CN106458976B - 用于治疗疾病诸如糖尿病的吡咯烷gpr40调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物，其中所有变量如本文中所定义。这些化合物为可用作药物的GPR40 G蛋白偶联受体调节剂。

Description

用于治疗疾病诸如糖尿病的吡咯烷GPR40调节剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年5月7日提交的美国临时申请61/989,651的优先权，将其全部内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明提供新颖的羧酸取代的吡咯烷化合物及其类似物(其为GPR40G蛋白偶联受体调节剂)、含有它们的组合物和使用它们(例如)治疗糖尿病及相关病症的方法。
背景技术
糖尿病是愈演愈烈的逐渐使人衰弱的病症，其导致各种微血管和大血管并发症及发病率。糖尿病最常见类型2型糖尿病的特征在于与在一段时间的代偿性高胰岛素血症后胰岛素分泌不足有关的渐增胰岛素抗性。已证明游离脂肪酸(FFA)主要通过增强葡萄糖刺激胰岛素分泌(GSIS)来影响自β细胞的胰岛素分泌。已知β细胞中所表现的G-蛋白偶联受体(GPCR)因应血浆葡萄糖含量的变化来调节胰岛素释放。GPR40(也称为脂肪酸受体1(FFAR1))为膜结合FFA受体，其优先地在胰岛中且具体而言在β细胞中表达并介导中链到长链脂肪酸诱导的胰岛素分泌。GPR40还在其中活化促进诸如GLP-1、GIP、CCK和PYY等肠促胰岛素激素的分泌的肠内分泌细胞中表达。为借助增强的血糖控制降低2型糖尿病的医疗负担，GPR40调节剂化合物有希望发挥肠促胰岛素效应以促进GSIS以及与宽范围的抗糖尿病药物的潜在组合。
本发明涉及新颖的具有调节GPR40的能力的取代的吡咯烷化合物。因此，所述化合物潜在地可用于治疗糖尿病及相关病症。
发明内容
本发明提供经取代的吡咯烷化合物及其类似物，其用作GPR40调节剂，包括其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物。
本发明还提供用于制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物的方法及中间体。
本发明还提供药物组合物，其包含药用载体及至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物。
本发明还提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物中的一者的结晶形式。
本发明化合物可用于治疗与GPR40相关的多种疾病或病症，诸如糖尿病及相关病症、与糖尿病有关的微血管并发症、与糖尿病有关的大血管并发症、心血管疾病、代谢综合征及其组成病症、葡萄糖代谢障碍、肥胖症及其他疾病(malady)。
本发明化合物可用于疗法中。
本发明化合物可用于制备用于治疗与GPR40相关的多种疾病或病症的药物。
本发明化合物可单独使用，与本发明的其他化合物组合使用或与一种或多种其他药物组合使用。
由下列详细说明和权利要求，可明了本发明的其它特征和优点。
具体实施方式
I.本发明的化合物
在第一方面，本发明具体地提供式(I)化合物：
Figure BDA0001142589890000021
或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物，其中：
X独立地选自：键、O、S、NH、N(C1-4烷基)、CH2、CH2CH2、CH(C1-4烷基)、OCH2、CH2O、OCH2CH2及CH2CH2O；
环A独立地为
Figure BDA0001142589890000031
环B独立地为含有碳原子、环B中所示的氮原子及0至1个选自N、O和S的额外杂原子的4至7元饱和杂环；且环B经0至4个R2取代；
R1独立地为
Figure BDA0001142589890000032
苯基、苄基、萘基或含有碳原子及1至4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基；其中所述苯基、苄基、萘基及杂芳基各自经0至3个R6取代；
R2在每次出现时独立地选自：＝O、OH、卤素、经0至1个R12取代的C1-6烷基、经0至1个R12取代的C1-6烷氧基、经0至1个R12取代的卤代C1-4烷基、经0至1个R12取代的卤代C1-4烷氧基、经0至1个R12取代的-(CH2)m-C3-6碳环及-(CH2)m-(含有碳原子及1至4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基)；其中所述杂芳基经0至1个R12取代；
当两个R2基团连接至两个不同碳原子时，其可组合形成跨环B的1至3元碳原子桥；
当两个R2基团连接至同一碳时，其可与其所连接的碳原子一起组合形成3至6元含碳原子的螺环；
R3独立地选自：经R10取代的C1-6烷基、经R10取代的C2-6烯基、经R10取代的C2-6炔基、经R10取代的卤代C1-4烷基、-O(CH2)1-2O(CH2)1-4R10、OR9、SR9、C(O)OR9、CO2R9、S(O)R9、SO2R9及CONHR9；
R4及R4a独立地选自：H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基及-(CH2)m-C3-6碳环；
R5在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基及卤代C1-6烷氧基；
R6在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基硫基、CN、SO2(C1-2烷基)、N(C1-4烷基)2、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、经0至1个R7取代的C1-8烷基、经0至1个R7取代的C1-6烷氧基、-(O)n-(CH2)m-(经0至2个R7取代的C3-10碳环)及-(CH2)m-(含有碳原子及1至4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基)；其中所述杂芳基经0至2个R7取代；
R7在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、SO2(C1-2烷基)及苯基；
R8独立地选自：H及C1-4烷基；
R9在每次出现时独立地选自：经R10取代的C1-6烷基及经R10取代的卤代C1-4烷基；
R10在每次出现时独立地选自：CN、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、CO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4烷基)及四唑基；
R11在每次出现时独立地选自：H、C1-4烷基及苄基；
R12在每次出现时独立地选自：OH、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、CO2(C1-4烷基)及四唑基；
m在每次出现时独立地为0、1或2；以及
n在每次出现时独立地为0或1。
在第二方面，本发明提供式(I)化合物，其中R4为氢且R8为氢，其进一步特征为式(II)：
Figure BDA0001142589890000041
或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物，其中：
X独立地选自：O、N(CH3)、CH2、CH2O及CH2CH2O；
环A独立地为
Figure BDA0001142589890000042
环B独立地为含有碳原子及环B中所示的氮原子的4至7元饱和杂环；且环B经0至4个R2取代；
R1独立地为
Figure BDA0001142589890000043
苯基、苄基、萘基或含有碳原子及1至4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基；其中所述苯基、苄基、萘基及杂芳基各自经0至3个R6取代；
R2在每次出现时独立地选自：＝O、OH、卤素、经0至1个R12取代的C1-4烷基、经0至1个R12取代的C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基及苄基；
当两个R2基团连接至两个不同碳原子时，其可组合形成跨环B的1至3元碳原子桥；
当两个R2基团连接至同一碳时，其可与其所连接的碳原子一起组合形成3至6元含碳原子的螺环；
R3独立地选自：经R10取代的C1-4烷基、经R10取代的C1-4烷氧基、经R10取代的卤代C1-4烷基、经R10取代的卤代C1-4烷氧基、OR9及-O(CH2)1-2O(CH2)1-4R10；
R4a独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基及-(CH2)m-C3-6碳环；
R5在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基及卤代C1-6烷氧基；
R6在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基硫基、CN、SO2(C1-2烷基)、N(C1-4烷基)2、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、经0至1个R7取代的C1-8烷基、经0至1个R7取代的C1-4烷氧基、-(O)n-(CH2)m-(经0至2个R7取代的C3-6碳环)、-(CH2)m-(经0至2个R7取代的萘基)及-(CH2)m-(含有碳原子及1至4个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂芳基；其中所述杂芳基经0至2个R7取代)；
R7在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、SO2(C1-2烷基)及苯基；
R9在每次出现时独立地选自：经R10取代的C1-6烷基及经R10取代的卤代C1-4烷基；
R10在每次出现时独立地选自：CN、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、CO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4烷基)及四唑基；
R11在每次出现时独立地选自：H、C1-4烷基及苄基；
R12在每次出现时独立地选自：卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、CO2(C1-4烷基)及四唑基；
m在每次出现时独立地为0、1或2；以及
n在每次出现时独立地为0或1。
在第三方面，本发明包括在第一或第二方面范围内的式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物，其中：
环A独立地为
Figure BDA0001142589890000061
环B独立地选自：
Figure BDA0001142589890000062
Figure BDA0001142589890000063
R1独立地为
Figure BDA0001142589890000064
经0至3个R6取代的苯基或经0至2个R6取代的杂芳基；其中所述杂芳基选自：呋喃基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、
Figure BDA0001142589890000065
R2在每次出现时独立地选自：OH、卤素、经0至1个R12取代的C1-4烷基、经0至1个R12取代的C1-4烷氧基及苄基；
R3独立地选自：经1个R10取代的C1-4烷基、经1个R10取代的C1-4烷氧基、经1个R10取代的卤代C1-4烷基、OR9及经1个R10取代的卤代C1-4烷氧基；
R4a独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基及C3-6环烷基；
R6在每次出现时独立地选自：卤素、OH、经0至1个OH取代的C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、CN、SO2(C1-2烷基)、N(C1-4烷基)2、经0至2个C1-4烷基取代的C3-6环烷基、经0至2个C1-4烷基取代的C5-6环烯基、-O-C3-6环烷基、苄基及噁唑基；
R9在每次出现时独立地选自：经R10取代的C1-6烷基及经R10取代的卤代C1-4烷基；
R10在每次出现时独立地选自：CN、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、CO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4烷基)及四唑基；以及
R12在每次出现时独立地选自：卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、CO2(C1-2烷基)及四唑基。
在第四方面，本发明包括在第一、第二或第三方面的范围内的式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物，其中：
R1独立地为
Figure BDA0001142589890000071
经0至3个R6取代的苯基或经0至2个R6取代的杂芳基；其中所述杂芳基系选自：噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、
Figure BDA0001142589890000072
在第五方面，本发明包括在前述任一方面的范围内的式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物，其中：
环B独立地选自：
Figure BDA0001142589890000073
Figure BDA0001142589890000074
R1独立地为经0至3个R6取代的苯基、经0至2个R6取代的吡啶基、经0至2个R6取代的吡嗪基、经0至2个R6取代的嘧啶基、经0至2个R6取代的噻唑基、
Figure BDA0001142589890000075
以及
R2在每次出现时独立地选自：OH、卤素、经0至1个CN取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、苄基及四唑基甲基。
在第六方面，本发明包括在前述任一方面的范围内的式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物，其中：
环B独立地选自：
Figure BDA0001142589890000076
Figure BDA0001142589890000081
R1在每次出现时独立地为经0至3个R6取代的苯基或经0至2个R6取代的吡啶基；
R2在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基及四唑基甲基；
R3在每次出现时独立地选自：经R10取代的C1-4烷基、经R10取代的C1-4烷氧基、OR9及-O(CH2)1-2O(CH2)1-4R10；以及
R6在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、经0至2个C1-4烷基取代的C3-6环烷基、经0至2个C1-4烷基取代的C5-6环烯基及苄基；
R9在每次出现时独立地选自：经R10取代的C1-6烷基及经R10取代的卤代C1-4烷基；以及
R10在每次出现时独立地选自：CN、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、CO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4烷基)及四唑基。
在第七方面，本发明包括式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物：
Figure BDA0001142589890000082
Figure BDA0001142589890000091
或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物，其中：
R1在每次出现时独立地为经0至3个R6取代的苯基或经0至2个R6取代的吡啶基；
R2在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基及C1-4烷氧基；
R3在每次出现时独立地选自：经C1-4烷氧基取代的C1-4烷基及经C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基；
R4a在每次出现时独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基及环丙基；
R5在每次出现时独立地选自：卤素、卤代C1-4烷基及C1-6烷氧基；以及
R6在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、经0至2个C1-4烷基取代的C3-6环烷基及经0至2个C1-4烷基取代的C5-6环烯基。
在第八方面，本发明包括在前述任一方面的范围内的式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物，或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物，其中：
R1在每次出现时独立地为经0至3个R6取代的苯基或经0至2个R6取代的吡啶基；
R2在每次出现时独立地选自：卤素及C1-2烷基；
R3在每次出现时独立地选自：经C1-4烷氧基取代的C1-4烷基及经C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基；
R4a在每次出现时独立地选自：H及甲基；
R5在每次出现时独立地选自：卤素、卤代C1-4烷基及C1-6烷氧基；以及
R6在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基及C1-4烷氧基。
在第九方面，本发明包括选自示例性实例或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物的化合物。
在另一方面，本发明包括选自化合物的任何子集列表的化合物或来自上述任一方面的范围内的示例性实例的单一化合物。
在另一实施方案中，本发明化合物的hGPR40EC50值≤5μM。
在另一实施方案中，本发明化合物的hGPR40EC50值≤1μM。
在另一实施方案中，本发明化合物的hGPR40EC50值≤0.5μM。
在另一实施方案中，本发明化合物的hGPR40EC50值≤0.2μM。
在另一实施方案中，本发明化合物的hGPR40EC50值≤0.1μM。
II.本发明的其他实施方案
在另一实施方案中，本发明提供一种组合物，其包含至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含药用载体及至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含药用载体及治疗有效量的至少一种本发明化合物、或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物的方法。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物的中间体。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其进一步包含一种或多种额外治疗剂。本发明的额外治疗剂的实例包括(但不限于)：抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素血症剂、抗视网膜病变剂、抗神经病变剂、抗肾病变剂、抗动脉粥样硬化剂、抗缺血剂、抗高血压剂、抗肥胖剂、抗血脂异常剂、抗高脂血症剂、抗高甘油三酯血症剂、抗高胆固醇血症剂、抗再狭窄剂、抗胰腺炎剂、降脂剂、厌食剂和食欲抑制剂。
在优选的实施方案中，本发明提供药物组合物，其中额外治疗剂为例如DPP4抑制剂(例如选自沙格列汀(saxagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、利拉利汀(linagliptin)及阿格列汀(alogliptin)中的一者)。
在优选的实施方案中，本发明提供药物组合物，其中额外治疗剂为例如SGLT2抑制剂(例如选自达格列净(dapagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、依帕列净(empagliflozin)及瑞格列净(remagliflozin)中的一者)。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗与GPR40相关的多种疾病或病症的方法，其包括向需要所述治疗的患者给予治疗有效量的单独或任选与另一本发明化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合的至少一种本发明化合物。
可根据本发明预防、调节或治疗的与GPR40活性有关的疾病或病症的实例包括(但不限于)糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐受不良、妊娠糖尿病、胰岛素抗性、高胰岛素血症、视网膜病变、神经病变、肾病变、糖尿病性肾病、急性肾损伤、心肾性综合征、急性冠状动脉综合征、伤口愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症、心功能异常、充血性心力衰竭、心肌缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖症、脂肪肝疾病、血脂异常(dislipidemia)、血脂异常(dyslipidemia)、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低的高密度脂蛋白(HDL)、高的低密度脂蛋白(LDL)、非心脏缺血、胰腺炎、脂质失调症及肝病诸如NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、NAFLD(非酒精性脂肪肝病)、肝硬化、炎性肠病合并溃疡性结肠炎以及克罗恩病、乳糜泻、骨关节炎、肾炎、银屑病、特应性皮炎及皮肤炎症。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗糖尿病、高血糖症、妊娠糖尿病、肥胖症、血脂异常、高血压及认知障碍的方法，其包括向需要所述治疗的患者给予治疗有效量的单独或任选与另一本发明化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合的至少一种本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗糖尿病的方法，其包括向需要所述治疗的患者给予治疗有效量的单独或任选与另一本发明化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合的至少一种本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗高血糖症的方法，其包括向需要所述治疗的患者给予治疗有效量的单独或任选与另一本发明化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合的至少一种本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗肥胖症的方法，其包括向需要所述治疗的患者给予治疗有效量的单独或任选与另一本发明化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合的至少一种本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗血脂异常的方法，其包括向需要所述治疗的患者给予治疗有效量的单独或任选与另一本发明化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合的至少一种本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗高血压的方法，其包括向需要所述治疗的患者给予治疗有效量的单独或任选与另一本发明化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合的至少一种本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗认知障碍的方法，其包括向需要所述治疗的患者给予治疗有效量的单独或任选与另一本发明化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合的至少一种本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于疗法的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于疗法的本发明化合物，该疗法用于治疗与GPR40有关的多种疾病或病症。
在另一实施方案中，本发明还提供本发明化合物在制备用于治疗与GPR40有关的多种疾病或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗与GPR40有关的多种疾病或病症的方法，其包括向有需要的患者给予治疗有效量的第一及第二治疗剂，其中所述第一治疗剂为本发明化合物。优选地，所述第二治疗剂为例如DPP4抑制剂(例如选自沙格列汀、西他列汀、维格列汀、利拉利汀及阿格列汀中的一者)。
在另一实施方案中，本发明提供同时、分开或先后用于疗法中的本发明化合物与一种或多种额外治疗剂的组合制剂。
在另一实施方案中，本发明提供同时、分开或先后用于治疗与GPR40有关的多种疾病或病症的本发明化合物与一种或多种额外治疗剂的组合制剂。
如果需要时，则本发明化合物可与一种或多种其它类型抗糖尿病剂和/或一种或多种其它类型治疗剂组合使用，其可以同一剂型口服给药、以分开的口服剂型给药或通过注射给药。可任选地与本发明的GPR40受体调节剂组合使用的其它类型抗糖尿病剂可为一种、两种、三种或更多种抗糖尿病剂或抗高血糖剂，所述抗糖尿病剂或抗高血糖剂可以同一剂型口服给药、以分开的口服剂型给药或通过注射给药以产生其它药理学益处。
与本发明的GPR40受体调节剂组合使用的抗糖尿病剂包括(但不限于)胰岛素促泌素或胰岛素增敏剂、其它GPR40受体调节剂或其它抗糖尿病剂。这些药剂包括(但不限于)DPP4抑制剂(例如，西他列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀和维格列汀)；双胍类(例如，二甲双胍和苯乙双胍)；磺酰基脲类(例如，格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)和格列吡嗪(glipizide))；葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol))；PPARγ激动剂，诸如，噻唑烷二酮类(例如，罗格列酮(rosiglitazone)和吡格列酮(pioglitazone))；PPARα/γ双重激动剂(例如，莫格列扎(muraglitazar)、替格列扎(tesaglitazar)和阿格列扎(aleglitazar))；葡糖激酶活化剂；GPR119受体调节剂(例如，MBX-2952、PSN821和APD597)；GPR120受体调节剂(例如，如在Shimpukade,B.等人，J.Med.Chem.，55(9):4511-4515(2012)中所述)；SGLT2抑制剂(例如，达格列净、卡格列净、依帕列净和瑞格列净)；MGAT抑制剂(例如，如在Barlind,J.G.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，23(9):2721-2726(2013)中所述)；胰淀素(amylin)类似物(例如普兰林肽(pramlintide))和/或胰岛素。
本发明的GPR40受体调节剂还可任选地与用于治疗糖尿病并发症的药剂组合使用。这些药剂包括PKC抑制剂和/或AGE抑制剂。
本发明的GPR40受体调节剂还可任选地与一种或多种降低食欲剂和/或减肥剂组合采用，所述降低食欲剂和/或减肥剂为(例如)安非拉酮(diethylpropion)、苯甲曲秦(phendimetrazine)、芬特明(phentermine)、奥利司他(orlistat)、西布曲明(sibutramine)、氯卡色林(lorcaserin)、普兰林肽、托吡酯(topiramate)、MCHR1受体拮抗剂、胃泌酸调节素(oxyntomodulin)、纳曲酮(naltrexone)、胰淀素肽、NPY Y5受体调节剂、NPY Y2受体调节剂、NPY Y4受体调节剂、西替司他(cetilistat)、5HT2c受体调节剂等。本发明的GPR40受体调节剂还可与胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)的激动剂(例如艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、GPR-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37))组合使用，所述药剂可经由注射、鼻内或通过经皮或含服装置给药。
额外实施方案提供具有以下结构的化合物：
Figure BDA0001142589890000141
Figure BDA0001142589890000151
Figure BDA0001142589890000161
或它们的立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物。本发明的另一实施方案包括具有以下结构的化合物：
Figure BDA0001142589890000162
或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物。
本发明的另一实施方案包括具有以下结构的化合物：
Figure BDA0001142589890000163
或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物。
本发明的另一实施方案包括具有以下结构的化合物：
Figure BDA0001142589890000164
或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物。
本发明的另一实施方案包括具有以下结构的化合物：
Figure BDA0001142589890000171
或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物。
本发明的另一实施方案包括具有以下结构的化合物：
Figure BDA0001142589890000172
或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物。
本发明的另一实施方案包括具有以下结构的化合物：
Figure BDA0001142589890000173
或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物。
本发明的另一实施方案包括具有以下结构的化合物：
Figure BDA0001142589890000174
或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物。
本发明的另一实施方案包括具有以下结构的化合物：
Figure BDA0001142589890000175
或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物。
本发明的另一实施方案包括具有以下结构的化合物：
Figure BDA0001142589890000181
或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物。
本发明的另一实施方案包括具有以下结构的化合物：
Figure BDA0001142589890000182
或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物。
本发明的另一实施方案包括具有以下结构的化合物：
Figure BDA0001142589890000183
或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物。
本发明的另一实施方案包括具有以下结构的化合物：
Figure BDA0001142589890000184
或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物。
本发明的另一实施方案包括具有以下结构的化合物：
Figure BDA0001142589890000185
或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物。
本发明的另一实施方案包括具有以下结构的化合物：
Figure BDA0001142589890000191
或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物。
本发明的另一实施方案包括具有以下结构的化合物：
Figure BDA0001142589890000192
或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物。
本发明可以其它具体形式实施，而并不背离其精神或必要特征。本发明涵盖本文所提及的本发明有些暗方面的所有组合。应当理解的是，本发明的任一和所有实施方案可结合任一其它实施方案或多个实施方案来描述其他实施方案。还应当理解的是，实施方案的每一个别要素为其自身独立的实施方案。另外，实施方案的任一要素意欲与任一实施方案的任一和所有其它要素组合以描述其它实施方案。
III.化学
在整个说明书、实例及随附权利要求中，给定化学式或名称应涵盖其所有立体异构体及光学异构体及外消旋物(若所述异构体存在)。术语“立体异构体”是指具有相同化学构造但原子或基团的空间排列不同的化合物。除非另外指明，否则所有手性(对映异构及非对映异构)及外消旋形式属于本发明的范围内。术语“手性”是指与镜像配偶体(mirrorimage partner)具有不重叠性的特性的分子，而术语“非手性”是指可与其镜像配偶体重叠的分子。术语“外消旋混合物”及“外消旋物”是指两种对映异构物质的等摩尔混合物，其缺乏光学活性。
所述化合物中还可存在C＝C双键、C＝N双键、环系统等的许多几何异构体，且所有上述稳定异构体均涵盖于本发明内。本发明描述了本发明化合物的顺式和反式(或E-和Z-)几何异构体，且其可分离成异构体的混合物或分开的异构体形式。
本发明化合物可以光学活性或外消旋形式加以分离。可通过拆分外消旋形式或通过从光学活性起始物质合成来制备光学活性形式。用于制备本发明化合物和其中制得的中间体的所有方法均视为本发明的部分。在制备对映异构体或非对映异构体产物时，其可通过常规方法(例如通过色谱或分级结晶)进行分离。
取决于方法条件，以游离(中性)或盐形式获得本发明的最终产物。这些最终产物的游离形式和盐均在本发明范围内。如果需要，则可将化合物的一种形式转化成另一形式。可将游离碱或酸转化成盐；可将盐转化成游离化合物或另一种盐；可将本发明异构体化合物的混合物分离成个别异构体。本发明化合物、其游离形式和盐可以多种互变异构体形式存在，其中氢原子转置至分子的其它部分上且由此分子的原子之间的化学键发生重排。应当理解的是，可存在的所有互变异构体形式均包括在本发明内。
除非另外指明，否则具有不饱和价数的任何杂原子假定具有足以使价数饱和的氢原子。
本文所用的术语“烷基”或“亚烷基”意欲包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂肪族烃基团。例如，“C1至C6烷基”或“C1-6烷基”表示具有1个至6个碳原子的烷基。烷基可为未取代的或取代的(其中至少一个氢被另一化学基团替代)。烷基的实例包括(但不限于)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)。在使用“C0烷基”或“C0亚烷基”时，其意欲表示直接键。
“烯基”或“亚烯基”意欲包括具有指定碳原子数和一个或多个、优选地一个至两个碳-碳双键(其可存在于沿链的任一稳定点处)的直链或支链构型的烃链。例如，“C2-C6烯基”或“C2-6烯基”(或亚烯基)意欲包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。例如，“C1-C6烷氧基”或“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。实例性烷氧基包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)和丁氧基(例如，正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)。类似地，“烷基硫基”或“硫代烷基”代表具有指定数量碳原子的借由硫桥进行连接的如上文所定义的烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。
“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”意欲包括具有指定碳原子数且取代有1个或多个卤素的支链和直链饱和脂肪族烃基团。卤代烷基之实例包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例还包括意欲包括具有指定碳原子数且取代有一个或多个氟原子的支链和直链饱和脂肪族烃基团的“氟烷基”。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”代表具有指定数量碳原子的借由氧桥进行连接的如上文所定义的卤代烷基。例如，“C1-6卤代烷氧基”意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括(但不限于)三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。类似地，“卤代烷基硫基”或“硫代卤代烷基”代表具有指定数量碳原子的借由硫桥进行连接的如上文所定义的卤代烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。
