TW202012370A - 具氰基丙烯基醯胺部分之k-ras調節劑 - Google Patents
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Abstract
本文提供包含氰基丙烯基醯胺部分之化合物。本文亦提供包含此類化合物之醫藥組合物，及使用此類化合物及醫藥組合物抑制K-Ras前體之轉譯後處理及治療有需要之個體之病症的方法。
Description
本發明大體上係關於抑制K-Ras或抑制會產生K-Ras蛋白之KRAS的轉譯後處理之化合物，且更具體而言係關於具氰基丙烯基醯胺部分之抑制劑。
KRAS
為人類癌症中所涉及之最頻繁突變之致癌基因。KRAS
致癌基因編碼K-Ras蛋白，其為RAS/MAPK信號傳導路徑之一部分。K-Ras為充當分子開關之GTP酶，其在活性GTP結合形式與非活性GDP結合形式之間轉換。K-Ras蛋白在組織信號傳導中起關鍵作用且參與細胞增殖、細胞分化及細胞凋亡。活化KRAS
中之突變在許多不同人類癌症中係常見的。因此，此項技術中需要K-Ras之有效抑制劑，及會產生成熟的全處理之K-Ras蛋白之KRAS
之轉譯後處理的有效抑制劑。
在一個態樣中，本文提供一種式(III)化合物：
，
或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：
A為4員至8員雜環烷基；
B為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基；
Z為氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，
其中當A為哌啶基且B為苯基或噻吩基時，Z為氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、6員至10員雜芳基、包含兩個或更多個環狀N原子之5員雜芳基、或包含至少一個環狀O或S原子之5員雜芳基；
X為-S(O)-、-S(O)2
-、-S(O)NRc50
-、-C(S)-、-C(O)-或-C(Rc7
)2
-；
各Rc7
獨立地為氫、鹵基、烷基或鹵烷基；
Rc50
為氫或烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基及=O；
Rc1
為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；
Rc2
及Rc3
係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、-NO2
、-CN、-SO2
NH2
、-NRc8
Rc9
、-ORc10
及-SO2
Rc11
，其中各烷基、環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代；
各Rc4
係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-NO2
、-CN、-SO2
NH2
、-NRc8
Rc9
、-ORc10
、=O、-SRc51
及-SO2
Rc11
，其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代；
各Rc8
、Rc9
、Rc10
、Rc11
及Rc51
獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、雜環烷基或鹵雜環烷基；
或兩個至四個Rc4
與其所連接之原子一起形成芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其中該芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代；
或Rc2
及一個Rc4
與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代；
或Rc3
及一個Rc4
與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代；
或Rc1
及一個Rc4
與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其未經取代或經一或多個鹵基取代；
或Rc1
及Rc2
與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其未經取代或經一或多個鹵基取代；
或Rc2
及Rc3
與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代；
各Rc5
係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、炔基、-NO2
、-CN、-SO2
NRc52
Rc53
、-NRc12
Rc13
、-ORc14
、-SO2
Rc15
、=O及-SRc16
；
其中各環烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORc17
、=O、-NRc18
Rc19
、-CN、-SF5
、-SO2
NRc54
Rc55
、-SRc56
、-SO2
Rc57
及Rc23
，其中各Rc23
獨立地為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；
各烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORc20
、=O、-NRc21
Rc22
、-CN、-SF5
、-SO2
NRc58
Rc59
、-SRc60
、-SO2
Rc61
及Rc62
，其中各Rc62
獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；
各Rc12
、Rc13
、Rc14
、Rc15
、Rc16
、Rc17
、Rc18
、Rc19
、Rc20
、Rc21
、Rc22
、Rc52
、Rc53
、Rc54
、Rc55
、Rc56
、Rc57
、Rc58
、Rc59
、Rc60
及Rc61
獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、炔基或鹵炔基；
其中Rc12
、Rc13
、Rc14
、Rc17
、Rc18
、Rc19
、Rc20
、Rc21
、Rc22
及Rc23
之各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基以及Rc62
之各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-CN、芳基、雜芳基、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、-NRc24
Rc25
、-ORc26
及-SF5
；
其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、炔基、鹵基、-CN、-SF5
、=O、-NRc40
Rc41
、-NRc42
C(O)Rc43
、-ORc44
及Rc63
，其中各Rc63
獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，且其中各Rc63
係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、-NH2
、-SF5
、-OH、-O-烷基、-O-鹵烷基、鹵基、烷基及鹵烷基；
各Rc24
、Rc25
、Rc26
、Rc40
、Rc41
、Rc42
、Rc43
及Rc44
獨立地為氫、烷基或鹵烷基；
各Rc6
係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、-CN、-SF5
、NO2
、=O、-ORc27
及-NRc28
Rc29
；
其中各烷基、炔基、環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基、-O-烷基、-OH、-O-鹵烷基、=O、-CN、-NH2
及-SF5
；
且各Rc27
、Rc28
及Rc29
獨立地為氫、烷基或鹵烷基；
m為0至13之整數；
n為0至11之整數；及
v為0至11之整數。
在式(III)化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些變化形式中，Z為芳基或雜芳基。在一些變化形式中，A為5員或6員雜環烷基。
在一些變化形式中，式(III)化合物為式(III-A)之化合物：
，
或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中p為0至7之整數；且B、Z、X、Rc4
、Rc5
、Rc6
、n及v係針對式(III)定義。
在其他變化形式中，式(III)化合物為式(III-A-ii)之化合物：
，
或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中p為0至7之整數；d為0至5之整數；且B、X、Rc4
、Rc5
、Rc6
及n係針對式(III)定義。
在一些變化形式中，式(III)化合物為式(III-B)之化合物：
，
或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中p為0至7之整數；Y為-C(Rc49
)2
-、-S(O)r
-、-O-或-N(Rc49
)-，其中各Rc49
獨立地為氫或Rc4
；r為0、1或2；且B、Z、X、Rc4
、Rc5
、Rc6
、n及v係針對式(III)定義。
在某些變化形式中，式(III)化合物為式(III-B-ii)之化合物：
，
或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中p為0至7之整數；Y為-C(Rc49
)2
-、-S(O)r
-、-O-或-N(Rc49
)-，其中各Rc49
獨立地為氫或Rc4
；r為0、1或2；d為0至5之整數；且B、X、Rc4
、Rc5
、Rc6
及n係針對式(III)定義。
在本文所描述之一些變化形式中，Y為-CH2
-。
在一些變化形式中，B為5員或6員雜環烷基或5員或6員雜芳基，其中該雜環烷基或雜芳基包含一個至三個獨立地選自由O、N及S者組成之群的雜原子。在其他變化形式中，B為9員或10員雙環雜芳基，其包含一個至三個獨立地選自由O、N及S組成之群的雜原子。在其他變化形式中，B為(C9
-C10
)雙環芳基。在某些變化形式中，B為(C5
-C10
)環烷基。
在一些變化形式中，Z為5員雜芳基。在某些變化形式中，Z為9員雜芳基。在其他變化形式中，Z為6員雜芳基。在其他變化形式中，Z為烷基或環烷基。
在一些變化形式中，式(III)化合物為式(III-A-i)之化合物：
，
或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中p為0至7之整數；d為0至5之整數；且X、Rc4
、Rc5
及Rc6
係針對式(III)定義。
在其他變化形式中，式(III)化合物為式(III-B-i)之化合物：
，
或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中p為0至7之整數；Y為-C(Rc49
)2
-、-S(O)r
-、-O-或-N(Rc49
)-，其中各Rc49
獨立地為氫或Rc4
；r為0、1或2；d為0至5之整數；且X、Rc4
、Rc5
及Rc6
係針對式(III)定義。
在其他變化形式中，式(III)化合物為式(III-A-iii)之化合物：
，
或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中p為0至7之整數；d為0至5之整數；且X、Rc4
、Rc5
及Rc6
係針對式(III)定義。
在某些變化形式中，式(III)化合物為式(III-B-iii)之化合物：
，
或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中p為0至7之整數；Y為-C(Rc49
)2
-、-S(O)r
-、-O-或-N(Rc49
)-，其中各Rc49
獨立地為氫或Rc4
；r為0、1或2；d為0至5之整數；且X、Rc4
、Rc5
及Rc6
係針對式(III)定義。
在式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些變化形式中，至少一個Rc5
為：
，
其中：
Rc30
為氫、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基；
其中該烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、=O、-ORc33
、-SF5
及NRc34
Rc35
；
其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、炔基、鹵基、-SF5
、=O、-ORc36
、-NRc45
Rc46
、-NRc47
C(O)Rc48
、環烷基及雜環烷基，其中各環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、鹵基、-OH及-SF5
；
各Rc31
及Rc32
獨立地為氫、鹵基或烷基；
其中各烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-ORc37
及-NRc38
Rc39
；
其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、鹵烷基、烷基、-OH、=O及-SF5
或連接至同一原子之一個Rc31
及一個Rc32
與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代；
各Rc33
、Rc34
、Rc35
、Rc36
、Rc37
、Rc38
、Rc39
、Rc45
、Rc46
、Rc47
及Rc48
獨立地為氫、烷基或鹵烷基；
且q為1或2。
在一些變化形式中，X為-S(O)2
-。在其他變化形式中，X為-C(O)-。在另外的變化形式中，X為-CH2
-。在一些變化形式中，n為1或2。在某些變化形式中，m為0。在一些變化形式中，p為0。
在另一態樣中，本文提供一種醫藥組合物，其包含式(III)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。在一些變化形式中，式(III)化合物為式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供一種藉由向有需要之個體投與醫藥組合物來降低該個體中之K-Ras蛋白之含量的方法，該醫藥組合物包含治療有效量之式(III)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。在一些變化形式中，式(III)之化合物為式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在再一態樣中，本文提供一種藉由向有需要之個體投與醫藥組合物來治療該個體之病症的方法，該醫藥組合物包含治療有效量之式(III)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。在一些變化形式中，式(III)之化合物為式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在又一態樣，本文提供式(III)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽的用途，其係供用於降低有需要之個體中之K-Ras蛋白含量的藥劑的製造使用。在一些變化形式中，式(III)之化合物為式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供式(III)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽的用途，其係供用於治療有需要之個體之病症的藥劑的製造使用。在一些變化形式中，式(III)之化合物為式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在又另一態樣，本文提供式(III)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其係用於降低有需要之個體中之K-Ras蛋白含量的方法中。在一些變化形式中，式(III)之化合物為式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在又另一態樣中，本文提供式(III)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療有需要之個體之病症的方法中。在一些變化形式中，式(III)之化合物為式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在本文所描述之態樣中之任一者之某些變化形式中，病症為癌症。在一些實施例中，癌症為血液癌症或實體腫瘤。在一些變化形式中，癌症為胰臟癌、肺癌、結腸直腸癌、視神經路徑膠質瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、青少年骨髓單核細胞性白血病、惡性周邊神經鞘瘤、胃腸道基質瘤、體抑素瘤、嗜鉻細胞瘤或乳癌。在本文所描述之態樣之其他變化形式中，病症為I型神經纖維瘤、努南(Noonan)症候群、心臟-面部-皮膚症候群或雷吉士(Legius)症候群。在本文所描述之態樣(諸如包括癌症之病症之治療)之某些變化形式中，病症與K-Ras之突變相關。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2018年4月18日提交之美國臨時申請案第62/659,599號之權益，其揭示內容以全文引用之方式倂入本文中。
關於聯邦資助研究之聲明
本發明係在政府支援下在由美國國家衛生研究院(National Institutes of Health)授予的合同號HHSN261200800001E下進行。政府具有本發明中之某些權利。
以下描述闡述大量例示性組態、方法、參數及其類似者。然而，應認識到，此類描述並不意欲作為本發明之範疇的限制，而是替代地作為例示性實施例之描述而提供。
本文提供一種化合物，諸如式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或前述任一者之立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，如下所述。在一些實施例中，該化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽可抑制K-Ras，或可抑制KRAS
之轉譯後處理，該轉譯後處理產生K-Ras蛋白，諸如K-Ras4b。舉例而言，在一些實施例中，此化合物可阻斷新合成的K-Ras之法呢基化，從而防止其C端處理。在其他實施例中，此化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽可例如以進一步包含醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組合物的形式投與給有需要之個體。在一些實施例中，在治療個體之病症之方法中，如本文所描述之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽可以治療有效量投與給有需要之個體。該病症可為例如與KRAS
之突變相關之病症。該病症可為例如與K-Ras蛋白之突變相關之病症。在一些實施例中，化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽抑制K-Ras，或減少K-Ras之含量，或抑制會產生成熟的經完全處理之K-Ras蛋白(諸如K-Ras4b)之KRAS
之轉譯後處理。下文更詳細地描述本發明之化合物、其立體異構體及醫藥學上可接受之鹽；包含該等化合物、其立體異構體及醫藥學上可接受之鹽之組合物及使用該等化合物、其立體異構體及醫藥學上可接受之鹽及組合物之方法。
I. 式(III)化合物
本文提供一種式(III)化合物：
，
或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：
A為4員至8員雜環烷基；
B為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基；
Z為氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，
其中當A為哌啶基且B為苯基或噻吩基時，Z為氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、6員至10員雜芳基、包含兩個或更多個環狀N原子之5員雜芳基、或包含至少一個環狀O或S原子之5員雜芳基；
X為-S(O)-、-S(O)2
-、-S(O)NRc50
-、-C(S)-、-C(O)-或-C(Rc7
)2
-；
各Rc7
獨立地為氫、鹵基、烷基或鹵烷基；
Rc50
為氫或烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基及=O；
Rc1
為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；
Rc2
及Rc3
係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、-NO2
、-CN、-SO2
NH2
、-NRc8
Rc9
、-ORc10
及-SO2
Rc11
，其中各烷基、環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代；
各Rc4
係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-NO2
、-CN、-SO2
NH2
、-NRc8
Rc9
、-ORc10
、=O、-SRc51
及-SO2
Rc11
；
其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、-NH2
、-NH(烷基)、-COOH、-C(O)O-烷基、-CONH2
、-NO2
、-SH、-S-烷基、-SO3
H、-SO4
H、-SO2
NH2
、-NHNH2
、-ONH2
、-NHC(O)NHNH2
、-NHC(O)NH2
、-NHSO2
H、-NHC(O)H、-NHC(O)-烷基、-NHC(O)O-烷基、-NHC(O)OH、-NHOH、-OH、-O-烷基、-O-鹵烷基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基；及
各Rc8
、Rc9
、Rc10
、Rc11
及Rc51
獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、雜環烷基或鹵雜環烷基；
或兩個至四個Rc4
與其所連接之原子一起形成芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其中該芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代；
或Rc2
及一個Rc4
與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代；
或Rc3
及一個Rc4
與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代；
或Rc1
及一個Rc4
與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其未經取代或經一或多個鹵基取代；
或Rc1
及Rc2
與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其未經取代或經一或多個鹵基取代；
或Rc2
及Rc3
與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代；
各Rc5
係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、炔基、-NO2
、-CN、-SO2
NRc52
Rc53
、-NRc12
Rc13
、-ORc14
、-SO2
Rc15
、=O及-SRc16
；
其中各環烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORc17
、=O、-NRc18
Rc19
、-CN、-SF5
、-SO2
NRc54
Rc55
、-SRc56
、-SO2
Rc57
及Rc23
，其中各Rc23
獨立地為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；
各烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORc20
、=O、-NRc21
Rc22
、-CN、-SF5
、-SO2
NRc58
Rc59
、-SRc60
、-SO2
Rc61
及Rc62
，其中各Rc62
獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；
各Rc12
、Rc13
、Rc14
、Rc15
、Rc16
、Rc17
、Rc18
、Rc19
、Rc20
、Rc21
、Rc22
、Rc52
、Rc53
、Rc54
、Rc55
、Rc56
、Rc57
、Rc58
、Rc59
、Rc60
及Rc61
獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、炔基或鹵炔基；
其中Rc12
、Rc13
、Rc14
、Rc17
、Rc18
、Rc19
、Rc20
、Rc21
、Rc22
及Rc23
之各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基以及Rc62
之各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-CN、芳基、雜芳基、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、-NRc24
Rc25
、-ORc26
及-SF5
；
其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、炔基、鹵基、-CN、-SF5
、=O、-NRc40
Rc41
、-NRc42
C(O)Rc43
、-ORc44
及Rc63
，其中各Rc63
獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，且其中各Rc63
係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、-NH2
、-SF5
、-OH、-O-烷基、-O-鹵烷基、鹵基、烷基及鹵烷基；
各Rc24
、Rc25
、Rc26
、Rc40
、Rc41
、Rc42
、Rc43
及Rc44
獨立地為氫、烷基或鹵烷基；
各Rc6
係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-SO2
NH2
、-CN、-SF5
、-NO2
、=O、-ORc27
及-NRc28
Rc29
；
其中各烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基、-O-烷基、-OH、-O-鹵烷基、=O、-CN、-NH2
、-SF5
、-NH(烷基)、-COOH、-C(O)O-烷基、-CONH2
、-NO2
、-SH、-S-烷基、-SO3
H、-SO4
H、-SO2
NH2
、-NHNH2
、-ONH2
、-NHC(O)NHNH2
、-NHC(O)NH2
、-NHSO2
H、-NHC(O)H、-NHC(O)-烷基、-NHC(O)O-烷基,-NHC(O)OH、-NHOH、鹵烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基；及
且各Rc27
、Rc28
及Rc29
獨立地為氫、烷基或鹵烷基；
m為0至13之整數；
n為0至11之整數；及
v為0至11之整數。
在式(III)化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各Rc4
係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-NO2
、-CN、-SO2
NH2
、-NRc8
Rc9
、-ORc10
、=O、-SRc51
及-SO2
Rc11
