KR20220034739A - Tead 억제제 및 이의 용도 - Google Patents

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알프레도 시. 카스트로
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이케나 온콜로지, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 화합물, 이의 조성물, 및 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

TEAD 억제제 및 이의 용도
관련 출원의 교차-참조
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e)하에 2019년 5월 31에 출원된 미국 가특허출원 번호 62/855,082; 2019년 10월 31일에 출원된 미국 가특허출원 번호 62/928,931; 2019년 12월 6일에 출원된 미국 가특허출원 번호 62/944,567; 및 2020년 5월 15일에 출원된 미국 가특허출원 번호 63/025,336의 이점을 주장하고, 이들 각각의 내용을 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
발명의 기술 분야
본 발명은 전사 증진인자 연관 도메인 (Transcriptional Enhancer Associate Domain; TEAD)의 억제에 유용한 화합물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 본원에 기재된 다양한 질환, 장애, 및 상태의 치료에서 상기 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
발명의 배경
Yes-연관된 단백질 (YAP) 및 PDZ-결합 모티프 (TAZ)를 갖는 전사 공-활성제는 Hippo 경로 네트워크의 전사 공-활성제이고, 세포 증식, 이동, 및 아폽토시스를 조절한다. Hippo 경로의 억제는 핵으로의 YAP/TAZ 전위를 촉진하고, 여기서, YAP/TAZ는 TEAD 전사 인자와 상호작용하고, 표적 유전자의 발현을 공동활성화시키고, 세포 증식을 촉진한다. Hippo 경로 네트워크의 하나 이상의 구성원에서 YAP 및 TAZ 및/또는 돌연변이의 과활성화는 다수의 암에 연루되어 있었다.
발명의 요지
Hippo 신호 캐스케이드 암 생물발생 및 종양 유지를 위한 중요한 경로이다. Hippo 경로는 NF2와 같은 유전자의 기능 돌연변이 손실을 통해 다수의 암 징후에 걸쳐서 심하게(heavily) 돌연변이된다. 이들 종양-유발 돌연변이는 TEAD 단백질 부류 구성원과의 필수적인 상호작용을 통해 다수의 생존-유발(pro-survival) 및 증식 유전자의 발현을 유발하는 다운스트림 전사 공활성제 YAP 및 TAZ의 구성(constitutive) 활성화를 야기한다. 추가로, 이러한 제약없는 전사 프로그램은 종양 미세환경에서 향상된 면역 억압을 유발한다. 본원에 기재된 바와 같이, 이러한 종양발생 경로를 표적화하기 위해, TEAD에 선택적으로 결합하고 YAP 및 TAZ와 이들의 상호작용을 방해하여, 이에 의해 YAP- 및 TAZ-의존적 전사를 하향조절하는 신규한 소분자 억제제를 확인하였다. 본원에서 입증된 바와 같이, 이들 TEAD 억제제는 YAP 및 TEAD 간의 상호작용에서 중요한 TEAD 팔미토일화를 방지한다. 추가로, 본원에 기재된 TEAD 억제제는 YAP-의존적 (즉, Hippo 경로-결핍 암 세포주)의 시험관내 증식을 억제하지만, Hippo 경로 야생형 암 세포주의 시험관내 증식을 억제하지 않는다. 중요하게는, 본원에 나타낸, 본 발명의 TEAD 억제제 화합물은 분화된 마우스 발세포 세포주의 생존에 영향을 주지 않거나 마우스 콩팥 조직학을 위태롭게 하지 않았다. 후속적인 생체내 실험은 본원에 기재된 TEAD 억제제가 경구 투약 후 사람 종양 이종이식에서 YAP-의존적 유전자를 하향조절함을 입증한다. 추가로, 본원에 기재된 TEAD 억제제는 마우스에서 잘 허용되는 경구 용량으로 사람 종양 이종이식의 단일 제제 종양 성장 억제를 나타낸다. 본원에 기재된 데이터는 암에서 Hippo 경로를 표적화하기 위해 본원에 제공된 소분자 TEAD 억제제의 능력을 입증한다.
본 발명에 이르러, 본 발명의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물이, TEAD 억제제로서 유효하다는 것을 발견하였다. 하나의 측면에서, 본 발명은 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
상기 화학식 I'에서,
각 변수는 본원에 정의되고 기재되어 있다.
하나의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00002
상기 화학식 I에서,
각 변수는 본원에 정의되고 기재되어 있다.
본 발명의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 조성물은, TEAD와 연관된 다양한 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 유용한다. 이러한 질환, 장애, 또는 상태는 세포 증식 장애 (예를 들면, 본원에 기재된 암)을 포함한다.
도 1은 Hippo 경로 신호의 도식을 도시한다.
도 2는 화합물 I-12의 이성체 2에 의한 NF2 돌연변이 세포주의 세포 성장의 억제를 나타낸다. 세포 증식에 미치는 화합물 I-12의 이성체 2의 효과는 Hippo/NF2 돌연변이의 존재에 의존한다. 화합물 I-12의 이성체 2는 NF2 야생형 H28 세포주에 어떠한 효과도 나타내지 않는다.
도 3은 3-일 Cell TITERGLO™ 검정으로 평가된 화합물 I-12의 이성체 2의 항-증식 효과를 나타낸다. 세포주를 암 의존도 점수 (Cancer Dependency score) 및 공지된 상호작용 종양유전자의 샘플링을 기초로 하여 선택하였다. EC50 <0.2 μM 또는 <1.0 μM을 갖는 세포주를 박스로 나타낸다. EC50 값을 변곡점으로부터 계산하였다.
도 4는 BALB/c 마우스에서 투여 후 화합물 I-186의 이성체 1의 약동학적 (PK) 성질을 도시한다.
도 5는 실시간 PCR을 이용하는 화합물 I-12의 이성체 2 및 화합물 I-186의 이성체 1의 약력학적 (PD) 성질을 도시한다.
도 6A-6B는 H226 중피종 이종이식 모델에서 화합물 I-12의 이성체 2 (6A) 및 화합물 I-186의 이성체 1 (6B)의 항-종양 활성을 나타낸다. 연구 동안 체중에 대한 어떠한 효과도 관찰되지 않았다. 연구 말기에 신장은 조직병리학에 의한 어떠한 손상 징후도 나타내지 않았다.
도 7은 MSTO-211H 중피종 이종이식 모델에서 화합물 I-12의 이성체 2 및 화합물 I-186의 이성체 1의 항-종양 활성을 나타낸다. 연구 동안 체중에 대한 어떠한 효과도 관찰되지 않았다. 연구 말기에 신장은 조직병리학에 의한 어떠한 손상 징후도 나타내지 않았다.
특정 실시형태의 상세한 설명
1. 본 발명의 특정 실시형태의 일반적인 기술
본 발명의 화합물, 및 이의 약제학적 염 및 조성물은, TEAD의 억제제로서 유용하다. 특정 이론에 결부시키는 것을 희망하지 않고, 본 발명의 화합물, 및 이의 약제학적 조성물은, TEAD의 활성을 억제하여 암과 같은 TEAD와 연관된 질환, 장애, 또는 상태를 치료하는 것으로 고려된다.
하나의 측면에서, 본 발명은 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00003
상기 화학식 I'에서,
L1은 C1-6 2가 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1, 2, 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -O-, -CH(OR)-, -CH(SR)-, -CH(N(R)2)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)-, 또는 -(R)NC(S)N(R)-로 대체되고;
환 A는 페닐, 4-, 5-, 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-, 5-, 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 환, 8-10 원 바이사이클릭 방향족 환, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로방향족 환로부터 선택된 임의로 치환된 환이고;
환 B는 페닐, 4-, 5-, 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-, 5-, 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 환, 8-10 원 바이사이클릭 방향족 환, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로방향족 환으로부터 선택된 임의로 치환된 환이고;
Rw는 탄두 그룹이고; Rw가 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환인 경우, 이는 임의로 환 B와 함께 스피로 바이사이클릭 환을 형성하고;
각각의 R은 독립적으로 -H 또는 임의로 치환된 -C1-6 지방족이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00004
상기 화학식 I에서:
L1은 C1-6 2가 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1, 2, 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -O-, -CH(OR)-, -CH(SR)-, -CH(N(R)2)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)-, 또는 -(R)NC(S)N(R)-로 대체되고;
환 A는 4-, 5-, 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환, 페닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-, 5-, 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 환이고, 여기서, 환 A는 -할로겐, -CN, -NO2, 또는 -할로겐, -CN, 또는 -NO2로 0-6 회 치환된 -C1-6 지방족으로 1-2 회 임의로 치환되고;
R2는 -H 또는 탄두 그룹이고;
R3은 -H 또는 탄두 그룹이고
R4는 -H, 할로겐, -S(O)2N(R)2, -S(O)N(R)2, -C(O)N(R)2, 또는 탄두 그룹이고;
R6은 -H 또는 -할로겐, -CN, 또는 -NO2로 0-6 회 치환된 -C1-6 지방족이고;
각각의 R은 독립적으로 -H 또는 임의로 치환된 -C1-6 지방족이다.
2. 화합물 및 정의:
본 발명의 화합물은 본원에 일반적으로 기재된 것들을 포함하고, 추가로 본원에 개시된 부류, 아부류, 및 종으로 나타낸다. 본원에 사용된 하기 정의는 달리 지시하지 않는 한 적용되어야 한다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소주기율표(Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.)에 따라 확인된다. 추가로, 유기 화학의 일반적 원리는 문헌[참조: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되고, 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
본원에 사용된 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은, 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 포함하는, 직쇄 (즉, 비분지형) 또는 분지형, 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄, 또는 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 포함하지만, 방향족이 아니고 (또한 본원에 "카보사이클", "지환족" 또는 "사이클로알킬"로 언급됨), 분자의 나머지에 단일 부착점을 갖는 모노사이클릭 탄화수소 또는 바이사이클릭 탄화수소를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족 그룹은 1-6개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 지방족 그룹은 1-5개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시형태에서, 지방족 그룹은 1-4개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 또한 다른 실시형태에서, 지방족 그룹은 1-3개의 지방족 탄소 원자를 포함하고, 또한 다른 실시형태에서, 지방족 그룹은 1-2개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, "지환족" (또는 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬")은, 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 포함하지만, 방향족은 아니고, 분자의 나머지에 단일 부착점을 갖는 모노사이클릭 C3-C6 탄화수소를 언급한다. 적합한 지방족 그룹은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 선형 또는 분지형, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹 및 이의 하이브리드, 예를 들면, (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "바이사이클릭 환" 또는 "바이사이클릭 환 시스템"은 환 시스템의 2개의 환 사이에 공통으로 하나 이상의 원자를 갖는 포화 또는 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 임의의 바이사이클릭 환 시스템, 즉, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭을 언급한다. 따라서, 상기 용어는 오르토-융합된 또는 스피로사이클릭과 같은 임의의 허용되는 환 융합을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "헤테로바이사이클릭"은 하나 이상의 헤테로원자가 바이사이클의 하나 또는 둘 다의 환에 존재하는 것이 필수적인 "바이사이클릭"의 서브세트이다. 이러한 헤테로원자는 환 접합부(junctions)에 존재할 수 있고, 임의로 치환되고, 질소 (N-옥사이드를 포함함), 산소, 황 (설폰 및 설포네이트와 같은 산화된 형태를 포함함), 인 (포스페이트와 같은 산화된 형태를 포함함), 붕소 등으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 바이사이클릭 그룹은 7-12 환 원 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는다. 본원에 사용된 용어 "브릿지 바이사이클릭"은 적어도 하나의 브릿지를 갖는 포화 또는 부분 불포화된 임의의 바이사이클릭 환 시스템, 즉, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭을 언급한다. IUPAC에 정의된 바와 같이, "브릿지"는 2개의 브릿지헤드를 연결하는 원자의 비분지형 쇄 또는 원자 또는 원자가 결합이고, 여기서, "브릿지헤드"는 3개 이상의 골격 원자 (수소 제외)에 결합된 환 시스템의 임의의 골격 원자이다. 일부 실시형태에서, 브릿지 바이사이클릭 그룹은 7-12 환원 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는다. 이러한 브릿지 바이사이클릭 그룹은 당해 기술분야에 잘 공지되어 있고, 하기 기재된 그룹을 포함하고, 여기서, 각각의 그룹은 임의의 치환가능한 탄소 또는 질소 원자에서 분자의 나머지에 부착된다. 달리 명시되지 않는 한, 브릿지 바이사이클릭 그룹은 지방족 그룹에 대해 기재된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 추가로 또는 대안적으로, 브릿지 바이사이클릭 그룹의 임의의 치환가능한 질소는 임의로 치환된다. 예시적인 바이사이클릭 환은 다음을 포함한다:
Figure pct00005
예시적인 브릿지 바이사이클릭은 다음을 포함한다:
Figure pct00006
용어 "저급 알킬"은 C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬 그룹을 언급한다. 예시적인 저급 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 및 3급-부틸이다.
용어 "저급 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬 그룹을 언급한다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인, 또는 규소 (질소, 황, 인, 또는 규소의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기성 질소의 사급화 형태 또는; 헤테로사이클릭 환의 치환가능한 질소, 예를 들면 N (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH (피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+ (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이) 중 하나 이상을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "불포화"는, 모이어티가 하나 이상의 불포화 단위를 갖는다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "2가 C1-8 (또는 C1-6) 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지형, 탄화수소 쇄"는, 본원에 정의된 직쇄 또는 분지형인 2가 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌 쇄를 언급한다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬 그룹을 언급한다. "알킬렌 쇄"는 폴리메틸렌 그룹, 즉, -(CH2)n-이고, 여기서, n은 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3이다. 치환된 알킬렌 쇄는 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환체로 대체된 폴리메틸렌 그룹이다. 적합한 치환체는 치환된 지방족 그룹에 대해 하기 기재된 것들을 포함한다.
용어 "알케닐렌"은 2가 알케닐 그룹을 언급한다. 치환된 알케닐렌 쇄는 하나 이상의 수소 원자가 치환체로 대체되는 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 폴리메틸렌 그룹이다. 적합한 치환체는 치환된 지방족 그룹에 대해 하기 기재된 것들을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "사이클로프로필레닐"은 하기 구조의 2가 사이클로프로필 그룹을 언급한다:
Figure pct00007
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
용어 "아릴"은 단독으로 또는 "아르알킬", "아르알콕시", 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 모이어티의 부분으로서 사용되어, 총 5 내지 14개의 환원을 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 시스템을 언급하고, 여기서, 시스템에서 적어도 하나의 환은 방향족이고, 시스템에서 각각의 환은 3 내지 7개의 환원을 포함한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환되어 사용할 수 있다. 본 발명의 특정 실시형태에서, "아릴"은 방향족 환 시스템을 언급하고, 이는 이에 제한되는 것은 아니지만, 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라실 등을 포함하고, 이는 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있다. 또한 방향족 환이 하나 이상의 비-방향족 환에 융합된 그룹, 예를 들면, 인다닐, 프탈리미딜, 나프티미딜, 페난트리디닐, 또는 테트라하이드로나프틸 등이 본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"의 범위 내에 포함된다.
용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는, 단독으로 또는 더 큰 모이어티, 예를 들면, "헤테로아르알킬", 또는 "헤테로아르알콕시"의 부분으로서 사용되어, 5 내지 10 환 원자, 바람직하게는 5, 6, 또는 9 환 원자를 갖고; 사이클릭 배열에 공유된 6, 10, 또는 14 π 전자를 갖고; 탄소 원자에 추가하여, 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 그룹을 언급한다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소, 또는 황을 언급하고, 질소 또는 황의 임의의 산화된 형태, 및 염기성 질소의 임의의 사급화 형태를 포함한다. 헤테로아릴 그룹은, 제한 없이, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 푸리닐, 나프티리디닐, 및 프테리디닐을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는, 또한 헤테로방향족 환이 하나 이상의 아릴, 지환족, 또는 헤테로사이클릴 환에 융합된 그룹을 포함하고, 여기서, 라디칼 또는 부착점은 헤테로방향족 환 상에 존재한다. 비제한적인 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴 그룹은 모노- 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환", "헤테로아릴 그룹", 또는 "헤테로방향족"과 상호교환되어 사용할 수 있고, 이러한 용어 중 어느 것은 임의로 치환된 환을 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴로 치환된 알킬 그룹을 언급하고, 여기서, 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭 라디칼", 및 "헤테로사이클릭 환"은 상호교환되어 사용되고, 포화 또는 부분 불포화이고, 탄소 원자에 추가하여, 하나 이상의, 바람직하게는 1 내지 4개의, 하기 정의된 헤테로원자를 갖는 안정한 5- 내지 7-원 모노사이클릭 또는 7-10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 모이어티를 언급한다. 헤테로사이클의 환 원자를 언급하여 사용되는 경우, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 예로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 환에서, 질소는 N (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH (피롤리디닐에서와 같이), 또는 +NR (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이)일 수 있다.
헤테로사이클릭 환은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트 그룹으로 부착되어 안정한 구조를 야기할 수 있고, 환 원자 중 어느 것은 임의로 치환될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 라디칼의 예는, 제한 없이, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐, 및 퀴누클리디닐을 포함한다. 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릴 환", "헤테로사이클릭 그룹", "헤테로사이클릭 모이어티", 및 "헤테로사이클릭 라디칼"은, 상호교환되어 사용되고, 또한 헤테로사이클릴 환이 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴, 또는 지환족 환에 융합된 그룹을 포함하고, 예를 들면, 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 페난트리디닐, 또는 테트라하이드로퀴놀리닐을 포함한다. 헤테로사이클릴 그룹은 모노- 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴로 치환된 알킬 그룹을 언급하고, 여기서, 알킬 및 헤테로사이클릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "부분 불포화"는 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 환 모이어티를 언급한다. 용어 "부분 불포화"는 다중 불포화 위치를 갖는 환을 포함하는 것을 의도하지만, 본원에 정의된 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하는 것을 의도하지 않는다.
본원에 기재된 본 발명의 화합물은 "임의로 치환된" 모이어티를 포함할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "임의로"가 선행되는지 아닌지에 상관없이, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환체로 대체됨을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, "임의로 치환된" 그룹은 그룹의 각각의 치환가능한 위치에 적합한 치환체를 가질 수 있고, 임의의 제공된 구조에서 하나 초과의 위치가 특정한 그룹으로부터 선택된 하나 초과의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에서 예상되는 치환체의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 야기되는 것들이다. 본원에 사용된 용어 "안정한"은, 이들의 제조, 검출, 및, 특정 실시형태에서, 이들의 회수, 정제, 및 본원에 개시된 목적 중 하나 이상을 위한 용도를 가능하게 하는 조건에 적용되는 경우 상당히 변형되지 않는 화합물을 언급한다.
치환가능한 탄소 상 각각의 임의의 치환체는 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4R°; -O(CH2)0-4R°, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph, 이는 R°로 치환될 수 있음; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph, 이는 R°로 치환될 수 있음; -CH=CHPh, 이는 R°로 치환될 수 있음; -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜, 이는 R°로 치환될 수 있음; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -S(O)(NR°)R°; -S(O)2N=C(NR°2)2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 선형 또는 분지형 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R°)2로부터 독립적으로 선택된 1가 치환체이다.
각각의 R°는 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6원 헤테로아릴 환), 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이고, 또는, 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 발생의 R°는, 이들의 개재 원자(들)와 함께, =O 및 =S로부터 선택된 R°의 포화 탄소 원자 상 2가 치환체에 의해 치환될 수 있는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 3-12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 환을 형성하거나; 각각의 R°는 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR●로부터 독립적으로 선택된 1가 치환체로 임의로 치환된다.
각각의 R●는 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R●는 치환되지 않거나 할로가 선행하는 경우 하나 이상의 할로겐만으로 치환되고; 또는 포화 탄소 상 임의의 치환체는 =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는 -S(C(R* 2))2-3S-로부터 독립적으로 선택된 2가 치환체이거나, "임의로 치환된" 그룹의 인접한 치환가능한 탄소에 결합된 2가 치환체는 -O(CR* 2)2-3O-이고, 여기서 각각의 독립적인 발생의 R*는 수소, C1-6 지방족 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환으로부터 선택된다.
R*가 C1-6 지방족인 경우, R*는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R●는 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R●는 치환되지 않거나 할로가 선행하는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환된다.
치환가능한 질소 상 임의의 치환체는 독립적으로 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, 또는 -N(R†)S(O)2R†이고; 여기서 각각의 R†는 독립적으로 수소, C1-6 지방족, 치환되지 않은 -OPh, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이거나, 2개의 독립적인 발생의 R†은, 개재 원자(들)와 함께 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 3-12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 환을 형성하고; R†가 C1-6 지방족인 경우, R†는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R●는 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R●는 치환되지 않거나 할로가 선행하는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환된다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 건전한 의학전 판단의 범위 내에서 사람 및 하급 동물의 조직과 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이득/위험 비에 적합한 염을 언급한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌[참조: S. M. Berge et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 약제학적으로 허용되는 염을 상세하게 기재하고 있고, 이는 본원에 참조로서 포함된다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기산 및 유기산 및 무기 염기 및 유기 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용되는, 무독성 산 부가염의 예는, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산와 같은 무기산과 함께 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기산과 함께 형성되는 아미노 그룹의 염 또는 당해 기술 분야에 사용되는 다른 방법, 예를 들면, 이온 교환을 사용하여 형성되는 아미노 그룹의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.
적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리토 금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토 금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가 약제학적으로 허용되는 염은, 적절한 경우, 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 카운터 이온, 예를 들면, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
달리 기재되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 상기 구조의 모든 이성체 (예를 들면, 에난티오머, 부분입체이성체, 및 기하이성체 (또는 형태이성체)) 형태를 포함하는 것을 의미한다; 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대해 R 및 S 배치, Z 및 E 이중 결합 이성체, 및 Z 및 E 형태 이성체. 따라서, 본원 화합물의 단일 입체화학 이성체 뿐만 아니라 에난티오머, 부분입체이성체, 및 기하이성체 (또는 형태이성체) 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 달리 기재되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변체 형태는 본 발명의 범위 내에 있다. 추가로, 달리 기재되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 풍부 원자가 존재한다는 것이 단지 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 수소의 듀테륨 또는 트리튬에 의한 교체, 또는 탄소의 13C- 또는 14C-풍부 탄소에 의한 교체를 포함하는 당해 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 생물학적 검정에서 분석 장치로서, 프로브로서 또는 본 발명에 따른 치료제로서 유용하다. 특정 실시형태에서, 제공된 화합물의 탄두 모이어티는 하나 이상의 듀테륨 원자를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "억제제" 또는 "TEAD 억제제" 또는 "TEAD 길항제"는 측정가능한 친화도로 TEAD에 결합 및/또는 이를 억제하는 화합물로서 정의된다. 일부 실시형태에서, 억제제의 존재하에 억제는 용량-의존적 방식으로 관찰된다. 일부 실시형태에서, 측정된 신호 (예를 들면, 신호 활성 또는 생물학적 활성)는 유사한 조건하에 음성 대조군으로 측정된 신호보다 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 적어도 약 100% 더 낮다. 억제제의 효능은 보통 이의 IC50 값 (반 최대 억제 농도 또는 작용제 반응의 50%를 억제하는데 요구되는 농도)으로 정의된다. IC50 값이 더 낮을 수록, 길항제의 효능이 더 높아지고, 최대 생물학적 반응을 억제하는데 요구되는 농도는 더 낮아진다. 특정 실시형태에서, 억제제는 약 100 μM 미만, 약 50 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 10 nM 미만, 또는 약 1 nM 미만의 IC50 및/또는 결합 상수를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "측정가능한 친화도" 및 "측정할 수 있게 억제함"은, 본 발명의 화합물, 또는 이의 조성물, 및 TEAD를 포함하는 샘플, 및 상기 화합물, 또는 이의 조성물의 부재하의 TEAD를 포함하는 등가의 샘플 간의 TEAD 활성의 측정가능한 변화 또는 억제를 의미한다.
3. 예시적인 실시형태의 기술:
하나의 측면에서, 본 발명은 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00008
상기 화학식 I'에서:
L1은 공유결합, 또는 C1-6 2가 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1, 2, 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -O-, -CH(OR)-, -CH(SR)-, -CH(N(R)2)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)-, 또는 -(R)NC(S)N(R)-로 대체되고;
환 A는 페닐, 4-, 5-, 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-, 5-, 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 환, 8-10 원 바이사이클릭 방향족 환, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로방향족 환으로부터 선택된 임의로 치환된 환이고;
환 B는 페닐, 4-, 5-, 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-, 5-, 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 환, 8-10 원 바이사이클릭 방향족 환, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로방향족 환으로부터 선택된 임의로 치환된 환이고;
Rw는 탄두 그룹이고; 여기서, Rw가 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환인 경우, 이는 임의로 환 B와 함께 스피로 바이사이클릭 환을 형성하고;
각각의 R은 독립적으로 -H 또는 임의로 치환된 -C1-6 지방족이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00009
상기 화학식 I에서:
L1은 C1-6 2가 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1, 2, 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -O-, -CH(OR)-, -CH(SR)-, -CH(N(R)2)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)-, 또는 -(R)NC(S)N(R)-로 대체되고;
환 A는 4-, 5-, 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환, 페닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-, 5-, 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 환이고, 여기서, 환 A는 할로겐, -CN, -NO2, 또는 할로겐, -CN, 또는 -NO2로 0-6 회 치환된 -C1-6 지방족으로 1-2 회 임의로 치환되고;
R2는 -H 또는 탄두 그룹이고;
R3은 -H 또는 탄두 그룹이고;
R4는 -H, 할로겐, -S(O)2N(R)2, -S(O)N(R)2, -C(O)N(R)2, 또는 탄두 그룹이고;
R6은 -H 또는 할로겐, -CN, 또는 -NO2로 0-6 회 치환된 -C1-6 지방족이고;
각각의 R은 독립적으로 -H 또는 임의로 치환된 -C1-6 지방족이다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, L1은 C1-6 2가 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1, 2, 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -O-, -CH(OR)-, -CH(SR)-, -CH(N(R)2)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)-, 또는 -(R)NC(S)N(R)-로 대체된다
일부 실시형태에서, L1은 공유결합, 또는 C1-6 2가 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1, 2, 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -O-, -CH(OR)-, -CH(SR)-, -CH(N(R)2)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)-, 또는 -(R)NC(S)N(R)-로 대체된다.
일부 실시형태에서, L1은 공유결합이다.
일부 실시형태에서, L1은 C1-6 2가 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1, 2, 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -O-, -CH(OR)-, -CH(N(R)2)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, 또는 -N(R)C(O)N(R)-로 대체된다.
일부 실시형태에서, L1은 C1-6 2가 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1, 2, 또는 3개의 메틸렌 단위는 임의로 -CH(SR)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)-, 또는 -(R)NC(S)N(R)-로 대체된다.
일부 실시형태에서, L1은 C1-6 2가 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1, 2, 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -O-, -S-, 또는 -N(R)-로 대체된다.
일부 실시형태에서, L1은 C1-6 2가 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1, 2, 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -CH(OR)-, -CH(SR)-, 또는 -CH(N(R)2)-로 대체된다.
일부 실시형태에서, L1은 C1-6 2가 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1, 2, 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -SO-, -SO2-, -C(S)-, -C(S)O-, 또는 -OC(S)-로 대체된다.
일부 실시형태에서, L1은 C1-6 2가 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1, 2, 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)-, 또는 -(R)NC(S)N(R)-로 대체된다.
일부 실시형태에서, L1은 -O-, -CH(OR)-, -CH(SR)-, -CH(N(R)2)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)-, 또는 -(R)NC(S)N(R)-이다.
일부 실시형태에서, L1은 -O-, -CH(OR)-, -CH(N(R)2)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, 또는 -N(R)C(O)N(R)-이다.
일부 실시형태에서, L1은 -CH(SR)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)-, 또는 -(R)NC(S)N(R)-이다.
일부 실시형태에서, L1은 -O-, -S-, 또는 -N(R)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -O-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -S-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -N(R)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -NH-이다.
일부 실시형태에서, L1은 -CH(OR)-, -CH(SR)-, 또는 -CH(N(R)2)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -CH(OR)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -CH(SR)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -CH(N(R)2)-이다.
일부 실시형태에서, L1은 -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -SO-, -SO2-, -C(S)-, -C(S)O-, 또는 -OC(S)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -C(O)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -C(O)O-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -OC(O)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -SO-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -SO2-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -C(S)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -C(S)O-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -OC(S)-이다.
일부 실시형태에서, L1은 -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)-, 또는 -(R)NC(S)N(R)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -C(O)N(R)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -(R)NC(O)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -OC(O)N(R)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -(R)NC(O)O-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -N(R)C(O)N(R)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -SO2N(R)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -(R)NSO2-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -C(S)N(R)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -(R)NC(S)-이다. 또는 일부 실시형태에서, L1은 -(R)NC(S)N(R)-이다.
일부 실시형태에서, L1은 -CH2-, -CH(CH3)-, -NH-CH2-, -NH-CH(CH3)-, -C(O)-NH-, 또는 -N(CH3)-이다.
일부 실시형태에서, L1은
Figure pct00010
Figure pct00011
이다.
일부 실시형태에서, L1은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 환 A는 4-, 5-, 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환, 페닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-, 5-, 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 환이고, 여기서, 환 A는 할로겐, -CN, -NO2, 또는 할로겐, -CN, 또는 -NO2로 0-6 회 치환된 -C1-6 지방족으로 1-2 회 임의로 치환된다.
일부 실시형태에서, 환 A는 페닐, 4-, 5-, 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-, 5-, 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 환, 8-10 원 바이사이클릭 방향족 환, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로방향족 환으로부터 선택된 임의로 치환된 환이다.
일부 실시형태에서, 환 A는 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, 환 A는 임의로 치환된 4-, 5-, 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 환 A는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-, 5-, 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 환 A는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 환이다. 일부 실시형태에서, 환 A는 임의로 치환된 8-10 원 바이사이클릭 방향족 환이다. 일부 실시형태에서, 환 A는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 8-10 원 바이사이클릭 헤테로방향족 환이다.
일부 실시형태에서, 환 A는 임의로 치환된 페닐, 1 또는 2개의 질소를 갖는 6-원 모노사이클릭 헤테로방향족 환, 또는 1-2개의 질소를 갖는 10-원 바이사이클릭 헤테로방향족 환이다.
일부 실시형태에서, 환 A는 임의로 치환된
Figure pct00012
Figure pct00013
이다.
일부 실시형태에서, 환 A는 -할로겐, -CN, -NO2, -C1-6 지방족, 또는 -O-C1-6 지방족으로 1-2 회 임의로 치환되고, 여기서, 각각의 -C1-6 지방족 및 -O-C1-6 지방족은 독립적으로 -할로겐, -CN, 또는 -NO2로 0-6 회 치환된다. 일부 실시형태에서, 환 A는 할로겐, -CN, -NO2, -C1-6 지방족, 또는 -O-C1-6 지방족으로 1-2 회 임의로 치환되고, 여기서, 각각의 -C1-6 지방족 및 -O-C1-6 지방족은 독립적으로 할로겐, -CN, 또는 -NO2로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된다. 일부 실시형태에서, 환 A는 할로겐, -C1-6 지방족, 또는 -O-C1-6 지방족으로 1-2 회 임의로 치환되고, 여기서, 각각의 -C1-6 지방족 및 -O-C1-6 지방족은 독립적으로 할로겐으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된다.
일부 실시형태에서, 환 A는 4-, 5-, 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 환 A는 사이클로헥실이다. 일부 실시형태에서, 환 A는 페닐이다. 일부 실시형태에서, 환 A는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-, 5-, 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 환 A는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 환이다.
일부 실시형태에서, 환 A는 8-10 원 바이사이클릭 방향족 환이다. 일부 실시형태에서, 환 A는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로방향족 환이다.
일부 실시형태에서, 환 A는 할로겐, -CN, -NO2, 또는 할로겐, -CN, 또는 -NO2로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된 -C1-6 지방족으로 1-2 회 임의로 치환된다. 일부 실시형태에서, 환 A는 할로겐, 또는 할로겐으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된 -C1-6 지방족으로 1-2 회 임의로 치환된다.
일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00014
로부터 선택되고, 각각의 R1 및 R7은 독립적으로 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00015
Figure pct00016
로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R1은 -H, -할로겐, -CN, -NO2, -C1-6 지방족, 또는 -O-C1-6 지방족이고, 여기서, 각각의 -C1-6 지방족 및 -O-C1-6 지방족은 -할로겐, -CN, 또는 -NO2로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된다. 일부 실시형태에서, R1은 치환되지 않은 -O-C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1은 -OCH3이다. 일부 실시형태에서, R1은 -할로겐으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된 -O-C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1은 -할로겐으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된 -O-C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1은 -F로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된 -O-C1-6 지방족이다.
일부 실시형태에서, R1은 -H, -할로겐, -CN, -NO2, 또는 -할로겐, -CN, 또는 -NO2로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1은 -H이다. 일부 실시형태에서, R1은 -할로겐이다. 일부 실시형태에서, R1은 -F이다. 일부 실시형태에서, R1은 -Cl이다. 일부 실시형태에서, R1은 -Br이다. 일부 실시형태에서, R1은 -CN이다. 일부 실시형태에서, R1은 -NO2이다. 일부 실시형태에서, R1은 치환되지 않은 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1은 -CH3이다. 일부 실시형태에서, R1은 -할로겐으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1은 -할로겐으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된 -C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1은 -F로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1은 -F로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된 -C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1은 -CF3이다. 일부 실시형태에서, R1은 -CN으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1은 -NO2로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된 -C1-6 지방족이다.
일부 실시형태에서, R1은 페닐이다. 일부 실시형태에서, R1은 -C(CH3)3이다. 일부 실시형태에서, R1은 -SCF3이다. 일부 실시형태에서, R1은 -S(O)2CF3이다. 일부 실시형태에서, R1은 -N(CH3)2이다. 일부 실시형태에서, R1은 -CHF2이다. 일부 실시형태에서, R1은 사이클로프로필이다. 일부 실시형태에서, R1은 -CF2CF3이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00017
이다.
일부 실시형태에서, R7은 -H, -할로겐, -CN, -NO2, -C1-6 지방족, 또는 -O-C1-6 지방족이고, 여기서, 각각의 -C1-6 지방족 및 -O-C1-6 지방족은 -할로겐, -CN, 또는 -NO2로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된다. 일부 실시형태에서, R7은 치환되지 않은 -O-C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R7은 -OCH3이다. 일부 실시형태에서, R7은 -할로겐으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된 -O-C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R7은 -할로겐으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된 -O-C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, R7은 -F로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된 -O-C1-6 지방족이다.
일부 실시형태에서, R7은 -H, -할로겐, -CN, -NO2, 또는 -할로겐, -CN, 또는 -NO2로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R7은 -H이다. 일부 실시형태에서, R7은 -할로겐이다. 일부 실시형태에서, R7은 -F이다. 일부 실시형태에서, R7은 -Cl이다. 일부 실시형태에서, R7은 -Br이다. 일부 실시형태에서, R7은 -CN이다. 일부 실시형태에서, R7은 -NO2이다. 일부 실시형태에서, R7은 치환되지 않은 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1은 -CH3이다. 일부 실시형태에서, R7은 -할로겐으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R7은 -할로겐으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된 -C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, R7은 -F로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R7은 -F로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된 -C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, R7은 -CF3이다. 일부 실시형태에서, R7은 -CN으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R7은 -NO2로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된 -C1-6 지방족이다.
일부 실시형태에서, R7은 페닐이다. 일부 실시형태에서, R7은 -C(CH3)3이다. 일부 실시형태에서, R7은 -SCF3이다. 일부 실시형태에서, R7은 -S(O)2CF3이다. 일부 실시형태에서, R7은 -N(CH3)2이다. 일부 실시형태에서, R7은 -CHF2이다. 일부 실시형태에서, R7은 사이클로프로필이다. 일부 실시형태에서, R7은 -CF2CF3이다. 일부 실시형태에서, R7은
Figure pct00018
이다.
일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00019
Figure pct00020
이다.
일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
이다.
일부 실시형태에서, 환 A는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 환 B는 페닐, 4-, 5-, 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-, 5-, 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 환, 8-10 원 바이사이클릭 방향족 환, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로방향족 환으로부터 선택된 임의로 치환된 환이다.
일부 실시형태에서, 환 B는 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, 환 B는 임의로 치환된 4-, 5-, 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 환 B는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-, 5-, 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 환 B는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 환이다. 일부 실시형태에서, 환 B는 임의로 치환된 8-10 원 바이사이클릭 방향족 환이다. 일부 실시형태에서, 환 B는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 8-10 원 바이사이클릭 헤테로방향족 환이다.
일부 실시형태에서, 환 B는 임의로 치환된 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-원 바이사이클릭 카보사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 환 B는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 환 B는 1개의 질소를 갖는 임의로 치환된 6-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이다.
일부 실시형태에서, 환 B는 임의로 치환된 페닐 또는 1 또는 2개의 질소를 갖는 6-원 모노사이클릭 헤테로방향족 환이다.
일부 실시형태에서, 환 B는 임의로 치환된
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
이다.
일부 실시형태에서, 환 B는 할로겐, -S(O)2N(R)2, -S(O)N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -C1-6 지방족, 또는 -O-C1-6 지방족으로 1-4 회 임의로 치환되고, 여기서, 각각의 -C1-6 지방족 및 -O-C1-6 지방족은 독립적으로 할로겐, -CN, 또는 -NO2로 0-6 회 치환된다.
일부 실시형태에서, 환 B는 -F, -Cl, -Br-, -S(O)2NHCH3, -S(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -CH3, -OCH3, 또는 -C(CH3)3으로 1-4 회 임의로 치환된다.
일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
이다.
일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00034
이다.
일부 실시형태에서, 환 B는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, R2는 -H, 또는 탄두 그룹이다.
일부 실시형태에서, R2는 -H이다.
일부 실시형태에서, R2는 탄두 그룹이다 일부 실시형태에서, R2는
Figure pct00035
Figure pct00036
이다. 일부 실시형태에서, R2는
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
이다.
일부 실시형태에서, R2는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, R3은 -H 또는 탄두 그룹이다.
일부 실시형태에서, R3은 -H이다.
일부 실시형태에서, R3은 탄두 그룹이다. 일부 실시형태에서, R3은
Figure pct00040
Figure pct00041
이다. 일부 실시형태에서, R3은
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
이다.
일부 실시형태에서, R3은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, R4는 -H, 할로겐, -S(O)2N(R)2, -S(O)N(R)2, -C(O)N(R)2, 또는 탄두 그룹이다.
일부 실시형태에서, R4는 -H, 할로겐, -S(O)2N(R)2, -S(O)N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, 또는 탄두 그룹이다.
일부 실시형태에서, R4는 -H이다.
일부 실시형태에서, R4는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R4는 -F이다. 일부 실시형태에서, R4는 -Cl이다. 일부 실시형태에서, R4는 -Br이다.
일부 실시형태에서, R4는 -S(O)2N(R)2, -S(O)N(R)2, 또는 -C(O)N(R)2이다. 일부 실시형태에서, R4는 -S(O)2N(R)2이다. 일부 실시형태에서, R4는 -S(O)N(R)2이다. 일부 실시형태에서, R4는 -C(O)N(R)2이다. 일부 실시형태에서, R4는 -S(O)2NHCH3이다.
일부 실시형태에서, R4는 -S(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)OH, 또는 -C(O)OCH3이다.
일부 실시형태에서, R4는 탄두 그룹이다. 일부 실시형태에서, R4는
Figure pct00045
Figure pct00046
이다. 일부 실시형태에서, R4는
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
이다.
일부 실시형태에서, R4는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, R6은 -H 또는 -할로겐, -CN, 또는 -NO2로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된 -C1-6 지방족이다.
일부 실시형태에서, R6은 -H, -할로겐, -CN, -NO2, -C1-6 지방족, -OC1-6 지방족, 또는 -C1-6 지방족 또는 -OC1-6 지방족으로 1-3 회 임의로 치환된 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 4-, 5-, 또는 6-원 환이고, 여기서, 각각의 -C1-6 지방족 및 -OC1-6 지방족은 독립적으로 -할로겐, -CN, 또는 -NO2로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된다.
일부 실시형태에서, R6은 -H이다. 일부 실시형태에서, R6은 -F이다. 일부 실시형태에서, R6은 -Cl이다. 일부 실시형태에서, R6은 -Br이다. 일부 실시형태에서, R6은 -CN이다. 일부 실시형태에서, R6은 -NO2이다.
일부 실시형태에서, R6은 -할로겐, -CN, 또는 -NO2로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R6은 치환되지 않은 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R6은 -CH3이다. 일부 실시형태에서, R6은 -할로겐, -CN, 또는 -NO2로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R6은 -F로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R6은 -F로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된 -C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, R6은 -CF3이다.
일부 실시형태에서, R6은 -할로겐, -CN, 또는 -NO2로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된 -OC1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R6은 치환되지 않는 -OC1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R6은 -OCH3이다. 일부 실시형태에서, R6은 -할로겐, -CN, 또는 -NO2로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된 -OC1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R6은 -F로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된 -OC1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R6은 -F로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된 -OC1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, R6은 -OCF3이다.
일부 실시형태에서, R6은 -C1-6 지방족 또는 -OC1-6 지방족으로 1-3 회 임의로 치환된 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 4-, 5-, 또는 6-원 환이고, 여기서, 각각의 -C1-6 지방족 및 -OC1-6 지방족은 독립적으로 -할로겐, -CN, 또는 -NO2로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된다. 일부 실시형태에서, R6은 -C1-6 지방족으로 1-3 회 임의로 치환된 1, 2, 3, 또는 4개의 질소를 갖는 5-원 환이다. 일부 실시형태에서, R6은
Figure pct00050
이다.
일부 실시형태에서, R6은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, Rw는 탄두 그룹이고; 여기서, Rw가 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환인 경우, 이는 임의로 환 B와 함께 스피로 바이사이클릭 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, Rw는 탄두 그룹이다.
일부 실시형태에서, Rw는
Figure pct00051
Figure pct00052
이다.
Rw가 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환인 일부 실시형태에서, Rw는 환 B와 함께 스피로 바이사이클릭 환을 형성한다. Rw가 포화 또는 부분 불포화 4-, 5-, 또는 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환인 일부 실시형태에서, Rw는 환 B와 함께 스피로 바이사이클릭 환을 형성한다. Rw가 임의로 치환된
Figure pct00053
인 일부 실시형태에서, 이는 환 B와 함께 스피로 바이사이클릭 환을 형성한다. Rw가 임의로 치환된
Figure pct00054
인 일부 실시형태에서, 이는 환 B와 함께 스피로 바이사이클릭 환, 예를 들면,
Figure pct00055
를 형성한다.
일부 실시형태에서, Rw는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, R은 독립적으로 -H 또는 임의로 치환된 -C1-6 지방족이다.
일부 실시형태에서, R은 -H이다.
일부 실시형태에서, R은 임의로 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 치환되지 않은 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 -할로겐, -CN, 또는 -NO2로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 -F로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 -F로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된 -C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 -CF3이다.
일부 실시형태에서, R은 -CH3, -C(CH3)3, -CHF2, 사이클로프로필, -CF2CF3, 또는
Figure pct00056
이다.
일부 실시형태에서, R은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
본원에 사용된 "탄두 그룹"은, 표적 단백질, 예를 들면, TEAD의 결합 포켓에 존재하는 아미노 산 잔기 (예를 들면, 시스테인, 리신, 히스티딘, 또는 공유 개질될 수 있는 다른 잔기)에 공유결합할 수 있고, 이에 의해 단백질을 비가역적으로 억제한다. 일부 실시형태에서, 탄두 그룹은 시스테인에 공유결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 탄두 그룹은 세린에 공유결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 탄두 그룹은 리신에 공유결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 탄두 그룹은 hTEAD1의 Cys359, hTEAD1의 Cys405, hTEAD2의 Cys380, hTEAD3의 Cys368, 및/또는 hTEAD4의 Cys367에 공유결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 탄두 그룹은 hTEAD1의 Ser356, hTEAD2의 Ser345 및/또는 Ser377, hTEAD3의 Ser365, 및/또는 hTEAD4의 Ser364에 공유결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 탄두 그룹은 hTEAD1의 Lys336, hTEAD2의 Lys357, hTEAD3의 Lys345, 및/또는 hTEAD4의 Lys344에 공유결합할 수 있다. 사람 TEAD1, 사람 TEAD2, 사람 TEAD3, 및 사람 TEAD4의 대표적인 참조 아미노산 서열은 각각 UniProt KB ID P28347-1 (서열번호: 1), UniProtKB ID Q15562 (서열번호: 2), UniProtKB ID Q99594 (서열번호: 3), 및 UniProtKB ID Q15561 (서열번호: 4)을 포함한다. TEAD 공활성제 결합 도메인의 서열 정렬을 하기와 같고, "표적 전사 증진된 연관 도메인 (TEADs)"의 표 1에 나타낸다 [참조: J. Med. Chem. 2018, 61, 5057-5072, 이의 전문이 참조로서 본원에 포함된다].
Figure pct00057
일부 실시형태에서, 탄두 그룹은 -L-Y이고, 여기서:
L은 공유결합 또는 2가 C1-8 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, 탄화수소 쇄이고, 여기서, L의 1, 2, 또는 3개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 사이클로프로필렌, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N-, 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
Y는 수소, 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 3-10 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이고, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고;
각각의 Re는 독립적으로 -Q-Z, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적합한 이탈 그룹, 또는 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 선택되고, 여기서:
Q는 공유결합 또는 2가 C1-6 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, 탄화수소 쇄이고, 여기서, Q의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, 또는 -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, 또는 -SO2N(R)-로 대체되고;
Z는 수소 또는 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이다.
특정 실시형태에서, L은 공유결합이다.
특정 실시형태에서, L은 2가 C1-8 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, 탄화수소 쇄이다. 특정 실시형태에서, L은 -CH2-이다.
특정 실시형태에서, L은 공유결합, -CH2-, -NH-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, -NHC(O)CH2OC(O)-, -CH2NHC(O)-, -NHSO2-, -NHSO2CH2-, -NHC(O)CH2OC(O)-, 또는 -SO2NH-이다.
일부 실시형태에서, L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형, 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 적어도 하나의 이중결합을 갖고, L의 1 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)-, 또는 -C(O)-로 대체된다.
특정 실시형태에서, L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형, 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 적어도 하나의 이중결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, 또는 -C(O)O-로 대체되고, L의 1 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)-, 또는 -C(O)-로 대체된다.
일부 실시형태에서, L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형, 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 적어도 하나의 이중결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-로 대체되고, L의 1 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)-, 또는 -C(O)-로 대체된다.
상기 기재된 바와 같이, 특정 실시형태에서, L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형, 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 적어도 하나의 이중결합을 갖는다. 당해 기술분야의 숙련가는 이러한 이중결합이 탄화수소 쇄 주쇄 내에 존재할 수 있거나 주쇄에 대해 "엑소(exo)"이고 이에 따라서 알킬리덴 그룹을 형서할 수 있음을 인식할 수 있다. 예의 방식으로, 알킬리덴 분지형 쇄를 갖는 이러한 L 그룹은 -CH2C(=CH2)CH2-를 포함한다. 따라서, 일부 실시형태에서, L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형, 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 적어도 하나의 알킬리데닐 이중결합을 갖는다. 예시적인 L 그룹은 -NHC(O)C(=CH2)CH2-를 포함한다.
특정 실시형태에서, L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형, 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 적어도 하나의 이중결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-로 대체된다. 특정 실시형태에서, L은 -C(O)CH=CH(CH3)-, -C(O)CH=CHCH2NH(CH3)-, -C(O)CH=CH(CH3)-, -C(O)CH=CH-, -CH2C(O)CH=CH-, -CH2C(O)CH=CH(CH3)-, -CH2CH2C(O)CH=CH-, -CH2CH2C(O)CH=CHCH2-, -CH2CH2C(O)CH=CHCH2NH(CH3)-, 또는 -CH2CH2C(O)CH=CH(CH3)-, 또는 -CH(CH3)OC(O)CH=CH-이다.
특정 실시형태에서, L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형, 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 적어도 하나의 이중결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -OC(O)-로 대체된다.
일부 실시형태에서, L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형, 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 적어도 하나의 이중결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, 또는 -C(O)O-로 대체되고, L의 1 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)-, 또는 -C(O)-로 대체된다. 일부 실시형태에서, L은 -CH2OC(O)CH=CHCH2-, -CH2-OC(O)CH=CH-, 또는 -CH(CH=CH2)OC(O)CH=CH-이다.
특정 실시형태에서, L은 -NRC(O)CH=CH-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)(C=N2)C(O)-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -NRC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NRC(O)-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -CH2CH2NRC(O)-, 또는 -CH2NRC(O)사이클로프로필렌-이고, 여기서, 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다.
특정 실시형태에서, L은 -NHC(O)CH=CH-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)(C=N2)C(O)-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -NHC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NHC(O)-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -CH2CH2NHC(O)-, 또는 -CH2NHC(O)사이클로프로필렌-이다.
일부 실시형태에서, L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형, 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 적어도 하나의 삼중결합을 갖는다. 특정 실시형태에서, L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형, 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 적어도 하나의 삼중결합을 갖고, L의 1 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -O-, -N(R)-, 또는 -C(O)-로 대체된다. 일부 실시형태에서, L은 적어도 하나의 삼중결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, 또는 -OC(O)-, 또는 -O-로 대체된다.
예시적인 L 그룹은 -C≡C-, -C≡CCH2N(이소프로필)-, -NHC(O)C≡CCH2CH2-, -CH2-C≡C≡CH2-, -C≡CCH2O-, -CH2C(O)C≡C-, -C(O)C≡C-, 또는 -CH2OC(=O)C≡C-를 포함한다.
특정 실시형태에서, L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형, 탄화수소 쇄이고, 여기서, L의 하나의 메틸렌 단위는 사이클로프로필렌으로 대체되고, L의 1 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, 또는 -SO2N(R)-로 대체된다. 예시적인 L 그룹은 -NHC(O)-사이클로프로필렌-SO2- 및 -NHC(O)-사이클로프로필렌-을 포함한다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, Y는 수소, 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 3-10 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이고, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 독립적으로 -Q-Z, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적합한 이탈 그룹, 또는 C1-6 지방족으로부터 선택되고, Q는 공유결합 또는 2가 C1-6 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, 탄화수소 쇄이고, Q의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, 또는 -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, 또는 -SO2N(R)-로 대체되고; Z는 수소 또는 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이다.
특정 실시형태에서, Y는 수소이다.
특정 실시형태에서, Y는 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, Y는 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환된 C2-6 알케닐이다. 다른 실시형태에서, Y는 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN로 임의로 치환된 C2-6 알키닐이다. 일부 실시형태에서, Y는 C2-6 알케닐이다. 다른 실시형태에서, Y는 C2-4 알키닐이다.
다른 실시형태에서, Y는 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 치환된 C1-6 알킬이다. 이러한 Y 그룹은 -CH2F, -CH2Cl, -CH2CN, 및 -CH2NO2를 포함한다.
특정 실시형태에서, Y는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 포화 3-6 원 모노사이클릭 환이고, 여기서, Y는 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되어 있고 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, Y는 산소 또는 질소로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 3-4 원 헤테로사이클릭 환이고, 여기서, 상기 환은 1-2개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 상기 정의되어 있고 본원에 기재된 바와 같다. 예시적인 이러한 환은 에폭사이드 및 옥세탄 환이고, 여기서, 각각의 환은 1-2개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 상기 정의되어 있고 본원에 기재된 바와 같다.
다른 실시형태에서, Y는 산소 또는 질소로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 포화 5-6 원 헤테로사이클릭 환이고, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 상기 정의되어 있고 본원에 기재된 바와 같다. 이러한 환은 피페리딘 및 피롤리딘을 포함하고, 여기서, 각각의 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 상기 정의되어 있고 본원에 기재된 바와 같다. 특정 실시형태에서, Y은
Figure pct00058
이다.
여기서, 각각의 R, Q, Z, 및 Re는 상기 정의되어 있고 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, Y는 포화 3-6 원 카보사이클릭 환이고, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 상기 정의되어 있고 본원에 기재된 바와 같다. 특정 실시형태에서, Y는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이고, 여기서, 각각의 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 상기 정의되어 있고 본원에 기재된 바와 같다. 특정 실시형태에서, Y는
Figure pct00059
이고, 여기서, Re는 상기 정의되어 있고 본원에 기재된 바와 같다.
특정 실시형태에서, Y는 할로겐, CN 또는 NO2로 임의로 치환된 사이클로프로필이다.
특정 실시형태에서, Y는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 3-6 원 모노사이클릭 환이고, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 상기 정의되어 있고 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, Y는 부분 불포화 3-6 원 카보사이클릭 환이고, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 상기 정의되어 있고 본원에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, Y는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 또는 사이클로헥세닐이고, 여기서, 각각의 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 0-3으로 상기 정의되어 있고 본원에 기재된 바와 같다. 특정 실시형태에서, Y는
Figure pct00060
이고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되어 있고 본원에 기재된 바와 같다.
특정 실시형태에서, Y는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 4-6 원 헤테로사이클릭 환이고, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 상기 정의되어 있고 본원에 기재된 바와 같다. 특정 실시형태에서, Y는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00061
여기서, 각각의 R 및 Re는 상기 정의되어 있고 본원에 기재된 바와 같다.
특정 실시형태에서, Y는 0-2개의 질소를 갖는 6-원 방향족 환이고, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re 그룹은 상기 정의되어 있고 본원에 기재된 바와 같다. 특정 실시형태에서, Y는 페닐, 피리딜, 또는 피리미디닐이고, 여기서, 각각의 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 상기 정의되어 있고 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, Y는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00062
여기서, 각각의 Re는 상기 정의되어 있고 본원에 기재된 바와 같다.
다른 실시형태에서, Y는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴 환이고, 여기서, 상기 환은 1-3개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re 그룹은 상기 정의되어 있고 본원에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, Y는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 원 부분 불포화 또는 아릴 환이고, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re 그룹은 상기 정의되어 있고 본원에 기재된 바와 같다. 예시적인 이러한 환은 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 트리아졸, 티아디아졸, 및 옥사디아졸이고, 여기서, 각각의 환은 1-3개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re 그룹은 상기 정의되어 있고 본원에 기재된 바와 같다. 특정 실시형태에서, Y는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00063
여기서, 각각의 R 및 Re는 상기 정의되어 있고 본원에 기재된 바와 같다.
특정 실시형태에서, Y는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이고, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, Re는 상기 정의되어 있고 본원에 기재된 바와 같다. 또다른 측면에 따라서, Y는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 9-10 원 바이사이클릭, 부분 불포화, 또는 아릴 환이고, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, Re는 상기 정의되어 있고 본원에 기재된 바와 같다. 예시적인 이러한 바이사이클릭 환은 2,3-디하이드로벤조[d]이소티아졸을 포함하고, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, Re는 상기 정의되어 있고 본원에 기재된 바와 같다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 Re 그룹은 독립적으로 -Q-Z, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적합한 이탈 그룹, 또는 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 선택되고, 여기서, Q는 공유결합 또는 2가 C1-6 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, 탄화수소 쇄이고, Q의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, 또는 -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, 또는 -SO2N(R)-로 대체되고; Z는 수소 또는 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이다.
특정 실시형태에서, Re는 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 다른 실시형태에서, Re는 옥소, NO2, 할로겐, 또는 CN이다.
일부 실시형태에서, Re는 -Q-Z이고, 여기서, Q는 공유결합이고, Z는 수소이다 (즉, Re는 수소이다). 다른 실시형태에서, Re는 -Q-Z이고, 여기서, Q는 2가 C1-6 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, 탄화수소 쇄이고, Q의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -S-, -O-, -C(O)-, -SO-, 또는 -SO2-로 대체된다. 다른 실시형태에서, Q는 적어도 하나의 이중결합을 갖는 2가 C2-6 선형 또는 분지형, 탄화수소 쇄이고, 여기서, Q의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -S-, -O-, -C(O)-, -SO-, 또는 -SO2-로 대체된다. 특정 실시형태에서, Re 그룹의 Z 모이어티는 수소이다. 일부 실시형태에서, -Q-Z는 -NHC(O)CH=CH2 또는 -C(O)CH=CH2이다.
특정 실시형태에서, 각각의 Re는 독립적으로 옥소, NO2, CN, 플루오로, 클로로, -NHC(O)CH=CH2, -C(O)CH=CH2, -CH2CH=CH2, -C≡CH, -C(O)OCH2Cl, -C(O)OCH2F, -C(O)OCH2CN, -C(O)CH2Cl, -C(O)CH2F, -C(O)CH2CN, 또는 -CH2C(O)CH3로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, Re는 적합한 이탈 그룹, 즉, 친핵성 변위되는 그룹이다. "적합한 이탈"은 목적하는 도입 화학적 모이어티, 예를 들면, 관심 대상 시스테인의 티올 모이어티에 의해 변위되는 화학적 그룹이다. 적합한 이탈 그룹은 당해 기술분야에 잘 공지되어 있고, 예를 들면, 문헌을 참조한다 [참조: "Advanced Organic Chemistry," Jerry March, 5th Ed., pp. 351-357, John Wiley and Sons, N.Y]. 이러한 이탈 그룹은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 할로겐, 알콕시, 설포닐옥시, 임의로 치환된 알킬설포닐옥시, 임의로 치환된 알케닐설포닐옥시, 임의로 치환된 아릴설포닐옥시, 아실, 및 디아조늄 모이어티를 포함한다. 적합한 이탈 그룹의 예는 클로로, 요오도, 브로모, 플루오로, 아세톡시, 메탄설포닐옥시 (메실옥시), 토실옥시, 트리플릴옥시, 니트로-페닐설포닐옥시 (노실옥시), 및 브로모-페닐설포닐옥시 (브로실옥시)를 포함한다.
특정 실시형태에서, 하기 실시형태 및 -L-Y의 조합을 적용한다:
(a) L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형, 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 적어도 하나의 이중결합을 갖고, L의 1 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)-, 또는 -C(O)-로 대체되고; Y는 수소 또는 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고; 또는
(b) L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형, 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 적어도 하나의 이중결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, 또는 -C(O)O-로 대체되고, L의 1 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)-, 또는 -C(O)-로 대체되고; Y는 수소 또는 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고; 또는
(c) L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형, 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 적어도 하나의 이중결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-로 대체되고, L의 1 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)-, 또는 -C(O)-로 대체되고; Y는 수소 또는 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고; 또는
(d) L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형, 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 적어도 하나의 이중결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-로 대체되고; Y는 수소 또는 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고; 또는
(e) L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형, 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 적어도 하나의 이중결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -OC(O)-로 대체되고; Y는 수소 또는 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고; 또는
(f) L은 -NRC(O)CH=CH-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)(C=N2)-, -NRC(O)(C=N2)C(O)-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -NRC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NRC(O)-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -CH2CH2NRC(O)-, 또는 -CH2NRC(O)사이클로프로필렌-이고; 여기서, R은 H 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이고; Y는 수소 또는 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고; 또는
(g) L은 -NHC(O)CH=CH-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)(C=N2)-, -NHC(O)(C=N2)C(O)-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -NHC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NHC(O)-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -CH2CH2NHC(O)-, 또는 -CH2NHC(O)사이클로프로필렌-이고; Y는 수소 또는 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고; 또는
(h) L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형, 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 적어도 하나의 알킬리데닐 이중결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, 또는 -C(O)O-로 대체되고, L의 1 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)-, 또는 -C(O)-로 대체되고; Y는 수소 또는 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고; 또는
(i) L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형, 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 적어도 하나의 삼중결합을 갖고, L의 1 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, 또는 -C(O)O-로 대체되고, Y는 수소 또는 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고; 또는
(j) L은 -C≡C-, -C≡CCH2N(이소프로필)-, -NHC(O)C≡CCH2CH2-, -CH2-C≡C≡CH2-, -C≡CCH2O-, -CH2C(O)C≡C-, -C(O)C≡C-, 또는 -CH2C(=O)C≡C-이고; Y는 수소 또는 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고; 또는
(k) L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형, 탄화수소 쇄이고, 여기서, L의 하나의 메틸렌 단위는 사이클로프로필렌로 대체되고, L의 1 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 독립적으로 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, 또는 -C(O)O-로 대체되고; Y는 수소 또는 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고; 또는
(l) L은 공유결합이고, Y는 하기로부터 선택되고:
(i) 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 치환된 C1-6 알킬;
(ii) 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환된 C2-6 알케닐; 또는
(iii) 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환된 C2-6 알키닐; 또는
(iv) 산소 또는 질소로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 3-4 원 헤테로사이클릭 환, 여기서, 상기 환은 1-2개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(v) 산소 또는 질소로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 포화 5-6 원 헤테로사이클릭 환, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(vi)
Figure pct00064
여기서, 각각의 R, Q, Z, 및 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(vii) 포화 3-6 원 카보사이클릭 환, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(viii) 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 3-6 원 모노사이클릭 환, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(ix) 부분 불포화 3-6 원 카보사이클릭 환, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(x)
Figure pct00065
여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(xi) 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 4-6 원 헤테로사이클릭 환, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(xii)
Figure pct00066
여기서, 각각의 R 및 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(xiii) 0-2개의 질소를 갖는 6-원 방향족 환, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re 그룹은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(xiv)
Figure pct00067
여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(xv) 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴 환, 여기서, 상기 환은 1-3개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re 그룹은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(xvi)
Figure pct00068
Figure pct00069
여기서, 각각의 R 및 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(xvii) 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고;
(m) L은 -C(O)-이고, Y는 하기로부터 선택되고:
(i) 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 치환된 C1-6 알킬; 또는
(ii) 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환된 C2-6 알케닐; 또는
(iii) 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN로 임의로 치환된 C2-6 알키닐; 또는
(iv) 산소 또는 질소로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 3-4 원 헤테로사이클릭 환, 여기서, 상기 환은 1-2개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(v) 산소 또는 질소로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 포화 5-6 원 헤테로사이클릭 환, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(vi)
Figure pct00070
여기서, 각각의 R, Q, Z, 및 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(vii) 포화 3-6 원 카보사이클릭 환, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(viii) 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 3-6 원 모노사이클릭 환, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(ix) 부분 불포화 3-6 원 카보사이클릭 환, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(x)
Figure pct00071
여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(xi) 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 4-6 원 헤테로사이클릭 환, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(xii)
Figure pct00072
여기서, 각각의 R 및 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(xiii) 0-2개의 질소를 갖는 6-원 방향족 환, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re 그룹은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(xiv)
Figure pct00073
여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(xv) 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴 환, 여기서, 상기 환은 1-3개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re 그룹은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(xvi)
Figure pct00074
Figure pct00075
여기서, 각각의 R 및 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(xvii) 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고;
(n) L은 -N(R)C(O)-이고, Y는 하기로부터 선택되고:
(i) 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 치환된 C1-6 알킬; 또는
(ii) 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환된 C2-6 알케닐; 또는
(iii) 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN로 임의로 치환된 C2-6 알키닐; 또는
(iv) 산소 또는 질소로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 3-4 원 헤테로사이클릭 환, 여기서, 상기 환은 1-2개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(v) 산소 또는 질소로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 포화 5-6 원 헤테로사이클릭 환, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(vi)
Figure pct00076
여기서, 각각의 R, Q, Z, 및 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(vii) 포화 3-6 원 카보사이클릭 환, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(viii) 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 3-6 원 모노사이클릭 환, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(ix) 부분 불포화 3-6 원 카보사이클릭 환, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(x)
Figure pct00077
여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(xi) 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 4-6 원 헤테로사이클릭 환, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(xii)
Figure pct00078
여기서, 각각의 R 및 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(xiii) 0-2개의 질소를 갖는 6-원 방향족 환, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re 그룹은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(xiv)
Figure pct00079
여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(xv) 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴 환, 여기서, 상기 환은 1-3개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re 그룹은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(xvi)
Figure pct00080
Figure pct00081
여기서, 각각의 R 및 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(xvii) 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고;
(o) L은 2가 C1-8 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, 탄화수소 쇄이고; Y는 하기로부터 선택되고:
(i) 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 치환된 C1-6 알킬;
(ii) 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환된 C2-6 알케닐; 또는
(iii) 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN로 임의로 치환된 C2-6 알키닐; 또는
(iv) 산소 또는 질소로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 3-4 원 헤테로사이클릭 환, 여기서, 상기 환은 1-2개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(v) 산소 또는 질소로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 포화 5-6 원 헤테로사이클릭 환, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(vi)
Figure pct00082
여기서, 각각의 R, Q, Z, 및 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(vii) 포화 3-6 원 카보사이클릭 환, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(viii) 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 3-6 원 모노사이클릭 환, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(ix) 부분 불포화 3-6 원 카보사이클릭 환, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(x)
Figure pct00083
여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(xi) 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 4-6 원 헤테로사이클릭 환, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(xii)
Figure pct00084
여기서, 각각의 R 및 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(xiii) 0-2개의 질소를 갖는 6-원 방향족 환, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re 그룹은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(xiv)
Figure pct00085
여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(xv) 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴 환, 여기서, 상기 환은 1-3개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re 그룹은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(xvi)
Figure pct00086
Figure pct00087
여기서, 각각의 R 및 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(xvii) 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고;
(p) L은 공유결합, -CH2-, -NH-, -C(O)-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, -NHC(O)CH2OC(O)-, -CH2NHC(O)-, -NHSO2-, -NHSO2CH2-, -NHC(O)CH2OC(O)-, 또는 -SO2NH-이고; Y는 하기로부터 선택되고:
(i) 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 치환된 C1-6 알킬; 또는
(ii) 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환된 C2-6 알케닐; 또는
(iii) 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN로 임의로 치환된 C2-6 알키닐; 또는
(iv) 산소 또는 질소로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 3-4 원 헤테로사이클릭 환, 여기서, 상기 환은 1-2개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(v) 산소 또는 질소로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 포화 5-6 원 헤테로사이클릭 환, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(vi)
Figure pct00088
여기서, 각각의 R, Q, Z, 및 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(vii) 포화 3-6 원 카보사이클릭 환, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(viii) 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 3-6 원 모노사이클릭 환, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(ix) 부분 불포화 3-6 원 카보사이클릭 환, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(x)
Figure pct00089
여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(xi) 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 4-6 원 헤테로사이클릭 환, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(xii)
Figure pct00090
여기서, 각각의 R 및 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(xiii) 0-2개의 질소를 갖는 6-원 방향족 환, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re 그룹은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(xiv)
Figure pct00091
여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(xv) 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴 환, 여기서, 상기 환은 1-3개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re 그룹은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(xvi)
Figure pct00092
Figure pct00093
여기서, 각각의 R 및 Re는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고; 또는
(xvii) 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 그룹으로 치환되고, Re는 상기 정의되어 있고 본원에 기재된 바와 같다.
특정 실시형태에서, Y 그룹은 하기 표 1-1에 기재된 것들로부터 선택되고, 여기서, 각각의 물결선은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.
표 1-1. 예시적인 Y 그룹
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
여기서, 각각의 Re는 독립적으로 적합한 이탈 그룹, NO2, CN 또는 옥소이다.
특정 실시형태에서, 탄두 그룹은 -C≡CH, -C≡CCH2NH(이소프로필), -NHC(O)C≡CCH2CH3, -CH2-C≡C≡CH3, -C≡CCH2OH, -CH2C(O)C≡CH, -C(O)C≡CH, 또는 -CH2C(=O)C≡CH이다. 일부 실시형태에서, R1은 -NHC(O)CH=CH2, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, 또는 -CH2NHC(O)CH=CH2로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 탄두 그룹은 하기 표 1-2에 기재된 것들로부터 선택되고, 여기서, 각각의 물결선은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.
표 1-2. 예시적인 탄두 그룹
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
여기서, 각각의 Re는 독립적으로 적합한 이탈 그룹, NO2, CN, 또는 옥소이다.
일부 실시형태에서, 탄두 그룹의 Y는 세린에 공유결합할 수 있는 이속사졸린 화합물 또는 유도체이다. 일부 실시형태에서, 탄두 그룹의 Y는 이의 전문이 본원에 포함된 WO 2010135360에 기재된 이속사졸린 화합물 또는 유도체이다. 당해 기술분야의 숙련가가 이해할 수 있는 바와 같이, WO 2010135360에 기재된 이속사졸린 화합물 또는 유도체는, 탄두 그룹의 Y로서, 이속사졸린 화합물 또는 유도체의 임의의 합리적인 위치에서 탄두 그룹의 L에 공유 연결될 수 있다. 일부 실시형태에서, 탄두 그룹의 Y는
Figure pct00103
이고:
여기서, G, Ra, 및 Rc는 하기와 같다:
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00107
상기 화학식 (II)에서,
변수는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
L1은 -NH-이고;
R1은 할로겐으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된 -C1-6 지방족이고;
R2는 탄두 그룹이고;
R3은 -H이고;
R4는 -H, -S(O)2N(R)2; -S(O)N(R)2, 또는 -C(O)N(R)2이고, 각각의 R은 독립적으로 -H 및 임의로 치환된 -C1-6 지방족으로부터 선택되고;
R6은 -H 또는 -C1-6 지방족이고;
R7은 -H이고,
단, 화합물은
Figure pct00108
이 아니다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
L1은 -NH-이고;
R1은 할로겐으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된 -C1-6 지방족이고;
R2는 1, 2, 3, 또는 4개의 질소를 갖는 임의로 치환된 5-원 방향족 환이고;
R3은 -H이고;
R4는 탄두 그룹이고;
R6은 -H 또는 -C1-6 지방족이고;
R7은 -H이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
L1은 -O-이고;
R1은 -H, 또는 할로겐으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된 -C1-6 지방족이고;
R2는 -H이고;
R3은 탄두 그룹이고;
R4는 -H이고;
R6은 -H 또는 -C1-6 지방족이고;
R7은 -H이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
L1은 -O-이고;
R1은 -H, 또는 할로겐으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된 -C1-6 지방족이고;
R2는 -H이고;
R3은 탄두 그룹이고;
R4는 -H이고;
R6은 -H이고;
R7은 -H 또는 할로겐이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
L1은 -O-이고;
R1은 -H, 또는 할로겐으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된 -C1-6 지방족이고;
R2는 -H이고;
R3은 탄두 그룹이고;
R4는 -H이고;
R6은 -H 또는 -C1-6 지방족이고;
R7은 -H 또는 할로겐이고,
단, 화합물은
Figure pct00109
이 아니다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
L1은 -NH-이고;
R1은 -H, 또는 할로겐으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된 -C1-6 지방족이고;
R2는 -H이고;
R3은 탄두 그룹이고;
R4는 -H이고;
R6은 -H 또는 -C1-6 지방족이고;
R7은 -H 또는 할로겐이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
L1은 -NH-이고;
R1은 할로겐으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된 -C1-6 지방족이고;
각각의 R2 및 R4는 독립적으로 탄두 그룹이고;
R3은 -H이고;
R6은 -H 또는 -C1-6 지방족이고;
R7은 -H 또는 할로겐이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00110
상기 화학식 III에서, 변수는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
L1은 -NH-이고;
R1은 할로겐으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된 -C1-6 지방족이고;
R2는 탄두 그룹이고;
R3은 -H이고;
R4는 -S(O)2N(R)2, -S(O)N(R)2, 또는 -C(O)N(R)2이고, 각각의 R은 독립적으로 -H 및 임의로 치환된 -C1-6 지방족으로부터 선택되고;
R6은 -H 또는 -C1-6 지방족이고;
R7은 -H 또는 할로겐이고,
단, 화합물은
Figure pct00111
이 아니다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00112
상기 화학식 IV에서,
각각의 X는 독립적으로 C 또는 N이고; 각각의 환 A, Rw, 및 L1은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (IVa) 또는 (IVb)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00113
상기 화학식 IVa 및 IVb에서,
각각의 R1, R7, Rw, 및 L1은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00114
상기 화학식 V에서,
각각의 X는 독립적으로 C 또는 N이고; 각각의 환 A, Rw, 및 L1은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (Va) 또는 (Vb)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00115
상기 화학식 Va 및 Vb에서,
각각의 R1, R7, Rw, 및 L1은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00116
상기 화학식 VI에서,
각각의 X는 독립적으로 C 또는 N이고; 각각의 환 A, Rw, 및 L1은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (VIa) 또는 (VIb)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00117
상기 화학식 VIa 및 VIb에서,
각각의 R1, R7, Rw, 및 L1은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (VII)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00118
상기 화학식 VII에서,
각각의 X는 독립적으로 C 또는 N이고; 각각의 환 A, Rw, 및 L1은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00119
상기 화학식 VIIa 및 VIIb에서,
각각의 R1, R7, Rw, 및 L1은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (VIII)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00120
상기 화학식 VIII에서,
각각의 X는 독립적으로 C 또는 N이고; 각각의 환 A, Rw, 및 L1은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00121
상기 화학식 VIIIa 및 VIIIb에서,
각각의 R1, R7, Rw, 및 L1은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), 또는 (VIIIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서, L1은 -CH2-, -O-, -CH(CH3)-, -NH-, -C(O)-, 또는 -NH-CH2-이고; R1은 -H 또는 할로겐으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된 -C1-6 지방족이고; Rw는 탄두 그룹이고; R7은 -H 또는 할로겐으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 치환된 -C1-6 지방족이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 환 A는 페닐, 1 또는 2개의 질소를 갖는 6-원 모노사이클릭 헤테로방향족 환, 또는 1-2개의 질소를 갖는 10-원 바이사이클릭 헤테로방향족 환이고; 환 B는 페닐 또는 1 또는 2개의 질소를 갖는 6-원 모노사이클릭 헤테로방향족 환이고; 각각의 Rw 및 L1은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (IX)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00122
상기 화학식 IX에서,
각각의 환 A, Rw, 및 L1은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (IXa) 또는 (IXb)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00123
상기 화학식 IXa 및 IXb에서,
각각의 환 A, Rw, 및 L1은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (X)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00124
상기 화학식 X에서,
각각의 환 B, Rw, 및 L1은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고, 단, L1은 -NH-C(O)- 또는 -O-CH2-가 아니다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (Xa)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00125
상기 화학식 Xa에서,
각각의 환 B 및 Rw는 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (XI)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00126
상기 화학식 XI에서,
각각의 환 A, 환 B, 및 L1은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고, 단, 환 B는
Figure pct00127
가 아니다. 일부 실시형태에서, 환 B는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 환 B는 1개의 질소를 갖는 임의로 치환된 6-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (XII)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00128
상기 화학식 XII에서,
각각의 Rw 및 L1은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (XIIa) 또는 (XIIb)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00129
상기 화학식 XIIa 및 XIIb에서,
각각의 Rw 및 L1은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (XIII)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00130
상기 화학식 XIII에서,
각각의 환 A 및 L1은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (XIIIa) 또는 (XIIIb)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00131
상기 화학식 XIIIa 및 XIIIb에서,
각각의 환 A 및 L1은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (XIV)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00132
상기 화학식 XIV에서,
각각의 환 B 및 L1은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, L1은 -CH2-이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (XV)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00133
상기 화학식 XV에서,
L1은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (XVa) 또는 (XVb)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00134
상기 화학식 XVa 및 XVb에서,
L1은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
본 발명의 예시적인 화합물은 하기 표 1에 기재되어 있다.