术语“环烷基”是指环状烷基，其包括单环、二环或多环系统。例如，“C3-C6环烷基”或“C3-6环烷基”意欲包括C3、C4、C5和C6环烷基。环烷基实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基和降莰烷基。支链环烷基(例如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基)包括在“环烷基”的定义中。术语“环烯基”是指环状烯基。C4-6环烯基意欲包括C4、C5和C6环烯基。环烯基实例包括(但不限于)环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。
本文所用的“碳环”、“碳环基”或“碳环残基”意欲指任何稳定的3元、4元、5元、6元、7元或8元单环或二环或7元、8元、9元、10元、11元、12元或13元二环或三环，其中任一者可为饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳族的。上述碳环的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷(十氢萘)、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(四氢萘)。如上文所示，桥接环还包括在碳环的定义内(例如，[2.2.2]二环辛烷)。除非另外指定，否则优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、茚满基和四氢萘基。当使用术语“碳环”时，其意欲包括“芳基”。在一个或多个、优选地一个至三个碳原子连接两个非相邻碳原子时，则产生桥接环。优选的桥为一个或两个碳原子。应当注意的是，桥总是将单环转化成三环。当环桥接时，针对环所列举的取代基还可存在于桥上。
本文所用的术语“二环碳环”或“二环碳环基团”意欲指含有两个稠合环且由碳原子组成的稳定9元或10元碳环系统。在两个稠合环中，一个环为稠合至第二环的苯并环；且第二环为饱和的、部分不饱和的或不饱和的5元或6元碳环。二环碳环基团可在任一碳原子处连接至其侧基，从而得到稳定结构。如果所得化合物稳定，则本文所述的二环碳环基团可在任一碳上取代。二环碳环基团的实例为(但不限于)萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基和茚满基。
“芳基”是指单环或二环芳香族烃，其包括(例如)苯基和萘基。芳基部分是公知的且述于(例如)Lewis,R.J.编,Hawley's Condensed Chemical Dictionary,第13版,JohnWiley&Sons,Inc.,New York(1997)中。“C6-10芳基”是指苯基及萘基。
本文所用的术语“苄基”是指其中一个氢原子被苯基替代的甲基。
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”或“杂环基团”意指稳定的3元、4元、5元、6元或7元单环或二环或7元、8元、9元、10元、11元、12元、13元或14元多环杂环，其为饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，且其含有碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、O和S的杂原子；且包括任一上文所定义杂环稠合至苯环的任何多环基团。氮和硫杂原子可任选地发生氧化(即，N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。氮原子可为取代的或未取代的(即，如果被定义，则为N或NR，其中R为H或另一取代基)。杂环可在任何杂原子或碳原子处连接至其侧基，从而得到稳定结构。通过所得化合物稳定，则本文所述的杂环基可在碳或氮原子上被取代。杂环中的氮可任选地被季铵化。优选地，如果杂环基中的S和O原子总数超过1，则这些杂原子彼此不相邻。优选地，杂环中的S和O原子总数不大于1。当使用术语“杂环”时，其意欲包括杂芳基。
杂环的实例包括(但不限于)吖啶基、氮杂环丁基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基(chromanyl)、色烯基(chromenyl)、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基(furazanyl)、咪唑烷烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、假吲哚基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷烷基萘嵌间二氮杂苯基(perimidinyl)、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基(thiophenyl)、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。还包括含有(例如)上述杂环的稠合环和螺环化合物。
5元至10元杂环的实例包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、咪唑烷烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基和吡唑并嘧啶基。
5元至6元杂环的实例包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、嘧啶基、咪唑基、咪唑烷烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。还包括含有(例如)上述杂环的稠合环和螺环化合物。
本文所用的术语“二环杂环”或“二环杂环基团”意欲指稳定的9元或10元杂环系统，其含有两个稠合环且由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、O和S的杂原子组成。在所述两个稠合环中，一个环为5-或6元单环芳香族环，其包含5元杂芳基环、6元杂芳基环或苯并环且各自稠合至第二环。第二环为饱和的、部分不饱和的或不饱和的5元或6元单环，且包含5元杂环、6元杂环或碳环(条件是当第二环为碳环时第一环并非苯并环)。
二环杂环基团可在任何杂原子或碳原子处连接至其侧基，从而得到稳定结构。如果所得化合物稳定，则本文所述的二环杂环基团可在碳或氮原子上被取代。优选地，如果杂环基中的S和O原子总数超过1，则这些杂原子彼此不相邻。优选地，杂环中的S和O原子总数不大于1。
二环杂环基团的实例为(但不限于)喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢-喹啉基、2,3-二氢-苯并呋喃基、色满基、1,2,3,4-四氢-喹喔啉基和1,2,3,4-四氢-喹唑啉基。
本文所用的术语“芳香族杂环基团”或“杂芳基”意欲指包括至少一个诸如硫、氧或氮等杂原子环成员的稳定单环和多环芳族烃。杂芳基包括(但不限于)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧杂环戊基和苯并二噁烷基。杂芳基为取代的或未取代的。氮原子为取代的或未取代的(即，如果被定义，则为N或NR，其中R为H或另一取代基)。氮和硫杂原子可任选地发生氧化(即，N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。
5元至6元杂芳基的实例包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基、咪唑烷基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。
桥接环也包括在杂环的定义中。当一个或多个、优选地一个至三个原子(即，C、O、N或S)连接两个非相邻碳或氮原子时，产生桥接环。桥接环的实例包括(但不限于)一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。应当注意的是，桥总是将单环转化成三环。当环桥接时，针对环所列举的取代基也可存在于桥上。
术语“抗衡离子”为用于代表带负电荷物质(例如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根和硫酸根)或带正电荷物质(例如钠离子(Na+)、钾离子(K+)、钙离子(Ca2+)、铵离子(RnNHm +，其中n＝0-4且m＝0-4))等。
本文所用的术语“胺保护基团”意指在有机合成技术中已知用于保护胺基团的任一基团，其对于酯还原剂、二取代肼、R4-M及R7-M、亲核试剂、肼还原剂、活化剂、强碱、受阻胺碱和环化剂式稳定的。符合这些标准的上述胺保护基团包括Wuts,P.G.M.等人,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,第四版,Wiley(2007)及ThePeptides：Analysis,Synthesis,Biology,第3卷,AcademicPress,NewYork(1981)(通过引用方式将披露内容并入本文中)中列举的那些。胺保护基团的实例包括(但不限于)以下类型：(1)酰基类型，例如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基和对甲苯磺酰基；(2)芳族氨基甲酸酯类型，例如苄基氧基羰基(Cbz)和取代的苄基氧基羰基、1-(对联苯)-1-甲基乙氧基羰基和9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)；(3)脂族氨基甲酸酯类型，例如叔丁基氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基和烯丙基氧基羰基；(4)环状烷基氨基甲酸酯类型，例如环戊基氧基羰基和金刚烷基氧基羰基；(5)烷基类型，例如三苯基甲基和苄基；(6)三烷基甲硅烷，例如三甲基甲硅烷；(7)含有硫醇的类型，例如苯基硫羰基和二硫杂琥珀酰基；和(8)烷基类型，例如三苯基甲基、甲基及苄基；及取代的烷基类型，例如2,2,2-三氯乙基、2-苯基乙基和叔丁基；及三烷基甲硅烷类型，例如三甲基甲硅烷。
如本文中所提及，术语“取代的”意指至少一个氢原子被非氢基团替代，条件是维持正常化合价且该取代得到稳定化合物。本文所用的环双键为在两个相邻环原子之间形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。
在本发明化合物上存在氮原子(例如，胺)的情形下，可藉由使用氧化剂(例如，mCPBA和/或过氧化氢)进行处理来将这些氮原子转化成N-氧化物以获得本发明的其它化合物。因此，所显示和要求保护的氮原子视为均涵盖所显示氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
当任何变量在化合物的任何组成或式中出现一次以上时，其每次出现时的定义均独立于其在其它每种情况下出现时的定义。因此，例如，如果显示基团取代有0-3个R，则所述基团可任选地取代有至多三个R基团，且在每次出现时R独立地选自R的定义。
当键合至取代基的键显示为与连接环中的两个原子的键交叉时，则上述取代基可键合至该环上之任一原子。当列举取代基但未指明该取代基中键合至具有给定式的化合物的其余部分上的原子时，则上述取代基可经由该取代基中的任一原子来键合。
取代基和/或变量的组合仅在上述组合可产生稳定化合物时才容许存在。
短语“药用”在本文中用于是指那些如下化合物、物质、组合物和/或剂型：在合理医学判断的范围内，其适于与人类和动物的组织接触使用而无过高毒性、刺激性、过敏反应和/或其它问题或并发症，并与合理的益处/风险比相称。
本发明化合物可形成盐，其也在本发明范围内。除非另外指示，否则提及本发明化合物应理解为包括提及一种或多种其盐。优选药用盐。然而，其他盐可用于例如分离或纯化步骤中，其可在制备期间采用，且因此涵盖在本发明的范围内。
本文所用的“药用盐”是指所披露化合物的衍生物，其中通过制备其酸或碱盐来修饰母体化合物。药用盐的实例包括(但不限于)碱性基团(例如胺)的无机或有机酸盐；及酸性基团(例如羧酸)的碱性或有机盐。药用盐包括由(例如)无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，上述常规无毒盐包括衍生自诸如以下无机酸的那些：盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；及由诸如以下有机酸制备的盐：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸(pamoic acid)、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙磺酸(isethionic acid)等。
本发明的药用盐可通过常规化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，可通过在水或有机溶剂或二者的混合物中使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适合碱或酸反应来制备上述盐；通常，优选如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水性介质。合适盐的列表可参见Allen,L.V.Jr.编辑，Remington:The Science andPractice of Pharmacy，第22版；Pharmaceutical Press,London，UK(2012)(通过引用方式将其披露内容并入本文中)。
此外，式I化合物可具有前药形式。本发明的范围和精神内的前药为在活体内转化以提供生物活性剂(即，式I化合物)的任一化合物。前药的各种形式是本领域中公知的。上述前药衍生物的实例可参见：
a)Bundgaard,H.编,Design of Prodrugs,Elsevier(1985)；
b)Widder,K.等人编,Methods in Enzymology,112:309-396,Academic Press(1985)；
c)Bundgaard,H.,第5章,“Design and Application of Prodrugs”,A Textbookof Drug Design and Development,第113页-第191页,Krosgaard-Larsen,P.等人编,Harwood Academic Publishers,publ.(1991)；
d)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8:1-38(1992)；
e)Nielsen,N.M.等人,J.Pharm.Sci.,77:285(1988)；
f)Kakeya,N.等人,Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)；及
g)Rautio,J.编,Prodrugs and Targeted Delivery(Methods and Principlesin Medicinal Chemistry),第47卷,Wiley-VCH(2011)。
含有羧基的化合物可形成生理学上可水解的酯，所述酯通过在机体中自身水解以产生式I化合物来用作前药。由于在许多情形下主要在消化酶的影响下发生水解，因此优选地口服给药上述前药。肠胃外给药可用于酯自身具有活性的情形或在血液中发生水解的那些情形。式I化合物的生理学上可水解酯的实例包括C1-6烷基、C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基(例如，乙酰氧基甲基、新戊酰基氧基甲基或丙酰基氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如，甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘氨酰基氧基甲基、苯基甘氨酰基氧基甲基、(5-甲基2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基)的酯和用于(例如)青霉素和头孢菌素技术中的其它公知的生理学上可水解酯。可通过本领域中已知的常规技术来制备上述酯。
前药的制备是本领域中公知的，且述于(例如)King,F.D.编辑,MedicinalChemistry:Principles and Practice,The Royal Society of Chemistry,Cambridge,UK(第2版，复制，2006)；Testa,B.等人，Hydrolysis in Drug and ProdrugMetabolism.Chemistry,Biochemistry and Enzymology,VCHA and Wiley-VCH,Zurich,Switzerland(2003)；Wermuth,C.G.编辑,The Practice of Medicinal Chemistry,第3版,Academic Press,San Diego,CA(2008)中。
本发明还包括本发明的同位素标记化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数但原子量或质量数与在自然界中通常发现的原子量或质量数不同的原子替代。适于包含在本发明化合物中的同位素的实例包括如下元素的同位素：氢(诸如2H(也表示为用于氘的‘D’)及3H)、碳(诸如11C、13C和14C)、氮(诸如13N和15N)、氧(诸如15O、17O和18O)。本发明的某些同位素标记化合物(例如引入放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究中。放射性同位素氚(3H)和碳-14(14C)因其易于引入且易于检测而尤其可用于此目的。用诸如氘(2H)等较重同位素取代可因较强代谢稳定性而提供某些治疗优点，例如活体内半衰期延长或剂量要求降低，且因此在某些环境下可优选。用正电子发射同位素(诸如11C、15O和13N)取代可在正电子发射断层扫描(PET)研究中用于检查底物受体占据情况。本发明的同位素标记化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术来制备，或可通过与本文所述方法类似的方法使用适当的同位素标记试剂替代原本采用的未经标记试剂来制备。
术语“溶剂合物”意指本发明化合物与一种或多种溶剂分子(无论有机还是无机)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情形中，例如，当一种或多种溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂合物将能够被分离。溶剂合物中的溶剂分子可以规则配置和/或无序配置存在。溶剂合物可包含化学计量或非化学计量量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离溶剂合物。实例性溶剂合物包括(但不限于)水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法是本领域公知的。
本文所用的“多晶型物”是指具有相同化学结构/组成但形成晶体的分子和/或离子具有不同空间配置的结晶形式。本发明化合物可以无定形固体或结晶固体形式提供。可采用冻干提供呈固体状的本发明化合物。
本文所用的缩写定义如下：“1×”表示一次，“2×”表示两次，“3×”表示三次，
Figure BDA0001142589890000281
表示"埃"，“℃”表示摄氏度，“eq”表示当量(equivalent或equivalents)，“g”表示克(gram或grams)，“mg”表示毫克(milligram或milligrams)，“L”表示升(liter或liters)，“mL或ml”表示毫升(milliliter或milliliters)，“μL”表示微升(microliter或microliters)，“N”表示当量浓度(Normal)，“M”表示摩尔浓度(Molar)，“N”表示当量浓度(Normal)，“mmol”表示毫摩尔(millimole或millimoles)，“min”表示分钟，“h”表示小时，“rt”表示室温，“RT”表示保留时间，“atm”表示大气压，“psi”表示磅/立方英寸，“conc.”表示浓缩物，“aq”表示“水溶液”，“sat”或“sat'd”表示饱和，“MW”表示分子量，“mp”表示熔点，“MS”或“Mass Spec”表示质谱，“ESI”表示电喷雾电离质谱，“HR”表示高分辨率，“HRMS”表示高分辨率质谱，“LCMS”表示液相色谱质谱，“HPLC”表示高压液相色谱，“RP HPLC”表示反相HPLC，"RP-Prep.HPLC"表示反相制备性HPLC，“TLC”或“tlc”表示薄层色谱，“NMR”表示核磁共振光谱，“nOe”表示核欧佛豪瑟效应光谱(nuclear Overhauser effect spectroscopy)，“1H”表示质子，“δ”表示德尔塔(delta)，“s”表示单峰，“d”表示双重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，“Hz”表示赫兹(hertz)，且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”表示本领域技术人员所熟知的立体化学符号。
AcCl 乙酰氯
Ac2O 乙酸酐
AcOH 乙酸
ADDP 1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶
Ag2O 氧化银
AlMe3 三甲基铝
atm 大气压
9-BBN 9-硼杂二环[3.3.1]壬烷
BF3·OEt2 三氟化硼乙醚配合物
BF3·SMe2 三氟化硼二甲基硫醚
BH3·DMS 甲硼烷二甲基硫醚复合物
Bn 苄基
Boc 叔丁氧基羰基
Boc2O 一缩二碳酸二叔丁酯
Bu 丁基
Bu2BOTf 三氟甲磺酸二丁基硼
n-BuOH 正丁醇
Bu3P 三丁基膦
CBr4 四氯化碳
CDCl3 氘代氯仿
CD2Cl2 氘代二氯甲烷
cDNA 互补DNA
CH2Cl2或DCM 二氯甲烷
CH3CN或MeCN 乙腈
CHCl3 氯仿
CO2 二氧化碳
CSA 樟脑磺酸
Cs2CO3 碳酸铯
Cu(OAc)2 乙酸铜(II)
CuI 碘化亚铜(I)
CuBr·SMe2 溴化亚铜(I)二甲基硫醚复合物
DAST 三氟化(二乙基氨基)硫
DBAD 偶氮二羧酸二叔丁酯
DEAD 偶氮二羧酸二乙酯
DIAD 偶氮二羧酸二异丙酯
DIBAL-H 二异丁基氢化铝
DIPEA 二异丙基乙胺
DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DtBPF 1,1'-二(二叔丁基膦基)二茂铁
EDTA 乙二胺四乙酸
Et 乙基
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOCOCl 氯甲酸乙酯
EtOH 乙醇
H2 分子氢
H2O2 过氧化氢
H2SO4 硫酸
HCl 氢氯酸
Hex 己烷
i-Bu 异丁基
i-Pr 异丙基
i-PrOH或IPA 异丙醇
KCN 氰化钾
K2CO3 碳酸钾
K2HPO4 磷酸二钾
KHSO4 硫酸氢钾
KI 碘化钾
KOH 氢氧化钾
KOtBu 叔丁醇钾
K3PO4 磷酸三钾
LAH 氢化铝锂
LDA 二异丙基氨基锂
L.G. 离去基
LHMDS 六甲基二硅氨基锂
LiBH4 硼氢化锂
LiOH 氢氧化锂
L-Selectride 三-仲丁基硼氢化锂
Me 甲基
MeI 碘甲烷
MeLi 甲基锂
MeOH 甲醇
MgSO4 硫酸镁
MSA 甲磺酸
MsCl 甲磺酰氯
MTBE 甲基叔丁基醚
NaBH(OAc)3 三乙酰氧基硼氢化钠
NaDCC 二氯异氰尿酸钠
NaHMDS 六甲基二硅氨基钠
NaNO2 亚硝酸钠
Na2SO4 硫酸钠
Na2S2O3 硫代硫酸钠
NaBH4 硼氢化钠
NaCl 氯化钠
NaCN 氰化钠
NCS N-氯琥珀酰亚胺
NaH 氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NaOH 氢氧化钠
NaOtBu 叔丁醇钠
NH3 氨
NH4Cl 氯化铵
NH4OH 氢氧化铵
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
Pd(OH)2 氢氧化钯
Pd/C 钯/炭
PdCl2(dppf) 1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)
PdCl2(dtbpf) [1,1'-二(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
PdCl2(PPh3)2 二(三苯基膦)二氯化钯(II)
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(Ph3P)4 四(三苯基膦)钯(0)
P.G. 保护基
Ph 苯基
Ph3P 三苯基膦
Pr 丙基
PS 聚苯乙烯
PtO2 氧化铂(IV)
SFC 超临界流体色谱法
SiO2 二氧化硅
SPhos 2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯
SPhos预催化剂 (2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基
乙基苯基)]二氯化钯(II)-甲基叔丁基醚加合物
TBAF 四丁基氟化铵
t-Bu 叔丁基
TBDPS-Cl 叔丁基氯二苯基甲硅烷
TBS-Cl 叔丁基二甲基甲硅烷基氯
TBSOTf 三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯
TCCA 三氯异氰尿酸
TEA或NEt3 三乙胺
TEMPO 2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基
TFA 三氟乙酸
Tf2O 三氟甲磺酸酐
THF 四氢呋喃
TiCl4 四氯化钛
TMS-Cl 氯三甲基甲硅烷
TsCl 4-甲基苯-1-磺酰氯
TsOH或pTsOH 对甲苯磺酸
XPhos 2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯
可以有机合成领域技术人员已知的诸多方式来制备本发明化合物。可使用下述方法以及合成有机化学技术中已知的合成方法或通过本领域技术人员所了解的其变化形式来合成本发明化合物。优选方法包括(但不限于)下文所述的那些方法。在适于所用试剂和物质且适于所实现转变的溶剂或溶剂混合物中实施反应。有机合成领域技术人员应当理解的是，分子上存在的官能团应与所提出的转化保持一致。有时这需要进行判断以修改合成步骤的顺序或选择一种特定制备方案(process scheme)而非另一种以获得本发明的期望化合物。
可使用此部分中所述的反应和技术来制备本发明的新颖化合物。同样，在下文所述合成方法的说明中，应当理解的是，所有所提出反应条件(包括溶剂选择、反应氛围、反应温度、实验持续时间和后处理程序)均选择用于该反应的标准条件，所述条件应由本领域技术人员容易地识别。本领域技术人员将易于明了与反应条件相容的取代基的限制且然后必须使用替代方法。
合成
可通过在下列方案和工作实施例中所述的示例性方法和本领域技术人员所使用的相关公开文献程序来制备式(I)化合物。用于这些反应的示例性试剂和程序呈现于下文和工作实施例中。下文方法中的保护和去保护可通过本领域中熟知的程序来实施(例如参见Wuts,P.G.M.等人,Protecting Groups in Organic Synthesis,第四版,Wiley(2007))。有机合成和官能团转变的一般方法参见：Trost,B.M.等人编辑,Comprehensive OrganicSynthesis:Selectivity,Strategy&Efficiency in Modern Organic Chemistry,Pergamon Press,New York,NY(1991)；Smith,M.B.等人，March's Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure.第6版,Wiley&Sons,New York,NY(2007)；Katritzky,A.R.等人编辑,Comprehensive Organic Functional GroupsTransformations II,第2版,Elsevier Science公司,Tarrytown,NY(2004)；Larock,R.C.,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers公司,New York,NY(1999)及其中的参考文献。
用作制备本发明化合物的起始物质的多种经取代的吡咯烷化合物的合成方法为本领域中所熟知的。用于制备吡咯烷材料的方法的实例参见以下参考文献及其中的引用：Katritzky et al.,eds.,Comprehensive Heterocyclic Chemistry,Pergamon PressInc.,New York(1996)；Bellina,F.et al.,Tetrahedron,62:7213(2006)；Wolfe,J.P.,Eur.J.Org.Chem.,571(2007)；Deng,Q.-H.et al.,Organic Letters,10:1529(2008)；Pisaneschi,F.et al.,Synlett,18:2882(2007)；Najera,C.et al.,Angewandte Chemie,International Edition,44(39):6272(2005)；Sasaki,N.A.,Methods in MolecularMedicine,23(Peptidomimetics Protocols):489(1999)；Zhou,J.-Q.et al.,Journal ofOrganic Chemistry,57(12):3328(1992)；Coldham,I.et al.,Tetrahedron Letters,38(43):7621(1997)；Schlummer,B.et al.,Organic Letters,4(9):1471(2002)；Larock,R.C.et al.,Journal of Organic Chemistry,59(15):4172(1994)；Galliford,C.V.etal.,Organic Letters,5(19):3487(2003)；Kimura,M.et al.,Angewandte Chemie,International Edition,47(31):5803(2008)；Ney,J.E.et al.,Adv.Synth.Catal.,347:1614(2005)；Paderes,M.C.et al.,Organic Letters,11(9):1915(2009)；Wang,Y.-G.etal.,Organic Letters,11(9):2027(2009)；Cordero,F.M.et al.,Journal of OrganicChemistry,74(11):4225(2009)；Hoang,C.T.et al.,Journal of Organic Chemistry,74(11):4177(2009).Luly,J.R.et al.,Journal of the American Chemical Society,105:2859(1983)；Kimball,F.S.et al.,Bioorganic and Medicinal Chemistry,16:4367(2008)；Bertrand,M.B.et al.,Journal of Organic Chemistry,73(22):8851(2008)；Browning,R.G.et al.,Tetrahedron,60:359(2004)；Ray,J.K.et al.,Bioorganic andMedicinal Chemistry,2(12):1417(1994)；Evans,G.L.et al.,Journal of the AmericanChemical Society,72:2727(1950)；Stephens,B.E.et al.,Journal of OrganicChemistry,74(1):254(2009)；Spangenberg,T.et al.,Organic Letters,11(2):261(2008)；和Qiu,X.-L.et al.,Journal of Organic Chemistry,67(20):7162(2008)。
如方案1中所述，可由吡咯烷A起始合成式(I)化合物，其通过使用例如CuI和NaOH偶联至中间体B得到脯氨醇C。例如经甲磺酰氯及碱，且经用氰化钠置换来活化中间体C，得到腈D。移去中间体D上的保护基，诸如经氢解(当保护基为苄基醚时)得到酚E。中间体J的R1基团经使用S-Phos预催化剂及碱(诸如LiHMDS)用胺H置换中间体F中的离去基，或任选经离去基的未经催化的置换来侧接。胺J的羟基可使用例如对甲苯磺酰氯及碱(诸如吡啶)活化得到甲苯磺酸酯K。中间体K及酚E可使用诸如Cs2CO3的碱偶联得到中间体L。氰基或甲酯基可例如经NaOH水解得到式(I)化合物。
方案1
Figure BDA0001142589890000371
可如方案2中所示合成式(I)化合物，其通过使醇J与酚E使用偶氮二羧酸酯(诸如ADDP)及膦(例如Bu3P)经Mitsunobu反应，得到化合物L。中间体L可通过用诸如NaOH的碱水解转化成式(I)化合物。
方案2
Figure BDA0001142589890000372
可如方案2.2中所示，以酮CC起始合成式(I)化合物，其中酮CC可通过氢化物源还原成醇H或使用葡萄糖脱氢酶动态动力学拆分，例如随后通过氢解脱除保护基(当保护基为苄基时)。使用诸如K2CO3的碱置换化合物F上的离去基(诸如氯)，得到化合物J。化合物J的羟基可使用诸如KOtBu的碱置换中间体DD上的离去基，得到化合物EE。硝基可例如经Fe及NH4Cl还原得到胺FF。
酰基化手性助剂HH可使用诸如TiCl4或Bu2BOTf的路易斯酸以及诸如DIPEA的碱与2,2-二甲氧基乙醛GG反应，得到醛醇产物JJ。使用AlMe3及N,O-二甲基羟胺盐酸盐移去手性助剂得到Weinreb酰胺KK。中间体KK可使用诸如NaH的碱及诸如TBAF的相转移试剂用中间体LL烷基化得到中间体MM。Weinreb酰胺MM可与诸如DIBAL-H的氢化物试剂反应得到醛NN。中间体NN可与CBr4及Ph3P反应得到二溴化物OO。二溴化物OO可与诸如n-BuLi的碱及诸如氯甲酸乙酯的酰化剂反应得到炔PP。炔可使用诸如Lindlar催化剂的Pd催化剂氢化得到烯QQ。中间体QQ的缩醛可使用诸如HCl的酸水溶液移去得到醛RR。该醛可使用诸如NaBH(OAc)3的氢化物源与胺FF进行还原胺化得到胺SS。胺SS可使用诸如NaOtBu的碱与中间体L环化。酯L经LiOH水解可例如得到式(I)化合物。
方案2.2
Figure BDA0001142589890000391
可替换地，如方案3中所述，可使用1-苄基-4-氧代哌啶-3-羧酸乙酯(中间体M)起始合成式(I)化合物，其中中间体M可使用诸如KOtBu的碱与如中间体N中的R2-离去基反应，得到β-酮酯O。可通过使用例如HCl的酸进行脱羧来移去酯，得到哌啶酮P。可使用MeI由哌啶酮P形成甲基碘鎓盐Q。盐Q可通过与胺R及碱(例如K2CO3)反应转化成哌啶酮S。酮S可使用诸如NaBH4的氢化物源还原得到醇J。醇J可根据方案1或方案2中所述的操作转化成式(I)化合物。
方案3
Figure BDA0001142589890000401
可如方案4中所述如下合成式(IIIa)化合物：经吡咯烷T与NaDCC反应，随后使用碱(例如NEt3)消除。所得中间体U可使用保护基及碱(例如2,6-二甲基吡啶)保护得到V。与Grignard或烷基锂试剂W及CuBr·SMe2进行Michael反应得到中间体X。对中间体X脱除保护基显露羟基Y，其可与烷氧基烷基Z及诸如NaH的碱进行烷基化得到AA。酯可使用诸如LiBH4的氢化物源还原，接着可移去氮上的保护基。所得中间体BB可经与方案1或2中所示类似的操作转化成式(IIIa)。
方案4
Figure BDA0001142589890000402
IV.生物学
糖尿病是影响全世界超过1亿人的严重疾病。其被诊断为一组特征为导致血糖升高的葡萄糖体内平衡异常的病症。糖尿病为具有内在相关的代谢、血管和神经病症状(component)的综合征。代谢异常的特征通常为高血糖症和由胰岛素分泌缺乏或减少和/或胰岛素作用失效引起的碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢变化。血管综合征由导致心血管、视网膜和肾脏并发症的血管异常组成。外周和自主神经系统异常也是糖尿病综合征的部分。显著地，糖尿病是由疾病造成的全球死亡的第四主要病因，是发达国家肾衰竭的最大病因，是工业化国家视力丧失的主要病因，且在发展中国家的流行率增加最快。
占糖尿病病例90％的2型糖尿病的特征在于与在一段时间的代偿性高胰岛素血症后胰岛素分泌不足有关的增加的胰岛素抗性。尚未完全了解β细胞继发性衰竭的原因。已假设敏感性的获得性胰岛损伤或耗竭和/或引起对胰岛分泌不足的遗传因素。
已证明游离脂肪酸(FFA)主要通过增强葡萄糖刺激胰岛素分泌(GSIS)来影响来自β细胞的胰岛素分泌。尽管葡萄糖已识别为来自β细胞的胰岛素分泌的主要刺激剂，但诸如氨基酸、激素和FFA等其它刺激物也调控胰岛素分泌。因此，在正常环境下，因应食物摄取的来自β细胞的胰岛素分泌是由诸如葡萄糖、氨基酸和FFA等营养素和如促胰岛素胰高血糖素样肽1(GLP-1)等激素的复合刺激物诱发。还已知脂肪酸刺激若干肠饱食激素(包括胆囊收缩素(CCK)、GLP-1和肽YY(PYY))的分泌。