；其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、-NH2
、-CCl3
、-CBr3
、-CF3
、-CI3
、-CH2
Cl、-CH2
Br、-CH2
F、-CH2
I、-CHCl2
、-CHBr2
、-CHF2
、-CHI2
、-OH、-COOH、-SH、-SO3
H、-SO4
H、-SO2
NH2
、-NHNH2
、-ONH2
、-NHC(O)NHNH2
、-NHC(O)NH2
、-NHSO2
H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHC(O)-烷基、-NHC(O)O-烷基、-NHOH、-OCCl3
、-OCBr3
、-OCF3
、-OCI3
、-OCH2
Cl、-OCH2
Br、-OCH2
F、-OCH2
I、-OCHCl2
、-OCHBr2
、-OCHF2
、-OCHI2
、-CONH2
、-NO2
、-NH(烷基)、-C(O)O-烷基、-O-烷基、烷基(諸如(C1
-C8
)烷基、(C1
-C6
)烷基或(C1
-C4
)烷基)、環烷基(諸如(C3
-C8
)環烷基、(C3
-C6
)環烷基或(C5
-C6
)環烷基)、雜環烷基(諸如3員至8員雜環烷基、3員至6員雜環烷基、或5員至6員雜環烷基)、芳基(諸如(C6
-C10
)芳基、(C10
)芳基或苯基)，及雜芳基(諸如5員至10員雜芳基、5員至9員雜芳基、或5員至6員雜芳基)。
在式(III)化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各Rc6
係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-SO2
NH2
、-CN、-SF5
、-NO2
、=O、-ORc27
及-NRc28
Rc29
；其中各烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、-NH2
、-CCl3
、-CBr3
、-CF3
、-CI3
、-CH2
Cl、-CH2
Br、-CH2
F、-CH2
I、-CHCl2
、-CHBr2
、-CHF2
、-CHI2
、-OH、-COOH、-SH、-SO3
H、-SO4
H、-SO2
NH2
、-NHNH2
、-ONH2
、-NHC(O)NHNH2
、-NHC(O)NH2
、-NHSO2
H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHC(O)-烷基、-NHC(O)O-烷基、-NHOH、-OCCl3
、-OCBr3
、-OCF3
、-OCI3
、-OCH2
Cl、-OCH2
Br、-OCH2
F、-OCH2
I、-OCHCl2
、-OCHBr2
、-OCHF2
、-OCHI2
、-CONH2
、-NO2
、-NH(烷基)、-C(O)O-烷基、-O-烷基、烷基(諸如(C1
-C8
)烷基、(C1
-C6
)烷基或(C1
-C4
)烷基)、環烷基(諸如(C3
-C8
)環烷基、(C3
-C6
)環烷基或(C5
-C6
)環烷基)、雜環烷基(諸如3員至8員雜環烷基、3員至6員雜環烷基或5員至6員雜環烷基)、芳基(諸如(C6
-C10
)芳基、(C10
)芳基或苯基)及雜芳基(諸如5員至10員雜芳基、5員至9員雜芳基或5員至6員雜芳基)。
在式(III)化合物之一些實施例中，
，
或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽：
A為4員至8員雜環烷基；
B為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基；
Z為氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，
其中當A為哌啶基且B為苯基或噻吩基時，Z為氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、6員至10員雜芳基、包含兩個或更多個環狀N原子之5員雜芳基、或包含至少一個環狀O或S原子之5員雜芳基；
X為-S(O)-、-S(O)2
-、-S(O)NRc50
-、-C(S)-、-C(O)-或-C(Rc7
)2
-；
各Rc7
獨立地為氫、鹵基、烷基或鹵烷基；
Rc50
為氫或烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基及=O；
Rc1
為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；
Rc2
及Rc3
係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、-NO2
、-CN、-SO2
NH2
、-NRc8
Rc9
、-ORc10
及-SO2
Rc11
，其中各烷基、環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代；
各Rc4
係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-NO2
、-CN、-SO2
NH2
、-NRc8
Rc9
、-ORc10
、=O、-SRc51
及-SO2
Rc11
，其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代；
各Rc8
、Rc9
、Rc10
、Rc11
及Rc51
獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、雜環烷基或鹵雜環烷基；
或兩個至四個Rc4
與其所連接之原子一起形成芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其中該芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代；
或Rc2
及一個Rc4
與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代；
或Rc3
及一個Rc4
與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代；
或Rc1
及一個Rc4
與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其未經取代或經一或多個鹵基取代；
或Rc1
及Rc2
與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其未經取代或經一或多個鹵基取代；
或Rc2
及Rc3
與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代；
各Rc5
係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、炔基、-NO2
、-CN、-SO2
NRc52
Rc53
、-NRc12
Rc13
、-ORc14
、-SO2
Rc15
、=O及-SRc16
；
其中各環烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORc17
、=O、-NRc18
Rc19
、-CN、-SF5
、-SO2
NRc54
Rc55
、-SRc56
、-SO2
Rc57
及Rc23
，其中各Rc23
獨立地為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；
各烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORc20
、=O、-NRc21
Rc22
、-CN、-SF5
、-SO2
NRc58
Rc59
、-SRc60
、-SO2
Rc61
及Rc62
，其中各Rc62
獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；
各Rc12
、Rc13
、Rc14
、Rc15
、Rc16
、Rc17
、Rc18
、Rc19
、Rc20
、Rc21
、Rc22
、Rc52
、Rc53
、Rc54
、Rc55
、Rc56
、Rc57
、Rc58
、Rc59
、Rc60
及Rc61
獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、炔基或鹵炔基；
其中Rc12
、Rc13
、Rc14
、Rc17
、Rc18
、Rc19
、Rc20
、Rc21
、Rc22
及Rc23
之各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基以及Rc62
之各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-CN、芳基、雜芳基、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、-NRc24
Rc25
、-ORc26
及-SF5
；
其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、炔基、鹵基、-CN、-SF5
、=O、-NRc40
Rc41
、-NRc42
C(O)Rc43
、-ORc44
及Rc63
，其中各Rc63
獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，且其中各Rc63
係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、-NH2
、-SF5
、-OH、-O-烷基、-O-鹵烷基、鹵基、烷基及鹵烷基；
各Rc24
、Rc25
、Rc26
、Rc40
、Rc41
、Rc42
、Rc43
及Rc44
獨立地為氫、烷基或鹵烷基；
各Rc6
係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、-CN、-SF5
、NO2
、=O、-ORc27
及-NRc28
Rc29
；
其中各烷基、炔基、環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基、-O-烷基、-OH、-O-鹵烷基、=O、-CN、-NH2
及-SF5
；
且各Rc27
、Rc28
及Rc29
獨立地為氫、烷基或鹵烷基；
m為0至13之整數；
n為0至11之整數；及
v為0至11之整數。
在式(III)化合物之某些實施例中：
，
或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽：
A為4員至8員雜環烷基；
B為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基；
Z為氫、烷基、環烷基、芳基或雜芳基，
其中當A為哌啶基且B為苯基或噻吩基時，Z為氫、烷基、環烷基、芳基、6員至10員雜芳基、包含兩個或更多個環狀N原子之5員雜芳基、或包含至少一個環狀O或S原子之5員雜芳基；
X為-S(O)-、-S(O)2
-、-S(O)NRc50
-、-C(S)-、-C(O)-或-C(Rc7
)2
-；
各Rc7
獨立地為氫、鹵基、烷基或鹵烷基；
Rc50
為氫或烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基及=O；
Rc1
為氫、烷基或環烷基；
Rc2
及Rc3
係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、-NO2
、-CN、-SO2
NH2
、-NRc8
Rc9
、-ORc10
及-SO2
Rc11
，其中各烷基、環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代；
各Rc4
係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-NO2
、-CN、-SO2
NH2
、-NRc8
Rc9
、-ORc10
、=O、-SRc51
及-SO2
Rc11
，其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代；
各Rc8
、Rc9
、Rc10
、Rc11
及Rc51
獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；
或兩個至四個Rc4
與其所連接之原子一起形成芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基；
或Rc2
及一個Rc4
與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基；
或Rc1
及一個Rc4
與其所連接之原子一起形成雜環烷基；
或Rc1
及Rc2
與其所連接之原子一起形成雜環烷基；
或Rc2
及Rc3
與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基；
各Rc5
係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、炔基、-NO2
、-CN、-SO2
NRc52
Rc53
、-NRc12
Rc13
、-ORc14
、-SO2
Rc15
、=O及-SRc16
，
其中各環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORc17
、=O、-NRc18
Rc19
、-CN、-SF5
、-SO2
NRc54
Rc55
、-SRc56
、-SO2
Rc57
及Rc23
，其中各Rc23
獨立地為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；
各芳基、雜芳基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-SF5
及Rc23
，其中各Rc23
獨立地為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；
各烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORc20
、=O、-NRc21
Rc22
、-CN、-SF5
、-SO2
NRc58
Rc59
、-SRc60
、-SO2
Rc61
及Rc62
，其中各Rc62
獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；
各Rc15
、Rc16
、Rc17
、Rc18
、Rc19
、Rc52
、Rc53
、Rc54
、Rc55
、Rc56
、Rc57
、Rc58
、Rc59
、Rc60
及Rc61
獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；
各Rc12
、Rc13
、Rc20
、Rc21
及Rc22
獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基；
各Rc14
獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基或炔基；
其中Rc12
、Rc13
、Rc14
、Rc20
、Rc21
、Rc22
及Rc23
之各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基以及Rc62
之各環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-CN、芳基、雜芳基、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、-NRc24
Rc25
、-ORc26
及-SF5
；
其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、炔基、鹵基、-CN、-SF5
、=O、-NRc40
Rc41
、-NRc42
C(O)Rc43
、-ORc44
及Rc63
，其中各Rc63
獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，且其中各Rc63
係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、-NH2
、-SF5
、-OH、-O-烷基、-O-鹵烷基、鹵基、烷基及鹵烷基；
各Rc24
、Rc25
、Rc26
、Rc40
、Rc41
、Rc42
、Rc43
及Rc44
獨立地為氫、烷基或鹵烷基；
各Rc6
係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、鹵烷基、-ORc27
及-NRc28
Rc29
，其中各Rc27
、Rc28
及Rc29
獨立地為氫、烷基或鹵烷基；
m為0至13之整數；
n為0至11之整數；及
v為0至11之整數。
在式(III)化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽的某些實施例中，A為4員、5員、6員或7員雜環烷基。在一些實施例中，A為5員、6員或7員雜環烷基。在一些實施例中，A為5員、6員或7員雜環烷基，其包含一個至三個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。在一些實施例中，A為5員或6員雜環烷基。在某些實施例中，A為5員或6員雜環烷基，其包含一個至三個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。舉例而言，在一些實施例中，A為吡咯啶基、噻唑啶基、噁唑啶基、咪唑啶基、哌啶基、硫代嗎啉基、嗎啉基或哌嗪基。在一些實施例中，A為哌啶基。在其他實施例中，A為吡咯啶基。在一些實施例中，A為4員雜環烷基。
在式(III)化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，
為
，且m為0至12之整數。在其他實施例中，
為
，且m為0至12之整數。
在式(III)化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，Rc1
為氫、烷基或環烷基。在某些實施例中，Rc1
為氫、(C1
-C6
)烷基或(C3
-C6
)環烷基。在一些實施例中，Rc1
為氫。在其他實施例中，Rc1
為(C1
-C6
)烷基。舉例而言，在一些實施例中，Rc1
為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在其他實施例中，Rc1
為(C3
-C6
)環烷基。舉例而言，在一些實施例中，Rc1
為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在式(III)化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，Rc2
及Rc3
係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、-NO2
、-CN、-SO2
NH2
、-NRc8
Rc9
、-ORc10
及-SO2
Rc11
，其中各烷基、環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代。在某些實施例中，Rc2
及Rc3
係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)鹵烷基、(C3
-C6
)環烷基、(C3
-C6
)鹵環烷基、3員至6員雜環烷基、3員至6員鹵雜環烷基、-NO2
、-CN、-SO2
NH2
、-NRc8
Rc9
、-OH、-O-(C1
-C6
)烷基、-O-(C1
-C6
)鹵烷基及-SO2
Rc11
。在一些實施例中，Rc2
及Rc3
係獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵烷基及-OH。在一些實施例中，Rc2
及Rc3
係獨立地選自由以下組成之群：氫、氟、氯、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、鹵甲基、鹵乙基、鹵丙基、鹵丁基、鹵戊基、鹵己基、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基。在一些實施例中，Rc2
及Rc3
中之一者為氫。在一些實施例中，Rc2
及Rc3
均為氫。
在式(III)化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，Rc2
及一個Rc4
與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代。在一些實施例中，Rc2
及一個Rc4
與其所連接之原子一起形成(C3
-C6
)環烷基，其中該環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代。在某些實施例中，環烷基係未經取代的。在其他實施例中，Rc2
及一個Rc4
與其所連接之原子一起形成3員至6員雜環烷基，其中該雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代。在某些實施例中，雜環烷基係未經取代的。在某些實施例中，Rc2
及一個Rc4
與其所連接之原子一起形成C3
-環烷基，其中該環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代。藉由Rc2
及Rc4
形成之環烷基或雜環烷基可稠合至環A。舉例而言，在一些實施例中，
為
。在一些實施例中，Rc3
為氫。
在式(III)化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，Rc3
及一個Rc4
與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代。在一些實施例中，Rc3
及一個Rc4
與其所連接之原子一起形成(C3
-C6
)環烷基，其中該環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代。在一些實施例中，環烷基係未經取代的。在其他實施例中，Rc3
及一個Rc4
與其所連接之原子一起形成3員至6員雜環烷基，其中該雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代。在一些實施例中，雜環烷基係未經取代的。在某些實施例中，Rc3
及一個Rc4
與其所連接之原子一起形成C3
-環烷基，其中該環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代。藉由Rc3
及Rc4
形成之環烷基或雜環烷基可稠合至環A。舉例而言，在一些實施例中，
為
。在一些實施例中，Rc2
為氫。
在式(III)化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，Rc1
及一個Rc4
與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其中該雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代。在一些實施例中，雜環烷基係未經取代的。舉例而言，在某些實施例中，Rc1
及一個Rc4
與其所連接之原子一起形成3員至6員雜環烷基，其中該雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代。舉例而言，在一些實施例中，
。
在一些實施例中，Rc2
或Rc3
為氫。在其他實施例中，Rc2
及Rc3
兩者均為氫。在一些實施例中，m為0。因此，在一些實施例中，
為
。
應理解，在一些實施例中，其中Rc2
及一個Rc4
與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基；或其中Rc3
及一個Rc4
與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基；或其中Rc1
及一個Rc4
與其所連接之原子一起形成雜環烷基；可存在一或多個其他獨立地選自由以下組成之群的Rc4
：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-NO2
、-CN、-SO2
NH2
、-NRc8
Rc9
、-ORc10
、=O、-SRc51
及-SO2
Rc11
，其中該烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代。舉例而言，在式(III)之一些實施例中，m為3；Rc2
及一個Rc4
與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基；且剩餘兩個Rc4
獨立地為鹵基或烷基。在式(III)之一些實施例中，m為4；Rc3
及一個Rc4
與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基；且剩餘三個Rc4
獨立地為-OH、鹵基、烷基或鹵烷基。
在式(III)化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，Rc2
及Rc3
與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代。舉例而言，在一些實施例中，Rc2
及Rc3
與其所連接之原子一起形成(C3
-C6
)環烷基，其中該環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代。在一些實施例中，環烷基係未經取代的。在其他實施例中，Rc2
及Rc3
與其所連接之原子一起形成3員至6員雜環烷基，其中該雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代。在一些實施例中，雜環烷基係未經取代的。
在式(III)化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，Rc1
及Rc2
與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其中該雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代。在一些實施例中，雜環烷基係未經取代的。舉例而言，在一些實施例中，Rc1
及Rc2
與其所連接之原子一起形成3員至6員雜環烷基，其中該雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代。
如本文所使用之「烷基」係指非分支鏈或分支鏈飽和烴鏈。在一些實施例中，如本文所使用之烷基具有1至50個碳原子((C1-
C50
)烷基)、1至20個碳原子((C1-
C20
)烷基)、1至12個碳原子((C1-
C12
)烷基)、1至8個碳原子((C1-
C8
)烷基)、1至6個碳原子((C1-
C6
)烷基)、或1至4個碳原子((C1-
C4
)烷基)。烷基之實例可例如包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、正己基、2-己基、3-己基、及3-甲基戊基。在命名具有特定碳數目之烷基殘基時，可涵蓋具有該碳數目之所有幾何異構體。因此，例如，「丁基」可包括正丁基、第二丁基、異丁基及第三丁基，且「丙基」可包括正丙基及異丙基。
如本文所使用之「鹵烷基」係指經一或多個可獨立選擇的鹵基取代之烷基。因此，鹵烷基包括經一或多個獨立地選自由以下組成之群的鹵基取代的烷基：氟、氯、碘及溴。鹵烷基可包括例如-CH2
F、-CHF2
、-CF3
、-CH2
Cl、-CHCl2
、-CCl3
、-CH2
CHFCl、-CHFCH3
、-CH2
Br及-CH2
CHFCH2
CH2
Br。
如本文所使用之「烯基」係指含有至少一個碳-碳雙鍵之非分支鏈或分支鏈烴鏈。在一些實施例中，如本文所使用之烯基具有2至50個碳原子((C2
-C50
)烯基)、2至20個碳原子((C2
-C20
)烯基)、2至12個碳原子((C2
-C12
)烯基)、2至10個碳原子((C2
-C10
)烯基)、2至8個碳原子((C2
-C8
)烯基)、2至6個碳原子((C2
-C6
)烯基)、或2至4個碳原子((C2
-C4
)烯基)。在價數准許時，烯基可具有一個、兩個、三個、四個、五個或更多個碳-碳雙鍵。在命名具有特定碳數目之烯基殘基時，可涵蓋具有該碳數目之所有幾何異構體。
如本文所使用之「炔基」係指含有至少一個碳-碳參鍵之非分支鏈或分支鏈烴鏈。在一些實施例中，如本文所使用之炔基具有2至50個碳原子((C2
-C50
)炔基)、2至20個碳原子((C2
-C20
)炔基)、2至12個碳原子((C2
-C12
)炔基)、2至10個碳原子((C2
-C10
)炔基)、2至8個碳原子((C2
