TW202012396A - 具乙烯磺醯胺部分之k-ras調節劑 - Google Patents

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Abstract

本文提供包含乙烯磺醯胺部分之化合物。本文亦提供包含此類化合物之醫藥組合物，及使用此類化合物及醫藥組合物抑制K-Ras前體之轉譯後處理及治療有需要之個體之病症的方法。

Description

具乙烯磺醯胺部分之K-RAS調節劑
本發明大體上係關於抑制K-Ras或抑制會產生成熟的經充分處理之K-Ras蛋白之Ras的轉譯後處理之化合物，且更具體而言係關於具乙烯磺醯胺部分之抑制劑。
KRAS 為人類癌症中所涉及之最頻繁突變之致癌基因。KRAS 致癌基因編碼K-Ras蛋白，其為RAS/MAPK信號傳導路徑之一部分。K-Ras為充當分子開關之GTP酶，其在活性GTP結合形式與非活性GDP結合形式之間轉換。K-Ras蛋白在組織信號傳導中起關鍵作用且參與細胞增殖、細胞分化及細胞凋亡。活化KRAS 中之突變在許多不同人類癌症中係常見的。因此，需要K-Ras之有效抑制劑，及會產生成熟的經充分處理之K-Ras蛋白之Ras之轉譯後處理的有效抑制劑。
在一些態樣中，本文提供一種式(X)化合物：
Figure 02_image003
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Rx1 、Rx2 及Rx3 獨立地為氫、-CN或烷基；或Rx2 及Rx3 一起形成烯基；或Rx1 及Rx2 與其所連接之碳原子一起形成雜環烯基或環烯基；或Ra1 及Rx2 與其所連接之原子一起形成雜環烯基；其中各烷基、烯基、雜芳基、雜環烯基及環烯基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基及-ORx4 ，其中各Rx4 獨立地為H、烷基或鹵烷基； A為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基； B為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基； X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-、-C(O)-、或-C(Ra6 )2 -，其中當A為哌啶基且B為苯基時，X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-或-C(Ra6 )2 -； 各Ra6 獨立地為氫、鹵基、烷基或鹵烷基； Ra46 為氫或烷基，其中烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基及=O； Ra1 為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基，其中當Ra1 為烷基或鹵烷基時，X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-或-C(O)-； Ra2 及Ra3 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NRa7 Ra8 、-ORa9 及-SO2 Ra10 ，其中當A為苯基時，Ra2 及Ra3 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、環烷基、雜環烷基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NRa7 Ra8 、-ORa9 及-SO2 Ra10 ； 其中各烷基、環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Ra4 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NRa7 Ra8 、-ORa9 、=O、-SRa47 及-SO2 Ra10 ，其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Ra7 、Ra8 、Ra9 、Ra10 及Ra47 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、雜環烷基或鹵雜環烷基； 或Ra2 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 或Ra3 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 或Ra1 及Ra2 與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其未經取代或經一或多個鹵基取代； 或Ra2 及Ra3 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 或，當X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -或-C(S)-時，Ra1 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其未經取代或經一或多個鹵基取代； 或，當X為-C(O)-時，Ra1 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成具有環A之螺環，其中該螺環未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Ra5 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、烯基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、炔基、-NO2 、-CN、-SO2 NRa48 Ra49 、-NRa11 Ra12 、-ORa13 、-SO2 Ra14 、=O及-SRa15 ， 其中各烯基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORa16 、=O、-NRa17 Ra18 、-CN、-SF5 、-SO2 NRa50 Ra51 、-SRa52 、-SO2 Ra53 及Ra35 ，其中各Ra35 獨立地為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORa19 、=O、-NRa20 Ra21 、-CN、-SF5 、-SO2 NRa54 Ra55 、-SRa56 、-SO2 Ra57 及Ra58 ，其中各Ra58 獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各Ra11 、Ra12 、Ra13 、Ra14 、Ra15 、Ra16 、Ra17 、Ra18 、Ra19 、Ra20 、Ra21 、Ra48 、Ra49 、Ra50 、Ra51 、Ra52 、Ra53 、Ra54 、Ra55 、Ra56 及Ra57 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、炔基或鹵炔基； 其中Ra11 、Ra12 、Ra13 、Ra16 、Ra17 、Ra18 、Ra19 、Ra20 、Ra21 、Ra35 、Ra54 及Ra55 之各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基以及Ra58 之各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-CN、芳基、雜芳基、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、-NRa22 Ra23 、-ORa24 及-SF5 ； 其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、炔基、鹵基、-CN、-SF5 、=O、-NRa36 Ra37 、-NRa38 C(O)Ra39 、-ORa40 及 Ra59 ，其中各Ra59 獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，且其中各Ra59 係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、-NH2 、-SF5 、-OH、-O-烷基、-O-鹵烷基、鹵基、烷基及鹵烷基； 各Ra22 、Ra23 、Ra24 、Ra36 、Ra37 、Ra38 及Ra39 獨立地為氫、烷基或鹵烷基； 其中各烷基或鹵烷基或Ra22 及Ra23 係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基，其中之各者係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、-O-烷基、-O-鹵烷基、鹵基、烷基及鹵烷基； 各Ra40 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、芳基或雜芳基，其中各芳基或雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、-O-烷基、-O-鹵烷基、鹵基、烷基及鹵烷基； m為0至13之整數；及 n為0至11之整數。
在一些變化形式中，式(X)化合物為式(X-I)之化合物：
Figure 02_image005
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為4員至10員雜環烷基，且B、X、Rx1 、Rx2 、Rx3 、Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra5 、m及n係針對式(X)所定義。
在一些變化形式中，式(X)化合物為式(X-A)之化合物：
Figure 02_image007
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0至7之整數，且B、X、Rx1 、Rx2 、Rx3 、Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra5 及n係針對式(X)所定義。
在一些變化形式中，式(X)化合物為式(X-C)之化合物：
Figure 02_image009
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0至7之整數，且B、X、Rx1 、Rx2 、Rx3 、Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra5 及n係針對式(X)所定義。
在一些變化形式中，式(X)化合物為式(X-B)之化合物：
Figure 02_image011
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Y為-C(Ra45 )2 -、-S(O)r -、-O-或-N(Ra45 )-，其中各Ra45 獨立地為氫或Ra4 ； X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-、-C(O)-、或-C(Ra6 )2 -，其中當Y為-CH2 -且B為苯基時，X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-或-C(Ra6 )2 -； r為0、1或2； p為0至7之整數； 且B、Rx1 、Rx2 、Rx3 、Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra5 、Ra6 、Ra46 及n係針對式(X)所定義。
在一些變化形式中，式(X)化合物為式(X-A-i)之化合物：
Figure 02_image013
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0至7之整數，且X、Rx1 、Rx2 、Rx3 、Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 及Ra5 係如式(X)中所定義。
在一些變化形式中，式(X)化合物為式(X-C-i)之化合物：
Figure 02_image015
, 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0至7之整數，且X、Rx1 、Rx2 、Rx3 、Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 及Ra5 係如式(X)中所定義。
在一些態樣中，式(X)化合物為式(I)化合物：
Figure 02_image017
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為4員至8員雜環烷基； B為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基； X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-、-C(O)-、或-C(Ra6 )2 -，其中當A為哌啶基且B為苯基時，X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-或-C(Ra6 )2 -； 各Ra6 獨立地為氫、鹵基、烷基或鹵烷基； Ra46 為氫或烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基及=O； Ra1 為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基，其中當Ra1 為烷基或鹵烷基時，X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-或-C(O)-； Ra2 及Ra3 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NRa7 Ra8 、-ORa9 及-SO2 Ra10 ，其中各烷基、環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Ra4 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NRa7 Ra8 、-ORa9 、=O、-SRa47 及-SO2 Ra10 ，其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Ra7 、Ra8 、Ra9 、Ra10 及Ra47 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、雜環烷基或鹵雜環烷基； 或兩個至四個Ra4 與其所連接之原子一起形成芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其中該芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 或Ra2 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 或Ra3 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 或Ra1 及Ra2 與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其未經取代或經一或多個鹵基取代； 或Ra2 及Ra3 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 或，當X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -或-C(S)-時，Ra1 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Ra5 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、炔基、-NO2 、-CN、-SO2 NRa48 Ra49 、-NRa11 Ra12 、-ORa13 、-SO2 Ra14 、=O及-SRa15 ， 其中各環烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORa16 、=O、-NRa17 Ra18 、-CN、-SF5 、-SO2 NRa50 Ra51 、-SRa52 、-SO2 Ra53 及Ra35 ，其中各Ra35 獨立地為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORa19 、=O、-NRa20 Ra21 、-CN、-SF5 、-SO2 NRa54 Ra55 、-SRa56 、-SO2 Ra57 及Ra58 ，其中各Ra58 獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各Ra11 、Ra12 、Ra13 、Ra14 、Ra15 、Ra16 、Ra17 、Ra18 、Ra19 、Ra20 、Ra21 、Ra48 、Ra49 、Ra50 、Ra51 、Ra52 、Ra53 、Ra54 、Ra55 、Ra56 及Ra57 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、炔基或鹵炔基； 其中Ra11 、Ra12 、Ra13 、Ra16 、Ra17 、Ra18 、Ra19 、Ra20 、Ra21 及Ra35 之各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基以及Ra58 之各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-CN、芳基、雜芳基、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、-NRa22 Ra23 、-ORa24 及-SF5 ； 其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、炔基、鹵基、-CN、-SF5 、=O、-NRa36 Ra37 、-NRa38 C(O)Ra39 、-ORa40 及 Ra59 ，其中各Ra59 獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，且其中各Ra59 係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、-NH2 、-SF5 、-OH、-O-烷基、-O-鹵烷基、鹵基、烷基及鹵烷基; 各Ra22 、Ra23 、Ra24 、Ra36 、Ra37 、Ra38 、Ra39 及Ra40 獨立地為氫、烷基或鹵烷基； m為0至13之整數；及 n為0至11之整數。
在式(X)、式(X-I)或式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些變化形式中，A為5員或6員雜環烷基。
在一些變化形式中，式(X)或式(I)之化合物為式(I-A)之化合物：
Figure 02_image019
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0至7之整數，且B、X、Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra5 及n係針對式(I)所定義。
在一些變化形式中，式(X)或式(I)之化合物為式(I-B)之化合物：
Figure 02_image021
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Y為-C(Ra45 )2 -、-S(O)r -、-O-或-N(Ra45 )-，其中各Ra45 獨立地為氫或Ra4 ； X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-、-C(O)-、或-C(Ra6 )2 -，其中當Y為-CH2 -且B為苯基時，X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-或-C(Ra6 )2 -； r為0、1或2； p為0至7之整數； 且B、Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra5 、Ra6 、Ra46 及n係針對式(I)所定義。
在式(I-B)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的某些變化形式中，Y為-CH2 -。在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-B)、式(X-C)、式(I)、式(I-A)或式(I-B)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的某些變化形式中，B為雜芳基、環烷基或雜環烷基。
在其他變化形式中，式(X)或式(I)之化合物為式(I-A-i)之化合物：
Figure 02_image023
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0至7之整數，且X、Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 及Ra5 係針對式(I)所定義。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)或式(I-B)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的某些變化形式中，Ra5 中之至少一者為：
Figure 02_image025
Figure 02_image027
， 其中： Ra25 為氫、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基； 其中該烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、=O、-ORa28 、-SF5 及-NRa29 Ra30 ； 其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、炔基、鹵基、-SF5 、=O、-ORa31 、-NRa41 Ra42 、-NRa43 C(O)Ra44 、環烷基及雜環烷基，其中各環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、鹵基、-OH及-SF5 ； 各Ra26 及Ra27 獨立地為氫、鹵基或烷基； 其中各烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-ORa32 及-NRa33 Ra34 ； 其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、鹵烷基、烷基、-OH、=O及-SF5 ； 或連接至同一原子之一個Ra26 及一個Ra27 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Ra28 、Ra29 、Ra30 、Ra31 、Ra32 、Ra33 、Ra34 、Ra41 、Ra42 、Ra43 及Ra44 獨立地為氫、烷基或鹵烷基； 且q為1或2。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)或式(I-B)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的某些變化形式中，X為-S(O)2 -。在其他變化形式中，X為-C(O)-。在另外的變化形式中，X為-CH2 -。
在另一態樣中，本文提供一種醫藥組合物，其包含式(X) (諸如式(I))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。在一些變化形式中，式(X)或式(I)之化合物為式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I-A)、式(I-A-i)或式(I-B)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供一種藉由向有需要之個體投與醫藥組合物來降低該個體中之K-Ras蛋白含量的方法，該醫藥組合物包含治療有效量之式(X) (諸如式(I))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。在一些變化形式中，式(X)或式(I)之化合物為式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I-B)、式(I-A)、式(I-A-i)或式(I-B-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供一種藉由向有需要之個體投與醫藥組合物來治療該個體之病症的方法，該醫藥組合物包含治療有效量之式(X) (諸如式(I))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。在一些變化形式中，式(X)或式(I)之化合物為式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I-B)、式(I-A)、式(I-A-i)或式(I-B-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另外的態樣中，本文提供式(X) (諸如式(I))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係供用於降低有需要之個體中之K-Ras蛋白含量的藥劑的製造使用。在一些變化形式中，式(X)或式(I)之化合物為式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I-B)、式(I-A)、式(I-A-i)或式(I-B-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供式(X) (諸如式(I))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係供用於治療有需要之個體之病症的藥劑的製造使用。在一些變化形式中，式(X)或式(I)之化合物為式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I-B)、式(I-A)、式(I-A-i)或式(I-B-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供式(X) (諸如式(I))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於降低有需要之個體中之K-Ras蛋白含量的方法中。在一些變化形式中，式(X)或式(I)之化合物為式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I-B)、式(I-A)、式(I-A-i)或式(I-B-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供式(X) (諸如式(I))之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療有需要之個體之病症的方法中。在一些變化形式中，式(X)或式(I)之化合物為式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I-B)、式(I-A)、式(I-A-i)或式(I-B-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所描述之態樣之某些變化形式中，病症為癌症。在一些實施例中，癌症為血液癌症或實體腫瘤。在一些變化形式中，癌症為胰臟癌、肺癌、結腸直腸癌、視神經路徑膠質瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、青少年骨髓單核細胞性白血病、惡性周邊神經鞘瘤、胃腸道基質瘤、體抑素瘤、嗜鉻細胞瘤或乳癌。在本文所描述之態樣之其他變化形式中，病症為I型神經纖維瘤、努南(Noonan)症候群、心臟-面部-皮膚症候群或雷吉士(Legius)症候群。在本文所描述之態樣之某些變化形式中，病症與K-Ras之突變相關。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2018年4月18日提交之美國臨時申請案第62/659,607號之權益，其揭示內容特此以全文引用之方式倂入本文中。 關於聯邦資助研究之聲明
本發明係在政府支援下在由美國國家衛生研究院(National Institutes of Health)授予的合同號HHSN261200800001E下進行。政府具有本發明中之某些權利。
以下描述闡述大量例示性組態、方法、參數及其類似者。然而，應認識到，此類描述並不意欲作為本發明之範疇的限制，而是替代地作為例示性實施例之描述而提供。
本文提供一種化合物，諸如式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)或式(I-B-i)之化合物或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，如下所述。在一些實施例中，該化合物可抑制K-Ras，或可抑制K-Ras之轉譯後處理，該轉譯後處理產生成熟的經充分處理之K-Ras蛋白，諸如K-Ras4b。舉例而言，在一些實施例中，此化合物可阻斷新合成的K-Ras之法呢基化，從而防止其C端處理。在其他實施例中，此化合物或其鹽可例如以進一步包含醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組合物的形式投與給有需要之個體。在一些實施例中，在治療個體之病症之方法中，如本文所描述之化合物可以治療有效量投與給有需要之個體。該病症可為例如與K-Ras之突變相關之病症。在一些實施例中，化合物抑制K-Ras，或減少K-Ras之含量，或抑制會產生K-Ras蛋白(諸如K-Ras4b)之K-Ras之轉譯後處理。下文更詳細地描述此等化合物、包含該等化合物之組合物及使用該等化合物及組合物之方法。 I. 式(X)化合物
在一些態樣中，本文提供一種式(X)化合物：
Figure 02_image029
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Rx1 、Rx2 及Rx3 獨立地為氫、-CN或烷基；或Rx2 及Rx3 一起形成烯基；或Rx1 及Rx2 與其所連接之碳原子一起形成雜環烯基或環烯基；或Ra1 及Rx2 與其所連接之原子一起形成雜環烯基；其中各烷基、伸烷基、雜芳基、雜環烯基及環烯基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基及-ORx4 ，其中各Rx4 獨立地為H、烷基或鹵烷基； A為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基； B為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基； X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-、-C(O)-、或-C(Ra6 )2 -，其中當A為哌啶基且B為苯基時，X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-或-C(Ra6 )2 -； 各Ra6 獨立地為氫、鹵基、烷基或鹵烷基； Ra46 為氫或烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基及=O； Ra1 為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基，其中當Ra1 為烷基或鹵烷基時，X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-或-C(O)-； Ra2 及Ra3 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NRa7 Ra8 、-ORa9 及-SO2 Ra10 ，其中當A為苯基時，Ra2 及Ra3 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、環烷基、雜環烷基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NRa7 Ra8 、-ORa9 及-SO2 Ra10 ； 其中各烷基、環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Ra4 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NRa7 Ra8 、-ORa9 、=O、-SRa47 及-SO2 Ra10 ，其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Ra7 、Ra8 、Ra9 、Ra10 及Ra47 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、雜環烷基或鹵雜環烷基； 或Ra2 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 或Ra3 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 或Ra1 及Ra2 與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其未經取代或經一或多個鹵基取代； 或Ra2 及Ra3 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 或，當X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -或-C(S)-時，Ra1 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其未經取代或經一或多個鹵基取代； 或，當X為-C(O)-時，Ra1 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成具有環A之螺環，其中該螺環未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Ra5 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、烯基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、炔基、-NO2 、-CN、-SO2 NRa48 Ra49 、-NRa11 Ra12 、-ORa13 、-SO2 Ra14 、=O及-SRa15 ， 其中各烯基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORa16 、=O、-NRa17 Ra18 、-CN、-SF5 、-SO2 NRa50 Ra51 、-SRa52 、-SO2 Ra53 及Ra35 ，其中各Ra35 獨立地為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORa19 、=O、-NRa20 Ra21 、-CN、-SF5 、-SO2 NRa54 Ra55 、-SRa56 、-SO2 Ra57 及Ra58 ，其中各Ra58 獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各Ra11 、Ra12 、Ra13 、Ra14 、Ra15 、Ra16 、Ra17 、Ra18 、Ra19 、Ra20 、Ra21 、Ra48 、Ra49 、Ra50 、Ra51 、Ra52 、Ra53 、Ra54 、Ra55 、Ra56 及Ra57 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、炔基或鹵炔基； 其中Ra11 、Ra12 、Ra13 、Ra16 、Ra17 、Ra18 、Ra19 、Ra20 、Ra21 、Ra35 、Ra54 及Ra55 之各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基以及Ra58 之各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-CN、芳基、雜芳基、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、-NRa22 Ra23 、-ORa24 及-SF5 ； 其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、炔基、鹵基、-CN、-SF5 、=O、-NRa36 Ra37 、-NRa38 C(O)Ra39 、-ORa40 及 Ra59 ，其中各Ra59 獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，且其中各Ra59 係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、-NH2 、-SF5 、-OH、-O-烷基、-O-鹵烷基、鹵基、烷基及鹵烷基； 各Ra22 、Ra23 、Ra24 、Ra36 、Ra37 、Ra38 及Ra39 獨立地為氫、烷基或鹵烷基； 其中各烷基或鹵烷基或Ra22 及Ra23 係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基，其中之各者係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、-O-烷基、-O-鹵烷基、鹵基、烷基及鹵烷基； 各Ra40 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、芳基或雜芳基，其中各芳基或雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、-O-烷基、-O-鹵烷基、鹵基、烷基及鹵烷基； m為0至13之整數；及 n為0至11之整數。
如本文所使用之「烷基」係指非分支鏈或分支鏈飽和烴鏈。在一些實施例中，如本文所使用之烷基具有1至50個碳原子((C1- C50 )烷基)、1至20個碳原子((C1- C20 )烷基)、1至12個碳原子((C1- C12 )烷基)、1至8個碳原子((C1- C8 )烷基)、1至6個碳原子((C1- C6 )烷基)、或1至4個碳原子((C1- C4 )烷基)。烷基之實例可例如包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、正己基、2-己基、3-己基、及3-甲基戊基。在命名具有特定碳數目之烷基殘基時，可涵蓋具有該碳數目之所有幾何異構體。因此，例如，「丁基」可包括正丁基、第二丁基、異丁基及第三丁基，且「丙基」可包括正丙基及異丙基。
如本文所使用之「鹵烷基」係指經一或多個可獨立選擇的鹵基取代之烷基。因此，鹵烷基包括經一或多個獨立地選自由以下組成之群的鹵基取代的烷基：氟、氯、碘及溴。鹵烷基可包括例如-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 Cl、-CHCl2 、-CCl3 、-CH2 CHFCl、-CHFCH3 、-CH2 Br及-CH2 CHFCH2 CH2 Br。
如本文所使用之「烯基」係指含有至少一個碳-碳雙鍵之非分支鏈或分支鏈烴鏈。在一些實施例中，如本文所使用之烯基具有2至50個碳原子((C2 -C50 )烯基)、2至20個碳原子((C2 -C20 )烯基)、2至12個碳原子((C2 -C12 )烯基)、2至10個碳原子((C2 -C10 )烯基)、2至8個碳原子((C2 -C8 )烯基)、2至6個碳原子((C2 -C6 )烯基)、或2至4個碳原子((C2 -C4 )烯基)。在價數准許時，烯基可具有一個、兩個、三個、四個、五個或更多個碳-碳雙鍵。在命名具有特定碳數目之烯基殘基時，可涵蓋具有該碳數目之所有幾何異構體。
如本文所使用之「環烯基」係指包含一或多個碳-碳雙鍵之非芳族單環或多環烴。在一些實施例中，環烯基具有3至50個碳原子((C3- C50 )環烯基)、3至20個碳原子((C3- C20 )環烯基)、3至12個碳原子((C3- C12 )環烯基)、3至8個碳原子((C3- C8 )環烯基)、3至6個碳原子((C3- C6 )環烯基)、或3至5個碳原子((C3- C4 )環烯基)。
如本文所使用之「炔基」係指含有至少一個碳-碳參鍵之非分支鏈或分支鏈烴鏈。在一些實施例中，如本文所使用之炔基具有2至50個碳原子((C2 -C50 )炔基)、2至20個碳原子((C2 -C20 )炔基)、2至12個碳原子((C2 -C12 )炔基)、2至10個碳原子((C2 -C10 )炔基)、2至8個碳原子((C2 -C8 )炔基)、2至6個碳原子((C2 -C6 )炔基)、或2至4個碳原子((C2 -C4 )炔基)。在價數准許時，炔基可具有一個、兩個、三個、四個、五個或更多個碳-碳參鍵。在命名具有特定碳數目之炔基殘基時，可涵蓋具有該碳數目之所有幾何異構體。
如本文所使用之「環烷基」係指單環或多環飽和烴。在一些實施例中，環烷基具有3至50個碳原子((C3- C50 )環烷基)、3至20個碳原子((C3- C20 )環烷基)、3至12個碳原子((C3- C12 )環烷基)、3至8個碳原子((C3- C8 )環烷基)、3至6個碳原子((C3- C6 )環烷基)、或3至5個碳原子((C3- C4 )環烷基)。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、八氫并環戊二烯基、八氫-1H -茚、十氫萘、立方烷、雙環[3.1.0]己烷及雙環[1.1.1]戊烷。
如本文所使用之「鹵環烷基」係指經一或多個可獨立選擇的鹵基取代之環烷基。因此，鹵環烷基包括經一或多個獨立地選自由以下組成之群的鹵基取代的環烷基：氟、氯、碘及溴。鹵環烷基可包括例如經兩個氟取代之環丙基、經一個氟及一個氯取代之環丙基、經一個氟取代之環戊基及經一個溴取代之環己基。
如本文所使用之「芳基」係指具有至少一個烴芳環之單環或多環基團，其中至少一個烴芳環之所有環原子為碳。其中芳基包括多環系統，芳環雜原子不存在。芳基可包括具有單一芳環之基團(例如苯基)及具有多個稠合芳環之基團(例如萘基、蒽基)。芳基可進一步包括具有稠合至一或多個非芳族烴環之一或多個芳族烴環的基團(例如茀基；2,3-二氫-1H-茚；1,2,3,4-四氫萘)。在某些實施例中，芳基包括具有稠合至非芳環之芳族烴環的基團，其中該非芳環包含至少一個獨立地選自由N、O及S組成之群的環雜原子。舉例而言，在一些實施例中，芳基包括具有稠合至非芳環之苯基環的基團，其中該非芳環包含至少一個獨立地選自由N、O及S組成之群的環雜原子(例如，𠳭烷；硫代𠳭烷；2,3-二氫苯并呋喃；吲哚啉)。在一些實施例中，如本文所使用之芳基具有6至14個碳原子((C6 -C14 )芳基)或6至10個碳原子((C6 -C10 )芳基)。在芳基包括稠環的情況下，芳基可經由其價數准許之任何原子連接至一或多個本文所描述之化學式之取代基或部分。在一些實施例中，芳基包含一個環、兩個稠環、三個稠環、四個稠環或更多個稠環。
如本文所使用之「雜芳基」係指包含至少一個芳環之單環或多環基團，其中該芳環包含至少一個獨立地選自由N、O及S組成之群的環雜原子。雜芳基可包含5、6、7、8、9、10、11、12或更多個環原子，其中環原子係指該一或多個環中之碳與雜原子的總和(例如，係5員、6員、7員、8員、9員、10員、11員或12員雜芳基)。在一些實施例中，雜芳基包含大於12個環原子，例如13個環原子、14個環原子、15個環原子、16個環原子或更多個環原子。在某些實施例中，雜芳基包含介於5個至16個之間的環原子、介於5個至14個之間的環原子、介於5個至12個之間的環原子、介於5個至10個之間的環原子或介於5個至8個之間的環原子。在一些實施例中，雜芳基包括具有包含至少一個獨立地選自由N、O及S組成之群的環雜原子的芳環的基團(例如吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基)。在某些實施例中，雜芳基包括具有包含至少一個稠合至非芳族烴環之環雜原子的芳環的多環基團(例如5,6,7,8-四氫喹啉基；4,5,6,7-四氫異苯并呋喃基)。在一些實施例中，雜芳基包括具有包含至少一個稠合至芳族烴環之環雜原子的芳環的多環基團(例如喹啉基、喹喏啉基、苯并噻唑基)。在另外的實施例中，雜芳基包括具有兩個稠合芳環之多環基團，其中各環包含至少一個環雜原子(例如萘啶基)。在一些實施例中，雜芳基包含一個環、兩個環、三個環、四個環、五個環、一個與四個之間的環、或一個至三個之間的環。雜芳基可包括包含1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1或2個環雜原子、或1個環雜原子之基團，其中各環雜原子獨立地選自由N、O及S組成之群。在一些實施例中，雜芳基包含大於5個環雜原子。在一個實例中，雜芳基具有3至8個環碳原子，其中1至3個環碳原子獨立地選自N、O及S。雜芳基之實例包括吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、苯并噻唑基及吡唑基。在一些實施例中，經=O取代之雜芳基仍係雜芳基。
如本文所使用之「雜環烷基」係指含有碳及至少一個選自由O、N及S組成之群的雜原子的非芳族單環或多環。雜環烷基可為飽和或不飽和的，且可包含3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個或更多個環原子，其中環原子係指該一或多個環中之碳與雜原子之總和(例如，係3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員、11員或12員雜環烷基)。在一些實施例中，雜環烷基包含超過12個環原子，例如13個環原子、14個環原子、15個環原子、或16個環原子或更多個環原子。在某些實施例中，雜環烷基包含介於5個至16個之間的環原子、介於5個至14個之間的環原子、介於5個至12個之間的環原子、介於5個至10個之間的環原子或介於5個至8個之間的環原子。雜環烷基可包括包含1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1或2個環雜原子、或1個環雜原子之基團，其中各環雜原子獨立地選自由N、O及S組成之群。在一個實例中，雜環烷基具有2至8個環碳原子，且其中1至3個環雜原子獨立地選自N、O及S。在一些實施例中，例如作為多環稠合系統，雜環烷基包含一個環、兩個環、三個環、四個環或更多個環。在一些實施例中，包含多個環之雜環烷基包括其中一或多個環包含一或多個雜環原子之螺環系統。雜環烷基之實例包括(但不限於)：環氧丙烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、哌喃基、硫代哌喃基、四氫哌喃基、二氧雜環己烯基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、氮呯基、氧呯基、二氮呯基及
Figure 108113485-A0304-12-01
烷基。如本文所使用之「雜環烯基」為包含一或多個環雙鍵之雜環烷基。雜環烯基可包括例如1,2-二氫吡啶、2,5-二氫呋喃及2,5-二氫-1H -吡咯。
「鹵基」或「鹵素」包括溴、氯、氟及碘。
如本文所使用之術語「經取代」意謂其中至少一個氫原子或電子對由一鍵置換為非氫原子的基團。其可包括例如鹵素原子，諸如F、Cl、Br及I；羥基中之氧原子；胺基中之氮原子；或二氧化硫基團中之氧原子。
應理解，當列出值之範圍時，意欲涵蓋範圍內之各個值及子範圍。舉例而言，「(C1 -C6 )烷基」(其亦可稱為C1-C6烷基、C1-6 烷基或C1-6烷基)意欲涵蓋C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C1-6 、C1-5 、C1-4 、C1-3 、C1-2 、C2-6 、C2-5 、C2-4 、C2-3 、C3-6 、C3-5 、C3-4 、C4-6 、C4-5 及C5-6 烷基。
在式(X)化合物之一些實施例中，A為雜芳基、環烷基或雜環烷基。在一些實施例中，A為5員至10員雜芳基、或5員至10員雜環烷基，其中雜芳基或雜環烷基包含一個至五個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。在某些實施例中，A為5員或6員雜芳基、或5員或6員雜環烷基，其中雜環烷基或雜芳基包含一個至三個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。在其他實施例中，A為9員或10員雙環雜芳基，其包含一個至三個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。
在式(X)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為雜環烷基。舉例而言，在一些實施例中，A為3員至10員雜環烷基，其包含一個至五個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。在某些實施例中，A為5員至10員雜環烷基，其包含一個至三個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。在其他實施例中，A為5員或6員雜環烷基，其包含一個至三個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。在一些實施例中，A為9員或10員雜環烷基，其包含一個至三個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。在某些實施例中，A為5,5-環稠合雜環烷基、6,6-環稠合雜環烷基或5,6-環稠合雜環烷基。在式(X)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為環氧丙烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、噻唑啶基、四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基或
Figure 108113485-A0304-12-01
烷基。