표 1: 예시적인 화합물
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
일부 실시형태에서, 본 발명은 상기 표 1에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된 화합물이 아니다:
Figure pct00161
Figure pct00162
본 발명의 화합물을 유사한 화합물에 대해 당해 분야의 숙련가에게 일반적으로 공지된 합성 및/또는 반-합성 방법으로 및 본원 실시예에 상세하게 기재된 방법으로 제조 또는 단리할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 실시예에 기재된 중간체 화합물 또는 이의 염을 제공한다.
4. 용도, 제형 및 투여
약제학적으로 허용되는 조성물
또다른 실시형태에 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물 중 화합물의 양은 생물학적 샘플에서 또는 환자에서 TEAD, 또는 이의 변종, 또는 이의 돌연변이를 측정할 수 있게 억제하는데 효과적이도록 하는 양이다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물 중 화합물의 양은 생물학적 샘플에서 또는 환자에서 TEAD, 또는 이의 변종, 또는 이의 돌연변이를 측정할 수 있게 억제하는데 효과적인 양이다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여하기 위해 제형화된다.
본원에 사용된 용어 "환자" 또는 "대상자"는, 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클"은 함께 제형화되는 경우 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비-독성 담체, 보조제, 또는 비히클을 언급한다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면, 사람 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들면, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방 산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 프로타민 설페이트, 인산수소디나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-차단 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 유도체"는 수령자에게 투여시, 본 발명의 화합물 또는 억제 활성 대사물질 또는 이의 잔기를, 직접적으로 또는 간접적으로, 제공할수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 비-독성 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 다른 유도체를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "억제 활성 대사물질 또는 이의 잔기"는 대사물질 또는 이의 잔기가 또한 TEAD, 또는 이의 변종, 또는 이의 돌연변이의 억제제인 것을 의미한다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구로, 또는 흡입 스프레이로, 국소, 직장, 코, 협측, 질로 또는 이식된 저장소를 통해 투여할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 윤활막내, 흉골내, 건초내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여한다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사가능한 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하는 당해 기술 분야에 공지된 기술에 따라서 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 예를 들면 1,3-부탄디올 중 용액으로서 비-독성 비경구 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용되는 비히클 또는 용매 중에서 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균, 고정유는 종래에 용매 또는 현탁 매질로서 이용된다.
이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극 고정유를 이용할 수 있다. 천연 약제학적으로-허용되는 오일, 예를 들면, 올리브유 또는 피마자유, 특히 이들의 폴리옥시에틸레이트화 버젼과 같은, 지방 산, 예를 들면, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는 주사의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로스 또는 유사한 분산제를 포함할 수 있고, 이는, 통상 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용되는 투여량 형태의 제형으로 사용된다. 다른 통상 사용되는 계면활성제, 예를 들면, Tweens, Spans 및 약제학적으로 허용되는 고체, 액체, 또는 다른 투여량 형태의 제조에서 통상 사용되는 다른 유화제 또는 생체이용률 향상제를 또한 제형화 목적으로 사용할 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 임의의 경구로 허용되는 투여량 형태로 경구 투여될 수 있고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 캡슐제, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함한다. 경구 사용을 위한 정제의 경우, 통상 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트가, 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐제 형태로 경구 투여하기 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 사용을 위해 요구되는 경우, 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 배합한다. 목적하는 경우, 특정한 감미제, 향미제 또는 착색제를 또한 첨가할 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여할 수 있다. 이들은 제제를, 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체가 되어 이에 따라 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제와 혼합하여, 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한, 특히 치료 표적이 눈, 피부, 또는 하위 장관(lower intestinal tract)의 질환을 포함하는 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우, 국소로 투여할 수 있다. 적합한 국소 제형을 이들 영역 또는 기관 각각을 위해 용이하게 제조한다.
하위 장관을 위한 국소 적용은 직장 좌제 제형 (상기 참조)으로 또는 적합한 관장 제형으로 시행될 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체 중 현탁 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 광유, 액체 바세린(petrolatum), 백색 바세린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 에멀젼화 왁스 및 물을 포함한다. 대안적으로, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함한다.
안과적 사용을 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 등장성, pH 조정된 멸균 염수 중 미세화된 현탁액으로서, 또는 바람직하게는, 보존제, 예를 들면, 벤질알코늄 클로라이드의 존재 또는 부재하에 등장성, pH 조정된 멸균 염수 중 용액으로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안과적 사용을 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 연고, 예를 들면, 바세린으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 코 에어로졸 또는 흡입제로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형화 기술에 잘-공지된 기술에 따라서 제조하고, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진자, 플루오로카본, 및/또는 다른 종래의 가용화제 또는 분산제를 이용하여 염수 중 용액으로서 제조할 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 이러한 제형은 식품과 함께 또는 식품 없이 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 식품 없이 투여된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 식품과 함께 투여된다.
단일 투여량 형태의 조성물을 제조하기 위한 담체 물질과 조합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료되는 숙주, 특정 투여 방식에 좌우되어 가변적이다. 바람직하게는, 제공된 조성물은 0.01 내지 100 mg/kg 체중/일의 억제제의 투여량이 이들 조성물을 투여받는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
임의의 특정 환자를 위한 특정한 투여량 및 치료 용법이 이용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 식이, 투여 시점, 배설 속도, 약물 병용, 및 치료 의사의 판단 및 치료되는 특정한 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 좌우된다는 것을 또한 이해하여야 한다. 조성물 중 본 발명의 화합물의 양은 또한 조성물 중 특정 화합물에 좌우된다.
화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도
Hippo 신호 네트워크
Hippo 신호 네트워크 (또한 Salvador/Warts/Hippo (SWH) 경로로 공지됨)는 세포 증식, 사멸, 및 분화의 지배 조절인자이다. 일부 실시형태에서, Hippo 신호 경로의 주요 기능은 전사 공-활성제 Yes-연관된 단백질 (YAP) 및 이의 파라로그(paralogue), PDZ-결합 모티프와의 전사 공-활성제 (TAZ; 또한 WWTR1로서 공지됨)를 음성 조절하는 것이다. Hippo 키나제 캐스케이드는 이의 세포질 유지 및 분해를 촉진하여 YAP/TAZ를 인산화하고 억제하고, 이에 의해 YAP/TAZ 제어하에 조절되는 성장 촉진 기능을 억제한다. 인산화되지 않은/탈-인산화된 상태에서, 또한 YAP1 또는 YAP65로서 공지된 YAP는, TAZ와 함께, 핵 내로 수송되고, 여기서, 이들은 전사 인자의 TEAD 부류와 상호작용하여 증식 및 이동을 촉진하고, 아폽토시스를 억제하는 유전자를 상향조절한다. 일부 경우에, 증식, 이동, 및 항-아폽토시스에 연루되는 이들 유전자의 조절되지 않은 상향조절은 암의 발달을 야기한다. 일부 경우에, YAP/TAZ의 과발현의 암과 연관된다.
Hippo 신호 경로의 추가 코어 구성원은 세린/트레오닌 키나제 MST1/2 (초파리에서 Hippo/Hpo의 동족체), Lats1/2 (사마귀/Wts의 동족체), 및 이들의 아답터 단백질 Sav1 (Salvador/Sav의 동족체) 및 Mob (MOBKL1A 및 MOBKL1B; Mats의 동족체)를 각각 포함한다. 일반적으로, MST1/2 키나제는 골격 단백질 Sav1와 복합화되고, 이는 차례로 Lats1/2 키나제를 인산화하고 활성화시킨다. Lats1/2는 또한 골격 단백질 Mob에 의해 활성화된다. 이어서, 활성화된 Lats1/2는 인산화하고 YAP 또는 이의 파라로그 TAZ를 비활성화시킨다. YAP/TAZ의 인산화는 유비퀴틴 프로테아좀 시스템에 의해 이들의 핵 외수송, 세포질 내 유지, 및 분해를 야기한다.
일부 경우에, Lats1/2는 YAP를 [HXRXXS] (서열번호: 21) 공통 모티프에서 인산화한다. YAP는 5개의 [HXRXXS] (서열번호: 21) 공통 모티프를 포함하고, 여기서, X는 임의의 아미노산 잔기를 나타낸다. 일부 경우에, Lats1/2는 공통 모티프 중 하나 이상에서 YAP를 인산화한다. 일부 경우에, Lats1/2는 공통 모티프 5개 모두에서 YAP를 인산화한다. 일부 경우에, Lats1/2는 S127 아미노산 위치에서 인산화한다. YAP S127의 인산화는 14-3-3 단백질 결합을 촉진하고, YAP의 세포질 격리를 야기한다. 이에 의해 S127 위치에서 YAP의 돌연변이는 14-3-3과의 이의 상호작용을 방해하고, 후속적으로 핵 전위를 촉진한다.
추가 인산화는 YAP 중 S381 아미노산 위치에서 일어난다. S381 위치에서 및 TAZ의 상응하는 부위 상 YAP의 인산화는 분해 모티프에서 CK1δ/ε에 의해 추가 인산화 사건에 대해 둘 다의 단백질을 프라이밍하고, 이어서, β-TRCP E3 유비퀴틴 리가제와의 상호작용에 대해 신호화하여, YAP의 폴리유비퀴틴화 및 분해를 야기한다.
일부 경우에, Lats1/2는 TAZ를 [HXRXXS] (서열번호: 21) 공통 모티프에서 인산화시킨다. TAZ는 4개의 [HXRXXS] (서열번호: 21) 공통 모티프를 포함하고, 여기서, X는 임의의 아미노산 잔기를 나타낸다. 일부 경우에, Lats1/2는 TAZ를 공통 모티프 중 하나 이상에서 인산화한다. 일부 경우에, Lats1/2는 TAZ를 공통 모티프 4개 모두에서 인산화한다. 일부 경우에, Lats1/2는 S89 아미노산 위치에서 인산화한다. TAZ S89의 인산화는 14-3-3 단백질 결합을 촉진하고, TAZ의 세포질 격리를 야기한다. 이에 의해 S89 위치에서 TAZ의 돌연변이는 14-3-3과의 이의 상호작용을 방해하고, 후속적으로 핵 전위를 촉진한다.
일부 실시형태에서, 인산화된 YAP/TAZ는 세포질에서 축적되고, SCFβ-TRCP-매개된 유비퀴틴화 및 후속적인 프로테아좀 분해를 겪는다. 일부 경우에, Skp, Cullin, F-박스 함유 복합물 (SCF 복합물)은, E2 -유비퀴틴 접합 효소와 상호작용하는 작은 RING 핑거 도메인을 포함하는, F-박스 부류 구성원 단백질 (예를 들면, Cdc4), Skp1, 브릿징 단백질, 및 RBX1을 포함하는 다중-단백질 E3 유비퀴틴 리가제 복합물이다. 일부 경우에, F-박스 부류는 40개 초과의 구성원을 포함하고, 여기서, 예시적인 구성원은 F-박스/WD 반복-함유 단백질 1A (FBXW1A, βTrCP1, Fbxwl, hsSlimb, pl카파B알파-E3 수용체 서브유닛) 및 S-기 키나제-연관된 단백질 2 (SKP2)를 포함한다. 일부 실시형태에서, SCF 복합물 (예를 들면, SCFβTrCP1)은 E1 유비퀴틴-활성화 효소 및 E2 유비퀴틴-접합 효소와 상호작용하여 유비퀴틴의 YAP/TAZ 기질로의 이동을 촉매한다. 예시적인 E1 유비퀴틴-활성화 효소는 하기 유전자에 의해 암호화된 것들을 포함한다: UBA1, UBA2, UBA3, UBA5, UBA5, UBA7, ATG7, NAE1, 및 SAE1. 예시적인 E2 유비퀴틴-접합 효소는 하기 유전자에 의해 암호화된 것들을 포함한다: UBE2A, UBE2B, UBE2C, UBE2D1, UBE2D2, UBE2D3, UBE2E1, UBE2E2, UBE2E3, UBE2F, UBE2G1, UBE2G2, UBE2H, UBE2I, UBE2J1, UBE2J2, UBE2K, UBE2L3, UBE2L6, UBE2M, UBE2N, UBE20, UBE2Q1, UBE2Q2, UBE2R1, UBE2R2, UBE2S, UBE2T, UBE2U, UBE2V1, UBE2V2, UBE2Z, ATG2, BIRC5, 및 UFC1. 일부 실시형태에서, 유비퀴틴화된 YAP/TAZ는 추가로 26S 프로테아좀을 통해 분해 과정을 겪는다.
일부 실시형태에서, Hippo 경로는 수개의 상이한 부류의 조절인자에 의해 상향스트림 조절된다. 일부 경우에, Hippo 경로는 G-단백질 및 이의 커플링된 수용체, 크럼(Crumbs) 복합물, MST 키나제의 조절인자 상향스트림, 및 접착 접합부(junction)에 의해 조절된다.
TEAD와의 YAP/TAZ 상호작용
일부 실시형태에서, 인산화되지 않은 및/또는 탈인산화된 YAP/TAZ는 핵에서 축적된다. 핵 내에서, YAP/TAZ는 전사 인자의 TEAD 부류 (예를 들면, 사람 TEAD1 (UniProt KB ID P28347-1 (서열번호: 1)), 사람 TEAD2 (UniProtKB ID Q15562 (서열번호: 2)), 사람 TEAD3 (UniProtKB ID Q99594 (서열번호: 3)), 및 사람 TEAD4 (UniProtKB ID Q15561 (서열번호: 4))와 상호작용하여 항-아폽토시스 및 증식에 연루된 유전자, 예를 들면, CTFG, Cyr61, 및 FGF1을 활성화시킨다.
프로테옴 및 생화학적 연구는 TEAD (TEA 도메인) 전사 인자가 진화론적으로 보존된 시스테인 잔기에서 팔미토일화되었음을 나타낸었다. 돌연변이가 TEAD1 팔미토일화에 영향을 주는지 여부를 시험하기 위해 사람 TEADl (C53S, C327S 및 C359S)에서 세린으로 진화론적으로 보존되고 돌연변이되는 3개의 시스테인 잔기를 발견하였다. C359S 돌연변이는 팔미토일화의 최대 손실을 나타내고, C327S 및 C53S는 또한 감소된 팔미토일화를 나타냄을 나타내었다. 이들 결과는 C359가 TEAD1 팔미토일화에서 중요한 역할을 한다는 것을 제시한다. 추가로, 모든 3개의 시스테인 잔기의 조합 돌연변이, C53/327/359S (3CS)는, TEAD1 팔미토일화를 완전히 절제하였고, 이는 이들 잔기가 TEAD1 팔미토일화에 연루된다는 것을 나타낸다. TEAD가 팔미토일 1-CoA의 생리학적 농도하에 PAT-독립적인 자가팔미토일화(auto팔미토일화)를 겪는다는 것을 발견하였다. 추가로, 자가팔미토일화는 TEAD-YAP 회합 및 이들의 시험관내 및 생체내 생리학적 기능의 조절에서 중요한 역할을 한다. 다음 문헌을 참조한다 [참조: Chan, et al. Nature Chem. Biol. 12, pages 282-289 (2016); Noland, et al. Structure, 24, 1-8 (2016); Gibault et al. J. Med. Chem. 61, 5057-5072 (2018)]. 따라서, TEAD의 팔미토일화는 Hippo 경로 전사 복합물의 조절에서 중요한 역할을 한다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 YAP/TAZ 및 TEAD 간의 상호작용을 조정한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD, YAP, 또는 TAZ에 결합하고, YAP/TAZ 및 TEAD 간의 상호작용을 방지한다.
본원에 기재된 화합물은 TEAD 전사 인자의 활성을 비가역적으로 억제한다. 일부 실시형태에서, 전사 인자는 TEAD1이다. 일부 실시형태에서, 전사 인자는 TEAD2이다. 일부 실시형태에서, 전사 인자는 TEAD3이다. 일부 실시형태에서, 전사 인자는 TEAD4이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 TEAD 전사 인자 (예를 들면, TEAD1, TEAD2, TEAD3, 또는 TEAD4)에 공유결합한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 TEAD 전사 인자 (예를 들면, TEAD1, TEAD2, TEAD3, 또는 TEAD4)의 활성을 비가역적으로 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 TEAD 전사 인자 (예를 들면, TEAD1, TEAD2, TEAD3, 및/또는 TEAD4)의 활성을 공유 억제한다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD1에 결합하고, YAP 및 TEAD1 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD2에 결합하고, YAP 및 TEAD2 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD3에 결합하고, YAP 및 TEAD3 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD4에 결합하고, YAP 및 TEAD4 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD1에 결합하고, YAP 및 TEAD1 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 C359에서 TEAD1에 결합하고, YAP 및 TEAD1 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 C53에서 TEAD1에 결합하고, YAP 및 TEAD1 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 C327에서 TEAD1에 결합하고, YAP 및 TEAD1 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 C405에서 TEAD1에 결합하고, YAP 및 TEAD1 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 C359 및 C327에서 TEAD1에 결합하고, YAP 및 TEAD1 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 C359 및 C53에서 TEAD1에 결합하고, YAP 및 TEAD1 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 C53 및 C327에서 TEAD1에 결합하고, YAP 및 TEAD1 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 C359 및 C405에서 TEAD1에 결합하고, YAP 및 TEAD1 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 C53 및 C405에서 TEAD1에 결합하고, YAP 및 TEAD1 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 C327 및 C405에서 TEAD1에 결합하고, YAP 및 TEAD1 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 C359, C327, 및 C53에서 TEAD1에 결합하고, YAP 및 TEAD1 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 C359, C327, 및 C405에서 TEAD1에 결합하고, YAP 및 TEAD1 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 C359, C353, 및 C405에서 TEAD1에 결합하고, YAP 및 TEAD1 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 C327, C53, 및 C405에서 TEAD1에 결합하고, YAP 및 TEAD1 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 C359, C327, C53, 및 C405에서 TEAD1에 결합하고, YAP 및 TEAD1 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD에 결합하고, TEAD 팔미토일화를 예방하고, YAP 및 TEAD 사이의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD1에 결합하고, TEAD1 팔미토일화를 예방한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD1에 결합하고, C359에서 TEAD1 팔미토일화를 예방한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD1에 결합하고, C53에서 TEAD1 팔미토일화를 예방한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD1에 결합하고, C327에서 TEAD1 팔미토일화를 예방한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD1에 결합하고, C405에서 TEAD1 팔미토일화를 예방한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD1에 결합하고, C359 및 C327에서 TEAD1 팔미토일화를 예방한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD1에 결합하고, C359 및 C53에서 TEAD1 팔미토일화를 예방한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD1에 결합하고, C53 및 C327에서 TEAD1 팔미토일화를 예방한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD1에 결합하고, C359 및 C405에서 TEAD1 팔미토일화를 예방한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD1에 결합하고, C53 및 C405에서 TEAD1 팔미토일화를 예방한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD1에 결합하고, C327 및 C405에서 TEAD1 팔미토일화를 예방한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD1에 결합하고, C359, C327, 및 C53에서 TEAD1 팔미토일화를 예방한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD1에 결합하고, C359, C327, 및 C405에서 TEAD1 팔미토일화를 예방한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD1에 결합하고, C359, C353, 및 C405에서 TEAD1 팔미토일화를 예방한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD1에 결합하고, C327, C53, 및 C405에서 TEAD1 팔미토일화를 예방한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD1에 결합하고, C359, C327, C53, 및 C405에서 TEAD1 팔미토일화를 예방한다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD1에 결합하고, TEAD1 팔미토일화를 예방하고, YAP 및 TEAD1 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD1에 결합하고, C359에서 TEAD1 팔미토일화를 예방하고, YAP 및 TEAD1 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD1에 결합하고, C53에서 TEAD1 팔미토일화를 예방하고, YAP 및 TEAD1 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD1에 결합하고, C327에서 TEAD1 팔미토일화를 예방하고, YAP 및 TEAD1 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD1에 결합하고, C405에서 TEAD1 팔미토일화를 예방하고, YAP 및 TEAD1 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD1에 결합하고, C359 및 C327에서 TEAD1 팔미토일화를 예방하고, YAP 및 TEAD1 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD1에 결합하고, C359 및 C53에서 TEAD1 팔미토일화를 예방하고, YAP 및 TEAD1 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD1에 결합하고, C53 및 C327에서 TEAD1 팔미토일화를 예방하고, YAP 및 TEAD1 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD1에 결합하고, C359 및 C405에서 TEAD1 팔미토일화를 예방하고, YAP 및 TEAD1 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD1에 결합하고, C53 및 C405에서 TEAD1 팔미토일화를 예방하고, YAP 및 TEAD1 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD1에 결합하고, C327 및 C405에서 TEAD1 팔미토일화를 예방하고, YAP 및 TEAD1 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD1에 결합하고, C359, C327, 및 C53에서 TEAD1 팔미토일화를 예방하고, YAP 및 TEAD1 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD1에 결합하고, C359, C327, 및 C405에서 TEAD1 팔미토일화를 예방하고, YAP 및 TEAD1 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD1에 결합하고, C359, C353, 및 C405에서 TEAD1 팔미토일화를 예방하고, YAP 및 TEAD1 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD1에 결합하고, C327, C53, 및 C405에서 TEAD1 팔미토일화를 예방하고, YAP 및 TEAD1 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD1에 결합하고, C359, C327, C53, 및 C405에서 TEAD1 팔미토일화를 예방하고, YAP 및 TEAD1 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 C380에서 TEAD2에 결합하고, YAP 및 TEAD2 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD2에 결합하고, TEAD2 팔미토일화를 예방한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD2에 결합하고, C380에서 TEAD2 팔미토일화를 예방한다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD2에 결합하고, TEAD2 팔미토일화를 예방하고, YAP 및 TEAD2 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD2에 결합하고, C380에서 TEAD2 팔미토일화를 예방하고, YAP 및 TEAD2 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 C371에서 TEAD3에 결합하고, YAP 및 TEAD3 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 C368에서 TEAD3에 결합하고, YAP 및 TEAD3 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 C371 및 C368에서 TEAD3에 결합하고, YAP 및 TEAD3 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD3에 결합하고, TEAD3 팔미토일화를 예방한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD3에 결합하고, C371에서 TEAD3 팔미토일화를 예방한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD3에 결합하고, C368에서 TEAD3 팔미토일화를 예방한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD3에 결합하고, C368 및 C371에서 TEAD3 팔미토일화를 예방한다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD3에 결합하고, TEAD3 팔미토일화를 예방하고, YAP 및 TEAD3 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD3에 결합하고, C371에서 TEAD3 팔미토일화를 예방하고, YAP 및 TEAD3 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD3에 결합하고, C368에서 TEAD3 팔미토일화를 예방하고, YAP 및 TEAD3 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD3에 결합하고, C371 및 C368에서 TEAD3 팔미토일화를 예방하고, YAP 및 TEAD3 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 C367에서 TEAD4에 결합하고, YAP 및 TEAD4 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD4에 결합하고, TEAD4 팔미토일화를 예방한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD4에 결합하고, C367에서 TEAD4 팔미토일화를 예방한다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD4에 결합하고, TEAD4 팔미토일화를 예방하고, YAP 및 TEAD4 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD4에 결합하고, C367에서 TEAD4 팔미토일화를 예방하고, YAP 및 TEAD4 간의 상호작용을 붕괴 또는 억제한다.
G-단백질/GPCR에 의해 매개된 YAP/TAZ 조절
일부 실시형태에서, Hippo 경로는 G 단백질-커플링된 수용체 (GPCR) 및 G 단백질 (또한 구아닌 뉴클레오티드-결합 단백질로서 공지됨) 부류의 단백질에 의해 조절된다. G 단백질은 GPCR을 통해 세포 내로 세포외 자극을 전송하는 분자 스위치이다. 일부 경우에, 2개 부류의 G 단백질이 있다: 단량체성 소 GTPase 및 이종삼량체성 G 단백질 복합물. 일부 경우에, 후자의 부류의 복합물은 알파 (Gα), 베타 (Gβ), 및 감마 (Gγ) 서브유닛으로 구성된다. 일부 경우에, 수개 부류의 Gα 서브유닛이 있다: Gq/11α, G12/13α, Gi/oα (G 억제, G 기타), 및 Gsα (G 자극성).
일부 경우에, Giα (G 억제), Goα (G 기타), Gq/11α, 및 G12/13α 커플링된 GPCR은 YAP/TAZ를 활성화시키고, 핵 전위를 촉진한다. 다른 경우에, Gsα (G 자극성) 커플링된 GPCR은 YAP/TAZ 활성을 억압하고, 이는 YAP/TAZ 분해를 야기한다.
일부 경우에, Giα (G 억제), Goα (G 기타), Gq/11α, 및 G12/13α 커플링된 GPCR은 Lats1/2 활성의 억압을 통해 YAP/TAZ를 활성화시킨다. 대조적으로, Gsα는, 일부 실시형태에서, Lats1/2 활성을 유도하고, 이에 의해 YAP/TAZ 분해를 촉진한다.
G q 부류
Gqα (또한 Gq/11 단백질로서 공지됨)는, 이노시톨 트리스포스페이트 (IP3) 신호 형질도입 경로 및, 포스포리파제 C (PLC)의 활성화를 통한 세포내 저장으로부터 칼슘 (Ca2+) 방출에 참여한다. 활성화된 PLC는 포스파티딜이노시톨 4,5-비스포스페이트 (PIP2)를 디아실 글리세롤 (DAG) 및 IP3으로 가수분해한다. 일부 경우에, 이어서, IP3은 근육 세포의 경우 세포질을 통해 ER 또는 근육세포질세망 (SR) 내로 확산하고, 이어서, Ca2+ 채널이 존재하는 이노시톨 트리스포스페이트 수용체 (InsP3R)에 결합한다. 일부 경우에, 결합은 Ca2+ 채널의 개방을 촉발하고, 이에 의해 세포질 내로 Ca2+의 방출을 증가시킨다.
일부 실시형태에서, Gqα와 상호작용하는 GPCR은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 5-하이드록시트립타민 수용체 (5-HT 수용체) 유형 5-HT2 및 5-HT3; 알파-1 아드레날린 수용체; 바소프레신 1형 수용체 1A 및 1B; 안지오텐신 II 수용체 1형; 칼시토닌 수용체; 히스타민 H1 수용체; 대사성(metabotropic) 글루타메이트 수용체, 그룹 I; 무스카린 수용체 M1, M3, 및 M5; 및 트레이스(trace) 아민-연관된 수용체 1을 포함한다.
일부 경우에, 수개의 유형의 Gqα가 존재한다: Gq, Gq/11, Gq/14, 및 Gq/15. Gq 단백질은 GNAQ에 의해 암호화된다. Gq/11은 GNA11에 의해 암호화된다. Gq/14는 GNA14에 의해 암호화된다. Gq/15는 GNA15에 의해 암호화된다.
일부 경우에, Gqα 유전자의 돌연변이 또는 변형은 암과 연관되었다. 사실상, 연구는 Gqα의 돌연변이가 포도막 흑색종 (UM) 종양발생을 촉진함을 나타내었다. 일부 경우에, UM 경우의 약 80%는 GNAQ 및/또는 GNA11의 돌연변이를 포함하는 것으로 검출되었다.
일부 경우에, Gqα 유전자의 돌연변이 또는 변형은 선천 질환과 연관되었다. 일부 경우에, Gqα의 돌연변이는 선천 질환, 예를 들면, 포도주색반점(Port-Wine Stain) 및/또는 스터지-웨버 증후군에서 관찰되었다. 일부 경우에, 포도주색반점 경우의 약 92%는 GNAQ의 돌연변이를 잠복한다. 일부 경우에, 스터지-웨버 증후군의 약 88%는 GNAQ의 돌연변이를 잠복한다.
G 12/13 부류
G12/13α는 세포에서 액틴 세포골격 재형성을 조정하고, 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 (GEFs)를 통해 세포 프로세스를 조절한다. GEF는 다양한 세포내 신호 경로에서 분자 스위치로서 작용하는 소 GTPase의 활성화에 참여한다. 소 GTPase의 예는, 세포 분화, 증식, 세포골격 조직화, 소포 트래피킹(trafficking), 및 핵 수송에 연루되는 Ras-관련 GTPase 상과 (예를 들면, Cdc42와 같은 Rho 부류)를 포함한다.
일부 실시형태에서, G12/13α와 상호작용하는 GPCR은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 푸린성 수용체 (예를 들면, P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6); 무스카린 아세틸콜린 수용체 M1 및 M3; 트롬빈을 위한 수용체 [프로테아제-활성화 수용체 (PAR)-l, PAR-2]; 트롬복산 (TXA2); 스핑고신 1-포스페이트 (예를 들면, S1P2, S1P3, S1P4 및 S1P5); 리소포스파티드산 (예를 들면, LPA1, LPA2, LPA3); 안지오텐신 II (AT1); 세로토닌 (5-HT2c 및 5-HT4); 소마토스타틴 (sst5); 엔도텔린 (ETA 및 ETB); 콜레시스토키닌 (CCK1); V1a 바소프레신 수용체; D5 도파민 수용체; fMLP 포밀 펩티드 수용체; GAL2 갈라닌 수용체; EP3 프로스타노이드 수용체; A1 아데노신 수용체; α1 아드레날린 수용체; BB2 봄베신 수용체; B2 브라디키닌 수용체; 칼슘-감지 수용체; KSHV-ORF74 케모킨 수용체; NK1 타키키닌 수용체; 및 갑상샘-자극 호르몬 (TSH) 수용체를 포함한다.
일부 경우에, G12/13α는 추가로 각각 GNA12 및 GNA13에 의해 암호화되는 G12 및 G13 유형으로 세분된다.
G i/o 부류
Gi/oα (G 억제, G 기타) (또한 Gi/Go 또는 Gi 단백질로서 공지됨)는, ATP를 cAMP로 전환하는, 아데닐레이트 사이클라제 활성의 억제를 통해 아데노신 트리포스페이트 (ATP)로부터 3', 5'-사이클릭 AMP (cAMP)의 생산을 억압한다.
일부 실시형태에서, Giα와 상호작용하는 GPCR은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 5-하이드록시트립타민 수용체 (5-HT 수용체) 유형 5-HT1 및 5-HT5; 무스카린 아세틸콜린 수용체, 예를 들면, M2 및 M4; 아데노신 수용체, 예를 들면, A1 및 A3; 아드레날린 수용체, 예를 들면, α2A, α2B, 및 α2c; 아펠린 수용체; 칼슘-감지 수용체; 칸나비노이드 수용체 CB1 및 CB2; 케모킨 CXCR4 수용체; 도파민 D2, D3, 및 D4; GABAB 수용체; 글루타메이트 수용체, 예를 들면, 대사성 글루타메이트 수용체 2 (mGluR2), 대사성 글루타메이트 수용체 3 (mGluR3), 대사성 글루타메이트 수용체 4 (mGluR4), 대사성 글루타메이트 수용체 6 (mGluR6), 대사성 글루타메이트 수용체 7 (mGluR7), 및 대사성 글루타메이트 수용체 8 (mGluR8); 히스타민 수용체, 예를 들면, H3 및 H4 수용체; 멜라토닌 수용체, 예를 들면, 멜라토닌 수용체 1형 (MT1), 멜라토닌 수용체 2형 (MT2), 및 멜라토닌 수용체 3형 (MT3); 니아신 수용체, 예를 들면, NIACR1 및 NIACR2; 아편유사제 수용체, 예를 들면, δ, κ, μ, 및 노시셉틴 수용체; 프로스타글란딘 수용체, 예를 들면, 프로스타글란딘 E 수용체 1 (EP1), 프로스타글란딘 E 수용체 3 (EP3), 프로스타글란딘 F 수용체 (FP), 및 트롬복산 수용체 (TP); 소마토스타틴 수용체 sst1, sst2, sst3, sst4, 및 sst5; 및 트레이스 아민-연관된 수용체 8을 포함한다.
일부 경우에, 수개의 유형의 Giα가 존재한다: Giα1, Giα2, Giα3, Giα4, Goα, Gt, Ggust, 및 Gz. Giα1은 GNAI1에 의해 암호화된다. Giα2는 GNAI2에 의해 암호화된다. Giα3은 GNAI3에 의해 암호화된다. Goα, αo 서브유닛은, GNAO1에 의해 암호화된다. Gt는 GNAT1 및 GNAT2에 의해 암호화된다. Ggust는 GNAT3에 의해 암호화된다. Gz는 GNAZ에 의해 암호화된다.
G s 부류
Gsα (또한 G 자극성, Gs 알파 서브유닛, 또는 Gs 단백질로서 공지됨)는, 아데노신 트리포스페이트 (ATP)를 3',5'-사이클릭 AMP (cAMP) 및 피로포스페이트로 전환하는, 아데닐레이트 사이클라제의 활성화를 통해 cAMP-의존적 경로를 활성화시킨다. 일부 실시형태에서, Gsα와 상호작용하는 GPCR은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 5-하이드록시트립타민 수용체 (5-HT 수용체) 유형 5-HT4, 5-HT6, 및 5-HT7; 부신피질자극 호르몬 수용체 (ACTH 수용체) (또한 멜라노코르틴 수용체 2 또는 MC2R로서 공지됨); 아데노신 수용체 유형 A2a 및 A2b; 아르기닌 바소프레신 수용체 2 (AVPR2); β-아드레날린 수용체 β1, β2, 및 β3; 칼시토닌 수용체; 칼시토닌 유전자-관련 펩티드 수용체; 코르티코트로핀-방출 호르몬 수용체; 도파민 수용체 D1-유사 부류 수용체, 예를 들면, D1 및 D5; 난포-자극 호르몬 수용체 (FSH-수용체); 위 억제 폴리펩티드 수용체; 글루카곤 수용체; 히스타민 H2 수용체; 황체형성 호르몬/융모생식샘자극호르몬 수용체; 멜라노코르틴 수용체, 예를 들면, MC1R, MC2R, MC3R, MC4R, 및 MC5R; 부갑상샘 호르몬 수용체 1; 프로스타글란딘 수용체 유형 D2 및 I2; 세크레틴 수용체; 갑상샘자극호르몬 수용체; 트레이스 아민-연관된 수용체 1; 및 박스 해파리 옵신을 포함한다.
일부 경우에, 2가지 유형의 Gsα가 있다: Gs 및 Golf. Gs는 GNAS에 의해 암호화 된다. Golf는 GNAL에 의해 암호화 된다.
Hippo 신호 네트워크의 추가 조절인자
일부 실시형태에서, Hippo 신호 경로의 추가 조절인자는 크럼 (Crb) 복합물이다. 크럼 복합물은 세포 극성 및 세포 형상의 주요 조절인자이다. 일부 경우에, 크럼 복합물은 세포 극성에서 기능하는 다중-단백질 복합물을 집합시키는 막통과 CRB 단백질을 포함한다. 일부 경우에, CRB 복합물은 Hippo 경로 구성요소와 상호작용하는 아답터 단백질의 안지오모틴 (AMOT) 부류의 구성원을 동원한다. 일부 경우에, 연구는 AMOT가 YAP에 직접적으로 결합하고, YAP 인산화를 촉진하고, 이의 핵 국소화를 억제함을 나타내었다.
일부 경우에, Hippo 신호 경로의 추가 조절인자는 MST 키나제 부류의 조절인자를 포함한다. MST 키나제는 액틴 세포골격 통합을 모니터링한다. 일부 경우에, 조절인자는 TAO 키나제 및 세포 극성 키나제 PAR-1을 포함한다.
일부 경우에, Hippo 신호 경로의 추가 조절인자는 접착 접합부의 분자를 포함한다. 일부 경우에, E-카데린 (E-cad)은 MST 활성의 조절을 통해 YAP 핵 국소화 및 활성을 억압한다. 일부 실시형태에서, E-cad-연관된 단백질 a-카테닌은 세포질에서 YAP/14-3-3 복합물 격리를 통해 YAP를 조절한다. 다른 경우에, Ajuba 단백질 부류 구성원은 Lats1/2 키나제 활성과 상호작용하고, 이에 의해 YAP/TAZ의 비활성화를 방지한다.
일부 실시형태에서, YAP/TAZ와 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용하는 추가 단백질은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 멀린, 프로토카데린 Fat 1, MASK1/2, HIPK2, PTPN14, RASSF, PP2A, Salt-유도 키나제 (SIKs), Scribble (SCRIB), Scribble 연관 단백질 Discs 라지 (Dlg), KIBRA, PTPN14, NPHP3, LKB1, Ajuba, 및 ZO1/2를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 PDZ 결합 모티프/Yes-연관된 단백질 전사 공활성제 (TAZ/YAP)와 함께 전사 공활성제의 억제제이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 PDZ 결합 모티프/Yes-연관된 단백질 전사 공활성제 (TAZ/YAP)와 함께 전사 공활성제의 인산화를 증가시키거나, PDZ 결합 모티프/Yes-연관된 단백질 전사 공활성제 (TAZ/YAP)와 함께 전사 공활성제의 탈인산화를 감소킨다. 일부 실시형태에서, 화합물은 PDZ 결합 모티프/Yes-연관된 단백질 전사 공활성제 (TAZ/YAP)와 함께 전사 공활성제의 유비퀴틴화를 증가시키거나, PDZ 결합 모티프/Yes-연관된 단백질 전사 공활성제 (TAZ/YAP)와 함께 전사 공활성제를 탈유비퀴틴화를 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 Hippo 경로에 의해 포함되거나 이에 관련된 단백질 중 하나 이상의 억제제이다. 일부 실시형태에서, Hippo 경로의 억제제는 G-단백질의 억제제 및/또는 이의 커플링된 GPCR이다. 일부 실시형태에서, Hippo 경로의 억제제는 G-단백질의 억제제이다. 일부 실시형태에서, Hippo 경로의 억제제는 Gqα 부류 단백질, 예를 들면, Gq, Gq/11, Gq/14, 및 Gq/15; G12/13α 부류의 단백질, 예를 들면, G12 및 G13; 또는 Giα 부류의 단백질, 예를 들면, Giα1, Giα2, Giα3, Giα4, Goα, Gt, Ggust, 및 Gz의 억제제이다. 일부 실시형태에서, Hippo 경로의 억제제는 Gq의 억제제이다. 일부 실시형태에서, Hippo 경로의 억제제는 Gq/11의 억제제이다. 일부 실시형태에서, Hippo 경로의 억제제는 Gq/14의 억제제이다. 일부 실시형태에서, Hippo 경로의 억제제는 Gq/15의 억제제이다. 일부 실시형태에서, Hippo 경로의 억제제는 G12의 억제제이다. 일부 실시형태에서, Hippo 경로의 억제제는 G13의 억제제이다. 일부 실시형태에서, Hippo 경로의 억제제는 Giα1의 억제제이다. 일부 실시형태에서, Hippo 경로의 억제제는 Giα2의 억제제이다. 일부 실시형태에서, Hippo 경로의 억제제는 Giα3의 억제제이다. 일부 실시형태에서, Hippo 경로의 억제제는 Giα4의 억제제이다. 일부 실시형태에서, Hippo 경로의 억제제는 Goα의 억제제이다. 일부 실시형태에서, Hippo 경로의 억제제는 Gt의 억제제이다. 일부 실시형태에서, Hippo 경로의 억제제는 Ggust의 억제제이다. 일부 실시형태에서, Hippo 경로의 억제제는 Gz의 억제제이다.
일부 실시형태에서, Hippo 경로의 억제제는 Hippo 경로의 코어 단백질의 억제제이다. 일부 실시형태에서, Hippo 경로의 억제제는 Sav1의 억제제이다. 일부 실시형태에서, Hippo 경로의 억제제는 Mob의 억제제이다. 일부 실시형태에서, Hippo 경로의 억제제는 YAP의 억제제이다. 일부 실시형태에서, Hippo 경로의 억제제는 TAZ의 억제제이다. 일부 실시형태에서, Hippo 경로의 억제제는 TEAD의 억제제이다.
일부 실시형태에서, Hippo 경로의 억제제는 유비퀴틴화 및 프로테아좀 분해 경로와 연관된 단백질의 억제제이다. 일부 실시형태에서, Hippo 경로의 억제제는 프로테아좀 분해 경로 단백질 (예를 들면, 26S 프로테아좀)의 억제제이다.
일부 실시형태에서, Hippo 경로의 억제제는 단백질의 Ras 상과의 단백질의 억제제이다. 일부 실시형태에서, Hippo 경로의 억제제는 단백질의 Rho 부류의 단백질의 억제제이다. 일부 실시형태에서, Hippo 경로의 억제제는 Cdc42의 억제제이다.
Cdc42는 소 GTPase의 Ras 상과의 구성원이다. 구체적으로, Cdc42는 GTPase의 Rho 부류에 속하고, 여기서, 부류 구성원은, 유전자 전사, 세포-세포 부착, 및 세포 사이클 진행과 같은 다양하고 중요한 세포 프로세스에 참여한다. Cdc42는 세포 성장 및 극성에 연루되고, 일부 경우에, Cdc42는 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 (GEF)에 의해 활성화된다. 일부 경우에, Cdc42의 억제제는 본원에 개시된 화합물이다.
일부 실시형태에서, Hippo 경로의 억제제는 탈유비퀴틴화 효소의 억제제이다. 일부 실시형태에서, Hippo 경로의 억제제는 시스테인 프로테아제 또는 메탈로프로테아제의 억제제이다. 일부 실시형태에서, Hippo 경로의 억제제는 유비퀴틴-특이적 프로테아제의 억제제이다. USP47은 시스테인 프로테아제의 유비퀴틴-특이적 프로테아제 (USP/UBP) 상과의 구성원이다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 USP47의 억제제이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 하나 이상의 장애, 질환, 및/또는 상태를 치료하기 위한 화합물, 또는 이의 약제학적 염 또는 조성물의 용도를 제공하고, 장애, 질환, 또는 상태는, 이에 제한되는 것을 아니지만, 세포 증식 장애를 포함한다.
TEAD (예를 들면, TEAD1, TEAD2, TEAD3, 및/또는 TEAD4)의 억제제, 또는 이의 변종 또는 돌연변이로서 본 발명에서 사용되는 화합물의 활성은, 시험관내, 생체내 또는 세포주에서 검정될 수 있다. 시험관내 검정은 TEAD (예를 들면, TEAD1, TEAD2, TEAD3, 및/또는 TEAD4), 또는 이의 변종 또는 돌연변이의 억제를 측정하는 검정을 포함한다. 대안적인 시험관내 검정은 TEAD (예를 들면, TEAD1, TEAD2, TEAD3, 및/또는 TEAD4) 또는 이의 변종 또는 돌연변이에 결합하는 억제제의 능력을 수량화한다. TEAD (예를 들면, TEAD1, TEAD2, TEAD3, 및/또는 TEAD4), 또는 이의 변종 또는 돌연변이의 억제제로서 본 발명에 이용되는 화합물을 검정하기 위한 상세한 조건은, 하기 실시예에 기재되어 있다. 예를 들면, 실시예 2 및 5를 참조한다.
본원에 사용된 용어 "치료", "치료하다", 및 "치료하는"은 본원에 기재된 질환 또는 장애, 또는 이의 하나 이상의 증상의 역전, 경감, 이의 개시의 지연, 또는 이의 진행의 억제에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발병된 후 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 치료는 증상의 부재시 투여될 수 있다. 예를 들면, 치료는 (예를 들면, 증상의 병력을 고려하여 및/또는 유전 또는 다른 민감성 인자를 고려하여) 증상의 개시 전에 민감한 개인에게 투여될 수 있다. 치료는 또한, 예를 들면 이들의 재발을 예방 또는 지연시키기 위해 증상이 해소된 후 지속될 수 있다.
제공된 화합물은 TEAD (예를 들면, TEAD1, TEAD2, TEAD3, 및/또는 TEAD4)의 억제제이고, 따라서 TEAD (예를 들면, TEAD1, TEAD2, TEAD3, 및/또는 TEAD4)의 활성과 연관된 하나 이상의 장애를 치료하는데 유용하다. 따라서, 특정 측면 및 실시형태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, TEAD-매개된 장애의 치료 방법을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "TEAD-매개된" 장애, 질환, 및/또는 상태는, TEAD (예를 들면, TEAD1, TEAD2, TEAD3, 및/또는 TEAD4), 또는 이의 변종 또는 돌연변이가, 역할을 하는 것으로 공지된 임의의 질환 또는 다른 유해한 상태를 의미한다. 따라서, 본 발명의 또다른 측면 또는 실시형태는 TEAD (예를 들면, TEAD1, TEAD2, TEAD3, 및/또는 TEAD4), 또는 이의 변종 또는 돌연변이가, 역할을 하는 것으로 공지된 하나 이상의 질환의 중증도를 치료 또는 완화하는 것에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "치료학적 유효량"은, TEAD (예를 들면, TEAD1, TEAD2, TEAD3, 및/또는 TEAD4) 또는 이의 변종 또는 돌연변이의 생물학적 활성을 감소 또는 약화시키거나, 상태의 치료에서 치료학적 이득을 제공하거나, 생물학적 샘플에서 또는 환자에서 상태와 연관된 하나 이상의 증상을 지연 또는 최소화하는데 효율적인 TEAD 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양을 언급한다. 일부 실시형태에서, "이의 치료학적 유효량"은 TEAD (예를 들면, TEAD1, TEAD2, TEAD3, 및/또는 TEAD4), 또는 이의 변종 또는 돌연변이의 결합 또는 신호 활성, 또는 임의의 TEAD-매개된 활성을 측정할 수 있게 감소시키는 TEAD 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양을 언급한다. 용어 "치료학적 유효량"은, 일부 실시형태에서, 전반적인 치료를 개선하고, 상태의 증상, 징후, 또는 원인을 감소시키거나 막고, 및/또는 또다른 치료제의 치료학적 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 치료학적 유효량은 TEAD 전사 인자를 억제하기에 충분한 양이다. 특정 실시형태에서, 치료학적 유효량은 증식성 질환을 치료하기에 충분한 양이다.
일부 측면 및 실시형태에서, 치료학적으로 유효한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 증가된 TEAD (예를 들면, TEAD1, TEAD2, TEAD3, 및/또는 TEAD4) 발현 및/또는 증가된 TEAD (예를 들면, TEAD1, TEAD2, TEAD3, 및/또는 TEAD4) 활성을 특징으로 하거나 이와 연관된 질환 또는 장애, 또는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 치료, 이의 중증도의 감소, 이의 개시의 지연, 또는 이의 진행의 억제 방법을 본원에 제공한다. 일부 측면 및 실시형태에서, 치료학적으로 유효한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, TEAD (예를 들면, TEAD1, TEAD2, TEAD3, 및/또는 TEAD4) 활성의 억제 또는 길항이 유리한 질환 또는 장애, 또는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 치료, 이의 중증도의 감소, 이의 개시의 지연, 또는 이의 진행의 억제 방법이 본원에 제공된다. 일부 측면 및 실시형태에서, 치료학적으로 유효한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, Hippo 경로의 억제 또는 길항이 유리한 질환 또는 장애, 또는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 치료, 이의 중증도의 감소, 이의 개시의 지연, 또는 이의 진행의 억제 방법이 본원에 제공된다.
일부 측면 및 실시형태에서, 본 발명은 본원에 기재된 TEAD 억제제 화합물, 또는 이의 약제학적 염 또는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 하나 이상의 장애, 질환, 및/또는 상태의 치료 방법을 제공하고, 여기서, 장애, 질환, 또는 상태는, 이에 제한되는 것을 아니지만, 세포 증식 장애를 포함한다. 일부 실시형태에서, 세포 증식 장애는 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 증가된 TEAD (예를 들면, TEAD1, TEAD2, TEAD3, 및/또는 TEAD4) 발현 및/또는 증가된 TEAD (예를 들면, TEAD1, TEAD2, TEAD3, 및/또는 TEAD4) 활성을 특징으로 한다.
본원에 사용된 용어 "증가된", "상승된", 또는 "향상된"은, 교환하여 사용할 수 있고, 생물학적 기능 및/또는 생물학적 활성 및/또는 농도의 임의의 측정가능한 증가를 포함한다. 예를 들면, 증가는, 기능, 또는 활성, 또는 농도의 대조 또는 기준 양에 비해, 적어도 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 100%, 약 2-배, 약 3-배, 약 4-배, 약 5-배, 약 6-배, 약 7-배, 약 8-배, 약 9-배, 약 10-배, 약 20-배, 약 25-배, 약 50-배, 약 100-배, 또는 그 초과까지일 수 있다.
본원에 사용된 용어, 샘플 또는 암 또는 환자에서 물질, 예를 들면, TEAD의 "증가된 발현" 및/또는 "증가된 활성"은, 당해 기술분야에 공지된 기술에 의해 측정하여, 질환 또는 장애 (예를 들면, 암)를 앓고 있지 않은 개체 또는 개체의 그룹, 또는 내부 대조군과 같은 대조군 샘플 또는 대조군 샘플들에서 물질, 예를 들면, TEAD의 양과 비교하여, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 100%, 약 2-배, 약 3-배, 약 4-배, 약 5-배, 약 6-배, 약 7-배, 약 8-배, 약 9-배, 약 10-배, 약 20-배, 약 25-배, 약 50-배, 약 100-배, 또는 그 초과의 물질, 예를 들면, TEAD의 양의 증가를 언급한다. TEAD의 발현 및/또는 활성이, 샘플의 대조군 그룹 또는 샘플의 기준선 그룹 또는 환자 샘플의 소급적용 분석에서 TEAD의 평균(mean) (평균(average)) 또는 중앙값 양에 비해, 하나의 표준편차, 2개의 표준편차, 3개의 표준편차, 4개의 표준편차, 5개의 표준편차, 또는 그 이상까지 증가되는 경우, 대상자는 또한 TEAD의 "증가된 발현" 또는 "증가된 활성"을 갖는 것으로 측정할 수 있다. 당해 기술분야에서 실행되는 바와 같이, 이러한 대조군 또는 기준선 발현 수준은 사전에 결정될 수 있거나, 샘플 또는 암 또는 대상자에서 측정하기 전에 측정될 수 있거나, 이러한 대조군 샘플의 데이터베이스로부터 입수할 수 있다.
본원에 사용된 "증식성 질환"은 세포의 증식에 의해 비정상 성장 또는 확장 때문에 발생하는 질환을 언급한다 (참조: Walker, Cambridge Dictionary of Biology, Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990). 증식성 질환은 다음과 연관될 수 있다: 1) 정상적으로 정지 세포의 병리학적 증식; 2) 이들의 정상 위치 (예를 들면, 신생물 세포의 전이)로부터 세포의 병리학적 이동; 3) 단백질분해 효소, 예를 들면, 매트릭스 메탈로프로테이나제 (예를 들면, 콜라게나제, 젤라티나제, 및 엘라스타제)의 병리학적 발현; 또는 4) 증식성 망막병증 및 종양 전이에서와 같은 병리학적 혈관형성. 예시적인 증식성 질환은 암 (즉, "악성 신생물"), 양성 신생물, 혈관형성, 염증 질환, 및 자가면역 질환을 포함한다.
암
본원에 기재된 화합물 및 방법 및 용도를 사용하여 치료되는 암 또는 증식성 장애 또는 종양은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 혈액 암, 림프종, 골수종, 백혈병, 신경계 암, 피부 암, 유방 암, 전립선 암, 결장직장 암, 폐 암, 두경부 암, 위장관 암, 간 암, 췌장 암, 비뇨생식 암, 골 암, 신장 암, 및 혈관 암을 포함한다.
본원에 기재된 방법 및 용도의 일부 실시형태에서, 암은 PDZ 결합 모티프/Yes-연관된 단백질 전사 공활성제 (TAZ/YAP)와 함께 전사 공활성제의 활성화에 의해 매개된다. 본원에 기재된 방법 및 용도의 일부 실시형태에서, 암은 YAP/TAZ의 TEAD (예를 들면, TEAD1, TEAD2, TEAD3, 및/또는 TEAD4)와의 상호작용의 조정에 의해 매개된다. 본원에 기재된 방법 및 용도의 일부 실시형태에서, 암은 증가된 TEAD (예를 들면, TEAD1, TEAD2, TEAD3, 및/또는 TEAD4) 발현 및/또는 증가된 TEAD (예를 들면, TEAD1, TEAD2, TEAD3, 및/또는 TEAD4) 활성을 특징으로 하거나 이와 연관된다. 본원에 기재된 방법 및 용도의 일부 실시형태에서, 암은 YAP가 암 세포의 핵에 국한되는 암이다.
일부 실시형태에서, 암은 돌연변이 Gα-단백질을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이 Gα-단백질은 G12, G13, Gq, G11, Gi, Go, 및 Gs로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 돌연변이 Gα-단백질은 G12이다. 일부 실시형태에서, 돌연변이 Gα-단백질은 G13이다. 일부 실시형태에서, 돌연변이 Gα-단백질은 Gq이다. 일부 실시형태에서, 돌연변이 Gα-단백질은 G11이다. 일부 실시형태에서, 돌연변이 Gα-단백질은 Gi이다. 일부 실시형태에서, 돌연변이 Gα-단백질은 Go이다. 일부 실시형태에서, 돌연변이 Gα-단백질은 Gs이다.
본원에 기재된 방법 및 용도의 일부 실시형태에서, 암은 암 또는 종양의 추가 성장 또는 확산을 억제 또는 감소 또는 저하 또는 저지시켜 치료된다. 본원에 기재된 방법 및 용도의 일부 실시형태에서, 암은 암 또는 종양의 크기 (예를 들면, 용적 또는 질량)를, 치료 이전 암 또는 종양의 크기에 비해, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 25%, 적어도 50%, 적어도 75%, 적어도 90% 또는 적어도 99%까지 억제 또는 감소시켜 치료된다. 본원에 기재된 방법 및 용도의 일부 실시형태에서, 암은 환자에서 암 또는 종양의 양을, 치료 이전 암 또는 종양의 양에 비해, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 25%, 적어도 50%, 적어도 75%, 적어도 90% 또는 적어도 99%까지 감소시켜 치료된다.
본원에 기재된 방법 및 용도의 일부 실시형태에서, 암은 폐 암, 갑상샘 암, 난소 암, 결장직장 암, 전립선 암, 췌장의 암, 식도의 암, 간 암, 유방 암, 피부 암, 또는 중피종이다. 일부 실시형태에서, 암은 중피종, 예를 들면, 악성 중피종이다. 일부 실시형태에서, 암은, 제한없이, 백혈병 (예를 들면, 급성 백혈병, 급성 림프구 백혈병, 급성 골수구 백혈병, 급성 골수모구 백혈병, 급성 전골수구 백혈병, 급성 골수단핵구 백혈병, 급성 단핵구 백혈병, 급성 적백혈병, 만성 백혈병, 만성 골수구 백혈병, 만성 림프구 백혈병), 진성적혈구증가증, 림프종 (예를 들면, 호지킨병 또는 비-호지킨병), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 다발골수종, 중쇄 질환, 및 고체 종양, 예를 들면, 육종 및 암종 (예를 들면, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골형성 육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종(lymphangioendotheliosarcoma), 윤활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장 암종, 췌장 암, 유방 암, 난소 암, 전립선 암, 편평세포 암종, 기저세포 암종, 샘암종, 땀샘 암종, 피지선 암종, 유두모양 암종, 유두모양 샘암종, 낭샘암종, 속질 암종, 기관지원성 암종, 신장세포 암종, 간암, 담관 암종, 융모막암종, 고환종, 배아 암종, 윌름스 종양, 자궁경부 암, 자궁 암, 고환 암, 폐 암종, 소세포 폐 암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경아교종, 별아교세포종, 아교모세포종 다형 (GBM, 또한 아교모세포종로으서 공지됨), 속질모세포종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경집종, 희소돌기아교세포종, 슈반세포종, 신경섬유육종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 및 망막모세포종)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 암은 신경아교종, 별아교세포종, 아교모세포종 다형 (GBM, 또한 아교모세포종로으서 공지됨), 속질모세포종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경집종, 희소돌기아교세포종, 슈반세포종, 신경섬유육종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 또는 망막모세포종이다.
일부 실시형태에서, 암은 청신경집종, 별아교세포종 (예를 들면, 등급 I - 털모양세포 별아교세포종, 등급 II - 하위-등급 별아교세포종, 등급 III - 역형성 별아교세포종, 또는 등급 IV - 아교모세포종 (GBM)), 척삭종, CNS 림프종, 두개인두종, 뇌 줄기 신경아교종, 뇌실막세포종, 혼합 신경아교종, 시신경 신경아교종, 뇌실막하세포종, 속질모세포종, 수막종, 전이성 뇌 종양, 희소돌기아교세포종, 뇌하수체 종양, 원시신경외배엽 (PNET) 종양, 또는 슈반세포종이다. 일부 실시형태에서, 암은 성인보다 아동에서 보다 흔히 발견되는 타입, 예를 들면, 뇌 줄기 신경아교종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 소아 털모양세포 별아교세포종 (JPA), 속질모세포종, 시신경 신경아교종, 송과체 종양, 원시신경외배엽 종양 (PNET), 또는 간상 종양이다. 일부 실시형태에서, 환자는 성인 사람이다. 일부 실시형태에서, 환자는 아동 또는 소아 환자이다.
암은, 또다른 실시형태에서, 제한없이, 중피종, 간담도 (간관 및 담관), 골 암, 췌장 암, 피부 암, 두경부 암, 피부 또는 안내 흑색종, 난소 암, 결장 암, 직장 암, 항문 영역의 암, 위 암, 위장관 (위, 결장직장, 및 샘창자), 자궁 암, 자궁관의 암종, 자궁내막의 암종, 자궁경부의 암종, 질의 암종, 외음부의 암종, 호지킨병, 식도의 암, 소장의 암, 내분비계의 암, 갑상샘의 암, 부갑상샘의 암, 부신의 암, 연조직의 육종, 요도의 암, 음경의 암, 전립선 암, 고환 암, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구 림프종, 방광의 암, 콩팥 또는 요관의 암, 신장세포 암종, 신우의 암종, 비-호지킨 림프종, 척수 축 종양, 뇌 줄기 신경아교종, 뇌하수체 샘종, 부신피질 암, 담낭 암, 다발골수종, 담관암종, 섬유육종, 신경모세포종, 망막모세포종, 또는 상기 암 중 하나 이상의 조합을 포함한다.
일부 실시형태에서, 암은 간세포 암종, 난소 암, 난소 상피 암, 또는 자궁관 암; 유두모양 장액 낭샘암종 또는 자궁 유두모양 장액 암종 (UPSC); 전립선 암; 고환 암; 담낭 암; 간담관암종; 연조직 및 뼈 윤활막 육종; 횡문근육종; 골육종; 연골육종; 유잉 육종; 역형성 갑상샘 암; 부신피질 샘종; 췌장 암; 췌장 관 암종 또는 췌장 샘암종; 위장관/위 (GIST) 암; 림프종; 두경부 (SCCHN)의 편평세포 암종; 침샘 암; 신경아교종, 또는 뇌 암; 신경섬유종증-1 연관된 악성 말초신경집 종양 (MPNST); 발덴스트롬 마크로글로불린혈증; 또는 속질모세포종으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 암은 간세포 암종 (HCC), 간모세포종, 결장 암, 직장 암, 난소 암, 난소 상피 암, 자궁관 암, 유두모양 장액 낭샘암종, 자궁 유두모양 장액 암종 (UPSC), 간담관암종, 연조직 및 뼈 윤활막 육종, 횡문근육종, 골육종, 역형성 갑상샘 암, 부신피질 샘종, 췌장 암, 췌장 관 암종, 췌장 샘암종, 신경아교종, 신경섬유종증-1 연관된 악성 말초신경집 종양 (MPNST), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 또는 속질모세포종으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 암은 고체 종양, 예를 들면, 육종, 암종, 또는 림프종이다. 고체 종양은 일반적으로, 낭포(cysts) 또는 액체 영역을 전형적으로 포함하지 않는 비정상적 대규모 조직을 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 신장세포 암종, 또는 콩팥 암; 간세포 암종 (HCC) 또는 간모세포종, 또는 간 암; 흑색종; 유방 암; 결장직장 암종, 또는 결장직장 암; 결장 암; 직장 암; 항문 암; 폐 암, 예를 들면, 비-소세포 폐 암 (NSCLC) 또는 소세포 폐 암 (SCLC); 난소 암, 난소 상피 암, 난소 암종, 또는 자궁관 암; 유두모양 장액 낭샘암종 또는 자궁 유두모양 장액 암종 (UPSC); 전립선 암; 고환 암; 담낭 암; 간담관암종; 연조직 및 뼈 윤활막 육종; 횡문근육종; 골육종; 연골육종; 유잉 육종; 역형성 갑상샘 암; 부신피질 암종; 췌장 암; 췌장 관 암종 또는 췌장 샘암종; 위장관/위 (GIST) 암; 림프종; 두경부 (SCCHN)의 편평세포 암종; 침샘 암; 신경아교종, 또는 뇌 암; 신경섬유종증-1 연관된 악성 말초신경집 종양 (MPNST); 발덴스트롬 마크로글로불린혈증; 또는 속질모세포종으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 암은 신장세포 암종, 간세포 암종 (HCC), 간모세포종, 결장직장 암종, 결장직장 암, 결장 암, 직장 암, 항문 암, 난소 암, 난소 상피 암, 난소 암종, 자궁관 암, 유두모양 장액 낭샘암종, 자궁 유두모양 장액 암종 (UPSC), 간담관암종, 연조직 및 뼈 윤활막 육종, 횡문근육종, 골육종, 연골육종, 역형성 갑상샘 암, 부신피질 암종, 췌장 암, 췌장 관 암종, 췌장 샘암종, 신경아교종, 뇌 암, 신경섬유종증-1 연관된 악성 말초신경집 종양 (MPNST), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 또는 속질모세포종으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 암은 간세포 암종 (HCC), 간모세포종, 결장 암, 직장 암, 난소 암, 난소 상피 암, 난소 암종, 자궁관 암, 유두모양 장액 낭샘암종, 자궁 유두모양 장액 암종 (UPSC), 간담관암종, 연조직 및 뼈 윤활막 육종, 횡문근육종, 골육종, 역형성 갑상샘 암, 부신피질 암종, 췌장 암, 췌장 관 암종, 췌장 샘암종, 신경아교종, 신경섬유종증-1 연관된 악성 말초신경집 종양 (MPNST), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 또는 속질모세포종으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 암은 간세포 암종 (HCC)이다. 일부 실시형태에서, 암은 간모세포종이다. 일부 실시형태에서, 암은 결장 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 직장 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 난소 암, 또는 난소 암종이다. 일부 실시형태에서, 암은 난소 상피 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 자궁관 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 유두모양 장액 낭샘암종이다. 일부 실시형태에서, 암은 자궁 유두모양 장액 암종 (UPSC)이다. 일부 실시형태에서, 암은 간담관암종이다. 일부 실시형태에서, 암은 연조직 및 뼈 윤활막 육종이다. 일부 실시형태에서, 암은 횡문근육종이다. 일부 실시형태에서, 암은 골육종이다. 일부 실시형태에서, 암은 역형성 갑상샘 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 부신피질 암종이다. 일부 실시형태에서, 암은 췌장 암, 또는 췌장 관 암종이다. 일부 실시형태에서, 암은 췌장 샘암종이다. 일부 실시형태에서, 암은 신경아교종이다. 일부 실시형태에서, 암은 악성 말초신경집 종양 (MPNST)이다. 일부 실시형태에서, 암은 신경섬유종증-1 연관된 MPNST이다. 일부 실시형태에서, 암은 발덴스트롬 마크로글로불린혈증이다. 일부 실시형태에서, 암은 속질모세포종이다.
일부 실시형태에서, 암은, 사람 면역결핍 바이러스 (HIV) 관련 고체 종양, 사람 유두종 바이러스 (HPV)-16 양성 불치 고체 종양, 및 사람 T-세포 백혈병 바이러스 I형 (HTLV-I)에 의해 야기되고 백혈병 세포에서 HTLV-I의 클론 통합을 특징으로 하는 매우 공격적인 형태의 CD4+ T-세포 백혈병인 성인 T-세포 백혈병 (참조: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/ NCT02631746); 뿐만 아니라 위 암, 코인두 암종, 자궁경부 암, 질 암, 외음부 암, 두경부의 편평세포 암종, 및 메르켈 세포 암종에서 바이러스-연관된 종양을 포함하는 바이러스-연관된 암이다. (하기를 참조함: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02488759; 또한 하기를 참조함: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT0240886; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT02426892)
일부 실시형태에서, 암은 흑색종 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 유방 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 폐 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 소세포 폐 암 (SCLC)이다. 일부 실시형태에서, 암은 비-소세포 폐 암 (NSCLC)이다.
본 발명의 방법에 따라서, 화합물 및 조성물은, 암 또는 종양의 치료 또는 이의 중증도 완화에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여할 수 있다. 요구되는 정확한 양은 대상자의 종, 연령, 및 일반적 상태, 질환 또는 상태의 중증도, 특정 제제, 이의 투여 방식 등에 좌우되어 대상자에 따라서 가변적일 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여 용이성 및 투여량 균일성을 위해 투여량 단위 형태로 제형화된다. 본원에 사용된 표현 "투여량 단위 형태"는 치료될 환자에 적절한 물리적으로 분리된 단위의 제제를 언급한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 매일 용량이 담당 의사에 의해 건전한 의학적 판단 범위 내에서 결정될 것임을 이해할 수 있다. 임의의 특정한 환자 또는 유기체에 대한 특정한 효과적인 투약 수준은 치료될 장애 및 장애의 중증도; 이용되는 특정 화합물의 활성; 이용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이; 이용되는 특정 화합물의 투여 시기, 투여 경로, 및 배설 속도; 치료 기간; 이용되는 특정 화합물과 병용하여 또는 동시에 사용되는 약물 등의 의학 분야에 잘 공지된 인자를 포함하는 다양한 인자에 좌우된다. 본원에 사용된 용어 "환자" 또는 "대상자"는, 동물, 바람직하게는 포유동물, 및 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물을 치료될 질환 또는 장애의 중증도에 좌우되어 사람 및 다른 동물에게 경구로, 직장으로, 비경구로, 수조내, 질내, 복강내, 국소로 (분말, 연고, 또는 점적제에 의해), 협측으로, 경구 또는 비내 스프레이 등으로서 투여할 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 목적하는 치료 효과를 수득하기 위해 1일 1회 1일당 대상자 체중의 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 및 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 투여량 수준으로 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여량 형태는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 미세에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서제를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여량 형태는 통상 당해 기술에서 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및, 유화제를 포함할 수 있고, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 유지 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방 산 에스테르, 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 보조제, 예를 들면, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 및 방향제를 포함할 수 있다.
주사가능한 제제, 예를 들면, 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액을 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라서 제형화할 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 무독성 비경구 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있고, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균, 고정유는 종래에 용매 또는 현탁 매질로서 이용된다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극 고정유를 이용할 수 있다. 추가로, 지방 산, 예를 들면, 올레산을 주사 제제에 이용한다.
주사가능한 제형을, 예를 들면, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 멸균화제를 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 매질에서 용해 또는 분산시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 도입하여 멸균시킬 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 서행시키는 것이 종종 바람직하다. 이를 열악한 수용해도를 갖는 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 수행할 수 있다. 이어서, 화합물의 흡수율은 이의 용해 속도에 좌우되고, 차례로 결정 크기 및 결정성 형태에 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여되는 화합물 형태의 지연된 흡수를 화합물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁시켜 수행한다. 주사가능한 데포(depot) 형태를 생분해성 중합체, 예를 들면, 폴리락타이드-폴리글리콜라이드 중 화합물의 미세캡슐화 매트릭스를 형성하여 제조한다. 화합물 대 중합체의 비 및 이용되는 특정 중합체의 성질에 좌우되어, 화합물 방출 속도를 제어할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)를 포함한다. 데포 주사가능한 제형은 또한 화합물을 리포솜 또는 신체 조직에 적합한 미세에멀젼에 포착하여 제조한다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을, 주위 온도에서 고체이지만 체온에서 액체가 되어 이에 따라 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이다.
경구 투여용 고체 투여량 형태는 캡슐제, 정제, 알약, 분말제, 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 투여량 형태에서, 활성 화합물을 적어도 하나의 불활성, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 필러 또는 증량제, 예를 들면, 녹말, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산, b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스, 및 아카시아, c) 습윤제, 예를 들면, 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들면, 한천-한천, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 나트륨 카보네이트, e) 용해 지연 제제, 예를 들면, 파라핀, f) 흡수 가속화제, 예를 들면, 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예를 들면, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이의 혼합물과 혼합한다. 캡슐제, 정제 및 알약의 경우, 투여량 형태는 또한 완충액을 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물을 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 이러한 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐제에서 필러로서 이용할 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 알약, 및 과립제의 고체 투여량 형태를 코팅 및 쉘, 예를 들면, 장용 코팅 및 약제학적 제형화 기술에 잘 공지되어 있는 다른 코팅으로 제조할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 또한 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로, 장관 특정 부분에, 임의로, 지연된 방식으로 방출하는 조성물에 존재할 수 있다. 사용할 수 있는 매봉(embedding) 조성물의 예는 중합성 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물을 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐제에서 필러로서 이용할 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기 언급된 하나 이상의 부형제와 함께 미세-캡슐화 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 알약, 및 과립제의 고체 투여량 형태는 코팅 및 쉘, 예를 들면, 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 약제 제형화 기술에 잘 공지된 다른 코팅으로 제조할 수 있다. 이러한 고체 투여량 형태에서 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예를 들면, 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합할 수 있다. 이러한 투여량 형태는 또한 일반적인 수행에서와 같이, 불활성 희석제 이외에 추가 물질, 예를 들면, 정제화 윤활제 및 다른 정제화 조제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 알약의 경우, 투여량 형태는 또한 완충액을 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 또한 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로, 장관 특정 부분에, 임의로, 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용할 수 있는 매봉 조성물의 예는 중합성 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여량 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분을 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체, 필요한 경우 임의의 필요한 보존제 또는 완충액와 혼합한다. 안과적 제형, 점이제, 및 점안제가 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 화합물을 신체로 제어된 전달을 제공하는 부가된 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여량 형태는 화합물을 적합한 매질 중 용해 또는 분산시켜 제조할 수 있다. 흡수 향상제를 또한 피부를 가로지르는 화합물의 플럭스를 증가시키기 위해 사용할 수 있다. 속도는 속도 제어 막을 제공하여 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시켜 제어할 수 있다.
하나 이상의 다른 치료제(들)과의 공동-투여
치료될 특정 상태, 또는 질환에 좌우되어, 당해 상태를 치료하기 위해 일반적으로 투여되는 추가 치료제가, 또한 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 특정한 질환, 또는 상태를 치료하기 위해 일반적으로 투여되는 추가 치료제는, "치료될 질환, 또는 상태에 적절한" 것으로 공지되어 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하고 유효량의 하나 이상의 추가 치료제, 예를 들면, 본원에 기재된 것들을 동시에 또는 순차적으로 공동-투여함을 포함하는 개시된 질환 또는 상태의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 하나의 추가 치료제를 공동-투여함을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 2개의 추가 치료제를 공동-투여함을 포함한다. 일부 실시형태에서, 개시된 화합물 및 추가 치료제 또는 제제의 병용물은 상승적으로 작용한다.
본 발명의 화합물은 또한 공지된 치료학적 과정, 예를 들면, 호르몬 또는 방사선의 투여와 병용하여 사용할 수 있다. 특정 실시형태에서, 제공된 화합물은 특히 방사선요법에 열악한 민감성을 나타내는 종양을 치료하기 위해 방사선민감제로서 사용한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 치료학적 화합물과 병용하여 투여될 수 있고, 가능한 병용물 요법은 고정된 병용물이거나, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료학적 화합물의 투여는 간격을 두거나 서로 독립적으로 제공되거나, 고정된 병용물 및 하나 이상의 다른 치료학적 화합물의 병용 투여이다. 본 발명의 화합물은 그외에 또는 추가로 특히 종양 요법을 위해 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 광선요법, 수술적 중재, 또는 이들의 조합과 병용하여 투여할 수 있다. 장기간 요법은 상기한 다른 치료 전략의 맥락에서 보조제 요법과 동등하게 가능할 수 있다. 다른 가능한 치료는 예를 들면 위험에 처한 환자에서 종양 회귀 후, 또는 심지어 예방적 화학요법에서 환자의 상태를 유지하는 요법이다.
하나 이상의 다른 치료제(들)은 다중 투여량 용법의 부분으로서 본 발명의 화합물 또는 조성물과 개별적으로 투여할 수 있다. 대안적으로, 하나 이상의 다른 치료제(들)는 단일 조성물 중 본 발명의 화합물과 함께 혼합된, 단일 투여량 형태의 일부일 수 있다. 다중 투여량 용법의 부분으로서 투여되는 경우, 하나 이상의 다른 치료제(들) 및 본 발명의 화합물 또는 조성물은 동시에, 순차적으로, 또는 서로 소정 기간 기간 내에, 예를 들면, 서로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 18, 20, 21, 22, 23, 또는 24 시간 내에 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제(들) 및 본 발명의 화합물 또는 조성물은 24 시간 초과 간격 내에 다중 투여량 용법으로서 투여된다.
