣＯＣ１～Ｃ６－アルキル、－ＮＨ２、－ＣＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＨ２Ｏ（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）などの基Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂまたはＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）により一置換、二置換もしくは三置換されている、単環式または二環式の芳香族炭素環式環を表し；
Ｈｅｔ１は、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１個～４個のヘテロ原子および／またはＣＯ基を有し、非置換であるか、またはＨａｌ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、パーフルオロアルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１～Ｃ６－アルキル、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）２、－ＣＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＣ１～Ｃ６－アルキル、－ＮＨＣＯ（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、基Ｒｂ－ＳＯ２ＮＲａＲｂまたはＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）により一置換、二置換もしくは三置換されている、単環式または二環式（縮合、架橋もしくはスピロ）の飽和、不飽和または芳香族の複素環式環を表し；
Ｈｅｔｂは、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１個～４個のヘテロ原子および／またはＣＯ基を有し、非置換であるか、またはＨａｌ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、パーフルオロアルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１～Ｃ６－アルキル、－ＮＨ２、－ＣＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、または１個～３個の水素原子がＮＨ２により置き換えられ得る直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～Ｃ６－アルキル、Ｎ（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、Ｎ（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）（Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキル）、Ｏ（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈａｌ、Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキル、またはＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む４員～８員複素環式環により一置換、二置換もしくは三置換されている、単環式または二環式（縮合もしくはスピロ）の飽和、不飽和または芳香族の複素環式環を表し；
Ａｒｂは、６個～１４個の炭素原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、パーフルオロアルキル、Ｈａｌ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、パーフルオロアルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１～Ｃ６－アルキル、－ＮＨ２、－ＣＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、または１個～３個の水素原子がＮＨ２により置き換えられ得る直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～Ｃ６－アルキル、Ｎ（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、Ｎ（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）（Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキル）、Ｏ（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈａｌ、Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキル、またはＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む４員～８員複素環式環により一置換、二置換もしくは三置換されている、単環式または二環式の芳香族炭素環式環を表し；
Ｃｙｃは、３個～８個の炭素原子、好ましくは５個または６個の炭素原子を有し、１個～５個のＨ原子がＨａｌ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、パーフルオロアルキル、Ｈａｌ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、パーフルオロアルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～Ｃ６－アルキル、シクロアルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１～Ｃ６－アルキル、－ＣＯＣ１～Ｃ６－アルキル、－ＮＨ２、－ＣＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＨ２Ｏ（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）などの基Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂまたはＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）により置き換えられている飽和または部分不飽和の炭素環式環を表すか；あるいは
その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１２／０８４７０４およびＵＳ ２０１３／０２７４２４１で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４阻害剤
Figure 0007554672000481
 であり；これによって、式Ｉ－ｋｋｋ－１
Figure 0007554672000482
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは（Ｃ１～６アルキル）Ｒ６であり、ここでこのアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、ハロ、シアノ、Ｒ４、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ１～３アミノアルキル、Ｃ１～３ヒドロキシアルキル、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４ＣＯＲ６、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４Ｒ５およびＣＯＮＲ４Ｒ５からなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～８シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは（Ｃ１～６アルキル）Ｒ６であり、ここでこのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、イミノ、ヒドロキシイミノ、Ｒ４、ＯＲ４、Ｏ（Ｃ３～８シクロアルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、ＳＯｍＲ６、ＳＯｍＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５およびＮＲ４ＳＯ２Ｒ６からなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、イミノ、ヒドロキシイミノ、Ｒ４、ＯＲ４、Ｃ３～８シクロアルキル、ＳＯｍＲ６、ＳＯｍＲ４ＮＲ４Ｒ５または（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４（ＣＯ）Ｒ６、ＳＯｍＮＲ４Ｒ５およびＮＲ４ＳＯ２Ｒ６であり；
Ｒ４は、水素またはＣ１～６アルキルであり、ここでこのアルキルは、１個～３個のハロまたはヒドロキシルで必要に応じて置換されており；
Ｒ５は、水素またはＣ１～６アルキルであり、ここでこのアルキルは、ハロまたはヒドロキシルで必要に応じて置換されており；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～８シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
ｍは、０～２の整数であり；
その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１２／１２９２５８およびＵＳ ２０１４／０１９４４０４で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４阻害剤
Figure 0007554672000483
 であり；これによって、式Ｉ－ｌｌｌ－１
Figure 0007554672000484
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘは、－Ｎ＝または－ＣＨ＝であり；
Ｙは、－ＮＲ２－、－ＣＨ２－、－ＣＨＲ－および－Ｏ－からなる群より選択され、その結果、Ｙが－ＣＨＲ－である場合、ＲおよびＲ３は、これらが結合している炭素と一緒になって、４員～６員のシクロアルキル環、シクロアルケニル環または複素環式環を必要に応じて形成し、ここでこの４員～６員のシクロアルキル環、シクロアルケニル環、または複素環式環は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、ＣＦ３、ヘテロシクリル、ハロゲン、－ＣＯＯＲ８、－ＮＨＲ８、－ＳＲ８、－ＯＲ８、－ＳＯ２Ｒ８、－ＣＯＲ８、－ＮＨＣＯＲ８、および－ＣＯＮＨＲ８からなる群より独立して選択される１個～３個の置換基で必要に応じて置換されているか；あるいはＹが－ＮＲ２－である場合、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している窒素と一緒になって、４員～６員複素環式環を必要に応じて形成し、ここでこの４員～６員複素環式環は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、ＣＦ３、ヘテロシクリル、ハロゲン、－ＣＯＯＲ８、－ＮＨＲ８、－ＳＲ８、－ＯＲ８、－ＳＯ２Ｒ８、－ＣＯＲ８、－ＮＨＣＯＲ８、および－ＣＯＮＨＲ８からなる群より独立して選択される１個～３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１は、水素、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、－ＣＯＯＲ７、－ＮＨＲ７、－ＳＲ７、－ＯＲ７、－ＳＯ２Ｒ７、－ＣＯＲ７、－ＮＨＣＯＲ７、および－ＣＯＮＨＲ７からなる群より選択され；ここでこのアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、ＣＮ、フェニル、ＣＦ３、ヘテロシクリル、ハロゲン、－ＣＯＯＲ８、－ＮＨＲ８、－ＳＲ８、－ＯＲ８、－ＳＯ２Ｒ８、－ＣＯＲ８、－ＮＨＣＯＲ８、および－ＣＯＮＨＲＳからなる群より独立して選択される１個～３個の置換基で必要に応じて置換されており、ここでこの－ＮＨＲ８は、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）ＮＨ２または－Ｎ（Ｃ３～６シクロアルキル）ＮＨ２で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素、Ｃ１～１０アルキル、およびＣ３～８シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、および－ＣＯＯＲ７からなる群より選択され；ここでこのアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、ＣＦ３、ヘテロシクリル、ハロゲン、－ＣＯＯＲ８、－ＮＨＲ８、－ＳＲ８、－ＯＲ８、－ＳＯ２Ｒ８、－ＣＯＲ８、－ＮＨＣＯＲ８、および－ＣＯＮＨＲ８からなる群より独立して選択される１個～３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ６は、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、－ＣＯＯＲ７、－ＳＯ２Ｒ７、および－ＣＯＲ７からなる群より選択され；ここでこのアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、ＣＦ３、ヘテロシクリル、ハロゲン、－ＣＯＯＲ８、－ＮＨＲ８、－ＳＲ８、－ＯＲ８、－ＳＯ２Ｒ８、－ＣＯＲ８、－ＮＨＣＯＲ８、および－ＣＯＮＨＲ８からなる群より独立して選択される１個～３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ７は、水素、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され；ここでこのアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、ＣＦ３、ヘテロシクリル、ハロゲン、－ＣＯＯＲ８、－ＮＨＲ８、－ＳＲ８、－ＯＲ８、－ＳＯ２Ｒ８、－ＣＯＲ８、－ＮＨＣＯＲ８、および－ＣＯＮＨＲ８からなる群より独立して選択される１個～３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
Ｒ８は、水素、Ｃ１～６アルキルおよびＣ３～６シクロアルキルからなる群より選択され；
その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１３／０６６７２９およびＵＳ ２０１４／０３２９７９９で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４阻害剤
Figure 0007554672000485
 であり；これによって、式Ｉ－ｍｍｍ－１
Figure 0007554672000486
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘは独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、Ｈまたはメチルであり；
ａは、０または１であり；ｂは、０または１であり；ｍは、０、１または２であり；ｎは、０、１、２、３または４であり；
環Ａは、Ｒ１から独立して選択される１個～３個の置換基で必要に応じて置換された（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルケニル、アリールまたは複素環であり；
Ｒ１は：Ｈ、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ－アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２～Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２～Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１～Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ－（Ｃ１～Ｃ１０）アルキルおよび（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ－ヘテロシクリルから選択され、このアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、Ｒａから選択される１個またはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｒ１から選択される１個またはそれより多くの置換基で必要に応じて置換された、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１～Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＯｂＣ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ５Ｒ６、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ－（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択されるか；あるいはＲ２およびＲ３は、これらが結合している窒素と一緒になって、各環に３個～７個のメンバーを有し、そしてこの窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む、単環式または二環式の複素環を形成し得、この単環式または二環式の複素環は、Ｒ１から選択される１個またはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ４は独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ＯＨ、メトキシ、ＣＦ３およびＦから選択され、このアルキルは、ＯＨで必要に応じて置換されており；
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ－アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２～Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２～Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、Ｏｂ（Ｃ１～Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮ（Ｒａ）２、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒａ）２、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ－（Ｃ１～Ｃ１０）アルキルおよび（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ－ヘテロシクリルから選択され、このアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、Ｒａから選択される１個またはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒａは独立して、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、シクロプロピル、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、オキソ、およびＮ（Ｒｂ）２から選択され；そして
Ｒｂは独立して、Ｈおよび（Ｃ１～Ｃ６）アルキルから選択され；
その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１４／０５８６８５およびＵＳ ２０１５／０２９９２２４で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４阻害剤
Figure 0007554672000487
 であり；これによって、式Ｉ－ｎｎｎ－１
Figure 0007554672000488
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
ａは、０または１であり；ｂは、０または１であり；ｍは、０、１または２であり；
環Ａは、Ｒ１から独立して選択される１個～３個の置換基で必要に応じて置換された（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルケニル、アリールまたは複素環であり；
Ｒ１は、Ｈ、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ－アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２～Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２～Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１～Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ－（Ｃ１～Ｃ１０）アルキルおよび（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ－ヘテロシクリルから選択され、このアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、Ｒａから選択される１個またはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｒ１から選択される１個またはそれより多くの置換基で必要に応じて置換された、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１～Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＯｂＣ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ５Ｒ６、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ－（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択されるか；あるいはＲ２およびＲ３は、これらが結合している窒素と一緒になって、各環に３個～７個のメンバーを有し、そしてこの窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む、単環式または二環式の複素環を形成し得、この単環式または二環式の複素環は、Ｒ１から選択される１個またはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ４は、Ｒａで必要に応じて置換された（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルから選択され；
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ－アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２～Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２～Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、Ｏｂ（Ｃ１～Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮ（Ｒａ）２、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒａ）２、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ－（Ｃ１～Ｃ１０）アルキルおよび（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ－ヘテロシクリルから選択され、このアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、Ｒａから選択される１個またはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒａは独立して、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、シクロプロピル、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、オキソ、およびＮ（Ｒｂ）２から選択され；そして
Ｒｂは独立して、Ｈおよび（Ｃ１～Ｃ６）アルキルから選択され；
その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１４／０５８６９１およびＵＳ ２０１５／０２７４７０８で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４阻害剤
Figure 0007554672000489
 であり；これによって、式Ｉ－ｎｎｎ’－１
Figure 0007554672000490
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、および環Ａの各々は、その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１４／０５８６９１で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４阻害剤
Figure 0007554672000491
 であり；これによって、式Ｉ－ｏｏｏ－１
Figure 0007554672000492
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｚは、基
Figure 0007554672000493
 ；を表し、ここで
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒａ、Ｒｃ、Ｒ１は、各々独立して、Ｈ、ＨａｌまたはＡ１を表し；
Ｒｂは、Ｈまたはアルキルであり；
Ａｌは、１個～１２個のＣ原子を有する分子鎖または直鎖のアルキルであり、ここで１個またはそれより多く、例えば１個～７個のＨ原子は、Ｈａｌ、ＯＲｂ、ＣＯＯＲｂ、ＣＮまたはＮ（Ｒｂ）２により置き換えられ得、そして１個またはそれより多く、好ましくは１個～５個のＣＨ２基は、Ｏ、ＣＯ、ＮＲｂもしくはＳ、ＳＯ、ＳＯ２、１，２－、１，３－もしくは１，４－フェニレン、－ＣＨ＝ＣＨ－または－Ｃ≡Ｃ－により置き換えられ得；そして
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを表し；
その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１４／１２１９３１およびＵＳ ２０１５／０３７６１６７で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４阻害剤
Figure 0007554672000494
 であり；これによって、式Ｉ－ｐｐｐ－１
Figure 0007554672000495
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｒ１、Ｒ３の各々は、互いに独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｐＣＯＮ（Ｒ５）２、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＡ、（ＣＨ２）ｐＨｅｔ１、（ＣＨ２）ｐＮＲ２Ｒ５、またはＯＨを表し；
Ｒ２は、Ｈ、または１個、２個もしくは３個のＣ原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルを表し、ここでこのアルキル基の１個または２個のＨ原子は、ＯＲ６、ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６により必要に応じて置き換えられており；
Ｒ４は、ＨまたはＡを表し；
Ｒ５は、Ｈ、または１個、２個もしくは３個のＣ原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルを表し；
Ｒ６は、Ｈ、または１個、２個もしくは３個のＣ原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルを表し；
Ｚは、存在しないか、またはＡｒ－ジイルもしくはＨｅｔ－ジイルを表し；
Ｌは（ＣＨ２）ｎを表し、ここで１個または２個のＣＨ２基は、Ｏおよび／またはＣＨ＝ＣＨ－基により必要に応じて置き換えられており、そして／あるいは１個または２個のＨ原子は、ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ５またはＨｅｔ１により必要に応じて置き換えられており；
Ａｒ－ジイルは、Ｈａｌ、ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ－Ａ、ＳＯ２－Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、－ＣＯ－Ａ、Ｏ－フェニル、ＳＯ２－フェニル、ＳＯ２－ＣＦ３、Ｈｅｔ２およびＡからなる群より独立して選択される１個～５個の基で必要に応じて置換された、１，２－、１，３－または１，４－フェニレンを表し；
Ｈｅｔ－ジイルは、１個～２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含む、不飽和、飽和または芳香族の５員または６員複素環を表し、これは必要に応じて、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、Ｏ－Ａ、ＳＯ２－Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、－ＣＯ－Ａ、Ｏ－フェニル、ＳＯ２－フェニル、ＳＯ２－ＣＦ３、Ｈｅｔ２および／もしくはＡにより一置換、二置換もしくは三置換されており；
Ａは、１個～１０個のＣ原子を含む非分枝鎖または分枝鎖のアルキルを表し、ここで１個～５個のＨ原子は、Ｆにより必要に応じて置き換えられており、そして／またはここで１個もしくは２個の隣接しないＣＨ２基は、Ｏにより必要に応じて置き換えられており；
Ｈｅｔ１は、モルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニルを表し；
Ｈｅｔ２は、モルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニルを表し；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを表し；
ｎは、１、２、３、４、５または６を表し；
ｐは、０、１または２を表し；
その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１４／１２１９４２およびＵＳ ２０１５／０３７６２０６で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ１および／またはＩＲＡＫ４の阻害剤
Figure 0007554672000496
 であり；これによって、式Ｉ－ｑｑｑ－１
Figure 0007554672000497
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして環Ａは、３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環であり；
ｎは、０～４であり；
各Ｒ１は独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＣＨ２ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯＩＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃｙ、または－ＮＲＳＯ２Ｒであるか；あるいはＲ１は、以下の式：
Figure 0007554672000498
 のうちの１つから選択されるか；
あるいは２個のＲ１基は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員～７員の縮合、スピロ縮合、もしくは架橋二環式環を形成し；
各Ｃｙは、３員～７員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
Ｒｚは、－Ｒ、－ＣＮ、－ＮＯ２、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２であり；
環Ｂは、非置換の４員～８員の部分不飽和炭素環式縮合環であり；そして
ＬはＣ１～６二価炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－ＮＲ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－または－ＳＯ２－によって必要に応じて置き換えられており；
その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１２／０９７０１３およびＵＳ ２０１２／０２８３２３８で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ１および／またはＩＲＡＫ４の阻害剤
Figure 0007554672000499
 であり；これによって、式Ｉ－ｒｒｒ－１
Figure 0007554672000500
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
環Ａは、３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環であり；
ｎは、０～４であり；
各Ｒ１は独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＣＨ２ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃｙ、または－ＮＲＳＯ２Ｒであるか；あるいはＲ１は、以下の式：
Figure 0007554672000501
 のうちの１つから選択されるか；
あるいは２個のＲ１基は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員～７員の縮合、スピロ縮合、もしくは架橋二環式環を形成し；
各Ｃｙは、３員～７員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
環Ｂは、シクロペントまたはシクロヘキソ縮合環であり；
ｍは、１～２であり；
ｐは、０～２であり；
ＷはＮであり；
Ｒｚは、Ｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｌ１は、共有結合またはＣ１～６二価炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－ＮＲ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－または－ＳＯ２－によって必要に応じて置き換えられており；
各Ｌ２は独立して、共有結合またはＣ１～６二価炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－ＮＲ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－または－ＳＯ２－によって必要に応じて置き換えられており；
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＳＯ２Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
２個の－Ｌ２（Ｒ４）ｐ－Ｒ４基は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員～７員の縮合、スピロ縮合、もしくは架橋二環式環を形成し；
その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１３／１０６５３５およびＵＳ ２０１３／０２３１３２８で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ１および／またはＩＲＡＫ４の阻害剤
Figure 0007554672000502
 であり；これによって、式Ｉ－ｓｓｓ－１
Figure 0007554672000503
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして環Ａは、３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環であり；
ｎは、０～４であり；
各Ｒ１は独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＣＨ２ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃｙ、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいはＲ１は、以下の式：
Figure 0007554672000504
 のうちの１つから選択されるか；
あるいは２個のＲ１基は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の縮合、スピロ縮合、または架橋二環式環を形成し；
各Ｃｙは、３員～７員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
環Ｂは、ベンゾ縮合環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロ芳香族縮合環から選択され；ここでこの環Ｂは、１個またはそれより多くのオキソ、チオノ、またはイミノ基により必要に応じて置換され得；
ｍは、０～４であり；
ｐは、０～２であり；
Ｗは、Ｎまたは－Ｃ（Ｒ３）－であり；
Ｒｚは、Ｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４脂肪族、Ｃ１～４ハロ脂肪族、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｌ１は、共有結合またはＣ１～６二価炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）２－によって必要に応じて置き換えられており；
各Ｌ２は独立して、共有結合またはＣ１～６二価炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）２－によって必要に応じて置き換えられており；そして
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリール環から選択されるか、あるいは
２個の－Ｌ２（Ｒ４）ｐ－Ｒ４基は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の縮合または架橋した二環式環を形成し；
その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１４／０１１９０２およびＵＳ ２０１４／００１８３４３で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ１および／またはＩＲＡＫ４の阻害剤
Figure 0007554672000505
 であり；これによって、式Ｉ－ｔｔｔ－１
Figure 0007554672000506
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして環Ａは、３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環であり；
ｎは、０～４であり；
各Ｒ１は独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＣＨ２ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃｙ、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか；あるいはＲ１は、以下の式：
Figure 0007554672000507
 のうちの１つから選択され；
２個のＲ１基は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の縮合、スピロ縮合、または架橋二環式環を形成し；
各Ｃｙは、３員～７員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
環Ｂは、４員～８員の部分不飽和炭素環式縮合環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の部分不飽和複素環式縮合環から選択され；ここでこの環Ｂは、１個またはそれより多くのオキソ、チオノ、またはイミノ基により必要に応じて置換され得；
ｍは、０～４であり；
ｐは、０～２であり；
Ｒｚは、－Ｒ、－ＣＮ、－ＮＯ２、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４脂肪族、Ｃ１～４ハロ脂肪族、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｌ１は、共有結合またはＣ１～６二価炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）２－によって必要に応じて置き換えられており；
各Ｌ２は独立して、共有結合またはＣ１～６二価炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）２－によって必要に応じて置き換えられており；そして
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリール環から選択されるか、あるいは
２個の－Ｌ２（Ｒ４）ｐ－Ｒ４基は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の縮合、スピロ縮合、または架橋二環式環を形成し；
その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１４／０１１９０６およびＵＳ ２０１４／００１８３５７で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ１および／またはＩＲＡＫ４の阻害剤
Figure 0007554672000508
 であり；これによって、式Ｉ－ｕｕｕ－１
Figure 0007554672000509
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
環Ａは、３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環であり；
ｎは、０～４であり；
各Ｒ１は独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＣＨ２ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃｙ、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか；あるいはＲ１は、以下の式：
Figure 0007554672000510
 のうちの１つから選択されるか；
あるいは２個のＲ１基は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の縮合、スピロ縮合、または架橋二環式環を形成し；
各Ｃｙは、３員～７員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
ＲｘおよびＲｙの各々は独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいは：
ＲｘおよびＲｙは、これらの間にある原子と一緒になって、ｍ個の存在の
Figure 0007554672000511
 で置換された環Ｂを形成し；
環Ｂは、ベンゾ縮合環、４員～８員の部分不飽和炭素環式縮合環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する４員～８員の部分不飽和複素環式縮合環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロ芳香族縮合環から選択され；ここでこの環Ｂは、１個またはそれより多くのオキソ、チオノ、またはイミノ基により必要に応じて置換され得；
ｍは、０～４であり；
ｐは、０～２であり；
Ｑは、－Ｏ－または－Ｎ（Ｒ）－であり、
Ｗは、Ｎまたは－Ｃ（Ｒ３）－であり；
Ｒｚは、－Ｒ、－ＣＮ、－ＮＯ２、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４脂肪族、Ｃ１～４ハロ脂肪族、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｌ１は、共有結合またはＣ１～６二価炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）２－によって必要に応じて置き換えられており；
各Ｌ２は独立して、共有結合またはＣ１～６二価炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）２－によって必要に応じて置き換えられており；そして
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリール環から選択されるか、あるいは
２個の－Ｌ２（Ｒ４）ｐ－Ｒ４基は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員～７員の縮合、スピロ、または架橋二環式環を形成し；
その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１４／０１１９１１およびＵＳ ２０１４／００１８３６１で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ１および／またはＩＲＡＫ４の阻害剤
Figure 0007554672000512
 であり；これによって、式Ｉ－ｖｖｖ－１
Figure 0007554672000513
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｑは、ＣＨ、Ｃ－ＣＮ、またはＮであり；
ＸはＣ－Ｌ２（Ｒ４）ｐ－ＲｘでありかつＹはＮであるか；または
ＸはＮでありかつＹはＣ－Ｒｘであり；
環Ａは、３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環であり；
Ｒ１およびＲ１’の各々は独立して、－Ｒ２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃｙ、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか；あるいはＲ１は、以下の式：
Figure 0007554672000514
 のうちの１つから選択されるか；
あるいは２個のＲ１基は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員～７員の縮合、スピロ縮合、もしくは架橋二環式環を形成し；
各Ｃｙは、３員～７員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～１０員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
各Ｒ２は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリール環から選択され；
Ｒｘは、水素、－Ｒ２、－ＣＮ、－ＮＯ２、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＮＨ［Ａｒ］、－ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｒｚは、水素、－Ｒ２、－ＣＮ、－ＮＯ２、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＮＨ［Ａｒ］、－ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２であり；
［Ａｒ］は、ｍ個の例のＲ１’により置換された、フェニルまたはヘテロ芳香環であり；
Ｌ１は、共有結合またはＣ１～６二価炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）２－によって必要に応じて置き換えられており；
Ｌ２は、共有結合またはＣ１～６二価炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）２－によって必要に応じて置き換えられており；
ｍは、０～４であり；
ｎは、０～４であり；そして
ｐは、０～２であり；
その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１５／０４８２８１およびＵＳ ２０１５／００９４３０５で定義および記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４阻害剤
Figure 0007554672000515
 であり；これによって、式Ｉ－ｖｖｖ’－１：
Figure 0007554672000516
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで
ＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり；
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の各々は独立して、炭素原子、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子であり；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々は独立して、水素または置換された基であり、この置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
Ｒ１とＲ２、およびＲ３とＲ４は、各々が必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
このようなＩＲＡＫ４阻害剤は、当業者に周知であり、そしてＳｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１７，６０（２４）：１００７１－１００９１およびＤｅｇｏｒｃｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１８，２６（４）：９１３－９２４に記載されるものが挙げられる。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４阻害剤
Figure 0007554672000517
Figure 0007554672000518
Figure 0007554672000519
 であり、これによって、式Ｉ－ｖｖｖ’－２、Ｉ－ｖｖｖ’－３、Ｉ－ｖｖｖ’－４、Ｉ－ｖｖｖ’－５、Ｉ－ｖｖｖ’－６、Ｉ－ｖｖｖ’－７、Ｉ－ｖｖｖ’－８、Ｉ－ｖｖｖ’－９、Ｉ－ｖｖｖ’－１０、Ｉ－ｖｖｖ’－１１、Ｉ－ｖｖｖ’－１２、Ｉ－ｖｖｖ’－１３、Ｉ－ｖｖｖ’－１４、Ｉ－ｖｖｖ’－１５、Ｉ－ｖｖｖ’－１６、Ｉ－ｖｖｖ’－１７、Ｉ－ｖｖｖ’－１８、Ｉ－ｖｖｖ’－１９、Ｉ－ｖｖｖ’－２０、Ｉ－ｖｖｖ’－２１、Ｉ－ｖｖｖ’－２２、Ｉ－ｖｖｖ’－２３、Ｉ－ｖｖｖ’－２４、Ｉ－ｖｖｖ’－２５、Ｉ－ｖｖｖ’－２６、Ｉ－ｖｖｖ’－２７、Ｉ－ｖｖｖ’－２８、Ｉ－ｖｖｖ’－２９、Ｉ－ｖｖｖ’－３０、Ｉ－ｖｖｖ’－３１、Ｉ－ｖｖｖ’－３２、Ｉ－ｖｖｖ’－３３、Ｉ－ｖｖｖ’－３４、Ｉ－ｖｖｖ’－３５、Ｉ－ｖｖｖ’－３６、Ｉ－ｖｖｖ’－３７、Ｉ－ｖｖｖ’－３８、およびＩ－ｖｖｖ’－３９：
Figure 0007554672000520
Figure 0007554672000521
Figure 0007554672000522
Figure 0007554672000523
Figure 0007554672000524
Figure 0007554672000525
Figure 0007554672000526
Figure 0007554672000527
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで
ＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の各々は独立して、炭素原子、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子であり；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々は独立して、水素または置換された基であり、この置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
Ｒ１とＲ２、またはＲ３とＲ４は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ１および／またはＩＲＡＫ４の阻害剤
Figure 0007554672000528
 であり；これによって、式Ｉ－ｗｗｗ－１
Figure 0007554672000529
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｑは、＝Ｎ－または＝ＣＨ－であり；
環Ａは、３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環であり；
各Ｒ１は独立して、－Ｒ２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｃｙ、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか；あるいはＲ１は、以下の式：
Figure 0007554672000530
 のうちの１つから選択されるか；
あるいは２個のＲ１基は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員～７員の縮合、スピロ縮合、もしくは架橋二環式環を形成し；
各Ｃｙは独立して、３員～７員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～１０員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環から選択される、必要に応じて置換された環であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
各Ｒ２は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｒ５およびＲ６の各々は独立して、水素もしくは－Ｌ２（Ｒ４）ｐ－Ｒｘであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の部分不飽和もしくは芳香族の環を形成し；
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリール環から選択され；
Ｒｘは、水素、－Ｒ２、－ＣＮ、－ＮＯ２、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲ２、－ＮＨ［Ａｒ］、－ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２であり；
Ｒｚは、水素、－Ｒ２、－ＣＮ、－ＮＯ２、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲ２、－ＮＨ［Ａｒ］、－ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２であり；
［Ａｒ］は、必要に応じて置換されたフェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員ヘテロアリール環であり；
Ｌ１は、共有結合またはＣ１～６二価炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）２－によって必要に応じて置き換えられており；
Ｌ２は、共有結合またはＣ１～６二価炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）２－によって必要に応じて置き換えられており；
ｍは、０～４であり；
ｎは、０～４であり；そして
ｐは、０～２であり；
その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１５／１６４３７４およびＵＳ ２０１５／０３２９４９８で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４阻害剤
Figure 0007554672000531
 であり；これによって、式Ｉ－ｘｘｘ－１
Figure 0007554672000532
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
ＸおよびＸ’は各々独立して、ＣＲ８、Ｎまたは－Ｎ＋－Ｏ－であり；Ｙは独立して、Ｎ、－Ｎ＋－Ｏ－またはＣＲ８’であり；ただし、Ｘ、Ｘ’またはＹのうちの少なくとも１つは、Ｎでも－Ｎ＋－Ｏ－でもなく、そしてＸ、Ｘ’またはＹのうちの１つ以下が、－Ｎ＋－Ｏ－であり；
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル；Ｃ２～Ｃ６アルケニル；Ｃ２～Ｃ６アルキニル；－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｍ－（３員～７員シクロアルキル）；１個～３個のヘテロ原子を有する－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｍ－（３員～７員ヘテロシクロアルキル）；１個～３個のヘテロ原子を有する－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｍ－（５員～１０員ヘテロアリール）；または－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｍ－Ｃ６～Ｃ１２アリールであり；ここでこのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールは、１個～５個のハロゲン、ジュウテリウム、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルまたは－Ｃ１～Ｃ６アルコキシで必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｍ－（３員～１０員シクロアルキル）；１個～３個のヘテロ原子を有する－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｍ－（３員～１０員ヘテロシクロアルキル）；１個～３個のヘテロ原子を有する－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｍ－（５員～１０員ヘテロアリール）；または－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｍ－Ｃ６～Ｃ１２アリールであり；ここでこのシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールは、１個～５個のＲ４で必要に応じて置換されており；そしてこのヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールのヘテロ原子がＮである場合、このＮは、Ｒ４’で必要に応じて置換されているか；あるいはＲ２はＣ１～Ｃ６アルキルであり、ここでこのアルキルは、ＮＨ２、ＯＨまたはシアノで必要に応じて置換されており；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各存在について独立して、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、各存在について独立して、結合、ジュウテリウム ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、オキソ、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｎ－（３員～７員シクロアルキル）、－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｎ－（４員～１０員ヘテロシクロアルキル）の、１個～３個のヘテロ原子を有するもの、－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｎ－（５員～１０員ヘテロアリール）の、１個～３個のヘテロ原子を有するもの、または－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｎ－Ｃ６～Ｃ１２アリールであり、ここでこのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールは、各々が独立して、１個～５個のジュウテリウム、ハロゲン、ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルまたは－Ｃ１～Ｃ６アルコキシで必要に応じて置換されているか；あるいは２個のＲ４は、各々が結合しているそれぞれの炭素原子と一緒になって、３員～６員シクロアルキルまたは４員～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここでこのシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、１個～３個のハロゲン、ジュウテリウム、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、シアノまたはＣ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６アルコキシで必要に応じて置換されており、ここでこのアルキルまたはアルコキシは、ハロゲン、ジュウテリウム、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ，またはシアノで必要に応じて置換されており；そしてこのヘテロシクロアルキルのヘテロ原子がＮである場合、このＮは、Ｒ４’で必要に応じて置換されており；
Ｒ４’は独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｎ－（３員～７員シクロアルキル）、－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｎ－（４員～１０員ヘテロシクロアルキル）またはＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔＣＮであり；ここでこのアルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、各々が独立して、１個～５個のジュウテリウム、ハロゲン、ＯＨ、シアノまたはＣ１～Ｃ６アルコキシで必要に応じて置換されているか；あるいはＲ４およびＲ４’は、これらの各々が結合しているそれぞれの原子と一緒になって、３員～６員シクロアルキルまたは４員～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここでこのシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、１個～３個のハロゲン、ジュウテリウム、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６アルコキシで必要に応じて置換されており、ここでこのアルキルまたはアルコキシは、ハロゲン、ジュウテリウム、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ，またはシアノで必要に応じて置換されており；
Ｒ５は独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、ここでこのアルキルは、ハロゲン、ジュウテリウム、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオリル、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルで必要に応じて置換されているか；あるいは２個のＲ５は、これらが結合している酸素原子と一緒になって、５員または６員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯ２Ｒ７またはシアノであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ８は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、３員～１０員ヘテロシクロアルキル、または５員～６員のヘテロアリールもしくはアリールであり、ここでこのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールは、１個～３個のハロゲン、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、ＯＲ５、－ＳＲ５、シアノ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０またはオキソで必要に応じて置換されており；
Ｒ８’は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、シアノ、－ＯＲ５、－ＳＲ５またはＮＲ１１ａＲ１１ｂであり；
Ｒ９は、－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐ－（４員～６員シクロアルキル）、－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐ－（４員～６員ヘテロシクロアルキル）または－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐ－（Ｃ５～Ｃ９アリール）であり、ここでこのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリールは、各々が、フルオロまたはＣ１～Ｃ３アルキルで必要に応じて置換されており；
Ｒ１０はＣ１～Ｃ６アルキルであり、ここでこのアルキルは、ジュウテリウム、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシまたはシアノで必要に応じて置換されており；
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは各々独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、ここでこのアルキルは、ジュウテリウム、Ｃ１～Ｃ６アルコキシまたはシアノで必要に応じて置換されており；そしてＣ２～Ｃ６アルキルである場合、このアルキルは、ジュウテリウム、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、シアノ、ハロゲンまたはＯＨで必要に応じて置換されており；
ｍは独立して、０、１、２または３であり；
ｎは独立して、０、１、２または３であり；
ｐは独立して、０または１であり；そして
ｔは、１、２または３であり；
その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１５／１５０９９５およびＵＳ ２０１５／０２８４４０５で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４阻害剤
Figure 0007554672000533
 であり；これによって、式Ｉ－ｙｙｙ－１またはＩ－ｙｙｙ－２：
Figure 0007554672000534
Figure 0007554672000535
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
ｍは、１または２であり；
Ａｒは、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－アミノ、アミノ－Ｃ１～６アルキル、アミノ－Ｃ１～６アルキル－アミノ、ヒドロキシ－Ｃ１～６アルキルアミノ、Ｃ３～６シクロアルキルアミノ、アミノ－Ｃ３～６シクロアルキルアミノ、アミノ－Ｃ３～６ヘテロシクロアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロ、ヒドロキシ－Ｃ１～６アルキル、またはヒドロキシ－Ｃ１～６アルコキシであり；そして
Ｒ２は、水素またはＣ１～６アルキルであり；
その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１２／００７３７５およびＵＳ ２０１２／００１５９６２で定義および記載されるとおりである。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ＩＲＡＫは、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、ＩＲＡＫ－３、またはＩＲＡＫ－４のうちの１つまたはそれより多くに結合することが可能なＩＲＡＫ結合部分である。
いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、ＩＲＡＫ－１に結合することが可能なＩＲＡＫ結合部分である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、ＩＲＡＫ－２に結合することが可能なＩＲＡＫ結合部分である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、ＩＲＡＫ－３に結合することが可能なＩＲＡＫ結合部分である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、ＩＲＡＫ－４に結合することが可能なＩＲＡＫ結合部分である。
いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈ．Ｌｔｄ．Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ：Ｎｏｖｅｌ ＩＲＡＫ－４ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｅｘｈｉｂｉｔ ｈｉｇｈｌｙ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｔｉ－ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ＤＬＢＣＬ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ ｗｉｔｈ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ＭＹＤ８８ Ｌ２６４Ｐ ｍｕｔａｔｉｏｎに記載される部分、例えば、ＡＵ－５８５０、ＡＵ－２８０７、ＡＵ－６６８６、およびＡＵ－５７９２などから選択され、ここで
Figure 0007554672000536
 は、修飾可能な炭素原子、酸素原子、窒素原子または硫黄原子に結合している。
いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、Ｓｃｏｔｔ，Ｊ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｙｒｒｏｌｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｋｉｎａｓｅ ４（ＩＲＡＫ４）ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｕｔａｎｔ ＭＹＤ８８ Ｄｉｆｆｕｓｅ Ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ Ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｍａｎｕｓｃｒｉｐｔ，Ｎｏｖ，２９ ２０１７，１０．１０２１／ａｃｓ．ｊｍｅｄｃｈｅｍ．７ｂ０１２９０に記載される部分、例えば：
Figure 0007554672000537
Figure 0007554672000538
Figure 0007554672000539
Figure 0007554672000540
 から選択され、ここで
Figure 0007554672000541
 は、修飾可能な炭素原子、酸素原子、窒素原子または硫黄原子に結合している。
いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、Ｐｏｗｅｒｓ，Ｊ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｉｎｉｔｉａｌ ＳＡＲ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ－４，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．（２００６）１６（１１）：２８４２－４５に記載される部分、例えば：
Figure 0007554672000542
Figure 0007554672000543
Figure 0007554672000544
Figure 0007554672000545
Figure 0007554672000546
 などから選択され、ここで
Figure 0007554672000547
 は、修飾可能な炭素原子、酸素原子、窒素原子または硫黄原子に結合している。

いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、Ｗａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｙｓｔａｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ＩＲＡＫ－４ Ｋｉｎａｓｅ ｉｎ Ｃｏｍｐｌｅｘ ｗｉｔｈ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ｓｅｒｉｎｅ／Ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ ｗｉｔｈ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ａｓ ａ Ｇａｔｅｋｅｅｐｅｒ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，２００６，１４（１２）：１８３５－４４に記載される部分、例えば：
Figure 0007554672000548
 などから選択され、ここで
Figure 0007554672000549
 は、修飾可能な炭素原子、酸素原子、窒素原子または硫黄原子に結合している。
いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、Ｗａｎｇ，Ｚ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔ，ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，ａｎｄ ｏｒａｌｌｙ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ ４，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．，２０１５，２５（２３）：５５４６－５０に記載される部分、例えば：
Figure 0007554672000550
Figure 0007554672000551
Figure 0007554672000552
 などから選択され、ここで
Figure 0007554672000553
 は、修飾可能な炭素原子、酸素原子、窒素原子または硫黄原子に結合している。
いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、Ｃｈａｕｄｈａｒｙ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｋｉｎａｓｅ ４（ＩＲＡＫ４）ａｓ ａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｊ．ＭｅｄＣｈｅｍ．，２０１５，５８（１）：９６－１１０に記載される部分、例えば：
Figure 0007554672000554
Figure 0007554672000555
Figure 0007554672000556
Figure 0007554672000557
Figure 0007554672000558
Figure 0007554672000559
Figure 0007554672000560
 などから選択され、ここで
Figure 0007554672000561
 は、修飾可能な炭素原子、酸素原子、窒素原子または硫黄原子に結合している。
いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、Ｚｈａｎｇ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ ＩＲＡＫ４ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ｕｎｄｅｒｌｉｅｓ Ｐｏｏｒ Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｄｕｃｔａｌ Ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎ．Ｒｅｓ．，２０１７，２３（７）：１７４８－５９に記載される部分、例えば：
Figure 0007554672000562
 などから選択され、ここで
Figure 0007554672000563
 は、修飾可能な炭素原子、酸素原子、窒素原子または硫黄原子に結合している。
いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、Ｃｕｓｈｉｎｇ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，ＩＲＡＫ４ ｋｉｎａｓｅ ｃｏｎｔｒｏｌｓ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ＩＲＦ５ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｈｕｍａｎ ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ，Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．，２０１７，２９２（４５）：１８６８９－６９８に記載される部分、例えば：
Figure 0007554672000564
 などから選択され、ここで
Figure 0007554672000565
 は、修飾可能な炭素原子、酸素原子、窒素原子または硫黄原子に結合している。
いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、Ｌｉ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ ｆｏｒ ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ，Ｊ．Ｅｘ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎ．Ｒｅｓ．，２０１６，３５（１）：１４０－５０に記載される部分、例えば：
Figure 0007554672000566
 などから選択され、ここで
Figure 0007554672000567
 は、修飾可能な炭素原子、酸素原子、窒素原子または硫黄原子に結合している。
いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、Ｄｕｄｈｇａｏｎｋａｒ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＩＲＡＫ４ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ Ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ Ｍｕｒｉｎｅ Ｌｕｐｕｓ Ｍｏｄｅｌｓ ａｎｄ Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｓ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｓｐａｒｉｎｇ Ａｃｔｉｖｉｔｙ，Ｊ．ｏｆ Ｉｍｍｕｎ．，２０１７，１９８（３）：１３０８－１９に記載される部分、例えば：
ＢＭＳ－９８６１２６
などから選択され、ここで
Figure 0007554672000568
 は、修飾可能な炭素原子、酸素原子、窒素原子または硫黄原子に結合している。

いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、Ｗａｎｇ，Ｚ．ｅｔ ａｌ．，ＩＲＡＫ－４ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｃｕｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００９，９（８）：７２４－３７に記載される部分、例えば：
Figure 0007554672000569
Figure 0007554672000570
Figure 0007554672000571
 などから選択され、ここで
Figure 0007554672000572
 は、修飾可能な炭素原子、酸素原子、窒素原子または硫黄原子に結合している。
いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、Ｋｅｌｌｙ，Ｐ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１５，２１２（１３）：２１８９－２０１に記載される部分、例えば：
Figure 0007554672000573
Figure 0007554672000574
 などから選択され、ここで
Figure 0007554672000575
 は、修飾可能な炭素原子、酸素原子、窒素原子または硫黄原子に結合している。
いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、Ｄｕｎｎｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，ＩＲＡＫ１ ａｎｄ ＩＲＡＫ４ Ｐｒｏｍｏｔｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ，Ｕｂｉｑｕｉｔａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ＭｙＤ８８ Ａｄａｐｔｏｒ－ｌｉｋｅ（Ｍａｌ），Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．，２０１０，２８５（２４）：１８２７６－８２に記載される部分、例えば：
Figure 0007554672000576
 などから選択され、ここで
Figure 0007554672000577
 は、修飾可能な炭素原子、酸素原子、窒素原子または硫黄原子に結合している。
いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、Ｋｕｅｐｐｅｒｓ，Ｒ．，ＩＲＡＫ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｔｏ ｓｈｕｔ ｄｏｗｎ ＴＬＲ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ ａｎｄ ＭｙＤ８８－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｌｙｍｐｈｏｍａｓ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ，２０１５，２１２（１３）：２１８４に記載される部分、例えば：
Figure 0007554672000578
 などから選択され、ここで
Figure 0007554672000579
 は、修飾可能な炭素原子、酸素原子、窒素原子または硫黄原子に結合している。
いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、Ｃｈｉａｎｇ，Ｅ．Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｅ Ｃｏｍｐｌｅｘ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｃｅｌｌ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｅｌａｂｏｒａｔｅ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ ＩＲＡＫ１／４ Ｋｉｎａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｃｒｏｓｓ ｈｕｍａｎ Ｃｅｌｌ Ｔｙｐｅｓ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１１，１８６（２）：１２７９－８８に記載される部分、例えば：
Figure 0007554672000580
 などから選択され、ここで
Figure 0007554672000581
 は、修飾可能な炭素原子、酸素原子、窒素原子または硫黄原子に結合している。
いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、Ｌｅｅ，Ｋ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｄｉｄａｔｅ １－｛［２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－ｅｔｈｙｌ－４－ｆｌｕｏｒｏ－５－ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－２－ｙｌ］ｍｅｔｈｏｘｙ｝－７－ｍｅｔｈｏｘｙｉｓｏｑｕｉｎｏｉｎｅ－６－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ（ＰＦ－０６６５０８３３），ａ Ｐｏｔｅｎｔ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｋｉｎａｓｅ ４ ９ＩＲＡＫ４），ｂｙ Ｆｒａｇｍｅｎｔ－Ｂａｓｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１７，６０（１３）：５５２１－４２に記載される部分、例えば：
Figure 0007554672000582
Figure 0007554672000583
Figure 0007554672000584
Figure 0007554672000585
 などから選択され、ここで
Figure 0007554672000586
 は、修飾可能な炭素原子、酸素原子、窒素原子または硫黄原子に結合している。
いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、Ｋｏｎｄｏ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｎｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＡＳ２４４４６９７ ｔｈｒｏｕｇｈ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｃｔｉｏｎ ｉｎ ５／６ ｎｅｐｈｒｅｃｔｏｍｉｚｅｄ ｒａｔｓ，Ｎａｕｎｙｎ－Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１４，３８７（１０）：９０９－１９に記載される部分、例えば：
Figure 0007554672000587
 などから選択され、ここで
Figure 0007554672000588
 は、修飾可能な炭素原子、酸素原子、窒素原子または硫黄原子に結合している。
いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、Ｓｏｎｇ，Ｋ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ（ＩＲＡＫ）－１ ａｎｄ ４ ａｒｅ ｒｅｄｕｎｄａｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌｓ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００９，４６（７）：１４５８－６６に記載される部分、例えば：ＲＯ０８８４、ＲＯ１６７９、またはＲＯ６２４５などから選択され、ここで
Figure 0007554672000589
 は、修飾可能な炭素原子、酸素原子、窒素原子または硫黄原子に結合している。
いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、Ｖｏｌｌｍｅｒ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＲＡＫ１ ａｎｄ ＩＲＡＫ４ ｂｙ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ａｎｄ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２０１７，４７４（１２）：２０２７－３８に記載される部分、例えば：ＩＲＡＫ－ＩＮ－１Ａ、ＪＮＫ－ＩＮ－７、およびＪＮＫ－ＩＮ－８などから選択され、ここで
Figure 0007554672000590
 は、修飾可能な炭素原子、酸素原子、窒素原子または硫黄原子に結合している。
いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫリガンドは、ＭｃＥｌｒｏｙ，Ｗ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ａｍｉｄｏｐｙｒａｚｏｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ＩＲＡＫ４ Ｔｈａｔ Ａｒｅ Ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ ｉｎ ａ Ｒｏｄｅｎｔ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１５，６（６）：６７７－８２に記載される部分、例えば：
Figure 0007554672000591
Figure 0007554672000592
Figure 0007554672000593
Figure 0007554672000594
Figure 0007554672000595
 などから選択され、ここで
Figure 0007554672000596
 は、修飾可能な炭素原子、酸素原子、窒素原子または硫黄原子に結合している。
いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫリガンドは、Ｓｅｇａｎｉｓｈ，Ｗ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｅｎａｂｌｅｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ２，６－ｄｉａｍｉｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４－ｏｎｅ ＩＲＡＫ４ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１５，６（８）：９４２－４７に記載される部分、例えば：
Figure 0007554672000597
Figure 0007554672000598
Figure 0007554672000599
Figure 0007554672000600
 などから選択され、ここで
Figure 0007554672000601
 は、修飾可能な炭素原子、酸素原子、窒素原子または硫黄原子に結合している。
いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫリガンドは、Ｓｅｇａｎｉｓｈ，Ｗ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｉｔｉａｌ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｅｒｉｅｓ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉａｍｉｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ ４，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１５，２５（１６）：３２０３－２０７に記載される部分、例えば：
Figure 0007554672000602
Figure 0007554672000603
Figure 0007554672000604
Figure 0007554672000605
Figure 0007554672000606
 などから選択され、ここで
Figure 0007554672000607
 は、修飾可能な炭素原子、酸素原子、窒素原子または硫黄原子に結合している。
いくつかの実施形態において、ａｎ
いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは
Figure 0007554672000608
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫリガンドは、ＭｃＥｌｒｏｙ，Ｗ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｈｉｔ－ｔｏ－ｌｅａｄ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ２，６－ｄｉａｍｉｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ ４，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１５，２５（９）：１８３６－４１に記載される部分、例えば：
Figure 0007554672000609
Figure 0007554672000610
Figure 0007554672000611
Figure 0007554672000612
Figure 0007554672000613
 などから選択され、ここで
Figure 0007554672000614
 は、修飾可能な炭素原子、酸素原子、窒素原子または硫黄原子に結合している。
いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫリガンドは、Ｔｕｍｅｙ，Ｌ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｄｏｌｏ［２，３－ｃ］ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ＩＲＡＫ４，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１４，２４（９）：２０６６－７２に記載される部分、例えば：
Figure 0007554672000615
Figure 0007554672000616
Figure 0007554672000617
 などから選択され、ここで
Figure 0007554672000618
 は、修飾可能な炭素原子、酸素原子、窒素原子または硫黄原子に結合している。
いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000619
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000620
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000621
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000622
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000623
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000624
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000625
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000626
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000627
 である。
いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000628
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000629
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000630
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000631
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000632
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000633
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000634
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000635
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000636
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000637
 である。
いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000638
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000639
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000640
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000641
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000642
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000643
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000644
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000645
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000646
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000647
 である。
いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000648
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000649
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000650
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000651
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000652
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000653
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000654
 である。
いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000655
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000656
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000657
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000658
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000659
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000660
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000661
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000662
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000663
 である。
いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000664
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000665
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000666
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000667
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000668
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000669
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000670
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000671
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000672
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000673
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000674
 である。
いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000675
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000676
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000677
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000678
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000679
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000680
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000681
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000682
 である。
いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000683
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000684
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000685
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000686
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000687
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000688
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000689
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000690
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000691
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000692
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000693
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000694
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000695
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 0007554672000696
 である。
いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｌは、ＩＲＡＫをＬＢＭに接続する二価部分である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、ＩＲＡＫをＬＢＭに接続する二価部分である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～６個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＲＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－、
Figure 0007554672000697
 によって置き換えられており、ここで：各－Ｃｙ－は独立して、フェニレニル、８員～１０員の二環式アリーレニル、４員～７員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、４員～７員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員～１０員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環である。
いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、必要に応じて置換された二価フェニレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、必要に応じて置換された８員～１０員二環式アリーレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、必要に応じて置換された４員～７員の飽和または部分不飽和カルボシクリレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、必要に応じて置換された４員～７員の飽和または部分不飽和スピロカルボシクリレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、必要に応じて置換された８員～１０員の二環式の飽和または部分不飽和カルボシクリレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員～７員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員～７員の飽和または部分不飽和スピロヘテロシクリレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された８員～１０員の二環式の飽和または部分不飽和ヘテロシクリレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員～６員ヘテロアリーレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された８員～１０員二環式ヘテロアリーレニルである。
いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 0007554672000698
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 0007554672000699
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 0007554672000700
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 0007554672000701
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 0007554672000702
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 0007554672000703
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 0007554672000704
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 0007554672000705
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 0007554672000706
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 0007554672000707
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 0007554672000708
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 0007554672000709
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 0007554672000710
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 0007554672000711
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 0007554672000712
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 0007554672000713
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 0007554672000714
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 0007554672000715
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 0007554672000716
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 0007554672000717
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 0007554672000718
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 0007554672000719
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 0007554672000720
 である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000721
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000722
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000723
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000724
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000725
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000726
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000727
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000728
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000729
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000730
 である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000731
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000732
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000733
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000734
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000735
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000736
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000737
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000738
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000739
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000740
 である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000741
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000742
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000743
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000744
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000745
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000746
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000747
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000748
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000749
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000750
 である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000751
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000752
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000753
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000754
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000755
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000756
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000757
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000758
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000759
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000760
 である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000761
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000762
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000763
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000764
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000765
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000766
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000767
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000768
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672000769
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001015
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001016
 である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001017
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001018
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001019
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001020
 である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001021
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001022
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001023
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001024
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001025
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001026
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001027
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001028
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001029
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001030
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001031
 である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001032
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001033
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001034
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001035
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001036
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001037
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001038
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001039
 である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001040
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001041
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001042
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001043
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001044
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001045
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001046
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001047
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001048
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001049
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001050
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001051
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001052
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001053
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001054
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001055
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001056
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001057
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001058
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001059
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001060
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001061
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001062
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001063
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001064
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001065
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001066
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001067
 である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001068
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001069
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001070
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001071
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001072
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001073
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001074
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001075
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001076
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001077
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001078
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001079
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001080
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001081
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001082
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001083
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001084
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001085
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001086
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001087
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001088
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001089
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001090
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001091
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001092
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001093
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001094
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001095
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001096
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001097
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001098
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001099
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001100
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001101
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001102
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001103
 である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001104
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001105
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001106
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001107
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001108
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001109
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001110
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001111
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001112
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001113
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001114
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001115
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001116
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001117
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001118
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001119
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001120
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001121
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001122
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001123
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001124
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001125
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001126
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001127
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001128
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001129
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001130
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001131
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007554672001132
 である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ＬＢＭは、リガーゼ結合部分である。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、ＬＢＭは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分
Figure 0007554672001133
 、ＤＣＡＦ１５ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分
Figure 0007554672001134
 、またはＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分
Figure 0007554672001135
 であり、ここでＸ１、Ｘ２、およびＸ３の各々は独立して、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 0007554672001136
 から選択される二価部分であり；
Ｘ４およびＸ５の各々は独立して、二価部分であり－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 0007554672001137
 から選択される；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１～６脂肪族であり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ａは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、５員～７員部分飽和カルボシクリル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する５員～７員部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員二環式ヘテロアリールから選択され；
環Ｃは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
ｑは、０、１、２、３または４であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 0007554672001138
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 0007554672001139
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 0007554672001140
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 0007554672001141
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 0007554672001142
 である。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 0007554672001143
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 0007554672001144
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 0007554672001145
 である。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 0007554672001146
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 0007554672001147
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 0007554672001148
 である。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 0007554672001149
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 0007554672001150
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 0007554672001151
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 0007554672001152
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 0007554672001153
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 0007554672001154
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 0007554672001155
 である。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 0007554672001156
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 0007554672001157
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 0007554672001158
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 0007554672001159
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 0007554672001160
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 0007554672001161
 である。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 0007554672001162
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 0007554672001163
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 0007554672001164
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 0007554672001165
Figure 0007554672001166
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 0007554672001167
 である。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、Ｖａｒｆｏｌｏｍｅｅｖ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．，ＩＡＰ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ Ｉｎｄｕｃｅ Ａｕｔｏｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｃ－ＩＡＰｓ，ＮＦ－κＢ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，ａｎｄ ＴＮＦα－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，Ｃｅｌｌ，２００７，１３１（４）：６６９－８１に記載されるＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分、例えば：
Figure 0007554672001168
 などであり、ここで
Figure 0007554672001169
 は、修飾可能な炭素原子、酸素原子、窒素原子または硫黄原子に結合している。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の各々は独立して、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 0007554672001170
 から選択される二価部分である。
いくつかの実施形態において、Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 0007554672001171
 である。
いくつかの実施形態において、Ｘ１は、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｘ２は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 0007554672001172
 である。
いくつかの実施形態において、Ｘ２は、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｘ３は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 0007554672001173
 である。
いくつかの実施形態において、Ｘ３は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｘ４およびＸ５の各々は独立して、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 0007554672001174
 から選択される二価部分である。
いくつかの実施形態において、Ｘ４は、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 0007554672001175
 である。
いくつかの実施形態において、Ｘ４は、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｘ５は、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 0007554672001176
 である。
いくつかの実施形態において、Ｘ５は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｒ５は、水素またはＣ１～６脂肪族である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５はｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員ヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、環Ａは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、５員～７員の部分飽和カルボシクリル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する５員～７員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環である。
いくつかの実施形態において、環Ａは、０個～２個の窒素原子を含む縮合６員アリールである。いくつかの実施形態において、環Ａは、縮合した５員～７員部分飽和カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する縮合した５員～７員部分飽和ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する縮合した５員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、環Ａは、縮合したフェニルである。
いくつかの実施形態において、環Ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員二環式ヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態において、環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリールである。いくつかの実施形態において、環Ｂは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員二環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 0007554672001177
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｂは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、環Ｃは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態において、環Ｃは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリールである。いくつかの実施形態において、環Ｃは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 0007554672001178
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｃは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ｍは、０、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３である。いくつかの実施形態において、ｍは４である。
いくつかの実施形態において、ｍは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ｎの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、ｎは４である。いくつかの実施形態において、ｎは５である。いくつかの実施形態において、ｎは６である。いくつかの実施形態において、ｎは７である。いくつかの実施形態において、ｎは８である。いくつかの実施形態において、ｎは９である。いくつかの実施形態において、ｎは１０である。
いくつかの実施形態において、ｎは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ｐは、０、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、ｐは０である。いくつかの実施形態において、ｐは１である。いくつかの実施形態において、ｐは２である。いくつかの実施形態において、ｐは３である。いくつかの実施形態において、ｐは４である。
いくつかの実施形態において、ｐは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ｑは、０、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、ｑは０である。いくつかの実施形態において、ｑは１である。いくつかの実施形態において、ｑは２である。いくつかの実施形態において、ｑは３である。いくつかの実施形態において、ｑは４である。
いくつかの実施形態において、ｑは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒはフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式である。いくつかの実施形態において、Ｒは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上記のように、特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ－ｚｚｚ：
Figure 0007554672001179
 またはその薬学的に受容可能な塩の化合物を提供し、式Ｉ－ｚｚｚにおいて：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 0007554672001180
 から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、－ＣＨ２－または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
各Ｒ２は独立して、水素、－Ｒ３、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ３は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ａは、
Figure 0007554672001181
 から選択される三環式環であり、ここで
環Ｂ、環Ｃ、および環Ｄの各々は独立して、０個～３個の窒素を含む６員アリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；そして
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６であり；
ここでＬおよびＩＲＡＫは、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｚｚｚの化合物は、式Ｉ－ｚｚｚ’もしくは式Ｉ－ｚｚｚ’’：
Figure 0007554672001182
Figure 0007554672001183
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、ここで：
ＩＲＡＫ、環Ａ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
上記のように、特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ－ａａａａ：
Figure 0007554672001184
 またはその薬学的に受容可能な塩の化合物を提供し、式Ｉ－ａａａａにおいて：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 0007554672001185
 から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
各Ｒ２は独立して、水素、－Ｒ３、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ３は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ａは、
Figure 0007554672001186
 から選択される三環式環であり、ここで
環Ｂ、環Ｃ、および環Ｄの各々は独立して、０個～３個の窒素を含む６員アリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；そして
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６であり；
ここでＬおよびＩＲＡＫは、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ａａａａの化合物は、式Ｉ－ａａａａ’もしくは式Ｉ－ａａａａ’’：
Figure 0007554672001187
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、ここで：
ＩＲＡＫ、環Ａ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
上記のように、特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ－ｂｂｂｂ：
Figure 0007554672001188
 またはその薬学的に受容可能な塩の化合物を提供し、式Ｉ－ｂｂｂｂにおいて：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 0007554672001189
 から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
各Ｒ２は独立して、水素、－Ｒ３、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ３は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ａは、
Figure 0007554672001190
 から選択される三環式環であり、ここで
環Ｂおよび環Ｃの各々は独立して、０個～３個の窒素を含む６員アリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
環Ｄは、０個～３個の窒素を含むアリール、飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有するヘテロアリールから選択される縮合環であり；
Figure 0007554672001191
 は、単結合または二重結合であり；
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６であり；
ここでＬおよびＩＲＡＫは、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｂｂｂｂの化合物は、式Ｉ－ｂｂｂｂ’もしくは式Ｉ－ｂｂｂｂ’’：
Figure 0007554672001192
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、ここで：
ＩＲＡＫ、環Ａ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
上記のように、特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ－ｃｃｃｃ：
Figure 0007554672001193
 またはその薬学的に受容可能な塩の化合物を提供し、式Ｉ－ｃｃｃｃにおいて：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 0007554672001194
 から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
各Ｒ２は独立して、水素、－Ｒ３、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ３は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ａは、
Figure 0007554672001195
 から選択される三環式環であり、ここで
環Ｂおよび環Ｃの各々は独立して、０個～２個の窒素を含む６員アリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
Figure 0007554672001196
 は、単結合または二重結合であり；
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり；
ここでＬおよびＩＲＡＫは、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｃｃｃｃの化合物は、式Ｉ－ｃｃｃｃ’もしくは式Ｉ－ｃｃｃｃ’’：
Figure 0007554672001197
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、ここで：
ＩＲＡＫ、環Ａ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 0007554672001198
 から選択される二価部分である。
いくつかの実施形態において、Ｘ１は共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－Ｃ（Ｓ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は
Figure 0007554672001199
 である。
いくつかの実施形態において、Ｘ１は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子である。
いくつかの実施形態において、Ｘ２は炭素原子である。いくつかの実施形態において、Ｘ２はケイ素原子である。
いくつかの実施形態において、Ｘ２は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｘ３は、－ＣＨ２－または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分である。
いくつかの実施形態において、Ｘ３は－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ２は－Ｓｉ（Ｒ２）－である。
いくつかの実施形態において、Ｘ３は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｓｉ（Ｒ３）、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｓｉ（Ｒ３）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式である。いくつかの実施形態において、Ｒは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各Ｒ２は独立して、水素、－Ｒ３、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ３）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は－Ｒ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は－ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は－ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は－Ｓｉ（Ｒ３）である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各Ｒ３は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員ヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、環Ａは、
Figure 0007554672001200
 から選択される三環式環である。
いくつかの実施形態において、環Ａは
Figure 0007554672001201
 である。
いくつかの実施形態において、環Ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、環Ｂ、環Ｃ、および環Ｄの各々は独立して、０個～３個の窒素を含む６員アリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環である。
いくつかの実施形態において、環Ｂ、環Ｃ、および環Ｄの各々は独立して、０個～２個の窒素原子を含む６員アリールである。いくつかの実施形態において、環Ｂ、環Ｃ、および環Ｄの各々は独立して、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｂ、環Ｃ、および環Ｄの各々は独立して、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、または硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｂ、環Ｃ、および環Ｄの各々は独立して、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、環Ｂ、環Ｃ、および環Ｄは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、環Ａは、
Figure 0007554672001202
 から選択される三環式環である。
いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007554672001203
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007554672001204
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007554672001205
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007554672001206
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007554672001207
 である。
いくつかの実施形態において、環Ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、環Ｄは、０個～３個の窒素を含むアリール、飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有するヘテロアリールから選択される縮合環である。
いくつかの実施形態において、環Ｄは、０個～２個の窒素原子を含むアリールである。いくつかの実施形態において、環Ｄは、飽和もしくは部分不飽和カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、各環Ｄは、窒素、酸素、ケイ素、または硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｄは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有するヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、環Ｄは、
Figure 0007554672001208
 である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、
Figure 0007554672001209
 である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、
Figure 0007554672001210
 である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、
Figure 0007554672001211
 である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、
Figure 0007554672001212
 である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、
Figure 0007554672001213
 である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、
Figure 0007554672001214
 である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、
Figure 0007554672001215
 である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、
Figure 0007554672001216
 である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、
Figure 0007554672001217
 である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、
Figure 0007554672001218
 である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、
Figure 0007554672001219
 である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、
Figure 0007554672001220
 である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、
Figure 0007554672001221
 である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、
Figure 0007554672001222
 である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、
Figure 0007554672001223
 である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、
Figure 0007554672001224
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｄは、
Figure 0007554672001225
 である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、
Figure 0007554672001226
 である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、
Figure 0007554672001227
 である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、
Figure 0007554672001228
 である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、
Figure 0007554672001229
 である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、
Figure 0007554672001230
 である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、
Figure 0007554672001231
 である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、
Figure 0007554672001232
 である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、
Figure 0007554672001233
 である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、
Figure 0007554672001234
 である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、
Figure 0007554672001235
 である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、
Figure 0007554672001236
 である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、
Figure 0007554672001237
 である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、
Figure 0007554672001238
 である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、
Figure 0007554672001239
 である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、
Figure 0007554672001240
 である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、
Figure 0007554672001241
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｄは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６である。
いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３である。いくつかの実施形態において、ｍは４である。いくつかの実施形態において、ｍは５である。いくつかの実施形態において、ｍは６である。いくつかの実施形態において、ｍは７である。いくつかの実施形態において、ｍは８である。いくつかの実施形態において、ｍは９である。いくつかの実施形態において、ｍは１０である。いくつかの実施形態において、ｍは１１である。いくつかの実施形態において、ｍは１２である。いくつかの実施形態において、ｍは１３である。いくつかの実施形態において、ｍは１４である。いくつかの実施形態において、ｍは１５である。いくつかの実施形態において、ｍは１６である。
いくつかの実施形態において、ｍは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、環Ａは、
Figure 0007554672001242
 から選択される三環式環である。
いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007554672001243
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007554672001244
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007554672001245
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007554672001246
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007554672001247
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007554672001248
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007554672001249
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007554672001250
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007554672001251
 である。
いくつかの実施形態において、環Ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、環Ｂおよび環Ｃの各々は独立して、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される、縮合環である。
いくつかの実施形態において、環Ｂおよび環Ｃの各々は独立して、０個～２個の窒素原子を含む６員アリールである。いくつかの実施形態において、環Ｂおよび環Ｃの各々は独立して、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｂおよび環Ｃの各々は独立して、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｂおよび環Ｃの各々は独立して、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、環Ｂおよび環Ｃの各々は独立して、
Figure 0007554672001252
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂおよび環Ｃの各々は独立して、
Figure 0007554672001253
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂおよび環Ｃの各々は独立して、
Figure 0007554672001254
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂおよび環Ｃの各々は独立して、
Figure 0007554672001255
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂおよび環Ｃは独立して、
Figure 0007554672001256
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｂおよび環Ｃは独立して、
Figure 0007554672001257
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂおよび環Ｃは独立して、
Figure 0007554672001258
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂおよび環Ｃは独立して、
Figure 0007554672001259
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂおよび環Ｃは独立して、
Figure 0007554672001260
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂおよび環Ｃは独立して、
Figure 0007554672001261
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂおよび環Ｃは独立して、
Figure 0007554672001262
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂおよび環Ｃは独立して、
Figure 0007554672001263
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｂおよび環Ｃは独立して、
Figure 0007554672001264
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂおよび環Ｃは独立して、
Figure 0007554672001265
 である。いくつかの実施形態において、Ｂおよび環Ｃは独立して、
Figure 0007554672001266
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂおよび環Ｃは独立して、
Figure 0007554672001267
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂおよび環Ｃは独立して、
Figure 0007554672001268
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｂおよび環Ｃは独立して、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、
Figure 0007554672001269
 は、単結合または二結合である。
いくつかの実施形態において、
Figure 0007554672001270
 は単結合である。いくつかの実施形態において、
Figure 0007554672001271
 は二重結合である。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である。
いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３である。いくつかの実施形態において、ｍは４である。いくつかの実施形態において、ｍは５である。いくつかの実施形態において、ｍは６である。いくつかの実施形態において、ｍは７である。いくつかの実施形態において、ｍは８である。
いくつかの実施形態において、ｍは、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 0007554672001272
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 0007554672001273
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 0007554672001274
 である。いくつかの実施形態において、いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 0007554672001275
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 0007554672001276
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 0007554672001277
 である。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 0007554672001278
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 0007554672001279
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 0007554672001280
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 0007554672001281
 である。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ結合部分
Figure 0007554672001282
 であり；
これによって、式Ｉ－ｄｄｄｄ：
Figure 0007554672001283
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４ａ、およびＲ１５の各々は、その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１７／０３０８１４、ＷＯ ２０１６／１１８６６６、およびＵＳ ２０１７／０３２７４６９に記載および定義されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ結合部分
Figure 0007554672001284
 であり；
これによって、式Ｉ－ｅｅｅｅ：
Figure 0007554672001285
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｘ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４ａ、およびＲ１５の各々は、その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１７／０３０８１４、ＷＯ ２０１６／１１８６６６、およびＵＳ ２０１７／０３２７４６９に記載および定義されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＩＡＰ結合部分
Figure 0007554672001286
 またはその誘導体であり；
これによって、式Ｉ－ｆｆｆｆ：
Figure 0007554672001287
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の各々は、その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１４／０４４６２２、ＵＳ ２０１５／０２２５４４９、ＷＯ ２０１５／０７１３９３、およびＵＳ ２０１６／０２７２５９６に記載および定義されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＭＤＭ２結合部分
Figure 0007554672001288
 またはその誘導体であり；
これによって、式Ｉ－ｇｇｇｇ：
Figure 0007554672001289
 の化合物またはその誘導体を形成している、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、Ｈｉｎｅｓ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（ＤＯＩ：１０．１１５８／０００８－５４７２．ＣＡＮ－１８－２９１８）に記載および定義されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＤＣＡＦ１６結合部分
Figure 0007554672001290
 またはその誘導体であり；
これによって、式Ｉ－ｈｈｈｈ：
Figure 0007554672001291
 の化合物またはその誘導体を形成している、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、Ｚｈａｎｇ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．，ｂｉｏＲｘｉｖ（ｄｏｉ：ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／４４３８０４）に記載および定義されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＲＮＦ１１４結合部分
Figure 0007554672001292
 またはその誘導体であり；
これによって、式Ｉ－ｉｉｉｉ：
Figure 0007554672001293
の化合物またはその誘導体を形成している、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、Ｓｐｒａｄｉｎ，Ｊ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．，ｂｉｏＲｘｉｖ（ｄｏｉ：ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／４３６９９８）に記載および定義されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４結合部分
Figure 0007554672001294
 またはその誘導体であり；
これによって、式Ｉ－ｊｊｊｊ：
Figure 0007554672001295
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そしてＸ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、その全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１８／２０９０１２で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４結合部分
Figure 0007554672001296
 またはその誘導体であり；
これによって、式Ｉ－ｋｋｋｋ：
Figure 0007554672001297
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、その全体が本明細書中に参考として援用されるＵＳ ２０１８／０２３０１５７で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ１および／またはＩＲＡＫ４の結合部分
Figure 0007554672001298
 またはその誘導体であり；
これによって、式Ｉ－ｌｌｌｌ：
Figure 0007554672001299
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして環Ａ１、環Ｂ、環Ｃ、Ｌ１Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、およびｐは、その全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１８／０９８３６７で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４結合部分
Figure 0007554672001300
 またはその誘導体であり；
これによって、式Ｉ－ｍｍｍｍ：
Figure 0007554672001301
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、その全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１８／０５２０５８で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ１および／またはＩＲＡＫ４の結合部分
Figure 0007554672001302
 またはその誘導体であり；
これによって、式Ｉ－ｎｎｎｎ：
Figure 0007554672001303
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、その全体が本明細書中に参考として援用されるＵＳ ２０１７／０３６９４７６で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４結合部分
Figure 0007554672001304
 またはその誘導体であり；
これによって、式Ｉ－ｏｏｏｏ：
Figure 0007554672001305
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、その全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１７／２０７３８５で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４結合部分
Figure 0007554672001306
 またはその誘導体であり；
これによって、式Ｉ－ｐｐｐｐ：
Figure 0007554672001307
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｌ１、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、ｋ、ｍ、およびｎは、その全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１７／２０５７６６で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４結合部分
Figure 0007554672001308
 またはその誘導体であり；
これによって、式Ｉ－ｑｑｑｑ：
Figure 0007554672001309
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして環Ａ、Ｌ１、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ１ Ｒ８、Ｒ９、ｍ、およびｎは、その全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１７／２０５７６２で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４結合部分
Figure 0007554672001310
 またはその誘導体であり；
これによって、式Ｉ－ｒｒｒｒ：
Figure 0007554672001311
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして環Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ１６は、その全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１７／１０８７２３で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ１および／またはＩＲＡＫ４の結合部分
Figure 0007554672001312
 またはその誘導体であり；
これによって、式Ｉ－ｓｓｓｓ：
Figure 0007554672001313
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして環Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａおよびｐは、その全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１７／０４９０６８で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４結合部分
Figure 0007554672001314
 またはその誘導体であり；
これによって、式Ｉ－ｓｓｓｓ：
Figure 0007554672001315
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そしてＸ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６は、その全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１７／０３３０９３で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４結合部分
Figure 0007554672001316
 またはその誘導体であり；
これによって、式Ｉ－ｓｓｓｓ：
Figure 0007554672001317
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そしてＸ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６は、その全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１７／０３３０９３で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＲＮＦ１１４結合部分
Figure 0007554672001318
 またはその誘導体であり；
これによって、式Ｉ－ｉｉｉｉ：
Figure 0007554672001319
の化合物またはその誘導体を形成している、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、Ｗａｒｄ，Ｃ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，ｂｉｏＲｘｉｖ（ｄｏｉ：ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／４３９１２５）に記載および定義されるとおりである。
本発明の例示的な化合物を、下記の表１に記載する。
Figure 0007554672001320
Figure 0007554672001321
Figure 0007554672001322
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Figure 0007554672001400
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Figure 0007554672001420
Figure 0007554672001421
Figure 0007554672001422
Figure 0007554672001423
Figure 0007554672001424
Figure 0007554672001425
Figure 0007554672001426
Figure 0007554672001427
Figure 0007554672001428
Figure 0007554672001429
いくつかの実施形態において、本発明は、上記表１に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
４．本化合物を提供する一般方法
本発明の化合物は、一般に、類似の化合物に関して当業者に公知である合成および／または半合成方法によって、ならびに本明細書中の実施例に詳細に記載されている方法によって、調製または単離され得る。
以下のスキームにおいて、特定の保護基、脱離基、または変換条件が図示される場合、当業者は、他の保護基、脱離基、および変換条件もまた適切であり、想定されることを理解する。このような基および変換条件は、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２００１、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９、およびＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されており、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
本明細書中で使用される場合、語句「酸素保護基」は、例えば、カルボニル保護基、ヒドロキシル保護基などを含む。ヒドロキシル保護基は当該分野において周知であり、そしてＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものが挙げられ、その全体は本明細書中に参考として援用される。適切なヒドロキシル保護基としては、エステル、アリルエーテル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテル、およびアルコキシアルキルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。このようなエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、炭酸エステル、およびスルホン酸エステルが挙げられる。具体例には、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、ｐ－クロロフェノキシ酢酸エステル、３－フェニルプロピオン酸エステル、４－オキソペンタン酸エステル、４，４－（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバル酸エステル（トリメチルアセチル）、クロトン酸エステル、４－メトキシ－クロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ－ベンジル安息香酸エステル（ｐ－ｂｅｎｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ）、２，４，６－トリメチル安息香酸エステル、炭酸エステル（メチル、９－フルオレニルメチル、エチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－（トリメチルシリル）エチル、２－（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリルおよびｐ－ニトロベンジルなど）が含まれる。このようなシリルエーテルの例には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルおよび他のトリアルキルシリルエーテルが含まれる。アルキルエーテルには、メチル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ－ブチル、アリルおよびアリルオキシカルボニルエーテルまたは誘導体が含まれる。アルコキシアルキルエーテルには、メトキシメチル、メチルチオメチル、（２－メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、ベータ－（トリメチルシリル）エトキシメチルおよびテトラヒドロピラニルエーテルなどのアセタールが含まれる。アリールアルキルエーテルの例には、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４－ジメトキシベンジル、Ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、ならびに２－および４－ピコリルが含まれる。
アミノ保護基は、当技術分野で周知であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものを含む。好適なアミノ保護基には、以下に限定されないが、アラルキルアミン、カルバメート、環式イミド、アリルアミン、アミドなどが含まれる。このような基の例には、ｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、フタルイミド、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどが含まれる。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム１に従って調製される：
スキーム１：式Ｉの化合物の合成
Figure 0007554672001430
上記スキーム１に図示されるように、アミンＡ－１は、カップリング剤ＨＡＴＵを使用して、塩基ＤＩＰＥＡの存在下でＤＭＦ中で酸Ａ－２にカップリングされて、アミド結合を含むリンカーを有する式Ｉの化合物を形成する。波状の結合
Figure 0007554672001431
 は、それぞれ、ＩＲＡＫとＡ－１の末端アミノ基との間のリンカーの部分、またはＬＢＭとＡ－２の末端カルボキシル基との間のリンカーの位置を表す。さらに、アミド結合は、当該分野において公知であるカップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰ、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＤＥＰＢＴ、Ｔ３Ｐ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、またはＴＤＢＴＵであるがこれらに限定されない）を使用して形成され得る。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム２に従って調製される：
スキーム２：式Ｉの化合物の合成
Figure 0007554672001432
上記スキーム２に図示されるように、アミンＡ－１は、カップリング剤ＰｙＢＯＰを使用して、塩基ＤＩＰＥＡの存在下で、ＤＭＦ中で酸Ａ－２にカップリングされて、アミド結合を含むリンカーを有する式Ｉの化合物を形成する。波状の結合
Figure 0007554672001433
 は、それぞれ、ＩＲＡＫとＡ－１の末端アミノ基との間のリンカーの部分、またはＬＢＭとＡ－２の末端カルボキシル基との間のリンカーの部分を表す。さらに、アミド結合は、当該分野において公知であるカップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰ、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＤＥＰＢＴ、Ｔ３Ｐ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、またはＴＤＢＴＵであるがこれらに限定されない）を使用して形成され得る。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム３に従って調製される：
スキーム３：式Ｉの化合物の合成
Figure 0007554672001434
上記スキーム３に図示されるように、酸Ａ－３は、カップリング剤ＨＡＴＵを使用して、塩基ＤＩＰＥＡの存在下で、ＤＭＦ中でアミンＡ－４にカップリングされて、アミド結合を含むリンカーを有する式Ｉの化合物を形成する。波状の結合
Figure 0007554672001435
 は、それぞれ、ＩＲＡＫとＡ－３の末端カルボキシル基との間のリンカーの部分、またはＬＢＭとＡ－４の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。さらに、アミド結合は、当該分野において公知であるカップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰ、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＤＥＰＢＴ、Ｔ３Ｐ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、またはＴＤＢＴＵであるがこれらに限定されない）を使用して形成され得る。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム４に従って調製される：
スキーム４：式Ｉの化合物の合成
Figure 0007554672001436
上記スキーム４に図示されるように、酸Ａ－３は、カップリング剤ＰｙＢＯＰを使用して、塩基ＤＩＰＥＡの存在下で、ＤＭＦ中でアミンＡ－４にカップリングされて、アミド結合を含むリンカーを有する式Ｉの化合物を形成する。波状の結合
Figure 0007554672001437
 は、ぞれぞれ、ＩＲＡＫとＡ－３の末端カルボキシル基との間のリンカーの部分、またはＬＢＭとＡ－４の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。さらに、アミド結合は、当該分野において公知であるカップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰ、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＤＥＰＢＴ、Ｔ３Ｐ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、またはＴＤＢＴＵであるがこれらに限定されない）を使用して形成され得る。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム５に従って調製される：
スキーム５：式Ｉの化合物の合成
Figure 0007554672001438
上記スキーム５に図示されるように、フッ化物Ａ－６のアミンＡ－５によるＳＮＡｒ置換は、塩基ＤＩＰＥＡの存在下でＤＭＦ中で行われて、第二級アミンを含むリンカーを有する式Ｉの化合物を形成する。波状の結合
Figure 0007554672001439
 は、ＩＲＡＫとＡ－５の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム６に従って調製される：
スキーム６：式Ｉの化合物の合成
Figure 0007554672001440
上記スキーム６に図示されるように、フッ化物Ａ－７のアミンＡ－８によるＳＮＡｒ置換は、塩基ＤＩＰＥＡの存在下でＤＭＦ中で行われて、第二級アミンを含むリンカーを有する式Ｉの化合物を形成する。波状の結合
Figure 0007554672001441
 は、ＬＢＭとＡ－８の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。
スキーム７：式Ｉの化合物の合成
Figure 0007554672001442
上記スキーム７に図示されるように、アルデヒドＡ－９とアミンＡ－１０との混合物の還元的アミノ化は、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３およびＫＯＡｃの存在下で、ＤＭＦ／ＴＨＦ中で行われて、第二級アミンを含むリンカーを有する式Ｉの化合物を形成する。波状の結合
Figure 0007554672001443
 は、ＬＢＭとＡ－８の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。
当業者は、脂肪族基、アルコール、カルボン酸、エステル、アミド、アルデヒド、ハロゲンおよびニトリルなどの、本発明の化合物中に存在する様々な官能基が、以下に限定されないが、還元、酸化、エステル化、加水分解、部分酸化、部分還元、ハロゲン化、脱水、部分水和および水和を含めた、当技術分野で周知の技法により相互変換され得ることを認識しているであろう。その全体が参照により本明細書に組み込まれている”Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１。このような相互変換は、上述の技法の１つまたは複数を必要とすることがあり、本発明の化合物を合成するためのある種の方法が以下の例示に記載されている。
５．使用、処方および投与
薬学的に受容可能な組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、ＩＲＡＫプロテインキナーゼまたはその変異体を、生物学的サンプル中または患者において、測定可能に分解および／または阻害するために有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、ＩＲＡＫプロテインキナーゼまたはその変異体を、生物学的サンプル中または患者において、測定可能に分解および／または阻害するために有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために処方される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者への経口投与のために処方される。
「患者」という用語は、本明細書において使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、それと共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性のキャリア、アジュバント、またはビヒクルを指す。この発明の組成物において使用することができる薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとして、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェートなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または硫酸プロタミンなどの電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
「薬学的に受容可能な誘導体」は、レシピエントへの投与に際して、この発明の化合物またはその阻害もしくは分解活性代謝物もしくは残留物を直接的または間接的に提供することができる、任意のこの発明の化合物の非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
本明細書において使用する場合、「その阻害活性代謝物または残留物」という用語は、その代謝物または残留物もＩＲＡＫプロテインキナーゼまたはその変異体の阻害剤であることを意味する。
本明細書において使用する場合、「その分解活性代謝物または残留物」という用語は、その代謝物または残留物もＩＲＡＫプロテインキナーゼまたはその変異体の分解剤であることを意味する。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、局所的に、直腸内に、鼻腔内に、口腔内に、膣内にまたは埋め込み型レザバによって投与することができる。「非経口」という用語は、本明細書において使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内の注射または注入技法を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。この発明の組成物の注射用滅菌形態は、水性または油性の懸濁物であってもよい。これらの懸濁物は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技法に従って製剤化されてもよい。注射用滅菌調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液のように、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中の、注射用滅菌溶液または懸濁物であってもよい。用いることのできる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の固定油は、従来より、溶媒または懸濁媒体として用いられている。
この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いることができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特に、それらのポリオキシエチル化型において、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に受容可能な油であるため、注射可能物質の調製に有用である。これらの油の溶液または懸濁物はまた、エマルションまたは懸濁物を含む、薬学的に受容可能な剤形の製剤化において一般的に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有し得る。薬学的に受容可能な固体、液体、または他の剤形の製造において一般的に使用される、他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ強化剤も、製剤化の目的で使用することができる。
この発明の薬学的に受容可能な組成物は、これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含む、任意の経口で許容される剤形で経口的に投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとして、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的には添加される。カプセル形態での経口投与に対して、有用な希釈剤として、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁剤が経口使用に必要とされる場合、有効成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望の場合、ある特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤も添加され得る。
あるいは、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらは、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、薬物を放出させるように直腸内で溶ける、好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することによって調製することができる。このような材料として、カカオバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
この発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、特に、処置の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易に到達可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与することができる。好適な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれに対して、容易に調製される。
下部腸管に対する局所適用は、直腸の坐剤製剤（上記を参照されたい）または好適な浣腸製剤でなされてもよい。局所的な経皮パッチも使用することができる。
局所適用に対して、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１つまたは複数のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する好適な軟膏剤に製剤化され得る。この発明の化合物の局所投与のためのキャリアとして、これらに限定されないが、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられる。あるいは、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１つまたは複数の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する、好適なローションまたはクリームに製剤化され得る。好適なキャリアとして、これらに限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
眼科用に、提供される薬学的に受容可能な組成物は、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の微粉化懸濁剤として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などの保存剤を含むかもしくは含まない、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の液剤として、製剤化され得る。あるいは、眼科用に、薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンなどの軟膏剤に製剤化され得る。
この発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、鼻腔エアロゾルまたは吸入によって投与することができる。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知である技法に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを強化するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、食塩水中の液剤として調製され得る。
最も好ましくは、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与のために製剤化される。このような製剤は、食物と共にまたは食物を伴わずに投与されてもよい。一部の実施形態では、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物を伴わずに投与される。他の実施形態では、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物と共に投与される。
単一剤形に組成物を生成するためにキャリア材料と組み合わされてもよい本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与方式に応じて変わることになる。好ましくは、提供される組成物は、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１～１００ｍｇの間の投薬量の化合物が、これらの組成物を受容する患者に投与することができるように製剤化されるべきである。
任意の特定患者に対する具体的な投薬量および処置レジメンは、用いられる具体的化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に応じて変わることも理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の特定の化合物に応じても変わることになる。
化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用
本明細書に記載の化合物および組成物は、一般的に、１つまたは複数の酵素のキナーゼ活性の分解および／または阻害に有用である。
本明細書中に記載される化合物および組成物により分解および／または阻害され、そして本明細書中に記載される方法が有用である、キナーゼの例としては、キナーゼの、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）ファミリーのキナーゼが挙げられ、そのメンバーとしては、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、およびＩＲＡＫ－４、またはその変異体が挙げられる。その全体が参考として援用される、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，”ＩＲＡＫ－４：Ａ ｎｏｖｅｌ ｍｅｍｂｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ＩＲＡＫ ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ａｎ ＩＲＡＫ－ｋｉｎａｓｅ，”ＰＮＡＳ ２００２，９９（８），５５６７－５５７２、Ｆｌａｎｎｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，”Ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅｓ：Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ”Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ ２０１０，８０（１２），１９８１－１９９１。
この発明において利用される化合物の、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４またはその変異体の分解剤および／または阻害剤としての活性は、インビトロ、インビボまたは細胞株内で、アッセイされ得る。インビトロアッセイとして、活性化したＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４、またはその変異体のリン酸化活性および／もしくはその後の機能的結果、またはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替のインビトロアッセイによって、阻害剤がＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／またはＩＲＡＫ－４に結合する能力が定量される。阻害剤の結合は、結合前の阻害剤を放射性標識し、阻害剤／ＩＲＡＫ－１、阻害剤／ＩＲＡＫ－２、または阻害剤／ＩＲＡＫ－４複合体を単離し、結合した放射性標識の量を決定することによって、測定され得る。あるいは、阻害剤の結合は、新規阻害剤が、公知の放射性リガンドに結合したＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／またはＩＲＡＫ－４と共にインキュベートされる競合実験を行うことによって決定され得る。ＩＲＡＫ－４阻害剤をアッセイするのに有用な、代表的なインビトロアッセイおよびインビボアッセイとして、例えば、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，”Ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ＩＲＡＫ４ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ，”Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００７ ２０４（５），１０２５－１０３６；Ｌｅｂａｋｋｅｎ ｅｔ ａｌ．，”Ａ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｌｉｆｅｔｉｍｅ Ｂａｓｅｄ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓｓａｙ ｔｏ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．２００７，１２（６），８２８－８４１；Ｍａｓｃｈｅｒａ ｅｔ ａｌ．，”Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｎ ｅｎｚｙｍａｔｉｃａｌｌｙ ｉｎａｃｔｉｖｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１－ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ－κＢ，”Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９９９，３３９，２２７－２３１；Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，”Ｔｈｅ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－ｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ（ＩＲＡＫ）－１ ａｎｄ ４ ａｒｅ ｒｅｄｕｎｄａｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌｓ，”Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９，４６，１４５８－１４６６に記載および開示されるものが挙げられ、その各々は、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる。この発明において、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４またはその変異体の分解剤および／または阻害剤として利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載されている。
ＩＲＡＫファミリーの、最も特徴付けされたメンバーは、セリン／スレオニンキナーゼＩＲＡＫ－４である。ＩＲＡＫ－４は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）およびＴｏｌｌ／ＩＬ－１受容体（ＴＩＲ）からの先天性免疫反応のシグナル伝達に関与する。
先天性免疫欠損は、ＴＬＲによる病原体関連分子パターンの認識を介して発病し、次いでこれが後天性免疫反応に結びつく。ＴＬＲは、微生物と内因性分子との両方の、保存された構造を認識する。細菌および真菌の成分を認識するＴＬＲは、細胞表面に位置し、一方で、ウイルスおよび微生物の核酸を認識するＴＬＲは、エンドソームおよびファゴソームなどの、細胞内膜に局在する。細胞表面ＴＬＲは、低分子および抗体によって標的化され得、一方で、細胞内ＴＬＲは、オリゴヌクレオチドでの標的化を必要とする。
ＴＬＲは、複数の標的細胞内の炎症性遺伝子の発現を上方調節することによって、先天性免疫反応を媒介する。例えば、Ｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，”Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｂｙ ｄｏｕｂｌｅ－ｓｔｒａｎｄｅｄ ＲＮＡ：ｒｏｌｅ ｏｆ ＴＬＲ３，”Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ．２００５，１６，１－１４（その全体が本明細書中に援用される）を参照のこと。ＴＬＲにより媒介される炎症応答は、感染に対する先天性免疫および宿主の防御のために重要であるが、制御されない炎症は、宿主に有害であり、敗血症ならびに慢性炎症性疾患（例えば、慢性関節炎）、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、がん、自己免疫障害（例えば、関節リウマチ、狼瘡、喘息、乾癬、および炎症性腸疾患）をもたらす。
リガンドが結合すると、大部分のＴＬＲは、ＴＩＲドメインを介して仲介分子ＭｙＤ８８を動員し、ＭｙＤ８８依存性経路を媒介する。次いで、ＭｙＤ８８はＩＲＡＫ－４を動員し、これは、核因子－κＢ（ＮＦ－κＢ）、マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼおよびインターフェロン調節因子のカスケードに従事し、そして炎症誘発性サイトカインの誘導をもたらす。ＮＦ－κＢの活性化は、炎症性サイトカインおよびケモカイン（例えば、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１α、ＩＬ－６およびＩＬ－８）の誘導をもたらす。ＩＲＡＫ－４のキナーゼ活性は、ＴＬＲ媒介性免疫および炎症応答において、重要な役割を果たすことが示されている。ＩＲＡＫ４は、インターロイキン－１受容体（ＩＬ－１Ｒ）、インターロイキン－１８受容体（ＩＬ－１８Ｒ）、ＩＬ－３３受容体（ＩＬ－３３Ｒ）、およびＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）により編成される先天性免疫反応の重要なメディエーターである。ＩＲＡＫ－１および／またはＩＲＡＫ－４の活性の不活性化は、ＩＬ－１およびＴＬＲリガーゼの刺激に応答して、サイトカインおよびケモカインの産生の低下をもたらすことが示されている。例えば、Ｐｉｃａｒｄ ｅｔ ａｌ．，”Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｏｕｔｃｏｍｅ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＩＲＡＫ－４ ａｎｄ ＭｙＤ８８ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ，”Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ），２０１０，８９（６），０４３－２５；Ｌｉ，”ＩＲＡＫ４ ｉｎ ＴＬＲ／ＩＬ－１Ｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：Ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００８，３８：６１４－６１８；Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，”Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ，”Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ．２００９，２１：３１７－３２４；Ｆｌａｎｎｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，”Ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅｓ：Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，”Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ．２０１０，８０（１２），１９８１－１９９１；Ｇｏｔｔｉｐａｔｉ ｅｔ ａｌ．，”ＩＲＡＫ１：Ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｏｆ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ，”Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ２００８，２０，２６９－２７６；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，”Ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ＩＲＡＫ４ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ，”Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００７ ２０４（５），１０２５－１０３６；Ｋｏｚｉｃｚａｋ－Ｈｏｌｂｒｏ ｅｔ ａｌ．，”ＩＲＡＫ－４ Ｋｉｎａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｓ Ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１（ＩＬ－１）Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ ａｎｄ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ７－ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，”Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００７，２８２（１８），１３５５２－１３５６０；Ｋｕｂｏ－Ｍｕｒａｉ ｅｔ ａｌ．，”ＩＲＡＫ－４－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＲＡＫ－１ ｉｓ ａ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｆｅｅｄｂａｃｋ Ｓｉｇｎａｌ ｆｏｒ ＴＬＲ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ＮＦ－κＢ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，”Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００８，１４３，２９５－３０２；Ｍａｓｃｈｅｒａ ｅｔ ａｌ．，”Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｎ ｅｎｚｙｍａｔｉｃａｌｌｙ ｉｎａｃｔｉｖｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１－ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ－κＢ，”Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９９９，３３９，２２７－２３１；Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，”Ｈｅｌｉｃａｌ ａｓｓｅｍｂｌｙ ｉｎ ｔｈｅ ＭｙＤ８８－ＩＲＡＫ４－ＩＲＡＫ２ ｃｏｍｐｌｅｘ ｉｎ ＴＬＲ ／ＩＬ－１Ｒ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，”Ｎａｔｕｒｅ ２０１０，４６５（１７），８８５－８９１；Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，”ＩＲＡＫ－４ ａｓ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ＴＩＲ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｉｎ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ，”ＴＲＥＮＤＳ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２００２，２３（１０），５０３－５０６；Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，”Ｓｅｖｅｒｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ａｎｄ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｉｎ ｍｉｃｅ ｌａｃｋｉｎｇ ＩＲＡＫ－４，”Ｎａｔｕｒｅ ２００２，４１６，７５０－７５４；Ｓｗａｎｔｅｋ ｅｔ ａｌ．，”ＩＬ－１ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｋｉｎａｓｅ Ｍｏｄｕｌａｔｅｓ Ｈｏｓｔ Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｔｏ Ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ，”Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００，１６４，４３０１－４３０６；Ｈｅｎｎｅｓｓｙ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，”Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ？”Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，ｖｏｌ．９，ｐｐ：２９３－３０７（２０１０）；Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．”Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１８ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，”Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．２７，ｎｏ．１，ｐｐ：９８－１１４（２００７）を参照のこと（その各々の全体が本明細書中に参考として援用される）。実際に、触媒として不活性な変異体ＩＲＡＫ－４タンパク質を発現するノックダウンマウスは、敗血症性ショックに完全に抵抗性であり、そして損なわれたＩＬ－１活性を示す。さらに、これらのマウスは、関節炎モデルにおいて、関節および骨の炎症／破壊に抵抗性であり、ＩＲＡＫ－４が、慢性炎症を処置するために標的とされ得ることを示唆する。さらに、ＩＲＡＫ－４は、数種の化膿性菌に対する小児の免疫のために不可欠なようであるが、成人においては、ＩＲＡＫ－４活性を欠く１４歳を超える患者が侵入性感染を示さなかった１つの研究により実証されるように、大部分の感染に対する防御免疫において、冗長な役割を果たすことが示されている。Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，”Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ，”Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．ＣｅｌｌＢｉｏ．２００９，２１：３１７－３２４；Ｋｕ ｅｔ ａｌ．，”Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｒｅｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ｔｏ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ＩＲＡＫ－４－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｃｈｉｌｄｒｅｎ： ＩＲＡＫ－４－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＴＬＲｓ ａｒｅ ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ ｒｅｄｕｎｄａｎｔ ｉｎ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ，”Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００７，２０４（１０），２４０７－２４２２；Ｐｉｃａｒｄ ｅｔ ａｌ．，”Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ｈｕｍａｎ ＩＲＡＫ－４ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ： ａｎ ｕｐｄａｔｅ，”Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．２００７，３８，３４７－３５２；Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，”Ｔｈｅ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－ｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ（ＩＲＡＫ）－１ ａｎｄ ４ ａｒｅ ｒｅｄｕｎｄａｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌｓ，”Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９，４６，１４５８－１４６６；Ｒｏｋｏｓｚ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，”Ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ：ｐｒｏｇｒｅｓｓ ａｎｄ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎｓ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔｓ，１２（７），ｐｐ：８８３－９０３（２００８）；Ｇｅａｒｉｎｇ，Ａ．”Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：ａ ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ，”Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，８５，ｐｐ：４９０－４９４（２００７）；Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．”ＩＬ－１：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｅｓ，ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ，”Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４０，ｐｐ：５９５－６５３（２０１０）、その各々の全体が本明細書中に参考として援用される。ＴＬＲの活性化は、ＩＲＡＫ－４キナーゼ活性を誘発するので、ＩＲＡＫ－４阻害は、無数の疾患における炎症の基礎にある原因を処置するための、魅力的な標的を提示する。
代表的なＩＲＡＫ－４阻害剤としては、例えば、Ｂｕｃｋｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，３２１１－３２１４；Ｂｕｃｋｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，３２９１－３２９５；Ｂｕｃｋｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，３６５６－３６６０；Ｐｏｗｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，”Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｉｎｉｔｉａｌ ＳＡＲ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ－４，”Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，１６，２８４２－２８４５；Ｗｎｇ ｅｔ ａｌ．，”ＩＲＡＫ－４ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，”Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，９，７２４－７３７に記載および開示されるものが挙げられ、その各々の全体が本明細書中に参考として援用される。
本明細書において使用する場合、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、および「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、本明細書に記載されるような、疾患もしくは障害、またはその１つもしくは複数の症状の、逆転、軽減、発症の遅延、または進行の阻害を指す。一部の実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に施され得る。他の実施形態では、処置は、症状の非存在下で施され得る。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の個体に施され得る（例えば、症状の病歴を考慮しておよび／または遺伝因子もしくは他の感受性因子を考慮して）。処置はまた、症状が消散した後に、例えば、その症状の再発を予防するかまたは遅延させるために、続けられてもよい。
提供される化合物は、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／またはＩＲＡＫ－４のうちの１つまたはそれより多くのものの、分解剤および／または阻害剤であり、従って、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／またはＩＲＡＫ－４のうちの１つまたはそれより多くのものの活性に関連する１つまたはそれより多くの障害を処置するのに有用である。従って、特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫ－１媒介性、ＩＲＡＫ－２媒介性、および／またはＩＲＡＫ－４媒介性の障害を処置するための方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。
本明細書中で使用される場合、用語「ＩＲＡＫ－１媒介性」、「ＩＲＡＫ－２媒介性」、および／または「ＩＲＡＫ－４媒介性」の障害、疾患、および／または状態とは、本明細書中で使用される場合、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４のうちの１つもしくはそれより多く、またはその変異体が役割を果たすことが既知である、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、本発明の別の実施形態は、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４のうちの１つもしくはそれより多く、またはその変異体が役割を果たすことが既知である１つまたはそれより多くの疾患を処置するか、またはその重篤度を低下させることに関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、１つまたはそれより多くの障害、疾患、および／または状態を処置するための方法を提供し、ここでこの障害、疾患、または状態は、がん、神経変性障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、代謝障害、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心臓血管障害、またはＣＮＳ障害である。
本発明の方法に従って処置可能な疾患および状態としては、患者における、がん（例えば、Ｎｇｏ，Ｖ．ｅｔ ａｌ．，”Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ＭＹＤ８８ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ，”Ｎａｔｕｒｅ，ｖｏｌ．０００，ｐｐ：１－７（２０１０）；Ｌｕｓｔ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，”Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｔａｔｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｓｍｏｌｄｅｒｉｎｇ ｏｆ Ｉｎｄｏｌｅｎｔ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ ｂｙ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １s－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ６ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ，”Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，８４（２），ｐｐ：１１４－１２２（２００９）を参照のこと）、糖尿病、心臓血管疾患、ウイルス性疾患、自己免疫疾患（例えば狼瘡（例えば、Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．”Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１８ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，”Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．２７，ｎｏ．１，ｐｐ：９８－１１４（２００７）；Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，”Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ，”Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ．２００９，２１：３１７－３２４を参照のこと）および関節リウマチ（例えば、Ｇｅｙｅｒ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，”Ａｃｔｕａｌ ｓｔａｔｕｓ ｏｆ ａｎｔｉｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ，”Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，２２，ｐｐ：２４６－２５１（２０１０）を参照のこと））、自己炎症性症候群（例えば、Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｈ． ｅｔ ａｌ．，”Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ Ｔｒａｐ）ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃｒｙｏｐｙｒｉｎ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ，”Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，ｖｏｌ．５８，ｎｏ．８，ｐｐ：２４４３－２４５２（２００８）を参照のこと）、アテローム性動脈硬化症、乾癬、アレルギー性障害、炎症性腸疾患（例えば、Ｃａｒｉｏ，Ｅ．”Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｏｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅｓ：Ａ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ－ｅｄｇｅｄ Ｓｗｏｒｄ，”Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ．，１４，ｐｐ：４１１－４２１（２００８）を参照のこと）、炎症（例えば、Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．”Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １８ ａｓ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ａｇｉｎｇ ｐｒｏｃｅｓｓ，”Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，８３，ｐｐ：４４７Ｓ－４５５Ｓ（２００６）を参照のこと）、急性および慢性の痛風および痛風性関節炎（例えば、Ｔｅｒｋｅｌｔａｕｂ，Ｒ．”Ｕｐｄａｔｅ ｏｎ ｇｏｕｔ： ｎｅｗ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ａｎｄ ｏｐｔｉｏｎｓ，”Ｎａｔｕｒｅ，ｖｏｌ．６，ｐｐ：３０－３８（２０１０）；Ｗｅａｖｅｒ，Ａ．”Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｇｏｕｔ，”Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｖｏｌ．７５，ｓｕｐｐｌ．５，ｐｐ：Ｓ９－Ｓ１２（２００８）；Ｄａｌｂｅｔｈ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，”Ｈｙｐｅｒｕｒｉｃａｅｍｉａ ａｎｄ ｇｏｕｔ： ｓｔａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｒｔ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ，”Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，６９，ｐｐ：１７３８－１７４３（２０１０）；Ｍａｒｔｉｎｏｎ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．，”Ｇｏｕｔ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｕｒｉｃ ａｃｉｄ ｃｒｙｓｔａｌｓ ａｃｔｉｖａｔｅ ｔｈｅ ＮＡＬＰ３ ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ，”Ｎａｔｕｒｅ，ｖｏｌ．４４０，ｐｐ：２３７－２４１（２００６）；Ｓｏ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，”Ａ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＩＬ－１ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ ａｎａｋｉｎｒａ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｇｏｕｔ，”Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ，ｖｏｌ．９，ｎｏ．２，ｐｐ：１－６（２００７）；Ｔｅｒｋｅｌｔａｕｂ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，”Ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ ｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｇｏｕｔｙ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｍｏｎｏｓｅｑｕｅｎｃｅ ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ，ｎｏｎ－ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｓｉｎｇｌｅ－ｂｌｉｎｄ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ，”Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，６８，ｐｐ：１６１３－１６１７（２００９）；Ｔｏｒｒｅｓ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，”Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ，ｓｙｎｏｖｉｔｉｓ ａｎｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｒｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｎｏｖｅｌ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｇｏｕｔｙ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，”Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，６８，ｐｐ：１６０２－１６０８（２００９）を参照のこと）、神経学的障害、代謝症候群（例えば、Ｔｒｏｓｅｉｄ，Ｍ．”Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１８ ｉｎ ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，”Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｙ，９：１１，ｐｐ：１－８（２０１０）を参照のこと）、免疫不全障害（例えば、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ（例えば、Ｉａｎｎｅｌｌｏ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，”Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１８ ｉｎ ｔｈｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ＡＩＤＳ，”ＡＩＤＳ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１１，ｐｐ：１１５－１２５（２００９）を参照のこと））、破壊性骨障害（例えば、Ｈｅｎｎｅｓｓｙ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，”Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ： ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ？”Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，ｖｏｌ．９，ｐｐ：２９３－３０７（２０１０）を参照のこと）、骨関節症、増殖性障害、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（例えば、Ｔｒｅｏｎ，ｅｔ ａｌ．，”Ｗｈｏｌｅ ｇｅｎｏｍｅ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｒｅｖｅａｌｓ ａ ｗｉｄｅｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｍｕｔａｔｉｏｎ（ＭＹＤ８８ Ｌ２６５Ｐ）ｗｉｔｈ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｅｍ’ｓ Ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ”５３ｒｄ ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ；Ｘｕ，ｅｔ ａｌ．，”Ａ ｓｏｍａｔｉｃ ｖａｒｉａｎｔ ｉｎ ＭＹＤ８８（Ｌ２５６Ｐ）ｒｅｖｅａｌｅｄ ｂｙ ｗｈｏｌｅ ｇｅｎｏｍｅ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｓ ｌｙｍｐｈｏｐｌａｓｍａｃｙｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｆｒｏｍ ｍａｒｇｉｎａｌ ｚｏｎｅ ｌｙｍｐｈｏｍａｓ”５３ｒｄ ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，”Ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ ＭＹＤ８８ ｐａｔｈｗａｙ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｌｏｓｓ ｏｆ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ ＩＲＡＫ１，ＮＫ－ｋＢ ａｎｄ ＪＡＫ／ＳＴＡＴ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ ｃｅｌｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ ＭＹＤ８８ Ｌ２６５Ｐ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｅｍ’ｓ Ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ”５３ｒｄ ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ；Ｉｒｉｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，”Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｇｅｎｅｔｉｃ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ＣＤ７９Ｂ，ＣＡＲＤ１１，ＭＹＤ８８，ａｎｄ ＥＺＨ２ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ”５３ｒｄ ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇを参照のこと）；感染性疾患、細胞死に関連する状態、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、ならびにＣＮＳ障害が挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、ヒト患者が、本発明の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルで処置され、ここでこの化合物は、ＩＲＡＫ－１のみ、ＩＲＡＫ－２のみ、ＩＲＡＫ－４のみ、および／またはＩＲＡＫ１とＩＲＡＫ４とのキナーゼ活性を測定可能に分解および／または阻害するための量で存在する。
本発明の化合物は、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の良性または悪性の腫瘍、固形腫瘍、癌腫、肉腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫または胃腸がん、特に、結腸癌もしくは結腸直腸腺腫、頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新生物、上皮内新生物（ｎｅｏｐｌａｓｉａ ｏｆ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒ）、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞性肺癌、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、ＩＬ－１駆動性の障害、ＭｙＤ８８駆動性の障害、無痛性多発性骨髄腫のくすぶり（Ｓｍｏｌｄｅｒｉｎｇ）、または血液学的悪性疾患（白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ性白血病、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫、プラズマ細胞腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫が挙げられる）から選択される増殖性疾患の処置において有用である。
いくつかの実施形態において、本発明の方法に従って処置され得る増殖性疾患は、ＭｙＤ８８駆動性の障害である。いくつかの実施形態において、本発明の方法に従って処置され得るＭｙＤ８８駆動性の障害は、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ホジキンリンパ腫、原発性皮膚Ｔ細胞リンパ腫および慢性リンパ球性白血病から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明の方法に従って処置され得る増殖性疾患は、ＩＬ－１駆動性の障害である。いくつかの実施形態において、このＩＬ－１駆動性の障害は、無痛性多発性骨髄腫のくすぶりである。
本発明による化合物は、例えば組織損傷、気道炎症、気管支過活動、再造形または疾患進行の低減をもたらす、炎症性または閉塞性の気道疾患の処置において有用である。本発明が適用可能である炎症性または閉塞性の気道疾患としては、あらゆる種類または起源の喘息が挙げられ、これには、内因性（非アレルギー性）喘息と外因性（アレルギー性）喘息との両方、軽度喘息、中等度喘息、重度の喘息、気管支炎性喘息、運動により惹起される喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息が挙げられる。喘息の処置は、被験体（例えば、４歳または５歳未満の、喘鳴の症状を示す、「喘鳴のある乳児」（主要な医学的問題の確立された患者カテゴリーであり、現在は初期または早期段階の喘息としばしば同定される）と診断されたかまたは診断可能である）の抱擁処置（ｅｍｂｒａｃｉｎｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）としてもまた、理解される。
本発明による化合物は、異種免疫疾患の処置において有用である。このような異種免疫疾患の例としては、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫の毒、動物の毛、動物のふけ、イエダニ、またはゴキブリのカリックス（ｃｏｃｋｒｏａｃｈ ｃａｌｙｘ）に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎が挙げられるが、これらに限定されない。
喘息の処置における予防効力は、例えば急性の喘息もしくは気管支収縮の発作の症状の発作の減少した頻度もしくは重篤度、肺機能の改善、または改善した気道過活動により証拠付けられる。これはさらに、他の対症療法（例えば、症状の発作が起こる場合にこれを制限するかもしくは止めるため、またはそれを意図される治療であり、例えば、抗炎症または気管支拡張）の減少した必要性によって、証拠付けられ得る。喘息における予防の利点は、「朝の落ち込み」を起こしやすい被験体において、特に明らかであり得る。「朝の落ち込み」は、認識された喘息の症状であり、かなりの割合の喘息に共通しており、そして例えば午前４時～６時の間の時間、すなわち、以前に施された喘息対症療法のいずれからも通常はかなり隔たった時刻の、喘息の発作により特徴付けられる。
本発明の化合物は、本発明が適用可能である他の炎症性または閉塞性の気道疾患および状態のために使用され得、そして急性肺傷害（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性閉塞性気道疾患または慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）（それに関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬物治療（特に、他の吸入薬物治療）の結果の気道の過活動の増悪が挙げられ得る。本発明はまた、急性、アラキジン酸、カタル性、クループ性（ｃｒｏｕｐｕｓ）、慢性または結核性の気管支炎を含むがこれらに限定されない、あらゆる型または発生の気管支炎）の処置に適用可能である。本発明が適用可能であるさらなる炎症性または閉塞性の気道疾患としては、あらゆる型または発生の塵肺症（慢性であれ急性であれ、気道の閉塞を頻繁に伴い、粉塵の繰り返しの吸入により引き起こされる、炎症性の一般的に職業的な肺の疾患）（例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、チローシス（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄症、珪肺症、タバコ中毒症（ｔａｂａｃｏｓｉｓ）および綿肺症を含む）が挙げられる。
特に好酸球活性化に関する、抗炎症活性に関して、本発明の化合物は、好酸球関連障害（例えば、好酸球増加症、特に、気道の好酸球関連障害（例えば、肺組織の病的好酸球浸潤が関与する）（気道および／または肺に影響を与える過好酸球増加症が挙げられる）、ならびに例えば、レフラー症候群（Ｌｏｆｆｌｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、好酸球性肺炎、寄生生物性（特に、後生動物の）インフェステーション（熱帯性好酸球増加症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ－ストラウス症候群を含む）、好酸球性肉芽腫および薬物反応により引き起こされる気道に罹患する好酸球関連障害の結果として起こるかまたはこれらに付随する、気道の好酸球関連障害）の処置においてもまた有用である。
本発明の化合物はまた、皮膚の炎症状態またはアレルギー状態、例えば、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、尋常性ざ瘡、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態の処置において有用である。
本発明の化合物はまた、他の疾患または状態、例えば、炎症成分を有する疾患または状態の処置、例えば、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎などの目の疾患および状態、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患、ならびに自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび特発性血小板減少症）を含む、自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン－ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、過敏性腸症候群、セリアック病、歯周炎、肺硝子膜症、腎疾患、糸球体疾患、アルコール性肝臓疾患、多発性硬化症、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、クリオピリン関連周期性症候群、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症（ｍｉｎａｌ ｃｈａｎｇｅ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）を含むネフローゼ症候群を伴うものおよび伴わないもの）、慢性肉芽腫症、子宮内膜症、レプトスピラ症 腎疾患、緑内障、網膜疾患、加齢、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心臓肥大、筋肉消耗、異化障害、肥満症、胎児成長遅滞、高コレステロール血症（ｈｙｐｅｒｃｈｌｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ）、心臓病、慢性心不全、中皮腫、無発汗性外胚葉性形成異常、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵臓炎、遺伝性周期熱症候群、喘息（アレルギー性および非アレルギー性、軽度、中等度、重度、気管支炎性、および運動により惹起）、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、好酸球増加症、過敏症、アナフィラキシー、副鼻腔炎、眼のアレルギー、シリカにより誘発される疾患、ＣＯＰＤ（損傷の低減、気道炎症、気管支過活動、再造形または疾患進行）、肺疾患、嚢胞性線維症、酸により誘発される肺傷害、肺高血圧症、多発性神経障害、白内障、全身性硬化症に関連する筋肉の炎症、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アディソン病、扁平苔癬、１型糖尿病、または２型糖尿病、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎（ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｓ）、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、あるいは外陰炎の処置のために使用することができる。
いくつかの実施形態において、本発明の方法に従って処置され得る炎症性疾患は、皮膚の疾患である。いくつかの実施形態において、皮膚の炎症性疾患は、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎（ａｔｏｍｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態から選択される。
一部の実施形態では、この発明の方法によって処置することができる炎症性疾患は、急性痛風および慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性若年性（ｊｕｂｅｎｉｌｅ）特発性関節炎（ＳＪＩＡ）、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、ならびに変形性関節症から選択される。
一部の実施形態では、この発明の方法によって処置することができる炎症性疾患は、ＴＨ１７媒介性疾患である。一部の実施形態では、ＴＨ１７媒介性疾患は、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、および炎症性腸疾患（クローン病または潰瘍性結腸炎を含む）から選択される。
一部の実施形態では、この発明の方法によって処置することができる炎症性疾患は、シェーグレン症候群、アレルギー性障害、変形性関節症、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎などの目の状態、ならびにアレルギー性鼻炎などの鼻に影響を与える疾患から選択される。
本発明の方法に従って処置され得る心臓血管疾患としては、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作、うっ血性心不全、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺動脈塞栓症、および深部静脈血栓症が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本発明の方法に従って処置され得る神経変性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性、低酸素症により引き起こされる神経変性疾患、てんかん、糖尿病の処置、代謝症候群、肥満症、器官移植および移植片対宿主病が挙げられるが、これらに限定されない。
ＩＲＡＫ４機能の損失は、アルツハイマー病のインビボマウスモデルにおいて、Ａβレベルの低下をもたらし、そして加齢マウスにおいて、減少したミクログリオーシス（ｍｉｃｒｏｇｌｉｏｓｉｓ）およびアストログリオーシス（ａｓｔｒｏｇｌｉｏｓｉｓ）に関連付けられた。成体マウス脳から単離されたミクログリアの分析は、ミクログリアの表現型の変化に関連する遺伝子発現の変更されたパターンを明らかにし、これらの表現型は、ミクログリアの表現型を支配するＩＲＦ転写因子の発現に関連付けられている。さらに、ＩＲＡＫ４機能の損失はまた、アミロイドクリアランス機構（インスリン分解酵素の発現の上昇を含む）を促進した。最後に、ＩＲＡＫ機能の遮断は、嗅覚挙動を回復させた（Ｃａｍｅｒｏｎ ｅｔ ａｌ．”Ｌｏｓｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｋｉｎａｓｅ ４ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ａｍｙｌｏｉｄ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ａｌｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｇｌｉａｌ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｉｎ ａ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２０１２）３２（４３），１５１１２－１５１２３。
いくつかの実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を処置し、予防し、またはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは組成物を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、移植に関連して一般的に生じる疾患または状態を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、この移植に関連して一般的に生じる疾患または状態は、器官移植、器官移植片拒絶、および移植片対宿主病から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、代謝異常を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、この代謝異常は、１型糖尿病、２型糖尿病、代謝症候群、および肥満症から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、ウイルス性疾患を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、このウイルス感染はＨＩＶ感染である。
さらに、本発明は、本明細書の定義による化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または水和物もしくは溶媒和物の、増殖性疾患、炎症性疾患、閉塞性呼吸疾患（ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、心臓血管疾患、代謝異常、神経学的疾患、神経変性疾患、ウイルス性疾患、または移植に関連して一般的に生じる障害の処置のための医薬の調製のための使用を提供する。
併用療法
処置される特定の状態、または疾患に依存して、その状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤を、この発明の化合物および組成物と組み合わせて投与することができる。本明細書において使用する場合、特定の疾患、または状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置される疾患、または状態のために適切である」として公知である。
ある特定の実施形態では、提供される組み合わせ、またはその組成物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態において、本発明は、開示される疾患または状態を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、有効量の本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程、および有効量の１つまたはそれより多くのさらなる治療剤（例えば、本明細書中に記載されるもの）を、同時にかまたは逐次に共投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この方法は、１つのさらなる治療剤を共投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この方法は、さらなる治療剤を共投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、開示される化合物とさらなる治療剤または薬剤との組み合わせは、相乗的に作用する。
この発明の組み合わせが組み合わされてもよい薬剤の例として、限定されないが：アルツハイマー病の処置剤、例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）；ＨＩＶの処置剤、例えば、リトナビル；パーキンソン病の処置剤、例えば、Ｌ－ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、およびアマンタジン；ベータインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、およびミトキサントロンなどの、多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤；喘息の処置剤、例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）；統合失調症を処置するための薬剤、例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドール；抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ－１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン；免疫調節剤および免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリン、およびスルファサラジン；神経栄養因子、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病剤（ａｎｔｉ－Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ ａｇｅｎｔ）；心臓血管疾患を処置するための薬剤、例えば、ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチン；肝臓疾患を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤；血液障害を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子；薬物動態を延長または改善する薬剤、例えば、シトクロムＰ４５０阻害剤（すなわち、代謝分解の阻害剤）およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｋｅｎｏｚｏｌｅ）およびリトナビル）、ならびに免疫不全障害を処置するための薬剤、例えば、ガンマグロブリンが挙げられる。
ある特定の実施形態では、本発明の併用療法、またはその薬学的に受容可能な組成物は、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療薬と組み合わせて投与される。
これらの追加の薬剤は、提供される併用療法とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与されてもよい。あるいは、これらの薬剤は、この発明の化合物と一緒に単一組成物として混合された、単一剤形の一部であってもよい。複数投薬レジメンの一部として投与される場合、２つの活性な薬剤は、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、通常、互いから５時間以内に与えられてもよい。
本明細書において使用する場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、および関連する用語は、この発明による治療剤の同時または逐次的な投与を指す。例えば、本発明の組み合わせは、別の治療剤と、別々の単位剤形中で同時または逐次的に、または単一の単位剤形中で一緒に投与されてもよい。
この発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性な薬剤として含む組成物中で通常投与される量以下である。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療上活性な薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲である。
１つまたはそれより多くの他の治療剤は、本発明の化合物または組成物とは別に、複数投薬量レジメンの一部として、投与され得る。あるいは、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、本発明の化合物と一緒に単一の組成物中に混合された、単一の剤形の一部であり得る。複数投薬量レジメンとして投与される場合、１つまたはそれより多くの他の治療剤、および本発明の化合物または組成物は、同時に、順番に、または互いからある期間以内に、例えば、互いから１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１８時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、もしくは２４時間以内に、投与され得る。いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤、および本発明の化合物または組成物は、２４時間より長く離した時間以内に、複数投薬量レジメンとして投与される。
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物および１種または複数のさらなる治療剤を含む組成物を提供する。治療剤は、式Ｉの化合物と一緒に投与することができるか、または式Ｉの化合物の投与前もしくは投与後に投与することができる。好適な治療剤は、以下にさらに詳細に記載される。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、治療剤の５分前、１０分前、１５分前、３０分前、１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前、１２時間前、１３時間前、１４時間前、１５時間前、１６時間前、１７時間前、または１８時間前までに投与することができる。他の実施形態では、式Ｉの化合物は、治療剤の最大５分後、１０分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１１時間後、１２時間後、１３時間後、１４時間後、１５時間後、１６時間後、１７時間後、または１８時間後に投与することができる。
別の実施形態では、本発明は、炎症性の疾患、障害または状態を、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物および１種または複数のさらなる治療剤を投与することによって処置する方法を提供する。このようなさらなる治療剤は、小分子または組換え生物学的薬剤であってもよく、例えば、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット（ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ）（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ－ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗－ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、カナキヌマブ（ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））、抗Ｊａｋ阻害剤（例えば、トファシチニブ）、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－６」剤（例えば、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）））、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））、モノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）、抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン）、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））、抗コリン作用薬もしくは鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標）））、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、ベータ－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、ならびにフルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標）））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、Ｄｕｌｅｒａ（登録商標）、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、ＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、およびザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標）））、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（ｎｅｖａｉｒａｐｉｎｅ）（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））およびエトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）））、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（例えば、テノホビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）））、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビルおよびリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）またはＩｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、ならびにチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）））、侵入阻害剤（例えば、エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））の、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたもの）、またはこれらの任意の組み合わせ（複数可）が挙げられる。
別の実施形態において、本発明は、痛風を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物、ならびに非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））から選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。
別の実施形態では、本発明は、関節リウマチを処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびに非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ－ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））および「抗ＩＬ－６」剤（例えば、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）））から選択される１種または複数のさらなる治療剤を投与する工程を含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、変形性関節症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））およびモノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）から選択される１種または複数のさらなる治療剤を投与する工程を含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、狼瘡を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））および抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））から選択される１種または複数のさらなる治療剤を投与する工程を含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、炎症性腸疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにメサラミン（Ａｓａｃｏｌ（登録商標））スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標）））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））および抗コリン作用薬または鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標））、抗ＴＮＦ治療薬、ステロイド、および抗生物質（例えば、Ｆｌａｇｙｌまたはシプロフロキサシン）から選択される１種または複数のさらなる治療剤を投与する工程を含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、喘息を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、ベータ－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、およびＤｕｌｅｒａ（登録商標））、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、およびＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））から選択される１種または複数のさらなる治療剤を投与する工程を含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、ＣＯＰＤを処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにベータ－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、およびＤｕｌｅｒａ（登録商標））から選択される１種または複数のさらなる治療剤を投与する工程を含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＩＶを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物、ならびにヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、およびザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標）））、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（ｎｅｖａｉｒａｐｉｎｅ）（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））およびエトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）））、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（例えば、テノホビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）））、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビルおよびリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）またはＩｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、ならびにチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）））、侵入阻害剤（例えば、エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、およびこれらの組み合わせから選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。
別の実施形態では、本発明は、血液学的悪性疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数のさらなる治療剤を投与する工程を含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、固形腫瘍を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数のさらなる治療剤を投与する工程を含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、血液学的悪性疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物およびヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達経路阻害剤を投与する工程を含む、方法を提供する。一部の実施形態では、血液学的悪性疾患は、ＤＬＢＣＬ（Ｒａｍｉｒｅｚ ｅｔ ａｌ”Ｄｅｆｉｎｉｎｇ ｃａｕｓａｔｉｖｅ ｆａｃｔｏｒｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｄｇｅｈｏｇ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ”Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．（２０１２）、７月１７日にオンラインで公開され、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる）である。
別の実施形態では、本発明は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数のさらなる治療剤を投与する工程を含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、多発性骨髄腫を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤の、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたものから選択される１種または複数のさらなる治療剤を投与する工程を含む、方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物、ならびにクロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ－ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、およびＳＹＫ阻害剤から選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ヘッジホッグ経路のアンタゴニストである。本発明において使用することができる承認を受けたヘッジホッグ経路阻害剤には、どちらも基底細胞癌の処置のための、ソニデジブ（Ｏｄｏｍｚｏ（登録商標）、Ｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；およびビスモデギブ（Ｅｒｉｖｅｄｇｅ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ルカパリブ（ｒｕｃａｐａｒｉｂ）（Ｒｕｂｒａｃａ（登録商標）、Ｃｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；ニラパリブ（ｎｉｒａｐａｒｉｂ）（Ｚｅｊｕｌａ（登録商標）、Ｔｅｓａｒｏ）；タラゾパリブ（ｔａｌａｚｏｐａｒｉｂ）（ＭＤＶ３８００／ＢＭＮ ６７３／ＬＴ００６７３、Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ／Ｐｆｉｚｅｒ／Ｂｉｏｍａｒｉｎ）；ベリパリブ（ｖｅｌｉｐａｒｉｂ）（ＡＢＴ－８８８、ＡｂｂＶｉｅ）；およびＢＧＢ－２９０（ＢｅｉＧｅｎｅ，Ｉｎｃ．）から選択される。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；パノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ベリノスタット（ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ）（Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；エンチノスタット（ＳＮＤＸ－２７５、Ｓｙｎｄａｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（ＮＣＴ００８６６３３３）；およびチダミド（ｃｈｉｄａｍｉｄｅ）（Ｅｐｉｄａｚａ（登録商標）、ＨＢＩ－８０００、Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃｈｉｎａ）から選択される。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤などのＣＤＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ ４／６阻害剤は、パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；リボシクリブ（ｒｉｂｏｃｉｃｌｉｂ）（Ｋｉｓｑａｌｉ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；アベマシクリブ（Ｌｙ２８３５２１９、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）；およびトリラシクリブ（ｔｒｉｌａｃｉｃｌｉｂ）（Ｇ１Ｔ２８、Ｇ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、葉酸阻害剤である。本発明において有用な承認されている葉酸阻害剤には、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）阻害剤である。本発明において有用となり得る、現在検討中のＣＣＲ４阻害剤には、モガムリズマブ（Ｐｏｔｅｌｉｇｅｏ（登録商標）、協和発酵キリン、日本）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）阻害剤である。本発明において使用することができる、現在検討中のＩＤＨ阻害剤には、ＡＧ１２０（Ｃｅｌｇｅｎｅ；ＮＣＴ０２６７７９２２）；ＡＧ２２１（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＮＣＴ０２６７７９２２；ＮＣＴ０２５７７４０６）；ＢＡＹ１４３６０３２（Ｂａｙｅｒ、ＮＣＴ０２７４６０８１）；ＩＤＨ３０５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＮＣＴ０２９８７０１０）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、アルギナーゼ阻害剤である。本発明において使用することができる現在検討中のアルギナーゼ阻害剤には、急性骨髄性白血病および骨髄異形成症候群（ＮＣＴ０２７３２１８４）および固形腫瘍（ＮＣＴ０２５６１２３４）に関して第１相臨床試験において現在検討中のＡＥＢ１１０２（ペグ化組換えアルギナーゼ、Ａｅｇｌｅａ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ならびにＣＢ－１１５８（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、グルタミナーゼ阻害剤である。本発明において使用することができる現在検討中のグルタミナーゼ阻害剤には、ＣＢ－８３９（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、腫瘍抗原に結合する抗体、すなわち、腫瘍細胞の細胞表面に発現するタンパク質である。本発明において使用することができる、腫瘍抗原に結合する、承認を受けている抗体には、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＢｉｏｇｅｎＩｄｅｃ）；オファツムマブ（抗ＣＤ２０、Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；オビヌツズマブ（抗ＣＤ２０、Ｇａｚｙｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、イブリツモマブ（抗ＣＤ２０およびイットリウム－９０、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ダラツムマブ（抗ＣＤ３８、Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ジヌツキシマブ（抗糖脂質ＧＤ２、Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（登録商標）、Ｕｎｉｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；トラスツズマブ（抗ＨＥＲ２、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；アド－トラスツズマブエムタンシン（抗ＨＥＲ２、エムタンシンに融合、Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびペルツズマブ（抗ＨＥＲ２、Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびブレンツキシマブベドチン（抗ＣＤ３０－薬物コンジュゲート、Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標）、Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤はトポイソメラーゼ阻害剤である。本発明において有用な承認を受けているトポイソメラーゼ阻害剤には、イリノテカン（Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標）、Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が含まれる。本発明において使用することができる、現在検討中のトポイソメラーゼ阻害剤には、ピクサントロン（Ｐｉｘｕｖｒｉ（登録商標）、ＣＴＩ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ＢＣＬ－２などの抗アポトーシスタンパク質の阻害剤である。本発明において使用することができる、承認されている抗アポトーシス剤には、ベネトクラックス（Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（登録商標）、ＡｂｂＶｉｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびブリナツモマブ（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）が含まれる。臨床試験を受けており、本発明において使用することができる、アポトーシスタンパク質を標的とする他の治療剤には、ナビトクラックス（ＡＢＴ－２６３、Ａｂｂｏｔｔ）、ＢＣＬ－２阻害剤（ＮＣＴ０２０７９７４０）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、アンドロゲン受容体阻害剤である。本発明において有用な承認されているアンドロゲン受容体阻害剤には、エンザルタミド（Ｘｔａｎｄｉ（登録商標）、Ａｓｔｅｌｌａｓ／Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ）が含まれる。承認を受けているアンドロゲン合成の阻害剤には、アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ／Ｏｒｔｈｏ）；承認を受けている性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体のアンタゴニスト（デガラリクス、Ｆｉｒｍａｇｏｎ（登録商標）、Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、エストロゲンの合成または活性を妨害する、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である。本発明において有用な承認されているＳＥＲＭには、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は骨吸収の阻害剤である。骨吸収を阻害する承認を受けている治療剤は、デノスマブ（Ｘｇｅｖａ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）（ＲＡＮＫＬに結合し、破骨細胞、その前駆体および破骨細胞様巨細胞の表面に見出され、骨転移を伴う固形腫瘍における骨病理を媒介する、ＲＡＮＫＬの受容体ＲＡＮＫへの結合を阻害する抗体である）である。骨吸収を阻害する、他の承認を受けている治療剤には、ゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）などの、ビスホスホネートが含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、２つの主要なｐ５３抑制タンパク質であるＭＤＭＸとＭＤＭ２との間の相互作用の阻害剤である。本発明に使用することができる、現在検討中のｐ５３抑制タンパク質の阻害剤には、ＭＤＭＸおよびＭＤＭ２に等価に結合して、これらとｐ５３との相互作用を撹乱するステープルペプチドである、ＡＬＲＮ－６９２４（Ａｉｌｅｒｏｎ）が含まれる。ＡＬＲＮ－６９２４は、ＡＭＬ、進行性骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（ＮＣＴ０２９０９９７２；ＮＣＴ０２２６４６１３）の処置に関して、臨床試験において現在評価中である。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、トランスフォーミング成長因子－ベータ（ＴＧＦ－ベータまたはＴＧＦβ）の阻害剤である。本発明において使用することができる、現在検討中のＴＧＦ－ベータタンパク質の阻害剤には、乳房、肺、肝細胞、結腸直腸、膵臓、前立腺および腎がん（ＮＣＴ０２９４７１６５）を含めた、様々ながんの処置に関して外来診療所において現在試験されている抗ＴＧＦ－ベータ抗体であるＮＩＳ７９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。いくつかの実施形態において、ＴＧＦ－ベータタンパク質の阻害剤は、黒色腫（ＮＣＴ００９２３１６９）；腎細胞癌（ＮＣＴ００３５６４６０）；および非小細胞肺がん（ＮＣＴ０２５８１７８７）について現在検討中の、フレソリムマブ（ＧＣ１００８；Ｓａｎｏｆｉ－Ｇｅｎｚｙｍｅ）である。さらに、いくつかの実施形態において、さらなる治療剤は、Ｃｏｎｎｏｌｌｙ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｉｎｔ’ｌ Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ８：９６４－９７８に記載されているものなどの、ＴＧＦ－ベータ捕捉剤である。固形腫瘍の処置に関して、現在、臨床試験中の治療用化合物の１つは、二特異性抗ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβ捕捉化合物（ＮＣＴ０２６９９５１５）である、Ｍ７８２４（Ｍｅｒｃｋ ＫｇａＡ－以前のＭＳＢ００１１４５９Ｘ）；および（ＮＣＴ０２５１７３９８）である。Ｍ７８２４は、ＴＧＦβ７「捕捉剤」として機能する、ヒトＴＧＦ－ベータ受容体ＩＩの細胞外ドメインに融合したＰＤ－Ｌ１に対する、完全ヒトＩｇＧ１抗体からなる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、グレムバツムマブベドチン－モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）（Ｃｅｌｌｄｅｘ）（細胞毒性ＭＭＡＥに連結している抗グリコタンパク質ＮＭＢ（ｇｐＮＭＢ）抗体（ＣＲ０１１））から選択される。ｇｐＮＭＢは、がん細胞が転移する能力に関連する複数の腫瘍タイプにより過剰発現されるタンパク質である。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、抗増殖性化合物である。このような抗増殖性化合物には、以下に限定されないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン薬；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物抗代謝拮抗物質；白金化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／低下させる化合物、およびさらには抗血管新生化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン薬；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答調節剤；抗増殖抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発がんアイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性疾患の処置に使用される化合物；Ｆｌｔ－３を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤（１７－ＡＡＧ（１７－アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７－ＤＭＡＧ（１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシ－ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ－５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから）など）；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；キネシンスピンドルタンパク質阻害剤（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１、またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘからのペンタミジン／クロルプロマジンなど）；ＭＥＫ阻害剤（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａからのＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからのＡＺｄ６２４４、ＰｆｉｚｅｒからのＰＤ１８１４６１およびロイコボリンなど）が含まれる。
いくつかの実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物、ならびにドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））、リバスチグミン（Ｅｘｃｅｌｏｎ（登録商標））、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標））、タクリン（Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標））、およびメマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標））から選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、細胞分裂に必須である微小管の破壊を引き起こす、タキサン化合物である。いくつかの実施形態において、タキサン化合物は、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ；Ｄｏｃｅｆｒｅｚ（登録商標）、Ｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、アルブミン結合パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）；Ａｂｒａｘｉｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、カバジタキセル（Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、およびＳＩＤ５３０（ＳＫ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｃｏ．）（ＮＣＴ００９３１００８）から選択される。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ヌクレオシド阻害剤、または正常なＤＮＡ合成、タンパク質合成、細胞複製を妨害するか、もしくは急速に増殖する細胞を他の方法で阻害する、治療剤である。
いくつかの実施形態において、ヌクレオシド阻害剤は、トラベクテジン（グアニジンアルキル化剤、Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、メクロレタミン（アルキル化剤、Ｖａｌｃｈｌｏｒ（登録商標）、Ａｋｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ；Ｖｉｎｃａｓａｒ（登録商標）、Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；Ｍａｒｑｉｂｏ（登録商標）、Ｔａｌｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；テモゾロミド（アルキル化剤である５－（３－メチルトリアゼン－１－イル）－イミダゾール－４－カルボキサミド（ＭＴＩＣ）に対するプロドラッグ、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；シタラビン注射剤（ａｒａ－Ｃ、代謝拮抗性シチジンアナログ、Ｐｆｉｚｅｒ）；ロムスチン（アルキル化剤、ＣｅｅＮＵ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ；Ｇｌｅｏｓｔｉｎｅ（登録商標）、ＮｅｘｔＳｏｕｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；アザシチジン（シチジンのピリミジンヌクレオシドアナログ、Ｖｉｄａｚａ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；オマセタキシンメペスクシネート（セファロタキシンエステル）（タンパク質合成阻害剤、Ｓｙｎｒｉｂｏ（登録商標）；Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；アスパラギナーゼＥｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ（アスパラギンを枯渇する酵素、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ；Ｅｒｗｉｎａｚｅ（登録商標）、ＥＵＳＡ Ｐｈａｒｍａ）；エリブリンメシレート（微小管阻害剤、チューブリンをベースとする抗有糸分裂剤、Ｈａｌａｖｅｎ（登録商標）、エーザイ）；カバジタキセル（微小管阻害剤、チューブリンをベースとする抗有糸分裂剤、Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）；カパセトリン（チミジル酸シンターゼ阻害剤、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ベンダムスチン（二官能性メクロレタミン誘導体、鎖間ＤＮＡ架橋を形成すると考えられる、Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）、Ｃｅｐｈａｌｏｎ／Ｔｅｖａ）；イキサベピロン（エポチロンＢの半合成アナログ、微小管阻害剤、チューブリンをベースとする抗有糸分裂剤、Ｉｘｅｍｐｒａ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ネララビン（デオキシグアノシンアナログのプロドラッグ、ヌクレオシド代謝阻害剤、Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；クロファラビン（リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤のプロドラッグ、デオキシシチジンの競合阻害剤、Ｃｌｏｌａｒ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）；ならびにトリフリジンおよびチピラシル（チミジンをベースとするヌクレオシドアナログおよびチミジンホスホリラーゼ阻害剤、Ｌｏｎｓｕｒｆ（登録商標）、Ｔａｉｈｏ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）から選択される。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、キナーゼ阻害剤またはＶＥＧＦ－Ｒアンタゴニストである。本発明において有用な、承認を受けたＶＥＧＦ阻害剤およびキナーゼ阻害剤には、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）（抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）；ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）（抗ＶＥＧＦＲ－２抗体）およびｚｉｖ－アフリベルセプト（ＶＥＧＦ捕捉剤としても公知）（Ｚａｌｔｒａｐ（登録商標）；Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ／Ｓａｎｏｆｉ）が含まれる。ＶＥＧＦＲ阻害剤（レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ）；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびレンバチニブ（Ｌｅｎｖｉｍａ（登録商標）、Ｅｉｓａｉ）など）；Ｒａｆ阻害剤（ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ ＡＧおよびＯｎｙｘ）；ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；およびベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）など）；ＭＥＫ阻害剤（コビメタニブ（ｃｏｂｉｍｅｔａｎｉｂ）（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など）；Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤（イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）、ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）；ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびポナチニブ（Ｉｎｃｌｕｓｉｇ（登録商標）、Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）など）；Ｈｅｒ２およびＥＧＦＲ阻害剤（ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｅｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ／Ａｓｔｅｌｌａｓ）；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；アファチニブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；オシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的とする、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ））；およびブリガチニブ（Ａｌｕｎｂｒｉｇ（登録商標）、Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）など）；ｃ－ＭｅｔおよびＶＥＧＦＲ２阻害剤（カボザンチニブ（ｃａｂｏｚａｎｉｔｉｂ）（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ）など）；およびマルチキナーゼ阻害剤（スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など）；ＡＬＫ阻害剤（クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；セリチニブ（Ｚｙｋａｄｉａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；およびアレクチニブ（Ａｌｅｃｅｎｚａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）など）；ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ／Ｊａｎｓｓｅｎ）など）；およびＦｌｔ３受容体阻害剤（ミドスタウリン（Ｒｙｄａｐｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など）。
開発中にある、および本発明において使用することができる他のキナーゼ阻害剤およびＶＥＧＦ－Ｒアンタゴニストには、チボザニブ（Ａｖｅｏ Ｐｈａｒｍａｅｃｕｔｉｃａｌｓ）；バタラニブ（Ｂａｙｅｒ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ルシタニブ（Ｃｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；ドビチニブ（ＴＫＩ２５８、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；チアウアニブ（Ｃｈｉａｕａｎｉｂ）（Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＣＥＰ－１１９８１（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）；リニファニブ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）；ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２、Ｐｕｍａ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；ラドチニブ（Ｓｕｐｅｃｔ（登録商標）、ＩＹ５５１１、Ｉｌ－Ｙａｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、韓国）；ルキソリチニブ（Ｊａｋａｆｉ（登録商標）、Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；ＰＴＣ２９９（ＰＴＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＣＰ－５４７，６３２（Ｐｆｉｚｅｒ）；フォレチニブ（Ｅｘｅｌｅｘｉｓ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；クイザルチニブ（第一三共）およびモテサニブ（Ａｍｇｅｎ／Ｔａｋｅｄａ）が含まれる。
別の実施形態において、本発明は、器官移植片拒絶または移植片対宿主病を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物、ならびにステロイド、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ－ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、およびＳＹＫ阻害剤から選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。
別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物およびＢＴＫ阻害剤を投与する工程を含み、疾患が、炎症性腸疾患、関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎（Ｏｒｄ’ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、グレーブス病、自己免疫性甲状腺炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性硬化症、ライム神経ボレリア症、ギラン－バレー症候群、急性播種性脳脊髄膜炎、アディソン病、オプソクローヌス－ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性胃炎、悪性貧血、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、膜性糸球体腎症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、神経性筋強直、強皮症、外陰部痛、過剰増殖性疾患、移植された器官または組織の拒絶、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ、ＨＩＶとしても公知）、１型糖尿病、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫の毒、動物の毛、動物のふけ、イエダニ、またはゴキブリのカリックス（ｃｏｃｋｒｏａｃｈ ｃａｌｙｘ）に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、または外陰炎、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫（プラズマ細胞骨髄腫としても公知）、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、プラズマ細胞腫、節外性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症、乳がん、前立腺がん、または肥満細胞のがん（例えば、肥満細胞腫、肥満細胞性白血病、肥満細胞肉腫、全身性肥満細胞症）、骨がん、結腸直腸がん、膵臓がん、骨および関節の疾患（限定されないが、関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節炎（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗しょう症、骨がん、骨転移を含む）、血栓塞栓障害（例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺動脈塞栓症、深部静脈血栓症）、炎症性骨盤疾患、尿道炎、皮膚の日焼け、静脈洞炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵臓炎、胆嚢炎（ｃｈｏｌｏｃｙｓｔｉｔｕｓ）、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸管症候群、潰瘍性結腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植された器官に対する超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、多腺性自己免疫疾患（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｐｏｌｙｇｌａｎｄｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）（多腺性自己免疫症候群としても公知）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血状態および自己免疫性血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アディソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変形性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン－バレー症候群、ベーチェット病、強皮症（ｓｃｌｅｒａｄｅｒｍａ）、菌状息肉腫、急性炎症性応答（例えば、急性呼吸促迫症候群および虚血／再灌流傷害）、ならびにグレーブス病から選択される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与する工程を含み、疾患が、がん、神経変性（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎａｔｉｖｅ）障害、血管新生障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、ホルモン関連疾患、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘発性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心臓血管障害、およびＣＮＳ障害から選択される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与する工程を含み、疾患が、脳、腎臓（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮内膜、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の良性または悪性の腫瘍、癌腫または固形腫瘍、肉腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫または胃腸がん、特に、結腸癌もしくは結腸直腸腺腫または頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新生物、上皮内新生物（ｎｅｏｐｌａｓｉａ ｏｆ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒ）、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞性肺癌、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびホジキンリンパ腫（ホジキンまたはホジキン病とも呼ばれる）を含む）、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、または白血病、カウデン症候群、レールミット－ダクロス病（Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ－Ｄｕｄｏｓ ｄｉｓｅａｓｅ）およびバナヤン－ゾナナ症候群を含む疾患、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化される疾患、内因性（非アレルギー性）喘息と外因性（アレルギー性）喘息の両方を含む、あらゆる型または発生の喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度の喘息、気管支炎性喘息、運動により惹起される喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息、急性肺傷害（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性閉塞性気道疾患または慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）（それに関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬物治療（特に、他の吸入薬物治療）の結果の気道の過活動の増悪、あらゆる型または発生の気管支炎（これらに限定されないが、急性、アラキジン酸、カタル性、クループ性（ｃｒｏｕｐｕｓ）、慢性または結核性の気管支炎を含む）、あらゆる型または発生の塵肺症（慢性であれ急性であれ、気道の閉塞を頻繁に伴い、粉塵の繰り返しの吸入により引き起こされる、炎症性の一般的に職業的な肺の疾患）（例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、チローシス（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄症、珪肺症、タバコ中毒症（ｔａｂａｃｏｓｉｓ）および綿肺症を含む）、レフラー症候群（Ｌｏｆｆｌｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、好酸球性、肺炎、寄生生物性（特に、後生動物の）インフェステーション（熱帯性好酸球増加症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ－ストラウス症候群を含む）、好酸球性肉芽腫および薬物反応により引き起こされる気道に罹患する好酸球関連障害、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡（ｐｅｍｐｈｉｓｕｓ）、後天性表皮水疱症、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患、および自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患（自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび特発性血小板減少症）を含む）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン－ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症を含む）を伴うかまたは伴わないもの）、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作およびうっ血性心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、および脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性および低酸素症により引き起こされる神経変性疾患から選択される、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標）、Ｇｉｌｅａｄ）、アルペシリブ（ＢＹＬ７１９、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；タセリシブ（ＧＤＣ－００３２、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；コパンリシブ（ＢＡＹ８０６９４６、Ｂａｙｅｒ）；デュベリシブ（以前のＩＰＩ－１４５、Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＱＲ３０９（Ｐｉｑｕｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、スイス）；およびＴＧＲ１２０２（以前のＲＰ５２３０、ＴＧ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。
これらの化合物および組成物は、本発明の方法に従って、がん、自己免疫障害、増殖性障害、炎症性障害、神経変性もしくは神経学的障害、統合失調症、骨関連障害、肝臓疾患、または心臓障害を処置するかまたはその重篤度を低下させるために有効な任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。必要とされる正確な量は、被験体ごとに、その被験体の種、年齢および全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方式などに依存して変化する。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にしかつ投薬量を均一にするために、単位剤形に製剤化される。「単位剤形」という表現は、本明細書において使用する場合、処置される患者に適した薬剤の、物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日当たりの総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることになることが理解される。任意の特定の患者または生物に特異的な有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；用いられる具体的化合物の活性；用いられる具体的組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別および食事；用いられる具体的化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；処置期間；用いられる具体的化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存する。「患者」という用語は、本明細書において使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
この発明の薬学的に受容可能な組成物は、ヒトおよび他の動物に、処置される感染の重症度に応じて、経口的に、直腸内に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤、または滴剤によるものとして）、口腔内に、経口スプレー剤または経鼻スプレー剤などとして投与することができる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に１回または複数回、１日に被験体の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約２５ｍｇの投薬レベルで経口的にまたは非経口的に投与することができる。
経口投与用の液体剤形として、これらに限定されないが、薬学的に受容可能なエマルション、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加え、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤などのアジュバントと、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤も含むことができる。
注射用調製物、例えば、注射用の水性または油性の滅菌懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術により製剤化されてもよい。注射用滅菌調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液、懸濁物、またはエマルション、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。用いることができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来より用いられている。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能物質の調製に使用される。
注射用製剤は、使用前に、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、または滅菌水もしくは他の注射用滅菌媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性または非晶質材料の液体懸濁物を使用することによって達成され得る。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、一方、溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、油ビヒクルへの化合物の溶解または懸濁によって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー内で化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することによって作製される。化合物のポリマーに対する比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション内に化合物を捕捉することによっても調製される。
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくはこの発明の化合物を、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で融解し活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ろうなどの、好適な非刺激性賦形剤またはキャリアと混合することによって調製することができる坐剤である。
経口投与用の固体剤形として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリア、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬学的製剤化の技術分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延様式で、腸管のある特定の部分のみまたは優先的にその部分に有効成分（複数可）を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびろうが含まれる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。
活性化合物は、上述の１種または複数の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび薬学的製剤化の技術分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合してもよい。このような剤形は、通常の実施の場合と同様に、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば錠剤化滑沢剤ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延様式で、腸管のある特定の部分のみまたは優先的にその部分に有効成分（複数可）を放出する組成物であり得る。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびろうが含まれる。
この発明の化合物の局所投与用剤形または経皮投与用剤形として、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が含まれる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要とされ得る保存剤または緩衝液と、必要に応じて混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、この発明の範囲内にあると企図される。さらに、本発明は、身体に対して化合物の制御された送達をもたらすというさらなる利点を有する、経皮パッチの使用を企図する。このような剤形は、適当な媒体に化合物を溶解するまたは分散させることによって作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚を横断する化合物のフラックスを増大させるために使用することができる。この速度は、速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマーマトリクスもしくはゲルに分散させることによって、制御することができる。
一実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおけるプロテインキナーゼ活性を阻害するかまたはプロテインキナーゼを分解する方法であって、前記生物学的サンプルを、この発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させる工程を含む、方法に関する。
別の実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおけるＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４、またはその変異体の活性を阻害または分解する方法であって、前記生物学的サンプルを、この発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させる工程を含む、方法に関する。
「生物学的サンプル」という用語は、本明細書において使用する場合、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液またはその抽出物を含む。
プロテインキナーゼ、あるいはＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４、またはその変異体から選択されるプロテインキナーゼ活性の、生物学的サンプルにおける阻害および／または分解は、当業者に公知である様々な目的のために有用である。このような目的の例として、これらに限定されないが、輸血、器官移植、生物学的標本の保存、および生物学的アッセイが挙げられる。
本発明の別の実施形態は、患者において、プロテインキナーゼを分解し、そして／またはプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記患者に、本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与する工程を含む、方法に関する。
別の実施形態によれば、本発明は、患者におけるＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４のうちの１つもしくはそれより多く、またはその変異体の活性を分解および／または阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。他の実施形態によれば、本発明は、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４のうちの１つもしくはそれより多く、またはその変異体によって媒介される障害を処置することを必要とする患者において、この障害を処置するための方法を提供し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。このような障害は、本明細書中に詳細に記載されている。
処置される特定の状態、または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤も、この発明の組成物中に存在してもよい。本明細書において使用する場合、特定の疾患、または状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置される疾患、または状態のために適切である」として公知である。
本発明の化合物はまた、他の抗増殖化合物と組み合わせて、有利に使用され得る。このような抗増殖化合物として、これらに限定されないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化プロセスを誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗腫瘍性代謝拮抗物質；プラチン化合物；プロテインキナーゼ活性または脂質キナーゼ活性を標的化／低下させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物；プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生体応答修飾物質；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物；Ｆｌｔ－３の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、１７－ＡＡＧ（１７－アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７－ＤＭＡＧ（１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシ－ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ－５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；キネシン紡錘体タンパク質阻害剤（例えば、ＳＢ７１５９９２またはＳＢ７４３９２１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製）、またはペンタミジン／クロルプロマジン（ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ製））；ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ１４２８８６（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ製）、ＡＺＤ６２４４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製）、ＰＤ１８１４６１（Ｐｆｉｚｅｒ製）およびロイコボリン）が挙げられる。
「アロマターゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、エストロゲン産生、例えば、基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれ、エストロンおよびエストラジオールへの転換を阻害する化合物に関する。この用語は、これらに限定されないが、ステロイド、とりわけ、アタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、ならびに特に、非ステロイド、とりわけ、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含む。エキセメスタンは、商品名Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）のもとで市販されている。フォルメスタンは、商品名Ｌｅｎｔａｒｏｎ（商標）のもとで市販されている。ファドロゾールは、商品名Ａｆｅｍａ（商標）のもとで市販されている。アナストロゾールは、商品名Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）のもとで市販されている。レトロゾールは、商品名Ｆｅｍａｒａ（商標）またはＦｅｍａｒ（商標）のもとで市販されている。アミノグルテチミドは、商品名Ｏｒｉｍｅｔｅｎ（商標）のもとで市販されている。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置のために特に有用である。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤はｍＴＯＲ阻害剤であり、これは、細胞増殖、血管新生およびグルコース取り込みを阻害する。いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；テムシロリムス（ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびシロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）である。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤はアロマターゼ阻害剤である。いくつかの実施形態において、アロマターゼ阻害剤は、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；アナスタゾール（ａｎａｓｔａｚｏｌｅ）（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）およびレトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）から選択される。
「抗エストロゲン」という用語は、本明細書において使用する場合、エストロゲンの効果をエストロゲン受容体レベルで拮抗する化合物に関する。この用語は、これらに限定されないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩を含む。タモキシフェンは、商品名Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）のもとで市販されている。ラロキシフェン塩酸塩は、商品名Ｅｖｉｓｔａ（商標）のもとで市販されている。フルベストラントは、商品名Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）のもとで投与することができる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置のために特に有用である。
「抗アンドロゲン」という用語は、本明細書において使用する場合、アンドロゲンの生物学的効果を阻害することが可能な任意の物質に関し、これらに限定されないが、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））を含む。「ゴナドレリンアゴニスト」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含む。ゴセレリンは、商品名Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）のもとで投与することができる。
「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉａｎ）およびそのアナログ、９－ニトロカンプトテシンならびに高分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ－１６６１４８を含む。イリノテカンは、例えば、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で、投与することができる。トポテカンは、商品名Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。
「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（Ｃａｅｌｙｘ（商標）などのリポソーム製剤を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドを含む。エトポシドは、商品名Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（商標）のもとで市販されている。テニポシドは、商品名ＶＭ ２６－Ｂｒｉｓｔｏｌのもとで市販されている。ドキソルビシンは、商品名Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ（商標）またはＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）のもとで市販されている。エピルビシンは、商品名Ｆａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）のもとで市販されている。イダルビシンは、商品名Ｚａｖｅｄｏｓ（商標）のもとで市販されている。ミトキサントロンは、商品名Ｎｏｖａｎｔｒｏｎのもとで市販されている。
「微小管活性剤」という用語は、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物およびミクロチューブリン（ｍｉｃｒｏｔｕｂｌｉｎ）重合阻害剤に関し、これらに限定されないが、タキサン類、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル；ビンカアルカロイド類、例えば、ビンブラスチンまたは硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチンまたは硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン；ディスコデルモリド；コルヒチン（ｃｏｃｈｉｃｉｎｅ）およびエポチロンならびにこれらの誘導体を含む。パクリタキセルは、商品名Ｔａｘｏｌ（商標）のもとで市販されている。ドセタキセルは、商品名Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）のもとで市販されている。硫酸ビンブラスチンは、商品名Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ Ｒ．Ｐ（商標）のもとで市販されている。硫酸ビンクリスチンは、商品名Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。
「アルキル化剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）を含む。シクロホスファミドは、商品名Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。イホスファミドは、商品名Ｈｏｌｏｘａｎ（商標）のもとで市販されている。
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」という用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、これらに限定されないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が挙げられる。
「抗腫瘍性代謝拮抗物質」という用語は、これらに限定されないが、５－フルオロウラシルすなわち５－ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化合物（例えば、５－アザシチジンおよびデシタビン）、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびに葉酸アンタゴニスト（例えば、ペメトレキセド）を含む。カペシタビンは、商品名Ｘｅｌｏｄａ（商標）のもとで市販されている。ゲムシタビンは、商品名Ｇｅｍｚａｒ（商標）のもとで市販されている。
「プラチン化合物（ｐｌａｔｉｎ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンを含む。カルボプラチンは、例えば、Ｃａｒｂｏｐｌａｔ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で投与することができる。オキサリプラチンは、例えば、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で投与することができる。
「Ｂｃｌ－２阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、Ｂ細胞リンパ腫２タンパク質（Ｂｃｌ－２）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＡＢＴ－１９９、ＡＢＴ－７３１、ＡＢＴ－７３７、アポゴシポール（ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌ）、Ａｓｃｅｎｔａの汎Ｂｃｌ－２阻害剤、クルクミン（およびそのアナログ）、二重Ｂｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（Ｇ３１３９）、ＨＡ１４－１（およびそのアナログ；ＷＯ２００８１１８８０２を参照のこと）、ナビトクラックス（ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ）（およびそのアナログ、ＵＳ７３９０７９９を参照のこと）、ＮＨ－１（Ｓｈｅｎａｙｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オバトクラックス（およびそのアナログ、ＷＯ２００４１０６３２８を参照のこと）、Ｓ－００１（Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＷ系列の化合物（Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、およびベネトクラックスを含む）を含む。一部の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、小分子治療薬である。一部の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、ペプチド模倣物である。
「プロテインキナーゼもしくは脂質キナーゼの活性を標的化する／低下させる化合物；またはプロテインホスファターゼもしくは脂質ホスファターゼの活性を標的化する／低下させる化合物；またはさらなる抗血管形成化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、プロテインチロシンキナーゼならびに／またはセリンおよび／もしくはトレオニンキナーゼ阻害剤、あるいは脂質キナーゼ阻害剤、例えば、ａ）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ－１１１）；ｂ）線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｃ）インスリン様増殖因子受容体Ｉ（ＩＧＦ－ＩＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ＩＧＦ－ＩＲの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ＩＧＦ－Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ－Ｉ受容体もしくはその増殖因子の細胞外ドメインを標的化する抗体）；ｄ）Ｔｒｋ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるもしくは阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；ｅ）ＡｘＩ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｆ）Ｒｅｔ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、イマチニブ；ｈ）ＰＤＧＦＲファミリーの一部である、Ｃ－ｋｉｔ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ｃ－Ｋｉｔ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ｃ－Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ）；ｉ）ｃ－Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ－Ａｂｌキナーゼ）および変異体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ｃ－Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えば、イマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５（ＰａｒｋｅＤａｖｉｓ製）；またはダサチニブ（ＢＭＳ－３５４８２５））；ｊ）セリン／トレオニンキナーゼのプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＴＹＫ２、ＢＴＫおよびＴＥＣファミリーのメンバー、ならびに／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（スタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリンを含む）であり；さらなる化合物の例として、ＵＣＮ－０１、サフィンゴール、ＢＡＹ ４３－９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン（ｌｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；ＲＯ ３１８２２０およびＲＯ ３２０４３２；ＧＯ ６９７６；ｌｓｉｓ ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン（ｉｓｏｃｈｉｎｏｌｉｎｅ）化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が挙げられる；ｋ）プロテイン－チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であり、例えば、プロテイン－チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））またはチルホスチン（例えば、チルホスチンＡ２３／ＲＧ－５０８１０；ＡＧ ９９；チルホスチンＡＧ ２１３；チルホスチンＡＧ １７４８；チルホスチンＡＧ ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ ５５５；ＡＧ ４９４；チルホスチンＡＧ ５５６、ＡＧ９５７）およびアダホスチン（４－｛［（２，５－ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝－安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ ６８０４１０、アダホスチン）を含む；ｌ）受容体型チロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー（ホモ二量体またはヘテロ二量体としての、ＥＧＦＲ１ ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびそれらの変異体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であり、例えば、上皮増殖因子受容体ファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、ＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼファミリー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体（例えば、ＣＰ ３５８７７４、ＺＤ １８３９、ＺＭ １０５１８０；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＯＳＩ－７７４、Ｃｌ－１０３３、ＥＫＢ－５６９、ＧＷ－２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３もしくはＥ７．６．３、および７Ｈ－ピロロ－［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体）であり；ｍ）ｃ－Ｍｅｔ受容体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、ｃ－Ｍｅｔの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ｃ－Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ－Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的化するもしくはＨＧＦに結合する抗体、ｎ）１種または複数のＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２および／または汎ＪＡＫ）のキナーゼ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、ＰＲＴ－０６２０７０、ＳＢ－１５７８、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ＶＸ－５０９、ＡＺＤ－１４８０、ＴＧ－１０１３４８、トファシチニブ、およびルキソリチニブを含む）；ｏ）ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のキナーゼ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、およびイデラリシブを含む）；ならびにｑ）ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンド受容体（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達効果を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブ、およびＩＰＩ－９２６（サリデギブ）を含む）を含む。
プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１の阻害剤、ホスファターゼ２Ａの阻害剤、またはＣＤＣ２５の阻害剤（例えば、オカダ酸またはその誘導体）である。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、または上皮成長因子（ＥＧＦ）もしくはその受容体（ＥＧＦＲ）のアンタゴニストなどの成長因子アンタゴニストである。本発明において使用することができる承認を受けたＰＤＧＦアンタゴニストには、オララツマブ（Ｌａｒｔｒｕｖｏ（登録商標）；Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。本発明において使用することができる承認を受けたＥＧＦＲアンタゴニストには、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）；ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）；およびオシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的とする、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が含まれる。
「ＰＩ３Ｋ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼファミリーの１種または複数の酵素（これらに限定されないが、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０－α、ｐ１１０－β、ｐ１１０－γ、ｐ１１０－δ、ｐ８５－α、ｐ８５－β、ｐ５５－γ、ｐ１５０、ｐ１０１、およびｐ８７を含む）に対する阻害活性を有する化合物を含む。この発明において有用なＰＩ３Ｋ阻害剤の例として、これらに限定されないが、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、およびイデラリシブが挙げられる。
「ＢＴＫ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＡＶＬ－２９２およびイブルチニブを含む）を含む。
「ＳＹＫ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＰＲＴ－０６２０７０、Ｒ－３４３、Ｒ－３３３、エキセライア（Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ）、ＰＲＴ－０６２６０７、およびフォスタマチニブを含む）を含む。
ＢＴＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００８０３９２１８およびＷＯ２０１１０９０７６０に見出され得る。
ＳＹＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００３０６３７９４、ＷＯ２００５００７６２３、およびＷＯ２００６０７８８４６に見出され得る。
ＰＩ３Ｋ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００４０１９９７３、ＷＯ２００４０８９９２５、ＷＯ２００７０１６１７６、ＵＳ８１３８３４７、ＷＯ２００２０８８１１２、ＷＯ２００７０８４７８６、ＷＯ２００７１２９１６１、ＷＯ２００６１２２８０６、ＷＯ２００５１１３５５４、およびＷＯ２００７０４４７２９に見出され得る。
ＪＡＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００９１１４５１２、ＷＯ２００８１０９９４３、ＷＯ２００７０５３４５２、ＷＯ２０００１４２２４６、およびＷＯ２００７０７０５１４に見出され得る。
さらなる抗血管形成化合物として、その活性について別の機序、例えば、プロテインキナーゼ阻害または脂質キナーゼ阻害に関連しない機序を有する化合物、例えば、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））およびＴＮＰ－４７０が挙げられる。
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用するために有用なプロテアソーム阻害剤の例として、これらに限定されないが、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン－３－ガレート（ＥＧＣＧ）、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ－０９１２、ＣＥＰ－１８７７０、およびＭＬＮ９７０８が挙げられる。
プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１の阻害剤、ホスファターゼ２Ａの阻害剤、またはＣＤＣ２５の阻害剤（例えば、オカダ酸またはその誘導体）である。
細胞分化プロセスを誘発する化合物として、これらに限定されないが、レチノイン酸、α－トコフェロール、γ－トコフェロールもしくはδ－トコフェロール、またはα－トコトリエノール、γ－トコトリエノールもしくはδ－トコトリエノールが挙げられる。
シクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、Ｃｏｘ－２阻害剤、５－アルキル置換２－アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標）、エトリコキシブ、バルデコキシブ、または５－アルキル－２－アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５－メチル－２－（２’－クロロ－６’－フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブを含む。
「ビスホスホネート」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、エチドロン（ｅｔｒｉｄｏｎｉｃ）酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含む。エチドロン酸は、商品名Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（商標）のもとで市販されている。クロドロン酸は、商品名Ｂｏｎｅｆｏｓ（商標）のもとで市販されている。チルドロン酸は、商品名Ｓｋｅｌｉｄ（商標）のもとで市販されている。パミドロン酸は、商品名Ａｒｅｄｉａ（商標）のもとで市販されている。アレンドロン酸は、商品名Ｆｏｓａｍａｘ（商標）のもとで市販されている。イバンドロン酸は、商品名Ｂｏｎｄｒａｎａｔ（商標）のもとで市販されている。リセドロン酸は、商品名Ａｃｔｏｎｅｌ（商標）のもとで市販されている。ゾレドロン酸は、商品名Ｚｏｍｅｔａ（商標）のもとで市販されている。「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、哺乳動物ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、抗増殖活性を有する化合物、例えば、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ－７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
「ヘパラナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、硫酸ヘパリン分解を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。この用語は、これらに限定されないが、ＰＩ－８８を含む。「生体応答修飾物質」という用語は、本明細書において使用する場合、リンホカインまたはインターフェロンを指す。
「Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤」（例えば、Ｈ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ、またはＮ－Ｒａｓ）という用語は、本明細書において使用する場合、Ｒａｓの発癌性活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；例えば、Ｌ－７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」を指す。「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、テロメラーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。テロメラーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。
「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物として、これらに限定されないが、ベンガミドまたはその誘導体が挙げられる。
「プロテアソーム阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、プロテアソームの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。プロテアソームの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物として、これらに限定されないが、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標）），）；カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）；およびイキサゾミブ（Ｎｉｎｌａｒｏ（登録商標）、武田）、およびＭＬＮ ３４１が挙げられる。
「マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、コラーゲンペプチド模倣物および非ペプチド模倣物阻害剤、テトラサイクリン誘導体（例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣物阻害剤であるバチマスタットおよびその経口で生体利用可能なアナログであるマリマスタット（ＢＢ－２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ ６８３５５１）ＢＭＳ－２７９２５１、ＢＡＹ １２－９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６）を含む。
「血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であるＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、１－β－Ｄ－アラビノフラノシルシトシン（ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ）（ａｒａ－ｃ）およびブスルファン（ｂｉｓｕｌｆａｎ）；ならびに未分化リンパ腫キナーゼを標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であるＡＬＫ阻害剤を含む。
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、Ｆｌｔ－３Ｒ受容体型キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
「ＨＳＰ９０阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を含む。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７－アリルアミノ，１７－脱メトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラディシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
「抗増殖性抗体」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ－ＤＭ１、アービタックス（ｅｒｂｉｔｕｘ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体を含む。抗体とは、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成された多重特異性抗体、および所望の生体活性を示す限り、抗体断片を意味する。
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のために、本発明の化合物は、標準的な白血病治療と組み合わせて、特に、ＡＭＬの処置のために使用される治療と組み合わせて、使用され得る。特に、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置のために有用な他の薬物、例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ－Ｃ、ＶＰ－１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナムおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて投与することができる。
他の抗白血病化合物として、例えば、Ａｒａ－Ｃ、デオキシシチジンの２’－アルファ－ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体であるピリミジンアナログが挙げられる。ヒポキサンチンのプリンアナログ、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）およびリン酸フルダラビンもまた挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、ヒストンデアセチラーゼとして公知である酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤として、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前はＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、ならびに、これらに限定されないが、Ｎ－ヒドロキシ－３－［４－［［［２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミド、またはその薬学的に受容可能な塩、およびＮ－ヒドロキシ－３－［４－［（２－ヒドロキシエチル）｛２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミド、またはその薬学的に受容可能な塩、特に、乳酸塩を含む、ＵＳ６，５５２，０６５に開示される化合物が挙げられる。ソマトスタチン受容体アンタゴニストとは、本明細書において使用する場合、ソマトスタチン受容体を標的化する、処理するまたは阻害する化合物、例えば、オクトレオチド、およびＳＯＭ２３０を指す。腫瘍細胞損傷アプローチとは、電離放射線などのアプローチを指す。上記および本明細書の以下に言及される「電離放射線」という用語は、電磁線（例えば、Ｘ線およびガンマ線）または粒子（例えば、アルファ粒子およびベータ粒子）のいずれかとして発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、これらに限定されないが、放射線治療において提供され、当技術分野において公知である。Ｈｅｌｌｍａｎ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｃａｎｃｅｒ，ｉｎ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｄｅｖｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．２４８－２７５（１９９３）を参照のこと。
ＥＤＧ結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤もまた含まれる。「ＥＤＧ結合剤」という用語は、本明細書において使用する場合、リンパ球再循環をモジュレートする免疫抑制薬のクラス、例えば、ＦＴＹ７２０を指す。「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」という用語は、これらに限定されないが、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ－Ｃ）、６－チオグアニン、５－フルオロウラシル、クラドリビン、６－メルカプトプリン（特に、ＡＬＬに対してａｒａ－Ｃと組み合わせて）および／またはペントスタチンを含むピリミジンヌクレオシドアナログまたはプリンヌクレオシドアナログを指す。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特に、ヒドロキシ尿素または２－ヒドロキシ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン誘導体である。
特に、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に受容可能な塩、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンスクシネート；Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）；Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体（例えば、ｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ）、ＶＥＧＦアプタマー（例えば、Ｍａｃｕｇｏｎ）；ＦＬＴ－４阻害剤、ＦＬＴ－３阻害剤、ＶＥＧＦＲ－２ ＩｇＧＩ抗体、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（ＲＰＩ ４６１０）およびベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））などのＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体もまた、含まれる。
光ダイナミック療法とは、本明細書において使用する場合、がんを処置または予防するために、光感作化合物として公知のある特定の化学物質を使用する治療を指す。光ダイナミック療法の例として、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（商標）およびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いる処置が挙げられる。
血管新生抑制ステロイドとは、本明細書において使用する場合、血管新生を遮断または阻害する化合物、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１－α－エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、１７α－ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンを指す。
コルチコステロイドを含有する移植物とは、フルオシノロンおよびデキサメタゾンなどの化合物を指す。
他の化学療法化合物として、これらに限定されないが、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生体応答修飾物質、好ましくは、リンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいは多種多様な化合物または他の作用機序もしくは未知の作用機序を有する化合物が挙げられる。
本発明の化合物はまた、特に、本明細書で先に言及されたものなどの閉塞性または炎症性の気道疾患の処置において、他の薬物物質、例えば、抗炎症薬物物質、気管支拡張薬物物質または抗ヒスタミン薬物物質と組み合わせて使用するための共治療化合物（ｃｏ－ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）として、例えば、このような薬物の治療活性の増強剤としてまたはこのような薬物の必要とされる投薬量もしくは潜在的な副作用を低減する手段として、有用である。本発明の化合物は、一定の薬学的組成物中で他の薬物物質と混合されてもよく、または他の薬物物質とは別に、その前に、同時に、もしくは後に投与することができる。したがって、本発明は、本明細書で先に記載されたような本発明の化合物と、抗炎症薬物物質、気管支拡張薬物物質、抗ヒスタミン薬物物質または鎮咳性薬物物質との組み合わせを含み、本発明の前記化合物および前記薬物物質は、同じまたは異なる薬学的組成物中にある。
好適な抗炎症薬として、ステロイド、特に、糖質コルチコステロイド（例えば、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾン）；非ステロイド性糖質コルチコイド受容体アゴニスト；ＬＴＢ４アンタゴニスト（例えば、ＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ－１９５５４３、ＳＣ－５３２２８、ＢＩＩＬ ２８４、ＯＮＯ ４０５７、ＳＢ ２０９２４７）；ＬＴＤ４アンタゴニスト（例えば、モンテルカストおよびザフィルルカスト）；ＰＤＥ４阻害剤（例えば、シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ－１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９－８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ－３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ）、アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ－Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ－１２－２８１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ－８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅＩＣＩＤ（ＴＭ） ＣＣ－１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ－４４０（Ｔａｎａｂｅ）、ＫＷ－４４９０（協和発酵工業））；Ａ２ａアゴニスト；Ａ２ｂアンタゴニスト；ならびにベータ－２アドレノセプターアゴニスト（例えば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール フェノテロール、プロカテロール、ならびに、特に、フォルモテロールおよびその薬学的に受容可能な塩）が挙げられる。好適な気管支拡張薬物として、抗コリン作用性化合物または抗ムスカリン化合物、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、ならびにグリコピロレートが挙げられる。
好適な抗ヒスタミン薬物物質として、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラチジン（ｄｅｓｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン塩酸塩、アクリバスチン（ａｃｔｉｖａｓｔｉｎｅ）、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン（ｔｅｆｅｎａｄｉｎｅ）が挙げられる。
本発明の化合物と抗炎症薬物との他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体、例えば、ＣＣＲ－１、ＣＣＲ－２、ＣＣＲ－３、ＣＣＲ－４、ＣＣＲ－５、ＣＣＲ－６、ＣＣＲ－７、ＣＣＲ－８、ＣＣＲ－９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特に、ＣＣＲ－５アンタゴニスト、例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－ＰｌｏｕｇｈのアンタゴニストＳＣ－３５１１２５、ＳＣＨ－５５７００およびＳＣＨ－Ｄ、ならびにＴａｋｅｄａのアンタゴニスト、例えば、Ｎ－［［４－［［［６，７－ジヒドロ－２－（４－メチルフェニル）－５Ｈ－ベンゾ－シクロヘプテン－８－イル］カルボニル］アミノ］フェニル］－メチル］テトラヒドロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２Ｈ－ピラン－４－アミニウムクロリド（ＴＡＫ－７７０）との組み合わせである。
コード番号、一般名または商品名により特定される活性化合物の構造は、標準的な概説書「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の現行の版またはデータベース（例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ））から得られ得る。
本発明の化合物はまた、公知の治療プロセス、例えば、ホルモンまたは放射線の投与と組み合わせて使用され得る。ある特定の実施形態では、提供される化合物は、放射線増感剤として、特に、放射線治療に対して乏しい感受性を示す腫瘍の処置のために使用される。
本発明の化合物は、単独で投与するか、または１種もしくは複数の他の治療化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法は、一定の組み合わせの形態、または本発明の化合物と１種もしくは複数の他の治療化合物との投与が交互であるか、または互いに独立している形態、または一定の組み合わせと１種もしくは複数の他の治療化合物との組み合わせた投与の形態をとり得る。本発明の化合物は、それ以外に、またはそれに加えて、特に、腫瘍治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科手術介入、またはこれらの組み合わせと組み合わせて、投与することができる。上で記載されたように、他の処置ストラテジーの文脈で、補助的な治療と同様に、長期間の治療が可能である。他の可能な処置は、腫瘍退縮後の患者の状態を維持するための治療、またはさらに、例えばリスクがある患者における化学予防治療である。
これらの追加の薬剤は、本発明の化合物含有組成物とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物中で、この発明の化合物と一緒に混合された単一の剤形の一部であり得る。複数投薬レジメンの一部として投与される場合、２種の活性な薬剤は、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、通常、互いから５時間以内に与えられてもよい。
本明細書において使用する場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、および関連する用語は、本発明に従う治療剤の同時または逐次的な投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別の治療剤と、別の単位剤形中で同時にもしくは逐次的にまたは単一の単位剤形中で一緒に投与することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物、さらなる治療剤、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。
単一の剤形を生成するためにキャリア材料と組み合わせられ得る、本発明の化合物とさらなる治療剤との両方の（上記のようなさらなる治療剤を含む組成物中での）量は、処置される宿主および特定の投与方式に応じて変わる。好ましくは、この発明の組成物は、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１～１００ｍｇの間の投薬量の本発明の化合物が投与され得るように製剤化されるべきである。
さらなる治療剤を含むこれらの組成物において、そのさらなる治療剤およびこの発明の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、このような組成物中のさらなる治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法において必要とされる量より少ない。このような組成物において、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１～１，０００μｇの間の投薬量のさらなる治療剤を投与することができる。
本発明の組成物中に存在する１つまたはそれより多くの他の治療剤の量は、唯一の活性な薬剤としてその治療剤を含む組成物で通常投与される量以下であり得る。好ましくは、本開示の組成物中の１つまたはそれより多くの他の治療剤の量は、唯一の治療上活性な薬剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲である。いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、その薬剤について通常投与される量の、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％の投薬量で投与される。本明細書中で使用される場合、語句「通常投与される」とは、ＦＤＡの承認を受けている治療剤が、ＦＤＡラベルインサートにより投薬について承認されている量を意味する。
この発明の化合物、またはその薬学的組成物はまた、プロテーゼ、人工弁、移植血管、ステントおよびカテーテルなどの埋込み可能な医療デバイスをコーティングするための組成物中に組み込まれてもよい。例えば、血管ステントは、再狭窄（傷害後の血管壁の再狭小化）を克服するために使用されている。しかし、ステントまたは他の埋込み可能なデバイスを使用する患者には、血餅形成または血小板活性化のリスクがある。これらの不要な効果は、デバイスをキナーゼ阻害剤を含む薬学的に受容可能な組成物でプレコーティングすることによって、防ぐまたは軽減することができる。この発明の化合物でコーティングされた埋込み可能なデバイスが、本発明の別の実施形態である。
例示的な腫瘍免疫剤（ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ ａｇｅｎｔ）
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、腫瘍免疫剤である。本明細書中で使用される場合、用語「腫瘍免疫剤」とは、被験体における免疫反応を増強し、刺激し、そして／または上方調節するために有効な薬剤をいう。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤の、本発明の化合物との投与は、がんの処置において相乗効果を有する。
腫瘍免疫剤は、例えば、低分子薬物、抗体、または生物学的もしくは低分子であり得る。生物学的腫瘍免疫剤の例としては、がんワクチン、抗体、およびサイトカインが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、モノクローナル抗体は、ヒト化抗体またはヒト抗体である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞の（ｉ）刺激（共刺激を含む）受容体のアゴニスト、または（ｉｉ）阻害（共阻害を含む）シグナルのアンタゴニストであり、これらの両方が、抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅をもたらす。
刺激分子および阻害分子の特定のものは、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである。共刺激受容体または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの１つの重要なファミリーは、Ｂ７ファミリーであり、これは、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－Ｈ１（ＰＤ－Ｌ１）、Ｂ７－ＤＣ（ＰＤ－Ｌ２）、Ｂ７－Ｈ２（ＩＣＯＳ－Ｌ）、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、およびＢ７－Ｈ６を含む。共刺激受容体または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、コグネイトＴＮＦ受容体ファミリーメンバーに結合する分子のＴＮＦファミリーであり、これは、ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ－４０、ＯＸ－４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４－１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２－Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲを含む。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞活性化を阻害するサイトカイン（例えば、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＴＧＦ－β、ＶＥＧＦ、および他の免疫抑制性サイトカイン）、または免疫反応を刺激するための、Ｔ細胞活性化を刺激するサイトカインである。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物と腫瘍免疫剤との組み合わせ物は、Ｔ細胞応答を刺激し得る。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、（ｉ）Ｔ細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）（例えば、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン－１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ－１、およびＴＩＭ－４）；または（ｉｉ）Ｔ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト（例えば、Ｂ７－１、Ｂ７－２、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４－１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ－Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３およびＣＤ２８Ｈ）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＮＫ細胞の阻害受容体のアンタゴニスト、またはＮＫ細胞の活性化受容体のアゴニストである。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、リリルマブなどの、ＫＩＲのアンタゴニストである。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、マクロファージまたは単球を阻害または枯渇する薬剤であり、ＣＳＦ－１Ｒアンタゴニスト（例えば、ＲＧ７１５５（ＷＯ１１／７００２４、ＷＯ１１／１０７５５３、ＷＯ１１／１３１４０７、ＷＯ１３／８７６９９、ＷＯ１３／１１９７１６、ＷＯ１３／１３２０４４）またはＦＰＡ－００８（ＷＯ１１／１４０２４９；ＷＯ１３１６９２６４；ＷＯ１４／０３６３５７）が挙げられるＣＳＦ－１Ｒアンタゴニスト抗体）が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、正の共刺激受容体を連結するアゴニスト性剤、阻害性の受容体、アンタゴニスト、および抗腫瘍Ｔ細胞の頻度を全身的に増大させる１つまたはそれより多くの薬剤を介してシグナル伝達を減衰させる遮断剤、腫瘍微小環境内の異なる免疫抑制経路に打ち勝つ（例えば、阻害受容体の関与を遮断する（例えば、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１相互作用）、Ｔｒｅｇｓを枯渇もしくはは阻害する（例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例えば、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ））を使用して、またはエキソビボ抗ＣＤ２５ビーズ枯渇により）、ＩＤＯなどの代謝酵素を阻害する、あるいはＴ細胞のエネルギーまたは枯渇を逆転／防止する）薬剤、ならびに先天性免疫活性化および／または炎症を腫瘍部位で誘発する薬剤から選択される。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＣＴＬＡ－４抗体である。いくつかの実施形態において、アンタゴニスト性ＣＴＬＡ－４抗体は、ＹＥＲＶＯＹ（イピリムマブ）またはトレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ－１アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストは、注入により投与される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、プログラム細胞死－１（ＰＤ－１）受容体に特異的に結合し、そしてＰＤ－１活性を阻害する、抗体またはその抗原結合部分である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＰＤ－１抗体である。いくつかの実施形態において、アンタゴニスト性ＰＤ－１抗体は、ＯＰＤＩＶＯ（ニボルマブ）、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（ペムブロリズマブ）、またはＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３）である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ピディリズマブ（ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）（ＣＴ－０１１）であり得る。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＩｇＧ１のＦｃ部分に融合したＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ）の細胞外ドメインからなる、ＡＭＰ－２２４と呼ばれる組換えタンパク質である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６；ＷＯ２０１０／０７７６３４）、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ－９３６５５９（ＷＯ２００７／００５８７４）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＷＯ２０１３／７９１７４）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＬＡＧ－３アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＬＡＧ－３抗体である。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６（ＷＯ１０／１９５７０、ＷＯ１４／０８２１８）、またはＩＭＰ－７３１もしくはＩＭＰ－３２１（ＷＯ０８／１３２６０１、ＷＯ００９／４４２７３）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ１３７抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ１３７抗体は、ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ）またはＰＦ－０５０８２５６６（ＷＯ１２／３２４３３）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。いくつかの実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、アゴニスト性ＧＩＴＲ抗体である。いくつかの実施形態において、ＧＩＴＲ抗体は、ＢＭＳ－９８６１５３、ＢＭＳ－９８６１５６、ＴＲＸ－５１８（ＷＯ００６／１０５０２１、ＷＯ００９／００９１１６）、またはＭＫ－４１６６（ＷＯ１１／０２８６８３）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、インドールアミン（２，３）－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＩＤＯアンタゴニストは、エパカドスタット（ＩＮＣＢ０２４３６０、Ｉｎｃｙｔｅ）；インドキシモド（ＮＬＧ－８１８９、ＮｅｗＬｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；カプマチニブ（ＩＮＣ２８０、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＤＣ－０９１９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ＰＦ－０６８４０００３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＢＭＳ：Ｆ００１２８７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；Ｐｈｙ９０６／ＫＤ１０８（Ｐｈｙｔｏｃｅｕｔｉｃａ）；キヌレニンを分解する酵素（Ｋｙｎａｓｅ、Ｋｙｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；およびＮＬＧ－９１９（ＷＯ０９／７３６２０、ＷＯ００９／１１５６６５２、ＷＯ１１／５６６５２、ＷＯ１２／１４２２３７）から選択される。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＯＸ４０アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニストは、アゴニスト性ＯＸ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ－６３８３またはＭＥＤＩ－６４６９である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、アンタゴニスト性ＯＸ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、ＲＧ－７８８８（ＷＯ０６／０２９８７９）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ４０アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ４０アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０抗体は、ルカツムマブ（ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）またはダセツズマブ（ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ２７アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ２７アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ２７抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ２７抗体は、バーリルマブ（ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＭＧＡ２７１（ｔｏＢ７Ｈ３）（ＷＯ１１／１０９４００）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アフツズマブ（ａｆｕｔｕｚｕｍａｂ）、アレムツズマブ、アナツモマブマフェナトクス（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ ｍａｆｅｎａｔｏｘ）、アポリズマブ（ａｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、アテゾリマブ（ａｔｅｚｏｌｉｍａｂ）、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）、ブリナツモマブ（ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ）、ＢＭＳ－９３６５５９、カツマキソマブ（ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）、デュルバルマブ、エパカドスタット（ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ）、エプラツズマブ（ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）、インドキシモド（ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ）、イノツズマブオゾガマイシン、インテルムマブ（ｉｎｔｅｌｕｍｕｍａｂ）、イピリムマブ、イサツキシマブ（ｉｓａｔｕｘｉｍａｂ）、ランブロリズマブ（ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＥＤ１４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ニボルマブ、オビヌツズマブ（ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、オカラツズマブ（ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ、オラタツマブ（ｏｌａｔａｔｕｍａｂ）、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）、サマリズマブ（ｓａｍａｌｉｚｕｍａｂ）、またはトレメリムマブである。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、免疫刺激薬である。例えば、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１阻害性軸を遮断する抗体は、活性化された腫瘍反応性Ｔ細胞を開放することができ、免疫療法に感受性があるとは従来、考えられていなかった一部の腫瘍タイプを含めた、増加している数の腫瘍組織学における永続的な抗腫瘍応答を誘発することが臨床試験において示された。例えば、Ｏｋａｚａｋｉ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４，１２１２－１２１８；Ｚｏｕ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．８を参照されたい。抗ＰＤ－１抗体であるニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ、ＯＮＯ－４５３８、ＭＤＸ１１０６およびＢＭＳ－９３６５５８としても公知）は、以前の抗血管新生治療法の間またはその後に、疾患進行を経験したＲＣＣを有する患者における、全生存率を改善させる可能性を示した。
いくつかの実施形態において、免疫調節治療剤は、腫瘍細胞のアポトーシスを特異的に誘発する。本発明において使用することができる承認を受けている免疫調節治療剤には、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｙｓｔ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；インゲノールメブテート（Ｐｉｃａｔｏ（登録商標）、ＬＥＯ Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。
他の実施形態において、免疫調節治療剤はがんワクチンである。いくつかの実施形態において、がんワクチンは、シプリューセル－Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ／Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（無症候性または最小限の症候性転移性の去勢抵抗性（ホルモン不応性）前立腺がんの処置に承認を受けている）；およびタリモジンラヘルパレプベク（Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標）、ＢｉｏＶｅｘ／Ａｍｇｅｎ、以前はＴ－ＶＥＣとして公知であった）（黒色腫における、切除不能な皮膚、皮下および節病巣の処置に承認を受けた、遺伝子修飾した腫瘍溶解性ウイルス治療法）から選択される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、肝細胞癌（ＮＣＴ０２５６２７５５）および黒色腫（ＮＣＴ００４２９３１２）に対する、ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているチミジンキナーゼ－（ＴＫ－）欠損ワクシニアウイルスである、ペキサスチモジンデバシレプベク（ＰｅｘａＶｅｃ／ＪＸ－５９４、ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前のＪｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）などの腫瘍溶解性ウイルス治療法；ペラレオレップ（Ｒｅｏｌｙｓｉｎ（登録商標）、Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）（結腸直腸がん（ＮＣＴ０１６２２５４３）；前立腺がん（ＮＣＴ０１６１９８１３）、頭頚部扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０１１６６５４２）、膵臓腺癌（ＮＣＴ００９９８３２２）および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（ＮＣＴ００８６１６２７）を含めた多数のがんにおける、ＲＡＳにより活性化されていない細胞では複製しない呼吸器腸管孤立ウイルス（レオウイルス）の変異体）；卵巣がん（ＮＣＴ０２０２８１１７）、結腸直腸がん、膀胱がん、頭頚部扁平上皮癌および唾液腺がん（ＮＣＴ０２６３６０３６）などの転移性または進行性上皮腫瘍における、エナデノツシレブ（ＮＧ－３４８、ＰｓｉＯｘｕｓ、以前はＣｏｌｏＡｄ１として公知であった）（Ｔ細胞受容体ＣＤ３タンパク質に特異的な完全長ＣＤ８０および抗体断片を発現するよう操作されているアデノウイルス）；黒色腫（ＮＣＴ０３００３６７６）、および腹膜疾患、結腸直腸がんまたは卵巣がん（ＮＣＴ０２９６３８３１）における、ＯＮＣＯＳ－１０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前のＯｎｃｏｓ）（ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルス）；ＧＬ－ＯＮＣ１（ＧＬＶ－１ｈ６８／ＧＬＶ－１ｈ１５３、Ｇｅｎｅｌｕｘ ＧｍｂＨ）（癌性腹膜炎（ＮＣＴ０１４４３２６０）；卵管がん、卵巣がん（ＮＣＴ０２７５９５８８）において、それぞれ、ベータ－ガラクトシダーゼ（ベータ－ｇａｌ）／ベータ－グルコロニダーゼまたはベータ－ｇａｌ／ヒトナトリウムヨウ素共輸送体（ｈＮＩＳ）を発現するよう操作されているワクシニアウイルスが検討された）；あるいは膀胱がん（ＮＣＴ０２３６５８１８）における、ＣＧ００７０（Ｃｏｌｄ Ｇｅｎｅｓｙｓ）（ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルス）から選択される。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＪＸ－９２９（ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前のＪｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（プロドラッグである５－フルオロシトシンを細胞毒性薬５－フルオロウラシルに変換することが可能な、シトシンデアミナーゼを発現するよう操作されている、ＴＫおよびワクシニア成長因子欠損ワクシニアウイルス）；ＴＧ０１およびＴＧ０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前のＯｎｃｏｓ）（難治性ＲＡＳ変異を標的とするペプチドをベースとする免疫療法剤）；およびＴＩＬＴ－１２３（ＴＩＬＴ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（Ａｄ５／３－Ｅ２Ｆ－デルタ２４－ｈＴＮＦα－ＩＲＥＳ－ｈＩＬ２０と表される操作されたアデノウイルス）；およびＶＳＶ－ＧＰ（ＶｉｒａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）のグリコタンパク質（ＧＰ）を発現するよう操作されており、抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞応答を向上するよう設計されている抗原を発現するようさらに操作され得る、水泡性口内炎ウイルス（ＶＳＶ））から選択される。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、キメラ抗原受容体すなわちＣＡＲを発現するよう操作されているＴ細胞である。このようなキメラ抗原受容体を発現するよう操作されているＴ細胞は、ＣＡＲ－Ｔ細胞と呼ばれる。
結合ドメインからなるＣＡＲが構築され、このドメインは、細胞表面抗原に特異的なモノクローナル抗体から誘導される、天然リガンドである一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）であって、Ｔリンパ球において活性化シグナルを生じることが可能な、ＴＣＲに由来するＣＤ３－ゼータシグナル伝達ドメインなどの、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の機能端部であるエンドドメインに融合している、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）から誘導され得る。抗原に結合すると、このようなＣＡＲは、エフェクター細胞における内因性シグナル伝達経路にリンクし、ＴＣＲ複合体により開始されるものと類似の活性シグナルを生じる。
例えば、いくつかの実施形態において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、米国特許第８，９０６，６８２号（Ｊｕｎｅ、その全体が参照により本明細書に組み込まれている）に記載されているものの１つであり、この特許は、抗原結合ドメイン（ＣＤ１９に結合するドメインなど）を有する細胞外ドメインであって、Ｔ細胞抗原受容体複合体ゼータ鎖（ＣＤ３ゼータなど）の細胞内シグナル伝達ドメインに融合している、細胞外ドメインを含むよう操作されているＣＡＲ－Ｔ細胞を開示している。ＣＡＲは、Ｔ細胞において発現する場合、抗原結合特異性に基づいて、抗原認識の方向を変えることができる。ＣＤ１９の場合、抗原は、悪性Ｂ細胞上で発現する。２００を超える臨床試験が、現在、幅広い範囲の適応症において、ＣＡＲ－Ｔを使用して、進行中である［ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｒｅｓｕｌｔｓ？ｔｅｒｍ＝ｃｈｉｍｅｒｉｃ＋ａｎｔｉｇｅｎ＋ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ＆ｐｇ＝１］。
いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγｔ）のアクチベーターである。ＲＯＲγｔは、ＣＤ４＋（Ｔｈ１７）およびＣＤ８＋（Ｔｃ１７）Ｔ細胞のタイプ１７エフェクターサブセットの分化および維持、ならびにＮＫ細胞などの、ＩＬ－１７を発現する自然免疫細胞部分集合の分化において、重要な役割を有する転写因子である。いくつかの実施形態において、のアクチベーターは、固形腫瘍（ＮＣＴ０２９２９８６２）の処置に関する臨床試験において現在評価されているＬＹＣ－５５７１６（Ｌｙｃｅｒａ）である。
いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニストまたはアクチベーターである。ＴＬＲの好適なアクチベーターは、ＳＤ－１０１（Ｄｙｎａｖａｘ）などのＴＬＲ９のアゴニストまたはアクチベーターを含む。ＳＤ－１０１は、濾胞性Ｂ細胞および他のリンパ腫（ＮＣＴ０２２５４７７２）に関して現在、検討されている免疫刺激性ＣｐＧである。本発明において使用することができるＴＬＲ８のアゴニストまたはアクチベーターには、頭頚部の扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０２１２４８５０）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４３１５５９）に関して、現在、検討中のモトリモド（ＶＴＸ－２３３７、ＶｅｎｔｉＲｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
本発明において使用され得る他の腫瘍免疫剤としては、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＣＤ１３７モノクローナル抗体；バーリルマブ（ＣＤＸ－１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、抗ＣＤ２７モノクローナル抗体；ＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＯＸ４０モノクローナル抗体；リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＫＩＲモノクローナル抗体；モナリズマブ（ｍｏｎａｌｉｚｕｍａｂ）（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）抗ＮＫＧ２Ａモノクローナル抗体；アンデカリキシマブ（ａｎｄｅｃａｌｉｘｉｍａｂ）（ＧＳ－５７４５、Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、抗ＭＭＰ９抗体；ＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）、抗ＧＩＴＲモノクローナル抗体が挙げられる。
いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、エロツズマブ、ミファムルチド、ｔｏｌｌ様受容体のアゴニストまたはアクチベーター、およびＲＯＲγｔのアクチベーターから選択される。
いくつかの実施形態において、免疫刺激治療剤は、組換えヒトインターロイキン１５（ｒｈＩＬ－１５）である。ｒｈＩＬ－１５は、診療所において、黒色腫および腎細胞癌（ＮＣＴ０１０２１０５９およびＮＣＴ０１３６９８８８）、ならびに白血病（ＮＣＴ０２６８９４５３）に対する治療剤として、試験されている。いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ－１２）である。いくつかの実施形態において、ＩＬ－１５ベースの免疫治療剤は、ヘテロ二量体ＩＬ－１５（ｈｅｔＩＬ－１５、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ａｄｍｕｎｅ）であり、これは、可溶性ＩＬ－１５結合タンパク質ＩＬ－１５受容体α鎖に複合体化した、内因性ＩＬ－１５の合成形態からなる融合複合体（ＩＬ１５：ｓＩＬ－１５ＲＡ）であり、これは、黒色腫、腎細胞癌、非小細胞肺がんおよび頭頚部扁平上皮癌（ＮＣＴ０２４５２２６８）に関して、第１相臨床試験で試験されている。いくつかの実施形態において、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ－１２）は、ＮＭ－ＩＬ－１２（Ｎｅｕｍｅｄｉｃｉｎｅｓ、Ｉｎｃ．）、ＮＣＴ０２５４４７２４、またはＮＣＴ０２５４２１２４である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ＥＴ．ＡＬ．，”Ｂｉｇ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ，”Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１５，Ｖｏｌ．１４，ｐａｇｅｓ ６０３－６２２に記載されるものから選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ＥＴ．ＡＬの表１に記載される例から選択される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ＥＴ．ＡＬの表２に列挙されるものから選択される腫瘍免疫的（ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｂｙ）標的を標的化する、低分子である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ＥＴ．ＡＬの表２に列挙されるものから選択される低分子薬剤である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｐｅｔｅｒ Ｌ．Ｔｏｏｇｏｏｄ，”Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ，”Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１８，Ｖｏｌ．２８，ｐａｇｅｓ ３１９－３２９に記載される低分子腫瘍免疫剤から選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｐｅｔｅｒ Ｌ．Ｔｏｏｇｏｏｄに記載される経路を標的化する薬剤である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｓａｎｄｒａ Ｌ．Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，”Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔ ｃｅｌｌ ｅｎｇａｇｅｒ（ＢｉＴＥ（Ｒ））ａｎｔｉｂｏｄｙ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ ｃａｎ ｍｅｄｉａｔｅ ｂｙｓｔａｎｄｅｒ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｋｉｌｌｉｎｇ”，ＰＬｏＳ ＯＮＥ １２（８）：ｅ０１８３３９０に記載されるものから選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＣＤ１９／ＣＤ３二重特異的抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＥＧＦＲ／ＣＤ３二重特異的抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させる。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させ、これは、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ－１）および巻き添え（ｂｙｓｔａｎｄｅｒ）細胞のＦＡＳの上方調節を誘導するサイトカインを放出する。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させ、これは、巻き添え細胞溶解の誘導をもたらす。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、固形腫瘍内にある。いくつかの実施形態において、溶解する巻き添え細胞は、ＢｉＴＥ（登録商標）により活性化されたＴ細胞の近隣にある。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）ネガティブがん細胞を含む。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、ＥＧＦＲネガティブがん細胞を含む。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ１軸および／またはＣＴＬＡ４を遮断する抗体である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、エキソビボで増殖した腫瘍浸潤Ｔ細胞である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞を腫瘍関連表面抗原（ＴＡＡｓ）と直接接続させる、二重特異的抗体構築物またはキメラ抗体受容体（ＣＡＲ）である。
例示的な免疫チェックポイント阻害剤
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、本明細書中に記載されるような免疫チェックポイント阻害剤である。
用語「チェックポイント阻害剤」は、本明細書で使用する場合、がん細胞が患者の免疫系を回避するのを阻止するのに有用な作用剤に関する。抗腫瘍免疫破壊の主な機序の１つは「Ｔ細胞の疲弊」として公知であり、これは、阻害性受容体の上方調節をもたらす抗原への長期曝露に起因する。これらの阻害性受容体は、無差別な免疫反応を予防するために、免疫チェックポイントとして働く。
ＰＤ－１、および細胞毒性Ｔ－リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ；ＣＤ２７２）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン－３（Ｔｉｍ－３）、リンパ球活性化遺伝子－３（Ｌａｇ－３；ＣＤ２２３）などの共阻害性受容体は、チェックポイント調節因子と称されることが多い。それらは、細胞周期進行および他の細胞内シグナル伝達過程が進行するべきかを細胞外情報が指令することを可能にする、分子「ゲートキーパー」として働く。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ－１への抗体である。ＰＤ－１は、プログラム細胞死１受容体（ＰＤ－１）に結合して、この受容体が阻害性リガンドＰＤＬ－１に結合するのを阻止し、こうして、腫瘍が宿主の抗腫瘍免疫応答を抑制する能力を無効にする。
一態様では、チェックポイント阻害剤は、生物学的治療剤または低分子である。別の態様では、チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、融合タンパク質またはそれらの組み合わせである。さらなる態様では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーのリガンドまたはそれらの組み合わせから選択されるチェックポイントタンパク質を阻害する。追加的な態様では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーのリガンドまたはそれらの組み合わせから選択されるチェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する。ある態様では、チェックポイント阻害剤は、免疫刺激剤、Ｔ細胞成長因子、インターロイキン、抗体、ワクチンまたはそれらの組み合わせである。さらなる態様では、インターロイキンはＩＬ－７またはＩＬ－１５である。特定の態様では、インターロイキンは、グリコシル化ＩＬ－７である。追加的な態様では、ワクチンは樹状細胞（ＤＣ）ワクチンである。
チェックポイント阻害剤には、免疫系の阻害経路を統計的に有意な方法で、遮断または阻害する任意の薬剤が含まれる。このような阻害剤は、低分子阻害剤を含むことができる、あるいは免疫チェックポイント受容体に結合して遮断または阻害する抗体またはその抗原結合断片、あるいは免疫チェックポイント受容体リガンドに結合して遮断または阻害する抗体を含むことができる。遮断または阻害のために標的とされ得る例示的な免疫チェックポイント分子には、以下に限定されないが、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４（ＣＤ２ファミリーの分子に属し、ＮＫ、γδおよびメモリＣＤ８＋（αβ）Ｔ細胞のすべてに発現する）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５とも称される）、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１およびＣＨＫ２キナーゼ、Ａ２ａＲおよび様々なＢ－７ファミリーのリガンドが含まれる。Ｂ７ファミリーのリガンドには、以下に限定されないが、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－ＤＣ、Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５、Ｂ７－Ｈ６およびＢ７－Ｈ７が含まれる。チェックポイント阻害剤には、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０およびＣＧＥＮ－１５０４９のうちの１つまたは複数に結合して、その活性を遮断または阻害する、抗体もしくはその抗原結合断片、他の結合タンパク質、生物治療剤または低分子が含まれる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、トレメリムマブ（ＣＴＬＡ－４ブロッキング抗体）（抗ＯＸ４０）、ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体（抗Ｂ７－Ｈ１；ＭＥＤＩ４７３６）、ＭＫ－３４７５（ＰＤ－１ブロッカー）、ニボルマブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標）；アキシチニブ；抗ＰＤ１抗体）、ＣＴ－０１１（抗ＰＤ１抗体）、ＢＹ５５モノクローナル抗体、ＡＭＰ２２４（抗ＰＤＬ１抗体）、ＢＭＳ－９３６５５９（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＰＬＤＬ３２８０Ａ（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（抗ＰＤＬ１抗体）およびイピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４チェックポイント阻害剤）が含まれる。チェックポイントタンパク質リガンドには、以下に限定されないが、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＣＤ２８、ＣＤ８６およびＴＩＭ－３が含まれる。
特定の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストおよびＣＴＬＡ－４アンタゴニストから選択される。いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））およびペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（抗ＰＤ－１抗体、Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ペムブロリズマブ（抗ＰＤ－１抗体、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４抗体、Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；デュルバルマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；およびアテゾリズマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）から選択される。
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ランブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８）、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１）、ＡＭＰ－２２４、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ－９３６５５９、イピリムマブ、リリルマブ（ｌｉｒｌｕｍａｂ）、ＩＰＨ２１０１、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））またはトレメリムマブからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）（基底細胞癌（ＮＣＴ０３１３２６３６）；ＮＳＣＬＣ（ＮＣＴ０３０８８５４０）；皮膚扁平上皮癌（ＮＣＴ０２７６０４９８）；リンパ腫（ＮＣＴ０２６５１６６２）；および黒色腫（ＮＣＴ０３００２３７６）を有する患者において試験された抗ＰＤ－１抗体）；びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫および多発性骨髄腫に関する臨床試験中の、ピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）（ＣＴ－０１１としても公知であり、ＰＤ－１に結合する抗体）；非小細胞肺がん、メルケル細胞癌、中皮腫、固形腫瘍、腎がん、卵巣がん、膀胱がん、頭頚部がん、および胃がんに関する臨床試験中の、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）（ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても公知であり、完全ヒトＩｇＧ１抗ＰＤ－Ｌ１抗体）；または非小細胞肺がん、黒色腫、トリプルネガティブ乳がんおよび進行性、転移性固形腫瘍に関する臨床試験中の、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（ＰＤ－１に結合する阻害性抗体）である。トレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６；Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）は、中皮腫、結腸直腸がん、腎臓がん、乳がん、肺がんおよび非小細胞肺がん、膵臓導管腺癌、膵臓がん、生殖細胞がん、頭頚部の扁平上皮細胞がん、肝細胞癌、前立腺がん、子宮内膜がん、肝臓における転移性がん、肝臓がん、大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、卵巣がん、子宮頚がん、転移性未分化甲状腺がん、尿路上皮がん、卵管がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、軟組織肉腫および黒色腫を含めた、いくつかの適応症に関する臨床試験において検討された、ＣＴＬＡ－４に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。ＡＧＥＮ－１８８４（Ａｇｅｎｕｓ）は、進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２６９４８２２）について、第１相臨床試験において現在検討中の、抗ＣＴＬＡ４抗体である。
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、Ｔ細胞免疫グロブリンムチン含有タンパク質－３（ＴＩＭ－３）の阻害剤である。本発明において使用することができるＴＩＭ－３阻害剤には、ＴＳＲ－０２２、ＬＹ３３２１３６７およびＭＢＧ４５３が含まれる。ＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０２８１７６３３）において現在、検討中の抗ＴＩＭ－３抗体である。ＬＹ３３２１３６７（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０３０９９１０９）において現在、検討中の抗ＴＩＭ－３抗体である。ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、進行性悪性腫瘍（ＮＣＴ０２６０８２６８）において現在、検討中の抗ＴＩＭ－３抗体である。
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ある種のＴ細胞およびＮＫ細胞上の免疫受容体である、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体、すなわちＴＩＧＩＴの阻害剤である。本発明において使用することができるＴＩＧＩＴ阻害剤には、ＢＭＳ－９８６２０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０２９１３３１３）；ＯＭＰ－３１３Ｍ３２（Ｏｎｃｏｍｅｄ）；および抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０３１１９４２８）が含まれる。
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）の阻害剤である。本発明において使用することができるＬＡＧ－３阻害剤には、ＢＭＳ－９８６０１６およびＲＥＧＮ３７６７およびＩＭＰ３２１が含まれる。抗ＬＡＧ－３抗体である、ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）は、神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）において、現在、検討されている。ＲＥＧＮ３７６７（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）もまた、抗ＬＡＧ－３抗体であり、悪性腫瘍（ＮＣＴ０３００５７８２）において現在、検討中である。ＩＭＰ３２１（Ｉｍｍｕｔｅｐ Ｓ．Ａ．）は、ＬＡＧ－３－Ｉｇ融合タンパク質であり、黒色腫（ＮＣＴ０２６７６８６９）；腺癌（ＮＣＴ０２６１４８３３）；および転移性乳がん（ＮＣＴ００３４９９３４）において検討されている。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＯＸ４０アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＯＸ４０アゴニストには、転移性腎臓がん（ＮＣＴ０３０９２８５６）ならびに進行性がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２；ＮＣＴ０５０８２５６６）における、ＰＦ－０４５１８６００／ＰＦ－８６００（Ｐｆｉｚｅｒ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；がんの第１相臨床試験（ＮＣＴ０２５２８３５７）におけるＧＳＫ３１７４９９８（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２３１８３９４およびＮＣＴ０２７０５４８２）におけるＭＥＤＩ０５６２（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；結腸直腸がん（ＮＣＴ０２５５９０２４）、乳がん（ＮＣＴ０１８６２９００）、頭頚部がん（ＮＣＴ０２２７４１５５）および転移性前立腺がん（ＮＣＴ０１３０３７０５）を有する患者における、ＭＥＤＩ６４６９（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ならびに進行性がん（ＮＣＴ０２７３７４７５）におけるＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＤ１３７（４－１ＢＢとも呼ばれる）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ１３７アゴニストには、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＮＣＴ０２９５１１５６）、ならびに進行性がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２およびＮＣＴ０５０８２５６６）における、ウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６、Ｐｆｉｚｅｒ）（アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体）；黒色腫および皮膚がん（ＮＣＴ０２６５２４５５）ならびに神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）におけるウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＤ２７アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ２７アゴニストには、扁平上皮細胞頭頚部がん、卵巣癌、結腸直腸がん、腎細胞がんおよび神経膠芽腫（ＮＣＴ０２３３５９１８）、リンパ腫（ＮＣＴ０１４６０１３４）、ならびに神経膠腫および星状細胞腫（ＮＣＴ０２９２４０３８）におけるバルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＣＤ２７抗体）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、グルココルチコイド誘発性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＧＩＴＲアゴニストには、悪性黒色腫および他の悪性固形腫瘍（ＮＣＴ０１２３９１３４およびＮＣＴ０２６２８５７４）におけるＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；固形腫瘍およびリンパ腫（ＮＣＴ０２７４０２７０）におけるＧＷＮ３２３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；進行性がん（ＮＣＴ０２６９７５９１およびＮＣＴ０３１２６１１０）におけるＩＮＣＡＧＮ０１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；固形腫瘍（ＮＣＴ０２１３２７５４）におけるＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）、ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２５８３１６５）におけるＭＥＤＩ１８７３（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを有するアゴニスト性六量体ＧＩＴＲリガンド分子）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、誘発性Ｔ細胞共刺激剤（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８としても公知）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＩＣＯＳアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０２５２０７９１）におけるＭＥＤＩ－５７０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）；第１相試験（ＮＣＴ０２７２３９５５）における、ＧＳＫ３３５９６０９（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）；第１相試験（ＮＣＴ０２９０４２２６）における、ＪＴＸ－２０１１（Ｊｏｕｎｃｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、キラーＩｇＧ様受容体（ＫＩＲ）阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＫＩＲ阻害剤には、白血病（ＮＣＴ０１６８７３８７、ＮＣＴ０２３９９９１７、ＮＣＴ０２４８１２９７、ＮＣＴ０２５９９６４９）、多発性骨髄腫（ＮＣＴ０２２５２２６３）およびリンパ腫（ＮＣＴ０１５９２３７０）における、リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ／Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（抗ＫＩＲ抗体）；骨髄腫（ＮＣＴ０１２２２２８６およびＮＣＴ０１２１７２０３）における、ＩＰＨ２１０１（１－７Ｆ９、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）；ならびにリンパ腫（ＮＣＴ０２５９３０４５）における、ＩＰＨ４１０２（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）（長い細胞質尾部の３つのドメイン（ＫＩＲ３ＤＬ２）に結合する抗ＫＩＲ抗体）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＤ４７とシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰａ）との間の相互作用のＣＤ４７阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ４７／ＳＩＲＰａ阻害剤には、第１相試験（ＮＣＴ０３０１３２１８）における、ＡＬＸ－１４８（Ａｌｅｘｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＣＤ４７に結合してＣＤ４７／ＳＩＲＰａ媒介性シグナル伝達を阻止する（ＳＩＲＰａ）のアンタゴニスト性変異体）；第１相の臨床試験（ＮＣＴ０２８９０３６８およびＮＣＴ０２６６３５１８）における、ＴＴＩ－６２１（ＳＩＲＰａ－Ｆｃ、Ｔｒｉｌｌｉｕｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＳＩＲＰａのＮ末端ＣＤ４７結合ドメインとヒトＩｇＧ１のＦｃドメインとを連結させることにより生成する可溶性組換え融合タンパク質は、ヒトＣＤ４７に結合して、ヒトＣＤ４７がその「私を食べないで（ｄｏ ｎｏｔ ｅａｔ」）シグナルをマクロファージに送るのを阻止することにより作用する）；白血病（ＮＣＴ０２６４１００２）における、ＣＣ－９０００２（Ｃｅｌｇｅｎｅ）（抗ＣＤ４７抗体）；ならびに結腸直腸の新生物および固形腫瘍（ＮＣＴ０２９５３７８２）、急性骨髄性白血病（ＮＣＴ０２６７８３３８）およびリンパ腫（ＮＣＴ０２９５３５０９）における、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４（Ｆｏｒｔｙ Ｓｅｖｅｎ，Ｉｎｃ．）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＤ７３阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ７３阻害剤には、固形腫瘍（ＮＣＴ０２５０３７７４）における、ＭＥＤＩ９４４７（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）（抗ＣＤ７３抗体）；および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７５４１４１）における、ＢＭＳ－９８６１７９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（抗ＣＤ７３抗体）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、インターフェロン遺伝子タンパク質の刺激因子（ＳＴＩＮＧ、膜貫通タンパク質１７３またはＴＭＥＭ１７３としても公知）のアゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＳＴＩＮＧのアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０３０１０１７６）における、ＭＫ－１４５４（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性合成環式ジヌクレオチド）；ならびに第１相試験（ＮＣＴ０２６７５４３９およびＮＣＴ０３１７２９３６）における、ＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ８１５、Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（アゴニスト性合成環式ジヌクレオチド）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＳＦ１Ｒ阻害剤には、結腸直腸がん、膵臓がん、転移性および進行性がん（ＮＣＴ０２７７７７１０）ならびに黒色腫、非小細胞肺がん、扁平上皮細胞頭頚部がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４５２４２４）における、ペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７、Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）（ＣＳＦ１Ｒ低分子阻害剤）；ならびに膵臓がん（ＮＣＴ０３１５３４１０）、黒色腫（ＮＣＴ０３１０１２５４）および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７１８９１１）における、ＩＭＣ－ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５、Ｌｉｌｌｙ）（抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体）；ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２８２９７２３）における、ＢＬＺ９４５（４－［２（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－ベンゾチアゾール－６－イルオキシル］－ピリジン－２－カルボン酸メチルアミド、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（ＣＳＦ１Ｒの経口利用可能な阻害剤）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤には、頭頚部の新生物（ＮＣＴ０２６４３５５０）および慢性リンパ球性白血病（ＮＣＴ０２５５７５１６）における、モナリズマブ（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）（抗ＮＫＧ２Ａ抗体）が含まれる。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、またはピディリズマブから選択される。
例示
略語
Ａｃ： アセチル
ＡｃＯＨ： 酢酸
ＡＣＮ： アセトニトリル
Ａｄ： アダマンチル
ＡＩＢＮ： ２，２’－アゾビスイソブチロニトリル
Ａｎｈｙｄ： 無水
Ａｑ： 水性
Ｂ２Ｐｉｎ２： ビス（ピナコラト）ジボロン－４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）
ＢＩＮＡＰ： ２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル
ＢＨ３： ボラン
Ｂｎ： ベンジル
Ｂｏｃ： ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ： ジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
ＢＰＯ： 過酸化ベンゾイル
ｎＢｕＯＨ： ｎ－ブタノール
ＣＤＩ： カルボニルジイミダゾール
ＣＯＤ： シクロオクタジエン
ｄ： 日
ＤＡＢＣＯ： １，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＡＳＴ： ジメチルアミノ硫黄トリフルオリド
ｄｂａ： ジベンジリデンアセトン
ＤＢＵ： １，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＤＣＥ： １，２－ジクロロエタン
ＤＣＭ： ジクロロメタン
ＤＥＡ： ジエチルアミン
ＤＨＰ： ジヒドロピラン
ＤＩＢＡＬ－Ｈ： ジイソブチルアンモニウム水素化物
ＤＩＰＡ： ジイソプロピルアミン
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ： Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ： Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ： １，２－ジメトキシエタン
ＤＭＡＰ： ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ： Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ： Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン
ＤＭＳＯ－ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ： ジフェニルホスホリルアジド
ｄｐｐｆ： １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣまたはＥＤＣＩ： １－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩
ｅｅ： エナンチオマー過剰率
ＥＳＩ： エレクトロスプレーイオン化
ＥＡ： 酢酸エチル
ＥｔＯＡｃ： 酢酸エチル
ＥｔＯＨ： エタノール
ＦＡ： ギ酸
ｈまたはｈｒｓ： 時間
ＨＡＴＵ： Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ： 塩酸
ＨＰＬＣ： 高速液体クロマトグラフィー
ＨＯＡｃ： 酢酸
ＩＢＸ： ２－ヨードキシ安息香酸
ＩＰＡ： イソプロピルアルコール
ＫＨＭＤＳ： カリウムヘキサメチルジシラジド
Ｋ２ＣＯ３： 炭酸カリウム
ＬＡＨ： 水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ： リチウムジイソプロピルアミド
ｍ－ＣＰＢＡ： メタ－クロロ過安息香酸
Ｍ： モル濃度
ＭｅＣＮ： アセトニトリル
ＭｅＯＨ： メタノール
Ｍｅ２Ｓ： ジメチルスルフィド
ＭｅＯＮａ： ナトリウムメチレート
ＭｅＩ： ヨードメタン
ｍｉｎ： 分
ｍＬ： ミリリットル
ｍＭ： ミリモル濃度
ｍｍｏｌ： ミリモル
ＭＰａ： メガパスカル
ＭＯＭＣｌ： メチルクロロメチルエーテル
ＭｓＣｌ： メタンスルホニルクロリド
ＭＴＢＥ： メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ｎＢｕＬｉ： ｎ－ブチルリチウム
ＮａＮＯ２： 亜硝酸ナトリウム
ＮａＯＨ： 水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４： 硫酸ナトリウム
ＮＢＳ： Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ： Ｎ－クロロスクシンイミド
ＮＦＳＩ： Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド
ＮＭＯ： Ｎ－メチルモルホリンＮ－オキシド
ＮＭＰ： Ｎ－メチルピロリジン
ＮＭＲ： 核磁気共鳴
℃： セ氏の度
Ｐｄ／Ｃ： 炭素担持パラジウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）２： 酢酸パラジウム
ＰＢＳ： リン酸緩衝化食塩水
ＰＥ： 石油エーテル
ＰＯＣｌ３： オキシ塩化リン
ＰＰｈ３： トリフェニルホスフィン
ＰｙＢＯＰ： （ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｒｅｌ： 相対
Ｒ．Ｔ．またはｒｔ： 室温
ｓａｔ： 飽和
ＳＥＭＣｌ： クロロメチル－２－トリメチルシリルエチルエーテル
ＳＦＣ： 超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＯＣｌ２： 二塩化硫黄
ｔＢｕＯＫ： カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
ＴＢＡＢ： テトラブチルアンモニウムブロミド
ＴＢＡＩ： テトラブチルアンモニウムヨージド
ＴＥＡ： トリエチルアミン
Ｔｆ： トリフルオロメタンスルホネート
ＴｆＡＡ、ＴＦＭＳＡまたはＴｆ２Ｏ： トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸
ＴＩＰＳ： トリイソプロピルシリル
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン
ＴＨＰ： テトラヒドロピラン
ＴＬＣ： 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＥＤＡ： テトラメチルエチレンジアミン
ｐＴＳＡ： パラ－トルエンスルホン酸
ｗｔ： 重量
Ｘａｎｔｐｈｏｓ： ４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
一般的合成法
以下の実施例は、本発明の例示を意図しており、本発明に関する限定として解釈されるべきではない。温度は、摂氏度で示されている。特に言及されていない場合、溶媒蒸発はすべて、減圧下で、好ましくは約１５ｍｍＨｇ～１００ｍｍＨｇ（＝２０～１３３ｍｂａｒ）の間で行われる。最終生成物、中間体および出発原料の構造は、標準的分析方法、例えば微量分析および分光学的特徴付け、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認する。使用されている略語は、当技術分野において従来のものである。
本発明の化合物を合成するために利用した出発原料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒はすべて、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法（Ｈｏｕｂｅｎ－Ｗｅｙｌ ４ｔｈ Ｅｄ．１９５２，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｖｏｌｕｍｅ ２１）により生成することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示されている通り、当業者に公知の有機合成法により生成することができる。
全ての反応を、他に記載されない限り、窒素またはアルゴン下で行う。
プロトンＮＭＲ（１Ｈ ＮＭＲ）を、重水化溶媒中で行う。本明細書中に開示される特定の化合物において、１つまたはそれより多くの１Ｈシフトは、残留するプロテオ（ｐｒｏｔｅｏ）溶媒信号と重なる。これらの信号は、本明細書中で以下に提供される実験において、報告されていない。
Figure 0007554672001444
酸性ＬＣＭＳデータについて：
ＬＣＭＳを、エレクトロスプレーイオン化および四重ＭＳ検出器［ＥＳ＋ｖｅによりＭＨ＋を得る］を備え付け、そしてＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｆｌａｓｈ ＲＰ－１８ｅ ２５×２．０ｍｍを備え付け、水中０．０３７５ｖｏｌ％のＴＦＡ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中０．０１８７５ｖｏｌ％のＴＦＡ（溶媒Ｂ）で溶出する、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ２０２０で記録した。他のＬＣＭＳを、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０ Ｍａｓｓ検出器を取り付けたＡｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＲＲＬＣで記録した。使用したカラムは、ＢＥＨ Ｃ１８ ５０×２．１ｍｍ、１．７ミクロンであった。カラムの流れは０．５５ｍｌ／分であり、そして移動相（Ａ）水中０．１％のギ酸中２ｍＭの酢酸アンモニウム、および（Ｂ）アセトニトリル中０．１％のギ酸を使用した。
塩基性ＬＣＭＳデータについて：
ＬＣＭＳを、エレクトロスプレーイオン化および四重ＭＳ検出器［ＥＳ＋ｖｅとしてＭＨ＋を与える］を備え付け、そして５ｍｍのＣ１８－コートシリカを充填したＸｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍカラム、または５ｍｍのＣ１８－コートシリカを充填したＫｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍカラムを備え付け、水中０．０５ｖｏｌ％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル（溶媒Ｂ）で溶出する、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０２０で記録した。
ＨＰＬＣ分析方法：
ＨＰＬＣを、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ、５ミクロンで行った。カラムの流れは１．０ｍｌ／分であり、そして移動相（Ａ）水中０．１％のアンモニアおよび（Ｂ）アセトニトリル中０．１％のアンモニアを使用した。
Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ分析方法：
化合物を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰおよびＵＶ検出器で精製した。使用したカラムは、Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（２５０×１９）ｍｍ、５μであった。カラムの流れは１６．０ｍｌ／分であった。移動相（Ａ）水中０．１％のギ酸および（Ｂ）アセトニトリルを使用し、塩基性の方法は、（Ａ）水中５ｍＭの重炭酸アンモニウムおよび０．１％のＮＨ３および（Ｂ）アセトニトリル、または（Ａ）水中０．１％の水酸化アンモニウムおよび（Ｂ）アセトニトリルを使用した。ＵＶスペクトルを２０２ｎｍおよび２５４ｎｍで記録した。
ＮＭＲ方法：
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａ Ｓｈｉｅｌｄ Ａｄｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚ／５ｍｍ Ｐｒｏｂｅ（ＢＢＦＯ）で記録した。化学シフトを、パーツパーミリオンで報告する。
以下の実施例に図示されている通り、ある種の例示的な実施形態では、化合物は、以下の一般手順に従い調製する。一般的方法は、本発明のある種の化合物の合成を図示しているが、以下の一般的方法および当業者に公知の他の方法を、本明細書に記載されているようなすべての化合物、ならびにこれらの化合物の各々の部分クラスおよび種に適用することができることが理解されよう。
中間体：
１－アジド－５－ブロモペンタン（中間体Ａ）
Figure 0007554672001445
アジ化ナトリウム（２．５ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８５ｍＬ）中の撹拌溶液に、１，５－ジブロモペンタン（８．４ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、得られた反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートして、１－アジド－５－ブロモペンタンを無色油状物として得た（５．０ｇ、７１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.44 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.32 (t, J=4 Hz, 2H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.67-1.62 (m, 2H), 1.56-1.46 (m, 2H)。
（５－（２－（２－（（５－アミノペンチル）オキシ）エトキシ）エトキシ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｂ）
Figure 0007554672001446
工程１ － （５－ヒドロキシペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
５－アミノペンタン－１－オール（１０．０ｇ、９６．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｂｏｃ－無水物（２５．４ｇ、１１６．３ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で添加した。得られた反応混合物を室温まで温め、そして室温で１時間撹拌した。この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートして、（５－ヒドロキシペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色油状物として得た（１６ｇ、８１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.56 (bs, 1H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.17-3.12 (m, 2H), 1.64-1.62 (m, 2H), 1.54-1.53 (m, 6H), 1.51-1.49 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.43-1.37 (m, 2H)。
工程２ － ５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチルメタンスルホネート
（５－ヒドロキシペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．０ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３ｍＬ、８８．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、塩化メシル（３．７ｍＬ、４４．３ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で添加した。得られた反応混合物を室温まで温め、そして室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水中に移し、そして得られた混合物を、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートして、５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチルメタンスルホネートを白色固体として得た（７．０ｇ、８４％）。ＬＣＭＳ： （ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － （５－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）エトキシ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）エタン－１－オール（３．３ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２０５０－２５－１）および５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチルメタンスルホネート（７．０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、のトルエン（５０ｍＬ）および８ＮのＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＢＡＢ（触媒量）を室温で添加した。得られた反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％のＥｔＯＡｃ－ヘキサン）を使用して精製して、（５－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）エトキシ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色油状物として得た（３．５ｇ、５５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.36 (d, J=4.4 Hz, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 4.59 (s, 1H), 3.71-3.70 (m, 2H), 3.69-3.67 (m, 1H), 3.66-3.65 (m, 1H), 3.13-3.11 (m, 1H), 1.65-1.61 (m, 2H), 1.59-1.54 (m, 6H), 1.50-1.48 (m, 1H)。
工程４ － （５－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（５－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）エトキシ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の、エタノール（３０ｍＬ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、酢酸エチル（３０ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、２０％のＰｄ（ＯＨ）２（２．５ｇ）を室温で窒素雰囲気下で添加した。得られた反応混合物を水素ガス（２０ｋｇ／ｃｍ２の圧力）下でオートクレーブ内で６０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をセライトで、減圧を用いて濾過し、そしてＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下でエバポレートして、（５－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色油状物として得た（２．５ｇ、９３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.68 (bs, 1H), 3.77-3.75 (m, 2H), (s, 1H), 3.71-3.69 (m, 2H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.51-3.48 (m, 2H), 3.14-3.13 (m, 3H), 1.71-1.61 (m, 2H), 1.59-1.55 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.42-1.36 (m, 2H)。
工程５ － （５－（２－（２－（（５－アジドペンチル）オキシ）エトキシ）エトキシ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（５－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）および１－アジド－５－ブロモペンタン（２．８ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、中間体Ａ）の、トルエン（１０ｍＬ）および８ＮのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＢＡＢ（触媒量）を室温で添加した。次いで、得られた反応混合物を８０℃まで加熱し、そして１６時間撹拌した。この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートして、（５－（２－（２－（（５－アジドペンチル）オキシ）エトキシ）エトキシ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色油状物として得た（０．９５ｇ、５０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.56 (bs, 1H), 3.69-3.61 (m, 4H), 3.50-3.46 (m, 3H), 3.33-3.27 (m, 1H), 3.14-3.12 (m, 1H), 1.68-1.61 (m, 4H), 1.53-1.42 (m, 7H)。
工程６ － （５－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（５－（２－（２－（（５－アジドペンチル）オキシ）エトキシ）エトキシ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、２０％のＰｄ（ＯＨ）２（０．４５ｇ）を室温で窒素雰囲気下で添加した。得られた反応混合物を水素ガス（２０ｋｇ／ｃｍ２の圧力）下でオートクレーブ内で室温で３時間撹拌した。この反応混合物をセライトのパッドで減圧下で濾過し、そしてＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下でエバポレートして、（５－（２－（２－（（５－アミノペンチル）オキシ）エトキシ）エトキシ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色油状物として得た（０．３５ｇ、８３％）。
（１Ｒ，４Ｒ）－４－（６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド）シクロヘキサン－１－カルボン酸（中間体Ｃ）
Figure 0007554672001447
工程１： （１Ｒ，４Ｒ）－４－（６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド）シクロヘキサン－１－カルボン酸メチル
６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチン酸（１．８５ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、中間体Ｎ）および（１Ｒ，４Ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル塩酸塩（１．３４ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（５ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（４．５ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして生じた沈殿物を濾別し、そして減圧で乾燥させた。この粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（７％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を使用して精製して、（１ｒ，４ｒ）－４－（６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド）シクロヘキサン－１－カルボン酸メチルを明緑色固体として得た（１．３ｇ、４９％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６０．５４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － （１Ｒ，４Ｒ）－４－（６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド）シクロヘキサン－１－カルボン酸
（１Ｒ，４Ｒ）－４－（６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド）シクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（１．２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、２０ｍＬの水中のＮａＯＨ（２ｇ、５０ｍｍｏｌ）を室温で滴下により添加した。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下でエバポレートし、水（１０ｍＬ）を添加し、そして１０％のクエン酸溶液を使用して、ｐＨを６～７に調整した。得られた混合物を１５分間撹拌し、固体沈殿物を濾別し、そして減圧下で乾燥させて、（１Ｒ，４Ｒ）－４－（６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド）シクロヘキサン－１－カルボン酸を褐色固体として得た（０．９ｇ、７７％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４６．５１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）オキシ）酢酸（中間体Ｄ）
Figure 0007554672001448
工程１ － （２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－グルタミン（６．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＣＤＩ（４．２ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０１２ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を７０℃まで加熱し、そして、１６時間撹拌した。その反応沈殿物を濾過し、そしてＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色固体として得た（１．８ｇ、３２％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ２２７．２ （Ｍ－Ｈ）－。
工程２ － ３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（ＴＦＡ塩）
（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８ｇ、７．９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下でエバポレートして、３－アミノピペリジン－２，６－ジオンをＴＦＡ塩として、褐色固体として得た（１．７ｇ、９６％）得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １２９ （Ｍ＋Ｈ）＋得た。
工程３ － ２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン
４－ヒドロキシイソベンゾフラン－１，３－ジオン（１．２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のピリジン（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン－ＴＦＡ塩（１．８ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、得られた反応混合物を１１０℃まで温め、そして１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下でエバポレートした。この粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を使用して精製して、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオンを黄色固体として得た（１ｇ、５０％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ２７３．２ （Ｍ－Ｈ）＋。
工程４ － ２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）オキシ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（２．９５ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．２２ｇ、１６．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｍＬ、１０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）を室温で滴下により添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてその粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％のＥＡｃ－ヘキサン）を使用して精製して、２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）オキシ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色固体として得た（３ｇ、７２％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３８７．２ （Ｍ－Ｈ）＋。
工程５ － ２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）オキシ）酢酸
２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）オキシ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３０ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下でエバポレートし、そしてＭＴＢＥで磨砕して、２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）オキシ）酢酸を白色固体として得た（２ｇ、７８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 13.27 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.48 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.13-5.04 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.73-2.57 (m ,2H), 2.07-2.02 (m, 1H)。LCMS (ESI+) m/z 333 (M+H)+。
（５－（（５－アミノペンチル）オキシ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｅ）
Figure 0007554672001449
工程１ － （５－ヒドロキシペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
５－アミノペンタン－１－オール（１０．０ｇ、９６．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｂｏｃ－無水物（２５．４ｇ、１１６．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートして、（５－ヒドロキシペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色油状物として得た（１６ｇ、８１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.56 (bs, 1H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.17-3.12 (m, 2H), 1.64-1.62 (m, 2H), 1.54-1.53 (m, 6H), 1.51-1.49 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.43-1.37 (m, 2H)。
工程２ － （５－（（５－アジドペンチル）オキシ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（５－ヒドロキシペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＩ（触媒量）およびＮａＨ（０．７４ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。この反応混合物に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１－アジド－５－ブロモペンタン（３．５５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、中間体Ａ）を室温で滴下により添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートした。この粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６％のＥＡｃ－ヘキサン）を使用して精製して、（５－（（５－アジドペンチル）オキシ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色油状物として得た（０．８５ｇ、２２％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１５．３９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － （５－（（５－アミノペンチル）オキシ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（５－（（５－アジドペンチル）オキシ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．１ｇ、５０％湿潤）を室温で窒素雰囲気下で添加した。得られた反応混合物を水素ガス（５ｋｇ／ｃｍ２の圧力）下でオートクレーブ内で室温で５時間撹拌した。この反応混合物をセライトのパッドで減圧下で濾過し、そしてＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下でエバポレートして、（５－（（５－アミノペンチル）オキシ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色油状物として得た（０．１５ｇ、８２％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８９．４３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
（５－（２－（（５－アミノペンチル）オキシ）エトキシ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｆ）
Figure 0007554672001450
工程１ － （（２－（（５－ブロモペンチル）オキシ）エトキシ）メチル）ベンゼン
２－（ベンジルオキシ）エタン－１－オール（１．６７ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）、１，５－ジブロモペンタン（１０．０ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）、および臭化アンモニウム（０．５ｇ）の、８ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液を室温で２５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水混合物中に移し、そのｐＨを６～７に調整し、そして得られた混合物を、ｎ－ヘキサン（３×１００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートして、（（２－（（５－ブロモペンチル）オキシ）エトキシ）メチル）ベンゼンを無色液体として得た（２３ｇ、９５％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０３ （Ｍ＋Ｈ）＋２。
工程２ － （（２－（（５－アジドペンチル）オキシ）エトキシ）メチル）ベンゼン
（（２－（（５－ブロモペンチル）オキシ）エトキシ）メチル）ベンゼン（２３．０ｇ、７６．６ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（７．４７ｇ、１１４．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２５ｍＬ）中の溶液を６０℃まで加熱し、そして１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてこの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ－ヘキサン）を使用して精製して、（（２－（（５－アジドペンチル）オキシ）エトキシ）メチル）ベンゼンを無色液体として得た（１０．５ｇ、８２％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８１．２ （Ｍ＋１８）＋。
工程３ － （５－（２－ヒドロキシエトキシ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（（２－（（５－アジドペンチル）オキシ）エトキシ）メチル）ベンゼン（１０．５ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）、１０％のＰｄ／（ＯＨ）２（５０％湿潤）（５ｇ）およびＢｏｃ無水物（１３．０４ｇ、５９．８４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）中の溶液をオートクレーブ内で撹拌した。この反応混合物を６０℃まで、水素ガス（３０ｋｇ／ｃｍ２の圧力）下で４８時間加熱した。この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてメタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてその粗生成物（（５－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを副生成物として含む）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＡｃ－ヘキサン）を使用して精製して、（５－（２－ヒドロキシエトキシ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色油状物として得た（１．６ｇ、１３％）。
工程４ － （５－（２－（（５－アジドペンチル）オキシ）エトキシ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（５－（２－ヒドロキシエトキシ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（０．３ｇ、触媒量）および１－アジド－５－ブロモペンタン（１．８５ｇ、９．７１ｍｍｏｌ、中間体Ａ）の溶液を、トルエン（３０ｍＬ）と８ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）との混合物に溶解させ、そして８０℃で２４時間加熱した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてこの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％のＥｔＯＡｃ－ヘキサン）を使用して精製して、（５－（２－（（５－アジドペンチル）オキシ）エトキシ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色油状物として得た（０．７ｇ、３０％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － （５－（２－（（５－アミノペンチル）オキシ）エトキシ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（５－（２－（（５－アジドペンチル）オキシ）エトキシ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）および１０ｗｔ％のＰｄ／Ｃ（５０％湿潤）（０．０５ｇ）の溶液を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）にオートクレーブ内で溶解させた。この反応混合物を５０℃まで、水素ガス（２０ｋｇ／ｃｍ２の圧力）下で４時間加熱した。完了したら、この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてメタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下でエバポレートして、（５－（２－（（５－アミノペンチル）オキシ）エトキシ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色油状物として得（０．５５ｇ）、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩（中間体Ｇ）
Figure 0007554672001451
工程１ － ４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンゾニトリル
４－ブロモベンゾニトリル（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．０６１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中の溶液に、酢酸カリウム（１．０８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）および４－メチルチアゾール（１ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、この反応混合物を加熱し、そして１３０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてこの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ－ヘキサン）を使用して精製して、４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た（０．６ｇ、５５％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２００ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － （４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンゾニトリル（０．６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮｉＣｌ２ ．６Ｈ２Ｏ（０．０７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびｂｏｃ無水物（１ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そして１５分間撹拌した。１５分後、ＮａＢＨ４（０．８ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間かけて少しずつ添加し、そしてさらに３０分間撹拌した。次いで、トリエチルアミン（０．８ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物をさらに３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下でエバポレートし、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そしてセライトで濾過した。その濾液を水（５０ｍＬ）を使用して洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてこの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％のＥｔＯＡｃ－ヘキサン）を使用して精製して、（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色半固体として得た（０．５ｇ、５５％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － （４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩
（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下でエバポレートし、そしてジエチルエーテルを使用して磨砕して、（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩を黄色固体として得た（０．３５ｇ、８９％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２０５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － （２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（０．２５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３７２６－６９－７）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（０．１６ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（０．２５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で３時間撹拌した。３時間後、（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（０．３１ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（５０ｍＬ×３）中に抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてこの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を使用して精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色固体として得た（０．３ｇ、６６％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１８．８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － （２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下でエバポレートし、そしてジエチルエーテルを使用して磨砕して、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩を黄色固体として得た（０．２ｇ、７９％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６ － （（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）－ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタン酸（０．１３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号６２９６５－３５－９）およびＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（０．３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてこの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を使用して精製して、（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色半固体として得た（０．１５ｇ、４４％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３１．８１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７ － （２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩
（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下でエバポレートし、そして固体をジエチルエーテルを使用して磨砕して、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩を黄色固体として得た（０．１２ｇ、９１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.10 (s, 1H), 8.78 (t, J=6 Hz, 1H), 8.27-8.07 (m, 3H), 7.50-7.31 (m, 4H), 4.55 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.50-4.30 (m, 2H), 4.29-4.15 (m, 1H), 4.05-3.85 (m, 1H), 3.84-3.70 (m, 1H), 3.65-3.45 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.32-1.27 (m, 1H), 1.03 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 431.85 (M+H)+。
（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｈ）
Figure 0007554672001452
工程１ － （１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブタン－１－カルボン酸メチル
（１Ｒ，３Ｒ）－３－アミノシクロブタン－１－カルボン酸メチル塩酸塩（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｂｏｃ無水物（１．７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートして、（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブタン－１－カルボン酸メチルを白色固体として得た（１．２ｇ、７２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.26 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.62(s, 3H), 2.96-2.91(m, 1H), 2.36-2.31 (m, 2H), 2.19-2.12 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
工程２ － （（１Ｒ，Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブタン－１－カルボン酸メチル（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、３Ｍの水素化ホウ素リチウム（９ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この反応混合物を加熱し、そして６０℃で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を希ＮａＯＨ中に移し、そして得られた混合物を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてこの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を使用して精製して、（（１ｒ３ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色固体として得た（０．８ｇ、９１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.77 (bs, 1H), 4.24 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.71(d, J=6.0 Hz, 3H), 2.39(s, 1H), 2.25-2.21 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.67-1.29 (m, 13H)。
工程３ － （（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチル）メチルメタンスルホネート
（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．６７ｍＬ、１１．９１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、塩化メシル（０．８２ｍＬ、５．９６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温まで昇温させ、そして２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートして、（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチル）メチルメタンスルホネートを黄色固体として得た（０．９ｇ、８１％）。
工程４ － （（１Ｒ，３Ｒ）－３－（１２－フェニル－２，５，８，１１－テトラオキサドデシル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）エトキシ）エタン－１－オール（０．４３ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、中間体Ｔ）、（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチル）メチルメタンスルホネート（２．９ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＢ（２０ｍｇ）の、トルエン：８ＮのＮａＯＨ（１：１、１６ｍＬ）中の溶液を９０℃で１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてこの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４５％のＥｔＯＡｃ－ヘキサン）を使用して精製して、（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（１８－フェニル－２，５，８，１１，１４，１７－ヘキサオキサオクタデシル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを明黄色液体として得た（０．７ｇ、７６％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４１．５０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － （（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（（１ｒ，３ｒ）－３－（１２－フェニル－２，５，８，１１－テトラオキサドデシル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（５０％湿潤）（０．７ｇ）を添加し、そしてこの反応混合物を水素雰囲気下で室温で６時間撹拌した。次いで、この反応混合物をセライトで濾過し、そして減圧下でエバポレートして、（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色液体として得た（０．５ｇ）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５１．４５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６ － ２－（２－（２－（（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルメタンスルホネート
（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、塩化メシル（０．１５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応物を室温まで昇温させ、そして３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートして、２－（２－（２－（（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルメタンスルホネートを明黄色固体として得た（０．５３ｇ、８５％）。
工程７ － （（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２－（２－（（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルメタンスルホネート（０．５３ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（０．１３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、この反応混合物を６５℃で５時間加熱した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を使用して精製して、（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを明黄色液体として得た（０．４５ｇ、８２％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７６ （Ｍ＋１８）＋。
工程８ － （（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（５０％湿潤）（０．４５ｇ）を添加し、そしてこの反応混合物を水素雰囲気下で５時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そして減圧下で濃縮して、（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色液体として得た（０．３５ｇ）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３４．４５ （Ｍ＋１８）＋。
１２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ドデカン酸（中間体Ｉ）
Figure 0007554672001453
１２－アミノドデカン酸（２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号６９３－５７－２）、Ｂｏｃ無水物（２．４ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の混合物を１８時間還流させた。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮し、そして酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。その有機層を５％のクエン酸（１００ｍＬ×２）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、１２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ドデカン酸を白色固体として得た（２．５ｇ、８５％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１４．２ （Ｍ－Ｈ）＋。
１－フェニル－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－オール（中間体Ｊ）
Figure 0007554672001454
２，２’－（（オキシビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－１－オール）（２０．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、パラフィン中６０％のＮａＨ（２．０６ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）を氷水浴内で１０℃で添加し、そしてこの反応混合物を０．５時間撹拌した。この反応混合物に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の臭化ベンジル（５．９ｍＬ、５１．４９ｍｍｏｌ）を１０℃で１．５時間かけて滴下により添加した。得られた反応混合物を室温まで温め、そして１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてこの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を使用して精製して、１－フェニル－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－オールを黄色油状物として得た（１５ｇ、５１％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８４．３５ （Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋。
（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（１３－アミノ－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｋ）
Figure 0007554672001455
工程１ － （１Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸メチル
（１Ｒ，４Ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル塩酸塩（６．５ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．８ｍＬ、９２．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｂｏｃ－無水物（８．１ｇ、３７．１８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。得られた反応混合物を室温まで温め、そして１．５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートして、（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸メチルを白色固体として得た（６．６ｇ、８３％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２５８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － （（１Ｒ，４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（５．５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＨＦ中３ＭのＬｉＢＨ４（１６ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。次いで、得られた反応混合物を７５℃まで加熱し、そして１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を５％のクエン酸溶液中に移した。この反応混合物のｐＨを、８ＮのＮａＯＨ溶液でｐＨ８～９に調整した。次いで、得られた混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてこの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％のＥＡｃ－ヘキサン）を使用して精製して、（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色固体として得た（１．５ｇ、３１％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２３０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － （（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メチルメタンスルホネート
（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（２．３６ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（０．９ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの反応物を９０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そして生成物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）中に抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メチルメタンスルホネートを明褐色固体として得た（１．８ｇ、７５％）；ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － （（１Ｒ，４Ｒ）－４－（１５－フェニル－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサペンタデシル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－フェニル－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－オール（１．４ｇ、４．９ｍｍｏｌ、中間体Ｊ）の、トルエン（２０ｍＬ）および８ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、触媒量のＴＢＡＢを添加し、そしてこの反応物を室温で１５分間撹拌した。１５分後、（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（１．８ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を１６時間還流させた。次いで、この反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）中に抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートした。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４５～５０％のＥｔＯＡＣ－ヘキサン）により精製して、（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（１５－フェニル－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサペンタデシル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色半固体として得た（０．８ｇ、３３％）；ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９６．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － （（１Ｒ，４Ｒ）－４－（１３－ヒドロキシ－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（１５－フェニル－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサペンタデシル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（５０％湿潤）（０．８ｇ）および酢酸（０．２ｍＬ）を室温で、この溶液に水素ガスを吹き込みながら２時間で添加した。次いで、この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてその濾液をエバポレートして、（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（１３－ヒドロキシ－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを褐色油状物として得た（０．７ｇ、６４％）；ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０６．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６ １－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イルメタンスルホネート
（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（１３－ヒドロキシ－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３７ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その後、塩化メシル（０．１１ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの反応物を２時間撹拌した。次いで、この反応を水（５０ｍＬ）でクエンチし、そして生成物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）を使用して抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中でエバポレートして、１－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イルメタンスルホネートを黄色油状物として得た（０．３７ｇ；８２％）。
工程７ － （（１ｒ，４ｒ）－４－（１３－アジド－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イルメタンスルホネート（０．３６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＮ３（０．０７２ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を７０℃で２時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そして水（２５０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ×３）中に抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得、そしてこの粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％のＥｔＯＡｃ－ヘキサン）により精製して、（（１ｒ，４ｒ）－４－（１３－アジド－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色半固体として得た（０．２９ｇ；９０％）；ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４８．８ （Ｍ＋１８）＋。
工程８ － （（１ｒ，４ｒ）－４－（１３－アミノ－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（１３－アジド－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）－シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０％湿潤）（０．２９ｇ）を室温で添加し、そしてこの反応混合物をオートクレーブ内で水素ガス（２０ｋｇ／ｃｍ２の圧力）下で５時間撹拌した。この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてその濾液を減圧中でエバポレートして、（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（１３－アミノ－２，５，８，１１－テトラオキサトリデシル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色半固体として得た（０．１７、６２％）；ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０５．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
６－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチン酸（中間体Ｌ）
Figure 0007554672001456
工程１ － ６－クロロ－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチン酸メチル
４，６－ジクロロニコチン酸メチル（１０．０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６．２６ｇ、４８．５ｍｍｏｌ、８．２３ｍＬ）およびシクロプロピルアミン（３．０４ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（８０ｍＬ）中の溶液を９０℃で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてこの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ－ヘキサン）を使用して精製して、６－クロロ－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチン酸メチルを白色固体として得た（８．５ｇ、７７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.538 (s, 1H), 8.079 (s, 1H), 7.040 (s, 1H), 3.826 (s, 3H), 2.634-2.594 (m, 1H), 0.892-0.846 (m, 2H), 0.595- 0.557 (m, 2H)。
工程２ － ６－クロロ－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチン酸
６－クロロ－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチン酸メチル（６．８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のエタノール（７０ｍＬ）中の撹拌溶液を０～１０℃まで冷却した。次いで、水酸化リチウム（３．６ｇ、８５．７ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を室温まで昇温させ、そして３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）を使用して抽出した。その水層を、飽和クエン酸溶液の添加により、ｐＨ＝３～４になるまで酸性にした。次いで、この混合物を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてその粗生成物を、ヘキサンを使用して磨砕して、６－クロロ－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチン酸をオフホワイトの固体として得た（５ｇ、７８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.415 (bs, 1H), 8.525 (s,1H) 8.318 (s, 1H), 7.007 (s, 1H), 2.616-2.592 (m, 1H), 0.891-0.845 (m, 2H), 0.620- 0.564 (m, 2H)。
工程３ － ６－クロロ－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチン酸ｔｅｒｔ－ブチル
６－クロロ－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチン酸（２．５ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ－ＤＴＡ（１０．２ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の撹拌溶液を１１０℃で１６時間加熱した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてこの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６％のＥｔＯＡｃ－ヘキサン）を使用して精製して、６－クロロ－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色固体として得た（２．２３ｇ、７０％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２６９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ６－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アルゴンの雰囲気下で、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル（１．０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、６－クロロ－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０５ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．９ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．６１ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｂａ）２（１．６ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を１２０℃で２０時間加熱した。この反応混合物をセライトで濾過し、そして酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を水（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてこの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を使用して精製して、６－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチン酸ｔｅｒｔ－ブチルを褐色固体として得た（０．６ｇ、２１％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － ６－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチン酸（ＴＦＡ塩として）
６－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（４ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液を室温で６時間撹拌した。その有機溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で磨砕して、６－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチン酸をＴＦＡ塩として、白色固体として得た（０．３ｇ、８８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (bs, 1H), 9.10 (d, J=2 Hz, 1H), 9.04 (d, J=2 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 0.93-0.89 (m, 2H), 0.65- 0.62 (m, 2H)。
１，６－ナフチリジン－２－アミン（中間体Ｍ）
Figure 0007554672001457
工程１ － （１，６－ナフチリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸（２０．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１６ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（３７．０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）をそれぞれ室温で添加した。次いで、得られた混合物を８０℃まで加熱し、そして２４時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で注意深くエバポレートし、氷水で希釈し、そして得られた固体を濾過により集めた。この固体を熱エタノールで処理し、そして再度濾過し、そして減圧下で乾燥させて、（１，６－ナフチリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを明褐色固体として得た（１３．１ｇ、４６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.61 (d, J=6 Hz, 1H), 8.47 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 1.50 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 246.2 (M+H)+。
工程２ － １，６－ナフチリジン－２－アミン
（１，６－ナフチリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．３７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（４０ｍＬ、３：１の比）中の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温まで温め、そして１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下でエバポレートし、そして３０ｍＬの水で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を減圧下で乾燥させて、１，６－ナフチリジン－２－アミンを白色固体として得た（２．４５ｇ、９４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.43 (d, J=6 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.72 (bs, 2H), 7.45 (d, J=6 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1H);LCMS (ESI+) m/z 146.4 (M+H)+。
（６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチン酸（中間体Ｎ）
Figure 0007554672001458
工程１ － ６－クロロ－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチン酸メチル
４，６－ジクロロニコチン酸メチル（１０．０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（８０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．６ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（３．７ｍＬ、５３．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、得られた混合物を９０℃で３時間加熱した。３時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、そして氷水で希釈した。得られた混合物を２０分間撹拌し、そして固体沈殿物を濾過により集め、そして減圧下で乾燥させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ－ヘキサン）により精製して、６－クロロ－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチン酸メチルを白色固体として得た（９．５ｇ、８７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.20 (bs, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.51 (m, 1H), 0.91 (q, J=6.8 Hz, 2H), 0.61-0.65 (m, 2H);LC-MS (ESI+) m/z 227.2 (M+H)+。
工程２ － ６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチン酸メチル
６－クロロ－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチン酸メチル（２．５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）および１，６－ナフチリジン－２－アミン（１．６ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ、中間体Ｍ）のＤＭＡ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５．７６ｇ、１７．６０ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた反応混合物を、アルゴンを使用して３０分間脱気した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして氷水を添加した。生じた固体沈殿物を濾過により集め、そして減圧下で乾燥させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）により精製して、６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチン酸メチルを黄色固体として得た（２．２ｇ、５９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.5 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.58-8.60 (m, 2H), 8.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.61 (d, J=6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.67-2.70 (m, 1H), 0.99-1.02 (m, 2H), 0.65-0.67 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 336.6 (M+H)+。
工程３ － ６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチン酸
６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチン酸メチル（１．６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のメタノール：水（３０ｍＬ、１：１の比）中の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．３６ｇ、５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、得られた反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧にし、そして生じた固体を、酢酸エチルを使用して磨砕し、そして濾過により集めた。この固体を水中に取り、そしてそのｐＨを、希ＨＣｌを使用して６～７に調整し、そして生じた固体を濾過により集め、そして減圧下で乾燥させて、６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチン酸を暗黄色固体として得た（０．４５ｇ、７８％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２２．６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｒ）－３－（６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド）シクロブタン－１－カルボン酸（中間体Ｏ）
Figure 0007554672001459
工程１ － （１Ｒ，３Ｒ）－３－（６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド）シクロブタン－１－カルボン酸メチル
（１Ｒ，３Ｒ）－３－アミノシクロブタン－１－カルボン酸メチル－ＨＣｌ（０．２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチン酸（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ、中間体Ｎ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（１．２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を濾過し、乾燥させ、そして減圧下で乾燥させた。その粗生成物をＭＴＢＥで磨砕し、そして減圧中で乾燥させて、（１ｒ，３ｒ）－３－（６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド）シクロブタン－１－カルボン酸メチルを黄色固体として得た。（０．５５ｇ、８１％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － （１Ｒ，３Ｒ）－３－（６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド）シクロブタン－１－カルボン酸
（１Ｒ，３Ｒ）－３－（６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド）シクロブタン－１－カルボン酸メチル（０．５５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ、１：１）中の撹拌溶液に、５ｍＬの水中のＮａＯＨ（０．１６ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を室温で滴下により添加した。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下でエバポレートし、そして水（１０ｍＬ）を添加し、そしてそのｐＨを、１０％のクエン酸溶液を使用して６～７に調整した。次いで、得られた混合物を１５分間撹拌し、そして固体沈殿物を濾別し、そして減圧下で乾燥させて、（１Ｒ，３Ｒ）－３－（６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）－ニコチンアミド）シクロブタン－１－カルボン酸を黄色固体として得た。（０．４ｇ、７５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.18 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 9.05 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.59-8.45 (m, 4H), 8.28-8.23(m, 1H), 7.58-7.03 (m, 4H), 4.52-4.46 (m, 1H), 2.91 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.58-2.27 (m, 4H), 0.90 (m, 2H), 0.52 ( m, 2H)。
２－（４－アミノピペリジン－１－イル）酢酸エチル塩酸塩（中間体Ｐ）
Figure 0007554672001460
工程１ － ２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）酢酸メチル
ピペリジン－４－イルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（０．４５ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６５ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートして、２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）酢酸メチルを無色油状物として得た（０．５５ｇ、８１％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－（４－アミノピペリジン－１－イル）酢酸エチル塩酸塩
２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）酢酸エチル（０．５５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）を０℃で添加し、次いでこの反応物を室温まで昇温させ、そして４時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下でエバポレートし、そしてその固体を、ＭＴＢＥ（５ｍＬ）を使用して磨砕して、２－（４－アミノピペリジン－１－イル）酢酸エチル塩酸塩を白色固体として得た（０．３ｇ、８６％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １８７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（３－アミノアゼチジン－１－イル）酢酸メチル２，２，２－トリフルオロアセテート（中間体Ｑ）
Figure 0007554672001461
工程１ － ２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）アゼチジン－１－イル）酢酸メチル
アゼチジン－３－イルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．６ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中の混合物に、０℃で、２－ブロモ酢酸メチル（０．４４４ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中の溶液を同じ温度で添加し、そしてこの反応混合物を２５分間撹拌した。次いで、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そして生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）中に抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートした。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）により精製して、２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）アゼチジン－１－イル）酢酸メチルを黄色半固体として得た（０．１５ｇ、２１％）；ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２４５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－（３－アミノアゼチジン－１－イル）酢酸メチル２，２，２－トリフルオロアセテート
２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）アゼチジン－１－イル）酢酸メチル（０．１５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を０℃で添加し、そしてこの反応物を３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧中でエバポレートし、そしてジエチルエーテルで磨砕して、２－（３－アミノアゼチジン－１－イル）酢酸メチル２，２，２－トリフルオロアセテートを褐色半固体として得た（０．１ｇ、６３％）；ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １４５．１６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体Ｒ）
Figure 0007554672001462
工程１ － ５－アミノ－２－（４－フルオロ－１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）－５－オキソペンタン酸
４－フルオロイソベンゾフラン－１，３－ジオン（２５ｇ、１５０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号６５２－３９－１）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｌ－グルタミン（２２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を９０℃で加熱し、そして２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下でエバポレートし、４ＮのＨＣｌ水溶液中に移し、そして得られた混合物を室温で３６時間撹拌した。次いで、その固体沈殿物を濾別し、冷水で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、５－アミノ－２－（４－フルオロ－１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）－５－オキソペンタン酸を白色固体として得た（２８ｇ、６３％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン
５－アミノ－２－（４－フルオロ－１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）－５－オキソペンタン酸（２８ｇ、９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＣＤＩ（１９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、得られた反応混合物を９０℃まで加熱し、そして５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下でエバポレートした。この粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を使用して精製して、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオンを黄色固体として得た（１２ｇ、４６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 11.16 (s, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 5.19-5.14 (m, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 1H)。
（３－（３－アミノプロポキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｓ）
Figure 0007554672001463
３，３’－オキシビス（プロパン－１－アミン）（１．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２１５７－２４－６）、およびＢｏｃ無水物（０．８３ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートした。この粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を使用して精製して、（３－（３－アミノプロポキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色固体として得た（０．３６ｇ、２１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.34 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), (d, J=5.2 Hz, 3H), 8.42 (s, 1H), 8.28 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 6.76 (bs, 1H), 3.70 (t, J=2.8 Hz, 1H), 3.00-3.05 (m, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.06 (s, 1H), 1.88 (d, J=12.4 Hz, 2H), 1.77 (d, J=11.6 Hz, 2H), 1.48-1.21 (m, 17H)。LC-MS (ESI+) m/z 233.35 (M+H)+。
２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）エトキシ）エタン－１－オール（中間体Ｔ）
Figure 0007554672001464
２，２’－（エタン－１，２－ジイルビス（オキシ））ビス（エタン－１－オール）（３０ｇ、２００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、パラフィン中６０％のＮａＨ（４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を１０℃で添加した。得られた反応混合物を同じ温度で０．５時間撹拌した。次いで、この反応混合物に、ＴＨＦ（１２５）中の臭化ベンジル（１７ｇ、１００ｍｍｏｌ）を１０℃で１．５時間かけて滴下により添加した。次いで、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてこの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を使用して精製して、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）エトキシ）エタン－１－オールを黄色油状物として得た（２０ｇ、４２％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２４１．３５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｕ）
Figure 0007554672001465
工程１ － （１Ｓ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタン－１－カルボン酸メチル
（１Ｓ，３Ｓ）－３－アミノシクロペンタン－１－カルボン酸メチル塩酸塩（４．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０．５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｂｏｃ－無水物（６．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。次いで、得られた反応混合物を室温まで昇温させ、次いで１．５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてこの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％のＥＡｃ－ヘキサン）を使用して精製して、（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタン－１－カルボン酸メチルを白色固体として得た（５．１ｇ、８４％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２６１．３ （Ｍ＋１８）＋。
工程２ － （（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタン－１－カルボン酸メチル（２．５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＨＦ中４ＭのＬｉＢＨ４（５．１３ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。次いで、得られた反応混合物を７５℃まで加熱し、そして１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を５％のクエン酸溶液中に移した。次いで、この溶液のｐＨを、８ＮのＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ＝８～９に調整した。得られた混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そして粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を使用して精製して、（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色固体として得た（１．９ｇ、８６％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２３３．１５ （Ｍ＋１８）＋。
工程３ － （（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンチル）メチルメタンスルホネート
（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．１ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、塩化メシル（０．９１ｍＬ、１１．１４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。得られた反応混合物を室温まで昇温させ、次いで１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水中に移し、そして得られた混合物を、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートして、（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンチル）メチルメタンスルホネートを白色固体として得た（１．９ｇ、８７％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２３８．３ （Ｍ－５６）＋。
工程４ － （（１Ｒ，３Ｒ）－３－（１２－フェニル－２，５，８，１１－テトラオキサドデシル）シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）エトキシ）エタン－１－オール（１．３ｇ、５．４ｍｍｏｌ、中間体Ｔ）および（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンチル）メチルメタンスルホネート（１．９ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の、トルエン（２０ｍＬ）および８ＮのＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＢＡＢ（触媒量）を室温で添加した。次いで、得られた反応混合物を９０℃まで加熱し、そして１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてこの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を使用して精製して、（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（１２－フェニル－２，５，８，１１－テトラオキサドデシル）シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色油状物として得た（０．８ｇ、４１％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３８．４ （Ｍ－１００）＋。
工程５ － （（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（１２－フェニル－２，５，８，１１－テトラオキサドデシル）シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）および酢酸（０．３ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．８ｇ、５０％湿潤）を室温で窒素雰囲気下で添加した。得られた反応混合物を水素ガス（２ｋｇ／ｃｍ２の圧力）下でオートクレーブ内で室温で１．５時間撹拌した。次いで、この反応混合物をセライトのパッドで減圧下で濾過し、そしてＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下でエバポレートして、（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色油状物として得た（０．６ｇ、９４％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２４８．５ （Ｍ－１００）＋。
工程６ － ２－（２－（２－（（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンチル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルメタンスルホネート
（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７５ｍＬ、５．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、塩化メシル（０．２１ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。次いで、得られた反応混合物を室温まで温め、そして１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水中に移し、そして得られた混合物を、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートして、２－（２－（２－（（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンチル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルメタンスルホネートを褐色油状物として得た（０．７２ｇ、９８％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７０．３ （Ｍ－５６）＋。
工程７ － （（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２－（２－（（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンチル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルメタンスルホネート（０．７８ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＮ３（０．１８ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、得られた反応混合物を６５℃まで加熱し、そして２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水中に移し、そして得られた混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてこの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を使用して精製して、（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色油状物として得た（０．６５ｇ、９５％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９０．４ （Ｍ＋１８）＋。
工程８ － （（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．７５ｇ、５０％湿潤）を室温で窒素雰囲気下で添加した。次いで、得られた反応混合物を水素ガス（１５ｋｇ／ｃｍ２の圧力）下でオートクレーブ内で室温で６時間撹拌した。次いで、この反応混合物をセライトのパッドで減圧下で濾過し、そしてＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下でエバポレートして、（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色油状物として得た（０．４８ｇ、６９％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４７．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
（１４－アミノ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｖ）
Figure 0007554672001466
工程１ － １４－ヒドロキシ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル４－メチルベンゼンスルホネート
３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１，１４－ジオール（１０ｇ、４１．９６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号４７９２－１５－８）、酸化銀（１４．６ｇ、６２．９４ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（７ｇ、４６．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の溶液に、塩化トシル（８．５ｇ、４１．９６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この反応混合物を室温まで昇温させ、そして１時間撹拌した。次いで、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を１０％のＮａＨＣＯ３溶液（１２５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。次いで、その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてその粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を使用して精製して、１４－ヒドロキシ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル４－メチルベンゼンスルホネートを黄色油状物として得た（１３ｇ、７９％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘキサデカン－１６－オール
１４－ヒドロキシ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル４－メチルベンゼンスルホネート（３．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＨＦ中２Ｍのメチルアミン溶液（１６ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）を室温で滴下により添加した。次いで、得られた反応混合物を６５℃まで加熱し、そして１６時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、その濾液を減圧下でエバポレートして、５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘキサデカン－１６－オールを黄色油状物として得た（１．８ｇ、９４％）。ＭＡＳＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２５２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － （１４－ヒドロキシ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘキサデカン－１６－オール（１．８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｂｏｃ－無水物（９．３６ｇ、４２．９６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。次いで、得られた反応混合物を室温まで温め、そして２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてこの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を使用して精製して、（１４－ヒドロキシ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを明黄色油状物として得た（１．５ｇ、５９％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５１．４４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ２，２，５－トリメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７－ペンタオキサ－５－アザノナデカン－１９－イルメタンスルホネート
（１４－ヒドロキシ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．８ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、塩化メシル（０．５ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。次いで、得られた反応混合物を室温まで温め、そして１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水中に移し、そして得られた混合物を、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートして、２，２，５－トリメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７－ペンタオキサ－５－アザノナデカン－１９－イルメタンスルホネートを黄色油状物として得た（１．５ｇ、８２％）。
工程５ － （１４－アジド－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２，２，５－トリメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７－ペンタオキサ－５－アザノナデカン－１９－イルメタンスルホネート（１．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（０．３４ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、得られた反応混合物を６５℃まで加熱し、そして２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてこの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％のＥＡｃ－ヘキサン）を使用して精製して、（１４－アジド－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを明黄色油状物として得た（１．２ｇ、９２％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６ － （１４－アミノ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（１４－アジド－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃの（１．２ｇ、５０％湿潤）を室温で窒素雰囲気下で添加した。次いで、得られた反応混合物を水素ガス（１５ｋｇ／ｃｍ２の圧力）下でオートクレーブ内で室温で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物をセライトのパッドで減圧下で濾過し、そしてＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、その濾液を減圧下でエバポレートして、（１４－アミノ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色油状物として得た（１ｇ、９１％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５１．７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｗ）
Figure 0007554672001467
工程１ － （（１Ｒ，４Ｒ）－４－（１２－フェニル－２，５，８，１１－テトラオキサドデシル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（１．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ、中間体Ｋの工程１～３により合成）および２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）エトキシ）エタン－１－オール（１．７ｇ、５．５ｍｍｏｌ、中間体Ｔ）の、トルエン（２０ｍＬ）および８ＮのＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＢＡＢ（触媒量）を室温で添加した。次いで、得られた反応混合物を９０℃まで加熱し、そして１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてこの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を使用して精製して、（（１ｒ，４ｒ）－４－（１２－フェニル－２，５，８，１１－テトラオキサドデシル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色油状物として得た（０．７ｇ、２８％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５２．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － （（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（１２－フェニル－２，５，８，１１－テトラオキサドデシル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８５ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の、エタノール（２５ｍＬ）および酢酸（０．３ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．８５ｇ、湿潤）を室温で窒素雰囲気下で添加した。次いで、得られた反応混合物を水素ガス（２ｋｇ／ｃｍ２の圧力）下でオートクレーブ内で室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物をセライトのパッドで減圧下で濾過し、そしてＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下でエバポレートして、（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色油状物として得た（０．６５ｇ、９５％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６２．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ２－（２－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルメタンスルホネート
（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．８ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、塩化メシル（０．２１ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。得られた反応混合物を室温まで１時間温めた。次いで、この反応混合物を水中に移し、そして得られた混合物を、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートして、２－（２－（２－（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルメタンスルホネートを褐色油状物として得た（０．７５ｇ、９５％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４０．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － （（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２－（２－（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルメタンスルホネート（０．７５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（０．１７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、得られた反応混合物を６５℃まで加熱し、そして２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水中に移し、そして得られた混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。次いで、その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてこの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３５％のＥｔＯＡｃ－ヘキサン）を使用して精製して、（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色油状物として得た（０．５５ｇ、８３％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８７．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － （（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．５５ｇ、湿潤）を室温で窒素雰囲気下で添加した。次いで、得られた反応混合物を水素ガス（１５ｋｇ／ｃｍ２の圧力）下でオートクレーブ内で室温で５時間撹拌した。この反応混合物をセライトのパッドで減圧下で濾過し、そしてＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下でエバポレートして、（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色油状物として得た（０．４５ｇ、８８％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６１．４５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
１－フェニル－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－イル４－メチルベンゼンスルホネート（中間体Ｘ）
Figure 0007554672001468
工程１ － １－フェニル－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－オール
３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１，１４－ジオール（１０ｇ、４２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号４７９２－１５－８）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、パラフィン中６０％のＮａＨ（０．８４ｇ、２１ｍｍｏｌ）を１０℃で添加した。得られた反応混合物を同じ温度で０．５時間撹拌した。この反応混合物に、ＴＨＦ（５０）中の臭化ベンジル（３．６ｇ、２１ｍｍｏｌ）を１０℃で１．５時間かけて滴下により添加した。得られた反応混合物を室温まで昇温させ、そして１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてこの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を使用して精製して、１－フェニル－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－オールを黄色油状物として得た（６ｇ、４３％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４７．４ （Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋。
工程２ － １－フェニル－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－イル４－メチルベンゼンスルホネート
メチル１－フェニル－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－オール（６．０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、塩化トシル（５．２ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてこの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を使用して精製して、１－フェニル－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－イル４－メチルベンゼンスルホネートを黄色油状物として得た（７ｇ、７９％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（１６－アミノ－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデシル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｙ）
Figure 0007554672001469
工程１ － （（１Ｒ，４Ｒ）－４－（１８－フェニル－２，５，８，１１，１４，１７－ヘキサオキサオクタデシル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、０．７ｍｍｏｌ、中間体Ｋの工程１～２により合成）および１－フェニル－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－イル４－メチルベンゼンスルホネート（４．７４ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、中間体Ｘ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＫＯＨ（３．６７ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、得られた反応混合物を６０℃まで加熱し、そして１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてこの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を使用して精製して、（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（１８－フェニル－２，５，８，１１，１４，１７－ヘキサオキサオクタデシル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色油状物として得た（０．９２ｇ、２６％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５７．４ （Ｍ＋１８）＋。
工程２ － （（１Ｒ，４Ｒ）－４－（１６－ヒドロキシ－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデシル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（１８－フェニル－２，５，８，１１，１４，１７－ヘキサオキサオクタデシル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９１ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．９ｇ、５０％湿潤）を室温で窒素雰囲気下で添加した。得られた反応混合物を水素ガス（２ｋｇ／ｃｍ２の圧力）下でオートクレーブ内で室温で６時間撹拌した。この反応混合物をセライトのパッドで減圧下で濾過し、そしてＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下でエバポレートして、（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（１６－ヒドロキシ－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデシル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色油状物として得た（０．７５ｇ、９９％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － １－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－イルメタンスルホネート
（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（１６－ヒドロキシ－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデシル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７５ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、塩化メシル（０．２ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。得られた反応混合物を室温まで温め、そして１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水中に移し、そして得られた混合物を、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートして、１－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－イルメタンスルホネートを褐色油状物として得た（０．９ｇ、９６％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４５．６ （Ｍ＋１８）＋。
工程４ － （（１Ｒ，４Ｒ）－４－（１６－アジド－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデシル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－イルメタンスルホネート（０．９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（０．１７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、得られた反応混合物を６５℃まで加熱し、そして２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水中に移し、そして得られた混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてこの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４５％のＥＡｃ－ヘキサン）を使用して精製して、（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（１６－アジド－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデシル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色油状物として得た（０．７２ｇ、９０％）。
工程５ － （（１Ｒ，４Ｒ）－４－（１６－アミノ－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデシル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（１６－アジド－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデシル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．７ｇ、５０％湿潤）を室温で窒素雰囲気下で添加した。次いで、得られた反応混合物を水素ガス（１５ｋｇ／ｃｍ２の圧力）下でオートクレーブ内で室温で４時間撹拌した。次いで、この反応混合物をセライトのパッドで減圧下で濾過し、そしてＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下でエバポレートして、（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（１６－アミノ－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデシル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色油状物として得た（０．５２ｇ、７８％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４９．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－（（１４－アミノ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩（中間体Ｚ）
Figure 0007554672001470
工程１ － （１４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（０．９５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）およびＤＡＢＣＯ（０．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、（１４－アミノ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号８１１４４２－８４－９）を室温で添加した。次いで、得られた反応混合物を８０℃で３時間加熱した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてこの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を使用して精製して、（１４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色油状物として得た（０．３５ｇ、１７％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５９３．６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ４－（（１４－アミノ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩
（１４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温まで温め、そして１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下でエバポレートし、そしてＭＴＢＥを使用して磨砕して、４－（（１４－アミノ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩を黄色固体として得た（０．２８ｇ、９０％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９３．４５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
６－ブロモヘキサン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＡ）
Figure 0007554672001471
工程１ － ６－ブロモヘキサノイルクロリド
６－ブロモヘキサン酸（５．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（触媒量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、塩化オキサリル（２．５ｍＬ、２８．１６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。次いで、得られた反応混合物を室温まで温め、そして１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下でエバポレートして、６－ブロモヘキサノイルクロリドを褐色油状物として得た（５ｇ、９１％）。
工程２ － ６－ブロモヘキサン酸ｔｅｒｔ－ブチル
６－ブロモヘキサノイルクロリド（５．５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．５５ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブタノール（３．７１ｍＬｇ、３８．６２ｍｍｏｌ）を室温で滴下により添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてこの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６％のＥＡｃ－ヘキサン）を使用して精製して、６－ブロモヘキサン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色油状物として得た（４．５ｇ、７０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.43 (t, J=8 Hz, 2H), 2.25 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.67-1.60 (m, 2H), 1.52-1.50 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
６－（（７－アミノヘプチル）オキシ）ヘキサン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＢ）
Figure 0007554672001472
工程１： ７－アジドヘプタン－１－オール
７－ブロモヘプタン－１－オール（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＢ（０．０８３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（０．３５ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、得られた反応混合物を９０℃まで加熱し、そして１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物をセライトで濾過し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で洗浄し、そして濾液を減圧下でエバポレートした。この粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％のＥＡｃ－ヘキサン）を使用して精製して、７－アジドヘプタン－１－オールを無色油状物として得た（０．３５ｇ、８７％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １５７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ６－（（７－アジドヘプチル）オキシ）ヘキサン酸ｔｅｒｔ－ブチル
７－アジドヘプタン－１－オール（１．１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＩ（０．１８ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）および６０％のＮａＨ（０．３６ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いでＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－ブロモヘキサン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を室温で滴下により添加した。次いで、得られた反応混合物を５０℃まで加熱し、そして１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてこの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％のＥＡｃ－ヘキサン）を使用して精製して、６－（（７－アジドヘプチル）オキシ）ヘキサン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色油状物として得た（０．３ｇ、１０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.43-3.39 (m, 4H), 3.27 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.23 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.66-1.48 (m, 8H), 1.46 (m, 9H), 1.44-1.41 (m, 8H)。
工程３ － ６－（（７－アミノヘプチル）オキシ）ヘキサン酸ｔｅｒｔ－ブチル
６－（（７－アジドヘプチル）オキシ）ヘキサン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、２０％のＰｄ（ＯＨ）２（０．３ｇ）を室温で窒素雰囲気下で添加した。次いで、得られた反応混合物を水素ガス（２０ｋｇ／ｃｍ２の圧力）下でオートクレーブ内で室温で４時間撹拌した。次いで、この反応混合物をセライトのパッドで減圧下で濾過し、そしてＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、その濾液を減圧下でエバポレートして、６－（（７－アミノヘプチル）オキシ）ヘキサン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色油状物として得た（０．２５ｇ、９０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.42-3.38 (m, 4H), 2.69 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.23 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.65-1.56 (m, 8H), 1.46 (m, 10H), 1.42-1.33 (m, 8H)。
（２－（２－（２－（メチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＣ）
Figure 0007554672001473
工程１ － （２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エタン－１－オール（１．５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．３ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）、およびＢｏｃ－無水物（３．３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてこの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を使用して精製して、（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色油状物として得た（１．８ｇ、７２％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２６７．３５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１－トリオキサ－５－アザトリデカン－１３－イルメタンスルホネート
（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０ｇ、４．１５ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中の撹拌溶液に、塩化メシル（０．８５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートして、２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１－トリオキサ－５－アザトリデカン－１３－イルメタンスルホネートを黄色半固体として得た（２．２ｇ、９３％）。
工程３ － （２－（２－（２－（メチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２－（２－（２－（メチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中２Ｍのメチルアミン（３６．６６ｍＬ、７３．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３ｍＬ、３当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液を９０℃で１０時間加熱した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートして、（２－（２－（２－（メチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（１．２ｇ、６８％）。
２－アジドエタン－１－オール（中間体ＡＤ）
Figure 0007554672001474
２－ブロモエタン－１－オール（１０ｇ、８０ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（１０．４ｇ、１６０．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。次いで、この反応混合物を、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ×３）を使用して抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中でエバポレートして、２－アジドエタン－１－オールを明黄色油状物として得た（６．５ｇ、９３％）；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 5.00 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.7-3.5 (m, 2H), 3.3-3.2 (m, 2H)。
４－メチルベンゼンスルホン酸２－アジドエチル（中間体ＡＥ）
Figure 0007554672001475
２－アジドエタン－１－オール（０．１ｇ、１．２ｍｍｏｌ、中間体ＡＤ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（０．２８６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの反応混合物を３時間撹拌した次いで、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（５０ｍＬ×３）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートし、そしてその粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０～１５％のＥｔＯＡｃ－ヘキサン）により精製して、４－メチルベンゼンスルホン酸２－アジドエチルを無色半固体として得た（０．１５ｇ、５４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.17 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.56 (t, J=4.8 Hz, 2H), 2.52 (d, J=1.6 Hz, 2H)。
（２－（（６－（（２－アミノエトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＦ）
Figure 0007554672001476
工程１ － ６－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）ニコチン酸メチル
６－（ヒドロキシメチル）ニコチン酸メチル（０．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ｐ－ＴｓＯＨ（０．６３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その後、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．９ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。この混合物を室温まで昇温させ、次いで１６時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そして生成物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧エバポレートし、そしてその粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）により精製して、６－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）ニコチン酸メチルを黄色半固体として得た（０．７ｇ、９０％）；ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２５２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － （６－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）ピリジン－３－イル）メタノール
６－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）ニコチン酸メチル（０．７ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＨＦ中１Ｍの水素化アルミニウムリチウム（７ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を－７０℃で滴下により添加し、そしてこの混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、セライトで濾過し、そしてその濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）中に抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートし、そしてその粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７０～８０％のＥｔＯＡｃ－ヘキサン）により精製して、（６－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）ピリジン－３－イル）メタノールを黄色半固体として得た（０．３ｇ、４８％）；ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２２４．２５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ５－（ブロモメチル）－２－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）ピリジン
（６－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）ピリジン－３－イル）メタノール（０．３ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、四臭化炭素（０．６６８ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．３３４ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの反応混合物を４時間撹拌した次いで、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そして生成物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートした。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ－ヘキサン）により精製して、５－（ブロモメチル）－２－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）ピリジンを黄色油状物として得た（０．０５ｇ、１３％）；ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ５－（（２－アジドエトキシ）メチル）－２－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）ピリジン
２－アジドエタン－１－オール（０．８ｇ、９．１ｍｍｏｌ、中間体ＡＤ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、油中６０％のＮａＨ（０．３６３ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その後、５－（ブロモメチル）－２－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）ピリジン（１．３ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応物を１５分間撹拌した。次いで、この反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、そして生成物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に抽出した。その有機層を水（２５０ｍＬ×３）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートした。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ－ヘキサン）により精製して、５－（（２－アジドエトキシ）メチル）－２－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）ピリジンを黄色油状物として得た（１．１ｇ、８３％）；ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － （５－（（２－アジドエトキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メタノール
５－（（２－アジドエトキシ）メチル）－２－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）ピリジン（１．１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ｐ－ＴｓＯＨ（０．６４８ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの反応混合物を室温まで昇温させ、そして１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、水（２５０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（２００ｍＬ×３）中に抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートした。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）により精製して、（５－（（２－アジドエトキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メタノールを黄色半固体として得た（０．５５ｇ、７０％）；ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２０９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６ － （２－（（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（５－（（２－アジドエトキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メタノール（０．５５ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｂｏｃ無水物（０．９１ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）および２０％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０％湿潤）（０．５５ｇ）を、オートクレーブ内で室温で水素ガス（２０ｋｇ／ｃｍ２の圧力）下で添加し、そしてこの反応物を６時間撹拌した。次いで、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７０～８０％のＥｔＯＡｃ－ヘキサン）により精製して、（２－（（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色半固体として得た（０．４ｇ、５４％）；ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７ － （２－（（６－（（２－アジドエトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２－（（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、水中８ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）およびＴＢＡＢの、トルエン（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸２－アジドエチル（３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、中間体ＡＥ）を添加し、そしてこの混合物を４８時間還流させた。次いで、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ×３）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートした。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）により精製して、（２－（（６－（（２－アジドエトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色油状物として得た（０．０６５ｇ、３５％）；ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８ － （２－（（６－（（２－アミノエトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２－（（６－（（２－アジドエトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１４５ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、２０％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０％湿潤）（０．１４ｇ）をオートクレーブ内で室温で添加し、そしてこの反応混合物を水素ガス（２０ｋｇ／ｃｍ２の圧力）下で４時間撹拌した。次いで、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を濃縮し、そして減圧中でエバポレートして、（２－（（６－（（２－アミノエトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色半固体として得た（０．１ｇ、７４％）；ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２６．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，４Ｒ）－４－（６－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド）シクロヘキサン－１－カルボン酸（中間体ＡＧ）
Figure 0007554672001477
工程１ － （１Ｒ，４Ｒ）－４－（６－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド）シクロヘキサン－１－カルボン酸メチル
６－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチン酸（０．３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、中間体Ｌ）、（１Ｒ，４Ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル塩酸塩（０．１８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．５４ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５４ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液を室温で４時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして生じた沈殿物を濾別し、そして減圧下で乾燥させて、（１Ｒ，４Ｒ）－４－（６－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド）シクロヘキサン－１－カルボン酸メチルをオフホワイトの固体として得た（０．３８ｇ、８８％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － （１Ｒ，４Ｒ）－４－（６－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド）シクロヘキサン－１－カルボン酸
（１ｒ，４ｒ）－４－（６－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド）シクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（０．３８ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：水（１：１、１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．１１ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そしてこの反応混合物を２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そしてそのｐＨを、１０％のクエン酸溶液を使用して５～６に調整した。生じた沈殿物を濾別し、そして減圧下で乾燥させて、（１Ｒ，４Ｒ）－４－（６－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド）シクロヘキサン－１－カルボン酸をオフホワイトの固体として得た（０．２５ｇ、７６％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４６．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロパン－１－オール（中間体ＡＨ）
Figure 0007554672001478
工程１ － ２－（ジベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－プロパン酸メチル
２－アミノ－３－ヒドロキシ－プロパン酸メチル（１５．０ｇ、９６．４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）および臭化ベンジル（３６．３ｇ、２１２ｍｍｏｌ、２５．２ｍＬ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中の混合物に、炭酸カリウム（６６．６ｇ、４８２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてアセトニトリルで洗浄した。合わせた有機層を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１６．１ｇ、５６％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.39 - 7.28 (m, 8H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 4.80 (dd, J=4.8, 6.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.80 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.56 (d, J=14.4Hz, 2H), 3.40 - 3.30 (m, 2H);LC-MS (ESI+) m/z 300.1 (M +H)+。
工程２ － ３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロパン酸メチル
２－（ジベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－プロパン酸メチル（５．００ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＡＳＴ（３．２３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、２．６５ｍＬ）の、１０ｍＬのＴＨＦ中の溶液を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、氷水（５０ｍＬ）、その後、酢酸エチル（２００ｍＬ）の添加によりクエンチした。この混合物を手早く撹拌し、そして固体のＮａＨＣＯ３を、発泡が止むまで添加した。次いで、その層を分離し、そしてその水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．６３ｇ、７２％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.25 (m, 10H), 5.19 - 5.01 (m, 1H), 3.88 (d, J=13.6 Hz, 2H), 3.77 - 3.71 (s, 3H), 3.57 (d, J=13.6 Hz, 2H), 3.16 - 2.96 (m, 2H);LC-MS (ESI+) m/z 302.1(M +H)+。
工程３ － ３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロパン－１－オール
水素化ホウ素リチウム（５０．６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロパン酸メチル（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を－１５℃で窒素下で添加した。この反応物を室温まで昇温させ、そして４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）の滴下によりクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．７０ｇ、９６％の収率）を白色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.28 (m, 10H), 4.76 - 4.58 (m, 1H), 3.82 - 3.67 (m, 4H), 3.66 - 3.60 (m, 2H), 3.11 - 3.08 (m, 1H), 2.90 - 2.84 (m, 2H);LC-MS (ESI+) m/z 274.1 (M +H)+。
（２－（２－（２－（３－アミノ－２－フルオロプロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＩ）
Figure 0007554672001479
工程１ － ２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１－トリオキサ－５－アザトリデカン－１３－イルメタンスルホネート
Ｎ－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．００ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３９１１５－９２－７）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（３．２５ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（２．２１ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この反応混合物を室温まで昇温させ、そして１撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５．２３ｇ、９９％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.94 (s, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 2H), 3.69 - 3.65 (m, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 2H), 3.54 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.36 - 3.29 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)。
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチル（２－ベンジル－４－フルオロ－１－フェニル－６，９，１２－トリオキサ－２－アザテトラデカン－１４－イル）
３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロパン－１－オール（３．６４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、中間体ＡＨ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（１．６０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ、６０％の油分散物）を０℃で窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（５．２３ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュカラム（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（２．９５ｇ、４４％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.28 (m, 10H), 5.02 (s, 1H), 4.89 - 4.70 (m, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 12H), 3.60 - 3.56 (m, 2H), 3.54 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.31 - 3.18 (m, 2H), 2.82 - 2.69 (m, 2H), 1.46 (s, 9H);LC-MS (ESI)+ m/z 505.2. (M+H)+。
工程３ － （２－（２－（２－（３－アミノ－２－フルオロプロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．９０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．００ｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ／Ｃ（１．００ｇ、１０ｗｔ％）を窒素雰囲気下で添加した。この懸濁物を脱気して水素ガスでパージすることを３回行った。次いで、この混合物を水素ガス（５０ｐｓｉの圧力）下で室温で２４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．７０ｇ、９１％の収率）を白色ガム状物質として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ ３２５．１． （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ベンジル（中間体ＡＪ）
Figure 0007554672001480
工程１ － ２－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル４－メチルベンゼンスルホネート
２－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エタノール（３．５０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号４７９２－１５－８）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（７６３ｍｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）中の溶液を０℃で添加した。次いで、ＴｓＣｌ（２．８０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中の溶液を０℃でゆっくりと滴下により添加した。次いで、この反応混合物を室温まで昇温させ、そして１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５．２０ｇ、８７％の収率）を黄色がかった油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－［２－［２－［２－（２－アジドエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エタノール
２－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル４－メチルベンゼンスルホネート（４．５０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、アジ化ナトリウム（１．８６ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてジクロロメタンとメタノールとの混合物（１０：１、３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を減圧中で濃縮して、表題化合物（３．００ｇ、９９％の収率）を黄色がかった油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２６４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エタノール
２－［２－［２－［２－（２－アジドエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エタノール（３．００ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、５ｗｔ％）を添加した。次いで、この反応混合物を水素ガス（１５ｐｓｉの圧力）下で室温で４８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．７０ｇ、１００％の収率）を黄色がかった油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２３８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ベンジル
２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エタノール（１．２０ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の混合物に、重炭酸ナトリウム（１．２７ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）およびＣｂｚＣｌ（１．０４ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、表題化合物（１．５０ｇ、７０％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－プロポキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＫ）
Figure 0007554672001481
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ベンジル（３．４０ｇ、９．１５ｍｍｏｌ、中間体ＡＪ）の酢酸エチル（３５．０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．００ｇ、１０ｗｔ％）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．００ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、３．１５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を水素ガス（１５ｐｓｉの圧力）下で室温で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をセライトのパッドで濾過し、そして酢酸エチル（２×５ｍＬ）で洗浄した。次いで、その濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、表題化合物（２．４５ｇ、７９％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.34 (s, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.70 - 3.58 (m, 14H), 3.57 - 3.50 (m, 2H), 3.39 - 3.20 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
工程２ － ２－［２－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート
Ｎ－［２－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４５ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中の溶液に、塩化メシル（９９８ｍｇ、８．７１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この反応混合物を室温まで昇温させ、そして１時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．８８ｇ、９５％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.94 (s, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 2H), 3.72 - 3.67 (m, 2H), 3.61 - 3.54 (m, 12H), 3.47 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)。
工程３ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロパン－１－オール（０．５０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、中間体ＡＨ）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（２１９ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ、６０％の純度）を０℃で添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで２－［２－［２－［２－［２－（テトラブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（９１２ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）をこの反応物に添加し、そしてこの反応混合物を室温まで昇温させ、そして１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この混合物を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（０．２６ｇ、２２％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５９３．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－プロポキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６６ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のメタノール（８．００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．５０ｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ／Ｃ（０．５０ｇ、１０ｗｔ％）を窒素雰囲気下で添加した。この懸濁物を脱気して水素ガスでパージすることを３回行った。この混合物を水素（５０ｐｓｉの圧力）下で室温で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（０．８０ｇ、６９％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.06 (s, 1H), 4.63 - 4.43 (m, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 18H), 3.47 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。
４－（ジベンジルアミノ）－３－フルオロ－ブタン－２－オール（中間体ＡＬ）
Figure 0007554672001482
工程１ － ３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロパン酸
３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロパン酸メチル（１５．０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ、中間体ＡＨの工程１～２により合成）の、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．１８ｇ、９９．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ＝５～６になるまで酸性にし、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１３．４ｇ、９２％の収率）を明黄色ガム状物質として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－プロパンアミド
Ｎ－メトキシメタンアミン（９．１０ｇ、９３．２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３６．１ｇ、２７９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロパン酸（１３．４ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３５．４ｇ、９３．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１５．０ｇ、９４％の収率）を明黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ４－（ジベンジルアミノ）－３－フルオロ－ブタン－２－オン
３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－プロパンアミド（７．００ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の混合物に、メチルマグネシウムブロミド（３Ｍ、２１．１ｍＬ、６３．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この反応混合物を室温まで温め、そして２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を撹拌しながらゆっくりと添加することによりクエンチした。次いで、この反応混合物を３ｍＬの水中に注ぎ、そして酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．４０ｇ、７２％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.29 - 7.15 (m, 10H), 4.93 - 4.77 (m, 1H), 3.72 (d, J=13.6 Hz, 2H), 3.49 (d, J=13.6 Hz, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.02 (d, J=4.0 Hz, 3H);LC-MS (ESI+) m/z 286.1 (M+H)+。
工程４ － ４－（ジベンジルアミノ）－３－フルオロ－ブタン－２－オール
４－（ジベンジルアミノ）－３－フルオロ－ブタン－２－オン（４．４０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）中の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（１．１７ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この反応混合物を室温まで昇温させ、そして１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ溶液（４ｍＬ）を撹拌しながらゆっくりと添加することによりクエンチした。この反応混合物を減圧中で濃縮した。次いで、その残渣を（５ｍＬ）の水中に注ぎ、そして酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４．３０ｇ、９３％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－［２－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＭ）
Figure 0007554672001483
工程１ － ２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート
Ｎ－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、８．０２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３９１１５－９２－７）およびトリエチルアミン（２．４４ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物に、塩化メシル（１．１０ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この反応混合物を室温まで昇温させ、そして２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１５ｍＬ）中に注ぎ、そしてＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．６０ｇ、９８％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.87 (s, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 2H), 3.73 - 3.66 (s, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 4H), 3.50 - 3.43 (m, 2H), 3.30 - 3.20 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)。
工程２ － Ｎ－［２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（ジベンジルアミノ）－３－フルオロ－ブタン－２－オール（１．６０ｇ、５．５７ｍｍｏｌ、中間体ＡＬ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、水素化ナトリウム（６６８ｍｇ、１６．７ｍｍｏｌ、６０％の油分散物）を０℃で添加し、そしてこの反応物を０．５時間撹拌した。次いで、２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（２．６０ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで昇温させ、そしてＣで２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、水（３ｍＬ）を撹拌しながらゆっくりと添加することによりクエンチした。次いで、この反応混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏの条件）により精製して、表題化合物（１．２５ｇ、４１％の収率）を明黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － Ｎ－［２－［２－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４７０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ／Ｃ（４７０ｍｇ、１０ｗｔ％）を水素雰囲気（１５ｐｓｉの圧力）下で添加した。この反応混合物を室温で１４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（８２０ｍｇ、９６％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エタノール（中間体ＡＮ）
Figure 0007554672001484
工程１ － ４－（ジベンジルアミノ）－３－フルオロ－２－メチル－ブタン－２－オール
３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロパン酸メチル（１５．０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ、中間体ＡＨの工程１～２により合成）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の混合物に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、４１．４ｍＬ）を０℃で窒素雰囲気下で滴下により添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で０℃でクエンチし、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１５．０ｇ、８９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］酢酸エチル
４－（ジベンジルアミノ）－３－フルオロ－２－メチル－ブタン－２－オール（３０．０ｇ、９９．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の溶液に、Ｒｈ（ＯＡｃ）２（４４０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２－ジアゾ酢酸エチル（３４．０ｇ、２９８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１１．７ｇ、２８％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エタノール
２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］酢酸エチル（８．００ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２０ｍＬ）中の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１．２０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ、９８％の純度）を０℃で添加し、次いでこの反応混合物を室温まで昇温させ、そして３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２ｍＬ）およびＮａＯＨ溶液（１５％、６ｍＬ）で０℃でクエンチし、そしてこの反応混合物を濾過した。その濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５．９０ｇ、８１％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.22 (m, 10H), 4.64 - 4.46 (dd, J=7.6, 48.8 Hz, 1H), 3.82 (d, J=13.6 Hz, 2H), 3.58 (d, J=13.6 Hz, 2H), 3.53 - 3.48 (m, 2H), 3.44 - 3.31 (m, 2H), 2.99 - 2.82 (m, 1H), 2.75 - 2.61 (m, 1H), 1.72 ( s, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。
２－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（中間体ＡＯ）
Figure 0007554672001485
工程１ － ２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル４－メチルベンゼンスルホネート
２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エタノール（２０．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１１２－６０－７）およびヨウ化カリウム（１．７１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２Ｌ）中の溶液に、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（１９．６ｇ、１０３ｍｍｏｌ）および酸化銀（２８．６ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１７時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２５．１ｇ、７０％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.83 - 7.78 (m, 2H), 7.37 - 7.33 (m, 2H), 4.19 - 4.14 (m, 2H), 3.74 - 3.60 (m, 14H), 2.45 (s, 3H);LC-MS (ESI+) m/z 349.0 (M+H)+。
工程２ － ２－［２－［２－（２－アジドエトキシ）エトキシ］エトキシ］エタノール
２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル４－メチルベンゼンスルホネート（１３．５ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、アジ化ナトリウム（５．０４ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、濾過し、そしてその濾液を減圧中で半分の体積（５０ｍＬ）まで濃縮した。この粗生成物の酢酸エチル溶液を、次の工程で直接使用した。
工程３ － Ｎ－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［２－［２－（２－アジドエトキシ）エトキシ］エトキシ］エタノール（１５．０ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（７４．７ｇ、３４２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５ｇ、１０ｗｔ％）を窒素雰囲気下で添加した。この懸濁物を脱気して水素ガスでパージすることを３回行った。この反応混合物を水素ガス（１５Ｐｓｉの圧力）下で室温で１８時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、表題化合物（５．１ｇ、２５％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.67 (s, 1H), 3.78 - 3.72 (m, 4H), 3.69 - 3.63 (m, 8H), 3.55 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.34 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.07 (s, 1H), 1.46 (s, 9H)。
工程４ － ２－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート
Ｎ－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０７ｇ、２．７７ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、塩化メシル（１．４１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で１７時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３．６ｇ、９５％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.05 (s, 1H), 4.43 - 4.39 (m, 2H), 3.82 - 3.78 (m, 2H), 3.71-3.69 (m, 2H), 3.69 - 3.67 (m, 2H), 3.67 - 3.62 (m, 4H), 3.56 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.34 (q, J=4.8 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＰ）
Figure 0007554672001486
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エタノール（１．５０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、中間体ＡＮ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、水素化ナトリウム（５２１ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ、６０％の油分散物）を０℃で０．５時間で添加した。次いで、２－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（２．４２ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、中間体ＡＯ）を添加した。この反応混合物を室温まで昇温させ、そして６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、水（１０ｍＬ）を撹拌しながらゆっくりと添加することによりクエンチした。この混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏの条件）により精製して、表題化合物（１．１０ｇ、３９％の収率）を明黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６２１．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６００ｍｇ、１０ｗｔ％）、Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（４５５ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ、５００ｕＬ）を水素雰囲気（１５ｐｓｉの圧力）下で添加した。この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（７５０ｍｇ、９６％の収率）を明黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－［２－（２－ブロモエトキシ）エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＱ）
Figure 0007554672001487
（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）カリウム（１０．０ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）および１－ブロモ－２－（２－ブロモエトキシ）エタン（３７．５ｇ、１６１ｍｍｏｌ）のアセトン（２５０ｍＬ）中の溶液を６０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２．０ｇ、７４％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.91 - 7.84 (m, 2H), 7.77 - 7.72 (m, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.84 - 3.77 (m, 4H), 3.42 (t, J=6.0 Hz, 2H)。
Ｎ－［２－［２－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＲ）
Figure 0007554672001488
工程１ － ２－［２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン
２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エタノール（２．００ｇ、５．７９ｍｍｏｌ、中間体ＡＮ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（６９４ｍｇ、１７．３ｍｍｏｌ、６０％の油分散物）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで２－［２－（２－ブロモエトキシ）エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（２．７６ｇ、９．２６ｍｍｏｌ、中間体ＡＱ）を添加し、そしてこの反応混合物を撹拌し、室温まで昇温させ、そして１７時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１ｍＬ）で０℃でクエンチし、次いで減圧中で濃縮して、生成物（５．００ｇ）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ ５６３．２． （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ３－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－２－フルオロ－３－メチル－ブタン－１－アミン
２－［２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（５．００ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン（２．２７ｇ、４４．４ｍｍｏｌ、９８％の純度）を添加し、そしてこの反応混合物を８０℃で３８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２．５０ｇ）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ ４３３．１． （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － Ｎ－［２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－２－フルオロ－３－メチル－ブタン－１－アミン（２．５０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、粗製）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．５２ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（９５０ｍｇ、３０％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J=7.2 Hz 4H), 7.31 (t, J=7.2 Hz, 4H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.64 (dd, J=8.0, 49.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J=13.6 Hz, 2H), 3.60 (d, J=13.6 Hz, 2H), 3.57 - 3.38 (m, 10H), 3.31 (d, J=3.6 Hz, 2H), 2.98 - 2.80 (m, 1H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.10 (d, J=8.8 Hz, 6H);LC-MS (ESI)+ m/z 533.4. (M+H)+。
工程４ － Ｎ－［２－［２－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９５０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５００ｍｇ、１０ｗｔ％）、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１．９２ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、３８ｗｔ％）を窒素雰囲気下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気して水素ガスでパージすることを３回行った。この反応混合物を水素雰囲気（１５ｐｓｉの圧力）下で室温で５５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５５０ｍｇ、８８％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=5.51 ( s, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 8H), 3.54 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.36 - 3.28 (m, 2H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.23 (dd, J=1.6, 10 Hz, 6H);LC-MS (ESI)+ m/z 353.2. (M+H)+。
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＳ）
Figure 0007554672001489
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（ジベンジルアミノ）－３－フルオロ－ブタン－２－オール（９６８ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、中間体ＡＬ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（４０４ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、２－［２－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（２．１０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、中間体ＡＫの工程１～２により合成）をこの混合物に添加し、そしてこの反応物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏの条件）により精製して、表題化合物（６４０ｍｇ、２５％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６０７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８４０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物を水素雰囲気（５０ｐｓｉの圧力）下で室温で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（５４０ｍｇ、９１％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［３－［３－（３－アミノ－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ）プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＴ）
Figure 0007554672001490
工程１ － ２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］酢酸
２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］酢酸エチル（５．００ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、中間体ＡＮの工程１～２により合成）の、ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０．０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（１．２４ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮し、そして５ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）でｐＨ＝５になるまで酸性にし、次いで減圧下で再度濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（３．５０ｇ、６４％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.50 - 7.31 (m, 10H), 4.64 - 4.44 (m, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 6H), 3.07 - 2.77 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 1.07 (s, 3H)。
工程２ － ２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］アセチルクロリド
２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］酢酸（２．００ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＦ（４．０７ｍｇ、５５．６ｕｍｏｌ、４．２８ｕＬ）および（ＣＯＣｌ）２（２．１２ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、１．４６ｍＬ）を０℃で添加し、次いでこの反応混合物を室温まで昇温させ、そして３時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２．００ｇ、９８％の収率）を明黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８８．２ （Ｍ ＋Ｈ）＋ （エタノールでのクエンチに由来する＋ＯＥｔ）。
工程３ － １－ジアゾ－３－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］プロパン－２－オン
２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］アセチルクロリド（３．４０ｇ、９．００ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）およびＡＣＮ（２０．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２（２Ｍ、９．００ｍＬ）を０℃で滴下により添加した。次いで、この反応混合物を室温まで昇温させ、そして１９時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、表題化合物（２．３０ｇ、６５％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.21 (m, 10H), 5.08 (s, 1H), 4.61 - 4.45 (m, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 4H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 3.00 - 2.62 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。
工程４ － ３－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］プロパン酸メチル
１－ジアゾ－３－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］プロパン－２－オン（２．００ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ａｇ２Ｏ（１２０ｍｇ、５２１ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、表題化合物（１．１０ｇ、４８％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.20 (m, 10H), 4.61 - 4.42 (m, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.63 - 3.49 (m, 4H), 2.94 - 2.63 (m, 2H), 2.40 - 2.36 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)。
工程５ － ３－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］プロパン－１－オール
３－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］プロパン酸メチル（９００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１１６ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、９８％の純度）を窒素雰囲気下で０℃で添加した。この反応混合物を室温まで昇温させ、そして１時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１ｍＬ）および１５％のＮａＯＨ（１．５ｍＬ）で０℃でクエンチした。次いで、この混合物を濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、再度濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、９０％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.21 (m, 10H), 4.64 - 4.45 (m, 1H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 4H), 3.55 - 3.41 (m, 2H), 2.96 - 2.63 (m, 2H), 2.28 (s, 1H), 1.68 - 1.62 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。
工程６ － ３－［３－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］プロポキシ］プロパンニトリル
３－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］プロパン－１－オール（５６０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびプロパ－２－エンニトリル（１．６０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ）の混合物に、ＮａＯＭｅ（８４１ｕｇ、１５．５ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で５０時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、表題化合物（５５０ｍｇ、８３％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.20 (m, 10H), 4.64 - 4.43 (m, 1H), 3.80 - 3.77 (m, 2H), 3.66 - 3.52 (m, 4H), 3.44 - 3.28 (m, 4H), 3.00 - 2.62 (m, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 1.07 (s, 3H)。
工程７ － ３－［３－（３－アミノプロポキシ）プロポキシ］－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－２－フルオロ－３－メチル－ブタン－１－
ＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、１４５ｕＬ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の溶液に、３－［３－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］プロポキシ］プロパンニトリル（３００ｍｇ、７２７ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の溶液を０℃で添加し、そして３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を７０℃まで加熱し、そして１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、６５％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１７．４ （Ｍ ＋Ｈ）＋。
