JP2022500499A - Ｅｉｆ４ｅ阻害剤およびその使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ｅＩＦ４Ｅ活性を阻害する化合物およびその組成物および使用の方法を提供する。本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、ｅｌＦ４Ｅに関連する様々な疾患、障害または状態を処置するのに有用である。このような疾患、障害、または状態は、細胞増殖性障害（例えば、がん）、例えば本明細書に記載されているものを含む。本発明の化合物およびその医薬組成物は、ｅＩＦ４Ｅの阻害剤として有用である。いずれの特定の理論によっても拘泥されることを望むものではないが、本発明の化合物およびその医薬組成物は、ｅＩＦ４Ｅ活性を阻害することができること、および従って、がんなどのある種の疾患を処置することができると考えられる。

Description

発明の技術分野
本発明は、真核生物翻訳開始因子４Ｅ（ｅＩＦ４Ｅ）の阻害に有用な化合物および方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および様々な障害の処置において、前記組成物を使用する方法を提供する。
真核生物翻訳開始因子４Ｅ（ｅＩＦ４Ｅ）は、ｍＲＮＡの翻訳開始において主要な役割を果たす２４ｋＤａタンパク質である。ｍＲＮＡ翻訳の開始時、ｅＩＦ４Ｅは、ｍＲＮＡの５’末端において７−メチルグアノシンキャップに結合し、スキャフォールディングタンパク質ｅＩＦ４ＧおよびヘリカーゼｅＩＦ４Ａと共に複合体（ｅＩＦ４Ｆと呼ばれる）を形成する。この複合体の形成はキャップ依存性翻訳の開始に必要とされ、したがってｅＩＦ４ＥのｅＩＦ４Ｇへの結合は本プロセスにおいて重大な事象である。
いくつかの実験は、ｅＩＦ４Ｅが腫瘍形成に関与し、腫瘍学分野での潜在的な標的であることを示唆している。
発明の要旨
本発明の化合物、および薬学的に受容可能なその組成物は、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤として有効であることが今や見出された。一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022500499
 またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、各可変基は、本明細書に定義および記載されている。
本発明の化合物、および薬学的に受容可能なその組成物は、ｅＩＦ４Ｅに関連する、様々な疾患、障害または状態の処置に有用である。このような疾患、障害または状態は、本明細書に記載されているものなどの細胞増殖性障害（例えば、がん）を含む。
ある種の実施形態の詳細な説明
１．本発明のある種の実施形態の一般的な説明：
本発明の化合物およびその医薬組成物は、ｅＩＦ４Ｅの阻害剤として有用である。いずれの特定の理論によっても拘泥されることを望むものではないが、本発明の化合物およびその医薬組成物は、ｅＩＦ４Ｅ活性を阻害することができること、および従って、がんなどのある種の疾患を処置することができると考えられる。
本発明の化合物、および薬学的に受容可能なその組成物は、ｅＩＦ４Ｅの阻害剤として有効であることが今や見出された。一態様では、本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2022500499
 またはその薬学的に受容可能な塩であって、式中、
Ｌ１は、結合、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１は、フェニル、８〜１０員二環式芳香族炭素環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式複素芳香族環から選択される、必要に応じて置換されている環であり、
Ｌ２は、Ｃ１〜８の二価の直鎖状または分枝状炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖の１、２、または３つのメチレン単位は、必要に応じておよび独立して、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃｙ−により置き換えられており、
各Ｒは、水素または必要に応じて置換されている−Ｃ１〜６脂肪族から独立して選択され、
−Ｃｙ−は、３〜６員単環式の飽和もしくは部分的に不飽和なカルボシクリレン、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員単環式の飽和もしくは部分的に不飽和なヘテロシクリレンから選択される、必要に応じて置換されている二価の環であり、
Ｒ２は−ＣＯＯＲであり、
Ｒ３は、Ｒ、ハロゲン、またはフェニル、８〜１０員二環式芳香族炭素環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式複素芳香族環から選択される、必要に応じて置換されている環である、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
２ 化合物および定義
本発明の化合物は、本明細書において一般に記載されているものを含み、本明細書において開示されているクラス、部分クラスおよび種によってさらに例示される。本明細書で使用する場合、特に示さない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版、元素周期表ＣＡＳ版に従って特定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、それらの全内容が参照により本明細書に組み込まれている、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、編：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ， Ｊ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書で使用する場合、完全に飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有する、直鎖状（すなわち、非分枝状）または分枝状の置換または非置換の炭化水素鎖、あるいは完全に飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない単環式炭化水素または二環式炭化水素（本明細書において、「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）を意味し、これらは、分子の残りへの結合点を１つ有する。別段の指定がない限り、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１〜５個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１〜３個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１〜２個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）とは、完全に飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素を指し、これは、分子の残りへの１つの結合点を有する。好適な脂肪族基には、以下に限定されないが、線状もしくは分枝状の、置換または非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、および（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどのそれらの混成体が含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「二環式環」または「二環式環系」とは、任意の二環式環系、すなわち、炭素環式または複素環式の、飽和している、または１つもしくは複数の不飽和単位を有しており、環系の２つの環の間に共通した１個または複数の原子を有するものを指す。したがって、この用語は、オルト縮合またはスピロ環式などの任意の許容可能な環縮合を含む。本明細書で使用する場合、用語「ヘテロ二環式」は、１個または複数のヘテロ原子が、この二環の一方または両方に存在していることを必要とする、「二環式」のサブセットである。このようなヘテロ原子は、環の連結部に存在していてもよく、かつ必要に応じて置換されており、窒素（Ｎ−オキシドを含む）、酸素、硫黄（スルホンおよびスルホネートなどの酸化形態を含む）、リン（ホスフェートなどの酸化形態を含む）、ホウ素などから選択され得る。いくつかの実施形態において、二環式基は、７〜１２個の環員、および窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する。本明細書で使用する場合、用語「架橋二環式」とは、少なくとも１つの橋を有する任意の二環式環系、すなわち、炭素環式または複素環式の、飽和または部分不飽和なものを指す。ＩＵＰＡＣによって定義されている通り、「橋」は、２つ橋頭を連結する、原子の非分枝鎖、または原子もしくは原子価結合であり、この場合、「橋頭」は、３個またはそれより多い骨格原子（水素を除外する）に結合した環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態において、架橋二環式基は、７〜１２個の環員、および窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する。このような架橋二環式基は、当技術分野で周知であり、以下に示されている基を含み、基はそれぞれ、任意の置換可能な炭素原子または窒素原子において、分子の残りに結合している。別段の指定がない限り、架橋二環式基は、脂肪族基に関して示されているような１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている。さらにまたは代替的に、架橋二環式基の置換可能ないずれの窒素も、必要に応じて置換されている。例示的な二環式環には、以下が含まれる：
Figure 2022500499
 。例示的な架橋二環式には、以下が含まれる：
Figure 2022500499
 。
用語「低級アルキル」とは、直鎖状または分枝状のＣ１〜４アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
用語「低級ハロアルキル」とは、１個または複数のハロゲン原子により置換されている直鎖状または分枝状のＣ１〜４アルキル基を指す。
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、または複素環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）を含めて）のうちの１つまたは複数を意味する。
用語「不飽和」は、本明細書で使用する場合、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
本明細書で使用する場合、用語「二価の飽和または不飽和な、直鎖状または分枝状Ｃ１〜８（またはＣ１〜６）炭化水素鎖」とは、本明細書で定義されている直鎖状または分枝状である、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖およびアルキニレン鎖を指す。
用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは、正の整数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２または２〜３である。置換アルキレン鎖は、１個または複数のメチレン水素原子が置換基により置き換えられているポリメチレン基である。好適な置換基には、置換脂肪族基に関して以下に記載されているものが含まれる。
用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１個または複数の水素原子が置換基により置き換えられている、少なくとも１つの二重結合を含有するポリメチレン基である。好適な置換基には、置換脂肪族基に関して以下に記載されているものが含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「シクロプロピレニル」とは、以下の構造である、二価のシクロプロピル基を指す：
Figure 2022500499
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」におけるような、より大きな部分の一部として使用されている、用語「アリール」は、合計が５〜１４個の環員を有する単環式環系または二環式環系であって、これらの系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、これらの系中の各環は、３〜７個の環員を含有するものを指す。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用することができる。本発明のある種の実施形態において、「アリール」とは、以下に限定されないが、１つまたは複数の置換基を有してもよい、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどを含む、芳香族環系を指す。同様に、用語「アリール」の範囲内には、本明細書において使用されている場合、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルなどの、芳香族環が１つまたは複数の非芳香族環に縮合している基も含まれる。
単独で、またはより大きな部分、例えば、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用されている、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」は、５〜１０個の環原子、好ましくは５個、６個または９個の環原子を有しており、環式配列中に共有されている６個、１０個または１４個のπ電子を有し、かつ炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基には、非限定的に、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが含まれる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」はまた、本明細書で使用する場合、複素芳香族環が、１つまたは複数のアリール環、脂環式環またはヘテロシクリル環に縮合している基であって、ラジカルまたは結合点が複素芳香族環上に存在するものを含む。非限定例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが含まれる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式とすることができる。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と互換的に使用することができ、これらの用語のいずれも、必要に応じて置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールによって置換されているアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロアリール部分は、独立して、必要に応じて置換されている。
本明細書で使用する場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」および「複素環式環」は、互換的に使用され、飽和しているかまたは部分不飽和であるかのいずれかの、安定な５〜７員単環式または７〜１０員二環式の複素環式部分であって、炭素原子に加えて、１個または複数の、好ましくは１〜４個の上で定義したヘテロ原子を有する、複素環式部分を指す。複素環の環原子を参照して使用する時、用語「窒素」は、置換されている窒素を含む。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和な環では、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）または＋ＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）であってもよい。
複素環式環は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子において、そのペンダント基に結合され得、これらの環原子のいずれも、必要に応じて置換され得る。このような飽和または部分不飽和な複素環式ラジカルの例には、非限定的に、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが含まれる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」および「複素環式ラジカル」は、本明細書において互換的に使用され、同様に、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルなどの、ヘテロシクリル環が１つまたは複数のアリール、ヘテロアリールまたは脂環式環に縮合している基を含む。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式とすることができる。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルによって置換されているアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロシクリル部分は、独立して、必要に応じて置換されている。
本明細書で使用する場合、用語「部分不飽和な」とは、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む、環部分を指す。用語「部分不飽和な」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されているが、本明細書において定義されている、アリール部分またはヘテロアリール部分を含むことは意図されていない。
本明細書に記載されている通り、本発明の化合物は、「必要に応じて置換されている」部分を含有してもよい。一般に、用語「置換されている」とは、用語「必要に応じて」が前に付いていようがいなかろうが、指定部分の１個または複数の水素が好適な置換基により置き換えられていることを意味する。特に示さない限り、「必要に応じて置換されている」基は、この基のそれぞれの置換可能な位置に好適な置換基を有することがあり、任意の所与の構造中の１つより多くの位置が、特定の群から選択される１つより多くの置換基により置換され得る場合、この置換基は、各位置において、同一であってもよく、または異なっていてもよい。本発明によって想起される置換基の組合せは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。用語「安定な」とは、本明細書で使用する場合、その生成、検出、ならびにある種の実施形態において、本明細書において開示されている１つまたは複数の目的のための、その回収、精製および使用を可能にする条件が施されても、実質的に変質しない化合物を指す。
置換可能な炭素原子上の各必要に応じた置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ°；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ°、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ°）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ（これはＲ°で置換され得る）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ（これはＲ°で置換され得る）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ（これはＲ°で置換され得る）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル（これはＲ°で置換され得る）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ−、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ°）Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ＝Ｃ（ＮＲ°２）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；−ＳｉＲ°３；−（Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；または−（Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２から選択される一価置換基である。
各Ｒ○は、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員ヘテロアリール環）または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和環、部分不飽和環またはアリール環であるか、あるいは上の定義にかかわらず、介在原子（単数もしくは複数）と一緒になった、Ｒ○の２つの独立した出現が、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員飽和、部分不飽和もしくはアリールの単環式環もしくは二環式環を形成し、これらの環は、Ｒ○の飽和炭素原子上で、＝Ｏおよび＝Ｓから選択される二価の置換基により置換されていてもよく、あるいはＲ○はそれぞれ、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ● ２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ● ３、−ＯＳｉＲ● ３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４直鎖状または分枝状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●あるいは−ＳＳＲ●から独立して選択される、一価の置換基により必要に応じて置換されている。
各Ｒ●は、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環から独立して選択され、Ｒ●はそれぞれ、非置換であるか、またはハロが前に付く場合、１個もしくは複数のハロゲンだけによって置換されており、あるいは飽和炭素上の必要に応じた置換基は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２〜３Ｏ−もしくは−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２〜３Ｓ−から独立して選択される二価の置換基であるか、または「必要に応じて置換されている」基の置換可能なビシナル炭素に結合している二価の置換基は−Ｏ（ＣＲ＊ ２）２〜３Ｏ−であり、Ｒ＊の独立した出現はそれぞれ、水素、Ｃ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員非置換の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環から選択される。
Ｒ＊がＣ１〜６脂肪族である場合、Ｒ＊は、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ● ２または−ＮＯ２により必要に応じて置換されており、Ｒ●はそれぞれ、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環から独立して選択され、Ｒ●はそれぞれ、非置換であるか、またはハロが前に付く場合、１個もしくは複数のハロゲンだけによって置換されている。
置換可能な窒素上の必要に応じた置換基は、独立して、−Ｒ†、−ＮＲ† ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†であり、Ｒ†はそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環であるか、あるいはＲ†の２つの独立した出現は、それらの介在原子（単数もしくは複数）と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の３〜１２員飽和、部分不飽和もしくはアリールの単環式もしくは二環式環を形成し、Ｒ†がＣ１〜６脂肪族である場合、Ｒ†は、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ● ２または−ＮＯ２により必要に応じて置換されており、Ｒ●はそれぞれ、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和環、部分不飽和環またはアリール環から独立して選択され、Ｒ●はそれぞれ、非置換であるか、またはハロが前に付いている場合、１個または複数のハロゲンだけによって置換されている。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に受容可能な塩」は、妥当な医療的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織に接触させて使用するのに好適であり、かつ妥当な利益／リスク比に見合う塩を意味する。薬学的に受容可能な塩は、当技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらが、参照により本明細書に組み込まれている、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻、１〜１９頁に薬学的に受容可能な塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、好適な無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から誘導されるものを含む。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と共に、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と共に、またはイオン交換などの当技術分野において使用されている他の方法を使用することにより形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらに、薬学的に受容可能な塩には、適切な場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成される、非毒性のアンモニウム陽イオン、四級アンモニウム陽イオン、およびアミン陽イオンが含まれる。
特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、該構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー異性体および幾何（または立体構造）異性体）、例えば、各不斉中心に関してＲおよびＳ立体配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ立体構造異性体を含むことがやはり意図される。したがって、本化合物の単一立体化学異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー異性体および幾何（または立体構造）異性体混合物が、本発明の範囲内にある。特に明記しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体が、本発明の範囲内にある。さらに、特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、１個または複数の同位体に富む原子が存在することしか違いのない化合物も含まれることがやはり意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを含む、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、分析用手段として、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明による治療剤として有用である。ある種の実施形態において、提供される化合物の弾頭部分Ｒ１は、１個または複数の重水素原子を含む。
本明細書で使用される場合、用語「阻害剤」は、測定可能な親和性で、ｅＩＦ４Ｅと結合するおよび／またはこれを阻害する化合物として定義される。ある種の実施形態において、阻害剤は約１００μＭ未満、約５０μＭ未満、約２２．５μＭ未満、約１５μＭ未満、または約７．５μＭ未満のＩＣ５０および／または結合定数を有する。
本明細書で使用される場合、用語「測定可能な親和性」および「測定可能な程度に阻害する」は、本発明の化合物、またはその組成物、およびｅＩＦ４Ｅを含むサンプルと、前記化合物またはその組成物の非存在下でｅＩＦ４Ｅを含む同等のサンプルとの間のｅＩＦ４Ｅ活性における測定可能な変化を意味する。
３．例示的実施形態の説明：
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2022500499
 またはその薬学的に受容可能な塩であって、式中、
Ｌ１は、結合、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１は、フェニル、８〜１０員二環式芳香族炭素環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式複素芳香族環から選択される、必要に応じて置換されている環であり、
Ｌ２は、Ｃ１〜８の二価の直鎖状または分枝状炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖の１、２、または３つのメチレン単位は、必要に応じておよび独立して、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃｙ−により置き換えられており、
各Ｒは、水素または必要に応じて置換されている−Ｃ１〜６脂肪族から独立して選択され、
−Ｃｙ−は、３〜６員単環式の飽和もしくは部分的に不飽和なカルボシクリレン、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員単環式の飽和もしくは部分的に不飽和なヘテロシクリレンから選択される、必要に応じて置換されている二価の環であり、
Ｒ２は−ＣＯＯＲであり、
Ｒ３は、Ｒ、ハロゲン、またはフェニル、８〜１０員二環式芳香族炭素環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式複素芳香族環から選択される、必要に応じて置換されている環である、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
上で一般的に定義されたように、Ｌ１は、結合、Ｏ、またはＳである。
いくつかの実施形態において、Ｌ１は結合である。いくつかの実施形態において、Ｌ１はＯである。いくつかの実施形態において、Ｌ１はＳである。
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、下記の表１に示されているものから選択される。
上で一般的に定義されたように、Ｒ１は、フェニル、８〜１０員二環式芳香族炭素環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式複素芳香族環から選択される、必要に応じて置換されている環である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は必要に応じて置換されているフェニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は必要に応じて置換されている８〜１０員二環式芳香族炭素環である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５〜６員単環式複素芳香族環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５〜６員単環式複素芳香族環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５〜６員単環式複素芳香族環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、窒素および酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５〜６員単環式複素芳香族環である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている８〜１０員二環式複素芳香族環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている８〜１０員二環式複素芳香族環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている８〜１０員二環式複素芳香族環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は１〜２個の窒素原子を有する、必要に応じて置換されている８〜１０員二環式複素芳香族環である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、非置換フェニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＨ、非置換−Ｃ１〜６アルキル、非置換−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、非置換３〜８員単環式飽和または部分的に不飽和な複素環式環から独立して選択される１〜４つの置換基により置換されているフェニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は１〜２個のハロゲンにより置換されているフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022500499
 である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員単環式複素芳香族環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、窒素および酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員単環式複素芳香族環である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＨ、非置換−Ｃ１〜６アルキル、非置換−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１〜４つの置換基により置換されている、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式複素芳香族環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換３〜８員単環式飽和または部分的に不飽和な複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１〜２個のハロゲンにより置換されている、窒素および酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式複素芳香族環である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022500499
 である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、下記の表１に示されているものから選択される。
上で一般的に定義されたように、Ｌ２は、Ｃ１〜８の二価の直鎖状または分枝状炭化水素鎖であり、炭化水素鎖の１、２、または３つのメチレン単位は、必要に応じておよび独立して、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃｙ−により置き換えられている。
いくつかの実施形態において、Ｌ２は、Ｃ１〜８の二価の直鎖状または分枝状炭化水素鎖であり、炭化水素鎖の１、２、または３つのメチレン単位は、必要に応じておよび独立して、−Ｎ（Ｒ）−により置き換えられている。
いくつかの実施形態において、Ｌ２は、Ｃ１〜８の二価の直鎖状または分枝状炭化水素鎖であり、炭化水素鎖の１、２、または３つのメチレン単位は、必要に応じておよび独立して、−Ｃｙ−により置き換えられている。
いくつかの実施形態において、Ｌ２は、Ｃ１〜８の二価の直鎖状または分枝状炭化水素鎖であり、炭化水素鎖の１つのメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃｙ−により必要に応じて置き換えられている。
いくつかの実施形態において、Ｌ２は、
Figure 2022500499
 である。
いくつかの実施形態において、Ｌ２は、
Figure 2022500499
 である。
いくつかの実施形態において、Ｌ２は、
Figure 2022500499
 である。
いくつかの実施形態において、Ｌ２は、
Figure 2022500499
 である。
いくつかの実施形態において、Ｌ２は、下記の表１に示されているものから選択される。
上で一般的に定義されたように、各Ｒは、水素または必要に応じて置換されている−Ｃ１〜６脂肪族から独立して選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒは水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜３アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒはメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒはエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒはプロピルまたはイソプロピルである。
いくつかの実施形態において、Ｒは、以下の表１に示されているものから選択される。
上で一般的に定義されたように、各−Ｃｙ−は、独立して、３〜６員単環式の飽和もしくは部分的に不飽和な炭素環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員単環式の飽和もしくは部分的に不飽和な複素環式環から選択される、必要に応じて置換されている二価の環である。
いくつかの実施形態において、−Ｃｙ−は、必要に応じて置換されている３〜６員単環式の飽和または部分的に不飽和な二価の炭素環である。いくつかの実施形態において、−Ｃｙ−は、必要に応じて置換されている５または６員単環式の飽和または部分的に不飽和な二価の炭素環である。
いくつかの実施形態において、−Ｃｙ−は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３〜６員単環式の飽和または部分的に不飽和な二価の複素環式環である。いくつかの実施形態において、−Ｃｙ−は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５または６員単環式の飽和または部分的に不飽和な二価の複素環式環である。いくつかの実施形態において、−Ｃｙ−は、窒素および酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５または６員単環式の飽和または部分的に不飽和な二価の複素環式環である。
いくつかの実施形態において、−Ｃｙ−は、非置換−Ｃ１〜６アルキルにより１〜４回必要に応じて置換されている、３〜６員単環式飽和二価の炭素環である。
いくつかの実施形態において、−Ｃｙ−は、非置換−Ｃ１〜６アルキルにより１〜４回必要に応じて置換されている、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員単環式飽和二価の複素環式環である。いくつかの実施形態において、−Ｃｙ−は、非置換−Ｃ１〜６アルキルにより１〜４回必要に応じて置換されている、窒素および酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員単環式飽和二価の複素環式環である。
いくつかの実施形態において、−Ｃｙ−は、以下の表１に示されているものから選択される。
上で一般的に定義されたように、Ｒ２は−ＣＯＯＲである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＣＯＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＣＯＯＣ１〜６アルキルであり、Ｃ１〜６アルキルは必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＣＯＯＣＨ３または−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、以下の表１に示されているものから選択される。
上で一般的に定義されたように、Ｒ３は、Ｒ、ハロゲン、またはフェニル、８〜１０員二環式芳香族炭素環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式複素芳香族環から選択される、必要に応じて置換されている環である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はＢｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は必要に応じて置換されているフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は非置換フェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＨ、非置換−Ｃ１〜６アルキル、および非置換−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１〜４つの置換基により置換されているフェニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、必要に応じて置換されている８〜１０員二環式芳香族炭素環である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は非置換８〜１０員二環式芳香族炭素環である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＨ、非置換−Ｃ１〜６アルキル、および非置換−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１〜４つの置換基により置換されている８〜１０員二環式芳香族炭素環である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５〜６員単環式複素芳香族環である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５〜６員単環式複素芳香族環である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員単環式複素芳香族環である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＨ、非置換−Ｃ１〜６アルキル、および非置換−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１〜４つの置換基により置換されている、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式複素芳香族環である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている８〜１０員二環式複素芳香族環である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換８〜１０員二環式複素芳香族環である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＨ、非置換−Ｃ１〜６アルキル、および非置換−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１〜４つの置換基により置換されている、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式複素芳香族環である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022500499
 である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022500499
 である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、以下の表１に示されているものから選択される。
本発明の例示的化合物は以下の表１に示されている。
いくつかの実施形態において、本発明は、表１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
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 ４．製剤化および投与
４．１薬学的に受容可能な組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体、および薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学試料または患者において、測定可能な程度に、ｅＩＦ４Ｅまたはその変異体を阻害するのに有効となるものである。ある種の実施形態では、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学試料または患者において、測定可能な程度に、ｅＩＦ４Ｅまたはその変異体を阻害するのに有効となるものである。ある種の実施形態では、本発明の組成物は、このような組成物を必要としている患者に投与するために製剤化される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、患者に経口投与するために製剤化される。
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な担体、アジュバント、もしくはビヒクルを含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、表１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な担体、アジュバント、もしくはビヒクルを含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物もしくはその薬学的に受容可能な誘導体または組成物は、単一投与量形態として単一組成物で投与される。
用語「患者」とは、本明細書で使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。
用語「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル」とは、共に製剤化される、本化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性のキャリア、アジュバントまたはビヒクルを指す。本発明の組成物中で使用することができる、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルには、以下に限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとする物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。
「薬学的に受容可能な誘導体」は、レシピエントに投与すると、本発明の化合物、または阻害活性代謝産物またはその残留物を直接または間接的のどちらか一方で、供給することが可能な、本発明の化合物の非毒性塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体のいずれかを意味する。
本明細書で使用する場合、用語「阻害活性代謝産物またはその残留物」は、代謝産物またはその残留物もまた、ｅＩＦ４Ｅまたはその変異体の阻害剤であることを意味する。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸により、経鼻により、頬により、経膣により、または埋め込まれたレザーバーを介して投与することができる。用語「非経口的」には、本明細書で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病巣内および頭蓋内への注射または注入技法が含まれる。好ましくは、本組成物は、経口的に、腹腔内にまたは静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能な形態は、水性または油性の懸濁液剤とすることができる。これらの懸濁液剤は、好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技法に従い、製剤化することができる。滅菌注射調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液剤として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液剤または懸濁液剤とすることもできる。使用することができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発油が、溶媒または懸濁媒体として、慣用的に使用される。
この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を用いてよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、とりわけポリオキシエチル化型のオリーブ油またはヒマシ油などの、天然の薬学的に受容可能な油と同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液または懸濁液剤はまた、エマルション剤および懸濁液剤を含む、薬学的に受容可能な剤形の製剤化に一般に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤などの、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有してもよい。薬学的に受容可能な固体、液体または他の剤形の製造において一般に使用される、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび他の乳化剤、または生体利用率の向上剤などの、他の一般に使用される界面活性剤もまた、製剤化の目的で使用することができる。
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、以下に限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液剤または溶液剤を含めた、任意の経口的に許容される剤形で、経口により投与することができる。経口使用向けの錠剤の場合、一般に使用されるキャリアには、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、通常、加えられる。カプセル剤形態での経口投与の場合、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁液剤が経口使用に必要な場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と一緒にされる。所望の場合、ある種の甘味剤、着香剤または着色剤も添加されてもよい。
代替的に、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与向けの坐剤の形態で投与されてもよい。これらは、薬剤を、室温では固体であるが、直腸温度では液体となり、したがって、直腸で溶融して薬物を放出する、好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。このような物質には、カカオ脂、ビーワックスおよびポリエチレングリコールが含まれる。
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、とりわけ、処置の標的が、眼、皮膚または腸管下部の疾患を含めた、局所施用により容易に接近可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与することもできる。好適な局所製剤は、これらの領域または器官の各々向けに容易に調製される。
腸管下部向けの局所施用は、直腸の坐剤製剤（上を参照されたい）または好適な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチ剤もまた、使用されてもよい。
局所施用の場合、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１つまたは複数のキャリア中に懸濁または溶解された活性構成成分を含有する好適な軟膏剤で製剤化されてもよい。本発明の化合物の局所投与向けキャリアには、以下に限定されないが、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が含まれる。代替的に、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１種または複数種の薬学的に受容可能なキャリアに懸濁または溶解した活性構成成分を含有する、好適なローション剤またはクリーム剤で製剤化され得る。好適なキャリアには、以下に限定されないが、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
眼用途の場合、提供される薬学的に受容可能な組成物は、等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中のマイクロ化懸濁液剤として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤を含むかまたは含まない、等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の溶液剤として製剤化されてもよい。代替的に、眼用途の場合、薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンなどの軟膏剤中で製剤化されてもよい。
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、経鼻用エアゾールまたは吸入によって投与されてもよい。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技法に準拠して調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、生体利用率を向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の慣用的な可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液剤として調製されてもよい。
最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与向けに製剤化される。このような製剤は、食物と共に、または食物なしに投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物なしに投与される。他の実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物と一緒に投与される。
単一投与量形態の組成物を生成するためにキャリア物質と一緒にされ得る、本発明の化合物の量は、処置される宿主、投与の特定の様式に応じて様々となろう。好ましくは、提供される組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間となる阻害剤の投与量が、これらの組成物を服用する患者に投与され得るよう製剤化されるべきである。
任意の特定の患者のための具体的な投与量および処置レジメンは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物組合せ、ならびに処置を行う医師の判断および処置を受ける特定の疾患の重症度を含めた、様々な因子に依存することもやはり理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存するであろう。
４．２．１種または複数種の他の治療剤との共投与
処置される具体的な状態または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤も、本発明の組成物中に存在してもよい。本明細書で使用する場合、具体的な疾患または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置されている疾患または状態に適切」なものとして公知である。
いくつかの実施形態では、本発明は、開示されている疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与するステップ、および本明細書に記載されているものなどの、有効量の１種または複数種の追加の治療剤を同時にまたは逐次に共投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、１種の追加の治療剤を共投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、２種の追加の治療剤を共投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、開示化合物および追加の治療剤（単数または複数）を組み合わせると、相乗的に作用する。
本発明の化合物はまた、公知の治療過程、例えば、ホルモンまたは放射線照射の投与と組み合わせて使用されてもよい。ある種の実施形態では、提供される化合物は、とりわけ、放射線治療に対する感受性の乏しい腫瘍を処置するため、放射線増感剤として使用される。
本発明の化合物は、単独で、または１種もしくは複数の他の治療用化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法としては、固定した組合せ物の形態をとる、または本発明の化合物と１種もしくは複数の他の治療用化合物を時間差を設けて、もしくは互いに独立に投与する、または固定した組合せ物と１種もしくは複数の他の治療用化合物との併用投与とすることができる。本発明の化合物は、その他またはさらに、とりわけ、化学療法、放射線治療、免疫療法、光線療法、外科的介入またはこれらを組み合わせたものを組み合わせて腫瘍治療のために投与することができる。長期治療は、上記の通り、他の処置戦略の文脈では、アジュバント療法と同様に等しく可能である。他の可能な処置は、例えば、リスクのある患者において、腫瘍退縮の後、または化学的予防治療の後でさえも、患者の状態を維持するための治療である。
１種または複数種の他の治療剤は、複数投与量レジメンの一部として、本発明の化合物または組成物とは別個に投与されてもよい。代わりに、１種または複数種の他の治療剤は、単一組成物中に本発明の化合物と一緒に混合された単一投与量形態の一部であってもよい。複数投与量レジメンとして投与される場合、１種または複数種の他の治療剤および本発明の化合物または組成物は、同時に、逐次的にまたは互いにある時間内に、例えば、互いに１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１８、２０、２１、２２、２３、または２４時間内に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、１種または複数種の他の治療剤および本発明の化合物または組成物は、２４時間より長く間をあけて複数投与量レジメンとして投与される。
本明細書で使用される場合、用語「組合せ」、「組み合わせた」および関連用語は、本発明による治療剤の同時投与または逐次投与を指す。例えば、本発明の化合物は、１種または複数種の他の治療剤と共に、別個の単位剤形で同時にもしくは逐次的に、または単一の単位剤形で一緒に投与されてもよい。したがって、本発明は、本発明の化合物、１種または複数種の他の治療剤、および薬学的に受容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。
単一投与量形態を生成するためにキャリア材料と組み合わされ得る、本発明の化合物および１種または複数種の他の治療剤の（上に記載されているような追加の治療剤を含むような組成物中の）量は、処置される宿主および投与の特定の様式に応じて様々となる。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の本発明の化合物の投与量が投与され得るよう製剤化されるべきである。
１種または複数種の他の治療剤を含むような組成物において、１種または複数種の他の治療剤および本発明の化合物は相乗的に作用することができる。したがって、このような組成物中の１種または複数種の他の治療剤の量は、その治療剤だけしか利用しない単独療法において必要となる量未満であり得る。このような組成物において、０．０１〜１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の１種または複数種の他の治療剤の投与量を投与することができる。
本発明の組成物中に存在する１種または複数種の他の治療剤の量は、唯一の活性剤として該治療剤を含む組成物で通常投与される量以下であり得る。好ましくは、本開示組成物中の１種または複数種の他の治療剤の量は、唯一の治療活性剤として該薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲とであり得る。いくつかの実施形態において、１種または複数種の他の治療剤は、その薬剤について通常投与される量の約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％の投与量で投与される。本明細書で使用される場合、語句「通常投与される」とは、ＦＤＡ承認治療剤がＦＤＡラベルインサートに従い投薬を承認されている量を意味する。
本発明の化合物またはその医薬組成物はまた、補綴物、人工弁、脈管移植片、ステントおよびカテーテルなどの、埋込式医療用装具をコーティングするための組成物に取り込ませることもできる。脈管ステントは、例えば、再狭窄（損傷後の脈管壁の再狭小化）の克服に使用されてきた。しかし、ステント、または他の埋込式装具を使用する患者は、凝塊形成または血小板活性化のリスクがある。これらの望ましくない作用は、キナーゼ阻害剤を含む、薬学的に受容可能な組成物によりこれらのデバイスを予めコーティングすることにより予防または軽減することができる。本発明の化合物によりコーティングされた埋込式装具は、本発明の別の実施形態である。
４．２．１．他の例示的治療剤
いくつかの実施形態において、１種または複数種の他の治療剤はポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ルカパリブ（Ｒｕｂｒａｃａ（登録商標）、Ｃｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；ニラパリブ（Ｚｅｊｕｌａ（登録商標）、Ｔｅｓａｒｏ）；タラゾパリブ（ＭＤＶ３８００／ＢＭＮ ６７３／ＬＴ００６７３、Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ／Ｐｆｉｚｅｒ／Ｂｉｏｍａｒｉｎ）；ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８、ＡｂｂＶｉｅ）；およびＢＧＢ−２９０（ＢｅｉＧｅｎｅ，Ｉｎｃ．）から選択される。
いくつかの実施形態において、１種または複数種の他の治療剤はヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；パノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ベリノスタット（Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；エンチノスタット（ＳＮＤＸ−２７５、Ｓｙｎｄａｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（ＮＣＴ００８６６３３３）；およびチダミド（Ｅｐｉｄａｚａ（登録商標）、ＨＢＩ−８０００、Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃｈｉｎａ）から選択される。
いくつかの実施形態において、１種または複数種の他の治療剤はＣＤＫ阻害剤、例えば、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；アベマシクリブ（Ｌｙ２８３５２１９、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）；およびトリラシクリブ（ｔｒｉｌａｃｉｃｌｉｂ）（Ｇ１Ｔ２８、Ｇ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。
いくつかの実施形態において、１種または複数種の他の治療剤はホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標）、Ｇｉｌｅａｄ）、アルペリシブ（ＢＹＬ７１９、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、タセリシブ（ＧＤＣ−００３２、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；コパンリシブ（ＢＡＹ８０６９４６、Ｂａｙｅｒ）；デュベリシブ（旧名称ＩＰＩ−１４５、Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＱＲ３０９（Ｐｉｑｕｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；およびＴＧＲ１２０２（旧名称ＲＰ５２３０、ＴＧ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。
いくつかの実施形態において、１種または複数種の他の治療剤はプラチンとも呼ばれる白金ベースの治療剤である。プラチンは、主に急速に再生する細胞、例えば、がん細胞において、ＤＮＡの架橋を引き起こすことによって、ＤＮＡ修復および／またはＤＮＡ合成を阻害する。いくつかの実施形態において、白金ベースの治療剤はシスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ；またＴｅｖａ；Ｐｆｉｚｅｒ）；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘｉｔｉｎ（登録商標）Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；ネダプラチン（Ａｑｕｐｌａ（登録商標）、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）、ピコプラチン（Ｐｏｎｉａｒｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；およびサトラプラチン（ＪＭ−２１６、Ａｇｅｎｎｉｘ）から選択される。
いくつかの実施形態において、１種または複数種の他の治療剤はタキサン化合物であり、タキサン化合物は細胞分裂に不可欠な微小管の破壊を引き起こす。いくつかの実施形態において、タキサン化合物は、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ；Ｄｏｃｅｆｒｅｚ（登録商標）、Ｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、アルブミン結合パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）；Ａｂｒａｘｉｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、カバジタキセル（Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、およびＳＩＤ５３０（ＳＫ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｃｏ．）（ＮＣＴ００９３１００８）から選択される。
いくつかの実施形態において、１種または複数種の他の治療剤はヌクレオシド阻害剤、もしくは正常なＤＮＡ合成、タンパク質合成、細胞複製を妨げる、またはさもなければ急速に増殖する細胞を阻害する治療剤である。
いくつかの実施形態において、ヌクレオシド阻害剤は、トラベクテジン（グアニジンアルキル化剤、Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、メクロレタミン（アルキル化剤、Ｖａｌｃｈｌｏｒ（登録商標）、Ａｋｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ；Ｖｉｎｃａｓａｒ（登録商標）、Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；Ｍａｒｑｉｂｏ（登録商標）、Ｔａｌｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；テモゾロミド（アルキル化剤５−（３−メチルトリアゼン−１−イル）−イミダゾール−４−カルボキサミド（ＭＴＩＣ）Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）に対するプロドラッグ、Ｍｅｒｃｋ）；シタラビン注射（ａｒａ−Ｃ、抗代謝性シチジンアナログ、Ｐｆｉｚｅｒ）；ロムスチン（アルキル化剤、ＣｅｅＮＵ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ；Ｇｌｅｏｓｔｉｎｅ（登録商標）、ＮｅｘｔＳｏｕｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；アザシチジン（シチジンのピリミジンヌクレオシドアナログ、Ｖｉｄａｚａ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；オマセタキシンメペサクシネート（セファロタキシンエステル）（タンパク質合成阻害剤、Ｓｙｎｒｉｂｏ（登録商標）；Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；アスパラギナーゼＥｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ（アスパラギン枯渇に対する酵素、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ；Ｅｒｗｉｎａｚｅ（登録商標）、ＥＥＴＳＡ Ｐｈａｒｍａ）；エリブリンメシル酸塩（微小管阻害剤、チューブリンベースの抗有糸分裂薬、Ｈａｌａｖｅｎ（登録商標）、Ｅｉｓａｉ）；カバジタキセル（微小管阻害剤、チューブリンベースの抗有糸分裂薬、Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；カパセトリン（チミジル酸シンターゼ阻害剤、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ベンダムスチン（二官能性メクロレタミン誘導体、鎖間ＤＮＡ架橋結合を形成すると考えられている、Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）、Ｃｅｐｈａｌｏｎ／Ｔｅｖａ）；イクサベピロン（エポチロンＢの半合成アナログ、微小管阻害剤、チューブリンベース抗有糸分裂薬、Ｉｘｅｍｐｒａ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ネララビン（デオキシグアノシンアナログのプロドラッグ、ヌクレオシド代謝阻害剤、Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；クロファラビン（ｃｌｏｒａｆａｂｉｎｅ）（リボヌクレオチド還元酵素阻害剤のプロドラッグ、デオキシシチジン競合性阻害剤、Ｃｌｏｌａｒ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；ならびにトリフルリジンおよびチピラシル（チミジンベースのヌクレオシドアナログおよびチミジンホスホリラーゼ阻害剤、Ｌｏｎｓｕｒｆ（登録商標）、Ｔａｉｈｏ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）から選択される。
