KR20070087266A - 피아이-3 키나아제 억제제 프로드러그 - Google Patents

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KR20070087266A
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조셉 알. 갈리히
도날드 엘. 더든
메리 패터슨
징동 수
로버트 지. 셔
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세마포르 파머슈티컬즈, 아이엔씨.
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Abstract

본 발명은 PI-3 키나아제의 억제제에 대한 새로운 프로드러그를 제공한다. 새로운 화합물은 LY294002 및 역으로 제 4기화된 아민을 구성하는 아날로그이다.

Description

피아이-3 키나아제 억제제 프로드러그{PI-3 kinase inhibitor prodrugs}
본 발명은 PI-키나아제의 프로드러그 억제제와 이들 억제제를 사용하는 방법에 관한 것이다.
PI-3 키나아제(kinase)는 포스파티딜 이노시톨3'-인산염(phosphatidyl iNOitol 3'-phosphate)인 중요한 제 2메신저를 생성하기 위해 D3 위치에서 포스티딜 이노시톨에 인을 첨가한 지질(lipid) 키나아제의 큰 과(科)이다. PI-3 키나아제(kinase)의 요소는 시퀀스 상동과 효소 촉매에 의해 형성된 생성물에 기초하여 3분류로 나눠진다. 분류(class) I의 PI-3 키나아제는 2개의 서브유니트로 구성된다. 예를 들면, 110 kd 촉매 서브유니트 및 85 kd 조절 서브 유니트이 있다. 분류 I의 PI-3 키나아제는 시토킨(cytokin), 인테그린(integrin), 성장요소 및 면역 리셉터(receptor)의 하류 부문에 대한 중요한 신호 형질도입에 포함되고, 이 경로의 제어가 중요한 치료 효과에 이룰 수 있는 것을 제안한다.
분류 I의 PI-3 키나아제에 대한 억제는 아폽토시스(apoptosis) 및 생체(invivo)내에서 검은 종양 유발 혈관 유전자를 유발하고, 어떤 종양의 방사선 감도를 증가시킨다. LY294002(2-4-morpholinyl)-8-phenyl-4H-1-benzopyran-4-one)(화합물 1)는 분류 I의 PI-3 키나아제에 대한 잘 알려진 특정한 억제제이고, 항암 특성을 처리하기 위해 증명되어 오고 있다.
Figure 112005055775334-PCT00001
(화합물 1)
그러나, LY294002의 항암 적용은 물 같은 용해성의 부족과 빈약한 약물 동력학에 의해 심하게 제한된다. 게다가, LY294002는 세포 고유의 특징을 가지고 있지 않고, 동물에서 빠르게 신진 대사되도록 증명되어 오고 있다. 이들 성분 때문에, LY294002는 빈번한 간격으로 약을 투여해야 하고, 그래서 일반적인 셀내에서의 PI-3 키나아제를 또한 억제하기 위한 전위를 가짐으로 인해, 바람직하지 않은 사이드 효과에 이른다.
여기서 향상된 약물 동력학과 약물 동적인 특성을 가진 분류 I의 PI-3 키나아제 억제제를 위한 필요성이 계속되고 있다. 본 발명은 이들 필요성을 이행하고 다른 관련된 이점을 제공한다.
본 발명은 4기 질소(quaternary nitrogen)로 구성된 사전 화합물(pro-compound)에 관한 것으로, 상기 4기 질소의 한 결합(bond)은 가수분해 가능하고 상기 결합의 가수분해 후 산출되는 화합물의 구조식(formular)은:
Figure 112005055775334-PCT00002
이고,
R1과 R2는 각기 H, 선택적으로 치환된 지방족 화합물(aliphatic), 선택적으로 치환된 아릴기(aryl), 수산기(hydroxyl), 할로겐(halogen), 알콕시(alkoxy), 헤테로사이클(heterocycle), 시안화물(cyano), 아미노(amino)이고, 또는, 선택적으로 치환된 사이클로알리파틱(cycloaliphatic) 또는 선택적으로 치환된 아릴을 형성하기 위해 함께 취해지고;
R3는 H, 선택적으로 치환된 지방족 화합물(aliphatic), 선택적으로 치환된 아릴(aryl)을 나타내고;
R4와 R5는 각기 H, 선택적으로 치환된 지방족 화합물(aliphatic), 선택적으로 치환된 아릴기(aryl), 헤테로사이클, 아릴옥시(aryloxy), 카복시(carboxy)이고, 또는, 선택적으로 치환된 헤테로사이클 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴(heteroaryl)을 형성하기 위해 함께 취해지도록 구성된다.
본 발명은 화합물에 관한 것으로,
Figure 112005055775334-PCT00003
상기 구조는,
고리 A는 벤조(benzo)이고;
Z1과 Z2는 각기 S 또는 O이고;
R1과 R2는 각기 H, 선택적으로 치환된 지방족 화합물(aliphatic), 선택적으로 치환된 아릴기(aryl), 수산기(hydroxyl), 할로겐(halogen), 알콕시(alkoxy), 헤테로사이클(heterocycle), 시안화물(cyano), 아미노(amino)이고, 또는, 선택적으로 치환된 사이클로알리파틱(cycloaliphatic) 또는 선택적으로 치환된 아릴을 형성하기 위해 함께 취해지고;
R3는 H, 선택적으로 치환된 지방족 화합물, 선택적으로 치환된 아릴을 나타내고;
R4와 R5는 각기 H, 선택적으로 치환된 지방족 화합물, 선택적으로 치환된 아릴기, 헤테로사이클, 아릴옥시(aryloxy), 카복시(carboxy)이고, 또는, 선택적으로 치환된 헤테로사이클 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴(heteroaryl)을 형성하기 위해 함께 취해지고;
R6는 H, 선택적으로 치환된 지방족 화합물, 선택적으로 치환된 아릴, 알콕시, 카복시, 아미노, 헤테로사이클, 아릴옥시, 그와 함께 선택적으로 치환된 타게팅제(targeting agent)를 나타내고;
L은 링커그룹(linker group)을 나타내도록 구성된다.
본 발명은 중간 화합물에 관한 것으로,
Figure 112005055775334-PCT00004
상기 구조는,
X는 할로(halo) 그룹을 나타내고, 선호하게는 CI or I;
Y는 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(Ph)-, C(CH3)(COOH)- 또는 CH(CH(CH3)2)-를 나타내고;
Z1과 Z2는 각기 S 또는 O이고;
n=0에서 1까지로 구성된다.
또한, 본 발명은 PI-3 키나아제 활동, 염증을 일으키는 질병, 나이에 관련된 반점이 있는 변성에 연관된 조건 즉, 돌연변이 PTEN, 고혈압, 췌장염, 위궤양, 암에 연관되는 치료제를 위한 사전 화합물(pro-compound)의 사용에 관한 것으로, 백혈구 기능을 파괴하고, 아폽토시스를 유도하고, 종양 세포의 화학적 감도를 향상시키고, 종양 세포의 방사선 감도를 향상시키고, 종양 유도 혈관 유전자를 억제하고, 비암 질병에 연관된 혈관 유전자의 처리를 억제하고, 스텐토르의 수행을 향상시키고, 환자의 전체 세포내에서 포스파티딜 이노시톨 3-키나아제를 억제하고, 본 발명의 사전 화합물를 구성하는 합성물의 효과적인 양의 필요로 환자에게 투여하는 것을 구성한다. 사전 화합물는 느린 I.V. 결합으로 환자에게 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 사전 화합물의 정화에 관한 것으로, 적어도 0.1%(v/v)산을 구성하는 용액에 사전 화합물를 더하는 구성이다. 사전 화합물를 구성하는 용액은 사전 화합물를 분리하기 위해 보다 바람직하게 HPLC에 의해 크로마토그래프 된다.
본 발명의 화합물, 산출물과 합성물과 방법은 앞에서 기술되고 설명되고, 여기서 사용된 용어는 단지 특별한 실시예를 설명하는 목적을 위한 것이고, 제한되지 않는 다는 것을 이해해야 한다. 명세서와 청구항에 사용될 때, 단수 형태인 "a", "an", "the"가 다른 문맥을 분명하게 가르치지 않으면 복수 지시를 포함한다.
간행물이 참조된 이 출원을 통하여, 그들 전체내의 간행물에 대한 발표는 본 발명에 속하는 기술의 상태를 훨씬 완전히 설명하기 위해 이 출원에 참조로서 포함된다.
1. 정의
여기에서 사용된 "브랜치(branched)"란 용어는 1 ~ 24까지의 척추(backbone) 원자를 포함하는 그룹에 관한 것이고, 그굽의 척추 체인(chain)은 주 체인으로부터 하나 이상의 종속 브랜치를 포함한다. 여기서, 선호하는 브랜치 그룹은 1 ~ 12까지의 척추 원자를 포함한다. 브랜치 그룹의 예는 제한되지는 않지만, 이소부틸(isobutyl), t-부틸, 이소프로필(isopropyl), -CH2CH2CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH2CH3)CH2CH3, -CH2CH2C(CH3)2CH3, -CH2CH2C(CH3)3 등을 포함한다.
여기에서 사용된 "브랜치"란 용어는 1 ~ 24까지의 척추 원자를 포함하는 그룹에 관한 것이고, 그굽의 척추 체인(chain)은 직선으로 연장된다. 여기서, 선호하는 프랜치 그룹은 1 ~ 12까지의 척추 원자를 포함한다.
여기서 혼자 또는 결합으로 사용된 "시클릭(cyclic)" 또는 "시클로(cyclo)"는 불포화되거나 포화되는지의 하나 이상의 패쇄된 링(ring)과 3 ~ 12 척추 원자, 선호하게는 3 ~ 7까지의 척추 원자의 소유(possessing) 링을 가지는 그룹에 관한 것이다.
여기서 사용된 "로어(lower)"란 용어는 1 ~ 6까지를 가진 그룹에 관한 것이다.
여기서 사용된 "포화(saturate)"란 용어는 척추 원자의 모든 이용가능한 밸런스 결합이 다른 원자에 부착되는 그룹에 관한 것이다. 포화 그룹에 대한 대표적인 예는 제한되지는 않지만, 부틸, 시클로헥실(cyclohexyl), 피페리딘(piperidine) 등을 포함한다.
여기서 사용된 "불포화(unsaturate)"란 용어는 2개의 인접한 척추 원자의 적어도 하나의 이용가능한 밸런스 결합이 다른 원자에 부착되지 않는 그룹에 관한 것이다. 불포화 그룹에 대한 대표적인 예는 제한되지는 않지만, -CH2CH2CH=CH2, 페닐(phenyl), 피롤(pyrrole) 등을 포함한다.
여기서 사용된 "지방성(aliphatic)"이란 용어는 브랜치 되지 않고, 브랜치 되거나 시클릭 탄화 수소 그룹에 관한 것으로, 치환되거나 불치환될 수 있고, 포화되거난 불포화될 수 있지만, 향기가 나지는 않는다. 게다가, 지방성이란 용어는 지방성의 그룹을 포함하고, 산소, 질소, 황 또는 탄화 수소 척추의 하나 이상의 탄소를 대신하는 인 원자를 구성한다.
여기서 사용된 "아로마틱(aromatic)"이란 용어는 지방성이 없어진 π(pi)전자 4n+2를 가지는 불포화된 시클릭 탄화 수소 그룹에 관한 것으로, 치환되거나 불치환될 수 있다. 게다가, 아로마틱이란 용어는 아로마틱 그룹을 포함하고, 탄화 수소 척수의 하나 이상의 탄소를 대신하는 질소 원자를 구성한다. 아로마틱 그룹의 예는 제한되지는 않지만, 페닐, 나프틸(naphthyl), 푸란닐(furanyl), 피리디닐(pyridinyl), (이소)옥사조일((is)oxazoyl) 등을 포함한다.
여기서 사용된 "치환(substitute)"이란 용어는 하나 이상의 수소 또는 탄소나 적절한 헤테로 원자로부터 제거되고, 게다가 그룹으로 대체된 다른 원자를 가지는 그룹에 관한 것이다. 여기서 선호하는 치환된 그룹은 1개에서 5개로 치환되고, 가장 선호하게는 1개에서 3개의 치환분으로 치환된다. 2개의 치환분을 가진 원자는 "다이(di)"로 나타내고, 반면에 2개의 치환분이상을 가진 원자는 "폴리(poly)"로 나타낸다. 그러한 치환분의 대표적인 예는 제한되지는 않지만, 지방성의 그룹(aliphatic group), 아로마틱 그룹(aromatic group), 알킬(alkyl), 알케닐(alkenyl), 알키닐(alkynyl), 아릴기(aryl), 알콕시(alkoxy), 할로(halo), 아릴록시(hryloxy), 카르보닐(carbonyl), 아크릴(acryl), 아미노(amino), 니트로(nitro), 인산포함 그룹(phosphate-containing group), 황포함 그룹(sulfur-containing group), 하이드록실(hydroxyl), 알킬 카르보닐옥실(alkylcarbonyloxy), 아릴 카르보닐옥실(arylcarbonyloxy), 알콕시 카르보닐옥실(alkoxycarbonyloxy), 아릴옥시 카르보닐옥실(aryloxycarbonyloxy), 알킬 카르보닐(alkylcarbonyl), 아릴 카르보닐(arylcarbonyl), 알콕시 카르보닐(alkoxycarbonyl), 아미노 카르보닐(aminocarbonyl), 알킬아미노 카르보닐(alkylaminocarbonyl), 아실아미노(acylamino), 아미디노(amidino), 이미노(imino), 알키사이오(alkythio), 아릴티오(arylthio), 티오카르복실레이트(thiocarboxylate), 알킬술피닐(alkylsulfinyl), 트리플로오르메틸(trifluoromethyl), 아지드(azido), 헤테로시크릴(heterocyclyl), 아킬아릴(alkylaryl), 헤테로아릴(heteroaryl), 세미카르바지드(semicarbazido), 티오세미카르바지드(thiosemicarbazido), 말레이미드(maleimido), 옥시미드(oximino), 이미데이트(imidate), 시클로알킬(cycloalkyl), 시클로알킬카르보닐(cycloalkylcarbonyl), 다이알킬아미노(dialkylamino), 아릴카르보닐(arylcarbonyl), 아릴알킬카르보닐(arylalkylcarbonyl), 아릴시클로알킬카르보닐(arylcycloalkylcarbonyl), 아릴포스피닐(arylphosphinyl), 아릴알킬포스피닐(arylalkylphosphinyl), 아릴시클로알킬포스피닐(arylcycloalkylphosphinyl), (arylphosphonyl), 아릴알킬포스포닐(arylalkylphosphonyl), 아릴시클로알킬포스포닐(arylcycloalkylphosphonyl), 아릴술포닐(arylsulfonyl), 아릴알킬술포닐(arylalkylsulfonyl), 아릴시클로알킬술포닐(arylcycloalkylsulfonyl), 그들의 결합 및 그들의 치환을 포함한다.
여기서 혼자 또는 결합으로 사용된 "불치환(unsubstitute)"이란 용어는 추가로 부착되거나 치환된 어떤 그룹을 가지지 않는 그룹에 관한 것이다.
여기서 혼자 또는 결합으로 사용된 "알킬(alkyl)"이란 용어는 브랜치되거나 브랜치되지 않고, 포화된 지방성 그룹에 관한 것이다. 알킬 그룹의 대표적인 예는 제한되지는 않지만, 에킬, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 옥틸(octyl), 데실(decyl), 테트라데실(tetradecyl), 헥사데실(hexadecyl), 에이코실(eicosyl), 테트라코실(tetracosyl) 등을 포함한다.
여기서 혼자 또는 결합으로 사용된 "알케닐(alkenyl)"이란 용어는 체인을 따라 어떤 안정점에서 발생될 수 있는 적어도 하나의 카본-카본 더블 결속을 포함하는 브랜치되거나 브랜치되지 않고, 불포화된 지방성 그룹에 관한 것이다. 알케닐 그룹의 대표적인 예는 제한되지는 않지만, 에테닐(ethenyl), E- 및 Z-펜테닐(E- and Z-pentenyl), 데세닐(decenyl) 등을 포함한다.
여기서 혼자 또는 결합으로 사용된 "아릴(aryl)"이란 용어는 선택적으로 다른 아로마틱 또는 비아로마틱 시클릭 그룹에 융합될 수 있고, 치환되거나 불치환되는 아로마틱 그룹에 관한 것이다. 아릴 그룹의 대표적인 예는 제한되지는 않지만, 페닐, 벤질(benzyl), 나프틸(naphthyl), 벤질리딘(benzylidine), 크시릴(xylyl), 스티렌(styrene), 스티릴(styryl), 페네틸(phenethyl), 페닐렌(phenylene), 벤젠니트릴(benzenetriyl) 등을 포함한다.
여기서 혼자 또는 결합으로 사용된 "알콕시(alkoxy)"란 용어는 한 개의 단자 에테르 결합을 통하여 화합한 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹에 관한 것이다. 알콕시 그룹의 대표적인 예는 제한되지는 않지만, 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), n-프로폭시(n-propoxy), 이소-프로폭시(iso-propoxy), n-부톡시(n-butoxy), 2-부톡시(2-butoxy), tert-부톡시(tert-butoxy), n-펜톡시(n-pentoxy), 2-펜톡시(2-pentoxy), 3-펜톡시(3-pentoxy), 이소펜톡시(isopentoxy), 네오펜톡시(neopentoxy), n-헥소시(n-hexoxy), 2-헥소시(2-hexoxy), 3-헥소시(3-hexoxy), 3-메틸펜톡시(3-methylpentoxy), 플루오로메톡시(fluoromethoxy), 디플루오로메톡시(difluoromethoxy), 트릴플루오로메톡시(trifluoromethoxy), 클로로메톡시(chloromethoxy), 다이클로로메톡시(dichloromethoxy), 트리클로로메톡시(trichloromethoxy) 를 포함한다.
여기서 혼자 또는 결합으로 사용된 "아릴록시(aryloxy)"란 용어는 한 개의 단자 에테르 결합을 통하여 화합한 아릴 그룹에 관한 것이다.
여기서 혼자 또는 결합으로 사용된 "할로겐(halogen)" 또는 "할로(halo)"란 용어는 플루오린(fluorine)(F), 클로린(chlorine)(CI), 브로민(bromine)(Br), 이오딘(iodine)(T), 아스테틴(astatine)(At)에 관한 것이다. 할로 그룹의 대표적인 예는 제한되지는 않지만, 클로로아세트아미드(chloroacetamindo), 브로모아세트아미드(bromoacetamindo), 이도아세트아미드(idoacetamindo) 등을 포함한다.
여기서 혼자 또는 결합으로 사용된 "헤테로(hetero)"이란 용어는 카본 또는 할로겐 이외의 어떤 요소에 대한 하나 이상의 원자를 포함하는 그룹에 관한 것이다. 제한되지는 않지만, 헤테로 그룹의 대표적인 예는 헤테로원자를 포함하는 이들 그룹과 제한되지 않는 질소, 산소, 황, 인을 포함한다.
여기서 혼자 또는 결합으로 사용된 "헤테로사이클(heterocycle)"이란 용어는 헤테로원자를 포함하는 시클릭 그룹에 관한 것이다. 헤테로사이클의 대표적인 예는 제한되지는 않지만, 피리딘(pyridine), 피페라딘(piperadine), 피리미딘(pyrimidine), 피리다진(pyridazine), 피페라진(piperazine), 피롤(pyrrole), 피롤리디논(pyrrolidinone), 피롤리딘(pyrrolidine), 모르폴린(morpholine), 티오모르폴린(thiomorpholine), 인돌(indole), 이소인돌(isoindole), 이미다졸(imidazole), 트리아졸(triazole), 푸란(furan), 벤조푸란(benzofuran), 디벤조푸란(dibenzofuran), 티오펜(thiophene), 티아졸(thiazole), 벤조티아졸(benzothiazole), 벤조크아졸(benzoxazole), 벤조티오펜(benzothiophene), 퀴놀린(quinoline), 이소퀴놀린(isoquinoline), 아자핀(azapine), 나프소피란(naphthopyran), 푸란벤조피라논(furanobenzopyranone) 등을 포함한다.
여기서 혼자 또는 결합으로 사용된 "카르보닐(carbonyl) 또는 카르복시(carboxy)"란 용어는 탄소-산소 더블 결속을 포함하는 그룹에 관한 것이다. 카르보닐을 포함하는 그룹의 대표적인 예는 제한되지는 않지만, 알데히드(aldehydes)(이를 테면, 포르밀(formyls)), 케톤(ketones)(이를 테면, 아실(acyls)), 카르복실산(carboxylic acids)(이를 테면, 카르복실(carboxyls)), 아미드(amides)(이를 테면, 아미드(amidos)), 이미드(imides)(이를 테면, 이미드(imidos)), 에스테르(esters), 비수산화물(anhydrides) 등을 포함한다.
여기서 혼자 또는 결합으로 사용된 "아실(acryl)"이란 용어는 CH2=C(Q)C(O)O- 에 의해 나타낸 그룹에 관한 것이다. 여기서, Q는 지방성 및 아로마틱 그룹이다.
여기서 혼자 또는 결합으로 사용된 "시아노(cyano)", "시안에이트(cyanate)" 또는 시안화물(cyanide)"이란 용어는 탄소-질소 더블 결속에 관한 것이다. 시아노의 가장 대표적인 예는 제한되지는 않지만, 이소시안에이트(isocyanate), 이소티오시안에이트(isothiocyanate) 등을 포함한다.
여기서 혼자 또는 결합으로 사용된 "아미노(amino)"란 용어는 척추 질소 원자를 포함하는 그룹에 관한 것이다. 아미노 그룹의 대표적인 예는 제한되지는 않지만, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아킬아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바몰(carbamoly), 우레이드(ureido) 등을 포함한다.
여기서 사용된 "인산염을 포함하는 그룹(phosphate-containing group)"이란 용어는 산화된 상태에서의 적어도 하나의 인을 가진 원자를 포함하는 그룹에 관한 것이다. 대표적인 예는 제한되지는 않지만, 포스포닉산(phosphonic acid), 포스피닉산(phosphinic acid), 인산염 에스테르(phosphate ester), 포스피니덴(phosphinidene), 포스피노(phosphino), 포스피닐(phosphinyl), 포스피닐리덴(phosphinylidene), 포스포(phospho), 포스포노(phosphono), 포스포라닐(phosphoranyl), 포스포라닐리덴(phosphoranylidene), 포스포로소(phosphoroso) 등을 포함한다.
여기서 사용된 "황을 포함하는 그룹(sulfur-containing group)"이란 용어는 황 원자를 포함하는 그룹에 관한 것이다. 대표적인 예는 제한되지는 않지만, 술프하이드릴(sulfhydryl), 술페노(sulfeno), 술피노(sulfino), 술피닐(sulfinyl), 술포(sulfo), 술포닐(sulfonyl), 티오(thio), 티오크소(thioxo) 등을 포함한다.
여기서 사용된 "선택적인(optional 또는 otionally)"이란 용어는 연속적으로 설명된 사건이나 사실이 발생할 수 있거나 없는 것을 의미하고, 상기 설명은 상기 사건이나 사실이 발생하는 실례와 발생하지 않는 실례를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 선택적으로 치환된 알킬의 구(句)는 알킬 그룹이 치환될 수 있거나 치환될수 없는 것을 의미하고, 상기 설명이 불치화된 알킬과 치환물인 알킬 둘다를 포함하는 것을 의미한다.
여기서 제공된 화합물, 산출물 또는 합성물을 참조하여 사용된 "효과적인 양"이란 용어는 원하는 결과를 제공하기 위한 화합물, 산출물 또는 합성물의 충분한 양을 의미한다. 요구된 정확한 양은 투여등고 같은 모드에서 사용된 특정의 화합물, 산출물 또는 합성물에 의존하여 변화할 것이다. 그러므로, 정확하게 효과적인 양을 한정하는 것은 항상 불가능하다. 그러나, 적절하고 효과적인 양은 일상 실험만을 사용하여 일시적인 발표에 의해 알려진 기술내에서 보통의 기술 중 하나로 결정될 수 있다.
여기서 사용된 "적절한(suitable)"이란 용어는 상술한 목적을 위해 여기서 제공된 바와 같이 화합물, 산출물 또는 합성물과 모순이 없는 그룹에 관한 것이다. 상술한 목적을 위한 적합성은 일상 실험만을 사용하여 일시적인 발표에 의해 알려진 기술내에서 보통의 기술 중 하나로 결정될 수 있다.
여기서 혼자 또는 결합으로 사용된 "가수분해형(hycdrolyzable)"이란 용어는 그룹이 가수분해하기 쉽거나 가능한지에 관한 것이다.(이를 테면, 분자 또는 그룹이 2개 이상의 새로운 분자 또는 그룹으로 쪼개지는 것)
본 발명은 4기 아민의 한 결합(bond)에 대한 분열이 산출되는 화합물의 구조식(formular)은:
Figure 112005055775334-PCT00005
(화합물 2)
이고,
고리 A는 벤조이고,
Z1과 Z2는 각기 S 또는 O이고,
R1과 R2는 각기 H, 선택적으로 치환된 지방족 화합물(aliphatic), 선택적으로 치환된 아릴기(aryl), 수산기(hydroxyl), 할로겐(halogen), 알콕시(alkoxy), 헤테로사이클(heterocycle), 시안화물(cyano), 아미노(amino)이고, 또는, 선택적으로 치환된 사이클로알리파틱(cycloaliphatic) 또는 선택적으로 치환된 아릴을 형성하기 위해 함께 취해지고;
R3는 H, 선택적으로 치환된 지방족 화합물(aliphatic), 선택적으로 치환된 아릴(aryl)을 나타내고;
R4와 R5는 각기 H, 선택적으로 치환된 지방족 화합물(aliphatic), 선택적으로 치환된 아릴기(aryl), 헤테로사이클, 아릴옥시(aryloxy), 카복시(carboxy)이고, 또는, 선택적으로 치환된 헤테로사이클 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴(heteroaryl)을 형성하기 위해 함께 취해지도록 구성된다.
선호하게는 제 4기 아민의 하나의 결합에 대한 분열은 LY294002(화합물(1))을 산출한다.
또한, 본 발명은 화합물에 관한 것으로,
Figure 112005055775334-PCT00006
(화합물 3)
상기 구조는,
고리 A는 벤조(benzo)이고;
Z1과 Z2는 각기 S 또는 O이고;
R1과 R2는 각기 H, 선택적으로 치환된 지방족 화합물(aliphatic), 선택적으로 치환된 아릴기(aryl), 수산기(hydroxyl), 할로겐(halogen), 알콕시(alkoxy), 헤테로사이클(heterocycle), 시안화물(cyano), 아미노(amino)이고, 또는, 선택적으로 치환된 사이클로알리파틱(cycloaliphatic) 또는 선택적으로 치환된 아릴을 형성하기 위해 함께 취해지고;
R3는 H, 선택적으로 치환된 지방족 화합물, 선택적으로 치환된 아릴을 나타내고;
R4와 R5는 각기 H, 선택적으로 치환된 지방족 화합물, 선택적으로 치환된 아릴기, 헤테로사이클, 아릴옥시(aryloxy), 카복시(carboxy)이고, 또는, 선택적으로 치환된 헤테로사이클 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴(heteroaryl)을 형성하기 위해 함께 취해지고;
R6는 H, 선택적으로 치환된 지방족 화합물, 선택적으로 치환된 아릴, 알콕시, 카복시, 아미노, 헤테로사이클, 아릴옥시, 그와 함께 선택적으로 치환된 타게팅제(targeting agent)를 나타내고;
L은 링커그룹(linker group)을 나타내도록 구성된다.
선호하는 실시예에서 본 발명의 화합물(2-3)은 이들 화합물을 포함한다. 여기서 R1-고리 A-R2는 다음과 같이 구성하는 그룹으로부터 선택된다.
Figure 112005055775334-PCT00007
선호하는 실시예에서 본 발명의 화합물(2-3)은 이들 화합물을 포함한다. 여기서 R4-N-R5는 다음과 같이 구성하는 그룹으로부터 선택된다.
Figure 112005055775334-PCT00008
선호하는 실시예에서 본 발명의 화합물(2-3)은 이들 화합물을 포함한다. 여기서 R6는 다음과 같이 구성하는 그룹으로부터 선택된다.