-C8
)炔基)、2至6個碳原子((C2
-C6
)炔基)、或2至4個碳原子((C2
-C4
)炔基)。在價數准許時，炔基可具有一個、兩個、三個、四個、五個或更多個碳-碳參鍵。在命名具有特定碳數目之炔基殘基時，可涵蓋具有該碳數目之所有幾何異構體。
如本文所使用之「環烷基」係指單環或多環飽和烴。在一些實施例中，環烷基具有3至50個碳原子((C3-
C50
)環烷基)、3至20個碳原子((C3-
C20
)環烷基)、3至12個碳原子((C3-
C12
)環烷基)、3至8個碳原子((C3-
C8
)環烷基)、3至6個碳原子((C3-
C6
)環烷基)、或3至5個碳原子((C3-
C5
)環烷基)。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、八氫并環戊二烯基、八氫-1H
-茚、十氫萘、立方烷、雙環[3.1.0]己烷及雙環[1.1.1]戊烷。
如本文所使用之「鹵環烷基」係指經一或多個可獨立選擇的鹵基取代之環烷基。因此，鹵環烷基包括經一或多個獨立地選自由以下組成之群的鹵基取代的環烷基：氟、氯、碘及溴。鹵環烷基可包括例如經兩個氟取代之環丙基、經一個氟及一個氯取代之環丙基、經一個氟取代之環戊基及經一個溴取代之環己基。
如本文所使用之「芳基」係指具有至少一個烴芳環之單環或多環基團，其中至少一個烴芳環之所有環原子為碳。其中芳基包括多環系統，芳環雜原子不存在。芳基可包括具有單一芳環之基團(例如苯基)及具有多個稠合芳環之基團(例如萘基、蒽基)。芳基可進一步包括具有稠合至一或多個非芳族烴環之一或多個芳族烴環的基團(例如茀基；2,3-二氫-1H-茚；1,2,3,4-四氫萘)。在某些實施例中，芳基包括具有稠合至非芳環之芳族烴環的基團，其中該非芳環包含至少一個獨立地選自由N、O及S組成之群的環雜原子。舉例而言，在一些實施例中，芳基包括具有稠合至非芳環之苯基環的基團，其中該非芳環包含至少一個獨立地選自由N、O及S組成之群的環雜原子(例如，𠳭烷；硫代𠳭烷；2,3-二氫苯并呋喃；吲哚啉)。在一些實施例中，如本文所使用之芳基具有6至14個碳原子((C6
-C14
)芳基)或6至10個碳原子((C6
-C10
)芳基)。在芳基包括稠環的情況下，芳基可經由其價數准許之任何原子連接至一或多個本文所描述之化學式之取代基或部分。
如本文所使用之「雜芳基」係指包含至少一個芳環之單環或多環基團，其中該芳環包含至少一個獨立地選自由N、O及S組成之群的環雜原子。雜芳基可包含5、6、7、8、9、10、11、12或更多個環原子，其中環原子係指該一或多個環中之碳與雜原子的總和(例如，係5員、6員、7員、8員、9員、10員、11員或12員雜芳基)。在一些實施例中，雜芳基包括具有包含至少一個獨立地選自由N、O及S組成之群的環雜原子的芳環的基團(例如吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基)。在某些實施例中，雜芳基包括具有包含至少一個稠合至非芳族烴環之環雜原子的芳環的多環基團(例如5,6,7,8-四氫喹啉基；4,5,6,7-四氫異苯并呋喃基)。在一些實施例中，雜芳基包括具有包含至少一個稠合至芳族烴環之環雜原子的芳環的多環基團(例如喹啉基、喹喏啉基、苯并噻唑基)。在另外的實施例中，雜芳基包括具有兩個稠合芳環之多環基團，其中各環包含至少一個環雜原子(例如萘啶基)。雜芳基可包括包含1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1或2個環雜原子、或1個環雜原子之基團，其中各環雜原子獨立地選自由N、O及S組成之群。在一個實例中，雜芳基具有3至8個環碳原子，其中1至3個環碳原子獨立地選自N、O及S。雜芳基之實例包括吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、苯并噻唑基及吡唑基。
如本文所使用之「雜環烷基」係指含有碳及至少一個選自由O、N及S組成之群的雜原子的非芳族單環或多環。雜環烷基可為飽和或不飽和的，且可包含3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個或更多個環原子，其中環原子係指該一或多個環中之碳與雜原子之總和(例如，係3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員、11員或12員雜環烷基)。雜環烷基可包括包含1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1或2個環雜原子、或1個環雜原子之基團，其中各環雜原子獨立地選自由N、O及S組成之群。在一個實例中，雜環烷基具有2至8個環碳原子及1至3個獨立地選自N、O及S之環雜原子。雜環烷基之實例包括(但不限於)：環氧丙烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、哌喃基、硫代哌喃基、四氫哌喃基、二氧雜環己烯基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、氮呯基、氧呯基、二氮呯基及
烷基。
「鹵基」或「鹵素」包括溴、氯、氟及碘。
如本文所使用之術語「經取代」意謂其中至少一個氫原子或電子對由一鍵置換為非氫原子的基團。其可包括例如鹵素原子，諸如F、Cl、Br或I；羥基中之氧原子；胺基中之氮原子；或二氧化硫基團中之氧原子。
應理解，當列出值之範圍時，意欲涵蓋範圍內之各個值及子範圍。舉例而言，「(C1
-C6
)烷基」(其亦可稱為C1-C6烷基、C1-6
烷基或C1-6烷基)意欲涵蓋C1
、C2
、C3
、C4
、C5
、C6
、C1-6
、C1-5
、C1-4
、C1-3
、C1-2
、C2-6
、C2-5
、C2-4
、C2-3
、C3-6
、C3-5
、C3-4
、C4-6
、C4-5
及C5-6
烷基。
在一些實施例中，式(III)化合物為式(III-A)之化合物：
，
或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：
p為0至7之整數；及
B、Z、X、Rc4
、Rc5
、Rc6
、n及v係針對式(III)所定義。
在式(III-A)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，p為0至6之整數，或0至5之整數，或0至4之整數，或0至3之整數，或0至2之整數，或3至5之整數。在一些實施例中，p為0。在其他實施例中，p為1。在另外的實施例中，p為2。在一些實施例中，p為3。在其他實施例中，p為4至7之整數。
在某些實施例中，式(III)化合物為式(III-B)之化合物：
，
或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：
p為0至7之整數；
Y為-C(Rc49
)2
-、-S(O)r
-、-O-或-N(Rc49
)-，其中各Rc49
獨立地為氫或Rc4
；
r為0、1或2；及
B、Z、X、Rc4
、Rc5
、Rc6
、n及v係針對式(III)所定義。
在式(III-B)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，p為0至6之整數，或0至5之整數，或0至4之整數，或0至3之整數，或0至2之整數，或3至5之整數。在一些實施例中，p為0。在其他實施例中，p為1。在另外的實施例中，p為2。在一些實施例中，p為3。在其他實施例中，p為4至7之整數。
在式(III)、式(III-A)或式(III-B)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，Z為芳基或雜芳基。在一些實施例中，Z為(C6
-C10
)芳基。在某些實施例中，Z為5員至8員雜芳基。在某些實施例中，Z為5員至7員雜芳基。在一些實施例中，Z為5員、6員或7員雜芳基。在式(III)、式(III-A)或式(III-B)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，Z為5員至10員雜芳基，其中該雜芳基包含一個至五個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。在某些實施例中，Z為5員或6員雜芳基，其中該雜芳基包含一個至三個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。在其他實施例中，Z為9員或10員雙環雜芳基，其包含一個至三個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。在一些實施例中，Z為5,5-環稠合雜芳基、6,6-環稠合雜芳基、或5,6-環稠合雜芳基。
在式(III)、式(III-A)或式(III-B)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，Z為噠嗪基、吡唑基、吡咯基、三嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、嘌呤基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基(pyrimidyl)、苯并噻唑基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、異喹啉基、喹喏啉基、喹啉基、萘啶基或吡咯基。在式(III)、式(III-A)或式(III-B)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之某些實施例中，Z為：
。在一些實施例中，Z為
。
在式(III)、式(III-A)或式(III-B)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之其他實施例中，Z為芳基。舉例而言，在一些實施例中，Z為(C6
-C10
)芳基，諸如C6
-芳基、(C7
-C10
)雙環芳基、(C8
-C10
)雙環芳基或(C9
-C10
)雙環芳基。在式(III)、式(III-A)或式(III-B)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之某些實施例中，Z為苯基或萘基。在一些實施例中，Z為包含稠合至環烷基或雜環烷基環之苯環的芳基，例如，包含稠合環烷基或雜環烷基環之苯環的(C7
-C10
)雙環芳基、(C8
-C10
)雙環芳基或(C9
-C10
)雙環芳基。在式(III)、式(III-A)或式(III-B)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之某些實施例中，Z為：
。
在式(III)、式(III-A)或式(III-B)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽的其他實施例中，Z為烷基。在某些實施例中，Z為(C1
-C6
)烷基。舉例而言，在一些實施例中，Z為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在某些實施例中，Z為丙基。
在式(III)、式(III-A)或式(III-B)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽的其他實施例中，Z為環烷基。舉例而言，在一些實施例中，Z為(C3
-C10
)環烷基。在某些實施例中，Z為(C5
-C10
)環烷基。在其他實施例中，Z為(C5
-C7
)環烷基。在其他實施例中，Z為(C8
-C10
)環烷基。在一些實施例中，Z為C3
-環烷基、C4
-環烷基、C5
-環烷基、C6
-環烷基、C7
-環烷基、C8
-環烷基、C9
-環烷基或C10
-環烷基。在一些實施例中，Z為5,5-環稠合環芳基、6,6-環稠合環芳基、或5,6-環稠合環芳基。在式(III)、式(III-A)或式(III-B)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，Z為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環戊基、雙環己基、雙環庚基、雙環辛基或三環辛基。在式(III)、式(III-A)或式(III-B)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽的某些實施例中，Z為：
。在一些實施例中，Z為
。
在式(III)、式(III-A)或式(III-B)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，Z為雜環烷基。在一些實施例中，Z為5員至10員雜芳基、或5員至10員雜環烷基，其中該雜芳基或雜環烷基包含一個至五個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。在某些實施例中，Z為5員或6員雜芳基、或5或6員雜環烷基，其中該雜環烷基或雜芳基包含一個至三個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。在其他實施例中，Z為9員或10員雙環雜芳基，其包含一個至三個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。
在式(III)、式(III-A)或式(III-B)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽的某些實施例中，Z為5員雜芳基。在一些實施例中，Z為吡唑基、噻吩基、呋喃基或噁唑基。在其他實施例中，Z為9員雜芳基。在某些實施例中，Z為苯并噻吩基或吲哚基。在又其他實施例中，Z為6員雜芳基。在一些實施例中，Z為烷基或環烷基。
在式(III)或式(III-B)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，當A為哌啶基且B為苯基或噻吩基時，Z為氫。在其他實施例中，Z為烷基。在另外的實施例中，Z為環烷基。在一些實施例中，Z為芳基。在某些實施例中，Z為6員至10員雜芳基。在又其他實施例中，Z為包含兩個或更多個環狀N原子之5員雜芳基。在一些實施例中，Z為包含至少一個環狀O或S原子之5員雜芳基。
應理解，在本文所描述之實施例中，在價數允許時，Z可未經取代或經1至11個如式(III)、式(III-A)及式(III-B)中所描述之Rc6
取代。舉例而言，在一些實施例中，Z為
，如上文所描述，且
為
，其中v為0至5之整數。在一些實施例中，Z為
，如上文所描述，且
為
，其中v為0至3之整數。舉例而言，在一些實施例中，
為
。
在式(III)、式(III-A)或式(III-B)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，v為0至11之整數。在某些實施例中，v為0至10，或0至8，或0至6，或1至11，或1至9，或1至7，或2至11，或2至9，或2至7，或2至5，或3至11，或3至9，或3至7，或3至5之整數。在一些實施例中，v為0至5之整數。在其他實施例中，v為0至4之整數。在另外的實施例中，v為0至3之整數。在某些實施例中，v為0、1或2。在其他實施例中，v為1至6，或2至6，或3至6，或3至5，或2至4之整數。在某些實施例中，v為0。在其他實施例中，v為1。在一些實施例中，v為2。在又其他實施例中，v為3。在另外的實施例中，v為4。在一些實施例中，v為5。在某些實施例中，v為6。
在式(III)、式(III-A)或式(III-B)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，Z為氫且v為0。
在式(III)、式(III-A)或式(III-B)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，Z為苯基，且v為0至5之整數。在式(III)、式(III-A)或式(III-B)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，
為
，其中d為0至5之整數。
在某些實施例中，式(III)化合物為式(III-A-ii)之化合物：
，
或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：
p為0至7之整數；
d為0至5之整數；及
B、X、Rc4
、Rc5
、Rc6
及n係針對式(III)定義。
在式(III-A-ii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，p為0至6之整數，或0至5之整數，或0至4之整數，或0至3之整數，或0至2之整數，或3至5之整數。在一些實施例中，p為0。在其他實施例中，p為1。在另外的實施例中，p為2。在一些實施例中，p為3。在其他實施例中，p為4至7之整數。在一些實施例中，d為0。在其他實施例中，d為1。在另外的實施例中，d為2。在一些實施例中，d為3。在一些實施例中，d為4。在一些實施例中，d為5。
在一些實施例中，式(III)化合物為式(III-B-ii)之化合物：
，
或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：
p為0至7之整數；
Y為-C(Rc49
)2
-、-S(O)r
-、-O-或-N(Rc49
)-，其中各Rc49
獨立地為氫或Rc4
；
r為0、1或2；
d為0至5之整數；及
B、X、Rc4
、Rc5
、Rc6
及n係針對式(III)定義。
在式(III-B-ii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，p為0至6之整數，或0至5之整數，或0至4之整數，或0至3之整數，或0至2之整數，或3至5之整數。在一些實施例中，p為0。在其他實施例中，p為1。在另外的實施例中，p為2。在一些實施例中，p為3。在其他實施例中，p為4至7之整數。在一些實施例中，d為0。在其他實施例中，d為1。在另外的實施例中，d為2。在一些實施例中，d為3。在一些實施例中，d為4。在一些實施例中，d為5。
在式(III-B)或式(III-B-ii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之某些實施例中，Y為-C(Rc49
)2
-，其中各Rc49
獨立地為氫或Rc4
。在某些實施例中，Y為-CH2
-。在其他實施例中，Y為-CHRc4
-。在一些實施例中，Y為-C(Rc4
)2
-。在其他實施例中，Y為-S(O)r
-，其中r為0、1或2。舉例而言，在一些實施例中，Y為-S-。在其他實施例中，Y為-S(O)-。在另外的實施例中，Y為-S(O)2
-。在一些實施例中，Y為-O-。在其他實施例中，Y為-N(Rc49
)-，其中Rc49
為氫或Rc4
。舉例而言，在某些實施例中，Y為-NH-。在一些實施例中，Y為-NRc4
-。
在式(III)、式(III-A)、式(III-A-ii)、式(III-B)或式(III-B-ii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，B為雜芳基、環烷基或雜環烷基。在一些實施例中，B為5員至10員雜芳基、或5員至10員雜環烷基，其中該雜芳基或雜環烷基包含一個至五個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。在某些實施例中，B為5員或6員雜芳基、或5員或6員雜環烷基，其中該雜環烷基或雜芳基包含一個至三個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。在其他實施例中，B為9員或10員雙環雜芳基，其包含一個至三個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。
在式(III)、式(III-A)、式(III-A-ii)、式(III-B)或式(III-B-ii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，B為雜雜環烷基。舉例而言，在一些實施例中，B為3員至10員雜環烷基，其包含一個至五個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。在某些實施例中，B為5員至10員雜環烷基，其包含一個至三個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。在其他實施例中，B為5員或6員雜環烷基，其包含一個至三個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。在一些實施例中，B為9員或10員雜環烷基，其包含一個至三個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。在某些實施例中，B為5,5-環稠合雜環烷基、6,6-環稠合雜環烷基、或5,6-環稠合雜環烷基。在式(III)、式(III-A)、式(III-A-ii)、式(III-B)或式(III-B-ii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，B為環氧丙烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、噻唑啶基、四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基或烷基。在式(III)、式(III-A)、式(III-A-ii)、式(III-B)或式(III-B-ii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之某些實施例中，B為：
。在一些實施例中，B為
。
在式(III)、式(III-A)、式(III-A-ii)、式(III-B)或式(III-B-ii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之其他實施例中，B為雜芳基。舉例而言，在一些實施例中，B為5員至10員雜芳基，其包含一個至五個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。在其他實施例中，B為5員或6員雜芳基，其包含一個至三個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。在某些實施例中，B為9員或10員雜芳基，其包含一個至三個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。在一些實施例中，B為9員或10員雙環雜芳基，其包含一個至三個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。在一些實施例中，B為5,5-環稠合雜芳基、6,6-環稠合雜芳基或5,6-環稠合雜芳基。在式(III)、式(III-A)、式(III-A-ii)、式(III-B)或式(III-B-ii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，B為噠嗪基、吡唑基、吡咯基、三嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、嘌呤基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、異喹啉基、喹喏啉基、喹啉基、萘啶基或吡咯基。在式(III)、式(III-A)、式(III-A-ii)、式(III-B)或式(III-B-ii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之某些實施例中，B為：
在式(III)、式(III-A)、式(III-A-ii)、式(III-B)或式(III-B-ii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之其他實施例中，B為芳基。舉例而言，在一些實施例中，B為(C6
-C10
)芳基，諸如C6
-芳基、(C7
-C10
)雙環芳基、(C8
-C10
)雙環芳基或(C9
-C10
)雙環芳基。在式(III)、式(III-A)、式(III-A-ii)、式(III-B)或式(III-B-ii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之某些實施例中，B為苯基或萘基。在一些實施例中，B為包含稠合至環烷基或雜環烷基環之苯環的芳基，例如，包含稠合環烷基或雜環烷基環之苯環的(C7
-C10
)雙環芳基、(C8
-C10
)雙環芳基、或(C9
-C10
)雙環芳基。在式(III)、式(III-A)、式(III-A-ii)、式(III-B)或式(III-B-ii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之某些實施例中，B為：
。
在式(III)、式(III-A)、式(III-A-ii)、式(III-B)或式(III-B-ii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之另外的實施例中，B為環烷基。舉例而言，在一些實施例中，B為(C3
-C10
)環烷基。在某些實施例中，B為(C5
-C10
)環烷基。在其他實施例中，B為(C5
-C7
)環烷基。在其他實施例中，B為(C8
-C10
)環烷基。在一些實施例中，B為C3
-環烷基、C4
-環烷基、C5
-環烷基、C6
-環烷基、C7
-環烷基、C8
-環烷基、C9
-環烷基、或C10
-環烷基。在一些實施例中，B為5,5-環稠合環烷基、6,6-環稠合環烷基、或5,6-環稠合環烷基。在式(III)、式(III-A)、式(III-A-ii)、式(III-B)或式(III-B-ii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，B為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環戊基、雙環己基、雙環庚基、雙環辛基或三環辛基。在式(III)、式(III-A)、式(III-A-ii)、式(III-B)或式(III-B-ii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之某些實施例中，B為：
。
應理解，對於本文所描述之實施例，在價數允許時，B可未經取代或經一至十一個如式(III)、式(III-A)、式(III-A-ii)、式(III-B)或式(III-B-ii)中所描述之Rc5
取代。舉例而言，在一些實施例中，B為
，如上文所描述，且
為
,其中n為0至5之整數。
在其他實施例中，B為
，如上文所描述，且
為
,其中n為0至11之整數。
在又其他實施例中，B為
，如上文所描述，且
為
，其中n為0至10之整數。舉例而言，在一些實施例中，
為
。在取代基(例如Rc5
)之多個個例存在時，應理解，除非另有規定，否則其可視情況不同。
在式(III)、式(III-A)、式(III-A-ii)、式(III-B)或式(III-B-ii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，n為0至11之整數。在一些實施例中，n為0至9之整數。在其他實施例中，n為0至7之整數。在另外的實施例中，n為0至5之整數。在某些實施例中，n為0至3之整數。在其他實施例中，n為3至11，或5至11，或7至11，或3至7，或3至5之整數。在某些實施例中，n為0。在其他實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在其他實施例中，n為3。在另外的實施例中，n為4。
在式(III)、式(III-A)、式(III-A-ii)、式(III-B)或式(III-B-ii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，B為苯基，且n為0至5之整數。因此，例如，在式(III)、式(III-A)、式(III-A-ii)、式(III-B)或式(III-B-ii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，
。在取代基(例如Rc5
)之多個個例存在時，應理解，除非另有規定，否則其可視情況不同。
在式(III)、式(III-A)、式(III-A-ii)、式(III-B)或式(III-B-ii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，
。
在一些實施例中，式(III)化合物為式(III-A-i)之化合物：
，
或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：
p為0至7之整數；
d為0至5之整數；及
X、Rc4
、Rc5
及Rc6
係針對式(III)所定義。
在一些實施例中，式(III)化合物為式(III-A-iii)之化合物：
，
或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：