いくつかの実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、キナーゼ阻害剤またはＶＥＧＦ−Ｒアンタゴニストである。本発明において有用な、承認を受けたＶＥＧＦ阻害剤およびキナーゼ阻害剤には、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）（抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）；ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）（抗ＶＥＧＦＲ−２抗体）およびｚｉｖ−アフリベルセプト（ＶＥＧＦ捕捉剤としても公知）（Ｚａｌｔｒａｐ（登録商標）；Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ／Ｓａｎｏｆｉ）が含まれる。ＶＥＧＦＲ阻害剤（レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ）；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびレンバチニブ（Ｌｅｎｖｉｍａ（登録商標）、Ｅｉｓａｉ）など）；Ｒａｆ阻害剤（ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ ＡＧおよびＯｎｙｘ）；ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；およびベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）など）；ＭＥＫ阻害剤（コビメタニブ（ｃｏｂｉｍｅｔａｎｉｂ）（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など）；Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤（イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）、ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）；ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびポナチニブ（Ｉｎｃｌｕｓｉｇ（登録商標）、Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）など）；Ｈｅｒ２およびＥＧＦＲ阻害剤（ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｅｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ／Ａｓｔｅｌｌａｓ）；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；アファチニブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；オシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的とする、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ））；およびブリガチニブ（Ａｌｕｎｂｒｉｇ（登録商標）、Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）など）；ｃ−ＭｅｔおよびＶＥＧＦＲ２阻害剤（カボザンチニブ（ｃａｂｏｚａｎｉｔｉｂ）（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ）など）；およびマルチキナーゼ阻害剤（スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など）；ＡＬＫ阻害剤（クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；セリチニブ（Ｚｙｋａｄｉａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；およびアレクチニブ（Ａｌｅｃｅｎｚａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）など）；ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ／Ｊａｎｓｓｅｎ）など）；およびＦｌｔ３受容体阻害剤（ミドスタウリン（Ｒｙｄａｐｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など）。
開発中にある、および本発明において使用することができる他のキナーゼ阻害剤およびＶＥＧＦ−Ｒアンタゴニストには、チボザニブ（Ａｖｅｏ Ｐｈａｒｍａｅｃｕｔｉｃａｌｓ）；バタラニブ（Ｂａｙｅｒ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ルシタニブ（Ｃｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；ドビチニブ（ＴＫＩ２５８、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；チアウアニブ（Ｃｈｉａｕａｎｉｂ）（Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＣＥＰ−１１９８１（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）；リニファニブ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）；ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２、Ｐｕｍａ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；ラドチニブ（Ｓｕｐｅｃｔ（登録商標）、ＩＹ５５１１、Ｉｌ−Ｙａｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、韓国）；ルキソリチニブ（Ｊａｋａｆｉ（登録商標）、Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；ＰＴＣ２９９（ＰＴＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＣＰ−５４７，６３２（Ｐｆｉｚｅｒ）；フォレチニブ（Ｅｘｅｌｅｘｉｓ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；クイザルチニブ（第一三共）およびモテサニブ（Ａｍｇｅｎ／Ｔａｋｅｄａ）が含まれる。
いくつかの実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、細胞増殖、血管新生およびグルコース取込みを阻害するｍＴＯＲ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤には、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびシロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）が含まれる。
いくつかの実施形態では、１種または複数種の他の治療剤はプロテアソーム阻害剤である。本発明において有用な承認を受けているプロテアソーム阻害剤には、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）、武田）；カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）；およびイキサゾミブ（Ｎｉｎｌａｒｏ（登録商標）、武田）が含まれる。
いくつかの実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、または上皮成長因子（ＥＧＦ）もしくはその受容体（ＥＧＦＲ）のアンタゴニストなどの成長因子アンタゴニストである。本発明において使用することができる承認を受けたＰＤＧＦアンタゴニストには、オララツマブ（Ｌａｒｔｒｕｖｏ（登録商標）；Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。本発明において使用することができる承認を受けたＥＧＦＲアンタゴニストには、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）；ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）；およびオシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的とする、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が含まれる。
いくつかの実施形態では、１種または複数種の他の治療剤はアロマターゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；アナスタゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）およびレトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）から選択される。
いくつかの実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、ヘッジホッグ経路のアンタゴニストである。本発明において使用することができる承認を受けたヘッジホッグ経路阻害剤には、どちらも基底細胞癌の処置のための、ソニデジブ（Ｏｄｏｍｚｏ（登録商標）、Ｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；およびビスモデギブ（Ｅｒｉｖｅｄｇｅ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）が含まれる。
いくつかの実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、葉酸阻害剤である。本発明において有用な承認されている葉酸阻害剤には、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。
いくつかの実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、ＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）阻害剤である。本発明において有用となり得る、現在検討中のＣＣＲ４阻害剤には、モガムリズマブ（Ｐｏｔｅｌｉｇｅｏ（登録商標）、協和発酵キリン、日本）が含まれる。
いくつかの実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）阻害剤である。本発明において使用することができる、現在検討中のＩＤＨ阻害剤には、ＡＧ１２０（Ｃｅｌｇｅｎｅ；ＮＣＴ０２６７７９２２）；ＡＧ２２１（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＮＣＴ０２６７７９２２；ＮＣＴ０２５７７４０６）；ＢＡＹ１４３６０３２（Ｂａｙｅｒ、ＮＣＴ０２７４６０８１）；ＩＤＨ３０５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＮＣＴ０２９８７０１０）が含まれる。
いくつかの実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、アルギナーゼ阻害剤である。本発明において使用することができる現在検討中のアルギナーゼ阻害剤には、急性骨髄性白血病および骨髄異形成症候群（ＮＣＴ０２７３２１８４）および固形腫瘍（ＮＣＴ０２５６１２３４）に関して第１相臨床試験において現在検討中のＡＥＢ１１０２（ペグ化組換えアルギナーゼ、Ａｅｇｌｅａ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ならびにＣＢ−１１５８（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。
いくつかの実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、グルタミナーゼ阻害剤である。本発明において使用することができる現在検討中のグルタミナーゼ阻害剤には、ＣＢ−８３９（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。
いくつかの実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、腫瘍抗原、すなわち腫瘍細胞の細胞表面に発現するタンパク質に結合する抗体である。本発明において使用することができる、腫瘍抗原に結合する、承認を受けている抗体には、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＢｉｏｇｅｎＩｄｅｃ）；オファツムマブ（抗ＣＤ２０、Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；オビヌツズマブ（抗ＣＤ２０、Ｇａｚｙｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、イブリツモマブ（抗ＣＤ２０およびイットリウム−９０、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ダラツムマブ（抗ＣＤ３８、Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ジヌツキシマブ（抗糖脂質ＧＤ２、Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（登録商標）、Ｕｎｉｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；トラスツズマブ（抗ＨＥＲ２、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；アド−トラスツズマブエムタンシン（抗ＨＥＲ２、エムタンシンに融合、Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびペルツズマブ（抗ＨＥＲ２、Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびブレンツキシマブベドチン（抗ＣＤ３０−薬物コンジュゲート、Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標）、Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）が含まれる。
いくつかの実施形態では、１種または複数種の他の治療剤はトポイソメラーゼ阻害剤である。本発明において有用な承認を受けているトポイソメラーゼ阻害剤には、イリノテカン（Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標）、Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が含まれる。本発明において使用することができる、現在検討中のトポイソメラーゼ阻害剤には、ピクサントロン（Ｐｉｘｕｖｒｉ（登録商標）、ＣＴＩ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）が含まれる。
いくつかの実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、ＢＣＬ−２などの抗アポトーシスタンパク質の阻害剤である。本発明において使用することができる、承認されている抗アポトーシス剤には、ベネトクラックス（Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（登録商標）、ＡｂｂＶｉｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびブリナツモマブ（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）が含まれる。臨床試験を受けており、本発明において使用することができる、アポトーシスタンパク質を標的とする他の治療剤には、ナビトクラックス（ＡＢＴ−２６３、Ａｂｂｏｔｔ）、ＢＣＬ−２阻害剤（ＮＣＴ０２０７９７４０）が含まれる。
いくつかの実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、アンドロゲン受容体阻害剤である。本発明において有用な承認されているアンドロゲン受容体阻害剤には、エンザルタミド（Ｘｔａｎｄｉ（登録商標）、Ａｓｔｅｌｌａｓ／Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ）が含まれる。承認を受けているアンドロゲン合成の阻害剤には、アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ／Ｏｒｔｈｏ）；承認を受けている性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体のアンタゴニスト（デガラリクス、Ｆｉｒｍａｇｏｎ（登録商標）、Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
いくつかの実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、エストロゲンの合成または活性を妨害する、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である。本発明において有用な承認されているＳＥＲＭには、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。
いくつかの実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は骨吸収の阻害剤である。骨吸収を阻害する承認を受けている治療剤は、デノスマブ（Ｘｇｅｖａ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）（ＲＡＮＫＬに結合し、破骨細胞、その前駆体および破骨細胞様巨細胞の表面に見出され、骨転移を伴う固形腫瘍における骨病理を媒介する、ＲＡＮＫＬの受容体ＲＡＮＫへの結合を阻害する抗体である）である。骨吸収を阻害する、他の承認を受けている治療剤には、ゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）などの、ビスホスホネートが含まれる。
いくつかの実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、２つの主要なｐ５３抑制タンパク質であるＭＤＭＸとＭＤＭ２との間の相互作用の阻害剤である。本発明に使用することができる、現在検討中のｐ５３抑制タンパク質の阻害剤には、ＭＤＭＸおよびＭＤＭ２に等価に結合して、これらとｐ５３との相互作用を撹乱するステープルペプチドである、ＡＬＲＮ−６９２４（Ａｉｌｅｒｏｎ）が含まれる。ＡＬＲＮ−６９２４は、ＡＭＬ、進行性骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（ＮＣＴ０２９０９９７２；ＮＣＴ０２２６４６１３）の処置に関して、臨床試験において現在評価中である。
いくつかの実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、トランスフォーミング成長因子−ベータ（ＴＧＦ−ベータまたはＴＧＦβ）の阻害剤である。本発明において使用することができる、現在検討中のＴＧＦ−ベータタンパク質の阻害剤には、乳房、肺、肝細胞、結腸直腸、膵臓、前立腺および腎がん（ＮＣＴ０２９４７１６５）を含めた、様々ながんの処置に関して外来診療所において現在試験されている抗ＴＧＦ−ベータ抗体であるＮＩＳ７９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。いくつかの実施形態では、ＴＧＦ−ベータタンパク質の阻害剤は、黒色腫（ＮＣＴ００９２３１６９）；腎細胞癌（ＮＣＴ００３５６４６０）；および非小細胞肺がん（ＮＣＴ０２５８１７８７）について現在検討中の、フレソリムマブ（ＧＣ１００８；Ｓａｎｏｆｉ−Ｇｅｎｚｙｍｅ）である。さらに、いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、Ｃｏｎｎｏｌｌｙら（２０１２年）Ｉｎｔ’ｌ Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ８巻：９６４〜９７８頁に記載されているものなどの、ＴＧＦ−ベータ捕捉剤である。固形腫瘍の処置に関して、現在、臨床試験中の治療用化合物の１つは、二特異性抗ＰＤ−Ｌ１／ＴＧＦβ捕捉化合物（ＮＣＴ０２６９９５１５）である、Ｍ７８２４（Ｍｅｒｃｋ ＫｇａＡ−以前のＭＳＢ００１１４５９Ｘ）；および（ＮＣＴ０２５１７３９８）である。Ｍ７８２４は、ＴＧＦβ７「捕捉剤」として機能する、ヒトＴＧＦ−ベータ受容体ＩＩの細胞外ドメインに融合したＰＤ−Ｌ１に対する、完全ヒトＩｇＧ１抗体からなる。
いくつかの実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、グレムバツムマブベドチン−モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）（Ｃｅｌｌｄｅｘ）（細胞毒性ＭＭＡＥに連結している抗グリコタンパク質ＮＭＢ（ｇｐＮＭＢ）抗体（ＣＲ０１１））が含まれる。ｇｐＮＭＢは、がん細胞が転移する能力に関連する複数の腫瘍タイプにより過剰発現されるタンパク質から選択される。
いくつかの実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、抗増殖性化合物である。このような抗増殖性化合物には、以下に限定されないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン薬；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物抗代謝拮抗物質；白金化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／低下させる化合物、およびさらには抗血管新生化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン薬；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答調節剤；抗増殖抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発がんアイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性疾患の処置に使用される化合物；Ｆｌｔ−３を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤（１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから）など）；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；キネシンスピンドルタンパク質阻害剤（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１、またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘからのペンタミジン／クロルプロマジンなど）；ＭＥＫ阻害剤（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａからのＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからのＡＺｄ６２４４、ＰｆｉｚｅｒからのＰＤ１８１４６１およびロイコボリンなど）が含まれる。
用語「アロマターゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、エストロゲン産生、例えば基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれ、エストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。この用語には、以下に限定されないが、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、ならびに特に非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールが含まれる。エキセメスタンは、商標名Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）で上市されている。フォルメスタンは、商標名Ｌｅｎｔａｒｏｎ（商標）で上市されている。ファドロゾールは、商標名Ａｆｅｍａ（商標）で上市されている。アナストロゾールは、商標名Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）で上市されている。レトロゾールは、商標名Ｆｅｍａｒａ（商標）またはＦｅｍａｒ（商標）で上市されている。アミノグルテチミドは、商標名Ｏｒｉｍｅｔｅｎ（商標）で上市されている。アロマターゼ阻害剤である化学治療剤を含む本発明の組合せは、乳房腫瘍などのホルモン受容体陽性腫瘍の処置に特に有用である。
用語「抗エストロゲン」とは、本明細書で使用する場合、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用を拮抗する化合物に関する。この用語には、以下に限定されないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩が含まれる。タモキシフェンは、商標名Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）で上市されている。ラロキシフェン塩酸塩は、商標名Ｅｖｉｓｔａ（商標）で上市されている。フルベストラントは、商標名Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）で投与することができる。抗エストロゲンである化学治療剤を含む本発明の組合せは、乳房腫瘍などのエストロゲン受容体陽性腫瘍の処置に特に有用である。
用語「抗アンドロゲン」は、本明細書で使用する場合、アンドロゲンホルモンの生物学的作用を阻害することが可能な任意の物質に関し、以下に限定されないが、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））を含む。用語「ゴナドレリンアゴニスト」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、アバレリックス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンが含まれる。ゴセレリンは、商標名Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）で投与することができる。
用語「トポイソメラーゼＩ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシアンおよびそのアナログである９−ニトロカンプトテシン、およびマクロ分子である、カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８が含まれる。イリノテカンは、例えば、商標Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）で、例えば上市されている形態で、投与することができる。トポテカンは、商標名Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（商標）で上市されている。
用語「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ドキソルビシン（Ｃａｅｌｙｘ（商標）などのリポソーム製剤を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシンなどのアントラサイクリン、アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドが含まれる。エトポシドは、商標名Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（商標）で上市されている。テニポシドは、商標名ＶＭ２６−Ｂｒｉｓｔｏｌで上市されている。ドキソルビシンは、商標名Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ（商標）またはＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）で上市されている。エピルビシンは、商標名Ｆａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）で上市されている。イダルビシンは、商標名Ｚａｖｅｄｏｓ（商標）で上市されている。ミトキサントロンは、商標名Ｎｏｖａｎｔｒｏｎで上市されている。
用語「微小管活性剤」は、以下に限定されないが、パクリタキセルおよびドセタキセルなどのタキサン；ビンブラスチンまたはビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチンまたはビンクリスチン硫酸塩およびビノレルビンなどのビンカアルカロイド；ディスコデルモライド；コチシンおよびエポチロンおよびそれらの誘導体を含めた、微小管安定化化合物、微小管脱安定化化合物および微小管重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、商標名Ｔａｘｏｌ（商標）で上市されている。ドセタキセルは、商標名Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）で上市されている。ビンブラスチン硫酸塩は、商標名Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ Ｒ．Ｐ（商標）で上市されている。ビンクリスチン硫酸塩は、商標名Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ（商標）で上市されている。
用語「アルキル化剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）が含まれる。シクロホスファミドは、商標名Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ（商標）で上市されている。イホスファミドは、商標名Ｈｏｌｏｘａｎ（商標）で上市されている。
用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、以下に限定されないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が含まれる。
用語「抗新生物抗代謝拮抗物質」には、以下に限定されないが、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物（５−アザシチジンおよびデシタビンなど）、メトトレキセートおよびエダトレキセートおよび葉酸アンタゴニスト（ペメトレキセドなど）が含まれる。カペシタビンは、商標名Ｘｅｌｏｄａ（商標）で上市されている。ゲムシタビンは、商標名Ｇｅｍｚａｒ（商標）で上市されている。
用語「白金化合物」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンが含まれる。カルボプラチンは、例えば、商標名Ｃａｒｂｏｐｌａｔ（商標）で、例えば上市されている形態で投与することができる。オキサリプラチンは、例えば、商標名Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）で、例えば上市されている形態で、投与することができる。
用語「タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性；またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする／低下させる化合物；あるいはさらには抗血管新生化合物」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ａ）血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１などのＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体などのＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物などの、ＰＤＧＦＲを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｂ）線維芽成長因子受容体（ＦＧＦＲ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｃ）インスリン様成長因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ−Ｉ受容体もしくはその成長因子の細胞外ドメインを標的とする抗体などの、ＩＧＦ−ＩＲを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーを標的とする、それらの活性を低下させるまたは阻害する化合物、あるいはエフリンＢ４阻害剤、ｅ）ＡｘＩ受容体チロシンキナーゼファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｇ）イマチニブなどのＫｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｈ）ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけイマチニブなどのｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物などの、ＰＤＧＦＲファミリーの一部である、Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｉ）イマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）などのＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；ＰａｒｋｅＤａｖｉｓからのＰＤ１７３９５５；またはダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）などの、ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびその遺伝子融合産物を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物などの、ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、その遺伝子融合産物（例えばＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ）および変異体を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｊ）セリン／トレオニンキナ−ゼのタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＴＹＫ２、ＢＴＫおよびＴＥＣファミリーのメンバー、ならびに／またはミドスタウリンなどのスタウロスポリン誘導体を含む、サイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーを標的とする、それらの活性を低下させるまたは阻害する化合物（さらなる化合物の例には、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリフォシン（Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ）；ルルモフォシン（ｌｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；ｌｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が含まれる）、ｋ）メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））またはチルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）（チルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チルホスチンＡＧ２１３；チルホスチンＡＧ１７４８；チルホスチンＡＧ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７など）およびアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）を含めた、タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物などの、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｌ）上皮成長因子受容体ファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけ、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４などのＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバーを阻害する、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質あるいは抗体、ＣＰ３５８７７４、ＺＤ１８３９、ＺＭ１０５１８０；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、Ｉｒｅｓｓａ、タルセバ、ＯＳＩ−７７４、Ｃｌ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３および７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体などの受容体チロシンキナーゼ（ホモ二量体またはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびその変異体の上皮成長因子ファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｍ）ｃ−Ｍｅｔを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とするもしくはＨＧＦに結合する抗体などの、ｃ−Ｍｅｔ受容体を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｎ）以下に限定されないが、ＰＲＴ−０６２０７０、ＳＢ−１５７８、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ＶＸ−５０９、ＡＺＤ−１４８０、ＴＧ−１０１３４８、トファシチニブおよびルキソリチニブを含めた、１種または複数種のＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２および／またはｐａｎ−ＪＡＫ）を標的とする、そのキナーゼ活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｏ）以下に限定されないが、ＡＴＵ−０２７、ＳＦ−１１２６、ＤＳ−７４２３、ＰＢＩ−０５２０４、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＺＳＴＫ−４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ−４６９１５０２、ＢＹＬ−７１９、ダクトリシブ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５およびイデラリシブを含めた、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を標的とする、そのキナーゼ活性を低下させるまたは阻害する化合物、ならびにｑ）以下に限定されないが、シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブおよびＩＰＩ−９２６（サリデギブ）を含む、ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンド受容体（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達作用を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物などのタンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはトレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤が含まれる。
用語「ＰＩ３Ｋ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０−α、ｐ１１０−β、ｐ１１０−γ、ｐ１１０−δ、ｐ８５−α、ｐ８５−β、ｐ５５−γ、ｐ１５０、ｐ１０１およびｐ８７を含む、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼファミリーにおける１種または複数種の酵素に対する阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。本発明において有用なＰＩ３Ｋ阻害剤の例には、以下に限定されないが、ＡＴＵ−０２７、ＳＦ−１１２６、ＤＳ−７４２３、ＰＢＩ−０５２０４、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＺＳＴＫ−４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ−４６９１５０２、ＢＹＬ−７１９、ダクトリシブ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５およびイデラリシブが含まれる。
用語「Ｂｃｌ−２阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＡＢＴ−１９９、ＡＢＴ−７３１、ＡＢＴ−７３７、アポゴシポール、Ａｓｃｅｎｔａのｐａｎ−Ｂｃｌ−２阻害剤、クルクミン（およびそのアナログ）、デュアルＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ゲナセンス（Ｇ３１３９）、ＨＡ１４−１（およびそのアナログ；ＷＯ２００８１１８８０２を参照されたい）、ナビトクラックス（およびそのアナログ、ＵＳ７３９０７９９を参照されたい）、ＮＨ−１（Ｓｈｅｎａｙｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オバトクラックス（およびそのアナログ、ＷＯ２００４１０６３２８を参照されたい）、Ｓ−００１（Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＷシリーズの化合物（Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ）およびベネトクラックスを含む、Ｂ細胞リンパ腫２タンパク質（Ｂｃｌ−２）に対する阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、低分子治療剤である。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、ペプチド模倣薬である。
用語「ＢＴＫ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＡＶＬ−２９２およびイブルチニブを含めた、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対する阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。
用語「ＳＹＫ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＰＲＴ−０６２０７０、Ｒ−３４３、Ｒ−３３３、Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ、ＰＲＴ−０６２６０７およびフォスタマチニブを含めた、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対する阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。
ＢＴＫ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００８０３９２１８およびＷＯ２０１１０９０７６０に見出すことができる。
ＳＹＫ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００３０６３７９４、ＷＯ２００５００７６２３およびＷＯ２００６０７８８４６に見出すことができる。
ＰＩ３Ｋ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００４０１９９７３、ＷＯ２００４０８９９２５、ＷＯ２００７０１６１７６、ＵＳ８１３８３４７、ＷＯ２００２０８８１１２、ＷＯ２００７０８４７８６、ＷＯ２００７１２９１６１、ＷＯ２００６１２２８０６、ＷＯ２００５１１３５５４およびＷＯ２００７０４４７２９に見出すことができる。
ＪＡＫ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００９１１４５１２、ＷＯ２００８１０９９４３、ＷＯ２００７０５３４５２、ＷＯ２０００１４２２４６およびＷＯ２００７０７０５１４に見出すことができる。
さらなる抗血管新生化合物には、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害に無関係な、その活性に対して別の機構を有する化合物、例えば、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））およびＴＮＰ−４７０が含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに有用なプロテアソーム阻害剤の例には、以下に限定されないが、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン−３−ガレート（ＥＧＣＧ）、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ−０９１２、ＣＥＰ−１８７７０およびＭＬＮ９７０８が含まれる。
タンパク質または脂質ホスファターゼを標的とする、それらの活性を低下させるまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２ＡまたはＣＤＣ２５の阻害剤（オカダ酸またはその誘導体など）である。
細胞分化過程を誘発する化合物には、以下に限定されないが、レチノイン酸、α−、γ−もしくはδ−トコフェロールまたはα−、γ−もしくはδ−トコトリエノールが含まれる。
シクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体（セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標））、エトリコキシブ、バルデコキシブなど）、または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸（５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブなど）が含まれる。
用語「ビスホスホネート」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸が含まれる。エトリドン酸は、商標名Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（商標）で上市されている。クロドロン酸は、商標名Ｂｏｎｅｆｏｓ（商標）で上市されている。チルドロン酸は、商標名Ｓｋｅｌｉｄ（商標）で上市されている。パミドロン酸は、商標名Ａｒｅｄｉａ（商標）で上市されている。アレンドロン酸は、商標名Ｆｏｓａｍａｘ（商標）で上市されている。イバンドロン酸は、商標名Ｂｏｎｄｒａｎａｔ（商標）で上市されている。リセドロン酸は、商標名Ａｃｔｏｎｅｌ（商標）で上市されている。ゾレドロン酸は、商標名Ｚｏｍｅｔａ（商標）で上市されている。用語「ｍＴＯＲ阻害剤」は、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８などの、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。
用語「ヘパラナーゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、ヘパリン硫酸分解を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物を指す。この用語には、以下に限定されないが、ＰＩ−８８が含まれる。用語「生物学的応答調節剤」とは、本明細書で使用する場合、リンホカインまたはインターフェロンを指す。
Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓなどの、用語「Ｒａｓ発がんアイソフォームの阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、Ｒａｓを標的とする、その腫瘍活性を低下させるまたは阻害する化合物、例えば、Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」を指す。用語「テロメラーゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、テロメラーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物を指す。テロメラーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物は、とりわけテロメスタチンなどのテロメラーゼ受容体を阻害する化合物である。
用語「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、メチオニンアミノペプチダーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物には、以下に限定されないが、ベンガミドまたはその誘導体が含まれる。
用語「プロテアソーム阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、プロテアソームを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物を指す。プロテアソームを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物には、以下に限定されないが、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標））およびＭＬＮ３４１が含まれる。
用語「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、コラーゲンペプチド模倣阻害剤および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤であるバチマスタットおよびその経口的に生体利用可能なアナログであるマリマスタット（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ６８３５５１）、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６が含まれる。
用語「血液悪性疾患の処置において使用される化合物」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ型受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物である、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（１−β−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ）（ａｒａ−ｃ）およびビスルファン；および未分化リンパ腫キナーゼを標的とする、低下させるまたは阻害する化合物であるＡＬＫ阻害剤が含まれる。
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ型受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物は、とりわけ、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８などの、Ｆｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体である。
用語「ＨＳＰ９０阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＨＳＰ９０の内在性ＡＴＰアーゼ活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物；ユビキチンプロテアソーム経路により、ＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的とする、低下させるまたは阻害する化合物が含まれる。ＨＳＰ９０の内在性ＡＴＰアーゼ活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物は、とりわけ、１７−アリルアミノ，１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体、他のゲルダナマイシン関連化合物などのＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
用語「抗増殖性抗体」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ−ＤＭ１、エルビタックス、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体が含まれる。抗体とは、これらが所望の生物活性を示す限り、無傷モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２種の無傷抗体から形成された多重特異的抗体、および抗体断片を意味する。
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置の場合、本発明の化合物は、標準白血病治療法と組み合わせて、とりわけＡＭＬの処置に使用される治療法と組み合わせて使用することができる。特に、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ならびに／またはダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボ白金およびＰＫＣ４１２などの、ＡＭＬの処置に有用な他の薬物と組み合わせて投与することができる。
他の抗白血病性化合物には、例えば、ピリミジンアナログであるＡｒａ−Ｃが含まれ、これは、デオキシシチジンの２’−アルファ−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体である。同様に、ヒポキサンチン、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）およびリン酸フルダラビンのプリンアナログも含まれる。酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）などの、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物は、ヒストンデアセチラーゼとして公知の酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤には、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前のＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、ならびにＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロパンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩、とりわけ乳酸塩を含めるがこれらに限定されない、ＵＳ６，５５２，０６５に開示されている化合物が含まれる。ソマトスタチン受容体アンタゴニストとは、本明細書で使用する場合、オクトレオチドおよびＳＯＭ２３０などの、ソマトスタチン受容体を標的とする、処理するまたは阻害する化合物を指す。腫瘍細胞に損傷を与える手法とは、電離放射線などの手法を指す。上記およびこれ以降に言及されている用語「電離放射線」は、電磁光線（Ｘ線およびガンマ線など）または粒子（アルファ粒子およびベータ粒子など）のどちらか一方として発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、以下に限定されないが、放射線療法で供給され、当技術分野において公知である。Ｈｅｌｌｍａｎ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｃａｎｃｅｒ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｄｅｖｉｔａら（編）、第４版、１巻、２４８〜２７５頁（１９９３年）を参照されたい。
同様に、ＥＤＧ結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤が含まれる。用語「ＥＤＧ結合剤」とは、本明細書で使用する場合、ＦＴＹ７２０などのリンパ球の再循環をモジュレートする免疫抑制薬のクラスを指す。用語「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」とは、以下に限定されないが、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン（とりわけ、ＡＬＬに対してはａｒａ−Ｃアゴニストと組み合わせて）、ならびに／あるいはペントスタチンを含めた、ピリミジンまたはプリンヌクレオシドアナログを指す。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、とりわけヒドロキシ尿素または２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体である。
同様に、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に受容可能な塩、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンコハク酸塩などのＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）；Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；Ｚｄ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；またはｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂなどの抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体、ＭａｃｕｇｏｎなどのＶＥＧＦアプタマー；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２ ＩｇＧＩ抗体、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（ＲＰＩ４６１０）およびベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））が、特に含まれる。
光線力学療法とは、本明細書で使用する場合、がんを処置または予防するために、感光性化合物として公知のある種の化学品を使用する治療法を指す。光線力学療法の例には、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（商標）およびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いる処置が含まれる。
血管新生抑制性ステロイドとは、本明細書で使用する場合、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコチゾール、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンなどの、血管新生を遮断または阻害する化合物を指す。
コルチコステロイドを含有するインプラントは、フルオシノロンおよびデキサメタゾンなどの化合物を指す。
他の化学治療用化合物には、以下に限定されないが、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物学的応答調節剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいは様々な化合物、または他のもしくは未知の作用機序を有する化合物が含まれる。
コード番号、一般名または商標名により特定される活性化合物の構造は、標準抄録「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の実版から、またはデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から採用することができる。
４．２．２．例示的がん免疫療法剤
いくつかの実施形態において、１種または複数種の他の治療剤はがん免疫療法剤である。本明細書で使用される場合、用語「がん免疫療法剤」は、被験体において免疫応答を向上させる、刺激する、および／または上方調節するのに有効な薬剤を指す。いくつかの実施形態において、本発明の化合物とのがん免疫療法剤の投与は、がんを処置する上で相乗効果を有する。
腫瘍免疫剤は、例えば、低分子薬物、抗体、または生物学的もしくは低分子であり得る。生物学的腫瘍免疫剤の例としては、がんワクチン、抗体、およびサイトカインが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、モノクローナル抗体は、ヒト化抗体またはヒト抗体である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞の（ｉ）刺激（共刺激を含む）受容体のアゴニスト、または（ｉｉ）阻害（共阻害を含む）シグナルのアンタゴニストであり、これらの両方が、抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅をもたらす。
刺激分子および阻害分子の特定のものは、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである。共刺激受容体または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの１つの重要なファミリーは、Ｂ７ファミリーであり、これは、Ｂ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−Ｈ１（ＰＤ−Ｌ１）、Ｂ７−ＤＣ（ＰＤ−Ｌ２）、Ｂ７−Ｈ２（ＩＣＯＳ−Ｌ）、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、およびＢ７−Ｈ６を含む。共刺激受容体または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、コグネイトＴＮＦ受容体ファミリーメンバーに結合する分子のＴＮＦファミリーであり、これは、ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ−４０、ＯＸ−４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４−１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２−Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲを含む。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞活性化を阻害するサイトカイン（例えば、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β、ＶＥＧＦ、および他の免疫抑制性サイトカイン）、または免疫反応を刺激するための、Ｔ細胞活性化を刺激するサイトカインである。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物と腫瘍免疫剤との組み合わせ物は、Ｔ細胞応答を刺激し得る。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、（ｉ）Ｔ細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）（例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン−１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ−１、およびＴＩＭ−４）；または（ｉｉ）Ｔ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト（例えば、Ｂ７−１、Ｂ７−２、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４−１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３およびＣＤ２８Ｈ）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＮＫ細胞の阻害受容体のアンタゴニスト、またはＮＫ細胞の活性化受容体のアゴニストである。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、リリルマブなどの、ＫＩＲのアンタゴニストである。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、マクロファージまたは単球を阻害または枯渇する薬剤であり、ＣＳＦ−１Ｒアンタゴニスト（例えば、ＲＧ７１５５（ＷＯ１１／７００２４、ＷＯ１１／１０７５５３、ＷＯ１１／１３１４０７、ＷＯ１３／８７６９９、ＷＯ１３／１１９７１６、ＷＯ１３／１３２０４４）またはＦＰＡ−００８（ＷＯ１１／１４０２４９；ＷＯ１３１６９２６４；ＷＯ１４／０３６３５７）が挙げられるＣＳＦ−１Ｒアンタゴニスト抗体）が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、正の共刺激受容体を連結するアゴニスト性剤、阻害性の受容体、アンタゴニスト、および抗腫瘍Ｔ細胞の頻度を全身的に増大させる１つまたはそれより多くの薬剤を介してシグナル伝達を減衰させる遮断剤、腫瘍微小環境内の異なる免疫抑制経路に打ち勝つ（例えば、阻害受容体の関与を遮断する（例えば、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１相互作用）、Ｔｒｅｇｓを枯渇もしくはは阻害する（例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例えば、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ））を使用して、またはエキソビボ抗ＣＤ２５ビーズ枯渇により）、ＩＤＯなどの代謝酵素を阻害する、あるいはＴ細胞のエネルギーまたは枯渇を逆転／防止する）薬剤、ならびに先天性免疫活性化および／または炎症を腫瘍部位で誘発する薬剤から選択される。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＴＬＡ−４アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＴＬＡ−４アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＣＴＬＡ−４抗体である。いくつかの実施形態において、アンタゴニスト性ＣＴＬＡ−４抗体は、ＹＥＲＶＯＹ（イピリムマブ）またはトレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ−１アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、注入により投与される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合し、そしてＰＤ−１活性を阻害する、抗体またはその抗原結合部分である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＰＤ−１抗体である。いくつかの実施形態において、アンタゴニスト性ＰＤ−１抗体は、ＯＰＤＩＶＯ（ニボルマブ）、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（ペムブロリズマブ）、またはＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３）である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ピディリズマブ（ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）（ＣＴ−０１１）であり得る。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＩｇＧ１のＦｃ部分に融合したＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ）の細胞外ドメインからなる、ＡＭＰ−２２４と呼ばれる組換えタンパク質である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＰＤ−Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６；ＷＯ２０１０／０７７６３４）、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ−９３６５５９（ＷＯ２００７／００５８７４）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＷＯ２０１３／７９１７４）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＬＡＧ−３アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ−３アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＬＡＧ−３抗体である。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ−９８６０１６（ＷＯ１０／１９５７０、ＷＯ１４／０８２１８）、またはＩＭＰ−７３１もしくはＩＭＰ−３２１（ＷＯ０８／１３２６０１、ＷＯ００９／４４２７３）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ１３７抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ１３７抗体は、ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ）またはＰＦ−０５０８２５６６（ＷＯ１２／３２４３３）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。いくつかの実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、アゴニスト性ＧＩＴＲ抗体である。いくつかの実施形態において、ＧＩＴＲ抗体は、ＢＭＳ−９８６１５３、ＢＭＳ−９８６１５６、ＴＲＸ−５１８（ＷＯ００６／１０５０２１、ＷＯ００９／００９１１６）、またはＭＫ−４１６６（ＷＯ１１／０２８６８３）である。
