TW202214595A - 雙功能蛋白降解靶向嵌合體類化合物及其製備方法和醫藥用途 - Google Patents

雙功能蛋白降解靶向嵌合體類化合物及其製備方法和醫藥用途 Download PDF

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Abstract

本發明涉及一種雙功能蛋白降解靶向嵌合體類化合物及其製備方法和醫藥用途。具體而言，本發明涉及一種通式(I)所示的化合物及其製備方法，以及其用於降解和抑制FLT3酪胺酸蛋白激酶的用途，特別是在預防和/或治療人類疾病包括癌症中的用途。本發明化合物一端含有與E3泛素連接酶結合的基團，另一端含有與FLT3酪胺酸蛋白激酶結合的基團，藉由連接子相連接，能夠使得FLT3位於泛素連接酶的附近，其表現出廣泛的藥理活性與降解和抑制FLT3酪胺酸蛋白激酶的雙功能相一致。其中，通式(I)中各基團的定義與說明書中的定義相同。

Description

雙功能蛋白降解靶向嵌合體類化合物及其製備方法和醫藥用途
本發明屬於醫藥領域，涉及一種新型雙功能蛋白降解靶向嵌合體類化合物、其製備方法及含有其的醫藥組成物，以及其用於降解和抑制FLT3酪胺酸蛋白激酶的用途，包括用於治療FLT3介導的信號通路異常引起的相關疾病的用途，特別是在癌症治療中的用途。
急性髓系白血病(AML)是一種異質惡性髓系血細胞癌症。患者體內功能失常的癌變白細胞不受控制地增生和積累，導致正常血細胞的生成受到影響。AML患者的5年存活率只有約25%，是所有類型白血病中最低的。過去40年，AML的臨床治療主要採用“7+3”化療方法，無新的其它有效療法。直到2017年以後才有幾個靶向小分子藥物獲批應用於臨床實踐，但其長期臨床效果有待進一步的臨床驗證。
FLT3基因屬於III類受體酪胺酸激酶基因家族，其編碼FMS樣酪胺酸激酶3(FMS-like Tyrosine Kinase 3，FLT3/CD135)。人類FLT3蛋白由993個胺基酸組成，分子量約145Kd，其胺基酸序列與KIT、PDGFRA/B和CSF1R高度同源。 當FLT3與其配體(FLT3L)結合到細胞外域時，誘導和形成同源二聚體，引起受體的自動磷酸化，進而激活受體激酶介導的一系列細胞效應分子如JAK-STAT、PI3K和MAPK的信號通路，參與骨髓造血細胞的凋亡、增殖和分化。
FLT3在大多數AML病人的癌細胞中表達，其中約30%的AML病人具有FLT3基因突變，主要包括內部串聯重複突變(ITD，約25%)和酪胺酸激酶結構域的點突變(TKD，約5%)。FLT3 ITD和TKD突變都可以直接激活FLT3受體信號通路，轉化和促進AML細胞的增殖。臨床大數據發現相對於FLT3野生型表達的患者，攜帶FLT3-ITD/TKD基因突變的患者的預後更為惡劣，復發幾率增加和復發後死亡風險升高，即便接受造血幹細胞移植，其治療後的癌症復發幾率仍然會提高，這些患者急需有效的治療來緩解疾病，延長生命。
FLT3作為一個潛在的藥物靶點一直是科學界和製藥工業界備受關注和藥物開發的熱點。儘管幾十個靶向FLT3的藥物分子包括大分子藥物進行過或正在進行臨床試驗開發，但至今為止FDA僅批准米哚妥林(Midostaurin)和吉特替尼(Gilteritinib)兩個小分子藥物可應用於復發難治的FLT3-ITD或FLT3-TKD突變表達陽性的AML，而且限定米哚妥林必須與化藥聯用。此外這些傳統小分子抑制劑往往在臨床應用過程中病人快速產生FLT3耐藥突變如N676K、Y842C/H、D835H/Y/V和F691L/I，因此臨床上急需更好的靶向FLT3的新型藥物。
傳統小分子抑制劑藥物一方面需要靶向於具有易於控制活性位點的蛋白質；另一方面還需要高劑量才可達到足夠的IC90濃度，得到顯著治療效果；同時癌細胞可以藉由基因突變引起靶蛋白結構變異或構型改變而降低或失去與藥物的結合力，產生獲得性耐藥。為了避免這些問題，已經嘗試替代治療策略來特異性地敲低靶蛋白，諸如RNAi和CRISPR/Cas9的遺傳技術可以顯著降低蛋白質水平，但與這些方法相關的藥物代謝動力學特性包括代謝穩定性和組織分佈迄今為止限制了它們作為臨床藥物的發展。
泛素，一種小蛋白分子，由76個胺基酸殘基組成，分子量約8.5kDa，具有高度保守的序列並且廣泛存在於真核生物體中。真核生物中編碼泛素的基因以串聯重複的方式排列，其八個不同的胺基酸殘基能夠在靶蛋白上形成複雜的多泛素鏈。泛素化是指泛素分子在一系列特殊的酶作用下，將細胞內的蛋白質分類，從中選出靶蛋白分子，對靶蛋白進行特異性修飾的過程，形成靶蛋白多聚泛素鏈。這些特殊的酶包括泛素活化酶(E1)、泛素結合酶(E2)、泛素連結酶(E3)等。泛素化是一個三酶級聯反應，即，需要有由三個酶催化的一系列反應的發生，整個過程也被稱為泛素化信號通路。泛素化在蛋白質的定位、代謝、功能、調節和降解中起重要作用。蛋白質泛素化是生物體內一種常見的翻譯後修飾，參與細胞週期、增殖、凋亡、分化、轉移等幾乎一切生命活動的調控。泛素化與腫瘤、心血管、自身免疫等疾病的發病密切相關。泛素化成為研究和開發新藥物的新靶點。E3泛素連接酶(在人類中已知有600多種)賦予泛素化底物特異性，由於其對某些蛋白質底物的特異性，其較一般的蛋白酶更具吸引力。E3泛素連接酶的配體的開發已被證明具有挑戰性，部分原因是它們必須破壞蛋白質與蛋白質的相互作用。
蛋白降解靶向嵌合體(PROTAC)技術是近期藥物研發領域的一個新興方向。PROTAC藥物具有同時與靶蛋白質和E3泛素連接酶結合的親和性。E3泛素連接酶藉由結合PROTAC小分子中的選擇性配體部分與靶蛋白質形成複合物後，啟動強大的泛素水解過程，使靶蛋白降解，這樣就可以利用人體本身的蛋白質降解機制將任何靶致病蛋白質清除掉。此外PROTAC小分子藥物在靶蛋白質降解後可反復與其它靶蛋白質結合進行循環使用，意味著其可以在低劑量下起作用。PROTAC藥物不僅能夠作用於傳統小分子藥物可以抑制的靶向蛋白質，還可以抑制和降解傳統小分子藥物無法成藥的靶蛋白包括獲得性耐藥突變株。
本發明人利用PROTAC技術，經過刻苦研究發現了一種新型雜芳環類化合物，其具有選擇性降解和抑制FLT3酪胺酸激酶的雙功能，可以被開發為治療FLT3介導的信號通路異常引起的相關疾病的藥物，特別是治療癌症的藥物。
因此，本發明的目的是提供一種通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽，
Figure 110127360-A0101-12-0004-273
其中，
E選自以下結構：
Figure 110127360-A0101-12-0004-274
L選自以下結構：
Figure 110127360-A0101-12-0004-275
或
或
Figure 110127360-A0101-12-0005-276
其中，
Z1和Z2之一與Y1、Y2、Y3或Y4之一相連，另一個與X1、X2、X3或X4之一相連；
Z3和Z4之一與Y1、Y2、Y3或Y4之一相連，另一個與X1、X2、X3或X4之一相連；
Z5和Z6之一與Y1、Y2、Y3或Y4之一相連，另一個與X1、X2、X3或X4之一相連；
Z1和Z2各自獨立地選自一個鍵、-(CH2)s-、-(CH2)qO-、-O(CH2)q-、-(CH2)qS-、-S(CH2)q-、-(CH2)qN(R3)-、-N(R3)(CH2)q-、-C(O)-、-C(O)NH(CH2)q-、NHC(O)(CH2)q-、-(CH2)qC(O)NH-、-(CH2)qNHC(O)-、-S(O)p(CH2)qNH-、-NH(CH2)qS(O)p-、伸烯基、伸炔基、-O(CH2)qC(O)NH-、-NHC(O)(CH2)qO-或-O(CH2)qS(O)p-；
Z3和Z4各自獨立地選自一個鍵、-(CH2)s-、-(CH2)qO-、-O(CH2)q-、-(CH2)qS-、-S(CH2)q-、-(CH2)qN(R3)-、-N(R3)(CH2)q-、-C(O)-、-C(O)NH(CH2)q-、NHC(O)(CH2)q-、-(CH2)qC(O)NH-、-(CH2)qNHC(O)-、-S(O)p(CH2)qNH-、-NH(CH2)qS(O)p-、伸烯基、伸炔基、-O(CH2)qC(O)NH-、-NHC(O)(CH2)qO-或-O(CH2)qS(O)p-；
Z5和Z6各自獨立地選自一個鍵、-(CH2)s-、-(CH2)qO-、-O(CH2)q-、-(CH2)qS-、-S(CH2)q-、-(CH2)qN(R3)-、-N(R3)(CH2)q-、-C(O)-、-C(O)NH(CH2)q-、NHC(O)(CH2)q-、-(CH2)qC(O)NH-、-(CH2)qNHC(O)-、-S(O)p(CH2)qNH-、-NH(CH2)qS(O)p-、伸烯基、伸炔基、-O(CH2)qC(O)NH-、-NHC(O)(CH2)qO-或-O(CH2)qS(O)p-；
W1、W2、W3、W4、W5、W6、W7、W8和W9各自獨立地選自-CH2-、-O-、-S-、-S(O)p-、-C(O)-、-N(R3)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-O(CH2)qC(O)-、-C(O)(CH2)qO-、伸烯基、伸炔基、-S(O)pNH-和-NHS(O)p-；
G選自單鍵、二價環烷基、二價雜環基、二價芳基和二價雜芳基，該二價環烷基、二價雜環基、二價芳基和二價雜芳基各自獨立地任選進一步被選自羥基、鹵素、烷基、烷氧基、羥基烷基、鹵烷基和鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；
G1、G2、G3各自獨立地選自單鍵、伸烯基、伸炔基、二價環烷基、二價雜環基、二價芳基和二價雜芳基，該二價雜環基、二價芳基和二價雜芳基各自獨立地任選進一步被選自羥基、鹵素、烷基、烷氧基、羥基烷基、鹵烷基和鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；
Y1、Y2、Y3和Y4各自獨立地選自CRb或N；
X1、X2、X3和X4各自獨立地選自CRc或N；
Y和U各自獨立地選自N或者CRa；
當R1為氫時，A選自雜芳基或雜環基，該雜芳基或雜環基任選進一步被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥基、胺基、醯基、酯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯基、酯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代；或者，
當R1不為氫時，A和R1各自獨立地選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該胺基、酯基、醯基、醯胺基、烷基、 烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代；或者
A和R1與其所連接的氮原子一起形成雜環基或雜芳基，該雜環基或雜芳基任選進一步被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥基、胺基、醯基、酯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯基、酯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代；
R2選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該胺基、酯基、醯基、醯胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代；
R3選自氫或烷基；
Ra、Rb和Rc各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該胺基、酯基、醯基、醯胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代；
Rd和Re或者Rd1和Re1或者Rd2和Re2或者Rd3和Re3或者Rd4和Re4各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該胺基、酯基、醯基、醯胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代；或者，
Rd和Re與其相連接的碳原子或者Rd1和Re1與其相連接的碳原子或者Rd2和Re2與其相連接的碳原子或者Rd3和Re3與其相連接的碳原子或者Rd4和Re4與其相連接的碳原子，一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代；Rg、Rf、Rh和Ri各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該胺基、酯基、醯基、醯胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代；
Q選自氫、羥基、烷基、環烷基、或以下結構：
Figure 110127360-A0101-12-0008-277
其中該烷基或環烷基任選進一步被選自鹵素、烷基、羥基、胺基和芳基的一個或多個基團所取代；
R0選自芳基、雜環基、烷基、環烷基和烷氧基，其中該芳基、雜環基、烷基、環烷基和烷氧基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代；
R4、R7、R8和R9各自獨立地選自氫、烷基、環烷基和芳基，其中該烷基、環烷基和芳基任選進一步被選自羥基、巰基、羧基、醯胺基、烷基、烷氧基和烷硫基的一個或多個基團所取代；
R5和R6各自獨立地選自氫、烷基、醯基、酯基和芳基，其中該烷基、醯基、酯基和芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、酯基、醯基、醯胺基、烷基和烷氧基的一個或多個基團所取代；
R5和R6與其連接的氮原子一起形成含氮雜環基，該雜環基任選進一步被選自鹵素、烷基、環烷基、雜環基的一個或多個基團取代；
s為1至12的整數；
p為0、1或2；
q為0至12的整數；
n1、n2、n3、n4和n5各自獨立地為0至15的整數；
m1、m2、m3、m4、m5、m6和m7各自獨立地為0至15的整數；
j1、j2、j3、j4、j5、j6、j7和j8各自獨立地為0至15的整數。
在一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽，其中，
E選自以下結構：
Figure 110127360-A0101-12-0010-283
X1、X2、X3和X4各自獨立地選自CRc或N；
Rc選自氫、鹵素、胺基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基和雜環基，該胺基、烷基、烷氧基、環烷基和雜環基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代；
Q基團如通式(I)中所定義。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽，其中，
E選自以下結構：
Figure 110127360-A0101-12-0010-284
X1、X2、X3和X4各自獨立地選自CRc或N；
Rc選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
較佳地，X1、X2、X3和X4各自獨立地選自CH；
Q選自氫、羥基、C1-C6烷基較佳甲基、
Figure 110127360-A0101-12-0010-282
、
Figure 110127360-A0101-12-0010-278
、
Figure 110127360-A0101-12-0010-279
、
Figure 110127360-A0101-12-0010-280
和
Figure 110127360-A0101-12-0010-281
，該C1-C6烷基 任選進一步被C6-C10芳基較佳苯基取代；
R0選自C6-C10芳基較佳苯基、5-7員雜環基、C1-C10烷基、C3-C7環烷基和C1-C10烷氧基，其中該C6-C10芳基、5-7員雜環基、C1-C10烷基、C3-C7環烷基和C1-C10烷氧基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C3-C7環烷基、5-7員雜環基、C6-C10芳基和5-6員雜芳基的一個或多個基團所取代；
R4、R7、R8和R9各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C7環烷基和C6-C10芳基較佳苯基，其中該C1-C6烷基、C3-C7環烷基和C6-C10芳基任選進一步被選自羥基、巰基、羧基、醯胺基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基的一個或多個基團所取代；
R5和R6各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、-C(O)OR”其中R”為C1-C6烷基和C6-C10芳基較佳苯基，其中該C1-C6烷基和C6-C10芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、酯基、醯基、醯胺基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的一個或多個基團所取代；或者
R5和R6與其連接的氮原子一起形成含氮雜環基，較佳5-7員含氮雜環基，該雜環基任選進一步被選自鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、5-7員雜環基的一個或多個基團取代。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽，其中，
L選自以下結構：
Figure 110127360-A0101-12-0011-285
Z1與Y1、Y2、Y3或Y4基團相連，且只與其中一個相連；
Z2與X1、X2、X3或X4基團相連，且只與其中一個相連；
Z1和Z2各自獨立地選自一個鍵、-(CH2)s-、-(CH2)qO-、-O(CH2)q-、-(CH2)qS-、-S(CH2)q-、-(CH2)qN(R3)-、-N(R3)(CH2)q-、-C(O)-、-C(O)NH(CH2)q-、NHC(O)(CH2)q-、-(CH2)qC(O)NH-、-(CH2)qNHC(O)-、-S(O)p(CH2)qNH-、-NH(CH2)qS(O)p-、伸烯基、伸炔基、-O(CH2)qC(O)NH-、-NHC(O)(CH2)qO-或-O(CH2)qS(O)p-；
W1、W2和W3各自獨立地選自-CH2-、-O-、-S-、-S(O)p-、-C(O)-、-NR3-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-O(CH2)qC(O)-、-C(O)(CH2)qO-、伸烯基、伸炔基、-S(O)pNH-和-NHS(O)p-；
R3選自氫或烷基；
Rd和Re各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該胺基、酯基、醯基、醯胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代；
或者Rd和Re與其相連接的碳原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代；
Rd1和Re1各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該胺基、酯基、醯基、醯胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰 基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代；
或者Rd1和Re1與其相連接的碳原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代；
Rg、Rf、Rh和Ri各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該胺基、酯基、醯基、醯胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代；
s為1至12的整數；
p為0、1或2；
q為0至12的整數；
n1、n2、n3、n4和n5各自獨立地為0至15的整數，較佳0至6的整數。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽，其中，
L選自以下結構：
Figure 110127360-A0101-12-0013-286
Z1與Y1、Y2、Y3或Y4基團相連，且只與其中一個相連；
Z2與X1、X2、X3或X4基團相連，且只與其中一個相連；
Z1選自一個鍵、-(CH2)s-、-(CH2)qO-、-O(CH2)q-、-(CH2)qS-、-S(CH2)q-、-(CH2)qN(R3)-、-N(R3)(CH2)q-、-C(O)-、-C(O)NH(CH2)q-、NHC(O)(CH2)q-、-(CH2)qC(O)NH-、-(CH2)qNHC(O)-、-S(O)p(CH2)qNH-、-NH(CH2)qS(O)p-、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、-O(CH2)qC(O)NH-、-NHC(O)(CH2)qO-或-O(CH2)qS(O)p-；較佳一個鍵或-O(CH2)C(O)NH-；
Z2選自一個鍵、-(CH2)s-、-(CH2)qO-、-O(CH2)q-、-(CH2)qS-、-S(CH2)q-、-(CH2)qN(R3)-、-N(R3)(CH2)q-、-C(O)-、-C(O)NH(CH2)q-、NHC(O)(CH2)q-、-(CH2)qC(O)NH-、-(CH2)qNHC(O)-、-S(O)p(CH2)qNH-、-NH(CH2)qS(O)p-、C2-C6伸C2-C6炔基、-O(CH2)qC(O)NH-、-NHC(O)(CH2)qO-或-O(CH2)qS(O)p-；較佳一個鍵、-N(R3)-、伸乙烯基、伸乙炔基、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-O(CH2)C(O)NH-、-(CH2)NHC(O)-；
W1、W2和W3各自獨立地選自-CH2-、-O-、-S-、-S(O)p-、-C(O)-、-NR3-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-O(CH2)qC(O)-、-C(O)(CH2)qO-、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、-S(O)pNH-和-NHS(O)p-；較佳-CH2-、-O-、-S-；
R3選自氫或C1-C6烷基；
Rd和Re各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
或者Rd和Re與其相連接的碳原子一起形成C3-C6環烷基或5-7員雜環基；
較佳地Rd和Re各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
Rd1和Re1各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
或者Rd1和Re1與其相連接的碳原子一起形成C3-C6環烷基或5-7員雜環基；
較佳地Rd1和Re1各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
Rg、Rf、Rh和Ri各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；較佳氫、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
s為1至12的整數；
p為0、1或2；
q為0至12的整數；
n1、n2、n3、n4和n5各自獨立地為0至15的整數，較佳0至10的整數，更佳0至6的整數。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽，其中，
L選自以下結構：
Figure 110127360-A0101-12-0015-287
其中，
Z3與Y1、Y2、Y3或Y4基團相連，且只與其中一個相連；
Z4與X1、X2、X3或X4基團相連，且只與其中一個相連；
Z3和Z4各自獨立地選自一個鍵、-(CH2)s-、-(CH2)qO-、-O(CH2)q-、-(CH2)qS-、-S(CH2)q-、-(CH2)qN(R3)-、-N(R3)(CH2)q-、-C(O)-、-C(O)NH(CH2)q-、NHC(O)(CH2)q-、-(CH2)qC(O)NH-、-(CH2)qNHC(O)-、-S(O)p(CH2)qNH-、-NH(CH2)qS(O)p-、伸烯基、伸炔基、-O(CH2)qC(O)NH-、-NHC(O)(CH2)qO-或-O(CH2)qS(O)p-；
W4、W5和W6各自獨立地選自-CH2-、-O-、-S-、-S(O)p-、-C(O)-、-NR3-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-O(CH2)qC(O)-、-C(O)(CH2)qO-、伸烯基、伸炔基、-S(O)pNH-和-NHS(O)p-；
G選自二價環烷基、二價雜環基、二價芳基和二價雜芳基，該二價環烷基、二價雜環基、二價芳基和二價雜芳基各自獨立地任選進一步被選自羥基、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基和鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；
R3選自氫或烷基；
Rd和Re各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該胺基、酯基、醯基、醯胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代；
或者Rd和Re與其相連接的碳原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代；
Rd1和Re1各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、 雜環基、芳基和雜芳基，該胺基、酯基、醯基、醯胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代；
或者Rd1和Re1與其相連接的碳原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代；
Rd2和Re2各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該胺基、酯基、醯基、醯胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代；
或者Rd2和Re2與其相連接的碳原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代；
Rd3和Re3各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該胺基、酯基、醯基、醯胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代；
或者Rd3和Re3與其相連接的碳原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代；
Rh和Ri各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該胺基、酯基、醯基、醯胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代；
s為1至12的整數；
p為0、1或2；
q為0至12的整數；
m1、m2、m3和m4各自獨立地為0至15的整數，較佳0至6的整數。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽，其中，
L選自以下結構：
Figure 110127360-A0101-12-0018-288
其中，
Z3與Y1、Y2、Y3或Y4基團相連，且只與其中一個相連；
Z4與X1、X2、X3或X4基團相連，且只與其中一個相連；
Z3選自一個鍵、-(CH2)s-、-(CH2)qO-、-O(CH2)q-、-(CH2)qS-、-S(CH2)q-、-(CH2)qN(R3)-、-N(R3)(CH2)q-、-C(O)-、-C(O)NH(CH2)q-、NHC(O)(CH2)q-、-(CH2)qC(O)NH-、-(CH2)qNHC(O)-、-S(O)p(CH2)qNH-、-NH(CH2)qS(O)p-、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、-O(CH2)qC(O)NH-、-NHC(O)(CH2)qO-或-O(CH2)qS(O)p-；較佳一個鍵；
Z4選自一個鍵、-(CH2)s-、-(CH2)qO-、-O(CH2)q-、-(CH2)qS-、-S(CH2)q-、-(CH2)qN(R3)-、-N(R3)(CH2)q-、-C(O)-、-C(O)NH(CH2)q-、-NHC(O)(CH2)q-、-(CH2)qC(O)NH-、-(CH2)qNHC(O)-、-S(O)p(CH2)qNH-、-NH(CH2)qS(O)p-、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、-O(CH2)qC(O)NH-、-NHC(O)(CH2)qO-或-O(CH2)qS(O)p-；較佳一個鍵、-NH-、-NHC(O)-；
W4、W5和W6各自獨立地選自-CH2-、-O-、-S-、-S(O)p-、-C(O)-、-NR3-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-O(CH2)qC(O)-、-C(O)(CH2)qO-、伸烯基、伸炔基、-S(O)pNH-和-NHS(O)p-；較佳-CH2-、-O-、-S-；
G選自C3-C6二價環烷基、5至6員二價雜環基、C6-C10二價芳基和5-6員二價雜芳基，該二價環烷基、二價雜環基、二價芳基和二價雜芳基各自獨立地任選進一步被選自羥基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基和C1-C6鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；較佳5至6員二價雜環基、二價苯基、5至6員二價雜芳基；
R3選自氫或C1-C6烷基；
Rd和Re各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
或者Rd和Re與其相連接的碳原子一起形成C3-C6環烷基或5-7員雜環基；
較佳地Rd和Re各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
Rd1和Re1各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
或者Rd1和Re1與其相連接的碳原子一起形成C3-C6環烷基或5-7員雜環基；
較佳地Rd1和Re1各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
Rd2和Re2各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
或者Rd2和Re2與其相連接的碳原子一起形成C3-C6環烷基或5-7員雜環基；
較佳地Rd2和Re2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
Rd3和Re3各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
或者Rd3和Re3與其相連接的碳原子一起形成C3-C6環烷基或5-7員雜環基；
較佳地Rd3和Re3各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
Rh和Ri各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、 C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；較佳氫、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
s為1至12的整數；
p為0、1或2；
q為0至12的整數；
m1、m2、m3和m4各自獨立地為0至15的整數，較佳0至10的整數，更佳0至6的整數。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽，其中，
L選自以下結構：
Figure 110127360-A0101-12-0021-289
其中，
Z5與Y1、Y2、Y3或Y4基團相連，且只與其中一個相連；
Z6與X1、X2、X3或X4基團相連，且只與其中一個相連；
Z5和Z6各自獨立地選自一個鍵、-(CH2)s-、-(CH2)qO-、-O(CH2)q-、-(CH2)qS-、-S(CH2)q-、-(CH2)qN(R3)-、-N(R3)(CH2)q-、-C(O)-、-C(O)NH(CH2)q-、NHC(O)(CH2)q-、-(CH2)qC(O)NH-、-(CH2)qNHC(O)-、-S(O)p(CH2)qNH-、-NH(CH2)qS(O)p-、伸烯基、伸炔基、-O(CH2)qC(O)NH-、-NHC(O)(CH2)qO-或-O(CH2)qS(O)p-；
W7、W8和W9各自獨立地選自各自獨立地選自-CH2-、-O-、-S-、-S(O)p-、-C(O)-、-NR3-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-O(CH2)qC(O)-、-C(O)(CH2)qO-、伸烯基、伸炔基、-S(O)pNH-和-NHS(O)p-；
G1、G2、G3各自獨立地選自單鍵、伸烯基、伸炔基、二價環烷基、二價雜環基、二價芳基和二價雜芳基，該二價雜環基、二價芳基和二價雜芳基各自獨立地任選進一步被選自羥基、鹵素、烷基、烷氧基、羥基烷基、鹵烷基和鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；
Rd和Re各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該胺基、酯基、醯基、醯胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代；或者Rd和Re與其相連接的碳原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代；
Rd1和Re1各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該胺基、酯基、醯基、醯胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代；
或者Rd1和Re1與其相連接的碳原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代；
Rd2和Re2各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該胺基、酯基、醯基、醯胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代；
或者Rd2和Re2與其相連接的碳原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代；
Rd3和Re3各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該胺基、酯基、醯基、醯胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代；
或者Rd3和Re3與其相連接的碳原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代；
Rd4和Re4各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該胺基、酯基、醯基、醯胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰 基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代；
或者Rd4和Re4與其相連接的碳原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代；
s為1至12的整數；
p為0、1或2；
q為0至12的整數；
j1、j2、j3、j4、j5、j6、j7和j8各自獨立地為0至15的整數，較佳0至6的整數。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽，其中，
L選自以下結構：
Figure 110127360-A0101-12-0024-290
其中，
Z5與Y1、Y2、Y3或Y4基團相連，且只與其中一個相連；
Z6與X1、X2、X3或X4基團相連，且只與其中一個相連；
Z5選自一個鍵、-(CH2)s-、-(CH2)qO-、-O(CH2)q-、-(CH2)qS-、-S(CH2)q-、-(CH2)qN(R3)-、-N(R3)(CH2)q-、-C(O)-、-C(O)NH(CH2)q-、NHC(O)(CH2)q-、-(CH2)qC(O)NH-、-(CH2)qNHC(O)-、-S(O)p(CH2)qNH-、-NH(CH2)qS(O)p-、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、-O(CH2)qC(O)NH-、-NHC(O)(CH2)qO-或-O(CH2)qS(O)p-；較佳一個鍵；
Z6選自一個鍵、-(CH2)s-、-(CH2)qO-、-O(CH2)q-、-(CH2)qS-、-S(CH2)q-、-(CH2)qN(R3)-、-N(R3)(CH2)q-、-C(O)-、-C(O)NH(CH2)q-、NHC(O)(CH2)q-、-(CH2)qC(O)NH-、-(CH2)qNHC(O)-、-S(O)p(CH2)qNH-、-NH(CH2)qS(O)p-、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、-O(CH2)qC(O)NH-、-NHC(O)(CH2)qO-或-O(CH2)qS(O)p-；較佳自-NH-、-(CH2)NHC(O)-；
W7、W8和W9各自獨立地選自-CH2-、-O-、-S-、-S(O)p-、-C(O)-、-NR3-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-O(CH2)qC(O)-、-C(O)(CH2)qO-、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、-S(O)pNH-和-NHS(O)p-；較佳-CH2-、-O-、-S-；
G1、G2、G3各自獨立地選自單鍵、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、C3-C6二價環烷基、5-6員二價雜環基、C6-C10二價芳基和5-6員二價雜芳基，該二價雜環基、二價芳基和二價雜芳基各自獨立地任選進一步被選自羥基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6鹵烷基和C1-C6鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；較佳伸乙烯基、伸乙炔基、5-6員二價雜環基、二價苯基、5-6員二價雜芳基；