已知β细胞中所表现的G-蛋白偶联受体(GPCR)因应血浆葡萄糖含量的变化来调节胰岛素释放。GPR40(也称为脂肪酸受体1(FFAR1))优先地在胰岛中且具体而言在β细胞中表达的膜结合FFA受体。GPR40(例如人类GPR40 RefSeq mRNA ID NM_005303；例如小鼠GPR40RefSeq mRNA ID NM_194057)为位于染色体19q13.12处的GPCR。GPR40为由中链到长链脂肪酸活化，且由此诱发信号传导级联，从而导致β细胞中[Ca2+]i的水平增加和胰岛素分泌的后续刺激(Itoh等人，Nature,422:173-176(2003))。已显示GPR40的选择性小分子激动剂促进GSIS，并减少小鼠中的血糖(Tan等人，Diabetes,57:2211-2219(2008))。简言之，当在葡萄糖耐受性测试之前向正常小鼠或因遗传突变而易患糖尿病的小鼠给药GPR40的活化剂时，观察到葡萄糖耐受性得以改善。在这些经治疗小鼠中还观测到血浆胰岛素水平短暂增加。还已显示，GPR40激动剂恢复来自新生STZ大鼠胰脏β细胞中的GSIS，这表明GPR40激动剂将在具有受损β细胞功能和质量的糖尿病中有效。已知脂肪酸刺激若干肠饱食激素(包括胆囊收缩素(CCK)、GLP-1和肽YY(PYY))的分泌，且已显示GPR40与分泌上述激素的细胞共位(Edfalk等人，Diabetes,57:2280-2287(2008)；Luo等人，PloS ONE,7:1-12(2012))。还已知脂肪酸在神经元发育和功能中起作用，且已报导GPR40为脂肪酸对神经元的效应的潜在调节剂(Yamashima,T.,Progress in Neurobiology,84:105-115(2008))。
考虑到全世界受2型糖尿病折磨的患者群体的增加，业内需要有效且具有极少不良事件的新颖疗法。为借助增强的血糖控制降低2型糖尿病的医疗负担，在此研究本发明的GPR40调节剂化合物促进GSIS的促胰岛素效应以及与宽范围之抗糖尿病药物的潜在组合。
术语“调节剂”是指具有以下能力的化学化合物：增强(例如“激动剂”活性)或部分地增强(例如“部分激动剂”活性)或抑制(例如“拮抗剂”活性或“反向激动剂”活性)生物活性或过程(例如酶活性或受体结合)的功能性质；所述增强或抑制可取决于具体事件(例如信号转导路径的活化、受体内化)的发生，和/或可仅在特定细胞类型中表现。
还期望且优选地寻找与已知抗糖尿病剂相比在一种或多种以下种类中具有有利和改善特性的化合物，所述种类的特性以实例给出且并不意欲具有限制性：(a)药物动力学性质，包括口服生物可用度、半衰期和清除率；(b)药学性质；(c)剂量需求；(d)降低血液药物浓度峰谷特性的因素；(e)增加受体处活性药物浓度的因素；(f)降低临床药物-药物相互作用倾向的因素；(g)降低不良副作用的可能的因素，包括选择性对其它生物靶标；及(h)改善治疗指数且具有较小低血糖症倾向。
本文所用的术语“患者”涵盖所有哺乳动物物种。
本文所用的术语“受试者”是指可潜在地受益于GPR40调节剂治疗的任一人类或非人类有机体。示例性受试者包括具有代谢疾病风险因素的任一年龄的人类。常见风险因素包括(但不限于)年龄、性别、体重、家族史或胰岛素抗性体征(例如黑色棘皮病、高血压、血脂异常或多囊性卵巢综合征(PCOS))。
如本文所用的“治疗”涵盖治疗哺乳动物，具体地人类的疾病状态，且包括：(a)抑制疾病状态，即阻止其发展；(b)缓解疾病状态，即引起疾病状态消退；和/或(c)预防哺乳动物发生疾病状态，具体地当所述哺乳动物易发疾病状态但尚未诊断为患有该疾病状态。
本文所用的“预防”(prophylaxis或prevention)涵盖哺乳动物(具体地为人类)中亚临床疾病状态的预防性治疗(即预防和/或风险降低)，其旨在减小发生临床疾病状态的概率。基于已知与一般群体相比增加患有临床疾病状态的风险的因素来选择用于预防性疗法的患者。“预防”疗法可分为(a)初级预防和(b)二级预防。将初级预防定义为治疗尚未呈现临床疾病状态的个体，而将二级预防定义为预防相同或类似临床疾病状态的二次发生。
本文所用的“风险减小”涵盖降低临床疾病状态发生机率的疗法。由此，初级和二级预防疗法为风险减少的实例。
“治疗有效量”意欲包括在单独或组合给药时可有效调节GPR40和/或预防或治疗本文所列病症的本发明化合物的量。当应用于组合中时，该术语是指活性成分的得到预防性或治疗效应的组合量，不管是组合给药、连续给药或同时给药。
体外GPR40测定
基于FDSS的细胞内钙测定
使用pDEST 3xFLAG基因表达系统生成表达GPR40的细胞系，并将其在包含以下组分的培养基中培养：F12(Gibco编号11765)、10％剥夺脂质的胎牛血清、250μg/mL博来霉素(zeocin)和500μg/mL G418。为实施基于荧光成像板读数仪(FLIPR)的钙通量测定来测量细胞内Ca2+反应，以20,000个细胞/20μL培养基/孔的密度将表达GPR40的细胞平铺在384孔板(BD Biocoat编号356697)上的酚红和无血清DMEM(Gibco编号21063-029)中，并温育过夜。使用BD试剂盒编号80500-310或80500-301，在37℃利用20μL/孔具有1.7mM丙磺舒(probenecid)和Fluo-3的汉克斯缓冲盐溶液(Hank's buffered salt solution)将细胞温育30min。将化合物溶于DMSO中，并用测定缓冲液稀释至期望浓度，并以3×溶液(20μL/孔)添加至细胞中。运行荧光/发光读数仪FDSS(Hamamatsu)来读取细胞内Ca2+反应。
在上文所述的人类GRP40体外测定中测试下文中披露的示例性实例，且发现所述实例具有hGRP40调节活性。
HEK293/GPR40诱导型细胞系中的GPR40IP-One HTRF测定
使用稳定地经四环素诱导型人类、小鼠或大鼠GPR40受体转染的人类胚胎肾HEK293细胞确立人类、小鼠和大鼠GPR40介导的细胞内IP-One HTRF测定。在含有DMEM(Gibco目录编号12430-047)、10％合格的FBS(Sigma，目录编号F2442)、200μg/ml潮霉素(Invitrogen，目录编号16087-010)和1.5μg/ml杀稻瘟菌素(Invitrogen，目录编号R210-01)的生长培养基中常规培养细胞。将约1200万个至1500万个细胞置于具有生长培养基的T175组织培养摇瓶(BD Falcon 353112)中，并在37℃利用5％CO2温育16-18小时(过夜)。第二天，用含有1000ng/mL四环素(Fluka Analytical，目录编号87128)的生长培养基交换测定培养基，以在具有5％CO2的37℃温育器将GPR40表达诱导18-24小时。诱导后，用PBS(Gibco，目录编号14190-036)洗涤细胞，并利用Cell Stripper(Cellgro，目录编号25-056-CL)进行分离。将10-20mL生长培养基添加至摇瓶中，且将细胞收集于50mL管(Falcon，目录编号352098)中，并以1000RPM旋转5分钟。抽吸培养基，且将细胞再悬浮于10mL来自CisbioIP-One试剂盒(Cisbio，目录编号62IPAPEJ)的1×IP-One刺激缓冲液中。将细胞稀释至在刺激缓冲液中的1.4×106个细胞/mL中。
通过Biocel(Agilent)将测试化合物在REMP测定板(Matrix目录编号4307)中的DMSO中3倍11点连续稀释。将化合物转移至Echo板(Labcyte，目录编号LP-0200)中，且通过Echo acoustic纳米分配器(Labcyte，型号ECHO550)将20nL稀释的化合物转移至测定板(来自Perkin Elmer的proxi-plate，目录编号6008289)中。然后通过Thermo(SN 836 330)CombiDrop将14μL稀释的细胞添加至该测定板中，并在室温温育45分钟。然后将3μL与来自Cisbio IP-One试剂盒的染料D2偶联的IP1添加至该测定板中，接着添加3μL来自该试剂盒的Lumi4-Tb穴状化合物(cryptate)K。将该板在室温再温育1小时，然后在Envision(PerkinElmer型号2101)上以HTRF方案读数。以测试化合物的活化百分比(100％＝最大响应)对测试化合物在一定浓度范围内的活化数据绘图。针对背景进行校正[(低对照的样品读数平均值)/(高对照的平均值-低对照的平均值)](低对照为不具有任何化合物的DMSO)后，测定EC50值。EC50被定义为产生50％最大响应的测试化合物浓度，并使用4参数逻辑方程拟合数据来进行量化。以0.625μM的最终浓度相对于BMS标准参考化合物计算所观测到的最大Y值(Ymax％)。
在上文所述人类GRP40体外测定中测试一些下文中所披露的示例性实施例，且发现所述实施例具有hGRP40调节活性(报导为hGPR40IP1EC50)。
本发明化合物具有作为GPR40调节剂的活性，且由此可用于治疗与GPR40活性有关的疾病。经由调节GPR40，本发明化合物可优选地用于调节胰岛素和/或肠激素(例如GLP-1、GIP、CCK和胰淀素)的产生/分泌。
因此，可向哺乳动物(优选人类)给药本发明化合物以治疗各种病状和病症，包括(但不限于)治疗、预防或减缓以下疾病的进展：糖尿病及相关病状、与糖尿病有关的微血管并发症、与糖尿病有关的大血管并发症、心血管疾病、代谢综合征及其各种组成病状、炎性疾病及其它疾病。因此，据信本发明化合物可用于预防、抑制或治疗糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐受不良、妊娠糖尿病、胰岛素抗性、高胰岛素血症、视网膜病变、神经病变、肾病变、糖尿病性肾病、急性肾损伤、心肾性综合征、急性冠状动脉综合征、伤口愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症(急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、心绞痛、外周血管疾病、间歇性跛行、心肌缺血、中风、心力衰竭)、代谢综合征、高血压、肥胖症、脂肪肝疾病、血脂异常、高血脂、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、血管再狭窄、外周动脉疾病、脂质失调症、诸如NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、NAFLD(非酒精性脂肪肝疾病)和肝硬化等肝病、神经变性疾病、认知损伤、痴呆及治疗与糖尿病相关的副作用、脂质营养不良及由皮质类固醇治疗造成的骨质疏松症。
代谢综合征或“综合征X”述于以下文献中：Ford等人，J.Am.Med.Assoc.,287:356-359(2002)和Arbeeny等人，Curr.Med.Chem.–Imm.,Endoc.&Metab.Agents,1:1-24(2001)。
GPR40在神经元细胞中表达，并与脑中神经元死亡的发展和维持有关，如Yamashima,T.,Progress in Neurobiology,84:105-115(2008)中所述。
V.药物组合物、制剂和组合
可通过任一合适方式给药本发明化合物以用于任一上述用途，例如，口服，诸如锭剂、胶囊剂(各包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮液(包括纳米悬浮液、微悬浮液、喷雾干燥的分散液)、糖浆和乳液；经舌下；含服；经肠胃外，诸如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术(例如，以无菌可注射水性或非水性溶液或悬浮液形式)；经鼻，包括向鼻膜给药，诸如通过吸入喷雾；局部，例如以乳膏剂或软膏剂形式；或经直肠，诸如以栓剂形式。其可单独给药，但通常使用基于所选给药途径和标准药学实践选择的药物载体给药。
术语“药物组合物”意指包含本发明化合物与至少一种其它药用载体的组合物。“药用载体”是指本领域中通常接受用于将生物活性剂递送至动物(具体为哺乳动物)的介质，包括(即)佐剂、赋形剂或媒介物，诸如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调控剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、增甜剂、矫味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，此取决于给药模式和剂型的性质。
根据本领域技术人员认识范围内的诸多因素来调配药用载体。这些因素包括(但不限于)：所调配活性剂的类型和性质；含有活性剂的组合物所要给药的受试者；组合物的预期给药途径；及所靶向的治疗适应症。药用载体包括水性和非水性液体介质以及各种固体和半固体剂型。上述载体还可包括除活性剂外的诸多不同成分和添加剂，上述其它成分出于本领域技术人员公知的各种原因包括于制剂中，例如，稳定活性剂、粘合剂等。关于合适的药用载体和载体选择中所涉及的因素的描述可参见多个容易获得的来源，例如Allen,L.V.Jr.等人，Remington:The Science and Practice of Pharmacy(2卷)，第22版，Pharmaceutical Press(2012)。
当然，本发明化合物的剂量方案取决于已知因素而有所变化，例如具体药剂的药效学特性及其给药模式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康状况、医学病状和重量；症状的性质和程度；同时治疗的种类；治疗频率；给药途径、患者的肾和肝功能及期望效应。
根据一般指导，当用于指定效应时，每一活性成分的日口服剂量应为约0.001mg/天至约5000mg/天，优选地为约0.01mg/天至约1000mg/天，且最优选地为约0.1mg/天至约250mg/天。在恒速输注期间，静脉内最优选剂量应为约0.01mg/kg/分钟至约10mg/kg/分钟。本发明化合物可以单一日剂量给药，或可以每日两次、三次或四次的分开剂量给药总日剂量。
所述化合物通常以与根据预期给药形式(例如，口服锭剂、胶囊剂、酏剂和糖浆剂)适当地选择且与常规药学实践相符合的合适药物稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为药物载体)的混合物形式进行给药。
适于给药的剂型(药物组合物)可含有约1毫克活性成分/剂量单位至约2000毫克活性成分/剂量单位。在这些医药组合物中，以组合物的总重量计，活性成分通常将以约0.1重量％至95重量％的量存在。
用于口服给药的典型胶囊剂含有至少一种本发明化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸镁(15mg)。使该混合物穿过60网目筛，并包装成1号明胶胶囊。
通过以无菌方式将至少一种本发明化合物(250mg)置于小瓶中、以无菌方式冻干并密封来产生典型的可注射制剂。为进行使用，将小瓶内容物与2mL生理盐水混合，以产生可注射制剂。
本发明范围包括(单独或与药物载体组合)包含治疗有效量的至少一种本发明化合物作为活性成分的药物组合物。任选地，本发明化合物可单独使用、与本发明其它化合物组合使用或与一种或多种其它治疗剂(例如抗糖尿病剂或其它药学活性物质)组合使用。
本发明化合物可与其他GPR40调节剂或一种或多种用于治疗前述病症的其他适当治疗剂组合使用，包括：抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素血症性剂、抗视网膜病剂、抗神经病剂、抗肾病剂、抗动脉粥样硬化剂、抗局部缺血剂、抗高血压剂、抗肥胖剂、抗脂质失调症剂、抗高血脂剂、抗高甘油三酯血症剂、抗高胆固醇血症剂、抗再狭窄剂、抗胰脏剂、降脂质剂、厌食剂及食欲抑制剂。
如果需要时，则本发明化合物可与一种或多种其它类型抗糖尿病剂和/或一种或多种其它类型治疗剂组合使用，其可以同一剂型口服给药、以分开的口服剂型给药或通过注射给药。可任选地与本发明的GPR40受体调节剂组合使用的其它类型抗糖尿病剂可为一种、两种、三种或更多种抗糖尿病剂或抗高血糖剂，所述抗糖尿病剂或抗高血糖剂可以同一剂型口服给药、以分开的口服剂型给药或通过注射给药以产生其它药理学益处。
与本发明化合物组合使用的抗糖尿病剂包括(但不限于)胰岛素促泌素或胰岛素增敏剂、其它GPR40受体调节剂或其它抗糖尿病剂。这些药剂包括(但不限于)二肽基肽酶IV抑制剂(DPP4i；例如，西他列汀、沙格列汀、阿格列汀、维格列汀)、双胍类(例如，二甲双胍、苯乙双胍)、磺酰基脲类(例如，格列本脲、格列美脲、格列吡嗪)、葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖、米格列醇)、PPARγ激动剂(例如，噻唑烷二酮类(例如，罗格列酮、吡格列酮)、PPARα/γ双重激动剂(例如，莫格列扎、替格列扎、阿格列扎)、葡糖激酶活化剂(如Fyfe,M.C.T.等人，drugs of the Future,34(8):641-653(2009)中所述，且通过引用方式将该其并入本文中)、其它GPR40受体调节剂(例如TAK-875)、GPR119受体调节剂(例如，MBX-2952、PSN821、APD597)、GPR120受体调节剂(例如，如Shimpukade,B.等人，J.Med.Chem.,55(9):4511-4515(2012)中所述)、钠-葡萄糖转运体-2(SGLT2)抑制剂(例如，达格列净、卡格列净、依帕列净、瑞格列净)、11b-HSD-1抑制剂(例如，MK-0736、BI35585、BMS-823778和LY2523199)、MGAT抑制剂(例如，如Barlind,J.G.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,(2013),doi:10.1016/j.bmcl.2013.02.084中所述)、胰淀素类似物(例如普兰林肽)和/或胰岛素。关于用于治疗糖尿病的当前和新出现疗法的综述可参见：Mohler,M.L.等人，MedicinalResearch Reviews,29(1):125-195(2009)和Mizuno,C.S.等人，Current MedicinalChemistry,15:61-74(2008)。
式I的GPR40受体调节剂还可任选地与用于治疗糖尿病的并发症的药剂组合使用。这些药剂包括PKC抑制剂和/或AGE抑制剂。
式I的GPR40受体调节剂还可任选地与一种或多种降低食欲剂组合使用，所述降低食欲剂为(例如)安非拉酮、苯甲曲秦、芬特明、奥利司他、西布曲明、氯卡色林、普兰林肽、托吡酯、MCHR1受体拮抗剂、胃泌酸调节素、纳曲酮、胰淀素肽、NPY Y5受体调节剂、NPY Y2受体调节剂、NPY Y4受体调节剂、西替司他、5HT2c受体调节剂等。结构I的化合物还可与胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)的激动剂(例如艾塞那肽、利拉鲁肽、GPR-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37))组合使用(如Habener的美国专利第5,614,492号中所披露，通过引用方式将该专利的披露内容并入本文中)，所述药剂可经由注射、经鼻内或通过经皮或含服装置给药。关于用于治疗肥胖症的当前和新出现疗法的综述可参见：Melnikova,I.等人，Nature Reviews Drug Discovery,5:369-370(2006)；Jones,D.,Nature Reviews:DrugDiscovery,8:833-834(2009)；Obici,S.,Endocrinology,150(6):2512-2517(2009)；及Elangbam,C.S.,Vet.Pathol,46(1):10-24(2009)。
当与本发明化合物组合使用时，上述其它治疗剂可(例如)以那些在Physicians'Desk Reference中指定、如上述专利中或由本领域技术人员以其它方式确定的量使用。
具体地，当以单一剂量单位形式提供时，组合的活性成分之间可能存在化学相互作用。出于该原因，当将本发明化合物和第二治疗剂组合成单一剂量单元时，其调配法应使得尽管将活性成分组合成单一剂量单元，但仍使活性成分之间的物理性接触最小化(即减少)。例如，可对其中一种活性成分包覆肠溶性包衣。通过以肠溶性包衣包覆其中一种活性成分，可能不仅使所组合活性成分间的接触最小化，且还可能控制其中一种组分在胃肠道中的释放，以使得所述其中一种组分不在胃中释放而是在肠中释放。其中一种活性成分还可使用会影响在整个胃肠道内的持续释放且还用于使所组合活性成分间的物理性接触最小化的物质包覆。此外，可另外以肠溶性包衣包覆持续释放的组分，以使得仅在肠中释放此组分。另一方式可涉及调配组合产品，其中一种组分使用持续和/或肠释放聚合物包覆，且另一组分也使用聚合物(例如低粘度等级的羟丙基甲基纤维素(HPMC)或本领域中已知的其它适当物质)包覆，从而进一步分离活性组分。聚合物包衣用于形成阻隔与另一组分交互作用的另一个屏障(barrier)。
借助本发明，本领域技术人员将易于明了可使本发明组合产品中各组分(无论以单一剂型给药还是在相同时间通过相同方式以分开形式给药)间的接触最小化的这些形式以及其它形式。
本发明化合物可单独给药或与一种或多种其它治疗剂组合给药。“组合给药”或“组合疗法”意指向所治疗哺乳动物同时给药本发明化合物和一种或多种其它治疗剂。在组合给药时，每一组分可同时给药或在不同时间点以任一顺序依序给药。因此，可分开给药每一组分但时间足够接近以提供期望的治疗效应。
本发明化合物还可用作涉及GPR40受体的测试或测定中的标准或参考化合物，例如用作质量标准或对照。上述化合物可提供于商品化试剂盒中以(例如)用于涉及GPR40或抗糖尿病活性的药学研究。例如，本发明化合物可用作测定中的参考以比较其已知活性与具有未知活性的化合物。这将确保实验者适当实施测定且提供比较依据，尤其在测试化合物为参考化合物的衍生物的情形下。当研发新测定或方案时，可使用本发明化合物测试其有效性。
本发明化合物还可用于涉及GPR40的诊断测定中。
本发明还涵盖制品。本文所用的制品意欲包括(但不限于)试剂盒和包装。本发明制品包含：(a)第一容器；(b)药物组合物，其位于第一容器内，其中所述组合物包含：第一治疗剂，所述第一治疗剂包含：本发明化合物或其药用盐形式；及(c)药品说明书(packageinsert)，其说明所述药物组合物可用于治疗多种与GPR40有关的疾病或病症(如先前所定义)。在另一实施方案中，药品说明书说明所述药物组合物可与第二治疗剂组合使用(如先前所定义)以用于治疗多种与GPR40有关的疾病或病症。所述制品可进一步包含：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)位于第二容器内且组分(c)位于第二容器内或位于其外侧。位于第一和第二容器内意指相应容器将物品容纳于其边界内。
第一容器为用于容纳药物组合物的贮器(receptacle)。此容器可用于制造、储存、运送和/或个别/整体出售。第一容器意欲涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如，用于乳膏剂制备)或用于制造、容纳、储存或分布药物产物的任一其它容器。
第二容器为用于容纳第一容器和任选地药品说明书的容器。第二容器的实例包括(但不限于)盒(例如，纸板或塑料)、板条箱(crate)、纸箱(carton)、袋(例如，纸袋或塑料袋)、小袋(pouch)和包(sack)。药品说明书可经由胶带、胶水、钉或另一连接方法物理连接至第一容器外侧，或其可在与第一容器并无任一物理连接方式下置于第二容器内侧。可替换地，药品说明书位于第二容器外侧。当位于第二容器外侧时，优选地，药品说明书经由胶带、胶水、钉或另一连接方法发生物理连接。可替换地，其可毗邻或接触第二容器外侧且并无物理连接。
药品说明书为标记、卷标、标记物等，其列举与位于第一容器内的药物组合物相关的信息。所列举信息通常由管理出售制品的区域的管理机构(例如，美国食品与药物管理局(United States Food and Drug Administration))确定。优选地，药品说明书具体列举已批准使用药物组合物的适应症。药品说明书可由任一材料制得，人们可在该材料上阅读其中或其上所含有的信息。优选地，药品说明书为上面形成(例如，印刷或施加)有期望信息的可印刷材料(例如，纸、塑料、纸板、箔、粘着剂背衬纸或塑料等)。
在下文所述示例性实施方案的过程中将明了本发明的其它特征，给予所述示例性实施方案以用于说明本发明且并不意欲限制本发明。
实施例
提供以下实施例以用于说明目的、用作本发明的部分范围和具体实施方案，且并不意欲限制本发明范围。本发明化合物可具有一个或多个不对称中心。在整个实施例及随附权利要求中，给定化学式或名称应涵盖其所有立体异构体及光学异构体及外消旋物(若这些异构体存在)。除非另外指明，否则所有手性(对映异构及非对映异构)及外消旋形式属于本发明的范围内。
除非另外指明，否则缩写和化学符号具有其常用含义。除非另外指定，否则使用本文所披露的方案和其它方法来制备、分离和表征本文所述的化合物或可使用所述方案和其它方法进行制备。
实施例的表征或纯化中所使用的HPLC/MS和制备型/分析型HPLC方法
使用以下方法在Shimadzu SCL-10A液相色谱仪和Waters
Figure BDA0001142589890000511
ZQ质谱仪(去溶剂化气体：氮气；去溶剂化温度：250℃；离子源温度：120℃；正离子电喷雾条件)上实施分析型HPLC/MS(除非另有说明)：
经2分钟0％至100％溶剂B的线性梯度，在100％B下保持1分钟；
在220nm进行UV可视化；
柱：
Figure BDA0001142589890000512
LunaC18(2)30mm×4.60mm；5m颗粒(加热至温度40℃)；
流速：5ml/min；
溶剂A：10％MeCN-90％H2O-0.1％TFA；或10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；以及
溶剂B：90％MeCN-10％H2O-0.1％TFA；或90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA。
在Shimadzu SCL-10A液相色谱仪上使用20％至100％溶剂B的线性梯度((分别)历时10min或30min，其中在100％溶剂B保持2min或5min)实施制备型HPLC(除非另有说明)；
在220nm进行UV可视化；
柱：
Figure BDA0001142589890000513
Luna Axia 5μC1830×100mm；
流速：20mL/min；
溶剂A：10％MeCN-90％H2O-0.1％TFA；以及
溶剂B：90％MeCN-10％H2O-0.1％TFA。
在Shimadzu SIL-10A上使用以下方法实施分析型HPLC(除非另有说明)以测定化合物纯度(除非另有所述，否则实施例中所列示的保留时间是指柱的保留时间1)：
经15分钟10％至100％溶剂B的线性梯度；
在220nm及254nm的UV可视化；
柱1：SunFire C183.5mm,4.6×150mm；
柱2：XBridge Phenyl 3.5mm,4.6×150mm；
流速：1ml/min(对于两个柱)；
溶剂A：5％MeCN-95％H2O-0.05％TFA；以及
溶剂B：95％MeCN-5％H2O-0.05％TFA。
或
历时8min所述起始百分比至100％溶剂B的线性梯度；
在220nm进行UV可视化；
柱：
Figure BDA0001142589890000521
SB C18 3.5mm,4.6×75mm；
流速：2.5mL/min；
溶剂A：10％MeOH-90％H2O-0.2％H3PO4；以及
溶剂B：90％MeOH-10％H2O-0.2％H3PO4。
实施例的表征中所采用的NMR
使用在400MHz或500MHz下操作的
Figure BDA0001142589890000522
或Bruker
Figure BDA0001142589890000523
转变光谱仪获得1H NMR光谱(除非另有说明)。在阐释区域选择性化学的一些情形下，使用400MHz Bruker
Figure BDA0001142589890000524
转变光谱仪实施1H-nOe实验。
以化学位移(多重性、氢数、偶合常数(以Hz表示))形式报告光谱数据，且对于1HNMR光谱而言以相对于内标准物(四甲基甲硅烷＝0ppm)的ppm(δ单位)形式进行报告，或参照残余溶剂峰(CD3SOCD2H为2.49ppm，CD2HOD为3.30ppm，CHD2CN为1.94，CHCl3为7.26ppm，CDHCl2为5.32ppm)。
实施例1
2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
Figure BDA0001142589890000525
1A.(R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4,5-二氢-1H-吡咯-1,2-二羧酸1-苄酯·2-甲酯：在室温，向(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯HCl(10.0g，55.3mmol)于CH2Cl2(76mL)的溶液中添加咪唑(8.66g，127mmol)及TBS-Cl(9.17g，60.8mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。用10％Na2CO3水溶液(75mL)洗涤反应混合物。分离各层且用CH2Cl2(75mL)萃取水层。将合并的有机层浓缩至小体积，然后添加甲苯且将馏分浓缩至约75mL。甲苯相用水洗涤，然后直接用于下一步骤。向(2S,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-羧酸甲酯于甲苯中的冷却至0℃的溶液中添加水(25mL)，随后添加NaDCC(6.69g，30.4mmol)。30分钟后，反应混合物经
Figure BDA0001142589890000531
过滤，用甲苯(30mL)洗涤，且分离各相。有机相用水洗涤，冷却至0℃，且添加NEt3(9.3mL，66mmol)。在0℃搅拌反应混合物1小时，然后在室温搅拌过夜。有机溶液用水(2×)洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。粗物质未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。在-10℃，向(R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-羧酸甲酯于CH2Cl2(101mL)的溶液中添加2,6-二甲基吡啶(11.8mL，101mmol)，随后逐滴添加氯甲酸苄酯(7.9mL，56mmol)，且使反应混合物温热至室温且搅拌过夜。向反应混合物中添加乙二胺(0.50mL，7.4mmol)，在室温搅拌15分钟，然后用1N柠檬酸水溶液(60mL)及1N HCl水溶液(50mL)洗涤。有机层用水、1.5N KH2PO4水溶液及盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，且浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物得到呈无色油状的1A(16.3g，41.6mmol，82％产率)。C20H29NO5Si的LC-MS分析计算值：391.55，实测值[M+H]392.0。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40-7.29(m,5H),5.69-5.62(m,1H),5.20-5.11(m,2H),4.94(dt,J＝7.7,3.2Hz,1H),3.98(dd,J＝12.4,8.0Hz,1H),3.79(dd,J＝12.2,3.4Hz,1H),3.71-3.62(m,3H),0.88(s,9H),0.07(d,J＝3.3Hz,6H)。
1B.(2R,3S,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基吡咯烷-1,2-二羧酸1-苄酯·2-甲酯：将CuBr·SMe2(4.78g，23.2mmol)悬浮于无水Et2O(51mL)中且冷却至-40℃。经加料漏斗逐滴添加MeLi于Et2O(29.1mL，46.5mmol)中的1.6M溶液。搅拌溶液1小时，然后经加料漏斗逐滴添加1A(7.00g，17.9mmol)于Et2O(20.4mL)的溶液。在-45℃搅拌反应混合物45分钟，然后经套管转移至NH4Cl饱和水溶液的经剧烈搅拌溶液中且搅拌30分钟。分离有机层且用NH4Cl饱和水溶液洗涤。用己烷萃取经合并的水层。干燥(MgSO4)且浓缩经合并的有机层。粗物质通过硅胶色谱纯化得到呈无色油状的1B(5.11g，12.5mmol，70％产率)。C21H33NO5Si的LC-MS分析计算值：407.58，实测值[M+H]408.2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(两个旋转异构体)7.40-7.27(m,5H),5.21-5.00(m,2H),4.01-3.90(m,1H),3.87-3.80(m,1.6H),3.77-3.71(s及m,1.8H),3.57(s,1.6H),3.36-3.28(m,1H),2.33-2.25(m,1H),1.11(dd,J＝7.2,2.2Hz,3H),0.86(s,9H),0.08-0.01(m,6H)。
1C.(2R,3S,4R)-4-羟基-3-甲基吡咯烷-1,2-二羧酸1-苄酯·2-甲酯：向1B(5.10g，12.5mmol)于THF(42mL)的溶液中添加TBAF于THF中的1M溶液(19mL，19mmol)且在室温搅拌反应混合物1小时。反应混合物用EtOAc稀释且用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。通过硅胶色谱纯化粗物质得到呈无色油状的1C(3.61g，12.3mmol，98％产率)，其静置时结晶成白色固体。C15H19NO5的LC-MS分析计算值：293.32，实测值[M+H]294.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.27(m,5H),5.25-4.97(m,2H),4.09-3.96(m,1H),3.95-3.87(m,1H),3.86-3.70(m,3H),3.69-3.57(m,2H),3.10-2.83(m,1H),2.37(td,J＝6.9,2.9Hz,1H),1.12(d,J＝7.3Hz,3H)。
1D.(2R,3S,4R)-4-(烯丙基氧基)-3-甲基吡咯烷-1,2-二羧酸1-苄酯·2-甲酯：在0℃，向1C(0.405g，1.38mmol)于DMF(6.9mL)的溶液中添加60％NaH(0.083g，2.1mmol)。搅拌反应混合物30分钟，然后添加烯丙基溴(0.18mL，2.1mmol)。反应混合物温热至室温且搅拌1小时。反应混合物用水淬灭且用EtOAc稀释。分离各层且将有机层用水(4×)洗涤。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物得到呈无色油状的1D(0.446g，1.34mmol，97％产率)。C18H23NO5的LC-MS分析计算值：333.38，实测值[M+H]334.0。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(两种旋转异构体)7.41-7.27(m,5H),5.90-5.77(m,1H),5.29-4.99(m,4H),4.09-3.90(m,3H),3.86及3.80(2dd,J＝11.3,5.6Hz,1H),3.73及3.57(2s,3H),3.67-3.61(m,1H),3.46(ddd,J＝11.0,6.1,4.7Hz,1H),2.59-2.44(m,1H),1.14(dd,J＝7.2,1.1Hz,3H)。
1E.(2R,3S,4R)-4-(3-羟基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-1,2-二羧酸1-苄酯·2-甲酯：在0℃，向1D(2.74g，8.20mmol)于THF(4.1mL)的溶液中添加BH3·THF(2.8mL，2.8mmol)于THF中的1M溶液。15分钟后，在室温搅拌反应混合物2.2小时。添加额外BH3·THF(THF中1M)(0.2mL，0.2mmol)且再搅拌反应混合物15分钟。添加水(4.1mL)及过硼酸钠·4H2O(1.29g，8.37mmol)。搅拌2小时后，反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物得到呈无色油状的1E(2.17g，6.18mmol，75％产率)。C18H25NO6的LC-MS分析计算值：351.39，实测值[M+H]352.0。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(两种旋转异构体)7.43-7.27(m,5H),5.26-5.00(m,2H),4.18-3.98(m,1H),3.84-3.76(m,1H),3.75及3.61(两个s,3H),3.73-3.66(m,2H),3.61-3.50(m,4H),2.62-2.50(m,1H),2.04-2.00(m,1H),1.77(五重峰,J＝5.7,2.9Hz,2H),1.12(d,J＝7.2Hz,3H)。
1F.(2R,3S,4R)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-1,2-二羧酸1-苄酯·2-甲酯：向1E(2.17g，6.18mmol)于MeCN(7.7mL)的溶液中添加Ag2O(3.58g，15.4mmol)及MeI(3.9mL，62mmol)。在50℃搅拌反应混合物18小时。过滤且浓缩混合物。通过硅胶色谱纯化粗产物得到1F(2.71g，7.42mmol，81％产率)。C19H27NO6的LC-MS分析计算值：365.42,实测值[M+H]367.0。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41-7.27(m,5H),5.24-4.99(m,2H),4.08-3.94(m,1H),3.89-3.76(m,1H),3.73,3.58(2s,3H),3.57-3.53(m,1H),3.51-3.42(m,3H),3.40(t,J＝6.2Hz,2H),3.32,3.3(2s,3H),2.49(dtd,J＝6.9,4.7,2.2Hz,1H),1.76(五重峰,J＝6.3,2.1Hz,2H),1.13(dd,J＝7.2,3.0Hz,3H)。