본원에 사용된 용어 "병용물(combination)", "병용된(combined)", 및 관련 용어는 본 발명에 따른 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 언급한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 개별적인 단위 투여량 형태로 또다른 치료제와 함께 동시에 또는 순차적으로 투여되거나 단일 단위 투여량 형태로 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 하나 이상의 다른 치료제(들), 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 단일 단위 투여량 형태를 제공한다.
단일 투여량 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제(들) (상기한 추가 치료제를 포함하는 이들 조성물에서)의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 좌우되어 가변적일 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물의 0.01 내지 100 mg/kg 체중/일의 투여량이 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
하나 이상의 다른 치료제(들)를 포함하는 이들 조성물에서 하나 이상의 다른 치료제(들) 및 본 발명의 화합물은 상승적으로 작용할 수 있다. 따라서, 이러한 조성물에서 하나 이상의 다른 치료제(들)의 양은 당해 치료제를 단독으로 이용하는 단일요법에서 요구되는 양보다 적을 것이다. 이러한 조성물에서 하나 이상의 다른 치료제(들)의 0.01 내지 1,000 μg/kg 체중/일의 투여량을 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 하나 이상의 다른 치료제의 양은 단일 활성제로서 당해 치료제를 포함하는 조성물 형태로 일반적으로 투여될 수 있는 양보다 더 많지 않을 수 있다. 바람직하게는 본원에 개시된 조성물 중 하나 이상의 다른 치료제(들)의 양은 단일 치료학적 활성제로서의 당해 제제를 포함하는 조성물에 일반적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100%의 범위일 것이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제(들)는 당해 제제에 대해 일반적으로 투여되는 양의 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95%의 투여량으로 투여된다. 본원에 사용된 구절 "일반적으로 투여되는"은 FDA 승인된 치료제의 양이 FDA 표지 삽입물에 따라 투약을 위해 승인되었음을 의미한다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적 조성물은, 또한 이식가능한 의료 장치, 예를 들면, 보철, 인공판막, 혈관 이식편, 스텐트 및 카테터를 코팅하기 위해 조성물 내로 도입될 수 있다. 혈관 스텐트는, 예를 들면, 재협착 (손상 후 혈관벽의 재-협소화)을 극복하기 위해 사용되어야 한다. 그러나, 스텐트 또는 다른 이식가능한 장치를 사용하는 환자는 응고 형성 또는 혈소판 활성화 위험이 있다. 이들 원치않는 효과를 장치를 키나제 억제제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물로 사전-코팅하여 예방 또는 완화시킬 수 있다. 본 발명의 화합물로 코팅된 이식가능한 장치는 본 발명의 또다른 실시형태 내에 있다.
예시적인 다른 치료제
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 (PARP) 억제제이다. 일부 실시형태에서, PARP 억제제는 올라파리브 (LYNPARZA®, AstraZeneca); 루카파리브 (RUBRACA®, Clovis Oncology); 니라파리브 (ZEJULA®, Tesaro); 탈라조파리브 (MDV3800/BMN 673/LT00673, Medivation/Pfizer/Biomarin); 벨리파리브 (ABT-888, AbbVie); 및 BGB-290 (BeiGene, Inc.)로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제이다. 일부 실시형태에서, HDAC 억제제는 보리노스타트 (ZOLINZA®, Merck); 로미뎁신 (ISTODAX®, Celgene); 파노비노스타트 (FARYDAK®, Novartis); 벨리노스타트 (BELEODAQ®, Spectrum Pharmaceuticals); 엔티노스타트 (SNDX-275, Syndax Pharmaceuticals) (NCT00866333); 및 치다미드 (EPIDAZA®, HBI-8000, Chipscreen Biosciences, China)로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 CDK 억제제, 예를 들면, CDK4/CDK6 억제제이다. 일부 실시형태에서, CDK 4/6 억제제는 팔보시클립 (IBRANCE®, Pfizer); 리보시클립 (KISQALI®, Novartis); 아베마시클립 (Ly2835219, Eli Lilly); 및 트릴라시클립 (G1T28, G1 Therapeutics)으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 포스파티딜이노시톨 3 키나제 (PI3K) 억제제이다. 일부 실시형태에서, PI3K 억제제는 이델라리시브 (ZYDELIG®, Gilead), 알펠리시브 (BYL719, Novartis), 타셀리시브 (GDC-0032, Genentech/Roche); 피크틸리시브 (GDC-0941, Genentech/Roche); 코판리시브 (BAY806946, Bayer); 두벨리시브 (이전에 IPI-145, Infinity Pharmaceuticals); PQR309 (Piqur Therapeutics, Switzerland); 및 TGR1202 (이전에 RP5230, TG Therapeutics)로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 백금-계 치료제이고, 이는 또한 플라틴으로 언급된다. 플라틴은 DNA의 가교-링크를 야기하여, 주로 암 세포와 같은 세포의 신속한 재생에서 DNA 복구 및/또는 DNA 합성을 억제한다.
일부 실시형태에서, 백금-계 치료제는 시스플라틴 (PLATINOL®, Bristol-Myers Squibb); 카보플라틴 (PARAPLATIN®, Bristol-Myers Squibb; 또한, Teva; Pfizer); 옥살리플라틴 (ELOXITIN® Sanofi-Aventis); 네다플라틴 (AQUPLA®, Shionogi), 피코플라틴 (Poniard Pharmaceuticals); 및 사트라플라틴 (JM-216, Agennix)으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 미세관의 방해를 야기하고, 세포 분열에 필수적인 탁산 화합물이다. 일부 실시형태에서, 탁산 화합물은 파클리탁셀 (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb), 도세탁셀 (TAXOTERE®, Sanofi-Aventis; DOCEFREZ®, Sun Pharmaceutical), 알부민-결합된 파클리탁셀 (ABRAXANE®; Abraxis/Celgene), 카바지탁셀 (JEVTANA®, Sanofi-Aventis), 및 SID530 (SK Chemicals, Co.) (NCT00931008)로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 정상 DNA 합성, 단백질 합성, 세포 복제에 간섭하거나, 그렇지 않으면 신속하게 증식하는 세포를 억제할 것인 뉴클레오시드 억제제, 또는 치료제이다.
일부 실시형태에서, 뉴클레오시드 억제제는 트라벡테딘 (구아니딘 알킬화제, YONDELIS®, Janssen Oncology), 메클로레타민 (알킬화제, VALCHLOR®, Aktelion Pharmaceuticals); 빈크리스틴 (ONCOVIN®, Eli Lilly; VINCASAR®, Teva Pharmaceuticals; MARQIBO®, Talon Therapeutics); 테모졸로미드 (알킬화제 5-(3-메틸트리아젠-1-일)-이미다졸-4-카복스아미드 (MTIC)에 대한 전구약물 TEMODAR®, Merck); 시타라빈 주사 (ara-C, 항대사 시티딘 유사체, Pfizer); 로무스틴 (알킬화제, CEENU®, Bristol-Myers Squibb; GLEOSTINE®, NextSource Biotechnology); 아자시티딘 (시티딘의 피리미딘 뉴클레오시드 유사체, VIDAZA®, Celgene); 오마세탁신 메페석시네이트 (세프할로탁신 에스테르) (단백질 합성 억제제, SYNRIBO®; Teva Pharmaceuticals); 아스파라기나제 에르위니아 크리산테미(Erwinia chrysanthemi) (아스파라긴의 고갈을 위한 효소, ELSPAR®, Lundbeck; ERWINAZE®, EUSA Pharma); 에리불린 메실레이트 (미세관 억제제, 튜불린-계 항유사분열제, HALAVEN®, Eisai); 카바지탁셀 (미세관 억제제, 튜불린-계 항유사분열제, JEVTANA®, Sanofi-Aventis); 카파세트린 (티미딜레이트 신타제 억제제, XELODA®, Genentech); 벤다무스틴 (이관능성 메클로레타민 유도체, 가닥간(interstrand) DNA 가교-링크를 형성하는 것으로 고려됨, TREANDA®, Cephalon/Teva); 익사베필론 (에포틸론 B의 반-합성 유사체, 미세관 억제제, 튜불린-계 항유사분열제, IXEMPRA®, Bristol-Myers Squibb); 넬라라빈 (데옥시구아노신 유사체의 전구약물, 뉴클레오시드 대사 억제제, ARRANON®, Novartis); 클로라파빈 (리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제의 전구약물, 데옥시시티딘의 경쟁 억제제, CLOLAR®, Sanofi-Aventis); 및 트리플루리딘 및 티피라실 (티미딘-계 뉴클레오시드 유사체 및 티미딘 포스포릴라제 억제제, LONSURF®, Taiho Oncology)로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 키나제 억제제 또는 VEGF-R 길항제이다. 본 발명에 유용한 승인된 VEGF 억제제 및 키나제 억제제는 다음을 포함한다: 베바시주맙 (AVASTIN®, Genentech/Roche) 항-VEGF 모노클로날 항체; 라무시루맙 (CYRAMZA®, Eli Lilly), 항-VEGFR-2 항체 및 ziv-아플리베르셉트, 또한 VEGF Trap으로서 공지됨 (ZALTRAP®; Regeneron/Sanofi). VEGFR 억제제, 예를 들면, 레골라페닙 (STIVARGA®, Bayer); 반데타닙 (CAPRELSA®, AstraZeneca); 악시티닙 (INLYTA®, Pfizer); 및 렌바티닙 (LENVIMA®, Eisai); Raf 억제제, 예를 들면, 소라페닙 (NEXAVAR®, Bayer AG 및 Onyx); 다브라페닙 (TAFINLAR®, Novartis); 및 베무라페닙 (ZELBORAF®, Genentech/Roche); MEK 억제제, 예를 들면, 코비메타닙 (COTELLIC®, Exelexis/Genentech/Roche); 트라메티닙 (MEKINIST®, Novartis); Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제, 예를 들면, 이마티닙 (GLEEVEC®, Novartis); 닐로티닙 (TASIGNA®, Novartis); 다사티닙 (SPRYCEL®, BristolMyersSquibb); 보수티닙 (BOSULIF®, Pfizer); 및 포나티닙 (INCLUSIG®, Ariad Pharmaceuticals); Her2 및 EGFR 억제제, 예를 들면, 게피티닙 (IRESSA®, AstraZeneca); 에를로티닙 (TARCEEVA®, Genentech/Roche/Astellas); 라파티닙 (TYKERB®, Novartis); 아파티닙 (GILOTRIF®, Boehringer Ingelheim); 오시머티닙 (활성화된 EGFR를 표적화함, TAGRISSO®, AstraZeneca); 및 브리가티닙 (ALUNBRIG®, Ariad Pharmaceuticals); c-Met 및 VEGFR2 억제제, 예를 들면, 카보자니티브 (COMETRIQ®, Exelexis); 및 멀티키나제 억제제, 예를 들면, 수니티닙 (SUTENT®, Pfizer); 파조파닙 (VOTRIENT®, Novartis); ALK 억제제, 예를 들면, 크리조티닙 (XALKORI®, Pfizer); 세리티닙 (ZYKADIA®, Novartis); 및 알레크티닙 (ALECENZa®, Genentech/Roche); 브루톤 티로신 키나제 억제제, 예를 들면, 이브루티닙 (IMBRUVICA®, Pharmacyclics/Janssen); 및 Flt3 수용체 억제제, 예를 들면, 미도스타우린 (RYDAPT®, Novartis).
본 발명에 사용될 수 있는 개발 중인 다른 키나제 억제제 및 VEGF-R 길항제는 티보자닙 (Aveo Pharmaecuticals); 바탈라닙 (Bayer/Novartis); 루시타닙 (Clovis Oncology); 도비티닙 (TKI258, Novartis); 키아우아닙 (Chipscreen Biosciences); CEP-11981 (Cephalon); 리니파닙 (Abbott Laboratories); 네라티닙 (HKI-272, Puma Biotechnology); 라도티닙 (SUPECT®, IY5511, Il-Yang Pharmaceuticals, S. Korea); 룩솔리티닙 (JAKAFI®, Incyte Corporation); PTC299 (PTC Therapeutics); CP-547,632 (Pfizer); 포레티닙 (Exelexis, GlaxoSmithKline); 퀴자르티닙 (Daiichi Sankyo) 및 모테사닙 (Amgen/Takeda)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 세포 증식, 혈관형성 및 글루코스 흡수를 억제하는 mTOR 억제제이다. 일부 실시형태에서, mTOR 억제제는 에베롤리무스 (AFINITOR®, Novartis); 템시롤리무스 (TORISEL®, Pfizer); 및 시롤리무스 (RAPAMUNE®, Pfizer)이다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 프로테아좀 억제제이다. 본 발명에 유용한 승인된 프로테아좀 억제제는 보르테조밉 (VELCADE®, Takeda); 카르필조밉 (KYPROLIS®, Amgen); 및 익사조밉 (NINLARO®, Takeda)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 성장 인자 길항제, 예를 들면, 혈소판-유도 성장 인자 (PDGF), 또는 표피 성장 인자 (EGF) 또는 이의 수용체 (EGFR)의 길항제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 승인된 PDGF 길항제는 올라라투맙 (LARTRUVO®; Eli Lilly). 본 발명에 사용될 수 있는 승인된 EGFR 길항제는 세툭시맙 (ERBITUX®, Eli Lilly); 네시투무맙 (PORTRAZZA®, Eli Lilly), 파니투무맙 (VECTIBIX®, Amgen); 및 오시메르티닙 (활성화된 EGFR을 표적화함, TAGRISSO®, AstraZeneca)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 아로마타제 억제제이다. 일부 실시형태에서, 아로마타제 억제제는 엑세메스탄 (AROMASIN®, Pfizer); 아나스타졸 (ARIMIDEX®, AstraZeneca) 및 레트로졸 (FEMARA®, Novartis)로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 고슴도치(hedgehog) 경로의 길항제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 승인된 고슴도치 경로 억제제는 둘 다 기저 세포 암종의 치료를 위한 소니데깁 (ODOMZO®, Sun Pharmaceuticals); 및 비스모데깁 (ERIVEDGE®, Genentech)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 엽산 억제제이다. 본 발명에 유용한 승인된 엽산 억제제는 페메트렉세드 (ALIMTA®, Eli Lilly)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 CC 케모킨 수용체 4 (CCR4) 억제제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 연구 중인 CCR4 억제제는 모가물리주맙 (POTELIGEO®, Kyowa Hakko Kirin, Japan)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 이소시트레이트 데하이드로게나제 (IDH) 억제제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 연구 중인 IDH 억제제는 AG120 (Celgene; NCT02677922); AG221 (Celgene, NCT02677922; NCT02577406); BAY1436032 (Bayer, NCT02746081); IDH305 (Novartis, NCT02987010)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 아르기나제 억제제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 연구 중인 아르기나제 억제제는 AEB1102 (페길화 재조합 아르기나제, Aeglea BioTherapeutics)를 포함하고, 이는 급성 골수성 백혈병 및 골수형성이상 증후군 (NCT02732184) 및 고형 종양 (NCT02561234); 및 CB-1158 (Calithera Biosciences)에 대한 제1상 임상적 시도에서 연구되고 있다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 글루타미나제 억제제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 연구 중인 글루타미나제 억제제는 CB-839 (Calithera Biosciences)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 종양 세포의 세포 표면 상 발현된 단백질인, 종양 항원에 결합하는 항체이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 종양 항원에 결합하는 승인된 항체는 리툭시맙 (RITUXAN®, Genentech/BiogenIdec); 오파투무맙 (항-CD20, ARZERRA®, GlaxoSmithKline); 오비누투주맙 (항-CD20, GAZYVA®, Genentech), 이브리투모맙 (항-CD20 및 Yttrium-90, ZEVALIN®, Spectrum Pharmaceuticals); 다라투무맙 (항-CD38, DARZALEX®, Janssen Biotech), 디누툭시맙 (항-글리콜리피드 GD2, UNITUXIN®, United Therapeutics); 트라스투주맙 (항-HER2, HERCEPTIN®, Genentech); ado-트라스투주맙 엠탄신 (항-HER2, 엠탄신에 융합됨, KADCYLA®, Genentech); 및 페르투주맙 (항-HER2, PERJETA®, Genentech); 및 브렌툭시맙 베도틴 (항-CD30-약물 접합체, ADCETRIS®, Seattle Genetics)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 토포이소머라제 억제제이다. 본 발명에 유용한 승인된 토포이소머라제 억제제는 이리노테칸 (ONIVYDE®, Merrimack Pharmaceuticals); 토포테칸 (HYCAMTIN®, GlaxoSmithKline)을 포함한다. 본 발명에서 사용될 수 있는 연구 중인 토포이소머라제 억제제는 픽산트론 (PIXUVRI®, CTI Biopharma)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 항-아폽토시스 단백질의 억제제, 예를 들면, BCL-2이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 승인된 항-아폽토시스제는 베네토클락스 (VENCLEXTA®, AbbVie/Genentech); 및 블리나투모맙 (BLINCYTO®, Amgen)을 포함한다. 본 발명에 사용할 수 있는 임상적 시험 중인 아폽토시스 단백질을 표적화하는 다른 치료제는 나비토클락스 (ABT-263, Abbott), BCL-2 억제제 (NCT02079740)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 안드로겐 수용체 억제제이다. 본 발명에 유용한 승인된 안드로겐 수용체 억제제는 엔잘루타미드 (XTANDI®, Astellas/Medivation)를 포함하고; 안드로겐 합성의 승인된 억제제는 아비라테론 (ZYTIGA®, Centocor/오르토); 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 수용체의 승인된 길항제 (데가랄릭스, FIRMAGON®, Ferring Pharmaceuticals)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 에스트로겐의 합성 또는 활성을 간섭하는 선택적 에스트로겐 수용체 조절자 (SERM)이다. 본 발명에 유용한 승인된 SERMs는 랄록시펜 (EVISTA®, Eli Lilly)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 뼈 흡수의 억제제이다. 뼈 흡수를 억제하는 승인된 치료제는 데노수맙 (XGEVA®, Amgen), 뼈 전이를 갖는 고형 종양에서 뼈 병리학을 중재하는 파골세포, 이들의 전구체, 및 파골세포-유사 거대 세포의 표면에서 발견되는 RANKL에 결합하고, 이의 수용체 RANK에 결합을 방지하는 항체이다. 뼈 흡수를 억제하는 다른 승인된 치료제는 비스포스포네이트, 예를 들면, 졸레드론산 (ZOMETA®, Novartis)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 2개의 1차 p53 억제인자(suppressor) 단백질, MDMX 및 MDM2 사이의 상호작용의 억제제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 연구 중인 p53 억압 단백질의 억제제는 ALRN-6924 (Aileron), MDMX 및 MDM2의 p53과의 상호작용을 방해하고 이에 동일역가(equipotently)로 결합하는 스테이플드(stapled) 펩타이드를 포함한다. ALRN-6924는 현재 AML, 진행 골수형성이상 증후군 (MDS) 및 말초 T-세포 림프종 (PTCL) (NCT02909972; NCT02264613)의 치료를 위한 임상적 시도에서 평가 중이다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 성장 인자-베타 (TGF-베타 또는 TGFß)를 전환하는 억제제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 연구 중인 TGF-베타 단백질의 억제제는 NIS793 (Novartis), 유방, 폐, 간세포, 결장직장, 췌장, 전립샘 및 신장 암 (NCT 02947165)을 포함하는 다양한 암의 치료를 위해 병원에서 시험되는 항-TGF-베타 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, TGF-베타 단백질의 억제제는, 흑색종 (NCT00923169); 신장 세포 암종 (NCT00356460); 및 비-소세포 폐 암 (NCT02581787)에 대해 연구 중인 프레솔리무맙 (GC1008; Sanofi-G효소)이다. 추가로, 일부 실시형태에서, 추가 치료제는, 예를 들면, 문헌[참조: Connolly et al. (2012) Int'l J. Biological Sciences 8:964-978]에 기재된 TGF-베타 트랩이다. 현재 고형 종양의 치료에 대한 임상적 시도에서 하나의 치료학적 화합물은, 이중특이적, 항-PD-L1/TGFß 트랩 화합물 (NCT02699515); 및 (NCT02517398)인 M7824 (Merck KgaA - 이전에 MSB0011459X)이다. M7824는 TGFß "트랩"으로서 기능하는 사람 TGF-베타 수용체 II의 세포외 도메인에 융합된 PD-L1에 대항하는 완전 사람 IgG1 항체로 구성된다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 글렘바투무맙 베도틴-모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE) (Celldex), 세포독성 MMAE에 링크된 항-당단백질 NMB (gpNMB) 항체 (CR011)로부터 선택된다. gpNMB는 암 세포의 전이 능력에 연관된 다중 종양 유형에 의해 과발현된 단백질이다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 항증식 화합물이다. 이러한 항증식 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아로마타제 억제제; 항에스트로겐; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세관 활성 화합물; 알킬화 화합물; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 세포 분화 프로세스를 유도하는 화합물; 사이클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항신생물제 항대사물질; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화/저하하는 화합물 및 추가 항-혈관형성 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 고나도렐린 작용제; 항-안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 변경인자(biological response modifiers); 항증식 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 종양발생 이소폼의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아좀 억제제; 혈액 암의 치료에 사용되는 화합물; Flt-3의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; Hsp90 억제제, 예를 들면, 17-AAG (17-알릴아미노겔다나마이신, NSC330507), 17-DMAG (17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시-겔다나마이신, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 (제조원: Conforma Therapeutics); 테모졸로미드 (TEMODAL®); 키네신 스핀들 단백질 억제제, 예를 들면, SB715992 또는 SB743921 (제조원: GlaxoSmithKline), 또는 펜타미딘/클로르프로마진 (제조원: CombinatoRx); MEK 억제제, 예를 들면, ARRY142886 (제조원: Array BioPharma), AZd6244 (제조원: AstraZeneca), PD181461 (제조원: Pfizer) 및 류코보린을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐 생성, 예를 들어, 기질 안드로스테네디온 및 테스토스테론의 각각 에스트론 및 에스트라디올로의 전환을 억제하는 화합물을 언급한다. 용어는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄 및, 특히, 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트리로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸을 포함한다. 엑세메스탄은 상표명 AROMASIN™하에 시판된다. 포르메스탄은 상표명 LENTARON™하에 시판된다. 파드로졸은 상표명 AFEMA™하에 시판된다. 아나스트로졸은 상표명 ARIMIDEX™하에 시판된다. 레트로졸은 상표명 FEMARA™ 또는 FEMAr™하에 시판된다. 아미노글루테티미드는 상표명 ORIMETEN™하에 시판된다. 아로마타제 억제제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 병용물은 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들면, 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 하이드로클로라이드를 포함한다. 타목시펜은 상표명 NOLVADEX™하에 시판된다. 랄록시펜 하이드로클로라이드는 상표명 EVISTA™하에 시판된다. 풀베스트란트는 상표명 FASLODEX™하에 투여될 수 있다. 풀베스트란트는 상표명 Faslodex™하에 투여될 수 있다. 항에스트로겐인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 병용물은 특히 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들면, 유방 종양의 치료에 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항-안드로겐"은 안드로겐성 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 임의의 물질에 관한 것이고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 비칼루타미드 (CASODEX™)를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "고나도렐린 작용제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함한다. 고세렐린은 상표명 ZOLADEX™하에 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 I 억제제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 토포테칸, 기마테칸, 이리노테칸, 캄프토테신 및 이의 유사체, 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148을 포함한다. 이리노테칸은, 예를 들면, 상표명 CAMPTOSAR™하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 토포테칸은 상표명 HYCAMPTIN™하에 시판된다.
본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 II 억제제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 안트라사이클린, 예를 들면, 독소루비신 (리포솜 제형, 예를 들면, CAELYX™을 포함함), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론, 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드를 포함한다. 에토포시드는 상표명 ETOPOPHOS™하에 시판된다. 테니포시드는 상표명 VM 26-Bristol하에 시판된다. 독소루비신은 상표명 ACRIBLASTIN™ 또는 ADRIAMYCIN™하에 시판된다. 에피루비신은 상표명 FARMORUBICIN™하에 시판된다. 이다루비신은 상표명 ZAVEDOS™하에 시판된다. 미톡산트론은 상표명 NOVANTRON™하에 시판된다.
용어 "미세관 활성제"는 미세관 안정화, 미세관 불안정 화합물 및 마이크로튜블린 중합 억제제에 관한 것이고, 이는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 탁산, 예를 들면, 파클리탁셀 및 도세탁셀; 빈카 알칼로이드, 예를 들면, 빈블라스틴 또는 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 또는 빈크리스틴 설페이트, 및 비노렐빈; 디스코데르몰라이드; 코키신 및 에포틸론 및 이의 유도체를 포함한다. 파클리탁셀은 상표명 TAXOL™하에 시판된다. 도세탁셀은 상표명 TAXOTERE™하에 시판된다. 빈블라스틴 설페이트는 상표명 VINBLASTIN R.P™하에 시판된다. 빈크리스틴 설페이트는 상표명 FARMISTIN™하에 시판된다.
본원에 사용된 용어 "알킬화제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 Gliadel)를 포함한다. 사이클로포스파미드는 상표명 CYCLOSTIN™하에 시판된다. 이포스파미드는 상표명 HOLOXAN™하에 시판된다.
용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제" 또는 "HDAC 억제제"는 히스톤 데아세틸라제를 억제하고 항증식 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다. 이는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 수베로일아닐리드 하이드록삼산 (SAHA)을 포함한다.
용어 "항신생물제 항대사물질"은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 5-플루오로우라실 또는 5-FU, 카페시타빈, 겜시타빈, DNA 데메틸화 화합물, 예를 들면, 5-아자시티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트, 및 엽산 길항제, 예를 들면, 페메트렉세드를 포함한다. 카페시타빈은 상표명 XELODA™하에 시판된다. 겜시타빈은 상표명 GEMZAR™하에 시판된다.
본원에 사용된 용어 "플라틴 화합물"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 카보플라틴, 시스-플라틴, 시스플라티눔 및 옥살리플라틴을 포함한다. 카보플라틴은, 예를 들면, 상표명 CARBOPLAT™하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 옥살리플라틴은, 예를 들면, 상표명 ELOXATIN™하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성; 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적화/감소시키는 화합물; 또는 추가 항-혈관형성 화합물"은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들면, a) 혈소판-유도 성장 인자-수용체 (PDGFR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, PDGFR의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들면, N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들면, 이마티닙, SU101, SU6668 및 GFB-111; b) 섬유모세포 성장 인자-수용체 (FGFR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; c) 인슐린-유사 성장 인자 수용체 I (IGF-IR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, IGF-IR의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 IGF-I 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 또는 IGF-I 수용체 또는 이의 성장 인자의 세포외 도메인을 표적화하는 항체; d) Trk 수용체 티로신 키나제 부류의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 또는 에프린 B4 억제제; e) AxI 수용체 티로신 키나제 부류의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; f) Ret 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; g) Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 이마티닙; h) PDGFR 부류의 부분인 C-kit 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, c-Kit 수용체 티로신 키나제 부류의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들면, 이마티닙; i) c-Abl 부류의 구성원의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 이들의 유전자-융합 생성물 (예를 들면, BCR-Abl 키나제) 및 돌연변이, 예를 들면, c-Abl 부류 구성원의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물 및 이들의 유전자 융합 생성물, 예를 들면, N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들면, 이마티닙 또는 닐로티닙 (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 (제조원: ParkeDavis); 또는 다사티닙 (BMS-354825); j) 단백질 키나제 C (PKC) 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 부류의 구성원, MEK, SRC, JAK/pan-JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, Ras/MAPK, PI3K, SYK, TYK2, BTK 및 TEC 부류의 구성원, 및/또는 스타우로스포린 유도체, 예를 들면, 미도스타우린을 포함하는 사이클린-의존적 키나제 부류 (CDK)의 구성원의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 추가 화합물의 예는 UCN-01, 사핀골, BAY 43-9006, Bryostatin 1, Perifosine을 포함함; llmofosine; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; lsis 3521; LY333531/LY379196; 이소치놀린 화합물; FTIs; PD184352 또는 QAN697 (P13K 억제제) 또는 AT7519 (CDK 억제제); k) 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 이마티닙 메실레이트 (GLEEVEC™) 또는 티르포스틴, 예를 들면, 티르포스틴 A23/RG-50810; AG 99; 티르포스틴 AG 213; 티르포스틴 AG 1748; 티르포스틴 AG 490; 티르포스틴 B44; 티르포스틴 B44 (+) 에난티오머; 티르포스틴 AG 555; AG 494; 티르포스틴 AG 556, AG957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-디하이드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르; NSC 680410, 아다포스틴)을 포함함; l) 수용체 티로신 키나제 (단독- 또는 헤테로이량체로서 EGFR1 ErbB2, ErbB3, ErbB4) 및 이들의 돌연변이의 표피 성장 인자 부류의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 표피 성장 인자 수용체 부류의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 부류의 구성원을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들면, EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4 또는 EGF 또는 EGF 관련 리간드에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체, CP 358774, ZD 1839, ZM 105180; 트라스투주맙 (HERCEPTIN™), 세툭시맙 (ERBITUX™), Iressa, Tarceva, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 및 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체; m) c-Met 수용체의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, c-Met의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Met 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 또는 c-Met의 세포외 도메인을 표적화하거나 HGF에 결합하는 항체, n) 하나 이상의 JAK 부류 구성원 (JAK1/JAK2/JAK3/TYK2 및/또는 pan-JAK)의 키나제 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 이에 제한되는 것은 아니지만, PRT-062070, SB-1578, 바리시티닙, 파크리티닙, 모멜로티닙, VX-509, AZD-1480, TG-101348, 토파시티닙, 및 룩솔리티닙을 포함함; o) PI3 키나제 (PI3K)의 키나제 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 이에 제한되는 것은 아니지만, ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, 부파를리시브, 피크트렐리시브, PF-4691502, BYL-719, 닥톨리시브, XL-147, XL-765, 및 이델랄리시브를 포함함; 및; q) 고슴도치 단백질 (Hh) 또는 평활화 수용체 (SMO) 경로의 신호화 효과를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 이에 제한되는 것은 아니지만, 사이클로파민, 비스모데깁, 이트라코나졸, 에리스모데깁, 및 IPI-926 (사리데깁)을 포함함;을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "PI3K 억제제"는, 이에 제한되는 것을 아니지만, 포스파티딜이노시톨-3-키나제 부류에서 하나 이상의 효소에 대항하는 억제 활성을 갖는 화합물을 포함하고, 이에 제한되는 것은 아니지만, PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3K-C2α, PI3K-C2β, PI3K-C2γ, Vps34, p110-α, p110-β, p110-γ, p110-δ, p85-α, p85-β, p55-γ, p150, p101, 및 p87을 포함한다. 본 발명에 유용한 PI3K 억제제의 예는 이에 제한되는 것은 아니지만, ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, 부파르리시브, 피크트렐리시브, PF-4691502, BYL-719, 닥톨리시브, XL-147, XL-765, 및 이델라리시브를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "Bcl-2 억제제"는, 이에 제한되는 것을 아니지만, B-세포 림프종 2 단백질 (Bcl-2)에 대항하는 억제 활성을 갖는 화합물을 포함하고, 이에 제한되는 것은 아니지만, ABT-199, ABT-731, ABT-737, 아포고시폴, Ascenta의 pan-Bcl-2 억제제, 커쿠민 (및 이의 유사체), 이중 Bcl-2/Bcl-xL 억제제 (Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals), Genasense (G3139), HA14-1 (및 이의 유사체; 참조: WO2008118802), 나비토클락스 (및 이의 유사체, 참조: US7390799), NH-1 (Shenayng Pharmaceutical University), 오바토클락스 (및 이의 유사체, 참조: WO2004106328), S-001 (Gloria Pharmaceuticals), TW 시리즈 화합물 (Univ. of Michigan), 및 베네토클락스를 포함한다. 일부 실시형태에서 Bcl-2 억제제는 소분자 치료제이다. 일부 실시형태에서 Bcl-2 억제제는 펩티도미메틱이다.
본원에 사용된 용어 "BTK 억제제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 브루톤 티로신 키나제 (BTK)에 대항하는 억제 활성을 갖는 화합물을 포함하고, 이에 제한되는 것은 아니지만, AVL-292 및 이브루티닙을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "SYK 억제제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 비장 티로신 키나제 (SYK)에 대항하는 억제 활성을 갖는 화합물을 포함하고, 이에 제한되는 것은 아니지만, PRT-062070, R-343, R-333, Excellair, PRT-062607, 및 포스타마티닙을 포함한다.
BTK 억제 화합물의 추가 예, 및 본 발명의 화합물과 병용한 당해 화합물에 의해 치료가능한 상태는 WO2008039218 및 WO2011090760에서 발견할 수 있고, 이의 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
SYK 억제 화합물의 추가 예, 및 본 발명의 화합물과 병용한 당해 화합물에 의해 치료가능한 상태는 WO2003063794, WO2005007623, 및 WO2006078846에서 발견할 수 있고, 이의 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
PI3K 억제 화합물, 및 본 발명의 화합물과 병용한 당해 화합물에 의해 치료가능한 상태의 추가 예는 WO2004019973, WO2004089925, WO2007016176, US8138347, WO2002088112, WO2007084786, WO2007129161, WO2006122806, WO2005113554, 및 WO2007044729에서 발견할 수 있고, 이의 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
JAK 억제 화합물, 및 본 발명의 화합물과 병용한 당해 화합물에 의해 치료가능한 상태의 추가 예는 WO2009114512, WO2008109943, WO2007053452, WO2000142246, 및 WO2007070514에서 발견할 수 있고, 이의 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
추가 항-혈관형성 화합물은, 예를 들면, 단백질 또는 지질 키나제 억제에 관련되지 않는, 이들의 활성에 대한 또다른 기전을 갖는 화합물, 예를 들면, 탈리도마이드 (THALOMID™) 및 TNP-470을 포함한다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하는데 유용한 프로테아좀 억제제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 보르테조밉, 디설피람, 에피갈로카테킨-3-갈레이트 (EGCG), 살리노스포라미드 A, 카르필조밉, ONX-0912, CEP-18770, 및 MLN9708을 포함한다.
단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은, 예를 들면, 포스파타제 1, 포스파타제 2A, 또는 CDC25의 억제제, 예를 들면, 오카다산 또는 이의 유도체이다.
세포 분화 프로세스를 유도하는 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 레티노산, α- γ- 또는 δ- 토코페롤 또는 α- γ- 또는 δ-토코트리에놀을 포함한다.
본원에 사용된 용어 사이클로옥시게나제 억제제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예를 들면, 셀레콕시브 (CELEBREX™), 로페콕시브 (VIOXX™), 에토리콕시브, 발데콕시브 또는 5-알킬-2- 아릴아미노페닐아세트산, 예를 들면, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕시브를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "비스포스포네이트"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 포함한다. 에트리돈산은 상표명 DIDRONEL™하에 시판된다. 클로드론산은 상표명 BONEFOS™하에 시판된다. 틸루드론산은 상표명 Skelid™하에 시판된다. 파미드론산은 상표명 AREDIA™하에 시판된다. 알렌드론산은 상표명 FOSAMAX™하에 시판된다. 이반드론산은 상표명 BONDRANAT™하에 시판된다. 리세드론산은 상표명 ACTONEL™하에 시판된다. 졸레드론산은 상표명 ZOMETA™하에 시판된다. 용어 "mTOR 억제제"는 라파마이신 (mTOR)의 포유동물 표적을 억제하고 항증식 활성을 갖는 화합물에 관한 것이고, 예를 들면, 시롤리무스 (RAPAMUNE®), 에베롤리무스 (CERTICAN™), CCI-779 및 ABT578이다.
본원에 사용된 용어 "헤파라나제 억제제"는 헤파린 설페이트 분해를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 언급한다. 상기 용어는, 이에 제한되는 것은 아니지만, PI-88을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "생물학적 반응 변경인자"는 림포킨 또는 인터페론을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "Ras 종양발생 이소폼의 억제제", 예를 들면, H-Ras, K-Ras, 또는 N-Ras는, Ras의 종양발생 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 언급한다; 예를 들면, "파르네실 트렌스퍼라제 억제제", 예를 들면, L-744832, DK8G557 또는 R115777 (ZARNESTRA™). 본원에 사용된 용어 "텔로머라제 억제제"는 텔로머라제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 언급한다. 텔로머라제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 텔로머라제 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들면, 텔로메스타틴이다.
본원에 사용된 용어 "메티오닌 아미노펩티다제 억제제"는 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 언급한다. 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 벤가미드 또는 이의 유도체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "프로테아좀 억제제"는 프로테아좀의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 언급한다. 프로테아좀의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 보르테조밉 (VELCADE™) 및 MLN 341을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제" 또는 ("MMP" 억제제)는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 콜라겐 펩티도미메틱 및 논펩티도미메틱 억제제, 테트라사이클린 유도체, 예를 들면, 하이드록사메이트 펩티도미메틱 억제제 바티마스타트 및 이의 경구 생체이용가능한 유사체 마리마스타트 (BB-2516), 프리노마스타트 (AG3340), 메타스타트 (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 또는 AAJ996을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "혈액 암의 치료에 사용되는 화합물"은, 이에 제한되는 것은 아니지만, FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물인 FMS-유사 티로신 키나제 억제제; 인터페론, 1-β-D-아라비노푸란실시토신 (ara-c) 및 비설판; 및 역형성 림프종 키나제를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물인 ALK 억제제를 포함한다.
FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 Flt-3R 수용체 키나제 부류의 구성원을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들면, PKC412, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518이다.
본원에 사용된 용어 "HSP90 억제제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 유비퀴틴 프로테아좀 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해, 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 포함한다. HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 HSP90의 ATPase 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들면, 17-알릴아미노,17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신 유도체; 다른 겔다나마이신 관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 억제제이다.
본원에 사용된 용어 "항증식 항체"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 트라스투주맙 (HERCEPTIN™), 트라스투주맙-DM1, 에르비툭스, 베바시주맙 (AVASTIN™), 리툭시맙 (RITUXAN®), PRO64553 (항-CD40) 및 2C4 항체를 포함한다. 항체는 온전한 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 이들이 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한 적어도 2개의 온전한 항체, 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 의미한다.
급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료를 위해, 본 발명의 화합물을 표준 백혈병 요법과 병용하여 특히 AML의 치료를 위해 사용되는 요법과 병용하여 사용할 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물을, 예를 들면, 파르네실 트렌스퍼라제 억제제 및/또는 AML의 치료에 유용한 다른 약물, 예를 들면, 다우노루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포시드, 미톡산트론, 이다루비신, 카보플라티눔 및 PKC412와 병용하여 투여할 수 있다.
다른 항-백혈병 화합물은, 예를 들면, Ara-C, 데옥시시티딘의 2'-알파-하이드록시 리보스 (아라비노시드) 유도체인 피리미딘 유사체을 포함한다. 또한, 하이포산틴의 푸린 유사체, 6-머캅토푸린 (6-MP) 및 플루다라빈 포스페이트를 포함한다. 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 나트륨 부티레이트 및 수베로일아닐리드 하이드록삼산 (SAHA)은 히스톤 데아세틸라제로 공지된 효소의 활성을 억제한다. 특이적 HDAC 억제제는 MS275, SAHA, FK228 (이전에 FR901228), 트리코스타틴 A 및 이에 제한되는 것은 아니지만, N-하이드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 N-하이드록시-3-[4-[(2-하이드록시에틸){2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 락테이트 염을 포함하는 US 6,552,065에 개시된 화합물을 포함한다. 본원에 사용된 소마토스타틴 수용체 길항제는 소마토스타틴 수용체를 표적화, 치료 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 옥트레오타이드, 및 SOM230을 언급한다. 종양 세포 손상 접근법은 이온화 방사선과 같은 접근법을 언급한다. 상기 및 하기에 언급된 용어 "이온화 방사선"은 전자기 선 (예를 들면, X-선 및 감마 선) 또는 입자 (예를 들면, 알파 및 베타 입자)로 발생하는 이온화 방사선을 의미한다. 이온화 방사선은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 방사선 요법으로 제공되고, 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 문헌을 참조한다 [참조: Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)].
또한 EDG 결합제 및 리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제가 포함된다. 본원에 사용된 용어 "EDG 결합제"는 림프구 재순환을 조절하는 면역억압제의 부류, 예를 들면, FTY720을 언급한다. 용어 "리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 플루다라빈 및/또는 시토신 아라비노시드 (ara-C), 6-티오구아닌, 5-플루오로우라실, 클라드리빈, 6-머캅토푸린 (특히 ALL에 대항하여 ara-C와 병용함) 및/또는 펜토스타틴을 포함하는 피리미딘 또는 푸린 뉴클레오시드 유사체를 언급한다. 리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제는 특히 하이드록시우레아 또는 2-하이드록시-1H-이소인돌-1,3-디온 유도체이다.
또한 특히 VEGF의 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체, 예를 들면, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 석시네이트; ANGIOSTATIN™; ENDOSTATIN™; 안트라닐산 아미드; ZD4190; Zd6474; SU5416; SU6668; 베바시주맙; 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예를 들면, rhuMAb 및 RHUFab, VEGF 압타머, 예를 들면, Macugon; FLT-4 억제제, FLT-3 억제제, VEGFR-2 IgGI 항체, 안지오자임 (RPI 4610) 및 베바시주맙 (AVASTIN™)이 포함된다.
본원에 사용된 광역학적 요법은 암을 치료 또는 예방하는 광민감 화합물로 공지된 특정 화학물질을 사용하는 요법을 언급한다. 광역학적 요법의 예는 VISUDYNE™ 및 포르피머 나트륨과 같은 화합물을 사용한 치료를 포함한다.
본원에 사용된 혈관형성억제(Angiostatic) 스테로이드는 혈관형성을 차단 또는 억제하는 화합물을 언급하고, 이는 예를 들면, 아네코르타브, 트리암시놀론, 하이드로코르티손, 11-α-에피하이드로코티솔, 코르텍솔론, 17α-하이드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데속시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스트론 및 덱사메타손이다.
코르티코스테로이드 함유 이식물은 플루오시놀론 및 덱사메타손과 같은 화합물을 언급한다.
다른 화학요법 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 식물 알칼로이드, 호르몬 화합물 및 길항제; 생물학적 반응 변경인자, 바람직하게는 림포킨 또는 인터페론; 안티센스 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고뉴클레오타이드 유도체; shRNA 또는 siRNA; 또는 다양한 화합물 또는 다른 또는 미공지 작용 기전을 갖는 화합물을 포함한다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명으로 확인되는 활성 화합물의 구조는 표준 개요서 "The Merck Index"의 실질적 편집본으로부터 또는 데이터베이스, 예를 들면, 국제 특허 (예를 들면, IMS World Publications)로부터 수집할 수 있다.
예시적인 면역항암제
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 면역항암제이다. 본원에 사용된 용어 "면역항암제"는 대상자에서 면역 반응을 향상, 자극, 및/또는 상향-조절하는데 효과적인 제제를 언급한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물과 면역항암제의 투여는 암의 치료에서 상승적 효과를 갖는다.
면역항암제는, 예를 들면, 소분자 약물, 항체, 또는 생물학적 분자 또는 소분자일 수 있다. 생물학적 면역항암제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 암 백신, 항체, 및 사이토킨을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 모노클로날 항체이다. 일부 실시형태에서, 모노클로날 항체는 사람화 또는 사람 모노클로날 항체이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 (i) 자극성 (공동-자극성을 포함함) 수용체의 작용제 또는 (ii) T 세포에 대한 억제 (공동-억제를 포함함) 신호의 길항제이고, 이들 둘 다는 항원-특이적 T 세포 반응을 증폭시킴을 야기한다.
특정한 자극성 및 억제 분자는 면역글로불린 상위 부류 (IgSF)이다. 공동-자극성 또는 공동-억제 수용체에 결합하는 막-결합된 리간드의 하나의 중요한 부류는 B7 부류이고, 이는 B7-1, B7-2, B7-H1 (PD-L1), B7-DC (PD-L2), B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA), 및 B7-H6을 포함한다. 공동-자극성 또는 공동-억제 수용체에 결합하는 막 결합된 리간드의 또다른 부류는 인지체 TNF 수용체 부류 구성원에 결합하는 분자의 TNF 부류이고, CD40 및 CD40L, OX-40, OX-40L, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LTβR, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, 림포톡신 α/TNFβ, TNFR2, TNFα, LTβR, 림포톡신 α1β2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, NGFR을 포함한다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 T 세포 활성화를 억제하는 사이토킨 (예를 들면, IL-6, IL-10, TGF-β, VEGF, 및 다른 면역억제 사이토킨) 또는 면역 반응을 자극하기 위해 T 세포 활성화를 자극하는 사이토킨이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 면역항암제의 병용물은 T 세포 반응을 자극할 수 있다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 다음과 같다: (i) T 세포 활성화를 억제하는 단백질의 길항제 (예를 들면, 면역 체크포인트 억제제), 예를 들면, CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM-3, Galectin 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, Galectin-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1, 및 TIM-4; 또는 (ii) T 세포 활성화를 자극하는 단백질의 작용제, 예를 들면, B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 및 CD28H이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 NK 세포 상에서 억제성 수용체의 길항제 또는 NK 세포 상에서 활성화 수용체의 작용제이다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 KIR의 길항제, 예를 들면, 리릴루맙이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 마크로파지 또는 단핵구를 억제 또는 고갈시키는 제제이고, 이에 제한되는 것은 아니지만, CSF-1R 길항제, 예를 들면, RG7155를 포함하는 CSF-1R 길항제 항체 (WO11/70024, WO11/107553, WO11/131407, WO13/87699, WO13/119716, WO13/132044) 또는 FPA-008 (WO11/140249; WO13169264; WO14/036357)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 양성 공동자극성 수용체를 결찰하는 작용성 제제, 억제 수용체를 통해 신호화를 감쇠시키는 차단제, 길항제, 및 항-종양 T 세포의 빈도를 전신으로 증가시키는 하나 이상의 제제, 종양 미세환경 내의 명백한 면역 억압 경로를 극복하는 제제 (예를 들면, 억제 수용체 진입 (예를 들면, PD-L1/PD-1 상호작용)을 차단하거나, Tregs를 고갈 또는 억제하거나 (예를 들면, 항-CD25 모노클로날 항체 (예를 들면, 다클리주맙)를 사용하여 또는 생체외 항-CD25 비드 고갈에 의해), 대사 효소, 예를 들면, IDO을 억제하거나, 또는 T 세포 에너지 또는 소진을 역전/예방함) 및 종양 부위에서 선천 면역 활성화 및/또는 염증을 촉발하는 제제로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 CTLA-4 길항제이다. 일부 실시형태에서, CTLA-4 길항제는 길항성 CTLA-4 항체이다. 일부 실시형태에서, 길항성 CTLA-4 항체는 YERVOY (이필리무맙) 또는 트레멜리무맙이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 PD-1 길항제이다. 일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 주입으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 예정 사멸-1 (PD-1) 수용체에 특이적으로 결합하고 PD-1 활성을 억제하는 항체 또는 이의 항원-결합 부분이다. 일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 길항성 PD-1 항체이다. 일부 실시형태에서, 길항성 PD-1 항체는 OPDIVO (니볼루맙), KEYTRUDA (펨브롤리주맙), 또는 MEDI-0680 (AMP-514; WO2012/145493)이다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 피딜리주맙 (CT-011)일 수 있다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 AMP-224로 언급되는 IgG1의 Fc 부분에 융합된 PD-L2 (B7-DC)의 세포외 도메인으로 구성되는 재조합 단백질이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 PD-L1 길항제이다. 일부 실시형태에서, PD-L1 길항제는 길항성 PD-L1 항체이다. 일부 실시형태에서, PD-L1 항체는 MPDL3280A (RG7446; WO2010/077634), 두르발루맙 (MEDI4736), BMS-936559 (WO2007/005874), 및 MSB0010718C (WO2013/79174)이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 LAG-3 길항제이다. 일부 실시형태에서, LAG-3 길항제는 길항성 LAG-3 항체이다. 일부 실시형태에서, LAG3 항체는 BMS-986016 (WO10/19570, WO14/08218), 또는 IMP-731 또는 IMP-321 (WO08/132601, WO009/44273)이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 CD137 (4-1BB) 작용제이다. 일부 실시형태에서, CD137 (4-1BB) 작용제는 작용성 CD137 항체이다. 일부 실시형태에서, CD137 항체는 우렐루맙 또는 PF-05082566 (WO12/32433)이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 GITR 작용제이다. 일부 실시형태에서, GITR 작용제는 작용성 GITR 항체이다. 일부 실시형태에서, GITR 항체는 BMS-986153, BMS-986156, TRX-518 (WO006/105021, WO009/009116), 또는 MK-4166 (WO11/028683)이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 인돌아민 (2,3)-디옥시게나제(IDO) 길항제이다. 일부 실시형태에서, IDO 길항제는 에파카도스타트 (INCB024360, Incyte); 인독시모드 (NLG-8189, NewLink Genetics Corporation); 카프마니티브 (INC280, Novartis); GDC-0919 (Genentech/Roche); PF-06840003 (Pfizer); BMS:F001287 (Bristol-Myers Squibb); Phy906/KD108 (Phytoceutica); 키누레닌을 파괴하는 효소 (Kynase, Ikena Oncology, 이전에 Kyn Therapeutics로서 공지됨); 및 NLG-919 (WO09/73620, WO009/1156652, WO11/56652, WO12/142237)로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 OX40 작용제이다. 일부 실시형태에서, OX40 작용제는 작용성 OX40 항체이다. 일부 실시형태에서, OX40 항체는 MEDI-6383 또는 MEDI-6469이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 OX40L 길항제이다. 일부 실시형태에서, OX40L 길항제는 길항성 OX40 항체이다. 일부 실시형태에서, OX40L 길항제는 RG-7888 (WO06/029879)이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 CD40 작용제이다. 일부 실시형태에서, CD40 작용제는 작용성 CD40 항체이다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 CD40 길항제이다. 일부 실시형태에서, CD40 길항제는 길항성 CD40 항체이다. 일부 실시형태에서, CD40 항체는 루카투무맙 또는 다세투주맙이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 CD27 작용제이다. 일부 실시형태에서, CD27 작용제는 작용성 CD27 항체이다. 일부 실시형태에서, CD27 항체는 바를릴루맙이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 MGA271 (B7H3에 대해) (WO11/109400)이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 아바고보맙, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알렘투주맙, 아나투모맙 마페나톡스, 아폴리주맙, 아테졸리맙, 아벨루맙, 블리나투모맙, BMS-936559, 카투막소맙, 두르발루맙, 에파카도스타트, 에프라투주맙, 인독시모드, 이노투주맙 오조가미신, 인텔루무맙, 이필리무맙, 이사툭시맙, 람브롤리주맙, MED14736, MPDL3280A, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오파투무맙, 올라타투맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 리툭시맙, 티실리무맙, 사말리주맙, 또는 트레멜리무맙이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 면역자극제이다. 예를 들면, PD-1 및 PD-L1 억제 축을 차단하는 항체는 활성화된 종양-반응성 T 세포를 촉발시킬 수 있고, 임상적 시도에서 종래 면역요법 민감성으로 고려되지 않았던 일부 종양 유형을 포함하는 종양 조직학의 수 증가시 오래가는 항-종양 응답을 유도하는 것으로 나타났다. 문헌[참조: 예를 들면, Okazaki, T. et al. (2013) Nat. Immunol. 14, 1212-1218; Zou et al. (2016) Sci. Transl. Med. 8]을 참조한다. 항-PD-1 항체 니볼루맙 (OPDIVO®, Bristol-Myers Squibb, 또한 ONO-4538, MDX1106 및 BMS-936558로서 공지됨)은, 사전 항-혈관형성 요법 동안 또는 그 후에 질환 진행을 경험한 RCC를 갖는 환자에서 전체적 생존을 개선시킬 잠재성을 나타내었다.
일부 실시형태에서, 면역조절 치료제는 종양 세포의 아폽토시스를 특이적으로 유도한다. 본 발명에서 사용될 수 있는 승인된 면역조절 치료제는 포말리도마이드 (POMALYST®, Celgene); 레날리도마이드 (REVLIMID®, Celgene); 인게놀 메부테이트 (PICATO®, LEO Pharma)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 암 백신이다. 일부 실시형태에서, 암 백신은 무증상, 또는 최소 증상 전이 거세-저항성 (호르몬-무반응성) 전립샘 암의 치료를 위해 승인된 시풀류셀-T (PROVENGE®, Dendreon/Valeant Pharmaceuticals); 및 탈리모겐 라헤르파레프벡 (IMLYGIC®, BioVex/Amgen, 이전에 T-VEC로서 공지됨), 흑색종에서 절제불가능 피부, 피하 및 결절 병변의 치료를 위해 승인된 유전적으로 변형된 종양용해 바이러스 요법으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 종양용해 바이러스 요법, 예를 들면, 펙사스티모겐 데바시레프벡 (PexaVec/JX-594, SillaJen/이전에 Jennerex BioTherapeutics), 간세포 암종 (NCT02562755) 및 흑색종 (NCT00429312)을 위해 GM-CSF를 발현하도록 조작된 티미딘 키나제- (TK-) 결핍 우두 바이러스; 펠라레오레프 (REOLYSIN®, OncolyticsBiotech), 결장직장 암 (NCT01622543); 전립샘 암 (NCT01619813); 두경부 편평세포 암 (NCT01166542); 췌장 샘암종 (NCT00998322); 및 비-소세포 폐 암 (NSCLC) (NCT 00861627)을 포함하는 다수 암에서 RAS-활성화되지 않는 세포에서 복제되지 않는 호흡기 장 오르판 바이러스 (리오바이러스)의 변종; 에나데노투시레브 (NG-348, PsiOxus, 이전에 ColoAd1로 공지됨), 난소 암 (NCT02028117)에서 T-세포 수용체 CD3 단백질에 특이적인 전체 길이 CD80 및 항체 단편을 발현하도록 조작된 아데노바이러스; 예를 들면, 결장직장 암, 방광 암, 두경부 편평세포 암종 및 침샘 암 (NCT02636036)에서 전이 또는 진행 상피 종양; ONCOS-102 (Targovax/이전에 Oncos), 흑색종 (NCT03003676); 및 복막 질환, 결장직장 암 또는 난소 암 (NCT02963831)에서 GM-CSF를 발현하도록 조작된 아데노바이러스; GL-ONC1 (GLV-1h68/GLV-1h153, Genelux GmbH), 각각 베타-갈라토시다제 (beta-gal)/베타-글루코로니다제 또는 beta-gal/사람 나트륨 요오다이드 동시수송체 (hNIS)를 발현하도록 조작된 우두 바이러스를, 복막 암종증 (NCT01443260); 난관 암, 난소 암 (NCT 02759588); 또는 CG0070 (Cold Genesys)에 대해 연구 중임; 방광 암 (NCT02365818)에서 GM-CSF를 발현하도록 조작된 아데노바이러스로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 JX-929 (SillaJen/이전에 Jennerex BioTherapeutics), 전구약물 5-플루오로시토신을 세포독성 약물 5-플루오로우라실로 전환할 수 있는, 시토신 데아미나제를 발현하도록 조작된 TK- 및 우두 성장 인자-결핍 우두 바이러스; TG01 및 TG02 (Targovax/이전에 Oncos), 치료-곤란 RAS 돌연변이에 대해 표적화된 펩타이드-계 면역요법제; 및 TILT-123 (TILT BioTherapeutics), 지정된 조작된 아데노바이러스: Ad5/3-E2F-delta24-hTNFα-IRES-hIL20; 및 VSV-GP (ViraTherapeutics), 항원-특이적 CD8+ T 세포 반응을 상승시키기 위해 설계된 항원을 발현하도록 추가로 조작할 수 있는, 림프구성 맥락수막염 바이러스 (LCMV)의 당단백질 (GP)을 발현하도록 조작된 소수포 구내염 바이러스 (VSV)로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 키메라 항원 수용체, 또는 CAR을 발현하도록 조작된 T-세포이다. 이러한 키메라 항원 수용체를 발현하도록 조작된 T-세포는 CAR-T 세포로서 언급된다.
CAR은 천연 리간드로부터 유도될 수 있는 결합 도메인, T 림프구에서 활성화 신호를 발생시킬 수 있는 TCR로부터의 CD3-제타 신호화 도메인과 같은 T-세포 수용체 (TCR)의 기능적 말단인 엔도도메인에 융합된 세포-표면 항원에 특이적인 모노클로날 항체로부터 유도된 단일 쇄 가변 단편 (scFv)으로 이루어져서 작제되었다. 항원 결합시, 이러한 CAR은 이펙터 세포에서 내인성 신호화 경로에 링크되고, TCR 복합물에 의해 개시된 것과 유사한 활성화 신호를 발생시킨다.
예를 들면, 일부 실시형태에서 CAR-T 세포는 미국 특허 8,906,682 (June et al.; 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된다)에 기재된 것들 중 하나이고, 이는 T 세포 항원 수용체 복합물 제타 쇄 (예를 들면, CD3 제타)의 세포내 신호화 도메인에 융합된 항원 결합 도메인 (예를 들면, CD19에 결합하는 도메인)을 갖는 세포외 도메인을 포함하도록 조작된 CAR-T 세포를 개시한다. T 세포에서 발현되는 경우, CAR은 항원 결합 특이성에 기초하여 항원 인식을 재지시할 수 있다. CD19의 경우, 항원은 악성 B 세포 상에서 발현된다. 현재 광범위한 징후에서 CAR-T를 이용하는 200회 넘는 임상적 시도가 진행되고 있다. [https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=chimeric+antigen+receptors&pg=1].
일부 실시형태에서, 면역자극제는 레티노산 수용체-관련 오르판 수용체 γ (RORγt)의 활성화제이다. RORγt는 CD4+ (Th17) 및 CD8+ (Tc17) T 세포의 17형 이펙터 서브세트의 분화 및 유지, 뿐만 아니라 NK 세포와 같은 선천 면역 세포 부분모집단를 발현하는 IL-17의 분화에서 주요한 역할을 하는 전사 인자이다. 일부 실시형태에서, RORγt의 활성화제는 LYC-55716 (Lycera)이고, 이는 현재 고형 종양 (NCT02929862)의 치료용으로 임상적 시도에서 평가 중이다.
일부 실시형태에서, 면역자극제는 톨-유사 수용체 (TLR)의 작용제 또는 활성화제이다. TLR의 적합한 활성화제는 TLR9의 작용제 또는 활성화제, 예를 들면, SD-101 (Dynavax)를 포함한다. SD-101은 B-세포, 소포 및 다른 림프종 (NCT02254772)에 대해 연구 중인 면역자극 CpG이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 TLR8의 작용제 또는 활성화제는 두경부의 편평세포 암 (NCT02124850) 및 난소 암 (NCT02431559)에 대해 연구 중인 모토리모드 (VTX-2337, VentiRx Pharmaceuticals)를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 다른 면역항암제는 우렐루맙 (BMS-663513, Bristol-Myers Squibb), 항-CD137 모노클로날 항체; 바를릴루맙 (CDX-1127, Celldex Therapeutics), 항-CD27 모노클로날 항체; BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb), 항-OX40 모노클로날 항체; 리릴루맙 (IPH2102/BMS-986015, Innate Pharma, Bristol-Myers Squibb), 항-KIR 모노클로날 항체; 모날리주맙 (IPH2201, Innate Pharma, AstraZeneca) 항-NKG2A 모노클로날 항체; 안데칼릭시맙 (GS-5745, Gilead Sciences), 항-MMP9 항체; MK-4166 (Merck & Co.), 항-GITR 모노클로날 항체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 면역자극제는 엘로투주맙, 미파무르타이드, 톨-유사 수용체의 작용제 또는 활성화제, 및 RORγt의 활성화제로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 면역자극 치료제는 재조합 사람 인터류킨 15 (rhIL-15)이다. rhIL-15는 흑색종 및 신장 세포 암종 (NCT01021059 및 NCT01369888) 및 백혈병 (NCT02689453)에 대한 요법과 같이 병원에서 시험되었다. 일부 실시형태에서, 면역자극제는 재조합 사람 인터류킨 12 (rhIL-12)이다. 일부 실시형태에서, IL-15 기반 면역요법은 헤테로이량체 IL-15 (hetIL-15, Novartis/Admune), 흑색종, 신장 세포 암종, 비-소세포 폐 암 및 두경부 편평세포 암종 (NCT02452268)에 대한 제1상 임상적 시도에서 시험된 가용성 IL-15 결합 단백질 IL-15 수용체 알파 쇄 (IL15:sIL-15RA)에 복합체화된 내인성 IL-15의 합성 형태로 구성된 융합 복합물이다. 일부 실시형태에서, 재조합 사람 인터류킨 12 (rhIL-12)는 NM-IL-12 (Neumedicines, Inc.), NCT02544724, 또는 NCT02542124이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 문헌[참조: Jerry L. Adams et al., "Big opportunities for small molecules in immuno-oncology", Cancer Therapy 2015, Vol. 14, pages 603-622]에 기재된 것들로부터 선택되고, 이의 내용은 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 문헌[참조: Jerry L. Adams et al.]의 표 1에 기재된 예로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 문헌[참조: Jerry L. Adams et al.]의 표 2에 열거된 것들로부터 선택된 면역항암제 표적을 표적화하는 소분자이다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 문헌[참조: Jerry L. Adams et al]의 표 2에 열거된 것들로부터 선택된 소분자이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 문헌[참조: Peter L. Toogood, "Small molecule immuno-oncology therapeutic agents", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2018, Vol. 28, pages 319-329]에 기재된 소분자 면역항암제로부터 선택되고, 이의 내용은 본원에 참조로서 포함된다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 문헌[참조: Peter L. Toogood]에 기재된 바와 같이 경로를 표적화하는 제제이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 문헌[참조: Sandra L. Ross et al., "Bispecific T cell engager (BiTE®) antibody constructs can mediate bystander tumor cell killing", PLoS ONE 12(8): e0183390]에 기재된 것들로부터 선택되고, 이의 내용은 본원에 참조로서 포함된다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 이중특이적 T 세포 관여자(engager) (BiTE®) 항체 작제물이다. 일부 실시형태에서, 이중특이적 T 세포 관여자 (BiTE®) 항체 작제물은 CD19/CD3 이중특이적 항체 작제물이다. 일부 실시형태에서, 이중특이적 T 세포 관여자 (BiTE®) 항체 작제물은 EGFR/CD3 이중특이적 항체 작제물이다. 일부 실시형태에서, 이중특이적 T 세포 관여자 (BiTE®) 항체 작제물은 T 세포를 활성화시킨다. 일부 실시형태에서, 이중특이적 T 세포 관여자 (BiTE®) 항체 작제물은 T 세포를 활성화시키고, 이는 세포간 부착 분자 1 (ICAM-1) 및 방관자(bystander) 세포 상 FAS의 사이토킨 유도 상향조절을 해제한다(release). 일부 실시형태에서, 이중특이적 T 세포 관여자 (BiTE®) 항체 작제물은 T 세포를 활성화시켜서 이로서 유도된 방관자 세포 용해를 야기한다. 일부 실시형태에서, 방관자 세포는 고형 종양에 존재한다. 일부 실시형태에서, 용해된 방관자 세포는 BiTE®-활성화된 T 세포 근접하여 존재한다. 일부 실시형태에서, 방관자 세포는 종양-연관 항원 (TAA) 음성 암 세포를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방관자 세포는 EGFR-음성 암 세포를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 PD-L1/PD1 축 및/또는 CTLA4를 차단하는 항체이다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 생체외 확장된 종양-침윤 T 세포이다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 이중특이적 항체 작제물 또는 T 세포를 종양-연관 표면 항원 (TAAs)과 함께 직접적으로 연결하는 키메라 항원 수용체 (CAR)이다.
예시적인 면역 체크포인트 억제제
일부 실시형태에서, 면역항암제는 본원에 기재된 면역 체크포인트 억제제이다.
본원에 사용된 용어 "체크포인트 억제제"는 환자의 면역계를 회피하는 것으로부터 암 세포의 예방에 유용한 제제에 관한 것이다. 항-종양 면역 전복의 주요한 기전 중 하나는 "T-세포 소진(exhaustion)"으로 공지되어 있고, 이는 억제 수용체의 상향-조절을 야기하는 항원에 대한 만성 노출로부터 야기된다. 이들 억제 수용체는 제어되지 않은 면역 반응을 예방하기 위한 면역 체크포인트로서 역할을 한다.
PD-1 및 공동-억제 수용체, 예를 들면, 세포독성 T-림프구 항원 4 (CTLA-4, B 및 T 림프구 감쇠자 (BTLA; CD272), T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인-3 (Tim-3), 림프구 활성화 Gene-3 (Lag-3; CD223), 및 다른 것은 종종 체크포인트 조절자로서 언급된다. 이들은 세포 주기 진행 및 다른 세포내 신호화 프로세스가 진행되어야 하는지 세포외 정보를 지시하는 분자 "게이트키퍼(gatekeepers)"로서 역할을 한다.
일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1에 대한 항체이다. PD-1은, 수용체가 억제 리간드 PDL-1에 결합하여 종양이 숙주 항-종양 면역 반응을 억압하는 능력을 무시하는(overriding) 것을 예방하기 위해 예정 세포 사멸 1 수용체 (PD-1)에 결합한다.
하나의 측면에서, 체크포인트 억제제는 생물학적 치료제 또는 소분자이다. 또다른 측면에서, 체크포인트 억제제는 모노클로날 항체, 사람화 항체, 완전 사람 항체, 융합 단백질 또는 이의 조합이다. 추가의 측면에서, 체크포인트 억제제는 CTLA-4, PDLl, PDL2, PDl, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, A2aR, B-7 부류 리간드 또는 이의 조합으로부터 선택된 체크포인트 단백질를 억제한다. 추가의 측면에서, 체크포인트 억제제는 CTLA-4, PDLl, PDL2, PDl, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, A2aR, B-7 부류 리간드 또는 이의 조합으로부터 선택된 체크포인트 단백질의 리간드와 상호작용한다. 하나의 측면에서, 체크포인트 억제제는 면역자극제, T 세포 성장 인자, 인터류킨, 항체, 백신 또는 이의 조합이다. 추가의 측면에서, 인터류킨은 IL-7 또는 IL-15이다. 특정 측면에서, 인터류킨은 글리코실화된 IL-7이다. 추가 측면에서, 백신은 수지상 세포 (DC) 백신이다.
체크포인트 억제제는 통계적으로 유의한 방식으로 면역계의 억제 경로를 차단 또는 억제하는 임의의 제제를 포함한다. 이러한 억제제는 소분자 억제제를 포함할 수 있거나, 면역 체크포인트 수용체에 결합하고 이를 차단 또는 억제하는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편 또는 면역 체크포인트 수용체 리간드에 결합하고 이를 차단 또는 억제하는 항체를 포함할 수 있다. 차단 또는 억제를 위해 표적화될 수 있는 예시적인 체크포인트 분자는, 이에 제한되는 것은 아니지만, CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, GAL9, LAG3, TIM3, VISTA, KIR, 2B4 (이는 CD2 부류의 분자를 포함하고, 모든 NK, γδ, 및 기억 CD8+ (αβ) T 세포에 속함), CD160 (또한 BY55로서 언급됨), CGEN-15049, CHK 1 및 CHK2 키나제, A2aR, 및 다양한 B-7 부류 리간드 상에서 발현된다. B7 부류 리간드는, 이에 제한되는 것은 아니지만, B7-1, B7-2, B7-DC, B7-H1, B7-H2, B7-H3, B7-H4, B7-H5, B7-H6 및 B7-H7을 포함한다. 체크포인트 억제제는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편, 다른 결합 단백질, 생물학적 치료제, 또는 CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD 160 및 CGEN-15049 중 하나 이상에 결합하고 이의 활성을 차단 또는 억제하는 소분자를 포함한다. 예시적인 면역 체크포인트 억제제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 트레멜리무맙 (CTLA-4 차단 항체), 항-OX40, PD-Ll 모노클로날 항체 (항-B7-Hl; MEDI4736), MK-3475 (PD-1 차단제), 니볼루맙 (항-PDl 항체), CT-011 (항-PDl 항체), BY55 모노클로날 항체, AMP224 (항-PDLl 항체), BMS-936559 (항-PDLl 항체), MPLDL3280A (항-PDLl 항체), MSB0010718C (항-PDLl 항체), 및 이필리무맙 (항-CTLA-4 체크포인트 억제제)을 포함한다. 체크포인트 단백질 리간드는, 이에 제한되는 것은 아니지만, PD-Ll, PD-L2, B7-H3, B7-H4, CD28, CD86 및 TIM-3을 포함한다.
특정 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 길항제, PD-L1 길항제, 및 CTLA-4 길항제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (OPDIVO®), 이필리무맙 (YERVOY®), 및 펨브롤리주맙 (KEYTRUDA®)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (항-PD-1 항체, OPDIVO®, Bristol-Myers Squibb); 펨브롤리주맙 (항-PD-1 항체, KEYTRUDA®, Merck); 이필리무맙 (항-CTLA-4 항체, YERVOY®, Bristol-Myers Squibb); 두르발루맙 (항-PD-L1 항체, IMFINZI®, AstraZeneca); 및 아테졸리주맙 (항-PD-L1 항체, TECENTRIQ®, Genentech)으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 체크포인트 억제제는 람브롤리주맙 (MK-3475), 니볼루맙 (BMS-936558), 피딜리주맙 (CT-011), AMP-224, MDX-1105, MEDI4736, MPDL3280A, BMS-936559, 이필리무맙, 리를루맙, IPH2101, 펨브롤리주맙 (KEYTRUDA®), 및 트레멜리무맙으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 REGN2810 (Regeneron), 기저 세포 암종 (NCT03132636); NSCLC (NCT03088540); 피부 편평세포 암종 (NCT02760498); 림프종 (NCT02651662); 및 흑색종 (NCT03002376)을 갖는 환자에서 시험된 항-PD-1 항체; 피딜리주맙 (CureTech), 또한 미만성 큰 B-세포 림프종 및 다발골수종에 대한 임상적 시도에서 PD-1에 결합하는 항체, CT-011로서 공지됨; 아벨루맙 (BAVENCIO®, Pfizer/Merck KGaA), 또한 MSB0010718C)로서 공지됨, 비-소세포 폐 암, 메르켈 세포 암종, 중피종, 고형 종양, 신장 암, 난소 암, 방광 암, 두경부 암, 및 위 암에 대한 임상적 시도에서 완전 사람 IgG1 항-PD-L1 항체; 또는 PDR001 (Novartis), 비-소세포 폐 암, 흑색종, 삼중 음성 유방 암 및 진행 또는 전이 고형 종양에 대한 임상적 시도에서 PD-1에 결합하는 억제 항체이다. 트레멜리무맙 (CP-675,206; Astrazeneca)은 다음을 포함하는 다수의 징후에 대한 임상적 시도에서 연구된 CTLA-4에 대항하는 완전 사람 모노클로날 항체이다: 중피종, 결장직장 암, 신장 암, 유방 암, 폐 암 및 비-소세포 폐 암, 췌장관 샘암종, 췌장 암, 생식세포 암, 두경부의 편평세포 암, 간세포 암종, 전립샘 암, 자궁내막 암, 간에서 전이 암, 간 암, 큰 B-세포 림프종, 난소 암, 자궁경부 암, 전이 역형성 갑상샘 암, 요로상피 암, 난관 암, 다발골수종, 방광 암, 연조직 육종, 및 흑색종. AGEN-1884 (Agenus)는 진행 고형 종양 (NCT02694822)을 위한 제1상 임상적 시도에서 연구된 항-CTLA4 항체이다.
일부 실시형태에서, 체크포인트 억제제는 단백질-3을 포함하는 T-세포 면역글로불린 뮤신(TIM-3)의 억제제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 TIM-3 억제제는 TSR-022, LY3321367 및 MBG453을 포함한다. TSR-022 (Tesaro)는 고형 종양 (NCT02817633)에 대해 연구 중인 항-TIM-3 항체이다. LY3321367 (Eli Lilly)은 고형 종양 (NCT03099109)에 대해 연구 중인 항-TIM-3 항체이다. MBG453 (Novartis)은 진행 악성종양 (NCT02608268)에 대해 연구 중인 항-TIM-3 항체이다.