Figure 112005055775334-PCT00009
a. 링커
다른 실시예에서, 본 발명의 화합물(3)은 링커 그룹이 가수분해형 화합물이다. 프로드러그의 링커 그룹은 효소 분할이나 제한되지는 않지만 선호하게는 살아있는 동물의 수성 조건을 포함하는 생리학적인 조건하에서 가수분해에 의해 분할될 수 있고, 생리학적인 조건하에서의 링커 그룹의 가수분해의 비율은 대략 1분의 반(半) 생명에서 대략 48시간까지의 반 생명이다.
b. 가수분해
여기서 사용된 "가수분해형(hydrolyzable)이란 용어는 그룹이 대략 1분의 반(半) 생명에서 대략 48시간까지의 반 생명의 비율로 가수분해(이를 테면, 분자 또는 그룹이 2개 이상의 새로운 분자 또는 그룹으로 쪼개지는 것) 하기 쉽거나, 할 수 있는지에 관한 것이다.
링커 그룹은 화합물(2)를 산출하기 위해 효소적으로 분열되거나 가수분해 할 수 있는 어떤 그룹일 수 있다.
Figure 112005055775334-PCT00010
여기서, Z3와 Z4는 독립적으로 S와 O이다.
그리고, R7은 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(Ph)-, -C(CH3)(COOH)- 또는 CH(CH(CH3)2).
화합물(2)를 산출하기 위한 프로드러그의 링커 그룹에 대한 가수분해의 대표적인 예는 도식 1에 나타내고, 여기서, Z3와 Z4는 독립적으로 각각의 O이다. R6에스테르의 가수분해나 효소 분열은 R7 알데히드의 유리(遊離)로 붕괴되는 반아미널(hemiaminal)을 산출하므로 인해, 자유로운 제 3기 아민을 구성하는 화합물(2)를 생성한다. R6와 R7은 자유로운 제 3기 아민까지 변환의 다른 비율을 주기 위해 선택될 수 있다. 예를 들면, R6와 R7에서의 치환 증가 또는 결합은 가수분해를 향하여 안정성을 증가시킬 수 있다. 게다가, R6 성분 상의 전자 후퇴 그룹은 안정성을 감소시킨다. 여기서 서술된 R6와 R7의 변화에 부가하여, 제 4기 아민의 안정성을 변화할 수 있는 부가적인 요소는 N.bodor, Journal of Medicinal Chemistry 1980, vol 23 #5 pp469-480 "Soft Drugs 1. Labile Quaternary Ammonium Salts as Soft Antimicrobials", 및 G.Brouillette et al; Journal of Pharmaceutical Sciences, 1996, vol 85 #6, pp620-623에 참조로 포함하고 있는 내용이 찾아진다.
Figure 112005055775334-PCT00011
c. 타겟팅 작용제
다른 실시예에서, 본 발명의 화합물은 이들의 화합물이고, 여기서, R6는 게다가 공유 결합적으로 부착된 하나 이상의 타겟팅 작용제를 구성한다. 타겟팅 작용제는 본 발명의 프로드러그가 세포의 형태, 조직, 기관 또는 특별한 세포의 구성을 특정하기 위해 선택적으로 배달되도록 한다. 상기 의논된 바와 같이, 화합물이 특정한 조직이 아니기 때문에, 화합물(1(SY294002)을 가진 치료제는 나쁜 생체 이용율, 빠른 신진대사 및 부효과(side effect)로 인해 나빠진다. 그러므로, 치료제의 영역에 대한 장소에서 약제의 장소를 제한하거나 적어도 부효과가 일어날 수 있는 조직이 도달되는 것을 막을 수 있고, 어떤 특별한 시간 효과를 초과하지는 않고, 약제의 양을 사용하는 것을 확신하는 것이 아주 바람직하다. 타겟팅 작용제의 사용은 본 발명의 프로드러그가 치료제의 사이트에 집중되기보다는 다소 전체 몸에 걸쳐서 동일하게 분산되도거나, 조기에 물질대사되거나 매우 빨리 배설되도록 할 수 있다. 일단 치료제의 사이드에 배달되면, 링커는 화합물(2)을 산출하기 위해 상기 설명된 바와 같이, 효소적으로 분열될 수 있거나 가수분해될 수 있다. 게다가, 타겟팅 작용제의 사용은 치료제의 사이트에 약의 효과적인 농도를 달성하기 위해 투여되도록 요구된 복용량을 제한할 수 있다. 또한, 타겟팅 작용제의 사용은 치료제의 사이트에서 약의 효과적인 농도를 달성하기 위해 더 가끔씩 복용을 고려할 수 있거나 투여의 대안적인 방법을 심지어 고려할 수 있다.
Figure 112005055775334-PCT00012
본 발명의 프로드러그와 함께 반응할 수 있는 타겟팅 작용제는 제한되지는 않지만, 탄수화물, 비타민, 펩티드, 단백질, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 핵산, 리포솜, 지질, 골격추적 작용제 및 연골추적 작용제를 포함한다.
또한, 타겟팅 작용제는 원하는 조직의 수용체에 의해 결합되고, 수용체 조정 처리에 의해 세포로 수송되는 분자일 수 있다. 그러한 타겟팅 작용제의 대표적인 예는 제한되지는 않지만, 뇌의 신경 세포내 존재하는 말초 벤조아이아제핀(benzodiazepine) 수용체(PBRs)에 결속하는 다이아제핀(diazepine)을 포함한다. 그러한 다이아제핀의 대표적인 예는 G. Trapani, et al. Bioconjugate Chem. 2003, vol 14, pp830-839 "Peripheral Benzodiazepine Receptor Ligand-Melphalan conjugates for Potential Selective Drug Deliver to Brain Tumors,"에 참조로 포함하고 있는 내용에서 논의된다.
타겟팅 작용제로서 사용될 수 있는 대표적인 비타민은 제한되지는 않지만, 엽산, 비타민 B12 또는 비타민 C를 포함한다. 엽산(folate)이란 용어는 엽산 수용체로 결속되는 수용성을 가진 엽산 유도체를 포함한다. 타겟팅 작용제로서 사용될 수 있는 엽산의 대표적인 예는 제한되지는 않지만, 테트라하이드롭테린(tetrahydropterin), 다이하이드로폴레이트(dihydrofolate), 테트라하이드로폴레이트(tertrahydrofolate), 데아제(deaze), 다이데아제 아날로그(dideaza analog) 등과 같은 엽산(folic acid), 폴리닉산(folinic acid), 프테로폴리글루타민산(pteropolyglutamic acid), 엽산 수용체 바인딩 프테리딘(folate receptor-binding pteridine)을 포함한다. 다른 적절한 엽산은 제한되지는 않지만, (1-deazamethopterin) 또는 (3-deazamethopterin) 그리고 3'5'-디클로로4아미노-4-디옥시-N10-메틸프테로일-글루타민산(3'5'-dichloro4amino-4-deoxy-N10-methylpteroyl-glutamic acid), 디클로로메소트렉스에이트(dichloromethotrexate)과 같은 아미놉테린(aminopterin), 아메톱테린(amethopterin), 메토트렉사트(methotrexate), N10-메틸폴레이트(N10-methylfolate), 2-데아미노-하이드로폴레이트(2-deamino-hydroxyfolate), 데아제 아날로그(deaze analog)를 포함하는 엽산 아날로그이다. 본 발명의 화합물에 대한 공유 결합의 부착물로 적합한 엽산으로 분자를 접합하는 방법은 미국 특허 NO. 6,576,239, 5,820,847, 5,688,488, 5,108,921, 5,635,382 및 5,416,016에 참조로 포함하고 있는 내용에서 설명된다. 본 발명의 화합물에 대한 공유결합의 부착물로 적합한 비타민 C로 분자를 접합하는 방법은 S.Manfrdini J. med.Chem. Vol 45, pp559-562, 2002에 참조로 포함하고 있는 내용에서 설명된다.
타겟팅 작용제로서 사용될 수 있는 대표적인 펩티드 및 펩티도미메틱(peptidomimetics)은 제한되지는 않지만, RGD, c(RGDfK), 비트로넥틴(vitronectin), 피브로넥틴(fibronectin), 소마티오스테틴 리셉터 작용약(somatiostatin-receptor agonists), 소마티오스테틴 리셉터 길항근(somatostatin recetpor antagonist)을 구성하는 그룹으로부터 선택된 RGD를 포함하는 펩티드를 포함한다. avb3 이테그린 수용체를 결속하고 길항근으로서 작용하는 분자는 미국 특허 NO. 6,552,079, 6,426,353B, Wo 2002/40505A2, 미국 특허출원 2002/0055499, 2002/0061885, 2002/0065291, 2002/0072500, U.S. 2002/0072518; W. Arap et al. Science vol 279, number 16, 1998,pp37-380; Rj Kok et al. Biojonjugate Chem. 2002, vol 13, pp128-135; DA Sipkins et al. Nature Medicine vol 4, number 5, 1998 pp623-626; PM Winter et al. Cancer Research 2003, vol 63, pp5838-5843 및 JD Hood et al. Science vol 296,pp2404-2407에서 참조로 포함하는 내용에서 기술한 타겟팅 작용제에 사용될 수 있다. 타겟팅 작용제로서 사용될 수 있는 대표적인 단백질은 제한되지는 않지만, 특정 종양 단일 세포 항체 또는 조각과 같은 항체 또는 조각을 포함한다. 타겟팅 작용제로서 사용될 수 있는 대표적인 뼈추적 작용제는 제한되지는 않지만, (phosphonate), (phosphonic acid), (aminomethylphophnoic acid), (phosphate), (polyphosphate), (hydroxyapatite-binding polypeptide)를 포함한다. 다른 펩티드는 클로로톡신(SU6,49,187B1)과 조직 요소(G.M. Lanza, et al. "Targeted Antiproliferative Drug Delivery to Vascular Smooth Muscle Cells with a magnetic Resonance Imaging Nanoparticle contrast Agent"; Circulation, 2002 volum 106 pp2842-2847을 포함한다.
다른 적절한 타겟팅 작용제는 항체를 포함한다. 항체는 클래스 IgG, IgM,IgA,IgD나 IgE, 또는 Fab, F(ab')2를 포함하는 조각 또는 유도체이고, 단일 체인 항체, 다이아바디, 두가지 특정한 항체, 두가지 기능의 항체 및 유도체일 수 있다. 항체는 단일 세포 항체, 다세포 항체, 친화 정화 항체 또는 원하는 에피토프(epitope)나 유도된 시퀀스에 대한 충분한 바인딩 특정을 나타내는 혼합물일 수 있다. 또한, 항체는 화학적인 항체일 수 있다. 항체는 종양, 조직 친화성과, 다른 세포 표면 항원, 박테리아, 곰팡이, 바이러스 , 효소, 독소, 약제와, 다른 생물학적으로 활동적인 분자에 관련된 이들을 포함하는 다양한 항원의 결정소에 대향하여 지배될 수 있다. 항체가 특정하게 반응할 수 있는 종양에 관련된 항원은 제한되지는 않지만, 항원처럼 있는 그대로를 포함하고, 제한되지는 않지만, 미발달의 발암 항원(carcinoembryonic)(CEA), TAG-72와 같은 무친(mucin), 휴먼 밀크 지방 혈구 항원(human milk fat flobule), 전립선 혈청 항원(prostate serum antigent)(PSA), 전립선 특정막 항원(prostate specific membrane antigen)(PSMA), PS(phosphatidyl serine) 그리고, 수용체는 제한되지는 않지만, IL-2,EGF,VEGF 및 트랜스페린(transferrin) 수용체를 포함한다. 종양과 관련된 다른 대표적인 항원은 제한되지는 않지만, Zalcberg and Mckenzie, J. Clin. Oncology, Vol. 3;pp.876-82(1985),Wo 01/68709A1, 미국특허 출원 US2004/0009122A1에서 참고로 포함하고 있는 내용에서 설명된 이들 종양 관련 항원을 포함한다.
다른 적절한 타겟팅 작용제는 글루코스(glucose), 갈락토스(galactose), 마노오스(manNOe), 마노오스 6-인산염(manNOe 6-phosphate), 호르몬(hormones)(예를 들면, 인슐린(insulin), 성장 호르몬(growth hormone) 등), 성장 요소(growth factor) 또는 시톡킨(cytokines)(예를 들면, TGFβ, EGF, 성장 요소와 같은 인슐린 등), YEE(GalNAcAH).sub.3 또는 유도체(derivative), 코발라민(cobalamin), α-2 마크로글로부린(α-2 macroglobulin), 아시얼로글리코프로테인(asialoglycoprotein), 알부민(albumin), 텍사피린(texaphyrin), 메탈로텍사피린(metallotexaphyin), 항체(antibodies), 항체 조각(antibody fragments)(예를 들면, Fab, 싱글 체인 항체 변화 지역(single-chain antibody variable region)(scFv), 트랜스페린(transferrin), 어떤 비타민과 어떤 보효소(coenzyme)를 포함한다.
또한, 타겟팅 작용제는 프로드러그를 뼈로 배달하는 작용제일 수도 있다. 뼈 타겟팅 작용제는 제한되지는 않지만, 미국 특허 NO. 4,937,333, 4,882,142, 5,064,633 및 WO-94/00143에 참조로 포함되어 있는 내용에서 설명되는 EDTMP DOTMP와 ABEDTMP를 포함한다. DOTMP와 EDTMP는 제한되지는 않지만, 도 3에 도시된 커플링 화학, R그룹이 링커 성분의 친핵성(necleophilic)이나 친전자성(electrophilic)과 반응하는 적절한 친전자성 또는 친핵성을 가질 수 있는 도 4에 도시된 알킬화 화학을 포함하는 어떤 방법으로 링커 성분(moiety)에 부착될 수 있다.
커플링 화학의 더욱 세부 사항은 Tetrahedron 1999, 55, pp12997-13010에 참조로 포함하고 있는 내용에서 제공된다. 아킬화 화학의 더욱 세부 사항은 Proc. SPIE-int. Soc.Opt. Eng. 1999, 3600(Biomedical Imagn. Reporter Dyes & ,Instrumental, pp99-106; 미국 특허 No. 5,177,054; JMed. Chem. 1994, 37, 498-511; Tetrahedron Letters, 1989, 30 #51 pp7141-7144 그리고 미국 특허 No 5,955,453에 참조로 포함하고 있는 내용에서 제공된다.
타겟팅 작용제는 본 발명의 화합물을 위한 느린 방출 저장기 사이트로서 프로드러그를 뼈에 배달하는데 사용될 수 있다. 타겟팅 작용제는 제 4기 아민에 부착된 산성 분열 링커(acid cleavable linker)를 거쳐서 본 발명의 화합물에 부착된 뼈추척(osteotropic) 성분(moiety)일 수 있다. 산성 분열 링커의 예는 제한되지는 않지만, 정(正)산성 아미드 연결기(ortho acid-amide linkage)를 포함한다. 산성 조건하에서, 단백질-ACL-3 아미드 연결기는 WO-94/00143에 참조로 포함되어 있는 내용에 설명된 바와 같이 아미드 기능성의 원래 아미드 그룹을 자유롭게 하도록 빠르게 분열된다. 산성이 조정된 메카니즘를 포함하는 직교벽개면 뼈 재흡수(orthoclastic bone resorption) 동안에, 프로드러그를 뼈에 속박하는 부착물은 본 발명의 화합물을 방출하여 분열될 수 있다.
프로드러그를 뼈에 대달하는데 사용된 타겟팅 작용제는 노치(notch) 수용체와 결속하는 분자일 수 있다. 노치 신호는 다양한 헤마토포이틱(hematopoietic) dusrufrldml 발전 및 차이에 역할을 한다. Jundt et al., Blood, 102(11):928a(2003)에 논의된 바와 같이, 유도된 리간드 노치 신호는 복합 골수종(myeloma) 세포를 위한고유의 성장 요소이고, 이들 상호 작용이 생체내 복합 골수종의 림포마 발생에 기여하는 것을 제안한다.
뼈 타겟팅 작용제는 뼈의 주요한 구성인 수산 인회석(hydroxyapatite)의 칼슘 이온을 위한 높은 친화력을 가질 수 있다. 발명의 화합물은 동맥, 심장, 신장 또는 담즙낭(gall bladder)에서의 칼슘 침전물과 같은 뼈 이외의 몸체의 영역에서 칼슘 침전물로 타겟될 수 있다. 그러나, 뼈 타겟팅 작용제는 이상적으로 뼈 조직에 선택적으로 결속된다. 발명의 벼 타겟팅 작용제는 물체의 뼈 조직에 끌어당겨지고, 선호하게는 뼈가 없는 조직보다 더 높은 친화력을 가진 뼈에 결속되고, 시간의 어떤 길이를 위한 결합으로 있음으로 인해, 합성물을 뼈 환경으로 배달한다. 즉, 뼈 타겟팅 작용제는 선호하게 뼈 타겟팅 작용제는 뼈가 없는 조직에 결속되는 것보다 적어도 2겹의 더 큰 친화력을 가진 뼈 조직에 결속된다(예를 들면 적어도 3겹, 적어도 5겹, 적어도 10겹, 적어도 25겹보다 더 큰 친화력). 뼈 타겟팅 작용제는 역으로 뼈 조직에 결속된다. 이것은 뼈 타겟팅 작용제가 결국에는 뼈로부터 방출되고 몸으로부터 배출된다.
뼈 타겟팅 작용제는 제 4기 프로드러그가 가수분해되도록 하는 시간의 충분한 주기를 위한 뼈 조직에 결합된 채로 있음으로 인해, 타겟 세포에 활성 약제를 배달한다.(예를 들면, 뼈 골수 세포) 뼈 타겟팅 작용제는 약 1년(예를 들면, 약 330일, 약 365일, 약 400일)에 대해 약 1일(예를 들면, 약 2일, 약 3일 또는 약 7일)동안 뼈에 결속된 채로 있을 수 있다. 이후, 뼈 타겟팅 작용제는 몸으로부처 배출된다. 뼈 타겟팅 작용제는 약 6개월(예를 들면, 약 90일, 약 120일, 약 150일)에 대해 약 7일(예를 들면, 약 7일, 약 14일 또는 약 21일)동안 뼈에 결속된 채로 있을 수 있다. 예를 들면, 뼈 타겟된 프로드러그는 30일 동안 즉, 드러그가 배출되는 시간동안 뼈에 결속된 채로 있을 수 있다. 약 45일후에 뼈 타겟팅 작용제는 뼈로부터 방출되고, 결과적으로 배설된다. 그러므로, 발명에 사용되는 뼈 타겟팅 작용제는 동력학을 뼈 조직에 결속하는 것에 기초하여 선택될 수 있다. 후보 뼈 타겟팅 작용제는 예를 들면, 좋은 다수의 포맷으로 뼈 조직에 대한 친화력을 결정함으로써 시험관(invitro)내에 스크린될 수 있다. 또한, 후보 뼈 타겟팅 작용제는 몸으로부터 후보 뼈 타겟팅 작용제의 배설 시간과 비율을 평가함으로써 생체내에 스프린될 수 있다. 이러한 관점에서, 선호하게 뼈 타겟팅 작용제는 신장을 거쳐서 몸으로부터 배출된다.
바람직하게 뼈 타겟팅 작용제는 인산염, 포스포네이트, 비스포스포네이트(bisphosphonate), 하이드록시비스포스포네이트, 아미노메틸렌포스포닉산(aminomethylenephosphonic acid) 및 산성 펩티드를 구성하는 그룹으로부터 선택된다. 발명의 뼈 타겟팅 작용제는 하나 또는 하나 이상의 이들 그룹에 대한 혼합물을 이동할 수 있다. 예를 들면, 뼈 타겟팅 작용제는 포스포네이트일 수 있다. 이것은 뼈 타겟팅 작용제가 하나의 포스포네이트, 2개의 포스포네이트 또는 3개 이상의 포스포네이트를 구성할 수 있다. 발명에서 사용하는 하나의 적절한 뼈 타겟팅 작용제는 EDTMP(ethylene diamine-N,N,N',N'-tetrakis(methylenephophonic acid)), 도 1에 설명한 고통 경감을 위한 뼈 신진대사에 선택적인 방사 선 복용을 배달하는 방사성이 있는 153Sm 복합물로 현재의 FDA 승인된 화학 구조이다. EDTMP는 4개의 포스포닉산 그룹을 포함하는 포스포네이트이고, 그러므로, 테트라포스포네이트이다.
153Sm-EDTMP와 같은 화합물은 종양이 10:1 이상의 비율로 보통의 뼈와 대비하여 존재하는 뼈내에 선택적으로 위치된다. 왜냐하면, 아마도 칼슘에 대한 신진 대사의 변경은 준 정적(metastatic region)의 영역에서 매우 높다. 153Sm-EDTMP는 뼈발파의 뼈 메타스타아제(osteoblastic bone metastase) 내 골격에 의해 반복적으로 빠르게 차지되고, 플라즈마로부터 제거된다. 골격내에 축적되어 있지 않은 화합물의 그 부분은 반복적으로 빠르게 배설되고, 배설은 투여후에 거의 6시간내에서 완료된다.(Jimonet et al., Heterocycles, 36, 2745(1993) 고통 경감은 근처의 준정적인 종양 세포상에서의 약간의 효과를 가지는 뼈발파 뼈 메타스타아제에 결합된 동위원소로부터 발생되는 방사선에 기인하여 고려된다. 다른 임상의 유용한 뼈 타겟팅 시스템은 (도 1에서 설명된 화학적 구조, 페이즈 III 임상 실험(용어는 STR 즉, 골격의 타겟된 방사선(skeletal targeted radiation)) 다수의 골수종의 치료제를 위한 뼈 골수에 선택적으로 방사의 큰 복용량을 배달하기 위해 나타낸 방사성이 있는 166Ho 복합물로서의 DOTMP이다. 153Sm-EDTMP 시스템과 같이, 뼈에 위치되어 있지 않은 포스포네이트는 소변을 통하여 제거되어 몸 밖으로 나온다. 일반적으로, 골격의 흡입은 주입된 복용량의 약 20%에서 약 50%이고, 종양 침투를 가진 골격의 영역내의 위치는 Bayouth et al., J.Nucl. Med., 36, 730의 도 7에 설명된다.
선호하게, 뼈 타겟팅 작용제는 폴리포스포닉산이다. 폴리포스포닉산은 뼈 조직에 생물학적인 활동의 분자를 성공적으로 타겟팅하기 위해 증명되어 오고 있다. 예를 들면, ABDTMP(뼈 형성을 자극하기 위한 성장 요소로 도 1에 설명되어 있는 화학적 구조)와 같은 폴리아미노포스포닉산의 접합(이소티오시아나토(isothiocyanato) 화학)은 쥐의 뼈에 대한 성장 요소의 타겟팅에서 성공적으로 이루어진다. 비슷하게, 뼈 타겟팅 작용제는 단백질에서 결합되어 오고 있다. 예를 들면, 사람 혈청 알부민에 접속되었던 비스포스포네이트(bisphosphonate)는 시험관(Biotechnol. Prog., 16, 258(2000)) 및 생체(Biotechnol. Prog., 16, 1116(2000))내의 뼈에 단백질이 성공적으로 배달된다. 뼈추적 작용제의 유용성은 단백질의 배달을 초월하여 뼈로 연장되고, 이를 테면, 적은 치료의 분자를 포함한다. BAD(도 1에 설명된 바와 같은 화학적 구조)와 같은 알킬화 작용제와 뼈추적 비스포스포네이트를 구성하는 접합은 발생된다.(예를 들면, Wingen et al., J. Cancer Res. Clin. Oncol., 111,209(1986)). 이 분자에서, 알킬화 작용제는 그것의 타겟(DNA)를 가진 상호 작용에 특정되지 않아서, 비스포스포네이트(이를 테면, 뼈추적 작용제)와 알킬화 성분 사이의 분열을 위한 필요도 존재하지 않는다. 비스포스포네이트 알킬화 작용제는 BAD를 사용하여 쥐의 뼈육종 모델에서의 효능이 증명된다. 다른 열에 대한 연구는 MTX-BP로 지정되고 도 1에 도시된 비소포스포네이트에 공유적으로 부착된 항엽산 항종양 작용제 메토트렉사트(methotrexate)를 사용하여 수행된다.(예를 들면, Sturtz et al., Eur. H. Med. Chem., 27, 825(1992), Sturtz et al., Eur. H. Med. Chem., 28, 899(1993) 및 Hosain et al., J. Nucl. Med., 37, 105,(1996) MTX-BP 레벨된 Tc-99m를 사용하여, 주입양의 약 15%는 4시간 후에 배설된 양의 약 61%를 가진 골격에 위치된다고 판정되었다. 게다가, MTX-BP는 이식된 뼈육종의 동물 모델내에서만 메토트렉사트와 비교된 5배 더 큰 항암 활동을 증명했다.(sturtz 1992, supra) 비슷한 작업이 화학적 구조가 도 1(Fujisaki et al., Journal of Drug Targeting, 4, 117(1994))에 설명된 추가 비스포스포네이트를 가진 카르복시플루오레세인 그룹, 결합(conjugate)의 CF-BP를 사용하여 설명된다. 이 분자에서 CF그룹은 약물 동력학 및 생물분배를 정성하기 위한 형광성의 메이커이고, 생체내에서 가수분해하기 쉬운 에스테르 결합을 통하여 뼈 타겟팅 작용제에 연결된다. 쥐에 주입된 정맥 주사의 연구는 뼈에 위치된 CF-BP를 나타내고, 에스테르 연결기의 일반적인 가수분해를 거쳐서 발생된 CF를 위한 느린 방출 매가니즘으로서의 역할을 한다.(Fujisaki, supra)
다른 실시예에서, 뼈추적 작용제는 (Asp)6 및 (Glu)6와 같은 펩티드일 수 있다. 상아질 및 뼈에서 많이 발견된 당단백질 오스테오넥틴(glycoprotein osteonecin)의 진한 산 펩티스 시퀀스(acid-rich peptide sequence)는 수산인회석(hydroxyapatite)에 대해 강한 친화력을 가진다.(Fujisawa et al., Biochimica et Biophysica Acta , 53, 1292(1996) 그러므로, 산성의 아미노산을 구성하는 펩티드 리간드(peptide ligand)는 뼈 타겟팅 작용제를 위한 이상적인 후보이다. 실제로, 바이오틴(biotin)이 부착될 때, (Glu)10은 수산인회선에 대해 레벨된 스트레파비딘(strepavidin)을 보충한다.(Chu and Orgel, BioconjugateChem., 8, 103(1997) 및 국제 특허 출원 WO 98/35703에 또한 설명된다. 게다가, (Asp)6에 접합된 플루오레세인 이소티오시안에이트(fluorescein isothiocyanate)의 생물학적 반감기(half-life)는 대퇴부내에서 14일이고.(Kasugai et al., Jouranal of Bone and Mineral Research, 15(5), 936(2000)) 발명의 뼈 타겟팅 작용제를 위해 반감기를 받아들일 수 있다. 이와 같이, 에스트라디올(estradiol)-(Asp)6의 배달은 뼈에 접합된 오스테오포렉틱(osteoporectic)형의 뼈 손실에 대한 수반된 억제제를 가진 난소 외배엽형 동물에서 증명되어 오고 있다.(Kasugai et al., Journal of None and Mineral Research( Suppl 1), 14, S534(1999)) 뼈에 속박된 (Asp)6는 뼈쇄설암에 의해 조정된 뼈 재흡수 처리동안에 신진대사된다. 그러므로, 산성의 펩티드 리간드는 뼈에 대한 화합물을 보충하는 수단뿐만 아니라, 뼈세포와 주위 조직에 대한 화합물을 느리게 방출하는 메카니즘을 제공한다.
뼈 타겟팅 작용제의 다른 예는 아미노- 및 하이드록시-알킬 포스포닉과 디스포스포닉산에 제한되지는 않지만, 알렌드로네이트(alendronate), 파미드로네이트(pamidronate), 4-아미노부틸포스포닉산(4-aminobutylphosphonic acid), 1-하이드록시에탄(1-hydroxyethane), 1-디포스포닉산(1-diphosphonic acid), 아미노메틸렌비스포스포닉산(aminomethylenebisphosphonic acid)를 포함한 하이드록시비스포스포닉산과, 피틱산(phytic acid)과 같은 포스페이트과, N, N-비스(메틸포스포노)-4-아미노-벤젠산(N-bis(methylphosphono)-4-amino-benzoic acid), 니트릴로트리(nitilotri(methylphosphonic acid))과 같은 아미노에틸렌포스포닉산(aminomethylenephosphonic acid)을 포함한다. 어떤 뼈의 타겟팅 작용제의 제한되지 않는 예는 도 2에 도시된다.