1G.(2R,3S,4R)-2-(羟基甲基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯：在0℃向1F(4.13g，11.3mmol)于THF(57mL)的溶液中添加LiBH4(11.3mL，22.6mmol)于THF中的2M溶液。使反应混合物温热至室温且搅拌17小时。反应混合物冷却至0℃，小心地用NH4Cl饱和水溶液淬灭，且用EtOAc/水稀释。分离各层且有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物得到呈无色油状的1G(3.25g，9.15mmol，81％)。C18H27NO5的LC-MS分析计算值：337.41,实测值[M+H]338.0。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40-7.28(m,5H),5.14(s,2H),4.41-4.31(m,1H),3.85-3.70(m,3H),3.69-3.61(m,1H),3.57-3.47(m,3H),3.46-3.39(m,2H),3.34-3.26(m,3H),2.06-1.94(m,1H),1.81(五重峰,J＝6.4Hz,2H),1.09(dd,J＝9.9,7.2Hz,3H)。
1H.((2R,3S,4R)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)甲醇：用氩气(3×)、然后氢气(3×)净化1G(3.25g，9.63mmol)及Pd/C(0.820g，0.771mmol)于MeOH(193mL)中的混合物。在氢气(1atm)下在室温搅拌反应混合物3.5小时。经
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过滤混合物且浓缩得到1H(2.03g，9.99mmol，100％产率)。C10H21NO3的LC-MS分析计算值：203.28,实测值[M+H]204.1。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.63(dd,J＝11.1,3.4Hz,1H),3.55-3.49(m,2H),3.47(t,J＝6.3Hz,2H),3.43(td,J＝6.3,2.1Hz,2H),3.31(s,3H),3.06-3.00(m,1H),2.98-2.90(m,1H),2.85-2.76(m,1H),1.85(dt,J＝6.9,3.4Hz,1H),1.83-1.75(m,2H),1.05(d,J＝7.2Hz,3H)。
1I.4-溴-2-甲氧基吡啶：在155℃，4-溴-2-氟吡啶(2.64mL，25.6mmol)及NaOMe(8.29g，153mmol)于MeOH(36.5mL)中的不均匀反应混合物在压力管中反应5小时。使反应混合物冷却至室温且过滤固体且用EtOAc洗涤。将滤液浓缩成具有一些白色固体的淡黄色油状物。弃去黄色油状物且用水稀释，且用EtOAc(2×)萃取溶液。经合并的有机层用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩得到呈黄色油状的1I(4.43g，21.20mmol，83％产率)。C6H6BrNO的LC-MS分析计算值：188.02,实测值[M+H]187.9,189.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝5.5Hz,1H),7.02(dd,J＝5.5,1.5Hz,1H),6.94(d,J＝1.8Hz,1H),3.92(s,3H)。
1J.4-溴-5-氯-2-甲氧基吡啶：向1I(2.00g，10.6mmol)于DMF(21mL)的溶液中添加NCS(2.98g，22.3mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。反应混合物用水淬灭，用EtOAc稀释且分离各层。水层用EtOAc萃取，且经合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥且浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物得到呈白色固体状的1J(2.15g，9.18mmol，86％产率)。C6H5BrClNO的LC-MS分析计算值：220.92,实测值[M+H]223.8。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),7.05(s,1H),3.91(s,3H)。
1K.(3,4-顺)-1-苄基-3-甲基哌啶-4-醇：在-78℃，向1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮(24.8g，122mmol)于THF(102mL)的溶液中逐滴添加三仲丁基硼氢化锂(L-Selectride)(183mL，183mmol)于THF中的1M溶液。在-78℃搅拌反应混合物90分钟。依序添加EtOH(22mL)、水(55mL)及1M NaOH水溶液(55mL)。反应混合物温热至0℃且逐滴添加30％H2O2水溶液(55mL)。移去冷浴且在室温搅拌反应混合物2小时。反应混合物用EtOAc稀释且弃去不溶性白色固体。有机层用NaHCO3饱和水溶液及盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩得到呈油状的粗产物。经硅胶色谱纯化得到呈白色固体状的1K(22.2g，88％产率)。C13H19NO的LC-MS分析计算值：205.30,实测值[M+H]206.2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40-7.20(m,5H),3.84(s,1H),3.55(s,2H),2.60-1.73(m,7H),0.97(d,3H)。
1L.(3,4-顺)-1-苄基-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶：在0℃，向1K(21.86g，106.5mmol)及NEt3(44.5mL，320mmol)于CH2Cl2(107mL)的溶液中添加TBSOTf(29.4mL，128mmol)。在0℃搅拌反应混合物1小时。向反应混合物中缓慢添加NaHCO3饱和水溶液(180mL)。浓缩混合物，用EtOAc稀释且用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。经硅胶色谱纯化得到呈油状的1L(31.48g，92％产率)。C19H33NOSi的LC-MS分析计算值：319.56,实测值[M+H]320.3。
1M.(3,4-顺)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶：用氩气(3×)及氢气(3×)净化1L(15.7g，49.3mmol)及10％Pd/C(3.15g)于MeOH(493mL)中的混合物。在氢气(1atm)下，在室温搅拌反应混合物24小时。通过
Figure BDA0001142589890000571
过滤混合物且浓缩滤液得到1M(11.3g，49.3mmol，100％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.80(s,1H),2.90(m,1H),2.70-2.50(m,4H),1.60-1.50(m,3H),0.86(s,9H),0.80(d,3H),0.00(s,6H)。
1N.4-((3,4-顺)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶：在110℃剧烈搅拌1J(9.70g，43.6mmol)、1M(10.0g，43.6mmol)及K2CO3(12.0g，87.0mmol)于DMSO(14.5mL)中的混合物过夜。反应混合物用水稀释且用EtOAc萃取。有机层用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。经硅胶色谱纯化得到呈油状的1N(14.3g，38.6mmol，77％产率)。C18H31ClN2O2Si的LC-MS分析计算值：370.18,实测值[M+H]371.2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),6.27(s,1H),3.90-3.85(m,4H),3.25(dtd,J＝11.7,3.9,1.8Hz,1H),3.14-3.02(m,2H),2.84(t,J＝11.0Hz,1H),2.00-1.88(m,1H),1.88-1.81(m,1H),1.80-1.71(m,1H),0.94-0.89(m,12H),0.06(s,6H)。
1O.(3,4-顺)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-醇：向1O(10.0g，27.0mmol)于THF(27mL)的溶液中添加TBAF于THF中的1M溶液(81mL，81mmol)。在23℃搅拌反应混合物16小时。向反应混合物中缓慢添加NaHCO3饱和水溶液(100mL)。用EtOAc(2×100mL)萃取混合物且经合并的有机萃取物用水(50mL)及盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。经硅胶色谱纯化得到呈白色泡沫状的1O(7.00g，27.0mmol，99％产率)。C12H17ClN2O2的LC-MS分析计算值：256.10,实测值[M+H]257.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),6.27(s,1H),3.98-3.91(m,1H),3.88(s,3H),3.26-3.18(m,1H),3.16-3.06(m,2H),2.90(dd,J＝11.7,9.9Hz,1H),2.11-2.00(m,1H),2.00-1.84(m,2H),1.40(d,J＝3.7Hz,1H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H)。
1P.(3,4-顺)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-醇异构体1及异构体2：通过手性SFC分离1O(8.8g，34.2mmol)得到单个异构体形式的1P。分离呈无色油状的1P，异构体1(3.00g，11.7mmol，34％产率)。C12H17ClN2O2的LC-MS分析计算值：256.10,实测值[M+H]257.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),6.27(s,1H),3.97-3.91(m,1H),3.88(s,3H),3.27-3.17(m,1H),3.16-3.04(m,2H),2.90(dd,J＝11.7,9.9Hz,1H),2.05(dd,J＝6.9,2.9Hz,1H),2.00-1.83(m,2H),1.42(d,J＝3.8Hz,1H),1.03(d,J＝7.0Hz,3H)。分离呈无色油状的1P，异构体2(3.00g，11.7mmol，34％产率)。C12H17ClN2O2的LC-MS分析计算值：256.10,实测值[M+H]257.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),6.27(s,1H),3.97-3.91(m,1H),3.88(s,3H),3.27-3.17(m,1H),3.16-3.04(m,2H),2.90(dd,J＝11.7,9.9Hz,1H),2.05(dd,J＝6.9,2.9Hz,1H),2.00-1.83(m,2H),1.42(d,J＝3.8Hz,1H),1.03(d,J＝7.0Hz,3H)。
1Q.5-氯-4-((3,4-反)-4-(4-碘苯氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-2-甲氧基吡啶：向1P,异构体1(0.519g，2.02mmol)、4-碘苯酚(0.579g，2.63mmol)及Bu3P(0.80mL，3.2mmol)于甲苯(25mL)的溶液中添加ADDP(0.817g，3.24mmol)。将反应混合物超声处理99分钟。将反应混合物倒入己烷中，过滤且浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物得到呈无色油状的1Q(0.482g，1.05mmol，52％产率)。C18H20ClIN2O2的LC-MS分析计算值：458.72,实测值[M+H]459.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.61-7.50(m,2H),6.75-6.66(m,2H),6.27(s,1H),3.99-3.90(m,1H),3.89(s,3H),3.56-3.46(m,2H),2.93-2.82(m,1H),2.65(dd,J＝12.3,9.0Hz,1H),2.23-2.08(m,2H),1.82(dtd,J＝13.1,9.7,3.9Hz,1H),1.10(d,J＝6.6Hz,3H)。
1R.((2R,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)甲醇：在微波管中混合1Q(0.191g，0.416mmol)、1H(0.0770g，0.379mmol)、CuI(0.014g，0.076mmol)及NaOH(0.045g，1.1mmol)，将微波管用氩气净化。添加n-BuOH(1.9mL)且将反应混合物加热至90℃过夜。反应混合物冷却至室温且用NH4Cl饱和水溶液淬灭。用CH2Cl2(3×)萃取产物。经合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物得到呈琥珀色油状的1R(0.144g，0.269mmol，71％产率)。C28H40ClN3O5的LC-MS分析计算值：534.09,实测值[M+H]534.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),6.86(d,J＝9.0Hz,2H),6.59(d,J＝9.0Hz,2H),6.26(s,1H),3.95-3.89(m,1H),3.88(s,3H),3.77(td,J＝8.6,4.1Hz,1H),3.74-3.67(m,2H),3.65-3.54(m,3H),3.54-3.49(m,3H),3.48-3.40(m,3H),3.33(s,3H),2.86-2.77(m,2H),2.62(dd,J＝12.1,9.2Hz,1H),2.46(q,J＝7.3Hz,1H),2.20-2.07(m,2H),1.89-1.75(m,3H),1.14(d,J＝6.6Hz,3H),1.05(d,J＝7.3Hz,3H)。
1S.2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙腈：将1R(0.144g，0.269mmol)溶解于CH2Cl2(2.7mL)中且使溶液冷却至0℃。依序添加MsCl(0.031mL，0.40mmol)及NEt3(0.075mL，0.54mmol)且在0℃搅拌反应混合物40分钟。反应混合物用EtOAc稀释且用1N HCl水溶液、NaHCO3饱和水溶液及盐水洗涤。干燥(MgSO4)且浓缩有机层。将粗产物再溶解于DMSO(2.7mL)中且添加NaCN(0.053g，1.1mmol)。在50℃搅拌反应混合物过夜。反应混合物冷却至室温且用水淬灭。用EtOAc(3×)萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物得到呈无色油状的1S(0.1294g，0.238mmol，88％产率)。C29H39ClN4O4的LC-MS分析计算值：543.10,实测值[M+H]543.2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),6.90(d,J＝9.0Hz,2H),6.49(d,J＝9.0Hz,2H),6.26(s,1H),3.89(s,3H),3.83-3.72(m,2H),3.69(dd,J＝9.1,3.4Hz,1H),3.63-3.46(m,6H),3.44(t,J＝6.2Hz,2H),3.35-3.32(m,3H),2.90-2.71(m,3H),2.68-2.49(m,2H),2.22-2.08(m,2H),1.89-1.74(m,3H),1.14(d,J＝6.6Hz,3H),1.05(d,J＝7.3Hz,3H)。
1T.2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸酯：向1S(0.129g，0.238mmol)添加约3M HCl/MeOH/CH2Cl2溶液[25.2mL，通过在0℃向3/2CHCl2/MeOH溶液(20mL)添加AcCl(5.2mL)，然后在室温搅拌20分钟来制备]。使所得溶液在室温静置72小时。浓缩反应混合物且与MeOH(2×)一起旋转蒸发。然后，向残余物添加约3M HCl/MeOH溶液[25.2mL，通过在0℃向3/2CHCl2/MeOH溶液(20mL)添加AcCl(5.2mL)，然后在室温搅拌20分钟来制备]，其在无搅拌的情况下加热至40℃过夜。浓缩反应混合物且用Na2CO3饱和水溶液中和。用CH2Cl2(3×)萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。通过硅胶色谱、随后RP-制备型HPLC纯化粗产物，且用NaHCO3饱和水溶液中和得到呈无色油状的1T(0.0809g，0.140mmol，59％产率)。C30H42ClN3O6的LC-MS分析计算值：576.12,实测值[M+]576.3。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),6.88(d,J＝9.1Hz,2H),6.51(d,J＝9.1Hz,2H),6.26(s,1H),3.88(s,3H),3.80-3.74(m,2H),3.72(br.s,1H),3.71(s,3H),3.60-3.48(m,4H),3.47-3.42(m,4H),3.34-3.31(m,3H),2.85-2.77(m,2H),2.75-2.67(m,1H),2.62(dd,J＝12.4,9.4Hz,1H),2.36(q,J＝7.4Hz,1H),2.19-2.08(m,2H),1.87-1.76(m,3H),1.14(d,J＝6.6Hz,3H),1.01(d,J＝7.4Hz,3H)。
实施例1：向1T(0.0809g，0.140mmol)于THF(3.9mL)、i-PrOH(0.39mL)及水(0.39mL)的溶液中添加1M LiOH水溶液(0.70mL，0.70mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。反应混合物大部分浓缩，然后用水/己烷稀释。分离各层且用1M HCl水溶液将水层酸化至pH2。用CH2Cl2(3×)萃取产物。干燥(MgSO4)合并的有机层且浓缩，得到呈白色泡沫状的单个异构体的实施例1(0.0773g，0.136mmol，97％产率)。C29H40ClN3O6的LC-MS分析计算值：562.10,实测值[M+]562.2。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ7.95(s,1H),6.89(d,J＝9.1Hz,2H),6.63(d,J＝8.8Hz,2H),6.29(s,1H),3.86(s,3H),3.81(td,J＝8.7,4.0Hz,1H),3.75-3.70(m,1H),3.65(br.s,1H),3.60-3.54(m,1H),3.54-3.40(m,7H),3.30(s,3H),2.87-2.80(m,1H),2.80-2.68(m,2H),2.63(dd,J＝12.1,9.4Hz,1H),2.39-2.32(m,J＝7.2Hz,1H),2.20-2.13(m,1H),2.13-2.05(m,1H),1.86-1.79(m,2H),1.79-1.72(m,1H),1.12(d,J＝6.6Hz,3H),1.04(d,J＝7.2Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝10.0min,HI：98.9％。hGPR40EC50＝56nM。hGPR40IP1EC50＝5nM。
1U.(3R,4R)-1-苄基-3-甲基哌啶-4-醇：20L反应器用2.0L MeOH及2.0L
Figure BDA0001142589890000601
水依序淋洗。在25℃，在氮气气氛下，向反应器装入1.0kg 1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮及7.8L水。向容器装入1.2kg D-(+)-葡萄糖、1.0L pH7.0磷酸盐缓冲液及0.5LpH7.4三-氯(tris-chloride)缓冲液。搅拌混合物10分钟。向溶液添加6.64g烟酰胺腺嘌呤二核苷酸及20g葡萄糖脱氢酶(GDH-105，Codexis)。反应温度逐渐升高至30℃且搅拌溶液36小时。反应混合物冷却至10℃且使用NaOH将pH调整至11。搅拌所得溶液1小时，然后经10μm滤布过滤。用水洗涤固体且抽吸干燥3小时。将残余物溶解于20L MTBE中且经过滤除去不溶性物质。将有机层浓缩至3.0kg重量且添加5.0L庚烷。溶液在45℃浓缩至5kg重量，随后在结晶期间搅拌1小时。过滤混合物且干燥固体得到0.785kg(78％产率)呈淡黄色固体状的1U。C13H19NO的LC-MS分析计算值：205.30,实测值[M+H]206.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.24(m,5H),3.48(s,2H),3.14-3.13(m,1H),2.88-2.77(m,2H),2.05(dd,J＝2.8,12Hz,1H),1.99-1.87(m,1H),1.73-1.58(m,4H),0.95(d,J＝6.4,3H)。
1V.(3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-醇，MSA盐：将MeOH(23.9kg)装入至250L氢化器中。将1U(2.92kg)溶解于MeOH(14.6kg)中且装入至上述氢化器。施加氮气压力(0.5kg/cm2)。搅拌反应混合物5分钟，随后释放氮气压力。重复此操作(3×)。在室温，将10％Pd(OH)2(290g)于MeOH(10.8L)中的浆料装入上述氢化器中。施加氮气压力(0.5kg/cm2)。搅拌反应混合物5分钟，随后释放氮气压力。重复此操作(3×)。向上述氢化器中装入乙酸(0.15L)及MeOH(4.0L)。施加氮气压力(0.5kg/cm2)。搅拌反应混合物5分钟，随后释放氮气压力。重复此操作(3×)。氢化器用4.7kg/cm2氢气压力加压。在环境温度(20-35℃)，在4.0-5.0kg/cm2氢气压力下搅拌反应混合物16小时。释放氢气压力。施加氮气压力(0.5kg/cm2)以氢化。搅拌反应混合物5分钟，随后释放氮气压力。重复此操作(4×)。反应混合物经
Figure BDA0001142589890000611
过滤且用MeOH(69.29kg)洗涤。将合并的滤液通过筒式过滤器装入至衬Hallar反应器中且在真空下浓缩至9L，将温度保持于60℃以下。装入甲苯(25.31kg)且浓缩粗产物，将温度保持于60℃以下。重复此操作(2×)。向上述反应器中加入二甲基亚砜(25.5kg)，将温度保持于70℃以下且将反应混合物在真空下浓缩至26.5L，将温度保持于70℃以下。将反应混合物冷却至室温。在环境温度(20-35℃)向上述反应混合物中装入1J(3.8kg，1.2当量)及K2CO3(7.0kg，3.5当量)。将反应混合物加热至115-120℃持续20小时。反应混合物冷却至环境温度(30℃以下)。向反应混合物中添加水(53.0kg)，同时将温度保持于30℃以下且搅拌反应混合物30分钟。装入EtOAc(21.0kg)且搅拌反应混合物15分钟。分离各层。向水层添加EtOAc(21.0kg)且搅拌混合物15分钟。分离各层。向合并的有机层添加1.5N HCl水溶液(18kg)且搅拌混合物10分钟。分离各层。向有机层添加1.5N HCl水溶液(12.55kg)且搅拌溶液10分钟。分离各层。通过装入10％NaHCO3水溶液(16.5kg)将合并的酸性水层由pH0.8碱化至pH8.1。向水溶液中添加EtOAc(26.2kg)且搅拌溶液10分钟。分离各层。重复此操作(2×)。向合并的有机层添加34重量％NaCl水溶液(15kg)且搅拌混合物10分钟。分离各层且有机层经Na2SO4(292g)干燥，经Nutsche滤器过滤且将滤液装入衬Hallar反应器中。将温度保持于60℃以下的情况下将混合物在真空下浓缩至15L得到深褐色粘性液体。将EtOAc(26.2kg)装入上述反应器中，将温度保持于60℃以下。继续替换EtOAc直至通过KF滴定测得含水量达到<1.0％。将反应混合物冷却至45-50℃。在45-50℃经1小时向反应混合物中添加MSA(1.5kg，1.1当量)于EtOAc(14.0kg)的溶液。在45-50℃搅拌反应混合物20分钟。将反应混合物冷却至环境温度(20-35℃)且搅拌30分钟。反应混合物经压力Nutsche滤器过滤且用EtOAc(6.0L)洗涤固体且抽吸干燥20分钟。然后产物在50-55℃在真空下干燥15小时得到呈淡棕色固体状的1V(2.89kg，56％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.08(s,1H),6.42(s,1H),3.87(s,3H),3.64-3.43(m,2H),3.22-3.09(m,1H),2.92-2.78(m,1H),2.59-2.51(m,1H),2.44(s,3H),1.95-1.83(m,1H),1.66-1.42(m,2H),0.94(d,J＝7.0Hz,3H)。
1W.5-氯-2-甲氧基-4-((3R,4R)-3-甲基-4-(4-硝基苯氧基)哌啶-1-基)吡啶：用10％NaHCO3水溶液碱化1V(100g，283mmol)于水(500mL)及EtOAc(500mL)中的经搅拌溶液以将pH调整至约7.5。在室温搅拌反应混合物15分钟。分离各层且用EtOAc(200mL)萃取水层。合并的有机层用水(250mL)及盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且浓缩得到粗(3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-醇(74g)，其未经进一步纯化即可使用。在27℃，在氮气气氛下经15分钟向(3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-醇(74g)于THF(1.25L)中的经搅拌溶液中逐滴添加KOtBu于THF中的1M溶液(595mL，595mmol)。经15分钟向反应混合物中逐滴添加1-氟-4-硝基苯(44.0g，312mmol)于THF(250mL)的溶液。在27℃搅拌反应混合物1小时。反应混合物用水(3.0L)淬灭且用EtOAc(2×2.0L)萃取产物。合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，干燥(Na2SO4)且浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物得到呈黄色固体状的1W(80.0g，210mmol，74％产率)。C18H20ClN3O4的LC-MS分析计算值：377.11,实测值[M+H]378.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28-8.17(m,2H),8.02(s,1H),7.09-6.88(m,2H),6.31(s,1H),4.17(td,J＝8.5,4.1Hz,1H),3.92(s,3H),3.56(dq,J＝12.3,1.9Hz,2H),2.96(ddd,J＝12.5,10.1,2.9Hz,1H),2.72(dd,J＝12.4,9.1Hz,1H),2.35-2.18(m,2H),1.96-1.83(m,1H),1.15(d,J＝6.6Hz,3H)。
1X.4-((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基氧基)苯胺：向1W(6.23g，16.5mmol)于MeOH(100mL)中的悬浮液中添加NH4Cl(8.82g，165mmol)及水(25mL)，随后添加铁粉(4.6g，82mmol)。悬浮液用氮气流净化2分钟，然后在95℃剧烈搅拌2小时。在冷却至室温之后，反应混合物变成浓稠黑色浆料，将其经
Figure BDA0001142589890000632
填料过滤。将填料用MeOH及EtOAc洗涤且浓缩合并的滤液以除去大部分MeOH。用EtOAc(3×)萃取剩余水相。合并的有机萃取物用水及盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且浓缩。得到的残余物在高真空下干燥2小时得到呈浅棕色泡沫状的1X(5.73g，16.3mmol，99％产率)。C18H22ClN3O2的LC-MS分析计算值：347.14,实测值[M+H]348.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),6.90-6.76(m,2H),6.71-6.59(m,2H),6.29(s,1H),4.15(d,J＝7.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.81(td,J＝8.6,4.1Hz,1H),3.60-3.47(m,3H),2.91-2.77(m,1H),2.67-2.59(m,1H),2.22-2.11(m,2H),1.82(dd,J＝13.1,2.8Hz,1H),1.16(d,J＝6.8Hz,3H)。
1Z.(R)-4-苄基-3-((2R,3R)-3-羟基-4,4-二甲氧基-2-甲基丁酰基)噁唑烷-2-酮：向1L烧瓶中添加2,2-二甲氧基乙醛(250g，1441mmol)及苯(300mL)的60％水溶液。使混合物回流且通过Dean-Stark阱除去水。经3小时除去130mL水。在氮气下冷却后，将苯溶液转移至具有
Figure BDA0001142589890000633
分子筛的清洁1L烧瓶且用无水CH2Cl2(300mL)稀释得到14.6重量％2,2-二甲氧基乙醛溶液。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.49(d,J＝1.3Hz,1H),4.50(d,J＝1.5Hz,1H),3.48(s,6H)。在干燥3颈500mL烧瓶中将(R)-4-苄基-3-丙酰基噁唑烷-2-酮(10.0g，42.9mmol)溶解于无水CH2Cl2(50.0mL)中。将溶液冷却至-20℃以下。缓慢添加TiCl4于CH2Cl2中的1M溶液(45.0mL，45.0mmol)。添加后，反应混合物温热至0℃。内部温度达到0℃之后，使反应混合物再冷却至-20℃。缓慢添加TMEDA(9.70mL，64.3mmol)。缓慢添加DIPEA(7.49mL，42.9mmol)。反应混合物温热至0℃保持5-10分钟。深红色溶液再冷却至-40℃以下。经加料漏斗添加2,2-二甲氧基乙醛的14.6重量％冷溶液(45.6mL，72.9mmol)作为物料流。添加后，内部温度升高至0℃，然后小心地升高至15℃。使反应混合物再冷却至-20℃且用NH4Cl饱和水溶液(150mL)淬灭，然后在室温搅拌30分钟。分离出大部分澄清CH2Cl2相。具有黄色粘性析出物的剩余溶液经
Figure BDA0001142589890000631
填料过滤。用CH2Cl2萃取滤液。合并CH2Cl2相，用NH4Cl饱和水溶液(2×50mL)及盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。添加己烷(400mL)且搅拌反应混合物30分钟。产物结晶析出。过滤固体，然后溶解于最少量的CH2Cl2(约30mL)中。添加己烷(400mL)，同时搅拌直至产物再结晶。过滤固体得到呈白色固体状的1Z(10.5g，31.1mmol，73％产率)。C17H23NO6的LC-MS分析计算值：337.37,实测值[M-MeOH+H]306.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.30(m,2H),7.30-7.27(m,1H),7.23-7.18(m,2H),4.74-4.63(m,1H),4.33(d,J＝6.0Hz,1H),4.23-4.14(m,2H),4.07-3.95(m,2H),3.42(s,3H),3.38(s,3H),3.27(dd,J＝13.4,3.1Hz,1H),2.78(dd,J＝13.3,9.5Hz,1H),2.55(d,J＝3.5Hz,1H),1.32(d,J＝6.8Hz,3H)。
1AA.(2R,3R)-3-羟基-N,4,4-三甲氧基-N,2-二甲基丁酰胺：在-40℃，向N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(147g，1510mmol)于THF(750mL)中的悬浮液中添加三甲基铝于甲苯中的2M溶液(756mL，1510mmol)。添加后，使反应混合物冷却至-78℃且添加1Z(170g，504mmol)于THF(750mL)的溶液。使反应混合物温热至0℃且搅拌1小时。向经干冰冷却的含有罗谢尔盐(Rochelle's salt)饱和水溶液的5L烧杯中分批添加反应混合物。搅拌15分钟后，添加NH4Cl饱和水溶液。用CH2Cl2稀释混合物且分离各层。用CH2Cl2萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过手性SFC(柱：Luxcellulose-2(250×30mm,5μM)；70％CO2，流动相：含0.25％DEA的MeOH；总流速：100g/min；反压：100巴；25℃；样品制剂：173mg/mL)纯化粗产物。收集产物且浓缩得到1AA(85g，38mmol，75％产率)。C9H19NO5的LC-MS分析计算值：221.25,实测值[M-MeOH+H]190.1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.31(d,J＝6.0Hz,1H),3.94-3.85(m,1H),3.70(s,3H),3.43(s,3H),3.40(s,3H),3.23(d,J＝2.6Hz,1H),3.18(s,3H),3.15-3.04(m,1H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H)。
1BB.(2R,3R)-N,4,4-三甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-N,2-二甲基丁酰胺：向5L圆底烧瓶添加1AA(104g，470mmol)、THF(800mL)、甲磺酸3-甲氧基丙酯(158g，940mmol)、THF(200mL)及TBAF于THF中的1M溶液(705mL，705mmol)。溶液冷却至0℃，然后逐份添加60％NaH(75.0g，1800mmol)。添加完成后，搅拌反应混合物1小时，将温度保持在20℃以下。将混合物倒入含有冰/水的5L烧杯中。添加NH4Cl饱和水溶液直至pH约8。产物用EtOAc及CH2Cl2(3×250mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物得到呈红色油状的1BB(125g，426mmol，91％产率)。C13H27NO6的LC-MS分析计算值：293.36,实测值[M-MeOH+H]262.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.24(d,J＝4.8Hz,1H),3.82(dt,J＝9.1,6.2Hz,1H),3.68(s,3H),3.66-3.56(m,2H),3.47(t,J＝6.4Hz,2H),3.40(s,3H),3.38(s,3H),3.32(s,3H),3.17(s,3H),3.15-3.07(m,1H),1.92-1.75(m,2H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H)。
1CC.(2R,3R)-4,4-二甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-2-甲基丁醛：在-78℃，经10分钟向1BB(240g，818mmol)于THF(2500mL)的溶液中添加DIBAL-H于THF中的1M溶液(1227mL，1227mmol)。搅拌所得反应混合物2小时。向反应混合物中添加0℃罗谢尔盐饱和水溶液。用EtOAc萃取反应混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩得到1CC(170g，726mmol，89％产率)，其未经进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.78-9.51(m,1H),4.29(d,J＝5.9Hz,1H),3.81-3.75(m,1H),3.72(dd,J＝6.1,4.7Hz,1H),3.55-3.48(m,2H),3.46(s,3H),3.40(s,3H),3.41(t,J＝6.3Hz,1H),3.31(s,3H),2.67-2.57(m,1H),1.84-1.74(m,2H),1.14(d,J＝7.0Hz,3H)。
1DD.(3S,4R)-1,1-二溴-5,5-二甲氧基-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基戊-1-烯：在0℃，向CBr4(299g，901mmol)于CH2Cl2(2000mL)的溶液中分批添加Ph3P(472g，1800mmol)。在0℃搅拌溶液10分钟，然后逐滴添加1CC(176g，751mmol)于CH2Cl2(1000mL)的溶液。在0℃剧烈搅拌反应混合物1小时。通过依序添加Et3N(253mL，1800mmol)、随后MeOH(76mL，1900mmol)淬灭过量二溴磷烷，且在室温搅拌溶液。然后将溶液添加至5:1己烷:Et2O(1800mL)的溶液中，导致三苯膦氧化物沉淀。通过过滤除去浅棕色固体且用己烷(750mL)洗涤。蒸发滤液且通过硅胶色谱纯化得到呈红色油状的1DD(212g，543mmol，72％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.39(d,J＝9.7Hz,1H),4.22(d,J＝6.4Hz,1H),3.82(dt,J＝9.2,5.9Hz,1H),3.45(s,3H),3.55-3.43(m,3H),3.39(s,3H),3.34(s,3H),3.22(dd,J＝6.4,4.2Hz,1H),2.75(dqd,J＝9.6,6.8,4.2Hz,1H),1.89-1.75(m,2H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ141.5,105.6,87.7,81.0,69.5,69.5,58.6,55.7,54.1,39.8,30.4,13.2。