工程８ － Ｎ－［３－［３－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［３－（３－アミノプロポキシ）プロポキシ］－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－２－フルオロ－３－メチル－ブタン－１－アミン（３００ｍｇ、７２０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３１４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、３３０ｕＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、４５％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋１）＋： ５１７．３。
工程９ － Ｎ－［３－［３－（３－アミノ－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ）プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［３－［３－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、３４８ｕｍｏｌ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１５１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１６６ｕＬ、３０ｗｔ％）のＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（９０．０ｍｇ、３４８ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（９０．０ｍｇ、３４８ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）を窒素下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気して水素ガスでパージすることを数回行った。この反応混合物を水素雰囲気（５０ｐｓｉの圧力）下で室温で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（７０．０ｍｇ、５９％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３７．２ （Ｍ ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＵ）
Figure 0007554672001491
工程１ － ２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エトキシ］酢酸エチル
２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エタノール（４．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、中間体ＡＮ）およびＲｈ（ＯＡｃ）２（１２８ｍｇ、５７９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の溶液に、２－ジアゾ酢酸エチル（３．９６ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液を室温で滴下により添加した。この反応混合物を室温で２０時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４．６３ｇ、９３％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エトキシ］エタノール
ＬｉＡｌＨ４（６１１ｍｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エトキシ］酢酸エチル（４．６３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下により添加した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（０．５５ｍＬ）で０℃でクエンチした。次いで、１５％のＮａＯＨ溶液（１．５ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３．５３ｇ、８４％の収率）を黄色油状物として得た。
工程３ － ２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート
２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エトキシ］エタノール（３．５３ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．２９ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（１．５６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４．５０ｇ、１００％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.24 (m, 10H), 4.63 - 4.46 (m, 1H), 4.35 - 4.30 (m, 2H), 3.81 - 3.75 (m, 2H), 3.68 - 3.64 (m, 2H), 3.63 - 3.59 (m, 2H), 3.54 - 3.39 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 2.96 - 2.67 (m, 2H), 1.11 (s, 6H)。
工程４ － ２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エトキシ］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン
２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（４．５０ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）中の溶液に、（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）カリウム（２．６７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５．９０ｇ、９６％の収率）を黄色がかった油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － ３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－２－フルオロ－３－メチル－ブタン－１－アミン
２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エトキシ］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（４．９９ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（２．４１ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、溶媒を除去した。その残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３．７４ｇ、１００％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６ － Ｎ－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－２－フルオロ－３－メチル－ブタン－１－アミン（３．７４ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．２０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、溶媒を除去した。この残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（３．１０ｇ、６６％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７ － Ｎ－［２－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．１０ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ、１０ｗｔ％）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．５ｇ、１０ｗｔ％）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（９１０ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ、２５ｗｔ％）を添加した。この反応混合物を水素雰囲気（１５ｐｓｉの圧力）下で室温で１７時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．８２ｇ、９３％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－プロポキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＶ）
Figure 0007554672001492
工程１ － ２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］エトキシ］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン
３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロパン－１－オール（１．００ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、中間体ＡＨ）のＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（４３９ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃未満で添加し、そしてこの混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、２－［２－（２－ブロモエトキシ）エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（１．６４ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、中間体ＡＱ）を添加し、そしてこの混合物を室温まで昇温させ、そして４時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．７９ｇ、８０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－２－フルオロ－プロパン－１－アミン
２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］エトキシ］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（２．６８ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２Ｈ４ ．Ｈ２Ｏ（５．５８ｇ、１０９ｍｍｏｌ、５．４２ｍＬ、９８％の純度）を添加した。この反応混合物を８０℃で４０時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その固体をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、そして１５分間撹拌し、濾過し、そしてその有機層を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．９７ｇ、８０％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － Ｎ－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－２－フルオロ－プロパン－１－アミン（１．９７ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．３９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、２．５１ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（９３０ｍｇ、３６％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － Ｎ－［２－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－プロポキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９３０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）およびＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２００ｕＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５００ｍｇ、１０ｗｔ％）を窒素雰囲気下で添加した。この懸濁物を減圧中で脱気して水素ガスでパージすることを数回行った。この混合物を水素雰囲気（５０ｐｓｉの圧力）下で室温で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５６０ｍｇ、９８％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＷ）
Figure 0007554672001493
工程１ － ２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エチルメタンスルホネート
２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エタノール（１．５０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、中間体ＡＮ）およびＥｔ３Ｎ（１．３２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１．８１ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＭｓＣｌ（７４６ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．９０ｇ、９８％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エチル］イソインドリン－１，３－
２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エチルメタンスルホネート（１．７０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）カリウム（８１７ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で１６時間加熱した。完了したら、この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．９０ｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ３－（２－アミノエトキシ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－２－フルオロ－３－メチル－ブタン－１－アミン
２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（１．９０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（２．０５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、１．９９ｍＬ、９８％の純度）を添加した。この反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２．５０ｇ、粗製）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エチル］
３－（２－アミノエトキシ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－２－フルオロ－３－メチル－ブタン－１－アミン（１．００ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．２７ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（１．２９ｇ、９０％の収率）。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.22 (m, 10H), 4.66 - 4.41 (m, 2H), 3.82 (d, J=13.6 Hz, 2H), 3.60 (d, J=13.6 Hz, 2H), 3.41 - 3.24 (m, 2H), 3.18 - 3.00 (m, 2H), 2.99 - 2.81 (m, 1H), 2.77 - 2.61 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.13 - 1.06 (m, 6H);LC-MS (ESI+) m/z 445.3 (M+H)+。
工程５ － Ｎ－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ、１０ｗｔ％）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．５ｇ、１０ｗｔ％）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１００ｕＬ、３０ｗｔ％、触媒量）を添加した。この混合物を脱気して水素ガスでパージすることを３回行った。この混合物を水素ガス（５０ｐｓｉの圧力）下で室温で２４時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（７００ｍｇ、９０％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.93 (s, 1H), 3.57 - 3.43 (m, 2H), 3.38 - 3.19 (m, 2H), 3.13 - 2.91 (m, 2H), 2.38 - 2.30 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.22 (dd, J=1.2, 10.6 Hz, 6H);LC-MS (ESI+) m/z 265.1 (M+H)+。
Ｎ－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－プロポキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＸ）
Figure 0007554672001494
工程１ － ２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］酢酸エチル
３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロパン－１－オール（５．００ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、中間体ＡＨ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）中の［Ｒｈ（ＯＡｃ）２］２（８０．８ｍｇ、３６５ｕｍｏｌ）を添加し、次いで２－ジアゾ酢酸エチル（６．２６ｇ、５４．８ｍｍｏｌ、５．７４ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で６０時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物を逆相カラム（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（７．２３ｇ、７８％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.25 (m, 10H), 4.92 - 4.71 (m, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 4.13 - 4.08 (m, 2H), 3.79 - 3.53 (m, 6H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
工程２ － ２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］エタノール
ＬｉＡｌＨ４（１．１５ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０．０ｍＬ）中の溶液に、２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］酢酸エチル（７．２３ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）に溶解させた溶液を０℃で滴下により添加した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（３ｍＬ）でクエンチし、次いで１５％のＮａＯＨ（３ｍＬ）を、沈殿物が形成されなくなるまで添加した。次いで、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（５．８８ｇ、９２％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.26 (m, 10H), 4.86 - 4.64 (m, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 8H), 3.58 - 3.51 (m, 3H), 2.80 - 2.70 (m, 2H)。
工程３ － ２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］エチルメタンスルホネート
２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］エタノール（２．００ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．２８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．７５ｍＬ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（８６６ｍｇ、７．５６ｍｍｏｌ、５８５ｕＬ）を０℃で添加した。次いで、この反応混合物を室温まで昇温させ、そして１時間撹拌した。完了したら、この混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＨ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．２７ｇ、９０％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.25 (m, 10H), 4.83 - 4.63 (m, 1H), 4.33 - 4.28 (m, 2H), 3.69 - 3.66 (m, 6H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.81 - 2.69 (m, 2H)。
工程４ － ２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン
２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］エチルメタンスルホネート（２．２７ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の溶液に、（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）カリウム（１．５９ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．５６ｇ、８０％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － ３－（２－アミノエトキシ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－２－フルオロ－プロパン－１－アミン
２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（２．５６ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５．０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（１．４６ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、１．４２ｍＬ、９８％の純度）を添加し、そしてこの反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌し、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．５０ｇ、８２％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６ － Ｎ－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（２－アミノエトキシ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－２－フルオロ－プロパン－１－アミン（１．５０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．５５ｇ、７．１１ｍｍｏｌ、１．６３ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（１．３７ｇ、６７％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７ － Ｎ－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－プロポキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）とＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３００ｕＬ）との溶媒混合溶液中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６００ｍｇ、１０ｗｔ％）を窒素雰囲気下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気して水素ガスでパージすることを数回行った。この混合物を水素雰囲気（５０ｐｓｉの圧力）下で室温で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（７３０ｍｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２３７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＹ）
Figure 0007554672001495
工程１ － ２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ］酢酸エチル
４－（ジベンジルアミノ）－３－フルオロ－ブタン－２－オール（１．００ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、中間体ＡＬ）および［Ｒｈ（ＯＡｃ）２］２（１５．３ｍｇ、６９．６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物に、２－ジアゾ酢酸エチル（１．１９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２０時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を３０ｍＬの水中に注ぎ、そしてＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（８９０ｍｇ、６７％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.22 (m, 10H), 4.83 - 4.50 (m, 1H), 4.25 - 4.00 (m, 4H), 3.81 - 3.57 (m, 5H), 2.99 - 2.75 (m, 2H), 1.31 - 1.26 (m, 3H), 1.12 - 1.02 (m, 3H);LC-MS (ESI+) m/z 374.1 (M+H)+。
工程２ － ２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ］エタノール
２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ］酢酸エチル（８９０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＡｌＨ４（１３８ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、９８％の純度）を０℃で添加した。次いで、この反応混合物を室温まで昇温させ、そして３０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．５ｍＬ）およびＮａＯＨ溶液（１５％、０．５ｍＬ）で０℃でクエンチした。次いで、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（７３０ｍｇ、９５％の収率）を明黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ］エチルメタンスルホネート
２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ］エタノール（７３０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６６８ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＭｓＣｌ（３７８ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温まで昇温させ、そして２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（９００ｍｇ、１００％の収率）を明黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン
２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ］エチルメタンスルホネート（９００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）カリウム（６１０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、９５％の収率）を明黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － ３－（２－アミノエトキシ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－２－フルオロ－ブタン－１－アミン
２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（１．００ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の混合物に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（８６９ｍｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で２０時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を３０ｍＬのＤＣＭ中に注ぎ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、７３％の純度、７５％の収率）を明黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６ － Ｎ－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（２－アミノエトキシ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－２－フルオロ－ブタン－１－アミン（８００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．０６ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（５２０ｍｇ、４８％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.23 (m, 10H), 4.87 - 4.41 (m, 2H), 3.81 - 3.68 (m, 2H), 3.68 - 3.59 (m, 2H), 3.59 - 3.44 (m, 2H), 3.39 - 3.24 (m, 1H), 3.19 (d, J=5.2 Hz, 2H), 2.91 - 2.65 (m, 2H), 1.48 - 1.45 (m, 9H), 1.07 - 0.98 (m, 3H);LC-MS (ESI+) m/z 431.2 (M+H)+。
工程７ － Ｎ－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３００ｍｇ、１０ｗｔ％）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１６９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ ２５％ｗｔ％）を水素雰囲気（１５ｐｓｉの圧力）下で添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２８０ｍｇ、１００％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.09 - 4.78 (m, 1H), 4.41 - 4.07 (m, 1H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.26 - 3.16 ( m, 2H), 2.96 - 2.77 (m, 2H), 1.70 - 1.60 ( m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.14 - 1.10 (m, 3H)。
Ｎ－［２－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＺ）
Figure 0007554672001496
工程１ － ２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ］エトキシ］酢酸エチル
２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ］エタノール（３．３０ｇ、９．９６ｍｍｏｌ、中間体ＡＹの工程１～２により合成）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｒｈ（ＯＡｃ）２（４４ｍｇ、１９９ｕｍｏｌ）を添加し、次いで２－ジアゾ酢酸エチル（３．４１ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、３．１３ｍＬ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この混合物を室温で２０時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．７０ｇ、５８％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ］エトキシ］エタノール
２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ］エトキシ］酢酸エチル（１．００ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１３６ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を、水（１ｍＬ）、１５％のＮａＯＨ（３ｍＬ）、次いでさらなる水（１ｍＬ）を添加することによりクエンチした。多量の白色沈殿物が形成され、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（８８０ｍｇ、９３％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート
２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ］エトキシ］エタノール（２．４０ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．９４ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、２．６７ｍＬ）およびＭｓＣｌ（１．１０ｇ、９．５９ｍｍｏｌ、７４２ｕＬ）を添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応を水（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．９０ｇ、９８％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ］エトキシ］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン
２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（２．９０ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）カリウム（１．３０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で１０時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３．８ｇ）を明黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － ３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－２－フルオロ－ブタン－１－アミン
２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ］エトキシ］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（３．８０ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（３．８５ｇ、７５．３ｍｍｏｌ、３．７３ｍＬ、９８％の純度）を添加した。この混合物を９０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３．００ｇ、１００％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６ － Ｎ－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－２－フルオロ－ブタン－１－アミン（３．００ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．５０ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ、３．６８ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．００ｇ、１００％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７ － Ｎ－［２－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ、１０ｗｔ％）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４００ｍｇ、１０ｗｔ％）、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（４０４ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、３０ｗｔ％）を添加した。この懸濁物を脱気して水素ガスでパージすることを３回行った。この混合物を水素雰囲気（１５ｐｓｉの圧力）下で室温で３６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４００ｍｇ、３２％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.36 - 5.13 (m, 1H), 4.54 - 4.29 (m, 1H), 3.79 - 3.46 (m, 7H), 3.33 (s, 2H), 3.08 - 2.73 (m, 2H), 1.71 (s, 2H), 1.57 - 1.38 (m, 9H), 1.36 - 1.14 (m, 3H)。
Ｎ－［２－［２－［２－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－プロポキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＢＡ）
Figure 0007554672001497
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロパン－１－オール（５５０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、中間体ＡＨ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（２４１ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで２－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］－エトキシ］エチルメタンスルホネート（７４７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、中間体ＡＯ）を添加した。次いで、この反応混合物を室温まで昇温させ、そして窒素雰囲気下で４．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、氷水（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。その有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（６００ｍｇ、５４％の収率）を無色ガム状物質として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.23 (m, 10H), 5.08 (m, 1H), 4.89 - 4.70 (m, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 17H), 3.57 - 3.52 (m, 3H), 3.36 - 3.29 (m, 2H), 2.77 (d, J=5.4 Hz, 1H), 2.72 (d, J=5.4 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H)。
工程２ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－プロポキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３００ｍｇ、１０ｗｔ％）を窒素ガス雰囲気下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気して水素ガスでパージすることを数回行った。この混合物を水素ガス（１５ｐｓｉの圧力）下で室温で１８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてそのフィルターケーキをメタノール（３×１０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３１０ｍｇ、７６％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－［２－［２－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＢＢ）
Figure 0007554672001498
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（ジベンジルアミノ）－３－フルオロ－ブタン－２－オール（４７６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、中間体ＡＬ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１９９ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を０℃で０．５時間で添加した。次いで、２－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（８００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、中間体ＡＯ）を上記混合物に添加した。この反応混合物を室温まで昇温させ、そして１７時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（３６２ｍｇ、２９％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５６３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３０ｍｇ、７６４ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、ｗｔ％）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｍｇ、ｗｔ％）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１８２ｍｇ、３０ｗｔ％、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁物を脱気して水素ガスでパージすることを３回行った。この反応混合物を水素雰囲気（５０ｐｓｉの圧力）下で室温で１７時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２５０ｍｇ、８６％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－［２－［２－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＢＣ）
Figure 0007554672001499
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エタノール（８００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、中間体ＡＮ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（２７７ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ、６０％の油分散物）を０℃で添加し、そしてこの混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（８３４ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、中間体ＡＭの工程１により合成）を添加し、そしてこの混合物を室温まで昇温させ、そして５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（７００ｍｇ、４９％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５７７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、７８０ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１５０ｍｇ、１０ｗｔ％）、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（４５５ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ、３８ｗｔ％）を窒素雰囲気下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気して水素ガスでパージすることを３回行った。この混合物を水素雰囲気（１５ｐｓｉの圧力）下で室温で６２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、６４％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.24 (s, 1H), 4.33 - 4.10 (m, 1H), 3.70 - 3.58 (m, 12H), 3.54 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.38 - 3.25 (m, 2H), 3.05 - 2.88 (m, 2H), 1.60 (br. s, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.23 (d, J=1.6 Hz, 3H), 1.20 (d, J=1.2 Hz, 3H)。
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－Ｎ－［２－［２－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＢＤ）
Figure 0007554672001500
工程１ － Ｎ－［２－［２－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、中間体ＡＵ）の、ＡＣＮ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＮａＨＣＯ３（８９８ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ、４１６ｕＬ）およびＣｂｚＣｌ（７３０ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ、６０８ｕＬ）を添加した。この混合物を室温で５時間撹拌した。完了したら、この混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、表題化合物（１．５０ｇ、９５％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６５．２（Ｍ ＋ Ｎａ）＋。
工程２ － Ｎ－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］－２－フルオロ－３－メチル－ブチル］カルバミン酸ベンジル
Ｎ－［２－［２－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３．００ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．３ｇ、９３％の収率、ＨＣｌ塩）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４３．１（Ｍ ＋Ｈ）＋。
工程３ － Ｎ－［３－［２－［２－［２－［２－（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）エトキシ］エチルアミノ］エトキシ］エトキシ］－２－フルオロ－３－メチル－ブチル］カルバミン酸ベンジル
Ｎ－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］－２－フルオロ－３－メチル－ブチル］カルバミン酸ベンジル（１．３ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．０５ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）および２－［２－（２－ブロモエトキシ）エチル］イソインドリン１，３－ジオン（１．０８ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、中間体ＡＱ）を添加した。この混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２．１ｇ、粗製、６５％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５６０．３ （Ｍ ＋Ｈ）＋。
工程４ － Ｎ－［２－［２－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エトキシ］エチル］－Ｎ－［２－［２－（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［３－［２－［２－［２－［２－（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）エトキシ］エチルアミノ］エトキシ］エトキシ］－２－フルオロ－３－メチルブチル］カルバミン酸ベンジル（２．１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．２３ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、１．２９ｍＬ）およびＴＥＡ（３７９ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、５２２ｕＬ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、表題化合物（７００ｍｇ、２７％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６８２．３ （Ｍ ＋Ｎａ）＋。
工程５ － Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－Ｎ－［２－［２－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エトキシ］エチル］－Ｎ－［２－［２－（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、７５７ｕｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（１９３ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ、１８７ｕＬ、９８％の純度）を添加し、そしてこの反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、表題化合物（３４０ｍｇ、８４％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３０．３ （Ｍ ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－［２－［２－（４－アミノ－３－フルオロ－ブトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＢＥ）
Figure 0007554672001501
工程１ － ４－（ジベンジルアミノ）－３－オキソ－ブタン酸エチル
Ｎ－ベンジル－１－フェニル－メタンアミン（４９．５ｇ、２５１ｍｍｏｌ、４８．１ｍＬ）、４－ブロモ－３－オキソ－ブタン酸エチル（２５ｇ、１１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の混合物に、４－ブロモ－３－オキソ－ブタン酸エチル（２５ｇ、１１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相クロマトグラフィー（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（２７ｇ、６９％の収率）を黒褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２６．１（Ｍ ＋Ｈ）＋。
工程２ － ４－（ジベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－ブタン酸エチル
４－（ジベンジルアミノ）－３－オキソ－ブタン酸エチル（４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＢＨ４（９３０ｍｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。次いで、この反応混合物を室温まで昇温させ、そして２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を撹拌しながら飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）によりクエンチし、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３．４ｇ、８５％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２８．１ （Ｍ ＋Ｈ）＋。
工程３ － ３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－４－（ジベンジルアミノ）ブタン酸エチル
４－（ジベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－ブタン酸エチル（３．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、イミダゾール（２．５ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳＣｌ（４．１４ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、３．３７ｍＬ）を０℃で滴下により添加した。次いで、この混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１，）により精製して、表題化合物（３．６ｇ、８８％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.20 (m, 10H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.51 - 3.47 (m, 2H), 2.78 - 2.76 (m, 1H), 2.47 - 2.43 (m, 2H), 2.22 - 2.18 (m, 1H), 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.80 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
工程４ － ３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－４－（ジベンジルアミノ）ブタン－１－オール
３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－４－（ジベンジルアミノ）ブタン酸エチル（３．６ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＢＨ４（５３２ｍｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。次いで、この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）によりクエンチし、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製して、表題化合物（１．８ｇ、５１％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.26 (m, 10H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.80 - 3.67 (m, 3H), 3.61 - 3.48 (m, 4H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 2.50 - 2.46 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (d, J=5.2 Hz, 6H)。
工程５ － Ｎ－［２－［２－［２－［４－（ジベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－ブトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－４－（ジベンジルアミノ）ブタン－１－オール（１．８ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（５４０ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（２．２１ｇ、６．７６ｍｍｏｌ、中間体ＡＭの工程１により合成）を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏの条件）により精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、１１％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１７．２ （Ｍ ＋Ｈ）＋。
工程６ － Ｎ－［２－［２－［２－［４－（ジベンジルアミノ）－３－フルオロ－ブトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［２－［４－（ジベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－ブトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３０ｍｇ、４４５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液に、ＤＡＳＴ（８６．１ｍｇ、５３４ｕｍｏｌ、７０．５ｕＬ）を滴下により添加し、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、７１％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１９．３ （Ｍ ＋Ｈ）＋。
工程７ － Ｎ－［２－［２－［２－（４－アミノ－３－フルオロ－ブトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［２－［４－（ジベンジルアミノ）－３－フルオロ－ブトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２８ｇ、５３９．８５ｕｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ、５３９ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、５３９ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物を水素雰囲気（５０ｐｓｉの圧力）下で室温で２４時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１４０ｍｇ、６８％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３９．０ （Ｍ ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－Ｎ－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＢＦ）
Figure 0007554672001502
工程１ － ２－［２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エチルアミノ］エトキシ］エチル］イソ－インドリン－１，３－ジオン
２－［２－（２－ブロモエトキシ）エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（１．９５ｇ、６．５３ｍｍｏｌ、中間体ＡＱ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（３．０１ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）および３－（２－アミノエトキシ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－２－フルオロ－３－メチル－ブタン－１－アミン（２．５０ｇ、７．２６ｍｍｏｌ、中間体ＡＷの工程１～３により合成）を添加した。この混合物を８０℃で１４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（４．００ｇ、５１％の純度、５０％の収率）を明黄色ガム状物質として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５６２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エチル］－Ｎ－［２－［２－（１，３－ジ－オキソイソインドリン－２－イル）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エチルアミノ］エトキシ］－エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（４．００ｇ、５１％の純度、３．６３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２．３８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、２．５０ｍＬ）を添加した。この混合物を６０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１～５：１）により精製して、表題化合物（２．２０ｇ、９１％の収率）を無色ガム状物質として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.82 (m, 2H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.40 - 7.38 (m, 4H), 7.32 - 7.29 (m, 4H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 4.57 - 4.40 (m, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 2H), 3.78 - 3.59 (m, 6H), 3.54 - 3.15 (m, 8H), 2.93 - 2.78 (m, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.06 (s， 3H), 1.04 (s, 3H)。
工程３ － Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－Ｎ－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エチル］－Ｎ－［２－［２－（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン水和物（１．５１ｇ、３０．２ｍｍｏｌ、１．４７ｍＬ）を添加した。この混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。次いで、この残渣を（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、２５ｍＬ）で希釈した。その不溶性物質を濾過し、そしてその濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（７８０ｍｇ、９７％の収率）を無色ガム状物質として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.28 (m, 4H), 7.26 - 7.20 (m, 4H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 4.50 - 4.34 (m, 1H), 3.68 (d, J=13.6 Hz, 2H), 3.53 (d, J=13.6 Hz, 2H), 3.44 - 3.11 (m, 10H), 2.86 - 2.52 (m, 4H), 1.52 (br. s, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.99 (s, 3H)，0.98 (s, 3H)。
Ｎ－［５－（３－アミノ－２－フルオロ－プロポキシ）ペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＢＧ）
Figure 0007554672001503
工程１ － ２－（５－ブロモペンチル）イソインドリン－１，３－ジオン
１，５－ジブロモペンタン（５５．９ｇ、２４３ｍｍｏｌ、３２．９ｍＬ）のアセトン（２５０ｍＬ）中の溶液に、（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）カリウム（１５．０ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）を３０分間かけて少しずつ添加した。次いで、この混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで６０℃まで加熱し、そして１５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１～１０：１）により精製して、表題化合物（２０．０ｇ、８２％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－［５－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］ペンチル］イソインドリン－１，３－ジオン
３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロパン－１－オール（２．００ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、中間体ＡＨ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（８７８ｍｇ、２２．０ｍｍｏｌ、６０％の油分散物）を添加し、そしてこの混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、２－（５－ブロモペンチル）イソインドリン－１，３－ジオン（５．２０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を７０℃でさらに３４．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５６０ｍｇ、１６％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ５－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］ペンタン－１－アミン
２－［５－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］ペンチル］イソインドリン－１，３－ジオン（５６０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（６７６ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３８０ｍｇ、３１％の純度、４９％の収率）を明黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － Ｎ－［５－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］ペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
５－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］ペンタン－１－アミン（３８０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４６２ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１２：１）により精製して、表題化合物（３９０ｍｇ、７７％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － Ｎ－［５－（３－アミノ－２－フルオロ－プロポキシ）ペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［５－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］ペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９０ｍｇ、８１６ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１９０ｍｇ、１０ｗｔ％）、Ｐｄ／Ｃ（１９０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（９１．０ｍｇ、７７９ｕｍｏｌ、３０ｗｔ％）を窒素雰囲気下で添加した。この懸濁物を脱気して水素ガスでパージすることを数回行った。この混合物を水素雰囲気（１５ｐｓｉの圧力）下で室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２０６ｍｇ、６１％の純度、５５％の収率）を明黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
（２－（３－アミノ－２－フルオロプロポキシ）エチル）（２－（２－（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＢＨ）
Figure 0007554672001504
工程１ － ２－（３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロプロポキシ）エチルメタンスルホネート
２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］エタノール（２．００ｇ、６．３０ｍｍｏｌ、中間体ＡＸの工程１～２により合成）およびＴＥＡ（１．２８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．７５ｍＬ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（８６６ｍｇ、７．５６ｍｍｏｌ、５８５ｕＬ）を０℃で添加した。次いで、この混合物を室温まで昇温させ、そして３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．６５ｇ、９０％の純度、９６％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.25(m, 10H), 4.85 - 4.65 (m, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 2H), 3.70 - 3.59 (m, 8H), 2.99 (s, 3H), 2.80 - 2.70 (m, 2H)。
工程２ － ２－（２－（３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロプロポキシ）エチル）イソインドリン－１，３－ジオン
２－（３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロプロポキシ）エチルメタンスルホネート（２．６５ｇ、６．０３ｍｍｏｌ、９０％の純度）およびカリウム１，３－ジオキソイオインドリン－２－イド（２．２３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）中の混合物を８５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３．００ｇ、９０％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ ４４７．３． （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ３－（２－アミノエトキシ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－２－フルオロプロパン－１－アミン
２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（３．００ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（５ｍＬ、９８％の純度）を室温で添加した。この混合物を８５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で磨砕し、そして白色沈殿物を濾別した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．９３ｇ、８５％の純度、８６％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ ３１７．３． （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ２－（２－ベンジル－４－フルオロ－１－フェニル－６，１２－ジオキサ－２，９－ジアザテトラデカン－１４－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
３－（２－アミノエトキシ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－２－フルオロ－プロパン－１－アミン（１．９３ｇ、５．１９ｍｍｏｌ、８５％の純度）、Ｋ２ＣＯ３（２．１７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびＫＩ（８６．２ｍｇ、５１９ｕｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の混合物に、２－［２－（２－ブロモエトキシ）エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（１．３９ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、０．９当量、中間体ＡＱ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液を室温で滴下により添加した。次いで、この反応混合物を８０℃まで加熱し、そして１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３．３３ｇ、４５％の純度、５４％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ ５３４．３． （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － （２－（３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロプロポキシ）エチル）（２－（２－（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］エチルアミノ］エトキシ］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（３．２２ｇ、４５％の純度、２．７２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１．１９ｇ、１．２５ｍＬ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の混合物を６０℃で６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）により精製して、表題化合物（１．４０ｇ、７９％の純度、６５％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ ６３４．４． （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６ － （２－（３－アミノ－２－フルオロプロポキシ）エチル）（２－（２－（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］エチル］－Ｎ－［２－［２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、７９％の純度）、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｍｇ、１０ｗｔ％）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の混合物を水素ガスで数回パージした。この反応混合物を水素雰囲気（５０ｐｓｉの圧力）下で４５℃で６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２７３ｍｇ、７１．６％の純度）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ ４５４．３． （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－［２－［２－（２－メチルスルホニルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（中間体ＢＩ）
Figure 0007554672001505
工程１ － ２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸エチル
２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エタノール（１０．０ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）およびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（２０５ｍｇ、６６５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却した。次いで、２－ジアゾ酢酸エチル（７．６０ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）をこの混合物に滴下により添加した。その後、この混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、次いで水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：３）により精製して、表題化合物（５．００ｇ、３１％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.72 - 3.60 (m, 10H), 3.59 - 3.54 (m, 2H), 2.82 (s, 2H), 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
工程２ － ２－［２－［２－（２－メチルスルホニルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸エチル
２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（９００ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却した。次いで、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＭｓＣｌ（５２３ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に滴下により添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（８ｍＬ）でクエンチし、次いでジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．１０ｇ、９１％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.40 - 4.36 (m, 2H), 4.21 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.79 - 3.74 (m, 2H), 3.74 - 3.65 (m, 8H), 3.08 (s, 3H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
２－［２－［２－［２－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（中間体ＢＪ）
Figure 0007554672001506
工程１ － ２－［２－［２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸
２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エタノール（３．６６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、中間体ＡＮ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨ（１．２７ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃で添加し、そして０．５時間撹拌した。次いで、２－［２－［２－（２－メチルスルホニルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（４．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、中間体ＢＩ）を添加し、そしてこの反応物を室温まで昇温させ、そして１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５．００ｇ、８８％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－［２－［２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル
２－［２－［２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（５．００ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の混合物に、ＳＯＣｌ２（３．３３ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３で、ｐＨ＝７～８になるまで塩基性にし、次いで、この混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（１．８０ｇ、３４％の収率）を明黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５６４．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ２－［２－［２－［２－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル
２－［２－［２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（９００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６００ｍｇ、１０％の純度）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（１６１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を水素雰囲気（１５ｐｓｉの圧力）下で添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６１０ｍｇ、９０％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.54 - 4.37 (m, 1H), 4.24 (q, J=7.6 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.80 - 3.50 (m, 18H), 3.31 - 3.01 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.31 - 1.23 (m, 6H)。
２－［２－［２－［２－（２－メチルスルホニルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（中間体ＢＫ）
Figure 0007554672001507
工程１ － ２－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル
２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エタノール（１０．０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１１２－６０－７）およびＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（１５９ｍｇ、５１５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却した。次いで、２－ジアゾ酢酸エチル（５．８７ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）をこの溶液に滴下により添加した。その後、この混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、水（１００ｍＬ）で希釈し、次いでジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：３）により精製して、表題化合物（２．９０ｇ、２０％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.19 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 14H), 3.61 - 3.56 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
工程２ － ２－［２－［２－［２－（２－メチルスルホニルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル
２－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（８００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５７７ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却した。次いで、ＭｓＣｌ（３９２ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液をこの混合物に滴下により添加した。次いで、この混合物を室温まで昇温させ、そして１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、そしてジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．９０ｇ、９０％の収率）を黄色がかった油状物として得た。
２－［２－［２－［２－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸メチル（中間体ＢＬ）
Figure 0007554672001508
工程１ － ２－［２－［２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸
４－（ジベンジルアミノ）－３－フルオロ－ブタン－２－オール（６００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、中間体ＡＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（２０９ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０．５時間後、２－［２－［２－［２－（２－メチルスルホニルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（８９８ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、中間体ＢＫ）をこの反応混合物に添加した。次いで、この反応混合物を室温まで昇温させ、そして１７時間撹拌した。完了したら、この混合物を１ＮのＨＣｌ溶液で、ｐＨ＝４～５になるまで酸性にし、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＴＦＡ）により精製して、表題化合物（６４０ｍｇ、５３％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－［２－［２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸メチル
２－［２－［２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（６４０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＳＯＣｌ２（３９６ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を６５℃まで加熱し、そして１５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、溶媒であるＭｅＯＨを除去し、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。次いで、この混合物を１ＮのＮａＯＨ溶液で、ｐＨ＝８～９になるまで塩基性にし、そしてＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、４７％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ２－［２－［２－［２－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸メチル
２－［２－［２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸メチル（２８０ｍｇ、５２２ｕｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．３ｇ、１０ｗｔ％）、Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ、１０ｗｔ％）およびＴＦＡ（５９．６ｍｇ、５２３ｕｍｏｌ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁物を脱気して水素ガスでパージすることを３回行った。この反応混合物を水素雰囲気（１５ｐｓｉの圧力）下で室温で１７時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物を得た（２００ｍｇ、１００％の収率）。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.68 - 4.29 (m, 1H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 3.75 - 3.53 (m, 21H), 3.27 - 3.14 (m, 2H), 1.21 - 1.18 (m, 3H)。
２－［２－［２－［３－［［６－（５－シアノピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸メチル（中間体ＢＭ）
Figure 0007554672001509
工程１ － ２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］酢酸エチル
２－（２－ヒドロキシエトキシ）エタノール（５．００ｇ、４７．１ｍｍｏｌ、４．４６ｍＬ）およびＲｈ２（ＯＡｃ）４（２７８ｍｇ、６２８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の混合物に、２－ジアゾ酢酸エチル（３．５８ｇ、３１．４ｍｍｏｌ、３．２９ｍＬ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。次いで、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１）表題化合物（１．６８ｇ、２８％の収率）を黒褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ 4.22 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.77 - 3.68 (m, 6H), 3.64 - 3.59 (m, 2H), 2.60 (s, 1H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
工程２ － ２－［２－（２－メチルスルホニルオキシエトキシ）エトキシ］酢酸エチル
２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］酢酸エチル（８００ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１．２６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１．７４ｍＬ）およびＭｓＣｌ（７１５ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ、４８３ｕＬ）を０℃で添加した。次いで、この反応混合物を室温まで昇温させ、そして３０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）、次いでクエン酸（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。次いで、この混合物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、８８％の収率）を黒褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.44 - 4.37 (m, 2H), 4.24 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.17 - 4.12 (m, 2H), 3.84 - 3.78 (m, 2H), 3.77 - 3.69 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
工程３ － ２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸
４－（ジベンジルアミノ）－３－フルオロ－ブタン－２－オール（８１８ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、中間体ＡＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（３４１ｍｇ、８．５４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃で添加し、そしてこの反応物を０．５時間撹拌した。次いで、２－［２－（２－メチルスルホニルオキシエトキシ）エトキシ］酢酸エチル（１．００ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温まで昇温させ、そしてさらに１６．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、１０％の塩酸でｐＨ＜７に調整し、次いで減圧中で濃縮して、表題化合物（３．００ｇ、３１％の純度、７６％の収率）を黒褐色ガム状物質として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸メチル
２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（３．００ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＳＯＣｌ２（２．４７ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、１．５１ｍＬ）を添加した。次いで、この反応混合物を６５℃まで加熱し、そして１５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。次いで、その残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＞８に調整し、次いで酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を最初にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１～１０：１）により精製し、次いで逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、９５％の純度、８％の収率）を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.15 (m, 10H), 4.65 - 4.36 (m, 1H), 4.07 (d, J=3.2 Hz, 2H), 3.69 - 3.43 (m, 15H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 0.99 - 0.92 (m, 3H)。
工程５ － ２－［２－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸メチル
２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸メチル（２５０ｍｇ、５５９ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、１０ｗｔ％）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１２０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＨＣｌ（１Ｍ、２．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を水素雰囲気（１５ｐｓｉの圧力）下で室温で１５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、９２％の純度、１００％の収率）を明黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２５４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６ － ２－［２－［２－［３－［［６－（５－シアノピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸メチル
２－［２－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－１－メチル－プロポキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸（１４０ｍｇ、５５３ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、ＳＯＣｌ２（１９７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１２０ｕＬ）を添加した。次いで、この反応混合物を６５℃まで加熱し、そして３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、８５％の純度、６９％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２６８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－［２－［２－（２－アジドエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＢＮ）
Figure 0007554672001510
２－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（３．６ｇ、９．７ｍｍｏｌ、中間体ＡＯ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＮ３（１．２６ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を８０℃まで加熱し、そして１８時間撹拌した。完了したら、その溶媒であるＤＭＦを減圧中で除去した。その残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、そしてその濾液を窒素ガス掃引下で除去して、表題化合物（３．２ｇ、９０％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２１９．１ （Ｍ＋Ｈ－１００）＋。
２－［２－［２－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（中間体ＢＯ）
Figure 0007554672001511
工程１ － ２－［２－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル４－メチルベンゼンスルホネート
２－［２－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エタノール（１０．０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２６１５－１５－８）のＤＣＭ（１．００Ｌ）中の溶液に、Ａｇ２Ｏ（９．８５ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（５８７ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）および４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（６．７５ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下で室温で２４時間撹拌した。完了したら、この混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製して、表題化合物（１５．０ｇ、９７％の収率）を黄色がかった油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.12 - 4.06 (m, 2H), 3.68 - 3.50 (m, 22H), 2.38 (s, 3H)。
工程２ － ２－［２－［２－［２－［２－（２－アジドエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エタノール
２－［２－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル４－メチルベンゼンスルホネート（１５．０ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５．０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＮ３（４．５０ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を８０℃まで加熱し、そして１２時間撹拌した。完了したら、そのＤＭＦ溶媒を窒素ガス掃引下で除去した。次いで、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）（２×２００ｍＬ）で抽出した。その有機層を窒素下でパージして、表題化合物（１０．０ｇ、９４％の収率）を無色油状物として得た。
工程３ － ２－［２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エタノール
２－［２－［２－［２－［２－（２－アジドエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エタノール（１０．０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４．００ｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物を水素雰囲気（１５ｐｓｉの圧力）下で室温で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（８．５０ｇ、９２％の収率）を明黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ ２８２．１． （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ベンジル
２－［２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エタノール（４．００ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（４０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０．０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨＣＯ３（３．５８ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）およびＣｂｚＣｌ（２．９１ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、表題化合物（４．００ｇ、６７％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.33 (m, 5H), 5.56 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.73 - 3.42 (m, 23H)。
工程５ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ベンジル（３．００ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（６０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、１０ｗｔ％）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．８９ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、表題化合物（２．００ｇ、７２％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.19 (s, 1H), 3.84 - 3.82 (m, 2H), 3.80 - 3.34 (m, 20H), 3.33 (s, 2H), 1.46 (s, 9H)。
工程６ － ２－［２－［２－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（７６５ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．３５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．８ｇ、８７％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.07 (s, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 2H), 3.81 - 3.76 (m, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 16H), 3.56 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.39 - 3.29 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［２－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－プロポキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＢＰ）
Figure 0007554672001512
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロパン－１－オール（０．５０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、中間体ＡＨ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（２１９ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を添加し、そしてこの混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、２－［２－［２－［２－［２－［２－（テトラブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（１．０１ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、中間体ＢＯ）をこの反応混合物に添加し、そしてこの混合物を室温まで昇温させ、そして１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ、ＡＣＮ ５０％～６０％）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、２１％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ ６３７．４． （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－［２－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－プロポキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロプロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４０ｇ、６２８ｕｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）およびＮＨ３．Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１０ｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ／Ｃ（０．１０ｇ、１０ｗｔ％）を窒素雰囲気下で添加した。この懸濁物を脱気して水素ガスでパージすることを３回行った。この混合物を水素雰囲気（５０ｐｓｉの圧力）下で室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２１０ｍｇ、７３％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ ４５７．１． （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［２－（２－アジドエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＢＱ）
Figure 0007554672001513
２－［２－［２－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（４．４５ｇ、９．６８ｍｍｏｌ、中間体ＢＯ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＮ３（１．２６ｇ、１９．３７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を８０℃まで加熱し、そして１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３．９０ｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２４．１ （Ｍ＋１８）＋。
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［２－［４－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－プロポキシ）エチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＢＲ）
Figure 0007554672001514
工程１ － ４－（２－メチルスルホニルオキシエチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号７７２７９－２４－４）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＴＥＡ（３２９ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、４５１ｕＬ）を添加した。５分後、ＭｓＣｌ（２９８ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、２０１ｕＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温まで昇温させ、そして窒素雰囲気下で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（６２０ｍｇ、９３％の収率）を黄色がかった油状物として得た。
工程２ － ４－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（２－メチルスルホニルオキシエチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６２０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨ（１１０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を室温で窒素雰囲気下で添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロパン－１－オール（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、中間体ＡＨ）をこの混合物に室温で添加し、そしてこの反応混合物を４８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、１８％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８６．３ （Ｍ ＋Ｈ）＋。
工程３ － Ｎ，Ｎ－ジベンジル－２－フルオロ－３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）プロパン－１－アミン
４－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６０ｍｇ、３２９ｕｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）中の混合物に、ジオキサン中のＨＣｌ（３２９ｕｍｏｌ、２．００ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８６．２ （Ｍ ＋Ｈ）＋。
工程４ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－［２－［４－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ，Ｎ－ジベンジル－２－フルオロ－３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）プロパン－１－アミン（２００ｍｇ、５１８ｕｍｏｌ）および２－［２－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（２５９ｍｇ、６２３ｕｍｏｌ、中間体ＡＫの工程１～２により合成）の、ＤＭＦ（１．００ｍＬ）およびＭｅＣＮ（３．００ｍＬ）中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２１５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を８０℃まで加熱し、そして１２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、６０％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７０５．３ （Ｍ ＋Ｈ）＋。
工程５ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－［２－［４－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－プロポキシ）エチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［２－［４－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２０ｍｇ、３１２ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７．００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１００ｍｇ、７１．２ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、３１２ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）を添加した。この懸濁物を減圧下で脱気して水素ガスでパージすることを数回行った。次いで、この混合物を水素雰囲気（５０ｐｓｉの圧力）下で室温で１９２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、６１％の収率）を白色油状物として得た。
（１５－アミノ－１４－フルオロ－１３，１３－ジメチル－１０－オキソ－３，６，１２－トリオキサ－９－アザペンタデシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＢＳ）
Figure 0007554672001515
工程１ － Ｎ－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）－２－（（４－（ジベンジルアミノ）－３－フルオロ－２－メチルブタン－２－イル）オキシ）アセトアミド
２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］酢酸エチル（３３７ｍｇ、８７０ｕｍｏｌ、中間体ＡＮの工程１～２により合成）および２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エタンアミン（６４４ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号９２９－５９－９）のメタノール（２ｍＬ）中の溶液。この反応混合物を８０℃まで１２時間加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８５０ｍｇ、４０％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － （２－ベンジル－４－フルオロ－５，５－ジメチル－８－オキソ－１－フェニル－６，１２，１５－トリオキサ－２，９－ジアザヘプタデカン－１７－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］－２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］アセトアミド（９２０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５．２３ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、０．１％）により精製して、表題化合物（４４０ｍｇ、４４％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=7.42 - 7.37 (m, 4H), 7.35 - 7.33 (m, 4H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.66 - 4.45 (m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 2H), 3.81 - 3.70 (m, 2H), 3.63 - 3.60 (d, J=14.0 Hz, 2H), 3.60 - 3.44 (m, 10H), 3.32 - 3.31 (m, 2H), 2.91 - 2.67 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.10 (s, 6H)。LC-MS (ESI+) m/z 590.4 (M+H)+。
工程３ － （１５－アミノ－１４－フルオロ－１３，１３－ジメチル－１０－オキソ－３，６，１２－トリオキサ－９－アザペンタデシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［２－［［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４０ｍｇ、７４６ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０ｗｔ％）を窒素雰囲気下で添加した。この懸濁物を脱気して水素ガスでパージすることを３回行った。この混合物を水素雰囲気（５５ｐｓｉの圧力）下で室温で１５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２７０ｍｇ、８８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－［２－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－プロポキシ）－１－メチル－エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＢＴ）
Figure 0007554672001516
工程１ － ２－［２－［２－（２－ベンジルオキシ－１－メチル－エトキシ）エトキシ］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン
１－ベンジルオキシプロパン－２－オール（２．５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、中間体ＢＵの工程１により合成）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１．８０ｇ、４５．１２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を添加し、そしてこの混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、２－［２－（２－ブロモエトキシ）エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（４．４８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、中間体ＡＱ）をこの混合物に添加し、そしてこの混合物を室温でさらに１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで減圧中で濃縮して、表題化合物（５ｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８４．１（Ｍ ＋ Ｈ）＋。
工程２ － ２－［２－（２－ベンジルオキシ－１－メチル－エトキシ）エトキシ］エタンアミン
２－［２－［２－（２－ベンジルオキシ－１－メチル－エトキシ）エトキシ］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（１０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（６．６６ｇ、１３０ｍｍｏｌ、６．４７ｍＬ、９８％の溶液）を添加し、そしてこの混合物を、８０℃まで加熱し、そして１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（６ｇ）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２５４．１（Ｍ ＋ Ｈ）＋。
工程３ － Ｎ－［２－［２－（２－ベンジルオキシ－１－メチル－エトキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［２－（２－ベンジルオキシ－１－メチル－エトキシ）エトキシ］エタンアミン（６ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１０．３ｇ、４７．３ｍｍｏｌ、１０．８ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相クロマトグラフィー（ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（３ｇ、工程１～３で３２％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７６．２（Ｍ ＋ Ｎａ）＋。
工程４ － Ｎ－［２－［２－（２－ヒドロキシ－１－メチル－エトキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－（２－ベンジルオキシ－１－メチル－エトキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ、１０ｗｔ％）を添加した。次いで、この混合物を４０℃まで加熱し、そして水素雰囲気（５０ｐｓｉの圧力）下で１８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２ｇ、４５％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.14 (s, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 7H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.34 (, J=4.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.15 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
工程５ － ２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］プロピルメタンスルホネート
Ｎ－［２－［２－（２－ヒドロキシ－１－メチル－エトキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４４ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（５０７ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ、６９７ｕＬ）およびＭｓＣｌ（２８７ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１９３ｕＬ）を０℃で滴下により添加した。この混合物を室温まで昇温させ、そして３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（０．５６ｇ、９０％の収率）を黄色油状物として得た。
工程６ － Ｎ－［２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］－１－メチル－エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロパン－１－オール（２９８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、中間体ＡＨ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１３１ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を添加し、そしてこの混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］プロピルメタンスルホネート（０．５６ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、そしてこの混合物を室温でさらに１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．５ｍＬ）でクエンチし、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、２２％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１９．４（Ｍ ＋ Ｎａ）＋。
工程７ － Ｎ－［２－［２－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－プロポキシ）－１－メチル－エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］－１－メチル－エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３ｇ、５７８ｕｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．２ｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ／Ｃ（０．２ｇ、１０ｗｔ％）を添加し、そしてこの混合物を水素雰囲気（１５ｐｓｉの圧力）下で室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１４０ｍｇ、７１％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３９．２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
２－［２－［２－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－プロポキシ）エトキシ］エトキシ］プロピル］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＢＵ）
Figure 0007554672001517
工程１ － １－ベンジルオキシプロパン－２－オール
ＬｉＡｌＨ４（７．５６ｇ、１９９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の溶液に、２－（ベンジルオキシメチル）オキシラン（２１．８ｇ、１３２ｍｍｏｌ、２０．１ｍＬ）の無水テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の溶液を０℃で窒素雰囲気下で滴下により添加した。次いで、この混合物を１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、次いで１５％の水酸化ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を、沈殿物が形成されなくなるまでさらに１５分間撹拌した。次に、無機塩の沈殿物を濾別し、そしてそのフィルターケーキを酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、表題化合物（２１．３ｇ、９６％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.29 (m, 5H), 4.57 (s, 2H), 4.08 - 3.94 (m, 1H), 3.49 (dd, J=3.2, 9.2 Hz, 1H), 3.30 (dd, J=8.4, 9.2 Hz, 1H), 2.40 (d, J=2.4 Hz, 1H), 1.16 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
工程２ － ２－［２－（２－ブロモエトキシ）エトキシ］プロポキシメチルベンゼン
１－ベンジルオキシプロパン－２－オール（４．００ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－（２－ブロモエトキシ）エタン（２７．９ｇ、１２０ｍｍｏｌ、１５．０ｍＬ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（７．７６ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３．９９ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（２．８９ｇ、７２．２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の混合物を脱気して窒素ガスでパージすることを３回行った。次いで、この混合物を窒素雰囲気下で室温で２０時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）により精製して、表題化合物（４．２０ｇ、５５％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.25 (m, 5H), 4.58 (s, 2H), 3.83 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 5H), 3.56 - 3.42 (m, 4H), 1.20 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
工程３ － Ｎ，Ｎ－ジベンジル－３－［２－［２－（２－ベンジルオキシ－１－メチル－エトキシ）エトキシ］エトキシ］－２－フルオロ－プロパン－１－アミン
３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロパン－１－オール（２．００ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、中間体ＡＨ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（８７８ｍｇ、２１．９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃で添加し、そしてこの反応物を３０分間撹拌した。次いで、２－［２－（２－ブロモエトキシ）エトキシ］プロポキシ－メチルベンゼン（２．５０ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、この反応混合物を室温まで昇温させ、そしてさらに１５．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を氷水（１２０ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により精製して、表題化合物（２．６０ｇ、６９％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.34 (m, 15H), 4.91 - 4.71 (m, 1H), 4.59 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.74 - 3.60 (m, 16H), 3.48 - 3.42 (m, 1H), 2.81 - 2.72 (m, 2H), 1.21 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
工程４ － ２－［２－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－プロポキシ）エトキシ］エトキシ］プロパン－１－オール
Ｎ，Ｎ－ジベンジル－３－［２－［２－（２－ベンジルオキシ－１－メチル－エトキシ）エトキシ］エトキシ］－２－フルオロ－プロパン－１－アミン（２．３０ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．００ｇ、１０ｗｔ％）を窒素ガス雰囲気下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気して水素ガスでパージすることを数回行った。この混合物を水素ガス（５０ｐｓｉの圧力）下で室温で１８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてそのパッドおよびそのフィルターケーキをメタノール（３×１０ｍＬ）で洗浄した。その濾過物を減圧中で濃縮して、粗生成物（９３０ｍｇ、８６％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ ２４０．０． （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － Ｎ－［２－フルオロ－３－［２－［２－（２－ヒドロキシ－１－メチル－エトキシ）エトキシ］エトキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［２－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－プロポキシ）エトキシ］エトキシ］プロパン－１－オール（８５０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（８５２ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ、８９７ｕＬ）を滴下により添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）により精製して、表題化合物（９３０ｍｇ、７７％の収率）を無色ガム状物質として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.28 (m, 1H), 4.83 - 4.60 (m, 1H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 3.73 - 3.58 (m, 11H), 3.50 - 3.36 (m, 3H), 3.13 (br s, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.13 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
工程６ － ２－［２－［２－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］プロピルメタン－スルホネート
Ｎ－［２－フルオロ－３－［２－［２－（２－ヒドロキシ－１－メチル－エトキシ）エトキシ］エトキシ］プロピル］－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８８０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（７８７ｍｇ、７．７８ｍｍｏｌ、１．０８ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃まで冷却した。次いで、メチルスルホニルクロリド（４４５ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ、３０１ｕＬ）を０℃で滴下により添加した。次いで、この混合物を室温まで昇温させ、そして３０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、その有機相を分離し、クエン酸（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、９２％の収率）を無色ガム状物質として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.97 (m, 1H), 4.80 - 4.60 (m, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 2H), 3.82 - 3.61 (m, 11H), 3.47 - 3.28 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.22 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
工程７ － Ｎ－［３－［２－［２－［２－（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）－１－メチル－エトキシ］エトキシ］エトキシ］－２－フルオロ－プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［２－［２－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］プロピルメタンスルホネート（１．００ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の溶液に、（１，３－ジオキソイソ－インドリン－２－イル）カリウム（５３２ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を８０℃まで加熱し、そして１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。その有機相を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、表題化合物（７３０ｍｇ、６５％の収率）を無色ガム状物質として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.78 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.70 - 4.49 (m, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 2H), 3.66 - 3.42 (m, 12H), 3.30 - 3.18 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.14 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
工程８ － ２－［２－［２－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－プロポキシ）エトキシ］エトキシ］プロピル］イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［３－［２－［２－［２－（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）－１－メチル－エトキシ］エトキシ］エトキシ］－２－フルオロ－プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、７４７ｕｍｏｌ）のジクロロメタン（１４ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中の塩酸の溶液（４Ｍ、１４ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、９９％の収率、塩酸塩）を無色ガム状物質として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ ３６９．１． （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［３－［３－（３－アミノ－２－フルオロ－プロポキシ）プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＢＶ）
Figure 0007554672001518
工程１ － ３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロパンニトリル
プロパン－１，３－ジオール（２８．７ｇ、３７７ｍｍｏｌ、２７．３ｍＬ）およびプロパ－２－エンニトリル（２０．０ｇ、３７７ｍｍｏｌ、２５．０ｍＬ）の混合物に、ＮａＯＭｅ（２０４ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２０時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２０．３ｇ、４１％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.70 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.65 - 3.57 (m, 4H), 2.55 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.79 (m, 2H)。
工程２ － Ｎ－［３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロパンニトリル（５．００ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（１．００ｇ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１２．７ｇ、１３．３ｍＬ）を窒素雰囲気下で添加した。この懸濁物を脱気して水素ガスでパージすることを３回行った。この混合物を水素雰囲気（５０ｐｓｉの圧力）下で室温で７２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６．５ｇ、７２％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.86 (s, 1H), 3.79 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.60 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.50 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 2.63 (s, 1H), 1.87 - 1.70 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)。
工程３ － ３－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロポキシ］プロピルメタンスルホネート
Ｎ－［３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２０ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．５６ｇ、２．１５ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（８８４ｍｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、この反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．６０ｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.88 - 4.78 (s, 1H), 4.36 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.52 (m, 4H), 3.27 - 3.19 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.01 (t, J=6.0 Hz, 2H), 1.76 (t, J=6.0 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H)。
工程４ － Ｎ－［３－［３－（３－アミノ－２－フルオロ－プロポキシ）プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロパン－１－オール（１．００ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、中間体ＡＨ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（４３９ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、３－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロポキシ］プロピルメタンスルホネート（１．４８ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温でさらに１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（水中０．１％のＮＨ３．Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物を得た（８００ｍｇ、４５％の収率）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － Ｎ－［３－［３－（３－アミノ－２－フルオロ－プロポキシ）プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［３－［３－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｍｇ、１０ｗｔ％）を窒素雰囲気下で添加した。この懸濁物を脱気して水素ガスでパージすることを３回行った。この混合物を水素雰囲気（５０ｐｓｉの圧力）下で室温で１８時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３７０ｍｇ、９８％の収率）を白色ガム状物質として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－［２－［２－［２－［２－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－プロポキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸メチル（中間体ＢＷ）
Figure 0007554672001519
工程１ － ２－［２－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル
２－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エタノール（１４．０ｇ、５８．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号４７９２－１５－８）およびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（８３３ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の混合物に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２－ジアゾ酢酸エチル（６．７０ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で滴下により添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）により精製して、表題化合物（５．００ｇ、２６％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.20 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.75 - 3.62 (m, 18H), 3.62 - 3.58 (m, 2H), 2.69 (s, 1H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
工程２ － ２－［２－［２－［２－［２－（２－メチルスルホニルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル
２－［２－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（５．００ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（４．６８ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を０℃まで冷却した。次いで、ＭｓＣｌ（２．１２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加し、そしてこの反応混合物を室温まで昇温させ、そして３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（６．６０ｇ、９５％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.39 - 4.35 (m, 2H), 4.20 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.79 - 3.60 (m, 18H), 3.08 (s, 3H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
工程３ － ２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸
３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロパン－１－オール（６７．９ｍｇ、２４８ｕｍｏｌ、中間体ＡＨ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨ（１４．９ｍｇ、３７２ｕｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃で添加した。次いで、この反応混合物を室温まで昇温させ、そして０．５時間撹拌した。次いで、２－［２－［２－［２－［２－（２－メチルスルホニルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（１００ｍｇ、２４８ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温でさらに１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、表題化合物（６４．０ｍｇ、４６％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ ５５２．２． （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸メチル
２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（２．１０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＳＯＣｌ２（３．２８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５５０ｍｇ、２５％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.21 (m, 8H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.69 - 3.60 (m, 8H), 3.60 - 3.51 (m, 22H), 2.68 (d, J=5.6 Hz, 1H), 2.63 (d, J=5.2 Hz, 1H)。
工程５ － ２－［２－［２－［２－［２－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－プロポキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸メチル
２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸メチル（１０．０ｍｇ、１７．６ｕｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（１５．４ｍｇ、１０．０ｕＬ、１３５ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）を水素雰囲気（１５ｐｓｉの圧力）下で添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を水（８ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（６．００ｍｇ、８８％の収率）を明黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ ３８６．２． （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２－（２－（３－アミノ－２－フルオロプロポキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸メチル（中間体ＢＸ）
Figure 0007554672001520
工程１ － ２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸
３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロパン－１－オール（１．５ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、中間体ＡＨ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（６５８ｍｇ、鉱油中６０％の分散物）を室温で添加した。３０分間撹拌した後に、２－［２－（２－メチルスルホニルオキシエトキシ）エトキシ］酢酸エチル（１．９３ｇ、７．１３ｍｍｏｌ、中間体ＢＭの工程１～２により合成）を添加し、そしてこの混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（６０ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物を得た（２．００ｇ、４０％の収率）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸メチル
２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（２．００ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（２４．６ｇ、１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下で７０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～２０：１）により精製して、表題化合物（９００ｍｇ、３９％の収率）を赤色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ２－（２－（２－（３－アミノ－２－フルオロプロポキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸メチル
２－［２－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸メチル（１．００ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）および酢酸（０．１ｍＬ）を窒素雰囲気下で添加した。この懸濁物を脱気して水素ガスでパージすることを３回行った。この混合物を水素雰囲気（５０ｐｓｉの圧力）下で室温で２４時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてＨＣｌ（ＥＡ中４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。この混合物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で磨砕し、そしてその白色固体を集めて、表題化合物を得た（４００ｍｇ、６０％の収率）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２５４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
６－（１，３－ベンゾチアゾール－６－イルアミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸（中間体ＢＹ）
Figure 0007554672001521
工程１ － ６－クロロ－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸エチル
エチル４，６－ジクロロピリジン－３－カルボン酸エチル（３０．０ｇ、１３６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３００ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１７．６ｇ、１３６ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンアミン（８．５６ｇ、１４９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９０℃まで加熱し、そして３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をクラッシュアイスでクエンチした。得られたスラリーを撹拌し、そして濾過した。そのフィルターケーキをフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製して、表題化合物（２８．４ｇ、８６％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.30 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.87 - 0.84 (m, 2H), 0.58 - 0.56 (m, 2H)。
工程２ － ６－（１，３－ベンゾチアゾール－６－イルアミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸エチル
６－クロロ－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸エチル（５．００ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（３０．０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５．００ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、１，３－ベンゾチアゾール－６－アミン（３．１２ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４．８１ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（８．８１ｇ、８３．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．６１ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に窒素下で添加した。次いで、この反応混合物を１１５℃で１２時間加熱した。完了したら、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製して、表題化合物（０．６０ｇ、６％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.13 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.43 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.30 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.80 - 0.74 (m, 2H), 0.62 - 0.57 (m, 2H)。
工程３ － ６－（１，３－ベンゾチアゾール－６－イルアミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸
６－（１，３－ベンゾチアゾール－６－イルアミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸エチル（０．４３ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（１．００ｍＬ）とＴＨＦ（３．００ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５２ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４０℃で２４時間撹拌した。完了したら、この反応物を２ＮのＨＣｌでｐＨ＝４になるまで酸性にした。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そして凍結乾燥させて、表題化合物（５００ｍｇ、７９％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
６－［（５－シアノ－３－フルオロ－２－ピリジル）アミノ］－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸（中間体ＢＺ）
Figure 0007554672001522
工程１ － ６－アミノ－５－フルオロ－ピリジン－３－カルボニトリル
５－ブロモ－３－フルオロ－ピリジン－２－アミン（５．００ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）、フェロシアン化カリウム（３．８６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．５１ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の、ｔ－ＢｕＯＨ（４０．０ｍＬ）とＨ２Ｏ（４０．０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＤＢＵ（９９６ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ、９８６ｕＬ）を窒素下で添加した。この反応混合物を８５℃まで加熱し、そして１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２０．０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、表題化合物（２．５０ｇ、６９％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 7.85 (dd, J=1.6, 11.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 2H)。
工程２ － ６－［（５－シアノ－３－フルオロ－２－ピリジル）アミノ］－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸エチル
６－アミノ－５－フルオロ－ピリジン－３－カルボニトリル（２．５０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、６－クロロ－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸エチル（４．３９ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、中間体ＢＹの工程１により合成）およびＮａ２ＣＯ３（７．７３ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（４０．０ｍＬ）とＨ２Ｏ（８．００ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５２７ｍｇ、９１１ｕｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（８３４ｍｇ、９１１ｕｍｏｌ）を窒素下で添加した。次いで、この反応混合物を１１５℃まで加熱し、そして１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＤＣＭとＭｅＯＨとの混合溶媒（８０．０ｍＬ、１０：１）で希釈し、そして１時間撹拌し、次いで濾過した。その固体を水（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＤＣＭとＭｅＯＨとの混合溶媒（３０ｍＬ、１０：１）で磨砕して、表題化合物（２．２０ｇ、３５％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.21 (dd, J=1.6, 11.2 Hz, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 2H), 4.27 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.55 - 2.54 (m, 1H), 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.95 - 0.86 (m, 2H), 0.60 - 0.55 (m, 2H)。
工程３ － ６－［（５－シアノ－３－フルオロ－２－ピリジル）アミノ］－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸
６－［（５－シアノ－３－フルオロ－２－ピリジル）アミノ］－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸エチル（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３０７ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を１ＮのＨＣｌで、ｐＨ＝３になるまで酸性にした。この混合物を凍結乾燥させて、表題化合物（８００ｍｇ、８０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシ酢酸（中間体ＣＡ）
Figure 0007554672001523
工程１ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－ヒドロキシ－イソインドリン－１，３－ジオン
４－ヒドロキシイソベンゾフラン－１，３－ジオン（２０．０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）中の溶液に、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（２０．０ｇ、１２２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を水（５００ｍＬ）で希釈し、そして１６時間撹拌した。次いで、この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（２４．８ｇ、７４％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９７．０ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２ － ２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－ヒドロキシ－イソインドリン－１，３－ジオン（２０ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）および２－クロロ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６．５ｇ、１０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、Ａｇ２Ｏ（１６．９ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２５．２ｇ、１８２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１．２１ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．４０ｇ、８．５％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.49 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.12 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.52 - 2.50 (m, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)。
工程３ － ２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシ酢酸
２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４０ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（６１．５ｇ、５３９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３．１０ｇ、９０％の収率、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 7.80 (dd, J=7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 1H);LC-MS (ESI+) m/z 332.9 (M+H)+。
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－エチル－３－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（中間体ＣＢ）
Figure 0007554672001524
工程１ － （Ｓ）－３，３－ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５（３Ｈ）－オン
（５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（２００ｇ、１．７４ｍｏｌ）および２，２－ジメトキシプロパン（５１７ｇ、４．９７ｍｏｌ）のトルエン（２．４Ｌ）中の混合物に、ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（１３．２ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてＥＡ（５Ｌ）で希釈した。この混合物を１ＮのＮａＯＨ溶液（２Ｌ）で洗浄し、そしてＥＡ（８×１Ｌ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＰＥ（２００ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（２００ｇ、７４％の収率）を黒褐色結晶として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.29 - 4.19 (m, 1H), 4.05 (dd, J=5.6, 8.4 Hz, 1H), 3.42 (t, J=8.4 Hz, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.58 - 2.44 (m, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 1.82 - 1.66 (m, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.47 (s, 3H)。
工程２ － （Ｓ）－３，３－ジメチル－５－（（トリメチルシリル）オキシ）－１，３，７，７ａ－テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール
ＤＩＰＡ（１１９ｇ、１．１８ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．３ｍＬ）中の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、４３３ｍＬ）を－２５℃で添加した。この反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を－７０℃まで冷却した。（Ｓ）－３，３－ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５（３Ｈ）－オン（１４０ｇ、９０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この反応混合物を－６０℃で５分間撹拌した。次いで、ＴＭＳＣｌ（１２７ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を－６０℃で滴下により添加した。この反応混合物を－１０℃まで昇温させ、そして２５分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をヘキサン（１Ｌ）で磨砕し、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１４０ｇ、６８％の収率）を無色油状物として得た。この生成物は不安定であったので、精製せずに次の工程に直接使用した。
工程３ （７ａＳ）－３，３－ジメチル－１，７ａ－ジヒドロピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５－オン
（Ｓ）－３，３－ジメチル－５－（（トリメチルシリル）オキシ）－１，３，７，７ａ－テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール（１４０ｇ、６１６ｍｍｏｌ）および炭酸アリルメチル（１０７ｇ、９２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４Ｌ）中の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４１．５ｇ、１８５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素下で６５℃で８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、表題化合物（３０ｇ、３２％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.00 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.04 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.67 - 4.49 (m, 1H), 4.09 - 4.04 (m, 1H), 3.27 (t, J=8.8 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.50 (s, 3H)。
工程４ － （７Ｒ，７ａＳ）－７－エチル－３，３－ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５（３Ｈ）－オン
ブロモ銅－メチルスルファニルメタン（１４．１ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の混合物に、ＥｔＭｇＢｒ（３Ｍ、４５．７ｍＬ）を－１０℃で滴下により添加した。次いで、この反応混合物を－７０℃まで冷却し、そしてＴＭＳＣｌ（７．４５ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下により添加した。次いで、この反応混合物を－７０℃でさらに１５分間撹拌した。次いで、（７ａＳ）－３，３－ジメチル－１，７ａ－ジヒドロピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５－オン（６．００ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を１０分間かけて滴下により添加した。次いで、この反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を冷飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、表題化合物を得た（３ｇ、６０％の収率）。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.34 (td, J=6.4, 9.6 Hz, 1H), 3.90 (dd, J=6.4, 8.4 Hz, 1H), 3.72 (dd, J=8.4, 9.6 Hz, 1H), 2.91 (dd, J=8.0, 16.8 Hz, 1H), 2.31 (dd, J=1.6, 16.8 Hz, 1H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.55 - 1.49 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.37 - 1.27 (m, 1H), 0.91 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
工程５ － （６Ｓ，７Ｓ，７ａＳ）－７－エチル－６－フルオロ－３，３－ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５（３Ｈ）－オン
（７Ｒ，７ａＳ）－７－エチル－３，３－ジメチル－１，６，７，７ａ－テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５－オン（２．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を、－７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１５．０ｍＬ）で処理し、そしてこの混合物を－７８℃で０．５時間保持した。ＮＦＳＩ（５．６０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液をゆっくりと添加した。この混合物をおよそ－７８℃で０．５時間保持した。完了したら、沈殿した固体を濾過し、そしてＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮して、油状残渣にした。この油状残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製した。次いで、この残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（５７５ｍｇ、２１％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CD3CN) δ 4.89 - 4.73 (m, 1H), 4.42 (td, J=6.4, 10.4 Hz, 1H), 3.95 (dd, J=5.6, 8.4 Hz, 1H), 3.59 (dd, J=8.4, 10.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.33 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.58 - 1.51 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.44 - 1.37 (m, 1H), 1.00 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
工程６ － （６Ｓ，７Ｓ，７ａＳ）－７－Ｅエチル－６－フルオロ－３，３－ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５（３Ｈ）－
ジイソプロピルアミン（３２２ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１．２６ｍＬ）を－３０℃で滴下により添加した。この混合物を－３０℃でさらに３０分間維持し、次いで（６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）－７－エチル－６－フルオロ－３，３－ジメチル－１，６，７，７ａ－テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５－オン（５７５ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中の溶液を－７８℃で２時間かけて滴下により添加した。この添加が完了した後に、この混合物を－７８℃でさらに３０分間保持し、その後、ＢＨＴ（１．３０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中の溶液を、その内部温度を－６５℃未満に維持しながら０．５時間かけて滴下により添加した。この添加が完了した後に、この混合物を－７８℃で３０分間保持した。次いで、この混合物を室温まで温め、そして２時間撹拌した。完了したら、この反応を水（５ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、表題化合物（２４４ｍｇ、４０％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.36 - 5.15 (m, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 3.79 - 3.68 (m, 1H), 2.78 - 2.64 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.42 - 1.32 (m, 1H), 0.98 (t, J=7.2 Hz, 3H)。LC-MS (ESI+) m/z 202.1 (M+H)+。
工程７ － （３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－エチル－３－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン
アセトニトリル（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１５ｍＬ）中の（６Ｓ，７Ｓ，７ａＳ）－７－エチル－６－フルオロ－３，３－ジメチル－１，６，７，７ａ－テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５－オン（３３０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３７．４ｍｇ、３２８ｕｍｏｌ）で処理した。この混合物を約６５℃まで１時間かけて温め、そしてこの温度で３時間保持した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣に逆相クロマトグラフィーを行って、表題化合物を得た（２３０ｍｇ、９１％の収率）。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.59 (s., 1H), 4.80 (dd, 1H), 3.69-3.83 (m, 2H), 3.52-3.64 (m, 1H), 3.48 (br. s, 1H), 2.27-2.52 (m, 1H), 1.57-1.73 (m, 1H), 1.49 (dt, 1H), 1.04 (t, 3H)。LC-MS (ESI+) m/z 162.1 (M+H)+。
７－メトキシ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－カルボニトリル（中間体ＣＣ）
Figure 0007554672001525
工程１ － ４－ヨード－３－メトキシ安息香酸メチル
３－ヒドロキシ－４－ヨード－安息香酸（２５．０ｇ、９４．７ｍｍｏｌ）のアセトン（３５０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５２．４ｇ、３７９ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（５３．８ｇ、３７９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で溶解させ、そして水（１５０ｍＬ）で洗浄した。その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２４．５ｇ、８９％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H)。
工程２ － ４－ヨード－３－メトキシ安息香酸
４－ヨード－３－メトキシ－安息香酸メチル（３．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の、メタノール（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の混合物中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．２９ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮してメタノールを除去した。その水相を２ＮのＨＣｌ溶液で、ｐＨ＝２になるまで酸性にし、そして濾過した。そのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（２．７０ｇ、９５％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H)。
工程３ － Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－４－ヨード－３－メトキシベンズアミド
４－ヨード－３－メトキシ－安息香酸（２．３ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．７７ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．２１ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の混合物に、２，２－ジメトキシエタンアミン（１．０４ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、クエン酸で酸性にし、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。その有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）により精製して、表題化合物（２．８０ｇ、９３％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.49 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.61 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.45 (s, 6H)。
工程４ － ６－ヨード－７－メトキシイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－４－ヨード－３－メトキシ－ベンズアミド（３．３０ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（１５ｍＬ）中の混合物を６０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を氷水（２００ｍＬ）中に注ぎ、そしてＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で乾燥させて、表題化合物（２．５０ｇ、９２％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.07 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.48 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H)。
工程５ － ７－メトキシ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－カルボニトリル
６－ヨード－７－メトキシ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（２．４ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（２．１４ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物を窒素下で１２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１（１００ｍＬ）に溶解させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．４０ｇ、８８％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.17 (dd, J=5.6, 7.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H)。
１－（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－メトキシイソキノリン－６－カルボニトリル（中間体ＣＤ）
Figure 0007554672001526
工程１ － １－クロロ－７－メトキシイソキノリン－６－カルボニトリル
７－メトキシ－１－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－６－カルボニトリル（１．２５ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、中間体ＣＣ）のジオキサン（５０ｍＬ）中の混合物に、ＰＯＣｌ３（３．８３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１１０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濃縮して溶媒を除去した。その残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、そしてＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝８になるまで洗浄した。次いで、この反応混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＤＣＭ＝１：５）により精製して、表題化合物（１．００ｇ、６０％の収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２１９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － １－（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－メトキシイソキノリン－６－カルボニトリル
１－クロロ－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボニトリル（５０．０ｍｇ、２２９ｕｍｏｌ）および（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－エチル－３－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（３６．９ｍｇ、２２９ｕｍｏｌ、中間体ＣＢ）の混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中で撹拌し、そしておよそ－１０℃まで冷却した。次いで、ＫＨＭＤＳのＴＨＦ中の溶液（１Ｍ、５０３．１１ｕＬ）をこの反応混合物に、その内部反応温度をおよそ－１０℃で維持しながら約１５分間かけて添加した。その後、この反応物を－１０℃でさらにおよそ３０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮａＨ２ＰＯ４（２０ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＥＡ）により精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ、４９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボン酸（中間体ＣＥ）
Figure 0007554672001527
工程１ － ７－メトキシ－１－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－６－カルボン酸
７－メトキシ－１－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－６－カルボニトリル（１．５０ｇ、７．４９ｍｍｏｌ、中間体ＣＣ）のエタノール（３０ｍＬ）中の溶液に、水性水酸化ナトリウム（１０Ｍ、１５．０ｍＬ）を添加した。この混合物を８０℃で１５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮してエタノールを除去した。その残渣をクエン酸飽和水溶液でｐＨ＜６まで酸性にした。微細な明黄色沈殿物が形成されたので、この沈殿物を濾過し、そして減圧中で乾燥させて、表題生成物（１．２０ｇ、７３％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (br s, 1H), 11.35 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.10 (dd, J=5.6, 6.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H)。
工程２ － ７－メトキシ－１－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－６－カルボン酸メチル
７－メトキシ－１－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－６－カルボン酸（１．１０ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、塩化スルホニル（３．５８ｇ、３０．１ｍｍｏｌ、２．１８ｍＬ）を添加した。この混合物を７０℃で１５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を氷水（３０ｍＬ）に溶解させ、そして重炭酸ナトリウム飽和水溶液でｐＨ＞７まで塩基性にすると、微細な明黄色沈殿物が形成された。この沈殿物を濾過し、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（１．１０ｇ、９３％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.79 (br s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.03 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 3H)。
工程３ － １－クロロ－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボン酸メチル
７－メトキシ－１－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－６－カルボン酸メチル（１．００ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）に溶解させ、そしてこの混合物を１０５℃で１４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を氷水（５０ｍＬ）に溶解させ、そして重炭酸ナトリウム飽和水溶液でｐＨ＞７まで塩基性にすると、微細な明黄色沈殿物が形成された。この沈殿物を濾過し、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（１．００ｇ、９２％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.00 (s, 3H)。
工程４ － １－クロロ－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボン酸
１－クロロ－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボン酸メチル（１．００ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との混合溶液中の溶液に、水酸化リチウム（３８０ｍｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温でまたは１４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。生じた残渣を１Ｎの塩酸でｐＨ＝６になるまで酸性にすると、白色沈殿物が形成された。この沈殿物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（９００ｍｇ、９５％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.89 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.98 (s, 3H)。
工程５ － １－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボン酸
１－クロロ－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボン酸（２００ｍｇ、８４１ｕｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－エチル－３－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（１３５ｍｇ、８４１ｕｍｏｌ、中間体ＣＢ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の混合物を－１０℃まで冷却し、そしてＫＨＭＤＳ（１Ｍ、３．５３ｍＬ）を窒素ガス雰囲気下で、その温度を－１０℃で維持するように０．２５時間かけて滴下により添加した。この混合物を０℃で１５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、そして１Ｎの塩酸でｐＨ＝５になるまで酸性にし、次いでジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］）により精製して、表題化合物（９５．０ｍｇ、２８％の収率、塩酸塩）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.43 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.99 - 4.82 (m, 1H), 4.55 (dd, J=3.2, 11.2 Hz, 1H), 4.26 (dd, J=6.4, 11.2 Hz, 1H), 4.10 - 4.09 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.69 - 2.55 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 1.02 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
２，２’－（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ジエタンアミン（中間体ＣＦ）
Figure 0007554672001528
工程１ － ２，２’－（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ジ酢酸ジエチル
ペンタン－１，５－ジオール（２０ｇ、１９２ｍｍｏｌ、２０．２ｍＬ）およびＲｈ（ＯＡｃ）２（１．７０ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、２－ジアゾ酢酸エチル（２１．９ｇ、１９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製して、表題化合物（１０ｇ、１９％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.24 - 4.20 (m, 4H), 4.05 (s, 4H), 3.55 - 3.51 (m, 4H), 1.67 - 1.64 (m, 4H), 1.48 - 1.46 (m, 2H), 1.30 - 1.26 (m, 6H)。
工程２ － ２，２’－（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ジエタノール
ＬＡＨ（３．４３ｇ、９０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、２－［５－（２－エトキシ－２－オキソ－エトキシ）ペントキシ］酢酸エチル（１０．０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を０℃でゆっくりと滴下により添加した。次いで、この反応混合物を室温まで昇温させ、そして窒素下で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（６ｍＬ）および１５％の水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。次いで、この混合物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（５．７ｇ、８３％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.69 - 3.62 (m, 4H), 3.49 - 3.45 (m, 4H), 3.42 (t, J=6.0 Hz, 4H), 2.33 (t, J=6.0 Hz, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 4H), 1.44 - 1.35 (m, 2H)。
工程３ － （ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル）ジメタンスルホネート
２－［５－（２－ヒドロキシエトキシ）ペントキシ］エタノール（５．７ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（９．００ｇ、８９．０ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（８．４９ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。次いで、この混合物を１Ｎのクエン酸水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１０ｇ、９７％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.45 - 4.33 (m, 4H), 3.76 - 3.68 (m, 4H), 3.51 (t, J=6.4 Hz, 4H), 3.08 (s, 6H), 1.67 - 1.60 (m, 4H), 1.48 - 1.41 (m, 2H)。
工程４ － ２，２’－（（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（イソインドリン－１，３－ジオン）
２－［５－（２－メチルスルホニルオキシエトキシ）ペントキシ］エチルメタンスルホネート（１０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）および（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）カリウム（１１．７ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液を１００℃まで１２時間加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、表題化合物を得た（１１ｇ、７７％の収率）。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.92 - 7.82 (m, 4H), 7.77 - 7.72 (m, 4H), 3.88 (t, J=6.0 Hz, 4H), 3.64 (t, J=6.0 Hz, 4H), 3.39 (t, J=6.4 Hz, 4H), 1.54 - 1.44 (m, 4H), 1.30 - 1.23 (m, 2H)。
工程５ － ２，２’－（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ジエタンアミン
２－［２－［５－［２－（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）エトキシ］ペントキシ］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（１．１０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２ ．Ｈ２Ｏ（６２４ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。次いで、その残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、そして再度濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（４６０ｍｇ、９９％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.51 - 3.43 (m, 8H), 2.87 (t, J=5.2 Hz, 4H), 1.68 - 1.57 (m, 4H), 1.50 - 1.39 (m, 2H)。
Ｎ－（１１－アミノウンデシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＣＧ）
Figure 0007554672001529
ウンデカン－１，１１－ジアミン（５１２ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）中の混合物に、炭酸ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、５４９ｕｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２０時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、７６％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.54 (s, 1H), 3.12 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.70 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.70 - 1.55 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.32 - 1.25 (m, 14H)。
２－［２－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（中間体ＣＨ）
Figure 0007554672001530
工程１ － １４－ヒドロキシ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１－酸エチル
２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エタノール（１０．０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１１２－６０－７）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１５９ｍｇ、５１５ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、２－ジアゾ酢酸エチル（５．８７ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に滴下により添加した。その後、この混合物を室温まで昇温させ、そして１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を塩化アンモニウム（５ｍＬ）によりクエンチし、次いで水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．６０ｇ、１８％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.16 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 14H), 3.58 - 3.54 (m, 2H), 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
工程２ － ２－［２－［２－［２－（２－メチルスルホニルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル
２－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（６．８６ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（４．９５ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃まで冷却した。次いで、ＭｓＣｌ（３．３６ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）をこの溶液にゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、そして飽和クエン酸溶液（２０ｍＬ）を、ｐＨ＝５～６になるまで添加し、次いでこれらの有機層を分離した。その有機層をブライン（４×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（８．００ｇ、９１％の収率）を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.43 - 4.37 (m, 2H), 4.23 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.82 - 3.62 (m, 14H), 3.10 (s, 3H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
工程３ － ２－［２－［２－［２－（２－アジドエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル
２－［２－［２－［２－（２－メチルスルホニルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（８．００ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＮ３（２．９０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１５時間撹拌した。完了したら、その溶媒であるＤＭＦを減圧中で除去した。次いで、その残渣をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。その濾液を、さらに精製も濃縮もせずに、次の工程に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７８．１ （Ｍ＋Ｈ－２８）＋。
工程４ － ２－［２－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル
２－［２－［２－［２－（２－アジドエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（６．８１ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）のＥＡ（１５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（７００ｍｇ、１０ｗｔ％）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（２４．３ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気して水素ガスでパージすることを３回行った。次いで、この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、表題化合物（５．１５ｇ、６１％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.05 (s, 1H), 4.27 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.79 - 3.60 (m, 12H), 3.56 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.37 - 3.27 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
工程５ － ２－［２－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル
２－［２－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（０．４０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（５０．５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得、次いでＨ２Ｏで希釈した。その水相をｃｏｎｃ．ＨＣｌでｐＨ＝６になるまで酸性にし、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３５０ｍｇ、９９６ｕｍｏｌ）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.18 (m, 2H), 3.80 - 3.63 (m, 14H), 3.46 - 3.17 (m, 2H), 1.46 - 1.41 (s, 9H)。
（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）－フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（中間体ＣＩ）
Figure 0007554672001531
工程１ － ４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンゾニトリル
４－ブロモベンゾニトリル（３２．０ｇ、１７６ｍｍｏｌ）、４－メチルチアゾール（３４．８６ｇ、３５２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３４．５ｇ、３５２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１００ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８２０ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５０℃で窒素雰囲気下で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をＰＥ（１００ｍＬ）で磨砕し、そして濾過して、表題化合物（２８．８ｇ、８２％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 8.98 (s, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 2H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 2.53 (s, 3H);LC-MS (ESI+) m/z 201.0 (M+H)+。
工程２ － ［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メタンアミン
４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンゾニトリル（１４．７ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４６０ｍＬ）中の溶液に、ジクロロコバルト（１４．３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を０℃まで冷却した。次いで、ＮａＢＨ４（１３．９ｇ、３６７ｍｍｏｌ）を０．５時間かけて少しずつ添加した。最後に、この混合物を室温まで昇温させ、そして１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、３０ｗｔ％）でクエンチし、次いで水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相フラッシュカラム（水中０．１％のＮＨ３．Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（３．５０ｇ、２３．３％の収率）を黄色がかった油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２０５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － （２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］－ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－カルボン酸（３．３６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３７２６－６９－７）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却した。次いで、ＤＩＰＥＡ（５．１３ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）、［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メタンアミン（２．７０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６．０３ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を添加した。最後に、この混合物を室温まで昇温させ、そして１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、ＤＭＦを除去した。その残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相フラッシュ（水中０．１％のＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ）カラムにより精製して、表題化合物（１．７０ｇ、３０％の収率）を黄色がかった固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 8.91 (s, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 4H), 4.74 - 4.25 (m, 4H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.54 - 1.25 (m, 9H);LC-MS (ESI+) m/z 418.0 (M+H)+。
工程４ － （２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］－ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７０ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温で６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮して、生成物（１．６０ｇ、ＨＣｌ塩、９６％の収率）を黄色がかった固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － Ｎ－［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（１．６０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（２５．００ｍＬ）を中の溶液０℃まで冷却した。次いで、ＤＩＰＥＡ（１．７５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３，３－ジメチル－ブタン酸（１．３１ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．０６ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を添加した。最後に、この混合物を室温まで昇温させ、そして１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、ＤＭＦを除去した。その残渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相フラッシュカラム（水中０．１％のＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（１．７０ｇ、７０％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3-d1) δ 8.71 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 4H), 5.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.78 (t, J=1.6 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.92 (s, 9H);LC-MS (ESI+) m/z 531.1 (M+H)+。
工程６ － （２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）－フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］－メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、２０ｍＬ）を添加した。次いで、この混合物を室温で６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を明黄色固体として得た（１．９０ｇ、ＨＣｌ塩、９５％の収率）。1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 9.98 (s, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 4H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 4.60 - 4.50 (m, 2H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.86 -3.83 (m, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.60 (s, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.33 - 2.28 (m, 1H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 1.14 (s, 9H);LC-MS (ESI+) m/z 431.1 (M+H)+。
４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（中間体ＣＪ）
Figure 0007554672001532
４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（６．００ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５５８６４－８７－４）のＮＨ３・Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）中の溶液を１００℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５．１０ｇ、９８％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.09 ( s, 1H), 7.85 ( s, 1H)。
（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－ニトロ－エタンアミン（中間体ＣＫ）
Figure 0007554672001533
１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－メタンアミン（２０．０ｇ、１６７ｍｍｏｌ、２２．３０ｍＬ）のＭｅＮＯ２（１２．８ｍＬ）中の混合物を８０℃で３０分間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１４．０ｇ、７２％の収率）を赤褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J=10.8 Hz 1H), 6.62 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.88 (s, 3H)。
４－（４－アミノ－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル）安息香酸メチル（中間体ＣＬ）
Figure 0007554672001534
工程１ － （２Ｅ）－２－［（４－ブロモフェニル）ヒドラゾノ］－２－クロロ－酢酸エチル
４－ブロモアニリン（５０．０ｇ、２９１ｍｍｏｌ）の、ＨＣｌ（１２Ｎ、７２．６ｍＬ）とＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）との混合溶媒中の混合物に、ＮａＮＯ２（２２．１ｇ、３１９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の溶液を－５℃で滴下により添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、２－クロロ－３－オキソ－ブタン酸エチル（５０．２ｇ、３０５ｍｍｏｌ、４２．２ｍＬ）およびＮａＯＡｃ（７１．５３ｇ、８７２ｍｍｏｌ）をこの溶液に０℃で添加し、そしてこの混合物を３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を室温まで昇温させ、そしてさらに２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で乾燥させた。その残渣をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（５０．０ｇ、５６％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.45 - 7.20 (m, 2H), 7.14 - 7.11 (m, 2H), 4.40 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
工程２ － １－（４－ブロモフェニル）－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル
（２Ｚ）－２－［（４－ブロモフェニル）ヒドラゾノ］－２－クロロ－酢酸エチル（１．００ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－ニトロ－エタンアミン（３８０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、中間体ＣＫ）およびＥｔ３Ｎ（３３１ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波管内にＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中で入れた。この密封管をマイクロ波下で１４０℃で１時間加熱した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（水中０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、２８％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 2H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 4.43 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
工程３ － １－（４－ブロモフェニル）－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボキサミド
１－（４－ブロモフェニル）－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（０．５０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１５．１ｇ、１２９ｍｍｏｌ、１６．６ｍＬ、３０ｗｔ％）を添加した。この混合物を密封管内で１１０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、９８％の収率）を青白い固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１０．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ４－アミノ－１－（４－ブロモフェニル）ピラゾール－３－カルボキサミド
１－（４－ブロモフェニル）－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボキサミド（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の溶液に、Ｆｅ（８９８ｍｇ、１６．０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（８６０ｍｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を７５℃で５時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＥＡ（３０ｍＬ）に溶解させ、そして水（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を分離し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、４９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０４．９ （Ｍ＋Ｎａ＋２）＋。
工程５ － ４－（４－アミノ－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル）安息香酸メチル
４－アミノ－１－（４－ブロモフェニル）ピラゾール－３－カルボキサミド（０．２３ｇ、８１８ｕｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１８．２ｍｇ、３２．０ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．３５ｍｇ、３２．０ｕｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の混合物を脱気して窒素ガスでパージすることを３回行った。次いで、この混合物をＣＯ雰囲気（５０ｐｓｉの圧力）下で８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮してＭｅＯＨを除去した。次いで、その残渣をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、そして水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、６１％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.12 - 7.96 (m, 4H), 7.89 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.87 (s, 3H);LC-MS (ESI+) m/z 261.0 (M+H)+。
２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（中間体ＣＭ）
Figure 0007554672001535
工程１ － Ｎ－（４－ブロモ－２－ピリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－ブロモピリジン－２－アミン（５．００ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液をＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、５７．８ｍＬ）で－５℃で処理し、そしてこの溶液を－５℃で１０分間撹拌した。次いで、（Ｂｏｃ）２Ｏ（６．３１ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温まで昇温させ、そして１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６．５０ｇ、８２％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=8.92 (s, 1H), 8.27 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=1.6, 5.2 Hz, 1H), 1.55 (s, 9H)。
工程２ － Ｎ－（４－ブロモ－２－ピリジル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（４－ブロモ－２－ピリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．１０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１．０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６０ｍＬ）の混合物に、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（５．１８ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５．７０ｇ、７２％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=8.18 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 1H), 7.24 (dd, J=1.6, 5.2 Hz, 1H), 4.81 (q, J=8.8 Hz, 2H), 1.55 (s, 9H)。
工程３ － Ｎ－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（４－ブロモ－２－ピリジル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）中の溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１０．７ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．６６ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３４５ｍｇ、４２３ｕｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。次いで、この反応混合物を６５℃まで加熱し、そして２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．００ｇ、９６％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=8.38 (dd, J=0.8, 4.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.42 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.76 (q, J=8.8 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.35 (s, 12H)。
工程４ － ２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸エチル
Ｎ－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．００ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）、２－ブロモオキサゾール－４－カルボン酸エチル（２．１９ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６．４８ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ．ＣＨ２Ｃｌ２（４０６ｍｇ、４９７ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．１０ｇ、５１％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=8.50 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.79 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.85 (q, J=8.8 Hz, 2H), 4.45 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3H);LC-MS (ESI+) m/z 416.1 (M+H)+。
工程５ － ２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸
２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、２４１ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｕＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（１１．５ｍｇ、４８２ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を１ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）でｐＨ＝５になるまで酸性にし、次いで酢酸エチル（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（９０．０ｍｇ、９７％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=8.53 (dd, J=0.8, 5.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.79 (dd, J=1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 4.86 (q, J=8.8 Hz, 2H), 1.57 (s, 9H);LC-MS (ESI+) m/z 388.1 (M+H)+。
４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］安息香酸（中間体ＣＮ）
Figure 0007554672001536
工程１ － ４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル
４－（４－アミノ－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル）安息香酸メチル（１２０ｍｇ、４６１ｕｍｏｌ、中間体ＣＬ）および２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（１７９ｍｇ、４６１、中間体ＣＭ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１７９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１０ｍｇ、５５３ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２２３ｍｇ、７２％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.74 - 8.61 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 - 8.05 (m, 5H), 7.86 - 7.75 (m, 2H), 4.91 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.54 (s, 9H);LC-MS (ESI+) m/z 630.2 (M+H)+。
工程２ － ４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］安息香酸
４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（２１０ｍｇ、３３３ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（４０．０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝６に調整し、次いでＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、６８％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.67 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.13 - 7.97 (m, 5H), 7.79 - 7.76 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 4.91 (m, 2H), 1.54 (s, 9H);LC-MS (ESI+) m/z 616.2 (M+H)+。
５－ブロモ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＣＯ）：
Figure 0007554672001537
４－ブロモフタル酸無水物（１５．０ｇ、６６．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号８６－９０－８）の酢酸（２２５ｍＬ）中の溶液に、２，６－ジオキソピペリジン－３－アミン塩酸塩（１０．８７ｇ、６６．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２４６６６－５６－６）および酢酸ナトリウム（５．４２ｇ、６６．０７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を８０℃まで加熱し、そして１６時間撹拌した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残渣を水（２５５ｍＬ）中に懸濁させ、そして得られた混合物を０℃まで冷却した。得られたスラリーを０℃で１時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、水（６０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、表題化合物（２０．４４ｇ、９２％）を紫色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３６．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
５－（３－（２－アミノエトキシ）プロピル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＣＰ）
Figure 0007554672001538
工程１ － Ｎ－（２－プロパ－２－イノキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）および３－ブロモプロパ－１－イン（７７５ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＩ（１３７ｍｇ、３７２ｕｍｏｌ）およびＫＩ（１５４ｍｇ、９３１ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、ＫＯＨ（４０９ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加し、そしてこの反応混合物を室温で２０時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して溶媒を除去した。その残渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、表題化合物（０．８４ｇ、６８％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.84 (s, 1H), 4.09 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.52 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.28 - 3.26 (m, 2H), 2.38 (t, J=2.4 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H)。
工程２ － （２－（（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－５－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
５－ブロモ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（０．４ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、中間体ＣＯ）、ＣｕＩ（２２．６ｍｇ、１１９ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８３．３ｍｇ、１１９ｕｍｏｌ）をマイクロ波管に入れた。次いで、Ｎ－（２－プロパ－２－イノキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４７３ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．１６ｇ、２．９８ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）をこの管内に添加した。この混合物を窒素で５分間脱気した。次いで、その密封管をマイクロ波下で８０℃で３０分間加熱した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、表題化合物（５１０ｍｇ、９４％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 5.03 - 4.96 (m, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.67 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.39 (d, J=5.2 Hz, 2H), 2.96 - 2.90 (m, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。
工程３ － （２－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－５－イル）プロポキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４９０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ、３２９ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．２ｇ、３２９ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物を水素雰囲気（１５Ｐｓｉの圧力）下で室温で１８時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３７０ｍｇ、７５％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６０．０ （Ｍ＋Ｈ－１００）＋。
工程４ － ５－（３－（２－アミノエトキシ）プロピル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロポキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、２６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（９０ｍｇ、９６％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
５－（３－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）プロピル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＣＱ）
Figure 0007554672001539
工程１ － Ｎ－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２４．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３９１１５－９１－６）および３－ブロモプロパ－１－イン（２．９０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ、２．１０ｍＬ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＩ（５４０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＫＩ（６０６ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１．６１ｇ、２４．４ｍｍｏｌ、８５％ｗｔ％）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機相を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、表題化合物（４．００ｇ、６７％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.02 (s, 1H), 4.17 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.68 - 3.63 (m, 2H), 3.62 - 3.58 (m, 2H), 3.51 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.28 (q, J=5.2 Hz, 2H), 2.43 (t, J=2.4 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H)。
工程２ － （２－（２－（（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－５－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
５－ブロモ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（３００ｍｇ、８９０ｕｍｏｌ、中間体ＣＯ）およびＮ－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３３ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６２．５ｍｇ、８８．９ｕｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．６２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、２．２３ｍＬ）およびＣｕＩ（１６．９ｍｇ、８８．９ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をマイクロ波下で８０℃で３０分間加熱した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～１：０）により精製して、表題化合物（４４０ｍｇ、８９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４００．１ （Ｍ＋Ｈ－１００）＋。
工程３ － （２－（２－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－５－イル）プロポキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５８０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物を水素雰囲気（１５ｐｓｉの圧力）下で室温で１２時間撹拌した。完了したら、その残渣を濾過し、そしてそのフィルターを減圧中で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、８５％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２６．１ （Ｍ ＋Ｎａ）＋。
工程４ － ５－（３－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）プロピル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３９７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、２．００ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で２０分間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１６０ｍｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－［２－［２－［（４－メトキシフェニル）メチル－メチル－アミノ］エトキシ］エトキシ］エタンアミン（中間体ＣＲ）
Figure 0007554672001540
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－［（４－メトキシフェニル）メチル－メチル－アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（１．３０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、中間体ＡＭの工程１により合成）および１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－メタンアミン（６００ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１．１０ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（６７０ｍｇ、４４％の収率）を明黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８３．２ （Ｍ ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－［２－［２－［（４－メトキシフェニル）メチル－メチル－アミノ］エトキシ］エトキシ］エタンアミン
Ｎ－［２－［２－［２－［（４－メトキシフェニル）メチル－メチル－アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の混合物に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３５０ｍｇ、９５％の収率）を明黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８３．１ （Ｍ ＋Ｈ）＋。
５－（１－アミノ－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカ－１４－イン－１５－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩（中間体ＣＳ）
Figure 0007554672001541
工程１ － （１５－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－５－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカ－１４－イン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
火炎乾燥させ、窒素吹き込み器を備えた反応アセンブリ内で、５－ブロモ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ、中間体ＣＯ）および（３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカ－１４－イン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１８ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、中間体ＥＷ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液を室温で調製した。ヨウ化第一銅（０．１１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．０ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）を順番に、この反応混合物に室温で添加した。得られた反応混合物をアルゴンで１０～１５分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０２ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、そしてアルゴンのパージを５～１０分間続けた。次いで、この反応混合物を７０℃で加熱し、そしてアルゴン雰囲気下で０．５時間撹拌した。次いで、得られた反応混合物を室温まで冷却し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた粗生成物を、中性アルミナを固定相として、およびＤＣＭ／ＩＰＡを移動相として使用する勾配カラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物（１．１ｇ、６３％）が明黄色の粘性油状物として単離され、これは０～５℃の温度で一晩静置すると固化した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８８．０ （Ｍ－１００＋Ｈ）＋。
工程２ － ５－（１－アミノ－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカ－１４－イン－１５－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩
（１５－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－５－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカ－１４－イン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）を室温で添加した。この反応混合物を室温で５時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、褐色の粘性油状物を得、これをジエチルエーテル（２０ｍＬ）、その後、ｎ－ペンタン（３０ｍＬ）でさらに磨砕して、表題化合物（１．９ｇ、９９％）を黄色がかった吸湿性（ｈｙｄｒｏｓｃｏｐｉｃ）固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
５－（１－アミノ－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩（中間体ＣＴ）
Figure 0007554672001542
工程１ （１５－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－５－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（１５－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－５－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカ－１４－イン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ、中間体ＣＳの工程１により合成）のエタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ、１０ｗｔ％）を窒素雰囲気下で添加した。水素ガスをこの反応混合物中にパージし、そしてこの反応物を室温で６時間撹拌した。得られた反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてエタノール（３０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（３．０ｇ、９６％）を緑色の粘性油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９２．０ （Ｍ－１００＋Ｈ）＋。
工程２ ５－（１－アミノ－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩
（１５－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－５－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．０ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）を室温で添加した。この反応混合物を室温で５時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、褐色の粘性液体を得、これをジエチルエーテル（３０ｍＬ）、その後、ｎ－ペンタン（３０ｍＬ）でさらに磨砕して、表題化合物（２．５ｇ、９３％）を褐色液体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９２．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－［４－［［６－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］安息香酸（中間体ＣＵ）
Figure 0007554672001543
工程１ － ６－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］ピリジン－２－カルボン酸エチル
６－ブロモピリジン－２－カルボン酸エチル（１．５０ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）およびＮ－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．４６ｇ、６．５２ｍｍｏｌ、中間体ＣＭの工程１～３により合成）の、ジオキサン（４０ｍＬ）とＨ２Ｏ（８ｍＬ）との混合溶媒中の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（６．３７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３８ｍｇ、３２６ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．９０ｇ、６８％の収率）を明黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４８．０ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２ － ６－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］ピリジン－２－カルボン酸
６－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］ピリジン－２－カルボン酸メチル（８００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合溶媒中の混合物に、ＬｉＯＨ（９３．１ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝５～６になるまで酸性にし、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（７００ｍｇ、９５％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２０．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３ － ４－［４－［［６－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル
４－（４－アミノ－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル）安息香酸メチル（５５０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、中間体ＣＬ）およびＤＩＰＥＡ（９７５ｍｇ、７．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の混合物に、６－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］ピリジン－２－カルボン酸（６００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６８８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、１４％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６４０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ４－［４－［［６－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］安息香酸
４－［４－［［６－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（８０．０ｍｇ、１２５ｕｍｏｌ）の、（４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合溶媒ＴＨＦ中の混合物に、ＬｉＯＨ（１４．９ｍｇ、６２５ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝５～６になるまで酸性にし、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、１００％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６２６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［１－［４－（ブロモメチル）フェニル］－３－カルバモイル－ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＣＶ）
Figure 0007554672001544
工程１ － Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］安息香酸（１．００ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、中間体ＣＮ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（３２９ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（３９８ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を－１０℃で２時間撹拌し、次いでこの混合物を濾過し、そしてＴＨＦ（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、その濾液にＮａＢＨ４（２４６ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）を０℃で添加し、そしてこの混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。その有機層を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭ中で磨砕して、表題化合物（４２０ｍｇ、４３％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６０２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［１－［４－（ブロモメチル）フェニル］－３－カルバモイル－ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２５ｇ、４１６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、ＰＢｒ３（１６９ｍｇ、６２３ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄し、そしてＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（０．１０ｇ、３４％の収率）を青白い固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５６５．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸（中間体ＣＷ）
Figure 0007554672001545
工程１ － ４－メチルスルホニルオキシシクロヘキサンカルボン酸メチル
４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（５．００ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６．４０ｇ、６３．２ｍｍｏｌ、８．８０ｍＬ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（４．３４ｇ、３７．９ｍｍｏｌ、２．９４ｍＬ）を０℃で滴下により添加した。次いで、この反応混合物を室温まで昇温させ、そして３時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（７．００ｇ、９３％の収率）を白色固体として得た。
工程２ － ４－（３－カルバモイル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（４．６２ｇ、２９．６ｍｍｏｌ、中間体ＣＪ）および４－メチルスルホニルオキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（７．００ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１９．３ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（２．２０ｇ、２５％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ４－（４－アミノ－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－（３－カルバモイル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（０．６０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物を水素雰囲気（１５ｐｓｉの圧力）下で室温で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（４９０ｍｇ、９０％の収率）を紫色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２６７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－（４－アミノ－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（１５０ｍｇ、５６３ｕｍｏｌ）および２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（２１８ｍｇ、５６３ｕｍｏｌ、中間体ＣＭ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３６３ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、４９０ｕＬ）を添加した。この混合物を室温で１２分間撹拌し、次いでＨＡＴＵ（２５７ｍｇ、６７５ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、８３％の純度、９２％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － ４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸
４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（４００ｍｇ、６２９ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（２２．６ｍｇ、９４４ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮してＴＨＦを除去し、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。この混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝５に調整し、次いでＥＡ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３３０ｍｇ、８４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６４４．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
Ｎ－［３－カルバモイル－１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＣＸ）
Figure 0007554672001546
工程１ － ４－メチルスルホニルオキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．０３ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の混合物に、ＭｓＣｌ（４．２７ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてクエン酸溶液でｐＨ＝５～６まで酸性にした。次いで、この混合物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝７～８になるまで塩基性にした。次いで、この混合物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（７．００ｇ、９０％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.84 m 4.78 (m, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 2H), 3.26 - 3.20 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。
工程２ － ４－（３－カルバモイル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（３．９１ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、中間体ＣＪ）および４－メチルスルホニルオキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．００ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１６．３ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（１．８０ｇ、２１％の収率）を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=8.95 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 4.06 (d, J=11.6 Hz, 2H), 3.01 -2.70 (m, 2H), 2.04 (d, J=9.6 Hz, 2H), 1.87 - 1.70 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
工程３ － ４－（４－アミノ－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（３－カルバモイル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８０ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ、１０ｗｔ％）を水素雰囲気（１５ｐｓｉの圧力）下で添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（６１０ｍｇ、１００％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.98 ( s, 1H), 4.70 - 4.53 (m, 2H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 4.03 (d, J=11.2 Hz, 2H), 2.99 - 2.80 (m, 2H), 1.94 (d, J=10.0 Hz, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
工程４ － ４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（４－アミノ－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５９ｍｇ、５１６ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（２００ｍｇ、５１６ｕｍｏｌ、中間体ＣＭ）およびＨＡＴＵ（２３５ｍｇ、６１９ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、８０％の純度、９１％の収率）を明黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６７９．３ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
工程５ － Ｎ－［３－カルバモイル－１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド
４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、５８９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の混合物に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２８０ｍｇ、ＨＣｌ塩）を明黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＣＹ）
Figure 0007554672001547
工程１ － ２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホネート
２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エタノール（５０．０ｇ、３３３ｍｍｏｌ、４４．６ｍＬ）のＤＣＭ（１Ｌ）中の溶液に、Ａｇ２Ｏ（８４．９ｇ、３６６ｍｍｏｌ）およびＫＩ（５．５３ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（６３．５ｇ、３３３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７６．０ｇ、７４％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.20 - 4.15 (m, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 4H), 3.64 - 3.56 (m, 6H), 2.45 (s, 3H);LC-MS (ESI+) m/z 305.0 (M+H)+。
工程２ － ２－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）イソインドリン－１，３－ジオン
２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチル４－メチルベンゼンスルホネート（２０．０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）カリウム（１２．８ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１４．６ｇ、８０％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.89 - 7.83 (m, 2H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 3.95 - 3.90 (m, 2H), 3.79 - 3.74 (m, 2H), 3.69 - 3.64 (m, 4H), 3.63 - 3.59 (m, 2H), 3.56 - 3.52 (m, 2H)。
工程３ － ２－（２－（２－（２－（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（１０．０ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）およびＲｈ（ＯＡｃ）２（３９６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、２－ジアゾ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．６３ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１１．０ｇ、７８％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.82 (m, 2H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.94 - 3.88 (m, 2H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 8H), 1.47 (s, 9H)。
工程４ － ２－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［２－［２－［２－（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１．０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２ ．Ｈ２Ｏ（７．００ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（６．４０ｇ、８７％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.02 (s, 2H), 3.72 - 3.63 (m, 10H), 3.53 - 3.50 (m, 2H), 1.47 (s, 9H);LC-MS (ESI+) m/z 264.0 (M+H)+。
２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］酢酸エチル（中間体ＣＺ）
Figure 0007554672001548
工程１ － ２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］酢酸エチル
Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｇ、４８．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３９１１５－９１－６）およびＲｈ（ＯＡｃ）２（２１５ｍｇ、９７４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の混合物に、２－ジアゾ酢酸エチル（１６．６ｇ、１４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２０時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２．０ｇ、８４％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.23 - 4.16 (m, 4H), 4.11 (s, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 3.67 - 3.58 (m, 3H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 1.47 - 1.37 (m, 9H), 1.28 - 1.26 (m, 3H)。
工程２ － ２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］酢酸エチル
２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（３．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２．００ｇ、１００％の収率）を赤褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.27 - 4.14 (m, 3H), 4.12 (s, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 2H), 3.75 - 3.69 (m, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 1.29 (t, J=7.6 Hz, 3H)。
２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＤＡ）
Figure 0007554672001549
工程１ － ２－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン
２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル４－メチルベンゼンスルホネート（２０．０ｇ、５７．４ｍｍｏｌ、中間体ＡＯの工程１により合成）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）カリウム（１２．７ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。次いで、その残渣をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、そして３０分間撹拌し、濾過し、そしてその有機層を減圧中で濃縮した。この混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）により精製して、表題化合物（９．００ｇ、４８％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.90 - 7.84 (m, 2H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 3.97 - 3.89 (m, 2H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.73 - 3.69 (m, 2H), 3.69 - 3.65 (m, 2H), 3.65 - 3.61 (m, 6H), 3.61 - 3.57 (m, 2H)。
工程２ － ２－［２－［２－［２－［２－（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（１．００ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）およびＲｈ（ＯＡｃ）２（２７．３ｍｇ、１２３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、２－ジアゾ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３２ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液を室温で１時間で滴下により添加した。この反応混合物を室温で２０時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で抽出し、その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、表題化合物（１．００ｇ、７３％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.81 - 7.76 (m, 2H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.87 - 3.82 (m, 2H), 3.70 - 3.66 (m, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 2H), 3.61 - 3.57 (m, 4H), 3.56 - 3.52 (m, 6H), 1.42 (s, 9H)。
工程３ － ２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［２－［２－［２－［２－（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５．０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２ ・Ｈ２Ｏ（２３３ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ、２２６ｕＬ、９８％の純度）を添加し、そしてこの混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、濾過し、そしてその有機層を減圧中で濃縮して、表題化合物（７００ｍｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.04 (s, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 12H), 3.57 - 3.51 (m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.52 - 1.45 (m, 9H)。
Ｎ－［１－（アゼチジン－３－イル）－３－カルバモイル－ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＤＢ）
Figure 0007554672001550
工程１ － ３－メチルスルホニルオキシアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１７．５ｇ、２４．１ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０．０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（９．９２ｇ、８６．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この混合物を室温まで昇温させ、そして３０分間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１４．２ｇ、９７％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.25 - 5.17 (m, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 2H), 4.15 - 4.09 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。
工程２ － ３－（３－カルバモイル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－メチルスルホニルオキシアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．８５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）および４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（５．００ｇ、３２．０ｍｍｏｌ、中間体ＣＪ）のＤＭＦ（１１０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２０．８ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。この混合物を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（３．５０ｇ、３５％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 5.36 - 5.22 (m, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 2H), 4.22 - 4.08 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。
工程３ － ３－（４－アミノ－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（３－カルバモイル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）を窒素下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気して水素ガスでパージすることを数回行った。この混合物を水素雰囲気（１５ｐｓｉの圧力）下で室温で１４時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３３５ｍｇ、７４％の収率）を紫色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０４．０ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程４ － ３－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイルピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－アミノ－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４５ｍｇ、５１６ｕｍｏｌ）、２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（２００ｍｇ、５１６ｕｍｏｌ、中間体ＣＭ）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（２３５ｍｇ、６１９ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３３３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、４４９ｕＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温で３０分間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そして２０分間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてその固体を減圧中で乾燥させて、表題化合物（２５０ｍｇ、７４％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.66 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 5.42 - 5.32 (m, 1H), 4.96 - 4.87 (m, 2H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.43 (s, 9H)。
工程５ － Ｎ－［１－（アゼチジン－３－イル）－３－カルバモイル－ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド
３－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２０ｍｇ、３３８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（７．７０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で３０分間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１９０ｍｇ、９９％の収率、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エタノール（中間体ＤＣ）
Figure 0007554672001551
Ｎ－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、６．８２ｍｍｏｌ、中間体ＡＯの工程１～３により合成）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１０．２ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．３０ｇ、８２％の収率、ＨＣｌ塩）を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 2H), 3.57 - 3.50 (m, 13H), 3.43 - 3.41 (m, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 2H)。
３－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］安息香酸（中間体ＤＤ）
Figure 0007554672001552
工程１ － （２Ｚ）－２－［（３－ブロモフェニル）ヒドラゾノ］－２－クロロ－酢酸エチル
３－ブロモアニリン（３０．０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）の、ＨＣｌ（１２Ｍ、４３．６ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０．０ｍＬ）との混合溶媒中の混合物に、ＮａＮＯ２（１３．２ｇ、１９１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の溶液を－５℃で滴下により添加した。次いで、この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。２－クロロ－３－オキソ－ブタン酸エチル（３０．１ｇ、１８３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（４２．９ｇ、５２３ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、そしてこの混合物を３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を室温まで昇温させ、そしてさらに２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（４６．６ｇ、８７％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 7.53 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.29 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 4.30 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
工程２ － １－（３－ブロモフェニル）－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル
（２Ｚ）－２－［（３－ブロモフェニル）ヒドラゾノ］－２－クロロ－酢酸エチル（２．５０ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－ニトロ－エタンアミン（９５０ｍｇ、８．１８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８２７ｍｇ、８．１８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波管内にＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中で入れた。この密封管をマイクロ波下で１４０℃で３０分間加熱した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、表題化合物（０．４２ｇ、１５％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 7.98 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 4.54 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.46 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
工程３ － １－（３－ブロモフェニル）－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボキサミド
１－（３－ブロモフェニル）－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（３．００ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１３．４ｇ、１１５ｍｍｏｌ、１４．７ｍＬ、３０ｗｔ％）を添加し、そしてこの混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２．７０ｇ、９０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１２．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ４－アミノ－１－（３－ブロモフェニル）ピラゾール－３－カルボキサミド
１－（３－ブロモフェニル）－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボキサミド（２．７０ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５．０ｍＬ）中の溶液に、Ｆｅ（４．８５ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（４．６４ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。その残渣をＥＡ（２×２００ｍｌ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を水（２００ｍｌ）で洗浄し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．９０ｇ、７７％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８１．０および２８３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － ３－（４－アミノ－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル）安息香酸メチル
４－アミノ－１－（３－ブロモフェニル）ピラゾール－３－カルボキサミド（１．９０ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（６８３ｍｇ、６．７６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４９４ｍｇ、６７５ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物をＣＯ雰囲気（５０ｐｓｉの圧力）下で８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（１．１０ｇ、６２％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (t, J=2.0 Hz, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)。
工程６ － ３－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル
３－（４－アミノ－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル）安息香酸メチル（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、２－［２－［ｔｅｒｔブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（４４６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、中間体ＣＭ）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（５２５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４４６ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、そして３０分間撹拌した。次いで、この混合物を濾過し、そしてその固体を減圧中で乾燥させて、表題化合物（６６０ｍｇ、９０％の収率）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.67 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.31 - 8.25 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.97 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)。
工程７ － ３－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］安息香酸
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）の溶液中の３－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（６６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（１２５ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で７時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ＝５になるまで酸性にした。次いで、この混合物をＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（６２０ｍｇ、９６％の収率）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.33 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.66 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.27 - 8.21 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 2H), 1.53 (s, 9H)。
４－（４－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）安息香酸（中間体ＤＥ）
Figure 0007554672001553
工程１ － ４－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール
３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（５．０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）の濃硫酸（７５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、６５％のＨＮＯ３（８．９１ｇ、９１．８６ｍｍｏｌ、６．３６ｍＬ）を注意深く滴下により添加した。１０分間撹拌した後に、この反応混合物を１１５℃まで加熱し、そして撹拌を１１５℃で４時間続けた。完了したら、この反応混合物を室温まで冷却した。次いで、この反応混合物を２００ｍＬの氷上に注ぎ、そして酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、表題化合物（５．９ｇ、８９％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 14.72 (s, 1H), 9.15 (s, 1H)。
工程２ － ４－（４－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）安息香酸メチル
４－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（５．７０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）、（４－メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（７．００ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）、ピリジン（９．９６ｇ、１２５．９ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（８．５８ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の混合物を室温で５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、表題化合物（４．５ｇ、４５％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J=0.6 Hz, 1H), 8.22 - 8.12 (m, 2H), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 3.90 (s, 3H)。
工程３ － ４－（４－アミノ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）安息香酸メチル
４－［４－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）とＭｅＯＨ（２０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）を窒素下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気して水素ガスでパージすることを数回行った。この混合物を水素雰囲気（１５ｐｓｉの圧力）下で室温で１４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（４５０ｍｇ、９７％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８６．０ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
工程４ － ４－（４－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）安息香酸メチル
４－［４－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（１５０ｍｇ、５２６ｕｍｏｌ）および２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（２０４ｍｇ、５２６ｕｍｏｌ、中間体ＣＭ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（２４０ｍｇ、６３１ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１８３ｕＬ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水５０ｍＬでクエンチした。白色沈殿物が形成され、これを濾過した。そのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（３００ｍｇ、８８％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.55 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.98 - 4.81 (m, 2H), 3.97 (s, 3H)。
工程５ － ４－（４－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）安息香酸
４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（３００ｍｇ、４５８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３８．５ｍｇ、９１７ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮してＴＨＦを除去した。その残渣を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝４になるまで酸性にし、次いで濾過した。そのフィルターケーキを集めて、表題化合物（４６０ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６４１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］安息香酸（中間体ＤＦ）
Figure 0007554672001554
工程１ － Ｎ－（４－ブロモ－２－ピリジル）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（４－ブロモ－２－ピリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、中間体ＣＭの工程１により合成）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１．１０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間で添加した。次いで、ブロモメチルシクロプロパン（２．９７ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を室温で１７時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機相をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．７ｇ、４５％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=1.6, 5.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.22 - 1.15 (m, 1H), 0.47 - 0.40 (m, 2H), 0.28 - 0.23 (m, 2H)。
工程２ － ２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸エチル
オキサゾール－４－カルボン酸エチル（１．１６ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）およびＮ－（４－ブロモ－２－ピリジル）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．７ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、トリス－ｏ－トリルホスファン（５０２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８５ｍｇ、８２５ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５．３８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素下で８０℃で１７時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．８ｇ、５６％の収率）を白色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.50 (dd, J=1.6, 5.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.71 (dd, J=1.6, 5.2 Hz, 1H), 4.46 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.93 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.44 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.24 - 1.16 (m, 1H), 0.46 - 0.40 (m, 2H), 0.28 - 0.24 (m, 2H)。
工程３ － ２－［２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸
２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸エチル（０．５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ（９２．７ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を１ＮのＨＣｌ溶液で、ｐＨ＝３～５になるまで酸性にし、次いでＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４６０ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０４．０ （Ｍ－５６）＋。
工程４ － ４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル
２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（３６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および４－（４－アミノ－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル）安息香酸メチル（４４３ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、中間体ＣＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６４７ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４５７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１９０ｍｇ、３２％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６０２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － ４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］安息香酸
４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（１９０ｍｇ、３１６ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ（３７．８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１７時間撹拌した。完了したら、この混合物を１ＮのＨＣｌ溶液で、ｐＨ＝５＝７になるまで酸性にし、減圧中で濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ、９７％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５８８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－［（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）メチル］ベンゼンスルホニルクロリド（中間体ＤＧ）
Figure 0007554672001555
２－ベンジルイソインドリン－１，３－ジオン（５．００ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）および塩化スルホン酸（ｓｕｌｆｕｒｏｃｈｌｏｒｉｄｉｃ ａｃｉｄ）（１７．１ｇ、１４７ｍｍｏｌ、９．８２ｍＬ）の混合物を、塩化水素ガスの発生が止むまで６０℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を水と氷との混合物（１００ｍＬ）に注ぐと、微細な白色沈殿物が形成された。この沈殿物を濾過し、そして冷水で洗浄した。その沈殿物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：石油エーテル＝１：１）により精製して、表題化合物（５．２０ｇ、７３％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.91 - 7.85 (m, 4H), 7.57 -7.55 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 4.77 (s, 2H)。
４－（アミノメチル）－Ｎ－（３－シアノ－４－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体ＤＨ）
Figure 0007554672001556
工程１ － ７－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－インドール
１－ブロモ－４－メチル－２－ニトロ－ベンゼン（４０．０ｇ、１８５ｍｍｏｌ、２５．３ｍＬ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中の溶液に、ブロモ（ビニル）マグネシウム（１Ｍ、６１１ｍＬ）を窒素ガス雰囲気下で－６０℃で添加した。次いで、この反応混合物を－３０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、その後、水（１００ｍＬ）でクエンチした。この混合物を減圧中で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。その残渣を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。次いで、その残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）により精製して、表題化合物（１８．０ｇ、４２％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (br s, 1H), 7.37 (t, J=2.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=0.8, 7.6 Hz, 1H), 6.57 (dd, J=1.6, 3.2 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H)。
工程２ － ４－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸
無水テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に懸濁させた水素化カリウム（４．４７ｇ、３４．２７ｍｍｏｌ、３０ｗｔ％）の混合物に、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させた７－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－インドール（６．００ｇ、２８．５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分後、この混合物を－７０℃まで冷却し、そしてｔ－ＢｕＬｉ（１．３Ｍ、５４．９ｍＬ）を、その温度を－６５℃未満に維持しながら滴下により添加した。さらに１５分後、二酸化炭素ガス（１５ｐｓｉの圧力）をこの反応物に吹き込み、そしてこの反応物を３０分間かけてゆっくりと室温まで温めた。完了したら、この反応混合物を氷水（１２０ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で洗浄した。その水相を集め、そして１Ｎの塩酸溶液で、ｐＨ＜７まで酸性にした。次いで、この混合物を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。その有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を褐色固体として得た。その粗生成物を石油エーテル：ジクロロメタン（１０：１、１００ｍＬ）で磨砕して、生成物（３．５０ｇ、６９％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (br s, 1H), 11.02 (br s, 1H), 7.67 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J=2.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=2.0, 3.2 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H)。
工程３ － Ｎ－（４－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸（２．２０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（３６ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（３．８１ｇ、３７．６ｍｍｏｌ、５．２４ｍＬ）およびＤＰＰＡ（４．４９ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、３．５４ｍＬ）を添加した。この混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を氷水（１５０ｍＬ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（３×８０ｍＬ）抽出した。その有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～５：１）により精製して、表題化合物（２．００ｇ、６４％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.80 (br s, 1H), 7.14 (t, J=2.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.60 (br s, 1H), 6.52 (br s, 1H), 6.45 (dd, J=2.0, 2.8 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)。
工程４ － Ｎ－（３－ホルミル－４－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
オキシ塩化リン（２．６１ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、１．５８ｍＬ）を、無水Ｎ，Ｎ－ジメチル－ホルムアミド（２０ｍＬ）に窒素雰囲気下で０℃で添加し、そしてこの反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解させたＮ－（４－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．８０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を室温まで昇温させ、次いで１．５時間撹拌した。次に、この反応混合物に、３０％の水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を３０分間加熱還流させた。完了したら、この混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。その有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１～０：１）により精製して、表題化合物（２．７０ｇ、８６％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (br s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.04 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.43 (br d, J=6.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)。
工程５ － Ｎ－［３－（ヒドロキシイミノメチル）－４－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（３－ホルミル－４－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．７０ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．０３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）および無水酢酸カリウム（２．９０ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で３０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を水（６０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。その有機相を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．８０ｇ、９８％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６ － Ｎ－（３－シアノ－４－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［３－（ヒドロキシイミノメチル）－４－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．６０ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の溶液に、ジ（イミダゾール－１－イル）メタンチオン（３．２０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を氷水（６０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～２：１）により精製して、表題化合物（２．４０ｇ、９８％の収率）を灰色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.98 (br s, 1H), 7.74 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.81 (br s, 1H), 6.66 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.57 (s, 9H)。
工程７ － ７－アミノ－４－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル
Ｎ－（３－シアノ－４－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３０ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２３ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（１７．７ｇ、１５５ｍｍｏｌ、１１．５０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を石油エーテル：ジクロロメタン（３０：１、５０ｍＬ）で磨砕し、表題化合物（１．４０ｇ、９６％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (br s, 1H), 8.12 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.09 (br s, 2H), 2.50 (br s, 3H)。
工程８ － Ｎ－（３－シアノ－４－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）－４－［（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）メチル］ベンゼンスルホン－アミド
４－［（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）メチル］ベンゼンスルホニルクロリド（１．５１ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、中間体ＤＧ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（６４６ｍｇ、８．１８ｍｍｏｌ、６６０ｕＬ）およびＤＭＡＰ（４９．９ｍｇ、４０８ｕｍｏｌ）および７－アミノ－４－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（７００ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、５０ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（１．００ｇ、５１％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (d, J=2.4 Hz, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.15 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 4H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 2.55 (s, 3H)。
工程９ － ４－（アミノメチル）－Ｎ－（３－シアノ－４－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ－（３－シアノ－４－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）－４－［（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）メチル］－ベンゼンスルホンアミド（１．００ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン水和物（２．１３ｇ、２．０７ｍＬ）を添加した。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．０５ｇ、９２％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－［２－［２－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（中間体ＤＩ）
Figure 0007554672001557
工程１ － ２－［２－［２－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル
Ｎ－［２－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、中間体ＡＫの工程１により合成）およびＲｈ２（ＯＡｃ）４（５２．４ｍｇ、１１９ｕｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の混合物に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた２－ジアゾ酢酸エチル（１．０１ｇ、８．８９ｍｍｏｌ、９３１ｕＬ）の溶液を室温で滴下により添加した。次いで、この反応混合物を室温で１７時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～１：１）により精製して、表題化合物（３７０ｍｇ、１５％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.12 (s, 1H), 4.23 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.76 - 3.64 (m, 16H), 3.56 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.33 (d, J=4.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
工程２ － ２－［２－［２－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸
２－［２－［２－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］－エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（３７０ｍｇ、８７７ｕｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の混合溶液に、水酸化リチウム（４１．８ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を１Ｎの塩酸溶液で、ｐＨ＜７に調整し、次いで減圧中で濃縮して、表題化合物（５２０ｍｇ、７０％の純度、８７％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.33 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 16H), 3.47 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.23 (d, J=5.2 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H)。
４－（２－アミノエチルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＤＪ）
Figure 0007554672001558
工程１ － Ｎ－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２．０７ｇ、７．４９ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）、Ｎ－（２－アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．６１ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、２．１７ｍＬ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物を１１５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．９０ｇ、２８％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.58 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.08 - 6.96 (m, 2H), 6.71 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.97 - 2.82 (m, 1H), 2.65 - 2.53(m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)。
工程２ － ４－（２－アミノエチルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３０ｇ、７２０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ、３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（０．２５ｇ、９８％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 7.63 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.84 (t, J=6.4 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.62 - 3.57 (m, 2H), 3.01 - 2.89 (m, 2H), 2.90 - 2.89 (m, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 2H), 2.05 - 2.03 (m, 1H)。
２－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－５－エチニル－ピリジン－４－アミン（中間体ＤＬ）
Figure 0007554672001559
工程１ － ５－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－ピリジン－４－アミン
５－ブロモ－２，４－ジクロロ－ピリジン（５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンアミン（１．３２ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８．５４ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃で１７時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×４０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．１０ｇ、３９％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 2.56 - 2.49 (m, 1H), 0.96 - 0.90 (m, 2H), 0.69 - 0.64 (m, 2H);LC-MS (ESI+) m/z 248.9および246.9 (M+H)+。
工程２ － ２－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－５－（２－トリメチルシリルエチニル）ピリジン－４－アミン
５－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－ピリジン－４－アミン（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４６．２ｍｇ、２４２ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７０ｍｇ、２４２ｕｍｏｌ）をマイクロ波管に入れた。次いで、エチニル（トリメチル）シラン（７９４ｍｇ、８．０８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７．３６ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を上記管に添加した。この混合物を窒素ガスで５分間脱気した。次いで、この密封管をマイクロ波下で１２０℃まで１時間加熱した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（９００ｍｇ、４５％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２６５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ２－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－５－エチニル－ピリジン－４－アミン
２－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－５－（２－トリメチルシリルエチニル）ピリジン－４－アミン（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．０９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２６８ｍｇ、３５％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.50 (s, 1H), 2.57 - 2.46 (m, 1H), 0.96 - 0.84 (m, 2H), 0.70 - 0.58 (m, 2H);LC-MS (ESI+) m/z 193.0 (M+H)+。
２－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（中間体ＤＭ）
Figure 0007554672001560
工程１ － エチル２－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］
Ｎ－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３９１１５－９２－７）およびＲｈ（ＯＡｃ）２（１０６ｍｇ、４８１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中の混合物に、２－ジアゾ酢酸エチル（４．１２ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６００ｍｇ、１４％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.15 - 5.13 (m, 1H), 4.23 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.77 - 3.69 (m, 4H), 3.68 - 3.61 (m, 4H), 3.55 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.32 (d, J=4.8 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
工程２ － ２－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸
２－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（３００ｍｇ、８９４ｕｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７５．０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を１ＮのＨＣｌ溶液で、ｐＨ＝７になるまで酸性にした。この混合物を凍結乾燥させて、表題化合物（３００ｍｇ、１００％の収率）を白色固体として得た。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－（プロパ－２－イニルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＤＮ）
Figure 0007554672001561
プロパ－２－イン－１－アミン（３３２ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ、３８６ｕＬ）およびＤＩＰＥＡ（３．９０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ、５．２５ｍＬ）のジオキサン（２０．０ｍＬ）中の溶液に、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２．００ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）を添加し、そしてこの混合物を１１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（５５０ｍｇ、２９％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.23 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.50 - 6.48 (m, 1H), 4.99 - 4.91 (m, 1H), 4.14 - 4.10 (m, 2H), 2.91 - 2.77 (m, 2H), 2.31 - 2.28 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.07 (s, 1H)。
４－（ブタ－３－イニルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＤＯ）
Figure 0007554672001562
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２．０４ｇ、７．３９ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）およびブタ－３－イン－１－アミン（６５０ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ、塩酸塩）のジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（７．９６ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（８００ｍｇ、３９％の収率）を緑色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－（３－アジドプロピルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＤＰ）
Figure 0007554672001563
３－アジドプロパン－１－アミン（１９８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ、ＣＡＳ番号８８１９２－１９－２）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（０．４０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（９３６ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ、１．２６ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１１５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相クロマトグラフィー（ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、３８．４％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５７．０ （Ｍ ＋Ｈ）＋。
４－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＤＱ）
Figure 0007554672001564
工程１ － Ｎ，Ｎ－ビス（２－クロロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－クロロ－Ｎ－（２－クロロエチル）エタンアミン（２０．０ｇ、１１２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）とＮａＯＨ（１３．５ｇ、３Ｍ、１１０ｍＬ）との混合溶液中の混合物に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２４．５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。完了したら、この混合物を分離し、そしてその有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２４．５ｇ、９０％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.71 - 3.58 (m, 8H), 1.49 (s, 9H)。
工程２ － ４－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ，Ｎ－ビス（２－クロロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）および４－アミノシクロヘキサノール（５．０４ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２００ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１７．１ｇ、１２４ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２０．６ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１１５℃で１７時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．５０ｇ、３０％の収率）を赤色固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 3.54 - 3.47 (m, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 4H), 2.60 - 2.51 (m, 4H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 2H), 1.96 - 1.90 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.38 - 1.27 (m, 4H)。
（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－［（８Ｒ）－１－（４－ピペラジン－１－イルシクロヘキソキシ）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－イル］プロペンアミド（中間体ＤＲ）
Figure 0007554672001565
Figure 0007554672001566
工程１ － ２－アミノ－４－（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－３－カルボン酸エチル
２－（２－オキソシクロペンチル）酢酸エチル（３０．０ｇ、１６９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の溶液に、２－シアノ酢酸エチル（１７．２ｇ、１５２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２ＮＨ（１５．２ｇ、２０８ｍｍｏｌ）、および硫黄（６．６２ｇ、２０６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そしてこの混合物を９０時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をＥＡ（３００ｍＬ）で希釈し、そしてブライン（３×４０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、表題化合物（２５．０ｇ、４７％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.95 (s, 2H), 4.27 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.15 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 2.87 - 2.11 (m, 6H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H);LC-MS (ESI+) m/z 298.0 (M+H)+。
工程２ － ２－（１－ヒドロキシ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［３，４］チエノ［１，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）酢酸エチル
２－アミノ－４－（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－３－カルボン酸エチル（２８．０ｇ、９４．１ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（１５８ｇ、３．５１ｍｏｌ）の混合物を１８０℃で８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を室温まで冷却し、次いで水／氷（２００ｍＬ）でクエンチした。この混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１５．０ｇ、５７％の収率）を黄褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 4.05 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.66 - 3.52 (m, 1H), 3.28 (dd, J=3.6, 16 Hz, 1H), 3.08 - 2.81 (m, 2H), 2.74 - 2.59 (m, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.18 - 1.99 (m, 1H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H);LC-MS (ESI+) m/z 279.0 (M+H)+。
工程３ － ２－（１－クロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［３，４］チエノ［１，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）酢酸エチル
２－（１－ヒドロキシ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［３，４］チエノ［１，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）酢酸エチル（１４．０ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１６５ｇ、１．０８ｍｏｌ）中の混合物を８５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、表題化合物（１２．０ｇ、８０％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.71 - 8.63 (m, 1H), 4.07 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.16 - 3.04 (m, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.85 (dd, J=2.8, 12.8 Hz, 1H), 2.73 - 2.67 (m, 1H), 2.42 (dd, J=10.4, 15.2 Hz, 1H), 2.34 - 2.28 (m, 1H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H);LC-MS (ESI+) m/z 297.0 (M+H)+。
工程４ － ２－（１－クロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［３，４］チエノ［１，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）エタノール
２－（１－クロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［３，４］チエノ［１，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）酢酸エチル（１８．０ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍ、１９６ｍＬ）を－５０℃で滴下により添加した。次いで、この混合物を－３０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１０ｍＬ）およびＮａＯＨ溶液（１５％、２０ｍＬ）に０℃で添加した。次いで、この混合物を濾過し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで再度濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、表題化合物（１２．０ｇ、６８％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 2H), 3.62 (t, J=8.8 Hz,1H), 3.21 - 3.07 (m, 1H), 3.06 - 2.93 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H);LC-MS (ESI+) m/z 254.9 (M+H)+。
工程５ － ２－［（８Ｒ）－１－クロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［３，４］チエノ［１，３－ｄ］ピリミジン－８－イル］エタノール
ラセミ体の２－（１－クロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［３，４］チエノ［１，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）エタノール（２３．０ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭＥＯＨ］）により分離して、２つの異性体を得た。第一の画分が所望の生成物、すなわち２－［（８Ｒ）－１－クロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［３，４］チエノ［１，３－ｄ］ピリミジン－８－イル］エタノール（１０．９ｇ、４７％の収率、ｔＲ＝２．５６２）であり、これを黄色固体として単離した。第二の画分は２－［（８Ｓ）－１－クロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［３，４］チエノ［１，３－ｄ］ピリミジン－８－イル］エタノール（１１．５ｇ、４９％の収率、ｔＲ＝３．５２２）である。これもまた黄色固体として単離した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 3.87 - 3.72 (m, 2H), 3.70 - 3.59 (m, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.71 - 2.61 (m, 1H), 2.41 - 2.35 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 1H) ;LC-MS (ESI+) m/z 255.0 (M+H)+。
工程６ － ｔｅｒｔ－ブチル－［２－［（８Ｒ）－１－クロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［３，４］チエノ［１，３－ｄ］ピリミジン－８－イル］エトキシ］－ジメチル－シラン
２－［（８Ｒ）－１－クロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［３，４］チエノ［１，３－ｄ］ピリミジン－８－イル］エタノール（５．９ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、イミダゾール（２．２１ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（４．１９ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下で室温で１３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、表題化合物（７．８０ｇ、８７％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.06 (d, J=0.8 Hz, 6H);LC-MS (ESI+) m/z 369.0 (M+H)+。
工程７ － ４－［４－［［（８Ｒ）－８－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［１，２－ｃ］ピリミジン－１－イル］オキシ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．３２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、中間体ＤＱ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１．７３ｇ、４３．３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでｔｅｒｔ－ブチル－［２－［（８Ｒ）－１－クロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［３，４］チエノ［１，３－ｄ］ピリミジン－８－イル］エトキシ］－ジメチル－シラン（４．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下により添加した。次いで、この反応混合物を６０℃まで加熱し、そして１４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてこの混合物をＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、表題化合物（４．００ｇ、４２％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 5.27 - 5.14 (m, 1H), 3.77 - 3.63 (m, 2H), 3.50 -3.40 (m, 5H), 3.14 - 3.01 (m, 1H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 1H), 2.56 - 2.47 (m, 4H), 2.43 -2.37 (m, 1H), 2.36 - 2.19 (m, 4H), 1.97 (d, J=10.4 Hz, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 5H), 1.47 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.05 (s, 6H);LC-MS (ESI+) m/z 617.2 (M+H)+。
工程８ － ４－［４－［［（８Ｒ）－８－（２－ヒドロキシエチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［１，２－ｃ］ピリミジン－１－イル］オキシ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［４－［［（８Ｒ）－８－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［１，２－ｃ］ピリミジン－１－イル］オキシ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、２９．１ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（９．７ｇ、９３％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 5.29 - 5.16 (m, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 2H), 3.52 - 3.40(m, 5H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 2.96 - 2.90 (m, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.58 - 2.48 (m, 4H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.38 - 2.25 (m, 3H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 2H), 1.65 - 1.49 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 503.2 (M+H)+。
工程９ － ４－［４－［［（８Ｒ）－８－（２－オキソエチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［１，２－ｃ］ピリミジン－１－イル］オキシ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［４－［［（８Ｒ）－８－（２－ヒドロキシエチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［１，２－ｃ］ピリミジン－１－イル］オキシ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．７０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１６．３ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この混合物を室温まで昇温させ、そして１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）によりクエンチし、次いでＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（９．００ｇ、７２％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.84 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 5.28 - 5.17 (m, 1H), 3.48 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 4H), 3.16 - 2.98 (m, 3H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.74 - 2.52 (m, 6H), 2.38 - 2.27 (m, 2H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 4H), 1.47 (s, 9H);LC-MS (ESI+) m/z 501.2 (M+H)+。
工程１０ － ４－［４－［［（８Ｒ）－８－（２－シアノ－２－トリメチルシリルオキシ－エチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［１，２－ｃ］ピリミジン－１－イル］オキシ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび４－［４－［［（８Ｒ）－８－（２－シアノ－２－ヒドロキシ－エチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［１，２－ｃ］ピリミジン－１－イル］オキシ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［４－［［（８Ｒ）－８－（２－オキソエチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［１，２－ｃ］ピリミジン－１－イル］オキシ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．００ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．２１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の溶液に、ＴＭＳＣＮ（３．５７ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、４－［４－［［（８Ｒ）－８－（２－シアノ－２－トリメチルシリルオキシ－エチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［１，２－ｃ］ピリミジン－１－イル］オキシ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．５ｇ）および４－［４－［［（８Ｒ）－８－（２－シアノ－２－ヒドロキシ－エチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［１，２－ｃ］ピリミジン－１－イル］オキシ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５ｇ）を黄色油状物として得、これらを混合物として次の工程に持ち越した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６００．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１１ － ４－［４－［［（８Ｒ）－８－（２－シアノ－２－ヒドロキシ－エチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［１，２－ｃ］ピリミジン－１－イル］オキシ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［４－［［（８Ｒ）－８－（２－シアノ－２－トリメチルシリルオキシ－エチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［１，２－ｃ］ピリミジン－１－イル］オキシ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．５０ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）および４－［４－［［（８Ｒ）－８－（２－シアノ－２－ヒドロキシ－エチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［１，２－ｃ］ピリミジン－１－イル］オキシ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、９４７ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、１３．７５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（８０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（４．２０ｇ、６９％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J=1.6 Hz, 1H), 5.32 - 5.18 (m, 1H), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 3.69 - 3.37 (m, 5H), 3.17 - 2.92 (m, 2H), 2.80 - 2.66 (m, 1H), 2.65 - 2.46 (m, 6H), 2.43 - 2.23 (m, 3H), 2.04 - 1.85 (m, 3H), 1.76 - 1.49 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 528.1 (M+H)+。
工程１２ － ２－ヒドロキシ－３－［（８Ｒ）－１－（４－ピペラジン－１－イルシクロヘキソキシ）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－イル］プロパンアミド
４－［４－［［（８Ｒ）－８－（２－シアノ－２－ヒドロキシ－エチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［１，２－ｃ］ピリミジン－１－イル］オキシ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．２０ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、３３．６ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４．００ｇ、１００％の収率）を明黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１３ － ４－［４－［［（８Ｒ）－８－（３－アミノ－２－ヒドロキシ－３－オキソ－プロピル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［１，２－ｃ］ピリミジン－１－イル］オキシ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－ヒドロキシ－３－［（８Ｒ）－１－（４－ピペラジン－１－イルシクロヘキソキシ）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－イル］プロパンアミド（２．５０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２５ｍＬ）とＭｅＯＨ（２５ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＴＥＡ（１．７０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（２．４５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（１．５０ｇ、４７％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.70 - 6.50 (m, 1H), 6.01 - 5.87 (m, 1H), 5.29 - 5.13 (m, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 3.72 - 3.53 (m, 1H), 3.42 (t, J=4.4 Hz, 4H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 3.01 - 2.88 (m, 1H), 2.78 - 2.60 (m, 1H), 2.58 - 2.49 (m, 4H), 2.49 - 2.12 (m, 6H), 1.99 - 1.83 (m, 3H), 1.63 - 1.43 (m, 13H)。LC-MS (ESI+) m/z 546.2 (M+H)+。
工程１４ － ４－［４－［［（８Ｒ）－８－［（２Ｓ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－３－オキソ－プロピル］－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［１，２－ｃ］ピリミジン－１－イル］オキシ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ラセミ体の４－［４－［［（８Ｒ）－８－（３－アミノ－２－ヒドロキシ－３－オキソ－プロピル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［１，２－ｃ］ピリミジン－１－イル］オキシ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］）により分離して、２つの異性体を得た。第一の画分は４－［４－［［（８Ｒ）－８－［（２Ｒ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－３－オキソ－プロピル］－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［１，２－ｃ］ピリミジン－１－イル］オキシ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ、４６％の収率、ｔＲ＝１．０３４）である。これは明黄色固体として単離された。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 6.66 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.99 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.25 - 5.11 (m, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.47 - 3.29 (m, 4H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 2.54 - 2.43 (m, 4H), 2.40 - 2.04 (m, 6H), 1.97 - 1.79 (m, 3H), 1.75 - 1.26 (m, 13H);LC-MS (ESI+) m/z 546.2 (M+H)+。
第二の画分は、所望の４－［４－［［（８Ｒ）－８－［（２Ｓ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－３－オキソ－プロピル］－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［１，２－ｃ］ピリミジン－１－イル］オキシ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５６０ｍｇ、３７％の収率、ｔＲ＝１．２３８）であり、これもまた、明黄色固体として単離された。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 6.60 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.30 - 5.23 (m, 1H), 4.18 - 4.10 (m,, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 4H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.81 - 2.66 (m, 1H), 2.55 - 2.59 (m, 4H), 2.45 - 2.23 (m, 6H), 2.05 - 1.81 (m, 3H), 1.66 - 1.44 (m, 13H) ;LC-MS (ESI+) m/z 546.3 (M+H)+。
工程１５ － （２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－［（８Ｒ）－１－（４－ピペラジン－１－イルシクロヘキソキシ）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－イル］プロパンアミド
４－［４－［［（８Ｒ）－８－［（２Ｓ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－３－オキソ－プロピル］－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［１，２－ｃ］ピリミジン－１－イル］オキシ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０．０ｍｇ、１４３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１．３７ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０ｍｇ、１００％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た；ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２－アミノエトキシ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＤＳ）
Figure 0007554672001567
工程１ － ２－［２－（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２－ヒドロキシエチル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．００ｇ、５．２３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３８９１－０７－４）およびＲｈ（ＯＡｃ）２（４６．２ｍｇ、２０９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、２－ジアゾ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）を１時間かけて室温で滴下により添加した。次いで、この反応混合物を室温で２０時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．７６ｇ、４８％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.90 - 7.84 (m, 2H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.97 - 3.93 (m, 2H), 3.85 - 3.80 (m, 2H), 1.45 (s, 9H);LC-MS (ESI+) m/z 328.0 (M+Na)+。
工程２ － ２－（２－アミノエトキシ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［２－（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７６ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（６２３ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３４０ｍｇ、７８％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １７６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－［２－［２－［２－［２－（２－エトキシ－２－オキソ－エトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（中間体ＤＴ）
Figure 0007554672001568
工程１ － ２－［２－［２－［２－［２－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル
２－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（１．００ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、中間体ＢＫの工程１により合成）およびＲｈ（ＯＡｃ）２（３９．５ｍｇ、１７８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、２－ジアゾ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０１ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液を３０分間かけて室温で滴下により添加した。次いで、この反応混合物を室温でさらに１７時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。その有機相を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．６４ｇ、４５％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.23 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.78 - 3.66 (m, 16H), 1.49 (s, 9H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
工程２ － ２－［２－［２－［２－［２－（２－エトキシ－２－オキソ－エトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸
２－［２－［２－［２－［２－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（２００ｍｇ、５０７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１７０ｍｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。
（４－ヒドロキシシクロヘキシル）４－メチルベンゼンスルホネート（中間体ＤＵ）
Figure 0007554672001569
ピリジン（１２．３ｇ、１５５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）中の溶液に、シクロヘキサン－１，４－ジオール（１５．０ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、この混合物を０℃まで冷却し、そして４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（２４．６ｇ、１２９ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。次いで、この反応混合物を室温まで昇温させ、そして１８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ＝５～６になるまで酸性にし、そしてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１６．０ｇ、４６％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.66 - 4.49 (m, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.97 - 1.91 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 4H)。
４－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007554672001570
工程１ － ４－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０．１ｇ、１０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１９．８ｇ、１９６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで４－ブロモベンゼンスルホニルクロリド（２５．０ｇ、９７．８ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。次いで、この反応混合物を室温まで昇温させ、そして５０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を水（１００ｍＬ）および１０％のＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で、ｐＨ＝８になるまで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０：１）により精製して、表題化合物（３３ｇ、８３％の収率））を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.72 - 7.70 (m, 2H), 7.64 - 7.62 (m, 2H), 3.54 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.00 (t, J=4.8 Hz, 4H), 1.43 (s, 9H)。
工程２ － ４－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（４－ブロモフェニル）スルホニルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１８．８ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．８１ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（４．８４ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのフィルターを減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１／１）により精製して、表題化合物（８．００ｇ、６３％の収率）を灰色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.98 (t, J=4.8 Hz, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.37 (s, 12H), LC-MS (ESI+) m/z 397.0 (M+H-56)+。
２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（中間体ＤＷ）
Figure 0007554672001571
２－［２－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（０．８０ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、中間体ＣＨの工程１～４により合成）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、２．６７ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１５分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（０．５５ｇ、８３％の収率、ＨＣｌ）を黄色油状物として得た。
２－（８－アミノオクトキシ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＤＸ）
Figure 0007554672001572
工程１ － ４－メチルベンゼンスルホン酸８－ヒドロキシオクチル
オクタン－１，８－ジオール（２３．５ｇ、１６０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号６２９－４１－４）およびピリジン（１０．１ｇ、１２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３６０ｍＬ）中の混合物に、ＴｓＣｌ（２４．５ｇ、１２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２４０ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。次いで、この混合物を室温で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を１ＮのＨＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、表題化合物（１０．０ｇ、２０％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.02 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.63 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.56 - 1.53 (m, 2H), 1.36 - 1.23 (m, 8H);LC-MS (ESI+) m/z 323.0 (M+Na)+。
工程２ － ２－（８－ヒドロキシオクチル）イソインドリン－１，３－ジオン
４－メチルベンゼンスルホン酸８－ヒドロキシオクチル（５．００ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中の溶液に、（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）カリウム（４．０１ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製して、表題化合物（４．５０ｇ、９８％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 3.69 - 3.59 (m, 4H), 1.76 - 1.46 (m, 6H), 1.32 - 1.29 (m, 6H)。
工程３ － ２－［８－（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）オクチル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（８－ヒドロキシオクチル）イソインドリン－１，３－ジオン（３．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびＲｈ（ＯＡｃ）２（１２０ｍｇ、５４４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、２－ジアゾ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この反応混合物を室温で４８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、表題化合物（１．４０ｇ、２６％の収率）を明黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１２．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程４ － ２－（８－アミノオクトキシ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［８－（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）オクチル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（１．４９ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（７５０ｍｇ、９９％の収率）を明黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２６０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
５－（４－アミノ－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（中間体ＤＹ）
Figure 0007554672001573
工程１ － １－（６－ブロモ－３－ピリジル）－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル
４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（５．８ｇ、３１．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５５８６４－８７－４）、ピリジン（９．９１ｇ、１２５ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（８．５４ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の溶液に、（６－ブロモ－３－ピリジル）ボロン酸（７．５９ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２２３４６３－１４－７）を添加した。この混合物を酸素雰囲気（１５ｐｓｉの圧力）下で室温で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮＨ３・Ｈ２Ｏ溶液（４０ｍＬ）の添加によりクエンチした。その有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製して、表題化合物（２．３０ｇ、２１％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 9.00 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=3.2, 8.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.42 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
工程２ － １－（６－ブロモ－３－ピリジル）－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボキサミド
１－（６－ブロモ－３－ピリジル）－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（２．３０ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１．０３ｍｍｏｌ、２５ｍＬ、３０％の溶液）を密封管内で添加し、そしてこの混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．８０ｇ、７２％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 9.03 (d, J=3.2 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 1H);LC-MS (ESI+) m/z 311.9 (M+H)+。
工程３ － ４－アミノ－１－（６－ブロモ－３－ピリジル）ピラゾール－３－カルボキサミド
１－（６－ブロモ－３－ピリジル）－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボキサミド（１．８０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、Ｆｅ（２．７４ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２．６２ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を７０℃で３６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を水（２０ｍＬ）で磨砕し、濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（０．９０ｇ、６５％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ５－（４－アミノ－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
４－アミノ－１－（６－ブロモ－３－ピリジル）ピラゾール－３－カルボキサミド（４５０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５ｍＬ）とＭｅＯＨ（１５ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４６．６ｍｇ、６３．８ｕｍｏｌ）およびＴＥＡ（１６１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＣＯでパージすることを３回行った。この混合物をＣＯ（５０ｐｓｉの圧力）下で８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、９４％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２６２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
５－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイルピラゾール－１－イル］ピリジン－２－カルボン酸（中間体ＤＺ）
Figure 0007554672001574
工程１ － ５－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］ピリジン－２－カルボン酸メチル
２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（４９４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、中間体ＣＭ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（６３０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４９４．５４ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１２分間撹拌し、次いで５－（４－アミノ－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（３４０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、中間体ＤＹ）を添加し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５００ｍｇ、４９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６３１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ５－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイルピラゾール－１－イル］ピリジン－２－カルボン酸
５－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］ピリジン－２－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、７９２ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合溶媒中の混合物に、ＬｉＯＨ（９４．９ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、９０％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６１７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－［（２－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）アミノ］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＥＡ）
Figure 0007554672001575
工程１ － （２－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）オキシナトリウム
Ｎａ（７．１０ｇ、３０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２５ｍＬ）中の溶液に、３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（５．００ｇ、３０．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１２０３７０５－５５－８）および１，３－ジメチルピリミジン－２，４－ジオン（４．３３ｇ、３０．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号８７４－１４－６）を添加した。この反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を０～５℃まで冷却し、次いで濾過した。そのフィルターケーキを冷ＥｔＯＨで洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（２．８０ｇ、３８％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, D2O) δ 8.02 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.98 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H)。
工程２ － ２－ブロモ－５－クロロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン
（２－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）オキシナトリウム（１．００ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中の混合物を１１０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）で洗浄し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．６７ｇ、６８％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H)。
工程３ － Ｎ－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－［（２－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）アミノ］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－ブロモ－５－クロロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（６２０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、Ｎ－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノシクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６８６ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１８４９５４－７５－４）およびＤＩＰＥＡ（３７９ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を、マイクロ波管内にＮＭＰ（６ｍＬ）中で入れた。この密封管をマイクロ波下で１３０℃で３時間加熱した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して溶媒を除去した。次いで、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．００ｇ、９１％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.98 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.94 (br s, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 1H), 2.00 - 1.83 (m, 1H), 1.75 - 1.49 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.39 - 1.22 (m, 1H)。
４－［３－（ジフルオロメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（中間体ＥＢ）
Figure 0007554672001576
工程１ － ４－（３－ホルミル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）安息香酸メチル
１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド（１０．０ｇ、１０４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３９２０－２０－１）および（４－メトキシカルボニル－フェニル）ボロン酸（２２．５ｇ、１２５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号９９７６８－１２－４）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２２．７ｇ、１２５ｍｍｏｌ）およびピリジン（３２．９ｇ、４１６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を酸素ガス（バルーン）下で室温で１８時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２．０ｇ、５０％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.10 (s, 1H), 8.24 - 8.14 (m, 2H), 8.06 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 2H), 7.02 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H)。
工程２ － ４－（４－ブロモ－３－ホルミル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）安息香酸メチル
４－（３－ホルミルピラゾール－１－イル）安息香酸メチル（４．００ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（６．１８ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を５０℃まで加熱し、そして１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（４．５０ｇ、８２％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.02 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.4 Hz, 2H) 8.04 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H);LC-MS (ESI+) m/z 308.9, 310.9 (M+1)+。
工程３ － ４－（４－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）安息香酸メチル
４－（４－ブロモ－３－ホルミル－ピラゾール－１－イル）安息香酸メチル（１．７０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＤＡＳＴ（７．９８ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この反応混合物を室温まで昇温させ、そして５時間撹拌した。完了したら、この混合物をメタノール（３０ｍＬ）で０℃でクエンチし、次いで混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％のＨＣｌ）により精製して、表題化合物（１．４４ｇ、７８％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.80 (t, J=53.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H);LC-MS (ESI+) m/z 330.9 (M+H)+。
工程４ － ４－［３－（ジフルオロメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル
４－［４－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３８２ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル－ジクロロパラジウム（５８．８ｍｇ、２２７ｕｍｏｌ）、ジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジメトキシフェニル）フェニル］ホスファン（９３．０ｍｇ、２２７ｕｍｏｌ）およびＨＢＰｉｎ（１．９３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波管内にトルエン（１０ｍＬ）中で入れた。この密封管をマイクロ波下で９０℃で６０分間加熱した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４４０ｍｇ、５４％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－［４－［５－［［（１Ｒ，２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸（中間体ＥＣ）
Figure 0007554672001577
工程１ － ４－［４－［５－［［（１Ｒ，２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル
４－［３－（ジフルオロメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（３７９ｍｇ、７０２ｕｍｏｌ、中間体ＥＢ）およびＮ－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－［（２－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）アミノ］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６０ｍｇ、３９０ｕｍｏｌ、中間体ＥＡ）の、Ｈ２Ｏ（０．６ｍＬ）とジオキサン（３ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＸＰＨＯＳ－ＰＤ－Ｇ２（３０．７ｍｇ、３９．０ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９０℃で１７時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、溶媒であるジオキサンを除去した。この残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＨＣｌ）により精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ、３５％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５８２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ４－［４－［５－［［（１Ｒ，２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸
４－［４－［５－［［（１Ｒ，２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（８０．０ｍｇ、１３８ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ（１６．５ｍｇ、６８８ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１７時間撹拌した。完了したら、この混合物を１ＮのＨＣｌ溶液で、ｐＨ＝６～７になるまで酸性にし、次いで減圧中で濃縮して、表題化合物（７５．０ｍｇ、９６％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５６８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボン酸（中間体ＥＤ）
Figure 0007554672001578
工程１ － ２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボン酸エチル
４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１．５０ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）および２－ブロモオキサゾール－４－カルボン酸エチル（１．６１ｇ、７．３１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号４６００８１－２０－３）の、ジオキサン（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（４ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７．１５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６７ｍｇ、３６５ｕｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、１２％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.82 - 8.77 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 2H), 4.47 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
工程２ － ２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボン酸
２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボン酸エチル（０．２ｇ、９１６ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（２６．３４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。次いで、その残渣をＨ２Ｏで希釈し、そしてその水相をｃｏｎｃ．ＨＣｌで、ｐＨ＝６になるまで酸性にした。この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２２０ｍｇ）を黄色固体として得た。
４－［３－カルバモイル－４－［［２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］安息香酸（中間体ＥＥ）
Figure 0007554672001579
工程１ － ４－［３－カルバモイル－４－［［２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル
２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボン酸（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、中間体ＥＤ）および４－（４－アミノ－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル）安息香酸メチル（３２８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、中間体ＣＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６７９ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ、９１５ｕＬ）を添加した。この混合物を室温で１２分間撹拌し、次いでＨＡＴＵ（４７９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、１３％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ４－［３－カルバモイル－４－［［２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］安息香酸
４－［３－カルバモイル－４－［［２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（６０．０ｍｇ、１３８ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（４．９９ｍｇ、２０８ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。次いで、その残渣をＨ２Ｏで希釈し、そしてその水相をｃｏｎｃ．ＨＣｌでｐＨ＝６になるまで酸性にした。この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＨＣｌ）により精製して、表題化合物（２５．０ｍｇ、４３％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［３－（３－アミノプロポキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＥＦ）
Figure 0007554672001580
３－（３－アミノプロポキシ）プロパン－１－アミン（４９９ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２１５７－２４－６）のＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）中の混合物に、炭酸ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチル（１６５ｍｇ、７５６ｕｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。次いで、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、７９％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.87 (s, 1H), 3.42 (q, J=6.4 Hz, 4H), 3.15 (q, J=5.6 Hz, 2H), 2.76 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.70 - 1.63 (m, 4H), 1.37 (s, 9H)。
４－（４－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）安息香酸（中間体ＥＧ）
Figure 0007554672001581
工程１ － ４－（４－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）安息香酸メチル
４－［４－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、中間体ＤＥの工程１～３により合成）および２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（３７８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、中間体ＤＦの工程１～４により合成）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４０８ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＨＡＴＵ（４７８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、そして濾過した。その濾過したケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（６５９ｍｇ、１００％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.55 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.65 (dd, J=1.2, 5.2 Hz, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 5H), 1.60 (s, 9H), 1.30 - 1.20 (m, 1H), 0.50 - 0.43 (m, 2H), 0.30 (m, 2H);LC-MS (ESI+) m/z 627.1 (M+H)+。
工程２ － ４－（４－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）安息香酸
４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］－オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（６５９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）の混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ（１２６ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、そして１ＮのＨＣｌでｐＨ＝４になるまで酸性にし、次いでこの混合物を濾過した。その濾過したケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（７００ｍｇ、９１％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６１３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
［３－［４－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メタノール（中間体ＥＨ）
Figure 0007554672001582
工程１ － ［３－［４－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メタノール
４－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（１０．０ｇ、５５．２ｍｍｏｌ、中間体ＤＥの工程１により合成）および［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸（１２．９ｇ、８５．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１５．０ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１７．４ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を酸素（１５ｐｓｉの圧力）下で室温で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（８．００ｇ、５０％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.45 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J=6.0 Hz, 2H)。
工程２ － ［３－［４－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メタノール
［３－［４－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メタノール（１．００ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０ｗｔ％）を水素（１５ｐｓｉの圧力）下で添加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。この混合物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（７００ｍｇ、７８％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.70 (d, J=3.2 Hz, 2H), 3.28 (s, 2H), 1.76 (s, 1H)。
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［１－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＥＩ）
Figure 0007554672001583
［３－［４－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メタノール（４００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、中間体ＥＨ）および２－［２－［ｔｅｒｔブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（５５８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、中間体ＯＭ）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（７０９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６０２ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。この混合物を逆相ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（３２０ｍｇ、３４％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.08 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.55 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.83 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.97 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.59 (s, 9H), 1.28 - 1.25 (m, 1H), 0.49 - 0.43 (m, 2H), 0.33 - 0.29 (m, 2H)。
４－［２－［２－［２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＥＪ）
Figure 0007554672001584
工程１ － Ｎ－［［４－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エチル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（１９５ｍｇ、４４３ｕｍｏｌ、実施例１８４の工程１～２により合成）およびＮ－（モルホリン－２－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８７．９２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１７３３４１－０２－１）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１１１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、５１．７ｕＬ）を添加した。この混合物を８０℃で６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮し、そしてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この混合物をカラムクロマトグラフィー（ＴＬＣ；ＰＥ：ＥＡ １：１）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、３５％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５６０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ４－［２－［２－［２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［［４－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エチル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、８９．３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４４．３ｍｇ、ＨＣｌ塩、９０％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－（５－オキソペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＥＫ）
Figure 0007554672001585
二塩化オキサリル（３１２ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、２１５ｕＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、－７８℃で、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解させたジメチルスルホキシド（３８４ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ、３８４ｕＬ）を、その温度を－６５℃未満に維持しながら滴下により添加した。５分後、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解させたＮ－（５－ヒドロキシペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、５００ｕＬ、ＣＡＳ番号：７５１７８－９０－４）をこの溶液にゆっくりと添加し、そしてこの混合物を－７８℃で１５分間撹拌した。最後に、トリエチルアミン（１．２４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、１．７１ｍＬ）を滴下により添加し、そしてこの反応物を１５分間撹拌した。この混合物を室温まで昇温させ、そして１時間撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４５０ｍｇ、粗製）を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 6.76 - 6.60 (m, 1H), 4.96 - 4.74 (m, 1H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 2H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.20 (t, J=7.2 Hz, 1H)。
４－［２－（５－アミノペンチルアミノ）エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＥＬ）
Figure 0007554672001586
工程１ － Ｎ－［５－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチルアミノ］ペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（２－アミノエチルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、２８３ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＤＪ）およびＮ－（５－オキソペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６８．５ｍｇ、３４０ｕｍｏｌ、中間体ＥＫ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に、ＫＯＡｃ（５５．６ｍｇ、５６７ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５０ｍｇ、７０９ｕｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物を室温で１１．５時間撹拌した。この反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～ジクロロメタン：メタノール＝１０／１）により精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ、３９％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.87 (t, J=6.8 Hz, 1H), 5.08 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 3H), 2.81 - 2.72 (m, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.68 - 1.61 (m, 2H), 1.59 - 1.53 (m, 2H), 1.45 - 1.34 (m, 2H)。
工程２ － ４－［２－（５－アミノペンチルアミノ）エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［５－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチルアミノ］ペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、１１９ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）を、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解させた。この混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、９５％の収率）を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 9.10 (s, 2H), 7.62 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.07 (dd, J=5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 4H), 3.36 - 3.29 (m, 1H), 3.11 - 3.03 (m, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 3H), 2.76 - 2.73 (m, 2H), 2.69 - 2.59 (m, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.70 - 1.53 (m, 4H), 1.43 - 1.33 (m, 2H)。
（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－［（８Ｒ）－１－（４－ピペラジン－１－イルシクロヘキソキシ）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－イル］プロパンアミド（中間体ＥＭ）
Figure 0007554672001587
４－［４－［［（８Ｒ）－８－［（２Ｒ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－３－オキソ－プロピル］－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［１，２－ｃ］ピリミジン－１－イル］オキシ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０９ｇ、１６４ｕｍｏｌ、中間体ＤＲの工程１～１４により合成）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ジオキサン中のＨＣｌ（４．０Ｍ、６．４３ｍＬ）を添加した。次いで、この反応混合物を室温で２０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７９．５ｍｇ、１００％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７－ペンタオキサ－５－アザノナデカン－１９－酸（中間体ＥＮ）
Figure 0007554672001588
工程１ － （２－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン－１－オール（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号８６７７０－７４－３）およびＫＯＨ（０．３２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の、１，４ジオキサン（４ｍＬ）および水（８ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｂｏｃ－無水物（１．２４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を１０℃で滴下により添加した。得られた反応混合物を室温まで温め、そして１６時間撹拌した。この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（８％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を使用して精製して、（２－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色油状物として得た（１．２ｇ、７９％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９３．１３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７－ペンタオキサ－５－アザノナデカン－１９－酸
（２－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３８ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）および２－ブロモ酢酸（０．５４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のトルエン：ＴＨＦ（１：１、４ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．３１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を４５℃で添加した。得られた反応混合物を４５℃で１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物をエバポレートし、水（１０ｍＬ）を添加し、そして水層を１ＮのＨＣｌ溶液で酸性にした。得られた混合物を、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）を使用して抽出し、そして合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートして、２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７－ペンタオキサ－５－アザノナデカン－１９－酸を無色油状物として得た（０．２４ｇ、５３％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５１．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）ニコチンアミド塩酸塩（中間体ＥＯ）
Figure 0007554672001589
工程１ － ４－（６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチン酸（０．５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、中間体Ｎ）、４－アミノピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号８７１２０－７２－７）、ＰｙＢＯＰ（１．２２ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液を室温で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を使用して精製して、４－（６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色固体として得た（０．６ｇ、７６％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０４．５０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）ニコチンアミド塩酸塩
４－（６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）を０℃で添加した。次いで、この反応混合物を室温まで昇温させ、そして３時間撹拌した。この反応混合物を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物をＭＴＢＥを使用して磨砕して、６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）ニコチンアミド塩酸塩を白色固体として得た（０．４５ｇ、８５％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０４．４０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＥＰ）
Figure 0007554672001590
工程１ － ２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホネート
２，２’－（エタン－１，２－ジイルビス（オキシ））ビス（エタン－１－オール）（１５．０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１１２－２７－６）、酸化銀（３４．６５ｇ、３４．６５ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（１６．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に、塩化トシル（１９．０６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、そしてこの反応混合物を３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてその濾液を、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ）を使用して精製して、２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホネートを黄色液体として得た（１８ｇ、５９％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０５．３４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－（２－（２－（メチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エタン－１－オール
２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（５．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＨＦ中２Ｍのメチルアミン（３４ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いでこの反応混合物を９０℃まで加熱し、そして８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そして濾液を減圧下でエバポレートして、２－（２－（２－（メチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エタン－１－オールを黄色油状物として得た（２．５ｇ、９３％の収率）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １６４．２１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － （２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２－（２－（メチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エタン－１－オール（２．５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ｂｏｃ無水物（２０ｇ、９２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．０ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの反応混合物を２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％のＥｔＯＡｃ－ヘキサン）を使用して精製して、（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色半固体として得た（２．２ｇ、５４％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２６４．３２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ２，２，５－トリメチル－４－オキソ－３，８，１１－トリオキサ－５－アザトリデカン－１３－イルメタンスルホネート
（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．５ｇ、２５．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、塩化メシル（１．２ｍＬ、１２．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いでこの反応混合物を２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートして、２，２，５－トリメチル－４－オキソ－３，８，１１－トリオキサ－５－アザトリデカン－１３－イルメタンスルホネートを黄色半固体として得た（２．８ｇ、７８％）。
工程５ － （２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２，２，５－トリメチル－４－オキソ－３，８，１１－トリオキサ－５－アザトリデカン－１３－イルメタンスルホネート（２．８ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（０．８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、この反応混合物を６０℃まで加熱し、そして３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％のＥｔＯＡｃ－ヘキサン）を使用して精製して、（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色半固体として得た（１．６ｇ、９８％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５５．３３ （Ｍ＋ＦＡ付加体）＋。
工程６ － （２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、オートクレーブ内で、１０％のＰｄ／Ｃ（５０％湿潤）（１．６ｇ）を水素ガス（５ｋｇ／ｃｍ２の圧力）下で室温で３時間で添加した。この反応混合物をセライトで濾過し、そして減圧下で濃縮して、（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色油状物として得た（１ｇ、６８％の収率）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２６３．３２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）エチルメタンスルホネート（中間体ＥＱ）
Figure 0007554672001591
２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）エタン－１－オール（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２０５０－２５－１）およびＴＥＡ（１．１ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、塩化メシル（０．３ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。得られた反応混合物を０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートして、２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）エチルメタンスルホネートを無色油状物として得た（０．４５ｇ、６４％）。
（２－（２－アミノエトキシ）エチル）（２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１－トリオキサ－５－アザトリデカン－１３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＥＲ）
Figure 0007554672001592
工程１ － （１－フェニル－２，５，１１，１４－テトラオキサ－８－アザヘキサデカン－１６－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ．ＣＡＳ番号１５３０８６－７８－３、供給者：Ｃｈｅｍ－Ｉｍｐｅｘ）および２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）エチルメタンスルホネート（５．０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、中間体ＥＱ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を８０℃まで加熱し、そして５時間撹拌した。この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を使用して精製して、（１－フェニル－２，５，１１，１４－テトラオキサ－８－アザヘキサデカン－１６－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色油状物として得た（２．４ｇ、４７％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２６．５５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － （２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）エチル）（２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１－トリオキサ－５－アザトリデカン－１３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（１－フェニル－２，５，１１，１４－テトラオキサ－８－アザヘキサデカン－１６－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．６ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｂｏｃ無水物（１．４７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートして、（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）エチル）（２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１－トリオキサ－５－アザトリデカン－１３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色油状物として得た（２．９ｇ、９８％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２６．６７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － （２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１－トリオキサ－５－アザトリデカン－１３－イル）（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）エチル）（２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１－トリオキサ－５－アザトリデカン－１３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の、エタノール（６０ｍＬ）および酢酸（０．１ｍＬ）中の撹拌溶液に、オートクレーブ内で、１０％のＰｄ／Ｃ（５０％湿潤）（３．２ｇ）を室温で窒素雰囲気下で添加した。得られた反応混合物を水素ガス（２ｋｇ／ｃｍ２の圧力）下でオートクレーブ内で室温で４時間撹拌した。この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下でエバポレートして、（２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１－トリオキサ－５－アザトリデカン－１３－イル）（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色油状物として得た（２．４ｇ、８１％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３６．５５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － １４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１７－テトラオキサ－５，１４－ジアザノナデカン－１９－イルメタンスルホネート
（２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１－トリオキサ－５－アザトリデカン－１３－イル）（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．１ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、塩化メシル（０．６ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。得られた反応混合物を室温まで昇温させ、そして４時間撹拌した。この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートして、１４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１７－テトラオキサ－５，１４－ジアザノナデカン－１９－イルメタンスルホネートを褐色油状物として得た（２．５ｇ、９６％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１４．６３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － （２－（２－アジドエトキシ）エチル）（２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１－トリオキサ－５－アザトリデカン－１３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１７－テトラオキサ－５，１４－ジアザノナデカン－１９－イルメタンスルホネート（２．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（０．４８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を６５℃まで加熱し、そして４時間撹拌した。この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を使用して精製して、（２－（２－アジドエトキシ）エチル）（２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１－トリオキサ－５－アザトリデカン－１３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色液体として得た（２ｇ、８９％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６１．５６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６ － （２－（２－アミノエトキシ）エチル）（２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１－トリオキサ－５－アザトリデカン－１３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２－（２－アジドエトキシ）エチル）（２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１－トリオキサ－５－アザトリデカン－１３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（５０％湿潤）（１．８ｇ）を室温で窒素雰囲気下で添加した。得られた反応混合物を水素ガス（２ｋｇ／ｃｍ２の圧力）下でオートクレーブ内で室温で４時間撹拌した。この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下でエバポレートして、（２－（２－アミノエトキシ）エチル）（２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１－トリオキサ－５－アザトリデカン－１３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色油状物として得た（１．４ｇ、８２％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３５．５６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（１６－アミノ－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデシル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＥＳ）
Figure 0007554672001593
工程１ － （（１Ｒ，３Ｒ）－３－（１８－フェニル－２，５，８，１１，１４，１７－ヘキサオキサオクタデシル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチル）メチルメタンスルホネート（２．９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、中間体Ｈの工程１～３により合成）および１－フェニル－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－オール（６．８ｇ、２０．７８ｍｍｏｌ、中間体Ｘの工程１により合成）の、トルエン（３０ｍＬ）および８ＮのＮａＯＨ溶液（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＢＡＢ（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、得られた反応混合物を９０℃まで加熱し、そして１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を使用して精製して、（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（１８－フェニル－２，５，８，１１，１４，１７－ヘキサオキサオクタデシル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色油状物として得た（２．４ｇ、４６％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１１．６６ （Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋。
工程２ － （（１Ｒ，３Ｒ）－３－（１６－ヒドロキシ－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデシル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（（１ｒ，３ｒ）－３－（１８－フェニル－２，５，８，１１，１４，１７－ヘキサオキサオクタデシル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．１５ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）の、エタノール（４０ｍＬ）および酢酸（０．３ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（５０％湿潤）（３．１５ｇ）を室温で窒素雰囲気下で添加した。得られた反応混合物を水素ガス（２ｋｇ／ｃｍ２の圧力）下でオートクレーブ内で室温で４時間撹拌した。この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下でエバポレートして、（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（１６－ヒドロキシ－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデシル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを褐色油状物として得た（２．１ｇ、８１％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２１．５３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － １－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチル）－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－イルメタンスルホネート
（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（１６－ヒドロキシ－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデシル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．１ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、塩化メシル（０．５８ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートして、１－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチル）－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－イルメタンスルホネートを褐色油状物として得た（２．３ｇ、９２％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９９．６２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － （（１Ｒ，３Ｒ）－３－（１６－アジド－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデシル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチル）－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－イルメタンスルホネート（２．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（３９０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、得られた反応混合物を６５℃まで加熱し、そして２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートして粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）により精製して、（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（１６－アジド－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデシル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色液体として得た（１．７５ｇ、９８％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４６．５５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － （（１Ｒ，３Ｒ）－３－（１６－アミノ－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデシル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（１６－アジド－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデシル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（５０％湿潤）（１．８ｇ）を室温で窒素雰囲気下で添加した。次いで、得られた反応混合物を水素ガス（２ｋｇ／ｃｍ２の圧力）下でオートクレーブ内で室温で２時間撹拌した。この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下でエバポレートして、（（１ｒ，３ｒ）－３－（１６－アミノ－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデシル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを褐色油状物として得た（１．４１ｇ、８３％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２０．５５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－（３－カルバモイル－４－（２－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）安息香酸（中間体ＥＴ）
Figure 0007554672001594
ＤＣＭ（５．６ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（４．５ｍＬ）と水（１．１ｍＬ）とを合わせることにより、ＤＣＭ：ＴＦＡ：Ｈ２Ｏの５：４：１の混合物を調製した。この溶液に中間体ＣＮ（８７０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。完了したら、その溶媒を除去し、そしてその残渣を高真空下に置いて、１．０７ｇ（定量的収率）の表題化合物を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（４－ヨードブチル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＥＵ）
Figure 0007554672001595
工程１ － ２－（４－ヒドロキシブチル）イソインドリン－１，３－ジオン
４－アミノブタン－１－オール（５．０５ｇ、４８．９５ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）中の懸濁物に、無水フタル酸（７．２５ｇ、４８．９５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ装置で１１０℃で１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そしてＨＣｌの１Ｎの水溶液で洗浄した。その有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５～７５％の酢酸エチルの勾配）により精製して、表題化合物（８．６２ｇ、７６％）を無色油状物として得た。
工程２ － ４－（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）ブチルメタンスルホネート
２－（４－ヒドロキシブチル）イソインドリン－１，３－ジオン（７．６ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させ、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（５．９ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（２．７７ｍＬ、３５．８３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を１．５時間撹拌した。次いで、この反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、そしてその層を分離した。その有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し（３回）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（９．９ｇ、９７％）をオフホワイトの粉末として得た。
工程３ － ２－（４－ヨードブチル）イソインドリン－１，３－ジオン
４－（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）ブチルメタンスルホネート（９．９０ｇ、３１．８２ｍｍｏｌ）をアセトン（２００ｍＬ）に溶解させた。次いで、ヨウ化ナトリウム（１４．４ｇ、９５．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を５８℃まで２時間加熱した。次いで、この反応混合物を減圧中で濃縮し、次いでその残渣を水で希釈し、そしてその水層を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。表題化合物が黄色粉末として単離された（１０．２２ｇ、９３％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
５－（２－（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブトキシ）エトキシ）ペンタン－１－アミン（中間体ＥＶ）
Figure 0007554672001596
工程１ － ２－（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブトキシ）エタン－１－オール
ＮａＨ（２．９ｇ、７３．４２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）の乾燥ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の懸濁物に、エチレングリコール（１７．２ｍＬ、３０６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、ヨウ化カリウム（１０．１５ｇ、６１．１９ｍｍｏｌ）および２－（４－ブロモブトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（１５．３７ｇ、６１．１９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３１６０８－２２－７）を添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチした。その水層を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０～１００％の酢酸エチルの勾配）により精製した。表題化合物が黄色粉末として単離された（４．３３ｇ、３０％の収率）。
工程２ － ２－（５－（２－（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブトキシ）エトキシ）ペンチル）イソインドリン－１，３－ジオン
２－（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブトキシ）エタン－１－オール（２．２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解させた。次いで、ＮａＨ（０．４１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を注意深く添加した。室温で３０分間撹拌した後に、２－（４－ヨードブチル）イソインドリン－１，３－ジオン（３．９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、中間体ＥＵ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水でクエンチし、そしてその水層を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％の酢酸エチルの勾配）により精製して、表題化合物（９５６ｍｇ、２２％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ５－（２－（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブトキシ）エトキシ）ペンタン－１－アミン
２－（５－（２－（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブトキシ）エトキシ）ペンチル）イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、そしてヒドラジン水和物（６４μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７０℃まで加熱し、そして３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をジエチルエーテル中で磨砕し、そしてその白色沈殿物を濾別した。次いで、その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た（１２０ｍｇ、８７％の収率）。
（３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカ－１４－イン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＥＷ）
Figure 0007554672001597
（２－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｇ、３４．１ｍｍｏｌ、中間体ＥＮの工程１）の無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（１．６３ｇ、４０．９４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を窒素雰囲気下で一度に添加した。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、その後、これを０℃まで冷却した。トルエン中８０％の３－ブロモプロパ－１－インの溶液（５．７ｍＬ、５１．２ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に０℃で１０分間かけて滴下により添加した。得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、これを室温まで昇温させた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を少量のアリコートのメタノール（１．６ｍＬ）でクエンチし、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた粗製物質をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に懸濁させ、そして水（２×３０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配は酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、表題化合物（６．２５ｇ、５５％）を明黄色の粘性液体として得た。
３－ベンジルオキシ－５－メトキシ－アニリン（中間体ＥＸ）
Figure 0007554672001598
工程１ － ３－メトキシ－５－ニトロ－フェノール
ＫＯＨ（１１．６ｇ、２０６ｍｍｏｌ）および１－ブロモ－３－メトキシ－５－ニトロ－ベンゼン（１２．０ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（８０ｍＬ）とＨ２Ｏ（８０ｍＬ）との混合溶媒中の混合物を５分間脱気した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４７３ｍｇ、５１７ｕｍｏｌ）およびｔＢｕＸｐｈｏｓ（４３９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。得られた反応混合物をさらに０．５時間脱気し、次いでこの反応混合物を窒素雰囲気下で１００℃で１２時間加熱した。完了したら、この混合物を冷却し、次いで、５ＭのＨＣｌでｐＨ＝１．０になるまで酸性にし、そしてＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、表題化合物（８．６０ｇ、９８％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 7.18 (d, J=2.4 Hz, 2H), 6.75 (t, J=2.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H)。
工程２ － １－ベンジルオキシ－３－メトキシ－５－ニトロ－ベンゼン
３－メトキシ－５－ニトロ－フェノール（４．００ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）のアセトン（１５０ｍＬ）中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（８．１７ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（６．０７ｇ、３５．４ｍｍｏｌ、４．２１ｍＬ）を添加した。次いで、この反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、アセトンを除去した。その残渣を水（１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１）により精製して、表題化合物（６．００ｇ、９７％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.34 (m, 7H), 6.84 (t, J=2.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.87 (s, 3H)。
工程３ － ３－ベンジルオキシ－５－メトキシ－アニリン
１－ベンジルオキシ－３－メトキシ－５－ニトロ－ベンゼン（２．００ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｆｅ（４．３１ｇ、７７．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＮＨ４Ｃｌ（４．１２ｇ、７７．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を７５℃で１４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。その残渣を水（１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．１４ｇ、６４％の収率）を黒褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.28 (m, 5H), 6.04 (t, J=2.0 Hz, 1H), 5.98 (t, J=2.0 Hz, 1H), 5.92 (t, J=2.0. Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.76 (s, 3H);LC-MS (ESI+) m/z 230.1 (M+H)+。
２－［２－［２－［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（中間体ＥＹ）
Figure 0007554672001599
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ベンジル
２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エタノール（６．００ｇ、３１．０ｍｍｏｌ、中間体ＤＣ）の、ＡＣＮ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＣｂｚＣｌ（６．３６ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（７．８３ｇ、９３．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９．２０ｇ、９０％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５０．０ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２ － ２－［２－［２－［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート
Ｎ－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ベンジル（１．００ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（６１７ｍｇ、０．８５ｍＬ、６．１０ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（５２４ｍｇ、０．３５４ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で０℃で滴下により添加した。次いで、この反応混合物を室温まで昇温させ、そして１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を５ｍＬの水中に注ぎ、そしてクエン酸で、ｐＨ＝５～６になるまで酸性にした。この混合物をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．１０ｇ、８８％の収率）を明黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
７－（（３－ヒドロキシ－５－メトキシフェニル）アミノ）－５－（メチルチオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミド（中間体ＥＺ）
Figure 0007554672001600
工程１ － ４－（３－ベンジルオキシ－５－メトキシ－アニリノ）－６－クロロ－２－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボニトリル
３－ベンジルオキシ－５－メトキシ－アニリン（６．９０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ、中間体ＥＸ）および４，６－ジクロロ－２－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボニトリル（６．６２ｇ、３０．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３３０９７－１３－１）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（５．８３ｇ、４５．１ｍｍｏｌ、７．８８ｍＬ）を０℃で滴下により添加した。次いで、この反応混合物を室温まで昇温させ、そして１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮してＴＨＦを除去した。その残渣を水（１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（９．００ｇ、７２％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.51 - 7.29 (m, 5H), 6.93 (t, J=2.0 Hz, 1H), 6.85 (t, J=2.0 Hz, 1H), 6.45 (t, J=2.4 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.46 (s, 3H);LC-MS (ESI+) m/z 412.9 (M+H)+。
工程２ － ４－アミノ－６－（３－ベンジルオキシ－５－メトキシ－アニリノ）－２－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボニトリル
４－（３－ベンジルオキシ－５－メトキシ－アニリノ）－６－クロロ－２－メチルスルファニルピリミジン－５－カルボニトリル（１０．２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で磨砕し、そして濾過した。そのフィルターケーキを集めて、白色固体を得た。次いで、この白色固体をアセトン（５０ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（７．７９ｇ、８０％の収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ４－アミノ－６－（３－ベンジルオキシ－５－メトキシ－アニリノ）－２－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボキサミド
４－アミノ－６－（３－ベンジルオキシ－５－メトキシ－アニリノ）－２－メチルスルファニルピリミジン－５－カルボニトリル（７．７９ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＯＨ（５Ｍ、１９．８ｍＬ）およびＨ２Ｏ２（１１．２ｇ、９９．０ｍｍｏｌ、９．５１ｍＬ、３０％の溶液）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（５０ｍＬ）を撹拌しながらゆっくりと添加することによりクエンチした。この反応混合物を減圧中で濃縮してＥｔＯＨを除去した。その残渣を１００ｍＬの水中に注ぎ、そして１ＭのＨＣｌでｐＨ＝７になるまで酸性にした。この混合物をＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１０．０ｇ、９１％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.47 - 7.31 (m, 5H), 6.91 (t, J=2.0 Hz, 1H), 6.88 (t, J=2.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.25 (t, J=2.0 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.46 (s, 3H);LC-MS (ESI+) m/z 412.0 (M+H)+。
工程４ － ７－（３－ベンジルオキシ－５－メトキシ－アニリノ）－５－メチルスルファニル－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミド
４－アミノ－６－（３－ベンジルオキシ－５－メトキシ－アニリノ）－２－メチルスルファニルピリミジン－５－カルボキサミド（８．００ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、２－クロロアセトアルデヒドの溶液（１１．４ｇ、５８．３ｍｍｏｌ、９．３９ｍＬ、水中４０％の溶液）を添加した。この反応混合物を６０℃で８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮してＤＭＦを除去した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）により精製して、表題化合物（２．３０ｇ、２７％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 12.04 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 7H), 6.94 - 6.92 (m, 1H), 6.88 - 6.85 (m, 1H), 6.34 (t, J=2.0 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.80 (s, 3H);LC-MS (ESI+) m/z 436.0 (M+H)+。
工程５ － ７－（（３－ヒドロキシ－５－メトキシフェニル）アミノ）－５－（メチルチオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミド
７－（３－ベンジルオキシ－５－メトキシ－アニリノ）－５－メチルスルファニル－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミド（２．３０ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＢＣｌ３のＤＣＭ（１Ｍ、４２．２ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製して、表題化合物（１．４２ｇ、７０％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 7.76 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.80 (s, 3H)。
７－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－５－メチルスルファニル－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミド（中間体ＦＡ）
Figure 0007554672001601
工程１ － ２，６－ジメトキシ－４－ニトロ－フェノール
２，６－ジメトキシフェノール（５．００ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルニトリル（１０．０ｇ、９７．３ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。次いで、この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．７３ｇ、５８％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.57 (s, 2H), 6.06 (s, 1H), 3.91 (s, 6H)。
工程２ － ２－ベンジルオキシ－１，３－ジメトキシ－５－ニトロ－ベンゼン
２，６－ジメトキシ－４－ニトロ－フェノール（８．００ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１．１ｇ、８０．３ｍｍｏｌ）およびＫＩ（６６７ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この懸濁物を室温で１時間撹拌した。次いで、ブロモメチルベンゼン（１０．３ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）をこの混合物に滴下により添加した。次いで、この反応混合物を６０℃まで加熱し、そして１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮してアセトンを除去した。その残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８．６２ｇ、７４％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.51 (s, 2H), 7.45 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.39 - 7.27 (m, 3H), 5.14 (s, 2H), 3.91 (s, 6H)。
工程３ － ４－ベンジルオキシ－３，５－ジメトキシ－アニリン
２－ベンジルオキシ－１，３－ジメトキシ－５－ニトロ－ベンゼン（８．６２ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＨ（１７０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、Ｆｅ（１６．６ｇ、２９８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＮＨ４Ｃｌ（１５．９ｇ、２９８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を窒素下で７５℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この混合物をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドで濾過し、そしてＭｅＯＨ（８０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を濃縮し、そしてその残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＥＡ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７．２７ｇ、９４％の収率）を黒褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２６０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ４－（４－ベンジルオキシ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－６－クロロ－２－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボニトリル
４，６－ジクロロ－２－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボニトリル（６．１７ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）および４－ベンジルオキシ－３，５－ジメトキシ－アニリン（７．２７ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．４４ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。次いで、そのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（９．４９ｇ、７６％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６４．９ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程５ － ４－アミノ－６－（４－ベンジルオキシ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－２－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボニトリル
４－（４－ベンジルオキシ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－６－クロロ－２－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボニトリル（４．４９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（７．１１ｇ、２０３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を７０℃まで加熱し、そしてオートクレーブで１７時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をＤＣＭで磨砕して、表題化合物（３．７４ｇ、８７％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 6.84 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.85 (s, 6H), 2.50 (s, 3H);LC-MS (ESI+) m/z 424.0 (M+H)+。
工程６ － ４－アミノ－６－（４－ベンジルオキシ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－２－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボキサミド
４－アミノ－６－（４－ベンジルオキシ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－２－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボニトリル（５．６０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＨ２Ｏ２（７．５０ｇ、６６．１ｍｍｏｌ、３０％の溶液）およびＮａＯＨ（５Ｍ、１３．２ｍＬ、２０％の溶液）を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．Ｎａ２ＳＯ３でクエンチした。次いで、この混合物をセライトのパッドで濾過した。その後、そのフィルターケーキをＨ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させて、表題化合物（５．７０ｇ、９８％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.46 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.41 - 7.28 (m, 3H), 6.95 (s, 2H), 6.83 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 2.45 (s, 3H);LC-MS (ESI+) m/z 442.1 (M+H)+。
工程７ － ７－（４－ベンジルオキシ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－５－メチルスルファニル－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミド
４－アミノ－６－（４－ベンジルオキシ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－２－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボキサミド（５．００ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）および２－クロロアセトアルデヒド（３．３３ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下で６０℃で６時間加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５．０７ｇ、９６％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.88 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 7.42 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.32 - 7.22 (m, 5H), 6.70 (s, 2H), 5.64 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), 2.64 (s, 3H);LC-MS (ESI+) m/z 466.0 (M+H)+。
工程８ － ７－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－５－メチルスルファニル－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミド
７－（４－ベンジルオキシ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－５－メチルスルファニル－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミド（１．５５ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）に、ＨＢｒ（２２．４ｇ、１５ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ、４０％の溶液）を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下で５０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をジクロロメタン：メタノール＝１０：１で磨砕して、表題化合物（１．２０ｇ、９６％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
５，７－ジクロロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（中間体ＦＢ）
Figure 0007554672001602
工程１ － Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（２，６－ジクロロ－４－ピリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２，６－ジクロロピリジン－４－アミン（２８．０ｇ、１７２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２５８７－０２－２）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中の溶液を、窒素下で、氷水浴を用いて０℃まで冷却した。この混合物に、ＮａＨＭＤＳのＴＨＦ中の溶液（１Ｍ、４１２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した後に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（８２．５ｇ、３７８ｍｍｏｌ、８６．８ｍＬ）のＴＨＦ（１．２Ｌ）中の溶液を添加し、次いで、その氷水浴を外した。次いで、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０００ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４２．０ｇ、９６％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 1.63 (s, 9H), 1.53 (s, 9H)。
工程２ － ４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２，６－ジクロロ－ピリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＬＤＡの溶液（２Ｍ、１６９ｍＬ）に、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（２，６－ジクロロ－４－ピリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５．０ｇ、９６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中の溶液を窒素下で－７８℃で添加した。この反応混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２００：１）により精製して、表題化合物（３５．０ｇ、１００％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 1.64 (s, 9H), 1.54 (s, 9H)。
工程３ － ４－アミノ－２，６－ジクロロ－ピリジン－３－カルボン酸
４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２，６－ジクロロ－ピリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５ｇ、９６．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１３９ｇ、１．２２ｍｏｌ、９０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を６５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応物を混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３１．０ｇ、８２％の収率、ＴＦＡ塩）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２０６．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ４－アミノ－２，６－ジクロロ－ピリジン－３－カルボニルクロリド
４－アミノ－２，６－ジクロロ－ピリジン－３－カルボン酸（２６．０ｇ、８１．０ｍｍｏｌ、ＴＦＡ）およびＳＯＣｌ２（１６４ｇ、１．３８ｍｏｌ、１００ｍＬ）の溶液を８０℃で１５分間加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そして表題化合物を次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ （Ｍ＋１）＋： ２２１．０。
工程５ － ４－アミノ－２，６－ジクロロ－ピリジン－３－カルボキサミド
ＮＨ３／ＴＨＦの溶液（７Ｍ、５０．１ｍＬ）に、４－アミノ－２，６－ジクロロ－ピリジン－３－カルボニルクロリド（５．３０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を０℃で添加した。次いで、この反応混合物を室温まで昇温させ、そして１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１～１０：１）により精製して、表題化合物（２．００ｇ、５８％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=7.99 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.59 (s, 2H);LC-MS (ESI+) m/z 205.9 (M+H)+。
工程６ － ５，７－ジクロロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
４－アミノ－２，６－ジクロロ－ピリジン－３－カルボキサミド（３．００ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（５３．４ｇ、３６０ｍｍｏｌ、６０ｍＬ）の混合物を１５０℃まで３時間加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＰＥ／ＥＡ＝１：１（５ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（２．０ｇ、６４％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (s, 1H)。
２－［２－［２－［２－［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（中間体ＦＣ）
Figure 0007554672001603
Ｎ－［２－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ベンジル（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、中間体ＡＪ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（２７３ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、３７４ｕＬ）およびＭｓＣｌ（１８５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１２５ｕＬ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（６００ｍｇ、９８％の収率）を黄色がかった油状物として得た。
３－オキソ－１－フェニル－２，７，１０－トリオキサ－４－アザドデカン－１２－イルメタンスルホネート（中間体ＦＤ）
Figure 0007554672001604
工程１ － Ｎ－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ベンジル
２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エタノール（３．５０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号６３３８－５５－２）の、ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＣｂｚＣｌ（４．８０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（５．９１ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～１：１）により精製して、表題化合物（５．００ｇ、７５％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.29 (m, 5H), 5.47 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 8H), 3.43 - 3.37 (m, 2H)。
工程２ － ３－オキソ－１－フェニル－２，７，１０－トリオキサ－４－アザドデカン－１２－イルメタンスルホネート
Ｎ－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ベンジル（２．００ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（２．１４ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、２．９４ｍＬ）およびＭｓＣｌ（１．０５ｇ、９．１８ｍｍｏｌ、７１０ｕＬ）を０℃で添加した。次いで、この反応混合物を室温まで昇温させ、そして０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和クエン酸（５ｍＬ）でクエンチし、そしてジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．４ｇ、９４％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.31 (m, 5H), 5.24 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 3.76 (dd, J=3.6, 5.2 Hz, 2H), 3.67 - 3.64 (m, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.54 (m, 2H), 3.40 (q, J=5.2 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H)。
Ｎ－［２－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－５－メトキシ－フェニル］メタンスルホンアミド（中間体ＦＥ）
Figure 0007554672001605
工程１ － １－ベンジルオキシ－２－メトキシ－４－メチル－ベンゼン
２－メトキシ－４－メチル－フェノール（２５．０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）のアセトン（４６０ｍＬ）中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（６２．５ｇ、４５２ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（４６．４ｇ、２７１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、アセトンを除去した。その残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４０．０ｇ、９６％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.27 (m, 3H), 6.83 - 6.73 (m, 2H), 6.69 - 6.63 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
工程２ － １－ベンジルオキシ－２－メトキシ－４－メチル－５－ニトロ－ベンゼン
１－ベンジルオキシ－２－メトキシ－４－メチル－ベンゼン（１７．５ｇ、７６．６ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（６０ｍＬ）中の撹拌混合物を４～６℃まで冷却し、そして濃ＨＮＯ３（４９．０ｇ、７７８ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１７ｍＬ）中の混合物を滴下により添加した。この反応混合物を４～６℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を１００ｍＬの氷－Ｈ２Ｏ混合物中に注いだ。この混合物を濾過し、そしてその固体沈殿物を水で洗浄した。その固体を減圧中で乾燥させて、表題化合物（２０．０ｇ、９５％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (s, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 5H), 7.09 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.54 (s, 3H)。
工程３ － ５－ベンジルオキシ－４－メトキシ－２－メチル－アニリン
１－ベンジルオキシ－２－メトキシ－４－メチル－５－ニトロ－ベンゼン（１０．０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６０ｍＬ）中の混合物に、Ｆｅ（２６．５ｇ、４７５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２５．４ｇ、４７５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。その残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でｐＨ＝８～９になるまで中和した。その残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．６０ｇ、１７％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２４４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － Ｎ１－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－４－メトキシ－ベンゼン－１，２－ジアミン
４－メトキシベンゼン－１，２－ジアミン（２５．０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８．０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（１５０ｍＬ）中の混合物を０℃で撹拌した。次いで、２，４，５－トリクロロピリミジン（３３．１ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの混合物を室温まで昇温させ、そして１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮してＩＰＡを除去した。その残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４４．０ｇ、８５％の収率）を青白い固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８４．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － Ｎ－［２－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－５－メトキシ－フェニル］メタンスルホンアミド
Ｎ１－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－４－メトキシ－ベンゼン－１，２－ジアミン（８．００ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）中の混合物に、ＭｓＣｌ（３．５４ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この反応混合物を室温まで昇温させ、そして４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７．００ｇ、６８％の収率）を青白い固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６２．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－メトキシ－４－メチル－５－ニトロ－フェノール（中間体ＦＦ）
Figure 0007554672001606
１－ベンジルオキシ－２－メトキシ－４－メチル－５－ニトロ－ベンゼン（５．００ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、中間体ＦＥの工程１～２により合成）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の混合物に、ＢＣｌ３ ．ＤＣＭ（１．０Ｍ、９１ｍＬ）を添加した。次いで、この反応混合物を室温で８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。この反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．８０ｇ、８３％の収率）を黄色がかった固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １８４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２，３－ジメトキシ－５－ニトロフェノール（中間体ＦＧ）
Figure 0007554672001607
工程１ － ベンゼンスルホン酸２，３－ジメトキシフェニル
２，３－ジメトキシフェノール（１０．０ｇ、６４．８ｍｍｏｌ、８．４７ｍＬ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（１３．１ｇ、１２９ｍｍｏｌ、１７．９ｍＬ）を０℃で添加した。次いで、ベンゼンスルホニルクロリド（１３．７ｇ、７７．８ｍｍｏｌ、９．９６ｍＬ）を０℃で１時間かけて滴下により添加した。次いで、この混合物を室温まで昇温させ、そして１５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（７００ｍＬ）で希釈し、次いでジクロロメタン（４×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、表題化合物（１７．０ｇ、８９％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.85 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J=8.0 Hz, 2H), 6.89 - 6.87 (m, 1H), 6.78 - 6.75 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.61 (s, 3H)。
工程２ － ベンゼンスルホン酸２，３－ジメトキシ－５－ニトロフェニル
ベンゼンスルホン酸（２，３－ジメトキシフェニル）（１７．０ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）の酢酸（３４０ｍＬ）中の溶液に、ニトロソアフィリン酸（ｎｉｔｒｏｓｏａｐｈｙｌｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）（１７．０ｇ、５７．７ｍｍｏｌ、６１．２ｍＬ）を０℃で１時間かけて滴下により添加した。次いで、この混合物を室温まで昇温させ、そして１５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水５０ｍＬで希釈し、そして酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～２０：１）により精製して、表題化合物（１７．０ｇ、８６％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.96 (t, J=5.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.61 (m, 5H), 3.96 (s, 3H), 3.88 (s, 3H)。
工程３ － ２，３－ジメトキシ－５－ニトロフェノール
ベンゼンスルホン酸（２，３－ジメトキシ－５－ニトロ－フェニル）（２．８０ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（２８．２ｍＬ）中の溶液に、２０％の水酸化カリウム溶液（１６．８９ｍＬ）を添加した。この混合物を５０℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮してメタノールを除去した。その残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌでｐＨ＝５～６になるまで酸性にした。次いで、この混合物を濾過し、そして固体沈殿物を集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（１．４０ｇ、８５％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)。
（±）－２－エチル－４－［５－（２－メチルスルホニルピリミジン－４－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＦＨ）
Figure 0007554672001608
工程１ － （±）－４－（５－アセチル－２－ピリジル）－２－エチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（６－クロロ－３－ピリジル）エタノン（４．００ｇ、２４．９ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号３６３５７－３８－７）のＡＣＮ（８ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（９．６７ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）および（±）－２－エチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．４１ｇ、２９．９ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号３９３７８１－７１－０）を添加した。この反応混合物を８５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１～５：１）により精製して、表題化合物（８．３０ｇ、１００％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.34 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.27 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.13 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.27 (dd, J=4.0, 13.2 Hz, 1H), 3.20 - 3.04 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.63 - 1.50 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 0.90 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
工程２ － （±）－１－（４－ブロモ－３，５－ジメチル－フェニル）－５－フェニル－ピラゾール－４－カルボン酸エチル
（±）－４－（５－アセチル－２－ピリジル）－２－エチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．３０ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）および１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－メタンアミン（２９．７ｇ、２４９ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃まで１４時間加熱した。ＬＣＭＳは、出発物質が残っていることを示したので、この反応物を１２０℃までさらに２２時間加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～酢酸エチル）により精製して、表題化合物（７．７０ｇ、８０％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J=12.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.66 (d, J=12.4 Hz, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 4.12 (q, J=7.2 Hz, 1H), 3.99 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.24 - 2.97 (m, 8H), 1.67 - 1.52 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 0.90 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
工程３ － （±）－２－エチル－４－［５－（２－スルファニルピリミジン－４－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（±）－４－［５－［（Ｚ）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノイル］－２－ピリジル］－２－エチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．７０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）中の溶液に、チオ尿素（３．０２ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（２．６８ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７８℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７．９０ｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０１．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － （±）－２－エチル－４－［５－（２－メチルスルファニルピリミジン－４－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（±）－２－エチル－４－［５－（２－スルファニルピリミジン－４－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．９０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１１．２ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ、２９．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）により精製して、表題化合物（７．７０ｇ、９４％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.22 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.25 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.25 (dd, J=4.0, 13.2 Hz, 1H), 3.21 - 3.02 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.70 - 1.64 (m, 1H), 1.55 (dd, J=7.2, 14.4 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H), 0.91 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
工程５ － （±）－２－エチル－４－［５－（２－メチルスルホニルピリミジン－４－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（±）－２－エチル－４－［５－（２－メチルスルファニルピリミジン－４－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．８５ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）のアセトン（１５．０ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２Ｏ２（５．９０ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）および二ナトリウムジオキシド（ジオキソ）タングステン－二水和物（３０６ｍｇ、９２６ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）により精製して、表題化合物（４．００ｇ、９７％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.78 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.37 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.29 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.19 - 3.99 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.30 (dd, J=3.6, 13.2 Hz, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 2H), 1.69 - 1.61 (m, 1H), 1.53 (d, J=7.2 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H), 0.92 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］安息香酸（中間体ＦＩ）
Figure 0007554672001609
工程１ － ［４－アミノ－１－（４－ブロモフェニル）ピラゾール－３－イル］メタノール
１－（４－ブロモフェニル）－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（３．７０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、中間体ＣＬの工程１～２により合成）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＢＨ４（１．１８ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２下で５０℃で３時間完了したら、この反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、減圧中で濃縮してＴＨＦを除去し、そして濾過した。その濾過したケーキを集め、そして減圧下で乾燥させて、表題化合物（１．８０ｇ、６１％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (s, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 4H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.51 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H)。
工程２ － ４－［４－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル
［４－アミノ－１－（４－ブロモフェニル）ピラゾール－３－イル］メタノール（１．６０ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３０．０ｍＬ）とＭｅＯＨ（３０．０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４８７ｍｇ、５９６ｕｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．８１ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、２．４９ｍＬ）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧中で脱気してＣＯでパージすることを数回行った。この混合物をＣＯ（５０ｐｓｉ）下で８０℃で３６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％、ＨＣｌ）により精製して、表題化合物（８００ｍｇ、５４％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.87 (s, 3H)。
工程３ － ４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ヒドロキシメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル
４－［４－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（４００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および２－［２－［ｔｅｒｔブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（６２６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、中間体ＣＭ）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４１８ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＨＡＴＵ（６７６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチすると、白色固体沈殿物が形成され、これを濾過した。そのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（９２０ｍｇ、９２％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.66 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 2H), 8.02 - 7.96 (m, 2H), 7.73 - 7.70 (m, 2H), 7.83 - 7.75 (m, 1H), 4.91 - 4.87 (m, 2H), 4.80 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.53 (s, 9H)。
工程４ － ４－［３－（アジドメチル）－４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル
４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ヒドロキシメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（５００ｍｇ、８１０ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＰＰＡ（３３４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（３０８ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５２０ｍｇ、７０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６４２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － ４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル
４－［３－（アジドメチル）－４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（５２０ｍｇ、８１０ｕｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（２６５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、８１０ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。この混合物を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、８６％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.64 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.91 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.29 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.36 (s, 9H)。
工程６ － ４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］安息香酸（８） － ノートのページ：ＥＷ７００２－２８３
４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（１６０ｍｇ、２２３ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）の混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ（２６．７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ＝５になるまで酸性にした。この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（７０．０ｍｇ、４４％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７０２．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－［２－［２－［２－（４－ヨードフェノキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エタンアミン（中間体ＦＪ）
Figure 0007554672001610
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－（４－ヨードフェノキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－ヨードフェノール（１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）および２－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（１．６９ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、中間体ＡＯ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．５７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（２×４０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機相を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．００ｇ、４４％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－［２－［２－［２－（４－ヨードフェノキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エタンアミン
Ｎ－［２－［２－［２－［２－（４－ヨードフェノキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．００ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を２０℃で２０分間撹拌した。完了したら、その残渣を減圧中で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９６．１ （Ｍ ＋ １）＋。
２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセトアルデヒド（中間体ＦＫ）
Figure 0007554672001611
工程１ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エタノール（１．８０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号６３３８－５５－２）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（４．００ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）のジオキサン（３５．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（９．３６ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１１５℃で２０時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して溶媒を除去した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（２．９０ｇ、５９％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.50 (dd, J=7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.57 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.96 - 4.85 (m, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 8H), 3.64 - 3.59 (m, 2H), 3.48 (q, J=5.2 Hz, 2H), 2.92 - 2.70 (m, 3H), 2.62 (s, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H)。
工程２ － ２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセトアルデヒド（１１） － ノートのページ：ＥＷ７００２－２８８
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、４９３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（２０９ｍｇ、４９３ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、そして飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２×３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１４０ｍｇ、７０％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.74 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.52 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 6.57 - 6.49 (m, 1H), 4.97 - 4.89 (m, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 10H), 2.17 - 2.11 (m, 1H), 1.91 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 1.83 (m, 1H), 1.31 - 1.03 (m, 1H)。
５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＦＬ）
Figure 0007554672001612
５－ブロモイソインドリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２０ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２０１９４０－０８－１）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．１２ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０．０ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＡｃ（１．１８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３９ｍｇ、１２０ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（逆相（０．１％のＦＡ））により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、３６％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.25 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.74 - 4.66 (m, 4H), 1.54 (s, 9H), 1.37 (s, 12H)。
５－［４－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］イソインドリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＦＭ）
Figure 0007554672001613
工程１ － （２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルイソインドリン－５－イル）ボロン酸
５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、中間体ＦＬ）の、ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４．００ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＮａＩＯ４（９２９ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＨＣｌ（３Ｍ、９６５ｕＬ）をこの混合物に添加し、そしてこの混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（逆相（０．１％のＦＡ））により精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、６８％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.29 (t, J=6.4 Hz, 1H), 4.64 - 4.53 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)。
工程２ － ５－［４－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］イソインドリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（３７８ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、中間体ＤＥの工程１により合成）、（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルイソインドリン－５－イル）ボロン酸（６６０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（５６９ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）およびピリジン（６６１ｍｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＯ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮し、次いでＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、濾過し、そしてその固体を減圧中で乾燥させた。この混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で再度磨砕し、次いで濾過し、そしてその固体を減圧中で乾燥させて、表題化合物（４００ｍｇ、４８％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J=12.8 Hz, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 4.71 - 4.60 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)。
工程３ － ５－［４－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］イソインドリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７） － ノートのページ：ＥＷ７００２－２８１
５－［４－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］イソインドリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６０ｍｇ、６５２ｕｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ）を添加した。次いで、この反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２４０ｍｇ、８０％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－（４－アミノブチルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＦＮ）
Figure 0007554672001614
工程１ － Ｎ－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１．５０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）およびＮ－（４－アミノブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０２ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３３５４５－９８－１）のジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．８１ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１１５℃で２４時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して溶媒を除去した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．９６ｇ、４０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ４－（４－アミノブチルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９６ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（０．８２ｇ、１００％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－（３－オキソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＦＯ）
Figure 0007554672001615
ＤＭＳＯ（２．２３ｇ、２８．５３ｍｍｏｌ、２．２３ｍＬ、２．５当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、（ＣＯＣｌ）２（２．９０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液を－７０℃で滴下により添加した。この混合物を－７０℃で１０分間撹拌した。次いで、Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５８８８５－５８－８）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液を上記混合物にゆっくりと添加した。－７０℃で５０分間撹拌した後に、ＴＥＡ（６．９３ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を－７０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、そして分離した。その水相をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。次いで、その有機相を合わせ、そしてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．７０ｇ、８６％の収率）を黄色油状物として得た。その残渣をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.80 (s, 1H), 5.01 - 4.87 (m, 1H), 3.41 (q, J=6.0 Hz, 2H), 2.70 (t, J=6.0 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)。
４－［４－（３－アミノプロピルアミノ）ブチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＦＰ）
Figure 0007554672001616
工程１ － Ｎ－［３－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］ブチルアミノ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（３－オキソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１０ｇ、５７７ｕｍｏｌ、中間体ＦＯ）および４－（４－アミノブチルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（２６４ｍｇ、６９３ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＦＮ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＡｃ（１１３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２４５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で７２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＨＣｌの条件）により精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ、２１％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ４－［４－（３－アミノプロピルアミノ）ブチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［３－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］ブチルアミノ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、１２０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、９５％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。その残渣をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［３－［４－（アミノメチル）イミダゾール－１－イル］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＦＱ）
Figure 0007554672001617
工程１ － １Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチル
１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（５．００ｇ、４４．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０７２－８４－０）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の混合物に、ＳＯＣｌ２（１０．６ｇ、８９．２ｍｍｏｌ、６．４７ｍＬ）を添加した。この反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５．６０ｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。その残渣をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.29 - 9.25 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 3.87 (s, 3H)。
工程２ － １－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］イミダゾール－４－カルボン酸メチル
１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチル（３．１０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５０ｍＬ）中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１１．２ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）およびＮ－（３－ブロモプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１．７ｇ、４９．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号８３９４８－５３－２）を添加した。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、表題化合物（４．００ｇ、５７％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.10 - 4.08 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 1.90 - 1.88 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
工程３ － Ｎ－［３－［４－（ヒドロキシメチル）イミダゾール－１－イル］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］イミダゾール－４－カルボン酸メチル（３．００ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＡｌＨ４（６０２ｍｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３ｍＬ）およびＮａＯＨ溶液（１５％、５ｍＬ）で０℃でクエンチし、次いでＮａ２ＳＯ４（２０ｇ）を添加した。次いで、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２．５０ｇ、９２％の収率）を無色油状物として得た。その残渣をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２５６．２ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
工程４ － Ｎ－［３－［４－（アジドメチル）イミダゾール－１－イル］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６） － ノートのページ：ＥＷ５４３５－６５３
Ｎ－［３－［４－（ヒドロキシメチル）イミダゾール－１－イル］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（１．６２ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、１．２７ｍＬ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）ＤＢＵ（１．４９ｇ、９．７９ｍｍｏｌ、１．４８ｍＬ）を０℃で添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．１０ｇ、１００％の収率）を明黄色油状物として得た。その残渣をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８１．３ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
工程５ － Ｎ－［３－［４－（アミノメチル）イミダゾール－１－イル］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［３－［４－（アジドメチル）イミダゾール－１－イル］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（９５０ｍｇ、９５％の収率）を明黄色油状物として得た。その残渣をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２５５．３ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
４－［２－［２－［２－（アミノメチル）－１－ピペリジル］エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＦＲ）
Figure 0007554672001618
工程１ － Ｎ－［［１－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エチル］－２－ピペリジル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、実施例１８４の工程１～２により合成）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－（２－ピペリジルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１４１７７４－６１－０）、ＮａＨＣＯ３（２８７ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１８．９ｍｇ、１１４ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュにより精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、７１％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５８．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ４－［２－［２－［２－（アミノメチル）－１－ピペリジル］エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［［１－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エチル］－２－ピペリジル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、８０７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）を添加した。この混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３６０ｍｇ、９１％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エチルアミノ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＦＳ）
Figure 0007554672001619
工程１ － Ｎ－［２－（２－オキソエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＳＯ（１．９０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、（ＣＯＣｌ）２（２．４７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液を－７０℃で滴下により添加した。この混合物をこの温度で１０分間撹拌した。次いで、Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｇ、９．７４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３９１１５－９１－６）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液を上記混合物にゆっくりと添加した。－７０℃で５０分間撹拌した後に、ＴＥＡ（７．８９ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を－７０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、そして分離した。その水相をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。次いで、その有機相を合わせ、そしてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．３０ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。
工程２ － Ｎ－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチルアミノ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（２－アミノエチルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（２０２ｍｇ、５７２ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＤＪ）およびＮ－［２－（２－オキソエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０．０ｍｇ、４４３ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＡｃ（１０２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で１７時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＨＣｌの条件）により精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ、３１％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ４－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エチルアミノ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチルアミノ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５．０ｍｇ、１４９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６５．０ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－ブロモ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＦＴ）
Figure 0007554672001620
工程１ － ４－ブロモイソベンゾフラン－１，３－ジオン
３－ブロモフタル酸（５．００ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１１６－６９－８）の（Ａｃ）２Ｏ（２０．４ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）中の溶液を１２０℃で１２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４．６０ｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２２７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ４－ブロモ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
４－ブロモイソベンゾフラン－１，３－ジオン（４．６０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）および３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（３．６７ｇ、２２．２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ、ＣＡＳ番号２４６６６－５６－６）のＨＯＡｃ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＡｃ（６．１６ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を２５℃まで冷却し、そして氷水（８００ｍＬ）で希釈し、次いで０℃で０．５時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（６．８ｇ、９９％の収率）を灰色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 8.19 - 7.65 (m, 3H), 5.41 - 4.91 (m, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.05 - 2.85 (m, 1H), 2.72 - 2.54 (m, , 2H), 2.09 (s, 1H)。
４－（３－アミノプロピル）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＦＵ）
Figure 0007554672001621
工程１ － Ｎ－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロパ－２－イニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－ブロモ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．００ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、中間体ＦＴ）およびＮ－プロパ－２－イニルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５９８ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号９２１３６－３９－５）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（５．４０ｇ、５３．３ｍｍｏｌ、７．４３ｍＬ）、ＣｕＩ（５６．４ｍｇ、２９６ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０８ｍｇ、２９６ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をマイクロ波下で８０℃で３０分間加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．２０ｇ、９８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３４．０ （Ｍ＋Ｎａ） ＋。
工程２ － Ｎ－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロパ－２－イニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１５０ｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ／Ｃ（１３０ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（０．５２ｇ、９９％の収率）を明黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３８．３ （Ｍ＋Ｎａ） ＋。
工程３ － ４－（３－アミノプロピル）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５２０ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ）を明黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１６．１ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
４－［３－（５－アミノペンチルアミノ）プロピル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＦＶ）
Figure 0007554672001622
工程１ － Ｎ－［５－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロピルアミノ］ペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（３－アミノプロピル）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（４４５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＦＵ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（８５．４ｍｇ、８４４ｕｍｏｌ、１１７ｕＬ）およびＮ－（５－オキソペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７０ｍｇ、８４４ｕｍｏｌ、中間体ＥＫ）およびＨＯＡｃ（７６．０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、７２．４ｕＬ）を添加し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３５８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２雰囲気下で２５℃で５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、４７％の収率）を明黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０１．４ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
工程２ － ４－［３－（５－アミノペンチルアミノ）プロピル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［５－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロピルアミノ］ペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７０ｍｇ、３３９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、８ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１７０ｍｇ、９９％の収率）を明黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０１．２ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（中間体ＦＷ）
Figure 0007554672001623
工程１ － ４－［４－（ベンズヒドリリデンアミノ）－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル
４－［４－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（０．１５ｇ、４５３ｕｍｏｌ、中間体ＥＢの工程１～２により合成）、ジフェニルメタンイミン（２０５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０．８ｍｇ、９２．４ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２６．２ｍｇ、４５．３ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４４８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で１２０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮し、次いでＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．２４ｇ、５０％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.02 - 7.95 (m, 2H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 3H), 7.43 - 7.31 (m, 5H), 7.22 - 7.19 (m, 2H), 7.12 - 6.82 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.85 (s, 3H);LC-MS (ESI+) m/z 432.1 (M+H)+。
工程２ － ４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル
４－［４－（ベンズヒドリリデンアミノ）－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（２１５ｍｇ、４９８ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１２４ｕＬ）を添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮して、表題化合物（０．２０ｇ、９０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２６８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－［４－［［２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸（中間体ＦＸ）
Figure 0007554672001624
工程１ － ４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル
４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（３４０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、中間体ＦＷ）、２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（４１２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、中間体ＤＦの工程１～４から）、ＨＡＴＵ（４８４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４１１ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、５５４ｕＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行った。次いで、この混合物を２５℃で６時間撹拌した。完了したら、この混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、次いで濾過した。そのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（２６０ｍｇ、２７％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６０９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ４－［４－［［２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸
４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（２００ｍｇ、３２９ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（３９．４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮し、その残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そして１ＭのＨＣｌを、ｐＨ＝５～６になるまで添加し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（０．１３ｇ、９５％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５９５．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＦＹ）
Figure 0007554672001625
工程１ － ２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エトキシ］酢酸エチル
Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）およびＲｈ（ＯＡｃ）２（６３０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、２－ジアゾ酢酸エチル（１３．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号６２３－７３－４）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の溶液を滴下により添加し、そしてこの混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１４．５ｇ、９７％の収率）を明黄色液体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.21 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.09 - 4.04 (m, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
工程２ － Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エトキシ］酢酸エチル（１２．４ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２．７６ｇ、７１．１ｍｍｏｌ、９８％の純度）を、Ｎ２雰囲気下で０℃で添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（４ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（１５％、４ｍＬ）で０℃でクエンチし、濾過し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（９．４０ｇ、９０％の収率）を無色液体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.72 - 3.67 (m, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 4H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。
工程３ － Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．７０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）および３－ブロモプロパ－１－イン（５．１９ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＩ（８７９ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、ＫＩ（９８７ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２．６２ｇ、３９．６ｍｍｏｌ、８５％）を添加した。この混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、表題化合物（４．２０ｇ、４１％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.21 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.72 - 3.67 (m, 2H), 3.67 - 3.62 (m, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.43 (t, J=2.4 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H)。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－［２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］プロピル］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＦＺ）
Figure 0007554672001626
工程１ － Ｎ－［２－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－ブロモ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（０．６０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、中間体ＦＴ）、ＣｕＩ（３３．９ｍｇ、１７８ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２５ｍｇ、１７８ｕｍｏｌ）をマイクロ波管に入れた。次いで、Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、中間体ＦＹ）、ＴＥＡ（３．２４ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を上記管内に添加した。この混合物をＮ２で５分間脱気した。この密封管をマイクロ波下で８０℃で３０分間加熱した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４６０ｍｇ、４３％の収率、８５％の純度）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３６．３ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４６０ｍｇ、７６１ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ、１０％ｗｔ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．２ｇ、１０％ｗｔ）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下で２５℃で１８時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（４５０ｍｇ、１００％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４０．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－［２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］プロピル］イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、８６９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、その残渣を減圧中で濃縮して、表題化合物（３３０ｍｇ、８４％の収率、ＨＣｌ）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
５－ブロモ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＧＡ）
Figure 0007554672001627
３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（７．９８ｇ、４８．４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩、ＣＡＳ番号２４６６６－５６－６）、ＫＯＡｃ（１３．４ｇ、１３６ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（２００ｍＬ）中の溶液に、５－ブロモイソベンゾフラン－１，３－ジオン（１０．０ｇ、４４．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２８２－７３－５）を添加した。次いで、この混合物を９０℃まで加熱し、そして１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を２５℃まで冷却し、そして水（８００ｍＬ）で希釈し、次いで濾過して、フィルターケーキを得た。このフィルターケーキをＤＣＭ（２０ｍＬ）中で１時間撹拌し、そして濾過して、フィルターケーキを得た。そのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（９．００ｇ、６０％の収率）を青色個体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.15 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.10 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.17 (dd, J=5.6, 12.8 Hz, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 1H)。
４－アミノ－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－３－カルボキサミド（中間体ＧＢ）
Figure 0007554672001628
工程１ － １－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル
４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（８．００ｇ、３８．５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＨＬ）、［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸（７．０３ｇ、４６．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５９０１６－９３－２）およびピリジン（１８．２ｇ、２３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３０ｍＬ）中の混合物に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（８．４０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＯ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（４．００ｇ、３６％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.37 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H);LC-MS (ESI+) m/z 300.0 (M+Na)+。
工程２ － １－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボキサミド
１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（２．３０ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２２．７ｇ、１９４ｍｍｏｌ、３０％ｗ／ｗ）を密封管内で添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２．２０ｇ、９７％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.4 Hz, 3H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.56 (d, J=2.4 Hz, 2H)。
工程３ － ４－アミノ－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－３－カルボキサミド
１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボキサミド（１．６０ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．８ｇ、１０％ｗ／ｗ）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧中で脱気してＨ２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２０℃で４０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．４０ｇ、９１％の収率）を黄色固体として得た；ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２３３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＧＣ）
Figure 0007554672001629
工程１ － Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（１．２４ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、中間体ＤＦの工程１～４から）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．６７ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．９６ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）および４－アミノ－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－３－カルボキサミド（１．００ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、中間体ＧＢ）を添加した。この混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、濾過してフィルターケーキを得、これを減圧中で乾燥させて、表題化合物（１．５０ｇ、６０％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５７４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１．２２ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で２５℃でクエンチした。次いで、この反応混合物を３０分間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１ｇ、６７％の収率）を灰色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 8.60 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.25 - 8.23 (m, 3H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.81 (br s, 1H), 7.67 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.86 (br d, J=7.2 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.20 - 1.16 (m, 1H), 0.46 - 0.35 (m, 2H), 0.25 -0.22 (m, 2H);LC-MS (ESI+) m/z 572.1 (M+H)+。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［３－［２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］プロピル］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＧＤ）
Figure 0007554672001630
工程１ － Ｎ－［２－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
５－ブロモ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（３．７３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、中間体ＧＡ）およびＮ－メチル－Ｎ－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．７０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、中間体ＦＹ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７７６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２０．１ｇ、１９９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２１０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をマイクロ波下で８０℃で３０分間加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（５．５０ｇ、９６％の収率）を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 4.99 (dd, J=5.6, 12.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.71 - 3.66 (m, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 2.98 - 2.94 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
工程２ － Ｎ－［２－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９） － ノートのページ：ＥＷ５４１７－７３３
Ｎ－［２－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．３０ｇ、１０％ｗ／ｗ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．３０ｇ、１０％ｗ／ｗ）をＮ２雰囲気下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下で２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（０．９５ｇ、９５％の収率）を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (dd, J=1.2, 7.6 Hz, 1H), 5.02 (dd, J=5.2, 13.6 Hz, 1H),3.67 - 3.55 (m, 6H), 3.48 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.91 - 2.89 (m, 1H), 2.88 - 2.85 (m, 2H), 2.84 - 2.68 (m, 2H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.46 (s, 9H);LC-MS (ESI+) m/z 540.3 (M+Na)+。
工程３ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［３－［２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］プロピル］イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１２ｍＬ）を添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（０．８３ｇ、９９％の収率、ＨＣｌ塩）を明黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［３－カルバモイル－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］－２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＧＥ）
Figure 0007554672001631
工程１ － ４－［３－カルバモイル－４－［［２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］安息香酸イソプロポキシカルボニル
４－［３－カルバモイル－４－［［２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］安息香酸（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、中間体ＥＥ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（４８３ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ、６６５ｕＬ）およびクロロギ酸イソブチル（３６６ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、４１４ｕＬ）を添加した。この反応混合物を－１０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。その濾液をさらに精製せずに次の工程に直接使用して、表題化合物（６００ｍｇ、９９％の収率）を明黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボキサミド
４－［３－カルバモイル－４－［［２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］安息香酸イソプロポキシカルボニル（６００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＢＨ４（１５５ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を撹拌しながら水（３０ｍＬ）でクエンチした。次いで、この混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をＤＣＭ／ＰＥ（５ｍＬ／３０ｍＬ）で磨砕し、そして濾過して、表題化合物（２５０ｍｇ、５１％の収率）を明黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － Ｎ－［３－カルバモイル－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］－２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボキサミド（２５０ｍｇ、６１８ｕｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（５２４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、そして３０分間撹拌した。次いで、この混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２３０ｍｇ、９２％の収率）を明黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＧＦ）
Figure 0007554672001632
工程１ － ４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸イソプロポキシカルボニル
４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸（２５０ｍｇ、４２０ｕｍｏｌ、中間体ＦＸ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１７０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（１２８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を－１０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２８０ｍｇ、９０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６８１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸イソプロポキシカルボニル（２８０ｍｇ、４１１ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４．００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（６２．２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この混合物をＤＣＭ：ＰＥ＝１：５（３０ｍＬ）で磨砕し、そして濾過した。そのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（２００ｍｇ、８３％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５８１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、２４１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（２０４ｍｇ、４８２ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、そして飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２×３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、５７％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５７９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－（５－プロパ－２－イノキシペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＧＧ）
Figure 0007554672001633
工程１ － Ｎ－（５－ヒドロキシペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
５－アミノペンタン－１－オール（２１．３ｇ、２０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の溶液に、Ｉ２（２．６３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）および炭酸ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチル（５４．２ｇ、２４８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフにより精製して、表題化合物（４０．０ｇ、９５％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.60 (s, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 2H), 3.12 (d, J=5.6 Hz, 2H), 1.9 - 1.7 (m, 1H), 1.61 - 1.36 (m, 15H)。
工程２ － Ｎ－（５－プロパ－２－イノキシペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（５－ヒドロキシペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）および３－ブロモプロパ－１－イン（３．０７ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＩ（５４５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびＫＩ（６１２ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＫＯＨ（１．３８ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフ（ＰＥ：ＥＡ＝５／１）により精製して、表題化合物（３．００ｇ、５０％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 4.12 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.50 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.11 (q, J=6.4 Hz, 2H), 2.41 (t, J=2.4 Hz, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.53 - 1.33 (m, 13H)。
４－［３－（５－アミノペントキシ）プロピル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＧＨ）
Figure 0007554672001634
工程１ － Ｎ－［５－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロパ－２－イノキシ］ペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－ブロモ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＦＴ）、ＣｕＩ（２８．２ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０４ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ）をマイクロ波管に入れた。次いで、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、ＴＥＡ（２．７０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－プロパ－２－イノキシペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７１５ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、中間体ＧＧ）をこの管に添加した。この密封管を８０℃まで加熱し、そして０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（５×１０ｍＬ）で抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフ（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）により精製して、表題化合物（１．１０ｇ、７４％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［５－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロポキシ］ペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［５－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロパ－２－イノキシ］ペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２（５０ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この混合物をＨ２ガスで数回パージした。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１２分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフにより精製して、表題化合物（３８０ｍｇ、７５％の収率）を黄色ガム状物質として得た；ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ４－［３－（５－アミノペントキシ）プロピル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［５－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロポキシ］ペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８０ｍｇ、７５７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）を添加した。この混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、生成物（３３０ｍｇ、６５％の収率）を明黄色固体として得た；ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
メチル（５－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＧＩ）
Figure 0007554672001635
工程１ － Ｎ－（５－ヒドロキシペンチル）ホルムアミド
５－アミノペンタン－１－オール（ＣＡＳ番号２５０８－２９－４）（７ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）のギ酸エチル（２０．１ｇ、２７１ｍｍｏｌ）中の溶液を９０℃まで６時間加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８．９ｇ、９７％の収率）を無色油状物として得た。その残渣を精製せずに次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １３２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ５－（メチルアミノ）ペンタン－１－オール
ＬｉＡｌＨ４（３．０９ｇ、８１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－（５－ヒドロキシペンチル）ホルムアミド（８．９ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。次いで、この反応混合物を８０℃まで２時間加熱した。完了したら、この反応混合物を１５％のＮａＯＨの溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。その後、５０ｇの無水硫酸ナトリウムを添加し、そしてこの混合物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（７．９５ｇ、１００％の収率、粗製）を無色油状物として得た。
工程３ － （５－ヒドロキシペンチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
５－（メチルアミノ）ペンタン－１－オール（７．９５ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、炭酸ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチル（１４．８ｇ、６７．８ｍｍｏｌ、１５．６ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、表題化合物（９．６ｇ、６５％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.66 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.25 - 3.21 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.65 - 1.59 (m, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.42 - 1.33 (m, 2H)。
工程４ － メチル（５－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（５－ヒドロキシペンチル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）および３－ブロモプロパ－１－イン（５７５ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＨ（３３４ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ、８５％の純度）、ＫＩ（１５３ｍｇ、９２０ｕｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（３４０ｍｇ、９２０ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１）により精製して、表題化合物（５３０ｍｇ、４５％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.15 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.53 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.24 - 3.22 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.43 (t, J=2.4 Hz, 1H), 1.68 - 1.63 (m, 2H), 1.57 - 1.53 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.41 - 1.34 (m, 2H)。
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（３－（（５－（メチルアミノ）ペンチル）オキシ）プロピル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＧＪ）
Figure 0007554672001636
工程１ － （５－（（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）ペンチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－ブロモ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、５９３ｕｍｏｌ、中間体ＦＴ）、Ｎ－メチル－Ｎ－（５－プロパ－２－イノキシペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５２ｍｇ、５９３ｕｍｏｌ、中間体ＧＩ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４１．６ｍｇ、５９．３ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１．３ｍｇ、５９．３ｕｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．０８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．４９ｍＬ）を、マイクロ波管内にＤＭＦ（３ｍＬ）中でＮ２下で入れた。この反応混合物をＮ２で脱気し、次いで、この密封管を８０℃まで０．５時間加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、６６％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 4.95 - 4.91 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.60 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.14 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.83 - 2.66 (m, 7H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 1.49 - 1.43 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.36 - 1.30 (m, 2H);LC-MS (ESI+) m/z 512.1 (M+H)+。
工程２ － （５－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）プロポキシ）ペンチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［５－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロパ－２－イノキシ］ペンチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６０ｍｇ、３９１ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２６ｍｇ、１０％ｗｔ）およびＰｄ／Ｃ（２６ｍｇ、１０％ｗｔ）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２６０ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３８．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３ － ２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（３－（（５－（メチルアミノ）ペンチル）オキシ）プロピル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［５－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロポキシ］ペンチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６０ｍｇ、３８８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）をＮ２下で添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１７５ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得、これを精製せずに次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－メチル－Ｎ－（２－プロパ－２－イノキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＧＫ）
Figure 0007554672001637
Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５７５６１－３９－４）および３－ブロモプロパ－１－イン（２．７２ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、１．９７ｍＬ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＩ（５０５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ＫＩ（５６８ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、およびＫＯＨ（１．２８ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１、Ｒｆ＝０．６）により精製して、表題化合物（２．９ｇ、５９％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.15 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.53 - 2.35 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－［２－（メチルアミノ）エトキシ］プロピル］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＧＬ）
Figure 0007554672001638
工程１ － Ｎ－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－メチル－Ｎ－（２－プロパ－２－イノキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７９ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、中間体ＧＫ）および４－ブロモ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（３００ｍｇ、８８９ｕｍｏｌ、中間体ＦＴ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１．６２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、２．２３ｍＬ）、ＣｕＩ（１６．９ｍｇ、８８．９ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６２．４ｍｇ、８８．９ｕｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をマイクロ波下で８０℃で３０分間加熱した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／０、Ｒｆ＝０．２９）により精製して、表題化合物（４３０ｍｇ、１００％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７０．２ （Ｍ＋Ｈ－１００）＋。
工程２ － Ｎ－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロポキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３０ｍｇ、９１５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２５０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ／Ｃ（２５０ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加し、そしてこの反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、その残渣を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３５０ｍｇ、８０％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９６．２ （Ｍ ＋ Ｎａ）＋。
工程３ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－［２－（メチルアミノ）エトキシ］プロピル］イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロポキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、７３９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で２０分間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－ヘキサ－５－イニル－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＧＭ）
Figure 0007554672001639
工程１ － ヘキサ－５－イニルメタンスルホネート
ヘキサ－５－イン－１－オール（２．００ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号９２８－９０－５）およびＴＥＡ（５．１６ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（２．８０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３．２０ｇ、８９％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.27 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.30 - 2.24 (m, 2H), 1.98 (t, J=2.8 Hz, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.70 - 1.64 (m, 2H)。
工程２ － Ｎ－メチルヘキサ－５－イン－１－アミン
ヘキサ－５－イニルメタンスルホネート（０．６０ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２８．３ｍｇ、１７０ｕｍｏｌ）のメタンアミン中の溶液（２Ｍ、８．５１ｍＬ）中の溶液を、５５℃で１５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（０．２５ｇ、６６％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.63 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.23 - 2.19 (m, 2H), 1.94 (t, J=2.4 Hz, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 4H)。
工程３ － Ｎ－ヘキサ－５－イニル－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－メチルヘキサ－５－イン－１－アミン（５００ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．１８ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１７時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６７０ｍｇ、７０％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.22 - 3.11 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.20 - 2.12 (m, 2H), 1.88 (t, J=2.4 Hz, 1H), 1.60 - 1.53 (m, 2H), 1.46 - 1.41 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［６－（メチルアミノ）ヘキシル］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＧＮ）
Figure 0007554672001640
工程１ － Ｎ－［６－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］ヘキサ－５－イニル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－ブロモ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（０．６０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、中間体ＦＴ）、ＣｕＩ（３３．９ｍｇ、１７８ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２５ｍｇ、１７８ｕｍｏｌ）をマイクロ波管に入れた。次いで、Ｎ－ヘキサ－５－イニル－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０２ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、中間体ＧＭ）、ＴＥＡ（３．２４ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を上記管内に添加した。この混合物をＮ２ガスで５分間脱気した。この密封管をマイクロ波下で８０℃で３０分間加熱した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＨＣｌの条件）により精製して、表題化合物（７２０ｍｇ、７８％の収率）を黄色ガム状物質として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９０．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２ － Ｎ－［６－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］ヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［６－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］ヘキサ－５－イニル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７２０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．２ｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下で２５℃で１８時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（６２０ｍｇ、９５％の収率）を明黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９４．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［６－（メチルアミノ）ヘキシル］イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［６－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］ヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６２０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（６ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５３０ｍｇ、９４％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－（３－アミノプロピル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＧＯ）
Figure 0007554672001641
工程１ － （３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－ブロモ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、５９３ｕｍｏｌ、中間体ＦＴ）、Ｎ－プロパ－２－イニルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ番号：９２１３６－３９－５）（９２．０ｍｇ、５９３ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４１．６ｍｇ、５９．３ｕｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．０８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．４９ｍＬ）、ＣｕＩ（１１．３ｍｇ、５９．３ｕｍｏｌ）を、マイクロ波管内にＤＭＦ（３ｍＬ）中でＮ２下で入れた。この反応混合物をＮ２で脱気し、次いで、この密封管を８０℃まで０．５時間加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、７３％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.85 (dd, J=1.2, 7.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 5.01 (dd, J=5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.28 (d, J=5.2 Hz, 2H), 2.94 - 2.74 (m, 3H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 1.50 (s, 9H);LC-MS (ESI+) m/z 434.0 (M+Na)+。
工程２ － （３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロパ－２－イニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、４３３ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０％ｗｔ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０ｍｇ、１０％ｗｔ）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２ガスでパージすることを数回行った。この混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、９５％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３８．０ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３ － ４－（３－アミノプロピル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、４０４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１４２ｍｇ、１００％の収率）を白色固体として得た。
（４－（４－（（３－カルバモイル－１－（４－（メチル（５－オキソペンチル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＧＰ）
Figure 0007554672001642
工程１ － （４－（４－（（３－カルバモイル－１－（４－（（５－ヒドロキシペンチル）（メチル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
５－（メチルアミノ）ペンタン－１－オール（１４１ｍｇ、９１８ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＧＩの工程１～２により合成）および４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］安息香酸（５３９ｍｇ、９１８ｕｍｏｌ、中間体ＤＦ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５９３ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ、７９９ｕＬ）を添加した。この反応混合物を０．５時間撹拌した。次いで、ＨＡＴＵ（３８４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。得られた反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（酸性化条件：０．１％、ＨＣｌ）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、４８％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.97 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.58 - 8.49 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.79 (dd, J=1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.95 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.73 - 3.71 (m, 1H), 3.63 - 3.61 (m, 2H), 3.33 - 3.31 (m, 1H), 1.75 - 1.59 (m, 2H), 1.59 (s, 9H), 1.54 - 1.50 (m, 2H), 1.31 - 1.18 (m, 3H), 0.50 - 0.40 (m, 2H), 0.34 - 0.25 (m, 2H)。
工程２ － （４－（４－（（３－カルバモイル－１－（４－（メチル（５－オキソペンチル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９） － ノートのページ：ＥＷ５３５６－８２２
Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－［５－ヒドロキシペンチル（メチル）カルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、４３７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（３７１ｍｇ、８７４ｕｍｏｌ、２７０ｕＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮａＳ２Ｏ３（３０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２９９ｍｇ、１００％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６８５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－ノナ－８－イニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＧＱ）
Figure 0007554672001643
工程１ － ノナ－８－イニルメタンスルホネート
ノナ－８－イン－１－オール（５．００ｇ、３５．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０１６０－２８－８）およびＴＥＡ（１０．８ｇ、１０６ｍｍｏｌ、１４．８ｍＬ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の混合物に、ＭｓＣｌ（６．１３ｇ、５３．４ｍｍｏｌ、４．１４ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（７．７０ｇ、９８％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.23 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.22 - 2.18 (m, 2H), 1.95 (t, J=2.4 Hz, 1H), 1.80 - 1.73 (m, 2H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 1.47 - 1.36 (m, 6H)。
工程２ － Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－ノナ－８－イニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ノナ－８－イニルメタンスルホネート（１．００ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）およびＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４９ｇ、６．８７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５１７７９－３２－９）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（４．４８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６５０ｍｇ、４１％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.59 - 3.53 (m, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 1.94 (t, J=2.4 Hz, 1H), 1.62 - 1.53 (m, 4H), 1.52 (s, 18H), 1.45 - 1.29 (m, 6H)。
Ｎ－メチル－Ｎ－ノナ－８－イニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＧＲ）
Figure 0007554672001644
Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１６０６６－８４－５）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１８３ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ、６０％の純度）を０℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中のノナ－８－イニルメタンスルホネート（０．５ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、中間体ＧＱの工程１により合成）を０℃で添加し、次いでこの混合物を２５℃で５時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機相を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４１０ｍｇ、７０％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.14 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.74 - 2.72 (m, 1H), 2.17 - 2.11 (m, 2H), 1.48 - 1.42 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.35 - 1.18 (m, 6H)。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［９－（メチルアミノ）ノニル］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＧＳ）
Figure 0007554672001645
工程１ － Ｎ－［９－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］ノナ－８－イニル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－ブロモ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（３００ｍｇ、８８９ｕｍｏｌ、中間体ＦＴ）、ＣｕＩ（１６．９ｍｇ、８８．９ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６２．４ｍｇ、８８．９ｕｍｏｌ）をマイクロ波管に入れた。次いで、Ｎ－メチル－Ｎ－ノナ－８－イニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０５ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、中間体ＧＲ）、ＴＥＡ（１．６２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、２．２３ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を上記管内に添加した。この混合物をＮ２で５分間脱気した。この密封管をマイクロ波下で８０℃で３０分間加熱した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３８０ｍｇ、７７％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３２．４ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２ － Ｎ－［９－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］ノニル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［９－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］ノナ－８－イニル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８０ｍｇ、７４５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、その残渣を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３８０ｍｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３６．２ （Ｍ ＋ Ｎａ）＋。
工程３ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［９－（メチルアミノ）ノニル］イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［９－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］ノニル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８０ｍｇ、７３９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で２０分間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３３０ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－（９－アミノノニル）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＧＴ）
Figure 0007554672001646
工程１ － Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［９－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］ノナ－８－イニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－ブロモ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（３００ｍｇ、８８９ｕｍｏｌ、中間体ＦＴ）およびＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－ノナ－８－イニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、中間体ＧＱ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６２．４ｍｇ、８８．９ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６．９ｍｇ、８８．９ｕｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．６２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、２．２３ｍＬ）を添加した。この反応混合物をマイクロ波下で８０℃で３０分間加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、化合物（３４０ｍｇ、６４％の収率）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６１８．４ （Ｍ＋Ｎａ） ＋。
工程２ － Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［９－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］ノニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［９－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］ノナ－８－イニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４０ｍｇ、７３８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１５０ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４４２ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６２２．５ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３ － ４－（９－アミノノニル）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［９－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］ノニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４２ｍｇ、７３７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３２０ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４００．３ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
３－［４－［３－（２－アミノエトキシ）プロピル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＧＵ）
Figure 0007554672001647
工程１ － （２－（（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（０．５ｇ、１．５５１ｍｍｏｌ、中間体ＩＲ）のＤＭＦ（６．０ｍｌ）中の撹拌溶液に、（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４６ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、中間体ＩＵ）を室温で添加した。この反応混合物をＮ２ガスで２０分間パージした。この撹拌反応混合物に、ＣｕＩ（０．０１４ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６．０ｍｌ、３６．０９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０５４ｇ、０．０７７６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物をＮ２ガスで２０分間さらにパージした。この反応混合物を８０℃で３時間加熱した。次いで、この反応混合物を水（１００ｍｌ）中に注ぎ、そしてその生成物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、（２－（（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ＥＳ＋ ３８６．１７ （Ｍ－５５）＋。
工程２ － （２－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）プロポキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２－（（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）中の溶液に、１０ｗｔ％のＰｄ／Ｃ（０．２ｇ）を室温で添加した。水素ガスをこの反応混合物に室温で４時間パージした。得られた反応混合物をセライトの床で濾過し、そしてメタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＭＤＣ中４％のＭｅＯＨで溶出）により精製して、（２－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）プロポキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ＥＳ＋ ３４６．２ （Ｍ－９９）＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 7.58 (dd, J=5.0, 3.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 6.80 (t, J=5.7 Hz, 1H), 5.15 (dd, J=13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.47 (d, J=17.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J=17.1 Hz, 1H), 3.38 (dd, J=12.9, 6.4 Hz, 7H), 3.08 (q, J=6.0 Hz, 2H), 2.94 (ddd, J=17.3, 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.69 (dd, J=8.9, 6.5 Hz, 2H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.42 (td, J=13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.02 (dtd, J=12.6, 5.3, 2.3 Hz, 1H), 1.83 (p, J=6.8 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H)。
工程３ － ３－（４－（３－（２－アミノエトキシ）プロピル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］プロポキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、４４８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．００ｍＬ）を添加した。この混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１７０ｍｇ、８０％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［３－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＧＶ）
Figure 0007554672001648
工程１： （２－（２－（２－（（２－ニトロフェニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５．０ｇ、０．０６０ｍｏｌ、ＣＡＳ番号１５３０８６－７８－３）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（１０．２ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２５．１ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応物を６０℃で３時間加熱した。この混合物を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５％～８０％）により精製して、所望の化合物（１２．８ｇ、５７％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３７０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２： （２－（２－（２－（（２－アミノフェニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２－（２－（２－（（２－ニトロフェニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．８ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（７２０ｍｇ）を室温で添加した。この反応混合物を脱気して水素でパージすることを３回行った。この反応物を水素下で室温で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、所望の化合物（１１．２ｇ、９５％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３４０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３： （２－（２－（２－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２－（２－（２－（（２－アミノフェニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１．２ｇ、３３．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＣＤＩ（６．５ｇ、４０．３７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５％～８０％）により精製して、所望の化合物（３．７ｇ、３１％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.84 (s, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 3H), 6.75 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.94 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.66 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.51 (d, J=5.3 Hz, 2H), 3.44 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.32 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.02 (q, J=5.9 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H)。
工程４： （２－（２－（２－（３－（１－（４－メトキシベンジル）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２－（２－（２－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍｌ）中の撹拌溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（３７０ｍｇ、３．３ｍｏｌ）を室温で少しずつ添加した。添加後、この混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の３－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．９ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、第二のバッチのｔ－ＢｕＯＫ（３７０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、そしてこの混合物をさらに３０分間撹拌した。次いで、この混合物を水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝２：１で溶出するシリカゲルでのカラムにより精製して、表題化合物（６００ｍｇ、２４％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.36 (m, J=8.50 Hz, 2 H), 7.17 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.08 (t, J=7.75 Hz, 1 H), 6.94 (t, J=7.75 Hz, 1 H), 6.83 (m, J=8.38 Hz, 2 H), 6.50 (d, J=7.88 Hz, 1 H), 5.23 (dd, J=13.13, 5.38 Hz, 1 H), 4.96 (d, J=2.00 Hz, 2 H), 4.09 (t, J=5.63 Hz, 2 H), 3.74 - 3.86 (m, 5 H), 3.57 - 3.62 (m, 2 H), 3.51 - 3.56 (m, 2 H), 3.41 - 3.49 (m, 2 H), 3.21 - 3.29 (m, 2 H), 2.95 - 3.07 (m, 1 H), 2.77 - 2.89 (m, 1 H), 2.54 - 2.68 (m, 1 H), 2.13 - 2.22 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H)。LC-MS (ESI+): m/z 597.0 (M+H)+。
工程５： ３－（３－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
（２－（２－（２－（３－（１－（４－メトキシベンジル）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６４０ｍｇ、１．０７４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＯＨ（２．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１１０℃で３時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。その残渣を氷水中に注ぎ、次いでｓａｔ．ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７～８まで塩基性にした。次いで、この混合物を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％のＨＣＯＯＨ）＝０％～１０％で溶出するｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製して、所望のギ酸塩化合物を無色油状物として得た（６２ｍｇ、１５％の収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.33 (d, J=7.38 Hz, 1 H), 7.01 - 7.24 (m, 3 H), 5.45 (dd, J=12.57, 5.07 Hz, 1 H), 4.27-4.54 (m, 2 H), 4.04 - 4.13 (m, 2 H), 3.68 - 3.86 (m, 2 H), 3.61 (br. s., 2 H) 3.34 - 3.58 (m, 4 H), 2.89 - 3.03 (m, 1 H), 2.63 - 2.84 (m, 2 H), 1.98 - 2.18 (m, 1 H) LC-MS (ESI+): m/z 377.0 (M+H)+。
４－［３－（２－アミノエトキシ）プロピル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＧＷ）
Figure 0007554672001649
工程１ － Ｎ－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－ブロモ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．９５ｇ、５．７９ｍｍｏｌ、中間体ＦＴ）およびＮ－（２－プロパ－２－イノキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５０ｇ、７．５３ｍｍｏｌ、中間体ＣＰの工程１により合成）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４０６ｍｇ、５７９ｕｍｏｌ）、ＴＥＡ（１０．５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１１０ｍｇ、５７９ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物をマイクロ波下で８０℃で３０分間加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（１．８０ｇ、６８％の収率）を明黄色油状物として得た；ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７８．０ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロポキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ、１０％ｗ／ｗ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．２ｇ、１０％ｗ／ｗ）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２ガスでパージすることを３回行った。この混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下で２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（６００ｍｇ、６０％の収率）を白色固体として得た；ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８２．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３ － ４－［３－（２－アミノエトキシ）プロピル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（７） － ノートのページ：ＥＷ５４１７－７４８
Ｎ－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロポキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、４３５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．８ｍＬ）を添加した。この混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５６ｍｇ、９０％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た；ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロピル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＧＸ）
Figure 0007554672001650
工程１ － Ｎ－［２－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－ブロモ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、中間体ＦＴ）およびＮ－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４４ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、中間体ＣＱの工程１により合成）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０８ｍｇ、２９６ｕｍｏｌ）、ＴＥＡ（５．４ｇ、５３．３ｍｍｏｌ、７．４３ｍＬ）およびＣｕＩ（５６．４ｍｇ、２９６ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をマイクロ波下で８０℃で３０分間加熱した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／０、Ｒｆ＝０．７３）により精製して、表題化合物（１．２０ｇ、７２％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５００．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、その残渣を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（６００ｍｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２６．４ （Ｍ ＋ Ｎａ）＋。
工程３ － ４－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロピル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．００ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で２０分間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、９５％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＧＹ）
Figure 0007554672001651
Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、下で実施例１７１の工程１に記載されるように合成した。
Ｎ－［２－［２－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＧＺ）
Figure 0007554672001652
Ｎ－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、６．８２ｍｍｏｌ、中間体ＡＯの工程１～３により合成）および３－ブロモプロパ－１－イン（９７３ｍｇ、８．１８ｍｍｏｌ、７０５ｕＬ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＩ（１５１ｍｇ、４０９ｕｍｏｌ）、ＫＩ（１６９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（３８２ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．８５ｇ、３７％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.06 (s, 1H), 4.21 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.72 - 3.61 (m, 14H), 3.54 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.46 - 2.43 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。
４－［３－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロピル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＨＡ）
Figure 0007554672001653
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６９０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、中間体ＧＺ）および４－ブロモ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（５４０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、中間体ＦＴ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１２ｍｇ、１６０ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（３０．５ｍｇ、１６０ｕｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．９２ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、４．０１ｍＬ）を添加した。この反応混合物をマイクロ波下で８０℃で３０分間加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５８０ｍｇ、６１％の収率）を明黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６１０．４ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８０ｍｇ、６４６ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１５０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３８２ｍｇ、９９％の収率）を明黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５９２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ４－［３－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロピル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８２ｍｇ、６４５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３４０ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ）を明黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９２．３ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
３－［４－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロピル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＨＢ）
Figure 0007554672001654
工程１ － （２－（２－（（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）エトキシ）エチル）カルバメート
３－（４－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（０．３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、中間体ＩＲ）のＤＭＦ（６．０ｍｌ）中の撹拌溶液に、（２－（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３４ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、中間体ＩＴ）を室温で添加した。この反応混合物をＮ２ガスで２０分間パージした。この撹拌反応混合物に、ＣｕＩ（０．００８ｇ、０．０４６５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．２ｍｌ、２２．３５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０３２ｇ、０．０４６５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物をＮ２ガスで２０分間さらにパージした。次いで、この反応混合物を８０℃で３時間加熱した。完了したら、この反応混合物を水（１００ｍｌ）中に注ぎ、そして生成物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＭＤＣ中３％のＭｅＯＨで溶出）により精製して、（２－（２－（（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２ｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： （ＥＳ＋） ５０８．２ （Ｍ＋２３）＋。
工程２ － （２－（２－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）プロポキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２－（２－（（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）中の溶液に、１０ｗｔ％のＰｄ／Ｃ（０．２ｇ）を室温で添加した。水素ガスをこの反応混合物に室温で４時間パージした。得られた反応混合物をセライトの床で濾過し、そしてメタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭＤＣ中４％のＭｅＯＨで溶出）により精製して、（２－（２－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）プロポキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ＥＳ＋ ３９０．３ （Ｍ－９９）＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 7.58 (dd, J=5.3, 3.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 5.15 (dd, J=13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.47 (d, J=17.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J=17.1 Hz, 1H), 3.49 (td, J=5.2, 2.9 Hz, 3H), 3.38 (dd, J=7.0, 4.4 Hz, 6H), 3.06 (q, J=6.1 Hz, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 1H), 2.70 (d, J=7.8 Hz, 2H), 2.61 (d, J=17.6 Hz, 2H), 2.42 (d, J=4.5 Hz, 1H), 2.01 (dd, J=9.4, 3.7 Hz, 1H), 1.84 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.36 (d, J=4.6 Hz, 9H)。
工程３ － ３－（４－（３－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）プロピル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［２－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、４０８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）を添加した。この混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５５ｍｇ、８９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［４－［３－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］プロピル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＨＣ）
Figure 0007554672001655
工程１ － （２－（２－（２－（（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（０．５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、中間体ＩＲ）のＤＭＦ（６．０ｍｌ）中の撹拌溶液に、（２－（２－（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、中間体ＩＳ）を室温で添加した。この反応混合物をＮ２ガスで２０分間パージした。この撹拌反応混合物に、ＣｕＩ（０．０１４ｇ、０．０７７６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５．５ｍｌ、３７．２６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０５４ｇ、０．０７７６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてＮ２ガスで２０分間さらにパージした。この反応混合物を８０℃で３時間加熱した。完了したら、この反応混合物を水（２００ｍｌ）中に注ぎ、そして生成物を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＭＤＣ中４％のＭｅＯＨで溶出）により精製して、（２－（２－（２－（（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭｓ ｍ／ｚ： （ＥＳ＋） ５２８．４ （Ｍ－１）＋。
工程２ － （２－（２－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）プロポキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２－（２－（２－（（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）中の溶液に、１０ｗｔ％のＰｄ／Ｃ（０．１５ｇ）を室温で添加した。水素ガスをこの反応混合物中に室温で４時間パージした。得られた反応混合物をセライトの床で濾過し、そしてメタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。その粗製物質をコンビフラッシュ（登録商標）クロマトグラフィー（ＭＤＣ中４％のＭｅＯＨで溶出）により精製して、（２－（２－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）プロポキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を得た。LCMS m/z: (ES+) 390.3 (M-99)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 7.58 (dd, J=5.6, 3.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 6.78 (t, J=5.8 Hz, 1H), 5.15 (dd, J=13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.47 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.30 (d, J=17.2 Hz, 1H), 3.50 (tq, J=8.2, 2.8 Hz, 8H), 3.05 (q, J=6.0 Hz, 3H), 2.94 (ddd, J=17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.41 (td, J=13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 2H), 1.37 (d, J=4.5 Hz, 9H)。
工程３ － ３－［４－［３－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］プロピル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［２－［２－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３７４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４．００ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１７０ｍｇ、８０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
１－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボキサミド（中間体ＨＤ）
Figure 0007554672001656
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－（３－カルバモイル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（６．５０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、中間体ＡＯ）、４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（２．４８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、中間体ＣＪ）のＤＭＦ（８０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．３ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその有機層を減圧中で濃縮した。この混合物を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（２．００ｇ、２９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５４．３ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２ － １－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボキサミド
Ｎ－［２－［２－［２－［２－（３－カルバモイル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５．００ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、８０％の収率、ＨＣｌ）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 8.64 (s, 1H), 4.41 - 4.38 (m, 2H), 3.90 - 3.87 (m, 2H), 3.68 - 3.65 (m, 4H), 3.62 - 3.60 (m, 6H), 3.13 - 3.09 (m, 2H)。
４－アミノ－１－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］ピラゾール－３－カルボキサミド（中間体ＨＥ）
Figure 0007554672001657
工程１ － １－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボキサミド
１－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボキサミド（３００ｍｇ、８１５ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＨＤ）、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２４７ｍｇ、８９７ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のジオキサン（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０５ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、２０％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５８８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ４－アミノ－１－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］ピラゾール－３－カルボキサミド
１－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］－４－ニトロピラゾール－３－カルボキサミド（７０．０ｍｇ、１１９ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２５．０ｍｇ）を添加し、そしてこの混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で１５℃で１５分間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、９０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－アミノ－１－（２－ヒドロキシエチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（中間体ＨＦ）
Figure 0007554672001658
工程１ － ２－（３－カルバモイル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）酢酸エチル
４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（１．５ｇ、９．６１ｍｍｏｌ、中間体ＣＪ）および２－ブロモ酢酸エチル（１．６８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．１３ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過して濾液を得、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．６０ｇ、６８％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.20 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
工程２ － ２－（４－アミノ－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル）酢酸エチル
２－（３－カルバモイル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）酢酸エチル（１ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ、１０％ｗ／ｗ）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下で２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（７８０ｍｇ、８９％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.13 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.14 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
工程３ － ４－アミノ－１－（２－ヒドロキシエチル）ピラゾール－３－カルボキサミド
２－（４－アミノ－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル）酢酸エチル（７７０ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１５ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＬｉＢＨ４（１５６ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．５ｍＬ）でクエンチし、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を水２０ｍＬで希釈し、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（６００ｍｇ、９８％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.10 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.97 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.01 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.69 (q, J=5.6 Hz, 2H)。
Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－（２－オキソエチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＨＧ）
Figure 0007554672001659
工程１ － Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－（２－ヒドロキシエチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－アミノ－１－（２－ヒドロキシエチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（５００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、中間体ＨＦ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（８４４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、中間体ＤＦの工程１～４により合成）、ＤＩＰＥＡ（１．１４ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．２３ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水８０ｍＬで希釈し、濾過してフィルターケーキを得、これを減圧中で乾燥させて、表題化合物（１．００ｇ、６７％の収率）を明黄色固体として得た；ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１２．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－（２－オキソエチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－（２－ヒドロキシエチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、４８６ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（４１２ｍｇ、９７３ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過して濾液を得、次いでこれを減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（９０．０ｍｇ、３３％の収率）を明黄色固体として得た；ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２８．３ （Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ）＋。
１－［２－［２－［２－［３－（２－アミノエトキシ）プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボキサミド（中間体ＨＨ）
Figure 0007554672001660
工程１ － ２－［２－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート
Ｎ－［２－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１４０４１１１－６７－６）およびＴＥＡ（３．００ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（１．７７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。その有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（４．６５ｇ、９４％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.05 (s, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 2H), 3.79 - 3.74 (m, 2H), 3.69 - 3.58 (m, 12H), 3.56 - 3.51 (m, 2H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)。
工程２ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－［２－（３－カルバモイル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［２－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（４．５９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）および４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（１．５０ｇ、９．６１ｍｍｏｌ、中間体ＣＪ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７．２０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１２５℃で１５時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を逆相（０．１％のＨＣｌの条件）により精製して、表題化合物（１．４５ｇ、３１％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９８．３ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３ － １－［２－［２－［２－［３－（２－アミノエトキシ）プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボキサミド
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［２－（３－カルバモイル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４５ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２０分間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．１９ｇ、９４％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 2H), 3.81 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.60 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.56 - 3.53 (m, 8H), 3.49 - 3.46 (m, 4H), 2.98 - 2.91 (m, 2H);LC-MS (ESI+) m/z 376.2 (M+H)+。
４－アミノ－１－［２－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］ピラゾール－３－カルボキサミド（中間体ＨＩ）
Figure 0007554672001661
工程１ － １－［２－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボキサミド
１－［２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボキサミド（０．５０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＨＨ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３５２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）のジオキサン（８ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７８５ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１１５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、３７％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６３２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ４－アミノ－１－［２－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］ピラゾール－３－カルボキサミド
１－［２－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボキサミド（１４０ｍｇ、２２２ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ、２０％ｗｔ）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）２５℃で０．４時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、７５％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６０２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（中間体ＨＪ）
Figure 0007554672001662
工程１ － ２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸エチル
Ｎ－（４－ブロモ－２－ピリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２０７７９９－１０－８）、オキサゾール－４－カルボン酸エチル（５１７ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１７０４８７－３８－４）、トリス－ｏ－トリルホスファン（２２３ｍｇ、７３２ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８２．２ｍｇ、３６６ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．３９ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で７０℃で１７時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。その有機層を水（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．２２ｇ、５０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７８．２ （Ｍ＋Ｈ－５６）＋。
工程２ － ２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸
２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸メチル（１．１７ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４３９ｍｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮し、次いで１ＭのＨＣｌをその残渣に、ｐＨ＝５～６になるまで添加し、次いで濾過した。そのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（４００ｍｇ、２８％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.37 (br s, 1H), 10.31 - 10.12 (m, 1H), 9.13 - 8.95 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.50 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 1.69 - 1.53 (m, 9H);LC-MS (ESI+) m/z 250.2 (M+H-56)+。
４－［２－［２－［（２Ｓ）－２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＨＫ）
Figure 0007554672001663
工程１ － Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エチル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（４６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、実施例１８４の工程１～２により合成）およびＮ－［［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５３ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１８６２０２－５７－３）のＡＣＮ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＫＩ（１７．４ｍｇ、１０５ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２６４ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１７時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５３０ｍｇ、９１％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５６０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ４－［２－［２－［（２Ｓ）－２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エチル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６３０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５５０ｍｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６０．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（中間体ＨＬ）
Figure 0007554672001664
４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（５０．０ｇ、３１８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５３３４－４０－７）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の溶液に、ＳＯＣｌ２（５６．８ｇ、４７７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を７０℃で５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５４．０ｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 14.40 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 3.89 (s, 3H)。
（シクロプロピルメチル）（４－（４－（（１－（４－ホルミルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＨＭ）
Figure 0007554672001665
工程１ － ４－（４－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）安息香酸（イソプロピル炭酸）無水物
４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸（７００ｍｇ、９６０ｕｍｏｌ、中間体ＥＧ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１９４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を１０℃まで冷却した。その後、クロロギ酸イソブチル（２３５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を－１０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（７２０ｍｇ、９１％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６９９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － （シクロプロピルメチル）（４－（４－（（１－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸イソプロポキシカルボニル（７２０ｍｇ、８７６ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（６６．３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）および水（６３．１ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を添加した。その残渣の混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、そしてこの混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５２０ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.54 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.96 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.59 (s, 9H), 0.93 - 0.81 (m, 1H), 0.47 - 0.42 (m, 2H), 0.30 - 0.26 (m, 2H);LC-MS (ESI+) m/z 599.2 (M+H)+。
工程３ － （シクロプロピルメチル）（４－（４－（（１－（４－ホルミルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２０ｍｇ、５３５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（４５４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％のＨＣｌ）により精製して、表題化合物（１２３ｍｇ、３９％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.08 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.01 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.95 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 3.35 (s, 2H), 1.67 (s, 9H), 1.15 - 1.05 (m, 1H), 0.78 - 0.76 (m, 2H), 0.45 - 0.44 (m, 2H)。
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン）
Figure 0007554672001666
工程１ － トリフルオロメタンスルホン酸［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］
３－ヒドロキシ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（４３．０ｇ、１７３ｍｍｏｌ、中間体ＩＱ）およびピリジン（２７．３ｇ、３４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロメチルスルホニル（７３．０ｇ、２５８．７４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。この混合物をＮ２下で０～１０℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４５．０ｇ、６８％の収率）を明黄色ガム状物質として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.85 - 6.82 (m, 2H), 5.32 - 5.28 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.41 - 2.35 (m, 2H)。
工程２ － ３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン
５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（４．９０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、中間体ＩＰ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（３．６３ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物をＮ２下で０～１０℃で１時間撹拌した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］（９．８７ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液をこの反応混合物に０～１０℃で３０分間かけて添加した。この混合物をＮ２下で０～１０℃で３０分間撹拌した。さらなるトリフルオロメタンスルホン酸［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］（２．４７ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液をこの反応混合物に０～１０℃で滴下により添加した。次いで、この混合物をＮ２下で０～１０℃でさらに３０分間撹拌した。完了したら、この反応を水（４００ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮した。その残渣をＥＡ（８０ｍＬ）で磨砕し、そして濾過した。そのフィルターケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（６．７０ｇ、６７％の収率）を明黄色固体として得た。その濾液もまた減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、別のバッチの表題化合物（１．８０ｇ、１８％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 3H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.55 - 5.51 (m, 1H), 4.84 - 4.73 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.04 - 3.00 (m, 1H), 2.83 - 2.67 (m, 2H), 2.07 - 2.05 (m, 1H)。
工程３ － ３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（８．５０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の混合物に、メタンスルホン酸（３３．８ｇ、３５１ｍｍｏｌ、２５ｍＬ）を室温（１５℃）で添加した。この混合物を１２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を氷／水（２００ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＥＡ（８０ｍＬ）で磨砕し、そして濾過した。その濾液ケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（４．２０ｇ、６７％の収率）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 7.47 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.40 - 5.35 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.92 - 2.88 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.03 - 1.99 (m, 1H)。
３－［５－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＨＯ）
Figure 0007554672001667
工程１ － Ｎ－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）およびＮ－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６２９ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、中間体ＣＱの工程１により合成）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（２．６２ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、３．６０ｍＬ）、ＣｕＩ（９８．５ｍｇ、５１７ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３６３ｍｇ、５１７ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２下で８０℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、そしてチオ尿素（樹脂）（３００ｍｇ）を添加した。この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２０８ｍｇ、４０％の収率）を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 523.3 (M + Na)+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 7.34 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 6.83 - 6.70 (m, 1H), 5.40 (dd, J=5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 3.40 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.08 (q, J=6.0 Hz, 2H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.38 (s, 9H)。
工程２ － Ｎ－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１９９ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加し、そしてこの反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で１時間撹拌した。完了したら、その残渣を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、９９．２％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２７．４ （Ｍ ＋ Ｎａ）＋。
工程３ － ３－［５－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１９８．１９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８５．０ｍｇ、９７％の収率）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 405.2(M+H)+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.09 - 6.96 (m, 2H), 6.88 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.34 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 6H), 3.41 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.98 - 2.83 (m, 2H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.64 - 2.68 (m, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.46 - 2.44 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 2H)。
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＨＰ）
Figure 0007554672001668
工程１ － ２－ブロモ－Ｎ－メチル－６－ニトロ－アニリン
１－ブロモ－２－フルオロ－３－ニトロ－ベンゼン（４０．０ｇ、１８１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５８５３４－９４－４）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＮＨ２（２Ｍ、４００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４０．０ｇ、９５％の収率）を赤色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２３０．９ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
工程２ － ３－ブロモ－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン
２－ブロモ－Ｎ－メチル－６－ニトロ－アニリン（２３．０ｇ、９９．５ｍｍｏｌ）の、ＥＡ（３００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）を添加した。この混合物を５０℃まで温めた。次いで、Ｆｅ（２２．２ｇ、３９８ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、そしてこの混合物を８０℃まで約４時間加熱した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２０．０ｇ、９９％の収率）を赤色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 6.73 - 6.70 (m, 1H), 6.68 - 6.60 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.67 (s, 1H), 2.58 (s, 3H)。
工程３ － ４－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン
３－ブロモ－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン（２０．０ｇ、９９．４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３００ｍＬ）中の混合物に、ＣＤＩ（３２．２ｇ、１９８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２雰囲気下で８５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。この反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈すると固体沈殿物が形成され、これを濾別した。その固体を水（１Ｌ）で洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（２０．０ｇ、８８％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 7.14 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 3.55 (s, 3H)。
工程４ － ３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（１２．０ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（７．１２ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その後、トリフルオロメタンスルホン酸［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］（２０．１ｇ、５２．８ｍｍｏｌ、中間体ＩＱ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。得られた反応混合物をＮ２下で２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１３．３ｇ、５５％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.80 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.48 - 6.40 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.22 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.93 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 2.93 - 2.77 (m, 1H), 2.62 (dq, J=4.4, 13.2 Hz, 1H), 2.20 - 2.17 (m, 1H)。
工程５ － ３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（１３．３ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の、Ｔｏｌ．（８０ｍＬ）とメタンスルホン酸（４０ｍＬ）との混合溶媒中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で１２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮してトルエンを除去した。その残渣に２００ｍＬの氷水を添加すると、白色固体沈殿物が形成された。この混合物を濾過し、そしてその濾過したケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（７．３０ｇ、７４％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 1H), 5.41 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.78 - 2.59 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 1H)。
３－［４－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＨＱ）
Figure 0007554672001669
工程１ － Ｎ－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ、中間体ＨＰ）およびＮ－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９３．５ｍｇ、３８４ｕｍｏｌ、中間体ＣＱの工程１により合成）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＣｕＩ（５．６３ｍｇ、２９．５ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０．７ｍｇ、２９．５ｕｍｏｌ）およびＴＥＡ（５３８ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ、７４０ｕＬ）を添加した。この反応混合物をマイクロ波下で８０℃で３０分間加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、表題化合物（５５．０ｍｇ、３４％の収率、ＦＡ）を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 7.18 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.41 (dd, J=4.4, 12.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.69 - 3.65 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.57 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.40 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.08 (d, J=5.6 Hz, 2H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 501.4 (M+H)+。
工程２ － Ｎ－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、９９．８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１５ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、９９％の収率）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０５．４ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
工程３ － ３－［４－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、９９．０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４３．０ｍｇ、９８％の収率、ＨＣｌ）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－［２－［２－［（２Ｒ）－２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＨＲ）
Figure 0007554672001670
工程１ － Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エチル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、実施例１８４の工程１～２により合成）、Ｎ－［［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４９２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号８７５５５１－５９－０）のＡＣＮ（２０．０ｍＬ）中の溶液に、ＫＩ（１８．８ｍｇ、１１３ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２８６ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、６２％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.38 - 8.13 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.04 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.94 - 4.81 (m, 2H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 3.67 - 3.54 (m, 6H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 3.34 - 3.18 (m, 1H), 3.07 - 2.94 (m, 1H), 2.84 - 2.75 (m, 2H), 2.73 - 2.66 (m, 2H), 2.61 - 2.49 (m, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 1.36 (s, 9H)。
工程２ － ４－［２－［２－［（２Ｒ）－２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エチル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８０ｍｇ、６７９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５．００ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３３０ｍｇ、９５％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（中間体ＨＳ）
Figure 0007554672001671
工程１ － １－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド
１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド（５．００ｇ、５２．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号：３９２０－５０－１）およびＢｎＢｒ（９．３４ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４２．４ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製して、表題化合物（８．００ｇ、８３％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.02 (s, 1H), 7.44 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 6.85 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H)。
工程２ － １－ベンジル－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール
１－ベンジルピラゾール－３－カルバルデヒド（５．００ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＤＡＳＴ（１７．３ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をメタノール（３０ｍＬ）で０℃でクエンチした。その後、この混合物を減圧中で濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製して、表題化合物（３．３０ｇ、５９％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.36 (m, 3H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 6.91 - 6.57 (m, 1H), 6.55 - 6.51 (m, 1H), 5.35 (s, 2H);LC-MS (ESI+) m/z 209.1 (M+H)+。
工程３ － ３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール
１－ベンジル－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール（１．００ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１ｇ、１０％の純度）をＮ２雰囲気下で添加した。この懸濁物を脱気してＨ２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ２（５０Ｐｓｉ）下で４０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４７０ｍｇ、８３％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.14 - 6.82 (m, 1H), 6.52 (s, 1H)。
工程４ － ３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール
３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（４７０ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（５ｍＬ）中の溶液に、６５％のＨＮＯ３の溶液（９６５ｍｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により注意深く添加した。１０分間撹拌した後に、この反応混合物を１１５℃まで加熱し、そして１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を２５℃まで冷却した。次いで、この反応混合物を（１００ｍＬ）の氷上に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５３０ｍｇ、８２％の収率）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 14.41 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.50 - 7.17 (m, 1H), 7.50 - 7.17 (m, 1H)。
１４－（３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１－アミン（中間体ＨＴ）
Figure 0007554672001672
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（２００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、中間体ＨＳ）および２－［２－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（５６０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、中間体ＨＨの工程１により合成）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７９９ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（条件：０．１％のＨＣｌ）により精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、３６％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 7.51 - 7.16 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.41 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.83 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.61 - 3.44 (m, 13H), 3.61 - 3.44 (m, 1H), 3.05 (q, J=5.6 Hz, 2H), 1.37 (s, 8H);LC-MS (ESI+) m/z 505.4 (M+Na)+。
工程２ － １４－（３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１－アミン
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２０ｍｇ、４５６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１１４ｕＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１５分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１９１ｍｇ、１００％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－（（１４－（４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＨＵ）
Figure 0007554672001673
工程１ － ４－（（１４－（３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
２－［２－［２－［２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エタンアミン（１９１ｍｇ、４５６ｕｍｏｌ、中間体ＨＴ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１３９ｍｇ、５０２ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２９５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１１５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（条件：０．１％のＨＣｌ）により精製して、表題化合物（１７０ｍｇ、５８％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.58 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.18 (m, 1H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.06 (dd, J=4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.37 (m, 2H), 3.82 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.61 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.56 - 3.46 (m, 14H), 2.97 - 2.80 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 1H);LC-MS (ESI+) m/z 639.1 (M+H) +。
工程２ － ４－（（１４－（４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
４－［２－［２－［２－［２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１７０ｍｇ、２６６ｕｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ、１０％ｗｔ）をＮ２雰囲気下で添加した。この懸濁物を脱気してＨ２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下で２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ、８０％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６０９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－フルオロ－２－（２－オキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＨＶ
Figure 0007554672001674
４－フルオロイソベンゾフラン－１，３－ジオン（６６１ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号６５２－３９－１）、ＫＯＡｃ（１．２１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（３０ｍＬ）中の溶液に、３－アミノピペリジン－２－オン（０．５０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ ＣＡＳ番号１８９２－２２－４）を添加した。次いで、この混合物を９０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得、次いでこれを水６０ｍＬで希釈し、そして濾過して、フィルターケーキ（０．６０ｇ、５７％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.97 - 7.86 (m, 2H), 7.79 - 7.66 (m, 2H), 4.60 (dd, J=6.4, 12.0 Hz, 1H), 3.26 - 3.14 (m, 2H), 2.27 - 2.13 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 2H)。
４－（２－アミノエチルアミノ）－２－（２－オキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＨＷ）
Figure 0007554672001675
工程１ － Ｎ－［２－［［１，３－ジオキソ－２－（２－オキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（２－アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、４－フルオロ－２－（２－オキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（０．６ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、中間体ＨＶ）およびＤＩＰＥＡ（１．４８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３６０ｍｇ、３９．０６％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 1H), 7.55 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 2H), 6.68 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.50 (dd, J=6.0, 12.6 Hz, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.24 - 3.16 (m, 2H), 3.14 - 3.09 (m, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 1.98 - 1.81 (m, 3H), 1.37 (s, 9H)。
工程２ － ４－（２－アミノエチルアミノ）－２－（２－オキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［［１，３－ジオキソ－２－（２－オキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、８６９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）を添加した。この混合物を５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２８０ｍｇ、９１％の収率）を黄色固体として得た；ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＨＸ）
Figure 0007554672001676
３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（１０．８ｇ、６５．８ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）およびＫＯＡｃ（１８．２ｇ、１８５ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１６０ｍＬ）中の混合物に、５－フルオロイソベンゾフラン－１，３－ジオン（９．９５ｇ、５９．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３１９－０３－９）を添加した。次いで、この混合物を９０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を２５℃まで冷却し、そして水（６００ｍＬ）で希釈し、次いで０℃で０．５時間撹拌し、次いで濾過した。そのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（１４．０ｇ、８４％の収率）を黒褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.01 (dd, J=4.4, 8.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=2.4, 7.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 5.17 (dd, J=5.6, 12.8 Hz, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.65 - 2.51 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 1H)。
Ｎ－［２－［２－（２－オキソエトキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＨＹ）
Figure 0007554672001677
ＤＭＳＯ（１．５７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、（ＣＯＣｌ）２（２．０４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液を－７０℃で滴下により添加した。この混合物をこの温度で１０分間撹拌した。次いで、Ｎ－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｇ、８．０２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３９１１５－９２－７）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液を上記混合物にゆっくりと添加した。－７０℃で５０分間撹拌した後に、ＴＥＡ（６．４９ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を－７０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、そして分離した。その水相をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。次いで、その有機相を合わせ、そしてブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．３６ｇ、６９％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 6.80 - 6.74 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.63 - 3.53 (m, 4H), 3.39 - 3.34 (m, 2H), 3.08 - 3.04 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。
５－［［１－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］－４－ピペリジル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＨＺ）
Figure 0007554672001678
工程１ － ４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（６００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、中間体ＨＸ）および４－アミノピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２２ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５０２４８２－３４－０）のＤＭＳＯ（７ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．４０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．８９ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２５０ｍｇ、２５％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７９．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－（４－ピペリジルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン
４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、７６６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － Ｎ－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロポキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－（４－ピペリジルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、５０９ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１０３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１４１ｕＬ）を添加し、この混合物を２０℃で１０分間撹拌し、次いでＮ－［２－［２－（２－オキソエトキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６３ｍｇ、６６１ｕｍｏｌ、中間体ＨＹ）、ＨＯＡｃ（９１．７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、８７．３ｕＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、そしてこの反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、３７％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５８８．１ （Ｍ ＋Ｈ）＋。
工程４ － ５－［［１－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］－４－ピペリジル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［２－［２－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］－１－ピペリジル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、１８７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（９５．０ｍｇ、９７％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－［４－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＩＡ）
Figure 0007554672001679
工程１ － ４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）およびピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０４ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１４３２３８－３８－４）のジオキサン（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．１７ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＨＣｌ）により精製して、表題化合物（２７０ｍｇ、３３％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６５．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－ピペラジン－１－イル－イソインドリン－１，３－ジオン
４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ、６１０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、３．００ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２３０ｍｇ、９５％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 5.16 - 5.08 (m, 1H), 3.53 - 3.48 (m, 4H), 3.33 - 3.19 (m, 4H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 1H)。
工程３ － Ｎ－［２－［２－［２－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－ピペラジン－１－イル－イソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、２６３ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）、２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（８６．４ｍｇ、２６３ｕｍｏｌ、中間体ＡＭの工程１により合成）のＡＣＮ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＫＩ（４．３８ｍｇ、２６．４ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（６６．５ｍｇ、７９１ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、６０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５７４．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ４－［４－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［２－［２－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０．０ｍｇ、１２２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の溶液に、をＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、４．００ｍＬ）添加した。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、８０％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
５－［４－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＩＢ）
Figure 0007554672001680
工程１ － ４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジオキサン（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（０．５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＧＡ）、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５２ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９６６ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）および［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウム；ジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジイソプロポキシフェニル）フェニル］－ホスファン（１１５ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３７５３２５－６８－０）を脱気し、次いでＮ２下で８０℃まで１５時間加熱した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１００ｍｇ、１４％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６５．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－ピペラジン－１－イル－イソインドリン－１，３－ジオン
４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、１４２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５３．０ｍｇ、９８％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － Ｎ－［２－［２－［２－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－ピペラジン－１－イル－イソインドリン－１，３－ジオン（５３ｍｇ、１４０ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）およびＮ－［２－［２－（２－オキソエトキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５ｍｇ、１８２ｕｍｏｌ、中間体ＨＹ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＡｃ（２７．５ｍｇ、２８０ｕｍｏｌ）を添加した。１時間後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５９．３ｍｇ、２８０ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を２０℃で１４時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、表題化合物（７０ｍｇ、８７％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５７４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ５－［４－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［２－［２－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０．０ｍｇ、１５７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０ｍｇ、１００％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
５－［［１－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル）アゼチジン－３－イル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＩＣ）
Figure 0007554672001681
工程１ － ３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
５－ブロモ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＧＡ）、３－アミノアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１９３２６９－７８－２）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ－Ｇ３（１３４ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．４５ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行った。次いで、この混合物をＮ２雰囲気下で９０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（９０．０ｍｇ、１３％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５１．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２ － ５－（アゼチジン－３－イルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２３３ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。この混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８５．０ｍｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － Ｎ－［２－［２－［２－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ）アゼチジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
５－（アゼチジン－３－イルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（８５．０ｍｇ、２３３ｕｍｏｌ）、Ｎ－［２－［２－（２－オキソエトキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５７．６ｍｇ、２３３ｕｍｏｌ、中間体ＨＹ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（２３．５ｍｇ、２３３ｕｍｏｌ、３２．４ｕＬ）を添加した。この反応混合物を０．５時間撹拌した。次いで、ＨＯＡｃ（１３．９ｍｇ、２３３ｕｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９８．７ｍｇ、４６６ｕｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、そしてこの混合物をＮ２雰囲気下で２０℃で４８時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ、４０％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５６０．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ５－［［１－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル）アゼチジン－３－イル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［２－［２－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ）アゼチジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、１０７ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、９５％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－［２－（２－アジドエトキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＩＤ）
Figure 0007554672001682
２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（２．３０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ、中間体ＡＭの工程１により合成）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＮ３（９１３ｍｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎ２で乾燥させて、表題化合物（１．６０ｇ、８３％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９７．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
４－［［１－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］トリアゾール－４－イル］メチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＩＥ）
Figure 0007554672001683
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］トリアゾール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－（２－アジドエトキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、中間体ＩＤ）、ＣｕＳＯ４（５０７ｕｇ、３．１８ｕｍｏｌ）およびナトリウム；（２Ｒ）－２－［（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル］－４－ヒドロキシ－５－オキソ－２Ｈ－フラン－３－オーレート（１．２６ｍｇ、６．３６ｕｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）とｔ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－（プロパ－２－イニルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、６３６ｕｍｏｌ、中間体ＤＮ）を添加した。この反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、表題化合物（０．３０ｇ、７８％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.57 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.76 (t, J=5.2 Hz, 1H), 5.06 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.48 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.78 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.52 - 3.38 (m, 4H), 3.33 - 3.28 (m, 2H), 3.03 (q, J=5 .6 Hz, 2H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.36 (s, 9H);LC-MS (ESI+) m/z 586.4 (M+H)+。
工程２ － ４－［［１－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］トリアゾール－４－イル］メチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［２－［２－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］トリアゾール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３０ｇ、５０２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．９４ｍＬ）を添加した。この混合物を５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（０．２２ｇ、８４％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－（プロパ－２－イニルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＩＦ）
Figure 0007554672001684
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（７００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、中間体ＨＸ）およびプロパ－２－イン－１－アミン（２０９ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（９８３ｍｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．２５ｇ、２７％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
５－［［１－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］トリアゾール－４－イル］メチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＩＧ）
Figure 0007554672001685
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］メチル］トリアゾール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－（プロパ－２－イニルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、５４６ｕｍｏｌ、中間体ＩＦ）およびＮ－［２－［２－（２－アジドエトキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、中間体ＩＤ）の、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）とｔ－ＢｕＯＨ（３ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＣｕＳＯ４（８７２ｕｇ、５．４６ｕｍｏｌ）およびナトリウム；（２Ｒ）－２－［（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル］－４－ヒドロキシ－５－オキソ－２Ｈ－フラン－３－オーレート（２．１６ｍｇ、１０．９ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２４０ｍｇ、７５％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５８６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ５－［［１－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］トリアゾール－４－イル］メチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［２－［２－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］メチル］トリアゾール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４０ｍｇ、４１０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２１０ｍｇ、９８％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－［２－［３－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］トリアゾール－４－イル］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＩＨ
Figure 0007554672001686
工程１ － ４－（ブタ－３－イン－１－イルアミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）およびブタ－３－イン－１－アミン（１２０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５６１ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１１５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相（０．１％のＨＣｌの条件）により精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、４９％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.17 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.72 (t, J=6.0 Hz, 1H), 5.07 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.70 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.48 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 3H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 1H);LC-MS (ESI+) m/z 326.1 (M+H)+。
工程２ － （２－（２－（２－（５－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（ブタ－３－イニルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（２８０ｍｇ、８６１ｕｍｏｌ）およびＮ－［２－［２－（２－アジドエトキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４７２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、中間体ＩＤ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、クロロルテニウム（１＋）；１，２，３，４，５－ペンタメチルシクロペンタ－１，３－ジエン；トリフェニルホスファン（１３．７ｍｇ、１７．２ｕｍｏｌ、ＣＡＳ：９２３６１－４９－４）を添加した。この反応混合物をＮ２下で６５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：ＡＣＮ＝１：１）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、５７％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.16 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.40 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.92 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.49 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.93 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.65 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.55 - 3.51 (m, 4H), 3.44 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.27 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.11 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.93 - 2.74 (m, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.45 (s, 9H);LC-MS (ESI+) m/z 600.1 (M+H)+。
工程３ － ４－［２－［３－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］トリアゾール－４－イル］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［２－［２－［５－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］トリアゾール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、５００ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、７．５０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２６８ｍｇ、１００％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５００．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－［［１－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］トリアゾール－４－イル］メトキシ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＩＩ）
Figure 0007554672001687
工程１ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－プロパ－２－イノキシ－イソインドリン－１，３－ジオン
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－ヒドロキシ－イソインドリン－１，３－ジオン（３．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、中間体ＣＡの工程１により合成）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．６６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３－ブロモプロパ－１－イン（１．４３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、撹拌し、そして濾過した。そのフィルターケーキを逆相（０．１％のＨＣｌの条件）により精製して、表題化合物（０．９０ｇ、２６％の収率）を明黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－［２－［２－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシメチル］トリアゾール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－（２－アジドエトキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、中間体ＩＤ）、ＣｕＳＯ４（１．５３ｍｇ、９．６１ｕｍｏｌ）およびナトリウム；（２Ｒ）－２－［（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル］－４－ヒドロキシ－５－オキソ－２Ｈ－フラン－３－オールレート（３．８１ｍｇ、１９．２ｕｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）とｔ－ＢｕＯＨ（３ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－プロパ－２－イノキシ－イソインドリン－１，３－ジオン（３００ｍｇ、９６１ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４６０ｍｇ、８２％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５８７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ４－［［１－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］トリアゾール－４－イル］メトキシ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［２－［２－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシメチル］トリアゾール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０５ｍｇ、１７９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（９３．０ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－［２－［３－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］トリアゾール－４－イル］エトキシ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＩＪ）
Figure 0007554672001688
工程１ － ４－ブタ－３－イノキシ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－ヒドロキシ－イソインドリン－１，３－ジオン（１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、中間体ＣＡの工程１により合成）およびブタ－３－イン－１－オール（３０７ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号９２７－７４－２）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＰＰｈ３（１．４３ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＩＡＤ（１．４７ｇ、７．２９ｍｍｏｌ、１．４２ｍＬ、２．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を上記混合物に０℃で滴下により添加した。この反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＨＣｌの条件）により精製して、表題化合物（０．７ｇ、５９％の収率）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 1H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.08 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.92 (t, J=2.8 Hz, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 1H)。
工程２ － Ｎ－［２－［２－［２－［５－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシエチル］トリアゾール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－ブタ－３－イノキシ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（０．２５ｇ、７６６ｕｍｏｌ）およびＮ－［２－［２－（２－アジドエトキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、中間体ＩＤ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液に、クロロルテニウム（１＋）；１，２，３，４，５－ペンタメチルシクロペンタ－１，３－ジエン；トリフェニルホスファン（３０．５ｍｇ、３８．３ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号９２３６１－４９－４）を添加した。この反応混合物を６５℃で１５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、表題化合物（３３０ｍｇ、６８％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６０１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ４－［２－［３－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］トリアゾール－４－イル］エトキシ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［２－［２－［５－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシエチル］トリアゾール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３０ｍｇ、５２２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２８０ｍｇ、１００％の収率、ＨＣｌ）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エチルメタンスルホネート（中間体ＩＫ）
Figure 0007554672001689
工程１ － Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバミン酸ベンジル
２－（２－アミノエトキシ）エタノール（５．００ｇ、４７．５ｍｍｏｌ、４．７６ｍＬ、ＣＡＳ番号９２９－０６－６）およびＮａＨＣＯ３（１１．９ｇ、１４２ｍｍｏｌ、５．５５ｍＬ）の、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＣｂｚＣｌ（９．７４ｇ、５７．０７ｍｍｏｌ、８．１１ｍＬ）を０℃で滴下により添加した。この反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、その濾液をＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出し、そしてその有機相を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１０．０ｇ、８７．９％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.29 (m, 5H), 5.55 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.73 - 3.69 (m, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 4H), 3.40 (q, J=5.2 Hz, 2H), 2.84 (s, 1H)。
工程２ － ２－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エチルメタンスルホネート（３） － ノートのページ：ＥＷ５７６５－６０２、ＥＷ５７６５－６０５
Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバミン酸ベンジル（１ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．２７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１．７５ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（５７４ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ、３８８ｕＬ）を０℃で添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機相を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．３０ｇ、９８％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１８．２ （Ｍ ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）エチル］カルバミン酸ベンジル（中間体ＩＬ）
Figure 0007554672001690
工程１ － ４－（２－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］エチルメタンスルホネート（６．６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）およびピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；塩酸塩（４．４９ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ、ＣＡＳ番号５７２６０－７１－６）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＫＩ（２８７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（４．３７ｇ、５１．９ｍｍｏｌ、２．０２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５．００ｇ、７１％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.28 (m, 5H), 5.58 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.58 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 3.47 - 3.33 (m, 6H), 2.55 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.42 (m, J=4.8 Hz, 4H), 1.46 (s, 9H)。
工程２ － Ｎ－［２－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）エチル］カルバミン酸ベンジル
４－［２－［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３．８０ｇ、９０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－［２－［４－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＩＭ）
Figure 0007554672001691
工程１ － Ｎ－［２－［２－［４－［２－［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）エチル］カルバミン酸ベンジル（２．００ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、中間体ＩＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１．３２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１．８１ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いでＮ－［２－（２－オキソエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８５ｇ、９．１１ｍｍｏｌ、中間体ＦＳの工程１により合成）、ＨＯＡｃ（１．１７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、１．１２ｍＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．７６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２．００ｇ、６２％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９５．４ （Ｍ＋１）＋。
工程２ － Ｎ－［２－［２－［４－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［４－［２－［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、２０２ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２４時間２０℃で撹拌した。完了したら、その残渣を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（６００ｍｇ、８２％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６１．３ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
４－［２－［２－［４－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＩＮ
Figure 0007554672001692
工程１ － Ｎ－［２－［２－［４－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［４－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、８３２ｕｍｏｌ、中間体ＩＭ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２２９ｍｇ、８３２ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５３７ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、７２４ｕＬ）を添加した。この反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、３９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６１７．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ４－［２－［２－［４－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［２－［４－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３２４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、８３％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－［２－［２－［６－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＩＯ）
Figure 0007554672001693
工程１ － ６－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４０ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ、ＣＡＳ番号１０４１０２６－７０－３）および２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（８９９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、実施例１８４の工程１～２により合成）のＣＨ３ＣＮ（８０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨＣＯ３（４２９ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、表題化合物（０．８０ｇ、６９％の収率、８０％の純度）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４２．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ４－［２－［２－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
６－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（６．１６ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で５分間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮した。その粗生成物を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（０．３４ｇ、４７％の収率、ＦＡ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － Ｎ－［２－［２－［６－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［２－［２－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（０．２９ｇ、５９５ｕｍｏｌ、ＦＡ）およびＮ－［２－（２－オキソエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６３ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、中間体ＦＳの工程１により合成）の、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１８１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（７１．５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮した。その粗生成物を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（０．３２ｇ、６８％の収率、８０％の純度）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６２９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ４－［２－［２－［６－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［２－［６－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２２ｇ、３５０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３９．９ｍｇ、３５０ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮して、表題化合物（０．１０ｇ、３１％の収率、７０％の純度、ＴＦＡ）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（中間体ＩＰ）
Figure 0007554672001694
工程１ － ５－ブロモ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－アニリン
４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロ－ベンゼン（２３０ｇ、１．０５ｍｏｌ、ＣＡＳ番号３２１－２３－３）を、メチルアミンのテトラヒドロフラン中の溶液（２Ｍ、１．５１Ｌ）に添加した。この混合物を１５℃で１０分間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｇ、８３％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 7.98 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 2.95 (d, J=4.8 Hz, 3H)。
工程２ － ４－ブロモ－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン
５－ブロモ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－アニリン（２００ｇ、８６５ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）およびＨ２Ｏ（５００ｍＬ）中の混合物に、ＡｃＯＨ（１．００Ｌ）を添加した。この混合物を５０℃まで温め、次いでＦｅ（１７４ｇ、３．１１ｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。その後、この反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。完了したら、この混合物をセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をａｑ．ＮａＨＣＯ３およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３０ｇ、７５％の収率）を黒色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 6.55 - 6.52 (m, 1H), 6.48 - 6.45 (m, 1H), 6.43 - 6.42 (m, 1H), 4.89 - 4.88 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.70 (d, J=4.0 Hz, 3H)。
工程３ － ５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン
４－ブロモ－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン（１１０ｇ、５４７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１．３Ｌ）中の溶液に、ＣＤＩ（１７７ｇ、１．０９ｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２下で８０℃で６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物をＨ２Ｏ（１．０Ｌ）で希釈し、そして濾過した。そのフィルターケーキを水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（１０６ｇ、８５％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H)。
トリフルオロメタンスルホン酸［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］（中間体ＩＱ）
Figure 0007554672001695
工程１ － ５－オキソテトラヒドロフラン－２－カルボン酸
２－アミノペンタン二酸（２１０ｇ、１．４３ｍｏｌ、ＣＡＳ番号６１７－６５－２）の、Ｈ２Ｏ（８００ｍＬ）およびＨＣｌ（１２Ｍ、２１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＮＯ２（１４７ｇ、２．１３ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４００ｍＬ）中の溶液を－５℃で添加した。この混合物を１５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮し、次いでＥＡ（５００ｍＬ）に溶解させ、そして濾過し、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。その濾液および洗浄溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.43 (s, 1H), 5.02 - 4.95 (m, 1H), 2.67 - 2.38 (m, 4H)。
工程２ － Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－オキソ－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド
５－オキソテトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１２０ｇ、９２２ｍｍｏｌ）に、ＳＯＣｌ２（２４６ｇ、２．０７ｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。この混合物を８５℃で３時間撹拌し、次いでこの混合物を１５℃で６時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を乾燥ＤＣＭ（１Ｌ）に０℃でＮ２下で溶解させた。その後、Ｅｔ３Ｎ（１８７ｇ、１．８４ｍｏｌ）および４－メトキシベンジルアミン（１０１ｇ、７３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中の溶液を添加し、次いでこの混合物を１５℃で３時間撹拌した。完了したら、水（６００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を０．５ＭのＨＣｌ（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（１３８ｇ、６０％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.22 - 7.20 (d, J=8.0, 1H), 6.89 - 6.87 (d, J=8.0, 1H), 4.90 - 4.86 (m, 1H), 4.47 - 4.4.36 (m, 2H) 3.81 (s, 3H), 2.67 - 2.64 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.40 - 2.38 (m, 1H);LC-MS (ESI+) m/z 272.0 (M+Na) +。
工程３ － ３－ヒドロキシ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－オキソ－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１３８ｇ、５５３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５００ｍＬ）中の溶液を－７８℃まで冷却した。次いで、ｔ－ＢｕＯＫ（６２．７ｇ、５５９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下で－７８℃でゆっくりと滴下により添加した。得られた反応混合物を－４０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。この混合物を酢酸エチル（３×１５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（１２８ｇ、９２％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.32 (m, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (s, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 1.80 (dq, J=4.8, 13.1 Hz, 1H)。
工程４ － トリフルオロメタンスルホン酸［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］
３－ヒドロキシ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（４３．０ｇ、１７３ｍｍｏｌ）およびピリジン（２７．３ｇ、３４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロメチルスルホニル（７３．０ｇ、２５８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。この混合物をＮ２下で－１０℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１／８：１）により精製して、表題化合物（４５．０ｇ、６８％の収率）を明黄色ガム状物質として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.85 - 6.82 (m, 2H), 5.32 - 5.28 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.41 - 2.35 (m, 2H)。
３－（４－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＩＲ）
Figure 0007554672001696
工程１： ３－ブロモ－２－（ブロモメチル）ベンゾエート
３－ブロモ－２－メチル安息香酸メチル（１０．０ｇ、４３．６４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号：９９５４８－５４－６）のベンゼン（６０ｍｌ）中の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（６．１ｇ、５２．３７ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１．０５ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。得られた反応混合物をＥｔＯＡｃ（２６０ｍＬ）中に注ぎ、そしてその有機層を水（２００ｍｌ）で洗浄し、分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～２％の酢酸エチルで溶出）により精製して、３－ブロモ－２－（ブロモメチル）ベンゾエート（１２．０ｇ、３９．３３ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.9 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.87 (s, 3H)。
工程２： ３－（４－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－ブロモ－２－（ブロモメチル）ベンゾエート（１２．０ｇ、３９．３３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１００ｍｌ）中の溶液に、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（７．７６ｇ、４７．２０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号：２４６６６－５６－６）、ＴＥＡ（１１．９５ｇ、１１７．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を８０℃で１２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）を添加し、そしてその有機層を水（５００ｍｌ）で洗浄し、分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４～６％のメタノールで溶出）により精製して、３－（４－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５．６０ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： （ＥＳ＋） ３２３．０ （Ｍ＋１）＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 7.88 (dd, J=7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.7 Hz, 1H), 5.16 (dd, J=13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J=17.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J=17.7 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J=17.2, 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.61 (dd, J=17.5, 4.3 Hz, 1H), 2.02 (dtd, J=12.8, 5.4, 2.3 Hz, 1H)。
（２－（２－（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＩＳ）
Figure 0007554672001697
（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、中間体ＡＣの工程１により合成）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．２ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を０～５℃で添加した。３－ブロモプロパ－１－イン（０．９ｍｌ、６．０２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号：１０６－９６－７）を０～５℃で滴下により添加した。この反応混合物を室温で５時間撹拌した。得られた反応混合物を氷冷水（２００ｍｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、（２－（２－（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ ＥＳ＋）： １８８．２ （Ｍ－９９）＋。
（２－（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＩＴ）
Figure 0007554672001698
（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０ｇ、９．７４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号：１３９１１５－９１－６）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．４７ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）を０～５℃で添加した。３－ブロモプロパ－１－イン（２．１ｍｌ、１４．６２ｍｍｏｌ）を０～５℃で滴下により添加した。この反応混合物を室温で５時間撹拌した。得られた反応混合物を氷冷水（２００ｍｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、（２－（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： （ＥＳ＋） １４４．１ （Ｍ－９９）＋。
（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＩＵ）
Figure 0007554672001699
（２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．７０ｇ、２２．９６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号：２６６９０－８０－）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の撹拌溶液に、ＮａＨ（１．１ｇ、２７．５５ｍｍｏｌ）を０～５℃で添加した。次いで、３－ブロモプロパ－１－イン（３．３ｍｌ、３４．４４ｍｍｏｌ）を０～５℃で滴下により添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた反応混合物を氷冷水（２００ｍｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。単離した粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％の酢酸エチルで溶出）によりさらに精製して、（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．１２ｇ、２０．６９ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.83 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.12 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.08 (q, J=6.0 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H)。
２－（１－メチルピラゾール－４－イル）オキサゾール－４－カルボン酸（中間体ＩＶ）
Figure 0007554672001700
工程１ － ２－（１－メチルピラゾール－４－イル）オキサゾール－４－カルボン酸エチル
２－クロロオキサゾール－４－カルボン酸エチル（１．８７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号４６０００８１－１８－９）および１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（２．２２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号７６１４４６－４４－０）の、Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）とジオキサン（３０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．９４ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（８７０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素下で８０℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、表題化合物（１．５０ｇ、６４％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２２２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－（１－メチルピラゾール－４－イル）オキサゾール－４－カルボン酸
２－（１－メチルピラゾール－４－イル）オキサゾール－４－カルボン酸エチル（１．２０ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６８３ｍｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ、１０ｍＬ）で酸性にし、そして濾過した。そのフィルターケーキを水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（１．１０ｇ、８０％の純度）を白色固体として得た。
Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］－２－（１－メチルピラゾール－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＩＷ）
Figure 0007554672001701
工程１ － ４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル
２－（１－メチルピラゾール－４－イル）オキサゾール－４－カルボン酸（８６０ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、中間体ＩＶ）および４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（８３３ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、中間体ＦＷ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．３０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．８６ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、そして濾過して、フィルターケーキを得た。そのケーキを水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（１．４０ｇ、６８％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］安息香酸
４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（８００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２２８ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を４０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ、３ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（９００ｍｇ、５９％の純度）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－（１－メチルピラゾール－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド
４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］安息香酸（７７５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７３２ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、クロロギ酸イソブチル（４４３ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加した。この反応混合物を－１０℃で２時間撹拌した。その後、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を０℃まで温めた。次いで、ＬｉＢＨ４（１５８ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、２７％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］－２－（１－メチルピラゾール－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－（１－メチルピラゾール－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド（１８０ｍｇ、４３４ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１８４ｍｇ、４３４ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＥＡ（２００ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ）、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、７１％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
５－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＩＸ）
Figure 0007554672001702
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、３６２ｕｍｏｌ、中間体ＨＸ）およびＮ－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０７ｍｇ、４３４ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号１５３０８６－７８－３）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２３３ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、３１５ｕＬ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（９０．０ｍｇ、４９％の収率）を明黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０５．１ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
工程２ － ５－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０．０ｍｇ、１７８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７２．０ｍｇ、９１％の収率、ＨＣｌ）を明黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０５．３ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
Ｎ－メチル－Ｎ－プロパ－２－イニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＩＹ）
Figure 0007554672001703
Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．４ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（４．１２ｇ、１０３ｍｍｏｌ、６０％の純度）を０℃下で添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで３－ブロモプロパ－１－イン（１３．２ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）で０℃でクエンチし、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を水（８０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（４×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．５０ｇ、３３％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 4.05 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.22 (t, J=2.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H)。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－（メチルアミノ）プロピル］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＩＺ）
Figure 0007554672001704
工程１ － Ｎ－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロパ－２－イニル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－ブロモ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．８７ｇ、５．５４ｍｍｏｌ、中間体ＦＴ）およびＮ－メチル－Ｎ－プロパ－２－イニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、８．８６ｍｍｏｌ、中間体ＩＹ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３８８ｍｇ、５５４ｕｍｏｌ）、ＴＥＡ（１０．０ｇ、９９．７ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１０５ｍｇ、５５４ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物をマイクロ波下で８０℃で３０分間加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（１．９０ｇ、７１％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 2H), 5.15 (dd, J=5.4, 12.8 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.01 - 2.90 (m, 3H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.47 - 1.36 (m, 9H) ;LC-MS (ESI+) m/z 448.2 (M+Na)+。
工程２ － Ｎ－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロパ－２－イニル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１０％の純度）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下で２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（０．４ｇ、８９％の収率）を黒褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５２．３ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－（メチルアミノ）プロピル］イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４０ｇ、８２８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）を添加した。この混合物を５℃で２０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（０．２８ｇ、９２％の収率）を黒褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［３－カルバモイル－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］－２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＪＡ）
Figure 0007554672001705
工程１ － ４－［３－カルバモイル－４－［［２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］安息香酸イソプロポキシカルボニル
４－［３－カルバモイル－４－［［２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］安息香酸（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、中間体ＥＥ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（４８３ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ、６６５ｕＬ）およびクロロギ酸イソブチル（３６６ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、４１４ｕＬ）を添加した。この反応混合物を－１０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。その濾液を濃縮して、表題化合物（６００ｍｇ、９９％の収率）を明黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボキサミド
４－［３－カルバモイル－４－［［２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］安息香酸イソプロポキシカルボニル（６００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＢＨ４（１５５ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を撹拌しながら水（３０ｍＬ）でクエンチした。次いで、この混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をＤＣＭ／ＰＥ（５ｍＬ／３０ｍＬ）で磨砕し、そして濾過して、表題化合物（２５０ｍｇ、５１％の収率）を明黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － Ｎ－［３－カルバモイル－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］－２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボキサミド（２５０ｍｇ、６１８ｕｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（５２４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、そして３０分間撹拌した。次いで、この混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２３０ｍｇ、９２％の収率）を明黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メタノール（中間体ＪＢ）
Figure 0007554672001706
４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（１．３０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ、中間体ＦＷ）の、ＴＨＦ（４０ｍＬ）の混合溶媒中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３６９ｍｇ、９．７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。この混合物を水（０．８ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（１５％、０．８ｍＬ）で０℃でクエンチし、次いで濾過し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、再度濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．１０ｇ、９４％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.05 (t, J=13.6 Hz, 1H), 5.25 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H)。
Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＪＣ）
Figure 0007554672001707
工程１ － Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（１．４２ｇ、３．６８ｍｍｏｌ、中間体ＣＭ）およびＨＡＴＵ（１．９２ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．７８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）および［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メタノール（１．１ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、中間体ＪＢ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を８０ｍＬの水で希釈し、濾過してフィルターケーキを得、これを減圧中で乾燥させて、生成物（１．９０ｇ、６７％の収率）を灰色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.65 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 3H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J=14.4 Hz, 1H), 5.30 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.90 (q, J=9.2 Hz, 2H), 4.56 (d, J=5.6 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H)。
工程２ － Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１．５９ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）により２５℃でクエンチした。この混合物を３０分間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．３０ｇ、６８％の収率）を灰色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.65 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.04 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.80 (dd, J=0.8, 5.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J=14.0 Hz, 1H), 4.90 (q, J=8.8 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H);LC-MS (ESI+) m/z 607.1 (M+H)+。
Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］－２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＪＤ）
Figure 0007554672001708
工程１ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボキサミド
２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボン酸（１．２７ｇ、６．６９ｍｍｏｌ、中間体ＥＤ）およびＨＡＴＵ（３．１８ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．２４ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）および［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メタノール（２ｇ、８．３６ｍｍｏｌ、中間体ＪＢ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、濾過してフィルターケーキを得、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（３．００ｇ、８７％の収率）を灰色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.83 (d, J=6.0 Hz, 2H), 8.78 (s, 1H), 7.97 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.29 (t, J=54 Hz, 1H), 5.30 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.56 (d, J=4.8 Hz, 2H)。
工程２ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］－２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボキサミド（２．５０ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（３．０９ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で２５℃でクエンチし、次いで３０分間撹拌した。次いで、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．８０ｇ、７３％の収率）を灰色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸（中間体ＪＥ）
Figure 0007554672001709
工程１ － ４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル
４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（３４０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、中間体ＦＷ）および２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（４９３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、中間体ＣＭ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６５８ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５８１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（８０ｍＬ）でクエンチし、撹拌し、そして濾過した。そのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（０．７ｇ、８６％の収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６３７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸
４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（０．７０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ（１３２ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２日間撹拌した。完了したら、この混合物を０．５ＮのＨＣｌ溶液で、ｐＨ＝３～４になるまで酸性にし、次いで撹拌し、そして濾過した。そのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（０．６８ｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６２３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（７－ブロモ－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＪＦ
Figure 0007554672001710
工程１ － ３－（３－ブロモ－２－ヒドロキシフェニルアミノ）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン（１４５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、中間体ＬＪ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、２－アミノ－６－ブロモフェノール（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を加熱し、そしてマイクロ波照射下で１４０℃で２５分間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ／０．１％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ）により精製して、表題化合物（８０ｍｇ、３０％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 7.18 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.75 (dd, J=6.9, 2.6 Hz, 1H), 6.67 - 6.59 (m, 2H), 5.48 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.76 (q, J=14.3 Hz, 2H), 4.58 - 4.40 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.83 - 2.61 (m, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H)。LC-MS (ESI+): m/z 421.1 (M+H)+。
工程２ － ３－（７－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール－３（２Ｈ）－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（３－ブロモ－２－ヒドロキシフェニルアミノ）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＣＤＩ（４６ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液をＮ２下で室温で添加した。この反応混合物を３５℃で１２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製して、表題化合物（７０ｍｇ、７４％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 4H), 6.86 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.56 (dd, J=13.3, 5.3 Hz, 1H), 4.89 - 4.70 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.04-3.01 (m, 1H), 2.87-2.83 (m, 1H), 2.71 - 2.65 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H)。LC-MS (ESI+): m/z 445.1 (M+H)+。
工程３ － ３－（７－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール－３（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（７－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール－３（２Ｈ）－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン（８０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の溶液に、ＣＡＮ（６９０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の、０．５ｍＬの水中の溶液を室温で滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出し、その有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をＰｒｅ－ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、表題化合物（９．７ｍｇ、１７％の収率）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1H), 7.39 (dd, J=8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.19 (t, J=8.1 Hz, 1H), 5.42-5.38 (m, 1H), 2.97 - 2.79 (m, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.27 - 2.12 (m, 1H)。LC-MS (ESI+): m/z 325.1 (M+H)+。
３－［７－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロピル］－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＪＧ）
Figure 0007554672001711
工程１ － Ｎ－［２－［２－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（７－ブロモ－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２２０ｍｇ、６７６ｕｍｏｌ、中間体ＪＦ）およびＮ－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４１１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、中間体ＣＱの工程１により合成）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１．２３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１．７０ｍＬ）、ＣｕＩ（６４．４ｍｇ、３３８ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２３７ｍｇ、３３８ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２下で８０℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、そしてチオ尿素（樹脂）（３００ｍｇ）を添加した。この混合物を２０℃で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、７６％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１０．２ （Ｍ ＋ Ｎａ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－［２－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、５１２ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＰｔＯ２（５８．２ｍｇ、２５６ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２０℃で１時間撹拌した。完了したら、その残渣を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２５０ｍｇ、９９％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１４．２ （Ｍ ＋ Ｎａ）＋。
工程３ － ３－［７－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロピル］－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［２－［２－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、５０８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１９０ｍｇ、８７％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［３－（メチルアミノ）プロピル］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＪＨ）
Figure 0007554672001712
工程１ － Ｎ－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］プロパ－２－イニル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－メチル－Ｎ－プロパ－２－イニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、中間体ＩＹ）および５－ブロモ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．００ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、中間体ＧＡ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の混合物に、ＣｕＩ（５６．４ｍｇ、２９６ｕｍｏｌ）、ＴＥＡ（５．４０ｇ、５３．３ｍｍｏｌ、７．４３ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０８ｍｇ、２９６ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をマイクロ波下で８０℃で０．５時間加熱した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．２０ｇ、９５％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 3H), 5.16 (dd, J=5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)。
工程２ － Ｎ－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］プロパ－２－イニル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４０ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下で２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．４０ｇ、９９％の収率）を明黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５２．３ （Ｍ＋Ｎａ） ＋。
工程３ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［３－（メチルアミノ）プロピル］イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４０ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１９．２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２．００ｇ、９７％の収率）を明黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３０．２ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
５－（３－アミノプロピル）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＪＩ）
Figure 0007554672001713
工程１ － Ｎ－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］プロパ－２－イニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
５－ブロモ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ 中間体ＧＡ）およびＮ－プロパ－２－イニルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９２０ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０８ｍｇ、２９６ｕｍｏｌ）、ＴＥＡ（５．４０ｇ、５３ｍｍｏｌ、７．４３ｍＬ）およびＣｕＩ（５７ｍｇ、２９６ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物をマイクロ波下で８０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．３ｇ、９５％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.01 - 7.81 (m, 3H), 5.17 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.73- 2.53 (m, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.47 - 1.36 (m, 9H);LC-MS (ESI+) m/z 434.0 (M+Na)+。
工程２ － Ｎ－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］プロパ－２－イニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４００ｍｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の混合物を脱気してＨ２ガスでパージすることを３回行った。次いで、この混合物をＨ２雰囲気下で１５ｐｓｉで２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２．４ｇ、９５％の収率）を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 7.84 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (dd, J=1.2, 7.6 Hz, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 1H), 5.14 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 2.99 - 2.84 (m, 3H), 2.82 - 2.72 (m, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.38 (s, 9H) LC-MS (ESI+) m/z 438.1 (M+Na)+。
工程３ － ５－（３－アミノプロピル）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。この混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．２ｇ、６５％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 8.01 (s, 3H), 7.88 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.15 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 3H), 2.83 - 2.72 (m, 2H), 2.69 - 2.52 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.97 - 1.89(m, 2H);LC-MS (ESI+) m/z 316.2 (M+H)+。
５－（アミノメチル）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＪＪ）
Figure 0007554672001714
工程１ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－カルボニトリル
５－ブロモ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（４５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、中間体ＧＡ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（９４．０ｍｇ、８００ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５４ｍｇ、１３３ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２下で１００℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、そしてその固体を減圧中で乾燥させた。その固体をＰＥ：ＥＡ＝５：１（３０ｍＬ）で磨砕し、濾過し、そしてその固体を減圧中で乾燥させて、表題化合物（２００ｍｇ、５２％の収率）を紫色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.38 (dd, J=1.2, 7.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.26 - 5.17 (m, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H)。
工程２ － Ｎ－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－カルボニトリル（２００ｍｇ、７０６ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１６９ｍｇ、７７６ｕｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ－Ｎｉ（５０．０ｍｇ、５８３ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下で３０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。この混合物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、９１％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.88 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 5.18 - 5.04 (m, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 2H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.84 - 2.83 (m, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。
工程３ － ５－（アミノメチル）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、６４５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、４．００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、９０％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［３－［２－（メチルアミノ）エトキシ］プロピル］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＪＫ）
Figure 0007554672001715
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］プロパ－２－イノキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート
Ｎ－メチル－Ｎ－（２－プロパ－２－イノキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、中間体ＧＫ）および５－ブロモ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（２．００ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、中間体ＧＡ）のＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１０．８ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１２ｍｇ、５９３ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４１６ｍｇ、５９３ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物をマイクロ波下で８０℃で３０分間加熱した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（２．７ｇ、９６％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 2H), 5.02 - 4.96 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.96 - 2.91 (m, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。
工程２ － Ｎ－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］プロポキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］プロパ－２－イノキシ］エチル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．７０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４００ｍｇ）を添加し、そしてこの混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２．７０ｇ、９５％の収率）を黒色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９６．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［３－［２－（メチルアミノ）エトキシ］プロピル］イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］プロポキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．７０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、２０．０ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２．３７ｇ、９０％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.87 - 7.74 (m, 3H), 5.19 - 5.10 (m, 1H), 3.67 - 3.63 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.46 - 3.42 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 2H), 2.91 - 2.86 (m, 2H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.57 - 2.55 (m, 1H), 2.55 - 2.54 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 2H)。
４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［［２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］安息香酸（中間体ＪＬ）
Figure 0007554672001716
工程１ － ジフルオロメチル）－４－［［２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］ベンゾエート
４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（９００ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、中間体ＦＷ）、２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボン酸（６４０ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、中間体ＥＤ）、ＤＩＰＥＡ（１．３１ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．７６ｍＬ）、およびＨＡＴＵ（１．５４ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２ガスでパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製して、表題化合物（１．４５ｇ、６７％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４０．２ （Ｍ＋１）＋。
工程２ － ４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［［２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］安息香酸
４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［［２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（１．６０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１６０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）の混合物中の溶液に、ＬｉＯＨ（４３６ｍｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝６に調整し、次いで濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（１．５ｇ、９６％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２６．１ （Ｍ＋１）＋。
Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［メチル（２－オキソエチル）カルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＪＭ）
Figure 0007554672001717
工程１ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［２－ヒドロキシエチル（メチル）カルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボキサミド
４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［［２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］安息香酸（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体ＪＬ）、２－（メチルアミノ）エタノール（８８．３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０９－８３－１）、ＤＩＰＥＡ（４５６ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、６１４ｕＬ）、およびＨＡＴＵ（５３７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２ガスでパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（酸条件）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、８５％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.91 - 8.74 (m, 3H), 8.03 - 7.84 (m, 4H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48 - 7.10 (m, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.64 -3.38 (m, 4H), 3.00 (s, 3H);LC-MS (ESI+) m/z 483.2 (M+1)+。
工程２ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［メチル（２－オキソエチル）カルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［２－ヒドロキシエチル（メチル）カルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボキサミド（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ（５２８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を減圧中で濃縮して、表題化合物（４９０ｍｇ、９８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８１．２ （Ｍ＋１）＋。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＪＮ）
Figure 0007554672001718
工程１ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［（Ｅ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）ビニル］イソインドリン－１，３－ジオン
５－ブロモ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（２．００ｇ、５．９３ｍｍｏｌ 中間体ＧＡ）、２－ビニルオキシエタノール（１．０５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５．０ｍＬ）中の溶液に、Ｐ（ｔ－Ｂｕ）３（２．４０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１０ｗｔ％）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５４３ｍｇ、５９３ｕｍｏｌ）およびＮ－シクロヘキシル－Ｎ－メチル－シクロヘキサンアミン（１．５１ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物をシリカゲルカラム（ＥＡ）により精製して、表題化合物（２．００ｇ、９７％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 - 7.76 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 6.08 (d, J=12.8 Hz, 1H), 5.17 - 5.10 (m, 1H), 4.91 - 4.86 (m, 1H), 3.96 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.57 - 2.53 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H)。
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］イソインドリン－１，３－ジオン
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［（Ｅ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）ビニル］イソインドリン－１，３－ジオン（１．００ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で１５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、９５％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］エトキシ］エチルメタンスルホネート（中間体ＪＯ）
Figure 0007554672001719
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（３００ｍｇ、８６６ｕｍｏｌ、中間体ＪＮ）のＤＣＭ（３０．０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（１４８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２６２ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＨ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３５０ｍｇ、９５％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］ピペリジン（中間体ＪＰ）
Figure 0007554672001720
工程１ ｔｅｒｔ－ブチル－４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
４－メチルスルホニルオキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．４３ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ、中間体ＣＸの工程１により合成）および３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（２ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ、中間体ＨＳ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７．９９ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１１５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ、５／１～１／１）により精製して、表題化合物（２．００ｇ、４４．１％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９１．０ （Ｍ＋Ｈ－５６）＋。
工程２ － ４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］ピペリジン
４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（４Ｍ、２０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８３０ｍｇ、ＨＣｌ、８５％の純度）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
５－［２－［２－［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］エトキシ］エチル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＪＱ）
Figure 0007554672001721
工程１ － ５－［２－［２－［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］エトキシ］エチル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
２－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］エトキシ］エチルメタンスルホネート（２２５ｍｇ、５３０ｕｍｏｌ、中間体ＪＯ）、４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］ピペリジン（１００ｍｇ、３５３ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＪＰ）のＡＣＮ（２．００ｍＬ）中の溶液に、ＫＩ（５．８７ｍｇ、３５．３ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（８９．１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、４９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５７５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ５－［２－［２－［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］エトキシ］エチル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
５－［２－［２－［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］エトキシ］エチル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（９０．０ｍｇ、１５６ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＰｔＯ２（３．５６ｍｇ、１５．６ｕｍｏｌ）を添加し、この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（８５．０ｍｇ、９０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
５－［３－（２－アミノエトキシ）プロピル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＪＲ）
Figure 0007554672001722
工程１ － Ｎ－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］プロパ－２－イノキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（２－プロパ－２－イノキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ 中間体ＣＰの工程１により合成）、５－ブロモ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（２．００ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、中間体ＧＡ）のＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の溶液に、ＣｕＩ（１１２ｍｇ、５９３ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４１６ｍｇ、５９３ｕｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１０．８ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（２．６０ｇ、９６％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 5.28 - 5.17 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.25 - 3.17 (m, 2H), 2.95 - 2.89 (m, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 1H), 2.62 - 2.58 (m, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)。
工程２ － Ｎ－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］プロポキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］プロパ－２－イノキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．６０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０ｗｔ％）、およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．４０ｇ、９１％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８２．３ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３ － ５－［３－（２－アミノエトキシ）プロピル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］プロポキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、１５．０ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２．００ｇ、９０％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.91 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.25 - 5.15 (m, 1H), 3.66 - 3.63 (m, 2H), 3.52 - 3.47 (m, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 2H), 2.97 - 2.94 (m, 1H), 2.93 - 2.88 (m, 2H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.62 - 2.58 (m, 1H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 2H)。
４－（３－ブロモ－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）安息香酸メチル（中間体ＪＳ
Figure 0007554672001723
３－ブロモ－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（４．８ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号７８４１９３－３７－９）および（４－メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（６．７５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号９９７６８－１２－４）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（４．５４ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、およびピリジン（７．９１ｇ、１００ｍｍｏｌ）をＯ２（１５Ｐｓｉ）下で添加した。この反応混合物をＯ２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下で２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を２Ｎのａｑ．ＨＣｌ（６０ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物をＰＥ：ＥＡ＝１０：１（１００ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（５．００ｇ、６１％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 4H), 3.88 (s, 3H)。
４－［４－アミノ－３－［３－（２－ヒドロキシエチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－１－イル］ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（中間体ＪＴ）
Figure 0007554672001724
工程１ － ４－［３－［３－（２－ヒドロキシエチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－１－イル］－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル
４－（３－ブロモ－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）安息香酸メチル（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１当量、中間体ＪＳ）、１－（２－ヒドロキシエチル）イミダゾリジン－２－オン（２３９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３６９９－５４－５）、ビス（テトラブチルアンモニウムヨージド）銅［Ｉ］（１３２ｍｇ、３０６ｕｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４２３ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（２７．０ｍｇ、３０６ｕｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行った。次いで、この混合物をＮ２雰囲気下で１１０℃で１６時間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＰｒｅ－ＨＰＬＣ（酸条件）により精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、１７％の収率）を黄色固体として得た；ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ４－［４－アミノ－３－［３－（２－ヒドロキシエチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－１－イル］ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル
４－［３－［３－（２－ヒドロキシエチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－１－イル］－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（１１０ｍｇ、２９３ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下で２０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、９８％の収率）を黄色固体として得た；ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３，３－ジメチルピロリジン－２－オン（中間体ＪＵ）
Figure 0007554672001725
工程１ － ２－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ピロリジン－２－オン（２０ｇ、２３５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（４５０ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（６１．５ｇ、２８２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．８７ｇ、２３．５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を１０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製して、表題化合物（３８ｇ、８７％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.74 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.50 (t, J=8.2 Hz, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)。
工程２ － ３，３－ジメチル－２－オキソ－ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．５ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ、２５．５ｍＬ）を－７０℃で添加した。次いで、この反応混合物を－３０℃で０．５時間撹拌した。ＭｅＩ（８．６２ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を水（３０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、表題生成物（２．８０ｇ、５４％の収率）を無色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.67 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.85 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.20 (s, 6H)。
工程３ － ３，３－ジメチルピロリジン－２－オン
３，３－ジメチル－２－オキソ－ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．００ｍＬ）を添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、９４％の収率）を黄色がかった固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.06 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.76 (t, J=6.8 Hz, 2H), 0.93 (s, 6H)。
４－［４－アミノ－３－（３，３－ジメチル－２－オキソ－ピロリジン－１－イル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（中間体ＪＶ）
Figure 0007554672001726
工程１ － ４－［３－（３，３－ジメチル－２－オキソ－ピロリジン－１－イル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル
４－（３－ブロモ－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）安息香酸メチル（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、中間体ＪＳ）、３，３－ジメチルピロリジン－２－オン（２０８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、中間体ＪＵ）、ビス（テトラブチルアンモニウムヨージド）銅［Ｉ］（１３２ｍｇ、３０６ｕｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４２３ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（２７．０ｍｇ、３０６ｕｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２ガスでパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で１１０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＰｒｅ－ＨＰＬＣ（酸条件）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、１８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ４－［４－アミノ－３－（３，３－ジメチル－２－オキソ－ピロリジン－１－イル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル
４－［３－（３，３－ジメチル－２－オキソ－ピロリジン－１－イル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（５０ｍｇ、１３９ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０ｗｔ％）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２ガスでパージすることを３回行った。この混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下で２０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４５ｍｇ、９７％の収率）を明黄色固体として得た；ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－（４－ピペリジルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＪＷ）
Figure 0007554672001727
工程１ － ４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２．５ｇ、９．０５ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）および４－アミノピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８１ｇ、９．０５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５０２４８２－３４－０）のジオキサン（２５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．６８ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１１５℃で１５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．１６ｇ、５２％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７９．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－（４－ピペリジルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン
４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１６ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で磨砕し、撹拌し、そして濾過した。そのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（１．２０ｇ、６５％の収率、ＨＣｌ）を黄緑色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－［２－［２－（２－オキソエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＪＸ）
Figure 0007554672001728
ＤＭＳＯ（１．３３ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、（ＣＯＣｌ）２（１．７３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液を－７０℃で滴下により添加した。この混合物をこの温度で１０分間撹拌した。次いで、Ｎ－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、６．８２ｍｍｏｌ、中間体ＡＯの工程１～３により合成）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液を上記混合物にゆっくりと添加した。－７０℃で５０分間撹拌した後に、ＴＥＡ（５．５２ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を－７０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、次いで分離した。その水相をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。次いで、その有機相を合わせ、そしてブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．５０ｇ、７６％の収率）を黄色油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
４－［［１－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］－４－ピペリジル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＪＹ）
Figure 0007554672001729
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］－１－ピペリジル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［２－（２－オキソエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、中間体ＪＸ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－（４－ピペリジルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（４００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＪＷ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＫＯＡｃ（２００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４３２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＨＣｌの条件）により精製して、表題化合物（５５０ｍｇ、８６％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６３２．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ４－［［１－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］－４－ピペリジル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］－１－ピペリジル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５０ｍｇ、８７１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１０時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４６０ｍｇ、９３％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
５－［［１－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－ピペリジル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＪＺ）
Figure 0007554672001730
工程１ － Ｎ－［２－［２－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］－１－ピペリジル］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－（４－ピペリジルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（４００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＨＺの工程１～２により合成）、Ｎ－［２－（２－オキソエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、中間体ＦＳの工程１により合成）の、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）とＤＣＭ（１０．０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＫＯＡｃ（１９９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１５℃で０．５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４３１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相：（０．１％のＨＣｌの条件）により精製して、表題化合物（３８０ｍｇ、６８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４４．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ５－［［１－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－ピペリジル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［２－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］－１－ピペリジル］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８０ｍｇ、６９９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、５．００ｍＬ）を添加し、この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、９０％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
５－［［１－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］－４－ピペリジル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＫＡ）
Figure 0007554672001731
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］－１－ピペリジル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－（４－ピペリジルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（４００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＨＺの工程１～２により合成）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（２０６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、２８３ｕＬ）を添加した。この混合物を２０℃で３０分間撹拌し、次いでＮ－［２－［２－［２－（２－オキソエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、中間体ＪＸ）、ＨＯＡｃ（１８３ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、１７４ｕＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４３１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、６２％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６３２．４ （Ｍ ＋Ｈ）＋。
工程２ － ５－［［１－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］－４－ピペリジル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］－１－ピペリジル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、６３３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、６．２０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３５０ｍｇ、９７％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３２．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－［４－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＫＢ）
Figure 0007554672001732
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－ピペラジン－１－イル－イソインドリン－１，３－ジオン（２５０ｍｇ、６５９ｕｍｏｌ、ＨＣｌ，中間体ＩＡの工程１～２により合成）およびＴＥＡ（６６．７ｍｇ、６５９ｕｍｏｌ、９１．８ｕＬ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、Ｎ－［２－［２－［２－（２－オキソエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４９ｍｇ、８５７ｕｍｏｌ、中間体ＪＸ）、ＨＯＡｃ（３９．６ｍｇ、６５９ｕｍｏｌ、３７．７ｕＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２７９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２０時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、４９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６１８．４ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
工程２ － ４－［４－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３２３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１７９ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ）の明黄色のガム状物質を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１８．３ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
３－（５－ブロモ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＫＣ）
Figure 0007554672001733
工程１ － ４－ブロモ－２－（ブロモメチル）安息香酸メチル
４－ブロモ－２－メチル－安息香酸メチル（５．００ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号９９５４８－５５－７）のＣＣｌ４（５０．０ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（４．６６ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（３５８ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。完了したら、この反応物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製して、表題化合物（５．１ｇ、７６％の収率）を無色液体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.54 - 7.52 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.96 (s, 3H)。
工程２ － ３－（５－ブロモ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（２．００ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）および４－ブロモ－２－（ブロモメチル）安息香酸メチル（５．１０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（４．９２ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。その濾過したケーキを集めた。この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をＥＡ：Ｈ２Ｏ＝１：１（５０ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（１．７０ｇ、３９％の収率）を青色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 5.14 - 5.09 (m, 1H), 4.50 - 4.33 (m, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 2.04 - 2.01 (m, 1H)。
３－（１－オキソ－５－ピペラジン－１－イル－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＫＤ）
Figure 0007554672001734
工程１ － ４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（５－ブロモ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、中間体ＫＣ）、およびピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４１３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）のジオキサン（４０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１４４ｍｇ、３０９ｕｍｏｌ）、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウム；ジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（２４０ｍｇ、３０９ｕｍｏｌ）および４Ａのモレキュラーシーブ（３０．０ｍｇ）を添加し、そしてこの混合物をＮ２下で１００℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。この混合物を逆相：（０．１％のＨＣｌ）により精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、９５％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ３－（１－オキソ－５－ピペラジン－１－イル－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６０ｍｇ、３７３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、４．００ｍＬ）を添加し、この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ、９０％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［５－［４－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＫＥ）
Figure 0007554672001735
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（１－オキソ－５－ピペラジン－１－イル－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１３０ｍｇ、３５６ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＫＥ）、Ｎ－［２－［２－（２－オキソエトキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０５ｍｇ、４２７ｕｍｏｌ、中間体ＨＹ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＡｃ（６９．９ｍｇ、７１２ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５１ｍｇ、７１２ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）で希釈し、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相：（０．１％のＨＣｌ）により精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、６５％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５６０．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ３－［５－［４－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［２－［２－［２－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、２３２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、４．００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ、９０％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６０．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
５－［４－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＫＦ）
Figure 0007554672001736
工程１ － Ｎ－［２－［２－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－ピペラジン－１－イル－イソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＩＢの工程１～２により合成）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）とＤＭＦ（６ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＴＥＡ（２００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（１５８ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）およびＮ－［２－（２－オキソエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０４ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ、中間体ＦＳの工程１により合成）を５℃で添加した。この混合物を５℃で３０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５５９ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この混合物を１０℃で７２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．１ｍＬ）によりクエンチし、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（０．４０ｇ、５３％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ５－［４－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［２－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３７ｇ、６４９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（０．２８ｇ、９１％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＫＧ）
Figure 0007554672001737
工程１ － Ｎ－［４－［４－［［１－［４－（アジドメチル）フェニル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、中間体ＧＦの工程１～２により合成）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＤＰＰＡ（２．３７ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いでＤＢＵ（１．３１ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を減圧中で濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７００ｍｇ、６７％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６０６．３ （Ｍ＋１）＋。
工程２ － Ｎ－［４－［４－［［１－［４－（アミノメチル）フェニル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［４－［４－［［１－［４－（アジドメチル）フェニル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この懸濁物を脱気してＨ２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下で室温で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、７４％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５８０．３ （Ｍ＋１）＋。
工程３ － （２Ｓ，４Ｒ）－２－［［４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチルカルバモイル］－４－ヒドロキシ－ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－カルボン酸（１９９ｍｇ、８６２ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３７２６－６９－７）、Ｎ－［４－［４－［［１－［４－（アミノメチル）フェニル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、８６２ｕｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３９３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３３４ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２ガスでパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で室温で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水２０ｍＬでクエンチし、次いでＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（４６０ｍｇ、６７％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７９３．２ （Ｍ＋１）＋。
工程４ － ２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）－２－［［４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチルカルバモイル］－４－ヒドロキシ－ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、２５２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、９４％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５９３．４ （Ｍ＋１）＋。
Ｎ－［１－［４－［［［（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＫＨ）
Figure 0007554672001738
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－２－［［４－［４－［［２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチルカルバモイル］－４－ヒドロキシ－ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］
２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（７０ｍｇ、１１１ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＫＧ）、（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３，３－ジメチル－ブタン酸（２６ｍｇ、１１１ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号６２９６５－３５－９）、ＨＡＴＵ（５１ｍｇ、１３３ｕｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（４３．ｍｇ、３３４ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２ガスでパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で室温で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮し、その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（６５ｍｇ、６５％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８０６．５ （Ｍ＋１）＋。
工程２ － Ｎ－［１－［４－［［［（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－２－［［４－［４－［［２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチルカルバモイル］－４－ヒドロキシ－ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１２４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（９５ｍｇ、１００％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７０６．２ （Ｍ＋１）＋。
Ｏ１－ベンジルＯ２－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－［［４－［４－［［２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－３－イル］（２Ｓ）－ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（中間体ＫＩ）
Figure 0007554672001739
工程１ － Ｏ１－ベンジルＯ２－［（３Ｒ，５Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５－［［４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－３－イル］（２Ｓ）－ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート
（２Ｓ）－１－ベンジルオキシカルボニルピロリジン－２－カルボン酸（７２．３ｍｇ、２９０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣＩ（８３．４ｍｇ、４３５ｕｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．５４ｍｇ、２９．０ｕｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで（２Ｓ，４Ｒ）－２－［［４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチルカルバモイル］－４－ヒドロキシ－ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３０ｍｇ、２９０ｕｍｏｌ、中間体ＫＧの工程１～３により合成）をこの混合物に添加し、そしてこの反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、９４％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １０２４．６ （Ｍ ＋Ｈ）＋。
工程２－ Ｏ１－ベンジルＯ２－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－［［４－［４－［［２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－３－イル］（２Ｓ）－ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート
Ｏ１－ベンジルＯ２－［（３Ｒ，５Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５－［［４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－３－イル］（２Ｓ）－ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２６０ｍｇ、２５３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、９６％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８２４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｏ２－［（３Ｒ，５Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチル－ブタノイル］－５－［［４－［４－［［２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－３－イル］Ｏ１－ベンジル（２Ｓ）－ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（中間体ＫＪ）
Figure 0007554672001740
工程１ － （Ｓ）－１－ベンジル２－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）－５－（（４－（４－（２－（２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド）－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－３－イル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート
Ｏ１－ベンジルＯ２－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－［［４－［４－［［２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－３－イル］（２Ｓ）－ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１４０ｍｇ、１６９ｕｍｏｌ、中間体ＫＩ）および（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３，３－ジメチル－ブタン酸（３９．３ｍｇ、１６９ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号６２９６５－３５－９）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１．９ｍｇ、１６９ｕｍｏｌ、２９．６ｕＬ）およびＨＡＴＵ（７７．５ｍｇ、２０３ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、９１％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １０３７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｏ２－［（３Ｒ，５Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチル－ブタノイル］－５－［［４－［４－［［２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－３－イル］Ｏ１－ベンジル（２Ｓ）－ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート
Ｏ１－ベンジルＯ２－［（３Ｒ，５Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３，３－ジメチル－ブタノイル］－５－［［４－［４－［［２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－３－イル］（２Ｓ）－ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１５０ｍｇ、１４４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ、９６％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ９３７．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－［［１－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］－４－ピペリジル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＫＫ）
Figure 0007554672001741
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］－１－ピペリジル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－（４－ピペリジルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、５０９ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＪＷ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＫＯＡｃ（９９．９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、そして１時間撹拌した。Ｎ－［２－［２－（３－オキソプロポキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３３ｍｇ、５０９ｕｍｏｌ、中間体ＨＹ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を室温で１１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（１６５ｍｇ、５５％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５８８．２ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
工程２ － ４－［［１－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］－４－ピペリジル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［２－［２－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］－１－ピペリジル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６５ｍｇ、２８１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．７ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１３６ｍｇ、９２％の収率、ＨＣｌ）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８８．２ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
４－［４－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＫＬ）
Figure 0007554672001742
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－ピペラジン－１－イル－イソインドリン－１，３－ジオン（２５０ｍｇ、６６０ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＩＡの工程１～２により合成）およびＮ－［２－［２－（２－オキソエトキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１２ｍｇ、８５８ｕｍｏｌ、中間体ＨＹ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＫＯＡｃ（１３０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで１時間後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２８０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１７時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＨＣｌの条件）により精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、２９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５７４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ４－［４－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［２－［２－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、１９２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（９０ｍｇ、９２％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－［メチル（２－オキソエチル）カルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＫＭ）
Figure 0007554672001743
工程１ － Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－［２－ヒドロキシエチル（メチル）カルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］安息香酸（３００ｍｇ、５１０ｕｍｏｌ、中間体ＤＦ）および２－（メチルアミノ）エタノール（３８．３ｍｇ、５１０ｕｍｏｌ、４１．０Ｕｌ、ＣＡＳ番号１０９－８３－１）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（２３２ｍｇ、６１２ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３２９ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、４４４ｕＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（２１０ｍｇ、６４％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６４５．４ （Ｍ ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－［メチル（２－オキソエチル）カルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－［２－ヒドロキシエチル（メチル）カルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６０ｍｇ、２４８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１２６ｍｇ、２９７ｕｍｏｌ、９２．２ｕＬ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３（３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、９４％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６４３．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－［３－（２－アミノエトキシ）プロポキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＫＮ）
Figure 0007554672001744
工程１ － ２－［３－（２－エトキシ－２－オキソ－エトキシ）プロポキシ］酢酸エチル
プロパン－１，３－ジオール（１５．０ｇ、１９７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１２６－３０－７）およびＲｈ（ＯＡｃ）２（４３５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の溶液に、２－ジアゾ酢酸エチル（６７．４ｇ、５９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この混合物を１０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、表題化合物（３０．０ｇ、６１％の収率）を無色液体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.21 (q, J=7.2 Hz, 4H), 4.07 (s, 4H), 3.65 (t, J=6.4 Hz, 4H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 6H)。
工程２ － ２－［３－（２－ヒドロキシエトキシ）プロポキシ］エタノール
２－［３－（２－エトキシ－２－オキソ－エトキシ）プロポキシ］酢酸エチル（２０．０ｇ、８０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（６．２４ｇ、１６１ｍｍｏｌ、９８％の純度）を０℃で添加した。次いで、この混合物を１０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１０ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（１５％、１０ｍＬ）で０℃でクエンチし、そしてこの反応物を濾過した。その濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１２ｇ、９０％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 4.53 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.50 - 3.45 (m, 4H), 3.43 (t, J=6.4 Hz, 4H), 3.37 (t, J=5.2 Hz 4H), 1.75 - 1.68 (m, 2H)。
工程３ － ２－［３－（２－メチルスルホニルオキシエトキシ）プロポキシ］エチルメタンスルホネート
２－［３－（２－ヒドロキシエトキシ）プロポキシ］エタノール（１２．０ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４４．３ｇ、４３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（２５．１ｇ、２１９ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で添加し、次いでこの混合物を１０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）により０℃でクエンチし、次いでＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和クエン酸（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２３ｇ、９８％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 3.67 (t, J=4.4 Hz, 4H),, 3.71 (t, J=4.4 Hz, 4H), 3.58 (t, J=6.0 Hz, 4H), 3.06 (s, 6H), 1.93 - 1.79 (m, 2H)。
工程４ － ２－［２－［３－［２－（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）エトキシ］プロポキシ］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン
２－［３－（２－メチルスルホニルオキシエトキシ）プロポキシ］エチルメタンスルホネート（１６．０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２８０ｍＬ）中の溶液に、（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）カリウム（２７．７ｇ、１４９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をＥＡ（３０ｍＬ）で磨砕し、そして濾過して、フィルターケーキを得た。このフィルターケーキを水（１５０ｍＬ）で磨砕し、そして再度濾過して、フィルターケーキを表題化合物（１９ｇ、９０％の収率）として白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.87 - 7.78 (m, 8H), 3.67 (t, J=6.0 Hz, 4H), 3.47 (t, J=6.0 Hz, 4H), 3.32 (t, J=6.0 Hz, 4H), 1.59 - 1.52 (m, 2H)。
工程５ － ２－［３－（２－アミノエトキシ）プロポキシ］エタンアミン
２－［２－［３－［２－（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）エトキシ］プロポキシ］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（１８．０ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（２１．７ｇ、４２６ｍｍｏｌ、９８％の純度）を添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過して濾液を得、これを減圧中で濃縮して、表題化合物（７．２ｇ、１００％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.42 (t, J=6.4 Hz, 4H), 3.31 (t, J=5.6 Hz, 4H), 2.63 (t, J=5.6 Hz, 4H), 2.46 - 2.09 (m, 4H), 1.75 - 1.68 (m, 2H)。
工程６ － Ｎ－［２－［３－（２－アミノエトキシ）プロポキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［３－（２－アミノエトキシ）プロポキシ］エタンアミン（７．２０ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２５０ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．２３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（８０ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、表題化合物（２．５０ｇ、６４％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.98 (s, 1H), 3.54 (t, J=6.0 Hz, 4H), 3.51 - 3.42 (m, 4H), 3.34 - 3.25 (m, 2H), 2.86 (t, J=5.2 Hz, 2H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
Ｎ－［４－（４－アミノ－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル）フェニル］カルバミン酸ベンジル（中間体ＫＯ）
Figure 0007554672001745
工程１ － １－［４－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル］－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル
４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（８４１ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３４５５１３－９５－２、中間体ＨＬ）、［４－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル］ボロン酸（２．００ｇ、７．３８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１９２８０４－３６－７）のＤＣＭ（７０．０ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（１．５６ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（１．３４ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物をＯ２（１５ｐｓｉ）下で室温で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、２０％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 5H), 6.79 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.87 (s, 3H)。
工程２ － Ｎ－［４－（３－カルバモイル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）フェニル］カルバミン酸ベンジル
１－［４－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル］－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、５０４ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（４．５５ｇ、３８．９ｍｍｏｌ、３０ｗｔ％）を添加し、そしてこの混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物を逆相：（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（７０．０ｍｇ、３６％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.48 - 7.36 (m, 5H), 5.19 (s, 2H)。
工程３ － Ｎ－［４－（４－アミノ－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル）フェニル］カルバミン酸ベンジル
Ｎ－［４－（３－カルバモイル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）フェニル］カルバミン酸ベンジル（７０．０ｍｇ、１８３ｕｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（９８．１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびＺｎ（６０．０ｍｇ、９１７ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物をＨ２Ｏ（１０．０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、９３％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［４－［４－［［１－（４－アミノフェニル）－３－カルバモイル－ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＫＰ）
Figure 0007554672001746
工程１ － Ｎ－［４－［４－［［１－［４－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル］－３－カルバモイル－ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［４－（４－アミノ－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル）フェニル］カルバミン酸ベンジル（６０．０ｍｇ、１７０ｕｍｏｌ、中間体ＫＯ）、および２－［２－［ｔｅｒｔブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（９２．０ｍｇ、２５６ｕｍｏｌ、中間体ＤＦの工程１～４により合成）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６６．２ｍｇ、５１２ｕｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９７．４ｍｇ、２５６ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この混合物を逆相：（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（７０．０ｍｇ、５９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６９３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［４－［４－［［１－（４－アミノフェニル）－３－カルバモイル－ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［４－［４－［［１－［４－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル］－３－カルバモイル－ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０．０ｍｇ、１０１ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０．０ｍｇ）を添加し、この混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下で室温で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５５．０ｍｇ、９０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－アミノ－１－メチル－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（中間体ＫＱ）
Figure 0007554672001747
１－メチル－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号４００８７７－５７－８）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％ｗｔ）をＮ２雰囲気下で添加した。この懸濁物を脱気してＨ２ガスでパージすることを３回行った。この混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下で室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．６８ｇ、１００％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.95 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H)。
４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－１－メチル－ピラゾール－３－カルボン酸（中間体ＫＲ）
Figure 0007554672001748
工程１ － ４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－１－メチル－ピラゾール－３－カルボン酸メチル
４－アミノ－１－メチル－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（１．６８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、中間体ＫＱ）および２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（４．１９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、中間体ＣＭ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．８０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。その後、ＨＡＴＵ（４．９４ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチした。この反応物を水に添加した後に白色沈殿物が形成され、これを濾過し、そしてその濾過したケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（５．１ｇ、９０％の収率）を白色固体として得た；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.93 - 4.86 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 1.53 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 547.1 (M+Na)+。
工程２ － ４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－１－メチル－ピラゾール－３－カルボン酸
４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－１－メチル－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、９５３ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１２０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ＝５になるまで酸性にし、次いで濾過した。その濾過したケーキを集め、すりつぶし、そして乾燥オーブン内で１０５～１１０℃で２時間乾燥させた。次いで、これを再度微粉末にすりつぶして、表題化合物（４８０ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.64 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.77 (dd, J=1.2, 5.2 Hz, 1H), 4.89 (q, J=8.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)。
４－［３－（３－アミノプロポキシ）プロピルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＫＳ）
Figure 0007554672001749
工程１ － Ｎ－［３－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［３－（３－アミノプロポキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２０ｇ、５．１７ｍｍｏｌ、中間体ＥＦ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１．４３ｇ、５．１７ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）のジオキサン（５０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（６．６８ｇ、５１．６ｍｍｏｌ、９．００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１１５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１ ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｐ１：Ｒｆ＝０．０８）により精製して、表題化合物（１．００ｇ、３９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１１．３ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２ － ４－［３－（３－アミノプロポキシ）プロピルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［３－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、９５％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８９．１ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
Ｎ－［４－［４－［［１－（４－ホルミルフェニル）－３－（メチルカルバモイル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＫＴ）
Figure 0007554672001750
工程１ － １－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－Ｎ－メチル－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボキサミド
１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、７２１ｕｍｏｌ、中間体ＧＢの工程１により合成）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＮＨ２（２．００Ｍ、５．００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を密封管内で７０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１９５ｍｇ、９７％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H), 8.81 - 8.68 (m, 1H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.39 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.63 (d, J=5.6 Hz, 2H), 2.87 (d, J=4.8 Hz, 3H)。
工程２ － ４－アミノ－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－Ｎ－メチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－Ｎ－メチル－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボキサミド（１９５ｍｇ、７０５ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、１００ｍｇ）を添加し、そしてこの混合物をＨ２で数回パージし、そしてＨ２（１５ｐｓｉ）下で１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１６０ｍｇ、９０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２４７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － Ｎ－［４－［４－［［１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－３－（メチルカルバモイル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－アミノ－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－Ｎ－メチル－ピラゾール－３－カルボキサミド（１６０ｍｇ、６４９ｕｍｏｌ）、２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（２５１ｍｇ、６４９ｕｍｏｌ、中間体ＣＭ）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２９６ｍｇ、７７９ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）で希釈し、そして減圧中で濃縮した。この混合物を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、５０％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.67 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.62 - 8.56 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.30 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.96 - 4.86 (m, 2H), 4.57 (d, J=5.6 Hz, 2H), 2.87 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.56 (s, 9H)。
工程４ － Ｎ－［４－［４－［［１－（４－ホルミルフェニル）－３－（メチルカルバモイル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［４－［４－［［１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－３－（メチルカルバモイル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、１７８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（９０．９ｍｇ、２１４ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３０ｍＬ）でクエンチし、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１０５ｍｇ、９０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６１４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
１－［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］エテノン（中間体ＫＵ）
Figure 0007554672001751
工程１ － １－［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］フェニル］エタノン
３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１．４２ｇ、８．６９ｍｍｏｌ、中間体ＨＳ）、１－（４－フルオロフェニル）エタノン（１．０ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１．５０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、表題化合物（４３５ｍｇ、２１％の収率）を褐色油状物として得た。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 8.17 - 8.13 (m, 4H), 7.59 - 7.32 (m, 1H), 2.64 (s, 3H)。
工程２ － １－［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］エタノン
１－［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］フェニル］エタノン（３６０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｚｎ（８３７ｍｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（７６９ｍｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１８６ｍｇ、５８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２５２．２ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
Ｎ－［４－［４－［［１－（４－アセチルフェニル）－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＫＶ）
Figure 0007554672001752
１－［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］エタノン（９０ｍｇ、３５８ｕｍｏｌ、中間体ＫＵ）、２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（１５４ｍｇ、４２９ｕｍｏｌ、中間体ＤＦの工程１～４により合成）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１３９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１６３ｍｇ、４３０ｕｍｏｌ）を添加した。そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１６５ｍｇ、７５％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５９３．２ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
４－（４－アミノ－３－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）安息香酸メチル（中間体ＫＷ）
Figure 0007554672001753
工程１ － ４－（３－（３－ヒドロキシプロパ－１－イン－１－イル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）安息香酸メチル
４－（３－ブロモ－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）安息香酸メチル（１ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、中間体ＪＳ）、プロパ－２－イン－１－オール（５００ｍｇ、８．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２１５ｍｇ、３０７ｕｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．１０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（５８．４ｍｇ、３０７ｕｍｏｌ）を、マイクロ波管内にＤＭＦ（１０ｍＬ）中でＮ２下で入れた。この反応混合物をＮ２で脱気し、次いでこの密封管を８０℃まで０．５時間加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、表題化合物（９２０ｍｇ、１００％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ9.87 (s, 1H), 8.18 (s, 4H), 5.62 (t, J=6.0 Hz, 1H), 5.49 - 5.43 (m, 1H), 4.47 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H)。
工程２ － ４－（４－ニトロ－３－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパ－１－イン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）安息香酸メチル
４－［３－（３－ヒドロキシプロパ－１－イニル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（６００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）およびＤＨＰ（２５１ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１００ｍＬ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＰＰＴＳ（５０．１ｍｇ、１９９ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２下で室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、表題化合物（７００ｍｇ、９１％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.13 (s, 4H), 4.94 - 4.86 (m, 1H), 4.66 - 4.50 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (ddd, J=3.2, 8.4, 11.2 Hz, 1H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 4H)。LC-MS (ESI+) m/z 408.1 (M+Na)+。
工程３ － ４－（４－アミノ－３－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）安息香酸メチル
４－［４－ニトロ－３－（３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシプロパ－１－イニル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（９３０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ、１０ｗｔ％）をＮ２雰囲気下で添加した。この懸濁物を脱気してＨ２ガスでパージすることを３回行った。この混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下で室温で２４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（７６０ｍｇ、８８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－（４－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド）－３－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）安息香酸（中間体ＫＸ）
Figure 0007554672001754
工程１ － ４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾールカルボン酸（７１１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、中間体ＣＭ）および４－［４－アミノ－３－（３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシプロピル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（６６０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、中間体ＫＷ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４７５ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、ＨＡＴＵ（８３８ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた反応混合物を室温でさらに０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、そして濾過した。その濾過したケーキを集め、そして高真空で乾燥させて、（８００ｍｇ、６０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７２９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ４－（４－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド）－３－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）安息香酸
４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシプロピル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（８００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（９ｍＬ）とＨ２Ｏ（３ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１３８ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮してＴＨＦを除去し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、そして２Ｎのａｑ．ＨＣｌでｐＨ＝５になるまで酸性にし、次いで酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（７４０ｍｇ、９４％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７１５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
（４－（４－（（１－（４－ホルミルフェニル）－３－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＫＹ）
Figure 0007554672001755
工程１ － ４－（４－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド）－３－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）安息香酸（炭酸イソプロピル）無水物
４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシプロピル）ピラゾール－１－イル］安息香酸（７４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、中間体ＫＸ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（４１９ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を－１０℃まで冷却し、そしてクロロギ酸イソブチル（２５４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を－１０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、９６％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８０１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － （４－（４－（（１－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－３－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシプロピル）ピラゾール－１－イル］安息香酸イソプロポキシカルボニル（８００ｍｇ、９９９ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２Ｏ（１８０ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ）およびＬｉＢＨ４（１０９ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（７００ｍｇ、１００％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７０１．１ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
工程３ － （４－（４－（（１－（４－ホルミルフェニル）－３－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［４－［４－［［１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－３－（３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシプロピル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ、９９９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（８４７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（条件：０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（２７０ｍｇ、３０％の収率）を無色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６９９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
［４－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル］フェニル］ボロン酸（中間体ＫＺ）
Figure 0007554672001756
工程１ － Ｎ－［１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｇ、９．６１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３６０７７３－８４－８）、Ｐｉｎ２Ｂ２（４．８８ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．８３ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）およびシクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄（３９２ｍｇ、４８０ｕｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の混合物を脱気し、次いでＮ２下で７０℃まで１２時間加熱した。完了したら、この混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、そして濾過した。そのフィルターケーキをシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、表題化合物（３．０ｇ、８７％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９８．２ （Ｍ＋Ｋ）＋。
工程２ － ［４－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル］フェニル］ボロン酸
Ｎ－［１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（６ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＮａＩＯ４（２．１４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、ＨＣｌ（３Ｍ、２．２３ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温で４時間撹拌した。完了したら、この混合物を水で希釈し、次いでＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。その有機層を水で洗浄し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（０．７６ｇ、８２％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［１－［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＬＡ）
Figure 0007554672001757
工程１ － Ｎ－［１－［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］フェニル］シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
［４－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル］フェニル］ボロン酸（０．７６ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、中間体ＫＺ）および３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（４４７ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、中間体ＨＳ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（７４７ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）およびピリジン（４．３４ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を酸素（１５Ｐｓｉ）雰囲気下で室温で１０時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製し、次いでその残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により再度精製して、表題化合物（５５０ｍｇ、５１％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.56 - 7.27 (m, 3H), 1.43 - 1.25 (m, 9H), 1.22 - 1.17 (m, 4H);LC-MS (ESI+) m/z 339.0 (M-56+H)+。
工程２ － Ｎ－［１－［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［１－［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］フェニル］シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下で室温で４時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（０．４２ｇ、８３％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［１－［４－（１－アミノシクロプロピル）フェニル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＬＢ）
Figure 0007554672001758
工程１ － Ｎ－［４－［４－［［１－［４－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル］フェニル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［１－［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２０ｍｇ、６０４ｕｍｏｌ、中間体ＬＡ）および２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（２１７ｍｇ、６０４ｕｍｏｌ、中間体ＤＦの工程１～４により合成）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２３４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２７６ｍｇ、７２５ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（０．２７ｇ、６３％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７０６．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［１－［４－（１－アミノシクロプロピル）フェニル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－［４－［４－［［１－［４－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル］フェニル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、３５４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、４．０ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１０時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（０．１９ｇ、９９％の収率、ＨＣｌ）を明黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エタノール（中間体ＬＣ）
Figure 0007554672001759
ｔ－ＢｕＯＫ（４．７６ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の混合物に、２－（２－ヒドロキシエトキシ）エタノール（８．９２ｇ、８４．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１１１－４６－４）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３－ブロモプロパ－１－イン（５ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、表題化合物（３ｇ、５０％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.20 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.76 - 3.65 (m, 6H), 3.63 - 3.56 (m, 2H), 2.44 (t, J=2.4 Hz, 1H), 2.41 (s, 1H)。
２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４－テトラオキサ－５－アザヘキサデカン－１６－イル４－メチルベンゼンスルホネート（中間体ＬＤ）
Figure 0007554672001760
（２－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８ｇ、２７．３０ｍｍｏｌ、中間体ＥＮの工程１により合成）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（５．５２ｇ、５４．６０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。上記反応混合物に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＴｓＣｌ（１０．４１ｇ、５４．６０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。この添加後、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５％～８０％）。表題化合物（１０．９ｇ、７３％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４４８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］アセトアルデヒド（中間体ＬＥ）
Figure 0007554672001761
工程１ － ３－［４－［３－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］プロパ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エタノール（３８４ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、中間体ＬＣ）、ＣｕＩ（８４．５ｍｇ、４４４ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１１ｍｇ、４４４ｕｍｏｌ）を管に入れた。次いで、３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ、中間体ＨＰ）、ＴＥＡ（１．６２ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を上記管内に添加した。この混合物をＮ２で脱気し、そしてこの密封管を８０℃で２時間加熱した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（０．１２ｇ、３４％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ３－［４－［３－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－［４－［３－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］プロパ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５０ｍｇ、１２５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１ｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下で室温で１０時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（５０ｍｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］アセトアルデヒド
３－［４－［３－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５０ｍｇ、１２３ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（７８．５ｍｇ、１８５ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をｓａｔ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）およびｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、そして０．５時間撹拌した。次いで、この反応混合物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３０ｍｇ、６０％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［４－［３－（３－アミノプロポキシ）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＬＦ）
Figure 0007554672001762
工程１ － Ｎ－［３－（［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］プロパ－２－イン－１－イル］オキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２２１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｎ－［３－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、中間体ＯＨ）およびＴＥＡ（１ｍＬ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＣｕＩ（１２．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４５．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で室温で添加した。得られた混合物を９０℃で２時間撹拌し、この混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮してＴＥＡを除去した。その残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより、以下の条件で精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０－４０μｍ、８０ｇ；溶出液Ａ：水（プラス１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＦＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：３５％～５５％のＢを１５分間；流量：５０ｍＬ／分；検出器：２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を５０％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、Ｎ－［３－（［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］プロパ－２－イン－１－イル］オキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０ｍｇ、２９％）を明桃色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.20 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.01 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.22 (dd, J=12.5, 5.3 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.30-3.24 (m, 2H), 3.02-2.95 (m, 1H), 2.91-2.69 (m, 2H), 2.28-2.26 (m, 1H), 1.85 (q, J=6.2 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H);LC/MS (ESI, m/z): [(M - 1)]-=469.5。
工程２ － Ｎ－（３－［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］プロポキシ］プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［３－（［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］プロパ－２－イン－１－イル］オキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、活性炭担持パラジウム（１００ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を窒素雰囲気下で室温で添加した。得られた混合物をＨ２ガスで３回パージし、そして水素雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－（３－［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］プロポキシ］プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３０ｍｇ、８５％）を明緑色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.01 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.69 (d, I=7.7 Hz, 1H), 5.22 (dd, J=12.3, 5.5 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.50 (m, 3H), 3.26 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.08-3.00 (m, 2H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.91-2.71 (m, 2H), 2.32-2.19 (m, 1H), 2.00-1.74 (m, 4H), 1.46 (s, 9H);LC/MS (ESI, m/z): [(M - 1)]-=473.3。
工程３ － ３－［４－［３－（３－アミノプロポキシ）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
Ｎ－（３－［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］プロポキシ］プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＨＣｌの１，４－ジオキサン中の溶液（４Ｍ、５ｍＬ）を窒素雰囲気下で０℃で滴下により添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解させ、そして減圧下で再度濃縮して、３－［４－［３－（３－アミノプロポキシ）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（３１０ｍｇ、９１％）を黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.94 (s, 3H), 7.02-6.92 (m, 2H), 6.88 (dd, J=6.4, 2.5 Hz, 1H), 5.39 (dd, J=12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.60-3.54 (s, 3H), 3.51-3.43 (m, 4H), 3.02-2.82 (m, 5H), 2.79-2.58 (m, 2H), 2.09-1.93 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 4H);LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+=375.3。
３－［５－［３－（３－アミノプロポキシ）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＬＧ）
Figure 0007554672001763
工程１ － Ｎ－［３－（［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロパ－２－イン－１－イル］オキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２ｇ、６ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６８３．４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２２５．３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）およびＴＥＡ（５ｍＬ）中の撹拌混合物に、Ｎ－［３－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．８ｇ、１８ｍｍｏｌ、中間体ＯＨ）を窒素雰囲気下で室温で添加した。得られた混合物を窒素で３回パージし、そして窒素雰囲気下で９０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮してＴＥＡを除去した。得られた混合物をＡｃＯＨ（３ｍＬ）の氷水（５０ｍＬ）中の溶液で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより、以下の条件で精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０－４０μｍ、３３０ｇ；溶出液Ａ：水（プラス１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＦＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：５０％～６０％のＢを２０分間；流量：８０ｍＬ／分；検出器：２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を５７％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、Ｎ－［３－（［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロパ－２－イン－１－イル］オキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、５４％）を明黄色固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.23-7.11 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.40 (dd, J=12.7, 5.4 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.51 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.00 (q, J=6.7 Hz, 2H), 2.95-2.83 (m, 1H), 2.79-2.58 (m, 2H), 2.03 (dd, J=9.3, 4.3 Hz, 1H), 1.66 (p, J=6.6 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H);LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+=469.20。
工程２ － Ｎ－（３－［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロポキシ］プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［３－（［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロパ－２－イン－１－イル］オキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、活性炭担持パラジウム（２００ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を窒素雰囲気下で室温で添加した。得られた混合物をＨ２ガスで３回パージし、そして水素雰囲気下で室温で４時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－（３－［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロポキシ］プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７３０ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.06-6.97 (m, 2H), 6.87 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.34 (dd, J=12.7, 5.3 Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.40-3.31 (m, 6H), 2.99 (q, J=6.6 Hz, 2H), 2.90 (t, J=15.0 Hz, 1H), 2.73-2.58 (m, 4H), 2.01 (d, J=12.7 Hz, 1H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.66-1.58 (m, 2H), 1.38 (s, 9H);LC/MS (ESI, m/z): [(M - 1)]-=473.3。
工程３ － ３－［５－［３－（３－アミノプロポキシ）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
Ｎ－（３－［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロポキシ］プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７３０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ中の溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）を窒素雰囲気下で０℃で滴下により添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、そして減圧下で再度濃縮して、３－［５－［３－（３－アミノプロポキシ）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（６００ｍｇ、９９％）を明褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.74 (br s, 3H), 7.11-6.95 (m, 2H), 6.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.35 (dd, J=12.8, 5.4 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.44 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.39 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.94-2.80 (m, 3H), 2.77-2.56 (m, 4H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.90-1.76 (m, 4H);LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+=375.10。
３－（４－（３－（３－（３－アミノプロポキシ）プロポキシ）プロピル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＬＨ）
Figure 0007554672001764
工程１ － Ｎ－［３－［３－（［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］プロパ－２－イン－１－イル］オキシ）プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＡ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－［３－［３－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ、中間体ＯＪ）、ＴＥＡ（１５ｍＬ）、ＣｕＩ（１１３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．６８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で９０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより、以下の条件で精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０－４０μｍ、３３０ｇ；溶出液Ａ：水（プラス１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＣＯＯＨ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：３５％～６０％のＢを１５分間；流量：８０ｍＬ／分；検出器：２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を５５％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、Ｎ－［３－［３－（［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］プロパ－２－イン－１－イル］オキシ）プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ、４５％）を明褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (br s, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 7.08-6.95 (m, 1H), 6.75 (br s, 1H), 5.41 (dd, J=12.7, 5.4 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.63-3.55 (m, 4H), 3.42 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.35 (d, J=12.6 Hz, 2H), 3.00-2.83 (m, 3H), 2.71 (m, 2H), 2.10-1.97 (m, 2H), 1.78 (p, J=6.4 Hz, 2H), 1.59 (p, J=6.6 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H);LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+=529.35。
工程２ － Ｎ－［３－（３－［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］プロポキシ］プロポキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［３－［３－（［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］プロパ－２－イン－１－イル］オキシ）プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、活性炭担持パラジウム（３００ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を窒素雰囲気下で室温で添加した。得られた混合物を水素で３回パージし、そして水素雰囲気下で室温で４時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－［３－（３－［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］プロポキシ］プロポキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、８８％）を明褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (br s, 1H), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.90-6.83 (m, 1H), 6.76 (t, J=5.7 Hz, 1H), 5.37 (dd, J=12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.52-3.33 (m, 6H), 3.01-2.83 (m, 5H), 2.72-2.58 (m, 2H), 2.00 (ddd, J=11.1, 5.9, 3.6 Hz, 1H), 1.89-1.68 (m, 6H), 1.60 (p, J=6.6 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H);LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+=533.40。
工程３ － ３－（４－［３－［３－（３－アミノプロポキシ）プロポキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
Ｎ－［３－（３－［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］プロポキシ］プロポキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、塩酸塩のジオキサン中の溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）を０℃で滴下により添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、３－（４－［３－［３－（３－アミノプロポキシ）プロポキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（６４０ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (br s, 1H), 7.83 (br s, 3H), 7.05-6.93 (m, 2H), 6.88 (td, J=6.8, 5.9, 3.1 Hz, 1H), 5.38 (dd, J=12.5, 5.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.45-3.31 (m, 8H), 3.04-2.77 (m, 5H), 2.77-2.57 (m, 2H), 1.99 (dd, J=9.8, 4.9 Hz, 1H), 1.90-1.70 (m, 6H);LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+=433.30。
３－（５－［３－［３－（３－アミノプロポキシ）プロポキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＬＩ）
Figure 0007554672001765
工程１ － Ｎ－［３－［３－（［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロパ－２－イン－１－イル］オキシ）プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２．０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｎ－［３－［３－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．８ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、中間体ＯＪ）、ＴＥＡ（１０ｍＬ）、ＣｕＩ（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．７ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で室温で添加した。得られた混合物を９０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。得られた混合物を１％のＡｃＯＨの水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより、以下の条件で精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０－４０μｍ、３３０ｇ；溶出液Ａ：水（プラス１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＡｃＯＨ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：４５％～５５％のＢを１０分間；流量：８０ｍＬ／分；検出器：２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を５１％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、Ｎ－［３－［３－（［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロパ－２－イン－１－イル］オキシ）プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、４８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (br s, 1H), 7.22 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.22 (dd, J=12.7, 5.3 Hz, 1H), 4.89 (br s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.69 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.55 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.51 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.23 (q, J=6.1 Hz, 2H), 3.03-2.64 (m, 3H), 2.34-2.24 (m, 1H), 1.92 (p, J=6.3 Hz, 2H), 1.76 (p, J=6.3 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H);LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+=529.25。
工程２ － Ｎ－［３－（３－［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロポキシ］プロポキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［３－［３－（［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロパ－２－イン－１－イル］オキシ）プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（４０２ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を窒素雰囲気下で添加した。この混合物を水素で３回パージし、そして水素雰囲気下で室温で６時間撹拌した。得られた混合物をセライトパッドで濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－［３－（３－［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロポキシ］プロポキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、７４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (br s, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.06-6.98 (m, 2H), 6.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.36 (dt, J=12.6, 6.0 Hz, 1H), 3.57 (s, 5H), 3.47-3.34 (m, 8H), 3.04-2.84 (m, 2H), 2.82-2.66 (m, 1H), 2.66-2.58 (m, 3H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.86-1.68 (m, 4H), 1.65-1.53 (m, 1H), 1.37 (s, 9H);LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+=533.25。
工程３－ ３－（５－［３－［３－（３－アミノプロポキシ）プロポキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
Ｎ－［３－（３－［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロポキシ］プロポキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、１，４－ジオキサン中の塩酸塩中の溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を窒素雰囲気下で室温で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、３－（５－［３－［３－（３－アミノプロポキシ）プロポキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（２００ｍｇ、７６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (br s, 1H), 7.93 (br s, 3H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.36 (dd, J=12.7, 5.5 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.48-3.34 (m, 8H), 3.02-2.54 (m, 7H), 2.00 (dd, J=11.4, 6.2 Hz, 1H), 1.87-1.68 (m, 6H);LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+=433.15。
３－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＬＪ）
Figure 0007554672001766
工程１ － ３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン
ピペリジン－２，６－ジオン（３０ｇ、０．２６６ｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｂｒ２（１３．５ｍＬ、０．２６５ｍｏｌ）を密封ガラス管内で添加し、次いでこの反応混合物を１１３℃まで１．５時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そして丸底フラスコに移し、そして濃縮した。その残渣に、１００ｍＬの氷水を添加し、そしてこの溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝約８になるまで塩基性にし、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ×５）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得、これをＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１：１の溶液（約９０ｍＬ）に溶解させ、次いで８０℃まで加熱した。その固体が完全に溶解した後に、加熱を止め、そしてこの溶液を室温まで一晩冷却した。この溶液を濾過し、その固体を集め、そして減圧下で乾燥させて、所望の化合物（１５．７ｇ）を白色固体として得た。その濾液もまた濃縮乾固させて粗生成物を得、これを、ＤＣＭ：石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：５：１～ＤＣＭ：石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：５：２で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の第二のバッチの純粋な生成物（１２ｇ）を白色固体として得た（合計収率：５４．５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 5.00 - 4.78 (m, 1H), 2.69 - 2.54 (m, 2H), 2.45 (dd, J=10.0, 5.1 Hz, 1H), 2.17-2.12 (m, 1H)。
工程２ － ３－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（３０ｇ、１５６．３ｍｍｏｌ）、（４－メトキシフェニル）メタノール（２３．３ｇ、１６８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（４０．５ｇ、１５４．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４５０ｍＬ）中の溶液に、ＤＥＡＤ（２６．９ｇ、１５４．５ｍｍｏｌ）をＮ２下で０℃で３０分間で滴下により添加した。この混合物をＮ２下で０℃でさらに１．５時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で０℃でクエンチし、そしてＥＡ（４００ｍＬ×３）で抽出した。その有機層を濃縮して残渣を得、これを、ＰＥ：ＥＡ＝５：１～ＰＥ：ＥＡ＝４：１で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を得た。この粗生成物を、ＤＣＭで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、３－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン（２６．８ｇ、５５％の収率）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.29 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.83-6.81 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.96-4.83 (dd, J=13.6 Hz, J=38 Hz, 2H), 4.72-4.70 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.36-2.32 (m, 1H), 2.25-2.21 (m, 1H)。
５－クロロ－１－メチル－Ｎ－（４－モルホリノシクロヘキシル）ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－アミン（中間体ＬＫ）
Figure 0007554672001767
工程１ － ２－メチル－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル
４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（３０．０ｇ、１７５ｍｍｏｌ、中間体ＨＬ）およびＫ２ＣＯ３（４８．４ｇ、３５０ｍｍｏｌ）のアセトン（６００ｍＬ）中の混合物に、ＭｅＩ（４９．７ｇ、３５０ｍｍｏｌ、２１．８ｍＬ）を添加した。この反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１０．０ｇ、３０％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.01 (s, 3H)。
工程２ － ２－メチル－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボキサミド
２－メチル－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（１０．０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２７．３ｇ、７４０ｍｍｏｌ、３０ｍＬ、９５％）を添加した。この反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８．８０ｇ、９５％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 3.86 (s, 3H)。
工程３ － ４－アミノ－２－メチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
２－メチル－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボキサミド（８．８０ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（６．００ｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下で室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（７．１０ｇ、９７％の収率）を赤色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.89 (s, 3H)。
工程４ － １－メチルピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５，７－ジオール
４－アミノ－２－メチル－ピラゾール－３－カルボキサミド（１１．３ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の混合物に、ＣＤＩ（２６．１ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９０℃で２４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈すると固体が形成されたので、濾過して固体を得た。この固体を水（１Ｌ）で洗浄して、表題化合物（１３．０ｇ、９７％の収率）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 10.92 ( s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.04 (s, 3H)。
工程５ － ５，７－ジクロロ－１－メチル－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン
１－メチルピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５，７－ジオール（５．００ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（５０．０ｇ、３２６ｍｍｏｌ、３０．３ｍＬ）中の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン（４．４６ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、４．７８ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１１０℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．７０ｇ、６０％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 4.33 (s, 3H)。
工程６ － ５－クロロ－１－メチル－Ｎ－（４－モルホリノシクロヘキシル）ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－アミン
５，７－ジクロロ－１－メチル－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（１．００ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）および４－モルホリノシクロヘキサンアミン（１．２７ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ、ＣＡＳ番号５５８４４２－９７－０）のＡＣＮ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２．０９ｇ、１９．７０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その粗生成物をＡＣＮ／ＤＣＭ／ＰＥ＝１：０．２：１０（３０ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（１．３０ｇ、７５％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 5.18 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.30 (s, 3H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 3.86 (s, 4H), 2.74 (s, 4H), 2.56 - 2.50 (m, 1H), 2.36 (d, J=11.6 Hz, 2H), 2.13 (d, J=11.6 Hz, 2H), 1.69 - 1.53 (m, 2H), 1.47 - 1.32 (m, 2H)。
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［２－（４－アミノピラゾール－１－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＬＬ）
Figure 0007554672001768
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－［２－（４－ニトロピラゾール－１－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［２－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（１．７６ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、中間体ＨＨの工程１により合成）および４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（０．４０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２０７５－４６－９）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．３１ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．２０ｇ、７８％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５５．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－［２－（４－アミノピラゾール－１－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［２－（４－ニトロピラゾール－１－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下で室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、８９％の収率）を赤色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.16 (d, J=5.2 Hz, 2H), 5.23 (s, 1H), 4.17 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.78 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.65 - 3.51 (m, 14H), 3.30 (d, J=4.8 Hz, 2H), 2.67 (s, 2H), 1.43 (s, 9H)。
１－［２－［２－［２－（４－アミノピラゾール－１－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］ペンタン－２－オン（中間体ＬＭ）
Figure 0007554672001769
工程１ － ２－［２－［２－［２－（４－ニトロピラゾール－１－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル
２－［２－［２－（２－メチルスルホニルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（０．５ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、中間体ＢＩ）および４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（２７０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０４ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２雰囲気下で室温で２４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、９０％の収率、９５％の純度）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=8.84 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 4.35 (t, J=5.2 Hz, 2H), 4.19 - 4.04 (m, 4H), 3.82 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.62 - 3.46 (m, 8H), 1.19 (t, J=7.2 Hz, 3H) LC-MS (ESI+) m/z 332.2 (M+H)+。
工程２ － １－［２－［２－［２－（４－アミノピラゾール－１－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］ペンタン－２－オン
２－［２－［２－［２－（４－ニトロピラゾール－１－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（０．５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ、５０ｗｔ％）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で室温で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（０．３４ｇ、７５％の収率）を黒赤色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.14 - 7.01 (m, 1H), 6.96 - 6.83 (m, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 4H), 4.08 - 4.03 (m, 2H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 2H), 3.55 - 3.51 (m, 2H), 3.49 (s, 4H), 1.25 - 1.17 (m, 3H)。
３－［４－［４－（４－アミノブトキシ）ブチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＬＮ）
Figure 0007554672001770
工程１ － Ｎ－［４－（［４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］ブタ－３－イン－１－イル］オキシ）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１１．３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（８４．５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＡ（２２ｍＬ）およびＴＥＡ（７ｍＬ）中の撹拌混合物に、Ｎ－［４－（ブタ－３－イン－１－イルオキシ）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．４ｇ、２２．２ｍｍｏｌ、中間体ＯＩ）を窒素雰囲気下で室温で添加した。得られた混合物を窒素で３回パージし、そして窒素雰囲気下で８５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、そして減圧下で濃縮してＴＥＡを除去した。得られた混合物をＡｃＯＨ（３ｍＬ）の氷水（５０ｍＬ）中の溶液で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより、以下の条件で精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０－４０μｍ、１２０ｇ；溶出液Ａ：水（プラス１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＦＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：５０％～６０％のＢを２０分間；流量：６０ｍＬ／分；検出器：２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を５７％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、Ｎ－［４－（［４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］ブタ－３－イン－１－イル］オキシ）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ、６３％）を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 7.12 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.79 (t, J=5.7 Hz, 1H), 5.39 (dd, J=12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.63-3.54 (m, 2H), 3.43 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.98-2.83 (m, 3H), 2.79-2.58 (m, 4H), 2.03 (dt, J=10.8, 5.1 Hz, 1H), 1.56-1.39 (m, 4H), 1.37 (s, 9H);LC/MS (ESI, m/z): [(M - 1)]-=497.15。
工程２ － Ｎ－（４－［４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］ブトキシ］ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［４－（［４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］ブタ－３－イン－１－イル］オキシ）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、活性炭担持パラジウム（８０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を室温で添加した。得られた混合物を水素雰囲気下で室温で３時間撹拌した。濾過後、そのフィルターケーキをＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－（４－［４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］ブトキシ］ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、６２％）を白色固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 6.96 (d, J=5.0 Hz, 2H), 6.87 (q, J=4.6 Hz, 1H), 6.77 (t, J=6.2 Hz, 1H), 5.37 (dd, J=12.5, 5.4 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.40 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.37-3.29 (m, 2H), 3.00-2.82 (m, 5H), 2.78-2.57 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.71-1.55 (m, 4H), 1.53-1.37 (m, 4H), 1.37 (s, 9H);LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+=503.20。
工程３ － ３－［４－［４－（４－アミノブトキシ）ブチル］－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
Ｎ－（４－［４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］ブトキシ］ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン中の塩酸塩（４Ｍ、４ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下で室温で滴下により添加した。得られた溶液を窒素雰囲気下で室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、３－［４－［４－（４－アミノブトキシ）ブチル］－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（４２０ｍｇ、９６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.88 (br s, 3H), 7.02-6.92 (m, 2H), 6.87 (dd, J=6.2, 2.6 Hz, 1H), 5.38 (dd, J=12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.47-3.28 (m, 4H), 2.99-2.84 (m, 3H), 2.79-2.58 (m, 4H), 2.00 (dt, J=11.1, 5.2 Hz, 1H), 1.69-1.50 (m, 8H);LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+=403.25。
（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（中間体ＬＯ）
Figure 0007554672001771
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－［［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（２５０ｍｇ、５３５ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＣＩ）および２－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（１６４ｍｇ、５３５ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号４６２１００－０６－７）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２０７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２４４ｍｇ、６４２ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水２０ｍＬでクエンチし、次いでＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、７７％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７２０．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － （２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４０ｍｇ、３３３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．５ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（０．２１ｇ、９６％の収率、ＨＣｌ）を明黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６２０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（中間体ＬＰ）
Figure 0007554672001772
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－［［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［２－（２－オキソエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、中間体ＪＸ）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（８０１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＣＩ）、およびＴＥＡ（１７４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＡｃＯＨ（１０３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７２７ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物をＮ２雰囲気下で室温で７２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をＰｒｅ－ＨＰＬＣ（酸条件）により精製して、表題化合物（４８０ｍｇ、３８％の収率）を無色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７０６．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － （２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８０ｍｇ、５３８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１２ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３２５ｍｇ、９４％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６０６．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［３－［３－（３－アミノプロポキシ）プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＬＱ）
Figure 0007554672001773
工程１ － ３－［３－（２－シアノエトキシ）プロポキシ］プロパンニトリル
ＮａＯＭｅ（７１．００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、プロパン－１，３－ジオール（１０ｇ、１３１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１２６－３０－７）の溶液に溶解させた。次いで、プロパ－２－エンニトリル（２７．９ｇ、５２５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０７－１３－１）をこの混合物に添加した。この反応混合物を室温で４８時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２１．６ｇ、９０％の収率）を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.57 (t, J=6.4 Hz, 4H), 3.50 (t, J=6.4 Hz, 4H), 2.74 (t, J=6.4 Hz, 4H), 1.79 - 1.73 (m, 2H)。
工程２ － ３－［３－（３－アミノプロポキシ）プロポキシ］プロパン－１－アミン
３－［３－（２－シアノエトキシ）プロポキシ］プロパンニトリル（１０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（９．４０ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８．４０ｇ、８０％の収率）を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.74 - 3.30 (m, 9H), 2.79 - 2.38 (m, 4H), 1.85 - 1.56 (m, 4H), 1.91 - 1.48 (m, 1H)。
工程３ － Ｎ－［３－［３－（３－アミノプロポキシ）プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［３－（３－アミノプロポキシ）プロポキシ］プロパン－１－アミン（４．００ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５．５１ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．２０ｇ、３６％の収率）の褐色油状物を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.66 - 3.60 (m, 3H), 3.66 - 3.60 (m, 3H), 3.49 - 3.45 (m, 4H), 2.61 - 2.53 (m, 4H), 1.88 - 1.68 (m, 6H), 1.41 (s, 9H)。
４－［３－［３－（３－アミノプロポキシ）プロポキシ］プロピルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＬＲ）
Figure 0007554672001774
工程１ － Ｎ－［３－［３－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（４７６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）、Ｎ－［３－［３－（３－アミノプロポキシ）プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、中間体ＬＱ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２．２３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１１５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（８２０ｍｇ、８７％の収率）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４７．４ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
工程２ － ４－［３－［３－（３－アミノプロポキシ）プロポキシ］プロピルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［３－［３－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８２０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、７５０ｕＬ）を添加し、そしてこの反応物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６９５ｍｇ、９６％の収率、ＨＣｌ）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４７．１ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
Ｎ－［４－［４－［（３－ホルミル－１－メチル－ピラゾール－４－イル）カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＬＳ）
Figure 0007554672001775
工程１ － ４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－１－メチル－ピラゾール－３－カルボン酸イソプロポキシカルボニル
４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－１－メチル－ピラゾール－３－カルボン酸（３ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、中間体ＫＲ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（５９５ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を－１０℃まで冷却した。この混合物に、クロロギ酸イソブチル（１．４４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を－１０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３．５１ｇ、８２％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５９７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［４－［４－［［３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－１－メチル－ピラゾール－３－カルボン酸イソプロポキシカルボニル（３．５１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＢＨ４（３１５ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１．３７ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、そしてこの混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．９２ｇ、７３％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － Ｎ－［４－［４－［（３－ホルミル－１－メチル－ピラゾール－４－イル）カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［４－［４－［［３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（３．５６ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をメタノール（１０ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（１．６０ｇ、７７％の収率）を白色固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.67 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.79 (dd, J=1.2, 5.2 Hz, 1H), 4.91 (q, J=8.8 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 495.1 (M+H)+。
２－（２－クロロ－３－ピリジル）オキサゾール－４－カルボン酸（中間体ＬＴ）
Figure 0007554672001776
工程１ － ２－（２－クロロ－３－ピリジル）オキサゾール－４－カルボン酸メチル
２－アミノ－３－ヒドロキシ－プロパン酸メチル；塩酸塩（１．１０ｇ、７．０６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２１０４－８９－４）のＤＭＡ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１．１９ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この混合物に、２－クロロピリジン－３－カルバルデヒド（１ｇ、７．０６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３６４０４－８８－３）を一度に添加した。この混合物を１２時間撹拌した。次いで、この混合物に、ブロモ（トリクロロ）メタン（４．２０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（３．２３ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この混合物を室温でさらに１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、表題化合物（１．２ｇ、７１％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２３８．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－（２－クロロ－３－ピリジル）オキサゾール－４－カルボン酸
２－（２－クロロ－３－ピリジル）オキサゾール－４－カルボン酸メチル（１．２ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６０２ｍｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で５時間撹拌した。完了したら、この混合物を１Ｎのａｑ．ＨＣｌでｐＨ＝７に調整し、そして濾過した。そのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（０．７ｇ、６２％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２２５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－ピラゾール－４－アミン（中間体ＬＵ）
Figure 0007554672001777
工程１ － ３－ジフルオロメチル）－１－メチル－４－ニトロ－ピラゾール
３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、中間体ＨＳ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、およびＭｅＩ（１．７４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２ガスでパージすることを３回行った。次いで、この混合物をＮ２雰囲気下で７０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、表題化合物（０．５ｇ、４６％の収率）を黄色油状物として得た。
工程２ － ３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－ピラゾール－４－アミン
３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－４－ニトロ－ピラゾール（２００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この混合物をＨ２雰囲気（１５Ｐｓｉ）下で室温で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（０．２ｇ、粗製）を赤色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.89 (s, 1H), 6.76 - 6.45 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.86 (s, 2H)。
２－（２－クロロ－３－ピリジル）－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＬＶ）
Figure 0007554672001778
３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－ピラゾール－４－アミン（３５０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、中間体ＬＵ）、２－（２－クロロ－３－ピリジル）オキサゾール－４－カルボン酸（５３４ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、中間体ＬＴ）、ＤＩＰＥＡ（９２２ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１．０９ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２ガスでパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で室温で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２０ｍｌ）でクエンチし、そしてＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧中で濃縮して、表題化合物（０．６ｇ、９６％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－［２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］－３－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＬＷ）
Figure 0007554672001779
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－［［３－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２－クロロ－３－ピリジル）－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（２００ｍｇ、５６５ｕｍｏｌ、中間体ＬＶ）のＮＭＰ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８２７ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０１１８７－４０－０）を添加した。この混合物をマイクロ波下で１５０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（酸条件）により精製して、表題化合物（０．２ｇ、５５％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６１０．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－［２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］－３－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［［３－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３２８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ、９３％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
７－［２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－２－［（２Ｓ）－２－［（２－メトキシアセチル）アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－Ｎ－［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－カルボキサミド（中間体ＬＸ）
Figure 0007554672001780
７－［２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－２－［（２Ｓ）－２－［（２－メトキシアセチル）アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－Ｎ－［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－カルボキサミドを、中間体ＬＹについて記載されたように、２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７－ペンタオキサ－５－アザノナデカン－１９－イル４－メチルベンゼンスルホネート（中間体ＯＮ）を工程１でのトシレートとして使用し、アルコール中間体ＭＨとカップリングさせて、合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21-8.15 (m, 1H), 7.45-7.30 (m, 1H), 7.14-6.77 (m, 7H), 5.11-4.40 (m, 5H), 4.07-4.02 (m, 2H), 3.90-3.72 (m, 4H), 3.60-3.41 (m, 12H), 3.36-3.20 (m, 7H), 3.05-2.93 (m, 2H), 2.76-2.61 (m, 4H), 1.87-1.52 (m, 4H), 1.03-0.93 (m, 9H)。LC-MS (ESI+): m/z 727.2 (M+H)+。
７－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］－２－［（２Ｓ）－２－［（２－メトキシアセチル）アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－Ｎ－［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－カルボキサミド（中間体ＬＹ）
Figure 0007554672001781
工程１ － （２－（２－（２－（２－（（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（２－メトキシアセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－３－（（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（Ｓ）－７－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－２－（２－メトキシアセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミド（１．７５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、中間体ＭＨ）および２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４－テトラオキサ－５－アザヘキサデカン－１６－イル４－メチルベンゼンスルホネート（１．７ｇ、３．８ｍｍｏｌ、中間体ＬＤ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（７１４ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１１０℃で一晩撹拌した。次いで、この溶液を水（１５０ｍＬ）中に注ぎ、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、表題化合物（１．３８ｇ、５１．１％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６８３．２ （Ｍ－９９）＋。
工程２ － （Ｓ）－７－（２－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）－２－（（Ｓ）－２－（２－メトキシアセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミド
（２－（２－（２－（２－（（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（２－メトキシアセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－３－（（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の混合物に、４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この溶液をａｑ．ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）中に注ぎ、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、表題化合物（６００ｍｇ、５０％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (s, 1H), 8.23-8.17 (m, 1H), 7.46-7.30 (m, 1H), 7.14-6.77 (m, 7H), 5.12-4.41 (m, 5H), 4.07-4.03 (m, 2H), 3.90-3.73 (m, 4H), 3.60-3.47 (m, 10H), 3.32-3.29 (m, 3H), 3.06-2.93 (m, 2H), 2.81-2.64 (m, 4H), 1.87-1.52 (m, 4H), 1.03-0.94 (m, 9H)。LC-MS (ESI+): m/z 683.2 (M+H)+。
３－［４－［３－［３－（３－アミノプロポキシ）－２，２－ジメチル－プロポキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＬＺ）
Figure 0007554672001782
工程１ － Ｎ－［３－［３－（［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］プロパ－２－イン－１－イル］オキシ）－２，２－ジメチルプロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２．４５ｇ、７．２５ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）およびＮ－［３－［２，２－ジメチル－３－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、中間体ＯＧ）のＤＭＡ（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＣｕＩ（１３８．０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１０ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８３７．２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で９０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、そして減圧下で濃縮してＴＥＡを除去した。その残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより、以下の条件で精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０－４０μｍ、３００ｇ；溶出液Ａ：水（プラス１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＦＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：４８％～６８％のＢを２５分間；流量：８０ｍＬ／分；検出器：２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を６０％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、Ｎ－［３－［３－（［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］プロパ－２－イン－１－イル］オキシ）－２，２－ジメチルプロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ、３３％）を明褐色固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.12 (dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.03 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.41 (dd, J=12.6, 5.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.36 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.32-3.30 (m, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.97 (q, J=6.6 Hz, 2H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.79-2.58 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.59 (p, J=6.5 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.88 (s, 6H);LC/MS (ESI, m/z): [(M - 100 + 1)]+=457.4。
工程２ － ３－（４－［３－［３－（３－アミノプロポキシ）－２，２－ジメチルプロポキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
Ｎ－［３－［３－（［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］プロパ－２－イン－１－イル］オキシ）－２，２－ジメチルプロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（１５２．９ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を耐圧タンク内で添加した。この混合物を水素ガスで室温で３回パージし、そしてこの混合物を室温で１ｐｓｉ下で１６時間水素化した。濾過後、そのフィルターケーキを減圧下で濃縮した。その残渣をジオキサン（８ｍＬ）に溶解させた。これに、ＨＣｌの１，４－ジオキサン中の溶液（４Ｍ、８ｍＬ）を窒素雰囲気下で室温で滴下により添加した。得られた溶液を窒素雰囲気下で室温で２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより、以下の条件で精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０－４０μｍ、８０ｇ；溶出液Ａ：水（プラス１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＦＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：４５％～７０％のＢを２５分間；流量：５０ｍＬ／分；検出器：２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を６３％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、３－（４－［３－［３－（３－アミノプロポキシ）－２，２－ジメチルプロポキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（７２．８ｍｇ、１０％）を明黄色固体として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (br s, 1H), 7.48 (br s, 3H), 6.99 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.22 (dd, J=12.4, 5.5 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.51-3.38 (m, 4H), 3.20-3.08 (m, 4H), 3.06-2.93 (m, 4H), 2.89-2.66 (m, 3H), 2.22-2.13 (m, 1H), 1.99-1.83 (m, 4H), 0.87 (s, 6H);LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+=461.35。
３－［５－［３－［３－（３－アミノプロポキシ）－２，２－ジメチル－プロポキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＭＡ）
Figure 0007554672001783
工程１ － Ｎ－［３－［３－（［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロパ－２－イン－１－イル］オキシ）－２，２－ジメチルプロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．６８ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）およびＮ－［３－［２，２－ジメチル－３－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９９６．６ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、中間体ＯＧ）のＤＭＡ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＣｕＩ（９４．６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１０ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５７４．１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で室温で添加した。この混合物を窒素ガスで３回パージし、そして得られた混合物を窒素雰囲気下で９０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後に、この混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより、以下の条件で精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０－４０μｍ、３００ｇ；溶出液Ａ：水（プラス１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＦＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：４８％～６８％のＢを２０分間；流量：８０ｍＬ／分；検出器：２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を６０％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、Ｎ－［３－［３－（［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロパ－２－イン－１－イル］オキシ）－２，２－ジメチルプロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、２２％）を明褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (br s, 1H), 7.32 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.22-7.07 (m, 2H), 6.84-6.64 (m, 1H), 5.40 (dd, J=12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.40-3.32 (m, 5H), 3.29 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.98 (q, J=6.6 Hz, 2H), 2.95-2.83 (m, 1H), 2.76-2.59 (m, 2H), 2.04 (ddd, J=10.8, 6.0, 3.9 Hz, 1H), 1.61 (t, J=6.7 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.88 (s, 6H);LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+=557.25。
工程２ － ３－（５－［３－［３－（３－アミノプロポキシ）－２，２－ジメチルプロポキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
Ｎ－［３－［３－（［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロパ－２－イン－１－イル］オキシ）－２，２－ジメチルプロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（１１４．７ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を耐圧タンク内で添加した。この混合物を水素ガスで３回パージし、そして１ｐｓｉの水素下で室温で１６時間水素化した。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣をジオキサン（５ｍＬ）に溶解させた。これに、ＨＣｌの１，４－ジオキサン中の溶液（４Ｍ、５ｍＬ）を窒素雰囲気下で室温で滴下により添加した。得られた溶液を窒素雰囲気下で室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより、以下の条件で精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０－４０μｍ、８０ｇ；溶出液Ａ：水（プラス１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＦＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：４５％～７０％のＢを２５分間；流量：５０ｍＬ／分；検出器：２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を６３％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、３－（５－［３－［３－（３－アミノプロポキシ）－２，２－ジメチルプロポキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（５８．１ｍｇ、１０％）を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.21 (br, 3H), 6.96-6.76 (m, 3H), 5.28 (dd, J=12.7, 5.4 Hz, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 5H), 3.39-3.32 (m, 2H), 3.19-3.08 (m, 4H), 2.96 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.88-2.79 (m, 2H), 2.72 (q, J=11.8, 9.5 Hz, 3H), 2.22-2.12 (m, 1H), 1.87 (q, J=6.4, 5.6 Hz, 4H), 0.87 (s, 3H), 0.86 (s, 3H);LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+=461.40。
Ｎ－［３－カルバモイル－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＭＢ）
Figure 0007554672001784
工程１ － Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド
４－アミノ－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－３－カルボキサミド（２００ｍｇ、８６１ｕｍｏｌ、中間体ＧＢ）およびオキサゾール－４－カルボン酸（９７．３ｍｇ、８６１ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号２３０１２－１３－７）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３３３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３９２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、この混合物を濾過し、そしてその固体を減圧中で乾燥させて、表題化合物（２７０ｍｇ、７５％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５０．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２ － Ｎ－［３－カルバモイル－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（２７０ｍｇ、８２４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（４１９ｍｇ、９８９ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を飽和ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３０ｍＬ）でクエンチし、そして飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、４０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
１－メチル－４－［［２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］ピラゾール－３－カルボン酸（中間体ＭＣ）
Figure 0007554672001785
４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－１－メチル－ピラゾール－３－カルボン酸（３５ｍｇ、６８．６ｕｍｏｌ、中間体ＫＲ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、４．０ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３０ｍｇ、９８％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１１．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［［２－［２－［２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（中間体ＭＤ）
Figure 0007554672001786
工程１ － （（Ｓ）－２２－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－２３，２３－ジメチル－２０－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサ－２１－アザテトラコシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１．０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、中間体Ｇ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７，２０，２３－ヘプタオキサ－５－アザペンタコサン－２５－酸（１．０８３ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、中間体ＯＦ）、ＨＡＴＵ（９３９．１ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（６９３．４ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、次いでＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０％～１０％）により精製して、所望の化合物（１．４ｇ、７６．５％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ８５２．６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － （２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２３－アミノ－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３－アザトリクロサン－１－オイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド
（（Ｓ）－２２－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－２３，２３－ジメチル－２０－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサ－２１－アザテトラコシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のジオキサン（ジオキサン中４ＮのＨＣｌ、２０ｍＬ）中の溶液を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ（０．１％のギ酸）／ＣＨ３ＣＮ＝０％～１００％）により精製して、所望のＦＡ塩化合物（５４５．１ｇ、４３．９９％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 4H), 4.70 (s, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 3H), 4.36 (dd, J=15.2, 3.4 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.83 (dt, J=11.0, 7.4 Hz, 2H), 3.74 (dd, J=6.4, 3.8 Hz, 2H), 3.72 - 3.60 (m, 20H), 3.13 (dd, J=6.4, 3.9 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.09 (ddd, J=13.3, 9.2, 4.4 Hz, 1H), 1.05 (s, 9H)。LC-MS (ESI+): m/z 752.4 (M+H)+。
（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［［２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（中間体ＭＥ）
Figure 0007554672001787
（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［［２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミドを、中間体ＭＤについて記載されたように、２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７－ペンタオキサ－５－アザノナデカン－１９－酸（中間体ＥＮ）を酸として使用して、これを最初の工程で中間体Ｇとカップリングさせて、合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.61-8.58 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 3H), 7.51-7.38 (m, 5H), 4.58-4.55 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.45-4.23 (m, 4H), 3.98 (s, 2H), 3.69-3.51 (m, 16H), 2.99-2.95 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H), 0.95 (s, 9H)。LC-MS (ESI+): m/z 664.2 (M+H)+。
１－メチル－４－（オキサゾール－４－カルボニルアミノ）ピラゾール－３－カルボン酸（中間体ＭＦ）
Figure 0007554672001788
工程１ － １－メチル－４－（オキサゾール－４－カルボニルアミノ）ピラゾール－３－カルボン酸メチル
４－アミノ－１－メチル－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、６４５ｕｍｏｌ、中間体ＫＱ）およびオキサゾール－４－カルボン酸（７２．９ｍｇ、６４５ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号２３０１２－１３－７）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３３３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２９４ｍｇ、７７３ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（１００ｍｇ、６２％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２５１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － １－メチル－４－（オキサゾール－４－カルボニルアミノ）ピラゾール－３－カルボン酸
１－メチル－４－（オキサゾール－４－カルボニルアミノ）ピラゾール－３－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、４００ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）の混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ（４７．９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を１Ｎのａｑ．ＨＣｌでｐＨ＝４～６になるまで酸性にし、次いで撹拌し、そして濾過した。そのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（５０ｍｇ、５３％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２３７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［４－（３－アミノプロピル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＭＧ）
Figure 0007554672001789
工程１ － Ｎ－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１５０ｍｇ、４４４ｕｍｏｌ、中間体ＨＰ）、Ｎ－プロパ－２－イニルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（８０８ｍｇ、７．９８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２５．３ｍｇ、１３３ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９３．４ｍｇ、１３３ｕｍｏｌ）をＮ２下で添加した。この反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）中に注いだ。次いで、その水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製して、表題化合物（９６ｍｇ、５２％の収率）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５７．２ （Ｍ－５５） ＋。
工程２ － Ｎ－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１２ｍｇ、２７２ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５４３ｕｍｏｌ、２０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５４３ｕｍｏｌ、２０ｗｔ％）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２ガスでパージすることを３回行った。この混合物を（１５Ｐｓｉ）でＨ２下で室温で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１１２ｍｇ、９１％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３９．３ （Ｍ ＋ Ｎａ） ＋。
工程３ － ３－［４－（３－アミノプロピル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１２ｍｇ、２６９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１３４ｕＬ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（９２ｍｇ、９７％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２１７．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
（Ｓ）－７－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－２－（２－メトキシアセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミド（中間体ＭＨ）
Figure 0007554672001790
工程１ － （Ｓ）－７－ヒドロキシ－６，８－ジヨード－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸塩酸塩
濃ＨＣｌ（７８０ｍＬ）に、（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジヨードフェニル）プロパン酸（６５ｇ、１５０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１８８３５－５９－１）、ＣＨ２Ｏ（Ｈ２Ｏ中３７％）およびＤＭＥ（６５ｍＬ）を添加した。この混合物を７２℃までゆっくりと加熱し、次いで一晩撹拌した。この混合物に、さらに２０ｍＬのＣＨ２Ｏ（Ｈ２Ｏ中３７％）を添加し、そしてこの反応物を７２℃でさらに４時間撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、そして濾過した。そのフィルターケーキをＤＭＥ（５０ｍＬ）で洗浄して、（Ｓ）－７－ヒドロキシ－６，８－ジヨード－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸塩酸塩ＨＣｌ塩（３２ｇ、７２％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.34-4.30 (dd, J=4.8 Hz, J=11.2 Hz, 1H), 4.14-4.00 (dd, J=16.4 Hz, J=40 Hz, 2H), 3.24-3.18 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 1H)。LC-MS (ESI+): m/z 482.5 (M+H)+。
工程２ － （Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－ヒドロキシ－６，８－ジヨード－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸
（Ｓ）－７－ヒドロキシ－６，８－ジヨード－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸塩酸塩（２０ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１３．６ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１６．８ｇ、１６６ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）およびＤＭＦ（３００ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物にＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液をＥＡ（２００ｍＬ）で洗浄した。その水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ＜７に調整し、次いでＥＡ（３００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてカラムにより精製して、（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－ヒドロキシ－６，８－ジヨード－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸（１５．５ｇ、６８％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.83-4.67 (m, 1H), 4.49-4.39 (m, 1H), 4.21-4.17 (d, J=16.8 Hz, 1H), 3.05-3.04 (d, J=4 Hz, 2H), 1.47-1.40 (d, J=24.4 Hz, 9H)。
工程３： （Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸
（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－ヒドロキシ－６，８－ジヨード－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸（７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、１．４ｇ）、ＴＥＡ（２．９ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の混合物をＮ２下で室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過してＰｄ／Ｃを除去し、濃縮乾固させ、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で洗浄した。その水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ＜７に調整し、次いでＥＡ（３００ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸（３ｇ、８０％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 6.97 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.58-6.52 (m, 2H), 4.83-4.25 (m, 3H), 3.01-2.96 (m, 2H), 1.45-1.39 (d, J=26.4 Hz, 9H)。LC-MS (ESI+): m/z 294.4 (M+H)+。
工程４ － （Ｓ）－７－ヒドロキシ－３－（（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸（３２ｇ、１０９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミン（１９．３ｇ、１３１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２３３５７－４６－２）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の混合物に、ＨＡＴＵ（５４ｇ、１４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４２ｇ、３２８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、この溶液を水（１５００ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１）により精製して、表題化合物（４０．２ｇ、８６．９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４２３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － （Ｓ）－７－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミド塩酸塩
（Ｓ）－７－ヒドロキシ－３－（（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４ｇ、１０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の混合物に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（３００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＥＡにより再結晶して、表題化合物（３３．３ｇ、８２．０％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３２３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６ － （（Ｓ）－１－（（Ｓ）－７－ヒドロキシ－３－（（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（Ｓ）－７－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミド塩酸塩（３３．３ｇ、９２．８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタン酸（２２．５、９７．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号６２９６３－３５－９）のＤＭＦ（４００ｍＬ）中の混合物に、ＨＡＴＵ（４２．３ｇ、１１１．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４８ｇ、３７１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、この溶液を水（２５００ｍＬ）中に注ぎ、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製して、表題化合物（２１．５ｇ、４３．９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５３６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７ － （Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－７－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミド塩酸塩
（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－７－ヒドロキシ－３－（（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の混合物に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この溶液をａｑ．ＮａＨＣＯ３（１０００ｍＬ）中に注ぎ、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、ＨＣｌ塩としての表題化合物（１７ｇ、９７％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４３６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８ － （Ｓ）－７－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－２－（２－メトキシアセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミド
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－７－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミド塩酸塩（１４．４ｇ、３３ｍｍｏｌ）および２－メトキシ酢酸（２．９７ｇ、１３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の混合物に、ＨＡＴＵ（１５ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６．４ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、この溶液を水（１５００ｍＬ）中に注ぎ、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、表題化合物（１４ｇ、８３．８％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５０８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
１－メチル－４－［［２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］ピラゾール－３－カルボン酸（中間体ＭＩ）
Figure 0007554672001791
工程１ － １－メチル－４－［［２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］ピラゾール－３－カルボン酸メチル
４－アミノ－１－メチル－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、中間体ＫＱ）、２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボン酸（６１２ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、中間体ＥＤ）、ＨＡＴＵ（１．４７ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．２５ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２ガスでパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で室温で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（９００ｍｇ、８５％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － １－メチル－４－［［２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］ピラゾール－３－カルボン酸
１－メチル－４－［［２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］ピラゾール－３－カルボン酸メチル（９００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（３２ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で４時間撹拌した。完了したら、この混合物を１Ｎのａｑ．ＨＣｌでｐＨ＝６に調整し、濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（６００ｍｇ、６９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
［４－［（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルモルホリン－２－イル）メトキシメチル］フェニル］ボロン酸（中間体ＭＪ）
Figure 0007554672001792
工程１ － ２－［（４－ブロモフェニル）メトキシメチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－ブロモ－４－（ブロモメチル）ベンゼン（１０．３ｇ、４１．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３４３３－８０－５）、２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．５０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３５０６５－６９－９）、ＴＢＡＩ（０．８０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨ（１．７０ｇ、４１．４ｍｍｏｌ、６０％の油分散物）を０℃で添加した。次いで、この混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウムの溶液（６０ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で４５℃で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製して、表題化合物（４．８０ｇ、６１％の収率）を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.90 (d, J=10.4 Hz, 3H), 3.64 - 3.43 (m, 4H), 2.94 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 1.47 (s, 9H)。
工程２ － ２－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メトキシメチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［（４－ブロモフェニル）メトキシメチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４６０ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３６３ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９７２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２３４ｍｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４８０ｍｇ、９３％の収率）を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J=7.8 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.83 (d, J=8.8 Hz, 3H), 3.52 - 3.36 (m, 4H), 2.86 (s, 1H), 2.66 (t, J=12.0 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.27 (s, 12H)。
工程３ － ［４－［（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルモルホリン－２－イル）メトキシメチル］フェニル］ボロン酸
２－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メトキシメチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．８０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）中の混合物に、ＮａＩＯ４（７．１０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を添加した。その後、この反応混合物に４ＭのＨＣｌ（７．４ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．５０ｇ、３８％の収率）を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 2H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J=7.9 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.90 - 3.74 (m, 2H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 3.53 - 3.37 (m, 7H), 1.41 (s, 9H)。
２－［［４－（４－アミノ－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル）フェニル］メトキシメチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＭＫ）
Figure 0007554672001793
工程１ － ２－［［４－（３－メトキシカルボニル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）フェニル］メトキシメチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（０．８０ｇ、４．７０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１７０４８７－３８－４）、［４－［（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルモルホリン－２－イル）メトキシメチル］フェニル］ボロン酸（１．５０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、中間体ＭＪ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物に、ピリジン（１．３５ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（１．１６ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を酸素下で添加し、そしてこの混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．１０ｇ、５４％の収率）を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.60 - 4.57 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.03 (q, J=7.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.70 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 4H), 1.41 (s, 9H)。
工程２ － ２－［［４－（３－カルバモイル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）フェニル］メトキシメチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
密封管に、２－［［４－（３－メトキシカルボニル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）フェニル］メトキシメチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１０ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（９７１ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ、２５％の溶液）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を添加した。この混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８４０ｍｇ、７９％の収率）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８４．１ （Ｍ＋Ｎａ） ＋。
工程３ － ２－［［４－（４－アミノ－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル）フェニル］メトキシメチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［［４－（３－カルバモイル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）フェニル］メトキシメチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、６５０ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をＨ２（１５Ｐｓｉ）下で添加し、そしてこの混合物を室温で０．２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２７５ｍｇ、９８％の収率）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５４．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
［４－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－ピペリジル）メトキシメチル］フェニル］ボロン酸（中間体ＭＬ）
Figure 0007554672001794
工程１ － ２－［（４－ブロモフェニル）メトキシメチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－ブロモ－４－（ブロモメチル）ベンゼン（１．１５ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３４３３－８０－５）、２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１５７６３４－００－９）およびＴＢＡＩ（８５．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨ（１８４ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ、６０％の油分散物）を０℃で添加した。この混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウムの溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で４５℃で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５５４ｍｇ、６２％の収率）を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.96 - 3.63 (m, 3H), 3.41 (dd, J=4.8, 8.0 Hz, 4H), 2.94 - 2.59 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。
工程２ － ２－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メトキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［（４－ブロモフェニル）メトキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３．３０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中の混合物に、ジオキサン（５０ｍＬ）およびＫＯＡｃ（２．５５ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１．０６ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．２０ｇ、５７％の収率）を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.77 (m, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 4.65 - 4.53 (m, 3H), 3.99 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.63 - 3.47 (m, 1H), 2.85 - 2.65 (m, 1H), 1.90 - 1.72 (m, 1H), 1.88 - 1.71 (m, 1H), 1.66 - 1.53 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.37 (s, 12H)。
工程３ － ［４－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－ピペリジル）メトキシメチル］フェニル］ボロン酸
２－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メトキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．２０ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１２ｍＬ）中の混合物に、ＮａＩＯ４（４．７６ｇ、２２．２ｍｍｏｌ、１．２ｍＬ）を添加した。次いで、ＨＣｌ（３Ｍ、４．９５ｍＬ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．５０ｇ、５８％の収率）を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 2H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.58 - 4.44 (m, 2H), 4.30 (s, 1H), 3.82 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.79 - 2.63 (m, 1H), 1.70 (d, J=7.2 Hz, 1H), 1.59 - 1.41 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.32 - 1.21 (m, 1H)。
２－［［４－（４－アミノ－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル）フェニル］メトキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＭＭ）
Figure 0007554672001795
工程１ － ２－［［４－（３－メトキシカルボニル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）フェニル］メトキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
［４－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－ピペリジル）メトキシメチル］フェニル］ボロン酸（１．５０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、中間体ＭＬ）、および４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（０．７０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１７０４８７－３８－４）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物に、ピリジン（１．３６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（１．１７ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を酸素下で添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．５０ｇ、７３％の収率））を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 4.64 - 4.51 (m, 2H), 4.41 - 4.29 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.63 - 3.50 (m, 2H), 3.45 (d, J=7.6 Hz, 1H), 1.61 - 1.42 (m, 6H), 1.38 (s, 9H)。
工程２ － ２－［［４－（３－カルバモイル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）フェニル］メトキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
密封管に、２－［［４－（３－メトキシカルボニル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）フェニル］メトキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物を添加した。次いで、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１．３３ｇ、９．４８ｍｍｏｌ、１．４６ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８５０ｍｇ、５８％の収率）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８２．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３ － ２－［［４－（４－アミノ－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル）フェニル］メトキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［［４－（３－カルバモイル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）フェニル］メトキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、６５３ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、６５２．８９ｕｍｏｌ）をＨ２（１５Ｐｓｉ）下で添加した。この混合物を室温で０．３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２６５ｍｇ、９４％の収率）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５２．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
４－［３－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパ－１－イニル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＭＮ）
Figure 0007554672001796
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、５１０ｕｍｏｌ、中間体ＨＡの工程１により合成）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２４５ｍｇ、９１％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８８．３ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
２－（２－メチル－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボン酸（中間体ＭＯ）
Figure 0007554672001797
工程１ － ２－（２－メチルピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボン酸エチル
４－ブロモ－２－メチル－ピリジン（１．５０ｇ、８．７２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２２２８２－９９－１から）およびオキサゾール－４－カルボン酸エチル（１．２３ｇ、８．７２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１７０４８７－３８－４から）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、トリス－ｏ－トリルホスファン（５３１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１９６ｍｇ、８７２ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５．６８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素下で７０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．１０ｇ、４４％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.31 - 8.36 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.44 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3H);LC-MS (ESI+) m/z 233.1 (M+H)+。
工程２ － ２－（２－メチル－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボン酸
２－（２－メチル－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボン酸エチル（１．１０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７９５ｍｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを水（２０ｍＬ）に溶解させた。この溶液をｐＨ＝４まで酸性にし、そして濾過した。そのフィルターケーキを水（２×５ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で乾燥させた。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（６００ｍｇ、５２％の収率）を白色固体として得た。
４－［３－カルバモイル－４－［［２－（２－メチル－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］安息香酸（中間体ＭＰ）
Figure 0007554672001798
工程１ － ４－［３－カルバモイル－４－［［２－（２－メチル－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル
２－（２－メチル－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボン酸（２００ｍｇ、８３１．１１ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＭＯ）および４－（４－アミノ－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル）安息香酸メチル（１７３ｍｇ、６６５ｕｍｏｌ、中間体ＣＬ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３２２ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３７９ｍｇ、９９７ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、そして濾過した。そのフィルターケーキを水（３×３ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（２００ｍｇ、５３％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ４－［３－カルバモイル－４－［［２－（２－メチル－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］安息香酸
４－［３－カルバモイル－４－［［２－（２－メチル－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（１５０ｍｇ、３３６ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４２．３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ、２ｍＬ）中に注ぎ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、１００％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボン酸（中間体ＭＱ）
Figure 0007554672001799
工程１ － ２－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボン酸エチル
４－ブロモ－２－シクロプロピル－ピリジン（５１２ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０８６３８１－２８－３）およびオキサゾール－４－カルボン酸エチル（３６５ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１７０４８７－３８－４）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、トリス－ｏ－トリルホスファン（１５７ｍｇ、５１７ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５８．０ｍｇ、２５９ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．６８ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素下で７０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ、１０／１～５／１）により精製して、表題化合物（３８０ｍｇ、５５％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.67 (dd, J=1.6, 5.2 Hz, 1H), 4.44 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.12 - 1.02 (m, 4H)。LC-MS (ESI+) m/z 259.1 (M+H)+。
工程２ － ２－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボン酸
２－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボン酸エチル（３７０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を４ｍＬのＨＣｌ（１Ｎ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４５０ｍｇ、１００％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２３１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エタノール（中間体ＭＲ）
Figure 0007554672001800
Ｎ－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６０ｇ、６．４２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３９１１５－９２－７から）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．６０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．１９ｇ、１００％の収率）を無色油状物として得た。
４－［２－［２－（２－アジドエトキシ）エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＭＳ）
Figure 0007554672001801
工程１ － ２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１．５０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）および２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エタノール（１．０１ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＭＲ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．８１ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１１５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ、１／１～０／１）により精製して、表題化合物（６００ｍｇ、２７％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチルメタンスルホネート
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、２４７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（４９．９ｍｇ、４９３ｕｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（３７．０ｍｇ、３２３ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ、１００％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ４－［２－［２－（２－アジドエトキシ）エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（６０．０ｍｇ、１２４ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＮａＮ３（１６．１ｍｇ、２４８ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）中に注ぎ、そしてＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、１００％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５３．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
４－アミノ－１－プロパ－２－イニル－ピラゾール－３－カルボキサミド（中間体ＭＴ）
Figure 0007554672001802
工程１ － ４－ニトロ－１－（プロパ－２－イン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（２．００ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、中間体ＣＪ）および３－ブロモプロパ－１－イン（３．０５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、２．２１ｍＬ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．５４ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、そして濾過し、次いでその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ、１／１～０／１）により精製して、表題化合物（１．３０ｇ、５２％の収率）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 5.14 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.67 (t, J=2.4 Hz, 1H), 2.73 (s, 1H)。
工程２ － ４－アミノ－１－プロパ－２－イニル－ピラゾール－３－カルボキサミド
４－ニトロ－１－プロパ－２－イニル－ピラゾール－３－カルボキサミド（１．２０ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（１．６５ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の溶液およびＦｅ（１．７３ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素下で８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＤＣＭ（４００ｍＬ）で希釈し、室温で１０分間撹拌し、次いでブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、７９％の収率）を明黄色固体として得た。
２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エタンアミン（中間体ＭＵ）
Figure 0007554672001803
Ｎ－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、中間体ＣＱの工程１により合成）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５．１４ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．８０ｇ、９７％の収率、ＨＣｌ）を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 2H), 4.14 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.62 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.59 - 3.54 (m, 4H), 3.45 (t, J=2.4 Hz, 1H), 2.91 (s, 2H)。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＭＶ）
Figure 0007554672001804
２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エタンアミン（１．８０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＭＵ）のジオキサン（３０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３．８８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、５．２４ｍＬ）を添加し、そして２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２．７７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を１１５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．１０ｇ、２７％の収率）を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 7.49 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.49 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.98 - 4.89 (m, 1H), 4.21 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.75 - 3.70 (m, 6H), 3.49 (q, J=5.6 Hz, 2H), 2.90 - 2.73 (m, 3H), 2.46 (t, J=2.4 Hz, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H)。
４－（アゼチジン－３－イルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＭＷ）
Figure 0007554672001805
工程１ － ３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）および３－アミノアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７４ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１９３２６９－７８－２）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７０２ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９０℃で１５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてｐＨ＝５まで酸性にした。その粗生成物を逆相（０．１％のＨＣｌの条件）により精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、４４％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 7.61 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.08 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 4.19 - 4.23 (m, 2H), 3.80 - 3.84 (m, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.54 - 2.52 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。
工程２ － ４－（アゼチジン－３－イルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５．１２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４３０ｍｇ、１００％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－［［１－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル）アゼチジン－３－イル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＭＸ）
Figure 0007554672001806
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ）アゼチジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（アゼチジン－３－イルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（２５０ｍｇ、６８５ｕｍｏｌ、中間体ＭＷ）およびＮ－［２－［２－（２－オキソエトキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２０ｍｇ、８９１ｕｍｏｌ、中間体ＨＹ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＡｃ（１３５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相（酸性化条件：０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（２７０ｍｇ、６６％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.72 - 7.54 (m, 1H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.76 - 6.74 (m, 1H), 6.61 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.07 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.34 - 4.19 (m, 1H), 3.70 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.50 - 3.36 (m, 10H), 3.06 (q, J=6.0 Hz, 2H), 3.00 - 2.96 (m, 2H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.65 - 2.61 (m, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.37 (s, 9H);LC-MS (ESI+) m/z 560.1 (M+H)+。
工程２ － ４－［［１－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル）アゼチジン－３－イル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［２－［２－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ）アゼチジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ、４８３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１２１ｕＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２３９ｍｇ、１００％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
５－［２－［３－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］トリアゾール－４－イル］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＭＹ）
Figure 0007554672001807
工程１ － ５－（ブタ－３－イニルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（６５０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、中間体ＨＸ）、ブタ－３－イン－１－アミン（３７３ｍｇ、ＨＣｌ、ＣＡＳ番号１４０４４－６３－４）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３．０４ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして１３０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２０ｍＬ）中に注いだ。その水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して、表題化合物（３８６ｍｇ、５０％の収率）を褐色固体として得た；ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－［２－［２－［５－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］エチル］トリアゾール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
５－（ブタ－３－イニルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）、Ｎ－［２－［２－（２－アジドエトキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０６ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、中間体ＩＤ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物に、クロロルテニウム（１＋）；１，２，３，４，５－ペンタメチルシクロペンタ－１，３－ジエン；トリフェニルホスファン（２４．４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して、表題化合物（２１０ｍｇ、５４％の収率）を褐色油状物として得た；ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６００．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ５－［２－［３－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］トリアゾール－４－イル］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［２－［２－［５－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］エチル］トリアゾール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１０ｍｇ、３５０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、８７．５ｕＬ）を添加し、そして１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１８５ｍｇ、９８％の収率、ＨＣｌ）の褐色油状物を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５００．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－ヒドロキシ－イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＭＺ）
Figure 0007554672001808
５－ヒドロキシイソベンゾフラン－１，３－ジオン（１．００ｇ、６．０９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２７５５０－５９－０）および３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（１．０５ｇ、６．４０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）のＨＯＡｃ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＡｃ（１．７９ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃で６時間撹拌した。完了したら、この混合物を氷水（１００ｍＬ）中に注ぐと固体が得られたので、次いで濾過した。その残渣をＨ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧中で乾燥させて、表題化合物（１．４０ｇ、８３％の収率）を明白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.29 - 10.90 (m, 2H), 7.75 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.39 - 6.87 (m, 2H), 5.09 (dd, J=5.4, 12.8 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 2.96 - 2.82 (m, 1H) , 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H)。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－プロパ－２－イノキシ－イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＮＡ）
Figure 0007554672001809