在式(X)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之其他實施例中，A為雜芳基。舉例而言，在一些實施例中，A為5員至10員雜芳基，其包含一個至五個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。在其他實施例中，A為5員或6員雜芳基，其包含一個至三個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。在某些實施例中，A為9員或10員雜芳基，其包含一個至三個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。在一些實施例中，A為9員或10員雙環雜芳基，其包含一個至三個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。在一些實施例中，A為5,5-環稠合雜芳基、6,6-環稠合雜芳基或5,6-環稠合雜芳基。在式(X)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為噠嗪基、吡唑基、吡咯基、三嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、嘌呤基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、異喹啉基、喹喏啉基、喹啉基、萘啶基或吡咯基。
在式(X)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之其他實施例中，A為芳基。舉例而言，在一些實施例中，A為(C6 -C10 )芳基，諸如C6 -芳基、(C7 -C10 )雙環芳基、(C8 -C10 )雙環芳基或(C9 -C10 )雙環芳基。在式(I)、式(I-A)或式(I-B)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之某些實施例中，A為苯基或萘基。在一些實施例中，A為包含稠合至環烷基或雜環烷基環之苯基環之芳基，例如(C7 -C10 )雙環芳基、(C8 -C10 )雙環芳基、或包含稠合至環烷基或雜環烷基環之苯基環的(C9 -C10 )雙環芳基。
在式(X)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之其他實施例中，A為環烷基。舉例而言，在一些實施例中，A為(C3 -C10 )環烷基。在某些實施例中，A為(C5 -C10 )環烷基。在其他實施例中，A為(C5 -C7 )環烷基。在其他實施例中，A為(C8 -C10 )環烷基。在一些實施例中，A為C3 -環烷基、C4 -環烷基、C5 -環烷基、C6 -環烷基、C7 -環烷基、C8 -環烷基、C9 -環烷基或C10 -環烷基。在一些實施例中，A為5,5-環稠合環烷基、6,6-環稠合環烷基或5,6-環稠合環烷基。在式(X)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環戊基、雙環己基、雙環庚基、雙環辛基或三環辛基。
在一些實施例中，式(X)化合物為式(X-I)之化合物：
Figure 02_image031
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為4員至10員雜環烷基，且B、X、Rx1 、Rx2 、Rx3 、Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra5 、m及n係針對式(X)所定義。
在式(X-I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，
Figure 02_image033
為
Figure 02_image035
，且m為0至12之整數。在其他實施例中，
Figure 02_image037
為
Figure 02_image039
，且m為0至12之整數。
在一些實施例中，式(X)或式(X-I)之化合物為式(X-A)之化合物：
Figure 02_image041
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0至7之整數，且B、X、Rx1 、Rx2 、Rx3 、Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra5 及n係針對式(X)所定義。
在一些實施例中，式(X)或式(X-I)之化合物為式(X-C)之化合物：
Figure 02_image043
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0至7之整數，且B、X、Rx1 、Rx2 、Rx3 、Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra5 及n係針對式(X)所定義。
在一些實施例中，式(X)或式(X-I)之化合物為式(X-B)之化合物：
Figure 02_image045
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Y為-C(Ra45 )2 -、-S(O)r -、-O-或-N(Ra45 )-，其中各Ra45 獨立地為氫或Ra4 ； X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-、-C(O)-、或-C(Ra6 )2 -，其中當Y為-CH2 -且B為苯基時，X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-或-C(Ra6 )2 -； r為0、1或2； p為0至7之整數； 且B、Rx1 、Rx2 、Rx3 、Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra5 、Ra6 、Ra46 及n係針對式(X)所定義。
在一些實施例中，式(X)化合物為式(X-A-i)之化合物：
Figure 02_image047
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0至7之整數，且X、Rx1 、Rx2 、Rx3 、Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 及Ra5 係如式(X)中所定義。
在一些實施例中，式(X)化合物為式(X-C-i)之化合物：
Figure 02_image049
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0至7之整數，且X、Rx1 、Rx2 、Rx3 、Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 及Ra5 係如式(X)中所定義。
在式(X-A)或(X-A-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，
Figure 02_image051
為
Figure 02_image053
，且p為0至6之整數。在其他實施例中，
Figure 02_image055
為
Figure 02_image057
且p為0至6之整數。在式(X-C)或(X-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，
Figure 02_image059
為
Figure 02_image061
且p為0至6之整數。在其他實施例中，
Figure 02_image063
為
Figure 02_image065
且p為0至6之整數。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-A-i)或式(X-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之某些實施例中，Rx1 、Rx2 及Rx3 中之一者係未經取代或經取代之烷基。在一些實施例中，Rx1 、Rx2 及Rx3 中之兩者係未經取代或經取代之烷基。在另外的實施例中，Rx1 、Rx2 及Rx3 中之三者係未經取代或經取代之烷基。在一些實施例中，烷基為(C1 -C4 )烷基。在某些實施例中，烷基係未經取代的。在其他實施例中，烷基經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-OH、-O-烷基及-O-鹵烷基。在某些實施例中，烷基經一至四個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-OH、-O-(C1 -C4 )烷基及-O-(C1 -C4 )鹵烷基。
在一些實施例中，
Figure 02_image067
為
Figure 02_image069
。在某些實施例中，
Figure 02_image071
為
Figure 02_image073
。
在一些實施例中，Rx1 、Rx2 及Rx3 中之一者為-CN。
在另外的實施例中，Rx2 及 Rx3 一起形成烯基。舉例而言，在一些實施例中，Rx2 及Rx3 與其所連接之碳一起形成(C2 -C10 )烯基。在一些實施例中，Rx2 及Rx3 與其所連接之碳一起形成C2 -烯基。在一些實施例中，烯基經一或多個獨立地選自由鹵基及-ORx4 組成之群的取代基取代，其中各Rx4 獨立地為H、烷基或鹵烷基。因此，例如，在一些實施例中，烯基經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-OH、-O(C1 -C6 )烷基及-O(C1 -C6 )鹵烷基。在一些實施例中，各鹵基獨立地為氯或氟。在一些實施例中，烯基係未經取代的。
在一些實施例中，
Figure 02_image075
為
Figure 02_image077
。在某些實施例中，Rx1 為氫。
在一些實施例中，Rx1 及Rx2 與其所連接之碳原子一起形成雜環烯基或環烯基。在一些實施例中，雜環烯基為5員至10員雜環烯基，或5員至8員雜環烯基。在一些實施例中，環烯基為(C4 -C10 )環烯基、或(C5 -C8 )環烯基、或(C5 -C6 )環烯基。在一些實施例中，雜環烯基或環烯基係未經取代的。在其他實施例中，雜環烯基或環烯基經一或多個獨立地選自由鹵基及-ORx4 組成之群的取代基取代，其中各Rx4 獨立地為H、烷基或鹵烷基。因此，例如，在一些實施例中，雜環烯基或環烯基經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-OH、-O(C1 -C6 )烷基及-O(C1 -C6 )鹵烷基。在一些實施例中，各鹵基獨立地為氯或氟。
因此，例如，在一些實施例中，
Figure 02_image079
為
Figure 02_image081
Figure 02_image083
。
在某些實施例中，Ra1 及Rx2 與其所連接之原子一起形成雜環烯基。在一些實施例中，雜環烯基為5員至10員雜環烯基、或5員至8員雜環烯基、或5員雜環烯基、或6員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烯基包含一個雙鍵。在某些實施例中，雜環烷基經一或多個獨立地選自由鹵基及-ORx4 組成之群的取代基取代，其中各Rx4 獨立地為H、烷基或鹵烷基。因此，例如，在一些實施例中，雜環烯基經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-OH、-O(C1 -C6 )烷基及-O(C1 -C6 )鹵烷基。在一些實施例中，各鹵基獨立地為氯或氟。在其他實施例中，雜環烯基係未經取代的。在一些實施例中，Ra1 及Rx2 與其所連接之原子一起形成未經取代之雜環烯基。因此，例如，在一些實施例中，
Figure 02_image085
為
Figure 02_image087
。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-A-i)或式(X-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之某些實施例(諸如本文描述之其他實施例)中，Rx1 、Rx2 及Rx3 中之一者為氫。在一些實施例中，Rx1 為氫。在一些實施例中，Rx2 為氫。在其他實施例中，Rx3 為氫。在某些實施例中，Rx2 及Rx3 兩者均為氫。在另外的實施例中，Rx1 及Rx2 為氫。在其他實施例中，Rx1 及Rx3 兩者均為氫。在某些實施例中，Rx1 、Rx2 及Rx3 中之各者為氫。
在一些實施例中，式(X)化合物為式(I)化合物：
Figure 02_image089
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為4員至8員雜環烷基； B為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基； X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-、-C(O)-、或-C(Ra6 )2 -，其中當A為哌啶基且B為苯基時，X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-或-C(Ra6 )2 -； 各Ra6 獨立地為氫、鹵基、烷基或鹵烷基； Ra46 為氫或烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基及=O； Ra1 為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基，其中當Ra1 為烷基或鹵烷基時，X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-或-C(O)-； Ra2 及Ra3 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NRa7 Ra8 、-ORa9 及-SO2 Ra10 ，其中各烷基、環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Ra4 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NRa7 Ra8 、-ORa9 、=O、-SRa47 及-SO2 Ra10 ， 其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、-NH2 、-NH(烷基)、-COOH、-C(O)O-烷基、-CONH2 、-NO2 、-SH、-S-烷基、-SO3 H、-SO4 H、-SO2 NH2 、-NHNH2 、-ONH2 、-NHC(O)NHNH2 、-NHC(O)NH2 、-NHSO2 H、-NHC(O)H、-NHC(O)-烷基、-NHC(O)O-烷基、-NHC(O)OH、-NHOH、-OH、-O-烷基、-O-鹵烷基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基；及 各Ra7 、Ra8 、Ra9 、Ra10 及Ra47 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、雜環烷基或鹵雜環烷基； 或兩個至四個Ra4 與其所連接之原子一起形成芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其中該芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 或Ra2 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 或Ra3 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 或Ra1 及Ra2 與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其未經取代或經一或多個鹵基取代； 或Ra2 及Ra3 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 或，當X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -或-C(S)-時，Ra1 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Ra5 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、炔基、-NO2 、-CN、-SO2 NRa48 Ra49 、-NRa11 Ra12 、-ORa13 、-SO2 Ra14 、=O及-SRa15 ， 其中各環烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORa16 、=O、-NRa17 Ra18 、-CN、-SF5 、-SO2 NRa50 Ra51 、-SRa52 、-SO2 Ra53 及Ra35 ，其中各Ra35 獨立地為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORa19 、=O、-NRa20 Ra21 、-CN、-SF5 、-SO2 NRa54 Ra55 、-SRa56 、-SO2 Ra57 及Ra58 ，其中各Ra58 獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各Ra11 、Ra12 、Ra13 、Ra14 、Ra15 、Ra16 、Ra17 、Ra18 、Ra19 、Ra20 、Ra21 、Ra48 、Ra49 、Ra50 、Ra51 、Ra52 、Ra53 、Ra54 、Ra55 、Ra56 及Ra57 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、炔基或鹵炔基； 其中Ra11 、Ra12 、Ra13 、Ra16 、Ra17 、Ra18 、Ra19 、Ra20 、Ra21 及Ra35 之各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基以及Ra58 之各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-CN、芳基、雜芳基、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、-NRa22 Ra23 、-ORa24 及-SF5 ； 其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、炔基、鹵基、-CN、-SF5 、=O、-NRa36 Ra37 、-NRa38 C(O)Ra39 、-ORa40 及 Ra59 ，其中各Ra59 獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，且其中各Ra59 係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、-NH2 、-SF5 、-OH、-O-烷基、-O-鹵烷基、鹵基、烷基及鹵烷基； 各Ra22 、Ra23 、Ra24 、Ra36 、Ra37 、Ra38 、Ra39 及Ra40 獨立地為氫、烷基或鹵烷基； m為0至13之整數；及 n為0至11之整數。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-A-i)、式(X-C-i)、式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，各Ra4 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NRa7 Ra8 、-ORa9 、=O、-SRa47 及-SO2 Ra10 ，其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、-NH2 、-CCl3 、-CBr3 、-CF3 、-CI3 、-CH2 Cl、-CH2 Br、-CH2 F、-CH2 I、-CHCl2 、-CHBr2 、-CHF2 、-CHI2 、-OH、-COOH、-SH、-SO3 H、-SO4 H、-SO2 NH2 、-NHNH2 、-ONH2 、-NHC(O)NHNH2 、-NHC(O)NH2 、-NHSO2 H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHC(O)-烷基、-NHC(O)O-烷基、-NHOH、-OCCl3 、-OCBr3 、-OCF3 、-OCI3 、-OCH2 Cl、-OCH2 Br、-OCH2 F、-OCH2 I、-OCHCl2 、-OCHBr2 、-OCHF2 、-OCHI2 、-CONH2 、-NO2 、-NH(烷基)、-C(O)O-烷基、-O-烷基、烷基(諸如，(C1 -C8 )烷基、(C1 -C6 )烷基或(C1 -C4 )烷基)、環烷基(諸如，(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基或(C5 -C6 )環烷基)、雜環烷基(諸如，3員至8員雜環烷基、3員至6員雜環烷基、或5員至6員雜環烷基)、芳基(諸如，(C6 -C10 )芳基、(C10 )芳基或苯基)及雜芳基(諸如，5員至10員雜芳基、5員至9員雜芳基、或5員至6員雜芳基)。
在式(I)化合物之一些實施例中：
Figure 02_image091
， 或其醫藥學上可接受之鹽： A為4員至8員雜環烷基； B為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基； X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-、-C(O)-、或-C(Ra6 )2 -，其中當A為哌啶基且B為苯基時，X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-或-C(Ra6 )2 -； 各Ra6 獨立地為氫、鹵基、烷基或鹵烷基； Ra46 為氫或烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基及=O； Ra1 為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基，其中當Ra1 為烷基或鹵烷基時，X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-或-C(O)-； Ra2 及Ra3 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NRa7 Ra8 、-ORa9 及-SO2 Ra10 ，其中各烷基、環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Ra4 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NRa7 Ra8 、-ORa9 、=O、-SRa47 及-SO2 Ra10 ，其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Ra7 、Ra8 、Ra9 、Ra10 及Ra47 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、雜環烷基或鹵雜環烷基； 或兩個至四個Ra4 與其所連接之原子一起形成芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其中該芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 或Ra2 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 或Ra3 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 或Ra1 及Ra2 與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其未經取代或經一或多個鹵基取代； 或Ra2 及Ra3 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 或，當X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -或-C(S)-時，Ra1 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Ra5 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、炔基、-NO2 、-CN、-SO2 NRa48 Ra49 、-NRa11 Ra12 、-ORa13 、-SO2 Ra14 、=O及-SRa15 ， 其中各環烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORa16 、=O、-NRa17 Ra18 、-CN、-SF5 、-SO2 NRa50 Ra51 、-SRa52 、-SO2 Ra53 及Ra35 ，其中各Ra35 獨立地為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORa19 、=O、-NRa20 Ra21 、-CN、-SF5 、-SO2 NRa54 Ra55 、-SRa56 、-SO2 Ra57 及Ra58 ，其中各Ra58 獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各Ra11 、Ra12 、Ra13 、Ra14 、Ra15 、Ra16 、Ra17 、Ra18 、Ra19 、Ra20 、Ra21 、Ra48 、Ra49 、Ra50 、Ra51 、Ra52 、Ra53 、Ra54 、Ra55 、Ra56 及Ra57 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、炔基或鹵炔基； 其中Ra11 、Ra12 、Ra13 、Ra16 、Ra17 、Ra18 、Ra19 、Ra20 、Ra21 及Ra35 之各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基以及Ra58 之各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-CN、芳基、雜芳基、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、-NRa22 Ra23 、-ORa24 及-SF5 ； 其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、炔基、鹵基、-CN、-SF5 、=O、-NRa36 Ra37 、-NRa38 C(O)Ra39 、-ORa40 及 Ra59 ，其中各Ra59 獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，且其中各Ra59 係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、-NH2 、-SF5 、-OH、-O-烷基、-O-鹵烷基、鹵基、烷基及鹵烷基； 各Ra22 、Ra23 、Ra24 、Ra36 、Ra37 、Ra38 、Ra39 及Ra40 獨立地為氫、烷基或鹵烷基； m為0至13之整數；及 n為0至11之整數。
在式(I)化合物之一些實施例中：
Figure 02_image093
， 或其醫藥學上可接受之鹽： A為4員至8員雜環烷基； B為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基； X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-、-C(O)-、或-C(Ra6 )2 -，其中當A為哌啶基且B為苯基時，X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-或-C(Ra6 )2 -； 各Ra6 獨立地為氫、鹵基、烷基或鹵烷基； Ra46 為氫或烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基及=O； Ra1 為氫、烷基或環烷基，其中當Ra1 為烷基時，X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-或-C(O)-； Ra2 及Ra3 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NRa7 Ra8 、-ORa9 及-SO2 Ra10 ，其中各烷基、環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Ra4 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NRa7 Ra8 、-ORa9 、=O、-SRa47 及-SO2 Ra10 ，其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Ra7 、Ra8 、Ra9 、Ra10 及Ra47 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基； 或兩個至四個Ra4 與其所連接之原子一起形成芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基； 或Ra2 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基； 或Ra3 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基； 或Ra1 及Ra2 與其所連接之原子一起形成雜環烷基； 或Ra2 及Ra3 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基； 或，當X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -或-C(S)-時，Ra1 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成雜環烷基； 各Ra5 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、炔基、-NO2 、-CN、-SO2 NRa48 Ra49 、-NRa11 Ra12 、-ORa13 、-SO2 Ra14 、=O及-SRa15 ， 其中各環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORa16 、=O、-NRa17 Ra18 、-CN、-SF5 、-SO2 NRa50 Ra51 、-SRa52 、-SO2 Ra53 及Ra35 ，其中各Ra35 獨立地為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各芳基、雜芳基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-SF5 及Ra35 ，其中Ra35 獨立地為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORa19 、=O、-NRa20 Ra21 、-CN、-SF5 、-SO2 NRa54 Ra55 、-SRa56 、-SO2 Ra57 及Ra58 ，其中各Ra58 獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各Ra14 、Ra15 、Ra16 、Ra17 、Ra18 、Ra48 、Ra49 、Ra50 、Ra51 、Ra52 、Ra53 、Ra54 、Ra55 、Ra56 及Ra57 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基； 各Ra11 、Ra12 、Ra19 、Ra20 及Ra21 獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基； 各Ra13 獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基或炔基； 其中Ra11 、Ra12 、Ra13 、Ra19 、Ra20 、Ra21 及Ra35 之各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基以及Ra58 之各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-CN、芳基、雜芳基、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、-NRa22 Ra23 、-ORa24 及-SF5 ； 其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、炔基、鹵基、-CN、-SF5 、=O、-NRa36 Ra37 、-NRa38 C(O)Ra39 、-ORa40 及Ra59 ，其中各Ra59 獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，且其中各Ra59 係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、-NH2 、-SF5 、-OH、-O-烷基、-O-鹵烷基、鹵基、烷基及鹵烷基； 各Ra22 、Ra23 、Ra24 、Ra36 、Ra37 、Ra38 、Ra39 及Ra40 獨立地為氫、烷基或鹵烷基； m為0至13之整數；及 n為0至11之整數。
在式(X)、式(X-I)或式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的某些實施例中，A為4員、5員、6員或7員雜環烷基。在一些實施例中，A為5員、6員或7員雜環烷基。在一些實施例中，A為5員、6員或7員雜環烷基，其包含一至三個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。在一些實施例中，A為5員或6員雜環烷基。在某些實施例中，A為5員或6員雜環烷基，其包含一個至三個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。舉例而言，在一些實施例中，A為吡咯啶基、噻唑啶基、噁唑啶基、咪唑啶基、哌啶基、硫代嗎啉基、嗎啉基或哌嗪基。在一些實施例中，A為哌啶基。在其他實施例中，A為吡咯啶基。在一些實施例中，A為4員雜環烷基。
在式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，
Figure 02_image095
為
Figure 02_image097
，且m為0至12之整數。在其他實施例中，
Figure 02_image099
為
Figure 02_image101
，且m為0至12之整數。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(I-A)之化合物：
Figure 02_image103
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0至7之整數，且B、X、Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra5 及n係針對式(I)所定義。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(I-C)之化合物：
Figure 02_image105
, 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0至7之整數，且B、X、Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra5 及n係針對式(I)所定義。
在式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I-A)或式(I-C)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，p為0至6之整數，或0至5之整數，或0至4之整數，或0至3之整數，或0至2之整數，或3至5之整數。在一些實施例中，p為0。在其他實施例中，p為1。在另外的實施例中，p為2。在一些實施例中，p為3。在其他實施例中，p為4至7之整數。
在其他實施例中，式(I)化合物為式(I-B)之化合物：
Figure 02_image107
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Y為-C(Ra45 )2 -、-S(O)r -、-O-或-N(Ra45 )-，其中各Ra45 獨立地為氫或Ra4 ； X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-、-C(O)-、或-C(Ra6 )2 -，其中當Y為-CH2 -且B為苯基時，X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-或-C(Ra6 )2 -； r為0、1或2； p為0至7之整數； 且B、Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra5 、Ra6 、Ra46 及n係針對式(I)所定義。
在式(X-B)或式(I-B)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之某些實施例中，Y為-C(Ra45 )2 -，其中各Ra45 獨立地為氫或Ra4 。在某些實施例中，Y為-CH2 -。在其他實施例中，Y為-CHRa4 -。在一些實施例中，Y為-C(Ra4 )2 -。在其他實施例中，Y為-S(O)r -，其中r為0、1或2。舉例而言，在一些實施例中，Y為-S-。在其他實施例中，Y為-S(O)-。在另外的實施例中，Y為-S(O)2 -。在一些實施例中，Y為-O-。在其他實施例中，Y為-N(Ra45 )-，其中各Ra45 獨立地為氫或Ra4 。舉例而言，在某些實施例中，Y為-NH-。在一些實施例中，Y為-NRa4 -。
在式(X-B)或式(I-B)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，p為0至6之整數，或0至5之整數，或0至4之整數，或0至3之整數，或0至2之整數，或3至5之整數。在一些實施例中，p為0。在其他實施例中，p為1。在另外的實施例中，p為2。在一些實施例中，p為3。在其他實施例中，p為4至7之整數。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-B)、式(X-C)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)或式(I-C)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，B為雜芳基、環烷基或雜環烷基。在一些實施例中，B為5員至10員雜芳基、或5員至10員雜環烷基，其中該雜芳基或雜環烷基包含一個至五個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。在某些實施例中，B為5員或6員雜芳基、或5員或6員雜環烷基，其中該雜環烷基或雜芳基包含一個至三個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。在其他實施例中，B為9員或10員雙環雜芳基，其包含一個至三個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-B)、式(X-C)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)或式(I-C)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，B為雜環烷基。舉例而言，在一些實施例中，B為3員至10員雜環烷基，其包含一個至五個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。在某些實施例中，B為5員至10員雜環烷基，其包含一個至三個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。在其他實施例中，B為5員或6員雜環烷基，其包含一個至三個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。在一些實施例中，B為9員或10員雜環烷基，其包含一個至三個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。在某些實施例中，B為5,5-環稠合雜環烷基、6,6-環稠合雜環烷基或5,6-環稠合雜環烷基。在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-B)、式(X-C)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)或式(I-C)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，B為環氧丙烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、噻唑啶基、四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基或
Figure 108113485-A0304-12-01
烷基。在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-B)、式(X-C)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)或式(I-C)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之某些實施例中，B為：
Figure 02_image109
Figure 02_image111
。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-B)、式(X-C)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)或式(I-C)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之其他實施例中，B為雜芳基。舉例而言，在一些實施例中，B為5員至10員雜芳基，其包含一個至五個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。在其他實施例中，B為5員或6員雜芳基，其包含一個至三個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。在某些實施例中，B為9員或10員雜芳基，其包含一個至三個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。在一些實施例中，B為9員或10員雙環雜芳基，其包含一個至三個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。在一些實施例中，B為5,5-環稠合雜芳基、6,6-環稠合雜芳基或5,6-環稠合雜芳基。在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-B)、式(X-C)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)或式(I-C)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，B為噠嗪基、吡唑基、吡咯基、三嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、嘌呤基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、異喹啉基、喹喏啉基、喹啉基、萘啶基或吡咯基。在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-B)、式(X-C)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)或式(I-C)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之某些實施例中，B為：
Figure 02_image113
Figure 02_image115
。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-B)、式(X-C)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)或式(I-C)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之其他實施例中，B為芳基。舉例而言，在一些實施例中，B為(C6 -C10 )芳基，諸如C6 -芳基、(C7 -C10 )雙環芳基、(C8 -C10 )雙環芳基或(C9 -C10 )雙環芳基。在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-B)、式(X-C)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)或式(I-C)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之某些實施例中，B為苯基或萘基。在一些實施例中，B為包含稠合環烷基或雜環烷基環之苯基環之芳基，例如(C7 -C10 )雙環芳基、(C8 -C10 )雙環芳基或包含稠合至環烷基或雜環烷基環之苯基環的(C9 -C10 )雙環芳基。在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-B)、式(X-C)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)或式(I-C)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之某些實施例中，B為：
Figure 02_image117
。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-B)、式(X-C)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)或式(I-C)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之另外的實施例中，B為環烷基。舉例而言，在一些實施例中，B為(C3 -C10 )環烷基。在某些實施例中，B為(C5 -C10 )環烷基。在其他實施例中，B為(C5 -C7 )環烷基。在其他實施例中，B為(C8 -C10 )環烷基。在一些實施例中，B為C3 -環烷基、C4 -環烷基、C5 -環烷基、C6 -環烷基、C7 -環烷基、C8 -環烷基、C9 -環烷基或C10 -環烷基。在一些實施例中，B為5,5-環稠合環烷基、6,6-環稠合環烷基或5,6-環稠合環烷基。在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-B)、式(X-C)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)或式(I-C)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，B為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環戊基、雙環己基、雙環庚基、雙環辛基或三環辛基。在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-B)、式(X-C)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)或式(I-C)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之某些實施例中，B為：
Figure 02_image119
。
應理解，在本文所描述之實施例中，在價數允許時，B可未經取代或經一至十個如式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-B)、式(X-C)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)及式(I-C)中所描述之Ra5 取代。
舉例而言，在一些實施例中，B為
Figure 02_image121
，如上文所描述，且
Figure 02_image123
為
Figure 02_image125
，其中n為0至5之整數。
在其他實施例中，B為
Figure 02_image127
，如上文所描述，且
Figure 02_image129
為
Figure 02_image131
，其中n為0至11之整數。
在其他實施例中，B為
Figure 02_image133
，如上文所描述，且
Figure 02_image135
為
Figure 02_image137
，其中n為0至10之整數。舉例而言，在一些實施例中，
Figure 02_image139
為
Figure 02_image141
。在取代基(例如Ra5 )之多個個例存在時，應理解，除非另有規定，否則其可視情況不同。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-B)、式(X-C)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)或式(I-C)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，n為0至11之整數。在一些實施例中，n為0至9之整數。在其他實施例中，n為0至7之整數。在另外的實施例中，n為0至5之整數。在某些實施例中，n為0至3之整數。在其他實施例中，n為3至11，或5至11，或7至11，或3至7，或3至5之整數。在某些實施例中，n為0。在其他實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在其他實施例中，n為3。在另外的實施例中，n為4。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-B)、式(X-C)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)或式(I-C)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，B為苯基，且n為0至5之整數。因此，例如，在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-B)、式(X-C)、式(I)、式(I-A)、式(I-B)或式(I-C)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，