1EE.(4S,5R)-6,6-二甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲基己-2-炔酸乙酯：在-78℃，向1DD(212g，543mmol)于THF(2000mL)的溶液中添加n-BuLi于己烷中的2.5M溶液(456mL，1141mmol)。在-78℃搅拌反应混合物30分钟，然后添加氯甲酸乙酯(110mL，1140mmol)。使反应混合物温热至室温且搅拌1小时。反应混合物用NH4Cl饱和水溶液淬灭且用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物得到呈无色油状的1EE(142g，446mmol，82％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.31(d,J＝5.5Hz,1H),4.20(q,J＝7.3Hz,2H),3.86-3.76(m,1H),3.69(dt,J＝9.4,6.3Hz,1H),3.46(s,3H),3.49-3.43(m,2H),3.39(s,3H),3.41-3.37(m,1H),3.31(s,3H),2.88(qd,J＝7.0,4.6Hz,1H),1.89-1.79(m,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H),1.23(d,J＝7.0Hz,3H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ153.7,105.2,91.0,81.2,73.8,69.8,69.6,61.7,58.5,55.9,55.0,30.3,27.7,14.6,14.0。
1FF.(4S,5R,Z)-6,6-二甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲基己-2-烯酸乙酯：向1EE(53.0g，175mmol)于THF(500mL)及吡啶(42.5mL，526mmol)的溶液中添加Lindlar催化剂(44.8g，21.0mmol)。反应混合物脱气且在室温在氢气(1atm)下搅拌8小时。反应混合物经
Figure BDA0001142589890000661
过滤且浓缩。通过硅胶色谱纯化粗物质得到呈无色油状的1FF(45.5g，148mmol，84％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.18(dd,J＝11.7,10.2Hz,1H),5.71(dd,J＝11.7,1.1Hz,1H),4.24(d,J＝6.8Hz,1H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),3.84-3.69(m,2H),3.52-3.44(m,3H),3.43(s,3H),3.37(s,3H),3.32(s,3H),3.22(dd,J＝6.8,4.2Hz,1H),1.86-1.75(m,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H)。13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ166.2,152.6,118.3,105.9,82.1,77.2,69.7,69.5,59.8,58.5,55.5,53.9,34.3,30.5,14.2。
1GG.(4S,5R,Z)-5-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲基-6-氧代己-2-烯酸乙酯：向1FF(9.91g，32.6mmol)于THF(65mL)的溶液中添加1N HCl水溶液(67.8mL，67.8mmol)。将反应混合物加热至50℃过夜。将反应混合物冷却至室温且用EtOAc稀释。分离各层。用EtOAc萃取水层。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩得到呈无色油状的1GG(8.41g，32.6mmol，100％产率)，其未经进一步纯化即可使用。C13H22O5的LC-MS分析计算值：258.31,实测值[M+H]259.0。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.64(d,J＝1.9Hz,1H),6.12(dd,J＝11.4,10.0Hz,1H),5.80(dd,J＝11.4,1.0Hz,1H),4.17(q,J＝7.0Hz,2H),4.05-3.92(m,1H),3.69(dt,J＝9.3,6.1Hz,1H),3.58(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),3.54-3.44(m,3H),3.33(s,3H),1.92-1.82(m,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H),1.08(d,J＝6.9Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ202.9,165.9,149.6,120.3,87.4,69.3,68.3,60.1,58.6,34.0,30.1,15.1,14.2。
1HH.2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸乙酯：向在室温剧烈搅拌的NaBH(OAc)3(11.0g，51.9mmol)及1X(12.0g，34.6mmol)于CH2Cl2(176mL)的溶液中经50分钟逐滴添加1GG(9.11g，35.3mmol)于CH2Cl2(88mL)的溶液。在室温搅拌反应混合物20分钟。反应混合物冷却至0℃且经加料漏斗逐滴添加1.5M K2HPO4水溶液(150mL)。在室温搅拌反应混合物15分钟且用CH2Cl2(3×)萃取。合并的CH2Cl2萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩得到呈深棕色油状的所得粗产物(4S,5R,Z)-6-((4-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)氨基)-5-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲基己-2-烯酸乙酯，其直接用于下一步骤中。在室温，向(4S,5R,Z)-6-((4-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)氨基)-5-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲基己-2-烯酸乙酯于THF的溶液(346mL)中分若干批添加NaOtBu(3.66g，38.0mmol)。添加后，在室温搅拌反应混合物5分钟。用NH4Cl饱和水溶液淬灭反应混合物。用EtOAc(3×)萃取产物。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物得到呈黄色油状的2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸乙酯(14.9g，25.2mmol，73％产率)。通过手性SFC(LuxCellulose-4柱(3×25cm，5μM)；100巴；50℃；160mL/min；流动相：CO2/MeOH(67/33)；检测器波长：220nM；分离程序：顺序注射；注射：3.0mL，循环时间4.55min；样品制剂：137g/900mL 3:1MeOH:CH2Cl2(15.2mg/mL))进一步纯化137g(232mmol)物质，得到呈浅橙色油状的2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸乙酯(120g，203mmol，88％产率)。通过硅胶色谱再纯化物质得到定量产率的呈浅黄色油状的1HH(120g)。C31H44ClN3O6的LC-MS分析计算值：589.29,实测值[M+H]590.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),6.88(d,J＝9.0Hz,2H),6.51(d,J＝9.0Hz,2H),6.26(s,1H),4.17(q,J＝7.2Hz,2H),3.88(s,3H),3.80-3.73(m,2H),3.72-3.68(m,1H),3.61-3.55(m,1H),3.55-3.48(m,3H),3.48-3.39(m,4H),3.36-3.28(m,3H),2.86-2.73(m,2H),2.73-2.55(m,2H),2.36(q,J＝7.1Hz,1H),2.21-2.05(m,2H),1.88-1.73(m,3H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H),1.14(d,J＝6.6Hz,3H),1.00(d,J＝7.3Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.6,164.1,157.6,148.8,146.6,141.8,118.8,118.2,112.5,100.4,84.7,80.9,69.6,65.9,62.3,60.3,58.6,55.0,53.6,52.9,48.3,43.3,37.2,36.1,30.1,29.8,18.6,15.7,14.3。
实施例1：在0℃，向1HH(21.5g，36.4mmol)于脱气THF(260mL)、IPA(52mL)及水(52mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加1M LiOH水溶液(109mL，109mmol)。反应混合物缓慢温热至室温且搅拌16小时。将反应混合物分配于水(500ml)与己烷(600mL)之间且分离各层。使水层冷却至0℃，然后通过在搅拌下逐滴添加1M HCl水溶液酸化直至pH约4-5。用CH2Cl2(3×250mL)萃取产物。合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，通过在室温旋转蒸发浓缩，然后在高真空下干燥16小时同时免受光照，得到呈灰白色泡沫状的实施例1(20.5g，36.5mmol，100％产率)。C29H40ClN3O6的LC-MS分析计算值：561.26,实测值[M+H]562.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),6.90(d,J＝9.0Hz,2H),6.58(d,J＝9.0Hz,2H),6.26(s,1H),3.88(s,3H),3.79(td,J＝8.7,4.0Hz,1H),3.76-3.69(m,2H),3.63-3.41(m,8H),3.34(s,3H),2.89-2.70(m,3H),2.62(dd,J＝12.1,9.2Hz,1H),2.40(q,J＝7.1Hz,1H),2.22-2.06(m,2H),1.89-1.75(m,3H),1.14(d,J＝6.8Hz,3H),1.04(d,J＝7.3Hz,3H)。13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ173.2,163.7,157.2,148.4,146.3,141.6,118.3,117.2,112.3,100.3,83.8,79.7,68.9,65.3,62.2,57.8,54.2,53.3,52.6,47.8,42.8,37.0,36.0,29.7,29.6,18.4,15.3。
实施例1，MSA盐：实施例1(28.8g，51.2mmol)溶解于CH3CN(256mL)中。将溶液冷却至0℃且逐滴添加MSA(4.92g，51.2mmol)。添加后，浓缩溶液。将所得残余物溶解于CH2Cl2(60mL)中且逐滴添加己烷(约240mL)。形成胶状固体且弃去溶液。浓缩胶状固体且在高真空下干燥同时免受光照，得到呈浅米色固体状的实施例1，MSA盐(33.0g，50.1mmol，98％产率)。C29H40ClN3O6的LC-MS分析计算值：561.26,实测值[M+H]562.2。1H NMR(500MHz,CH3CN-d3)δ8.04(s,1H),7.17(br d,J＝8.0Hz,2H),7.01(d,J＝9.1Hz,2H),6.40(s,1H),4.13-4.06(m,1H),3.94(s,3H),3.92-3.87(m,1H),3.82-3.75(m,1H),3.75-3.66(m,3H),3.66-3.60(m,1H),3.53(td,J＝6.4,1.2Hz,2H),3.43(t,J＝6.3Hz,2H),3.27(s,3H),3.10(ddd,J＝13.0,10.5,2.9Hz,1H),2.88(dd,J＝12.9,9.6Hz,1H),2.82-2.74(m,1H),2.73-2.65(m,1H),2.63(s,3H),2.38-2.31(m,1H),2.25-2.16(m,1H),2.11-2.01(m,1H),1.78(五重峰,J＝6.3Hz,2H),1.75-1.66(m,1H),1.13(d,J＝7.2Hz,3H),1.08(d,J＝6.9Hz,3H)。13C NMR(126MHz,120℃,DMSO-d6)δ172.1,163.4,156.8,148.9,145.6,140.8,135.6,117.9,116.5,113.0,99.4,83.4,79.5,68.6,65.3,62.4,57.2,53.7,53.0,52.9,47.2,43.0,36.4,35.5,29.3,29.2,17.5,14.6。
实施例2
2-((2S,3S,4R)-1-(6-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸，HCl
Figure BDA0001142589890000691
2A.5-氯-4-((3,4-反)-4-((5-碘吡啶-2-基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-2-甲氧基吡啶：向1P，异构体1(494mg，1.92mmol)及5-碘吡啶-2-醇(340mg，1.54mmol)于甲苯(8mL)的溶液中添加Bu3P(0.58mL，2.3mmol)。经11分钟分三份向反应混合物添加ADDP(582mg，2.31mmol)且反应混合物变成浓稠浆料。反应混合物超声处理1小时，在60℃搅拌2小时，然后在室温搅拌16小时。用己烷(50mL)处理反应混合物。搅拌5分钟后，过滤混合物且浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物得到呈白色固体状的2A(534mg，1.05mmol，68％产率)。C17H19ClIN3O2的LC-MS分析计算值：459.71,实测值[M+H]460.1,461.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(dd,J＝2.4,0.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.77(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.58(dd,J＝8.7,0.6Hz,1H),6.26(s,1H),4.82(td,J＝9.3,4.3Hz,1H),3.88(s,3H),3.60-3.46(m,2H),2.99-2.84(m,1H),2.61(dd,J＝12.3,9.7Hz,1H),2.33-2.22(m,1H),2.20-2.07(m,1H),1.84-1.73(m,1H),1.02(d,J＝6.6Hz,3H)。
2B.2-((2S,3S,4R)-1-(6-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙腈：按照实施例1的操作由2A制备2B。C28H38ClN5O4的LC-MS分析计算值：544.09,实测值[M+]544.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.47(d,J＝2.9Hz,1H),6.94(dd,J＝9.0,3.1Hz,1H),6.70(d,J＝8.8Hz,1H),6.28(s,1H),4.73(td,J＝9.3,4.3Hz,1H),3.89(s,3H),3.77(d,J＝2.0Hz,1H),3.65(dd,J＝9.1,3.6Hz,1H),3.62-3.50(m,4H),3.49-3.40(m,4H),3.33(s,3H),2.99-2.88(m,1H),2.87-2.77(m,1H),2.76-2.67(m,1H),2.66-2.51(m,2H),2.35-2.24(m,1H),2.20-2.07(m,1H),1.89-1.71(m,3H),1.06(d,J＝3.5Hz,3H),1.04(d,J＝2.9Hz,3H)。
实施例2：向2B(33mg，0.061mmol)于EtOH(0.5mL)的溶液中添加6M KOH水溶液(0.20mL，1.2mmol)。将反应混合物在密封微波小瓶中加热至125℃保持5小时，然后冷却至室温。浓缩反应混合物，用1N HCl水溶液酸化，且用CH2Cl2萃取。合并的有机层用水及盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且浓缩。通过RP-制备型HPLC纯化粗产物且冻干含有产物的馏分。用CH3CN(0.5mL)及3N HCl水溶液(0.5mL)处理产物且浓缩。重复操作(2×)得到呈绿色粉末状的实施例2(11mg，0.018mmol，29％产率)。C28H39ClN4O6的LC-MS分析计算值：562.2,实测值[M+H]563.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H),7.55-7.35(m,1H),7.25-7.04(m,1H),6.95-6.76(m,1H),6.43(s,1H),4.73-4.61(m,1H),3.82(s,3H),3.79-3.71(m,1H),3.66-3.57(m,1H),3.55-3.30(m,8H),3.21(s,3H),2.99-2.84(m,1H),2.74-2.64(m,1H),2.63-2.53(m,2H),2.39-2.24(m,1H),2.22-2.12(m,1H),2.04-1.86(m,1H),1.73(s,2H),1.67-1.50(m,1H),0.96(dd,J＝17.3,6.9Hz,6H)。分析型HPLC：RT＝8.15min,HI：95.7％。hGPR40EC50＝180nM。hGPR40IP1EC50＝27nM。
实施例3
2-((2S,3S,4R)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸，HCl
Figure BDA0001142589890000701
3A.1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-醇：在氮气下，在配备有回流冷凝器的烧瓶中将4-乙氧基-1,2-二氟苯(17.5mL，126mmol)、哌啶-4-醇(39.2g，379mmol)、DMSO(42mL)及吡啶(21.1mL)的混合物加热至140℃保持48小时。将反应混合物冷却至室温，用4/1己烷/EtOAc稀释，且用2％NaHCO3水溶液、水及盐水洗涤。干燥(MgSO4)且浓缩有机层。通过硅胶色谱纯化粗产物得到呈黄色油状的3A(10.6g，44.2mmol，35％产率)。C13H18FNO2的LC-MS分析计算值：239.29,实测值[M+H]240.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.90(dd,J＝12.3,8.8Hz,1H),6.51(dd,J＝7.4,3.0Hz,1H),6.39(dt,J＝8.8,3.2Hz,1H),3.97(q,J＝7.0Hz,2H),3.89-3.78(m,1H),3.41-3.30(m,2H),2.82(ddd,J＝12.2,9.5,3.0Hz,2H),2.04-1.95(m,2H),1.74(dtd,J＝12.9,9.2,3.7Hz,2H),1.53-1.46(m,1H),1.39(t,J＝6.9Hz,3H)。
3B.4-甲基苯磺酸1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基酯：向3A(10.4g，43.4mmol)及4-甲基苯-1-磺酰氯(12.4g，65.1mmol)于CH2Cl2(108mL)的溶液中逐滴添加吡啶(35.1mL，434mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。反应混合物用EtOAc稀释，用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物得到呈无色油状的3B(13.4g，34.1mmol，79％产率)。C20H24FNO4S的LC-MS分析计算值：393.47,实测值[M+H]394.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86-7.78(m,2H),7.39-7.31(m,2H),6.88(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),6.46(dd,J＝7.4,3.0Hz,1H),6.39(dt,J＝8.9,3.2Hz,1H),4.69(tt,J＝7.4,3.8Hz,1H),3.96(q,J＝6.9Hz,2H),3.22(ddd,J＝11.8,7.3,4.0Hz,2H),2.90(ddd,J＝11.8,7.6,3.9Hz,2H),2.46(s,3H),2.03-1.86(m,4H),1.38(t,J＝6.9Hz,3H)。
3C.1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-4-(4-碘苯氧基)哌啶：将4-碘苯酚(5.62g，25.6mmol)、3B(6.704g，17.04mmol)及Cs2CO3(16.7g，51.1mmol)于无水DMF(43mL)的溶液加热至55℃保持16小时。反应混合物用EtOAc及水稀释且用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物得到呈白色固体状的3C(3.99g，9.04mmol，53％产率)。C19H21FINO2的LC-MS分析计算值：441.28,实测值[M+H]442.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61-7.51(m,2H),6.91(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),6.76-6.67(m,2H),6.53(dd,J＝7.4,3.0Hz,1H),6.40(dt,J＝8.8,3.2Hz,1H),4.42(tt,J＝7.2,3.6Hz,1H),3.98(q,J＝6.9Hz,2H),3.31(ddd,J＝11.6,7.8,3.5Hz,2H),2.98(ddd,J＝11.8,8.0,3.5Hz,2H),2.17-2.05(m,2H),2.02-1.90(m,2H),1.39(t,J＝6.9Hz,3H)。
按照实施例1的操作由3C制备实施例3(绿色粉末，13mg)。C30H41FN2O6的LC-MS分析计算值：544.3,实测值[M+H]545.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.01(dd,J＝12.5,8.8Hz,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),6.60-6.42(m,4H),4.30(br.s.,1H),3.97(q,J＝7.0Hz,2H),3.74(d,J＝4.0Hz,1H),3.62(d,J＝9.5Hz,1H),3.54-3.40(m,3H),3.37(t,J＝6.3Hz,2H),3.30-3.22(m,2H),3.21(s,3H),2.90(t,J＝8.8Hz,2H),2.70-2.57(m,1H),2.27(d,J＝7.0Hz,1H),2.27-2.20(m,1H),2.27-2.20(m,1H),2.07-1.93(m,2H),1.80-1.66(m,4H),1.30(t,J＝6.9Hz,3H),0.95(d,J＝7.0Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝10.0min,HI：94.8％。hGPR40EC50＝200nM。
实施例4
2-((2S,3S,4R)-1-(4-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
Figure BDA0001142589890000721
4A.1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-醇：在110℃搅拌1J(2.80g，12.6mmol)、哌啶-4-醇(1.40g，13.8mmol)及K2CO3(8.70g，62.9mmol)于DMSO(30mL)的溶液14小时。将反应混合物分配于水(150mL)与EtOAc(150mL)之间。分离有机层，用水(2×100mL)及盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物得到呈无色油状的4A(2.70g，11.1mmol，88％产率)。C11H15ClN2O2的LC-MS分析计算值：242.70实测值[M+H]243.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),6.27(s,1H),3.94-3.84(m,4H),3.51-3.37(m,2H),2.90(ddd,J＝12.3,9.2,3.0Hz,2H),2.07-1.95(m,2H),1.84-1.66(m,2H)。
按照实施例1的操作由4A制备实施例4(白色粉末，28mg)。C28H38ClN3O6的LC-MS分析计算值：547.2,实测值[M+H]548.2。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.96(s,1H),6.87(d,J＝9.0Hz,2H),6.54(d,J＝9.0Hz,2H),6.35(s,1H),4.48-4.14(m,1H),3.82(s,3H),3.75-3.70(m,1H),3.68-3.61(m,1H),3.57-3.43(m,2H),3.40(t,J＝6.3Hz,4H),3.24(s,3H),3.07-2.90(m,2H),2.73-2.51(m,2H),2.37-2.24(m,1H),2.20-1.98(m,4H),1.76(t,J＝6.3Hz,4H),0.96(d,J＝7.3Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝9.26min,HI：98.2％。hGPR40EC50＝73nM。hGPR40IP1EC50＝13nM。
实施例5
2-((2S,3S,4R)-1-(6-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
Figure BDA0001142589890000731
按照实施例2的操作由3A及5-碘吡啶-2-醇制备实施例5(米色固体，59mg)。C29H40FN3O6的LC-MS分析计算值：545.64,实测值[M+H]546.3。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.48(d,J＝3.1Hz,1H),7.04(dd,J＝8.9,3.2Hz,1H),6.93(dd,J＝12.4,8.9Hz,1H),6.64(d,J＝8.8Hz,1H),6.54(dd,J＝7.4,3.0Hz,1H),6.42(dt,J＝8.9,3.2Hz,1H),4.97(tt,J＝8.2,4.0Hz,1H),3.97(q,J＝6.9Hz,2H),3.77-3.72(m,1H),3.71-3.64(m,1H),3.57-3.44(m,2H),3.43-3.35(m,4H),3.34-3.26(m,2H),3.25(s,3H),2.92(ddd,J＝12.0,9.1,3.1Hz,2H),2.75-2.58(m,2H),2.34(q,J＝7.1Hz,1H),2.15-2.02(m,2H),1.88-1.70(m,4H),1.32(t,J＝7.0Hz,3H),0.97(d,J＝7.3Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝8.1min,HI：99.1％。hGPR40EC50＝170nM。
实施例6
2-((2S,3S,4R)-1-(6-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
Figure BDA0001142589890000732
按照实施例2的操作由4A及5-碘吡啶-2-醇制备实施例6，得到实施例6(白色固体，21mg)。C27H37ClN4O6的LC-MS分析计算值：549.06,实测值[M+H]549.2。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.96(s,1H),7.48(d,J＝3.1Hz,1H),7.04(dd,J＝9.0,3.1Hz,1H),6.64(d,J＝8.8Hz,1H),6.35(s,1H),5.04(tt,J＝7.8,3.9Hz,1H),3.83(s,3H),3.75(dt,J＝4.6,1.7Hz,1H),3.68(ddd,J＝9.1,4.0,1.2Hz,1H),3.58-3.46(m,2H),3.46-3.34(m,6H),3.25(s,3H),3.04(ddd,J＝12.2,8.7,3.1Hz,2H),2.75-2.59(m,2H),2.34(q,J＝7.3Hz,1H),2.15-2.04(m,2H),1.89-1.80(m,2H),1.77(五重峰,J＝6.3Hz,2H),0.97(d,J＝7.3Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝7.2min,HI：97.9％。hGPR40EC50＝200nM。hGPR40IP1EC50＝19nM。
实施例7
2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
Figure BDA0001142589890000741
按照实施例1的操作由2-氟-4-碘苯酚及1P，异构体1制备呈单独异构体形式的实施例7(黄色油状物，31.9mg)。C29H39ClFN3O6的LC-MS分析计算值：579.2,实测值[M+H]580.3。1HNMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.94(s,1H),6.96(t,J＝9.1Hz,1H),6.36(dd,J＝14.0,2.8Hz,1H),6.30(d,J＝2.6Hz,1H),6.28(s,1H),3.85(s,3H),3.78-3.65(m,3H),3.64-3.36(m,8H),3.30(s,3H),2.85-2.72(m,3H),2.60(dd,J＝12.2,9.6Hz,1H),2.41(q,J＝7.0Hz,1H),2.16-2.03(m,2H),1.88-1.73(m,3H),1.16(d,J＝6.8Hz,3H),1.00(d,J＝7.3Hz,3H)。分析型HPLC(
Figure BDA0001142589890000743
方法,0％溶剂B起始)：RT＝8.6min,HI：100％。hGPR40EC50＝97nM。
实施例8
2-((2S,3S,4R)-1-(4-((1-(5-氯-2-乙基吡啶-4-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸，HCl
Figure BDA0001142589890000742
8A.8-(2-氯吡啶-4-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷：向2-氯-4-氟吡啶(2.63g，20.0mmol)及1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(3.01g，21.0mmol)于DMF(8mL)的溶液中添加NEt3(3.1mL，22mmol)。在室温搅拌反应混合物40小时。用EtOAc稀释反应混合物且有机层用盐水洗涤，干燥且浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物得到8A(4.78g，18.8mmol，94％产率)。C12H15ClN2O2的LC-MS分析计算值：254.08,实测值[M+H]255.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝6.1Hz,1H),6.69(d,J＝2.5Hz,1H),6.6(dd,J＝6.1,2.5Hz,1H),4.02(s,4H),3.52-3.50(m,4H),1.80-1.58(m,4H)。
8B.8-(2-乙基吡啶-4-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷：向8A(1.90g，7.48mmol)于二噁烷(19mL)的溶液中添加PdCl2(dppf)(0.14g，0.19mmol)，且随后添加二乙基锌溶液(7.9mL，7.9mmol)(己烷中1M)。在70℃搅拌反应混合物1小时。反应混合物用NaHCO3饱和水溶液淬灭且用EtOAc稀释。分离各层且有机层用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。经硅胶色谱纯化得到8B(1.9g，7.5mmol，100％产率)。C14H20N2O2的LC-MS分析计算值：248.15,实测值[M+H]249.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝6.1Hz,1H),6.56-6.51(m,2H),3.99(s,4H),3.49-3.47(m,4H),2.73-2.68(m,2H),1.78-1.76(m,4H),1.28(t,J＝7.6,7.6Hz,3H)。
8C.8-(5-氯-2-乙基吡啶-4-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷：在室温，向8B(150mg，0.60mmol)于CH3CN(2.3mL)的溶液中添加K2CO3(142mg，1.03mmol)，随后添加NCS(137mg，1.03mmol)。在室温搅拌反应混合物3.5小时。添加K2CO3(25mg，0.18mmol)及NCS(24.2mg，0.18mmol)且在室温搅拌反应混合物1小时。反应混合物用EtOAc稀释，用NaHCO3饱和水溶液、水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。经硅胶色谱纯化得到8C(52mg，30％产率)。C14H19ClN2O2的LC-MS分析计算值：282.11,实测值[M+H]283.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),6.72(s,1H),4.01(s,4H),3.29-3.27(m,4H),2.76-2.71(m,2H),1.90-1.88(m,4H),1.29-1.26(m,3H)。
8D.1-(5-氯-2-乙基吡啶-4-基)哌啶-4-酮：向8C(68mg，0.24mmol)于丙酮(4.2mL)及水(1.8mL)的溶液中添加TsOH(140mg，0.72mmol)。将反应混合物加热至60℃保持19小时且浓缩。反应混合物用固体NaHCO3处理且用EtOAc稀释。有机层用NaHCO3饱和水溶液、水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。经硅胶色谱纯化得到8D(37.4mg，0.157mmol，65％产率)。C12H15ClN2O的LC-MS分析计算值：238.09,实测值[M+H]239.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),6.74(s,1H),3.51-3.48(m,4H),2.78-2.73(m,2H),2.66-2.64(m,4H),1.31-1.27(m,3H)。
8E.1-(5-氯-2-乙基吡啶-4-基)哌啶-4-醇：在0℃向8D(37mg，0.16mmol)于MeOH(1mL)及THF(0.6mL)的溶液中分批添加NaBH4(18mg，0.47mmol)。在0℃搅拌反应混合物30分钟且在室温搅拌10分钟。反应混合物冷却至0℃且用NaHCO3饱和水溶液(2mL)淬灭。蒸发MeOH及THF。用EtOAc萃取残余物。合并的萃取物用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩得到呈胶状的8E(38mg，0.16mmol，100％产率)，其未经进一步纯化即可使用。C12H17ClN2O的LC-MS分析计算值：240.103,实测值[M+H]241.1。
8F.5-氯-2-乙基-4-(4-(4-碘苯氧基)哌啶-1-基)吡啶：向8E(180mg，0.75mmol)及4-碘苯酚(330mg，1.5mmol)于甲苯(12mL)的溶液中添加Bu3P(0.30mL，1.2mmol)，随后添加ADDP(300mg，1.2mmol)。在50℃搅拌反应混合物3小时，且随后在室温搅拌过夜。反应混合物用2:1甲苯/己烷(10mL)处理，过滤且用2:1甲苯/己烷洗涤固体。浓缩滤液。经硅胶色谱纯化粗产物得到8F(186mg，0.420mmol，56％产率)。C18H20ClIN2O的LC-MS分析计算值：442.031,实测值[M+H]443.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),7.58-7.55(m,2H),6.74-6.70(m,3H),4.51-4.48(m,1H),3.42-3.37(m,2H),3.16-3.10(m,2H),2.76-2.71(m,2H),2.14-2.09(m,4H),1.28(t,J＝7.7,7.7Hz,3H)。