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－ヒドロキシ－イソインドリン－１，３－ジオン（１．４０ｇ、５．１１ｍｍｏｌ、中間体ＭＺ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８４７ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）および３－ブロモプロパ－１－イン（６６８ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ、４８４ｕＬ）を添加した。この混合物を１５℃で６時間撹拌した。完了したら、その残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（０．７００ｇ、４３％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 5.14 (dd, J=5.4, 12.8 Hz, 1H), 5.07 (d, J=2.0 Hz, 2H), 3.70 (t, J=2.4 Hz, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 313.2 (M+H)+。
５－［［１－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］トリアゾール－４－イル］メトキシ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＮＢ）
Figure 0007554672001810
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシメチル］トリアゾール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－プロパ－２－イノキシ－イソインドリン－１，３－ジオン（０．６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、中間体ＮＡ）、ＣｕＳＯ４（３．０７ｍｇ、１９．２ｕｍｏｌ）およびナトリウム；（２Ｒ）－２－［（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル］－４－ヒドロキシ－５－オキソ－２Ｈ－フラン－３－オールレート（７．６１ｍｇ、３８．４ｕｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）およびｔ－ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－［２－［２－（２－アジドエトキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２７．０６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、中間体ＩＤ）を添加した。この混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（２×３０ｍｌ）で抽出し、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（０．８００ｇ、７１％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.17 - 5.09 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.10 - 3.97 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 3.65 - 3.51 (m, 13H), 3.07 (d, J=6.0 Hz, 4H), 2.88 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 4H), 1.38 (s, 9H)。
工程２ － ５－［［１－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］トリアゾール－４－イル］メトキシ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［２－［２－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシメチル］トリアゾール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８００ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ ７０％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
５－ブタ－３－イノキシ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＮＣ）
Figure 0007554672001811
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－ヒドロキシ－イソインドリン－１，３－ジオン（１．００ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、中間体ＭＺ）およびブタ－３－イン－１－オール（３０７ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号９２７－７４－２）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＰＰｈ３（１．４３ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＩＡＤ（１．４７ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）をこの混合物に０℃で添加し、そしてこの混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、表題化合物（５６８ｍｇ、４８％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
５－［２－［３－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］トリアゾール－４－イル］エトキシ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＮＤ）
Figure 0007554672001812
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－［５－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシエチル］トリアゾール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
５－ブタ－３－イノキシ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１１５ｍｇ、３５２ｕｍｏｌ、中間体ＮＣ）、Ｎ－［２－［２－（２－アジドエトキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、中間体ＩＤ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の混合物に、クロロルテニウム（１＋）；１，２，３，４，５－ペンタメチルシクロペンタ－１，３－ジエン；トリフェニルホスファン（１４．０ｍｇ、１７．６ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を６５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、表題化合物（１５６ｍｇ、７３％の収率）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ５－［２－［３－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］トリアゾール－４－イル］エトキシ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［２－［２－［５－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシエチル］トリアゾール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５６ｍｇ、２５９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１２９ｕＬ）を添加した。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１３５ｍｇ、９６％の収率、ＨＣｌ）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
５－［２－［２－［４－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＮＥ）
Figure 0007554672001813
工程１ － Ｎ－［２－［２－［４－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］エトキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２５０ｍｇ、９０５ｕｍｏｌ、中間体ＨＸ）およびＮ－［２－［２－［４－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４３ｍｇ、９５０ｕｍｏｌ、中間体ＩＭ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３５１ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で１３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相（酸性化条件：０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（３２４ｍｇ、５５％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１７．２ （Ｍ＋Ｈ－１００）＋。
工程２ － ５－［２－［２－［４－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［２－［４－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］エトキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、５３４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１３３ｕＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２９０ｍｇ、９８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（中間体ＮＦ）
Figure 0007554672001814
工程１ － ２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、中間体ＨＸ）および２－（２－アミノエトキシ）エタノール（２１０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７０２ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で１５時間撹拌した。完了したら、この混合物にＨ２Ｏ（１０．０ｍＬ）を添加し、そしてＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、表題化合物（２５０ｍｇ、３８％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.95 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.81 (d, J=4.2 Hz, 2H), 3.78 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.68 - 3.63 (m, 2H), 3.45 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.95 - 2.70 (m, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 1H)。LC-MS (ESI+) m/z 362.1 (M+H)+。
工程２ － ２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］エトキシ］エチルメタンスルホネート
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（３００ｍｇ、８３０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１６８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（１０５ｍｇ、９１３ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３６０ｍｇ、９８％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.03 - 4.89 (m, 1H), 4.52 - 4.39 (m, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 4H), 3.44 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.96 - 2.72 (m, 3H), 2.24 - 2.10 (m, 1H)。
５－［２－［２－［６－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＮＧ）
Figure 0007554672001815
工程１ － ６－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］エトキシ］エチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（２６０ｍｇ、５９２ｕｍｏｌ、中間体ＮＦ）および２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３９ｍｇ、５９２ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、ＣＡＳ番号１０４１０２６－７０－３）のＡＣＮ（１５．０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１４９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（２１．９ｍｇ、５９．２ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、表題化合物（１５９ｍｇ、４５％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.04 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 4H), 3.54 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 10H), 2.96 - 2.80 (m, 1H), 2.63 - 2.59 (m, 2H), 2.00 (d, J=10.8 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 542.3 (M+H)+。
工程２ － ５－［２－［２－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
６－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］エトキシ］エチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７７ｍｇ、３２７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２．４８ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。次いで、その残渣を無水トルエン（３０．０ｍＬ）で希釈した。次いで、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１８１ｍｇ、１００％の収率、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － Ｎ－［２－［２－［６－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］エトキシ］エチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
５－［２－［２－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１８１ｍｇ、３２７ｕｍｏｌ、ＴＦＡ）およびＮ－［２－（２－オキソエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、中間体ＦＳの工程１により合成）の、ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）とＤＭＦ（５．００ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＴＥＡ（６６．１ｍｇ、６５４ｕｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（７８．５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８３．１ｍｇ、３９２ｕｍｏｌ）を添加し、そして得られた反応混合物を室温で２４時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１．００ｍＬ）でクエンチした。この混合物を減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相（条件：０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（７７ｍｇ、３４％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６２９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ５－［２－［２－［６－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［２－［６－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］エトキシ］エチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１５１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（８６．２ｍｇ、７５６ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（９７ｍｇ、１００％の収率、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－（アミノメチル）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＮＨ）
Figure 0007554672001816
工程１ － Ｎ－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－ブロモ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（７００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、中間体ＦＴ）およびＮ－Ｂｏｃ－アミノメチルトリフルオロホウ酸カリウム（７３８ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３１４５３８－５５－０）の、ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８６１ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１７０ｍｇ、２０８ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素下で８５℃で６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をブライン（３０ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ、３／１～１／１）により精製して、表題化合物（２７０ｍｇ、３４％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 2H), 7.74 - 7.64 (m, 1H), 5.20 - 5.09 (m, 1H), 4.69 - 4.54 (m, 2H), 3.02 - 2.79 (m, 1H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 2.17 - 2.01 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)。
工程２ － ４－（アミノメチル）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０．０ｍｇ、２０７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１２．３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、９０％の収率）を黄色油状物として得た。
５－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］ペンチルメタンスルホネート（中間体ＮＩ）
Figure 0007554672001817
工程１ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－（５－ヒドロキシペンタ－１－イニル）イソインドリン－１，３－ジオン
４－ブロモ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．００ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、中間体ＦＴ）およびペンタ－４－イン－１－オール（４９９ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５３９０－０４－５）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０８ｍｇ、２９６ｕｍｏｌ）、ＴＥＡ（５．４０ｇ、５３．３ｍｍｏｌ、７．４３ｍＬ）、およびＣｕＩ（５６．４ｍｇ、２９６ｕｍｏｌ）をＮ２下で添加した。この反応混合物をマイクロ波下で８０℃で３０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１～１：１）により精製して、表題化合物（８００ｍｇ、７６％の収率）を明黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４１．１ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－（５－ヒドロキシペンチル）イソインドリン－１，３－ジオン
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－（５－ヒドロキシペンタ－１－イニル）イソインドリン－１，３－ジオン（８００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ、７１．２ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で室温で１２時間撹拌した。完了したら、その残渣を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（８１０ｍｇ、９５％の収率）を黒褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４５．３ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
工程３ － ５－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］ペンチルメタンスルホネート
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－（５－ヒドロキシペンチル）イソインドリン－１，３－ジオン（３００ｍｇ、８７１ｕｍｏｌ）およびＴＥＡ（２６４ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、３６３ｕＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（１１９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、８０．９ｕＬ）を添加した。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機相を減圧中で濃縮して、表題化合物（３７０ｍｇ、９０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］エトキシ］エチルメタンスルホネート（中間体ＮＪ）
Figure 0007554672001818
工程１ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［（Ｚ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）ビニル］イソインドリン－１，３－ジオン
４－ブロモ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．５ｇ、４．４５ｍｍｏｌ、中間体ＦＴ）および２－ビニルオキシエタノール（７８４ｍｇ、８．９０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号７６４－４８－７）のジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｐ（ｔ－Ｂｕ）３（１．８０ｇ、８８９ｕｍｏｌ、２．０９ｍＬ、１０％の純度）、ＤＩＰＥＡ（６９０ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ、９３０ｕＬ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４０７ｍｇ、４４４ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２下で室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１～０：１）により精製して、表題化合物（６００ｍｇ、３３％の収率）を明黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４５．１ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］イソインドリン－１，３－ジオン
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［（Ｚ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）ビニル］イソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下で室温で２４時間撹拌した。次いで、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ、３５．６ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下で室温で１２時間撹拌した。完了したら、その残渣を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（６００ｍｇ、８５％の純度）を明黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ２－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］エトキシ］エチルメタンスルホネート
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（２５０ｍｇ、７２１．８５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（２１９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、３０１ｕＬ）およびＭｓＣｌ（１２４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、８３．８ｕＬ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機相を減圧中で濃縮して、表題化合物（３１０ｍｇ、６３％の純度）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－［２－［２－［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］エトキシ］エチル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＮＫ）
Figure 0007554672001819
工程１ － ４－［２－［２－［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］エトキシ］エチル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
２－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］エトキシ］エチルメタンスルホネート（３００ｍｇ、７０６ｕｍｏｌ、中間体ＮＪ）および４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］ピペリジン（１９９ｍｇ、７０６ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＪＰ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１７８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１１．７ｍｇ、７０．６ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（４１０ｍｇ、８５％の純度）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５７５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ４－［２－［２－［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］エトキシ］エチル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
４－［２－［２－［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］エトキシ］エチル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（２６０ｍｇ、４５２ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＰｔＯ２（４１．１ｍｇ、１８１ｕｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で室温で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、その濾液を濃縮し、減圧中で濃縮して、表題化合物（４０ｍｇ、１６％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－［５－［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］ペンチル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＮＬ）
Figure 0007554672001820
工程１ － ４－［５－［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］ペンチル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
５－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］ペンチルメタンスルホネート（２６０ｍｇ、６１５ｕｍｏｌ、中間体ＮＩ）および４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］ピペリジン（１３３ｍｇ、４７３ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＪＰ）のＡＣＮ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１１９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、５５．２ｕＬ）およびＫＩ（７．８６ｍｇ、４７．３ｕｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～５０／１）により精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、５１％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５７３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ４－［５－［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］ペンチル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
４－［５－［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］ペンチル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１９０ｍｇ、３３１ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＰｔＯ２（３７．６ｍｇ、１６５ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で室温で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４３．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロピルメタンスルホネート（中間体ＮＭ）
Figure 0007554672001821
工程１ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－（３－ヒドロキシプロパ－１－イニル）イソインドリン－１，３－ジオン
４－ブロモ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．００ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、中間体ＦＴ）、プロパ－２－イン－１－オール（３３２ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０７－１９－７）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０８ｍｇ、２９６ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１３ｍｇ、５９３ｕｍｏｌ）、およびＴＥＡ（５．４０ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波管内にＤＭＦ（２０ｍＬ）中で入れた。この密封管をマイクロ波下で８０℃で０．５時間加熱した。完了したら、この混合物を水（１００ｍＬ）中に注いだ。その水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０：１）により精製して、表題化合物（１８５ｍｇ、９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３５．０ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－（３－ヒドロキシプロピル）イソインドリン－１，３－ジオン
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－（３－ヒドロキシプロパ－１－イニル）イソインドリン－１，３－ジオン（３２０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（２．０５ｍｍｏｌ、１０ｗｔ％）、およびＰｄ（ＯＨ）２（２８８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）をＨ２（１５Ｐｓｉ）下で添加し、そしてこの反応混合物を室温で５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２９６ｍｇ、９１％の収率）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３９．０ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３ － ３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロピルメタンスルホネート
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－（３－ヒドロキシプロピル）イソインドリン－１，３－ジオン（２９６ｍｇ、９３５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３６２ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を０℃まで冷却した。ＭｓＣｌ（１６１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１５ｍＬ）中に注いだ。その水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３４８ｍｇ、９４％の収率）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－［３－［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］プロピル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＮＮ）
Figure 0007554672001822
工程１ － ４－［３－［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］プロピル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロピルメタンスルホネート（３４８ｍｇ、８８２ｕｍｏｌ、中間体ＮＭ）、４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］ピペリジン（２７４．３６ｍｇ、９７０ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＪＰ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨＣＯ３（２９６ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０：１）により精製して、表題化合物（１９０ｍｇ、３０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ４－［３－［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］プロピル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
４－［３－［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］プロピル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（２０．０ｍｇ、３６．７ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の混合物に、ＰｔＯ２（１．６７ｍｇ、７．３５ｕｍｏｌ）をＨ２（１５Ｐｓｉ）下で添加し、そしてこの反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５ｍｇ、８０％の収率）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
５－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ペンチルメタンスルホネート（中間体ＮＯ）
Figure 0007554672001823
工程１ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－（５－ヒドロキシペンタ－１－イニル）イソインドリン－１，３－ジオン
５－ブロモ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．００ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、中間体ＧＡ）、ペンタ－４－イン－１－オール（４９９ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０８ｍｇ、２９６ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（５６．０ｍｇ、２９６ｕｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．４０ｇ、５３．３ｍｍｏｌ、７．４３ｍＬ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２ガスでパージすることを３回行った。この混合物をマイクロ波下で８０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物をＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９００ｍｇ、８９％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 7.94 - 7.78 (m, 3H), 5.17 (dd, J=5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.57 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.55 (q, J=6.0 Hz, 2H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 4H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 1.77 - 1.70 (m, 2H)。
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－（５－ヒドロキシペンチル）イソインドリン－１，３－ジオン
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－（５－ヒドロキシペンタ－１－イニル）イソインドリン－１，３－ジオン（９００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）をＨ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下で添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、８７％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 7.89 - 7.65 (m, 3H), 5.14 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.38 - 4.33 (m, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.78 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 1.48 - 1.41 (m, 2H), 1.35 - 1.24 (m, 2H)。
工程３ － ５－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ペンチルメタンスルホネート
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－（５－ヒドロキシペンチル）イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、５８０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１７６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（１３３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、８９．９ｕＬ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。完了したら、この混合物をクエン酸（１０ｍＬ）、およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２４０ｍｇ、９７％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２３．３ （Ｍ＋１）＋。
５－［３－［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］プロピル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＮＰ）
Figure 0007554672001824
工程１ － ５－［５－［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］ペンチル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
５－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ペンチルメタンスルホネート（１７９ｍｇ、４２４ｕｍｏｌ、中間体ＮＯ）および４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］ピペリジン（１００ｍｇ、３５４ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＪＰ）のＡＣＮ（８ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨＣＯ３（８９．２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＫＩ（５．８７ｍｇ、３５．４ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮し、その残渣をＰｒｅ－ＨＰＬＣ（酸条件）により精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、６９％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.85 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.17 (m, 1H), 5.14 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 3.03 - 2.95 (m, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.83 - 2.77 (m, 2H), 2.71 - 2.53 (m, 2H), 2.38 - 2.31 (m, 2H), 2.16 - 1.95 (m, 7H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.55 - 1.44 (m, 2H), 1.37 - 1.28 (m, 2H)。
工程２ － ５－［３－［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］プロピル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
５－［５－［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］ペンチル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１４０ｍｇ、２４４ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＰｔＯ２（１１．１ｍｇ、４８．９ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で室温で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ、９８％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 7.85 - 7.83 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.74 - 7.71(m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.03 - 6.61 (m, 3H), 5.14 (dd, J=5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 3H), 2.84 - 2.76 (m, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.30 - 2.24 (m, 2H), 1.98 - 1.74 (m, 7H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.53 - 1.41 (m, 2H), 1.33 - 1.22 (m,2H)。
３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］プロピルメタンスルホネート（中間体ＮＱ）
Figure 0007554672001825
工程１ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－（３－ヒドロキシプロパ－１－イニル）イソインドリン－１，３－ジオン
５－ブロモ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．００ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、中間体ＧＡ）、プロパ－２－イン－１－オール（３３３ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０７－１９－７）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０８ｍｇ、２９７ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（５６．５ｍｇ、２９７ｕｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．４０ｇ、５３．４ｍｍｏｌ、７．４３ｍＬ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２ガスでパージすることを３回行い、次いでこの混合物をマイクロ波下で８０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物をＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出し、その有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８００ｍｇ、８６％の収率）を明白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 3H), 5.48 (t, J=6.0 Hz, 1H), 5.17(dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.70 - 2.54 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 1H)。
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－（３－ヒドロキシプロピル）イソインドリン－１，３－ジオン
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－（３－ヒドロキシプロパ－１－イニル）イソインドリン－１，３－ジオン（８００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下で室温で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、９８％の収率）を明褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 7.86 - 7.69 (m, 3H), 5.14 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.54 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 2.96 - 2.90 (m, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 2H), 2.69 - 2.53 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.83 - 1.72 (m, 2H)。
工程３ － ３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］プロピルメタンスルホネート
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－（３－ヒドロキシプロピル）イソインドリン－１，３－ジオン（３００ｍｇ、９４８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（２１７ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２８８ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。完了したら、この混合物をクエン酸（１０ｍＬ）、およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３５０ｍｇ、９３％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１２．２ （Ｍ＋１８）＋。
５－［３－［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］プロピル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＮＲ）
Figure 0007554672001826
工程１ － ５－［３－［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］プロピル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］プロピルメタンスルホネート（１６７ｍｇ、４２４ｕｍｏｌ、中間体ＮＱ）および４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］ピペリジン（１００ｍｇ、３５４ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＪＰ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨＣＯ３（８９．０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＫＩ（５．８７ｍｇ、３５．４ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮し、その残渣をＰｒｅ－ＨＰＬＣ（酸条件）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、５２％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.46 - 7.17 (m, 1H), 5.14 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 3.00 - 2.93 (m, 2H), 2.91 - 2.79 (m, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 2.39 - 2.29 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 7H), 1.88 - 1.76 (m, 2H)。
工程２ － ５－［３－［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］プロピル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
５－［３－［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］プロピル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、１８４ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＰｔＯ２（４１．７ｍｇ、１８４ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０ｍｇ、８５％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１５．３ （Ｍ＋１）＋。
３－［１－オキソ－４－（４－ピペリジルアミノ）イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＮＳ）
Figure 0007554672001827
工程１ － ４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－アミノ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１９１７３２－７２－６）および４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６１５ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ（１０ｍＬ）とＨＯＡｃ（１．０５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）との混合溶媒中の溶液に、モレキュラーシーブ（２００ｍｇ、３８６ｕｍｏｌ、４Å）を添加した。この反応混合物を３０℃で４時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３２７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を３０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相クロマトグラフィー（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１６８ｍｇ、２２％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 7.29 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.12 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.10 (m, 2H), 3.92 (d, J=12.6 Hz, 2H), 3.02 - 2.85 (m, 3H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.38 - 2.23 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.92 - 1.90 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.33 - 1.29 (m, 2H) LC-MS (ESI+) m/z 387.1 (M-56)+。
工程２ － ３－［１－オキソ－４－（４－ピペリジルアミノ）イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１０ｍｇ、４７５ｕｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ、１００％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得、これを精製せずに次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［４－［［１－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］－４－ピペリジル］アミノ］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＮＴ）
Figure 0007554672001828
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］－１－ピペリジル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［１－オキソ－４－（４－ピペリジルアミノ）イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１８０ｍｇ、４７５ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＮＳ）およびＮ－［２－［２－（２－オキソエトキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７６．０ｍｇ、７１２ｕｍｏｌ、中間体ＨＹ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＡｃ（９３．２ｍｇ、９４９ｕｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１１ｍｇ、５２２ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、そしてこの混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（条件：０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、４５％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５７４．２ （Ｍ＋Ｈ） ＋。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 6.93 (d, J=7 .6 Hz, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 2H), 5.33 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.13 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.26 - 4.11 (m, 2H), 4.26 - 4.10 (m, 1H), 3.06 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.99 - 2.89 (m, 3H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.30 - 2.26 (m, 1H), 2.20 - 2.14 (m, 2H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.92 - 1.88 (m, 2H), 1.48 - 1.42 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。
工程２ － ３－［４－［［１－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］－４－ピペリジル］アミノ］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［２－［２－［２－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］－１－ピペリジル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、２２７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１１６ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７４．２ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
４－［［１－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－ピペリジル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＮＵ）
Figure 0007554672001829
工程１ － Ｎ－［２－［２－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］－１－ピペリジル］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－（４－ピペリジルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（３００ｍｇ、７６４ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＪＷ）およびＮ－［２－（２－オキソエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、中間体ＦＳの工程１により合成）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＡｃ（１５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３２４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＨＣｌの条件）で精製して、表題化合物（３００ｍｇ、７２％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４４．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ４－［［１－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－４－ピペリジル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［２－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］－１－ピペリジル］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、５５２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１０時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２４０ｍｇ、９１％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（５－アミノ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＮＶ）
Figure 0007554672001830
工程１ － ２－（ブロモメチル）－４－ニトロ－安息香酸メチル
２－メチル－４－ニトロ－安息香酸メチル（３．００ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（６０．０ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（３．２８ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（６８．０ｍｇ、１５４ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０．０ｍＬ）およびブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＡｃＯＥｔ＝３：１）により精製して、表題化合物（４．２１ｇ、１００％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=2.0, 6.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.00 (s, 3H)。
工程２ － ３－（５－ニトロ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（２．００ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）および２－（ブロモメチル）－４－ニトロ－安息香酸メチル（４．２１ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（３．０７ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、濾過した。その濾過したケーキを集めた。この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をＥＡ：Ｈ２Ｏ＝１：１（５０ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（１．７ｇ、４８％の収率）を青色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.53 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.36 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.17 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.69 - 4.45 (m, 1H), 3.01 - 2.86 (m, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 1H)。
工程３ － ３－（５－アミノ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（５－ニトロ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５．００ｍＬ）とＴＨＦ（１０．０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１０％ｗｔ）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（５３０ｍｇ、８２％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２６０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［１－オキソ－５－（４－ピペリジルアミノ）イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＮＷ）
Figure 0007554672001831
工程１ － ４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（５－アミノ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４４８ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、中間体ＮＶ）および４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６８９ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ（１０ｍＬ）とＨＯＡｃ（１．１８ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）との混合溶媒中の溶液に、モレキュラーシーブ（２００ｍｇ、３８６ｕｍｏｌ、４Å）を添加した。この反応混合物を３０℃で４時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３６６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を３０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相クロマトグラフィー（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、１５％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.28 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.02 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.34 - 4.10 (m, 2H), 3.89 (d, J=12.4 Hz, 2H), 3.06 - 2.82 (m, 3H), 2.71 - 2.55 (m, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 1.95 - 1.93 (m, 1H), 1.92 - 1.89 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.27 - 1.24 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 443.1 (M+H)+。
工程２ － ３－［１－オキソ－５－（４－ピペリジルアミノ）イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、２５７．６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、２．８３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（９７．６ｍｇ、１００％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［５－［［１－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］－４－ピペリジル］アミノ］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＮＸ）
Figure 0007554672001832
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］－１－ピペリジル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［１－オキソ－５－（４－ピペリジルアミノ）イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（９７．０ｍｇ、２５６ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＮＷ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－ピペラジン－１－イル－イソインドリン－１，３－ジオン（８２．３ｍｇ、３３３ｕｍｏｌ、中間体ＩＢの工程１～２により合成）の、ＤＭＦ（３．００ｍＬ）とＤＣＭ（２０．０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＫＯＡｃ（５０．３ｍｇ、５１２ｕｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８１．４ｍｇ、３８４ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１．００ｍＬ）でクエンチし、そしてこの混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（条件：０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（６０ｍｇ、３３％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５７４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ３－［５－［［１－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］－４－ピペリジル］アミノ］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［２－［２－［２－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］－１－ピペリジル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、１０５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、５．００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５３ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７４．２ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
Ｎ－［２－［２－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＮＹ）
Figure 0007554672001833
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－ピペラジン－１－イル－イソインドリン－１，３－ジオン（０．５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＩＡの工程１～２により合成）およびＮ－［２－（２－オキソエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４５ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、中間体ＦＳの工程１により合成）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２９６ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、４０７ｕＬ）およびＡｃＯＨ（２６３ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、２５１ｕＬ）を添加し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６１９ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＨＣｌの条件）により精製して、表題化合物（０．３ｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３０．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
５－［４－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＮＺ）
Figure 0007554672001834
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－ピペラジン－１－イル－イソインドリン－１，３－ジオン（３９０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＩＢの工程１～２により合成）、Ｎ－［２－［２－［２－（２－オキソエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、８５８ｕｍｏｌ、中間体ＪＸ）、ＴＥＡ（８６．８ｍｇ、８５８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物ＨＯＡｃ（５１．５ｍｇ、８５８ｕｍｏｌ、４９．０ｕＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３６３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をＮ２雰囲気下で室温で７２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をＰｒｅ－ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、４１％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６１８．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ５－［４－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２０ｍｇ、３５６ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１９０ｍｇ、９６％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
５－［４－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＯＡ）
Figure 0007554672001835
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－ピペラジン－１－イル－イソインドリン－１，３－ジオン（２５０ｍｇ、７３０ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＩＢの工程１～２により合成）および（２－（２－（２－オキソエトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、中間体ＨＹ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＡｃ（１４３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１７０ｍｇ、８０３ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１．００ｍＬ）でクエンチした。この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（条件：０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（２７５ｍｇ、６２％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５７４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ５－［４－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［２－［２－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７５ｍｇ、４５５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、７．６０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２３２ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
［（３Ｒ，５Ｓ）－５－［［４－［４－［［２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－３－イル］アセテート（中間体ＯＢ）
Figure 0007554672001836
工程１ － （２Ｓ，４Ｒ）－４－アセトキシ－２－［［４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２Ｓ，４Ｒ）－２－［［４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチルカルバモイル］－４－ヒドロキシ－ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、２２７ｕｍｏｌ、中間体ＫＧの工程１～３により合成）のピリジン（５．００ｍＬ）中の溶液に、酢酸アセチル（５４５ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％、ＨＣｌ）により精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、９５％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８３５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ［（３Ｒ，５Ｓ）－５－［［４－［４－［［２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－３－イル］アセテート
（２Ｓ，４Ｒ）－４－アセトキシ－２－［［４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、１３２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、７．３３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８８．４ｍｇ、１００％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６３５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
［（３Ｒ，５Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチル－ブタノイル］－５－［［４－［４－［［２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－３－イル］アセテート（中間体ＯＣ）
Figure 0007554672001837
工程１ － ［（３Ｒ，５Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３，３－ジメチル－ブタノイル］－５－［［４－［４－［［２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－３－イル］アセテート
［（３Ｒ，５Ｓ）－５－［［４－［４－［［２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－３－イル］アセテート（８８．４ｍｇ、１３２ｕｍｏｌ、中間体ＯＢ）および（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３，３－ジメチル－ブタン酸（３６．６ｍｇ、１５８ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号６２９６５－３５－９）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８５．１ｍｇ、６５９ｕｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。その後、ＨＡＴＵ（６０．１０ｍｇ、１５８．０７ｕｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１５．０ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.73 (m, 2H), 5.28 (s, 1H), 5.06 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.68 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.51 (dd, J=6.4, 16 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=5.2, 14.9 Hz, 1H), 4.11 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.00 - 3.98 (m, 1H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 3.17 (dd, J=5.2, 6.8 Hz, 2H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.08 (s, 1H), 0.83 (s, 9H), 0.57 - 0.50 (m, 2H), 0.28 - 0.22 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 848.3 (M+H)+。
工程２ － ［（３Ｒ，５Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチル－ブタノイル］－５－［［４－［４－［［２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－３－イル］アセテート
［（３Ｒ，５Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３，３－ジメチル－ブタノイル］－５－［［４－［４－［［２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－３－イル］アセテート（１１０ｍｇ、１３０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、５．４５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、９８％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７４８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［５－［４－（４－アミノブトキシ）ブチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＯＤ）
Figure 0007554672001838
工程１ － Ｎ－［４－（［４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］ブタ－３－イン－１－イル］オキシ）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２ｇ、６ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－［４－（ブタ－３－イン－１－イルオキシ）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．３ｇ、１８ｍｍｏｌ、中間体ＯＩ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６８３．４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２２５．３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０ｍＬ）を窒素雰囲気下で室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で８５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮してＴＥＡを除去した。得られた混合物を氷／水（５０ｍｌプラス３ｍｌのＡｃＯＨ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより、以下の条件で精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０－４０μｍ、３３０ｇ；溶出液Ａ：水（プラス１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＦＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：５％のＢ～５％のＢを１０分間；５０％のＢ～６０％のＢを２５分間；流量：８０ｍＬ／分；検出器：２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を５７％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、Ｎ－［４－（［４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］ブタ－３－イン－１－イル］オキシ）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、５１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.10 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.41-5.34 (m, 1H), 3.55 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.44 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.96-2.88 (m, 3H), 2.71-2.65 (m, 4H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.49 (s, 2H), 1.48-1.40 (m, 2H), 1.37 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [M - 1]-=497.2。
工程２ － Ｎ－（４－［４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］ブトキシ］ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［４－（［４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］ブタ－３－イン－１－イル］オキシ）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．１５ｇ、１０％ｗ／ｗ）を窒素雰囲気下で添加した。この混合物を、水素バルーンを使用して室温で４時間水素化した。得られた混合物をセライトパッドで濾過し、そして減圧下で濃縮して、Ｎ－（４－［４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］ブトキシ］ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２ｇ、７９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (br s, 1H), 6.94-6.89 (m, 1H), 6.87 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.23 (dd, J=12.5, 5.4 Hz, 1H), 4.73-4.60 (m, 1H), 3.49-3.36 (m, 7H), 3.15 (d, J=6.1 Hz, 2H), 2.97 (d, J=16.7 Hz, 1H), 2.87 (dd, J=13.3, 5.0 Hz, 1H), 2.70 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.32-2.19 (m, 1H), 1.76-1.50 (m, 9H), 1.46 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [M + 1]+=503.4。
工程３ － ３－［５－［４－（４－アミノブトキシ）ブチル］－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
Ｎ－（４－［４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］ブトキシ］ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の溶液を、１，４－ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）中の溶液ＨＣｌ（気体）で窒素雰囲気下で室温で１６時間処理した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、３－［５－［４－（４－アミノブトキシ）ブチル］－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１００ｍｇ、７７％）を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.86 (br s, 3H), 7.05-6.98 (m, 2H), 6.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.35 (dd, J=12.7, 5.3 Hz, 1H), 3.74-3.63 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.49 (dd, J=11.6, 4.4 Hz, 1H), 3.42-3.33 (m, 4H), 2.97-2.85 (m, 1H), 2.82-2.59 (m, 6H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.67-1.48 (m, 8H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+=403.2。
（Ｓ）－７－（２－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）－２－（（Ｓ）－２－（２－メトキシアセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミド（中間体ＯＥ）
Figure 0007554672001839
（Ｓ）－７－（２－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）－２－（（Ｓ）－２－（２－メトキシアセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミドを、中間体ＬＹについて記載されたように、２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７，２０－ヘキサオキサ－５－アザドコサン－２２－イル４－メチルベンゼンスルホネート中間体ＯＯを工程１においてトシレートとして使用してアルコール中間体ＭＨとカップリングさせて、合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (br. s., 1 H), 8.17 - 8.23 (m, 1 H), 7.30-7.46 (m, 1 H), 6.77 - 7.14 (m, 7 H), 4.63-5.11 (m, 5H), 4.03 - 4.10 (m, 2 H), 3.70 - 3.92 (m, 4 H), 3.40 - 3.63 (m, 18 H), 3.28 - 3.35 (m, 3 H), 2.91 - 3.08 (m, 2 H), 2.78 - 2.88 (m, 2 H), 2.61 - 2.76 (m, 2 H), 1.52-1.88 (m, 4 H), 0.84-1.04 (m, 9 H)。LC-MS (ESI+): m/z 771.2 (M+H)+。
２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７，２０，２３－ヘプタオキサ－５－アザペンタコサン－２５－酸（中間体ＯＦ）
Figure 0007554672001840
工程１ － ２－（１７－ヒドロキシ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデシル）イソインドリン－１，３－ジオン
３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１，１７－ジオール（１０ｇ、３５．．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２６１５－１５－８）のＴＨＦ（２００ｍｌ）中の撹拌溶液に、フタルイミド（６．２５３ｇ、４２．５１ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ３（１２．０６ｇ、４６．０２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を脱気して窒素でパージすることを数回行った。この反応混合物を０℃まで冷却し、次いでＤＥＡＤ（８．０２ｇ、４６．０２ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に０℃で滴下により添加した。この添加後、この混合物を室温で１２時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０％～１０％）により精製して、所望の化合物（６．４ｇ、４４．０％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 - 7.81 (m, 4H), 4.57 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.75 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.63 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.54 - 3.48 (m, 7H), 3.46 (ddd, J=7.0, 4.7, 1.9 Hz, 7H), 3.43 - 3.38 (m, 6H)。
工程２ － ２０－（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサイコサン－１－酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（１７－ヒドロキシ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデシル）イソインドリン－１，３－ジオン（７．０ｇ、１７．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、６０％のＮａＨ（８８５．６ｍｇ、２２．１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で０．５時間撹拌した後に、２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．６５ｇ、２３．８４ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に０℃で滴下により添加した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで撹拌しながら、さらに２時間室温まで温めた。この反応混合物を水で０℃でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０％～１０％）により精製して、所望の化合物（４．５ｇ、５０．３％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５２６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ２０－（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサイコサン－１－酸
２０－（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサイコサン－１－酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．５ｇ、８．５７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（５０ｍＬ）を室温で添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮して、所望の化合物（３．５ｇ、８７．１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４７０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４： ２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７，２０，２３－ヘプタオキサ－５－アザペンタコサン－２５－酸
２０－（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサイコサン－１－酸（３．５ｇ、７．４６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジニウム（７１６．８ｍｇ、２２．４ｍｍｏｌ、９９％）を室温で添加した。この反応混合物を３時間加熱還流させた。白色固体が形成されたので、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）に溶解させた。（Ｂｏｃ）２Ｏ（９．８ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に室温で添加し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０％～１０％）により精製して、所望の化合物（１．４ｇ、４２．７％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４４０．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［３－［２，２－ジメチル－３－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＯＧ）
Figure 0007554672001841
工程１ － ２－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロポキシ）プロピル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン
２，２－ジメチルプロパン－１，３－ジオール（３８．８ｇ、３７３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１２６－３０－７）のＤＭＦ（４００ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散物、１５．０ｇ、３７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。次いで、２－（３－ブロモプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（５０ｇ、１８７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５４６０－２９－７）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液を滴下により添加し、そしてこの混合物を室温まで昇温させ、そして１６時間撹拌した。この反応を、ＨＯＡｃ（６０ｇ）の水（１Ｌ）中の溶液の添加により室温でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、石油エーテル中５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロポキシ）プロピル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（７．４ｇ、１１％）を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (dd, J=5.5, 3.1 Hz, 2H), 7.69 (dd, J=5.5, 3.1 Hz, 2H), 3.77 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.44-3.37 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 1.92 (p, J=6.2 Hz, 2H), 0.86 (s, 6H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 18)]+=292.30。
工程２ － Ｎ－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロポキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロポキシ）プロピル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（６．１ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（２．１ｇ、４１．９ｍｍｏｌ、９８％）を窒素雰囲気下で室温で添加した。得られた溶液を７０℃で２時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却した。上記混合物に、ジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２７．４ｇ、１２５．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そして得られた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。濾過後、そのフィルターケーキをＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、石油エーテル中２５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロポキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．６ｇ、８２％）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.00 (br s, 1H), 3.45 (td, J=5.8, 1.3 Hz, 2H), 3.40 (t, J=2.0 Hz, 2H), 3.25-3.14 (m, 4H), 1.71 (p, J=6.6, 6.1 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 0.87 (s, 6H); LC/MS (ESI, m/z): [(M - 100 + 1)]+=162.35。
工程３ － Ｎ－［３－［２，２－ジメチル－３－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロポキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．６ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散物、１．７ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。次いで、３－ブロモプロパ－１－イン（２．５ｇ、２１．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液を滴下により添加し、そしてこの混合物を室温まで昇温させ、そして１６時間撹拌した。この反応を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）の添加により室温でクエンチした。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、石油エーテル中１０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－［３－［２，２－ジメチル－３－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．９ｇ、４５％）を明黄色油状物として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.71 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.10 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.41-3.31 (m, 3H), 3.20 (s, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.98 (q, J=6.6 Hz, 2H), 1.61 (p, J=6.6 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.84 (s, 6H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+=300.20。
Ｎ－［３－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＯＨ）
Figure 0007554672001842
Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５８８８５－５８－８）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液をＮａＨ（鉱油中６０％の分散物、０．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）で窒素雰囲気下で０℃で３０分間処理した。次に、３－ブロモプロパ－１－イン（０．７ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下により添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応を飽和水性ＮＨ４ＨＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、石油エーテル中５％～２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－［３－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６ｇ、４９％）を黄色油状物として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.77 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.10 (t, J=2.0 Hz, 2H), 3.44-3.39 (m, 3H), 2.99-2.91 (m, 2H), 1.64-1.59 (m, 2H), 1.38 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M - 1)]-=212.2。
Ｎ－［４－（ブタ－３－イン－１－イルオキシ）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＯＩ）
Figure 0007554672001843
工程１ － ４－（４－ブロモブトキシ）ブタ－１－イン
１，４－ジブロモブタン（２０１ｇ、９３３ｍｍｏｌ）のアセトン（１Ｌ）中の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２２３ｇ、６８５ｍｍｏｌ）およびブタ－３－イン－１－オール（４３．６ｇ、６２２．０５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。濾過後、そのフィルターケーキをアセトン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、石油エーテル中１％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－（４－ブロモブトキシ）ブタ－１－イン（２９ｇ、２３％）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.54 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.49 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.44 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.45 (td, J=7.0, 2.6 Hz, 2H), 2.02-1.88 (m, 3H), 1.80-1.65 (m, 2H)。
工程２ － ４－（４－アジドブトキシ）ブタ－１－イン
４－（４－ブロモブトキシ）ブタ－１－イン（２９ｇ、１４１ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（１４ｇ、２１２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３００ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下で室温で４時間撹拌した。得られた混合物を氷水（１Ｌ）で希釈し、そして石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５／１、ｖ／ｖ、２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮して、４－（４－アジドブトキシ）ブタ－１－イン（２２．２ｇ、９４％）を明黄色油状物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.53 (td, J=6.9, 1.6 Hz, 2H), 3.47 (td, J=6.0, 1.7 Hz, 2H), 3.29 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.44 (tt, J=7.0, 2.2 Hz, 2H), 1.97 (t, J=2.7 Hz, 1H), 1.73-1.57 (m, 4H); LC/MS (ESI, m/z): [(2M + 1)]+=335.25。
工程３ － ４－（ブタ－３－イン－１－イルオキシ）ブタン－１－アミン
４－（４－アジドブトキシ）ブタ－１－イン（２２．２ｇ、１３２．８ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（５２．２ｇ、１９９．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８０ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下で５０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、そして減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。その残渣を４Ｍの水性ＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性にした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。その水層を２Ｍの水性ＮａＯＨでｐＨ＝７まで中和し、そしてＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物（１８ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［（Ｍ ＋ １）］＋＝１４２．１。
工程４ － Ｎ－［４－（ブタ－３－イン－１－イルオキシ）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（ブタ－３－イン－１－イルオキシ）ブタン－１－アミン（１８ｇ、１２７．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ３（２１．４ｇ、２５４．９ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（３３．４ｇ、１５２．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、石油エーテル中２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－［４－（ブタ－３－イン－１－イルオキシ）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｇ、９８％）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.67 (s, 1H), 3.54 (td, J=6.9, 3.6 Hz, 2H), 3.51-3.42 (m, 2H), 3.13 (q, J=5.6, 4.7 Hz, 2H), 2.45 (dh, J=7.2, 4.0, 3.5 Hz, 2H), 1.98 (q, J=2.8 Hz, 1H), 1.58 (td, J=8.7, 7.7, 4.4 Hz, 4H), 1.42 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+=242.3。
Ｎ－［３－［３－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＯＪ）
Figure 0007554672001844
工程１ － Ｎ－［３－（メタンスルホニルオキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９２．６ｇ、５２８．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５８８８５－５８－８）のＤＣＭ（８００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（８０．２ｇ、７９２．７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてＭｓＣｌ（６０．５ｇ、５２８．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下で０℃で３０分間かけて滴下により添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を水（２Ｌ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１Ｌ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、石油エーテル中４０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－［３－（メタンスルホニルオキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１２ｇ、８４％）を明褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.91 (br s, 1H), 4.24 (td, J=6.9, 6.4, 2.9 Hz, 2H), 3.21 (d, J=7.9 Hz, 2H), 3.06-2.92 (m, 3H), 1.89 (pd, J=6.3, 2.6 Hz, 2H), 1.39 (d, J=3.0 Hz, 9H)。
工程２ － Ｎ－［３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
プロパン－１，３－ジオール（５０ｇ、６５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（４．７９ｇ、２００ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）を０℃で添加した。この混合物を室温で１５分間撹拌した。上記混合物に、Ｎ－［３－（メタンスルホニルオキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の溶液を室温で滴下により添加し、そしてこの混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応をｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）で０℃でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をブライン（１．５Ｌ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、石油エーテル中３０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－［３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３．７ｇ、５９％）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.11 (s, 1H), 3.57 (td, J=6.3, 1.9 Hz, 2H), 3.50-3.42 (m, 4H), 3.19 (q, J=6.5 Hz, 2H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.71 (p, J=6.5 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+=234.15。
工程３ － Ｎ－［３－［３－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．５ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（２．６ｇ、１０８．３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃で添加した。この混合物を１５分間撹拌した。この混合物に、３－ブロモプロパ－１－イン（６．４ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を滴下により添加し、そしてこの混合物を室温まで温め、そして１６時間撹拌した。この反応をｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）で０℃でクエンチし、ブライン（５００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、石油エーテル中２５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－［３－［３－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．２ｇ、６０％）を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.90 (br s, 1H), 4.11 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.57 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.50-3.40 (m, 4H), 3.18 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.42 (t, J=2.4 Hz, 1H), 1.83 (p, J=6.2 Hz, 2H), 1.71 (p, J=6.2 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)。
４－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＯＫ）
Figure 0007554672001845
４－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオンを、実施例１２７の工程１～２に記載されるように合成した。
２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（中間体ＯＬ）
Figure 0007554672001846
２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸を、実施例１５２の工程１～２により合成した。
２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（中間体ＯＭ）
Figure 0007554672001847
２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸を、中間体ＤＦの工程１～４により合成した。
２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７－ペンタオキサ－５－アザノナデカン－１９－イル４－メチルベンゼンスルホネート（中間体ＯＮ）
Figure 0007554672001848
工程１ － ３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１，１４－ジイルビス（４－メチルベンゼンスルホネート）
３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１，１４－ジオール（１０ｇ、４２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号７５５０６－７８－４）およびＴｓＣｌ（１７．５６ｇ、９２．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）中の混合物に、ＴＥＡ（１７ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を室温で滴下により添加し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧中で濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解させ、そして水（１００ｍｌ×２）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その有機相をエバポレートし、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（１９．１７ｇ、８３．３５の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５４７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１，１４－ジイルビス（４－メチルベンゼンスルホネート）
３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１，１４－ジイルビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（１９．１７ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）中の溶液に、ＮａＮ３（２．５１ｇ、３８．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２日間撹拌した。この混合物を水（３００ｍｌ）中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３００ｍｌ×３）およびブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その有機相をエバポレートし、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ）により精製して、表題化合物を無色油状物として得た（６．５ｇ、４４％の収率）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４１８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７－ペンタオキサ－５－アザノナデカン－１９－イル４－メチルベンゼンスルホネート
１４－アジド－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル４－メチルベンゼンスルホネート（１０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（２０％、１ｇ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（６．７ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２００ｍＬ）の混合物をＨ２下で室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。この混合物にＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を添加し、次いでこれをＥＡ（３００ｍＬ）で抽出した。その有機層を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１～１／１～ＥＡ）により精製して、２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７－ペンタオキサ－５－アザノナデカン－１９－イル４－メチルベンゼンスルホネート（８．２ｇ、６９％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.79 (d, J=8 Hz, 2H), 7.35-7.33 (d, J=8 Hz, 2H), 4.17-4.13 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.70-3.47 (m, 16H), 3.31-3.29 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)。LC-MS (ESI+): m/z 492.7 (M+H)+。
２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７，２０－ヘキサオキサ－５－アザドコサン－２２－イル４－メチルベンゼンスルホネート（中間体ＯＯ）
Figure 0007554672001849
工程 １－ ｔｅｒｔ－ブチル（１７－ヒドロキシ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１７－アミノ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－オール（４．０ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３９１６０－７０－８）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．７２ｇ、１７．０６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（飽和溶液、２ｍＬ）を室温で添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムにより精製して、所望の化合物（４．９６ｇ、収率７３％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３８２．４３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７，２０－ヘキサオキサ－５－アザドコサン－２２－イル４－メチルベンゼンスルホネート
（１７－ヒドロキシ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１．０６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。上記反応混合物に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＴｓＣｌ（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。この添加後、この反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５％～８０％）により精製して、所望の化合物（１．８５ｇ、６６％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５３６．５０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－（４－ピペラジン－１－イルシクロヘキシル）－５－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（中間体ＯＰ）
Figure 0007554672001850
工程１ － ４－（ｔｒａｎｓ－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロヘキシル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３）
この反応を２つのバッチで並行して行った：ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４．０ｇ、１２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－（４－オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（３１．９ｇ、１２９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１６８０１－６３－１）、ＨＯＡｃ（３．１５ｇ、５２．５ｍｍｏ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８１．９ｇ、３８７ｍｍｏｌ）を０～１０℃で添加し、そしてこの混合物をＮ２下で１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、２つのバッチの混合物を合わせ、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８まで塩基性にし、そして分配した。その水相をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％の水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～７５％、２６分間、４０％分間）により精製して、２つの画分を得た。第一の画分は、白色固体としての表題化合物（２０．０ｇ、１８％の収率）である。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.46-7.29 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.57 (s, 1H), 3.43 (m, 5H), 2.50 (m, 4H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.90 (d, J=11.6 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.40-1.27 (m, 2 H), 1.22-1.08 (m, 2H)。第二の画分は、所望でないシス異性体（１２．７ｇ、１１％の収率）である。
工程２ － ４－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４）
４－［４－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．００ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（８００ｍｇ、１０％の純度）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのケーキをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄液とを合わせ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５．３ｇ、粗製）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.49-3.21 (m, 4H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.54 (m, 4H), 2.31-2.20 (m, 1H), 1.88 (t, J=15.2 Hz, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.34-1.22 (m, 2H), 1.17-1.05 (m, 2H)。
工程３ － ４－［４－［（５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６）
５－ブロモ－４－クロロ－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（２５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４０３７６７－３３－８）、ＤＩＰＥＡ（５５５ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）および４－（４－アミノシクロヘキシル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を窒素下でＩＰＡ（５ｍＬ）に懸濁させ、そしてマイクロ波管内に密封した。得られた懸濁物をマイクロ波照射下で１５０℃まで３時間加熱した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その粗生成物をメタノール（５ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（３００ｍｇ、５８％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.72 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.32 - 3.20 (m, 4H), 2.93 - 2.91 (m, 1H), 2.45 - 2.41 (m, 2H), 2.11 - 2.07 (m, 2H), 1.84 - 1.80 (m, 1H), 1.57 - 1.16 (m, 16H); LC-MS (ESI+) m/z 481.2 & 479.2 (M+H)+。
工程４ － ４－［４－［［５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８）
４－［４－［（５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、６２５ｕｍｏｌ）、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３９４ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２８７９４４－１６－５）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（５６．７ｍｇ、６２．５ｕｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１７３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（４ｍＬ）との混合溶媒中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で５５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を水（６０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、７３％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.62 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.22 - 4.19 (m, 2H), 3.98 - 3.94 (m, 1H), 3.84 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.28 - 3.26 (m, 4H), 2.46 - 2.44 (m, 4H), 2.36 (t, J=10.8 Hz, 1H), 2.10 - 2.07 (m, 2H), 1.83 - 1.80 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.37 - 1.23 (m, 4H); LC-MS (ESI+) m/z 483.4 (M+H) +。
工程５ － ４－［４－［（５－テトラヒドロピラン－４－イルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９）
４－［４－［［５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２０ｍｇ、４５５ｕｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％、ｗｔ）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１９０ｍｇ、８６％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1H), 7.54 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.17 - 3.97 (m, 1H), 3.92 - 3.88 (m, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 2H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 3.29 - 3.27 (m, 4H), 2.45 - 2.43 (m, 4H), 2.35 - 2.29 (m, 1H), 2.01 - 1.98 (m, 2H), 1.84 - 1.81 (m, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 2H), 1.66 - 1.63 (m, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.37 - 1.28 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 485.4 (M+H)+。
工程６ － Ｎ－（４－ピペラジン－１－イルシクロヘキシル）－５－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（中間体ＯＰ）
４－［４－［（５－テトラヒドロピラン－４－イルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、３４５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２０分間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１４５ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８５．３ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
工程７ － １－［４－［４－［（５－テトラヒドロピラン－４－イルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－イル］エタノン（１０）
Ｎ－（４－ピペラジン－１－イルシクロヘキシル）－５－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１５３ｍｇ、３６３ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）およびＡｃＯＨ（２４．０ｍｇ、３９９ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１６５ｍｇ、４３６ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＩＰＥＡ（１８７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３％～３３％、１０分間）により精製して、表題化合物（９４．０ｍｇ、６１％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (s, 1H), 7.54 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.14 - 4.01 (m, 1H), 3.91 (dd, J=3.2, 10.8 Hz, 2H), 3.55 (t, J=10.8 Hz, 2H), 3.44 - 3.40 (m, 6H), 2.58 - 2.54 (m, 2H), 2.43 - 2.39 (m, 1H), 2.04 - 2.00 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.87 - 1.85 (m, 2H), 1.78 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 2H), 1.44 - 1.31 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 427.3 (M+H)+。
Ｎ１－メチル－Ｎ４－（５－テトラヒドロピラン－４－イル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（中間体ＯＱ）
Figure 0007554672001851
工程１ － Ｎ－［４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２）
Ｎ－（４－アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１７７９０６－４８－８）のＡＣＮ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．８０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（７．１８ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．６０ｇ、８３％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.38 - 7.26 (m, 8H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 6.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.56 (s, 4H), 3.16 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 2.32 (t, J=12.0 Hz, 1H), 1.78 (d, J=10.4 Hz, 4H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.08 - 0.91 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 395.3 (M+H)+。
工程２ － Ｎ－［４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３）
Ｎ－［４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．００ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（８１０ｍｇ、２０．２ｍｍｏｌ、６０％の純度）を０℃で添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いでＭｅＩ（２．８８ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（６０ｍＬ）により０℃でクエンチし、次いでＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をＤＭＦ（８ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（３．７０ｇ、８９％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J=7.2 Hz, 4H), 7.30 (t, J=7.2 Hz, 4H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 3.63 (s, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.52 - 2.39 (m, 1H), 1.96 (d, J=11.6 Hz, 2H), 1.72 (d, J=11.2 Hz, 2H), 1.58 - 1.30 (m, 14H); LC-MS (ESI+) m/z 409.2 (M+H)+。
工程３ － Ｎ－（４－アミノシクロヘキシル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４）
Ｎ－［４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．６０ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）とＥＡ（５０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｍｇ、１０％の純度）、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％の純度）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１８２ｍｇ、０．２ｍＬ、３８％の純度）をＮ２雰囲気下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．４０ｇ、９６％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.70 (s, 3H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 1.91 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.67 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.32 - 1.17 (m, 3H)。
工程４ － Ｎ－［４－［［５－ブロモ－７－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６）
Ｎ－（４－アミノシクロヘキシル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２５ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）および２－［（５－ブロモ－４－クロロ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（２．１８ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、Ｉ－４４２から）のＡＣＮ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．１６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．４０ｇ、７９％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.49 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.32 - 3.29 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.08 (d, J=10.0 Hz, 2H), 1.73 - 1.54 (m, 4H), 1.54 - 1.44 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.81 (t, J=8.0 Hz, 2H), -0.09 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 554.2 (M+H)+。
工程５ － Ｎ－［４－［［５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８）
Ｎ－［４－［［５－ブロモ－７－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）および２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．３６ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２８７９４４－１６－５）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（４ｍＬ）との混合溶媒中の混合物に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１９６ｍｇ、２１６ｕｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５９８ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で５５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を水（３０ｍＬ）で洗浄し、そしてＥＡ（６×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．９２ｇ、７６％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.24 (d, J=2.4 Hz, 2H), 4.07 - 3.94 (m, 1H), 3.84 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.49 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.44 (s, 2H), 2.09 (d, J=10.4 Hz, 2H), 1.73 - 1.55 (m, 4H), 1.45 - 1.35 (m, 11H), 0.81 (t, J=8.0 Hz, 2H), -0.08 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 558.4 (M+H)+。
工程６ － Ｎ－メチル－Ｎ－［４－［［５－テトラヒドロピラン－４－イル－７－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９）
Ｎ－［４－［［５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３５８ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６０．０ｍｇ、１０％の純度）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧中で脱気してＨ２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１９５ｍｇ、８８％の収率）を明黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５６０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７ － ［４－［［４－（メチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］－５－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］メタノール（１０）
Ｎ－メチル－Ｎ－［４－［［５－テトラヒドロピラン－４－イル－７－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９０ｍｇ、３３９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を４５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、６３％の収率）を明黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８ － Ｎ１－メチル－Ｎ４－（５－テトラヒドロピラン－４－イル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（中間体ＯＱ）
［４－［［４－（メチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］－５－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］メタノール（１２０ｍｇ、３０３ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６ｍＬ）とＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５０．８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ＝７になるまで酸性にし、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、表題化合物（１２．１ｍｇ、１２％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.13 - 3.99 (m, 1H), 3.90 (dd, J=3.2, 11.2 Hz, 2H), 3.54 (t, J=11.6 Hz, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 2.32 - 2.21 (m, 4H), 2.01 - 1.80 (m, 6H), 1.60 - 1.49 (m, 2H), 1.47 - 1.32 (m, 2H), 1.20 - 1.01 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 330.3 (M+H)+。
３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）プロパナール（中間体ＯＲ）
Figure 0007554672001852
工程１ － （Ｅ）－３－（４－（３－ヒドロキシプロパ－１－エン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、プロパ－２－エン－１－オール（０．５００ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７６４．ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７１ｍｇ、２９６ｕｍｏｌ）およびＰ（ｔ－Ｂｕ）３（１．２０ｇ、５９１ｕｍｏｌ、１０％の純度のヘキサン溶液）のジオキサン（５０ｍＬ）中の混合物を脱気し、次いでＮ２下で３０℃まで２４時間加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（８６０ｍｇ、８８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１６．１ （Ｍ ＋ Ｈ） ＋。
工程２ － ３－（４－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－［４－［（Ｅ）－３－ヒドロキシプロパ－１－エニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（８６０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１６３ｕｍｏｌ）（１０％、ｗｔ）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２０℃で４８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、４４％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１８．１ （Ｍ ＋ Ｈ） ＋。
工程３ － ３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）プロパナール
３－［４－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２５０ｍｇ、７８８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（４００ｍｇ、９４５ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）および飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３でクエンチし、次いでＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２４０ｍｇ、９６％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.80 (s, 1H), 8.33 - 8.04 (m, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 6.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.13 (dd, J=5.6, 12.4 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.21 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.81 (t, J=7.6 Hz, 2H)。
３－（４－（３－（（（６－（アミノメチル）ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル）メチル）アミノ）プロピル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＯＳ）
Figure 0007554672001853
３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパナール（１２０ｍｇ、３８０ｕｍｏｌ、中間体ＯＲ）および［６－（アミノメチル）－２，３，３ａ，５，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル］メタンアミン（３２８ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、中間体ＯＴ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、４ÅのＭＳ（１００ｍｇ）およびＨＯＡｃ（４５．７ｍｇ、７６１ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（４７．８ｍｇ、７６１ｕｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～２５％、１０分間）により精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ、２３％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７２．３ （Ｍ ＋ Ｈ） ＋。
［６－（アミノメチル）－２，３，３ａ，５，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル］メタンアミン（中間体ＯＴ）
Figure 0007554672001854
工程１ － トリフルオロメタンスルホン酸［（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－２，３，３ａ，５，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル］
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－２，３，３ａ，５，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３，６－ジオール（２５．０ｇ、１７１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号６４１－７４－７）およびピリジン（３２．４ｇ、４１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＴｆ２Ｏ（１１５ｇ、４１０ｍｍｏｌ、６７．７４ｍＬ）を滴下により添加した。次いで、この混合物を室温で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を１Ｎのａｑ．ＨＣｌでｐＨ＝３になるまで酸性にした。この混合物をＨ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝８になるまで塩基性にした。次いで、その有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（７０．０ｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.28 - 5.19 (m, 2H), 4.82 - 4.75 (m, 2H), 4.22 - 4.12 (m, 4H)。
工程２ － ２，３，３Ａ，５，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３，６－ジカルボニトリル
１８－クラウン－６（５８．９ｇ、２２３ｍｍｏｌ）およびＫＣＮ（４８．４ｇ、７４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中の混合物に、［（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－２，３，３ａ，５，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル］トリフルオロメタンスルホネート（６１．０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中の溶液を添加した。次いで、この反応混合物を０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応物を室温まで温め、次いでこの混合物を冷水（２００ｍＬ）中に注ぎ、そしてクロロホルム（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過した。その濾液を活性炭で脱色した。セライトで濾過した後に、その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（５．００ｇ、２０％の収率）を黄色がかった固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.03 (s, 2H), 4.14 - 4.07 (m, 4H), 3.22 - 3.19 (m, 2H)。
工程３ － ［６－（アミノメチル）－２，３，３ａ，５，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル］メタンアミン
２，３，３ａ，５，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３，６－ジカルボニトリル（２．５０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５．０ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（１０．０Ｍ、２５．０ｍＬ）を滴下により添加した。この混合物をＮ２下で２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２．６２ｇ、１００％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, D2O) δ 4.30 - 3.86 (m, 1H), 3.71 - 3.47 (m, 4H), 3.12 - 2.91 (m, 3H), 2.68 - 2.50 (m, 2H), 1.68 - 1.40 (m, 2H)。
３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパナール（中間体ＯＵ）
Figure 0007554672001855
工程１ － ３－［５－（３－ヒドロキシプロパ－１－エニル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）およびプロパ－２－エン－１－オール（３５０ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｐ（ｔ－Ｂｕ）３（１．２０ｇ、５９１ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７０ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４９６ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２下で２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（７５０ｍｇ、８０％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 9.80 - 9.62 (m, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.93 (m, 1H), 6.96 - 6.83 (m, 1H), 5.41 - 5.25 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.94 - 2.89 (m, 2H), 2.81 - 2.76 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H)。
工程２ － ３－［５－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－［５－［（Ｅ）－３－ヒドロキシプロパ－１－エニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（７５０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の溶液に、ＰｔＯ２（５４．０ｍｇ、２３７ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、２９％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 2H), 6.90 - 6.82 (m, 1H), 5.38 - 5.27 (m, 1H), 3.45 - 3.42 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.98 - 2.78 (m, 2H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.83 - 1.66 (m, 2H)。
工程３ － ３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパナール
３－［５－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２２０ｍｇ、６９３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（３５２ｍｇ、８３１ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３０ｍＬ）でクエンチし、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、９１％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［５－［３－［［３－（アミノメチル）－２，３，３ａ，５，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－６－イル］メチルアミノ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＯＶ）
Figure 0007554672001856
３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパナール（１９０ｍｇ、６０２ｕｍｏｌ、中間体ＯＵ）、［６－（アミノメチル）－２，３，３ａ，５，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン－３－イル］メタンアミン（５１８ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、中間体ＯＴ）のＤＭＦ（６．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｃ（７２．３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（１０．０ｍｇ）を添加した。この混合物を８０℃で１時間撹拌した。この混合物を２５℃まで冷却し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（７５．７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）でクエンチし、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～３０％、１０分間）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、４２％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 6.87 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.42 - 5.28 (m, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 2H), 4.31 - 4.22 (m, 2H), 3.85 - 3.78 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.12 - 3.06 (m, 2H), 3.02 - 2.94 (m, 2H), 2.79 - 2.73 (m, 1H), 2.66 - 2.64 (m, 1H), 2.47 - 2.46 (m, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 6H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 2H)。
４－アミノ－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－３－カルボニトリル（中間体ＯＷ）（ＩＲＷ－５９８）
Figure 0007554672001857
工程１ － １－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボニトリル
４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（３．００ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号６１２４１－０７－４）および［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸（２．２０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５９０１２－９３－２）の、ピリジン（２５ｍＬ）とＤＣＭ（７５ｍＬ）との混合溶媒中の混合物に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３．９４ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）をＯ２（１５ｐｓｉ）下で添加し、次いでこの混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、表題化合物（３．００ｇ、７８％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.39 (s, 1H)。
工程２ － ４－アミノ－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－３－カルボニトリル
１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボニトリル（３．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）との混合溶媒中の混合物に、ＮＨ４Ｃｌ（６．５７ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６５℃まで加熱した。次いで、Ｆｅ（６．８６ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応混合物を６５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を２５℃まで冷却し、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、表題化合物（１．２０ｇ、４２％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.25 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.50 (d, J=5.6 Hz, 2H)。
Ｎ－［４－［４－［［３－シアノ－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＯＸ）
Figure 0007554672001858
工程１ － Ｎ－［４－［４－［［３－シアノ－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－アミノ－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－３－カルボニトリル（３００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、中間体ＯＷ）および２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（５０３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、中間体ＯＭ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（５４３ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６３９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４５３ｍｇ、５２％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.61 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J=1.2, 4.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.34 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.88 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.20 - 1.15 (m, 1H), 0.46 - 0.37 (m, 2H), 0.30 - 0.20 (m, 2H)。
工程２ － Ｎ－［４－［４－［［３－シアノ－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［４－［４－［［３－シアノ－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、６３０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（２９４ｍｇ、６９３ｕｍｏｌ）を添加した。この反応物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）の溶液をこの混合物に添加し、そして１０分間撹拌した。次いで、この混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３２０ｍｇ、９１％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.14 - 9.02 (m, 2H), 8.61 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.23 - 8.15 (m, 2H), 8.14 - 8.08 (m, 2H), 7.72 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.26 - 1.11 (m, 1H), 0.49 - 0.37 (m, 2H), 0.30 - 0.21 (m, 2H)。
６－ブロモ－３Ｈ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－オン（中間体ＯＹ）
Figure 0007554672001859
２－アミノ－５－ブロモ－フェノール（４．５０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３８１９１－３４－３）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の溶液に、ＣＤＩ（４．６６ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２４０ｍＬ）に添加し、そしてこの混合物を２．０Ｍのａｑ．ＨＣｌでｐＨ＝６～７に調整し、次いで酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加した。その有機層を分離し、そして飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をトルエン（６０ｍＬ）中で再結晶して、表題化合物（３．７５ｇ、９０％の収率）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.04 - 7.01 (m, 1H)。LC-MS (ESI+) m/z 216.0 & 214.0 (M + Na)+。
３－（６－ブロモ－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＯＺ）
Figure 0007554672001860
工程１ － ３－（６－ブロモ－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン
６－ブロモ－３Ｈ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－オン（２．００ｇ、９．３５ｍｍｏｌ、中間体ＯＹ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（１．２６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶液中のトリフルオロメタンスルホン酸［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］（４．８１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、中間体ＩＱ）を滴下により添加した。得られた反応混合物をＮ２下で２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ：ＤＣＭ＝５：１：２）により精製して、表題化合物（３．７５ｇ、９０％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.22 - 7.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.89 - 6.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.90 - 4.86 (m, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 2H) 3.81 (s, 3H), 2.67 - 2.64 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.40 - 2.38 (m, 1H)。LC-MS (ESI+) m/z 466.9 & 468.9 (M + Na)+。
工程２ － ３－（６－ブロモ－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（６－ブロモ－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（２．００ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（６０ｍＬ）中の混合物に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）の溶液中のＣＡＮ（７．３９ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行った。次いで、この混合物をＮ２雰囲気下で２０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。その濾過したケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（９００ｍｇ、６１％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 7.74 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.39 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.00 - 2.80 (m, 1H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 2.18 - 2.15 (m Hz, 1H)。LC-MS (ESI+) m/z 325.0 &327.0 (M+H)+。
２－３－［６－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロピル］－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＰＡ）
Figure 0007554672001861
工程１ － Ｎ－［２－［２－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３－（６－ブロモ－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、中間体ＯＺ）、Ｎ－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８９８ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、中間体ＣＱの工程１により合成）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８６．３ｍｇ、１２３ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（２３．４ｍｇ、１２３ｕｍｏｌ）、４ÅのＭＳ（４００ｍｇ、３０７ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．００ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ）により精製して、不純生成物を得た。この不純生成物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により再度精製して、表題化合物（３４０ｍｇ、５４％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 1H), 5.40 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.57 - 3.53 (m, 2H), 3.41 - 3.38 (m, 2H), 3.07 - 3.02 (m, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 2.18 - 2.16 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.37 - 1.36 (m, 1H)。LC-MS (ESI+) m/z 510.2 (M + Na)+。
工程２ － Ｎ－［２－［２－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２０ｍｇ、８６１ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、１０％ｗｔ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１ｇ、１０％ｗｔ）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２ガスでパージすることを数回行った。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（４４０ｍｇ、９３％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.40 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.53 (m, 4H), 3.46 - 3.43 (m, 4H), 3.13 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.80 - 2.67 (m, 4H), 2.25 - 2.20 (m, 1H), 1.88 - 1.83 (m, 2H), 1.43 - 1.42 (m, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 514.2 (M+ Na) +。
工程３ － ２－３－［６－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロピル］－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［２－［２－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３０５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、７．５０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９２．２ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＰＢ）
Figure 0007554672001862
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１７２ｕｍｏｌ、中間体ＧＦ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、３．００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、９６％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－（４－ヒドロキシ－４－メチル－ヘプタ－６－エニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＰＣ）
Figure 0007554672001863
工程１ － Ｎ－（４－オキソペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３．００Ｍ、１０．８ｍＬ）をＮ２下で－７８℃で滴下により添加し、そしてこの混合物を－７８℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を冷水（５０ｍＬ）中に注ぎ、次いでＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この混合物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、表題化合物（４．４５ｇ、８１％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.67 (s, 1H), 3.19 - 3.02 (m, 2H), 2.51 - 2.47 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
工程２ － Ｎ－（４－ヒドロキシ－４－メチル－ヘプタ－６－エニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（４－オキソペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の溶液に、アリル（ブロモ）マグネシウム（１．００Ｍ、１２．９ｍＬ）を－７８℃で滴下により添加し、そしてこの混合物をＮ２下で０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、次いでＭＴＢＥ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この混合物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、表題化合物（７７０ｍｇ、３１％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 6.74 (s, 1H), 5.91 - 5.74 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.99 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.46 - 1.39 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.31 - 1.24 (m, 2H), 1.00 (s, 3H)。
３－［５－（７－アミノ－４－ヒドロキシ－４－メチル－ヘプチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＰＤ）
Figure 0007554672001864
工程１ － Ｎ－［（Ｅ）－７－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］－４－ヒドロキシ－４－メチル－ヘプタ－６－エニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ、中間体ＨＮ）、Ｎ－（４－ヒドロキシ－４－メチル－ヘプタ－６－エニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体ＰＣ）のジオキサン（１２．０ｍＬ）中の溶液に、トリス－ｏ－トリルホスファン（３６．０ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３．２ｍｇ、５９．１ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。この混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、６０％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.45 - 6.34 (m, 1H), 6.33 - 6.21 (m, 1H), 5.40 - 5.30 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 2.92 - 2.89 (m, 1H), 2.89 - 2.84 (m, 2H), 2.71 - 2.67 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.52 - 1.41 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.35 - 1.31 (m, 2H), 1.07 (s, 3H)。
工程２ － Ｎ－［７－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］－４－ヒドロキシ－４－メチル－ヘプチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［（Ｅ）－７－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］－４－ヒドロキシ－４－メチル－ヘプタ－６－エニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６０ｍｇ、３１９ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（８．００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０．０ｍｇ、１０％ｗｔ）およびＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％ｗｔ）を添加し、そしてこの混合物をＨ２ガス（１５ｐｓｉ）下で２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１６０ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.44 - 5.34 (m, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.01 - 2.95 (m, 1H), 2.94 - 2.87 (m, 2H), 2.80 - 2.69 (m, 2H), 2.68 - 2.64 (m, 1H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 2H), 1.48 - 1.43 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.40 - 1.36 (m, 2H), 1.40 - 1.35 (m, 2H), 1.05 (s, 3H)。
工程３ － ３－［５－（７－アミノ－４－ヒドロキシ－４－メチル－ヘプチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［７－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］－４－ヒドロキシ－４－メチルヘプチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、２９８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、１．００ｍＬ）を０℃で添加し、そしてこの混合物を０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ、４１％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.87 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.40 - 5.28 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 2H), 2.69 - 2.63 (m, 2H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.67 - 1.46 (m, 4H), 1.40 - 1.28 (m, 4H), 1.02 (s, 3H)。
（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－７－ヒドロキシ－３－（（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル（中間体ＰＥ）
Figure 0007554672001865
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－７－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミド（１３．４５ｇ、３０．９２ｍｍｏｌ、中間体ＭＨの工程１～７により合成）、（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）プロパン酸（７．７０ｇ、３２．４７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２１６９１－４１－８）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＢＴ（４．５９ｇ、３４．０１ｍｍｏＬ）、ＥＤＣＩ（６．５３ｇ、３４．０１ｍｍｏＬ）、およびＤＩＰＥＡ（９．９７ｇ、７７．３０ｍｍｏＬ）を室温で添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮した。次いで、この混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その固体を濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その粗生成物を、ＤＣＭ／ＭＥＯＨ＝１０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３．７ｇ、６３％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ ＋１］＋＝６５５．４。
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（１Ｓ）－１－［（３Ｓ）－７－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（中間体ＰＦ）
Figure 0007554672001866
工程１ － （（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－７－（（２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４－テトラオキサ－５－アザヘキサデカン－１６－イル）オキシ）－３－（（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル
（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－７－ヒドロキシ－３－（（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル（１．５０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、中間体ＰＥ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液に、２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４－テトラオキサ－５－アザヘキサデカン－１６－イル４－メチルベンゼンスルホネート（１．２３ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、中間体ＬＤ）、およびＫ２ＣＯ３（４７５ｍｇ、３．４４ｍｍｏＬ）を添加した。この混合物を８２℃で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてＤＣＭ／ＥＡ＝１：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．６４ｇ、７７％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ ＋１］＋＝９３１．４。
工程２ － （（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－７－（２－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）－３－（（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル
（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－７－（（２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４－テトラオキサ－５－アザヘキサデカン－１６－イル）オキシ）－３－（（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル（１．３７ｇ、１．４７ｍｍｏＬ）のＴＦＡ／ＤＣＭ＝１０ｍＬ／５ｍＬ中の溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（９００ｍｇ、７４％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ ＋１］＋＝８３０．７。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (dd, J=49.6, 8.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.56 (m, 4H), 7.35 (s, 5H), 7.16 - 6.71 (m, 7H), 5.29 - 4.58 (m, 8H), 4.06 (d, J=3.2 Hz, 2H), 3.76 - 3.73 (m, 2H), 3.64 - 3.52 (m, 10H), 3.05 - 2.91 (m, 3H), 2.87 - 2.80 (m, 2H), 2.78 - 2.61 (m, 3H), 1.91 - 1.50 (m, 4H), 1.20 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.12 (d, J=7.2 Hz, 1H), 0.99 (s, 6H), 0.92 (s, 3H)。
Ｎ－［［４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－Ｎ－（５－オキソペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＰＧ）
Figure 0007554672001867
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［（５－ヒドロキシペンチルアミノ）メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、中間体ＧＦ）および５－アミノペンタン－１－オール（１８７ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２５０８－２９－４）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）およびジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液を１００℃で３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を２５℃まで冷却し、そしてＡｃＯＨ（２１７ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ、２０７ｕＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７６９ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、別のバッチのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。この反応混合物を２５℃でさらに２時間撹拌した。完了したら、この反応をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（２×３００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２×７０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、６２％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.60 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.44 - 7.15 (m, 1H), 3.91 - 3.78 (m, 4H), 3.38 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.63 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.54 - 1.28 (m, 13H), 1.25 - 1.13 (m, 1H), 0.48 - 0.39 (m, 2H), 0.27 - 0.20 (m, 2H)。
工程２ － Ｎ－［［４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－Ｎ－（５－ヒドロキシペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［（５－ヒドロキシペンチルアミノ）メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、６７５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１４７ｍｇ、６７５ｕｍｏｌ）およびＴＥＡ（１３６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥＡ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ、４／１～１／１）により精製して、表題化合物（３７０ｍｇ、４８３ｕｍｏｌ、７１％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.60 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.70 (dd, J=1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.11 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.87 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.33 (s, 9H), 2.59 - 2.52 (m, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.48 - 1.40 (m, 8H), 1.27 - 1.23 (m, 1H), 0.49 - 0.32 (m, 2H), 0.32 - 0.16 (m, 2H)。
工程３ － Ｎ－［［４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－Ｎ－（５－オキソペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［［４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－Ｎ－（５－ヒドロキシペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７０ｍｇ、４８３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（２２５ｍｇ、５３１ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）クエンチし、そしてＥＡ（２×１００）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３５０ｍｇ、４５８ｕｍｏｌ、９４％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 9.08 - 8.99 (m, 1H), 8.83 - 8.74 (m, 1H), 8.65 - 8.52 (m, 1H), 8.36 - 8.27 (m, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.91 - 3.82 ( m, 2H), 3.33 (s, 9H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.47 - 2.34 (m, 1H), 1.55 - 1.41 (m, 15H), 0.92 - 0.70 (m, 1H), 0.45 - 0.36 (m, 2H), 0.30 - 0.18 (m, 2H)。
３－［５－（アミノメチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＰＨ）
Figure 0007554672001868
工程１ － １－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボニトリル
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３．００ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、Ｚｎ（ＣＮ）２（１．０４ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．０３ｇ、８８７ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２下で１００℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．５０ｇ、５９％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 - 11.00 (m, 1H), 11.15 (s, 1H), 7.75 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.49 - 5.42 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.79 - 2.59 (m, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 1H)。
工程２ － ３－［５－（アミノメチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボニトリル（１．４０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（４２１ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４．９２ｍＬ）を添加した。この反応混合物をＨ２（５０Ｐｓｉ）下で２５℃で３６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。そのフィルターケーキをＤＭＦ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．４０ｇ、９８％の収率）を緑色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８９．０ （Ｍ ＋Ｈ）＋。
２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－［［４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］アミノ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（中間体ＰＩ）
Figure 0007554672001869
工程１ － Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、中間体ＧＦ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）とＴＨＦ（１００ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、２－（２－アミノエトキシ）エタノール（１４１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号９２９－０６－６）およびＨＯＡｃ（１２４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６５９ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＦＡ、０．１％）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、５７％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.60 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.70 (dd, J=1.6, 5.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.43 - 7.15 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.87 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.56 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.53 - 3.50 (m, 2H), 3.45 - 3.42 (m, 2H), 2.81 (t, J=5.6 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.24 - 1.12 (t, J=7.8 Hz, 1H), 0.45 - 0.38 (m, 2H), 0.27 - 0.22 (m, 2H)。
工程２ － Ｎ－［［４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、５９９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１８１ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１５６ｍｇ、７１８ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（４５０ｍｇ、１００％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７６８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－［［４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］アミノ］エトキシ］エチルメタンスルホネート
Ｎ－［［４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、５２０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１５８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃まで冷却した。次いで、ＭｓＣｌ（１１９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をこの混合物中にゆっくりと滴下した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、１００％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８４６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（１Ｓ）－１－［（３Ｓ）－７－［２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（中間体ＰＪ）
Figure 0007554672001870
工程１ － （（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－７－（（２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７－ペンタオキサ－５－アザノナデカン－１９－イル）オキシ）－３－（（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル
（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－７－ヒドロキシ－３－（（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル（１．０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、中間体ＰＥ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の溶液に、２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７－ペンタオキサ－５－アザノナデカン－１９－イル４－メチルベンゼンスルホネート（９０１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、中間体ＯＮ）およびＫ２ＣＯ３（３１７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、この反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、表題化合物（１．０８ｇ、７３％の収率）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］＋＝９７４．６８。
工程２ － （（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－７－（（１４－アミノ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）オキシ）－３－（（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル２，２，２－トリフルオロアセテート
（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－７－（（２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７－ペンタオキサ－５－アザノナデカン－１９－イル）オキシ）－３－（（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル（１．４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（１．３４１ｇ、９４．８％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ: 8.30 - 8.15 (m, 1H), 7.77 - 7.56 (m, 4H), 7.40 - 7.35 (m, 5H), 7.18 - 6.70 (m, 7H), 5.28 - 4.23 (m, 9H), 4.13 - 4.00 (m, 2H), 3.74 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.69 - 3.23 (m, 14H), 3.02 - 2.64 (m, 8H), 1.95 - 1.45 (m, 4H), 1.21 - 1.11 (m, J3H), 0.99 - 0.91 (m, 9H)。LC/MS (ESI, m/z): [M+1]+=874.55。
３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル（４－ニトロフェニル）カーボネート（中間体ＰＫ）
Figure 0007554672001871
Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６００ｇ、３．４２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５８８８５－５８－８）およびクロロギ酸（４－ニトロフェニル）（７５９ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号７６９３－４６－１）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（８６６ｍｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、表題化合物（５２０ｍｇ、４５％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.34 - 8.25 (m, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.36 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.29 (q, J=6.4 Hz, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
Ｎ－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］カルバミン酸３－アミノプロピル（中間体ＰＬ）
Figure 0007554672001872
工程１ － Ｎ－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］カルバミン酸３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル
３－［５－（アミノメチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１２０ｍｇ、４１６ｕｍｏｌ、中間体ＰＨ）および３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル（４－ニトロフェニル）カーボネート（１７０ｍｇ、５００ｕｍｏｌ、中間体ＰＫ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（８４．２ｍｇ、８３２ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、５４％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.86 - 6.78 (m, 1H), 5.43 - 5.29 (m, 1H), 4.19 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.95 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.02 - 2.94 (m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 1H), 1.73 - 1.58 (m, 2H), 1.37 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 512.3 (M+Na)+。
工程２ － Ｎ－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］カルバミン酸３－アミノプロピル
Ｎ－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］カルバミン酸３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル（１４０ｍｇ、２８６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１４０ｍｇ、９７％の収率、ＴＦＡ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－（３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＰＭ）
Figure 0007554672001873
５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（４．００ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、中間体ＩＰ）、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．９２ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１４３３２３８－３８－４）およびｔ－ＢｕＯＫ（４．３５ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１００ｍＬ）中のＲｕＰｈｏｓ（８２２ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）および［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウム；ジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（１．３７ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物をＮ２で９０℃で１時間撹拌した。完了したら、その残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をＰＥ：ＥＡ（１０：１、５０ｍＬ）で磨砕し、濾過し、そして濾過したケーキを減圧下で乾燥させて、表題化合物（３．８０ｇ、６５％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1 H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 6.60 (dd, J=8.4, Hz, 1 H), 3.43 - 3.50 (m, 4 H), 3.24 (s, 3 H), 2.98 - 3.03 (m, 4 H), 1.42 (s, 9 H), LC-MS (ESI+) m/z 333.1 (M+H)+。
３－（３－メチル－２－オキソ－５－ピペラジン－１－イル－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＰＮ）
Figure 0007554672001874
工程１ － ４－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．８０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、中間体ＰＭ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（２．５７ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＴＨＦ（２０ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］（８．７２ｇ、２２．８６ｍｍｏｌ、中間体ＩＱ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、その残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をＰＥ：ＥＡ（１０：１、５０ｍＬ）で磨砕し、濾過し、そしてその濾過したケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（３．００ｇ、３７％の収率、８０％の純度）を青色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５６４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ３－（３－メチル－２－オキソ－５－ピペラジン－１－イル－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
４－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３８．５ｇ、３３８ｍｍｏｌ、２５．０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を１５℃で１時間撹拌した。次いで、メタンスルホン酸（３３．８ｇ、３５１ｍｍｏｌ、２５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を１５℃で２５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（７００ｍｇ、４０％の収率）を青色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 - 11.20 (m, 1 H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 6.67 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1 H), 5.31 (dd, J=12.8, 5.6 Hz, 1 H), 3.21 (d, J=3.6 Hz, 4 H), 3.15 (s, 4 H), 2.85 - 2.95 (m, 1 H), 2.63 - 2.75 (m, 2 H), 1.96 - 2.04 (m, 1 H), LC-MS (ESI+) m/z 344.1 (M+H)+。
Ｎ－メチル－Ｎ－（３－プロパ－２－イノキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＰＯ）
Figure 0007554672001875
３－ブロモプロパ－１－イン（１．３２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０６－９６－７）およびＮ－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号９８６４２－４４－５）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＩ（２３４ｍｇ、６３４ｕｍｏｌ）およびＫＩ（２６３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＫＯＨ（６９８ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ、８５％の純度）を上記混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して溶媒を除去し、その残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、表題化合物（１．１５ｇ、４８％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.15 - 4.11 (m, 2H), 3.57 - 3.49 (m, 2H), 3.29 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.42 (t, J=2.4 Hz, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
３－［３－メチル－４－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロピル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＰＰ）
Figure 0007554672001876
工程１ － Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ、中間体ＨＰ）、Ｎ－メチル－Ｎ－（３－プロパ－２－イノキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、中間体ＰＯ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２５ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３３．８ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（１５０ｍｇ）をＮ２下で８０℃で２時間加熱した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、４０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０７．３ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２ － Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロピル－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３５１ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１００ｇ、１０％ｗｔ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１００ｇ、１０％ｗｔ）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で１０時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、９３％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 2H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 5.44 - 5.24 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.44 - 3.40 (m, 4H), 3.22 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.38 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 511.3 (M+Na)+。
工程３ － ３－［３－メチル－４－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロピル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３２７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３．２０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１６０ｍｇ、１００％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 5.44-5.24 (dd, J=5.6, 12.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.49 - 3.43 (m, 4H), 3.00 - 2.91 (m, 4H), 2.74 - 2.53 (m, 6H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 4H); LC-MS (ESI+) m/z 389.2 (M+H)+。
Ｎ－（３－プロパ－２－イノキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＰＸ）
Figure 0007554672001877
Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｇ、５７．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５８８８５－５８－８）、３－ブロモプロパ－１－イン（８．１５ｇ、６８．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０６－９６－７）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の混合物に、ＴＢＡＩ（１．２６ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（３．２０ｇ、５７．０７ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１．４２ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６．８０ｇ、５５％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.76 (s, 1H), 4.10 - 4.05 (m, 2H), 3.51 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.16 (q, J=6.0 Hz, 2H), 2.37 (t, J=2.4 Hz, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。
３－［７－［３－（３－アミノプロポキシ）プロピル］－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＰＹ）
Figure 0007554672001878
工程１ － Ｎ－［３－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］プロパ－２－イノキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（７－ブロモ－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３．００ｇ、９．２３ｍｍｏｌ、中間体ＪＦ）およびＮ－（３－プロパ－２－イノキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．９２ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、中間体ＰＸ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１５．０ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７５ｍｇ、９２２ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６４７ｍｇ、９２２ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２．７０ｇ、６３％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 7.32 (dd, J=2.0, 7.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 6.81 - 6.77 (m, 1H), 5.39 (dd, J=5.6, 13.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.53 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.02 - 2.97 (m, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.70 - 1.64 (m, 2H), 1.36 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 480.2 (M+Na) +。
工程２ － Ｎ－［３－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［３－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］プロパ－２－イノキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３０ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ、１０％ｗｔ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．６ｇ、１０％ｗｔ）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．３０ｇ、９９％の収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８４．２ （Ｍ＋Ｎａ） ＋。
工程３ － ３－［７－［３－（３－アミノプロポキシ）プロピル］－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［３－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３０ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．８０ｇ、９０％の収率、ＨＣｌ塩）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 5.37 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 3.47 - 3.43 (m, 2H), 3.43 - 3.41 (m, 2H), 2.90 - 2.84 (m, 2H), 2.83 - 2.79 (m, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 2H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.91 - 1.84 (m, 2H), 1.83 - 1.78 (m, 2H)。
３－［６－［３－（３－アミノプロポキシ）プロピル］－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＰＺ）
Figure 0007554672001879
工程１ － Ｎ－［３－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］プロパ－２－イノキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（６－ブロモ－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．２０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、中間体ＯＺ）およびＮ－（３－プロパ－２－イノキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５７ｇ、７．３８ｍｍｏｌ、中間体ＰＸ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、ＣｕＩ（２１０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７７７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．０１ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）および３Åのモレキュラーシーブ（１００ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を２５℃まで冷却した。次いで、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（８６８ｍｇ、４２％の収率）を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.36 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 6.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.07 (d, J=5.6, 13.2 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.66 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.27 ( d, J=6.0 Hz, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.40 - 2.26 (m, 1H), 1.85 - 1.80 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
工程２ － Ｎ－［３－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［３－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］プロパ－２－イノキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８６８ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２ガスでパージすることを３回行った。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（８３５ｍｇ、９５％の収率）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.37 - 5.32 (m, 1H), 2.98 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.71 - 2.64 (m, 5H), 2.34 (d, J=1.6Hz, 3H), 2.16 - 2.15 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。
工程３ － ３－［６－［３－（３－アミノプロポキシ）プロピル］－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［３－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．７ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５８０ｍｇ、９８％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６２．１ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
３－［７－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロピル］－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＱＡ）
Figure 0007554672001880
工程１ － Ｎ－［３－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］プロパ－２－イノキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－メチル－Ｎ－（３－プロパ－２－イノキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、中間体ＰＯ）および３－（７－ブロモ－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、中間体ＪＦ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２１５ｍｇ、３０７ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（５８．５ｍｇ、３０７ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．５１ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４４０ｍｇ、６０％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 5.39 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.53 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.23 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.81 - 1.68 (m, 2H), 1.37 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 372.1 (M +H-100)+。
工程２ － Ｎ－［３－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］プロポキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［３－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］プロパ－２－イノキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４０ｍｇ、９３３ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１５０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、その残渣を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、９０％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 7.01 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.35 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.42 - 3.38 (m, 2H), 3.35 - 3.30 (m, 2H), 3.21 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 5H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.37 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 489.2 (M+Na)+。
工程３ － ３－［７－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロピル］－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［３－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］プロポキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、８４１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３４０ｍｇ、９８％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２－Ｎ－［２－［２－［２－（２－オキソ－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＱＢ）
Figure 0007554672001881
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－（２－ニトロアニリノ）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－フルオロ－２－ニトロ－ベンゼン（２．８４ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、２．１２ｍＬ、ＣＡＳ番号１２７７２３－７７－７）およびＮ－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１５３０８６－７８－３）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（８．３５ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（７．４０ｇ、９９％の収率）を赤色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 8.20 - 8.14 (m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 6.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.71 - 6.61 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.80 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 4H), 3.59 - 3.49 (m, 4H), 3.88 - 3.27 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
工程２ － Ｎ－［２－［２－［２－（２－アミノアニリノ）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［２－（２－ニトロアニリノ）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．００ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（３．００ｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（６．４０ｇ、９９％の収率）を赤色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.84 - 6.78 (m, 1H), 6.74 - 6.64 (m, 3H), 5.32 (s, 1H), 3.76 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 4H), 3.54 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)。
工程３ － ２－Ｎ－［２－［２－［２－（２－オキソ－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［２－（２－アミノアニリノ）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．７０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の混合物に、ＣＤＩ（１１．８ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９．４４ｇ、７３．０ｍｍｏｌ、１２．７ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７．２０ｇ、９９％の収率）を赤色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 3.93 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.65 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 4H), 3.32 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.10 - 2.94 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。
３－［３－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＱＣ）
Figure 0007554672001882
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－［３－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［２－（２－オキソ－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ｇ、８．２１ｍｍｏｌ、中間体ＱＢ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（１．３８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］（４．７０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、中間体ＩＱ）をこの混合物に添加した。この反応混合物をＮ２雰囲気下で０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４．００ｇ、８１％の収率）を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.57 - 5.48 (m, 1H), 4.87 - 4.73 (m, 2H), 4.02 - 3.98 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.54 - 3.49 (m, 2H), 3.46 - 3.41 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 3.04 - 2.97 (m, 2H), 2.86 - 2.69 (m, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.36 (s, 9H)。
工程２ － ３－［３－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［２－［２－［２－［３－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ １．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（７．７０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ（４．２５ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、２．５０ｍＬ）をこの混合物に添加した。この混合物を２５℃で３０時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そして飽和水性Ｋ２ＣＯ３でｐＨ＝８～９まで塩基性にし、次いでこの溶液をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。その水相を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％のＨＣｌの条件）により精製して、表題化合物（３３０ｍｇ、５２％の収率）を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.25 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 5.41 - 5.33 (m, 1H), 4.01 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.70 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.58 - 3.55 (m, 2H), 3.53 - 3.50 (m, 4H), 2.94 - 2.85 (m, 3H), 2.78 - 2.63 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 1H)。
（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（４－（３－ヒドロキシベンゾイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル（中間体ＱＤ）
Figure 0007554672001883
工程１ － （Ｓ）－２－カルバモチオイルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｂｏｃ－Ｄ－プロリンアミド（５０．０ｇ、２３４．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２ＣＩ２（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で、ローソン試薬（６２．２ｇ、１４０．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、５００ｍＬ）で洗浄した。その有機層をブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その油状残渣を、ＣＨ２ＣＩ２中０～１０パーセントのＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４２ｇ、７８％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 9.08 (m, 1H), 4.41 (dd, J=8.4, 3.3 Hz, 1H), 3.47 - 3.46 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 2.27 - 2.09 (m, 1H), 1.92 - 1.65 (m, 3H), 1.37 (m, 9H)。
工程２ － （Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）チアゾール－４－カルボン酸エチル
ブロモピルビン酸エチル（４．１５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して、（Ｓ）－２－カルバモチオイルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）および重炭酸カリウム（５０．５ｇ、５０４ｍｍｏｌ）の、３５ｍＬのジメトキシエタン中の混合物に、２３℃で滴下により添加した。得られた混合物を２５分間激しく撹拌し、次いでこの混合物を０℃まで冷却した。次いで、無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）（３．１９ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、１当量）と２，４，６－コリジン（２．９４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、１．６当量）との混合物を、カニューレを介して、上で調製された黄色混合物に０℃で滴下により添加した。この添加の後に、さらに３つのニートなＴＦＡＡ（３．１９ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、１当量）および２，４，６－コリジン（２．９４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、１．６当量）を調製し、そしてカニューレを介して、上記黄色反応混合物に０℃で順番に滴下により添加した。得られた黄色混合物を０℃で３時間激しく撹拌した。次いで、水（１，０００ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機相を合わせ、０．５Ｎの水性ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液を濾過し、そして濃縮して、明黄色固体を得た。この固体をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：９～２：３の酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、明黄色固体を得た。この固体をエーテル（２０ｍＬ）で磨砕して、表題化合物を白色固体として得た（２．２ｇ、４４％の収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J=9.8 Hz, 1H), 5.08 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 2 H), 3.53 - 3.34 (m, 2H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H)。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+=327.3。
工程３ － （Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）チアゾール－４－カルボン酸
（Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）チアゾール－４－カルボン酸エチル（１４．５ｇ、４４．５ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（５．３３ｇ、１３４．５ｍｍｏｌ、３当量）の水（４０ｍＬ）中の溶液を２３℃で添加した。得られた混合物を２３℃で３時間激しく撹拌した。次いで、この混合物を２０ｍＬまで濃縮した。この濃縮した混合物を０℃まで冷却し、そしてそのｐＨを、濃ＨＣｌ溶液の滴下での添加により３に調整した。多量の白色固体が形成されたので、この固体を濾過により集めて、表題化合物を白色固体として得た（１０．４ｇ、７４％の収率）。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ ＋１］＋＝２９９．４。
工程４ － （Ｓ）－２－（４－（メトキシ（メチル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）チアゾール－４－カルボン酸（２２．６ｇ、７５．８ｍｍｏｌ）、Ｏ，Ｎ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１１．９ｇ、１２２．７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４５．０ｍＬ、２４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４６．２ｇ、１２２．０ｍｍｏｌ）を室温で１２時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、そしてその層を分離した。その水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を油状物として得た（２３．０ｇ、８９％の収率）。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ ＋１］＋＝３４２．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 5.08 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.52 - 3.35 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.96 - 1.77 (m, 2H), 1.50-1.20 (d, 9H)。
工程５ － （Ｓ）－２－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンゾイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ｔｅｒｔ－ブチル（３－ヨードフェノキシ）ジメチルシラン（６．９ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド溶液（９．２７ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）をＮ２下で－１０℃で滴下により添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、得られた混合物は、（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）マグネシウムヨージドを形成し、シリンジを介して、ワインレブアミドである（Ｓ）－２－（４－（メトキシ（メチル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に０℃で滴下により添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで温め、そして４時間撹拌した。次いで、この混合物を－５℃まで冷却し、そして飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を水（３０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。その有機相を分離し、そしてその水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）でさらに抽出した。その有機相を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この乾燥させた溶液を濾過し、そして濃縮して、明黄色油状物を得た。この油状物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：３０～１：１０の酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、表題化合物を無色油状物として得た（５．１３ｇ、９２．１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.34 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.30-5.19 (m, 1H), 3.66 - 3.41 (m, 2H), 2.42 - 2.19 (m, 2H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.35 (s, 6H), 1.02 - 0.98 (m, 9H), 0.28 - 0.14 (m, 6H); LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+=489.5。
工程６ － （Ｓ）－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）（２－（ピロリジン－２－イル）チアゾール－４－イル）メタノン
（Ｓ）－２－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンゾイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ－ジオキサン（４０ｍＬ）（ジオキサン中４Ｍ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてさらに精製せずに直接使用して、（Ｓ）－（３－ヒドロキシフェニル）（２－（ピロリジン－２－イル）チアゾール－４－イル）メタノンＨＣｌ塩（８．０ｇ）を得た。（Ｓ）－（３－ヒドロキシフェニル）（２－（ピロリジン－２－イル）チアゾール－４－イル）メタノンＨＣｌ塩（８．００ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の溶液に、イミダゾール（５．２ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。次いで、ＴＢＳＣｌ（３．８９ｇ、３４．３ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中２０ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で１３０分間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液を濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１００～１：４０のメタノール／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（８．０ｇ、８４％の収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.43 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J=8.0, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 4.51 (dd, J=8.3, 4.9 Hz, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 2H), 2.27 - 2.10 (m, 1H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.22 (s, 6H)。
工程７ － （（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンゾイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－１－シクロヘキシル－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）（２－（ピロリジン－２－イル）チアゾール－４－イル）メタノン（７．５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）プロパンアミド）－２－シクロヘキシル酢酸（９．５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ、中間体ＵＵ）、および４－メチルモルホリン（３．９０ｇ、３８．６０ｍｍｏｌ）を０℃で入れた。次いで、ＤＭＴ－ＭＭ（６．９４ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を０℃で３時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）を添加し、そして得られた溶液をＥｔＯＡＣ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、表題化合物を黄色固体として得た。（７．３ｇ、６０％の収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 7.95 (d, J=39.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.43 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 5 H), 7.16 (dd, J=8.0, 2.5 Hz, 1H), 5.37 (dd, J=7.6, 2.2 Hz, 1H), 5.08 - 5.01 (m, 1H), 4.66 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.37 (t, J=7.5 Hz, 1H), 3.83-3.75 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.33-2.14 (m, 2 H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.67-1.48 (m, 6H), 1.25 (s, 3H), 1.07 - 0.89 (m, 14H), 0.22 (s, 6H)。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+=747.6。
工程８ － （（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（４－（３－ヒドロキシベンゾイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル
（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンゾイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－１－シクロヘキシル－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル（５．０ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（８．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。この混合物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝５％～８０％）により精製して、表題化合物（３．２ｇ、７６％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.26 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.51 (dd, J=2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 6H), 7.05 (ddd, J=8.1, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 5.50 - 5.39 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 1H), 3.90 - 3.86 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.23 - 2.10 (m, 4H), 1.72 - 1.56 (m, 6H), 1.37 (d, J=5.2Hz, 3H ), 1.16 - 0.88 (m, 5H); LC-MS (ESI+): m/z 633.5(M+H)+。
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（１Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［４－［３－［２－［２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］ベンゾイル］チアゾール－２－イル］ピロリジン－１－イル］－１－シクロヘキシル－２－オキソ－エチル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（中間体ＱＥ）
Figure 0007554672001884
工程１ － （（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（４－（３－（（２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７，２０－ヘキサオキサ－５－アザドコサン－２２－イル）オキシ）ベンゾイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル
（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（４－（３－ヒドロキシベンゾイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル（１．３ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、中間体ＱＤ）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の溶液に、２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７，２０－ヘキサオキサ－５－アザドコサン－２２－イル４－メチルベンゼンスルホネート（１．３２ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、中間体ＯＯ）およびＫ２ＣＯ３（３４０．９ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、この反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物の溶媒を減圧下で除去した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、表題化合物（１．７１ｇ、８４％の収率）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ ＋１］＋＝９９７．５６。
工程２ － （（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（４－（３－（（１７－アミノ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデシル）オキシ）ベンゾイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－１－シクロヘキシル－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル２，２，２－トリフルオロアセテート
（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（４－（３－（（２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７，２０－ヘキサオキサ－５－アザドコサン－２２－イル）オキシ）ベンゾイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル（１．６ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物の溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（１．４ｇ、８６％の収率）を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.32 (s, 1H), 7.86 - 7.67 (m, 2H), 7.45 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.13 (m, 6H), 5.62 - 5.47 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.73 - 4.68 (m, 1H), 4.59 - 4.34 (m, 1H), 4.24 - 4.22 (m, 2H), 4.07 - 3.79 (m, 4H), 3.79 - 3.52 (m, 18H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 2.94 - 2.77 (m, 3H), 2.62 - 1.91 (m, 4H), 1.88 - 1.49 (m, 6H), 1.37 - 1.35 (m, 3H), 1.23 - 0.82 (m, 5H)。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+=896.57。
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（１Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［４－［３－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］ベンゾイル］チアゾール－２－イル］ピロリジン－１－イル］－１－シクロヘキシル－２－オキソ－エチル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（中間体ＱＦ）
Figure 0007554672001885
工程１ － （（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（４－（３－（（２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４－テトラオキサ－５－アザヘキサデカン－１６－イル）オキシ）ベンゾイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル
（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（４－（３－ヒドロキシベンゾイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル（１．５０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、中間体ＱＤ）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の溶液に、２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４－テトラオキサ－５－アザヘキサデカン－１６－イル４－メチルベンゼンスルホネート（１．３０ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、中間体ＬＤ）およびＫ２ＣＯ３（３４６．４ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１－ＥＡ）により精製して、表題化合物（１．８０ｇ、８０％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 7.97 (d, J=40.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.46 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 5H), 7.26 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.73 (t, J=5.1 Hz, 1H), 5.40 - 5.37 (m, 1H), 5.09 - 5.06 (m, 2H), 4.70 - 4.65 (m, 1H), 4.38 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 2H), 3.85 - 3.73 (m, 4H), 3.62 - 3.59 (m, 2H), 3.55 -3.47 (m, 6H), 3.36 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.05 (q, J=5.9 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.28 - 2.14 (m, 2H), 2.08 -2.01 (m, 2H), 1.66 - 1.44 (m, 6H), 1.36 (s, 9H), 1.26 (br s, 3H), 1.09 - 0.86 (m, 5H)。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+=908.6。
工程２ － （（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（４－（３－（２－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ベンゾイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－１－シクロヘキシル－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル
（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（４－（３－（（２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４－テトラオキサ－５－アザヘキサデカン－１６－イル）オキシ）ベンゾイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル（１．８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１．８ｇ、１００％の収率、ＴＦＡ塩）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.44 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 5H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 5.47-5.46 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.73-4.65 (m, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 1H), 4.22 (dd, J=5.3, 3.8 Hz, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.89 - 3.86 (m, 3H), 3.76 - 3.72 (m, 2 H), 3.70 - 3.66 (m, 8H), 3.12 - 3.08 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.40 - 2.19 (m, 3 H), 2.17 - 2.09 (m, 1 H), 1.72 - 1.57 (m, 6H), 1.36 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.19 - 0.94 (m, 5H)。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+=808.6。
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（１Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［４－［３－［２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］ベンゾイル］チアゾール－２－イル］ピロリジン－１－イル］－１－シクロヘキシル－２－オキソ－エチル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（中間体ＱＧ）
Figure 0007554672001886
工程１ － （（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（４－（３－（（２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７－ペンタオキサ－５－アザノナデカン－１９－イル）オキシ）ベンゾイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル
（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（４－（３－ヒドロキシベンゾイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル（１．３２ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、中間体ＱＤ）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の溶液に、２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７－ペンタオキサ－５－アザノナデカン－１９－イル４－メチルベンゼンスルホネート（１．２３ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、中間体ＯＮ）およびＫ２ＣＯ３（３４６．４ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、この反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、表題化合物（１．６８ｇ、８５％の収率）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］＋＝９５３．７。
工程２ － （（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（４－（３－（（１４－アミノ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）オキシ）ベンゾイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－１－シクロヘキシル－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル２，２，２－トリフルオロアセテート
（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（４－（３－（（２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７－ペンタオキサ－５－アザノナデカン－１９－イル）オキシ）ベンゾイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル（１．４ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（１．２ｇ、８４％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.33 (s, 1H), 7.90 - 7.68 (m, 3H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 7.40 - 7.19 (m, 5H), 5.67 - 5.30 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.73-4.67 (m, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 4.29 - 4.12 (m, 2H), 4.05 - 3.79 (m, 4H), 3.78 - 3.52 (m, 14H), 3.10 - 3.07 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.57 - 1.95 (m, 4H), 1.85 - 1.46 (m, 6H), 1.40 - 1.29 (m, 3H), 1.27 - 0.86 (m, 5H)。LC/MS (ESI, m/z): [M+1]+=852.7。
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（１Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［４－［３－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］ベンゾイル］チアゾール－２－イル］ピロリジン－１－イル］－１－シクロヘキシル－２－オキソ－エチル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（中間体ＱＨ）
Figure 0007554672001887
工程１ － （（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（４－（３－（（２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１－トリオキサ－５－アザトリデカン－１３－イル）オキシ）ベンゾイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル
（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（４－（３－ヒドロキシベンゾイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル（１．３０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ、中間体ＱＤ）のＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中の溶液に、２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１－トリオキサ－５－アザトリデカン－１３－イル４－メチルベンゼンスルホネート（１．２０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、中間体ＵＶ）およびＫ２ＣＯ３（３６８ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１－ＥＡ）により精製して、表題化合物（１．３０ｇ、６８％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 7.73 - 7.71 (m, 2H), 7.43 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 5H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 5.47 - 5.46 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.69 (br s, 1H), 4.52 - 4.41 (m, 1H), 4.22 - 4.18 (m, 2H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.89 - 3.87 (m, 3H), 3.73 - 68 (m, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 2H), 3.52 - 3.49 (m, 2H), 3.23 - 3.19 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.36 - 2.20 (m, 3H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 1.76 - 1.50 (m, 6H), 1.41 (s, 9H), 1.36 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.17 - 0.96 (m, 5H)。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+=864.6。
工程２ － （（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（４－（３－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）ベンゾイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－１－シクロヘキシル－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル
（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（４－（３－（（２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１－トリオキサ－５－アザトリデカン－１３－イル）オキシ）ベンゾイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル（１．２ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１．２ｇ、１００％の収率、ＴＦＡ塩）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.45 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 5H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 5.47 - 5.46 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.73 - 4.64 (m, 1H), 4.52 - 4.40 (m, 1H), 4.24 - 4.21 (m, 2H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.90 - 3.88 (m, 3H), 3.77 - 3.74 (m, 2H), 3.72 - 3.69 (m, 4H), 3.11(t, J=4.8 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.39 - 2.11 (m, 4H), 1.75 - 1.54 (m, 6H), 1.36 (t, J=8.0 Hz, 3H), 1.16 - 0.99 (m, 5H)。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+=764.6。
［３－メチル－５－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＱＩ）
Figure 0007554672001888
工程１ － Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－メチル－Ｎ－（３－プロパ－２－イノキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０４ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、中間体ＰＯ）および３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１８６ｍｇ、２６６ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（５０．６ｍｇ、２６６ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．１７ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５５０ｍｇ、８５％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 3H), 5.39 (dd, J=5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.45 - 4.18 (m, 2H), 3.62 - 3.44 (m, 2H), 3.22 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.80 - 2.59 (m, 7H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.77 - 1.70 (m, 2H), 1.38 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 507.1 (M+Na)+。
工程２ － Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、その残渣を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％～６５％、９分間）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、５６％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.33 (dd, J=5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.36 - 3.33 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.22 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.73 - 2.60 (m, 4H), 2.03 - 1.98 (m, 1H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.73 - 1.69 (m, 2H), 1.38 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 389.2 (M + H-100)+。
工程３ － ３－［３－メチル－５－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、１０２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ、９２％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 2H),6.90 - 6.84 (m, 1H), 5.34 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.43 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.96 - 2.86 (m, 3H), 2.72 - 2.58 (m, 4H), 2.56 - 2.52 (m, 3H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 4H); LC-MS (ESI+) m/z 389.2(M+H)+。
（２－メチル－４－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）ブタン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＱＪ）
Figure 0007554672001889
工程１ － （４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－アミノ－３－メチルブタン－１－オール（４．０ｇ、３８．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号４２５１４－５０－１）およびＴＥＡ（３．９２ｇ、３８．８ｍｍｏｌ、５．４ｍＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（９．３１ｇ、９．８ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ）を２０℃で滴下により添加し、そしてこの混合物を２０℃で１６時間撹拌した。一旦完了したら、この反応混合物を水（１５ｍＬ）によりクエンチし、次いでＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）により精製して、表題化合物（１．５０ｇ、１９％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.90 (s, 1H), 3.76 (q, 2H), 2.04 (s, 1H), 1.88 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.32 (s, 6H)。
工程２ － （２－メチル－４－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）ブタン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４０ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）および３－ブロモプロパ－１－イン（１．２３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＫＩ（１７１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（１５２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（４６３ｍｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を３０℃で添加した。次いで、この混合物を３０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝３０：１）により精製して、表題化合物（１．４０ｇ、８４％の収率）を明黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.84 (s, 1H), 4.12 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.62 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.42 (t, J=2.4 Hz, 1H), 1.91 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.31 (s, 6H)。
３－［７－［３－（３－アミノ－３－メチル－ブトキシ）プロピル］－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＱＫ）
Figure 0007554672001890
工程１ － Ｎ－［３－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］プロパ－２－イノキシ］－１，１－ジメチル－プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（７－ブロモ－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、中間体ＪＦ）および（２－メチル－４－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）ブタン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５９３ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、中間体ＱＪ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２８ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３７．４９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（８０ｍｇ）をＮ２下で２５℃で添加した。次いで、この反応混合物を８０℃まで加熱し、そして２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍ）Ｌの添加によりクエンチし、次いでＥＡ（３０ｍＬ、３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１～１／１）により精製して、表題化合物（３３０ｍｇ、６９％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.13 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 1H), 5.08 - 5.01 (m, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.73 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.91 - 2.66 (m, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 1.97 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.35 (s, 6H); LC-MS (ESI+) m/z 386.0 (M+H-100)+。
工程２ － Ｎ－［３－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］プロポキシ］－１，１－ジメチル－プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［３－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］プロパ－２－イノキシ］－１，１－ジメチル－プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０ｗｔ％）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２ガスでパージすることを数回行った。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１２７ｍｇ、８５％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９０．２ （Ｍ＋Ｈ－１００）＋。
工程３ － ３－［７－［３－（３－アミノ－３－メチル－ブトキシ）プロピル］－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［３－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］プロポキシ］－１，１－ジメチル－プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（５９１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、０．３８ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で６０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１２６ｍｇ、９６％の収率、ＴＦＡ）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 7.13 (t, J=16 Hz, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 6.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.14 - 5.09 (m, 1H), 3.67 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.56 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.99 - 2.71 (m, 6H), 2.37 - 2.33 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.84 (t, J=5.6 Hz, 2H), 1.40 (s, 6H); LC-MS (ESI+) m/z 390.1 (M+H)+。
２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（中間体ＱＬ）
Figure 0007554672001891
クロロギ酸（４－ニトロフェニル）（７１１ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号７６９３－４６－１）およびＮ－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３９１３５－９２－７）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（８１２ｍｇ、８．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．２ｇ、９０％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３７．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
３－［５－（アミノメチル）－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＱＭ）
Figure 0007554672001892
工程１ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－カルボニトリル
３－（５－ブロモ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．７０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、中間体ＫＣ）およびＺｎ（ＣＮ）２（３７０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６０７ｍｇ、５２６ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２下で１００℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで混合物を濾過し、そしてその固体を減圧中で乾燥させた。その固体をＰＥ：ＥＡ＝５：１（５０ｍＬ）で磨砕し、濾過し、そしてその固体を減圧中で乾燥させて、表題化合物（１．１０ｇ、７７％の収率）を紫色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 2H), 5.20 - 5.09 (m, 1H), 4.59 - 4.37 (m, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 1H)。
工程２ － Ｎ－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－カルボニトリル（１．５０ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）およびＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．３４ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ－Ｎｉ（７５０ｍｇ、８．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下で３０℃で４０時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）により精製して、表題化合物（９００ｍｇ、４３％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.17 - 5.03 (m, 1H), 4.48 - 4.27 (m, 2H), 4.24 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。
工程３ － ３－［５－（アミノメチル）－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、５３５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、５．００ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１６０ｍｇ、９０％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチルＮ－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］メチル］カルバメート（中間体ＱＮ）
Figure 0007554672001893
工程１ － ２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エチルＮ－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］メチル］カルバメート
３－［５－（アミノメチル）－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、３２３ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＱＭ）および２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エチル（４－ニトロフェニル）カルバメート（２６８ｍｇ、６４６ｕｍｏｌ、中間体ＱＬ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１６３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、６２％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 6.82 - 6.72 (m, 1H), 5.14 - 5.06 (m, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 3H), 4.12 - 4.03 (m, 2H), 3.60 - 3.55 (m, 2H), 3.50 - 3.47 (m, 4H), 3.38 - 3.36 (m, 2H), 3.05 (q, J=5.6 Hz, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.36 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 549.3 (M+H)+。
工程２ － ２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチルＮ－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］メチル］カルバメート
２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エチルＮ－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］メチル］カルバメート（１５０ｍｇ、２７３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ、９８％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（中間体ＱＯ）
Figure 0007554672001894
Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、（４－ニトロフェニル）クロロホルメート（６８７ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（７８４ｍｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、９０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４９．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
Ｎ－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］メチル］カルバミン酸２－アミノエチル（中間体ＱＰ）
Figure 0007554672001895
工程１ － Ｎ－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］メチル］カルバミン酸２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル
３－［５－（アミノメチル）－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、６４５ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＱＭ）および２－（テトラブトキシカルボニルアミノ）エチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（４２１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、中間体ＱＯ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（３２６ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２６％～５６％、１０分間）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、５３％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 7.82 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 5.16 - 5.07 (m, 1H), 4.49 - 4.31 (m, 2H), 4.30 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.99 - 3.90 (m, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.38 (s, 9H)。
工程２ － Ｎ－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］メチル］カルバミン酸２－アミノエチル
Ｎ－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］メチル］カルバミン酸２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル（１４０ｍｇ、３０４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、１４．０ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［７－［３－（２－アミノエトキシ）プロピル］－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＱＲ）
Figure 0007554672001896
工程１ － Ｎ－［２－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］プロパ－２－イノキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（２－プロパ－２－イノキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６８９ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、中間体ＣＰの工程１により合成）および３－（７－ブロモ－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、中間体ＪＦ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１９４ｍｇ、２７６ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（５２．７ｍｇ、２７７ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．２５ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をＮ２下で８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５１０ｍｇ、８３％の収率）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 7.31 (dd, J=7.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 6.92 - 6.77 (m, 1H), 5.46 - 5.32 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.52 (t, J=6.0 Hz, 3H), 3.12 (q, J=5.6 Hz, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.36 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 344.1 (M + H - 100)+。
工程２ － Ｎ－［２－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］プロポキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］プロパ－２－イノキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４０ｍｇ、７６６ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１５０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、５０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をセライトで濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３５０ｍｇ、９０％の収率）を灰色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４８．１ （Ｍ ＋ Ｈ－１００）＋。
工程３ － ３－［７－［３－（２－アミノエトキシ）プロピル］－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［２－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］プロポキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０．０ｍｇ、１５６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－３－カルボン酸（中間体ＱＵ）
Figure 0007554672001897
工程１ － ４－アミノ－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－３－カルボン酸メチル
１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（１５．０ｇ、５４．１ｍｍｏｌ、中間体ＧＢの工程１により合成）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５．００ｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１３．０ｇ、９７％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.27 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.53 (d, J=5 .6 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H)。
工程２ － ４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－３－カルボン酸メチル
４－アミノ－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－３－カルボン酸メチル（４．１０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）および２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（５．１４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、中間体ＣＭ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．２９ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６．３１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応を水（５００ｍＬ）でクエンチし、そしてこの反応混合物を濾過した。そのフィルターケーキを水（２×１００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧中で乾燥させて、表題化合物（１０．０ｇ、１００％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６３９．０ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３ － ４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－３－カルボン酸メチル
４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－３－カルボン酸メチル（７．００ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（５．７８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（７．００ｇ、１００％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.15 (d, J=3.6 Hz, 1H), 8.66 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 2H), 8.03 - 7.95 (m, 1H), 7.78 -7.75 (m, 1H), 4.91 (q, J=8.8 Hz, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.35 (s, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 637.0 (M +Na)+。
工程４ － ４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－３－カルボン酸
４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－３－カルボン酸メチル（４．００ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（４６７ｍｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨＣｌ（０．５Ｎ）でｐＨ＝６まで酸性にし、そして濾過して、表題化合物（３．００ｇ、７６％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６０１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［４－［４－［［１－（４－ホルミルフェニル）－３－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＱＶ）
Figure 0007554672001898
４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－３－カルボン酸（１．５０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、中間体ＱＵ）および１－メチルピペラジン（２００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０９－０１－３）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（９６８ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９４９ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、濾過し、そして水（２×３０ｍＬ）で洗浄して、フィルターケーキを得た。次いで、このフィルターケーキを逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（１．００ｇ、５８％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.17 - 11.06 (m, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.11 (s, 1H),8.66 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 3H), 8.12 - 8.05 (m, 2H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 4.91 (q, J=8.8 Hz, 2H), 4.39 - 4.32 (m, 2H), 3.85 - 3.70 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.54 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 683.1 (M+H)+。
４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）ピラゾール－１－イル］安息香酸（中間体ＱＷ）
Figure 0007554672001899
Ｎ－［４－［４－［［１－（４－ホルミルフェニル）－３－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１４６ｕｍｏｌ、中間体ＱＶ）およびＮａＨ２ＰＯ４（８７．８ｍｇ、７３２ｕｍｏｌ）のＡＣＮ（１ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２Ｏ２（３３．２ｍｇ、２９２ｕｍｏｌ、３０％溶液）を０℃で添加した。次いで、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（９２．７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨＣｌ（０．５Ｎ）によりｐＨ＝６まで酸性にし、そして濾過した。そのフィルターケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（１００ｍｇ、９７％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６９９．１ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
Ｎ－［４－［４－［［３－［２－（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル］－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＱＸ）
Figure 0007554672001900
４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－３－カルボン酸（８００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、中間体ＱＵ）およびＮ’，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（１１７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１４５ｕＬ、ＣＡＳ番号１０８－００－９）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（６０７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８６０ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ、１．１６ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、２５％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.70 (t, J=5.2, 1H), 8.66 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.26 - 8.08 (m, 5H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 4.90 (q, J=8.8 Hz, 2H), 3.54 - 3.48 (m, 2H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 1.54 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 671.3 (M +H)+。
４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－［２－（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル］ピラゾール－１－イル］安息香酸（中間体ＱＹ）
Figure 0007554672001901
Ｎ－［４－［４－［［３－［２－（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル］－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、２２３ｕｍｏｌ、中間体ＱＸ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ２ＰＯ４（１３４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＮａＣｌＯ２（１４１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の溶液を０℃で添加し、次いでＨ２Ｏ２（１２６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１０７ｕＬ、３０％ ｓｏｌ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を０．５ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×４０ｍＬ）で抽出した。その有機相を減圧中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、７８％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６８７．２（Ｍ ＋Ｈ）＋。
１２－［［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－１２－オキソ－ドデカン酸（中間体ＱＺ）
Figure 0007554672001902
工程１ － １２－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１２－オキソドデカン酸メチル
１２－メトキシ－１２－オキソドデカン酸（０．６２３ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３９０９－４０－０）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（０．９８９ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５９９ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、この混合物に、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミドＨＣｌ塩（１ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、中間体Ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの混合物を室温で３時間撹拌した。完了したら、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）をこの混合物に添加し、次いでＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１～ＥＡ）により精製して、表題化合物（７００ｍｇ、５０％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1 H), 7.39-7.31 (m, 5H), 6.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.73 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.61-4.48 (m, 3H), 4.34 (dd, J=1.6 Hz, J=14.8 Hz, 1H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.60 (dd, J=3.6 Hz, J=11.6 Hz, 1H), 2.56-2.53 (m, 4H), 2.29 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.21-2.10 (m, 3H), 1.62-1.57 (m, 4H), 1.28-1.26 (m, 11H), 0.93 (s, 9H)。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+=657.6。
工程２ － １２－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１２－オキソドデカン酸
１２－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１２－オキソドデカン酸メチル（２．４ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（８７７ｍｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、この混合物に、０．０６ＮのＨＣｌをｐＨ＝６．５になるまで添加し、次いでこの混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（２．３ｇ、１００％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 7.39 (s, 4H), 7.20 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.74-4.64 (m, 3H), 4.58 (s, 1H), 4.33 (dd, J=4.8 Hz, J=14.8 Hz, 1H), 4.21 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.69 (dd, J=4.0 Hz, J=12 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.35 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.26-2.19 (m, 3H), 1.69-1.56 (m, 4H), 1.34-1.28 (m, 12H), 0.95 (s, 9H)。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+=643.3。
２－［２－［２－［２－［２－［２－［［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（中間体ＲＡ）
Figure 0007554672001903
工程１ － （Ｓ）－１９－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－２０，２０－ジメチル－１７－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザヘンイコサン酸
３，６，９，１２，１５－ペンタノキサヘプタデカン二酸（１．０４ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、中間体ＵＦ）、ＤＩＰＥＡ（２８９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物に、ＨＡＴＵ（５１１ｍｇ、１．３４４ｍｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、中間体Ｇ）をこの溶液に滴下により添加した。この添加後、この混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、この混合物を水中に注ぎ、１ＭのＨＣｌの添加によりｐＨ＜６まで酸性にし、次いでＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３１１ｍｇ、３８％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 9.05 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 4H), 4.74 - 4.70 (m, 1H), 4.61 - 4.51 (m, 3H), 4.38 (d, J=15.51 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.08 (d, J=3.13 Hz, 2H), 3.90 - 3.81 (m, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 16H), 2.52 (s, 3H), 2.27 - 2.08 (m, 2H), 1.07 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+=723.2。
２－［２－［２－［２－［［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸中間体ＲＢ）
Figure 0007554672001904
工程１ － （Ｓ）－１３－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－１４，１４－ジメチル－１１－オキソ－３，６，９－トリオキサ－１２－アザペンタデカン酸
２，２’－（（オキシビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））二酢酸（１．３６ｇ、４．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３８８７－９８－４）、ＤＩＰＥＡ（４１５ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＨＡＴＵ（４８８ｍｇ、１．２９ｍｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、中間体Ｇ）をこの混合物に滴下により添加した。この添加後、この混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、この混合物を水中に注ぎ、１ＭのＨＣｌの添加によりｐＨ＜６に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１２５ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 9.10 (br. s., 1H), 7.45 - 7.25 (m, 4H), 4.60 (s, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 3H), 4.26 (d, J=15.51 Hz, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 4H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 3.63 - 3.58 (m, 8H), 2.41 (s, 3H), 2.16 - 1.93 (m, 2H), 0.94 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+=635.1。
５－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（中間体ＲＣ）
Figure 0007554672001905
工程１ － ５－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル
５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（０．５０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１２２４９４４－７７－７）およびピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６１９ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（８５７ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ、１．１６ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝５になるまで酸性にし、次いでこの混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、化合物（０．８１ｇ、９７％の収率）を白色固体として得た；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.32 - 8.31 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 6.43 - 6.41 (m, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 4H), 3.59 - 3.56 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.41 - 1.37 (m, 3H)。
工程２ － ５－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（０．８０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６．０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２２３ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４．００ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌し次いでさらなるＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．００ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４．００ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を２０℃で８時間撹拌した。次いで、この混合物を４５℃まで加熱し、そして１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をＥＡ（２０ｍＬ）で抽出して有機不純物を除去した。次いで、その水相を１ＮのＨＣｌ（ａｑ．）でｐＨ＝４になるまで酸性にし、そしてＥＡ／ＭｅＯＨ（１０／１、２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（０．７２ｇ、９７％の収率）を黄色がかった固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.74 - 8.72 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.84 - 6.82 (m, 1H), 3.75 - 3.74 (m, 4H), 3.46 - 3.43 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)。
Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－ピラゾール－４－イル］－５－ピペラジン－１－イル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＲＤ）
Figure 0007554672001906
工程１ － ４－［３－［［３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－ピラゾール－４－イル］カルバモイル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－ピラゾール－４－アミン（８４７ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ、中間体ＬＵ）、５－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（２．００ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、中間体ＲＣ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２．２３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．６３ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（６０ｍＬ）中に注いだ。その水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）により精製して、表題化合物（７３４ｍｇ、２６％の収率）を赤褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.42 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32 - 8.25 (m, 2H), 6.70 (t, J=54.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (s, 4H), 3.59 - 3.49 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)。
工程２ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－ピラゾール－４－イル］－５－ピペラジン－１－イル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
４－［３－［［３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－ピラゾール－４－イル］カルバモイル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６８４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、７１７ｕＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５７５ｍｇ、９１％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 2H), 9.33 (s, 1H), 8.90 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J=12.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J=53.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.08 (s, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.23 (s, 4H)。LC-MS (ESI+) m/z 377.2(M + H)+。
３－［５－［４－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］ピペラジン－１－イル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＲＧ）
Figure 0007554672001907
工程１ － Ｎ－［２－［２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ピペラジン－１－ｚイル］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（３－メチル－２－オキソ－５－ピペラジン－１－イル－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２０．０ｍｇ、５８２ｕｍｏｌ、中間体ＰＮ）の、ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（５８９ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ、８１１ｕＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、Ｎ－［２－（２－オキソエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、中間体ＦＳの工程１により合成）およびＨＯＡｃ（３８５ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ、３６６ｕＬ）を上記溶液に添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２４７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。次いで、この混合物をＮ２雰囲気下で２５℃で６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ、１９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ３－［５－［４－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］ピペラジン－１－イル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［２－［２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、１１３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（４．６２ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、３．００ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、９５％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［５－［３－（２－アミノエトキシ）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＲＨ）
Figure 0007554672001908
工程１ － Ｎ－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）およびＮ－（２－プロパ－２－イノキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８８３ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ、中間体ＣＰの工程１により合成）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．３１ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６７．５ｍｇ、３５４ｕｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（２０ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２４９ｍｇ、３５４．ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で２時間加熱した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（６５０ｍｇ、８０％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 6.90 - 6.78 (m, 1H), 5.39 (dd, J=5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.11 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.50 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.73 - 2.55 (m, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.37 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 357.2 (M+H-100)+。
工程２ － Ｎ－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１５０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１０ｗｔ％）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２ガスでパージすることを３回行った。この混合物をＨ２（１５ＰＳＩ）下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、８２％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 7.08 - 6.92 (m, 2H), 6.86 (dd, J=1.2, 8.4 Hz, 1H), 6.77 (t, J=5.2 Hz, 1H), 5.33 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.15 - 3.03 (m, 2H), 2.97 - 2.81 (m, 1H), 2.73 - 2.58 (m, 4H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.37 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 483.1 (M+Na)+。
工程３ － ３－［５－［３－（２－アミノエトキシ）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３２５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、９７％の収率、ＴＦＡ）を明黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－３－［４－［３－（２－アミノエトキシ）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＲＩ）
Figure 0007554672001909
工程１ － Ｎ－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（２－プロパ－２－イノキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．４２ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、中間体ＣＰの工程１により合成）および３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３．００ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１４．４ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６８ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６２２ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２．７０ｇ、６６％の収率）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 2H), 7.08 - 6.99 (m, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 1H), 5.45 - 5.36 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.52 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.16 - 3.08 (m, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.78 - 2.60 (m, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.36 (s, 9H)。
工程２ － Ｎ－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、４３８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５ＰＳＩ）雰囲気下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、９９％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 2H), 6.91 - 6.84 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.39 - 5.32 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.44 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.40 - 3.38 (m, 2H), 3.09 (d, J=5.6 Hz, 2H), 2.98 - 2.93 (m, 2H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。
工程３ － ４－３－［４－［３－（２－アミノエトキシ）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、４３４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１７２ｍｇ、９９％の収率）を明黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［５－［３－［（２Ｒ）－２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＲＪ）
Figure 0007554672001910
工程１ － Ｎ－［［（２Ｒ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号８７５５５１－５９－０）および３－ブロモプロパ－１－イン（５５０ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２８ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１）により精製して、表題化合物（８００ｍｇ、６８％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.93 (s, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 3.68 (dt, J=2.4, 11.2 Hz, 1H), 3.64 - 3.57 (m, 1H), 3.31 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 2.70 - 2.65 ( 1H), 2.39 (dt, J=3.6, 11.2 Hz, 1H), 2.27 (t, J=2.4 Hz, 1H), 2.13 (t, J=10.8 Hz, 1H), 1.87 (s, 1H), 1.45 (s, 9H)。
工程２ － Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［［（２Ｒ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８４６ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）および３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１７ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２５．３ｍｇ、１３３ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９３．４ｍｇ、１３３ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５５０ｍｇ、８０％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 6.86 - 6.83 (m, 1H), 5.38 (dd, J=5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.79 (t, J=13.2 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.01 - 2.92 (m, 3H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.69 - 2.65 (m, 2H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.37 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 512.2 (M + H)+。
工程３ － Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、５８６ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、その残渣を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～３１％、１０分間）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、３９％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.82 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.33 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.43 - 3.40 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.03 - 2.87 (m, 3H), 2.73 - 2.58 (m, 6H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.79 - 1.66 (m, 3H), 1.36 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 516.3 (M+H)+。
工程４ － ３－［５－［３－［（２Ｒ）－２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、２３２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、９５％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［５－［３－［（２Ｓ）－２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＲＫ）
Figure 0007554672001911
工程１ － Ｎ－［［（２Ｓ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１８６２０２－５７－３）および３－ブロモプロパ－１－イン（１．９８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３．８３ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）により精製して、表題化合物（２．４ｇ、６８％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.90 (s, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 1H), 3.74 - 3.50 (m, 2H), 3.33 -3.25 (m, 3H), 3.13 - 3.08 (m, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 2H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.26 (t, J=2.4 Hz, 1H), 2.13 (t, J=10.4 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H)。
工程２ － Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２６５ｍｇ、７８４ｕｍｏｌ、中間体ＨＮ）およびＮ－［［（２Ｓ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＣｕＩ（２９．９ｍｇ、１５７ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１０ｍｇ、１５７ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０２ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（２０ｍｇ）を２５℃で添加した。この反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２７０ｍｇ、６７％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 ( s, 1H), 7.17 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.20 - 5.16 (m, 1H), 4.93-4.89 ( m, 1H), 3.95 - 3.89 ( m, 1H), 3.72 - 3.71 ( m,, 1H), 3.54 - 3.49 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.99 - 2.99 (m, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 2.89 - 2.61 (m, 6H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 1H), 2.17 ( t, J=3.6 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 512.3 (M+H)+。
工程３ － Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ、５２８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、５２８ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１１０ｍｇ、５２８ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）を２５℃で添加した。この反応混合物をＨ２（１５ＰＳＩ）下で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、８５％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ３－［５－［３－［（２Ｓ）－２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、２５２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．６７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、９５％の収率、ＴＦＡ）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２－［（２Ｓ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］アセトニトリル（中間体ＲＬ）
Figure 0007554672001912
工程１ － （２Ｒ）－２－（メチルスルホニルオキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３５０６５－７１－３）およびＴＥＡ（９．３２ｇ、９２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（６．３６ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥＡ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１３．５ｇ、９９％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.23 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.06 - 3.77 (m, 3H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.01 - 2.88 (m, 1H), 2.81 - 2.67 (m, 1H), 1.49 - 1.42 (m, 9H)。
工程２ － （２Ｓ）－２－（シアノメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２Ｒ）－２－（メチルスルホニルオキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３．０ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１０．９ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＫＣＮ（３．１５ｇ、４８．４ｍｍｏｌ、２．０７ｍＬ）を添加した。この反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～６／１）により精製して、表題化合物（８．００ｇ、８０％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.10 - 3.78 (m, 3H), 3.72 - 3.62 (m, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 2.97 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.84 - 2.65 ( s, 1H), 2.62 - 2.50 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
工程３ － ２－［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］アセトニトリル
（２Ｓ）－２－（シアノメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．５０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１３８ｇ、１．２２ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４．７０ｇ、９８％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.29 - 8.83 (m, 2H), 4.05 - 3.88 (m, 2H), 3.77 - 3.63 (m, 1H), 3.31 - 3.15 (m, 2H), 3.03 - 2.76 (m, 3H), 2.41 - 2.18 (m, 1H)。
工程４ － ２－［（２Ｓ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］アセトニトリル
２－［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］アセトニトリル（４．７０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、ＴＦＡ）および３－ブロモプロパ－１－イン（３．４９ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＫＩ（３２４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８．１１ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で４８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥＡ（５００ｍＬ）で希釈し、そして濾過して、濾液を得た。この濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～６／１）により精製して、表題化合物（１．５０ｇ、４６％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.70 (dt, J=2.4, 11.2 Hz, 1H), 3.33 (d, J=2.0 Hz, 2H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.56 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.44 (dt, J=3.2, 11.2 Hz, 1H), 2.29 (t, J=2.4 Hz, 1H), 2.35 (t, J=10.0 Hz, 1H)。
３－［５－［３－［（２Ｓ）－２－（２－アミノエチル）モルホリン－４－イル］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＲＭ）
Figure 0007554672001913
工程１ － ２－［（２Ｓ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］アセトニトリル
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）および２－［（２Ｓ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］アセトニトリル（９７１ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ、中間体ＲＬ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４１５ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．９１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１１２ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。その濾液をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。その有機層を水（２×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（ＦＡ、０．１％）により精製して、表題化合物（１．００ｇ、８０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ３－［５－［３－［（２Ｓ）－２－（２－アミノエチル）モルホリン－４－イル］プロパ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
２－［（２Ｓ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］アセトニトリル（６００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１７０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（５０．０ｍｇ、５８３ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＨ２（５０Ｐｓｉ）下で２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。そのフィルターケーキを水（３×３０ｍＬ）で磨砕し、そして濾過して、濾液を得た。この濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（６００ｍｇ、１００％の収率、ＨＯＡｃ）を明黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ３－［５－［３－［（２Ｓ）－２－（２－アミノエチル）モルホリン－４－イル］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－［５－［３－［（２Ｓ）－２－（２－アミノエチル）モルホリン－４－イル］プロパ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、ＨＯＡｃ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＰｔＯ２（５１．４ｍｇ、２２６ｕｍｏｌ）を添加した。この反応物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下で２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過して濾液を得、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、１００％の収率、ＨＯＡｃ）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－［（２Ｒ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］アセトニトリル（中間体ＲＮ）
Figure 0007554672001914
工程１ － （２Ｓ）－２－（メチルスルホニルオキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３５０６５－７６－８）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（３．０３ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（６．０６ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ、そしてＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（６．５０ｇ、９５％の収率）を白色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.23 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.92 - 3.85 (m, 3H), 3.69- 3.65 (m, 1H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.01 - 2.95 (m, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
工程２ － （２Ｒ）－２－（シアノメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２Ｓ）－２－（メチルスルホニルオキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．５０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中の混合物に、ＫＣＮ（１．５０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）およびＫＩ（５．４８ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで、この反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ、そしてＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製して、表題化合物（２．３０ｇ、４６％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.04-3.83 (m, 3H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.51-3.48 (m, 1H), 2.93 - 2.90 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。
工程３ － ２－［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］アセトニトリル
（２Ｒ）－２－（シアノメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．０６ｇ、９５％の収率、ＴＦＡ）を明黄色ガム状物質として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 2H), 4.04 - 4.01 (m, 1H), 4.00 - 3.91(m, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 1H), 3.34 - 3.16 (m, 2H), 3.07 - 2.89 (m, 2H), 2.87 - 2.73 (m, 2H)。
工程４ － ２－［（２Ｒ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］アセトニトリル
２－［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］アセトニトリル（１．０６ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、ＴＦＡ）およびＫ２ＣＯ３（１．８３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物に、３－ブロモプロパ－１－イン（５７７ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのケーキをＥＡ（２０ｍＬ）で洗浄した。その濾液および洗浄液を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～５：１）により精製して、表題化合物（６５０ｍｇ、８９％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.93 (m, 1H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.36 - 3.30 (m, 2H), 2.88 (s, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.57 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.32 - 2.21 (m, 2H)。
３－［５－［３－［（２Ｒ）－２－（２－アミノエチル）モルホリン－４－イル］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＲＯ）
Figure 0007554672001915
工程１ － ２－［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］アセトニトリル
２－［（２Ｒ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］アセトニトリル（５８８ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、中間体ＲＮ）、３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４８０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）、ＣｕＩ（５８ｍｇ、３０４ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０１ｍｇ、２８６ｕｍｏｌ）、４ÅのＭＳ（３００ｍｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．３１ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄した。その濾液および洗浄液を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（ＦＡの条件）およびｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％のＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２％～３０％、１０分間）により精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、４７％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 7.35 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 5.42 - 5.38 (m, 1 H), 4.17 (s, 2H), 4.08 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.91 m, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.34 - 3.31 (m, 1H), 3.02 - 2.81 (m, 5H), 2.77 - 2.58 (m, 3H), 2.06 - 1.97 (m, 1H)。
工程２ － ３－［５－［３－［（２Ｒ）－２－（２－アミノエチル）モルホリン－４－イル］プロパ－１－エニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
２－［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］アセトニトリル（２７０ｍｇ、６４０ｕｍｏｌ）、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（１００ｍｇ）およびＨＯＡｃ（２１０ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の混合物をＨ２（４５Ｐｓｉ）下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのケーキをＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧中で濃縮して、表題化合物（３２０ｍｇ、１００％の収率、ＨＯＡｃ）を明黄色ガム状物質として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ３－［５－［３－［（２Ｒ）－２－（２－アミノエチル）モルホリン－４－イル］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－［５－［３－［（２Ｒ）－２－（２－アミノエチル）モルホリン－４－イル］プロパ－１－エニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３２０ｍｇ、６４０ｕｍｏｌ）およびＰｔＯ２（５０．０ｍｇ、２２０ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下で２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄した。その濾液および洗浄液を合わせ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２８０ｍｇ、９８％の収率、ＨＯＡｃ）を明黄色ガム状物質として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［［２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］安息香酸（中間体ＲＰ）
Figure 0007554672001916
４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸（７０．０ｍｇ、１１２ｕｍｏｌ、中間体ＪＥ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７１．５ｍｇ、１００％の収率、ＴＦＡ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｓ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチル］メタンアミン（中間体ＲＱ）
Figure 0007554672001917
工程１ － （２Ｒ）－２－ホルミルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、９．２１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３５０６５－７１－３）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（４．６９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）およびａｑ．ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を１５分間撹拌し、そしてＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．５０ｇ、７６％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65 (s, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.68 - 3.53 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
工程２ － （２Ｓ）－２－［［（４－メトキシフェニル）メチル－メチル－アミノ］メチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２Ｒ）－２－ホルミルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）および１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－メタンアミン（１．０５ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｃ（４１８ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を２５℃で撹拌した。３０分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．７７ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で１０時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（１．４ｇ、５７％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.07 - 3.94 (m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.58 - 3.43 (m, 4H), 3.01 - 2.80 (m, 1H), 2.62 - 2.46 (m, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.48 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 351.1 (M+H)+。
工程３ － １－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メチル］メタンアミン塩酸塩
（２Ｓ）－２－［［（４－メトキシフェニル）メチル－メチル－アミノ］メチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４０ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．１５ｇ、１００％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２５１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － １－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｓ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチル］メタンアミン
１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メチル］メタンアミン（１．１５ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）および３－ブロモプロパ－１－イン（５２５ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．６６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（７００ｍｇ、６１％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［３－メチル－５－［３－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－イル］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＲＲ）
Figure 0007554672001918
工程１ － ３－［５－［３－［（２Ｓ）－２－［［（４－メトキシフェニル）メチル－メチル－アミノ］メチル］モルホリン－４－イル］プロパ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｓ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチル］メタンアミン（１．０１ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、中間体ＲＱ）、３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６６０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２７４ｍｇ、３９０ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（７４．３ｍｇ、３９０ｕｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．５４ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）をＮ２で脱気し、次いでＮ２下で８０℃で２時間加熱した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮し、そしてｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３５％、２８分間）により精製して、表題化合物（８５０ｍｇ、８０％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 6.89 - 6.84 (m, 2H), 5.44 - 5.35 (m, 1H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 3.71 - 3.69 (m, 3H), 3.68 - 3.56 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.74 - 2.60 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.28 - 2.24 (m, 1H), 2.21 - 2.18 (m, 1H), 2.18 - 2.15 (m, 1H), 2.05 - 2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.96 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 546.3 (M+H)+。
工程２ － Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［５－［３－［（２Ｓ）－２－［［（４－メトキシフェニル）メチル－メチル－アミノ］メチル］モルホリン－４－イル］プロパ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、３６７ｕｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（９６．０ｍｇ、４４０ｕｍｏｌ）の、ＩＰＡ（５ｍＬ）とＥＡ（１０ｍＬ）との混合溶媒中の混合物に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１ｇ、２０ｗｔ％）およびＰｄ／Ｃ（０．１ｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ２（５０Ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（８５．０ｍｇ、４４％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ３－［３－メチル－５－［３－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－イル］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８５．０ｍｇ、１６０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８７．０ｍｇ、１００％の収率、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－（４－ブタ－３－イノキシブチル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＲＳ）
Figure 0007554672001919
Ｎ－（４－ブタ－３－イノキシブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、中間体ＳＹ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１．２４ｇ、３１．０ｍｍｏｌ、６０％の油分散物）を０℃で添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（４．４１ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１５時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１０ｍＬ）によりクエンチし、そしてＥＡ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮して、表題化合物（５．００ｇ、９４％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.57 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.50 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.48 (dt, J=2.8, 6.8 Hz, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.62 - 1.56 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)。
３－［３－メチル－５－［４－［４－（メチルアミノ）ブトキシ］ブチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＲＴ）
Figure 0007554672001920
工程１ － Ｎ－［４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブタ－３－イノキシ］ブチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（４－ブタ－３－イノキシブチル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．０６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、中間体ＲＳ）、３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．５０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９３４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２５３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８．０８ｇ、７９．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行った。次いで、この混合物をＮ２雰囲気下で８５℃で４時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。その有機層を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（１．１ｇ、４６％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 5.38 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.56 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.46 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.17 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.93 - 2.90 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.69 - 2.63 (m, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.56 - 1.45 (m, 4H), 1.37 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 535.3 (M+Na)+。
工程２ － Ｎ－［４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブトキシ］ブチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブタ－３－イノキシ］ブチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１０ｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で３０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．１０ｇ、１００％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.06 - 6.94 (m, 2H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 5.34 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.15 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.92 - 2.88 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.64 - 2.58 (m, 4H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.57 - 1.43 (m, 6H), 1.37 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 539.2 (M+Na)+。
工程３ － ３－［３－メチル－５－［４－［４－（メチルアミノ）ブトキシ］ブチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブトキシ］ブチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．１０ｇ、１００％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－（４－（２－（２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド）－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）安息香酸（中間体ＲＵ）
Figure 0007554672001921
４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸（４４．６ｍｇ、７５．１ｕｍｏｌ、中間体ＦＸ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４１．０ｍｇ、１００％の収率、ＴＦＡ）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９５．２ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
（Ｓ）－メチル（（４－（プロパ－２－イン－１－イル）モルホリン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＲＶ）
Figure 0007554672001922
工程１ － （Ｓ）－モルホリン－２－イルメタノール
（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５．０ｇ、１１５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３５０６５－７６－８）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５７．５ｍＬ）を添加し、この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１７．０ｇ、９６％の収率、ＨＣｌ）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.47 (s, 1H), 3.92 - 3.89 (m, 1H), 3.75 - 3.72 (m, 2H), 3.40 - 3.37 (m, 2H), 3.13 (t, J=2.4, 2H), 2.92 - 2.6(m, 2H)。
工程２ － （Ｓ）－（４－（プロパ－２－イン－１－イル）モルホリン－２－イル）メタノール
［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］メタノール（１２．０ｇ、７８．１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）および３－ブロモプロパ－１－イン（９．２９ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３２．４ｇ、２３４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１）により精製して、表題化合物（１０．５ｇ、８６％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 3H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.31 (d, J=2.4 Hz, 2H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.41 (dt, J=3.6, 11.2 Hz, 1H), 2.28 (t, J=2.4 Hz, 1H), 2.22 (t, J=10.4 Hz, 1H), 1.97 - 1.66 (m, 1H)。
工程３ － （Ｓ）－（４－（プロパ－２－イン－１－イル）モルホリン－２－イル）メチルメタンスルホネート
［（２Ｓ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メタノール（２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（２．６１ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（１．６２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３．００ｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.28 - 4.20 (m, 2H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 3.71 (dt, J=2.4, 11.2 Hz, 1H), 3.33 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 2.69 (dd, J=1.2, 11.2 Hz, 1H), 2.51 - 2.36 (m, 1H), 2.33 - 2.19 (m, 2H)。
工程４ － （Ｓ）－メチル（（４－（プロパ－２－イン－１－イル）モルホリン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６９ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１９２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（７７１ｍｇ、１９．２ｍｍｏｌ、６０％の油分散物）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。その後、［（２Ｓ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチルメタンスルホネート（３．００ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。得られた反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．１ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、７％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.77 - 3.61 (m, 2H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.32 - 3.30 (m, 2H), 3.17 (dd, J=2.4, 10.8 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.79 - 2.65 (m, 2H), 2.39 (dt, J=2.4, 11.2 Hz, 1H), 2.28 - 2.26 (m, 1H), 2.11 (t, J=10.8 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H)。
３－（３－メチル－５－（３－（（Ｒ）－２－（（メチルアミノ）メチル）モルホリノ）プロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＲＷ）
Figure 0007554672001923
工程１ － （（（２Ｓ）－４－（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）プロパ－２－イン－１－イル）モルホリン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１８０ｍｇ、５３２ｕｍｏｌ、中間体ＨＮ）、Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｓ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１４ｍｇ、７９８ｕｍｏｌ、中間体ＲＶ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３７．３ｍｇ、５３．２ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０．１ｍｇ、５３．２ｕｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（６９３ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物をＮ２で脱気し、次いでＮ２下で８０℃まで２時間加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、４２％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２６．１ （Ｍ＋ Ｈ） ＋。
工程２ － （（（２Ｓ）－４－（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）プロピル）モルホリン－２－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、２２８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＰｔＯ２（１３．８ｍｇ、６．１０ｕｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。この懸濁物を脱気してＨ２でパージすることを７回行った。この混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ、３１％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３０．３ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
工程３ － ３－（３－メチル－５－（３－（（Ｒ）－２－（（メチルアミノ）メチル）モルホリノ）プロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０．０ｍｇ、７５．５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３０８ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。この混合物を２５℃で１５分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４１．０ｍｇ、１００％の収率、ＴＦＡ）を無色物質として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３０．２ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（中間体ＲＸ）
Figure 0007554672001924
工程１ － ２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、２－［２－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０７ｇ、３．５５ｍｍｏｌ、実施例４４１の工程１～２により合成、Ｉ－４４７）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＣｕＩ（６７．６ｍｇ、３５５ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．８９ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２４９．０８ｍｇ、３５５ｕｍｏｌ）をＮ２下で添加した。この反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（３０ｍＬ）中に注いだ。その水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５９８ｍｇ、６０％の収率）を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 7.16 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.97 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.23 - 5.15 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.76 - 3.66 (m, 12H), 2.99 - 2.68 (m, 3H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
工程２ － ２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（５７８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、２０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ、２０ｗｔ％）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２ガスでパージすることを３回行った。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（５４０ｍｇ、９２％の収率）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５８６．３ （Ｍ＋Ｎａ） ＋。
工程３ － ２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸
２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２０ｍｇ、９２２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（２１０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４３６ｍｇ、９３％の収率）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０８．３ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
工程２ － ４－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［４－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．００ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（８００ｍｇ、１０ｗｔ％）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのケーキをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄液とを合わせ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５．３０ｇ、１００％粗成収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.49 - 3.21 (m, 4H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.54 (m, 4H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 1.88 (t, J=15.2 Hz, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.34 - 1.22 (m, 2H), 1.17 - 1.05 (m, 2H)。
２－［４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブトキシ］ブチルアミノ］酢酸（中間体ＳＢ）
Figure 0007554672001925
工程１ － ２－［４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブトキシ］ブチルアミノ］ｚ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［５－［４－（４－アミノブトキシ）ブチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、４５５ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＯＤ）、２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０．０ｍｇ、４１０ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号５２９２－４３－３）およびＴＥＡ（１００ｍｇ、９８８ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、３１％の収率）を明黄色ガム状物質として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 6.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.37 - 5.28 (m, 1H), 3.62 - 3.57 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.32 (m, 4H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 6H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.77 - 1.73 (m, 1H), 1.63 - 1.47 (m, 8H), 1.41 (s, 9H)。
工程２ － ２－［４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブトキシ］ブチルアミノ］酢酸
２－［４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブトキシ］ブチルアミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２５ｍｇ、１７６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）を黄色ガム状物質として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－（３－ブタ－３－イノキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＳＤ）
Figure 0007554672001926
工程１ － ３－ブタ－３－イノキシプロパンニトリル
プロパ－２－エンニトリル（２．００ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）およびブタ－３－イン－１－オール（７．９３ｇ、１１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＭｅ（２０３ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４．６０ｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.71 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.63 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.62 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.52 - 2.45 (m, 2H), 2.00 (t, J=2.4 Hz, 1H)。
工程２ － ３－ブタ－３－イノキシプロパン－１－アミン
ジエチルシラン（３．５８ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）およびトリス（パーフルオロフェニル）ボラン（８３．１ｍｇ、１６２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３０．０ｍＬ）中の混合物に、３－ブタ－３－イノキシプロパンニトリル（２．００ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、２０．０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を水（１０．０ｍＬ）に溶解させ、次いでＥＡ（１０．０ｍＬ）で抽出した。その水層を減圧中で濃縮して、表題化合物（２．３０ｇ、８６％の収率、ＨＣｌ）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 2H), 3.80 - 3.76 (m, 2H), 3.63 - 3.59 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.64 - 2.57 (m, 2H), 2.21 - 2.15 (m, 1H), 2.08 - 2.04 (m, 2H)。
工程３ － Ｎ－（３－ブタ－３－イノキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－ブタ－３－イノキシプロパン－１－アミン（３００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．００ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３７１ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、４８％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 4.85 (s, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 4H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 2.43 - 2.38 (m, 2H), 1.95 - 1.90 (m, 1H), 1.75 - 1.63 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。
３－［（５Ｓ）－５－（３－ブロモフェニル）－２－オキソ－オキサゾリジン－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＳＥ）
Figure 0007554672001927
工程１ － （Ｓ）－２－ブロモ－１－（３－ブロモフェニル）エタノール
（Ｓ）－１－メチル－３，３－ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（１ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１１２０２２－８１－８）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＢＨ３ ．ＤＭＳ（１０Ｍ、２．５ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。この反応混合物に、２－ブロモ－１－（３－ブロモフェニル）エタノン（１０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下により添加した。この混合物を室温で１２時間撹拌した。この混合物に、ＭｅＯＨを滴下により添加し、このときにこの混合物は気泡を発生させた。気泡が止まった後に、ＭｅＯＨの添加を止めた。次いで、この混合物を濃縮し、そしてカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１～２０／１～１０／１～５／１）により精製して、表題化合物（１０ｇ、１００％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 7.47-7.45 (m, 1 H), 7.32-7.30 (m, 1 H), 7.26-7.22 (m, 1 H), 4.90 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 3.63 (dd, J=10.5, 3.4 Hz, 1 H), 3.51 (dd, J=10.5, 8.8 Hz, 1 H), 2.68 (d, J=1.6 Hz, 1 H)。
工程２ － （Ｓ）－２－アミノ－１－（３－ブロモフェニル）エタノール
（Ｓ）－２－ブロモ－１－（３－ブロモフェニル）エタノール（１１ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ（２５％、２００ｍＬ）をＮ２下で０℃で添加した。この反応混合物をＮ２下で室温で１２時間撹拌した。この混合物を濃縮した。その固体をＥＡで洗浄して、表題化合物（６．２ｇ、７４％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (br s, 2 H), 7.60 (t, J=1.9 Hz, 1 H)， 7.54-7.51 (m, 1 H), 7.42-7.34 (m, 2 H), 6.17 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 4.81-4.79 (m, 1 H), 3.09 (dd, J=12.8, 3.2 Hz, 1 H), 2.87 (dd, J=12.8, 9.6 Hz, 1 H)。
工程３ － （Ｓ）－５－（３－ブロモフェニル）オキサゾリジン－２－オン
（Ｓ）－２－アミノ－１－（３－ブロモフェニル）エタノール（１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（１．１ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物を８０℃まで加熱し、そしてＮ２下で８０℃で一晩撹拌した。この混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、次いでこの混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を濃縮し、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１～１／１）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、２７％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.54 (m, 1 H), 7.51 (dt, J=6.9, 2.0 Hz, 1 H), 7.32-7.29 (m, 2 H), 5.60 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 5.09 (br s, 1 H), 4.00 (dt, J=0.6, 8.7 Hz, 1 H), 3.53-3.49 (m, 1 H)。
工程４ － （Ｒ）－３－（（Ｓ）－５－（３－ブロモフェニル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン
（Ｓ）－５－（３－ブロモフェニル）オキサゾリジン－２－オン（８．１ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（５．６ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）をＮ２下で０℃で添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、この混合物に、１－（４－メトキシベンジル）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（１４ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）をＮ２下で０℃で添加した。この混合物を０℃～１０℃で２時間撹拌した。この混合物にＥＡ（１００ｍＬ）を添加し、次いでこの溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、所望の生成物と出発物質との混合物を得た。次いで、この混合物をフラッシュクロマトグラフィー（２１０ｎｍ、Ｈ２Ｏ中３０％のＭｅＣＮ）により再度精製して、生成物である（Ｒ）－３－（（Ｓ）－５－（３－ブロモフェニル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン（４．０ｇ、２５％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.57 (m, 2 H), 7.39-7.36 (m, 2 H), 7.32-7.28 (m, 2 H), 6.81-6.77 (m, 2 H), 5.48 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 4.87 (s, 2 H), 4.69 (dd, J=13.5, 5.2 Hz, 1 H), 3.79 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.42 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 2.95 (ddd, J=17.8, 4.5, 2.4 Hz, 1 H), 2.77 (ddd, J=17.8, 13.5, 5.5 Hz, 1 H), 2.24-2.07 (m, 2 H)。
工程５ － （Ｒ）－３－（（Ｓ）－５－（３－ブロモフェニル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
（Ｒ）－３－（（Ｓ）－５－（３－ブロモフェニル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン（４．０ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（９０ｍＬ）中の溶液に、ＣＡＮ（１８．６ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下により添加した。この混合物を０℃～１０℃で３時間撹拌した。この混合物に、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、次いでこの溶液をＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。この固体をＥＡ（３０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（１．２ｇ、４０％の収率）を白色固体として得た。その濾液を濃縮し、そしてフラッシュ（２１０ｎｍ、Ｈ２Ｏ中３０％のＭｅＣＮ）により精製して、別の部分の表題化合物（０．２ｇ、７％の収率）を白色固体として得た。合計収率は４７％である。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 7.72 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.63-7.60 (m, 1 H), 7.50-7.49 (m, 1H), 7.42 (t, J=8 Hz, 1H), 5.63 (dd, J=7.6, 8.8 Hz, 1H), 4.71 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 3.94 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.29-3.25 (m, 1H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.59-2.57 (m, 1H), 2.25-2.14 (m, 1H), 2.03-2.01 (m, 1H)。LC/MS (ESI, m/z): [M+1]+=355.0。
３－［（５Ｓ）－５－［３－［４－（３－アミノプロポキシ）ブタ－１－イニル］フェニル］－２－オキソ－オキサゾリジン－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＳＦ）
Figure 0007554672001928
工程１ － Ｎ－［３－［４－［３－［（５Ｓ）－３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－オキサゾリジン－５－イル］フェニル］ブタ－３－イノキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（３－ブタ－３－イノキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４６ｍｇ、６４５ｕｍｏｌ、中間体ＳＤ）および３－［（５Ｓ）－５－（３－ブロモフェニル）－２－オキソ－オキサゾリジン－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１９０ｍｇ、５３７ｕｍｏｌ、中間体ＳＥ）のＤＭＦ（８．００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３７．７ｍｇ、５３．８ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０．２ｍｇ、５３．８ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７０１ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（３０ｍｇ）をＮ２下で添加し、そしてこの混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。この混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（逆相：０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、５２％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.0 (s, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 4H), 6.79 (s, 1H), 5.73 - 5.58 (m, 1H), 4.76 - 4.63 (m, 1H), 3.97 - 3.84 (m, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 3.46 - 3.43 (m, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.03 - 2.95 (m, 2H), 2.92 - 2.76 (m, 1H), 2.70 - 2.67 (m, 2H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.28 - 2.14 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。
工程２ － ３－［（５Ｓ）－５－［３－［４－（３－アミノプロポキシ）ブタ－１－イニル］フェニル］－２－オキソ－オキサゾリジン－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［３－［４－［３－［（５Ｓ）－３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－オキサゾリジン－５－イル］フェニル］ブタ－３－イノキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、２２０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４．００ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（６．１６ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ、９７％の収率、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４００．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ブタ－３－イニルメタンスルホネート（中間体ＳＧ）
Figure 0007554672001929
ブタ－３－イン－１－オール（１０．０ｇ、１４２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号９２７－７４－２）およびＴＥＡ（４３．３ｇ、４２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（２１．２ｇ、１８５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１５０ｍＬ）により０℃でクエンチした。その有機層を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２０．０ｇ、９５％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) 4.31 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.68 -2.64 (M, 2H), 2.07 (t, J=2.8 Hz, 1H)。
Ｎ－［（１－ブタ－３－イニル－４－ピペリジル）メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＳＨ）
Figure 0007554672001930
Ｎ－メチル－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３８２００－０４－５）の、ＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）とＡＣＮ（２５ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．６３ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）およびブタ－３－イニルメタンスルホネート（２．５３ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、中間体ＳＧ）を添加した。この混合物を７０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝６／１）により精製して、表題化合物（２．３０ｇ、６２％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.09 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.97 - 2.97 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.59 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.45 - 2.32 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 3H), 1.65 - 1.55 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.30 - 1.20 (m, 2H)。
３－［３－メチル－５－［４－［４－（メチルアミノメチル）－１－ピペリジル］ブタ－１－イニル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＳＩ）
Figure 0007554672001931
工程１ － Ｎ－［［１－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブタ－３－イニル］－４－ピペリジル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）およびＮ－［（１－ブタ－３－イニル－４－ピペリジル）メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０４ｇ、３．７０ｍｍｏｌ、中間体ＳＨ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９３ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５６．３ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０７ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ、１０％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 7.14 (dd, J=1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.72 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.19 (dd, J=5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.12 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.07 - 2.92 (m, 3H), 2.89 - 2.81 (m, 4H), 2.80 - 2.58 (m, 5H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.19 - 2.00 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.39 - 1.24 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 538.3 (M+H)+。
工程２ － ３－［３－メチル－５－［４－［４－（メチルアミノメチル）－１－ピペリジル］ブタ－１－イニル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［［１－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブタ－３－イニル］－４－ピペリジル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、１１１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（９２４ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、９７％の収率、ＴＦＡ）を明黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＳＪ）
Figure 0007554672001932
工程１ － ２－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］酢酸エチル
Ｎ－（３－ヒドロキシシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．００ｇ、４３．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３８９８９０－４２－０）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の溶液に、ジアセトキシロジウム（０．３８ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、２－ジアゾ酢酸エチル（５．９０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号６２３－７３－４）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液をこの反応混合物に添加し、そして２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９．００ｇ、７７％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.23 - 4.19 (m, 4H), 3.97 (s, 2H), 2.45 - 2.41 (m, 2H), 2.17 - 2.14 (m, 2H), 1.43 (m, 9H), 1.30-1.28 (m, 3H)。
工程２ － Ｎ－［３－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］酢酸エチル（９．００ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＢＨ４（１．２０ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）により２５℃でクエンチし、次いで酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（７．０ｇ、９２％の収率）を無色油状物として得た。
工程３ － ２－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］エチルメタンスルホネート
Ｎ－［３－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．８０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（１．５０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．００ｇ、７５％の収率）を無色油状物として得た。
工程４ － ４－［２－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル
２－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］エチルメタンスルホネート（２．００ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）およびベンジルピペラジン－１－カーボネート（２．９０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３１１６６－４４－６）のＡＣＮ（４０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．００ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１．３０ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２．００ｇ、７７％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.39 - 7.33 (m, 5H), 7.18 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.06 - 4.00 (m, 3H), 3.57 (d, J=4.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.11 (d, J=9.2 Hz, 2H), 2.52 (s, 4H), 2.22 - 2.18 (m, 2H), 2.12 - 2.08 (m, 2H), 1.37 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 434.3 (M+H)+。
工程５ － Ｎ－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［２－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（１．５０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２００ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、１０ｗｔ％）を添加した。次いで、この反応混合物を脱気してＨ２ガスでパージすることを３回行い、そしてＨ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．０ｇ、９７％の収率）を無色油状物として得た。
１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルバルデヒド（中間体ＳＫ）
Figure 0007554672001933
工程１ － ３－（３－メチル－２－オキソ－５－ビニル－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３．００ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）、水素化カリウム、トリフルオロ（ビニル）ボロン（３．５７ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２Ｍの溶液、８．８７ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ．ＣＨ２Ｃｌ２（７２４ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（ＴＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．６０ｇ、５８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － １－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルバルデヒド
３－（３－メチル－２－オキソ－５－ビニル－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（０．３０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＮａＩＯ４（４４９ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、ＯｓＯ４（２６７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（６１．０ｍｇ、５２５ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、その残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＴＦＡの条件）により精製して、表題化合物（０．１ｇ、３２％の収率）を灰色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［５－［［４－［２－（３－アミノシクロブトキシ）エチル］ピペラジン－１－イル］メチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＳＬ）
Figure 0007554672001934
工程１ － Ｎ－［３－［２－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルバルデヒド（０．２０ｇ、６９６ｕｍｏｌ、中間体ＳＫ）およびｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）シクロブチル］カルバメート（０．４２０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ、中間体ＳＪ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｃ（８４．０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加し、そして４０℃で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．４４０ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、そして４０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０７５％のＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、９分間）により精製して、表題化合物（０．２１ｇ、４６％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５７１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ３－［５－［［４－［２－（３－アミノシクロブトキシ）エチル］ピペラジン－１－イル］メチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［３－［２－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３．１ｍＬ）を添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（０．１ｇ、３４％の収率、ＨＣｌ）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［（５Ｓ）－５－［３－［３－［（２Ｓ）－２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］プロパ－１－イニル］フェニル］－２－オキソ－オキサゾリジン－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＳＭ）
Figure 0007554672001935
工程１ － Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［３－［３－［（５Ｓ）－３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－オキサゾリジン－５－イル］フェニル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［［（２Ｓ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５４０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、中間体ＲＫの工程１により合成）および３－［（５Ｓ）－５－（３－ブロモフェニル）－２－オキソ－オキサゾリジン－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、８４９ｕｍｏｌ、中間体ＳＥ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５９．６ｍｇ、８４．９ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６．１ｍｇ、８４．９ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．３８ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、９５％の収率）を明黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２７．３ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
工程２ － ３－［（５Ｓ）－５－［３－［３－［（２Ｓ）－２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］プロパ－１－イニル］フェニル］－２－オキソ－オキサゾリジン－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［３－［３－［（５Ｓ）－３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－オキサゾリジン－５－イル］フェニル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、３４１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（４．６２ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１８４ｍｇ、９９％の収率、ＴＦＡ）を赤色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［（５Ｓ）－５－（４－ブロモフェニル）－２－オキソ－オキサゾリジン－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＳＮ）
Figure 0007554672001936
工程１ － （Ｓ）－２－ブロモ－１－（４－ブロモフェニル）エタノール
（Ｓ）－１－メチル－３，３－ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（０．５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＢＨ３ ．ＤＭＳ（１０Ｍ、１．３ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、この反応混合物に、２－ブロモ－１－（４－ブロモフェニル）エタノン（５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下により添加した。この混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、この混合物に、ＭｅＯＨを滴下により添加すると、気体が発生した。さらなる発泡が起こらなくなるまで、ＭｅＯＨを添加した。この混合物を濃縮し、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１～２０／１～１０／１～５／１）により精製して、表題化合物（５ｇ、１００％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55-7.52 (m, 2 H), 7.38-7.34 (m, 2 H), 5.89 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 4.82-4.78 (m, 1 H), 3.66 (dd, J=10.2, 4.6 Hz, 1 H), 3.57 (dd, J=10.2, 6.8 Hz, 1 H)。
工程２ － （Ｓ）－２－アミノ－１－（４－ブロモフェニル）エタノール
（Ｓ）－２－ブロモ－１－（４－ブロモフェニル）エタノール（１５ｇ、１２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ（２５％、２５０ｍＬ）をＮ２下で０℃で添加した。この反応混合物をＮ２下で室温で１２時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮した。その固体をＥＡで洗浄して、
表題化合物（８．４ｇ、７４％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 5.51 (br s, 3 H), 4.64 (dd, J=8.4, 3.6 Hz, 1 H), 2.83 (dd, J=12.8, 3.4 Hz, 1 H), 2.69 (dd, J=12.6, 6.8 Hz, 1 H)。
工程３ － （Ｓ）－５－（４－ブロモフェニル）オキサゾリジン－２－オン
（Ｓ）－２－アミノ－１－（４－ブロモフェニル）エタノール（２２ｇ、１０２ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（２４．２ｇ、１５３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５００ｍＬ）の混合物を８０℃まで加熱し、そしてＮ２下で８０℃で一晩撹拌した。次いで、この混合物にＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をＥＡ（３００ｍＬ）で抽出した。その有機層を濃縮し、そしてカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１～１／１）により精製して、表題化合物（８．０ｇ、３３％の収率）を黄色固体として得た。
工程４ － （Ｒ）－３－（（Ｓ）－５－（４－ブロモフェニル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン
（Ｓ）－５－（３－ブロモフェニル）オキサゾリジン－２－オン（８．０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（５．５ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）をＮ２下で０℃で添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、この混合物に、１－（４－メトキシベンジル）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（１３．９ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）をＮ２下で０℃で添加した。この混合物を０℃～１０℃で２時間撹拌した。次いで、この混合物に、ＥＡ（１００ｍＬ）を添加し、次いで、この溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、所望の生成物である（Ｒ）－３－（（Ｓ）－５－（４－ブロモフェニル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオンと出発物質との混合物を得た。次いで、この混合物をフラッシュクロマトグラフィー（２１０ｎｍ、Ｈ２Ｏ中３０％のＭｅＣＮ）により再度精製して、表題化合物（４．５ｇ、２８％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.52 (m, 2 H), 7.34-7.29 (m, 2 H), 7.26-7.24 (m, 2 H), 6.86-6.80 (m, 2 H), 5.89 (dd, J=8.7, 7.1 Hz, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 4.58 (dd, J=12.8, 6.0 Hz, 1 H), 3.94 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.80 (dd, J=17.9, 7.1 Hz, 1 H), 2.97-2.90 (m, 1 H), 2.79-2.70 (m, 1 H), 2.20-2.04 (m, 2 H)。
工程５ － （Ｒ）－３－（（Ｓ）－５－（４－ブロモフェニル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
（Ｒ）－３－（（Ｓ）－５－（４－ブロモフェニル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の溶液に、ＣＡＮ（２３２ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下により添加した。この混合物を０℃～１０℃で３時間撹拌した。次いで、この混合物に、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液をＥＡ（２００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、表題化合物（５ｍｇ、１４％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1 H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 5.49 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 4.74 (dd, J=13.0, 5.2 Hz, 1 H), 3.84 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 3.48 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 2.91-2.87 (m, 1 H), 2.82-2.73 (m, 1 H), 2.22-2.11 (m, 2 H)。LC/MS (ESI, m/z): [M+1]+=355.0。
工程６ － （Ｓ）－３－（（Ｓ）－５－（４－ブロモフェニル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
（Ｓ）－３－（（Ｓ）－５－（４－ブロモフェニル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン（８０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＣＡＮ（３７２ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下により添加した。この混合物を０℃～１０℃で３時間撹拌した。この混合物にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、次いでこの混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、表題化合物（１．５ｍｇ、３％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1 H), 7.56 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.26-7.22 (m, 2 H), 5.60 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 4.64 (dd, J=12.0, 5.2 Hz, 1 H), 4.00 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 3.41 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 2.91-2.86 (m, 1 H), 2.78-2.73 (m, 1 H), 2.24-2.20 (m, 2 H)。LC/MS (ESI, m/z): [M+1]+=355.0。
３－［（５Ｓ）－５－［４－［３－［（２Ｓ）－２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］プロパ－１－イニル］フェニル］－２－オキソ－オキサゾリジン－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＳＯ）
Figure 0007554672001937
工程１ － Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［３－［４－［（５Ｓ）－３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－オキサゾリジン－５－イル］フェニル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［［（２Ｓ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６４８ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、中間体ＲＫの工程１により合成）および３－［（５Ｓ）－５－（４－ブロモフェニル）－２－オキソ－オキサゾリジン－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、８４９ｕｍｏｌ、中間体ＳＮ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１９ｍｇ、１６９ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（３２．３ｍｇ、１６９ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．３８ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４４０ｍｇ、８０％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.00 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 4H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 5.73 - 5.61 (m, 1H), 4.75 - 4.63 (m, 1H), 3.94 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.89 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.80 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 4H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.37 - 2.15 (m, 3H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.36 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 527.3 (M +H)+。
工程２ － ３－［（５Ｓ）－５－［４－［３－［（２Ｓ）－２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］プロパ－１－イニル］フェニル］－２－オキソ－オキサゾリジン－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［３－［４－［（５Ｓ）－３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－オキサゾリジン－５－イル］フェニル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、２８４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、その残渣を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、９７％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［３－メチル－４－［３－［２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＳＰ）
Figure 0007554672001938
工程１ － Ｎ－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３７ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、中間体ＦＹ）、３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．８９ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２４９ｍｇ、３５４ｕｍｏｌ）およびＣｕＩ（６７．５ｍｇ、３５４ｕｍｏｌ）をＮ２下で添加した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、その濾液を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、そしてその水相を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４８０ｍｇ、５２％の収率）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.03 - 7.00 (m, 1H), 6.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.28 - 5.17 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 3.81 - 3.78 (m, 3H), 3.71 - 3.67 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.61 - 3.55 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.92 (s, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.47 (s, 9H)。
工程２ － Ｎ－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８０ｍｇ、９３３ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１０ｗｔ％）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧中で脱気してＨ２ガスでパージすることを３回行った。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３６０ｍｇ、７４％の収率）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４１．２ （Ｍ＋Ｎａ） ＋。
工程３ － ３－［３－メチル－４－［３－［２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、６７５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（１５４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３６５ｍｇ、１００％の収率）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［４－［３－［（２Ｒ）－２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＳＱ）
Figure 0007554672001939
工程１ － Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［［（２Ｒ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９４０ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ、中間体ＲＪの工程１により合成）および３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．４１ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２８．１ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０３ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、６６％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１２．３ （Ｍ ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、９７７ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、その残渣を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３７０ｍｇ、７３％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.04 - 6.91 (m, 2H), 6.91 - 6.79 (m, 2H), 5.36 (dd, J=5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.76 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.46 (t, J=10.8 Hz, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 3.02 - 2.79 (m, 6H), 2.75 - 2.61 (m, 3H), 2.45 - 2.31 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.82 - 1.63 (m, 3H), 1.37 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 516.3 (M+H)+。
工程３ － ３－［４－［３－［（２Ｒ）－２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７０ｍｇ、７１７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３．０８ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３２０ｍｇ、９８％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［４－［３－［（２Ｓ）－２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＳＲ）
Figure 0007554672001940
工程１ － Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）およびＮ－［［（２Ｓ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５６４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、中間体ＲＫの工程１により合成）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９３ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５６．３ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（２０ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０７ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を８０℃で２時間加熱した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４３０ｍｇ、５６％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.18 (dd, J=0.8, 8.0 Hz,, 1H), 7.98 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=0.8, 8.0 Hz, 1H), 5.22 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 3.94 (dd, J=0.8, 11.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74 - 3.70 (m, 1H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 3.58 (d, J=2.0 Hz, 2H), 3.40 - 3.31 (m, 1H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.90 - 2.73 (m, 4H), 2.50 - 2.44 (m, 1H), 2.31 - 2.17 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 512.3 (M+H)+。
工程２ － Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６０ｍｇ、７０３ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ／Ｃ（４０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、７７％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.89 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=0.8, 8.0 Hz,, 1H), 6.67 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.22 (dd, J=5.2, 12.4 Hz, 1H),, 4.90 (s, 1H), 3.87 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.72 - 3.52 (m, 5H), 3.40 - 3.25 (m, 1H), 3.17 - 3.03 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 3H), 2.87 - 2.66 (m, 4H), 2.41 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.26 - 2.08 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 3H), 1.45 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 516.2 (M+H)+。
工程３ － ３－［４－［３－［（２Ｓ）－２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３８７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（９２４ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、９８％の収率、ＴＦＡ）を明黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［７－［３－［（２Ｓ）－２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］プロピル］－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＳＳ）
Figure 0007554672001941
工程１ － （（（２Ｓ）－４－（３－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）プロパ－２－イン－１－イル）モルホリン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（７－ブロモ－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン２（６００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、中間体ＪＦ）およびＮ－［［（２Ｓ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０４ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、中間体ＲＫの工程１により合成）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．４１ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７０．３ｍｇ、３６９ｕｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（３０．０ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２５９ｍｇ、３６９ｕｍｏｌ）をＮ２下で２５℃で添加した。次いで、この混合物を８０℃で２時間加熱した。完了したら、その残渣を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：２～１：３）により精製して、表題化合物（６８４ｍｇ、７４％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.80 - 6.77 (m, 1H), 5.07 - 5.02 (m, 1H), 4.91 - 4.90 (m, 1H), 3.96 - 3.92 (m, 1H), 3.74 - 3.60 (m, 4H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 2.89 - 2.68 (m, 4H), 2.54 - 2.47 (m, 1H), 2.37 - 2.21 (m, 2H), 1.44 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 499.1 (M+H)+。
工程２ － Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、５０１ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（７５．０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２（７５．０ｍｇ、１０ｗｔ％）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧中で脱気してＨ２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過してＰｄ／ＣおよびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃを除去し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、５５％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 7.10 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.08 - 5.04 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 3.92 - 3.76 (m, 3H), 3.34 - 3.29 (m, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 3.01 - 2.69 (m, 8H), 2.57 (d, J=5.4 Hz, 2H), 2.36 - 2.30 (m, 2H), 2.04 - 1.99 (m, 2H), 1.45 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 503.1 (M+H)+。
工程３ － ３－［７－［３－［（２Ｓ）－２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］プロピル］－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、２７８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（３１７ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を２５℃で一度に添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１３９ｍｇ、９６％の収率、ＴＦＡ）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 5.40 - 5.35 (m, 1H), 5.41 - 5.34 (m, 1H), 4.11 ( d, J=10.4 Hz, 1H), 4.01 - 3.89 (m, 1H), 3.74 (t, J=12.0 Hz, 1H), 3.64 - 3.43 (m, 2H), 3.32 - 3.11 (m, 2H), 3.11 - 2.98 (m, 2H), 2.97 - 2.59 (m, 7H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 403.2 (M+H)+。
３－［７－［３－［（２Ｒ）－２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］プロピル］－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＳＴ）
Figure 0007554672001942
工程１ － Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［［（２Ｒ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、中間体ＲＪの工程１により合成）および３－（７－ブロモ－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２５０ｍｇ、７６８ｕｍｏｌ、中間体ＪＦ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５３．９ｍｇ、７６．９ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４．６ｍｇ、７６．９ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．２５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、９１％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９９．２ （Ｍ ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、７０２ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、その残渣を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２９０ｍｇ、８２％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 7.02 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.82 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.38 - 5.32 (m, 1H), 3.77 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.47 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.43 - 3.39 (m, 1H), 2.99 - 2.87 (m, 3H), 2.79 - 2.65 (m, 6H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 2.21 - 2.07 (m, 2H), 1.87 - 1.69 (m, 3H), 1.36 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 503.3 (M+H)+。
工程３ － ３－［７－［３－［（２Ｒ）－２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］プロピル］－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９０ｍｇ、５７７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．４８ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２５０ｍｇ、９８％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（６－（（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＳＵ）
Figure 0007554672001943
工程１ － （２－（２－（２－オキソエトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｇ、８．０３ｍｍｏｌ、中間体ＡＣの工程１により合成）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（５．１ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）を少しずつ添加した。添加後、この混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３００ｍｇ、１５％）を油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ ＋１］＋＝２４８．２。
工程２ － （２－（２－（２－（（９－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－６－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（６－アミノ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、中間体ＵＧ）、（２－（２－（２－オキソエトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７６．３ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＡｃＯＨ（５滴）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８５．４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を４０℃まで加熱し、そして一晩撹拌した。次いで、この混合物を水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（７０ｍｇ、２０％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (br. s., 1H), 8.52 - 8.26 (m, 2H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.15 (dd, J=7.63, 4.88 Hz, 1H), 6.93 - 6.90 (m, 1H), 6.78 - 6.76 (m, 1H), 5.91 (br. s., 1H), 5.30 (br. s., 1H), 3.64 (t, J=5.82 Hz, 2H), 3.51 - 3.59 (m, 4H), 3.40 (t, J=6.13 Hz, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 2H), 3.09 - 2.98 (m, 4H), 2.69 - 2.66 (m, 1H), 2.00 - 2.12 (m, 1H), 1.37 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+=526.55。
工程３ － ３－（６－（（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［２－［２－［２－［［９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－６－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０．０ｍｇ、３８．０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１７．５ｍｇ、１００％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［４－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］－１－メチル－ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＳＶ）
Figure 0007554672001944
工程１ － ３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－メチル－ピペリジン－２，６－ジオン
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４．００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）および４Åのモレキュラーシーブ（３００ｍｇ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＩ（１．６８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．６３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．７０ｇ、８９％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 5.46 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.83 - 2.66 (m, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 1H)。
工程２ － Ｎ－［２－［２－［３－［３－メチル－１－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－メチル－ピペリジン－２，６－ジオン（８００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３８ｇ、５．６８ｍｍｏｌ、中間体ＣＱの工程１により合成）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１９ｍｇ、４５４ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（８６．５ｍｇ、４５４ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．７０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、および４Åモレキュラーシーブ（８００ｍｇ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の混合物を脱気し、次いでＮ２下で８０℃で２時間加熱した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（６５０ｍｇ、４５％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 1H), 5.51 - 5.43 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.67 - 3.64 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.57 - 3.54 (m, 2H), 3.47 - 3.42 (m, 2H), 3.10 - 3.06 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 1H), 1.36 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 537.3 (M+Na)+。
工程３ － Ｎ－［２－［２－［３－［３－メチル－１－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［３－［３－メチル－１－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０％ｗｔ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３００ｍｇ、１０％ｗｔ）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で１０時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．３０ｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４１．３ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程４ － ３－［４－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］－１－メチル－ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［２－［２－［３－［３－メチル－１－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２０ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．１０ｇ、９８％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－メチル－Ｎ－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＳＷ）
Figure 0007554672001945
工程１ － ２－［３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロブトキシ］酢酸エチル
２－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］酢酸エチル（５．００ｇ、１８ｍｍｏｌ、中間体ＳＪの工程１により合成）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＮａＨ（１．５０ｇ、３６ｍｍｏｌ、６０％の油分散物）を添加し、そして０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＣＨ３Ｉ（３．１０ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液をこの反応混合物に添加し、そして０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）により０℃でクエンチし、次いで酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５．００ｇ、９５％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.29 - 4.00 (m, 5H), 2.73 (s, 3H), 2.33 - 2.28 (m, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.22 - 1.16 (m, 3H)。
工程２ － Ｎ－［３－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロブチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロブトキシ］酢酸エチル（２．５０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＢＨ４（０．５７ｇ、２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いでこの反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２０ｍＬ）により２５℃でクエンチし、次いで酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．００ｇ、９３％の収率）を無色油状物として得た。
工程３ － ２－［３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロブトキシ］エチルメタンスルホネート
Ｎ－［３－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロブチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（１．４０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２５ｍＬ）により２５℃でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．５０ｇ、９４％の収率）を無色油状物として得た。
工程４ － ４－［２－［３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロブトキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル
２－［３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロブトキシ］エチルメタンスルホネート（２．５０ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）およびピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（３．４０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．４ｇ）およびＫＩ（１．５０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（０．６０ｇ、１６％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － Ｎ－メチル－Ｎ－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔブチル
４－［２－［３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロブトキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（０．６０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ、１０％ｗｔ）を添加し、次いでこの混合物を脱気してＨ２ガスでパージすることを３回行った。この混合物をＨ２雰囲気下で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（０．４０ｇ、９５％の収率）を無色油状物として得た。
３－［３－メチル－５－［［４－［２－［３－（メチルアミノ）シクロブトキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＳＸ）
Figure 0007554672001946
工程１ － Ｎ－［３－［２－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］シクロブチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルバルデヒド（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、中間体ＳＫ）およびＮ－メチル－Ｎ－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔブチル（０．１６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、中間体ＳＷ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）とＤＭＦ（２ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、Ｔｉ（ｉ－ＰｒＯ）４（０．２２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、そして５０℃で４時間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４０．０ｍｇ、８．７％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５８５．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ３－［３－メチル－５－［［４－［２－［３－（メチルアミノ）シクロブトキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［３－［２－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］シクロブチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０．０ｍｇ、５１．３ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（１．５ｍＬ）中の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３０．７ｍｇ、１００％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－（４－ブタ－３－イノキシブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＳＹ）
Figure 0007554672001947
工程１ － １－ブロモ－４－ブタ－３－イノキシ－ブタン
ブタ－３－イン－１－オール（４０ｇ、５７１ｍｍｏｌ、４３．２ｍＬ、ＣＡＳ番号９２７－７４－２）、１，４－ジブロモブタン（１８５ｇ、８５６ｍｍｏｌ、１０３ｍＬ、ＣＡＳ番号１１０－５２－１）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０４ｇ、６２７ｍｍｏｌ）のアセトン（５００ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行った。次いで、この混合物をＮ２雰囲気下で７０℃で７２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４０．０ｇ、３４％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.57 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.52 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.49 - 3.45 (m, 3H), 2.48 (dt, J=2.8, 6.8 Hz, 2H), 2.08 - 2.04 (m, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 2H)。
工程２ － ２－（４－ブタ－３－イノキシブチル）イソインドリン－１，３－ジオン
１－ブロモ－４－ブタ－３－イノキシ－ブタン（２７．０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中の溶液に、（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）カリウム（２９．３ｇ、１５８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で６時間撹拌した。完了したら、１５００ｍＬのＨ２Ｏをこの混合物に添加し、そしてこの混合物をＥＡ（２×８００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧中で濃縮して、表題化合物（３０．０ｇ、８４％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.83 (m, 2H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 3.73 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.53 (td, J=6.8, 19.2 Hz, 4H), 2.45 (dt, J=2.8, 7.2 Hz, 2H), 1.98 (t, J=2.8 Hz, 1H), 1.83 - 1.71 (m, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 2H)。
工程３ － ４－ブタ－３－イノキシブタン－１－アミン
２－（４－ブタ－３－イノキシブチル）イソインドリン－１，３－ジオン（５０．０ｇ、１８４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０００ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（９２．３ｇ、１．８４ｍｏｌ、８９．６ｍＬ）を添加した。この混合物を８０℃で４時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２１．０ｇ、３１％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.49 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 2.65 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.39 (dt, J=2.8, 6.8 Hz, 2H), 1.91 (t, J=2.8 Hz, 1H), 1.89 (s, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 2H)。
工程４ － Ｎ－（４－ブタ－３－イノキシブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－ブタ－３－イノキシブタン－１－アミン（３０．０ｇ、２１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（６９．６ｇ、３１８ｍｍｏｌ、７３．２ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５０．０ｇ、９７％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.68 (s, 1H), 3.57 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.49 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.20 - 3.11 (m, 2H), 2.48 (dt, J=2.8, 6.8 Hz, 2H), 1.99 (t, J=2.8 Hz, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)。
３－［３－メチル－５－［３－［（２Ｒ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－イル］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＳＺ）
Figure 0007554672001948
工程１ － ３－［５－［３－［（２Ｒ）－２－［［（４－メトキシフェニル）メチル－メチル－アミノ］メチル］モルホリン－４－イル］プロパ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｒ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチル］メタンアミン（９００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、中間体ＴＯ）および３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（７０３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、４Åのモレキュラーシーブ（３００ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４６ｍｇ、２０８ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．７１ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３９．６ｍｇ、２０８ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．１０ｇ、９６％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４６．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［５－［３－［（２Ｒ）－２－［［（４－メトキシフェニル）メチル－メチル－アミノ］メチル］モルホリン－４－イル］プロパ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、９１６ｕｍｏｌ）の、ＩＰＡ（１５ｍＬ）およびＥＡ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｍｇ、１０ｗｔ％）、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０ｗｔ％）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、３１５ｕＬ）を添加した。この反応混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下で２５℃で４８時間撹拌した。完了したら、その残渣を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、６２％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.08 - 6.93 (m, 2H), 6.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.33 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.63 - 3.56 (m, 4H), 3.52 - 3.46 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.26 - 3.12 (m, 3H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 6H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 3H), 1.37 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 530.3 (M + H)+。
工程３ － ３－［３－メチル－５－［３－［（２Ｒ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－イル］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、５６６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２６０ｍｇ、９８％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－［３－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＴＡ）
Figure 0007554672001949
工程１ － ４－［３－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－メトキシカルボニルフェニル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（６５０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、中間体ＦＷ）、５－（４－ｔｅｒｔブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（６５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、中間体ＲＣ）のＡＣＮ（１５．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７２５ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．４２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物を逆相：（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（７００ｍｇ、６２％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.60 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 - 6.76 (m, 1H), 6.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (s, 4H), 3.65 (s, 4H), 1.54 (s, 9H)。
工程２ － ４－［４－［［５－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸
４－［３－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－メトキシカルボニルフェニル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（２００ｍｇ、８．３８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、次いでこの混合物を、１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ＝５になるまで酸性にした。この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（９００ｍｇ、９２％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.52 - 7.16 (m, 1H), 6.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 4H), 3.50 (s, 4H), 1.44 (s, 9H)。
工程３ － ４－［３－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－イソプロポキシカルボニルオキシカルボニルフェニル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［４－［［５－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸（９００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６２５ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の溶液に、クロロギ酸イソブチル（４７３ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加した。この混合物を－１０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、９０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６６９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ４－［３－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［３－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－イソプロポキシカルボニルオキシカルボニルフェニル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＢＨ４（１９５ｍｇ、８．９７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（７００ｍｇ、８２％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.34 - 6.96 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.35 - 5.24 (m, 1H), 4.56 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 4H), 3.50 (s, 4H), 1.45 (s, 9H)。
工程５ － ４－［３－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［３－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（６２６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３０ｍＬ）でクエンチし、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（６８０ｍｇ、９０％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15 - 8.10 (m, 2H), 8.09 - 8.03 (m, 2H), 7.54 - 7.23 (m, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 3.85 (s, 4H), 3.51 (s, 4H), 1.45 (s, 9H)。
２－［（Ｅ）－２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ビニルオキシ］エチルメタンスルホネート（中間体ＴＢ）
Figure 0007554672001950
工程１ － ３－［５－［（Ｅ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）ビニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）、２－ビニルオキシエタノール（７８２ｍｇ、８．８８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号７６４－４８－７）のジオキサン（２５ｍＬ）中の溶液に、Ｐ（ｔ－Ｂｕ）３のトルエン溶液（２．０８ｍＬ、５９１ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５４２ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４９７ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物（５００ｍｇ、４９％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 6.35 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.88 (d, J=12.8 Hz, 1H), 5.38 - 5.29 (m, 1H), 5.25 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.99 - 3.83 (m, 1H), 3.85 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.97 - 2.82 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.53 (d, J=1.6 Hz, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H)。
工程２ － ２－［（Ｅ）－２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ビニルオキシ］エチルメタンスルホネート
３－［５－［（Ｅ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）ビニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（７５０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（６５９ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（３７３ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、そしてＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）およびｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２×７０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、７０％の収率、７５％の純度）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２３．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［５－［２－［２－［（２Ｓ）－２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］エトキシ］エチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＴＣ）
Figure 0007554672001951
工程１ － Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［２－［（Ｅ）－２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ビニルオキシ］エチル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［（Ｅ）－２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ビニルオキシ］エチルメタンスルホネート（３５０ｍｇ、８２７ｕｍｏｌ、中間体ＴＢ）、Ｎ－［［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１８６２０２－５７－３）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３２０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。この混合物を１１０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（逆相：０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（２７０ｍｇ、６０％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 6.97 - 6.82 (m, 2H), 6.82 - 6.69 (m, 1H), 6.12 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.95 (d, J=12.8 Hz, 1H), 5.43 (d, J=7.1 Hz, 1H), 5.26 - 5.18 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.39 - 4.18 (m, 2H), 4.06 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.98 - 3.87 (m, 1H), 3.68 - 3.54 (m, 2H), 3.46 - 3.43 (m, 3H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.33 - 3.24 (m, 2H), 2.99 - 2.91 (m, 2H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.79 - 2.75 (m, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
工程２ － Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［２－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エトキシ］エチル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［２－［（Ｅ）－２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ビニルオキシ］エチル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ、４９６ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）を２５℃で添加した。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。この混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（逆相：０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、３０％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.37 - 5.33 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.65 - 3.59 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.04 - 2.93 (m, 4H), 2.91 - 2.79 (m, 4H), 2.75 - 2.70 (m, 1H), 2.66 - 2.61 (m, 1H), 2.55 - 2.53 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.78 - 1.75 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。
工程３ － ３－［５－［２－［２－［（２Ｓ）－２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］エトキシ］エチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［２－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エトキシ］エチル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１８４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を１５℃で添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、９８％の収率、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［６－［３－［２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］プロピル］－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＴＦ）
Figure 0007554672001952
工程１ － Ｎ－［２－［２－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、中間体ＦＹ）、３－（６－ブロモ－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、９２３ｕｍｏｌ、中間体ＯＺ）、４Åのモレキュラーシーブ（４０ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２９ｍｇ、１８５ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（３５．２ｍｇ、１８４ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．５０ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を脱気し、次いで８０℃で２時間加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、６１％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２４．３ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－［２－［３－［３（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］プロポキシ］エトキシ］チイル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ｔｅｒｔ－ブチル－［２－［２－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－ｘｏ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－ｌ］プロパ－２－ノキシ］エトキシエチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（２８０ｍｇ、５５８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％ｗｔ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ、１０％ｗｔ）をＮ２雰囲気下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、５３％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 7.03 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.34 (dd, J=5.2, 12 Hz, 1H), 3.5 - 3.48 (m, 4H), 3.42 - 3.39 (m, 2H), 3.37 - 3.35 (m, 3H), 3.31 - 3.27 (m, 4H), 2.81 - 2.80 (m, 2H), 2.69 - 2.61 (m, 1H), 2.63 - 2.61 (m, 2H), 2.13 - 2.10 (m, 1H), 1.80 - 1.75 (m, 2H), 1.37 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 528.3 (M+Na)+。
工程３ － ３－［６－［３－［２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］プロピル］－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［２－［２－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、２７７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１１．９ｍｇ、３９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［６－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロピル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＴＨ）
Figure 0007554672001953
工程１ － （３－（（３－（９－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－６－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）プロピル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（６－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、中間体ＵＨ）、メチル（３－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９０ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ、中間体ＵＩ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０４１９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４ｍｇ、０．０２２３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４５５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、４ÅのＭＳ（２００ｍｇ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物をマイクロ波下でＮ２下で８０℃まで１．５時間加熱し、次いで、この混合物を１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）中に注ぎ、次いでＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～５／１～２／１）により精製して、表題化合物（５０ｍｇ、３５％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.46 (dd, J=1.2 Hz, J=5.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J=1.2 Hz,1H), 8.13 (s, 1H), 7.65 (dd, J=1.6 Hz, J=4.0 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 2 H), 5.90 (dd, J=2.8 Hz, J=6.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.63 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.34 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.02-2.91 (m, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.50-2.47 (m, 1H), 1.88 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H)。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+=505.2。
工程２ － （３－（３－（９－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－６－イル）プロポキシ）プロピル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（３－（（３－（９－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－６－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）プロピル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２０ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（３２０ｍｇ）およびＥＡ（１０ｍＬ）の混合物をＨ２下で室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、そしてカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、表題生成物（１７０ｍｇ、５３％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (dd, J=1.6 Hz, J=4.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=1.2 Hz, J=8.0 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 5.94 (br s, 1H), 3.45 (dd, J=6.4 Hz, J=11.6 Hz, 4H), 3.13 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.07-2.95 (m, 3H), 2.88-2.84 (m, 5H), 2.33-2.29 (m, 1H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。LC/MS (ESI, m/z): [M -BOC+H]+=409.2および[M-56+H]=453.2。
工程３ － ３－［６－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロピル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［３－［３－［９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－６－イル］プロポキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８５．０ｍｇ、１６７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３８１ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８７ｍｇ、９５％の収率、ＴＦＡ塩）を明黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－メチルベンゼンスルホン酸２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エチル（中間体ＴＩ）
Figure 0007554672001954
２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エタノール（２．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、中間体ＬＣ）、ＴＥＡ（４．２１ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１７０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の溶液に、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（５．２９ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を２．０Ｍのａｑ．ＨＣｌ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．４０ｇ、８２％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.35 (m, J=8.0 Hz, 2H), 4.23 - 4.14 (m, 4H), 3.73 - 3.68 (m, 2H), 3.67 - 3.59 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.44 (t, J=2.4 Hz, 1H)。
Ｎ－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＴＪ）
Figure 0007554672001955
工程１ － ５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル
１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（１０．０ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（１００ｍＬ）中の溶液に、ＨＮＯ３（１２．１ｇ、１２５ｍｍｏｌ、６５％の純度）のＨ２ＳＯ４（２０ｍＬ）中の溶液を－１０～０℃で３０分間かけて添加した。この混合物を－１０～０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を氷／水（１．０Ｌ）中にゆっくりと注いだ。この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、このケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（１１．９ｇ、９４％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 3.86 (s, 3H)。
工程２ － ５－アミノ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル
５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（１０．９ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（２６．３ｇ、４９２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中の溶液を２５℃で添加した。次いで、Ｆｅ（１３．７ｇ、２４５ｍｍｏｌ）をこの混合物に７０℃で少しずつ添加し、そしてこの混合物を７０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをＥＡ（２００ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を水（１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（７．３０ｇ、７７％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 3.85 (s, 3H)。
工程３ － ５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル
５－アミノ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（７．２０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（６．４８ｇ、３３．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３１７４７－４２－７）およびＤＩＰＥＡ（７．３５ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の溶液に、Ｔ３Ｐ（４７．９ｇ、４４．８ｍＬ、５０ｗｔ％）を０℃でゆっくりと添加した。次いで、この混合物を０～５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応を冷水（０．１ｍＬ）でクエンチした。この混合物を水（２８０ｍＬ）で希釈し、そして２５℃で０．５時間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを水（３０ｍＬ）で洗浄した。そのフィルターケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（１２．３ｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.47 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.39 (t, J=7.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H)。
工程４ － Ｎ－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（４．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ－Ｅｔ２Ｏの溶液（３．０Ｍ、２９．３ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加した。この混合物を０～２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応をｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）で０～１０℃でゆっくりとクエンチした。この混合物をＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．５０ｇ、３７％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.23 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.52 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.12 (t, J=7.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 1.80 (s, 6H)。
Ｎ－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－２－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エチル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＴＫ）
Figure 0007554672001956
Ｎ－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（３００ｍｇ、８２３ｕｍｏｌ、中間体ＴＪ）およびＤＩＰＥＡ（５３２ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エチル（９８３ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、中間体ＴＩ）のトルエン（５ｍＬ）中の溶液を１１０℃で１時間かけて添加した。次いで、この混合物を１１０℃で３５時間撹拌した。完了したら、２５℃まで冷却した後に、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、３２％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.26 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.08 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.82 (m, J=7.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.57 (t, J=5.2 Hz, 2H), 4.16 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.97 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 4H), 2.47 (t, J=2.4 Hz, 1H), 1.79 (s, 6H)。
３－［６－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロピル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＴＬ）
Figure 0007554672001957
工程１ － （２－（２－（（３－（９－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－６－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（６－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、中間体ＵＨ）、（２－（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２ｇ、５．０３ｍｍｏｌ、中間体ＩＴ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７９ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２６ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、４ÅのＭＳ（１ｇ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を、マイクロ波下でＮ２下で８０℃まで１．５時間加熱した。次いで、この混合物を１ＮのＨＣｌ（４００ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～５／１～２／１）により精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、２９％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (dd, J=1.2 Hz, J=4.8 Hz, 1H), 8.34 (dd, J=1.2 Hz, J=7.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.59 (dd, J=1.2 Hz, J=8.4 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 5.95 (br s, 1H), 5.01 (br s, 1 H), 4.47 (s, 2H), 3.81-3.79 (m, 2H), 3.71-3.69 (m, 2H), 3.58 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.33-3.34 (m, 2H), 3.09-2.96 (m, 2H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.02-1.99 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。LC/MS (ESI, m/z): [M -Boc+1]+=421.3。
工程２ － （２－（２－（３－（９－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－６－イル）プロポキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２－（２－（（３－（９－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－６－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）およびＥＡ（１５ｍＬ）の混合物をＨ２下で室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、そしてカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、６０％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (dd, J=1.2 Hz, J=4.8 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=1.6 Hz, J=7.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.92 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=1.6 Hz, J=8.4 Hz, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 5.92-5.88 (m, 1H), 5.04 (br s, 1H), 3.64-3.50 (m, 8H), 3.33 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.08-2.85 (m, 5H), 2.32-2.28 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.43 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [M - Boc +1]+=425.2。
工程３ － ３－［６－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロピル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［２－［２－［３－［９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－６－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５４．０ｍｇ、１０２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３５２ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５５．０ｍｇ、９５％の収率、ＴＦＡ塩）を明黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１ － ４－プロパ－２－イノキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＴＭ）
Figure 0007554672001958
４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、９．９４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０９３８４－１９－２）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、その後、ＮａＨ（４７７ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ、６０％の油分散物）を添加した。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、３－ブロモプロパ－１－イン（１．１８ｇ、９．９４ｍｍｏｌ、８５６ｕＬ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。その有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．３８ｇ、１００％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.22 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.73 - 3.70 (m, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 2H), 2.43 (t, J=2.4 Hz, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＴＮ）
Figure 0007554672001959
工程１ － ４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ、中間体ＨＰ）、４－プロパ－２－イノキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、中間体ＴＭ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２４ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（３３．８ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（４００ｍｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１６ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の懸濁物を減圧下で脱気してＮ２でパージすることを数回行い、次いでＮ２下で８０℃まで２時間加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮してＤＭＦを除去した。その残渣をＥＡ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。その後、その有機層を分離し、そしてブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相により精製して、表題化合物（２２２ｍｇ、４８％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.92 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.13 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 6H), 3.09 - 3.03(m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.83 - 1.78 (m, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), LC-MS (ESI+) m/z 441.2 (M+H-56) +。
工程２ － ４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７０ｍｇ、７４５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、１０％ｗｔ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１ｇ、１０％ｗｔ）を添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３３０ｍｇ、８８％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.59 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.20 - 5.09 (m, 1H), 3.70 - 3.64 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.44 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 3.06 - 3.04(m, 2H), 2.98 - 2.93 (m, 2H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 2H), 1.47 - 1.39 (m, 2H), 1.39 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 523.1 (M+Na) +。
工程３ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１９９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８７．０ｍｇ、１００％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｒ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチル］メタンアミン（中間体ＴＯ）
Figure 0007554672001960
工程１ － （２Ｓ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－カルバルデヒド
［（２Ｓ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メタノール（５．００ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、中間体ＲＶの工程１～２により合成）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１７．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮａＳ２Ｏ３（３０ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２．８０ｇ、５６％の収率）を黄色油状物として得た。
工程２ － １－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｒ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチル］メタンアミン
（２Ｓ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－カルバルデヒド（２．８０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）および１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルメタンアミン（２．７６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号７０２－２４－９）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．６５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（１ｇ）およびＨＯＡｃ（１．１０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、１．０５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏの条件）により精製して、表題化合物（１．５０ｇ、２５％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.18 (m, 2H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78 - 3.73 (m, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 2H), 3.31 (t, J=2.4 Hz, 2H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.73 - 2.67 (m, 1H), 2.55 - 2.48 (m, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 2H), 2.27 (t, J=2.4 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.09 - 2.03 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 289.2 (M+H)+。
３－［（５Ｓ）－５－［４－［４－（３－アミノプロポキシ）ブタ－１－イニル］フェニル］－２－オキソ－オキサゾリジン－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＴＰ）
Figure 0007554672001961
工程１ － Ｎ－［３－［４－［４－［（５Ｓ）－３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－オキサゾリジン－５－イル］フェニル］ブタ－３－イノキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（３－ブタ－３－イノキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、中間体ＳＤ）および３－［（５Ｓ）－５－（４－ブロモフェニル）－２－オキソ－オキサゾリジン－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３２３ｍｇ、９１６ｕｍｏｌ、中間体ＳＮ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６４．３ｍｇ、９１．６ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７．４ｍｇ、９１．６ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１９ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、５４％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (m, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 4H), 6.79 (t, J=5.2 Hz, 1H), 5.72 - 5.59 (m, 1H), 4.78 - 4.61 (m, 1H), 3.97 - 3.83 (m, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 3.44 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.25 (t, J=8.4 Hz, 1H), 2.99 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.92 - 2.77 (m, 1H), 2.70 - 2.64 (m, 2H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 1H), 1.67 - 1.58(m, 2H), 1.37 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 522.3 (M +Na)+。
工程２ － ３－［（５Ｓ）－５－［４－［４－（３－アミノプロポキシ）ブタ－１－イニル］フェニル］－２－オキソ－オキサゾリジン－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［３－［４－［４－［（５Ｓ）－３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－オキサゾリジン－５－イル］フェニル］ブタ－３－イノキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２００ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、その残渣を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、９７％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４００．２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
３－［３－メチル－４－［３－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－イル］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＴＴ）
Figure 0007554672001962
工程１ － ３－［４－［３－［（２Ｓ）－２－［［（４－メトキシフェニル）メチル－メチル－アミノ］メチル］モルホリン－４－イル］プロパ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ、中間体ＨＰ）および１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｓ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチル］メタンアミン（３８３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、中間体ＲＱ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５０．７ｍｇ、２６６ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１８７ｍｇ、２６６ｕｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（２０ｍｇ）を添加した。この反応混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。その濾液を水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、（０．１％のＦＡの条件）表題化合物（２８５ｍｇ、５８％の収率）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 3H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 6.83 - 6.79 (m, 2H), 5.41 (d, J=5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 2H), 3.69 (s, 4H), 3.64 (s, 4H), 3.56 - 3.51 (m, 5H), 2.39 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.10 - 2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 2H)。
工程２ － Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［４－［３－［（２Ｓ）－２－［［（４－メトキシフェニル）メチル－メチル－アミノ］メチル］モルホリン－４－イル］プロパ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２８５ｍｇ、５２２ｕｍｏｌ）の、ＥＡ（２０ｍＬ）およびＩＰＡ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１７１ｍｇ、７８３ｕｍｏｌ）を添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを３回行った。次いで、この混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、（０．１％のＦＡの条件）表題化合物（１３０ｍｇ、４５％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ３－［３－メチル－４－［３－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－イル］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、２４５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（８３．９ｍｇ、７３６ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１３３ｍｇ、１００％の収率、ＴＦＡ塩）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３０．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［３－メチル－４－［３－［（２Ｒ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－イル］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＴＵ）
Figure 0007554672001963
工程１ － ３－［４－［３－［（２Ｒ）－２－［［（４－メトキシフェニル）メチル－メチル－アミノ］メチル］モルホリン－４－イル］プロパ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｒ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチル］メタンアミン（４５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、中間体ＴＯ）および３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３５２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３６ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３９．６ｍｇ、２０８ｕｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（５０ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４６．０３ｍｇ、２０８．１ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を水３０ｍＬで希釈し、次いでＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３５５ｍｇ、６３％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 4H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 7.02 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 3H), 5.40 (dd, J=5.2 Hz, 1H), 3.79 (d, J=10.0 Hz, 2H), 3.68 (s, 4H), 3.63 (s, 3H), 3.60 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.91 (d, J=11.6 Hz, 2H), 2.74 - 2.64 (m, 4H), 2.37 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.30 - 2.25 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.03 - 1.97 (m , 1H); LC-MS (ESI+) m/z 546.3 (M +H)+。
工程２ － Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［４－［３－［（２Ｒ）－２－［［（４－メトキシフェニル）メチル－メチル－アミノ］メチル］モルホリン－４－イル］プロパ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３５５ｍｇ、６５１ｕｍｏｌ）の、ＥＡ（２０ｍＬ）およびＩＰＡ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１８０ｍｇ、２０ｗｔ％）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（乾燥）（１８０ｍｇ、１０ｗｔ％）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（２１３ｍｇ、９７６ｕｍｏｌ、２２４ｕＬ）を２５℃で添加した。この反応混合物をＨ２（５０Ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（２２５ｍｇ、６５％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 2H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 5.36 (dd, J=5.2 Hz, 1H), 3.78 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.47 ( s, 1H), 3.22 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.17 (d, J=6.8 Hz, 1H), 2.96 - 2.87 (m, 3H), 2.80 (d, J=8.8 Hz, 3H), 2.73 - 2.58 (m, 4H), 2.42 - 2.31 (m, 3H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 3H), 1.37 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 530.3 (M+H)+。
工程３ － ３－［３－メチル－４－［３－［（２Ｒ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－イル］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、２２７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（９５．０ｍｇ、９８％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－メチル－Ｎ－［２－［（２Ｒ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］エチル］カルバミン酸ベンジル（中間体ＴＶ）
Figure 0007554672001964
工程１ － （２Ｒ）－２－（２－アミノエチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２Ｒ）－２－（シアノメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．８６ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、中間体ＲＮの工程１～２により合成）およびＲａｎｅｙ－Ｎｉ（３．００ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）およびＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ）中の混合物をＨ２（４５Ｐｓｉ）下で２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。その濾液および洗浄液を合わせ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３．９０ｇ、９９％の収率）を明黄色ガム状物質として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.87 - 3.84 (m, 3H), 3.53 - 3.44 (m, 2H), 2.87 - 2.81 (m, 3H), 2.65 (m, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)。
工程２ － （２Ｒ）－２－［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２Ｒ）－２－（２－アミノエチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．９０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．５５ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＣｂｚＣｌ（３．０３ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０～１０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解させ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（６．００ｇ、９７％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.33 (m, 5H), 5.18- 5.16 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.12 - 3.83 (m, 3H), 3.48 - 3.40 (m, 4H), 2.90 (m, 1H), 2.62 - 2.61 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。
工程３ － （２Ｒ）－２－［２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２Ｒ）－２－［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．００ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１．３２ｇ、３３．０ｍｍｏｌ、６０％の油分散物）を０℃で添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（７．０１ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に０℃で添加した。この混合物を０～２５℃でさらに３時間撹拌した。完了したら、この反応をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５．２０ｇ、８３％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.31 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.86 - 3.82 (m, 3H), 3.43 - 3.40 (m, 4H), 2.99 - 2.83 (m, 4H), 2.69 - 2.52 (m, 1H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
工程４ － Ｎ－メチル－Ｎ－［２－［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］エチル］カルバミン酸ベンジル
（２Ｒ）－２－［２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．２０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５．３０ｇ、９８％の収率、ＴＦＡ塩）を明黄色ガム状物質として得た。
工程５ － Ｎ－メチル－Ｎ－［２－［（２Ｒ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］エチル］カルバミン酸ベンジル
Ｎ－メチル－Ｎ－［２－［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］エチル］カルバミン酸ベンジル（５．３０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）およびＫ２ＣＯ３（７．５９ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の混合物に、３－ブロモプロパ－１－イン（１．６３ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをＥＡ（２０ｍＬ）で洗浄した。その濾液および洗浄液を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．９０ｇ、６７％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.31 (m, 5H), 5.13 (d, J=3.2 Hz, 2H), 3.87 (t, J=13.2 Hz, 1H), 3.70 - 3.46 (m, 2H), 3.40 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.28 (d, J=10.8 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.27 (t, J=2.4 Hz, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 2H)。
３－［３－メチル－５－［３－［（２Ｒ）－２－［２－（メチルアミノ）エチル］モルホリン－４－イル］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＴＷ）
Figure 0007554672001965
工程１ － Ｎ－［２－［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル
Ｎ－メチル－Ｎ－［２－［（２Ｒ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］エチル］カルバミン酸ベンジル（１．９３ｇ、６．１１ｍｍｏｌ、中間体ＴＶ）、３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．３８ｇ、４．０８ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）、ＣｕＩ（１６５ｍｇ、８６６ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５８０ｍｇ、８２６ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．６５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（１．００ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を２５℃まで冷却した。この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをＥＡ（２０ｍＬ）で洗浄した。その濾液および洗浄液を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．５０ｇ、６４％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 6H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 5.41 - 5.36 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.42 - 3.38 (m, 3H), 3.26 (m, 1H), 2.86 - 2.82 (m, 4H), 2.76 - 2.68 (m, 2H), 2.65 - 2.62 (m, 1H), 2.52 - 2.52 (m, 3H), 2.31 - 2.25 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.61 - 1.57 (m, 2H)。
工程２ － Ｎ－［２－［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル
Ｎ－［２－［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（１．５０ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ、１０ｗｔ％）、およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４００ｍｇ、１０ｗｔ％）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄した。その濾液および洗浄液を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（９６０ｍｇ、５８％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 5H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 6.72 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.26 - 5.18 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.75 - 3.58 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.80 - 2.68 (m, 7H), 2.56 - 2.46 (m, 2H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 2H)。
工程３ － ３－［３－メチル－５－［３－［（２Ｒ）－２－［２－（メチルアミノ）エチル］モルホリン－４－イル］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［２－［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（９５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、臭化水素のＨＯＡｃ中の溶液（２．３０ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ、３３％の溶液）を２０℃で添加した。この混合物を２０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で２０℃で濃縮した。その残渣を水で希釈し、そして凍結乾燥させて、表題化合物（７９０ｍｇ、９８％の収率、ＨＢｒ塩）を明黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－メチル－Ｎ－［２－［（２Ｓ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］エチル］カルバミン酸ベンジル（中間体ＴＸ）
Figure 0007554672001966
工程１ － （２Ｓ）－２－（２－アミノエチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２Ｓ）－２－（シアノメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．００ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、中間体ＲＬの工程１～２により合成）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２．０８ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、２．２９ｍＬ、３３％の溶液）およびＲａｎｅｙ－Ｎｉ（１．５１ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄した。次いで、その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（４．００ｇ、９８％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.84 - 3.60 (m, 4H), 3.43 - 3.33 (m, 4H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 2.59 (s, 2H), 1.51 - 1.25 (m, 11H)。
工程２ － （２Ｓ）－２－［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２Ｓ）－２－（２－アミノエチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．５０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．０８ｇ、３０．３ｍｍｏｌ、４．２３ｍＬ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＣｂｚＣｌ（２．８５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、２．３８ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧中で濃縮して、表題化合物（５．５０ｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.32 (m, 5H), 5.25 - 5.06 (m, 2H), 4.01 - 3.69 (m, 3H), 3.57 - 3.34 (m, 3H), 3.34 - 3.22 (m, 1H), 2.98 - 2.82 (m, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.10 - 1.78 (m, 1H), 1.76 - 1.55 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
工程３ － （２Ｓ）－２－［２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２Ｓ）－２－［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（４３９ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ、６０％の油分散物）を０℃で添加した。この反応混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いでＭｅＩ（１．９５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、８５４ｕＬ）をこの混合物に添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（２×４０ｍＬ）で抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．３０ｇ、６２％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.28 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.02 - 3.72 (m, 3H), 3.56 - 3.27 (m, 4H), 3.00 - 2.81 (m, 4H), 2.71 - 2.50 (m, 1H), 1.79 - 1.63 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
工程４ － Ｎ－メチル－Ｎ－［２－［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］エチル］カルバミン酸ベンジル
（２Ｓ）－２－［２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（４．６２ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、３．００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、その残渣を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．２０ｇ、９６％の収率、ＴＦＡ）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － Ｎ－メチル－Ｎ－［２－［（２Ｓ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］エチル］カルバミン酸ベンジル
Ｎ－メチル－Ｎ－［２－［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］エチル］カルバミン酸ベンジル（１．３０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、ＴＦＡ）および３－ブロモプロパ－１－イン（３９４ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ、２８５ｕＬ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３７ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９００ｍｇ、８５％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.28 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.87 (t, J=12.4 Hz, 1H), 3.70 - 3.47 (m, 2H), 3.40 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.28 (d, J=9.6 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.79 - 2.62 (m, 2H), 2.39 (t, J=10.8 Hz, 1H), 2.30 - 2.23 (s, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.75 - 1.63 (m, 2H)。
３－［３－メチル－５－［３－［（２Ｓ）－２－［２－（メチルアミノ）エチル］モルホリン－４－イル］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＴＹ）
Figure 0007554672001967
工程１ － Ｎ－［２－［（２Ｓ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル
Ｎ－メチル－Ｎ－［２－［（２Ｓ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］エチル］カルバミン酸ベンジル（３５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、中間体ＴＸ）および３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２４９ｍｇ、７３７ｕｍｏｌ、中間体ＨＮ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４７６ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、６４２ｕＬ）、ＣｕＩ（１４．０ｍｇ、７３．７ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５１．７ｍｇ、７３．７ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、２８％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 6H), 7.24 - 7.09 (m, 2H), 5.40 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.72 - 3.39 (m, 6H), 3.35 (s, 6H), 2.92 - 2.80 (m, 5H), 2.77 - 2.71 (m, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.74 - 1.55 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 574.3 (M +H)+。
工程２ － Ｎ－［２－［（２Ｓ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル
Ｎ－［２－［（２Ｓ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（１００ｍｇ、１７４ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ／Ｃ（２ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、その残渣を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ、７９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５７８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ３－［３－メチル－５－［３－［（２Ｓ）－２－［２－（メチルアミノ）エチル］モルホリン－４－イル］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［２－［（２Ｓ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（８０．０ｍｇ、１３８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＢｒ／ＣＨ３ＣＯＯＨ（８．６６ｕｍｏｌ、１ｍＬ、３５％の溶液）を添加した。この反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７０．０ｍｇ、９６％の収率、ＨＢｒ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１－［４－（１－アミノ－２，２，２－トリフルオロ－エチル）フェニル］－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボキサミド（中間体ＴＺ）
Figure 0007554672001968
工程１ － １－（４－ホルミルフェニル）－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル
１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（５．００ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、中間体ＧＢの工程１により合成）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（９．１８ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物をｓａｔ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）およびｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチし、撹拌し、そしてＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＰＥ／ＤＣＭ＝２：１（５０ｍＬ）で磨砕し、濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（４．３０ｇ、８７％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.25 - 8.19 (m, 2H), 8.17 - 8.09 (m, 2H), 3.96 (s, 3H)。
工程２ － ４－ニトロ－１－［４－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－エチル）フェニル］ピラゾール－３－カルボン酸メチル
１－（４－ホルミルフェニル）－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（４．３０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の溶液に、ＴＭＳＣＦ３（４．４４ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０．２ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。次いで、ＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を２０℃で１０時間撹拌した。完了したら、この混合物を水でクエンチし、ＥＡ（２×７０ｍＬ）で抽出した。その有機層を水で洗浄し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、表題化合物（１．２０ｇ、２２％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 2H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J=5.6 Hz, 1H), 5.37 - 5.27 (m, 1H), 3.95 (s, 3H)。
工程３ － ４－ニトロ－１－［４－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－エチル）フェニル］ピラゾール－３－カルボキサミド
４－ニトロ－１－［４－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－エチル）フェニル］ピラゾール－３－カルボン酸メチル（１．２０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（９．７５ｇ、６９．５ｍｍｏｌ、２５％の溶液）を添加した。この反応混合物を７５℃で１０時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（２×４０ｍＬ）で抽出した。その有機層を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、表題化合物（７２０ｍｇ、６３％の収率）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 9.65 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06 - 7.96 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.00 (d, J=5.6 Hz, 1H), 5.34 - 5.26 (m, 1H)。
工程４ － メタンスルホン酸［１－［４－（３－カルバモイル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］
４－ニトロ－１－［４－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－エチル）フェニル］ピラゾール－３－カルボキサミド（７２０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６６２ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＭｓＣｌ（５００ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、表題化合物（８５０ｍｇ、９５％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.13 - 8.08 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 2H), 6.70 - 6.60 (m, 1H), 3.33 (s, 3H)。
工程５ － １－［４－（１－アジド－２，２，２－トリフルオロ－エチル）フェニル］－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボキサミド
メタンスルホン酸［１－［４－（３－カルバモイル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（４５．２ｍｇ、１２２ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＮ３（１５９ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで８０℃で１２時間加熱した。完了したら、この混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、３０％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６ － １－［４－（１－アミノ－２，２，２－トリフルオロ－エチル）フェニル］－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボキサミド
１－［４－（１－アジド－２，２，２－トリフルオロ－エチル）フェニル］－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボキサミド（１３０ｍｇ、３６６ｕｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＰＰｈ３（１９２ｍｇ、７３２ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いでこの混合物を８０℃で１０時間加熱した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、表題化合物（９０．０ｍｇ、７２％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 330.1 (M+H)+。
３－［５－［３－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＵＡ）
Figure 0007554672001969
工程１ － ３－［５－［３－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］プロパ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）および２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エタノール（６３９ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ、中間体ＬＣ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＣｕＩ（５６．３ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０３ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９５５ｍｇ、７．３９ｍｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（０．５ｇ）およびＰ（ｔ－Ｂｕ）３（２．３０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１３ｗｔ％）を添加した。この反応混合物を８０℃で２時間加熱した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）によりクエンチし、次いでＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５９０ｍｇ、９９％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 7.33 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 5.40 (dd, J=5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.43 - 4.37 (m, 2H), 3.67 - 3.62 (m, 2H), 3.61 - 3.56 (m, 2H), 3.52 - 3.49 (m, 2H), 3.46 - 3.42 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.96 - 2.81 (m, 1H), 2.76 - 2.59 (m, 2H), 2.07 - 1.94 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 402.1 (M+H)+。
工程２ － ３－［５－［３－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－［５－［３－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］プロパ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（６５０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５７０ｍｇ、８６％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 1H), 5.33 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.58 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.54 - 3.37 (m, 10H), 2.97 - 2.82 (m, 1H), 2.76 - 2.57 (m, 4H), 2.01 (s, 1H), 1.87 - 1.72 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 406.2 (M+H)+。
２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（中間体ＵＢ）
Figure 0007554672001970
３－［５－［３－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、２４６ｕｍｏｌ）およびＴＥＡ（７４．８ｍｇ、７３９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（４２．３ｍｇ、３６９ｕｍｏｌ）を０℃で添加し、この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１５ｍＬ）によりクエンチし、次いでＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ、９２％の収率）を明黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］エトキシ］アセトアルデヒド（中間体ＵＣ）
Figure 0007554672001971
３－［５－［３－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２７０ｍｇ、６６６ｕｍｏｌ、中間体ＵＡ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（３３９ｍｇ、７９９ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（６ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（６ｍＬ）により２５℃でクエンチし、３０分間撹拌した。次いで、この混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、５６％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.10 - 6.92 (m, 2H), 6.85 - 6.72 (s, 1H), 5.41 - 5.38 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.72 - 3.65 (m, 1H), 3.60 - 3.35 (m, 6H), 3.34 - 3.25 (m, 3H), 2.99 - 2.81 (m, 1H), 2.75 - 2.55 (m, 4H), 2.05 - 1.91 (m, 1H), 1.88 - 1.70 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 404.2 (M+H)+。
４－アミノ－１－［４－［１－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］エトキシ］エチルアミノ］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］フェニル］ピラゾール－３－カルボキサミド（中間体ＵＤ）
Figure 0007554672001972
工程１ － １－［４－［１－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］エトキシ］エチルアミノ］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］フェニル］－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボキサミド
２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］エトキシ］アセトアルデヒド（９８．０ｍｇ、２４３ｕｍｏｌ、中間体ＵＣ）および１－［４－（１－アミノ－２，２，２－トリフルオロ－エチル）フェニル］－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、２４３ｕｍｏｌ、中間体ＴＺ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｃ（１４．６ｍｇ、２４３ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物のｐＨを５～６に調整し、そしてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０３ｍｇ、４８６ｕｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２５．０ｍｇ、１４％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 6.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.32 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.70 - 4.55 (m, 1H), 3.50 - 3.44 (m, 6H), 3.37 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.72 - 2.66 (m, 1H), 2.66 - 2.62 (m, 4H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 717.0 (M+H)+。
工程９ － ４－アミノ－１－［４－［１－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］エトキシ］エチルアミノ］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］フェニル］ピラゾール－３－カルボキサミド
１－［４－［１－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］エトキシ］エチルアミノ］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］フェニル］－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボキサミド（２２．０ｍｇ、２９．２ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＰｔＯ２（６．６２ｍｇ、２９．２ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２０．０ｍｇ、１００％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６８７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－［２－［２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＵＥ）
Figure 0007554672001973
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（５５０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）、Ｎ－［２－［２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１８９２０９－２７－６）およびＤＩＰＥＡ（１．３６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の溶液を１２０～１３０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を室温まで冷却し、そして水（１５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物（８００ｍｇ）を得た。この粗生成物を逆相クロマトグラフィー（相Ａ：０．１％のＦＡ水、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、５３％のＣＨ３ＣＮ）により精製して、表題化合物（４９０ｍｇ、５８％の収率）を黄色ガム状物質として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 7.50 (dd, J=7.2 Hz, J=8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.51 (m, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.94-4.90 (m, 1H), 3.74-3.63 (m, 18H), 3.55-3.54 (m, 4H), 3.32-3.31 (m, 2H), 2.83-2.77 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 659.3 (M+Na), 537.3 (M-Boc+1)+。
工程２ － ４－［２－［２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４９０ｍｇ、７７０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、４．０ＭのＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を室温で添加し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５３０ｍｇ、粗製の定量的収率、ＨＣｌ）を黄色ガム状物質として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３，６，９，１２，１５－ペンタノキサヘプタデカン二酸（中間体ＵＦ）
Figure 0007554672001974
工程１ － ３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン二酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
ＮａＨ（鉱油中６０％の分散物、４．５４ｇ、１１３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、２，２’－（（オキシビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ジエタノール（１０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１１２－６０－７）を０℃で少しずつ添加した。添加後、この混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２ｇ、１１３．４ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、この混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。この混合物を水の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ＰＥ／ＥＡ＝４／１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５．５ｇ、２５．２％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ ＋１］＋＝４２３．１。
工程２ － ３，６，９，１２，１５－ペンタノキサヘプタデカン二酸
３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン二酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１８ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３．５ｇ、８７％の収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ ＋１］＋＝３１１．０。
３－（６－アミノ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＵＧ）
Figure 0007554672001975
工程１ － ６－ニトロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール
Ｈ２Ｏ中６８％～７０％の硝酸（２０ｍＬ）および発煙硝酸（２０ｍＬ）中の混合物に、９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール（２．５ｇ、１４．８８ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加し、そしてその温度を３０℃未満に維持した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、この混合物を０℃で一晩静置した。多量の固体が形成された。生じた固体を濾別し、そして希水酸化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）（Ｈ２Ｏ中３３％）と一緒に撹拌した。次いで、これを濾別し、そして水で洗浄して、粗製化合物を残した。この粗製化合物をＥＡで摩砕し、そして濾過して、６－ニトロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドールを灰色固体として得た。（２．６ｇ、収率：８２％）。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ ＋１］＋＝２１４．２。
工程Ｃ： １－（４－メトキシベンジル）－３－（６－ニトロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
６－ニトロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール（２．６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（２．０５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物をＮ２下で０～１０℃で１時間撹拌した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］（６．９８ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液をこの反応混合物に０～１０℃で３０分間かけて添加した。この混合物をＮ２下で０～１０℃で３０分間撹拌した。この反応を水（４０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。その残渣をＥＡで磨砕し、そして濾過して、１－（４－メトキシベンジル）－３－（６－ニトロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオンを灰色固体として得た（４．９５ｇ、収率９１％）。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ ＋１］＋＝４４５．１。
工程Ｄ： ３－（６－ニトロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
１－（４－メトキシベンジル）－３－（６－ニトロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液に、水（３ｍＬ）中のＣＡＮ（２．４６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この添加後、この混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。その残渣をＤＭＦ／ＥＡで磨砕し、そして濾過して、３－（６－ニトロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオンを灰色固体として得た（１３０ｍｇ、収率：４４．４％）。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ ＋１］＋＝３２５．１。
工程Ｅ： ３－（６－アミノ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（６－ニトロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１３０ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＥＡ（５ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム１０％Ｐｄ（５０ｍｇ）を添加した。この混合物を室温でＨ２バルーン下で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、その残渣をＤＭＦ／ＥＡで磨砕し、そして濾過して、３－（６－アミノ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオンを灰色固体として得た（５５ｍｇ、収率：４６．４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.08 (s, 1H), 8.26 - 8.39 (m, 2H), 7.24 - 7.36 (m, 2H), 7.14 (dd, J=7.63, 4.88 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=8.63, 2.13 Hz, 1H), 5.90 (br. s., 1H), 4.87 (s, 2H), 2.93 - 3.08 (m, 2H), 2.68 (d, J=12.26 Hz, 1H), 2.01 - 2.11 (m, 1H)。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+=295.1。
３－（６－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＵＨ）
Figure 0007554672001976
工程１ － ６－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール
９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール（３ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２６１４８－６８－５）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｂｒ２（３．４ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。この反応混合物を０℃で４時間撹拌した。この混合物にａｑ．ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を添加し、次いでこの溶液をＥＡ（２００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（２．７ｇ、６１％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1 H), 8.60 (dd, J=1.2 Hz, J=7.6 Hz, 1H), 8.48-8.44 (m, 2H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=4.8 Hz, J=7.6 Hz, 1H)。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+=247.8。
工程２ － ３－（６－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン
６－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール（２００ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）および１８－クラウン－６（４３ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＨＭＤＳ（０．６ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）をＮ２下で－３０℃で滴下により添加した。この混合物をＮ２下で－３０℃で１時間撹拌した。次いで、この混合物に、１－（４－メトキシベンジル）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（４６３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液をＮ２下で－３０℃で滴下により添加した。この混合物を－３０℃で２時間撹拌した。この混合物をａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）に添加し、次いでＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてカラム（ＰＥ／ＥＡ／ＤＣＭ＝１０／１／１～３／１／１）により精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、５７％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (dd, J=1.6 Hz, J=5.2 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=1.2 Hz, J=7.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=2.0 Hz, J=8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.24-7.21 (m, 1H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 3H), 5.90-5.87 (m, 1H), 5.01 (dd, J=13.6 Hz, J=20.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.09-2.88 (m, 3H), 3.27-2.24 (m, 1H)。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+=479.1。
工程３ － ３－（６－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（６－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．３ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、ＭｓＯＨ（１０ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）の混合物を１１０℃まで加熱し、そしてＮ２下で３時間撹拌した。その溶媒を濃縮してトルエンを除去した。次いで、この混合物にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄してＭｓＯＨを除去した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。その固体を濾過し、そしてその濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、５１％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 8.64 (dd, J=1.6 Hz, J=7.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.47 (dd, J=1.6 Hz, J=4.8 Hz, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.32 (dd, J=4.8 Hz, J=7.6 Hz, 1H), 6.06 (br s, 1H), 3.16-2.96 (m, 2H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.16-2.13 (m, 1H)。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+=358.0。
メチル（３－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＵＩ）
Figure 0007554672001977
（３－ヒドロキシプロピル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号９８６４２－４４－５）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ａｑ．ＮａＯＨ（４０％、２０ｍＬ）、３－ブロモプロパ－１－イン（１．９ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＨＳ（１８０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、次いでこの混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１～１０／１～４／１）により精製して、表題化合物（１．４ｇ、５８％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.14 (d,J=2.4 Hz, 2H), 3.53 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.29 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.42 (t, J=2.4 Hz, 1H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+=227.9。
２－［２－［２－［２－（４－ニトロピラゾール－１－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エタンアミン（中間体ＵＪ）
Figure 0007554672001978
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－（４－ニトロピラゾール－１－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（３ｇ、８．０８ｍｍｏｌ、中間体ＡＯ）および４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（６０８ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．５１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．２０ｇ、５７％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１１．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２ － ２－［２－［２－［２－（４－ニトロピラゾール－１－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エタンアミン
Ｎ－［２－［２－［２－［２－（４－ニトロピラゾール－１－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４．５０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６２０ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－［２－［２－［２－［２－（４－アミノピラゾール－１－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＵＫ）
Figure 0007554672001979
工程１ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－［２－［２－［２－（４－ニトロピラゾール－１－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
２－［２－［２－［２－（４－ニトロピラゾール－１－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エタンアミン（６７０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＵＪ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（５７０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．３３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％、ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、３６％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 1H), 7.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.59 (t, J=6.0 Hz, 1H), 5.06 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.33 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.79 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.62 - 3.59 (m, 2H), 3.56 - 3.46 (m, 10H), 3.56 - 3.44 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.57 - 2.54 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H)。LC-MS (ESI+) m/z 545.2 (M+H)+。
工程２ － ４－［２－［２－［２－［２－（４－アミノピラゾール－１－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－［２－［２－［２－（４－ニトロピラゾール－１－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（４００ｍｇ、７３５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＰｔＯ２・Ｈ２Ｏ（５０ｍｇ、２２０ｕｍｏｌ）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３７０ｍｇ、９８％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 1H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.60 (t, J=5.8 Hz, 1H), 5.06 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.03 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.66 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.57 - 3.54 (m, 2H), 3.54 - 3.45 (m, 10H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.63 - 2.60 (m, 1H), 2.59 - 2.57 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H)。
２－［２－［２－［２－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（中間体ＵＭ）
Figure 0007554672001980
工程１ － ２－［２－［２－［２－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル
２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（１５０ｍｇ、６３５ｕｍｏｌ、中間体ＢＩの工程１により合成）およびジアセトキシロジウム（６．００ｍｇ、１３．６ｕｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、２－ジアゾ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７１ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３５０５９－５０－８）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液を０～１０℃で滴下により添加した。この混合物をＮ２下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応をＨＯＡｃ（０．１ｍＬ）でクエンチした。この混合物を２５℃で１５分間撹拌した。次いで、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１－３：１）により精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、５８％の収率）を明緑色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.22 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 12H), 1.48 (s, 9H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
工程２ － ２－［２－［２－［２－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸
２－［２－［２－［２－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（１３０ｍｇ、３７１ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム水和物（１７．０ｍｇ、４０５ｕｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍのａｑ．ＨＣｌでｐＨ＝５まで酸性にし、次いでＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ、９２％の収率）を明緑色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.17 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 12H), 1.48 (s, 9H)。
２－［２－［２－［２－［２－［［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（中間体ＵＮ）
Figure 0007554672001981
工程１ － ２－［２－［２－［２－［２－［［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（１８０ｍｇ、ＨＣｌ、中間体ＣＩ）、２－［２－［２－［２－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（１００ｍｇ、３１０ｕｍｏｌ、中間体ＵＭ）、ＨＡＴＵ（１５５ｍｇ、４０８ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２１ｍｇ、９３６ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１～２０：１）により精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、４８％の収率、８４％の純度）を明黄色ガム状物質として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７３５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋， ７５７．３ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２ － ２－［２－［２－［２－［２－［［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸
２－［２－［２－［２－［２－［［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、１２５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１４０ｍｇ、粗製の定量的収率、ＴＦＡ）を明黄色ガム状物質として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６７９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－［２－［２－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸（中間体ＵＱ）
Figure 0007554672001982
工程１ － ２－［２－［２－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸エチル
２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］酢酸エチル（０．８０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、中間体ＢＭの工程１により合成）およびジアセトキシロジウム（３３．６ｍｇ、７６．０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌混合物に、２－ジアゾ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７８ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３５０５９－５０－８）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液を氷冷浴（０℃）下で滴下により添加した。この添加後、得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ジアセトキシロジウム（３３．６ｍｇ、７６．０２ｕｍｏｌ）および２－ジアゾ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７８ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）を順番に供給し、そして得られた混合物を２０℃でさらに４時間撹拌した。完了したら、この混合物をＡｃＯＨ（１．２ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～３／１）により精製して、表題化合物（１．１１ｇ、８７％の収率）を青色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.28 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.73 - 3.70 (m, 8H), 1.48 (m, 9H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
工程２ － ２－［２－［２－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸
２－［２－［２－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１７０ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の溶液を添加した。この混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｍのａｑ．ＨＣｌでｐＨ＝４～５に調整し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機相を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、８８％の収率）を黄色がかった油状物として得た。
２－［２－［２－［２－［［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（中間体ＵＲ）
Figure 0007554672001983
工程１ － ２－［２－［２－［２－［［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［２－［２－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸（２００ｍｇ、７１８ｕｍｏｌ、中間体ＵＱ）およびＨＡＴＵ（３２７ｍｇ、８６２ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２７８ｍｇ、２．１６ｕｍｏｌ、３７５ｕＬ）および（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（３３５ｍｇ、７１８ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＣＩ）を順番に添加し、次いで得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出し、その有機相を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１／１、ＥＡ／ＭｅＯＨ＝４０／１～１０／１）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、７０％の収率）を黄色がかった固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６９１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － （Ｓ）－１３－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－１４，１４－ジメチル－１１－オキソ－３，６，９－トリオキサ－１２－アザペンタデカン－１－酸メチル
２－［２－［２－［２－［［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１４４ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。この混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、粗製の定量的収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６４９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ２－［２－［２－［２－［［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸
（Ｓ）－１３－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－１４，１４－ジメチル－１１－オキソ－３，６，９－トリオキサ－１２－アザペンタデカン－１－酸メチル（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２００ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の溶液を添加した。この混合物を２０℃で２０分間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮してＴＨＦを除去し、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてそのｐＨを１．０Ｍのａｑ．ＨＣｌで５に調整し、ＥＡ（２×４０ｍＬ）で抽出した。その有機相を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０ｍｇ、９６％）を黄色がかった油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６３５．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－［２－［２－（４－アミノピラゾール－１－イル）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＵＳ）
Figure 0007554672001984
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－（４－ニトロピラゾール－１－イル）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（２．０８ｇ、６．３７ｍｍｏｌ、中間体ＡＭの工程１により合成）および４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（０．６００ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２０７５－４６－９）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．４６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、２５℃まで冷却した後に、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．５０ｇ、８２％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.28 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.84 - 3.77 (m, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 4H), 3.46 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 367.2(M+Na)+。
工程２ － Ｎ－［２－［２－［２－（４－アミノピラゾール－１－イル）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［２－（４－ニトロピラゾール－１－イル）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２２０ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下で２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、８７．６％の収率）を赤色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ５－［１－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］ピラゾール－４－イル］－１－メチル－Ｎ７－（４－モルホリノシクロヘキシル）ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５，７－ジアミン（中間体ＵＴ）
Figure 0007554672001985
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－［４－［［１－メチル－７－［（４－モルホリノシクロヘキシル）アミノ］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［２－（４－アミノピラゾール－１－イル）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、９５４ｕｍｏｌ、中間体ＵＳ）、５－クロロ－１－メチル－Ｎ－（４－モルホリノシクロヘキシル）ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－アミン（２２３ｍｇ、６３６ｕｍｏｌ、中間体ＬＫ）およびＴｓＯＨ（２１．９ｍｇ、１２７ｕｍｏｌ）を、マイクロ波管内にＮＭＰ（１０ｍＬ）中で入れた。この密封管をマイクロ波下で１５０℃で２時間加熱した。完了したら、２５℃まで冷却した後に、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、２５％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６２９．２ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
工程２ － Ｎ５－［１－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］ピラゾール－４－イル］－１－メチル－Ｎ７－（４－モルホリノシクロヘキシル）ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５，７－ジアミン
Ｎ－［２－［２－［２－［４－［［１－メチル－７－［（４－モルホリノシクロヘキシル）アミノ］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０．０ｍｇ、１２７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７０ｍｇ、９７．３％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２９．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）プロパンアミド）－２－シクロヘキシル酢酸（中間体ＵＵ）
Figure 0007554672001986
工程１ － （Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）プロパンアミド）－２－シクロヘキシル酢酸メチル
Ｎ－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－アラニン（１３．０４ｇ、５５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル酢酸メチル塩酸塩（１０．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（２４．７２ｇ、６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１９．３５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で８時間撹拌した。次いで水（３００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その固体を濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を油状物として得た（１８ｇ、９６％の収率）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.27 (m, 5H), 5.19 (s, 2H), 4.81 (br s, 1 H), 4.49 (dd, J=10.8, 5.3 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.76-1.50 (m, 6 H), 1.36 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 1.27 - 1.13 (m, 2H), 1.08 - 0.90 (m, 3H)。
工程２ － （Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）プロパンアミド）－２－シクロヘキシル酢酸
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）プロパンアミド）－２－シクロヘキシル酢酸メチル（１８．０ｇ、４６．１５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１２ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（１．４４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で４時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、次いでこの混合物をクエン酸でｐＨ＝２～３に調整し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その固体を濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た（１４ｇ、８１％の収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.55 (s, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 5H), 5.07 (d, J=9.3 Hz, 2H), 4.69 (br s, 1H), 4.10-4.07 (m, 1 H), 2.85 (s, 3H), 1.65-1.56 (m, 6 H), 1.35 - 1.28 (m, 3H), 1.19 - 1.08 (m, 5H)。
２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１－トリオキサ－５－アザトリデカン－１３－イル４－メチルベンゼンスルホネート（中間体ＵＶ）
Figure 0007554672001987
（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１ｇ、４４．１２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３９１１５－９２－７）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（８．９１ｇ、８８．２４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＴｏｓＣｌ（１６．８２ｇ、８８．２４ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１－トリオキサ－５－アザトリデカン－１３－イル４－メチルベンゼンスルホネートを油状物として得た（１７ｇ、収率９６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 - 7.79 (m, 2H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.90 (br s, 1 H), 4.19-4.16 (m, 2 H), 3.72 - 3.68 (m, 2 H), 3.61 - 3.57 (m, 2 H), 3.56 - 3.53 (m, 2 H), 3.50 (t, J=5.2 Hz, 2 H), 3.29 (t, J=5.1 Hz, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 1.42 (s, 9 H)。
３－［４－［３－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＵＸ）
Figure 0007554672001988
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５００ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、中間体ＧＺ）、３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１７０ｍｇ、５０２ｕｍｏｌ、中間体ＨＰ）、ＣｕＩ（４７．８ｍｇ、２５１ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７６ｍｇ、２５１ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（９１６ｍｇ、９．０５ｍｍｏｌ、１．２６ｍＬ）をグローブボックス内で添加した。次いで、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（９０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３１ｍｇ、３０％の収率）を褐色液体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６１１．１ （Ｍ＋Ｎａ） ＋。
工程２ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（０．０４ｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．０４ｇ、２８４ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２０℃で４０時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をセライトで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥＡ）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、５９％の収率）を褐色液体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６１５．１ （Ｍ＋Ｎａ） ＋。
工程３ － ３－［４－［３－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１０ｇ、１６８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２５．０ｍｇ、３０％の収率）を灰色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－［２－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エタノール（中間体ＵＹ）
Figure 0007554672001989
２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エタノール（２０．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ、１７．７ｍＬ、ＣＡＳ番号２５３２２－６８－３）および３－ブロモプロパ－１－イン（１４．７ｇ、１２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の混合物に、ＴＢＡＩ（２．２８ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２．５６ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（５．７８ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５／１～０／１）により精製して、表題化合物（１６．０ｇ、６７％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.18 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.70 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.67 (d, J=3.2 Hz, 2H), 3.69 - 3.61 (m, 10H), 3.60 - 3.57 (m, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.42 (t, J=2.4 Hz, 1H)。
２－［２－［２－［２－［（４－メトキシフェニル）メチル－メチル－アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エタンアミン（中間体ＵＺ）
Figure 0007554672001990
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－［（４－メトキシフェニル）メチル－メチル－アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（１．６５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、中間体ＡＯ）、１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－メタンアミン（６７１ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２３ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１５時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この混合物を逆相：（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（７００ｍｇ、３６％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.81 - 3.75 (m, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 8H), 3.56 - 3.48 (m, 2H), 3.38 - 3.25 (m, 2H), 2.96 - 2.84 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。
工程２ － ２－［２－［２－［２－［（４－メトキシフェニル）メチル－メチル－アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エタンアミン
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［（４－メトキシフェニル）メチル－メチル－アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、１０．０ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５９０ｍｇ、９０％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－［２－［２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＶＡ）
Figure 0007554672001991
工程１ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－［２－［２－［２－［（４－メトキシフェニル）メチル－メチルアミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
２－［２－［２－［２－［（４－メトキシフェニル）メチル－メチル－アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エタンアミン（５９０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＵＺ）、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（４９４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）のジオキサン（１０．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．１０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物を逆相：（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、５２％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５８３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－［２－［２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－［２－［２－［２－［（４－メトキシフェニル）メチル－メチルアミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（４００ｍｇ、６８６ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｍｇ）およびＨＣｌ（１．００Ｍ、６８６ｕＬ）を添加した。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で１５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。この混合物を逆相（０．１％のＨＣｌ）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、５０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［４－［３－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＶＢ）
Figure 0007554672001992
工程１ － ３－［４－［３－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
２－［２－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エタノール（１．０３ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、中間体ＵＹ）および３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（０．５０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＣｕＩ（５６．３ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）、Ｐ（ｔ－Ｂｕ）３（２．３０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、２．６７ｍＬ、トルエンの１３％溶液）、ＤＩＰＥＡ（９５５ｍｇ、７．３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０３ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（４×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（０．５０ｇ、６９％の収率）を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 5.40 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.55 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 5H), 3.60 - 3.57 (m, 2H), 3.53 - 3.51 (m, 6H), 3.49 - 3.47 (m, 4H), 3.41 - 3.39 (m, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 1H)。
工程２ － ３－［４－［３－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－［４－［３－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、４０８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％ｗｔ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ、１０％ｗｔ）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ、８９％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 6.96 (d, J=4.4 Hz, 2H), 6.90 - 6.86 (m, 1H), 5.36 (dd, J=5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.57 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.03 (q, J=7.2 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.52 (d, J=5.6 Hz, 10H), 3.48 - 3.45 (m, 4H), 3.40 (d, J=5.2 Hz, 2H), 2.98 - 2.93 (m, 2H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 2H), 2.61 - 2.58 (m, 2H), 2.02 - 1.96 (m, 2H), 1.85 - 1.81 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 494.3 (M+H)+。
２－［［２－［［２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］酢酸（中間体ＶＣ）
Figure 0007554672001993
工程１ － ２－［［２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］酢酸メチル
２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］酢酸（４．３０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３９６０８－３１－６）および２－（メチルアミノ）酢酸メチル（２．６９ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ、ＣＡＳ番号５４７３－１２－１）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．９８ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８．７９ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５．００ｇ、８４％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－［［２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］酢酸
２－［［２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］酢酸メチル（２．００ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（３１０ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を１．０Ｍのａｑ．ＨＣｌでｐＨ＝５まで酸性にし、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュ（０．１％、ＨＣｌ）により精製して、表題化合物（１．８０ｇ、９１％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ２－［［２－［［２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］酢酸メチル
２－（メチルアミノ）酢酸メチル（１．０２ｇ、７．３４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ、ＣＡＳ番号５４７３－１２－１）および２－［［２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］酢酸（１．８０ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．３７ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．５６ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ、５／１～１／１）により精製して、表題化合物の化合物（１．３０ｇ、５６％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ 7.40 - 7.26 (m, 5H), 5.11 (d, J=17.1 Hz, 2H), 4.44 - 4.00 (m, 6H), 3.81 - 3.68 (m, 3H), 3.11 - 2.91 (m, 9H)。
工程４ － ２－［［２－［［２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］酢酸
２－［［２－［［２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］酢酸メチル（１．００ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（１２６ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、そして１．０Ｍのａｑ．ＨＣｌでｐＨ＝５まで酸性にした。この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュ（０．１％、ＨＣｌ）により精製して、表題化合物（６００ｍｇ、６２％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.23 (m, 5H), 5.13 - 5.01 (m, 2H), 4.35 - 3.88 (m, 5H), 4.35 - 3.87 (m, 1H), 3.04 - 2.74 (m, 9H)。
３－［３－メチル－４－［３－（メチルアミノ）プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＶＤ）
Figure 0007554672001994
工程１ － Ｎ－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－メチル－Ｎ－プロパ－２－イニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、中間体ＩＹ）および３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３３．７ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２４ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、５８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４９．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２ － Ｎ－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２０ｍｇ、５１５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２５０ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、その残渣を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２１０ｍｇ、９４％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 5.36 (dd, J=5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 2.01 - 1.96 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 453.1(M + Na)+。
工程３ － ３－［３－メチル－４－［３－（メチルアミノ）プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１０ｍｇ、４８７ｕｍｏ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１７８ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－［［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル－メチル－アミノ］－２－オキソ－エチル］－メチル－アミノ］－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド（中間体ＶＥ）
Figure 0007554672001995
工程１ － Ｎ－［２－［［２－［［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル－メチル－アミノ］－２－オキソ－エチル］－メチル－アミノ］－２－オキソ－エチル］－メチル－アミノ］－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル
３－［３－メチル－４－［３－（メチルアミノ）プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、２７２ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＶＤ）および２－［［２－［［２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］酢酸（９９．６ｍｇ、２７２ｕｍｏｌ、中間体ＶＣ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１２４ｍｇ、３２７ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、２３７ｕＬ）。この混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、７５％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.41 - 7.19 (m, 5H), 7.03 - 6.81 (m, 3H), 5.36 (dd, J=5.2, 12.4 Hz, 1H), 5.10 - 4.94 (m, 2H), 4.35 - 4.13 (m, 4H), 4.08 - 3.85 (m, 2H), 3.61 - 3.51 (m, 3H), 3.46 - 3.26 (m, 5H), 2.98 - 2.76 (m, 14H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.04 - 1.71 (m, 3H)。LC-MS (ESI+) m/z 678.3(M+H)+。
工程２ － Ｎ－［２－［［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル－メチル－アミノ］－２－オキソ－エチル］－メチル－アミノ］－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド
Ｎ－［２－［［２－［［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル－メチル－アミノ］－２－オキソ－エチル］－メチル－アミノ］－２－オキソ－エチル］－メチル－アミノ］－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（２００ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、９１５ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ、９１５ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）を添加した。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、その残渣を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１４０ｍｇ、８７％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２－［［２－［［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］酢酸（中間体ＶＦ）
Figure 0007554672001996
工程１ － ２－［［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］酢酸メチル
２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］酢酸（５．００ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３７３４－３６－６）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＣＤＩ（４．２８ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を氷冷浴下で添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで２－（メチルアミノ）酢酸メチル（３．６９ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）を添加し、その後、ＴＥＡ（２．９４ｇ、２９．０ｍｍｏｌ、４．０５ｍＬ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を添加した。得られた混合物を２０℃で２０時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、１０％のａｑ．ＮａＨＣＯ３および１Ｍのａｑ．ＨＣｌで順番に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３．７３ｇ、５１％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 4.35 - 4.23 (m, 4H), 3.55 - 3.45 (m, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.89 - 2.93 (m, 3H), 1.47 - 1.25 (m, 9H)。
工程２ － ２－［メチル－［２－（メチルアミノ）アセチル］アミノ］酢酸メチル
２－［［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］酢酸メチル（３．７３ｇ、１３．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（７．７０ｇ、６７．５３ｍｍｏｌ、５ｍＬ）を０℃下で添加した。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３．８５ｇ、９８％の収率、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。
工程３ － ２－［［２－［［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］酢酸メチル
２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］酢酸（１．３１ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３７３４－３６－６）およびＴＥＡ（３．５１ｇ、３４．７ｍｍｏｌ、４．８３ｍＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、クロロギ酸イソブチル（２．３７ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、２．２８ｍＬ、ＣＡＳ番号５４３－２７－１）を０℃で。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで２－［メチル－［２－（メチルアミノ）アセチル］アミノ］酢酸メチル（２．００ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、ＴＦＡ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１７％～４７％，１０分間）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、１６％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CD3Cl) δ 4.15 - 4.12 (m, 3H), 3.78 (s, 1H), 3.82 - 3.77 (m, 1H), 3.75 - 3.73 (m, 2H), 3.09 - 3.05 (m, 5H), 2.99 - 2.95 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.95 - 2.88 (m, 3H), 1.46 (s, 9H)。
工程４ － ２－［［２－［［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］酢酸
２－［［２－［［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］酢酸メチル（２００ｍｇ、５７９ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（２７．７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をＨ２Ｏ（４ｍＬ）で希釈し、次いで１．０Ｍのａｑ．ＨＣｌでｐＨ＝５に調整して、表題化合物（１９０ｍｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２３２．１ （Ｍ ＋Ｈ）＋。
３－［３－メチル－５－［３－（メチルアミノ）プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＶＧ）
Figure 0007554672001997
工程１ － Ｎ－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イニル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）、Ｎ－メチル－Ｎ－プロパ－２－イニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、中間体ＩＹ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８３．０ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＰＰｈ３（６２．０ｍｇ、２３６ｕｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．１５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２２．５ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２下で８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュ（０．１％、ＦＡ）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、３７％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イニル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、４６８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（２５．０ｍｇ、１７８ｕｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２５．０ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、短いシリカカラムで濾過し、そしてＥＡ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０．１％、ＦＡ）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３１．０ （Ｍ－１００＋Ｈ）＋。
工程３ － ３－［３－メチル－５－［３－（メチルアミノ）プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、４６４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、９７％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－［［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロピル－メチル－アミノ］－２－オキソ－エチル］－メチル－アミノ］－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド（中間体ＶＨ）
Figure 0007554672001998
工程１ － Ｎ－［２－［［２－［［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロピル－メチル－アミノ］－２－オキソ－エチル］－メチル－アミノ］－２－オキソ－エチル］－メチル－アミノ］－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［３－メチル－５－［３－（メチルアミノ）プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、２７２ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＶＧ）および２－［［２－［［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］アセチル］－メチル－アミノ］酢酸（１０８ｍｇ、３２７ｕｍｏｌ、中間体ＶＦ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０５ｍｇ、８１７ｕｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２４ｍｇ、３２７ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０．１％、ＦＡ）により精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ、２８％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６４４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－［［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロピル－メチル－アミノ］－２－オキソ－エチル］－メチル－アミノ］－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド
Ｎ－［２－［［２－［［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロピル－メチル－アミノ］－２－オキソ－エチル］－メチル－アミノ］－２－オキソ－エチル］－メチル－アミノ］－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、７７．６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ、８８％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［３－カルバモイル－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］－４－シアノ－ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＶＩ）
Figure 0007554672001999
工程１ － Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］－４－シアノ－ピリジン－２－カルボキサミド
４－アミノ－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－３－カルボキサミド（２００ｍｇ、８６１ｕｍｏｌ、中間体ＧＢ）および４－シアノピリジン－２－カルボン酸（１０２ｍｇ、６８８ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号６４０２９６－１９－１）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２２２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３２７ｍｇ、８６１ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、その固体を濾過し、そして水（２×５ｍＬ）で洗浄した。次いで、その固体を減圧中で乾燥させて、表題化合物（２００ｍｇ、４２％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８５．０ （Ｍ＋Ｎａ） ＋。
工程２ － Ｎ－［３－カルバモイル－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］－４－シアノ－ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］－４－シアノ－ピリジン－２－カルボキサミド（１３０ｍｇ、３５８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１５２ｍｇ、３５８ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、２７７ｕｍｏｌ、７７％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８３．０ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（中間体ＶＪ）
Figure 0007554672002000
３－［４－［３－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１５０ｍｇ、３０４ｕｍｏｌ、中間体ＶＢ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（９２ｍｇ、９１１ｕｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（１０４ｍｇ、９１１ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１７０ｍｇ、９８％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５７２．３ （Ｍ＋１）＋。
３－［４－［３－［２－［２－［２－［２－（４－アミノ－１－ピペリジル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＶＫ）
Figure 0007554672002001
工程１ － Ｎ－［１－［２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］－４－ピペリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（２５０ｍｇ、４３７ｕｍｏｌ、中間体ＶＪ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＫＩ（７．２６ｍｇ、４３ｕｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１１０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびＮ－（４－ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７５ｍｇ、８７５ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号７３８７４－９５－０）を添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２００ｍｇ、６６％の収率）を明黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６７６．４ （Ｍ＋１）＋。
工程２ － ３－［４－［３－［２－［２－［２－［２－（４－アミノ－１－ピペリジル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［１－［２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］－４－ピペリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５７６．４ （Ｍ＋１）＋。
［４－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）フェニル］メタノール（中間体ＶＬ）
Figure 0007554672002002
工程１ － ２，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ、ＣＡＳ番号１１８７８３０－４７－２）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（７５２ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の混合物に、ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（３Ｍ、２．０９ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、７１％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 2.65 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。
工程２ － ２－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸（１１２ｍｇ、７３９ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号５９０１６－９３－２）および２，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、４９３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１７９ｍｇ、９８５ｕｍｏｌ）およびピリジン（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を酸素（１５ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物をアンモニア水（２０ｍＬ）でクエンチし、撹拌し、そして分離した。その有機層を１Ｎのａｑ．ＨＣｌ（２０ｍＬ）でｐＨ＝５まで酸性にし、分離し、そしてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧中で濃縮した。この混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ、４９％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.93 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.53 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 2.78 - 2.71 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.54 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 330.2 (M+H)+。
工程３ － ［４－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）フェニル］メタノール
２－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、１８２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４５ｍｇ、９３％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２３０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［４－［４－［２－（４－ホルミルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－４－カルボニル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＶＭ）
Figure 0007554672002003
工程１ － Ｎ－［４－［４－［２－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－４－カルボニル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
［４－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）フェニル］メタノール（４５．０ｍｇ、１６９ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＶＬ）および２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（５２．５ｍｇ、１３５ｕｍｏｌ、中間体ＣＭ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（６４．４ｍｇ、１６９ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０９ｍｇ、８４７ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、撹拌し、そして濾過した。そのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（７０ｍｇ、６９％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５９９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［４－［４－［２－（４－ホルミルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－４－カルボニル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［４－［４－［２－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－４－カルボニル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０．０ｍｇ、１１７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（７４．４ｍｇ、１７５ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびｓａｔ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（６５ｍｇ、９３％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５９７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
（４－ニトロフェニル）Ｎ－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバメート（中間体ＶＮ）
Figure 0007554672002004
Ｎ－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１５３０８６－７８－３）、クロロギ酸（４－ニトロフェニル）（４４６ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（５０９ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、９０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１４．１ （Ｍ＋Ｈ－１００）＋。
１－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］－３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］メチル］尿素（中間体ＶＯ）
Figure 0007554672002005
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］メチルカルバモイルアミノ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［５－（アミノメチル）－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１３０ｍｇ、４１９ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＱＭ）、（４－ニトロフェニル）Ｎ－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバメート（３４７ｍｇ、８３９ｕｍｏｌ、中間体ＶＮ）のＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（２１２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（１７０ｍｇ、７３％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.56 (t, J=6.0 Hz, 1H), 6.04 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.16 - 5.05 (m, 1H), 4.47 - 4.24 (m, 4H), 3.53 - 3.36 (m, 8H), 3.24 - 3.13 (m, 2H), 3.10 - 3.02 (m, 2H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)。
工程２ － １－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］－３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］メチル］尿素
Ｎ－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］メチルカルバモイルアミノ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７０ｍｇ、３１０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、８．００ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、９０％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
５－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ピリジン－２－カルボン酸メチル（中間体ＶＰ）
Figure 0007554672002006
工程１ － ５－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－２－カルボン酸メチル
３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（２００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、中間体ＨＳ）、（６－メトキシカルボニル－３－ピリジル）ボロン酸（２６６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０７２９４５－８６－８）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３３４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびピリジン（３８８ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＯ２（１５ｐｓｉ）下で１５℃で６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、次いでその層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＰＥ：ＥＡ＝１：１（５０ｍＬ）で磨砕し、そして濾過した。その濾過したケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（１００ｍｇ、２７％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 - 9.08 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.35 (s, 2H), 7.26 - 7.06 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H)。
工程２ － ５－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ピリジン－２－カルボン酸メチル
５－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、３３５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ、５０ｗｔ％）を添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（８９．０ｍｇ、３３２ｕｍｏｌ、９９％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.32-8.29 (m, 1H), 8.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.29 - 6.97 (t, J=5.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.62 (s, 2H)。
５－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ピリジン－２－カルボン酸（中間体ＶＱ）
Figure 0007554672002007
工程１ － ５－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ピリジン－２－カルボン酸メチル
５－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ピリジン－２－カルボン酸メチル（０．３００ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、中間体ＶＰ）および２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（４０２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、中間体ＯＭ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（５１０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３６１ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ中に添加すると、沈殿物が形成された。この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（５０．０ｍｇ、８２０ｕｍｏｌ、７３％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６１０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ５－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ピリジン－２－カルボン酸
５－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ピリジン－２－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、８２０ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１７２ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で６時間撹拌した。完了したら、この混合物を１．０Ｍのａｑ．ＨＣｌでｐＨ＝６～７に調整すると、沈殿物が形成された。この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（５００ｍｇ、９０％の収率、９０％の純度）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H) 9.28 (d, J=2.4 Hz, 1H) 9.07 (s, 2H) 8.60 (d, J=5.2 Hz, 1H) 8.44 - 8.52 (m, 1H) 8.32 (s, 1H) 8.18 - 8.25 (m, 1H) 7.64 - 7.78 (m, 1H) 7.19 - 7.52 (m, 1H) 1.52 (s, 9H) 1.09 - 1.28 (m, 1H) 0.35 - 0.50 (m, 2H) 0.24 (q, J=4.8 Hz, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 596.2 (M+H)+。
３－［５－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＶＲ）
Figure 0007554672002008
工程１ － Ｎ－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２５０ｍｇ、７３９ｕｍｏｌ、中間体ＨＮ）およびＮ－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５４０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、中間体ＣＱの工程１により合成）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＣｕＩ（２８．２ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４７８ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０４ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物をグローブボックス内で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、３５％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 2H), 6.86 - 6.71 (m, 1H), 5.42-5.37 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 506.3 (M+4)+。
工程２ － Ｎ－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、２４０ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、５０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ、１０ｗｔ％）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、８０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ３－［５－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１９８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、９５％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＶＳ）
Figure 0007554672002009
Ｎ－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、３－ブロモプロパ－１－イン（１．７２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１．２４ｍＬ）、ＴＢＡＩ（３５６ｍｇ、９６２ｕｍｏｌ）、ＫＩ（２９９ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（６７５ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．５０ｇ、７２％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.05 (s, 1H), 4.22 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.76 - 3.60 (m, 8H), 3.55 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 2H), 2.44 (t, J=2.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H)。
３－［５－［３－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＶＴ）
Figure 0007554672002010
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８４９ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、中間体ＶＳ）、３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１１ｍｇ、４４３ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（８４ｍｇ、４４３ｕｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．６９ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、３．７０ｍＬ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、４９％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 6.77 - 6.71 (m, 1H), 5.39 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.68 - 3.62 (m, 2H), 3.61 - 3.56 (m, 2H), 3.55 - 3.47 (m, 6H), 3.35 (s, 3H), 3.07 (q, J=6.0 Hz, 2H), 2.96 - 2.80 (m, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)。
工程２ － Ｎ－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、７３４ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下で２０℃で４時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２７０ｍｇ、６７％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 7.08 - 6.96 (m, 2H), 6.87 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.34 (dd, J=5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.69 - 3.35 (m, 15H), 3.09 - 3.01 (m, 2H), 2.97 - 2.81 (m, 1H), 2.77 - 2.57 (m, 4H), 2.08 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.71 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。
工程３ － ３－［５－［３－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ、４９２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２２０ｍｇ、９２％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.86 (s, 3H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 6.91 - 6.84 (m, 1H), 5.40 - 5.29 (m, 1H), 3.61 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.59 - 3.56 (m, 4H), 3.55 - 3.53 (m, 2H), 3.52 - 3.48 (m, 2H), 3.43 - 3.40 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.02 - 2.84 (m, 3H), 2.76 - 2.58 (m, 4H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 2H)。
３－［４－［３－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＶＵ）
Figure 0007554672002011
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２７ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、中間体ＶＳ）、３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、ＣｕＩ（８５ｍｇ、４４６ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１１ｍｇ、４４３ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．４１ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中の混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、２５℃まで冷却した後に、この混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてそのケーキをＥＡ（５０ｍＬ）で洗浄した。その濾液と洗浄液とを合わせ、水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４２０ｍｇ、５２％の収率）を明黄色ガム状物質として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.15 (m, 1H), 7.00 - 7.06 (m, 1H), 5.39 (dd, J=12.4, 5.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.61 - 3.69 (m, 5H), 3.55 - 3.60 (m, 2H), 3.46 - 3.55 (m, 6H), 3.05 (q, J=6.0 Hz, 2H), 2.83 - 2.93 (m, 1H), 2.58 - 2.76 (m, 3H), 2.04 - 2.02 (m, 1H), 1.36 (s, 9 H)。
工程２ － Ｎ－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、９１８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、９１８ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２（２００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてそのケーキをＥＡ（２０ｍＬ）で洗浄した。その濾液および洗浄液を合わせ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、９０％の収率）を明黄色ガム状物質として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ３－［４－［３－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１８２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４．００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、９８％の収率、ＨＣｌ）を明黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２－アリルオキシエトキシ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＶＶ）
Figure 0007554672002012
２－アリルオキシエタノール（３．００ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）およびジアセトキシロジウム（５２０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の混合物に、２－ジアゾ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．５ｇ、８８．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３５０５９－５０－８）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液を２５℃で２時間かけて滴下により添加した。この混合物をＮ２下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物に、ＨＯＡｃ（５．０ｍＬ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６．８０ｇ、１００％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.00 - 5.85 (m, 1H), 5.29 (dd, J=17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.19 (dd, J=10.4, 1.6 Hz, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 4H), 3.77 - 3.71 (m, 2H), 3.67 - 3.59 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。
２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］エトキシ］酢酸（中間体ＶＷ）
Figure 0007554672002013
工程１ － ２－［２－［（Ｅ）－３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アリルオキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２－アリルオキシエトキシ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、中間体ＶＶ）、３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６８ｍｇ、１８３ｕｍｏｌ）、ｔ－Ｂｕ３Ｐ（７２０ｍｇ、３５５ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）およびＤＩＰＥＡ（４６８ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中の混合物をＮ２下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、５９％の収率）を明黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９６．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２ － ２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［２－［（Ｅ）－３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アリルオキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ）、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２（２００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのケーキをＥＡ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄液とを合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 6.72 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.25 - 5.20 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.75 - 3.72 (m, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 2H), 3.49 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 2H), 2.76 - 2.71 (m, 2H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 1.95 - 1.90 (m, 2H) 1.49 (s, 9H)。
工程３ － ２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］エトキシ］酢酸
２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、８１５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（０．１％のＴＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、４２％の収率）を明黄色ガム状物質として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 6.94-6.87 (m, 2H), 6.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.26 - 5.22 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.64 - 3.62 (m, 2H), 3.55 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.92 - 2.72 (m, 6H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 2H)。
４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－２－フルオロ－安息香酸メチル（中間体ＶＸ）
Figure 0007554672002014
工程１ － ４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］－２－フルオロ－安息香酸メチル
３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１．００ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、中間体ＨＳ）および（３－フルオロ－４－メトキシカルボニル－フェニル）ボロン酸（１．５８ｇ、７．９７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３５０５０８３－０４－５）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２．２３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を酸素（１５ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物をアンモニア水（３０ｍＬ）でクエンチし、次いでこの混合物を撹拌し、そして分離した。その有機層を１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）でｐＨ＜５まで酸性にし、分離し、そしてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製し、次いでＰＥ／ＥＡ＝１０／１（５０ｍＬ）で摩砕し、濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で濃縮して、表題化合物（３６０ｍｇ、１９％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 8.16 - 8.04 (m, 2H), 8.02 - 7.94 (m, 1H), 7.61 - 7.30 (m, 1H), 3.89 (s, 3H)。
工程２ － ４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－２－フルオロ－安息香酸メチル
４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］－２－フルオロ－安息香酸メチル（３５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、１０％ｗｔ）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で１０時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３１０ｍｇ、９８％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－２－フルオロ－安息香酸（中間体ＶＹ）
Figure 0007554672002015
工程１ － ４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－２－フルオロ－安息香酸メチル
４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－２－フルオロ－安息香酸メチル（３１０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、中間体ＶＸ）および２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（３９１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、中間体ＯＭ）のＤＭＦ（６．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（４９６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４２１ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、そして濾過した。そのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（６００ｍｇ、８８％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.60 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.06 (t, J=8.4 Hz, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 1H), 7.46 - 7.16 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.22 - 1.12 (m, 1H), 0.45 - 0.37 (m, 2H), 0.28 - 0.21 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 627.0 (M+H)+。
工程２ － ４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－２－フルオロ－安息香酸
４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－２－フルオロ－安息香酸メチル（６００ｍｇ、９５８ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）との混合溶媒中の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６０ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１０時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮してＴＨＦを除去した。その残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝３～５まで酸性にし、濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（５７０ｍｇ、９７％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 9.15 - 8.95 (m, 2H), 8.60 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.03 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.71 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.15 (m, 1H), 3.87 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 0.80 - 0.69 (m, 1H), 0.49 - 0.36 (m, 2H), 0.29 - 0.15 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 613.2 (M+H)+。
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（３－フルオロ－４－ホルミル－フェニル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＶＺ）
Figure 0007554672002016
工程１ － ４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－２－フルオロ－安息香酸イソプロポキシカルボニル
４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－２－フルオロ－安息香酸（１．００ｇ、１．６３ｍｍｏｌ、中間体ＶＹ）およびＴＥＡ（４１３ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、クロロギ酸イソブチル（４００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６９９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［３－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－２－フルオロ－安息香酸イソプロポキシカルボニル（１．１４ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＬｉＢＨ４（１７８ｍｇ、８．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ／ＰＥ＝１／１０（５０ｍＬ）で磨砕し、濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（０．９１ｇ、９３％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.60 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 3H), 7.61 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J=54.3, Hz, 1H), 5.37 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.86 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.20 - 1.10 (m, 1H), 0.44 - 0.37 (m, 2H), 0.27 - 0.20 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 599.2 (M+H)+。
工程３ － Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（３－フルオロ－４－ホルミル－フェニル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［３－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９１ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（７７４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１０時間撹拌した。完了したら、この混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（３０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＰＥ／ＤＣＭ（１０／１、５０ｍＬ）で磨砕し、濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（８４０ｍｇ、９３％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 - 7.91 (m, 3H), 7.70 (dd, J=1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J=107.6 Hz, 1H), 3.86 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.21 - 1.14 (m, 1H), 0.44 - 0.38 (m, 2H), 0.28 - 0.20 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 597.2 (M+H)+。
２－メチル４－アミノ－１－メチル－ピラゾール－３－カルボキシレート（中間体ＷＡ）
Figure 0007554672002017
２－メチル－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（０．５ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、中間体ＬＫの工程１により合成）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０％ｗｔ）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、９５％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.12 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H)。
１－４－［［５－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］－１－メチル－ピラゾール－３－カルボン酸（中間体ＷＢ）
Figure 0007554672002018
工程１ － ４－［３－［（３－メトキシカルボニル－１－メチル－ピラゾール－４－イル）カルバモイル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－アミノ－１－メチル－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（２３２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、中間体ＷＡ）および５－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（４００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、中間体ＲＣ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（４４６ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、６０１ｕＬ）およびＨＡＴＵ（８７５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、４４％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 8.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 6.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 7H), 3.86 (s, 3H), 3.61 - 3.49 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)。
工程２ － １－４－［［５－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］－１－メチル－ピラゾール－３－カルボン酸
４－［３－［（３－メトキシカルボニル－１－メチル－ピラゾール－４－イル）カルバモイル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、４１２ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液中の混合物に、ＬｉＯＨ（９８．８ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。配合したら、この反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝５～６になるまで酸性にし、次いでこの混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１９４ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 8.76 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J=17.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.12 - 3.87 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.55 - 3.49 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)。
５－（４－アミノ－１－メチル－ピラゾール－３－イル）ピリジン－３－カルボン酸メチル（中間体ＷＣ）
Figure 0007554672002019
工程１ － ３－ブロモ－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール
３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（１０ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（５０ｍＬ）中の溶液に、ＨＮＯ３（１０．７ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を０～１０℃で添加した。次いで、この混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を２５℃まで冷却した。次いで、この混合物を氷／水（３００ｍＬ）中に注ぎ、次いでＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１１．２ｇ、８５％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1 H)。
工程２ － ３－ブロモ－１－メチル－４－ニトロ－ピラゾール
３－ブロモ－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（６．２０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．３６ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の混合物に、ＭｅＩ（５．５０ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～３：１）により精製して、表題化合物（３．９０ｇ、５８％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 3.97 (s, 3H)。
工程３ － ５－（１－メチル－４－ニトロ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－３－カルボン酸メチル
３－ブロモ－１－メチル－４－ニトロ－ピラゾール（３．８０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、（５－メトキシカルボニル－３－ピリジル）ボロン酸（４．６７ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号８７１３２９－５３－２）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍｇ、９７９ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３．１０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を２５℃まで冷却した。この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１～ＤＣＭ：ＥＡ＝２：１）により精製して、表題化合物（２．９５ｇ、６１％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.00 (s, 3H)。
工程４ － ５－（４－アミノ－１－メチル－ピラゾール－３－イル）ピリジン－３－カルボン酸メチル
５－（１－メチル－４－ニトロ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－３－カルボン酸メチル（２．９０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１０％ｗｔ）の、ＤＣＭ（８０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのケーキをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。その濾液および洗浄液を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（ＮＨ３・Ｈ２Ｏの条件）により精製して、粗生成物（１．８ｇ）を得た。この粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、２５０×５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～２６％、３２分間；４５％分間）により精製して、表題化合物（４７０ｍｇ、１８％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (d, J=1.6 Hz, 1H), 9.13 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.70 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.88 (s, 3H)。
５－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－１－メチル－ピラゾール－３－イル］ピリジン－３－カルボン酸（中間体ＷＤ）
Figure 0007554672002020
工程１ － ５－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－１－メチル－ピラゾール－３－イル］ピリジン－３－カルボキシレート
５－（４－アミノ－１－メチル－ピラゾール－３－イル）ピリジン－３－カルボン酸メチル（９０．０ｍｇ、３８７ｕｍｏｌ、中間体ＷＣ）、２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（１５３ｍｇ、３９５ｕｍｏｌ、中間体ＣＭ）、ＨＡＴＵ（１９２ｍｇ、５０４ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０１ｍｇ、７８１ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を別の同一のバッチと合わせた。合わせた混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、そして逆相フラッシュ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、８６％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (s, 1H), 9.18 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.51 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.73 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.88 (q, J=8.8 Hz, 2H), 4.02 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 1.55 (s, 9 H)。
工程２ － ５－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－１－メチル－ピラゾール－３－イル］ピリジン－３－カルボン酸
５－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－１－メチル－ピラゾール－３－イル］ピリジン－３－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、３３２ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２１ｍｇ、５００ｕｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の溶液を２５℃で添加した。次いで、この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＴＦＡ（６０ｍｇ）でクエンチした。この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（ＴＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１９０ｍｇ、８１％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.47 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.08 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.98 (s, 2H), 8.64 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.89 (q, J=9.2 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)。
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（１Ｓ）－１－［（３Ｓ）－７－［２－［２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］－２－２－ジメチル－プロピル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（中間体ＷＥ）
Figure 0007554672002021
工程１ － （（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－７－（（２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７，２０－ヘキサオキサ－５－アザドコサン－２２－イル）オキシ）－３－（（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル
（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－７－ヒドロキシ－３－（（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル（１．６ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、中間体ＰＥ）のＣＨ３ＣＮ（７５ｍＬ）中の溶液に、２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７，２０－ヘキサオキサ－５－アザドコサン－２２－イル４－メチルベンゼンスルホネート（１．５７ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、中間体ＯＯ）およびＫ２ＣＯ３（５０７．２ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、この反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。次いで、その固体を濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（１．５８ｇ、６１％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５１０．０１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － （（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－７－（（１７－アミノ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデシル）オキシ）－３－（（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル２，２，２－トリフルオロアセテート
（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－７－（（２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７，２０－ヘキサオキサ－５－アザドコサン－２２－イル）オキシ）－３－（（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル（１．３ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を室温で添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（１．０５ｇ、８９％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (dd, J=49.8, 8.6 Hz, 1H), 8.00 - 7.48 (m, 4H), 7.35 (s, 5H), 7.23 - 6.61 (m, 7H), 5.31 - 4.23 (m, 9H), 4.11 - 4.03 (m, 2H), 3.75 - 3.73 (m, 2H), 3.62 - 3.27 (m, 18H), 2.99 - 2.94 (m, 3H), 2.92 - 2.80 (m, 2H), 2.79 - 2.62 (m, 3H), 1.96 - 1.47 (m, 4H), 1.21 - 1.11 (m, 3H), 0.99 (s, 6H), 0.92 (s, 3H)。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+=918.7。
２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］酢酸（中間体ＷＦ）
Figure 0007554672002022
工程１ － ２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］酢酸エチル
Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｇ、６２．０ｍｍｏｌ、９．６２ｍＬ、ＣＡＳ番号２６６９０－８０－２）およびＲｈ（ＯＡｃ）２（２７４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の混合物に、２－ジアゾ酢酸エチル（１０．６ｇ、９３．０ｍｍｏｌ、９．７４ｍＬ、ＣＡＳ番号６２３－７３－４）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の溶液を滴下によりゆっくりと添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２．０ｇ、７８％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.25 (s, 1H), 4.19 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.58 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.31 (q, J=5.2 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H)。
工程２ － ２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］酢酸
２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］酢酸エチル（１．００ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）との混合溶媒中の混合物に、ＬｉＯＨ（１９３ｍｇ、８．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝５～６まで酸性にし、次いでこの混合物を減圧中で濃縮して、ＴＨＦを除去し、そしてその残渣をＥＡ（５×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（８８６ｍｇ、９９％の収率）を明黄色ガム状物質として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.43 - 3.40 (m, 2H), 3.06 (q, J=5.2 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H)。
３－［５－（アミノメチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＷＧ）
Figure 0007554672002023
工程１ － ５－ブロモ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン
４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（２３ｇ、１０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＮＨ２（２５０ｍｌ、ＥｔＯＨ中３３％）を添加した。この添加後、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解させ、水（２００ｍＬ×２）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、表題化合物（２３ｇ、９５％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.01(s, 1H), 6.76 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.02 (s,3H)。LC/MS (ESI, m/z): [M+1]+=231.1。
工程２ － ５－ブロモ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン
５－ブロモ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（２３．０ｇ、０．１０ｍｏｌ）の、ＡｃＯＨ（２３０ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（２３０ｍＬ）／（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｆｅ（２０ｇ、０．３６ｍｏｌ）を５０℃で添加した。この添加後、この反応混合物を８０℃まで加熱し、そして１時間撹拌した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈した。その有機層をＨ２Ｏ（５００ｍＬ×２）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１：２）で精製して、表題化合物（１４ｇ、７０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］＋＝２０１．１。
工程３ － ６－ブロモ－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
５－ブロモ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（１４ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＣＤＩ（１３．４ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２雰囲気下で２時間加熱還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１：２）で精製して、表題化合物（１０ｇ、６３％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.0 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.13 (t, J=8.0 Hz 1H), 6.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H)。LC/MS (ESI, m/z): [M+1]+=227.1。
工程４ － ３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン
６－ブロモ－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（５．０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（２．４８ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで３－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン（６．９ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をｓａｔ．ａｑ．塩化アンモニアで希釈し、ＥＡ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（８０ｍＬ×２）およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をカラム（ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝１：１）で精製して、３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン（３．７ｇ、３６．６％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 3H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 5.53 (dd, J=13.0, 5.4 Hz, 1H), 4.78 (q, J=14.3 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.12 - 2.95 (m, 1H), 2.86 - 2.63 (m, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 1H)。LC/MS (ESI, m/z): [M+1]+=458.1。
工程５ － ３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン（７．６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホン酸（２０ｍＬ）を添加した。この反応溶液を１１０℃まで加熱し、そして３時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮してトルエンを除去した。その残渣をＣＨ３ＣＮで希釈し、そして逆相カラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝５％～８０％）により精製して、表題化合物（３．４ｇ、６１％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.11 (s, 1H), 7.47 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.38 (dd, J=12.8, 5.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.74 - 2.60 (m, 2H), 2.03 - 1.97 (m, 1H)。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+=338.1。
工程６ － １－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボニトリル
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（６．９ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および１，１’－フェロセンビス（ジフェニルホスフィン）（１．６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の混合物を１２０℃まで加熱し、そして窒素雰囲気下で密封管内で１９時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＤＣＭ＝２／１）により精製して、表題化合物（３ｇ、７１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1 H), 7.75 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 5.46 (dd, J=12.8, 5.4 Hz, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 2.83 - 2.94 (m, 1 H), 2.59 - 2.78 (m, 2 H), 2.01 - 2.09 (m, 1 H)。LC/MS (ESI, m/z): [M+1]+=284.9。
工程７ － 酢酸３－（５－（アミノメチル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボニトリル（２．３ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＰｔＯ２（９８．８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および１０ｗｔ％の活性炭担持パラジウム（８５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８５ｐｓｉで室温で１時間水素化した。この反応混合物を濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、そして乾燥させて、表題化合物（２．８ｇ、定量的収率）をＡｃＯＨとの塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.24 (s, 1 H), 7.01 - 7.10 (m, 2 H), 5.36 (dd, J=12.76, 5.38 Hz, 1 H), 3.84 (s, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 2.83 - 2.96 (m, 1 H), 2.57 - 2.78 (m, 2 H), 1.97 - 2.05 (m, 1 H), 1.85 (br. s., 6 H)。LC/MS (ESI, m/z): [M- NH2]+=272.17。
２－（２－アミノエトキシ）－Ｎ－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］アセトアミド（中間体ＷＨ）
Figure 0007554672002024
工程１ － Ｎ－［２－［２－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチルアミノ］－２－オキソ－エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］酢酸（４０５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、中間体ＷＦ）およびＤＩＰＥＡ（９９４ｍｇ、７．７０ｍｍｏｌ、１．３４ｍＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＨＡＴＵ（７０２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で撹拌した。次いで、３－［５－（アミノメチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（０．５０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＷＧ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、６６％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９０．２ （Ｍ＋Ｈ－１００）＋。
工程２ － ２－（２－アミノエトキシ）－Ｎ－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］アセトアミド
Ｎ－［２－［２－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチルアミノ］－２－オキソ－エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、８１７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２４０ｍｇ、７５％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.53 ( t, J=6.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.08 - 6.95 (m, 2H), 5.36 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.36 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.65 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.02 (d, J=4.4 Hz, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 2.07 - 1.92 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 390.2 (M+H)+。
３－［４－［４－（４－アミノブトキシ）ブチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＷＩ）
Figure 0007554672002025
工程１ － Ｎ－［４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブタ－３－イノキシ］ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、Ｎ－（４－ブタ－３－イノキシブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０７ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、中間体ＳＹ）、ＣｕＩ（８４ｍｇ、４４３ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１１ｍｇ、４４３ｕｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．６９ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で８５℃で４時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（２×６０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュにより精製して、表題化合物（４６０ｍｇ、５８％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 7.12 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.39 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.58 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.43 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 3H), 2.77 - 2.58 (m, 4H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.51 - 1.40 (m, 4H), 1.37 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 499.3 (M+1)+。
工程２ － Ｎ－［４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブトキシ］ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブタ－３－イノキシ］ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４６０ｍｇ、９２２ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（４６３ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 2H), 6.89 - 6.87 (m, 1H), 6.80 - 6.75 (m, 1H), 5.37 (dd, J=5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.40 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.36 - 3.33 (m, 2H), 2.96 - 2.85 (m, 5H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 4H), 1.52 - 1.40 (m, 4H), 1.37 (s, 9H)。
工程３ － ３－［４－［４－（４－アミノブトキシ）ブチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブトキシ］ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４６０ｍｇ、９１５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３６０ｍｇ、９０％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 6.81 - 6.79 (m, 1H), 5.30 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.37 - 3.35 (m, 2H), 3.31 - 3.28 (m, 2H), 2.89 - 2.77 (m, 3H), 2.76 - 2.55 (m, 4H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.61 - 1.45 (m, 8H); LC-MS (ESI+) m/z 403.1 (M+1)+。
Ｎ－［４－［４－［［３－（５－ホルミル－３－ピリジル）－１－メチル－ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＷＪ）
Figure 0007554672002026
工程１ － ５－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－１－メチル－ピラゾール－３－イル］ピリジン－３－カルボン酸イソプロポキシカルボニル
５－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－１－メチル－ピラゾール－３－イル］ピリジン－３－カルボン酸（６４０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、中間体ＷＤ）およびＴＥＡ（５６０ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、クロロギ酸イソブチル（３４０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この混合物を０～１０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄した。その濾液および洗浄液を合わせ、そして次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６７４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［４－［４－［［３－［５－（ヒドロキシメチル）－３－ピリジル］－１－メチル－ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
５－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－１－メチル－ピラゾール－３－イル］ピリジン－３－カルボン酸イソプロポキシカルボニルのＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＢＨ４（１４７ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この混合物を０～１０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物に水（１００ｍＬ）を添加した。この混合物をＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３８０ｍｇ、２工程で６０％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 - 8.92 (m, 2H), 8.59 (m, 1H), 8.51 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.41 - 8.39 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.68 - 7.66 (m, 1H), 4.89 (q, J=8.8 Hz, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 1.59 (s, 9H)。
工程３ － Ｎ－［４－［４－［［３－（５－ホルミル－３－ピリジル）－１－メチル－ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［４－［４－［［３－［５－（ヒドロキシメチル）－３－ピリジル］－１－メチル－ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６０ｍｇ、５７３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ（３６０ｍｇ、８４８ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この混合物を０～１０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３２０ｍｇ、９７％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.21(s, 1H), 9.26 (d, J=2.0 Hz, 1H), 9.08 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.54 - 8.52 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.73 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.87 (q, J=8.8 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 1.56 (s, 9H)。
２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エタノール（中間体ＷＫ）
Figure 0007554672002027
Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、中間体ＦＹの工程１～２により合成）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２．１０ｇ、９９％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.67 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 2H), 3.50 - 3.46 (m, 2H), 3.13 - 3.02 (m, 2H), 2.55 (t, J=5.2 Hz, 3H)。
４－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＷＭ）
Figure 0007554672002028
工程１ － ４－（２－エトキシ－２－オキソ－エトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０９３８４－１９－２）およびジアセトキシロジウム（２７４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の混合物に、２－ジアゾ酢酸エチル（８．５０ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の溶液を０～１０℃で２時間かけて添加した。この混合物を２５℃で４０時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７．００ｇ、９８％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.28 - 4.20 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.81 - 3.75 (m, 2H), 3.57 (m, 1H) 3.12 - 3.05 (m, 2H), 1.87 - 1.86 (m, 2H), 1.59 - 1.52 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.33 - 1.28 (s, 3H)。
工程２ － ４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＬＡＨ（１．５９ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の懸濁物に、４－（２－エトキシ－２－オキソ－エトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．００ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を０～１０℃でゆっくりと添加した。この混合物を０～１０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応を水（１．６０ｍＬ）で０～１０℃でゆっくりとクエンチした。次いで、１０％のａｑ．ＮａＯＨ（１．６０ｍＬ）および水（４．８０ｍＬ）をこの混合物に添加した。この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをＥＡ（５０ｍＬ）で洗浄した。その濾液および洗浄液を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．００ｇ、６７％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.76 - 3.75 (m, 2H), 3.74 - 3.73 (m, 2H), 3.60 - 3.58 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.13 - 3.07 (m, 2H), 1.85 - 1.84 (m, 2H), 1.57 - 1.52 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
工程３ － ４－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．８０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１．８６ｇ、４６．５ｍｍｏｌ、６０％の油分散物）を０℃で添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、３－ブロモプロパ－１－イン（２．７６ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）をこの混合物に２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．７０ｇ、８４％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.22 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 4H), 3.53 - 3.45 (m, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.44 (t, J=2.4 Hz, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.56 - 1.48 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
３－［３－メチル－２－オキソ－５－［３－［２－（４－ピペリジルオキシ）エトキシ］プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＷＮ）
Figure 0007554672002029
工程１ － ４－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、中間体ＷＭ）、３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）、ＣｕＩ（４５．０ｍｇ、２３６ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６６ｍｇ、２３６ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９３ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）および４ÅのＭＳ（４００ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を２０℃まで冷却した。この混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、そしてそのケーキをＥＡ（３０ｍＬ）で洗浄した。その濾液および洗浄液を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４２０ｍｇ、６５％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 2H), 5.41 - 5.37 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.18 - 4.11 (m, 1H), 3.63 - 3.59 (m, 4H), 3.56 - 3.51 (m, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.80 - 1.75 (m, 2H) 1.38 (s, 9H), 1.35 - 1.30 (m, 2H)。
工程２ － ４－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、７３９ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ、７３９ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、７３９ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で２０時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのケーキをＥＡ（１０ｍＬ）た。その濾液および洗浄液を合わせ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、９９％の収率）を明黄色ガム状物質として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.72 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.25 - 5.18 (m, 1H), 3.75 - 3.70 (m, 1H), 3.60 - 3.56 (m, 2H), 3.52 - 3.46 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 3.11 - 3.02 (m, 3H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 3H), 2.27 - 2.21 (m, 1H), 1.93 - 1.91 (m, 2H), 1.88 - 1.81 (m, 3H), 1.64 - 1.60 (m, 1H), 1.55 - 1.51 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
工程３ － ３－［３－メチル－２－オキソ－５－［３－［２－（４－ピペリジルオキシ）エトキシ］プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１８３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を２０℃で添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８１．０ｍｇ、９９％の収率）を明黄色ガム状物質として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｒ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＷＰ）
Figure 0007554672002030
工程１ － （２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ベンジル
［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メタノール（２．５０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ、ＣＡＳ番号１５６９２５－２２－３）、ＮａＨＣＯ３（４．１０ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（８０．０ｍＬ）とＨ２Ｏ（８０．０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＣｂｚＣｌ（４．１６ｇ、２４．４ｍｍｏｌ、３．４７ｍＬ）を０℃で滴下により添加した。次いで、この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮してＡＣＮを除去した。次いで、この混合物をＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（３．７ｇ、９０％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.33 (m, 5H), 5.17 (d, J=2.0 Hz, 2H), 4.08 - 3.88 (m, 3H), 3.77 - 3.65 (m, 1H), 3.63 - 3.46 (m, 3H), 3.13 - 2.73 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 1H)。
工程２ － （２Ｒ）－２－（メチルスルホニルオキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ベンジル
（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ベンジル（３．７０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（４．４７ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０．０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（２．５３ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いでこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＨ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４．８５ｇ、１００％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.33 (m, 5H), 5.20 - 5.15 (m, 2H), 4.26 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.10 - 3.83 (m, 3H), 3.80 - 3.65 (m, 1H), 3.63 - 3.48 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.07 - 2.75 (m, 2H)。
工程３ － （２Ｓ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－カルボン酸ベンジル
（２Ｒ）－２－（メチルスルホニルオキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ベンジル（４．３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＮＨ２（４０．５ｇ、３９１ｍｍｏｌ、エタノール中３０％の溶液）を添加し、そしてこの混合物を１００ｍＬのオートクレーブ内で８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３．４５ｇ、１００％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２６５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － （２Ｓ）－２－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］モルホリン－４－カルボン酸ベンジル
（２Ｓ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－カルボン酸ベンジル（３．４５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１．５８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、２．１８ｍＬ）を添加した。次いで、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．２７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、４．５０ｍＬ）を上記混合物に滴下により添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、表題化合物（４．１０ｇ、８６％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.30 (m, 5H), 5.24 - 5.09 (m, 2H), 4.11 - 3.83 (m, 3H), 3.68 - 3.34 (m, 3H), 3.30 - 3.14 (m, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.80 - 2.62 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
工程５ － Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２Ｓ）－２－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］モルホリン－４－カルボン酸ベンジル（４．１０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ、１０％ｗｔ）を添加し、そしてこの混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２．５４ｇ、９８％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 1H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 3.10 - 3.03 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 3H), 2.70 - 2.53 (m, 4H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。
工程６ － Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｒ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、３－ブロモプロパ－１－イン（５１６ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０６－９６－７）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．００ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、表題化合物（９６０ｍｇ、８２％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 3.20 - 3.14 (m, 2H), 2.84 - 2.78 (m, 3H), 2.68 - 2.55 (m, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。
３－［３－メチル－５－［３－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－イル］プロパ－１－イニル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＷＱ）
Figure 0007554672002031
工程１ － Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎメチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｒ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５７１ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、中間体ＷＰ）、３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）のＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８３．０ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（５０．０ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９３ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２２．５ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、６４％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.25 - 5.14 (m, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.25 - 3.14 (m, 1H), 3.00 - 2.94 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.89 - 2.82 (m, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 2H), 2.74 - 2.63 (m, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。
工程２ － ３－［３－メチル－５－［３－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－イル］プロパ－１－イニル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、２８５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（７．７０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ）を添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、９７％の収率、ＴＦＡ塩）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.37 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 5.47 - 5.37 (m, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 3H), 4.18 - 4.14 (m, 1H), 4.09 - 4.03 (m, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.60 - 2.57 (m, 3H), 2.09 - 2.00 (m, 1H)。
３－［３－メチル－４－［４－［４－（メチルアミノ）ブトキシ］ブチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＷＲ）
Figure 0007554672002032
工程１ Ｎ－［４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブタ－３－イノキシ］ブチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（４－ブタ－３－イノキシブチル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、中間体ＲＳ）および３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２２１ｍｇ、６５３ｕｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＣｕＩ（２４．８ｍｇ、１３１ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１３ｍｇ、６５３ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９１．６ｍｇ、１３１ｕｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（２００ｍｇ、６５３ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３２０ｍｇ、９５％の収率）を紫色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１３．２ （Ｍ ＋Ｈ－１００）＋。
工程２ － Ｎ－［４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブトキシ］ブチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブタ－３－イノキシ］ブチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、５８５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５００ｍｇ、５８５ｕｍｏｌ、２０ｗｔ％）およびＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ、５８５ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）を２５℃で添加した。この反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２８０ｍｇ、９２％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１７．３（Ｍ＋Ｈ－１００）＋。
工程３ － ３－［３－メチル－４－［４－［４－（メチルアミノ）ブトキシ］ブチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブトキシ］ブチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、２７１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ、９７％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
（３Ｒ）－３－プロパ－２－イノキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＷＵ）
Figure 0007554672002033
（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０９４３１－８７－０）およびＴＢＡＩ（４９３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、水素化ナトリウム（１．２８ｇ、３２．０ｍｍｏｌ、６０％の油分散物）を０℃で少しずつ添加した。０．５時間後、３－ブロモプロパ－１－イン（６．３５ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を０～２５℃で１２．５時間撹拌した。完了したら、この反応を水（１．０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６．００ｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.28 (s, 1H), 4.24 - 4.06 (m, 2H), 3.55 - 3.32 (m, 4H), 2.44 (t, J=2.4 Hz, 1H), 2.13 - 1.88 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］オキシプロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＷＶ）
Figure 0007554672002034
工程１ － （３Ｒ）－３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（３Ｒ）－３－プロパ－２－イノキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６６６ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、中間体ＷＵ）、３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６６ｍｇ、２３６ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（４５．０ｍｇ、２３６ｕｍｏｌ）、４ÅのＭＳ（１００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．９３ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３３０ｍｇ、５７％の収率）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 7.18 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 5.42 - 5.38 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.34 - 4.24 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.37 - 3.35 (m, 1H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 2H), 2.07 - 1.89 (m, 4H), 1.38 (d, J=9.6 Hz, 9H)。
工程２ － （３Ｒ）－３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（３Ｒ）－３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、６２１ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１５０ｍｇ、２０ｗｔ％）を２０℃で添加した。この反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、９９％の収率）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 6.90 - 6.82 (m, 1H), 5.42 - 5.38 (m, 1H), 4.06 -3.96 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.50 - 3.39 (m, 2H), 3.32 - 3.30 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 2.98 - 2.91 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。
工程３ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］オキシプロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
（３Ｒ）－３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、６１６ｕｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を１５℃で添加した。この反応混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３３０ｍｇ、１００％の収率、ＴＦＡ塩）を黄色半固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（中間体ＷＷ）
Figure 0007554672002035
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（４４８ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６２ｍｇ、２２１ｕｍｏｌ）およびＥｔ３ＳｉＨ（５１５ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＣＯ（５０Ｐｓｉ）下で８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そして逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、４７％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［３－メチル－４－［［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＷＸ）
Figure 0007554672002036
工程１ － Ｎ－［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（１６０ｍｇ、５５６ｕｍｏｌ、中間体ＷＷ）およびＮ－メチル－Ｎ－（４－ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１９ｍｇ、５５６ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍＬ）とＤＭＦ（１．５ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＡｃＯＨを、ｐＨ＝５～７になるまで添加した。その後、この反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１７７ｍｇ、８３５ｕｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３滴）によりクエンチし、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、４６％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ３－［３－メチル－４－［［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、２３５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２２０ｍｇ、１００％の収率、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［３－メチル－４－［４－［４－（メチルアミノメチル）－１－ピペリジル］ブタ－１－イニル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＷＺ）
Figure 0007554672002037
工程１ － ３－［４－（４－ヒドロキシブタ－１－イニル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）およびブタ－３－イン－１－オール（５１８ｍｇ、７．３９ｍｍｏｌ、５５９ｕＬ、ＣＡＳ番号９２７－７４－２）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０７ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（５６．３ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．９１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、２．５８ｍＬ）を添加した。この反応混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（６００ｍｇ、６２％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 7.15 - 6.97 (m, 3H), 5.39 (dd, J=4.8, 12.4 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.69 - 2.59 (m, 4H), 2.06 - 2.00 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 328.1 (M +H)+。
工程２ － メタンスルホン酸４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブタ－３－イニル
３－［４－（４－ヒドロキシブタ－１－イニル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（６００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５５６ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ、７６５ｕＬ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（３１４ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、２１２ｕＬ）を０℃で滴下により添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、６７％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － Ｎ－［［１－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブタ－３－イニル］－４－ピペリジル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブタ－３－イニルメタンスルホネート（４００ｍｇ、９８６ｕｍｏｌ）およびＮ－メチル－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３８０２２－０４－５）の、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４０９ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、２６％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 7.11 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 5.38 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.05 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 3H), 2.69 - 2.58 (m, 9H), 2.05 - 1.94 (m, 3H), 1.58 - 1.51 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.18 - 1.08 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 538.4 (M+H)+。
工程４ － ３－［３－メチル－４－［４－［４－（メチルアミノメチル）－１－ピペリジル］ブタ－１－イニル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［［１－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブタ－３－イニル］－４－ピペリジル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、２６０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＺｎＢｒ２（２９３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、６５．１ｕＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で４８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、８７％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
（２，２－ジフルオロ－３－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）プロピル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＸＡ）
Figure 0007554672002038
工程１ － （２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－アミノ－２，２－ジフルオロ－プロパン－１－オール（２．００ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１５５３１０－１１－５）の、ＴＨＦ（７５ｍＬ）とＨ２Ｏ（７５ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（３．９３ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を１．０Ｍのａｑ．ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３．７６ｇ、９８％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.04 (s, 1H), 4.10 - 3.87 (m, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 2H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。
工程２ － （２，２－ジフルオロ－３－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＨ（１．３３ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）、ＫＩ（３９３ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（１．３１ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）および３－ブロモプロパ－１－イン（４．２２ｇ、２８．４１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４０：１）により精製して、表題化合物（３．２７ｇ、５５％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.95 - 4.73 (m, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 2H), 3.84 - 3.74 (m, 2H), 3.72 - 3.58 (m, 2H), 2.56 - 2.46 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
工程３ － （２，２－ジフルオロ－３－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）プロピル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（２，２－ジフルオロ－３－プロパ－２－イノキシ－プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（５７８ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃で添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いでＭｅＩ（３．４２ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０～２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応を水（１００ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を減圧中で濃縮して、表題化合物（３．００ｇ、９５％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.25 - 4.18 (m, 2H), 3.72 - 3.58 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.42 (s, 1H), 1.40 (s, 9H)。
３－（４－（３－（２，２－ジフルオロ－３－（メチルアミノ）プロポキシ）プロピル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＸＢ）
Figure 0007554672002039
工程１ － （３－（（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロプロピル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（２，２－ジフルオロ－３－プロパ－２－イノキシ－プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、中間体ＸＡ）および３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２５ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（３３．８ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）を２０℃で添加した。この混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を２０℃まで冷却した。この混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。その濾液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、３５％の収率）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 5.46 - 5.35 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.89 - 3.78 (m, 2H), 3.78 - 3.68 (m, 2H), 3.67 - 3.59 (m, 3H), 1.38 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 543.1(M+Na)+。
工程２ － （３－（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）プロポキシ）－２，２－ジフルオロプロピル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］－２，２－ジフルオロ－プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３８４ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）を２５℃で添加した。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＴＨＦ（４０ｍＬ）で希釈し、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１９５ｍｇ、９７％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.91 - 6.84 (m, 1H), 5.40 - 5.33 (m, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 6H), 3.58 - 3.56 (m, 3H), 3.02 - 2.93 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.79 - 1.74 (m, 4H), 1.40 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 547.3(M+Na)+。
工程３ － ３－（４－（３－（２，２－ジフルオロ－３－（メチルアミノ）プロポキシ）プロピル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］－２，２－ジフルオロ－プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、３４３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物を得た（１５５ｍｇ、９８％の収率、ＨＣｌ塩）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［６－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロピル］－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＸＣ）
Figure 0007554672002040
工程１ － Ｎ－［３－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］プロパ－２－イノキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（６－ブロモ－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、中間体ＯＺ）、Ｎ－メチル－Ｎ－（３－プロパ－２－イノキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５６６ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、中間体ＰＯ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２５ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７９．０８ｍｇ、４１５．２４ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９７．１ｍｇ、１３８ｕｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ４Å（５０ｍｇ）を添加した。この反応混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応物を濾過した。そしてその濾液を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、次いでその水相を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、４９％の収率）を褐色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 - 8.11 (m, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.60 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.34 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.94 - 1.78 (m, 3H), 1.75 - 1.61 (m, 3H), 1.47 (s, 9H)。
工程２ － Ｎ－［３－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］プロポキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［３－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］プロパ－２－イノキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、７４２ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ、１０ｗｔ％）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３３０ｍｇ、９３％の収率）を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.06 (d, J=5.6, 13.2 Hz, 1H), 3.41 (q, J=6.4 Hz, 4H), 3.30 (s, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.89 - 2.84 (m, 3H), 2.78 - 2.68 (m, 3H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 1.94 - 1.72 (m, 4H), 1.63 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 8H)。
工程３ － ３－［６－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロピル］－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［３－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］プロポキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２０ｍｇ、６７３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（１５３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３２０ｍｇ、９７％の収率、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［３－メチル－４－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロパ－１－イニル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＸＤ）
Figure 0007554672002041
Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、３７１ｕｍｏｌ、中間体ＰＰの工程１により合成）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（７．７０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ、９７％の収率、ＴＦＡ塩）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 8.35 (s, 2H), 7.19 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 5.40 (dd, J=12.8 Hz, 1H), 4.45 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 2.52 - 2.50 (m, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.90 - 1.83 (m, 2H)。
Ｎ－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］カルバミン酸２－（メチルアミノ）エチル（中間体ＸＥ）
Figure 0007554672002042
工程１ － ２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル（４－ニトロフェニル）カーボネート
Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５７５６１－３９－４）およびクロロギ酸（４－ニトロフェニル）（１．１５ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号７６９３－４６－１）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（１．４４ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）を０℃で１時間で添加した。完了したら、この反応物を氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ、そしてＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．８０ｇ、９２％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J=9.2 Hz, 2H), 4.41 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)。
工程２ － Ｎ－［２－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチルカルバモイルオキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（１７２ｍｇ、５０７ｕｍｏｌ）、３－［５－（アミノメチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１０２ｍｇ、２５３ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩、中間体ＰＨ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（１２８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１０５ｍｇ、８４％の収率）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.39 - 5.32 (m, 1H), 4.21 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 2H), 3.36 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.80 (s, 2H), 2.74 (d, J=4.4, 8.8 Hz, 1H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.10 - 1.59 (m, 3H), 1.37 (s, 9H)。
工程３ － Ｎ－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］カルバミン酸２－（メチルアミノ）エチル
Ｎ－［２－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチルカルバモイルオキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０５ｍｇ、２１４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（２４．４ｍｇ、２１４ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１０７ｍｇ、９９％の収率、ＴＦＡ塩）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（５－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＸＦ）
Figure 0007554672002043
工程１ － Ｎ－（３－ブロモフェニル）－３－ニトロ－ピリジン－２－アミン
２－クロロ－３－ニトロ－ピリジン（５．００ｇ、３１５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３４５１５－８２－７）および３－ブロモアニリン（５．９７ｇ、３４．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５９１－１９－５）のジオキサン（４０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２．２ｇ、９４．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１１５℃で２日間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８．００ｇ、８６％の収率）を赤色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ ＋１］＋＝２９５．１。
工程２ － Ｎ２－（３－ブロモフェニル）ピリジン－２，３－ジアミン
Ｎ－（３－ブロモフェニル）－３－ニトロ－ピリジン－２－アミン（５．００ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（９．０９ｇ、１７０ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）とＥｔＯＨ（８０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、Ｆｅ（９．４９ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。次いで、この混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×８０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（４．００ｇ、８９％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ ＋１］＋＝２６５．１。
工程３ － ３－（３－ブロモフェニル）トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン
Ｎ２－（３－ブロモフェニル）ピリジン－２，３－ジアミン（４．００ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の、ＨＯＡｃ（２５ｍＬ）とＤＣＭ（２５ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＮａＮＯ２（１．３６ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下により添加した。この反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（４．１０ｇ、９８％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ ＋１］＋＝２７６．１。
工程４ － ５－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール
３－（３－ブロモフェニル）トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン（３．６０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のＰＰＡ（２０ｍＬ）中の混合物を１７０℃で３時間加熱した。完了したら、この混合物を氷水（２００ｍＬ）中に注ぎ、１時間撹拌し、次いで濾過した。そのフィルターケーキを減圧下で乾燥させた。このフィルターケーキは、２つの異性体、すなわち５－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドールおよびその異性体である７－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドールを含有しており、これらを次の工程に直接持ち越した。
工程５ － ５－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
５－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドールおよび７－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール（１０．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ／１００ｍＬ）中の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（１７．４ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（４．８ｇ、１２０．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．１０ｇ、２工程で７％の収率）を褐色生成物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ ＋１］＋＝３４８．２。
工程６ － ５－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール
５－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物にＴＦＡ（１５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮して、表題生成物（６．０ｇ、９４％の収率）を褐色固体として得た。
工程７ － ３－（５－ブロモピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン
５－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール（２５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および１８－クラウン－６（５３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨＭＤＳ（０．７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中２Ｍ）を－３０℃で添加した。－３０℃で１時間撹拌した後に、トリフルオロメタンスルホン酸［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］（５７９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を上記混合物に－３０℃で滴下により添加した。この反応混合物を－３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いでＥＡで抽出した。合わせたＥＡ層を濃縮し、そして逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（２８６ｍｇ、６０％の収率）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (dd, J=1.2, 7.6 Hz, 1H), 8.59 - 8.46 (m, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.22 - 7.05 (m, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 2H), 6.32 - 5.97 (m, 1H), 4.92 - 4.75 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.24 - 3.06 (m, 2H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 1H)。
工程８ － ３－（５－ブロモピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（５－ブロモピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（６．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１１０℃で４時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を減圧下で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％～６８％、１０分間）により精製して、表題化合物（２．８ｇ、６２％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 8.91 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.53 (dd, J=4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.54 - 7.53 (m, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.38 (dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.19 - 6.00 (m, 1H), 3.16 - 2.98 (m, 2H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.17 - 2.14 (m, 1H); LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+=358.0/360.0。
３－［５－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロピル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＸＧ）
Figure 0007554672002044
工程１ － （２－（２－（（３－（９－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－５－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（５－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２７０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、（２－（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、中間体ＩＴ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物をＮ２下でマイクロ波で８０℃で１時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、表題生成物（１８０ｍｇ、４１％の収率）を白色固体として得た。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+=360.28。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 8.81 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (dd, J=4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.73-7.68 (m, 1 H), 7.54 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.28 (m, 2H), 6.80-6.76 (m, 1 H), 6.08 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.81 - 3.70 (m, 2H), 3.62 (dd, J=5.7, 3.6 Hz, 2H), 3.43 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.17 - 2.96 (m, 3H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 2.50 -2.45 (m, 1 H), 2.17-2.13 (m, 1 H), 1.35 (s, 9H)。