Rd和Re各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；較佳氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
Rd1和Re1各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
或者Rd1和Re1與其相連接的碳原子一起形成C3-C6環烷基或5-7員雜環基；
較佳地Rd1和Re1各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
Rd2和Re2各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
或者Rd2和Re2與其相連接的碳原子一起形成C3-C6環烷基或5-7員雜環基；
較佳地Rd2和Re2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
Rd3和Re3各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
或者Rd3和Re3與其相連接的碳原子一起形成C3-C6環烷基或5-7員雜環基；
較佳地Rd3和Re3各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
Rd4和Re4各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
或者Rd4和Re4與其相連接的碳原子一起形成C3-C6環烷基或5-7員雜環基；
較佳地Rd4和Re4各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
s為1至12的整數；
p為0、1或2；
q為0至12的整數；
j1、j2、j3、j4、j5、j6、j7和j8各自獨立地為0至15的整數，較佳0至10的整數，更佳0至6的整數。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽，其中，
L選自以下結構：
Figure 110127360-A0101-12-0027-291
n5選自0至15的整數，較佳0至6的整數。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽，其中，
L選自以下結構：
Figure 110127360-A0101-12-0028-292
n1、n2、n3和n4各自獨立地為0至15的整數，較佳0至6的整數。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽，其中，
L選自以下結構：
Figure 110127360-A0101-12-0028-293
R3選自氫或烷基；
n1、n3和n4各自獨立地為0至15的整數，較佳0至6的整數。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽，其中，
L選自以下結構：
Figure 110127360-A0101-12-0029-294
其中，
Z3與Y1、Y2、Y3或Y4基團相連，且只與其中一個相連；
Z4與X1、X2、X3或X4基團相連，且只與其中一個相連；
Z3和Z4各自獨立地選自-O-、-S-、-N(R3)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-S(O)pNH-、-NHS(O)p-、C1-C4伸烯基、C1-C4伸炔基、-OCH2C(O)NH-和-NHC(O)CH2O-；
W4和W6各自獨立地選自-O-、-S-、-N(R3)-、C(O)NH-、-NHC(O)-、-S(O)pNH-和-NHS(O)p-；
W5選自-CH2-、-O-、-S-、-S(O)p-、-C(O)-、-N(R3)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-O(CH2)qC(O)-、-C(O)(CH2)qO-、C1-C4伸烯基、C1-C4伸炔基、-S(O)pNH-和-NHS(O)p-；
G選自以下基團：
Figure 110127360-A0101-12-0029-295
G任選進一步被選自羥基、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基和鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；
R3選自氫或烷基；
m1、m2、m3、m4、m5、m6和m7各自獨立地為0至15的整數，較佳0至6的整數。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽，其中，
Y和U各自獨立地選自CRa；
Ra選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、和C3-C7環烷基；較佳氫和鹵素。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽，其中，
Y1、Y2、Y3和Y4各自獨立地選自CRb；
Rb選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、烷基、烷氧基、環烷基和雜環基，該胺基、烷基、烷氧基、環烷基或雜環基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代；較佳Rb選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基和C3-C7環烷基；更佳氫和鹵素。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽，其中，
R1為氫，且A選自5至7員雜芳基，該5至7員雜芳基任選進一步被選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷氧基、羥基、胺基、醯基、酯基、C3-C6環烷基、5-6員雜環基、C6-C10芳基和5-6員雜芳基的一個或多個基團所取代。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽，其中，
R1為氫，且A選自以下結構：
Figure 110127360-A0101-12-0031-296
R選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷氧基、羥基、胺基、醯基、酯基、C3-C6環烷基、5-6員雜環基、C6-C10芳基和5-6員雜芳基；較佳氫、C1-C6烷基。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽，其中，
R1為酯基，特別是-C(O)OR’，其中R’選自C1-C6烷基或C3-C7環烷基；並且A選自以下結構：
Figure 110127360-A0101-12-0032-297
R選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷氧基、羥基、胺基、醯基、酯基、C3-C6環烷基、5-6員雜環基、C6-C10芳基和5-6員雜芳基；較佳氫、C1-C6烷基；
較佳地，A選自吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡咯基；其任選進一步被選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷氧基、羥基、胺基、醯基、酯基、C3-C6環烷基、5-6員雜環基、C6-C10芳基和5-6員雜芳基的基團所取代；較佳被C1-C6烷基所取代。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽，其中，
當R1不為氫時，A和R1與其所連接的氮原子一起形成5至7員雜芳基，該5至7員雜芳基任選進一步被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥基、胺基、醯基、酯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯基、酯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、 酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽，其中，
當R1不為氫時，A和R1與其所連接的氮原子一起形成5至7員雜芳基，該雜芳基選自吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡咯基；該5至7員雜芳基任選進一步被選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷氧基、羥基、胺基、醯基、酯基、C3-C6環烷基、5-6員雜環基、C6-C10芳基和5-6員雜芳基的一個或多個基團所取代。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽，其中，R2選自氫、鹵素、羥基、硝基、胺基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C3-C7環烷基；較佳氫和鹵素。
在本發明較佳的L可以選自以下結構；
Figure 110127360-A0101-12-0033-298
Figure 110127360-A0101-12-0034-299
Figure 110127360-A0101-12-0035-300
Figure 110127360-A0101-12-0036-301
Figure 110127360-A0101-12-0037-302
R3選自氫或C1-C6烷基；
Rd、Re、Rd1、Re1、Rd2、Re2、Rd3、Re3如通式(I)所定義，較佳Rd、Re、Rd1、Re1、Rd2、Re3、Rd3、Re3各自獨立地選自C1-C6烷基或鹵素；s為1至12的整數；
q為0至12的整數；
n1、n2、n3、n4和n5各自獨立地為0至15的整數，較佳0至10的整數，更佳0至6的整數；
m1、m2、m3、m4、m5、m6和m7各自獨立地為0至15的整數，較佳0至10的整數，更佳0至6的整數；
j1、j2、j3、j4、j5、j6、j7和j8各自獨立地為0至15的整數，較佳0至10的整數，更佳0至6的整數。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽，其中，
L選自以下結構：
Figure 110127360-A0101-12-0038-303
R3選自氫或C1-C6烷基；
Rd5和Re5各自獨立地選自氫、鹵素和C1-C6烷基；
x1為0至5的整數；較佳1至5的整數；
x2為0至10的整數，較佳0至6的整數；
x3為1至10的整數，較佳1至6的整數；
x4為1至4的整數。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物為一種前藥化合物，該前藥指經過生物體內轉化後才呈現藥理作用的化合物，因此，在根據本發明所述的通式(I)所示的化合物中，
O選自羥基、C1-C6烷基較佳甲基、
Figure 110127360-A0101-12-0039-304
、
Figure 110127360-A0101-12-0039-305
、
Figure 110127360-A0101-12-0039-306
、
Figure 110127360-A0101-12-0039-307
和
Figure 110127360-A0101-12-0039-308
，該C1-C6烷 基任選進一步被C6-C10芳基較佳苯基取代；
R0選自C6-C10芳基較佳苯基、5-7員雜環基、C1-C10烷基、C3-C7環烷基和C1-C10烷氧基，其中該C6-C10芳基、5-7員雜環基、C1-C10烷基、C3-C7環烷基和C1-C10烷氧基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C3-C7環烷基、5-7員雜環基、C6-C10芳基和5-6員雜芳基的一個或多個基團所取代；
R4、R7、R8和R9各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C7環烷基和C6-C10芳基較佳苯基，其中該C1-C6烷基、C3-C7環烷基和C6-C10芳基任選進一步被選自羥基、巰基、羧基、醯胺基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基的一個或多個基團所取代；
R5和R6各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、-C(O)OR其中R為C1-C6烷基和C6-C10芳基較佳苯基，其中該C1-C6烷基和C6-C10芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、酯基、醯基、醯胺基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的一個或多個基團所取代；或者
R5和R6與其連接的氮原子一起形成含氮雜環基，較佳5-7員含氮雜環基，該雜環基任選進一步被選自鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、5-7員雜環基的一個或多個基團取代。
本發明典型的化合物包括但不限於以下化合物：
Figure 110127360-A0101-12-0040-309
Figure 110127360-A0101-12-0041-310
Figure 110127360-A0101-12-0042-311
Figure 110127360-A0101-12-0043-312
Figure 110127360-A0101-12-0044-313
Figure 110127360-A0101-12-0045-314
Figure 110127360-A0101-12-0046-315
Figure 110127360-A0101-12-0047-316
Figure 110127360-A0101-12-0048-317
Figure 110127360-A0101-12-0049-318
Figure 110127360-A0101-12-0050-319
Figure 110127360-A0101-12-0051-320
Figure 110127360-A0101-12-0052-321
Figure 110127360-A0101-12-0053-322
Figure 110127360-A0101-12-0054-323
Figure 110127360-A0101-12-0055-324
Figure 110127360-A0101-12-0056-325
Figure 110127360-A0101-12-0057-326
Figure 110127360-A0101-12-0058-327
Figure 110127360-A0101-12-0059-328
Figure 110127360-A0101-12-0060-329
Figure 110127360-A0101-12-0061-330
Figure 110127360-A0101-12-0062-331
Figure 110127360-A0101-12-0063-332
Figure 110127360-A0101-12-0064-333
Figure 110127360-A0101-12-0065-334
Figure 110127360-A0101-12-0066-335
Figure 110127360-A0101-12-0067-336
Figure 110127360-A0101-12-0068-337
或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽。
本發明進一步涉及一種根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽的製備方法，其包括以下步驟：
Figure 110127360-A0101-12-0068-338
化合物M4和化合物M5藉由親核取代反應、偶聯反應、縮合反應、Suzuki反應、Buchwald反應或Mitsunobu反應等得到通式(I)的化合物；
J1和J2各自獨立地選自鹵素、羥基、胺基、炔基和羧基；
Y、U、Y1、Y2、Y3、Y4、A、E、L、R1、R2如通式(I)中所定義。
本發明進一步涉及一種醫藥組成物，其含有治療有效量的根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體。
本發明進一步涉及根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽或者包含其的醫藥組成物在製備雙功能FLT3酪胺酸激酶降解劑和抑制劑中的用途。
本發明進一步涉及根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽或者包含其的醫藥組成物在製備用於預防和/或治療哺乳動物包括人類中FLT3介導的信號通路異常引起的相關疾病特別是癌症的藥物中的用途，該癌症較佳為FLT3酪胺酸激酶表達異常(過表達、點突變、插入或缺失突變、融合蛋白等)或FLT3介導的信號通路異常的非實體瘤如白血病和實體瘤如皮膚癌、黑色素瘤、肺癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌或結腸癌等。
在一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的用途，其中根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽或者包含其的醫藥組成物可以與另外一種或多種藥物如癌症治療藥物或者治療方法如癌症治療方法同時、分別或相繼組合使用。
本發明進一步涉及一種根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽或者包含其的醫藥組成物，其用作雙功能FLT3酪胺酸激酶降解劑和抑制劑的用途。
本發明進一步涉及一種根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽或者包含其的醫藥組成物，其用作藥物，該藥物較佳用於預防和/或治療哺乳動物包括人類中FLT3介導的信號通路異常引起的相關疾病特別是癌症，該癌症較佳為FLT3酪胺酸激酶表達異常(過表達、點突變、插入或缺失突變、融合蛋白等)或FLT3介導的信號通路異常的非實體瘤如白血病和實體瘤如皮膚癌、黑色素瘤、肺癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌或結腸癌等。
本發明進一步涉及一種根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽或者包含其的醫藥組成物，其用作與另外一種或多種藥物如癌症治療藥物或者治療方法如癌症治療方法同時、分別或相繼組合使用。
本發明還涉及一種降解和抑制FLT3酪胺酸激酶的方法，其包括向有需要的受試者施用有效量的根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽或者包含其的醫藥組成物。
本發明還涉及一種用於預防和/或治療哺乳動物包括人類中FLT3介導的信號通路異常引起的相關疾病特別是癌症的方法，其包括向有需要的受試者施用有效量的根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽或者包含其的醫藥組成物；其中，該癌症較佳為FLT3酪胺酸激酶表達異常(過表達、點突變、插入或缺失突變、融合蛋白等)或FLT3介導的信號 通路異常的非實體瘤如白血病和實體瘤如皮膚癌、黑色素瘤、肺癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、骨髓瘤、肝癌或結腸癌等。
在一個較佳的實施方案中，在上述方法中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽或者包含其的醫藥組成物可以與另外一種或多種藥物如癌症治療藥物或者治療方法如癌症治療方法同時、分別或相繼組合使用。
除非另有規定，本文使用的所有技術和科學術語具有與所屬技術領域具有通常知識者的通常理解相同含義。所有專利、申請、公開的申請和其他出版物均以全部內容併入作為參考。倘若對於本文使用的術語有多個定義，除非另有說明，以本節中的為准。如果任何給定取代基的數量沒有規定，則可以存在一個或多個取代基。例如“鹵烷基”可以含有一個或多個相同或不同的鹵素。在本文的描述中，如果化學結構和化學名稱彼此矛盾時，則是以其化學結構為准。當在本文使用時，對於任何保護基團、胺基酸和其他化合物的縮寫，除非另有說明，以其常用的公認縮寫表示，或根據IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature表示(參見Biochem.1972,77：942-944)。
除非有相反陳述，否則下列用在說明書和申請專利範圍中的術語具有下述含義。
術語“烷基”指包括1至20個碳原子的飽和直鏈或支鏈脂族烴基團，較佳包含1至18個碳原子，更佳包含1至10個碳原子，更佳包含1至6個碳原子，甚至更佳包含1至4個碳原子。烷基的非限定性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、 新戊基、己基、異己基、正庚基、異庚基、正辛基、異辛基、正壬基、正癸基等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基或羧酸酯基。
術語“伸烷基”指包括1至20個碳原子的飽和直鏈或支鏈脂肪族烴基團，其具有2個從母體烷的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，較佳含有1至12個碳原子，更佳含有1至6個碳原子。伸烷基的非限制性實例包括但不限於亞甲基(-CH2-)、1,1-伸乙基(-CH(CH3)-)、1,2-伸乙基(-CH2CH2)-、1,1-伸丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-伸丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-伸丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)和1,5-伸丁基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等。
術語“烯基”指由碳和氫原子組成的含有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基團，並藉由單鍵或雙鍵與分子的其餘部分連接，較佳具有2至10個碳原子，更佳具有2至6個碳原子，甚至更佳具有2至4個碳原子。烯基的非限定性實例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基或羧酸酯基。
“伸烯基”指包括1至20個碳原子的含有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基團，其具有2個從母體烯的相同碳原子或兩個不同的碳原子上 除去兩個氫原子所衍生的殘基，較佳含有1至12個碳原子，更佳含有1至6個碳原子。伸烯基的非限制性實例包括但不限於1,2-伸乙烯基(-CH=CH-)、1,1-伸丙烯基(-CH(CH=CH2)-)、1,2-伸丙烯基(-CH=C(CH3)-)、1,3-伸丙烯基(-CH=CH-CH2-)、1,4-伸丁基(-CH=CHCH2CH2-)和1,5-伸丁基(-CH=CHCH2CH2CH2-)等。
術語“炔基”指由碳原子和氫原子組成的含有至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴基團，並藉由單鍵或三鍵與分子的其餘部分連接，較佳具有2至10個碳原子，更佳具有2至6個碳原子，甚至更佳具有2至4個碳原子。炔基的非限定性實例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基或羧酸酯基。
“伸炔基”指包括1至20個碳原子的含有至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴基團，其具有2個從母體炔的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，較佳含有1至12個碳原子，更佳含有1至6個碳原子。伸炔基的非限制性實例包括但不限於1,2-伸乙炔基(-CH≡CH-)、1,1-伸丙炔基(-CH(C≡CH)-)、1,3-伸丙烯基(-C≡C-CH2-)、1,4-伸丁基(-C≡CCH2CH2-)和1,5-伸丁基(-C≡CCH2CH2CH2-)等。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴基團，其包括3至20個碳原子，較佳包括3至12個碳原子，更佳包含3至10個碳原子，最佳包含3至7個碳原子。單環環烷基的非限定性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等。多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。環烷基可以是任選取代的或 未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基或羧酸酯基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
Figure 110127360-A0101-12-0074-340
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
Figure 110127360-A0101-12-0074-339
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的 數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更加為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
Figure 110127360-A0101-12-0075-341
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。
二價環烷基是指如上定義的環烷基，其具有2個從母環上的相同原子或兩個不同的原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基和環烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基、或羧酸酯基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴基團，其包括3至20個環原子，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是0至2的整數)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。雜環基環較佳包含3至12個環原子，其中1至4個是雜原子；更佳包含3至8個環原子，其中1至3個是雜原子；最佳包含5至7個環原子，其中1至2或1至3個是雜原子。單環雜環基的非限定性實例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環庚烷基等。 多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。雜環基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基或羧酸酯基。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
Figure 110127360-A0101-12-0076-342
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
Figure 110127360-A0101-12-0076-343
Figure 110127360-A0101-12-0077-346
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
Figure 110127360-A0101-12-0077-347
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 110127360-A0101-12-0077-344
和
Figure 110127360-A0101-12-0077-345
等。
二價雜環基是指如上定義的雜環基，其具有2個從母環上的相同原子或兩個不同的原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為5至10員，更佳5至7員，甚至更佳苯基和萘基，最佳苯基。芳基可以是完全芳香族的基團，例如苯基、萘基、蒽基、菲基等。芳基也可以含有芳香環與非芳香環的組合，例如，茚、芴和苊等。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，非限定性實例包含：
Figure 110127360-A0101-12-0077-348
芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基或羧酸酯基。
二價芳基是指如上定義的芳基，其具有2個從母環上的相同原子或兩個不同的原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，更佳5至7員，甚至更佳為5員或6員，例如噻二唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 110127360-A0101-12-0078-349
雜芳基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基或羧酸酯基。
二價雜芳基是指如上定義的雜芳基，其具有2個從母環上的相同原子或兩個不同的原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基。
術語“鹵烷基”指其中一個或多個氫原子被鹵素取代的烷基，其中烷基的定義如上所述。非限定性實例包括氯甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟乙基、 2,2-二氟乙基、2-氟丙基、2-氟丙-2-基、2,2,2-三氟乙基、1,1-二氟乙基、1,3-二氟-2-甲基丙基、2,2-二氟環丙基、(三氟甲基)環丙基、4,4-二氟環己基和2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基。
術語“鹵烷氧基”指其中一個或多個氫原子被鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基的定義如上所述。
術語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
術語“胺基”指-NH2。
術語“硝基”指-NO2。
術語“氰基”指-CN。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“巰基”指-SH基團。
術語“羥烷基”或“羥基烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基的定義如上所述。
術語“羥烷氧基”或“羥基烷氧基”指被羥基取代的烷氧基，其中烷氧基的定義如上所述。
術語“側氧基”指=O基團。
術語“羧基”至-COOH基團。
術語“醯基”指-C(O)R”，其中R”指烷基、環烷基、烯基、炔基，其中烷基、環烷基、烯基、炔基的定義如上所述。非限定性實例包括乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、己醯基、乙烯醯基、丙烯醯基。
術語“醯胺基”指-NHC(O)R”或-C(O)NH2，其中R”指烷基、烯基、炔基，其中烷基、烯基、炔基的定義如上所述。非限定性實例包括甲醯胺基、乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基、戊醯胺基、己醯胺基、乙烯醯胺基、丙烯醯胺基。
術語“酯基”指-C(O)OR”，其中R”指烷基或環烷基，其中烷基、環烷基的定義如上所述。非限定性實例包括乙酯基、丙酯基、丁酯基、戊酯基、環丙酯基、環丁酯基、環戊酯基、環己酯基。
“任選”或“任選地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文該化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
“聯合用藥”是指為了達到治療目的而採用的兩種或兩種以上藥物同時、順序或相繼應用。
本發明化合物的合成方法
本發明通式(I)所示的化合物的製備方法。
為了完成本發明化合物的目的，本發明主要採用如下合成路線與技術方案。
Figure 110127360-A0101-12-0081-350
步驟1：在適當的溶劑中，在鹼的存在下，化合物M1與氯甲酸苯酯藉由親核取代反應，得到化合物M2；其中，該溶劑較佳四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、甲苯、N-甲基吡咯烷酮；該鹼較佳三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、DMAP和吡啶；
步驟2：在適當溶劑中，化合物M2在鹼的作用下生成異氰酸酯中間態，再與化合物M3藉由成脲反應，得到化合物M4；其中，該溶劑較佳四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、甲苯、N-甲基吡咯烷酮；該鹼較佳三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、DMAP和吡啶；
步驟3：化合物M4和化合物M5藉由親核取代反應、偶聯反應、縮合反應、Suzuki反應、Buchwald反應或Mitsunobu反應等反應得到通式(I)的化合物；
J1和J2各自獨立地選自鹵素、羥基、胺基、炔基和羧基；Y、U、Y1、Y2、Y3、Y4、A、E、L、R1、R2如通式(I)中所定義。
本發明通式(I)所示的化合物在藥學上可接受的鹽，可以為酸加成鹽或鹼加成鹽。酸可以為無機酸，包括但不限於：鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸；或可以為有機酸，包括但不限於：檸檬酸、馬來酸、草酸，甲酸、乙酸、丙酸、戊酸、乙醇酸、苯甲酸、富馬酸、三氟乙酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、谷胺酸、 天門冬胺酸、水楊酸、丙酮酸、甲磺酸、苯磺酸、對苯磺酸。鹼可以為無機鹼，包括但不限於：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣；或可以為有機鹼，包括但不限於：氫氧化銨、三乙胺、N,N-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、胺、二乙醇胺和其他羥基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普魯卡因、N-苄基苯乙胺、精胺酸或賴胺酸；或可以為鹼金屬鹽，包括但不限於：鋰、鉀和鈉鹽；或可以為鹼土金屬鹽，包括但不限於：鋇、鈣和鎂鹽；或可以為過渡金屬鹽，包括但不限於鋅鹽；或其他金屬鹽，包括但不限於：磷酸氫鈉和磷酸氫二鈉。
本發明另一方面將通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽製備成臨床上可使用的藥用組成物。根據臨床適應症，給藥途徑與方式，其藥用製劑包括但不限於口服製劑如片劑、凝膠劑、軟/硬膠囊、乳劑、分散性粉劑、顆粒劑、水/油懸乳劑；注射劑包括靜脈注射劑、肌肉注射劑、腹腔注射劑、直腸給藥栓劑、顱內注射劑，這些劑型可為水溶液也可為油類溶液；局部製劑包括霜劑、軟膏劑、凝膠劑、水/油溶液以及包合物製劑；吸入劑型包括細粉、液體氣溶膠以及適合於體內植入的各種劑型。
本發明的醫藥組成物可以根據需要加入藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。這些載體、稀釋劑或賦形劑應符合藥物製劑製備工藝規則，與活性成分相兼容。固體口服製劑的載體包括但不限於甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、纖維素、葡萄糖、蔗糖、環糊精以及促進腸吸收分子載體維生素E-PEG1000。口服製劑可加入適當的著色劑、甜味劑、矯味劑及防腐劑。注射劑的載體包括但不限於環糊精、聚乙二醇、丙三醇和藥用植物油。
如所屬技術領域具有通常知識者所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、 排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、本發明化合物的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
本發明通式(I)所示的化合物或藥學上可接受的鹽，在上述癌症治療中，可單獨使用，或與臨床上常規使用的放射療法、化學療法、免疫療法、腫瘤疫苗、融瘤病毒、RNAi、癌症輔助治療以及骨髓移植和幹細胞移植的一個或多個方法聯合治療，其中包括但不限於以下抗腫瘤類藥物和治療方法：
1)烷化劑如順鉑、順鉑、奧沙利鉑、苯丁酸氮芥、卡環磷醯胺，氮芥、美法侖、替莫唑胺、白消安、亞硝基脲類。
2)抗腫瘤抗生素類如阿黴素、博來黴素、多柔比星、道諾黴素、表柔比星、伊達比星、絲裂黴素C、放線菌素、光神黴素；抗有絲分裂藥如長春新鹼、長春鹼、長春地辛、長春瑞濱、紫杉醇、泰索帝、Polo激酶抑制劑。
3)抗代謝和抗葉酸劑如氟嘧啶、雷甲胺蝶呤、阿糖胞苷、阿紮胞苷、地西他濱、替曲塞、羥基脲、IDH1/IDH2突變株抑制劑。
4)拓撲異構酶抑制劑如表鬼臼毒素、喜樹鹼、伊立替康。
5)細胞生長抑制劑如抗雌激素/抗雄激素類藥物，如他莫昔芬、氟維司群、托瑞米芬、雷諾昔芬、屈諾昔芬、碘昔芬、比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特、醋酸環丙孕酮；
LHRH拮抗劑或LHRH激動劑如戈舍瑞林、亮丙瑞林、和布舍瑞林、孕激素類如醋酸甲地孕酮；
芳香酶抑制劑如阿那曲唑、來曲唑、伏羅唑、伊西美坦、5a-還原酶抑制劑如非那雄胺。
6)抗侵襲劑如c-Src激酶家族抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑、尿激酶纖溶酶原激活物受體功能的抑制劑或者類肝素酶的抗體。
7)生長功能的抑制劑如生長因子抗體和生長因子受體抗體如抗HER2抗體曲妥珠單抗、抗EGFR抗體帕尼單抗、抗EGFR抗體西妥昔單抗等；這種抑制劑還包括其它酪胺酸激酶抑制劑以及絲胺酸/蘇胺酸激酶的抑制劑如Ras/Raf信號傳導抑制劑，MEK和/或AKT激酶的細胞信號傳導抑制劑、c-kit抑制劑、abl激酶抑制劑、PI3激酶抑制劑、JAKs和STAT3抑制劑、CSF-1R激酶抑制劑、IGF受體激酶抑制劑，極光激酶抑制劑，NTRKA/B/C激酶抑制劑。