8G.((2R,3S,4R)-1-(4-((1-(5-氯-2-乙基吡啶-4-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)甲醇：向8F(180mg，0.41mmol)及1H(70mg，0.34mmol)于n-BuOH(1.7mL)的溶液中添加NaOH(48mg，1.2mmol)及CuI(6.6mg，0.034mmol)。用氩气净化反应混合物且密封反应瓶，并在90℃搅拌17小时。将混合物倒入NH4Cl饱和水溶液中且用CH2Cl2萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。经硅胶色谱纯化得到8G(140mg，0.270mmol，78％产率)。C28H40ClN3O4的LC-MS分析计算值：517.271,实测值[M+H]518.3。
8H.((2R,3S,4R)-甲磺酸1-(4-((1-(5-氯-2-乙基吡啶-4-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)甲酯：在0℃，向8G(160mg，0.31mmol)于CH2Cl2(3.1mL)的溶液中添加NEt3(0.11mL，0.77mmol)，随后添加MsCl(0.040mL，0.53mmol)。在0℃搅拌反应混合物0.5小时。用CH2Cl2稀释反应混合物。有机层用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩得到甲磺酸盐，其未经纯化即用于下一步骤中。向粗物质于DMSO(1.5mL)的溶液中添加NaCN(45mg，0.93mmol)。在50℃搅拌反应混合物3小时。反应混合物用EtOAc稀释，用NaHCO3水溶液、水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。经硅胶色谱纯化得到8H(131mg，0.249mmol，81％产率)。C29H39ClN4O3的LC-MS分析计算值：526.271,实测值[M+H]527.3。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),6.92-6.89(m,2H)6.72(s,1H),6.51-6.49(m,2H),4.35(br.s,1H),3.76-3.42(m,10H),3.33(s,3H),3.11-2.71(m,6H),2.09-1.82(m,6H),1.30-1.27(m,4H),1.06(d,J＝7.4Hz,3H)。
8I.2-((2S,3S,4R)-1-(4-((1-(5-氯-2-乙基吡啶-4-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸甲酯：向8H(130mg，0.25mmol)中添加3MHCl/MeOH/CH2Cl2/MeOAc溶液[25.2mL，通过在0℃向3/2CH2Cl2/MeOH溶液(20mL)中添加AcCl(5.2mL)，然后在室温搅拌20分钟制备]。反应混合物在室温静置16小时。浓缩反应混合物且与MeOH(2×)一起旋转蒸发。然后，向混合物添加3M HCl/MeOH溶液[25.2mL，通过在0℃向3/2CHCl2/MeOH溶液(20mL)添加AcCl(5.2mL)，然后在室温搅拌20分钟来制备]，其在无搅拌的情况下加热至40℃保持24小时。浓缩反应混合物且用EtOAc稀释。有机层用NaHCO3水溶液、水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。经硅胶色谱纯化得到8I(118mg，0.211mmol，85％产率)。C30H42ClN3O5的LC-MS分析计算值：559.28,实测值[M+H]560.4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),6.91-6.88(m,2H)6.72(s,1H),6.53-6.51(m,2H),4.32(br.s,1H),3.72-3.42(m,13H),3.33(s,3H),3.10-2.70(m,6H),2.08-1.81(m,7H),1.30-1.26(t,J＝7.6,7.6Hz,3H),1.02-1.00(m,3H)。
实施例8：向8I(70mg，0.13mmol)于THF(3.5mL)的溶液中添加1N LiOH水溶液(0.75mL，0.75mmol)。在室温搅拌反应混合物24小时。混合物冷却至0℃，用1N HCl水溶液中和至pH<7，且用CH2Cl2萃取。合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤且浓缩。经RP-制备型HPLC纯化残余物。产物用CH3CN(5ml)及1N HCl水溶液(0.3mL)处理且浓缩。重复操作(2×)得到呈灰白色固体状的实施例8(0.011g，0.018mmol，14％产率)。C29H40ClN3O5的LC-MS分析计算值：545.266,实测值[M+H]546.3。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.20(s,1H),7.47-7.45(d,J＝8.3Hz,2H)7.15-7.14(d,J＝9.1Hz,2H),7.04(s,1H),4.79(br.s,1H),4.09(br.s,1H),3.95-3.80(m,5H),3.60-3.51(m,6H),3.33(s,3H),2.79-2.69(m,4H),2.31(m,1H),2.17-2.13(m,2H),1.93-1.82(m,4H),1.25-1.22(m,6H)。分析型HPLC：RT＝5.8min,HI：97.0％。hGPR40EC50＝1100nM。
实施例9
2-((2S,3S,4R)-1-(6-(((3,4-反)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸，HCl
Figure BDA0001142589890000781
9A.5-乙氧基-2-氟苯胺：向(5-乙氧基-2-氟苯基)硼酸(10.1g，55.0mmol)于MeOH(220mL)的溶液中添加14.8M NH4OH水溶液(18.6mL，275mmol)，然后添加氧化亚铜(1.57g，11.0mmol)。在空气下搅拌反应混合物7小时。浓缩反应混合物。将粗产物溶解于EtOAc/己烷(2:1)中。物质经
Figure BDA0001142589890000782
过滤且浓缩。通过硅胶色谱纯化粗物质得到呈棕色油状的9A(4.10g，26.4mmol，48％产率)。C8H10FNO的LC-MS分析计算值：155.17,实测值[M+H]156.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.86(dd,J＝10.9,8.8Hz,1H),6.32(dd,J＝7.5,2.9Hz,1H),6.20(dt,J＝8.8,3.3Hz,1H),3.94(q,J＝6.9Hz,2H),3.68(br.s,2H),1.37(t,J＝6.9Hz,3H)。
9B.1-苄基-1,3-二甲基-4-氧代哌啶-1-鎓碘盐：在室温，向1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮(14.0g，68.9mmol)于丙酮(68.9mL)的溶液中逐滴添加MeI(8.61mL，138mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜，然后浓缩得到呈浅黄色泡沫状的9B(24.0g，69.5mmol，101％产率)。C14H20NO的LC-MS分析计算值：218.15,实测值[M+H]219.2。
9C.1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-酮：向9A(7.87g，50.7mmol)于EtOH(103mL)的溶液中添加K2CO3(1.05g，7.61mmol)、9B(26.3g，76.0mmol)及水(46.6mL)。将反应混合物加热至95℃过夜。将反应混合物冷却至室温且用EtOAc/水稀释。分离各层且用EtOAc(2×)萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物得到呈无色油状的9C(10.1g，40.3mmol，79％产率)，将其固化过夜。C14H18FNO2的LC-MS分析计算值：251.13,实测值[M+H]252.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.95(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),6.52(dd,J＝7.5,2.9Hz,1H),6.44(dt,J＝8.8,3.2Hz,1H),3.98(q,J＝7.3Hz,2H),3.75-3.64(m,2H),3.12(td,J＝11.7,3.5Hz,1H),2.85-2.69(m,3H),2.49(dt,J＝14.1,3.3Hz,1H),1.40(t,J＝6.9Hz,3H),1.09(d,J＝6.1Hz,3H)。
9D.(3,4-顺)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-乙基哌啶-4-醇：在-78℃向9C(4.920g，19.58mmol)于THF(98mL)的溶液中添加三仲丁基硼氢化锂(23.5mL，23.5mmol)于THF中的1M溶液。1小时后，反应混合物用1M NaOH水溶液(23.5mL，23.5mmol)淬灭且温热至0℃。逐滴添加30％H2O2水溶液(7.4mL，72mmol)且将反应混合物温热至室温且搅拌1小时。反应混合物用EtOAc/水稀释且分离各层。用EtOAc(2×)萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物得到呈无色油状的9D(4.453g，17.58mmol，90％产率)。C14H20FNO2的LC-MS分析计算值：253.31,实测值[M+H]254.0。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.89(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),6.52(dd,J＝7.3,2.9Hz,1H),6.37(dt,J＝8.8,3.2Hz,1H),3.97(q,J＝7.1Hz,2H),3.90(br.s,1H),3.13-3.02(m,2H),3.02-2.95(m,1H),2.84(dd,J＝11.4,9.8Hz,1H),2.05(dqt,J＝10.1,6.7,3.6Hz,1H),2.00-1.91(m,1H),1.91-1.83(m,1H),1.50(br.s,1H),1.38(t,J＝6.9Hz,3H),1.03(d,J＝6.9Hz,3H)。
9E.(3,4-顺)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-醇，异构体2：通过手性SFC纯化9D(29.2g，115mmol)得到单独异构体形式的9E。浓缩后得到呈无色油状的9E，异构体2(13.5g，53.5mmol，47％产率)。C14H18FNO2的LC-MS分析计算值：251.13,实测值[M+H]252.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.95(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),6.52(dd,J＝7.5,2.9Hz,1H),6.44(dt,J＝8.8,3.2Hz,1H),3.98(q,J＝7.3Hz,2H),3.75-3.64(m,2H),3.12(td,J＝11.7,3.5Hz,1H),2.85-2.69(m,3H),2.49(dt,J＝14.1,3.3Hz,1H),1.40(t,J＝6.9Hz,3H),1.09(d,J＝6.1Hz,3H)。
按照实施例2的操作由9E及5-碘吡啶-2-醇制备单独异构体形式的实施例9(黄色固体，29.3mg)。C30H42FN3O6的LC-MS分析计算值：559.67,实测值[M+H]560.2。1H NMR(500MHz,CD3CN)δ8.01(br.s,1H),7.77(d,J＝6.4Hz,1H),7.53(br.s,1H),7.38(d,J＝7.0Hz,1H),7.28(dd,J＝11.6,9.4Hz,1H),7.03(d,J＝8.6Hz,1H),5.01-4.83(m,1H),4.05(q,J＝6.8Hz,2H),4.00-3.89(m,1H),3.88-3.78(m,3H),3.72(d,J＝9.7Hz,1H),3.64-3.45(m,5H),3.40(t,J＝6.3Hz,2H),3.25(s,3H),3.09-2.93(m,1H),2.74(d,J＝6.2Hz,2H),2.70-2.58(m,1H),2.58-2.47(m,1H),2.46-2.37(m,1H),1.76(五重峰,J＝6.2Hz,2H),1.37(t,J＝6.7Hz,3H),1.14(d,J＝5.7Hz,3H),0.98(d,J＝7.3Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝9.1min,HI：95.5％。hGPR40EC50＝170nM。hGPR40IP1EC50＝35nM。
实施例10
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-甲氧基丙基)吡咯烷-2-基)乙酸，TFA
Figure BDA0001142589890000801
10A.(R)-4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸1-苄酯·2-甲酯：向(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸1-苄酯·2-甲酯(16.7g，59.7mmol)于CH2Cl2(149mL)的溶液中添加TCCA(13.9g，59.7mmol)，随后添加TEMPO(0.093g，0.60mmol)。使反应混合物温热至室温且搅拌15分钟。过滤反应混合物且用饱和Na2CO3、0.1M HCl水溶液及盐水洗涤。干燥(MgSO4)且浓缩有机层。物质经硅胶塞过滤得到呈无色油状的10A(12.6g，45.3mmol，76％产率)，其静置时固化成淡黄色固体。C14H15NO5的LC-MS分析计算值277.27,实测值[M+H]278.0。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.43-7.28(m,5H),5.27-5.20(m,1H),5.19-5.08(m,1H),4.92-4.78(m,1H),4.07-3.88(m,2H),3.81-3.56(m,3H),3.03-2.87(m,1H),2.61(dd,J＝18.8,2.6Hz,1H)。
10B.(R)-1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7,8-二羧酸7-苄酯·8-甲酯：将10A(12.6g，45.3mmol)及乙-1,2-二醇(2.5mL，45mmol)溶解于甲苯(450mL)中。添加TsOH(1.01g，5.89mmol)。所得混合物加热至回流保持18小时。反应混合物冷却至室温，倒入冰水中，用EtOAc(3×)萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物得到呈淡黄色油状的10B(8.58g，26.7mmol，59％产率)，其静置时固化。C16H19NO6的LC-MS分析计算值：321.33,实测值[M+H]322.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.27(m,5H),5.25-4.99(m,2H),4.60-4.42(m,1H),4.02-3.87(m,4H),3.82-3.53(m,5H),2.48-2.34(m,1H),2.29-2.17(m,1H)。
10C.(S)-2-(7-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-8-基)乙腈：按照实施例1的操作由10B及3C制备10C。C27H32FN3O4的LC-MS分析计算值：481.56,实测值[M+H]482.2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.95-6.87(m,3H),6.53(dd,J＝7.4,3.0Hz,1H),6.51-6.45(m,2H),6.40(dt,J＝8.8,3.2Hz,1H),4.29(tt,J＝7.4,3.6Hz,1H),4.23-4.16(m,1H),4.10-4.05(m,1H),4.05-4.01(m,1H),4.01-3.95(m,4H),3.47-3.43(m,1H),3.42-3.37(m,1H),3.37-3.30(m,2H),2.94(ddd,J＝11.8,8.3,3.3Hz,2H),2.80-2.75(m,1H),2.75-2.68(m,1H),2.46(dd,J＝13.3,8.1Hz,1H),2.22(dd,J＝13.2,1.4Hz,1H),2.12-2.05(m,2H),1.99-1.90(m,2H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H)。
10D.(S)-2-(1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代吡咯烷-2-基)乙腈：向10C(1.36g，2.82mmol)于丙酮(39mL)及水(17mL)(用氩气净化10分钟)的溶液中添加TsOH(2.14g，11.3mmol)。将反应混合物加热至56℃保持30小时。使反应混合物冷却至室温且用EtOAc/水稀释。添加1.5M K2HPO4水溶液以使反应混合物碱化且分离各层。用EtOAc萃取水层，且合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。分离呈浅棕色固体状的10D(1.16g，2.66mmol，94％产率)且未经进一步纯化即使用。C25H28FN3O3的LC-MS分析计算值：437.51,实测值[M+H]438.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.00-6.95(m,2H),6.91(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),6.67-6.61(m,2H),6.54(dd,J＝7.4,3.0Hz,1H),6.40(dt,J＝8.8,3.1Hz,1H),4.58(tt,J＝8.0,2.9Hz,1H),4.34(tt,J＝7.4,3.7Hz,1H),3.98(q,J＝6.9Hz,2H),3.86-3.71(m,2H),3.39-3.28(m,2H),3.05(dd,J＝18.6,8.5Hz,1H),2.96(ddd,J＝11.9,8.1,3.3Hz,2H),2.72(ddd,J＝17.6,12.3,2.5Hz,2H),2.57(dd,J＝16.8,7.6Hz,1H),2.16-2.06(m,2H),2.02-1.89(m,2H),1.40(t,J＝6.9Hz,3H)。
10E.(S)-三氟甲磺酸5-(氰基甲基)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基酯：在-78℃，向NaHMDS(0.75mL，0.75mmol)于THF(3.4mL)中的1M溶液中逐滴添加10D(0.300g，0.686mmol)于THF(3.4mL)的溶液。搅拌反应混合物30分钟，然后逐滴添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基)磺酰基甲磺酰胺(0.294g，0.823mmol)于THF(3.4mL)的溶液。在-78℃搅拌反应混合物2小时。反应混合物用1.5MK2HPO4水溶液淬灭且用EtOAc(2×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物得到呈无色油状的10E(0.309g，0.543mmol，79％产率)。C26H27F4N3O5S的LC-MS分析计算值：569.57,实测值[M+H]570.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.98-6.86(m,3H),6.58-6.49(m,3H),6.40(dt,J＝8.8,3.2Hz,1H),5.93(q,J＝1.8Hz,1H),4.93-4.83(m,1H),4.53(ddd,J＝13.3,6.7,1.9Hz,1H),4.36-4.27(m,1H),4.22-4.15(m,1H),3.98(q,J＝7.0Hz,2H),3.39-3.28(m,2H),2.95(ddd,J＝11.8,8.2,3.3Hz,2H),2.82-2.78(m,2H),2.15-2.05(m,2H),2.01-1.88(m,2H),1.40(t,J＝6.9Hz,3H)。
10F.(S,E)-2-(1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-基)乙腈：向10E(0.035g，0.062mmol)及(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(0.013mL，0.062mmol)于二噁烷(0.63mL)的溶液中添加Na2CO3(0.016g，0.16mmol)于水(0.063mL)的溶液。反应混合物用氩气净化10分钟，然后添加Pd(Ph3P)4(1.4mg，1.2μmol)。反应混合物在150℃微波3分钟。反应混合物用EtOAc/水稀释且分离各层。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物得到10F(0.011g，0.023mmol，37％产率)。C29H34FN3O3的LC-MS分析计算值：491.60,实测值[M+H]492.2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.96-6.87(m,3H),6.57-6.52(m,3H),6.48(d,J＝16.0Hz,1H),6.40(dt,J＝8.8,3.2Hz,1H),5.90(s,1H),5.80(dt,J＝16.0,5.6Hz,1H),4.84-4.78(m,1H),4.49(ddd,J＝12.9,5.6,1.4Hz,1H),4.29(tt,J＝7.4,3.7Hz,1H),4.14(d,J＝12.9Hz,1H),4.04(d,J＝5.8Hz,2H),3.98(q,J＝7.1Hz,2H),3.38(s,3H),3.37-3.31(m,2H),2.95(ddd,J＝11.8,8.2,3.2Hz,2H),2.81(dd,J＝16.6,3.2Hz,1H),2.64(dd,J＝16.6,7.0Hz,1H),2.10(tdd,J＝7.5,3.6,1.8Hz,2H),2.00-1.92(m,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例10：向10E(0.011g，0.023mmol)于MeOH(2mL)及EtOAc(2mL)的溶液中添加10％Pd/C(2.4mg，2.3μmol)。反应混合物用氩气(3×)、然后氢气(3×)净化且在氢气(1atm)下在室温搅拌过夜。过滤反应混合物且浓缩得到呈淡黄色油状的9G(0.0100g，0.020mmol，89％产率)。粗物质溶解于EtOH(0.28mL)中且添加6M KOH水溶液(0.092mL，0.55mmol)。密封反应混合物且在120℃加热2小时。浓缩反应混合物且再溶解于EtOAc中。使用1N HCl水溶液将溶液酸化至pH2且用EtOAc(3×)萃取产物。干燥(MgSO4)且浓缩合并的有机层。通过RP-制备型HPLC纯化粗产物。旋转蒸发HPLC馏分除去CH3CN，然后用CH2Cl2(3×)萃取水层。干燥(MgSO4)且浓缩合并的有机层。将残余物溶解于CH3CN中且添加0.5mL 3N HCl水溶液。浓缩反应混合物且重复操作(2×)。冻干水层过夜得到呈无色油状的实施例10(0.0044g，6.7μmol，24％产率)。C29H39FN2O5的LC-MS分析计算值：514.63,实测值[M+H]515.3。1H NMR(500MHz,CD3CN)δ7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.10(d,J＝9.1Hz,2H),7.00(dd,J＝12.4,8.8Hz,1H),6.64(dd,J＝7.2,3.0Hz,1H),6.52(dt,J＝8.9,3.3Hz,1H),4.58(br.s,1H),4.18-4.08(m,1H),4.02(q,J＝6.9Hz,2H),3.67(d,J＝6.9Hz,2H),3.43-3.33(m,4H),3.30(s,3H),3.05(ddd,J＝12.0,8.5,3.2Hz,2H),2.81-2.72(m,1H),2.72-2.57(m,3H),2.21-2.11(m,2H),1.94-1.86(m,2H),1.74-1.65(m,1H),1.65-1.53(m,4H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝7.1min,HI：95.1％。hGPR40EC50＝380nM。hGPR40IP1EC50＝47nM。
实施例11
2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-反)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)吡咯烷-2-基)乙酸，HCl
Figure BDA0001142589890000831
11A.(2R,4R)-4-羟基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯：将(2R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(6.98g，30.2mmol)溶解于无水THF(123mL)中且冷却至-10℃。然后添加4-甲基吗啉(3.5mL，32mmol)及氯甲酸异丁酯(4.2mL，32mmol)，且在-10℃搅拌反应混合物45分钟。过滤反应混合物且逐滴添加至冷却至0℃的NaBH4(2.28g，60.4mmol)于(16mL)的溶液中。搅拌反应混合物2小时且缓慢温热至室温。用NH4Cl饱和水溶液淬灭反应混合物且用EtOAc(3×)萃取产物。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物得到呈无色油状的11A(5.98g，27.5mmol，91％产率)，其静置时固化成白色固体。C10H19NO4的LC-MS分析计算值：217.26,实测值[M+H]218.0。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.35-4.09(m,2H),4.09-3.88(m,2H),3.67-3.33(m,3H),2.44-2.24(m,1H),2.07-1.71(m,2H),1.53-1.40(m,9H)。
11B.(2R,4R)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯：向11A(3.00g，13.8mmol)于DMF(69mL)的溶液中添加TBDPS-Cl(3.9mL，15mmol)及咪唑(1.41g，20.7mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时。反应混合物用EtOAc稀释且用水(5×)洗涤。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物得到呈无色油状的11B(2.58g，5.66mmol，41％产率)。C26H37NO4Si的LC-MS分析计算值：455.66,实测值[M+H]456.1。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.72-7.60(m,4H),7.48-7.34(m,6H),4.78(d,J＝11.0Hz,0.5H),4.50(d,J＝10.2Hz,0.5H),4.37-4.20(m,1.5H),4.01(br.s,1H),3.89(d,J＝9.4Hz,0.5H),3.62-3.42(m,3H),2.45-2.29(m,1H),2.12-1.96(m,1H),1.54-1.43(s,4.5H),1.29(s,4.5H),1.08(s,9H)。
11C.(2R,4R)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-(3-甲氧基丙氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯：在0℃，向11B(0.098g，0.22mmol)于THF(2.2mL)的溶液中添加60％NaH(0.060g，1.5mmol)。搅拌反应混合物30分钟，然后添加1-溴-3-甲氧基丙烷(0.17mL，1.5mmol)。使反应混合物温热至室温且回流过夜。将反应混合物用水淬灭且用EtOAc稀释。分离各层且用EtOAc萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物得到呈无色油状的11C(0.028g，0.053mmol，25％产率)。C30H45NO5Si的LC-MS分析计算值：527.77,实测值[M+H]528.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73-7.60(m,4H),7.46-7.30(m,6H),3.99(br.s,1H),3.94-3.74(m,2H),3.71-3.59(m,2H),3.52-3.36(m,4H),3.36-3.31(m,1H),3.30(s,3H),2.49-2.22(m,1H),2.15-2.02(m,1H),1.83-1.70(m,2H),1.49-1.25(m,9H),1.06(s,9H)。
11D.(2R,4R)-2-(羟基甲基)-4-(3-甲氧基丙氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯：在室温，向11C(0.367g，0.696mmol)于THF(3.5mL)的溶液中添加TBAF(1.0mL，1.0mmol)于THF中的1M溶液。在室温搅拌反应混合物过夜。反应混合物用EtOAc/水稀释且分离各层。用EtOAc萃取水层，且合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物得到呈无色油状的11D(0.187g，0.647mmol，93％产率)。C14H27NO5的LC-MS分析计算值：289.37,实测值[M+H]290.1。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.43(d,J＝6.9Hz,1H),4.11-4.02(m,1H),4.02-3.90(m,1H),3.87-3.58(m,2H),3.57-3.47(m,3H),3.47-3.37(m,3H),3.33(s,3H),2.18(m,1H),1.82(五重峰,J＝6.3Hz,2H),1.46(s,9H)。
11E.((2R,4R)-4-(3-甲氧基丙氧基)吡咯烷-2-基)甲醇，HCl：向11D(0.079g，0.27mmol)中添加HCl(1.00mL，4.00mmol)于二噁烷中的4N溶液。在室温搅拌反应混合物1小时。浓缩反应混合物且与MeOH(2×)一起旋转蒸发得到呈无色油状的11E(0.062g，0.27mmol，100％产率)。C9H19NO3的LC-MS分析计算值：189.25,实测值[M+H]190.0。
11F.(3,4-反)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-4-(4-碘苯氧基)-3-甲基哌啶：向9E(0.511g，2.02mmol)、4-碘苯酚(0.577g，2.62mmol)及Bu3P(0.80mL，3.2mmol)于甲苯(25mL)的溶液中添加ADDP(0.815g，3.23mmol)。将反应混合物超声处理99分钟。将反应混合物倒入己烷中，过滤且浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物得到呈无色油状的11F(0.643g，1.41mmol，70％产率)。C20H23FINO2的LC-MS分析计算值：455.31,实测值[M+H]456.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62-7.49(m,2H),6.91(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),6.76-6.67(m,2H),6.50(dd,J＝7.5,2.9Hz,1H),6.40(dt,J＝8.8,3.2Hz,1H),3.98(q,J＝6.9Hz,2H),3.89(td,J＝9.0,4.0Hz,1H),3.51-3.36(m,2H),2.81(td,J＝11.5,2.8Hz,1H),2.57(dd,J＝12.1,9.6Hz,1H),2.22-2.08(m,2H),1.90-1.75(m,1H),1.40(t,J＝6.9Hz,3H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H)。
按照实施例1的操作由11E及11F制备单独异构体形式的实施例11(米色固体，25mg)。C30H41FN2O6的LC-MS分析计算值：544.66,实测值[M+H]545.3。1H NMR(500MHz,CD3CN)δ7.80(br.s,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.21(dd,J＝12.1,9.1Hz,1H),7.11(d,J＝9.1Hz,2H),6.92(dt,J＝9.0,3.1Hz,1H),4.50-4.43(m,1H),4.33(td,J＝9.8,4.7Hz,1H),4.21-4.12(m,1H),4.03(q,J＝6.9Hz,2H),3.83(dd,J＝12.4,3.3Hz,1H),3.74-3.63(m,3H),3.62-3.56(m,1H),3.51(tq,J＝6.3,3.0Hz,2H),3.46-3.41(m,2H),3.37(t,J＝12.1Hz,1H),3.27(s,3H),3.01-2.92(m,1H),2.92-2.84(m,1H),2.78(dt,J＝13.4,6.6Hz,2H),2.46-2.28(m,2H),2.15-2.05(m,1H),1.77(五重峰,J＝6.3Hz,2H),1.36(t,J＝6.9Hz,3H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝10.5min,HI：97.3％。hGPR40EC50＝100nM。hGPR40IP1EC50＝16nM。
实施例12
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)吡咯烷-2-基)乙酸，HCO2H
Figure BDA0001142589890000861
按照实施例1的操作由11E及3C制备实施例12(9.5mg)。C29H39FN2O6的LC-MS分析计算值：530.63,实测值[M+H]531.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.00(dd,J＝12.0,9.2Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,2H),6.52(d,J＝7.7Hz,1H),6.50(d,J＝8.3Hz,2H),6.47-6.43(m,1H),4.31-4.24(m,1H),4.16-4.11(m,1H),4.01-3.93(m,3H),3.52-3.42(m,2H),3.41-3.22(m,6H),3.21(s,3H),2.91-2.83(m,2H),2.62(d,J＝15.1Hz,1H),2.43(dd,J＝15.0,10.6Hz,1H),2.14(dt,J＝13.4,6.6Hz,1H),2.04-1.95(m,J＝13.2Hz,3H),1.78-1.67(m,4H),1.29(t,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC(Acquity方法)：RT＝1.8min,HI：98.3％。hGPR40EC50＝160nM。hGPR40IP1EC50＝39nM。
实施例13
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-2-基)乙酸，TFA
Figure BDA0001142589890000862
按照实施例11的操作由1-溴-2-甲氧基乙烷及3C制备实施例13(黄色油状物，13.6mg)。C28H37FN2O6的LC-MS分析计算值：516.26,实测值[M+H]517.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.01(dd,J＝8.8,12.5Hz,1H),6.89(d,J＝9.0Hz,2H),6.56-6.44(m,4H),4.32-4.24(m,1H),4.19(t,J＝4.9Hz,1H),4.03-3.95(m,1H),3.97(q,J＝7.0Hz,2H),3.63-3.50(m,2H),3.49-3.44(m,2H),3.30-3.23(m,3H),3.28(s,3H),2.92-2.84(m,2H),2.69-2.58(m,1H),2.48-2.43(m,2H),2.19-2.10(m,1H),2.06-1.95(m,3H),1.77-1.67(m,2H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H)。分析型HPLC(12min梯度,15min停止)：RT＝10.1min,HI：98.0％。hGPR40EC50＝1000nM。