工程２ － （２－（２－（３－（９－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－５－イル）プロポキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２－（２－（（３－（９－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－５－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）のＥＡ（１０ｍＬ）中の混合物をＨ２下で室温で１６時間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてその固体をＥＡで洗浄し、その濾液を減圧下で濃縮した。次いで、その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、５６％の収率）を白色固体として得た。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+=525.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.54 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.42 (dd, J=4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 2 H), 7.28 (dd, J=7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.77-6.74 (m, 1 H), 6.10-6.00 (m, 1 H), 3.61 - 3.50 (m, 6H), 3.43 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.23-3.20 (m, 2 H), 3.12 - 2.96 (m, 4H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 1 H), 1.99-1.89 (m, 2 H), 1.34 (s, 9H)。
工程３ － ３－［５－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロピル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［２－［２－［３－［９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－５－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１９０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、９７％の収率、ＴＦＡ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－メチル－Ｎ－（１－プロパ－２－イニル－４－ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＸＨ）
Figure 0007554672002045
Ｎ－メチル－Ｎ－（４－ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５０ｇ、７．００ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０８６１２－５４－０）および３－ブロモプロパ－１－イン（９１５ｍｇ、７．７０ｍｍｏｌ、６６３ｕＬ、ＣＡＳ番号１０６－９６－７０）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．９０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．５０ｍｇ、８５％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.16 - 3.61 (m, 1H), 3.29 (d, J=2.0 Hz, 2H), 3.01 - 2.90 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.35 - 2.21 (m, 3H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.69 - 1.63 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
３－［３－メチル－４－［３－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＸＩ）
Figure 0007554672002046
工程１ － Ｎ－［１－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－メチル－Ｎ－（１－プロパ－２－イニル－４－ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５９ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、中間体ＸＨ）および３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０３ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（２８．１ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９５５ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、２．５８ｍＬ）を添加した。この反応混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（７００ｍｇ、９３％の収率）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 7.20 - 6.93 (m, 3H), 5.40 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 2.25 (t, J=10.8 Hz, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.75 - 1.50 (m, 5H), 1.40 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 510.3 (M+H)+。
工程２ － Ｎ－［１－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［１－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１５０ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、その残渣を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４８０ｍｇ、７３％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 6.96 (d, J=4.8 Hz, 2H), 6.93 - 6.86 (m, 1H), 5.36 (dd, J=5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.93 - 3.65 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.08 - 2.97 (m, 2H), 2.96 - 2.81 (m, 3H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.83 - 1.62 (m, 4H), 1.56 - 1.48 (m, 2H), 1.39 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 514.3 (M+H)+。
工程３ － ３－［３－メチル－４－［３－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［１－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１９４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８５．０ｍｇ、９７％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（４－ピペリジルメトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＸＪ）
Figure 0007554672002047
工程１ － ４－（（２－エトキシ－２－オキソエトキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル
４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１５．０ｇ、６０．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１２２８６０－３３－７）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液ジアセトキシロジウム（１．３３ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号６２３－７３－４）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２－ジアゾ酢酸エチル（１３．７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）をこの溶液にゆっくりと滴下により添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）によりクエンチし、そしてＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１６．８ｇ、８３％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ４－（（２－ヒドロキシエトキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル
４－［（２－エトキシ－２－オキソ－エトキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１６．８ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＢＨ４（２．１８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。次いで、その有機層をブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３．２ｇ、９０％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ４－（（２－アジドエトキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル
４－（２－ヒドロキシエトキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（４．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中の溶液に、ＤＰＰＡ（４．５０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２．４９ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４．３４ｇ、９８％の収率）を黄色油状物として得た。
工程４ － ４－（２－アミノエトキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル
４－（２－アジドエトキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（４．３４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４５ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＰＰｈ３（３．５８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６６℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３．９９ｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － ４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル
４－（２－アミノエトキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（３．９９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（４．４７ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．１４ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、そして（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．７０ｇ、８０％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１５．３ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程６ － ４－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エトキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル
４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（４．６０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（９３８ｍｇ、２３．４ｍｍｏｌ、油中６０％の分散物）を０℃で添加した。次いで、ＣＨ３Ｉ（３．３３ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）をこの溶液に滴下により添加した。この混合物を０～２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチした。次いで、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。その水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．８０ｇ、７９％の収率）を黄色油状物として得た。
工程７ － Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（４－ピペリジルメトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エトキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（３．８０ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ、３７７ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３．３０ｇ、９８％の収率）を黄色がかった油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（３－メチル－５－（４－（（２－（メチルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンメタンスルホン酸塩（中間体ＸＫ）
Figure 0007554672002048
工程１ － Ｎ－メチル－Ｎ－［２－［［１－［３－（メチルアミノ）－４－ニトロ－フェニル］－４－ピペリジル］メトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（４－ピペリジルメトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．３０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、中間体ＸＪ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、５－フルオロ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－アニリン（２．０６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．０２ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．４０ｇ、８５％の収率）を橙色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２３．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － （２－（（１－（４－アミノ－３－（メチルアミノ）フェニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）エチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－メチル－Ｎ－［２－［［１－［３－（メチルアミノ）－４－ニトロ－フェニル］－４－ピペリジル］メトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．６ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．７ｇ、１０ｗｔ％）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧中で脱気してＨ２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下で２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３．２ｇ、９７％の収率）を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.63 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.34 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.28 (dd, J=2.6, 8.2 Hz, 1H), 3.52 (d, J=12.0 Hz, 4H), 3.45 - 3.31 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.62 (dt, J=2.0, 11.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J=12.6 Hz, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 1.49 - 1.40 (m, 11H); LC-MS (ESI+) m/z 393.2 (M+H)+。
工程３ － （２－（（１－（４－アミノ－３－（メチルアミノ）フェニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）エチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［［１－［４－アミノ－３－（メチルアミノ）フェニル］－４－ピペリジル］メトキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の混合物に、ＣＤＩ（１．２４ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。この混合物を８５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮してＴＨＦを除去した。その残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．１０ｇ、６９％の収率）を紫色固体として得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.74 - 6.69 (m, 1H), 6.62 (d, J=2.2 Hz, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.37 - 3.31 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.73 - 2.65 (m, 2H), 1.86 (d, J=11.8 Hz, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.47 - 1.33 (m, 13H; LC-MS (ESI+) m/z 419.2 (M+H)+。
工程４ － （２－（（１－（４－アミノ－３－（メチルアミノ）フェニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）エチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－メチル－Ｎ－［２－［［１－（３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－４－ピペリジル］メトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（４４２ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）をＮ２下で０℃で添加した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］（１．５０ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、中間体ＩＱ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下により添加した。この混合物を２５℃までゆっくりと温め、そして２５℃で２４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、水（１０ｍＬ）の添加により２５℃でクエンチし、次いでＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８００ｍｇ、２４％の収率）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６５０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － ３－（３－メチル－５－（４－（（２－（メチルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンメタンスルホン酸塩
Ｎ－［２－［［１－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］メトキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、７６９ｕｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の混合物に、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ（２．２２ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を１２０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、水（２ｍＬ）の添加により２５℃でクエンチし、次いでＮＥｔ３を添加することによりｐＨ＝５まで中和した。次いで、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、２５％の収率、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－（２－プロパ－２－イノキシエチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＸＬ）
Figure 0007554672002049
４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号７７２７９－２４－４）、３－ブロモプロパ－１－イン（２．５８ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０６－９６－７）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中の混合物に、ＴＢＡＩ（８０２ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ＫＩ（５４１ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１．２２ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２×１００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～３：１）により精製して、表題化合物（１．３０ｇ、１８％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.12 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.54 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.41 (s, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 4H), 2.49 - 2.47 (m, 2H), 2.36 - 2.33 (m, 4H), 1.39 (s, 9H)。
３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＸＭ）
Figure 0007554672002050
工程１ － ４－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（２－プロパ－２－イノキシエチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４７６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、中間体ＸＬ）、３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ、中間体ＨＰ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（５０ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２４ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）およびＣｕＩ（３３．８ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２雰囲気下で。この混合物を脱気し、次いで８０℃で２時間加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、７７％の収率）を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 7.19 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.06 - 6.94 (m, 1H), 5.41 (dd, J=4.8, 12.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.56 - 3.52 (m, 4H), 2.94 - 2.89 (m, 1H), 2.85 - 2.71 (m, 4H), 2.63 - 2.58 (m, 4H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.39 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 526.3 (M+H)+。
工程２ － ４－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、６７９ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２（５０．０ｍｇ）をＮ２雰囲気下で添加した。この混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その生成物を減圧下で濃縮して、表題化合物（３９５ｍｇ、９９％の収率）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 6.97 (d, J=5.2 Hz, 2H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 5.37 (dd, J=5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.26 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.15 (t, J=6.5 Hz, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.50 - 3.45 (m, 4H), 2.98 - 2.95 (m, 2H), 2.75 - 2.71 (m, 2H), 2.69 - 2.66 (m, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 4H), 2.19 - 2.13 (m, 1H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.77 - 1.71 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 530.3 (M+H)+。
工程３ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１８９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８７ｍｇ、５８％の収率、ＨＣｌ）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（３－プロパ－２－イノキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＸＮ）
Figure 0007554672002051
工程１ － ３－（イソプロピルアミノ）プロパン－１－オール
３－ブロモプロパン－１－オール（５．００ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）のプロパン－２－アミン（６．１９ｇ、１０５ｍｍｏｌ）中の溶液を５０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮して、表題化合物（７．００ｇ、９０％の収率、５０％の純度）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.84 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.12 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.39 (d, J=6.6 Hz, 6H)。
工程２ － Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－イソプロピル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（イソプロピルアミノ）プロパン－１－オール（７．００ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、５０％の純度）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１３．０ｇ、５９．７ｍｍｏｌ、１３．７ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（８．００ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。この混合物を１５℃で６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．６０ｇ、５０％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.58 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.16 (d, J=6.8 Hz, 6H), 0.91 - 0.86 (m, 1H)。
工程３ － Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（３－プロパ－２－イノキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－イソプロピル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．４０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（５７．８ｍｇ、１５６ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（７５０ｍｇ、１８．７ｍｍｏｌ、油中６０％の分散物）を０℃で添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。３－ブロモプロパ－１－イン（２．７９ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０～１５℃で６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）で０℃でクエンチした。この混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．５０ｇ、８０％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.13 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.53 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.41 (t, J=2.4 Hz, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.12 (d, J=6.8 Hz, 6H), 0.90 - 0.80 (m, 1H)。
３－［４－［３－［３－（イソプロピルアミノ）プロポキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＸＯ）
Figure 0007554672002052
工程１ － Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］プロピル］－Ｎ－イソプロピル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（３－プロパ－２－イノキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５５ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、中間体ＸＮ）および３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７３ｍｇ、２３７ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．５４ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４５．１ｍｇ、２３７ｕｍｏｌ）を２０℃で添加した。この混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、５５％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 7.18 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 1H), 5.43 - 5.38 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.08 (d, J=6.0 Hz, 6H)。
工程２ － Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロピル］－Ｎ－イソプロピル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］プロピル］－Ｎ－イソプロピル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、６８３ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３５０ｍｇ、６８３ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）およびＰｄ／Ｃ（３５０ｍｇ、６８２ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）を添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３５０ｍｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３９．４ （Ｍ＋２３）＋。
工程３ － ３－［４－［３－［３－（イソプロピルアミノ）プロポキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロピル］－Ｎ－イソプロピル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２０ｍｇ、６１９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１０．７ｍＬ）を１５℃で添加した。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３２０ｍｇ、９７％の収率、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－（３－プロパ－２－イノキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＸＰ）
Figure 0007554672002053
工程１ － ３－（シクロプロピルアミノ）プロパン－１－オール
３－ブロモプロパン－１－オール（５．００ｇ、３５．９ｍｍｏｌ、３．２５ｍＬ、ＣＡＳ番号６２７－１８－９）のシクロプロパンアミン（１０．２ｇ、１７９ｍｍｏｌ、１２．４ｍＬ、ＣＡＳ番号７６５－３０－０）中の混合物を５０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４．００ｇ、９６％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.45 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.01 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 0.88 - 0.82 (m, 2H), 0.74 - 0.70 (m, 2H)。
工程２ － Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（シクロプロピルアミノ）プロパン－１－オール（４．００ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（１０．５ｇ、１０４ｍｍｏｌ、１４．５ｍＬ）およびＢｏｃ２Ｏ（１５．１ｇ、６９．４ｍｍｏｌ、１５．９ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．７０ｇ、４９％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.54 (d, J=5.0 Hz, 2H), 3.36 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.75 - 0.68 (m, 2H), 0.62 - 0.55 (m, 2H)。
工程３ － Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－（３－プロパ－２－イノキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．２０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨ（１．１９ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、油中６０％の分散物）を０℃で０．５時間で添加した。次いで、３－ブロモプロパ－１－イン（３．５４ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、２．５６ｍＬ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を撹拌しながらｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３．７０ｇ、９８％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.13 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.53 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.32 - 3.25 (m, 2H), 2.54 - 2.46 (m, 1H), 2.41 (t, J=2.4 Hz, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.75 - 0.70 (m, 2H), 0.61 - 0.57 (m, 2H)。
３－［４－［３－［３－（シクロプロピルアミノ）プロポキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＸＱ）
Figure 0007554672002054
工程１ － Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－（３－プロパ－２－イノキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５９９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、中間体ＸＰ）および３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＣｕＩ（２２．５ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９３ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８３．０ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（１０ｍｇ）を添加した。この反応混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２４０ｍｇ、３９％の収率）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 7.18 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 5.43 - 5.37 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.53 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.21 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.75 - 2.55 (m, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.39 (s, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.70 - 0.63 (m, 2H), 0.57 - 0.49 (m, 2H)。
工程２ － Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、３５２ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ／Ｃ（３０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で２．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１８１ｍｇ、９９％の収率）を明黄色固体として得た。その残渣をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 6.96 (d, J=4.4 Hz, 2H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 5.39 - 5.33 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.41 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.38 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.21 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.99 - 2.93 (m, 2H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 3H), 2.02 - 1.99 (m, 1H), 1.85 - 1.79 (m, 2H), 1.77 - 1.70 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.70 - 0.64 (m, 2H), 0.56 - 0.50 (m, 2H)。
工程３ － ３－［４－［３－［３－（シクロプロピルアミノ）プロポキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９０ｍｇ、３６９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（４．６２ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、３．００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１９５ｍｇ、９９％の収率、ＴＦＡ塩）を赤色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－（４－ピペリジルメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＸＳ）
Figure 0007554672002055
工程１ － ４－（４－ピリジルメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－メチレンピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．００ｇ、３０．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１５９６３５－４９－１）中の溶液に、９－ＢＢＮのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ、６０．５ｍＬ）を２５℃で添加した。この反応混合物をＮ２下で８０℃で１時間撹拌した。２５℃まで冷却した後に、４－ブロモピリジン（４．３３ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１１２０－８７－２）、Ｋ２ＣＯ３（５．０４ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ．ＣＨ２Ｃｌ２（６８３ｍｇ、８３６ｕｍｏｌ）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。この反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。２５℃まで冷却した後に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ．ＣＨ２Ｃｌ２（６８３ｍｇ、８３６ｕｍｏｌ）の別のチャージをこの反応混合物に添加した。この混合物を６０℃で２４時間撹拌した。完了したら、この混合物を２５℃まで冷却し、そして水（６０ｍＬ）中に注いだ。そのｐＨを、１０％のａｑ．ＮａＯＨで１１に調整した。この混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５．８０ｇ、７６％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 - 8.47 (m, 2H), 7.08 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.64 (t, J=12.0 Hz, 2H), 2.54 (d, J=7.6 Hz, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.56 (m, 2H), 1.54 - 1.47 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.21 - 1.09 (m, 2H)。
工程２ ４－（４－ピペリジルメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（４－ピリジルメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．８０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）およびＨＯＡｃ（１．２６ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＰｔＯ２（１．０２ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。この反応混合物をＨ２（５０Ｐｓｉ）下で２０℃で５４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（４．６８ｇ、７９％の収率）を黒色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.26 - 4.00 (m, 4H), 3.16 (d, J=9.6 Hz, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 3H), 1.69 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.29 - 1.20 (m, 2H), 1.20 - 1.13 (m, 2H), 1.11 - 0.97(m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 283.0 (M + H)+。
３－［３－メチル－２－オキソ－４－［［４－（４－ピペリジルメチル）－１－ピペリジル］メチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＸＴ）
Figure 0007554672002056
工程１ － ４－［［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（４－ピペリジルメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２８ｍｇ、４５２ｕｍｏｌ、中間体ＸＳ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（４５．８ｍｇ、４５２ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１０分間撹拌した。ＨＯＡｃ（２７．２ｍｇ、４５２ｕｍｏｌ）および１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（１９５ｍｇ、６７９ｕｍｏｌ、中間体ＷＷ）を上記反応混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で２０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１９２ｍｇ、９０５ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応をＨ２Ｏ（１ｍＬ）でクエンチした。この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.19 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.95 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.36 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.97 - 3.81 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 2H), 2.83 - 2.69 (m, 4H), 2.66 - 2.58 (m, 3H), 2.06 - 1.89 (m, 4H), 1.58 (d, J=12.4 Hz, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.14 - 0.98 (m, 4H), 0.96 - 0.81 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 554.4(M+H)+。
工程２ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－［［４－（４－ピペリジルメチル）－１－ピペリジル］メチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１８１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（６５．０ｍｇ、７９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５４．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（７－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＸＵ）
Figure 0007554672002057
工程１ － ３－ブロモ－Ｎ－（３－ニトロフェニル）ピリジン－２－アミン
３－ブロモピリジン－２－アミン（５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、１－ヨード－３－ニトロベンゼン（７．２ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｐｈｏｓ（１．０７ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１８．９ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３２３．７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２で脱気し、そして１３０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ×２）およびブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ＥＡ／ＰＥ＝２０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５．６ｇ、６６％の収率）を明黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ ＋１］＋＝２９４．０， ２９６．０。
工程２ － ７－ニトロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール
３－ブロモ－Ｎ－（３－ニトロフェニル）ピリジン－２－アミン（４ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）、ＤＣＰＨＢ（４７４ｍｇ、１．３５６ｍｍｏｌ）、およびＤＢＵ（４．１２ｇ、２７．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１２ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５２ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２で脱気し、そして１７０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ＥＡ／ＰＥ＝１：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１ｇ、３４％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1H), 8.73 - 8.70 (m, 1H), 8.60 - 8.58 (m, 1H), 8.44 (d, J=8.63 Hz, 1H), 8.33 (d, J=2.00 Hz, 1H), 8.13 - 8.10 (m, 1H), 7.35 (dd, J=7.75, 4.75 Hz, 1H); LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+=214.1。
工程３ － １－（４－メトキシベンジル）－３－（７－ニトロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
７－ニトロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール（９１０ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（７１８ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で０℃で少しずつ添加した。添加後、この混合物を０℃～５℃で１時間撹拌した。次いで、１－（４－メトキシベンジル）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（２．４４ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）を０℃～５℃で２０分間かけて滴下により添加した。添加後、この反応混合物を０℃～５℃でさらに１時間撹拌した。この反応混合物を、水の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃで磨砕し、そして乾燥させて、（１．３ｇ、６９％の収率）を明黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ ＋１］＋＝４４５．２。
工程４ － ３－（７－ニトロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
１－（４－メトキシベンジル）－３－（７－ニトロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．７ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液に、水（５ｍＬ）中のＣＡＮ（１０．５ｇ、１９．１５ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で添加した。添加後、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃで磨砕し、そして乾燥させて、表題化合物（８５０ｍｇ、６９％の収率）を明黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ ＋１］＋＝３２５．２。
工程５ － ３－（７－アミノ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（７－ニトロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（８５０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の溶液に、１０％の活性炭担持パラジウム（１７０ｍｇ）を添加した。この混合物を室温で一晩水素化した。この反応混合物を濾過し、その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（７６４ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ ＋１］＋＝２９５．２。
工程６ － ３－（７－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（７－アミノ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６６１ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の、４０％のＨＢｒ溶液（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＮＯ２（１５６ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。添加後、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、そのジアゾニウム溶液をＣｕＢｒ（９７２ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）の４０％のＨＢｒ溶液（１０ｍＬ）に滴下により添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＞８まで塩基性にし、次いでＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３８２ｍｇ、４７％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ ＋１］＋＝３５８．１， ３６０．１。
３－［７－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロピル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＸＶ）
Figure 0007554672002058
工程１ － （２－（２－（（３－（９－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－７－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（７－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４６１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、中間体ＸＵ）、（２－（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９４１ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ、中間体ＩＴ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．１ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の混合物に、ＣｕＩ（４９ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１８１ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２で脱気し、そしてマイクロ波条件下で８０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水中に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）およびブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ＥＡ／ＤＣＭ＝１：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４１０ｍｇ、６８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ －５５＋Ｈ］＋＝４６６．１。
工程２ － （２－（２－（３－（９－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－７－イル）プロポキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２－（２－（（３－（９－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－７－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の溶液に、１０％の活性炭担持パラジウム（８１ｍｇ）を添加した。この混合物を室温で一晩水素化した。この反応混合物を濾過し、その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を、ＥＡ／ＤＣＭ＝１：２で溶出するＰ－ＴＬＣにより最初に精製し、次いでこの粗生成物をｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１３２ｍｇ、６６％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 8.49 (dd, J=7.63, 1.50 Hz, 1H), 8.38 - 8.35 (m, 1H), 8.11 (d, J=7.88 Hz, 1H), 7.47 (br. s., 1H), 7.24 (dd, J=7.63, 4.88 Hz, 1H), 7.12 - 7.18 (m, 1H), 6.77 - 6.74 (m, 1H), 6.01 (br. s., 1H), 3.47 - 3.55 (m, 4H), 3.45 - 3.37 (m, 4H), 3.15 - 3.02 (m, 4H), 2.80 (t, J=7.69 Hz, 2H), 2.73 - 2.68 (m, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 1.94 - 1.88 (m, 2H), 1.36(s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+=525.3。
工程３ － ３－［７－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロピル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［２－［２－［３－［９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－７－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９５．０ｍｇ、１８１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（７２２ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（９５ｍｇ、９５％の収率、ＴＦＡ）を明黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（中間体ＸＷ）
Figure 0007554672002059
２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（４００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、中間体ＯＭ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（１２７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３９７ｍｇ、９５％の収率、ＴＦＡ塩）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（４－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＸＹ）
Figure 0007554672002060
工程１ － ９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール１－オキシド
９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール（１０ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、３０％のＨ２Ｏ２（５０ｍＬ）を滴下により添加した。この添加後、この反応混合物を１１０℃まで加熱し、そして６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣にｓａｔ．ａｑ．Ｋ２ＣＯ３を添加して、ｐＨ＝８まで塩基性にした。この混合物を室温で一晩撹拌し、そして濾過した。その固体を水で洗浄し、そして乾燥させて、表題化合物（７．３ｇ、６７％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (s, 1H), 8.36 - 8.34 (m, 1H), 8.25 - 8.14 (m, 2H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.35 - 7.18 (m, 2H)。LC/MS (ESI, m/z): [M+1]+=185.1。
工程２ － ４－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール
９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール１－オキシド（９．３ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、オキシ臭化リン（２９．０ｇ、１０１．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、そして濾過した。その固体を水で洗浄し、そして乾燥させて、表題化合物（９．０ｇ、７３％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 8.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 2H)。LC/MS (ESI, m/z): [M+1]+=247.3, 249.3。
工程３ － ３－（４－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン
４－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール（８．８ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）および１８－クラウン－６（１．９ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（２６．７ｍＬ、５３．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｎ）をＮ２雰囲気下で－３０℃で滴下により添加した。添加後、この反応混合物を－３０℃で１時間撹拌した。次いで、１－（４－メトキシベンジル）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（２０．４ｇ、３０ｍＬのＴＨＦ中、５３．４ｍｍｏｌ）をこの溶液に滴下により添加した。添加後、この反応混合物を－３０℃で２時間撹拌し、そしてｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）によりクエンチし、次いでＥＡ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムにより精製して、表題化合物（１０．０ｇ、５９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］＋＝４７８．３。
工程４ － ３－（４－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（４－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン（１０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホン酸（２０ｍＬ）を添加した。この反応溶液を１１０℃まで加熱し、そして２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮してトルエンを除去した。その残渣をＣＨ３ＣＮで希釈し、そして逆相カラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝５％～８０％）により精製して、表題化合物（３．７ｇ、５０％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 8.57 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.63 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.14 - 2.98 (m, 2H), 2.73 - 2.68 (m, 1H), 2.18 - 2.12 (m, 1H)。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+=358.0。
３－［４－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロピル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＸＺ）
Figure 0007554672002061
工程１ － （２－（２－（（３－（９－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（０．３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、中間体ＸＹ）、（２－（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３１ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、中間体ＩＴ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．７ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＣｕＩ（１６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２で脱気し、そしてマイクロ波条件下で８０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水中に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）およびブライン無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ＥＡ／ＤＣＭ＝１：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．１６ｇ、３７％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ －５５＋Ｈ］＋＝４６６．１。
工程２ － （２－（２－（３－（９－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－４－イル）プロポキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２－（２－（（３－（９－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の溶液に、１０％の活性炭担持パラジウム（３２ｍｇ）を添加した。この混合物を室温で一晩水素化した。次いで、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を、ＥＡ／ＤＣＭ＝１：２で溶出するＰ－ＴＬＣにより最初に精製し、次いで、この粗製化合物をｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（６０ｍｇ、３８％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.06 - 7.04(m, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 8H), 3.41 - 3.24 (m, 4H), 3.09 - 2.99 (m, 3H), 2.33 - 2.29 (m, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+=525.4。
工程３ － ３－［４－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロピル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［２－［２－［３－［９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６６．０ｍｇ、１２５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（５７３ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６７．０ｍｇ、９５％の収率、ＴＦＡ）を明黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（プロパ－２－イノキシメチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＹＡ）
Figure 0007554672002062
３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１４２２５３－５６－３）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（６４１ｍｇ、１６．０ｍｍｏｌ、６０％の油分散物）を０℃で添加した。３０分後、３－ブロモプロパ－１－イン（１．４０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１．０１ｍＬ、ＣＡＳ番号１０６－９６－７）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１５：１）により精製して、表題化合物（０．６０ｇ、２５％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.17 (d, J=2.4 Hz, 2H), 4.00 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.71 - 3.64 (m, 4H), 2.87 - 2.69 (m, 1H), 2.45 (t, J=2.4 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H)。
３－［４－［３－（アゼチジン－３－イルメトキシ）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＹＢ）
Figure 0007554672002063
工程１ － ３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシメチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（プロパ－２－イノキシメチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、中間体ＹＡ）および３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６６ｍｇ、２３６ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９３ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（４５．１ｍｇ、２３６ｕｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。この混合物を脱気し、次いでＮ２雰囲気下で８０℃で２時間加熱した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）で洗浄し、その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、６３％の収率）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (m, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 5.39 (dd, J=5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.60 - 3.56 (m, 4H), 2.80 - 2.70 (m, 4H), 2.61 - 2.59 (m, 2H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.35 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 505.2 (M+Na)+。
工程２ － ３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシメチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシメチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、８２９ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８０．０ｍｇ、１０％ｗｔ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（８０．０ｍｇ、１０％ｗｔ）をＮ２雰囲気下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、次いでその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、７９％の収率）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 2H), 6.87 - 6.85 (m, 1H), 5.37 (dd, J=5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.52 - 3.46 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.00 - 2.92 (m, 2H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.78 - 2.55 (m, 4H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.38 - 1.36 (m, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 509.3 (M+Na)+。
工程３ － ３－［４－［３－（アゼチジン－３－イルメトキシ）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシメチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１３ｍｇ、５１４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２３０ｍｇ、８９％の収率、ＴＦＡ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－ブタ－３－イニル－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＹＣ）
Figure 0007554672002064
工程１ － Ｎ－ブタ－３－イニルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ブタ－３－イン－１－アミン（４．３０ｇ、４０．７ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）およびＴＥＡ（４．１２ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（９．１６ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＴＥＡ（４．１２ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＤＣＭ（４００ｍＬ）で希釈し、そして水（２×１００ｍＬ）およびＨＣｌ（０．５Ｎ、３×３００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．００ｇ、５８％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.93 (s, 1H), 3.25 (q, J=6.0 Hz, 2H), 2.35 (dt, J=2.7, 6.0 Hz, 2H), 1.98 (t, J=2.7 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H)。
工程２ － Ｎ－ブタ－３－イニル－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－ブタ－３－イニルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（３５４ｍｇ、８．８６ｍｍｏｌ、６０％の油分散物）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いでＭｅＩ（１．２６ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．００ｇ、９２％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.43 - 3.28 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 1.95 (t, J=2.4 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H)。
３－［３－メチル－４－［４－（メチルアミノ）ブチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＹＤ）
Figure 0007554672002065
工程１ － Ｎ－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブタ－３－イニル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）および４Åのモレキュラーシーブ（５０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０３ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（５６．３ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．９３ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２で３回脱気した。次いで、Ｎ－ブタ－３－イニル－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、中間体ＹＣ）を添加した。この反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。その有機層をＥＡ（３００ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（０．１％、ＦＡ）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、６１％の収率）を明黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６３．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２ － Ｎ－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブタ－３－イニル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、９０８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．２８ｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 2H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 5.40 - 5.32 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.24 - 3.14 (m, 2H), 2.99 - 2.82 (m, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.63 - 1.48 (m, 4H), 1.36 (s, 9H)。
工程３ － ３－［３－メチル－４－［４－（メチルアミノ）ブチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９０ｍｇ、８７７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、８９％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（中間体ＹＥ）
Figure 0007554672002066
工程１ － ４－ブロモ－Ｎ－メチル－ピリジン－２－アミン
４－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン（５．００ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１２８０７１－９８－７）のＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＮＨ２のＥｔＯＨ中の溶液（２．００Ｍ、４２．６ｍＬ）を添加した。この混合物を密封管下で１２０℃で２時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝８０：１）により精製して、表題化合物（４．５０ｇ、８４％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 - 7.84 (m, 1H), 6.75 - 6.74 (m, 1H), 6.66 - 6.65 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 2.75 (s, 3H)。
工程２ － Ｎ－（４－ブロモ－２－ピリジル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－ブロモ－Ｎ－メチル－ピリジン－２－アミン（４．００ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．００Ｍ、４７．１ｍＬ）を－５℃で滴下により添加した。次いで、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．６７ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、４．９１ｍＬ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の溶液を上記混合物にゆっくりと添加した。この反応混合物を－５℃で１０分間撹拌し、次いで２０℃まで加熱し、そして１時間撹拌した。この反応混合物をｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｌ）でクエンチし、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出し、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１～８：１）により精製して、表題化合物（５．００ｇ、８１％の収率）を黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.02 - 8.01 (m, 1H), 7.13 (dd, J=5.2 Hz, J=5.6 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 1.53 (s, 9H)。
工程３ － ２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸エチル
Ｎ－（４－ブロモ－２－ピリジル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．００ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、オキサゾール－４－カルボン酸エチル（１．９７ｇ、１３．９ｍｍｏ、ＣＡＳ番号１７０４８７－３８－４）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３１３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、トリス－ｏ－トリルホスファン（８４８ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．７８ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０．０ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で７０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）の添加により希釈し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その粗生成物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２．２０ｇ、４５％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.71 - 7.69 (m, 1H), 4.47 - 4.41 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.56 (s, 9H), 1.42 (t, J=13.2 Hz, 3H)。
工程４ － ２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸
２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸エチル（２００ｍｇ、５７５ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（６８．９ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、そしてこの混合物を１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ＝５になるまで酸性にした。その水相をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１６０ｍｇ、８７％の収率）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.57 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.65 (dd, J1=4.8 Hz, J=5.2 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)。
３－プロパ－２－イノキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＹＧ）
Figure 0007554672002067
（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０１４６９－９２－５）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１．６０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、６０％の油分散物）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＴＢＡＩ（９８６ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）および３－ブロモプロパ－１－イン（４．３７ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０６－９６－７）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥＡ（３００ｍＬ）で希釈し、そしてｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチした。その有機層を水（２×３０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄しその有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５．９０ｇ、９８％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.29 - 4.21 (m, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 2H), 3.51 - 3.32 (m, 4H), 2.50 - 2.34 (s, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］オキシプロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＹＨ）
Figure 0007554672002068
工程１ － （３Ｓ）－３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２４ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（３３．７ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．３１ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２で３回脱気した。次いで、３－プロパ－２－イノキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５９８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、中間体ＹＧ）を添加した。この反応混合物を８０℃で８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（ＦＡ、０．１％）により精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、５２％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 7.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.44 - 5.34 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.29 - 3.07 (m, 4H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 3H), 1.38 (d, J=9.2 Hz, 9H)。
工程２ － （３Ｓ）－３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（３Ｓ）－３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、８２８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 2H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 5.39 - 5.31 (m, 1H), 4.05 - 4.00 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.47 - 3.39 (m, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 4H), 2.96 - 2.84 (m, 3H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 2H), 1.84 - 1.78 (m, 2H), 1.40 (s, 10H)。
工程３ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］オキシプロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
（３Ｓ）－３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９５ｍｇ、８１１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、８７％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
［３－メチル－４－［［４－（メチルアミノメチル）－１－ピペリジル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＹＩ）
Figure 0007554672002069
工程１ － Ｎ－［［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（１５０ｍｇ、５２２ｕｍｏｌ、中間体ＷＷ）およびＮ－メチル－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１９ｍｇ、５２２ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３８０２２－０４－５）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｃ（３１．４ｍｇ、５２２ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を０．５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２２１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（０．２ｍＬ）によりクエンチし、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、６９％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.08 - 6.97 (m, 2H), 6.85 - 6.72 (m, 1H), 5.28 - 5.22 (m, 1H), 3.78 (d, J=5.0 Hz, 5H), 3.68 - 3.51 (m, 2H), 3.10 (s, 2H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.94 - 2.90 (m, 1H), 2.86 (s, 4H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.39 - 1.21 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 500.4 (M+H)+。
工程２ － ［３－メチル－４－［［４－（メチルアミノメチル）－１－ピペリジル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン２，６－ジオン
Ｎ－［［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０６ｍｇ、２１２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（４８３ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物を得た（１０８ｍｇ、９９％の収率、ＴＦＡ）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９９．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［３－メチル－４－［［（２Ｓ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＹＪ）
Figure 0007554672002070
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート
Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５８ｍｇ、６８９ｕｍｏｌ、中間体ＷＰの工程１～５により合成）、１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（１８０ｍｇ、６２６ｕｍｏｌ、中間体ＷＷ）の、ＤＭＦ（３．００ｍＬ）およびＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｃ（７５．２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２６５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２０℃で１４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）で２０℃でクエンチし、そしてＥＡ ６０ｍＬ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２１５ｍｇ、６８％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 6.88 - 6.86 (m, 1H), 6.82 - 6.80 (m, 1H), 6.69 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.19 - 5.07 (m, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 3.72 - 3.71 (m, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 2H), 3.39 - 3.36 (m, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.73 - 2.72 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.19 - 2.12 (m, 2H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.36 (s, 9H)。
工程２ － ３－［３－メチル－４－［［（２Ｓ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１９９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、５．００ｍＬ）を添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８７．０ｍｇ、粗製の定量的収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［３－メチル－４－［［（２Ｒ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＹＫ）
Figure 0007554672002071
工程１ － Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート
１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（２４９ｍｇ、８６８ｕｍｏｌ、中間体ＷＷ）およびＮ－メチル－Ｎ－［［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、８６８ｕｍｏｌ、中間体ＹＭ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（８７．８ｍｇ、８６８ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１５分間撹拌した。次いで、ＡｃＯＨ（１５６ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５５２ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応を水（３ｍＬ）でクエンチし、そしてこの反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、５７％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ３－［３－メチル－４－［［（２Ｒ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１９９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２０．０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、９１％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［３－メチル－２－オキソ－４－［２－（４－ピペリジル）エチニル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＹＬ）
Figure 0007554672002072
工程１ － ４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチニル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、および４－エチニルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４６ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２８７１９２－９７－６）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９３ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８３．０ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）およびＣｕＩ（２２．５ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをＡＣＮ（１０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３３０ｍｇ、７０７ｕｍｏｌ、６０％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO- d6) δ 11.11 (s, 1H), 7.13 - 7.11 (m, 1H), 7.07 - 7.05 (m, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 5.40 - 5.36 (m, 1H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.12 - 3.07 (m, 2H), 2.93 - 2.87 (m, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.04 - 1.99 (m, 1H), 1.88 - 1.85 (m, 2H), 1.8 - 1.50 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。
工程２ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－［２－（４－ピペリジル）エチニル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチニル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、６４３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＺｎＢｒ２（２．１７ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で２０時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２３５ｍｇ、９９％の収率）を黄色ガム状物質として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＹＭ）
Figure 0007554672002073
工程１ － （２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ベンジル
［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］メタノール（５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ；ＣＡＳ番号１３２０７３－８３－７）およびＮａＨＣＯ３（６．８４ｇ、８１．４ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＣｂｚＣｌ（８．３３ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮してＡＣＮを除去した。その残渣をＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（７．１ｇ、８７％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.33 (m, 5H), 5.17 (d, J=2.0 Hz, 2H), 4.08 - 3.88 (m, 3H), 3.77 - 3.65 (m, 1H), 3.63 - 3.46 (m, 3H), 3.13 - 2.73 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 1H)。LC-MS (ESI+) m/z 274.1 (M+Na)+。
工程２ － （２Ｓ）－２－（メチルスルホニルオキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ベンジル
（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ベンジル（７．１ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．７２ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホニルクロリド（４．８６ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、そして水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（９．３１ｇ、１００％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.33 (m, 5H), 5.20 - 5.15 (m, 2H), 4.26 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.10 - 3.83 (m, 3H), 3.80 - 3.65 (m, 1H), 3.63 - 3.48 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.07 - 2.75 (m, 2H)。
工程３ － （２Ｒ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－カルボン酸ベンジル
（２Ｓ）－２－（メチルスルホニルオキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ベンジル（９．３１ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の、メタンアミン（５８．５ｇ、５６５ｍｍｏｌ）で飽和させたＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液を、１００ｍＬのオートクレーブ内で、５０Ｐｓｉで８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７．４７ｇ、１００％の収率）を黄色油状物として得、これを精製せずに次の工程に使用した。
工程４ － （２Ｒ）－２－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］モルホリン－４－カルボン酸ベンジル
（２Ｒ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－カルボン酸ベンジル（７．４７ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（９．２５ｇ、４２．４ｍｍｏｌ、９．７４ｍＬ）およびＴＥＡ（４．２９ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、表題化合物（９．１０ｇ、８８％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.30 (m, 5H), 5.24 - 5.09 (m, 2H), 4.11 - 3.83 (m, 3H), 3.68 - 3.34 (m, 3H), 3.30 - 3.14 (m, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.80 - 2.62 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
工程５ － Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２Ｒ）－２－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］モルホリン－４－カルボン酸ベンジル（９．１ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ、１０％ｗｔ）をＮ２雰囲気下で添加した。この懸濁物を脱気してＨ２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（５．７ｇ、９９％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 2H), 3.48 - 3.33 (m, 1H), 3.12 (dd, J=6.2, 14.4 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.92 - 2.88 (m, 1H), 2.86 (dd, J=3.2, 10.8 Hz, 1H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.57 (dd, J=10.3, 12.0 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H)。
３－［４－（アミノメチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＹＮ）
Figure 0007554672002074
工程１ － １－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルボニトリル
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（１９０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８０ｍｇ、１５５ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物をＮ２下で１００℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を２５℃まで冷却した。この混合物を濾過し、そしてそのケーキをＥＡ（３０ｍＬ）で洗浄した。その濾液および洗浄液を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、２４％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 7.48 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.19 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.47 - 5.44 (m 1H), 3.61 (s, 3H), 2.72 - 2.69 (m, 1H), 2.66 - 2.62 (m, 2H), 2.07 - 2.03 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 285.1 (M+H)+。
工程２ － Ｎ－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルボニトリル（１００ｍｇ、３５１ｕｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（８５．０ｍｇ、３８９ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（１００ｍｇ）を２０℃で添加した。この混合物をＨ２（５０Ｐｓｉ）下で３０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄した。その濾液および洗浄液を合わせ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、８７％の収率）を明黄色ガム状物質として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１１．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３ － ３－［４－（アミノメチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、３０８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を２０℃で添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、９６％の収率、ＴＦＡ）を明黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１１．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
Ｎ－メチル－Ｎ－（３－プロパ－２－イノキシシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＹＯ）
Figure 0007554672002075
工程１ － ３－（メチルアミノ）シクロブタノール
ＬＡＨ（２．４３ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｎ－（３－ヒドロキシシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｇ、５３．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３８９８９０－４２－０）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を０℃で添加した。次いで、この反応混合物を６０℃で２４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。完了したら、この混合物を０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（２．４ｍＬ）でクエンチし、そして１５％のＮａＯＨ（２．４ｍＬ）を添加した。１５分間撹拌した後に、Ｈ２Ｏ（２．４ｍＬ×３）を上記混合物に添加した。次いで、この混合物を室温まで温め、そして無水Ｎａ２ＳＯ４を添加した。この混合物を１０分間撹拌し、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（４．９０ｇ、９１％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.01 (s, 1H), 4.23 - 4.20 (m, 1H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.93 - 1.84 (m, 4H), 1.70 - 1.47 (m, 1H)。
工程２ － Ｎ－（３－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（メチルアミノ）シクロブタノール（４．９０ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（５０ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１１．６ｇ、５３．３ｍｍｏｌ、１２．２ｍＬ）を２５℃で３時間で添加した。次いで、（Ｂｏｃ）２Ｏの別のバッチ（１０．６ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃でさらに１９時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して、表題化合物（２．８５ｇ、３０％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 4.94 (s, 1H), 4.25 - 4.21 (m, 1H), 4.10 - 4.19 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.23 - 2.35 (m, 2H), 1.91 - 2.03 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。
工程３ － Ｎ－メチル－Ｎ－（３－プロパ－２－イノキシシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（３－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１０７ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、油中６０％の分散物）、ＴＢＡＩ（８２．６ｍｇ、２２３ｕｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの混合物を３０分間撹拌した。次いで、３－ブロモプロパ－１－イン（３．３５ｍｍｏｌ、２８９ｕＬ）をこの混合物に０℃で添加した。この反応混合物を１０℃で１８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を３０ｍＬのｓａｔ．ａｑ ＮＨ４Ｃｌで１０℃でクエンチし、そして３０ｍＬの水で希釈した。次いで、この反応混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、９３％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.68 (s, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 4.08 (d, J=2.4 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.41 (t, J=2.4 Hz, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)。
３－［３－メチル－４－［３－［３－（メチルアミノ）シクロブトキシ］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＹＰ）
Figure 0007554672002076
工程１ － Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］シクロブチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－メチル－Ｎ－（３－プロパ－２－イノキシシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、中間体ＹＯ）および３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３５３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＣｕＩ（３９．８ｍｇ、２０９ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（１５３ｍｇ、２０９ｕｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（６００ｍｇ）を２５℃で添加した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を３０ｍＬの水で希釈し、次いでＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３８０ｍｇ、７３％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 7.17 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 5.39 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.22 (t, J=6.8 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.29 (s, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.65 - 2.64 (m, 1H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.36 - 2.30 (m, 2H), 2.26 - 2.16 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.38 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 397.0 (M+H-100)+。
工程２ － Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］シクロブチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］シクロブチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４０ｍｇ、６８５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４００ｍｇ、６８５ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）およびＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ、６８５ｕｍｏｌ、２０ｗｔ％）を２５℃で添加した。この反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３３０ｍｇ、９６％の収率）を黒色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ３－［３－メチル－４－［３－［３－（メチルアミノ）シクロブトキシ］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］シクロブチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、５９９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、９１％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 6.98 - 6.96 (m, 1H), 6.90 - 6.87(m, 1H), 5.37 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.00 - 2.92 (m, 3H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.75 - 2.70 (m, 1H), 2.60 (s, 2H), 2.45 (t, J=5.6 Hz, 4H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 401.3 (M+H)+。
３－［３－メチル－４－［３－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－イル］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＹＱ）
Figure 0007554672002077
工程１ － Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｒ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、中間体ＷＰ）および３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３３６ｍｇ、９９４ｕｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６２ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（５００ｍｇ、９９４ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（３７．８ｍｇ、１９９ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１３９ｍｇ、１９９ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を水３０ｍＬで希釈し、次いでＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３４０ｍｇ、６５％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 5.39 (dd, J=5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.83 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.62 - 3.46 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.15 (s, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 4H), 2.75 - 2.66 (m, 3H), 2.11 - 1.98 (m, 2H), 1.35 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 526.3 (M+H)+。
工程２ － Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、５７１ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、２０ｗｔ％）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｍｇ、１０ｗｔ％）を２５℃で添加した。この反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、４３％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 2H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 5.36 (dd, J=5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.77 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.46 (t, J=10.4 Hz, 2H), 3.22 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.18 - 3.15 (m, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 3H), 2.72 - 2.62 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.39 - 2.34 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.77 - 1.71 (m, 2H), 1.37 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 530.4 (M+H)+。
工程３ － ３－［３－メチル－４－［３－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－イル］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、２０８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、８９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［３－メチル－４－［３－［（２Ｓ）－２－［２－（メチルアミノ）エチル］モルホリン－４－イル］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＹＲ）
Figure 0007554672002078
工程１ － Ｎ－［２－［（２Ｓ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル
Ｎ－メチル－Ｎ－［２－［（２Ｓ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］エチル］カルバミン酸ベンジル（４２６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、中間体ＴＸ）および３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６９ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３９．４ｍｇ、２０７ｕｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（５００ｍｇ、１４７．８６ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５１ｍｇ、２０７ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を水３０ｍＬで希釈し、次いでＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、６７％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 7.34 (d, J=2.0 Hz, 5H), 7.18 - 7.08(m, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 5.39 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.46 - 3.41 (m, 2H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.88 - 2.80(m, 4H), 2.77 - 2.70 (m, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.31 - 2.25 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 574.1 (M+H)+。
工程２ － ３－［３－メチル－４－［３－［（２Ｓ）－２－［２－（メチルアミノ）エチル］モルホリン－４－イル］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［２－［（２Ｓ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（３７０ｍｇ、６４５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、２０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３００ｍｇ、１０ｗｔ％）を２５℃で添加した。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で２．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、４８％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－（プロパ－２－イノキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＹＳ）
Figure 0007554672002079
４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２３．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１２３８５５－５１－６）の混合物に、ＮａＨ（１．１１ｇ、２７．８ｍｍｏｌ、６０％の油分散物）を０℃で０．５時間で添加した。次いで、３－ブロモプロパ－１－イン（４．１４ｇ、２７．８ｍｍｏｌ、３．００ｍＬ、ＣＡＳ番号１０６－９６－７）およびＴＢＡＩ（８５７ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、ｓａｔ．Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５．００ｇ、８４％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.12 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.36 (d, J=6.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J=12.2 Hz, 2H), 2.41 (t, J=2.4 Hz, 1H), 1.81 - 1.74 (m, 1H), 1.73 - 1.67 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.15 - 1.10 (m, 2H)。
３－［３－メチル－２－オキソ－５－［３－（４－ピペリジルメトキシ）プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＹＴ）
Figure 0007554672002080
工程１ － ４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（プロパ－２－イノキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７４９ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、中間体ＹＳ）および３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８３．０ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（２２．５ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９３ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（１０．０ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３２０ｍｇ、５２％の収率）を黄色がかった固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 - 11.03 (m, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 1H), 7.32 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 5.39 (dd, J=12.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.40 (t, J=2.4 Hz, 1H), 3.37 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.30 - 3.27 (m, 2H), 2.97 - 2.82 (m, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 4H), 2.11 - 1.96 (m, 1H), 1.64 (s, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.07 - 1.01 (m, 2H)。
工程２ － ４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２０ｍｇ、６２６ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、６２６ｕｍｏｌ、１０％ｗｔ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ、６２６ｕｍｏｌ、１０％ｗｔ）を添加した。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３２０ｍｇ、９９の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 7.69 - 7.50 (m, 1H), 7.03 - 7.00 (m, 1H), 6.87 - 6.84 (m, 1H), 5.33 (dd, J=12.8 Hz, 1H), 3.92 (d, J=12.0 Hz, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 3H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 3.20 (t, J=6.6 Hz, 4H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.73 - 1.67 (m, 1H), 1.64 - 1.60 (m, 2H), 1.55 - 1.44 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.35 (s, 2H)。
工程３ － ３－［３－メチル－２－オキソ－５－［３－（４－ピペリジルメトキシ）プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１０ｍｇ、６０２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４．００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２２０ｍｇ、８８％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 6.89 - 6.82 (m, 1H), 5.34 (dd, J=12.8 Hz, 1H), 3.57 (s, 4H), 3.40 - 3.37 (m, 2H), 3.22 - 3.21 (m, 2H), 2.96 - 2.70 (m, 6H), 2.67 - 2.64 (m, 2H), 1.85 - 1.81 (m, 2H), 1.52 - 1.47 (m, 1H), 1.41 - 1.33 (m, 4H), 0.90 - 0.81 (m, 1H), 0.86 (t, J=7.2 Hz, 1H)。
３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－（４－ピペリジルメトキシ）プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＹＵ）
Figure 0007554672002081
工程１ － ４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（プロパ－２－イノキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７４９ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、中間体ＹＳ）および３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＣｕＩ（２２．５ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９３ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８３．０ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（２０．０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、４９％の収率）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 5.43 - 5.36 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.10 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.93 (d, J=10.8 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.40 - 3.38 (m, 2H), 3.28 (d, J=6.4 Hz, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.08 - 1.01 (m, 2H)。
工程２ － ４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、５８７ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３０２ｍｇ、９９％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 6.96 (d, J=4.4 Hz, 2H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 5.41 - 5.30 (m, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.42 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 4H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.71 - 2.66 (m, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.66 - 1.62 (m, 2H), 1.51 - 1.46 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.06 - 0.99 (m, 2H)。
工程３ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－（４－ピペリジルメトキシ）プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９０ｍｇ、５６３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２９．００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２５４ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－プロパ－２－イノキシアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＹＶ）
Figure 0007554672002082
３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１４１６９９－５５－０）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨ（１．３９ｇ、３４．６ｍｍｏｌ、６０％の油分散物）を０℃で０．５時間で添加した。次いで、３－ブロモプロパ－１－イン（５．１５ｇ、３４．６ｍｍｏｌ、３．７３ｍＬ）およびＴＢＡＩ（１．０７ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５．７０、９３％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.45 - 4.37 (m, 1H), 4.13 (d, J=2.4 Hz, 2H), 4.12 - 4.07 (m, 2H), 3.89 (dd, J=9.6 Hz, 2H), 2.45 - 2.43 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)。
３－［５－［３－（アゼチジン－３－イルオキシ）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＹＷ）
Figure 0007554672002083
工程１ － ３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－プロパ－２－イノキシアゼチジン－１－カルボン酸ｅｒｔ－ブチル（４９９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、中間体ＹＶ）および３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９３ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２２．５ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８３．０ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）を添加した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、５４％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 4H), 3.77 - 3.76 (m, 1H), 3.77 - 3.72 (m, 1H), 3.46 (t, J=2.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)。
工程２ － ３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、６４０ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、７１．２ｍｍｏｌ、１０％ｗ／ｔ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ、７１．２ｍｍｏｌ、１０％ｗ／ｔ）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１７時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２４０ｍｇ、７９％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 6.87 (td, J=8.0 Hz, 1H), 5.33 (dd, J=12.8 Hz, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 2H), 4.06 - 4.01 (m, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.27 - 3.24 (m, 2H), 2.68 - 2.64 (m, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.86 - 1.79 (m, 2H), 1.50 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H)。
工程３ － ３－［５－［３－（アゼチジン－３－イルオキシ）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２０ｍｇ、４６５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（３３．８ｇ、２９７ｍｍｏｌ、２２．０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、８６％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ブタ－３－イン－１－イルメタンスルホネート（中間体ＹＸ）
Figure 0007554672002084
工程１ － ３－（５－（４－ヒドロキシブタ－１－イン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）およびブタ－３－イン－１－オール（２０７ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号９２７－７４－２）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０７ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９３ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５６．３ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）および４ÅのモレキュラーシーブをＮ２下で２５℃で添加した。次いで、この混合物を８０℃まで加熱し、そして２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、水（１０ｍＬ）の添加により２５℃でクエンチし、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３５５ｍｇ、７３％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.09 (s, 2H), 5.41 - 5.33 (m, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.58 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 2H), 2.55 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.05 - 1.99 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 328.1 (M+H)+。
工程２ － ４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ブタ－３－イン－１－イルメタンスルホネート
３－［５－（４－ヒドロキシブタ－１－イニル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（３２４ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（１５９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、水（２０ｍＬ）の添加により２５℃でクエンチし、次いでＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、９２％の収率）を黄色がかった油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.67 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.14 - 5.09 (m, 1H), 4.33 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.82 (t, J=6.8 Hz, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 406.3 (M+H)+。
３－［５－［４－［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］ブタ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＹＹ）
Figure 0007554672002085
工程１ － Ｎ－［［１－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブタ－３－イニル］－４－ピペリジル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブタ－３－イニルメタンスルホネート（３５０ｍｇ、８６３ｕｍｏｌ、中間体ＹＸ）およびＮ－（４－ピペリジルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３５６３２－５３－０）の、ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）とＡＣＮ（５ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２３９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、（（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ １５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１０分間）により精製して、（表題化合物（１６５ｍｇ、３７％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 2H), 6.83 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.37 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.95 - 2.84 (m, 3H), 2.79 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.74 - 2.54 (m, 6H), 2.06 - 1.96 (m, 3H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.35 - 1.31 (m, 1H), 1.17 - 1.04 (m, 2H)。
工程２ － ３－［５－［４－［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］ブタ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［［１－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブタ－３－イニル］－４－ピペリジル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０．０ｍｇ、１７２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＺｎＢｒ２（３８７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１０時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７０．０ｍｇ、９６％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－［２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＹＺ）
Figure 0007554672002086
工程１ － Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］ホルムアミド
２－（２－アミノエトキシ）エタノール（５．００ｇ、４７．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号９２９－０６－６）のギ酸エチル（１８．４ｇ、２４８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０９－９４－４）中の溶液を９０℃で６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６．３０ｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １３４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エタノール
ＬｉＡｌＨ４（２．１６ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］ホルムアミド（６．３０ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下により添加した。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を１５％のＮａＯＨの溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。その後、５０ｇの無水硫酸ナトリウムを添加し、そしてこの混合物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（５．６４ｇ、１００％の収率）を黄色油状物として得た。
工程３ － Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エタノール（５．６０ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７０．０ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１５．３ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、表題化合物（８．００ｇ、７７％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.80 - 3.68 (m, 2H), 3.67 - 3.52 (m, 4H), 3.48 - 3.33 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)。
工程４ － ２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エトキシ］エチルメタンスルホネート
Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．３８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（７８３ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．２８ｇ、９４％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.33 - 4.26 (m, 2H), 3.68 - 3.62 (m, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 3.39 - 3.28 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)。
工程５ － Ｎ－［２－［２－（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）エトキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（１．０８ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）カリウム（１．０１ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、表題化合物（１．２ｇ、９４％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.89 - 7.83 (m, 4H), 3.81 - 3.71 (m, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 3.54 - 3.42 (m, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.32 (s, 9H)。
工程６ － ２－［２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［２－（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）エトキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、５７４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、４．００ｍＬ）を添加した。この混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１６０ｍｇ、９７％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 4H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 3.73 - 3.65 (m, 4H), 3.10 - 2.92 (m, 2H), 2.49 (s, 3H)。
Ｎ－［［（２Ｓ）－４－（２－アミノエチル）モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＺＡ）
Figure 0007554672002087
工程１ － Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［２－（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）エチル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、中間体ＹＭ）のＡＣＮ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５３５ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ）および２－（２－ブロモエチル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．２１ｇ、４．７７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５７４－９８－１）およびＫＩ（７２．１ｍｇ、４３４ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（１．７５ｇ、１００％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 3.96 - 3.75 (m, 3H), 3.65 - 3.48 (m, 2H), 3.42 - 3.29 (m, 1H), 3.14 (dd, J=6.4, 14.4 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.86 - 2.73 (m, 2H), 2.70 - 2.51 (m, 2H), 2.17 (t, J=10.4 Hz, 1H), 1.93 - 1.90 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。
工程２ － Ｎ－［［（２Ｓ）－４－（２－アミノエチル）モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［２－（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）エチル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２ ．Ｈ２Ｏ（６３３ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（６５０ｍｇ、９６％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.94 - 3.81 (m, 1H), 3.76 - 3.60 (m, 2H), 3.53 - 3.30 (m, 1H), 3.24 - 3.09 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.82 - 2.78 (m, 2H), 2.75 - 2.71 (m, 1H), 2.68 - 2.65 (m, 1H), 2.43 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.51 - 2.35 (m, 1H), 2.17 - 2.15 (, 1H), 1.88 (t, J=10.4 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H)。
Ｎ－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］－Ｎ－［２－［（２Ｒ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－イル］エチル］カルバミン酸ベンジル（中間体ＺＢ）
Figure 0007554672002088
工程１ － Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［２－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチルアミノ］エチル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルバルデヒド（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、中間体ＳＫ）およびＮ－［［（２Ｓ）－４－（２－アミノエチル）モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、中間体ＺＡ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）とＤＭＦ（２ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＨＯＡｃ（６２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２６６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を撹２５℃で１２時間拌した。完了したら、この混合物を水（０．５ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４１０ｍｇ、６１％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.10(s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16 - 7.02 (m, 2H), 5.37 (dd, J=5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.80 - 3.75 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.23 - 3.17 (m, 2H), 2.92 - 2.87 (m, 1H), 2.80 - 2.73 (m, 4H), 2.69 - 2.58 (m, 7H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.36 (s, 9H)。
工程２ － Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［２－［ベンジルオキシカルボニル－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］アミノ］エチル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［２－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチルアミノ］エチル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１８４ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（５５．７ｍｇ、５５０ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、ＣｂｚＣｌ（４７．０ｍｇ、２７５ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、３８％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.49 - 7.26 (m, 5H), 7.11 - 6.90 (m, 3H), 5.36 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.57 - 3.44 (m, 5H), 3.22 - 3.11 (m, 4H), 2.96 - 2.90 (m, 1H), 2.79 (s, 2H), 2.73 - 2.66 (m, 2H), 2.62 - 2.55 (m, 3H), 2.43 - 2.37 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.37 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 679.2 (M+H)+。
工程３ － Ｎ－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］－Ｎ－［２－［（２Ｒ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－イル］エチル］カルバミン酸ベンジル
Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［２－［ベンジルオキシカルボニル－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］アミノ］エチル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、７３．６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４５．０ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５７９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［３－メチル－２－オキソ－５－［２－（４－ピペリジル）エチニル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＺＤ）
Figure 0007554672002089
工程１ － ４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エチニル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－エチニルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７４３ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ ＣＡＳ番号２８７１９２－９７－６）および３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２４９ｍｇ、３５５ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（６７．６ｍｇ、３５５ｕｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（８０ｍｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．８９ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気し、次いで８０℃で２時間加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、５８％の収率）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.09 (s, , 2H), 5.37 (dd, J=5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.33 - 3.33 (m, 3H), 3.19 - 3.08 (m, 2H), 2.95 - 2.80 (m, 2H), 2.75 - 2.62 (m, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 2.00 - 1.81 (m, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 489.3 (M+Na)+。
工程２ － ３－［３－メチル－２－オキソ－５－［２－（４－ピペリジル）エチニル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エチニル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、１２９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＺｎＢｒ２（３４７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、７７．２ｕＬ）を添加した。この混合物を２５℃で２４時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ、６８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
（３Ｒ）－３－ピペラジン－１－イルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＺＥ）
Figure 0007554672002090
工程１ － （３Ｓ）－３－メチルスルホニルオキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０１４６９－９２－５）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（８．１１ｇ、８０．１ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（３．９８ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３×６０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（７．００ｇ、９５％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30 - 5.23 (m, 1H), 3.70 - 3.42 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.38 - 2.08 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
工程２ － ４－［（３Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル
（３Ｓ）－３－メチルスルホニルオキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（４．９８ｇ、２２．６１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３１１６６－４４－６）のＡＣＮ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（３．４３ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２．８２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で４０時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製して、表題化合物（１．３５ｇ、３０％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.28 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 3.75 - 3.38 (m, 6H), 3.34 - 3.20 (m, 1H), 3.09 - 3.05(m, 1H), 2.86 - 2.70 (m, 1H), 2.61 - 2.31 (m, 4H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
工程３ － （３Ｒ）－３－ピペラジン－１－イルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［（３Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（１．２０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ、１０ｗｔ％）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（７８０ｍｇ、９６％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.76 - 3.48 (m, 2H), 3.30 - 3.19 (m, 1H), 3.08 (t, J=9.2 Hz, 1H), 2.90 (t, J=4.4 Hz, 3H), 2.83 - 2.69 (m, 1H), 2.62 - 2.34 (m, 4H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.73 - 1.67 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。
３－［３－メチル－２－オキソ－５－［［４－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］ピペラジン－１－イル］メチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＺＦ）
Figure 0007554672002091
工程１ － （３Ｒ）－３－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（３Ｒ）－３－ピペラジン－１－イルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、７８３ｕｍｏｌ、中間体ＺＥ）の、ＴＨＦ（４ｍＬ）とＤＭＦ（０．２ｍＬ）との混合溶媒中の混合物に、１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルバルデヒド（２２５ｍｇ、７８３ｕｍｏｌ、中間体ＳＫ）およびＨＯＡｃ（９．４１ｍｇ、１５６ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３３１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で７２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）によりクエンチし、次いでＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ １５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、表題化合物（２９０ｍｇ、７０％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.11 - 6.91 (m, 3H), 5.35 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.45 (s, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 2H), 2.75 - 2.59 (m, 3H), 2.45 - 2.3 (m, 8H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.71 - 1.51 (m, 1H), 1.38 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 527.2 (M+H)+。
工程２ － ３－［３－メチル－２－オキソ－５－［［４－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］ピペラジン－１－イル］メチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
（３Ｒ）－３－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、２２７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．２８ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１０５ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２７．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
メチル（３－オキソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＺＧ）
Figure 0007554672002092
Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号９８６４２－４４－５）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（３．３６ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。次いで、この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を石油エーテル（１０ｍＬ）で希釈し、そして１０分間撹拌し、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７５０ｍｇ、５０％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 3.53 - 3.47 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.66 - 2.62 (m, 2H), 1.43(s, 9H)。
３－（３－メチル－２－オキソ－４－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（中間体ＺＨ）
Figure 0007554672002093
工程１ － ４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１９ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２８６９６１－１４－６）、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３７６ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．８８ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行った。この混合物をＮ２雰囲気下で６０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．００ｇ、７５％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.10 - 6.95 (m, 2H), 6.82 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.40 - 5.35 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.67 - 3.50 (m, 3H), 2.95 - 2.83 (m ,1H), 2.80 - 2.55 (m, 3H), 2.43 - 2.30 (m ,3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.44 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 441.0 (M+H)+。
工程２ － ４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１８０ｍｇ、１０ｗｔ％）をＮ２雰囲気下で添加した。この懸濁物を脱気してＨ２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ２（５０Ｐｓｉ．）下で３０℃で４８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（９００ｍｇ、９２％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８７．２ （Ｍ＋Ｈ－５６）＋。
工程３ － ３－（３－メチル－２－オキソ－４－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍｏｌ／Ｌ、５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（９００ｍｇ、８８％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（３－メチル－４－（１－（３－（メチルアミノ）プロピル）ピペリジン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（中間体ＺＩ）
Figure 0007554672002094
工程１ － （３－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）プロピル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３５０ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ、中間体ＺＨ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１４０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＨＯＡｃ（８３．２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびＮ－メチル－Ｎ－（３－オキソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５８０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、中間体ＺＧ）を上記混合物に添加した。この反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３９２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、そして２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．５ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、８３％の収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１４．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ３－（３－メチル－４－（１－（３－（メチルアミノ）プロピル）ピペリジン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
Ｎ－［３－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－１－ピペリジル］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ（４ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）を添加し、この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３９０ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（３－メチル－４－（３－（（Ｒ）－２－（２－（メチルアミノ）エチル）モルホリノ）プロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン臭化水素酸塩（中間体ＺＬ）
Figure 0007554672002095
工程１ － （２－（（２Ｒ）－４－（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）モルホリン－２－イル）エチル）（メチル）カルバミン酸ベンジル
Ｎ－メチル－Ｎ－［２－［（２Ｒ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］エチル］カルバミン酸ベンジル（７００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、中間体ＴＶ）、３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（９８２ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４５ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３９．４ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．３５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行った。次いで、この混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．１０ｇ、７３％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ11.11 ( s, 1H), 7.40 - 7.30 (s, 5H), 7.13 (dd, J=16.0 Hz, J=7.6 Hz, 2H), 7.06 - 6.95 (m, 1H), 5.47 - 5.32 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.90 - 3.75 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 5H), 2.75 - 2.55 (m, 4H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.76 - 1.72 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 574.1 (M+H)+。
工程２ － （２－（（２Ｒ）－４－（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）プロピル）モルホリン－２－イル）エチル）（メチル）カルバミン酸ベンジル
Ｎ－［２－［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（１．００ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、５ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｍｇ、１０ｗｔ％）をＮ２雰囲気下で添加した。この懸濁物を脱気してＨ２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２０℃で４８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、９９％の収率）を黄白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５７８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ３－（３－メチル－４－（３－（（Ｒ）－２－（２－（メチルアミノ）エチル）モルホリノ）プロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン臭化水素酸塩
Ｎ－［２－［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（１．００ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（４ｍＬ、４０％の溶液）を添加した。この混合物を２０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。次いで、その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（７００ｍｇ、６４％の収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４４．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［３－メチル－２－オキソ－５－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＺＭ）
Figure 0007554672002096
工程１ － ４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）および４－プロパ－２－イノキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７１ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、中間体ＴＭ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７２．６ｍｇ、１０３ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（３９．４ｍｇ、２０７ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をＮ２下で２５℃で一度に添加した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、水（０．５ｍＬ）の添加により２５℃でクエンチし、次いでＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、５８％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.12 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.24 - 5.17 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.85 - 3.72 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.90 - 2.67 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.64 - 1.57 (m, 2H), 1.47 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 519.3 (M+Na)+。
工程２ － ４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、６０４ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ、１０ｗｔ％）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、８４％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 6.73 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.26 - 5.18 (m, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 6H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 2.99 - 2.82 (m, 2H), 2.75 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.95 - 1.77 (m, 4H), 1.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 401.0 (M+H -100)+。
工程３ － ３－［３－メチル－２－オキソ－５－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ、５３９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（１．８４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（ＴＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１６２ｍｇ、５８％の収率、ＴＦＡ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［４－［３－（アゼチジン－３－イルオキシ）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＺＮ）
Figure 0007554672002097
工程１ － ３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－プロパ－２－イノキシアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４９９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、中間体ＹＶ）および３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物に、ＣｕＩ（２２．５ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９３ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８３．０ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）を添加した。この反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、７２％の収率）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 5.42 - 5.37 (m, 1H), 4.49 - 4.45 (m, 3H), 4.09 - 4.04 (m, 2H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)。
工程２ － ３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、８５３ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１５０ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、７４％の収率）を明黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１７．２ （Ｍ＋Ｈ－５６） ＋。
工程３ － ３－［４－［３－（アゼチジン－３－イルオキシ）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９０ｍｇ、６１３．７１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（４４．６ｇ、３９１ｍｍｏｌ、２９．０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２９８ｍｇ、９９％の収率、ＴＦＡ塩）を赤色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［４－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＺＯ）
Figure 0007554672002098
工程１ － ４－［３－［９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、中間体ＸＹ）および４－プロパ－２－イノキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３４ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、中間体ＴＭ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１５７ｍｇ、２２３ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（４２．５ｍｇ、２２３ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（４０ｍｇ）を添加した。この混合物を脱気し、次いで８０℃で２時間加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、３４％の収率）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.88 - 3.84 (m, 1H), 3.70 - 3.65 (m, 2H), 3.10 - 3.05 (m, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 2H), 1.39 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 539.3 (M+Na)+。
工程２ － ４－［３－［９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－４－イル］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［３－［９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３８７ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（４０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）、Ｐｄ／Ｃ（４０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、５９％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 8.31 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.28 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.18 - 5.92 (m, 1H), 3.67 - 3.47 (m, 6H), 3.29 (s, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 3.17 - 2.93 (m, 4H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.35 (s, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 521.3 (M+Na)+。
工程３ － ３－［４－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［３－［９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－４－イル］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１９２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、９１％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［３－メチル－４－［３－［２－（メチルアミノ）エトキシ］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＺＰ）
Figure 0007554672002099
工程１ － Ｎ－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、Ｎ－メチル－Ｎ－（２－プロパ－２－イノキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、中間体ＧＫ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６６ｍｇ、２３７ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（４５．１ｍｇ、２３７ｕｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（４００ｍｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．５４ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を脱気し、次いでＮ２下で８０℃で２時間加熱した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３１０ｍｇ、３９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１５．１ （Ｍ＋Ｈ－５６）＋。
工程２ － Ｎ－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エチル］－Ｎメチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９０ｍｇ、８２９ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、１０％ｗｔ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１ｇ、２０％ｗｔ）を添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３９０ｍｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 7.12 - 6.96 (m, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 6.72 - 6.60 (m, 1H), 5.30 - 5.15 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 3.08 - 2.95 (m, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.85 - 2.60 (m, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.50 (s, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 375.1 (M+H-100)+。
工程３ － ３－［３－メチル－４－［３－［２－（メチルアミノ）エトキシ］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２１１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８５．０ｍｇ、９８％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［３－メチル－５－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロパ－１－イニル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＺＱ）
Figure 0007554672002100
Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、４１２ｕｍｏｌ、中間体ＱＩの工程１により合成）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＺｎＢｒ２（１．３９ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で２０時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５８ｍｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［３－メチル－５－［［４－（メチルアミノメチル）－１－ピペリジル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＺＲ）
Figure 0007554672002101
工程１ － Ｎ－［［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］－４－ピペリジル］メチル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－メチル－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１９ｍｇ、５２２ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３８０２２－０４－５）および１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルバルデヒド（１５０ｍｇ、５２２ｕｍｏｌ、中間体ＳＫ）の、ＤＭＦ（１．２ｍＬ）とＴＨＦ（２．４ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＨＯＡｃをｐＨ５～６になるまで添加した。この反応混合物を１０℃で１時間撹拌した後に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２２１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を１０℃で４８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）によりクエンチし、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、８８％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 7.21 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.01 (J=8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.24 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.06 - 3.80 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.24 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.79 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 1H), 2.57 - 2.39 (m, 1H), 2.37 - 2.16 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 1H), 1.78 - 1.60 (m, 2H), 1.60 - 1.48 (m, 1H), 1.44 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 500.4 (M+H)+。
工程２ － ３－［３－メチル－５－［［４－（メチルアミノメチル）－１－ピペリジル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］－４－ピペリジル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３０ｍｇ、４６０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４００．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［３－メチル－５－［３－［２－（メチルアミノ）エトキシ］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＺＳ）
Figure 0007554672002102
工程１ － Ｎ－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－メチル－Ｎ－（２－プロパ－２－イノキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９４６ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ、中間体ＧＫ）および３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２４９ｍｇ、３５５ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（６７．６ｍｇ、３５５ｕｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（８０．０ｍｇ、３０５ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．８９ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５４０ｍｇ、５２％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 5.38 (dd, J=5.6, 12.4 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.62 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.38 - 3.36 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.39 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 493.3 (M+Na)+。
工程２ － Ｎ－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）、Ｐｄ（ＯＨ）２（４０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４５０ｍｇ、８４％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.33 (dd, J=4.8, 12.4 Hz, 1H), 3.48 - 3.43 (m, 2H), 3.38 - 3.30 (m, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.72 - 2.61 (m, 4H), 2.33 (s, 1H), 2.07 (s, 4H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.38 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 497.3 (M+Na)+。
工程３ － ３－［３－メチル－５－［３－［２－（メチルアミノ）エトキシ］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３０ｍｇ、９０６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３３０ｍｇ、７８％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－メチル－Ｎ－（３－ビニルオキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＺＴ）
Figure 0007554672002103
Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号９８６４２－４４－５）および酢酸ビニル（３．４１ｇ、３９．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０８－０５－４）のトルエン（２０ｍＬ）中の混合物に、クロロイリジウム（１Ｚ，５Ｚ）－シクロオクタ－１，５－ジエン（１７７ｍｇ、２６４ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号１２１１２－６７－３）およびＮａ２ＣＯ３（１．６８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）をグローブボックス内でＮ２下で２５℃で添加した。この混合物を１００℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、濾過し、そしてその濾液をＥＡ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１）により精製して、表題化合物（２．４０ｇ、４２％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.51 - 6.42 (m, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.69 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
３－［３－メチル－５－［２－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］エチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＺＵ）
Figure 0007554672002104
工程１ － Ｎ－［３－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エトキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－メチル－Ｎ－（３－ビニルオキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９００ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、中間体ＺＴ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、９－ＢＢＮ（０．５Ｍ、８．３６ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４７１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）、Ｋ３ＰＯ４（７３９ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）およびジｔｅｒｔ－ブチル（シクロペンチル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（９０．８ｍｇ、１３９ｕｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の溶液を上記混合物に添加した。この反応混合物をＮ２下で７５℃で２０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、４５％の収率）を明黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７５．３ （Ｍ＋Ｈ－１００）＋。
工程２ － ３－［３－メチル－５－［２－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］エチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［３－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エトキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、４２１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３０．８ｇ、２７０ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、９１％の収率、９４％の純度、ＴＦＡ）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
方法：
実施例１（方法１）： ６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）オキシ）－２－オキソ－９，１２，１５－トリオキサ－３－アザイコサン－２０－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）ニコチンアミド、Ｉ－１
Figure 0007554672002105
工程１ － （１－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４（シクロプロピルアミノ）－ニコチンアミド）－シクロヘキシル）－１－オキソ－８，１１，１４－トリオキサ－２－アザノナデカン－１９－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（１Ｒ，４Ｒ）－４－（６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド）シクロヘキサン－１－カルボン酸（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ、中間体Ｃ）および（５－（２－（２－（（５－アミノペンチル）オキシ）エトキシ）エトキシ）ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の撹拌懸濁物に、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．３５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてこの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を使用して精製して、（１－（（１ｒ，４ｒ）－４－（６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド）シクロヘキシル）－１－オキソ－８，１１，１４－トリオキサ－２－アザノナデカン－１９－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを褐色固体として得た（０．１８ｇ、５０％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８０４．１ （Ｍ－Ｈ）－。
工程２ － ６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（５－（２－（２－（（５－アミノペンチル）オキシ）エトキシ）－エトキシ）－ペンチル）カルバモイル）シクロヘキシル）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド塩酸塩
（１－（（１ｒ，４ｒ）－４－（６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド）シクロヘキシル）－１－オキソ－８，１１，１４－トリオキサ－２－アザノナデカン－１９－イル）－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温まで温め、そして２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下でエバポレートし、そしてジエチルエーテルを使用して磨砕して、６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（５－（２－（２－（（５－アミノペンチル）オキシ）エトキシ）エトキシ）ペンチル）カルバモイル）－シクロヘキシル）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド塩酸塩を黄色固体として得た（０．１６ｇ、９６％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７０６．６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）オキシ）－２－オキソ－９，１２，１５－トリオキサ－３－アザイコサン－２０－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）ニコチンアミド
２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）オキシ）酢酸（０．０８５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、中間体Ｄ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（０．１４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの反応混合物を３０分間撹拌した。この反応混合物に、６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（５－（２－（２－（（５－アミノペンチル）オキシ）エトキシ）エトキシ）ペンチル）－カルバモイル）－シクロヘキシル）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド塩酸塩（０．１８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温まで温め、そして１時間撹拌した。この反応混合物を氷水中に移し、そして生じた沈殿物を濾別し、そして水で洗浄し、そして減圧下で乾燥させた。その粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（水中０．１％のギ酸／ＡＣＮ）を使用して精製して、６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）オキシ）－２－オキソ－９，１２，１５－トリオキサ－３－アザイコサン－２０－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）－ニコチンアミド Ｉ－１をオフホワイトの固体として得た（０．０４ｇ、１６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.11 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.55-8.53 (m, 3H), 8.40 (s, 1H), 8.24 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.79 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.78-7.69 (m, 1H), 7.54 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.12-5.09 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.72 (bs, 1H), 3.48-3.47 (m, 7H), 3.14-3.09 (m, 2H), 2.99-2.98 (m, 2H), 2.96-2.94 (m, 1H), 2.59-2.52 (m, 2H), 2.03-2.0 (m, 2H), 1.85-1.83 (m, 2H), 1.73-1.71 (m, 2H), 1.45-1.42 (m, 6H), 1.40-1.38 (m, 2H), 1.36-1.34 (m , 2H), 1.31-1.28 (m, 1H), 1.25-1.24 (m, 4H), 0.92-0.91 (m, 2H), 0.56 (s, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 1020.2 (M+H)+。
Figure 0007554672002106
Figure 0007554672002107
 ＊工程１～２で形成される中間体を、ジエチルエーテル、ＭＢＴＥ、またはｎ－ペンタンで磨砕し得た。工程１を１～２時間行った。ａ工程２を０℃で開始し、次いで室温で６時間行った。工程３を室温で４時間行った。ｂ工程１において、一旦、水を添加してこの反応をクエンチし、生成物が溶液から析出し、これを集め、乾燥させ、そして次の工程で直接使用した。工程３については、ＰｙＢＯＰをＨＡＴＵの代わりにカップリング試薬として使用し、そして反応を室温で１時間行った。
実施例１０（方法２）： ６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（（１Ｓ，４ｒ）－４－（（７－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）－ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－７－オキソヘプチル）カルバモイル）シクロヘキシル）－ニコチンアミド、Ｉ－１０
Figure 0007554672002108
工程１ － （７－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）－ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－７－オキソヘプチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘプタン酸（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号６０１４２－８９－４）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）－ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩（０．７４ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、中間体Ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＰｙＢＯＰ（０．９５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そしてこの混合物を２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてこの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を使用して精製して、（７－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）－ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－７－オキソヘプチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを褐色がかった黄色の半固体として得た（０．８ｇ、９９％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６５８．７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － （２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（７－アミノヘプタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩
（７－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－７－オキソヘプチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温まで温め、そして２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下でエバポレートし、そしてジエチルエーテルを使用して磨砕して、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（７－アミノヘプタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）－ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩を黄色固体として得た（０．５ｇ、７０％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５８．６１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（（１Ｓ，４ｒ）－４－（（７－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－７－オキソヘプチル）カルバモイル）シクロヘキシル）ニコチンアミド
（１Ｒ，４Ｒ）－４－（６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド）シクロヘキサン－１－カルボン酸（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ、中間体Ｃ）および（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（７－アミノヘプタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩（０．３４ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌懸濁物に、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．３５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてその粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（水中０．１％のギ酸／ＡＣＮ）を使用して精製して、６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（（１Ｓ，４ｒ）－４－（（７－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－７－オキソヘプチル）カルバモイル）シクロヘキシル）ニコチンアミド Ｉ－１０を明黄色固体として得た（０．２１ｇ、３７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.36 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.63-8.51 (m, 3H), 8.42 (s, 1H), 8.27 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.71-7.63 (m, 1H), 7.57 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.48-7.31 (m, 3H), 4.55 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.49-4.41 (m, 1H), 4.40-4.31 (m, 2H), 4.30-4.15 (m, 1H), 3.75-3.61 (m, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.41-1.71 (m, 8H), 1.51-1.21 (m, 10H), 0.94 (s, 9H), 0.55 (s, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 987.25 (M+H)+。
Figure 0007554672002109
Figure 0007554672002110
Figure 0007554672002111
 ａ工程１において、ＨＡＴＵをＰｙＢＯＰの代わりにカップリング試薬として使用し、そして反応を室温で２時間、ＤＣＭ中で行った。工程２において、反応を３時間行い、そしてその生成物をＭＢＴＥで磨砕した。工程３を３時間行った。工程２において、ｂＴＦＡをＨＣｌの代わりに、脱保護のために使用し、そして０℃で添加し、次いでこの反応物を室温で１６時間撹拌した。その生成物を、ｎ－ペンタンを使用して磨砕した。工程３において、ＨＡＴＵをＰｙＢＯＰの代わりにカップリング試薬として使用し、そしてその最終生成物を、分取ＨＰＬＣ（水中０．１％のアンモニア／ＡＣＮ）を使用して精製した。ｃ工程１において、ＨＡＴＵをＰｙＢＯＰの代わりにカップリング試薬として使用した。工程２において、中間体を、ＭＴＢＥを使用して磨砕した。ｄ最終生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）により精製した。
実施例１９（方法３）： ６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（１－（２－（（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）ニコチンアミド、Ｉ－１９
Figure 0007554672002112
工程１ ２－（４－（６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド）－ピペリジン－１－イル）酢酸エチル
６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチン酸（０．１９ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、中間体Ｎ）、２－（４－アミノピペリジン－１－イル）酢酸エチル塩酸塩（０．１３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、中間体Ｐ）、ＰｙＢＯＰ（０．４５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてこの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ－ヘキサン）を使用して精製して、２－（４－（６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド）ピペリジン－１－イル）酢酸エチルを明黄色固体として得た（０．１５ｇ、３９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.74 (bs, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.61-8.32 (m, 5H), 7.75-7.60 (m, 1H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.22-4.18 (m, 2H), 4.10-3.80 (m, 3H), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.67-250 (m, 2H), 2.08-1.65 (m, 4H), 1.26-1.15 (m, 4H), 0.95 (d, J=4.8Hz, 2H), 0.86-0.81 (m, 1H), 0.59 (s, 2H)。
工程２ － ２－（４－（６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド）－ピペリジン－１－イル）酢酸
２－（４－（６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド）ピペリジン－１－イル）酢酸エチル（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．０４ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（５ｍＬ、１：１）中の溶液を室温で５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、クエン酸溶液を使用して４～５のｐＨに調整した。固体沈殿物を濾過を使用して集め、そしてこの固体を減圧下で乾燥させて、２－（４－（６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド）ピペリジン－１－イル）酢酸を明黄色固体として得た（０．０６５ｇ、５３％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６２．０４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（１－（２－（（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）ニコチンアミド
４－（（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（０．０６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、実施例２３の方法４の工程１～２により合成）、２－（４－（６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド）ピペリジン－１－イル）酢酸（０．０６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（０．１１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして生じた固体を濾過し、そして分取ＨＰＬＣ（水中０．１％のギ酸／ＡＣＮ）精製により精製して、６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（１－（２－（（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）ニコチンアミド Ｉ－１９を明黄色固体として得た（０．０２２ｇ、１９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.10 (s, 1H), 9.67 (bs, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.63-8.37 (m, 4H), 7.73 (bs, 1H), 7.59-7.49 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.06-5.02 (m, 1H), 3.86-3.71 (m, 1H), 3.60-3.54 (m, 6H), 3.46-3.33 (m, 6H), 3.11-3.08 (m, 1H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.59-2.52 (m, 2H), 2.16-1.98 (m, 5H), 1.89-1.82 (m, 3H), 0.94 (d, J=5.6 Hz,, 2H), 0.58 (s, 2H); LC-MS (ESI+) m/z (M+H)+=848.93。
実施例２０： ６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（１－（２－（（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－オキソエチル）アゼチジン－３－イル）ニコチンアミド、Ｉ－２０
Figure 0007554672002113
６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（１－（２－（（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－オキソエチル）アゼチジン－３－イル）ニコチンアミドを、方法３により、工程１において、アミンとしての中間体Ｑおよび酸としての中間体Ｎで出発して合成した。工程１を０℃で開始し、次いで室温まで昇温させ、そして１６時間撹拌した。水でのクエンチ後、生成物を、ＤＣＭ中５％のメタノールを使用して抽出し、そしてその生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（８～９％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）により精製した。工程２を０℃で２時間行った。完了したら、この反応混合物をＤｏｗｅｘ ５０樹脂で酸性にし、そしてこの反応混合物をセライトで濾過し、そしてその後の工程で直接使用した。工程３において、アミンである４－（（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（実施例２３の方法４の工程１～２により合成）を、記載される条件下で０℃でカップリングさせ、そして４５分間撹拌した。ＨＰＬＣ（水中０．１％のアンモニアを含む５ｍＭの重炭酸アンモニウム／ＡＣＮ）による精製により、表題生成物Ｉ－２０を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO - d6) δ 11.11 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.66 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.65-8.50 (m, 3H), 8.48 (s, 1H), 8.28 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.70-7.55 (m, 3H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.69-6.59 (m, 1H), 5.06 (dd, J=12.8 Hz & 5.2 Hz, 1H), 4.55-4.45 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 3H), 3.59-3.40 (m, 8H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.15-2.95 (m, 4H), 2.94-2.80 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 1H), 0.94 (d, J=4.8 Hz, 2H), 0.58 (s, 2H), LC-MS (ESI+) m/z 820.21 (M+H+)。
実施例２１： ６－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（１４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）カルバモイル）シクロブチル）ニコチンアミド、Ｉ－２１
Figure 0007554672002114
６－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（１４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）カルバモイル）シクロブチル）ニコチンアミドを、方法３により、最初の工程において、アミンとしてのｔｒａｎｓ－３－アミノシクロブタン－１－カルボン酸メチル塩酸塩（ＣＡＳ番号７４３１６－２９－３）、および酸としての中間体Ｌで出発して合成した。工程１において、ＨＡＴＵをＰｙＢＯＰの代わりにカップリング試薬として使用し、そしてこの反応混合物を酸中間体Ｌと一緒に０℃で３０分間撹拌し、次いでアミンおよび塩基を添加し、そしてこの反応物を室温で１時間撹拌した。水での後処理後、固体沈殿物を集め、そしてその後の反応で直接使用した。工程２を、溶媒としてのＴＨＦ：水の１：１の混合物中で行った。工程３において、使用した出発物質アミンは中間体Ｚであり、そして最終生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を使用して精製して、表題化合物Ｉ－２１を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.12 (s, 1H), 9.07 (d, J=2 Hz, 1H), 9.04 (d, J=2 Hz, 1H), 8.80 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J=11 Hz, 2H), 8.56 (s, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.68 (s 1H), 7.58 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.61 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.08-5.03 (m, 1H), 4.56-4.54 (m, 1H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.56-3.55 (m, 13H), 3.47-3.42 (m, 2H), 3.24-3.20 (m, 2H), 2.93-2.85 (m, 2H), 2.60-2.56 (m, 3H), 2.40-2.35 (m, 2H), 2.33-2.30 (m, 2H), 2.26-2.01 (m, 1H), 0.87-0.83 (m, 2H), 0.58-0.56 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 892.8 (M+H)+。
実施例２２： ６－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（１４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）カルバモイル）シクロヘキシル）ニコチンアミド、Ｉ－２２
Figure 0007554672002115
６－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（１４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）カルバモイル）シクロヘキシル）ニコチンアミド Ｉ－２２を、方法３の工程３により、酸中間体ＡＧおよびアミン中間体Ｚで出発して合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.12 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.42 (d, J=8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.59 (t, J=8 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.09-5.04 (m, 1H), 3.73-3.34 (m, 19H), 3.35-3.25 (m, 2H), 3.03-3.02 (m, 2H), 2.94-2.86 (m, 2H), 2.68-2.51 (m, 3H), 2.11-2.02 (m, 3H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.79-1.74 (m, 4H), 1.46-1.33 (m, 4H), 0.87 (d, J=5.2 Hz, 2H), 0.57 (s, 1H)。LC-MS (ESI+) m/z 921.5 (M+H)+。
実施例２３（方法４）： ６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）－エチル）カルバモイル）シクロヘキシル）ニコチンアミド、Ｉ－２３
Figure 0007554672002116
工程１ － （２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（２．６ｇ、９．４ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）およびＤＡＢＣＯ（１．４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１５３０８６－７８－３）を室温で添加した。得られた反応混合物を８０℃まで加熱し、そして２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてこの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を使用して精製して、（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色油状物として得た（０．６ｇ、１３％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０５．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ４－（（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩
（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温まで温め、そして１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下でエバポレートし、そしてその残渣をＭＴＢＥを使用して磨砕して、４－（（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩を黄色固体として得た（０．４８ｇ、９１％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０５．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）－シクロヘキシル）ニコチンアミド
（１Ｒ，４Ｒ）－４－（６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド）シクロヘキサン－１－カルボン酸（０．４ｇ、０．９ｍｍｏｌ、中間体Ｃ）および４－（（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩（０．４８ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の撹拌懸濁物に、ＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして生じた固体を濾別し、そして減圧で乾燥させた。この粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を使用して精製して、６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）－カルバモイル）シクロヘキシル）ニコチンアミド Ｉ－２３を黄色油状物として得た（０．４１ｇ、５５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 11.09 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.55-8.54 (m, 3H), 8.39 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H ), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.60 (m, 1H), 5.03-4.96 (m, 1H), 3.61-3.59 (m, 3H), 3.55-3.54 (m, 2H), 3.51-3.50 (m, 2H), 3.47-3.44 (m, 2H), 3.39-3.36 (m, 2H), 3.16-3.14 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.58-2.55 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.84-1.82 (m, 2H), 1.73-1.71 (m ,2H), 1.42-1.38 (m, 2H), 1.35-1.33 (m, 4H), 0.92-0.91(m, 2H), 0.56 (s, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 833.8 (M+H)+。
実施例２４： ６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）シクロヘキシル）ニコチンアミド、Ｉ－２４
Figure 0007554672002117
６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）シクロヘキシル）ニコチンアミド Ｉ－２４を、方法４により、工程１において、中間体Ｒをフッ素として用い、そして（１４－アミノ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ番号８１１４４２－８４－９）をアミンとして用いて合成した。中間体Ｃを工程３において酸として使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 11.09 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.55-8.54 (m, 3H), 8.40 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.81-7.73 (m, 1H), 7.58-7.47 (m, 3H ), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.60-6.58 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.68-3.61 (m, 3H), 3.60-3.59 (m, 3H), 3.54-3.52 (m, 7H), 3.37-3.34 (m, 2H), 3.17-3.15 (m, 2H), 3.17-3.15 (m, 2H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.74-1.70 (m ,3H), 1.45-1.21 (m, 4H), 0.92-0.84 (m, 2H), 0.56 (s, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 922.2 (M+H)+。
実施例２５： ６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）カルバモイル）シクロヘキシル）ニコチンアミド、Ｉ－２５
Figure 0007554672002118
６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）カルバモイル）シクロヘキシル）ニコチンアミド Ｉ－２５を、方法４により、工程１において、中間体Ｒをフッ素として、および（２－（２－アミノエトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ番号１２７８２８－２２－２）をアミンとして使用して合成した。工程２の生成物を、ＭＢＴＥの代わりにジエチルエーテルで磨砕した。中間体Ｃを工程３において酸として使用し、そして最終生成物をＨＰＬＣ（水中０．１％のギ酸／ＡＣＮ）により精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO - d6) δ 11.1 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.56-8.54 (m, 3H), 8.40 (s, 1H), 8.25 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.15-8.05 (m, 2H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.60-7.5 (m, 2H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.04(dd, J=13.0 Hz & 5.4 Hz, 1H), 3.7-3.55 (m, 3H), 3.50-3.40 (m, 4H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.55-2.65 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.85-1.65 (m, 4H), 1.45-1.21 (m, 4H), 0.92 (d, J=5.2 Hz, 2H), 0.57 (s, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 789.7 (M+H)+。
実施例２６： ６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）シクロブチル）ニコチンアミド、Ｉ－２６
Figure 0007554672002119
６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）シクロブチル）ニコチンアミド Ｉ－２６を、方法４により、工程１において、中間体Ｒをフッ素として、および（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ番号１５３０８６－７８－３）をアミンとして使用して合成した。中間体Ｏを工程３において酸として使用した。工程３において、ＨＡＴＵをＰｙＢＯＰの代わりにカップリング試薬として使用し、そして反応を室温で４時間行った。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.09 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.55-8.50 (m, 3H), 8.44 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.79 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.49 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00 ( d, J=7.2 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.06-5.02 (m, 1H), 4.51-4.49 (m, 1H), 3.62-3.32 (m, 10H), 3.20-3.14 (m, 3H), 2.87-2.83 (m, 2H), 2.58-2.48 (m, 1H), 2.33-2.21 (m, 4H), 2.02-1.97 (m, 2H), 1.21 (m, 1H), 0.92 (d, J=5.2 Hz, 2H), 0.55 (s, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 805.68 (M+H)+。
実施例２７： ６－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）シクロブチル）ニコチンアミド、Ｉ－２７
Figure 0007554672002120
６－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）シクロブチル）ニコチンアミド Ｉ－２７を、方法４により、工程１において、中間体Ｒをフッ素として、および（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ番号１５３０８６－７８－３）をアミンとして使用して合成した。（１Ｒ，３Ｒ）－３－（６－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド）シクロブタン－１－カルボン酸（実施例２１の方法３の工程１～２により合成）を工程３において酸として使用し、これを室温で２時間行った。最終化合物をｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（水中０．１％のギ酸／ＡＣＮ）により精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.13 (s, 1H), 9.07 (d, J=2 Hz, 1H), 9.04 (d, J=2 Hz, 1H), 8.81 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.84 (t, J=6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.59 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.62 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.09-5.04 (m, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 3.64-3.50 (m, 6H), 3.48-3.35 (m, 5H), 3.24-3.20 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 2H), 2.61-2.51 (m, 2H), 2.39-2.23 (m, 4H), 2.04-2.02 (m, 1H)。LC-MS (ESI+) m/z 804.5。
実施例２９： ６－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）シクロヘキシル）ニコチンアミド、Ｉ－２９
Figure 0007554672002121
６－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）シクロヘキシル）ニコチンアミド Ｉ－２９を、方法４により、工程１において、中間体Ｒをフッ素として、および（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ番号１５３０８６－７８－３）をアミンとして使用して合成した。中間体ＡＧを工程３において酸として使用し、これを室温で２時間行った。最終生成物を、分取ＨＰＬＣ（水中０．１％のギ酸／ＡＣＮ）を使用して精製した。最終生成物の特徴付け：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.13 (s, 1H), 9.08 (dd, J1=2 Hz, J2=13 Hz, 1H), 8.67 (s, 2H), 8.60 (d, J=18.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.63 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.10-5.05 (m, 1H), 3.71-3.36 (m, 9H) 3.22-3.19 (m, 2H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.62-2.51 (m, 2H), 2.11-1.91 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.76-1.73 (m, 2H), 1.48-1.24 (m, 3H), 1.39-1.32 (m, 2H), 0.87-0.58 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 832.78 (M+H)+。
実施例３０（方法５）： ６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（３－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）プロポキシ）プロピル）カルバモイル）シクロヘキシル）ニコチンアミド、Ｉ－３０
Figure 0007554672002122
工程１ － （３－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）プロポキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（３－（３－アミノプロポキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３６ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、中間体Ｓ）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（０．４７ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）およびＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液を８０℃で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートした。この粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を使用して精製して、（３－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）プロポキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色半固体として得た（０．１ｇ、１３％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８９．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ４－（（３－（３－アミノプロポキシ）プロピル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩
（３－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）プロポキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を０℃で添加した。次いで、この反応混合物を室温にし、そして３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得、これを、ＭＴＢＥ（５ｍＬ）を使用して磨砕して、４－（（３－（３－アミノプロポキシ）プロピル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩を黄色固体として得た（０．０６ｇ、６９％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（３－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）プロポキシ）プロピル）カルバモイル）シクロヘキシル）ニコチンアミド
４－（（３－（３－アミノプロポキシ）プロピル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩（０．０６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，４Ｒ）－４－（６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド）シクロヘキサン－１－カルボン酸（０．０６３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、中間体Ｃ）、ＰｙＢＯＰ（０．１１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水混合物（５０ｍＬ）に注ぎ、そして沈殿した固体を濾過した。次いで、この粗製固体をｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（水中０．１％のギ酸／ＡＣＮ）により精製して、６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（３－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）プロポキシ）プロピル）カルバモイル）シクロヘキシル）ニコチンアミド Ｉ－３０を黄色固体として得た（０．０１８ｇ、１６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.11 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.57 (d, J=5.2 Hz, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.28 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.59-7.49 (m, 3H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.75-6.65 (m, 1H), 5.14-5.10 (m, 1H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3.45 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.39-3.34 (m, 3 H), 3.11-3.09 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.67-2.50 (m, 4H), 2.33 (s, 1H), 2.10-2.00 (m, 2H), 2.05- 1.63 (m, 7H), 1.45-1.25 (m, 4H), 0.95 (d, J=4.8 Hz, 2H), 0.58 (s, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 817.8 (M+H)+。
Figure 0007554672002123
Figure 0007554672002124
Figure 0007554672002125
Figure 0007554672002126
 ＊工程１を８０～９０℃で１～１．５時間行った。工程２の中間体もまた、ＭＢＴＥに類似の溶媒、例えばジエチルエーテルで磨砕し得た。工程３の最終生成物をしばしば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）により最初に精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（水中０．１％のギ酸／ＡＣＮ）で精製した。ａ工程２を室温で１６時間行い、そして中間体を磨砕しなかった。
実施例４０（方法６）： ６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）ニコチンアミド、Ｉ－４０
Figure 0007554672002127
工程１ － （２－（２－（２－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（１Ｒ，４Ｒ）－４－（６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド）シクロヘキサン－１－カルボン酸（０．７ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、中間体Ｃ）、（２－（２－（２－（メチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４２ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、中間体ＡＣ）、ＰｙＢＯＰ（１．２３ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてその粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を使用して精製した。（２－（２－（２－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色固体として得た（０．３ｇ、２４％）。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９４．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド塩酸塩
（２－（２－（２－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エトキシ）エトキシ）エチル）－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温まで昇温させ、そして３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得、これを、ＭＴＢＥ（５ｍＬ）を使用して磨砕して、６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）－（メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド塩酸塩を明黄色固体として得た（０．２５ｇ、９７％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５９１．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）ニコチンアミド
６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド塩酸塩（０．２５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（０．１３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）およびＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液を９０℃で１時間加熱した。次いで、この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてその粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（水中０．１％のギ酸／ＡＣＮ）を使用して精製して、６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）ニコチンアミド Ｉ－４０を黄色固体として得た（０．０１ｇ、５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.11 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.57-8.56 (m, 3H), 8.42 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 8.14-8.11 (m, 1H), 7.61-7.50 (m, 3H), 7.16-7.13 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 6.62 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.03 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.64-3.34 (m, 11H), 3.03 (s, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.67-2.50 (m, 3H), 2.04 (bs, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.46-1.38 (m, 4H), 0.95 (t, J=5.2 Hz, 1H), 0.57 (s, 1H)。LC-MS (ESI+) m/z 848 (M+H)+。
実施例４１： ６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－（（５－（（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メトキシ）エチル）カルバモイル）シクロヘキシル）ニコチンアミド、Ｉ－４１
Figure 0007554672002128
６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－（（５－（（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メトキシ）エチル）カルバモイル）シクロヘキシル）ニコチンアミド Ｉ－４１を、方法６により、工程１において、中間体ＡＦをアミンとして、および中間体Ｃを酸として使用して合成した。工程３において、中間体Ｒをフッ素として使用し、そして反応を９０℃で２時間行った。最終生成物を、最初にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）により精製し、その後、分取ＨＰＬＣ（水中０．１％のギ酸／ＡＣＮ）により精製した。最終生成物の特徴付け：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 10.37 (s, 1H) 9.06 (s, 1H), 8.60-8.55 (m, 3H), 8.49 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.28 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.91 (t, J=5.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.52 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.70-6.60 (m, 1H), 5.11-5.06 (m, 1H), 4.65-4.50 (m, 4H), 3.75-3.65 (m, 3H), 3.60-3.50 (m, 4H), 3.33-3.25 (m, 2H), 3.30-2.80 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.22-2.00 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.50-1.25 (m, 4H), 0.95 (d, J=5.2 Hz, 2H), 0.59 (s, 2H), LC-MS (ESI+) m/z 909.8 (M+H)+。
実施例４２： ６－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）ニコチンアミド、Ｉ－４２
Figure 0007554672002129
６－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）ニコチンアミド Ｉ－４２を、方法６により、工程１において、中間体ＡＣをアミンとして、および中間体ＡＧを酸として使用して合成した。工程３において、中間体Ｒをフッ素として使用した。最終生成物の特徴付け：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.13 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.04 (d, J=2 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.60 (t, J=4.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.45-8.39 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.63 (bs, 1H), 5.10-5.05 (m, 1H), 3.70 (bs, 1H), 3.63-3.39 (m, 11H), 3.04 (s, 2H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.80 (s, 2H), 2.68-2.51 (m, 4H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.74-1.72 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 4H), 0.87(d, J=5.2 Hz, 1H), 0.58 (s, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 846.2。
実施例４３： ６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセチル）ピペリジン－４－イル）ニコチンアミド、Ｉ－４３
Figure 0007554672002130
６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセチル）ピペリジン－４－イル）ニコチンアミド Ｉ－４３を、方法６により、工程１において、中間体ＥＯをアミンとして、および２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４－テトラオキサ－５－アザヘキサデカン－１６－酸（ＣＡＳ番号４６２１００－０６－７）を酸として使用して合成した。工程３において、中間体Ｒをフッ素として使用した。最終生成物の特徴付け：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.11 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.57-8.54 (m, 3H), 8.43 (s, 1H), 8.28 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.22-8.16 (m, 1H), 7.59-7.49 (m, 3H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.61 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.08-5.03 (m, 1H), 4.30-4.27 (m, 1H), 4.19-4.08 (m, 2H), 3.99-3.97 (m, 1H), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.83-3.61 (m, 2H), 3.57-3.33 (m, 8H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.88-2.85 (m, 1H), 2.70-2.50 (m, 5H), 2.04-2.01 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.55-1.30 (m, 2H), 0.95 (d, J=5.2 Hz, 1H), 0.58 (s, 1H)。LC-MS (ESI+) m/z 849.4 (M+H)+。
実施例４４： ６－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）ニコチンアミド、Ｉ－４４
Figure 0007554672002131
６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバモイル）シクロブチル）ニコチンアミド Ｉ－４４を、方法６により、工程１において、中間体ＡＣをアミンとして、および中間体Ｏを酸として使用して合成した。工程３において、中間体Ｒをフッ素として使用した。最終生成物の特徴付け：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.10 (s, 1H), 10.36 (d, J=4 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.57-8.56 (m, 3H), 8.47 (s, 1H), 8.28 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.16 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.63-6.60 (m, 1H), 5.08-5.03(m, 1H), 4.38-4.30 (m, 1H), 3.64-3.44 (m, 12H), 2.91 (s, 3H), 2.67-2.54 (m, 3H), 251-2.50 (m, 3H), 2.42-2.24 (m, 3H), 2.04-2.01 (m, 1H), 0.94 (t, J=6.4 Hz, 1H), 0.57 (t, J=6.4 Hz, 1H)。LC-MS (ESI+) m/z 818.92 (M+H)+。
実施例４５： ６－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（１４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）－３，９，１２－トリオキサ－６－アザテトラデシル）カルバモイル）シクロヘキシル）ニコチンアミド、Ｉ－４５
Figure 0007554672002132
６－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（１４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）－３，９，１２－トリオキサ－６－アザテトラデシル）カルバモイル）シクロヘキシル）ニコチンアミド Ｉ－４５を、方法６により、工程１において、中間体ＥＲをアミンとして、および中間体ＡＧを酸として使用して調製した。工程２において、ＢＯＣ中間体を、ＴＦＡを使用してＤＣＭ中で室温で２時間脱保護した。工程３において、中間体Ｒをフッ素として使用し、そして反応を８０℃で２時間行った。最終生成物の特徴付け：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 9.08-9.04 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.42 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 6.64-6.61 (m, 1H), 5.09-5.05 (m, 1H), 3.74-3.72 (m, 2H), 3.65-3.63 (m, 5H), 3.60-3.59 (m, 6H), 3.41-3.38 (m, 4H), 3.23-3.20 (m, 2H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.76-2.74 (m, 4H), 2.69-2.62 (m, 2H), 2.15-2.09 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.50-1.31 (m, 5H), 0.89-0.86 (m, 2H), 0.58 (s, 2H), LC-MS (ESI+) m/z 919.09 (M+H)+。
実施例４６（方法７）： ６－（５－シアノピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－［３－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－２－フルオロ－プロピル］ピリジン－３－カルボキサミド、Ｉ－４６
Figure 0007554672002133
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－［３－［［６－（５－シアノピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－プロポキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、６１７ｕｍｏｌ、中間体ＡＩ）、６－（５－シアノピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸（２６８ｍｇ、６１７ｕｍｏｌ、中間体Ｌ、ＴＦＡ塩として）およびＤＩＰＥＡ（３９８ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（２８１ｍｇ、７４０ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（８２．０ｍｇ、２１％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６２７．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［３－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］－２－フルオロ－プロピル］－６－（５－シアノピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボキサミド
Ｎ－［２－［２－［２－［３－［［６－（５－シアノピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０．０ｍｇ、１４４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１５分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７５．０ｍｇ、９３％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２７．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ６－（５－シアノピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－［３－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－２－フルオロ－プロピル］ピリジン－３－カルボキサミド
Ｎ－［３－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］－２－フルオロ－プロピル］－６－（５－シアノピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボキサミド（７５．０ｍｇ、１３３ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）のジオキサン（４ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１７２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３６．８ｍｇ、１３３ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）を添加した。この混合物を１１５℃まで加熱し、そして６０時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３２％～６２％、１０分間）によりさらに精製して、表題化合物Ｉ－４６（４２．０ｍｇ、３８％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.16 - 11.08 (m, 1H), 9.09 - 9.06 (m, 1H), 9.05 - 9.02 (m, 1H), 8.85 (t, J=5.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.59 - 8.54 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.63 - 6.59 (m, 1H), 5.09 - 5.02 (m, 1H), 4.87 - 4.70 (m, 1H), 3.71 - 3.65 (m, 1H), 3.64 - 3.61 (m, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 10H), 3.50 - 3.46 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 2H), 2.56 - 2.54 (m, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 0.90 - 0.83 (m, 2H), 0.57 - 0.55 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 783.2 (M+H)+。
Figure 0007554672002134
Figure 0007554672002135
Figure 0007554672002136
Figure 0007554672002137
Figure 0007554672002138
Figure 0007554672002139
Figure 0007554672002140
Figure 0007554672002141
Figure 0007554672002142
Figure 0007554672002143
Figure 0007554672002144
Figure 0007554672002145
Figure 0007554672002146
 方法７についての温度および時間のバリエーションは、以下の通りであった：工程１を０．５～３時間行った。工程２を１５～６０分間行った。工程３を１１０～１１５℃で１４～１３６時間行い、大部分が４０～６０時間以内に完了した。ａ質量は（Ｍ＋Ｎａ）＋である。ｂ工程１を室温で１２時間行った。ｃ工程３を９０℃で１２時間行った。ｄ工程１の生成物を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣの代わりにシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２５：１）により精製した。
方法７と類似の合成方法を使用するさらなる実施例：
実施例８９： １－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－１－［２－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボキサミド、Ｉ－８９
Figure 0007554672002147
工程１ － （１４－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（（（６－シアノ－７－メトキシイソキノリン－１－イル）オキシ）メチル）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソピロリジン－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボニトリル（５０ｍｇ、１４５．６ｕｍｏｌ、中間体ＣＤ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１１．７ｍｇ、２９１ｕｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、２－［２－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－アミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（９０．８ｍｇ、２１８ｕｍｏｌ、中間体ＡＫの工程１～２により合成）を添加した。得られた反応混合物を室温まで温め、そして１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～７５％）により精製して、表題化合物（２５ｍｇ、２５％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.93 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.20 (d, J=5.6 Hz, 1H), 5.10 - 4.92 (m, 2H), 4.85 (dd, J=3.2, 12.4 Hz, 1H), 4.45 (dd, J=2.4, 12.4 Hz, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.68 - 3.50 (m, 18H), 3.32 - 3.31 (m, 2H), 2.65 - 2.42 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.69 - 1.63 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.11 (t, J=7.2 Hz, 3H)。LC-MS (ESI+) m/z 663.2 (M+H)+。
工程２ － （１４－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（（（６－カルバモイル－７－メトキシイソキノリン－１－イル）オキシ）メチル）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソピロリジン－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［２－［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－［（６－シアノ－７－メトキシ－１－イソキノリル）オキシメチル］－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－１イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｍｇ、３０．２ｕｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．１７ｍｇ、３０．２ｕｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、Ｈ２Ｏ２（６．８４ｍｇ、６０．４ｕｍｏｌ、３０％の溶液）をゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１８ｍｇ、８８％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７０３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － １－（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－１－（１４－アミノ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－メトキシイソキノリン－６－カルボキサミド
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［２－［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－［（６－カルバモイル－７－メトキシ－１－イソキノリル）オキシメチル］－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８．０ｍｇ、２６．４４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物を得た（１６．３ｍｇ、９９％の収率、塩酸塩）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６０３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － １－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－１－［２－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボキサミド
１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－１－［２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボキサミド（１６．３ｍｇ、２６．５ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（９．５０ｍｇ、３４．４ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３４．２ｍｇ、４６ｕＬ、２６４ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１２０℃で７６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～６５％）により精製して、表題化合物Ｉ－８９（１０．０ｍｇ、４２％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3CN) δ 9.09 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.91 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.36 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.02 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.48 (t, J=5.2 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.08 - 4.95 (m, 1H), 4.92 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 4.81 (dd, J=3.6, 12.4 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=3.2, 12.4 Hz, 1H), 4.30 -3.80(m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.82 - 3.80 (m, 1H), 3.71 - 3.42 (m, 18H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 2.84 - 2.48 (m, 4H), 2.14 - 2.09 (m, 1H), 1.81 - 1.63 (m, 2H), 1.08 (t, J=7.2 Hz, 3H)。LC-MS (ESI+) m/z 837.1 (M+H)+。
実施例９０： （２Ｓ）－３－［（８Ｒ）－１－［４－［４－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］シクロヘキソキシ］－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－イル］－２－ヒドロキシ－プロパンアミド、Ｉ－９０
Figure 0007554672002148
（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－［（８Ｒ）－１－（４－ピペラジン－１－イルシクロヘキソキシ）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－イル］プロパンアミド（８０．０ｍｇ、１６０ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＤＲ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８９．０ｍｇ、６４３ｕｍｏｌ）および２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（７９．０ｍｇ、２４１ｕｍｏｌ、中間体ＡＩの工程１により合成）を添加し、そしてこの混合物を６０℃で２０時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、Ｎ－［２－［２－［２－［４－［４－［［（８Ｒ）－８－［（２Ｓ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－３－オキソ－プロピル］－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［１，２－ｃ］ピリミジン－１－イル］オキシ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩ－９０（６０．０ｍｇ、５３％の収率）を明黄色固体として得た（ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６７７．５ （Ｍ＋Ｈ）＋）。工程２および３は方法７に従い、工程２を室温で１時間行い、そして工程３は、フッ化物中間体Ｒをカップリングのために１１５℃で２０時間使用した。最終生成物の特徴付け：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 7.59 (dd, J=7.6, 8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 3H), 7.05 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.60 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.17 - 5.09 (m, 1H), 5.05 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.91 (t, J=6.8 Hz, 1H), 3.64 -3.61 (m, 3H), 3.59 - 3.53 (m, 7H), 3.18 - 3.14 (s, 2H), 3.11 - 2.80 (m, 4H), 2.64 - 2.54 (m, 3H), 2.43 - 2.25 (m, 10H), 2.20 - 1.97 (m, 4H), 1.84 - 1.81 (m, 2H), 1.70 - 1.43 (m, 4H), 1.41 - 1.27 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 833.4 (M+H)+。
実施例９１： （２Ｒ）－３－［（８Ｒ）－１－［４－［４－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］シクロヘキソキシ］－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－イル］－２－ヒドロキシ－プロパンアミド、Ｉ－９１
Figure 0007554672002149
（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－［（８Ｒ）－１－（４－ピペラジン－１－イルシクロヘキソキシ）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－イル］プロパンアミド（６０．０ｍｇ、１２４ｕｍｏｌ、中間体ＥＭ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（６８．８ｍｇ、４９７ｕｍｏｌ）および２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（８１．５ｍｇ、２４８ｕｍｏｌ、中間体ＡＩの工程１により合成）を添加した。次いで、この反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相（ＦＡ）により精製して、Ｎ－［２－［２－［２－［４－［４－［［（８Ｒ）－８－［（２Ｒ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－３－オキソ－プロピル］－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［１，２－ｃ］ピリミジン－１－イル］オキシ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩ－９１（７５．０ｍｇ、６３％の収率）を黄色がかった油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６７７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。工程２および３は方法７に従い、ここで工程２を室温で３０分間行い、そして３は、フッ化物中間体Ｒをカップリングのために１１５℃で１２時間使用した。最終生成物の特徴付け：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 8.60 - 8.48 (m, 1H), 7.66 - 7.50 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.61 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.19 - 5.11 (m, 1H), 5.06 (dd, J=5.6, 13.2 Hz, 1H), 3.86 - 3.84 (m, 1H), 3.72 - 3.57 (m, 10H), 2.98 - 2.85 (m, 2H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 8H), 2.37 - 2.23 (m, 4H), 2.18 - 1.99 (m, 4H), 1.85 (d, J=11.6 Hz, 2H), 1.74 - 1.46 (m, 4H), 1.44 - 1.26 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 833.1 (M+H)+。
実施例９２： Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシメチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－９２
Figure 0007554672002150
Ｎ－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８８．０ｍｇ、３５４ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３９１１５－９２－７）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎａ金属（２０ｍｇ、８８６ｕｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後に、Ｎ－［１－［４－（ブロモメチル）フェニル］－３－カルバモイル－ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド（２００ｍｇ、３５４ｕｍｏｌ、中間体ＣＶ）を添加した。この混合物を室温で３０時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－［２－［２－［２－［［４－［３－カルバモイル－４－［［２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－ピラゾール－１－イル］フェニル］メトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０．０ｍｇ、１２％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７３３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２および３は、上記のように方法７に従い、ここで脱保護を室温で２時間行った。中間体Ｒが、最後の工程においてフッ素カップリングパートナーとして使用され、ここで反応を１１５℃で７２時間行った。最終生成物をｐｒｅ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～７０％、２２分間）により精製して、表題化合物Ｉ－９２（５．０３ｍｇ、１４％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=11.10 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.26 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 - 7.88 (d, J=8.0 Hz, 2H),, 7.81 - 7.66 (m, 2H), 7.57 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 7.03 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.61 (m, 1H), 5.05 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.35 - 4.16 (m, 2H), 3.69 - 3.46 (m, 12H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.60 - 2.57 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 889.8 (M+H)+。
実施例９３： ４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－［３－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］－１－メチル－エトキシ］エトキシ］エトキシ］－２－フルオロ－プロピル］－６－（１，６－ナフチリジン－２－イルアミノ）ピリジン－３－カルボキサミド、Ｉ－９３
Figure 0007554672002151
４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－［３－［２－［２－［２－（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）－１－メチル－エトキシ］－エトキシ］エトキシ］－２－フルオロ－プロピル］－６－（１，６－ナフチリジン－２－イルアミノ）ピリジン－３－カルボキサミドを、方法７の工程１により、アミンＢＵを酸中間体Ｎとカップリングさせて合成した。次いで、この化合物を工程２で、ＥｔＯＨに溶解させたヒドラジン水和物を使用し、そして８０℃で１４時間撹拌して脱保護した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物Ｉ－９３（１２０ｍｇ、６５％の収率）を褐色固体として得た。（ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ ５４２．３． （Ｍ＋Ｈ）＋）。工程３は方法７に従い、ここでフッ化物中間体Ｒを利用した。最終生成物の特徴付け：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (br s, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.60 - 8.51 (m, 4H), 8.31 - 8.24 (m, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.60 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.06 (dd, J=5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.83 - 4.65 (m, 1H), 3.72 - 3.20 (m, 15H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 3H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.98 - 0.91 (m, 2H), 0.62 - 0.56 (m, 2H); LC-MS (ESI)+ m/z 798.3. (M+H)+。
実施例９４： ６－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（３－（２－（（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）アミノ）エトキシ）－２－フルオロプロピル）ニコチンアミド、Ｉ－９４
Figure 0007554672002152
（２－（３－（６－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド）－２－フルオロプロポキシ）エチル）（２－（２－（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、方法７の工程１を使用して、アミン中間体ＢＨを酸中間体Ｌとカップリングさせることにより合成した。工程２については、アミンをＥｔＯＨ（４ｍＬ）中のＮ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（５４．８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）で脱保護した。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４／１）により精製して、（２－（２－アミノエトキシ）エチル）（２－（３－（６－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド）－２－フルオロプロポキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５．０ｍｇ、９２．２％の収率）を無色油状物として得た（ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ ６２６．２． （Ｍ＋Ｈ）＋）。工程３では、中間体Ｒをフッ化物として、方法７について記載された条件下でカップリングさせた。最終化合物を、（２－（３－（６－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチンアミド）－２－フルオロプロポキシ）エチル）（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９ｍｇ、４４．２ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、そしてジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、０．５ｍＬ）を添加することにより、脱保護した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＭｅＣＮ（２ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３固体でｐＨ＝７になるまで塩基性にした。濾過後、この混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８１５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］）により直接精製して、表題化合物Ｉ－９４（２．０６ｍｇ、３．７％の収率、ＦＡ塩）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 11.1 (s, 1H), 9.05 (d, J=2.0 Hz, 1H), 9.01 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.83 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55 (s, J=7.2 Hz, 1H), 7.11(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.01(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.61(d, J=6.0 Hz, 1H), 5.09 - 5.00 (m, 1H), 4.88 - 4.70 (m, 1H), 3.70 - 3.50 (m, 5H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.80 - 2.63 (m, 9H), 2.37 - 2.30 (m, 4H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 0.85 (dd, J=6.8, 11.6 Hz, 2H), 0.55 (dd, J=6.8, 11.6 Hz, 2H); LC-MS (ESI)+ m/z 804.2. (M+Na)+。
実施例９５（方法８）： ６－（５－シアノピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－［３－［２－［２－［［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシアセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］－２－フルオロ－プロピル］ピリジン－３－カルボキサミド、Ｉ－９５
Figure 0007554672002153
工程１ － Ｎ－［２－［２－［３－［［６－（５－シアノピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロプロポキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－プロポキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、３５６ｕｍｏｌ、中間体ＡＶ）および６－（５－シアノピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸（１７１ｍｇ、５３５ｕｍｏｌ、中間体Ｌ）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１６２ｍｇ、４２８ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１８６ｕＬ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ、３８％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５８３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］－２－フルオロ－プロピル］－６－（５－シアノピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボキサミド
Ｎ－［２－［２－［３－［［６－（５－シアノピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０．０ｍｇ、１３７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４．００ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、２．００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温で３０分間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７０．０ｍｇ、９８％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ６－（５－シアノピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－［３－［２－［２－［［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシアセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］－２－フルオロ－プロピル］ピリジン－３－カルボキサミド
Ｎ－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］－２－フルオロ－プロピル］－６－（５－シアノピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、９６．３ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）および２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシ酢酸（３２．０ｍｇ、９６．３ｕｍｏｌ、中間体ＣＡ）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（４３．９ｍｇ、１１５ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６２．２ｍｇ、４８１ｕｍｏｌ、８３．９ｕＬ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、１０分間）により精製して、表題化合物Ｉ－９５（３５．３６ｍｇ、４３％の収率、ＦＡ）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.1 (s, 1H), 9.06 (d, J=1.6 Hz, 1H), 9.02 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.91 - 8.81 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.48 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.13 - 5.09 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.88 - 4.71(m, 1H), 3.61 - 3.46 (m, 12H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 3H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 0.89 - 0.83 (m, 2H), 0.60 - 0.53 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 797.4 (M+H)+。
Figure 0007554672002154
Figure 0007554672002155
Figure 0007554672002156
Figure 0007554672002157
 方法８についての反応時間のバリエーションは、以下の通りであった：工程１を０．５～１６時間のいずれかで行い、工程２を０．５～３時間のいずれかで行い、工程３を０．５～１２時間のいずれかで行った。
方法８と類似の合成方法を使用するさらなる実施例：
実施例１０５： Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－［２－［２－［２－［２－［［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシアセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシメチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－１０５
Figure 0007554672002158
Ｎ－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１．０ｍｇ、１０６ｕｍｏｌ、中間体ＡＯの工程１～３により合成）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の混合物に、Ｎａ金属（６．００ｍｇ、２６７ｕｍｏｌ）およびＮ－［１－［４－（ブロモメチル）フェニル］－３－カルバモイル－ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド（６０．０ｍｇ、１０６ｕｍｏｌ、中間体ＣＶ）を添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（水中０．１％のＦＡ）により精製して、Ｎ－［２－［２－［２－［２－［［４－［３－カルバモイル－４－［［２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－ピラゾール－１－イル］フェニル］メトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル化合物（１５．０ｍｇ、１８％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７９９．４ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２および３は上記のような方法８に従い、ここで脱保護を室温で３０分間行った。中間体ＣＡを最後の工程において酸カップリングパートナーとして使用し、この反応を室温で１８時間行った。最終生成物をｐｒｅ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、１０分間）により精製して、表題化合物Ｉ－１０５（１．２０ｍｇ、６％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.26 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.11 - 7.86 (m, 4H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.50 - 7.47 (m, 3H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.31 - 4.19 (m, 2H), 3.61 - 3.38 (m, 16H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.61 - 2.58 (m, 2H), 2.06 - 2.03 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 1013.3 (M+Na)+。
実施例１０６（方法９）： Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－［５－［［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシアセチル］アミノ］ペンチルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－１０６
Figure 0007554672002159
工程１ － Ｎ－［５－［［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシアセチル］アミノ］ペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（５－アミノペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５０ｇ、７．４１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５１６４４－９６－３）およびＤＩＰＥＡ（３．８３ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物に、２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシ酢酸（２．４６ｇ、７．４１ｍｍｏｌ、中間体ＣＡ）およびＨＡＴＵ（３．３８ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（２．１０ｇ、５４％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１７．０ （Ｍ＋Ｈ－１００） ＋。
工程２ － Ｎ－（５－アミノペンチル）－２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシ－アセトアミド
Ｎ－［５－［［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシアセチル］アミノ］ペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、９６７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の混合物に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１７．１ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
工程３ － Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－［５－［［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシアセチル］アミノ］ペンチルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（５－アミノペンチル）－２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシ－アセトアミド（２５０ｍｇ、５５２ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）およびＤＩＰＥＡ（３５６ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の混合物に、４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］安息香酸（３３９ｍｇ、５５２ｕｍｏｌ、中間体ＣＮ）およびＨＡＴＵ（２５１ｍｇ、６６２ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、そして濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、８０％の収率）を明黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １０１４．３ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
工程４ － Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－［５－［［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシアセチル］アミノ］ペンチルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－［５－［［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシアセチル］アミノ］ペンチルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、３９４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、表題化合物Ｉ－１０６（７９．４ｍｇ、２０％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.56 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.12 - 8.08 (m, 2H), 8.04 - 7.94 (m, 3H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.71 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 5.14 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 3.30 - 3.27 (m, 2H), 3.18 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.66- 2.61 (m, 1H), 2.60 - 2.56 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.60 - 1.46 (m, 4H), 1.40 - 1.29 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 914.3 (M+H) +。
Figure 0007554672002160
Figure 0007554672002161
Figure 0007554672002162
Figure 0007554672002163
 方法９についての反応時間のバリエーションは、以下の通りであった：工程１を０．５～１２時間のいずれかで行い、工程３を０．５～１２時間のいずれかで行い、そして工程４を０．５～１２時間のいずれかで行った。ａ質量を（Ｍ＋Ｎａ）＋として測定した。
方法９と類似の合成方法を使用するさらなる実施例：
実施例１１６： Ｎ－（３－カルバモイル－１－（４－（（２－（（５－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド）エトキシ）ペンチル）オキシ）エチル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－１１６
Figure 0007554672002164
Ｎ－（３－カルバモイル－１－（４－（（２－（（５－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド）エトキシ）ペンチル）オキシ）エチル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド Ｉ－１１６を、方法９により、工程１においてアミン中間体ＣＦを酸中間体ＣＮとカップリングさせることにより合成した。アミンが脱保護されるべきＢＯＣを有さなかったので、工程２を行わなかった。工程３において、中間体ＣＡをカップリングのための酸として使用した。最終生成物の特徴付け：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.02 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.64 (t, J=5.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 2H), 8.05 - 8.00 (m, 2H), 7.97 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.69 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 5.10 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 3.40 - 3.28 (m, 12H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.44 (m, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.53 - 1.44 (m, 4H), 1.35 - 1.27 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 1002.4 (M+H) +。
実施例１１７： Ｎ－（３－カルバモイル－１－（４－（（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－１１７
Figure 0007554672002165
（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、工程１において以下のように合成した：３－（４－アミノ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（０．１０ｇ、３８５ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号１９１７３２－７２－６）のＤＭＡ（２ｍＬ）中の混合物に、２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（１５１ｍｇ、４６２ｕｍｏｌ、中間体ＡＩの工程１により合成）、ＮａＩ（１７．３ｍｇ、１１５ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、２０１ｕＬ）を添加した。次いで、この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）により精製して、表題化合物Ｉ－１１７（０．１８ｇ、５０％の純度、４７％の収率）を黄色がかった固体として得た（ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１３．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋）。
工程２～４は方法９に従い、ここで中間体ＣＮを工程３において酸として使用し、これをアミンと室温で１２時間カップリングさせた。最終生成物の特徴付け：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.13 - 10.90 (m, 2H), 9.04 (s, 2H), 8.65 (t, J=5.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.16 - 8.07 (m, 3H), 8.05 - 7.99 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.19 (dd, J=1.2, 5.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.11 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.29 - 4.11 (m, 4H), 3.77 - 3.52 (m, 8H), 3.49 - 3.41 (m, 4H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.64 - 2.59 (m, 2H), 2.05 - 2.03 (m, 1H)。LC-MS (ESI+) m/z 888.1 (M +H)+。
実施例１１８（方法１０）： ［２－［２－［［（１Ｓ）－１－［（４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－３－メチル－ブチル］ピリジン－３－カルボキサミド、Ｉ－１１８
Figure 0007554672002166
工程１ － ２－［２－［２－［２－［２－［３－［［６－（５－シアノピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－１，１－ジメチルプロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル
２－［２－［２－［２－［２－（３－アミノ－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（２００ｍｇ、５２１ｕｍｏｌ、中間体ＢＪ）およびＤＩＰＥＡ（３３７ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物に、６－（５－シアノピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸（２７１ｍｇ、６２５ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩としての中間体Ｌ）およびＨＡＴＵ（２５７ｍｇ、６７８ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ、２２％の収率）を赤色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６８６．６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－［２－［２－［２－［２－［３－［［６－（５－シアノピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸
２－［２－［２－［２－［２－［３－［［６－（５－シアノピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（７０．０ｍｇ、１０２ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＯＨ（４．８９ｍｇ、２０４ｕｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝５～６になるまで酸性にし、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］）により精製して、表題化合物（２０．０ｍｇ、２９％の収率）を明黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６５８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ６－（５－シアノピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－［２－フルオロ－３－［２－［２－［２－［２－［２－［［（１Ｓ）－１－［（４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－３－メチル－ブチル］ピリジン－３－カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（２１．３ｍｇ、４５．６ｕｍｏｌ、中間体ＣＩ、ＨＣｌ塩として）およびＤＩＰＥＡ（２９．４ｍｇ、２２８ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物に、２－［２－［２－［２－［２－［３－［［６－（５－シアノピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－１，１－ジメチル－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（３０．０ｍｇ、４５．６ｕｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２０．８ｍｇ、５４．７ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、表題化合物Ｉ－１１８（１０．９ｍｇ、２１％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 9.03 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.87 (t, J=5.2 Hz, 1H), 8.72 - 8.58 (m, 4H), 7.76 (s, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 5H), 4.57 ( d, J=9.6 Hz, 1H), 4.48 - 4.43 (m, 1H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.66 - 3.50 (m, 20H), 2.59 (s, 1H), 2.54 - 2.53 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 1H), 1.21 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 0.89 - 0.84 (m, 2H), 0.58 (d, J=2.0 Hz, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 1070.1 (M+H)+。
Figure 0007554672002167
Figure 0007554672002168
Figure 0007554672002169
 方法１０についての反応時間のバリエーションは、以下の通りであった：工程１を０．５～１２時間のいずれかで行い、工程２を０．５～３．５時間のいずれかで行い、そして工程３を０．５～３時間のいずれかで行った。ａ生成物をＦＡ塩として単離した。
方法１０と類似の合成方法を使用するさらなる実施例：
実施例１２４： （２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［［２－［２－［２－［２－［２－［２－［４－［４－［［（８Ｒ）－８－［（２Ｓ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－３－オキソ－プロピル］－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［１，２－ｃ］ピリミジン－１－イル］オキシ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド、Ｉ－１２４
Figure 0007554672002170
２－［２－［２－［２－［２－［２－［４－［４－［［（８Ｒ）－８－［（２Ｓ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－３－オキソ－プロピル］－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［１，２－ｃ］ピリミジン－１－イル］オキシ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチルを、以下のように合成した：（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－［（８Ｒ）－１－（４－ピペラジン－１－イルシクロヘキソキシ）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－イル］プロパンアミド（９０．０ｍｇ、１８７ｕｍｏｌ、中間体ＤＲ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２９ｍｇ、９３３ｕｍｏｌ）および２－［２－［２－［２－［２－（２－メチルスルホニルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（１１３ｍｇ、２８０ｕｍｏｌ、中間体ＢＷの工程１～２により合成）を添加した。この反応混合物を６０℃で２５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ、９２％の収率）を黄色固体として得た（ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７５２．４ （Ｍ＋Ｈ）＋）。次いで、最終生成物を方法１０の工程２～３により合成し、ここで工程２を室温で１５時間行い、そして工程３を室温で３時間、酸中間体ＣＩを使用して行った。最終生成物Ｉ－１２４の特徴付け：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.60 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.42 (d, J=9.6 Hz, 2H), 7.39 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.18 - 5.12 (m, 1H), 4.57 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 2H), 4.40 - 4.33 (m, 2H), 4.25 (dd, J=5.6, 15.8 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.95 - 3.90 (m, 2H), 3.68 - 3.48 (m, 20H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 2.44 (s, 12H), 2.16 - 2.04 (m, 3H), 1.92 - 1.83 (m, 3H), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.57 - 1.41 (m, 2H), 1.41 - 1.32 (m, 2H), 0.94 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 1136.1 (M+H)+。
実施例１２５： Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－［８－［２－［［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－２－オキソ－エトキシ］オクチルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－１２５
Figure 0007554672002171
２－［８－［［４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］ベンゾイル］アミノ］オクトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチルを、方法１０の工程１により合成し、ここでアミン中間体ＤＸと酸中間体ＣＮとを室温で２時間カップリングさせた。工程２において、Ｂｏｃ基を以下のように除去した：２－［８－［［４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］ベンゾイル］アミノ］オクトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、１３４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（７６０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ、１００％の収率、ＴＦＡ塩）を明黄色油状物として得た（ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７０１．４ （Ｍ＋Ｈ）＋）。第三の工程は方法１０に従い、ここでアミン中間体ＣＩを酸と室温で３時間カップリングさせた。最終生成物Ｉ－１２５の特徴付け：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 9.04 (d, J=2.0 Hz, 2H), 8.97 (s, 1H), 8.61 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.54 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.31 (m, 5H), 7.27 (s, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 5.16 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.48 - 4.32 (m, 3H), 4.29 - 4.19 (m, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.71 - 3.57 (m, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.59 - 1.47 (m, 4H), 1.36 - 1.23 (m, 8H), 0.93 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 1113.5 (M+H)+。
実施例１２６： ４－［２－［４－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］フェニル］エチニル］－１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボキサミド、Ｉ－１２６
Figure 0007554672002172
工程１ － ４－ブロモ－１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボニトリル
１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボニトリル（２００ｍｇ、５８２ｕｍｏｌ、中間体ＣＤ）のＡＣＮ（７．００ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（２２８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＥＡ）により精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、５２％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.99 - 4.79 (m, 1H), 4.71 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.70 - 2.47 (m, 1H), 1.86 - 1.66 (m, 2H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
工程２ － ４－ブロモ－１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボキサミド
４－ブロモ－１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボニトリル（３００ｍｇ、７１０ｕｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３．００ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３９．２ｍｇ、２８４ｕｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（２４１ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、３０％の溶液）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、８０％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.00 - 4.82 (m, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 1H), 4.10 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.64 - 1.53 (m, 2H), 1.02 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
工程３ － ４－［２－［６－カルバモイル－１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－４－イソキノリル］エチニル］安息香酸メチル
４－ブロモ－１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボキサミド（１００ｍｇ、２２７ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１５．９ｍｇ、２２．７ｕｍｏｌ）およびＣｕＩ（８．６５ｍｇ、４５．４ｕｍｏｌ）をマイクロ波管に入れた。次いで、４－エチニル安息香酸メチル（７２．７ｍｇ、４５４ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０６０２－０３－６）、ＴＥＡ（２２９ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．００ｍＬ）を上記管に添加した。この混合物を窒素で５分間脱気した。この密封管をマイクロ波下で１２０℃で３時間加熱した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（４０．０ｍｇ、３３％の収率）を黒色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ４－［２－［６－カルバモイル－１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－４－イソキノリル］エチニル］安息香酸
４－［２－［６－カルバモイル－１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－４－イソキノリル］エチニル］安息香酸メチル（４０．０ｍｇ、７６．９ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）の混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ（９．２２ｍｇ、３８４ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を、１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ＝５になるまで酸性にした。この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３８．０ｍｇ、８５％の収率）を黒色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － ４－［２－［４－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］フェニル］エチニル］－１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボキサミド
４－［２－［６－カルバモイル－１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－４－イソキノリル］エチニル］安息香酸（２８．０ｍｇ、５５．３ｕｍｏｌ）および４－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（２６．８ｍｇ、５５．３ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、実施例１２８の工程１～２により合成）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（２５．２ｍｇ、６６．４ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８．６ｍｇ、２２１ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）でクエンチし、そしてこの混合物を減圧中で濃縮した。この混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３７％～６７％、１０分間）により精製して、表題化合物Ｉ－１２６（１３．３ｍｇ、２５％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.65 (t, J=5.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.60 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.09 - 5.02 (m, 1H), 5.01 - 4.84 (m, 1H), 4.63 - 4.57 (m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.63 - 3.59 (m, 2H), 3.56 - 3.44 (m, 14H), 2.89 - 2.85 (m, 1H), 2.63 - 2.61 (m, 1H), 2.58 - 2.58 (m, 1H), 2.57 - 2.56 (m, 1H), 2.05 - 2.00 (m, 1H), 1.65 - 1.58 (m, 2H), 1.03 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 936.2 (M+H)+。
実施例１２７（方法１１）： Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－１２７
Figure 0007554672002173
工程１ － ｎ－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１５３０８６－７８－３）、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３．３４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．６０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２０ｍＬ）を中の溶液１１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、表題化合物（２．１０ｇ、４０％の収率）を黄色ガム状物質として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.12 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.59 - 6.48 (m, 1H), 5.15 - 5.00(m, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.70 - 3.62(m, 4H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 3.35 - 3.25 (m, 2H), 2.92 - 2.71 (m, 3H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 1.44 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 527.1 (M+Na)+。
工程２ － ４－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３９６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、９０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０５．２ （Ｍ ＋Ｈ）＋。
工程３ － Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、４１８ｕｍｏｌ）および４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］安息香酸（２５７ｍｇ、４１８ｕｍｏｌ、中間体ＣＮ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２７０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、３６４ｕＬ）を添加した。この混合物を室温で１２分間撹拌し、次いでＨＡＴＵ（１９１ｍｇ、５０２ｕｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、そして濾過した。そのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（４００ｍｇ、９５％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ９０２．２ （Ｍ ＋Ｈ－１００）＋。
工程４ － Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、３９９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で２０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５ＡＣＮ％～６３ＡＣＮ％）により精製して、表題化合物Ｉ－１２７（１２１ｍｇ、３１％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.63 (t, J=5.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 2H), 8.05 - 7.99 (m, 2H), 7.79 (m, 2H), 7.56 (dd, J=7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (dd, J=1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.06 (dd, J=5.6, 13.2 Hz, 1H), 4.34 - 4.20 (m, 2H), 3.67 - 3.52 (m, 12H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.57 - 2.55 (m, 1H), 2.13 - 1.96 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 902.3 (M +H)+。
Figure 0007554672002174
Figure 0007554672002175
Figure 0007554672002176
Figure 0007554672002177
Figure 0007554672002178
Figure 0007554672002179
 方法１１についての反応時間のバリエーションは、以下の通りであった：工程１を１２～１６時間のいずれかで行い、工程２を１０分間～１２時間のいずれかで行い、工程３を０．５～１２時間のいずれかで行い、そして工程４を２０分間～１０時間のいずれかで行った。工程３の生成物はまた、溶液から析出しない場合に、ＥｔＯＡｃで抽出した。ａ工程１の生成物をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：２）により精製した。ｂ工程３の生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％）により精製した。ｃ最終生成物を塩基性条件下のｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｐｈｅｎｙｌ－Ｈｅｘｙｌ １５０＿３０＿ ５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～９０％）により精製した。ｄアミン中間体から脱保護すべきＢＯＣ基が存在しないので、工程２の、ＨＣｌでの最初の脱保護工程を省いた。ｅ工程４をＤＣＭ（１ｍＬ）とＤＭＦ（２ｍＬ）との混合溶媒中で行った。ｆ工程２でのＣＢＺ基の脱保護を、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃを使用して水素ガス（１５ｐｓｉの圧力）下でＴＨＦ中で室温で１６時間の水素化により達成した。ｇ工程２のベンジル基の脱保護を、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ｐｄ／Ｃを使用して水素ガス（１５ｐｓｉの圧力）下でＴＨＦ中で触媒量のＨＣｌを使用して室温で２０時間の水素化により達成した。濾過および濃縮後、その中間体を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製した。最終生成物もまた、ＦＡではなくＴＦＡを酸性修飾剤として使用して、逆相クロマトグラフィーにより精製した。ｈ脱保護が必要とされないので、工程４を省略した。
方法１１と類似の合成方法を使用するさらなる実施例：
実施例１４４： Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－［２－［５－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］ペンチルアミノ］エチルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－１４４
Figure 0007554672002180
４－（５－アミノペンチルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオンを方法１１の工程１～２により合成し、ここでフッ化物中間体Ｒを、最初の工程でアミンであるＮ－（５－アミノペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ番号５１６４４－９６－３）とカップリングさせ、そして工程２を室温で１時間行った。工程３は、以下のように行われる還元的アミノ化を含んだ：４－（５－アミノペンチルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（３００ｍｇ、７５９ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）およびＮ－（２－オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号８９７１１－０８－０）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＡｃ（１４９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４０２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２０時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に添加し、そしてＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で抽出した。その有機相を集め、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡ）により精製して、Ｎ－［２－［５－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］ペンチルアミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、４２％の収率）を黄色固体ガム状物質として得た（ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程４は方法１１に従い、Ｂｏｃ基の脱保護はジオキサン中のＨＣｌを用いた。この中間体を精製せずに最終工程に持ち越し、これを以下のように行った：４－［５－（２－アミノエチルアミノ）ペンチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１１０ｍｇ、２５１ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）およびＤＩＰＥＡ（１６２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物に、４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］安息香酸（１２３ｍｇ、２００ｕｍｏｌ、中間体ＣＮ）およびＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、３０１ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＨＣｌ）により精製し、次いでこれをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、表題化合物Ｉ－１４４（１１．４ｍｇ、４％の収率、ＦＡ）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 9.05 (d, J=2.4 Hz, 2H), 8.70 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.13 - 8.00 (m, 4H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 6.54 (t, J=5.8 Hz, 1H), 5.06 (dd, J=5.5, 13.2 Hz, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 3.40 - 3.27 (m, 4H), 2.95 - 2.84 (m, 3H), 2.81 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.66 - 2.61 (m, 3H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.64 - 1.47 (m, 4H), 1.44 - 1.35 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 899.4 (M+H) +。
実施例１４５： Ｎ－［３－カルバモイル－１－［１－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－１４５
Figure 0007554672002181
トリホスゲン（１４．４ｍｇ、４８．５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、４－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（４２．８ｍｇ、９７．１ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、実施例１２７の工程１～２により合成）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液を０℃で添加した。次いで、ＴＥＡ（４９．１ｍｇ、４８５ｕｍｏｌ）をこの溶液に０℃で滴下により添加し、その後、Ｎ－［３－カルバモイル－１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、９７．１ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＣＸ）を添加した。次いで、この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、表題化合物Ｉ－１４５（２０．４ｍｇ、２２％の収率、ＦＡ）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.25 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.17 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 7.12 - 7.12 (m, 1H), 7.04 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.62 - 6.60 (m, 2H), 5.07 (dd, J=5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.50 - 4.41 (m, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 2H), 4.09 (d, J=12.8 Hz, 2H), 3.65 - 3.61 (m, 2H), 3.59 - 3.52 (m, 4H), 3.48 - 3.45 (m, 2H), 3.44 - 3.41 (m, 2H), 3.24 - 3.13 (m, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.56 m 2.53 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 3H), 1.89 - 1.78 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 909.1 (M+H)+。
実施例１４６（方法１２）： Ｎ－（３－カルバモイル－１－（４－（（２－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－５－イル）プロポキシ）エチル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－１４６
Figure 0007554672002182
工程１ － （４－（４－（（３－カルバモイル－１－（４－（（２－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－５－イル）プロポキシ）エチル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［３－（２－アミノエトキシ）プロピル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（９０ｍｇ、２５０ｕｍｏｌ、中間体ＣＰ）および（１５４ｍｇ、２５０ｕｍｏｌ、中間体ＣＮ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、３００ｕｍｏｌ）を上記混合物に添加した。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、撹拌し、そして濾過した。そのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（１１０ｍｇ、４３％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ９５７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－（３－カルバモイル－１－（４－（（２－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－５－イル）プロポキシ）エチル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロポキシ］エチルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、１１５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１７時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３２％～６２％）により精製して、表題化合物Ｉ－１４６（１３．３ｍｇ、１３％の収率、ＦＡ）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 9.04 (d, J=5.2 Hz, 2H), 8.71 - 8.62 (m, 1H), 8.26 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.15 - 8.07 (m, 3H), 8.07 - 8.02 (m, 2H), 7.84 - 7.75 (m, 3H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.14 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 2H), 3.54 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.48 - 3.43 (m, 4H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.86 - 2.83 (m, 2H), 2.63 - 2.59 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 857.3 (M+H)+。
Figure 0007554672002183
Figure 0007554672002184
 方法１２についての反応時間のバリエーションは、以下の通りであった：工程１を０．５～１２時間のいずれかで行い、そして工程２を１０分間～１７時間のいずれかで行った。工程１の生成物が沈殿物ではない場合、水での標準的な後処理および酢酸エチルでの抽出を使用して、生成物を単離した。
実施例１５２（方法１３）： Ｎ－［３－カルバモイル－１－［１－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－１５２
Figure 0007554672002185
工程１ － ２－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．４０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、中間体ＣＹ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（６．７１ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）のジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（９．４２ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１１５℃で２４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、黄色油状物を得た。この黄色油状物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（水（０．１％のＦＡ）－ＡＣＮ）により精製して、表題化合物（６．００ｇ、４８％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.52 - 6.48 (m, 1H), 4.99 - 4.87 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 10H), 3.50 - 3.46 (m, 2H), 2.93 - 2.69 (m, 3H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 1.49 (s, 9H)。
工程２ － ２－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸
２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３０．８ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５．６０ｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － Ｎ－［３－カルバモイル－１－［１－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－［３－カルバモイル－１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、９７．１ｕｍｏｌ、中間体ＣＸ）およびＤＩＰＥＡ（１２５ｍｇ、９７１ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（５４．０ｍｇ、１１６ｕｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４４．３ｍｇ、１１６ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、表題化合物Ｉ－１５２（５５．７ｍｇ、５９％の収率、ＦＡ）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.25 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.05 (dd, J=5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.61 - 4.39 (m, 2H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 4.20 - 4.12 (m, 2H), 3.94 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.59 (m, 2H), 3.58 - 3.53 (s, 8H), 3.46 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.56 - 2.53 (m, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 4H), 1.85 (d, J=9.6 Hz, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 924.3 (M+H)+。
Figure 0007554672002186
Figure 0007554672002187
Figure 0007554672002188
 方法１３についての反応時間のバリエーションは、以下の通りであった：工程１を１６～２４時間のいずれかで行い、そして工程２を０．５～１６時間のいずれかで行った。ａ工程１の生成物は、ＢＯＣエステルではなくエチルエステルであったので、工程２の脱保護は、トルエン中の（Ｂｕ３Ｓｎ）２Ｏを使用し、そしてこの反応混合物を１１５℃で４時間撹拌した。次いで、この中間体をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡ）により精製した。
方法１３と類似の合成方法を使用するさらなる実施例：
実施例１５９： Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル－メチル－カルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－１５９
Figure 0007554672002189
工程１ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－［２－［２－［（４－メトキシフェニル）メチル－メチル－アミノ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
２－［２－［２－［（４－メトキシフェニル）メチル－メチル－アミノ］エトキシ］エトキシ］エタンアミン（３５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、中間体ＣＲ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３４２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．６０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、２．１６ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（６００ｍｇ、８９％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３９．４ （Ｍ ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－［２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－［２－［２－［（４－メトキシフェニル）メチル－メチル－アミノ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（０．１０ｇ、１８５ｕｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ（０．０５ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．０５ｇ、１０ｗｔ％）を添加した。次いで、この反応混合物を水素雰囲気（１５ｐｓｉの圧力）下で室温で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、７７％の収率）を黄色がかった油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１９．１ （Ｍ ＋Ｈ）＋。
工程３ － Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル－メチル－カルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－［２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（７７．０ｍｇ、１６９ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）および４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］安息香酸（８８．５ｍｇ、１４３ｕｍｏｌ、中間体ＣＮ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１０９ｍｇ、８４６ｕｍｏｌ、１４７ｕＬ）を添加した。次いで、ＨＡＴＵ（８３．６ｍｇ、２２０ｕｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％）により精製して、表題化合物（０．０５ｇ、２３％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １０１６．０ （Ｍ ＋Ｈ）＋。
工程４ － Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル－メチル－カルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル－メチル－カルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２．０ｍｇ、４１．３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、０．３ｍＬ）を添加した。次いで、この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３１％～６１％）により精製して、表題化合物Ｉ－１５９（２０．０ｍｇ、５０％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.15 - 10.96 (m, 2H), 9.18 - 8.78 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.12 - 7.96 (m, 3H), 7.78 - 7.50 (m, 5H), 7.31 - 7.00 (m, 4H), 6.58 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.70 - 3.62 (s, 8H), 3.55 - 3.49 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.87 (s, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.02 - 2.00 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 916.3 (M +H)+。
実施例１６０： （２Ｓ）－３－［（８Ｒ）－１－［４－［４－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］ピペラジン－１－イル］シクロヘキソキシ］－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－イル］－２－ヒドロキシ－プロパンアミド、Ｉ－１６０
Figure 0007554672002190
表題化合物を、方法１３により、最初の工程においてフッ化物中間体Ｒおよびアミン中間体ＣＺ使用して、これを１１５℃で１８時間行って合成した。工程２において、エステルを以下のように脱保護した：（Ｂｕ３Ｓｎ）２Ｏ（１．１７ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中の混合物に、２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（４４０ｍｇ、９８３ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１１５℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡ）により精製して、２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸（２３０ｍｇ、５５％の収率）を黄色固体として得た(LC-MS (ESI+) m/z 420.1 (M+H)+;1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=13.39 - 11.73 (m, 1H), 11.10 (s, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 1H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 6.62 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.06 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.67 - 3.56 (m, 6H), 3.52 - 3.46 (m, 2H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.69 - 2.54 (m, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 1H))。中間体ＤＲを工程３においてアミンとして使用して、最終化合物Ｉ－１６０を得た。特徴付けデータ：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=11.12 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.59 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=9.6, 18.4 Hz, 3H), 7.05 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.11 (d, J=11.2 Hz, 1H), 5.06 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.95 - 3.90 (m, 5H), 3.64 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.59 - 3.55 (m, 4H), 3.52 - 3.34 (m, 8H), 3.02 (dd, J=8.4, 16.0 Hz, 1H), 2.94 - 2.86 (m, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 3H), 2.41 (d, J=9.6 Hz, 2H), 2.33 - 2.26 (m, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 3H), 1.82 (d, J=10.0 Hz, 2H), 1.64 - 1.47 (m, 3H), 1.43 - 1.31 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 847.1 (M+H)+。
実施例１６１： （２Ｓ）－３－［（８Ｒ）－１－［４－［４－［２－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］ピペラジン－１－イル］シクロヘキソキシ］－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－イル］－２－ヒドロキシ－プロパンアミド、Ｉ－１６１
Figure 0007554672002191
表題化合物を、方法１３により、フッ化物中間体Ｒおよびアミン中間体ＤＷを最初の工程において使用して、これを１１５℃で１６時間行って合成した。工程２において、エステルを以下のように脱保護した：（Ｂｕ３Ｓｎ）２Ｏ（７７９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の溶液に、２－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（０．３５ｇ、６５４ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１１５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を１Ｎのフッ化ナトリウム溶液でクエンチした。この混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、次いで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％のＦＡ）により精製して、２－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（０．１７５ｇ、５３％の収率）を黄色油状物として得た（ＬＣＭＳ （Ｍ＋１）＋ ： ５０８．２）。中間体ＤＲを工程３においてアミンとして使用して、最終化合物Ｉ－１６１を得た。特徴付けデータ：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.58 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.07 (m, 3H), 7.04 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.61 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.21 - 5.11 (m, 1H), 5.10 - 5.01 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.93 (t, J=6.4 Hz, 1H), 3.66 - 3.62 (m, 2H), 3.60 - 3.49 (m, 20H), 3.07 - 3.00 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 2H), 2.55 - 2.53 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 5H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 2H), 1.56 - 1.47 (m, 1H), 1.45 - 1.33 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 957.4 (M+Na)+。
実施例１６２（方法１４）： ５－［［（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノシクロヘキシル］アミノ］－７－［３－［２－［２－［２－［２－［［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－５－メトキシ－アニリノ］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミド、Ｉ－１６２
Figure 0007554672002192
Figure 0007554672002193
工程１ － ２－［２－［２－［２－［３－［（８－カルバモイル－５－メチルスルファニル－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７－イル）アミノ］－５－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル
２－［２－［２－（２－メチルスルホニルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（８１９ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、中間体ＢＩ）および７－（３－ヒドロキシ－５－メトキシ－アニリノ）－５－メチルスルファニル－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミド（３００ｍｇ、８６８ｕｍｏｌ、中間体ＥＺ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３６０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、溶媒を除去した。その残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３２０ｍｇ、６５％の収率）を黄色がかった油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５６４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－［２－［２－［２－［３－［［５－［［（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノシクロヘキシル］アミノ］－８－カルバモイル－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７－イル］アミノ］－５－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル
２－［２－［２－［２－［３－［（８－カルバモイル－５－メチルスルファニル－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７－イル）アミノ］－５－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（２２０ｍｇ、３９０ｕｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｓ）－シクロヘキサン－１，２－ジアミン（８９．１ｍｇ、７８１ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号１４３６－５９－５）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液を９０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２２０ｍｇ、６５％の収率）を黄色がかった油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６３０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ２－［２－［２－［２－［３－［［５－［［（１Ｓ，２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］－８－カルバモイル－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７－イル］アミノ］－５－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル
２－［２－［２－［２－［３－［［５－［［（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノシクロヘキシル］アミノ］－８－カルバモイル－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７－イル］アミノ］－５－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（２２０ｍｇ、３４９ｕｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１５２ｍｇ、６９９ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｉ２（１７．７ｍｇ、６９．９ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、溶媒を除去した。その残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、５８％の収率）を黄色がかった固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７３０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ２－［２－［２－［２－［３－［［５－［［（１Ｓ，２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］－８－カルバモイル－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７－イル］アミノ］－５－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸
２－［２－［２－［２－［３－［［５－［［（１Ｓ，２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］－８－カルバモイル－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７－イル］アミノ］－５－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（１５０ｍｇ、２０５ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ（１９．７ｍｇ、８２２ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、飽和クエン酸水溶液をこの混合物に添加して、ｐＨ＝５．０に調整した。その残渣を水（３ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１３５ｍｇ、９４％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７０２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － Ｎ－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－［［８－カルバモイル－７－［３－［２－［２－［２－［２－［［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－５－メトキシ－アニリノ］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［２－［２－［２－［３－［［５－［［（１Ｓ，２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］－８－カルバモイル－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７－イル］アミノ］－５－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（１３５ｍｇ、１９２ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却した。次いで、ＤＩＰＥＡ（６７．８ｍｇ、５２５ｕｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（７５．３ｍｇ、１７５ｕｍｏｌ、中間体ＣＩ）およびＨＡＴＵ（７９．８ｍｇ、２１０ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温まで昇温させ、そして６時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相クロマトグラフィー（水中０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（９０．０ｍｇ、４６％の収率）を黄色がかった固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １１１４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６ － ５－［［（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノシクロヘキシル］アミノ］－７－［３－［２－［２－［２－［２－［［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－５－メトキシ－アニリノ］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミド
Ｎ－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－［［８－カルバモイル－７－［３－［２－［２－［２－［２－［［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－５－メトキシ－アニリノ］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０．０ｍｇ、８０．８ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。次いで、この混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、表題化合物Ｉ－１６２（２０．０ｍｇ、２４％の収率、ＦＡ塩）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 9.56 (d, J=3.2 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.59 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 6H), 7.32 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.59 - 4.52 (d, J=9.6 Hz,1H), 4.45 - 4.31 (m, 4H), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 4.12 - 4.00 (m, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.74 (s, 4H), 3.72 - 3.64 (m, 7H), 3.61 - 3.57 (m, 10H), 2.53 - 2.51 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 2H), 1.76 - 1.70 (m, 2H), 1.47 - 1.34 (m, 2H), 0.94 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 1014.2 (M+H)+。
Figure 0007554672002194
Figure 0007554672002195
 方法１４についての温度および時間のバリエーションは、以下の通りであった：工程１を５０～９０Ｃで、４～２４時間のいずれかで行い、工程３を室温で、２～１２時間のいずれかで行い、工程４を室温で、０．５～２．時間のいずれかで行い、工程５を室温で、６～１６時間のいずれかで行い、そして工程６を室温で、０．５～１時間のいずれかで行った。ａＬＣＭＳを（Ｍ＋Ｎａ）＋として測定した。
実施例１６６（方法１５） ４－［２－［２－［２－［２－［４－［［７－［［（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル］アミノ］－４－オキソ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］アミノ］インドール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン、Ｉ－１６６
Figure 0007554672002196
Figure 0007554672002197
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－（４－ニトロインドール－１－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ベンジル
２－［２－［２－［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（１００ｍｇ、２４６ｕｍｏｌ、中間体ＥＹ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（６８．１ｍｇ、４９３ｕｍｏｌ）および４－ニトロ－１Ｈ－インドール（３９．９ｍｇ、２４６ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮してＤＭＦを除去した。その残渣を水（４ｍＬ）で希釈し、そしてジクロロメタン（２×６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（６７．０ｍｇ、５７％の収率）を明黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９４．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－（４－アミノインドール－１－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ベンジル
Ｎ－［２－［２－［２－［２－（４－ニトロインドール－１－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ベンジル（１．３０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の混合物に、ＮＨ４Ｃｌ（１．４８ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）およびＦｅ（１．５４ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮してＥｔＯＨを除去した。その残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてｓａｔ．ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８～９になるまで中和した。その残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．１４ｇ、９３％の収率）を明黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－［４－［（７－クロロ－４－オキソ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）アミノ］インドール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ベンジル
Ｎ－［２－［２－［２－［２－（４－アミノインドール－１－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ベンジル（１．１４ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）および５，７－ジクロロ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オン（５５０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、中間体ＦＢ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（７７４ｍｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を１４０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮してＮＭＰを除去した。その残渣を水（８ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相クロマトグラフィー（水中０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（８００ｍｇ、５０％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.26 (dd, J=2.4, 6.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 6H), 7.20 - 7.17 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.68 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.34 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.83 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.53 (s, 4H), 3.49 - 3.44 (m, 5H), 3.25 (t, J=5.6 Hz, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 621.1 (M+H)+。
工程４ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－［４－［［７－［［（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル］アミノ］－４－オキソ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］アミノ］インドール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ベンジル
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［４－［（７－クロロ－４－オキソ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）アミノ］インドール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ベンジル（５５０ｍｇ、８８６ｕｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｓ）－シクロヘキサン－１，２－ジアミン（１．０１ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）中の混合物をマイクロ波内で１５０℃で１．５時間加熱した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮してＮＭＰを除去した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、３２％の収率）を黄色がかった固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６９９．６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － Ｎ－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－［［５－［［１－［２－［２－［２－［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］インドール－４－イル］アミノ］－４－オキソ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［４－［［７－［［（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル］アミノ］－４－オキソ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］アミノ］インドール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ベンジル（２００ｍｇ、２８６ｕｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の混合物に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（６２．４ｍｇ、２８６ｕｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、そしてジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、６５％の収率）を黄色がかった固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７９９．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６ － Ｎ－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－［［５－［［１－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］インドール－４－イル］アミノ］－４－オキソ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－［［５－［［１－［２－［２－［２－［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］インドール－４－イル］アミノ］－４－オキソ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｍｇ、１２．５ｕｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１７．５ｍｇ、１２．５ｕｍｏｌ、１０ｗｔ）を水素雰囲気（５０ｐｓｉの圧力）下で添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３．００ｍｇ、３６％の収率）を黄色がかった固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６６５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７ － Ｎ－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－［［５－［［１－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］インドール－４－イル］アミノ］－４－オキソ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－［［５－［［１－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］インドール－４－イル］アミノ］－４－オキソ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、７５．２ｕｍｏｌ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２４．９ｍｇ、９０．２ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１９．４ｍｇ、１５０ｕｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、表題化合物（１８．０ｍｇ、２５％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ９２１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８ － ４－［２－［２－［２－［２－［４－［［７－［［（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル］アミノ］－４－オキソ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］アミノ］インドール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－［［５－［［１－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］インドール－４－イル］アミノ］－４－オキソ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３．０ｍｇ、３５．８ｕｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮してジクロロメタンを除去した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％のＴＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、表題化合物Ｉ－１６６（２４．８ｍｇ、８４％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.79 (s, 3H), 7.54 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 3H), 7.02 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 2H), 6.06 (s, 1H), 5.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.32 (s, 4H), 3.74 (s, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 13H), 2.85 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.62 - 2.59 (m, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.88 - 1.57 (m, 6H), 1.47 (s, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 821.2 (M+H)+。
実施例１６７： ４－［２－［２－［２－［２－［２－［４－［［７－［［（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル］アミノ］－４－オキソ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］アミノ］インドール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン、Ｉ－１６７
Figure 0007554672002198
４－［２－［２－［２－［２－［２－［４－［［７－［［（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル］アミノ］－４－オキソ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］アミノ］インドール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン Ｉ－１６７を、方法１５により、工程１において中間体ＦＣをメシレートとして使用して合成した。時間および温度のバリエーションは、以下の通りであった：工程３を１４０℃で４時間行い、工程５を室温で７時間行い、工程６を室温で４時間、１５ｐｓｉの圧力の水素を使用して行い、工程７を１００℃で８時間行い、そして工程８を室温で１時間行った。工程５から形成された中間体をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５ＡＣＮ％～６５ＡＣＮ％、３３分間）により精製した。最終生成物の特徴付け：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.7 (s, 1H), 11.1 (s, 1H), 8.18 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78 - 7.76 (m, 3H), 7.56 (dd, J=7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 3H), 7.03 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.64 - 6.50 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 5.05 (dd, J=5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.47 - 4.17 (m, 4H), 3.67 - 3.65 (m, 2H), 3.63 - 3.56 (m, 4H), 3.55 - 3.53 (m, 4H), 3.52 - 3.47 (m, 10H), 2.96 - 2.80 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.55 (m, 6H), 1.47 - 1.45 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 865.2 (M+H)+。
実施例１６８： ４－［２－［２－［２－［４－［［７－［［（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル］アミノ］－４－オキソ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］アミノ］インドール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン、Ｉ－１６８
Figure 0007554672002199
４－［２－［２－［２－［４－［［７－［［（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル］アミノ］－４－オキソ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］アミノ］インドール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン Ｉ－１６８を、方法１５により、工程１において中間体ＦＤをメシレートとして使用して合成した。時間および温度のバリエーションは、以下の通りであった：工程１および２を７０℃で２時間行い、そして工程６を室温で６時間、１５ｐｓｉの圧力の水素で行った。最終生成物の特徴付け：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.24 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.53 (dd, J=7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 7.02 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.60 - 6.53 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.05 (dd, J=5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.75 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 10H), 3.40 - 3.11 (m, 2H), 2.91 - 2.81 (m, 2H), 2.59 - 2.58 (m, 1H), 2.53 - 2.52 (m, 1H), 2.46 - 2.43 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 2H), 1.75 - 1.57 (m, 4H), 1.45 - 1.33 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 777.3 (M+H)+。
さらなる実施例：
実施例１６９： Ｎ－［３－カルバモイル－１－［１－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル）アゼチジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－１６９
Figure 0007554672002200
工程１ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エタノール（０．６０ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＤＣ）およびＤＩＰＥＡ（２．７０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中の混合物に、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（７２１ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）を添加した。この反応混合物を１１５℃で２４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）により精製して、表題化合物（０．８０ｇ、６８％の収率）を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 7.59 (dd, J=3.2, 4.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.61 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.06 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.58 - 4.56 (m, 1H), 3.62 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.59 - 3.56 (m, 2H), 3.55 - 3.53 (m, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 8H), 3.42 - 3.38 (m, 2H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 1H)。
工程２ － ２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセトアルデヒド
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（２５０ｍｇ、５５６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（４７１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この混合物を室温まで昇温させ、そして２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）で室温でクエンチし、次いでさらに３０分間撹拌した。次いで、この混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２２６ｍｇ、９１％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － Ｎ－［３－カルバモイル－１－［１－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル）アゼチジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－［１－（アゼチジン－３－イル）－３－カルバモイル－ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド（４４．１ｍｇ、７８．２ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩、中間体ＤＢ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（１１．８ｍｇ、１１７ｕｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（９．３９ｍｇ、１５６ｕｍｏｌ）および２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセトアルデヒド（３５．０ｍｇ、７８．２ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２４．８ｍｇ、１１７ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、表題化合物Ｉ－１６９（１６．４ｍｇ、２１％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.28 - 8.20 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 7.02 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.58 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.07 (dd, J=6.4, 12.8 Hz, 2H), 4.25 - 4.21 (m, 2H), 3.70 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.61 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 14H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.68 - 2.64 (m, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 1H)。LC-MS (ESI+) m/z 904.3 (M+Na)+。
実施例１７０： Ｎ－［３－カルバモイル－１－［１－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－１７０
Figure 0007554672002201
Ｎ－［３－カルバモイル－１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、１９４ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＣＸ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（２９．４ｍｇ、２９１ｕｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（２３．３ｍｇ、３８８ｕｍｏｌ）および２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ｎピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセトアルデヒド（８６．９ｍｇ、１９４ｕｍｏｌ、実施例１６９の工程１～２により合成）を添加し、そしてこの反応物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６１．７ｍｇ、２９１ｕｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、そしてこの混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％のＴＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、表題化合物Ｉ－１７０（３１．４ｍｇ、１５％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=11.11 (s, 1H), 10.92 (m, 1H), 9.64 ( s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.24 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.76 (t, J=5.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.05 (dd, J=6.4, 12.8 Hz, 1H), 4.80 - 4.48 (m, 1H), 4.37 - 4.15 (m, 2H), 3.76 - 3.53 (m, 14H), 3.49 - 3.37 (m, 4H), 3.35 - 3.29 (m, 1H), 3.22 - 3.11 (s, 1H), 2.99 - 2.78 (m, 1H), 2.62 - 2.51 (m, 2H), 2.41 - 2.17 (m, 4H), 2.09 - 1.97 (m, 1H)。LC-MS (ESI+) m/z 910.0 (M+H)+。
実施例１７１： Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－［［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－１７１
Figure 0007554672002202
工程１ － Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３３２ｕｍｏｌ、中間体ＣＶの工程１により合成）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（２８２ｍｇ、６６５ｕｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１：１、３０ｍＬ）でクエンチし、そしてさらに３０分間撹拌した。次いで、その水層を有機層から分離し、そしてＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をＨ２Ｏ（３×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（水中０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、４８％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６００．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－［［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０．５ｍｇ、６６．７ｕｍｏｌ）、４－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（４０．０ｍｇ、１００ｕｍｏｌ、実施例１２７の工程１～２により合成）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）との混合溶媒中の混合物に、ＨＯＡｃ（６．０１ｍｇ、１００ｕｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４２．４ｍｇ、２００ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素雰囲気下で室温で７２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（水中０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ、７６％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ９８８．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－［［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－［［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、５０．６ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ、２ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＰｒｅ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５２％、１０分間）で精製して、表題化合物Ｉ－１７１（２３．０ｍｇ、５１％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.29 - 8.21 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.59 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.72 - 3.53 (m, 10H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 3H), 2.09 - 1.97 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 888.4 (M+H)+。
実施例１７２： Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－［５－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチルアミノ］ペンチルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－１７２
Figure 0007554672002203
工程１ － Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－（５－ヒドロキシペンチルカルバモイル）フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］安息香酸（１００ｍｇ、１６２ｕｍｏｌ、中間体ＣＮ）および５－アミノペンタン－１－オール（２２．０ｍｇ、２１１ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（６３．０ｍｇ、４８７ｕｍｏｌ、８５ｕＬ）およびＨＡＴＵ（７４．０ｍｇ、１９５ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１５ｍＬ）によりクエンチし、次いで濾過した。そのフィルターケーキを減圧中で乾燥させた。その残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（水中０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ、６７％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７０１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－（５－オキソペンチルカルバモイル）フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－（５－ヒドロキシペンチルカルバモイル）フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０．０ｍｇ、１１４ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）およびＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（５４．０ｍｇ、１２５．ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１：１、１０ｍＬ）でクエンチし、そして３０分間撹拌した。その水層を有機層から分離し、そしてＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３×１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、粗製）を黄色がかった固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５９９．２ （Ｍ＋Ｈ－１００）＋。
工程３ － Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－［５－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチルアミノ］ペンチルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－（５－オキソペンチルカルバモイル）フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、８６．０ｕｍｏｌ）および４－（２－アミノエチルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（３４．０ｍｇ、９５．０ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＤＪ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＡｃＯＨ（７．００ｍｇ、１１２ｕｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２７．０ｍｇ、１２８ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素雰囲気下で室温で２４時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（水中０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（３０．０ｍｇ、３５％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ９９９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－［５－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチルアミノ］ペンチルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－［５－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチルアミノ］ペンチルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０．０ｍｇ、４０．０ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ、２ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＰｒｅ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２７％～５７％、１０分間）により精製して、表題化合物Ｉ－１７２（２０．０ｍｇ、５６％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 9.03 (d, J=5.6 Hz, 2H), 8.65 - 8.54 (m, 1H), 8.38 - 8.23 (m, 2H), 8.16 - 7.98 (m, 5H), 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.69 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 7.05 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.82 (m, 1H), 5.06 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.16 (m, 2H), 3.48 - 3.47 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 3H), 2.77 - 2.66 (m, 2H), 2.64 - 2.53 (m, 3H) , 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.56 (m, 4H), 1.38 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 899.4 (M+H)+。
実施例１７３： ６－（５－シアノピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシ－２－フルオロ－プロピル］ピリジン－３－カルボキサミド、Ｉ－１７３
Figure 0007554672002204
工程１ － ４－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－ヒドロキシ－イソインドリン－１，３－ジオン（２．００ｇ、７．２９ｍｍｏｌ、中間体ＣＡの工程１により合成）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の混合物に、３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロパン－１－オール（１．９９ｇ、７．２９ｍｍｏｌ、中間体ＡＨ）およびＰＰｈ３（３．８３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＩＡＤ（２．２１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をこの混合物に０℃で滴下により添加した。この反応混合物を室温まで昇温させ、そして１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５ＡＣＮ％～５０ＡＣＮ％、３０分間、５０％分間）により精製して、表題化合物（２．７０ｇ、６０％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 7.97 - 7.73 (m, 1H), 7.47 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 8H), 7.21 - 7.08 (m, 2H), 5.21 - 4.88 (m, 2H), 4.47 - 4.17 (m, 2H), 3.73 - 3.53 (m, 4H), 3.06 - 2.75 (m, 3H), 2.70 - 2.54 (m, 2H), 2.14 - 1.92 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 530.0 (M+H)+。
工程２ － ４－（３－アミノ－２－フルオロ－プロポキシ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
４－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、１８８ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ／Ｃ（６０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ（１Ｍ、１００ｕＬ）を水素雰囲気（１５ｐｓｉの圧力）下で添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、化合物（６８．０ｍｇ、ＨＣｌ塩ｍ９５％の収率）を無色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ６－（５－シアノピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシ－２－フルオロ－プロピル］ピリジン－３－カルボキサミド
４－（３－アミノ－２－フルオロ－プロポキシ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（４８．０ｍｇ、１２４ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、６－（５－シアノピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸（６４．８ｍｇ、１４９ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩、中間体Ｌ）およびＤＩＰＥＡ（９６．４ｍｇ、７４６ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、ＨＡＴＵ（７０．９ｍｇ、１８６ｕｍｏｌ）をこの混合物に添加し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、表題化合物Ｉ－１７３（２４．０ｍｇ、２８％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 9.08 (d, J=2.0 Hz, 1H), 9.04 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.95 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.72 - 8.62 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 5.18 - 5.01 (m, 2H), 4.69 - 4.44 (m, 2H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.71 - 2.56 (m, 3H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 0.99 - 0.81 (m, 2H), 0.58 - 0.56 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 652.2 (M+H)+。
実施例１７４： ４－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシ－２－フルオロ－プロピル］－６－（１，６－ナフチリジン－２－イルアミノ）ピリジン－３－カルボキサミド、Ｉ－１７４
Figure 0007554672002205
４－（３－アミノ－２－フルオロ－プロポキシ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、２５９ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、実施例１７３の工程１～２により合成）およびＤＩＰＥＡ（１６７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、４－（シクロプロピルアミノ）－６－（１，６－ナフチリジン－２－イルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸（８３．３ｍｇ、２５９ｕｍｏｌ、中間体Ｎ）およびＨＡＴＵ（１１８ｍｇ、３１１ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。次いで、その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、表題化合物Ｉ－１７４（４４．７ｍｇ、２６％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.67 (t, J=5.2 Hz, 1H), 8.62 - 8.56 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.28 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.86 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.44 (m, 4H), 5.15 - 4.98 (m, 2H), 4.60 - 4.43 (m, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.71 - 2.56 (m, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.01 - 0.87 (m, 2H), 0.60 - 0.58 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 653.2 (M+H)+。
実施例１７５： １－［４－（シクロプロピルアミノ）－５－［１－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］トリアゾール－４－イル］－２－ピリジル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル、Ｉ－１７５
Figure 0007554672002206
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－［４－［６－クロロ－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ピリジル］トリアゾール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［２－（２－アジドエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６５ｇ、５．１９ｍｍｏｌ、中間体ＢＮ）、ＣｕＳＯ４（４．１４ｍｇ、２６．０ｕｍｏｌ）およびナトリウム（２Ｒ）－２－［（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル］－４－ヒドロキシ－５－オキソ－２Ｈ－フラン－３－オールレート（１０．３ｍｇ、５１．９ｕｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）とｔ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、２－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－５－エチニル－ピリジン－４－アミン（５００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、中間体ＤＬ）を添加した。この反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（１．０２ｇ、７７％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１１．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－［４－［６－（５－シアノピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ピリジル］トリアゾール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［４－［６－クロロ－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ピリジル］トリアゾール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、４８９ｕｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル（１７７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１２３４６１６－６７－１）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７９ｍｇ、１９６ｕｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３１２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ（８３．１ｍｇ、１９６ｕｍｏｌ）をマイクロ波管に入れた。次いで、ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）をこのマイクロ波管に添加した。この混合物を脱気して窒素ガスでパージすることを３回行い、次いでこの密封管を１００℃まで加熱し、そしてマイクロ波下で８時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３６％～６６％）により精製して、表題化合物（３０ｍｇ、９．４％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６１９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － １－［５－［１－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］トリアゾール－４－イル］－４－（シクロプロピルアミノ）－２－ピリジル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［４－［６－（５－シアノピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ピリジル］トリアゾール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、４８．５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物を得た（２６．９ｍｇ、１００％の収率、ＨＣｌ塩）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － １－［４－（シクロプロピルアミノ）－５－［１－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］トリアゾール－４－イル］－２－ピリジル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル
１－［５－［１－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］トリアゾール－４－イル］－４－（シクロプロピルアミノ）－２－ピリジル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル（２６．９ｍｇ、４８．５ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１４．７ｍｇ、５３．３ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のジオキサン（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６２．６ｍｇ、４８５ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１１５℃で６０時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％）により精製して、表題化合物Ｉ－１７５（１３ｍｇ、３５％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.16 - 11.03 (m, 1H), 9.06 - 9.03 (m, 1H), 9.03 - 9.00 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.44 - 8.41 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.57 - 6.48 (m, 1H), 5.07 - 5.00 (m, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 2H), 3.92 - 3.86 (m, 2H), 3.58 - 3.54 (m, 4H), 3.53 - 3.49 (m, 6H), 3.42 - 3.40 (m, 2H), 2.96 - 2.81 (m, 1H), 2.62 - 2.59 (m, 1H), 2.57 - 2.55 (m, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 0.94 - 0.87 (m, 2H), 0.65 - 0.57 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 775.4 (M+H)+。
実施例１７６： １－［４－（シクロプロピルアミノ）－５－［１－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］トリアゾール－４－イル］－２－ピリジル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル、Ｉ－１７６
Figure 0007554672002207
１－［４－（シクロプロピルアミノ）－５－［１－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］トリアゾール－４－イル］－２－ピリジル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル Ｉ－１７６を、中間体ＢＱを工程１においてアジドとして使用したこと以外は上で実施例１７５について記載されたように、合成した。1H NMR (400MHz, CD3CN) δ 9.07 (s, 1H), 8.92 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.70 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.02 (dd, J=4.0, 5.2 Hz, 2H), 6.49 - 6.40 (m, 1H), 5.00 - 4.90 (m, 1H), 4.63 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.95 - 3.92 (m, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 8H), 3.54 - 3.50 (m, 10H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 2.75 - 2.67 (m, 3H), 2.14 - 2.13 (m, 1H), 1.82 - 1.77 (m, 1H), 0.95 - 0.90 (m, 2H), 0.72 - 0.63 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 863.4 (M+H)+。
実施例１７７： Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－［６－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］ヘキサ－２，４－ジイニルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－１７７
Figure 0007554672002208
工程１ － Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－（プロパ－２－イニルカルバモイル）フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］安息香酸（２００ｍｇ、３２４ｕｍｏｌ、中間体ＣＮ）およびプロパ－２－イン－１－アミン（２１．４ｍｇ、３８９ｕｍｏｌ、２４．９ｕＬ）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１４８ｍｇ、３８９ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２５ｍｇ、９７４ｕｍｏｌ、１６９ｕＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２１０ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 11.04 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.04 - 8.99 (m, 2H), 8.63 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 3H), 8.03 - 7.98 (m, 2H), 7.77 - 7.73 (m, 2H), 4.92 - 4.82 (m, 2H), 4.08 - 4.03 (m, 2H), 3.11 (t, J=2.4 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H)。
工程２ － Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－［６－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］ヘキサ－２，４－ジイニルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＣｕＩ（５．８４ｍｇ、３０．６ｕｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２ ．６Ｈ２Ｏ（１．８２ｍｇ、７．６６ｕｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエタン－１，２－ジアミン（３５６ｕｇ、３．０６ｕｍｏｌ）中の溶液をＴＨＦ（４．００ｍＬ）中に溶解させ、そして室温で５分間撹拌した。次いで、Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－（プロパ－２－イニルカルバモイル）フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１５３ｕｍｏｌ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－（プロパ－２－イニルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（２３８ｍｇ、７６６ｕｍｏｌ、中間体ＤＮ）のＴＨＦ（４．００ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてそのセライト層をＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧中で濃縮した。この混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％）により精製して、表題化合物（２５．０ｍｇ、１６％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ９６２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－［６－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］ヘキサ－２，４－ジイニルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－［６－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］ヘキサ－２，４－ジイニルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０．０ｍｇ、１９．７５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、２．００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温で３０分間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～７０％、１３分間）により精製して、表題化合物Ｉ－１７７（２．９４ｍｇ、１６％の収率、ＦＡ）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.14 - 9.08 (m, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.26 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 3H), 7.02 (t, J=6.2 Hz, 1H), 5.12 - 5.02 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 2H), 4.28 - 4.22 (m, 2H), 4.21 - 4.17 (m, 2H), 2.99 - 2.81 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), LC-MS (ESI+) m/z 862.1 (M+H)+。
実施例１７８： Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－［７－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］ヘプタ－２，４－ジイニルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－１７８
Figure 0007554672002209
Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－［７－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］ヘプタ－２，４－ジイニルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド Ｉ－１７８を、実施例１７７について記載されたように、工程１において中間体ＣＮを酸として、およびプロパ－２－イン－１－アミンをアルキンとして使用し、そして工程２において、中間体ＤＯをアルキンとして使用して、これを室温で８０時間行って合成した。最終生成物の特徴付け：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 9.12 (t, J=5.2 Hz, 1H), 9.06 (d, J=7.6 Hz, 2H), 8.26 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.04 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 7.06 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.76 (t, J=6.0 Hz, 1H), 5.10 - 5.04 (m, 1H), 4.28 - 4.22 (m, 2H), 4.20 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.73 - 3.45 (m, 2H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.61 - 2.58 (m, 1H), 2.57 - 2.50 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 876.2 (M+H)+。
実施例１７９： Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－［８－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］オクタ－３，５－ジイニルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－１７９
Figure 0007554672002210
Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－［８－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］オクタ－３，５－ジイニルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド Ｉ－１７９を、実施例１７７について記載されたように、工程１において、中間体ＣＮを酸としておよびブタ－３－イン－１－アミン（塩酸塩）をアルキンとして使用し、そして工程２において、中間体ＤＯをアルキンとして使用して、これを室温で８０時間行って合成した。最終生成物の特徴付け：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 9.05 (d, J=6.8 Hz, 2H), 8.83 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.8 Hz, 3H), 8.03 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.18 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.74 (t, J=6.0 Hz, 1H), 5.07 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 3.53 - 3.48 (m, 4H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.65 - 2.60 (m, 6H), 2.03 (d, J=7.6 Hz, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 890.2 (M+H)+。
実施例１８０： Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－［［１－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロピル］トリアゾール－４－イル］メチルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－１８０
Figure 0007554672002211
工程１ － Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－［［１－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロピル］トリアゾール－４－イル］メチルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（３－アジドプロピルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１３１ｍｇ、３６８ｕｍｏｌ、中間体ＤＰ）およびＮ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－（プロパ－２－イニルカルバモイル）フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、１８４ｕｍｏｌ、実施例１７７の工程１により合成）の、ｔｅｒｔ－ブタノール（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の溶液に、ナトリウム（２Ｒ）－２－［（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル］－４－ヒドロキシル－５－オキソ－２Ｈ－フラン－３－オールレート（７２８ｕｇ、３．６８ｕｍｏｌ）およびＣｕＳＯ４（２９３ｕｇ、１．８４ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃まで加熱し、そして１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得、そしてその残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で磨砕した。次いで、その固体を濾過し、そして減圧中で乾燥させた。その粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４８％～７８％、１０分間）により精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ、３２％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １００９．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－［［１－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロピル］トリアゾール－４－イル］メチルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－［［１－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロピル］トリアゾール－４－イル］メチルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、５９．５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～６５％、１０分間）により精製して、表題化合物Ｉ－１８０（１４．２ｍｇ、２４％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 9.20 - 9.20 (m, 1H), 9.05 (d, J=4.4 Hz, 2H), 8.26 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.23 - 7.98 (m, 7H), 7.79 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.57 ( t, J=8.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.04 (t, J=8.0 Hz, 2H), 6.72 (m, 1H), 5.05 (dd, J=4.8, 12.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.44 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 3.49 - 3.43 (m, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.58 - 2.56 (m, 1H), 2.15 - 2.09 (m, , 2H), 2.05 - 2.00 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 909.4 (M+H)+。
実施例１８１： Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－［２－［１－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロピル］トリアゾール－４－イル］エチルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－１８１
Figure 0007554672002212
Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－［２－［１－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロピル］トリアゾール－４－イル］エチルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド Ｉ－１８１を、実施例１８０について記載されたように、アジド中間体ＤＰおよびアルキンであるＮ－［４－［４－［［１－［４－（ブタ－３－イニルカルバモイル）フェニル］－３－カルバモイル－ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（実施例１７９の工程１により合成）を最初の工程で使用して合成した。最終生成物の特徴付け：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.74 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.12 - 8.08 (m, 2H), 8.02 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 6.69 (t, J=6.0 Hz, 1H), 5.10 - 5.02 (m, 1H), 4.46 - 4.41 (m, 4H), 4.34 - 4.28 (m, 2H), 3.57 - 3.53 (m, 2H), 2.95 - 2.91 (m, 2H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 2.64 - 2.59 (m, 2H), 2.13 - 2.08 (m, 2H), 2.07 - 2.05 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 923.4 (M+H)+。
実施例１８２： Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－［３－［４－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］トリアゾール－１－ｌ］プロピルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－１８２
Figure 0007554672002213
工程１ － Ｎ－［４－［４－［［１－［４－（３－アジドプロピルカルバモイル）フェニル］－３－カルバモイル－ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－アジドプロパン－１－アミン（４４．３ｍｇ、３２４ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）および４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］安息香酸（０．２０ｇ、３２４ｕｍｏｌ、中間体ＣＮ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２０９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、２８２ｕＬ）を添加した。この混合物を室温で１２分間撹拌し、次いでＨＡＴＵ（１４８ｍｇ、３８９ｕｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相クロマトグラフィー（ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、７７％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６９８．２ （Ｍ ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－［３－［４－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］トリアゾール－１－イル］プロピルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（ブタ－３－イニルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（３５．０ｍｇ、１０７ｕｍｏｌ、中間体ＤＯ）およびＮ－［４－［４－［［１－［４－（３－アジドプロピルカルバモイル）フェニル］－３－カルバモイル－ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１２ｍｇ、１６１ｕｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（１．００ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブタノール（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＣｕＳＯ４（１７１ｕｇ、１．０８ｕｍｏｌ）およびナトリウム（２Ｒ）－２－［（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル］－４－ヒドロキシ－５－オキソ－２Ｈ－フラン－３－オールレート（４２６ｕｇ、２．１５ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を６０℃まで加熱し、そして１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％、１０分間）により精製して、表題化合物（３０．０ｍｇ、２７％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １０４５．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３ － Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－［３－［４－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］トリアゾール－１－ｌ］プロピルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－［３－［４－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］トリアゾール－１－イル］プロピルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０．０ｍｇ、２９．３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、５．００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温で３０分間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～６５％）により精製して、表題化合物Ｉ－１８２（１１．８ｍｇ、４３％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 9.08 - 9.05 (m, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.26 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J=3.2 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.02 - 8.01 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 - 7.17 (m, 1H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.75 - 6.71 (m, 1H), 5.06 - 5.02 (m, 1H), 4.43 - 4.39 (m, 2H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 3.64 - 3.57 (m, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 2H), 2.97 - 2.93 (m, 2H), 2.88 - 2.84 (m, 1H), 2.62 - 2.59 (m, 1H), 2.57 - 2.56 (m, 1H), 2.12 - 2.07 (m, 2H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), LC-MS (ESI+) m/z 944.9 (M+Na)+。
実施例１８３： Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－［３－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］トリアゾール－１－イル］プロピルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－１８３
Figure 0007554672002214
Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－［３－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］トリアゾール－１－イル］プロピルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド Ｉ－１８３を、上で実施例１８２について記載されたように、アルキン中間体ＤＮを第二の工程で使用して合成した。最終生成物の特徴付け：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 9.04 (d, J=5.2 Hz, 2H), 8.64 (t, J=5.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.15 - 8.07 (m, 4H), 8.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 5.07 (dd, J=5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.43 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.25 (dd, J=6.4, 9.8 Hz, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 909.2 (M+H)+。
実施例１８４： Ｔ（２Ｒ）－３－［（８Ｒ）－１－［４－［４－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］Ｖエトキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］シクロヘキソキシ］－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－イル］－２－ヒドロキシ－プロパンアミド、Ｉ－１８４
Figure 0007554672002215
工程１ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
２－（２－アミノエトキシ）エタノール（５００ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）のジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．６５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１．０７ｇ、３．８８ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）を添加し、そしてこの混合物を１１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、３７％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.59 (dd, J=7.6, 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.61 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.06 (dd, J=5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.63 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.61 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.55 - 3.44 (m, 6H), 2.94 - 2.80 (m, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 362.0 (M+H)+。
工程２ － ２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エチルメタン－スルホネート
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、５２５ｕｍｏｌ）およびＴＥＡ（１５９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（１２０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この混合物を室温まで昇温させ、そして３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）の添加により０℃でクエンチし、次いでこの混合物をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和クエン酸（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、８６％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － Ｔ（２Ｒ）－３－［（８Ｒ）－１－［４－［４－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］Ｖエトキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］シクロヘキソキシ］－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－イル］－２－ヒドロキシ－プロパンアミド
（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－［（８Ｒ）－１－（４－ピペラジン－１－イルシクロヘキソキシ）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－イル］プロパンアミド（４０ｍｇ、８２．９ｕｍｏｌ ＨＣｌ塩、中間体ＤＲ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４５．８ｍｇ、３３１ｕｍｏｌ）および２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（４８．６ｍｇ、９９．５ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を６０℃で２４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＡＣＮ］）により精製して、表題化合物Ｉ－１８４（２３．５ｍｇ、３５％の収率、ＦＡ塩）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.05 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.60 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.20 - 5.11 (m, 1H), 5.07 (dd, J=5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.93 (t, J=6.4 Hz, 1H), 3.60 - 3.55 (m, 6H), 3.10 - 2.99 (m, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 2H), 2.72 - 2.56 (m, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 10H), 2.38 - 2.26 (m, 4H), 2.20 - 2.01 (m, 3H), 1.85 - 1.82 (m, 2H), 1.63 - 1.49 (m, 3H), 1.41 - 1.30 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 789.3 (M+H)+。
実施例１８５： ３－２－（２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）ピリジン－４－イル）－Ｎ－（１－（４－（（（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）メチル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－１８５
Figure 0007554672002216
工程１ － ４－（４－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）安息香酸（イソプロピル炭酸）無水物
４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸（７００ｍｇ、９６０ｕｍｏｌ、中間体ＥＧ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１９４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を１０℃まで冷却した。次に、クロロギ酸イソブチル（２３５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を－１０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（７２０ｍｇ、９１％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６９９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － （シクロプロピルメチル）（４－（４－（（１－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸イソプロポキシカルボニル（７２０ｍｇ、８７６ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（６６．３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）および水（６３．１ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、そしてこの混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５２０ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.54 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.96 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.59 (s, 9H), 0.93 - 0.81 (m, 1H), 0.47 - 0.42 (m, 2H), 0.30 - 0.26 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 599.2 (M+H)+。
工程３ － （シクロプロピルメチル）（４－（４－（（１－（４－ホルミルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２０ｍｇ、５３５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（４５４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％のＨＣｌ）により精製して、表題化合物（１２３ｍｇ、３９％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.08 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.01 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.95 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 3.35 (s, 2H), 1.67 (s, 9H), 1.15 - 1.05 (m, 1H), 0.78 - 0.76 (m, 2H), 0.45 - 0.44 (m, 2H)。
工程４ － （シクロプロピルメチル）（４－（４－（（１－（４－（（（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）メチル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（６７．８ｍｇ、１５４ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）の、ＤＣＭ（３０ｍＬ）とＴＨＦ（３０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＴＥＡ（１７．０ｍｇ、１６８ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［１－（４－ホルミルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１６８ｕｍｏｌ、実施例１２７の工程１～２により合成）、ＨＯＡｃ（２０．１ｍｇ、３３５ｕｍｏｌ、１９．２ｕＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７１．１ｍｇ、３３５ｕｍｏｌ）をこの混合物に添加した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、９１％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８８５．１ （Ｍ＋Ｈ－１００）＋。
工程５ － ３－２－（２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）ピリジン－４－イル）－Ｎ－（１－（４－（（（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）メチル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［１－［４－［［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、１５２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、４ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％）により精製して、表題化合物Ｉ－１８５（６１．０ｍｇ、４５％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.92 - 6.89 (m, 2H), 6.87 (t, J=5.6 Hz, 1H), 6.83 - 6.77 (m, 2H), 6.38 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.83 (dd, J=5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.43 - 3.39 (m, 2H), 3.38 - 3.35 (m, 2H), 3.33 - 3.30 (m, 2H), 3.29 - 3.27 (m, 2H), 3.24 (d, J=5.6 Hz, 2H), 2.96 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 2.30 - 2.85 (m, 1H), 1.83 - 1.76 (m, 1H), 0.89 - 0.81 (m, 1H), 0.27 - 0.21 (m, 2H), 0.01 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 885.1 (M+H)+。
実施例１８６： ２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［１－［３－［［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－１８６
Figure 0007554672002217
工程１ － Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［１－（３－ホルミルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［１－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－３－（フルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２０ｍｇ、５３４ｕｍｏｌ．中間体ＥＩ）のＤＣＭ（８．００ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１０５ｍｇ、２４９ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で２０時間撹拌した。完了したら、この混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２×３０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２８０ｍｇ、８７％の収率）を赤色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.04 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.46 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.03 - 7.98 (m, 1H), 7.83 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.56 (dd, J=1.2, 5.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.18 - 1.11 (m, 1H), 0.39 - 0.34 (m, 2H), 0.24 - 0.20 (m, 2H)。
工程２ － Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［１－［３－［［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［１－（３－ホルミルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１６７ｕｍｏｌ）および４－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（８８．６ｍｇ、２０１ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、実施例１２７の工程１～２により合成）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＡｃ（３２．９ｍｇ、３３５ｕｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７１．０ｍｇ、３３５ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この混合物を逆相ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ、４８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ９８５．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［１－［３－［［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［１－［３－［［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０．０ｍｇ、８１．２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、２．００ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１５分間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１０分間）により精製して、表題化合物Ｉ－１８６（４１．２ｍｇ、５７％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 3H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 6.64 - 6.54 (m, 1H), 5.08 - 5.01 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.59 - 3.53 (m, 10H), 3.23 - 3.16 (m, 2H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.69 - 2.66 (m, 2H), 2.62 - 2.58 (m, 1H), 2.57 - 2.55 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.12 - 1.01 (m, 1H), 0.50 - 0.43 (m, 2H), 0.27 - 0.20 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 885.1 (M+H)+。
実施例１８７： ２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［１－［４－［［２－［２－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］プロポキシ］エトキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－１８７
Figure 0007554672002218
５－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロピル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（４５．０ｍｇ、１０２ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＣＱ）および２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［１－（４－ホルミルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（５４．５ｍｇ、１０２ｕｍｏｌ、実施例１８５の工程１～３により合成）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＡｃ（２０．１ｍｇ、２０５ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５４．２ｍｇ、２５６ｕｍｏｌ）を少しずつ添加し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ＨＯＡｃ（１．２３ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、１．１７ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を３０分間撹拌した。最後に、さらなるＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５４．２ｍｇ、２５６ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、水（２ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（逆相（ＡＣＮ－水／０．１％のＦＡ））により精製し、そして凍結乾燥させて、表題化合物Ｉ－１８７（２１．５ｍｇ、２２％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 3H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 5.14 (dd, J=5.6, 13.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.53 - 3.50 (m, 4H), 3.41 - 3.75 (m, 2H), 3.19 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.95 - 2.76 (m, 4H), 2.71 - 2.60 (m, 4H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.11 - 1.04 (m, 1H), 0.49 - 0.43 (m, 2H), 0.26 - 0.20 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 884.0 (M+H)+。
実施例１８８： Ｎ－（３－カルバモイル－１－（４－（（５－（２－（（５－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）ペンチル）オキシ）エトキシ）ペンチル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－１８８
Figure 0007554672002219
工程１ － Ｎ－（３－カルバモイル－１－（４－（（５－（２－（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブトキシ）エトキシ）ペンチル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド
５－（２－（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブトキシ）エトキシ）ペンタン－１－アミン（１２２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、中間体ＥＶ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。次いで、４－（３－カルバモイル－４－（２－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）安息香酸（１９８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、中間体ＥＴ）、ＨＡＴＵ（１５９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。次いで、この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～１０％のメタノールの勾配）により精製して、表題化合物（１６１ｍｇ、５０％）を黄色粉末として得た。
工程２ － Ｎ－（３－カルバモイル－１－（４－（（５－（２－（４－ヒドロキシブトキシ）エトキシ）ペンチル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－（３－カルバモイル－１－（４－（（５－（２－（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブトキシ）エトキシ）ペンチル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド（１６１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、メタノール中１．２５ＭのＨＣｌの溶液（１．６ｍＬ）に溶解させ、そしてこの反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物を橙色固体として得た（１４２ｍｇ、定量的収率）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７３１．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － Ｎ－（３－カルバモイル－１－（４－（（５－（２－（４－オキソブトキシ）エトキシ）ペンチル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－（３－カルバモイル－１－（４－（（５－（２－（４－ヒドロキシブトキシ）エトキシ）ペンチル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド（１４２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中の懸濁物に、２－ヨードキシ安息香酸（１５６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を密封管内で５５℃で１６時間加熱した。次いで、この反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物を得、これをその後の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７２９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － Ｎ－（３－カルバモイル－１－（４－（（５－（２－（（５－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）ペンチル）オキシ）エトキシ）ペンチル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－（３－カルバモイル－１－（４－（（５－（２－（４－オキソブトキシ）エトキシ）ペンチル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド（１７７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）－フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（１２５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、中間体ＣＩ）を、メタノール（１．４ｍＬ）とジクロロメタン（０．８ｍＬ）の混合物に溶解させ、そして５分間撹拌し、その後、ボランピリジン錯体（４９μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、完了するまで室温で撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧中で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で分配した。その沈殿物を濾別し、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を減圧中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～６０％のメタノールの勾配混合物）での精製により、７４ｍｇの不純な生成物を得た。２回目の精製を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０～４０％のメタノールの勾配）を使用して行って、表題化合物Ｉ－１８８（２０ｍｇ、７％）を黄色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.00 (s; 1 H); 9.02 (d; J=2.46 Hz; 2 H); 8.95-8.96 (m; 1 H); 8.52-8.56 (m; 2 H); 8.24 (d; J=5.29 Hz; 1 H); 8.12 (s; 1 H); 8.08 (d; J=8.51 Hz; 2 H); 7.99 (d; J=8.39 Hz; 2 H); 7.76 (s; 1 H); 7.68 (t; J=6.53 Hz; 1 H); 7.34-7.42 (m; 4 H); 7.25 (s; 1 H); 7.16 (d; J=5.39 Hz; 1 H); 5.02 (d; J=3.19 Hz; 1 H); 4.50 (t; J=8.16 Hz; 1 H); 4.30-4.39 (m; 3 H); 4.17-4.28 (m; 4 H); 3.48-3.57 (m; 2 H); 3.44 (s; 4 H); 3.20-3.40 (m; 6 H); 2.99 (s; 1 H); 2.41-2.43 (m; 4 H); 2.22-2.32 (m; 2 H); 1.41-1.57 (m; 6 H); 1.28-1.37 (m; 6 H); 0.88 (s; 9 H)。LC-MS (ESI+) m/z [M+2H]2+: 572.3。
実施例１８９： （２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［［２－［２－［２－［４－［［７－［［（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル］アミノ］－４－オキソ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］アミノ］インドール－１－イル］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド、Ｉ－１８９
Figure 0007554672002220
工程１ － ２－［２－［２－（４－ニトロインドール－１－イル）エトキシ］エトキシ］酢酸エチルおよび２－［２－［２－（４－ニトロインドール－１－イル）エトキシ］エトキシ］酢酸
４－ニトロ－１Ｈ－インドール（６４９ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．２６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の溶液に、２－［２－（２－メチルスルホニルオキシエトキシ）エトキシ］酢酸エチル（１．３０ｇ、４．８１ｍｍｏｌ、中間体ＢＭの工程１～２により合成）を添加し、次いでこの反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得、この残渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、そして飽和クエン酸水溶液（１０ｍＬ）でｐＨ＝２になるまで酸性にした。次いで、この混合物をＥＡ（３０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、２－［２－［２－（４－ニトロインドール－１－イル）エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（８００ｍｇ、５９％の収率）と２－［２－［２－（４－ニトロインドール－１－イル）エトキシ］エトキシ］酢酸（５００ｍｇ、４０％の収率）との混合物を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５９．０ （Ｍ＋Ｎａ）＋およびＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－［２－［２－（４－ニトロインドール－１－イル）エトキシ］エトキシ］酢酸エチル
２－［２－［２－（４－ニトロインドール－１－イル）エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（８００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）および２－［２－［２－（４－ニトロインドール－１－イル）エトキシ］エトキシ］酢酸（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中の混合物に、ＳＯＣｌ２（１．００ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物を得た（９５０ｍｇ、６６％の収率）。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.38 (t, J=5.6 Hz, 2H), 4.19 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.82 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.54 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 337.1 (M+H)+。
工程３ － ２－［２－［２－（４－アミノインドール－１－イル）エトキシ］エトキシ］酢酸エチル
２－［２－［２－（４－ニトロインドール－１－イル）エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（９５０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のＥＡ（１２．０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。この懸濁物を脱気して水素ガスでパージすることを３回行った。この混合物を水素雰囲気（１５ｐｓｉの圧力）下で室温で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物を得た（８５０ｍｇ、９８％の収率）。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.09 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.03 (t, J=8 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.41 - 6.39 (m, 2H), 4.27 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.23 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.81 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.69 - 3.64 (m, 2H), 3.60 - 3.56 (m, 2H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 307.1 (M+H)+。
工程４ － ２－［２－［２－［４－［（７－クロロ－４－オキソ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）アミノ］インドール－１－イル］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル
２－［２－［２－（４－アミノインドール－１－イル）エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）および５，７－ジクロロ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オン（３５２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、中間体ＦＢ）のＮＭＰ（４ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（３２９ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を１４０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、６３％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 11.75 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.17 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J=8.0 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.56 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.36 (t, J=5.6 Hz, 2H), 4.10 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.76 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.53 (d, J=3.6 Hz, 4H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 486.0 (M+H)+。
工程５ － ２－［２－［２－［４－［（７－クロロ－４－オキソ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）アミノ］インドール－１－イル］エトキシ］エトキシ］酢酸
２－［２－［２－［４－［（７－クロロ－４－オキソ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）アミノ］インドール－１－イル］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（２６０ｍｇ、５３５ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（５１．２ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を１ＮのＨＣｌ溶液（１ｍＬ）でｐＨ＝３になるまで酸性にし、次いで水（５ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、生成物（２３０ｍｇ、９３％の収率）を明黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６ － （２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［［２－［２－［２－［４－［（７－クロロ－４－オキソ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）アミノ］インドール－１－イル］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
２－［２－［２－［４－［（７－クロロ－４－オキソ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）アミノ］インドール－１－イル］エトキシ］エトキシ］酢酸（１８０ｍｇ、３９３ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却した。次いで、（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（１６６ｍｇ、３５７ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＣＩ）、ＤＩＰＥＡ（２７７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１６３ｍｇ、４２８ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温で６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮してＤＭＦを除去した。その残渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（逆相（０．１％のＦＡ））により精製して、表題化合物（２５５ｍｇ、８１％の収率）を明黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８７０．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７ － （２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［［２－［２－［２－［４－［［７－［［（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル］アミノ］－４－オキソ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］アミノ］インドール－１－イル］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［［２－［２－［２－［４－［（７－クロロ－４－オキソ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）アミノ］インドール－１－イル］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、１１４ｕｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｓ）－シクロヘキサン－１，２－ジアミン（５２．４ｍｇ、４５９ｕｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）中の混合物を密封管に入れ、そしてマイクロ波下で１４０℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、表題化合物Ｉ－１８９（２１．０ｍｇ、１８％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.61 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 2H), 8.30-8.24 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 6H), 7.17 (d, J=8.0 Hz,1H), 7.08 (t, J=5.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.60 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.46 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.39 - 4.31(m, 4H), 4.27 - 4.22 (m, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 2H), 3.77 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.71 - 3.65 (m, 2H), 3.63 - 3.60(m, 2H), 3.58 - 3.56 (m, 2H), 3.54 - 3.53 (m, 2H), 2.53 - 2.52 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.07 (s, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.80 - 1.74 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 4H), 1.44 - 1.36 (m, 2H), 1.00 - 0.92 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 948.3 (M+H)+。
実施例１９０： （２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［［２－［２－［２－［２－［２－［４－［［７－［［（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル］アミノ］－４－オキソ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］アミノ］インドール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド、Ｉ－１９０
Figure 0007554672002221
表題化合物Ｉ－１９０を、上で実施例１８９についての方法に記載されるように、中間体ＢＫを最初の工程においてメシレートとして使用して、これを８０℃で８時間行って合成した。時間および温度のバリエーションは、以下の通りであった：工程２を８０℃で６時間行い、工程３を室温で６時間行い、そして工程７を１５０℃で１．５時間行った。最終生成物の特徴付けデータ：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.68 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.30 - 8.28 (m, 3H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 6H), 7.24 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.12 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.44 - 4.17 (m, 10H), 3.90 (s, 2H), 3.79 - 3.37 (m, 18H), 2.44 (s, 3H), 2.13 - 1.83 (m, 4H), 1.79 - 1.56 (m, 4H), 1.48 - 1.34 (m, 2H), 0.92 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 1036.3 (M+H)+。
実施例１９１： Ｎ－［２－［［５－クロロ－２－［５－［２－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－４－メトキシ－２－メチル－アニリノ］ピリミジン－４－イル］アミノ］－５－メトキシ－フェニル］メタンスルホンアミド、Ｉ－１９１
Figure 0007554672002222
工程１ － Ｎ－［２－［［２－（５－ベンジルオキシ－４－メトキシ－２－メチル－アニリノ）－５－クロロ－ピリミジン－４－イル］アミノ］－５－メトキシ－フェニル］メタンスルホンアミド
Ｎ－［２－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－５－メトキシ－フェニル］メタンスルホンアミド（１．００ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、中間体ＦＥ）、５－ベンジルオキシ－４－メトキシ－２－メチル－アニリン（７３５ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、中間体ＦＥの工程１～３により合成）、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、９９６ｕＬ）およびＩＰＡ（１０ｍＬ）の混合物をマイクロ波内で１２０℃で１時間加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．５０ｇ、９５％の収率）を黄色がかった固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５７０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－［［５－クロロ－２－（５－ヒドロキシ－４－メトキシ－２－メチル－アニリノ）ピリミジン－４－イル］アミノ］－５－メトキシ－フェニル］メタンスルホンアミド
Ｎ－［２－［［２－（５－ベンジルオキシ－４－メトキシ－２－メチル－アニリノ）－５－クロロ－ピリミジン－４－イル］アミノ］－５－メトキシフェニル］メタンスルホンアミド（２．５０ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＢＣｌ３ ．ＤＣＭ（１Ｍ、２６．３４ｍＬ）を室温で滴下により添加した。次いで、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．７０ｇ、８０％の収率）を青白い固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－［２－［５－［［５－クロロ－４－［２－（メタンスルホンアミド）－４－メトキシ－アニリノ］ピリミジン－２－イル］アミノ］－２－メトキシ－４－メチル－フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ベンジル
Ｎ－［２－［［５－クロロ－２－（５－ヒドロキシ－４－メトキシ－２－メチル－アニリノ）ピリミジン－４－イル］アミノ］－５－メトキシ－フェニル］メタンスルホンアミド（１５０ｍｇ、３１２ｕｍｏｌ）および２－［２－［２－［２－［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（１６８ｍｇ、３７５ｕｍｏｌ、中間体ＦＣ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（６４．７ｍｇ、４６８ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。次いで、この反応混合物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、４６％の収率）を黄色がかった油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８３３．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － Ｎ－［２－［［２－［５－［２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－４－メトキシ－２－メチル－アニリノ］－５－クロロ－ピリミジン－４－イル］アミノ］－５－メトキシ－フェニル］メタンスルホンアミド
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［２－［５－［［５－クロロ－４－［２－（メタンスルホンアミド）－４－メトキシ－アニリノ］ピリミジン－２－イル］アミノ］－２－メトキシ－４－メチル－フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－エチル］カルバミン酸ベンジル（９０．０ｍｇ、１０８ｕｍｏｌ）のＡＣＮ（５００ｕＬ）中の混合物に、４０％のＨＢｒ溶液（４．４７ｇ、５５．２ｍｍｏｌ、３．００ｍＬ）を添加した。次いで、この反応混合物を６０℃で６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄し、そしてＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５５．０ｍｇ、６２％の収率）を黄色がかった油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６９９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － Ｎ－［２－［［５－クロロ－２－［５－［２－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－４－メトキシ－２－メチル－アニリノ］ピリミジン－４－イル］アミノ］－５－メトキシ－フェニル］メタンスルホンアミド
Ｎ－［２－［［２－［５－［２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－４－メトキシ－２－メチル－アニリノ］－５－クロロ－ピリミジン－４－イル］アミノ］－５－メトキシ－フェニル］メタンスルホンアミド（５０．０ｍｇ、７１．５ｕｍｏｌ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２３．７ｍｇ、８５．８ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２７．７ｍｇ、２１４ｕｍｏｌ、３７．４ｕＬ）を添加した。次いで、この反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、表題化合物Ｉ－１９１（１４．０ｍｇ、１９％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.11 ( s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.83 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.60 (t, J=5.6 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.08 - 4.99 (m, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.67 - 3.63 (m, 3H), 3.62 - 3.58 (m, 4H), 3.56 - 3.52 (m, 8H), 3.50 (s, 3H), 3.05 (s, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.04 - 2.00 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 955.4 (M+H)+。
実施例１９２： （２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［［２－［２－［２－［２－［２－［５－［［５－クロロ－４－［２－（メタンスルホンアミド）－４－メトキシ－アニリノ］ピリミジン－２－イル］アミノ］－２－メトキシ－４－メチル－フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド、Ｉ－１９２
Figure 0007554672002223
工程１ － ２－［２－［２－［２－［２－（２－メトキシ－４－メチル－５－ニトロ－フェノキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル
２－メトキシ－４－メチル－５－ニトロ－フェノール（５００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、中間体ＦＦ）およびＫ２ＣＯ３（１．１３ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物に、２－［２－［２－［２－（２－メチルスルホニルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（９７８ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、中間体ＢＫ）を室温で添加した。次いで、この反応混合物を１００℃まで加熱し、そして１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、表題化合物（９００ｍｇ、７４％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.93 - 3.88 (m, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 12H), 2.62 (s, 3H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
工程２ － ２－［２－［２－［２－［２－（５－アミノ－２－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル
２－［２－［２－［２－［２－（２－メトキシ－４－メチル－５－ニトロ－フェノキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（５５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（４５０ｍｇ、１０ｗｔ％）を水素雰囲気（１５ｐｓｉの圧力）下で添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４７０ｍｇ、９１％の収率）を明黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ２－［２－［２－［２－［２－［５－［［５－クロロ－４－［２－（メタンスルホンアミド）－４－メトキシ－アニリノ］ピリミジン－２－イル］アミノ］－２－メトキシ－４－メチル－フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸イソプロピル
２－［２－［２－［２－［２－（５－アミノ－２－メトキシ－４－メチル－フェノキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（４７０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＮ－［２－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－５－メトキシ－フェニル］メタンスルホンアミド（４１０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、中間体ＦＥ）のＩＰＡ（１０ｍＬ）中の混合物に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、４０９ｕＬ）を添加した。この反応混合物をマイクロ波中で１２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮してＩＰＡを除去した。その残渣を５ｍＬの水中に注ぎ、そしてｓａｔ．Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ＝７～８になるまで塩基性にし、次いでこの混合物をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）により精製して、表題化合物（２２６ｍｇ、２６％の収率）を明黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７４２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ２－［２－［２－［２－［２－［５－［［５－クロロ－４－［２－（メタンスルホンアミド）－４－メトキシ－アニリノ］ピリミジン－２－イル］アミノ］－２－メトキシ－４－メチル－フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸
２－［２－［２－［２－［２－［５－［［５－クロロ－４－［２－（メタンスルホンアミド）－４－メトキシ－アニリノ］ピリミジン－２－イル］アミノ］－２－メトキシ－４－メチル－フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（２２６ｍｇ、３０４ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５１．１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮してＴＨＦを除去した。その残渣を５ｍＬの水中に注ぎ、そしてＨＣｌでｐＨ＝６～７まで酸性にし、次いでこの混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１６２ｍｇ、７４％の収率）を黄色がかった固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.94 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.82 - 3.80 (m, 8H), 3.75 - 3.71 (m, 4H), 3.69 - 3.61 (m, 10H), 2.87 (s, 3H), 2.10 (s, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 714.1 (M+H)+。
工程５ － （２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［［２－［２－［２－［２－［２－［５－［［５－クロロ－４－［２－（メタンスルホンアミド）－４－メトキシ－アニリノ］ピリミジン－２－イル］アミノ］－２－メトキシ－４－メチル－フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
２－［２－［２－［２－［２－［５－［［５－クロロ－４－［２－（メタンスルホンアミド）－４－メトキシ－アニリノ］ピリミジン－２－イル］アミノ］－２－メトキシ－４－メチル－フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（８０．０ｍｇ、１１２ｕｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（４８．２ｍｇ、１０３ｕｍｏｌ ＨＣｌ、中間体ＣＩ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物に、ＨＡＴＵ（５１．１ｍｇ、１３４ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７２．３ｍｇ、５６０ｕｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＡＣＮ］）で精製して、表題化合物Ｉ－１９２（２４．５ｍｇ、１９％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.62 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 6H), 6.88 (s, 1H), 6.84 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.18 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.42 (m, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 2H), 4.28 - 4.22 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.65 ( d, J=3.2 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.55 - 3.49 (m, 11H), 3.03 - 2.96 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.92 - 1.90 (m, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 1H), 0.94 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 1148.2 (M+H)+。
実施例１９３： ３－［［（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル］アミノ］－５－［［１－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］インドール－４－イル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド、Ｉ－１９３
Figure 0007554672002224
工程１ － ５－［［１－［２－［２－［２－［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］インドール－４－イル］アミノ］－３－メチルスルファニル－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸エチル
Ｎ－［２－［２－［２－［２－（４－アミノインドール－１－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ベンジル（２５０ｍｇ、５６６ｕｍｏｌ、実施例１６６の工程１～２により合成）および５－クロロ－３－メチルスルファニル－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸エチル（１４０ｍｇ、５９９ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号７５８２４－０３－２）のＮＭＰ（３ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、５６％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６３９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－［４－［（６－カルバモイル－３－メチルスルファニル－１，２，４－トリアジン－５－イル）アミノ］インドール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ベンジル
５－［［１－［２－［２－［２－［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］インドール－４－イル］アミノ］－３－メチルスルファニル－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸エチル（２２０ｍｇ、３４４ｕｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ中７０ＮのＮＨ３（１５ｍＬ）中の混合物を－４０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で４５℃で濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ、８１％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６１０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － Ｎ－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－［［５－［［１－［２－［２－［２－［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］インドール－４－イル］アミノ］－６－カルバモイル－１，２，４－トリアジン－３－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［４－［（６－カルバモイル－３－メチルスルファニル－１，２，４－トリアジン－５－イル）アミノ］インドール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ベンジル（１８０ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物に、ｍ－ＣＰＢＡ（１５０ｍｇ、８６９ｕｍｏｌ）を窒素下で０℃で一度に添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、ＴＥＡ（２５５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）およびＮ－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノシクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、４６６ｕｍｏｌ）を上記溶液に添加した。次いで、この反応混合物を６５℃まで加熱し、そして０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、そして２分間撹拌した。その水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、４９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７７６．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－［［５－［［１－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］インドール－４－イル］アミノ］－６－カルバモイル－１，２，４－トリアジン－３－イル］アミノ］シクロヘキシル］
Ｎ－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－［［５－［［１－［２－［２－［２－［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］インドール－４－イル］アミノ］－６－カルバモイル－１，２，４－トリアジン－３－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、１５４ｕｍｏｌ）のＥＡ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２７０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ（１００ｕＬ）を水素雰囲気（１５ｐｓｉの圧力）下で室温で一度に添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、３０％の出発物質が消費されていないことを示した。さらなるＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１５０ｍｇ、１０ｗｔ％）を上記溶液に添加し、そしてこの混合物を水素雰囲気（１５ｐｓｉの圧力）下で室温でさらに１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、７０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６４２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － Ｎ－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－［［６－カルバモイル－５－［［１－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］インドール－４－イル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－３－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－［［５－［［１－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］インドール－４－イル］アミノ］－６－カルバモイル－１，２，４－トリアジン－３－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８２．０ｍｇ、１２８ｕｍｏｌ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（３８．８ｍｇ、１４１ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３３．０ｍｇ、２５６ｕｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を９０℃で７時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、５７％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８９８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６ － ３－［［（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル］アミノ］－５－［［１－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］インドール－４－イル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド
Ｎ－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－［［６－カルバモイル－５－［［１－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］インドール－４－イル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－３－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１１１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ、２ｍＬ）を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ５ｕ；移動相［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２４％～４８％、１０分間）により精製して、表題化合物Ｉ－１９３を得た（１０．０ｍｇ、１１％の収率）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 8.39 (d, J=12.8 Hz, 3H), 7.95 - 7.85 (m, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.69 - 7.52 (m, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.62 - 6.50 (m, 1H), 6.49 - 6.40 (m, 1H), 5.10 - 5.01 (m, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 1H), 3.80 - 3.60 (m, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 14H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.59 - 2.63 (m, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.89 - 1.72 (m, 2H), 1.68 - 1.49 (m, 4H), 1.45 - 1.25 (m, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 798.6 (M+H)+。
実施例１９４： ３－［［（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル］アミノ］－５－［［１－［２－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］インドール－４－イル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド、Ｉ－１９４
Figure 0007554672002225
３－［［（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル］アミノ］－５－［［１－［２－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］インドール－４－イル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミドを、実施例１９３について記載されたように、Ｎ－［２－［２－［２－［２－［２－（４－アミノインドール－１－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ベンジル（実施例１６７の工程１～２により合成）を最初の工程において出発物質として使用して合成した。工程４の水素化を、室温で５０ｐｓｉの圧力の水素で行った。工程６において、ＨＣｌではなくＴＦＡをＢｏｃ脱保護に使用した。その手順は以下のとおりであった：
Ｎ－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－［［６－カルバモイル－５－［［１－［２－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］インドール－４－イル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－３－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７２ｍｇ、７６．４ｕｍｏｌ）の、ＴＦＡ（３００ｕＬ）およびＤＣＭ（５００ｕＬ）中の混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣＣＯＨ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１２分間）により精製して、表題化合物Ｉ－１９４（２０ｍｇ、３０％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.53 (br s, 1H), 7.45 (dd, J=7.2, 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 6.55 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.34 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.81 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.63 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.60 - 3.55 (m, 4H), 3.55 - 3.49 (m, 6H), 3.50 - 3.47 (m, 2H), 3.39 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.85 - 2.64 (m, 2H), 2.16 - 1.93 (m, 2H), 1.90 -1.75 (m, 5H), 1.73 - 1.47 (m, 3H), 1.41 - 1.25 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 842.5(M+H)+。
実施例１９５： （２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［［２－［２－［２－［２－［２－［［２－［４－［［７－［［（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシルアミノ］－４－オキソ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］アミノ］インドール－１－イル］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド、Ｉ－１９５
Figure 0007554672002226
Figure 0007554672002227
工程１ － ２－（４－ニトロインドール－１－イル）酢酸エチル
４－ニトロ－１Ｈ－インドール（５．００ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号４７６９－９７－５）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、２－ブロモ酢酸エチル（７．７３ｇ、４６．３ｍｍｏｌ、５．１２ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（１２．８ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（４６２ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（６．５０ｇ、８５％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.17 (dd, J=0.8, 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.36 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.24 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
工程２ － ２－（４－アミノインドール－１－イル）酢酸エチル
２－（４－ニトロインドール－１－イル）酢酸エチル（２．６０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２６０ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加し、そしてこの懸濁物を脱気して水素ガスでパージすることを３回行った。この混合物を水素（１５ｐｓｉの圧力）下で室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．２０ｇ、９６％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.06 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=0.8, 3.2 Hz, 1H), 6.43 (dd, J=0.8, 8.0 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.22 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
工程３ － ２－［４－［（７－クロロ－４－オキソ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）アミノ］インドール－１－イル］酢酸エチル
２－（４－アミノインドール－１－イル）酢酸エチル（２．２０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４０ｍＬ）中の溶液に、５，７－ジクロロ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オン（２．１８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、中間体ＦＢ）を窒素下で添加した。この反応混合物を１４０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をＤＭＦ／ＭｅＯＨ＝（５ｍＬ／１０ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（３．２０ｇ、８０％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 11.76 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 - 8.15 (m, 1H), 7.41 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.60 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.16 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
工程４ － ２－［４－［（７－クロロ－４－オキソ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）アミノ］インドール－１－イル］酢酸
２－［４－［（７－クロロ－４－オキソ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）アミノ］インドール－１－イル］酢酸エチル（２．００ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６３３ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をＨＣｌ（２Ｎ、２０ｍＬ）でｐＨ＝３まで酸性にした。その沈殿物を濾過により集め、そしてその固体を減圧中で乾燥させて、表題化合物（１．８０ｇ、８７％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 2H), 11.78 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 - 8.13 (m, 1H), 7.41 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.59 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 370.0 (M+H)+。
工程５ － ２－［２－［２－［２－［２－［［２－［４－［（７－クロロ－４－オキソ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）アミノ］インドール－１－イル］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル
２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（２８７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、中間体ＤＷ）および２－［４－［（７－クロロ－４－オキソ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）アミノ］インドール－１－イル］酢酸（３８０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３９８ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後に、ＨＡＴＵ（４３０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、５０ｍＬの水をこの混合物に添加した。多量の黄色沈殿物が形成され、これを濾過により集めて、表題化合物（５７５ｍｇ、８８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６３１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６ － ２－［２－［２－［２－［２－［［２－［４－［（７－クロロ－４－オキソ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）アミノ］インドール－１－イル］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸
２－［２－［２－［２－［２－［［２－［４－［（７－クロロ－４－オキソ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）アミノ］インドール－１－イル］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（６００ｍｇ、９５０ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＯＨ（２２８ｍｇ、９．５１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温で５時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝５に調整し、次いでこの混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、６９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６０３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７ － （２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［［２－［２－［２－［２－［２－［［２－［４－［（７－クロロ－４－オキソ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）アミノ］インドール－１－イル］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
２－［２－［２－［２－［２－［［２－［４－［（７－クロロ－４－オキソ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）アミノ］インドール－１－イル］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（４００ｍｇ、５９７ｕｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（２７９ｍｇ、５９７ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＣＩ）およびＤＩＰＥＡ（３０８ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物を脱気して窒素ガスでパージすることを３回行った。次いで、ＨＡＴＵ（２４９ｍｇ、６５７ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を窒素雰囲気下で室温で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、そしてＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、１８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １０３７．６ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程８ － （２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［［２－［２－［２－［２－［２－［［２－［４－［［７－［［（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシルアミノ］－４－オキソ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］アミノ］インドール－１－イル］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［［２－［２－［２－［２－［２－［［２－［４－［（７－クロロ－４－オキソ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）アミノ］インドール－１－イル］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（６０．０ｍｇ、５９．０ｕｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｓ）－シクロヘキサン－１，２－ジアミン（６７．４ｍｇ、５９０ｕｍｏｌ）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波照射下で１５０℃で１．５時間加熱した。完了したら、この混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、表題化合物Ｉ－１９５（２６．０ｍｇ、４０％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 9.06 - 8.91 (m, 1H), 8.62 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.39 - 8.32 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.49 - 7.29 (m, 6H), 7.14 - 6.99 (m, 2H), 6.58 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.57 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.49 - 4.33 (m, 3H), 4.25 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.71 -3.40 (m, 17H), 3.25 (m, 2H), 2.57 - 2.52 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.96 - 1.78 (m, 3H), 1.65 (d, J=11.2 Hz, 4H), 1.41 (s, 2H), 1.00 - 0.88 (m, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 1093.2 (M+H)+。
実施例１９６： ３－［［（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル］アミノ］－５－［［１－［２－［２－［２－［２－［［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］インドール－４－イル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド、Ｉ－１９６
Figure 0007554672002228
工程１ － ２－［２－［２－［２－（４－ニトロインドール－１－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸
２－［２－［２－（２－メチルスルホニルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（１．１０ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、中間体ＢＩ）および４－ニトロ－１Ｈ－インドール（５００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５１ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）を窒素下で室温で一度に添加した。この混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次に、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１２９ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を上記溶液に添加し、そしてこの溶液を室温で４時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、そして２分間撹拌した。その水相を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた水相をクエン酸でｐＨ＝５に調整した。次いで、その水相を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、９２％の収率）を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 4.41 (t, J=5.6 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.84 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.72 - 3.64 (m, 2H), 3.63 - 3.47 (m, 6H)。
工程２ － （２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－［［２－［２－［２－［２－（４－ニトロインドール－１－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
２－［２－［２－［２－（４－ニトロインドール－１－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（１７１ｍｇ、４８４ｕｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（２００ｍｇ、４２８ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＣＩ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（１８３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２９９ｍｇ、７８７ｕｍｏｌ）を室温で一度に添加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、そして２分間撹拌した。その水相を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２７０ｍｇ、８２％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.14 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.34 (q, J=8.4 Hz, 5H), 7.24 (d, J=4.0 Hz, 2H), 4.73 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 2H), 4.48 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 3H), 4.18 - 4.11 (m, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.81 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 8H), 2.82 (br s, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.12 (dd, J=8.0, 13.6 Hz, 1H), 0.94 (s, 9H)。
工程３ － （２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［［２－［２－［２－［２－（４－アミノインドール－１－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－［［２－［２－［２－［２－（４－ニトロインドール－１－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（２７０ｍｇ、３５３ｕｍｏｌ）のＥＡ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）を水素（１５ｐｓｉの圧力）下で室温で一度に添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、７７．１％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７５７．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程４ － ５－［［１－［２－［２－［２－［２－［［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］インドール－４－イル］アミノ］－３－メチルスルファニル－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸エチル
（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［［２－［２－［２－［２－（４－アミノインドール－１－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（２００ｍｇ、２７２ｕｍｏｌ）および５－クロロ－３－メチルスルファニル－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸エチル（６４．８ｍｇ、２７８ｕｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この根具物を逆相フラッシュカラム（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、７９％の収率）を青色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ９３２．７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － ５－［［１－［２－［２－［２－［２－［［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］インドール－４－イル］アミノ］－３－メチルスルファニル－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド
５－［［１－［２－［２－［２－［２－［［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］インドール－４－イル］アミノ］－３－メチルスルファニル－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸エチル（２００ｍｇ、２１５ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｕＬ）中の混合物に、ＭｅＯＨ中１７ＮのＮＨ３（３００ｕＬ）を－４０℃で窒素下で一度に添加した。この混合物を－４０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧で４５℃で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュカラム（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、７８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ９０３．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６ － ３－［［（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル］アミノ］－５－［［１－［２－［２－［２－［２－［［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］インドール－４－イル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド
５－［［１－［２－［２－［２－［２－［［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］インドール－４－イル］アミノ］－３－メチルスルファニル－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド（１５０ｍｇ、１６６ｕｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｓ）－シクロヘキサン－１，２－ジアミン（２００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波管内でＮＭＰ（３ｍＬ）に溶解させた。この密封管をマイクロ波下で１５０℃で１．５時間加熱した。完了したら、その残渣をカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１２分間）により精製して、表題化合物Ｉ－１９６（１０７ｍｇ、６０％の収率）を赤色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 9.24 (d, J=7.2 Hz, 1H), 9.15 - 9.08 (m, 1H), 8.90 - 8.70 (m, 1H), 8.70 - 8.60 (m, 1H), 8.49 - 8.39 (m, 1H), 8.44 - 8.34 (m, 2H), 7.94 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 7H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 6.52 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.44 (t, J=8.2 Hz, 2H), 4.40 - 4.34 (m, 5H), 4.30 - 4.24 (m, 1H), 4.20 - 1.12 (m, 1H), 3.73 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.66 - 3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.47 (m, 12H), 2.43 (s, 3H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 4H), 1.70 -1.60 (m, 3H), 1.45 - 1.30 (m, 2H), 0.93 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 969.5 (M+H)+。
実施例１９７： ３－［［（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル］アミノ］－５－［［１－［２－［２－［２－［２－［２－［［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］インドール－４－イル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド、Ｉ－１９７
Figure 0007554672002229
３－［［（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル］アミノ］－５－［［１－［２－［２－［２－［２－［２－［［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］インドール－４－イル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド Ｉ－１９７を、実施例１９６について記載されたように、中間体ＢＫを最初の工程でメシレートとして使用して合成した。最終化合物の特徴付け：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 9.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 9.21 - 9.17 (m, 1H), 8.77 - 8.65 (m, 1H), 8.67 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.36 (br s, 2H), 7.94 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 4H), 7.40 (s, 5H), 7.37 - 7.27 (m, 1H), 6.52 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.73 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.71 - 3.65 (m, 1H), 3.68 - 3.26 (m, 20H), 2.46 - 2.40 (m, 3H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 1.95 - 1.75 (m, 5H), 1.68 - 1.58 (m, 4H), 1.45 - 1.25 (m, 2H), 0.92 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 1013.3 (M+H)+。
実施例１９８： ５－［［（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノシクロヘキシル］アミノ］－７－［３－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－５－メトキシ－アニリノ］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミド、Ｉ－１９８
Figure 0007554672002230
工程１ － （２－（２－（２－（２－（３－（（８－カルバモイル－５－（メチルチオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７－イル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ベンジル
７－（３－ヒドロキシ－５－メトキシ－アニリノ）－５－メチルスルファニル－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミド（３００ｍｇ、８６９ｕｍｏｌ、中間体ＥＺ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４８０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）および２－［２－［２－［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（１．７６ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、中間体ＥＹ）を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（３８０ｍｇ、６７％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６５５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － （２－（２－（２－（２－（３－（（５－（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－カルバモイルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７－イル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ベンジル
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［３－［（８－カルバモイル－５－メチルスルファニル－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７－イル）－アミノ］－５－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ベンジル（２００ｍｇ、３０５ｕｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｓ）－シクロヘキサン－１，２－ジアミン（３８．４ｍｇ、３３６ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液を９０℃で１２時間まで加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２２０ｍｇ、１００％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７２１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － Ｎ－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－［［７－［３－［２－［２－［２－［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－５－メトキシ－アニリノ］－８－カルバモイル－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－［［（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノシクロヘキシル］アミノ］－８－カルバモイル－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７－イル］アミノ］－５－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ベンジル（２２０ｍｇ、３０５ｕｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中の溶液に、Ｉ２（７．７５ｍｇ、３０．５ｕｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１３３ｍｇ、６１０ｕｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を室温で６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、９１％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８２１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － Ｎ－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－［［７－［３－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］－５－メトキシ－アニリノ］－８－カルバモイル－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－［［７－［３－［２－［２－［２－［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－５－メトキシ－アニリノ］－８－カルバモイル－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３０ｍｇ、２８０ｕｍｏｌ）の酢酸エチル（３ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１２０ｍｇ、２８０ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）を窒素雰囲気下で添加した。この懸濁物を脱気して水素でパージすることを３回行った。この混合物を水素ガス（１５ｐｓｉの圧力）下で室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ、６５％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６８７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － Ｎ－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－［［８－カルバモイル－７－［３－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－５－メトキシ－アニリノ］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－［［７－［３－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］－５－メトキシ－アニリノ］－８－カルバモイル－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、１８９ｕｍｏｌ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（５７．５ｍｇ、２０８ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７３．４ｍｇ、５６８ｕｍｏｌ）を窒素下で添加した。この反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７０．０ｍｇ、３９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ９４３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６ － ５－［［（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノシクロヘキシル］アミノ］－７－［３－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－５－メトキシ－アニリノ］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミド
Ｎ－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－［［８－カルバモイル－７－［３－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－５－メトキシ－アニリノ］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０．０ｍｇ、７４．２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、４．００ｍＬ）を室温で添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ ｐＨ－ｌｅｘ １５０×２５ １０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％）により精製して、表題化合物Ｉ－１９８（１３．５ｍｇ、２１％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 9.55 (d, J=3.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.40 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.58 (t, J=5.6 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.06 - 5.02 (m, 1H), 4.20 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.08 - 4.04 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 12H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.62 - 2.58 (m, 2H), 2.28 - 2.26 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.82 - 1.64 (m, 4H), 1.56 - 1.53 (m, 2H), 1.46 - 1.33 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 843.4 (M+H)+。
実施例１９９： （（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（８－カルバモイル－７－（（３－（（１４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）オキシ）－５－メトキシフェニル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｉ－１９９
Figure 0007554672002231
（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（８－カルバモイル－７－（（３－（（１４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）オキシ）－５－メトキシフェニル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩ－１９９を、上で実施例１９８について記載されたように、中間体ＦＣをメシレートとして使用して合成した。工程１を６０Ｃで１２時間行った。最終生成物の特徴付け：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.04 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.22 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 18H), 2.89 - 2.85 (m, 2H), 2.63 - 2.60 (m, 2H), 2.27- 2.65 (m, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.71 -1.65 (m, 4H), 1.56 - 1.52 (m, 2H), 1.45 - 1.51 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 887.4 (M+H)+。
実施例２００： ５－（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノシクロヘキシル）アミノ）－７－（（４－（２－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）－３，５－ジメトキシフェニル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミド、Ｉ－２００
Figure 0007554672002232
工程１ － （２－（２－（２－（２－（４－（（８－カルバモイル－５－（メチルチオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７－イル）アミノ）－２，６－ジメトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ベンジル
７－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－５－メチルスルファニル－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミド（２００ｍｇ、５３２ｕｍｏｌ、中間体ＦＡ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物に、２－［２－［２－［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（２３７ｍｇ、５８６ｕｍｏｌ、中間体ＥＹ）およびＫ２ＣＯ３（２２０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１～ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、表題化合物（１７２ｍｇ、４７％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６８５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ７－（（４－（２－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）－３，５－ジメトキシフェニル）アミノ）－５－（メチルチオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミド
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［４－［（８－カルバモイル－５－メチルスルファニル－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７－イル）アミノ］－２，６－ジメトキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ベンジル（２００ｍｇ、２９２ｕｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の混合物に、ＨＯＡｃ中のＨＢｒ（３２．９ｍｇ、２９２ｕｍｏｌ、１ｍＬ）を添加した。次いで、この反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（３×３０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（水中０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（７０．０ｍｇ、４３％の収率）を黄色がかった油状物として得た。
工程３ － ７－（（４－（２－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）－３，５－ジメトキシフェニル）アミノ）－５－（メチルチオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミド
７－［４－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］－３，５－ジメトキシ－アニリノ］－５－メチルスルファニル－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミド（７０．０ｍｇ、１２７ｕｍｏｌ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３８．６ｍｇ、１３９ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３２．８ｍｇ、２５４ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を９０℃で８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）により精製して、表題化合物（３０．０ｍｇ、２３％の収率）を黄色がかった固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８２９．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程４ － ５－（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノシクロヘキシル）アミノ）－７－（（４－（２－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）－３，５－ジメトキシフェニル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミド
７－［４－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－３，５－ジメトキシ－アニリノ］－５－メチルスルファニル－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミド（３０．０ｍｇ、３７．１ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物に、（１Ｒ，２Ｓ）－シクロヘキサン－１，２－ジアミン（８．４９ｍｇ、７４．３ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を９０℃で８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～４４％、１０分間）により精製して、表題化合物Ｉ－２００（６．００ｍｇ、１８％の収率）を黄色がかった油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 9.53 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.57 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.91 - 6.76 (m, 2H), 6.61 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=5.6, 12.0 Hz, 1H), 4.19 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 1H), 3.93 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.64 - 3.63 (m, 4H), 3.56 - 3.50 (m, 8H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.08 - 1.85 (m, 3H), 1.76 - 1.19 (m, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 873.1 (M+H)+。
実施例２０１： （±）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－［２－［２－［２－［２－［５－［［４－［６－（３－エチルピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］ピリミジン－２－イル］アミノ］－２，３－ジメトキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン、Ｉ－２０１
Figure 0007554672002233
Figure 0007554672002234
工程１ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－［２－（２，３－ジメトキシ－５－ニトロ－フェノキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ベンジル
２－［２－［２－［２－［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（６０６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、中間体ＦＣ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、２，３－ジメトキシ－５－ニトロ－フェノール（２６８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、中間体ＦＧ）および炭酸カリウム（５５９ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、そして酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１～ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製して、表題化合物（６１０ｍｇ、７４％の収率）を黄色がかった油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－［２－［２－［２－［２－（５－アミノ－２，３－ジメトキシ－フェノキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ベンジル
Ｎ－［２－［２－［２－［２－［２－（２，３－ジメトキシ－５－ニトロ－フェノキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ベンジル（４６０ｍｇ、８３２ｕｍｏｌ）、の水（２ｍＬ）およびエタノール（８ｍＬ）中の溶液に、塩化アンモニウム（４４５ｍｇ、８．３２ｍｍｏｌ）およびＦｅ（４６４ｍｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７８℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）により精製して、表題化合物（４３０ｍｇ、９８％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.35 (m, 5H), 6.03 - 5.82 (m, 2H), 5.52 (br s, 1H), 5.16 - 5.07 (m, 2H), 4.19 - 4.08 (m, 2H), 3.84 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.74 - 3.70 (m, 2H), 3.68 - 3.63 (m, 10H), 3.59 - 3.55 (m, 3H), 3.44 - 3.39 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 523.1 (M+H)+。
工程３ － （±）－４－［５－［２－［３－［２－［２－［２－［２－［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－４，５－ジメトキシアニリノ］ピリミジン－４－イル］－２－ピリジル］－２－エチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（±）－２－エチル－４－［５－（２－メチルスルホニルピリミジン－４－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、４４６ｕｍｏｌ、中間体ＦＨ）およびＮ－［２－［２－［２－［２－［２－（５－アミノ－２，３－ジメトキシフェノキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ベンジル（２３３ｍｇ、４４６ｕｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０．０ｍｇ、４４．６ｕｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４１．７ｍｇ、６７．０ｕｍｏｌ）、炭酸セシウム（４３６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）および４ＡのＭＳ（１．００ｇ、４４６ｕｍｏｌ）を窒素下で添加した。この反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（水中０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、３２％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 5H), 7.19 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.65 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.59 (br s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.36 - 4.24 (m, 2H), 4.20 (t, J=4.8 Hz, 2H), 4.16 - 3.97 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.63 - 3.61 (m, 10H), 3.57 - 3.53 (m, 2H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 3.24 (dd, J=4.0, 13.2 Hz, 1H), 3.18 - 3.01 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 0.92 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
工程４ － （±）－４－［５－［２－［３－［２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－４，５－ジメトキシ－アニリノ］ピリミジン－４－イル］－２－ピリジル］－２－エチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（±）－４－［５－［２－［３－［２－［２－［２－［２－［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－４，５－ジメトキシ－アニリノ］ピリミジン－４－イル］－２－ピリジル］－２－エチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６０ｍｇ、１７９ｕｍｏｌ）の、ＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ（５０ｕＬ）およびメタノール（６ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。次いで、この反応混合物を水素（５０ｐｓｉの圧力）下で室温で１０時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ、９５％の収率）を黄色がかった油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７５６．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － （±）－４－［５－［２－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－４，５－ジメトキシ－アニリノ］ピリミジン－４－イル］－２－ピリジル］－２－エチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（±）－４－［５－［２－［３－［２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－４，５－ジメトキシアニリノ］ピリミジン－４－イル］－２－ピリジル］－２－エチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０．０ｍｇ、９２．６ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、（±）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２８．１ｍｇ、１０１ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）およびＤＩＰＥＡ（２９．９ｍｇ、２３１ｕｍｏｌ、４０．４ｕＬ）を添加した。次いで、この反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製して、表題化合物（４０．０ｍｇ、４０％の収率）を黄色がかった固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １０１２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６ － （±）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－［２－［２－［２－［２－［５－［［４－［６－（３－エチルピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］ピリミジン－２－イル］アミノ］－２，３－ジメトキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
（±）－４－［５－［２－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－４，５－ジメトキシ－アニリノ］ピリミジン－４－イル］－２－ピリジル］－２－エチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７３．０ｍｇ、７２．１ｕｍｏｌ）の、メタノール（１ｍＬ）とジクロロメタン（１ｍＬ）との混合物中の混合物に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（７２．１ｕｍｏｌ、１．００ｍＬ）を０℃で添加した。次いで、この反応混合物を室温まで昇温させ、そして２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２７％～４８％、１０分間）により精製して、表題化合物Ｉ－２０１（３５．０ｍｇ、５３％の収率）を黄色がかった固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.42 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 3H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 6.67 - 6.54 (m, 1H), 6.58 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.19 (m, 2H), 4.11 (d, J=3.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.63 - 3.57 (m, 6H), 3.56 - 3.52 (m, 2H), 3.54 - 3.50 (m, 6H), 3.47 - 3.41 (m, 4H), 3.00 (d, J=11.6 Hz, 2H), 2.86 (d, J=12.0 Hz, 3H), 2.75 - 2.64 (m, 3H), 2.10 - 1.95 (m, 1H), 1.50 - 1.34 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.6 Hz, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 912.2 (M+H)+。
実施例２０２： （２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［［２－［２－［２－［２－［２－［５－［［４－［６－（３－エチルピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］ピリミジン－２－イル］アミノ］－２，３－ジメトキシ－フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド、Ｉ－２０２
Figure 0007554672002235
Figure 0007554672002236
工程１ － ２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［（８－カルバモイル－５－メチルスルファニル－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７－イル）アミノ］－５－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル
２，３－ジメトキシ－５－ニトロ－フェノール（５１０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、中間体ＦＧ）および２－［２－［２－［２－（２－メチルスルホニルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（１．１０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、中間体ＢＫ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．０６ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（１．１０ｇ、９３％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 4H), 4.13 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (m, 2H), 3.74 - 3.63 (m, 12H), 1.27 (t, J=14.4 Hz, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 431.1 (M+18)+。
工程２ － ２－［２－［２－［２－［２－（５－アミノ－２，３－ジメトキシ－フェノキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル
２－［２－［２－［２－［２－（２，３－ジメトキシ－５－ニトロ－フェノキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（６００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０ｗｔ％）を窒素雰囲気下で添加した。この懸濁物を脱気して水素ガスでパージすることを３回行った。この混合物を水素（１５ｐｓｉの圧力）下で室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、７１％の収率）を赤色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.97 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 1H), 4.22 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 4H), 3.87 - 3.83 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.74 - 3.65 (m, 12H), 1.31 - 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 432.1 (M+H)+。
工程３ － エチル－２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－［［（１Ｓ，２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］－８－カルバモイル－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７－イル］アミノ］－５－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセテート
２－［２－［２－［２－［２－（５－アミノ－２，３－ジメトキシ－フェノキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（３００ｍｇ、６９５ｕｍｏｌ）および２－エチル－４－［５－（２－メチルスルホニルピリミジン－４－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１１ｍｇ、６９５ｕｍｏｌ、中間体ＦＨ）のトルエン（１０ｍＬ）中の溶液に、４ＡのＭＳ（６００ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６７９ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６４．９ｍｇ、１０４ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１５．６ｍｇ、６９．５ｕｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。この懸濁物を脱気して窒素でパージすることを３回行った。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１００℃まで１２時間加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、トルエンを除去した。その残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相クロマトグラフィー（水中０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、７２％の収率）を黄色がかった固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７９９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ２－［２－［２－［２－［２－［５－［［４－［６－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－エチル－ピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］ピリミジン－２－イル］アミノ］－２，３－ジメトキシ－フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸
４－［５－［２－［３－［２－［２－［２－［２－（２－エトキシ－２－オキソ－エトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－４，５－ジメトキシ－アニリノ］ピリミジン－４－イル］－２－ピリジル］－２－エチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、２５０ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（５２．５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了したら、混合物の飽和クエン酸水溶液（０．３ｍＬ）をこの混合物に添加して、そのｐＨを５に調整した。その残渣を３ｍＬの水で希釈し、そしてＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（１９３ｍｇ、１００％の収率）を黄色がかった油状物として得た。
工程５ － ２－エチル－４－［５－［２－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－４，５－ジメトキシ－アニリノ］ピリミジン－４－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［２－［２－［２－［２－［５－［［４－［６－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－エチル－ピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］ピリミジン－２－イル］アミノ］－２，３－ジメトキシ－フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（１９２ｍｇ、２５０ｕｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（１２９ｍｇ、３００ｕｍｏｌ、中間体ＣＩ）、およびＤＩＰＥＡ（９６．９ｍｇ、７５０ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、３００ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この反応混合物を室温まで昇温させ、そして１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮してＤＭＦを除去し、次いで水（１５ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相クロマトグラフィー（水中０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物を得た（２１０ｍｇ、７１％の収率）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １１８３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６ － （２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［［２－［２－［２－［２－［２－［５－［［４－［６－（３－エチルピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］ピリミジン－２－イル］アミノ］－２，３－ジメトキシ－フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
２－エチル－４－［５－［２－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－４，５－ジメトキシ－アニリノ］ピリミジン－４－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１０ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。次いで、この混合物を室温で１５分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、表題化合物Ｉ－２０２を得た（１１８ｍｇ、６１％の収率）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.93 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.61 ( J=4.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.32 - 8.22 (m, 2H), 7.47 - 7.34 (m, 5H), 7.29 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.47 - 4.32 (m, 4H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 4.13 - 4.04 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.81 - 3.72 (m, 6H), 3.68 - 3.58 (m, 14H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.67 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.42 ( 3H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.49 - 1.43 (m, 2H), 1.01 - 0.85 (m, 12H); LC-MS (ESI+) m/z 1083.2 (M+H)+。
実施例２０３： ＰＢＭＣ分解アッセイ
化合物処理からの定量によるＰＢＭＣ分解研究のプロトコルの要約。
Figure 0007554672002237
ＰＢＭＣ培養培地：ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）：ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ（熱不活性化）＋１％Ｐ／Ｓ。
Figure 0007554672002238
Figure 0007554672002239
Figure 0007554672002240
プロトコルの要約
・ 凍結したヒトＰＢＭＣを培養培地中に解凍した。
・ トリパンブルー排除による細胞計数／生存性評価を行った。細胞を、最低２．５×１０６ｃ／ｍＬで培養した。
・ ＰＢＭＣを３７℃／５％のＣＯ２でインキュベートし、そして一晩静置した。
・ 一晩の回復後、トリパンブルー排除による細胞計数／生存性評価を行った。細胞濃度を調節して、２．５×１０６ｃ／ｍＬに戻した（生存性が８０％を超えた場合にのみ、プレーティングにより進行）。
・ ６ウェルプレート内で、２．０ｍＬの細胞を各ウェルに、１つの処理条件あたり最低５×１０６ＣＴで添加した。化合物の希釈物を、２０ｍＭのストックから調製し、そして最終１０００×希釈（０．１％のＤＭＳＯ濃度）で添加した。
・ 処理の終了時に、細胞を採取し、そして１８００ｒｐｍで５分間スピンさせた。１×ＰＢＳ洗浄し、そして再度、１８００ｒｐｍで５分間スピンさせた。細胞ペレットを凍結させ、そしてさらに処理するまで－８０℃で保存した。
・ 溶解液を、溶解緩衝液に再懸濁させることにより生成した。タンパク質の定量を、ＢＣＡキットを用いて行った。
・ １レーンあたり２０μｇのタンパク質をロードし、そして２６ウェルの４～１２％のＢｉｓ－Ｔｒｉｓ ＳＤＳ－ｐａｇｅゲルで泳動した。
・ 移動を、ＰＶＤＦ膜上で、ＢｉｏＲａｄ Ｍｉｘｅｄ ＭＷ ｔｕｒｂｏプログラムを使用して７分間行った。
・ 膜をロッカー上で室温で１時間ブロックした。
・ 一次抗体をロッカー上で４℃で一晩インキュベートした。
・ 膜を３×ＴＢＳＴで５分間ずつ洗浄した。
・ 二番目を添加し、そしてロッカー上で室温で１時間インキュベートした。
・ 膜を３×ＴＢＳＴで５分間ずつ洗浄し、そして脱イオンＨ２Ｏで十分にすすいだ。膜を、Ｌｉｃｏｒ Ｏｄｅｓｓｅｙ ＣＬｘを使用して走査し、そしてバンドを、Ｉｍａｇｅ Ｓｔｕｄｉｏ Ｌｉｔｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ ５．２ソフトウェアを使用して定量した。
４時間でのＰＢＭＣの結果。文字コードは、４時間後に分解したＩＲＡＫ４の百分率を示す：Ａ（＞５０％の分解）、Ｂ（＞２０～５０％の分解）およびＣ（＜２０％の分解）
Figure 0007554672002241
Figure 0007554672002242
Figure 0007554672002243
実施例２０４： ＴＨＰ－１およびＯＣＩ－ＬＹ－１０の分解アッセイ
方法
化合物処理：
化合物をＤＭＳＯ中で再構成して、６０ｍＭの濃度のストック溶液を作製した。ＴＨＰ－１細胞およびＯＣＩ－ＬＹ１０細胞を、それぞれ１０％のＦＢＳおよび０．５μＭの２－ＭＥ、または２０％のＦＢＳおよび５５μＭの２－ＭＥ、ならびに１％のＬ－グルタミンを含有するＲＰＭＩ－１６４０培地中で維持した。
細胞を６ウェルプレートに、１ウェルあたり５ｅ６の細胞で播種した。２００μＬの希釈化合物を、０．００３～１０μＭの最終濃度で細胞に添加した。３７℃で４時間または２４時間のインキュベーション後、細胞を２ｍＬのエッペンドルフ管に集め、そして１，０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。細胞ペレットを１×ＤＰＢＳで１回洗浄し、そして６０μＬの溶解緩衝液に再懸濁させた。細胞を氷上で１０分間溶解させ、次いで４℃で１４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、そして上清をウェスタンブロットのために集めた。ＴＨＰ－１細胞については、溶解緩衝液は、４０ｍＭ（ｐＨ７．４）のＨＥＰＥＳ、１４０ｍＭのＮａＣｌ、２．５ｍＭのＥＤＴＡ、１％のＮＰ－４０、０．１％のＳＤＳ、およびプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．０５８９２７９１００１）を含有した。ＯＣＩ－ＬＹ１０細胞については、停止プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤カクテル（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ，７８４４６）を含むＲＩＰＡ緩衝液（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ，８９９００）を採用した。
タンパク質濃度の決定：
細胞溶解液のタンパク質濃度を、ＰｉｅｒｃｅＴＭ ＢＣＡタンパク質アッセイキット（Ｐｉｅｒｃｅ，２３２２７）を用いて定量した。様々な濃度のアルブミン標準液を調製し、これは、２，０００ｕｇ／ｍＬ、１，５００ｕｇ／ｍＬ、１，０００ｕｇ／ｍＬ、７５０ｕｇ／ｍＬ、５００ｕｇ／ｍＬ、２５０ｕｇ／ｍＬ、１２５ｕｇ／ｍＬ、および２５ｕｇ／ｍＬを含んだ。ＢＣＡ作業試薬を、ＢＣＡ試薬Ａと試薬Ｂとを５０：１の比で混合することにより調製した。２００μＬのＢＣＡ作業試薬を、２５μＬのＢＣＡ標準液または細胞溶解液に、マイクロプレート内で添加し、そしてプレートシェーカーで３０秒間、徹底的に混合した。３７℃で３０分間のインキュベーション後、５６２ｎｍでのサンプルの吸光度を、ＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒで測定した。
ウェスタンブロットアッセイ：
タンパク質溶解液を、ＮｕＰＡＧＥＴＭ ＬＤＳサンプル緩衝液およびＮｕＰＡＧＥＴＭサンプル還元剤中で調製し、そして９５℃で５分間インキュベートした。ウェスタンブロットのために、２０～２５μｇの総タンパク質を、４～１２％のＢｉｓ－Ｔｒｉｓゲル（Ｉｎｔｒｏｇｅｎ，ＷＧ１４０３Ａ）または１０％のＢｉｓ－Ｔｒｉｓ Ｍｉｄｉゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，ＷＧ１２０２ＢＯＸ）に溶解させ、１×ＭＯＰＳ ＳＤＳ泳動緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，ＮＰ０００１）または１×ＭＥＳ ＳＤＳ泳動緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，ＮＰ０００２）で泳動した。タンパク質を低蛍光ＰＶＤＦ膜に、Ｔｒａｎｓ－Ｂｌｏｔ Ｔｕｒｂｏ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｓｙｓｔｅｍを使用して移動させた。次いで、膜をＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液中で室温で１時間ブロックし、その後、４℃で一晩一次インキュベートした。一次抗体は、ＩＲＡＫ１ウサギモノクローナル抗体（ＣＳＴ，＃４５０４Ｓ，１：５００）、ＩＲＡＫ３ウサギポリクローナル抗体（ＣＳＴ，＃４３６９，１：５００）、ＩＲＡＫ４ウサギポリクローナル抗体（ＣＳＴ，＃４３６３Ｓ，１：１，０００）、ＭｙＤ８８ウサギモノクローナル抗体（Ａｂｃａｍ，Ａｂ１３３７３９，１：２，０００）、β－アクチンマウスモノクローナル抗体（Ｓｉｇｍａ，Ａ５４４１，１０，０００）、およびＧａｐｄｈマウスモノクローナル抗体（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，ＭＡＢ３７４，１：５，０００）であった。膜を１×ＴＢＳＴで３回洗浄し、次いでＩＲ Ｄｙｅ ８００ ＣＷヤギ抗ウサギ（Ｌｉｃｏｒ，＃９２６－３２２１１）およびＩＲ Ｄｙｅ ７００ ＣＷヤギ抗マウス（Ｌｉｃｏｒ，＃９２６－６８０７０）二次抗体と一緒に、１：１０，０００の希釈で、室温で１時間インキュベートした。ウェスタンブロット画像を、Ｏｄｙｓｓｅｙ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍを使用して得た。
２４時間でのＴＨＰ－１の結果。文字コードは、２４時間後に分解したＩＲＡＫ４の百分率を示す：Ａ（＞５０％の分解）、Ｂ（＞２０～５０％の分解）およびＣ（＜２０％の分解）
Figure 0007554672002244
Figure 0007554672002245
Figure 0007554672002246
４時間でのＯＣＩ－ＬＹ－１０の結果。文字コードは、４時間後に分解したＩＲＡＫ４の百分率を示す：Ａ（＞５０％の分解）、Ｂ（＞２０～５０％の分解）およびＣ（＜２０％の分解）
Figure 0007554672002247
Figure 0007554672002248
Figure 0007554672002249
Figure 0007554672002250
Figure 0007554672002251
４時間でのＯＣＩ－ＬＹ－１０の結果。ＩＲＡＫ４の分解の％についての文字コードは、３つの異なる濃度にわたる、４時間後に分解したＩＲＡＫ４の百分率を示す：Ａ（＞５０％の分解）、Ｂ（＞２０～５０％の分解）およびＣ（＜２０％の分解）。
Figure 0007554672002252
Figure 0007554672002253
Figure 0007554672002254
Figure 0007554672002255
Figure 0007554672002256
Figure 0007554672002257
Figure 0007554672002258
実施例２０４ａ： ＯＣＩ－ＬＹ－１０ ＤＣ５０
ＭＳＤアッセイを実施して、タンパク質の５０％が分解するために必要とされる化合物の濃度（ＤＣ５０）を決定した。
ＭＳＤアッセイＤＣ５０のプロトコル
１日目
・ 化合物を、ストック溶液中で１０ｍＭに再構成した。このストック溶液を５ｍＭに希釈し、そして４５μＬの各希釈物を、３８４ｐｐ－プレートに移した。３倍の８点系列希釈を、Ｊａｎｕｓを使用して１５μＬの化合物を３０μＬのＤＭＳＯ中に移すことにより、行った。
・ ２０ｎＬの各化合物を９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３７９９）の各ウェルに添加した。
・ ＯＣＩ－Ｌｙ１０細胞をこの９６ウェルプレートに３．０×１０ｅ５細胞／１００μＬ／ウェルで播種した。
・ 細胞プレートを７２０ｒｐｍで５分間振盪し、そして４時間インキュベートした。
・ １００μＬの細胞を９６－ＰＣＲプレートに移し、そして高速で５分間スピンダウンさせた。
・ その上清を廃棄し、そしてプロテイナーゼ阻害剤を含む１００μＬのＲＩＰＡ溶解緩衝液をウェルごとに添加した。次いで、このプレートを密封し、そして６００ｒｐｍおよび４℃で約２０分間振盪した。
・ 次いで、このプレートを高速（約３２００ｇ）で３０分間スピンダウンさせ、次いで－８０℃の冷蔵庫で凍結させた。
・ コーティングなしのＭＳＤプレート（Ｌ１５ＸＡ－３）を、ＰＢＳ中２μｇ／ｍＬの捕捉抗体（マウス抗ＩＲＡＫ４抗体［２Ｈ９］、ａｂ１１９９４２）で４０μＬ／ウェルにコーティングし、そして４℃で一晩インキュベートした。
２日目
・ ＭＳＤコートプレートを、１×ＴＢＳＴ（ＣＳＴ＃９９９７Ｓ）で３回（１５０μＬ／ウェル）洗浄した。
・ 次いで、ＭＳＤプレートを１５０μＬのブロック緩衝液［ＴＢＳＴ中３％のブロッカーＡ（ＭＳＤ，Ｒ９３ＢＡ－４）］／ウェルでブロックし、そして室温で６００ｒｐｍで１時間振盪した。
・ ＭＳＤプレートを１×ＴＢＳＴで３回（１５０μＬ／ウェル）洗浄した。次いで、サンプルＲＩＰＡ溶解液をＭＳＤプレートに添加し（５０μＬ／ウェル）、そして６００ｒｐｍで室温で１時間振盪した。
・ ＭＳＤプレートを１×ＴＢＳＴで３回（１５０μＬ／ウェル）洗浄し、そして一次検出抗体（ウサギ抗ＩＲＡＫ４抗体［Ｙ２７９］、ａｂ３２５１１）を、１μｇ／ｍｌの最終濃度まで２５μＬ／ウェルで添加した。次いで、このプレートを６００ｒｐｍで室温で１時間振盪した。
・ ＭＳＤプレートを１×ＴＢＳＴで３回（１５０μＬ／ウェル）洗浄し、そして二次検出抗体であるＳＵＬＦＯ－ＴＡＧ抗種抗体（抗ウサギ抗体（Ｒ３２ＡＢ－５）ＭＳＤ、Ｒ３２ＡＢ－１）を２５μＬ／ウェルの体積まで１μｇ／ｍｌの最終濃度で添加した。次いで、このプレートを６００ｒｐｍで室温で１時間振盪した。
・ 次いで、ＭＳＤプレートを１×ＴＢＳＴで３回（１５０μＬ／ウェル）洗浄した。
・ 次いで、１×ＭＳＤ読取り緩衝液を添加し（１５０μＬ／ウェル）、そしてこのプレートを４×水で希釈した。（ＭＳＤ、Ｒ９２ＴＣ－２）
・ 次いで、ＭＳＤ機器を読み取った。
データ解析
・ 残りの活性を、以下の式：
Figure 0007554672002259
 に従って計算した。
計算
・ ＤＣ５０を、Ｘｌｆｉｔ（ｖ５．３．１．３）、等式２０１：
Ｙ＝底部＋（頂部－底部）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）×ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
を使用して曲線を当てはめることにより、計算した。
ＯＣＩ－ＬＹ－１０ ＤＣ５０の結果。ＩＲＡＫ４のＤＣ５０についての文字コードは、タンパク質の５０％を分解させるために必要とされる化合物の濃度を示す：Ａ（＜０．０５μＭ）、Ｂ（０．０５～０．１μＭ）、Ｃ（０．１～０．５μＭ）、Ｄ（０．５～１．０μＭ）、およびＥ（＞１．０μＭ）。
Figure 0007554672002260
Figure 0007554672002261
Figure 0007554672002262
Figure 0007554672002263
Figure 0007554672002264
Figure 0007554672002265
Figure 0007554672002266
Figure 0007554672002267
実施例２０４ｂ： ＯＣＩ－ＬＹ－１０ ＥＣ５０
ＯＣＩ－ＬＹ－１０細胞を使用するＣＴＧ細胞生存性アッセイを行って、化合物により媒介される細胞生存性（ＥＣ５０）を決定した。
細胞生存性プロトコル
ＯＣＩ－ＬＹ１０に対する、化合物により媒介される生存性効果を、Ｐｒｏｍｅｇａ製のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）ルミネッセンス細胞生存性アッセイキット（カタログ番号Ｇ７５７０）を使用して、製造業者の推奨手順に従って、定量的に決定した。要約すると、ＯＣＩ－ＬＹ１０細胞を３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｎｉｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ、カタログ番号７８１０８０）に、１ウェルあたり１０，０００個の細胞の密度で播種した。次いで、化合物をこのアッセイプレートに、１０μＭの最終最高濃度および１：３の希釈系列で、合計９用量で添加した。最終ＤＭＳＯ濃度を０．２％に標準化した。これらのアッセイプレートを３７℃で４日間、５％のＣＯ２下でインキュベートした。次いで、このアッセイプレートを室温で１０分間平衡化した。細胞生存性を決定するために、３０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬を各ウェルに添加し、そしてこのアッセイプレートを１０００ｒｐｍで３０秒間遠心分離し、室温で１０分間インキュベートし、そしてマルチモードプレートリーダー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ ２１０５，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用してルミネッセンスを検出することにより、分析した。次いで、そのデータをＧｒａｐｈＰａｄ製のソフトウェアＰｒｉｓｍ ７．０により解析し、そして用量応答曲線を３パラメータ論理式を使用して当てはめて、ＥＣ５０を計算した。
ＯＣＩ－ＬＹ－１０ ＥＣ５０の結果。ＩＲＡＫ４のＥＣ５０についての文字コードは、細胞の５０％に影響を与えるために必要とされる化合物の濃度を示す：Ａ（＜０．０５μＭ）、Ｂ（０．０５～０．１μＭ）、Ｃ（０．１～０．５μＭ）、Ｄ（０．５～１．０μＭ）、およびＥ（＞１．０μＭ）。
Figure 0007554672002268
Figure 0007554672002269
Figure 0007554672002270
Figure 0007554672002271
Figure 0007554672002272
Figure 0007554672002273
Figure 0007554672002274
Figure 0007554672002275
 ａ方法１１のバリエーションについては、表９の脚注を参照のこと。
Figure 0007554672002276
Figure 0007554672002277
Figure 0007554672002278
Figure 0007554672002279
Figure 0007554672002280
Figure 0007554672002281
Figure 0007554672002282
Figure 0007554672002283
Figure 0007554672002284
Figure 0007554672002285
Figure 0007554672002286
Figure 0007554672002287
Figure 0007554672002288
Figure 0007554672002289
Figure 0007554672002290
Figure 0007554672002291
Figure 0007554672002292
Figure 0007554672002293
Figure 0007554672002294
Figure 0007554672002295
Figure 0007554672002296
Figure 0007554672002297
Figure 0007554672002298
Figure 0007554672002299
Figure 0007554672002300
Figure 0007554672002301
Figure 0007554672002302
Figure 0007554672002303
Figure 0007554672002304
 ａ方法１２のバリエーションについては、表１０を参照のこと。ｂ脱保護工程２は必要でない。
方法１２と類似の合成方法を使用するさらなる実施例：
実施例２８１： ［（３Ｒ，５Ｓ）－５－［［４－［４－［［２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチルカルバモイル］－１－［（２Ｓ）－２－［［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］ピロリジン－３－イル］（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキシレート、Ｉ－２８６
Figure 0007554672002305
Ｏ１－ベンジルＯ２－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－［［４－［４－［［２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチルカルバモイル］－１－［（２Ｓ）－２－［［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］ピロリジン－３－イル］（２Ｓ）－ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１４０ｍｇ、１０１ｕｍｏｌ、方法１２により、工程１において、中間体ＫＪをアミンとして、および２－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸（実施例１５２の工程１～２により合成）を酸として用いて合成）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（１０１ｕｍｏｌ、２ｍＬ、３３％の溶液）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２１％～４１％，８分間）により精製して、表題化合物（４２．９ｍｇ、３２％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 11.07 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.64 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.71 (m, 2H), 7.55 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.14 (m, 4H), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 7.08 - 7.05 (m, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 6.62 - 6.53 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.04 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.54 - 4.35 (m, 3H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 3H), 3.87 - 3.82(m, 1H), 3.70 - 3.58 (m, 11H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 3.19 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 2H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.29 - 2.22 (m, 1H), 2.18 - 1.87 (m, 4H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.68 - 1.53 (m, 1H), 1.09 - 1.02 (m, 1H), 1.00 - 0.90 (m, 9H), 0.49 - 0.41 (m, 2H), 0.26 - 0.19 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 1248.3 (M+H)+。
実施例２８４： ［（３Ｒ，５Ｓ）－５－［［４－［４－［［２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチルカルバモイル］－１－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］ピロリジン－３－イル］（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキシレート、Ｉ－２８９
Figure 0007554672002306
Ｏ１－ベンジルＯ２－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－［［４－［４－［［２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチルカルバモイル］－１－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］ピロリジン－３－イル］（２Ｓ）－ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（７０ｍｇ、５５．１ｕｍｏｌ、方法１２の工程１により、アミン中間体ＫＩを、酸としての２－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸（実施例１５２の工程１～２により合成）とカップリングさせて合成）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（４Ｍ、１ｍＬ、３３ｗｔ％）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～３７％，２分間）により精製して、表題化合物（４０．７ｍｇ、６１％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.57 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.41 - 7.09 (m, 3H), 7.09 - 6.97 (m, 3H), 6.64 - 6.52 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.04 (dd, J=5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.42 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 2H), 4.14 - 4.03 (m, 2H), 3.85 - 3.64 (m, 4H), 3.63 - 3.59 (m, 4H), 3.51 - 3.41 (m, 8H), 3.22 - 3.02 (m, 2H), 2.92 - 2.84 (m, 2H), 2.80 - 2.74 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.11 - 1.01 (m, 1H), 0.49 - 0.42 (m, 2H), 0.23 (q, J=4.8 Hz, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 1135.7 (M+1)+。
実施例２９７： Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－［［４－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エチル］モルホリン－２－イル］メトキシメチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－３０２
Figure 0007554672002307
Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－（モルホリン－２－イルメトキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド（７０．０ｍｇ、１０９．８９ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、方法１２の工程１～２により、工程１において、アミンである２－［［４－（４－アミノ－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル）フェニル］メトキシメチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、中間体ＭＫ、および酸である２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸、中間体ＣＭをカップリングさせて合成）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨＣＯ３（３６．９３ｍｇ、４３９．５５ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（４８．２９ｍｇ、１０９．８９ｕｍｏｌ、実施例１８４の工程１～２により合成）をこの混合物に添加した。この混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～４２％、６分間）により精製して、表題化合物（４２．０ｍｇ、３５％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 - 8.02 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 7.02 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.59 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 3.79 - 3.68 (m, 1H), 3.58 (d, J=5.6, 15.2 Hz, 9H), 3.39 (d, J=4.8 Hz, 4H), 2.92 - 2.75 (m, 2H), 2.72 - 2.53 (m, 3H), 2.33 (td, J=1.8, 9.2 Hz, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 944.1 (M+H)+。
実施例２９８： Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－［［１－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エチル］－２－ピペリジル］メトキシメチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－３０３
Figure 0007554672002308
Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－（２－ピペリジルメトキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド（７０．０ｍｇ、１１０．２ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、方法１２により、工程１において、アミンである２－［［４－（４－アミノ－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル）フェニル］メトキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、中間体ＭＭおよび酸である２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸、中間体ＣＭをカップリングさせて合成）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨＣＯ３（３７．０ｍｇ、４４１ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（４８．４ｍｇ、１１０ｕｍｏｌ、実施例１８４の工程１～２により合成）をこの混合物に添加した。この混合物を８０℃で２４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％～４２％、７分間）により精製して、表題化合物（３２．８ｍｇ、３０％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.28 - 8.25 (m, 3H), 8.04 ( s, 1H), 7.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.05 (dd, J=5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.25 (dd, J=6.0, 9.2 Hz, 2H), 3.60 - 3.55 (m, 6H), 3.51 (s, 7H), 2.87 - 2.85 (m, 4H), 2.70 - 2.64 (m, 3H), 2.34 - 2.14 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.36 - 1.24 (m, 1H)。LC-MS (ESI+) m/z 942.2 (M+H) +。
実施例２９９： Ｎ－［３－カルバモイル－１－［［１－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル］トリアゾール－４－イル］メチル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－３０４
Figure 0007554672002309
工程２ － Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［［１－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル］トリアゾール－４－イル］メチル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［４－［４－［（３－カルバモイル－１－プロパ－２－イニル－ピラゾール－４－イル）カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０６ｍｇ、２０９ｕｍｏｌ、方法１２の工程１により、アミンである４－アミノ－１－プロパ－２－イニル－ピラゾール－３－カルボキサミド、中間体ＭＴを酸である２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（中間体ＤＦの工程１～４により合成）とカップリングさせて合成）および４－［２－［２－（２－アジドエトキシ）エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（６０．０ｍｇ、１３９ｕｍｏｌ、中間体ＭＳ）のｔ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＣｕＳＯ４（４．６ｍｇ、２８．８ｕｍｏｌ、４．４２ｕＬ）およびナトリウム；（２Ｒ）－２－［（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル］－４－ヒドロキシ－５－オキソ－２Ｈ－フラン－３－オールレート（１１．１ｍｇ、５５．８ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素下で６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をブライン（３０ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１４０ｍｇ、９９％の収率）を明黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ９３６．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － Ｎ－［３－カルバモイル－１－［［１－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル］トリアゾール－４－イル］メチル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［［１－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル］トリアゾール－４－イル］メチル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、１５０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１８％～３５％、６分間）により精製した。生成物の純度はほんの８５％であった。次いで、この不純生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１６％～３６％、７．８分間）により精製して、表題化合物（６．４０ｍｇ、５％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.18 - 7.23 (m, 1H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.10 - 4.94 (m, 1H), 4.51 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.93 - 3.66 (m, 2H), 3.55 - 3.52 (m, 6H), 3.45-3.28 (m, 4H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.61 - 2.56 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.19 - 1.09 (m, 1H), 0.60 - 0.53 (m, 2H), 0.36 - 0.29 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 836.1 (M+H)+。
実施例３００：（方法１６）Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－［［［４－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エチル］モルホリン－２－イル］メチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－３０５
Figure 0007554672002310
工程１ － Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－［［［４－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エチル］モルホリン－２－イル］メチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［２－［２－［２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（６０．０ｍｇ、１２０ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＥＪ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（１８．３ｍｇ、１８１ｕｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（１４．５ｍｇ、２４１ｕｍｏｌ）およびＮ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９６．７ｍｇ、１２０ｕｍｏｌ、中間体ＧＹ）を添加した。この混合物を３０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５１．２ｍｇ、２４１ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．４ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで減圧中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、９５％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １０４３．６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－［［［４－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エチル］モルホリン－２－イル］メチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－［［［４－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エチル］モルホリン－２－イル］メチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、１１５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．０３ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、表題化合物（７２．２ｍｇ、６３％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.25 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 7.03 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.60 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.33 - 4.19 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.72 (d, J=12 Hz, 2H), 3.59 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.55 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.48 - 3.44 (m, 3H), 2.89 - 2.77 (m, 2H), 2.70 (d, J=12.4 Hz, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 4H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.80 (t, J=10.8 Hz, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 943.1 (M+H)+。
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Figure 0007554672002351
 ａ方法１６について、アミンがＨＣｌ塩である場合、ＴＥＡを添加してその塩の塩基を遊離させ、その後、ＨＯＡｃを添加してｐＨを３～４に調整した。ＫＯＡｃをまた、ＴＥＡ／ＨＯＡｃの組み合わせの代わりに使用し得た。ｂＨＣｌではなくＴＦＡを、工程２での脱保護に使用した。ｃ脱保護工程２は必要でない。ｄカップリングパートナーはアルデヒドではなくケトンであった。ｅ工程１～２を０．５～４８時間のいずれかで行った。
さらなる実施例：
実施例４１９： Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－４２４
Figure 0007554672002352
Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボキサミドを、方法１０により、工程１において、アミンである４－（４－アミノ－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル）安息香酸メチル（中間体ＣＬ）と酸である２－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボン酸（中間体ＭＱ）とをカップリングさせ、そして工程３において、４－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（実施例１２７の工程１～２により合成）をカップリングさせて合成した。最終生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３３％～５３％、７分間）により精製して、表題化合物（２９．０ｍｇ、１４％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 - 11.04 (m, 2H), 9.10 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.66 - 8.61 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 2H), 8.04 - 7.98 (m, 2H), 7.88 - 7.81 (m, 2H), 7.69 (dd, J=1.2, 5.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.60 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.11 - 4.90 (m, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 8H), 3.49 - 3.40 (m, 5H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.68 - 2.53 (m, 1H), 2.34 - 2.26 (m, 2H), 2.15 - 1.89 (m, 2H), 1.07-0.96 (m, 4H)。LC-MS (ESI+) m/z 845.2 (M+H)+。
実施例４２０： ４－［２－［４－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］フェニル］エチニル］－１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボキサミド、Ｉ－４２５
Figure 0007554672002353
工程１ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－［２－［２－［２－（４－ヨードフェノキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
２－［２－［２－［２－（４－ヨードフェノキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エタンアミン（８００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＦＪ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（５１１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２０ｇ、９．２７ｍｍｏｌ、１．６１ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を１１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９００ｍｇ、７５％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６５２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－［２－［２－［２－［４－（２－トリメチルシリルエチニル）フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－［２－［２－［２－（４－ヨードフェノキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（８００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２５．８ｍｇ、３６．８ｕｍｏｌ）およびＣｕＩ（７．０２ｍｇ、３６．８ｕｍｏｌ）のＴＥＡ（１０ｍＬ）中の溶液に、エチニル（トリメチル）シラン（２４１ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、３４０Ｕｌ、ＣＡＳ番号１０６６－５４－２）を添加し、そしてこの反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８００ｍｇ、９３％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６２２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－［２－［２－［２－（４－エチニルフェノキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－［２－［２－［２－［４－（２－トリメチルシリルエチニル）フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（７００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（８８３ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５００ｍｇ、８１％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５０．３ （Ｍ＋１）＋。
工程４ － ４－［２－［４－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］フェニル］エチニル］－１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボキサミド
４－ブロモ－１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボキサミド（２０．０ｍｇ、４５．４ｕｍｏｌ、実施例１２６の工程１～２により合成）、ＣｕＩ（４．３３ｍｇ、２２．７ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１５．９ｍｇ、２２．７ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－［２－［２－［２－（４－エチニルフェノキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］－イソインドリン－１，３－ジオン（５０．０ｍｇ、９０．９ｕｍｏｌ）およびＴＥＡ（８２．８ｍｇ、８１８ｕｍｏｌ、１１３ｕＬ）を添加した。この反応混合物をＮ２で５分間脱気し、次いでマイクロ波下で１２０℃で３時間加熱した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、そしてチオ尿素（樹脂）（５０ｍｇ）を添加した。この混合物を２０℃で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～６５％、１０分間）により精製して、表題化合物（４．１９ｍｇ、９．８５％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.61 - 7.40 (m, 4H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 3H), 6.61 - 6.54 (m, 1H), 5.04 (dd, J=4.8, 12.4 Hz, 1H), 4.99 - 4.82 (m, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.30 (dd, J=5.6, 10.8 Hz, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.75 - 3.68(m, 3H), 3.60 - 3.55 (m, 12H), 2.93 - 2.75(m, 1H), 2.63 - 2.60 (m, 1H), 2.59 - 2.57 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 1H), 1.67 - 1.50 (m, 2H), 1.01 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 909.5 (M+H)+。
実施例４２１： ２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［１－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル］イソインドリン－５－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－４２６
Figure 0007554672002354
２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［１－イソインドリン－５－イル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（１９０ｍｇ、３４８ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、方法１２により、５－［４－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］イソインドリン－２－カルボキシレート（中間体ＦＭ）と２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（中間体ＤＦの工程１～４から）とを工程１においてカップリングさせることにより合成）、２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセトアルデヒド（１１６ｍｇ、２９０ｕｍｏｌ、中間体ＦＫ）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＡｃ（５６．９ｍｇ、５８０ｕｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２２ｍｇ、５８０ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）で希釈し、次いで減圧中で濃縮した。この混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１０分間）により精製して、表題化合物（１６．１ｍｇ、５．９％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.1 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.15 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 3H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 6.69 - 6.53 (m, 1H), 5.08 - 5.00 (m, 1H), 4.00 - 3.85 (m, 4H), 3.68 - 3.55 (m, 6H), 3.50 - 3.47 (m, 4H), 3.20 - 3.15 (m, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.86 - 2.80 (m, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.54 - 2.53 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.08 - 1.00 (m, 1H), 0.49 - 0.43 (m, 2H), 0.25 - 0.20 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 897.4 (M+H)+。
実施例４２２： ２－（２－アミノ－４－ピリジル）－Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－４２７
Figure 0007554672002355
Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、５４．４ｕｍｏｌ、方法１０により、酸中間体ＨＩとアミン中間体ＣＬとを工程１においてカップリングさせ、そしてアミンである４－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（実施例１２７の工程１～２により合成）を工程３においてカップリングさせることにより合成）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１３．６ｕＬ）を添加した。この混合物を１５℃で３０分間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２９％～４９％、７．８分間）により精製して、表題化合物（２２．０ｍｇ、４４％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.63 (t, J=5.2 Hz, 1H), 8.17 - 8.14 (m, 1H), 8.17 - 8.14 (m, 1H), 8.13 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 2H), 8.05 - 8.00 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.03 - 7.01 (m, 1H), 7.03 - 7.01 (m, 1H), 7.02 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.60 (t, J=5.6 Hz, 1H), 6.42 (s, 2H), 5.06 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.65 - 3.61 (m, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 6H), 3.48 - 3.43 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 820.5 (M+H)+。
実施例４２３： Ｎ－［１－［４－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］フェニル］－３－［３－（２－ヒドロキシエチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－１－イル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－４２８
Figure 0007554672002356
Ｎ－［４－［４－［［１－［４－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］フェニル］－３－［３－（２－ヒドロキシエチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－１－イル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、方法１０により、工程１において、４－［４－アミノ－３－［３－（２－ヒドロキシエチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－１－イル］ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（中間体ＪＴ）をアミンとして、および２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（中間体ＣＭ）を酸として用い、そして工程３において、４－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（５０．３ｍｇ、１１４ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、実施例１２７の工程１～２により合成）をアミンとして用いて合成した。最終工程において、Ｎ－［４－［４－［［１－［４－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］フェニル］－３－［３－（２－ヒドロキシエチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－１－イル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、９１．９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。この混合物を２０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をＰｒｅ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、表題化合物（３０ｍｇ、３３％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.97 - 8.93 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.25 - 8.24 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.60- 7.50 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.05 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H),4.27- 4.24 (m, 2H), 4.06 - 3.96(m, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 10H), 3.44 - 3.40 (m, 6H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.04 - 2.01 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 987.8 (M+H)+。
実施例４２４： Ｎ－［３－（３，３－ジメチル－２－オキソ－ピロリジン－１－イル）－１－［４－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－４２９
Figure 0007554672002357
Ｎ－［４－［４－［［３－（３，３－ジメチル－２－オキソ－ピロリジン－１－イル）－１－［４－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、方法１０により、工程１において、４－［４－アミノ－３－（３，３－ジメチル－２－オキソ－ピロリジン－１－イル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（中間体ＪＶ）をアミンとして、および２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（中間体ＣＭ）を酸として用い、そして工程３において、４－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（実施例１２７の工程１～２により合成）をアミンとして用いて合成した。最終工程において、Ｎ－［４－［４－［［３－（３，３－ジメチル－２－オキソ－ピロリジン－１－イル）－１－［４－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２ｍｇ、３９．２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１９６ｕＬ）を添加した。この混合物を２０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］）により精製して、表題化合物（１１．６ｍｇ、２９％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.26 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.55 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.22 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.05 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.32- 4.23 (m, 2H), 3.98 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 6H), 3.51 - 3.47 (m, 4H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 4H), 2.11 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.02 (d, J=11.2 Hz, 1H), 1.27 (s, 6H); LC-MS (ESI+) m/z 970.5 (M+H)+。
実施例４２７： Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－ピラゾール－４－イル］－２－［２－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］－３－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－４３２
Figure 0007554672002358
２－［２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］－３－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（１６０ｍｇ、２９３ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＬＷ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３７９ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１２１ｍｇ、４４０ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）を添加した。この混合物を１１５℃で４８時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ １０ｕ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％～５２％、１０分間）により精製して、表題化合物（６０ｍｇ、２６％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.40 - 8.32 (m, 1H), 8.26- 8.22 (m, 1H), 8.18 - 8.12 (m, 2H), 7.60- 7.49 (m, 1H), 7.25 - 6.98 (m, 3H), 6.75 - 6.68 (m, 1H), 6.60 - 6.52 (m, 1H), 5.08 - 4.92 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 - 3.69 (m, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 3.57 - 3.35 (m, 12H), 2.94 - 2.78 (m, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.08 - 1.94 (M, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 766.3 (M+H)+。
実施例４２９： Ｎ－［３－カルバモイル－１－［６－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］ヘキサ－２，４－ジイニル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－４３４
Figure 0007554672002359
工程１ － Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［６－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］ヘキサ－２，４－ジイニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＣｕＩ（６．３３ｍｇ、３３．２ｕｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（１．３８ｍｇ、１１．８７ｕｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）中の溶液に、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（１１８ｍｇ、２９７ｕｍｏｌ、中間体ＭＶ）およびＮ－［４－［４－［（３－カルバモイル－１－プロパ－２－イニル－ピラゾール－４－イル）カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５．０ｍｇ、２９．７ｕｍｏｌ、実施例２９９、Ｉ－３０４の工程１により合成）を添加した。この反応混合物を酸素雰囲気下で室温で４８時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（２０．０ｍｇ、７４％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ９０３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［３－カルバモイル－１－［６－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］ヘキサ－２，４－ジイニル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［６－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］ヘキサ－２，４－ジイニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０．０ｍｇ、２２．１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５．５４ｕＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、１０分間）により精製して、表題化合物（２．００ｍｇ、１４％の収率、ＦＡ）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 2H), 8.15 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.16 - 7.09 (m, 3H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 6.60 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.05 (dd, J=5.6, 13.2 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.62 - 3.58 (m, 3H), 3.49 - 3.43 (m, 2H), 3.18 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.69 - 2.65 (m, 2H), 2.34 - 2.31 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.06 ( s, 1H), 0.48 - 0.42 (m, 2H), 0.22 (d, J=4.8 Hz, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 803.3 (M+H)+。
実施例４３０： Ｎ－［３－カルバモイル－１－［６－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］ヘキシル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－４３５
Figure 0007554672002360
工程１ － Ｎ－［４－［４－［［１－［６－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］ヘキサ－２，４－ジイニル］－３－カルバモイル－ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＣｕＩ（８４．４ｍｇ、４４３ｕｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（１８．４ｍｇ、１５８ｕｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－［４－［４－［（３－カルバモイル－１－プロパ－２－イニル－ピラゾール－４－イル）カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３９６ｕｍｏｌ、実施例２９９、Ｉ－３０４の工程１により合成）およびＮ－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９６２ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ、中間体ＣＱの工程１により合成）を添加した。この反応混合物を酸素雰囲気下で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．８０ｇ、９７％の収率、ＨＣｌ）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７４７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［４－［４－［［１－［６－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］ヘキシル］－３－カルバモイル－ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［４－［４－［［１－［６－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］ヘキサ－２，４－ジイニル］－３－カルバモイル－ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６０ｍｇ、２１４ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（４２８．４９ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの懸濁物を減圧下で脱気してＨ２ガスでパージすることを３回行った。この混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下で室温で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１６０ｍｇ、９９％の収率）を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.60 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.57 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.18 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.86 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.18 (s, 1H), 1.82 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.46 (s, 19H), 0.91 - 0.82 (m, 2H), 0.41 (d, J=7.6 Hz, 2H), 0.24 (d, J=4.0 Hz, 2H), -0.06 (s, 4H)。
工程３ － Ｎ－［１－［６－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］ヘキシル］－３－カルバモイル－ピラゾール－４－イル］－２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－［４－［４－［［１－［６－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］ヘキシル］－３－カルバモイル－ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１３２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、６．７ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７５．０ｍｇ、９５％の収率、ＨＣｌ）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５５．２ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
工程４ － Ｎ－［３－カルバモイル－１－［６－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］ヘキシル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－［１－［６－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］ヘキシル］－３－カルバモイル－ピラゾール－４－イル］－２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド（４５．０ｍｇ、７６．１ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２１．０ｍｇ、７６．１ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥＡ（９８．４ｍｇ、７６１ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を１３０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２３％～４３％、７分間、およびカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～４５％、９分間）により精製して、表題化合物（８．５０ｍｇ、１２％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.14 - 11.09 (m, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.10 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 3H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 7.03 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 1H), 4.17 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.65 - 3.44 (m, 12H), 3.28 (d, J=6.8 Hz, 4H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.71 - 2.65 (m, 1H), 2.37 - 2.31 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.86 - 1.69 (m, 2H), 1.52 - 1.39 (m, 2H), 1.35 - 1.08 (m, 5H), 0.56 (d, J=6.8 Hz, 2H), 0.39 - 0.25 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 811.1 (M+H)+。
実施例４３１： ３－［３－メチル－２－オキソ－５－［３－［３－［４－［４－［（５－テトラヒドロピラン－４－イルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ］プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－４３６）
Figure 0007554672002361
工程１ － ３－プロパ－２－イノキシプロパン－１－オール（３）。
プロパン－１，３－ジオール（１０．０ｇ、１３１ｍｍｏｌ、９．５２ｍＬ、ＣＡＳ番号１２６－３０－７）および３－ブロモプロパ－１－イン（１５．６ｇ、１３１ｍｍｏｌ、１１．３ｍＬ、ＣＡＳ番号１０６－９６－７）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＨ（７．３７ｇ、１３１ｍｍｏｌ）、ＫＩ（３．２７ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（２．９１ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのフィルターを減圧中で濃縮して残渣を得、この残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機相を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８．００ｇ、５３％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 4.14 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.75 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.68 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.44 (t, J=2.4 Hz, 1H), 2.23 (s, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 2H)。
工程２ － ３－［５－［３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロパ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５）。
３－プロパ－２－イノキシプロパン－１－オール（５０６ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）および３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（９５５ｍｇ、７．３９ｍｍｏｌ、１．２９ｍＬ）、ＣｕＩ（５６．３ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０７ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、その濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相カラム（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３７０ｍｇ、６７％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ３－［５－［３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（６）。
３－［５－［３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロパ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３７０ｍｇ、９９６ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％の純度）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ、１０％の純度）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、その残渣を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３４０ｍｇ、９０％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 2H), 6.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.33 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.47 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.43 - 3.40 (m, 2H), 3.37 - 3.34 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.76 - 2.57 (m, 4H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.69 - 1.62 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 376.2 (M +H)+。
工程４ － ３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］プロピルメタンスルホネート（７）。
３－［５－［３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、２６６ｕｍｏｌ）およびＴＥＡ（８０．８ｍｇ、７９９ｕｍｏｌ、１１１ｕＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（３６．６ｍｇ、３１９ｕｍｏｌ、２４．７ｕＬ）を０℃で添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２０ｍＬ）によりクエンチし、次いでＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機相を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、８３％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 5.34 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.27 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.47 - 3.43 (m, 2H), 3.38 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.34 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.73 - 2.57 (m, 4H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.94 - 1.88 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 454.2 (M+H)+。
工程５ － ３－［３－メチル－２－オキソ－５－［３－［３－［４－［４－［（５－テトラヒドロピラン－４－イルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ］プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン。（Ｉ－４３６）
３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］プロピルメタンスルホネート（９０．４ｍｇ、１９９ｕｍｏｌ）およびＮ－（４－ピペラジン－１－イルシクロヘキシル）－５－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（７０．０ｍｇ、１６６ｕｍｏｌ、中間体ＯＰ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＫＩ（２７６ｕｇ、１．６６ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（４１．９ｍｇ、４９８ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で１２時間撹拌した。完了したら、その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１１％～３５％、８分間）により精製して、表題化合物（２０．８ｍｇ、１６％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.08 - 6.97 (m, 2H), 6.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.34 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 3.46 - 3.33 (m, 6H), 3.33 (s, 3H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.72 - 2.67 (m, 1H), 2.66 - 2.62 (m, 2H), 2.61 - 2.57 (m, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 4H), 2.44 - 2.34 (m, 3H), 2.34 - 2.30 (m, 2H), 2.29 - 2.25 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 3H), 1.88 - 1.73 (m, 6H), 1.70 - 1.61 (m, 4H), 1.51 (q, J=12.0 Hz, 2H), 1.33 (q, J=11.6 Hz, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 742.5 (M+H)+。
実施例４３２： ３－［３－メチル－２－オキソ－５－［３－［３－オキソ－３－［４－［４－［（５－テトラヒドロピラン－４－イルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ］プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－４３７）
Figure 0007554672002362
工程１ － ３－プロパ－２－イノキシプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３）
プロパ－２－エン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、２．２７ｍＬ、ＣＡＳ番号１６６３－３９－４）、プロパ－２－イン－１－オール（２．６２ｇ、４６．８ｍｍｏｌ、２．７７ｍＬ、ＣＡＳ番号１０７－１９－７）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物にＮａＯＭｅ（８４．３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．８０ｇ、６３％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.18 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.78 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.54 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.45 (s, 1H), 1.47 (s, 9H)。
工程２ － ３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５）
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）、３－プロパ－２－イノキシプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５４ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６６ｍｇ、２３６ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（４５．０ｍｇ、２３６ｕｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．１５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ、２．９６ｍＬ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で８５℃で４時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュにより精製して、表題化合物（３００ｍｇ、４９％の収率）を明黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８６．１ （Ｍ＋１－５６）＋。
工程３ － ３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６）
３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、５６６ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％の純度）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ、１０％の純度）を添加した。この混合物をＨ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下で２５℃で５時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、７９％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 5.34 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 3.39 - 3.37 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.02 - 2.83 (m, 1H), 2.78 - 2.58 (m, 4H), 2.43 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。
工程４ － ３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］プロパン酸（７）
３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３３６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（４．６２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、３．００ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、９１％の収率）を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.11 - 6.95 (m, 2H), 6.87 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 5.34 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.58 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.38 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.99 - 2.84 (m, 1H), 2.76 - 2.57 (m, 4H), 2.46 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.03 - 1.98 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 2H)。
工程５ － ３－［３－メチル－２－オキソ－５－［３－［３－オキソ－３－［４－［４－［（５－テトラヒドロピラン－４－イルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ］プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－４３７）
３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］プロパン酸（１２０ｍｇ、３０８ｕｍｏｌ）、Ｎ－（４－ピペラジン－１－イルシクロヘキシル）－５－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１２９ｍｇ、３０８ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＯＰ）、ＤＩＥＡ（１１９ｍｇ、９２４ｕｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、３６９ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をＰｒｅ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１１％～３９％、９分間）により精製して、表題化合物（５５．０ｍｇ、２４％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.55 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.08 - 6.97 (m, 2H), 6.87 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.21 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.34 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 3.64 - 3.48 (m, 8H), 3.34 - 3.30 (m, 7H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.70 - 2.54 (m, 7H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 3H), 1.88 - 1.71 (m, 6H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.57 - 1.46 (m, 2H), 1.43 - 1.27 (m, 2H), LC-MS (ESI+) m/z 756.5 (M+1)+。
実施例４３３： ３－［３－メチル－２－オキソ－５－［７－オキソ－７－［４－［４－［（５－テトラヒドロピラン－４－イルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－イル］ヘプチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－４３８）
Figure 0007554672002363
工程１ － ７－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ヘプタ－６－イン酸（３）
ヘプタ－６－イン酸（２２４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３０９６４－００－２）、３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ、中間体ＨＮ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２．５ｍｇ、１７．７ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．１３ｍｇ、５．９１ｕｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．５３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることをグローブボックス内で３回行った。この混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、その残渣を逆相カラム（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、６０％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=11.12 (s, 1H), 7.97 - 7.67 (m, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 1H), 7.17 - 7.03 (m, 2H), 5.37 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.43 - 3.38 (m, 3H), 2.93 - 2.81 (m, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 2H), 2.30 - 2.23 (m, 2H), 2.02 (d, J=4.4 Hz, 1H), 1.72 - 1.43 (m, 4H)。
工程２ － ６－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４）
７－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ヘプタ－６－イン酸（１６０ｍｇ、４１７ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、４１７ｕｍｏｌ、５０％の純度）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｍｇ、４１７ｕｍｏｌ、１０％の純度）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、４０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ３－［３－メチル－２－オキソ－５－［７－オキソ－７－［４－［４－［（５－テトラヒドロピラン－４－イルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－イル］ヘプチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－４３８）
７－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ヘプタン酸（１００ｍｇ、２５８ｕｍｏｌ）およびＮ－（４－ピペラジン－１－イルシクロヘキシル）－５－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１００ｍｇ、２５８ｕｍｏｌ、中間体ＯＰ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１１８ｍｇ、３１０ｕｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８３．４ｍｇ、６４５ｕｍｏｌ、１１２ｕＬ）を添加した。この混合物を２５℃で６時間撹拌した。完了したら、その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１７％～３５％、９分間）により精製して、表題化合物（２６．０ｍｇ、１２．０％の収率）を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 6.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.35 (dd, J=5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.49 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.06 (d, J=11.2 Hz, 2H), 3.92 (d, J=8.0 Hz, 4H), 3.50 - 3.48 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.21 - 3.06 (m, 4H), 2.98 - 2.84 (m, 2H), 2.70 - 2.67 (m, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 4H), 2.40 - 2.34 (m, 2H), 2.25 (s, 2H), 2.09 (s, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.80 - 1.64 (m, 10H), 1.50 (s, 2H), 1.33 - 1.30 (m, 4H); LC-MS (ESI+) m/z 754.5 (M+H)+。
実施例４３４： ３－［３－メチル－４－［３－［２－［２－［２－［２－［メチル－［４－［（５－テトラヒドロピラン－４－イル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］シクロヘキシル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－４３９）
Figure 0007554672002364
Ｎ１－メチル－Ｎ４－（５－テトラヒドロピラン－４－イル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（８０．０ｍｇ、２４２ｕｍｏｌ、中間体ＯＱ）の、ＴＨＦ（６ｍＬ）とＤＭＦ（１．５ｍＬ）との混合溶媒中の混合物に、ＴＥＡ（３６．８ｍｇ、３６４ｕｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（２１．８ｍｇ、３６４ｕｍｏｌ）および２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセトアルデヒド（１１９ｍｇ、２４２ｕｍｏｌ、実施例４３７から）を添加した。この混合物を３０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０２ｍｇ、４８５ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で４８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１５ｍＬ）によりクエンチし、次いでＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］）により精製して、表題化合物（６．１２ｍｇ、２％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6+D2O) δ 8.30 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.96 (d, J=4.8 Hz, 2H), 6.91 - 6.83 (m, 1H), 5.30 (dd, J=5.6, 12.4 Hz, 1H), 3.89 - 3.86 (m, 2H), 3.69 - 3.34 (m, 24H), 3.24 - 3.16 (m, 2H), 2.98 - 2.79 (m, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.15 - 1.94 (m, 5H), 1.85 - 1.75 (m, 4H), 1.71 - 1.49 (m, 6H); LC-MS (ESI+) m/z 805.6 (M+H)+。
実施例４３５： ２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－Ｎ－［４－［（５－テトラヒドロピラン－４－イル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］シクロヘキシル］アセトアミド（Ｉ－４４０）
Figure 0007554672002365
２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（７０．７ｍｇ、１１３ｕｍｏｌ、実施例４４７から）およびＮ４－（５－テトラヒドロピラン－４－イル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（４０．０ｍｇ、１１３ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、Ｉ－４４２から）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（５１．９ｍｇ、１３６ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７３．５ｍｇ、５６８ｕｍｏｌ、９９．０ｕＬ）であった。この混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：７％～３７％、１０分間）により精製して、表題化合物（３３．２ｍｇ、３６％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 6.90 - 6.81 (m, 2H), 5.57 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.35 (dd, J=5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.15 - 4.00 (m, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 17H), 3.47 - 3.44 (m, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 2.96 - 2.91 (m, 2H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 3H), 1.87 - 1.76 (m, 6H), 1.59 - 1.36 (m, 6H); LC-MS (ESI+) m/z 805.5 (M+H)+。
実施例４３６： Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブトキシ］ブチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－５－ピペラジン－１－イル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４４１）
Figure 0007554672002366
工程１ － ４－［３－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－メトキシカルボニルフェニル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３）
４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（６５０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、中間体ＦＷ）、５－（４－ｔｅｒｔブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（６５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１５．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（７２５ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．４２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物を逆相：（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（７００ｍｇ、６２％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.60 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.92 (t, J=54.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 - 3.80 (m, 4H), 3.70 - 3.60 (m, 4H), 1.54 (s, 9H)。
工程２ － ４－［４－［［５－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸（４）
４－［３－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－メトキシカルボニルフェニル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（２００ｍｇ、８．３８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。この混合物を１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ＝５まで酸性にし、濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（９００ｍｇ、９２％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.35 (t, J=53.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.90 - 3.75 (m, 4H), 3.50 - 3.45 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)。
工程３ － ４－［３－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－イソプロポキシカルボニルオキシカルボニルフェニル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６）
４－［４－［［５－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸（９００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６２５ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の溶液に、クロロギ酸イソブチル（４７３ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加した。この混合物を－１０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、９０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６６９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ４－［３－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７）
４－［３－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－イソプロポキシカルボニルオキシカルボニルフェニル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＢＨ４（１９５ｍｇ、８．９７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（７００ｍｇ、８２％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.20 (t, J=53.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.35 - 5.24 (m, 1H), 4.56 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.95 - 3.75 (m, 4H), 3.55 - 3.45 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)。
工程５ － ４－［３－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８）
４－［３－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（６２６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３０ｍＬ）でクエンチし、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（６８０ｍｇ、９０％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15 - 8.10 (m, 2H), 8.09 - 8.03 (m, 2H), 7.39 (t, J=52.8 Hz, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 4H), 3.50 - 3.40 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)。
工程６ － ４－［３－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブトキシ］ブチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０）
４－［３－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２９ｍｇ、２２７ｕｍｏｌ）、３－［５－［４－（４－アミノブトキシ）ブチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、２２７ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＯＤ）のＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（４６．１ｍｇ、４５５ｕｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（４１．０ｍｇ、６８３ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４４ｍｇ、６８３ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、そして減圧中で濃縮した。この混合物を逆相カラム（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ、２７％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ９５３．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブトキシ］ブチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－５－ピペラジン－１－イル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４４１）
４－［３－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブトキシ］ブチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、６２．９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、５．００ｍＬ）を添加した。この混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：８％～３２％、８分間）により精製して、表題化合物（３１．２ｍｇ、５４％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.29 (t, J=53.6 Hz, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.42 - 5.26 (m, 1H), 3.90 - 3.86 (m, 4H), 3.67 - 3.54 (m, 4H), 3.40 - 3.33 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.88 (s, 4H), 2.75 - 2.70 (m, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 2H), 2.65 - 2.61 (m, 1H), 2.61 - 2.59 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.66 - 1.48 (m, 8H); LC-MS (ESI+) m/z 853.3 (M+H)+。
実施例４３７： ３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－［２－［２－［２－［２－［［４－［（５－テトラヒドロピラン－４－イル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］シクロヘキシル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－４４２）
Figure 0007554672002367
Figure 0007554672002368
工程１ － ２－［（５－ブロモ－４－クロロ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（２）
ＮａＨ（２．１ｇ、５２．５ｍｍｏｌ、６０％の純度）をジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に懸濁させた。この混合物を１０分間撹拌し、次いで氷浴で０℃で冷却した。ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させた５－ブロモ－４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１０ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの混合物を３０分間撹拌した。同じ温度で、ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させた２－（クロロメトキシ）エチル－トリメチル－シラン（９．００ｇ、５３．９ｍｍｏｌ、９．５５ｍＬ）を滴下により添加し、そして０℃で３０分間撹拌した。完了したら、この混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１）により精製して、表題化合物（１３．２ｇ、８５％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.71 - 8.50 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.69 - 3.54 (m, 2H), 0.94 - 0.83 (m, 3H), -0.06 (s, 9H), LC-MS (ESI+) m/z 361.9 (M+H) +。
工程２ － Ｎ－［４－［［５－ブロモ－７－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４）
２－［（５－ブロモ－４－クロロ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（１ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）およびＮ－（４－アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５９１ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１７７９０６－４８－８）のＡＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（５８５ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（１．４８ｇ、９５％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.91 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.14 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.60 - 3.46 (m, 3H), 2.25 (d, J=9.8 Hz, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.44 - 1.34 (m, 4H), 0.98 - 0.86 (m, 2H), -0.03 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 540.1; 542.1(M+H, M+3)+。
工程３ － Ｎ－［４－［［５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６）
Ｎ－［４－［［５－ブロモ－７－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３４ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．５６ｇ、７．４４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２８７９４４－１６－５）、Ｂｅｒｔｔｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２２４ｍｇ、２４７ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号１４７０３７２－５９－８）およびＫ２ＣＯ３（６８５ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（４ｍＬ）との混合溶媒中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で５５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。その後、その有機層を減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．０６ｇ、７８％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.81 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.68 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.32 (d, J=2.0 Hz, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.92 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.58 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.37 - 3.30 (m, 1H), 2.52 (s, 2H), 2.10 (d, J=8.0 Hz, 2H), 1.90 (s, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.45 - 1.36 (m, 4H), 0.90 (t, J=8.0 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 544.4 (M+H) +。
工程４ － Ｎ－［４－［［５－テトラヒドロピラン－４－イル－７－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７）
Ｎ－［４－［［５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１６３ｕｍｏｌ、１０％，ｗｔ）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２０℃で３６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、９４％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.83 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.13 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J=2.8, 11.2 Hz, 2H), 3.65 (t, J=11.2 Hz, 2H), 3.56 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 2.04 (d, J=10.8 Hz, 2H), 1.98 - 1.92 (m, 3H), 1.70 - 1.54 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.46 - 1.27 (m, 4H), 0.91 - 0.83 (m, 2H), 0.00 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 546.4 (M+H) +。
工程５ － ［４－［（４－アミノシクロヘキシル）アミノ］－５－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］メタノール（８）
Ｎ－［４－［［５－テトラヒドロピラン－４－イル－７－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６３３ｍｇ、１００％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６ － Ｎ４－（５－テトラヒドロピラン－４－イル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（９）
［４－［（４－アミノシクロヘキシル）アミノ］－５－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］メタノール（６３３ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３８４ｍｇ、９．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ＝２まで酸性にした。この反応混合物を減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏの条件）により精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、４３％の収率）を添加して緑色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７ － ２－［２－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エタノール（１２）
２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エタノール（２０．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ、１７．７ｍＬ）および３－ブロモプロパ－１－イン（１４．７ｇ、１２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の混合物に、ＴＢＡＩ（２．２８ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２．５６ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（５．７８ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５／１～０／１）により精製して、表題化合物（１６．０ｇ、６７％の収率）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.18 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.70 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.67 (d, J=3.2 Hz, 2H), 3.69 - 3.61 (m, 10H), 3.60 - 3.57 (m, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.42 (t, J=2.4 Hz, 1H)。
工程８ － ３－［４－［３－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１４）
２－［２－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エタノール（１．０３ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）および３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（０．５０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＣｕＩ（５６．３ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）、Ｐ（ｔ－Ｂｕ）３（２．３０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、２．６７ｍＬ、１３％の純度、トルエン中の溶液）、ＤＩＥＡ（９５５ｍｇ、７．３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０３ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（４×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（０．５０ｇ、６９％の収率）を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=11.11 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 5.40 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.55 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 5H), 3.60 - 3.57 (m, 2H), 3.53 - 3.51 (m, 6H), 3.49 - 3.47 (m, 4H), 3.41 - 3.39 (m, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 1H)。
工程９ － ３－［４－［３－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１５）
３－［４－［３－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、４０８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％ｗｔ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ、１０％ｗｔ）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ、８９％の収率）を白色固体として得、これを精製せずに次の工程に使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 6.96 (d, J=4.4 Hz, 2H), 6.90 - 6.86 (m, 1H), 5.36 (dd, J=5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.57 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.03 (q, J=7.2 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.52 (d, J=5.6 Hz, 10H), 3.48 - 3.45 (m, 4H), 3.40 (d, J=5.2 Hz, 2H), 2.98 - 2.93 (m, 2H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 2H), 2.61 - 2.58 (m, 2H), 2.02 - 1.96 (m, 2H), 1.85 - 1.81 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 494.3 (M+H) +。
工程１０ － ２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセトアルデヒド（１６）
３－［４－［３－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１８０ｍｇ、３６４ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（３０９ｍｇ、７２９ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）により２５℃でクエンチし、次いで３０分間撹拌し、次いでその有機層を分離し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１７９ｍｇ、１００％の収率）を赤色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.41 - 5.31 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.60 - 3.43 (m, 15H), 3.01 - 2.92 (m, 2H), 2.90 - 2.84 (m, 1H), 2.74 - 2.54 (m, 4H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.85 - 1.81 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 492.3 (M+H)+。
工程１１ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－［２－［２－［２－［２－［［４－［（５－テトラヒドロピラン－４－イル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］シクロヘキシル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－４４２）
Ｎ４－（５－テトラヒドロピラン－４－イル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（５０．０ｍｇ、１５８ｕｍｏｌ）および２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセトアルデヒド（７７．９ｍｇ、１５８ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）とＤＭＦ（１ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＨＯＡｃ（９．５２ｍｇ、１５８．ｕｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４０．３ｍｇ、１９０ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１３％～３１％、６分間）により精製して、表題化合物（１１．０ｍｇ、８％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.05 - 6.80 (m, 4H), 5.60 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.36 (dd, J=4.8, 12.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.90 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 20H), 3.45 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 4H), 2.90 - 2.84 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.13 - 1.78 (m, 9H), 1.60 - 1.34 (m, 6H)。LC-MS (ESI+) m/z 791.5 (M+H) +。
実施例４３８： ３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－［２－［２－［２－［２－オキソ－２－［４－［４－［（５－テトラヒドロピラン－４－イル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－４４４）
Figure 0007554672002369
工程１ － ２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（３）
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、２－［２－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０７ｇ、３．５５ｍｍｏｌ、実施例４４１から）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＣｕＩ（６７．６ｍｇ、３５５ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．８９ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２４９ｍｇ、３５５ｕｍｏｌ）をＮ２下で添加した。この反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（３０ｍＬ）中に注いだ。その水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５９８ｍｇ、６０％の収率）を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 7.16 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.97 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.23 - 5.15 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.76 - 3.66 (m, 12H), 2.99 - 2.68 (m, 3H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
工程２ － ２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（４）
２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（５７８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、２０％の純度）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ、２０％の純度）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５４０ｍｇ、９２％の収率）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５８６．３ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３ － ２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（５）
２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２０ｍｇ、９２２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（２１０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４３６ｍｇ、９３％の収率）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０８．３ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
工程４ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－［２－［２－［２－［２－オキソ－２－［４－［４－［（５－テトラヒドロピラン－４－イル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－４４４）
２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（３９．６ｍｇ、７８．０ｕｍｏｌ）、Ｎ－（４－ピペラジン－１－イルシクロヘキシル）－５－テトラヒドロフラン－４－イル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３０．０ｍｇ、７８．０ｕｍｏｌ、中間体ＯＰ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥＡ（３０．２ｍｇ、２３４ｕｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３５．６ｍｇ、９３．６ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、水（１．５ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、そしてこの混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：７％～２７％）により精製して、表題化合物（２．００ｍｇ、２％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.07 - 6.80 (m, 4H), 5.36 (d, J=5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.90 ( d, J=10.4 Hz, 2H), 3.66 - 3.50 (m, 22H), 3.48 - 3.40 (m, 6H), 3.17 - 3.06 (m, 4H), 3.00 - 2.83 (m, 5H), 2.75 - 2.56 (m, 3H), 2.25 - 1.94 (m, 4H), 1.84 (d, J=8.0 Hz, 4H), 1.60 - 1.46 (m, 4H); LC-MS (ESI+) m/z 874.5 (M+H) +。
実施例４３９： Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブトキシ］ブチルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－５－ピペラジン－１－イル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４４５）
Figure 0007554672002370
工程１ － ４－［３－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブトキシ］ブチルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３）
４－［４－［［５－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸（６６．３ｍｇ、１１３ｕｍｏｌ、実施例４３６から）、３－［５－［４－（４－アミノブトキシ）ブチル］－３－メチル－２－オキソベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５０．０ｍｇ、１１３ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＯＤ）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（５１．９ｍｇ、１３６ｕｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７３．６ｍｇ、５６９ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で濃縮して、表題化合物（９０．０ｍｇ、８１％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ９６７．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブトキシ］ブチルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－５－ピペラジン－１－イル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４４５）
４－［３－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブトキシ］ブチルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、１５５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、７．５０ｍＬ）を添加した。この混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１７％～４１％、８分間）により精製して、表題化合物（６７．５ｍｇ、４９％の収率）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.79 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.56 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 2H), 7.97 - 7.92 (m, 2H), 7.31 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 5.37 - 5.28 (m, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 4H), 3.33 - 3.29 (m, 9H), 2.93 - 2.88 (m, 1H), 2.86 - 2.83 (m, 4H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.62 (m, 2H), 2.61 - 2.57 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.64 - 1.52 (m, 8H); LC-MS (ESI+) m/z 867.3 (M+H)+。
実施例４４０： Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－５－ピペラジン－１－イル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４４６）
Figure 0007554672002371
工程１ － ４－［３－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３）
４－［３－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２８ｍｇ、２２６ｕｍｏｌ、実施例４３６から）、３－［４－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、２２６ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＩＱから）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（４５．９ｍｇ、４５３ｕｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（４０．８ｍｇ、６８０ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４４ｍｇ、６８０ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）で希釈した。この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物を逆相カラム（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、８３％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ９５５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－５－ピペラジン－１－イル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４４６）
４－［３－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、１８８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、６ｍＬ）を添加した。この混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１２％～３３％、７分間）により精製して、表題化合物（８９．５ｍｇ、５３％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.29 (t, J=54 Hz, 1H), 6.95 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 5.43 - 5.29 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 4H), 3.59 - 3.54 (m, 8H), 3.49 - 3.44 (m, 2H), 2.94 (s, 4H), 2.94 - 2.91 (m, 2H), 2.91 - 2.85 (m, 1H), 2.83 - 2.77 (m, 2H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 855.5 (M+H)+。
実施例４４１： ３－［３－メチル－２－オキソ－５－［３－［２－［２－［２－［２－オキソ－２－［４－［４－［（５－テトラヒドロピラン－４－イル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－４４７）
Figure 0007554672002372
工程１ － ２－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エトキシ］エタノール（３）
２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エタノール（１０．０ｇ、６６．５ｍｍｏｌ、８．９３ｍＬ、ＣＡＳ番号１１２－２７－６）および３－ブロモプロパ－１－イン（７．９２ｇ、６６．５ｍｍｏｌ、５．７４ｍＬ、ＣＡＳ番号１０６－９６－７）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＫＩ（１．６６ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（１．４８ｇ、４．００ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（３．７４ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得、この残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（２×８０ｍＬ）で抽出し、その有機相を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１０．０ｇ、７９％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.19 - 4.12 (m, 2H), 3.74 - 3.57 (m, 10H), 3.57 - 3.52 (m, 2H), 2.42 (s, 1H), 2.38 (t, J=2.4 Hz, 1H)。
工程２ － ２－［２－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（５）
２－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エトキシ］エタノール（４．０ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１．２８ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、６０％の純度）を０℃で添加し、この混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで２－クロロ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．４０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、６．１０ｍＬ、ＣＡＳ番号１０７－５９－５）をこの混合物に添加し、この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）によりクエンチし、そしてＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機相を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．６０ｇ、５６％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.20 (d, J=2.4 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 12H), 2.42 (t, J=2.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H)。
工程３ － ２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（６）
２－［２－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１６ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）および３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＣｕＩ（７３．２ｍｇ、３８４ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２６９ｍｇ、３８４ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．１３ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５５０ｍｇ、５１％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 2H), 5.39 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 2H), 3.59 - 3.52 (m, 10H), 3.34 (s, 3H), 2.97 - 2.82 (m, 1H), 2.76 - 2.57 (m, 2H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.41 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 582.3 (M+Na)+。
工程４ － ２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（７）
２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５０ｍｇ、９８２ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２５０ｍｇ、９１５ｕｍｏｌ、１０％の純度）およびＰｄ／Ｃ（２５０ｍｇ、９１５ｕｍｏｌ、１０％の純度）を添加し、この反応混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、その残渣を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、９０％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０８．２ （Ｍ ＋ Ｈ－５６）＋。
工程５ － ２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸
２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を添加し、この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ、９５％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６ － ３－［３－メチル－２－オキソ－５－［３－［２－［２－［２－［２－オキソ－２－［４－［４－［（５－テトラヒドロピラン－４－イル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－４４７）
２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（１５．０ｍｇ、２４．１ｕｍｏｌ）およびＮ－（４－ピペラジン－１－イルシクロヘキシル）－５－テトラヒドロピラン－４－イル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（９．２８ｍｇ、２４．１ｕｍｏｌ、中間体ＯＰ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５．５ｍｇ、１２０ｕｍｏｌ、２１．０ｕＬ）およびＨＡＴＵ（１１．０ｍｇ、２８．９ｕｍｏｌ）であった。この混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：８％～３２％、８分間）により精製して、表題化合物（６．０９ｍｇ、２８％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 6.92 - 6.78 (m, 2H), 5.51 ( d, J=8.0 Hz, 1H), 5.32 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 3.61 - 3.45 (m, 18H), 3.31 (s, 3H), 3.29 - 3.18 (m, 3H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.71 - 2.57 (m, 4H), 2.49 - 2.39 (m, 4H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), , 2.07 - 1.94 (m, 3H), 1.89 - 1.69 (m, 6H), 1.63 - 1.28 (m, 6H); LC-MS (ESI+) m/z 874.5 (M+H)+。
Figure 0007554672002373
Figure 0007554672002374
Figure 0007554672002375
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 ａ方法１２についての反応時間のバリエーションは、以下の通りであった：工程１を０．５～１２時間のいずれかで行い、そして工程２を１０分間～１７時間のいずれかで行った。工程１の生成物が沈殿物ではない場合、水での標準的な後処理および酢酸エチルでの抽出を使用して、生成物を単離した。工程２の脱保護はまた、ＤＣＭ中のＨＣｌ／ジオキサンを用いない場合、種々の標準的な条件下（ＤＣＭ中のＴＦＡを室温で用いるものが挙げられる）で達成され得た。ｂ工程２の脱保護は必要でなかった。ｃ工程２の脱保護を、ＤＣＭ中のＨＢｒ／ＨＯＡｃを使用して室温で１２時間で達成した。
方法１２と類似の合成方法を使用するさらなる実施例：
実施例５１４： ２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［２－［２－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－［［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］ブタノイル］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－５１９
Figure 0007554672002390
工程１ － Ｎ－［４－［４－［［１－［４－［２－［２－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパノイル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］フェニル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（１Ｓ）－１－［（３Ｓ）－７－［２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（３０．０ｍｇ、３０．３ｕｍｏｌ、ＴＦＡ、中間体ＰＪ）およびＤＩＰＥＡ（１９．６ｍｇ、１５１ｕｍｏｌ、２６．４ｕＬ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸（１８．０ｍｇ、３０．３ｕｍｏｌ、中間体ＦＸ）およびＨＡＴＵ（１３．８ｍｇ、３６．４ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２５．０ｍｇ、５６％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １４５１．８ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
工程２ － Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［２－［２－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－［［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］ブタノイル］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［４－［４－［［１－［４－［２－［２－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパノイル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］フェニル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０．０ｍｇ、２０．６ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０％ｗｔ）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２７．０ｍｇ、９９％の収率）を明黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １３１６．６ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
工程３ － ２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［２－［２－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－［［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］ブタノイル］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［２－［２－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－［［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］ブタノイル］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７．０ｍｇ、２０．５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５．１３ｕＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１３％～４３％、１０分間）により精製して、表題化合物（１０．７ｍｇ、４２％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.65 (t, J=5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.20 - 8.15 (m, 2H), 8.06 - 7.95 (m, 4H), 7.95 - 7.84 (m, 1H), 7.48 - 7.16 (m, 1H), 7.13 - 6.97 (m, 7H), 6.91 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 1H), 4.99 - 4.81 (m, 2H), 4.79 - 4.61 (m, 2H), 4.08 - 4.01 (m, 2H), 3.73 (d, J=3.6 Hz, 2H), 3.61 - 3.47 (m, 17H), 3.18 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.02 - 2.90 (m, 3H), 2.74 - 2.62 (m, 2H), 2.16 (s, 1H), 2.12 (s, 2H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.12 - 0.99 (m, 10H), 0.98 - 0.88 (m, 3H), 0.48 - 0.43 (m, 2H), 0.26 - 0.20 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 1216.6 (M+H) +。
実施例５１５： ２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－［［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］ブタノイル］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］フェニル］－ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－５２０
Figure 0007554672002391
工程１ － Ｎ－［４－［４－［［１－［４－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパノイル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］フェニル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（１Ｓ）－１－［（３Ｓ）－７－［２－［２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］－２－２－ジメチル－プロピル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（７０．０ｍｇ、７６．２ｕｍｏｌ、中間体ＷＥ）、４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸（４５．３ｍｇ、７６．２ｕｍｏｌ、中間体ＦＸ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２９．６ｍｇ、２２９ｕｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３４．８ｍｇ、９１．５ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、その水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（７０ｍｇ、５７％の収率）を黒色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １４９４．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２－ Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－［［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］ブタノイル］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［４－［４－［［１－［４－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパノイル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－エチルカルバモイル］フェニル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５．０ｍｇ、２３．４ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、２０％ｗｔ）を添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを３回行った。この反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３２．０ｍｇ、粗製定量的収率）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １３６０．６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－［［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］ブタノイル］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－エトキシ］エチルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－［［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］ブタノイル］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２．０ｍｇ、２３．５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１６％～４６％，１０分間）により精製して、表題化合物（８ｍｇ、６．１７ｕｍｏｌ、２６％の収率）を緑色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 1260.9 (M+H) +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 9.03 - 8.90 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.25 - 8.13 (m, 2H), 8.07 - 7.85 (m, 5H), 7.48 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 6.99 (m, 8H), 6.92 (s, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 1H), 5.01 - 4.82 (m, 2H), 4.80 - 4.61 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 18H), 3.19 - 3.17 (m, 4H), 3.00 - 2.97(m, 4H), 2.69 - 2.68(m, 3H), 2.22 - 2.04 (m, 3H), 1.92 - 1.74 (m, 2H), 1.73 - 1.51 (m, 3H), 1.14 - 1.00 (m, 10H), 0.94 (s, 2H), 0.47 - 0.45 (m, 2H), 0.23 - 0.22 (m, 2H)。
実施例５１６： ２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［２－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－［［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］ブタノイル］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］－フェニル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－５２１
Figure 0007554672002392
工程１ － Ｎ－［４－［４－［［１－［４－［２－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパノイル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］フェニル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（１Ｓ）－１－［（３Ｓ）－７－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（５０ｍｇ、５２．９ｕｍｏｌ、ＴＦＡ、中間体ＰＦ）および４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸（３１．５ｍｇ、５２．９ｕｍｏｌ、中間体ＦＸ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３４．２ｍｇ、２６４ｕｍｏｌ、４６．１ｕＬ）およびＨＡＴＵ（２４．１ｍｇ、６３．５ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）でクエンチし、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４０ｍｇ、５３％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １４０６．７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［２－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－［［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］ブタノイル］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］－フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［４－［４－［［１－［４－［２－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパノイル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］－フェニル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０．０ｍｇ、２８．４ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０％ｗｔ）を添加し、この反応混合物をＨ２下で２５℃で４０分間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３５ｍｇ、９６％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １２７２．８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［２－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－［［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］ブタノイル］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］－フェニル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［２－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－［［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］ブタノイル］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５．０ｍｇ、２７．５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を添加し、この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％，１０分間）により精製して、表題化合物（２３．０ｍｇ、７１％の収率、ＦＡ）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 9.71 - 8.60 (m, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 2H), 8.04 - 8.00 (m, 2H), 7.99 - 7.95 (m, 2H), 7.94 - 7.85 (m, 1H), 7.45 - 7.17 (m, 1H), 7.14 - 7.00 (m, 8H), 6.91 - 6.76 (m, 2H), 5.09 - 4.47 (m, 6H), 4.06 - 4.01 (m, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 3.55 (s, 9H), 3.48 - 3.45 (m, 2H), 3.18 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.03 - 2.91 (m, 4H), 2.73 - 2.64 (m, 2H), 2.16 (s, 1H), 2.11 (s, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.11 - 1.02 (m, 10H), 0.93 (s, 3H), 0.47 - 0.42 (m, 2H), 0.24 - 0.20 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 1172.8(M+H)+。
Figure 0007554672002393
Figure 0007554672002394
Figure 0007554672002395
Figure 0007554672002396
Figure 0007554672002397
Figure 0007554672002398
Figure 0007554672002399
Figure 0007554672002400
Figure 0007554672002401
Figure 0007554672002402
Figure 0007554672002403
Figure 0007554672002404
Figure 0007554672002405
Figure 0007554672002406
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Figure 0007554672002408
Figure 0007554672002409
Figure 0007554672002410
Figure 0007554672002411
Figure 0007554672002412
Figure 0007554672002413
Figure 0007554672002414
Figure 0007554672002415
Figure 0007554672002416
 ａ方法１６に次いで、アミンがＨＣｌ塩である場合、ＴＥＡを添加してその塩の塩基を遊離させ、その後、ＨＯＡｃを添加してｐＨを３～４に調整した。ＫＯＡｃもまた、ＴＥＡ／ＨＯＡｃの組み合わせの代わりに使用し得る。他の標準的な脱保護条件を、工程２での脱保護工程のために使用し得た（しばしばＴＦＡを用いることを含む）。工程１～２を０．５～４８時間のいずれかで行った。ｂ脱保護工程２は必要とされない。ｃ工程１において、中間体ＯＳを、ＨＯＡｃおよび４ＡのＭＳと一緒に８０℃で１時間加熱し、次いでＮａＢＨ３ＣＮを添加し、そしてこの反応混合物を室温で１時間撹拌した。ｄ工程２において、脱保護を、ＴＨＦ中のＨＢｒ／ＨＯＡｃを使用して室温で９６～１６０時間で達成した。実施例６１７、Ｉ－６２２について、反応をＤＣＭ中で、ＨＢｒ／ＨＯＡｃを用いて１２時間行った。ｅ工程２において、脱保護を、ＤＣＭ中のＺｎＢｒ２を使用して室温で達成した。
方法１６と類似の合成方法を使用するさらなる実施例：
実施例６７５： ２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－［［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］ブタノイル］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］メチル］－フェニル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－６８０
Figure 0007554672002417
工程１ － Ｎ－［４－［４－［［１－［４－［［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパノイル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－エチルアミノ］メチル］フェニル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ベンジル－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（１Ｓ）－１－［（３Ｓ）－７－［２－［２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１００ｍｇ、９６．９ｕｍｏｌ、ＴＦＡ、中間体ＷＥ）およびｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバメート（５６．１ｍｇ、９６．９ｕｍｏｌ；中間体ＧＦ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＡｃ（１９．０ｍｇ、１９４ｕｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４１．１ｍｇ、１９４ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１７時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（９０．０ｍｇ、６３％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １４８１．７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－［［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］ブタノイル］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－エトキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［４－［４－［［１－［４－［［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパノイル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－エチルアミノ］メチル］フェニル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ、２７．０ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１ｇ、２０％ｗｔ）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３５．０ｍｇ、９６％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １３４６．８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－［［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］ブタノイル］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－エトキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－［［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］ブタノイル］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０．０ｍｇ、２２．３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１２％～３９％、９分間）により精製して、表題化合物（４．００ｍｇ、１４％の収率、ＦＡ）を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.28 - 8.25 (m, 1H), 8.20 - 8.10 (m, 2H), 8.03 - 7.89 (m, 1H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.29 (t, J=54.8 Hz 1H), 7.12 - 7.01 (m, 7H), 6.90 (s, 1H), 6.80 - 6.77 (m, 1H), 5.19 - 4.86 (m, 2H), 4.78 - 4.62 (m, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.75 - 3.70 (m, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 21H), 3.18 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 2H), 2.76 - 2.63 (m, 4H), 2.21 - 2.12 (m, 3H), 1.92 - 1.72 (m, 2H), 1.70 - 1.49 (m, 2H), 1.10 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.07 - 1.05 (m, 1H), 1.05 - 0.91 (m, 9H), 0.50 - 0.41 (m, 2H), 0.27 - 0.18 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 1246.8 (M+H)+。
実施例６７６： ２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［２－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－［［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］ブタノイル］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－６８１
Figure 0007554672002418
工程１ － Ｎ－［４－［４－［［１－［４－［［２－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパノイル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（１Ｓ）－１－［（３Ｓ）－７－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（１５０ｍｇ、１５８ｕｍｏｌ、ＴＦＡ、中間体ＰＦ）およびＮ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９１．９ｍｇ、１５８ｕｍｏｌ、中間体ＧＦ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１６．０ｍｇ、１５８ｕｍｏｌ、２２．１ｕＬ）を添加した。この混合物を２０℃で３０分間撹拌し、次いでＨＯＡｃ（２５．６ｍｇ、４２６ｕｍｏｌ、２４．３ｕＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６７．３ｍｇ、３１７ｕｍｏｌ）をこの混合物に添加し、そしてこの反応混合物を２０℃で４８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）でクエンチし、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（９０ｍｇ、４０％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １３９２．３ （Ｍ ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［２－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－［［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］ブタノイル］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［４－［４－［［１－［４－［［２－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパノイル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０．０ｍｇ、５０．２ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ、３．５９ｕｍｏｌ、１０％ｗｔ）を添加し、そしてこの反応混合物をＨ２ガス（１５Ｐｓｉ）下で２５℃で４０分間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、その濾液を減圧中で濃縮して残渣を得、そしてこの残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３２％～５０％、６分間）により精製して、表題化合物（２０ｍｇ、３１％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １２５８．８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［２－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－［［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］ブタノイル］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［２－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－［［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］ブタノイル］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｍｇ、１５．８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１２％～４２％、１０分間）により精製して、表題化合物（１．５７ｍｇ、８．０％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 8.20 - 8.09 (m, 2H), 8.02 - 7.87 (m, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.25 (t, J=54.8 Hz, 1H), 7.11 - 6.92 (m, 8H), 6.90 - 6.73 (m, 2H), 4.96 - 4.82 (m, 2H), 4.74 - 4.58 (m, 2H), 4.05 - 3.99 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.73 - 3.69 (m, 4H), 3.67 - 3.61 (m, 9H), 3.16 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.05 - 2.91 (m, 3H), 2.70 - 2.65 (m, 4H), 2.20 - 2.15 (m, 1H), 2.13 (s, 2H), 1.89 - 1.71 (m, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.59 - 1.52 (m, 1H), 1.11 - 1.05 (m, 3H), 1.04 - 0.89 (m, 9H), 0.47 - 0.41 (m, 2H), 0.24 - 0.18 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 1158.7(M+H)+。
実施例６７７： Ｎ－［３－［［２－［２－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－［［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］ブタノイル］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］メチル］－１－メチル－ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－６８２
Figure 0007554672002419
工程１ － Ｎ－［４－［４－［［３－［［２－［２－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパノイル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］メチル］－１－メチル－ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（１Ｓ）－１－［（３Ｓ）－７－［２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（５５．０ｍｇ、５５．７ｕｍｏｌ、ＴＦＡ、中間体ＰＪ）およびＮ－［４－［４－［（３－ホルミル－１－メチル－ピラゾール－４－イル）カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７．５ｍｇ、５５．７ｕｍｏｌ、中間体ＬＳ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＫＯＡｃ（１０．９ｍｇ、１１１ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２３．６ｍｇ、１１１ｕｍｏｌ）をこの混合物に添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３５．０ｍｇ、４６％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １３５２．７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［４－［４－［［３－［［２－［２－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－［［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］ブタノイル］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］メチル］－１－メチル－ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［４－［４－［［３－［［２－［２－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパノイル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］メチル］－１－メチル－ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０．０ｍｇ、２２．２ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．０５ｇ、２０％ｗｔ）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１５．０ｍｇ、５６％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １２１８．８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － Ｎ－［３－［［２－［２－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－［［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］ブタノイル］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］メチル］－１－メチル－ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－［４－［４－［［３－［［２－［２－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－［［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］ブタノイル］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］メチル］－１－メチル－ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４．０ｍｇ、１１．５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１７％～４１％、８分間）により精製して、表題化合物（２．００ｍｇ、１５％の収率、ＦＡ）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.25 - 8.18 (m, 2H), 8.13 - 8.10 (m, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.18 - 7.16 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.82 - 6.72 (m, 2H), 5.23 - 4.92 (m, 2H), 4.90 - 4.80 (m, 2H), 4.71 - 4.60 (m, 2H), 4.29 - 4.18 (m, 3H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.79 - 3.56 (m, 16H), 3.00 - 2.93 (m, 3H), 2.75 - 2.71 (m, 2H), 2.20 - 2.04 (m, 6H), 1.90 - 1.73 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 2H), 1.57 -1.49 (m, 1H), 1.13 - 1.07 (m, 3H), 1.07 - 1.04 (m, 1H), 1.03 - 0.92 (m, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 1118.7 (M+H)+。
さらなる実施例：
実施例６７９： ２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［２－［２－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチルアミノ］エトキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－６８４
Figure 0007554672002420
工程１ － Ｎ－［［４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－Ｎ－［２－［２－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチルアミノ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－［［４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］アミノ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（２００ｍｇ、２３６ｕｍｏｌ、中間体ＰＩ）および３－［５－（アミノメチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１６０ｍｇ、４９２ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＰＨ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＫＩ（３９．２ｍｇ、２３６ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（５９．５ｍｇ、７０９ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で４８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＡＣＮ（１００ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＦＡ、０．１％）により精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ、２４％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １０３８．６ （Ｍ ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［２－［２－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチルアミノ］エトキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－［［４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－Ｎ－［２－［２－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチルアミノ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、４８．１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：９％～２９％、１０分間）により精製して、表題化合物（６．５０ｍｇ、１４％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 9.50 (s, 2H), 9.37 (s, 2H), 9.12 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.16 - 8.06 (m, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 2H), 7.78 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.36 - 7.12 (m, 4H), 5.47 - 5.32 (m, 1H), 4.27 - 4.22 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.30 - 3.23 (m, 6H), 3.16 - 3.06 (m, 4H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.62 - 2.58 (m, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 1H), 1.18 - 1.07 (s, 1H), 0.62 - 0.48 (m, 2H), 0.36 - 0.25 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 838.4 (M+H)+。
実施例６８０： ２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［２－［２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エチルアミノ］メチル］フェニルピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－６８５
Figure 0007554672002421
工程１ － Ｎ－［［４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－Ｎ－［２－［２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（３－メチル－２－オキソ－５－ピペラジン－１－イル－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５０．０ｍｇ、１４６ｕｍｏｌ、中間体ＰＮ）、２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－［［４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］アミノ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（１４８ｍｇ、１７５ｕｍｏｌ、中間体ＰＩ）のＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨＣＯ３（３６．７ｍｇ、４３７ｕｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３０．０ｍｇ、１５％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １０９３．６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［２－［２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エチルアミノ］メチル］フェニルピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－［［４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－Ｎ－［２－［２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０．０ｍｇ、１８．３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～３１％，１０分間）により精製して、表題化合物（１３．６ｍｇ、８３％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 - 11.11 (m, 2H), 9.01 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.23 - 8.34 (m, 3H), 8.04 (s, 1 H), 7.91 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.65 - 7.77 (m, 2H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.14 - 7.21 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 6.60 (dd, J=8.4, 2.20 Hz, 1H), 5.26 (dd, J=13.2 Hz, 1H), 4.23 - 4.30 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.55 (s, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.06 (m, 4H), 2.83 - 2.91 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.67 - 2.69 (m, 2H), 2.61 - 2.65 (m, 2H), 2.58 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 1.96 - 2.01 (m, 1H), LC-MS (ESI+) m/z 893.5 (M+H)+。
実施例６８３： Ｎ－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エチル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド、Ｉ－６８８
Figure 0007554672002422
Ｎ－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－２－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エチル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（３００ｍｇ、６１１ｕｍｏｌ、中間体ＴＫ）、３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１３０ｍｇ、３８４ｕｍｏｌ、中間体ＨＰ）、ＣｕＩ（１５．０ｍｇ、７８．７ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５４．０ｍｇ、７６．９ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６３０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を２０℃まで冷却し、次いで濾過した。そのフィルターケーキをＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～６５％、１０分間）により精製して、表題化合物（７４．２ｍｇ、２５％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.44 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.00 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.41 - 5.36 (m, 1H), 4.57 (t, J=5.2 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.93 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 7H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.61 (s, 6H); LC-MS (ESI+) m/z 748.1 (M+H)+。
実施例６８４および６８５： Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－［［２－［２－［３－［（１Ｒ）－１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－６８６、およびＮ－［３－カルバモイル－１－［４－［［２－［２－［３－［（１Ｓ）－１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－６９０
Figure 0007554672002423
Figure 0007554672002424
工程１ － Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－［［２－［２－［３－［（１Ｓ）－１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよびＮ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－［［２－［２－［３－［（１Ｒ）－１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－［［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９０ｍｇ、１９２ｕｍｏｌ、実施例３２４、Ｉ－３２９）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，１０ｕｍ）；移動相：［０．１％のＤＥＡ，ＩＰＡ］；Ｂ％：７０％～７０％，５．７分間；１００分間分間）により精製して、表題化合物Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－［［２－［２－［３－［（１Ｓ）－１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９５ｍｇ、５０％の収率）を白色固体として、およびＮ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－［［２－［２－［３－［（１Ｒ）－１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９５ｍｇ、５０％の収率）を白色固体として得た。両方の異性体についてＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ９８８．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－［［２－［２－［３－［（１Ｒ）－１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－［［２－［２－［３－［（１Ｒ）－１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５．０ｍｇ、７５．９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．１５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１６％～４３％、９分間）により精製して、表題化合物（３６．６ｍｇ、５２％の収率、ｅｅ ８１％、ＦＡ塩）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.26 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (dd, J=1.2, 5.2 Hz, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 2H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 5.36 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 11H), 2.98 - 2.91 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.72 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.69 - 2.65 (m, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 888.2 (M+H)+。
工程３ － Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－［［２－［２－［３－［（１Ｓ）－１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－［［２－［２－［３－［（１Ｓ）－１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５．０ｍｇ、７５．９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．１５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１６％～４６％、１０分間）により精製して、表題化合物（３８．０ｍｇ、５１％の収率、ｅｅ値＝８５％、ＦＡ塩）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.26 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (dd, J=1.2, 5.2 Hz, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 2H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 5.36 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 11H), 2.98 - 2.91 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.72 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.69 - 2.65 (m, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 888.2 (M+H)+。
実施例６８６： ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－［２－［２－［２－［４－［［１－メチル－７－［（４－モルホリノシクロヘキシル）アミノ］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン、Ｉ－６９１
Figure 0007554672002425
５－クロロ－１－メチル－Ｎ－（４－モルホリノシクロヘキシル）ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－アミン（１００ｍｇ、２８５ｕｍｏｌ、中間体ＬＫ）、４－［２－［２－［２－［２－（４－アミノピラゾール－１－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（２２０ｍｇ、４２７ｕｍｏｌ、中間体ＵＫ）のジオキサン（６ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（６５０ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：７％～２８％、７分間）により精製して、表題化合物（２６．０ｍｇ、１１％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.56 (t, J=5.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.04 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.16 (t, J=5.6 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.72 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.63 - 3.59 (m, 4H), 3.57 - 3.49 (m, 12H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.62 - 2.58 (m, 4H), 2.57 -2.53 (m, 2H), 2.39 - 2.35 (m, 1H), 2.10 - 2.06 (m, 2H), 2.03 - 1.99 (m, 1H), 1.96 - 1.92 (m, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 2H), 1.42 - 1.32 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 829.5 (M+H)+。
実施例６８７： ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－［２－［２－［４－［［１－メチル－７－［（４－モルホリノシクロヘキシル）アミノ］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン、Ｉ－６９２
Figure 0007554672002426
Ｎ５－［１－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］ピラゾール－４－イル］－１－メチル－Ｎ７－（４－モルホリノシクロヘキシル）ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５，７－ジアミン（６０．０ｍｇ、１０６ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＵＴ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２９．３ｍｇ、１０６ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６８．６ｍｇ、５３０ｕｍｏｌ、９２．４ｕＬ）を添加した。この混合物を９０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：９％～３０％、７分間）により精製して、表題化合物（１３．２ｍｇ、１５％の収率、ＦＡ）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 6.55 (t, J=5.6 Hz, 1H), 6.43 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.04 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.17 (t, J=5.2 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.10 - 4.04 (m, 1H), 3.74 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 14H), 2.94 - 2.78 (m, 2H), 2.63 - 2.58 (m, 1H), 2.57 - 2.54 (m, 1H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 2.13 - 1.82 (m, 6H), 1.56 - 1.45 (m, 2H), 1.39 - 1.29 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 785.4 (M+H) +。
実施例６８８： （２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－［［２－［２－［２－［２－［２－［［１－メチル－７－［（４－モルホリノシクロヘキシル）アミノ］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド、Ｉ－６９３
Figure 0007554672002427
（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［［２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（３０．０ｍｇ、４５．１ｕｍｏｌ、中間体ＭＥ）、５－クロロ－１－メチル－Ｎ－（４－モルホリノシクロヘキシル）ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－アミン（１４．４ｍｇ、４１．０ｕｍｏｌ、中間体ＬＫ）のＮＭＰ（２．００ｍＬ）中の溶液に、ＴｓＯＨ（７０７ｕｇ、４．１１ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物をマイクロ波下で１５０℃で６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０４％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～５８％、分間）により精製した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０４％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～５４％、分間）によりさらに精製して、表題化合物（２．３９ｍｇ、５％の収率）を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 8.59 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.39 (m, 4H), 6.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.96 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.16 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.56 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 2H), 4.37 - 4.32 (m, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 6H), 3.56 - 3.48 (m, 14H), 2.49 - 2.45 (m, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 3H), 1.95 - 1.83 (m, 3H), 1.54 - 1.40 (m, 2H), 1.34 - 1.22 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), LC-MS (ESI+) m/z 978.7(M+H)+。
実施例６８９： Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－ピラゾール－４－イル］－５－［４－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド、Ｉ－６９４
Figure 0007554672002428
２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（７０ｍｇ、１４４ｕｍｏｌ、中間体ＵＢ）およびＮ－［３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－ピラゾール－４－イル］－５－ピペラジン－１－イル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（５９．７ｍｇ、１４４ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＲＤ）のＡＣＮ（３ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨＣＯ３（３６．４ｍｇ、４３４ｕｍｏｌ）およびＫＩ（２．４０ｍｇ、１４．４ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ １０ｕ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、表題化合物（８．６８ｍｇ、１０．７ｕｍｏｌ、７％の収率、ＦＡ）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.74 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.22 - 6.91 (m, 3H), 6.88 - 6.74 (m, 2H), 5.32 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 - 3.70 (m, 4H), 3.58 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.74 - 2.53 (m, 10H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.88 - 1.71 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 764.1 (M+H)+。
実施例６９４および６９５： ２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［４－［１－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブトキシ］ブチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－６９９、および２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［４－［１－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブトキシ］ブチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｉ－７００
Figure 0007554672002429
２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブトキシ］ブチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、５４．９ｕｍｏｌ、ＦＡ塩、実施例４０６、Ｉ－４１１）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ］；Ｂ％：７０％～７０％、１３．７分間；１６０分間）により分離して、２つのエナンチオマーを得た。次いで、これらの２つのエナンチオマーを、それぞれｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１１％～４１％）により分離して、２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［４－［１－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブトキシ］ブチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（３．４０ｍｇ、１２％の収率、ｅｅ値＝９１％）を白色固体として、および２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［４－［１－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブトキシ］ブチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（３．８０ｍｇ、１４％の収率、ｅｅ値＝７７％）を白色固体として得た。これらのエナンチオマーの絶対立体配置を任意に割り当てた。２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［４－［１－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブトキシ］ブチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミドの特徴付け：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.16 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.42 - 7.15 (m, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 7.06 - 6.96 (m, 3H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 5.33 (d, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.31 (s, 6H), 3.21 - 3.16 (m, 3H), 2.97 - 2.82 (m, 1H), 2.75 - 2.55 (m, 6H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.66 - 1.57 (m, 2H), 1.55 - 1.43 (m, 6H), 1.11 - 1.03 (m, 1H), 0.49 - 0.41 (m, 2H), 0.26 - 0.19 (m, 2H); ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８６５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－ （ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［４－［１－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブトキシ］ブチルアミノ］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミドの特徴付け：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.14 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.40 - 7.12 (m, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 7.04 - 6.94 (m, 3H), 6.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.30 (d, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.29 (s, 6H), 3.16 (d, J=6.4 Hz, 3H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.73 - 2.55 (m, 6H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.53 - 1.40 (m, 6H), 1.11 - 0.99 (m, 1H), 0.47 - 0.39 (m, 2H), 0.23 - 0.17 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 865.5(M+H)+。
本発明者らは、この発明のいくつかの実施形態について説明したが、本発明者らの基本的な例は、この発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために変更され得ることは明らかである。したがって、この発明の範囲は、例によって表された具体的実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることが認識される。