いくつかの実施形態において、がん免疫療法剤はインドールアミン（２，３）−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＩＤＯアンタゴニストは、エパカドスタット（ＩＮＣＢ０２４３６０、Ｉｎｃｙｔｅ）；インドキシモド（ＮＬＧ−８１８９、ＮｅｗＬｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；カプマニチブ（ｃａｐｍａｎｉｔｉｂ）（ＩＮＣ２８０、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＤＣ−０９１９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ＰＦ−０６８４０００３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＢＭＳ：Ｆ００１２８７（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；Ｐｈｙ９０６／ＫＤ１０８（Ｐｈｙｔｏｃｅｕｔｉｃａ）；キヌレニンを分解する酵素（Ｋｙｎａｓｅ、Ｋｙｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；およびＮＬＧ−９１９（ＷＯ０９／７３６２０、ＷＯ００９／１１５６６５２、ＷＯ１１／５６６５２、ＷＯ１２／１４２２３７）から選択される。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＯＸ４０アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニストは、アゴニスト性ＯＸ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ−６３８３またはＭＥＤＩ−６４６９である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、アンタゴニスト性ＯＸ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、ＲＧ−７８８８（ＷＯ０６／０２９８７９）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ４０アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ４０アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０抗体は、ルカツムマブ（ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）またはダセツズマブ（ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ２７アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ２７アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ２７抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ２７抗体は、バーリルマブ（ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３に対して）（ＷＯ１１／１０９４００）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アフツズマブ（ａｆｕｔｕｚｕｍａｂ）、アレムツズマブ、アナツモマブマフェナトクス（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ ｍａｆｅｎａｔｏｘ）、アポリズマブ（ａｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、アテゾリマブ（ａｔｅｚｏｌｉｍａｂ）、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）、ブリナツモマブ（ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ）、ＢＭＳ−９３６５５９、カツマキソマブ（ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）、デュルバルマブ、エパカドスタット（ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ）、エプラツズマブ（ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）、インドキシモド（ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ）、イノツズマブオゾガマイシン、インテルムマブ（ｉｎｔｅｌｕｍｕｍａｂ）、イピリムマブ、イサツキシマブ（ｉｓａｔｕｘｉｍａｂ）、ランブロリズマブ（ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＥＤ１４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ニボルマブ、オビヌツズマブ（ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、オカラツズマブ（ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ、オラタツマブ（ｏｌａｔａｔｕｍａｂ）、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）、サマリズマブ（ｓａｍａｌｉｚｕｍａｂ）、またはトレメリムマブである。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、免疫刺激薬である。例えば、ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１阻害性軸を遮断する抗体は、活性化された腫瘍反応性Ｔ細胞を開放することができ、免疫療法に感受性があるとは従来、考えられていなかった一部の腫瘍タイプを含めた、増加している数の腫瘍組織学における永続的な抗腫瘍応答を誘発することが臨床試験において示された。例えば、Ｏｋａｚａｋｉ，Ｔ．ら（２０１３年）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４巻、１２１２〜１２１８頁；Ｚｏｕら（２０１６年）Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．８巻を参照されたい。抗ＰＤ−１抗体であるニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ、ＯＮＯ−４５３８、ＭＤＸ１１０６およびＢＭＳ−９３６５５８としても公知）は、以前の抗血管新生治療法の間またはその後に、疾患進行を経験したＲＣＣを有する患者における、全生存率を改善させる可能性を示した。
いくつかの実施形態において、免疫調節治療剤は、腫瘍細胞のアポトーシスを特異的に誘発する。本発明において使用することができる承認を受けている免疫調節治療剤には、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｙｓｔ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；インゲノールメブテート（Ｐｉｃａｔｏ（登録商標）、ＬＥＯ Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。
他の実施形態において、免疫調節治療剤はがんワクチンである。いくつかの実施形態において、がんワクチンは、シプリューセル−Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ／Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（無症候性または最小限の症候性転移性の去勢抵抗性（ホルモン不応性）前立腺がんの処置に承認を受けている）；およびタリモジンラヘルパレプベク（Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標）、ＢｉｏＶｅｘ／Ａｍｇｅｎ、以前はＴ−ＶＥＣとして公知であった）（黒色腫における、切除不能な皮膚、皮下および節病巣の処置に承認を受けた、遺伝子修飾した腫瘍溶解性ウイルス治療法）から選択される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、肝細胞癌（ＮＣＴ０２５６２７５５）および黒色腫（ＮＣＴ００４２９３１２）に対する、ＧＭ−ＣＳＦを発現するよう操作されているチミジンキナーゼ−（ＴＫ−）欠損ワクシニアウイルスである、ペキサスチモジンデバシレプベク（ＰｅｘａＶｅｃ／ＪＸ−５９４、ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前のＪｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）などの腫瘍溶解性ウイルス治療法；ペラレオレップ（Ｒｅｏｌｙｓｉｎ（登録商標）、Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）（結腸直腸がん（ＮＣＴ０１６２２５４３）；前立腺がん（ＮＣＴ０１６１９８１３）、頭頚部扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０１１６６５４２）、膵臓腺癌（ＮＣＴ００９９８３２２）および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（ＮＣＴ００８６１６２７）を含めた多数のがんにおける、ＲＡＳにより活性化されていない細胞では複製しない呼吸器腸管孤立ウイルス（レオウイルス）の変異体）；卵巣がん（ＮＣＴ０２０２８１１７）、結腸直腸がん、膀胱がん、頭頚部扁平上皮癌および唾液腺がん（ＮＣＴ０２６３６０３６）などの転移性または進行性上皮腫瘍における、エナデノツシレブ（ＮＧ−３４８、ＰｓｉＯｘｕｓ、以前はＣｏｌｏＡｄ１として公知であった）（Ｔ細胞受容体ＣＤ３タンパク質に特異的な完全長ＣＤ８０および抗体断片を発現するよう操作されているアデノウイルス）；黒色腫（ＮＣＴ０３００３６７６）、および腹膜疾患、結腸直腸がんまたは卵巣がん（ＮＣＴ０２９６３８３１）における、ＯＮＣＯＳ−１０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前のＯｎｃｏｓ）（ＧＭ−ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルス）；ＧＬ−ＯＮＣ１（ＧＬＶ−１ｈ６８／ＧＬＶ−１ｈ１５３、Ｇｅｎｅｌｕｘ ＧｍｂＨ）（癌性腹膜炎（ＮＣＴ０１４４３２６０）；卵管がん、卵巣がん（ＮＣＴ０２７５９５８８）において、それぞれ、ベータ−ガラクトシダーゼ（ベータ−ｇａｌ）／ベータ−グルコロニダーゼまたはベータ−ｇａｌ／ヒトナトリウムヨウ素共輸送体（ｈＮＩＳ）を発現するよう操作されているワクシニアウイルスが検討された）；あるいは膀胱がん（ＮＣＴ０２３６５８１８）における、ＣＧ００７０（Ｃｏｌｄ Ｇｅｎｅｓｙｓ）（ＧＭ−ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルス）から選択される。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＪＸ−９２９（ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前のＪｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（プロドラッグである５−フルオロシトシンを細胞毒性薬５−フルオロウラシルに変換することが可能な、シトシンデアミナーゼを発現するよう操作されている、ＴＫおよびワクシニア成長因子欠損ワクシニアウイルス）；ＴＧ０１およびＴＧ０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前のＯｎｃｏｓ）（難治性ＲＡＳ変異を標的とするペプチドをベースとする免疫療法剤）；およびＴＩＬＴ−１２３（ＴＩＬＴ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（Ａｄ５／３−Ｅ２Ｆ−デルタ２４−ｈＴＮＦα−ＩＲＥＳ−ｈＩＬ２０と表される操作されたアデノウイルス）；およびＶＳＶ−ＧＰ（ＶｉｒａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）のグリコタンパク質（ＧＰ）を発現するよう操作されており、抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞応答を向上するよう設計されている抗原を発現するようさらに操作され得る、水泡性口内炎ウイルス（ＶＳＶ））から選択される。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、キメラ抗原受容体すなわちＣＡＲを発現するよう操作されているＴ細胞である。このようなキメラ抗原受容体を発現するよう操作されているＴ細胞は、ＣＡＲ−Ｔ細胞と呼ばれる。
結合ドメインからなるＣＡＲが構築され、このドメインは、細胞表面抗原に特異的なモノクローナル抗体から誘導される、天然リガンドである一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）であって、Ｔリンパ球において活性化シグナルを生じることが可能な、ＴＣＲに由来するＣＤ３−ゼータシグナル伝達ドメインなどの、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の機能端部であるエンドドメインに融合している、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）から誘導され得る。抗原に結合すると、このようなＣＡＲは、エフェクター細胞における内因性シグナル伝達経路にリンクし、ＴＣＲ複合体により開始されるものと類似の活性シグナルを生じる。
例えば、いくつかの実施形態において、ＣＡＲ−Ｔ細胞は、米国特許第８，９０６，６８２号（Ｊｕｎｅ、その全体が参照により本明細書に組み込まれている）に記載されているものの１つであり、この特許は、抗原結合ドメイン（ＣＤ１９に結合するドメインなど）を有する細胞外ドメインであって、Ｔ細胞抗原受容体複合体ゼータ鎖（ＣＤ３ゼータなど）の細胞内シグナル伝達ドメインに融合している、細胞外ドメインを含むよう操作されているＣＡＲ−Ｔ細胞を開示している。ＣＡＲは、Ｔ細胞において発現する場合、抗原結合特異性に基づいて、抗原認識の方向を変えることができる。ＣＤ１９の場合、抗原は、悪性Ｂ細胞上で発現する。２００を超える臨床試験が、現在、幅広い範囲の適応症において、ＣＡＲ−Ｔを使用して、進行中である［ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｒｅｓｕｌｔｓ？ｔｅｒｍ＝ｃｈｉｍｅｒｉｃ＋ａｎｔｉｇｅｎ＋ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ＆ｐｇ＝１］。
いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγｔ）のアクチベーターである。ＲＯＲγｔは、ＣＤ４＋（Ｔｈ１７）およびＣＤ８＋（Ｔｃ１７）Ｔ細胞のタイプ１７エフェクターサブセットの分化および維持、ならびにＮＫ細胞などの、ＩＬ−１７を発現する自然免疫細胞部分集合の分化において、重要な役割を有する転写因子である。いくつかの実施形態において、のアクチベーターは、固形腫瘍（ＮＣＴ０２９２９８６２）の処置に関する臨床試験において現在評価されているＬＹＣ−５５７１６（Ｌｙｃｅｒａ）である。
いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニストまたはアクチベーターである。ＴＬＲの好適なアクチベーターは、ＳＤ−１０１（Ｄｙｎａｖａｘ）などのＴＬＲ９のアゴニストまたはアクチベーターを含む。ＳＤ−１０１は、濾胞性Ｂ細胞および他のリンパ腫（ＮＣＴ０２２５４７７２）に関して現在、検討されている免疫刺激性ＣｐＧである。本発明において使用することができるＴＬＲ８のアゴニストまたはアクチベーターには、頭頚部の扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０２１２４８５０）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４３１５５９）に関して、現在、検討中のモトリモド（ＶＴＸ−２３３７、ＶｅｎｔｉＲｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
本発明において使用され得る他の腫瘍免疫剤としては、ウレルマブ（ＢＭＳ−６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＣＤ１３７モノクローナル抗体；バーリルマブ（ＣＤＸ−１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、抗ＣＤ２７モノクローナル抗体；ＢＭＳ−９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＯＸ４０モノクローナル抗体；リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ−９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＫＩＲモノクローナル抗体；モナリズマブ（ｍｏｎａｌｉｚｕｍａｂ）（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）抗ＮＫＧ２Ａモノクローナル抗体；アンデカリキシマブ（ａｎｄｅｃａｌｉｘｉｍａｂ）（ＧＳ−５７４５、Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、抗ＭＭＰ９抗体；ＭＫ−４１６６（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）、抗ＧＩＴＲモノクローナル抗体が挙げられる。
いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、エロツズマブ、ミファムルチド、ｔｏｌｌ様受容体のアゴニストまたはアクチベーター、およびＲＯＲγｔのアクチベーターから選択される。
いくつかの実施形態において、免疫刺激治療剤は、組換えヒトインターロイキン１５（ｒｈＩＬ−１５）である。ｒｈＩＬ−１５は、診療所において、黒色腫および腎細胞癌（ＮＣＴ０１０２１０５９およびＮＣＴ０１３６９８８８）、ならびに白血病（ＮＣＴ０２６８９４５３）に対する治療剤として、試験されている。いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ−１２）である。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５ベースの免疫治療剤は、ヘテロ二量体ＩＬ−１５（ｈｅｔＩＬ−１５、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ａｄｍｕｎｅ）であり、これは、可溶性ＩＬ−１５結合タンパク質ＩＬ−１５受容体α鎖に複合体化した、内因性ＩＬ−１５の合成形態からなる融合複合体（ＩＬ１５：ｓＩＬ−１５ＲＡ）であり、これは、黒色腫、腎細胞癌、非小細胞肺がんおよび頭頚部扁平上皮癌（ＮＣＴ０２４５２２６８）に関して、第１相臨床試験で試験されている。いくつかの実施形態において、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ−１２）は、ＮＭ−ＩＬ−１２（Ｎｅｕｍｅｄｉｃｉｎｅｓ、Ｉｎｃ．）、ＮＣＴ０２５４４７２４、またはＮＣＴ０２５４２１２４である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ｅｔ．ａｌ．，“Ｂｉｇ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏ−ｏｎｃｏｌｏｇｙ，”Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１５，Ｖｏｌ．１４，ｐａｇｅｓ ６０３−６２２に記載されるものから選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ｅｔ．ａｌの表１に記載される例から選択される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ｅｔ．ａｌの表２に列挙されるものから選択される腫瘍免疫的標的を標的化する、低分子である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ｅｔ．ａｌの表２に列挙されるものから選択される低分子薬剤である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｐｅｔｅｒ Ｌ．Ｔｏｏｇｏｏｄ，“Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｍｍｕｎｏ−ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ，”Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１８，Ｖｏｌ．２８，ｐａｇｅｓ ３１９−３２９に記載される低分子腫瘍免疫剤から選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｐｅｔｅｒ Ｌ．Ｔｏｏｇｏｏｄに記載される経路を標的化する薬剤である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｓａｎｄｒａ Ｌ．Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔ ｃｅｌｌ ｅｎｇａｇｅｒ（ＢｉＴＥ（Ｒ））ａｎｔｉｂｏｄｙ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ ｃａｎ ｍｅｄｉａｔｅ ｂｙｓｔａｎｄｅｒ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｋｉｌｌｉｎｇ”，ＰＬｏＳ ＯＮＥ １２（８）：ｅ０１８３３９０に記載されるものから選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＣＤ１９／ＣＤ３二重特異的抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＥＧＦＲ／ＣＤ３二重特異的抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させる。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させ、これは、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ−１）および巻き添え（ｂｙｓｔａｎｄｅｒ）細胞のＦＡＳの上方調節を誘導するサイトカインを放出する。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させ、これは、巻き添え細胞溶解の誘導をもたらす。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、固形腫瘍内にある。いくつかの実施形態において、溶解する巻き添え細胞は、ＢｉＴＥ（登録商標）により活性化されたＴ細胞の近隣にある。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）ネガティブがん細胞を含む。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、ＥＧＦＲネガティブがん細胞を含む。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１軸および／またはＣＴＬＡ４を遮断する抗体である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、エキソビボで増殖した腫瘍浸潤Ｔ細胞である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞を腫瘍関連表面抗原（ＴＡＡｓ）と直接接続させる、二重特異的抗体構築物またはキメラ抗体受容体（ＣＡＲ）である。
例示的な免疫チェックポイント阻害剤
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、本明細書中に記載されるような免疫チェックポイント阻害剤である。
用語「チェックポイント阻害剤」は、本明細書で使用する場合、がん細胞が患者の免疫系を回避するのを阻止するのに有用な作用剤に関する。抗腫瘍免疫破壊の主な機序の１つは「Ｔ細胞の疲弊」として公知であり、これは、阻害性受容体の上方調節をもたらす抗原への長期曝露に起因する。これらの阻害性受容体は、無差別な免疫反応を予防するために、免疫チェックポイントとして働く。
ＰＤ−１、および細胞毒性Ｔ−リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ；ＣＤ２７２）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン−３（Ｔｉｍ−３）、リンパ球活性化遺伝子−３（Ｌａｇ−３；ＣＤ２２３）などの共阻害性受容体は、チェックポイント調節因子と称されることが多い。それらは、細胞周期進行および他の細胞内シグナル伝達過程が進行するべきかを細胞外情報が指令することを可能にする、分子「ゲートキーパー」として働く。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１への抗体である。ＰＤ−１は、プログラム細胞死１受容体（ＰＤ−１）に結合して、この受容体が阻害性リガンドＰＤＬ−１に結合するのを阻止し、こうして、腫瘍が宿主の抗腫瘍免疫応答を抑制する能力を無効にする。
１つの局面において、チェックポイント阻害剤は、生物学的治療剤または低分子である。別の局面において、チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、融合タンパク質またはそれらの組合せである。さらなる局面において、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ−１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ−７ファミリーのリガンドまたはそれらの組合せから選択されるチェックポイントタンパク質を阻害する。追加的な局面において、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ−１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ−７ファミリーのリガンドまたはそれらの組合せから選択されるチェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する。ある局面において、チェックポイント阻害剤は、免疫刺激剤、Ｔ細胞成長因子、インターロイキン、抗体、ワクチンまたはそれらの組合せである。さらなる局面において、インターロイキンはＩＬ−７またはＩＬ−１５である。特定の局面において、インターロイキンは、グリコシル化ＩＬ−７である。追加的な局面において、ワクチンは樹状細胞（ＤＣ）ワクチンである。
チェックポイント阻害剤には、免疫系の阻害経路を統計的に有意な方法で、遮断または阻害する任意の薬剤が含まれる。このような阻害剤は、低分子阻害剤を含むことができる、あるいは免疫チェックポイント受容体に結合して遮断または阻害する抗体またはその抗原結合断片、あるいは免疫チェックポイント受容体リガンドに結合して遮断または阻害する抗体を含むことができる。遮断または阻害のために標的とされ得る例示的な免疫チェックポイント分子には、以下に限定されないが、ＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４（ＣＤ２ファミリーの分子に属し、ＮＫ、γδおよびメモリＣＤ８＋（αβ）Ｔ細胞のすべてに発現する）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５とも称される）、ＣＧＥＮ−１５０４９、ＣＨＫ１およびＣＨＫ２キナーゼ、Ａ２ａＲおよび様々なＢ−７ファミリーのリガンドが含まれる。Ｂ７ファミリーのリガンドには、以下に限定されないが、Ｂ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−ＤＣ、Ｂ７−Ｈ１、Ｂ７−Ｈ２、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ５、Ｂ７−Ｈ６およびＢ７−Ｈ７が含まれる。チェックポイント阻害剤には、ＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０およびＣＧＥＮ−１５０４９のうちの１つまたは複数に結合して、その活性を遮断または阻害する、抗体もしくはその抗原結合断片、他の結合タンパク質、生物治療剤または低分子が含まれる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、トレメリムマブ（ＣＴＬＡ−４ブロッキング抗体）（抗ＯＸ４０）、ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体（抗Ｂ７−Ｈ１；ＭＥＤＩ４７３６）、ＭＫ−３４７５（ＰＤ−１ブロッカー）、ニボルマブ（抗ＰＤ１抗体）、ＣＴ−０１１（抗ＰＤ１抗体）、ＢＹ５５モノクローナル抗体、ＡＭＰ２２４（抗ＰＤＬ１抗体）、ＢＭＳ−９３６５５９（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＰＬＤＬ３２８０Ａ（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（抗ＰＤＬ１抗体）およびイピリムマブ（抗ＣＴＬＡ−４チェックポイント阻害剤）が含まれる。チェックポイントタンパク質リガンドには、以下に限定されないが、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＣＤ２８、ＣＤ８６およびＴＩＭ−３が含まれる。
特定の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストおよびＣＴＬＡ−４アンタゴニストから選択される。いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））およびペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（抗ＰＤ−１抗体、Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ペムブロリズマブ（抗ＰＤ−１抗体、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ−４抗体、Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；デュルバルマブ（抗ＰＤ−Ｌ１抗体、Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；およびアテゾリズマブ（抗ＰＤ−Ｌ１抗体、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）から選択される。
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ランブロリズマブ（ＭＫ−３４７５）、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８）、ピジリズマブ（ＣＴ−０１１）、ＡＭＰ−２２４、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、イピリムマブ、リリルマブ（ｌｉｒｌｕｍａｂ）、ＩＰＨ２１０１、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））またはトレメリムマブからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）（基底細胞癌（ＮＣＴ０３１３２６３６）；ＮＳＣＬＣ（ＮＣＴ０３０８８５４０）；皮膚扁平上皮癌（ＮＣＴ０２７６０４９８）；リンパ腫（ＮＣＴ０２６５１６６２）；および黒色腫（ＮＣＴ０３００２３７６）を有する患者において試験された抗ＰＤ−１抗体）；びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫および多発性骨髄腫に関する臨床試験中の、ピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）（ＣＴ−０１１としても公知であり、ＰＤ−１に結合する抗体）；非小細胞肺がん、メルケル細胞癌、中皮腫、固形腫瘍、腎がん、卵巣がん、膀胱がん、頭頚部がん、および胃がんに関する臨床試験中の、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）（ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても公知であり、完全ヒトＩｇＧ１抗ＰＤ−Ｌ１抗体）；または非小細胞肺がん、黒色腫、トリプルネガティブ乳がんおよび進行性、または転移性固形腫瘍に関する臨床試験中の、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（ＰＤ−１に結合する阻害性抗体）である。トレメリムマブ（ＣＰ−６７５，２０６；Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）は、中皮腫、結腸直腸がん、腎臓がん、乳がん、肺がんおよび非小細胞肺がん、膵臓導管腺癌、膵臓がん、生殖細胞がん、頭頚部の扁平上皮細胞がん、肝細胞癌、前立腺がん、子宮内膜がん、肝臓における転移性がん、肝臓がん、大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、卵巣がん、子宮頚がん、転移性未分化甲状腺がん、尿路上皮がん、卵管がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、軟組織肉腫および黒色腫を含めた、いくつかの適応症に関する臨床試験において検討された、ＣＴＬＡ−４に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。ＡＧＥＮ−１８８４（Ａｇｅｎｕｓ）は、進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２６９４８２２）について、第１相臨床試験において現在検討中の、抗ＣＴＬＡ４抗体である。
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、Ｔ細胞免疫グロブリンムチン含有タンパク質−３（ＴＩＭ−３）の阻害剤である。本発明において使用することができるＴＩＭ−３阻害剤には、ＴＳＲ−０２２、ＬＹ３３２１３６７およびＭＢＧ４５３が含まれる。ＴＳＲ−０２２（Ｔｅｓａｒｏ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０２８１７６３３）において現在、検討中の抗ＴＩＭ−３抗体である。ＬＹ３３２１３６７（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０３０９９１０９）において現在、検討中の抗ＴＩＭ−３抗体である。ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、進行性悪性腫瘍（ＮＣＴ０２６０８２６８）において現在、検討中の抗ＴＩＭ−３抗体である。
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ある種のＴ細胞およびＮＫ細胞上の免疫受容体である、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体、すなわちＴＩＧＩＴの阻害剤である。本発明において使用することができるＴＩＧＩＴ阻害剤には、ＢＭＳ−９８６２０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０２９１３３１３）；ＯＭＰ−３１３Ｍ３２（Ｏｎｃｏｍｅｄ）；および抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０３１１９４２８）が含まれる。
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）の阻害剤である。本発明において使用することができるＬＡＧ−３阻害剤には、ＢＭＳ−９８６０１６およびＲＥＧＮ３７６７およびＩＭＰ３２１が含まれる。抗ＬＡＧ−３抗体である、ＢＭＳ−９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）は、神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）において、現在、検討されている。ＲＥＧＮ３７６７（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）もまた、抗ＬＡＧ−３抗体であり、悪性腫瘍（ＮＣＴ０３００５７８２）において現在、検討中である。ＩＭＰ３２１（Ｉｍｍｕｔｅｐ Ｓ．Ａ．）は、ＬＡＧ−３−Ｉｇ融合タンパク質であり、黒色腫（ＮＣＴ０２６７６８６９）；腺癌（ＮＣＴ０２６１４８３３）；および転移性乳がん（ＮＣＴ００３４９９３４）において検討されている。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＯＸ４０アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＯＸ４０アゴニストには、転移性腎臓がん（ＮＣＴ０３０９２８５６）ならびに進行性がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２；ＮＣＴ０５０８２５６６）における、ＰＦ−０４５１８６００／ＰＦ−８６００（Ｐｆｉｚｅｒ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；がんの第１相臨床試験（ＮＣＴ０２５２８３５７）におけるＧＳＫ３１７４９９８（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２３１８３９４およびＮＣＴ０２７０５４８２）におけるＭＥＤＩ０５６２（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；結腸直腸がん（ＮＣＴ０２５５９０２４）、乳がん（ＮＣＴ０１８６２９００）、頭頚部がん（ＮＣＴ０２２７４１５５）および転移性前立腺がん（ＮＣＴ０１３０３７０５）を有する患者における、ＭＥＤＩ６４６９（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ならびに進行性がん（ＮＣＴ０２７３７４７５）におけるＢＭＳ−９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＤ１３７（４−１ＢＢとも呼ばれる）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ１３７アゴニストには、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＮＣＴ０２９５１１５６）、ならびに進行性がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２およびＮＣＴ０５０８２５６６）における、ウトミルマブ（ＰＦ−０５０８２５６６、Ｐｆｉｚｅｒ）（アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体）；黒色腫および皮膚がん（ＮＣＴ０２６５２４５５）ならびに神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）におけるウレルマブ（ＢＭＳ−６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＤ２７アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ２７アゴニストには、扁平上皮細胞頭頚部がん、卵巣癌、結腸直腸がん、腎細胞がんおよび神経膠芽腫（ＮＣＴ０２３３５９１８）、リンパ腫（ＮＣＴ０１４６０１３４）、ならびに神経膠腫および星状細胞腫（ＮＣＴ０２９２４０３８）におけるバルリルマブ（ＣＤＸ−１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＣＤ２７抗体）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、グルココルチコイド誘発性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＧＩＴＲアゴニストには、悪性黒色腫および他の悪性固形腫瘍（ＮＣＴ０１２３９１３４およびＮＣＴ０２６２８５７４）におけるＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；固形腫瘍およびリンパ腫（ＮＣＴ０２７４０２７０）におけるＧＷＮ３２３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；進行性がん（ＮＣＴ０２６９７５９１およびＮＣＴ０３１２６１１０）におけるＩＮＣＡＧＮ０１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；固形腫瘍（ＮＣＴ０２１３２７５４）におけるＭＫ−４１６６（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）、ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２５８３１６５）におけるＭＥＤＩ１８７３（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを有するアゴニスト性六量体ＧＩＴＲリガンド分子）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、誘発性Ｔ細胞共刺激剤（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８としても公知）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＩＣＯＳアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０２５２０７９１）におけるＭＥＤＩ−５７０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）；第１相試験（ＮＣＴ０２７２３９５５）における、ＧＳＫ３３５９６０９（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）；第１相試験（ＮＣＴ０２９０４２２６）における、ＪＴＸ−２０１１（Ｊｏｕｎｃｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、キラーＩｇＧ様受容体（ＫＩＲ）阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＫＩＲ阻害剤には、白血病（ＮＣＴ０１６８７３８７、ＮＣＴ０２３９９９１７、ＮＣＴ０２４８１２９７、ＮＣＴ０２５９９６４９）、多発性骨髄腫（ＮＣＴ０２２５２２６３）およびリンパ腫（ＮＣＴ０１５９２３７０）における、リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ−９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ／Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（抗ＫＩＲ抗体）；骨髄腫（ＮＣＴ０１２２２２８６およびＮＣＴ０１２１７２０３）における、ＩＰＨ２１０１（１−７Ｆ９、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）；ならびにリンパ腫（ＮＣＴ０２５９３０４５）における、ＩＰＨ４１０２（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）（長い細胞質尾部の３つのドメイン（ＫＩＲ３ＤＬ２）に結合する抗ＫＩＲ抗体）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＤ４７とシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰａ）との間の相互作用のＣＤ４７阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ４７／ＳＩＲＰａ阻害剤には、第１相試験（ＮＣＴ０３０１３２１８）における、ＡＬＸ−１４８（Ａｌｅｘｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＣＤ４７に結合してＣＤ４７／ＳＩＲＰａ媒介性シグナル伝達を阻止する（ＳＩＲＰａ）のアンタゴニスト性変異体）；第１相の臨床試験（ＮＣＴ０２８９０３６８およびＮＣＴ０２６６３５１８）における、ＴＴＩ−６２１（ＳＩＲＰａ−Ｆｃ、Ｔｒｉｌｌｉｕｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＳＩＲＰａのＮ末端ＣＤ４７結合ドメインとヒトＩｇＧ１のＦｃドメインとを連結させることにより生成する可溶性組換え融合タンパク質は、ヒトＣＤ４７に結合して、ヒトＣＤ４７がその「私を食べないで（ｄｏ ｎｏｔ ｅａｔ」）シグナルをマクロファージに送るのを阻止することにより作用する）；白血病（ＮＣＴ０２６４１００２）における、ＣＣ−９０００２（Ｃｅｌｇｅｎｅ）（抗ＣＤ４７抗体）；ならびに結腸直腸の新生物および固形腫瘍（ＮＣＴ０２９５３７８２）、急性骨髄性白血病（ＮＣＴ０２６７８３３８）およびリンパ腫（ＮＣＴ０２９５３５０９）における、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４（Ｆｏｒｔｙ Ｓｅｖｅｎ，Ｉｎｃ．）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＤ７３阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ７３阻害剤には、固形腫瘍（ＮＣＴ０２５０３７７４）における、ＭＥＤＩ９４４７（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）（抗ＣＤ７３抗体）；および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７５４１４１）における、ＢＭＳ−９８６１７９（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（抗ＣＤ７３抗体）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、インターフェロン遺伝子タンパク質の刺激因子（ＳＴＩＮＧ、膜貫通タンパク質１７３またはＴＭＥＭ１７３としても公知）のアゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＳＴＩＮＧのアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０３０１０１７６）における、ＭＫ−１４５４（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性合成環式ジヌクレオチド）；ならびに第１相試験（ＮＣＴ０２６７５４３９およびＮＣＴ０３１７２９３６）における、ＡＤＵ−Ｓ１００（ＭＩＷ８１５、Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（アゴニスト性合成環式ジヌクレオチド）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＳＦ１Ｒ阻害剤には、結腸直腸がん、膵臓がん、転移性および進行性がん（ＮＣＴ０２７７７７１０）ならびに黒色腫、非小細胞肺がん、扁平上皮細胞頭頚部がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４５２４２４）における、ペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７、Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）（ＣＳＦ１Ｒ低分子阻害剤）；ならびに膵臓がん（ＮＣＴ０３１５３４１０）、黒色腫（ＮＣＴ０３１０１２５４）および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７１８９１１）における、ＩＭＣ−ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５、Ｌｉｌｌｙ）（抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体）；ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２８２９７２３）における、ＢＬＺ９４５（４−［２（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（ＣＳＦ１Ｒの経口利用可能な阻害剤）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤には、頭頚部の新生物（ＮＣＴ０２６４３５５０）および慢性リンパ球性白血病（ＮＣＴ０２５５７５１６）における、モナリズマブ（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）（抗ＮＫＧ２Ａ抗体）が含まれる。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブまたはピジリズマブから選択される。
５．使用
本明細書に記載されている化合物および組成物は一般的にｅＩＦ４Ｅまたはその変異体の阻害に対して有用である。
本発明においてｅＩＦ４Ｅ、またはその変異体の阻害剤として利用される化合物の活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏまたは細胞系でアッセイすることができる。ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは、ｅＩＦ４Ｅまたはその変異体の阻害を決定するアッセイを含む。代替のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは、阻害剤のｅＩＦ４Ｅに結合する能力を定量化する。本発明においてｅＩＦ４Ｅまたはその変異体の阻害剤として利用される化合物をアッセイするための詳細な条件が以下の実施例に示されている。
提供される化合物はｅＩＦ４Ｅの阻害剤であり、したがって、ｅＩＦ４Ｅの活性に関連する１種または複数種の障害を処置するのに有用である。よって、ある種の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な組成物を投与するステップを含む、ｅＩＦ４Ｅ媒介性障害を処置するための方法を提供する。
本明細書で使用する場合、用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」および「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、本明細書に記載されているような疾患もしくは障害、または１つもしくは複数のそれらの症状を逆転させる、軽減する、それらの発症を遅延させる、またはそれらの進行を阻害することを指す。いくつかの実施形態において、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に、行われてもよい。他の実施形態において、処置は、症状の非存在下で行われてもよい。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の高い個体に行われてもよい（例えば、症状歴に照らし合わせて、および／または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らし合わせて）。処置はまた、症状が治癒した後に、例えば、その再発を予防または遅延させるために、継続されてもよい。
本明細書で使用される場合、用語「ｅＩＦ４Ｅ媒介性」障害、疾患、および／または状態は、本明細書で使用される場合、ｅＩＦ４Ｅまたはその変異体がある役割を果たすことが公知である、これらに限定されないが、細胞増殖性障害を含めた、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。いくつかの実施形態において、細胞増殖性障害は本明細書に記載されているようながんである。
がん
がんには、一実施形態では、非限定的に、白血病（例えば、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病）、真性多血症、リンパ腫（例えば、ホジキン病または非ホジキン病）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、重鎖病および固形腫瘍（肉腫および癌腫など）（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、滑液膜腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚がん、子宮がん、精巣がん、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮性癌、神経膠腫、星状細胞腫、多形膠芽細胞腫（ＧＢＭ、神経膠芽腫としても公知）、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経鞘腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、神経線維肉腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫および網膜芽細胞腫）である。
いくつかの実施形態において、がんは、神経膠腫、星状細胞腫、多形膠芽細胞腫（ＧＢＭ、神経膠芽腫としても公知）、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経鞘腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、神経線維肉腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫または網膜芽細胞腫が含まれる。
いくつかの実施形態において、がんは、聴神経鞘腫、星状細胞腫（例えば、グレードＩ−毛様細胞性星細胞腫、グレードＩＩ−低悪性星状細胞腫、グレードＩＩＩ−退形成性星細胞腫もしくはグレードＩＶ−神経膠芽腫（ＧＢＭ））、脊索腫、ＣＮＳリンパ腫、頭蓋咽頭腫、脳幹グリオーマ、上衣腫、混合型神経膠腫、視神経膠腫、上衣下腫、髄芽腫、髄膜腫、転移性脳腫瘍、乏突起神経膠腫、下垂体腫瘍、原始神経外胚葉性（ＰＮＥＴ）腫瘍または神経鞘腫である。いくつかの実施形態において、がんは、脳幹グリオーマ、頭蓋咽頭腫、上衣腫、若年性毛様細胞性星細胞腫（ＪＰＡ）、髄芽腫、視神経膠腫、松果体腫瘍、未分化神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴ）またはラブドイド腫瘍などの、成人よりも子供に一般的に見出されるタイプである。いくつかの実施形態において、患者は成人のヒトである。いくつかの実施形態において、患者は子供または小児患者である。
がんには、別の実施形態では、非限定的に、中皮腫、胆管道（肝臓および胆管）、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部または頚部のがん、皮下または眼内黒色腫、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、胃腸管（胃、結腸直腸および十二指腸）、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚部癌、膣癌、外陰部の癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、精巣がん、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓がんまたは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸椎腫瘍（ｓｐｉｎａｌ ａｘｉｓ ｔｕｍｏｒ）、脳幹グリオーマ、下垂体腺種、副腎皮質がん、胆嚢がん、多発性骨髄腫、胆管細胞癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、または上述のがんのうちの１つまたは複数の組合せが含まれる。
いくつかの実施形態において、がんは、肝細胞癌、卵巣がん、卵巣上皮がんまたは卵管がん；乳頭状漿液嚢胞腺癌または子宮体部漿液性腺癌（ＵＰＳＣ）；前立腺がん；精巣がん；胆嚢がん；肝臓胆管癌；軟部組織および骨滑膜肉腫；横紋筋肉腫；骨肉腫；軟骨肉腫；ユーイング肉腫；未分化甲状腺がん；副腎皮質腺腫；膵臓がん；膵管腺癌または膵臓腺癌；胃腸管／胃（ＧＩＳＴ）がん；リンパ腫；頭頚部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）；唾液腺がん；神経膠腫または脳がん；神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；または髄芽腫から選択される。
いくつかの実施形態において、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵管がん、乳頭状漿液嚢胞腺癌、子宮体部漿液性腺癌（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌、軟部組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質腺腫、膵臓がん、膵管腺癌、膵臓腺癌、神経膠腫、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症または髄芽腫から選択される。
いくつかの実施形態において、がんは、肉腫、癌腫またはリンパ腫などの固形腫瘍である。固形腫瘍は、嚢胞または液状領域を通常は含まない、異常な組織の塊を一般に含む。いくつかの実施形態において、がんは、腎細胞癌または腎臓がん；肝細胞癌（ＨＣＣ）または肝芽腫または肝臓がん；黒色腫；乳がん；結腸直腸癌または結腸直腸がん；結腸がん；直腸がん；肛門がん；非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）または小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）などの肺がん；卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌または卵管がん；乳頭状漿液嚢胞腺癌または子宮体部漿液性腺癌（ＵＰＳＣ）；前立腺がん；精巣がん；胆嚢がん；肝臓胆管癌；軟部組織および骨滑膜肉腫；横紋筋肉腫；骨肉腫；軟骨肉腫；ユーイング肉腫；未分化甲状腺がん；副腎皮質癌；膵臓がん；膵管腺癌または膵臓腺癌；胃腸管／胃（ＧＩＳＴ）がん；リンパ腫；頭頚部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）；唾液腺がん；神経膠腫または脳がん；神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；または髄芽腫から選択される。
いくつかの実施形態において、がんは、腎細胞癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸直腸腫、結腸直腸がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌、卵管がん、乳頭状漿液嚢胞腺癌、子宮体部漿液性腺癌（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌、軟部組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質癌、膵臓がん、膵管腺癌、膵臓腺癌、神経膠腫、脳がん、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症または髄芽腫から選択される。
いくつかの実施形態において、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌、卵管がん、乳頭状漿液嚢胞腺癌、子宮体部漿液性腺癌（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌、軟部組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質癌、膵臓がん、膵管腺癌、膵臓腺癌、神経膠腫、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症または髄芽腫から選択される。
いくつかの実施形態において、がんは肝細胞癌（ＨＣＣ）である。いくつかの実施形態において、がんは肝芽腫である。いくつかの実施形態において、がんは結腸がんである。いくつかの実施形態において、がんは直腸がんである。いくつかの実施形態において、がんは、卵巣がんまたは卵巣癌である。いくつかの実施形態において、がんは卵巣上皮がんである。いくつかの実施形態において、がんは卵管がんである。いくつかの実施形態において、がんは乳頭状漿液嚢胞腺癌である。いくつかの実施形態において、がんは子宮体部漿液性腺癌（ＵＰＳＣ）である。いくつかの実施形態において、がんは肝臓胆管癌である。いくつかの実施形態において、がんは、軟部組織および骨滑膜肉腫である。いくつかの実施形態において、がんは横紋筋肉腫である。いくつかの実施形態において、がんは骨肉腫である。いくつかの実施形態において、がんは未分化甲状腺がんである。いくつかの実施形態において、がんは副腎皮質癌である。いくつかの実施形態において、がんは、膵臓がんまたは膵管腺癌である。いくつかの実施形態において、がんは膵臓腺癌である。いくつかの実施形態において、がんは神経膠腫である。いくつかの実施形態において、がんは悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）である。いくつかの実施形態において、がんは神経線維腫症１型関連ＭＰＮＳＴである。いくつかの実施形態において、がんはワルデンシュトレームマクログロブリン血症である。いくつかの実施形態において、がんは髄芽腫である。
いくつかの実施形態において、がんは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、星状細胞腫、脳および脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明癌、中枢神経系がん、子宮頸がん、小児期がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、直腸結腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胚芽腫、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣細胞腫、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化菅カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞がん、組織球症、ランゲルハンス細胞がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、唇および口腔がん、肝臓がん、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、マクログロブリン血症、男性の乳がん、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、ＮＵＴ遺伝子を含む正中管癌、口のがん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、鼻腔がん、副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔のがん、口腔がん、口唇がん、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔がん、鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、中間分化型松果体実質腫瘍（Ｐｉｎｅａｌ Ｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌ Ｔｕｍｏｒｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）、松果体芽腫、下垂体の腫瘍、形質細胞新生物、胸膜肺芽腫（Ｐｌｅｕｒｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｂｌａｓｔｏｍａ）、乳がん、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、明細胞腎臓細胞癌、腎盂がん、尿管がん、移行性細胞がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明の頸部扁平上皮がん、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、胃がん、テント上未分化神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺がん、腎孟尿管の移行性細胞がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、妊娠性絨毛腫瘍、小児期の未知の原発性、稀ながん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、またはウィルムス腫瘍である。
ある種の実施形態において、がんは、膀胱がん、乳がん（ＴＮＢＣを含む）、子宮頸がん、直腸結腸がん、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、食道の腺癌、神経膠芽腫、頭頸部がん、白血病（急性および慢性）、低悪性度の神経膠腫、肺がん（腺癌、非小細胞肺がん、および扁平上皮癌を含む）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、黒色腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、腎臓がん（腎臓の明細胞癌および腎臓乳頭状細胞癌を含む）、および胃がんから選択される。
いくつかの実施形態において、がんは、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、直腸結腸がん、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、膵臓がん、肝臓がん、肝細胞がん、神経芽細胞腫、他の固形腫瘍または他の血液がんである。
いくつかの実施形態において、がんは、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、直腸結腸がん、多発性骨髄腫、またはＡＭＬである。