p為0至7之整數；
d為0至5之整數；及
X、Rc4
、Rc5
及Rc6
係針對式(III)定義。
在式(III-A-i)或式(III-A-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，p為0至6之整數，或0至5之整數，或0至4之整數，或0至3之整數，或0至2之整數，或3至5之整數。在一些實施例中，p為0。在其他實施例中，p為1。在另外的實施例中，p為2。在一些實施例中，p為3。在其他實施例中，p為4至7之整數。在一些實施例中，d為0。在其他實施例中，d為1。在另外的實施例中，d為2。在一些實施例中，d為3。在一些實施例中，d為4。在一些實施例中，d為5。
在式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)或式(III-A-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，
為
，且p為0至6之整數。在其他實施例中，
為
，且p為0至6之整數。
在一些實施例中，式(III)化合物為式(III-B-iii)之化合物：
，
或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：
p為0至7之整數；
Y為-C(Rc49
)2
-、-S(O)r
-、-O-或-N(Rc49
)-，其中各Rc49
獨立地為氫或Rc4
；
r為0、1或2；
d為0至5之整數；及
X、Rc4
、Rc5
及Rc6
係針對式(III)定義。
在一些實施例中，式(III)化合物為式(III-B-i)之化合物：
，
或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：
p為0至7之整數；
Y為-C(Rc49
)2
-、-S(O)r
-、-O-或-N(Rc49
)-，其中各Rc49
獨立地為氫或Rc4
；
r為0、1或2；
d為0至5之整數；及
X、Rc4
、Rc5
及Rc6
係針對式(III)定義。
在式(III-B-i)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，p為0至6之整數，或0至5之整數，或0至4之整數，或0至3之整數，或0至2之整數，或3至5之整數。在一些實施例中，p為0。在其他實施例中，p為1。在另外的實施例中，p為2。在一些實施例中，p為3。在其他實施例中，p為4至7之整數。在一些實施例中，d為0。在其他實施例中，d為1。在另外的實施例中，d為2。在一些實施例中，d為3。在一些實施例中，d為4。在一些實施例中，d為5。
在式(III-B-i)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽的某些實施例中，Y為-C(Rc49
)2
-，其中各Rc49
獨立地為氫或Rc4
。在某些實施例中，Y為-CH2
-。在其他實施例中，Y為-CHRc4
-。在一些實施例中，Y為-C(Rc4
)2
-。在其他實施例中，Y為-S(O)r
-，其中r為0、1或2。舉例而言，在一些實施例中，Y為-S-。在其他實施例中，Y為-S(O)-。在另外的實施例中，Y為-S(O)2
-。在一些實施例中，Y為-O-。在其他實施例中，Y為-N(Rc49
)-，其中Rc49
為氫或Rc4
。舉例而言，在某些實施例中，Y為-NH-。在一些實施例中，Y為-NRc4
-。
在式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，
為
，且p為0至6之整數。在其他實施例中，
為
，且p為0至6之整數。
在式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，d為0至5之整數。在其他實施例中，d為0至4，或0至3，或0至2之整數。在一些實施例中，d為0或1。在某些實施例中，d為1。在其他實施例中，d為2。在一些實施例中，d為3。在又其他實施例中，d為4。在某些實施例中，d為5。
在式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各Rc4
係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-NO2
、-CN、-SO2
NH2
、-NRc8
Rc9
、-ORc10
、=O、-SRc51
及-SO2
Rc11
，其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代。在某些實施例中，各Rc4
係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、(C1
-C6
)烷基、(C3
-C6
)環烷基、3員至10員雜環烷基、(C6
-C10
)芳基、5員至10員雜芳基、-NO2
、-CN、-SO2
NH2
、-NRc8
Rc9
、-ORc10
、=O、SRc51
及-SO2
Rc11
，其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代。在一些實施例中，各Rc8
、Rc9
、Rc10
、Rc11
及Rc51
獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、雜環烷基或鹵雜環烷基。在某些實施例中，各Rc8
、Rc9
、Rc10
、Rc11
及Rc51
獨立地氫、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)鹵烷基、(C3
-C6
)環烷基、(C3
-C6
)鹵環烷基、3員至10員雜環烷基、或3員至10員鹵雜環烷基。在一些實施例中，各Rc8
、Rc9
、Rc10
、Rc11
及Rc51
獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基。在某些實施例中，各Rc8
、Rc9
、Rc10
、Rc11
及Rc51
獨立地為氫、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)鹵烷基、(C3
-C6
)環烷基或(C3
-C6
)鹵環烷基。在式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各Rc4
係獨立地選自由以下組成之群：氟、氯、溴、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)鹵烷基、(C3
-C6
)環烷基、(C3
-C6
)鹵環烷基、3員至6員雜環烷基、-NO2
、-CN,-SO2
NH2
、-NH2
、-NH(C1
-C6
)烷基、-N((C1
-C6
)烷基)((C1
-C6
)烷基)、-OH、-O-(C1
-C6
)烷基、-O-(C1
-C6
)鹵烷基、-SO2
H、=O及-SO2
-(C1
-C6
)烷基。在一些實施例中，各Rc4
係獨立地選自由以下組成之群：氟、氯、溴、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)鹵烷基、-OH、-O-(C1
-C6
)烷基及-O-(C1
-C6
)鹵烷基。在某些實施例中，至少一個Rc4
為氟、氯、溴、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)鹵烷基、(C3
-C6
)環烷基、(C3
-C6
)鹵環烷基、3員至6員雜環烷基、-NO2
、-CN、-SO2
NH2
、-NH2
、-NH(C1
-C6
)烷基、-N((C1
-C6
)烷基)((C1
-C6
)烷基)、-OH、-O-(C1
-C6
)烷基、-O-(C1
-C6
)鹵烷基、-SO2
H、=O或-SO2
-(C1
-C6
)烷基。在一些實施例中，至少一個Rc4
為氟、氯、溴、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)鹵烷基、-OH、-O-(C1
-C6
)烷基或-O-(C1
-C6
)鹵烷基。在某些實施例中，至少一個Rc4
為氟、氯、甲基、乙基、丙基、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-OCH2
F、-OCHF2
、-OCF3
、-CH2
F、-CHF2
或-CF3
。
在式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，兩個至四個Rc4
與其所連接之原子一起形成芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其中該芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代。在一些實施例中，兩個至四個Rc4
與其所連接之原子一起形成(C6
-C10
)芳基、3員至6員雜芳基、(C3
-C6
)環烷基或3員至6員雜環烷基，其中該芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代。在一些實施例中，芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基係未經取代的。在一些實施例中，環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基與環A稠合。在其他實施例中，環烷基或雜環烷基形成具有環A之螺環系統。在一些實施例中，其中兩個至四個Rc4
與其所連接之原子一起形成芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其中該芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代；可存在一或多個其他獨立地選自由以下組成之群的Rc4
：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-NO2
、-CN、-SO2
NH2
、-NRc8
Rc9
、-ORc10
、=O、-SRc51
及-SO2
Rc11
，其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代。
在式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各Rc6
係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-CN、-SF5
、-NO2
、=O、-ORc27
及-NRc28
Rc29
；其中各烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基、-O-烷基、-OH、-O-鹵烷基、=O、-CN、-NH2
及-SF5
。在一些實施例中，各Rc6
係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、(C1
-C6
)烷基、(C2
-C6
)炔基、(C3
-C6
)環烷基、3員至8員雜環烷基、(C6
-C10
)芳基、5員至8員雜芳基、-CN、-SF5
、-NO2
、=O、-ORc27
及-NRc28
Rc29
；其中各烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、(C1
-C6
)烷基、-O-(C1
-C6
)烷基、-OH、-O-(C1
-C6
)鹵烷基、=O、-CN、-NH2
及-SF5
。在一些實施例中，各Rc6
係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、-CN、-SF5
、-NO2
、=O、-ORc27
及-NRc28
Rc29
；其中各烷基、炔基、環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基、-O-烷基、-OH、-O-鹵烷基、=O、-CN、-NH2
及-SF5
。在一些實施例中，各Rc6
係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、(C1
-C6
)烷基、(C2
-C6
)炔基、(C3
-C6
)環烷基、3員至8員雜環烷基、-CN、-SF5
、-NO2
、=O、-ORc27
及-NRc28
Rc29
；其中各烷基、炔基、環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、(C1
-C6
)烷基、-O-(C1
-C6
)烷基、-OH、-O-(C1
-C6
)鹵烷基、=O、-CN、-NH2
及-SF5
。
在式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各Rc6
係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、鹵烷基、-ORc27
及-NRc28
Rc29
，其中各Rc27
、Rc28
及Rc29
獨立地為氫、烷基或鹵烷基。在一些實施例中，各Rc6
獨立地為鹵基、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)鹵烷基、-OH、-O-(C1
-C6
)烷基、-O-(C1
-C6
)鹵烷基或-NRc28
Rc29
，其中Rc28
及Rc29
獨立地為氫、(C1
-C6
)烷基或(C1
-C6
)鹵烷基。在一些實施例中，至少一個Rc6
為氯、氟、甲基、乙基、丙基、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-OCH2
F、-OCHF2
、-OCF3
、-CH2
F、-CHF2
、-CF3
、-NH2
、-NH(CH3
)、-N(CH3
)2
、-NH(CH2
CH3
)、-N(CH2
CH3
)2
或-N(CH3
)(CH2
CH3
)。在一些實施例中，各Rc6
獨立地為氯、氟、甲基、乙基、丙基、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-OCH2
F、-OCHF2
、-OCF3
、-CH2
F、-CHF2
、-CF3
、-NH2
、-NH(CH3
)、-N(CH3
)2
、-NH(CH2
CH3
)、-N(CH2
CH3
)2
或-N(CH3
)(CH2
CH3
)。在一些實施例中，各Rc6
獨立地為氟、氯、甲氧基、甲基、-CF3
、-OH或-N(CH3
)2
。在一些實施例中，至少一個Rc6
為氯、氟、甲氧基、甲基、-OH、-CF3
或-N(CH3
)2
。
在式(III)、式(III-A)或式(III-B)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，
。
在式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，
。
在式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，各Rc5
係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、炔基、-NO2
、-CN、-SO2
NRc52
Rc53
、-NRc12
Rc13
、-ORc14
、-SO2
Rc15
、=O及-SRc16
。在一些實施例中，一或多個Rc5
係獨立地選自由以下組成之群：鹵基；-O-(C1
-C6
)烷基，其未經取代或經一或多個氟或氯取代；苯基；雜芳基；雜環烷基；-SO2
NH2
；-NO2
；-CN；(C3
-C6
)環烷基，其未經取代或經一或多個氟或氯取代；及(C1
-C6
)烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：(C3
-C6
)環烷基、3員至6員雜環烷基、芳基、雜芳基、鹵基、-OH、-O-(C1
-C4
)烷基、=O、-NRc21
Rc22
及-CN。在某些實施例中，一或多個Rc5
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)鹵烷基、-O-(C1
-C6
)烷基及-O-(C1
-C6
)鹵烷基。在某些實施例中，各Rc5
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)鹵烷基、-O-(C1
-C6
)烷基、-O-(C1
-C6
)鹵烷基及-CN。在一些實施例中，一或多個Rc5
係獨立地選自由以下組成之群：氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、-OCH3
、-OCH2
CH3
、-OCH(CH3
)2
、-CH2
F、-CHF2
、-CF3
、-OCH2
F、-OCHF2
、-OCF3
、-NO2
、苯基、=O、-SO2
NH2
、-CN、環丙基、環己基及-OCH2
CCH。在一些實施例中，至少一個Rc5
為鹵基、-O-(C1
-C6
)烷基、-O-(C1
-C6
)鹵烷基或-CN。在某些實施例中，至少一個Rc5
為氯、氟、-OCH3
、-OCH2
CH3
、-OCH(CH3
)2
、-CH2
F、-CHF2
、-CF3
、-OCH2
F、-OCHF2
、-OCF3
或-CN。在某些實施例中，至少一個Rc5
為氯、氟、-OCH3
或-CN。在一些實施例中，各Rc5
獨立地為氯、氟、-OCH3
或-CN。在一些實施例中，至少一個Rc5
獨立地選自由以下組成之群：氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、-OCH3
、-OCH2
CH3
、-OCH(CH3
)2
、-CH2
F、-CHF2
、-CF3
、-CH2
Cl、-CHCl2
、-CCl3
、-CH2
Br、-CHBr2
、-CBr3
、-CH2
I、-CHFI2
、-CI3
、-OCH2
Cl、-OCHCl2
、-OCCl3
、-OCH2
Br、-OCHBr2
、-OCBr3
、-OCH2
I、-OCHFI2
、-OCI3
、-OCH2
F、-OCHF2
、-OCF3
、-NO2
、苯基、=O、-SO2
NH2
、-CN、環丙基、環己基及-OCH2
CCH。
在式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，至少一個Rc5
為烷基，其中各烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORc20
、=O、-NRc21
Rc22
、-CN、-SF5
、-SO2
NRc58
Rc59
、-SRc60
、-SO2
Rc61
及Rc62
，其中各Rc62
獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。在一些實施例中，各Rc62
獨立地為(C3
-C6
)環烷基、3員至8員雜環烷基、(C6
-C10
)芳基或3員至8員雜芳基。在一些實施例中，至少一個Rc5
為烷基，其中該烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：環烷基、鹵環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、鹵基、-ORc20
、=O、-NRc21
Rc22
、-CN、-SF5
、-SO2
NRc58
Rc59
、-SRc60
及-SO2
Rc61
。在一些實施例中，烷基為(C1
-C12
)烷基，其中該烷基係如上文所描述未經取代或經取代的。在其他實施例中，烷基為(C1
-C8
)烷基，其中該烷基係如上文所描述未經取代或經取代的。在另外的實施例中，烷基為(C1
-C6
)烷基，其中該烷基係如上文所描述未經取代或經取代的。在其他實施例中，烷基為(C1
-C4
)烷基，其中該烷基係如上文所描述未經取代或經取代的。在一些實施例中，至少一個Rc5
為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、三氟甲基、二氟甲基或氟甲基。
在式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，至少一個Rc5
為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORc17
、=O、-NRc18
Rc19
、-CN、-SF5
、-SO2
NRc54
Rc55
、-SRc56
、-SO2
Rc57
及Rc23
，其中各Rc23
獨立地為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。在某些實施例中，各Rc23
獨立地為(C1
-C6
)烷基、(C3
-C6
)環烷基、3員至8員雜環烷基、(C6
-C10
)芳基或3員至8員雜芳基。在一些實施例中，Rc23
為未經取代之烷基。在一些實施例中，Rc23
為未經取代之(C1
-C6
)烷基。在其他實施例中，Rc23
為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代的烷基：鹵基、=O、-CN、芳基、雜芳基、炔基、環烷基、雜環烷基、-NRc24
Rc25
、-ORc26
及-SF5
。在某些實施例中，Rc23
為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代的(C1
-C6
)烷基：鹵基、=O、-CN、芳基、雜芳基、炔基、環烷基、雜環烷基、-NRc24
Rc25
、-ORc26
及-SF5
。在一些實施例中，Rc23
為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代的(C1
-C6
)烷基：鹵基、=O、-CN、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、-NRc24
Rc25
、-SF5
、-OH、-O-(C1
-C6
)烷基及-O-(C1
-C6
)鹵烷基。在某些實施例中，Rc23
為經芳基或雜芳基取代之烷基，其中該芳基或雜芳基未經取代或經鹵烷基或-SF5
取代。
在式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之某些實施例中，至少一個Rc5
為環烷基，其中各環烷基獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORc17
、=O、-NRc18
Rc19
、-CN、-SF5
、-SO2
NRc54
Rc55
、-SRc56
、-SO2
Rc57
及Rc23
，其中各Rc23
獨立地為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。在一些實施例中，各Rc23
獨立地為(C1
-C6
)烷基、(C3
-C6
)環烷基、3員至8員雜環烷基、(C6
-C10
)芳基或3員至8員雜芳基。在一些實施例中，至少一個Rc5
為環烷基，其中該環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、鹵基、-ORc17
、=O、-NRc18
Rc19
、-CN、-SF5
、-SO2
NRc54
Rc55
、-SRc56
及-SO2
Rc57
。在一些實施例中，至少一個Rc5
為未經取代之環烷基。
在某些實施例中，至少一個Rc5
為未經取代之(C3
-C6
)環烷基。在一些實施例中，至少一個Rc5
為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代的環烷基：烷基、鹵烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、鹵基、-ORc17
、=O、-NRc18
Rc19
、-CN、-SF5
、-SO2
NRc54
Rc55
、-SRc56
及-SO2
Rc57
。在某些實施例中，至少一個Rc5
為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代的(C3
-C6
)環烷基：烷基、鹵烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、鹵基、-ORc17
、=O、-NRc18
Rc19
、-CN、-SF5
、-SO2
NRc54
Rc55
、-SRc56
及-SO2
Rc57
。在某些實施例中，一或多個Rc5
為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代的(C3
-C6
)環烷基：(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)鹵烷基、(C3
-C6
)環烷基、芳基、雜芳基、鹵基、-OH、-O-(C1
-C6
)烷基、-O-(C1
-C6
)鹵烷基、=O、-NRc18
Rc19
、-CN、-SF5
、-SO2
NRc54
Rc55
、-SRc56
及-SO2
Rc57
。在一些實施例中，至少一個Rc5
為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基的(C3
-C6
)環烷基：(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)鹵烷基、(C3
-C6
)環烷基、(C6
-C10
)芳基、3員至6員雜芳基、鹵基、-OH、-O-(C1
-C6
)烷基、-O-(C1
-C6
)鹵烷基、=O、-NRc18
Rc19
、-CN及-SF5
。
在式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之某些實施例中，至少一個Rc5
為芳基，其中各芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORc17
、=O、-NRc18
Rc19
、-CN、-SF5
、-SO2
NRc54
Rc55
、-SRc56
、-SO2
Rc57
及Rc23
，其中各Rc23
獨立地為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。在一些實施例中，各Rc23
獨立地為(C1
-C6
)烷基、(C3
-C6
)環烷基、3員至8員雜環烷基、(C6
-C10
)芳基或3員至8員雜芳基。在一些實施例中，至少一個Rc5
為芳基，其中該芳基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-SF5
及Rc23
。在一些實施例中，Rc23
為未經取代之(C1
-C6
)烷基。在其他實施例中，Rc23
為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代的(C1
-C6
)烷基：鹵基、=O、-CN、芳基、雜芳基、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、-NRc24
Rc25
、-ORc26
及-SF5
。在一些實施例中，Rc23
為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代的(C1
-C6
)烷基：鹵基、=O、-CN、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、-NRc24
Rc25
、-SF5
、-OH、-O-(C1
-C6
)烷基及-O-(C1
-C6
)鹵烷基。在一些實施例中，至少一個Rc5
為未經取代之芳基。
在式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之某些實施例中，至少一個Rc5
為雜芳基，其中各雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORc17
、=O、-NRc18
Rc19
、-CN、-SF5
、-SO2
NRc54
Rc55
、-SRc56
、-SO2
Rc57
及Rc23
，其中各Rc23
獨立地為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。在一些實施例中，各Rc23
獨立地為(C1
-C6
)烷基、(C3
-C6
)環烷基、3員至8員雜環烷基、(C6
-C10
)芳基或3員至8員雜芳基。在一些實施例中，至少一個Rc5
為雜芳基，其中該雜芳基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-SF5
及Rc23
。在一些實施例中，Rc23
為未經取代之(C1
-C6
)烷基。在其他實施例中，Rc23
為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代的(C1
-C6
)烷基：鹵基、=O、-CN、芳基、雜芳基、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、-NRc24