Figure 02_image143
為
Figure 02_image145
Figure 02_image147
Figure 02_image149
。在取代基(例如Ra5 )之多個個例存在時，應理解，除非另有規定，否則其可視情況不同。
在某些變化形式中，式(I)化合物為式(I-A-i)之化合物：
Figure 02_image151
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0至7之整數，且X、Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 及Ra5 係針對式(I)所定義。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(I-C-i)之化合物：
Figure 02_image153
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0至7之整數，且X、Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 及Ra5 係針對式(I)所定義。
在式(I-A-i)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，p為0至6之整數，或0至5之整數，或0至4之整數，或0至3之整數，或0至2之整數，或3至5之整數。在一些實施例中，p為0。在其他實施例中，p為1。在另外的實施例中，p為2。在一些實施例中，p為3。在其他實施例中，p為4至7之整數。
在式(I-A)或式(I-A-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，
Figure 02_image155
為
Figure 02_image157
，且p為0至6之整數。在其他實施例中，
Figure 02_image159
為
Figure 02_image161
，且p為0至6之整數。在式(I-C)或(I-C-i)之化合物之一些實施例中，
Figure 02_image163
為
Figure 02_image165
，且p為0至6之整數。在其他實施例中，
Figure 02_image167
為
Figure 02_image169
，且p為0至6之整數。
在其他變化形式中，式(I)化合物為式(I-B-i)之化合物：
Figure 02_image171
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Y為-C(Ra45 )2 -、-S(O)r -、-O-或-N(Ra45 )-，其中各Ra45 獨立地為氫或Ra4 ； X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-、-C(O)-、或-C(Ra6 )2 -，其中當Y為-CH2 -時，X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-或-C(Ra6 )2 -； r為0、1或2； p為0至7之整數； 且Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra5 、Ra6 、Ra46 及n係針對式(I)所定義。
在式(I-B-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之某些實施例中，Y為-C(Ra45 )2 -，其中各Ra45 獨立地為氫或Ra4 。在某些實施例中，Y為-CH2 -。在其他實施例中，Y為-CHRa4 -。在一些實施例中，Y為-C(Ra4 )2 -。在其他實施例中，Y為-S(O)r -，其中r為0、1或2。舉例而言，在一些實施例中，Y為-S-。在其他實施例中，Y為-S(O)-。在另外的實施例中，Y為-S(O)2 -。在一些實施例中，Y為-O-。在其他實施例中，Y為-N(Ra45 )-，其中各Ra45 獨立地為氫或Ra4 。舉例而言，在某些實施例中，Y為-NH-。在一些實施例中，Y為-NRa4 -。
在式(I-B-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，p為0至6之整數，或0至5之整數，或0至4之整數，或0至3之整數，或0至2之整數，或3至5之整數。在一些實施例中，p為0。在其他實施例中，p為1。在另外的實施例中，p為2。在一些實施例中，p為3。在其他實施例中，p為4至7之整數。
在式(I-B)或式(I-B-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，
Figure 02_image173
為
Figure 02_image175
，且p為0至6之整數。在其他實施例中，
Figure 02_image177
為
Figure 02_image179
，且p為0至6之整數。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，各Ra5 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、炔基、-NO2 、-CN、-SO2 NRa48 Ra49 、-NRa11 Ra12 、-ORa13 、-SO2 Ra14 、=O及-SRa15 。在一些實施例中，一或多個Ra5 獨立地選自由以下組成之群：鹵基；-O-(C1 -C4 )烷基，其未經取代或經一或多個氟或氯取代；苯基；雜芳基；雜環烷基；-SO2 NH2 ；-NO2 ；-CN；(C3 -C6 )環烷基，其未經取代或經一或多個氟或氯取代；及(C1 -C6 )烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：(C3 -C6 )環烷基、3員至6員雜環烷基、芳基、雜芳基、鹵基、-OH、-O-(C1 -C4 )烷基、=O、-NRa20 Ra21 及-CN。在某些實施例中，一或多個Ra5 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、-O-(C1 -C6 )烷基及-O-(C1 -C6 )鹵烷基。在某些實施例中，各Ra5 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、-O-(C1 -C6 )烷基、-O-(C1 -C6 )鹵烷基及-CN。在一些實施例中，一或多個Ra5 獨立地選自由以下組成之群：氟、氯、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-NO2 、苯基、=O、-SO2 NH2 、環丙基及環己基。在一些實施例中，至少一個Ra5 為鹵基、-O-(C1 -C6 )烷基、-O-(C1 -C6 )鹵烷基或-CN。在某些實施例中，至少一個Ra5 為氯、氟、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 或-CN。在某些實施例中，至少一個Ra5 為氯、氟、-OCH3 或-CN。在一些實施例中，各Ra5 獨立地為氯、氟、-OCH3 或-CN。在一些實施例中，至少一個Ra5 獨立地選自由以下組成之群：氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 Cl、-CHCl2 、-CCl3 、-CH2 Br、-CHBr2 、-CBr3 、-CH2 I、-CHFI2 、-CI3 、-OCH2 Cl、-OCHCl2 、-OCCl3 、-OCH2 Br、-OCHBr2 、-OCBr3 、-OCH2 I、-OCHFI2 、-OCI3 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-NO2 、苯基、=O、-SO2 NH2 、-CN、環丙基、環己基及-OCH2 CCH。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，至少一個Ra5 為烷基，其中各烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORa19 、=O、-NRa20 Ra21 、-CN、-SF5 、-SO2 NRa54 Ra55 、-SRa56 、-SO2 Ra57 及Ra58 ，其中各Ra58 獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。在一些實施例中，各Ra58 獨立地為(C3 -C6 )環烷基、3員至8員雜環烷基、(C6 -C10 )芳基或3員至8員雜芳基。在一些實施例中，烷基為未分支烷基。在其他實施例中，烷基為分支鏈烷基。在一些實施例中，至少一個Ra5 為烷基，其中該烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：環烷基、鹵環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、鹵基、-ORa19 、=O、-NRa20 Ra21 、-CN、-SF5 、-SO2 NRa54 Ra55 、-SRa56 及-SO2 Ra57 。在一些實施例中，烷基為(C1 -C12 )烷基，其中該烷基係如上文所描述未經取代或經取代的。在一些實施例中，烷基為未分支烷基。在其他實施例中，烷基為分支鏈烷基。在其他實施例中，烷基為(C1 -C8 )烷基，其中該烷基係如上文所描述未經取代或經取代的。在另外的實施例中，烷基為(C1 -C6 )烷基，其中該烷基係如上文所描述未經取代或經取代的。在其他實施例中，烷基為(C1 -C4 )烷基，其中該烷基係如上文所描述未經取代或經取代的。在一些實施例中，至少一個Ra5 為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、三氟甲基、二氟甲基或氟甲基。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，至少一個Ra5 為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORa16 、=O、-NRa17 Ra18 、-CN、-SF5 、-SO2 NRa50 Ra51 、-SRa52 、-SO2 Ra53 及Ra35 ，其中各Ra35 獨立地為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。在某些實施例中，各Ra35 獨立地為(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、3員至8員雜環烷基、(C6 -C10 )芳基或3員至8員雜芳基。
在一些實施例中，Ra35 為未經取代之烷基。在一些實施例中，Ra35 為未經取代之(C1 -C6 )烷基。在其他實施例中，Ra35 為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代的烷基：鹵基、=O、-CN、芳基、雜芳基、炔基、環烷基、雜環烷基、-NRa22 Ra23 、-ORa24 及-SF5 。在某些實施例中，Ra35 為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代的(C1 -C6 )烷基：鹵基、=O、-CN、芳基、雜芳基、炔基、環烷基、雜環烷基、-NRa22 Ra23 、-ORa24 及-SF5 。在一些實施例中，Ra35 為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代的(C1 -C6 )烷基：鹵基、=O、-CN、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、-NRa22 Ra23 、-SF5 、-OH、-O-(C1 -C6 )烷基及-O-(C1 -C6 )鹵烷基。在某些實施例中，Ra35 為經芳基或雜芳基取代之烷基，其中該芳基或雜芳基未經取代或經鹵烷基或-SF5 取代。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，至少一個Ra5 為分支鏈烷基。在一些實施例中，分支鏈烷基為(C3 -C5 )分支鏈烷基。在一些實施例中，分支鏈烷基為異丙基。在一些實施例中，分支鏈烷基係經兩個或更多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、-NRa20 Ra21 、-ORa19 及Ra58 。在一些實施例中，Ra58 之各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基、炔基、-CN、=O、-ORa24 及-NRa22 Ra23 ，其中各烷基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代。在一些實施例中，Ra58 之各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基、鹵烷基、炔基、-CN及=O。在一些實施例中，其中Ra5 為經一或多個-NRa20 Ra21 取代之分支鏈烷基，各Ra20 及Ra21 係獨立地選自由以下組成之群：氫；未經取代或經取代之環烷基；未經取代或經取代之雜環烷基；及烷基，其中該烷基係未經取代或經取代的。在一些實施例中，其中Ra20 及Ra21 中之一者或兩者獨立地為烷基，各烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-NRa22 Ra23 、-ORa24 、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基。在一些實施例中，各芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基、鹵烷基、-NRa36 Ra37 及-ORa40 。在一些實施例中，Ra20 及Ra21 中之至少一者不為氫。在某些實施例中，Ra20 及Ra21 兩者均不為氫。
在一些實施例中，至少一個Ra5 為異丙基，其中異丙基之一個端甲基經苯基取代。在一些實施例中，苯基係未經取代的。在其他實施例中，苯基係經一個至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、鹵烷基、-NRa22 Ra23 及-ORa24 。在一些實施例中，Ra22 、Ra23 及Ra24 獨立地為氫、(C1 -C4 )烷基或(C1 -C4 )鹵烷基。在一些實施例中，Ra5 異丙基之一個端甲基係經=O及-NRa20 Ra21 或=O及Ra58 取代。在一些實施例中，Ra58 為雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基係未經取代的。在其他實施例中，雜環烷基係經取代的。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，至少一個Ra5 為-NRa11 Ra12 。在一些實施例中，Ra11 及Ra12 中之至少一者不為氫。在某些實施例中，Ra11 及Ra12 兩者均不為氫。在某些實施例中，Ra11 及Ra12 中之至少一者為經取代烷基。在某些實施例中，Ra11 及Ra12 兩者為經取代烷基。舉例而言，在一些實施例中，Ra11 為經芳基或雜芳基取代之烷基，其中該芳基或雜芳基係未經取代或經取代的。在一些實施例中，芳基或雜芳基係未經取代的。在其他實施例中，芳基或雜芳基係經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、鹵烷基、-SF5 、-NRa36 Ra37 及-ORa40 。在一些實施例中，Ra12 係經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代的烷基：=O、-NRa22 Ra23 、-ORa24 及雜環烷基，其中雜環烷基係獨立地未經取代或經取代的。在一些實施例中，雜環烷基係未經取代的。在其他實施例中，雜環烷基係經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、鹵烷基、-SF5 、-NRa36 Ra37 及-ORa40 。在一些實施例中，在Ra11 或Ra12 為烷基或Ra11 及Ra12 兩者為烷基時，各烷基獨立地為(C1 -C4 )烷基。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，至少一個Ra5 為-NRa11 Ra12 ，其中Ra11 為經芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基取代之C1 -烷基；且Ra12 為氫或烷基。在一些實施例中，在Ra12 為烷基的情況下，Ra12 之烷基係經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、芳基、雜芳基、-NRa22 Ra23 及-ORa24 。在某些實施例中，各芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基(例如取代Ra11 之C1 -烷基或Ra12 之烷基)係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基、鹵烷基、-SF5 、-NRa36 Ra37 及-ORa40 。在一些實施例中，各芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基及鹵烷基。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，至少一個Ra5 為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之烷基：鹵基、-ORa19 、=O、-NRa20 Ra21 及Ra58 ，其中Ra58 為雜環烷基。在一些實施例中，至少一個Ra5 為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之烷基：=O、-NRa20 Ra21 及Ra58 ，其中Ra58 為雜環烷基。在某些實施例中，Ra20 及Ra21 中之至少一者不為氫。在一些實施例中，烷基為(C1 -C4 )烷基。在某些實施例中，烷基為(C1 -C2 )烷基。在某些實施例中，至少一個Ra5 為經-NRa20 Ra21 取代之C1 -烷基，其中Ra20 及Ra21 中之至少一者不為氫。在一些實施例中，至少一個Ra5 為經=O及-NRa20 Ra21 取代之C2 -烷基，其中Ra20 及Ra21 中之至少一者不為氫。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之另外的實施例中，一或多個Ra5 為式(a)之經取代烷基：
Figure 02_image181
， 其中： w為0或1； Ra20 及Ra21 係獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基， 其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-NRa22 Ra23 、-ORa24 、烷基、芳基及雜芳基； 其中各烷基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代；且各芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基及鹵烷基。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，至少一個Ra5 為烯基，其中各烯基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORa16 、=O、-NRa17 Ra18 、-CN、-SF5 、-SO2 NRa50 Ra51 、-SRa52 、-SO2 Ra53 及Ra35 ，其中各Ra35 獨立地為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。在一些實施例中，各Ra35 獨立地為(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、3員至8員雜環烷基、(C6 -C10 )芳基或3員至8員雜芳基。在一些實施例中，至少一個Ra5 為烯基，其中該烯基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、鹵基、-ORa16 、=O、-NRa17 Ra18 、-CN、-SF5 、-SO2 NRa50 Ra51 、-SRa52 及-SO2 Ra53 。在一些實施例中，至少一個Ra5 為烯基，其中各烯基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C6 -C10 )芳基、3員至6員雜芳基、鹵基、-OH、-OH-(C1 -C6 )烷基、=O、-NRa17 Ra18 、-CN及-SF5 。在一些實施例中，至少一個Ra5 為未經取代之烯基。在一些實施例中，烯基為(C2 -C10 )烯基。在其他實施例中，烯基為(C2 -C8 )烯基。在另外的實施例中，烯基為(C2 -C6 )烯基。在又其他實施例中，烯基為(C2 -C4 )烯基。在一些實施例中，烯基為分支鏈烯基。在其他實施例中，烯基為未分支烯基。在一些實施例中，烯基為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之分支鏈(C2 -C6 )烯基：環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、鹵基、-ORa16 、=O及-NRa17 Ra18 。在一些實施例中，烯基包含介於一個至三個之間的碳-碳雙鍵。在其他實施例中，烯基包含一個碳-碳雙鍵。在一些實施例中，烯基包含兩個碳-碳雙鍵。在另外的實施例中，烯基包含三個碳-碳雙鍵。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，至少一個Ra5 為環烷基，其中各環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORa16 、=O、-NRa17 Ra18 、-CN、-SF5 、-SO2 NRa50 Ra51 、-SRa52 、-SO2 Ra53 及Ra35 ，其中各Ra35 獨立地為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。在一些實施例中，各Ra35 獨立地為(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、3員至8員雜環烷基、(C6 -C10 )芳基或3員至8員雜芳基。在一些實施例中，至少一個Ra5 為環烷基，其中該環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、鹵基、-ORa16 、=O、-NRa17 Ra18 、-CN、-SF5 、-SO2 NRa50 Ra51 、-SRa52 及-SO2 Ra53 。在一些實施例中，至少一個Ra5 為環烷基，其中各環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C6 -C10 )芳基、3員至6員雜芳基、鹵基、-OH、-OH-(C1 -C6 )烷基、=O、-NRa17 Ra18 、-CN及-SF5 。在一些實施例中，至少一個Ra5 為未經取代之環烷基。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，至少一個Ra5 為芳基，其中各芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORa16 、=O、-NRa17 Ra18 、-CN、-SF5 、-SO2 NRa50 Ra51 、-SRa52 、-SO2 Ra53 及Ra35 ，其中各Ra35 獨立地為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。在一些實施例中，各Ra35 獨立地為(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、3員至8員雜環烷基、(C6 -C10 )芳基或3員至8員雜芳基。在一些實施例中，至少一個Ra5 為芳基，其中該芳基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-SF5 及Ra35 。在一些實施例中，Ra35 為未經取代之(C1 -C6 )烷基。在其他實施例中，Ra35 為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代的(C1 -C6 )烷基：鹵基、=O、-CN、芳基、雜芳基、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、-NRa22 Ra23 、-ORa24 及-SF5 。在一些實施例中，Ra35 為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代的(C1 -C6 )烷基：鹵基、=O、-CN、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、-NRa22 Ra23 、-SF5 、-OH、-O-(C1 -C6 )烷基及-O-(C1 -C6 )鹵烷基。在一些實施例中，至少一個Ra5 為未經取代之芳基。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之某些實施例中，至少一個Ra5 為雜芳基，其中各雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORa16 、=O、-NRa17 Ra18 、-CN、-SF5 、-SO2 NRa50 Ra51 、-SRa52 、-SO2 Ra53 及Ra35 ，其中各Ra35 獨立地為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。在一些實施例中，各Ra35 獨立地為(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、3員至8員雜環烷基、(C6 -C10 )芳基或3員至8員雜芳基。在一些實施例中，至少一個Ra5 為雜芳基，其中該雜芳基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-SF5 及Ra35 。在一些實施例中，Ra35 為未經取代之(C1 -C6 )烷基。在其他實施例中，Ra35 為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代的(C1 -C6 )烷基：鹵基、=O、-CN、芳基、雜芳基、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、-NRa22 Ra23 、-ORa24 及-SF5 。在一些實施例中，Ra35 為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代的(C1 -C6 )烷基：鹵基、=O、-CN、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、-NRa22 Ra23 、-SF5 、-OH、-O-(C1 -C6 )烷基及-O-(C1 -C6 )鹵烷基。在一些實施例中，至少一個Ra5 為未經取代之雜芳基。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之某些實施例中，至少一個Ra5 為雜環烷基，其中各雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORa16 、=O、-NRa17 Ra18 、-CN、-SF5 、-SO2 NRa50 Ra51 、-SRa52 、-SO2 Ra53 及Ra35 ，其中各Ra35 獨立地為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。在一些實施例中，各Ra35 獨立地為(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、3員至8員雜環烷基、(C6 -C10 )芳基或3員至8員雜芳基。在一些實施例中，至少一個Ra5 為雜環烷基，其中該雜環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-SF5 及Ra35 。在一些實施例中，Ra35 為未經取代之(C1 -C6 )烷基。在其他實施例中，Ra35 為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代的(C1 -C6 )烷基：鹵基、=O、-CN、芳基、雜芳基、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、-NRa22 Ra23 、-ORa24 及-SF5 。在一些實施例中，Ra35 為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代的(C1 -C6 )烷基：鹵基、=O、-CN、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、-NRa22 Ra23 、-SF5 、-OH、-O-(C1 -C6 )烷基及-O-(C1 -C6 )鹵烷基。在一些實施例中，至少一個Ra5 為未經取代之雜環烷基。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，各Ra11 、Ra12 、Ra13 、Ra14 、Ra15 、Ra16 、Ra17 、Ra18 、Ra19 、Ra20 、Ra21 、Ra48 、Ra49 、Ra50 、Ra51 、Ra52 、Ra53 、Ra54 、Ra55 、Ra56 及Ra57 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、炔基或鹵炔基。在某些實施例中，各Ra11 、Ra12 、Ra13 、Ra14 、Ra15 、Ra16 、Ra17 、Ra18 、Ra19 、Ra20 、Ra21 、Ra48 、Ra49 、Ra50 、Ra51 、Ra52 、Ra53 、Ra54 、Ra55 、Ra56 及Ra57 獨立地為氫、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )鹵環烷基、3員至10員雜環烷基、(C6 -C10 )芳基、3員至10員雜芳基、(C2 -C6 )炔基或(C2 -C6 )鹵炔基。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，各Ra14 、Ra15 、Ra16 、Ra17 、Ra18 、Ra48 、Ra49 、Ra50 、Ra51 、Ra52 、Ra53 、Ra54 、Ra55 、Ra56 及Ra57 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基。在一些實施例中，各Ra14 、Ra15 、Ra16 、Ra17 、Ra18 、Ra48 、Ra49 、Ra50 、Ra51 、Ra52 、Ra53 、Ra54 、Ra55 、Ra56 及Ra57 獨立地選自由以下組成之群：氫、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C3 -C6 )環烷基及(C3 -C6 )鹵環烷基。在某些實施例中，各Ra11 、Ra12 、Ra19 、Ra20 及Ra21 獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基。在某些實施例中，各Ra11 、Ra12 、Ra19 、Ra20 及Ra21 獨立地為氫、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、3員至10員雜環烷基、3員至10員雜芳基或(C6 -C10 )芳基。在一些實施例中，各Ra13 獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基或炔基。在某些實施例中，各Ra13 獨立地為氫、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、3員至10員雜環烷基、(C6 -C10 )芳基、3員至10員雜芳基或(C3 -C6 )炔基。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，Ra11 、Ra12 、Ra13 、Ra16 、Ra17 、Ra18 、Ra19 、Ra20 、Ra21 及Ra35 之各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基以及Ra58 之各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-CN、芳基、雜芳基、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、-NRa22 Ra23 、-ORa24 及-SF5 ； 其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、炔基、鹵基、-CN、-SF5 、=O、-NRa36 Ra37 、-NRa38 C(O)Ra39 、-ORa40 及Ra59 ， 其中各Ra59 獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，且其中各Ra59 獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、-NH2 、-SF5 、-OH、-O-烷基、-O-鹵烷基、鹵基、烷基及鹵烷基。
在某些實施例中，Ra11 、Ra12 、Ra13 、Ra16 、Ra17 、Ra18 、Ra19 、Ra20 、Ra21 及Ra35 之各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基以及Ra58 之各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-CN、(C6 -C10 )芳基、5員至10員雜芳基、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C6 )環烷基、5員至10員雜環烷基、-NRa22 Ra23 、-ORa24 及-SF5 ； 其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C2 -C6 )炔基、鹵基、-CN、-SF5 、=O、-NRa36 Ra37 、-NRa38 C(O)Ra39 、-ORa40 及Ra59 ， 其中各Ra59 獨立地為(C3 -C6 )環烷基、5員至10員雜環烷基、(C6 -C10 )芳基或5員至10員雜芳基，且其中各Ra59 係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、-NH2 、-SF5 、-OH、-O-(C1 -C6 )烷基、-O-(C1 -C6 )鹵烷基、鹵基、(C1 -C6 )烷基及(C1 -C6 )鹵烷基。
在某些實施例中，Ra11 、Ra12 、Ra13 、Ra19 、Ra20 、Ra21 及Ra35 之各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基以及Ra58 之各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、=O、-CN、芳基、雜芳基、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、-NRa22 Ra23 、-ORa24 及-SF5 ； 其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、炔基、鹵基、-CN、-SF5 、=O、-NRa36 Ra37 、-NRa38 C(O)Ra39 、-ORa40 及Ra59 ， 其中各Ra59 獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，且其中各Ra59 獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、-NH2 、-SF5 、-OH、-O-烷基、-O-鹵烷基、鹵基、烷基及鹵烷基。
在某些實施例中，Ra11 、Ra12 、Ra13 、Ra19 、Ra20 、Ra21 及Ra35 之各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基以及Ra58 之各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、=O、-CN、(C6 -C10 )芳基、5員至10員雜芳基、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C6 )環烷基、5員至10員雜環烷基、-NRa22 Ra23 、-ORa24 及-SF5 ； 其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C2 -C6 )炔基、鹵基、-CN、-SF5 、=O、-NRa36 Ra37 、-NRa38 C(O)Ra39 、-ORa40 及Ra59 ， 其中各Ra59 獨立地為(C3 -C6 )環烷基、5員至10員雜環烷基、(C6 -C10 )芳基或5員至10員雜芳基，且其中各Ra59 係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、-NH2 、-SF5 、-OH、-O-(C1 -C6 )烷基、-O-(C1 -C6 )鹵烷基、鹵基、(C1 -C6 )烷基及(C1 -C6 )鹵烷基。
在一些實施例中，各Ra22 、Ra23 、Ra24 、Ra36 、Ra37 、Ra38 、Ra39 及Ra40 獨立地為氫、烷基或鹵烷基。在某些實施例中，各Ra22 、Ra23 、Ra24 、Ra36 、Ra37 、Ra38 、Ra39 及Ra40 獨立地為氫、(C1 -C6 )烷基或(C1 -C6 )鹵烷基。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之某些變化形式中，Ra5 中之至少一者為：
Figure 02_image183
Figure 02_image185
， 其中： Ra25 為氫、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基； 其中該烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、=O、-ORa28 、-SF5 及-NRa29 Ra30 ； 其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、炔基、鹵基、-SF5 、=O、-ORa31 、-NRa41 Ra42 、-NRa43 C(O)Ra44 、環烷基及雜環烷基，其中各環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、鹵基、-OH及-SF5 ； 各Ra26 及Ra27 獨立地為氫、鹵基或烷基； 其中各烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-ORa32 及-NRa33 Ra34 ； 其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、鹵烷基、烷基、-OH、=O及-SF5 ； 或連接至同一原子之一個Ra26 及一個Ra27 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Ra28 、Ra29 、Ra30 、Ra31 、Ra32 、Ra33 、Ra34 、Ra41 、Ra42 、Ra43 及Ra44 獨立地為氫、烷基或鹵烷基； 且q為1或2。
在一些實施例中，各Ra28 、Ra29 、Ra30 、Ra31 、Ra32 、Ra33 、Ra34 、Ra41 、Ra42 、Ra43 及Ra44 獨立地為氫、(C1 -C6 )烷基或(C1 -C6 )鹵烷基。在一些實施例中，各Ra28 、Ra29 、Ra30 、Ra31 、Ra32 、Ra33 、Ra34 、Ra41 、Ra42 、Ra43 及Ra44 獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、鹵甲基、鹵乙基、鹵丙基或鹵丁基。
在一些實施例中，Ra25 為氫。在其他實施例中，Ra25 為烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、=O、-ORa28 、-SF5 及-NRa29 Ra30 。在其他實施例中，Ra25 為芳基，其中該芳基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、=O、-ORa28 、-SF5 及-NRa29 Ra30 。
在某些實施例中，Ra25 為烷基，其中該烷基未經取代或經芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：炔基、烷基、鹵烷基、鹵基、-SF5 、=O、-ORa31 、-NRa41 Ra42 、-NRa43 C(O)Ra44 及雜環烷基，其中該雜環烷基未經取代或經=O取代。在一些實施例中，芳基或雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：(C2 -C6 )炔基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、鹵基、-SF5 、=O、-OH、-O(C1 -C6 )烷基、-O-(C1 -C6 )鹵烷基、-NHC(O)H、-NHC(O)-(C1 -C6 )烷基、-NH2 、-NH(C1 -C6 )烷基及3員至6員雜環烷基，其中該雜環烷基未經取代或經=O取代。
在一些實施例中，Ra25 為烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-SF5 、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )雜環烷基、(C6 -C10 )芳基及3員至6員雜芳基；其中該芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )烷基、-SF5 、-OH、-O(C1 -C6 )烷基、=O、-NRa41 Ra42 及-NRa43 C(O)Ra44 。在一些實施例中，Ra25 為經一或多個(C6 -C10 )芳基取代之烷基，其中各芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、-OH、-O(C1 -C6 )烷基、-SF5 、-NHC(O)-(C1 -C6 )烷基及3員至6員雜環烷基，其中該雜環烷基未經取代或經=O取代。在某些實施例中，Ra25 為(C1 -C6 )烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個(C6 -C10 )芳基或3員至6員雜芳基取代。
在某些實施例中，Ra25 為未經取代之(C1 -C6 )烷基。在其他實施例中，Ra25 為經3員至6員雜芳基取代之(C1 -C6 )烷基。在其他實施例中，Ra25 為經苯基之(C1 -C6 )烷基，其中該苯基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )炔基、(C1 -C6 )鹵烷基、-OH、-O(C1 -C6 )烷基、-SF5 、-NHC(O)H及-NHC(O)-(C1 -C6 )烷基。在其他實施例中，Ra25 為經苯基之(C1 -C6 )烷基，其中該苯基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、-OH、-O(C1 -C6 )烷基、-SF5 、-NHC(O)H、-NHC(O)-(C1 -C6 )烷基、=O、-NH2 及-NH(C1 -C6 )烷基。
在一些實施例中，Ra25 為經(C3 -C6 )環烷基取代之(C1 -C6 )烷基，其中該環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基、鹵烷基、-OH及-O(C1 -C6 )烷基。在其他實施例中，Ra25 為經3員至6員雜環烷基取代之(C1 -C6 )烷基，其中該雜環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基、鹵烷基、-OH及-O(C1 -C6 )烷基。
在一些實施例中，Ra25 為(C3 -C6 )環烷基，其中該環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、-OH、-O(C1 -C6 )烷基、-SF5 、-NHC(O)-(C1 -C6 )烷基及3員至6員雜環烷基，其中該雜環烷基未經取代或經=O取代。在其他實施例中，Ra25 為(C3 -C6 )環烷基，其中該環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基、鹵烷基、-OH及-O(C1 -C6 )烷基。
在一些實施例中，Ra25 為3員至10員雜環烷基，其中該雜環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、-OH、-O(C1 -C6 )烷基、-SF5 、-NHC(O)-(C1 -C6 )烷基及3員至6員雜環烷基，其中該雜環烷基未經取代或經=O取代。在其他實施例中，Ra25 為3員至10員雜環烷基，其中該雜環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基、鹵烷基、-OH及-O(C1 -C6 )烷基。
在另外的實施例中，Ra25 為芳基，其中該芳基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、-OH、-O(C1 -C6 )烷基、-SF5 、-NHC(O)-(C1 -C6 )烷基及3員至6員雜環烷基，其中該雜環烷基未經取代或經=O取代。在其他實施例中，Ra25 為苯基，其中該苯基未經取代或經一或多個(C1 -C6 )烷基取代，其中各烷基係獨立地未經取代或經(C1 -C6 )鹵烷基、-OH、-O(C1 -C6 )烷基、-SF5 、-NHC(O)H、-NHC(O)-(C1 -C6 )烷基、=O、-NH2 及-NH(C1 -C6 )烷基取代。
在另外的實施例中，Ra25 為雜芳基，其中該雜芳基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、-OH、-O(C1 -C6 )烷基、-SF5 、-NHC(O)-(C1 -C6 )烷基及3員至6員雜環烷基，其中該雜環烷基未經取代或經=O取代。
在一些實施例中，Ra25 為炔基。在某些實施例中，Ra25 為(C2 -C6 )炔基。
在某些實施例中，Ra25 為：
Figure 02_image187
Figure 02_image189
Figure 02_image191
。
在某些實施例中，Ra25 為：
Figure 02_image193
Figure 02_image195
。
在一些實施例中，連接至同一碳之Ra26 及Ra27 形成環烷基，其中該環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代。在一些實施例中，環烷基為(C3 -C6 )環烷基，其中該環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代。在某些實施例中，連接至同一碳之Ra26 及Ra27 形成未經取代之環丙基或環丁基。在一些實施例中，連接至同一碳之Ra26 及Ra27 形成環丙基或環丁基，其中該環丙基或環丁基經一或多個鹵基取代。
在一些實施例中，各Ra26 及Ra27 為氫。在一些實施例中，至少一個Ra26 或Ra27 為烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、環烷基、鹵環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-ORa32 及-NRa33 Ra34 。在一些實施例中，至少一個Ra26 或Ra27 為烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氯、溴、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )鹵環烷基、3員至6員雜環烷基、芳基、3員至6員雜芳基、-OH、-O-(C1 -C6 )烷基、-O-(C1 -C6 )鹵烷基、-NH2 、-NH(C1 -C6 )烷基、-N((C1 -C6 )烷基)((C1 -C6 )烷基)。在一些實施例中，一個Ra26 或一個Ra27 為(C1 -C6 )烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氯、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )鹵環烷基及-OH。在某些實施例中，一個Ra26 或一個Ra27 為(C1 -C6 )烷基，其中該烷基未經取代或經氟、氯、(C3 -C6 )環烷基、(C3 )鹵環烷基或-OH取代。在一些實施例中，一個Ra26 或一個Ra27 為經二氟環丙基取代之乙基。
在一些實施例中，至少一個Ra26 或Ra27 為經3員至10員雜環烷基取代之烷基，其中該雜環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、鹵烷基、烷基及=O。在某些實施例中，至少一個Ra26 或Ra27 為經4員至10員雜環烷基取代之烷基，其中該雜環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氟、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基及=O。在某些實施例中，4員至10員雜環烷基為多環雜環烷基。在一些實施例中，至少一個Ra26 或Ra27 為經5員至6員雜芳基取代之烷基。