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）関連固形腫瘍、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）−１６に陽性な治癒不能固形腫瘍および成人Ｔ細胞白血病（これは、ヒトＴ細胞性白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ−Ｉ）により引き起こされ、白血病細胞におけるＨＴＬＶ−Ｉのクローン組込みを特徴とするＣＤ４＋Ｔ細胞白血病の非常に侵襲性の形態である（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ｓｔｕｄｙ／ＮＣＴ０２６３１７４６を参照されたい））、ならびに胃がん、鼻咽頭癌、子宮頚がん、膣がん、疣状がん、頭頚部の扁平上皮癌およびメルケル細胞癌におけるウイルス関連腫瘍（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ｓｔｕｄｙ／ＮＣＴ０２４８８７５９を参照されたい。ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ｓｔｕｄｙ／ＮＣＴ０２４０８８６；ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２４２６８９２もまた参照されたい）を含めた、ウイルス関連がんの診断、予後および処置のための方法および組成物をさらに特徴とする。
いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする患者において腫瘍を処置するための方法であって、患者に、化合物ＩＩまたはその薬学的に受容可能な塩および本明細書に記載されているようながん免疫療法剤を投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、腫瘍は、本明細書に記載されているがんのいずれかを含む。いくつかの実施形態において、腫瘍は黒色腫がんを含む。いくつかの実施形態において、腫瘍は乳がんを含む。いくつかの実施形態において、腫瘍は肺がんを含む。いくつかの実施形態において腫瘍は小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）を含む。いくつかの実施形態において、腫瘍は非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を含む。
いくつかの実施形態において、腫瘍は、腫瘍のさらなる成長を抑止することにより処置される。いくつかの実施形態において、腫瘍は、処置前の腫瘍のサイズに比べて、少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、７５％、９０％または９９％、腫瘍のサイズ（例えば、体積または塊）を退縮させることにより処置される。いくつかの実施形態において、腫瘍は、処置前の腫瘍の量に比べて、少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、７５％、９０％または９９％、患者における腫瘍の量を低減させることにより処置される。
本発明の方法による化合物および組成物は、がんを処置する、またはそれらの重症度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与することができる。必要な正確な量は、被験体の人種、年齢および全身状態、疾患または状態の重症度、具体的な薬剤、その投与形式などに応じて、被験体ごとに様々となろう。本発明の方法に従う化合物および組成物は、投与を容易にするため、および投与量を均質とするために、投与量単位形態で好ましくは製剤化される。「投与量単位形態」という表現は、本明細書で使用する場合、処置される患者にとって適切な、物理的に個別の薬剤の単位を指す。しかし、化合物および組成物の１日あたりの合計使用量は、妥当な医療的判断の範囲内で、主治医により決定されることが理解されよう。任意の特定の患者または生物に対する具体的に有効な用量レベルは、処置される障害および障害の重症度、使用される具体的な化合物の活性、使用される具体的な組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事、投与時間、投与経路、および使用される具体的な化合物の排出速度、処置の期間、使用される具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物を含めた様々な因子、ならびに医療分野において周知の同様の因子に依存する。用語「患者」とは、本明細書で使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、処置されている疾患または状態の重症度に応じて、経口的に、直腸により、非経口的に、嚢内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤またはドロップ剤によるなど）、口腔により、経口噴霧剤または点鼻薬などとして、ヒトおよび他の動物に投与することができる。ある種の実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るため、１日あたり、１回または複数回で、１日あたり約０．０１ｍｇ／被験体の体重のｋｇ〜約５０ｍｇ／被験体の体重のｋｇ、および好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／被験体の体重のｋｇの投与量レベルで、経口的または非経口的に投与することができる。
経口投与向けの液状剤形には、以下に限定されないが、薬学的に受容可能なエマルション剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液状剤形は、例えば、水、またはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの他の溶媒、可溶化剤ならびに乳化剤などの、当技術分野において一般に使用される不活性な希釈剤を含有することができる。不活性な希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、着香剤および芳香剤などのアジュバントを含むことができる。
公知技術に従い、好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、注射調製物、例えば注射可能な水性または油性の滅菌懸濁液剤を製剤化することができる。滅菌注射調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液剤として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液剤、懸濁液剤またはエマルション剤とすることもできる。使用することができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発油が、溶媒または懸濁媒体として、従来、使用される。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。
注射可能な製剤は、使用前に、例えば、細菌保持フィルターでろ過することにより、または滅菌水もしくは他の注射可能な滅菌媒体中に溶解または分散することができる滅菌固体組成物の形態の殺菌剤を配合することにより、滅菌され得る。
本明細書に記載の化合物の作用を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を減速させることが望ましいことが多い。これは、水への溶解度が乏しい、結晶性物質またはアモルファス性物質の液体懸濁液の使用により行うことができる。次に、化合物の吸収速度は、この溶出速度に依存し、ひいては、結晶サイズおよび結晶形態に依存することがある。代替として、非経口的に投与される化合物形態の吸収遅延は、油性ビヒクル中に化合物を溶解または懸濁することにより行われる。ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に、本化合物のマイクロ封入マトリックスを形成させることにより、注射可能なデポ剤形態が作製される。化合物とポリマーとの比、および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。注射可能なデポ製剤もまた、身体組織と適合可能なリポソームまたはマイクロエマルション中に本化合物を捕捉することにより調製される。
直腸または膣投与向けの組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが、身体温度では液体であり、したがって、直腸または膣腔において融解し、活性化合物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスなどの、好適な非刺激性賦形剤またはキャリアと混合することにより調製することができる坐剤である。
経口投与向けの固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。このような固形剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１腫の不活性な薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア、ならびに／あるいはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケートおよび炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの剤形はまた、緩衝化剤を含んでもよい。
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中に充填剤として使用されてもよい。錠剤、ドラジェ剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、腸溶コーティング剤、および医薬調合分野において周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて調製することができる。それらは、乳白剤を必要に応じて含んでもよく、これらは、腸管のある部分において、必要に応じて遅延させて、活性成分（単数または複数）を単独で、または優先的に放出するような組成物とすることもできる。使用され得る埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコール（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）などの賦形剤を使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中に充填剤として使用されてもよい。
活性化合物はまた、上記のような１種または複数種の賦形剤とのマイクロ封入形態にあることもできる。錠剤、ドラジェ剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、腸溶コーティング剤、放出制御用コーティング剤、および医薬調合分野において周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて調製することができる。このような固形剤形では、活性化合物はスクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性な希釈剤と混合されてもよい。このような剤形はまた、通常実務のように、不活性な希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびマイクロクリスタリンセルロースなどの錠剤化用滑沢剤および他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの剤形はまた、緩衝化剤を含んでもよい。それらは、乳白剤を必要に応じて含んでもよく、これらは、腸管のある部分において、必要に応じて遅延させて、活性成分（単数または複数）を単独で、または優先的に放出するような組成物とすることもできる。使用され得る埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
本発明の化合物の局所または経皮投与向け剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、噴霧剤、吸入薬またはパッチ剤が含まれる。活性構成成分は、滅菌条件下において、必要となることがある、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要な保存剤または緩衝化剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤も、本発明の範囲内にあることがやはり企図されている。さらに、本発明は、身体への化合物の制御送達の提供という追加の利点を有する、経皮パッチ剤の使用を企図する。このような剤形は、適切な媒体中に本化合物を溶解または分注することにより作製することができる。吸収促進剤はまた、本化合物が皮膚を通過する流動を増大させるために使用することもできる。速度は、速度制御膜を設けることによるか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に本化合物を分散させることによるかのどちらか一方によって、制御することができる。
以下の実施例は例証目的のためのみに提供され、いかなる方式によっても本発明を制限するとは解釈されない。
例証
以下の実施例に示されているように、ある種の例示的実施形態において、化合物は以下の一般的手順に従い調製される。一般的方法は本発明のある種の化合物の合成を表すが、以下の一般的方法、および当業者に公知の他の方法は、本明細書に記載されているようなすべての化合物およびサブクラスならびにこれらの化合物のそれぞれの種に適用できることを認識されたい。
すべての操作は、磁気撹拌棒を備えたガラス反応管内、窒素雰囲気下で行った。別段に述べられていない限り、溶媒および試薬は、商業的供給源から購入し、未処理のまま使用した。シリカゲルプレート上で行われる薄層クロマトグラフィーで反応をモニターし、紫外光（２５４ｎｍ）下で視覚化した。分析用ＬＣ−ＭＳを、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０四重極質量分析計およびＸＢＲＩＧＥ Ｃｉｘクロマトグラフィー（４．６×５０ｍｍ、３．５ｕｍ）を伴ったＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＬＣ−ＭＳシステムで実施した。分析は、２．０ｍＬ／分の流速で、Ｂの５〜９５％の線型勾配を使用して、１．３分間にわたり、温度：５０℃、（緩衝液Ａ：０．０１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ；緩衝液Ｂ：０．０１％ＴＦＡ含有アセトニトリル）または１．８ｍＬ／分の流速で、Ｂの１０〜９５％の線型勾配を使用して、１．５分間にわたり、温度：５０℃（緩衝液Ａ：１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３含有Ｈ２Ｏ；緩衝液Ｂ：アセトニトリル）で行った。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として用いて、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ装置でＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ−ｄ６中でＮＭＲスペクトルを記録した。ＮＭＲデータは以下の通り表される：化学シフト（ｐｐｍ）、多重度（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線）、ヘルツ（Ｈｚ）での結合定数、および積分。
略語
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＰＥ：ペンタン
ＥＡ：酢酸エチル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥＳＩ−ＭＳ：エレクトロスプレーイオン化質量分析
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｒｔ：室温
ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
（実施例１）
ある種の例示的化合物の合成
１．１スキーム１．
Figure 2022500499
 １．１の合成
ＤＭＡ（１．２Ｌ）中の４−ブロモアセトフェノン（１１２ｇ、５６５．６ｍｍｏｌ）、オキサゾール（８５．８ｇ、１２４４．４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムアセテート（１７０．５ｇ、５６５．６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２；６．３ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の混合物を密閉管内で、１００℃で４８時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０：１〜５：１）により精製し、濃縮し、水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＰＥ／ＥＡ（１０：１）で洗浄して、中間体１．１（４３．２ｇ、Ｙ：４０％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１８８．１。
１．２の合成
ＤＣＭ（１．２Ｌ）中の中間体１．１（４３．２ｇ、２３１．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７０．０ｇ、６９３．０ｍｍｏｌ）の混合物に、撹拌しながら、Ｎ２下０℃で、ＴＭＳＯＴｆ（１０２．６ｇ、４６２．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温に温め、１６時間撹拌し、水（５００ｍＬ）の中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して黄色の油を生成した。油状物質をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解し、これに続いてＮＢＳ（４９．３ｇ、２７７．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ１００％）により精製して、中間体１．２（４５．９ｇ、Ｙ：７７％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６６．０。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．０６ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）．
１．３の合成
ＥｔＯＨ（３４０ｍＬ）中の中間体１．２（４５．９ｇ、１７３．２ｍｍｏｌ）およびチオシアン酸ナトリウム（１６．８ｇ、２０７．８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。室温に冷却後、氷水を添加した。固体を濾過によって収集し、乾燥させて、中間体１．３（３６ｇ、Ｙ：８５％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２４５．０。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．０２−８．００ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， ２Ｈ）．
１．４の合成
ｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体１．３（２．１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）および２−ピロリジン酢酸、塩酸塩（２．１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液にＡｃＯＨ（５ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で２日間撹拌した。混合物を濃縮し、真空下で乾燥させて、中間体１．４（４．２ｇ）を粗製の黄色の油状物質として得た。油状物質はいかなる精製もせずに次のステップで使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３５６．１。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ： ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２−４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０−３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６−３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２−３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８−２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１−１．９９ （ｍ， ４Ｈ）．
１．５および１．６の合成
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の中間体１．４（４．２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を添加し、還流させながら１６時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）により精製して、中間体１．５（６００ｍｇ）を得た。ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の中間体１．５（６００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（２０２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）により精製して、中間体１．６（５００ｍｇ、Ｙ：１３％、２ステップ）を緑色がかった固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４８．０。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．０３ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０−４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０−３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７−３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８−３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８−２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６−２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９−２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６−１．９１ （ｍ， １Ｈ）．
Ｉ−３６〜Ｉ−３９の合成、Ｓｕｚｕｋｉカップリングのための一般的手順
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０：１）中の中間体１．６（１．０当量）およびボロン酸（１．５当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１当量）およびＫ３ＰＯ４（３当量）を添加した。混合物を８０℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ（１０当量）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＲＰＨＰＬＣ（移動相として０．０５％ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して所望の化合物Ｉ−３６、Ｉ−３７、Ｉ−３８およびＩ−３９を得た。
Ｉ−３６： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４３４．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６−７．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５−７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．５２−２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９−２．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．９８−１．９７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４−０．９１ （ｍ， ６Ｈ）．
Ｉ−３７： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４３６．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．２９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０−７．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．６０−２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５−２．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．９８−１．９７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４−０．９１ （ｍ， ６Ｈ）．
Ｉ−３８： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４３５．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．４４−８．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８−７．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６−７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．４３−２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９−１．９７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４−０．９１ （ｍ， ６Ｈ）．
Ｉ−３９： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４７３．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １１．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９−７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０−７．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９−７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７−７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３−６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ３．９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．５０−２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２−１．９７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６−０．９１ （ｍ， ６Ｈ）．
Ｉ−５： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４２０．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．４６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６−７．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３−７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４７ （ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１７ （ｓ， ６Ｈ）．
Ｉ−６： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４２２．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．４３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１−７．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１８ （ｓ， ６Ｈ）．
Ｉ−７： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４２１．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．６２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４５−８．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８−７．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７−７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２Ｈ）， １．１８ （ｓ， ６Ｈ）．
Ｉ−８： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４５９．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １１．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２−７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０−７．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２０ （ｓ， ６Ｈ）．
Ｉ−９： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４０４．２．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．９１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８−７．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７−７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ４．２６ （ｔ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｍ， １Ｈ）．
Ｉ−１０： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４０６．２．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２−７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｔ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７−４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｍ， １Ｈ）．
Ｉ−１１： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４０５．２．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １３．１６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４８−８．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７０−７．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９−７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｍ， １Ｈ）．
Ｉ−１２： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４４３．２．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １１．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５−７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７−７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２−４．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３３ （ｍ， １Ｈ）．
Ｉ−１３： 薄褐色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４１８．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８−７．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５−７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）．
Ｉ−１４： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４２０．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５−８．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１−７．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）．
Ｉ−１５： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４１９．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．４０−８．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６２−７．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３Ｈ）．
Ｉ−１６： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４５７．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １１．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５−７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９−７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）．
Ｉ−１７： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ３５８．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４−７．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ３．４６−３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４−２．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．５４−１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７−１．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−１８： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４３４．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．３６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５−７．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４７−３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４−２．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．５４−１．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８−１．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−１９： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４３６．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７１−７．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４９−３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４−２．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．５４−１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８−１．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−２０： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４３５．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．４５−８．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０１−８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８−７．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７−７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７−３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０−２．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．５３−１．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８−１．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−２１： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４７３．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１−７．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｔ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ３．４９−３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３−２．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．５４−１．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９−１．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−２２： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４０６．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．３６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６−７．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５−７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ４．１０−４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４−２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６−２．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ＝ ６．０Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−２３： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４０８．０．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．３９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０−８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０−７．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０−４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４−２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９−２．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−２４： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４０７．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．５４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４５−８．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９５−７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８−７．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７−７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０−４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４−２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２−２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−２５： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４４５．２．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １１．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１−７．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．１６−４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２−２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５−２．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−２６： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ３３０．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ： ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ３．６７−３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９−３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４−２．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−２７： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４０６．０．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．３１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｔ， Ｊ＝ ５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３−７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５６−３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５−３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３−２．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−２８： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４０８．０．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９−８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１−７．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７−３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９−３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８−２．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−２９： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４０７．０．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．３４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４５−８．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０４−８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８−７．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４９−７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７−７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８−３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７−３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３−２．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−３０： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４４５．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １１．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０−７．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ３．５５−３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０−３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０−２．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−３５： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ３５６．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ： ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２−４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０−３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６−３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２−３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８−２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１−１．９９ （ｍ， ４Ｈ）．
Ｉ−３６： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４３２．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ： ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６−７．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２−７．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ４．３７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．６１−３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９−３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５−３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０−２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８−２．０１ （ｍ， ４Ｈ）．
Ｉ−３７： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４３４．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ： ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９−７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４３−４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４−３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１−３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４−３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３−２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２−２．０４ （ｍ， ４Ｈ）．
Ｉ−３８： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４３２．８．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ：８．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５−７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５７−７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０−７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．６２−３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０−３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５−３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２−２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１−２．０３ （ｍ， ４Ｈ）．
Ｉ−３９： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４７０．８．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ：８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４−７．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ＝３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．６２−３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１−３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３−３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３−２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２−２．０１ （ｍ， ４Ｈ）．
Ｉ−３１： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋：４３２．２．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ： ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３−７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ４．１７−４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７−３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７−３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７−３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３−２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８−２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．８９−１．７０ （ｍ， ３Ｈ）．
Ｉ−３２： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４３４．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．６２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２−７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３−３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４−３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４−３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２−２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２−１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．７８−１．５７ （ｍ， ３Ｈ）．
Ｉ−３３： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４３３．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．４７−８．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６９−７．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８−７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２−３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９−３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６−３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７−２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３−１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．７７−１．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．６３−１．５５ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−３４： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４７１．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １１．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１−７．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３−６．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５−４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７−３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９−３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８−２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４−１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．７９−１．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．６９−１．５９ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−４０： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４１８．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７−７．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５−７．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６３ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５−３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６−２．２１ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−４１： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４２０．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２−７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２７−３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８−２．２３ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−４２： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４１９．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．４５−８．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６９−７．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７−７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５−３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９−３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８−３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４−２．２０ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−４３： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４５７．２．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １１．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１−７．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４−６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．１３ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１−３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５−３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６−２．２３ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−４４： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４１８．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２−７．８０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２−７．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．０９−０．９９ （ｍ， ４Ｈ）．
Ｉ−４５： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４２０．２．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７１−７．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２Ｈ）， １．０８−０．９７ （ｍ， ４Ｈ）．
Ｉ−４６： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４１９．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．４４−８．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０１−７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８−７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６−７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ２Ｈ）， １．０８−０．９９ （ｍ， ４Ｈ）．
Ｉ−４７： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４５７．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １１．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０−７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｓ， １Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）， １．１０−１．０２ （ｍ， ４Ｈ）．