선호하게 뼈 타겟팅 작용제는 아미노메틸렌포스포닉산이다. "아미노메틸렌포스포닉산(aminomethylenephosphonic acid)"은 -NCH2PO3H 성분을 포함하는 화합물을 의미한다. 여기서 아미노 그룹은 1개, 2개, 또는 3개의 부착된 메틸렌포스포닉산 그룹을 가지고, 다른 화학적 성분으로 또한 치환될 수 있다. 아미노메틸렌포스포닉산은 하나 이상의 포스포닉 산 그룹과 하나 이상의 아미노 그룹을 포함한다. 이들 아미노메틸렌포스포닉산의 예는 제한되지는 않지만, 도 2에 설명된 F ~ N에 걸친 화합물을 포함한다.
이들 뼈 타겟팅 작용제 및 다른 뼈 타겟팅 작용제는 추가적인 부착점를 설치하는 화학적 수정에 의해 또는 헤테로원자의 하나를 통하여 부착될 수 있다. 예를 들면, EDTMP는 도 3에 설명된 바와 같이, 포스포네이트 연결기를 창조하는 포스포러스 옥시젠(phosphorous oxygen)의 하나에 의해 링커에 연결될 수 있다.(예를 들면, Vieira de Almedia et al., Tetrahedron, 55, 12997-13010(1999)을 참조) 또한, 포스포러스 옥시젠은 도 4에 도시된 바와 같이 알킬화될 수 있다. 여기서 예를 들면, R그룹은 활성화된 PEG에 대한 결찰법(ligation)을 위한 제 2부착점을 제공하기 위해 펜던트 아미노 그룹(pedant amino group)을 가질 수 있다. 발명에 사용될 수 있는 다른 형태의 알킬화는 제한되지는 않지만, 예를 들면 Chavez et al., Biomedical Imaging: Reporters, Dyes, & Instumentation, Contag & Sevick-Muracia, Eds., Proc. SPIE, vol. 3600, 99-106(July, 1999)에 설명된 바와 같이 또는 미국 특허 5,177,064, 미국 특허 5,955,453, de Lombaert et al., J Med . Chem., 37, 498-511(1994) 및 Iyer et al., Tetrahedron Letters, 30(51), 7141-7144(1989)에 설명된 다른 포스포닉산을 위해 도시된 바와 같이. DOTMP를 포함하는 비슷한 것을 포함한다.
한편, 화학적 수정을 위해, 예를 들면, EDTMP는 아닐린 그룹의 설치에 의해 ABDTMP를 발생시키기 위해 수정될 수 있다.(예를 들면, 국제 특허 출원 WO 94/00145의 도 1에 도시된 바와 같이) 그 다음에 예를 들면, 아닐린 아민은 아미드 결합을 형성하기 위해 이용될 수 있다. 도 5의 외형선으로 나타낸 바와 같이, DOMTP는 비슷하게 수정될 수 있다.
포스포네이트(phosphonate), 포스페이트(phosphate) 및 아미노메틸렌포스포네이트(aminomethylenephosphonate)란 용어는 포스포닉산, 포스포릭산, 아미노메틸렌 포스포닉산뿐만 아니라, 어떤 염류, 가수분해 가능한 에스테르, 포스포러스에 기초한 산의 프로드러그를 각각 포함하는 것을 의미한다. 피내의 7.4의 생물학적 pH 또는 뼈 주위의 더한 산성 pH에서 뼈 타겟팅 작용제의 포스페이트나 포스포네이트의 어떤 부분은 양자화가 제거(deprotonate)될 있고, 반대 이온으로 대체될 수 있다. 게다가, 칼슘을 위한 양자의 교환은 발명의 수산인회석에 대해 뼈 타겟팅 작용제의 결속을 위한 고유의 결과이다.
그러나, 뼈 타겟팅 작용제을 포함하는 합성물의 조제 및 투여는 포스포러스 산의 완료한 양자화를 필요로 할 수 있거나 없다. 그러므로, 포스포닉산, 포스포릭산 및 아미노메틸렌포스포닉산은 도출되고, 인산염, 포스포네이트 및 아미노메틸렌포스포네이트와 함께 교환 가능하게 이용된다. 특히 선호되지는 않지만, 포스포러스를 기초한 산의 생물학적 가수분해 가능한 에스테르는 또한, 뼈 타겟팅 프로드러그의 생체안에서의 사용에 이용될 수 있다. 비슷하게, 포스포러스를 기초한 산의 프로드러그는 또한 공식화 및 투여 동안에 합성물의 산성을 마스크하도록 생체내에 이용될 수 있다.
또한, 뼈 타겟팅 작용제는 특별한 조직의 특성에 기초하여 타겟하는 작용제일 수 있다. 그러한 타겟팅 작용제의 대표적인 예는 제한되지는 않지만, H. Maeda et al"Tumor vascular permeability and the EPR effect in macromolecular therapeutics: A Review"; Journal of Controlled Release, 2000 vol 63, pp 271-284에 참조로 포함된 내용에 설명된 바와 같이, EPR 효과(영구성 및 보유성이 향상)에 기인하여 종양 조직내 선택적으로 위치되는 폴리머를 포함한다. 다른 대표적인 폴리머는 N-(2-하이드록시프로필)메타크릴아미드(HPMA)(N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide(HPMA) 와 (폴리)L-글루타민산((poly)L-glutamic acid)이 있다.
또한, 타겟팅 작용제는 RGD 성분을 포함한다. Curnis et al., Cancer Research, 64(2):565-571(2004)에 논의된 바와 같이, RGD 성분은 세포 부착 리셉터와 막간에서 상호 작용함으로써 맥관구조로 RGD 융합 단백질을 타겟팅한다.
3. 합성
a. 주환 시스템(Main Ring System)
본 발명의 화합물은 개시 산출물로서 LY294002(화합물(1))을 사용하여 합성될 수 있다. LY294002(화합물(1))은 예 1 또는 미국 특허 5,703,073에 참조로 포함된 내용에 설명된 바와 같이, 합성되거나 상업적으로 얻어질 수 있다. 또한, 종래의 일반적인 기술 중 하나는 개시 산출물로서 화합물(2)를 사용하여 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다.
b. 주환 시스템의 유도체에 대한 조제
화합물(2)의 주환 시스템은 LY294002(화합물(1))의 주환 시스템의 유도될 수 있다. 화합물(3)의 주환 시스템에 대한 유도체는 미국특허 No. 5,703,075에 참조로 포함된 내용에 공개된 바와 같이 LY294002(화합물(1))의 주환 유도체의 제조를 위해 조제될 수 있다. 또한, 화합물(3)의 주환 시스템에 대한 유도체는 제한되지는 않지만, 치환된 2-하이드록시-아세토페논(2-hydroxy-acetophenones)을 포함하는 상업적으로 이용가능한 화합물을 사용함으로써 조제될 수 있다.
c. 몰포린환의 유도체의 조제(Preparation of Dervative of Morpholine)
화합물(3)의 아민 유도체는 조건(구핵 원자(nucleophile) 및 열이 110℃를 초과하는 조건)을 가용하도록 하는 방 온도로부터 범위를 가지는 조건하에서의 예 1에서 티오알킬 그룹의 변위에 의해 조제될 수 있다. 구핵 원자를 포함하는 어떤 제 1 또는 제 2의 질소는 선택적인 아민 치환을 몰포린환 구조(다른 몰포린 아날로그를 포함하는 것)에 주어지도록 반응될 수 있다. 그러한 화합물(3)의 아민 유도체의 대표적인 예에 대한 합성은 여기서 예로 설명된다.
d. 에스테르의 조제(Preparation of Ester)
상기 설명된 바와 같이, 에스테르는 본 발명의 제 4기 화합물을 형성하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 제 4기 화합물은 선호하게 할로 에스테르를 사용하여 형성된다. 하나의 선호하는 실시예에서, 본 발명의 4기 화합물은 클로로메틸 에스테르(choromethyl ester)를 사용하여 형성된다. 본 발명의 화합물에 대한 조제에서 사용하는 다수의 클로로메틸 에스테르는 상업적인 원천으로서 이용가능하다. 게다가, 클로로메틸 에스테르는 WO 02/42265, WO 94/23724 및 미국 특허 NO. 4,446,86, 4,264,765, 4,342,768에 포함된 내용에 설명된 바와 같이 합성될 수 있다.
e. 제 4기화
본 발명의 프로드러그는 예 4, 예 6에 설명된 바와 같이, 예를 들면 할로메틸을 가진 화합물(1) 또는 화합물(2)의 제 3기 아민을 4기화함으로써 조제될 수 있다. 제 4기화된 아민 화합물은 부드러운 조건하에서 일반적으로 역이 가능하지 않다. 그러나, 본 발명의 제 4기 화합물은 상기 의논한 바와 같이 쉽게 가수분해가 가능하다. 화합물(1) 또는 화합물(2)의 제 3기 아민을 제 4기화하기 위해 사용될 수 있는 할로메틸 에스테르는 상업적으로 이용가능하거나 아래 예에서 설명된 바와 같이 조제될 수 있다.
f. 링커(Linker)
또한, 본 발명의 프로드러그는 적어도 두 개의 기능적인 그룹을 포함하는 링커로 화합물(1) 또는 화합물(2)의 제 3기 아민을 제 4기화함으로써 조제될 수 있다. 링커는 제 3기 아민을 제 4기화할 수 있는 어떤 자연 및 합성 링커일 수 있고, 또한 타겟팅 분자에 공유적으로 부착될 수 있거나 타겟팅 분자에 이미 부착될 수 있다.
링커는 NH-, -CH2-, -C(O)-, -C(O)NH- 또는 원자의 체인과 같은 유니트, 산소 또는 황과 같은 원자로 구성된다. 링커의 분자 질량은 전형적으로 약 14에서 200의 범위이고, 선호하게는 대략 6개의 원자까지의 길이를 가진 14에서 96의 범위이다. 링커의 대표적인 예는 제한되지는 않지만 선택적으로 치환되는 포화되거나 불포화된 지방성 그룹을 포함하고, 여기서 체인의 1개 또는 2개 포화된 탄소는 -C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONH-, -CONHNH-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NHCO2-, -O-, -NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -SO2NH- 또는 -NHSO2-에 의해 선택적으로 대체된다.
링커의 제 1기능 그룹은 상기 의논한 바와 같이 제 3기 아민을 제 4기화하기 위해 이용된다. 선호하는 제 1기능 그룹은 제한되지는 않지만, 클로로메틸에스테르와 이오도메틸 에스테르를 포함하는 할로메틸 에스테르를 포함한다. 링커의 제 2기능 그룹은 타겟팅 작용제를 공유 부착하기 위해 이용될 수 있다.
제 2기능 그룹은 친전자 그룹 또는 친핵산 그룹일 수 있다. 타겟팅 그룹을 공유적으로 부착하기 위한 선호하는 제 2기능 그룹은 이소시안에이트(isothiocyanate), 할로아세트아미드 말레이미드(haloacetamide maleimide), 이미도에스테르(imidoester), 티오프탈리미드(thiophthalimide), N-하이드록시수시니밀 에스테르(N-hydroxysuccinimyl ester), 피리딜(pyridyl), 2황화물(disulfide), 페닐 아지드(phenyl azide), 카르복실(carboxyl(acid chloride), 아미노(amino), 아실 하이드로지드(acyl hydrozide), 세미카르바지드(semicarbazide), 티오세미카르바지드(thiosemicarbazide), 디아조니움(diazonium), 하이드라진(hydrazine), (azide), 아미노알킬 요소(aminoalkylurea), 아미노알킬티오 요소(aminoalkythiourea), 할로트리아진(halotriazine), 메타(디하이드록시보릴)페닐티오 요소(meta(dihydroxyboryl)phenylthiourea)이다.
타겟팅 작용제에 대한 본 발명의 프로드러그를 공유적으로 부착하는데 적합할 수 있는 다른 적합한 반응 성분은 2황화물(disulfide), 니트렌(nitren), 술폰아미드(sulfonamide), 카르보디이미드(carbodiimide), 술포닐(sulfonyl), 클로라이드(chloride), 벤지미데이트(benzimidate), -COCH3 및 -SO3H을 포함한다.
적절한 제 2기능 그룹은 공유 결합이 형성되는 타겟팅 작용제의 기능 그룹에 의존할 것이고, 연결기(linkage)의 주어진 형태를 형성하는 결과로서 생물학적 활동의 손실을 받기 쉬게 될 것이다. 타겟팅 작용제가 단백질이라면, 제 2기능 그룹은 폴리 펩티드 척추를 구성하는 아미노 산의 부체인 그룹과 반응될 수 있다. 그러한 부체인 그룹은 아스파르트산(aspartic acid) 및 글루타민산(glutamic acid) 잔류물의 카르복실 그룹, 리진 잔류물(lysine residue)의 아미노 그룹, 티로진 및 히스티딘의 아로마틱 그룹 및 시스테인 잔류물의 술프하이드릴 그룹을 포함한다.
폴리펩티드 척추와 같은 타겟팅 작용제에 의해 존재된 카르복실 부그룹(side group)은 용해하기 쉬운 카르보디미드(carbodiimide) 반응에 의하여 아민 제 2기능 그룹과 반응될 수 있다.
타겟팅 작용제에 의해 존재되는 아미노 부그룹은 연결기를 본 발명의 프로드러그에 영향을 끼치기 위해 이소티오시안에이트, 이소시안에이트 또는 할로트리아진 제 2기능 그룹과 반응될 수 있다. 한편, 연결기를의 아미노 부그룹은 디알데히드(dialdehyde)와 이미도에스테르(imidoester)와 같은 2중기능 작용제에 의하여 아민 반응 그룹을 가져오는 이 발명의 프로드러그 화합물에 링크될 수 있다. 타겟팅 작용제에 의해 존재되는 아로마틱 그룹은 디아조니움(diazonium) 유도체를 거쳐서 이 발명의 프로드러그에 커플될 수 있다. 타겟팅 작용제 분자의 술프하이드릴 그룹은 이도아세트아미드(idoacetamide)와 같은 할로알킬 타겟팅 작용제 반응 그룹과 또는 말레이미드와 반응될 수 있다. 그러한 반응에 적합한 자유 술프하이드릴 그룹은 단백질 면역 글로불린의 2황화물 결속으로부터 생성될 수 있거나 화학적 유도체에 의해 소개될 수 있다. 면역 글로불린의 내부 무게 체인 영역에 생성된 자유 술프하이드릴 그룹에 대한 연결기는 면역 글로불린의 항원 결합 사이트를 간섭하지는 않지만. 보충물을 활성화할 수 없는 항체를 부여할 수 있다.
타겟팅 작용제가 글리코실레이트(glycosylate)된 단백질일 때, 폴리펩티드 척추를 거쳐서 본 발명의 화합물에 대한 연결기를 형성하기 위한 대안은 McKearn, et al., EPO 88,695의 이들과 같은 방법에 따라서 당단백질의 탄수화물 부체인과 함께 공유결합을 형성하는 것이다. 그래서, 항체의 탄수화물 부체인은 대응하는 하이드라존(hydrazone), 세미카르바존(semicarbazone) 또는 티오세미카르바존(thiosemicarbazone) 연결기를 주기 위해, Schiff 베이스를 형성하기 위한 아민 반응 그룹 또는 하이드라진(hydrazine)이나 세미카르바지드(semicarbazide) 또는 티오세미카르바지드(thiosemicarbazide) 반응 그룹 중 하나와 반응할 수 있는 알데히드를 발생하기 위해 선택적으로 산화될 수 있다. 또한, 이들 동일한 방법은 이 발명의 프로드러그를 탄수화물(carbohydrate)과 다당류(polysaccharide)와 같은 단백질성이 없는 타겟팅 작용제에 링크되도록 이용될 수 있다.
이전 산화를 위한 필요성 없이 탄수화물과 다당류에 대한 연결기에 사용한 대체 타겟팅 작용제 반응 성분은 메타(디하드록시보릴)페닐티오(meta(dihydroxyboryl)phenylthiourea) 요소 유전체에 존재하는 바와 같이, 디하이드록시보릴 그룹이다. 이 그룹은 1, 2-cis-diol을 포함하고, 5-부재 시클릭 붕산염 에스테르(5-membered cyclic borate ester)를 형성하는 타겟팅 작용제와 반응되고, 그러므로 이 그룹을 포함하는 이들 탄수화물, 다당류 및 당단백질과 함께 사용한다. 디하이드록시보릴 유전체는 또한 이 발명의 프로드러그를 리보뉴클레오시드, 리보뉴클레이티드 및 리보뉴클레오산에 링크하기 위해 사용될 수 있다. 왜냐하면, 리보오스는 Rosenberg, et al., Biochemistry, 11, 3623-28(1972)에 공개된 바와 같이 2',3' 위치에서 1, 2-cis-diol 그룹을 포함하기 때문이다. 디옥시리보뉴클레오티드(deoxyribonucleotide)와 DNA 타겟팅 작용제는 3'하이드록실 그룹이 부재할 때 이 경향에서 존재하는 프로드러그에 링크되지 않을 수 있다. 그러나, 후자의 타겟팅 작용제는 먼저 디옥시리보뉴클레오티드의 아릴아민 유전체를 형성함으로써 프로드러그의 이소티오시안에이트 유전체에 접합될 수 있다.
이 발명의 프로드러그와 링크되는 타겟팅 작용제는 손상되지 않은 세포일 때, 폴리펩티드 반음물 또는 탄수화물 반응물 둘중의 하나의 성분이 이용될 수 있다. 황 및 와제(Hwang and Wase, Biochim. Biophys.Acta, 512, 54-71(1978))는 적혈구 및 인듐-111을 가진 혈소판을 레벨화하기 위해 Sundberg, etal., J. Med. Chem., 17, 1304(1974)의 2가지 기능의 EDTA chelator의 디아조니움 유도체(diazonium derivative)의 사용을 공개한다. 디하이드록시보릴 그룹은 다양한 박테리아, 바이러스 및 미생물과 반응적이다.(Zittle, Advan. Enzym., 12493(1951) and Burnett, et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 96, 157-62(1980)참조)
화합물(1) 또는 화합물(2)의 제 3기 아민을 공유적으로 제 4기화하는데 이용될 수 있는 선호하는 링커의 구조는
Figure 112005055775334-PCT00013
X는 할로(halo) 그룹을 나타내고;
Y는 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(Ph)-, C(CH3)(COOH)- 또는 CH(CH(CH3)2)-를 나타내고;
Z1과 Z2는 각기 S 또는 O이고;
n=0에서 4까지로 구성된다.
X는 Cl 또는I를 나타내고;
Y는 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(Ph)-, C(CH3)(COOH)- 또는 CH(CH(CH3)2)-를 나타내고;
Z1과 Z2는 각기 O이고;
n=0으로 구성된다.
X는 Cl 또는I를 나타내고;
Y는 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(Ph)-, C(CH3)(COOH)- 또는 CH(CH(CH3)2)-를 나타내고;
Z1과 Z2는 각기 O이고;
n=1로 구성된다.
화합물 4는 마지막 제 4기 질소의 분열률로 유연성을 제공하는 알킬 및 아릴 카르복실의 척추를 가진 링커를 제공한다. 화합물(4)의 링커는 예 5에 설명된 바와 같이 상업적으로 이용가능한 개시 생산품을 사용하여 제조될 수 있다.
g. 정화(Purification)
본 발명의 화합물은 기준 정화 방법을 사용하여 절연될 수 있다. 본 발명의 화합물에 대한 가수분해 결속은 화합물의 정화동안에 가수분해하는 경향이 있을 수 있다. 또한, 본 발명은 화합물을 용해하기 쉽게 하는 적어도 0.1% 산(v/v)을 구성하는 용액에 화합물을 부가하는 구성인 본 발명의 화합물을 정화하는 방법에 관한 것이다. 그 다음에 화합물은 크로마토그래피, 선호하게는 HPLC를 형성함으로써 정화될 수 있다.
h. 테스팅(Testing)
본 발명의 프로드러그는 가수분해 결속의 가수분해 비율 및 시간의 함수로서 분열 조건에 노출된 프로드러그의 HPLC 분석을 수행함으로써 가수 분해의 산출물을 판정하기 위해 테스트될 수 있다. 본 발명의 화합물에 대한 생물학적 활동은 제한되지는 않지만, 예 17에 설명된 바와 같이 확대 분해(macrophage) 세포 라인 J774 세포에서의 블록킹 식세포를 포함하는 방법에 의해 측정될 수 있다. 본 발명의 화합물에 대한 생물학적 활동은 또한 미국 특허 No. 5,480,906; K. Fuchikami et al J. Biomol Screen, 2002 Oct. pp441-450; VI Silveria et al. J. Biomol. Screen, 2002, Dec. 7(6), 507-541; BEDrees Combinatorial Chemistry and Highthroughput Screening 2003, vol 6, 321-330에 참고로 포함된 내용에 의해 설명된 바와 같이 PI-3 키나아제 효소 분석에 의해 측정될 수 있다.
i. 염류(Salt)
본 발명의 화합물은 다양한 약학적으로 받아들일 수 있는 염류 형태에서 유용하다. "약제적으로 받아들일 수 있는 소금"이란 용어는 약제의 화학자에게 분명한 이들 염류 형성 이를 테면, 실제로 비독소이고, 약물 동력학 특성, 구개골성, 흡수성, 분배성, 신진대사 또는 배설을 제공하는 이들을 참조한다. 자연적으로 좀더 사실적이고 또한 선택에 중요한 다른 요소는 천연 재료의 비용, 결정화의 용이, 산출, 안정화, 흡수성 및 결과적인 대량 약의 흐름능력이다. 편리하게, 약제조의 합성물은 활성 성분 또는 약학적으로 받아들일 수 있는 캐리어(carrier)와 결합하여 그들의 약학적으로 받아들일 수 있는 염류로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 합성물 및 방법에 대한 사용에 적합한 본 발명의 합성물에 대한 약학적으로 받아들일 수 있는 염류는 제한되지는 않지만, 하이드로겐 크로라이드(hydrogen chloride), 하이드록시메탄 술포닉산(hydroxymethane sulfonic acid), 하이드로겐 브롬화물(hydrogen bromide), 메탄술포닉산(methanesulfonic acid), 황산(sulfuric acid), 아세트산(acetic acid), 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid), 말레산(maleic acid), 벤제술포닉산(benzenesulfonic acid), 톨루엔술포닉산(toluenesulfonic acid), 술파믹산(sufamic acid), 슬리코릭산lycolic acid), 스테아린산stearic acid), 젖산(lactic acid), 말산(malic acid), 파모닉산(pamoic acid), 술파니릭산(sulfanilic acid), 2-아세트옥시벤조닉산(2-acetoxybenzoic acid), 푸마릭산(fumaric acid), 톨루엔술포닉산(toluenesulfonic acid), 메탄술포닉산(methanesulfonic acid), 옥사살릭산(oxalic acid), 이세토닉산(isethonic acid)와 같은 다양한 조직 및 비조직 산으로 형성된 염류를 포함하고, 질산염(nitrate), 인산염(phosphate), 붕산염(borate), 타르타르산염(tartrate), 구연산염(citrate), 수신에이트(succinate), 벤조에이트(benzoate), 아스코르브산염(ascorbate), 살리실산염(salicylate)등과 같은 다양한 다른 약제적으로 받아들일 수 있는 염류를 포함한다.
본 발명의 화합물의 선호하는 염류는 하이드로클로라이드 염류, 메탄술포닉산 염류 및 좀더 선호하는 메탄술포닉산 염류를 가진 트리플루오로아세트산 염류를 포함한다. 게다가, 본 발명의 합성물의 약학적으로 받아들일 수 있는 염류는 소듐, 칼륨 및 리튬과 같은 알킬 메틸과, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알카린 어스 메틸(alkaline earth metal)과, 디사이클로헥실아민(dicyclohexylamine), 트리부틸아민(tributylamine), 피리딘(pyridine) 및 아미노와 같은 조직 베이스와, 아르기닌, 리진등과 같은 아미노산으로 형성될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 받아들일 수 있는 염류는 종래 화학적인 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 염류는 화학량론의 양이나 원하는 염류 형성 조직 또는 비조직의 초과를 가진 산 또는 자유 베이스 즉, 적합한 용액 또는 용액 결합에서의 베이스를 반응시킴으로써 준비된다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 염류에 대한 반대 이온은 합성된 화합물에 사용된 반응물에 의해 판정된다. 반응물에 의존하여 소금의 반대 이온의 혼합물일 수 있다. 예를 들면, NaI가 반대 반응을 이용하기 위해 추가되는 반대 이온은 반대 음이온인 CI 및 I의 혼합물일 수 있다. 게다가, 예비의 HPLC는 원래의 반대 이온이 아세테이트 음이온에 의해 교환되도록 야기한다. 염류의 반대 이온은 다른 반대이온과 교환될 수 있다. 선호하게 반대 이온은 상기 설명된 염류를 형성하는 약학적으로 받아들일 수 있는 반대 이온을 위해 교환된다. 반대 이온을 교환하는 경과는 WO 2002/042265/ WO 2002/042276 및 S.D.Clas, "Quaternized Colestipol, an improved bile salt absorbent: In vitro studies. "Journal of Pharmaceutical Sciences, 80(2):128-131(1991)에 참조로 포함된 내용에 설명된다. 분명한 이유는 반대 이온이 여기에서의 화학적 구조로 명백하게 도시되지 않고, 화합물의 특성은 확인된 1/4의 카티온(cation)에 기초한다.
4. 합성물
또한, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물로 구성되는 합성물을 포함한다. 본 발명의 합성물은 명반(alum), 안정제(stabilizer), 항균성 작용제(antimicrobial agent), 완충제(buffer), 조미 작용제(flavoring agent), 보조약(adjuvant) 등과 같은 하나 이상의 약학적으로 받아들 일 수 있는 추가 성분을 구성한다.
a. 공식화(Formulation)
본 발명의 합성물은 종래의 방식으로 공식화된 마름모꼴 정제 또는 정제의 형태로 있을 수 있다. 예를 들면, 구상 투여를 위한 정제 및 캡슐(capsule)은 제한되지는 않지만, 바인딩 작용제, 필터, 윤활제, 정제 분해 물질, 습윤 장용제를 포함하는 종래의 엑사이피언트(excipient)를 포함할 수 있다. 바인딩 작용제는 제한되지는 않지만, 시럽(syrup), 아세시아(accacia), 젤라틴(gelatin), 소르비톨(sorbitol), 트래거갠스 고무(tragacanth), 녹말의 점액(mucilage of starch) 및 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone)을 포함한다. 필터는 제한되지는 않지만, 락토오스(lactose), 당류(sugar), 미크로크리스탈라인 섬유소(microcrystalline cellulose), 옥수수 점액(maizestarch), 칼슘 인산염(calcium phosphate), 소르비톨(sorbitol)을 포함한다. 윤활제는 제한되지는 않지만, 마그네슘 스테아르산염(magnesium stearate), 스테아르산(stearic acid), 활석(talc), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 실리카(silica)를 포함한다. 정제 분해 물질은 제한되지는 않지만, 감자 점액(potato starch) 및 소듐 점액 글리콜염(sodium starch glycollate)을 포함한다. 습윤 작용제는 제한되지는 않지만, 소듐 라우릴 수페이트(sodium lauryl sufate)를 포함한다. 정제는 종래에 알려진 방법에 따라서 코팅될 수 있다.