在一些實施例中，q為1。在其他實施例中，q為2。在一些實施例中，q為1且Ra26 及Ra27 中之一者為氫。在其他實施例中，q為2，且一個Ra26 及兩個Ra27 為氫。在其他實施例中，q為2，且兩個Ra26 及一個Ra27 為氫。在一些實施例中，q為2，且兩個Ra26 及三個Ra27 為氫。在一些實施例中，q為2，且三個Ra26 及兩個Ra27 為氫。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，Ra1 為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基。在一些實施例中，Ra1 為氫、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C3 -C6 )環烷基或(C3 -C6 )鹵環烷基。在一些實施例中，Ra1 為氫、(C1 -C6 )烷基或(C3 -C6 )環烷基。在某些實施例中，Ra1 為氫。在某些實施例中，Ra1 為(C1 -C6 )烷基。舉例而言，在一些實施例中，Ra1 為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在其他實施例中，Ra1 為(C3 -C6 )環烷基。舉例而言，在一些實施例中，Ra1 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，Ra2 係選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NRa7 Ra8 、-ORa9 及-SO2 Ra10 ，其中該烷基、環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代。在一些實施例中，各Ra7 、Ra8 、Ra9 及Ra10 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、雜環烷基或鹵雜環烷基。在一些實施例中，各Ra7 、Ra8 、Ra9 及Ra10 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基。在一些實施例中，各Ra7 、Ra8 、Ra9 及Ra10 獨立地為氫、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )鹵環烷基、3員至8員雜環烷基或3員至8員鹵雜環烷基。在某些實施例中，各Ra7 、Ra8 、Ra9 及Ra10 獨立地為氫、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C3 -C6 )環烷基或(C3 -C6 )鹵環烷基。在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，Ra2 為氫、氟、氯、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、3員至6員雜環烷基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NH2 、-OH、-O-(C1 -C6 )烷基、-SO2 H或-SO2 -(C1 -C6 )烷基。在某些實施例中，Ra2 為氫。在一些實施例中，其中Ra2 為烷基、環烷基或雜環烷基，該烷基、環烷基或雜環烷基係未經取代的。在其他實施例中，該烷基、環烷基或雜環烷基係經一或多個鹵基取代。在某些實施例中，該烷基、環烷基或雜環烷基係經一至四個氟、氯或溴、或其任何組合取代。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，Ra3 係選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NRa7 Ra8 、-ORa9 及-SO2 Ra10 ，其中該烷基、環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代。在一些實施例中，各Ra7 、Ra8 、Ra9 及Ra10 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基。在某些實施例中，各Ra7 、Ra8 、Ra9 及Ra10 獨立地為氫、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C3 -C6 )環烷基或(C3 -C6 )鹵環烷基。在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之某些實施例中，Ra3 為氫、氟、氯、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、3員至6員雜環烷基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NH2 、-NH(C1 -C6 )烷基、-N((C1 -C6 )烷基)((C1 -C6 )烷基)、-OH、-O-(C1 -C6 )烷基、-O-(C1 -C6 )鹵烷基、-SO2 H或-SO2 -(C1 -C6 )烷基。在某些實施例中，Ra3 為氫。在一些實施例中，其中Ra3 為烷基、環烷基或雜環烷基，該烷基、環烷基或雜環烷基係未經取代的。在其他實施例中，該烷基、環烷基或雜環烷基係經一或多個鹵基取代。在某些實施例中，該烷基、環烷基或雜環烷基係經一至四個氟、氯或溴、或其任何組合取代。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，各Ra4 係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NRa7 Ra8 、-ORa9 、=O、-SRa47 及-SO2 Ra10 ，其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代。在一些實施例中，各Ra4 係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、3員至10員雜環烷基、(C6 -C10 )芳基、5員至10員雜芳基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NRa7 Ra8 、-ORa9 、=O、-SRa47 及-SO2 Ra10 ，其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代。在一些實施例中，各Ra7 、Ra8 、Ra9 、Ra10 及Ra47 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、雜環烷基或鹵雜環烷基。在某些實施例中，各Ra7 、Ra8 、Ra9 、Ra10 及Ra47 獨立地為氫、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )鹵環烷基、3員至10員雜環烷基、或3員至10員鹵雜環烷基。在一些實施例中，各Ra7 、Ra8 、Ra9 、Ra10 及Ra47 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基。在某些實施例中，各Ra7 、Ra8 、Ra9 、Ra10 及Ra47 獨立地為氫、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C3 -C6 )環烷基或(C3 -C6 )鹵環烷基。在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，各Ra4 係獨立地選自由以下組成之群：氟、氯、溴、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )鹵環烷基、3員至6員雜環烷基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NH2 、-NH(C1 -C6 )烷基、-N((C1 -C6 )烷基)((C1 -C6 )烷基)、-OH、-O-(C1 -C6 )烷基、-O-(C1 -C6 )鹵烷基、-SO2 H、=O及-SO2 -(C1 -C6 )烷基。在一些實施例中，各Ra4 係獨立地選自由以下組成之群：氟、氯、溴、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、-OH、-O-(C1 -C6 )烷基及-O-(C1 -C6 )鹵烷基。在某些實施例中，至少一個Ra4 為氟、氯、溴、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )鹵環烷基、3員至6員雜環烷基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NH2 、-NH(C1 -C6 )烷基、-N((C1 -C6 )烷基)((C1 -C6 )烷基)、-OH、-O-(C1 -C6 )烷基、-O-(C1 -C6 )鹵烷基、-SO2 H、=O或-SO2 -(C1 -C6 )烷基。在一些實施例中，至少一個Ra4 為氟、氯、溴、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、-OH、-O-(C1 -C6 )烷基或-O-(C1 -C6 )鹵烷基。在某些實施例中，至少一個Ra4 為氟、氯、甲基、乙基、丙基、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-CH2 F、-CHF2 或-CF3 。
在式(X)或式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，m為0至13之整數。在一些實施例中，m為0至10之整數。在其他實施例中，m為0至7之整數。在某些實施例中，m為0至5之整數。在某些實施例中，m為0、1、2或3。在其他實施例中，m為3至13之整數。在另外的實施例中，m為7至13之整數。在一些實施例中，m為3至10之整數。在一些實施例中，m為0。在其他實施例中，m為1。
在式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)或式(I-B-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，p為0至7之整數。在某些實施例中，p為0至5之整數。在一些實施例中，p為3至5之整數。在其他實施例中，p為0、1、2或3。在一些實施例中，p為0。
在一些實施例中，Ra2 及Ra3 係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NRa7 Ra8 、-ORa9 及-SO2 Ra10 ，其中各烷基、環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代。在某些實施例中，Ra2 及Ra3 係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )鹵環烷基、3員至6員雜環烷基、3員至6員鹵雜環烷基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NH2 、-NH(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基及-OH。在一些實施例中，Ra2 及Ra3 係獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵烷基及-OH。在一些實施例中，Ra2 及Ra3 係獨立地選自由以下組成之群：氫、(C1 -C6 )烷基及-OH。在某些實施例中，Ra2 及Ra3 獨立地為氫、甲基或乙基。在一些實施例中，Ra2 及Ra3 兩者均為氫。在某些實施例中，Ra2 及Ra3 中之一者為(C1 -C6 )烷基。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)或式(I-B-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，Ra1 及Ra2 與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其中該雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代。在一些實施例中，Ra1 及Ra2 與其所連接之原子一起形成3員至6員雜環烷基，其中該雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代。在一些實施例中，雜環烷基係未經取代的。
在式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)或式(I-B-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，兩個至四個Ra4 與其所連接之原子一起形成芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其中該芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代。在一些實施例中，兩個至四個Ra4 與其所連接之原子一起形成(C6 -C10 )芳基、3員至6員雜芳基、(C3 -C6 )環烷基或3員至6員雜環烷基，其中該芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代。在一些實施例中，環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基與環A稠合。在其他實施例中，環烷基或雜環烷基形成具有環A之螺環系統。在一些實施例中，其中兩個至四個Ra4 與其所連接之原子一起形成芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其中該芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代；可存在一或多個其他獨立地選自由以下組成之群的Ra4 ：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NRa7 Ra8 、-ORa9 、=O、-SRa47 及-SO2 Ra10 ，其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)或式(I-B-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，Ra2 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代。在一些實施例中，Ra2 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成(C3 -C6 )環烷基，其中該環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代。在一些實施例中，環烷基係未經取代的。在其他實施例中，Ra2 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成3員至6員雜環烷基，其中該雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代。在一些實施例中，雜環烷基係未經取代的。在某些實施例中，Ra2 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成C3 -環烷基，其中該環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代。藉由Ra2 及Ra4 形成之環烷基或雜環烷基可稠合至環A。舉例而言，在一些實施例中，
Figure 02_image197
為
Figure 02_image199
。在一些實施例中，Ra3 為氫。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)或式(I-B-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，Ra3 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代。在一些實施例中，Ra3 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成(C3 -C6 )環烷基，其中該環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代。在一些實施例中，環烷基係未經取代的。在其他實施例中，Ra3 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成3員至6員雜環烷基， 其中該雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代。在一些實施例中，雜環烷基係未經取代的。在某些實施例中，Ra3 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成C3 -環烷基。藉由Ra3 及Ra4 形成之環烷基或雜環烷基可稠合至環A。舉例而言，在一些實施例中，
Figure 02_image201
為
Figure 02_image203
。在一些實施例中，Ra2 為氫。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)或式(I-B-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，在X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -或-C(S)-時，Ra1 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成雜環烷基。舉例而言，在某些實施例中，Ra1 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成3員至6員雜環烷基。舉例而言，在一些實施例中，
Figure 02_image205
為
Figure 02_image207
Figure 02_image209
Figure 02_image211
。
在一些實施例中，Ra2 或Ra3 為氫。在其他實施例中，Ra2 及Ra3 兩者均為氫。在一些實施例中，m為0。因此，在一些實施例中，
Figure 02_image213
為
Figure 02_image215
。
在一些實施例中，在X為-C(O)-時，Ra1 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成具有環A之螺環。在某些實施例中，螺環係未經取代的。在一些實施例中，螺環經一或多個鹵基取代。
應理解，在一些實施例中，其中Ra2 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基；或其中Ra3 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基；或其中Ra1 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成雜環烷基；或其中兩個至四個Ra4 與其所連接之原子一起形成芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基；可存在一或多個其他獨立地選自由以下組成之群的Ra4 ：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NRa7 Ra8 、-ORa9 、=O、-SRa47 及-SO2 Ra10 ，其中該烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代。舉例而言，在式(I)之一些實施例中，m為3；Ra2 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基；且剩餘兩個Ra4 獨立地為鹵基或烷基。在式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)或式(I-B-i)之一些實施例中，p為4；Ra3 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基；且剩餘三個Ra4 獨立地為-OH、鹵基、烷基或鹵烷基。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)或式(I-B-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，Ra2 及Ra3 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代。舉例而言，在一些實施例中，Ra2 及Ra3 與其所連接之原子一起形成(C3 -C6 )環烷基，其中該環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代。在一些實施例中，環烷基係未經取代的。在其他實施例中，Ra2 及Ra3 與其所連接之原子一起形成3員至6員雜環烷基，其中該雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代。在一些實施例中，雜環烷基係未經取代的。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-、-C(O)-或-C(Ra6 )2 -。在一些實施例中，X為-S(O)2 -、-C(O)-或-C(Ra6 )2 -。在某些實施例中，X為-S(O)-、-S(O)2 -或-S(O)NRa46 -。在其他實施例中，X為-C(S)-、-C(O)-或-C(Ra6 )2 -。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為-S(O)-。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為-S(O)2 -。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為-S(O)NRa46 -，其中Ra46 為氫或烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基及=O。在一些實施例中，Ra46 為氫或(C1 -C6 )烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基及=O。在某些實施例中，Ra46 為氫。在其他實施例中，Ra46 為未經取代之(C1 -C6 )烷基，諸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在其他實施例中，Ra46 為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之(C1 -C6 )烷基：氟、氯、(C3 -C6 )環烷基、3員至6員雜環烷基、(C6 -C10 )芳基、5員至7員雜芳基及=O。在另外的實施例中，Ra46 為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之(C1 -C6 )烷基：氟、氯、(C3 -C6 )環烷基及=O。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為-C(S)-。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為-C(O)-。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為-C(Ra6 )2 -，其中各Ra6 獨立地為氫、鹵基、烷基或鹵烷基。在某些實施例中，各Ra6 獨立地為氫、鹵基、(C1 -C6 )烷基或(C1 -C6 )鹵烷基。在一些實施例中，各Ra6 獨立地為氫、氯、氟、甲基、乙基、丙基、-CH2 F、-CHF2 或-CF3 。在一些實施例中，各Ra6 為H，且X為-CH2 -。
在式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為-S(O)2 -、-C(O)-或-CH2 -。
在一些實施例中，式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)或式(I-B-i)之化合物為：
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，或此等中任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物為：
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，或此等中任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)或式(I-B-i)之化合物為：
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Figure 02_image319
，或此等中任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物為：
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Figure 02_image365
，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
本文所描述之化合物，包括式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物其醫藥學上可接受之鹽，可含有一或多個不對稱中心且可由此產生對映異構體、非對映異構體或就絕對立體化學而言可定義為(R )-或(S )-之其他立體異構形式。本發明意謂包括所有該等可能的異構體，以及其外消旋及光學純形式。具光學活性之(+)及(-)或(R )-及(S )-異構體可使用對掌性合成子或對掌性試劑來製備，或使用習知技術(例如層析及分步結晶)來分解。用於製備/分離個別對映異構體之技術包括自適合之光學純前體進行對掌性合成或使用例如對掌性高效液相層析(HPLC)對外消旋體(或鹽或衍生物之外消旋體)進行分解。當本文所描述之化合物含有烯系雙鍵或其他幾何不對稱中心時且除非另外說明，否則意欲化合物包括E與Z型幾何異構體。同樣，亦意欲包括所有互變異構形式。
「醫藥學上可接受之鹽」包括大體安全、無害且在生物學上或在其他方面非所要的鹽，且包括可接受供獸醫使用以及可接受作為人類藥物使用的鹽。此類鹽可包括酸加成鹽及鹼加成鹽。酸加成鹽可經以下形成：無機酸，諸如(但不限於)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似者；或有機酸，諸如(但不限於)乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、褐藻酸、抗壞血酸、天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環己胺磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡糖庚酸、葡糖酸、葡糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、2-氧代戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、黏液酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、焦麩胺酸、丙酮酸、柳酸、4-胺基柳酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸或十一碳烯酸。源自無機鹼之鹽可包括(但不限於)鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳及鋁鹽。源自有機鹼之鹽可包括(但不限於)：一級胺、二級胺或三級胺之鹽；經取代胺，包括天然產生之經取代胺；環狀胺；氨、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、丹醇、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因(procaine)、海卓胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、苯明、苯乍生(benzathine)、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可豆鹼、三乙醇胺、緩血酸胺、嘌呤、哌嗪、哌啶或N-乙基哌啶。在一些實施例中，本文所提供之化合物，包括式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物且包括本文提供之任何物質，為鹽酸鹽。
除非另有說明，否則本文所提供之化合物(包括式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)亦包括僅在一或多個經同位素富集之原子之存在下有所不同之化合物。舉例而言，除了氫經氘(D或2 H)或氚(3 H)置換或碳12經碳13 (13 C)或碳14 (14 C)置換之外，化合物具有本發明結構。
本文所揭示之化合物，諸如式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，可例如經由通用流程I-1中所描繪之反應路線製備。 通用流程I-1:
Figure 02_image367
通用流程I-1提供製備本文所揭示之化合物(諸如，式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)或式(I-B-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)的三個路線。在此流程中，化合物I -102 與2-氯代乙磺醯氯、三乙胺(Et3 N)及溶劑(諸如二氯甲烷，DCM)合併，且自0℃至室溫攪拌該混合物以產生化合物I -104 。該化合物接著與三氟乙酸(TFA)及溶劑(諸如DCM)合併且自0℃至室溫攪拌，以移除BOC保護基並產生化合物I- 106 。該化合物可與三乙胺、溶劑(諸如DCM)及RB -碳醯氯反應物合併，其中RB 為經取代或未經取代之芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基。接著於室溫攪拌此混合物以產生化合物I-108 ，即式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)或式(I-B-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的實例，其中X為-C(O)-。替代地，化合物I-106 可與三乙胺、溶劑(諸如DCM)、六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU)及RB -COOH反應物合併，且在室溫下攪拌以產生化合物I-108 ，即式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)或式(I-B-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為-C(O)-。在另一路線中，化合物I-106 與三乙胺、溶劑(諸如DCM)及RB -SO2 Cl反應物合併，且在室溫下攪拌以產生化合物I-110 ，即式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)或式(I-B-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為-S(O)2 -。在此等路線中之任一者之一些實施例中，不同溶劑用於一或多個步驟中，諸如乙腈。在一些實施例中，使用不同的胺。在某些實施例中，該溫度可調節。
雖然通用流程I-1描繪具有某些取代基或部分之式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)或式(I-B-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的製備，但根據該等式之其他化合物在一些實施例中亦可遵循類似反應流程製備。舉例而言，具有4員、7員或8員雜環烷基環A之化合物、或具有除氫之外的Ra2 或Ra3 之化合物、或本文所揭示之其他化合物在一些實施例中可遵循類似反應流程製備。用以藉由遵循通用反應流程I-1或藉由另一路線製備式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)或式(I-B-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的反應物、溶劑及其他化合物可為市售的或可遵循有機化學技術製備。
本文進一步提供一種醫藥組合物，其包含式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受的賦形劑。醫藥學上可接受之賦形劑可包括(例如)佐劑、載劑、賦形劑、滑動劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、界面活性劑、濕潤劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等張劑、溶劑或乳化劑，其已經美國食品與藥物管理局批准為可接受用於人類。醫藥學上可接受之賦形劑可包括(但不限於)：水、NaCl、標準生理鹽水溶液、乳酸林格氏液(lactated Ringer's solution)、標準蔗糖、標準葡萄糖、黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、包衣、甜味劑、調味劑、鹽溶液(諸如林格氏溶液)、醇、油、明膠、碳水化合物(諸如乳糖、直鏈澱粉或澱粉)、脂肪酸酯、羥甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶及色素。 II. 治療方法
本文提供治療有需要之個體之病症之方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。亦提供治療有需要之個體之病症之方法，其包含向該個體投與治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，根據本文所描述之方法投與給有需要之個體之化合物為在本文中之實施例、實例、圖式或表格中所描述之化合物、或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。
本文亦提供式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係供用於治療有需要之個體之病症的藥劑的製造使用。
本文進一步提供式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療有需要之個體之病症的方法中。
在本文所提供之方法及用途之一些實施例中，該病症與K-Ras相關，例如與K-Ras之突變或K-Ras之調節異常相關之病症。在本文所提供之方法及用途之一些實施例中，該病症與KRAS 基因相關，例如與KRAS 基因之突變或KRAS 基因之調節異常相關之病症。K-Ras或KRAS 之突變或調節異常可包括人類K-Ras4a及/或人類K-Ras4b之突變或調節異常。在一些實施例中，該病症與K-Ras (例如，人類K-Ras4a及/或人類K-Ras4b)信號傳導路徑活性相關，例如與異常K-Ras信號傳導路徑活性相關之病症。在一些實施例中，該病症與人類K-Ras4b之突變或調節異常相關。在某些實施例中，該病症與異常K-Ras4b信號傳導路徑活性相關。在一些實施例中，該病症與人類K-Ras4a之相關突變或調節異常相關。在某些實施例中，該病症與異常K-Ras4a信號傳導路徑活性相關。
在一些實施例中，病症為1型神經纖維瘤(NF1)、努南症候群、心臟-面部-皮膚症候群或雷吉士症候群。在一些實施例中，該病症為1型神經纖維瘤(NF1)。NF1為使個體易患癌症之病症。與發展惡性病(其可包括兒科惡性病或成人惡性病)之一般群體相比，患有NF1之個體處於較大風險。兒科惡性病可包括視神經路徑膠質瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤及青少年骨髓單核細胞性白血病。成人惡性病可包括惡性周邊神經鞘瘤、胃腸道基質瘤、體抑素瘤、嗜鉻細胞瘤及乳癌。
在本文所提供之方法及用途之一些實施例中，病症為癌症。在一些實施例中，癌症與K-Ras相關，例如與K-Ras之突變或K-Ras之調節異常相關之癌症。在本文所提供之方法及用途之一些實施例中，該癌症與KRAS 基因相關，例如與KRAS 基因之突變或KRAS 基因之調節異常相關之癌症。K-Ras或KRAS 之突變或調節異常可包括人類K-Ras4a及/或人類K-Ras4b之突變或調節異常。在一些實施例中，該癌症與K-Ras (例如，人類K-Ras4a及/或人類K-Ras4b)信號傳導路徑活性相關，例如與異常K-Ras信號傳導路徑活性相關之癌症。在一些實施例中，該癌症為人類K-Ras4b之相關突變或調節異常。在某些實施例中，該癌症與異常K-Ras4b信號傳導路徑活性相關。在一些實施例中，該癌症為人類K-Ras4a之相關突變或調節異常。在某些實施例中，該癌症與異常K-Ras4a信號傳導路徑活性相關。
在一些實施例中，癌症為胰臟癌、肺癌、結腸直腸癌、視神經路徑膠質瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、青少年骨髓單核細胞性白血病、惡性周邊神經鞘瘤、胃腸道基質瘤、體抑素瘤、嗜鉻細胞瘤或乳癌。因此，在一個態樣中，本文提供一種治療有需要之個體之癌症之方法，其包含向該個體投與式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中癌症為胰臟癌、肺癌、結腸直腸癌、視神經路徑膠質瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、青少年骨髓單核細胞性白血病、惡性周邊神經鞘瘤、胃腸道基質瘤、體抑素瘤、嗜鉻細胞瘤或乳癌。在一些實施例中，癌症為乳癌。在其他實施例中，癌症為胰臟癌。在另外的實施例中，癌症為結腸直腸癌。在某些實施例中，癌症為肺癌。在一些實施例中，式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與一或多種化學治療劑共同投與給有需要之個體。
在另一態樣中，本文提供一種降低有需要之個體中之K-Ras蛋白含量的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在再一態樣中，本文提供式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於降低有需要之個體中之K-Ras蛋白含量的方法中。在另一態樣中，本文提供式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係在用於降低有需要之個體中之K-Ras蛋白含量之藥劑的製造中使用。在此等態樣之一些實施例中，K-Ras蛋白為人類K-Ras4a及/或人類K-Ras4b。在某些實施例中，K-Ras為人類K-Ras4b。在某些實施例中，K-Ras為人類K-Ras4a。可例如藉由使用一或多個特異性抗K-Ras抗體之生物樣本之免疫墨點法或藉由基於質譜分析之方法來評估K-Ras含量的降低。
在一些實施例中，向個體投與式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可阻斷K-Ras前體(諸如K-Ras4a前體或K-Ras4b前體)之一或多個轉譯後處理步驟。此未處理前體接著可由身體降解，由此降低K-Ras蛋白之含量。在一些實施例中，式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽共價結合至K-Ras前體(諸如K-Ras4a前體或K-Ras4b前體)之C185胺基酸殘基以阻斷一或多個轉譯後修飾。在某些實施例中，被阻斷的轉譯後修飾為法呢基化。
在另一態樣中，本文提供一種降低有需要之個體中之K-Ras蛋白之活性的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在再一態樣中，本文提供式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於降低有需要之個體中之K-Ras蛋白之活性的方法中。在另一態樣中，本文提供式(X)、式(X-I)、式(X-A)、式(X-A-i)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-C-i)、式(I)、式(I-A)、式(I-A-i)、式(I-B)、式(I-B-i)、式(I-C)或式(I-C-i)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係供用於降低有需要之個體中之K-Ras蛋白之活性的藥劑之製造使用。在此等態樣之一些實施例中，K-Ras蛋白為人類K-Ras4a及/或人類K-Ras4b。在某些實施例中，K-Ras為人類K-Ras4b。在某些實施例中，K-Ras為人類K-Ras4a。
在一些實施例中，K-Ras之活性及K-Ras之含量兩者在有需要之個體中降低。在某些實施例中，K-Ras為人類K-Ras4b。在某些實施例中，K-Ras為人類K-Ras4a。
「有效量」或「治療有效量」係指在投與給哺乳動物(例如人類)時足以影響治療的本發明化合物的量。構成「治療有效量」之本發明化合物的量可視化合物、病狀及其嚴重程度、投與方式及待治療哺乳動物之年齡而變化。
術語「治療(treat/treating/treatment)」係指在損傷、疾病、病症、病變或病狀之改善中的任何成功標誌，包括任何客觀或主觀參數，諸如減緩、緩和、減輕症狀；或使個體對損傷、疾病、病症、病變或病況更加耐受；遲緩或遏止惡化、衰退或發展速率；遲緩損傷、疾病、病症、病變或病狀的進展；使惡化終點不那麼使人衰弱；改良個體之身體或精神健康；或緩解或引起損傷、疾病、病症、病變或病狀之消退。症狀之治療，包括症狀之改善，可基於客觀或主觀參數，其可包括身體檢查、神經精神檢驗及/或精神評估之結果。本文所揭示之某些方法可例如藉由以下來治療癌症：減少癌症之發生率；引起癌症之緩和；遲緩癌細胞之生長速率；遲緩癌細胞之擴散速率；減少癌轉移或減少轉移性腫瘤之生長；減小一或多個腫瘤之尺寸；減少一或多個腫瘤之數目；或其任何組合。
「共投與」包括在投與一或多種其他療法(諸如化學治療劑)的同時、之前或之後投與如本文所描述之化合物、其鹽或包含此等中之任一者的組合物。本文所揭示之一或多種化合物或其鹽及一或多種其他療法可作為單一組合形式共投與，或可作為兩個或更多個單獨的形式同時或依序共投與。 列舉型實施例
實施例 I-1. 一種式(I)化合物：
Figure 02_image369
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為4員至8員雜環烷基； B為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基； X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-、-C(O)-、或-C(Ra6 )2 -，其中當A為哌啶基且B為苯基時，X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-或-C(Ra6 )2 -； 各Ra6 獨立地為氫、鹵基、烷基或鹵烷基； Ra46 為氫或烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基及=O； Ra1 為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基，其中當Ra1 為烷基或鹵烷基時，X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-或-C(O)-； Ra2 及Ra3 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NRa7 Ra8 、-ORa9 及-SO2 Ra10 ，其中各烷基、環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Ra4 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NRa7 Ra8 、-ORa9 、=O、-SRa47 及-SO2 Ra10 ，其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Ra7 、Ra8 、Ra9 、Ra10 及Ra47 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、雜環烷基或鹵雜環烷基； 或兩個至四個Ra4 與其所連接之原子一起形成芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其中該芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 或Ra2 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 或Ra3 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 或Ra1 及Ra2 與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其未經取代或經一或多個鹵基取代； 或Ra2 及Ra3 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 或，當X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -或-C(S)-時，Ra1 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Ra5 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、炔基、-NO2 、-CN、-SO2 NRa48 Ra49 、-NRa11 Ra12 、-ORa13 、-SO2 Ra14 、=O及-SRa15 ， 其中各環烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORa16 、=O、-NRa17 Ra18 、-CN、-SF5 、-SO2 NRa50 Ra51 、-SRa52 、-SO2 Ra53 及Ra35 ，其中各Ra35 獨立地為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORa19 、=O、-NRa20 Ra21 、-CN、-SF5 、-SO2 NRa54 Ra55 、-SRa56 、-SO2 Ra57 及Ra58 ，其中各Ra58 獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各Ra11 、Ra12 、Ra13 、Ra14 、Ra15 、Ra16 、Ra17 、Ra18 、Ra19 、Ra20 、Ra21 、Ra48 、Ra49 、Ra50 、Ra51 、Ra52 、Ra53 、Ra54 、Ra55 、Ra56 及Ra57 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、炔基或鹵炔基； 其中Ra11 、Ra12 、Ra13 、Ra16 、Ra17 、Ra18 、Ra19 、Ra20 、Ra21 及Ra35 之各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基以及Ra58 之各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-CN、芳基、雜芳基、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、-NRa22 Ra23 、-ORa24 及-SF5 ； 其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、炔基、鹵基、-CN、-SF5 、=O、-NRa36 Ra37 、-NRa38 C(O)Ra39 、-ORa40 及 Ra59 ，其中各Ra59 獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，且其中各Ra59 係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、-NH2 、-SF5 、-OH、-O-烷基、-O-鹵烷基、鹵基、烷基及鹵烷基； 各Ra22 、Ra23 、Ra24 、Ra36 、Ra37 、Ra38 、Ra39 及Ra40 獨立地為氫、烷基或鹵烷基； m為0至13之整數；及 n為0至11之整數。