Rc25
、-ORc26
及-SF5
。在一些實施例中，Rc23
為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代的(C1
-C6
)烷基：鹵基、=O、-CN、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、-NRc24
Rc25
、-SF5
、-OH、-O-(C1
-C6
)烷基及-O-(C1
-C6
)鹵烷基。在一些實施例中，至少一個Rc5
為未經取代之雜芳基。
在式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之某些實施例中，至少一個Rc5
為雜環烷基，其中各雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORc17
、=O、-NRc18
Rc19
、-CN、-SF5
、-SO2
NRc54
Rc55
、-SRc56
、-SO2
Rc57
及Rc23
，其中各Rc23
獨立地為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。在一些實施例中，各Rc23
獨立地為(C1
-C6
)烷基、(C3
-C6
)環烷基、3員至8員雜環烷基、(C6
-C10
)芳基或3員至8員雜芳基。在一些實施例中，至少一個Rc5
為雜環烷基，其中該雜環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-SF5
及Rc23
。在一些實施例中，Rc23
為未經取代之(C1
-C6
)烷基。在其他實施例中，Rc23
為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代的(C1
-C6
)烷基：鹵基、=O、-CN、芳基、雜芳基、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、-NRc24
Rc25
、-ORc26
及-SF5
。在一些實施例中，Rc23
為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代的(C1
-C6
)烷基：鹵基、=O、-CN、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、-NRc24
Rc25
、-SF5
、-OH、-O-(C1
-C6
)烷基及-O-(C1
-C6
)鹵烷基。在一些實施例中，至少一個Rc5
為未經取代之雜環烷基。
在式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之某些實施例中，各Rc12
、Rc13
、Rc14
、Rc15
、Rc16
、Rc17
、Rc18
、Rc19
、Rc20
、Rc21
、Rc22
、Rc52
、Rc53
、Rc54
、Rc55
、Rc56
、Rc57
、Rc58
、Rc59
、Rc60
及Rc61
獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、炔基或鹵炔基。在一些實施例中，各Rc12
、Rc13
、Rc14
、Rc15
、Rc16
、Rc17
、Rc18
、Rc19
、Rc20
、Rc21
、Rc22
、Rc52
、Rc53
、Rc54
、Rc55
、Rc56
、Rc57
、Rc58
、Rc59
、Rc60
及Rc61
獨立地為氫、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)鹵烷基、(C3
-C6
)環烷基、(C3
-C6
)鹵環烷基、3員至10員雜環烷基、(C6
-C10
)芳基、3員至10員雜芳基、(C2
-C6
)炔基或(C2
-C6
)鹵炔基。
在式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之某些實施例中，各Rc15
、Rc16
、Rc17
、Rc18
、Rc19
、Rc52
、Rc53
、Rc54
、Rc55
、Rc56
、Rc57
、Rc58
、Rc59
、Rc60
及Rc61
獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基。在一些實施例中，各Rc15
、Rc16
、Rc17
、Rc18
、Rc19
、Rc52
、Rc53
、Rc54
、Rc55
、Rc56
、Rc57
、Rc58
、Rc59
、Rc60
及Rc61
獨立地選自由以下組成之群：氫、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)鹵烷基、(C3
-C6
)環烷基及(C3
-C6
)鹵環烷基。在某些實施例中，各Rc12
、Rc13
、Rc20
、Rc21
及Rc22
獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基。在一些實施例中，各Rc12
、Rc13
、Rc20
、Rc21
及Rc22
獨立地氫、(C1
-C6
)烷基、(C3
-C6
)環烷基、3員至10員雜環烷基、3員至10員雜芳基或(C6
-C10
)芳基。在一些實施例中，各Rc14
獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基或炔基。在某些實施例中，各Rc14
獨立地氫、(C1
-C6
)烷基、(C3
-C6
)環烷基、3員至10員雜環烷基、(C6
-C10
)芳基、3員至10員雜芳基或(C3
-C6
)炔基基。
在式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之某些實施例中，Rc12
、Rc13
、Rc14
、Rc17
、Rc18
、Rc19
、Rc20
、Rc21
、Rc22
及Rc23
之各烷基、環烷基、雜環烷基、芳香及雜芳基以及Rc62
之各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-CN、芳基、雜芳基、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、-NRc24
Rc25
、-ORc26
及-SF5
；
其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、炔基、鹵基、-CN、-SF5
、=O、-NRc40
Rc41
、-NRc42
C(O)Rc43
、-ORc44
及Rc63
；
其中各Rc63
獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，且其中各Rc63
係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、-NH2
、-SF5
、-OH、-O-烷基、-O-鹵烷基、鹵基、烷基及鹵烷基。
在某些實施例中，Rc12
、Rc13
、Rc14
、Rc17
、Rc18
、Rc19
、Rc20
、Rc21
、Rc22
及Rc23
之各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基以及Rc62
之各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-CN、(C6
-C10
)芳基、5員至10員雜芳基、(C1
-C6
)烷基、(C2
-C6
)炔基、(C3
-C6
)環烷基、5員至10員雜環烷基、-NRc24
Rc25
、-ORc26
及-SF5
；
其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)鹵烷基、(C2
-C6
)炔基、鹵基、-CN、-SF5
、=O、-NRc40
Rc41
、-NRc42
C(O)Rc43
、-ORc44
及Rc63
；
其中各Rc63
獨立地為(C3
-C6
)環烷基、5員至10員雜環烷基、(C6
-C10
)芳基、或5員至10員雜芳基，且其中各Rc63
係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、-NH2
、-SF5
、-OH、-O-(C1
-C6
)烷基、-O-(C1
-C6
)鹵烷基、鹵基、(C1
-C6
)烷基及(C1
-C6
)鹵烷基。
在式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之某些實施例中，Rc12
、Rc13
、Rc14
、Rc20
、Rc21
、Rc22
及Rc23
之各烷基、環烷基、雜環烷基、芳香及雜芳基以及Rc62
之各環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-CN、芳基、雜芳基、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、-NRc24
Rc25
、-ORc26
及-SF5
；
其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、炔基、鹵基、-CN、-SF5
、=O、-NRc40
Rc41
、-NRc42
C(O)Rc43
、-ORc44
及Rc63
；
其中各Rc63
獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，且其中各Rc63
係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、-NH2
、-SF5
、-OH、-O-烷基、-O-鹵烷基、鹵基、烷基及鹵烷基。
在一些實施例中，Rc12
、Rc13
、Rc14
、Rc20
、Rc21
、Rc22
及Rc23
之各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基以及Rc62
之各環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-CN、(C6
-C10
)芳基、5員至10員雜芳基、(C1
-C6
)烷基、(C2
-C6
)炔基、(C3
-C6
)環烷基、5員至10員雜環烷基、-NRc24
Rc25
、-ORc26
及-SF5
；
其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)鹵烷基、(C2
-C6
)炔基、鹵基、-CN、-SF5
、=O、-NRc40
Rc41
、-NRc42
C(O)Rc43
、-ORc44
及Rc63
；
其中各Rc63
獨立地為(C3
-C6
)環烷基、5員至10員雜環烷基、(C6
-C10
)芳基、或5員至10員雜芳基，且其中各Rc63
係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、-NH2
、-SF5
、-OH、-O-(C1
-C6
)烷基、-O-(C1
-C6
)鹵烷基、鹵基、(C1
-C6
)烷基及(C1
-C6
)鹵烷基。
在一些實施例中，各Rc24
、Rc25
、Rc26
、Rc40
、Rc41
、Rc42
、Rc43
及Rc44
獨立地為氫、烷基或鹵烷基。在一些實施例中，各Rc24
、Rc25
、Rc26
、Rc40
、Rc41
、Rc42
、Rc43
及Rc44
獨立地為氫、(C1
-C6
)烷基或(C1
-C6
)鹵烷基。
在式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之某些實施例中，至少一個Rc5
為：
，
其中：
Rc30
為氫、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基；
其中該烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、=O、-ORc33
、-SF5
及NRc34
Rc35
；
其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、炔基、鹵基、-SF5
、=O、-ORc36
、-NRc45
Rc46
、-NRc47
C(O)Rc48
、環烷基及雜環烷基，其中各環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、鹵基、-OH及-SF5
；
各Rc31
及Rc32
獨立地為氫、鹵基或烷基；
其中各烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-ORc37
及-NRc38
Rc39
；
其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、鹵烷基、烷基、-OH、=O及-SF5
；
或連接至同一原子之一個Rc31
及一個Rc32
與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代；
各Rc33
、Rc34
、Rc35
、Rc36
、Rc37
、Rc38
、Rc39
、Rc45
、Rc46
、Rc47
及Rc48
獨立地為氫、烷基或鹵烷基；
且q為1或2。
在一些實施例中，各Rc33
、Rc34
、Rc35
、Rc36
、Rc37
、Rc38
、Rc39
、Rc45
、Rc46
、Rc47
及Rc48
獨立地為氫、(C1
-C6
)烷基或(C1
-C6
)鹵烷基。在某些實施例中，各Rc33
、Rc34
、Rc35
、Rc36
、Rc37
、Rc38
、Rc39
、Rc45
、Rc46
、Rc47
及Rc48
獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、鹵甲基、鹵乙基、鹵丙基或鹵丁基。
在一些實施例中，Rc30
為氫。在其他實施例中，Rc30
為烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、=O、-ORc33
、-SF5
及-NRc34
Rc35
。在其他實施例中，Rc30
為芳基，其中該芳基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、=O、-ORc33
、-SF5
及-NRc34
Rc35
。
在某些實施例中，Rc30
為烷基，其中該烷基未經取代或經芳基或雜芳基取代，其中該芳基或雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：炔基、烷基、鹵烷基、鹵基、-SF5
、=O、-ORc36
、-NRc45
Rc46
、-NRc47
C(O)Rc48
及雜環烷基，其中該雜環烷基未經取代或經=O取代。在一些實施例中，芳基或雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：(C2
-C6
)炔基、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)鹵烷基、鹵基、-SF5
、=O、-OH、-O(C1
-C6
)烷基、-O-(C1
-C6
)鹵烷基、-NHC(O)H、-NHC(O)-(C1
-C6
)烷基、-NH2
,-NH(C1
-C6
)烷基及3員至6員雜環烷基，其中該雜環烷基未經取代或經=O取代。
在一些實施例中，Rc30
為烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-SF5
、(C3
-C6
)環烷基、3員至6員雜環烷基、(C6
-C10
)芳基及3員至6員雜芳基；其中該芳基、環烷基、雜環烷基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、(C1
-C6
)鹵烷基、(C1
-C6
)烷基、-SF5
、-OH、-O(C1
-C6
)烷基、=O、-NRc45
Rc46
及-NRc47
C(O)Rc48
。在一些實施例中，Rc30
為經一或多個(C6
-C10
)芳基取代之烷基，其中各芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)鹵烷基、-OH、-O(C1
-C6
)烷基、-SF5
、-NHC(O)-(C1
-C6
)烷基及3員至6員雜環烷基，其中該雜環烷基未經取代或經=O取代。在某些實施例中，Rc30
為(C1
-C6
)烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個(C6
-C10
)芳基或3員至6員雜芳基取代。
在某些實施例中，Rc30
為未經取代之(C1
-C6
)烷基。在其他實施例中，Rc30
為經3員至6員雜芳基取代之(C1
-C6
)烷基。在其他實施例中，Rc30
為經苯基之(C1
-C6
)烷基，其中該苯基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：(C1
-C6
)烷基、(C2
-C6
)炔基、(C1
-C6
)鹵烷基、-OH、-O(C1
-C6
)烷基、-SF5
、-NHC(O)H及NHC(O)-(C1
-C6
)烷基。在其他實施例中，Rc30
為經苯基之(C1
-C6
)烷基，其中該苯基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)鹵烷基、-OH、-O(C1
-C6
)烷基、-SF5
、-NHC(O)H、-NHC(O)-(C1
-C6
)烷基、=O、-NH2
及-NH(C1
-C6
)烷基。
在一些實施例中，Rc30
為經(C3
-C6
)環烷基取代之(C1
-C6
)烷基，其中該環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基、鹵烷基、-OH及-O(C1
-C6
)烷基。在其他實施例中，Rc30
為經3員至6員雜環烷基取代之(C1
-C6
)烷基，其中該雜環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基、鹵烷基、-OH及-O(C1
-C6
)烷基。
在一些實施例中，Rc30
為(C3
-C6
)環烷基，其中該環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基、鹵烷基、-OH及-O(C1
-C6
)烷基。在其他實施例中，Rc30
為3員至6員雜環烷基，其中該雜環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基、鹵烷基、-OH及-O(C1
-C6
)烷基。
在一些實施例中，Rc30
為3員至10員雜環烷基，其中該雜環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)鹵烷基、-OH、-O(C1
-C6
)烷基、-SF5
、-NHC(O)-(C1
-C6
)烷基及3員至6員雜環烷基，其中該雜環烷基未經取代或經=O取代。在其他實施例中，Rc30
為3員至10員雜環烷基，其中該雜環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基、鹵烷基、-OH及-O(C1
-C6
)烷基。
在另外的實施例中，Rc30
為芳基，其中該芳基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)鹵烷基、-OH、-O(C1
-C6
)烷基、-SF5
、-NHC(O)-(C1
-C6
)烷基及3員至6員雜環烷基，其中該雜環烷基未經取代或經=O取代。在其他實施例中，Rc30
為苯基，其中該苯基未經取代或經一或多個(C1
-C6
)烷基取代，其中各烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：(C1
-C6
)鹵烷基、-OH、-O(C1
-C6
)烷基、-SF5
、-NHC(O)H、-NHC(O)-(C1
-C6
)烷基、=O、-NH2
及-NH(C1
-C6
)烷基。
在另外的實施例中，Rc30
為雜芳基，其中該雜芳基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)鹵烷基、-OH、-O(C1
-C6
)烷基、-SF5
、-NHC(O)-(C1
-C6
)烷基及3員至6員雜環烷基，其中該雜環烷基未經取代或經=O取代。
在一些實施例中，Rc30
為炔基。在某些實施例中，Rc30
為(C2
-C6
)炔基。
在某些實施例中，Rc30
為：
。
在某些實施例中，Rc30
為：
。
在一些實施例中，連接至同一碳之Rc31
及Rc32
形成環烷基，其中該環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代。在一些實施例中，環烷基為(C3
-C6
)環烷基，其中該環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代。在某些實施例中，連接至同一碳之Rc31
及Rc32
形成未經取代之環丙基或環丁基。在一些實施例中，連接至同一碳之Rc31
及Rc32
形成環丙基或環丁基，其中該環丙基或環丁基經一或多個鹵基取代。
在一些實施例中，各Rc31
及Rc32
為氫。在一些實施例中，至少一個Rc31
或一個Rc32
為烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、環烷基、鹵環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-ORc37
及-NRc38
Rc39
；其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、鹵烷基、烷基、-OH、=O及-SF5
。在一些實施例中，至少一個Rc31
或一個Rc32
為烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氯、溴、(C3
-C6
)環烷基、(C3
-C6
)鹵環烷基、3員至10員雜環烷基、芳基、3員至6員雜芳基、-OH、-O-(C1
-C6
)烷基、-O-(C1
-C6
)鹵烷基、-NH2
、-NH(C1
-C6
)烷基、-N((C1
-C6
)烷基)((C1
-C6
)烷基)。在一些實施例中，一個Rc31
或一個Rc32
為(C1
-C6
)烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氯、(C3
-C6
)環烷基、(C3
-C6
)鹵環烷基及-OH。在某些實施例中，一個Rc31
或一個Rc32
為(C1
-C6
)烷基，其中該烷基未經取代或經氟、氯、(C3
-C6
)環烷基、(C3
)鹵環烷基或-OH取代。在一些實施例中，一個Rc31
或一個Rc32
為經二氟環丙基取代之乙基。
在一些實施例中，至少一個Rc31
或Rc32
為經3員至10員雜環烷基取代之烷基，其中該雜環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、鹵烷基、烷基及=O。在某些實施例中，至少一個Rc31
或Rc32
為經4員至10員雜環烷基取代之烷基，其中該雜環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氟、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)鹵烷基及=O。在某些實施例中，4員至10員雜環烷基為多環雜環烷基。在一些實施例中，至少一個Rc31
或Rc32
為經5員至6員雜芳基取代之烷基。
在一些實施例中，q為1。在其他實施例中，q為2。{0＞＜}0{＞在一些實施例中，q為1，且Rc31
及Rc32
中之一者為氫。在一些實施例中，q為1且Rc31
為氫。在其他實施例中，q為2，且一個Rc31
及兩個Rc32
為氫。在其他實施例中，q為2，且兩個Rc31
及一個Rc32
為氫。在一些實施例中，q為2，且兩個Rc31
及三個Rc32
為氫。在一些實施例中，q為2，且三個Rc31
及兩個Rc32
為氫。
在式(III)、式(III-A)、式(III-A-ii)、式(III-B)或式(III-B-ii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，
為
。
在式(III-A-i)或式(III-B-i)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，
為
。
在式(III-A-iii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，
為
。
在式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為-S(O)-、-S(O)2
-、-S(O)NRc50
-、-C(S)-、-C(O)-或-C(Rc7
)2
-。在一些實施例中，X為-S(O)2
-、-C(O)-或-C(Rc7
)2
-。在某些實施例中，X為-S(O)-、-S(O)2
-或-S(O)NRc50
-。在其他實施例中，X為-C(S)-、-C(O)-或-C(Rc7
)2
-。
在式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為-S(O)-。
在式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為-S(O)2
-。
在式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為-S(O)NRc50
-，其中Rc50
為氫或烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基及=O。在一些實施例中，Rc50
為氫或(C1
-C6
)烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基及=O。在某些實施例中，Rc50
為氫。在其他實施例中，Rc50
為未經取代之(C1
-C6
)烷基，諸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在其他實施例中，Rc50
為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之(C1
-C6
)烷基：氟、氯、(C3
-C6
)環烷基、3員至6員雜環烷基、(C6
-C10
)芳基、5員至7員雜芳基及=O。在另外的實施例中，Rc50
為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之(C1
-C6
)烷基：氟、氯、(C3
-C6
)環烷基及=O。
在式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為-C(S)-。
在式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為-C(O)-。
在式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為-C(Rc7
)2
-，其中各Rc7
獨立地為氫、鹵基、烷基或鹵烷基。在某些實施例中，各Rc7
獨立地為氫、鹵基、(C1
-C6
)烷基或(C1
-C6
)鹵烷基。在一些實施例中，各Rc7
獨立地為氫、氯、氟、甲基、乙基、丙基、-CH2
F、-CHF2
或-CF3
。在一些實施例中，各Rc7
為H，且X為-CH2
-。
在式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為-S(O)2
-、-C(O)-或-CH2
-。
在一些實施例中，式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物為：
，或前述任一者之立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物為：
，或前述任一者之立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。
本文所描述之化合物，包括式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，可含有一或多個不對稱中心且可由此產生對映異構體、非對映異構體或就絕對立體化學而言可定義為(R
)-或(S
)-之其他立體異構形式。本發明意謂包括所有該等可能的異構體，以及其外消旋及光學純形式。具光學活性之(+)及(-)或(R
)-及(S
)-異構體可使用對掌性合成子或對掌性試劑來製備，或使用習知技術(例如層析及分步結晶)來分解。用於製備/分離個別對映異構體之技術包括自適合之光學純前體進行對掌性合成或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)對外消旋體(或鹽或衍生物之外消旋體)進行分解。雖然式(III)、式A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)及式(III-B-iii)以及本文所揭示之此等式之化合物將呈順式定向之-CN及Z描繪為