Claims (20)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0007554672002430
    またはその薬学的に受容可能な塩の化合物であって、式Ｉにおいて：
    ＩＲＡＫは、

    から選択されるＩＲＡＫ４に結合することが可能なＩＲＡＫ結合部分であり、
    Ｌは、二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ３～２０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～６個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＲＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－、
    によって置き換えられており、ここで：
    各－Ｃｙ－は独立して、４員～７員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニルならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニルから選択される環であり；
    ｎの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
    各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択され、
    ＬＢＭは、セレブロンリガーゼ結合部分であり、前記セレブロンリガーゼ結合部分は、
    であり、
    Ｘ１は、－Ｃ（Ｏ）－であり；
    Ｘ２は、－Ｃ（Ｏ）－であり；
    Ｘ３は、－ＣＨ２－または－Ｃ（Ｏ）－であり；
    Ｒ１’は、水素またはＣ１～４脂肪族であり；
    Ｒ２’の各々は独立して、ハロゲン、Ｃ１～４脂肪族または－ＯＣ１～４脂肪族であり；
    環Ａは、０～１個の窒素原子を含有する６員のアリールから選択される縮合環であり；そして
    ｍは、０、１、２または３である、
    化合物。
  2. 前記セレブロンリガーゼ結合部分が、
    Figure 0007554672002434
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記ＩＲＡＫ４結合部分が：
    から選択される、請求項１～２に記載の化合物。
  4. Ｌは、
    Figure 0007554672002436