實施例I-2. 如實施例I-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為4員至8員雜環烷基； B為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基； X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-、-C(O)-、或-C(Ra6 )2 -，其中當A為哌啶基且B為苯基時，X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-或-C(Ra6 )2 -； 各Ra6 獨立地為氫、鹵基、烷基或鹵烷基； Ra46 為氫或烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基及=O； Ra1 為氫、烷基或環烷基，其中當Ra1 為烷基時，X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-或-C(O)-； Ra2 及Ra3 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NRa7 Ra8 、-ORa9 及-SO2 Ra10 ，其中各烷基、環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Ra4 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NRa7 Ra8 、-ORa9 、=O、-SRa47 及-SO2 Ra10 ，其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Ra7 、Ra8 、Ra9 、Ra10 及Ra47 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基； 或兩個至四個Ra4 與其所連接之原子一起形成芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基； 或Ra2 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基； 或Ra3 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基； 或Ra1 及Ra2 與其所連接之原子一起形成雜環烷基； 或Ra2 及Ra3 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基； 或，當X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -或-C(S)-時，Ra1 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成雜環烷基； 各Ra5 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、炔基、-NO2 、-CN、-SO2 NRa48 Ra49 、-NRa11 Ra12 、-ORa13 、-SO2 Ra14 、=O及-SRa15 ， 其中各環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORa16 、=O、-NRa17 Ra18 、-CN、-SF5 、-SO2 NRa50 Ra51 、-SRa52 、-SO2 Ra53 及Ra35 ，其中各Ra35 獨立地為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各芳基、雜芳基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-SF5 及Ra35 ，其中Ra35 獨立地為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORa19 、=O、-NRa20 Ra21 、-CN、-SF5 、-SO2 NRa54 Ra55 、-SRa56 、-SO2 Ra57 及Ra58 ，其中各Ra58 獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各Ra14 、Ra15 、Ra16 、Ra17 、Ra18 、Ra48 、Ra49 、Ra50 、Ra51 、Ra52 、Ra53 、Ra54 、Ra55 、Ra56 及Ra57 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基； 各Ra11 、Ra12 、Ra19 、Ra20 及Ra21 獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基； 各Ra13 獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基或炔基； 其中Ra11 、Ra12 、Ra13 、Ra19 、Ra20 、Ra21 及Ra35 之各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基以及Ra58 之各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-CN、芳基、雜芳基、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、-NRa22 Ra23 、-ORa24 及-SF5 ； 其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、炔基、鹵基、-CN、-SF5 、=O、-NRa36 Ra37 、-NRa38 C(O)Ra39 、-ORa40 及Ra59 ，其中各Ra59 獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，且其中各Ra59 係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、-NH2 、-SF5 、-OH、-O-烷基、-O-鹵烷基、鹵基、烷基及鹵烷基； 各Ra22 、Ra23 、Ra24 、Ra36 、Ra37 、Ra38 、Ra39 及Ra40 獨立地為氫、烷基或鹵烷基； m為0至13之整數；及 n為0至11之整數。
實施例I-3. 如實施例I-1或I-2之化合物，其中該化合物為式(I-A)之化合物：
Figure 02_image371
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0至7之整數，且B、X、Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra5 及n係針對式(I)所定義。
實施例I-4. 如實施例I-1或I-2之化合物，其中該化合物為式(I-B)之化合物：
Figure 02_image373
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Y為-C(Ra45 )2 -、-S(O)r -、-O-或-N(Ra45 )-，其中各Ra45 獨立地為氫或Ra4 ； X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-、-C(O)-、或-C(Ra6 )2 -，其中當Y為-CH2 -且B為苯基時，X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-或-C(Ra6 )2 -； r為0、1或2； p為0至7之整數； 且B、Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra5 、Ra6 、Ra46 及n係針對式(I)所定義。
實施例I-5. 如實施例I-4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為-CH2 -。
實施例I-6. 如實施例I-1或I-2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為5員或6員雜環烷基。
實施例I-7. 如實施例I-1至I-6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為雜芳基、環烷基或雜環烷基。
實施例I-8. 如實施例I-1至I-7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為5員或6員雜環烷基或5員或6員雜芳基，且其中該雜環烷基或雜芳基包含一至三個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。
實施例I-9. 如實施例I-1至I-7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為9員或10員雙環雜芳基，其包含一至三個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。
實施例I-10. 如實施例I-1至I-6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為(C9 -C10 )雙環芳基。
實施例I-11. 如實施例I-1至I-7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為(C5 -C10 )環烷基。
實施例I-12. 如實施例I-1至I-11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中一或多個Ra5 係獨立地選自由以下組成之群：鹵基；-O-(C1 -C4 )烷基，其未經取代或經一或多個氟或氯取代；苯基；雜芳基；雜環烷基；-SO2 NH2 ；-NO2 ；-CN；(C3 -C6 )環烷基，其未經取代或經一或多個氟或氯取代；及(C1 -C6 )烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )雜環烷基、芳基、雜芳基、鹵基、-OH、-O-(C1 -C4 )烷基、=O、-NRa20 Ra21 及-CN。
實施例I-13. 如實施例I-1至I-3或I-6至I-12中任一項之化合物，其中該化合物為式(I-A-i)之化合物：
Figure 02_image375
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0至7之整數。
實施例I-14. 如實施例I-1至I-13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ra5 中之至少一者為：
Figure 02_image377
Figure 02_image379
， 其中： Ra25 為氫、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基； 其中該烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、=O、-ORa28 、-SF5 及-NRa29 Ra30 ； 其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、炔基、鹵基、-SF5 、=O、-ORa31 、-NRa41 Ra42 、-NRa43 C(O)Ra44 、環烷基及雜環烷基，其中各環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、鹵基、-OH及-SF5 ； 各Ra26 及Ra27 獨立地為氫、鹵基或烷基； 其中各烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-ORa32 及-NRa33 Ra34 ； 其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、鹵烷基、烷基、-OH、=O及-SF5 ； 或連接至同一原子之一個Ra26 及一個Ra27 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Ra28 、Ra29 、Ra30 、Ra31 、Ra32 、Ra33 、Ra34 、Ra41 、Ra42 、Ra43 及Ra44 獨立地為氫、烷基或鹵烷基； 且q為1或2。
實施例I-15. 如實施例I-14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中q為1且 Ra26 為氫。
實施例I-16. 如實施例I-1至I-15任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個Ra5 為雜芳基或雜環烷基，其中該雜芳基或雜環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、-SF5 及Ra35 ；
實施例I-17. 如實施例I-14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ra35 為經芳基或雜芳基取代之烷基，其中該芳基或雜芳基未經取代或經鹵烷基或-SF5 取代。
實施例I-18. 如實施例I-1至I-17任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ra2 及Ra3 與其所連接之原子一起形成(C3 -C5 )環烷基或3員至5員雜環烷基。
實施例I-19. 如實施例I-1至I-17任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為-S(O)2 -，且Ra1 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成3員至6員雜環烷基。
實施例I-20. 如實施例I-1至I-17任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ra2 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成(C3 -C6 )環烷基或3員至6員雜環烷基。
實施例I-21. 如實施例I-1至I-17或I-19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ra2 及Ra3 各自為氫。
實施例I-22. 如實施例I-1至I-21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為-S(O)2 -。
實施例I-23. 如實施例I-1至I-18、I-20或I-21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為-C(O)-。
實施例I-24. 如實施例I-1至I-18、I-20或I-21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為-CH2 -。
實施例I-25. 如實施例I-1至I-12或I-14或I-24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為1或2。
實施例I-26. 如實施例I-1、I-2、I-6至 I-12或I-14或I-25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為0。
實施例I-27. 如實施例I-3至I-5或I-7或I-26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0。
實施例I-28. 如實施例I-1至I-6、I-12或I-14或I-26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為苯基，且n為0至5之整數。
實施例I-29. 如實施例I-1、I-2、I-12及I-14或I-17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為6員雜環烷基，B為苯基，且n為0至5之整數。
實施例I-30. 如實施例I-1之化合物，其中該化合物為：
Figure 02_image381
Figure 02_image383
Figure 02_image385
，或上述中之任一者之醫藥學上可接受之鹽。
實施例I-31. 一種醫藥組合物，其包含根據實施例I-1至I-30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例I-32. 一種降低有需要之個體中之K-Ras蛋白含量的方法，該方法包含向該個體投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含治療有效量之根據實施例I-1至I-30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例I-33. 如實施例I-32之方法，其中該K-Ras蛋白為人類K-Ras4b。
實施例I-34. 一種治療有需要之個體之病症的方法，該方法包含向該個體投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含治療有效量之根據實施例I-1至I-30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例I-35. 如實施例I-34之化合物，其中該病症為癌症。
實施例I-36. 如實施例I-35之方法，其中該癌症為胰臟癌、肺癌、結腸直腸癌、視神經路徑膠質瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、青少年骨髓單核細胞性白血病、惡性周邊神經鞘瘤、胃腸道基質瘤、體抑素瘤、嗜鉻細胞瘤或乳癌。
實施例I-37. 如實施例I-34之方法，其中該病症為I型神經纖維瘤、努南症候群、心臟-面部-皮膚症候群或雷吉士症候群。
實施例I-38. 如實施例I-34至I-37中任一項之方法，其中該病症與K-Ras之突變相關。
實施例I-39. 一種如實施例I-1至I-30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係供用於降低有需要之個體中之K-Ras蛋白含量的藥劑的製造使用。
實施例I-40. 如實施例I-39之用途，其中該K-Ras蛋白為人類K-Ras4b。
實施例I-41. 一種如實施例I-1至I-30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係供用於治療有需要之個體之病症的藥劑的製造使用。
實施例I-42. 如實施例I-41之用途，其中該病症為癌症。
實施例I-43. 如實施例I-42之用途，其中該癌症為胰臟癌、肺癌、結腸直腸癌、視神經路徑膠質瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、青少年骨髓單核細胞性白血病、惡性周邊神經鞘瘤、胃腸道基質瘤、體抑素瘤、嗜鉻細胞瘤或乳癌。
實施例I-44. 如實施例I-41之用途，其中該病症為I型神經纖維瘤、努南症候群、心臟-面部-皮膚症候群或雷吉士症候群。
實施例I-45. 如實施例I-41至I-44中任一項之用途，其中該病症與K-Ras之突變相關。
實施例I-46. 一種如實施例I-1至I-30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於降低有需要之個體中之K-Ras蛋白含量的方法中。
實施例I-47. 如實施例I-46所使用之化合物，其中該K-Ras蛋白為人類K-Ras4b。
實施例I-48. 一種如實施例I-1至I-30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療有需要之個體之病症的方法中。
實施例I-49. 如實施例I-48所使用之化合物，其中該病症為癌症。
實施例I-50. 如實施例I-49所使用之化合物，其中該癌症為胰臟癌、肺癌、結腸直腸癌、視神經路徑膠質瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、青少年骨髓單核細胞性白血病、惡性周邊神經鞘瘤、胃腸道基質瘤、體抑素瘤、嗜鉻細胞瘤或乳癌。
實施例I-51. 如實施例I-48所使用之化合物，其中該病症為I型神經纖維瘤、努南症候群、心臟-面部-皮膚症候群或雷吉士症候群。
實施例I-52. 如實施例I-48至I-51中任一項所使用之化合物，其中該病症與K-Ras之突變相關。
實施例II-1. 一種式(X)化合物：
Figure 02_image387
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Rx1 、Rx2 及Rx3 獨立地為氫、-CN或烷基；或Rx2 及Rx3 一起形成烯基；或Rx1 及Rx2 與其所連接之碳原子一起形成雜芳基、雜環烯基或環烯基；或Ra1 及Rx2 與其所連接之原子一起形成雜環烯基；其中各烷基、烯基、雜芳基、雜環烯基及環烯基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基及-ORx4 ，其中各Rx4 獨立地為H、烷基或鹵烷基； A為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基； B為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基； X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-、-C(O)-、或-C(Ra6 )2 -，其中當A為哌啶基且B為苯基時，X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-或-C(Ra6 )2 -； 各Ra6 獨立地為氫、鹵基、烷基或鹵烷基； Ra46 為氫或烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基及=O； Ra1 為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基，其中當Ra1 為烷基或鹵烷基時，X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-或-C(O)-； Ra2 及Ra3 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NRa7 Ra8 、-ORa9 及-SO2 Ra10 ，其中當A為苯基時，Ra2 及Ra3 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、環烷基、雜環烷基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NRa7 Ra8 、-ORa9 及-SO2 Ra10 ； 其中各烷基、環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Ra4 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NRa7 Ra8 、-ORa9 、=O、-SRa47 及-SO2 Ra10 ，其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Ra7 、Ra8 、Ra9 、Ra10 及Ra47 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、雜環烷基或鹵雜環烷基； 或Ra2 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 或Ra3 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 或Ra1 及Ra2 與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其未經取代或經一或多個鹵基取代； 或Ra2 及Ra3 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 或，當X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -或-C(S)-時，Ra1 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其未經取代或經一或多個鹵基取代； 或，當X為-C(O)-時，Ra1 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成具有環A之螺環，其中該螺環未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Ra5 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、烯基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、炔基、-NO2 、-CN、-SO2 NRa48 Ra49 、-NRa11 Ra12 、-ORa13 、-SO2 Ra14 、=O及-SRa15 ， 其中各烯基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORa16 、=O、-NRa17 Ra18 、-CN、-SF5 、-SO2 NRa50 Ra51 、-SRa52 、-SO2 Ra53 及Ra35 ，其中各Ra35 獨立地為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORa19 、=O、-NRa20 Ra21 、-CN、-SF5 、-SO2 NRa54 Ra55 、-SRa56 、-SO2 Ra57 及Ra58 ，其中各Ra58 獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各Ra11 、Ra12 、Ra13 、Ra14 、Ra15 、Ra16 、Ra17 、Ra18 、Ra19 、Ra20 、Ra21 、Ra48 、Ra49 、Ra50 、Ra51 、Ra52 、Ra53 、Ra54 、Ra55 、Ra56 及Ra57 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、炔基或鹵炔基； 其中Ra11 、Ra12 、Ra13 、Ra16 、Ra17 、Ra18 、Ra19 、Ra20 、Ra21 、Ra35 、Ra54 及Ra55 之各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基以及Ra58 之各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-CN、芳基、雜芳基、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、-NRa22 Ra23 、-ORa24 及-SF5 ； 其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、炔基、鹵基、-CN、-SF5 、=O、-NRa36 Ra37 、-NRa38 C(O)Ra39 、-ORa40 及 Ra59 ，其中各Ra59 獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，且其中各Ra59 係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、-NH2 、-SF5 、-OH、-O-烷基、-O-鹵烷基、鹵基、烷基及鹵烷基； 各Ra22 、Ra23 、Ra24 、Ra36 、Ra37 、Ra38 及Ra39 獨立地為氫、烷基或鹵烷基； 其中各烷基或鹵烷基或Ra22 及Ra23 係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基，其中之各者係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、-O-烷基、-O-鹵烷基、鹵基、烷基及鹵烷基； 各Ra40 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、芳基或雜芳基，其中各芳基或雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、-O-烷基、-O-鹵烷基、鹵基、烷基及鹵烷基； m為0至13之整數；及 n為0至11之整數。
實施例II-2. 如實施例II-1之化合物，其中該化合物為式(X-I)之化合物：
Figure 02_image389
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為4員至10員雜環烷基，且B、X、Rx1 、Rx2 、Rx3 、Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra5 、m及n係針對式(X)所定義。
實施例II-3. 如實施例II-1或II-2之化合物，其中該化合物為式(X-A)之化合物：
Figure 02_image391
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0至7之整數，且B、X、Rx1 、Rx2 、Rx3 、Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra5 及n係針對式(X)所定義。
實施例II-4. 如實施例II-1或II-2之化合物，其中該化合物為式(X-C)之化合物：
Figure 02_image393
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0至7之整數，且B、X、Rx1 、Rx2 、Rx3 、Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra5 及n係針對式(X)所定義。
實施例II-5. 如實施例II-1或II-2之化合物，其中該化合物為式(X-B)之化合物：
Figure 02_image395
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Y為-C(Ra45 )2 -、-S(O)r -、-O-或-N(Ra45 )-，其中各Ra45 獨立地為氫或Ra4 ； X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-、-C(O)-、或-C(Ra6 )2 -，其中當Y為-CH2 -且B為苯基時，X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-或-C(Ra6 )2 -； r為0、1或2； p為0至7之整數； 且B、Rx1 、Rx2 、Rx3 、Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra5 、Ra6 、Ra46 及n係針對式(X)所定義。
實施例II-6. 如實施例II-1之化合物，其中該化合物為式(I)之化合物：
Figure 02_image397
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為4員至8員雜環烷基； B為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基； X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-、-C(O)-、或-C(Ra6 )2 -，其中當A為哌啶基且B為苯基時，X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-或-C(Ra6 )2 -； 各Ra6 獨立地為氫、鹵基、烷基或鹵烷基； Ra46 為氫或烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基及=O； Ra1 為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基，其中當Ra1 為烷基或鹵烷基時，X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-或-C(O)-； Ra2 及Ra3 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NRa7 Ra8 、-ORa9 及-SO2 Ra10 ，其中各烷基、環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Ra4 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NRa7 Ra8 、-ORa9 、=O、-SRa47 及-SO2 Ra10 ，其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Ra7 、Ra8 、Ra9 、Ra10 及Ra47 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、雜環烷基或鹵雜環烷基； 或兩個至四個Ra4 與其所連接之原子一起形成芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其中該芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 或Ra2 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 或Ra3 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 或Ra1 及Ra2 與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其未經取代或經一或多個鹵基取代； 或Ra2 及Ra3 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 或，當X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -或-C(S)-時，Ra1 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Ra5 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、炔基、-NO2 、-CN、-SO2 NRa48 Ra49 、-NRa11 Ra12 、-ORa13 、-SO2 Ra14 、=O及-SRa15 ， 其中各環烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORa16 、=O、-NRa17 Ra18 、-CN、-SF5 、-SO2 NRa50 Ra51 、-SRa52 、-SO2 Ra53 及Ra35 ，其中各Ra35 獨立地為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORa19 、=O、-NRa20 Ra21 、-CN、-SF5 、-SO2 NRa54 Ra55 、-SRa56 、-SO2 Ra57 及Ra58 ，其中各Ra58 獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各Ra11 、Ra12 、Ra13 、Ra14 、Ra15 、Ra16 、Ra17 、Ra18 、Ra19 、Ra20 、Ra21 、Ra48 、Ra49 、Ra50 、Ra51 、Ra52 、Ra53 、Ra54 、Ra55 、Ra56 及Ra57 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、炔基或鹵炔基； 其中Ra11 、Ra12 、Ra13 、Ra16 、Ra17 、Ra18 、Ra19 、Ra20 、Ra21 及Ra35 之各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基以及Ra58 之各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-CN、芳基、雜芳基、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、-NRa22 Ra23 、-ORa24 及-SF5 ； 其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、炔基、鹵基、-CN、-SF5 、=O、-NRa36 Ra37 、-NRa38 C(O)Ra39 、-ORa40 及 Ra59 ，其中各Ra59 獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，且其中各Ra59 係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、-NH2 、-SF5 、-OH、-O-烷基、-O-鹵烷基、鹵基、烷基及鹵烷基； 各Ra22 、Ra23 、Ra24 、Ra36 、Ra37 、Ra38 、Ra39 及Ra40 獨立地為氫、烷基或鹵烷基； m為0至13之整數；及 n為0至11之整數。
實施例II-7. 如實施例II-6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為4員至8員雜環烷基； B為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基； X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-、-C(O)-、或-C(Ra6 )2 -，其中當A為哌啶基且B為苯基時，X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-或-C(Ra6 )2 -； 各Ra6 獨立地為氫、鹵基、烷基或鹵烷基； Ra46 為氫或烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基及=O； Ra1 為氫、烷基或環烷基，其中當Ra1 為烷基時，X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-或-C(O)-； Ra2 及Ra3 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NRa7 Ra8 、-ORa9 及-SO2 Ra10 ，其中各烷基、環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Ra4 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NRa7 Ra8 、-ORa9 、=O、-SRa47 及-SO2 Ra10 ，其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Ra7 、Ra8 、Ra9 、Ra10 及Ra47 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基； 或兩個至四個Ra4 與其所連接之原子一起形成芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基； 或Ra2 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基； 或Ra3 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基； 或Ra1 及Ra2 與其所連接之原子一起形成雜環烷基； 或Ra2 及Ra3 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基； 或，當X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -或-C(S)-時，Ra1 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成雜環烷基； 各Ra5 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、炔基、-NO2 、-CN、-SO2 NRa48 Ra49 、-NRa11 Ra12 、-ORa13 、-SO2 Ra14 、=O及-SRa15 ， 其中各環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORa16 、=O、-NRa17 Ra18 、-CN、-SF5 、-SO2 NRa50 Ra51 、-SRa52 、-SO2 Ra53 及Ra35 ，其中各Ra35 獨立地為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各芳基、雜芳基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-SF5 及Ra35 ，其中Ra35 獨立地為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORa19 、=O、-NRa20 Ra21 、-CN、-SF5 、-SO2 NRa54 Ra55 、-SRa56 、-SO2 Ra57 及Ra58 ，其中各Ra58 獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各Ra14 、Ra15 、Ra16 、Ra17 、Ra18 、Ra48 、Ra49 、Ra50 、Ra51 、Ra52 、Ra53 、Ra54 、Ra55 、Ra56 及Ra57 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基； 各Ra11 、Ra12 、Ra19 、Ra20 及Ra21 獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基； 各Ra13 獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基或炔基； 其中Ra11 、Ra12 、Ra13 、Ra19 、Ra20 、Ra21 及Ra35 之各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基以及Ra58 之各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-CN、芳基、雜芳基、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、-NRa22 Ra23 、-ORa24 及-SF5 ； 其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、炔基、鹵基、-CN、-SF5 、=O、-NRa36 Ra37 、-NRa38 C(O)Ra39 、-ORa40 及Ra59 ，其中各Ra59 獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，且其中各Ra59 係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、-NH2 、-SF5 、-OH、-O-烷基、-O-鹵烷基、鹵基、烷基及鹵烷基 各Ra22 、Ra23 、Ra24 、Ra36 、Ra37 、Ra38 、Ra39 及Ra40 獨立地為氫、烷基或鹵烷基； m為0至13之整數；及 n為0至11之整數。
實施例II-8. 如實施例II-6或II-7之化合物，其中該化合物為式(I-A)之化合物：
Figure 02_image399
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0至7之整數，且B、X、Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra5 及n係針對式(I)所定義。
實施例II-9. 如實施例II-6或II-7之化合物，其中該化合物為式(I-B)之化合物：
Figure 02_image401
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Y為-C(Ra45 )2 -、-S(O)r -、-O-或-N(Ra45 )-，其中各Ra45 獨立地為氫或Ra4 ； X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-、-C(O)-、或-C(Ra6 )2 -，其中當Y為-CH2 -且B為苯基時，X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-或-C(Ra6 )2 -； r為0、1或2； p為0至7之整數； 且B、Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra5 、Ra6 、Ra46 及n係針對式(I)所定義。
實施例II-10. 如實施例II-5或II-9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為-CH2 -。
實施例II-11. 如實施例II-1、II-2、II-6或II-7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為5員或6員雜環烷基。
實施例II-12. 如實施例II-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為5員或6員雜芳基。
實施例II-13. 如實施例II-1至II-12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為雜芳基、環烷基或雜環烷基。
實施例II-14. 如實施例II-1至II-13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為5員或6員雜環烷基或5員或6員雜芳基，且其中該雜環烷基或雜芳基包含一個至三個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。
實施例II-15. 如實施例II-1至II-13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為9員或10員雙環雜芳基，其包含一個至三個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。
實施例II-16. 如實施例II-1至II-12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為(C9 -C10 )雙環芳基。
實施例II-17. 如實施例II-1至II-13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為(C5 -C10 )環烷基。
實施例II-18. 如實施例II-1至II-12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為苯基。
實施例II-19. 如實施例II-1至II-18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個Ra5 為： 未經取代或經取代之烷基，其中該烷基為分支鏈烷基； -NRa11 Ra12 ，其中Ra11 及Ra12 中之至少一者不為氫；或 (C1 -C2 )烷基，其經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、-NRa20 Ra21 及Ra58 ，其中Ra58 為雜環烷基且Ra20 及Ra21 中之至少一者不為氫。
實施例II-20. 如實施例II-19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ra11 及Ra12 兩者均不為氫。
實施例II-21. 如實施例II-19或II-20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ra11 及Ra12 中之至少一者為經取代烷基。
實施例II-22. 如實施例II-19至II-21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ra11 為經芳基取代之烷基，其中該芳基係未經取代或經取代的。
實施例II-23. 如實施例II-19至II-22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ra12 係經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代的烷基：=O、-NRa22 Ra23 、-ORa24 及雜環烷基，其中雜環烷基係獨立地未經取代或經取代。
實施例II-24. 如實施例II-19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個Ra5 為經-NRa20 Ra21 取代之C1 -烷基，其中Ra20 及Ra21 中之至少一者不為氫。
實施例II-25. 如實施例II-19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個Ra5 為經=O及-NRa20 Ra21 取代之C2 -烷基，其中Ra20 及Ra21 中之至少一者不為氫。
實施例II-26. 如實施例II-19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個Ra5 為經取代烷基，其中該烷基為異丙基，其中該異丙基經兩個或更多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、-NRa20 Ra21 、-ORa19 及Ra58 ； 其中Ra58 之各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基、炔基、-CN及=O，且其中各烷基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代。
實施例II-27. 如實施例II-19或II-24至II-26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ra20 及Ra21 係獨立地選自由以下組成之群： 氫； 經取代或未經取代之環烷基； 經取代或未經取代之雜環烷基；及 烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-NRa22 Ra23 、-ORa24 、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基，其中各芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基、鹵烷基及-NRa36 Ra37 ；及 其中Ra20 及Ra21 中之至少一者不為氫。
實施例II-28. 如實施例II-27之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ra20 及Ra21 兩者均不為氫。
實施例II-29. 如實施例II-1至II-18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個Ra5 為-NRa11 Ra12 ，其中： Ra11 為經芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基取代之C1 -烷基；及 Ra12 為氫或烷基，其中該烷基經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、芳基、雜芳基、-NRa22 Ra23 及-ORa24 ； 其中各芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基及鹵烷基。