，但本文亦提供此等式之立體異構體及具有如
的呈反式定向之-CN及Z的化合物。當本文所描述之化合物含有其他烯系雙鍵或其他幾何不對稱中心時且除非另外說明，否則意欲化合物包括E與Z型幾何異構體。同樣，亦意欲包括所有互變異構形式。
「醫藥學上可接受之鹽」包括大體安全、無害且在生物學上或在其他方面非所要的鹽，且包括可接受供獸醫使用以及可接受作為人類藥物使用的鹽。此類鹽可包括酸加成鹽及鹼加成鹽。酸加成鹽可經以下形成：無機酸，諸如(但不限於)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似者；或有機酸，諸如(但不限於)乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、褐藻酸、抗壞血酸、天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環己胺磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡糖庚酸、葡糖酸、葡糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、2-氧代戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、黏液酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、焦麩胺酸、丙酮酸、柳酸、4-胺基柳酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸或十一碳烯酸。源自無機鹼之鹽可包括(但不限於)鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳及鋁鹽。源自有機鹼之鹽可包括(但不限於)：一級胺、二級胺或三級胺之鹽；經取代胺，包括天然產生之經取代胺；環狀胺；氨、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、丹醇、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因(procaine)、海卓胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、苯明、苯乍生(benzathine)、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可豆鹼、三乙醇胺、緩血酸胺、嘌呤、哌嗪、哌啶或N-乙基哌啶。
除非另有說明，否則本文所提供之化合物(包括式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽)亦包括僅在一或多個經同位素富集之原子之存在下有所不同之化合物。舉例而言，除了氫經氘(D或2
H)或氚(3
H)置換或碳12經碳13 (13
C)或碳14 (14
C)置換之外，化合物具有本發明結構。
本文所揭示之化合物，諸如式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，可例如經由通用流程III-1中所描繪之反應路線製備。通用流程 III-1 
通用流程III-1提供製備本文所揭示之化合物(諸如，式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽)的一個路線。在此方案中，將化合物III-102
與2-氰基乙酸(化合物III-104) 、
1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC HCl)、羥基苯并三唑(HOBt)、三乙胺(Et3
N)及溶劑(諸如二氯甲烷，DCM)合併，且於室溫攪拌此混合物18小時以產生化合物III-106
。接著將此化合物與三氟乙酸(TFA)及溶劑(諸如DCM)合併，且自0℃至室溫攪拌，以移除BOC保護基並產生化合物III-108
。將化合物III-108
與Et2
N、溶劑(諸如DCM)及RB
-SO2
Cl反應物合併，其中RB
為經取代或未經取代之芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基。於室溫攪拌此混合物4小時，以產生化合物III-110
。接著將此化合物與哌啶(30 mol%)、溶劑(諸如二甲基甲醯胺，DMSO)及RZ
-C(O)H合併，其中RZ
為氫或經取代或未經取代之烷基、環烷基、芳基或雜芳基，其中於100℃攪拌此混合物18 h，以產生化合物III-112
，其為式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽的實例，其中X為-S(O)2
-。
雖然通用流程式III-1描繪具有某些取代基或部分之式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽的合成，但在一些實施例中，根據該等式之其他化合物亦可遵循類似反應流程製備。舉例而言，亦可使用類似於通用流程III-1之路線合成化合物，其中環A並非5員或6員雜環烷基；其中環A係經取代的；或其中Rc1
、Rc2
及Rc3
並非氫。此外，在此等路線之一些實施例中，一或多個其他溶劑用於一或多個步驟中。在一些實施例中，除三乙胺以外的胺用於一或多個步驟中。在某些實施例中，溫度或時間可調節。用以藉由以下通用流程III-1或藉由另一路線製備式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽的反應物、溶劑及其他化合物可為市售的，或可遵循有機化學技術製備。
本文進一步提供一種醫藥組合物，其包含式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受的賦形劑。醫藥學上可接受之賦形劑可包括(例如)佐劑、載劑、賦形劑、滑動劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、界面活性劑、濕潤劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等張劑、溶劑或乳化劑，其已經美國食品與藥物管理局批准為可接受用於人類。醫藥學上可接受之賦形劑可包括(但不限於)：水、NaCl、標準生理鹽水溶液、乳酸林格氏液(lactated Ringer's solution)、標準蔗糖、標準葡萄糖、黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、包衣、甜味劑、調味劑、鹽溶液(諸如林格氏溶液)、醇、油、明膠、碳水化合物(諸如乳糖、直鏈澱粉或澱粉)、脂肪酸酯、羥甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶及色素。
II. 治療方法
本文提供治療有需要之個體之病症之方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。亦提供治療有需要之個體之病症之方法，其包含向該個體投與治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，根據本文所描述之方法投與給有需要之個體之化合物為在本文中之實施例、實例、圖式或表格中所描述之化合物、或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。
本文亦提供式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽的用途，其係供用於治療有需要之個體之病症的藥劑的製造使用。
本文進一步提供式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療有需要之個體之病症的方法中。
在本文所提供之方法及用途之一些實施例中，該病症與K-Ras相關，例如與K-Ras之突變或K-Ras之調節異常相關之病症。在本文所提供之方法及用途之一些實施例中，該病症與KRAS
基因相關，例如與KRAS
基因之突變或KRAS
基因之調節異常相關之病症。K-Ras或KRAS
之突變或調節異常可包括人類K-Ras4a及/或人類K-Ras4b之突變或調節異常。在一些實施例中，該病症與K-Ras (例如，人類K-Ras4a及/或人類K-Ras4b)信號傳導路徑活性相關，例如與異常K-Ras信號傳導路徑活性相關之病症。在一些實施例中，該病症與人類K-Ras4b之相關突變或調節異常相關。在某些實施例中，該病症與異常K-Ras4b信號傳導路徑活性相關。
在一些實施例中，病症為1型神經纖維瘤(NF1)、努南症候群、心臟-面部-皮膚症候群或雷吉士症候群。在一些實施例中，該病症為1型神經纖維瘤(NF1)。NF1為使個體易患癌症之病症。與發展惡性病(其可包括兒科惡性病或成人惡性病)之一般群體相比，患有NF1之個體處於較大風險。兒科惡性病可包括視神經路徑膠質瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤及青少年骨髓單核細胞性白血病。成人惡性病可包括惡性周邊神經鞘瘤、胃腸道基質瘤、體抑素瘤、嗜鉻細胞瘤及乳癌。
在本文所提供之方法及用途之一些實施例中，病症為癌症。在一些實施例中，癌症與K-Ras相關，例如與K-Ras之突變或K-Ras之調節異常相關之癌症。在一些實施例中，該癌症與KRAS
基因相關，例如與KRAS
基因之突變或KRAS
基因之調節異常相關之癌症。K-Ras或KRAS
之突變或調節異常可包括人類K-Ras4a及/或人類K-Ras4b之突變或調節異常。在一些實施例中，該癌症與K-Ras (例如，人類K-Ras4a及/或人類K-Ras4b)信號傳導路徑活性相關，例如與異常K-Ras信號傳導路徑活性相關之癌症。在一些實施例中，該癌症與人類K-Ras4b之突變或調節異常相關。在某些實施例中，該癌症與異常K-Ras4b信號傳導路徑活性相關。
在一些實施例中，癌症為胰臟癌、肺癌、結腸直腸癌、視神經路徑膠質瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、青少年骨髓單核細胞性白血病、惡性周邊神經鞘瘤、胃腸道基質瘤、體抑素瘤、嗜鉻細胞瘤或乳癌。因此，在一個態樣中，本文提供一種治療有需要之個體之癌症之方法，其包含向該個體投與式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中癌症為胰臟癌、肺癌、結腸直腸癌、視神經路徑膠質瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、青少年骨髓單核細胞性白血病、惡性周邊神經鞘瘤、胃腸道基質瘤、體抑素瘤、嗜鉻細胞瘤或乳癌。在一些實施例中，癌症為乳癌。在其他實施例中，癌症為胰臟癌。在另外的實施例中，癌症為結腸直腸癌。在某些實施例中，癌症為肺癌。在一些實施例中，式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽係與一或多種化學治療劑共同投與給有需要之個體。
在另一態樣中，本文提供一種降低有需要之個體中之K-Ras蛋白含量的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。在再一態樣中，本文提供式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其係用於降低有需要之個體中之K-Ras蛋白含量的方法中。在另一態樣中，本文提供式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽的用途，其係在用於降低有需要之個體中之K-Ras蛋白含量之藥劑的製造中使用。在此等態樣之一些實施例中，K-Ras蛋白為人類K-Ras4a及/或人類K-Ras4b。在某些實施例中，K-Ras為人類K-Ras4b。可例如藉由使用一或多個特異性抗K-Ras抗體之生物樣本之免疫墨點法或藉由基於質譜分析之方法來評估K-Ras含量的降低。
在一些實施例中，向個體投與式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽可阻斷K-Ras前體(諸如K-Ras4a前體或K-Ras4b前體)之一或多個轉譯後處理步驟。此未處理前體接著可由身體降解，由此降低K-Ras蛋白之含量。在一些實施例中，式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽共價結合至K-Ras前體(諸如K-Ras4a前體或K-Ras4b前體)之C185胺基酸殘基以阻斷一或多個轉譯後修飾。在某些實施例中，被阻斷的轉譯後修飾為法呢基化。
在另一態樣中，本文提供一種降低有需要之個體中之K-Ras蛋白之活性的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。在再一態樣中，本文提供式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其用於降低有需要之個體中之K-Ras蛋白之活性的方法中。在另一態樣中，本文提供式(III)、式(III-A)、式(III-A-i)、式(III-A-ii)、式(III-A-iii)、式(III-B)、式(III-B-i)、式(III-B-ii)或式(III-B-iii)之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽的用途，其係供用於降低有需要之個體中之K-Ras蛋白之活性的藥劑之製造使用。在此等態樣之一些實施例中，K-Ras蛋白為人類K-Ras4a及/或人類K-Ras4b。在某些實施例中，K-Ras為人類K-Ras4b。
在一些實施例中，K-Ras之活性及K-Ras之含量兩者在有需要之個體中降低。
「有效量」或「治療有效量」係指在投與給哺乳動物(例如人類)時足以影響治療的本發明化合物的量。構成「治療有效量」之本發明化合物的量可視化合物、病狀及其嚴重程度、投與方式及待治療哺乳動物之年齡而變化。
術語「治療(treat/treating/treatment)」係指在損傷、疾病、病症、病變或病狀之改善中的任何成功標誌，包括任何客觀或主觀參數，諸如減緩、緩和、減輕症狀；或使個體對損傷、疾病、病症、病變或病況更加耐受；遲緩或遏止惡化、衰退或發展速率；遲緩損傷、疾病、病症、病變或病狀的進展；使惡化終點不那麼使人衰弱；改良個體之身體或精神健康；或緩解或引起損傷、疾病、病症、病變或病狀之消退。症狀之治療，包括症狀之改善，可基於客觀或主觀參數，其可包括身體檢查、神經精神檢驗及/或精神評估之結果。本文所揭示之某些方法可例如藉由以下來治療癌症：減少癌症之發生率；引起癌症之緩和；遲緩癌細胞之生長速率；遲緩癌細胞之擴散速率；減少癌轉移或減少轉移性腫瘤之生長；減小一或多個腫瘤之尺寸；減少一或多個腫瘤之數目；或其任何組合。
「共投與」包括在投與一或多種其他療法(諸如化學治療劑)的同時、之前或之後投與如本文所描述之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽或包含此等中之任一者的組合物。本文所揭示之一或多種化合物或其鹽及一或多種其他療法可作為單一組合形式共投與，或可作為兩個或更多個單獨的形式同時或依序共投與。
列舉實施例
實施例I-1. 一種式(III)之化合物：
，
或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：
A為4員至8員雜環烷基；
B為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基；
Z為氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，
其中當A為哌啶基且B為苯基或噻吩基時，Z為氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、6員至10員雜芳基、包含兩個或更多個環狀N原子之5員雜芳基、或包含至少一個環狀O或S原子之5員雜芳基；
X為-S(O)-、-S(O)2
-、-S(O)NRc50
-、-C(S)-、-C(O)-或-C(Rc7
)2
-；
各Rc7
獨立地為氫、鹵基、烷基或鹵烷基；
Rc50
為氫或烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基及=O；
Rc1
為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；
Rc2
及Rc3
係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、-NO2
、-CN、-SO2
NH2
、-NRc8
Rc9
、-ORc10
及-SO2
Rc11
，其中各烷基、環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代；
各Rc4
係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-NO2
、-CN、-SO2
NH2
、-NRc8
Rc9
、-ORc10
、=O、-SRc51
及-SO2
Rc11
，其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代；
各Rc8
、Rc9
、Rc10
、Rc11
及Rc51
獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、雜環烷基或鹵雜環烷基；
或兩個至四個Rc4
與其所連接之原子一起形成芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其中該芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代；
或Rc2
及一個Rc4
與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代；
或Rc3
及一個Rc4
與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代；
或Rc1
及一個Rc4
與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其未經取代或經一或多個鹵基取代；
或Rc1
及Rc2
與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其未經取代或經一或多個鹵基取代；
或Rc2
及Rc3
與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代；
各Rc5
係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、炔基、-NO2
、-CN、-SO2
NRc52
Rc53
、-NRc12
Rc13
、-ORc14
、-SO2
Rc15
、=O及-SRc16
；
其中各環烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORc17
、=O、-NRc18
Rc19
、-CN、-SF5
、-SO2
NRc54
Rc55
、-SRc56
、-SO2
Rc57
及Rc23
，其中各Rc23
獨立地為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；
各烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORc20
、=O、-NRc21
Rc22
、-CN、-SF5
、-SO2
NRc58
Rc59
、-SRc60
、-SO2
Rc61
及Rc62
，其中各Rc62
獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；
各Rc12
、Rc13
、Rc14
、Rc15
、Rc16
、Rc17
、Rc18
、Rc19
、Rc20
、Rc21
、Rc22
、Rc52
、Rc53
、Rc54
、Rc55
、Rc56
、Rc57
、Rc58
、Rc59
、Rc60
及Rc61
獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、炔基或鹵炔基；
其中Rc12
、Rc13
、Rc14
、Rc17
、Rc18
、Rc19
、Rc20
、Rc21
、Rc22
及Rc23
之各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基以及Rc62
之各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-CN、芳基、雜芳基、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、-NRc24
Rc25
、-ORc26
及-SF5
；
其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、炔基、鹵基、-CN、-SF5
、=O、-NRc40
Rc41
、-NRc42
C(O)Rc43
、-ORc44
及Rc63
，其中各Rc63
獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，且其中各Rc63
係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、-NH2
、-SF5
、-OH、-O-烷基、-O-鹵烷基、鹵基、烷基及鹵烷基；及
各Rc24
、Rc25
、Rc26
、Rc40
、Rc41
、Rc42
、Rc43
及Rc44
獨立地為氫、烷基或鹵烷基；
各Rc6
係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、-CN、-SF5
、NO2
、=O、-ORc27
及-NRc28
Rc29
；
其中各烷基、炔基、環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基、-O-烷基、-OH、-O-鹵烷基、=O、-CN、-NH2
及-SF5
；
且各Rc27
、Rc28
及Rc29
獨立地為氫、烷基或鹵烷基；
m為0至13之整數；
n為0至11之整數；及
v為0至11之整數。
實施例I-2. 如實施例I-1之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：
A為4員至8員雜環烷基；
B為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基；
Z為氫、烷基、環烷基、芳基或雜芳基，
其中當A為哌啶基且B為苯基或噻吩基時，Z為氫、烷基、環烷基、芳基、6員至10員雜芳基、包含兩個或更多個環狀N原子之5員雜芳基、或包含至少一個環狀O或S原子之5員雜芳基；
X為-S(O)-、-S(O)2
-、-S(O)NRc50
-、-C(S)-、-C(O)-或-C(Rc7
)2
-；
各Rc7
獨立地為氫、鹵基、烷基或鹵烷基；
Rc50
為氫或烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基及=O；
Rc1
為氫、烷基或環烷基；
Rc2
及Rc3
係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、-NO2
、-CN、-SO2
NH2
、-NRc8
Rc9
、-ORc10
及-SO2
Rc11
，其中各烷基、環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代；
各Rc4
係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-NO2
、-CN、-SO2
NH2
、-NRc8
Rc9
、-ORc10
、=O、-SRc51
及-SO2
Rc11
，其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代；
各Rc8
、Rc9
、Rc10
、Rc11
及Rc51
獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；
或兩個至四個Rc4
與其所連接之原子一起形成芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基；
或Rc2
及一個Rc4
與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基；
或Rc1
及一個Rc4
與其所連接之原子一起形成雜環烷基；
或Rc1
及Rc2
與其所連接之原子一起形成雜環烷基；
或Rc2
及Rc3
與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基；
各Rc5
係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、炔基、-NO2
、-CN、-SO2
NRc52
Rc53
、-NRc12
Rc13
、-ORc14
、-SO2
Rc15
、=O及-SRc16
，
其中各環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORc17
、=O、-NRc18
Rc19
、-CN、-SF5
、-SO2
NRc54
Rc55
、-SRc56
、-SO2
Rc57
及Rc23
，其中各Rc23
獨立地為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；
各芳基、雜芳基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-SF5
及Rc23
，其中各Rc23
獨立地為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；
各烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORc20
、=O、-NRc21
Rc22
、-CN、-SF5
、-SO2
NRc58
Rc59
、-SRc60
、-SO2
Rc61
及Rc62
，其中各Rc62
獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；
各Rc15
、Rc16
、Rc17
、Rc18
、Rc19
、Rc52
、Rc53
、Rc54
、Rc55
、Rc56
、Rc57
、Rc58
、Rc59
、Rc60
及Rc61
獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基；
各Rc12
、Rc13
、Rc20
、Rc21
及Rc22
獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基；
各Rc14
獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基或炔基；
其中Rc12
、Rc13
、Rc14
、Rc20
、Rc21
、Rc22
及Rc23
之各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基以及Rc62
之各環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-CN、芳基、雜芳基、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、-NRc24
Rc25
、-ORc26
及-SF5
；
其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、炔基、鹵基、-CN、-SF5
、=O、-NRc40
Rc41
、-NRc42
C(O)Rc43
、-ORc44
及Rc63
，其中各Rc63
獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，且其中各Rc63
係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、-NH2
、-SF5
、-OH、-O-烷基、-O-鹵烷基、鹵基、烷基及鹵烷基；
各Rc24
、Rc25
、Rc26
、Rc40
、Rc41
、Rc42
、Rc43
及Rc44
獨立地為氫、烷基或鹵烷基；
各Rc6
係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、鹵烷基、-ORc27
及-NRc28
Rc29
，其中各Rc27
、Rc28
及Rc29
獨立地為氫、烷基或鹵烷基；
m為0至13之整數；
n為0至11之整數；及
v為0至11之整數。