实施例14
2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸，HCl
Figure BDA0001142589890000871
按照实施例1的操作由11F制备单独异构体形式的实施例14(褐色固体，38.0mg)。C31H43FN2O6的LC-MS分析计算值：558.68,实测值[M+H]559.2。1H NMR(500MHz,CD3CN)δ8.04(dd,J＝6.1,3.0Hz,1H),7.83(d,J＝9.1Hz,2H),7.27(dd,J＝12.1,9.1Hz,1H),7.13(d,J＝9.1Hz,2H),7.02(dt,J＝9.2,3.4Hz,1H),4.41(td,J＝10.2,4.1Hz,1H),4.11-4.01(m,3H),3.93(dt,J＝11.3,5.6Hz,1H),3.87(td,J＝12.4,2.6Hz,1H),3.83-3.75(m,2H),3.72(d,J＝12.1Hz,1H),3.68-3.61(m,1H),3.58-3.49(m,3H),3.43(td,J＝6.3,1.1Hz,2H),3.26(s,3H),3.05-2.97(m,1H),2.97-2.88(m,1H),2.81(dd,J＝17.3,5.5Hz,1H),2.58-2.46(m,1H),2.45-2.33(m,2H),1.77(五重峰,J＝6.3Hz,2H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H),1.20(d,J＝6.9Hz,3H),1.09(d,J＝6.6Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝11.2min,HI：95.8％。hGPR40EC50＝51nM。hGPR40IP1EC50＝7nM。
实施例16
2-((2S,3S,4R)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)吡咯烷-2-基)乙酸
Figure BDA0001142589890000872
16A.4-甲基苯磺酸3-(甲基硫基)丙酯：将3-(甲基硫基)丙-1-醇(0.97mL，9.4mmol)、NEt3(2.0mL，14mmol)及N,N,N',N'-四甲基-1,6-己二胺(0.20mL，0.94mmol)于甲苯(9.4mL)的溶液冷却至0℃。逐滴添加TsCl(2.69g，14.1mmol)于甲苯(9.4mL)的溶液。反应混合物温热至室温且搅拌3小时。反应混合物用水稀释且用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物得到呈无色油状的16A(2.17g，8.31mmol，88％产率)。C11H16O3S2的LC-MS分析计算值：260.37,实测值[M+H]261.0。
16B.4-甲基苯磺酸3-(甲基磺酰基)丙酯：向16A(2.16g，8.31mmol)于MeOH(44mL)中的冷却至0℃的溶液中添加
Figure BDA0001142589890000882
(10.2g，16.6mmol)于水(44mL)的溶液。使冰浴逐渐温热至室温且搅拌反应混合物3小时。减压除去MeOH且用水稀释反应混合物。用EtOAc(3×)萃取水层且合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩得到呈白色固体状的16B(2.39g，8.17mmol，98％产率)。C11H16O5S2的LC-MS分析计算值：292.37,实测值[M+H]293.0。
按照实施例1的操作由16B及3C制备实施例16(8.4mg)。C30H41FN2O7S的LC-MS分析计算值：592.72,实测值[M+H]593.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.00(t,J＝10.5Hz,1H),6.88(d,J＝7.4Hz,2H),6.56-6.50(m,1H),6.50-6.42(m,3H),4.32-4.23(m,1H),4.00-3.91(m,2H),3.75(br.s,1H),3.60(d,J＝10.2Hz,1H),3.54(d,J＝6.6Hz,2H),3.43-3.39(m,2H),3.24(br.s,2H),3.14(br.s,2H),2.97(br.s,3H),2.92-2.81(m,2H),2.61(d,J＝15.4Hz,1H),2.48-2.41(m,1H),2.32-2.22(m,1H),2.04-1.96(m,2H),1.95-1.88(m,2H),1.77-1.66(m,J＝8.3Hz,2H),1.32-1.26(m,3H),0.94(d,J＝6.3Hz,3H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝1.7min,HI：100％。hGPR40EC50＝980nM。
实施例18，异构体1及异构体2
2-((2S,3S,4R)-1-(6-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-异丁基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
Figure BDA0001142589890000881
18A.1-苄基-3-异丁基-4-氧代哌啶-3-羧酸乙酯：向1-苄基-4-氧代哌啶-3-羧酸乙酯，HCl(9.27g，31.1mmol)于i-PrOH(31mL)的溶液中添加KOtBu(72mL，72mmol)(i-PrOH中1M)及1-碘-2-甲基丙烷(5.4mL，47mmol)。反应混合物在室温搅拌20分钟，然后在75℃搅拌12小时。反应混合物冷却至室温且倒入NH4Cl饱和水溶液中。产物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物得到呈无色油状的18A(4.70g，14.8mmol，48％产率)。C19H27NO3的LC-MS分析计算值：317.42,实测值[M+H]318.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.29(m,4H),7.29-7.27(m,1H),3.58(s,2H),3.44(dd,J＝11.6,2.8Hz,1H),3.07-2.93(m,1H),2.92-2.78(m,1H),2.47-2.33(m,2H),2.23(d,J＝11.4Hz,1H),2.04(s,1H),1.82-1.75(m,1H),1.74-1.63(m,1H),1.45(dd,J＝13.9,5.9Hz,1H),1.30-1.22(m,4H),0.88(d,J＝6.6Hz,3H),0.83(d,J＝6.6Hz,3H)。
18B.1-苄基-3-异丁基哌啶-4-酮：向具有18A(4.70g，14.8mmol)的烧瓶中添加6MHCl水溶液(49mL，300mmol)。在100℃搅拌反应混合物12小时。反应混合物冷却至室温且倒入5N NaOH/冰水中且添加额外5N NaOH直至pH约8。反应混合物用EtOAc稀释，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物得到呈无色油状的18B(2.11g，8.60mmol，58％产率)。C16H23NO的LC-MS分析计算值：245.36,实测值[M+H]246.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.31(m,4H),7.30-7.27(m,1H),3.72-3.62(m,1H),3.60-3.50(m,1H),3.05-2.91(m,2H),2.63-2.46(m,3H),2.44-2.35(m,1H),2.23(dd,J＝11.1,9.4Hz,1H),1.72(ddd,J＝13.9,7.9,6.2Hz,1H),1.59-1.45(m,1H),1.09(dt,J＝13.8,6.8Hz,1H),0.87(d,J＝6.6Hz,3H),0.84(d,J＝6.6Hz,3H)。
18C.(3,4-顺)-1-苄基-3-异丁基哌啶-4-醇：在-78℃，向18B(1.51g，6.15mmol)于THF(31mL)的溶液中添加三仲丁基硼氢化锂(9.2mL，9.2mmol)于THF中的1M溶液。在-78℃搅拌反应混合物1.5小时，然后用1M NaOH水溶液(9.2mL，9.2mmol)淬灭且温热至室温。添加30％H2O2水溶液(9.4mL，92mmol)且在室温搅拌反应混合物0.5小时。反应混合物用EtOAc/水稀释且分离各层。用EtOAc(2×)萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物得到呈无色油状的18C(0.66g，2.7mmol，43％产率)。C16H25NO的LC-MS分析计算值：247.38,实测值[M+H]248.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.28(m,4H),7.26-7.21(m,1H),3.87(br.s.,1H),3.59-3.50(m,1H),3.49-3.42(m,1H),2.55(d,J＝11.0Hz,1H),2.47(d,J＝8.6Hz,1H),2.41-2.28(m,1H),2.10(t,J＝10.7Hz,1H),1.87-1.70(m,3H),1.65-1.55(m,2H),1.24-1.17(m,2H),0.87(d,J＝6.6Hz,6H)。
18D.(3,4-顺)-3-异丁基哌啶-4-醇：向18C(0.66g，2.7mmol)于MeOH(18mL)的溶液中添加10％Pd/C(0.142g，0.133mmol)。将混合物抽空且用氢气(3×)净化，然后在氢气气囊下搅拌4小时。反应混合物经
Figure BDA0001142589890000891
过滤且浓缩得到呈白色固体状的18D(0.39g，2.480mmol，93％产率)。C9H19NO的LC-MS分析计算值：157.25,实测值[M+H]158.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.93(q,J＝3.4Hz,1H),3.04-2.90(m,1H),2.77(dt,J＝12.2,4.1Hz,1H),2.72-2.67(m,2H),1.76(br.s.,2H),1.74-1.67(m,3H),1.67-1.57(m,1H),1.24-1.08(m,2H),0.89(d,J＝6.6Hz,6H)。
18E.(3,4-顺)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-异丁基哌啶-4-醇：向18D(320mg，2.04mmol)及K2CO3(1130mg，8.14mmol)于DMSO(4.1mL)的溶液中添加1J(475mg，2.14mmol)。在110℃搅拌反应混合物1小时，然后在90℃搅拌过夜。用EtOAc稀释反应混合物且有机层用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物得到呈无色油状的18E(493mg，1.65mmol，81％产率)。C15H23ClN2O2的LC-MS分析计算值：298.81,实测值[M+H]299.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),6.26(s,1H),3.97(d,J＝3.3Hz,1H),3.86(s,3H),3.29-3.22(m,1H),3.19(ddd,J＝11.9,3.9,1.7Hz,1H),3.06(td,J＝11.8,3.1Hz,1H),2.77(t,J＝11.2Hz,1H),1.99-1.88(m,2H),1.88-1.80(m,1H),1.70(br.s.,1H),1.68-1.58(m,1H),1.23-1.18(m,2H),0.91(d,J＝4.0Hz,3H),0.89(d,J＝4.2Hz,3H)。
按照实施例2的操作由18E制备实施例18，异构体1及异构体2，随后手性SFC以分离两种异构体。实施例18，异构体1(19.4mg)。C31H45ClN4O6的LC-MS分析计算值：605.17,实测值[M+]605.30。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,1H),7.43(br.s.,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),6.70(d,J＝8.8Hz,1H),6.43(s,1H),4.72(br.s.,1H),3.81(s,3H),3.73(br.s.,1H),3.66-3.54(m,3H),3.51-3.37(m,6H),3.21(s,3H),2.99-2.83(m,2H),2.58(d,J＝15.1Hz,2H),2.36-2.23(m,1H),2.17(d,J＝11.6Hz,1H),2.01-1.86(m,1H),1.78-1.50(m,4H),1.39(t,J＝10.9Hz,1H),1.13(d,J＝9.1Hz,1H),1.00-0.77(m,9H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝1.9min,HI：97.4％。hGPR40EC50＝1300nM。实施例18，异构体2(19.2mg)。C31H45ClN4O6的LC-MS分析计算值：605.17,实测值[M+]605.30。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,1H),7.52-7.33(m,1H),7.11-6.96(m,1H),6.77-6.69(m,1H),6.43(s,1H),4.83-4.58(m,1H),3.81(s,3H),3.74-3.70(m,1H),3.63-3.44(m,4H),3.41-3.30(m,5H),3.21(s,3H),2.89(s,2H),2.63-2.51(m,2H),2.31-2.24(m,1H),2.21-2.09(m,1H),2.00-1.86(m,1H),1.77-1.68(m,2H),1.65-1.57(m,2H),1.46-1.31(m,1H),1.21-1.06(m,1H),1.01-0.69(m,9H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝1.9min,HI：97.7％。hGPR40EC50＝290nM。
实施例19，异构体1及异构体2
2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-异丁基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
Figure BDA0001142589890000911
按照实施例18的操作由4-碘苯酚制备实施例19，异构体1及异构体2。实施例19，异构体1(12.6mg)。C32H46ClN3O6的LC-MS分析计算值：604.18,实测值[M+]604.3。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,2H),6.47(d,J＝8.3Hz,2H),6.41(s,1H),3.95-3.85(m,1H),3.80(s,3H),3.72(br.s.,1H),3.62-3.52(m,2H),3.50-3.44(m,3H),3.34-3.25(m,3H),3.20(s,3H),2.95-2.83(m,1H),2.65-2.52(m,3H),2.26(q,J＝6.8Hz,1H),2.11-2.01(m,1H),1.94-1.85(m,1H),1.77-1.55(m,4H),1.50(t,J＝10.6Hz,1H),1.26-1.15(m,2H),0.93(d,J＝7.2Hz,3H),0.88(d,J＝6.3Hz,6H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝2.2min,HI：94.3％。hGPR40EC50＝1500nM。实施例19，异构体2(12.9mg)。C32H46ClN3O6的LC-MS分析计算值：604.18,实测值[M+]604.4。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,2H),6.47(d,J＝8.0Hz,2H),6.41(s,1H),3.94-3.87(m,1H),3.80(s,3H),3.72(d,J＝3.0Hz,1H),3.61-3.41(m,6H),3.34-3.28(m,2H),3.20(s,3H),2.93-2.85(m,1H),2.64-2.51(m,3H),2.30-2.23(m,1H),2.08(d,J＝11.0Hz,1H),1.88(d,J＝4.4Hz,1H),1.77-1.55(m,4H),1.49(t,J＝10.9Hz,1H),1.26-1.16(m,2H),0.93(d,J＝6.9Hz,3H),0.88(d,J＝6.3Hz,6H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝2.2min,HI：96.6％。hGPR40EC50＝230nM。
实施例20
2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
Figure BDA0001142589890000921
按照实施例14的操作由2-氟-4-碘苯酚制备单独异构体形式的实施例20(白色固体，43mg)。C31H42F2N2O6的LC-MS分析计算值：576.67,实测值[M+H]577.3。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ6.97-6.83(m,2H),6.47(dd,J＝7.4,3.0Hz,1H),6.40-6.30(m,2H),6.27(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),3.94(q,J＝7.0Hz,2H),3.73(d,J＝4.0Hz,2H),3.62(td,J＝9.1,4.2Hz,1H),3.59-3.34(m,9H),3.28(s,3H),2.85-2.73(m,1H),2.67(td,J＝11.6,2.5Hz,1H),2.49(dd,J＝12.1,9.9Hz,1H),2.45-2.36(m,1H),2.12-1.99(m,2H),1.87-1.71(m,3H),1.35(t,J＝7.0Hz,3H),1.12(d,J＝6.6Hz,3H),0.99(d,J＝7.0Hz,3H)。分析型HPLC(
Figure BDA0001142589890000923
0％B起始)：RT＝8.5min,HI：100％。hGPR40EC50＝110nM。
实施例21，异构体1及异构体2
2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-甲氧基-2-甲基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
Figure BDA0001142589890000922
按照实施例1的操作由3-溴-2-甲基丙-1-烯制备实施例21。通过手性SFC分离两种异构体。实施例21，异构体1(27.4mg)。C30H42ClN3O6的LC-MS分析计算值：576.12,实测值[M+]576.3。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.01(br.s.,1H),6.88(d,J＝7.7Hz,2H),6.47(d,J＝7.7Hz,2H),6.40(br.s.,1H),3.92-3.83(m,1H),3.80(br.s.,3H),3.70(br.s.,1H),3.59(d,J＝9.4Hz,1H),3.35-3.22(m,7H),3.20(br.s.,3H),3.17(br.s.,1H),2.88-2.80(m,1H),2.69-2.61(m,1H),2.60-2.52(m,1H),2.27(d,J＝7.2Hz,1H),2.08(d,J＝12.1Hz,1H),1.91(d,J＝6.1Hz,2H),1.57(d,J＝11.0Hz,1H),1.29-1.19(m,1H),1.04(d,J＝5.8Hz,3H),0.92(d,J＝6.3Hz,3H),0.87(d,J＝6.3Hz,3H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝2.0min,HI：94.6％。hGPR40EC50＝120nM。通过RP制备型HPLC再纯化第二异构体得到实施例21，异构体2，TFA(26.8mg)。C30H42ClN3O6的LC-MS分析计算值：576.12,实测值[M+]576.3。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.02(br.s.,1H),6.88(d,J＝7.2Hz,2H),6.49(d,J＝7.4Hz,2H),6.40(br.s.,1H),3.86(br.s.,1H),3.80(br.s.,3H),3.71(br.s.,1H),3.43-3.23(m,8H),3.21(br.s.,3H),3.17(br.s.,1H),2.87-2.81(m,1H),2.69-2.53(m,3H),2.26(d,J＝6.6Hz,1H),2.08(d,J＝12.4Hz,1H),1.92(d,J＝4.7Hz,2H),1.58(d,J＝10.7Hz,1H),1.05(d,J＝4.7Hz,3H),0.93(d,J＝6.1Hz,3H),0.87(d,J＝5.0Hz,3H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝2.0min,HI：94.6％。hGPR40EC50＝100nM。
实施例22
2-((2S,3S,4R)-1-(6-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-氟吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
Figure BDA0001142589890000931
22A.2-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-氟-5-碘吡啶：在0℃，向1P，异构体1(410mg，1.60mmol)于DMF(7mL)的溶液中添加60％NaH(96mg，2.4mmol)。在0℃搅拌反应混合物10分钟，然后温热至室温且保持20分钟。反应混合物再冷却至0℃且添加2,3-二氟-5-碘吡啶(385mg，1.60mmol)。使反应混合物温热至室温且搅拌105分钟。反应混合物冷却至0℃且用NH4Cl饱和水溶液淬灭。将反应混合物分配于EtOAc/水之间。用EtOAc(2×)萃取水层。合并的有机萃取物用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物得到呈米色固体状的22A(532mg，1.11mmol，70％产率)。C17H18ClFIN3O2的LC-MS分析计算值：477.70,实测值[M+H]478.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝1.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.61(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),6.28(s,1H),4.91(td,J＝9.2,4.4Hz,1H),3.92(s,3H),3.64-3.53(m,2H),3.01-2.90(m,1H),2.68(dd,J＝12.3,9.7Hz,1H),2.34-2.19(m,2H),1.95-1.81(m,1H),1.06(d,J＝6.6Hz,3H)。
22B.((2R,3S,4R)-1-(6-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-氟吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)甲醇及((2R,3S,4R)-1-(5-丁氧基-6-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)甲醇：向含有22A(72.8mg，0.153mmol)的压力小瓶中添加1H(31mg，0.15mmol)、CuI(5.8mg，0.031mmol)、NaOH(18.3mg，0.458mmol)及n-BuOH(1mL)。所得悬浮液用氩气鼓泡2分钟，密封且在90℃搅拌16小时。反应混合物冷却至室温，用水稀释且用CH2Cl2(3×)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物得到不可分离的混合物形式的((2R,3S,4R)-1-(6-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-氟吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(54mg，0.083mmol，54％产率)及((2R,3S,4R)-1-(5-丁氧基-6-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(约13％)。((2R,3S,4R)-1-(6-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-氟吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)甲醇。C27H38ClFN4O5的LC-MS分析计算值：553.07,实测值[M+]553.3。((2R,3S,4R)-1-(5-丁氧基-6-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)甲醇。C31H47ClN4O6的LC-MS分析计算值：606.32,实测值[M+H]607.3。
按照实施例1的操作由22B的不可分离的混合物制备单独异构体形式的实施例22(灰白色固体，22.1mg)。C28H38ClFN4O6的LC-MS分析计算值：581.08,实测值[M+]581.3。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.28(d,J＝2.6Hz,1H),6.77(dd,J＝12.3,2.6Hz,1H),6.28(s,1H),4.76(td,J＝9.1,4.1Hz,1H),3.90(s,3H),3.76(br.s.,1H),3.73(dd,J＝8.3,5.4Hz,1H),3.64-3.42(m,8H),3.33(s,3H),2.94(t,J＝10.5Hz,1H),2.84-2.78(m,2H),2.71-2.61(m,1H),2.45(q,J＝7.2Hz,1H),2.33-2.18(m,2H),1.92-1.79(m,3H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H),1.02(d,J＝7.3Hz,3H)。分析型HPLC(
Figure BDA0001142589890000941
50％B起始)：RT＝7.3min,HI：96.3％。hGPR40EC50＝89nM。
实施例23
2-((2S,3S,4R)-1-(5-丁氧基-6-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸，TFA
Figure BDA0001142589890000951
在实施例22制备期间，分离出单独异构体形式的副产物实施例23(灰色固体，2.6mg)。C32H47ClN4O7的LC-MS分析计算值：635.19,实测值[M+]635.4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),7.21(s,1H),6.88(s,1H),6.30(d,J＝13.0Hz,1H),4.90-4.76(m,1H),4.09(br.s.,1H),4.01(s,3H),3.89-3.64(m,3H),3.61-3.43(m,5H),3.34(s,3H),3.30(br.s.,1H),3.23-3.02(m,1H),2.99-2.68(m,2H),2.61-2.43(m,2H),2.41-2.16(m,2H),2.02-1.70(m,7H),1.58-1.42(m,2H),1.13(d,J＝6.6Hz,3H),1.05-0.97(m,6H)。分析型HPLC(
Figure BDA0001142589890000953
50％B起始)：RT＝8.0min,HI：93.5％。hGPR40EC50＝110nM。
实施例24
2-((2S,3S,4R)-1-(6-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
Figure BDA0001142589890000952
24A.(3,4-反)-1-苄基-3-甲基哌啶-4-醇：在-10℃，向1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮(27.0g，133mmol)于MeOH(80mL)及水(200mL)的溶液中添加磷酸(10.0mL，146mmol)。向此混合物中，经1小时分批添加NaBH4(10.1g，266mmol)。反应混合物缓慢温热至室温且搅拌过夜。反应混合物冷却至0℃且用10％NaOH水溶液(5ml)碱化。产物用EtOAc(3×150mL)萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)且浓缩得到呈棕色胶状的24A(27.3g，133mmol，100％产率)。C13H19NO的LC-MS分析计算值：205.30,实测值[M+H]206.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.28(m,4H),7.26-7.21(m,1H),3.48(s,2H),3.20-3.09(m,1H),2.91-2.83(m,1H),2.82-2.75(m,1H),2.03(td,J＝11.8,2.5Hz,1H),1.94-1.85(m,1H),1.76-1.68(m,1H),1.67-1.57(m,2H),1.37(d,J＝5.0Hz,1H),0.96(d,J＝6.0Hz,3H)。
24B.(3,4-反)-1-苄基-3-甲基哌啶-4-醇，异构体1及异构体2：通过手性SFC纯化24A(37.0g，180mmol)得到呈棕色油状的24B，异构体1及异构体2。24B，异构体1(16.0g，78.0mmol，43％产率)。C13H19NO的LC-MS分析计算值：205.30,实测值[M+H]206.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.29(m,4H),7.26-7.21(m,1H),3.48(s,2H),3.15(br.s.,1H),2.91-2.83(m,1H),2.79(dt,J＝11.0,3.0Hz,1H),2.03(td,J＝11.8,2.5Hz,1H),1.90(ddt,J＝12.5,4.5,3.0Hz,1H),1.75-1.67(m,1H),1.67-1.57(m,2H),1.38(br.s.,1H),0.96(d,J＝6.0Hz,3H)。24B，异构体2(14.0g，68.2mmol，38％产率)。C13H19NO的LC-MS分析计算值：205.30,实测值[M+H]206.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.29(m,4H),7.26-7.22(m,1H),3.48(s,2H),3.14(td,J＝9.9,4.8Hz,1H),2.91-2.83(m,1H),2.79(dt,J＝10.9,2.8Hz,1H),2.03(td,J＝11.8,2.5Hz,1H),1.90(ddt,J＝12.4,4.8,2.9Hz,1H),1.75-1.67(m,1H),1.67-1.56(m,3H),0.95(d,J＝6.0Hz,3H)。
24C.(3,4-反)-3-甲基哌啶-4-醇：向24B，异构体2(14.0g，68.2mmol)于MeOH(150mL)的溶液中添加10％Pd/C(3.63g)。在室温，在氢气(1atm)下搅拌反应混合物过夜。经
Figure BDA0001142589890000961
过滤反应混合物且浓缩滤液得到呈灰白色固体状的24C(7.50g，65.1mmol，95％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.21(td,J＝10.1,4.4Hz,1H),3.09(ddt,J＝12.6,4.2,2.4Hz,1H),3.00(ddd,J＝12.7,4.2,1.6Hz,1H),2.62(td,J＝12.5,2.8Hz,1H),2.31-2.18(m,1H),1.99-1.88(m,1H),1.48-1.31(m,2H),0.97(d,J＝6.5Hz,3H)。
24D.(3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-醇：在0℃向24C(7.50g，65.1mmol)于DMSO(50mL)的溶液中添加K2CO3(14g，98mmol)。搅拌15分钟后，添加1J(14.5g，65.1mmol)且将反应混合物加热至110℃过夜。使反应混合物冷却至室温且用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)且浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物得到呈棕色油状的24D(13.2g，51.4mmol，79％产率)。C12H17ClN2O2的LC-MS分析计算值：256.73,实测值[M+H]257.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),6.25(s,1H),3.88(s,3H),3.63-3.53(m,1H),3.49(ddd,J＝12.3,4.0,2.8Hz,1H),3.34(tt,J＝9.7,4.8Hz,1H),2.76(td,J＝11.8,2.5Hz,1H),2.43(dd,J＝12.0,10.5Hz,1H),2.08-2.01(m,1H),1.86-1.67(m,2H),1.49(d,J＝5.5Hz,1H),1.06(d,J＝7.0Hz,3H)。
24E.2-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-碘-3-(三氟甲基)吡啶：在室温，向24D(220mg，0.857mmol)于DMF(4mL)的溶液中添加60％NaH(103mg，2.57mmol)且搅拌反应混合物15分钟。添加2-氯-5-碘-3-(三氟甲基)吡啶(277mg，0.900mmol)且在120℃搅拌所得混合物12小时。反应混合物用NaHCO3饱和水溶液淬灭且用EtOAc(3×25mL)萃取。合并的有机萃取物用水(3×)及盐水洗涤，干燥(Na2S2O4)，且浓缩得到粗产物。经硅胶色谱纯化得到呈白色油状的24E(260mg，0.493mmol，58％产率)。C18H18ClF3IN3O2的LC-MS分析计算值：527.71,实测值[M+H]528.2。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.56-8.43(m,1H),8.19-8.07(m,1H),7.96(s,1H),6.30(s,1H),4.98(td,J＝9.0,4.3Hz,1H),3.86(s,3H),3.52(dt,J＝12.2,1.9Hz,2H),2.95(ddd,J＝12.6,10.3,2.9Hz,1H),2.69(dd,J＝12.3,9.2Hz,1H),2.32(dtd,J＝12.7,4.6,3.1Hz,1H),2.27-2.13(m,1H),1.93-1.77(m,1H),1.06(d,J＝6.6Hz,3H)。
按照实施例1的操作由24E制备单独异构体形式的实施例24(白色固体，14mg)。C29H38ClF3N4O6的LC-MS分析计算值：631.08,实测值[M+H]631.3。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.95(s,1H),7.68(d,J＝2.4Hz,1H),7.20(d,J＝2.6Hz,1H),6.29(s,1H),4.84(td,J＝8.8,4.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.77(br.s.,2H),3.63-3.55(m,1H),3.54-3.38(m,7H),3.29(s,3H),2.98-2.87(m,1H),2.76(br.s.,2H),2.66(dd,J＝12.2,9.4Hz,1H),2.45(q,J＝6.2Hz,1H),2.34-2.25(m,1H),2.22-2.09(m,1H),1.88-1.73(m,3H),1.04(d,J＝6.6Hz,3H),1.01(d,J＝7.0Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝12.5min,HI：95.4％。hGPR40EC50＝65nM。
实施例25
2-((2S,3S,4R)-1-(6-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-甲基吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
Figure BDA0001142589890000981
按照实施例24的操作由2-氯-5-碘-3-甲基吡啶制备单独异构体形式的实施例25(黄色油状物，5mg)。C29H41ClN4O6的LC-MS分析计算值：577.11,实测值[M+]577.4。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.93(s,1H),7.36(br.s.,1H),6.89(br.s.,1H),6.28(s,1H),4.74(td,J＝9.0,4.1Hz,1H),3.85(s,3H),3.77-3.69(m,1H),3.65(d,J＝6.4Hz,1H),3.59-3.38(m,9H),3.28(s,3H),2.99-2.84(m,2H),2.64(dd,J＝12.2,9.6Hz,1H),2.36(br.s.,1H),2.32-2.23(m,1H),2.17(s,3H),2.13-2.05(m,1H),1.86-1.66(m,3H),1.06-0.97(m,6H)。分析型HPLC(