實施例II-30. 如實施例II-1至II-18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中一或多個Ra5 為式(a)之經取代烷基：
Figure 02_image403
， 其中： w為0或1； Ra20 及Ra21 係獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基， 其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-NRa22 Ra23 、-ORa24 、烷基、芳基及雜芳基； 其中各烷基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代；且各芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基及鹵烷基。
實施例II-31. 如實施例II-1至II-18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中一或多個Ra5 為烷基，其中該烷基為異丙基，其中該異丙基之各端甲基係獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、-NRa20 Ra21 、-ORa19 及Ra58 ； 其中Ra58 之各芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、-CN、炔基、鹵基及烷基，且其中各烷基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代。
實施例II-32. 如實施例II-31之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中異丙基之一個端甲基經苯基取代，其中該苯基未經取代或經一個至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基及鹵烷基。
實施例II-33. 如實施例II-31或II-32之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中異丙基之一個端甲基經=O及-NRa20 Ra21 或=O及Ra58 取代，其中Ra58 為雜環烷基，其中該雜環烷基係未經取代或經取代的。
實施例II-34. 如實施例II-1至II-18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中一或多個Ra5 係獨立地選自由以下組成之群：鹵基；-O-(C1 -C4 )烷基，其未經取代或經一或多個氟或氯取代；苯基；雜芳基；雜環烷基；-SO2 NH2 ；-NO2 ；-CN；(C3 -C6 )環烷基，其未經取代或經一或多個氟或氯取代；及(C1 -C6 )烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )雜環烷基、芳基、雜芳基、鹵基、-OH、-O-(C1 -C4 )烷基、=O、-NRa20 Ra21 及-CN。
實施例II-35. 如實施例II-1至II-3或II-19至II-34中任一項之化合物，其中化合物為式(X-A-i)之化合物：
Figure 02_image405
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0至7之整數，且X、Rx1 、Rx2 、Rx3 、Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 及Ra5 係如式(X)中所定義。
實施例II-36. 如實施例II-6至II-8或II-19至II-34中任一項之化合物，其中化合物為式(I-A-i)之化合物：
Figure 02_image407
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0至7之整數。
實施例II-37. 如實施例II-1、II-2、II-4或II-19至II-34中任一項之化合物，其中化合物為式(X-C-i)之化合物：
Figure 02_image409
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0至7之整數，且X、Rx1 、Rx2 、Rx3 、Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 及Ra5 係如式(X)中所定義。
實施例II-38. 如實施例II-1至II-18或II-34至II-37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個Ra5 為：
Figure 02_image411
Figure 02_image413
， 其中： Ra25 為氫、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基； 其中該烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、=O、-ORa28 、-SF5 及-NRa29 Ra30 ； 其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、炔基、鹵基、-SF5 、=O、-ORa31 、-NRa41 Ra42 、-NRa43 C(O)Ra44 、環烷基及雜環烷基，其中各環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、鹵基、-OH及-SF5 ； 各Ra26 及Ra27 獨立地為氫、鹵基或烷基； 其中各烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-ORa32 及-NRa33 Ra34 ； 其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、鹵烷基、烷基、-OH、=O及-SF5 ； 或連接至同一原子之一個Ra26 及一個Ra27 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Ra28 、Ra29 、Ra30 、Ra31 、Ra32 、Ra33 、Ra34 、Ra41 、Ra42 、Ra43 及Ra44 獨立地為氫、烷基或鹵烷基； 且q為1或2。
實施例II-39. 如實施例II-38之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中q為1且Ra26 為氫。
實施例II-40. 如實施例II-1至II-18或II-34至II-39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個Ra5 為雜芳基或雜環烷基，其中該雜芳基或雜環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、-SF5 及Ra35 。
實施例II-41. 如實施例II-40之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ra35 為經芳基或雜芳基取代之烷基，其中該芳基或雜芳基未經取代或經鹵烷基或-SF5 取代。
實施例II-42. 如實施例II-1至II-41中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ra2 及Ra3 與其所連接之原子一起形成(C3 -C5 )環烷基或3員至5員雜環烷基。
實施例II-43. 如實施例II-1至II-41中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為-S(O)2 -，且Ra1 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成3員至6員雜環烷基。
實施例II-44. 如實施例II-1至II-41中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ra2 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成(C3 -C6 )環烷基或3員至6員雜環烷基。
實施例II-45. 如實施例II-1至II-41或II-43中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ra2 及Ra3 各自為氫。
實施例II-46. 如實施例II-1至II-42、II-44或II-45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為-S(O)2 -。
實施例II-47. 如實施例II-1至II-42、II-44或II-45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為-C(O)-。
實施例II-48. 如實施例II-1至II-42、II-44或II-45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為-CH2 -。
實施例II-49. 如實施例II-1至II-34或II-38至II-48中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為1或2。
實施例II-50. 如實施例II-1、II-2、II-6、II-7、II-11至II-34或II-38至II-49中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為0。
實施例II-51. 如實施例II-3至II-5、II-8至II-10或II-13至II-49中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0。
實施例II-52. 如實施例II-1至II-12、II-19至II-34、II-38至II-48、II-50或II-51中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為苯基且n為0至5之整數。
實施例II-53. 如實施例II-1、II-2、II-6、II-7、II-19至II-34、或II-38至II-41中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為6員雜環烷基，B為苯基，且n為0至5之整數。
實施例II-54. 如實施例II-1至II-5、II-10至II-35、或II-37至II-53中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rx1 為氫。
實施例II-55. 如實施例II-1至II-5、II-10至II-35、II-37至II-54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rx2 及Rx3 為氫。
實施例II-56. 如實施例II-1至II-5、II-10至II-35、或II-37至II-55中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rx1 、Rx2 及Rx3 中之一者為未經取代或經取代之烷基。
實施例II-57. 如實施例II-1之化合物，其中該化合物為：
Figure 02_image415
Figure 02_image417
Figure 02_image419
，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
實施例II-58. 如實施例II-1或II-6之化合物，其中該化合物為：
Figure 02_image421
Figure 02_image423
Figure 02_image425
，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
實施例II-59. 如實施例II-1或II-6之化合物，其中該化合物為：
Figure 02_image427
Figure 02_image429
，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
實施例II-60. 如實施例II-1之化合物，其中該化合物為：
Figure 02_image431
Figure 02_image433
Figure 02_image435
，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
實施例II-61. 一種醫藥組合物，其包含如實施例II-1至II-60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受的賦形劑。
實施例II-62. 一種降低有需要之個體中之K-Ras蛋白含量的方法，該方法包含向該個體投與醫藥組合物，其包含治療有效量之如實施例II-1至II-60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受的賦形劑。
實施例II-63. 如實施例II-62之方法，其中K-Ras蛋白為人類K-Ras4b。
實施例II-63-ii. 如實施例II-62之用途，其中K-Ras蛋白為人類K-Ras4a。
實施例II-64. 一種治療有需要之個體之病症的方法，該方法包含向該個體投與醫藥組合物，其包含治療有效量之如實施例II-1至II-60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受的賦形劑。
實施例II-65. 如實施例II-64之方法，其中該病症為癌症。
實施例II-66. 如實施例II-65之方法，其中癌症為胰臟癌、肺癌、結腸直腸癌、視神經路徑膠質瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、青少年骨髓單核細胞性白血病、惡性周邊神經鞘瘤、胃腸道基質瘤、體抑素瘤、嗜鉻細胞瘤或乳癌。
實施例II-67. 如實施例II-64之方法，其中病症為1型神經纖維瘤、努南症候群、心臟-面部-皮膚症候群或雷吉士症候群。
實施例II-68. 如實施例II-64至II-67中任一項之方法，其中病症與K-Ras之突變相關。
實施例II-69. 如實施例II-1至II-60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係供用於降低有需要之個體中之K-Ras蛋白含量的藥劑之製造使用。
實施例II-70. 如實施例II-69之用途，其中K-Ras蛋白為人類K-Ras4b。
實施例II-70-ii. 如實施例II-69之用途，其中K-Ras蛋白為人類K-Ras4a。
實施例II-71. 如實施例II-1至II-60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係供用於治療有需要之個體之病症的藥劑之製造使用。
實施例II-72. 如實施例II-71之用途，其中該病症為癌症。
實施例II-73. 如實施例II-72之用途，其中癌症為胰臟癌、肺癌、結腸直腸癌、視神經路徑膠質瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、青少年骨髓單核細胞性白血病、惡性周邊神經鞘瘤、胃腸道基質瘤、體抑素瘤、嗜鉻細胞瘤或乳癌。
實施例II-74. 如實施例II-71之用途，其中病症為1型神經纖維瘤、努南症候群、心臟-面部-皮膚症候群或雷吉士症候群。
實施例II-75. 如實施例II-71至II-74中任一項之用途，其中病症與K-Ras之突變相關。
實施例II-76. 如實施例II-1至II-60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於降低有需要之個體中之K-Ras蛋白含量的方法中。
實施例II-77. 如實施例II-76所使用之化合物，其中K-Ras蛋白為人類K-Ras4b。
實施例II-77-ii. 如實施例II-76之用途，其中K-Ras蛋白為人類K-Ras4a。
實施例II-78. 如實施例II-1至II-60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療有需要之個體之病症的方法中。
實施例II-79. 如實施例II-78所使用之化合物，其中該病症為癌症。
實施例II-80. 如實施例II-79所使用之化合物，其中癌症為胰臟癌、肺癌、結腸直腸癌、視神經路徑膠質瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、青少年骨髓單核細胞性白血病、惡性周邊神經鞘瘤、胃腸道基質瘤、體抑素瘤、嗜鉻細胞瘤或乳癌。
實施例II-81. 如實施例II-78所使用之化合物，其中病症為1型神經纖維瘤、努南症候群、心臟-面部-皮膚症候群或雷吉士症候群。
實施例II-82. 如實施例II-78至II-81中任一項所使用之化合物，其中病症與K-Ras之突變相關。 實例
以下實例僅為說明性的且不意欲以任何方式限制本發明之任何態樣。實例 I-1 ：合成 (S )-3-( 乙烯磺醯胺基甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image437
在惰性氛圍下將(R )-3-(胺基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(10.0 g，49.9 mmol)於無水二氯甲烷(180 mL)中之混合物冷卻至0℃。隨著攪拌添加2-氯代乙磺醯氯(4.8 mL，46.2 mmol)，隨後逐步添加Et3 N (13.9 mL，99.9 mmol)，維持溫度低於5℃，得到濃稠白色懸浮液。在0℃攪拌反應混合物1 h，接著添加另外的Et3 N (13.9 mL，99.9 mmol)。使所得橙色懸浮液升溫至室溫且攪拌隔夜。將混合物轉移至分液漏斗，並用1 N HCl (2 × 100 mL)及水(100 mL)洗滌，接著乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在真空下移除溶劑。將殘餘物吸附至矽膠(21 g)上且經由矽膠(2 × 120g濾筒)使用EtOAc/己烷(1:9至7:3)作為溶離劑純化，得到呈油狀物之產物(7.71 g)。Rf (產物) = 0.57 (3:2 EtOAc/己烷，使用KMnO4 染色劑)實例 I-2 ：合成 (S )-N -( 吡咯啶 -3- 基甲基 ) 乙烯磺醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image439
將(S )-3-(乙烯磺醯胺基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.0 g，3.4 mmol)於無水二氯甲烷(40 mL)中之溶液冷卻至0℃。添加三氟乙酸(7.4 mL，68.9 mmol)且在室溫下攪拌混合物2h。將混合物濃縮至乾，得到淡黃色油狀物，其不經進一步純化即使用。使用KMnO4 染色劑以供觀測。實例 I-3 ： 合成包含 吡咯啶基、雜芳基 及 羰基 連接基團之 式 (I) 化合物
Figure 02_image441
向(S )-N -(吡咯啶-3-基甲基)乙烯磺醯胺三氟乙酸鹽(80 mg，0.30 mmol)於MeCN (1.0 mL)中之經攪拌溶液中添加所要雜芳基醯氯(0.26 mmol)於MeCN (0.5 mL)中之溶液，隨後添加Et3 N (0.15 mL，1.1 mmol)。在室溫攪拌反應混合物3h，導致起始物質之消耗(經TLC確認)。粗反應混合物係藉由中壓逆相液相層析，使用20-90% MeCN/H2 O (H2 O移動相含有0.1% TFA)作為溶離劑純化，得到產物。實例 I-4 ： 合成包含 吡咯啶基、雜芳基 及 SO2 連接基團之 式 (I) 化合物
Figure 02_image443
向(S )-N -(吡咯啶-3-基甲基)乙烯磺醯胺三氟乙酸鹽(80 mg，0.30 mmol)於MeCN (1.0 mL)中之經攪拌溶液中添加所要磺醯氯(0.26 mmol)於MeCN (0.5 mL)中之溶液，隨後添加Et3 N (0.15 mL，1.1 mmol)。在室溫攪拌反應混合物3h，導致起始物質之消耗(經TLC確認)。粗反應混合物係藉由中壓逆相液相層析，使用20-90% MeCN/H2 O (H2 O移動相含有0.1% TFA)作為溶離劑純化，得到產物。實例 I-5 ：合成 (S )-3-( 乙烯磺醯胺基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image445
在惰性氛圍下將(R )-3-(胺基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁基酯(25.0 g，116.7 mmol)於無水二氯甲烷(180 mL)中之溶液冷卻至0℃。隨著攪拌添加2-氯代乙磺醯氯(12.1 mL，115.5 mmol)，隨後逐步添加Et3 N (34.8 mL，249.6 mmol)，維持溫度低於5℃，得到濃稠白色懸浮液。在0℃攪拌反應混合物1 h，接著添加另外的Et3 N (34.8 mL，249.6 mmol)。使所得橙色懸浮液升溫至室溫且攪拌隔夜。將混合物轉移至分液漏斗，並用1N HCl (2 × 100 mL)及水(100 mL)洗滌，接著乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在真空下移除溶劑。將殘餘物吸附至矽膠(21 g)上且經由矽膠(2×120g濾筒)使用EtOAc/己烷(1:9至7:3)作為溶離劑純化，得到呈油狀物之產物。Rf (產物) = 0.57 (3:2 EtOAc/己烷；使用KMnO4 以供觀測)實例 I-6 ：合成 (S )-N -( 哌啶 -3- 基甲基 ) 乙烯磺醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image447
將(S )-3-(乙烯磺醯胺基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.0 g，6.6 mmol)於無水二氯甲烷(80 mL)中之溶液冷卻至0℃。添加三氟乙酸(14.2 mL，131.4 mmol)且在室溫攪拌混合物3h。將混合物濃縮至乾，得到淡黃色油狀物，其不經進一步純化即使用。實例 I-7 ：合成 具有 哌啶基、雜芳基 及 羰基 連接基團之式 (I) 化合物
Figure 02_image449
向(S )-N -(哌啶-3-基甲基)乙烯磺醯胺三氟乙酸鹽(84 mg，0.30 mmol)於MeCN (1.0 mL)中之溶液中添加所要雜芳基醯氯(0.26 mmol)於MeCN (0.5 mL)中之溶液，隨後添加Et3 N (0.15 mL，1.1 mmol)。在室溫攪拌反應混合物3h，導致起始物質之消耗(經TLC確認)。粗反應混合物係藉由中壓逆相液相層析，使用20-90% MeCN/H2 O (H2 O移動相含有0.1% TFA)作為溶離劑純化，得到所要產物。實例 I-8 ： 合成具有 哌啶基、雜芳基 及 SO2 連接基團之 式 (I) 化合物
Figure 02_image451
向(S )-N -(哌啶-3-基甲基)乙烯磺醯胺三氟乙酸鹽(84 mg，0.30 mmol)於MeCN (1.0 mL)中之經攪拌溶液中添加所要芳基磺醯氯(0.26 mmol)於MeCN (0.5 mL)中之溶液，隨後添加Et3 N (0.15 mL，1.1 mmol)。在室溫攪拌反應混合物3h，導致起始物質之消耗(經TLC確認)。粗反應混合物係藉由中壓逆相液相層析，使用20-90% MeCN/H2 O (H2 O移動相含有0.1% TFA)作為溶離劑純化，得到所要產物。
下表I-1及表I-2中提供使用與以上實例中所描述之方法類似之方法合成之化合物。 表I-1.合成之化合物
Figure 02_image453
Figure 02_image455
Figure 02_image457
Figure 02_image459
Figure 02_image461
Figure 02_image463
Figure 02_image465
Figure 02_image467
Figure 02_image469
Figure 02_image471
Figure 02_image473
Figure 02_image475
Figure 02_image477
Figure 02_image479
Figure 02_image481
Figure 02_image483
Figure 02_image485
Figure 02_image487
Figure 02_image489
表I-2.合成之化合物
Figure 02_image491
Figure 02_image493
表I-3. 所合成化合物之特徵化 實例 I-9 ： 使用基質輔助雷射脫附 / 電離 - 飛行時間質譜 (MALDI-TOF MS) 之共價修飾分析
使用基質輔助雷射脫附/電離飛行時間質譜(MALDI-TOF MS)評估K-Ras4b 1-188蛋白之合成庫之化合物，其確認許多所合成化合物在C185處之共價標記。
反應 ： 在分析之前新製備含20 µM K-Ras4b (1-188)蛋白(Protein Expression Laboratory, FNLCR/Leidos Biomed.)之20 mM HEPES緩衝液，其含有150 mM NaCl、1 mM MgCl2 ，pH 7.3。將蛋白質之20 µl等分試樣分配於384孔聚丙烯板中，接著將待測試之化合物(0.8 µl，10 mM於DMSO中)添加至不同孔中。對於各分析，藉由將20 µl蛋白質溶液與0.8 µl DMSO或10 mM標準化合物(以下)混合來製備三個空白樣本及三個對照樣本。藉由抽吸混合該等孔之內容物，接著藉由膠蓋密封該板，以2000g 離心1分鐘，並於室溫在黑暗中培育24 h。
Figure 02_image495
標準化合物
靶板預處理 ： 在各分析前，藉由將1 µl含飽和芥子酸之乙腈(ACN)移液至各斑點來預處理MALDI靶板(Bruker MTP 384磨砂鋼BC)。其可改良跨越該板之樣本結晶的均一性，從而增強敏感度。
樣本製備 ： 在上述24 h反應後，將2 µl反應混合物移液至20 µl MALDI基質溶液(芥子酸於含有0.75%三氟乙酸(TFA)之1:1 ACN:水溶液中之飽和溶液)中且沈積於384孔聚丙烯MALDI板上。藉由抽吸混合所得溶液，以2000g 離心1分鐘，接著使用Beckman Coulter Biomek FXP 96/Span-8實驗室自動工作站將2 µl等分試樣分配於上述經預處理之靶板上。在輕度真空下乾燥MALDI靶板以產生具有細晶結構之斑點。
量測 ： 使用線性模式及5至45 kDa之質量範圍對Bruker Daltonics ultraflex III TOF-TOF質譜儀執行MALDI-TOF量測。偵測器增益經設定成×9 (1734 V)，取樣率經設定成1 GS/s，智慧型波束參數集：使用3_中值，且雷射頻率為66.7 Hz。使用常規AutoXecute方法自動收集頻譜。使用模糊控制自動調節雷射功率。峰值選擇範圍經設定為介於20500與23000 Da之間。峰值評估使用半寬度參數集以小於30 Da。模糊控制使用具有最低半寬度1/6×以上臨限值之蛋白質/寡核苷酸方案。在500個拍攝步驟中收集至多1500個畫面。實施動態終止以在峰值強度達到1200之值[任意單位]時完成資料收集。
頻譜處理 ： 藉由SavitzkyGolay演算法，使用12 m/z寬度及六個循環使頻譜平滑。在經設定成11之信雜比臨限值、相對強度臨限值5%、最低強度臨限值50 [任意單位]、峰值寬度20 m/z及TopHat基線減法下使用質心峰值偵測演算法。評估峰值強度及峰值下之面積且記錄介於21,460 Da與23,500 Da之間的所有峰值。 表I-4. 如藉由MALDI所評估的在24 h後用K-Ras4b(1-188) GDP而非TCEP對化合物之修改百分比
Figure 108113485-A0304-0002
 實例 I-10 ：細胞增殖分析
亦使用基於細胞之篩選，使用含有單個RAS轉基因對偶基因之小鼠胚胎纖維母細胞(MEF)細胞株組評估合成庫之化合物。此等MEF係內源性HRAS 、NRAS 及KRAS 空的，且其生長完全依賴於外源性RAS 或經活化MAPK 路徑基因。 藉由添加RAS 基因或其他路徑活化物之反向特異性同功異型物，產生完全依賴於此等基因且維持類似同基因背景之細胞株。所使用之MEF組包括K-Ras4b之所有長軸致癌突變體以及其他Ras同功異型物之野生型對偶基因(例如K-Ras4b G12D、K-Ras4b G12V、K-Ras4b Q61R、H-Ras WT)。對照細胞株為攜載C185S突變之KRAS G12D MEF(防止法呢基之轉譯後修飾)，且經由N端肉豆蔻醯基部分(Myr-K-Ras G12D/C185S)啟用對於K-Ras信號傳導所必要之膜連接。使用CellTiter-Glo® (Promega)量測在合成化合物之存在下的細胞存活率。
使用Multidrop Combi試劑分配器(Thermo)將細胞以根據其倍增時間之密度(對於MEF，通常為1,000個細胞/孔於20 μl中)植入黑壁式384孔板(Greiner, 781091)中。接著在加藥之前將其於37℃在5% CO2 之潮濕氛圍中培育隔夜。使用AccessTM 實驗室工作站(Labcyte®)及Echo 555 (Labcyte®)液體處理器執行對微定量板之化合物及DMSO添加。製備具有化合物及DMSO之源板，且使用Echo 555轉移50 nL化合物、DMSO或組合至適當孔。在化合物添加之後將5 µL完整培養基添加至微定量板之所有孔。各分析中之最高最終化合物濃度在七次至12次稀釋之間為100 µM或50 µM。所有孔中之最終DMSO濃度為0.2%。
將細胞與化合物一起培育72h。一式三份地完成所有條件且實驗執行至少三次。利用CellTiter-Glo (CTG, Promega G7573)發光分析，使用EnVision板式讀取器(PerkinElmer)判定細胞ATP層級(細胞計數之指示符)。
在兩個時間點對板進行採集。在加藥時，用於無化合物添加之各細胞株之一個板接收5 µL培養基且進行採集，以表示在化合物添加時(T0)的細胞群體之量測值。在72 h培育後，使用CTG試劑採集經化合物處理之板，且使用EnVision讀取發光，得到對照生長(C)及經化合物處理之孔(T72)量測值。藉由以下計算生長抑制：
Figure 02_image497
使用Prism 7軟體(GraphPad)產生劑量反應曲線。
觀測到，具有吡咯啶基A環、SO2 連接基團X及苯B環的具有4位置取代之化合物(在苯環之4位置處經取代之吡咯啶-磺醯胺化合物)似乎具有所要生物活性，從而展示對於表現KRAS4b 突變體之MEF細胞株相對Myr-KRAS4b G12D或HRAS 細胞的部分選擇率(例如化合物I-0001105、I-0001114、I-0001289及I-0001543)。
來自關於所選化合物之細胞增殖分析之結果在圖5A置圖5D中製成表(MEF細胞，72h培育，IC50值(µM))。圖8A至圖8C為比較所選化合物之IC50 值的熱圖。在圖8A中，有括號之化合物展現相較於表現HRAS之MEF或表現Myr-KRASG12D/C185S之對照細胞株對於表現KRAS4b 之致癌突變體(諸如G12V、G12D或Q61R)之MEF細胞的合乎需要的選擇率。在圖8C中，有括號之化合物展現在表現KRAS4b G12V 之MEF中相較於在KRAS4a 、 HRAS 或 Myr-KRAS G12D/C185S 細胞中的較高活性。實例 I-11 ：比較性細胞增殖分析
比較KRAS4b G12D MEF株及對照 MEF株Myr-KRAS G12D/C185S細胞在所選之化合物存在下的生長率。對照細胞表現負載C185S突變之KRAS蛋白，該C185S突變防止法呢基進行之轉譯後修飾。經由N端肉豆蔻醯基部分達成Myr-K-Ras G12D/C185S之膜連接。此等細胞中之MAPK信號傳導並不會不同於其他MEF株，包括KRAS4b G12D 。 由於此等細胞中之K-Ras的C185不可用於共價修飾，故在經化合物處理後之任何生長停滯指示脫靶毒性。
細胞係經遞增濃度之化合物(1-100 μM)處理72 h，接著使用CTG (Promega)評定細胞數目。使用GraphPad Prism軟體計算IC50 值，且計算K-Ras4b G12D與Myr-K-Ras G12D/C185之IC50 比率。等於1之IC50 比率指示兩種細胞株對化合物之類似反應。低於1之IC50 比率表明對於K-Ras4b G12D之選擇率。此等值列出於圖6中。
對C185之共價修飾程度(藉由MALDI-TOF MS量測)與所計算之IC50 比率相關。化合物I-0001219、I-0001086、I-0001114、I-0001285、I-0001277、I-0001289、I-0001377、I-0001247、I-0001105、I-0001282、I-0001381、I-0001098、I-0001107展現合乎需要的對C185之共價修飾程度及0.6或更低之IC50 比率，表明目標活性(圖7，曲線圖內之方框)。多個此等化合物為經4取代之類似物。實例 I-12 ： 免疫墨點分析
評估合成庫之某些化合物對細胞膜中之K-Ras定位的作用。
用冰冷PBS沖洗細胞(MEFKRAS Q61R, KRAS G12D 及Myr-KRAS G12D/C185S )三次，並接著利用補充有停止蛋白酶及磷酸酶抑制劑(Thermo Scientific)之冰冷TNE緩衝液在冰上使該等細胞溶解。接著以15,000g 將其離心15分鐘，以收集全細胞溶解物。蛋白質濃度係藉由BCA蛋白分析(Pierce)量測。將每樣本三十微克之總蛋白裝載至4%-12% NuPAGE Bis-Tris梯度凝膠(Life Technologies)且藉由SDS-PAGE分離。將蛋白質轉移至聚偏二氟乙烯(PVDF)膜。將以下抗體用於免疫墨點法：小鼠單株抗K-Ras (Sigma WH0003845M1，純系3B10-2F2)、小鼠抗RAS (Thermo 1862335)、兔抗pERK1/2 (T202/Y204；Cell Signaling Technology 4370)、小鼠抗ERK1/2 (Cell Signaling Technology 4696)、兔抗p-MEK1/2 (S217/221；Cell Signaling Technology 9154)、小鼠抗MEK1/2 (Cell Signaling Technology 4694)、兔抗p-AKT (S473；Cell Signaling Technology 4060)、小鼠抗AKT (Cell Signaling Technology 2920)。黏著斑蛋白(兔抗黏著斑蛋白，Cell Signaling Technology 4650)係用作內參考物。一起偵測到初級抗體與經螢光結合(LI-COR)之二級抗體。圖1描繪展現化合物I-0175對表現K-Ras Q61R、K-Ras G12D或Myr-K-Ras G12D/C185S蛋白質之小鼠胚胎纖維母細胞(MEF)細胞株中之K-Ras含量的作用的免疫墨點。
對於細胞部分分離實驗，將2×105 個細胞(MEFKRAS G12D 、 KRAS G12V 及KRAS WT )接種至10-cm皮氏培養皿上並使起生長24h。添加化合物至培養基直至最終濃度為10-30 μM，持續72h。用冰冷PBS沖洗細胞三次，接著在冰上添加毛地黃皂苷[300 μl 190 μg/ml於溶解緩衝液中(含有75 mM KCl、250 mM蔗糖及停止蛋白酶及磷酸酶抑制劑之PBS (Thermo)] 10 min。接著輕柔地刮擦細胞並在4℃以12,000g離心10 min。移除上澄液(胞溶質溶離份)，且將剩餘丸粒(膜溶離份)再懸浮於100 μl TNE溶解緩衝液(含有150 mM NaCl、5 mM MgCl2 、1% SDS、10%甘油、2.5 mM EDTA之25 mM HEPES緩衝液，補充有停止蛋白酶及磷酸酶抑制劑)中，且在用標準免疫墨點方案處理之前使其培育30 min。使用以下抗體：小鼠單株抗KRAS (Sigma WH0003845M1，純系3B10-2F2)、小鼠抗RAS (Thermo 1862335)、作為用於胞溶質溶離份之內參考物的小鼠抗MEK1/2 (Cell Signaling Technology 4694)及作為膜溶離份之內參考物的兔抗Na,K-ATP酶(Cell Signaling Technology 3010)。圖2描繪展現化合物I-0175對不同MEF細胞株K-Ras4b G12D、K-Ras4b G12V及H-Ras野生型(WT)中之K-Ras膜定位的作用的免疫墨點。「WCL」係指全細胞溶解物。
來自所選化合物之MEF細胞之免疫墨點(西方墨點)分析之結果展示於下表I-5中。 表I-5.西方墨點分析，MEF，DMSO ctrl=100
Figure 108113485-A0304-0003
 實例 I-13 ： KRAS 定位之共焦觀測
表現慢病毒表現載體中之tet-誘導性eGFP-KRAS4b G12D 之HeLa細胞係用於共焦成像。轉基因表現係經200 ng/ml多西環素誘導，緊接著以影像上所描繪之最終濃度直接添加化合物至生長培養基(圖3，影像上之數字指示化合物之特定濃度)。細胞經化合物處理48小時(在24小時重新給藥)。接著細胞係經4%多聚甲醛(Electron Microscopy Sciences)固定，且經1 µg/ml Hoechst (Cell Signaling)及5 µg/ml ConcanavainA-Alexa647 (Thermo Fisher Scientific)對比染色。影像係用在Nikon Eclipse-TI倒置顯微鏡及Plan Apo 20x/0.75 N.A.物鏡上共焦之Crestoptics轉盤採集。在單獨用多西環素誘導KRAS表現48h後或在9至30微莫耳之化合物之存在下拍攝影像。(Dox+)表示對照細胞，展示出在質膜處之GFP螢光，指示KRAS與膜連接。用I-0175處理對質膜處之KRAS4b G12D定位有劑量依賴型效應。圖4描繪在多西環素誘導性系統中化合物I-0176對表現eGFP-KRAS4b G12D之HeLa細胞的作用的共焦影像。實例 I-14 ：小鼠 異種移植實驗
人類胰臟或肺腺癌細胞株係獲自美國菌種保藏中心並且在使用之前根據細胞供應商之方案培養最大4代次。將細胞以70-80%匯合度收集，用磷酸鹽緩衝鹽水洗滌，懸浮於磷酸鹽緩衝鹽水中，並以5 × 106 個細胞/0.2 mL皮下植入至獲自Charles River之NCr nu/nu無胸腺小鼠中。Frederick國家癌症研究實驗室係經國際AAALAC認可且遵循實驗動物護理及使用之公共衛生服務策略。動物護理係根據「Guide for Care and Use of Laboratory Animals」(National Research Council, 1996; National Academy Press, Washington, DC)中所概述之程序提供。在腫瘤達到大約3 mm×3 mm時，小鼠隨機分佈至12個組中以供處理。
將化合物注入至小鼠之尾靜脈中，100 μmol/kg體重，每週3次，持續4週。對照組經生理食鹽水處理。將小鼠稱重，且每週量測腫瘤2次。藉由公式(π/2 × 長度 × 寬度2 )估計腫瘤體積(以mm3 為單位)。幾乎緊接在最後一次處理後將小鼠安樂死。在異氟醚麻醉下收集血液。移除腫瘤且緊接著冷凍以供生物化學分析。實例 II-1 ： 3- 乙烯磺醯胺 類似物之通用合成
Figure 02_image499
上文提供用以產生本文所描述之各種3-乙烯磺醯胺化合物之通用合成。條件：(a) 2-氯代乙磺醯氯, Et3 N, DCM, 0℃ - RT, 18 h；(b) TFA, DCM, 0℃ - RT, 1 h；(c) R-C(O)Cl, Et3 N, DCM, RT, 2 h或R-S(O)2 Cl, Et3 N, DCM, RT 2h。在步驟(c)中，R為芳基(Ar)。實例 II-2 ：合成 (R)-N-( 吡咯啶 -2- 基甲基 ) 乙烯磺醯胺
Figure 02_image501
以上化合物4可在實例II-1中所描述之條件下經各種醯氯及磺醯氯處理，以產生本文所描述之各種2-乙烯磺醯胺化合物。實例 II-3 ： (R)-2-(4-((3-( 乙烯磺醯胺基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 磺醯基 ) 苯基乙醯胺類似物之 通用流程
Figure 02_image503
於室溫向(R)-2-(4-((3-(乙烯磺醯胺基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苯基)乙酸(80 mg，0.196 mmol)、胺(3.76 mg，0.235 mmol)及休尼格氏鹼(103 µl，0.587 mmol)於DMF (500 μL)中之溶液添加HATU (89 mg，0.235 mmol)於DMF (500 μL)中之溶液。將該板置放於攪拌器中隔夜。過濾反應混合物且藉由製備型HPLC (Waters, 鹼性(0.1%碳酸氫銨)，鹼性，phenomenex evo kinetex Prep-C18, 5 µm, 21×50 mm管柱, 2-10% MeCN於水中)純化，得到所要產物。
各種經2取代及3取代之類似物大體上係遵循上文所示之合成途徑合成，包括X-0000749、X-0000750、X-0000751、X-0000752、X-0000753、X-0000754、X-0000755、X-0000763、X-0000774、X-0000775、X-0000776、X-0000777、X-0000778、X-0000781、X-0000953、X-0000951、X-0000802、X-0000803、I-0176、X-0000804、X-0000805、X-0000816、X-0000817、X-0000952、X-0000818、X-0000820、X-0001010、X-0001094、X-0001032、X-0001034、X-0001098、X-0001025、X-0001040、X-0001041、X-0001105及X-0001103。實例 II-4 ：用於合成 各種烷基分支鏈類似物之通用流程
Figure 02_image505
各種經2取代及3取代之分支鏈類似物係大體上遵循上文所示及下文所描述之X-0001302之程序合成。此等類似物包括X-0001131、X-0001132、X-0001133、X-0001289、X-0001290、 X-0001291、X-0001348、X-0001305、X-0001424、X-0001425、X-0001426、X-0001360、X-0001359、X-0001358、X-0001423、X-0001365、X-0001364、X-0001436、X-0001443、X-0001427、X-0001361、X-0001618、X-0001362、X-0001363、X-0001393、X-0001427、X-0001394、X-0001439、X-0001440、X-0001494、X-0001520、X-0001521、X-0001526、X-0001527、X-0001546、X-0001545、X-0001468、X-0001527、X-0001470、X-0001529、X-0001582、X-0001583、X-0001575、X-0001576、X-0001352、X-0001304及X-0001430。
合成 (R)-2-(4-((2-(((( 苯甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯： 於0℃向(R)-(吡咯啶-2-基甲基)胺基甲酸苯甲酯HCl鹽(0.85 g，3.14 mmol)及三乙胺(2.26 mL，15.71 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之經攪拌溶液添加2-(4-(氯磺醯基)苯基)乙酸甲酯(1.16 g，4.71 mmol)且在室溫攪拌反應混合物2 h。用水(50 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓蒸發。經由急驟管柱層析，使用combiflash純化器，以30%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑來純化粗產物，得到呈膠質物質之標題化合物。m/z = 447.2 [M + H]+ ; 產率(0.84 g，60%)。
合成 (R,Z)-2-(4-((2-(((( 苯甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 磺醯基 ) 苯基 )-3- 苯基丙烯酸甲酯： 向密封管中的(R)-2-(4-((2-((((苯甲氧基)羰基)胺基)甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苯基)乙酸甲酯(0.84 g，1.88 mmol)於甲苯(10 mL)中之經攪拌溶液添加苯甲醛(1.9 mL，18.18 mmol)、哌啶(2.4 mL，18.18 mmol)及乙酸(0.5 mL)，且封閉密封管並在100℃攪拌15 h。 冷卻反應混合物，用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮。藉由急驟層析，使用combiflash純化器，以20%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑來純化粗產物，得到呈黃色液體之標題化合物。m/z = 535.2 [M + H]+ ; 產率(0.58 g，58%)。
合成 2-(4-(((R)-2-( 胺基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 磺醯基 ) 苯基 )-3- 苯 基丙酸甲酯：向(R,Z)-2-(4-((2-((((苯甲氧基)羰基)胺基)甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苯基)-3-苯基丙烯酸甲酯(0.35 g，0.65 mmol)於乙酸乙酯(10 mL)中之經攪拌溶液添加鈀/碳(0.05 g，10 wt%)，且於室溫在氫氣囊下攪拌反應混合物15 h。經由Celite ®過濾反應混合物且減壓蒸發濾液，得到呈膠質物質之標題化合物。m/z = 403.3 [M + H]+ ; 產率(0.25 g，粗產物)。
合成 3- 苯基 -2-(4-(((R)-2-( 乙烯磺醯胺基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 丙酸甲酯： 在0℃向2-(4-(((R)-2-(胺基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苯基)-3-苯基丙酸甲酯(0.25 g，0.62 mmol)及三乙胺(0.43 mL，3.1 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之經攪拌溶液添加2-氯乙烷-1-磺醯氯(0.13 mL，1.24 mmol)，且於室溫攪拌反應混合物2 h。用水(25 mL)淬滅反應混合物且用二氯甲烷(3×25 mL)萃取。將經合併之有機層用水(25 mL)、鹽水(25 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓蒸發，得到呈棕色液體之標題化合物。m/z = 493.2 [M + H]+ ; 產率(0.29 g，粗產物)。
合成 3- 苯基 -2-(4-(((R)-2-( 乙烯磺醯胺基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 丙酸： 在0℃向3-苯基-2-(4-(((R)-2-(乙烯磺醯胺基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苯基)丙酸甲酯(0.29 g，0.58 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(5 mL)中之經攪拌溶液添加單水合氫氧化鋰(0.24 g，5.8 mmol)，且在室溫攪拌反應混合物2h。冷卻反應物且減壓蒸發。用冷水(25 mL)稀釋殘餘物且使用檸檬酸飽和溶液酸化至pH約3，並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓蒸發，得到呈黃色膠狀物之標題化合物。m/z = 479.1 [M + H]+ ; 產率(0.22 g，粗產物)。
合成 N-(((2R)-1-((4-(1- 側氧基 -3- 苯基 -1-( 哌啶 -1- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 磺醯基 ) 吡咯啶 -2- 基 ) 甲基 ) 乙烯磺醯胺 (X-0001302) ： 在0℃向3-苯基-2-(4-(((R)-2-(乙烯磺醯胺基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苯基)丙酸(0.22 g，0.46 mmol)、哌啶(0.05 g，0.46 mmol)及三乙胺(0.33 mL，2.3 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之經攪拌溶液添加T3 P (0.44 mL，0.69 mmol，50%於乙酸乙酯中之溶液)，且在室溫攪拌反應混合物30 min。將反應物用水(20 mL)淬滅且用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓蒸發。藉由製備型HPLC，使用具有0.1%氨水溶液作為移動相A及乙腈作為移動相B之Inertsil ODS 3V (250mm × 4.6mm × 5mic)管柱來純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物。產率(0.02 g，8%)。實例 II-5 ： 用於合成各種苯胺類似物之通用流程
Figure 02_image507
上文展示之通用合成途徑係用以合成各種苯胺類似物，諸如X-0001208、X-0001223、X-0001224及X-0001225。實例 II-6 ：用於 各種苯甲胺類似物之通用流程
Figure 02_image509
上文展示之通用合成途徑係用以合成各種苯甲胺類似物，諸如X-0000979、X-000098、X-0000986、X-0001044、X-0001045、X-0001046及X-0001047。實例 II-7 ：用於 脲聯類似物之通用流程
Figure 02_image511
經2取代及3取代之脲聯類似物兩者大體上係遵循上文所展示及下文所描述之X-0001396之程序合成，包括化合物X-0001472、X-0001432、X-0001428及X-0001473。