또한, 본 발명의 합성물은 제한되지는 않지만, 수성 또는 유성 현탁액(aqueous 또는 oily suspension), 용액(solution), 유제(emulsion), 시럽(syrup), 연금약액(elixir)을 포함하는 액체 공식일 수 있다. 또한, 합성물은 전에 사용한 다른 적절한 용액 또는 물을 가진 구조를 위한 마른 생산품으로서 공식화될 수 있다. 그러한 액체 조제는 제한되지는 않지만, 부유하는 작용제, 유제화하는 작용제, 비수성 용액, 방부제를 포함하는 부가물을 포함할 수 있다. 부유하는 작용제는 제한되지는 않지만, 소르비톨 시럽(sorbitol syrup), 메틸 섬유소(methyl cellulose), 글루코스/설탕 시럽(glucose/sugar syrup), 젤라틴(gelatin), 하이드록시에틸 섬유소(hydroxyethylcellulose), 카르복시메틸 섬유소(carboxymethyl cellulose), 알루미늄 스테아르산염 젤(alluminum stearate gel), 수산화된 식용 지방(hydrogenated edible fat)을 포함한다. 유제화하는 작용제는 제한되지는 않지만, 렉시틴(lecithin), 소르비톨(sorbitan), 단일 올레산염(monooleate), 아카시아(acacia)를 포함한다. 비수성 용액은 제한되지는 않지만, 식용 오일(edible oil), 아몬드 오일(almond oil), 분류된 코코넛 오일(fractionated coconut oil), 오일 에스테르(oily ester), 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 에틸 알콜(ethyl alcohol)을 포함한다. 방부제는 제한되지는 않지만, 메틸(methyl), 프로필 p-하이드록시벤조에이트(propyl p-hydroxybenzoate) 및 소르브산(sorbic acid)을 포함한다.
또한, 본 발명의 합성물은 좌약(suppository)으로서 공식화될 수 있고, 제한되지는 않지만, 코코아 버터 또는 글리세리드를 포함하는 좌약 베이스를 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 합성물은 흡입을 위해 공식화될 수 있고, 제한되지는 않지만, 마른 분말로서 또는 디클로로디플루오로메탄이나 트리클로로플루오로메탄과 같은 추진제를 사용하는 에어러졸(aerosol)의 형태로 투여될 수 있는 용액, 현탁액, 유제를 포함하는 형태로 존재할 수 있다. 또한, 본 발명의 합성물은 제한되지는 않지만, 크림(cream), 연고(ointment), 로션(lotion), 고약(paste), 약물 고약(medicated plaster), 반창고(patch), 막(membrane)을 포함하는 수성이나 비수성 용액을 구성하는 경피성(transdermal)의 공식으로 공식화될 수 있다.
또한, 본 발명의 합성물은 제한되지는 않지만, 주입 또는 연속 주입에 의해 포함하는 비경구의 투여를 위해 공식화될 수 있다. 주입을 위한 공식화는 오일 또는 수성 용액내에 현탁액, 용액, 유제의 형태로 존재할 수 있고, 제한되지는 않지만, 부유하고, 안정화하고, 분산하는 작용제를 포함하는 공식화 작용제를 포함할 수 있다. 또한, 합성물은 제한되지는 않지만, 메마르고, 발열원이 없는 물을 포함하는 적절한 용액을 가진 재구성을 위한 분말 형태로 제공될 수 있다.
또한, 본 발명의 합성물은 이식 또는 근육내 주입에 의해 투여될 수 있는 저장소 제조로서 공식화될 수 있다. 합성물은 적합한 폴리머릭(polymeric) 또는 하이드로포빅(hydrophobic) 재료(예를 들면, 받아들일 수 있는 오일에서의 유제), 이온 교환 수지, 또는 부족한 용해 가능한 유도체로서(예를 들면, 부족한 용해 가능한 염류로서) 공식화될 수 있다.
또한, 본 발명의 합성물은 리보솜 제조로서 공식화될 수 있다. 리보솜 제조는 관심에 대한 세포 또는 스트라튬 코르니움을 통과하고, 세포막을 녹이는 리보솜을 구성할 수 있고, 세포에 리보솜의 내용에 대한 배달을 야기할 수 있다. 예를 들면, Yarosh의 미국 특허 No. 5077211, Redziniak et al.의 미국 특허 No. 4621023, Redziniak et al.의 미국 특허 No. 45087031에 설명된 이들과 같은 리보솜이 사용될 수 있다. 피부 상태를 타겟팅하는 경향이 있는 발명의 합성물은 산화 피해를 야기하는 작용제 또는 UV로 표유동물의 피부 노출 후, 노출 동안, 노출 전 투여될 수 있다. 다른 적절한 공식화는 니오솜(niosome)을 이용할 수 있다. 니오솜은 스트라튬 코르니움을 가로지르는 화합물을 이동하는 효과가 있는 주로 비이온 지질로 구성하는 막을 가진 리보솜과 비슷한 지질 소수포이다.
5. 치료제(Treatment)
또한, 본 발명은 PI-3 키나아제 활동과 연관된 상태로부터 격는 환자를 치료하는 방법을 포함한다. PI-3 키나아제 활동은 비정삭적이고, 과도하고, 요소적으로 활동할 수 있다. 또한, 본 발명은 환자에게 본 발명의 치료상으로 효과적인 양의 화합물에 대한 필요로 투여되는 것을 구성하는 염증을 일으키는(inflammatory) 질병을 치료하기 위한 방법을 포함한다. 그러한 질병 및 부적합한 PI-3 키나아제 시그널링 활동에 기인하는 역 치료 효과는 예를 들면, U.S. 2002/0150954A1, US5504103, US6518277B1, U.S. 6403588, U.S. 6482623, U.S. 6518277, U.S.6667300 ,U.S. 20030216389, U.S. 20030195211, U.S.20020037276 및 U.S. 5703075에 참조로 포함된 내용으로 종래에 공개되어 왔다.
또한, 본 발명은 환자에게 본 발명의 치료상으로 효과적인 양의 화합물에 대한 필요로 투여되는 것을 구성하는 p53 조정되고 프로그램된 세포 죽음을 향상시키는 방법을 포함한다.
또한, 본 발명은 환자에게 본 발명의 치료상으로 효과적인 양의 화합물에 대한 필요로 투여되는 것을 구성하는 종양 세포의 화학 감도(chemosensitivity)를 향상시키는 방법을 포함한다.
또한, 본 발명은 환자에게 본 발명의 치료상으로 효과적인 양의 화합물에 대한 필요로 투여되는 것을 구성하는 종양 세포의 방사선 감도(radiosensitivity)를 향상시키는 방법을 포함한다.
또한, 본 발명은 환자에게 본 발명의 치료상으로 효과적인 양의 화합물에 대한 필요로 투여되는 것을 구성하는 종양 유도 혈관 유전자를 억제하는 방법을 포함한다.
또한, 본 발명은 환자에게 본 발명의 치료상으로 효과적인 양의 화합물에 대한 필요로 투여되는 것을 구성하는 비암 질병에 연관된 혈관 유전자 처리를 억제하는 방법을 포함한다.
또한, 본 발명은 환자에게 본 발명의 치료상으로 효과적인 양의 화합물에 대한 필요로 투여되는 것을 구성하는 암의 치료제를 위한 방법을 포함한다.
화합물은 화학 치료법 및 방사선 치료법과 같은 다른 항암 치료제를 가진 규칙적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 여기에 사용된 "동시에 존재하는(simultaneous)" 또는 "동시에 존재로(simultaneously)" 용어는 다른 항아 치료제와 본 발명의 화합물은 48시간, 선호하게는 24시간, 좀더 선호하게는 12시간, 훨씬 더 선호하게는 6시간, 가장 선호하게는 3시간 이하내로 투여되는 것을 의미한다. 여기에 사용된 "규칙적으로(metronomically)"란 용어는 화학 치료법으로부터의 다른 시간에서와 투여 및/또는 화학 치료법 편성을 되풀이하는 것에 관련된 어떤 주파수에서 화합물의 투여를 의미한다.
화학 치료법 치료제는 세포 파괴 작용제(cytotoxic agent)나 세포 증식 억제 작용제(cytostatic agent) 또는 그들의 결합에 대한 투여를 구성할 수 있다. 세포 파괴 작용제(cytotoxic agent)는 암세포가 (1)DNA를 복제하는 세포의 능력을 방해함으로써, (2) 세포 파멸 및/ 또는 암 세포내의 아폽토시스를 유도함으로써, 번식시키는 것을 막는다. 세포 증식 억제 작용제(cytostatic agent)는 세포 증식 또는 때때로 낮은 연속 레벨로 규정하는 세포의 신호 변환의 처리를 억제하거나 방해하거나 변조하는 것을 거처쳐서 활동된다.
세포 파괴 작용제(cytotoxic agent)로서 사용될 수 있는 화합물의 분류는 다음과 같다. 알킬화 작용제(alkylating agent(제한 없이, 니트로겐 머스타드(nitrogen mustard), 에틸렌이민 유도체(ethylenimine derivative), 알킬 술포네이트(alkyl sulfonate), 니트로소 요소(nitrosourea), 트리아젠(triazene)을 포함))는 우라실 머드타드(uracil mustard), 크롤메틴(chlormethine), 시클로포스팜미드(cyclophosphamide)(Cytoxan
Figure 112005055775334-PCT00014
), 인포스팜미드(infosfamide), 멜파란(melphalan), 크롤암부실(chlorambucil), 피포브로만(pipobroman), 트리에틸렌-멜라민(triethylene-melamine), 트리에틸렌티오포스포아민(triethylenethiophosphoramine), 부설판(busulfan), 카르무스틴(carmustine), 로무스틴(lomustine), 스트레프토조신(streptozocin), 다카르바진(dacarbazine), 테모졸로미드(temozolomide)이고, 항대사 산물(antimetabolite(제한 없이, 엽산 길항근 (folic acid antagonist), 피리이미드 아날로그(pyrimidine analog), 푸린 아날로그(purine analog), 아덴노신 데아미나아제 억제제(adenosine deaminase inhibitor를 포함))는 메소트렉사트(methotrexate), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 플록우리딘(floxuridine), 시타라빈(cytarabine), 6-메르캅토푸린(6-mercaptopurine), 6-티오구아닌(6-thioguanine), 플루다라빈 인산염(fludarabine phosphate), 펜토스타틴(pentostatine), 겜시타빈(gemcitabine)이고, 자연 산물과 그들의 유도체(예를 들면, 빈카(vinca alkaloid), 항종양 항체(antitumor antibiotic), 효모(enzyme), 림포카인(lymphokine), 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxin))는 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 빈데신(vindesine), 블레오미신(bleomycin), 닥틴노미신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), ara-c, 파슬리탁셀(paclitaxel)(파시리탁셀(paclitaxel)은 Taxol
Figure 112005055775334-PCT00015
로서 상업적으로 이용가능하다), 미트라미신(mithramycin), 데옥시코-포미신-(deoxyco-formycin), 미토미신-c(mitomycin-c), 1-아스파라기나아제(1-asparaginase), 인테퍼론(interferon(선호하게는 IFN-α), 에토포시드(etoposide), 테니포시드(teniposide)이다
다른 증식 세포 파괴 작용제(cytotoxic agent)는 나벨벤(navelbene), CPT-11, 아나스트라졸(anastrazole), 레트라졸(letrazole), 카페시타빈(capecitabine), 렐록사핀(reloxafine), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포사미드(ifosamide), 드롤록사핀(droloxafine)이다.
작용제에 영향을 끼치는 미소관은 세포의 유사분열을 방해하고, 세포 파괴 활동을 위한 것으로 종래에 잘 알려져 있다. 발명에 사용하는 작용제에 영향을 끼치는 미소관은 제한되지는 않지만, 알로콜키신(allocolchicine(NSC 406042)), 할리콘드린(halichondrin B(NSC 609395)), 콜키신(colchicine(NSC 757)), 콜키신 유도체(colchicine derivative 예를 들면, NSC33410)), 돌라스타틴(dolastatin 10(NSC 376128)), 마이탄신(maytansine(NSC 153858)), 드리족신(rhizoxin(NSC 332598)), 파슬리타셀(paclitaxel(Taxol
Figure 112005055775334-PCT00016
, NSC 125973)), Taxol
Figure 112005055775334-PCT00017
derivative(예를 들면, NSC 608832)), 티오콜키신(thiocolchicine(NSC 361792), 트리틸시스테인(trityl cysteine(NSC 83265), 빈블라스틴 황산염(vinblastine sulfate(NSC 49842), 빈크리스틴 황산염(vincristine sulfate(NSC 67574)를 포함한다. 그리고, 자연 및 합성 에포틸론(epothilone)은 제한되지는 않지만, 에포티론 A(epothilone A), 에포티론 B(epothilone B) 및 디스코데르몰리드 에스트라무스틴(discodermolide(Service, (1996)Science, 274:2009를 참조) estramustine), 노코다졸(nocodazole), MAP 4등을 포함한다.
또한, 그러한 작용제의 예는 Bulinski(1997) J. Cell Sci. 110:3055 3064; Panda(1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:10560-10564; Muhlradt(1997) Cancer Res. 57:3344-3346; Nicolaou(1997) Nature 387:268-272; Vasquez(997) Mol. Biol. Cell. 8:973-985; Panda(1996) J. Biol. Chem 271:29807-29812에 설명되어 있다.
또한, 에피도필로톡신(epidophyllotoxin), 안티네오플라스틱 효모(antineoplastic enzyme), 토포이소머라아제 억제제(topoisomerase inhibitor), 프로카르바진(procarbazine), 미톡산트론(mitoxantrone), cis-플라틴(cis-platin)과 카르보플라틴(carboplatin)와 같은 플라티늄 정합 복합물 (platinum coordination complex), 생물학적 반응 수정물(biological response modifier), 성장 억제제(growth inhibitor), 항호르몬 치료 작용제(antihormonal therapeutic agent), 레우코보린(leucovorin), 테가푸르(tegafur), 하에마토포이에틱 성장(haematopoietic growth), 요소(factors)와 같은 세포 파괴 작용제(cytotoxic agent)가 적합하다.
사용될 수 있는 세포 증식 억제 작용제(cytostatic agent)는 제한되지는 않지만, 호르몬, 스테로이드(합성 아날로그를 포함)를 포함한다. 예를 들면, 17. alpha.-ethinylestradiol, 디에틸스티베스트롤(diethylstibestrol), 테스토스테론(testosterone), 프레드니손(prednisone), 플루옥시메스테론(fluoxymesterone), 드로모스타놀론(dromostanolone propionate), 테스토락톤(testolactone), 메게스트롤아세테이트(megestrolacetate), 메틸프레드니소론(methylprednisolone), 메틸-테스토스테론(methyl-testosterone), 프레드니소론(prednisolone), 트리암시노론(triamcinolone), 흘로트리아니센(hlorotrianisene), 하이드록시프로게스테론(hydroxyprogesterone), 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 에스트라아무스틴(estramustine), 메드록시프로게스테론아세테이트(medroxyprogesteroneacetate), 레우프롤리드(leuprolide), 플루타미드(flutamide), 토레미펜(toremifene), 졸락덱스(zoladex)이다.
다른 세포 증식 억제 작용제(cytostatic agent)는 매트릭스 메탈로프로테인나아제(metalloproteinase) 억제제와 같은 항혈관 유전자(antiangiogenic)와, 항VEGF 항체와 같은다른 VEGF 억제제이고, ZD6474 및 SU6668과 같은 작은 분자가 또한 포함된다. 제네텍(Genetech)으로부터의 항Her2 항체가 또한 이용될 수 있다. 적절한 EGFR 억제제는 EKB-569(변경할 수 없는 억제제)이다. 또한, EGFR을 위한 면역 특성의 Imcole 항체 C225와 src 억제제가 포함된다.
또한, 종속 안드로겐의 암종이 비증식하게 하는 Caspdex
Figure 112005055775334-PCT00018
(비아클러트아미드(biaclutamide, Astra Zeneca))는 세포 증식 억제 작용제(cytostatic agent)로서 사용하기에 적합하다. 그러나, 세포 증식 억제 작용제(cytostatic agent)의 또 다른 예는 에스트로겐 종속관계의 유방암의 성장 또는 증식을 억제하는 항에스테로겐 Tamoxifen
Figure 112005055775334-PCT00019
이다. 세포의 증식 신호의 변환에 대한 억제제는 세포 증식 억제 작용제이다. 대표적인 예는 표피 성장 요소 억제제(epidermal growth factor inhibitor), Her-2 억제제(Her-2 inhibitor), MEK-1 키나아제 억제제(MEK-1 kinase inhibitor), MAPK 키나아제 억제제(MAPK kinase inhibitor), PI3 억제제(PI3 inhibitor), Src 키아아제 억제제(Src kinase inhibitor), PDGF 억제제(PDGF inhibitor)를 포함한다.
다양한 암은 제한되지는 않지만, 다음과 같은 것을 포함하는 본 발명에 따라서 치료될 수 있다. 방광(가속화되고 준정적인 방광암, 가슴, 결장(colon(혈색암을 포함)), 신장(kidney), 간장(liver), 폐(lung)(작거나 작지 않은 세포의 폐암 및 폐 선암을 포함)), 난소(ovary), 전립선(prostate), 고환(testes), 비뇨 생식기관(genitourinary tract), 임파 시스템(lymphatic system), 직장(rectum), 후두(larynx), 췌장(pancreas(외분비의 췌장 암종)), 식도(esophagus), 위(stomach), 쓸개낭(gall bladder), 자궁 경부(cervix), 갑상선(thyroid), 피부(skin(비늘(squamous) 세포 암종))을 포함하는 암종이고, 급성 임파 백혈병(acute lymphocytic leukemia), 급성 림프배아 백혈병(acute lymphoblastic leukemia), B세포 림포마(B-cell lymphoma), T세포 림포마(T-cell lymphoma), 호킨스 림포마(Hodgkins lymphoma), 비호킨스 림포마(non-Hodgkins lymphoma), 조직구 림포마(histiocytic lymphoma), 부켓 림포마(Burketts lymphoma)를 포함하는 임파 계통(lymphoid lineage)의 헤마토포이틱(hematopoietic) 종양이고, 급성 및 만성 골수 백혈병 (acute and chronic myelogenous leukemias), 미엘로디스들라스틱 시드롬(myelodysplastix syndrome), 미엘로이드 백혈병(myeloid leukemias), (promyelocytic leukemias)를 포함하는 미엘로이드 계통(myeloid lineage)의 헤마토포이틱(hematopoietic) 종양이고, 아스트로시토마(astrocytoma), 뉴로브라스토마(neuroblastoma), 신경교종(glioma), 스완노마스(schwannomas)을 포함하는 중심 및 주변 신경계의 종양이고, 섬유 육종(fibrosarcoma), 수맥 육종(rhabdomyosarcoma), 뼈 육종(osteosarcoma)을 포함하는 메센시멀(mesenchymal) 혈통의 종양이고, 멜란노마(melanoma), 엑센노데르마 색소좀(xenoderma pigmentosum), (keratoactanthoma), 세미노마(seminoma), 갑상선 소낭암(thyroid follicular cancer), 기형 육종(teratocarcinoma)을 포함하는 다른 종양이다.
가장 선호하게, 본 발명은 방광(bladder), 췌장암(pancreatic cancer), (prostate cancer), 작지않은 세포의 폐암(non-small cell lung cancer), 혈색암(colorectal cancer), 유방암(breast cancer)의 가속화되거나 준정적인 암을 치료하는데 사용된다.
또한, 본 발명은 환자에게 본 발명의 치료상으로 효과적인 양의 화합물에 대한 필요로 투여되는 것을 구성하는 췌장염(pancreatitis)을 치료하는 방법을 포함한다. Gukovsky et al., Gastroenterology, 126(2):554-66(2004)에 의논된 바와 같이, PI-3 키나아제의 억제제는 췌장염을 막을 수 있다.
또한, 본 발명은 환자에게 본 발명의 치료상으로 효과적인 양의 화합물에 대한 필요로 투여되는 것을 구성하는 궤양을 치료하는 방법을 포함한다. 또한, 본 발명은 환자에게 본 발명의 치료상으로 효과적인 양의 화합물에 대한 필요로 투여되는 것을 구성하는 위암(stomach cancer)과 같은 위암(gastric cancer)을 치료하는 방법을 포함한다. Bacon et al., Digestive Disease Week Abstracts and Itinerary Planner, Vol. 2003, Abstract No. M921(2003) 및 Rokutan et al., Digestive Disease Week Abstracts and Itinerary Planner, Vol. 2003, Abstract No. 354(2003)에 의논된 바와 같이, PI-3 키나아제는 위 세포에 대한 Helicobacter pylori의 유착내에 포함된다. 게다가, Osaki et al., Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 130(1):8-14(2004)는 LY294002와 같은 PI-3 키나아제 억제제는 위 암종을 위한 항종양 작용제로서 사용될 수 있다는 것을 나타낸다.
또한, 본 발명은 심장 혈관의 스텐트(cardiovascular stent)와 같은 스텐트를 가진 환자에 본 발명의 치료상으로 효과적인 양의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 스텐트의 기능을 향상시키는 방법을 포함한다.
Zhou et al., Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology, 23(11): 2015-2020(2003)에 설명된 바와 같이, PI-3 키나아제의 억제제는 용기내 스텐트 배치를 달성하는 "신축(stretch)" 손상을 막을 수 있다. 스텐트 또는 폴리머 매트릭스에 대한 본원 발명의 화합물은 스텐트 코팅 매트릭스의 용해성을 향상시킬 수 있고, 수성/혈청 용해성을 향상 또는 스텐트 배치에 즉시 인접한 세포에 대한 살포를 향상시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 환자에게 본 발명의 치료상으로 효과적인 양의 화합물에 대한 필요로 투여되는 것을 구성하는 나이와 관련된 근육 약화(AMD)을 치료하는 방법을 포함한다. Retina, February 18, 2004에 의논된 바와 같이, VEGF의 억제제는 AMD와 연관된 피혈관의 과도한 성장을 억제한다. 본 발명의 화합물은 혈관 유전자를 억제함으로써 AMD를 치료할 수 있다.
또한, 본 발명은 환자에게 본 발명의 치료상으로 효과적인 양의 화합물에 대한 필요로 투여되는 것을 구성하는 고혈압을 치효하는 방법을 포함한다. Northcott and Watts, Hpertension, 43(1): 125-130에 의논된 바와 같이, PI-3 키나아제의 억제제는 고혈압에 연관되는 Mg2 +의 낮은 외세포(extracellular)의 농도를 막을 수 있다.
또한, 본 발명은 원 세포에 대한 본 발명의 효과적인 양의 화합물을 추가하는 것을 구성하는 미엘로이드 원세포와 같은 원세포의 분화를 억압하는 방법을 포함한다. Lewis et al., Expwrimental Hematology, 32(1): 36-44(2004)에 의논된 바와 같이, PI-3 키나아제 경로의 억제제는 미엘로이드 원세포를 억압시킨다.
또한, 본 발명은 환자에게 본 발명의 치료상으로 효과적인 양의 화합물에 대한 필요로 투여되는 것을 구성하는 간장암을 치료하는 방법을 포함한다. Leng et al., Hepatology 38(4) Suppl 1: 401A(2003)에 의논된 바와 같이, LY2940002는 인간의 간장 조직내 반응 지시약인 Akt(srine/threonine protein kinase B)의 포스포릴레이션을 억제시킨다.
또한, 본 발명은 환자에게 본 발명의 치료상으로 효과적인 양의 화합물에 대한 필요로 투여되는 것을 구성하는 변종 PTEN에 연관된 조건을 치료하는 방법을 포함한다. PTEN은 Cowden 병을 가진 환자에서 확인되어 오던 염색체 10q23에 위치된 종양 억압 유전자이다. Vega et al., Journal of Investigative Dermatology, 121(6): 1356-1359(2003)에 의논된 바와 같이, 변종 PTEN 프로토 종양 유전자 Akt의 활성을 억제하는 능력을 줄여왔다. PI-3 키나아제의 억제제는 Akt의 포스포릴레이션을 억제할 수 있으므로 인해, 변종 PTEN의 효과를 줄일 수 있다.
a. 투여(Administration)
본 발명의 합성물은 제한되지는 않지만, 흡입을 거쳐서, 구강 투여를 거쳐서 또는 결합을 거쳐서 구강적으로(orally), 비경구적으로(parenterally), 설하선적으로(sublingually), 경피성적으로(transdermally), 직장적으로(rectally), 트랜스무코살리로(transmucosally), 국부적으로(topically) 포함하는 어떤 방식으로 투여될 수 있다. 비경구적인 투여는 제한되지는 않지만, 정맥 주사(intravenous), 동맥주사(intraarterial), 인트라아페리톤닐(intraperitoneal), 피하 주사(subcutaneous), 근육 주사(intramuscular), 인트라세칼(intrathecal), 관절 주사(intraarticular)를 포함한다. 본 발명의 합성물은 이식의 형태로 투여될 수 있고, 합성물의 느린 방출뿐만 아니라 느린 제어된 i.v 주입을 허락한다.
b. 투약량(Dosage)
치료법의 사용에 필요한 합성물의 치료학적으로 효과적인 양은 활동을 원하는 시간의 길이 및 환자의 나이 및 조건으로 다루어지는 조건의 본질을 변경하고, 궁극적으로 담당 의사에 의해 결정된다. 그러나, 일반적으로 성인 치료를 위해 이용되는 복용량은 전형적으로 하루에 0.001㎎/㎏에서 약 200㎎/㎏의 범위이다. 복용량은 하루에 약 1㎍/㎏에서 약 100㎍/㎏일 수 있다. 원하는 복용량은 편리하게 적절한 간격으로 예를 들면, 하루에 2개, 3개, 4개 또는 더 많은 보조 복용량으로 투여된 다수의 분량 또는 하나의 분량으로 투여될 수 있다 다수의 복용량이 종종 바람직하고 요구된다.
많은 요소는 투약량의 넓은 범위에서 투여되는 본 발명의 화합물에서 도출될 수 있다. 다른 치료학과 결합하여 주어질 때, 본 발명의 합성물의 투여량은 비교적 낮은 투여량으로 주어질 수 있다. 게다가. 타겟팅 작용제의 사용은 필요한 투약량이 비교적 낮아지도록 할 수 있다. 본 발명의 어떤 합성물은 제한되지는 않지만, 제 3기 아민의 낮은 분열률, 높은 유극, 낮은 독성을 포함하는 요소에 기인하여 비교적 높은 투여량으로 투여될 수 있다. 결과적으로, 본 발명의 화합물에 대한 투여량은 제한되지는 않지만, 1㎍/㎏, 25㎍/㎏, 50㎍/㎏, 75㎍/㎏, 100㎍/㎏, 125㎍/㎏, 150㎍/㎏, 175㎍/㎏, 200㎍/㎏, 225㎍/㎏, 250㎍/㎏, 275㎍/㎏, 300㎍/㎏, 325㎍/㎏, 350㎍/㎏, 375㎍/㎏, 400㎍/㎏, 425㎍/㎏, 450㎍/㎏, 475㎍/㎏, 500㎍/㎏, 525㎍/㎏, 550㎍/㎏, 575㎍/㎏, 600㎍/㎏, 625㎍/㎏, 650㎍/㎏, 675㎍/㎏, 700㎍/㎏, 725㎍/㎏, 750㎍/㎏, 775㎍/㎏, 800㎍/㎏, 825㎍/㎏, 850㎍/㎏, 875㎍/㎏, 900㎍/㎏, 925㎍/㎏, 950㎍/㎏, 975㎍/㎏, 1㎎/㎏, 5㎎/㎏, 10㎎/㎏, 20㎎/㎏, 25㎎/㎏, 30㎎/㎏, 35㎎/㎏, 40㎎/㎏, 45㎎/㎏, 50㎎/㎏, 60㎎/㎏, 70㎎/㎏, 80㎎/㎏, 90㎎/㎏, 100을 포함하는 어떤 투여량일 수 있다.
도 1은 EDTMP, DOTMP, ABDTMP, BAD, MTX-BP, CF-BP의 화학적 구조를 도시한다.
도 2는 전위 골결 타겟팅 작용제의 화학적 구조를 도시한다.
도 3은 골격 타겟팅 작용제의 포스포네이트를 수정하기 위한 화학 반을을 도시한다.
도 4는 골격 타겟팅 작용제의 포스포네이트를 수정하기 위한 알킬화 반응을 도시한다.
도 5는 EDTMP와 DOTMP를 화학적으로 수정하기 위한 개념을 도시한다.
도 6은 J774세포의 LY294002에 의해 식균 작용의 억제를 도시한다. 그 기둥은 식세포의 인덱스 또는 식세포의 반응에 대한 양성 세포의 퍼센트를 나타낸다. 식세포의 인덱스는 100 단위당 확인된 sRBC의 J774 세포수이고, 식세포에 대한 %는 적어도 1 sRBC를 식균 작용해 오는 J774 세포의 %이다. 에러 바(bar)는 보통의 기준 편차를 나타낸다.
도 7은 화합물 1126(AO36-33)의 ELS 크로마토그램 및 UV를 도시한다.