Figure BDA0001142589890000983
0％B起始)：RT＝8.6min,HI：95.6％。hGPR40EC50＝300nM。
实施例26
2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-2-氟苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
Figure BDA0001142589890000982
按照实施例1的操作由3-氟-4-碘苯酚制备单独异构体形式的实施例26(无色油状物，25mg)。C29H39ClFN3O6的LC-MS分析计算值：580.09,实测值[M+]580.4。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ7.96(s,1H),6.99(t,J＝9.1Hz,1H),6.79-6.67(m,2H),6.29(s,1H),3.93(td,J＝8.8,4.1Hz,1H),3.86(s,3H),3.72-3.64(m,1H),3.57-3.48(m,5H),3.47-3.42(m,3H),3.31(s,3H),3.24(dd,J＝10.5,6.6Hz,1H),2.94-2.84(m,1H),2.65(dd,J＝12.4,9.4Hz,1H),2.59(dd,J＝16.8,5.5Hz,1H),2.52(dd,J＝16.8,2.5Hz,1H),2.23-2.16(m,1H),2.16-2.09(m,2H),1.87-1.74(m,3H),1.18(d,J＝6.9Hz,3H),1.10(d,J＝6.6Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝11.4min,HI：99.0％。hGPR40EC50＝110nM。
实施例27
2-((2R,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-2-氟苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
Figure BDA0001142589890000991
在实施例26制备期间，得到单独异构体形式的少量副产物实施例27(黄色油状物，6.6mg)。C29H39ClFN3O6的LC-MS分析计算值：580.09,实测值[M+]580.4。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ7.96(br.s.,1H),7.00(t,J＝9.4Hz,1H),6.75-6.66(m,2H),6.29(s,1H),4.18-4.10(m,1H),3.92-3.87(m,2H),3.86(s,3H),3.71-3.67(m,1H),3.54-3.48(m,3H),3.48-3.43(m,1H),3.40-3.35(m,2H),3.24(s,3H),2.99(d,J＝11.0Hz,1H),2.92-2.78(m,1H),2.69-2.61(m,1H),2.59-2.49(m,2H),2.43(dd,J＝16.8,8.0Hz,1H),2.24-2.16(m,1H),2.15-2.07(m,1H),1.84-1.73(m,3H),1.10(d,J＝6.9Hz,3H),1.07(d,J＝7.4Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝11.3min,HI：99.0％。hGPR40EC50＝2000nM。
实施例28
2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
Figure BDA0001142589890000992
按照实施例2的操作由2-甲氧基乙氧基甲基氯制备单独异构体形式的实施例28(灰白色泡沫，8mg)。C29H40ClN3O7的LC-MS分析计算值：578.10,实测值[M+]578.4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),6.90(d,J＝9.0Hz,2H),6.63(d,J＝9.0Hz,2H),6.27(s,1H),4.79(d,J＝1.1Hz,2H),4.03(dt,J＝5.0,2.4Hz,1H),3.89(s,3H),3.81(td,J＝8.6,4.1Hz,1H),3.75-3.71(m,2H),3.68(dt,J＝8.8,3.0Hz,1H),3.60-3.55(m,2H),3.55-3.45(m,4H),3.40(s,3H),2.88-2.72(m,3H),2.63(dd,J＝12.3,9.2Hz,1H),2.40-2.32(m,1H),2.22-2.08(m,2H),1.87-1.76(m,1H),1.14(d,J＝6.8Hz,3H),1.08(d,J＝7.3Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝9.4min,HI：99.0％。hGPR40EC50＝180nM。
实施例29
2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-乙氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸，TFA
Figure BDA0001142589890001001
按照实施例1的操作由碘乙烷制备单独异构体形式的实施例29(棕色固体，45mg)。C30H42ClN3O6的LC-MS分析计算值：576.12,实测值[M+]576.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,1H),6.88(d,J＝9.0Hz,2H),6.48(d,J＝9.0Hz,2H),6.40(s,1H),3.86(td,J＝8.8,4.0Hz,2H),3.81(s,3H),3.73(d,J＝5.0Hz,2H),3.62-3.57(m,3H),3.51-3.43(m,3H),3.42-3.31(m,4H),2.94-2.80(m,1H),2.69-2.57(m,2H),2.30-2.23(m,1H),2.12-2.05(m,1H),2.00-1.89(m,1H),1.72(五重峰,J＝6.4Hz,2H),1.65-1.53(m,1H),1.09(t,J＝7.0Hz,3H),1.05(d,J＝6.5Hz,3H),0.94(d,J＝7.5Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝12.9min,HI：99.0％。hGPR40EC50＝220nM。
实施例30
2-((2S,3S,4R)-1-(6-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
Figure BDA0001142589890001002
按照实施例24的操作由4A制备实施例30(白色固体，4mg)。C28H36ClF3N4O6的LC-MS分析计算值：617.06,实测值[M+]617.3。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.94(s,1H),7.67(d,J＝2.6Hz,1H),7.18(d,J＝3.1Hz,1H),6.30(s,1H),3.85(s,3H),3.77(br.s.,2H),3.58(dt,J＝9.0,6.4Hz,1H),3.53-3.42(m,5H),3.41(s,3H),3.36-3.30(m,1H),3.29(s,3H),3.17-3.09(m,2H),2.76(br.s.,1H),2.47-2.38(m,1H),2.15-2.06(m,2H),2.01-1.93(m,2H),1.81(五重峰,J＝6.2Hz,2H),1.00(d,J＝7.3Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝11.8min,HI：98.0％。hGPR40EC50＝61nM。
实施例31
2-((2S,4R)-1-(4-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3,3-二甲基吡咯烷-2-基)乙酸
Figure BDA0001142589890001011
31A.(R)-3,3-二甲基-4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄酯·1-叔丁酯：在-78℃，向(R)-4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄酯·1-叔丁酯(3.00g，9.39mmol)于THF(35mL)的溶液中添加LiHMDS于THF中的1M溶液(10.3mL，10.3mmol)。在-78℃搅拌反应混合物1小时。以一份添加MeI(2.9mL，47mmol)。移去冷浴且反应混合物缓慢温热至室温且搅拌2小时。反应混合物用NH4Cl饱和水溶液淬灭，用EtOAc稀释，用水及盐水洗涤，干燥且浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物得到呈白色泡沫状的31A(506mg，1.46mmol，16％产率)。C19H25NO5的LC-MS分析计算值：347.41,实测值[M+H-Boc]248.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(br.s.,5H),5.17-4.86(m,2H),4.34-4.11(m,1H),3.98-3.72(m,2H),1.33-1.20(m,9H),1.14-1.09(m,3H),0.87-0.82(m,3H)。
31B.(2R)-4-羟基-3,3-二甲基吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄酯·1-叔丁酯：在0℃，向31A(500mg，1.44mmol)于THF(5mL)的溶液中添加NaBH4(218mg，5.76mmol)于MeOH(5mL)中的悬浮液。在0℃搅拌反应混合物1.5小时。用NH4Cl饱和水溶液淬灭反应混合物，且用EtOAc/水稀释。分离各层且有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物得到呈无色油状的31B(453mg，1.30mmol，90％产率)。C19H27NO5的LC-MS分析计算值：349.42,实测值[M+H-Boc]250.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48-7.29(m,5H),5.42-5.06(m,2H),4.07-3.87(m,1H),3.85-3.59(m,3H),1.52-1.31(m,9H),1.12(d,J＝4.4Hz,3H),1.03(d,J＝12.1Hz,3H)。
按照实施例1的操作由31B制备单独异构体形式的实施例31(白色固体，17mg)。C30H42ClN3O6的LC-MS分析计算值：576.12,实测值[M+]576.5。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.91(s,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),6.52(d,J＝9.1Hz,2H),6.36(s,1H),3.85(s,3H),3.84-3.78(m,2H),3.63(dt,J＝9.1,6.1Hz,1H),3.55-3.47(m,5H),3.45(dt,J＝9.1,6.0Hz,1H),3.41-3.37(m,2H),3.32(s,3H),2.90-2.82(m,2H),2.63(dd,J＝12.2,9.7Hz,1H),2.52(dd,J＝16.7,2.3Hz,1H),2.20-2.13(m,1H),2.09-1.98(m,1H),1.82(五重峰,J＝6.2Hz,2H),1.75-1.65(m,1H),1.16(s,3H),1.13(d,J＝6.6Hz,3H),0.98(s,3H)。分析型HPLC(
Figure BDA0001142589890001022
0％B起始)：RT＝8.6min,HI：99.0％。hGPR40EC50＝310nM。
实施例32
2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-氰基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
Figure BDA0001142589890001021
32A.(2R,3S,4R)-4-(3-(甲氧基甲氧基)丙氧基)-3-甲基吡咯烷-1,2-二羧酸1-苄酯·2-甲酯：在-10℃，在氮气下，向1E(0.130g，0.370mmol)于CH2Cl2(3mL)中的经搅拌溶液中依序添加DIPEA(0.32mL，1.9mmol)及氯甲基甲基醚(0.070mL，0.93mmol)。使反应混合物温热至室温且搅拌过夜。反应混合物用CH2Cl2(2×)萃取，用NaHCO3饱和水溶液、水及盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物得到呈胶状油状的32A(0.100g，0.253mmol，68％产率)。C20H29NO7的LC-MS分析计算值：395.45,实测值[M+H2O]413.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.27(m,5H),5.26-4.97(m,2H),4.71-4.56(m,2H),4.13-3.94(m,1H),3.74(s,3H),3.61-3.53(m,4H),3.53-3.39(m,3H),3.34(d,J＝3.5Hz,3H),2.57-2.42(m,1H),1.88-1.70(m,2H),1.13(dd,J＝7.0,2.0Hz,3H)。
32B.2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-(甲氧基甲氧基)丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸：按照实施例2的操作由32A制备32B。C30H42ClN3O7的LC-MS分析计算值：592.12,实测值[M+]592.4。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.20(br.s.,1H),8.01(s,1H),6.92-6.85(m,2H),6.48(d,J＝9.0Hz,2H),6.40(s,1H),4.56-4.50(m,2H),3.86(td,J＝8.9,4.3Hz,1H),3.81(s,3H),3.73(d,J＝4.0Hz,1H),3.60(d,J＝7.5Hz,1H),3.56-3.42(m,6H),3.42-3.34(m,2H),3.27-3.20(m,3H),2.94-2.78(m,1H),2.75-2.56(m,2H),2.32-2.21(m,1H),2.15-2.02(m,1H),2.00-1.91(m,2H),1.76(五重峰,J＝6.3Hz,2H),1.65-1.51(m,1H),1.05(d,J＝6.5Hz,3H),0.94(d,J＝7.5Hz,3H)。
32C.2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-羟基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸乙酯：向32B(0.035g，0.059mmol)于EtOH(2mL)的溶液中添加H2SO4(0.032mL，0.59mmol)。反应混合物加热至80℃保持2小时。反应混合物用水稀释且用EtOAc(3×)萃取。干燥(Na2SO4)且浓缩合并的有机萃取物。通过硅胶色谱纯化粗产物得到呈棕色胶状油状的32C(0.017g，0.030mmol，50％产率)。C30H42ClN3O6的LC-MS分析计算值：576.12,实测值[M+]576.4。
32D.2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲基-4-(3-((甲基磺酰基)氧基)丙氧基)吡咯烷-2-基)乙酸乙酯：在0℃，向32C(0.015g，0.026mmol)于CH2Cl2(10mL)的溶液中添加NEt3(11μl，0.078mmol)、MsCl(4.1μl，0.052mmol)及DMAP(3.2μg，0.026μmol)。在0℃搅拌反应混合物1小时。反应混合物用水稀释且用CH2Cl2萃取。有机层用1.5N HCl水溶液、10％NaHCO3水溶液及盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且浓缩得到呈棕色油状的32D(0.016g，0.024mmol，94％产率)，其未经进一步纯化即可使用。C31H44ClN3O8S的LC-MS分析计算值：654.21,实测值[M+]654.2。
32E.2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-氰基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸乙酯：向32D(0.016g，0.024mmol)于DMSO(10mL)的溶液中添加NaCN(0.012g，0.25mmol)。将反应混合物加热至50℃过夜。反应混合物用水稀释且用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且浓缩得到呈棕色油状的32E(0.0080g，0.014mmol，56％产率)。C31H41ClN4O5的LC-MS分析计算值：585.13,实测值[M+]585.2。
按照实施例1的操作由32E制备实施例32(棕色固体，15mg)。C31H41ClN4O5的LC-MS分析计算值：585.13,实测值[M+]585.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(s,1H),6.88(d,J＝9.0Hz,2H),6.48(d,J＝9.0Hz,2H),6.40(s,1H),3.86(td,J＝8.9,4.3Hz,1H),3.81(s,3H),3.76(d,J＝4.5Hz,1H),3.61(d,J＝10.5Hz,1H),3.56-3.48(m,2H),3.47(d,J＝3.5Hz,1H),3.44(d,J＝2.5Hz,1H),3.42-3.38(m,1H),3.35(br.s.,2H),2.86(t,J＝10.3Hz,1H),2.71-2.56(m,2H),2.55-2.52(m,1H),2.47-2.38(m,1H),2.28(q,J＝7.4Hz,1H),2.14-2.02(m,1H),2.00-1.87(m,1H),1.86-1.74(m,2H),1.68-1.49(m,1H),1.05(d,J＝6.5Hz,3H),0.94(d,J＝7.0Hz,3H)。分析型HPLC(25min梯度)：RT＝18.9min,HI：97.0％。hGPR40EC50＝190nM。
实施例33
2-((2S,3S,4R)-1-(2-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
Figure BDA0001142589890001041
33A.(2R,3S,4R)-2-(羟基甲基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯：在室温，经5分钟向((2R,3S,4R)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(0.950g，4.67mmol)及碳酸氢钠(0.491g，5.84mmol)于DCM(10mL)与水(10mL)的混合溶剂中的搅拌悬浮液中逐滴添加氯甲酸苄酯(0.843mL，5.61mmol)。添加后，在室温剧烈搅拌混合物1小时，LC-MS显示反应不完全。添加约0.2mL氯甲酸苄酯。再搅拌1小时后，用水淬灭反应混合物。用EtOAc(3×)萃取混合物。合并的有机萃取物用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。通过快速色谱法(用己烷/EtOAc(0％-50％，20min；50％，10分钟；50-100％，15min；100％，10min)洗脱)纯化粗产物。收集所要馏分，浓缩且真空干燥得到呈无色油状的33A(0.954g，2.80mmol，60％产率)，C18H27NO5的LC-MS分析计算值：337.19,实测值[M+H]338.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.32(m,5H),5.20-5.14(m,2H),4.43(dd,J＝7.9,3.1Hz,1H),3.86-3.76(m,2H),3.71-3.64(m,1H),3.59-3.50(m,3H),3.48-3.42(m,2H),3.34(s,2H),2.06-1.96(m,1H),1.83(五重峰,J＝6.1Hz,2H),1.14-1.07(m,3H),1.16-1.07(m,3H)。
33B.(2R,3S,4R)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸苄酯：向33A(0.954g，2.83mmol)于DCM(12mL)中的冷却至0℃的搅拌溶液中添加Et3N(0.788mL，5.65mmol)，随后经5分钟逐滴添加甲磺酰氯(0.330mL，4.24mmol)。添加后，在0℃搅拌所得浑浊溶液1小时。LC-MS显示反应完全。反应混合物用EtOAc稀释，用水(2×)、NaHCO3饱和水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。在高真空中干燥所得到的油性残余物得到油性残余物33B，其立即用于实验35C中。
33C.(2S,3S,4R)-2-(氰基甲基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯：向33B于DMSO的溶液(9mL)中添加NaCN(555mg，11.32mmol)。添加后，在50℃搅拌混合物。搅拌16小时之后，LC-MS显示反应完全。使反应混合物冷却至室温，然后用水淬灭。用EtOAc(3×)萃取混合物。合并的萃取物用水(2×)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩至干燥。通过快速色谱法(用EtOAc/己烷(0-60％，15min；60％，10min；60-100％，10min)洗脱)纯化粗产物得到呈无色油状的35C(830mg，2.372mmol，84％产率)。C19H26N2O4的LC-MS分析计算值：346.189,实测值[M+H]347.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.32(m,5H),5.30-5.06(m,2H),3.85-3.41(m,8H),3.35(s,3H),3.04-2.71(m,2H),2.53-2.34(m,1H),1.84(五重峰,J＝6.2Hz,2H),1.19-0.96(m,3H)。
33D.2-((2S,3S,4R)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙腈：向33C(430mg，1.241mmol)于EtOAc(25mL)的溶液中添加Pd/C(210mg，0.099mmol)(5％干质，Degussa类型)。用氢气(3×)净化后，在室温在氢气气囊下剧烈搅拌悬浮液16小时。LC-MS显示反应完全。过滤混合物且用EtOAc洗涤收集的催化剂。浓缩滤液至干燥，在高真空下干燥30分钟得到呈淡黄色油状的35D(251mg，1.123mmol，90％产率)。C11H20N2O2的LC-MS分析计算值：212.152,实测值[M+H]213.4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.48(m,1H),3.43-3.34(m,4H),3.29-3.22(m,4H),3.09-3.01(m,1H),2.99-2.85(m,2H),2.58-2.37(m,2H),1.88-1.69(m,3H),1.05-1.01(m,3H)。
33E.5-溴-2-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)嘧啶：向在0℃冷却的(3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-醇(350mg，1.363mmol)于DMF(6mL)中的搅拌溶液中以一份添加NaH(矿物油中60％)(82mg，2.045mmol)。在0℃搅拌所得悬浮液10分钟，然后在室温搅拌20分钟。在0℃再冷却所得淡黄色溶液，添加5-溴-2-氯嘧啶(264mg，1.363mmol)。在室温搅拌所得浅棕色混合物。1.5小时后，LC-MS显示反应不完全。在室温继续搅拌反应混合物过夜，然后在50℃再搅拌4小时。反应混合物在0℃冷却，通过添加NH4Cl饱和水溶液淬灭。将混合物分配于EtOAc与水之间。分离水相且用EtOAc(2×)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。通过快速色谱法(用EtOAc/己烷(0-20％，20min；20％，5；20-40％，10min)洗脱)纯化粗产物。收集所要馏分，浓缩且在高真空中干燥得到呈白色固体状的33E(205mg，0.496mmol，36.3％产率)。C16H18BrClN4O2的LC-MS分析计算值：412.03,实测值[M+H]412.9,414.9(溴同位素)。
33F.2-((2S,3S,4R)-1-(2-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙腈：在75℃，在氩气下，搅拌33E(35mg，0.085mmol)、35D(21.55mg，0.102mmol)、(2-联苯)二-叔丁基膦(5.05mg，0.017mmol)、叔丁醇钠(9.76mg，0.102mmol)及Pd2(dba)3(3.87mg，4.23μmol)的反应混合物16小时。LC-MS展示反应不完全。向反应混合物添加额外量的Pd2(dba)3(3.87mg，4.23μmol)及(2-联苯)二-叔丁基膦(5.05mg，0.017mmol)，其在110℃再加热4小时。在冷却至室温之后，反应混合物用水稀释，用DCM(3×)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩得到深色油性残余物。通过快速色谱法(用EtOAc/己烷(0-30％，15min；30％，8min；30-50％，10min，50％，15min)洗脱)来纯化粗产物。收集所要馏分，浓缩至干燥得到呈玻璃态的残余物33F(11mg，60％纯)。LC-MS显示产物被经氧化的(2-联苯)二-叔丁基膦(与所要产物约2:3比率)污染。C27H37ClN6O4的LC-MS分析计算值：544.256,实测值[M+H]545.3。
实施例33：向含有33F(6mg，0.011mmol)的微波小瓶中添加EtOH(0.2mL)及6M KOH溶液(0.037mL，0.220mmol)。密封反应瓶且在120℃搅拌2.5小时。LC-MS显示反应完全。使反应混合物冷却至室温且浓缩除去大部分EtOH。使用1N HCl水溶液将剩余水相调整至pH＝6，然后用DCM(3×)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩至干燥得到粗产物，其通过制备型HPLC纯化。收集所要馏分且浓缩除去挥发物。剩余水性悬浮液用NaHCO3饱和水溶液中和至pH＝6，然后用DCM(3×)萃取。DCM萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩得到玻璃态残余物，其在AcCN/水中冻干得到呈灰白色冻干物状的所要产物实施例35(2.05mg，3.63μmol，33.0％产率)。C27H38ClN5O6的LC-MS分析计算值：563.251,实测值[M+H]564.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(m,3H),6.21(s,1H),4.63(d,J＝4.0Hz,1H),3.82(s,3H),3.71(d,J＝3.1Hz,2H),3.61-3.34(m,8H),3.31-3.22(m,3H),2.95-2.80(m,1H),2.78-2.67(m,2H),2.58(s,1H),2.40(d,J＝7.3Hz,1H),2.31-2.09(m,2H),1.79(dt,J＝12.3,6.1Hz,4H),1.01(d,J＝6.6Hz,3H),0.96(d,J＝7.3Hz,3H)。hGPR40EC50＝101nM。

Claims (22)

1.式(II)化合物：
Figure FDA0002365632810000011
或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中：
X为O；
环A为
Figure FDA0002365632810000012
环B为哌啶；且环B经0至4个R2取代；
R1独立地为苯基或含有碳原子及1至4个选自N的杂原子的5至6元杂芳基；其中所述苯基及杂芳基各自经0至3个R6取代；
R2在每次出现时独立地选自：经0至1个R12取代的C1-4烷基；
R3独立地选自：经R10取代的C1-4烷基、经R10取代的C1-4烷氧基、OR9及-O(CH2)1-2O(CH2)1- 4R10；
R4a独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基及-(CH2)m-C3-6碳环；
R5在每次出现时独立地选自：卤素；
R6在每次出现时独立地选自：卤素及经0至1个R7取代的C1-4烷氧基；
R7在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、SO2(C1-2烷基)及苯基；
R8为氢；
R9在每次出现时独立地选自：经R10取代的C1-6烷基；
R10在每次出现时独立地选自：CN、C1-4烷氧基及SO2(C1-4烷基)；以及
R12在每次出现时独立地选自：卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、CO2(C1-4烷基)及四唑基。
2.权利要求1的化合物，其中：
环A为
Figure FDA0002365632810000021
环B为
Figure FDA0002365632810000022
R1独立地为经0至3个R6取代的苯基或经0至2个R6取代的吡啶基；
R2在每次出现时独立地选自：经0至1个R12取代的C1-4烷基；
R3独立地选自：经1个R10取代的C1-4烷基、经1个R10取代的C1-4烷氧基及OR9；
R4a独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基及C3-6环烷基；
R6在每次出现时独立地选自：卤素及C1-4烷氧基；
R9在每次出现时独立地选自：经R10取代的C1-6烷基；
R10在每次出现时独立地选自：CN、C1-4烷氧基及SO2(C1-4烷基)；以及
R12在每次出现时独立地选自：卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、CO2(C1-2烷基)及四唑基。
3.权利要求1的化合物，其中：
环B为
Figure FDA0002365632810000023
R1独立地为经0至3个R6取代的苯基、经0至2个R6取代的吡啶基；以及
R2在每次出现时独立地选自：经0至1个CN取代的C1-4烷基。
4.权利要求1的化合物，其中：
R1在每次出现时独立地为经0至3个R6取代的苯基或经0至2个R6取代的吡啶基；
R2在每次出现时独立地选自：C1-4烷基；
R3在每次出现时独立地选自：经R10取代的C1-4烷基、经R10取代的C1-4烷氧基、OR9及-O(CH2)1-2O(CH2)1-4R10；
R6在每次出现时独立地选自：卤素及C1-4烷氧基；
R9在每次出现时独立地选自：经R10取代的C1-6烷基；以及
R10在每次出现时独立地选自：CN、C1-4烷氧基及SO2(C1-4烷基)。
5.式(III)或(IIIa)化合物：
Figure FDA0002365632810000031
或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中：
R1在每次出现时独立地为经0至3个R6取代的苯基或经0至2个R6取代的吡啶基；
R2在每次出现时独立地选自：C1-4烷基；
R3在每次出现时独立地选自：经C1-4烷氧基取代的C1-4烷基及经C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基；
R4a在每次出现时独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基及环丙基；
R5在每次出现时独立地选自：卤素；以及
R6在每次出现时独立地选自：卤素及C1-4烷氧基。
6.权利要求5的化合物，其中：
R1在每次出现时独立地为经0至3个R6取代的苯基或经0至2个R6取代的吡啶基；
R2在每次出现时独立地选自：C1-2烷基；
R3在每次出现时独立地选自：经C1-4烷氧基取代的C1-4烷基及经C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基；
R4a在每次出现时独立地选自：H及甲基；
R5在每次出现时独立地选自：卤素；以及
R6在每次出现时独立地选自：卤素及C1-4烷氧基。
7.权利要求1的化合物，具有以下结构：
Figure FDA0002365632810000041
Figure FDA0002365632810000051
Figure FDA0002365632810000061
Figure FDA0002365632810000071
或它们的立体异构体、互变异构体或药用盐。
8.权利要求1的化合物，具有以下结构：
Figure FDA0002365632810000072
或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
9.权利要求1的化合物，具有以下结构：
Figure FDA0002365632810000073
或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
10.权利要求1的化合物，具有以下结构：
Figure FDA0002365632810000074
或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
11.权利要求1的化合物，具有以下结构：
Figure FDA0002365632810000075
或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
12.权利要求1的化合物，具有以下结构：
Figure FDA0002365632810000081
或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
13.权利要求1的化合物，具有以下结构：
Figure FDA0002365632810000082
或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
14.权利要求1的化合物，具有以下结构：
Figure FDA0002365632810000083
或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
15.药物组合物，其包含药用载体及权利要求1-14中任一项的化合物。
16.权利要求15的药物组合物，其进一步包含一种或多种选自以下的其他适当的治疗剂：抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素血症剂、抗视网膜病变剂、抗神经病变剂、抗肾病变剂、抗动脉粥样硬化剂、抗缺血剂、抗高血压剂、抗肥胖剂、抗血脂异常剂、抗再狭窄剂、抗胰腺炎剂、降脂剂、厌食剂和食欲抑制剂。
17.权利要求15的药物组合物，其进一步包含一种或多种选自以下的其他适当的治疗剂：抗高脂血症剂、抗高甘油三酯血症剂和抗高胆固醇血症剂。
18.权利要求15的药物组合物，其进一步包含二肽基肽酶-IV抑制剂和/或钠-葡萄糖转运体-2抑制剂。
19.权利要求1-14中任一项的化合物用作GPR40调节剂在制备用于治疗糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐受不良、妊娠糖尿病、胰岛素抗性、高胰岛素血症、视网膜病变、神经病变、肾病变、糖尿病性肾病、急性肾损伤、心肾性综合征、急性冠状动脉综合征、伤口愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症、心功能异常、中风、代谢综合征、高血压、肥胖症、脂肪肝疾病、血脂异常、非心脏缺血、胰腺炎、脂质失调症及肝病、炎性肠病、乳糜泻、骨关节炎、肾炎及皮肤炎症的药物中的用途。
20.权利要求1-14中任一项的化合物用作GPR40调节剂在制备用于治疗充血性心力衰竭、心肌缺血、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低的高密度脂蛋白、高的低密度脂蛋白、非酒精性脂肪肝病、肝硬化、银屑病、特应性皮炎、溃疡性结肠炎以及克罗恩病的药物中的用途。
21.权利要求1-14中任一项的化合物在制备用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物中的用途。
22.权利要求19-21中任一项的用途，其中权利要求1-14中任一项的化合物与一种或多种额外治疗剂同时、分开或先后使用。
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