일부 실시형태에서, 체크포인트 억제제는 Ig 및 ITIM 도메인, 또는 TIGIT, 특정 T 세포 및 NK 세포 상 면역 수용체를 갖는 T 세포 면역수용체의 억제제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 TIGIT 억제제는 BMS-986207 (Bristol-Myers Squibb), 항-TIGIT 모노클로날 항체 (NCT02913313); OMP-313M32 (Oncomed); 및 항-TIGIT 모노클로날 항체 (NCT03119428)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 체크포인트 억제제는 림프구 활성화 Gene-3 (LAG-3)의 억제제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 LAG-3 억제제는 BMS-986016 및 REGN3767 및 IMP321을 포함한다. BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb), 항-LAG-3 항체는, 아교모세포종 및 신경아교육종 (NCT02658981)에 대해 연구 중에 있다. REGN3767 (Regeneron)은, 또한 항-LAG-3 항체이고, 악성종양 (NCT03005782)에 대해 연구 중에 있다. IMP321 (Immutep S.A.)은 LAG-3-Ig 융합 단백질이고, 흑색종 (NCT02676869); 샘암종 (NCT02614833); 및 전이 유방 암 (NCT00349934)에 대해 연구 중에 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 OX40 작용제를 포함한다. 임상적 시도에 대해 연구 중인 OX40 작용제는 PF-04518600/PF-8600 (Pfizer), 전이 신장 암 (NCT03092856) 및 진행 암, 및 신생물 (NCT02554812; NCT05082566)에서 작용성 항-OX40 항체; GSK3174998 (Merck), 제1상 암 시도 (NCT02528357)에서 작용성 항-OX40 항체; MEDI0562 (Medimmune/AstraZeneca), 진행 고형 종양 (NCT02318394 및 NCT02705482)에서 작용성 항-OX40 항체; MEDI6469, 결장직장 암 (NCT02559024), 유방 암 (NCT01862900), 두경부 암 (NCT02274155) 및 전이 전립샘 암 (NCT01303705)을 갖는 환자에서 작용성 항-OX40 항체 (Medimmune/AstraZeneca); 및 BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb), 진행 암 (NCT02737475)에서 작용성 항-OX40 항체를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 CD137 (또한 4-1BB로 칭명됨) 작용제를 포함한다. 임상적 시도에 대해 연구 중인 CD137 작용제는 우토밀루맙 (PF-05082566, Pfizer) 미만성 큰 B-세포 림프종 (NCT02951156) 및 진행 암 및 신생물 (NCT02554812 및 NCT05082566)에서 작용성 항-CD137 항체; 우렐루맙 (BMS-663513, Bristol-Myers Squibb), 흑색종 및 피부 암 (NCT02652455) 및 아교모세포종 및 신경아교육종 (NCT02658981)에서 작용성 항-CD137 항체; 및 CTX-471 (Compass Therapeutics), 전이성 또는 국소 진행성 악성종양 (NCT03881488)에서 작용성 항-CD137 항체를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 CD27 작용제를 포함한다. 임상적 시도에 대해 연구 중인 CD27 작용제는 바를릴루맙 (CDX-1127, Celldex Therapeutics), 편평세포 두경부 암, 난소 암종, 결장직장 암, 신장 세포 암, 및 아교모세포종 (NCT02335918); 림프종 (NCT01460134); 및 신경아교종 및 별아교세포종 (NCT02924038)에서 작용성 항-CD27 항체를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 글루코코르티코이드-유도 종양 괴사 인자 수용체 (GITR) 작용제를 포함한다. 임상적 시도에 대해 연구 중인 GITR 작용제는 TRX518 (Leap Therapeutics), 악성 흑색종 및 다른 악성 고형 종양 (NCT01239134 및 NCT02628574)에서 작용성 항-GITR 항체; GWN323 (Novartis), 고형 종양 및 림프종 (NCT 02740270)에서 작용성 항-GITR 항체; INCAGN01876 (Incyte/Agenus), 진행 암 (NCT02697591 및 NCT03126110)에서 작용성 항-GITR 항체; MK-4166 (Merck), 고형 종양 (NCT02132754)에서 작용성 항-GITR 항체 및 MEDI1873 (Medimmune/AstraZeneca), 진행 고형 종양 (NCT02583165)에서 사람 IgG1 Fc 도메인을 갖는 작용성 육량체성 GITR-리간드 분자를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 유발가능 T-세포 공동-자극물질 (ICOS, 또한 CD278로서 공지됨) 작용제를 포함한다. 임상적 시도에 대해 연구 중인 ICOS 작용제는 MEDI-570 (Medimmune), 림프종 (NCT02520791)에서 작용성 항-ICOS 항체; GSK3359609 (Merck), 제1상 (NCT02723955)에서 작용성 항-ICOS 항체; JTX-2011 (Jounce Therapeutics), 제1상 (NCT02904226)에서 작용성 항-ICOS 항체를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 킬러 IgG-유사 수용체 (KIR) 억제제를 포함한다. 임상적 시도에 대해 연구 중인 KIR 억제제는 리릴루맙 (IPH2102/BMS-986015, Innate Pharma/Bristol-Myers Squibb), 백혈병 (NCT01687387, NCT02399917, NCT02481297, NCT02599649), 다발골수종 (NCT02252263), 및 림프종 (NCT01592370)에서 항-KIR 항체; 골수종 (NCT01222286 및 NCT01217203)에서 IPH2101 (1-7F9, Innate Pharma); 및 IPH4102 (Innate Pharma), 림프종 (NCT02593045)에서 긴 세포질 테일의 3개의 도메인에 결합하는 항-KIR 항체 (KIR3DL2)를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 CD47 및 신호 조절 단백질 알파 (SIRPa) 사이의 상호작용의 CD47 억제제를 포함한다. 임상적 시도에 대해 연구 중인 CD47/SIRPa 억제제는 ALX-148 (Alexo Therapeutics), 제1상 (NCT03013218)에서 CD47에 결합하고 CD47/SIRPa-매개된 신호화를 예방하는 (SIRPa)의 길항성 변종; TTI-621 (SIRPa-Fc, Trillium Therapeutics), 사람 IgG1의 Fc 도메인과 함께 SIRPa의 N-말단 CD47-결합 도메인을 링크하여 만들어진 가용성 재조합 융합 단백질은, 사람 CD47을 결합하고, 이를 마크로파지에 이의 "섭식하지 않기(do not eat)" 신호로부터 전달하는 것을 방지하여 작용하고, 제1상 (NCT02890368 및 NCT02663518)에서 임상적 시도 중임; CC-90002 (Celgene), 백혈병 (NCT02641002)에서 항-CD47 항체; 및 결장직장 신생물 및 고형 종양 (NCT02953782), 급성 골수성 백혈병 (NCT02678338) 및 림프종 (NCT02953509)에서 Hu5F9-G4 (Forty Seven, Inc.)를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 CD73 억제제를 포함한다. 임상적 시도에 대해 연구 중인 CD73 억제제는 고형 종양 (NCT02503774)에서 MEDI9447 (Medimmune), 항-CD73 항체; 및 고형 종양 (NCT02754141)에서 BMS-986179 (Bristol-Myers Squibb), 항-CD73 항체를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 인터페론 유전자 단백질의 자극물질의 작용제 (STING, 또한 막횡단 단백질 173, 또는 TMEM173로서 공지됨)를 포함한다. 임상적 시도에 대해 연구 중인 STING의 작용제는 림프종 (NCT03010176)에서 MK-1454 (Merck), 작용성 합성 사이클릭 디뉴클레오타이드; 및 제1상 (NCT02675439 및 NCT03172936)에서 ADU-S100 (MIW815, Aduro Biotech/Novartis), 작용성 합성 사이클릭 디뉴클레오타이드를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 CSF1R 억제제를 포함한다. 임상적 시도에 대해 연구 중인 CSF1R 억제제는 펙시다르티닙 (PLX3397, Plexxikon), 결장직장 암, 췌장 암, 전이 및 진행 암 (NCT02777710) 및 흑색종, 비-소세포 폐 암, 편평세포 두경부 암, 위장관 간질 종양 (GIST) 및 난소 암 (NCT02452424)에서 CSF1R 소분자 억제제; 및 IMC-CS4 (LY3022855, Lilly), 췌장 암 (NCT03153410), 흑색종 (NCT03101254), 및 고형 종양 (NCT02718911)에서 항-CSF-1R 항체; 및 BLZ945 (4-[2((1R,2R)-2-하이드록시사이클로헥실아미노)-벤조티아졸-6-일옥실]-피리딘-2-카복실산 메틸아미드, Novartis), 진행 고형 종양 (NCT02829723)에서 CSF1R의 경구 이용가능한 억제제를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 NKG2A 수용체 억제제를 포함한다. 임상적 시도에 대해 연구 중인 NKG2A 수용체 억제제는 모날리주맙 (IPH2201, Innate Pharma), 두경부 신생물 (NCT02643550) 및 만성 림프구성 백혈병 (NCT02557516)에서 항-NKG2A 항체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 이필리무맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 아테졸리주맙, 또는 피딜리주맙으로부터 선택된다.
예시
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것을 의도하고, 본 발명이 이에 제한되는 것으로 해석하여서는 안된다. 달리 기재하지 않는 한, 이하 실시예에 기재된 화합물의 하나 이상의 호변체 형태는 동일계내 제조할 수 있고/있거나 단리될 수 있다. 이하 실시예에 기재된 화합물의 모든 호변체 형태는 개시되는 것으로 고려하여야 한다. 온도는 섭씨 온도로 제공된다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 증발은 감압하에, 바람직하게는 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg (= 20-133 mbar)에서 수행된다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들면, 마이크로분석 및 분광 특성, 예를 들면, MS, IR, NMR으로 확인된다. 사용되는 약어는 당해 기술분야에 통상적인 것이다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매, 및 촉매는 시판되거나 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 유기 합성 방법으로 제조될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에 나타낸 바와 같은 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 유기 합성 방법으로 제조될 수 있다.
실시예 1: 예시적인 화합물의 합성
다음 반응식에 따라서 특정한 예시적인 화합물을 제조한다.
I-5의 합성
Figure pct00163
I-11의 합성
Figure pct00164
I-3의 합성
Figure pct00165
I-13 & I-14의 합성
Figure pct00166
I-15의 합성
Figure pct00167
I-1, I-25, & I-26의 합성
Figure pct00168
I-12, I-23, & I-24의 합성
Figure pct00169
I-22의 합성
Figure pct00170
I-18 & I-19의 합성
Figure pct00171
I-20 & I-21의 합성
Figure pct00172
I-27
Figure pct00173
단계 1: N-(3-브로모-4-메틸-페닐)프로프-2-엔아미드
3-브로모-4-메틸-아닐린 (1 g, 5.37 mmol, 1 eq) 및 DIEA (2.08 g, 16.12 mmol, 2.81 mL, 3 eq)의 THF (20 mL) 중 용액에 프로프-2-에노일 클로라이드 (600 mg, 6.63 mmol, 540.54 μL, 1.23 eq)를 20 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.30)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 N-(3-브로모-4-메틸-페닐)프로프-2-엔아미드 (1.1 g, 4.42 mmol, 82.2% 수율, 96.4% 순도)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00174
단계 2: N-[3-(4-클로로아닐리노)-4-메틸-페닐]프로프-2-엔아미드
N-(3-브로모-4-메틸-페닐)프로프-2-엔아미드 (500 mg, 2.01 mmol, 1 eq), 4-클로로아닐린 (300 mg, 2.35 mmol, 1.17 eq), K2CO3 (280 mg, 2.03 mmol, 1.01 eq), Pd2(dba)3 (190 mg, 207.49 μmol, 1.03e-1 eq) 및 크산트포스 (190 mg, 328.37 μmol, 1.64e-1 eq)의 1,4-디옥산 (10 mL) 중 혼합물을 N2로 2 분 동안 발포하고, 밀봉하였다. 혼합물을 마이크로파하에 110 ℃에서 30 분 동안 조사하였다. TLC (PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.24)는 출발 물질이 거의 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 8/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.24)로 정제하여 N-[3-(4-클로로아닐리노)-4-메틸-페닐]프로프-2-엔아미드 (61.35 mg, 208.78 μmol, 10.4% 수율, 97.6% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00175
I-28
Figure pct00176
단계 1: 2-(4-클로로페녹시)-1-메틸-3-니트로-벤젠
2-플루오로-1-메틸-3-니트로-벤젠 (500 mg, 3.22 mmol, 1 eq)의 DMF (20 mL) 중 용액에 Cs2CO3 (3.15 g, 9.67 mmol, 3 eq) 및 4-클로로페놀 (414.36 mg, 3.22 mmol, 316.31 μL, 1 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (30 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0에서, TLC: PE/EtOAc = 100/1, Rf = 0.32)로 정제하여 2-(4-클로로페녹시)-1-메틸-3-니트로-벤젠 (820 mg, 2.95 mmol, 91.7% 수율, 95.0% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00177
단계 2: 2-(4-클로로페녹시)-3-메틸-아닐린
2-(4-클로로페녹시)-1-메틸-3-니트로-벤젠 (770 mg, 2.77 mmol, 1 eq)의 EtOH (15 mL) 및 H2O (7.5 mL) 중 용액에 Fe (774.64 mg, 13.87 mmol, 5 eq) 및 NH4Cl (1.48 g, 27.74 mmol, 10 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물에 물 (30 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 200/1 내지 5/1, TLC: PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.50)로 정제하여 2-(4-클로로페녹시)-3-메틸-아닐린 (640 mg, 2.73 mmol, 98.4% 수율, 99.7% 순도)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00178
단계 3: N-[2-(4-클로로페녹시)-3-메틸-페닐]프로프-2-엔아미드
2-(4-클로로페녹시)-3-메틸-아닐린 (300 mg, 1.28 mmol, 1 eq)의 THF (10 mL) 중 용액에 DIEA (497.74 mg, 3.85 mmol, 670.81 μL, 3 eq) 및 프로프-2-에노일 클로라이드 (232.38 mg, 2.57 mmol, 209.35 μL, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Agela DuraShell C18 150*25 mm*5 μm; 이동상: [물 (0.04% NH3ㆍH2O+10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 50%-65%, 14 min)로 정제하고, 이어서, 동결건조하여 N-[2-(4-클로로페녹시)-3-메틸-페닐]프로프-2-엔아미드 (95.34 mg, 331.34 μmol, 25.8% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00179
P-16
Figure pct00180
단계 1: 4-브로모-2-(2-메틸테트라졸-5-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린
4-브로모-2-(2H-테트라졸-5-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 (450 mg, 1.05 mmol, 1 eq)의 ACN (10 mL) 중 용액에 K2CO3 (291.41 mg, 2.11 mmol, 2 eq) 및 MeI (224.46 mg, 1.58 mmol, 98.45 μL, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.45)는 출발 물질이 소모되고, 하나의 주요 신규 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이에 H2O (20 mL)를 첨가하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (순수한 PE 내지 PE/EtOAc = 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.45)로 정제하여 4-브로모-2-(2-메틸테트라졸-5-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 (230 mg, 573.79 μmol, 54.4% 수율, 99.3% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00181
I-9
Figure pct00182
단계 1: 3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페놀
1-요오도-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.8 g, 2.94 mmol, 423.28 μL, 1 eq)의 DMSO (20 mL) 중 용액에 K3PO4 (1.25 g, 5.88 mmol, 2.0 eq) 및 벤젠-1,3-디올 (340.04 mg, 3.09 mmol, 515.21 μL, 1.05 eq), CuI (28.01 mg, 147.06 μmol, 0.05 eq) 및 2-피콜린산 (36.21 mg, 294.11 μmol, 0.1 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 10/1, Rf = 0.2)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 5/1, TLC: PE/EtOAc = 10/1, Rf = 0.2)로 정제하여 3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페놀 (500 mg, 1.77 mmol, 60.2% 수율, 90.0% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00183
단계 2: 1-(3-플루오로설포닐옥시페녹시)-3-(트리플루오로메틸)벤젠
3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페놀 (300 mg, 1.06 mmol, 1 eq)의 DCM (10 mL) 중 용액에 DIEA (273.99 mg, 2.12 mmol, 369.26 μL, 2.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 설푸릴 플루오라이드 (30 psi)하에 20 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 100/1, Rf = 0.3)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, 이어서, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (순수한 PE 내지 PE/EtOAc 100/1, TLC: PE/EtOAc = 100/1, Rf = 0.3)로 정제하여 1-(3-플루오로설포닐옥시페녹시)-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (79.86 mg, 236.31 μmol, 22.3% 수율, 99.5% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00184
I-18 & I-19
Figure pct00185
단계 1: 3-브로모-4-플루오로-N-메틸-벤젠설폰아미드
3-브로모-4-플루오로-벤젠설포닐 클로라이드 (1.5 g, 5.48 mmol, 1 eq)의 THF (20 mL) 중 교반된 용액에 메탄아민/EtOH (1.03 g, 10.97 mmol, 1.5 mL, 33% 순도, 2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 5 분 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.35)는 출발 물질이 남아있고, 하나의 신규 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.35)로 정제하여 3-브로모-4-플루오로-N-메틸-벤젠설폰아미드 (1.3 g, 4.61 mmol, 84.0% 수율, 95.0% 순도)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00186
단계 2: 3-브로모-4-(사이클로헥실아미노)-N-메틸-벤젠설폰아미드
3-브로모-4-플루오로-N-메틸-벤젠설폰아미드 (500 mg, 1.77 mmol, 1 eq)의 DMSO (15 mL) 중 교반된 용액에 사이클로헥산아민 (439.27 mg, 4.43 mmol, 506.94 μL, 2.5 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 140 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.45)로 정제하여 3-브로모-4-(사이클로헥실아미노)-N-메틸-벤젠설폰아미드 (600 mg, 1.64 mmol, 92.6% 수율, 95.0% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00187
단계 3: 4-(사이클로헥실아미노)-N-메틸-3-비닐-벤젠설폰아미드
3-브로모-4-(사이클로헥실아미노)-N-메틸-벤젠설폰아미드 (550 mg, 1.50 mmol, 1 eq) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (278.07 mg, 1.81 mmol, 306.25 μL, 1.2 eq)의 물 (3 mL) 및 1,4-디옥산 (9 mL) 중 교반된 용액에 Cs2CO3 (1.47 g, 4.51 mmol, 3 eq) 및 Pd(dppf)Cl2 (110.09 mg, 150.46 μmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 3 분 동안 발포하고, 이어서, 100 ℃에서 30 분 동안 마이크로파하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.40)로 정제하여 4-(사이클로헥실아미노)-N-메틸-3-비닐-벤젠설폰아미드 (450 mg, 1.50 mmol, 99.5% 수율, 97.9% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00188
단계 4: 3-[(5S)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-4-(사이클로헥실아미노)-N-메틸-벤젠설폰아미드 & 3-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-4-(사이클로헥실아미노)-N-메틸-벤젠설폰아미드
4-(사이클로헥실아미노)-N-메틸-3-비닐-벤젠설폰아미드 (440 mg, 1.46 mmol, 1 eq) 및 디브로모메타논 옥심 (445.15 mg, 2.19 mmol, 1.5 eq)의 EtOAc (30 mL) 중 교반된 용액에 NaHCO3 (1.23 g, 14.63 mmol, 10 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL x 2)로 세척하였다. 유기 층을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.50)로 정제하여 잔류물을 수득하고, 이를 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK IC (250mm*30mm, 5um); 이동상: [0.1% NH3H2O EtOH]; B%: 40%-40%, min)로 분리하고, 이어서, 동결건조하여 3-[(5S)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-4-(사이클로헥실아미노)-N-메틸-벤젠설폰아미드 (104.74 mg, 246.04 μmol, 16.8% 수율, 97.8% 순도, SFC: Rt = 5.614 min, ee = 99.9%, [α]24.0 D = +63.6, MeOH, c = 0.107 g/100 mL)를 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00189
및 3-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-4-(사이클로헥실아미노)-N-메틸-벤젠설폰아미드 (99.78 mg, 236.55 μmol, 16.2% 수율, 98.7% 순도, SFC : Rt = 5.904 min, ee = 98.1%, [α]24.0 D = -69.4, MeOH, c = 0.098 g/100 mL)를 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00190
I-20 & I-21
Figure pct00191
단계 1: 2-브로모-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린
2-브로모아닐린 (2 g, 11.63 mmol, 1 eq), [3-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 (2.21 g, 11.63 mmol, 1 eq) 및 Cu(OAc)2 (2.11 g, 11.63 mmol, 1 eq)의 DCM (20 mL) 중 혼합물에 DIEA (2.25 g, 17.44 mmol, 3.04 mL, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 O2 분위기하에 20 ℃에서 17 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EA = 3/1, Rf = 0.5)는 출발 물질이 사라졌음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (순수한 PE 내지 PE/EtOAc = 3/1)로 정제하여 2-브로모-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 (2.4 g, 6.07 mmol, 52.2% 수율, 80.0% 순도)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00192
단계 2: N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-비닐-아닐린
2-브로모-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 (2.2 g, 5.57 mmol, 1 eq), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (1.29 g, 8.35 mmol, 1.42 mL, 1.5 eq) 및 Pd(dppf)Cl2 (203.69 mg, 278.38 μmol, 0.05 eq)의 1,4-디옥산 (8 mL) 중 혼합물에 Cs2CO3 (2 M, 5.57 mL, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 100 ℃에서 0.5 시간 동안 마이크로파하에 교반하였다. TLC (PE/EA = 10/1, Rf = 0.6)는 출발 물질이 사라졌음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (순수한 PE)로 정제하여 N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-비닐-아닐린 (570 mg, 1.95 mmol, 35.0% 수율, 90.0% 순도)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00193
단계 3: 2-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 및 2-[(5S)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린
N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-비닐-아닐린 (500.19 mg, 1.71 mmol, 1 eq)의 EtOAc (10 mL) 중 혼합물에 디브로모메타논 옥심 (416.21 mg, 2.05 mmol, 1.2 eq) 및 NaHCO3 (287.19 mg, 3.42 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.5)는 반응물 1이 완전히 소모되고, 하나의 신규 스팟이 형성됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 3/1, TLC（PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.5)로 정제하였다. 목적하는 분획을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 키랄 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm,10um); 이동상: [0.1% NH3ㆍH2O/EtOH]; B%: 20%-20%)로 분리하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 동결건조하여 2-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 (28.52 mg, 74.04 μmol, 4.3% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 2.28, ee = 99.9%, [α]24.2 D = -19.2 (EtOH, c = 0.104 g/100 mL)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00194
피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 동결건조하여 2-[(5S)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 (26.28 mg, 68.23 μmol, 4.0% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 2.579, ee = 99.5% 및 [α]24.2 D = 9.3 (EtOH, c = 0.108 g/100 mL))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00195
I-13
Figure pct00196
단계 1: 2-아미노-5-브로모-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드
2-아미노-5-브로모-벤조산 (3.5 g, 16.20 mmol, 1 eq)의 DMF (50 mL) 중 용액에 N-메톡시메탄아민 (4.74 g, 48.60 mmol, 3 eq, HCl), HATU (7.39 g, 19.44 mmol, 1.2 eq) 및 TEA (4.92 g, 48.60 mmol, 6.77 mL, 3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 15 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.39)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 하나의 신규 스팟이 형성됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (순수한 PE 내지 PE/EtOAc = 2/1)로 정제하여 2-아미노-5-브로모-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드 (3.5 g, 12.89 mmol, 79.5% 수율, 95.4% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00197
단계 2: 5-브로모-N-메톡시-N-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤즈아미드
2-아미노-5-브로모-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드 (3.5 g, 12.89 mmol, 1 eq), 1-요오도-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (5.26 g, 19.33 mmol, 2.78 mL, 1.5 eq), Cs2CO3 (8.40 g, 25.77 mmol, 2 eq), XPhos (614.35 mg, 1.29 mmol, 0.1 eq) 및 Pd(OAc)2 (144.66 mg, 644.35 μmol, 0.05 eq)의 1,4-디옥산 (200 mL) 중 혼합물을 탈기하고, N2로 3 회 퍼징하고, 혼합물을 N2 분위기하에 90 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (300 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (300 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 5/1, TLC:PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.60)로 정제하여 5-브로모-N-메톡시-N-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤즈아미드 (1 g, 2.29 mmol, 17.8% 수율, 92.3% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00198
단계 3: 1-[5-브로모-2-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]페닐]에타논
5-브로모-N-메톡시-N-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤즈아미드 (700 mg, 1.60 mmol, 1 eq)의 THF (10 mL) 중 용액에 MeMgBr (3 M, 4.27 mL, 8 eq)을 -70 ℃에서 N2 분위기하에 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 10/1, Rf = 0.85)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 하나의 신규 스팟이 형성됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 20/1, TLC: PE/EtOAc = 10/1, Rf = 0.85)로 정제하여 1-[5-브로모-2-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]페닐]에타논 (450 mg, 1.26 mmol, 78.4% 수율, 100.0% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00199
단계 4: 1-[5-브로모-2-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]페닐]-2-클로로-에타논
1-[5-브로모-2-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]페닐]에타논 (300 mg, 837.63 μmol, 1 eq)의 DCM (10 mL) 중 용액에 DIEA (324.77 mg, 2.51 mmol, 437.70 μL, 3 eq) 및 TMSOTf (558.52 mg, 2.51 mmol, 454.08 μL, 3 eq)를 0 ℃에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서, NCS (167.77 mg, 1.26 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 10/1, Rf = 0.78)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 하나의 신규 스팟이 형성됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (순수한 PE 내지 PE/EtOAc = 25/1, TLC: PE/EtOAc = 10/1, Rf = 0.78)로 정제하여 1-[5-브로모-2-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]페닐]-2-클로로-에타논 (180 mg, 443.78 μmol, 52.9% 수율, 96.8 % 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00200
I-23 & I-24
Figure pct00201
단계 1: 4-브로모-2-(4-클로로페녹시)-1-메틸벤젠
1-클로로-4-요오도-벤젠 (6 g, 25.16 mmol, 1 eq)의 DMSO (100 mL) 중 용액에 K3PO4 (10.68 g, 50.32 mmol, 2.0 eq) 및 5-브로모-2-메틸-페놀 (5.18 g, 27.68 mmol, 1.1 eq), CuI (239.61 mg, 1.26 mmol, 0.05 eq) 및 2-피콜린산 (309.77 mg, 2.52 mmol, 0.1 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 100/1, Rf = 0.5)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물에 물 (100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 100/1, TLC: PE/EtOAc = 100/1, Rf = 0.6)로 정제하여 4-브로모-2-(4-클로로페녹시)-1-메틸-벤젠 (7 g, 21.17 mmol, 84.1% 수율, 90.0% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00202
단계 2: 2-(4-클로로페녹시)-1-메틸-4-비닐벤젤
4-브로모-2-(4-클로로페녹시)-1-메틸-벤젠 (3 g, 9.07 mmol, 1 eq)의 DMF (20 mL) 중 혼합물에 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (1.68 g, 10.89 mmol, 1.85 mL, 1.2 eq), 사이클로펜틸(디페닐)포스판;디클로로팔라듐;철 (663.90 mg, 907.34 μmol, 0.1 eq) 및 Cs2CO3 (5.91 g, 18.15 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 100 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.5)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (순수한 PE 내지 PE/EtOAc = 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.5)로 정제하여 2-(4-클로로페녹시)-1-메틸-4-비닐-벤젠 (1.5 g, 5.52 mmol, 60.8% 수율, 90.0% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00203
단계 3: (R)-3-브로모-5-(3-(4-클로로페녹시)-4-메틸페닐)-4,5-디하이드로이속사졸 및 (S)-3-브로모-5-(3-(4-클로로페녹시)-4-메틸페닐)-4,5-디하이드로이속사졸
2-(4-클로로페녹시)-1-메틸-4-비닐-벤젠 (500 mg, 1.84 mmol, 1 eq)의 EtOAc (10 mL) 중 혼합물에 NaHCO3 (1.54 g, 18.40 mmol, 10 eq) 및 디브로모메타논 옥심 (447.86 mg, 2.21 mmol, 1.2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.5)는 반응물 1이 완전히 소모되고, 하나의 신규 스팟이 형성됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 3/1, TLC PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.5)로 정제하였다. 목적하는 분획을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 키랄 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AS-H (250mm*30mm, 5um); 이동상: [0.1%NH3ㆍH2O/EtOH]; B%: 25%-25%)로 분리하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 동결건조하여 (5R)-3-브로모-5-[3-(4-클로로페녹시)-4-메틸-페닐]-4,5-디하이드로이속사졸 (25.1 mg, 65.79 μmol, 3.6% 수율, 96.1% 순도, SFC: Rt = 2.674, ee = 98.0%, [α]24.2 D = 145 (MeOH, c = 0.04 g/100 mL)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00204
피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 동결건조하여 (5S)-3-브로모-5-[3-(4-클로로페녹시)-4-메틸-페닐]-4,5-디하이드로이속사졸 (23.28 mg, 62.35 μmol, 3.4% 수율, 98.2% 순도, SFC: Rt = 2.674, ee = 98.6%, [α]24.2 D = -185 (MeOH, c = 0.04 g/100 mL)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00205
I-5
Figure pct00206
단계 1: 3-(2-메틸테트라졸-5-일)-4-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤젠설포닐 플루오라이드
4-브로모-2-(2-메틸테트라졸-5-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 (60 mg, 135.62 μmol, 1 eq)의 i-PrOH (4 mL) 중 용액에 1,4-디아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄-1,4-디설피네이트 (97.77 mg, 406.85 μmol, 3 eq), 4-디3급-부틸포스파닐-N,N-디메틸-아닐린;디클로로팔라듐 (28.81 mg, 40.69 μmol, 28.81 μL, 0.3 eq), N-사이클로헥실-N-메틸-사이클로헥산아민 (158.95 mg, 813.70 μmol, 172.59 μL, 6 eq)을 첨가하고, 110 ℃에서 마이크로파 (5 bar)하에 1시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 혼합물에 NFSI (256.59 mg, 813.70 μmol, 6.00 eq)를 첨가하고, 25 ℃에서 11 시간 동안 교반하였다. 반응을 4 회 병렬로 수행하였다. TLC (PE/EtOAc = 4:1, Rf = 0.35)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 2개의 주요 신규 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축하고, H2O (15 mL)로 희석하고, EtOAc (10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 TLC (PE/EtOAc = 4/1, TLC: PE/EtOAc = 4/1, Rf = 0.35)로 정제하고, 이어서, 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (순수한 PE 내지 PE/EtOAc = 8/1, TLC: PE/EtOAc = 4/1, Rf = 0.35)로 정제하여 3-(2-메틸테트라졸-5-일)-4-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤젠설포닐 플루오라이드 (48.29 mg, 120.32 μmol, 22.2% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00207
I-29
Figure pct00208
단계 1: 3급-부틸 N-(4-하이드록시-2-나프틸)카바메이트
4-하이드록시나프탈렌-2-카복실산 (2 g, 10.63 mmol, 1 eq)의 톨루엔 (20 mL) 중 용액에 DPPA (3.51 g, 12.75 mmol, 2.76 mL, 1.2 eq), t-BuOH (3.94 g, 53.14 mmol, 5.08 mL, 5 eq) 및 TEA (2.15 g, 21.26 mmol, 2.96 mL, 2 eq)를 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (100 mL)를 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 5/1, TLC: PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.72)로 정제하여 3급-부틸 N-(4-하이드록시-2-나프틸)카바메이트 (1.0 g, 2.31 mmol, 21.7% 수율, 60.0% 순도)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00209
단계 2: 3급-부틸 N-[4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-나프틸]카바메이트
3급-부틸 N-(4-하이드록시-2-나프틸)카바메이트 (700 mg, 1.62 mmol, 1 eq), 1-요오도-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (352.46 mg, 1.30 mmol, 186.49 μL, 0.8 eq), 2-피콜린산 (19.94 mg, 161.97 μmol, 0.1 eq), K3PO4 (687.65 mg, 3.24 mmol, 2 eq) 및 CuI (15.42 mg, 80.99 μmol, 0.05 eq)의 DMSO (30 mL) 중 혼합물을 탈기하고, N2로 3 회 퍼징하고, 이어서, 혼합물을 120 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 10/1, TLC: PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.72)로 정제하여 3급-부틸 N-[4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-나프틸]카바메이트 (150 mg, 167.33 μmol, 10.3% 수율, 45.0% 순도)를 갈색 오일로서 수득하였다. ES-LCMS m/z 404.0 [M+H]+.
단계 3: 4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-아민
3급-부틸 N-[4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-나프틸]카바메이트 (150 mg, 173.28 μmol, 1 eq)의 DCM (5 mL) 중 용액에 TFA (2.31 g, 20.26 mmol, 1.5 mL, 116.92 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-아민 (78 mg, 117.76 μmol, 67.9% 수율, 63.0% 순도, TFA)을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. ES-LCMS m/z 304.0 [M+H]+.
단계 4: N-[4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-나프틸]프로프-2-엔아미드
4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-아민 (78 mg, 117.76 μmol, 1 eq, TFA) 및 TEA (119.16 mg, 1.18 mmol, 163.90 μL, 10 eq)의 THF (5 mL) 중 용액에 프로프-2-에노일 클로라이드 (21.32 mg, 235.51 μmol, 19.20 μL, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm; 이동상: [물 (10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 53%-83%, 10 min)로 정제하고, 이어서, 동결건조하여 N-[4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-나프틸]프로프-2-엔아미드 (19.39 mg, 54.26 μmol, 46.0% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00210
I-25 & I-26
Figure pct00211
단계 1: 4-아세트아미도-3-브로모벤젠설포닐 클로라이드
클로로설폰산 (13.470 g, 115.60 mmol, 7.70 mL, 4.95 eq)을 N-(2-브로모페닐)아세트아미드 (5. g, 23.36 mmol, 1 eq)로 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.5)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 하나의 신규 스팟이 형성됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 빙수 (50 mL)를 0 ℃에서 첨가하여 켄칭하고, 이어서, H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 4-아세트아미도-3-브로모-벤젠설포닐 클로라이드 (4.5 g, 조 물질)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: N-(2-브로모-4-(N-메틸설파모일)페닐)아세트아미드
4-아세트아미도-3-브로모-벤젠설포닐 클로라이드 (4.5 g, 14.40 mmol, 1 eq)의 DCM (40 mL) 중 용액에 MeNH2/EtOH (2.71 g, 28.79 mmol, 14.40 mL, 33% 순도, 2.0 eq)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3:1, Rf = 0.1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, 이어서, 물 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-[2-브로모-4-(메틸설파모일)페닐]아세트아미드 (3.3 g, 9.67 mmol, 67.2% 수율, 90.0% 순도)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00212
단계 3: 4-아미노-3-브로모-N-메틸벤젠설폰아미드
N-[2-브로모-4-(메틸설파모일)페닐]아세트아미드 (3.0 g, 8.79 mmol, 1 eq)의 HCl (20 mL) 중 용액에 H2O (20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3:1, Rf = 0.1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, 이어서, 물 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-아미노-3-브로모-N-메틸-벤젠설폰아미드 (2.5 g, 8.49 mmol, 96.6% 수율, 90.0% 순도)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00213
단계 4: 3-브로모-N-메틸-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)벤젠설폰아미드
4-아미노-3-브로모-N-메틸-벤젠설폰아미드 (2.5 g, 8.49 mmol, 1 eq)의 DCM (20 mL) 중 혼합물에 [3-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 (2.42 g, 12.73 mmol, 1.5 eq) 및 Cu(OAc)2 (1.85 g, 10.18 mmol, 1.2 eq), DIEA (3.29 g, 25.46 mmol, 4.43 mL, 3.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 O2 (30 psi)하에 20 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.3)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, 물 (20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 DCM (20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 20/1 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.3)로 정제하여 3-브로모-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤젠설폰아미드 (1.5 g, 3.30 mmol, 38.9% 수율, 90.0% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00214
단계 4: N-메틸-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-3-비닐벤젠설폰아미드
3-브로모-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤젠설폰아미드 (400 mg, 918.82 μmol, 1 eq)의 DMF (20 mL) 중 용액에 Cs2CO3 (598.74 mg, 1.84 mmol, 2.0 eq), Pd(dppf)Cl2 (67.23 mg, 91.88 μmol, 0.1 eq), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (141.51 mg, 918.82 μmol, 155.85 μL, 1 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 N2하에 100 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 10/1, Rf = 0.5)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물에 물 (20 mL)을 첨가하고, EtOAc (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 5/1, TLC: PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.5)로 정제하여 N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]-3-비닐-벤젠설폰아미드 (300 mg, 673.47 μmol, 73.3% 수율, 80.0% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00215
단계 5: (R)-3-(3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-N-메틸-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)벤젠설폰아미드 및 (S)-3-(3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-N-메틸-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)벤젠설폰아미드
N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]-3-비닐-벤젠설폰아미드 (250 mg, 631.38 μmol, 1 eq)의 EtOAc (10 mL) 중 혼합물에 NaHCO3 (530.42 mg, 6.31 mmol, 10 eq) 및 디브로모메타논 옥심 (153.68 mg, 757.66 μmol, 1.2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 3/1, TLC（PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.2)로 정제하였다. 목적하는 분획을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 키랄 SFC (컬럼: 컬럼: DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250mm*30mm,5um); 이동상: [0.1%NH3ㆍH2O EtOH]; B%: 40%-40%)로 분리하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 동결건조하여 3-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤젠설폰아미드 (13.15 mg, 27.49 μmol, 4.4% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 3.304, ee = 100%, [α]24.2 D = +10 (MeOH, c = 0.02 g/100 mL))를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00216
피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 동결건조하여 3-[(5S)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤젠설폰아미드 (14.20 mg, 29.69 μmol, 4.7% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 3.553, ee = 100%, [α]24.2 D = -50 (MeOH, c = 0.02 g/100 mL)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00217
I-15
Figure pct00218
단계 1: 2-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴
2-플루오로벤조니트릴 (1 g, 8.26 mmol, 877.19 μL, 1 eq)의 DMF (20 mL) 중 용액에 K2CO3 (2.28 g, 16.51 mmol, 2 eq) 및 3-(트리플루오로메틸)페놀 (1.61 g, 9.91 mmol, 1.19 mL, 1.2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 100/1, Rf = 0.2)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 물 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (순수한 PE 내지 PE/EtOAc = 100/1, TLC: PE/EtOAc = 10/1, Rf = 0.2)로 정제하여 2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조니트릴 (1 g, 3.42 mmol, 41.4% 수율, 90.0% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00219
단계 2: 2-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조산
2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조니트릴 (1 g, 3.42 mmol, 1 eq)의 EtOH (5 mL) 중 용액에 NaOH (1.03 g, 25.64 mmol, 7.5 eq) 및 H2O (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 100/1, Rf = 0.1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조산 (1 g, 3.19 mmol, 93.3% 수율, 90.0% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00220
단계 3: N-메톡시-N-메틸-2-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤즈아미드
2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조산 (500 mg, 1.59 mmol, 1 eq)의 DCM (10 mL) 중 용액에 HATU (727.55 mg, 1.91 mmol, 1.2 eq) 및 N-메톡시메탄아민;하이드로클로라이드 (186.64 mg, 1.91 mmol, 1.2 eq), DIEA (618.25 mg, 4.78 mmol, 833.22 μL, 3.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.3)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, 이어서, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 5/1, TLC (PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.3)로 정제하여 N-메톡시-N-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드 (250 mg, 691.71 μmol, 43.4% 수율, 90.0% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00221
단계 4: 1-(2-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)에탄-1-온
N-메톡시-N-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드 (200 mg, 553.37 μmol, 1 eq)의 THF (10 mL) 중 혼합물에 MeMgBr (3 M, 1.84 mL, 10 eq)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.4)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (20 mL)을 0 ℃에서 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 농축하고, 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 5/1, TLC（PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.4)로 정제하여 1-[2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]에타논 (90 mg, 289.04 μmol, 52.2% 수율, 90.0% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00222
단계 5: 2-클로로-1-(2-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)에탄-1-온
1-[2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]에타논 (90 mg, 289.04 μmol, 1 eq)의 DCM (2 mL) 중 혼합물에 설푸릴 클로라이드 (58.52 mg, 433.55 μmol, 43.35 μL, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 N2하에 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (20 mL)을 0 ℃에서 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 농축하고, 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; 이동상: [물(0.05%HCl)-ACN]; B%: 64%-84%, 10 min)로 정제하고, 이어서, 동결건조하여 2-클로로-1-(2-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)에탄-1-온 (15.56 mg, 51.75 μmol, 17.1% 수율, 100.0% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00223
I-30
Figure pct00224
단계 1: N-[4-메틸-3-[[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]옥시]페닐]프로프-2-엔아미드
N-(3-하이드록시-4-메틸-페닐)프로프-2-엔아미드 (100 mg, 536.12 μmol, 1 eq)의 1,4-디옥산 (3 mL) 중 교반된 용액에 K3PO4 (227.60 mg, 1.07 mmol, 2 eq), CuI (5.11 mg, 26.81 μmol, 0.05 eq), 피리딘-2-카복실산 (6.60 mg, 53.61 μmol, 0.1 eq) 및 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (109.04 mg, 482.51 μmol, 0.9 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 12 시간 동안 마이크로파하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Agela DuraShell C18 150*25mm*5um; 이동상: [물(0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 41%-56%, 14min)로 정제하였다. 목적하는 분획을 동결건조하여 N-[4-메틸-3-[[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]옥시]페닐]프로프-2-엔아미드 (15.97 mg, 49.01 μmol, 9.1% 수율, 98.9% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00225
I-31
Figure pct00226
단계 1: N-(3-하이드록시-4-메틸-페닐)프로프-2-엔아미드
5-아미노-2-메틸-페놀 (480 mg, 3.90 mmol, 1 eq)의 THF (10 mL) 중 용액에 DIEA (1.51 g, 11.69 mmol, 2.04 mL, 3 eq) 및 프로프-2-에노일 클로라이드 (352.77 mg, 3.90 mmol, 317.81 μL, 1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 200/1 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.35)로 정제하여 N-(3-하이드록시-4-메틸-페닐)프로프-2-엔아미드 (560 mg, 3.00 mmol, 77.0% 수율, 95.0% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00227
단계 2: N-[4-메틸-3-[[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]페닐]프로프-2-엔아미드
N-(3-하이드록시-4-메틸-페닐)프로프-2-엔아미드 (100 mg, 536.12 μmol, 1 eq)의 1,4-디옥산 (3 mL) 중 교반된 용액에 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (109.04 mg, 482.51 μmol, 0.9 eq), K3PO4 (227.60 mg, 1.07 mmol, 2 eq), 피리딘-2-카복실산 (6.60 mg, 53.61 μmol, 0.1 eq) 및 CuI (5.11 mg, 26.81 μmol, 0.05 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 마이크로파 (3 bar)하에 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 43%-73%, 10 min)로 정제하고, 이어서, 동결건조하여 N-[4-메틸-3-[[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]페닐]프로프-2-엔아미드 (50 mg, 154.52 μmol, 27.3% 수율, 99.6% 순도)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00228
I-32
Figure pct00229
단계 1: 3-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-4-메틸-아닐린
3-요오도-4-메틸-아닐린 (200 mg, 858.19 μmol, 1 eq)의 DMSO (5 mL) 중 교반된 용액에 K3PO4 (364.34 mg, 1.72 mmol, 2 eq), CuI (8.17 mg, 42.91 μmol, 0.05 eq), 피리딘-2-카복실산 (10.57 mg, 85.82 μmol, 0.1 eq) 및 2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페놀 (164.89 mg, 858.19 μmol, 1 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 이어서, 포화 NaCl 용액 (30 mL x 2)으로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.45)로 정제하여 3-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-4-메틸-아닐린 (110 mg, 360.41 μmol, 42.0% 수율, 97.4% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00230
단계 2: N-[3-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-4-메틸-페닐]프로프-2-엔아미드
3-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-4-메틸-아닐린 (110 mg, 360.41 μmol, 1 eq)의 THF (3 mL) 중 교반된 용액에 DIEA (139.74 mg, 1.08 mmol, 188.33 μL, 3 eq) 및 프로프-2-에노일 클로라이드 (65.24 mg, 720.82 μmol, 58.78 μL, 2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: YMC Triart 30*150mm*7um; 이동상: [물 (0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v)-ACN]; B%: 57%-77%, 10min)로 정제하였다. 목적하는 분획을 동결건조하여 N-[3-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-4-메틸-페닐]프로프-2-엔아미드 (65.11 mg, 185.33 μmol, 51.4% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00231
I-4
Figure pct00232
단계 1: 메틸 3-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤조에이트
메틸 2-아미노-3-메틸-벤조에이트 (3.91 g, 23.69 mmol, 1.5 eq) 및 [3-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 (3 g, 15.80 mmol, 1.41 mL, 1 eq)의 DCM (50 mL) 중 혼합물에 Cu(OAc)2 (3.44 g, 18.95 mmol, 1.2 eq) 및 DIEA (4.08 g, 31.59 mmol, 5.50 mL, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 산소 (15 psi) 분위기하에 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 10/1, Rf = 0.60)는 출발 물질이 소모되고, 하나의 주요 신규 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (순수한 PE 내지 PE/EtOAc = 10/1, TLC: PE/EtOAc = 10/1, Rf = 0.60)로 정제하여 메틸 3-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤조에이트 (1.4 g, 4.07 mmol, 25.8% 수율, 90.0% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00233
단계 2: 3-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤조산
메틸 3-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤조에이트 (1.4 g, 4.07 mmol, 1 eq)의 THF (5 mL), H2O (5 mL) 및 ACN (5 mL) 중 혼합물에 LiOH (487.82 mg, 20.37 mmol, 5 eq)를 첨가하고, 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.4)는 출발 물질이 소모되고, 하나의 주요 신규 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축하고, H2O (20 mL)로 희석하고, 1 N HCl (20 mL, pH를 5로 조정함)로 산성화시키고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤조산 (1.3 g, 3.96 mmol, 97.3% 수율, 90.0% 순도)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00234
단계 3: N-메톡시-N,3-디메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤즈아미드
3-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤조산 (1.3 g, 3.96 mmol, 1 eq) 및 N-메톡시메탄아민 (773.07 mg, 7.93 mmol, 2 eq, HCl)의 DCM (20 mL) 중 혼합물에 HATU (1.81 g, 4.76 mmol, 1.2 eq) 및 DIEA (1.54 g, 11.89 mmol, 2.07 mL, 3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.5)는 출발 물질이 소모되고, 하나의 주요 신규 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O (40 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (순수한 PE 내지 PE/EtOAc = 3/1, TLC: PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.5)로 정제하여 N-메톡시-N,3-디메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤즈아미드 (1.4 g, 3.31 mmol, 83.5% 수율, 80.0% 순도)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00235
단계 4: 1-[3-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]페닐]에타논
N-메톡시-N,3-디메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤즈아미드 (1.4 g, 3.31 mmol, 1 eq)의 THF (40 mL) 중 용액에 MeMgBr (3 M, 11.03 mL, 10 eq)을 N2 분위기하에 -78 ℃에서 첨가하고, N2 분위기하에 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3:1, Rf = 0.60)는 출발 물질이 남아있고, 하나의 주요 신규 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 이어서, 혼합물에 MeMgBr (3 M, 7.72 mL, 7 eq)을 0 ℃에서 첨가하고, 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.60)는 출발 물질이 소모되고, 하나의 주요 신규 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물에 포화 NH4Cl (300 mL)를 첨가하고, EtOAc (150 mL x 3)로 희석하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (순수한 PE 내지 PE/EtOAc = 5/1, TLC: PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.60)로 정제하여 1-[3-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]페닐]에타논 (450 mg, 1.38 mmol, 41.7% 수율, 90.0% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00236
단계 5: 2-클로로-1-[3-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]페닐]에타논
1-[3-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]페닐]에타논 (160 mg, 490.99 μmol, 1 eq)의 DCM (3 mL) 중 용액에 DIEA (380.74 mg, 2.95 mmol, 513.13 μL, 6 eq) 및 TMSOTf (654.76 mg, 2.95 mmol, 532.33 μL, 6 eq)를 0 ℃에서 첨가하고, 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 NCS (131.13 mg, 981.99 μmol, 2 eq)를 첨가하고, 25 ℃에서 10 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.60)는 출발 물질이 소모되고, 하나의 주요 신규 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 TLC (PE/EtOAc = 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.60)로 정제하고, 이어서, 분취용 HPLC (컬럼: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 μm; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 56%-86%, 10 min)로 정제하고, 동결건조하여 2-클로로-1-[3-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]페닐]에타논 (16.87 mg, 51.48 μmol, 10.5% 수율, 100.0% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00237
I-3
Figure pct00238
단계 1: 3-(2-클로로아세틸)-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤젠설폰아미드
3-아세틸-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤젠설폰아미드 (200 mg, 530.67 μmol, 1 eq)의 DCM (3 mL) 중 용액에 DIEA (205.76 mg, 1.59 mmol, 277.30 μL, 3 eq) 및 TMSOTf (353.84 mg, 1.59 mmol, 287.67 μL, 3 eq)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. NIS (179.09 mg, 796.00 μmol, 1.5 eq)를 25 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 8/1, TLC: PE/EtOAc = 2/1, Rf = 0.55)로 정제하였다. 목적하는 분획을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um; 이동상: [물 (10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 43%-73%, 10 min)로 정제하였다. 목적하는 분획을 동결건조하여 3-(2-클로로아세틸)-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤젠설폰아미드 (18.97 mg, 46.63 μmol, 8.8% 수율, 100.0% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00239
I-33
Figure pct00240
단계 1: N-(4-메틸-3-니트로-페닐)프로프-2-엔아미드
4-메틸-3-니트로-아닐린 (2 g, 13.14 mmol, 1 eq) 및 DIEA (5.10 g, 39.43 mmol, 6.87 mL, 3 eq)의 DCM (20 mL) 중 용액에 프로프-2-에노일 클로라이드 (1.31 g, 14.46 mmol, 1.18 mL, 1.1 eq)를 25 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 2/1, Rf = 0.30)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)로 켄칭하고, DCM (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 N-(4-메틸-3-니트로-페닐)프로프-2-엔아미드 (2.68 g, 12.70 mmol, 96.6% 수율, 97.7% 순도)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00241
단계 2: N-(3-아미노-4-메틸-페닐)프로프-2-엔아미드
N-(4-메틸-3-니트로-페닐)프로프-2-엔아미드 (2.68 g, 12.70 mmol, 1 eq), Fe (7.09 g, 126.98 mmol, 10 eq) 및 NH4Cl (6.79 g, 126.98 mmol, 10 eq)의 THF (20 mL), EtOH (20 mL) 및 H2O (20 mL) 중 혼합물을 55 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.20)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 H2O (50 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 N-(3-아미노-4-메틸-페닐)프로프-2-엔아미드 (2.2 g, 11.86 mmol, 93.4% 수율, 95.0% 순도)를 갈색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00242
단계 3: N-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]페닐]프로프-2-엔아미드
N-(3-아미노-4-메틸-페닐)프로프-2-엔아미드 (1 g, 5.39 mmol, 1 eq), [3-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 (2.05 g, 10.78 mmol, 2 eq), Cu(OAc)2 (2.15 g, 11.86 mmol, 2.2 eq) 및 DIEA (2.09 g, 16.17 mmol, 2.82 mL, 3 eq)의 DCM (20 mL) 중 혼합물을 O2 (15 psi)하에 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.52)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여액을 DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.52)로 정제하여 N-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]페닐]프로프-2-엔아미드 (850 mg, 2.65 mmol, 49.2% 수율, 100.0% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00243
I-34
Figure pct00244
단계 1: 7-니트로-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린
7-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (400 mg, 2.24 mmol, 1 eq) 및 1-요오도-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (1.22 g, 4.49 mmol, 660.11 μL, 2 eq)의 톨루엔 (10 mL) 중 용액에 Pd(OAc)2 (50.40 mg, 224.48 μmol, 0.1 eq), XPhos (214.03 mg, 448.97 μmol, 0.2 eq) 및 Cs2CO3 (2.19 g, 6.73 mmol, 3 eq)를 N2 분위기하에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (50 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 200/1 내지 5/1, TLC: PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.40)로 정제하여 7-니트로-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린 (580 mg, 1.80 mmol, 80.1% 수율, 100% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00245
단계 2: 1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-7-아민
7-니트로-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린 (200 mg, 620.58 μmol, 1 eq)의 MeOH (15 mL) 중 용액에 Pd/C (200 mg, 10%)를 N2하에 첨가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기하고, H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (15 psi)하에 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 200/1 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.47)로 정제하여 1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-7-아민 (120 mg, 348.96 μmol, 56.2% 수율, 85.0% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00246
단계 3: N-[1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-7-일]프로프-2-엔아미드
1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-7-아민 (90 mg, 261.72 μmol, 1 eq)의 THF (5 mL) 중 용액에 프로프-2-에노일 클로라이드 (47.38 mg, 523.44 μmol, 42.68 μL, 2 eq) 및 DIEA (101.47 mg, 785.16 μmol, 136.76 μL, 3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (30 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 200/1 내지 5/1, TLC: PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.40)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: Agela DuraShell C18 150*25 mm*5 μm; 이동상: [물 (0.04% NH3ㆍH2O+10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 52%-82%, 10 min)로 정제하고, 이어서, 동결건조하여 N-[1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-7-일]프로프-2-엔아미드 (47.63 mg, 137.52 μmol, 52.6% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00247
I-46
Figure pct00248
단계 1: 3급-부틸 N-[1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-4-피페리딜]카바메이트
3급-부틸 N-(4-피페리딜)카바메이트 (450 mg, 2.25 mmol, 1 eq) 및 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (483.37 mg, 2.02 mmol, 311.85 μL, 0.9 eq)의 DCM (10 mL) 중 용액에 DIEA (435.59 mg, 3.37 mmol, 587.05 μL, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (30 mL)을 첨가하고, DCM (30 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 200/1 내지 5/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.32)로 정제하여 3급-부틸 N-[1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-4-피페리딜]카바메이트 (590 mg, 1.65 mmol, 73.3% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00249
단계 2: 1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-4-아민
3급-부틸 N-[1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-4-피페리딜]카바메이트 (550 mg, 1.53 mmol, 1 eq)의 HCl/MeOH (10 mL, 4 M) 중 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)를 첨가하여 중성화하고, 혼합물에 물 (30 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-4-아민 (350 mg, 1.36 mmol, 88.3% 수율, 100% 순도)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00250
단계 3: N-[1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-4-피페리딜]프로프-2-엔아미드
1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-4-아민 (300 mg, 1.16 mmol, 1 eq)의 THF (5 mL) 중 용액에 프로프-2-에노일 클로라이드 (210.25 mg, 2.32 mmol, 189.42 μL, 2 eq) 및 DIEA (450.34 mg, 3.48 mmol, 606.93 μL, 3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (30 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Agela DuraShell C18 150*25 mm*5 μm; 이동상: [물 (0.04% NH3ㆍH2O+10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 30%-60%, 10 min)로 정제하고, 이어서, 동결건조하여 N-[1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-4-피페리딜]프로프-2-엔아미드 (72.71 mg, 232.80 μmol, 20.0% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00251
I-47
Figure pct00252
단계 1: 3급-부틸 (3R)-3-(프로프-2-에노일아미노)피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 (3R)-3-아미노피페리딘-1-카복실레이트 (500 mg, 2.50 mmol, 1 eq)의 DCM (15 mL) 중 용액에 Et3N (757.87 mg, 7.49 mmol, 1.04 mL, 3 eq) 및 프로프-2-에노일 클로라이드 (271.15 mg, 3.00 mmol, 244.28 μL, 1.2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl (aq, 20 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 3급-부틸 (3R)-3-(프로프-2-에노일아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (650 mg, 2.43 mmol, 97.3% 수율, 95.0% 순도)를 무색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00253
ES-LCMS m/z 발견되지 않음.
단계 2: N-[(3R)-3-피페리딜]프로프-2-엔아미드
3급-부틸 (3R)-3-(프로프-2-에노일아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (650 mg, 2.43 mmol, 1 eq)의 DCM (10 mL) 중 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 28 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/ EtOAc = 2/ 1, Rf = 0.1)는 신규한 포인트가 형성되고, 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축하여 N-[(3R)-3-피페리딜]프로프-2-엔아미드 (350 mg, 1.82 mmol, 74.8% 수율, 80.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. ES-LCMS m/z 발견되지 않음.
단계 3: N-[(3R)-1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-피페리딜]프로프-2-엔아미드
N-[(3R)-3-피페리딜]프로프-2-엔아미드 (350 mg, 1.82 mmol, 1 eq)의 DCM (8 mL) 중 용액에 Et3N (183.73 mg, 1.82 mmol, 252.73 μL, 1 eq) 및 1-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (434.01 mg, 1.82 mmol, 276.44 μL, 1 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 28 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl (20 mL)의 수성 용액을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Welch Xtimate C18 150 * 25 mm * 5 um; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 36%-66%, 10 min)로 정제하여 N-[(3R)-1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-피페리딜]프로프-2-엔아미드 (19.93 mg, 62.28 μmol, 3.4% 수율, 97.6% 순도, Rt = 1.862, ee = 99.82%, [α]30.5 D = +26 (MeOH, c = 0.100 g/100 mL))를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00254
I-48
Figure pct00255
단계 1: 3급-부틸 (3S)-3-(프로프-2-에노일아미노)피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카복실레이트 (200 mg, 998.61 μmol, 316.46 μL, 1 eq)의 THF (5 mL) 중 용액에 TEA (202.10 mg, 2.00 mmol, 277.99 μL, 2 eq) 및 프로프-2-에노일 클로라이드 (99.42 mg, 1.10 mmol, 89.57 μL, 1.1 eq)를 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.60)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 하나의 신규 스팟이 형성됨을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, NaHCO3 (40 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (40 mL x 3)로 추출하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3급-부틸 (3S)-3-(프로프-2-에노일아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (100 mg, 382.78 μmol, 38.3% 수율, 97.4% 순도)를 백색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00256
단계 2: N-[(3S)-3-피페리딜]프로프-2-엔아미드
3급-부틸 (3S)-3-(프로프-2-에노일아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (100 mg, 382.78 μmol, 1 eq)의 DCM (5 mL) 중 용액에 TFA (1.34 g, 11.74 mmol, 869.57 μL, 30.68 eq)를 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 N-[(3S)-3-피페리딜]프로프-2-엔아미드 (102 mg, 361.25 μmol, 94.4% 수율, 95.0% 순도, TFA 염)를 밝은 백색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00257
단계 3: N-[(3S)-1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-피페리딜]프로프-2-엔아미드
N-[(3S)-3-피페리딜]프로프-2-엔아미드 (100 mg, 354.17 μmol, 1 eq, TFA)의 DCM (5 mL) 중 용액에 1-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (84.66 mg, 354.17 μmol, 53.92 μL, 1 eq) 및 TEA (179.19 mg, 1.77 mmol, 246.48 μL, 5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 N2하에 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm; 이동상: [물 (0.04% NH3H2O+10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 37%-67%, 10 min)로 정제하고, 이어서, 동결건조하여 N-[(3S)-1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-피페리딜]프로프-2-엔아미드 (51.03 mg, 160.12 μmol, 45.2% 수율, 98.0% 순도, SFC: Rt = 2.032, ee = 99.28%, [α]30.6 D = -33 (MeOH, c = 0.1 g/100 mL))를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00258
P-10
Figure pct00259
단계 1: 메틸 4-아미노-3-(2-메틸테트라졸-5-일)벤조에이트
메틸 4-(벤질아미노)-3-(2-메틸테트라졸-5-일)벤조에이트 (400 mg, 1.24 mmol, 1 eq)의 MeOH (50 mL) 중 교반된 용액에 Pd/C (0.4 g, 50% 물 중 C 중 10% Pd)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 H2 분위기 (45 psi)하에 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.30)는 출발 물질이 남아있고, 하나의 신규 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과한다. 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.30)로 정제하여 메틸 4-아미노-3-(2-메틸테트라졸-5-일)벤조에이트 (200 mg, 857.54 μmol, 69.3% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00260
단계 2: N-메틸-3-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]벤젠설폰아미드
메틸 4-아미노-3-(2-메틸테트라졸-5-일)벤조에이트 (180 mg, 771.78 umol, 1 eq) 및 [3-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 (366.46 mg, 1.93 mmol, 2.5 eq)의 DCM (10 mL) 중 교반된 용액에 Cu(OAc)2 (280.36 mg, 1.54 mmol, 2 eq) 및 DIEA (299.24 mg, 2.32 mmol, 403.29 μL, 3 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 48 시간 동안 산소 분위기 (15 Psi)하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 이어서, DCM (30 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Agela DuraShell C18 150*25mm*5um; 이동상: [물 (0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 55%-85%, 10min)로 정제하였다. 목적하는 분획을 동결건조하여 메틸 3-(2-메틸테트라졸-5-일)-4-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤조에이트 (215.65 mg, 571.53 μmol, 74.1% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00261
I-35
Figure pct00262
단계 1: N-[4-메틸-3-[N-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐리노]페닐]프로프-2-엔아미드
N-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]페닐]프로프-2-엔아미드 (300 mg, 936.60 μmol, 1 eq)의 DCM (10 mL) 및 AcOH (0.5 mL) 중 용액에 파라포름알데히드 (100 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. NaBH3CN (200 mg, 3.18 mmol, 3.40 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 11 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.36)는 출발 물질의 약 50%가 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고, DCM (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um; 이동상: [물 (10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 47%-77%, 10 min)로 정제하였다. 목적하는 분획을 동결건조하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; 이동상: [물(0.05%HCl)-ACN]; B%: 60%-80%, 10 min)로 정제하였다. 목적하는 분획을 포화 수성 NaHCO3로 pH = 8이 될 때까지로 염기성화시키고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (10 mL) 및 물 (10 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 N-[4-메틸-3-[N-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐리노]페닐]프로프-2-엔아미드 (45.32 mg, 135.55 μmol, 14.5% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00263
I-36
Figure pct00264
단계 1: N-(4-브로모-3-니트로-페닐)프로프-2-엔아미드
4-브로모-3-니트로-아닐린 (3 g, 13.82 mmol, 1 eq) 및 DIEA (5.36 g, 41.47 mmol, 7.22 mL, 3 eq)의 DCM (20 mL) 중 혼합물에 프로프-2-에노일 클로라이드 (1.50 g, 16.59 mmol, 1.35 mL, 1.2 eq)를 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.35)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고, DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 N-(4-브로모-3-니트로-페닐)프로프-2-엔아미드 (3.7 g, 10.92 mmol, 79.0% 수율, 80.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00265
단계 2: N-(3-아미노-4-브로모-페닐)프로프-2-엔아미드
N-(4-브로모-3-니트로-페닐)프로프-2-엔아미드 (3.7 g, 10.92 mmol, 1 eq), Fe (3.05 g, 54.60 mmol, 5 eq) 및 NH4Cl (2.92 g, 54.60 mmol, 5 eq)의 THF (15 mL), EtOH (15 mL) 및 H2O (15 mL) 중 혼합물을 55 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.28)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 H2O (50 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 2/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.28)로 정제하여 N-(3-아미노-4-브로모-페닐)프로프-2-엔아미드 (2.2 g, 9.13 mmol, 83.6% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00266
단계 3: N-[4-브로모-3-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]페닐]프로프-2-엔아미드
N-(3-아미노-4-브로모-페닐)프로프-2-엔아미드 (2 g, 8.30 mmol, 1 eq), [3-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 (3.5 g, 18.43 mmol, 2.22 eq), Cu(OAc)2 (3.77 g, 20.74 mmol, 2.5 eq) 및 DIEA (3.22 g, 24.89 mmol, 4.33 mL, 3 eq)의 DCM (40 mL) 중 용액을 O2 (15 psi)하에 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.40)는 출발 물질의 약 60%가 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여액을 DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.40)로 정제하여 N-[4-브로모-3-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]페닐]프로프-2-엔아미드 (1.7 g, 3.97 mmol, 47.9% 수율, 90% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00267
N-[4-브로모-3-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]페닐]프로프-2-엔아미드 (100 mg, 90% 순도)를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; 이동상: [물 (0.05%HCl)-ACN]; B%: 60%-80%, 10.5 min)로 정제하였다. 목적하는 분획을 포화 수성 NaHCO3로 pH = 8이 될 때까지 염기성화시키고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (10 mL) 및 물 (10 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 N-[4-브로모-3-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]페닐]프로프-2-엔아미드 (29.76 mg, 99.1% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00268
I-82 & I-83
Figure pct00269
단계 1: 4-브로모-1-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]벤젠
5-브로모-2-메틸-페놀 (1 g, 5.35 mmol, 1 eq) 및 1-요오도-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (1.45 g, 5.35 mmol, 769.48 μL, 1 eq)의 DMSO (10 mL) 중 혼합물에 CuI (50.91 mg, 267.33 μmol, 0.05 eq), 피리딘-2-카복실산 (65.82 mg, 534.66 μmol, 0.1 eq) 및 K3PO4 (1.82 g, 8.55 mmol, 1.6 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (순수한 PE, Rf = 0.80)는 출발 물질이 소모되고, 하나의 주요 신규 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 여액에 H2O (40 mL)를 첨가하고, EtOAc (80 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (순수한 PE, TLC: 순수한 PE, Rf = 0.80)로 정제하여 4-브로모-1-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]벤젠 (800 mg, 조 물질)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00270
단계 2: 1-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-4-비닐-벤젠
4-브로모-1-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]벤젠 (700 mg, 2.11 mmol, 1 eq)의 1,4-디옥산 (9 mL) 중 용액에 Pd(dppf)Cl2 (154.68 mg, 211.40 μmol, 0.1 eq), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (390.70 mg, 2.54 mmol, 430.29 μL, 1.2 eq) 및 Cs2CO3 (2 M, 3.17 mL, 3 eq)를 N2 분위기하에 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 0.5 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. TLC (순수한 PE, Rf = 0.75)는 출발 물질이 소모되고, 하나의 주요 신규 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물에 H2O (20 mL)를 첨가하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (순수한 PE, TLC: 순수한 PE, Rf = 0.75)로 정제하여 1-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-4-비닐-벤젠 (240 mg, 776.23 μmol, 36.7% 수율, 90.0% 순도)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00271
단계 3: (5S)-3-브로모-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-4,5-디하이드로이속사졸 및 (5R)-3-브로모-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-4,5-디하이드로이속사졸
1-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-4-비닐-벤젠 (100 mg, 323.43 μmol, 1 eq) 및 디브로모메타논 옥심 (78.72 mg, 388.11 μmol, 1.2 eq)의 EtOAc (6 mL) 중 혼합물에 NaHCO3 (271.71 mg, 3.23 mmol, 10 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 4/1, Rf = 0.50)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 하나의 주요 신규 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 TLC (PE/EtOAc = 4/1, TLC: PE/EtOAc = 4/1, Rf = 0.50)로 정제하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 SFC (컬럼: REGIS (s, s) WHELK-O1 (250 mm*30 mm, 5 μm); 이동상: [Neu-EtOH]; B%: 20%-20%, min)로 정제하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 (5S)-3-브로모-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-4,5-디하이드로이속사졸 (43.46 mg, 108.60 μmol, 33.6% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 1.875, ee = 100%, [α]33.3 D = -156.346 (MeOH, c = 0.053 g/100 mL))을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00272
피크 2를 감압하에 농축시켜 (5R)-3-브로모-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-4,5-디하이드로이속사졸 (33.91 mg, 84.73 μmol, 26.2% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 2.356, ee = 100%, [α]33.2 D = +141.289 (MeOH, c = 0.091 g/100 mL))을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00273
I-84 & I-85
Figure pct00274
단계 1: 5-브로모-2-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린
1-요오도-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (3.51 g, 12.90 mmol, 1.86 mL, 1.2 eq) 및 5-브로모-2-메틸-아닐린 (2 g, 10.75 mmol, 1 eq)의 톨루엔 (60 mL) 중 용액에 Pd2(dba)3 (492.19 mg, 537.49 μmol, 0.05 eq), t-BuONa (1.03 g, 10.75 mmol, 1 eq) 및 BINAP (669.36 mg, 1.07 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 2 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 이어서, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 2/1, TLC: PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.65)로 정제하여 5-브로모-2-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 (1.38 g, 2.80 mmol, 26.1% 수율, 67.1% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00275
단계 2: 2-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-비닐-아닐린
5-브로모-2-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 (1.3 g, 2.64 mmol, 1 eq), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (488.32 mg, 3.17 mmol, 537.80 μL, 1.2 eq)의 1,4-디옥산 (6 mL) 및 물 (2 mL) 중 용액에 Cs2CO3 (2.58 g, 7.93 mmol, 3 eq) 및 Pd(dppf)Cl2 (193.33 mg, 264.22 μmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 2 분 동안 발포시키고, 이어서, 100 ℃에서 30 분 동안 마이크로파 (2 bar)하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하고, 이어서, EtOAc (50 mL x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 2/1, TLC: PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.5)로 정제하여 2-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-비닐-아닐린 (465 mg, 1.30 mmol, 49.1% 수율, 77.3% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00276
단계 3: 5-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-2-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 및 5-[(5S)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-2-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린
2-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-비닐-아닐린 (300 mg, 836.33 μmol, 1 eq) 및 디브로모메타논 옥심 (305.34 mg, 1.51 mmol, 1.8 eq)의 EtOAc (30 mL) 중 용액에 NaHCO3 (702.60 mg, 8.36 mmol, 325.28 μL, 10 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 이어서, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 2/1, TLC: PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.5)로 정제하여 화합물을 수득하고, 이를 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm,5um); 이동상: [0.1% NH3H2O EtOH]; B%: 25%-25%, min)로 분리하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 동결건조하여 5-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-2-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 (15.27 mg, 36.49 μmol, 4.4% 수율, 95.4% 순도, SFC: Rt = 1.156 min, ee = 98.3%, [α]33.4 D = +92.0, MeOH, c = 0.05 g/100 mL)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00277
피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 동결건조하여 5-[(5S)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-2-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 (24.68 mg, 59.04 μmol, 7.1% 수율, 95.5% 순도, SFC : Rt = 0.987 min, ee = 99.7%, [α]33.4 D = -137.8, MeOH, c = 0.09 g/100 mL)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00278
I-37
Figure pct00279
단계 1: 7-니트로-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린
7-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (300 mg, 1.68 mmol, 1 eq) 및 1-요오도-3-(트리플루오로메틸) 벤젠 (457.95 mg, 1.68 mmol, 242.30 μL, 1 eq)의 톨루엔 (10 mL) 중 용액에 Cs2CO3 (1.10 g, 3.37 mmol, 2 eq), XPhos (160.52 mg, 336.72 μmol, 0.2 eq) 및 Pd (OAc)2 (37.80 mg, 168.36 μmol, 0.1 eq)를 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.44)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 하나의 신규 스팟이 형성됨을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3 (40 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (40 mL x 3)로 추출하고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 5/1, Rf = 0.44)로 정제하여 7-니트로-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린 (180 mg, 558.52 μmol, 33.2% 수율, 100% 순도)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. ES-LCMS m/z 323.0 [M+H]+.