도 8은 화합물 1126(AO36-33)의 양성 질량 스펙트럼을 도시한다.
도 9는 Avβ3 타겟 PI 3 키나아제 억제제는 매트리젤(Matrigel)상의 EDC-CBF1 내피 조직 세포의 관 형성을 폐기한다.
본 발명은 다음의 제한되지 않는 예에 의해 설명된 다양한 관점을 가진다.
예 1
LY294002 의 조제
10g의 LY294002의 샘플이 참고문헌에 혼합된 내용(Vlahos et al., J. Biol. Chem. 269(7):5241(1994))이 기재된 절차에 기초한 도표 2에 따라 조제된다. 아민에 의해 12와 같은 토이크로모너스(thoichromones)의 티오메틸(thiomethyl)의 치환은 티올 아니온(thiol anion)의 동반하는 알킬화로 카본 이황화물(carbon disulfide)으로 11과 같은 메틸 페닐 케톤의 고리화를 가지는 것으로 종래에 기재되어있다. 카르복시산(10)으로부터 한 단계 반응에서 메틸 케톤의 조제는 참조에 의해 혼합된 내용(Rubotton et al., J. Org. Chem., 48:1550(1983))에 기재된 절차를 이용하여 수행된다.
[도표 2]
Figure 112005055775334-PCT00020
예 2
LY294002 의 4분화 아날로그의 조제
도표 3의 절차에 따르면, LY294002의 제 3아민은 화합물(A052-10)과 화합물(13B)을 산출하기 위한 가압 조건하에서 요오드메탄(iodomethane) 또는 염화 벤조일을 이용하여 4분화 되었다. 예 56은 메틸 4분화 프로드러그(A052-10)의 합성을 기재한다. 예 57은 프탈이미드(phthalimido) 4분화 프로드러그(A052-08)의 합성을 기재한다. 예 58은 파라카르복시(paracarboxy) 벤조일 4분화(A044-78)의 합성을 기재한다. [199][215]는 파라-scn-벤조일(para-scn-benzyl) 4분화 프로드러그(A044-80)의 조합을 기재한다.
[도표 3]
Figure 112005055775334-PCT00021
예 3
클로로메틸 에스테르의 조제
클로로메틸(chloromethyl) 중간물은 디클로로메탄/물(dichloromethane/water)의 50/50 혼합물에 희석된 적합한 카르복시산(Tsujihara, synth commun, 24, 767, 1994. Briefly)에 기재된 절차에 따라 조제되었다. 혼 합물은 얼음물 용액조 및 나트륨 중탄산염(sodium bicarbonate)(4 equiv)에서 시원하게 되고, n-테트라부틸(n-tetrabutyl) 암모늄(ammonium) 황산수소염(hydrogen sulfate)(0.05 equiv)이 첨가되었다. 5분 동안 섞인 후, 클로로메틸 클로로황산염(chlorosulfate)(1.1 equiv)이 첨가되었다. 이 용액은 활발하게 밤새도록 섞였다. 이 혼합물은 더 많은 디클로로메탄과 함께 분리 깔대기로 이동되고, 포화 나트륨 염화물 용액으로 세척되었다. 이 유기물은 황산나트륨으로 건조되고 솔벤트가 생성물질이 제공되도록 제거되었다. 이 물질은 LC-MS 및 1H NMR 분광학과 같은 경우에 의해 특성화되었다. 이러한 총괄적인 절차에 의해 다음의 전형적인 클로로메틸 에스테르는 카르복시산에 상응하는 것으로부터 조제되었다.
(표 1)
Figure 112005055775334-PCT00022
예 4
4분화 프로드러그로 LY294002 의 변화
LY294002(화합물1)는 아네토니트릴(acetonitrile)에 용해되고 나서 예 3으로부터 각각의 클로로메틸 에스테르(1-1.5 equiv)는 나트륨 요오드화물의 1-2당량과 함께 첨가되었다. 실온에서, 그 반응은 나트륨 염화물의 침전물과 함께 4분화 된 아민 생성물의 매우 적은 양을 주도록 클로로메틸에스테르(chloromethylesters)로 단지 천천히 진행된다. 65℃에서, 그 반응은 4시간 후에 일반적으로 완성되도록 진행된다. 완성된 때에, 그 반응(LC-MS의 분석에 의한 판단으로써)은 여과되어, 농축되고 나서 역상 HPLC로 정화된다. 이 분류는 모아지고 푹신한 가루로써 원하는 생성물을 주도록 건조된다. 예는 다음의 표에서 보여지는 경우와 같이 조제되고 정화된다(역 아니온은 도시되지 않았지만 염화물, 요오드, 아세테이트(acetate) 또는 이러한 화합물이 포함되어있다.)
(표2)
Figure 112005055775334-PCT00023
Figure 112005055775334-PCT00024
예 5
할로메틸 에스테르 링커
예 3 및 예 4의 결과에 기초하여, 할로메틸 에스테르 링커가 조제되었다(도표 4 및 차트). 화합물(B)은 예 3에 기재된 바와 같이 화합물(A)(공업용을 이용가능)로부터 조제되었다. 이 화합물은 아세톤 또는 2-부타온의 용해로 핑클스테인(Finklestein) 반응에 의해 좀 더 반응이 있는 요오드메틸 에스테르(화합물(C))로 전환되고 나서 나트륨 요오드의 2-5당량을 용해한 후, 나트륨 염화물이 조제되고 요오드메틸 에스테르(화합물(C))는 용액에 산출된다. 화합물(C)은 솔벤트를 벗기고 메틸렌 염화물과 같은 물과 섞이지 않는 솔벤트에 용해되고 나머지 나트륨 요오드가 제거되도록 물로 추출하는 것에 의해 단리되었다.
화합물(E)은 화합물(D)(공업용으로 이용가능)로부터 조제되었고, 화합물(F 및 G)은 화합물(B 및 C)의 생성물과 유사한 방법으로 각각 조제되었다.
[도표 4]
Figure 112005055775334-PCT00025
예 6
할로메틸 링커로 LY294402 의 4분화
예 5를 포함하는 할로메틸 에스테르(Halomethyl esters)는 예 4에서 방법론과 유사한 조건을 이용하여 LY294002의 4분화를 이용하였다. 자유로운 기능을 가지는 그룹으로 링커를 포함하는 전형적인 프로드러그는 다음을 포함한다.
Figure 112005055775334-PCT00026
Figure 112005055775334-PCT00027
화합물(1105)은 두 물질이 녹기 쉽고 생성 화합물(1105)이 3일에 걸쳐 침전 이 되는 아세토니트릴(acetonitrile)에서 화합물(1101)과 화합물(C)을 혼합함으로써 조제되었고, 충분히 순수한 화합물(1105)(LCMS에 의해 확인)을 주도록 아세토니트릴의 적은 양으로 세척된다.
예 7
화합물(1111)을 사용하는 프로드러그의 조제
화합물(1111)은 도표 5에 나타낸 방법으로 산출되었다. 화합물(1110)은 1 - 3시간 동안 깨끗한 트리플루오르애시틱(trifluoroacetic)산으로 처리되었고 TFA는 아르곤으로 폭발로 날려버리고 화합물(1113)이 포함된 유리질 고체를 주도록 진공하에서 건조되었다. 화합물(1113)은 염화 티오닐의 1 -3㎖에 용해되고 나서 3 - 8시간 동안 65℃로 가열되었다. 염화 티오닐은 아르곤으로 폭발되어 날려지고 노란색의 유리질 고체로써 좋은 수득률로 화합물(1111)을 주도록 고진공 하에서 건조되었다. 화합물(1111)은 예를 들면 상응하는 메틸 에스테르 화합물(1112)을 주도록 메탄올에 간단히 용해되는 것으로 다양한 질소를 내포하고 히드록실(hydroxyl)을 내포하는 전형적인 산 염화물로써 반응을 나타낼 수 있다.
[도표 5]
Figure 112005055775334-PCT00028
화합물(1111)의 샘플은 아세토니트릴에 용해되고 분리된 물약병에 적어도 5개의 같은 양의 다른 알콜로 처리되었다. 한 시간 후에 샘플들은 HPLC-MS에 의해 분석되고 표 3에 나타내고 묘사된 에스테르와 같은 화합물(1111)의 좋은 변환＞90%을 나타냈다.
[표 3]
Figure 112005055775334-PCT00029
예 8
화합물(1111)을 사용하는 단백질 복합의 프로드러그의 조제
단백질은 아미노 그룹 또는 수산기 그룹이 변경되는 것에 관한 화합물(1111)의 초과의 2-10 폴드(fold) 과잉을 사용하는 대부분의 수양액의 용액(PH 7 - 9)(인산염 완충제에서 탄산염 완충제)에 넓게 활용된다. 산 염화물 화합물(1111)은 혼합된 유기-수양액 용액(50/50 물/아세토니트릴 또는 50/50 물/THF와 같은)으로 알려지거나 1 -24시간 동안 실온에서 2-위상 반응 시스템으로 섞여질 수 있다. 단백질-접합은 투석이나 초여과(ultrafiltration)에 의해 정화될 수 있고 직접적으로 사용될 수 있다.
50mM 중탄산 소다 완충제에서 5㎎/㎖ 트랜스페린 단백질(Sigma)의 500㎕ 앨리쿼트(aliquot)는 DMSO에서 예 12에 따라 조제된 30mM A024-79(100그램분자의 당량)의 100up로 혼합되었다. 실온에서 1시간 20분의 반응 후, 50up 샘플은 제거되었고, 작은 분자로부터 단백질을 분리하기 위해 Sphadex G-10(700 분자량 컷오프) 컬럼을 거쳐 통과되었다. 정화된 활용되는 단백질 용리제의 앨리쿼트는 아세토니트릴로 추출되고 검출될 수 있는 화합물(1)은 LC-MS에 의해 관찰되지 않았다. 정화되어 활용된 단백질 용리제는 혼합 단백질일 다시 아세토니트릴로 추출되는 시간이고 화합물(1)의 최대 이론상 양의 15% 시간인 39시간이 실온에 있도록 허가되었다. 이 결과는 프로드러그의 15몰의 몰비율이 트랜스페린의 1몰당 부착되는 것을 나타낸다. 이 결과는 전형적인 단백질에 친전자 링커-축받이 프로드러그의 부착을 나타내고 PI3 카나아제 억제제(화합물(1))의 실질적인 양이 물의 조 건 하에서 단백질로부터 떨어지는 초과 시간을 나타낸다.
예 9
화합물(1111)을 사용하는 레진-파운드 프로드러그의 조제
펩타이드 RGDS(arg-gly-asp-ser)는 모든 자연 아미노산을 사용하는 화학적으로 펩타이드를 연결하는 표준 FMOC/HOBT를 사용하는 wang 레진에 조제되었다. 레진으로 묶인 펩타이드는 1 -24시간 DMF에서 화합물(1111)로 반응되었고, 여과되어 레진는 DMF와 메틸렌 염화물로 세척되고 나서 레진(도표 6)으로부터 결합한 화합물(1126)을 분열하기 위해 트리플루오르아세트산으로 처리되었다. 예 55는 화합물(1111)의 조제를 늘인것을 나타낸다.
[도표 6]
Figure 112005055775334-PCT00030
예 10
화합물(1111)을 사용하는 폴산염( Folate )을 목표로 하는 시제(agent)로 프로드러그의 조제
화합물(1111)은 불가역 티오우레아(thiourea) 링크로부터 조심스럽게 기본 유기물 또는 수성의(aqueous) 상태(즉, 20mM에서 500mM까지 중탄산 소다 완충제)하에서 친핵성 아미노 그룹으로 처리되는 친전자 그룹을 가진다. 적합한 친핵성 아미노 그룹은 유생분자(biomolecule) 폴산염을 목표로 제공되었다. 폴산염 유생분자(A 및 C)는 기본 트리에틸아민(triethylamine)이나 디이소프로필(diisopropropyl)에틸아민에서 화합물(B 및 D)을 산출하기 위해 대충 동일한 비율로 섞임으로써 DMF에 아미노 그룹을 통하여 화합물(1111)로 결합되었다(도표 7).
[도표 7]
Figure 112005055775334-PCT00031
예 11
화합물(1111)을 사용하는 항체를 목표로 하는 시제로 프로드러그의 조제
화합물(1111)은 수성의 PH 7에서 9로 단클론 항체들(monoclonal antibodies)로 결합되고 나서 한외 여과(ultrafiltration)나 작은 분자로부터 복합 단백질을 분리하는 다른 표준방법에 의해 분리되었다. 행하여진 복합은 예 8에 따라 조제 될 수 있다.
예 12
N- 히드록시숙시니미드 에스테르(N- hydroxysuccinimide Esters)를 사용하는 프로드러그의 조제
화합물(1111)보다 적은 반응은 화합물(1113)의 N-히드록시숙시니미니드 반응 에스테르를 만드는 것으로 조제되었다.(도표 8) 100㎎의 화합물(1113)(A024-67)의 샘플은 53㎎의 N-히드록시수기니미드(2 당량)와 함께 1㎖의 건조한 THF에 용해되었다. 메틸렌 염화물(2 당량)에 1M의 디시클로헥시카보디이미드의 45up 앨리쿼트를 섞는 것으로 한번에 첨가되었다. 3분 이내에 커플링 반응을 나타내는 형성된 무거운 백색 침전물이 발생한다. 23시간 동안 섞이기 위한 그 반응을 허가한 후에 그 반응 혼합은 여과되었고 솔벤트는 두꺼운 노란색 오일로써 172㎎의 가공하지 않은 반응 에스테르 생성물을 산출하기 위한 여과액으로부터 제거되고, 화합물(A024-79)이 할당되고 이 피크(peak)를 위한 M+ = 535의 기대된 질량으로 2.334분의 유지 시간을 나타낸다.
[도표 8]
Figure 112005055775334-PCT00032
화합물(1111)에 대해 상기 기재된 바와 같이 동일한 화학 작용을 사용함으로써, A024-79는 예 8에 기재된 바와 같이 목표하는 단백질을 결합하기 위해 사용되었고 예 74에 기재되어 있는 폴리머를 결합하기 위해 사용되었다.
예 13
화합물(1105)을 사용하는 프로드러그의 조제
화합물(1105)은 순한 염기성 유기물 또는 불가역 티오우레아 링크(thiourea link)를 형성하기 위한 수성의 상태(즉, 20mM에서 500mM의 중탄산 소다 완충제)하에서 친핵성 아미노 그룹(nucleophilic amino groupㄴ)으로 반응될 수 있는 친전자(electrophilic)그룹을 가진다. 적합한 친핵성 아미노 그룹은 펩타이드, 단백질 및 비타민 유도체와 같은 아미노 그룹을 지니는 작은 분자와 같은 목표하는 유생 분자가 존재한다(도표 7의 A 및 C). 그와 같은 생성물의 전형적인 예는 화합물(B 및 C)을 포함한다.
[도표 9]
Figure 112005055775334-PCT00033
예 14
모르폴린 고리( Morpholine Ring)의 유도체의 조제
도표 1의 티오메틸 화합물은 예 1에 기재된 바와 같이 조제되었다. 이 화합물은 아세트산의 접촉 양(catalytic amount)을 가지거나 가지지 않은 적절한 솔벤트로 가열되었고 티오메틸 화합물의 대부분이 소비될 때까지 친핵성 아민 화합물 의 초과분을 가지고 적절한 솔벤트로 가열되었다. 그리고, 혼합물은 원하는 모르폴린 아날로그(morpholine analog)을 단리 시키기 위해 조제한 역 위상 LC-MS로 종속되었다. 이 경우 조제된 화합물은 표 5에 나타낸 조제, 특성 및 단리의 상태와 함께 표 4에 나타냈다. 화합물을 위한 NMR 데이터는 표 6에 나타낸다.
[표 4]
Figure 112005055775334-PCT00034
Figure 112005055775334-PCT00035
[표 5]
Figure 112005055775334-PCT00036
[표 6]
Figure 112005055775334-PCT00037
예 15
HPLC 분석
HPLC 분석은 시마즈(Shimadzu) LCMS-2010으로 수행되었고 3㎖/min의 유동비율과 5%의 개시 B 농도가 채용되었다. B 솔벤트는 5.0분에서 95% 농도로 선형적으로 올라 6분까지 95%로 고정되며, 6.5분에서 5%로 선형적으로 내려오고, 7.5분에서 동작의 끝까지 남는다. 그외에 언급되지 않은 것이 있다면 이것은 예에서 사용된 방법이다. 방법 B는 3㎖/min의 흐름 비율과 0%의 개시 B 농도를 채용한 이온화한 화합물을 위한 완만한 변화의 방법이고, 이는 1분 동안 유지된다. B 솔벤트는 3분에서 10%의 농도로 선형적으로 오르고 5분에서 95%로 선형적으로 오르며, 6분까지 유지되고, 6.5분에서 선형적으로 내려오며, 7.5분에서 동작의 끝까지 남는다. 대량 검출에 더하여 LC검출은 3채널; 254㎚에서 UV흡수, 214㎚에서 UV흡수 및 증발화 광 산란(Alltech ELSD 2000)으로 이루어진다. 증발화 광 산란 검출기는 분당 1.5리터의 질소 흐름으로 50℃에서 동작된다. CDL(chemical desolvation line)과 시마즈(Shimadzu) LCMS-2010의 블록 온도는 둘다 300℃이고, 질소 분무 가스 흐름은 4.5L/min이다. 정(+) 및 부(-)의 대량의 스펙트럼은 50부터 200m/z까지 검출되었다. 칼럼은 YMC 콤비스크린(CombiScreen) ODS-AQ, S-5μ 분자 사이즈, 4.6mm I.D로 길이 50mm이다. 움직이기 쉬운 위상 A는 0.1%(v/v) HOAc가 첨가된 HPLC 등급 B&J 물을 사용하여 만들어졌고, 움직이기 쉬운 위상 B는 0.1%(v/v) HOAc가 첨가된 HPLC 등급 B&J 아세토니트릴이다. 이 시스템은 표준 기준으로써 사용된 상업적으로 이용가능한 표준물질(4-히드록시페닐아세트산(hydroxyphenylaceticacid);Aldrich Catalog H5000-4;m.p. 149-151℃)을 위해 1.5-1.6분의 유지시간을 준다.
예 16
프리파라티브 (Preparative) HPLC
변화도 프리파라티브 HPLC는 SIL-10A 오토샘플러(autosampler)에 역위상 칼럼(YMC, cat CCAQSOSO520WT;ODS-AQ CombiPrep, 20mm x 50mm)을 용리하고 MRA 변환가능한 볼륨 스플리터(splitter)를 거쳐 전하는 접속된 두개의 LC-8A 펌프로 만들 어진 시마즈 시스템 (Shimadzu system)에서 수행되었고, 보다 작은 흐름은 LC-10ADVP make-up 펌프(MoOH)를 사용하는 3ml/minute로 만들어졌고 용리는 변환가능한 두 개의 채널 파장 UV 검출기를 거쳐 전달되고 증발시키는 얇은 스캐터링(scattering) 검출기로 대략 6:1 분리(분당 1.5리터의 질소 흐름으로 50℃에서 동작)와 시마즈 2010 부피 검출기로 만들어졌으며, MRA 스플리터로부터 보다 큰 흐름은 부피, UV 흡수, 또는 ELS 피크 사이즈에 의해 트리거된 분류 수집기로써 안내하는 길슨 215(Gilson 215) 액체 핸들러로 흘렀다.
변화도 차이는 좀더 수성의 솔벤트 A로 개시하고 B의 다양한 농도로 램핑 업(ramping up)하는 것으로 동작되었다. 움직이기 쉬운 위상 A는 첨가된 0.1%(v/v) HOAc로 HPLC 그래드(grade) B&J 물을 사용하는 것을 만들었고 움직이기 쉬운 위상 B는 첨가된 0.1%(vv)로 HPLC 그래드 B&J 아세토니트릴이었다.
예 17
가수분해된 프로드러그의 생물 작용
LY294002(화합물 1)의 생물작용은 IPI-3 키나아제 종속한 경로의 종류인 J774 대식 세포(macrophages)에 식균 작용 분석 시험에 의해 확인되었다. 간단히, J774 세포들은 10, 1 및 0.1μM의 농도에서 10% FCS로 DMEM에 1시간 동안 적합한 DMSO 제어와 함께 LY294002로 처리되었고 민감한 sRBCs(sheep red blood cells)는 37에서 30분 동안 100:1의 충분한 비율로 목표로 하는 효과기에 첨가되었다. 세포들은 붉은 피 세포들(red blood cells)을 제거하기 위해 하이포토닉 쇼크에 노출되어 졌고 식균 작용은 세포 리스에이트(lysates)에 헤모글로빈 농도의 측정에 의해 확인되었다. 도 1에 나타낸 바와 같이, LY294002는 1회분 종속 방식에 모든 농도에서 식균 작용을 중요하게 방어했다. 이러한 결과는 J774 세포 시스템은 PI-3 키나아제 활성 억제제로 본 발명의 화합물의 능력을 빠르고 쉽게 분석하기 위해 사용될 수 있는 것을 나타낸다. 이러한 PI-3 키나아제 활성 분석시험을 사용함으로써, 목표로 하는 프로드러그 화합물(1126)은 반응성 있는 약품(화합물 1)으로 프로드러그의 시투(situ) 변화을 고려하기 위해 가변의 프리인큐베이션(preincubation) 시간으로 5μM의 농도에서 처리되었다. 제어 샘플(화합물 1126의 프리인큐베이선 없이 시간은 0)은 88, 78 및 37의 각각의 PGI를 나타낸 2, 5 및 10시간의 수성의 PH=7 인큐베이션 시간으로 화합물(1126)에 반해 140의 식균 작용 인덱스(PGI:억제하지 않는 PI-3 키나아제의 결과로써 나타나는 식균 작용의 정도의 측정)를 나타냈다. 이 예는 초기 프로드러그(1126)는 PI-3 키나아제 억제 능력이 거의 없고 초과 시간은 중요한 PI-3 키나아제 억제를 나타내는 바이오엑티브(bioactive) 약품으로 변환되는 것을 증명한다. 다른 실험은 노출-한계 설정(테스트 용액을 20분 노출하고 나서 테스트 용액을 제거)에서 화합물(1126)의 20ㅊ의 농도 솔벤트 공백을 위한 50 대 163의 PGI, 화합물 1을 위한 190 그리고 RGDS(화합물(1126)의 절반을 목표로하는 테트라펩타이드)를 가지는 것을 나타냈다. 이 예는 노출-시간-한계 설정에서 목표로 하는 PI-3 키나아제 억제제의 이점을 나타냈다. 이 효과는 인큐베이션 시간 20분 동안 10μM, 3μM, 1μM 및 0μM이 화합물의 제거에 의해 허가되었고 그리고 나서 각각의 33, 143, 206 및 213의 주어진 PGIs를 발생하기 위해 식균 작용을 위한 2시간 인큐베이션을 나타내는 화합물 (1126)의 1회분을 감소하여 사용하는 실험을 반복하는 것에 의해 더 평가되었다. 이 예는 1회분 종속 방식에 억제된 PI-3 키나아제 1회분-노출-한계설정으로 화합물(1126)을 설명한다.
예 18
뼈를 타겟으로 하는 그룹 A030-84의 조제
10㎖ 다이옥신에서 500㎎의 4-[(N-BOC)아미노에틸]아닐린(Aldrich) 용액은 파라포름알데히(paraformaldehye, 400mol%, 270㎎)와 트리메틸아인산에스테르(trimethylphosphite, 400mol%, 1.12g)로 처리되었다. 혼합물은 95℃로 하룻밤 동안 가열되었다. 그리고 파라포름알데히(270㎎)와 트리메틸아인산에스테르(1.12g)가 더 첨가되었고 다시 95℃로 하룻밤 동안 가열되었다. 이 용액이 식혀졌고, 클로로포름(20mL)에 흡수되었고 포화된 나트륨 클로라이드(20mL)과 물(20mL)로 세척되었다. 유기체들은 깨끗한 오일 1.723g을 제공하기 위해 80℃에서 회전 증발기를 통해 제거된 초과 황산나트륨과 솔벤트 및 초과 트리메틸 아인산에스테르가 건조되었다. 많은 양 A030-74로 할당된 타이틀 화합물의 존재는 tR=2.9분의 유지시간과 요구된 부피[M=C18H32N2O8P2]를 위해 알려진 467m/z[M+H]+와 489m/z[M+Na]+의 부피를 나타내는 전자스프레이(electrospray) HPLC-MS에 의해 확인되었다.
10mL 디클로메탄에서 상기 조제된 것으로 A030-74의 870mg의 용액은 브로모트리메틸실란(690mol%, 1.97g)으로 처리되었다. 이 용액은 하룻밤에 걸쳐 뒤섞 였다. 메탄올(10mL)은 첨가되었고 이용액은 15분 동안 뒤섞이고 나서 1.12g의 오레지 오일을 제공하기 위해 농축되었다. 타이틀 화합물의 존재는 전자스프레이 LC-MS에 의해 확인되었다. 이 변화도를 사용하는 유지시간은 tR=0.85분으로 확인되었고 요구된 산출물을 위한 부피 스펙은 네가티브(negative) 모드에서 동작하는 기대된 m/z 309[M-H]-에서 확인되었다. 이 산출물은 기준 번호 A030-84가 할당되었다.
Figure 112005055775334-PCT00038
예 19
화합물 A014-52의 합성
Figure 112005055775334-PCT00039
4-카르복시페닐(carboxyphenyl) 이소티오시안에이트(isothiocyanate)의 1.0g은 디클로로메탄(15mL)과 증류하여 얻은 물(15mL)에 첨가되었다. 플라스크를 얼음-물 수조에서 차게하였고 나트륨 중탄산 염(4.0 equiv) 및 n-테트라부틸암모니움(tetrabutylammonium) 수소 황산염(0.05 equiv)이 첨가되었다. 10분 후에, 클로로메틸(chloromethyl) 클로로황산염(cholrosulfate)(1.2equiv)이 첨가되었다. 이 용액은 하룻밤에 걸쳐 강력하게 뒤섞였고 디클로로메탄(10mL)의 촉진으로 분리 깔대기에 이동되었다. 층들은 분리되었고 유기체는 포화된 나트륨 클로라이드(20mL)로 세척되었다. 이 유기체들은 1.10g의 무두질의 고체를 제공하기 위해 제거된 초과 황산나트륨과 솔벤트가 건조되었다. 타이틀 화합물의 존재는 산출물 대 개시 카르복실릭산(carboxylic acid)(3.2min)의 유지시간에서 이동에 의해 나타났다. 화합물은 또한 양성자 NMR 분광학(1H(CDCl3)δ:8.08(d,2H,J8.8Hz), 7.30(d, 2H, J8.8Hz), 5.95(s, 2H))에 의해 확인되었다.
예 20
화합물 A014-48의 합성
Figure 112005055775334-PCT00040
2mL의 아세톤에 클로로메틸 에스테르의 250mg의 용액(A014-52에 기재된 절차를 거쳐 조제)이 나트륨 요오드화물(1.2 equiv)로 처리되었고 이 용액은 하룻밤에 걸쳐 뒤섞였다. 이 용액은 여과되었고, 솔벤트를 제거하고, 찌꺼기는 디클로로메탄(10mL)에 흡수되었다. 이 용액은 10%(w/v)황산나트륨(10mL), 5%(w/v)나트륨 중탄산염(10mL) 및 물(10mL)로 세척되었다. 유기체들은 황산나트륨이 건조되었고 솔벤트는 137mg의 얇은 녹색 고체를 제공하기 위해 제거되었다. 타이틀 화합물의 존재는 요오드메틸 에스테르 산출물(4.4min) 대 개시 클로로메틸 에스테르(4.2min)의 유지시간에서 이동에 의해 나타났다. 이 화합물은 또한 양성자 NMR 분광학(1H(CDCl3)δ:8.04(d,2H,J8.8Hz), 7.29(d, 2H, J8.1Hz), 6.15(s, 2H))에 의해 확인되었다.