8)抗血管生成劑如抑制血管內皮生長因子作用的藥劑貝伐珠單抗以及VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑。
9)表觀遺傳學(epigenetics)抑制劑如組蛋白去乙醯化酶抑制劑(HDACi)、DNA甲基轉移酶抑制劑(DNMTi)、組蛋白乙醯轉移酶抑制劑、組蛋白去甲基化酶抑制劑、組蛋白甲基轉移酶抑制劑等。
10)聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑(PARPi)如奧拉帕利(Olaparib)、瑞卡帕尼(Rucaparib)和尼拉帕尼(Niraparib)。
11)腫瘤免疫治療法包括任何提高患者腫瘤細胞的免疫原性的體外和體內方法。如細胞因子IL-2、IL-4或者GM-CSF進行轉染；降低T細胞無效能的方法如抗PD-1/PD-L單抗；使用轉染的免疫細胞如細胞因子轉染的樹突狀細胞的方法；使用細胞因子轉染的腫瘤細胞系的方法；降低免疫抑制性細胞如調節性T細胞、髓源性抑制細胞、或表達吲哚胺2,3-脫氧酶的樹突狀細胞的功能方法；提高免疫細胞活性的激動劑如STING以及腫瘤相關抗原蛋白類或肽類組成的癌症疫苗的方法。
12)嵌合抗原受體T細胞免疫療(CART)。
13)腫瘤基因治療如CRISPR-Cas 9、RNAi、基因轉導。
實施例
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制本發明的範圍。
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(鯋)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用(Bruker AVANCE-400)核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用液相色譜質譜聯用儀(Thermo，Ultimate3000/MSQ)。
HPLC的測定使用高壓液相色譜儀(安捷倫1260 Infinity，Gemini C18 250×4.6mm，5u色譜管柱)。
薄層色譜法(TLC)採用煙臺黃海矽膠板HSGF245，薄層層析分析產品採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.9mm~1.0mm。
管柱層析色譜法一般採用煙臺黃海200~300目矽膠為載體。
本發明的已知起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或購買自上海達瑞精細化學品有限公司、上海泰坦科技股份有限公司、上海潤捷化學試劑有限公司、TCI、Aldrich Chemical Company。實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未註明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例1 1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-{4-[5-(2-{2-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基胺基]乙氧基}-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-脲(1)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0086-351
步驟1：2-(2,6-二側氧-哌啶-3-基)-4-氟-異吲哚-1,3-二酮(1a)的製備
於140℃，將3-氟酞酐(28g，168mmol)、3-胺基-2,6-哌啶二酮鹽酸鹽(27.74g，168mmol)和乙酸鈉(16.5g，201.6mml)在420ml乙酸中攪拌14小時。將反應液降溫至室溫，有固體析出，過濾，濾餅用甲基第三丁基醚洗滌。鼓風乾燥(60℃)8小時，得白色固體38g，產品無需純化，直接用於下一步反應。
步驟2：[2-(2-羥基-乙氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(1b)的製備
將2-(2-胺基-乙氧基)-乙醇(100g，0.952mol)溶解於1L二氯甲烷中，緩慢滴入BOC酸酐(207g，0.952mol)，於室溫攪拌45分鐘。將反應液倒入500ml飽和食鹽水中，水相用二氯甲烷200ml×2萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到190g淡黃色油狀粗品產物。
步驟3：甲磺酸2-(2-第三丁氧羰基胺基-乙氧基)-乙基酯(1c)的製備
將[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]胺基甲酸第三丁酯(170g，0.829mol)溶解於1L二氯甲烷中，加入三乙胺(125.5g，1.243mol)，降溫至小於-5℃，緩慢滴入用200ml二氯甲烷稀釋的甲磺醯氯(113.4g，0.995mol)，保持溫度小於-5℃，10分鐘後滴畢，保持溫度攪拌20分鐘。將反應液倒入200ml飽和食鹽水中，滴入乙酸(1.4當量)，用二氯甲烷200ml×2萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到190g淡黃色油狀粗品產物。
步驟4：(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-(4-硝基-苯基)-胺(1d)的製備
在氮氣氛下，將2-硝基-4-甲氧基苯胺(1.5g，8.92mmol)、對溴硝基苯(3.6g，17mmol)、Xphos(425mg)、Pd2(dba)3(408mg)、第三丁醇鈉(1.71g,17.8mmol)溶解於30ml甲苯中，並於90℃攪拌3小時。將反應液冷卻至 室溫，加入100ml二氯甲烷，室溫攪拌5分鐘，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=10：1-1：1)純化，得2.5g紅黑色固體狀的(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-(4-硝基-苯基)-胺。
步驟5：(4-甲氧基-2-胺基-苯基)-(4-胺基-苯基)-胺(1e)的製備
將(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-(4-硝基-苯基)-胺(2.5g，8.65mmol)、還原鐵粉(2.91g，52.0mmol)、氯化銨(4.62g，86.5mmol)加入乙醇(50ml)/水(12.5ml)中，並將得到的混合物加熱至90℃，攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫後，緩慢倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中(150ml)，用乙酸乙酯萃取(100ml×2)，有機相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得1.8g黃色固體狀的粗品。產品無需純化，直接用於下一步反應。
步驟6：4-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)苯胺(1f)的製備
將(4-甲氧基-2-胺基-苯基)-(4-胺基-苯基)-胺(1.8g，7.86mmol)溶解於60ml鹽酸中(4mol/L)，於室溫加入2ml甲酸，將混合物加熱至120℃，攪拌1小時。將反應液冷卻，並在冰浴下用胺水調節至PH>9，用乙酸乙酯萃取(80ml×2)，有機相用飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=150：1-50：1)純化，得到1.2g黃色固體狀的4-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯胺。
步驟7：1-(4-胺基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-醇(1g)的製備
於15ml40%氫溴酸中，將4-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯胺(875mg，3.66mmol)加熱至120℃，攪拌6小時。將反應液冷卻至室溫，有灰白固體析出。將固體過濾，並溶解於70ml水中。過濾，取濾液用胺水調節至約PH=7，有白色固體析出，過濾，水洗固體，真空乾燥得600mg灰白色固體狀1-(4-胺基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-醇。
步驟8：(2-{2-[1-(4-胺基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-乙氧基}-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(1h)的製備
將1-(4-胺基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-醇(6.75g，30mmol)溶解於90mlDMF中，加入甲磺酸2-(2-第三丁氧羰基胺基-乙氧基)-乙基酯(1c)(12.7g，45mmol)、碳酸鉀(12.42g，90mmol)和催化量碘化鉀，升溫至100℃，攪拌過夜。將反應液降至室溫，然後倒入400ml水中，用乙酸乙酯150ml×2萃取。有機相用飽和食鹽水100ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇+=150：1-60：1)純化，得到6.38黃色固體狀產物。
步驟9：(4-{5-[2-(2-第三丁氧羰基胺基-乙氧基)乙氧基]苯并咪唑-1-基}-苯基)-胺基甲酸苯酯(1i)的製備
於室溫將(2-{2-[1-(4-胺基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-乙氧基}-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(1h)(6.38g，15.5mmol)溶解於60ml四氫呋喃中，然後加入吡啶(3.68g，46.5mmol)，冰鹽浴降溫至-5℃-0℃。將氯甲酸苯酯(3.64g，23.25mmol)(用10ml四氫呋喃稀釋)慢慢滴加到上述溶液中，過程中控制溫度在-5℃-0℃。滴加完畢後，移走冰鹽浴，慢慢升溫至室溫攪拌1小時。將反應液倒入200ml水中，用乙酸乙酯150ml萃取，有機相用飽和食鹽水150ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到10.0g粗品產物。
步驟10：{2-[2-(1-{4-[3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-乙氧基]-乙基-胺基甲酸第三丁酯(1j)的製備
將(4-{5-[2-(2-第三丁氧羰基胺基-乙氧基)乙氧基]苯并咪唑-1-基}-苯基)-胺基甲酸苯酯(1i)的粗產品10g溶解於80ml四氫呋喃中，於室溫加入5-第三丁基-2H-吡唑-3-基胺(3.24g，23.25mmol)和三乙胺(4.7g，46.5mmol)，升 溫至70℃攪拌過夜。將反應液降溫至室溫，然後減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=100：1-30：1)純化，得5.3g黃色固體狀產物。
步驟11：1-(4-{5-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-苯并咪唑-1-基}-苯基)-3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲(1k)的製備
將{2-[2-(1-{4-[3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-乙氧基]-乙基-胺基甲酸第三丁酯(1j)(5.3g，9.2mmol)溶解於60ml二氯甲烷中，於室溫加入12ml三氟乙酸，攪拌1.5小時。將反應液減壓濃縮，殘餘物溶於70ml水中，加胺水調PH至8~9，析出大量固體，過濾，用大量水洗固體，將固體轉移至燒瓶中加乙醇帶水蒸乾，得到5.3g粗產品。
步驟12：1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-{4-[5-(2-{2-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基胺基]乙氧基}-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-脲(1)的製備
將1-(4-{5-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-苯并咪唑-1-基}-苯基)-3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲(1k)(250mg，0.53mmol)溶解於10mlDMF中，於室溫加入2-(2,6-二側氧-哌啶-3-基)-4-氟-異吲哚-1,3-二酮(1a)(217mg，0.784mmol)和DIPEA(205mg，1.59mmol)，升溫至90℃攪拌過夜。將反應液降至室溫，然後倒入60ml水中，用乙酸乙酯150ml×2萃取，有機相用飽和食鹽水100ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/胺水甲醇(5%)=100：1-30：1)純化，得到46mg黃色固體狀的產物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.03(s,1H),11.14(s,1H),9.42(s,1H),9.00(s,1H),8.42(s,1H),7.66-7.68(d,2H),7.54-7.59(m,3H),7.42-7.45(d,1H),7.29(d,1H),7.15-7.17(d,1H),7.02-7.04(d,1H),6.92-6.95(dd,1H),6.65-6.68(t,1H),6.02(s,1H),5.03-5.07(m,1H),4.15(m,2H),3.83(m,2H),3.71-3.73(m,2H),3.50-3.53(m,2H),2.84-2.89(m,1H),2.50-2.60(m,2H),1.98-2.01(m,1H),1.26(s,9H)。
LC-MS(ESI)：734.3(M+H)+。
實施例2 1-{4-[5-(2-{2-[2-(1-苄基-2,6-二側氧哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基胺基]-乙氧基}-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲(2)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0091-352
將1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-{4-[5-(2-{2-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基胺基]乙氧基}-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-脲(1)(300mg，0.41mmol)和苄溴(84mg，0.49mmol)溶解於15ml DMF中，於室溫加入碳酸鉀(120mg，0.86mmol)和催化量碘化鉀，加畢，升溫至90℃反應3小時。TLC檢測反應完成，將反應液降至室溫，然後倒入40ml水中，用乙酸乙酯50ml×2萃取。有機相用飽和食鹽水100ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=150：1-40：1)純化，得到266mg黃色固體狀產物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.01(s,1H),9.40(s,1H),8.98(s,1H),8.41(s,1H),7.65-7.68(d,2H),7.53-7.59(m,3H),7.41-7.43(d,2H),7.15-7.29(m,7H),7.03-7.04(d,1H),6.91-6.94(dd,1H),6.65-6.68(t,1H),6.02(s,1H),5.23-5.28(m,1H),4.75- 4.91(q,2H),4.16(m,2H),3.83(m,2H),3.72(m,2H),3.52(m,2H),3.02-3.11(m,1H),2.77-2.81(m,1H),2.54-2.65(m,1H),2.02-2.07(m,1H),1.26(s,9H)。
LC-MS(ESI)：824.3(M+H)+。
實施例3 1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(5-{2-[2-(2,6-二側氧-哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基胺基]-乙氧基}苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲(3)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0092-353
與實施例1的製備方法相同，除了用乙醇胺代替步驟2中的2-(2-胺基-乙氧基)-乙醇，得到1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(5-{2-[2-(2,6-二側氧-哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基胺基]-乙氧基}苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.03(br,1H),11.12(s,1H),9.46(s,1H),9.02(s,1H),8.49(s,1H),7.67-7.69(d,2H),7.55-7.62(m,3H),7.46-7.49(d,1H),7.35(d,1H),7.24-7.26(d,1H),7.05-7.07(d,1H),6.96-6.98(dd,1H),6.80-6.83(t,1H),6.04(s,1H),5.05-5.10(m,1H),4.25-4.27(m,2H),3.74-3.76(m,2H),2.84-2.93(m,1H),2.48-2.61(m,2H),2.01-2.04(m,1H),1.26(s,9H)。
LC-MS(ESI)：690.3(M+H)+。
實施例4 1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-(4-{5-[2-(2-{2-[2-(2,6-二側氧-哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基胺基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]-苯并咪唑-1-基}-苯基)-脲(4)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0093-354
與實施例1的製備方法相同，除了用2-[2-(2-胺基-乙氧基)乙氧基]乙醇代替步驟2中的2-(2-胺基-乙氧基)-乙醇，得到1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-(4-{5-[2-(2-{2-[2-(2,6-二側氧-哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基胺基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]-苯并咪唑-1-基}-苯基)-脲。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.03(s,1H),11.11(s,1H),9.51(s,1H),9.02(s,1H),8.42(s,1H),7.66-7.68(d,2H),7.54-7.58(m,3H),7.42-7.45(d,1H),7.28(d,1H),7.12-7.14(d,1H),7.01-7.05(d,1H),6.91-6.94(dd,1H),6.60-6.63(t,1H),6.03(s,1H),5.03-5.07(m,1H),4.12-4.14(m,2H),3.77-3.79(m,2H),3.63-3.65(m,6H),3.46-3.49(m,2H),2.84-2.91(m,1H),2.50-2.59(m,2H),1.99-2.02(m,1H),1.26(s,9H)。
LC-MS(ESI)：778.3(M+H)+。
實施例5 1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(5-{2-[2-(2-{2-[2-(2,6-二側氧-哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基胺基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]-乙氧基}-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲(5)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0094-355
與實施例1的製備方法相同，除了用1-胺基-3,6,9-三氧雜-11-十一醇代替步驟2中的2-(2-胺基-乙氧基)-乙醇，得到1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(5-{2-[2-(2-{2-[2-(2,6-二側氧-哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基胺基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]-乙氧基}-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.02(s,1H),11.10(s,1H),9.43(s,1H),9.00(s,1H),8.50(s,1H),7.66-7.68(d,2H),7.54-7.57(m,3H),7.44-7.46(d,1H),7.29(d,1H),7.11-7.13(d,1H),7.01-7.03(d,1H),6.94-6.97(dd,1H),6.58-6.61(t,1H),6.02(s,1H),5.03-5.07(m,1H),4.12-4.14(m,2H),3.75-3.77(m,2H),3.56-3.63(m,10H),3.45-3.47(m,2H),2.82-2.91(m,1H),2.50-2.59(m,2H),1.95-2.02(m,1H),1.26(s,9H)。
LC-MS(ESI)：822.3(M+H)+。
實施例6 1-(5-第三丁基-噁唑-2-基)-3-[4-(5-{2-[2-(2,6-二側氧-哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基胺基]乙氧基}苯并咪唑-1-基)苯基]-脲(6)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0094-356
與實施例1的製備方法相同，除了用乙醇胺代替步驟2中的2-(2-胺基-乙氧基)-乙醇，並用3-胺基-5-第三丁基異噁唑代替步驟10中的5-第三丁基 -2H-吡唑-3-基胺，得到1-(5-第三丁基-噁唑-2-基)-3-[4-(5-{2-[2-(2,6-二側氧-哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基胺基]乙氧基}苯并咪唑-1-基)苯基]-脲。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：11.10(s,1H),9.62(s,1H),9.12(s,1H),8.47(s,1H),7.67-7.69(d,2H),7.57-7.64(m,3H),7.47-7.49(d,1H),7.35(d,1H),7.26-7.28(d,1H),7.05-7.07(d,1H),6.95-6.98(dd,1H),6.80-6.83(t,1H),6.52(s,1H),5.04-5.09(m,1H),4.24-4.27(m,2H),3.75-3.76(m,2H),2.85-2.89(m,1H),2.50-2.59(m,2H),1.99-2.02(m,1H),1.30(s,9H)。
LC-MS(ESI)：691.3(M+H)+。
實施例7 1-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-3-{4-[5-(2-{2-[2-(2,6-二側氧-哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基胺基]乙氧基}乙氧基)苯并咪唑-1-基]-苯基}-脲(7)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0095-357
與實施例1的製備方法相同，除了用3-胺基-5-第三丁基異噁唑代替步驟10中的5-第三丁基-2H-吡唑-3-基胺，得到1-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-3-{4-[5-(2-{2-[2-(2,6-二側氧-哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基胺基]乙氧基}乙氧基)苯并咪唑-1-基]-苯基}-脲。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：11.12(s,1H),9.61(s,1H),9.10(s,1H),8.46(s,1H),7.67-7.69(d,2H),7.55-7.59(m,3H),7.43-7.45(d,1H),7.29(d,1H),7.15-7.17(d,1H),7.02-7.04(d,1H),6.93-6.95(dd,1H),6.65-6.68(t,1H),6.53(s,1H),5.02-5.07 (m,1H),4.15(m,2H),3.82(m,2H),3.70-3.73(m,2H),3.50-3.53(m,2H),2.83-2.92(m,1H),2.50-2.59(m,2H),1.98-2.01(m,1H),1.30(s,9H)。
LC-MS(ESI)：735.3(M+H)+。
實施例8 1-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-3-(4-{5-[2-(2-{2-[2-(2,6-二側氧-哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基胺基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]苯并咪唑-1-基}-苯基)-脲(8)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0096-358
與實施例4的製備方法相同，除了用3-胺基-5-第三丁基異噁唑代替步驟10中的5-第三丁基-2H-吡唑-3-基胺，得到1-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-3-(4-{5-[2-(2-{2-[2-(2,6-二側氧-哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基胺基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]苯并咪唑-1-基}-苯基)-脲。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：11.11(s,1H),9.61(s,1H),9.11(s,1H),8.46(s,1H),7.67-7.69(d,2H),7.58-7.62(m,3H),7.45-7.47(d,1H),7.29(d,1H),7.16-7.18(d,1H),7.01-7.03(d,1H),6.94-6.96(dd,1H),6.65-6.68(t,1H),6.53(s,1H),5.03-5.06(m,1H),4.12-4.14(m,2H),3.78-3.80(m,2H),3.65-3.69(m,6H),3.48-3.51(m,2H),2.83-2.92(m,1H),2.50-2.59(m,2H),1.98-2.01(m,1H),1.30(s,9H)。
LC-MS(ESI)：779.3(M+H)+。
實施例9 1-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-3-[4-(5-{2-[2-(2-{2-[2-(2,6-二側氧-哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基胺基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯并咪唑-1-基)苯基]脲(9)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0097-359
與實施例5的製備方法相同，除了用3-胺基-5-第三丁基異噁唑代替步驟10中的5-第三丁基-2H-吡唑-3-基胺，得到1-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-3-[4-(5-{2-[2-(2-{2-[2-(2,6-二側氧-哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基胺基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯并咪唑-1-基)苯基]脲。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：11.10(s,1H),9.60(s,1H),9.07(s,1H),8.44(s,1H),7.66-7.68(d,2H),7.54-7.59(m,3H),7.44-7.46(d,1H),7.29(d,1H),7.11-7.13(d,1H),7.01-7.03(d,1H),6.93-6.96(dd,1H),6.58-6.61(t,1H),6.52(s,1H),5.03-5.07(m,1H),4.12-4.14(m,2H),3.74-3.77(m,2H),3.52-3.63(m,10H),3.43-3.46(m,2H),2.84-2.89(m,1H),2.50-2.59(m,2H),1.98-2.01(m,1H),1.30(s,9H)。
LC-MS(ESI)：823.3(M+H)+。
實施例10 1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-{4-[5-(2-{2-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基胺基]-乙氧基}-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-脲(10)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0098-360
與實施例1的製備方法相同，除了用4-氟酞酐代替步驟1中的3-氟酞酐，得到1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-{4-[5-(2-{2-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基胺基]-乙氧基}-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-脲。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.03(s,1H),11.05(s,1H),9.46(s,1H),9.00(s,1H),8.53(s,1H),7.67-7.69(d,2H),7.53-7.57(m,3H),7.45-7.47(d,1H),7.29(d,1H),7.21(m,1H),7.01-7.02(d,1H),6.94-6.97(dd,1H),6.89-6.92(m,1H),6.02(s,1H),5.00-5.04(m,1H),4.16-4.19(m,2H),3.81-3.83(m,2H),3.68-3.71(m,10H),3.40(m,2H),2.83-2.88(m,1H),2.50-2.58(m,2H),1.96-2.03(m,1H),1.26(s,9H)。
LC-MS(ESI)：734.3(M+H)+。
實施例11 1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(5-{2-[1-(2-{2-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基胺基]-乙氧基}-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基甲氧基]-乙氧基}-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲(11)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0098-361
Figure 110127360-A0101-12-0099-362
步驟1：2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-4-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙胺基]-異吲哚-1,3-二酮(11a)的製備
於90℃，將2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-4-氟-異吲哚-1,3-二酮(8.0g，28.98mmol)、2-(2-胺基乙氧基)-乙醇(3g，28.57mmol)和三乙胺(3.5g，34.65mmol)在35ml DMSO中攪拌1小時。將反應液降溫至室溫，將反應液倒入250ml飽和食鹽水中，用HCl調PH為5~6，水相用乙酸乙酯80ml×2萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到，5g粗品產物。
步驟2：甲磺酸2-{2-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基胺基]-乙氧基}-乙基酯(11b)的製備
將化合物11a(5g，13.85mmol)、三乙胺(1.39g，13.85mmol)溶解於40ml二氯甲烷中，降溫至0℃，緩慢滴入甲磺醯氯(1.58mg，13.85mol)，於室溫攪拌30分鐘。將反應液倒入100ml飽和食鹽水中，水相用二氯甲烷100ml×2萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃 縮，殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=200：1)純化，得到3.5g產物。
步驟3：4-[2-(2-疊氮基乙氧基)-乙基胺基]-2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-異吲哚-1,3-二酮(11c)的製備
將化合物11b(3.5g，7.97mmol)溶解於30ml DMF中，加入疊氮化鈉(1.0g，15.40mmol)，於65℃攪拌2小時。將反應液倒入100ml飽和食鹽水中，用乙酸乙酯100ml×2萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到3g固體產物。
步驟4：1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(5-{2-[1-(2-{2-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基胺基]-乙氧基}-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基甲氧基]-乙氧基}-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲(11)的製備
在氮氣氛下，將化合物11c(60mg，0.14mmol)、1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-{4-[5-(2-丙-2-炔氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-脲16e(製備方法參見實施例16)(60mg，0.14mmol)、五水硫酸銅(1M，0.1ml)、抗壞血酸鈉(1M，0.1ml)溶解於6ml DMSO和3ml的甲醇中，並於60℃攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫，倒入100ml水中，析出固體，過濾，濾餅用100ml水洗滌。殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=30：1~20：1)純化，得89mg黃色固體狀標題產物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)12.04(s,1H),11.12(s,1H),9.44(s,1H),8.99(s,1H),8.49(s,1H),8.05(s,1H),7.66-7.68(d,2H),7.53-7.56(m,3H),7.36(d,1H),7.25-7.7.27(d,1H),7.07-7.09(d,1H),7.01-7.03(d,1H),6.93-6.98(d,1H),6.57-6.59(t,1H),6.02(s,1H),5.03-5.07(m,1H),4.61(s,2H),4.52-4.57(m,2H),4.14(m,2H),3.83-3.85(m,2H),3.79(m,2H),3.59-3.60(m,2H),2.83-2.92(m,1H),2.54-2.60(m,2H),2.01-2.03(m,1H),1.26(s,9H)。
LC-MS(ESI)：859.8(M+H)+。
實施例12 1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(5-{5-[1-(2-{2-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基胺基]-乙氧基}-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-戊氧基}-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲(12)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0101-363