實施例I-3. 如實施例I-1或I-2之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中Z為芳基或雜芳基。
實施例I-4. 如實施例I-1至I-3中任一項之化合物，其中該化合物為式(III-A)之化合物：
，
或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：
p為0至7之整數；及
B、Z、X、Rc4
、Rc5
、Rc6
、n及v係針對式(III)定義。
實施例I-5. 如實施例I-1至I-4中任一項之化合物，其中該化合物為式(III-A-ii)之化合物：
，
或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：
p為0至7之整數；
d為0至5之整數；及
B、X、Rc4
、Rc5
、Rc6
及n係針對式(III)定義。
實施例I-6. 如實施例I-1至I-3中任一項之化合物，其中該化合物為式(III-B)之化合物：
,
或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：
p為0至7之整數；
Y為-C(Rc49
)2
-、-S(O)r
-、-O-或-N(Rc49
)-，其中各Rc49
獨立地為氫或Rc4
；
r為0、1或2；及
B、Z、X、Rc4
、Rc5
、Rc6
、n及v係針對式(III)定義。
實施例I-7. 如實施例I-1至I-3或I-6中任一項之化合物，其中該化合物為式(III-B-ii)之化合物：
，
或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：
p為0至7之整數；
Y為-C(Rc49
)2
-、-S(O)r
-、-O-或-N(Rc49
)-，其中各Rc49
獨立地為氫或Rc4
；
r為0、1或2；
d為0至5之整數；及
B、X、Rc4
、Rc5
、Rc6
及n係針對式(III)定義。
實施例I-8. 如實施例I-6或I-7之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中Y為-CH2
-。
實施例I-9. 如實施例I-1至I-3中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中A為5員或6員雜環烷基。
實施例I-10. 如實施例I-1至I-9中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中B為5員或6員雜環烷基或5員或6員雜芳基，其中該雜環烷基或雜芳基包含一個至三個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。
實施例I-11. 如實施例I-1至I-9中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中B為9員或10員雙環雜芳基，其包含一個至三個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。
實施例I-12. 如實施例I-1至I-9中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中B為(C9
-C10
)雙環芳基。
實施例I-13. 如實施例I-1至I-9中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中B為(C5
-C10
)環烷基。
實施例I-14. 如實施例I-1至I-13中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中一或多個Rc5
係獨立地選自由以下組成之群：鹵基；-O-(C1
-C6
)烷基，其未經取代或經一或多個氟或氯取代；苯基；雜芳基；雜環烷基；-SO2
NH2
；-NO2
；-CN；(C3
-C6
)環烷基，其未經取代或經一或多個氟或氯取代；及(C1
-C4
)烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：(C3
-C6
)環烷基、芳基、鹵基、-OH、-O-(C1
-C4
)烷基、=O、-NRc21
Rc22
及-CN。
實施例I-15. 如實施例I-1至I-9中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中B為苯基且n為0至5之整數。
實施例I-16. 如實施例I-1至I-4、I-6、或I-9至I-15中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中Z為5員雜芳基。
實施例I-17. 如實施例I-16之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中Z為吡唑基、噻吩基、呋喃基或噁唑基。
實施例I-18. 如實施例I-1至I-4、I-6、或I-8至I-15中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中Z為9員雜芳基。
實施例I-19. 如實施例I-18之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中Z為苯并噻吩基或吲哚基。
實施例I-20. 如實施例I-1至I-4、I-6、或I-8至I-15中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中Z為6員雜芳基。
實施例I-21. 如實施例I-1、I-2、I-4、I-6、或I-8至I-15中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中Z為烷基或環烷基。
實施例I-22. 如實施例I-1至I-5、I-9或I-14中任一項之化合物，其中該化合物為式(III-A-i)之化合物：
，
或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：
p為0至7之整數；
d為0至5之整數；及
X、Rc4
、Rc5
及Rc6
係針對式(III)定義。
實施例I-23. 如實施例I-1至I-3、或I-6至I-9、或I-14中任一項之化合物，其中該化合物為式(III-B-ii)之化合物：
，
或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：
p為0至7之整數；
Y為-C(Rc49
)2
-、-S(O)r
-、-O-或-N(Rc49
)-，其中各Rc49
獨立地為氫或Rc4
；
r為0、1或2；
d為0至5之整數；及
X、Rc4
、Rc5
及Rc6
係針對式(III)定義。
實施例I-24. 如實施例I-1至I-5、I-9或I-14中任一項之化合物，其中該化合物為式(III-A-iii)之化合物：
，
或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：
p為0至7之整數；
d為0至5之整數；及
X、Rc4
、Rc5
及Rc6
係針對式(III)定義。
實施例I-25. 如實施例I-1至I-3、或I-6至I-9、或I-14中任一項之化合物，其中該化合物為式(III-B-iii)之化合物：
，
或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：
p為0至7之整數；
Y為-C(Rc49
)2
-、-S(O)r
-、-O-或-N(Rc49
)-，其中各Rc49
獨立地為氫或Rc4
；
r為0、1或2；
d為0至5之整數；及
X、Rc4
、Rc5
及Rc6
係針對式(III)定義。
實施例I-26. 如實施例I-1至I-25中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個Rc5
為：
，
其中：
Rc30
為氫、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基；
其中該烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、=O、-ORc33
、-SF5
及NRc34
Rc35
；
其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、炔基、鹵基、-SF5
、=O、-ORc36
、-NRc45
Rc46
、-NRc47
C(O)Rc48
、環烷基及雜環烷基，其中各環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、鹵基、-OH及-SF5
；
各Rc31
及Rc32
獨立地為氫、鹵基或烷基；
其中各烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-ORc37
及-NRc38
Rc39
；
其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、鹵烷基、烷基、-OH、=O及-SF5
；
或連接至同一原子之一個Rc31
及一個Rc32
與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代；
各Rc33
、Rc34
、Rc35
、Rc36
、Rc37
、Rc38
、Rc39
、Rc45
、Rc46
、Rc47
及Rc48
獨立地為氫、烷基或鹵烷基；
且q為1或2。
實施例I-27. 如實施例I-26之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中q為1且Rc31
為氫。
實施例I-28. 如實施例I-1至I-27中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個Rc5
為雜芳基或雜環烷基，其中該雜芳基或雜環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、-SF5
及Rc23
。
實施例I-29. 如實施例I-28之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中Rc23
為經芳基或雜芳基取代之烷基，其中該芳基或雜芳基未經取代或經鹵烷基或-SF5
取代。
實施例I-30. 如實施例I-1至I-29中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X為-S(O)2
-。
實施例I-31. 如實施例I-1至I-29中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X為-C(O)-。
實施例I-32. 如實施例I-1至I-29中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X為-CH2
-。
實施例I-33. 如實施例I-1至I-21、或I-26至I-32中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中n為1或2。
實施例I-34. 如實施例I-1至I-3、I-9至I-21、或I-26到I-32中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中m為0。
實施例I-35. 如實施例I-4至I-8、或I-22到I-25中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中p為0。
實施例I-36. 如實施例I-1至I-35中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個Rc6
為氯、氟、甲氧基、甲基、-OH、-CF3
或-N(CH3
)2
。
實施例I-37. 如實施例I-1之化合物，其中該化合物為
，或前述任一者之立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。
實施例I-38. 一種醫藥組合物，其包含如實施例I-1至I-37中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例I-39. 一種降低有需要之個體中之K-Ras蛋白之含量的方法，該方法包含向該個體投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含治療有效量之如實施例I-1至I-37中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例I-40. 如實施例I-39之方法，其中該K-Ras蛋白為人類K-Ras4b。
實施例I-41. 一種降低有需要之個體之病症的方法，該方法包含向該個體投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含治療有效量之如實施例I-1至I-37中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例I-42. 如實施例I-41之方法，其中該病症為癌症。
實施例I-43. 如實施例I-42之方法，其中該癌症為胰臟癌、肺癌、結腸直腸癌、視神經路徑膠質瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、青少年骨髓單核細胞性白血病、惡性周邊神經鞘瘤、胃腸道基質瘤、體抑素瘤、嗜鉻細胞瘤或乳癌。
實施例I-44. 如實施例I-41之方法，其中該病症為1型神經纖維瘤、努南症候群、心臟-面部-皮膚症候群或雷吉士症候群。
實施例I-45. 如實施例I-41至I-44中任一項之方法，其中該病症與K-Ras之突變相關。
實施例I-46. 一種如實施例I-1至I-37中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之用途，其係供用於降低有需要之個體中之K-Ras蛋白之含量的藥劑的製造使用。
實施例I-47. 如實施例I-46之用途，其中該K-Ras蛋白為人類K-Ras4b。
實施例I-48. 一種如實施例I-1至I-37中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之用途，其係供用於治療有需要之個體之病症的藥劑的製造使用。
實施例I-49. 如實施例I-48之用途，其中該病症為癌症。
實施例I-50. 如實施例I-49之用途，其中該癌症為胰臟癌、肺癌、結腸直腸癌、視神經路徑膠質瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、青少年骨髓單核細胞性白血病、惡性周邊神經鞘瘤、胃腸道基質瘤、體抑素瘤、嗜鉻細胞瘤或乳癌。
實施例I-51. 如實施例I-48之用途，其中該病症為1型神經纖維瘤、努南症候群、心臟-面部-皮膚症候群或雷吉士症候群。
實施例I-52. 如實施例I-48至I-51中任一項之用途，其中該癌症與K-Ras之突變相關。
實施例I-53. 如實施例I-1至I-37中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其用於降低有需要之個體中之K-Ras蛋白之含量的方法中。
實施例I-54. 如實施例I-53所使用之化合物，其中該K-Ras蛋白為人類K-Ras4b。
實施例I-55. 如實施例I-1至I-37中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其用於治療有需要之個體中之病症的方法中
實施例I-56. 如實施例I-55所使用之化合物，其中該病症為癌症。
實施例I-57. 如實施例I-56所使用之化合物，其中該癌症為胰臟癌、肺癌、結腸直腸癌、視神經路徑膠質瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、青少年骨髓單核細胞性白血病、惡性周邊神經鞘瘤、胃腸道基質瘤、體抑素瘤、嗜鉻細胞瘤或乳癌。
實施例I-58. 如實施例I-55所使用之化合物，其中該病症為1型神經纖維瘤、努南症候群、心臟-面部-皮膚症候群或雷吉士症候群。
實施例I-59. 如實施例I-55至I-58中任一項所使用之化合物，其中該病症與K-Ras之突變相關。
實例
以下實例僅為說明性的且不意欲以任何方式限制本發明之任何態樣。實例 III-1 ：合成 (R)-3-((2- 氰基乙醯胺基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 
於室溫攪拌2-氰基乙酸(226 mg，2.66 mmol)、(R
)-1-boc-3-(胺基甲基)哌啶(570 mg，2.66 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC.HCl；663 mg，3.46 mmol)、水合羥基苯并三唑(HOBt.H2
O；529 mg，3.46 mmol)、三乙胺(Et3
N；1.11 mL，7.98 mmol)及二氯甲烷(13.3 mL)之混合物攪拌18小時，以產生(R)-3-((2-氰基乙醯胺基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。藉由矽膠中壓液相層析(MPLC) (0%至100%乙酸乙酯(EtOAc)/己烷)將產物純化為呈無色油狀物(693 mg，2.46 mmol，93%)。Rf = 0.62 (100% EtOAc)。實例 III-2 ： 合成 (R)-N-((1-(5- 氯 -2- 甲氧苯甲醯基 ) 哌啶 -3- 基 ) 甲基 )-2- 氰基乙醯胺 
在0℃向(R
)-3-((2-氰基乙醯胺基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.4 g，8.53 mmol)於二氯甲烷(DCM；33 mL)中之混合物添加三氟乙酸(TFA；6.52 mL，85.3 mmol)。將反應物在0℃攪拌10分鐘，接著升溫至室溫(RT)並再攪拌1小時，此時無起始物質留下(藉由薄層層析法TLC確認)。真空移除溶劑，且將殘餘物再溶解於DCM (43 mL)中。添加5-氯-2-甲氧基苯甲酸(1.59 g，8.53 mmol)，隨後添加六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU；3.57 g，9.38 mmol)及三乙胺(Et3
N；3.57 mL，25.6 mmol)，且使其於室溫攪拌18 h。將所得混合物轉移至分液漏斗且依序用水(40 mL)及鹽水(40 mL)洗滌。分離有機層，並接著經硫酸鈉(Na2
SO4
)乾燥，且真空移除溶劑。藉由矽膠MPLC (0%至100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈白色結晶固體(1.91 g，5.46 mmol，64%)之(R)-N-((1-(5-氯-2-甲氧苯甲醯基)哌啶-3-基)甲基)-2-氰基乙醯胺。實例 III-3 ： 合成 (R,E)-N-((1-(5- 氯 -2- 甲氧苯甲醯基 ) 哌啶 -3- 基 ) 甲基 )-2- 氰基 -3-(4- 甲氧基苯基 ) 丙烯醯胺 
向含有4-甲氧基苯甲醛(7.16 × 10-2
mmol，1當量)之燒瓶添加含(R
)-N-((1-(5-氯-2-甲氧苯甲醯基)哌啶-3-基)甲基)-2-氰基乙醯胺(25 mg，7.16 × 10-2
mmol，1當量)之二甲基甲醯胺(DMSO；716 uL)。添加哌啶(2.1 uL，2.15 ×10-2
mmol，0.3當量)，且將反應混合物加熱至100℃，持續18小時。過濾所得混合物，接著藉由C18 RP製備型高效液相層析(HPLC；15至100%甲醇/H2
O (0.05% HCOOH))純化，得到(R,E)-N-((1-(5-氯-2-甲氧苯甲醯基)哌啶-3-基)甲基)-2-氰基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯醯胺。
表III-1中提供使用類似於以上實例中所描述之方法的方法合成之化合物。表 III-1.
所合成化合物
表 II
I-2
. 所合成化合物之特徵化 
實例 III-4 ： 使用基質輔助雷射脫附 / 電離 - 飛行時間質譜 (MALDI-TOF MS) 之共價修飾分析
使用基質輔助雷射脫附/電離飛行時間質譜(MALDI-TOF MS)評估K-Ras4b 1-188蛋白之合成庫之化合物，以確認在C185處之共價標記。
反應 ：
在分析之前新製備含20 µM K-Ras4b (1-188)蛋白(Protein Expression Laboratory, FNLCR/Leidos Biomed.)之20 mM HEPES緩衝液，其含有150 mM NaCl、1 mM MgCl2
，pH 7.3。將蛋白質之20 µl等分試樣分配於384孔聚丙烯板中，接著將待測試之化合物(0.8 µl，10 mM於DMSO中)添加至不同孔中。對於各分析，藉由將20 µl蛋白質溶液與0.8 µl DMSO或10 mM標準化合物混合來製備三個空白樣本及三個對照樣本。藉由抽吸混合該等孔之內容物，接著藉由膠蓋密封該板，以2000g
離心1分鐘，並於室溫在黑暗中培育24 h。
靶板預處理 ：
在各分析前，藉由將1 µl含飽和芥子酸之乙腈(ACN)移液至各斑點來預處理MALDI靶板(Bruker MTP 384磨砂鋼BC)。其可改良跨越該板之樣本結晶的均一性，從而增強敏感度。
樣本製備 ：
在上述24 h反應後，將2 µl反應混合物移液至20 µl MALDI基質溶液(芥子酸於含有0.75%三氟乙酸(TFA)之1:1 ACN:水溶液中之飽和溶液)中且沈積於384孔聚丙烯MALDI板上。藉由抽吸混合所得溶液，以2000g
離心1分鐘，接著使用Beckman Coulter Biomek FXP
96/Span-8實驗室自動工作站將2 µl等分試樣分配於上述經預處理之靶板上。在輕度真空下乾燥MALDI靶板以產生具有細晶結構之斑點。
量測 ：
使用線性模式及5至45 kDa之質量範圍對Bruker Daltonics ultraflex III TOF-TOF質譜儀執行MALDI-TOF量測。偵測器增益經設定成×9 (1734 V)，取樣率經設定成1 GS/s，智慧型波束參數集：使用3_中值，且雷射頻率為66.7 Hz。使用常規AutoXecute方法自動收集頻譜。使用模糊控制自動調節雷射功率。峰值選擇範圍經設定為介於20500與23000 Da之間。峰值評估使用半寬度參數集以小於30 Da。模糊控制使用具有最低半寬度1/6×以上臨限值之蛋白質/寡核苷酸方案。在500個拍攝步驟中收集至多1500個畫面。實施動態終止以在峰值強度達到1200之值[任意單位]時完成資料收集。
頻譜處理 ：
藉由SavitzkyGolay演算法，使用12 m/z寬度及六個循環使頻譜平滑。在經設定成11之信雜比臨限值、相對強度臨限值5%、最低強度臨限值50 [任意單位]、峰值寬度20 m/z及TopHat基線減法下使用質心峰值偵測演算法。評估峰值強度及峰值下之面積且記錄介於21,460 Da與23,500 Da之間的所有峰值。 實例 III-5 ：細胞增殖分析
亦使用基於細胞之篩選，使用含有單個RAS轉基因對偶基因之小鼠胚胎纖維母細胞(MEF)株組評估合成庫之化合物。此等MEF係內源性HRAS
、NRAS
及KRAS
空的，且其生長依賴於外源性RAS
或經活化MAPK
路徑基因。
藉由添加RAS
基因或其他路徑活化物之反向特異性同功異型物，可產生依賴於此等基因仍接近同基因背景之細胞株。MEF組包括KRas4b
之致癌突變體以及其他RAS同功異型物之野生型對偶基因(例如K-Ras4b G12D、K-Ras4b G12V、K-Ras4b Q61R、H-Ras WT)。對照細胞株為攜載C185S突變之KRAS
G12D
MEF(防止法呢基之轉譯後修飾)，且經由N端肉豆蔻醯基部分(Myr-K-Ras G12D/C185S)啟用對於K-Ras信號傳導所必要之膜連接。使用CellTiter-Glo® (Promega)量測在合成化合物之存在下的細胞存活率。
使用Multidrop Combi試劑分配器(Thermo)將細胞以根據其倍增時間之密度(對於MEF，通常為1,000個細胞/孔於20 μl中)植入黑壁式384孔板(Greiner, 781091)中。接著在添加藥物之前將其於37℃在5% CO2
之潮濕氛圍中培育隔夜。使用AccessTM
實驗室工作站(Labcyte®)及Echo 555 (Labcyte®)液體處理器執行對微定量板之化合物及DMSO添加。製備具有化合物及DMSO之源板，且使用Echo 555轉移50 nL化合物、DMSO或組合至適當孔。在化合物添加之後將5 µL完整培養基添加至微定量板之所有孔。各分析中之最高最終化合物濃度在七次至12次稀釋之間為100 µM或50 µM。所有孔中之最終DMSO濃度為0.2%。
將細胞與化合物一起培育72h。一式三份地完成所有條件且實驗執行至少三次。利用CellTiter-Glo (CTG, Promega G7573)發光分析，使用EnVision板式讀取器(PerkinElmer)判定細胞ATP層級(細胞計數之指示符)。
在兩個時間點對板進行採集。在加藥時，用於無化合物添加之各細胞株之一個板接收5 µL培養基且進行採集，以表示在化合物添加時(T0)的細胞群體之量測值。在72 h培育後，使用CTG試劑採集經化合物處理之板，且使用EnVision讀取發光，得到對照生長(C)及經化合物處理之孔(T72)量測值。藉由以下計算生長抑制：
使用Prism 7軟體(GraphPad)產生劑量反應曲線。實例 III-6 ： 免疫墨點分析
評估合成庫之某些化合物對KRAS於細胞膜內之定位的作用。
用冰冷PBS沖洗細胞(MEF K-Ras Q61 R、K-Ras G12D及Myr-K-Ras G12D/C185S)三次，並接著利用補充有停止蛋白酶及磷酸酶抑制劑(Thermo Scientific)之冰冷TNE緩衝液在冰上使該等細胞溶解。接著以15,000g
將其離心15分鐘，以收集全細胞溶解物。蛋白質濃度係藉由BCA蛋白分析(Pierce)量測。將每樣本三十微克之總蛋白裝載至4%-12% NuPAGE Bis-Tris梯度凝膠(Life Technologies)且藉由SDS-PAGE分離。將蛋白質轉移至聚偏二氟乙烯(PVDF)膜。將以下抗體用於免疫墨點法：小鼠單株抗K-Ras (Sigma WH0003845M1，純系3B10-2F2)、小鼠抗Ras (Thermo 1862335)、兔抗pERK1/2 (T202/Y204；Cell Signaling Technology 4370)、小鼠抗ERK1/2 (Cell Signaling Technology 4696)、兔抗p-MEK1/2 (S217/221；Cell Signaling Technology 9154)、小鼠抗MEK1/2 (Cell Signaling Technology 4694)、兔抗p-AKT (S473；Cell Signaling Technology 4060)、小鼠抗AKT (Cell Signaling Technology 2920)。黏著斑蛋白(兔抗黏著斑蛋白，Cell Signaling Technology 4650)係用作內參考物。一起偵測到初級抗體與經螢光結合(LI-COR)之二級抗體。
對於細胞部分分離實驗，將2×105
個細胞(MEF K-Ras G12D、K-Ras G12V及K-Ras WT)接種至10-cm皮氏培養皿上並使起生長24h。添加化合物至培養基直至最終濃度為10-30 μM，持續72h。用冰冷PBS沖洗細胞三次，接著在冰上添加毛地黃皂苷[300 μl 190 μg/ml於溶解緩衝液中(含有75 mM KCl、250 mM蔗糖及停止蛋白酶及磷酸酶抑制劑之PBS (Thermo)] 10 min。接著輕柔地刮擦細胞並在4℃以12,000g離心10 min。移除上澄液(胞溶質溶離份)，且將剩餘丸粒(膜溶離份)再懸浮於100 μl TNE溶解緩衝液(含有150 mM NaCl、5 mM MgCl2
、1% SDS、10%甘油、2.5 mM EDTA之25 mM HEPES緩衝液，補充有停止蛋白酶及磷酸酶抑制劑)中，且在用標準免疫墨點方案處理之前使其培育30 min。使用以下抗體：小鼠單株抗K-Ras (Sigma WH0003845M1，純系3B10-2F2)、小鼠抗Ras (Thermo 1862335)、作為用於胞溶質溶離份之內參考物的小鼠抗MEK1/2 (Cell Signaling Technology 4694)及作為膜溶離份之內參考物的兔抗Na,K-ATP酶(Cell Signaling Technology 3010)。實例 III-7 ： 腫瘤異種移植
人類胰臟或肺腺癌細胞株係獲自美國菌種保藏中心並且在使用之前根據細胞供應商之方案培養最大4代次。將細胞以70-80%匯合度收集，用磷酸鹽緩衝鹽水洗滌，懸浮於磷酸鹽緩衝鹽水中，並以5 × 106