Ｉ−５２： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４３２．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９−７．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３２−７．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ４．０５−４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｔ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３−２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０−２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５−１．８６ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−５３： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４３４．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２−７．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ４．０７−４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｔ， Ｊ＝１０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６−２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２−２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５−１．８８ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−５４： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４３３．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．５６−８．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８−７．５３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２−７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６−４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４−３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４−２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１−２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５−１．８７ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−５５： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４７１．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６−７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０−４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４−３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４−２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３−２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８−１．９２ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−５６： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４３３．８．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７−７．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８−７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ４．３２−４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２−３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３−３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８−３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１−３．３５ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−５７： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４３５．８．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１−７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２０−４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４−３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０−３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８−３．３５ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−５８： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４３５．０．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １３．２１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４９−８．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６９−７．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０−７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１−４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２−３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１−３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２−３．３５ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−５９： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４７２．８．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １３．１４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２−７．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４−４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４−３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６−３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０−３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３−３．３８ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−６０： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４４６．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７−７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６−７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４−３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１−３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７−２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．６９−１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７−１．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ （ｓ， ３Ｈ）．
Ｉ−６１： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４４８．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１−７．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８−３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６−３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７−２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．７１−１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９−１．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｓ， ３Ｈ）．
Ｉ−６２： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４４７．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．４７−８．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６９−７．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８−７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４−３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５−３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７−２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．６９−１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７−１．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ （ｓ， ３Ｈ）．
Ｉ−６３： 緑色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４８５．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １１．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１−７．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７−３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３−３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８−２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．７２−１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８−１．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｓ， ３Ｈ）．

スキーム２．
Figure 2022500499
 ２．１の合成
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１２０ｍＬ、１０／１））中の１−（４−ブロモフェニル）エタノン（１２ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロフェニルボロン酸（１２．７ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．９ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２５ｇ、１８１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１）により精製して、化合物２．１（１２ｇ、Ｙ：９２％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２１５．１。
２．２の合成
ＥＡ（２００ｍＬ）中の中間体２．１（１４ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ２（２９．２ｇ、１３０ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（１．２３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、沈殿物をＥＡ（２００ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２００／１）により精製して、化合物２．２（７ｇ、Ｙ：３６％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９３．１。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ−ｄ４） δ： ８．１２ （ｄ， Ｊ＝８．８， ２Ｈ）， ７．８０ （ｔ， Ｊ＝８．４， ２Ｈ）， ７．７６−７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ＝８．８， ２Ｈ）， ５．００ （ｓ， ２Ｈ）．
２．３の合成
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の２．２（７ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）およびチオシアン酸ナトリウム（９．３ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）の溶液を３０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却後、氷水を添加した。固体を収集して、乾燥させて、化合物２．３（５ｇ、Ｙ：７８％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２７２．１。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ−ｄ４） δ： ８．１３ （ｄ， Ｊ＝８．８， ２Ｈ）， ７．８１ （ｔ， Ｊ＝８．４， ２Ｈ）， ７．７６−７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ＝８．２， ２Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）．
２．４の合成
ｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物２．３（１．７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびエチル２−（アミノメチル）ペンテノエート（１．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、所望の化合物２．４（１．７ｇ、Ｙ：６３％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１３．１。
２．５の合成
ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物２．４（１．７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（６５０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。生成した混合物を室温で５分間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＮａＨＣＯ３（飽和）でｐＨ６〜７に調整し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）を介して精製して、所望の化合物２．５（１．２ｇ、Ｙ：６０％）を緑色がかった固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９１．１。
Ｉ−８７の合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物２．４（２３０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１３４ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣を水（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ５〜６に調整し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。粗製物を分取ＲＰＨＰＬＣ（移動相として０．０５％ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、所望の化合物Ｉ−８７（１８０ｍｇ、Ｙ：８４％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８５．１。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ７．９１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７−７．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ３．４７−３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４−２．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．５４−１．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９−１．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−８８の合成
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の化合物、Ｉ−８７（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。生成した混合物を室温で５分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、所望の化合物Ｉ−８８（４０ｍｇ、Ｙ：３３％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６４．１。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．００−７．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７８−７．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３３−７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６−３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１−２．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．５２−１．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７−１．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−８９〜Ｉ−９２の合成、Ｓｕｚｕｋｉカップリングに対する一般的手順
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５／１）中の化合物、Ｉ−８８（１当量）およびアリール−ボロン酸（１．５当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１当量）およびＫ３ＰＯ４（３当量）を添加した。混合物を８０℃で１６時間、Ｎ２保護下で撹拌した。溶媒を除去した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（１０当量）を添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣を水（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨを５〜６に調整し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５ＦＡを有するＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、所望の化合物Ｉ−８９、Ｉ−９０、Ｉ−９１およびＩ−９２を得た。
Ｉ−６４： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ３８５．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０−７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６−７．６５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３１−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１−３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４−２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９−１．９７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４−０．９０ （ｍ， ６Ｈ）．
Ｉ−６５： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４６３．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４−７．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７８−７．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３３−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１−３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４−２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６−１．９３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２−０．９０ （ｍ， ６Ｈ）．
Ｉ−６６： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４６１．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５−７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５７−７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９−７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２−７．２４ （ｍ， ７Ｈ）， ４．０１−３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４−２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１−１．９６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４−０．９２ （ｍ， ６Ｈ）．
Ｉ−６７： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４６３．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０７−８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５−７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９−７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１−３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４−２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９−１．９７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４−０．９２ （ｍ， ６Ｈ）．
Ｉ−６８： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４６２．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．４４−８．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３−７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８−７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１−７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７−７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７−７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１−３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４−２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９−１．９７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４−０．９１ （ｍ， ６Ｈ）．
Ｉ−６９： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ５００．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １１．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７−７．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７−７．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３８−７．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０７−７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４−６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．１９−６．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１−３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４−２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２−１．９９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６−０．９３ （ｍ， ６Ｈ）．
Ｉ−７０： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ３７１．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１−７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５−７．６０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３２−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ３．５２−３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ （ｓ， ６Ｈ）．
Ｉ−７１： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４４９．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５−７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４−７．７１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３３−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９−３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６ （ｓ， ６Ｈ）．
Ｉ−７２： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４４７．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ７．７３−７．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５９７−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１−７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４−７．２５ （ｍ， ７Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ６Ｈ）．
Ｉ−７３： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４４９．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．７５−７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５−７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１−７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ６Ｈ）．
Ｉ−７４： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４４８．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．４４−８．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３−７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３−７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７−７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１−７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７−７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７−７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０−３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ （ｓ， ６Ｈ）．
Ｉ−７５： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４８６．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．３８ （ｓ， １Ｈ）， １１．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７−７．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７−７．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３８−７．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０８−７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３−６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．１９−６．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３−３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ （ｓ， ６Ｈ）．
Ｉ−７６： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ３５５．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３−７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６−７．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２−７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７−４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３−４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６−３．６２ （ｍ， １Ｈ）．
Ｉ−７７： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４３１．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ７．７３−７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０−７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９−７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６−７．２６ （ｍ， ７Ｈ）， ４．３０−４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５−４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９−３．６７ （ｍ， １Ｈ）．
Ｉ−７８： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４３３．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７６−７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６−７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９−７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４−４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８−４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２−３．６７ （ｍ， １Ｈ）．
Ｉ−７９： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４３２．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８８−７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５−７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５−７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３−４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８−４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１−３．６８ （ｍ， １Ｈ）．
Ｉ−８０： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４７０．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １１．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７−７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８−７．３１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２６−７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０−７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６−６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．１９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２−４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７−４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１−３．６９ （ｍ， １Ｈ）．
Ｉ−８１： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ３６９．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ７．９３−７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６−７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９−７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２−７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７−４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９−３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）．
Ｉ−８２： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４４７．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４−７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８−７．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３４−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６−４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８−３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）．
Ｉ−８３： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４４５．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３−７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９−７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７−７．２５ （ｍ， ７Ｈ）， ４．２９−４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１−３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）．
Ｉ−８４： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４４７．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １３．０９ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７５−７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６−７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９−７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０−４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３−３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）．
Ｉ−８５： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４４６．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８１−７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５−７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８−７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１−４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４−３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ （ｓ， ３Ｈ）．
Ｉ−８６： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４８４．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １３．０７ （ｓ， １Ｈ）， １１．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７−７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６−７．３９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３２−７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６−７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９−７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６−６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．１９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０−４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１−３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ （ｓ， ３Ｈ）．
Ｉ−８７： 淡白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ３８５．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ７．９２−７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７−７．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６７−７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ３．４７−３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４−２．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．５４−１．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９−１．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−８８： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４６３．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．００−７．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７８−７．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３３−７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６−３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１−２．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．５２−１．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７−１．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−８９： 淡白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４６１．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８−７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３−７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８−７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０−７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５−７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８−７．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５１−３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５−２．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．５５−１．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９−１．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−９０： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４６３．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．７５−７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９−７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０−３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３−２．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．５４−１．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８−１．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−９１： 淡白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４６２．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．４５−８．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０８−８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４−７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８−７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１−７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８−７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８−７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９−３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６−２．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．５３−１．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６−１．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−９２： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ５００．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．３５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．６７−７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７−７．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３９−７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８−７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４−６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．１９−６．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９−３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４−２．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．５７−１．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８−１．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−９３： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ３５７．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１−７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６−７．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６８−７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０−４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９−２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０−２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−９４： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４３５．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５−７．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７８−７．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３３−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１−４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５−２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４−２．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−９５： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４３３．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ７．７６−７．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５８−７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０−７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５−７．２５ （ｍ， ７Ｈ）， ４．００−３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４−２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５−２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−９６： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４３５．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．７５−７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５−７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０−７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２−４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１−２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３−２．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−９７： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４３４．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５−８．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１−７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３−７．５９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４８−７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７−７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１２−４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７−２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４−２．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−９８： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４７２．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．３６ （ｓ， １Ｈ）， １１．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６−７．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７−７．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３１−７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０８−７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４−６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．１９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１６−４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４−２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５−２．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−９９： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ３５７．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９−７．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６８−７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ３．５４−３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３−３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０−２．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−１００： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４３５．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．７６−７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０−７．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６−７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１−３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９−３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７−２．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−１０１： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４３３．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３−７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５８−７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０−７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３−７．２５ （ｍ， ７Ｈ）， ３．４４−３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０−２．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−１０２： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４３５．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．７５−７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５−７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０−７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６−３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０−２．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−１０３： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４３４．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．５０−８．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３−７．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５９−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１−７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８−７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１−７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６−３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１−３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３−２．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−１０４： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４７２．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．２２ （ｓ， １Ｈ）， １１．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９−７．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４６−７．２１ （ｍ， ７Ｈ）， ７．０８−７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４−６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ６．１９ （ｓ， １Ｈ）， ３．５９−３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４−２．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−１０５： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ３８３．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４−７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６−７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９−７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３−７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０５−４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５−３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８−３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９−２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．００−１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．７７−１．５７ （ｍ， ３Ｈ）．
Ｉ−１０６： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４５９．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３−７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１−７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７−７．２６ （ｍ， ７Ｈ）， ４．０３−４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１−３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９−３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３−２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．００−１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．７７−１．６２ （ｍ， ３Ｈ）．
Ｉ−１０７： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４６１．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７５−７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５−７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０−７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５−４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５−３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６−３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２−２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２−１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．７９−１．５９ （ｍ， ３Ｈ）．
Ｉ−１０８： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４６０．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５−８．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６−７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４−７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４−７．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４−４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３−３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５−３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３−２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２−２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．７９−１．６０ （ｍ， ３Ｈ）．