合成 (R)-((1-((4- 硝基苯基 ) 磺醯基 ) 吡咯啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯： 在0℃向(R)-(吡咯啶-2-基甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.8 g，9.02 mmol)及三乙胺(6.27 mL，45.1 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之經攪拌溶液添加4-硝基苯磺醯氯(2.0 g，9.02 mmol)，且在0℃攪拌反應混合物1 h。將反應物用水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。將經合併之有機層用水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓蒸發。用正戊烷(100 mL)洗滌粗產物，得到呈灰白色固體之標題化合物。m/z = 286.1 [M + H]+ ; 產率(3.0 g，86%)。
合成 (R)-((1-((4- 胺基苯基 ) 磺醯基 ) 吡咯啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯： 於室溫向(R)-((1-((4-硝基苯基)磺醯基)吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(3.0 g，7.78 mmol)於THF (30 mL)中之經攪拌溶液添加鈀/碳(0.3 g，10 % w/w)，且在氫氣囊下氫化反應混合物12 h。經由Celite®床過濾反應混合物，並用THF (30 mL)洗滌。減壓蒸發濾液，得到呈膠質化合物之標題化合物。m/z = 356.0 [M + H]+ ; 產率(2.70 g，粗產物)。
合成 (R)-((1-((4-((4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 胺基 ) 苯基 ) 磺醯基 ) 吡咯啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯： 於0℃向(R)-((1-((4-胺基苯基)磺醯基)吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(2.0 g，5.62 mmol)於1,2二氯乙烷(30 mL)中之經攪拌溶液添加4-(三氟甲基)苯甲醛(1.17 g，6.74 mmol)及乙酸(2.0 mL)。於室溫攪拌反應混合物5h，並接著冷卻至0℃，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.38 g，11.24 mmol)且在室溫攪拌12 h。減壓蒸發反應混合物。經由急驟管柱層析，使用combiflash純化器，以40%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑來純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物。m/z = 514.4 [M + H]+ ; 產率(1.8 g，78%)。
合成 (R)-((1-((4-(3- 異丙基 -1-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 脲基 ) 苯基 ) 磺醯基 ) 吡咯啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯： 在0℃向(R)-((1-((4-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)苯基)磺醯基)吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.7 g，1.36 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之經攪拌溶液添加三光氣(0.6 g，2.02 mmol)及N, N-二異丙基乙胺(1.2 mL，6.8 mmol)，且在0℃攪拌反應混合物0.5 h，並接著添加異丙胺(0.133 mL，1.63 mmol)。在室溫攪拌反應混合物1 h。用水(20 mL)淬滅反應混合物且用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層用水(25 mL)、鹽水(25 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓蒸發。經由急驟管柱層析，使用combiflash純化器，以80%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑來純化粗產物，得到呈膠質化合物之標題化合物。m/z = 499.3 [M + H]+ ; 產率(0.6 g，74%)。
合成 (R)-1-(4-((2-( 胺基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 磺醯基 ) 苯基 )-3- 異丙基 -1-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 脲 HCl 鹽： 在0℃向(R)-((1-((4-(3-異丙基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)脲基)苯基)磺醯基)吡咯啶-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.1 g，0.167 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之經攪拌溶液逐滴添加鹽酸(1.0 mL，4N於二噁烷中)，且在室溫攪拌反應混合物12h。減壓蒸發反應混合物。用二乙醚洗滌殘餘物且乾燥，得到呈白色固體之標題化合物。m/z = 499.3 [M + H]+ ; 產率(0.09 g，粗產物)。
合成 (R)-N-((1-((4-(3- 異丙基 -1-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 脲基 ) 苯基 ) 磺醯基 ) 吡咯啶 -2- 基 ) 甲基 ) 乙烯磺醯胺 (X-0001396) ： 在0℃向(R)-1-(4-((2-(胺基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苯基)-3-異丙基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)脲HCl鹽(0.09 g，0.168 mmol)及三乙胺(0.12 mL，0.84 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之經攪拌溶液添加乙烯磺醯氯(0.026 g，0.21 mmol)，且在0℃攪拌反應混合物0.5h，並接著於室溫攪拌0.5 h。減壓蒸發反應混合物。藉由製備型HPLC，使用具有0.1%三氟乙酸水溶液作為移動相A及乙腈作為移動相B之Kinetex C18 (100mm × 4.6 mm × 2.6μm)管柱來純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物。產率(0.15 g，15%)。實例 II-8 ：合成 N-(((3S)-1-(1-( 哌啶 -3- 基甲基 )-2-((4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 胺基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 羰基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 乙烯磺醯胺鹽酸鹽 (X-0001002 之 HCl 鹽 )
Figure 02_image513
合成 3-(((4-( 甲氧基羰基 )-2- 硝基苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯： 於室溫向1-氟-2-硝基苯(0.1 g，0.52 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之經攪拌溶液添加碳酸鉀(0.14 g，1.04 mmol)及3-(胺基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.13 g，0.62 mmol)，在室溫攪拌反應混合物4 h。用水(10 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層用水(25 mL)、鹽水(25 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓蒸發。經由急驟管柱層析，使用combiflash純化器，以20%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑來純化粗產物，得到呈黃色固體之標題化合物。m/z = 392.1 [M + H]- ; 產率(0.15 g，73%)。
合成 3-(((2- 胺基 -4-( 甲氧基羰基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯： 向3-(((4-(甲氧基羰基)-2-硝基苯基)胺基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.4 g，3.56 mmol)於甲醇(20 mL)中之經攪拌溶液添加鈀/碳(0.5 g，10 wt%)，且於室溫在氫氣氛圍下攪拌反應混合物6 h。經由Celite®過濾反應混合物並用甲醇洗滌，減壓蒸發經合併之濾液。經由急驟管柱層析，使用combiflash純化器，以5%甲醇/二氯甲烷作為溶離劑來純化粗產物，得到呈淺黃色液體之標題化合物。m/z = 364.2 [M + H]+ ; 產率(1.1 g，85%)。
合成 2- 胺基 -1-((1-( 第三丁氧基羰基 ) 哌啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯： 於0℃向3-(((2-胺基-4-(甲氧基羰基)苯基)胺基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.1 g，3.03 mmol)於乙腈(10 mL)及水(3 mL)中之經攪拌溶液添加溴化氰(0.34 g，3.33 mmol)，且在室溫攪拌反應混合物16 h。用水(20 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層用水(25 mL)、鹽水(25 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓蒸發。經由急驟管柱層析，使用combiflash純化器，以5%甲醇/二氯甲烷作為溶離劑來純化粗產物，得到呈綠色液體之標題化合物。m/z = 389.1 [M + H]+ ; 產率(0.8 g，68%)。
合成 1-((1-( 第三丁氧基羰基 ) 哌啶 -3- 基 ) 甲基 )-2-((4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 胺基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯： 於130℃在迪恩-斯塔克冷凝器下將2-胺基-1-((1-(第三丁氧基羰基)哌啶-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(0.8 g，2.06 mmol)及4-(三氟甲基)苯甲醛(0.43 g，2.47 mmol)於甲苯(30 mL)中之經攪拌溶液加熱16 h，且蒸發溶劑，將所得混合物冷卻至0℃，並逐份添加甲醇(20 mL)及硼氫化鈉(0.12 g，5.15 mmol)，並且在室溫攪拌反應混合物4 h。用水(20 mL)淬滅反應混合物，且減壓蒸發甲醇溶劑。用水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將經合併之有機層用水(25 mL)、鹽水(25 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓蒸發。經由急驟管柱層析，使用combiflash純化器，以5%甲醇/二氯甲烷作為溶離劑來純化粗產物，得到呈灰白色固體之標題化合物。m/z = 547.2 [M + H]+ ; 產率(0.3 g，26%)。
合成 1-((1-( 第三丁氧基羰基 ) 哌啶 -3- 基 ) 甲基 )-2-((4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 胺基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸： 在0℃向1-((1-(第三丁氧基羰基)哌啶-3-基)甲基)-2-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(0.3 g，5.49 mmol)於甲醇(5 mL)、四氫呋喃(5 mL)及水(2.5 mL)中之經攪拌溶液添加單水合氫氧化鋰(0.4 g，54.94 mmol)，且在50℃攪拌反應混合物4 h。冷卻反應混合物，用水(20 mL)稀釋且減壓蒸發。用水稀釋殘餘物，使用1N鹽酸酸化至pH約3，且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層用水(25 mL)、鹽水(25 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓蒸發，得到呈綠色固體之標題化合物。m/z = 533.2 [M + H]+ ; 產率(0.28 g，粗產物)。
合成 3-((2-((4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 胺基 )-5-((S)-3-( 乙烯磺醯胺基甲基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯： 在0℃向1-((1-(第三丁氧基羰基)哌啶-3-基)甲基)-2-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(0.28 g，0.52 mmol)及N-(((3S)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)-1l4-吡咯啶-3-基)甲基)乙烯磺醯胺(0.22 g，0.78 mmol)於四氫呋喃(15 mL)中之經攪拌溶液添加三乙胺(0.37 mL，2.63 mmol)及HATU (0.19 g，0.52 mmol)，且在室溫攪拌反應混合物16 h。用水(20 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層用水(25 mL)、鹽水(25 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓蒸發。藉由製備型HPLC，使用0.1%氨水溶液作為移動相A及乙腈作為移動相B來純化粗產物，得到呈綠色固體之標題化合物。m/z = 705.2 [M + H]+ ; 產率(0.14 g，72%)。
合成 N-(((3S)-1-(1-( 哌啶 -3- 基甲基 )-2-((4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 胺基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 羰基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 乙烯磺醯胺鹽酸鹽 (X-0001002 之 HCl 鹽 ) ： 於0℃向3-((2-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)-5-((S)-3-(乙烯磺醯胺基甲基)吡咯啶-1-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.14 g，0.232 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液添加含4N HCl之二噁烷(0.4 mL)，且在室溫攪拌反應混合物2 h。減壓蒸發反應混合物，得到呈灰白色膠質液體之標題化合物。產率(0.1 g，85%)。實例 II-9 ：合成 (S )-N-((1-(1- 甲基 -3-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吲哚 -5- 羰基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 乙烯磺醯胺鹽酸鹽 (X-0001064 之 HCl 鹽 ) ：
Figure 02_image515
除了化合物X-0001064之外，化合物X-0001067、X-0001068、X-0001115、X-0001171、X-0001172、X-0001253、X-0001256、X-0001257、X-0001121及X-0001119亦大體上係遵循以上流程及下文所描述之程序合成。
合成 3-(1-( 第三丁氧基羰基 )-1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 )-1H- 吲哚 -5- 甲酸： 於室溫向1H-吲哚-5-甲酸甲酯(2.0 g，11.40 mmol)於甲醇(20 mL)中之經攪拌溶液添加氫氧化鉀(1.5 g，34.2 mmol)及4-氧代哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.5 g，22.8 mmol)，且加熱混合物以回流16h。反應完成後，濃縮且用水(20 mL)稀釋，並使用溶液(10 mL，pH約6)酸化。過濾所獲得之固體且乾燥，得到呈淺黃色固體之標題化合物。m/z = 341.3 [M - H]+ ; 產率(1.7 g，43%)。
合成 3-(1-( 第三丁氧基羰基 )-1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 )-1H- 吲哚 -5- 甲酸甲酯 ：於0℃向3-(1-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酸(1.5 g，4.38 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(15 mL)中之經攪拌溶液添加碳酸鉀(1.2 g，8.77 mmol)及碘代甲烷(0.4 mL，6.57 mmol)，且使其在室溫攪拌2h。用水(30 mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(2×60 mL)萃取。將經合併之有機層用水(60 mL)、鹽水(60 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓蒸發。使用20%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑對粗產物進行矽膠(60-120)純化，得到呈灰白色固體之標題化合物。m/z = 355.2 [M - H]+ ; 產率(0.7 g，47%)。
合成 3-(1-( 第三丁氧基羰基 )-1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 甲酸甲酯： 於0℃向3-(1-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.5 g，1.40 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之經攪拌溶液添加60%氫化鈉(67 mg，1.68 mmol)及碘代甲烷(0.1 mL，2.1 mmol)，且使其在室溫攪拌3h。將其用水(10 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2 × 30 mL)萃取。將經合併之有機層用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓蒸發，得到呈灰白色固體之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δppm 8.61 (s, 1H), 7.95 (dd,J = 8.8, 1.6 Hz , 1H), 7.31 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.15 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.68 (t,J = 11.2 Hz, 2H), 2.55 (s, 2H), 1.50 (s, 9H): 產率(0.35 g，67%)。
合成 3-(1-( 第三丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 甲酸甲酯： 於室溫向3-(1-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.7 g，1.89 mmol)於四氫呋喃(15 mL)中之經攪拌溶液添加10%鈀/碳(0.2 g)，且在氫氣球壓力下攪拌混合物3 h。經由矽藻土床過濾反應混合物，用乙酸乙酯(50 mL)洗滌。減壓濃縮濾液，得到呈灰白色固體之標題化合物。m/z = 373.2 [M + H]+ ; 產率(0.55 g，78%)。
合成 3-(1-( 第三丁氧基 羰基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 甲酸： 於0℃向3-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H -吲哚-5-甲酸甲酯(0.55 g，1.47 mmol)於(1:1:1)四氫呋喃、甲醇及水(9 mL)的溶劑混合物中之溶液添加單水合氫氧化鋰(0.5 g，11.82 mmol)。在室溫攪拌混合物20 h。反應完成後，減壓濃縮至乾。接著將其用水(5 mL)稀釋且使用檸檬酸溶液(3 mL，p H約6)酸化，並且用乙酸乙酯(2 × 20 mL)萃取。將經合併之有機層用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓蒸發，得到呈灰白色固體之標題化合物。m/z = 357.1 [M - H]+ ; 產率(0.32 g，61%)。
合成 (S)-4-(1- 甲基 -5-(3-( 乙烯磺醯胺基甲基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯： 於0℃向3-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(0.22 g，0.614 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(5 mL)中之經攪拌溶液添加(S )-N-(吡咯啶-3-基甲基)乙烯磺醯胺(0.23 g，1.22 mmol)、六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(0.46g，1.22 mmol)及N -乙基二異丙胺(0.25 mL，1.53 mmol)，且使其在室溫攪拌4h。用水(10 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2 × 25 mL)萃取。將經合併之有機層用水(25 mL)、鹽水(25 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮。使用10%甲醇/乙酸乙酯作為溶離劑對粗產物進行矽膠(60-120)純化，得到呈無色半固體之標題化合物。m/z = 531.2 [M + H]+ ; 產率(0.25 g，78%)。
合成 (S)-N-((1-(1- 甲基 -3-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吲哚 -5- 羰基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 乙烯磺醯胺鹽酸鹽 (X-0001064 之 HCl 鹽 ) ： 於0℃向(S)-4-(1-甲基-5-(3-(乙烯磺醯胺基甲基)吡咯啶-1-羰基)-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.1 g，0.188 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)中之經攪拌溶液逐滴添加含4M HCl之1,4-二噁烷(0.2 mL)，且在室溫攪拌反應混合物2 h。將混合物減壓濃縮至乾。用二乙醚濕磨粗產物，得到呈灰白色固體之標題化合物。產率(0.042 g，48%)。實例 II-10 ： ((R)-N,N- 二甲基 -1-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-5-((2-( 乙烯磺醯胺基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 磺醯基 )-1H- 吲唑 -3- 甲醯胺 (X-0001433)
Figure 02_image517
除X-0001433之外，化合物X-0001434亦大體上遵循以上流程及下文所描述之程序合成。
合成 5- 溴 -1H- 吲唑 -3- 甲酸： 於120℃加熱吲唑-3-甲酸(5.0 g，30.8 mmol)於冰醋酸(250 mL)中之懸浮液，得到澄清溶液。將溶液冷卻至90℃且逐滴添加溴(3.17 mL，61.7 mmol)於冰醋酸(50 mL)中之溶液，並且在90℃加熱反應混合物16 h。將反應混合物冷卻至室溫，倒入冰水中，將所沈澱固體過濾，用水及正戊烷洗滌，並且在高真空下乾燥，得到呈灰白色固體之標題化合物。m/z 241.0 [M + H]+ ; 產率(6 g，81%)。
合成 5- 溴 -N,N- 二甲基 -1H- 吲唑 -3- 甲醯胺： 在45℃加熱5-溴-1H-吲唑-3-甲酸(2 g，8.33 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(2.02 g，12.4 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中之經攪拌溶液1 h。將反應混合物冷卻至室溫，且逐滴添加二甲胺(8.33 mL，20.8 mmol，2M於四氫呋喃中)，並且在室溫攪拌反應混合物3 h。用水(100 mL)淬滅反應物且用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將經合併之有機層用水(100 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓蒸發，得到呈灰白色固體之標題化合物。m/z 270.0 [M + H]+ ; 產率(1.3 g，58%)。
合成 5- 溴 -N,N- 二甲基 -1-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-1H- 吲唑 -3- 甲醯胺： 向經攪拌之含5-溴-N,N-二甲基-1H-吲唑-3-甲醯胺(1.5 g，5.61mmol)之DMF (20 mL)添加碳酸鉀(1.54 g，11.22 mmol)及1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(1.6 g，6.74 mmol)，且在室溫攪拌4小時。用水(200 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取。將經合併之有機層用水(100 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓蒸發。藉由急驟層析，使用combiflash純化器，以28%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑來純化粗產物，得到呈灰白色固體之標題化合物。m/z 425.9 [M + H]+ ; 產率(2.0 g，84%)。
合成 2-3-((3-( 二甲基胺基甲醯基 )-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ) 硫基 ) 丙酸乙基己酯： 向密封管中的5-溴-N,N-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲唑-3-甲醯胺(2.0 g，4.7 mmol)及2-3-巰基丙酸乙基己酯(2.05 g，9.41 mmol)於二噁烷(50 mL)中之經攪拌溶液添加二異丙基乙胺(2.5 mL，14.1 mmol)及4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.136 g，0.23 mmol)，接著用氮氣將反應混合物脫氣5 min，添加Pd2 (dba)3 (0.215 g，0.23 mmol)，且封閉密封管，並且於100℃攪拌15 h。冷卻反應混合物，經由Celite®過濾，且用水稀釋濾液並且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將經合併之有機層用水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮。藉由急驟層析，使用combiflash純化器，以35%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑來純化粗產物，得到呈黃色液體之標題化合物。m/z 564.3 [M + H]+ ; 產率(2.5 g，94%)。
合成 5- 巰基 -N,N- 二甲基 -1-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-1H- 吲唑 -3- 甲醯胺： 於0℃向2-3-((3-(二甲基胺基甲醯基)-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲唑-5-基)硫基)丙酸乙基己酯(2.5 g，4.4 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之經攪拌溶液添加乙醇鈉(2.85 mL，8.8 mmol，21%乙醇溶液)，且在室溫攪拌反應混合物4 h。用1 N鹽酸(25 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮。藉由急驟層析，使用combiflash純化器，以40%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑來純化粗產物，得到呈黃色固體之標題化合物。m/z 380.1 [M + H]+ 。產率(1.5 g，89%)。
合成 3-( 二甲基胺基甲醯基 )-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-1H- 吲唑 -5- 磺醯氯： 向5-巰基-N,N-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲唑-3-甲醯胺(0.40 g，1.0 mmol)於乙腈(10 mL)中之經攪拌溶液添加過氧化氫(0.6 mL，5.27 mmol，30%溶液)，且使反應混合物冷卻至0℃。接著逐滴添加亞硫醯氯(0.35 mL，4.22 mmol)且在室溫攪拌反應混合物2 h。用水(25 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，得到呈白色固體之標題化合物。m/z 446.1 [M + H]+ 。產率(0.3 g，粗產物)。合成 ((R)-N,N- 二甲基 -1-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-5-((2-( 乙烯磺醯胺基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 磺醯基 )-1H- 吲唑 -3- 甲醯胺 (X-0001433) ： 在0℃向(R)-N-(吡咯啶-2-基甲基)乙烯磺醯胺(0.130 g，0.67 mmol)及三乙胺(0.188 mL，1.34 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之經攪拌溶液添加3-(二甲基胺基甲醯基)-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲唑-5-磺醯氯(0.20 g，0.44 mmol)，且在室溫攪拌反應混合物3 h。將反應物用水(25 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。將經合併之有機層用水(25 mL)、鹽水(25 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓蒸發。粗產物係藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之標題化合物。產率(0.080 g，26%)。實例 II-11 ：合成 X-0001495
Figure 02_image519
Figure 02_image521
合成 2- 氯丙 -2- 烯 -1- 磺酸鈉： 向亞硫酸鈉(5.7 g，26.31 mmol)於水(35 ml)中之經攪拌溶液逐滴添加2,3-二氯丙-1-烯(5.0 g，26.31 mmol)，且在120℃攪拌反應混合物3h。減壓蒸發反應混合物，用乙醇(45 mL)稀釋所得粗產物，且將反應混合物回流30 min。過濾反應混合物且冷卻濾液。藉由過濾收集呈白色固體之所沈澱的結晶固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO d6 ) δ 5.44 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.42 (s, 2H); 產率(4g，粗產物)。
合成 2- 氯丙 -2- 烯 -1- 磺醯氯： 在密封管中於120℃劇烈攪拌2-氯丙-2-烯-1-磺酸鈉(0.7 g，40.00 mmol)與五氯化二磷(0.8 g，40.00 mmol)之混合物30 min。冷卻反應混合物且用二氯甲烷(50 mL)稀釋。將有機相用5%碳酸氫鈉溶液(2 × 25 mL)、水(35 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓蒸發，得到呈棕色液體之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO d6 ) δ 5.44 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.45 (s, 2H)。產率(0.5 g，粗產物)。
合成 (R)-2-(4-((2-(((2- 氯烯丙基 ) 磺醯胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 磺醯基 )-3- 氟苯基 )-N-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 乙醯胺： 於0℃向(R)-2-(4-((2-(胺基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-3-氟苯基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺(0.4 g，0.845 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之經攪拌溶液添加三乙胺(0.48 mL，3.382 mmol)及2-氯丙-2-烯-1-磺醯氯(0.17 g，1.014 mmol)，且在室溫攪拌反應混合物1h。用水(30 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取。將經合併之有機層用水(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓蒸發。藉由急驟管柱層析，使用combiflash純化器，以70%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑來純化粗產物，得到呈黃色固體之標題化合物。m/z = 574 [M + H]+ ; 產率(0.12 g，粗產物)
合成 (R)-2-(3- 氟 -4-((2-(( 丙 -1,2- 二烯 -1- 基磺醯胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 磺醯基 ) 苯基 )-N-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 乙醯胺 (X-0001495) ： 向(R)-2-(4-((2-(((2-氯烯丙基)磺醯胺基)甲基) 吡咯啶-1-基)磺醯基)-3-氟苯基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺(0.1 g，0.16 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液添加三乙胺(0.11 mL，0.81 mmol)，且在室溫攪拌反應混合物1h。用水(30 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取。將經合併之有機層用水(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓蒸發。藉由製備型HPLC，使用BEH C18 (50 mm × 2.1 mm × 1.7 mic)管柱，以0.1%甲酸水溶及乙腈作為移動相來純化粗產物，得到呈灰白色固體之標題化合物。實例 II-12 ：合成 X-0001554
Figure 02_image523
Figure 02_image524
合成 (R)-2-(4-((2-((1,1- 二氧離子基異噻唑 -2(3H)- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 磺醯基 ) 苯基 )-N-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 乙醯胺 ：向(R)-2-(4-((2-(((2-氯烯丙基)磺醯胺基)甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苯基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺(0.1 g，0.41 mmol)於乙腈(10 mL)中之經攪拌溶液添加碳酸銫(0.11 g，0.33 mmol)，且在80℃攪拌反應混合物1h。用水(30 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取。將經合併之有機層用水(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓蒸發。藉由急驟管柱層析，使用combiflash純化器，以70%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑來純化粗產物，得到呈灰白色固體之標題化合物。實例 II-13 ：合成 N-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-2-(4-((3-( 乙烯磺醯胺基甲基 ) 苯基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 乙醯胺 (X-0001579)
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合成 (3- 溴苯甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯： 向(3-溴苯基)甲胺鹽酸鹽(2.0 g，0.089 mol)於二氯甲烷中之經攪拌溶液添加三乙胺(1.39 mL，0.010 mol)且攪拌10分鐘。10分鐘後，添加二碳酸二第三丁酯(2.35 g，0.010 mol)且攪拌6h。用水稀釋反應混合物且萃取成二氯甲烷。將經合併之有機層用水(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓蒸發。粗產物係藉由combiflash純化器，以18%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑來純化，得到呈半固體之標題化合物。m/z = 187.9 [M + H]+ ; 產率：(2.2 g，76%)。
合成 (3-((4-(2- 側氧基 -2-((4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 胺基 ) 乙基 ) 苯基 ) 硫基 ) 苯甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯： 向密封管中的2-(4-巰基苯基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺(1.0 g，3.07 mmol)及(3-溴苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.05 g，3.69 mmol)於二噁烷(15 mL)中之經攪拌溶液添加二異丙基乙胺(1.07 mL，6.0 mmol)，接著用氮氣使反應混合物脫氣5 min，接著添加4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.177 g，0.307 mmol)及Pd2 (dba)3 (0.14 g，0.15 mmol)，且封閉密封管，並且在100℃攪拌6 h。冷卻反應混合物，經由Celite®過濾，且用乙酸乙酯(20 mL)洗滌濾液。減壓濃縮濾液。粗產物係藉由combiflash純化器，以40%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑來純化，得到呈黃色固體之標題化合物。m/z = 430.9 [M + H]+ ; 產率：(0.65 g，40 %)
合成 (3-((4-(2- 側氧基 -2-((4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 胺基 ) 乙基 ) 苯基 ) 磺醯基 ) 苯甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ：於0℃向(3-((4-(2-側氧基-2-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)乙基)苯基)硫基)苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.65 g，1.2 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液逐份添加間氯過苯甲酸(0.9 g，3.67 mmol)，且在室溫攪拌反應混合物5h。用碳酸氫鈉飽和溶液(5 mL)淬滅反應混合物且用二氯甲烷(3×10 mL)萃取。將經合併之有機層用水(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓蒸發，得到標題化合物。m/z = 506.8 [M + H]+ ; 產率：(0.35g，粗產物)。
合成 2-(4-((3-( 胺基甲基 ) 苯基 ) 磺醯基 ) 苯基 )-N-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 乙醯胺鹽酸鹽： 於0℃向(3-((4-(2-側氧基-2-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)乙基)苯基)磺醯基)苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.35 g，0.62 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液逐滴添加含4M HCl之二噁烷(3 mL)，且在室溫攪拌反應混合物6h。減壓蒸發反應混合物。用二乙醚洗滌殘餘物且乾燥，得到呈半固體之標題化合物(0.2 g，粗產物)。m/z 462.9 [M + H]+
合成 N-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-2-(4-((3-( 乙烯磺醯胺基甲基 ) 苯基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 乙醯胺 (X-0001579) ： 於0℃向2-(4-((3-(胺基甲基)苯基)磺醯基)苯基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)乙醯胺鹽酸鹽(0.2 g，0.4 mmol)、三乙胺(0.17mL，1.2 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之經攪拌溶液添加2-氯乙烷-1-磺醯氯(0.08 mL，8.0 mmol)，且於0℃攪拌反應混合物0.5 h並於室溫攪拌0.5 h。減壓蒸發反應混合物。粗產物係藉由製備型HPLC，使用X bridge (250mm × 4.6mm × 5mic)管柱，以0.1%氨水溶液及乙腈作為移動相純化，得到呈白色固體之標題化合物。產率(0.03 g，14%)。實例 II-14 ：其他化合物
下表II-1中提供使用與以上實例中所描述之方法類似之方法合成的其他化合物。下表II-2中提供化合物之特徵化。表 II-1 .其他合成之化合物
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表 II-2 .所合成化合物之特徵化
Figure 108113485-A0304-0004
使用基於細胞之增殖分析，使用小鼠胚胎纖維母細胞(MEF)細胞株組，大體上遵循以上實例I-10中所展示之程序評估化合物。評估結果係作為IC50值展示於表II-3至II-6中。表 II-3 .使用基於細胞之增殖分析評估所選化合物(n=1；IC50單位為µM)。
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 表 II-4. 使用基於細胞之增殖分析評估所選化合物。SD=標準差(±)；n = 重複數目；IC50為平均值(以µM為單位)。
Figure 108113485-A0304-0006
 表 II-5. 使用基於細胞之增殖分析評估所選化合物。SD=標準差(±)；n = 重複數目；IC50為平均值(以µM為單位)。
Figure 108113485-A0304-0007
 表 II-6. 使用基於細胞之增殖分析評估所選化合物。SD=標準差(±)；n = 重複數目；IC50為平均值(以µM為單位)。
Figure 108113485-A0304-0008
圖9中呈現在所選化合物之間比較基於細胞之增殖資料的熱圖，其中表格概述圖10中之熱圖資料。
亦大體上遵循以上實例I-9中所展示之程序評估所選化合物之使用MALDI的蛋白質標記。結果呈現於下表II-7中。表 II-7. 如 藉由MALDI (20:1, 24 h)評估之K-Ras4b(1-188) GDP之標記。SD=標準差(±)；n = 重複數目
Figure 108113485-A0304-0009
可參考結合隨附圖式進行之以下描述理解本申請。
圖1描繪展現化合物I-0175對表現KRAS Q61R 、KRAS G12D 或Myr-KRAS G12D/C185S 基因之小鼠胚胎纖維母細胞(MEF)細胞株中之K-Ras含量的作用的免疫墨點。細胞經化合物(I-0175)或對應體積的DMSO (D)處理且使其未經處理(0)。七十二小時後開始處理，溶解細胞，接著藉由SDS-PAGE分解30微克總蛋白溶解物，接著用如實驗部分中所描述之抗體進行免疫墨點法。
圖2描繪展現化合物I-0175對不同MEF細胞株K-Ras4b G12D、K-Ras4b G12V及H-Ras野生型(WT)中之K-Ras膜定位的作用的免疫墨點。「WCL」係指全細胞溶解物。細胞經12.5或25 μM之I-0175或體積對應於最高化合物劑量(D)之DMSO處理。七十二小時後開始處理，使用蔗糖緩衝液中之毛地黃皂苷部分分離細胞(依照實驗部分中提供之方案)。對應胞溶質及膜溶解物(30 μg蛋白質)係藉由SDS-PAGE分解，接著進行免疫墨點法。抗MEK抗體係用作胞溶質溶離份內參考物且抗Na/K ATP酶抗體用作膜溶離份之對照。
圖3描繪化合物I-0175對K-Ras4b在HeLa細胞中之細胞膜定位的作用的共焦影像。
圖4描繪在多西環素誘導性系統中化合物I-0176對表現eGFP-KRAS4b G12D 之HeLa細胞的作用的共焦影像。KRAS 基因表現係藉由多西環素誘導，緊接著添加面板上所描繪之濃度的化合物I-0176。化合物I-0176之存在減少K-Ras膜定位。
圖5A至圖5D描繪在72 h培育後利用所選化合物在MEF細胞中進行細胞增殖分析之結果(IC50 值，µM)。
圖6為列出所選化合物在G12D中相比在Myr-G12D MEF中之IC50 比率的表格。
圖7為比較對C185之共價修飾之程度(藉由MALDI-TOF MS量測)與針對所選化合物計算之(K-Ras4b G12D與Myr-K-Ras G12D/C185 MEF)之IC50 比率的曲線圖。
圖8A至圖8C為表示所選化合物在小鼠胚胎纖維母細胞(MEF)中之IC50 值的熱圖。數字表述IC50 值，其中最低IC50 (黑色)指示最高敏感度。在圖8A中，有括號之化合物展現相較於表現HRAS 之MEF或表現Myr-KRASG12D/C185S 之對照細胞株對於表現KRAS4b 之致癌突變體(諸如G12V、G12D或Q61R)之MEF細胞的合乎需要的選擇率。在圖8C中，有括號之化合物展現在表現KRAS4b G12V 之MEF中相較於在KRAS4a 、 HRAS 或 Myr-KRAS G12D/C185S 細胞中的較高活性。
圖9為表示所選化合物在表現蛋白質K-Ras4b G12D、K-Ras4b G12V、Myr-K-Ras G12D/C185S或Myr-K-Ras G12V/C185S之MEF細胞中的IC50 值的熱圖。
圖10為概述圖9中所顯示之資料的表格。