步驟1：1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(5-{5-[1-(2-{2-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基胺基]-乙氧基}-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-戊氧基}-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲(12)的製備
在氮氣氛下，將4-[2-(2-疊氮基乙氧基)-乙基胺基]-2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-異吲哚-1,3-二酮11c(300mg，0.61mmol)、1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(5-庚-6-炔氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲(製備方法參見實施例49的化合物49b)(240mg，061mmol)、五水硫酸銅(1M，0.2ml)、抗壞血酸鈉(1M，0.2ml)溶解於10ml DMSO和5ml的甲醇中，並於60℃攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫，倒入100ml水中，析出固體，過濾，濾餅用100ml水洗滌。殘餘物藉 由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=30：1~20：1)純化，得20mg黃色固體。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.03(s,1H),11.12(s,1H),9.41(s,1H),8.98(s,1H),8.42(s,1H),7.75(s,1H),7.66-7.68(d,2H),7.53-7.56(m,3H),7.43-7.46(d,1H),7.25(s,1H),7.09-7.11(d,1H),7.02-7.04(d,1H),6.92-6.94(m,1H),6.57-6.60(t,1H),6.02(s,1H),5.03-5.08(m,1H),4.47-4.49(m,2H),3.97-4.01(m,2H),3.79-3.83(m,2H),3.58-3.64(m,2H),3.42-3.44(m,2H),2.84-2.93(m,1H),2.54-2.61(m,3H),1.96-2.04(m,2H),1.72-1.77(m,2H),1.58-1.65(m,2H),1.42-1.46(m,2H),1.26(s,9H)。
LC-MS(ESI)：871.3(M+H)+。
實施例13 1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(5-{5-[2-(2,6-二側氧-哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基胺基]-戊氧基}-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲(13)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0102-364
與實施例1的製備方法相同，除了用5-胺基-1-戊醇代替步驟2中的2-(2-胺基-乙氧基)-乙醇，得到1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(5-{5-[2-(2,6-二側氧-哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基胺基]-戊氧基}-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.01(s,1H),11.10(s,1H),9.40(s,1H),8.98(s,1H),8.41(s,1H),7.66-7.68(d,2H),7.54-7.59(m,3H),7.43-7.45(d,1H),7.27-7.28 (d,1H),7.10-7.13(d,1H),7.00-7.02(d,1H),6.92-6.94(dd,1H),6.57-6.59(m,1H),6.01(s,1H),5.03-5.07(m,1H),4.02-4.05(t,2H),3.33-3.36(m,2H),2.83-2.92(m,1H),2.50-2.60(m,2H),1.97-2.04(m,1H),1.76-1.83(m,2H),1.63-1.70(m,2H),1.50-1.57(m,2H),1.26(s,9H)。
LC-MS(ESI)：732.2(M+H)+。
實施例14 1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-(4-{5-[2-(2-{[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-甲基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-苯并咪唑-1-基}-苯基)-脲(14)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0103-365
Figure 110127360-A0101-12-0104-366
步驟1：[2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)乙氧基]乙酸乙酯(14a)的製備
將N-BOC-N-甲基胺基乙醇(1g，5.71mmol)溶解於10ml二氯甲烷中，於室溫加入二聚醋酸銠(253mg，0.571mmol)，然後加入重氮乙酸乙酯(1.3g，11.43mmol，溶解於20ml二氯甲烷中)，加畢，室溫反應15小時。TLC檢測反應完成，將反應液倒入50ml飽和食鹽水中，二氯甲烷50ml×2萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=100：1-10：1)純化，得1.35g產物(14a)。
步驟2：[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-甲基胺基甲酸第三丁酯(14b)的製備
將化合物14a(1.35g，5.17mol)溶解於60ml甲醇中，於室溫慢慢加入硼氫化鈉(391mg，10.34mmol)，加畢，繼續室溫反應15小時。TLC檢測反應完成，反應液減壓濃縮，殘餘物加入80ml水，乙酸乙酯(80ml×2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到989mg產物(14b)。
步驟3：甲磺酸2-[2-(第三丁氧基羰基-甲基胺基)-乙氧基]-乙基酯(14c)的製備
將化合物14b(989mg，4.52mol)溶解於10ml二氯甲烷中，加入三乙胺(685mg，6.78mol)，降溫至小於-5℃，緩慢滴入用5ml二氯甲烷稀釋的甲磺醯氯(620mg，5.4mmol)，保持溫度小於-5℃，3分鐘後滴畢，保持溫度攪拌1小時。將反應液倒入50ml飽和食鹽水中，滴入乙酸(1.4當量)，用二氯甲烷50ml×2萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌兩次，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到1.15g產物(14c)。
步驟4-步驟8：1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-(4-{5-[2-(2-{[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-甲基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-苯并咪唑-1-基}-苯基)-脲(14)的製備
與實施例1步驟8-步驟12的製備方法相同，除了用化合物14c代替實施例1步驟8中的甲磺酸2-(2-第三丁氧羰基胺基-乙氧基)-乙基酯(1c)，得到1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-(4-{5-[2-(2-{[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-甲基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-苯并咪唑-1-基}-苯基)-脲(14)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.02(s,1H),11.08(s,1H),9.37-9.40(br,1H),8.98(s,1H),8.42(s,1H),7.66-7.68(d,2H),7.58-7.60(d,1H),7.54-7.57(d,2H),7.43-7.45(d,1H),7.28-7.30(d,1H),7.25(d,1H),7.20-7.21(d,1H),6.90-6.92(dd,1H),6.01(s,1H), 5.06-5.10(m,1H),4.07(m,2H),3.75(m,2H),3.72-3.74(m,4H),3.07(s,3H),2.82-2.91(m,1H),2.50.2.59(m,2H),1.99-2.00(m,1H),1.26(s,9H)。
LC-MS(ESI)：748.2(M+H)+。
實施例15 1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(5-{6-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-己-5-炔氧基}-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲(15)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0106-367
與下述實施例16的製備方法相同，除了用5-己炔-1-醇代替步驟2中的2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙-1-醇2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙-1-醇，得到1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(5-{6-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-己-5-炔氧基}-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲(15)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.01(s,1H),11.12(s,1H),9.40(br,1H),8.97(s,1H),8.39(s,1H),7.82-7.85(m,1H),7.78-7.80(m,2H),7.65-7.67(d,2H),7.53-7.55(d,2H),7.28-7.44(m,4H),6.93-6.96(dd,1H),6.01(s,1H),5.12-5.17(m,1H),4.08-4.12(t,2H),2.89-2.93(m,1H),2.54-2.67(m,4H),1.94-2.08(m,3H),1.75-1.83(m,2H),1.26(s,9H)。
LC-MS(ESI)：727.2(M+H)+。
實施例16 1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-{4-[5-(2-{3-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-丙-2-炔氧基}-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-脲(16)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0107-368
步驟1：4-溴-2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-異吲哚-1,3-二酮(16a)的製備
於140℃，將3-溴酞酐(7g，0.03mol)、3-胺基-2,6-哌啶二酮鹽酸鹽(6.1g，0.037mol)和乙酸鈉(8.6g，0.105mol)在150ml乙酸中攪拌14小時。將反應液降溫至室溫，有固體析出，過濾，濾餅用甲基第三丁基醚洗滌。鼓風乾燥(60℃)8小時，得灰色固體7.5g，產品無需純化，直接用於下一步反應。
步驟2：甲磺酸2-丙-2-炔氧基乙基酯(16b)的製備
將2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙-1-醇(5g，50mmol)溶解於60ml二氯甲烷中，加入三乙胺(10g，0.1mol)，降溫至小於-5℃，緩慢滴入甲磺醯氯(6.3g，55mmol)，保持溫度小於-5℃，10分鐘後滴畢，保持溫度攪拌20分鐘。TLC檢測反應完成，將反應液倒入100ml飽和碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷100ml×2萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到8.49g淡紅色油狀粗品產物。產品無需純化，直接用於下一步反應。
步驟3：4-[5-(2-丙-2-炔氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯胺(16c)的製備
將1-(4-胺基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-醇(1g)(2.25g，10mmol)溶解於30mlDMF中，加入甲磺酸2-丙-2-炔氧基乙基酯(16b)(2.7g，15mmol)、碳酸銫(9.8g，30mmol)和催化量碘化鉀，升溫至100℃，攪拌過夜。TLC檢測反應完成，將反應液降至室溫，然後倒入100ml水中，用乙酸乙酯60ml×2萃取。有機相用飽和食鹽水100ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=150：1-60：1)純化，得到750mg黃色固體狀產物。
步驟4：{4-[5-(2-丙-2-炔氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-胺基甲酸苯酯(16d)的製備
於室溫將4-[5-(2-丙-2-炔氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯胺(16c)(750mg，2.4mmol)溶解於8ml DMF中，然後加入吡啶(380mg，4.8mmol)，冰鹽浴降溫至-5℃至0℃。將氯甲酸苯酯(460mg，2.9mmol)(用3ml四氫呋喃稀釋)慢慢滴加到上述溶液中，過程中控制溫度在-5℃至0℃。滴加完畢後，移走冰鹽浴，慢慢升溫至室溫攪拌1小時。TLC檢測反應完成，將反應液倒入30ml水中，用乙酸乙酯150ml萃取，有機相用飽和食鹽水50ml×2洗滌，無水硫酸鈉 乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=150：1-60：1)純化，得到540mg產物。
步驟5：1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-{4-[5-(2-丙-2-炔氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-脲(16e)的製備
將{4-[5-(2-丙-2-炔氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-胺基甲酸苯酯(16d)(540mg，1.26mmol)溶解於10ml四氫呋喃中，於室溫加入5-第三丁基-2H-吡唑-3-基胺(263mg，1.89mmol)和三乙胺(383g，3.78mmol)，升溫至70℃攪拌過夜。TLC檢測反應完成，將反應液降溫至室溫，然後減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=100：1-30：1)純化，得250mg黃色固體狀產物。
步驟6：1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-{4-[5-(2-{3-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-丙-2-炔氧基}-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-脲(16)的製備
1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-{4-[5-(2-丙-2-炔氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-脲(16e)(1.17g，2.5mmol)、4-溴-2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-異吲哚-1,3-二酮(16a)(840mg，2.5mmol)和碘化伸銅(95mg，0.5mmol)於20ml三乙胺和20mlDMF的混合溶劑中，氮氣置換3次，加入Pd(PPh3)2Cl2(170mg，0.25mmol)，再次氮氣置換3次，70℃反應15小時。TLC檢測反應完成，降溫到室溫，將反應液倒入100ml水中，抽濾，固體水洗，所得固體粗品藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=100：1-30：1)純化，得323mg米白色固體狀產物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.01(s,1H),11.14(s,1H),9.42(br,1H),8.97(s,1H),8.40(s,1H),7.82-7.92(m,3H),7.65-7.67(d,2H),7.53-7.55(d,2H),7.43-7.45(d,1H),7.28-7.32(dd,1H),6.93-6.98(m,1H),6.01(s,1H),5.12-5.18(m,1H),4.59(s,2H), 4.23-4.26(m,2H),3.98-4.00(m,2H),2.85-2.92(m,1H),2.53-2.62(m,2H),2.04-2.09(m,1H),1.26(s,9H)。
LC-MS(ESI)：729.3(M+H)+。
實施例17 1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-(4-{5-[2-(2-{3-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-丙-2-炔氧基}-乙氧基)-乙氧基]-苯并咪唑-1-基}-苯基)-脲(17)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0110-369
步驟1：2-(2-丙-2-炔氧基-乙氧基)-乙醇(17a)的製備
在氮氣氛下，向250ml三口瓶中的二甘醇(4.25g，0.04mol)中加入無水四氫呋喃，降溫0-5℃，加入第三丁醇鉀(2.35g，0.021mol)氮氣換氣3次。滴加溴丙炔(2.38g，0.02mol)，滴加完畢後升溫至室溫反應15小時。TLC檢測反應完成，抽濾，固體用乙酸乙酯洗滌，濾液濃縮，殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=100：1-30：1)純化，得2.8g黃色油狀產物。
步驟2：1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-(4-{5-[2-(2-{3-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-丙-2-炔氧基}-乙氧基)-乙氧基]-苯并咪唑-1-基}-苯基)-脲(17)的製備
與實施例16的製備方法相同，除了用2-(2-丙-2-炔氧基-乙氧基)-乙醇(17a)代替步驟2中的2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙-1-醇，得到1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-(4-{5-[2-(2-{3-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-丙-2-炔氧基}-乙氧基)-乙氧基]-苯并咪唑-1-基}-苯基)-脲(17)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.01(s,1H),11.14(s,1H),9.40(br,1H),8.98(s,1H),8.41(s,1H),7.82-7.91(m,3H),7.65-7.67(d,2H),7.54-7.56(d,2H),7.43-7.45(d,1H),7.28(d,1H),6.94-6.96(dd,1H),6.02(s,1H),5.13-5.17(m,1H),4.52(s,2H),4.15-4.17(m,2H),3.77-3.82(m,4H),3.69-3.72(m,2H),2.84-2.93(m,1H),2.50-2.61(m,2H),2.01-2.08(m,1H),1.26(s,9H)。
LC-MS(ESI)：773.3(M+H)+。
實施例18 1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(5-{2-[2-(2-{3-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-丙-2-炔氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲(18)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0111-370
與實施例17的製備方法相同，除了用三甘醇代替步驟1中的二甘醇，得到1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(5-{2-[2-(2-{3-[2-(2,6-二側氧哌啶-3- 基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-丙-2-炔氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲(18)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.02(s,1H),11.15(s,1H),9.41(br，1H),8.99(s,1H),8.41(s,1H),7.82-7.90(m,3H),7.65-7.67(d,2H),7.54-7.56(d,2H),7.43-7.45(d,1H),7.28-7.29(d,1H),6.93-6.96(dd,1H),6.02(s,1H),5.12-5.19(m,1H),4.50(s,2H),4.13-4.15(t,2H),3.77-3.79(t,2H),3.72-3.74(m,2H),3.60-3.63(m,6H),2.84-2.94(m,1H),2.53-2.61(m,2H),2.01-2.08(m,1H),1.26(s,9H)。
LC-MS(ESI)：817.2(M+H)+。
實施例19 1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-{4-[5-(2-{2-[2-(2-{3-[2-(2,6-二氧-哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-丙-2-炔氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-脲(19)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0112-371
與實施例17的製備方法相同，除了用四甘醇代替步驟1中的二甘醇，得到1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-{4-[5-(2-{2-[2-(2-{3-[2-(2,6-二氧-哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-丙-2-炔氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-脲(19)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.01(s,1H),11.13(s,1H),9.39(br,1H),8.97(s,1H),8.41(s,1H),7.82-7.90(m,3H),7.65-7.67(d,2H),7.53-7.56(d,2H),7.43-7.45(d,1H),7.27-7.28(d,1H),6.93-6.96(dd,1H),6.01(s,1H),5.12-5.16(m,1H),4.49(s, 2H),4.12-4.15(t,2H),3.76-3.78(m,2H),3.70-3.73(m,2H),3.58-3.60(m,4H),3.55-3.57(m,6H),2.84-2.93(m,1H),2.53-2.61(m,2H),1.97-2.07(m,1H),1.26(s,9H)。
LC-MS(ESI)：862.2(M+H)+。
實施例20 1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-(4-{5-[2-(2-{2-[2-(2-{3-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-丙-2-炔氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-苯并咪唑-1-基}-苯基)-脲(20)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0113-372
與實施例17的製備方法相同，除了用五甘醇代替步驟1中的二甘醇，得到1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-(4-{5-[2-(2-{2-[2-(2-{3-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-丙-2-炔氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-苯并咪唑-1-基}-苯基)-脲(20)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.01(s,1H),11.13(s,1H),9.40(br,1H),8.94(s,1H),8.44(s,1H),7.84-7.91(m,3H),7.65-7.67(d,2H),7.54-7.56(d,2H),7.46-7.48(d,1H),7.29(m,1H),6.94-6.96(dd,1H),6.01(s,1H),5.10-5.16(m,1H),4.48(s,2H),4.12-4.15(t,2H),3.75-3.77(t,2H),3.70-3.72(m,2H),3.53-3.60(m,14H),2.84-2.93(m,1H),2.53-2.69(m,2H),1.99-2.08(m,1H),1.26(s,9H)。
LC-MS(ESI)：905.3(M+H)+。
實施例21 1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(5-{6-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-己氧基}-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲(21)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0114-373
步驟1：1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(5-{6-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-己氧基}-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲(21)的製備
將1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(5-{6-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-己-5-炔氧基}-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲(15)(100mg，0.137mmol)溶解於30ml四氫呋喃中，於室溫加入20mg濕Pd/C，氫氣氛下，室溫反應15小時。TLC檢測反應完成，抽濾，濾液減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=100：1-30：1)純化，得50mg米白色固體狀產物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.01(s,1H),11.12(s,1H),9.40(br,1H),8.98(s,1H),8.41(s,1H),7.66-7.76(m,5H),7.54-7.56(d,2H),7.43-7.45(d,1H),7.26(d,1H),6.91-6.94(dd,1H),6.01(s,1H),5.11-5.15(m,1H),3.99-4.03(t,2H),3.05-3.07(t, 2H),2.84-2.91(m,1H),2.49-2.61(m,2H),2.03-2.06(m,1H),1.71-1.78(m,2H),1.61-1.29(m,2H),1.47-1.53(m,2H),1.40-1.43(m,2H),1.26(s,9H)。
LC-MS(ESI)：731.3(M+H)+。
實施例22 1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-{4-[5-(2-{3-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-丙氧基}-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-脲(22)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0115-374
步驟1：1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-{4-[5-(2-{3-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-丙氧基}-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-脲(22)的製備
將1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-{4-[5-(2-{3-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-丙-2-炔氧基}-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-脲(16)(120mg，0.165mmol)溶解於30ml四氫呋喃中，於室溫加入20mg濕Pd/C，氫氣氛下，室溫反應15小時。TLC檢測反應完成，抽濾，濾液減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=100：1-30：1)純化，得40mg米白色固體狀產物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.01(s,1H),11.11(s,1H),9.40(br,1H),8.98(s,1H),8.41(s,1H),7.65-7.74(m,5H),7.54-7.56(m,2H),7.43-7.47(d,1H),7.30(d,1H),6.94-6.97(dd,1H),6.01(s,1H),5.10-5.15(m,1H),4.15(m,2H),3.74(m,2H),3.49-3.52(m,2H),3.10(m,2H),2.84-2.92(m,1H),2.49-2.61(m,2H),2.03-2.06(m,1H),1.82-1.91(m,2H),1.26(s,9H)。
LC-MS(ESI)：733.2(M+H)+。
實施例23 1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-(4-{5-[2-(2-{3-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-丙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-苯并咪唑-1-基}-苯基)-脲(23)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0116-375
步驟1：1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-(4-{5-[2-(2-{3-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-丙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-苯并咪唑-1-基}-苯基)-脲(23)的製備
將1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-(4-{5-[2-(2-{3-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-丙-2-炔氧基}-乙氧基)-乙氧基]-苯并咪唑-1-基}-苯基)-脲(17)(120mg，0.155mmol)溶解於30ml四氫呋喃中，於 室溫加入20mg濕Pd/C，氫氣氛下，室溫反應15小時。TLC檢測反應完成，抽濾，濾液減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=100：1-30：1)純化，得45mg米白色固體狀產物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.01(s,1H),11.11(s,1H),9.41(br,1H),8.98(s,1H),8.43(s,1H),7.72-7.74(m,2H),7.66-7.69(m,3H),7.53-7.56(d,2H),7.43-7.45(d,1H),7.29-7.30(d,1H),6.93-6.96(dd,1H),6.02(s,1H),5.10-5.15(m,1H),4.14-4.16(m,2H),3.78-3.80(m,2H),3.60-3.62(m,2H),3.52-3.54(m,2H),3.42-3.45(m,2H),3.05-3.09(m,2H),2.84-2.93(m,1H),2.54-2.61(m,2H),1.96-2.06(m,1H),1.81-1.88(m,2H),1.27(s,9H)。
LC-MS(ESI)：777.3(M+H)+。
實施例24 1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(5-{7-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-庚-6-炔氧基}-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲(24)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0117-376
與實施例16的製備方法相同，除了用6-庚炔醇代替步驟2中的2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙-1-醇，並用3-(4-溴-1-側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(26b)(製備方法如下實施例26該)代替步驟6中的4-溴-2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-異吲哚-1,3-二酮(16a)，得到1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(5-{7-[2- (2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-庚-6-炔氧基}-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲(24)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.02(s,1H),11.00(s,1H),9.44(br,1H),9.00(s,1H),8.44(s,1H),7.45-7.71(m,8H),7.28(m,1H),6.92-6.94(dd,1H),6.03(s,1H),5.10-5.15(m,1H),4.31-4.48(q,2H),4.04-4.07(t,2H),2.84-2.93(m,1H),2.42-2.58(m,4H),1.98-2.01(m,1H),1.79-1.83(m,2H),1.62-1.67(m,4H),1.27(s,9H)。
LC-MS(ESI)：727.3(M+H)+。
實施例25 1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(5-{6-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-己-5-炔氧基}-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲(25)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0118-377
與實施例16的製備方法相同，除了用5-己炔-1-醇代替步驟2中的2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙-1-醇，並用3-(4-溴-1-側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(26b)代替步驟6中的4-溴-2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-異吲哚-1,3-二酮(16a)，得到1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(5-{6-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-己-5-炔氧基}-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲(25)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.01(s,1H),10.98(s,1H),9.40(br,1H),8.97(s,1H),8.40(s,1H),7.61-7.76(m,4H),7.48-7.56(m,3H),7.43-7.45(d,1H),7.19-7.30(d,1H),6.91-6.95(dd,1H),6.01(s,1H),5.10-5.15(m,1H),4.43-4.48(d,1H),4.30- 4.34(d,1H),4.08-4.11(t,2H),2.85-2.94(m,1H),2.37-2.61(m,4H),1.89-2.02(m,3H),1.74-1.81(m,2H),1.26(s,9H)。