단계 2: 1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-7-아민
7-니트로-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린 (180 mg, 558.52 μmol, 1 eq)의 MeOH (10 mL) 중 용액에 Pd/C (100 mg, 10%)를 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 H2 (30 psi)하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-7-아민 (150 mg, 조 물질)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00280
단계 3: N-[1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-7-일]프로프-2-엔아미드
1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-7-아민 (150 mg, 513.17 μmol, 1 eq)의 THF (5 mL) 중 용액에 TEA (155.78 mg, 1.54 mmol, 214.28 μL, 3 eq) 및 프로프-2-에노일 클로라이드 (55.74 mg, 615.81 μmol, 50.21 μL, 1.2 eq)를 0 ℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm; 이동상: [물 (0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 50%-80%, 10 min)로 정제하고, 이어서, 동결건조하여 N-[1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-7-일]프로프-2-엔아미드 (19.23 mg, 55.52 μmol, 10.8% 수율, 100% 순도)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00281
I-38
Figure pct00282
단계 1: N-(3-브로모페닐)프로프-2-엔아미드
3-브로모아닐린 (1 g, 5.81 mmol, 632.91 μL, 1 eq)의 DCM (15 mL) 중 용액에 TEA (1.18 g, 11.63 mmol, 1.62 mL, 2 eq) 및 프로프-2-에노일 클로라이드 (578.76 mg, 6.39 mmol, 521.40 μL, 1.1 eq)를 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.22)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 하나의 신규 스팟이 형성됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 5/1, Rf = 0.22)로 정제하여 N-(3-브로모페닐) 프로프-2-엔아미드 (1.2 g, 5.20 mmol, 89.5% 수율, 98.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00283
단계 2: N-[3-[7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]페닐]프로프-2-엔아미드
N-(3-브로모페닐)프로프-2-엔아미드 (200 mg, 884.68 μmol, 1 eq), 7-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (177.99 mg, 884.68 μmol, 1 eq), 루포스(Ruphos) (82.57 mg, 176.94 μmol, 0.2 eq), Pd2(dba)3 (81.01 mg, 88.47 μmol, 0.1 eq) 및 t-BuONa (170.04 mg, 1.77 mmol, 2 eq)의 톨루엔 (10 mL) 중 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3 (40 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (40 mL x 3)로 추출하고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 5/1, Rf = 0.58) 및 분취용 HPLC (컬럼: Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm; 이동상: [물 (0.04%NH3H2O 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 52%-82%, 10 min)로 정제하고, 이어서, 동결건조하여 N-[3-[7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]페닐]프로프-2-엔아미드 (12.89 mg, 37.22 μmol, 4.2% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00284
I-86 & I-87
Figure pct00285
단계 1: 6-브로모-3-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2-아민
6-브로모-3-메틸-피리딘-2-아민 (1 g, 5.35 mmol, 1 eq) 및 [3-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 (1.52 g, 8.02 mmol, 1.5 eq)의 DCM (20 mL) 중 용액에 Cu(OAc)2 (1.94 g, 10.69 mmol, 2 eq) 및 DIEA (2.07 g, 16.04 mmol, 2.79 mL, 3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 O2 분위기 (15 psi)하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 2/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.65)로 정제하여 6-브로모-3-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2-아민 (861 mg, 2.60 mmol, 48.6% 수율, 100.0% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00286
단계 2: 3-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-6-비닐-피리딘-2-아민
6-브로모-3-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2-아민 (800 mg, 2.42 mmol, 1 eq), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (446.51 mg, 2.90 mmol, 491.75 μL, 1.2 eq)의 물 (0.5 mL) 및 1,4-디옥산 (1.5 mL) 중 용액에 Pd(dppf)Cl2 (176.78 mg, 241.60 μmol, 0.1 eq) 및 Cs2CO3 (2.36 g, 7.25 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 2 분 동안 발포시키고, 이어서, 80 ℃에서 1시간 동안 마이크로파하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 2/1, TLC: PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.70)로 정제하여 3-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-6-비닐-피리딘-2-아민 (267 mg, 915.36 μmol, 37.9% 수율, 95.4% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00287
단계 3: 6-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-3-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2-아민 & 6-[(5S)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-3-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2-아민
3-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-6-비닐-피리딘-2-아민 (200 mg, 684.22 μmol, 1 eq) 및 디브로모메타논 옥심 (208.17 mg, 1.03 mmol, 1.5 eq)의 EtOAc (10 mL) 중 용액에 NaHCO3 (574.79 mg, 6.84 mmol, 10 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 이어서, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 2/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.75)로 정제하여 화합물을 수득하고, 이를 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm*30mm, 5um); 이동상: [0.1% NH3H2O/EtOH]; B%: 30%-30%)로 분리하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 동결건조하여 6-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-3-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2-아민 (56.51 mg, 141.21 μmol, 20.6% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 3.042 min, ee = 96.9%, [α]30.5 D = +120 (MeOH, c = 0.055 g/100 mL))을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00288
피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 동결건조하여 6-[(5S)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-3-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2-아민 (53.58 mg, 133.89 μmol, 19.6% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 3.264 min, ee = 94.8%, [α]30.5 D = -118.52 (MeOH, c = 0.054 g/100 mL))을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00289
I-39
Figure pct00290
단계 1: 3-브로모-5-메톡시-아닐린
1-브로모-3-메톡시-5-니트로-벤젠 (10 g, 43.10 mmol, 1 eq)의 THF (80 mL), H2O (80 mL) 및 EtOH (80 mL) 중 용액에 Fe (24.07 g, 430.98 mmol, 10 eq) 및 NH4Cl (23.05 g, 430.98 mmol, 10 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 55 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.4)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 하나의 주요 신규 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (순수한 PE 내지 PE/EtOAc = 2/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.4)로 정제하여 3-브로모-5-메톡시-아닐린 (6.7 g, 29.84 mmol, 69.3% 수율, 90.0% 순도)을 회색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00291
단계 2: 7-브로모-5-메톡시-퀴놀린 및 5-브로모-7-메톡시-퀴놀린
3-브로모-5-메톡시-아닐린 (5.7 g, 25.39 mmol, 1 eq)의 H2SO4 (46.00 g, 351.75 mmol, 25 mL, 13.85 eq) 중 용액에 글리세롤 (5.85 g, 63.47 mmol, 4.75 mL, 2.5 eq) 및 니트로벤젠 (3.75 g, 30.47 mmol, 3.13 mL, 1.2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 150 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, P1: Rf = 0.60, P2: Rf = 0.35)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 다수의 신규 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물에 100 g 분쇄된 얼음, EtOAc (100 mL) 및 NaOH의 15% 용액 (30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 EtOAc (60 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (순수한 PE 내지 PE/EtOAc = 4/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, P1: Rf = 0.60, P2: Rf = 0.35)로 정제하여 7-브로모-5-메톡시-퀴놀린 (650 mg, 2.46 mmol, 9.7% 수율, 90.0% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00292
및 5-브로모-7-메톡시-퀴놀린 (1.3 g, 4.37 mmol, 17.2% 수율, 80.0% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00293
단계 3: 5-브로모퀴놀린-7-올
5-브로모-7-메톡시-퀴놀린 (1.3 g, 4.37 mmol, 1 eq)의 HBr (37.25 g, 220.98 mmol, 25 mL, 48% 순도, 50.59 eq) 중 용액을 110 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물에 EtOAc (50 mL) 및 포화 NaHCO3 (60 mL, pH를 8로 조정함)를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과된 케이크를 농축하여 생성물을 수득하고, 여액을 EtOAc (60 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (순수한 PE 내지 EtOAc/MeOH = 10/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.40)로 정제하여 5-브로모퀴놀린-7-올 (800 mg, 3.21 mmol, 73.6% 수율, 90.0% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00294
단계 4: 5-브로모-7-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]퀴놀린
5-브로모퀴놀린-7-올 (300 mg, 1.21 mmol, 1 eq) 및 1-요오도-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (327.79 mg, 1.21 mmol, 173.43 μL, 1 eq)의 DMSO (2 mL) 중 혼합물에 피리딘-2-카복실산 (14.84 mg, 120.51 μmol, 0.1 eq), K3PO4 (409.27 mg, 1.93 mmol, 1.6 eq) 및 CuI (22.95 mg, 120.51 μmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.65)는 출발 물질이 소모되고, 하나의 주요 신규 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 여액을 H2O (50 mL)로 희석하고, EtOAc (60 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (순수한 PE 내지 PE/EtOAc = 5/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.65)로 정제하여 5-브로모-7-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]퀴놀린 (200 mg, 488.93 μmol, 40.6% 수율, 90.0% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00295
단계 5: (E)-3-[7-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-5-퀴놀릴]프로프-2-엔아미드
5-브로모-7-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]퀴놀린 (200 mg, 488.93 μmol, 1 eq) 및 프로프-2-엔아미드 (173.76 mg, 2.44 mmol, 168.70 μL, 5 eq)의 1,4-디옥산 (10 mL) 중 혼합물에 Cs2CO3 (477.91 mg, 1.47 mmol, 3 eq), Pd(OAc)2 (10.98 mg, 48.89 μmol, 0.1 eq), XPhos (46.62 mg, 97.79 μmol, 0.2 eq)를 N2 분위기하에 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 120 ℃에서 마이크로파 (1 bar)하에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30 mm*5 μm; 이동상: [물 (0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v)-ACN]; B%: 46%-66%, 10 min)로 정제하고, 동결건조하여 (E)-3-[7-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-5-퀴놀릴]프로프-2-엔아미드 (30.13 mg, 84.09 μmol, 17.2% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00296
I-88 & I-89
Figure pct00297
단계 1: 2-클로로-5-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시] 피리딘
4-브로모-2-클로로-5-메틸-피리딘 (300 mg, 1.45 mmol, 1 eq), 3-(트리플루오로메틸)페놀 (235.55 mg, 1.45 mmol, 174.48 μL, 1 eq), 피리딘-2-카복실산 (17.89 mg, 145.30 μmol, 0.1 eq), K3PO4 (616.85 mg, 2.91 mmol, 2 eq) 및 CuI (27.67 mg, 145.30 μmol, 0.1 eq)의 DMSO (10 mL) 중 혼합물을 탈기하고, N2로 3 회 퍼징하고, 이어서 혼합물을 120 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 이어서, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1,Rf = 0.70)로 정제하여 2-클로로-5-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시] 피리딘 (400 mg, 1.33 mmol, 91.4% 수율, 95.5% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00298
단계 2: 5-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-비닐-피리딘
2-클로로-5-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시] 피리딘 (350 mg, 1.16 mmol, 1 eq)의 1,4-디옥산 (12 mL) 및 물 (2 mL) 중 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (214.75 mg, 1.39 mmol, 236.51 μL, 1.2 eq), Pd(dppf)Cl2 (85.02 mg, 116.19 μmol, 0.1 eq) 및 Cs2CO3 (1.14 g, 3.49 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 2 분 동안 발포하고, 100 ℃에서 30 분 동안 마이크로파하에 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 이어서, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1,Rf = 0.70)로 정제하여 5-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-비닐-피리딘 (300 mg, 1.02 mmol, 87.8% 수율, 95% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00299
단계 3: (5R)-3-브로모-5-[5-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-피리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 & (5S)-3-브로모-5-[5-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-피리딜]-4,5-디하이드로이속사졸
5-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-비닐-피리딘 (250 mg, 850.47 μmol, 1 eq), 디브로모메타논 옥심 (345.01 mg, 1.70 mmol, 2 eq), NaHCO3 (714.45 mg, 8.50 mmol, 10 eq)의 EtOAc (10 mL) 중 혼합물을 탈기하고, N2로 3 회 퍼징하고, 이어서, 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 이어서, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1,Rf = 0.65)로 정제하여 잔류물을 수득하고, 이를 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm,5μm); 이동상: [0.1% NH3ㆍH2O EtOH]; B%: 10%-10%, min)로 분리하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 동결건조하여 (5S)-3-브로모-5-[5-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-피리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 (31.67 mg, 77.84 μmol, 9.2% 수율, 98.6% 순도, SFC: Rt = 0.511, ee = 100%; [α]30.4 D = +210.1, MeOH, c = 0.159 g/100 mL)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00300
피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 동결건조하여 (5R)-3-브로모-5-[5-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-피리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 (19.39 mg, 48.33 μmol, 5.9% 수율, 100% 순도, SFC: Rt = 0.417, ee = 100%; [α]30.4 D = -214.7, MeOH, c = 0.109 g/100 mL)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00301
I-141 & I-142
Figure pct00302
단계 1: 3급-부틸 4-(3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 4-비닐피페리딘-1-카복실레이트 (1 g, 4.73 mmol, 1 eq)의 EtOAc (20 mL) 중 용액에 NaHCO3 (3.98 g, 47.33 mmol, 10 eq) 및 디브로모메타논 옥심 (1.44 g, 7.10 mmol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.95)는 출발 물질이 남아있고, 하나의 신규 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 이어서, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1,Rf = 0.5)로 정제하여 3급-부틸 4-(3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트 (1 g, 2.70 mmol, 57.0% 수율, 90% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00303
단계 2: 3-브로모-5-(4-피페리딜)-4,5-디하이드로이속사졸
3급-부틸 4-(3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트 (900 mg, 2.43 mmol, 1 eq)의 TFA (9 mL) 중 교반된 용액에 DCM (27 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3:1, Rf = 0.00)는 출발 물질이 남아있고, 하나의 신규 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 여액을 감압하에 농축시켜 3-브로모-5-(4-피페리딜)-4,5-디하이드로이속사졸 (930 mg, 2.41 mmol, 99.2% 수율, 90% 순도, TFA)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00304
단계 3: (5R)-3-브로모-5-[1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-4-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 & (5S)-3-브로모-5-[1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-4-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸
3-브로모-5-(4-피페리딜)-4,5-디하이드로이속사졸 (800 mg, 2.07 mmol, 1 eq, TFA), 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (495.79 mg, 2.07 mmol, 319.87 μL, 1 eq), TEA (1.26 g, 12.44 mmol, 1.73 mL, 6 eq)의 THF (12 mL) 중 혼합물을 탈기하고, N2로 3 회 퍼징하고, 이어서, 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1,Rf = 0.80)로 정제하여 화합물을 수득하고, 이를 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm*30 mm, 10 μm); 이동상: [0.1% NH3H2O EtOH]; B%: 15%-15%, min)로 분리하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 동결건조하여 (5R)-3-브로모-5-[1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-4-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 (66.08 mg, 168.91 μmol, 8.2% 수율, 100% 순도, SFC: Rt = 2.565 min, ee = 100%; [α]30.4 D= +97.9, MeOH, c = 0.049 g/100 mL)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00305
피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 동결건조하여 (5S)-3-브로모-5-[1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-4-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 (67.11 mg, 171.54 μmol, 8.3% 수율, 100% 순도, SFC: Rt = 2.666 min, ee = 99.88%; [α]30.3 D= -102.0, MeOH, c = 0.049 g/100 mL)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00306
I-40
Figure pct00307
단계 1: N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]페닐]프로프-2-엔아미드
N-[4-브로모-3-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]페닐]프로프-2-엔아미드 (500 mg, 1.17 mmol, 1 eq), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (450.00 mg, 1.77 mmol, 1.52 eq), KOAc (450.00 mg, 4.59 mmol, 3.92 eq) 및 Pd(dppf)Cl2 (45.00 mg, 61.50 μmol, 5.26e-2 eq)의 1,4-디옥산 (10 mL) 중 혼합물을 N2 분위기하에 90 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.49)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 10/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.49)로 정제하여 N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]페닐]프로프-2-엔아미드 (160 mg, 333.15 μmol, 28.5% 수율, 90.0% 순도)를 무색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00308
단계 2: N-[4-(1-메틸이미다졸-4-일)-3-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]페닐]프로프-2-엔아미드
N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]페닐]프로프-2-엔아미드 (50 mg, 104.11 μmol, 1 eq), 4-요오도-1-메틸-이미다졸 (25 mg, 120.19 μmol, 1.15 eq), Cs2CO3 (115 mg, 352.96 μmol, 3.39 eq) 및 Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 20.50 μmol, 1.97e-1 eq)의 1,4-디옥산 (1.5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 혼합물을 N2로 2 분 동안 발포하고, 밀봉하였다. 반응 혼합물을 마이크로파하에 (1 bar) 100 ℃에서 0.5 시간 동안 조사하였다. 반응을 3 회 병렬로 수행하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 20/1 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.25)로 정제하였다. 목적하는 분획을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Agela DuraShell C18 150*25mm*5um; 이동상: [물 (0.04%NH3ㆍH2O+10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 41%-71%, 10 min)로 정제하였다. 목적하는 분획을 동결건조하여 N-[4-(1-메틸이미다졸-4-일)-3-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]페닐]프로프-2-엔아미드 (10.29 mg, 26.63 μmol, 8.5% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00309
I-143
Figure pct00310
단계 1: 3급-부틸 (3S)-3-포밀피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 (3S)-3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (1.00 g, 4.64 mmol, 1 eq)의 DCM (10 mL) 중 용액에 데스-마르틴 퍼요오디난 (2.17 g, 5.11 mmol, 1.1 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 2/1, Rf = 0.70)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여액을 DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 5/1, TLC: PE/EtOAc = 2/1, Rf = 0.70)로 정제하여 3급-부틸 (3S)-3-포밀피페리딘-1-카복실레이트 (400 mg, 1.78 mmol, 38.4% 수율, 95.0% 순도)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00311
단계 2: 3급-부틸 (3R)-3-비닐피페리딘-1-카복실레이트
메틸(트리페닐)포스포늄;브로마이드 (800 mg, 2.24 mmol, 1.26 eq)의 THF (10 mL) 중 용액에 n-BuLi (2.5 M, 0.9 mL, 1.26 eq)를 N2 분위기하에 -78 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 0 ℃로 가온하고, N2 분위기하에 0 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고, 3급-부틸 (3S)-3-포밀피페리딘-1-카복실레이트 (400 mg, 1.78 mmol, 1 eq)의 THF (5 mL) 중 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃로 가온하고, N2 분위기하에 25 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.50)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 8/1, TLC: PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.50)로 정제하여 3급-부틸 (3R)-3-비닐피페리딘-1-카복실레이트 (350 mg, 1.66 mmol, 93.0% 수율, N/A 순도)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00312
단계 3: 3급-부틸 (3S)-3-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]피페리딘-1-카복실레이트 및 3급-부틸 (3S)-3-[(5S)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 (3R)-3-비닐피페리딘-1-카복실레이트 (200 mg, 946.52 μmol, 1 eq), 디브로모메타논 옥심 (230.00 mg, 1.13 mmol, 1.2 eq) 및 NaHCO3 (795.17 mg, 9.47 mmol, 10 eq)의 EtOAc (10 mL) 중 혼합물을 N2 분위기하에 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 4/1, Rf = 0.35, 0.30)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 5/1, TLC: PE/EtOAc = 4/1, Rf = 0.35, 0.30)로 정제하여 3급-부틸 (3S)-3-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]피페리딘-1-카복실레이트 (130 mg, 388.18 μmol, 41.0% 수율, 99.5% 순도, SFC: Rt = 2.246, Dr = 99.84%)를 백색 고체로서 수득하고, 3급-부틸 (3S)-3-[(5S)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]피페리딘-1-카복실레이트 (160 mg, 478.24 μmol, 50.5% 수율, 99.6% 순도, SFC: Rt = 2.346, Dr = 94.44%)를 무색 검으로서 수득하였다.
3급-부틸 (3S)-3-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]피페리딘-1-카복실레이트:
Figure pct00313
3급-부틸 (3S)-3-[(5S)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]피페리딘-1-카복실레이트:
Figure pct00314
단계 4: (5R)-3-브로모-5-[(3S)-3-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸
3급-부틸 (3S)-3-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]피페리딘-1-카복실레이트 (130.00 mg, 388.18 μmol, 1 eq)의 DCM (6 mL) 중 용액에 TFA (3.06 g, 26.88 mmol, 1.99 mL, 69.24 eq)를 적가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 4/1, Rf = 0.06)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 (5R)-3-브로모-5-[(3S)-3-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 (130 mg, 374.50 μmol, 96.5% 수율, TFA)을 무색 검으로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00315
단계 5: (5R)-3-브로모-5-[(3S)-1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸
(5R)-3-브로모-5-[(3S)-3-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 (130 mg, 374.50 μmol, 1 eq, TFA) 및 DIEA (200.00 mg, 1.55 mmol, 269.54 μL, 4.13 eq)의 DCM (5 mL) 중 혼합물에 1-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (90 mg, 376.52 μmol, 57.32 μL, 1.01 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 49%-79%, 10 min)로 정제하였다. 목적하는 분획을 동결건조하여 잔류물을 수득하고, 이를 키랄 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm*30mm, 5um); 이동상: [0.1% NH3ㆍH2O/EtOH]; B%: 15%-15%)로 분리하였다. 목적하는 분획을 감압하에 농축시켜 (5R)-3-브로모-5-[(3S)-1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 (56.21 mg, 143.68 μmol, 38.4% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 2.439, Dr. = 97.990%, [α]30.5 D = +77.97 (CHCl3, c = 0.118 g/100 mL))을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00316
I-144
Figure pct00317
단계 1: (5S)-3-브로모-5-[(3S)-3-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸
3급-부틸 (3S)-3-[(5S)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]피페리딘-1-카복실레이트 (160.00 mg, 478.24 μmol, 1 eq)의 DCM (6 mL) 중 용액에 TFA (3.08 g, 27.01 mmol, 2.00 mL, 56.48 eq)를 적가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 4/1, Rf = 0.06)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 (5S)-3-브로모-5-[(3S)-3-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 (160 mg, 460.92 μmol, 96.4% 수율, N/A 순도, TFA)을 무색 검으로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00318
단계 2: (5S)-3-브로모-5-[(3S)-1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸
(5S)-3-브로모-5-[(3S)-3-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 (160 mg, 686.39 μmol, 1 eq, TFA) 및 DIEA (355 mg, 2.75 mmol, 478.44 μL, 4 eq)의 DCM (5 mL) 중 혼합물에 1-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (167 mg, 698.65 μmol, 106.37 μL, 1.02 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 49%-79%, 10 min)로 정제하였다. 목적하는 분획을 동결건조하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.30)로 정제하였다. 조 물질을 키랄 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250mm*30mm, 5um); 이동상: [0.1%NH3ㆍH2O EtOH]; B%: 10%-10%)로 분리하였다. 목적하는 분획을 감압하에 농축시켜 (5S)-3-브로모-5-[(3S)-1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 (19.81 mg, 50.64 μmol, 7.4% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 2.089, Dr. = 100.000%, [α]30.6 D = -88.37 (CHCl3, c = 0.043 g/100 mL))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00319
I-90 & I-91
Figure pct00320
단계 1: 2-메틸-5-비닐-페놀
5-브로모-2-메틸-페놀 (5 g, 26.73 mmol, 1 eq)의 1,4-디옥산 (6 mL) 및 H2O (2 mL) 중 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (6.18 g, 40.10 mmol, 6.80 mL, 1.5 eq), Pd(dppf)Cl2 (1.96 g, 2.67 mmol, 0.1 eq) 및 Cs2CO3 (26.13 g, 80.20 mmol, 3 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 3 분 동안 발포시키고, 80 ℃에서 30 분 동안 마이크로파하에 교반하였다. 혼합물에 물 (30 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 200/1 내지 5/1, TLC: PE/EtOAc =5/1, Rf = 0.48)로 정제하여 2-메틸-5-비닐-페놀 (1.7 g, 11.91 mmol, 44.6% 수율, 94% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00321
단계 2: 2-(2-메틸-5-비닐-페녹시)-4-(트리플루오로메틸)피리딘
2-메틸-5-비닐-페놀 (700 mg, 4.90 mmol, 1 eq) 및 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (919.88 mg, 4.07 mmol, 0.83 eq)의 DMSO (20 mL) 중 용액에 CuI (43.90 mg, 230.49 μmol, 0.047 eq), 피리딘-2-카복실산 (48.30 mg, 392.32 umol, 0.08 eq) 및 K3PO4 (1.74 g, 8.19 mmol, 1.67 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (30 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 200/1 내지 10/1, TLC: PE/EtOAc = 10/1, Rf = 0.35)로 정제하여 2-(2-메틸-5-비닐-페녹시)-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (400 mg, 1.15 mmol, 23.4% 수율, 80% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00322
단계 3: (5R)-3-브로모-5-[4-메틸-3-[[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]페닐]-4,5-디하이드로이속사졸 (5S)-3-브로모-5-[4-메틸-3-[[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]페닐]-4,5-디하이드로이속사졸
2-(2-메틸-5-비닐-페녹시)-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (400 mg, 1.15 mmol, 1 eq) 및 디브로모메타논 옥심 (464.85 mg, 2.29 mmol, 2 eq)의 EtOAc (5 mL) 중 용액에 NaHCO3 (962.67 mg, 11.46 mmol, 10 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 혼합물에 물 (30 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.40)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 생성물을 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm*30 mm, 10 μm); 이동상: [0.1% NH3ㆍH2O ETOH]; B%: 30%-30%, min)로 분리하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (10 mL) 및 H2O (20 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 (5R)-3-브로모-5-[4-메틸-3-[[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]페닐]-4,5-디하이드로이속사졸 (16.27 mg, 40.56 μmol, 3.5% 수율, 100% 순도, SFC: Rt =2.368 min, ee = 100 %, [α]30.3 D= +13.423 (MeOH, c = 0.0536 g/100 mL))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00323
피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (10 mL) 및 H2O (20 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 (5S)-3-브로모-5-[4-메틸-3-[[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]페닐]-4,5-디하이드로이속사졸 (15.43 mg, 38.46 μmol, 3.4% 수율, 100% 순도, Rt = 4.567 min, ee = 100%, [α]30.2 D= -13.805 (MeOH, c = 0.0565 g/100 mL))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00324
I-49
Figure pct00325
단계 1: N-[1-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-4-피페리딜]프로프-2-엔아미드
N-(4-피페리딜)프로프-2-엔아미드 (150 mg, 924.07 μmol, 1 eq), 1-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (220.88 mg, 924.07 μmol, 140.69 μL, 1 eq), DIEA (238.86 mg, 1.85 mmol, 321.91 μL, 2 eq)의 DCM (3 mL) 중 혼합물을 25 ℃에서 30 분 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 용매를 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Agela DuraShell C18 150*25 mm*5 μm; 이동상: [물 (0.04% NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 37%-67%, 10 min)로 정제하였다. 목적하는 분획을 동결건조하여 N-[1-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-4-피페리딜]프로프-2-엔아미드 (74 mg, 236.93 μmol, 25.6% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00326
I-50
Figure pct00327
단계 1: N-[1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-4-피페리딜]프로프-2-엔아미드
N-(4-피페리딜)프로프-2-엔아미드 (100 mg, 616.05 μmol, 1 eq)의 DCM (5 mL) 중 용액에 DIEA (159.24 mg, 1.23 mmol, 214.60 μL, 2 eq) 및 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드 (452.09 mg, 1.85 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 30 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30 mm*4 μm; 이동상: [물 (0.05% HCl)-ACN]; B%: 41%-61%, 10 min)로 정제하고, 동결건조하여 N-[1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-4-피페리딜]프로프-2-엔아미드 (51.67 mg, 137.67 μmol, 22.4% 수율, 96.6% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00328
I-51
Figure pct00329
단계 1: N-[1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-4-피페리딜]프로프-2-엔아미드
N-(4-피페리딜)프로프-2-엔아미드 (150 mg, 924.06 μmol, 1 eq) 및 1-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (220.88 mg, 924.06 μmol, 140.69 μL, 1 eq)의 DCM (10 mL) 중 용액에 DIEA (238.86 mg, 1.85 mmol, 321.91 μL, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 30 ℃에서 30 분 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Agela DuraShell C18 150*25mm*5um; 이동상: [물 (0.04% NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 30%-60%, 10min)로 정제하였다. 목적하는 분획을 동결건조하여 N-[1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-4-피페리딜]프로프-2-엔아미드 (60 mg, 189.42 μmol, 20.5% 수율, 98.6% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00330
P-8
Figure pct00331
단계 1: N-메틸-3-(2-메틸테트라졸-5-일)-4-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤즈아미드
3-(2-메틸테트라졸-5-일)-4-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤조산 (100 mg, 247.73 μmol, 1 eq)의 DCM (10 mL) 중 교반된 용액에 메탄아민;하이드로클로라이드 (25.09 mg, 371.60 μmol, 1.5 eq), [클로로(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄;헥사플루오로포스페이트 (104.26 mg, 371.60 μmol, 1.5 eq) 및 1-메틸이미다졸 (61.02 mg, 743.20 μmol, 59.24 μL, 3 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 29 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Agela DuraShell C18 150*25mm*5um; 이동상: [물 (0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 40%-70%, 10min)로 정제하였다. 목적하는 분획을 동결건조하여 N-메틸-3-(2-메틸테트라졸-5-일)-4-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤즈아미드 (18.78 mg, 49.90 μmol, 20.1% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00332
P-7
Figure pct00333
단계 1: N,N-디메틸-3-(2-메틸테트라졸-5-일)-4-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤즈아미드
3-(2-메틸테트라졸-5-일)-4-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤조산 (100 mg, 247.73 μmol, 1 eq)의 DCM (10 mL) 중 교반된 용액에 [클로로(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄;헥사플루오로포스페이트 (104.26 mg, 371.60 μmol, 1.5 eq), 1-메틸이미다졸 (61.02 mg, 743.20 μmol, 3 eq) 및 N-메틸메탄아민;하이드로클로라이드 (30.30 mg, 371.60 μmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 29 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Agela DuraShell C18 150*25mm*5um; 이동상: [물 (0.04% NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 43%-73%, 10min)로 정제하였다. 목적하는 분획을 동결건조하여 N,N-디메틸-3-(2-메틸테트라졸-5-일)-4-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤즈아미드 (21.49 mg, 55.05 μmol, 22.2% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00334
I-41
Figure pct00335
단계 1: N-(3-하이드록시-4-메틸-페닐)프로프-2-엔아미드
5-아미노-2-메틸-페놀 (1 g, 8.12 mmol, 1 eq)의 THF (20 mL) 중 용액에 DIEA (2.10 g, 16.24 mmol, 2.83 mL, 2.0 eq), 프로프-2-에노일 클로라이드 (734.93 mg, 8.12 mmol, 662.10 μL, 1.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 N2하에 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.52)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(3-하이드록시-4-메틸-페닐)프로프-2-엔아미드 (1.3 g, 6.53 mmol, 80.4% 수율, 89.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00336
단계 2: N-[3-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-4-메틸-페닐]프로프-2-엔아미드
N-(3-하이드록시-4-메틸-페닐)프로프-2-엔아미드 (200 mg, 1.00 mmol, 1 eq), 1-브로모-2-요오도-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (387.74 mg, 1.10 mmol, 1.1 eq), CuI (9.57 mg, 50.23 μmol, 0.05 eq), K3PO4 (426.45 mg, 2.01 mmol, 2.0 eq) 및 2-피콜린산 (12.37 mg, 100.45 μmol, 0.1 eq)의 DMSO (3 mL) 중 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하고, 혼합물을 120 ℃에서 16 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물 (80 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC (PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.14) 및 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; 이동상: [물 (0.05%HCl)-ACN]; B%: 60%-80%, 10min)로 정제하여 N-[3-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-4-메틸-페닐]프로프-2-엔아미드 (5.64 mg, 14.09 μmol, 1.4% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00337
I-92 & I-93
Figure pct00338
단계 1: 1-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-4-비닐-벤젠
2-메틸-5-비닐-페놀 (9 g, 57.02 mmol, 1 eq) 및 1-요오도-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (13.96 g, 51.31 mmol, 7.38 mL, 0.9 eq)의 DMSO (180 mL) 중 용액에 피리딘-2-카복실산 (561.53 mg, 4.56 mmol, 0.08 eq), K3PO4 (20.57 g, 96.93 mmol, 1.7 eq) 및 CuI (510.35 mg, 2.68 mmol, 0.047 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O (150 mL)를 첨가하고, EtOAc (150 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaCl (100 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 200/1 내지 10/1, TLC: PE/EtOAc = 10/1, Rf = 0.60)로 정제하여 1-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-4-비닐-벤젠 (7 g, 21.38 mmol, 37.5% 수율, 85.0% 순도)을 황색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00339
ES-LCMS 어떠한 목적하는 m/z도 검출되지 않았다.
단계 2: 3-브로모-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-4,5-디하이드로이속사졸
1-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-4-비닐-벤젠 (1 g, 3.05 mmol, 1 eq) 및 디브로모메타논 옥심 (929.36 mg, 4.58 mmol, 1.5 eq)의 EtOAc (15 mL) 중 교반된 용액에 NaHCO3 (2.57 g, 30.55 mmol, 10 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 10/1, TLC: PE/EtOAc = 10:1, Rf = 0.44)로 정제하여 3-브로모-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-4,5-디하이드로이속사졸 (870 mg, 2.15 mmol, 70.5% 수율, 99.0% 순도)을 밝은 황색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00340
단계 3: (5R)-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-3-(3-피리딜옥시)-4,5-디하이드로이속사졸 & (5S)-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-3-(3-피리딜옥시)-4,5-디하이드로이속사졸
3-브로모-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-4,5-디하이드로이속사졸 (500 mg, 1.24 mmol, 0.9 eq) 및 피리딘-3-올 (130.70 mg, 1.37 mmol, 1 eq)의 DMSO (8 mL) 중 교반된 용액에 K3PO4 (495.95 mg, 2.34 mmol, 1.7 eq), 2-피콜린산 (13.54 mg, 109.95 μmol, 0.08 eq) 및 CuI (13.09 mg, 68.72 μmol, 0.05 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고, EtOAc (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 2/1, TLC: PE/EtOAc = 2/1, Rf = 0.45)로 정제하여 조 물질을 수득하고, 이를 키랄 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm, 5 μm); 이동상: [0.1% NH3ㆍH2O ETOH]; B%: 30%-30%, min)로 분리하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (20 mL) 및 H2O (40 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 (5R)-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-3-(3-피리딜옥시)-4,5-디하이드로이속사졸 (40.02 mg, 96.58 μmol, 7.0% 수율, 100% 순도, SFC: Rt = 1.090 min, ee = 100%, [α]30.1 D = +20.408 (MeOH, c = 0.049 g/100 mL))을 적색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00341
피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (20 mL) 및 H2O (40 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 (5S)-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-3-(3-피리딜옥시)-4,5-디하이드로이속사졸 (15.24 mg, 36.78 μmol, 2.7% 수율, 100% 순도, SFC: Rt = 1.249 min, ee = 99.66%, [α]30.1 D = -16.667 (MeOH, c = 0.048 g/100 mL))을 적색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00342
I-52
Figure pct00343
단계 1: 4-(트리플루오로메틸)벤조산
메틸 4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (2 g, 9.80 mmol, 1.57 mL, 1 eq)의 EtOH (10 mL) 및 H2O (10 mL) 중 교반된 용액에 LiOHㆍH2O (2.47 g, 58.80 mmol, 6 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.05)는 반응물 1이 완전히 소모되고, 하나의 신규 스팟이 형성됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 잔류물을 1 N HCl로 pH를 5로 조정하고, 여과하고, 필터 케이크를 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하여 4-(트리플루오로메틸)벤조산 (1.86 g, 9.29 mmol, 94.8% 수율, 95.0% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00344
ES-LCMS 어떠한 목적하는 m/z도 검출되지 않았다.
단계 2: N-[1-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-피페리딜]프로프-2-엔아미드
4-(트리플루오로메틸)벤조산 (200 mg, 999.37 μmol, 1 eq), DIEA (387.48 mg, 3.00 mmol, 522.21 μL, 3 eq) 및 HATU (683.99 mg, 1.80 mmol, 1.8 eq)의 DMF (5 mL) 중 교반된 용액에 N-(4-피페리딜)프로프-2-엔아미드 (194.67 mg, 1.20 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (5 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm; 이동상: [물(0.04% NH3ㆍH2O+10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 27%-57%, 10min)로 정제하여 N-[1-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-피페리딜]프로프-2-엔아미드 (96.69 mg, 296.31 μmol, 29.7% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00345
I-53
Figure pct00346
단계 1: 3급-부틸 N-(1-프로프-2-에노일-4-피페리딜)
3급-부틸 N-(4-피페리딜)카바메이트 (3 g, 14.98 mmol, 1 eq) 및 DIEA (5.79 g, 44.78 mmol, 7.8 mL, 2.99 eq)의 DCM (10 mL) 중 혼합물을 28 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 이어서, 프로프-2-에노일 클로라이드 (1.67 g, 18.40 mmol, 1.5 mL, 1.23 eq)를 0 ℃에서 적가하였다. 수득한 혼합물을 28 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.50)는 반응물 1이 완전히 소모되고, 하나의 신규 스팟이 형성됨을 나타내었다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.50)로 정제하여 3급-부틸 N-(1-프로프-2-에노일-4-피페리딜)카바메이트 (1.5 g, 5.31 mmol, 35.4% 수율, 90.0% 순도)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00347
단계 2: 1-(4-아미노-1-피페리딜)프로프-2-엔-1-온
3급-부틸 N-(1-프로프-2-에노일-4-피페리딜)카바메이트 (1.5 g, 5.31 mmol, 1 eq)의 HCl/MeOH (20 mL) 중 용액을 28 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 1/1)는 반응물 1이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 1-(4-아미노-1-피페리딜)프로프-2-엔-1-온 (1.4 g, 3.67 mmol, 69.2% 수율, 50.0% 순도, HCl)을 밝은 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00348
단계 3: 1-[4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]-1-피페리딜]프로프-2-엔-1-온
1-(4-아미노-1-피페리딜)프로프-2-엔-1-온 (100 mg, 324.24 μmol, 1 eq) 및 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (93.00 mg, 389.07 μmol, 60.00 μL, 1.2 eq)의 DCM (5 mL) 중 용액에 DIEA (207.76 mg, 1.61 mmol, 280.00 μL, 4.96 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 28 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Agela DuraShell C18 150*25mm*5um;이동상: [물(0.04%NH3ㆍH2O+10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 32%-62%, 10 min)로 정제하여 1-[4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]-1-피페리딜]프로프-2-엔-1-온 (29.78 mg, 95.35 μmol, 29.4% 수율, 100.0% 순도)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00349
I-54
Figure pct00350
단계 1: 3급-부틸 4-(프로프-2-에노일아미노)피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트 (5 g, 24.97 mmol, 1 eq)의 DCM (60 mL) 중 용액에 DIEA (4.84 g, 37.45 mmol, 6.52 mL, 1.5 eq)를 0 ℃에서 첨가하고, 이어서, 프로프-2-에노일 클로라이드 (2.71 g, 29.96 mmol, 2.44 mL, 1.2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 0-30 ℃에서 1시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 이어서, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 2/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.75)로 정제하여 3급-부틸 4-(프로프-2-에노일아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (5.3 g, 20.84 mmol, 83.5% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00351
단계 2: N-(4-피페리딜)프로프-2-엔아미드
3급-부틸 4-(프로프-2-에노일아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (1.3 g, 5.11 mmol, 1 eq)의 MeOH (10 mL) 중 용액에 HCl/EtOAc (4 M, 1.28 mL, 1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 N-(4-피페리딜)프로프-2-엔아미드 (970 mg, 4.83 mmol, 94.6% 수율, 95% 순도, HCl)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00352
단계 3: N-(1-벤질-4-피페리딜)프로프-2-엔아미드
N-(4-피페리딜)프로프-2-엔아미드 (250 mg, 1.54 mmol, 1 eq) 및 브로모메틸벤젠 (263.41 mg, 1.54 mmol, 182.93 μL, 1 eq)의 DCM (10 mL) 중 용액에 DIEA (398.10 mg, 3.08 mmol, 536.52 μL, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 30 ℃에서 30 분 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um; 이동상: [물 (10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 20%-50%, 10 min)로 정제하였다. 목적하는 분획을 동결건조하여 N-(1-벤질-4-피페리딜)프로프-2-엔아미드 (110 mg, 449.31 μmol, 29.2% 수율, 99.8% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00353
I-94 & I-95
Figure pct00354
단계 1: 1-(트리플루오로메틸)-3-(3-비닐페녹시)벤젠
1-브로모-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]벤젠 (1.1 g, 2.08 mmol, 1 eq) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (384.67 mg, 2.50 mmol, 423.64 μL, 1.2 eq)의 1,4-디옥산 (15 mL) 및 물 (5 mL) 중 교반된 용액에 Pd(dppf)Cl2 (152.29 mg, 208.14 μmol, 0.1 eq) 및 Cs2CO3 (2.03 g, 6.24 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 1 분 동안 발포시키고, 이어서, 100 ℃에서 30 분 동안 마이크로파하에 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3:1, Rf = 0.70)는 출발 물질이 남아있고, 하나의 신규 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1,Rf = 0.65)로 정제하여 1-(트리플루오로메틸)-3-(3-비닐페녹시)벤젠 (461 mg, 1.66 mmol, 79.6% 수율, 95.0% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00355
단계 2: (5S)-3-브로모-5-[3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-4,5-디하이드로이속사졸 & (5R)-3-브로모-5-[3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-4,5-디하이드로이속사졸
1-(트리플루오로메틸)-3-(3-비닐페녹시)벤젠 (230 mg, 826.89 μmol, 1 eq) 및 디브로모메타논 옥심 (335.44 mg, 1.65 mmol, 2 eq)의 EtOAc (10 mL) 중 교반된 용액에 NaHCO3 (694.65 mg, 8.27 mmol, 10 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1,Rf = 0.60)로 정제하여 잔류물을 수득하고, 이를 SFC (컬럼: REGIS (s, s) WHELK-O1 (250 mm* 30 mm, 5μm); 이동상: [0.1% NH3H2O IPA]; B%: 25%-25%, min)로 분리하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 동결건조하여 (5S)-3-브로모-5-[3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-4,5-디하이드로이속사졸 (31.26 mg, 80.95 μmol, 9.8% 수율, 100% 순도, SFC : Rt = 2.074 min, ee = 100%, [α]30.5 D = -123.4, MeOH, c = 0.047 g/100 mL)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00356
피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 동결건조하여 (5R)-3-브로모-5-[3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-4,5-디하이드로이속사졸 (44.06 mg, 110.67 μmol, 13.4% 수율, 97% 순도, SFC : Rt = 2.525 min, ee = 100%, [α]30.5 D = +169.5, MeOH, c = 0.039 g/100 mL)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00357
I-96 & I-97
Figure pct00358
단계 1: 3-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리딘
3-(트리플루오로메틸)페놀 (2.0 g, 12.34 mmol, 1.48 mL, 1 eq), 2-브로모-3-메틸-피리딘 (1.70 g, 9.87 mmol, 1.10 mL, 0.8 eq), CuI (117.48 mg, 616.87 μmol, 0.05 eq), K3PO4 (5.24 g, 24.67 mmol, 2 eq) 및 2-피콜린산 (151.89 mg, 1.23 mmol, 0.1 eq)의 DMSO (40 mL) 중 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하고, 혼합물을 120 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 혼합물에 물 (40 mL)을 첨가하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 5/1, Rf = 0.52)로 정제하여 3-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리딘 (900 mg, 3.53 mmol, 28.6% 수율, 99.4% 순도)을 무색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00359
단계 2: 3-메틸-1-옥시도-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리딘
3-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리딘 (900 mg, 3.54 mmol, 1 eq)의 DCM (30 mL) 중 용액에 m-CPBA (3.60 g, 17.71 mmol, 85% 순도, 5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 Na2S2O3 (30 mL) 및 aq. NaHCO3 (4 M, 30 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-메틸-1-옥시도-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리딘 (953 mg, 2.76 mmol, 78.0% 수율, 78.0% 순도)을 밝은 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00360
단계 3: 6-클로로-3-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리딘
3-메틸-1-옥시도-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리딘-1-윰 (900 mg, 2.61 mmol, 1 eq) 및 POCl3 (32.68 g, 213.14 mmol, 19.81 mL, 81.74 eq)의 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 N2하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 0 ℃로 냉각하고, 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 10/1, TLC: PE/EtOAc = 10/1, Rf = 0.70)로 정제하여 6-클로로-3-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리딘 (700 mg, 1.50 mmol, 57.6% 수율, 61.8% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00361
단계 4: 3-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-6-비닐-피리딘
6-클로로-3-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리딘 (700 mg, 1.50 mmol, 1 eq)의 1,4-디옥산 (15 mL) 중 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (347.42 mg, 2.26 mmol, 382.62 μL, 1.5 eq), Cs2CO3 (979.96 mg, 3.01 mmol, 2 eq), Pd(dppf)Cl2 (110.04 mg, 150.38 μmol, 0.1 eq) 및 H2O (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 N2하에 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, H2O (40 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 5/1, Rf = 0.55)로 정제하여 3-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-6-비닐-피리딘 (380 mg, 1.02 mmol, 67.9% 수율, 75% 순도)을 적색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00362
단계 5: (5R)-3-브로모-5-[5-메틸-6-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-피리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 & (5S)-3-브로모-5-[5-메틸-6-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-피리딜]-4,5-디하이드로이속사졸
3-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-6-비닐-피리딘 (350.0 mg, 940.0 0 μmol, 1 eq)의 EtOAc (10 mL) 중 용액에 NaHCO3 (789.69 mg, 9.40 mmol, 10.0 eq) 및 디브로모메타논 옥심 (381.3 mg, 1.89 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 5:1, Rf = 0.47)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, H2O (30 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc=1/0 내지 5/1, Rf = 0.47)로 정제하여 생성물을 수득하고, 이를 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250mm*30mm,5um); 이동상: [0.1%NH3H2O ETOH];B%: 15%-15%,min)로 분리하여 (5R)-3-브로모-5-[5-메틸-6-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-피리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 (42.61 mg, 106.21 μmol, 11.3% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 2.251 min, ee = 99.48%, [α]29.7 D = +136 (MeOH, c = 0.050 g/100 mL))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00363
및 (5S)-3-브로모-5-[5-메틸-6-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-피리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 (45.53 mg, 113.5 μmol, 12.1% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 1.853 min, ee = 100%, [α]29.8 D = -126 (MeOH, c = 0.050 g/100 mL))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00364
I-98 & I-99
Figure pct00365
단계 1: 2-메틸-5-비닐-아닐린
5-브로모-2-메틸-아닐린 (1.5 g, 8.06 mmol, 1 eq), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (1.49 g, 9.67 mmol, 1.64 mL, 1.2 eq) 및 Cs2CO3 (7.88 g, 24.19 mmol, 3 eq)의 1,4-디옥산 (15 mL) 및 H2O (5 mL) 중 혼합물을 Pd(dppf)Cl2 (589.93 mg, 806.24 μmol, 0.1 eq)에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하고, 110 ℃에서 3 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 이어서, 물 (40 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaCl (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 5/1, Rf = 0.44)로 정제하여 2-메틸-5-비닐-아닐린 (604 mg, 4.17 mmol, 51.8% 수율, 92% 순도)을 적색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00366
단계 2: N-(2-메틸-5-비닐-페닐)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민
2-메틸-5-비닐-아닐린 (300.0 mg, 2.07 mmol, 1 eq), 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (468.31 mg, 2.07 mmol, 1 eq), t-BuONa (398.30 mg, 4.14 mmol, 2.0 eq), RuPhos (193.39 mg, 414.45 μmol, 0.2 eq) 및 Pd2(dba)3 (189.76 mg, 207.22 μmol, 0.1 eq)의 톨루엔 (20.0 mL) 중 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 이어서, 포화 수성 NaHCO3 (80 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc=1/0 내지 5/1, Rf = 0.41)로 정제하여 N-(2-메틸-5-비닐-페닐)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (420 mg, 1.39 mmol, 67.0% 수율, 92% 순도)을 적색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00367
단계 3: N-[5-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-2-메틸-페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 & N-[5-[(5S)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-2-메틸-페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민
N-(2-메틸-5-비닐-페닐)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (400.0 mg, 1.32 mmol, 1.0 eq)의 EtOAc (10.0 mL) 중 용액에 NaHCO3 (1.11 g, 13.22 mmol, 10.0 eq) 및 디브로모메타논 옥심 (536.47 mg, 2.64 mmol, 2.0 eq)을 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물 (80 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 5/1, Rf = 0.20)로 정제하여 생성물을 수득하고, 이를 SFC (컬럼: Phenomenex-Cellulose-2 (250mm*30mm, 10um); 이동상: [0.1%NH3H2O ETOH]; B%: 50%-50%, min)로 분리하여 N-[5-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-2-메틸-페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (17.52 mg, 43.78 μmol, 3.3% 수율, 100% 순도, SFC: Rt = 1.155 min, ee = 99.66 %, [α]29.8 D = +153.333 (MeOH, c = 0.030g/100 mL))을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00368
및 N-[5-[(5S)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-2-메틸-페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (35.84 mg, 89.11 μmol, 6.7% 수율, 99.5% 순도, SFC: Rt = 0.666 min, ee = 100%, [α]29.7 D = -140 (MeOH, c = 0.020g/100 mL))을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00369
I-42
Figure pct00370
단계 1: 7-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]퀴놀린-5-아민
5-브로모-7-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]퀴놀린 (500 mg, 1.22 mmol, 1 eq) 및 3급-부틸 카바메이트 (715.96 mg, 6.11 mmol, 5 eq)의 1,4-디옥산 (2 mL) 중 혼합물에 Cs2CO3 (1.19 g, 3.67 mmol, 3 eq) Pd(OAc)2 (27.44 mg, 122.23 μmol, 0.1 eq) 및 XPhos (58.27 mg, 122.23 μmol, 0.1 eq)를 N2 분위기하에 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 120 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 H2O (50 mL)로 희석하고, EtOAc (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (순수한 PE 내지 PE/EtOAc = 9/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.6)로 정제하여 7-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]퀴놀린-5-아민 (200 mg, 525.86 μmol, 43.0% 수율, 80.0% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00371
단계 2: N-[7-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-5-퀴놀릴]프로프-2-엔아미드
7-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]퀴놀린-5-아민 (200 mg, 525.86 μmol, 1 eq)의 DCM (5 mL) 중 용액에 DIEA (135.93 mg, 1.05 mmol, 183.19 μL, 2 eq) 및 프로프-2-에노일 클로라이드 (71.39 mg, 788.78 μmol, 64.32 μL, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30 mm*5 μm; 이동상: [물 (0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v)-ACN]; B%: 49%-69%, 10 min)로 정제하고, 동결건조하여 N-[7-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-5-퀴놀릴]프로프-2-엔아미드 (47.42 mg, 132.34 μmol, 25.2% 수율, 100.0% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00372
I-100 & I-101
Figure pct00373
단계 1: 7-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-5-비닐-퀴놀린
5-브로모-7-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]퀴놀린 (320 mg, 782.29 μmol, 1 eq) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (722.91 mg, 4.69 mmol, 796.15 μL, 6 eq)의 1,4-디옥산 (8 mL) 중 혼합물에 Cs2CO3 (2 M, 1.17 mL, 3 eq) 및 Pd(dppf)Cl2 (57.24 mg, 78.23 μmol, 0.1 eq)를 N2 분위기하에 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 마이크로파 (0 bar)하에 1시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 4/1, Rf = 0.40)는 출발 물질이 소모되고, 하나의 주요 신규 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O (5 mL)로 희석하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 TLC (PE/EtOAc = 4/1, TLC: PE/EtOAc = 4/1, Rf = 0.40)로 정제하여 7-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-5-비닐-퀴놀린 (150 mg, 428.18 μmol, 54.7% 수율, 90.0% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00374
단계 2: (5R)-3-브로모-5-[7-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-5-퀴놀릴]-4,5-디하이드로이속사졸 및 (5S)-3-브로모-5-[7-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-5-퀴놀릴]-4,5-디하이드로이속사졸
7-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-5-비닐-퀴놀린 (150 mg, 428.18 μmol, 1 eq)의 EtOAc (10 mL) 중 용액에 NaHCO3 (359.71 mg, 4.28 mmol, 10 eq) 및 디브로모메타논 옥심 (173.70 mg, 856.36 μmol, 2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 30 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 2/1, Rf = 0.40)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 하나의 주요 신규 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 TLC (PE/EtOAc = 2/1, TLC: PE/EtOAc = 2/1, Rf = 0.40)로 정제하고, 이어서, 분취용 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK IC(250 mm*30 mm, 10 μm); 이동상: [0.1% NH3H2O EtOH]; B%: 40%-40%)로 정제하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (20 mL) 및 H2O (40 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 (5R)-3-브로모-5-[7-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-5-퀴놀릴]-4,5-디하이드로이속사졸 (30.42 mg, 69.58 μmol, 16.3% 수율, 100.0% 순도, Rt = 1.617, ee = 100%, [α]30.4 D= +24.488 (MeOH, c = 0.109 g/100 mL))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00375
피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (20 mL) 및 H2O (40 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 (5S)-3-브로모-5-[7-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-5-퀴놀릴]-4,5-디하이드로이속사졸 (29.00 mg, 66.33 μmol, 15.49% 수율, 100% 순도, Rt = 2.635, ee = 99.86%, [α]30.4 D= -9.992 (MeOH, c = 0.088 g/100 mL))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00376
I-102 & I-104
Figure pct00377
단계 1: 1-메틸-2-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)-4-비닐벤젠
2-메틸-5-비닐-페놀 (981.31 mg, 6.87 mmol, 1.1 eq)의 DMSO (30 mL) 중 용액에 1-요오도-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (1.7 g, 6.25 mmol, 899.47 μL, 1 eq), CuI (59.51 mg, 312.49 μmol, 0.05 eq), K3PO4 (2.65 g, 12.50 mmol, 2.0 eq) 및 2-피콜린산 (76.94 mg, 624.99 μmol, 0.1 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 120 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 100/1, Rf = 0.6)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (순수한 PE 내지 PE/EtOAc = 100/1, TLC: PE/EtOAc = 100/1, Rf = 0.6)로 정제하여 1-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-4-비닐-벤젠 (1.3 g, 3.74 mmol, 59.8% 수율, 80.0% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00378
단계 2: 3-브로모-5-(4-메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸
디브로모메타논 옥심 (1.02 g, 5.05 mmol, 1.2 eq)의 EtOAc (20 mL) 중 용액에 NaHCO3 (3.53 g, 42.05 mmol, 10 eq) 및 1-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-4-비닐-벤젠 (1.3 g, 4.20 mmol, 1 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 30 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 여과한 후, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 5/1, TLC: PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.56)로 정제하여 3-브로모-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-4,5-디하이드로이속사졸 (270 mg, 665.24 μmol, 15.8% 수율, 98.6% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00379
단계 3: (S)-3-클로로-5-(4-메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸 및 (R)-3-클로로-5-(4-메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸
3-브로모-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-4,5-디하이드로이속사졸 (150 mg, 369.58 μmol, 1 eq)의 1,4-디옥산 (2 mL) 중 용액에 염화수소 (1.02 g, 27.98 mmol, 1 mL, 75.70 eq) (물 중 4 M)를 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 키랄 SFC (컬럼: REGIS (s,s) WHELK-O1 (250mm*30mm,5um);이동상: [0.1% NH3H2O EtOH]; B%: 20%-20%)로 분리하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (100 mL) 및 H2O (100 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 (5S)-3-클로로-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-4,5-디하이드로이속사졸 (14.22 mg, 38.43 μmol, 10.4% 수율, 96.1% 순도, SFC: Rt = 1.71, ee = 100%, [α]24.2 D = -70 (MeOH, c = 0.020 g/100 mL))을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00380
피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (10 mL) 및 H2O (10 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 (5R)-3-클로로-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-4,5-디하이드로이속사졸 (21.42 mg, 60.21 μmol, 16.3 % 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 2.876, ee = 100.0%, [α]24.2 D = +10 (MeOH, c = 0.020 g/100 mL))을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00381
I-105 & I-106
Figure pct00382
단계 1: 1-브로모-2-플루오로-5-요오도-4-메틸-벤젠
0 ℃로 냉각된 5-브로모-4-플루오로-2-메틸-아닐린 (3 g, 14.70 mmol, 1 eq)의 MeCN (30 mL) 중 용액에 H2O (5 mL)에 용해시킨 H2SO4 (3.56 g, 36.32 mmol, 1.94 mL, 2.47 eq)를 첨가하였다. 5 분 동안 교반한 후, NaNO2 (2.03 g, 29.41 mmol, 2 eq)의 H2O (5 mL) 중 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 추가 15 분 동안 0 ℃에서 교반하였다. 이어서, NaI (8.82 g, 58.81 mmol, 4 eq)의 H2O (5 mL) 중 용액을 첨가하였다. 반응을 추가 20 분 동안 25 ℃에서 교반하였다. 혼합물에 물 (100 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 200/1 내지 100/1, TLC: PE/EtOAc = 100/1, Rf = 0.52)로 정제하여 1-브로모-2-플루오로-5-요오도-4-메틸-벤젠 (4.6 g, 13.15 mmol, 89.4% 수율, 90% 순도)을 적색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00383
단계 2: 1-브로모-2-플루오로-4-메틸-5-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]벤젠
1-브로모-2-플루오로-5-요오도-4-메틸-벤젠 (1.5 g, 4.29 mmol, 1 eq) 및 3-(트리플루오로메틸)페놀 (590.69 mg, 3.64 mmol, 437.55 μL, 0.85 eq)의 DMSO (15 mL) 중 용액에 CuI (40.82 mg, 214.34 μmol, 0.05 eq), 피리딘-2-카복실산 (42.22 mg, 342.94 μmol, 0.08 eq) 및 K3PO4 (1.52 g, 7.16 mmol, 1.67 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (50 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 200/1 내지 10/1, TLC: PE/EtOAc = 10/1, Rf = 0.40)로 정제하여 1-브로모-2-플루오로-4-메틸-5-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]벤젠 (1 g, 2.01 mmol, 46.8% 수율, 70% 순도)을 적색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00384
단계 3: 1-플루오로-5-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-비닐-벤젠
1-브로모-2-플루오로-4-메틸-5-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]벤젠 (1 g, 2.01 mmol, 1 eq) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (463.21 mg, 3.01 mmol, 510.14 μL, 1.5 eq)의 1,4-디옥산 (10 mL) 및 H2O (2 mL) 중 용액에 Pd(dppf)Cl2 (146.71 mg, 200.51 μmol, 0.1 eq) 및 Cs2CO3 (1.96 g, 6.02 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 혼합물에 물 (30 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 200/1 내지 10/1,TLC: PE/EtOAc = 10/1, Rf = 0.39)로 정제하여 1-플루오로-5-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-비닐-벤젠 (350 mg, 945.12 μmol, 47.1% 수율, 80% 순도)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00385
단계 4: (5S)-3-브로모-5-[2-플루오로-4-메틸-5-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-4,5-디하이드로이속사졸 (5R)-3-브로모-5-[2-플루오로-4-메틸-5-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-4,5-디하이드로이속사졸
1-플루오로-5-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-비닐-벤젠 (350 mg, 945.12 μmol, 1 eq)의 EtOAc (10 mL) 중 용액에 NaHCO3 (793.99 mg, 9.45 mmol, 367.59 μL, 10 eq) 및 디브로모메타논 옥심 (287.55 mg, 1.42 mmol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (30 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 200/1 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.38)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 생성물을 SFC (컬럼: REGIS (s,s) WHELK-O1 (250 mm*30 mm, 5 μm); 이동상: [0.1% NH3ㆍH2O IPA]; B%: 20%-20%, min)로 분리하여 피크 1 (Rt = 1.679 min, ee = 100%) 및 피크 2 (Rt = 2.064 min, ee = 100%)를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (20 mL) 및 H2O (40 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 (5S)-3-브로모-5-[2-플루오로-4-메틸-5-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-4,5-디하이드로이속사졸 (77.64 mg, 185.66 μmol, 19.6% 수율, 100% 순도, SFC: Rt = 1.679, ee = 100%, [α]28.3 D = -198.068(MeOH, c = 0.0414 g/100 mL))을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00386
피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (20 mL) 및 H2O (40 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 (5R)-3-브로모-5-[2-플루오로-4-메틸-5-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-4,5-디하이드로이속사졸 (74.74 mg, 176.76 μmol, 18.7% 수율, 98.9% 순도, SFC: Rt = 2.064, ee = 100%, [α]28.3 D = +185.941 (MeOH, c = 0.0441 g/100 mL))을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00387
I-107 & I-108
Figure pct00388
단계 1: 3-이미다졸-1-일-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-4,5-디하이드로이속사졸
3-브로모-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-4,5-디하이드로이속사졸 (300 mg, 584.72 μmol, 1 eq), 이미다졸 (199.03 mg, 2.92 mmol, 26.48 μL, 5 eq) 및 Cs2CO3 (571.54 mg, 1.75 mmol, 3 eq)의 MeCN (12 mL) 중 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.28)는 출발 물질이 소모되고, 하나의 주요 신규 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 이어서, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서, 농축하였다. 잔류물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.28)로 정제하여 3-이미다졸-1-일-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-4,5-디하이드로이속사졸 (150 mg, 386.47 μmol, 66.0% 수율, 99.8% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00389
단계 2: (5S)-3-이미다졸-1-일-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-4,5-디하이드로이속사졸 & (5R)-3-이미다졸-1-일-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-4,5-디하이드로이속사졸
3-이미다졸-1-일-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-4,5-디하이드로이속사졸 (150 mg, 386.47 μmol, 1 eq)을 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD-H (250mm*30mm, 5μm); 이동상: [0.1%NH3H2O ETOH]; B%: 25%-25%, min)로 분리하여 피크 1 (3.357) 및 피크 2 (3.507)를 수득하였다. 피크 2를 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD-H (250mm*30mm, 5μm); 이동상: [0.1%NH3H2O ETOH]; B%: 30%-30%, min)로 추가로 분리하여 피크 2 (3.507)를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (20 mL) 및 H2O (10 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 (5S)-3-이미다졸-1-일-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-4,5-디하이드로이속사졸 (22.94 mg, 59.22 μmol, 15.3% 수율, 100% 순도) (SFC: Rt = 3.348, ee = 99.78%, [α]27.3 D =-254.901 (MeOH, c = 0.051 g/100 mL))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00390
피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (20 mL) 및 H2O (10 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 (5R)-3-이미다졸-1-일-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-4,5-디하이드로이속사졸 (24.17 mg, 61.40 μmol, 15.8% 수율, 98.4% 순도) (SFC: Rt = 3.507, ee = 94.76%, [α]27.1 D = + 164.417 (MeOH, c = 0.1002 g/100 mL))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00391
I-109 & I-110
Figure pct00392
단계 1: 5-브로모-2-메톡시-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린
5-브로모-2-메톡시-아닐린 (500 mg, 2.47 mmol, 1 eq), [3-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 (470.00 mg, 2.47 mmol, 1 eq), DIEA (639.65 mg, 4.95 mmol, 862.06 μL, 2 eq) 및 Cu(OAc)2 (539.38 mg, 2.97 mmol, 1.2 eq)의 DCM (10 mL) 중 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 N2하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 이어서, DCM (100 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 10/1, TLC: PE/EtOAc = 10/1, Rf = 0.26)로 정제하여 5-브로모-2-메톡시-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 (650 mg, 1.82 mmol, 73.6% 수율, 97.0% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00393
단계 2: 2-메톡시-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-비닐-아닐린
5-브로모-2-메톡시-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 (600 mg, 1.68 mmol, 1 eq), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (388.12 mg, 2.52 mmol, 427.44 μL, 1.5 eq), 및 Cs2CO3 (1.10 g, 3.36 mmol, 2 eq)의 1,4-디옥산 (12 mL) 및 H2O (3 mL) 중 혼합물을 N2로 탈기하고, Pd(dppf)Cl2 (61.51 mg, 84.00 μmol, 0.05 eq)를 첨가하고, 이어서, 100 ℃까지 2 시간 동안 N2하에 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (50mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 10/1, TLC: PE/EtOAc = 10/1, Rf = 0.36)로 정제하여 2-메톡시-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-비닐-아닐린 (270 mg, 828.55 μmol, 49.3% 수율, 90.0% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00394
단계 3: 5-[(5S)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-2-메톡시-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 & 5-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-2-메톡시-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린
2-메톡시-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-비닐-아닐린 (270 mg, 828.55 μmol, 1 eq)의 EtOAc (10 mL) 중 용액에 NaHCO3 (696.07 mg, 8.29 mmol, 10 eq) 및 디브로모메타논 옥심 (252.09 mg, 1.24 mmol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 30 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.44)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 생성물을 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250mm*30mm, 5μm); 이동상: [0.1%NH3H2O ETOH]; B%: 40%-40%, min)로 분리하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (20 mL) 및 H2O (10 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 5-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-2-메톡시-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 (66.73 mg, 154.77 μmol, 18.6% 수율, 96.3% 순도) (SFC: Rt = 1.178, ee = 100%, [α]28.3 D = + 191.78 (MeOH, c = 0.073 g/100 mL))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00395
피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (20 mL) 및 H2O (10 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 5-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-2-메톡시-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 (66.73 mg, 154.77 μmol, 18.6% 수율, 96.3% 순도) (SFC: Rt = 1.712, ee = 99.88%, [α]28.3 D = -209.52 (MeOH, c = 0.063 g/100 mL))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00396
I-145 & I-146
Figure pct00397
단계 1: 3급-부틸 (3R)-3-포밀피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 (3R)-3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (4 g, 18.58 mmol, 1 eq)의 DCM (40 mL) 중 용액에 데스-마르틴 (11.03 g, 26.01 mmol, 8.05 mL, 1.4 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 2/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.45)로 정제하여 3급-부틸 (3R)-3-포밀피페리딘-1-카복실레이트 (2.8 g, 9.72 mmol, 52.3% 수율, 74.0% 순도)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00398
단계 2: 3급-부틸 (3S)-3-비닐피페리딘-1-카복실레이트
메틸(트리페닐)포스포늄;브로마이드 (2.66 g, 7.46 mmol, 1.3 eq)의 THF (10 mL) 중 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 이어서, n-BuLi (2.5 M, 2.98 mL, 1.3 eq)를 N2 분위기하에 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 0.5 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고, 3급-부틸 (3R)-3-포밀피페리딘-1-카복실레이트 (1.4 g, 5.74 mmol, 1 eq)의 THF (5 mL) 중 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 27 ℃에서 4 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 이어서, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 2/1, TLC: PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.65)로 정제하여 3급-부틸 (3S)-3-비닐피페리딘-1-카복실레이트 (400 mg, 1.70 mmol, 29.7% 수율, 90.0% 순도)를 무색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00399
단계 3: 3급-부틸 (3R)-3-(3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 (3S)-3-비닐피페리딘-1-카복실레이트 (360 mg, 1.70 mmol, 1 eq) 및 디브로모메타논 옥심 (380.13 mg, 1.87 mmol, 1.1 eq)의 EtOAc (15 mL) 중 용액에 NaHCO3 (1.43 g, 17.04 mmol, 10 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 2/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.40)로 정제하여 3급-부틸 (3R)-3-(3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트 (360 mg, 1.03 mmol, 60.2% 수율, 95.0% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00400
단계 4: 3-브로모-5-[(3R)-3-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸
3급-부틸 (3R)-3-(3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트 (320 mg, 960.32 μmol, 1 eq)의 DCM (9 mL) 중 용액에 TFA (4.62 g, 40.52 mmol, 3 mL, 42.19 eq)를 30 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 2/1, Rf = 0.05)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 3-브로모-5-[(3R)-3-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 (330 mg, 950.66 μmol, 99.0% 수율, N/A 순도, TFA)을 무색 검으로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00401
단계 5: (5S)-3-브로모-5-[(3R)-1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 및 (5R)-3-브로모-5-[(3R)-1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸
3-브로모-5-[(3R)-3-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 (330 mg, 950.66 μmol, 1 eq, TFA) 및 DIEA (614.33 mg, 4.75 mmol, 827.94 μL, 5 eq)의 DCM (10 mL) 중 용액에 1-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (275 mg, 1.15 mmol, 175.16 μL, 1.21 eq)을 30 ℃에서 12 시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 5/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.40)로 정제하였다. 목적하는 화합물을 감압하에 농축시켜 잔류물 (120 mg, 90% 순도)를 수득하고, 이를 키랄 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250mm*30mm, 5um); 이동상: [0.1%NH3ㆍH2O/EtOH]; B%: 10%-10%)로 분리하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (15 mL) 및 물 (15 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 (5S)-3-브로모-5-[(3R)-1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 (55.30 mg, 140.08 μmol, 14.7% 수율, 99.1% 순도, SFC: Rt = 1.849, Dr = 97.02%, [α]28.4 D = -81.48 (CHCl3, c = 0.054 g/100 mL))을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00402
피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (15 mL) 및 물 (15 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 (5R)-3-브로모-5-[(3R)-1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 (33.70 mg, 83.99 μmol, 8.8% 수율, 97.5% 순도, SFC: Rt = 2.141, Dr = 97.22%, [α]28.5 D = +76.19 (CHCl3, c = 0.021 g/100 mL))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00403
I-111 & I-112
Figure pct00404
단계 1: N-(2-메틸-5-비닐-페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민
2-메틸-5-비닐-아닐린 (300 mg, 2.07 mmol, 1 eq) 및 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (468.31 mg, 2.07 mmol, 1 eq)의 톨루엔 (9 mL) 중 교반된 용액에 Pd2(dba)3 (189.76 mg, 207.22 μmol, 0.1 eq), RuPhos (193.39 mg, 414.45 μmol, 0.2 eq), t-BuONa (398.30 mg, 4.14 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.65)로 정제하여 N-(2-메틸-5-비닐-페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (470 mg, 871.52 μmol, 42.0% 수율, 51.6% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00405
단계 2: N-[5R-(3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-2-메틸-페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 & N-[5S-(3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-2-메틸-페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민
N-(2-메틸-5-비닐-페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (240 mg, 445.03 μmol, 1 eq)의 EtOAc (6 mL) 중 용액에 디브로모메타논 옥심 (180.53 mg, 890.07 μmol, 2 eq) 및 NaHCO3 (373.87 mg, 4.45 mmol, 10 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 2 분 동안 발포하고, 25 ℃에서 12 시간 동안 마이크로파하에 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Agela DuraShell C18 150*25 mm*5 μm; 이동상: [물 (0.05% NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 49%-79%, 10min)로 정제하였다. 목적하는 분획을 동결건조하여 화합물을 수득하고, 이를 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H(250 mm*30 mm, 5 μm); 이동상: [0.1%NH3H2O EtOH]; B%: 25%-25%, min)로 분리하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 동결건조하여 N-[5R-(3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-2-메틸-페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (27.01 mg, 67.49 μmol, 15.1% 수율, 100% 순도, SFC : Rt = 1.113 min, ee = 97.88%, [α]28.3 D = +156.25, MeOH, c = 0.032 g/100 mL)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00406
피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 동결건조하여 N-[5S-(3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-2-메틸-페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (18.97 mg, 47.40 μmol, 10.6% 수율, 100% 순도, SFC : Rt = 1.290 min, ee = 100%, [α]28.0 D = -133.33, MeOH, c = 0.033 g/100 mL)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00407
I-113 & I-114
Figure pct00408
단계 1: (5R)-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-3-피리미딘-5-일옥시-4,5-디하이드로이속사졸 & (5S)-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-3-피리미딘-5-일옥시-4,5-디하이드로이속사졸
3-브로모-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-4,5-디하이드로이속사졸 (250 mg, 487.27 μmol, 1 eq) 및 피리미딘-5-올 (51.50 mg, 536.00 μmol, 1.1 eq)의 DMSO (5 mL) 중 교반된 용액에 2-피콜린산 (4.80 mg, 38.98 μmol, 0.08 eq), K3PO4 (175.84 mg, 828.36 μmol, 1.7 eq) 및 CuI (4.64 mg, 24.36 μmol, 0.05 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 2/1, TLC: PE/EtOAc = 2/1, Rf = 0.45)로 정제하여 조 물질을 수득하고, 이를 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm, 5μm); 이동상: [0.1% NH3ㆍH2O IPA]; B%: 25%-25%, min)로 분리하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (20 mL) 및 H2O (40 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 (5R)-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-3-피리미딘-5-일옥시-4,5-디하이드로이속사졸 (17.98 mg, 43.29 μmol, 8.9% 수율, 100% 순도, SFC: Rt = 0.924 min, ee = 99.92%, [α]27.4 D = +28.571 (MeOH, c = 0.035 g/100 mL))을 적색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00409
피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (20 mL) 및 H2O (40 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 (5S)-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-3-피리미딘-5-일옥시-4,5-디하이드로이속사졸 (24.36 mg, 58.65 μmol, 12.0% 수율, 100% 순도, SFC: Rt = 1.117 min, ee = 94.82%, [α]27.4 D = -16.667 (MeOH, c = 0.024 g/100 mL))을 적색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00410
I-55
Figure pct00411
단계 1: 3급-부틸 (3R)-3-(프로프-2-에노일아미노)피롤리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 (3R)-3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트 (500.00 mg, 2.68 mmol, 455.37 μL, 1 eq) 및 Et3N (543.30 mg, 5.37 mmol, 747.32 μL, 2.0 eq)의 DCM (5 mL) 중 용액에 프로프-2-에노일 클로라이드 (267.27 mg, 2.95 mmol, 240.78 μL, 1.1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.60)는 하나의 주요 스팟이 형성됨을 나타내었다. 혼합물을 H2O (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.60)로 정제하여 3급-부틸 (3R)-3-(프로프-2-에노일아미노)피롤리딘-1-카복실레이트 (200 mg, 790.68 μmol, 29.5% 수율, 95.0% 순도)를 희미한 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00412
ES-LCMS m/z 어떠한 목적하는 MS도 발견되지 않았다.
단계 2: N-[(3R)-피롤리딘-3-일]프로프-2-엔아미드
3급-부틸 (3R)-3-(프로프-2-에노일아미노)피롤리딘-1-카복실레이트 (200 mg, 749.07 μmol, 1 eq)의 DCM (5 mL) 중 용액에 TFA (450 mg, 3.95 mmol, 1 mL, 5.27 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 N-[(3R)-피롤리딘-3-일]프로프-2-엔아미드 (100 mg, 355.22 μmol, 47.4% 수율, 90.3% 순도, TFA)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00413
ES-LCMS m/z 어떠한 목적하는 MS도 발견되지 않았다.