Ｉ−１０９： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４９８．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．５９ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６−７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７−７．３１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２６−７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８−７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８−６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．１９ （ｓ， １Ｈ）， ４．０７−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４−３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１−３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３−２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２−２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．７９−１．６４ （ｍ， ３Ｈ）．
Ｉ−１１０： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ３８３．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ７．９４−７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５−７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８−７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｓ，１Ｈ）， ４．２５−４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８−３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４−３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８−２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８−１．８５ （ｍ， ４Ｈ）．
Ｉ−１１１： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４５９．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３−７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０−７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１−７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６−７．２５ （ｍ， ７Ｈ）， ４．２５−４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８−３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４−３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３−２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８−１．９０ （ｍ， ４Ｈ）．
Ｉ−１１２： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４６１．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．３５ （ｓ， １Ｈ）， ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７７−７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７−７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１−７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７−４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９−３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３−３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３−２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０−１．８９ （ｍ， ４Ｈ）．
Ｉ−１１３： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４６０．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８−８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６−７．４７ （ｍ， ７Ｈ）， ７．２２−７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３−７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３８−４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７−３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３−３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２−３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７−２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０−２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７−１．９９ （ｍ， ３Ｈ）．
Ｉ−１１４： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４９８．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １１．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７−７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９−７．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３１−７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０８−７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５−６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．２０ （ｓ， １Ｈ）， ４．２６−４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９−３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９−３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８−３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１−２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１−１．８６ （ｍ， ４Ｈ）．
Ｉ−１１５： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ３６９．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５−７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６−７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８−７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２−７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６６−３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１−３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８−３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９−２．２０ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−１１６： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４４５．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ７．７３−７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１−７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４−７．２６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．６３−３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８−３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８−３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４−２．２２ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−１１７： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４４７．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．６５ （ｓ，１ Ｈ）， ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７６−７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６−７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２−７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８−３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３−３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１−３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２−２．２３ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−１１８： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４４６．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．４６−８．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４−７．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６３−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９−７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８−７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６−３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１−３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７−３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１−２．２１ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−１１９： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４８４．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １１．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７−７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０−７．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３１−７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０９−７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５−６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．１９ （ｓ， １Ｈ）， ３．６８−３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８−３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７−３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０−２．２２ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−１２０： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ３６９．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ７．９０−７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５−７．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６６−７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ３．５３−３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２−０．９０ （ｍ， ４Ｈ）．
Ｉ−１２１： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４４７．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ７．９４−７．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７７−７．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３３−７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９−３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４−０．９１ （ｍ， ４Ｈ）．
Ｉ−１２２： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４４５．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１−７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５７−７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８−７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４−７．２４ （ｍ， ７Ｈ）， ３．５５−３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０−１．０３ （ｍ， ４Ｈ）．
Ｉ−１２３： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４４７．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．４１ （ｓ，１ Ｈ）， ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．７５−７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８−７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７−３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０−１．０３ （ｍ， ４Ｈ）．
Ｉ−１２４： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４４６．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．４４−８．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５−７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３−７．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６１−７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６−７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７−７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５６−３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９−１．０１ （ｍ， ４Ｈ）．
Ｉ−１２５： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４８４．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １１．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０−７．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４４−７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２９−７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０８−７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３−６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．１８ （ｓ， １Ｈ）， ３．５８−３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０−１．０４ （ｍ， ４Ｈ）．
Ｉ−１２６： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ３８３．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．０６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．９１−７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５−７．６５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３１−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ３．４０−３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０−２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１−２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８−２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２−１．８９ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−１２７： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４６１．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ７．９４−７．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７７−７．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３３−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４−３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８−２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１−２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５−２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８−１．８７ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−１２８： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４５９．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１−７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５７−７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９−７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２−７．２５ （ｍ， ７Ｈ）， ３．３９−３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９−２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５−２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９−２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００−１．８９ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−１２９： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４６１．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．０９ （ｂｒｓ，１ Ｈ）， ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１３−８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５−７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９−７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２−３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２−２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１−２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９−２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２−１．８７ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−１３０： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４６０．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．４４−８．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８−７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４−７．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６１−７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７−７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７−７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４１−３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９−２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２−２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９−２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２−１．８５ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−１３１： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４９８．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．０８ （ｓ， １Ｈ）， １１．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４−７．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５−７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３０−７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７−７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４−６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．１８ （ｓ， １Ｈ）， ３．４３−３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２−２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２−２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１−２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３−１．９０ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−１３６： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４５９．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．５８−７．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４４−７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３−７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１２−７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５−４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１−３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３−２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９−２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４−１．８９ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−１３７： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４６１．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５５−７．４８ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１５−７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７−４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８−３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９−２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２−２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７−１．８６ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−１３８： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４６０．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４−７．４４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２３−７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３−７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６−４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４−３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３−２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０−２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５−１．８６ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−１３９： 軽度黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４９８．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６−７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９−７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７−７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５−７．０３ （ｍ， ５Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０−４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２−３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５−２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３−２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８−１．８８ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−１４０： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４６１．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １３．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２−７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１−７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８−７．２５ （ｍ， ７Ｈ）， ４．３３−４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２−３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４−３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１−３．３５ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−１４１： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４６３．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １３．１８ （ｓ， １Ｈ）， ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７５−７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５−７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１−７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３−３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５−３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６−３．３６ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−１４２： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４６２．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．４９−８．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３−７．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６２−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９−７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１−７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０−４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．００−３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１−３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６−３．３８ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−１４３： 軽度黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ５００．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７−７．４１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３１−７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０−７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７−６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．１９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５−４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８−３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１−３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７−３．３１ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−１４４： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４７３．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２−７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８−７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０−７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５−７．２５ （ｍ， ７Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４−３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１−３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄ， Ｊ＝１２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７−２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．７３−１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７−１．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｓ， ３Ｈ）．
Ｉ−１４５： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４７５．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７５−７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５−７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０−７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ＝１２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８−３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５−３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８−２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．７３−１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０−１．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｓ， ３Ｈ）．
Ｉ−１４６： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４７４．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７−８．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３−７．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６２−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８−７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９−７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６−３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２−３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８−２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．７３−１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９−１．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｓ， ３Ｈ）．
Ｉ−１４７： 軽度黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ５１２．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １１．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６−７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５−７．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３０−７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０９−７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５−６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．１８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ＝１２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６−３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３−３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９−２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．７１−１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７−１．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｓ， ３Ｈ）．
スキーム３．
Figure 2022500499
 ３．１の合成
ＥＡ（２０ｍＬ）中の１−（４−フェノキシフェニル）エタン−１−オン（２．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ２（２．１ｇ、９．１ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（１６２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。沈殿物をＥＡ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２００／１）により精製して、化合物３．１（１．２ｇ、Ｙ：４４％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９１．１。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．０３ （ｄ， Ｊ＝８．８， ２Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ＝７．６， ２Ｈ）， ７．２８−７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ＝７．６， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ＝８．８， ２Ｈ）， ４．８７ （ｓ， ２Ｈ）．
３．２の合成
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の３．１（１．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびチオシアン酸ナトリウム（４０２ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）の溶液を３０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却後、氷水を添加した。固体を収集し、乾燥させて、化合物３．２（１．０ｇ、Ｙ：９０％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２７０．１。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．０４ （ｄ， Ｊ＝８．８， ２Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ＝８， ２Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ＝８， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ＝７．２， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ＝８．８， ２Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）．
３．３の合成
ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中の化合物３．２（２．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびアミン（１．５４ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１．５６ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、所望の化合物３．３（１．７ｇ、Ｙ：４８％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８１．１。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ７．８４ （ｄ， Ｊ＝８．８， ２Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ＝８， ２Ｈ）， ７．１３−７．１０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ＝６．４， ２Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， １．３３−１．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７−１．２４ （ｍ， ２Ｈ）．
３．４の合成
ＴＨＦ（８５ｍＬ）中の化合物３．３（１．７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（３９６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。生成した混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、所望の化合物３．４（１．１４ｇ、Ｙ：５７％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５９．１。
Ｉ−１９６〜Ｉ−１９９の合成
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０／１）中の化合物３．４（２８５ｍｇ、１．０当量）およびアリール−ボロン酸（１．５当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１当量）およびＫ３ＰＯ４（３当量）を添加した。混合物を８０℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。溶媒を除去した。残渣をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：１；５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（５．０当量）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣を水（１０ｍＬ）に溶解し、水性ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨを５〜６に調整し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。粗製物を分取ＲＰＨＰＬＣ（移動相として０．０５％ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、所望の化合物Ｉ−１９６、Ｉ−１９７、Ｉ−１９８およびＩ−１９９を得た。
Ｉ−１４８： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ３８３．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４（ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｔ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ，１Ｈ）， ２．４６−２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２−１．９１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２−０．８８ （ｍ， ６Ｈ）．
Ｉ−１４９： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４５９．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２−７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， １Ｈ）， ２．４９−２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９−１．９６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３−０．９０ （ｍ， ６Ｈ）．
Ｉ−１５０： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４６１．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．３１ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．１８−６．９３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９８ （ｓ， １Ｈ）， ２．５０−２．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．９７−１．９５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３−０．９０ （ｍ， ６Ｈ）．
Ｉ−１５１： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４６０．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．４４−８．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１−７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３−７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２−７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３−７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３−６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， １Ｈ）， ２．４９−２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８−１．９６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３−０．９０ （ｍ， ６Ｈ．
Ｉ−１５２： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４９８．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １１．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７−７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１２−６．７８ （ｍ， ５Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９７−３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９−２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３−２．００ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５−０．９２ （ｍ， ６Ｈ）．
Ｉ−１５３： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ３６９．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ７．８４−７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０−７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１−７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ３．４７−３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５ （ｓ， ６Ｈ）．
Ｉ−１５４： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４４５．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ７．６８−７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１−７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３３−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５−７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６−７．１２ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０２（ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９（ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ），３．４７−３．４６（ｍ， ２Ｈ），１．１７（ｓ， ６Ｈ）．
Ｉ−１５５： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４４７．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４３−７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１９−７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１−３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７ （ｓ， ６Ｈ）．
Ｉ−１５６： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４４６．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．４１−８．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６２−７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０−７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３−３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５ （ｓ， ６Ｈ）．
Ｉ−１５７： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４８６．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １１．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８−７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２−７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５−６．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１２ （ｓ， １Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ２Ｈ）， １．１７ （ｓ， ６Ｈ）．
Ｉ−１５８： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４２９．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ７．４１−７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３５−７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９−７．２５（ｍ， ３Ｈ）， ７．１７−７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４−７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１−４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５−３．５７ （ｍ， １Ｈ）．
Ｉ−１５９： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４３１．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ７．４０ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９−７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１７−７．１２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４−７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１−４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５−３．５７ （ｍ， １Ｈ）．
Ｉ−１６０： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４３０．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．５５−８．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６−７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６−７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３−７．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１９−７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６−６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５−６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１−４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１６−３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０−３．６４ （ｍ， １Ｈ）．
Ｉ−１６１： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４６８．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １１．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７−７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３１−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２−７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５−６．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７９−６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１２ （ｓ， １Ｈ）， ６．２２−６．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４９−３．４４ （ｍ， １Ｈ）．
Ｉ−１６２： 淡白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ３６７．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１２．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５−７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４−７．００ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｄ， ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）．
Ｉ−１６３： 白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４４３．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １３．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２−７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３５−７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８−７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７−７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２−６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｄ， ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）．
Ｉ−１６４： 淡白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４４５．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．９５ （ｓ， １Ｈ）， ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３−７．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１９−７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７−７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６−６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）．
Ｉ−１６５： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４４４．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．５２−８．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１−７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１−７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３−７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６−７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４−６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）．
Ｉ−１６６： 淡白色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４８２．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １１．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８−７．３０ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１２−７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６−６．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８０−６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５６ （ｓ， ３Ｈ）．