LC-MS(ESI)：713.3(M+H)+。
實施例26 1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-{4-[5-(2-{3-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-丙-2-炔氧基}-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-脲(26)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0119-378
步驟1：3-溴-2-溴甲基-苯甲酸甲酯(26a)的製備
3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(25g，0.109mol)、NBS(21.4g，0.12mol)和AIBN(900mg，5.5mmol)於200ml四氯化碳中80℃反應4小時。TLC檢測反應完成，降溫至室溫，加入100ml石油醚和20ml甲基第三丁基醚室溫攪拌1小時。抽濾，濾液減壓濃縮，得29g黃色油狀產物，產品無需純化，直接用於下一步反應。
步驟2：3-(4-溴-1-側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(26b)的製備
將3-溴-2-溴甲基-苯甲酸甲酯(26a)(2g，6.51mmol)、3-胺基-2,6-哌啶二酮鹽酸鹽(1.1g，6.51mol)和三乙胺(2g，19.8mmol)溶解於30ml DMF中，外浴70℃反應15小時。TLC檢測反應完成，降溫至室溫，將反應液倒入150ml水中，抽濾，固體水洗，鼓風乾燥(60℃)8小時，得1.8g灰色固體。產品無需純化，直接用於下一步反應。
步驟3：1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-{4-[5-(2-{3-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-丙-2-炔氧基}-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-脲(26)的製備
與實施例16步驟6的製備方法相同，除了用3-(4-溴-1-側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(26b)代替步驟6中的4-溴-2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-異吲哚-1,3-二酮(16a)，得到1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-{4-[5-(2-{3-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-丙-2-炔氧基}-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-脲(26)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.01(s,1H),10.99(s,1H),9.40(br,1H),8.97(s,1H),8.41(s,1H),7.75-7.77(d,1H),7.65-7.71(m,3H),7.53-7.56(m,3H),7.43-7.46(d,1H),7.31-7.32(d,1H),6.94-6.97(dd,1H),6.01(s,1H),5.11-5.16(m,1H),4.55(s,2H),4.48-4.53(d,1H),4.34-4.38(d,1H),4.22(m,2H),3.92(m,2H),2.85-2.94(m,1H),2.39-2.59(m,2H),1.99-2.02(m,1H),1.26(s,9H)。
LC-MS(ESI)：715.2(M+H)+。
實施例27 1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-(4-{5-[2-(2-{3-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-丙-2-炔氧基}-乙氧基)-乙氧基]-苯并咪唑-1-基}-苯基)-脲(27)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0121-379
與實施例16的製備方法相同，除了用2-(2-丙-2-炔氧基-乙氧基)-乙醇(17a)代替步驟2中的2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙-1-醇，並用3-(4-溴-1-側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(26b)代替步驟6中的4-溴-2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-異吲哚-1,3-二酮(16a)得到1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-(4-{5-[2-(2-{3-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-丙-2-炔氧基}-乙氧基)-乙氧基]-苯并咪唑-1-基}-苯基)-脲(27)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.07(s,1H),11.02(s,1H),9.46(br,1H),9.04(s,1H),8.47(s,1H),7.71-7.82(m,4H),7.58-7.62(m,3H),7.49-7.51(d,1H),7.35(d,1H),6.99-7.02(dd,1H),6.07(s,1H),5.17-5.22(m,1H),4.53-4.58(d,1H),4.54(s,2H),4.39-4.43(d,1H),4.20-4.23(t,2H),3.84-3.87(m,2H),3.75-3.78(m,4H),2.92-2.95(m,1H),2.48-2.65(m,2H),2.03-2.08(m,1H),1.32(s,9H)。
LC-MS(ESI)：759.3(M+H)+。
實施例28 1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-{4-[5-(2-{2-[2-(2-{3-[2-(2,6-二氧-哌啶-3-基)-1-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-丙-2-炔氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-脲(28)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0122-380
與實施例17的製備方法相同，除了用四甘醇代替步驟1中的二甘醇，得到1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-{4-[5-(2-{2-[2-(2-{3-[2-(2,6-二氧-哌啶-3-基)-1-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-丙-2-炔氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-脲(28)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.01(s,1H),10.99(s,1H),9.39(br,1H),8.97(s,1H),8.41(s,1H),7.74-7.76(d,1H),7.69-7.77(d,1H),7.65-7.67(d,2H),7.53-7.56(d,2H),7.52(d,1H),7.43-7.45(d,1H),7.28(d,1H),6.93-6.98(dd,1H),6.01(s,1H),5.11-5.16(m,1H),4.46-4.50(d,1H),4.45(s,2H),4.31-4.36(d,1H),4.12-4.14(t,2H),3.73-3.77(t,2H),3.64-3.66(m,2H),3.58-3.60(m,4H),3.55-3.56(m,6H),2.85-2.95(m,1H),2.54-2.67(m,2H),1.95-2.02(m,1H),1.26(s,9H)。
LC-MS(ESI)：848.3(M+H)+。
實施例29 1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-(4-{5-[5-(1-{5-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-戊-4-炔基}-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-戊氧基]-苯并咪唑-1-基}-苯基)-脲(29)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0123-133
步驟1：1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-(4-{5-[5-(1-{5-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-戊-4-炔基}-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-戊氧基]-苯并咪唑-1-基}-苯基)-脲(29)的製備
在氮氣氛下，將3-[4-(5-疊氮基-戊-1-炔基)-1-側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮(根據實施例11的化合物11c的製備方法製備)(75mg，0.21mmol)、1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(5-庚6-炔氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲(49b)(100mg，0.20mmol)、五水硫酸銅(1M，0.1ml)、抗壞血酸鈉(1M，0.1ml)溶解於12ml DMSO和6ml的甲醇中，並於60℃攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫，倒入100ml水中，析出固體，過濾，濾餅用100ml水洗滌。殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=30：1~20：1)純化，得120mg黃色固體。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.06(br,1H),11.01(s,1H),9.41(br,1H),8.99(s,1H),8.43(s,1H),7.91(s,1H),7.63-7.72(m,4H),7.50-7.56(m,3H),7.44-7.46(d,1H),7.27(s,1H),6.91-6.94(dd,1H),6.02(s,1H),5.12-5.16(m,1H),4.31-4.50(q,2H),4.44- 4.48(m,2H),3.99-4.02(t,2H),2.87-2.96(m,1H),2.41-2.67(m,6H),2.07-2.15(m,2H),1.98-2.03(m,1H),1.72-1.79(m,2H),1.67-1.68(m,2H),1.42-1.51(m,2H),1.27(s,9H)。
LC-MS(ESI)：836.3(M+H)+。
實施例30 1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(5-{6-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-己氧基}-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲(30)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0124-134
步驟1：1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(5-{6-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-己氧基}-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲(30)的製備
將1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(5-{6-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-己-5-炔氧基}-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲(25)(100mg，0.14mmol)溶解於30ml四氫呋喃中，於室溫加入20mg濕Pd/C，氫氣氛下，室溫反應15小時。TLC檢測反應完成，抽濾，濾液減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=100：1-30：1)純化，得65mg米白色固體狀產物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.04(br,1H),11.05(s,1H),9.50(br,1H),9.06(s,1H),8.46(s,1H),7.71-7.74(d,2H),7.59-7.61(m,3H),7.49-7.53(m,3H),7.32(d,1H),6.96-6.99(dd,1H),6.07(s,1H),5.16-5.21(m,1H),4.51-4.55(d,1H),4.35-4.39(d,1H),4.05-4.09(t,2H),2.90-3.02(m,1H),2.70-2.74(t,2H),2.44-2.67(m,2H),2.04-2.08(m,1H),1.79-1.82(m,2H),1.67-1.72(m,2H),1.52-1.60(m,2H),1.45-1.50(m,2H),1.32(s,9H)。
LC-MS(ESI)：717.3(M+H)+。
實施例31 1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(5-{7-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-庚氧基}-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲(31)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0125-227
與實施例30的製備方法相同，除了用化合物(24)代替步驟1中的化合物(25)，得到1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(5-{7-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-庚氧基}-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲(31)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.05(br,1H),11.03(s,1H),9.41(br,1H),9.01(s,1H),8.43(s,1H),7.69-7.72(d,2H),7.58-7.61(m,3H),7.47-7.50(m,3H),7.30(d,1H),6.96-6.98(dd,1H),6.05(s,1H),5.14-5.19(m,1H),4.33-4.53(q,2H),4.04-4.07(t,2H),2.91-3.00(m,1H),2.42-2.71(m,4H),2.03-2.07(m,1H),1.76-1.79(m,2H),1.65-1.72(m,2H),1.43-1.54(m,6H),1.30(s,9H)。
LC-MS(ESI)：731.3(M+H)+。
實施例32 1-[4-(5-{7-[2-(1-苄基-2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-庚氧基}-苯并咪唑-1-基)-苯基]-3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲(32)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0126-137
與實施例2的製備方法相同，除了用化合物(31)代替實施例2中的化合物(1)，得到1-[4-(5-{7-[2-(1-苄基-2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-庚氧基}-苯并咪唑-1-基)-苯基]-3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲(32)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.02(s,1H),9.42(br,1H),8.99(s,1H),8.41(s,1H),7.66-7.69(d,2H),7.54-7.58(m,3H),7.43-7.46(m,3H),7.20-7.31(m,6H),6.91-6.94(dd,1H),6.03(s,1H),5.27-5.32(m,1H),4.79-4.88(q,2H),4.48-4.52(d,1H),4.26-4.30(d,1H),3.99-4.02(t,2H),3.08-3.16(m,1H),2.79-2.83(m,1H),2.62-2.66(t,2H),2.45-2.56(m,1H),2.02-2.09(m,1H),1.72-1.75(m,2H),1.60-1.63(m,2H),1.37-1.47(m,6H),1.27(s,9H)。
LC-MS(ESI)：821.4(M+H)+。
實施例33 1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-(4-{5-[2-(2-{3-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-丙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-苯并咪唑-1-基}-苯基)-脲(33)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0127-138
步驟1：1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-(4-{5-[2-(2-{3-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-丙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-苯并咪唑-1-基}-苯基)-脲(33)的製備
將1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-(4-{5-[2-(2-{3-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-丙-2-炔氧基}-乙氧基)-乙氧基]-苯并咪唑-1-基}-苯基)-脲(27)(70mg，0.092mmol)溶解於20ml四氫呋喃中，於室溫加入10mg濕Pd/C，氫氣氛下，室溫反應15小時。TLC檢測反應完成，抽濾，濾液濃縮，殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=100：1-30：1)純化，得6mg米白色固體狀產物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.01(br,1H),10.99(s,1H),9.48(br,1H),9.01(s,1H),8.45(s,1H),7.66-7.68(d,2H),7.53-7.56(m,3H),7.44-7.46(m,3H),7.30(d,1H),6.93-6.96(dd,1H),6.02(s,1H),5.10-5.14(m,1H),4.43-4.48(d,1H),4.28-4.32(d,1H),4.14-4.16(t,2H),3.61-3.63(m,2H),3.51-3.54(m,2H),3.40-3.43(m,2H), 2.87-2.91(m,1H),2.66-2.70(t,2H),2.48-2.60(m,2H),1.97-2.01(m,1H),1.82-1.86(m,2H),1.26(s,9H)。
LC-MS(ESI)：763.3(M+H)+。
實施例34 1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-{4-[5-(2-{3-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-丙-2-炔氧基}-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-1-甲酸第三丁酯-脲(34)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0128-140
將1-(5-第三丁基-1H-吡唑-3-基)-3-{4-[5-(2-{3-[2-(2,6-二側氧-哌啶-3-基]-1-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-丙-2-炔氧基}-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-脲(化合物26)(100mg，0.14mmol)溶解於10ml二氧六環中，加入DMAP(3mg，0.024mmol)和Boc酸酐(45mg，0.206mmol)，升溫至50℃，攪拌7個小時。將反應液降至室溫，然後倒入100ml水中，用乙酸乙酯50ml×2萃取。有機相用飽和食鹽水100ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘 物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇+=80：1-60：1)純化，得到3mg黃色固體狀產物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.31(s,1H),10.94(s,1H),10.59(s,1H),8.40(s,1H),7.69-7.72(m,3H),7.63-7.65(d,1H),7.55-7.57(d,2H),7.48-7.50(t,1H),7.41-7.43(d,1H),7.26(m,1H),6.89-6.91(d,1H),5.96(s,1H),5.05-5.10(m,1H),4.49(s,2H),4.42-4.46(d,1H),4.27-4.32(d,1H),4.17(m,2H),3.86(m,2H),2.80-2.84(m,1H),2.37-2.53(m,2H),1.92-1.94(m,1H),1.35(s,9H),1.21(s,9H)。
LC-MS(ESI)：815.3(M+H)+。
實施例35 1-(5-第三丁基-1-甲酸第三丁酯基-1H-吡唑-3-基)-3-{4-[5-(2-{3-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-丙-2-炔氧基}-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-1-甲酸第三丁酯脲(35)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0129-141
將1-(5-第三丁基-1H-吡唑-3-基)-3-{4-[5-(2-{3-[2-(2,6-二側氧-哌啶-3-基]-1-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-丙-2-炔氧基}-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-脲(26)(100mg，0.14mmol)溶解於10ml二氧六環中，加入DMAP(3mg，0.024mmol)和(Boc)2O(45mg，0.206mmol)，升溫至50℃，攪拌7個小時。將反應液降至室溫，然後倒入100ml水中，用乙酸乙酯50ml×2萃取。有機相用飽和食鹽水100ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇+=80：1-60：1)純化，得到6mg黃色固體狀產物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：11.01(s,1H),10.61(s,1H),8.48(s,1H),7.75-7.79(m,3H),7.70-7.72(d,1H),7.64-7.66(d,2H),7.53-7.57(t,1H),7.47-7.50(d,1H),7.32(m,1H),6.96-6.98(d,1H),6.61(s,1H),5.12-5.16(m,1H),4.55(s,2H),4.48-4.53(d,1H),4.34-4.38(d,1H),4.23(m,2H),3.93(m,2H),2.87-2.94(m,1H),2.43-2.59(m,2H),1.99-2.01(m,1H),1.48(s,9H),1.40(s,9H),1.27(s,9H)。
LC-MS(ESI)：915.3(M+H)+。
實施例36 1-{4-[5-(2-{3-[2-(1-苄基-2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-丙-2-炔氧基}-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲(36)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0130-142
與實施例2的製備方法相同，除了用化合物(26)代替實施例2中的化合物(1)，得到1-{4-[5-(2-{3-[2-(1-苄基-2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-丙-2-炔氧基}-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲(36)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：11.96(s,1H),9.36(s,1H),8.93(s,1H),8.38(s,1H),7.59-7.71(m,5H),7.47-7.49(m,3H),7.37-7.42(d,1H),7.14-7.26(m,7H),6.89-6.91(d,1H),5.95(s,1H),5.22-5.27(m,1H),4.70-4.79(m,2H),4.49(s,2H),4.25-4.29(d,1H),4.16(m,2H),3.86(m,2H),3.00-3.08(m,1H),2.69-2.80(m,2H),1.99-2.02(m,1H),1.90-1.96(m,1H),1.20(s,9H)。
LC-MS(ESI)：805.3(M+H)+。
實施例37 2,2-二甲基丙酸3-{4-[7-(1-{4-[3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基)庚基]-1,3-二側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基}-2,6-二側氧哌啶-1-基甲基酯(37)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0131-143
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.02(s,1H),9.40(br,1H),8.98(s,1H),8.41(s,1H),7.66-7.83(m,5H),7.54-7.56(d,2H),7.43-7.45(d,1H),7.26-7.27(d,1H),6.91-6.94(dd,1H),6.02(s,1H),5.62-5.67(m,2H),5.29-5.33(m,1H),3.99-4.02(t,2H),3.02-3.05(m,3H),2.80-2.85(m,1H),2.53-2.60(m,1H),2.10-2.13(m,1H),1.30-1.74(m,10H),1.26(s,9H),1.09(s,9H)。
LC-MS(ESI)：858.3(M+H)+。
實施例38 1-[4-(5-{7-[2-(1-苄基-2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-庚6-炔氧基}-苯并咪唑-1-基)-苯基]-3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲(38)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0132-144
與實施例2的製備方法相同，除了用化合物(24)代替實施例2中的化合物(1)，得到1-[4-(5-{7-[2-(1-苄基-2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-庚6-炔氧基}-苯并咪唑-1-基)-苯基]-3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲(38)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.02(s,1H),9.40(br,1H),8.98(s,1H),8.41(s,1H),7.63-7.71(m,4H),7.49-7.56(m,3H),7.42-7.44(d,1H),7.20-7.30(m,7H),6.91-6.94(dd,1H),6.02(s,1H),5.27-5.31(m,1H),4.77-4.85(q,2H),4.47-4.51(d,1H),4.04-4.07(t,2H),3.04-3.13(m,1H),2.74-2.78(m,1H),2.50-2.55(m,3H),1.97-2.08(m,1H),1.80-1.83(m,2H),1.63-1.67(m,4H),1.27(s,9H)。
LC-MS(ESI)：817.3(M+H)+。
實施例39 苯甲酸3-(4-{2-[2-(1-{4-[3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯基]-1H-苯并咪唑-5-(氧基)-乙氧基]-乙胺基}-1,3-二側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-2,6-二側氧-哌啶-1-基甲基酯(39)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0133-145
步驟1：苯甲酸3-(4-氟-1,3-二側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基甲基酯(39a)的製備
將2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-4-氟-異吲哚-1,3-二酮(1a)(1.38g，5mmol)溶解於20ml DMF中，加入碳酸銫(3.26g，10mmol)和催化量碘化鉀，降溫至0℃至5℃，緩慢滴入苯甲酸氯甲酯(1.02g，6mmol)滴加完畢後，移走冰鹽浴，慢慢升溫至室溫攪拌1小時。將反應液倒入100ml水中，用乙酸乙酯150ml萃取，有機相用飽和食鹽水150ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到2g粗品產物。
步驟2：苯甲酸3-(4-{3-[2-(1-{4-[3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯基]-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-乙氧基]-丙基}-1,3-二側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基甲基酯(39)的製備
將1-(4-{5-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-苯并咪唑-1-基}-苯基)-3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲(1k)(300mg，0.629mmol)溶解於20ml DMSO中， 於室溫加入苯甲酸3-(4-氟-1,3-二側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基甲基酯(39a)(387mg，0.943mmol)和TEA(192mg，1.887mmol)，升溫至100℃攪拌過夜。將反應液降至室溫，然後倒入60ml水中，用乙酸乙酯150ml×2萃取，有機相用飽和食鹽水100ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/胺水甲醇(5%)=100：1-30：1)純化，得到70mg固體狀的產物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.02(s,1H),9.40(br,1H),8.97(s,1H),8.40(s,1H),7.89-7.94(m,2H),7.66-7.68(m,3H),7.49-7.60(m,5H),7.41-7.43(d,1H),7.29(d,1H),7.16-7.18(d,1H),7.03-7.05(d,1H),6.92-6.95(dd,1H),6.65-6.68(t,1H),6.02(s,1H),5.87-5.93(q,2H),5.26-5.30(m,1H),4.15-4.17(m,2H),3.81-3.83(m,2H),3.71-3.73(t,2H),3.49-3.53(m,2H),3.04-3.11(m,1H),2.83-2.88(m,1H),2.60-2.67(m,1H),2.08-2.11(m,1H),1.80-1.83(m,2H),1.27(s,9H)。
LC-MS(ESI)：868.2(M+H)+。
實施例40 2,2-二甲基丙酸3-(4-{2-[2-(1-{4-[3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-乙氧基]-乙胺基}-1,3-二側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基甲基酯(40)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0134-147
與實施例39的製備方法相同，除了用特戊酸氯甲酯代替實施例39步驟1中苯甲酸氯甲酯，得到2,2-二甲基丙酸3-(4-{2-[2-(1-{4-[3-(5-第三丁基- 2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-乙氧基]-乙胺基}-1,3-二側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基甲基酯(40)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.06(s,1H),9.45(br,1H),9.02(br,1H),8.46(s,1H),7.71-7.73(d,2H),7.58-7.65(m,3H),7.46-7.48(d,1H),7.33(d,1H),7.21-7.23(d,1H),7.07-7.10(d,1H),6.96-6.99(dd,1H),6.68-6.71(t,1H),6.06(s,1H),5.68(s,2H),5.26-5.30(m,1H),4.21(m,2H),3.87(m,2H),3.76-3.78(m,2H),3.53-3.57(m,2H),3.05-3.14(m,1H),2.84-2.88(m,1H),2.50-2.66(m,1H),2.00-2.12(m,1H),1.31(s,9H),1.12(s,9H)。
LC-MS(ESI)：848.3(M+H)+。
實施例41 異丁酸3-(4-{2-[2-(1-{4-[3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯基]-1H-苯并咪唑-5-(氧基)-乙氧基]-乙胺基}-1,3-二側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-2,6-二側氧-哌啶-1-基甲基酯(41)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0135-151
與實施例39的製備方法相同，除了用異丁酸氯甲基酯代替實施例39步驟1中苯甲酸氯甲酯，得到異丁酸3-(4-{2-[2-(1-{4-[3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯基]-1H-苯并咪唑-5-(氧基)-乙氧基]-乙胺基}-1,3-二側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-2,6-二側氧-哌啶-1-基甲基酯(41)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.01(s,1H),9.41(s,1H),8.98(s,1H),8.41(s,1H),7.67-7.69(d,2H),7.54-7.60(m,3H),7.42-7.44(d,1H),7.29-7.30(d,1H),7.16-7.18(d,1H),7.03-7.05(d,1H),6.92-6.95(m,1H),6.64-6.67(t,1H),6.02(s,1H), 5.62-5.67(m,2H),5.21-5.26(m,1H),4.15-4.17(m,2H),3.82-3.84(m,2H),3.71-3.74(m,2H),3.51-3.54(m,2H),3.01-3.10(m,1H),2.79-2.84(m,1H),2.55-2.60(m,1H),2.04-2.08(m,1H),1.27(s,9H),1.01-1.04(m,6H)。
LC-MS(ESI)：834.2(M+H)+。