예 21
화합물 A014-76의 합성
Figure 112005055775334-PCT00041
6mL 2-부타논(butanone)에 387mg의 클로로메틸 에스테르(A014-52에 기재된 절차를 거쳐 조제)는 나트륨 요오드화물(1.2 equiv)로 처리되었고 이 용액은 10시간 가열되었다. 이 용액은 여과되었고, 솔벤트는 제거되고, 찌꺼기는 디클로로메탄(10mL)에 흡수되었다. 이 용액은 10%(w/v) 황산나트륨(10mL), 5%(w/v)나트륨 중탄산염(10mL) 및 물(5mL)로 세척되었다. 유기체는 황산나트륨이 건조되었고 솔벤트는 310mg의 무두질 고체를 제공하기 우해 제거되었다. 타이틀 화합물의 존재는 요드메틸 에스테르 산출물(4.4min) 대 개시 클로로메틸 에스테르(4.2min)를 유지에서 이동하는 것으로 나타났다.
예 22
화합물A018-24의 합성
Figure 112005055775334-PCT00042
500μL 다이옥산에 64mg의 2-p-니트로벤질(nitrobenzyl)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸(tetraazacyclododecane)(Macrocyclics)은 파라포름알데히드(paraformaldehyde)(50mg) 및 트리메틸아인산염(trimethylphospite)(207mg)으로 처리되었다. 이 혼합물은 85로 가열되었고 솔벤트는 75℃에서 회전 증발기를 통해 제거되었다. 클로로포름(10mL)은 첨가되었고 솔벤트는 포화된 나트륨 클로라이드(2x10mL) 및 물(2x10mL)로 세척되었다. 유기체들은 황산나트륨이 건조되었고 솔벤트는 갈색 오일을 제공하기 위해 제거했다. 이것은 요구된 물질을 제공하기 위해 LC를 통해 맑게 하였다. 타이틀 화합물의 존재는 전자스프레이(electrospray) LC-MS(A;tR=1.8min)에 의해 확인되었다. MS[M=C27H53N5O14P4]m/z796(MH+), 818(MNa+).
예 23
화합물 A022-32의 합성
Figure 112005055775334-PCT00043
700μL 디클로로메탄에 33mg의 포스포네이트 매크로사이클(phosphonated macrocycle)의 용액은 브로모트리메틸실란(72mg)으로 처리되었다. 이 혼합물은 하룻밤에 걸쳐 뒤섞였고 브로모트리메틸실란(36mg)이 더 첨가되었고 이것은 추가로 3일동안 뒤섞였다. 메탄올(500mL)은 첨가되었고 이 용액은 1시간 뒤섞이고 나서 휘발성 물질들은 갈색 오일을 주기 위해 제거되었다. 메탄올의 첨가는 여과되고 건조된 갈색 고체를 침전시켰다. 이것은 2.7mg이 요구된 물질을 제공하기 위해 LC를 통해 정화되었다. 타이틀 화합물의 존재는 전자스프레이 LC-MS(A;tR=1.5min, MS[M=C19H37N5O14P4]m/a 682(M-H-), 340(M-2h)/2)2])에 의해 확인되었다.
니트로 그룹은 깨끗한 수소의 대기 하에 메탄올에서 카본 촉매에 5% 팔라듐을 섞는 예를 위한 감소의 표준 방법을 사용함으로써 감소된다. 그리고, 이 혼합물은 여과되었고(촉매로 공기 노출을 방지하기 위한 주의), 솔벤트는 아민을 증 발하였다.
예 24
화합물 A022-56의 합성
Figure 112005055775334-PCT00044
아인산의 혼합물(1.26g), 6M 염산(19.5mL) 및 p-크실렌디아민(p-xylenediamine)(1.0g)은 100℃로 가열되었다. 이것은 37%(wt/wt) c수성의 포름알데히드(1.15mL)가 첨가되었고 이 혼합물은 하룻밤에 걸쳐 100℃에서 되섞였다. 이 혼합물은 여과되었고 물은 2.11g의 백색 고체를 제공하기 위해 80℃에서 회전 증발기에 의해 제거된다. 타이틀 화합물의 존재는 방법B를 사용하여 전자스프레이 LC-MS에 의해 확인되었다(tR=1.8min. Ms[M=C10H18N2O6P2]m/z 325(MH+)).
예 25
화합물 A018-12의 합성
Figure 112005055775334-PCT00045
10mL 다이옥산에 928mg의 N-BOC-1,4-이아미노부탄의 용액은 파라포름알데히드(592mg)와 트리메틸아인산염(trimethylphosphite)(2.44g)으로 처리되었다. 이 혼합물 하룻밤에 걸쳐 108℃에서 뒤섞였고 솔벤트는 75℃에서 회전 증발기에 의해 제거된다. 클로로포름(chloroform)(10mL)은 첨가되었고 이 용액은 포화된 나트륨 클로라이드(2x10mL)와 물(2x10mL)로 세척되었다. 유기체들은 황산나트륨이 건조되었고 솔벤트는 1.55g의 오일을 제공하도록 제거된다. 타이틀 화합물의 존재는 전자스프레이 LC-MS(tR=2.4min. MS[M=C15H34N2O8P2])에 의해 확인되었다.
예 26
화합물 A026-92의 합성
Figure 112005055775334-PCT00046
18mL 디클로로메탄에 포스포네이트(A018-12에 조제)의 783mg의 용액은 브로모트리메탈실란(2.2g)으로 처리되었다. 이 용액은 하룻밤에 걸쳐 뒤섞였고 메탄올(10mL)은 건조되었고 이 혼합물은 2시간 동안 뒤섞였다. 이 휘발성 물질들은 1.22g의 노란색 오일을 제공하기 위해 제거되었다. 타이틀 화합물의 존재는 방법 B(tR=0.4min. MS[M=C6H18N2O6P2]m/z275(M-H-))를 사용하는 전자스프레이 LC-MS에 의해 확인되었다.
예 27
화합물 A030-74의 합성
Figure 112005055775334-PCT00047
10mL 다이옥산에 500mg의 4-[(N-BOC)아미노에틸]아닐린의 용액은 파라포름알데히드(270mg)와 트리메틸아인산염(1.12g)으로 처리되었다. 이 혼합물은 하룻밤에 걸쳐 95℃로 가열되었다. 그리고 파라포름알데히드(270mg)와 트리메틸아인산염(1.12g)이 더 첨가되었고 이것은 다시 하룻밤에 걸쳐 95℃에서 가열되었다.이 용액은 식혀졌고, 클로로포름(20mL)에 흡수되었고 포화된 나트륨 클로라이드(20mL)와 물(20mL)로 세척되었다. 유기체들은 황산나트륨이 건조되었고 솔벤트와 초과 트리메틸아인산염은 1.72g의 깨끗한 오일을 제공하기 위해 80℃에서 회전 증발을 통해 제거되었다. 타이틀 화합물의 존재는 전자스프레이 LC-MS(tR=2.9min. MS[M=C18H32N2O8P2]m/z 467(MH+); 489(MNa+))에 의해 확인되었다.
예 28
화합물 A030-84의 합성
Figure 112005055775334-PCT00048
10mL 디클로로메탄에 870mg의 A030-74의 용액은 브로모트리메틸실란(1.97g)으로 처리되었다. 이 용액은 하룻밤에 걸쳐 뒤섞였다. 메탄올(10mL)이 첨가 되었고 이 용액은 15분 섞였고 그리고 1.12g의 오렌지 오일을 제공하기 위해 농축되었다. 타이틀 화합물의 존재는 방법 B(tR=0.85min. MS[M=C9H16N2O6P2]m/z found for 309[M-H]-)를 사용하여 전자스프레이 LC-MS에 의해 확인되었다.
예 29
화합물 A035-66의 합성
Figure 112005055775334-PCT00049
4-아미노메틸 벤조인산(Aldrich)의 2.0g 부분은 고체 NAOH의 0.64g을 내포하는 20mL의 물에 용해되었다. Boc 무수물(Aldrich)의 3.18g 부분이 첨가되었고 혼합은 하룻밤에 걸쳐 섞는 것이 허가된다. 이 혼합은 15mL의 2NHCl 주의 깊은 첨가에 의해 PH=2로 조정되었다. 결과로서 일어난 백색 고체는 여과되었고 산출물의 2.9997g을 주기 위해 건조되었다. 이 산출물은 LCMS(2.901분의 유지시간과 250m/z에서 유지된 M-H 이온 부피 건조)에 의해 특성화되었다.
예 30
화합물 A035-6의 합성
Figure 112005055775334-PCT00050
A35-66의 1.5부분은 17mL의 건조 THF와 함께 N-히드록시숙신이미드(hydroxysuccinimide(Aldrich))에 용해되었고 섞는 것으로 디클로로메탄에 6mL의 1M 디시클로헥실카르보디이미드(dicyclohexylcarbodiimide)로 동시에 처리되었다. 이틀 후에, 백색 침전물(디시클로헥실우레아(dicyclohexylurea))이 여과되었고, 여과액은 LCMS(3.299분의 유지시간과 349m/z에서 유지된 요구된 M+H)에 의해 특성화된 2.8146g의 백색 고체를 산출하기 위해 진공하에서 회전증발된다.
예 31
화합물 A035-14의 합성
Figure 112005055775334-PCT00051
A035-6의 500mg 부분은 5mL의 건조 THF에 용해되었고 1.002mL(10 equivalents)의 에틸렌디아민(EDA)로 처리되었고 2시간 동안 섞이도록 허가되었다. 그리고 이용액은 형성된 고체로부터 이동시켰다. 그리고 솔벤트와 초과 EDA는 0.8728g의 백색 고체를 주기 위해 진공하에서 회전증발에 의해 제거된 용액으로부터 제거되었고, 이 산출물은 LCMS(1.608분의 유지시간과 294m/z에서 유지된 요구되는 M+H)에 의해 특성화되었다.
예 32
화합물 A032-24의 합성
Figure 112005055775334-PCT00052
10mL 다이옥산에 872mg의 아민(A035-14에 조제)의 용액은 파라포름알데히드(535mg)와 트리메틸아인산염(2.21g)으로 처리되었다. 이 혼합물은 하룻밤에 걸쳐 100℃에서 가열되었고 솔벤트는 갈색 고체를 주기 위해 80℃에서 회전 증발에 의해 제거된다. 클로로포름(25mL)은 첨가되었고, 용액은 물(15mL)로 세척되었다. 유기체들은 황산나트륨이 제거되었고 솔벤트는 241g의 노란색 반-고체를 제공하기 위해 제거된다. 이것은 58.8mg의 요구된 물질을 제공하기 위해 LC를 통 해 정화되었다. 타이틀 화합물의 존재는 전자스프레이 LC-MS(tR=2.6min. MS[M=C21H37N3O9P2]m/z 538(MH+), 560(MNa+))에 의해 확인되었다.
예 33
화합물 A032-40의 합성
Figure 112005055775334-PCT00053
1mL 디클로로메탄에 54.6mg의 포스포네이트(A032-24에서 조제)의 용액은 브로모트리메틸실란(156mg)으로 처리되었다. 이 혼합물은 하룻밤에 걸쳐 섞였다. 에탄올(0.5mL)과 물(3 드롭)은 첨가되었고 그것은 1시간 동안 섞였고 휘발성 물질은 제거되었고, 물질은 진공하에서 건조된다. 이것은 물(1mL)에 흡수되었고 59mg의 무두질의 고체를 제공하기 위해 냉동 건조된다. 타이틀의 존재는 방법 B(tR=0.4min. MS[M=C12H21N3O7P2]m/z 380(M-H-), 382(MH+), 404(MNa+))를 사용하는 일렉트릭스프레이 LC-MS에 의해 확인되었다.
예 34
화합물 A026-60의 합성
Figure 112005055775334-PCT00054
A026-60은 산출물(Kantoci,D.,Kenike,J.K.,Wechter,W.J.Syn.commun.,1996, 26(10), 2037)을 통해 조제된다. N-벤질-N-메틸아민(20g), 디에틸아인산염(70.7g) 및 트리에틸오르토폼에이트(triethylorthoformate, 29.3g)의 혼합물은 5시간 동안 환류(150℃)에서 아르곤 하에서 섞였다. 에탄올은 70℃에서 회전 증발을 통해 제거되었고, 이 혼합물은 다시 하룻밤에 걸쳐 환류에서 가열되었다. 이 용액은 600mL 클로로포름으로 묽게 하였고 1M 나트륨 수산화물(3x100mL)과 포화된 나트륨 클로라이드(3x150mL)로 세척하였다. 유기체들은 황산나트륨이 건조되었고 솔벤트는 74.0g의 얇은 노란색 오일을 제공하기 위해 제거된다. 10.0g의 이러한 물질은 용리액으로써 14:4:1의 에틸 아세테이트:헥산:메탄올을 사용하는 실리카 겔(silica gel) 칼럼 크로마토그래피(chromatography)를 받았다. 타이틀 화합물의 존재는 전자스프레이 LC-MS(tR=3.4min. Ms[M=C17H31NO6P2]m/z 408(MH+), 430(MNa+), 471(MNa-CH3CN+))에 의해 확인되었다.
예 35
화합물 A030-54의 합성
Figure 112005055775334-PCT00055
A030-54(알려진 화합물, CAS#80475-00-9)는 산출물(Kantoci,D.,Kenike,J.K.,Wechter,W.J.Syn.Commun., 1996, 26(10), 2037)을 통해 조제된다. 메탄올(45mL)에서 4.52g의 포스포네이티드 벤질아민(phosphonated benzylamine)(A026-60을 통해 조제)의 용액은 카본(200mg)에 10% 팔라듐으로 처리되었고 하룻밤에 걸쳐 수소의 대기로 받는다. 팔라듐/카본은 2.98g의 얇은 노락색 오일을 제공하기 위해 여과되었다. 타이틀 화합물의 존재는 방법 A(tR=1.9min. MS[M=C10H25NO6P2]m/z 318(MH+))를 사용하는 전자스프레이 LC-MS에 의해 확인되었다.
예 36
화합물 A039-16의 합성
Figure 112005055775334-PCT00056
A039-16 : 500mg의 4-클로로메틸벤조인산(4-chloromethylbenzoic acid)(Aldrich)의 샘플은 8mL의 THF에 용해되었고 5당량의 에틸렌디아민(Aldrich)(983L)으로 한번에 처리된다. 24시간 후에, 솔벤트는 고진공 하에서 떼어내졌고 백색 고체(93%)는 LCMS(0.4분의 유지시간과 195m/z에서 유지된 요구되는M+H)에 의해 특성화되었다.
예 37
화합물 A038-24의 합성
다이옥산(10mL)에서 679mg의 아미노산(A039-16에서 조제), 37%(wt/wt) 수성의 포름알데히드(1.04mL), 아인산(1.15g) 및 농축된(12.1M) 염산(2.3mL)의 혼합물은 하룻밤에 걸쳐 섞였다. 솔벤트는 75℃에서 회전 증발을 통해 제거되어졌고 이 혼합물은 원심작용을 받게 하였고 고체는 버렸다. 이 액체는 포름알데히드 용액(1.04mL), 아인산(1.15g, 농축된 염산(2mL) 및 다이옥산(10mL)이 더 첨가되었고 이것은 다시 100℃에서 하룻밤에 걸쳐 섞였다. 솔벤트는 두꺼운 오일을 제공 하기 위해 75℃에서 회전 증발을 통해 제거되었다. 이것은 276mg의 갈색 고체를 제공하기 위해 LC를 통해 정화되었다. 타이틀 화합물의 존재는 방법 A(tR=0.6min. MS[M=C13H23N2O11P3]m/z 475(M-H-), 477(MH+))를 사용하는 전자스프레이 LC=MS에 의해 확인되었다.
예 38
화합물 A038-50의 합성
Figure 112005055775334-PCT00057
메탄올(25mL)과 물(25mL)에서 6.0g의 Fmoc-Lys-OH(Advanced Chem Tech)의 혼합물은 37%(wt/wt)의 수성의 포름알데히드(6.06mL)와 디메틸아니산염(8.96g)으로 처리되었다. 이 혼합물은 2시간 동안 80℃에서 섞였고, 디클로로메탄(1x00mL, 2x50mL)으로 추출된다. 유기체들은 포화된 나트륨 클로라이드(50mL)로 세척되었고, 30분 동안 마그네슘 황산염이 건조되며, 솔벤트는 10.17g의 얇은 녹색 오일을 제공하기 위해 제거된다. 타이틀 화합물의 존재는 방법 A(tR=3.3min. MS[M=C27H38N2O10P2]m/z 613(MH+), 636(MNa+))를 사용하는 일렉트릭스프레이 LC-MS에 의해 확인되었다.
예 39
화합물 A038-66의 합성
Figure 112005055775334-PCT00058
디클로로메탄에서 23.9mg의 포스포네이티드 Fmoc-Lys-OH(A038-50을 통해 조제)의 용액은 브로모트리메틸실란(60mg)으로 처리되었다. 이 혼합물은 하룻밤에 걸쳐 섞였다. 타이틀 화합물의 존재는 방법 A(tR=3.4min. MS[M=C23H30N2O10P2]m/z 555(M-H-))를 사용하는 전자스프레이 LC-MS에 의해 확인되었다.
예 40
합성 화합물 A038-76
Figure 112005055775334-PCT00059
6M 하이드로클로산(hydrochloric acid)에서의 112.9㎎ 포스포네이트된 Fmoc-lys-OH(A038-50을 거쳐서 제조) 용액은 2일동안 80℃에서 휘져어 졌다. 물(9mL)가 추가되었고, 2시간 이상 후에 혼합물은 원심 분리되었고, 액체가 용기로 이동되었다. 고체는 86.8㎎의 오프 흰색 고책를 제공하기 위해 진공하에서 탈수되었다. 타이틀 화합물의 존재는 tR = 3.1 min. MS[M=C23H30N2O10P2]m/z 555(M-H-)인 방법 A를 사용하여 전자스프레이 LC-MS에 의해 확인되었다.
예 41
합성 화합물 A038-90
Figure 112005055775334-PCT00060
디옥산(5mL)에서의 500㎎의 Fmoc-lys-OH(향상된 ChemTech) 용액은 37%(wt/wt) 수성의 포름알데히드(μL), 포스포러스산(333㎎) 및 농축된(12.1M) 염화수소산(hydrochloric)(674μL)로 치료되었다. 혼합물이 밤새도록 90℃에서 휘져어 졌고, 솔벤트가 75℃에서 회전하는 증발을 거쳐서 제거되었다. 타이틀 화합물의 존재는 tR = 5.4 min. MS[M=C23H30N2O10P2]m/z 555(M-H-)인 방법 B를 사용하여 전자스프레이 LC-MS에 의해 확인되었다.
예 42
합성 화합물 A042-18
Figure 112005055775334-PCT00061
15mL 테트라하이드로푸란에서의 Boc-보호된 아미노산(상기 lot A035-66로서 제조)에 대한 1.29g의 용액은 디클로로메탄(diclhloromethane)(5.4mL)내의 N-하이드록시수시니미드(N-hydroxysuccinimde)(623㎎)와 1.0 M 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(1.0 M 1,3-dicyclohexylcarbodiimide)로 치료했다. 혼합물은 밤새도록 휘져었고, 흰색의 침전물이 필터되고, 상청액이 1.89g의 흰색 고체를 제공하기 위해 농축되었다. 타이틀의 화합물의 존재는 3.3 min에 UV 신호의 존재에 의해 지시되었다.
예 43
합성 화합물 A042-26
Figure 112005055775334-PCT00062
20mL 테트라하이드로푸란에서의 2.1g 트리스-(2-아미노에틸)아민(tris-(2-aminoethyl)amine)의 용액은 40분 주기로 걸쳐서 20mL 테트라하이드로푸란내 활성화된 1.0g의 에스테르 용액을 아래로 떨어뜨려 추가하였다. 혼합물은 2.10g의 노랑 오일을 제공하기 위한 회전하는 증발을 거쳐서 필터링되고 농축되었던 침전물을 야기하면서 밤새도록 휘져었다. 타이틀의 혼합물의 존재는 tR = 1.4 min. MS[M=C19H33N5O3]m/z 380(MH+), 402(MNA+)인 방법 A를 사용하여 전자스프레이 LC-MS에 의해 확인되었다.
예 44
합성 화합물 A042-32
Figure 112005055775334-PCT00063
디옥산(20mL)에서의 2.08g의 아민(A042-26을 거쳐서 제조) 용액은 파라포름알데히드(paraformaldehyde)(1.50g) 및 디메틸포스피트(dimethylphosphite)(6.85g)으로 치료되었다. 혼합물은 밤새도록 90℃에서 휘져어 졌고, 70℃에서 회전하는 증발를 거쳐서 솔벤트가 제거되었다. 디클로로메탄(dichloromethane)(50mL)이 추가되었고, 포화된 소듐 클로라이드(25mL)과 물(25mL)로 세척되었다. 유기체는 소튬 황산염과 제거된 솔벤트를 완전히 탈수했다. 잔류물은 123.8g의 노랑 오일을 제공하기 위해 LC를 거쳐서 정화되었다. 타이틀 화합물의 존재는 tR = 2.2 min. MS[M=C31H61N5O15P4]m/z 868(MH+)인 방법 D를 사용하여 전자스프레이 LC-MS에 의해 확인되었다.
예 45
합성 화합물 A042-70
Figure 112005055775334-PCT00064
1mL 디클로로메탄에서의 111.1g의 포스포네이트된 디아민(A042-32를 거쳐서 제조) 용액은 194㎎ 브로모트리메틸실란(bromotrimethylsilane)으로 치료되었다. 5시간 후, 메탄올(methanol)(1mL)이 추가되었고, 혼합물은 1시간 동안 휘져어 졌고, 솔벤트는 113.9㎎의 탠(tan) 고체를 제공하기 제거되었다. 타이틀 화합물의 존재는 tR = 1.0 min. MS[M=C18H37N5O13P4]m/z 328[M+2H/2)2+)], 656(MH+)인 방법 B를 사용하여 전자스프레이 LC-MS에 의해 확인되었다. 또한, 화합물은 양자 NMR 분광기(spectroscopy)에 의해 분석되었다.: 1H(CDCL3)δ:7.77(d, 2H, J 8.1㎐), 7.43(d, 2H, J 8.2㎐), 4.1-3.3(m, 33H).
예 46
합성 화합물 A026-94
Figure 112005055775334-PCT00065
24mL 디클로로메탄에서의 750g의 포스포네이트(A030-54를 거쳐서 제조) 용액은 브로모트리메틸실란(bromotrimethylsilane)(2.89g)으로 치료되었다. 용액은 밤새도록 휘져어 졌다. 메탄올(10mL)이 추가되었고, 2시간 동안 휘져어 졌고, 솔벤트가 동결 건조되었던 노랑 오일을 제공하기 위해 제거한 결과, 364㎍의 흰색 고체를 발생했다. 타이클 화합물의 존재는 tR = 0.6 min. MS[M=C2H9NO6P2]m/z 204(M-H-)인 방법 B를 사용하여 전자스프레이 LC-MS에 의해 확인되었다.
예 47
합성 화합물 A042-96
Figure 112005055775334-PCT00066
A042-96(3-아인산부틸(tert-buthylphosphite)): 4수소푸란(tetrahydrofuran) 100mL에 4.10g의 인산용액이 2-메틸-2-프로파놀(2-methyl-2-propanol)(7.41g)과 함께 취급된다. 중염소메탄(dichloromethane)(100mL) 내의 1, 3-중 원형 탄소이미드(dicyclohexylcarbodiimide) 용액 1.0M이 첨가되고, 백색 고체를 형성한다. 혼합물은 하룻밤 동안 저어지고, 고체는 걸러지고 솔벤트는 제거되어 6.82g의 황색 오일을 마련한다. 화합물 이름의 존재는 GC-MS에 의해 확인된다. 다음의 부분이 발견된다: 57[(CH3)3C+], 83[HP(OH)3 +], 123[(HO)2PC(CH3)2 +].
예 48
합성 화합물 A042-98
Figure 112005055775334-PCT00067
벤젠(100mL)에 에탄올아민(ethanolamine), 파라포름알데하이드(paraformaldehyde)(1.05g), 3-아인산부틸(tert-buthylphosphite)(A042-96, 6.82g을 통해 준비된) 혼합물(858mg)이 90℃로 하룻밤 동안 가열되고, 액상의 진한 오일을 형성한다. 액체는 회전 증발건조(rotary evaporation)를 통해 이동되고 농축되어, 중염소메탄(dichloromethane)에서 엘류언트(eluant)로서 10% 메탄올을 사용하는 실리카겔 열(column) 크로마토그래피에 속하는 오일을 형성한다. 깨끗한 오일(436mg)이 얻어진다. 화합물 이름의 존재는 방법 A; tR = 3.6 min.MS[M = C20H45NO7P2]m/z496(MNa+)를 사용하는 전자스프레이(electrospray) LC-MS에 의해 확인된다.
예 49
합성 화합물 A029-34
Figure 112005055775334-PCT00068
4-이소황시안페닐 초산(4-isothiocyanatophenyl acetic acid)을 마련하기 위해 1.3mL(13.5 몰, 2가(2 equvalent)) 황포스젠(thiophosgene)이 4-아미노페닐 초산(4-aminophenyl acetic acid)(6.61 몰)[알드리치(Aldrich)]에 첨가되고, 3.73g의 무함수화 탄산칼륨(anhydrous potassium carbonate)(4가(4 equvalent))이 20ml의 건조 THF에 뜨게 된다. 부유상태는 상온에서 15분간 저어지고 난 후 4시간 실리콘 오일조(silicon oil bath)에서 85℃로 가열한다. 용액은 냉각되고 필터 주사기(filter syringe)의 1인치 셀라이트 베드(one inch celite bed)를 통해 이동된다. 용액은 플라스크의 바닥에 모아지고 솔벤트는 감압 하에서 제거된다.
샘플은 진공 데시케이터(dessicator)에 2시간 동안 저장되고 그 후 아세톤- 물 혼합물에 용해되고, 냉동되고 1.65g의 거무스름한 고체를 제공하기 위해 리포라이즈(lypholized)된다. 화합물은 LCMS 크로마토그램의 유지 기간이 3.32분으로 천이하는 것에 의해 특정된다.
예 50
합성 화합물 A040-22
Figure 112005055775334-PCT00069
4-이소황시안페닐 초산 클로로메틸 에스테르(4-isothiocyanatophenyl acetic acid chloromethyl ester)를 마련하기 위해, 0.530g의 4-이소황시안페닐 초산(4-isothiocyanatophenyl acetic acid)(2.7 몰)이 유리병 내의 5.0ml의 염화메틸렌(methylene chloride)에 용해되고, 0.044g의 4-n-부탄 암모늄 황화수소(4-n-butyl ammonium hydrogen sulfate)(위상전이촉매-0.05가)와 0.866g의 중탄산나트륨(sodium bicarbonate)(4가)이 5.0ml의 물에 용해된다. 용액은 얼음조(ice bath)에서 10분간 저어진다. 냉 혼합물에 0.520g의 클로로메틸 황산염(chloromethyl chloro sulfate)(아크로스 화학(ACROS Chemical)-1.2가)이 첨가되고 4시간 동안 점차 상온으로 되면서 저어진다. 유기층(organic layer)은 분별 깔때기에서 분리되고, 10ml의 포화 소금물로 세척되고 무수소 황산나트륨으로 건조된다. 솔벤트는 진공상태에서 0.703g의 천연 오일을 마련하기 위해 제거된다. 제품은 LCMS에서 4.628분의 유지시간을 가지는 새로운 피크와 시작 물질에 대응하는 피크의 소멸에 의해 특정된다.
예 51
합성 화합물 A040-26
Figure 112005055775334-PCT00070
화합물(1101)의 4-이소황시안페닐 초산 4기 염 유도체(4-isothiocyanatophenyl acetic acid quarternary salt derivative)를 마련하기 위해, 화합물(1101)(.300g, 1.0몰)과 582g의 요오드화 고디움(godium iodide)(4가)이 4.0ml의 건조 아세토니트릴(dry acetonitrile)에 1드램(dram) 유리병에서 용해된다. 2.0ml의 건조 아세토니트릴 내의 4-이소황시안페닐 초산 클로로메틸 에스테르(4-isothiocyanatophenyl acetic acid chloromethyl ester)(화합물 A040-22)가 저으면서 첨가된다. 혼합물은 실리콘 오일조(silicon oil bath)에서 65℃로 5시간 동안 가열되고, LCMS에 의해 반응의 과정을 모니터한다. 대부분의 화합물(1101) 시작물질이 소비될 때 반응혼합물은 3.019분의 예비 LCMS 유지시간, m+=513을 사용하여 정제된다. 194.1mg의 순제품(pure product) 산출이 얻어지고 LCMS에 의해 특정된다. 화합물 A040-26은 그 후 유용한 타게티드 프로드러그 (targeted prodrugs)를 마련하기 위한 화합물(1105) 활용예에 개시된 방법에 의해 기술된 바와 같이 구핵성 타게팅제(nucleophile-bearing targeting agents)와 반응한다.