단계 3: N-[(3R)-1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피롤리딘-3-일]프로프-2-엔아미드
N-[(3R)-피롤리딘-3-일]프로프-2-엔아미드 (100 mg, 644.16 μmol, 1 eq, TFA) 및 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (180 mg, 753.04 μmol, 116.13 μL, 1.17 eq)의 THF (3 mL) 중 용액에 K2CO3 (90.09 mg, 651.83 μmol, 1.01 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.47)는 하나의 주요 스팟이 형성됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Welch Xtimate C18 150 x 25mm x 5㎛; 이동상: [물(10 mm NH4HCO3)-ACN]; B%: 35%-65%, 10 min)로 정제하고, 이어서, 동결건조하여 N-[(3R)-1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피롤리딘-3-일]프로프-2-엔아미드 (17.18 mg, 56.52 μmol, 8.8% 수율, 98.1% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00414
I-56
Figure pct00415
단계 1: 3급-부틸 N-[4-[4-(트리플루오로메틸)아닐리노]사이클로헥실]카바메이트
3급-부틸 N-(4-아미노사이클로헥실)카바메이트 (200 mg, 933.26 μmol, 1 eq)의 DCM (10 mL) 중 교반된 용액에 DIEA (361.84 mg, 2.80 mmol, 487.66 μL, 3 eq), Cu(OAc)2 (339.01 mg, 1.87 mmol, 2 eq) 및 [4-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 (186.11 mg, 979.92 μmol, 1.05 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 29 ℃에서 48 시간 동안 산소 분위기 (15 Psi)하에 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.50)는 하나의 신규 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 TLC (PE/EtOAc = 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.50)로 정제하여 3급-부틸 N-[4-[4-(트리플루오로메틸)아닐리노]사이클로헥실]카바메이트 (100 mg, 251.12 μmol, 26.9% 수율, 90.0% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00416
단계 2: N4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로헥산-1,4-디아민
3급-부틸 N-[4-[4-(트리플루오로메틸)아닐리노]사이클로헥실]카바메이트 (100 mg, 251.12 μmol, 1 eq)의 DCM (10 mL) 중 교반된 용액에 TFA (4.62 g, 40.52 mmol, 3 mL, 161.35 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 29 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축하여 N4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로헥산-1,4-디아민 (100 mg, 185.06 μmol, 73.7% 수율, 90.0% 순도, 2TFA)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00417
단계 3: N-[4-[4-(트리플루오로메틸)아닐리노]사이클로헥실]프로프-2-엔아미드
N4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로헥산-1,4-디아민 (100 mg, 185.06 μmol, 1 eq, 2TFA)의 DCM (10 mL) 중 교반된 용액에 DIEA (143.51 mg, 1.11 mmol, 193.40 μL, 6 eq) 및 프로프-2-에노일 클로라이드 (15.07 mg, 166.55 μmol, 13.58 μL, 0.9 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 29 ℃에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Agela DuraShell C18 150*25mm*5um; 이동상: [물 (0.05% NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 38%-68%, 10min)로 정제하였다. 목적하는 분획을 동결건조하여 N-[4-[4-(트리플루오로메틸)아닐리노]사이클로헥실]프로프-2-엔아미드 (26.14 mg, 81.18 μmol, 43.9% 수율, 97.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00418
I-57
Figure pct00419
단계 1: 3급-부틸 (3S)-3-(프로프-2-에노일아미노)피롤리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 (3S)-3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트 (500.00 mg, 2.68 mmol, 1 eq) 및 Et3N (545.25 mg, 5.39 mmol, 750 μL, 2.01 eq)의 DCM (5 mL) 중 용액을 28 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 이어서, 프로프-2-에노일 클로라이드 (290 mg, 3.20 mmol, 261.26 μL, 1.19 eq)를 0 ℃에서 적가하였다. 수득한 혼합물을 28 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 3급-부틸 (3S)-3-(프로프-2-에노일아미노)피롤리딘-1-카복실레이트 (560 mg, 2.10 mmol, 78.1% 수율, 90.0% 순도)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00420
단계 2: N-[(3S)-피롤리딘-3-일]프로프-2-엔아미드
3급-부틸 (3S)-3-(프로프-2-에노일아미노)피롤리딘-1-카복실레이트 (560 mg, 2.10 mmol, 1 eq)의 DCM (6 mL) 및 TFA (2 mL) 중 용액을 28 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, pH = 7이 될 때까지 NaHCO3로 중성화하고, EtOAc (20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 N-[(3S)-피롤리딘-3-일]프로프-2-엔아미드 (600 mg, 1.89 mmol, 90.0% 수율, 80.0% 순도, TFA)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00421
단계 3: N-[(3S)-1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피롤리딘-3-일]프로프-2-엔아미드
N-[(3S)-피롤리딘-3-일]프로프-2-엔아미드 (300 mg, 944.12 μmol, 1 eq, TFA)의 DCM (5 mL) 중 용액에 DIEA (600 mg, 4.64 mmol, 808.63 μL, 4.92 eq) 및 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (180 mg, 753.04 μmol, 116.13 μL, 7.98e-1 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 28 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Agela DuraShell C18 150*25mm*5um;이동상: [물(0.05% NH3ㆍH2O+10mM/NH4HCO3)-ACN]; B%: 34%-49%,14min)로 정제하여 N-[(3S)-1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피롤리딘-3-일]프로프-2-엔아미드 (26.17 mg, 85.08 μmol, 9.0% 수율, 97.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00422
I-115 & I-116
Figure pct00423
단계 1: 5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-3-(1,2,4-트리아졸-1-일)-4,5-디하이드로이속사졸
3-브로모-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-4,5-디하이드로이속사졸 (300 mg, 584.72 μmol, 1 eq)의 DMF (10 mL) 중 용액에 Cs2CO3 (571.54 mg, 1.75 mmol, 3 eq) 및 4H-1,2,4-트리아졸 (121.15 mg, 1.75 mmol, 3 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm; 이동상: [물 (0.05%HCl)-ACN]; B%: 58%-78%, 10min)로 정제하고, 이어서, 동결건조하여 5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-3-(1,2,4-트리아졸-1-일)-4,5-디하이드로이속사졸 (150 mg, 384.33 μmol, 65.7% 수율, 99.5% 순도)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00424
단계 2: (5R)-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-3-(1,2,4-트리아졸-1-일)-4,5-디하이드로이속사졸 & (5S)-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-3-(1,2,4-트리아졸-1-일)-4,5-디하이드로이속사졸
5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-3-(1,2,4-트리아졸-1-일)-4,5-디하이드로이속사졸 (150.00 mg, 384.33 μmol, 1 eq)을 SFC (컬럼: Phenomenex-Cellulose-2 (250mm*30mm, 5μm); 이동상: [0.1% NH3ㆍH2O MEOH]; B%: 40%-40%, min, 피크 1, 0.805, 피크 2, 0.912)로 분리하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (10 mL) 및 H2O (5 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 (5R)-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-3-(1,2,4-트리아졸-1-일)-4,5-디하이드로이속사졸 (18.04 mg, 45.66 μmol, 11.9% 수율, 98.3% 순도, SFC: Rt = 0.806, ee = 100%, [α]29.0 D = +139.753 (MeOH, c = 0.05 g/100 mL))을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00425
피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (10 mL) 및 H2O (5 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 (5S)-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-3-(1,2,4-트리아졸-1-일)-4,5-디하이드로이속사졸 (23.13 mg, 57.89 μmol, 15.0% 수율, 97.2% 순도, SFC: Rt = 0.912, ee = 97.06%, [α]28.9 D = -197.229 (MeOH, c = 0.0575 g/100 mL))을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00426
I-117 & I-118
Figure pct00427
단계 1: 5-브로모-2-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린
5-브로모-2-메틸-아닐린 (1 g, 5.37 mmol, 1 eq) 및 [3-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 (2.04 g, 10.75 mmol, 2 eq)의 DCM (20 mL) 중 용액에 Cu(OAc)2 (1.95 g, 10.75 mmol, 2 eq) 및 DIEA (2.78 g, 21.50 mmol, 3.74 mL, 4 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 28 ℃에서 12 시간 동안 O2 분위기 (15 psi)하에 교반하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 2/1, TLC: PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.40)로 정제하여 5-브로모-2-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 (1.2 g, 3.33 mmol, 61.9% 수율, 91.5% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00428
단계 2: 5-이소프로페닐-2-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린
5-브로모-2-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 (1 g, 2.03 mmol, 1 eq), 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (409.84 mg, 2.44 mmol, 1.2 eq)의 1,4-디옥산 (6 mL) 및 물 (2 mL) 중 용액에 Cs2CO3 (1.99 g, 6.10 mmol, 3 eq) 및 Pd(dppf)Cl2 (148.72 mg, 203.25 μmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 2 분 동안 발포시키고, 이어서, 100 ℃에서 30 분 동안 마이크로파 (2 bar)하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하고, 이어서, EtOAc (50 mL x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 2/1, TLC: PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.65)로 정제하여 5-이소프로페닐-2-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 (590 mg, 1.36 mmol, 67.0% 수율, 67.2% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00429
단계 3: 5-[(5R)-3-브로모-5-메틸-4H-이속사졸-5-일]-2-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 & 5-[(5S)-3-브로모-5-메틸-4H-이속사졸-5-일]-2-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린
5-이소프로페닐-2-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 (350 mg, 1.20 mmol, 1 eq) 및 디브로모메타논 옥심 (365.55 mg, 1.80 mmol, 1.5 eq)의 EtOAc (10 mL) 중 용액에 NaHCO3 (1.01 g, 12.01 mmol, 10 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 이어서, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 2/1, TLC: PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.65)로 정제하여 화합물을 수득하고, 이를 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250 mm*30 mm, 5 μm); 이동상: [0.1% NH3H2O EtOH]; B%: 30%-30%, min)로 분리하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 동결건조하여 5-[(5R)-3-브로모-5-메틸-4H-이속사졸-5-일]-2-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 (80 mg, 193.60 μmol, 16.1% 수율, 100% 순도, SFC : Rt = 4.340 min, ee = 99.2%, [α]29.3 D = +66.67, MeOH, c = 0.069 g/100 mL)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00430
피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 동결건조하여 5-[(5S)-3-브로모-5-메틸-4H-이속사졸-5-일]-2-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 (62 mg, 147.04 μmol, 12.2% 수율, 98.0% 순도 SFC : Rt = 5.143 min, ee = 98.1% [α]29.3 D = -69.10, MeOH, c = 0.055 g/100 mL)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00431
I-58
Figure pct00432
단계 1: 3급-부틸 N-[4-[4-(트리플루오로메틸)아닐리노]사이클로헥실]카바메이트
3급-부틸 N-(4-아미노사이클로헥실)카바메이트 (300 mg, 1.40 mmol, 1 eq)의 DCM (10 mL) 중 교반된 용액에 DIEA (542.76 mg, 4.20 mmol, 731.48 μL, 3 eq), Cu(OAc)2 (508.52 mg, 2.80 mmol, 2 eq) 및 [4-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 (319.05 mg, 1.68 mmol, 1.2 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 29 ℃에서 48 시간 동안 산소 분위기 (15 Psi)하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 TLC (PE/EtOAc = 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.40)로 정제하여 3급-부틸 N-[4-[4-(트리플루오로메틸)아닐리노]사이클로헥실]카바메이트 (200 mg, 502.24 μmol, 35.9% 수율, 90.0% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00433
단계 2: N4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로헥산-1,4-디아민
3급-부틸 N-[4-[4-(트리플루오로메틸)아닐리노]사이클로헥실]카바메이트 (200 mg, 502.23 μmol, 1 eq)의 DCM (10 mL) 중 교반된 용액에 TFA (4.62 g, 40.52 mmol, 3 mL, 80.68 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 29 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축하여 N4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로헥산-1,4-디아민 (160 mg, 296.10 μmol, 59.0% 수율, 90.0% 순도, 2TFA)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00434
단계 3: N-[4-[4-(트리플루오로메틸)아닐리노]사이클로헥실]프로프-2-엔아미드
N4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로헥산-1,4-디아민 (160 mg, 296.10 μmol, 1 eq, 2TFA)의 DCM (10 mL) 중 교반된 용액에 DIEA (229.61 mg, 1.78 mmol, 309.45 μL, 6 eq) 및 프로프-2-에노일 클로라이드 (24.12 mg, 266.49 μmol, 21.73 μL, 0.9 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 29 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Agela DuraShell C18 150*25mm*5um; 이동상: [물 (0.05% NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 50%-80%, 10min)로 정제하였다. 목적하는 분획을 동결건조하여 N-[4-[4-(트리플루오로메틸)아닐리노]사이클로헥실]프로프-2-엔아미드 (22.3 mg, 71.40 μmol, 24.1% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00435
I-147 & I-148
Figure pct00436
단계 1: 3급-부틸 (3R)-3-포밀피롤리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 (3R)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (1.5 g, 7.45 mmol, 1 eq)의 DCM (50 mL) 중 용액에 데스-마르틴 퍼요오디난 (4.11 g, 9.69 mmol, 3.00 mL, 1.3 eq)을 30 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.70)는 출발 물질의 약 50%가 소모되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.70)로 정제하여 3급-부틸 (3R)-3-포밀피롤리딘-1-카복실레이트 (800 mg, 4.02 mmol, 53.9% 수율, N/A 순도)를 무색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00437
단계 2: 3급-부틸 (3S)-3-비닐피롤리딘-1-카복실레이트
메틸(트리페닐)포스포늄;브로마이드 (1.72 g, 4.82 mmol, 1.2 eq)의 THF (20 mL) 중 용액에 n-BuLi (2.5 M, 2.25 mL, 1.4 eq)를 N2 분위기하에 -70 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 0 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -70 ℃로 냉각시켰다. 3급-부틸 (3R)-3-포밀피롤리딘-1-카복실레이트 (800 mg, 4.02 mmol, 1 eq)의 THF (5 mL) 중 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃로 서서히 가온하고, N2 분위기하에 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 10/1, Rf = 0.60)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 10/1, TLC: PE/EtOAc = 10/1, Rf = 0.60)로 정제하여 3급-부틸 (3S)-3-비닐피롤리딘-1-카복실레이트 (220 mg, 1.12 mmol, 27.8% 수율, N/A 순도)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00438
단계 3: 3급-부틸 (3R)-3-(3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)피롤리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 (3S)-3-비닐피롤리딘-1-카복실레이트 (200 mg, 1.01 mmol, 1 eq), 디브로모메타논 옥심 (250 mg, 1.23 mmol, 1.22 eq) 및 NaHCO3 (850 mg, 10.12 mmol, 9.98 eq)의 EtOAc (15 mL) 중 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 2/1, Rf = 0.33)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (30 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 2/1, TLC: PE/EtOAc = 2/1, Rf = 0.33)로 정제하여 3급-부틸 (3R)-3-(3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (210 mg, 636.20 μmol, 62.8% 수율, 96.7% 순도)를 무색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00439
단계 4: 3-브로모-5-[(3R)-피롤리딘-3-일]-4,5-디하이드로이속사졸
3급-부틸 (3R)-3-(3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (210 mg, 636.20 μmol, 1 eq)의 DCM (6 mL) 중 혼합물에 TFA (3.08 g, 27.01 mmol, 2 mL, 42.46 eq)를 25 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 2/1, Rf = 0.05)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 3-브로모-5-[(3R)-피롤리딘-3-일]-4,5-디하이드로이속사졸 (210 mg, 630.44 μmol, 99.1% 수율, N/A 순도, TFA)을 무색 검으로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00440
단계 5: (5S)-3-브로모-5-[(3R)-1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피롤리딘-3-일]-4,5-디하이드로이속사졸 및 (5R)-3-브로모-5-[(3R)-1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피롤리딘-3-일]-4,5-디하이드로이속사졸
3-브로모-5-[(3R)-피롤리딘-3-일]-4,5-디하이드로이속사졸 (210 mg, 630.44 μmol, 1 eq, TFA), 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (155 mg, 648.45 μmol, 1.03 eq) 및 DIEA (407.40 mg, 3.15 mmol, 549.05 μL, 5 eq)의 DCM (15 mL) 중 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.25)로 정제하였다. 목적하는 화합물을 감압하에 농축시켜 잔류물 (98 mg)를 수득하고, 이를 키랄 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um); 이동상: [0.1%NH3ㆍH2O/EtOH]; B%: 15%-15%)로 분리하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (10 mL) 및 물 (10 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 (5S)-3-브로모-5-[(3R)-1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피롤리딘-3-일]-4,5-디하이드로이속사졸 (44.31 mg, 117.47 μmol, 18.6% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 2.488, Dr = 96.54%, [α]29.3 D = -63.16 (CHCl3, c = 0.057 g/100 mL))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00441
피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (10 mL) 및 물 (10 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 (5R)-3-브로모-5-[(3R)-1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피롤리딘-3-일]-4,5-디하이드로이속사졸 (39.56 mg, 102.47 μmol, 16.3% 수율, 97.7% 순도, SFC: Rt = 2.631, Dr = 99.62%, [α]29.2 D = +53.85 (CHCl3, c = 0.052 g/100 mL))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00442
I-59
Figure pct00443
단계 1: 3급-부틸 4-[4-(트리플루오로메틸)아닐리노]피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트 (500 mg, 2.50 mmol, 1 eq), [4-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 (950 mg, 5.00 mmol, 2 eq), Cu(OAc)2 (900 mg, 4.96 mmol, 1.98 eq) 및 DIEA (1.6 g, 12.38 mmol, 2.16 mL, 4.96 eq)의 DCM (5 mL) 중 혼합물을 탈기하고, O2로 3 회 퍼징하고, 이어서, 혼합물을 O2 분위기하에 28 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.50)는 반응물 1이 소모되고, 2개의 신규 스팟이 형성됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.50)로 정제하여 3급-부틸 4-[4-(트리플루오로메틸)아닐리노]피페리딘-1-카복실레이트 (300 mg, 609.81 μmol, 24.4% 수율, 70.0% 순도)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00444
단계 2: N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-아민
3급-부틸 4-[4-(트리플루오로메틸)아닐리노]피페리딘-1-카복실레이트 (300 mg, 609.81 μmol, 1 eq)의 DCM (3 mL) 및 TFA (1 mL) 중 용액을 28 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, pH = 7이 될 때까지 NaHCO3로 중성화시키고, EtOAc (10 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-아민 (190 mg, 591.18 μmol, 97.0% 수율, 76.0% 순도)을 밝은 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00445
단계 3: 1-[4-[4-(트리플루오로메틸)아닐리노]-1-피페리딜]프로프-2-엔-1-온
N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-아민 (190 mg, 591.18 μmol, 1 eq) 및 DIEA (230 mg, 1.78 mmol, 309.97 μL, 3.01 eq)의 DCM (5 mL) 중 용액에 프로프-2-에노일 클로라이드 (60 mg, 662.92 μmol, 54.05 μL, 1.12 eq)를 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 28 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um;이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 33%-63%, 10 min)로 정제하여 1-[4-[4-(트리플루오로메틸)아닐리노]-1-피페리딜]프로프-2-엔-1-온 (15.98 mg, 52.60 μmol, 8.9% 수율, 98.2% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00446
I-149
Figure pct00447
단계 1: 3급-부틸 3-브로모-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-카복실레이트
3급-부틸 4-메틸렌피페리딘-1-카복실레이트 (500 mg, 2.53 mmol, 1 eq), 디브로모메타논 옥심 (616.91 mg, 3.04 mmol, 1.2 eq), NaHCO3 (212.92 mg, 2.53 mmol, 1 eq)의 EtOAc (10 mL) 중 혼합물을 탈기하고, N2로 3 회 퍼징하고, 이어서, 혼합물을 N2 분위기하에 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3급-부틸 3-브로모-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-카복실레이트 (530 mg, 1.58 mmol, 62.2% 수율, 95.0% 순도)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00448
단계 2: 3-브로모-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데크-2-엔
3급-부틸 3-브로모-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-카복실레이트 (530 mg, 1.58 mmol, 1 eq), TFA (179.86 mg, 1.58 mmol, 116.79 μL, 1 eq)의 DCM (5 mL) 중 혼합물을 탈기하고, N2로 3 회 퍼징하고, 이어서, 혼합물을 N2 분위기하에 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 3-브로모-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데크-2-엔 (300 mg, 1.10 mmol, 69.5% 수율, 80.0% 순도)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. ES-LCMS m/z: 219.1, 221.1[M+H]+.
단계 3: 3-브로모-8-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데크-2-엔
3-브로모-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데크-2-엔 (150 mg, 547.75 μmol, 1 eq), 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (130.93 mg, 547.75 μmol, 10.56 μL, 1 eq) 및 DIEA (283.17 mg, 2.19 mmol, 381.63 μL, 4 eq)의 DCM (5 mL) 중 혼합물을 탈기하고, N2로 3 회 퍼징하고, 이어서, 혼합물을 N2 분위기하에 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.52)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 하나의 신규 스팟을 형성하였음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Agela DuraShell C18 150*25mm*5um; 이동상: [물 0.05%NH3ㆍH2O+10mM NH4HCO3)-CAN]; B%: 52%-67%, 14min)로 정제하고, 이어서, 분취용 TLC (SiO2, PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.52)로 정제하여 3-브로모-8-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데크-2-엔(24.99 mg, 66.25 μmol, 12.1% 수율, 100.0% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00449
I-60
Figure pct00450
단계 1: 1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-3-올
1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-올 (500 mg, 3.35 mmol, 1 eq) 및 1-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (3.20 g, 13.41 mmol, 2.04 mL, 4 eq)의 THF (20 mL) 중 용액에 TEA (3.39 g, 33.51 mmol, 4.66 mL, 10 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.65)는 출발 물질의 대략 절반이 남아있고, 하나의 신규 스팟이 형성됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.65)로 정제하여 1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-3-올 (200 mg, 618.27 μmol, 18.4% 수율, 95.0% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00451
단계 2: [1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-3-일] 메탄설포네이트
1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-3-올 (200 mg, 618.27 μmol, 1 eq) 및 TEA (312.81 mg, 3.09 mmol, 430.28 μL, 5 eq)의 THF (6 mL) 중 용액에 MsCl (170 mg, 1.48 mmol, 114.86 μL, 2.40 eq)을 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 30 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 [1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-3-일] 메탄설포네이트 (170 mg, 조 물질)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00452
단계 3: 3-아지도-1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린
[1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-3-일] 메탄설포네이트 (170 mg, 441.10 μmol, 1 eq)의 DMF (3 mL) 중 용액에 NaN3 (86.03 mg, 1.32 mmol, 3 eq)를 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)를 첨가하여 켄칭하고, DCM (30 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 약 80 mL DCM을 제거하고, 이어서, THF (30 mL)를 상기 용액에 첨가하였다. 용액을 (약 3 mL THF가 남을 때까지) 농축하여 THF (3 mL) 중 3-아지도-1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린 (146 mg, 439.33 μmol, 99.6% 수율, N/A 순도)을 갈색 액체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 추가 정제 없이 사용하였다. ES-LCMS m/z 333.0 [M+H]+.
단계 4: 1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-3-아민
3-아지도-1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린 (146 mg, 439.33 μmol, 1 eq)의 THF (3 mL) 및 H2O (0.3 mL) 중 용액에 PPh3 (230.46 mg, 878.66 μmol, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 1/0 내지 10/1, TLC: DCM/MeOH = 10/1, Rf = 0.27)로 정제하여 1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-3-아민 (80 mg, 247.58 μmol, 56.3% 수율, 94.8% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00453
단계 5: N-[(3S)-1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-3-일]프로프-2-엔아미드
1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-3-아민 (80 mg, 247.58 μmol, 1 eq)의 THF (5 mL) 중 용액에 TEA (75.16 mg, 742.74 μmol, 103.38 μL, 3 eq) 및 프로프-2-에노일 클로라이드 (44.82 mg, 495.16 μmol, 40.37 μL, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.52)로 정제하여 생성물을 수득하고, 이를 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm); 이동상: [0.1%NH3H2O ETOH]; B%: 20%-20%, min)로 분리하여 피크 1 (2.919) 및 피크 2 (3.182)를 수득하였다. 피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (20 mL) 및 H2O (10 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 N-[(3S)-1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-3-일]프로프-2-엔아미드 (19.79 mg, 54.53 μmol, 22.0% 수율, 99.3% 순도) (SFC: Rt = 3.260, ee = 100%, [a]28.3 D =-80.702 (MeOH, c = 0.057 g/100 mL))를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00454
I-119 & I-120
Figure pct00455
단계 1: 4-브로모-2-메톡시-6-니트로-페놀
4-브로모-2-메톡시-페놀 (5 g, 24.63 mmol, 1 eq)의 AcOH (75 mL) 중 용액에 HNO3 (2.74 g, 29.55 mmol, 68% 순도, 1.2 eq)를 0 ℃에서 교반하면서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 N2하에 교반하면서 실온 (25 ℃)으로 가온되게 하였다. TLC (PE/ EtOAc = 4/ 1, Rf = 0.6)는 신규한 포인트가 형성되고, 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반하면서 빙수 (150 mL)로 부었다. 혼합물을 EtOAc (150 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 4-브로모-2-메톡시-6-니트로-페놀 (6.1 g, 22.13 mmol, 89.9% 수율, 90.0% 순도)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. ES-LCMS m/z 어떠한 목적하는 MS도 발견되지 않았다.
단계 2: (4-브로모-2-메톡시-6-니트로-페닐) 4-메틸벤젠설포네이트
4-브로모-2-메톡시-6-니트로-페놀 (6.1 g, 22.13 mmol, 1 eq)의 DCM (10 mL) 중 용액에 피리딘 (35.87 g, 453.45 mmol, 36.60 mL, 20.49 eq) 및 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 (10.55 g, 44.27 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/ EtOAc = 4/ 1, Rf = 0.4)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 하나의 신규 스팟이 형성됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)를 25 ℃에서 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/ EtOAc = 10/ 1, TLC: PE/ EtOAc = 4/ 1, Rf = 0.4)로 정제하여 (4-브로모-2-메톡시-6-니트로-페닐) 4-메틸벤젠설포네이트 (1.48 g, 3.50 mmol, 15.8% 수율, 95.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 4-브로모-2-메톡시-6-니트로-벤젠티올
(4-브로모-2-메톡시-6-니트로-페닐) 4-메틸벤젠설포네이트 (1.48 g, 3.50 mmol, 1 eq)의 DMF (15 mL) 중 용액에 Na2S.9H2O (1.26 g, 5.24 mmol, 880.68 μL, 1.5 eq)를 N2 분위기하에 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 28 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/ EtOAc = 3/ 1, Rf = 0.72)는 신규한 포인트가 형성되고, 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)를 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 4-브로모-2-메톡시-6-니트로-벤젠티올 (1.08 g, 3.48 mmol, 99.4% 수율, 85.0% 순도)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 5-브로모-7-메톡시-1,3-벤조티아졸
4-브로모-2-메톡시-6-니트로-벤젠티올 (1.08 g, 3.48 mmol, 1 eq)의 HCOOH (20 mL) 중 용액에 Zn (1.14 g, 17.38 mmol, 5 eq)을 N2 분위기하에 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 110 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/ EtOAc = 3/ 1, Rf = 0.72)는 신규한 포인트가 형성되고, 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 5-브로모-7-메톡시-1,3-벤조티아졸 (820 mg, 3.19 mmol, 91.8% 수율, 95.0% 순도)을 흑색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 5: 5-브로모-1,3-벤조티아졸-7-올
5-브로모-7-메톡시-1,3-벤조티아졸 (820 mg, 3.19 mmol, 1 eq)의 DCM (15 mL) 중 용액에 -60 ℃에서 N2 분위기하에 교반하면서 BBr3 (799.46 mg, 3.19 mmol, 307.49 μL, 1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 28 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/ EtOAc = 3/ 1, Rf = 0.47)는 신규한 포인트가 형성되고, 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 빙수 (20 mL)로 붓고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 TLC (PE/ EtOAc = 2/ 1, TLC: PE/ EtOAc = 3/ 1, Rf = 0.47)로 정제하여 5-브로모-1,3-벤조티아졸-7-올 (258 mg, 1.12 mmol, 35.1% 수율, 100.0% 순도)을 흑색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00456
단계 6: 5-비닐-1,3-벤조티아졸-7-올
5-브로모-1,3-벤조티아졸-7-올 (258 mg, 1.12 mmol, 1 eq) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (259.05 mg, 1.68 mmol, 285.30 μL, 1.5 eq)의 1,4-디옥산 (2 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 용액에 Pd(dppf)Cl2 (82.05 mg, 112.13 μmol, 0.1 eq) 및 Cs2CO3 (548.03 mg, 1.68 mmol, 1.5 eq)를 35 ℃에서 N2 분위기하에 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 110 ℃에서 10 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/ EtOAc = 3/ 1, Rf = 0.5)는 신규한 포인트가 형성되고, 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 TLC (PE/ EtOAc = 3/ 1, TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.5))로 정제하여 5-비닐-1,3-벤조티아졸-7-올 (180 mg, 812.54 μmol, 72.5% 수율, 80.0% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00457
단계 7: 7-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-5-비닐-1,3-벤조티아졸
5-비닐-1,3-벤조티아졸-7-올 (170 mg, 767.40 μmol, 1 eq) 및 [3-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 (437.25 mg, 2.30 mmol, 3.0 eq)의 DCM (110 mL) 중 용액에 Cu(OAc)2 (278.77 mg, 1.53 mmol, 2 eq) 및 Et3N (388.26 mg, 3.84 mmol, 534.06 μL, 5 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 O2 (15 psi)하에 35 ℃에서 10 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/ EtOAc = 3/ 1, Rf = 0.6)는 신규한 포인트가 형성되고, 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 TLC (PE/ EtOAc = 1/ 1, TLC: PE/ EtOAc = 3/ 1, Rf = 0.6)로 정제하여 7-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-5-비닐-1,3-벤조티아졸 (65 mg, 149.70 μmol, 19.5% 수율, 74.0% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00458
단계 8: 3-브로모-5-[7-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-1,3-벤조티아졸-5-일]-4,5-디하이드로이속사졸
7-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-5-비닐-1,3-벤조티아졸 (55 mg, 126.67 μmol, 1 eq)의 EtOAc (10 mL) 중 용액에 NaHCO3 (106.41 mg, 1.27 mmol, 49.27 μL, 10 eq) 및 디브로모메타논 옥심 (28.26 mg, 139.33 μmol, 1.1 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 30 ℃에서 10 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/ EtOAc = 3/ 1, Rf = 0.7)는 신규한 포인트가 형성되고, 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (5 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 TLC (PE/ EtOAc = 3/ 1, TLC: PE/ EtOAc = 3/ 1, Rf = 0.70)로 정제하여 3-브로모-5-[7-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-1,3-벤조티아졸-5-일]-4,5-디하이드로이속사졸 (58 mg, 123.00 μmol, 97.1% 수율, 94.0% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00459
단계 9: (5R)-3-브로모-5-[7-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-1,3-벤조티아졸-5-일]-4,5-디하이드로이속사졸 및 (5S)-3-브로모-5-[7-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-1,3-벤조티아졸-5-일]-4,5-디하이드로이속사졸
3-브로모-5-[7-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-1,3-벤조티아졸-5-일]-4,5-디하이드로이속사졸 (58 mg, 123.00 μmol, 1 eq)을 SFC (컬럼: REGIS (s,s) WHELK-O1 (250 mm * 30 mm, 5 μm); 이동상: [0.1% NH3H2O/EtOH]; B%: 35%-35%, min)로 분리하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (15 mL) 및 물 (15 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 (5R)-3-브로모-5-[7-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-1,3-벤조티아졸-5-일]-4,5-디하이드로이속사졸 (17.89 mg, 38.74 μmol, 31.5% 수율, 95.9% 순도, SFC: Rt = 3.100, ee = 100%, [α]28.4 D = -92.857 (MeOH, c = 0.028 g/100 mL))을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00460
피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (15 mL) 및 물 (15 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 (5S)-3-브로모-5-[7-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-1,3-벤조티아졸-5-일]-4,5-디하이드로이속사졸 (14.54 mg, 32.47 μmol, 26.4% 수율, 98.9% 순도, SFC: Rt = 3.547, ee = 100%, [α]28.4 D = +92.308 (MeOH, c = 0.026 g/100 mL))을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00461
I-61
Figure pct00462
단계 1: 3급-부틸 N-(1-프로프-2-에노일-4-피페리딜)카바메이트
3급-부틸 N-(4-피페리딜)카바메이트 (2 g, 9.99 mmol, 1 eq)의 DCM (25 mL) 중 용액에 DIEA (1.29 g, 9.99 mmol, 1.74 mL, 1 eq) 및 프로프-2-에노일 클로라이드 (1.08 g, 11.98 mmol, 977.11 μL, 1.2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 이어서, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 2/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.30)로 정제하여 3급-부틸 N-(1-프로프-2-에노일-4-피페리딜)카바메이트 (1.65 g, 6.40 mmol, 64.1% 수율, 98.7% 순도)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00463
단계 2: 1-(4-아미노-1-피페리딜)프로프-2-엔-1-온
3급-부틸 N-(1-프로프-2-에노일-4-피페리딜)카바메이트 (300 mg, 1.16 mmol, 1 eq)의 DCM (6 mL) 중 용액에 TFA (3.08 g, 27.01 mmol, 2 mL, 23.20 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 1-(4-아미노-1-피페리딜)프로프-2-엔-1-온 (300 mg, 1.06 mmol, 91.3% 수율, 95.0% 순도, TFA)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00464
단계 3: 에틸 3-[[3-(4-이소프로필티아졸-2-카보닐)-1H-인돌-6-일]옥시]프로파노에이트
(6-하이드록시-1H-인돌-3-일)-(4-이소프로필티아졸-2-일)메타논 (120 mg, 387.64 μmol, 1 eq) 및 에틸 3-브로모프로파노에이트 (84.21 mg, 465.17 μmol, 1.2 eq)의 DMF (5 mL) 중 용액에 Cs2CO3 (378.90 mg, 1.16 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 55 ℃에서 6 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 이어서, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 2/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.55)로 정제하여 에틸 3-[[3-(4-이소프로필티아졸-2-카보닐)-1H-인돌-6-일]옥시]프로파노에이트 (160 mg, 252.96 μmol, 65.3% 수율, 61.1% 순도)를 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00465
I-43
Figure pct00466
단계 1: 6-(트리플루오로메틸)퀴놀린
4-(트리플루오로메틸)아닐린 (2 g, 12.41 mmol, 1.54 mL, 1 eq)의 황산 (55.20 g, 422.10 mmol, 30 mL, 75% 순도, 34.01 eq) 중 교반된 용액에 니트로벤젠 (1.53 g, 12.41 mmol, 1.27 mL, 1 eq) 및 글리세롤 (2.86 g, 31.03 mmol, 2.32 mL, 2.5 eq)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 150 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (200 mL)로 붓고, 이어서, 28 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 EtOAc (100 mL x 5)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaCl 용액 (100 mL x 2)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.25)로 정제하여 6-(트리플루오로메틸)퀴놀린 (1.8 g, 9.13 mmol, 73.5% 수율, 100.0% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00467
단계 2: 6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
6-(트리플루오로메틸)퀴놀린 (1.1 g, 5.54 mmol, 1 eq)의 MeOH (10 mL) 중 교반된 용액에 PtO2 (100 mg, 440.37 μmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 28 ℃에서 12 시간 동안 H2 분위기 (50 psi)하에 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.30)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 하나의 신규 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과한다. 여액을 감압하에 농축시켜 6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (800 mg, 3.78 mmol, 68.2% 수율, 95.0% 순도)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00468
단계 3: N-(3-브로모페닐)프로프-2-엔아미드
3-브로모아닐린 (2 g, 11.63 mmol, 1.27 mL, 1 eq)의 DCM (20 mL) 중 교반된 용액에 DIEA (4.51 g, 34.88 mmol, 6.08 mL, 3 eq) 및 프로프-2-에노일 클로라이드 (1.05 g, 11.63 mmol, 948.00 μL, 1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 29 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.30)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 하나의 신규 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.3)로 정제하여 N-(3-브로모페닐)프로프-2-엔아미드 (2.3 g, 10.17 mmol, 87.5% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00469
단계 4: N-[4-[4-(트리플루오로메틸)아닐리노]사이클로헥실]프로프-2-엔아미드
6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (300 mg, 1.42 mmol, 1 eq)의 1,4-디옥산 (9 mL) 중 용액에 Pd2(dba)3 (129.72 mg, 141.66 μmol, 0.1 eq), RuPhos (66.10 mg, 141.66 μmol, 0.1 eq), t-BuONa (272.28 mg, 2.83 mmol, 2 eq) 및 N-(3-브로모페닐)프로프-2-엔아미드 (500 mg, 2.21 mmol, 1.56 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 3 분 동안 발포하고, 120 ℃에서 2 시간 동안 마이크로파하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과한다. 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.55)로 정제하고, 이어서, 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; 이동상: [물 (0.05%HCl)-ACN]; B%: 67%-87%, 10min)로 재-정제하였다. 목적하는 분획을 동결건조하여 목적하는 생성물 (HCl 염)을 수득하고, 이를 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)에 첨가하고, 이어서, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하고, 이어서, 동결건조하여 N-[3-[6-(트리플루오로메틸)-3,4,4a,8a-테트라하이드로-2H-퀴놀린-1-일]페닐]프로프-2-엔아미드 (25 mg, 71.76 μmol, 5.1% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00470
I-121 & I-122
Figure pct00471
단계 1: N-[2-[[(5S)-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-4,5-디하이드로이속사졸-3-일]설파닐]에틸]아세트아미드 & N-[2-[[(5R)-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-4,5-디하이드로이속사졸-3-일]설파닐]에틸]아세트아미드
3-브로모-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-4,5-디하이드로이속사졸 (500 mg, 1.12 mmol, 1 eq), N-(2-설파닐에틸)아세트아미드 (266.97 mg, 2.24 mmol, 238.37 μL, 2 eq)의 THF (10 mL) 중 용액에 LiHMDS (1 M, 3.36 mL, 3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm; 이동상: [물 (0.05% HCl)-ACN]; B%: 58%-78%, 10 min)로 정제하고, 이어서, 동결건조하여 생성물을 수득하고, 이를 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm, 10μm); 이동상: [0.1%NH3ㆍH2O ETOH]; B%: 20%-20%, min)로 분리하여 피크 1: Rt = 3.414 및 피크 2: Rt = 3.780를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (20 mL) 및 H2O (10 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 N-[2-[[(5S)-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-4,5-디하이드로이속사졸-3-일]설파닐]에틸]아세트아미드 (15.32 mg, 34.94 μmol, 3.1% 수율, 100% 순도， SFC: Rt = 3.406, ee = 100%, [α]26.2 D = -56 (MeOH, c = 0.05 g/100 mL))를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00472
피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (20 mL) 및 H2O (10 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 N-[2-[[(5R)-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-4,5-디하이드로이속사졸-3-일]설파닐]에틸]아세트아미드 (15.89 mg, 35.50 μmol, 3.1% 수율, 97.9% 순도， SFC: Rt = 3.777, ee = 99.0%, [α]26.2 D = +44.9 (MeOH, c = 0.049 g/100 mL))를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00473
I-62 & I-63
Figure pct00474
단계 1: 1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 메탄설포네이트
1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄올 (500 mg, 2.63 mmol, 1 eq) 및 DIEA (680 mg, 5.26 mmol, 916.44 μL, 2 eq)의 DCM (10 mL) 중 용액에 MsCl (325 mg, 2.84 mmol, 219.59 μL, 1.08 eq)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (30 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 메탄설포네이트 (700 mg, 2.61 mmol, 99.2% 수율, N/A 순도)를 갈색 검으로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00475
단계 2: N-[1-[(1R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-4-피페리딜]프로프-2-엔아미드 및 N-[1-[(1S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-4-피페리딜]프로프-2-엔아미드
1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 메탄설포네이트 (400 mg, 1.49 mmol, 1 eq), N-(4-피페리딜)프로프-2-엔아미드 (450 mg, 1.65 mmol, 1.11 eq, HCl) 및 Cs2CO3 (2.43 g, 7.46 mmol, 5 eq)의 DMF (20 mL) 중 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (80 mL)로 희석하고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; 이동상: [물 (0.05%HCl)-ACN]; B%: 20%-40%, 9 min)로 정제하였다. 목적하는 분획을 포화 수성 NaHCO3로 pH = 8이 될 때까지 염기성화시키고, EtOAc (150 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물 (98 mg)를 수득하고, 이를 키랄 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm,5um); 이동상: [0.1% NH3H2O/EtOH]; B%: 15%-15%)로 분리하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (20 mL) 및 물 (20 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 N-[1-[(1R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-4-피페리딜]프로프-2-엔아미드 (30.98 mg, 94.93 μmol, 6.4% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 1.728, ee = 100.00%, [α]26.5 D = +22.22 (CHCl3, c = 0.054 g/100 mL))를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00476
피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (20 mL) 및 물 (20 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 N-[1-[(1S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-4-피페리딜]프로프-2-엔아미드 (34.99 mg, 107.21 μmol, 7.2% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 2.038, ee = 99.40%, [α]26.5 D = -32.14 (CHCl3, c = 0.056 g/100 mL))를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00477
I-63
Figure pct00478
단계 1: [(1R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸] 메탄설포네이트
(1R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄올 (200 mg, 1.05 mmol, 1 eq) 및 DIEA (410 mg, 3.17 mmol, 552.56 μL, 3.02 eq)의 DCM (10 mL) 중 용액에 MsCl (130 mg, 1.13 mmol, 87.84 μL, 1.08 eq)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 켄칭하고, DCM (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 [(1R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸] 메탄설포네이트 (280 mg, 1.04 mmol, 99.2% 수율, N/A 순도)를 갈색 검으로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00479
단계 2: N-[1-[(1S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-4-피페리딜]프로프-2-엔아미드
[(1R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸] 메탄설포네이트 (280 mg, 1.04 mmol, 1 eq), N-(4-피페리딜)프로프-2-엔아미드 (300 mg, 1.10 mmol, 1.06 eq, HCl) 및 Cs2CO3 (1.3 g, 3.99 mmol, 3.82 eq)의 DMF (10 mL) 중 혼합물을 25 ℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; 이동상: [물(0.05%HCl)-ACN]; B%: 14%-34%, 10 min)로 정제하였다. 목적하는 분획을 포화 수성 NaHCO3로 pH = 8이 될 때까지 염기성화시키고, EtOAc (150 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물 (85 mg with 90.92% ee 값)를 수득하고, 이를 키랄 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm,10um); 이동상: [0.1%NH3H2O/EtOH]; B%: 20%-20%)로 분리하였다. 목적하는 분획을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (20 mL) 및 물 (20 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 N-[1-[(1S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-4-피페리딜]프로프-2-엔아미드 (44.08 mg, 132.61 μmol, 12.7% 수율, 98.2% 순도, SFC: Rt = 2.050, ee = 99.88%, [α]26.5 D = -32.73 (CHCl3, c = 0.055 g/100 mL))를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00480
I-44
Figure pct00481
단계 1: 7-브로모퀴놀린-5-올
7-브로모-5-메톡시-퀴놀린 (2 g, 8.40 mmol, 1 eq)의 HBr (37.25 g, 184.15 mmol, 25 mL, 40% 순도, 21.92 eq) 중 용액을 120 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.35)는 출발 물질이 소모되고, 하나의 주요 신규 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축하고, H2O (100 mL) 및 포화 NaOH (30 mL, pH를 13으로 조정함)로 희석하였다. 혼합물을 PE/EtOAc (4:1, 30 mL x 2)로 추출하였다. 수성 상을 2 N HCl (30 mL, pH를 7로 조정함)로 로 중성화시키고, 여과하였다. 여과된 케이크를 농축하여 7-브로모퀴놀린-5-올 (1 g, 4.02 mmol, 47.8% 수율, 90.0% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00482
단계 2: 7-브로모-5-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]퀴놀린
7-브로모퀴놀린-5-올 (400 mg, 1.61 mmol, 1 eq)의 DCM (40 mL) 중 용액에 Cu(OAc)2 (583.67 mg, 3.21 mmol, 2 eq), [3-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 (915.50 mg, 4.82 mmol, 96.35 μL, 3 eq) 및 DIEA (622.99 mg, 4.82 mmol, 839.60 μL, 3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 O2 분위기 (15 psi)하에 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 H2O (20 mL)로 희석하고, DCM (20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 TLC (PE/EtOAc = 4/1, TLC: PE/EtOAc = 4/1, Rf = 0.45)로 정제하여 7-브로모-5-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]퀴놀린 (300 mg, 570.42 μmol, 35.5% 수율, 70.0% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00483
단계 3: 3급-부틸 N-[5-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-7-퀴놀릴]카바메이트
7-브로모-5-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]퀴놀린 (270 mg, 513.38 μmol, 1 eq) 및 3급-부틸 카바메이트 (300.70 mg, 2.57 mmol, 5 eq)의 1,4-디옥산 (3 mL) 중 혼합물에 Pd(OAc)2 (11.53 mg, 51.34 μmol, 0.1 eq), XPhos (24.47 mg, 51.34 μmol, 0.1 eq) 및 Cs2CO3 (501.81 mg, 1.54 mmol, 3 eq)를 N2 분위기하에 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 120 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (순수한 PE 내지 PE/EtOAc = 2/3, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.30)로 정제하여 3급-부틸 N-[5-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-7-퀴놀릴]카바메이트 (200 mg, 395.67 μmol, 77.1% 수율, 80.0% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00484
단계 4: 5-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]퀴놀린-7-아민
3급-부틸 N-[5-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-7-퀴놀릴]카바메이트 (200 mg, 395.67 μmol, 1 eq)의 DCM (5 mL) 중 용액에 TFA (1.23 g, 10.80 mmol, 799.98 μL, 27.31 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 5-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]퀴놀린-7-아민 (200 mg, 조물질, 2 TFA)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00485
단계 5: N-[5-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-7-퀴놀릴]프로프-2-엔아미드
5-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]퀴놀린-7-아민 (200 mg, 375.72 μmol, 1 eq, 2 TFA)의 DCM (2 mL) 중 용액에 DIEA (242.80 mg, 1.88 mmol, 327.22 μL, 5 eq) 및 프로프-2-에노일 클로라이드 (68.01 mg, 751.44 μmol, 61.27 μL, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, DCM (20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 TLC (PE/EtOAc = 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.45)로 정제하여 N-[5-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-7-퀴놀릴]프로프-2-엔아미드 (19.64 mg, 54.81 μmol, 14.6% 수율, 100.0% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00486
I-123 & I-124
Figure pct00487
단계 1: 5-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-7-비닐-퀴놀린
7-브로모-5-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]퀴놀린 (300 mg, 570.42 μmol, 1 eq) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (439.27 mg, 2.85 mmol, 483.77 μL, 5 eq)의 1,4-디옥산 (5 mL) 중 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (41.74 mg, 57.04 μmol, 0.1 eq) 및 Cs2CO3 (2 M, 855.64 μL, 3 eq)를 N2 분위기하에 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 0.5 시간 동안 마이크로파 (0 bar)하에 N2 분위기하에 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.45)는 출발 물질이 소모되고, 하나의 주요 신규 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 TLC (PE/EtOAc = 4/1, TLC: PE/EtOAc = 4/1, Rf = 0.45)로 정제하여 5-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-7-비닐-퀴놀린 (160 mg, 355.23 μmol, 62.3% 수율, 70.0% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00488
단계 2: (5R)-3-브로모-5-[5-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-7-퀴놀릴]-4,5-디하이드로이속사졸 및 (5S)-3-브로모-5-[5-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-7-퀴놀릴]-4,5-디하이드로이속사졸
5-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-7-비닐-퀴놀린 (150 mg, 333.03 μmol, 1 eq)의 EtOAc (3 mL) 중 용액에 NaHCO3 (279.78 mg, 3.33 mmol, 10 eq) 및 디브로모메타논 옥심 (135.10 mg, 666.06 μmol, 2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (5 mL)로 희석하고, EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 TLC (PE/EtOAc = 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.40)로 정제하고, 이어서, 분취용 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD-H (250 mm*30 mm, 5 μm); 이동상: [0.1% NH3ㆍH2O MeOH]; B%: 25%-25%, min)로 정제하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (20 mL) 및 H2O (40 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 (5R)-3-브로모-5-[5-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-7-퀴놀릴]-4,5-디하이드로이속사졸 (17.01 mg, 38.91 μmol, 11.7% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 2.421, ee = 100%, [α]26.9 D= +138.898 (MeOH, c = 0.071 g/100 mL))을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00489
피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (20 mL) 및 H2O (40 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 (5S)-3-브로모-5-[5-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-7-퀴놀릴]-4,5-디하이드로이속사졸 (18.83 mg, 42.31 μmol, 12.7% 수율, 98.2% 순도, SFC: Rt = 2.911, ee = 99.72%, [α]26.8 D= -143.003 (MeOH, c = 0.055 g/100 mL))을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00490
I-64
Figure pct00491
단계 1:1-[(3S)-3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온
1-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온 (100 mg, 642.02 μmol, 1 eq) 및 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (170 mg, 711.20 μmol, 109.68 μL, 1.11 eq)의 DCM (6 mL) 중 용액에 DIEA (1.48 g, 11.48 mmol, 2 mL, 17.88 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.40)는 하나의 주요 스팟이 형성됨을 나타내었다. 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Welch Xtimate C18 150 x 25mm x 5㎛; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 26%-56%, 10 min)로 정제하고, 이어서, 동결건조하여 1-[(3S)-3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온 (15.55 mg, 51.01 μmol, 7.9% 수율, 97.9% 순도)을 백색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00492
I-65
Figure pct00493
단계 1: 3급-부틸 N-[(3R)-1-프로프-2-에노일피롤리딘-3-일]카바메이트
3급-부틸 N-[(3R)-피롤리딘-3-일]카바메이트 (500 mg, 2.68 mmol, 1 eq)의 DCM (20 mL) 중 용액에 DIEA (2.23 g, 17.22 mmol, 3 mL, 6.42 eq)를 첨가하고, 이어서, 프로프-2-에노일 클로라이드 (270 mg, 2.98 mmol, 243.24 μL, 1.11 eq)를 0 ℃에서 N2 분위기하에 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.30)는 하나의 주요 스팟이 형성됨을 나타내었다. 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.30)로 정제하여 3급-부틸 N-[(3R)-1-프로프-2-에노일피롤리딘-3-일]카바메이트 (260 mg, 1.08 mmol, 40.3% 수율, 100.0% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00494
단계 2: 1-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온
3급-부틸 N-[(3R)-1-프로프-2-에노일피롤리딘-3-일]카바메이트 (254.80 mg, 1.06 mmol, 1 eq)의 DCM (6 mL) 중 용액에 TFA (3.02 g, 26.46 mmol, 1.96 mL, 24.96 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.20)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 1-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온 (150 mg, 531.07 μmol, 50.1% 수율, 90.0% 순도, TFA)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00495
ES-LCMS m/z 어떠한 목적하는 MS도 발견되지 않았다.
단계 3: 1-[(3S)-3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온
1-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온 (150 mg, 1.05 mmol, 1 eq) 및 1-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (260 mg, 1.09 mmol, 165.61 μL, 1.04 eq)의 DCM (3 mL) 중 용액에 DIEA (727 mg, 5.63 mmol, 979.78 μL, 5.36 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.30)는 하나의 주요 스팟이 형성됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Welch Xtimate C18 150 x 25 mm x 5 um; 이동상: [물 (10 mm NH4HCO3)-ACN]; B%: 27%-57%, 10 min); B%: 35%-65%, 10 min)로 정제하고, 이어서, 동결건조하여 1-[(3S)-3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온 (17.66 mg, 59.20 μmol, 5.6% 수율, 100.0% 순도)을 백색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00496
I-125, I-126, I-127, & I-148
Figure pct00497
단계 1: 3-클로로-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-4,5-디하이드로이속사졸
3-브로모-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-4,5-디하이드로이속사졸 (1 g, 2.25 mmol, 1 eq)의 1,4-디옥산 (20 ml) 중 용액에 HCl (229.50 g, 251.78 mmol, 225.00 ml, 4 N, 111.95 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.55)로 정제하여 3-클로로-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-4,5-디하이드로이속사졸 (640 mg, 1.46 mmol, 64.8% 수율, 81% 순도)을 백색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00498
단계 2: (5S)-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-3-(트리아졸-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸 & (5R)-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-3-(트리아졸-1-일)-4,5-디하이드로이속사졸 & (5R)-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-3-(트리아졸-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸 & (5S)-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-3-(트리아졸-1-일)-4,5-디하이드로이속사졸
3-클로로-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-4,5-디하이드로이속사졸 (300 mg, 683.09 μmol, 1 eq)의 DMF (7 mL) 중 용액에 Cs2CO3 (667.69 mg, 2.05 mmol, 3 eq) 및 1H-트리아졸 (235.89 mg, 3.42 mmol, 198.22 μL, 5 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 3/1, TLC : PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.45)로 정제하여 화합물을 수득하고, 이를 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250 mm *30 mm,5 μm); 이동상: [Neu-EtOH]; B%: 20%-20%, min)로 분리하여 (5S)-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-3-(트리아졸-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸 (57.56 mg, 148.22 μmol, 21.7% 수율, 100% 순도, SFC : Rt = 2.812 min, ee = 100%, [α]26.1 D = -185.71, MeOH, c = 0.042 g/100 mL))을 백색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00499
및 (5R)-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-3-(트리아졸-1-일)-4,5-디하이드로이속사졸 (25.55 mg, 65.79 μmol, 9.6% 수율, 100% 순도, SFC: Rt = 3.103 min, ee = 100%, [α]26.1 D = +139.13, MeOH, c = 0.023 g/100 ml)을 백색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00500
및 (5R)-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-3-(트리아졸-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸 (53.29 mg, 131.87 μmol, 19.3% 수율, 96.1% 순도, SFC : Rt = 3.348 min, ee = 99.84%, [α]26.1 D = +158.14, MeOH, c = 0.042 g/100 mL))을 백색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00501
및 (5S)-5-[4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-3-(트리아졸-1-일)-4,5-디하이드로이속사졸 (20.17 mg, 51.58 μmol, 7.5% 수율, 99.3% 순도, SFC : Rt = 3.489 min, ee = 99.66%, [α]26.1 D = -139.13, MeOH, c = 0.023 g/100 mL))을 백색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00502
I-66
Figure pct00503
단계 1: N-[1-(1-나프틸)-4-피페리딜]프로프-2-엔아미드
N-(4-피페리딜)프로프-2-엔아미드 (500 mg, 1.84 mmol, 1 eq, HCl), 1-나프틸보론산 (378.85 mg, 2.20 mmol, 1.2 eq), Cu(OAc)2 (666.83 mg, 3.67 mmol, 2 eq) 및 DIEA (1.19 g, 9.18 mmol, 1.60 mL, 5 eq)의 DCM (10 mL) 중 혼합물을 탈기하고, N2로 3 회 퍼징하고, 이어서, 혼합물을 N2 분위기하에 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.42)는 하나의 신규 스팟을 형성하였음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 1/1)로 정제하여 조 물질을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Agela DuraShell C18 150*25mm*5um; 이동상: [물(0.05%NH3ㆍH2O+10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 37%-67%, 10min)로 정제하여 N-[1-(1-나프틸)-4-피페리딜]프로프-2-엔아미드 (11.50 mg, 41.02 μmol, 2.2% 수율, 100.0% 순도)를 적색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00504
I-150 & I-151
Figure pct00505
단계 1: 3급-부틸 4-이소프로페닐피페리딘-1-카복실레이트
메틸(트리페닐)포스포늄;브로마이드 (1.12 g, 3.15 mmol, 1.3 eq)의 THF (10 mL) 중 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 이어서, n-BuLi (2.5 M, 1.45 mL, 1.5 eq)를 N2 분위기하에 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 0.5 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고, 3급-부틸 4-아세틸피페리딘-1-카복실레이트 (550 mg, 2.42 mmol, 1 eq)의 THF (5 mL) 중 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 28 ℃에서 4 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 이어서, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 2/1, TLC: PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.65)로 정제하여 3급-부틸 4-이소프로페닐피페리딘-1-카복실레이트 (350 mg, 1.55 mmol, 64.2% 수율, 100.0% 순도)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00506
단계 2: 3급-부틸 4-(3-브로모-5-메틸-4H-이속사졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 4-이소프로페닐피페리딘-1-카복실레이트 (300 mg, 1.33 mmol, 1 eq) 및 디브로모메타논 옥심 (270.05 mg, 1.33 mmol, 1 eq)의 EtOAc (10 mL) 중 용액에 NaHCO3 (1.12 g, 13.31 mmol, 10 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 이어서, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 2/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.45)로 정제하여 3급-부틸 4-(3-브로모-5-메틸-4H-이속사졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트 (370 mg, 948.3 μmol, 71.2% 수율, 89.0% 순도)를 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00507
단계 3: 3-브로모-5-메틸-5-(4-피페리딜)-4H-이속사졸
3급-부틸 4-(3-브로모-5-메틸-4H-이속사졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트 (370 mg, 948.32 μmol, 1 eq)의 DCM (6 mL) 중 용액에 TFA (108.13 mg, 948.32 μmol, 70.21 μL, 1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 이어서, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이로서 3-브로모-5-메틸-5-(4-피페리딜)-4H-이속사졸 (300 mg, 805.75 μmol, 85.0% 수율, 97.0% 순도, TFA)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00508
단계 4: (5R)-3-브로모-5-메틸-5-[1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-4-피페리딜]-4H-이속사졸 & (5S)-3-브로모-5-메틸-5-[1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-4-피페리딜]-4H-이속사졸
3-브로모-5-메틸-5-(4-피페리딜)-4H-이속사졸 (300 mg, 830.67 μmol, 1 eq, TFA)의 DCM (15 mL) 중 용액에 DIEA (536.79 mg, 4.15 mmol, 723.44 μL, 5 eq) 및 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (218.41 mg, 913.74 μmol, 140.91 μL, 1.1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 이어서, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 2/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.45)로 정제하여 잔류물을 수득하고, 이를 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm * 30mm, 5㎛); 이동상: [0.1% NH3H2O MeOH]; B%: 15%-15%, min)로 분리하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 동결건조하여 (5R)-3-브로모-5-메틸-5-[1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-4-피페리딜]-4H-이속사졸 (40 mg, 98.70 μmol, 11.9% 수율, 100.0% 순도， SFC : Rt = 2.693 min, ee = 99.4%, [α]25.9 D = +40.0, MeOH, c = 0.025 g/100 mL)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00509
피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 동결건조하여 (5S)-3-브로모-5-메틸-5-[1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-4-피페리딜]-4H-이속사졸 (42 mg, 103.64 μmol, 12.5% 수율, 100.0% 순도, SFC : Rt = 2.903 min, ee = 93.7%, [α]25.9 D = -51.6, MeOH, c = 0.031 g/100 mL)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00510
I-67
Figure pct00511
단계 1: 3급-부틸 N-(4-하이드록시사이클로헥실)카바메이트
4-아미노사이클로헥산올 (200 mg, 1.74 mmol, 1 eq)의 EtOH (5 mL) 중 용액에 3급-부톡시카보닐 3급-부틸 카보네이트 (1.14 g, 5.21 mmol, 1.20 mL, 3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 29 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 1/0, Rf = 0.70)는 출발 물질이 남아있고, 하나의 신규 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.40)로 정제하여 3급-부틸 N-(4-하이드록시사이클로헥실)카바메이트 (240 mg, 1.11 mmol, 64.2% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00512
ES-LCMS 어떠한 목적하는 m/z도 검출되지 않았다.
단계 2: 4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]사이클로헥산아민
3급-부틸 N-(4-하이드록시사이클로헥실)카바메이트 (200 mg, 836.09 μmol, 1 eq)의 DMF (6 mL) 중 교반된 용액에 NaH (83.60 mg, 2.09 mmol, 60%, 2.5 eq)를 0 ℃에서 0.5 시간 동안 첨가하였다. 이어서, 1-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (205.80 mg, 1.25 mmol, 159.54 μL, 1.5 eq)을 반응 혼합물에 첨가하고, 80 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고, DCM 및 이소프로판올 (V(DCM) : V(이소프로판올) = 3 : 1; 20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 100/1 내지 10/1, DCM/MeOH = 100/1 내지 10/1, Rf = 0.38)로 정제하여 4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]사이클로헥산아민 (60 mg, 196.71 μmol, 23.5% 수율, 85.0% 순도)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00513
단계 3: N-[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]사이클로헥실]프로프-2-엔아미드
4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]사이클로헥산아민 (60 mg, 196.71 μmol, 1 eq) 및 프로프-2-에노일 클로라이드 (23.14 mg, 255.72 μmol, 20.85 uL, 1.3 eq)의 THF (4 mL) 중 교반된 용액에 Et3N (59.71 mg, 590.13 μmol, 82.14 μL, 3 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 36%-56%, 10min)로 정제하여 N-[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]사이클로헥실]프로프-2-엔아미드 (16.61 mg, 51.75 μmol, 26.3% 수율, 97.6% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00514
I-68 & I-203
Figure pct00515
단계 1: 1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2,3-디하이드로퀴놀린-4-온
2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온 (200 mg, 1.36 mmol, 1 eq)의 MeCN (5 mL) 중 용액에 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (389.80 mg, 1.63 mmol, 251.48 μL, 1.2 eq) 및 DIEA (175.63 mg, 1.36 mmol, 236.70 μL, 1 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 1.5 시간 동안 마이크로파하에 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.42)로 정제하여 1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2,3-디하이드로퀴놀린-4-온 (370 mg, 1.19 mmol, 87.4% 수율, 98.0% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00516
단계 2: 1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-4-아민
1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2,3-디하이드로퀴놀린-4-온 (300 mg, 963.01 μmol, 1 eq) 및 암모니아; 포름산 (850.12 mg, 13.48 mmol, 14 eq)의 MeOH (6 mL) 중 교반된 용액에 60 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH3CN (302.58 mg, 4.82 mmol, 5 eq)을 반응 혼합물에 첨가하고, 60 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (25 mL)로 희석하고, 이어서, 6 N HCl로 pH를 2로 조정하고, 25 ℃에서 1시간 동안 교반하고, H2O (15 mL x 1)로 추출하였다. 합한 수성 층을 포화 수성 NaOH로 세척하여 pH를 9로 조절하고, 이어서, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하여 1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-4-아민 (160 mg, 417.86 μmol, 43.4% 수율, 80.0% 순도)을 적색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00517
ES-LCMS 어떠한 목적하는 m/z도 검출되지 않았다.
단계 3: N-[(4S)-1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-4-일]프로프-2-엔아미드 & N-[(4R)-1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-4-일]프로프-2-엔아미드
1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-4-아민 (110 mg, 287.28 μmol, 1 eq) 및 프로프-2-에노일 클로라이드 (39.00 mg, 430.92 μmol, 35.14 μL, 1.5 eq)의 THF (5 mL) 중 교반된 용액에 Et3N (87.21 mg, 861.83 μmol, 119.96 μL, 3 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 THF를 제거하였다. 잔류물을 H2O (15 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30 mm*4 μm; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 56%-76%, 10min)로 정제하여 조 물질을 수득하고, 이를 키랄 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm, 5μm); 이동상: [0.1%NH3H2O ETOH]; B%: 20%-20%, min)로 분리하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (20 mL) 및 H2O (40 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 N-[(4S)-1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-4-일]프로프-2-엔아미드 (27.99 mg, 77.00 μmol, 26.8% 수율, 99.1% 순도, SFC: Rt = 2.763 min, ee = 99.0%, [α]27.8 D = +140 (MeOH, c = 0.05 g/100 mL))를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00518
피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (20 mL) 및 H2O (40 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 N-[(4R)-1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-4-일]프로프-2-엔아미드 (26.43 mg, 72.77 μmol, 25.3% 수율, 99.2% 순도 SFC: Rt = 3.020 min, ee = 98.46%, [α]27.7 D = -104.348 (MeOH, c = 0.046 g/100 mL))를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00519
I-129 & I-130
Figure pct00520
단계 1: 5-브로모-2-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리딘
5-브로모-2-메틸-피리딘-3-올 (500 mg, 2.66 mmol, 1 eq)의 DMSO (30 mL) 중 교반된 용액에 K3PO4 (1.13 g, 5.32 mmol, 2 eq), CuI (50.65 mg, 265.93 μmol, 0.1 eq), 피리딘-2-카복실산 (32.74 mg, 265.93 μmol, 0.1 eq) 및 1-요오도-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (868.00 mg, 3.19 mmol, 459.26 μL, 1.2 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 이어서, 포화 NaCl 용액 (30 mL x 2)으로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.35)로 정제하여 5-브로모-2-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리딘 (220 mg, 638.57 μmol, 24.0% 수율, 96.4% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00521
단계 2: 2-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-5-비닐-피리딘
5-브로모-2-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리딘 (220 mg, 638.57 μmol, 1 eq)의 1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중 용액에 Pd(dppf)Cl2 (46.72 mg, 63.86 μmol, 0.1 eq), Cs2CO3 (624.18 mg, 1.92 mmol, 3 eq) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (118.02 mg, 766.29 μmol, 129.98 μL, 1.2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 3 분 동안 발포시키고, 100 ℃에서 30 분 동안 마이크로파하에 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과한다. 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.25)로 정제하여 2-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-5-비닐-피리딘 (150 mg, 510.28 μmol, 79.9% 수율, 95.0% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00522
단계 3: (5R)-3-브로모-5-[6-메틸-5-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-3-피리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 & (5S)-3-브로모-5-[6-메틸-5-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-3-피리딜]-4,5-디하이드로이속사졸
2-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-5-비닐-피리딘 (150 mg, 483.43 μmol, 1 eq)의 EtOAc (5 mL) 중 교반된 용액에 NaHCO3 (406.13 mg, 4.83 mmol, 188.02 μL, 10 eq) 및 디브로모메타논 옥심 (147.08 mg, 725.14 μmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 이어서, 포화 NaCl 용액 (30 mL x 2)으로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 2/1, TLC: PE/EtOAc = 2/1, Rf = 0.30)로 정제하고, 이어서, SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm,5um); 이동상: [0.1% NH3H2O EtOH]; B%: 35%-35%, min)로 분리하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (20 mL) 및 H2O (10 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 (5R)-3-브로모-5-[6-메틸-5-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-3-피리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 (25 mg, 62.32 μmol, 12.9% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 2.698, ee = 99.4%, [α]26.1 D = +109.6 (MeOH, c = 0.052 g/100 mL))을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00523
피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (20 mL) 및 H2O (10 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 (5S)-3-브로모-5-[6-메틸-5-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-3-피리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 (25 mg, 62.32 μmol, 12.9% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 4.388, ee = 99.8%, [α]26.1 D = -118.5 (MeOH, c = 0.054 g/100 mL))을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00524
I-69
Figure pct00525
단계 1: 3급-부틸 N-[(1R,5S)-3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]카바메이트
3급-부틸 N-[(1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]카바메이트 (40 mg, 201.75 μmol, 1 eq) 및 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (48.23 mg, 201.75 μmol, 31.11 μL, 1 eq)의 DCM (5 mL) 중 용액에 DIEA (52.15 mg, 403.51 μmol, 70.28 uL, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.45)로 정제하여 3급-부틸 N-[(1R,5S)-3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]카바메이트 (66 mg, 181.49 μmol, 89.9% 수율, 98.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00526
단계 2: (1R,5S)-3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-아민
3급-부틸 N-[(1R,5S)-3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]카바메이트 (66 mg, 181.49 μmol, 1 eq)의 HCl/MeOH (5 mL, 4 M) 중 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 (1R,5S)-3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-아민 (58 mg, 178.32 μmol, 98.3% 수율, 90.0% 순도, HCl)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00527
단계 3: N-[(1R,5S)-3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]프로프-2-엔아미드
(1R,5S)-3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-아민 (58 mg, 203.69 μmol, 1 eq) 및 DIEA (78.98 mg, 611.08 μmol, 106.44 μL, 3 eq)의 DCM (5 mL) 중 용액에 프로프-2-에노일 클로라이드 (18.44 mg, 203.69 μmol, 16.61 μL, 1 eq)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Agela DuraShell C18 150*25mm*5um; 이동상: [물 (0.05% NH3H2O+10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 36% - 66%, 10 min)로 정제하고, 이어서, 동결건조하여 N-[(1R,5S)-3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]프로프-2-엔아미드 (28.3 mg, 91.20 μmol, 44.8% 수율, 100% 순도, SFC: Rt = 3.013, ee = 100%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00528
I-131 & I-132
Figure pct00529
단계 1: 4-아미노-N-메틸-3-비닐벤젠설폰아미드
4-아미노-3-브로모-N-메틸-벤젠설폰아미드 (1 g, 3.77 mmol, 1 eq)의 1,4-디옥산 (20 mL) 및 H2O (4 mL) 중 용액에 Pd(dppf)Cl2 (137.99 mg, 188.59 μmol, 0.05 eq), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (668.05 mg, 4.34 mmol, 735.73 μL, 1.15 eq) 및 Cs2CO3 (2.46 g, 7.54 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 100 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.6)로 정제하여 4-아미노-N-메틸-3-비닐-벤젠설폰아미드 (700 mg, 2.97 mmol, 78.7% 수율, 90.0% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00530
단계 2: N-메틸-4-[4-(트리플루오로메틸)아닐리노]-3-비닐-벤젠설폰아미드
4-아미노-N-메틸-3-비닐-벤젠설폰아미드 (400 mg, 1.70 mmol, 1 eq)의 DCM (10 mL) 중 용액에 Cu(OAc)2 (462.07 mg, 2.54 mmol, 1.5 eq), [4-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 (644.22 mg, 3.39 mmol, 2.0 eq) 및 DIEA (657.58 mg, 5.09 mmol, 886.22 μL, 3.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 O2 (15 psi)하에 30 ℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.3)로 정제하여 N-메틸-4-[4-(트리플루오로메틸)아닐리노]-3-비닐-벤젠설폰아미드 (60 mg, 151.53 μmol, 8.9% 수율, 90.0% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00531
단계 3: (S)-3-(3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-N-메틸-4-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)벤젠설폰아미드 및 (R)-3-(3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-N-메틸-4-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)벤젠설폰아미드
디브로모메타논 옥심 (36.88 mg, 181.84 μmol, 1.2 eq)의 EtOAc (10 mL) 중 용액에 NaHCO3 (127.30 mg, 1.52 mmol, 10 eq) 및 N-메틸-4-[4-(트리플루오로메틸)아닐리노]-3-비닐-벤젠설폰아미드 (60 mg, 151.53 μmol, 1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 27 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, EtOAc (10 mL x 2)로 세척하였다. 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 TLC (PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.3)로 정제하여 조 물질을 수득하고, 이를 키랄 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK IG (250mm*30mm,10 um); 이동상: [0.1%NH3ㆍH2O EtOH]; B%: 25%-25%)로 분리하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (10 mL) 및 H2O (10 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 3-[(5S)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-N-메틸-4-[4-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤젠설폰아미드 (36.25 mg, 73.22 μmol, 48.3% 수율, 96.6% 순도, SFC: Rt = 4.484, ee = 99.5%, [α]26.1 D = -52.0 (CH3OH, c = 0.05 g/100 mL))를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00532
피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (10 mL) 및 H2O (10 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 3-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-N-메틸-4-[4-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤젠설폰아미드 (20.6 mg, 40.92 μmol, 27.0% 수율, 95.0% 순도, SFC: Rt = 4.281, ee = 98.1%, [α]26.1 D = +44.0 (CH3OH, c = 0.05 g/100 mL))를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00533
I-152 & I-153
Figure pct00534
단계 1: 3-브로모-5-[1-[(1R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-4-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸
3-브로모-5-(4-피페리딜)-4,5-디하이드로이속사졸 (520 mg, 1.35 mmol, 1.06 eq, TFA) 및 [(1R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸] 메탄설포네이트 (380 mg, 1.27 mmol, 1.0 eq)의 DMF (3 mL) 중 용액에 Cs2CO3 (1.25 g, 3.82 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 28 ℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Welch Xtimate C18 150 * 25 mm * 5 um; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 50%-80%, 10 min)로 정제하여 3-브로모-5-[1-[(1R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-4-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 (250 mg, 616.90 μmol, 48.4% 수율, 100.0% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. ES-LCMS m/z 407.1 [M+H]+.
단계 2: (5S)-3-브로모-5-[1-[(1R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-4-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 및 (5R)-3-브로모-5-[1-[(1R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-4-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸
3-브로모-5-[1-[(1R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-4-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 (250 mg, 616.90 μmol, 1 eq)을 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm * 30 mm,10 μm); 이동상: [0.1%NH3ㆍH2O-MeOH]; B%: 20%-20%)로 분리하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (15 mL) 및 물 (15 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 (5S)-3-브로모-5-[1-[(1R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-4-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 (30.1 mg, 73.68 μmol, 11.9% 수율, 99.2% 순도, SFC: Rt = 2.431, Dr = 99.7%, [α]26.9 D = +48.485 (MeOH, c = 0.033 g/100 mL))을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00535
피크 2를 감압하에 농축하고, 이어서, SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm * 30 mm, 5 um); 이동상: [0.1% NH3ㆍH2O-MeOH]; B%: 15%-15%)로 분리하여 피크 3 및 피크 4를 수득하였다. 피크 4를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (15 mL) 및 물 (15 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 (5R)-3-브로모-5-[1-[(1R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-4-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 (40.05 mg, 98.8 μmol, 16.0% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 2.663, Dr = 99.64%, [α]26.8 D = -83.33 (MeOH, c = 0.024 g/100 mL))을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00536
I-154 & I-155
Figure pct00537
단계 1: 3급-부틸 (3S)-3-포밀피롤리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 (3S)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (1.7 g, 8.45 mmol, 1 eq)의 DCM (50 mL) 중 혼합물에 데스-마르틴 퍼요오디난 (4.66 g, 10.98 mmol, 1.3 eq)을 25 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.30)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 4/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.50)로 정제하여 3급-부틸 (3S)-3-포밀피롤리딘-1-카복실레이트 (1.5 g, 7.53 mmol, 89.1% 수율, N/A 순도)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00538
단계 2: 3급-부틸 (3R)-3-비닐피롤리딘-1-카복실레이트
메틸(트리페닐)포스포늄;브로마이드 (4.03 g, 11.29 mmol, 1.5 eq)의 THF (40 mL) 중 용액에 n-BuLi (2.5 M, 5.42 mL, 1.8 eq)를 N2 분위기하에 -70 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 -70~0 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -70 ℃로 냉각시켰다. 3급-부틸 (3S)-3-포밀피롤리딘-1-카복실레이트 (1.5 g, 7.53 mmol, 1 eq)의 THF (10 mL) 중 용액을 N2 분위기하에 -70 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 11.5 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.60)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 10/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.60)로 정제하여 3급-부틸 (3R)-3-비닐피롤리딘-1-카복실레이트 (530 mg, 2.69 mmol, 35.7% 수율, N/A 순도)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00539
단계 3: 3급-부틸 (3S)-3-(3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)피롤리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 (3R)-3-비닐피롤리딘-1-카복실레이트 (530 mg, 2.69 mmol, 1 eq), 디브로모메타논 옥심 (600 mg, 2.96 mmol, 1.1 eq) 및 NaHCO3 (2.26 g, 26.87 mmol, 10 eq)의 EtOAc (20 mL) 중 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.32, 0.27)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.32, 027)로 정제하여 3급-부틸 (3S)-3-(3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (630 mg, 1.97 mmol, 73.5% 수율, 100.0% 순도)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00540
단계 4: 3-브로모-5-[(3S)-피롤리딘-3-일]-4,5-디하이드로이속사졸
3급-부틸 (3S)-3-(3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (300 mg, 939.87 μmol, 1 eq)의 DCM (6 mL) 중 용액에 TFA (3.08 g, 27.01 mmol, 2 mL, 28.74 eq)를 25 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 3-브로모-5-[(3S)-피롤리딘-3-일]-4,5-디하이드로이속사졸 (310 mg, 930.65 μmol, 99.0% 수율, N/A 순도, TFA)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00541
단계 5: (5R)-3-브로모-5-[(3S)-1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피롤리딘-3-일]-4,5-디하이드로이속사졸 및 (5S)-3-브로모-5-[(3S)-1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피롤리딘-3-일]-4,5-디하이드로이속사졸
3-브로모-5-[(3S)-피롤리딘-3-일]-4,5-디하이드로이속사졸 (310 mg, 930.65 μmol, 1 eq, TFA), 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (225 mg, 941.30 μmol, 1.01 eq) 및 DIEA (600 mg, 4.64 mmol, 808.63 μL, 4.99 eq)의 DCM (20 mL) 중 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.40)로 정제하였다. 목적하는 분획을 감압하에 농축시켜 잔류물 (98 mg)을 수득하고, 이를 키랄 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um);이동상: [0.1%NH3ㆍH2O/EtOH]; B%: 20%-20%)로 분리하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (15 mL) 및 물 (15 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 (5R)-3-브로모-5-[(3S)-1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피롤리딘-3-일]-4,5-디하이드로이속사졸 (29.45 mg, 77.84 μmol, 8.4% 수율, 99.7% 순도, SFC: Rt = 0.682, Dr = 100%, [α]27.3 D = +64.41 (CHCl3, c = 0.059 g/100 mL))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00542
피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (15 mL) 및 물 (15 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 (5S)-3-브로모-5-[(3S)-1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피롤리딘-3-일]-4,5-디하이드로이속사졸 (40.43 mg, 105.80 μmol, 11.4% 수율, 98.7% 순도, SFC: Rt = 1.338, Dr = 100%, [α]27.4 D = -61.29 (CHCl3, c = 0.062 g/100 mL))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00543
I-70
Figure pct00544
단계 1: 4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]사이클로헥산아민
3급-부틸 N-(4-하이드록시사이클로헥실)카바메이트 (500 mg, 2.32 mmol, 1 eq)의 DMF (6 mL) 중 교반된 용액에 NaH (139.33 mg, 3.48 mmol, 60% 순도, 1.5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 1-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (381.12 mg, 2.32 mmol, 295.44 μL, 1 eq)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서, 80 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (DCM/MeOH = 10:1,Rf = 0.96)는 출발 물질이 남아있고, 하나의 신규 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 1/0 내지 10/1, TLC: DCM/MeOH = 10/1, Rf = 0.1)로 정제하여 4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]사이클로헥산아민 (180 mg, 451.27 μmol, 19.4% 수율, 65% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00545
단계 2: N-[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]사이클로헥실]프로프-2-엔아미드
4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]사이클로헥산아민 (180 mg, 451.27 μmol, 1 eq)의 THF (8 mL) 중 용액에 Et3N (136.99 mg, 1.35 mmol, 188.43 μL, 3 eq) 및 프로프-2-에노일 클로라이드 (61.27 mg, 676.91 μmol, 55.19 μL, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150 *25 mm *5 μm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B% : 38%-68%, 10 min)로 정제하였다. 목적하는 분획을 동결건조하여 N-[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]사이클로헥실]프로프-2-엔아미드 (20 mg, 63.1 μmol, 14.0% 수율, 98.8% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00546
I-133 & I-134
Figure pct00547
단계 1: 2-브로모-5-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-4-아민
2-브로모-5-메틸-피리딘-4-아민 (450 mg, 2.41 mmol, 1 eq)의 DCM (15 mL) 중 용액에 DIEA (932.85 mg, 7.22 mmol, 1.26 mL, 3 eq), [3-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 (1.14 g, 6.01 mmol, 2.5 eq), Cu(OAc)2 (874.00 mg, 4.81 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 72 시간 동안 산소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.45)로 정제하여 2-브로모-5-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-4-아민 (200 mg, 600.97 μmol, 25.0% 수율, 99.5% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00548
단계 2: 5-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-비닐-피리딘-4-아민
2-브로모-5-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-4-아민 (100 mg, 302.00 μmol, 1 eq)의 1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중 용액에 Cs2CO3 (295.19 mg, 905.99 μmol, 3 eq), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (55.81 mg, 362.39 μmol, 61.47 μL, 1.2 eq) 및 Pd(dppf)Cl2 (22.10 mg, 30.20 μmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 2 분 동안 발포하고, 100 ℃에서 30 시간 동안 마이크로파하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.49)로 정제하여 5-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-비닐-피리딘-4-아민 (84 mg, 301.86 μmol, 99.9% 수율, 100% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00549
단계 3: 2-[(5S)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-5-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-4-아민 & 2-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-5-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-4-아민
5-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-비닐-피리딘-4-아민 (84 mg, 301.86 μmol, 1 eq)의 EtOAc (4 mL) 중 용액에 NaHCO3 (253.58 mg, 3.02 mmol, 10 eq) 및 디브로모메타논 옥심 (73.47 mg, 362.24 μmol, 1.2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.55)로 정제하여 화합물을 수득하고, 이를 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H(250 mm *30 mm, 5 μm); 이동상: [0.1%NH3H2O IPA]; B%: 20%-20%, min)로 분리하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 동결건조하여 2-[(5S)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-5-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-4-아민 (15.22 mg, 36.74 μmol, 12.2% 수율, 96.6% 순도, SFC : Rt = 3.287 min, ee = 99.32%, [α]24.8 D = -243.14, MeOH, c = 0.051 g/100 mL)을 그린(green) 고체로서 수득하였다.