實施例42 丁酸3-(4-{2-[2-(1-{4-[3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯基]-1H-苯并咪唑-5-(氧基)-乙氧基]-乙胺基}-1,3-二側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-2,6-二側氧-哌啶-1-基甲基酯(42)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0136-152
與實施例39的製備方法相同，除了用丁酸氯甲酯代替實施例39步驟1中苯甲酸氯甲酯，得到丁酸3-(4-{2-[2-(1-{4-[3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯基]-1H-苯并咪唑-5-(氧基)-乙氧基]-乙胺基}-1,3-二側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-2,6-二側氧-哌啶-1-基甲基酯(42)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.03(s,1H),9.43(s,1H),8.99(s,1H),8.41(s,1H),7.67-7.69(d,2H),7.54-7.60(m,3H),7.41-7.44(d,1H),7.29-7.30(d,1H),7.15-7.17(d,1H),7.03-7.05(d,1H),6.92-6.95(m,1H),6.65-6.68(t,1H),6.03(s,1H),5.61-5.26(m,1H),4.15-4.16(m,2H),3.82-3.83(m,2H),3.71-3.73(m,2H),3.51-3.53(m,2H),3.01-3.08(m,1H),2.79-2.84(m,1H),2.53-2.80(m,1H),2.20-2.23(m,2H),2.04-2.07(m,1H),1.44-1.53(m,2H),1.27(s,9H),0.81-0.84(m,3H)。
LC-MS(ESI)：834.3(M+H)+。
實施例43 辛酸3-(4-{2-[2-(1-{4-[3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯基]-1H-苯并咪唑-5-(氧基)-乙氧基]-乙胺基}-1,3-二側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-2,6-二側氧-哌啶-1-基甲基酯(43)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0137-153
與實施例39的製備方法相同，除了用辛酸氯甲酯代替實施例39步驟1中苯甲酸氯甲酯，得到辛酸3-(4-{2-[2-(1-{4-[3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯基]-1H-苯并咪唑-5-(氧基)-乙氧基]-乙胺基}-1,3-二側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-2,6-二側氧-哌啶-1-基甲基酯(43)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.01(s,1H),9.41(br,1H),8.97(s,1H),8.41(s,1H),7.66-7.68(d,2H),7.53-7.60(m,3H),7.41-7.43(d,1H),7.29(d,1H),7.16-7.18(d,1H),7.03-7.04(d,1H),6.92-6.95(dd,1H),6.65-6.68(t,1H),6.02(s,1H),5.60-5.66(q,2H),5.20-5.25(m,1H),4.15-4.17(t,2H),3.82-3.84(m,2H),3.71-3.74(t,2H),3.50-3.53(m,2H),3.00-3.10(m,1H),2.79-2.83(m,1H),2.51-2.60(m,1H),2.20-2.24(t,2H),2.06-2.08(m,1H),1.27(s,9H),0.79-1.52(m,13H)。
LC-MS(ESI)：890.3(M+H)+。
實施例44 碳酸3-(4-{2-[2-(1-{4-[3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯基]-1H-苯并咪唑-5-乙氧基)-乙氧基]-乙胺基}-1,3-二側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基甲基酯異丙基酯(44)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0138-154
與實施例39的製備方法相同，除了用氯甲基碳酸異丙酯代替實施例39步驟1中苯甲酸氯甲酯，得到碳酸3-(4-{2-[2-(1-{4-[3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯基]-1H-苯并咪唑-5-乙氧基)-乙氧基]-乙胺基}-1,3-二側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基甲基酯異丙基酯(44)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.03(s,1H),9.41(br,1H),8.99(s,1H),8.43(s,1H),7.66-7.68(d,2H),7.54-7.60(m,3H),7.42-7.44(d,1H),7.29(d,1H),7.17-7.19(d,1H),7.03-7.05(d,1H),6.92-6.94(dd,1H),6.66-6.69(t,1H),6.02(s,1H),5.61-5.68(q,2H),5.22-5.26(m,1H),4.71-4.77(m,1H),4.15-4.17(t,2H),3.82-3.84(m,2H),3.72-3.75(t,2H),3.50-3.54(m,2H),3.01-3.05(m,1H),2.79-2.83(m,1H),2.51-2.59(m,1H),2.03-2.06(m,1H),1.27(s,9H),1.18-1.20(m,6H)。
LC-MS(ESI)：850.3(M+H)+。
實施例45 (S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基丁酸3-(4-{2-[2-(1-{4-[3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-乙氧基]-乙基胺基}-1,3-二側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基甲基酯(45)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0138-155
Figure 110127360-A0101-12-0139-157
步驟1：(S)-2-第三丁氧羰基胺基-3-甲基丁酸氯甲基酯(45a)的製備
將BOC-L-纈胺酸(3.0g，10.9mmol)、碳酸氫鈉(4.6g，54.7mmol)和四丁基硫酸氫銨(470mg，1.38mmol)溶解於30ml二氯甲烷和30ml的水中，於室溫攪5min。冰浴降溫至0℃，緩慢滴入氯硫酸氯甲酯(2.0g，9.2mmol)，升至室溫，攪拌2小時。將反應液倒入100ml水中，用乙酸乙酯二氯甲烷50ml×2萃取。有機相用飽和食鹽水100ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。得到3.6g粗品產物。
步驟2：(S)-2-第三丁氧羰基胺基-3-甲基丁酸3-(4-氟-1,3-二側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基甲基酯(45b)的製備
將2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-4-氟-異吲哚-1,3-二酮1a(3.0g，10.8mmol)溶解於20mlDMF中，加入碳酸銫(5.3g，16.25mmol)於室溫攪20min。冰浴降溫至0℃，緩慢滴入(S)-2-第三丁氧羰基胺基-3-甲基丁酸氯甲基酯(45a)(3.6g，13.5mmol)，升至室溫，攪拌2小時。將反應液倒入100ml水中，用乙酸乙酯50ml×2萃取。有機相用飽和食鹽水100ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=20：1-10：1)純化得到1.5g產物。
步驟3：(S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基丁酸3-(4-{2-[2-(1-{4-[3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-乙氧基]-乙基胺基}-1,3-二側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基甲基酯(45)的製備
將(S)-2-第三丁氧羰基胺基-3-甲基丁酸3-(4-氟-1,3-二側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基甲基酯45b(200mg，0.42mmol)溶解於10ml DMSO中，加入三乙胺(60mg，0.59mmol)和1-(4-{5-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-苯并咪唑-1-基}-苯基)-3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲1k(212mg，0.42mmol)，升溫至90℃，攪拌14小時。將反應液降至室溫，然後倒入100ml水中，用乙酸乙酯50ml×2萃取。有機相用飽和食鹽水100ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=80：1-40：1)純化，得到123mg黃色固體狀產物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.08(s,1H),9.47(s,1H),9.04(s,1H),8.47(s,1H),7.72-7.74(d,2H),7.59-7.65(m,3H),7.47-7.49(d,1H),7.34(s,1H),7.18-7.23(m,2H),7.08-7.10(d,1H),6.97-6.99(d,1H),6.70-6.72(d,1H),6.08(s,1H),5.75-5.80(m,1H),5.63-5.66(m,1H),5.26-5.29(m,1H),4.21(m,2H),3.88(m,2H),3.77(m,2H),3.56-3.58(m,2H),3.08-3.15(m,1H),2.85-2.89(m,1H),2.56-2.65(m,1H),2.10-2.13(m,1H),1.97-2.03(m,1H),1.42(s,9H),1.32(s,9H),0.86-0.89(m,6H)。
LC-MS(ESI)：960.3(M+H)+。
實施例46 (S)-2-胺基-3-甲基丁酸3-(4-{2-[2-(1-{4-[3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-乙氧基]-乙胺基}-1,3-二側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基甲基酯(46)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0141-158
將(S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基丁酸3-(4-{2-[2-(1-{4-[3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-乙氧基]-乙基胺基}-1,3-二側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基甲基酯(45)(120mg，0.125mmol)溶解於10ml乙酸乙酯中，於室溫加入EA/HCl(2M)10ml，加畢繼續室溫反應2小時。抽濾，固體乙酸乙酯洗滌，所得固體溶解於20ml水中，飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH=8-9，用乙酸乙酯50ml×2萃取。有機相用飽和食鹽水100ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=80：1-40：1)純化，得到21mg黃色固體狀產物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.03(s,1H),9.43(br,1H),8.99(s,1H),8.41(s,1H),7.66-7.68(d,2H),7.54-7.60(m,3H),7.41-7.44(d,1H),7.29(m,1H),7.16-7.18(d,1H),7.03-7.05(d,1H),6.92-6.94(d,1H),6.65(m,1H),6.02(s,1H),5.59-5.73(m,2H),5.20-5.25(m,1H),4.16(m,2H),3.82(m,2H),3.71(m,2H),3.50(m,2H),3.07-3.09(m,1H),3.01-3.05(m,1H),2.79-2.83(m,1H),2.50-2.61(m,1H),2.04-2.07(m,1H),1.74-1.81(m,1H),1.28(s,9H),0.74-0.84(m,6H)。
LC-MS(ESI)：863.3(M+H)+。
實施例47 異丁酸3-{4-[5-(1-{4-[3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-戊基胺基]-1,3-二側氧-1,3-二氫異吲哚-2-基}-2,6-二側氧哌啶-1-基甲基酯(47)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0142-159
將1-{4-[5-(5-(胺基-戊氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基]-3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲(與實施例1的化合物1k的製備方法相同，除了用5-胺基-1-戊醇代替步驟2中的2-(2-胺基-乙氧基)-乙醇)(500mg，1.05mmol)溶解於10ml DMF中，於室溫加入2-(2,6-二側氧-哌啶-3-基)-4-氟-異吲哚-1,3-二酮(與實施例39的化合物39a的製備方法相同，除了用異丁酸氯甲基酯代替實施例39步驟1中苯甲酸氯甲酯)(435mg，1.11mmol)和三乙胺(160mg，1.58mmol)，升溫至90℃攪拌過夜。將反應液降至室溫，然後倒入60ml水中，用乙酸乙酯150ml×2萃取，有機相用飽和食鹽水100ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/胺水甲醇(5%)=100：1-30：1)純化，得到336mg黃色固體狀的產物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.03(s,1H),9.39(br,1H),8.99(s,1H),8.41(s,1H),7.66-7.68(d,2H),7.54-7.60(d,3H),7.43-7.45(d,1H),7.29(m,1H),7.11-7.14(d,1H),7.02-7.04(dd,1H),6.92-6.94(d,1H),6.65(t,1H),6.02(s,1H),5.65(s,2H),5.22-5.27(m,1H),4.02-4.05(t,2H),3.01-3.10(m,1H),2.80-2.85(m,1H),2.54-2.62(m,1H),2.45- 2.49(m,1H),2.07-2.11(m,1H),1.78-1.81(m,2H),1.63-1.68(m,2H),1.53-1.57(m,2H),1.27(s,9H),1.03-1.05(m,6H)。
LC-MS(ESI)：832.3(M+H)+。
實施例48 [1,4']雙哌啶基-1'-羧酸3-(4-{2-[2-(1-{4-[3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-乙氧基]-乙胺基}-1,3-二側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基甲基酯(48)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0143-161
步驟1：[1,4']雙哌啶基-1'-羧酸氯甲酯(48a)的製備
於室溫將4-哌啶基哌啶(1g，5.942mmol)、DIEA(2.3g，17.827mmol)溶解於30mlTHF，降溫至0℃至5℃，緩慢滴入氯甲酸氯甲酯(0.92g，7.131mmol)，滴加完畢後，移走冰鹽浴，慢慢升溫至室溫攪拌1小時。將反應液倒入100ml水中，用二氯甲烷150ml萃取，有機相用飽和食鹽水150ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到1.75g油狀物。
步驟2：[1,4']雙哌啶基-1'-羧酸3-(4-氟-1,3-二側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基甲基酯(48b)的製備
將2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-4-氟-異吲哚-1,3-二酮(1a)(1.54g，5.598mmol)溶解於20mlDMF中，加入碳酸銫(3.65g，11.964mmol)和催化量碘化鉀，降溫至0℃至5℃，緩慢滴入[1,4']雙哌啶基-1'-羧酸氯甲酯(48a)(1.75g，6.718mmol)，滴加完畢後，移走冰鹽浴，慢慢升溫至室溫攪拌1小時。將反應液倒入100ml水中，用乙酸乙酯150ml萃取，有機相用飽和食鹽水150ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到1g粗品產物。
步驟3：[1,4']雙哌啶基-1'-羧酸3-(4-{2-[2-(1-{4-[3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-乙氧基]-乙胺基}-1,3-二側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基甲基酯(48)的製備
將1-(4-{5-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基}-苯基)-3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲(1k)(247mg，0.518mmol)溶解於20mlDMSO中，於室溫加入[1,4']雙哌啶基-1'-羧酸3-(4-氟-1,3-二側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基甲基酯(48b)(259mg，0.518mmol)和TEA(157mg，1.554mmol)，升溫至90℃攪拌過夜。將反應液降至室溫，然後倒入60ml水中，用乙酸乙酯150ml×2萃取，有機相用飽和食鹽水100ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/胺水甲醇(5%)=100：1-30：1)純化，得到65mg產物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.08(s,1H),9.42(br,1H),9.05(s,1H),8.47(s,1H),7.72-7.74(d,2H),7.59-7.66(d,3H),7.47-7.49(d,1H),7.35-7.36(d,1H),7.22-7.24(d,1H),7.08-7.10(d,1H),6.98-7.00(d,1H),6.70-6.73(t,1H),6.08(s,1H),5.61-5.66(m,2H),5.26-5.30(m,1H),4.21-4.23(t,2H),3.87-3.89(m,2H),3.77-3.79(m,2H),3.57-3.59(m,2H),3.05-3.14(m,1H),2.84-2.88(m,1H),2.70-2.74(m,2H),2.59-2.64(m,1H),2.44(m,4H),2.11-2.13(m,1H),1.66-1.71(m,2H),1.23-1.49(m,11H),1.32(s,9H)。
LC-MS(ESI)：958.3(M+H)+。
實施例49 2,2-二甲基丙酸3-{4-[7-(1-{4-[3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-庚-1-基]-1-側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基}-2,6-二側氧哌啶-1-基甲基酯(49)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0145-163
步驟1：2,2-二甲基丙酸3-(4-溴-1-側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基甲基酯(49a)的製備
將3-(4-溴-1-側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(26b)(1.0g，3mmol)溶解於20mlDMF中，於室溫加入碳酸銫(1.96g，6mmol)和催化量碘化鉀，降溫至0℃至5℃，緩慢滴入特戊酸氯甲酯(542mgg，3.6mmol)，滴加完畢後，移走冰鹽浴，慢慢升溫至室溫攪拌1小時。將反應液倒入100ml水中，用乙酸乙酯150ml萃取，有機相用飽和食鹽水150ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到1.3g粗品產物。
步驟2：2,2-二甲基丙酸3-{4-[7-(1-{4-[3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-庚-1-基]-1-側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基}-2,6-二側氧哌啶-1-基甲基酯(49)的製備
氮氣氛下，向1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(5-庚-6-炔氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲(49b)(與實施例16的化合物16e製備方法相同，除了用6-庚炔醇代替步驟2中的2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙-1-醇)(231mg，0.477mmol)、2,2-二甲基丙酸3-(4-溴-1-側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基甲基酯(49a)(250mg，0.57mmol)和碘化伸銅(18mg，0.095mmol)於10ml三乙胺和10mlDMF的混合溶劑中，加入Pd(PPh3)2Cl2(34mg，0.048mmol)，再次氮氣置換3次，70℃反應15小時。TLC檢測反應完成，降溫到室溫，將反應液倒入100ml水中，抽濾，固體水洗，所得固體粗品藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=100：1-30：1)純化，得99mg固體狀產物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.07(s,1H),9.45(br,1H),9.04(s,1H),8.46(s,1H),7.66-7.77(m,4H),7.54-7.60(m,3H),7.47-7.49(d,1H),7.32(d,1H),6.95-6.99(dd,1H),6.07(s,1H),5.62-5.69(q,2H),5.35-5.39(m,1H),4.51-4.55(d,1H), 4.3-4.35(d,1H),4.07-4.10(t,2H),3.08-3.17(m,1H),2.79-2.83(m,1H),2.42-2.58(m,3H),2.08-2.12(m,1H),1.83-1.87(m,2H),1.61-1.70(m,4H),1.31(m,9H),1.13(s,9H)。
LC-MS(ESI)：841.3(M+H)+。
實施例50 2,2-二甲基丙酸3-{4-[7-(1-{4-[3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-庚-1-基]-1,3-二側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基}-2,6-二側氧哌啶-1-基甲基酯(50)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0147-164
與實施例49的製備方法相同，除了用4-溴-2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-異吲哚-1,3-二酮(16a)代替實施例49步驟1中的3-(4-溴-1-側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(26b)，得到2,2-二甲基丙酸3-{4-[7-(1-{4-[3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-庚-1-基]-1,3-二側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基}-2,6-二側氧哌啶-1-基甲基酯(50)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.03(s,1H),9.40(br,1H),8.99(s,1H),8.41(s,1H),7.77-7.89(m,3H),766-7.68(d,2H),7.54-7.56(d,2H),7.43-7.45(d,1H),7.29(br,1H),6.92-6.94(dd,1H),6.02(s,1H),5.62-5.67(m,2H),5.31-5.36(m,1H),4.04-4.07(t,2H),3.01-3.06(m,1H),2.80-2.84(m,1H),2.53-2.57(m,3H),2.10-2.14(m,1H),1.79-1.82(m,2H),1.68-1.69(m,4H),1.27(s,9H),1.09(s,9H)。
LC-MS(ESI)：855.3(M+H)+。
實施例51 2,2-二甲基丙酸3-(4-{3-[2-(1-{4-[3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-乙氧基]-丙-1-炔基}-1,3-二側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基甲基酯(51)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0148-165
與實施例49的製備方法相同，除了用4-溴-2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-異吲哚-1,3-二酮(16a)代替實施例49步驟1中的3-(4-溴-1-側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(26b)，並用1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-{4-[5-(2-丙-2-炔氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-脲(16e)代替步驟2中的1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(5-庚-6-炔氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲(49b)，得到2,2-二甲基丙酸3-(4-{3-[2-(1-{4-[3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-乙氧基]-丙-1-炔基}-1,3-二側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基甲基酯(51)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.03(s,1H),9.42(br,1H),8.98(s,1H),7.55-7.93(m,10H),6.95-6.97(d,1H),6.02(s,1H),5.65(m,2H),5.32-5.37(m,1H),4.59(s,2H),4.24(m,2H),3.99(m,2H),3.02-3.07(m,1H),282-2.86(m,1H),2.56-2.60(m,1H),2.12-2.15(m,1H),1.26(s,9H),1.08(s,9H)。
LC-MS(ESI)：843.2(M+H)+。
實施例52 2,2-二甲基丙酸3-(4-{3-[2-(1-{4-[3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-乙氧基]-丙-1-炔基}-1-側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基甲基酯(52)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0149-167
與實施例49的製備方法相同，除了用1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-{4-[5-(2-丙-2-炔氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-脲(16e)代替步驟2中的1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(5-庚-6-炔氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲(49b)，得到2,2-二甲基丙酸3-(4-{3-[2-(1-{4-[3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-乙氧基]-丙-1-炔基}-1-側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基甲基酯(52)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.04(s,1H),9.44(br,1H),9.00(s,1H),8.43(s,1H),7.77-7.79(d,1H),7.67-7.72(m,3H),7.53-7.57(m,3H),7.44-7.46(d,1H),7.32(m,1H),6.95-6.97(dd,1H),6.03(s,1H),5.57-5.65(q,2H),5.31-5.37(m,1H),4.54(s,2H),4.47-4.51(d,1H),4.31-4.35(d,1H),4.22(m,2H),3.92(m,2H),3.06-3.15(m,1H),2.78-2.82(m,1H),2.40-2.47(m,1H),2.06-2.09(m,1H),1.26(s,9H),1.08(s,9H)。
LC-MS(ESI)：829.2(M+H)+。
實施例53 (S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基丁酸3-(4-{3-[2-(1-{4-[3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基-苯基}-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-乙氧基]-丙-1-炔基}-1-側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基甲基酯(53)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0150-168
步驟1：(S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基丁酸3-(4-{3-[2-(1-{4-[3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基-苯基}-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-乙氧基]-丙-1-炔基}-1-側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基甲基酯(53)的製備
1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-{4-[5-(2-{3-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-丙-2-炔氧基}-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-脲(26)(215mg，0.30mmol)、(S)-2-第三丁氧羰基胺基-3-甲基丁酸氯甲基酯(45a)(86mg，0.32mmol)和碳酸銫(190mg，0.58mmol)於10ml DMF中，於40℃反應16小時。TLC檢測反應完成，降溫到室溫，將反應液倒入100ml水中，抽濾，固體水洗，所得固體粗品藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=100：1-30：1)純化，得13mg固體狀產物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：11.00(s,1H),9.29(br,1H),8.76(s,1H),8.42(s,1H),7.75-7.77(d,2H),7.68-7.72(m,3H),7.53-7.58(d,1H),7.44(m,1H),7.28-7.32(d,1H),7.21-7.32(d,1H),6.91-6.97(d,1H),6.72-6.74(m,1H),6.22(s,1H),6.05-6.08(d,1H),5.82-5.85(d,1H),5.12-5.15(m,1H),4.55(m,2H),4.48-4.53(d,1H),4.34-4.39(d,1H),4.23(m,2H),3.93(m,2H),3.80-3.86(m,1H),3.70(m,1H),2.87-2.95(m,1H),2.44-2.60(m,1H),1.88-1.99(m,2H),1.37(s,9H),1.22(s,9H),0.83-0.85(m,6H)。
LC-MS(ESI)：944.4(M+H)+。
實施例54 7-((1-(4-(3-(3-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)脲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)-N-(2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧異吲哚-4-基)庚醯胺(54)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0151-169
Figure 110127360-A0101-12-0152-170
步驟1：7-[1-(4-胺基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-庚酸乙酯(54a)的製備
於70℃，將1-(4-胺基苯基)-1H-苯并咪唑-5-醇(1g)(1.42g，6.31mmol)、7-溴庚酸乙酯(1.8g，7.59mmol)和碳酸銫(6.0g，18.40mml)在20ml DMF中攪拌1小時。將反應液降溫至室，倒入200ml水中，有固體析出，過濾，濾餅用200ml水洗滌。鼓風乾燥(60℃)8小時，得固體2.5g，產品無需純化，直接用於下一步反應。
步驟2：7-[1-(4-苯氧基羰基胺基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-庚酸乙酯(54b)的製備
將7-[1-(4-胺基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-庚酸乙酯(54a)(2.5g，6.54mmol)、吡啶(670mg，8.48mmol)溶解於30ml DMF中，降溫至0℃，緩慢滴入氯甲酸苯酯(1.0g，6.38mmol)，於室溫攪拌10分鐘。將反應液倒入200ml 飽和食鹽水中，水相用乙酸乙酯50ml×2萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到3.1g固體粗品產物。
步驟3：7-(1-{4-[3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-庚酸乙酯(54c)的製備
於70℃，將7-[1-(4-苯氧基羰基胺基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-庚酸乙酯(54b)(3.1g，6.17mmol)、5-第三丁基-2H-吡唑-3-基胺(1.7g，12.23mmol)和三乙胺(1.8g，17.82mml)在20ml四氫呋喃中攪拌14小時。反應液減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=80：1-50：1)純化，得2.7g固體。
步驟4：7-(1-{4-[3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-庚酸(54d)的製備
於50℃，將7-(1-{4-[3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-庚酸乙酯(54c)(1.5g，2.74mmol)、氫氧化鋰一水合物(230mg，5.47mmol)在20ml四氫呋喃和5ml的水中攪拌14小時。將反應液冷卻至室溫，加入200ml水，用HCl調PH為5-6，過濾，濾餅用200ml水洗滌。鼓風乾燥(60℃)8小時，得固體1.2g。
步驟5：7-((1-(4-(3-(3-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)脲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)-N-(2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧異吲哚-4-基)庚醯胺(54)的製備