예 52
합성 화합물 A044-52
Figure 112005055775334-PCT00071
N-벤질-N-메틸 카바모일 클로로메틸 에스테르(N-benzyl-N-methyl carbamoyl chloromethyl ester)를 마련하기 위해, 0,300mg(324uL, d=0.942) 벤질메틸아민(benzylmethylamine)과 640uL 중이소프로필 에틸 아민(diisopropyl ethyl amine)(1.5가)이 2.0ml의 건조 염화메틸렌(dry methylene chloride)에 용해되고 얼음조에서 냉각된다. 용액이 냉각되면, 2.0ml의 건조 염화 메틸렌의 330uL의 클로로메틸 클로로포메이트(chloromethyl chloroformate)(1.5가)가 첨가되어 2시간 동안 저어지고, 용액이 점차 상온으로 되도록 한다. 황색용액은 분별 깔때기에 위치되고 2×10ml 1N HCL, 1×10ml 물과 2×10ml 1N 중탄산나트륨(sodium bicarbonate)으로 세척된다. 유기층은 황산나트륨(sodium sulfate)으로 건조되고 감압 하에서 농축된다. 클로로메틸 카바메이트(chloromethyl carbamate)는 0.95g의 황색 오일로서 얻어지고 LCMS에서 3.520분의 유지시간을 가지는 uv 동적 소자로 확인된다.화합물(1101)의 N-벤질, N-메틸 카바모일메틸 4기염(N-benzyl, N-methyl carbamoylmethyl quarternary salt)을 마련하기 위해, 0.5g의 화합물(1101)과 0.5g의 요오드화 나트륨(sodium iodide)(20가)이 유리병의 5.0ml의 건조 아세토니트릴에 용해된다. N-벤질-N-메틸 카바모일 클로로메틸 에스테르(N-benzyl-N-methyl carbamoyl chloromethyl ester)는 용액에 첨가되고 그 후 오일조(oil bath)에서 65℃로 밤새 위치된다. 생성물은 LCMS에 의해 확인되고 2.731분의 유지시간, M+=485 그리고 90%의 순도를 가지고 A044-52에 할당된 169.5mg(21.5% 이론적 산출)의 고체를 제공하기 위한 예비 LCMS에 의해 정제된다.
예 53
합성 화합물 A044-62
Figure 112005055775334-PCT00072
화합물(1157)의 N-벤질, N-메틸 카바모일 메틸 4기염(N-benzyl, N-methyl carbamoyl methyl quarternary salt)을 마련하기 위해, 22mg의 화합물(1157), 20mg의 요오드화 나트륨(sodium iodide)(2.0가)과 30.7mg의 N-벤질-N-메틸 카바모일 클 로로메틸 에스테르(N-benzyl-N-methyl carbamoyl chloromethyl ester)가 유리병 내의 500ul의 건조 아세토니트릴에 혼합되고, 오일조(oil bath)에서 65℃로 밤새 가열된다. 생성물은 LCMS에 의해 확인되고 예비 LCMS에 의해 정제된다. 2.810분의 유지시간, M+=483 그리고 98%의 순도를 가지는 5.4mg(15.5% 이론적 산출)의 화합물이 얻어진다.
예 54
합성 화합물 A044-28
Figure 112005055775334-PCT00073
화합물(1101)의 벤질-포모일-1-에틸-4기염(benzyl-formoyl-1-ethyl quarternary salt)을 마련하기 위해 200uL 1-클로로에틸 클로로포메이트(1-chloroethyl chloroformate)가 얼음조(ice bath) 내에서 0℃로 배양된 유리병 내의 2.0ml 건조 염화 메틸렌의 100uL 벤질 알콜에 첨가된다. 냉각된 용액에 몇 분 내에 백색 침전물을 형성하는 피리딘(pyridine) 200uL이 첨가된다.상온에서 밤새 계속 저어준다. 10ml의 염화 메틸렌이 혼합물에 첨가되고 그 후 1×10ml 0.5M HCL, 1×10ml의 물과 1×10ml 0.5N 중탄산 나트륨 용액으로 세척된다. 유기층 은 황산 나트륨으로 건조되고 솔벤트는 감압 하에서 제거된다. 벤질-1-클로로에틸 포메이트(benzyl-1-chloroethyl formate)는 3.933분의 유지시간을 가지는 uv 활성소자로서 확인된다.
1.0ml 건조 아세토니트릴에 용해된 화합물(1101) 100mg과 NaI 100mg(20가)에 107mg(1.5가)의 벤질-1-클로로에틸 포메이트가 첨가된다. 혼합물은 밤새 65℃로 가열된다. LCMS는 시작물질의 존재를 부가적인 107mg(1.5가)의 벤질-1-클로로에틸 포메이트가 첨가되고 24시간 더 가열하는 것으로 나타냈다. LCMS는 시작물질과 별개일 수 있는 산출물을 느린 경사 크로마토그래피로 확인하였다. 원하는 화합물은 4.690분의 유지시간, 96.8%의 순도로 M=+488인 13.7mg(8.7% 이론적 산출)의 혼합물을 제공하기 위한 예비 LCMS를 사용하여 분리된다.
예 55
합성 화합물 1126
클로로메틸-t-숙신산부틸(chloromethyl-t-buthylsuccinate)을 마련하기 위해, 염화 메틸렌 8.0ml에 용해된, 모노(mono) t-숙신산부틸(알드리치(Aldrich)) 2.0g이, 8.0ml의 물에 4.0g의 탄산칼륨과 0.24g의 4 n-부틸 황화수소 암모니움(tetra n-butyl ammonium hydrogen sulfate)을 포함하는 유리병에 첨가되고 얼음조에서 저어준다. 15분 후, 1.3ml의 클로로메틸 황산염(chloromethyl chlorosulfate)(아크로스(Acros))이 염화 메틸렌 층에 첨가되고 반응 혼합물이 서서히 상온으로 되면서 저어진다. 유기층은 분리되고 1×10ml의 물과 1×10ml의 포화 소금물 용액으로 세척된다. 용액은 무수은 황산염으로 건조되고 솔벤트는 감압 하에서 제거된다. 3g의 연황색 오일이 얻어지고 로트번호 A04-71이 할당된다.
상기한 바로부터의 3g의 A04-71은 36mL의 아세토니트릴에 용해되고 1.8g의 화합물(1101)과 1.8g의 NaI와 함께 취급되고 히터에 넣고 16시간 동안 저어준다. 반응 혼합물(침전물 포함)은 물과 염화 메틸렌으로 나누어지고 염화메틸렌 층은 분리되어, 소금물로 세척되고, 황산염으로 건조되어 진한 오일을 제공하기 위해 증류된다. 이 오일은 5mL의 아세토니트릴에 용해되고 냉동고에 2일간 저장된다. 형성된 황색 침전물은 그 후 걸러지고 3mL의 아세토니트릴로 세척되고 2.8435g의 순도 >95%에 할당된 로트번호 A046-67A, 유지시간 2.719분, 494m/z의 [M+]인 산출물을 공급하기 위해 건조된다. 이들 생성물의 모두는 10mL의 염화 티오닐(thionyl chloride)에 용해되고 65℃로 4시간 동안 가열된다. 잉여 염화 티오닐은 진공 하에서 제거되고 황색 오일은 높은 진공하에서 건조되어 1.9906g의 염화 산(acid chloride)을 황색의 푸석푸석한 고체로 산출한다(화합물(1111)). 이 고체는 바로 다음 반응에 사용된다.
화합물(1101) 염화 산(acid chloride)과 비-FMOC된 RGD 펩타이드(peptide)를 연결하기 위해, 1.26g의 화합물(1111)의 염화 산과 5.6g의 비-FMOC 제거된 RGDS 펩타이드(둘 다 진공 데시케이터(dessicator)에서 5산화 인(Phosphorous pentoxide)으로 건조됨)가 50ml의 둥근 바닥 플라스크 내에서 아르곤 가스 하에서 혼합된다. 고체에 270uL 건조 피리딘(pyridine)이 28ml의 염화 메틸렌에 첨가되고 혼합물은 염화 산을 용해하기 위해 흔들어준다. 혼합물은 1시간 동안 궤도 셰이커 (orbital shaker)에 위치된다. 용액은 유리원료로 된 플라스틱 주시기를 통해 추출되고 2×10ml의 염화 메틸렌으로 세척되고 솔벤트는 추출된다. 레진(resin)에 500uL의 아니솔(anisole)이 첨가되고 이어서 20ml의 50/50 TFA/염화 메탈렌 용액이 첨가된다. 레진은 TFA 용액이 3시간 동안 가끔씩의 셰이킹에 견디게 한다. TFA 용액은 레진으로부터 추출된다. 레진은 TFA 용액과 결합된 10ml의 염화 메틸렌으로 세척된다. TFA 용액은 아르곤 가스로 건조된 4개의 유리병에 위치된다. 각 유리병은 복합의 에테르 세척이 행해지고 다시 아르곤 가스로 건조된다. 산출물은 LMCS에 의해 확인되고 예비 역상 LCMS를 사용하여 17회 실행으로 정제된다. 조합된 실행은 유지시간 1.768분, M+=853과 427m/z에서 [M+H]/2를 가지는 163.7mg의 순도 96%인 산출물(할당된 로트 a036-33)을 산출한다. 본 화합물에 대한 LC-MS 크로마토그램(chromatogram)과 매스 스펙트럼(mass spectrum)은 도 7과 도 8에 나타나 있다. 도 7에서 X축은 분으로 나타낸 시간이고 상단 크로마토그램에 대한 Y축은 254nm에서 UV 검출기에 대한 1000 분의 1로 축소된 단위이고 하단 크로마토그램에 대하여는 증발 광 산란 검출기(evaporative light scattering detector)에 의해 검출된 밀리볼트이다. 도 8에서 X축은 질량 대 전하 비(mass-to-charge ratio)(m/z) 이고 Y축은 이온 수량의 밀도이다.
[도표 10]
Figure 112005055775334-PCT00074
예 56
합성 화합물 A052-10
Figure 112005055775334-PCT00075
화합물(1101)의 예비 프탈이미드메틸 4기염(phthalimidomethyl quarternary salt)을 마련하기 위해, 100mg의 화합물(1101)과 100mg의 요오드화 나트륨(2.0가)의 혼합물이 건조 아세트니트릴 3.0ml에 용해된다. 128mg의 클로로메틸프탈이미드(chloromethylphthalimide)(알드리치(Aldrich))가 혼합물에 첨가되고 유리병은 오일조에서 55℃로 4일간 가열된다. 생성물은 LCMS에 의해 3.894분의 유지시간, M+=467인 새로운 피크(peak)로 확인된다.
예 57
합성 화합물 A052-08
Figure 112005055775334-PCT00076
화합물(1101)의 예비 프탈이미드메틸 4기염(phthalimidomethyl quarternary salt)을 마련하기 위해, 100mg의 화합물(1101)과 100mg의 요오드화 나트륨(2.0가)의 혼합물이 건조 아세트니트릴 3.0ml에 용해된다. 128mg의 클로로메틸프탈이미드(chloromethylphthalimide)가 혼합물에 첨가되고 유리병은 오일조에서 55℃로 4일간 가열된다. 생성물은 LCMS에 의해 Rf=3.894, M+=467인 새로운 피크(peak)로 확인된다.
예 58
합성 화합물 A044-78
Figure 112005055775334-PCT00077
화합물(1101)의 4-카복시벤질 4기염(4-carboxybenzyl quarternary salt)을 마련하기 위해, 300mg의 화합물(1101)과 400mg의 요오드화 나트륨과 500mg의 클로로메틸 벤젠산이 유리병 내에서 혼합되고 건조 아세트니트릴 4.0ml에 띄워진다. 반응은 오일조에서 65℃로 가열되고 2주간 LCMS에 의해 감시된다. 용액은 부가적인 2개의 마이크론 필터가 설치된 유리원료로 된 플라스틱 주사기를 통해 걸러진다. 원하는 화합물은 예비 LCMC를 사용하여 분리되고 3.717분의 유지시간, M+=44를 가진다. 27.7mg의 순도 96%의 산출이 얻어진다. 화합물 A044-78의 카르복실산(carboxlic acid) 그룹은 a)NHS 활성 에스테르를 마련하기 위한 예 31의 방법에 의해 기술된 바와 같은 N-하이드로석신이미드(N-hydrosuccineimide)와의 반응 또는 b)예 56의 방법에 의해 기술된 바와 같은 염화 산(acid chloride)으로 변환의 반응그룹으로 변환된다. 이들 반응그룹은 그 후 뉴클리오필릭 아민(nucleophilic amine)이나 타게팅제(targeting agent)의 알콜그룹과 타게팅된 프로드러그 복합물(targeted prodrug conjugate)을 제공하기 위해 상기 예들에 기술된 방법을 사용하여 반응한다.
예 59
합성 화합물 A044-80
Figure 112005055775334-PCT00078
화합물(1101)의 4-이소시안벤질 4기염(4-isocyanatobenzyl quarternary salt)을 마련하기 위해, 300mg의 화합물(1101), 450mg의 요오드화 나트륨(3.0가)과 490mg(3.0가)의 4-클로로메틸 이소시안화벤젠(4-chloromethyl benzeneisocyanate)이 4.0ml의 건조 아세트니트릴에 용해되고, 오일조에서 65℃로 2일간 가열된다. LCMS는 시작물질(화합물(1101))의 부재로 인한 반응의 완결을 나타낸다. 생성물은 4.577분의 유지시간, M+=439인 새로운 피크로서 확인된다. 화합물 A044-80은 화합물(1105)와 A040-26을 사용한 예의 방법에 의해 타게팅제(targeting agent)에 카바메이트(carbamate) 또는 요소(urea) 연결을 만들기 위해 여러 가지 타게팅제(targeting agent)의 뉴클리오필릭(nucleophilic) 그룹과 반응한다.
예 60
합성 화합물 A044-4
Figure 112005055775334-PCT00079
화합물(1101)의 피발로일메틸 4기염(pivaloylmethyl quarternary salt)을 마련하기 위해, 100mg의 염화 피발로일(pivaloyl chloride)(2.0가)이 2.0ml의 건조 아세토니트릴 내의 100mg의 화합물(1101)과 100mg의 요오드화 나트륨(2.0가)의 혼합물에 첨가된다. 혼합물은 오일조(oil bath)에서 65℃로 2시간 동안 가열된다. 고체는 2개의 마이크론 필터가 구비된 유리원료로 된 플라스틱 주사기를 사용하여 걸러진다. 화합물은 예비 LCMS를 사용하여 확인되고 분리된다. 2.735분의 유지시간, M+=422인 황색 고체가 순도 93.7%에 102.3mg의 산출로 얻어진다.
예 61
합성 화합물 A040-70
Figure 112005055775334-PCT00080
화합물(1101)의 아세토옥시메틸 4기염(acetoxymethyl quarternary salt)을 마련하기 위해, 화합물(1101) 1.0g이 건조 아세토니트릴 10ml에 유리병 속에서 용해되고, 브로모메틸 아세테이트(bromomethyl acetate)(2.0가) 1.0g이 첨가되고 실온에서 밤새 저어준다. LCMS는 시작물질의 부재를 나타내고, 반응은 오일조에서 65℃로 8시간 동안 가열된다. 원 용액(mother liquor)은 고체로부터 옮겨지고 고체는 소량의 찬 아세토니트릴로 세척된다. 고체는 진공 데시케이터(dessicator)에서 밤새 건조된다. 산출물은 2.204분의 유지시간, M+=380을 가지는 순도가 97%인 264mg의 백색 고체로 확인된다. 이 화합물은 매우 높은 용해도를 가지는 것이 발견되었다; 염류(saline)로 완충된 인산염(phosphate)에서 이 화합물 용액 32.5 밀리그램은 27mg을 염류로 완충되고 pH 4 정도를 나타내는 1.865mL의 인산염에 용해하여 마련된다. 이 용액의 50uL 등분(aliquot)(프로드러그(prodrug)로서 1.625uMole의 화합물(1101)을 포함하는)은 실험용 쥐(nude mouse)의 꼬리정맥(tail vein)에 주입되고 눈에 띄는 악영향이 없이 프로드러그(prodrug)의 형태에 대하여 유독성이 없음을 나타내는 것에 반하여 화합물(1101) 1.04uMole의 주입은 세 마리 쥐에서 세 마리의 즉사를 일으켰다. 또한, 화합물 A040-70의 이 32.5mM 용액 250uL이 경구 위관 영양법(oral gavage)에 의해 실험용 쥐에 투여되었다. 5, 15, 40분 후 쥐 혈액 40uL이 얻어지고 LC-MS(아세토니트릴을 사용한 추출 후)에 의해 프로드러그 A40-70과 화합물 1이 결합된 혈액레벨이 각각의 시점에서 1.8, 4.97 그리고 4.80 마이크로몰 이었음을 나타내기 위해 분석되었다. 이 결과는 비보(vivo)에서 프로드러그(prodrug)로부터 활성 드러그(active drug)의 경구 생물학적 이용효능(oral bioavailability)을 나타낸다. 염화 염(chloride salt)은 최소량의 물에 이 화합물 A40-70을 용해하고 다우엑스 22(Dowex 22)와 같은 알드리치(Aldrich)로부터 사용가능한 이온교환수지대를 통과한 후 물로 세척하고 염화 이온(chloride ion)을 브롬화 이온(bromide ion)으로 교환하는 고체 처리를 제공하기 위해 결합된 엘류언트(eluant)를 냉동-건조하여 얻어진다.
예 62
비이온수 용해성을 위한 폴리옥시에틸렌 -관련 프로드러그의 준비
Figure 112005055775334-PCT00081
화합물 1의 78mg 부분이 아세토니트릴 2mL에 NaI 76mg과 함께 용해되고 즉시 클로로메틸에스테르(chloromethylester) A029-62 144mg으로 취급되어 65℃에서 5시간 동안 저어준다. 반응은 역상 LC-MS에 의해 유지시간 2.30분을 가지고, C30H38N09에 대해 기대되는 대로 M+=556을 나타내는 질량 스펙트럼을 가지는 황색고체 A027-85의 72mg(51% 산출율)을 제공하기 위해 정제된다. pH=7.4에서 인산염 완충재(phosphate buffer)가 LC-MS에 의해 시간을 넘어 이어지고 그 결과 프로드러그의 본질적인 부분이 약 3시간의 변환으로 산정되는 반감기를 가지고 화합물 1로 환원되는 작은 샘플이 제시된다.
Figure 112005055775334-PCT00082
예 63
화합물 1의 본 타게티드 프로드러그(bone targeted prodrug)의 준비
물 속의 75mMolar A042-70(1.5uMoles)의 20uL 부분이 500mMolar 인산염 완충재(phosphate buffer)를 포함하는 유리병에 첨가된다(3.0에서 8.0 범위까지 0.5 단위로 증가하는 11개의 다른 pH를 가지는 11개의 유리병). 각 병을 섞은 후 아세토니트릴(3.0uMoles=본 타게팅 약품의 아미노 그룹에 관한 2가)의 60uMolar 화합물(1111)의 50uL로 처리하고 흔들어서 섞는다. 1시간 후 각 유리병의 3uL 등분(aliquot)은 HPLC와 시작물질로 결정된 UV 피크영역과 원하는 생성물과 수성 가수 분해의 결과에 의해, 화합물(1101)에 주입된다. pH 6, 6.5, 7, 7.5 그리고 8의 샘플만이 원하는 본 타게티드 프로드러그(bone targeted prodrug) A046-89P(유지시간 2.50분;[M+] 1075m/z C42H59N6019P4)[M+2]/2=538m/z)의 적합한 양을 가지는 것이 발견되었다. 이 예는 이들 조건 하에서 본 타게티드 프로드러그의 합성을 위한 적정 pH가 4 인산(phosphonic acid) 그룹을 처리하는 화합물 1의 원하는 본 타게티드 프로드러그의 약 42%의 이론적 산출량을 제공하는 pH=7.0임을 나타낸다. 24시간 후 이 같은 용액의 분석은 pH=7일 때 이 시간이 타게티드 프로드러그는 완전히 화합물 1로 환원됨을 가리키는 것을 나타내고 생리적으로 관련된 조건 하에서 가역성이 있음을 나타낸다.
예 64
비소형 폐암세포에 대한 화합물 1126의 비보 효율( vivo efficiency)
0일째에 생후 4-6주 되고 무게가 약 30그램 정도인 수컷 실험용 쥐의 오른쪽 옆구리에 5백만 개의 악성종양 세포(인간의 비소형 폐암세포:H1299)를 피하주사로 접종하였다. 14일간 악성종양이 자라게 한 후 동물들을 5마리씩 3그룹으로 나누었다. 한 그룹은 부형약(vehicle) 조절만을 받았다. 한 그룹은 하루에 두 번 염류로 완충된 인산염에서 프로드러그(예를 들면 화합물 1)의 활성 화합물의 투여량에 해당하는 25mg/kg/일의 화합물(1126)의 24.4 밀리몰 용액의 50uL의 꼬리정맥 주사를 받았다. 마지막 그룹은 하루에 두 번 염류로 완충된 인산염에서 프로드러그(화합물 1)의 활성 화합물의 투여량에 해당하는 5mg/kg/일의 화합물(1126)의 4.9 밀리몰 용액의 50uL의 꼬리정맥 주사를 받았다. 악성종양은 매 3일마다 악 성종양의 부피를 결정하기 위해 캘리퍼스를 사용하여 측정되었고 동물들의 무게는 동물들이 희생된 27일째에 기록되었다. 결과는 표 7에 나타내었고 치료(17일째) 후 단 3일의 최초 측정점에서와 연구가 끝날 때까지 계속된 양쪽에 대한 투여량 조절에 대비하여 강한 악성종양 부피 감소를 나타낸다.
표 7
화합물 1126을 25mg/kg/일로 사용한 경우의 악성종양 부피감소(%)* 화합물 1126을 5mg/kg/일로 사용한 경우의 악성종양 부피감소(%)*
1 일째 - -
17일째 35% 29%
20일째 66% 50%
24일째 68% 44%
27일째 68% 35%
*부형약(vehicle)만 조절한 동물과 비교한 것임
예 65
뇌암에 대한 화합물 1126의 비보 효율
동물 연구가 인간의 뇌암세포 라인(U87MG)을 사용하는 것을 제외하고 7일째에 치료를 시작하여 10일째에 최초의 악성종양 부피 측정을 행하여 상기 예에서 기술된 바와 같이 실시되었다. 이 암세포 라인에 대한 화합물 1126의 결과는 표 8에 나타내었고 유효성과 바람직한 유독성의 부재를 나타낸다.
표 8
U87MG 이종이식편(xenograft) 모델에서 화합물 1126을 25mg/kg/일로 사용한 경우의 악성종양 부피감소(%)*
0 일째 -
10 일째 20.2%
14 일째 52.6%
17 일째 38.5%
21 일째 35.2%
*부형약(vehicle)만 조절한 동물과 비교한 것임
예 66
마트리겔(Matrigel)의 EDC - CBF1 내피종 세포(endothelial cells)의 튜브구조를 파기시키는 알파 V 타게티드 PI3 키나아제 억제제( kinase inhibitors)
튜브구조는 비보(vivo)에서 혈관발생(angiogenesis)의 구조의 일정 범위를 나타낸다. 이 예에서는 PI3급 키나아제 억제제(타게티드 PI3 키나아제 억제제 프로드러그 포함)가 튜브구조를 억제할 수 있는 것으로 정해진다. 마트리겔은 12웰 도금 웰(12-well plate wells)로 도금되고 37℃에서 2시간 동안 응고된다. 1×105 EDC-CBF1 내피종 세포는 그 후 PBS, RADfV(고리형 음 제어 펩티드(cyclic negative control peptide)), RGDfV(고리형 양 제어 펩티드(cyclic positive control peptide)), RADS(선형 음 제어 펩티드(linear negative control peptide)), 화합물 1 또는 밤새 20°M 농축된 화합물 1126에 직면하여 마트리겔 층의 상단에 올려진다. 그 후 마이크로스코프를 사용하여 사진을 찍는다. 잘 형성된 튜브는 PBS 제어 웰(도표의 상단 왼쪽 패널)에서 시각화될 수 있다. 웰을 포함하는 RGDfV-, RADfV- 또는 RGDS-는 PBS 제어와 비교하여 큰 차이는 없다. 튜브구조는 웰을 포함하는 화합물 1101-와 화합물 1126-에서 의미가 적다.
예 67
HBECs 에서 p53 전사활동(transcriptional activity)을 촉진하는 타게티드 PI3 키나아제
본 실험은 P53 발광효소(luciferase) 활동의 촉진에 대한 PI3 키나아제 억제 제(화합물 1과 화합물 1의 타게티드 프로드러그 버전; 화합물 1126)의 효과를 시험한 것이다. 트랜스펙션(transfection) 과정은 p53 전사(transcription)를 모니터하기 위한 문헌에 기술된 것과 유사하다. 화합물 1(6시간 노광)은 제어보다 두 층 이상의 발광효소 활동을 촉진하고 화합물 1의 타게티드 버전(화합물 1126)은 더 나은 p53 발광효소 활동을 촉진하는 능력을 가진다(거의 2층까지). 이 p53 촉진기능은 p53 억제제, 20uM 농축된 피피트린 알파(pifithrin alpha)에 의해 파기되는 것으로 나타나 있다. 촉매 활성 아크트(catalytic active akt)의 공통 트랜스펙션(co-transfection)은 또한 이들 화합물에 의해 촉진된 p53 기능을 억제한다. 이러한 결과는 PI3 키나아제 엑제제에 의해 촉진된 p53 전사가 신호표시 계단조(signaling cascade) 전체의 아크트(Akt)의 하류이고 타게티드 프로드러그 화합물 1126이 타게팅되지 않은 드러그, 화합물 1에 대하여 향상된 p53 촉진을 제공하는 것을 나타낸다.
예 68
화합물 1126의 정제
반응 혼합물 A044-84(2.33g)은 개별의 0.33g으로 무게를 달아 나누어지고 즉시 아세토니트릴 부피에 의한 한 부분과, 물 부피에 의한 한 부분과 용액 아세트산 부피에 의한 1%를 포함하는 용액 800㎕의 예비 크로마토그래피 전에 용해된다. 이 용액 400㎕는 각 예비 크로마토그래피 실행에 대하여 주입된다. 펌프 A 엘류언트는 0.1% 아세트산이 첨가된 B&J 물(365-4)이고, 펌프 B 엘류언트는 0.1% 아세트산이 첨가된 B&J 아세토니트릴(015-4)이다. 처음에, 엘류언트는 10%B이고, 그 후 4분의 기간이 지나 선형적으로(linearly) 34%B까지 올라가고, 그 후 4.25분에서 95%B까지 선형적으로 오르고 거기서 5.25분까지 유지되고, 그 후 시작농도인 10%B로 선형적으로 되돌아간다. 총 펌프 흐름은 20mL/분 이다. 시스템의 재평형은 자동 샘플러가 다음 실행을 샘플링하는 동안 수행된다. 이 기울기(gradient)를 사용하여, 853(m/z=1)과 427(m/z=2)에서 양의 질량 스펙트럼 피크를 가지는 산출물이 3.37분에서 추출된다. 10mv를 넘는 ELSD에서 신호가 검출되었을 때 예비 크로마토그래피가 실행되는 동안 조각들(fractions)이 수집된다. 산출물을 함유하는 조각들은 2층 초과수(2-fold excess of water)로 희석되고(부피에 의해) 드라이아이스-아세톤 조(bath)를 사용하는 냉동건조 용기에서 수집된 후 즉시 냉동된다. 24-48시간의 기간을 거친 냉동건조 후 총 180mg의 화합물 1126이 백색의 솜털같은 고체로서 95%의 순도로 얻어진다. 본 예는 세심한 pH 조절로 불안정한 화합물 1126이 높은 순도로 역상 분별법(reverse phase separation method)에 기초한 수양액(aqueous)을 사용하여 분리될 수 있음을 나타낸다.