Figure 01_image001

Claims (82)

  1. 一種式(X)化合物：
    Figure 03_image001
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Rx1 、Rx2 及Rx3 獨立地為氫、-CN或烷基；或Rx2 及Rx3 一起形成烯基；或Rx1 及Rx2 與其所連接之碳原子一起形成雜芳基、雜環烯基或環烯基；或Ra1 及Rx2 與其所連接之原子一起形成雜環烯基；其中各烷基、烯基、雜芳基、雜環烯基及環烯基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基及-ORx4 ，其中各Rx4 獨立地為H、烷基或鹵烷基； A為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基； B為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基； X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-、-C(O)-、或-C(Ra6 )2 -，其中當A為哌啶基且B為苯基時，X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-或-C(Ra6 )2 -； 各Ra6 獨立地為氫、鹵基、烷基或鹵烷基； Ra46 為氫或烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基及=O； Ra1 為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基，其中當Ra1 為烷基或鹵烷基時，X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-或-C(O)-； Ra2 及Ra3 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NRa7 Ra8 、-ORa9 及-SO2 Ra10 ，其中當A為苯基時，Ra2 及Ra3 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、環烷基、雜環烷基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NRa7 Ra8 、-ORa9 及-SO2 Ra10 ； 其中各烷基、環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Ra4 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NRa7 Ra8 、-ORa9 、=O、-SRa47 及-SO2 Ra10 ，其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Ra7 、Ra8 、Ra9 、Ra10 及Ra47 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、雜環烷基或鹵雜環烷基； 或Ra2 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 或Ra3 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 或Ra1 及Ra2 與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其未經取代或經一或多個鹵基取代； 或Ra2 及Ra3 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 或，當X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -或-C(S)-時，Ra1 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其未經取代或經一或多個鹵基取代； 或，當X為-C(O)-時，Ra1 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成具有環A之螺環，其中該螺環未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Ra5 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、烯基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、炔基、-NO2 、-CN、-SO2 NRa48 Ra49 、-NRa11 Ra12 、-ORa13 、-SO2 Ra14 、=O及-SRa15 ， 其中各烯基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORa16 、=O、-NRa17 Ra18 、-CN、-SF5 、-SO2 NRa50 Ra51 、-SRa52 、-SO2 Ra53 及Ra35 ，其中各Ra35 獨立地為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORa19 、=O、-NRa20 Ra21 、-CN、-SF5 、-SO2 NRa54 Ra55 、-SRa56 、-SO2 Ra57 及Ra58 ，其中各Ra58 獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各Ra11 、Ra12 、Ra13 、Ra14 、Ra15 、Ra16 、Ra17 、Ra18 、Ra19 、Ra20 、Ra21 、Ra48 、Ra49 、Ra50 、Ra51 、Ra52 、Ra53 、Ra54 、Ra55 、Ra56 及Ra57 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、炔基或鹵炔基； 其中Ra11 、Ra12 、Ra13 、Ra16 、Ra17 、Ra18 、Ra19 、Ra20 、Ra21 、Ra35 、Ra54 及Ra55 之各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基以及Ra58 之各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-CN、芳基、雜芳基、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、-NRa22 Ra23 、-ORa24 及-SF5 ； 其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、炔基、鹵基、-CN、-SF5 、=O、-NRa36 Ra37 、-NRa38 C(O)Ra39 、-ORa40 及Ra59 ，其中各Ra59 獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，且其中各Ra59 係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、-NH2 、-SF5 、-OH、-O-烷基、-O-鹵烷基、鹵基、烷基及鹵烷基； 各Ra22 、Ra23 、Ra24 、Ra36 、Ra37 、Ra38 及Ra39 獨立地為氫、烷基或鹵烷基； 其中各烷基或鹵烷基或Ra22 及Ra23 係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基，其中之各者係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、-O-烷基、-O-鹵烷基、鹵基、烷基及鹵烷基； 各Ra40 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、芳基或雜芳基，其中各芳基或雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、-O-烷基、-O-鹵烷基、鹵基、烷基及鹵烷基； m為0至13之整數；及 n為0至11之整數。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式(X-I)之化合物：
    Figure 03_image573
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為4員至10員雜環烷基，且B、X、Rx1 、Rx2 、Rx3 、Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra5 、m及n係針對式(X)所定義。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式(X-A)之化合物：
    Figure 03_image575
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0至7之整數，且B、X、Rx1 、Rx2 、Rx3 、Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra5 及n係針對式(X)所定義。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式(X-C)之化合物：
    Figure 03_image577
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0至7之整數，且B、X、Rx1 、Rx2 、Rx3 、Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra5 及n係針對式(X)所定義。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式(X-B)之化合物：
    Figure 03_image579
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Y為-C(Ra45 )2 -、-S(O)r -、-O-或-N(Ra45 )-，其中各Ra45 獨立地為氫或Ra4 ； X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-、-C(O)-、或-C(Ra6 )2 -，其中當Y為-CH2 -且B為苯基時，X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-或-C(Ra6 )2 -； r為0、1或2； p為0至7之整數； 且B、Rx1 、Rx2 、Rx3 、Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra5 、Ra6 、Ra46 及n係針對式(X)所定義。
  6. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式(I)化合物：
    Figure 03_image581
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為4員至8員雜環烷基； B為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基； X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-、-C(O)-、或-C(Ra6 )2 -，其中當A為哌啶基且B為苯基時，X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-或-C(Ra6 )2 -； 各Ra6 獨立地為氫、鹵基、烷基或鹵烷基； Ra46 為氫或烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基及=O； Ra1 為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基，其中當Ra1 為烷基或鹵烷基時，X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-或-C(O)-； Ra2 及Ra3 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NRa7 Ra8 、-ORa9 及-SO2 Ra10 ，其中各烷基、環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Ra4 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NRa7 Ra8 、-ORa9 、=O、-SRa47 及-SO2 Ra10 ，其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Ra7 、Ra8 、Ra9 、Ra10 及Ra47 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、雜環烷基或鹵雜環烷基； 或兩個至四個Ra4 與其所連接之原子一起形成芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其中該芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 或Ra2 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 或Ra3 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 或Ra1 及Ra2 與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其未經取代或經一或多個鹵基取代； 或Ra2 及Ra3 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 或，當X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -或-C(S)-時，Ra1 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Ra5 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、炔基、-NO2 、-CN、-SO2 NRa48 Ra49 、-NRa11 Ra12 、-ORa13 、-SO2 Ra14 、=O及-SRa15 ， 其中各環烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORa16 、=O、-NRa17 Ra18 、-CN、-SF5 、-SO2 NRa50 Ra51 、-SRa52 、-SO2 Ra53 及Ra35 ，其中各Ra35 獨立地為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORa19 、=O、-NRa20 Ra21 、-CN、-SF5 、-SO2 NRa54 Ra55 、-SRa56 、-SO2 Ra57 及Ra58 ，其中各Ra58 獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各Ra11 、Ra12 、Ra13 、Ra14 、Ra15 、Ra16 、Ra17 、Ra18 、Ra19 、Ra20 、Ra21 、Ra48 、Ra49 、Ra50 、Ra51 、Ra52 、Ra53 、Ra54 、Ra55 、Ra56 及Ra57 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、炔基或鹵炔基； 其中Ra11 、Ra12 、Ra13 、Ra16 、Ra17 、Ra18 、Ra19 、Ra20 、Ra21 及Ra35 之各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基以及Ra58 之各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-CN、芳基、雜芳基、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、-NRa22 Ra23 、-ORa24 及-SF5 ； 其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、炔基、鹵基、-CN、-SF5 、=O、-NRa36 Ra37 、-NRa38 C(O)Ra39 、-ORa40 及Ra59 ，其中各Ra59 獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，且其中各Ra59 係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、-NH2 、-SF5 、-OH、-O-烷基、-O-鹵烷基、鹵基、烷基及鹵烷基； 各Ra22 、Ra23 、Ra24 、Ra36 、Ra37 、Ra38 、Ra39 及Ra40 獨立地為氫、烷基或鹵烷基； m為0至13之整數；及 n為0至11之整數。
  7. 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為4員至8員雜環烷基； B為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基； X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-、-C(O)-、或-C(Ra6 )2 -，其中當A為哌啶基且B為苯基時，X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-或-C(Ra6 )2 -； 各Ra6 獨立地為氫、鹵基、烷基或鹵烷基； Ra46 為氫或烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基及=O； Ra1 為氫、烷基或環烷基，其中當Ra1 為烷基時，X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-或-C(O)-； Ra2 及Ra3 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NRa7 Ra8 、-ORa9 及-SO2 Ra10 ，其中各烷基、環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Ra4 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NRa7 Ra8 、-ORa9 、=O、-SRa47 及-SO2 Ra10 ，其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Ra7 、Ra8 、Ra9 、Ra10 及Ra47 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基； 或兩個至四個Ra4 與其所連接之原子一起形成芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基； 或Ra2 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基； 或Ra3 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基； 或Ra1 及Ra2 與其所連接之原子一起形成雜環烷基； 或Ra2 及Ra3 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基； 或，當X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -或-C(S)-時，Ra1 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成雜環烷基； 各Ra5 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、炔基、-NO2 、-CN、-SO2 NRa48 Ra49 、-NRa11 Ra12 、-ORa13 、-SO2 Ra14 、=O及-SRa15 ， 其中各環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORa16 、=O、-NRa17 Ra18 、-CN、-SF5 、-SO2 NRa50 Ra51 、-SRa52 、-SO2 Ra53 及Ra35 ，其中各Ra35 獨立地為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各芳基、雜芳基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-SF5 及Ra35 ，其中Ra35 獨立地為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORa19 、=O、-NRa20 Ra21 、-CN、-SF5 、-SO2 NRa54 Ra55 、-SRa56 、-SO2 Ra57 及Ra58 ，其中各Ra58 獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各Ra14 、Ra15 、Ra16 、Ra17 、Ra18 、Ra48 、Ra49 、Ra50 、Ra51 、Ra52 、Ra53 、Ra54 、Ra55 、Ra56 及Ra57 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基； 各Ra11 、Ra12 、Ra19 、Ra20 及Ra21 獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基； 各Ra13 獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基或炔基； 其中Ra11 、Ra12 、Ra13 、Ra19 、Ra20 、Ra21 及Ra35 之各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基以及Ra58 之各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-CN、芳基、雜芳基、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、-NRa22 Ra23 、-ORa24 及-SF5 ； 其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、炔基、鹵基、-CN、-SF5 、=O、-NRa36 Ra37 、-NRa38 C(O)Ra39 、-ORa40 及Ra59 ，其中各Ra59 獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，且其中各Ra59 係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、-NH2 、-SF5 、-OH、-O-烷基、-O-鹵烷基、鹵基、烷基及鹵烷基 各Ra22 、Ra23 、Ra24 、Ra36 、Ra37 、Ra38 、Ra39 及Ra40 獨立地為氫、烷基或鹵烷基； m為0至13之整數；及 n為0至11之整數。
  8. 如請求項6或7之化合物，其中該化合物為式(I-A)之化合物：
    Figure 03_image583
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0至7之整數，且B、X、Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra5 及n係針對式(I)所定義。
  9. 如請求項6或7之化合物，其中該化合物為式(I-B)之化合物：
    Figure 03_image585
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Y為-C(Ra45 )2 -、-S(O)r -、-O-或-N(Ra45 )-，其中各Ra45 獨立地為氫或Ra4 ； X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-、-C(O)-、或-C(Ra6 )2 -，其中當Y為-CH2 -且B為苯基時，X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRa46 -、-C(S)-或-C(Ra6 )2 -； r為0、1或2； p為0至7之整數； 且B、Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra5 、Ra6 、Ra46 及n係針對式(I)所定義。
  10. 如請求項5或9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為-CH2 -。
  11. 2、6或7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為5員或6員雜環烷基。
  12. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為5員或6員雜芳基。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為雜芳基、環烷基或雜環烷基。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為5員或6員雜環烷基或5員或6員雜芳基，且其中該雜環烷基或雜芳基包含一個至三個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。
  15. 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為9員或10員雙環雜芳基，其包含一個至三個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。
  16. 如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為(C9 -C10 )雙環芳基。
  17. 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為(C5 -C10 )環烷基。
  18. 如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為苯基。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個Ra5 為： 未經取代或經取代之烷基，其中該烷基為分支鏈烷基； -NRa11 Ra12 ，其中Ra11 及Ra12 中之至少一者不為氫；或 (C1 -C2 )烷基，其經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、-NRa20 Ra21 及Ra58 ，其中Ra58 為雜環烷基且Ra20 及Ra21 中之至少一者不為氫。
  20. 如請求項19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ra11 及Ra12 兩者均不為氫。
  21. 如請求項19或20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ra11 及Ra12 中之至少一者為經取代烷基。
  22. 如請求項19至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ra11 為經芳基取代之烷基，其中該芳基係未經取代或經取代的。
  23. 如請求項19至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ra12 係經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代的烷基：=O、-NRa22 Ra23 、-ORa24 及雜環烷基，其中雜環烷基係獨立地未經取代或經取代的。
  24. 如請求項19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個Ra5 為經-NRa20 Ra21 取代之C1 -烷基，其中Ra20 及Ra21 中之至少一者不為氫。
  25. 如請求項19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個Ra5 為經=O及-NRa20 Ra21 取代之C2 -烷基，其中Ra20 及Ra21 中之至少一者不為氫。
  26. 如請求項19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個Ra5 為經取代烷基，其中該烷基為異丙基，其中該異丙基經兩個或更多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、-NRa20 Ra21 、-ORa19 及Ra58 ； 其中Ra58 之各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基、炔基、-CN及=O，且其中各烷基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代。
  27. 如請求項19或24至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ra20 及Ra21 係獨立地選自由以下組成之群： 氫； 未經取代或經取代之環烷基； 未經取代或經取代之雜環烷基；及 烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-NRa22 Ra23 、-ORa24 、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基，其中各芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基、鹵烷基及-NRa36 Ra37 ；及 其中Ra20 及Ra21 中之至少一者不為氫。
  28. 如請求項27之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ra20 及Ra21 兩者均不為氫。
  29. 如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中一或多個Ra5 為-NRa11 Ra12 ，其中： Ra11 為經芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基取代之C1 -烷基；及 Ra12 為氫或烷基，其中該烷基經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、芳基、雜芳基、-NRa22 Ra23 及-ORa24 ； 其中各芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基及鹵烷基。
  30. 如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中一或多個Ra5 為式(a)之經取代烷基：
    Figure 03_image587
    ， 其中： w為0或1； Ra20 及Ra21 係獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基， 其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-NRa22 Ra23 、-ORa24 、烷基、芳基及雜芳基； 其中各烷基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代；且各芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基及鹵烷基。
  31. 如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中一或多個Ra5 為烷基，其中該烷基為異丙基，其中該異丙基之各端甲基係獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、-NRa20 Ra21 、-ORa19 及Ra58 ； 其中Ra58 之各芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、-CN、炔基、鹵基及烷基，且其中各烷基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代。
  32. 如請求項31之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該異丙基之一個端甲基經苯基取代，其中該苯基未經取代或經一個至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基及鹵烷基。
  33. 如請求項31或32之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該異丙基之一個端甲基經=O及-NRa20 Ra21 或=O及Ra58 取代，其中Ra58 為雜環烷基，其中該雜環烷基係未經取代或經取代的。
  34. 如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中一或多個Ra5 係獨立地選自由以下組成之群：鹵基；-O-(C1 -C4 )烷基，其未經取代或經一或多個氟或氯取代；苯基；雜芳基；雜環烷基；-SO2 NH2 ；-NO2 ；-CN；(C3 -C6 )環烷基，其未經取代或經一或多個氟或氯取代；及(C1 -C6 )烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )雜環烷基、芳基、雜芳基、鹵基、-OH、-O-(C1 -C4 )烷基、=O、-NRa20 Ra21 及-CN。
  35. 如請求項1至3或19至34中任一項之化合物，其中該化合物為式(X-A-i)之化合物：
    Figure 03_image589
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0至7之整數，且X、Rx1 、Rx2 、Rx3 、Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 及Ra5 係如式(X)中所定義。
  36. 如請求項6至8或19至34中任一項之化合物，其中該化合物為式(I-A-i)之化合物：
    Figure 03_image591
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0至7之整數。
  37. 2、4或19至34中任一項之化合物，其中該化合物為式(X-C-i)之化合物：
    Figure 03_image593
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0至7之整數，且X、Rx1 、Rx2 、Rx3 、Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 及Ra5 係如式(X)中所定義。
  38. 如請求項1至18或34至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ra5 中之至少一者為：
    Figure 03_image595
    Figure 03_image597
    ， 其中： Ra25 為氫、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基； 其中該烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、=O、-ORa28 、-SF5 及-NRa29 Ra30 ； 其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、炔基、鹵基、-SF5 、=O、-ORa31 、-NRa41 Ra42 、-NRa43 C(O)Ra44 、環烷基及雜環烷基，其中各環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、鹵基、-OH及-SF5 ； 各Ra26 及Ra27 獨立地為氫、鹵基或烷基； 其中各烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-ORa32 及-NRa33 Ra34 ； 其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、鹵烷基、烷基、-OH、=O及-SF5 ； 或連接至同一原子之一個Ra26 及一個Ra27 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Ra28 、Ra29 、Ra30 、Ra31 、Ra32 、Ra33 、Ra34 、Ra41 、Ra42 、Ra43 及Ra44 獨立地為氫、烷基或鹵烷基； 且q為1或2。
  39. 如請求項38之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中q為1且Ra26 為氫。
  40. 如請求項1至18或34至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個Ra5 為雜芳基或雜環烷基，其中該雜芳基或雜環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、-SF5 及Ra35 。
  41. 如請求項40之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ra35 為經芳基或雜芳基取代之烷基，其中該芳基或雜芳基未經取代或經鹵烷基或-SF5 取代。
  42. 如請求項1至41中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ra2 及Ra3 與其所連接之原子一起形成(C3 -C5 )環烷基或3員至5員雜環烷基。
  43. 如請求項1至41中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為-S(O)2 -，且Ra1 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成3員至6員雜環烷基。
  44. 如請求項1至41中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ra2 及一個Ra4 與其所連接之原子一起形成(C3 -C6 )環烷基或3員至6員雜環烷基。
  45. 如請求項1至41或43中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ra2 及Ra3 各自為氫。
  46. 如請求項1至42、44或45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為-S(O)2 -。
  47. 如請求項1至42、44或45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為-C(O)-。
  48. 如請求項1至42、44或45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為-CH2 -。
  49. 如請求項1至34或38至48中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為1或2。
  50. 2、6、7、11至34、或38至49中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為0。
  51. 如請求項3至5、8至10、或13至49中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0。
  52. 如請求項1至12、19至34、38至48、50或51中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為苯基且n為0至5之整數。
  53. 2、6、7、19至34、或38至41中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為6員雜環烷基，B為苯基，且n為0至5之整數。
  54. 如請求項1至5、10至35、或37至53中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rx1 為氫。
  55. 如請求項1至5、10至35、37至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rx2 及Rx3 為氫。
  56. 如請求項1至5、10至35、或37至55中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rx1 、Rx2 及Rx3 中之一者為未經取代或經取代之烷基。
  57. 如請求項1之化合物，其中該化合物為：
    Figure 03_image599
    Figure 03_image601
    Figure 03_image603
    ，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  58. 如請求項1或6之化合物，其中該化合物為：
    Figure 03_image605
    Figure 03_image607
    Figure 03_image609
    ，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  59. 如請求項1或6之化合物，其中該化合物為：
    Figure 03_image611
    Figure 03_image613
    ，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  60. 如請求項1之化合物，其中該化合物為：
    Figure 03_image615
    Figure 03_image617
    ，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  61. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  62. 一種降低有需要之個體中之K-Ras蛋白之含量的方法，該方法包含向該個體投與醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  63. 如請求項62之方法，其中該K-Ras蛋白為人類K-Ras4b。
  64. 一種治療有需要之個體之病症的方法，該方法包含向該個體投與醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  65. 如請求項64之方法，其中該病症為癌症。
  66. 如請求項65之方法，其中該癌症為胰臟癌、肺癌、結腸直腸癌、視神經路徑膠質瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、青少年骨髓單核細胞性白血病、惡性周邊神經鞘瘤、胃腸道基質瘤、體抑素瘤、嗜鉻細胞瘤或乳癌。
  67. 如請求項64之方法，其中該病症為1型神經纖維瘤、努南(Noonan)症候群、心臟-面部-皮膚症候群或雷吉士(Legius)症候群。
  68. 如請求項64至67中任一項之方法，其中該病症與K-Ras之突變相關。
  69. 一種如請求項1至60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係供用於降低有需要之個體中之K-Ras蛋白之含量的藥劑之製造使用。
  70. 如請求項69之用途，其中該K-Ras蛋白為人類K-Ras4b。
  71. 一種如請求項1至60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係供用於治療有需要之個體之病症的藥劑之製造使用。
  72. 如請求項71之用途，其中該病症為癌症。
  73. 如請求項72之用途，其中該癌症為胰臟癌、肺癌、結腸直腸癌、視神經路徑膠質瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、青少年骨髓單核細胞性白血病、惡性周邊神經鞘瘤、胃腸道基質瘤、體抑素瘤、嗜鉻細胞瘤或乳癌。
  74. 如請求項71之用途，其中該病症為1型神經纖維瘤、努南症候群、心臟-面部-皮膚症候群或雷吉士症候群。
  75. 如請求項71至74中任一項之用途，其中該病症與K-Ras之突變相關。
  76. 一種如請求項1至60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於降低有需要之個體中之K-Ras蛋白之含量的方法中。
  77. 如請求項76所使用之化合物，其中該K-Ras蛋白為人類K-Ras4b。
  78. 一種如請求項1至60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療有需要之個體之病症的方法中。
  79. 如請求項78所使用之化合物，其中該病症為癌症。
  80. 如請求項79所使用之化合物，其中該癌症為胰臟癌、肺癌、結腸直腸癌、視神經路徑膠質瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、青少年骨髓單核細胞性白血病、惡性周邊神經鞘瘤、胃腸道基質瘤、體抑素瘤、嗜鉻細胞瘤或乳癌。
  81. 如請求項78所使用之化合物，其中該病症為1型神經纖維瘤、努南症候群、心臟-面部-皮膚症候群或雷吉士症候群。
  82. 如請求項78至81中任一項所使用之化合物，其中該病症與K-Ras之突變相關。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11202113129UA (en) 2019-05-31 2021-12-30 Ikena Oncology Inc Tead inhibitors and uses thereof
JP2022534425A (ja) 2019-05-31 2022-07-29 イケナ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｔｅａｄ阻害剤およびその使用
BR112022025550A2 (pt) 2020-06-18 2023-03-07 Revolution Medicines Inc Métodos para retardar, prevenir e tratar resistência adquirida aos inibidores de ras
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
US20240066027A1 (en) * 2020-12-03 2024-02-29 Domain Therapeutics Novel par-2 inhibitors
EP4387965A2 (en) 2021-08-18 2024-06-26 ChemoCentryx, Inc. Aryl sulfonyl compounds as ccr6 inhibitors
EP4387609A2 (en) 2021-08-18 2024-06-26 ChemoCentryx, Inc. Aryl sulfonyl (hydroxy) piperidines as ccr6 inhibitors
WO2024020101A1 (en) * 2022-07-21 2024-01-25 The Regents Of The University Of California Prostaglandin e synthase 3 (ptges3) inhibiting compounds

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3526638A (en) * 1967-10-05 1970-09-01 Smithkline Corp Substituted 3,4-dihydro-1h-2,1,5-benzothiadiazocine-2,2-dioxides
ATE443701T1 (de) * 2004-01-16 2009-10-15 Wyeth Corp Heterocyclische, ein azol enthaltende sulfonamidinhibitoren der beta-amyloid-produktion
RU2458051C2 (ru) * 2005-11-24 2012-08-10 ДОМПЕ ФА.Р.МА С.п.А. (r)-арилалкиламинопроизводные и содержащие их фармацевтические композиции
TW200831092A (en) * 2006-12-21 2008-08-01 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
EP3401314B1 (en) * 2013-03-15 2023-11-08 Araxes Pharma LLC Covalent inhibitors of kras g12c
US9227978B2 (en) * 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
AU2016258192B2 (en) * 2015-05-06 2021-07-29 Leidos Biomedical Research, Inc. K-Ras modulators
WO2017066193A1 (en) * 2015-10-15 2017-04-20 Princeton Drug Discovery, Llc Novel inhibitors of protein kinases

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