Figure pct00550
피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 동결건조하여 2-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-5-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-4-아민 (17.75 mg, 43.02 μmol, 14.3% 수율, 97% 순도, SFC : Rt = 3.645 min, ee = 98.52%, [α]24.8 D = +240.68, MeOH, c = 0.059 g/100 mL)을 그린 고체로서 수득하였다.
Figure pct00551
I-71
Figure pct00552
단계 1: N-[(3R)-1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-3-일]프로프-2-엔아미드
출발 물질을 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250mm*30mm, 5μm); 이동상: [0.1% NH3ㆍH2O EtOH]; B%: 15%-15%, min)로 분리하여 피크 1 (Rt = 2.697) 및 피크 2 (Rt = 3.182)를 수득하였다. 피크 1을 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD-H (250mm*30mm, 5μm); 이동상: [0.1% NH3ㆍH2O EtOH]; B%: 20%-20%, min)로 두번째 분리하여 피크 1을 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (15 mL) 및 H2O (10 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 N-[(3R)-1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-3-일]프로프-2-엔아미드 (19.41 mg, 53.38 μmol, 10.3% 수율, 99.1% 순도) (SFC: Rt = 2.697, ee = 100%, [a]27.6D = + 65.384 (MeOH, c = 0.052 g/100 mL))를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00553
I-156 & I-157
Figure pct00554
단계 1: 3급-부틸 3-브로모-1-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데크-2-엔-9-카복실레이트
3급-부틸 3-메틸렌피페리딘-1-카복실레이트 (1 g, 5.07 mmol, 1 eq), 디브로모메타논 옥심 (1.54 g, 7.60 mmol, 1.5 eq), NaHCO3 (4.26 g, 50.69 mmol, 10 eq)의 EtOAc (10 mL) 중 혼합물을 탈기하고, N2로 3 회 퍼징하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 물 (80 mL)로 희석하고, DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc=100/1 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.44)로 정제하여 3급-부틸 3-브로모-1-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데크-2-엔-9-카복실레이트 (940 mg, 2.06 mmol, 40.7% 수율, 70.0% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00555
단계 2: 3-브로모-1-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데크-2-엔
3급-부틸 3-브로모-1-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데크-2-엔-9-카복실레이트 (940 mg, 2.06 mmol, 1 eq), TFA (4.62 g, 40.52 mmol, 3 mL, 19.66 eq)의 DCM (15 mL) 중 혼합물을 탈기하고, N2로 3 회 퍼징하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 3-브로모-1-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데크-2-엔 (1.37 g, 1.32 mmol, 63.8% 수율, 32.0% 순도, TFA)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00556
ES-LCMS m/z 어떠한 질량도 발견되지 않았다.
단계 3: (S) 3-브로모-9-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데크-2-엔 및 (R) 3-브로모-9-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데크-2-엔
3-브로모-1-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데크-2-엔 (500 mg, 480.33 μmol, 1 eq), 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (114.82 mg, 480.33 μmol, 74.07 μL, 1 eq) 및 DIEA (248.32 mg, 1.92 mmol, 334.66 μL, 4 eq)의 DCM (5 mL) 중 혼합물을 탈기하고, N2로 3 회 퍼징하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 TLC (PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.45)로 정제하고, 이어서, SFC (컬럼: DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250mm*30mm, 5um); 이동상: [0.1% NH3H2O EtOH]; B%: 10%-10%)로 분리하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 CH3CN (10 mL) 및 물 (20 mL)에 용해시키고, 이어서, 동결건조하여 (R) 3-브로모-9-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데크-2-엔 (9.27 mg, 24.38 μmol, 5.1% 수율, 99.2% 순도, Rt = 2.163, ee = 96.8%, [α]24.0 D = + 22.857 (MeOH, c = 0.035 g/100 mL))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00557
피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: [물 (0.225%FA)-ACN]; B%: 23%-48%, 11 min)로 정제하고, 동결건조시켰다. 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 pH = 10으로 조정하고, DCM (20 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 CH3CN (10 mL) 및 물 (20 mL)에 용해시키고, 이어서, 동결건조하여 (S) 3-브로모-9-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데크-2-엔 (7.32 mg, 19.41 μmol, 4.0% 수율, 100.0% 순도, Rt = 2.313, ee = 91.4%, [α]24.0 D= -56 (MeOH, c = 0.05 g/100 mL))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00558
I-135 & I-136
Figure pct00559
단계 1: 2-3급-부틸-5-니트로-아닐린
2-3급-부틸아닐린 (2 g, 13.40 mmol, 2.09 mL, 1 eq)의 H2SO4 (20 mL) 중 용액에 KNO3 (2.03 g, 20.10 mmol, 1.5 eq)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 5 분 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.29)는 대부분의 출발 물질이 소모되고, 하나의 신규 스팟이 형성됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 5/1, TLC: PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.29)로 정제하여 2-3급-부틸-5-니트로-아닐린 (2.15 g, 10.76 mmol, 80.2% 수율, 97.2% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00560
단계 2: 2-3급-부틸-5-니트로-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린
2-3급-부틸-5-니트로-아닐린 (2.15 g, 10.01 mmol, 1 eq), 1-요오도-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (4.08 g, 15.01 mmol, 2.16 mL, 1.5 eq) 및 t-BuONa (2.89 g, 30.03 mmol, 3 eq)의 톨루엔 (40 mL) 중 혼합물에 Pd2(dba)3 (916.52 mg, 1.00 mmol, 0.1 eq) 및 XPhos (1.43 g, 3.00 mmol, 0.3 eq)을 첨가하고, 탈기하고, N2로 3 회 퍼징하고, 이어서, 혼합물을 110 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 5/1, TLC: PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.53)로 정제하여 2-3급-부틸-5-니트로-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 (3.88 g, 8.65 mmol, 86.4% 수율, 75.4% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00561
단계 3: 4-3급-부틸-N3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠-1,3-디아민
2-3급-부틸-5-니트로-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 (3.88 g, 8.60 mmol, 1 eq)의 EtOH (15 mL), H2O (10 mL) 및 THF (15 mL) 중 용액에 Fe (2.40 g, 43.01 mmol, 5 eq) 및 NH4Cl (4.60 g, 86.01 mmol, 10 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 3 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 5/1 Rf = 0.55)는 대부분의 출발 물질이 소모되고, 하나의 신규 스팟이 형성됨을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 PE (10 mL x 2)로 세정하고, 건조시키고, 이어서, 반응 혼합물을 물 (50 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 5/1, TLC: PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.55)로 정제하여 4-3급-부틸-N3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠-1,3-디아민 (2.7 g, 7.01 mmol, 81.4% 수율, 80.0% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00562
단계 4: 2-3급-부틸-5-요오도-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린
0 ℃로 냉각시킨 4-3급-부틸-N3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠-1,3-디아민 (1.2 g, 3.11 mmol, 1 eq)의 MeCN (15 mL) 중 용액에 H2O (5 mL)에 용해시킨 H2SO4 (763.40 mg, 7.78 mmol, 414.89 μL, 2.5 eq)를 첨가하였다. 5 분 동안 교반한 후, NaNO2 (429.63 mg, 6.23 mmol, 2 eq)의 H2O (5 mL) 중 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 추가 15 분 동안 0 ℃에서 교반하였다. 이어서, NaI (1.87 g, 12.45 mmol, 4 eq)의 H2O (5 mL) 중 용액을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 이어서, 잔류물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 5/1, TLC: PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.63)로 정제하여 2-3급-부틸-5-요오도-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 (460 mg, 877.82 μmol, 28.1% 수율, 80% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00563
단계 5: 2-3급-부틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-비닐-아닐린
2-3급-부틸-5-요오도-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 (410 mg, 782.40 μmol, 1 eq), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (156.65 mg, 1.02 mmol, 172.52 μL, 1.3 eq)의 1,4-디옥산 (2.5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 용액에 Pd(dppf)Cl2 (28.62 mg, 39.12 μmol, 0.05 eq) 및 Cs2CO3 (509.84 mg, 1.56 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 이어서, 잔류물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 10/1, TLC: PE/EtOAc = 10/1, Rf = 0.61)로 정제하여 2-3급-부틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-비닐-아닐린 (310 mg, 776.55 μmol, 99.2% 수율, 80.0% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00564
단계 6: 5-[(5S)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-2-3급-부틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 & 5-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-2-3급-부틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린
2-3급-부틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-비닐-아닐린 (280 mg, 701.40 μmol, 1 eq), 디브로모메타논 옥심 (184.95 mg, 911.81 μmol, 1.3 eq)의 EtOAc (20 mL) 중 용액에 NaHCO3 (589.22 mg, 7.01 mmol, 10 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 3 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 5/1, TLC: PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.54)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 잔류물을 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250mm*30mm, 5μm); 이동상: [0.1%NH3ㆍH2O ETOH]; B%: 20%-20%, min. 피크 1, 1.905, 피크 2, 2.186)로 분리하여 피크 1 (1.930) 및 피크 2 (2.207))를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (20 mL) 및 H2O (10 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 5-[(5S)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-2-3급-부틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 (45.7 mg, 101.49 μmol, 14.4% 수율, 98.0% 순도) (SFC: Rt = 1.930, ee = 100%, [α]25.7 D = -130.9 (MeOH, c = 0.050 g/100 mL))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00565
피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (20 mL) 및 H2O (10 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 5-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-2-3급-부틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 (44.57 mg, 97.06 μmol, 13.8% 수율, 96.1% 순도) (SFC: Rt = 2.207, ee = 99.94%, [α]25.7 D = +120.0 (MeOH, c = 0.055 g/100 mL))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00566
I-137 & I-138
Figure pct00567
단계 1: 4-아미노-3-이소프로페닐-N-메틸-벤젠설폰아미드
4-아미노-3-브로모-N-메틸-벤젠설폰아미드 (1 g, 2.68 mmol, 1 eq) 및 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (540.01 mg, 3.21 mmol, 1.2 eq)의 1,4-디옥산 (6 mL) 및 H2O (2 mL) 중 용액에 Cs2CO3 (2.62 g, 8.03 mmol, 3 eq) 및 Pd(dppf)Cl2 (195.95 mg, 267.80 μmol, 0.1 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 3 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 혼합물에 물 (30 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc =3/1, Rf = 0.28)로 정제하여 4-아미노-3-이소프로페닐-N-메틸-벤젠설폰아미드 (550 mg, 2.21 mmol, 82.6% 수율, 91% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00568
단계 2: 3-이소프로페닐-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤젠설폰아미드
4-아미노-3-이소프로페닐-N-메틸-벤젠설폰아미드 (400 mg, 1.61 mmol, 1 eq) 및 [3-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 (1.53 g, 8.04 mmol, 5 eq)의 DCM (20 mL) 중 용액에 Cu(OAc)2 (350.59 mg, 1.93 mmol, 1.2 eq) 및 DIEA (415.78 mg, 3.22 mmol, 560.35 μL, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 O2 분위기 (15 psi)하에 교반하였다. 수득한 생성물을 여과하고, 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc =3/1, Rf = 0.31)로 정제하여 3-이소프로페닐-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤젠설폰아미드 (280 mg, 687.93 μmol, 42.8% 수율, 91% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00569
단계 3: 3-[(5R)-3-브로모-5-메틸-4H-이속사졸-5-일]-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤젠설폰아미드 & 3-[(5S)-3-브로모-5-메틸-4H-이속사졸-5-일]-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤젠설폰아미드
3-이소프로페닐-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤젠설폰아미드 (280 mg, 687.93 μmol, 1 eq)의 EtOAc (10 mL) 중 용액에 NaHCO3 (577.93 mg, 6.88 mmol, 10 eq) 및 디브로모메타논 옥심 (167.44 mg, 825.51 μmol, 1.2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (30 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.43)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 생성물을 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250 mm*30 mm, 5 μm); 이동상: [0.1% NH3ㆍH2O ETOH]; B%: 20%-20%, min)로 분리하여 피크 1 (Rt = 3.231 min, ee = 100 %) 및 피크 2 (Rt = 3.403 min, ee = 93.84 %)를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (20 mL) 및 H2O (40 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 3-[(5R)-3-브로모-5-메틸-4H-이속사졸-5-일]-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤젠설폰아미드 (40.65 mg, 82.57 μmol, 12.0% 수율, 100% 순도, SFC: Rt = 3.231 min, ee = 100 %, [α]25.7 D = -58.065 (MeOH, c = 0.062 g/100 mL))를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00570
피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (20 mL) 및 H2O (40 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 3-[(5S)-3-브로모-5-메틸-4H-이속사졸-5-일]-N-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤젠설폰아미드 (59.40 mg, 120.66 μmol, 17.5% 수율, 100% 순도, SFC: Rt = 3.403 min, ee = 93.84 %, [α]25.7 D = +57.143 (MeOH, c = 0.056 g/100 mL))를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00571
I-45
Figure pct00572
단계 1: 2-클로로-5-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리딘
4-브로모-2-클로로-5-메틸-피리딘 (290 mg, 1.40 mmol, 1 eq), 3-(트리플루오로메틸)페놀 (239.08 mg, 1.47 mmol, 177.10 μL, 1.05 eq), CuI (26.75 mg, 140.46 μmol, 0.1 eq), K3PO4 (298.14 mg, 1.40 mmol, 1 eq) 및 피리딘-2-카복실산 (17.29 mg, 140.46 μmol, 0.1 eq)의 DMSO (10 mL) 중 혼합물을 탈기하고, N2로 3 회 퍼징하고, 이어서, 혼합물을 N2 분위기하에 120 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.60)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 하나의 신규 스팟이 형성됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 10/1, TLC: PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.60)로 정제하여 2-클로로-5-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리딘 (300 mg, 907.31 μmol, 64.6% 수율, 87.0% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00573
단계 2: 5-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리딘-2-아민
2-클로로-5-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리딘 (300 mg, 907.31 μmol, 1 eq), Pd2(dba)3 (83.08 mg, 90.73 μmol, 0.1 eq), t-Bu Xphos (77.06 mg, 181.46 μmol, 0.2 eq) 및 LiHMDS (1 M, 4.54 mL, 5 eq)의 THF (30 mL) 중 혼합물을 탈기하고, N2로 3 회 퍼징하고, 이어서, 혼합물을 N2 분위기하에 80 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 3/1 내지 DCM/MeOH = 5/1, TLC: DCM/MeOH = 5/1, Rf = 0.48)로 정제하여 5-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리딘-2-아민 (100 mg, 298.25 μmol, 32.9% 수율, 80.0% 순도)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00574
단계 3: N-[5-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-피리딜]프로프-2-엔아미드
5-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리딘-2-아민 (100 mg, 298.25 μmol, 1 eq)의 DCM (4 mL) 중 용액에 DIEA (77.09 mg, 596.49 μmol, 103.90 μL, 2 eq) 및 프로프-2-에노일 클로라이드 (26.99 mg, 298.25 μmol, 24.32 μL, 1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc= 3/1, Rf = 0.40)로 정제하여 N-[5-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-피리딜]프로프-2-엔아미드 (17.08 mg, 50.44 μmol, 16.9% 수율, 95.2% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00575
I-139 & I-140
Figure pct00576
단계 1: 4-(벤질아미노)-3-브로모-N-메틸-벤젠설폰아미드
3-브로모-4-플루오로-N-메틸-벤젠설폰아미드 (1 g, 3.73 mmol, 1 eq) 및 페닐메탄아민 (800 mg, 7.47 mmol, 813.84 μL, 2 eq)의 DMSO (15 mL) 중 혼합물을 140 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.40)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.40)로 정제하여 4-(벤질아미노)-3-브로모-N-메틸-벤젠설폰아미드 (600 mg, 1.63 mmol, 43.7% 수율, 96.5% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00577
단계 2: 4-(벤질아미노)-N-메틸-3-비닐-벤젠설폰아미드
4-(벤질아미노)-3-브로모-N-메틸-벤젠설폰아미드 (600 mg, 1.63 mmol, 1 eq) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (544.80 mg, 3.54 mmol, 600 μL, 2.17 eq)의 1,4-디옥산 (20 mL) 및 H2O (4 mL) 중 용액에 Pd(dppf)Cl2 (120 mg, 164.00 μmol, 1.01e-1 eq) 및 Cs2CO3 (1.06 g, 3.26 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.30)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (30 mL)로 켄칭하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.30)로 정제하여 4-(벤질아미노)-N-메틸-3-비닐-벤젠설폰아미드 (400 mg, 1.19 mmol, 73.0% 수율, 90.0% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00578
단계 3: 4-(벤질아미노)-3-[(5S)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-N-메틸-벤젠설폰아미드 및 4-(벤질아미노)-3-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-N-메틸-벤젠설폰아미드
4-(벤질아미노)-N-메틸-3-비닐-벤젠설폰아미드 (160 mg, 476.20 μmol, 1 eq)의 EtOAc (5 mL) 중 용액에 NaHCO3 (200 mg, 2.38 mmol, 5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.37)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (30 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Welch Xtimate C18 150 x 25 mm x 5 μm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 36%-66%, 10 min)로 정제하였다. 목적하는 화합물을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 키랄 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AS (250 mm*30 mm, 10 μm); 이동상: [0.1% NH3H2O/EtOH]; B%: 35%-35%)로 분리하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (10 mL) 및 물 (10 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 4-(벤질아미노)-3-[(5S)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-N-메틸-벤젠설폰아미드 (24.59 mg, 57.95 μmol, 12.2% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 3.649, ee = 99.92%, [α]28.4 D = -41.935 (MeOH, c = 0.062 g/100 mL))를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00579
피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (10 mL) 및 물 (10 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 4-(벤질아미노)-3-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-N-메틸-벤젠설폰아미드 (37.5 mg, 88.38 μmol, 18.6% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서, SFC: Rt = 3.934, ee = 99.30%, [α]28.4 D = +42.86 (MeOH, c = 0.028 g/100 mL)) 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00580
I-72
Figure pct00581
단계 1: 3급-부틸 N-[(1S,5R)-3-프로프-2-에노일-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]카바메이트
3급-부틸 N-[(1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]카바메이트 (51 mg, 257.24 μmol, 1 eq) 및 DIEA (99.74 mg, 771.71 μmol, 134.42 μL, 3 eq)의 DCM (5 mL) 중 용액에 프로프-2-에노일 클로라이드 (23.28 mg, 257.24 μmol, 20.97 μL, 1 eq)의 DCM (1 mL) 중 용액을 0 ℃에서 적가하고, 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. TLC (DCM/MeOH = 10/1 Rf = 0.56)는 출발 물질이 소모되고, 하나의 신규 스팟을 형성하였음을 나타내었다. 용매를 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 3급-부틸 N-[(1S,5R)-3-프로프-2-에노일-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]카바메이트 (52 mg, 201.97 μmol, 78.52% 수율, 98.0 % 순도)를 무색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00582
단계 2: 1-[(1S,5R)-6-아미노-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]프로프-2-엔-1-온
3급-부틸 N-[(1S,5R)-3-프로프-2-에노일-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]카바메이트 (52 mg, 201.97 μmol, 1 eq)의 DCM (1 mL) 중 용액에 TFA (0.2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 NH3.H2O로 pH 8로 조정하였다. 혼합물을 농축하여 1-[(1S,5R)-6-아미노-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]프로프-2-엔-1-온 (30 mg, 조 물질)을 무색 검으로서 수득하였다.
단계 3: 1-[(1S,5R)-6-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]프로프-2-엔-1-온
1-[(1R,5S)-6-아미노-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]프로프-2-엔-1-온 (30 mg, 조 물질)의 MeOH (5 mL) 중 용액에 3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (30.89 mg, 177.41 μmol, 1 eq)를 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. NaBH3CN (33.45 mg, 532.22 μmol, 3 eq)을 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Agela DuraShell C18 150*25mm*5um;이동상: [물 (0.04% NH3H2O+10 mM NH4HCO3)-ACN];B%: 32%-62%, 10 min)로 정제하고, 이어서, 동결건조하여 1-[(1S,5R)-6-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]프로프-2-엔-1-온 (24.28 mg, 77.34 μmol, 43.60% 수율, 98.85% 순도)을 무색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00583
I-73
Figure pct00584
단계 1: 3급-부틸 4-메틸-4-(프로프-2-에노일아미노)피페리딘-1-카복실레이트
0 ℃로 냉각한 3급-부틸 4-아미노-4-메틸-피페리딘-1-카복실레이트 (200.0 mg, 933.26 μmol, 1 eq) 및 DIEA (241.23 mg, 1.87 mmol, 325.11 μL, 2 eq)의 DCM (10 mL) 중 혼합물에 프로프-2-에노일 클로라이드 (84.47 mg, 933.26 μmol, 76.10 μL, 1 eq)를 분획으로 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.29)는 출발 물질이 남아있고, 하나의 신규 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.29)로 정제하여 3급-부틸 4-메틸-4-(프로프-2-에노일아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (248.43 mg, 786.90 μmol, 84.3% 수율, 85.0% 순도)를 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00585
단계 2: N-(4-메틸-4-피페리딜)프로프-2-엔아미드
3급-부틸 4-메틸-4-(프로프-2-에노일아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (240 mg, 760.20 μmol, 1 eq)의 DCM (6 mL) 중 용액에 TFA (1.69 mL)를 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.01)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 하나의 신규 스팟이 형성됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 N-(4-메틸-4-피페리딜)프로프-2-엔아미드 (150 mg, 713.3 μmol, 93.8% 수율, 80% 순도)를 무색 액체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00586
단계 3: N-[4-메틸-1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-4-피페리딜]프로프-2-엔아미드
N-(4-메틸-4-피페리딜)프로프-2-엔아미드 (150 mg, 531.43 μmol, 1 eq, TFA)의 DCM (8 mL) 중 용액에 DIEA (274.73 mg, 2.13 mmol, 370.25 μL, 4 eq) 및 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (127.03 mg, 531.43 μmol, 81.95 μL, 1 eq)를 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물 (80 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 5/1, Rf = 0.08)로 정제하여 N-[4-메틸-1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-4-피페리딜]프로프-2-엔아미드 (81.13 mg, 242.63 μmol, 45.6% 수율, 97.6% 순도)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00587
I-204 & I-205
Figure pct00588
단계 1: 3-브로모-5-(4-피페리딜)-4,5-디하이드로이속사졸
3급-부틸 4-(3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트 (250 mg, 675.23 μmol, 1 eq)의 DCM (5 mL) 중 용액에 TFA (1.54 g, 1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 3-브로모-5-(4-피페리딜)-4,5-디하이드로이속사졸 (250 mg, 648.18 μmol, 96.0% 수율, 90.0% 순도, TFA)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00589
단계 2: [(1S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸] 메탄설포네이트
(1S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄올 (200 mg, 1.05 mmol, 1 eq)의 DCM (20 mL) 중 용액에 DIEA (407.78 mg, 3.16 mmol, 549.57 μL, 3.0 eq) 및 메탄설포닐 클로라이드 (140 mg, 1.22 mmol, 94.59 μL, 1.16 eq)를 0 ℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 N2하에 교반하면서 실온 (28 ℃)으로 가온되게 하였다. TLC (PE/ EtOAc = 6/1, Rf = 0.5)는 신규한 포인트가 형성되고, 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)을 첨가하여 켄칭하고, DCM (10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 [(1S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸] 메탄설포네이트 (295 mg, 1.04 mmol, 99.3% 수율, 95.0% 순도)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00590
단계 3: 3-브로모-5-[1-[(1R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-4-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸
3-브로모-5-(4-피페리딜)-4,5-디하이드로이속사졸 (250 mg, 965.23 μmol, 1 eq) 및 [(1S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸] 메탄설포네이트 (295 mg, 1.04 mmol, 1.08 eq)의 DMF (10 mL) 중 용액에 Cs2CO3 (314.49 mg, 965.23 μmol, 1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)를 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Welch Xtimate C18 150 * 25 mm * 5 um; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 52%-82%, 10 min)로 정제하여 3-브로모-5-[1-[(1R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-4-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 (90 mg, 210.98 μmol, 21.9% 수율, 95.0% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. ES-LCMS m/z 407.1 [M+H]+.
단계 4: (5S)-3-브로모-5-[1-[(1R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-4-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 및 (5R)-3-브로모-5-[1-[(1R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-4-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸
3-브로모-5-[1-[(1R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-4-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 (90 mg, 210.98 mmol, 1 eq)을 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm * 30 mm,10mm); 이동상: [0.1% NH3H2O MeOH]; B%: 20% - 20%, min)로 분리하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (15 mL) 및 물 (15 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 (5R)-3-브로모-5-[1-[(1R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-4-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 (21.63 mg, 52.89 μmol, 25.1% 수율, 99.1% 순도, SFC: Rt = 2.861, Dr = 99.5%, [α]26.8 D = -70.0 (MeOH, c = 0.020 g/100 mL))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00591
피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm * 30 mm, 5 mm); 이동상: [0.1% NH3H2O MeOH]; B%: 10%-10%, min)로 분리하여 피크 1을 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (15 mL) 및 물 (15 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 (5S)-3-브로모-5-[1-[(1R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-4-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 (15.06 mg, 36.68 μmol, 17.4% 수율, 98.7% 순도, SFC: Rt = 2.602, Dr = 96.76, [α]26.9 D = +123.81 (MeOH, c = 0.021 g/100 mL))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00592
I-206 & I-207
Figure pct00593
단계 1: (5R)-3-브로모-5-[1-[(4-페닐페닐)메틸]-4-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 & (5S)-3-브로모-5-[1-[(4-페닐페닐)메틸]-4-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸
1-(브로모메틸)-4-페닐-벤젠 (300 mg, 1.21 mmol, 1 eq)의 THF (6 mL) 중 용액에 Et3N (734.64 mg, 7.26 mmol, 1.01 mL, 6 eq) 및 3-브로모-5-(4-피페리딜)-4,5-디하이드로이속사졸 (419.56 mg, 1.09 mmol, 8.99e-1 eq, TFA)을 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.15)는 출발 물질이 소모되고, 다수의 신규 스팟이 형성됨을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, 물 (80 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 1/1, Rf = 0.15)로 정제하여 생성물을 수득하고, 이를 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm,10um); 이동상: [0.1%NH3H2O EtOH]; B%: 40%-40%, min)로 분리하여 (5R)-3-브로모-5-[1-[(4-페닐페닐)메틸]-4-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 (43.17 mg, 108.11 umol, 8.9% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 2.874 min, ee = 99.56%, [α]22.4 D = +90 (MeOH, c = 0.050 g/100 mL))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00594
및 (5S)-3-브로모-5-[1-[(4-페닐페닐)메틸]-4-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 (46.53 mg, 116.52 umol, 9.6% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 3.313 min, ee = 99.50%, [α]22.1 D = -96 (MeOH, c = 0.050 g/100 mL))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00595
I-208
Figure pct00596
단계 1: O4-벤질 O7-에틸 (1R,6S,7S)-4-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-4,7-디카복실레이트
Figure pct00597
벤질 3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (2 g, 9.21 mmol, 1 eq) 및 로듐(II) 아세테이트 (40 mg, 181.00 μmol, 1.97e-2 eq)의 1,2-디클로로에탄 (80 mL) 중 혼합물에 에틸 2-디아조아세테이트 (5.25 g, 46.03 mmol, 4.82 mL, 5 eq)의 1,2-디클로로에탄 (20 mL) 중 용액을 N2 분위기하에 80 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 80 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.41)로 정제하여 O4-벤질 O7-에틸 (1R,6S,7S)-4-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-4,7-디카복실레이트 (1.5 g, 4.61 mmol, 50.1% 수율, 93.2% 순도)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00598
단계 2: (1R,6S,7S)-4-벤질옥시카보닐-4-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-7-카복실산
Figure pct00599
O4-벤질 O7-에틸 (1R,6S,7S)-4-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-4,7-디카복실레이트 (1 g, 3.07 mmol, 1 eq)의 THF (10 mL), MeOH (4 mL) 및 H2O (4 mL) 중 용액에 LiOH.H2O (650 mg, 15.49 mmol, 5.04 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.05)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 폐기하고, 수성 층을 수성 HCl (2 M)로 pH = 5가 될 때까지 산성화시키고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 (1R,6S,7S)-4-벤질옥시카보닐-4-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-7-카복실산 (800 mg, 2.91 mmol, 94.6% 수율, 100.0% 순도)을 무색 검으로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00600
단계 3: 벤질 (1R,6R,7S)-7-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-4-카복실레이트
Figure pct00601
(1R,6S,7S)-4-벤질옥시카보닐-4-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-7-카복실산 (750 mg, 2.72 mmol, 1 eq) 및 Et3N (303.24 mg, 3.00 mmol, 417.11 μL, 1.1 eq)의 아세톤 (15 mL) 중 용액에 에틸 클로로포메이트 (355 mg, 3.27 mmol, 311.40 μL, 1.2 eq)를 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. NaN3 (1.01 g, 15.54 mmol, 5.70 eq)의 H2O (7.5 mL) 중 용액을 서서히 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 수성 층을 NaClO (100 mL)로 서서히 부었다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 톨루엔 (40 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 감압하에 30 ℃에서 농축하여 아세톤 및 EtOAc를 제거하였다. 잔류물을 4-메틸벤젠설폰산;피리딘 (5 mg, 19.90 μmol, 7.30e-3 eq)의 t-BuOH (10 mL) 및 톨루엔 (30 mL) 중 혼합물에 100 ℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 4/1, TLC: PE/EtOAc = 2/1, Rf = 0.40)로 정제하여 벤질 (1R,6R,7S)-7-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-4-카복실레이트 (780 mg, 2.22 mmol, 81.3% 수율, 98.4% 순도)를 무색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00602
단계 4: 3급-부틸 N-[(1R,6R,7S)-4-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-7-일]카바메이트
Figure pct00603
벤질 (1R,6R,7S)-7-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-4-카복실레이트 (730 mg, 2.07 mmol, 1 eq) 및 Pd(OH)2 (0.2 g, 20% 순도)의 MeOH (30 mL) 중 혼합물을 H2 (15 psi)하에 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 2/1, Rf = 0.05)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 3급-부틸 N-[(1R,6R,7S)-4-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-7-일]카바메이트 (400 mg, 1.88 mmol, 91.1% 수율, N/A 순도)를 엷은 황색 검으로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00604
단계 5: 3급-부틸 N-[(1R,6R,7S)-4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-4-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-7-일]카바메이트
Figure pct00605
3급-부틸 N-[(1R,6R,7S)-4-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-7-일]카바메이트 (50 mg, 235.53 μmol, 1 eq), 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (50 mg, 209.18 μmol, 8.88e-1 eq) 및 DIEA (100 mg, 773.74 μmol, 134.77 μL, 3.29 eq)의 DCM (3 mL) 중 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, DCM (20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 TLC (PE/EtOAc = 2/1, Rf = 0.30)로 정제하여 3급-부틸 N-[(1R,6R,7S)-4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-4-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-7-일]카바메이트 (50 mg, 132.15 μmol, 56.1% 수율, 97.9% 순도)를 무색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00606
단계 6: (1R,6R,7S)-4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-4-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-7-아민
Figure pct00607
3급-부틸 N-[(1R,6R,7S)-4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-4-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-7-일]카바메이트 (50 mg, 132.15 μmol, 1 eq)의 DCM (6 mL) 중 용액에 TFA (3.08 g, 27.01 mmol, 2 mL, 204.40 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.05)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 (1R,6R,7S)-4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-4-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-7-아민 (65 mg, 130.43 μmol, 98.7% 수율, N/A 순도, 2TFA)을 무색 검으로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 7: N-[(1R,6R,7S)-4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-4-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-7-일]프로프-2-엔아미드
Figure pct00608
(1R,6R,7S)-4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-4-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-7-아민 (65 mg, 130.43 μmol, 1 eq, 2TFA) 및 DIEA (84.29 mg, 652.17 μmol, 113.60 μL, 5 eq)의 DCM (10 mL) 중 용액에 프로프-2-에노일 클로라이드 (12.21 mg, 134.90 μmol, 11 μL, 1.03 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; 이동상: [물 (0.05%HCl)-ACN]; B%: 13%-33%, 9 min)로 정제하였다. 목적하는 분획을 포화 수성 NaHCO3로 pH = 8이 될 때까지 염기성화시키고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (15 mL) 및 물 (15 mL)에 용해시키고, 이어서, 동결건조하여 N-[(1R,6R,7S)-4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-4-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-7-일]프로프-2-엔아미드 (21.99 mg, 67.80 μmol, 52.0% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00609
I-211
Figure pct00610
단계 1: 1-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온
Figure pct00611
3급-부틸 N-[(3R)-1-프로프-2-에노일피롤리딘-3-일]카바메이트 (500 mg, 1.87 mmol, 1 eq)의 DCM (6 mL) 및 TFA (2 mL) 중 용액을 28 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.01)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축하여 1-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온 (450 mg, 1.77 mmol, 94.5% 수율, N/A 순도, TFA)을 밝은 황색 검으로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00612
단계 2: 1-[(3R)-3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온
Figure pct00613
1-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온 (450 mg, 1.77 mmol, 1 eq, TFA) 및 DIEA (1.14 g, 8.85 mmol, 1.54 mL, 5 eq)의 DCM (10 mL) 중 용액에 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (338.51 mg, 1.42 mmol, 218.39 μL, 0.8 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 28 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH = 100/1 내지 20/1, TLC: EtOAc/MeOH = 10/1, Rf = 0.40) 및 분취용 HPLC (컬럼: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 29%-59%, 10 min)로 정제하고, 이어서, 동결건조하여 1-[(3R)-3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온 (18.47 mg, 60.36 μmol, 3.4% 수율, 97.5% 순도, [α]23.0 D = +5.582 (MeOH, c = 0.025 g/100 mL))을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00614
I-212
Figure pct00615
단계 1: N-[(1R,5S)-3-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]프로프-2-엔아미드
Figure pct00616
N-[(1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]프로프-2-엔아미드 (80.67 mg, 424.06 μmol, 1 eq, HCl)의 DMF (30 mL) 중 용액에 DIEA (328.84 mg, 2.54 mmol, 443.18 μL, 6 eq) 및 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (108.15 mg, 424.06 μmol, 68.02 μL, 1 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 μm; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 35%-65%, 10 min)로 정제하고, 이어서, 동결건조하여 N-[(1R,5S)-3-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]프로프-2-엔아미드 (36.75 mg, 112.62 μmol, 26.6% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00617
I-213 & I-214
Figure pct00618
단계 1: (5R)-3-브로모-5-[1-[(4-3급-부틸페닐)메틸]-4-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 및 (5S)-3-브로모-5-[1-[(4-3급-부틸페닐)메틸]-4-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸
Figure pct00619
3-브로모-5-(4-피페리딜)-4,5-디하이드로이속사졸 (400 mg, 1.04 mmol, 1 eq, TFA)의 THF (10 mL) 중 용액에 DIEA (670.18 mg, 5.19 mmol, 903.20 μL, 5 eq) 및 1-(브로모메틸)-4-3급-부틸-벤젠 (353.34 mg, 1.56 mmol, 284.96 μL, 1.5 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 20 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 이어서, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 2/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.25)로 정제하여 화합물을 수득하고, 이를 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H(250 mm*30 mm,5 μm); 이동상: [0.1% NH3H2O/EtOH]; B%: 20%-20%)로 분리하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 동결건조하여 (5R)-3-브로모-5-[1-[(4-3급-부틸페닐)메틸]-4-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 (63 mg, 166.08 μmol, 16.0% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 3.248, ee = 100.0%, [α]21.7 D = +69.8 (MeOH, c = 0.43 g/100 mL))을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00620
피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 동결건조하여 (5S)-3-브로모-5-[1-[(4-3급-부틸페닐)메틸]-4-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 (68.12 mg, 172.72 μmol, 16.7% 수율, 96.2% 순도, SFC: Rt = 3.533, ee = 97.3%, [α]21.7 D = -77.7 (MeOH, c = 0.43 g/100 mL))을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00621
I-220
Figure pct00622
단계 1: N-[(1R,5S)-3-[(4-3급-부틸페닐)메틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]프로프-2-엔아미드
Figure pct00623
N-[(1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]프로프-2-엔아미드 (100 mg, 424.06 μmol, 1 eq, HCl)의 DMF (3 mL) 중 교반된 용액에 DIEA (219.23 mg, 1.70 mmol, 295.45 μL, 4 eq) 및 1-(브로모메틸)-4-3급-부틸-벤젠 (115.58 mg, 508.87 μmol, 93.21 μL, 1.2 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 28 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Agela DuraShell C18 150*25mm*5um; 이동상: [물 (0.05%NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 42%-72%, 10 min)로 정제하였다. 목적하는 분획을 동결건조하여 N-[(1R,5S)-3-[(4-3급-부틸페닐)메틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]프로프-2-엔아미드 (20.77 mg, 66.71 μmol, 15.7% 수율, 95.9% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00624
I-222
Figure pct00625
단계 1: N-[(1R,5S)-3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]프로프-2-엔아미드
Figure pct00626
N-[(1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]프로프-2-엔아미드 (100 mg, 525.65 μmol, 1 eq, HCl)의 DMF (5 mL) 중 용액에 1-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (140 mg, 585.70 μmol, 89.17 μL, 1.11 eq) 및 DIEA (203.81 mg, 1.58 mmol, 274.68 μL, 3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Agela DuraShell C18 150*25 mm*5 μm; 이동상: [물 (0.05% NH3H2O+10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 35%-65%, 10 min)로 정제하고, 이어서, 동결건조하여 N-[(1R,5S)-3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]프로프-2-엔아미드 (16.7 mg, 53.82 μmol, 10.2% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00627
I-225 & I-226
Figure pct00628
단계 1: (5R)-3-브로모-5-[1-[[4-(트리플루오로메틸설파닐)페닐]메틸]-4-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 및 (5S)-3-브로모-5-[1-[[4-(트리플루오로메틸설파닐)페닐]메틸]-4-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸
Figure pct00629
3-브로모-5-(4-피페리딜)-4,5-디하이드로이속사졸 (300 mg, 777.81 μmol, 1 eq, TFA)의 DCM (10 mL) 중 용액에 DIEA (804.19 mg, 6.22 mmol, 1.08 mL, 8 eq) 및 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸설파닐)벤젠 (253.03 mg, 933.37 μmol, 117.02 μL, 1.2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Agela DuraShell C18 150*25mm*5um;이동상: [물(0.04% NH3H2O+10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 59%-89%,10min)로 정제하여 화합물을 수득하고, 이를 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250mm*30mm,5um); 이동상: [0.1%NH3H2O EtOH]; B%: 20%-20%)로 분리하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 (5R)-3-브로모-5-[1-[[4-(트리플루오로메틸설파닐)페닐]메틸]-4-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 (70 mg, 165.37 μmol, 21.3% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 3.153, ee = 98.1%; [α]24.0 D = +71.8 (MeOH, c = 0.078 g/100 mL))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00630
피크 2를 감압하에 농축시켜 (5S)-3-브로모-5-[1-[[4-(트리플루오로메틸설파닐)페닐]메틸]-4-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 (55 mg, 129.93 μmol, 16.7% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 3.307, ee = 98.4%; [α]24.0 D = -84.21 (MeOH, c = 0.114 g/100 mL))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00631
I-231
Figure pct00632
단계 1: N-[(1R,5S)-3-[(4-클로로페닐)메틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]프로프-2-엔아미드
Figure pct00633
N-[(1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]프로프-2-엔아미드 (50 mg, 262.82 μmol, 1 eq, HCl)의 DMF (5 mL) 중 용액에 1-클로로-4-(클로로메틸)벤젠 (51.2 mg, 317.96 μmol, 1.21 eq) 및 DIEA (101.90 mg, 788.47 μmol, 137.34 μL, 3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Agela DuraShell C18 150*25 mm*5 μm; 이동상: [물 (0.05% NH3H2O+10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 32%-62%, 10 min)로 정제하고, 이어서, 동결건조하여 N-[(1R,5S)-3-[(4-클로로페닐)메틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]프로프-2-엔아미드 (12.99 mg, 46.70 μmol, 17.8% 수율, 99.5% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00634
IK-232 & IK-233
Figure pct00635
단계 1: 3급-부틸 N-[1-[1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로필]-4-피페리딜]카바메이트
Figure pct00636
1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1-온 (300 mg, 1.48 mmol, 1 eq) 및 3급-부틸 N-(4-피페리딜)카바메이트 (297.19 mg, 1.48 mmol, 1 eq)의 Ti(i-PrO)4 (1.27 g, 4.45 mmol, 1.31 mL, 3 eq) 중 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20 ℃로 냉각시켰다. MeOH (10 mL) 및 NaBH3CN (373.00 mg, 5.94 mmol, 4 eq)를 첨가하고, 혼합물을 40 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaOH (10 mL, 1 M)로 켄칭하고, 여과하고, 셀라이트로 여과하고, MeOH (15 mL x 2)로 세척하였다. MeOH를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Agela DuraShell C18 150*25mm*5um;이동상: [물 (0.04% NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 60%-90%, 10 min)로 정제하여 3급-부틸 N-[1-[1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로필]-4-피페리딜]카바메이트 (231 mg, 537.97 μmol, 36.3% 수율, 90.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00637
단계 2: 1-[1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로필]피페리딘-4-아민
Figure pct00638
3급-부틸 N-[1-[1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로필]-4-피페리딜]카바메이트 (231 mg, 537.97 μmol, 1 eq)의 DCM (2.5 mL) 중 용액에 TFA (0.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 1-[1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로필]피페리딘-4-아민 (225 mg, 393.68 μmol, 73.2% 수율, 90.0% 순도, 2TFA)을 무색 검으로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00639
단계 3: N-[1-[(1R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로필]-4-피페리딜]프로프-2-엔아미드 및 N-[1-[(1S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로필]-4-피페리딜]프로프-2-엔아미드
Figure pct00640
1-[1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로필]피페리딘-4-아민 (225 mg, 393.68 μmol, 1 eq, 2TFA) 및 DIPEA (203.52 mg, 1.57 mmol, 274.28 μL, 4 eq)의 DCM (10 mL) 중 용액에 프로프-2-에노일 클로라이드 (35.63 mg, 393.68 μmol, 32.10 μL, 1 eq)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Agela DuraShell C18 150*25mm*5um; 이동상: [물 (0.04% NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 40%-70%, 10 min)로 정제하고, 이어서, 동결건조하여 생성물을 수득하고, 이를 키랄 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD-H (250mm*30mm,5um); 이동상: [0.1% NH3H2O EtOH]; B%: 10%-10%)로 분리하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 N-[1-[(1R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로필]-4-피페리딜]프로프-2-엔아미드 (12.89 mg, 37.29 μmol, 9.5% 수율, 98.5% 순도, SFC: Rt =0 2.537, ee = 96.8%, [α]25.8 D = +12.0 (MeOH, c = 0.05 g/100 mL))를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00641
피크 2를 감압하에 농축시켜 N-[1-[(1S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로필]-4-피페리딜]프로프-2-엔아미드 (15.90 mg, 46.26 μmol, 11.8% 수율, 99.0% 순도, SFC: Rt = 2.657, ee = 96.3%, [α]25.8 D = -6.52 (MeOH, c = 0.046 g/100 mL))를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00642
I-234
Figure pct00643
단계 1: N-[(1R,5S)-3-[[4-(트리플루오로메틸설파닐)페닐]메틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]프로프-2-엔아미드
Figure pct00644
N-[(1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]프로프-2-엔아미드 (100 mg, 530.07 μmol, 1.2 eq, HCl)의 DCM (5 mL) 중 용액에 DIEA (171.27 mg, 1.33 mmol, 230.82 μL, 3 eq) 및 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸설파닐)벤젠 (119.75 mg, 441.73 μmol, 1 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm; 이동상: [물 (0.05% NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 44%-74%, 10 min)로 정제하고, 이어서, 동결건조하여 N-[(1R,5S)-3-[[4-(트리플루오로메틸설파닐)페닐]메틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]프로프-2-엔아미드 (40 mg, 116.83 μmol, 26.4% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00645
I-238 & I-239
Figure pct00646
단계 1: 2-브로모-4-요오도-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린
Figure pct00647
2-브로모-4-요오도-아닐린 (2 g, 6.71 mmol, 1 eq) 및 [3-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 (1.28 g, 6.71 mmol, 1 eq)의 DCM (40 mL) 중 교반된 용액에 DIEA (2.60 g, 20.13 mmol, 3.51 mL, 3 eq) 및 Cu(OAc)2 (2.44 g, 13.42 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 24 시간 동안 O2 (15 Psi)하에 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (30 mL)로 희석하고, DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 10/1, TLC: PE/EtOAc = 10/1, Rf = 0.47)로 정제하여 2-브로모-4-요오도-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 (1.4 g, 3.07 mmol, 45.8% 수율, 97.0% 순도)을 적색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00648
단계 2: 2-브로모-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-비닐-아닐린
Figure pct00649
2-브로모-4-요오도-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 (1.35 g, 2.96 mmol, 1 eq) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (456.28 mg, 2.96 mmol, 502.51 μL, 1 eq)의 1,4-디옥산 (45 mL) 및 H2O (15 mL) 중 교반된 용액에 Cs2CO3 (1.93 g, 5.93 mmol, 2 eq) 및 Pd(dppf)Cl2 (216.78 mg, 296.26 μmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 3 회 발포시키고, N2 분위기하에 100 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (30 mL)로 희석하고, EtOAc (60 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 10/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.45)로 정제하여 2-브로모-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-비닐-아닐린 (600 mg, 1.58 mmol, 53.3% 수율, 90.0% 순도)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00650
단계 3: 2-(1-메틸이미다졸-4-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-비닐-아닐린
Figure pct00651
2-브로모-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-비닐-아닐린 (300 mg, 789.12 μmol, 1 eq) 및 트리부틸-(1-메틸이미다졸-4-일)스타난 (452.91 mg, 1.18 mmol, 1.5 eq)의 DMF (8 mL) 중 교반된 용액에 Pd(PPh3)4 (91.19 mg, 78.91 μmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 3 회 발포시키고, N2 분위기하에 130 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 2/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.29)로 정제하여 2-(1-메틸이미다졸-4-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-비닐-아닐린 (230 mg, 576.10 μmol, 73.0% 수율, 86.0% 순도)을 적색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00652
단계 4: 4-[(5S)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-2-(1-메틸이미다졸-4-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 및 4-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-2-(1-메틸이미다졸-4-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린
Figure pct00653
2-(1-메틸이미다졸-4-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-비닐-아닐린 (190 mg, 475.91 μmol, 1 eq)의 EtOAc (15 mL) 중 교반된 용액에 NaHCO3 (399.81 mg, 4.76 mmol, 10 eq) 및 디브로모메타논 옥심 (144.79 mg, 713.86 μmol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기하에 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.38)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 하나의 신규 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.38)로 정제하여 조 물질을 수득하고, 이를 키랄 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm, 10μm); 이동상: [0.1% NH3H2O IPA]; B%: 35%-35%)로 분리하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (20 mL) 및 H2O (40 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 4-[(5S)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-2-(1-메틸이미다졸-4-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 (24.72 mg, 53.13 μmol, 11.2% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 2.131, ee = 100%, [α]24.8 D = -187.755 (MeOH, c = 0.049 g/100 mL))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00654
피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (20 mL) 및 H2O (40 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 4-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-2-(1-메틸이미다졸-4-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 (20.47 mg, 44.00 μmol, 9.2% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 2.455, ee = 98.52%, [α]24.7 D = +152.381(MeOH, c = 0.063 g/100 mL))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00655
I-240 & I-241
Figure pct00656
단계 1: N-[(1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]프로프-2-엔아미드
Figure pct00657
3급-부틸 (1R,5S)-6-(프로프-2-에노일아미노)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 (2.7 g, 10.59 mmol, 1 eq)를 HCl/MeOH (20 mL, 4 M)에 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 N-[(1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]프로프-2-엔아미드 (2.45 g, 10.39 mmol, 98.1% 수율, 80.0% 순도, HCl)를 갈색 검으로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00658
단계 2: N-[(1R,5S)-3-[(1S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]프로프-2-엔아미드 및 N-[(1R,5S)-3-[(1R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]프로프-2-엔아미드
Figure pct00659
N-[(1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]프로프-2-엔아미드 (300 mg, 1.27 mmol, 1 eq, HCl)의 MeOH (10 mL) 중 용액에 Et3N (257.46 mg, 2.54 mmol, 354.14 μL, 2 eq)을 첨가하고, 20 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에타논 (287.22 mg, 1.53 mmol, 1.2 eq) 및 Ti(i-PrO)4 (1.93 g, 6.78 mmol, 2 mL, 5.33 eq)를 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 40 ℃로 냉각시키고, NaBH3CN (399.73 mg, 6.36 mmol, 5 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC (MeOH/DCM = 1/10, Rf = 0.61)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 하나의 신규 스팟이 형성됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 수성 NaOH (15 mL, 1M)로 켄칭하고, 셀라이트로 여과하고, MeOH (15 mL x 2)로 세척하였다. 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm; 이동상: [물 (0.05% NH3H2O+10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 40%-70%, 10 min)로 정제하고, 이어서, 동결건조하여 생성물을 수득하고, 이를 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H(250 mm*30 mm, 5 μm); 이동상: [0.1% NH3H2O IPA]; B%: 15%-15%)로 분리하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (10 mL) 및 H2O (20 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 N-[(1R,5S)-3-[(1S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]프로프-2-엔아미드 (23.69 mg, 72.24 μmol, 5.7% 수율, 98.9% 순도, SFC: Rt = 3.222, ee = 97.88%, [α]23.5 D = -45.16 (MeOH, c = 0.031 g/100 mL))를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00660
피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (10 mL) 및 H2O (20 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 N-[(1R,5S)-3-[(1R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]프로프-2-엔아미드 (30.04 mg, 92.62 μmol, 7.3% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 3.308, ee = 96.6%, [α]23.5 D = +25.00 (MeOH, c = 0.032 g/100 mL))를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00661
I-249
Figure pct00662
단계 1: 3-브로모-5-[(3R)-피롤리딘-3-일]-4,5-디하이드로이속사졸
Figure pct00663
3급-부틸 (3R)-3-(3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (600 mg, 1.69 mmol, 1 eq) 중 DCM (9 mL)의 용액에 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 하나의 신규 스팟이 형성됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 3-브로모-5-[(3R)-피롤리딘-3-일]-4,5-디하이드로이속사졸 (300 mg, 810.56 μmol, 95.8% 수율, 90.0% 순도, TFA)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00664
단계 2: (5S)-3-브로모-5-[(3R)-1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피롤리딘-3-일]-4,5-디하이드로이속사졸
Figure pct00665
3-브로모-5-[(3R)-피롤리딘-3-일]-4,5-디하이드로이속사졸 (200 mg, 821.62 μmol, 1 eq)의 DMF (4 mL) 중 용액에 DIEA (849.49 mg, 6.57 mmol, 1.14 mL, 8 eq) 및 1-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (196.39 mg, 821.62 μmol, 125.09 μL, 1 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (Agela DuraShell C18 150*25mm*5um;이동상: [컬럼: Agela DuraShell C18 150*25 mm*5 μm; 이동상: [물 (0.05% NH3H2O+10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 48%-78%, 10 min)로 정제하여 생성물을 수득하고, 이를 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK IG (250mm*30mm,10um); 이동상: [0.1% NH3H2O/EtOH]; B%: 15%-15%)로 분리하여 (5S)-3-브로모-5-[(3R)-1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피롤리딘-3-일]-4,5-디하이드로이속사졸 (27.18 mg, 72.06 μmol, 8.8% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 1.972, ee = 97.5%; [α]24.0 D = +69.3 (MeOH, c = 0.179 g/100 mL))을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00666
I-253 & I-254
Figure pct00667
단계 1: 3급-부틸 6-프로프-2-에노일-3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00668
3급-부틸 2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트 (300.00 mg, 1.33 mmol, 1 eq), TEA (402.41 mg, 3.98 mmol, 553.52 μL, 3 eq)의 DCM (20 mL) 중 용액에 프로프-2-에노일 클로라이드 (149.97 mg, 1.66 mmol, 135.11 μL, 1.25 eq)를 0 ℃에서 N2 분위기하에 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.45)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 하나의 신규 스팟이 형성됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.45)로 정제하여 3급-부틸 6-프로프-2-에노일-3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트 (320 mg, 1.11 mmol, 83.5% 수율, 97.0% 순도)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00669
단계 2: 1-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-옥타하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00670
3급-부틸 6-프로프-2-에노일-3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트 (310.00 mg, 1.07 mmol, 1 eq)의 DCM (18 mL) 중 용액에 HCl/MeOH (4 M, 6 mL, 22.38 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 15 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.00)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 하나의 신규 스팟이 형성됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축하여 1-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-옥타하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)프로프-2-엔-1-온 (230 mg, 1.06 mmol, 98.9% 수율, N/A 순도, HCl)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00671
단계 3: 1-[(4aS,7aS)-1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]프로프-2-엔-1-온 및 1-[(4aR,7aR)-1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]프로프-2-엔-1-온
Figure pct00672
1-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-옥타하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)프로프-2-엔-1-온 (80 mg, 369.16 μmol, 1 eq, HCl)의 MeCN (5 mL) 중 용액에 K2CO3 (153.07 mg, 1.11 mmol, 3 eq) 및 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (97.07 mg, 406.08 μmol, 62.62 μL, 1.1 eq)를 N2 분위기하에 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.46)로 정제하여 생성물 (100 mg)을 수득하였다. 생성물을 키랄 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250mm*30mm, 5μm); 이동상: [0.1% NH3ㆍH2O/EtOH]; B%: 20%-20%)로 추가로 분리하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm; 이동상: [물 (10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 40%-70%, 10 min)로 정제하고, 이어서, 동결건조하여 1-[(4aS,7aS)-1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]프로프-2-엔-1-온 (17.26 mg, 51.01 μmol, 13.8% 수율, 100.0% 순도, Rt = 2.891, ee = 100%, [α]18.2 D = -4.666 (MeOH, c = 0.061 g/100 mL))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00673
피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm; 이동상: [물 (10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 39%-69%, 10 min)로 정제하고, 이어서, 동결건조하여 1-[(4aR,7aR)-1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]프로프-2-엔-1-온 (17.26 mg, 51.01 μmol, 13.8% 수율, 100.0% 순도, Rt = 3.253, ee = 97.58%, [α]18.2 D = + 9.152 (MeOH, c = 0.055 g/100 mL))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00674
I-256
Figure pct00675
단계 1: N-[(1R,5S)-3-[[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]프로프-2-엔아미드
Figure pct00676
1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠 (50 mg, 164.96 μmol, 1 eq)의 DCM (5 mL) 중 용액에 DIEA (63.96 mg, 494.89 μmol, 86.20 μL, 3 eq) 및 N-[(1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]프로프-2-엔아미드 (46.68 mg, 197.96 μmol, 1.2 eq, HCl)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Agela DuraShell (C18 150*25mm*5μm; 이동상: [물 (0.04% NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 36%-66%, 10 min)로 정제하고, 이어서, 동결건조하여 N-[(1R,5S)-3-[[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]프로프-2-엔아미드 (25 mg, 66.78 μmol, 40.4% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00677
I-257 & I-258
Figure pct00678
단계 1: 5-브로모-2-요오도-아닐린
Figure pct00679
4-브로모-1-요오도-2-니트로-벤젠 (2 g, 6.10 mmol, 1 eq), NH4Cl (1.63 g, 30.50 mmol, 5 eq), Fe (1.70 g, 30.50 mmol, 5 eq)의 EtOH (8 mL), THF (8 mL) 및 H2O (8 mL) 중 혼합물을 탈기하고, N2로 3 회 퍼징하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 70 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.45)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 2개의 신규 스팟이 형성됨을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, 물 (80 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 5/1, Rf = 0.45)로 정제하여, 5-브로모-2-요오도-아닐린 (1.7 g, 5.71 mmol, 93.6% 수율, 100.0% 순도)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00680
단계 2: 5-브로모-2-요오도-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린
Figure pct00681
5-브로모-2-요오도-아닐린 (540 mg, 1.81 mmol, 1 eq)의 DCM (8 mL) 중 용액에 Cu(OAc)2 (658.44 mg, 3.63 mmol, 2 eq), DIEA (702.77 mg, 5.44 mmol, 947.13 μL, 3 eq) 및 [3-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 (516.39 mg, 2.72 mmol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 36 시간 동안 산소 분위기 (15 Psi)하에 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.71)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 다수의 신규 스팟이 형성됨을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, 물 (80 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 5/1, Rf = 0.71)로 정제하여 5-브로모-2-요오도-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 (650 mg, 1.04 mmol, 57.5% 수율, 70.9% 순도)을 적색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00682
단계 3: 5-브로모-2-(1-메틸이미다졸-4-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린
Figure pct00683
5-브로모-2-요오도-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 (600 mg, 962.42 μmol, 1 eq)의 DMF (20 mL) 중 용액에 트리부틸-(1-메틸이미다졸-4-일)스타난 (1.07 g, 1.15 mmol, 1.2 eq) 및 Pd(PPh3)4 (111.21 mg, 96.24 μmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 120 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 KF (50 mL)로 켄칭하였다. 물 (80 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 5/1, Rf = 0.39)로 정제하여 5-브로모-2-(1-메틸이미다졸-4-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 (350 mg, 836.56 μmol, 86.9% 수율, 94.7% 순도)을 적색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00684
단계 4: 2-(1-메틸이미다졸-4-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-비닐-아닐린
Figure pct00685
5-브로모-2-(1-메틸이미다졸-4-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 (350 mg, 836.56 μmol, 1 eq)의 1,4-디옥산 (12 mL) 및 H2O (4 mL) 중 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (193.26 mg, 1.25 mmol, 212.85 μL, 1.5 eq) Cs2CO3 (545.14 mg, 1.67 mmol, 2 eq) 및 Pd(dppf)Cl2 (48.97 mg, 66.93 μmol, 0.08 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물 (80 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 5/1, Rf = 0.33)로 정제하여 2-(1-메틸이미다졸-4-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-비닐-아닐린 (250 mg, 632.02 μmol, 75.6% 수율, 86.8% 순도)을 적색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00686
단계 5: 5-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-2-(1-메틸이미다졸-4-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 및 5-[(5S)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-2-(1-메틸이미다졸-4-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린
Figure pct00687
2-(1-메틸이미다졸-4-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-비닐-아닐린 (250 mg, 632.02 μmol, 1 eq)의 EtOAc (15 mL) 중 용액에 NaHCO3 (530.96 mg, 6.32 mmol, 10 eq) 및 디브로모메타논 옥심 (166.65 mg, 821.62 μmol, 1.3 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 25 ℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물 (80 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 5/1, Rf = 0.34)로 정제하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Agela DuraShell C18 150*25mm*5um; 이동상: [물 (0.04% NH3H2O+10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 55%-85%, 10 min)로 정제하였다. 목적하는 분획을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (20 mL) 및 H2O (40 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 5-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-2-(1-메틸이미다졸-4-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 (40.38 mg, 86.79 μmol, 13.7% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 2.420, ee = 99.97%, [α]24.9 D = +140 (MeOH, c = 0.020 g/100 mL))을 밝은 청색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00688
피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Agela DuraShell C18 150*25mm*5um; 이동상: [물 (0.04% NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 55%-85%, 10 min)로 정제하였다. 목적하는 분획을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (20 mL) 및 H2O (40 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 5-[(5S)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-2-(1-메틸이미다졸-4-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 (18.82 mg, 40.45 μmol, 6.4% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 3.024, ee = 99.84%, [α]24.9 D = -180 (MeOH, c = 0.020 g/100 mL))을 밝은 청색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00689
I-262 & I-264
Figure pct00690
단계 1: 메틸 퀴놀린-3-카복실레이트
Figure pct00691
퀴놀린-3-카복실산 (8.80 g, 50.82 mmol, 1 eq)의 MeOH (150 mL) 중 용액에 SOCl2 (30.23 g, 254.09 mmol, 18.43 mL, 5 eq)를 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.50)는 출발 물질이 소모되고, 하나의 주요 신규 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축하고, H2O (150 mL)로 희석하고, EtOAc (60 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 메틸 퀴놀린-3-카복실레이트 (9.5 g, 48.21 mmol, 94.8% 수율, 95.0% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00692
단계 2: 메틸 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-카복실레이트
Figure pct00693
메틸 퀴놀린-3-카복실레이트 (8.8 g, 44.66 mmol, 1 eq)의 THF (170 mL) 및 MeOH (85 mL) 중 용액에 NaBH3CN (11.87 g, 188.91 mmol, 4.23 eq) 및 2,6-디브로모-4-[3-(3,5-디브로모-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-1,1-디옥소-2,1벤족사티올-3-일]-3-메틸-페놀 (4.92 mg, 7.05 μmol, 1.58e-4 eq)을 첨가하였다. 혼합물은 푸르스름한 색 (알칼리성)을 20 ℃에서 획득하였다. 이어서, 혼합물에 HCl/디옥산 (4 M, 300 mL, 26.87 eq)을 서서히 적가하여 수득된 혼합물을 황색 (산)으로 만들었다. 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, H2O (100 mL)로 희석하고, EtOAc (150 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (120 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 메틸 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-카복실레이트 (9 g, 42.36 mmol, 94.8% 수율, 90.0% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00694
단계 3: 메틸 1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-3-카복실레이트
Figure pct00695
메틸 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-카복실레이트 (8.8 g, 41.42 mmol, 1 eq)의 MeCN (150 mL) 중 용액에 K2CO3 (17.17 g, 124.25 mmol, 3 eq) 및 1-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (19.80 g, 82.83 mmol, 12.61 mL, 2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.50)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 하나의 주요 신규 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O (150 mL)로 희석하고, EtOAc (150 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 메틸 1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-3-카복실레이트 (14 g, 조 물질)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00696
단계 4: [1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-3-일]메탄올
Figure pct00697
메틸 1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-3-카복실레이트 (14 g, 40.07 mmol, 1 eq)의 THF (250 mL) 중 용액에 LiAlH4 (6.08 g, 160.30 mmol, 4 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.35)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 하나의 주요 신규 스팟이 검출되었음을 나타내었다. H2O (6 mL), 10% NaOH 용액 (6 mL) 및 H2O (6 mL)를 서서히 첨가하여 반응을 켄칭하였다. Na2SO4를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (순수한 PE 내지 PE/EtOAc = 5/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.45)로 정제하여 [1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-3-일]메탄올 (11.5 g, 28.63 mmol, 71.5% 수율, 80.0% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00698
단계 5: 1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-3-카브알데히드
Figure pct00699
옥살릴 디클로라이드 (7.90 g, 62.24 mmol, 5.45 mL, 5 eq)의 DCM (150 mL) 중 용액에 DCM (20 mL) 중 DMSO (9.73 g, 124.48 mmol, 9.73 mL, 10 eq)를 -78 ℃에서 적가하고, N2 분위기하에 -78 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 DCM (20 mL) 중 [1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-3-일]메탄올 (5 g, 12.45 mmol, 1 eq)을 -78 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기하에 -78 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 DCM (10 mL) 중 DIEA (16.09 g, 124.48 mmol, 21.68 mL, 10 eq)를 -78 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 20 ℃에서 11 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.60)는 출발 물질이 소모되고, 하나의 주요 신규 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O (150 mL)로 희석하고, DCM (150 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-3-카브알데히드 (10 g, 조 물질)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00700
단계 6: (3R)-1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-비닐-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린 및 (3S)-1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-비닐-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린
Figure pct00701
메틸(트리페닐)포스포늄;브로마이드 (16.7 g, 46.75 mmol, 1.49 eq)의 THF (30 mL) 중 용액에 n-BuLi (2.5 M, 18 mL, 1.44 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 -78 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 THF (2 mL) 중 1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-3-카브알데히드 (10 g, 31.32 mmol, 1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 20 ℃에서 4.5 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.50)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 하나의 주요 신규 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (200 mL)로 켄칭하고, EtOAc (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (순수한 PE 내지 PE/EtOAc = 50/1, TLC: PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.50)로 정제하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (HCl 조건; 컬럼: Agela ASB 150*25 mm*5 μm; 이동상: [물 (0.05% HCl)-ACN]; B%: 65%-95%, 8 min)로 정제하고, 동결건조하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD-H(250 mm*30 mm, 5 μm); 이동상: [0.1% NH3H2O EtOH]; B%: 10%-10%, min)로 분리하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (20 mL) 및 H2O (40 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 (3R)-1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-비닐-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린 (410 mg, 1.29 mmol, 50.6% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 2.448, ee = 77.48%, [α]22.7 D= -8.810 (MeOH, c = 0.048 g/100 mL)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00702
피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (20 mL) 및 H2O (40 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 (3S)-1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-비닐-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린 (410 mg, 1.29 mmol, 50.6% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 2.560, ee = 91.28%, [α]22.7 D= +3.878 (MeOH, c = 0.051 g/100 mL)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00703
단계 7: (5S)-3-브로모-5-메틸-5-[(3R)-3-메틸-1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2,4-디하이드로퀴놀린-3-일]-4H-이속사졸
Figure pct00704
(3S)-1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-비닐-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린 (200 mg, 630.22 μmol, 1 eq)의 EtOAc (5 mL) 중 용액에 NaHCO3 (529.45 mg, 6.30 mmol, 10 eq) 및 디브로모메타논 옥심 (221.15 mg, 1.09 mmol, 1.73 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 15 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.40)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 하나의 주요 신규 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (순수한 PE 내지 PE/EtOAc = 5/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.40)로 정제하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm*30 mm, 10 μm); 이동상: [0.1% NH3H2O EtOH]; B%: 25%-25%)로 분리하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (20 mL) 및 H2O (40 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 (5S)-3-브로모-5-메틸-5-[(3R)-3-메틸-1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2,4-디하이드로퀴놀린-3-일]-4H-이속사졸 (37.19 mg, 79.58 μmol, 12.6% 수율, 100.0% 순도, SFC : Rt = 2.808, ee = 95.24 %, [α]25.2 D= +77.358 (MeOH, c = 0.080 g/100 mL)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00705
단계 8: (5R)-3-브로모-5-메틸-5-[(3S)-3-메틸-1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2,4-디하이드로퀴놀린-3-일]-4H-이속사졸
Figure pct00706
(3R)-1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-비닐-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린 (200 mg, 630.22 μmol, 1 eq)의 EtOAc (1 mL) 중 용액에 NaHCO3 (529.45 mg, 6.30 mmol, 10 eq) 및 디브로모메타논 옥심 (199.41 mg, 983.15 μmol, 1.56 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 15 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (순수한 PE 내지 PE/EtOAc = 5/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.40)로 정제하였다. 목적하는 분획을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD-H(250 mm*30 mm, 5 μm); 이동상: [0.1% NH3H2O EtOH]; B%: 30%-30%)로 분리하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm*30 mm,10 μm); 이동상: [0.1% NH3H2O MeOH]; B%: 35%-35%)로 분리하여 피크 3을 수득하였다. 피크 3을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (20 mL) 및 H2O (40 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 (5R)-3-브로모-5-메틸-5-[(3S)-3-메틸-1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2,4-디하이드로퀴놀린-3-일]-4H-이속사졸 (37.95 mg, 81.21 μmol, 12.9% 수율, 100.0% 순도, SFC1: Rt = 4.662, ee = 100%, SFC2: Rt = 3.802, ee = 100%, [α]25.1 D= -86.276 (MeOH, c = 0.093 g/100 mL)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00707
I-265 & I-266
Figure pct00708
단계 1: (5R)-3-브로모-5-[1-[[4-(트리플루오로메틸설파닐)
Figure pct00709
메틸(트리페닐)포스포늄;브로마이드 (9.96 g, 27.89 mmol, 1.3 eq)의 THF (80 mL) 중 용액에 n-BuLi (2.5 M, 11.16 mL, 1.3 eq)를 N2 분위기하에 -65 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 0 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -70 ℃로 냉각시키고, 3급-부틸 (3R)-3-포밀피롤리딘-1-카복실레이트 (4.5 g, 21.46 mmol, 1 eq)의 THF (20 mL) 중 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 20 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 10/1, Rf =0.70)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 하나의 신규 스팟이 형성됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (20 mL) 및 물 (500 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (500 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 20/1, TLC: PE/EtOAc = 10/1, Rf = 0.70)로 정제하여 3급-부틸 (3S)-3-비닐피롤리딘-1-카복실레이트 (3.5 g, 15.97 mmol, 74.4% 수율, 90.0% 순도)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00710
단계 2: 3급-부틸 (3R)-3-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]피롤리딘-1-카복실레이트 및 3급-부틸 (3R)-3-[(5S)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00711
[3급-부틸 (3S)-3-비닐피롤리딘-1-카복실레이트 (2.9 g, 13.23 mmol, 1 eq)의 EtOAc (50 mL) 중 용액에 NaHCO3 (8.89 g, 105.84 mmol, 4.12 mL, 8 eq) 및 디브로모메타논 옥심 (2.82 g, 13.89 mmol, 1.05 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf =0.31，0.29)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 하나의 신규 스팟이 형성됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (400 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 17/3, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.31, 0.29)로 정제하여 분획 1 및 분획 2를 수득하였다. 분획 1을 감압하에 농축시켜 3급-부틸 (3R)-3-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]피롤리딘-1-카복실레이트 (1.2 g, 3.76 mmol, 28.4% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 2.362, ee = 94.5%; [α]23.7 D = -57.6 (MeOH, c = 0.250 g/100 mL))를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00712
분획 2를 감압하에 농축시켜 3급-부틸 (3R)-3-[(5S)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]피롤리딘-1-카복실레이트 (1.1 g, 3.45 mmol, 26.1% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 2.009, ee = 95.4%; [α]23.7 D = +88.1 (MeOH, c = 0.270 g/100 mL))를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00713
단계 3: (5S)-3-브로모-5-[(3R)-피롤리딘-3-일]-4,5-디하이드로이속사졸
Figure pct00714
3급-부틸 (3R)-3-[(5S)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]피롤리딘-1-카복실레이트 (700 mg, 1.97 mmol, 1 eq)의 DCM (10 mL) 중 용액에 TFA (2.10 mL, 28.36 mmol, 14.37 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 하나의 신규 스팟이 형성됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축하여 (5S)-3-브로모-5-[(3R)-피롤리딘-3-일]-4,5-디하이드로이속사졸 (700 mg, 1.89 mmol, 95.8% 수율, 90.0% 순도, TFA)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00715
단계 4: (5S)-3-브로모-5-[(3R)-1-[(1R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]피롤리딘-3-일]-4,5-디하이드로이속사졸 및 (5S)-3-브로모-5-[(3R)-1-[(1S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]피롤리딘-3-일]-4,5-디하이드로이속사졸
Figure pct00716
(5S)-3-브로모-5-[(3R)-피롤리딘-3-일]-4,5-디하이드로이속사졸 (300 mg, 810.56 μmol, 1 eq, TFA)의 MeOH (0.5 mL) 및 Ti(i-PrO)4 (2 mL) 중 용액에 1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에타논 (198.26 mg, 1.05 mmol, 1.3 eq), DIEA (314.27 mg, 2.43 mmol, 423.55 μL, 3 eq)를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15 ℃로 냉각시켰다. MeOH (30 mL) 및 NaBH3CN (254.68 mg, 4.05 mmol, 5 eq)을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15% NaOH (5 mL) 및 물 (50 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Agela DuraShell C18 150*25mm*5um; 이동상: [물 (0.04% NH3H2O+10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 53%-83%, 10 min)로 정제하여 화합물을 수득하고, 이를 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK IG (250mm*30mm,10um); 이동상: [0.1%NH3H2O/MeOH]; B%: 30%-30%)로 분리하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 (5S)-3-브로모-5-[(3R)-1-[(1R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]피롤리딘-3-일]-4,5-디하이드로이속사졸 (19.01 mg, 46.11 μmol, 5.7% 수율, 94.9% 순도, SFC: Rt = 2.166, ee = 100%, [α]24.0 D = +99.1 (MeOH, c = 0.063 g/100 mL))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00717
피크 2를 감압하에 농축시켜 (5S)-3-브로모-5-[(3R)-1-[(1S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]피롤리딘-3-일]-4,5-디하이드로이속사졸 (24.29 mg, 59.36 μmol, 7.3% 수율, 95.6% 순도, SFC: Rt = 3.155, ee = 95.4%, [α]24.0 D = +46.5 (MeOH, c = 0.051 g/100 mL))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00718
I-275
Figure pct00719
단계 1: 2-(클로로메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘
Figure pct00720
[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메탄올 (200 mg, 1.13 mmol, 155.04 μL, 1 eq)의 DCM (3 mL) 중 용액에 SOCl2 (403.01 mg, 3.39 mmol, 245.74 μL, 3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 2-(클로로메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (200 mg, 971.52 μmol, 86.0% 수율, 95.0% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00721
단계 2: (5R)-3-브로모-5-[1-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-4-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸
Figure pct00722
2-(클로로메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (73.68 mg, 357.93 μmol, 95% 순도, 1 eq)의 DMF (2 mL) 중 용액에 DIEA (138.78 mg, 1.07 mmol, 187.03 μL, 3 eq) 및 (5R)-3-브로모-5-(4-피페리딜)-4,5-디하이드로이속사졸 (87.83 mg, 357.93 μmol, 95% 순도, 1 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 15 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; 이동상: [물 (0.05%HCl)-ACN]; B%: 20%-40%, 9 min)로 정제하였다. 목적하는 분획을 포화 NaHCO3 (20 mL)로 염기성화시키고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하고, 동결건조하여 (5R)-3-브로모-5-[1-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-4-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 (17.48 mg, 44.03 μmol, 12.3% 수율, 98.8% 순도, [α]25.1 D= -89.9(MeOH, c = 0.0356 g/100 mL))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00723
I-276
Figure pct00724
단계 1: 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠
Figure pct00725
1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸설파닐)벤젠 (500 mg, 1.84 mmol, 1 eq)의 DCM (15 mL) 중 용액에 m-CPBA (1.87 g, 9.22 mmol, 85% 순도, 5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 11/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.65)로 정제하여 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠 (499 mg, 1.65 mmol, 89.3% 수율, 100.0% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00726
단계 2: (5R)-3-브로모-5-[1-[[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메틸]-4-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸
Figure pct00727
(5R)-3-브로모-5-(4-피페리딜)-4,5-디하이드로이속사졸 (50 mg, 197.76 μmol, 92.2% 순도, 1 eq)의 DMF (2 mL) 중 용액에 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠 (59.94 mg, 197.76 μmol, 100% 순도, 1 eq) 및 DIEA (51.12 mg, 395.53 μmol, 68.89 μL, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm; 이동상: [물 (0.04% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 50%-80%, 10 min)로 정제하고, 이어서, 동결건조하여 (5R)-3-브로모-5-[1-[[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메틸]-4-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 (8.12 mg, 17.48 μmol, 8.8% 수율, 98.0% 순도)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00728
I-279
Figure pct00729
단계 1: (5R)-3-브로모-5-[1-[[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-4-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸
Figure pct00730
(5R)-3-브로모-5-(4-피페리딜)-4,5-디하이드로이속사졸 (50 mg, 132.80 μmol, 92.2%, 1 eq, TFA)의 MeOH (2 mL) 중 용액에 2-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (37.48 mg, 199.21 μmol, 1.5 eq) 및 DIEA (85.82 mg, 664.02 μmol, 115.66 μL, 5 eq)를 50 ℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 이 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. NaBH3CN (33.38 mg, 531.22 μmol, 4 eq)를 15 ℃에서 분획으로 첨가하였다. 수득한 혼합물을 15 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm; 이동상: [물 (0.04% NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 63%-93%, 10 min)로 정제하고, 동결건조하여 (5R)-3-브로모-5-[1-[[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-4-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 (4.31 mg, 10.17 μmol, 7.7% 수율, 95.6% 순도, [α]19.5 D= -60.0 (MeOH, c = 0.002 g/100 mL))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00731
I-290
Figure pct00732
단계 1: 피페리딘-4-온
Figure pct00733
3급-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (2 g, 10.04 mmol, 1 eq)의 DCM (10 mL) 중 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (DCM/MeOH = 10/1, Rf = 0.6)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 하나의 신규 스팟이 형성됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축하여 피페리딘-4-온 (1.82 g, 5.98 mmol, 59.5% 수율, 70.0% 순도, TFA)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00734
단계 2: 1-프로프-2-에노일피페리딘-4-온
Figure pct00735
피페리딘-4-온 (1 g, 3.28 mmol, 70% 순도, 1 eq, TFA) 및 DIEA (848.85 mg, 6.57 mmol, 1.14 mL, 2 eq)의 DCM (5 mL) 중 용액에 프로프-2-에노일 클로라이드 (594.46 mg, 6.57 mmol, 535.55 μL, 2 eq)의 DCM (2 mL) 중 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. TLC (DCM/MeOH = 10/1, Rf = 0.8)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 3개의 신규 스팟이 형성됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 1/2, TLC: DCM/MeOH = 10/1, Rf = 0.8)로 정제하여 1-프로프-2-에노일피페리딘-4-온 (190 mg, 1.12 mmol, 34.0% 수율, 90.0% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00736
단계 3: 1-[4-[[(1S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]아미노]-1-피페리딜]프로프-2-엔-1-온
Figure pct00737
1-프로프-2-에노일피페리딘-4-온 (80 mg, 470.04 μmol, 90% 순도, 1 eq) 및 (1S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄아민 (106.06 mg, 470.04 μmol, 1 eq, HCl)의 DCE (5 mL) 중 혼합물을 40℃에서 16 시간 동안 교반하였다. NaBH3CN (118.15 mg, 1.88 mmol, 4 eq)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Agela DuraShell C18 150*25mm*5um; 이동상: [물 (0.04% NH3H2O+10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 33%-63%, 10 min)로 정제하여 1-[4-[[(1S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]아미노]-1-피페리딜]프로프-2-엔-1-온 (110.68 mg, 339.14 μmol, 72.2% 수율, 100.0% 순도, [α]22.4 D = -60.13 (MeOH, c = 0.193 g/100 mL))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00738
I-298
Figure pct00739
단계 1: 2-[4-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-1-피페리딜]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산
Figure pct00740
메틸 2-[4-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-1-피페리딜]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세테이트 (150 mg, 333.88 μmol, 100% 순도, 1 eq)의 i-PrOH (1.5 mL), 물 (1.5 mL) 및 THF (1.5 mL) 중 용액에 LiOH (23.99 mg, 1.00 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 70 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2 N HCl로 pH를 5-6로 조정하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 2-[4-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-1-피페리딜]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산 (145 mg, 319.49 μmol, 95.7% 수율, 95.9% 순도)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00741
단계 2: 2-[4-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-1-피페리딜]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
Figure pct00742
2-[4-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-1-피페리딜]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산 (45 mg, 98.22 μmol, 95% 순도, 1 eq)의 DMF (2 mL) 중 용액에 NH4Cl (15.76 mg, 294.67 μmol, 3 eq), DIEA (63.47 mg, 491.11 μmol, 85.54 μL, 5 eq) 및 HATU (74.69 mg, 196.45 μmol, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 50 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC (컬럼: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um; 이동상: [물 (10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 36%-66%, 10 min)로 정제하여 2-[4-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-1-피페리딜]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드 (16.18 mg, 37.26 μmol, 37.9% 수율, 100.0% 순도, [α]21.3 D = -68 (MeOH, c = 0.1g/100 mL))를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00743
I-299
Figure pct00744
단계 1: (2S)-2-[4-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-1-피페리딜]-N-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
Figure pct00745
(2S)-2-[4-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-1-피페리딜]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산 (50 mg, 114.88 μmol, 1 eq) 및 메탄아민 (23.27 mg, 344.64 μmol, 3 eq, HCl)의 DMF (3 mL) 중 교반된 용액에 HATU (87.36 mg, 229.76 μmol, 2 eq) 및 DIEA (74.24 mg, 574.40 μmol, 100.05 μL, 5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 분취용 HPLC (컬럼: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um; 이동상: [물 (10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 35%-65%, 10 min)로 정제하였다. 목적하는 분획을 동결건조하여 (2S)-2-[4-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-1-피페리딜]-N-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드 (23.38 mg, 52.16 μmol, 45.4% 수율, 100.0% 순도, [α]21.5 D= -81.6 (MeOH, c = 0.125 g/100 mL))를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00746
I-300
Figure pct00747
단계 1: 2-[4-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-1-피페리딜]-N-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
Figure pct00748
2-[4-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-1-피페리딜]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산 (50 mg, 109.14 μmol, 95% 순도, 1 eq)의 DMF (3 mL) 중 용액에 HATU (82.99 mg, 218.27 μmol, 2 eq), DIEA (70.52 mg, 545.68 μmol, 95.05 μL, 5 eq) 및 메탄아민 (22.11 mg, 327.41 μmol, 3 eq, HCl)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 50 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC (컬럼: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um; 이동상: [물 (10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 37%-67%, 10 min)로 정제하여 2-[4-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-1-피페리딜]-N-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드 (15.18 mg, 33.86 μmol, 31.0% 수율, 100.0% 순도, [α]23.0 D = -100 (MeOH, c = 0.1g/100 mL))를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00749
I-303 & I-304
Figure pct00750
단계 1: 1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에탄올
Figure pct00751
1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에타논 (2.3 g, 12.22 mmol, 1.83 mL, 1 eq)의 MeOH (20 mL) 중 용액에 NaBH4 (508.70 mg, 13.45 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 18 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 4/1, Rf = 0.35)는 출발 물질이 소모되고, 하나의 신규 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축하고, 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄올 (2.3 g, 12.09 mmol, 98.9% 수율, 100.0% 순도)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00752
단계 2: 1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸 메탄설포네이트
Figure pct00753
1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄올 (1.0 g, 5.26 mmol, 1.83 mL, 100% 순도, 1 eq)의 DCM (10 mL) 중 용액에 TEA (1.60 g, 15.78 mmol, 2.20 mL, 3.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 15 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. MsCl (0.760 g, 6.63 mmol, 513.51μL, 1.26 eq)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 15 ℃에서 50 분 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 4/1, Rf = 0.47)는 출발 물질이 소모되고, 하나의 신규 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축하고, 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 메탄설포네이트 (1.4 g, 5.22 mmol, 99.2% 수율, N/A 순도)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: (S)-3-브로모-5-((R)-1-((S)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피페리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸 및 (S)-3-브로모-5-((R)-1-((R)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피페리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸
Figure pct00754
1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 메탄설포네이트 (1.38 g, 5.14 mmol, N/A 순도, 2.0.0 eq)의 DMF (10 mL) 중 용액에 (5S)-3-브로모-5-[(3R)-3-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 (600 mg, 2.57 mmol, N/A 순도, 1 eq, TFA), Cs2CO3 (2.51 g, 7.72 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 72 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, DCM (50 mL x 2)으로 세척하였다. 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um; 이동상: [물 (0.1% TFA)-ACN]; B%: 25%-55%, 11 min)로 정제하고, 이어서, 동결건조하여 잔류물을 수득하고, 이를 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AY-H (250mm*30mm, 5um); 이동상: [0.1% NH3H2O/IPA]; B%: 15%-15%)로 정제하고, 이어서, 동결건조하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (20 mL) 및 H2O (40 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 (5S)-3-브로모-5-[(3R)-1-[(1S)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-3-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 (29.98 mg, 73.98 μmol, 2.9% 수율, 100.0% 순도, Rt = 1.513, ee = 100.0%, [α]25.6 D = +108 (MeOH, c = 0.1 g/100 mL)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00755
피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (20 mL) 및 H2O (40 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 (S)-3-브로모-5-((R)-1-((R)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피페리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸 (15.49 mg, 38.22 μmol, 1.5% 수율, 100.0% 순도, Rt = 1.988, ee = 100.0%, [α]25.6 D = +72 (MeOH, c = 0.1 g/100 mL)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00756
I-305
Figure pct00757
단계 1: 4-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)벤조니트릴
Figure pct00758
4-요오도벤조니트릴 (1 g, 4.37 mmol, 1 eq) 및 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로파노일옥시나트륨 (2.11 g, 11.35 mmol, 2.6 eq)의 DMF (12 mL) 중 용액에 CuI (2.16 g, 11.35 mmol, 2.6 eq)를 N2 분위기하에 첨가하였다. 혼합물을 150 ℃에서 4 시간 동안 마이크로파 (2 bar)하에 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 10/1, Rf = 0.79)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 2개의 신규 스팟이 형성됨을 나타내었다. 또다른 배치로부터의 반응 혼합물을 당해 배치와 합하고, 함께 후처리하였다. 합한 반응 혼합물을 물 (100 mL) 및 NH3ㆍH2O (10 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (60 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 10/1, TLC: PE/EtOAc = 10/1, Rf = 0.79)로 정제하여 4-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)벤조니트릴 (850 mg, 3.65 mmol, 41.8% 수율, 95.0% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00759
ES-LCMS 어떠한 목적하는 m/z도 발견되지 않았다.