Ｉ−１６７： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ３８３．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ７．７８−７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３（ｓ， １Ｈ）， ７．４１−７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４−６．９６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３７−３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４−３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７−２．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．４９−１．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５−１．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０−０．８６ （ｍ， ３Ｈ）．
Ｉ−１６８： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４５９．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１−７．３７（ｍ， ４Ｈ），７．３２−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５−７．３２（ｍ， ３Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ５Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３−３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７−２．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．５１−１．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−１６９： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４６１．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３−７．３９（ｍ， ４Ｈ），７．１６（ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０−７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６−６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７−３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９−２．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．５１−１．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−１７０： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４６０．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．４７−８．４１（ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２−７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１４−７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０−７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８６−６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５−３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３−３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９−２．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．６８−１．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−１７１： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４９８．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １１．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８−７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３０−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２−７．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１２ （ｓ， １Ｈ）， ３．４６−３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９−２．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．５４−１．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−１７２： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４３１．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２−７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１−７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３３−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５−７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６−７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０−６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｓ， １Ｈ）， ２．６６−２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１−２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−１７３： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４３３．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４−８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３−７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１８−７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７−７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６−６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０−４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５−２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３−２．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−１７４： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４３２．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．４２−８．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９−７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３−７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２−７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１７−７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９−４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５−２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２−２．３６ （ｍ， １Ｈ），１．２３ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−１７５： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４７０．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １１．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８−７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１０−７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６−６．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１２ （ｓ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， １Ｈ）， ２．６６−２．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−１７６： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ３５５．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ７．８４−７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２−７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４−６．９７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５３−３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１−３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９−２．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−１７７： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４３１．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ７．８４−７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１−７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３３−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５−７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）． ７．０３ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０−３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３−２．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−１７８： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４３３．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３−７．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７−７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５−６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１−３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５−３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３−２．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−１７９： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４３２．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．４６−８．４４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４−８．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０−７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７−７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１９−７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１−７．０３ （ｍ， ２Ｈ）． ６．９１−６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３６．８９ （ｄ， Ｊ＝８．８， ２Ｈ）， ３．５０−３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３−２．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−１８０： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４７０．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １１．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８−７．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３０−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２−７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９−６．７６（ｍ， ３Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１２ （ｓ， １Ｈ）， ３．５３−３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６−２．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ−１８１： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ３８１．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ７．８６ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７−７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４−７．００ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０３−３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３−３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５−３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１−２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７−１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．７６−１．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．６４−１．５６ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−１８２： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４５７．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２−７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２８−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６−７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１７−７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８−７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２−６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１−３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９−３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４−３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１−２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１−１．９８ （ｍ，１Ｈ）， １．７６−１．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．６９−１．５８（ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−１８３： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４５９．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４３−７．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１９−７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２−４．０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４−３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１−３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６−２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．００−１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．７７−１．６１ （ｍ， ３Ｈ）．
Ｉ−１８４： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４５８．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５−８．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３−７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９−７．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０９−７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４−６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２−４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１−３．６８ （ｍ，１Ｈ）， ３．３０−３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８−２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１−１．９９ （ｍ，１Ｈ）， １．７６−１．６１（ｍ， ３Ｈ）．
Ｉ−１８５： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４９６．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．７５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１−７．４０ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１３−７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６−６．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８０−６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５−４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９−３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１−２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７−１．９７ （ｍ，１Ｈ）， １．７７−１．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．６７−１．６２（ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−１８６： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４５７．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ７．３９−７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２６−７．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１３−７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４−７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０−６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３７−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５−３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８−３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９−３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３−２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７−２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３−２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８−１．９４ （ｍ， １Ｈ）．
Ｉ−１８７： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４５９．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４３−７．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２７−４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９−３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９−２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２−２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１−２．０５ （ｍ，２Ｈ）， ２．００−１．８５ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−１８８： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４５８．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５−８．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７−７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２０−７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４−７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５−７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１−６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３９−４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８−３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２−３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１−３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４−２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８−２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６−１．９５ （ｍ， １Ｈ）．
Ｉ−１８９： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４９６．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．３４ （ｓ， １Ｈ）， １１．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９−７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３０−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２−７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６−６．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８０−６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２７−４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８−３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６−３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８−３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３−２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６−１．８４ （ｍ， ４Ｈ）．
Ｉ−１９０： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ３６７．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ７．８７−７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２−７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６−７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４−７．００ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６４−３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８−３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， （ｓ， １Ｈ）， ３．２６−３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５−２．２０ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−１９１： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４４３．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ７．４２−７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４−７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６−７．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３−３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８−３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８−３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９−２．１８ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−１９２： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４４５．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４４−７．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７−７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７−６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７−３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１−３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２−３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２−２．２０ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−１９３： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４４４．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３−８．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４−７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２−７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５−７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４−６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８−３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０−３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３−３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３−２．１７ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−１９４： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４８２．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １１．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０−７．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９−７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６−６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０−６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２７ （ｓ， １Ｈ）， ３．６６−３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０−３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６−２．２２ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−１９５： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ３６７．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ７．８２−７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６−７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９−７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６−７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３−６．９２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６４−３．５８ （ｓ， ２Ｈ）， １．０６ （ｓ， ２Ｈ）， １．９８ （ｓ， ２Ｈ）．
Ｉ−１９６： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４４３．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４−７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３２−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５−７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ＝１３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３−７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９−６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１−３．４７ （ｓ， ２Ｈ）， １．１１−１．０４ （ｓ， ２Ｈ）， １．００−０．９６ （ｓ， ２Ｈ）．
Ｉ−１９７： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４４５．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．４０ （ｓ，１Ｈ）， ９．００ （ｓ，１Ｈ）， ８．５９ （ｓ，２Ｈ）， ８．０９ （ｓ，１Ｈ）， ７．４３−７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６−７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５−６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５−３．５４ （ｓ， ２Ｈ）， １．１０−１．０９ （ｓ， ２Ｈ）， １．０１−１．００ （ｓ， ２Ｈ）．
Ｉ−１９８： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４４４．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．４１−８．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２−７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２−７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５−６．９３ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２−３．４７ （ｓ， ２Ｈ）， １．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ２Ｈ）．
Ｉ−１９９： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４８２．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １１．１８ （ｓ，１Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６−７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２−７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５−６．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１２ （ｓ， １Ｈ）， ３．５４（ｓ， ２Ｈ）， １．０９ （ｓ， ２Ｈ）， １．０１ （ｓ， ２Ｈ）．
Ｉ−２００： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ３８１．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ７．８２ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０−７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２−７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４−６．９５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３７−３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６−３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６−２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０−２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５−２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８−１．８３ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−２０１： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４５７．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１２．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０−７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１−７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３２−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５−７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６−７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３７−３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６−３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１−２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６−２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４−２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１−１．８３ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−２０２： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４５９．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．００−８．９９ （ｍ， １Ｈ）， ８．５６−８．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８−７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６−７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７−７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４−６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２−３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３−３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４−２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３−２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５−２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２−２．１０ （ｍ， １Ｈ）．
Ｉ−２０３： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４５８．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．４１−８．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９４−７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２−７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２−７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１７−７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８−３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８−３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６−２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６−２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６−２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９−１．８５ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−２０４： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４９６．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１２．１１ （ｓ， １Ｈ）， １１．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２−７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７−７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３０−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２−７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５−６．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１２ （ｓ， １Ｈ）， ３．４０−３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０−３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１−２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２−２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９−２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３−１．８６ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−２０９： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４５７．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．４８−７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４−７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２５−７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４−４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８−３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１−２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９−２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１−１．８８ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−２１０： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４５９．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４３−７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７−７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４−７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６−４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６−３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８−２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８−２．０４ （ｍ， ２Ｈ），１．９６−１．８５ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−２１１： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４５８．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５４−８．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５−７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１−７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２−７．１８ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．００−６．８９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ＝１３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０−２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９−１．８６ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−２１２： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４９６．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２−７．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８−４．０４ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２−２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１−２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５−１．８６ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−２１３： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４５９．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．４６ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４−７．２８ （ｍ， ７Ｈ）， ７．１１−７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３７−４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３−４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０−３．８１（ｍ， ２Ｈ）， ３．３４−３．２３ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−２１４： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４６１．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３７−４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１−４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９−３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２−３．３６ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−２１５： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４６０．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４９−８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２−７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３６−４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９−４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８−３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３−３．３５ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−２１６： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４９８．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １１．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９−７．３１ （ｍ， ７Ｈ）， ７．１２−７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６−４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６−３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０−３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７−３．２２ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−２１７： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４７１．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ７．４１−７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３４−７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７−７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６−７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１−３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０−３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１−３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９−２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．６９−１．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９−２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．４９−１．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．１８−１．１５ （ｍ， １Ｈ）．
Ｉ−２１８： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４７３．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２−７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１８−７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４−３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６−３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４−３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７−２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．７０−１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９−１．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ （ｓ， ３Ｈ）．
Ｉ−２１９： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４７２．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５−７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０−７．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１４−７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３−３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３−３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３−３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７−２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．７０−１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９−１．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ （ｓ， ３Ｈ）．
Ｉ−２２０： 黄色固体． ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ５１０．１．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １１．２１ （ｓ，１Ｈ）， ７．３８−７．３０ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１２−７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４−３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３−３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４−３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７−２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．７２−１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６−１．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｓ， ３Ｈ）．
１．２化合物Ｉ−２２９〜Ｉ−２４０の合成
一般的情報：すべての蒸発は、回転式エバポレーターを用いて真空下で行った。分析用サンプルを真空下（１〜５ｍｍＨｇ）室温で乾燥させた。シリカゲルプレート上で、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を実施し、ＵＶ光（２１４および２５４ｎｍ）によりスポットを視覚化した。シリカゲル（２００〜３００メッシュ）を使用して、カラムおよびフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行った。溶媒系は体積による混合物として報告される。すべてのＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ４００（４００ＭＨｚ）分光器に記録した。１Ｈ化学シフトは、重水素化溶媒を内部標準として用いて、δ値で、ｐｐｍで報告される。データは以下の通り報告される：化学シフト、多重度（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｂｒ＝ブロード、ｍ＝多重線）、結合定数（Ｈｚ）、積分。
エレクトロスプレーイオン化を用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ６１１０または６１２０質量分析器によりＬＣＭＳスペクトルを得た。他に示されている場合を除いて、一般的ＬＣＭＳ条件は以下の通りであった：
方法Ａ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００−６１１０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：３．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］から０％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および１００％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］で０．８分間、次いでこの条件で０．４分間、最後に９５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］で０．０１分間に変える）。
方法Ｂ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００−６１１０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５ｐｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］から０％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および１００％［ＣＨ３ＣＮ＋１０．０５％ＴＦＡ］で１．６分間、次いでこの条件下で１．４分間、最後に９５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および５％［ＣＦｂＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］で０．０５分間およびこの条件下で０．７分間に変える）。
方法Ｃ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５ｐｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］で１．６分間、次いでこの条件下で１．４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］で０．１分間およびこの条件下で０．７分間に変える）。
化合物Ｉ−２４０の合成スキーム
Figure 2022500499
 ２４０−０１の合成
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−フェニルエタノン（２４０−０、１．９８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、チオシアン酸ナトリウム（０．８２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を８０℃で終夜撹拌した。ＬＣＭＳにより示された反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−フェニル−２−チオシアナトエタノン（２４０−０１、１．２ｇ、収率６８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ計算値：１７７．０；ＭＳ実測値：１７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２４０−０２の合成
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１−フェニル−２−チオシアナトエタノン（２４０−０１、３５４．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルモルホリン−２−カルボキシレート（２９２．５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を６０℃で終夜撹拌した。ＬＣＭＳにより示された反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２４０−０２：メチル４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）モルホリン−２−カルボキシレート（４００．５ｍｇ、収率６６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ計算値：３０４．１；ＭＳ実測値：３０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２４０−０３の合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）モルホリン−２−カルボキシレート、２４０−０２（３０４．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（２６７．５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を−６０℃で０．３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより示された反応の完了後、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）でクエンチし、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル４−（５−ブロモ−４−フェニルチアゾール−２−イル）モルホリン−２−カルボキシレート、２４０−０３（３５０．５ｍｇ、収率９２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ計算値：３８２．０；ＭＳ実測値：３８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
２４０−０４の合成