예 69
SCN-반응 프로드러그의 조제
Figure 112005055775334-PCT00083
예 20의 방법에 의해 마련된 A014-48의 184mg 부분이 154mg의 화합물 1과 함께 12mL의 아세토니트릴에 용해되고 실온에서 저어진다. 16시간 후 LC-MS는 원하는 쿼트(quat) 화합물로의 약 65% 변환을 나타내어 추가 요오드 화합물 45mg이 첨가되고 추가적으로 22시간 후 반응은 80% 완료되어 추가적인 40mg의 요오드 화합물이 첨가되고 저어지고 추가적인 24시간이 주어진다. 고체는 그 후 원심분리되고 282.6mg(45% 산출율)의 원하는 생성물을 2.89분의 유지시간과 화합물 화합물 1105(COMPOUND 1105)로서 C28H23N2O55에 대한 499의 원하는 M+를 나타내는 것으로 특징되는 높은 순도로 제공하기 위해 아세토니트릴로 세척된다.
메탄올 화합물 1105에 함께하여, 2.78분의 유지시간과 C29H27N2O6S에 대해 기대되는 531의 M+로 화합물 A013-94를 제공하기 위해 메탄올과 확실하게 반응한 다. 이는 링커(linker)에 카바메이트 결합(carbamate conjugation)을 제공하기 위한 알콜을 가지는 이소시안황(isothiocyanato) 프로드러그의 반응을 나타낸다.
이소시안황(isothiocyanate) 중간 프로드러그는 또한 A017-55(유지시간 2.84분 C35H38N3O7S에 대하여 644m/z의 원하는 M+를 나타냄); A017-57(유지시간 2.46분 C33H34N3O7S에 대하여 616m/z의 원하는 M+를 나타냄); A027-15(유지시간 2.82분 C38H48N3O11P2S에 대하여 원하는 M+를 나타냄)와 같은 요소 산출물을 제공하기 위한 2차 아민(secondary amine)을 포함하는 염화 메틸렌(선택적으로 3에틸아민(triethylamine)에 직면하여)의 여러 가지 아민과 반응한다. 이들 예는 원하는 연결된 산출물을 제공하기 위한 몇 개의 구핵(nucleophile) 그룹을 가진 이소시안황(isothiocyanate) 프로드러그가 양호한 산출율로 반응함을 나타낸다. A017-55 화합물은 t-부틸 그룹(유지시간 2.47분 C31H28N3O6S에 대해 원하는 570m/z의 M+를 나타냄)을 격리하는 과정 동안 고리형 화합물 A-17-59를 의외로 제공한 3플루오르아세트산(trifluoroacetic acid)과 더욱이 반응한다. 본 예는 부가적인 화학작용이 프로드러그 화합물의 링커 그룹에 수행될 수 있음을 나타낸다. pH=7.4일 때 인산염 완충재(phosphate buffer)에서 이 화합물의 주요한 양이 17시간의 기간을 거쳐 화합물 1로 환원되고, LC-MS에 의해 계속된다.
예 70
화합물 1의 급성 유독성 대 타게티드 프로드러그
정맥주사로 투여된 화합물 1은 세마리의 실험용 쥐에 16mg/kg의 투여량으로 투여 후 5분 이내에 100%의 치사율을 나타내었다. 예 56의 방법으로 마련된 화 합물 1126은, 약 37% 높은 투여량(22mg/kg)으로 정맥주사 되었을 때 세 마리의 실험용 쥐에서 1시간이 지난 후의 관찰에서도 0%의 치사율을 나타내었다. 본 예는 프로드러그의 향상된 조직화 능력과 감소된 화합물 1의 프로드러그의 유독성을 나타낸다.
예 71
화합물 1의 유사 화합물
Figure 112005055775334-PCT00084
예 56의 화합물 1126에 대한 기술과 같은 중간물 A046-67SM의 준비 동안 파생물이 관찰된다. 이 물질은 단일 화합물, A037-94, 양성자(proton) NMR에 의해 제안된 구조와 동일하고 3.00분의 유지시간과 338m/z의 기대되는 [M+H]+를 나타내는 질량 스펙트럼(매우 낮은 양)과 379m/z에서 보다 현저한 질량 [M+H+41(ACN)]을 제공하기 위해 LC-MS에 의해 정제된다. 본 예는 추가적인 프로드러그 변용에 적합한 화합물 1의 새로운 유사 화합물의 분리를 나타낸다.
예 72
쥐에서 화합물 1을 운반하기 위한 프로드러그의 사용
쥐들에 백만개의 비소형 폐암세포(H1299)를 피하주사로 주입하고 악성종양의 덩어리가 대략 10-15mm ×7-9mm의 치수가 될 때까지 7일간 배양하였다. 동물들에 타게티드 프로드러그, 화합물 1126, i.v.(50uL) 또는 i.p.(50uL)의 염류로 완충된 인산염의 화합물 1126 용액 32.6mMolar을 주입하였다. 60분 후 쥐들은 희생되었고 악성종양은 제거되었다. 악성종양의 작은 조각 세 개가 회수되고 잘게 다져졌다. 모든 프로드러그를 화합물 1로 변환하도록 하기 위해 24시간 동안 숙성 후 악성종양 샘플은 아세토니트릴로 추출되었다. LC-MS에 의한 수량측정(quantitation)은 추출가능한 화합물 1의 농도(자유로운 화합물 1과 화합물 1126으로부터 유도된 것의 합으로서의)는 I.P. 주입에 대해 악성종양 조각에서 157±7 나노몰이었고 I.V. 주입에 대해 악성종양 조각에서 271±17 나노몰이었다. 본 예는 타게티드 프로드러그를 이용한 악성종양 조직으로의 화합물 1의 운반을 나타낸다.
예 73
화합물 1을 형성하기 위한 프로드러그의 가역성
프로드러그 화합물은 물이나 DMSO(물에 자유롭게 녹지 않으면)에 용해되고 적어도 10층을 pH=7.4 또는 pH=4.8에서 50mM 인산염 완충재로 희석되고 실온에 계속 위치하게 한다. 화합물의 최종농도는 수양액 환경에서 50에서 500uMolar까지 범위이다. 시간을 지난 등분(aliquots)은 받아들여지고 LC-MS에 의해 프로드러그의 사라짐과 드러그(화합물 1)의 출현의 확인을 결정하기 위해 분석된다. 화합물 1126은 pH=7.5에서 약 1시간의 반감기를 가지고 pH=4.8에서 64시간의 반감기를 가 지는 것이 발견되었다. 화합물 1110은 pH=7.4에서 약 10시간의 반감기를 가지고 pH=4.8에서 120시간보다 큰 반감기를 가지는 것이 발견되었다. 화합물 A040-70은 pH=7.4에서 약 10시간의 반감기를 가지는 것이 발견되었다. 이들 예는 프로드러그가 화학적으로 드러그(화합물 1)로 변환되고 프로드러그의 사라짐은 생리적인 pH에서 발생하는 변환이 훨씬 빠르고 산성 pH에서 대체로 더 느린 것으로 매우 pH 의존적이라는 것을 나타낸다.
예 74
악성종양 로컬라이징 결합의 합성
일렉트로필릭(electrophilic) 그룹-관련 화합물(화합물 A035-48B, 1105, 1107, 1111, A024-79, 1113과 같은)은 알콜, 아미노(amino), 황(thiol) 그룹과 같은 뉴클레오힐릭(nucleohilic) 그룹 관련 폴리머(polymer)와 반응할 수 있다. 2000에서 100,000의 몰 무게(molecular weight)를 가지는 N-(2-하이록시프로필(hyroxypropyl))메틸아크릴아미드(methylacrylamide)(HPMA)는 3에틸아민(triethyl amine)이나 다이이소프로필에틸 아민(diisopropylethyl amine)에 대면하는 염화 메틸렌이나 4하이드로푸란(tetrahydrofuran)과 같은 비원생 유기체 솔벤트(nonprotic organic solvent)의 잉여 화합물 1111과 반응하고 그 후 사이즈 배제 크로마토그래피(size exclusion chromatography), 울트라센트리퓨게이션(ultracentrifugation) 또는 침전(precipitation)에 의해 메탄올 또는 에테르와 같은 또 다른 솔벤트로 분리된다. 따라서 침전 또는 분리된 폴리머는 본질적으로 1111의 자유분이고 활성 화합물 1을 시간을 지나 악성종양의 가까운 곳에 방출하여 항암(antitumor)과 안티 안지오제닉(anti-angiogrnic) 효과를 일으키는 악성종양 로컬라이징 결합으로 사용된다. 유사하게 폴리글루타믹산(polyglutamic acid)은 카복실릭산(carboxylic acid)과 사이즈 배제 크로마토그래피 또는 폴리글루메틱산의 폴리-뉴클레오필릭 버전을 얻기 위한 역상 HPLC 정제에 의해 이어지는 카보디이미드(carbodiimide) 결합을 사용하는 잉여 다이아민(excess diamine)의 반응에 의해 폴리뉴클레오필릭(poly-nucleophilic) 관련 그룹으로 변환될 수 있다. 이들 폴리머는 그 후 3에틸아민(triethyl amine) 또는 다이이소프로필에틸 아민(diisopropylethyl amine)에 직면하는 염화 메틸렌(methylene chloride)이나 4하이드로푸란(tetrahydrofuran)과 같은 아프로틱 유기 솔벤트(aprotic organic solvent)의 화합물 1111 또는 1105 또는 A036-48B 또는 A024-79의 잉여부분과 직접 반응할 수 있고 그 후 사이즈 배제 크로마토그래피, 울트라센트리퓨게이션, 또는 침전에 의해 메탄올이나 에테르와 같은 또 다른 솔벤트로 분리된다. 따라서 침전 또는 분리된 다중-결합 폴리머(poly-conjugated polymer)는 악성종양 근처에 시간을 지나 활성 화합물 1을 방출하는 악성종양 로컬라이징 결합(tumor localizing conjugate)으로 사용되어 항암(antitumor)과 안티 안지오제닉(anti-angiogenic) 효과를 발생시킨다.
많은 요소는 투약량의 넓은 범위에서 투여되는 본 발명의 화합물에서 도출될 수 있다. 다른 치료학과 결합하여 주어질 때, 본 발명의 합성물의 투여량은 비교적 낮은 투여량으로 주어질 수 있다. 게다가. 타겟팅 작용제의 사용은 필요한 투약량이 비교적 낮아지도록 할 수 있다. 본 발명의 어떤 합성물은 제한되지는 않지 만, 제 3기 아민의 낮은 분열률, 높은 유극, 낮은 독성을 포함하는 요소에 기인하여 비교적 높은 투여량으로 투여될 수 있다. 결과적으로, 본 발명의 화합물에 대한 투여량은 제한되지는 않지만, 1㎍/㎏, 25㎍/㎏, 50㎍/㎏, 75㎍/㎏, 100㎍/㎏, 125㎍/㎏, 150㎍/㎏, 175㎍/㎏, 200㎍/㎏, 225㎍/㎏, 250㎍/㎏, 275㎍/㎏, 300㎍/㎏, 325㎍/㎏, 350㎍/㎏, 375㎍/㎏, 400㎍/㎏, 425㎍/㎏, 450㎍/㎏, 475㎍/㎏, 500㎍/㎏, 525㎍/㎏, 550㎍/㎏, 575㎍/㎏, 600㎍/㎏, 625㎍/㎏, 650㎍/㎏, 675㎍/㎏, 700㎍/㎏, 725㎍/㎏, 750㎍/㎏, 775㎍/㎏, 800㎍/㎏, 825㎍/㎏, 850㎍/㎏, 875㎍/㎏, 900㎍/㎏, 925㎍/㎏, 950㎍/㎏, 975㎍/㎏, 1㎎/㎏, 5㎎/㎏, 10㎎/㎏, 20㎎/㎏, 25㎎/㎏, 30㎎/㎏, 35㎎/㎏, 40㎎/㎏, 45㎎/㎏, 50㎎/㎏, 60㎎/㎏, 70㎎/㎏, 80㎎/㎏, 90㎎/㎏, 100을 포함하는 어떤 투여량일 수 있다.

Claims (48)

  1. 4기 질소(quaternary nitrogen)로 구성된 사전 화합물(pro-compound)에 있어서, 상기 4기 질소의 한 결합(bond)은 가수분해 가능하고 상기 결합의 가수분해 후 산출되는 화합물의 구조식(formular)은:
    Figure 112005055775334-PCT00085
    이고,
    R1과 R2는 각기 H, 선택적으로 치환된 지방족 화합물(aliphatic), 선택적으로 치환된 아릴기(aryl), 수산기(hydroxyl), 할로겐(halogen), 알콕시(alkoxy), 헤테로사이클(heterocycle), 시안화물(cyano), 아미노(amino)이고, 또는, 선택적으로 치환된 사이클로알리파틱(cycloaliphatic) 또는 선택적으로 치환된 아릴을 형성하기 위해 함께 취해지고;
    R3는 H, 선택적으로 치환된 지방족 화합물(aliphatic), 선택적으로 치환된 아릴(aryl)을 나타내고;
    R4와 R5는 각기 H, 선택적으로 치환된 지방족 화합물(aliphatic), 선택적으 로 치환된 아릴기(aryl), 헤테로사이클, 아릴옥시(aryloxy), 카복시(carboxy)이고, 또는, 선택적으로 치환된 헤테로사이클 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴(heteroaryl)을 형성하기 위해 함께 취해지도록 구성된 것을 특징으로 하는 화합물.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1-고리 A-R2는:
    Figure 112005055775334-PCT00086
    으로 구성된 그룹으로부터 선택되도록 구성된 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서,
    R4-N-R5는:
    Figure 112005055775334-PCT00087
    으로 구성된 그룹으로부터 선택되도록 구성된 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 화합물에 있어서,
    Figure 112005055775334-PCT00088
    상기 구조는,
    고리 A는 벤조(benzo)이고;
    Z1과 Z2는 각기 S 또는 O이고;
    R1과 R2는 각기 H, 선택적으로 치환된 지방족 화합물(aliphatic), 선택적으로 치환된 아릴기(aryl), 수산기(hydroxyl), 할로겐(halogen), 알콕시(alkoxy), 헤테로사이클(heterocycle), 시안화물(cyano), 아미노(amino)이고, 또는, 선택적으로 치환된 사이클로알리파틱(cycloaliphatic) 또는 선택적으로 치환된 아릴을 형성하기 위해 함께 취해지고;
    R3는 H, 선택적으로 치환된 지방족 화합물, 선택적으로 치환된 아릴을 나타내고;
    R4와 R5는 각기 H, 선택적으로 치환된 지방족 화합물, 선택적으로 치환된 아릴기, 헤테로사이클, 아릴옥시(aryloxy), 카복시(carboxy)이고, 또는, 선택적으로 치환된 헤테로사이클 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴(heteroaryl)을 형성하기 위해 함께 취해지고;
    R6는 H, 선택적으로 치환된 지방족 화합물, 선택적으로 치환된 아릴, 알콕시, 카복시, 아미노, 헤테로사이클, 아릴옥시, 그와 함께 선택적으로 치환된 타게팅제(targeting agent)를 나타내고;
    L은 링커그룹(linker group)을 나타내도록 구성된 것을 특징으로 하는 화합 물.
  5. 제 4항에 있어서,
    R1-고리 A-R2는:
    Figure 112005055775334-PCT00089
    으로 구성된 그룹으로부터 선택되도록 구성된 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 4항에 있어서,
    R4-N-R5는:
    Figure 112005055775334-PCT00090
    으로 구성된 그룹으로부터 선택되도록 구성된 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 4항에 있어서,
    R6는:
    Figure 112005055775334-PCT00091
    으로 구성된 그룹으로부터 선택되도록 구성된 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 화합물에 있어서,
    Figure 112005055775334-PCT00092
    상기 구조는,
    고리 A는 벤조(benzo)이고;
    Z1, Z2, Z3, Z4는 각기 S 또는 O이고;
    R1과 R2는 각기 H, 선택적으로 치환된 지방족 화합물(aliphatic), 선택적으로 치환된 아릴기(aryl), 수산기(hydroxyl), 할로겐(halogen), 알콕시(alkoxy), 헤테로사이클(heterocycle), 시안화물(cyano), 아미노(amino)이고, 또는, 선택적으로 치환된 사이클로알리파틱(cycloaliphatic) 또는 선택적으로 치환된 아릴을 형성하기 위해 함께 취해지고;
    R3는 H, 선택적으로 치환된 지방족 화합물, 선택적으로 치환된 아릴을 나타내고;
    R4와 R5는 각기 H, 선택적으로 치환된 지방족 화합물, 선택적으로 치환된 아릴기, 헤테로사이클, 아릴옥시(aryloxy), 카복시(carboxy)이고, 또는, 선택적으로 치환된 헤테로사이클 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴(heteroaryl)을 형성하기 위해 함께 취해지고;
    R6는 H, 선택적으로 치환된 지방족 화합물, 선택적으로 치환된 아릴, 알콕시, 카복시, 아미노, 헤테로사이클, 아릴옥시, 그와 함께 선택적으로 치환된 타게팅제(targeting agent)를 나타내고;
    R7은 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(Ph)-, C(CH3)(COOH)- 또는 CH(CH(CH3)2)-를 나타내도록 구성된 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 8항에 있어서,
    R1-고리 A-R2는:
    Figure 112005055775334-PCT00093
    으로 구성된 그룹으로부터 선택되도록 구성된 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 8항에 있어서,
    R4-N-R5는:
    Figure 112005055775334-PCT00094
    으로 구성된 그룹으로부터 선택되도록 구성된 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 8항에 있어서,
    R6는:
    Figure 112005055775334-PCT00095
    으로 구성된 그룹으로부터 선택되도록 구성된 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 8항에 있어서,
    R7과 4기 아민 사이의 결합(bond)은 가수분해 가능하도록 구성된 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 화합물에 있어서,
    Figure 112005055775334-PCT00096
    상기 구조는,
    고리 A는 벤조(benzo)이고;
    Z1과 Z2는 각기 S 또는 O이고;
    R1과 R2는 각기 H, 선택적으로 치환된 지방족 화합물(aliphatic), 선택적으로 치환된 아릴기(aryl), 수산기(hydroxyl), 할로겐(halogen), 알콕시(alkoxy), 헤테로사이클(heterocycle), 시안화물(cyano), 아미노(amino)이고, 또는, 선택적으로 치환된 사이클로알리파틱(cycloaliphatic) 또는 선택적으로 치환된 아릴을 형성하기 위해 함께 취해지고;
    R3는 H, 선택적으로 치환된 지방족 화합물, 선택적으로 치환된 아릴을 나타내고;
    R4와 R5는 각기 H, 선택적으로 치환된 지방족 화합물, 선택적으로 치환된 아릴기, 헤테로사이클, 아릴옥시(aryloxy), 카복시(carboxy)이고, 또는, 선택적으로 치환된 헤테로사이클 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴(heteroaryl)을 형성하기 위해 함께 취해지고;
    R6는 H, 선택적으로 치환된 지방족 화합물, 선택적으로 치환된 아릴, 알콕시, 카복시, 아미노, 헤테로사이클, 아릴옥시, 그와 함께 선택적으로 치환된 타게팅제(targeting agent)를 나타내고;
    R7은 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(Ph)-, C(CH3)(COOH)- 또는 CH(CH(CH3)2)-를 나타내고;
    T는 타게팅제를 나타내도록 구성된 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 13항에 있어서,
    R1-고리 A-R2는:
    Figure 112005055775334-PCT00097
    으로 구성된 그룹으로부터 선택되도록 구성된 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 13항에 있어서,
    R4-N-R5는:
    Figure 112005055775334-PCT00098
    으로 구성된 그룹으로부터 선택되도록 구성된 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 13항에 있어서,
    R6는:
    Figure 112005055775334-PCT00099
    으로 구성된 그룹으로부터 선택되도록 구성된 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 13항에 있어서,
    상기 타게팅제는 비타민(vitamin), 펩티드(peptide), 프로틴(protein), 리포좀(liposome), 골탐색제(bone-seeking agent), 연골 탐색제로(cartilage seeking agent) 구성된 그룹으로부터 선택되도록 구성된 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 17항에 있어서,
    상기 비타민은 폴산염(folate) 또는 비타민 C로 구성된 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 17항에 있어서,
    상기 펩티드는 RGDs, c(RGDfK), 비트로넥틴(vitronectin), 파이브로넥틴(fibronectin), 소마토스테틴 수용체 작용약(somatostatin-receptor agonist), 소마토스테틴 수용체 길항약(somatostatin-receptor anagonist)로 구성된 그룹으로부터 선택된 RGD-함유 펩티드로 구성된 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 17항에 있어서,
    상기 프로틴은 악성종양 특효 단일세포 유래 항체(tumor-specific monoclonal antibody) 또는 그로부터의 조각(fragment)으로 구성된 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 17항에 있어서,
    상기 골탐색제는 포스포네이트(phosphonate), 인산(phosphonic acid), 아미노메틸인산(aminomethylphosphonic acid), 인산염(phosphate), 다인산염(polyphosphate), 하이드록시애퍼타이트-구속 폴리펩티드(hydroxyapatite-binding polypeptide)로 구성된 그룹으로부터 선택되도록 구성된 것을 특징으로 하는 화합 물.
  22. 제 21항에 있어서,
    상기 골탐색제는 EDTMP, DOTMP, ABDTMP, BAD, MTX-BP, CF-BP, (Asp)6, (Glu)6, 알렌드로네이트(alendronate), 파미드로네이트(pamidronate), 4-아미노부틸인산(4-aminobuthylphosphonic acid), 1-하이드록시에탄(1-hydroxyethane), 1-중인산(1-diphosphonic acid), 아미노메틸렌중인산(aminomethylenebisphosphonic acid), 파이틴산(phytic acid), N, N-중(메틸인)-4-아미노-벤젠산(N-bis(methylphosphono)-4-amino benzoic acid)으로 구성된 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 화합물에 있어서,
    Figure 112005055775334-PCT00100
    상기 구조는,
    X는 할로(halo) 그룹을 나타내고;
    Y는 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(Ph)-, C(CH3)(COOH)- 또는 CH(CH(CH3)2)-를 나타 내고;
    Z1과 Z2는 각기 S 또는 O이고;
    n=0에서 1까지로 구성된 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 23항에 있어서,
    X는 Cl 또는I를 나타내고;
    Y는 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(Ph)-, C(CH3)(COOH)- 또는 CH(CH(CH3)2)-를 나타내고;
    Z1과 Z2는 각기 O이고;
    n=0으로 구성된 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 23항에 있어서,
    X는 Cl 또는I를 나타내고;
    Y는 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(Ph)-, C(CH3)(COOH)- 또는 CH(CH(CH3)2)-를 나타내고;
    Z1과 Z2는 각기 O이고;
    n=1로 구성된 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제 1 내지 제 21항의 어느 것에 따른 화합물을 정제하는 방법에 있어서,
    (a) 상기 화합물을 포함하는 합성물을 용액에 첨가하고, 상기 용액은 적어도 0.1%의 (v/v)에 의한 산(acid)을 포함하는 단계와;
    (b)상기 화합물을 포함하는 상기 (a)의 용액을 크로마토그래피 시스템에 첨가하는 단계와;
    (c)상기 화합물을 분리하는 단계로 구성된 것을 특징으로 하는 정제방법.
  27. 제 26항에 있어서,
    상기 크로마토그래피 시스템은 HPLC로 구성된 것을 특징으로 하는 정제방법.
  28. 제 1항 내지 제 21항의 어느 것에 따른 화합물을 포함하는 합성물의 유효량을 그것을 필요로 하는 환자에 투여하는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 PI-3 키나아제(kinase) 활동과 관련한 질병을 앓는 환자를 치료하는 방법.
  29. 제 1항 내지 제 21항의 어느 것에 따른 화합물을 포함하는 합성물의 유효량을 그것을 필요로 하는 환자에 투여하는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 염증성 질병(inflammatory disease)을 치료하는 방법.
  30. 제 28항에 있어서,
    상기 합성물은 하나 또는 그 이상의 추가적인 치료제(therapeutic agents)를 더 포함하도록 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 30항에 있어서,
    상기 하나 또는 그 이상의 추가적인 치료제는 알킬화제(alkylating agent), 대사길항물질(antimetabolite), 아스파라긴(asparaginase), 빈크리스틴(vincristine), 빈블래스틴(vinblastine), 안트라사이클린(anthracycline), 미세소관 분열제(microtubule disrupting agent), 택솔(taxol), 허셉틴(herceptin), 겜시타빈(gemcitabine), 에토포시드(etoposide)로 구성된 그룹으로부터 선택되도록 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 1항 내지 제 21항의 어느 것에 따른 화합물을 포함하는 합성물의 유효량을 그것을 필요로 하는 환자에 투여하는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 환자의 아폽토시스(apoptosis)를 촉진하는 방법.
  33. 제 1항 내지 제 21항의 어느 것에 따른 화합물을 포함하는 합성물의 유효량을 그것을 필요로 하는 환자에 투여하는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 악성종양 세포의 화학적 반응성(chemosensitivity)을 증진하는 방법.
  34. 제 1항 내지 제 21항의 어느 것에 따른 화합물을 포함하는 합성물의 유효량을 그것을 필요로 하는 환자에 투여하는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 악성 종양 세포의 방사성 반응성(radiosensitivity)을 증진하는 방법.
  35. 제 1항 내지 제 21항의 어느 것에 따른 화합물을 포함하는 합성물의 유효량을 그것을 필요로 하는 환자에 투여하는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 악성종양 세포의 촉진된 혈관발생(angiogenesis)을 억제하는 방법.
  36. 제 1항 내지 제 21항의 어느 것에 따른 화합물을 포함하는 합성물의 유효량을 그것을 필요로 하는 환자에 투여하는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 암이 아닌 질병과 관련된 혈관발생(angiogenesis) 과정을 억제하는 방법.
  37. 제 1항 내지 제 21항의 어느 것에 따른 화합물을 포함하는 합성물의 유효량을 그것을 필요로 하는 환자에 투여하는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 췌장염(pancreatitis) 치료방법.
  38. 제 1항 내지 제 21항의 어느 것에 따른 화합물을 포함하는 합성물의 유효량을 그것을 필요로 하는 환자에 투여하는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 궤양(ulcer) 치료방법.
  39. 제 1항 내지 제 21항의 어느 것에 따른 화합물을 포함하는 합성물의 유효량을 그것을 필요로 하는 환자에 투여하는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 위암 (gastric cancer) 치료방법.
  40. 제 1항 내지 제 21항의 어느 것에 따른 화합물을 포함하는 합성물의 유효량을 그것을 필요로 하는 환자에 투여하는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 간암(liver cancer) 치료방법.
  41. 제 1항 내지 제 21항의 어느 것에 따른 화합물을 포함하는 합성물의 유효량을 그것을 필요로 하는 환자에 투여하는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 스텐트(stant)의 성능개선 방법.
  42. 제 1항 내지 제 21항의 어느 것에 따른 화합물을 포함하는 합성물의 유효량을 그것을 필요로 하는 환자에 투여하는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 나이에 관련한 퇴화를 치료하는 방법.
  43. 제 1항 내지 제 21항의 어느 것에 따른 화합물을 포함하는 합성물의 유효량을 그것을 필요로 하는 환자에 투여하는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 돌연변이 PTEN과 관련한 질병을 치료하는 방법.
  44. 제 1항 내지 제 21항의 어느 것에 따른 화합물을 포함하는 합성물의 유효량을 그것을 필요로 하는 환자에 투여하는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 고혈 압(hypertension)을 치료하는 방법.
  45. 제 1항 내지 제 21항의 어느 것에 따른 화합물을 포함하는 합성물의 유효량을 백혈구와 접촉시키는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 백혈구 기능을 촉진하는 방법.
  46. 제 1항 내지 제 21항의 어느 것에 따른 화합물을 포함하는 합성물의 유효량을 원종 세포(progenitor cell)와 접촉시키는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 원종 세포의 분화를 억제하는 방법.
  47. 제 1항 내지 제 21항의 어느 것에 따른 화합물을 그것을 필요로 하는 환자에 투여하는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 포유동물의 전체 세포 내의 포스파타이딜이노시톨 3-키니아제(phosphatidylinositol 3-kinase)를 억제하는 방법.
  48. 제 47항에 있어서,
    상기 투여는 저속 I.V. 주입(slow I.V. infusion)으로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
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