於50℃，將7-(1-{4-[3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-庚酸(54d)(100mg，0.19mmol)、3-(7-胺基-3-側氧-1H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(70mg，0.27mmol)、EDC.HCl(50mg，0.26mmol)、HOBT(40mg，0.29mmol)、TEA(30mg，0.29mmol)在10ml DMF中攪拌14小時。將反應液冷卻至室溫後，倒入100ml水中，有固體析出，過濾，濾餅用100ml水洗 滌。鼓風乾燥(60℃)4小時，固體藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=50：1-25：1)純化，得到18mg黃色固體狀產物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.02(s,1H),11.02(s,1H),9.84(s,1H),8.95(s,1H),8.42(s,1H),7.78-7.80(m,1H),7.43-7.69(m,8H),7.25-7.26(d,1H),6.93-6.94(dd,1H),6.02(s,1H),5.05-5.15(m,1H),4.30-4.39(q,2H),4.00-4.03(t,2H),2.84-2.94(m,1H),2.55-2.61(m,2H),2.36-2.39(t,2H),2.00-2.04(m,1H),1.73-1.77(m,2H),1.62-1.67(m,2H),1.46-1.51(m,2H),1.36-1.41(m,2H),1.26(s,9H)。
LC-MS(ESI)：815.3(M+H)+。
實施例55 7-((1-(4-(3-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)脲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)-N-(2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧異吲哚-4-基)庚醯胺(55)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0154-171
與實施例54的製備方法相同，除了用3-胺基-5-第三丁基異噁唑代替步驟3中的5-第三丁基-2H-吡唑-3-基胺，得到7-((1-(4-(3-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)脲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)-N-(2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧異吲哚-4-基)庚醯胺(55)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：10.81(s,1H),9.59(s,1H),9.38(s,1H),8.87(s,1H),8.24(s,1H),7.58-7.60(d,1H),7.46-7.48(d,2H),7.36-7.38(d,1H),7.22- 7.30(m,3H),7.05(m,1H),6.71-6.74(dd,1H),6.30(s,1H),4.89-4.93(m,1H),4.09-4.20(q,2H),3.80-3.83(t,2H),2.64-2.73(m,1H),2.30-2.40(m,2H),2.15-2.19(t,2H),1.77-1.82(m,1H),1.53-1.55(m,2H),1.42-1.46(m,2H),1.18-1.28(m,4H),1.09(s,9H)。
LC-MS(ESI)：761.1(M+H)+。
實施例56 5-((1-(4-(3-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)脲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)-N-(2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧異吲哚-4-基)戊醯胺(56)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0155-172
與實施例54的製備方法相同，除了用5-溴戊酸乙酯代替步驟1中的7-溴庚酸乙酯，並用3-胺基-5-第三丁基異噁唑代替步驟3中的5-第三丁基-2H-吡唑-3-基胺，得到5-((1-(4-(3-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)脲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)-N-(2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧異吲哚-4-基)戊醯胺(56)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：11.02(s,1H),9.82(s,1H),9.59(s,1H),9.06(s,1H),8.43(s,1H),7.81-7.83(d,1H),7.67-7.69(d,2H),7.57-7.59(d,1H),7.44-7.50(m,3H),7.30(m,1H),6.94-6.96(m,1H),6.52(s,1H),5.11-5.16(m,1H),4.32-4.42(m,2H),4.07(m,2H),2.86-2.94(m,1H),2.56-2.61(m,1H),2.46(m,2H),2.27-2.34(m,1H),1.99-2.03(m,1H),1.81(m,4H),1.30(s,9H)。
LC-MS(ESI)：733.3(M+H)+。
實施例57 2-(1-{4-[3-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-脲基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-N-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-乙醯胺(57)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0156-173
與實施例54的製備方法相同，除了用溴乙酸乙酯代替步驟1中的7-溴庚酸乙酯，並用3-胺基-5-第三丁基異噁唑代替步驟3中的5-第三丁基-2H-吡唑-3-基胺，得到2-(1-{4-[3-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-脲基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-N-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-乙醯胺(57)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：11.07(s,1H),10.20(s,1H),9.66(s,1H),9.16(s,1H),8.52(s,1H),7.80-7.82(d,1H),7.73-7.75(d,2H),7.57-7.66(m,5H),7.42(m,1H),7.15-7.18(dd,1H),6.58(s,1H),5.17-5.22(m,1H),4.89(s,2H),4.33-4.43(q,2H),2.93-3.02(m,1H),2.63-2.67(m,1H),2.33-2.43(m,1H),2.04-2.06(m,1H),1.35(s,9H)。
LC-MS(ESI)：691.2(M+H)+。
實施例58 2-[2-(1-{4-[3-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-脲基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-乙氧基]-N-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-乙醯胺(58)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0157-174
步驟1：(2-苄氧基-乙氧基)-乙酸第三丁酯(58a)的製備
將2-苄氧基乙醇(10g，65.71mmol)溶解於150ml二氯甲烷中，加入37%的NaOH溶液150ml和四丁基溴化銨(21.22g，65.71mmol)，降溫至小於-5℃，攪拌5min，緩慢滴入用20ml二氯甲烷稀釋的溴乙酸第三丁酯(19.2g，98.43mmol)，保持溫度小於-5℃，6分鐘後滴畢，保持溫度攪拌10分鐘，移去冰浴，攪拌18h。將反應液倒入分液漏斗中分層，有機相用飽和食鹽水150ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=20：1-5：1)純化，得到12g油狀產物。
步驟2：(2-羥基-乙氧基)-乙酸第三丁酯(58b)的製備
將(2-苄氧基-乙氧基)-乙酸第三丁酯(58a)12g溶解於200ml甲醇中，加入鈀碳1.2g，氫氣換氣三次，升溫至60℃，攪拌16h。TLC檢測反應完成，過濾，濾液減壓濃縮，得到7.8g油狀產物。
步驟3：[2-(甲苯-4-磺醯氧基)-乙氧基]-乙酸第三丁酯(58c)的製備
將(2-羥基-乙氧基)-乙酸第三丁酯(58b)(4g，22.73mmol)溶解於40ml二氯甲烷中，加入三乙胺(2.76g，27.3mmol)，降溫至小於-5℃，緩慢滴入用10ml二氯甲烷稀釋的對甲苯磺醯氯(4.33g，22.73mmol)，保持溫度小於-5℃，4分鐘後滴畢，保持溫度攪拌10分鐘，移去冰浴攪拌3h。將反應液倒入40ml飽和食鹽水中分層，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=20：1-5：1)純化，得到4.3g油狀產物。
步驟4：{2-[1-(4-胺基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-乙氧基}-乙酸第三丁酯(58d)的製備
將1-(4-胺基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-醇(1g)(2.4g，10.85mmol)溶解於20ml DMF中，加入[2-(甲苯-4-磺醯氧基)-乙氧基]-乙酸第三丁酯(58c)(4.3g， 13mmol)、碳酸鉀(2g，14mmol)和催化量碘化鉀，升溫至100℃，攪拌過夜。將反應液降至室溫，然後倒入60ml水中，用乙酸乙酯50ml×2萃取。有機相用飽和食鹽水50ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=100：1-30：1)純化，得到1.33g固體狀產物。
步驟5：{2-[1-(4-苯氧基羰基胺基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-乙氧基}-乙酸第三丁酯(58e)的製備
於室溫將{2-[1-(4-胺基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-乙氧基}-乙酸第三丁酯(58d)(1.33g，3.48mmol)溶解於15ml DMF中，然後加入吡啶(0.82g，10.44mmol)，冰鹽浴降溫至-5℃至0℃。將氯甲酸苯酯(818mg，5.2mmol)慢慢滴加到上述溶液中，過程中控制溫度在-5℃至0℃。滴加完畢後，移走冰鹽浴，慢慢升溫至室溫攪拌0.5小時。將反應液倒入50ml水中，用乙酸乙酯50ml萃取，有機相用飽和食鹽水40ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到1.86g粗品產物。
步驟6：[2-(1-{4-[3-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-脲基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-乙氧基]-乙酸第三丁酯(58f)的製備
將{2-[1-(4-苯氧基羰基胺基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-乙氧基}-乙酸第三丁酯(58e)的粗產品0.93g溶解於15ml四氫呋喃中，於室溫加入5-第三丁基-異噁唑-3-基胺(485mg，3.48mmol)和三乙胺(525mg，5.22mmol)，升溫至70℃攪拌過夜。將反應液降溫至室溫，然後減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=100：1-30：1)純化，得370mg黃色固體狀產物。
步驟7：[2-(1-{4-[3-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-脲基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-乙氧基]-乙酸(58g)的製備
將[2-(1-{4-[3-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-脲基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-乙氧基]-乙酸第三丁酯(58f)370mg溶解於10ml二氯甲烷中，於室溫加入5ml三氟乙酸，攪拌3小時。將反應液減壓濃縮，得到410mg粗產品。
步驟8：2-[2-(1-{4-[3-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-脲基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-乙氧基]-N-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-乙醯胺(58)的製備
將[2-(1-{4-[3-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-脲基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-乙氧基]-乙酸(58g)(410mg，0.67mmol)溶解於10mlDMF中，加入N-甲基嗎啉調PH至7-8，加入3-(7-胺基-3-側氧-1H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(175mg，0.67mmol)室溫攪拌20min，加入HATU(305mg,0.804mmol)室溫攪拌過夜。將反應液降倒入60ml水中，用乙酸乙酯50ml×2萃取，有機相用飽和食鹽水50ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/胺水甲醇(5%)=100：1-30：1)純化，得到21mg黃色固體狀的產物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：11.00(s,1H),9.76(s,1H),9.59(s,1H),9.08(s,1H),8.43(s,1H),7.73-7.74(d,1H),7.67-7.69(d,2H),7.44-7.59(m,5H),7.33-7.34(d,1H),6.95-6.97(dd,1H),6.52(s,1H),5.09-5.14(m,1H),4.32-4.41(m,2H),4.24-4.26(m,2H),4.24(s,2H),3.94-3.96(m,2H),2.84-2.92(m,1H),2.54-2.67(m,1H),2.29-2.36(m,1H),1.95-2.20(m,1H),1.30(s,9H)。
LC-MS(ESI)：735.3(M+H)+。
實施例59 2-(1-{4-[3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-N-(4-{2-[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基氧基]-乙醯胺基}-丁基)-乙醯胺(59)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0161-175
步驟1：3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-甲基-苯甲酸甲酯(59a)的製備
將3-羥基-2-甲基-苯甲酸甲酯(5g，30mmol)溶解於50mlDMF中，於室溫加入咪唑(5.1g，75mmol)，將反應體系降溫至0℃至5℃，緩慢滴入第三丁基二甲基氯矽烷(5g，33mmol)，滴畢，於室溫攪拌16小時。將反應液倒 入500ml飽和食鹽水中，水相用乙酸乙酯80ml×2萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到8g粗品產物。
步驟2：2-溴甲基-3-(第三丁基-二甲基-甲矽烷基氧基)-苯甲酸甲酯(59b)的製備
3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-甲基-苯甲酸甲酯(59a)(8g，28.6mmolmol)、NBS(5.6g，31.43mmol)和AIBN(469mg，2.86mmol)於100ml四氯化碳中回流反應16小時，TLC檢測反應，少量原料剩餘。降溫到室溫，濃縮，殘餘物加入60ml石油醚攪拌30分鐘。抽濾，濾液濃縮得9.1g油狀物產品。
步驟3：3-[4-(第三丁基-二甲基-甲矽烷氧基)-1-側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮(59c)的製備
將2-溴甲基-3-(第三丁基-二甲基-甲矽烷基氧基)-苯甲酸甲酯(9.1g，25.35mol)、3-胺基-2,6-哌啶二酮鹽酸鹽(4.2g，25.35mmol)和三乙胺(7.7g，76.05mmol)溶解於100mlDMF中，升溫至80℃反應3小時。TLC檢測反應基本完成，降溫至室溫。將反應液倒入300ml飽和食鹽水中，乙酸乙酯200ml×2萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=10：1-1：1)純化，得1g固體狀產物。
步驟4：3-(4-羥基-1-側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(59d)的製備
將3-[4-(第三丁基-二甲基-甲矽烷氧基)-1-側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮(59c)(1g，2.67mmol)溶解於15ml四氫呋喃中，降溫0℃至5℃，滴加四丁基氟化銨四氫呋喃溶液(1M，5ml)，滴畢，緩慢升溫室溫反應2小時。TLC檢測反應完成，將反應液倒入80ml飽和食鹽水中，乙酸乙酯50ml×2 萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得583mg固體狀產物。
步驟5：[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基氧基]-乙酸第三丁酯(59e)的製備
將3-(4-羥基-1-側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(59d)(583mg，2mmol)和溴乙酸第三丁酯(474mg，2.43mmol)溶解於20mlDMF中，於室溫加入碳酸氫鈉(420mg，5mmol)和催化量碘化鉀，升溫60℃反應16小時。TLC檢測反應基本完成，降溫至室溫。將反應液倒入100ml飽和食鹽水中，乙酸乙酯80ml×2萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=100：1-30：1)純化，得135mg固體狀產物。
步驟6：[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基氧基]-乙酸(59f)的製備
將[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基氧基]-乙酸第三丁酯(59e)(135mg，0.361mmol)溶解於10ml二氯甲烷中，於室溫加入5ml三氟乙酸，加畢，繼續室溫反應2小時。TLC檢測反應完成，將反應液直接濃縮得150mg粗品，無需純化，直接用於下一步反應。
步驟7：[1-(4-胺基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-乙酸第三丁酯(59g)的製備
將1-(4-胺基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-醇(1g)(2.25g，10mmol)溶解於30mlDMF中，加入溴乙酸第三丁酯(2.9g，15mmol)、碳酸銫(9.78g，30mmol)和催化量碘化鉀，升溫至100℃反應4小時。將反應液降至室溫，然後倒入100ml水中，用乙酸乙酯50ml×2萃取。有機相用飽和食鹽水100ml×2洗滌，無水硫酸 鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇+=150：1-60：1)純化，得到910mg黃色固體狀產物。
步驟8：[1-(4-苯氧基羰基胺基苯基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-乙酸第三丁酯(59h)的製備
將[1-(4-胺基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-乙酸第三丁酯(59g)(910mg，2.67mmol)溶解於90mlDMF中，然後加入吡啶(633mg，8.01mmol)，冰鹽浴降溫至-5℃-0℃。將氯甲酸苯酯(3.64g，23.25mmol)慢慢滴加到上述溶液中，過程中控制溫度在-5℃至0℃。滴加完畢後，移走冰鹽浴，慢慢升溫至室溫攪拌1小時。將反應液倒入80ml水中，用乙酸乙酯80ml萃取，有機相用飽和食鹽水80ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，1.5g粗品產物。
步驟9：(1-{4-[3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-乙酸第三丁酯(59i)的製備
將[1-(4-苯氧基羰基胺基苯基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-乙酸第三丁酯(59h)的粗產品1.5g溶解於30ml四氫呋喃中，於室溫加入5-第三丁基-2H-吡唑-3-基胺(560mg，4mmol)和三乙胺(810mg，8mmol)，升溫至70℃攪拌過夜。將反應液降溫至室溫，然後減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=100：1-30：1)純化，得800mg黃色固體狀產物。
步驟10：(1-{4-[3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-乙酸(59j)的製備
(1-{4-[3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-乙酸第三丁酯(59i)(800mg，1.58mmol)溶解於10ml二氯甲烷中，於室溫加入5ml三氟乙酸，加畢，繼續室溫反應2小時。TLC檢測反應完成，將反應液直接濃縮得150mg粗品，無需純化，直接用於下一步反應。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.02(s,1H),11.01(s,1H),9.42(br,1H),8.99(s,1H),8.46(s,1H),8.09-8.16(m,2H),7.66-7.68(d,2H),7.54-7.57(d,2H),7.45-7.51(m,2H),7.29-7.34(m,2H),7.11-7.13(d,1H),7.03-7.06(dd,1H),6.02(s,1H),5.10-5.15(m,1H),4.62(s,2H),4.51(s,2H),4.43-4.47(d,1H),4.32-4.36(d,1H),3.13(m,4H),2.87-2.96(m,1H),2.57-2.61(m,1H),2.35-2.46(m,1H),1.98-2.01(m,1H),1.43(m,4H),1.26(s,9H)。
LC-MS(ESI)：819.3(M+H)+。
實施例60 7-((1-(4-(3-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)脲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)-N-((2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧異吲哚-5-基)甲基)庚醯胺(60)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0165-177
步驟1：3-(5-溴-1-側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(60a)的製備
與實施例26中化合物26b的製備方法相同，除了用4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯代替步驟1中的3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯，得到3-(5-溴-1-側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(60a)。
步驟2：2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-腈(60b)的製備
3-(5-溴-1-側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(60a)(9.6g，29.6mmol)、氰化鋅(2.1g，17.8mmol)和四三苯基膦鈀(3.4g，3mmol)於70mlDMF中，氮氣換氣4次，升溫至100℃反應16小時。TLC檢測反應完成，將反應液降至室溫，然後倒入400ml水中，室溫攪拌10分鐘，過濾，固體水洗，固體鼓風乾燥(60℃)12小時，所得固體於100ml石油醚/乙酸乙酯=5：1的混合溶劑中，攪拌5小時，過濾，固體鼓風乾燥(60℃)2小時，得8g黃色固體狀產物。
步驟3：3-(5-胺基甲基-1-側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(600)的製備
2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-腈(60b)(2.3g，8.55mmol)於150ml甲醇中，於室溫加入1g雷尼鎳(濕)和1ml濃鹽酸，氫氣置換4次，40℃反應20小時。TLC檢測反應基本完成，於室溫胺水調節pH=8-8.5，加入150ml二氯甲烷，攪拌1小時，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/胺水甲醇(5%)=60：1-10：1)純化，得到600mg黃色固體狀的產物。
步驟4：7-(1-{4-[3-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-脲基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-庚酸[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基甲基]-醯胺(60)的製備
將7-(1-{4-[3-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-脲基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-庚酸(與實施例54的化合物54d的製備方法相同，除了用3-胺基-5-第 三丁基異噁唑代替步驟3中5-第三丁基-2H-吡唑-3-基胺)(100mg，0.19mmol)、3-(5-胺基甲基-1-側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(60c)(52mg，0.19mmol)和N-甲基嗎啉(100mg，0.99mmol)溶解於10mlDMF中，攪拌下於室溫加入HATU(82mg，0.21mmol)，加畢，繼續室溫反應3小時。TLC檢測反應基本完成，將反應液倒入60ml水中，用乙酸乙酯50ml×2萃取，有機相用飽和食鹽水100ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/胺水甲醇(5%)=100：1-30：1)純化，得到40mg黃色固體狀的產物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：10.99(s,1H),9.59(s,1H),9.08(s,1H),8.44-8.47(m,2H),7.66-7.68(m,3H),7.57-7.59(d,2H),7.45-7.48(m,2H),7.37-7.39(d,1H),7.27(m,1H),6.93-6.95(m,1H),6.52(s,1H),5.05-5.10(m,1H),4.27-4.44(m,4H),3.99-4.02(t,2H),2.86-2.89(m,1H),2.56-2.60(m,1H),2.34-2.39(m,1H),2.16-2.19(t,2H),1.96-2.01(m,1H),1.69-1.74(m,2H),1.53-1.59(m,2H),1.39-1.48(m,2H),1.33-1.38(m,2H),1.30(s,9H)。
LC-MS(ESI)：775.2(M+H)+。
實施例61 5-((1-(4-(3-(3-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)脲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)-N-(2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧異吲哚-4-基)戊醯胺(61)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0167-178
與實施例54的製備方法相同，除了用5-溴戊酸乙酯代替步驟1中的7-溴庚酸乙酯，得到5-((1-(4-(3-(3-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)脲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)-N-(2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧異吲哚-4-基)戊醯胺(61)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.02(s,1H),11.03(s,1H),9.84(s,1H),9.41(br,1H),9.00(s,1H),8.42(s,1H),7.81-7.84(m,1H),7.66-7.68(d,2H),7.55-7.57(d,2H),7.44-7.52(m,3H),7.29-7.30(d,1H),6.94-6.97(dd,1H),6.02(s,1H),5.12-5.17(m,1H),4.32-4.43(m,2H),4.08(m,2H),2.87-2.96(m,1H),2.57-2.68(m,1H),2.46-2.48(m,2H),2.30-2.39(m,1H),2.00-2.03(m,1H),1.82(m,4H),1.27(s,9H)。
LC-MS(ESI)：731.6(M+H)+。
實施例62 2-(4-(5-((1-(4-(3-(3-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)脲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)戊-1-炔-1-基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧異吲哚-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(62)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0168-179
Figure 110127360-A0101-12-0169-180
步驟1：甲磺酸戊-4-炔-1-基酯(62a)的製備
將4-戊炔-1-醇(8.4g，0.1mol)和三乙胺(15.2g，0.15mol)溶解於100ml二氯甲烷中，降溫0-5℃，滴加甲磺醯氯(12.6g，0.11mol)，控制溫度小於5℃。滴畢，緩慢升溫室溫反應12小時。TLC檢測反應完成，將反應液倒入200ml飽和氯化銨水溶液中，二氯甲烷萃取100ml×2，有機相用飽和食鹽水100ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得14.2g油狀產物。
步驟2：2-(4-溴苯基)-N-((2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(62b)的製備
(4-溴苯基)-二氟乙酸(1.1g，4.4mmol)溶解於30ml DMF中，加入3-(5-胺基甲基-1-側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(1.2g，4.4mmol)和三乙胺(1.3g，13.2mmol)室溫攪拌，再加入HATU(2.5g，6.6mmol)，加畢，室溫攪拌過夜。TLC檢測反應完成，將反應液倒入100ml水中，用乙酸乙酯150ml×2萃取。有機相用飽和食鹽水100ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮， 殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=100：1-30：1)純化，得到380mg固體產物。
步驟3：4-(5-戊-4-炔氧基-苯并咪唑-1-基)-苯胺(62c)的製備
將1-(4-胺基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-醇(1g)(10.00g，44mmol)溶解於90ml DMF中，加入甲磺酸戊-4-炔-1-基酯(62a)(8.6g，53mmol)、碳酸鉀(18.4g，133mmol)和催化量碘化鉀，升溫至100℃，攪拌6h。TLC檢測反應完成，將反應液降至室溫，然後倒入400ml水中，用乙酸乙酯150ml×2萃取。有機相用飽和食鹽水100ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到16g油狀產物。
步驟4：[4-(5-戊-4-炔氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-胺基甲酸苯酯(62d)的製備
於室溫，將4-(5-戊-4-炔氧基-苯并咪唑-1-基)-苯胺(62c)(16g，54.8mmol)溶解於150ml DMF中，然後加入吡啶(13g，164mmol)，冰鹽浴降溫至-5℃-0℃。將氯甲酸苯酯(12.9g，82.2mmol)(用10ml四氫呋喃稀釋)慢慢滴加到上述溶液中，過程中控制溫度在-5℃-0℃。滴加完畢後，移走冰鹽浴，慢慢升溫至室溫攪拌1小時。TLC檢測反應完成，將反應液倒入200ml水中，用乙酸乙酯150ml萃取，有機相用飽和食鹽水150ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到25.6g粗品產物。
步驟5：1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(5-戊-4-炔氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲(62e)的製備
將[4-(5-戊-4-炔氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-胺基甲酸苯酯(62c)的粗產品13g溶解於80ml四氫呋喃中，於室溫加入5-第三丁基-2H-吡唑-3-基胺(6.6g，47.3mmol)和三乙胺(9.6g，94.7mmol)，升溫至70℃攪拌過夜。TLC檢 測反應完成，將反應液降溫至室溫，然後減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=100：1-30：1)純化，得5g固體狀產物。
步驟6：2-(4-(5-((1-(4-(3-(3-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)脲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)戊-1-炔-1-基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧異吲哚-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(62)的製備
2-(4-溴苯基)-N-((2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(62b)(320mg，0.634mmol)、1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(5-戊-4-炔氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲(62e)(289mg，0.634mmol)、碘化伸銅(24mg，0.127mmol)和四三苯基膦鈀二氯化鈀(45mg,0.063mmol)於20ml(DMF：TEA=4：1)混合溶劑中，氮氣換氣4次，升溫至70℃攪拌過夜。TLC檢測反應完成，將反應液降溫至室溫，再倒入100ml水中，用乙酸乙酯150ml×2萃取。有機相用飽和食鹽水100ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=100：1-30：1)純化，得到197mg固體產物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.03(s,1H),11.00(s,1H),9.66-9.69(m,1H),9.41(s,1H),8.98(s,1H),8.44(s,1H),7.66-7.69(d,3H),7.55-7.57(m,6H),7.47-7.49(d,1H),7.33-7.39(m,3H),6.97-7.00(m,1H),6.02(s,1H),5.08-5.12(m,1H),4.40-4.45(m,3H),4.26-4.31(d,1H),4.16-4.19(t,2H),2.86-2.95(m,1H),2.58-2.68(m,2H),2.33-2.43(m,1H),1.96-2.07(m,4H),1.26(s,9H)。
LC-MS(ESI)：882.3(M+H)+。
實施例63 2-(4-(7-((1-(4-(3-(3-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)脲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)己-1-炔-1-基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧異吲哚-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(63)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0172-181