단계 2: 4-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)벤즈알데히드
Figure pct00760
4-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)벤조니트릴 (400 mg, 1.72 mmol, 95%, 1 eq)의 THF (10 mL) 중 용액에 DIBAL-H (1 M, 10.31 mL, 6 eq)를 -70 ℃에서 N2 분위기하에 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 20 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 10/1, Rf = 0.62)는 출발 물질의 절반이 남아있고, 하나의 신규 스팟이 형성됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 NH4Cl (20 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 TLC (PE/EtOAc = 10/0, TLC: PE/EtOAc = 10/1, Rf = 0.62)로 정제하여 4-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)벤즈알데히드 (200 mg, 446.18 μmol, 25.9% 수율, 50.0% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00761
ES-LCMS 어떠한 목적하는 m/z도 발견되지 않았다.
단계 3: (5R)-3-브로모-5-[1-[[4-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-4-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸
Figure pct00762
4-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)벤즈알데히드 (180 mg, 401.56 μmol, 50% 순도, 1 eq)의 MeOH (8 mL) 중 용액에 (5R)-3-브로모-5-(4-피페리딜)-4,5-디하이드로이속사졸 (219.51 mg, 518.54 μmol, 82% 순도, 1.29 eq, TFA) 및 Et3N (40.63 mg, 401.56 μmol, 55.89 μL, 1 eq)을 60 ℃에서 2 시간 동안 N2 분위기하에 첨가하였다. NaBH3CN (126.17 mg, 2.01 mmol, 5 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2 N NaOH로 pH 8까지 중성화시켰다. 혼합물을 농축하고, 물 (80 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Agela DuraShell C18 150*25mm*5um; 이동상: [물 (0.04% NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 70%-100%, 10 min)로 정제하여 (5R)-3-브로모-5-[1-[[4-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-4-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 (22.35 mg, 49.64 μmol, 12.4% 수율, 98.0% 순도, [α]23.4 D= -14.7 (MeOH, c = 0.03g/100 mL))을 백색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00763
I-306 & I-307
Figure pct00764
단계 1: N-(5-브로모-2-메틸페닐)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00765
4-브로모-2-요오도-1-메틸-벤젠 (1 g, 3.37 mmol, 1.3 eq), 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (419.97 mg, 2.59 mmol, 1 eq) 및 Cs2CO3 (1.69 g, 5.18 mmol, 2 eq)의 톨루엔 (25 mL) 중 용액에 루포스(Ruphos) (181.33 mg, 388.59 μmol, 0.15 eq) 및 Pd2(dba)3 (118.61 mg, 129.53 μmol, 0.05 eq)를 N2 분위기하에 교반하였다. 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (순수한 PE 내지 PE/EtOAc = 1/3, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.60)로 정제하여 N-(5-브로모-2-메틸-페닐)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (330 mg, 627.85 μmol, 24.2% 수율, 63.0% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00766
단계 2: N-(2-메틸-5-비닐페닐)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00767
N-(5-브로모-2-메틸-페닐)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (300 mg, 570.77 μmol, 63.0% 순도, 1 eq) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (105.49 mg, 684.93 μmol, 116.18 μl, 1.2 eq)의 1,4-디옥산 (5 mL) 및 H2O (1 mL) 중 용액에 K2CO3 (118.33 mg, 856.16 μmol, 1.5 eq) 및 Pd(dppf)Cl2 (20.88 mg, 28.54 μmol, 0.05 eq)를 N2 분위기하에 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (8 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (순수한 PE 내지 PE/EtOAc = 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.65)로 정제하여 N-(2-메틸-5-비닐-페닐)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (110 mg, 351.81 μmol, 61.6% 수율, 89.0% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00768
단계 3: (R)-N-(5-(3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-2-메틸페닐)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 및 (S)-N-(5-(3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-2-메틸페닐)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00769
N-(2-메틸-5-비닐-페닐)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (200 mg, 574.98 μmol, 80% 순도, 1 eq)의 EtOAc (5 mL) 중 용액에 NaHCO3 (483.02 mg, 5.75 mmol, 10 eq) 및 디브로모메타논 옥심 (233.25 mg, 1.15 mmol, 2 eq)를 N2 분위기하에 첨가하였다. 혼합물을 30 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150 * 30 mm * 5 μm; 이동상: [물 (0.225% FA) - ACN]; B%: 54%-81%, 11 min)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm*30mm,10um);이동상: [0.1% NH3.H2O EtOH]; B%: 35%-35%)로 분리하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (2 mL) 및 물 (15 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 N-[5-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-2-메틸-페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (21.74 mg, 51.88 μmol, 9.0 % 수율, 95.5% 순도, SFC: Rt = 4.631, ee = 100%, [α]26.9 D = +156.571(DMSO, c = 0.175 g/100mL))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00770
피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (2 mL) 및 물 (15 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 N-[5-[(5S)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-2-메틸-페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (23.08 mg, 57.67 μmol, 10.0% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 6.469, ee = 100%, [α]26.9 D = -3.429 (DMSO, c = 0.175 g/100mL))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00771
I-308 & I-309
Figure pct00772
단계 1: 4-(5-브로모-2-메틸-페녹시)벤즈알데히드
Figure pct00773
5-브로모-2-메틸-페놀 (1 g, 5.35 mmol, 1 eq), 4-플루오로벤즈알데히드 (1 g, 8.06 mmol, 1.51 eq) 및 K2CO3 (1.48 g, 10.69 mmol, 2 eq)의 DMF (4 mL) 중 혼합물을 120 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 10/1, Rf = 0.40)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 10/1, TLC: PE/EtOAc = 10/1, Rf = 0.40)로 정제하여 4-(5-브로모-2-메틸-페녹시)벤즈알데히드 (1.5 g, 4.81 mmol, 90.0% 수율, 93.4% 순도)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00774
단계 2: 4-(2-메틸-5-비닐-페녹시)벤즈알데히드
Figure pct00775
4-(5-브로모-2-메틸-페녹시)벤즈알데히드 (1 g, 3.21 mmol, 93.4% 순도, 1 eq), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (1 g, 6.49 mmol, 1.10 mL, 2.02 eq), Pd(dppf)Cl2 (140 mg, 191.33 μmol, 5.96e-2 eq) 및 Cs2CO3 (3.14 g, 9.62 mmol, 3 eq)의 1,4-디옥산 (20 mL) 및 H2O (10 mL) 중 혼합물을 N2 분위기하에 90 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 10/1, Rf = 0.43)는 출발 물질이 거의 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 20/1, TLC: PE/EtOAc = 10/1, Rf = 0.43)로 정제하여 4-(2-메틸-5-비닐-페녹시)벤즈알데히드 (800 mg, 2.52 mmol, 78.5% 수율, 75.0% 순도)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00776
단계 3: 2-(4-에티닐페녹시)-1-메틸-4-비닐-벤젠
Figure pct00777
4-(2-메틸-5-비닐-페녹시)벤즈알데히드 (300 mg, 944.26 μmol, 75% 순도, 1 eq), 1-디아조-1-디메톡시포스포릴-프로판-2-온 (360 mg, 1.87 mmol, 1.98 eq) 및 K2CO3 (360 mg, 2.60 mmol, 2.76 eq)의 MeOH (4 mL) 중 혼합물을 15 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (PE, Rf = 0.40)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE, TLC: PE, Rf = 0.40)로 정제하여 2-(4-에티닐페녹시)-1-메틸-4-비닐-벤젠 (150 mg, 608.22 μmol, 64.4% 수율, 95.0% 순도)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00778
단계 4: (5S)-3-브로모-5-[3-(4-에티닐페녹시)-4-메틸-페닐]-4,5-디하이드로이속사졸 및 (5R)-3-브로모-5-[3-(4-에티닐페녹시)-4-메틸-페닐]-4,5-디하이드로이속사졸
Figure pct00779
2-(4-에티닐페녹시)-1-메틸-4-비닐-벤젠 (150 mg, 608.22 μmol, 95% 순도, 1 eq), 디브로모메타논 옥심 (150 mg, 739.53 μmol, 1.22 eq) 및 NaHCO3 (500 mg, 5.95 mmol, 9.79 eq)의 EtOAc (4 mL) 중 혼합물을 15 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.45)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 10/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.45)로 정제하였다. 목적하는 분획을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 키랄 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250mm*30mm, 5um); 이동상: [0.1% NH3H2O/EtOH]; B%: 35%-35%)로 분리하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (10 mL) 및 물 (10 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 (5S)-3-브로모-5-[3-(4-에티닐페녹시)-4-메틸-페닐]-4,5-디하이드로이속사졸 (42.34 mg, 118.86 μmol, 19.5% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 4.321, ee = 99.90%, [α]22.3 D = -147.27 (MeOH, c = 0.110 g/100 mL))을 무색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00780
피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (10 mL) 및 물 (10 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 (5R)-3-브로모-5-[3-(4-에티닐페녹시)-4-메틸-페닐]-4,5-디하이드로이속사졸 (47.98 mg, 133.14 μmol, 21.9% 수율, 98.8% 순도, SFC: Rt = 4.811, ee = 98.48%, [α]22.1 D = +144.00 (MeOH, c = 0.100 g/100 mL))을 무색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00781
I-237
Figure pct00782
단계 1: (4-사이클로프로필페닐)메틸 메탄설포네이트
Figure pct00783
(4-사이클로프로필페닐)메탄올 (300 mg, 2.02 mmol, 1 eq)의 DCM (5 mL) 중 용액에 Et3N (614.51 mg, 6.07 mmol, 845.27 μL, 3 eq) 및 MsCl (278.26 mg, 2.43 mmol, 188.01 μL, 1.2 eq)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.47)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 하나의 신규 스팟이 형성됨을 나타내었다. 빙수에 반응 혼합물을 서서히 첨가하고, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 pH를 7-8로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 (4-사이클로프로필페닐) 메틸 메탄설포네이트 (300 mg, 1.06 mmol, 52.4% 수율, 80.0% 순도)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00784
단계 2: (S)3-브로모-5-[1-[(4-사이클로프로필페닐)메틸]-4-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸
Figure pct00785
3-브로모-5-(4-피페리딜)-4,5-디하이드로이속사졸 (400 mg, 1.04 mmol, 1 eq, TFA)의 THF (8 mL) 중 용액에 Et3N (629.65 mg, 6.22 mmol, 866.09 μL, 6.00 eq) 및 (4-사이클로프로필페닐)메틸 메탄설포네이트 (293.35 mg, 1.04 mmol, 1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 28 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.40)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 하나의 신규 스팟이 형성됨을 나타내었다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Agela DuraShell C18 150*25 mm*5 μm; 이동상: [물 (0.05% NH3ㆍH2O+10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 55%-85%, 10 min)로 정제하고, 이어서, 동결건조하여 생성물을 수득하였다. 생성물을 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm*30 mm, 5 μm); 이동상: [0.1% NH3ㆍH2O EtOH]; B%: 25%-25%)로 분리하여 피크 1 (Rt = 1.333 min, ee = 99.06%) 및 피크 2 (Rt = 1.417 min, ee = 94.90%)을 수득하였다. 피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (20 mL) 및 H2O (40 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 (S)3-브로모-5-[1-[(4-사이클로프로필페닐)메틸]-4-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 (38.52 mg, 106.03 μmol, 10.2% 수율, 100.0% 순도, Rt = 1.417, ee = 94.90%，[α]23 D = -87.500 (c = 0.032 g/100mL))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00786
I-242
Figure pct00787
단계 1: 3급-부틸 6-프로프-2-에노일-3,3a,4,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00788
3급-부틸 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로피롤로[2,3-c]피리딘-1-카복실레이트 (1 g, 4.42 mmol, 1 eq)의 DCM (10 mL) 중 용액에 DIEA (1.71 g, 13.26 mmol, 2.31 mL, 3 eq) 및 프로프-2-에노일 클로라이드 (599.88 mg, 6.63 mmol, 540.44 μL, 1.5 eq)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.45)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 하나의 신규 스팟이 형성됨을 나타내었다. 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, DCM (30 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.45)로 정제하여 3급-부틸 6-프로프-2-에노일-3,3a,4,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카복실레이트 (1.1 g, 3.81 mmol, 86.1% 수율, 97.0% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00789
단계 2: 1-(1,2,3,3a,4,5,7,7a-옥타하이드로피롤로[2,3-c]피리딘-6-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00790
3급-부틸 6-프로프-2-에노일-3,3a,4,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카복실레이트 (1.1 g, 3.81 mmol, 1 eq)의 TFA (4 mL) 및 DCM (10 mL) 중 혼합물을 N2 분위기하에 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 1-(1,2,3,3a,4,5,7,7a-옥타하이드로피롤로[2,3-c]피리딘-6-일)프로프-2-엔-1-온 (1.1 g, 3.70 mmol, 97.2% 수율, 99.0%, TFA)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00791
단계 3: 1-[(3aR,7aR)-1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3,3a,4,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[2,3-c]피리딘-6-일]프로프-2-엔-1-온
Figure pct00792
1-(1,2,3,3a,4,5,7,7a-옥타하이드로피롤로[2,3-c]피리딘-6-일)프로프-2-엔-1-온 (400 mg, 1.35 mmol, 1 eq, TFA)의 DCM (10 mL) 중 용액에 DIEA (1.04 g, 8.07 mmol, 1.41 mL, 6 eq) 및 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (321.67 mg, 1.35 mmol, 207.53 μL, 1 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, DCM (30 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.35)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 생성물을 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm*30 mm, 10 μm); 이동상: [0.1% NH3ㆍH2O/EtOH]; B%: 20%-20%)로 분리하여 피크 1 (Rt = 2.662 min, ee = 99.87%) 및 피크 2 (Rt = 2.968 min, ee = 99.72%)를 수득하였다. 피크 1을 분취용 HPLC (컬럼: Agela DuraShell C18 150*25 mm*5 μm; 이동상: [물 (0.05% NH3ㆍH2O+10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 44%-74%, 10 min)로 정제하고, 이어서, 동결건조하여 1-[(3aR,7aR)-1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3,3a,4,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[2,3-c]피리딘-6-일]프로프-2-엔-1-온 (14.24 mg, 42.08 μmol, 3.1% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 2.662, ee = 99.87%, [α]23.1 D = +20.689 (MeOH, c = 0.029 g/100 mL))를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00793
I-386
Figure pct00794
단계 1: 3급-부틸 N-[(3R)-1-프로프-2-에노일피롤리딘-3-일]카바메이트
Figure pct00795
3급-부틸 N-[(3R)-피롤리딘-3-일]카바메이트 (2 g, 10.74 mmol, 1 eq)의 DCM (25 mL) 중 용액에 DIEA (5.94 g, 45.93 mmol, 8 mL, 4.28 eq) 및 프로프-2-에노일 클로라이드 (1.22 g, 13.49 mmol, 1.1 mL, 1.26 eq)를 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.24)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.24)로 정제하여 3급-부틸 N-[(3R)-1-프로프-2-에노일피롤리딘-3-일]카바메이트 (2 g, 7.49 mmol, 69.8% 수율, 90.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00796
단계 2: 1-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온
Figure pct00797
3급-부틸 N-[(3R)-1-프로프-2-에노일피롤리딘-3-일]카바메이트 (200 mg, 749.07 μmol, 1 eq)의 DCM (3 mL) 중 용액에 TFA (2.31 g, 20.26 mmol, 1.5 mL, 27.05 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.05)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 1-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온 (105 mg, 413.05 μmol, 55.1% 수율, N/A 순도, TFA)을 무색 오일 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00798
단계 3: 1-[(3R)-3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온
Figure pct00799
1-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온 (105 mg, 749.02 μmol, 1 eq)의 DCM (3 mL) 중 용액에 DIEA (742.00 mg, 5.74 mmol, 1 mL, 7.66 eq) 및 1-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (180 mg, 753.04 μmol, 114.65 μL, 1.01 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.08)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; 이동상: [물 (0.05%HCl)-ACN]; B%: 12%-32%, 10 min)로 정제하였다. 목적하는 화합물 포화 수성 NaHCO3로 pH = 8이 될 때까지 염기성화시키고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN (10 mL) 및 물 (10 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 1-[(3R)-3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온 (17.41 mg, 58.36 μmol, 7.8% 수율, 100.0% 순도, ([α]24.5 D = +34.783 (MeOH, c = 0.023 g/100 mL))을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00800
I-246
Figure pct00801
단계 1: 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠
Figure pct00802
1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸설파닐)벤젠 (250 mg, 922.18 μmol, 1 eq)의 DCM (5 mL) 중 용액에 m-CPBA (1.09 g, 5.35 mmol, 85% 순도, 5.80 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH 8이 될 때까지 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고, H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 9/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.65)로 정제하여 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠 (240 mg, 791.83 μmol, 85.9% 수율, 100.0% 순도)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00803
단계 2: N-[1-[[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메틸]-4-피페리딜]프로프-2-엔아미드
Figure pct00804
1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠 (100 mg, 329.93 μmol, 1 eq)의 DCM (15 mL) 중 용액에 N-(4-피페리딜)프로프-2-엔아미드 (81.78 mg, 428.91 μmol, 1.3 eq, HCl) 및 Et3N (100.16 mg, 989.79 μmol, 137.77 μL, 3 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: Agela DuraShell C18 150 * 25 mm *5 μm; 이동상: [물 (0.04% NH3H2O+10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 32%-62%, 10 min)로 정제하였다. 목적하는 분획을 동결건조하여 N-[1-[[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메틸]-4-피페리딜]프로프-2-엔아미드 (20.59 mg, 54.70 μmol, 16.6% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00805
I-248
Figure pct00806
단계 1: 3급-부틸 (3R)-3-포밀피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00807
3급-부틸 (3R)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (8 g, 39.75 mmol, 1 eq)의 DCM (100 mL) 중 용액에 데스-마르틴 (20.23 g, 47.70 mmol, 1.2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf =0.30)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 하나의 신규 스팟이 형성됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (500mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (500 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (400 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 3/1, TLC:PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.30)로 정제하여 3급-부틸 (3R)-3-포밀피롤리딘-1-카복실레이트 (6 g, 28.61 mmol, 72.0% 수율, 95% 순도)를 무색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00808
단계 2: 3급-부틸 (3S)-3-비닐피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00809
메틸(트리페닐)포스포늄; 브로마이드 (2.45 g, 6.87 mmol, 1.2 eq)의 THF (30 mL) 중 용액을 -65 ℃로 냉각시키고, n-BuLi (2.75 mL, 2.5 M, 1.2 eq)를 N2 분위기하에 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 0.5 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 혼합물을 -65 ℃로 냉각시키고, 3급-부틸 (3R)-3-포밀피롤리딘-1-카복실레이트 (1.2 g, 5.72 mmol, 1 eq)의 THF (4 mL) 중 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 10/1, Rf = 0.59)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 하나의 신규 스팟이 형성됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 NH4Cl (50mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 10/1, TLC: PE/EtOAc = 10/1, Rf = 0.59)로 정제하여 3급-부틸 (3S)-3-비닐피롤리딘-1-카복실레이트 (1.05 g, 4.79 mmol, 83.7% 수율, 90% 순도)를 무색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00810
단계 3: 3급-부틸 (3R)-3-(3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00811
3급-부틸 (3S)-3-비닐피롤리딘-1-카복실레이트 (1.05, 4.79 mmol, 1 eq)의 EtOAc (20 mL) 중 용액에 NaHCO3 (4.02 g, 47.90 mmol, 10 eq) 및 디브로모메타논 옥심 (1.17 g, 5.75 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf =0.34)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 하나의 신규 스팟이 형성됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (50mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 3급-부틸 (3R)-3-(3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (1.2 g, 3.38 mmol, 70.6% 수율, 90% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00812
단계 4: 3-브로모-5-[(3R)-피롤리딘-3-일]-4,5-디하이드로이속사졸
Figure pct00813
3급-부틸 (3R)-3-(3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (300 mg, 845.88 μmol, 1 eq)의 DCM (5 mL) 중 용액에 TFA (1.35 mL, 18.23 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 하나의 신규 스팟이 형성됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 3-브로모-5-[(3R)-피롤리딘-3-일]-4,5-디하이드로이속사졸 (300 mg, 810.56 μmol, 95.8% 수율, 90% 순도, TFA)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00814
단계 5: (5R)-5-[(3R)-1-벤질피롤리딘-3-일]-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸
Figure pct00815
3-브로모-5-[(3R)-피롤리딘-3-일]-4,5-디하이드로이속사졸 (300 mg, 810.56 μmol, 1 eq, TFA)의 DMF (3 mL) 중 용액에 DIEA (523.79 mg, 4.05 mmol, 705.91 μL, 5 eq) 및 브로모메틸벤젠 (207.95 mg, 1.22 mmol, 144.41 μL, 1.5 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 이를 분취용 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm;이동상: [물 (0.05% HCl)-ACN]; B%: 11%-31%, 9 min]; B%: 60%-90%, 10 min)로 정제하여 잔류물을 수득하고, 이를 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm*30 mm, 10 μm); 이동상: [0.1% NH3H2O EtOH]; B%: 50%-50%, min)로 분리하여 (5R)-5-[(3R)-1-벤질피롤리딘-3-일]-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸 (55.80 mg, 179.02 μmol, 22.1% 수율, 99.2% 순도, SFC: Rt = 3.958 min, ee = 99.4%; [α]29.0 D = -78.0, MeOH, c = 0.123 g/100 mL)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00816
I-269
Figure pct00817
단계 1: 3급-부틸 4-(3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00818
3급-부틸 4-비닐피페리딘-1-카복실레이트 (14.5 g, 65.19 mmol, 1 eq)의 EtOAc (200 mL) 중 교반된 용액에 NaHCO3 (54.77 g, 651.92 mmol, 10 eq) 및 디브로모메타논 옥심 (15.87 g, 78.23 mmol, 1.2 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.25)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 하나의 신규 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, 이어서, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.25)로 정제하여 3급-부틸 4-(3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트 (14 g, 39.91 mmol, 61.2% 수율, 95% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00819
단계 2: (5R)-3-브로모-5-(4-피페리딜)-4,5-디하이드로이속사졸
Figure pct00820
3급-부틸 4-(3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트 (14 g, 39.91 mmol, 1 eq)의 DCM (90 mL) 중 교반된 용액에 TFA (46.20 g, 405.19 mmol, 30 mL, 10.15 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.25)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 하나의 신규 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 DCM (100 mL)에 용해시키고, pH를 8-9로 Na2CO3 고체에 의해 조정하고, 이어서, 여과하였다. 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm, 10um); 이동상: [0.1% NH3H2O EtOH]; B%: 30%-30%, min)로 분리하여 피크 1 (Rt = 4.075 min) 및 피크 2 (Rt = 4.401 min)를 수득하였다. 피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 동결건조하여 (5R)-3-브로모-5-(4-피페리딜)-4,5-디하이드로이속사졸 (2.5 g, 9.89 mmol, 24.8% 수율, 92.2% 순도, SFC : Rt = 4.401 min, ee = 94.50%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00821
단계 3: (5R)-3-브로모-5-[1-(p-톨릴메틸)-4-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸
Figure pct00822
(5R)-3-브로모-5-(4-피페리딜)-4,5-디하이드로이속사졸 (70 mg, 276.87 μmol, 1 eq)의 DMF (2 mL) 중 교반된 용액에 DIEA (71.57 mg, 553.74 μmol, 96.45 μL, 2 eq) 및 1-(브로모메틸)-4-메틸-벤젠 (53.80 mg, 290.71 μmol, 1.05 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 분취용 HPLC (컬럼: Agela DuraShell C18 150*25mm*5um; 이동상: [물 (0.04% NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 50%-80%, 10 min)로 정제하였다. 목적하는 분획을 동결건조하여 (5R)-3-브로모-5-[1-(p-톨릴메틸)-4-피페리딜]-4,5-디하이드로이속사졸 (27.91 mg, 82.76 μmol, 29.9% 수율, 100% 순도, [α]18.2 D= -164.0 (MeOH, c = 0.10 g/100 mL))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00823
I-297
Figure pct00824
단계 1: 메틸 2-하이드록시-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세테이트
Figure pct00825
2-하이드록시-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산 (4.5 g, 20.44 mmol, 1 eq)의 MeOH (30 mL) 중 용액에 DMF (747.02 mg, 10.22 mmol, 786.34 μL, 0.5 eq) 및 SOCl2 (4.86 g, 40.88 mmol, 2.97 mL, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 12 시간 동안 N2하에 첨가하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.41)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 2개의 신규 스팟이 형성됨을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, 이어서, 포화 수성 NaHCO3 (80 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 3/1, Rf = 0.41)로 정제하여 메틸 2-하이드록시-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세테이트 (4.7 g, 16.06 mmol, 78.6% 수율, 80.0% 순도)를 백색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00826
단계 2: 메틸 2-브로모-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세테이트
Figure pct00827
메틸 2-하이드록시-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세테이트 (4.7 g, 16.06 mmol, 80% 순도, 1 eq)의 DCM (30 mL) 중 용액에 PPh3 (4.21 g, 16.06 mmol, 1 eq)를 0 ℃에서 첨가하고, 이어서, CBr4 (5.32 g, 16.06 mmol, 1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 N2하에 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.72)는 출발 물질이 완전히 소모되고, 2개의 신규 스팟이 형성됨을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, 이어서, 물 (80 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0 내지 5/1, Rf = 0.72)로 정제하여 메틸 2-브로모-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세테이트 (4.3 g, 11.58 mmol, 72.1% 수율, 80.0% 순도)를 밝은 황색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00828
단계 3: 메틸 (2S)-2-[4-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-1-피페리딜]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세테이트 & 메틸 (2R)-2-[4-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-1-피페리딜]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세테이트
Figure pct00829
3-브로모-5-(4-피페리딜)-4,5-디하이드로이속사졸 (2.5 g, 6.48 mmol, 90% 순도, 1 eq, TFA)의 DMF (30 mL) 중 교반된 용액에 DIEA (4.19 g, 32.41 mmol, 5.65 mL, 5 eq) 및 메틸 2-브로모-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세테이트 (2.53 g, 6.81 mmol, 80% 순도, 1.05 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 이어서, EtOAc (50 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.50)로 정제하고, 이어서, SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK IG (250mm*30mm,10um); 이동상: [0.1% NH3H2O EtOH]; B%: 20%-20%, min)로 분리하여 피크 1 (Rt = 2.651 min) 및 피크 2 (Rt = 2.911 min)를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 동결건조하여 메틸 (2S)-2-[4-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-1-피페리딜]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세테이트 (250 mg, 556.47 μmol, 8.6% 수율, 100% 순도, SFC: Rt = 2.651 min, ee = 97.5%, [α]20.8 D= -113.511 (MeOH, c = 0.125 g/100 mL))를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00830
피크 2를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 동결건조하여 메틸 (2R)-2-[4-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-1-피페리딜]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세테이트 (250 mg, 556.47 μmol, 8.6% 수율, 100% 순도, SFC: Rt = 2.911 min, ee = 98.3%, [α]20.8 D= -50.377 (MeOH, c = 0.175 g/100 mL))를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00831
단계 4: (2S)-2-[4-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-1-피페리딜]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산
Figure pct00832
메틸 (2S)-2-[4-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-1-피페리딜]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세테이트 (140.00 mg, 311.62 μmol, 100% 순도, 1 eq)의 i-PrOH (1.5 mL)/THF (1.5 mL)/물 (1.5 mL) 중 교반된 용액에 LiOH (22.39 mg, 934.87 μmol, 3 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 (2S)-2-[4-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-1-피페리딜]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산 (150 mg, 조 물질)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00833
단계 5: (2S)-2-[4-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-1-피페리딜]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
Figure pct00834
(2S)-2-[4-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-1-피페리딜]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산 (40 mg, 91.90 μmol, 1 eq)의 DMF (3 mL) 중 교반된 용액에 NH4Cl (14.75 mg, 275.71 μmol, 3 eq), HATU (69.89 mg, 183.81 μmol, 2 eq) 및 DIEA (59.39 mg, 459.52 μmol, 80.04 μL, 5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 분취용 HPLC (컬럼: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um; 이동상: [물 (10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 33%-53%, 15 min)로 정제하였다. 목적하는 분획을 동결건조하여 (2S)-2-[4-[(5R)-3-브로모-4,5-디하이드로이속사졸-5-일]-1-피페리딜]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드 (9.04 mg, 20.82 μmol, 22.65% 수율, 100% 순도, [α]21.2 D= -86.0 (MeOH, c = 0.100 g/100 mL))를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00835
실시예 2. TEAD 억제 검정
TEAD 억제를 Hippo 경로 TEAD 리포터 - MCF7 세포주 (BPS Bioscience, Catalog #: 60618)를 이용하여 검정할 수 있다.
배경
Hippo 경로는 세포 증식 및 세포 사멸을 조절한다. 이는 높은 세포 밀도 및 세포 스트레스에 의해 활성화되어 세포 증식을 중지시키고 아폽토시스를 유발한다. 포유동물 Hippo 경로는 MST 키나제 및 LATS 키나제를 포함한다. Hippo 경로가 활성화되는 경우, MST 키나제는 LATS 키나제를 인산화하고, 이는 전사 공-활성제 YAP 및 TAZ를 인산화한다. 인산화되지 않은 YAP 및 TAZ는 핵 내에 남아있고, TEAD/TEF 전사 인자와 상호작용하여 세포 주기-촉진 유전자 전사를 작동시킨다. 그러나, 인산화되면, YAP 및 TAZ가 핵으로부터 시토졸로 동원되어, YAP 및 TAZ-의존적 유전자 전사는 작동이 꺼진다. Hippo 경로의 기능장애는 빈번하게 사람 암에 검출되고, 이의 하향-조절은 암 세포의 침습적 성질 및 열악한 예후와 상관관계가 있다.
기술
TEAD 리포터 - MCF7 세포주는, 사람 유방 암 세포주, MCF7 내로 안정하게 통합되는 TEAD 반응 요소의 제어하에 반딧불이 루시페라제 유전자를 포함한다. 세포 내에서, 기저의(basal) 인산화되지 않은 YAP/TAZ는 핵 내에 남아있고, 루시페라제 리포터의 구성적 발현을 유발한다. 세포주는 Hippo 경로의 활성제에 의한 루시페라제 리포터의 발현의 억제에 적합하다.
적용
ㆍ Hippo 경로 활성을 모니터링한다.
ㆍ Hippo 경로의 활성제 또는 억제제에 대해 스크리닝한다.
포맷
각각이 바이알은 1 ml의 10% DMSO 중 ~1.5 X 106세포를 포함한다.
저장
수령 즉시, 액체 질소에 저장한다.
일반적 배양 조건
해동 배지 1 (BPS Bioscience #60187) + 10 μg/ml의 인슐린 (Sigma-Aldrich # I0516): 10% FBS (Invitrogen #26140-079), 1% 비-필수 아미노산 (Hyclone #SH30238.01), 1 mM Na 피루베이트 (Hyclone #SH30239.01), 1% 페니실린/스트렙토마이신 (Hyclone SV30010.01), 플러스 10 μg/ml의 인슐린 (Sigma-Aldrich # I0516)으로 보충된 MEM 배지 (Hyclone #SH30024.01).
성장 배지 1B (BPS Bioscience #79531) + 10 μg/ml의 인슐린 (Sigma-Aldrich # I0516): 해동 배지 1 (BPS Cat. #60187) + 10 μg/ml의 인슐린 (Sigma-Aldrich # I0516), 및 400 μg/ml의 제네티신 (invitrogen #11811031).
세포를 37℃에서 5% CO2를 사용하여 10 μg/ml의 인슐린을 갖는 성장 배지 1B를 사용하여 성장시켜야 한다. 기본 배지 중 NaHCO3 수준에 좌우되어 인큐베이터에서 CO2의 백분율을 조정하는 것인 필수적일 수 있다.
세포를 해동시키기 위해, 37℃ 수-욕 중에 액체 질소로부터 냉동된 세포를 신속 해동하고, 10 ml의 해동 배지 1 + 인슐린 (제네티신 비함유) 함유 튜브로 이동시키고, 세포를 스핀다운(spin down)하고, 미리-가온된 해동 배지 1 + 인슐린 (제네티신 비함유) 중에 세포를 재현탁시키고, 재현탁된 세포를 T25 플라스크에 이동시키고, CO2 인큐베이터 중에 37℃에서 밤새 배양시키는 것이 추천된다. 다음 날, 배지를 신선한 해동 배지 1 + 인슐린 (제네티신 비함유)으로 교체하고, 세포가 분열될 준비가 될 때까지 CO2 인큐베이터 중에 37℃에서 성장 배양을 지속시킨다. 첫번째 계대에서, 성장 배지 1B + 10 μg/ml의 인슐린 (해동 배지 1, 인슐린, 및 제네티신을 포함함)으로 전환한다. 세포를 이들이 완전한 컨플루언스(confluence)에 이르기 전에 분열되어야 한다.
세포 계대를 위해, 세포를 포스페이트 완충된 염수 (PBS)로 세정하고, 0.25% 트립신/EDTA로 배양 용기로부터 세포를 탈착한다. 성장 배지 1B + 10 μg/ml의 인슐린 (해동 배지 1, 인슐린, 및 제네티신을 포함함)을 첨가하고, 튜브로 이동시키고, 세포를 스핀다운하고, 이어서, 세포를 재현탁시키고, 적합한 분취량의 세포 현탁액을 신규한 배양 용기 내로 시딩한다. 계대배양 비: 1:5 대 1:10 매주.
세포를 냉동하기(freeze down) 위해, 세포를 포스페이트 완충된 염수 (PBS)로 세정하고, 배양 용기로부터 트립신/EDTA로 세포를 탈착한다. 성장 배지 1B + 10 μg/ml의 인슐린 (해동 배지 1, 인슐린, 및 제네티신을 포함함)를 첨가하고, 튜브로 이동시키고, 세포를 스핀다운하고, 냉동 배지 (10% DMSO + 90% FBS)에서 재현탁시킨다. -80℃에서 밤새 위치시키고, 다음날 액체 질소 중에 위치시킨다. 대안적으로, 바이알을 액체 질소 내에 바로 위치시킬 수 있다.
기능적 유효(validation) 및 검정 성능
하기 검정을 96-웰 포맷에 대해 설계한다. 상이한 조직 배양 포맷에서 검정을 수행하기 위해, 세포 수 및 시약 용적을 적합하게 조정하여야 한다.
세포 배양을 위해 필요하지만 공급되지 않는 물질
ㆍ 해동 배지 1 (BPS Bioscience #60187) + 10 μg/ml의 인슐린
ㆍ 성장 배지 1B (BPS Bioscience #79531) + 10 μg/ml의 인슐린
ㆍ 소 췌장으로부터의 인슐린 용액 (Sigma-Aldrich #: I0516)
세포 검정을 위해 필요하지만 공급되지 않는 물질
ㆍ H2O2: Hippo 경로의 활성제 (MST 키나제를 활성화시킴)
ㆍ 인슐린
ㆍ 검정 배지: 해동 배지 1 (BPS Cat. #60187) + 10 μg/ml의 인슐린
ㆍ 소 췌장으로부터의 인슐린 용액 (Sigma-Aldrich Cat#: I0516)
ㆍ 오카다산 (BPS bioscience #27047): Hippo 경로의 활성제 (MST 키나제를 활성화시킴). DMSO 중 10 mM 스톡을 제조한다.
ㆍ 96-웰 조직 배양 플레이트 또는 96-웰 조직 배양-처리된 백색 투명한-바닥 검정 플레이트
ㆍ ONE-Step™ 루시페라제 검정 시스템 (BPS, Cat. #60690)
ㆍ 광도계
마이코플라즈마 시험:
세포주를 PCR-기반 VenorGeM 마이코플라즈마 검출 키트 (Sigma-Aldrich)를 사용하여 스크리닝하여 마이코플라즈마 종의 부재를 확인하였다.
TEAD 리포터 - MCF7 세포에서 Hippo 경로의 활성제에 의한 TEAD 리포터 활성의 억제
1) 성장 배지 중 배양물로부터 TEAD 리포터 - MCF7 세포를 수확하고, 45 μl의 검정 배지 중 백색 투명한-바닥 96-웰 마이크로플레이트 내로 세포를 웰당 35,000 세포의 밀도로 시딩한다.
2) 세포를 37℃에서 CO2 인큐베이터에 밤새 인큐베이팅한다.
3) 활성제 (H2O2 또는 오카다산) 스톡을 검정 배지에 희석한다. 5 μl의 희석된 활성제를 웰에 첨가한다. 검정 배지 중 DMSO의 최종 농도는 0.1%이다.
4) 대조군 웰에 동일한 농도의 DMSO를 갖는 5 μl의 활성제 비함유 검정 배지를 첨가한다.
5) 세포-비함유 대조군 웰에 DMSO를 갖는 50 μl의 검정 배지를 첨가한다 (배경 발광을 측정하기 위한).
6) 각각의 처리를 적어도 3중으로 설정한다.
7) 세포를 37℃에서 CO2 인큐베이터에서 5-6 시간 동안 인큐베이팅한다.
8) 제공된 프로토콜에 따라서 ONE-Step™ 루시페라제 검정 시스템을 사용하여 루시페라제 검정을 수행한다: 웰당 100 μl의 ONE-Step™ 루시페라제 시약을 첨가하고, 실온에서 ~15 분 동안 락킹한다(rock). 발광을 광도계를 사용하여 측정한다.
9) 데이터 분석: 모든 웰의 발광 판독으로부터 평균 배경 발광 (cell-free 대조군 웰)을 공제하여 배경-공제 발광을 수득한다.
특정 화합물을 TEAD 리포터 검정에서, 및 H226 및 H28에서 시험하였다. 데이터를 하기 표 2에 기재한다. A: EC50 < 0.1 uM; B: 0.1 uM ≤ EC50 ≤ 0.5 uM; C: EC50 > 0.5 uM.
Figure pct00836
Figure pct00837
Figure pct00838
Figure pct00839
Figure pct00840
Figure pct00841
Figure pct00842
Figure pct00843
실시예 3: 마우스 약동학 연구
제형화된 화합물을 위관영양을 통해 BALB/c 마우스로 정맥내 또는 경구 투여하였다. 전형적으로, 투약-후 0.167, 0.5, 1, 2, 4, 6, 12, 및 24 시간에, 혈액을 수집하고, 원심분리에 의해 혈장으로 처리하고, 분석할 때까지 -80 ℃에서 저장하였다. 내부 표준을 아세토니트릴 또는 TCA로 단백질을 침전시키기 전에 각 샘플에 첨가하였다. 침전물을 필터 플레이트를 통해 여과하고, 샘플을 LC/MS/MS로 분석하였다. 표준 곡선을 전형적으로 1.0 ng/mL 내지 3000 ng/mL의 혈장에서 준비하고, 동일한 방식으로 샘플로서 처리하였다. 샘플 분석을 전형적으로 분석 UPLC 컬럼이 피팅된 적합한 LC/MS/MS 시스템 상에서 수행하고, 화합물을 ACN 중 30-95% 0.1 % 포름산 (v/v): 물 중 0.1 % 포름산 (v/v)의 구배로 분석 컬럼으로부터 용리하였다. 시험 화합물 및 내부 표준의 질량 분광계 검출을 MRM으로 양성 방식으로 수행하였다. 각 화합물의 약동학을 Phoenix WinNonlin 소프트웨어 (Pharsight, St. Louis, MO)로 비구획적 분석을 통해 분석하였다. 표 3에서의 화합물을 5%DMS/95%PEG400에서 10 mg/kg으로 경구 위관영양에 의해 표 3에 요약된 Cmax 및 AUC0-last로 투약하였다. 도 4는 BALB/c 마우스에서 투여 후 화합물 I-186의 이성체 1의 약동학적 (PK) 성질을 도시한다.
Figure pct00844
실시예 4. CTGF 데이터 분석
NU/NU 누드 암컷 마우스를 Charles River Laboratories로부터 입수하고, NCI-H226 (ATCC) 사람 중피종 세포로 피하 주사하였다. 종양이 350-400 ㎣의 평균 크기까지 성장하면, 마우스를 각각의 처리 그룹으로 무작위배정하였다. NCI-H226 종양을 갖는 마우스를 경구 위관영양으로 비히클 (5%DMSO/95% PEG 400) 또는 TEAD 억제제로 총 3회 투여로 처리하였다. 3번째 투여 후 4 시간에, 마우스를 안락사시키고, 종양을 약동학적 (PD) 분석용 RNA의 단리를 위해 수집하였다.
RNA를 QIAZOL (Qiagen) 용해 시약을 사용하여 종양으로부터 추출하고, 이어서, 조직을 10 분 동안 TissueLyser II (Qiagen)를 사용하여 균질화시켰다. 샘플 붕괴(disruption) 및 소화가 완료되면, 클로로포름을 각각의 샘플에 첨가하고, 균질액를 원심분리에 의해 수성 및 유기 상으로 분리하였다.
이어서, RNA를 KingFisher Flex 자동화 추출 시스템 및 MagMAX mirvana 토탈 RNA 단리 키트를 사용하여 샘플로부터 단리하였다. 조직 샘플로부터 RNA의 고속-처리(high-throughput) 단리를 위한 제조자의 추천 프로토콜을 RNA 추출을 위해 따랐다.
YAP/TEAD-조절된 유전자, CTFG (결합 조직 성장 인자)를 암호화하는 CCN2, 및 하우스키핑 유전자, 사람 글리세르알데히드 3-포스페이트 데하이드로게나제 (GAPDH)의 발현을 TaqMan Gene Expression Master Mix 및 TaqMan 프로브를 사용하여 qRT-PCR 분석으로 수량화하였다. 종양 cDNA 샘플에 대한 CTGF 및 GAPDH 주기 역치 (Ct) 값을 측정하고, CTGF 발현을 내부 대조군으로서 GAPDH에 대해 정규화하였다.
종양 조직으로부터 각각의 처리 그룹에 대한 상대적인 CTGF mRNA 발현 수준을 비히클 대조군 그룹에 대해 정규화하였다. 비히클 대조군 및 TEAD 억제제 처리 그룹 간의 비교를 위해, 독립적인 샘플 t-시험을 통계학적 분석을 위해 사용하였다.
도 5는 실시간 PCR을 사용하는 화합물 I-12의 이성체 2 및 화합물 I-186의 이성체 1의 약동학적 (PD) 성질을 도시한다.
실시예 5. 항-증식 검정
개체 세포주를 공급자 지시에 따라서 배지에서 성장시키고, 72 시간에 걸쳐서 대수 성장을 보장하는 밀도로 96-웰 플레이트 내로 시딩하였다. TEAD 억제제 화합물을 세포를 10 μm의 상위 농도에서 투여하고, 후속적으로 10 포인트 3-배 일련의 희석을 수행하였다. 72 시간 후, 증식을 Cell TITERGLO™ (Promega, Inc.)를 사용하여 수량화하고, 비히클 대조군과 비교하였다. IC50 및 EC50 값을 XLFit 곡선 피팅 소프트웨어를 사용하여 생성하였다.
도 2는 화합물 I-12의 이성체 2에 의한 NF2 돌연변이 세포주의 세포 성장의 억제를 나타낸다. 세포 증식에 미치는 화합물 I-12의 이성체 2의 효과는 Hippo/NF2 돌연변이의 존재에 의존한다. 화합물 I-12의 이성체 2는 NF2 야생형 H28 세포주에 어떠한 효과도 나타내지 않는다.
도 3은 3-일 Cell TITERGLO™ 검정으로 평가된 화합물 I-12의 이성체 2의 항-증식 효과를 나타낸다. 세포주를 암 의존도 점수 및 공지된 상호작용 종양유전자의 샘플링을 기초로 하여 선택하였다. 화합물 I-12의 이성체 2로 처리한 후 EC50 <0.2 μM 또는 <1.0 μM의 항-증식 효과를 나타내는 세포주를 박스로 나타낸다. EC50 값을 변곡점으로부터 계산하였다.
실시예 6. 종양 성장의 생체내 억제
NCI-H226 생체내 효능 연구
6-8 주령 nu/nu 누드 마우스 (CRL)의 오른쪽 옆구리에 5 x106 NCI-H226 사람 중피종 종양 세포를 피하 접종하였다. 종양 성장을 버니어 캘리퍼를 사용하여 주당 2회 모니터링하고, 평균 종양 용적 (MTV)을 화학식 V= W2 x L/2를 사용하여 계산하였다.
MTV가 대략 150-200 ㎣에 도달한 경우, 동물을 처리 그룹 (n=8-10/그룹)으로 무작위배정하고, 경구로(per os) (PO) 매일 1회 (QD) 스케줄로 27-40 일 동안 비히클 (5% DMSO + 95% PEG 400) 또는 TEAD 억제제, 예를 들면, 화합물 I-12의 이성체 2, 및/또는 화합물 I-186의 이성체 1 중 어느 하나로 투약하였다.
무작위배정 및 처리를 0일째에 시작하고, % 종양 성장 억제를 연구 마지막 날에 계산하였다 (대조군 MTV가 최대 허용 종양 용적에 도달하였을 때), 하기의 계산을 수행하였다.
%TGI= 100 - [MTV 처리된 / MTV 대조군] x 100
종양 성장 및 체중 변화를 주당 2회 측정하였다.
비히클 대조군 및 TEAD 억제제 처리 그룹 간의 비교를 위해, 독립적인 샘플 t-시험을 통계학적 분석을 위해 사용하였다.
Figure pct00845
도 6A-6B는 H226 중피종 이종이식 모델에서 화합물 I-12의 이성체 2 (6A) 및 화합물 I-186의 이성체 1 (6B)의 항-종양 활성을 나타낸다. 연구 동안 체중에 대한 어떠한 효과도 관찰되지 않았다. 연구 말기에 신장은 조직병리학에 의한 어떠한 손상 징후도 나타내지 않았다.
MSTO-211H 생체내 효능 연구
6-8 주령 SCID 마우스 (CRL)의 오른쪽 옆구리에 5 x106 MSTO-211H 사람 중피종 종양 세포를 피하 접종하였다. 종양 성장을 버니어 캘리퍼를 사용하여 주당 2회 모니터링하고, 평균 종양 용적 (MTV)을 화학식 V= W2 x L/2를 사용하여 계산하였다.
MTV가 대략 150-200 ㎣에 도달한 경우, 동물을 처리 그룹 (n=6-8/그룹)으로 무작위배정하고, 경구로 (PO) 매일 1회 (QD) 스케줄로 22-25 일 동안 비히클 (5% DMSO + 95% PEG 400) 또는 TEAD 억제제, 예를 들면, 화합물 I-27 중 어느 하나로 투약하였다.
무작위배정 및 처리를 0일째에 시작하고, % 종양 성장 억제를 연구 마지막 날에 계산하였다 (대조군 MTV가 최대 허용 종양 용적에 도달하였을 때), 하기의 계산을 수행하였다.
%TGI= 100 - [MTV 처리된 / MTV 대조군] x 100
종양 성장 및 체중 변화를 주당 2회 측정하였다.
비히클 대조군 및 TEAD 억제제 처리 그룹 간의 비교를 위해, 독립적인 샘플 t-시험을 통계학적 분석을 위해 사용하였다.
도 7은 MSTO-211H 중피종 이종이식 모델에서 화합물 I-12의 이성체 2 및 화합물 I-186의 이성체 1의 항-종양 활성을 나타낸다. 연구 동안 체중에 대한 어떠한 효과도 관찰되지 않았다. 연구 말기에 신장은 조직병리학에 의한 어떠한 손상 징후도 나타내지 않았다.
실시예 7. TEAD 선택도 검정
본원에 기재된 TEAD 억제제 화합물의 TEAD 표적화 선택도 프로파일은 TEAD 이소형 또는 변종, 예를 들면, 사람 TEAD1 (UniProt KB ID P28347-1 (서열번호: 1)), 사람 TEAD2 (UniProtKB ID Q15562 (서열번호: 2)), 사람 TEAD3 (UniProtKB ID Q99594 (서열번호: 3)), 및 사람 TEAD4 (UniProtKB ID Q15561 (서열번호: 4), 및 YAP1 또는 TAZ의 상호작용을 모니터링하기 위해 설계된 본원에 제공된 2개의 예시적인 검정 중 어느 하나 또는 이들 둘 다에 의해 측정할 수 있다. 공동-면역침전 기술을 단백질-단백질 상호작용을 모니터링하기 위해 사용할 수 있지만, 필요한 기본적인 방법론에 기초하여 처리량을 증가시키는 것이 어렵다. 따라서, 대안적이지만 상호보완적 검정을 이용하여 상이한 TEAD 이소형 또는 변종, 예를 들면, 사람 TEAD1 (UniProt KB ID P28347-1 (서열번호: 1)), 사람 TEAD2 (UniProtKB ID Q15562 (서열번호: 2)), 사람 TEAD3 (UniProtKB ID Q99594 (서열번호: 3)), 및 사람 TEAD4 (UniProtKB ID Q15561 (서열번호: 4), 및 YAP1 (또는 TAZ)의 상호작용을 모니터링한다.
첫번째 예시적인 검정은 개별적인 TEAD 이소형 및 YAP1의 일차 서열로부터 유도된 형광 표지된 펩티드를 사용하는 재조합 발현되고 정제된 YAP-결합 도메인을 이용하는 시험관내 생화학적 형광 분극 검정이다 (참조: Bum-Erdene et al., Cell Chem Biol. 2019 Mar 21;26(3):378-389.e13, 이의 내용은 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된다). 화합물을 개별적인 TEAD 이소형 단백질 및 형광 펩티드를 사용하여 인큐베이팅하고, 효능을 펩티드의 변위를 수량화하여 측정한다.
두번째 예시적인 검정은 분열(split) 루시페라제 리포터 시스템을 이용하는 세포-기반 검정이다 (참조: Hall et al, ACS Chem. Biol. 2012, 7, 11, 1848-1857, 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된다). 간단히, 각각의 TEAD 이소형의 YAP-결합 도메인은 TEAD-결합 도메인 또는 HEK293 세포에서 YAP1 또는 TAZ 중 어느 하나와 함께 일시적으로 공-발현되고, 2개의 키메라 유전자 융합 생성물에 근접함을 루시페라제 활성으로 모니터링한다 (참조: Nouri et al. Cancers (Basel). 2019 Oct 19;11(10), 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된다). TEAD 이소형 및 YAP1 (또는 TAZ)의 상호작용을 간섭하는 화합물은 비히클 처리된 대조군에 대해 수득한 루시페라제 활성을 감소시킨다. 형광 분극 검정에 대한 과정과 유사하게, 이들 키메라 유전자 융합을 박테리아 또는 곤충 세포에서 재조합 발현하고, 세포-기반 검정으로서 유사한 루시페라제 판독과 함께 시험관내 생화학적 검정으로서 사용하였다.
실시예 8. 악성 중피종 종양 세포 성장의 억제
본원에 기재된 TEAD 억제제의 종양 세포 성장 억제 활성을 NF2 돌연변이를 잠복하고 있는 NCI-H2052 중피종 세포주에서 평가한다. 이러한 세포주를, 부분적으로, 이의 돌연변이 상태 및 세포 증식을 억제하는 YAP, TAZ 또는 TEAD1-TEAD4에 대항하여 지시되는 siRNA의 능력을 기초로 하여, 선택한다. 컨플루언스에서 YAP의 핵 국소화가 또한 고려된다. 10,000 세포/웰을 혈청을 갖는 정규 배지 중 투명한 평저 TC-처리된 이미징 플레이트를 갖는 96-웰 흑색 플레이트에 플레이팅하고, 다음날 1% 혈청 함유 기아 배지로 교체하였다. 기아 배지에서 하루 동안 성장 후, 세포를 TEAD 억제제 화합물로 인큐베이팅한다. 출발 농도는 30 μM이고, DMSO 및 배지 중 일련의 희석을 0.5%의 최종 DMSO 농도에 도달하는 0.1 μM까지 수행하였다. 이어서, 세포를 3 일 동안 성장시키고, 이어서, EdU (Invitrogen, Molecular Probe)를 10 μM의 최종 농도로 각 웰에 첨가하고, 세포를 인큐베이터로 추가 24 시간 동안 되돌린다. 기아 배지를 제거하고, 100 μl의 PFA 4% 함유 Hoechst 염료를 각 웰에 첨가하여 세포를 고정한다. 이어서, 플레이트를 실온에서 15 분 동안 인큐베이팅하고, PBS로 2회 세척하고, 0.3% BSA 함유 트리톤-100을 웰당 100 μl를 첨가하여 세포를 투과시켰다. 20 분 후, 세포를 PBS로 세척하고, EdU 검출을 제조자의 지시에 따라서 수행하였다. 영상 획득을 예를 들면, ImageXpress Micro를 사용하여 수행하고, MetaXpress 소프트웨어 (Molecular Device)를 사용하여 분석하였다.
본 발명자들이 다수의 본 발명의 실시형태를 기술하고 있지만, 본 발명의 기본적인 예가 본 발명의 화합물 및 방법을 시용하는 다른 실시형태를 제공하기 위해 변경될 수 있다는 것이 명백하다. 따라서, 본 발명의 범위가 예의 방식으로 나타낸 특정 실시형태에 의해서 보다는 오히려 본원 출원 및 첨부된 청구범위에 의해서 한정된다는 것이 인식될 수 있다.

Claims (68)

  1. 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00846

    상기 화학식 I'에서,
    L1은 C1-6 2가 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1, 2, 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -O-, -CH(OR)-, -CH(SR)-, -CH(N(R)2)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)-, 또는 -(R)NC(S)N(R)-로 대체되고;
    환 A는 페닐, 4-, 5-, 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-, 5-, 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 환, 8-10 원 바이사이클릭 방향족 환, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로방향족 환으로부터 선택된 임의로 치환된 환이고;
    환 B는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 헤테로원자를 갖는 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 페닐, 4-, 5-, 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-, 5-, 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 환, 8-10 원 바이사이클릭 방향족 환, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로방향족 환으로부터 선택된 임의로 치환된 환이고;
    Rw는 탄두(warhead) 그룹이고; 여기서, Rw가 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환인 경우, 환 B와 함께 스피로 바이사이클릭 환을 임의로 형성하고;
    각각의 R은 독립적으로 -H 또는 임의로 치환된 -C1-6 지방족이다.
  2. 제1항에 있어서, L1이 C1-6 2가 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1, 2, 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -O-, -CH(OR)-, -CH(N(R)2)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, 또는 -N(R)C(O)N(R)-로 대체되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, L1이 C1-6 2가 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1, 2, 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -N(R)-로 대체되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, L1이 -CH2-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, 환 A가 임의로 치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서, 환 A가 할로겐, -CN, -NO2, 또는 할로겐, -CN, 또는 -NO2로 0-6 회 치환된 -C1-6 지방족으로 1-2 회 임의로 치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, 환 A가
    Figure pct00847
    이고, R1이 수소이고, R7이 할로겐으로 0-6 회 치환된 -C1-6 지방족인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, 환 A가 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 환인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서, 환 A가 1 또는 2개의 질소를 갖는 6-원 모노사이클릭 헤테로방향족 환인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서, 환 B가 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서, 환 B가 1개의 질소를 갖는 임의로 치환된 6-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서, 환 B가
    Figure pct00848
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제12항에 있어서, 환 B가
    Figure pct00849
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항에 있어서, 환 B가 임의로 치환된 4-, 5-, 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항에 있어서, 환 B가 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-, 5-, 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항에 있어서, Rw가
    Figure pct00850

    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항에 있어서, Rw가 임의로 치환된
    Figure pct00851
    이고, 환 B와 함께 스피로 바이사이클릭 환을 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제17항에 있어서, 상기 스피로 바이사이클릭 환이
    Figure pct00852
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (IX)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00853
  20. 제19항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (IXa) 또는 (IXb)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00854
  21. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (X)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00855
  22. 제21항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (Xa)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00856
  23. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (XI)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00857

    상기 화학식 XI에서,
    환 B는
    Figure pct00858
    이 아니다.
  24. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (XII)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00859
  25. 제24항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (XIIa) 또는 (XIIb)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00860
  26. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (XIII)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00861
  27. 제26항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (XIIIa) 또는 (XIIIb)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00862
  28. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (XIV)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00863
  29. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (XV)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00864
  30. 제29항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (XVa) 또는 (XVb)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00865
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 표 1의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는, 약제학적 조성물.
  33. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제32항의 약제학적 조성물을 환자에게 투여함을 포함하는 환자에서 암의 치료 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 암이 증가된 TEAD 발현과 연관되는, 방법.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 암이 증가된 TEAD 활성과 연관되는, 방법.
  36. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제32항의 약제학적 조성물을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 암의 진행을 억제하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 암이 증가된 TEAD 발현과 연관되는, 방법.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 상기 암이 증가된 TEAD 활성과 연관되는, 방법.
  39. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제32항의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 증가된 TEAD 발현과 연관된 질환 또는 장애를 갖는 환자를 치료하는 방법.
  40. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제32항의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 증가된 TEAD 활성과 연관된 질환 또는 장애를 갖는 환자를 치료하는 방법.
  41. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제32항의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, TEAD 활성의 억제가 유리한 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  42. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제32항의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, Hippo 경로 억제가 유리한 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  43. 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 세포 증식 장애인, 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 세포 증식 장애가 암인, 방법.
  45. 제33항 내지 제38항 및 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이, YAP가 상기 암의 세포핵 내에 국한되는(localized) 암인, 방법.
  46. 제34항, 제35항, 및 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증가된 TEAD 발현 또는 증가된 TEAD 활성이 증가된 TEAD1 발현 또는 증가된 TEAD1 활성인, 방법.
  47. 제34항, 제35항, 및 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증가된 TEAD 발현 또는 증가된 TEAD 활성이 증가된 TEAD2 발현 또는 증가된 TEAD2 활성인, 방법.
  48. 제34항, 제35항, 및 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증가된 TEAD 발현 또는 증가된 TEAD 활성이 증가된 TEAD3 발현 또는 증가된 TEAD3 활성인, 방법.
  49. 제34항, 제35항, 및 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증가된 TEAD 발현 또는 증가된 TEAD 활성이 증가된 TEAD4 발현 또는 증가된 TEAD4 활성인, 방법.
  50. 제34항, 제35항, 및 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증가된 TEAD 발현 또는 증가된 TEAD 활성이 증가된 TEAD1 발현 또는 증가된 TEAD1 활성; 증가된 TEAD2 발현 또는 증가된 TEAD2 활성; 증가된 TEAD3 발현 또는 증가된 TEAD3 활성; 증가된 TEAD4 발현 또는 증가된 TEAD4 활성; 또는 임의의 이의 조합인, 방법.
  51. 환자에서 암을 치료하기 위한 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제32항의 약제학적 조성물의 용도.
  52. 제51항에 있어서, 상기 암이 증가된 TEAD 발현과 연관되는, 용도.
  53. 제51항 또는 제52항에 있어서, 상기 암이 증가된 TEAD 활성과 연관되는, 용도.
  54. 환자에서 암의 진행을 억제하기 위한 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제32항의 약제학적 조성물의 용도.
  55. 제54항에 있어서, 상기 암이 증가된 TEAD 발현과 연관되는, 용도.
  56. 제54항 또는 제55항에 있어서, 상기 암이 증가된 TEAD 활성과 연관되는, 용도.
  57. 증가된 TEAD 발현과 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제32항의 약제학적 조성물의 용도.
  58. 증가된 TEAD 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제32항의 약제학적 조성물의 용도.
  59. TEAD 활성의 억제가 유리한 질환 또는 장애를 치료하기 위한 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제32항의 약제학적 조성물의 용도.
  60. Hippo 경로 억제가 유리한 질환 또는 장애를 치료하기 위한 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제32항의 약제학적 조성물의 용도.
  61. 제57항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 세포 증식 장애인, 용도.
  62. 제61항에 있어서, 상기 세포 증식 장애가 암인, 용도.
  63. 제51항 내지 제56항 및 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이, YAP가 상기 암의 세포핵 내에 국한되는 암인, 용도.
  64. 제52항, 제53항, 및 제55항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증가된 TEAD 발현 또는 증가된 TEAD 활성이 증가된 TEAD1 발현 또는 증가된 TEAD1 활성인, 용도.
  65. 제52항, 제53항, 및 제55항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증가된 TEAD 발현 또는 증가된 TEAD 활성이 증가된 TEAD2 발현 또는 증가된 TEAD2 활성인, 용도.
  66. 제52항, 제53항, 및 제55항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증가된 TEAD 발현 또는 증가된 TEAD 활성이 증가된 TEAD3 발현 또는 증가된 TEAD3 활성인, 용도.
  67. 제52항, 제53항, 및 제55항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증가된 TEAD 발현 또는 증가된 TEAD 활성이 증가된 TEAD4 발현 또는 증가된 TEAD4 활성인, 용도.
  68. 제52항, 제53항, 및 제55항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증가된 TEAD 발현 또는 증가된 TEAD 활성이 증가된 TEAD1 발현 또는 증가된 TEAD1 활성; 증가된 TEAD2 발현 또는 증가된 TEAD2 활성; 증가된 TEAD3 발현 또는 증가된 TEAD3 활성; 증가된 TEAD4 발현 또는 증가된 TEAD4 활성; 또는 임의의 이의 조합인, 용도.
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