ジオキサン（１０ｍＬ）中のメチル４−（５−ブロモ−４−フェニルチアゾール−２−イル）モルホリン−２−カルボキシレート、２４０−０３（１９１．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４’−フルオロビフェニル−４−イルボロン酸（３２４．２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３１８．９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（３８．２ｍｇ、２０％ｗ／ｗ）を添加し、次いで混合物をマイクロ波内、６０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより示された反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル４−（５−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−フェニルチアゾール−２−イル）モルホリン−２−カルボキシレート、２４０−０４（２００．２ｍｇ、収率８４％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ計算値：４７４．１；ＭＳ実測値：４７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｉ−２４０の合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のメチル４−（５−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−フェニルチアゾール−２−イル）モルホリン−２−カルボキシレート（２４０−０４、１１８．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２１．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより示された反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを０．０５Ｍ ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）で希釈し、濾過し、固体を濾過によって収集し、水で洗浄して、４−（５−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−フェニルチアゾール−２−イル）モルホリン−２−カルボン酸（Ｉ−２４０、５１．２ｍｇ、収率４４％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ計算値：４６０．１； ＭＳ観測値：４６１．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５−７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．０， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５−７．２６ （ｍ， ７Ｈ）， ４．３２ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．８， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３−４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄｄ， Ｊ＝ １２．４， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５−３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９−３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１−３．３２ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−２３９の合成スキーム
Figure 2022500499
 ２３９−０１の合成
水（１００ｍＬ）と混合したジオキサン（４００ｍＬ）中の２３９−０（２４ｇ、１２１ｍｍｏｌ）、０１−Ｒ（１８．６ｇ、１３３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３３．６ｇ、２４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．９ｇ、６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加し、反応混合物を８０℃に加熱し、３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより示された反応の完了後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これを水（２００ｍＬ）に溶解し、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２３９−０１（２０ｇ、収率７７．２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ計算値：２１４．１；ＭＳ実測値：２１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２３９−０２の合成
ＤＣＭ（１４０ｍＬ）中の２３９−０１（１４ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢｒ３（２０．８ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳにより示された反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２３９−０２（１５ｇ、収率７８．５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ計算値：２９２．０；ＭＳ実測値：２９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
２３９−０３の合成
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の２３９−０２（１０．４ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＳＣＮ（２．９ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＬＣＭＳにより示された反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２３９−０３（７．５ｇ、収率７７．７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ計算値：２７１．０；ＭＳ実測値：２７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
２３９−０４の合成
ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の２３９−０３（４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａ（２．７ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃に加熱し、終夜撹拌した。ＬＣＭＳにより示された反応の完了後、反応混合物を濾過し、固体をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄して、２３９−０４（３．４ｇ、収率５８．１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ計算値：３９８．１；ＭＳ実測値：３９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
２３９−０５の合成
水（５ｍＬ）と混合したＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の２３９−０４（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（１７４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（８４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＣＦ３Ｉ（１．９６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳにより示された反応の完了後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、２３９−０５（１９０ｇ、収率４０．８％）を白色の固体として得た。ＭＳ計算値：４６６．１；ＭＳ実測値：４６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｉ−２３９の合成
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）と混合したＴＨＦ（５ｍＬ）中の２３９−０５（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和ＬｉＯＨ（２Ｍ、１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより示された反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得、２Ｎ ＨＣｌで混合物をｐＨ６に調整し、固体を濾過によって収集して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｉ−２３９（４０ｍｇ、収率４２．１％）を白色の固体として得た。ＭＳ計算値：４５２．１； ＭＳ観測値：４５３．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １３．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９−７．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２−３．９４ （（ｍ， ２Ｈ）， ３．７４−３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０−３．４１ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−２３８の合成スキーム
Figure 2022500499
 ２３８−０１の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の２３８−０（１．０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、−６０℃で、ＮＢＳ（４３４ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−６０℃で１時間撹拌し、次いで飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）でクエンチし、水（５０ｍＬ）で希釈した。生成した混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２３８−０１（６５０ｍｇ、収率：５０．０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ計算値：４７４．０；ＭＳ実測値：４７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
２３８−０２の合成
ＤＭＦ（９ｍＬ）中の２３８−０１（２４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ）３Ｃｌ２（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、ＭｅＺｎＣｌ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で２時間撹拌した。濾過および濃縮の後、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２３８−０２（９０ｍｇ、収率：４３％）を白色の固体として得た。ＭＳ計算値：４１０．１；ＭＳ実測値：４１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｉ−２３８の合成
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）と混合したＴＨＦ（３ｍＬ）中の２３８−０２（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和ＬｉＯＨ（２Ｍ、１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより示された反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得、２Ｎ ＨＣｌで混合物をｐＨ６に調整し、固体を濾過によって収集して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｉ−２３８（４４．６ｍｇ、収率２８％）を白色の固体として得た。ＭＳ計算値：３９６．１； ＭＳ観測値：３９７．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ７．７８−７．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３４−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８−３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０−３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２−２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００−１．９７ （ｍ， １Ｈ），１．７５−１．６２ （ｍ， ３Ｈ）．
Ｉ−２３７の合成スキーム
Figure 2022500499
 ２３７−０２の合成
トルエン（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メチルチアゾール、２３７−０１（３５６．４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、メチルモルホリン−２−カルボキシレート（２９１．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＸｐｈｏｓ（１８５．６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、（７１．２ｍｇ、２０％ｗ／ｗ）を添加し、次いで混合物を１１３℃で終夜撹拌した。ＬＣＭＳにより示された反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル４−（４−メチルチアゾール−２−イル）モルホリン−２−カルボキシレート、２３７−０２（４０４．５ｍｇ、収率８３％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ計算値：２４２．１；ＭＳ実測値：２４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２３７−０３の合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル４−（４−メチルチアゾール−２−イル）モルホリン−２−カルボキシレート、２３７−０２（２４２．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１７６．２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を−６０℃で０．２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより示された反応の完了後、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）でクエンチし、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル４−（５−ブロモ−４−メチルチアゾール−２−イル）モルホリン−２−カルボキシレート、２３７−０３（１４０．２ｍｇ、収率４４％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ計算値：３２０．０；ＭＳ実測値：３２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
２３７−０４の合成
ジオキサン（１０ｍＬ）中のメチル４−（５−ブロモ−４−メチルチアゾール−２−イル）モルホリン−２−カルボキシレート、２３７−０３（１４０．２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、４’−フルオロビフェニル−４−イルボロン酸（２８０．８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２７５．６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２８．０ｍｇ、２０％ｗ／ｗ）を添加し、次いで混合物をマイクロ波内、６０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより示された反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル４−（５−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）モルホリン−２−カルボキシレート、２３７−０４（１２０．０ｍｇ、収率６６％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ計算値：４１２．１；ＭＳ実測値：４１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｉ−２３７の合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のメチル４−（５−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）モルホリン−２−カルボキシレート、２３７−０４（１２０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２４．４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより示された反応の完了後、反応混合物を０．０５Ｍ ＨＣｌ溶液（５ｍｌ）で希釈し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（５−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）モルホリン−２−カルボン酸、Ｉ−２３７（２６．５ｍｇ、収率２３％）を白色の固体として得た。ＭＳ計算値：３９８．１； ＭＳ観測値：３９９．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．１４ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．７６−７．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３−７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３−４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１−３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄｄ， Ｊ＝ １２．４， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２−３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ （ｄｄ， Ｊ＝ ９．２， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６−３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）．
Ｉ−２３６の合成スキーム
Figure 2022500499
 ２３６−０１の合成
ジオキサン（１０ｍＬ）中のメチル４−（５−ブロモ−４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イル）モルホリン−２−カルボキシレート、２３６−０１（２３８．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、メチルトリフルオロホウ酸カリウム（１８３．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３１８．９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（４７．６ｍｇ、２０％ｗ／ｗ）を添加し、次いで混合物をマイクロ波内、６０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより示された反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣにより精製して、メチル４−（４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−５−メチルチアゾール−２−イル）モルホリン−２−カルボキシレート、２３６−０２（４５．８ｍｇ、収率２２％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ計算値：４１２．１；ＭＳ実測値：４１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｉ−２３６の合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のメチル４−（４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−５−メチルチアゾール−２−イル）モルホリン−２−カルボキシレート、２３６−０２（４５．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温で０．３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより示された反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得、これを０．０５Ｍ ＨＣｌ溶液（５ｍｌ）で希釈し、濾過し、固体を濾過によって収集し、水で洗浄して、４−（４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−５−メチルチアゾール−２−イル）モルホリン−２−カルボン酸、Ｉ−２３６（２１．７５ｍｇ、収率５０％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ計算値：３９８．１； ＭＳ観測値：４１３．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６−７．７１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３３−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．８， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００−３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄｄ， Ｊ＝ １２．８， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２−３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１−３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９−３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）．
Ｉ−２３５の合成スキーム
Figure 2022500499
 ２３５−０１の合成
エチル４−クロロ−４−オキソブタノエート、２３５−０（１０．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液を、氷冷下で、２８％アンモニア水溶液（１００ｍＬ）に滴下添加し、次いで混合物を室温に温め、この温度で０．５時間撹拌し、混合物を真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦで希釈し、混合物を濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、エチル４−アミノ−４−オキソブタノエート、２３５−０１（４．９ｇ、収率５５．４％）を薄黄色の油状物質として得た。
２３５−０２の合成
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のエチル４−アミノ−４−オキソブタノエート、２３５−０１、（４．３５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、五硫化二リン（５．７３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳにより示された反応の完了後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル４−アミノ−４−チオキソブタノエート、２３５−０２（１．６３ｇ、収率３３．７％）を薄黄色の油状物質として得た。ＭＳ計算値：１６１．０５；ＭＳ実測値：１６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２３５−０４の合成
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エタノン、２３５−０３（１．８ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）およびエチル４−アミノ−４−チオキソブタノエート、２３５−０２（９９２．５ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流させ、溶媒を蒸発させて、粗製物２３５−０４を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３−（４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イル）プロパノエート、２３５−０４（１．９ｇ、収率８７．２％）を白色の固体として得た。ＭＳ計算値：３５５．１０；ＭＳ実測値：３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２３５−０５の合成
ＤＭＳＯ（７．５ｍＬ）中のエチル３−（４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イル）プロパノエート、２３５−０４（５００．０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＦ３Ｉ（８２７．９ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物をＮ２で脱気した。次いでｄｐｐｆ（１５０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、これに続いて３０％Ｈ２Ｏ２（３．４ｍＬ）を添加した。上記混合物を４５℃で１時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）を添加した。生成した混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３−（４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）プロパノエート、２３５−０５（２６０．０ｍｇ、収率：４３．６％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ計算値：４２３．０９；ＭＳ実測値：４２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｉ−２３５の合成
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のエチル３−（４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）プロパノエート、２３５−０５（２６０．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０３．２ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより示された反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得、これを１Ｎ ＨＣｌ溶液（５ｍｌ）で希釈し、生成した混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−チアゾール−２−イル）−プロパン酸、Ｉ−２３５（６３．０ｍｇ、収率：２６．０％）を白色の固体として得た。ＭＳ計算値：３９５．０６； ＭＳ観測値：３９６．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２−７．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｔ， Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）．
Ｉ−２３４の合成スキーム
Figure 2022500499
 ２３４−０１の合成
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のエチル３−（４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イル）プロパノエート、２３４−０（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（６０２．０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）でクエンチし、水（１０ｍＬ）で希釈した。生成した混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３−（５−ブロモ−４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イル）プロパノエート、２３４−０１（８１６．０ｍｇ、収率：６６．９％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ計算値：４３３．０１；ＭＳ実測値：４３３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
２３４−０２の合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中のエチル３−（５−ブロモ−４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イル）プロパノエート、２３４−０１（４００．０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（３３８．０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（６０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５８７．０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を添加した。混合物をマイクロ波において６０℃で２時間撹拌した。濾過および濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３−（４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−５−フェニルチアゾール−２−イル）プロパノエート、２３４−０２（３５０．０ｍｇ、収率：８７．９％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ計算値：４３１．１４；ＭＳ実測値：４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｉ−２３４の合成
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のエチル３−（４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−５−フェニルチアゾール−２−イル）プロパノエート、２３４−０２（２００．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７７．８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより示された反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得、これを１Ｎ ＨＣｌ溶液（５ｍｌ）で希釈し、生成した混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−５−フェニルチアゾール−２−イル）プロパン酸、Ｉ−２３４（４７．１ｍｇ、収率：２５．１％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ計算値：４０３．１０； ＭＳ観測値：４０４．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４−７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３−７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２−７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｔ， Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）．
Ｉ−２３３の合成スキーム
Figure 2022500499
 ２３３−０１の合成
ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中の２３３−０（３．１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａ（１．６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８５℃に終夜加熱した。ＬＣＭＳにより示された反応の完了後、溶媒を真空中で除去し、ＣＣにより精製して、２３３−０１（２．４ｇ、収率５３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ計算値：３９６．１；ＭＳ実測値：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２３３−０２の合成
水（５ｍＬ）と混合した、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の２３３−０１（３４０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（１４９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（７２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＣＦ３Ｉ（１．７ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳにより示された反応の完了後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、２３３−０２（３００ｍｇ、収率７５％）を白色の固体として得た。ＭＳ計算値：４６４．１；ＭＳ実測値：４６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｉ−２３３の合成
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）と混合したＴＨＦ（５ｍＬ）中の２３３−０２（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和ＬｉＯＨ（２Ｍ、１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより示された反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、２Ｎ ＨＣｌで混合物をｐＨ６に調整し、固体を濾過によって収集して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｉ−２３３（３３ｍｇ、収率２８％）を白色の固体として得た。ＭＳ計算値：４５０．１； ＭＳ観測値：４５１．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４−７．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３−３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１−３．６７ （ｍ， １Ｈ），３．４０−３．３４ （（ｍ， ２Ｈ）， ２．６５−２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１−１．９６ （ｍ， １Ｈ），１．７７−１．６３ （ｍ， ３Ｈ）．
Ｉ−２３２の合成スキーム
Figure 2022500499
 ２３２−０１の合成
ＤＭＦ（９ｍＬ）中の２３２−０（２４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１２９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２１１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＰｄｌ１８（６５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、マイクロ波内で８０℃に１時間加熱した。濾過および濃縮の後、残渣をＣＣにより精製して、２３２−０１（１１０ｍｇ、収率：５０％）を白色の固体として得た。ＭＳ計算値：４３６．２；ＭＳ実測値：４３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｉ−２３２の合成
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）と混合したＴＨＦ（３ｍＬ）中の２３２−０１（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２Ｍ、１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより示された反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得、２Ｎ ＨＣｌで混合物をｐＨ６に調整し、固体を濾過によって収集して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｉ−２３２（４０．１ｍｇ、収率３８％）を白色の固体として得た。ＭＳ計算値：４２２．１； ＭＳ観測値：４２３．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １２．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７−７．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３３−３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６−３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５−３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１−３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５−２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５−２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．９９−１．９５ （ｍ， １Ｈ），１．６０−１．５７ （ｍ， ３Ｈ）， １．０７−１．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５７−０．５０ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−２３１の合成スキーム
Figure 2022500499
 ２３１−０２の合成
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２３１−０１（１．００ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルモルホリン−３−カルボキシレート（０．５４ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を還流させながら終夜撹拌した。ＬＣＭＳにより示された反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２３１−０２（０．７４ｇ、収率５０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ計算値：３９８．１；ＭＳ実測値：３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２３１−０３の合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２３１−０２（４３０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１５０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温で５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより示された反応の完了後、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）でクエンチし、水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２３１−０３（３７２ｍｇ、収率７２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ計算値：４７６．０；ＭＳ実測値：４７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
２３１−０４の合成
ジオキサン（６ｍＬ）中の２３１−０３（４１０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３１５ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（５４７ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（７０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を５０℃で終夜撹拌した。ＬＣＭＳにより示された反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２３１−０４（３１６ｍｇ、収率７７％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ計算値：４７４．１；ＭＳ実測値：４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｉ−２３１の合成
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／１ｍＬ／１ｍＬ）中の２３１−０４（１５６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより示された反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得、これを１Ｎ ＨＣｌでＰＨ＝６に酸性化し、濾過した。沈殿物を分取ＨＰＬＣ（基本的方法）により精製して、Ｉ−２３１（４９ｍｇ、収率３２％）を白色の固体として得た。ＭＳ計算値：４６０．１； ＭＳ観測値：４６１．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７２−７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７−７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０−７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７−７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０−７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ＝１０．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２３−４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１−３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８−３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７−３．４１ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｉ−２３０の合成スキーム
Figure 2022500499
 ２３０−１の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン−１−オン（１．０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ２（０．７７ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで反応物を室温に温め、３時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。所望の生成物を黄色の固体（５８０ｍｇ、収率：４３．１％）として得た。
２３０−２の合成
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン−１−オン（５８０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＳＣＮ（３０６ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃に加熱し、９０℃で３時間撹拌した。溶媒を濃縮した。固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。混合物を水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。所望の生成物を黄色の固体（５７０ｍｇ、粗収率：約１００％）として得た。
２３０−３の合成
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−チオシアナトプロパン−１−オン（５７０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル３−アミノ−２−メチルプロパノエート（５２４ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃に加熱し、９０℃で終夜撹拌した。溶媒を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を黄色の固体（７７ｍｇ、収率：９．７％）として得た。
Ｉ−２３０の合成
エチル３−（４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−２−メチルプロパノエート（７７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）を添加した。ＬｉＯＨ（９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。反応を１Ｎ ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物を１時間撹拌した。混合物を濾過した。湿ったケーキを乾燥させた。所望の生成物を白色の固体（７０ｍｇ、収率：９７．８％）として得た。ＭＳ計算値：３７０．１； ＭＳ観測値：３７１．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １．２８ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ２．３４ （３Ｈ， ｓ）， ２．９４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６， ７．６Ｈｚ）， ３．３３−３．３６ （１Ｈ， ｍ）， ３．５５−３．６２ （１Ｈ， ｍ）， ７．０６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．８， ８．８Ｈｚ）， ７．４６−７．５８ （６Ｈ， ｍ）， ９．４３ （１Ｈ，ｓ）， １３．５６ （１Ｈ，ｓ）
Ｉ−２２９の合成スキーム
Figure 2022500499
 ２２９−１の合成
１−（４−ブロモフェニル）エタノン（５．０ｇ、２５．１２ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（４．６ｇ、３２．６６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．９ｇ、５０．２４ｍｍｏｌ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５ｇ）、ジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を、Ｎ２で保護して、反応器に投入した。反応物を９０℃に加熱し、２時間撹拌した。混合物を、珪藻土を介して濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を白色の固体（５．３ｇ、収率：９８．５％）として得た。
２２９−２の合成
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エタノン（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＢｒ２（１．０４ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を加熱還流し、終夜撹拌した。混合物を室温に冷却した。混合物を濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ×３）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。所望の生成物を黄色の固体（６８０ｍｇ、収率：９９．４％）として得た。
２２９−３の合成
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エタノン（６８０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＳＣＮ（３７６ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃に加熱し、９０℃で３時間撹拌した。溶媒を濃縮した。固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。混合物を水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。所望の生成物を黄色の固体（６００ｍｇ、収率：９５．３％）として得た。
２２９−４の合成
ｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−チオシアナトエタノン（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−アミノ−２−メチルプロパン酸（２８５ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２２３ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃に加熱し、９０℃で終夜撹拌した。溶媒を濃縮した。所望の粗生成物を黄色の油状物質（１．４ｇ、収率：２００％）として得た。
２２９−５の合成
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の３−（４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イルアミノ）−２−メチルプロパン酸（１．３ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（０．８７ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３時間撹拌した。溶媒を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を黄色の固体（５４０ｍｇ、収率：３９．９％）として得た。
２２９−６の合成
メチル３−（４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イルアミノ）−２−メチルプロパノエート（５４０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（５０７ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２４５ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を圧力タンク反応器に投入した。ＣＦ３Ｉ（約５ｇ）を混合物に投入した。反応物を室温で終夜撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。混合物を水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。所望の生成物を黄色の固体（４００ｍｇ、収率：６２．６％）として得た。
Ｉ−２２９の合成
メチル３−（４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イルアミノ）−２−メチルプロパノエート（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）を添加した。ＬｉＯＨ（１３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。材料がＴＬＣにおいて消滅するまで（０．５〜１時間）、混合物を室温で撹拌した。反応を１Ｎ ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。溶媒を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を橙赤色の固体（２５ｍｇ、収率：１２．９％）として得た。ＭＳ計算値：４２４．１； ＭＳ観測値：４２４．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １．０６ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．７２−２．７８ （１Ｈ， ｍ）， ３．３３−３．４０ （２Ｈ， ｍ ）， ７．３２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．８， ８．８Ｈｚ）， ７．５９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ） ， ７．７４−７．８０（４Ｈ， ｍ）， ８．４８−８．５１（１Ｈ， ｍ）
（実施例２）
ヒトｅＩＦ４Ｅ／４Ｇ２結合アッセイにおける化合物の試験
Ｃ末端のＨｉｓタグを有するヒトｅＩＦ４Ｅ（ａａ２８〜２１７）を封入体のＥ．ｃｏｌｉ中に発現させた。タンパク質を８Ｍウレアで可溶化し、ニッケルを投入したＨｉｓＴｒａｐ ＨＰカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して、変性条件下で精製した。次いで、精製したタンパク質を、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．０、０．５Ｍ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５Ｍアルギニン、加えて６Ｍウレア中で希釈することによりリフォールディングし、次いでウレアを含まない同じ緩衝液への透析を終夜行った。タンパク質の、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ６．５、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴへのさらなる透析を行い、Ｈｉｔｒａｐ ＳＰセファロースＦＦカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して濃縮した。濃縮したタンパク質の２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．０、０．５Ｍ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴおよび１０％グリセロールへの透析を行い、使用時まで−８０℃で貯蔵した。
試験化合物（ＤＭＳＯ中３．４３ｍＭストック）をＤＭＳＯ中で２倍段階希釈した（１０の濃度点）。化合物溶液（１．２μｌ／ウェル）をブラック３８４ウェルポリプロピレンマイクロプレート（Ｍａｔｒｉｘ、Ｔｈｅｒｍａｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に添加した。ウェル１個当たり２２マイクロリットルのアッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＮａＰｉ、ｐＨ６．５、５０ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴおよび０．５ｍｇ／ｍｌのガンマグロブリン）およびウェル１個当たり８マイクロリットルのアッセイ緩衝液中８２．５ｎＭの精製ｅＩＦ４Ｅを添加した。サンプルを室温で（２０〜２３℃）１５分間インキュベートした。ビオチン標識した４Ｇ２ペプチド（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｔｙｒ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ａｈａ−Ｂｉｏ）−ＮＨ２、ＤＭＳＯ中１．７５μＭストック）をアッセイ緩衝液（ＤＴＴを含まない）中で０．１４μＭに希釈し、５μｌ／ウェルを添加した。サンプルを室温で１５分間インキュベートした。ウェル１個当たり５マイクロリットルのアッセイ緩衝液（ＤＴＴを含まない）中６．４ｎＭ Ｅｕ−ストレプトアビジン（Ｅｕ−ＳＡ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）および８０ｎＭアロフィコシアニン（ＡＰＣ）−抗Ｈｉｓ抗体（Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を次いで添加し、サンプルを室温で２０分間インキュベートした。
３４０ｎｍにおいて励起ならびに６１５ｎｍおよび６６５ｎｍにおいて発光蛍光をＥｎｖｉｓｉｏｎリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で読み取ることにより、アッセイシグナルをモニターした。正規化されたＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光共鳴エネルギー移動法）アッセイシグナル（Ｒｎ）を以下の式で計算した：
Ｒｎ＝［（Ａ−Ｂａ−Ｃ×Ｄ）／（Ｄ−Ｂｄ）］×（Ｄｃ−Ｂｄ）
（式中、Ａは、６６５ｎｍにおけるサンプルの蛍光強度であり、
Ｄは、６１５ｎｍにおけるサンプルの蛍光強度であり、
ＢａおよびＢｄは、それぞれ６６５ｎｍおよび６１５ｎｍにおけるプレートバックグランドであり、
Ｄｃは、６１５ｎｍにおけるアッセイ緩衝液中の０．７８ｎＭ Ｅｕ−ＳＡの蛍光強度である）。
クロストーク因子（Ｃ）は以下の式で決定される：
Ｃ＝（Ａｃ−Ｂａ）／（Ｄｃ−Ｂｄ）
（式中、Ａｃは６６５ｎｍにおけるアッセイ緩衝液中の０．７８ｎＭ Ｅｕ−ＳＡの蛍光強度である）。
ＩＣ５０値は、ｘＬＦｉｔプログラム（ＩＤＢＳ）を使用して計算した。以下の表２は一部の化合物のＩＣ５０を列挙しており、この中でＡはＩＣ５０＜５μＭを表し、Ｂは５〜２５μＭの間のＩＣ５０を表し、ＣはＩＣ５０＞２５μＭを表す。
Figure 2022500499
Figure 2022500499
Figure 2022500499
Figure 2022500499

Claims (30)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022500499
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、式中、
    Ｌ１は、結合、Ｏ、またはＳであり、
    Ｒ１は、フェニル、８〜１０員二環式芳香族炭素環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式複素芳香族環から選択される、必要に応じて置換されている環であり、
    Ｌ２は、Ｃ１〜８の二価の直鎖状または分枝状炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖の１、２、または３つのメチレン単位は、必要に応じておよび独立して、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃｙ−により置き換えられており、
    各Ｒは、水素または必要に応じて置換されている−Ｃ１〜６脂肪族から独立して選択され、
    各−Ｃｙ−は、独立して、３〜６員単環式の飽和もしくは部分的に不飽和な炭素環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員単環式の飽和もしくは部分的に不飽和な複素環式環から選択される、必要に応じて置換されている二価の環であり、
    Ｒ２は−ＣＯＯＲであり、
    Ｒ３は、Ｒ、ハロゲン、またはフェニル、８〜１０員二環式芳香族炭素環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式複素芳香族環から選択される、必要に応じて置換されている環である、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  2. Ｌ１が結合である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  3. Ｌ１がＯである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  4. Ｌ１がＳである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  5. Ｒ１が非置換フェニルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  6. Ｒ１が、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＨ、非置換−Ｃ１〜６アルキル、非置換−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、非置換３〜８員単環式飽和または部分的に不飽和な複素環式環から独立して選択される１〜４つの置換基により置換されているフェニルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  7. Ｒ１が、
    Figure 2022500499
     である、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  8. Ｒ１が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員単環式複素芳香族環である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  9. Ｒ１が、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＨ、非置換−Ｃ１〜６アルキル、非置換−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１〜４つの置換基により置換されている、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式複素芳香族環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換３〜８員単環式飽和または部分的に不飽和な複素環式環である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  10. Ｒ１が、
    Figure 2022500499
     である、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  11. Ｌ２がＣ１〜８二価の直鎖状または分枝状炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖の１つのメチレン単位が、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃｙ−により必要に応じて置き換えられている、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  12. ＲがＨである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  13. 各−Ｃｙ−が、独立して、非置換−Ｃ１〜６アルキルで１〜４回必要に応じて置換されている、二価のＣ３〜６単環式飽和炭素環である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  14. 各−Ｃｙ−が、独立して、非置換−Ｃ１〜６アルキルで１〜４回必要に応じて置換されている、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、二価の３〜６員単環式飽和複素環式環である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  15. Ｌ２が、
    Figure 2022500499
     である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  16. Ｌ２が、
    Figure 2022500499
     である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  17. Ｌ２が、
    Figure 2022500499
     である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  18. Ｌ２が、
    Figure 2022500499
     である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  19. Ｒ２が−ＣＯＯＨである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  20. Ｒ２が−ＣＯＯＣＨ３または−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  21. Ｒ３がハロゲンである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  22. Ｒ３が必要に応じて置換されているフェニルである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  23. Ｒ３が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５〜６員単環式複素芳香族環である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  24. Ｒ３が、
    Figure 2022500499
     である、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  25. Ｒ３が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている８〜１０員二環式複素芳香族環である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  26. Ｒ３が、
    Figure 2022500499
     である、請求項２５に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  27. Ｒ３がＨである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  28. 表１から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  29. 請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含む、医薬組成物。
  30. 患者においてがんを処置するための方法であって、前記患者に、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与することを含む、方法。
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