    Figure 0007554672002440
    Figure 0007554672002441




    Figure 0007554672002446
    Figure 0007554672002447
    Figure 0007554672002448



    Figure 0007554672002452



    Figure 0007554672002456
    から選択される、請求項１～３に記載の化合物。
  5. 以下の化合物
    Figure 0007554672002457
    Figure 0007554672002458
    Figure 0007554672002459
    Figure 0007554672002460
    Figure 0007554672002461
    Figure 0007554672002462
    Figure 0007554672002463
    Figure 0007554672002464
    Figure 0007554672002465
    Figure 0007554672002466
    Figure 0007554672002467
    のいずれか１つから選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  6. 請求項１～５に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
  7. さらなる治療剤をさらに含有する、請求項６に記載の薬学的組成物。
  8. 患者または生物学的サンプルにおいてＩＲＡＫ４プロテインキナーゼを分解する方法における使用のための、請求項１～５に記載の化合物、またはその薬学的組成物を含む組成物であって、前記方法が、前記化合物またはその薬学的組成物を、前記患者に投与する工程、または前記生物学的サンプルと接触させる工程を包含する、組成物。
  9. 患者においてＩＲＡＫ４媒介性の障害、疾患、または状態を処置するための、請求項１～５に記載の化合物、またはその薬学的組成物を含む組成物。
  10. 前記ＩＲＡＫ４媒介性の障害、疾患または状態は、がん、神経変性疾患、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、代謝障害、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心臓血管障害、およびＣＮＳ障害から選択される、請求項９に記載の組成物。
  11. 式Ｉ：
    Figure 0007554672002468
    またはその薬学的に受容可能な塩の化合物であって、式Ｉにおいて：
    ＩＲＡＫは、

    から選択される、ＩＲＡＫ４に結合することが可能なＩＲＡＫ結合部分であり、
    Ｌは、二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ３～２０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～６個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＲＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－、

    によって置き換えられており、ここで：
    各－Ｃｙ－は独立して、４員～７員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニルならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニルから選択される環であり；
    ｎの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
    各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択され、
    ＬＢＭは、リガンド結合部分であり、前記リガンド結合部分は、
    であり、
    Ｘ１は、－Ｃ（Ｏ）－であり；
    Ｘ２は、－Ｃ（Ｏ）－であり；
    Ｘ３は、－ＣＨ２－または－Ｃ（Ｏ）－であり；
    Ｒ１’は、水素またはＣ１～４脂肪族であり；
    Ｒ２’の各々は独立して、ハロゲン、Ｃ１～４脂肪族または－ＯＣ１～４脂肪族であり；
    環Ａは、０～１個の窒素原子を含有する６員のアリールから選択される縮合環であり；そして
    ｍは、０、１、２または３である、
    化合物。
  12. 前記リガンド結合部分が、
    Figure 0007554672002472
    から選択される、請求項１１に記載の化合物。
  13. 前記ＩＲＡＫ４結合部分が：


    から選択される、請求項１１～１２に記載の化合物。
  14. Ｌは、
    Figure 0007554672002474



    Figure 0007554672002478
    Figure 0007554672002479




    Figure 0007554672002484
    Figure 0007554672002485
    Figure 0007554672002486


    Figure 0007554672002490



    Figure 0007554672002494
    から選択される、請求項１１～１３に記載の化合物。
  15. 以下の化合物
    Figure 0007554672002495
    Figure 0007554672002496
    Figure 0007554672002497
    Figure 0007554672002498
    Figure 0007554672002499
    Figure 0007554672002500
    Figure 0007554672002501
    Figure 0007554672002502
    Figure 0007554672002503
    のいずれか１つから選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  16. 請求項１１～１５に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
  17. さらなる治療剤をさらに含有する、請求項１６に記載の薬学的組成物。
  18. 患者または生物学的サンプルにおいてＩＲＡＫ４プロテインキナーゼを分解する方法における使用のための、請求項１１～１５に記載の化合物、またはその薬学的組成物を含む組成物であって、前記方法が、前記化合物またはその薬学的組成物を、前記患者に投与する工程、または前記生物学的サンプルと接触させる工程を包含する、組成物。
  19. 患者においてＩＲＡＫ４媒介性の障害、疾患、または状態を処置するための、請求項１１～１５に記載の化合物、またはその薬学的組成物を含む組成物。
  20. 前記ＩＲＡＫ４媒介性の障害、疾患または状態は、がん、神経変性疾患、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、代謝障害、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心臓血管障害、およびＣＮＳ障害から選択される、請求項１９に記載の組成物。
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