個細胞/0.2 mL皮下植入至獲自Charles River之NCr nu/nu無胸腺小鼠中。Frederick國家癌症研究實驗室係經國際AAALAC認可且遵循實驗動物護理及使用之公共衛生服務策略。動物護理係根據「Guide for Care and Use of Laboratory Animals」(National Research Council, 1996; National Academy Press, Washington, DC)中所概述之程序提供。在腫瘤達到大約3 mm×3 mm時，小鼠隨機分佈至12個組中以供處理。
將化合物注入至小鼠之尾靜脈中，100 μmol/kg體重，每週3次，持續4週。對照組經生理食鹽水處理。將小鼠稱重，且每週量測腫瘤2次。藉由公式(π/2 × 長度 × 寬度2
)估計腫瘤體積(以mm3
為單位)。幾乎緊接在最後一次處理後將小鼠安樂死。在異氟醚麻醉下收集血液。移除腫瘤且緊接著冷凍以供生物化學分析。
Claims (59)
- 一種式(III)之化合物：， 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： A為4員至8員雜環烷基； B為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基； Z為氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基， 其中當A為哌啶基且B為苯基或噻吩基時，Z為氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、6員至10員雜芳基、包含兩個或更多個環狀N原子之5員雜芳基、或包含至少一個環狀O或S原子之5員雜芳基； X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRc50 -、-C(S)-、-C(O)-或-C(Rc7 )2 -； 各Rc7 獨立地為氫、鹵基、烷基或鹵烷基； Rc50 為氫或烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基及=O； Rc1 為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基； Rc2 及Rc3 係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NRc8 Rc9 、-ORc10 及-SO2 Rc11 ，其中各烷基、環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Rc4 係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NRc8 Rc9 、-ORc10 、=O、-SRc51 及-SO2 Rc11 ，其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Rc8 、Rc9 、Rc10 、Rc11 及Rc51 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、雜環烷基或鹵雜環烷基； 或兩個至四個Rc4 與其所連接之原子一起形成芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其中該芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 或Rc2 及一個Rc4 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 或Rc3 及一個Rc4 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 或Rc1 及一個Rc4 與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其未經取代或經一或多個鹵基取代； 或Rc1 及Rc2 與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其未經取代或經一或多個鹵基取代； 或Rc2 及Rc3 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Rc5 係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、炔基、-NO2 、-CN、-SO2 NRc52 Rc53 、-NRc12 Rc13 、-ORc14 、-SO2 Rc15 、=O及-SRc16 ； 其中各環烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORc17 、=O、-NRc18 Rc19 、-CN、-SF5 、-SO2 NRc54 Rc55 、-SRc56 、-SO2 Rc57 及Rc23 ，其中各Rc23 獨立地為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORc20 、=O、-NRc21 Rc22 、-CN、-SF5 、-SO2 NRc58 Rc59 、-SRc60 、-SO2 Rc61 及Rc62 ，其中各Rc62 獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各Rc12 、Rc13 、Rc14 、Rc15 、Rc16 、Rc17 、Rc18 、Rc19 、Rc20 、Rc21 、Rc22 、Rc52 、Rc53 、Rc54 、Rc55 、Rc56 、Rc57 、Rc58 、Rc59 、Rc60 及Rc61 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、炔基或鹵炔基； 其中Rc12 、Rc13 、Rc14 、Rc17 、Rc18 、Rc19 、Rc20 、Rc21 、Rc22 及Rc23 之各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基以及Rc62 之各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-CN、芳基、雜芳基、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、-NRc24 Rc25 、-ORc26 及-SF5 ； 其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、炔基、鹵基、-CN、-SF5 、=O、-NRc40 Rc41 、-NRc42 C(O)Rc43 、-ORc44 及Rc63 ，其中各Rc63 獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，且其中各Rc63 係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、-NH2 、-SF5 、-OH、-O-烷基、-O-鹵烷基、鹵基、烷基及鹵烷基；及 各Rc24 、Rc25 、Rc26 、Rc40 、Rc41 、Rc42 、Rc43 及Rc44 獨立地為氫、烷基或鹵烷基； 各Rc6 係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、-CN、-SF5 、NO2 、=O、-ORc27 及-NRc28 Rc29 ； 其中各烷基、炔基、環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基、-O-烷基、-OH、-O-鹵烷基、=O、-CN、-NH2 及-SF5 ； 且各Rc27 、Rc28 及Rc29 獨立地為氫、烷基或鹵烷基； m為0至13之整數； n為0至11之整數；及 v為0至11之整數。
- 如請求項1之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： A為4員至8員雜環烷基； B為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基； Z為氫、烷基、環烷基、芳基或雜芳基， 其中當A為哌啶基且B為苯基或噻吩基時，Z為氫、烷基、環烷基、芳基、6員至10員雜芳基、包含兩個或更多個環狀N原子之5員雜芳基、或包含至少一個環狀O或S原子之5員雜芳基； X為-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)NRc50 -、-C(S)-、-C(O)-或-C(Rc7 )2 -； 各Rc7 獨立地為氫、鹵基、烷基或鹵烷基； Rc50 為氫或烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基及=O； Rc1 為氫、烷基或環烷基； Rc2 及Rc3 係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NRc8 Rc9 、-ORc10 及-SO2 Rc11 ，其中各烷基、環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Rc4 係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-NO2 、-CN、-SO2 NH2 、-NRc8 Rc9 、-ORc10 、=O、-SRc51 及-SO2 Rc11 ，其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Rc8 、Rc9 、Rc10 、Rc11 及Rc51 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基； 或兩個至四個Rc4 與其所連接之原子一起形成芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基； 或Rc2 及一個Rc4 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基； 或Rc1 及一個Rc4 與其所連接之原子一起形成雜環烷基； 或Rc1 及Rc2 與其所連接之原子一起形成雜環烷基； 或Rc2 及Rc3 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基； 各Rc5 係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、炔基、-NO2 、-CN、-SO2 NRc52 Rc53 、-NRc12 Rc13 、-ORc14 、-SO2 Rc15 、=O及-SRc16 ， 其中各環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORc17 、=O、-NRc18 Rc19 、-CN、-SF5 、-SO2 NRc54 Rc55 、-SRc56 、-SO2 Rc57 及Rc23 ，其中各Rc23 獨立地為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各芳基、雜芳基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-SF5 及Rc23 ，其中各Rc23 獨立地為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-ORc20 、=O、-NRc21 Rc22 、-CN、-SF5 、-SO2 NRc58 Rc59 、-SRc60 、-SO2 Rc61 及Rc62 ，其中各Rc62 獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各Rc15 、Rc16 、Rc17 、Rc18 、Rc19 、Rc52 、Rc53 、Rc54 、Rc55 、Rc56 、Rc57 、Rc58 、Rc59 、Rc60 及Rc61 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基； 各Rc12 、Rc13 、Rc20 、Rc21 及Rc22 獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基； 各Rc14 獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基或炔基； 其中Rc12 、Rc13 、Rc14 、Rc20 、Rc21 、Rc22 及Rc23 之各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基以及Rc62 之各環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、=O、-CN、芳基、雜芳基、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、-NRc24 Rc25 、-ORc26 及-SF5 ； 其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、炔基、鹵基、-CN、-SF5 、=O、-NRc40 Rc41 、-NRc42 C(O)Rc43 、-ORc44 及Rc63 ，其中各Rc63 獨立地為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，且其中各Rc63 係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、-NH2 、-SF5 、-OH、-O-烷基、-O-鹵烷基、鹵基、烷基及鹵烷基； 各Rc24 、Rc25 、Rc26 、Rc40 、Rc41 、Rc42 、Rc43 及Rc44 獨立地為氫、烷基或鹵烷基； 各Rc6 係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、鹵烷基、-ORc27 及-NRc28 Rc29 ，其中各Rc27 、Rc28 及Rc29 獨立地為氫、烷基或鹵烷基； m為0至13之整數； n為0至11之整數；及 v為0至11之整數。
- 如請求項1或2之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中Z為芳基或雜芳基。
- 如請求項1至3中任一項之化合物，其中該化合物為式(III-A)之化合物：， 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： p為0至7之整數；及 B、Z、X、Rc4 、Rc5 、Rc6 、n及v係針對式(III)定義。
- 如請求項1至4中任一項之化合物，其中該化合物為式(III-A-ii)之化合物：， 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： p為0至7之整數； d為0至5之整數；及 B、X、Rc4 、Rc5 、Rc6 及n係針對式(III)定義。
- 如請求項1至3中任一項之化合物，其中該化合物為式(III-B)之化合物：， 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： p為0至7之整數； Y為-C(Rc49 )2 -、-S(O)r -、-O-或-N(Rc49 )-，其中各Rc49 獨立地為氫或Rc4 ； r為0、1或2；及 B、Z、X、Rc4 、Rc5 、Rc6 、n及v係針對式(III)定義。
- 如請求項1至3或6中任一項之化合物，其中該化合物為式(III-B-ii)之化合物：， 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： p為0至7之整數； Y為-C(Rc49 )2 -、-S(O)r -、-O-或-N(Rc49 )-，其中各Rc49 獨立地為氫或Rc4 ； r為0、1或2； d為0至5之整數；及 B、X、Rc4 、Rc5 、Rc6 及n係針對式(III)定義。
- 如請求項6或7之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中Y為-CH2 -。
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中A為5員或6員雜環烷基。
- 如請求項1至9中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中B為5員或6員雜環烷基或5員或6員雜芳基，其中該雜環烷基或雜芳基包含一個至三個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。
- 如請求項1至9中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中B為9員或10員雙環雜芳基，其包含一個至三個獨立地選自由O、N及S組成之群的環雜原子。
- 如請求項1至9中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中B為(C9 -C10 )雙環芳基。
- 如請求項1至9中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中B為(C5 -C10 )環烷基。
- 如請求項1至13中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中一或多個Rc5 係獨立地選自由以下組成之群：鹵基；-O-(C1 -C6 )烷基，其未經取代或經一或多個氟或氯取代；苯基；雜芳基；雜環烷基；-SO2 NH2 ；-NO2 ；-CN；(C3 -C6 )環烷基，其未經取代或經一或多個氟或氯取代；及(C1 -C4 )烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：(C3 -C6 )環烷基、芳基、鹵基、-OH、-O-(C1 -C4 )烷基、=O、-NRc21 Rc22 及-CN。
- 如請求項1至9中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中B為苯基且n為0至5之整數。
- 如請求項1至4、6、或9至15中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中Z為5員雜芳基。
- 如請求項16之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中Z為吡唑基、噻吩基、呋喃基或噁唑基。
- 如請求項1至4、6、或8至15中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中Z為9員雜芳基。
- 如請求項18之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中Z為苯幷噻吩基或吲哚基。
- 如請求項1至4、6、或8至15中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中Z為6員雜芳基。
- 2、4、6、或8至15中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中Z為烷基或環烷基。
- 如請求項1至5、9或14中任一項之化合物，其中該化合物為式(III-A-i)之化合物：， 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： p為0至7之整數； d為0至5之整數；及 X、Rc4 、Rc5 及Rc6 係針對式(III)定義。
- 如請求項1至3、6至9或14中任一項之化合物，其中該化合物為式(III-B-i)之化合物：， 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： p為0至7之整數； Y為-C(Rc49 )2 -、-S(O)r -、-O-或-N(Rc49 )-，其中各Rc49 獨立地為氫或Rc4 ； r為0、1或2； d為0至5之整數；及 X、Rc4 、Rc5 及Rc6 係針對式(III)定義。
- 如請求項1至5、9或14中任一項之化合物，其中該化合物為式(III-A-iii)之化合物：， 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： p為0至7之整數； d為0至5之整數；及 X、Rc4 、Rc5 及Rc6 係針對式(III)定義。
- 如請求項1至3、6至9或14中任一項之化合物，其中該化合物為式(III-B-iii)之化合物：， 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： p為0至7之整數； Y為-C(Rc49 )2 -、-S(O)r -、-O-或-N(Rc49 )-，其中各Rc49 獨立地為氫或Rc4 ； r為0、1或2； d為0至5之整數；及 X、Rc4 、Rc5 及Rc6 係針對式(III)定義。
- 如請求項1至25中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個Rc5 為：
， 其中： Rc30 為氫、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基； 其中該烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、=O、-ORc33 、-SF5 及NRc34 Rc35 ； 其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、炔基、鹵基、-SF5 、=O、-ORc36 、-NRc45 Rc46 、-NRc47 C(O)Rc48 、環烷基及雜環烷基，其中各環烷基及雜環烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、鹵基、-OH及-SF5 ； 各Rc31 及Rc32 獨立地為氫、鹵基或烷基； 其中各烷基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-ORc37 及-NRc38 Rc39 ； 其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、鹵烷基、烷基、-OH、=O及-SF5 ； 或連接至同一原子之一個Rc31 及一個Rc32 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基未經取代或經一或多個鹵基取代； 各Rc33 、Rc34 、Rc35 、Rc36 、Rc37 、Rc38 、Rc39 、Rc45 、Rc46 、Rc47 及Rc48 獨立地為氫、烷基或鹵烷基； 且q為1或2。
- 如請求項26之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中q為1且Rc31 為氫。
- 如請求項1至27中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個Rc5 為雜芳基或雜環烷基，其中該雜芳基或雜環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：=O、-SF5 及Rc23 。
- 如請求項28之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中Rc23 為經芳基或雜芳基取代之烷基，其中該芳基或雜芳基未經取代或經鹵烷基或-SF5 取代。
- 如請求項1至29中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X為-S(O)2 -。
- 如請求項1至29中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X為-C(O)-。
- 如請求項1至29中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X為-CH2 -。
- 如請求項1至21或26至32中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中n為1或2。
- 如請求項1至3、9至21、或26至32中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中m為0。
- 如請求項4至8或22或25中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中p為0。
- 如請求項1至35中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個Rc6 為氯、氟、甲氧基、甲基、-OH、-CF3 或-N(CH3 )2 。
- 如請求項1之化合物，其中該化合物為：
，或前述任一者之立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至37中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之賦形劑。
- 一種降低有需要之個體中之K-Ras蛋白之含量的方法，該方法包含向該個體投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含治療有效量之如請求項1至37中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之賦形劑。
- 如請求項39之方法，其中該K-Ras蛋白為人類K-Ras4b。
- 一種治療有需要之個體之病症的方法，該方法包含向該個體投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含治療有效量之如請求項1至37中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之賦形劑。
- 如請求項41之方法，其中該病症為癌症。
- 如請求項42之方法，其中該癌症為胰臟癌、肺癌、結腸直腸癌、視神經路徑膠質瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、青少年骨髓單核細胞性白血病、惡性周邊神經鞘瘤、胃腸道基質瘤、體抑素瘤、嗜鉻細胞瘤或乳癌。
- 如請求項41之方法，其中該病症為1型神經纖維瘤、努南(Noonan)症候群、心臟-面部-皮膚症候群或雷吉士(Legius)症候群。
- 如請求項41至44中任一項之方法，其中該病症與K-Ras之突變相關。
- 一種如請求項1至37中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之用途，其係供用於降低有需要之個體中之K-Ras蛋白之含量的藥劑之製造使用。
- 如請求項46之用途，其中該K-Ras蛋白為人類K-Ras4b。
- 一種如請求項1至37中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之用途，其係供用於治療有需要之個體之病症的藥劑之製造使用。
- 如請求項48之用途，其中該病症為癌症。
- 如請求項49之用途，其中該癌症為胰臟癌、肺癌、結腸直腸癌、視神經路徑膠質瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、青少年骨髓單核細胞性白血病、惡性周邊神經鞘瘤、胃腸道基質瘤、體抑素瘤、嗜鉻細胞瘤或乳癌。
- 如請求項48之用途，其中該病症為1型神經纖維瘤、努南症候群、心臟-面部-皮膚症候群或雷吉士症候群。
- 如請求項48至51中任一項之用途，其中該癌症與K-Ras之突變相關。
- 一種如請求項1至37中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其係用於降低有需要之個體中之K-Ras蛋白之含量的方法中。
- 如請求項53所使用之化合物，其中該K-Ras蛋白為人類K-Ras4b。
- 一種如請求項1至37中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療有需要之個體之病症的方法中。
- 如請求項55所使用之化合物，其中該病症為癌症。
- 如請求項56所使用之化合物，其中該癌症為胰臟癌、肺癌、結腸直腸癌、視神經路徑膠質瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、青少年骨髓單核細胞性白血病、惡性周邊神經鞘瘤、胃腸道基質瘤、體抑素瘤、嗜鉻細胞瘤或乳癌。
- 如請求項55所使用之化合物，其中該病症為1型神經纖維瘤、努南症候群、心臟-面部-皮膚症候群或雷吉士症候群。
- 如請求項55至58中任一項所使用之化合物，其中該癌症與K-Ras之突變相關。
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