與實施例62的製備方法相同，除了用6-庚炔醇代替步驟1中的4-戊炔-1-醇，得到2-(4-(7-((1-(4-(3-(3-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)脲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)己-1-炔-1-基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧異吲哚-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(63)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：11.94(s,1H),10.92(s,1H),9.58-9.60(t,1H),9.39(br,1H),8.92(s,1H),8.36(s,1H),7.59-7.61(d,3H),7.47-7.49(m,6H),7.37-7.39(d,1H),7.20-7.31(m,4H),6.86-6.89(m,1H),5.95(s,1H),5.01-5.05(m,1H),4.18-4.38(m,4H),3.97-4.00(t,2H),2.79-2.88(m,1H),2.38-2.55(m,2H),2.25-2.34(m,1H),1.92-1.96(m,2H),1.72-1.75(m,2H),1.56(m,4H),1.19(s,9H)。
LC-MS(ESI)：910.3(M+H)+。
實施例64 2-(4-(11-((1-(4-(3-(3-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)脲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)十一-1-炔-1-基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧異吲哚-4-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(64)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0172-183
與實施例62的製備方法相同，除了用10-十一炔醇代替步驟1中的4-戊炔-1-醇，得到2-(4-(11-((1-(4-(3-(3-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)脲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)十一-1-炔-1-基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧異吲哚-4-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(64)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.03(s,1H),11.00(s,1H),9.66-9.69(m,1H),9.42(s,1H),8.98(s,1H),8.41(s,1H),7.66-7.69(d,3H),7.52-7.57(m,6H),7.44-7.46(d,1H),7.35-7.38(m,2H),7.26-7.27(d,1H),6.92-6.95(dd,1H),6.02(s,1H),5.08-5.12(m,1H),4.39-4.45(m,3H),4.26-4.30(d,1H),3.99-4.02(t,2H),2.86-2.95(m,1H),2.61-2.68(m,1H),2.26-2.45(m,4H),1.96-2.03(m,2H),1.70-1.77(m,2H),1.96-2.03(m,2H),1.52-1.59(m,2H),1.42-1.44(m,4H),1.30-1.33(m,4H),1.26(s,9H)。
LC-MS(ESI)：967.3(M+H)+。
實施例65 2-(4-(3-((1-(4-(3-(3-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)脲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧異吲哚-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(65)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0173-184
與實施例62的製備方法相同，除了用溴丙炔代替步驟1中的4-戊炔-1-醇(62a)，得到2-(4-(3-((1-(4-(3-(3-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)脲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧異吲哚-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(65)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.03(s,1H),11.00(s,1H),9.69-9.71(m,1H),9.48(s,1H),9.00(s,1H),8.46(s,1H),7.66-7.69(d,3H),7.55-7.64(m,6H),7.50-7.52(d,1H),7.45(d,1H),7.35-7.40(m,2H),7.04-7.07(m,1H),6.02(s,1H),5.08-5.13(m,3H),4.40-4.45(m,3H),4.26-4.31(m,1H),2.86-2.95(m,1H),2.58-2.62(m,1H),2.33-2.44(m,2H),1.97-2.03(m,2H),1.26(s,9H)。
LC-MS(ESI)：854.3(M+H)+。
實施例66 5-((1-(4-(3-(3-(第三丁基)-1-(2-嗎啉乙基)-1H-吡唑-5-基)脲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)-N-(2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧異吲哚-4-基)戊醯胺(66)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0174-185
步驟1：(2-嗎啉-4-基-乙基)-肼的製備(66a)
於室溫，將N-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(14.8g，0.08mol)和水合肼(20g，0.4mol)溶解於乙醇(250ml)中，將反應體系加熱至90℃反應4小時。 TLC檢測反應完全，減壓濃縮，殘餘物加入100ml水再次減壓濃縮(重複三次)得粗品(2-嗎啉-4-基-乙基)-肼。
步驟2：5-第三丁基-2-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2H-吡唑-3-基胺的製備(66b)
於室溫，將步驟1中得到的(2-嗎啉-4-基-乙基)-肼(0.08mol)和氰基頻那酮(10g，0.08mol)溶解於200ml乙醇中，加入0.2ml濃鹽酸，將反應體系加熱至90℃反應12小時。TLC檢測反應完全，減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇)純化，得到8g粗品。所得粗品於40ml甲基第三丁基醚中攪拌4小時，過濾，固體少量甲基第三丁基醚洗滌，鼓風乾燥(60℃)1小時，得3g白色固體狀的5-第三丁基-2-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2H-吡唑-3-基胺。
步驟3：5-((1-(4-(3-(3-(第三丁基)-1-(2-嗎啉乙基)-1H-吡唑-5-基)脲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)-N-(2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧異吲哚-4-基)戊醯胺(66)的製備
與實施例54的製備方法相同，除了用5-溴戊酸乙酯代替步驟1中的7-溴庚酸乙酯，並用5-第三丁基-2-(2-嗎啉-4-基乙基)-2H-吡唑-3-基胺(66a)代替步驟3中的5-第三丁基-2H-吡唑-3-基胺，得到5-((1-(4-(3-(3-(第三丁基)-1-(2-嗎啉乙基)-1H-吡唑-5-基)脲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)-N-(2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧異吲哚-4-基)戊醯胺(66)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：11.03(s,1H),9.84(s,1H),9.21(s,1H),8.62(s,1H),8.42(s,1H),7.82-7.84(m,1H),7.67-7.70(d,2H),7.56-7.58(d,2H),7.45-7.51(m,3H),7.30-7.31(d,1H),6.94-6.97(dd,1H),6.10(s,1H),5.12-5.17(m,1H),4.32-4.43(m,2H),4.04-4.08(m,4H),3.54-3.56(m,4H),2.87-2.96(m,1H),2.62(m,2H),2.51-2.57(m,1H),2.45-2.47(m,2H),2.42(m,4H),2.28-2.36(m,1H),2.00-2.04(m,1H),1.82(m,4H),1.22(s,9H)。
LC-MS(ESI)：846.3(M+H)+。
實施例67 5-(4-(3-(第三丁基)-5-(3-(4-(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)脲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-N-(2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧異吲哚-4-基)戊醯胺(67)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0176-186
步驟1：4-肼基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(67a)的製備
將1-Boc-4-哌啶酮(20g，0.1mo)溶解於甲醇(200ml)中，於室溫加水合肼(5.28g，0.105mmol)，將體系加熱到65℃反應2小時。降溫到室溫，慢慢加入硼氫化鈉(10g，0.264mol)，加畢，慢慢滴加1ml乙酸，滴畢將體系加熱到60℃反應12小時。TLC檢測反應完全後，將反應液濃縮，加入100ml水，乙酸乙酯萃取(100ml×3)，有機相用飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到11.2g油狀的4-肼基-哌啶-1-甲酸第三丁酯。
步驟2：4-(5-胺基-3-第三丁基-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸第三丁酯(67b)的製備
將步驟1得到的4-肼基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(11.2g，0.052mol)和氰基頻那酮(購自TCI)(11.68g，0.063mol)溶解於乙醇(150ml)中。於室溫加入1.3g濃鹽酸，升溫至90℃反應8小時。TLC檢測反應完全後，將反應液冷卻至0-5℃，有固體析出，抽濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇)純化，得3g固體狀的4-(5-胺基-3-第三丁基-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸第三丁酯。
步驟3：4-[3-第三丁基-5-(2,2,2-三氯-乙氧基羰基胺基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯(67c)的製備
將步驟2得到的4-(5-胺基-3-第三丁基-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸第三丁酯(210mg，0.652mmol)溶解於乙酸乙酯(3ml)中。於室溫加入氫氧化鈉(65mg，1.63mmol，溶於2ml水中)，然後滴加氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(207mg，0.978mmol)，滴畢繼續室溫反應30分鐘。TLC檢測反應完全後，將反應液倒入水中(50ml)，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，有機相用飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到350mg油狀的4-[3-第三丁基-5-(2,2,2-三氯-乙氧基羰基胺基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯。
步驟4：4-(3-第三丁基-5-{3-[4-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸第三-丁酯(67d)的製備
將步驟3得到的4-[3-第三丁基-5-(2,2,2-三氯-乙氧基羰基胺基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯(3.73g，7.5mmol)、4-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)苯胺(1f)(1.2g，5mmol)和三乙胺(1.5g，15mmol)溶解於THF(20ml)中。升溫至70℃反應6小時。TLC檢測反應完全後，將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/胺水甲醇(5%)=100：1-30：1)純化，得3g固體狀的4-(3-第三丁基-5-{3-[4-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸第三-丁酯(67d)。
步驟5：1-(5-第三丁基-2-哌啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲(67e)的製備
將步驟4得到的4-(3-第三丁基-5-{3-[4-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸第三-丁酯(67d)(3.0g，5.1mmol)溶解於乙酸乙酯(20ml)中。室溫加入2M的EA/HCl(20ml)，加畢繼續室溫反應5個小時，TLC檢測反應完成，過濾，乙酸乙酯洗滌，鼓風乾燥(60℃)4小時，得2.63g淡紫色固體狀產物。
步驟6：5-[4-(3-第三丁基-5-{3-[4-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲基]-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-戊酸乙酯(67f)的製備
將步驟5得到的1-(5-第三丁基-2-哌啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲(500mg，1.02mmol)溶解於DMF(20ml)中。室溫加入碳酸銫(1.33g，4.08mmol)和催化量碘化鉀，繼續室溫反應15分鐘。加入5-溴戊酸乙酯(258mg，1.24mmol)，加畢，升溫至80℃反應6小時。TLC檢測反應完全後，將反應液冷卻至室溫，倒入100ml水中，用乙酸乙酯50ml×2萃取。有機相用飽和食鹽水100ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃 縮。殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=150：1-60：1)純化，得到270mg黃色固體狀產物。
步驟7：5-[4-(3-第三丁基-5-{3-[4-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲基]-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-戊酸(67g)的製備
將步驟6得到的5-[4-(3-第三丁基-5-{3-[4-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲基]-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-戊酸乙酯(67f)(130mg，0.211mmol)溶解於乙醇(12ml)中，室溫加入4M氫氧化鈉水溶液(3ml)，加畢室溫反應1小時。TLC檢測反應完全後，將反應液倒入100ml水中，檸檬酸水溶液調節pH為5-6，用乙酸乙酯50ml×2萃取。有機相用飽和食鹽水100ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到100mg黃色固體狀產物。
步驟8：5-(4-(3-(第三丁基)-5-(3-(4-(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)脲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-N-(2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧異吲哚-4-基)戊醯(67)的製備
將步驟7得到的5-[4-(3-第三丁基-5-{3-[4-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲基]-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-戊酸(67g)(100mg，0.17mmol)、來那度胺(50mg，0.19mmol)和NMI(42mg，0.52mmol)溶解於DMF(10ml)中。室溫加入TCFH(N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽)(62mg，0.2mmol)，加畢，繼續室溫反應16小時。TLC檢測反應完全後，將反應液冷卻至室溫，倒入100ml水中，用乙酸乙酯50ml×2萃取。有機相用飽和食鹽水100ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=150：1-60：1)純化，得到15mg黃色固體狀產物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：11.04(s,1H),9.89(s,1H),9.36(s,1H),9.37(s,1H),8.54(s,1H),7.83-7.84(d,1H),7.67-7.69(d,2H),7.58-7.59(d,2H),7.47-7.51(m,3H),7.30(d,1H),6.96-6.98(dd,1H),6.08(s,1H),5.14-5.18(m,1H),4.33-4.47(m,2H), 3.82(s,3H),3.56-3.59(m,2H),3.10-3.20(m,4H),2.89-2.96(m,1H),2.58-2.62(m,1H),2.43-2.46(m,3H),2.31-2.37(m,4H),2.12-2.14(m,2H),1.99-2.04(m,1H),1.65-1.74(m,4H),1.24(s,9H)。
LC-MS(ESI)：415.2(M/2+H)+。
實施例68 1-(3-(第三丁基)-1-(1-(2-(2-((2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1,3-二側氧異吲哚-4-基)胺基)乙氧基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)脲(68)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0180-187
步驟1：(2-{2-[4-(3-第三丁基-5-{3-[4-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲基]-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(68a)的製備
1-(5-第三丁基-2-哌啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲(67e)(500mg，1.02mmol)溶解於DMF(20ml)中。室溫加入 碳酸銫(1.33g，4.08mmol)和催化量碘化鉀，繼續室溫反應15分鐘。加入甲磺酸2-(2-第三丁氧羰基胺基-乙氧基)-乙基酯(1c)(430mg，1.54mmol)，加畢，升溫至80℃反應6小時。TLC檢測反應完全後，將反應液冷卻至室溫，倒入100ml水中，用乙酸乙酯50ml×2萃取。有機相用飽和食鹽水100ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=150：1-60：1)純化，得到200mg黃色固體狀產物。
步驟2：1-(2-{1-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙基]-哌啶-4-基}-5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲(68b)的製備
將步驟1得到的(68a)(190mg，0.281mmol)溶解於二氯甲烷(6ml)中，室溫加入三氟乙酸(3ml)，加畢室溫反應1小時。TLC檢測反應完全後，將反應液減壓濃縮，殘餘物加入100ml水溶解，胺水調節pH為8-9，用二氯甲烷50ml×2萃取。有機相用飽和食鹽水100ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到60mg黃色固體狀產物。
步驟3：1-(3-(第三丁基)-1-(1-(2-(2-((2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1,3-二側氧異吲哚-4-基)胺基)乙氧基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)脲(68)的製備
將步驟2得到的(68b)(160mg，0.278mmol)溶解於10ml DMSO中，於室溫加入2-(2,6-二側氧-哌啶-3-基)-4-氟-異吲哚-1,3-二酮(1a)(84mg，0.30mmol)和三乙胺(37mg，0.36mmol)，升溫至90℃攪拌過夜。將反應液降至室溫，然後倒入60ml水中，用乙酸乙酯150ml×2萃取，有機相用飽和食鹽水100ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/胺水甲醇(5%)=100：1-30：1)純化，得到11mg黃色固體狀的產物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：11.08(s,1H),9.89(s,1H),9.37(s,1H),8.42(s,1H),7.83-7.84(d,1H),7.67-7.69(d,2H),7.54-7.57(d,2H),7.47-7.47(m,1H),7.29(d,1H),7.18-7.20(m,1H),7.03-7.05(d,1H),6.94-6.95(dd,1H),6.08(s,1H),5.03-5.05(m,1H),3.82(s,3H),3.60-3.65(m,2H),3.45-3.47(m,2H),2.81-2.88(m,1H),2.51-2.62(m,9H),2.36-2.39(m,2H),1.89-2.06(m,5H),1.22(s,9H)。LC-MS(ESI)：416.2(M/2+H)+。
實施例69 1-(3-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(5-(2-(4-(2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1,3-二側氧異吲哚-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)脲69)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0182-188
步驟1：4-(2-甲磺醯氧基-乙基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(69a)的製備
將4-(2-羥乙基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(1.63g，7.08mmol)溶解於20ml二氯甲烷中，於室溫加入三乙胺(1.07g，10.62mmol)，降溫至0℃至5℃，緩慢滴入甲磺醯氯(890mg，7.79mmol)，滴加完畢後，移走冰鹽浴，慢慢升溫至室溫攪拌16小時。TLC檢測反應完成，將反應液倒入100ml飽和氯化銨水溶液中，二氯甲烷50ml×2萃取，有機相用飽和食鹽水150ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到2g粗品產物。
步驟2：4-{2-[1-(4-胺基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸第三丁酯的製備(69b)的製備
1-(4-胺基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-醇(1g)(6g，0.027mol)溶解於於40mlDMF中，室溫下加入氫氧化鈉(1.38g，0.035mol)，加畢於40℃下攪拌1小時。滴加4-(2-甲磺醯氧基-乙基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(9.0g，0.029mol)的30mlDMF溶液，滴畢升溫70℃反應過夜。將反應液冷卻至室溫，倒入200ml水中，用乙酸乙酯100ml×2萃取，有機相用飽和食鹽水150ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到8.2g粗品產物。
步驟3：4-{2-[1-(4-苯氧基羰基胺基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(69c)的製備
於室溫4-{2-[1-(4-胺基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸第三丁酯的製備(69b)(1.2g，2.74mmol)溶解於15mlDMF中，然後加入吡啶(325mg，4.11mmol)，冰鹽浴降溫至-5℃-0℃。將氯甲酸苯酯(524mg，3.34mmol)慢慢滴加到上述溶液中，過程中控制溫度在-5℃-0℃。滴加完畢後，移走冰鹽浴，慢慢升溫至室溫攪拌1小時。TLC檢測反應完成，將反應液倒入50ml水中，用 乙酸乙酯50ml×2萃取，有機相用飽和食鹽水50ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到1.5g粗品產物。
步驟4：4-[2-(1-{4-[3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-乙基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(69d)的製備
4-{2-[1-(4-苯氧基羰基胺基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(69c)的粗產品1.5g溶解於20ml四氫呋喃中，於室溫加入5-第三丁基-2H-吡唑-3-基胺(550mg，3.95mmol)和三乙胺(800mg，7.92mmol)，升溫至70℃攪拌過夜。TLC檢測反應完成，將反應液降溫至室溫，然後減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=100：1-30：1)純化，得500mg產物。
步驟5：1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-{4-[5-(2-哌嗪-1-基乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-脲(69e)的製備
將4-[2-(1-{4-[3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-乙基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(69d)(500mg，9.2mmol)溶解於6ml二氯甲烷中，於室溫加入3ml三氟乙酸，攪拌1.5小時。將反應液減壓濃縮，殘餘物溶於70ml水中，加胺水調PH至8~9，析出大量固體，過濾，用大量水洗固體，鼓風乾燥(60℃)3小時，得到360mg粗產品。
步驟6：1-(3-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(5-(2-(4-(2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1,3-二側氧異吲哚-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)脲(69)的製備
將1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-{4-[5-(2-哌嗪-1-基乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-脲(69e)(360mg，0.71mmol)、2-(2,6-二側氧-哌啶-3-基)-4-氟-異吲哚-1,3-二酮(1a)(217mg，0.78mmol)和三乙胺(85mg，0.84mmol)溶解於15mlDMSO中，90℃過夜反應。TLC檢測反應完成，將反應液降至室溫，然 後倒入100ml水中，過濾得到固體。藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇(5%)=100：1-30：1)純化，得到210mg黃色固體。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.03(s,1H),11.10(s,1H),9.41(br,1H),9.00(s,1H),8.43(s,1H),7.67-7.73(m,3H),7.56-7.58(d,2H),7.46-7.48(d,1H),7.33-7.37(m,3H),6.96-6.99(dd,1H),6.02(s,1H),5.08-5.12(m,1H),4.19-4.21(m,2H),3.48(m,4H),2.89-2.92(m,1H),2.82(m,2H),2.72(m,4H),2.54-2.57(m,2H),2.01-2.04(m,1H),1.27(s,9H)。
LC-MS(ESI)：758.5(M+H)+。
實施例70 1-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-3-(4-(5-(2-(4-(2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1,3-二側氧異吲哚-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)脲(70)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0185-269
與實施例69的製備方法相同，除了用3-胺基-5-第三丁基異噁唑代替步驟4中的5-第三丁基-2H-吡唑-3-基胺，得到1-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-3-(4-(5-(2-(4-(2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1,3-二側氧異吲哚-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)脲(70)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：11.09(s,1H),9.61(s,1H),9.11(s,1H),8.44(s,1H),7.67-7.73(m,3H),7.58-7.60(d,2H),7.46-7.48(d,1H),7.33-7.37(m,3H),6.97-6.99(dd,1H),6.53(s,1H),5.08-5.12(m,1H),4.19-4.21(m,2H),3.38- 3.48(m,2H),3.33(m,2H),2.87-2.92(m,1H),2.82(m,2H),2.72(m,4H),2.54-2.57(m,2H),2.01-2.05(m,1H),1.31(s,9H)。
LC-MS(ESI)：759.6(M+H)+。
實施例71 1-(3-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(5-(2-(4-(2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1,3-二側氧異吲哚-5-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)脲(71)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0186-191
與實施例1步驟1和實施例69的製備方法相同，除了用4-氟酞酐代替實施例1步驟1中的3-氟酞酐，得到1-(3-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(5-(2-(4-(2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1,3-二側氧異吲哚-5-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)脲(71)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.02(s,1H),11.08(s,1H),9.41(br,1H),8.98(s,1H),8.42(s,1H),7.66(d,3H),7.56(d,2H),7.46-7.47(d,1H),7.26-7.38(m,3H),6.97(dd,1H),6.02(s,1H),5.06-5.07(m,1H),4.20(m,2H),3.47(m,4H),2.82-2.87(m,3H),2.68(m,4H),2.56-2.60(m,2H),2.02(m,1H),1.26(s,9H)。
LC-MS(ESI)：758.5(M+H)+。
實施例72 1-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-3-(4-(5-(2-(4-(2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1,3-二側氧異吲哚-5-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)脲(72)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0187-192
與實施例1步驟1和實施例69的製備方法相同，除了用4-氟酞酐代替實施例1步驟1中的3-氟酞酐；用3-胺基-5-第三丁基異噁唑代替實施例69步驟4中的5-第三丁基-2H-吡唑-3-基胺，得到1-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-3-(4-(5-(2-(4-(2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1,3-二側氧異吲哚-5-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)脲(72)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：11.08(s,1H),9.59(s,1H),9.06(s,1H),8.44(s,1H),7.67-7.69(d,3H),7.58-7.60(d,2H),7.46-7.48(d,1H),7.34-7.36(dd,2H),7.26-7.28(dd,1H),6.53(s,1H),5.06-5.09(m,1H),4.19-4.21(m,2H),3.44-3.47(m,4H),2.88-2.89(m,1H),2.80-2.82(m,2H),2.66-2.68(m,4H),2.54-2.57(m,2H),2.01-2.04(m,1H),1.31(s,9H)。
LC-MS(ESI)：759.6(M+H)+。
實施例73 1-(3-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(5-(2-(4-(2-((2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1,3-二側氧異吲哚-4-基)胺基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)脲(73)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0188-193
與實施例69的製備方法相同，除了用{2-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-胺基甲酸第三丁酯(CAS：949528-60-3)代替實施例69步驟1中的4-(2-羥乙基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯，得到1-(3-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(5-(2-(4-(2-((2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1,3-二側氧異吲哚-4-基)胺基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)脲(73)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.02(s,1H),11.11(s,1H),9.51(br,1H),9.01(s,1H),8.44(s,1H),7.67-7.69(d,2H),7.54-7.56(d,2H),7.46-7.48(d,1H),7.35(m,1H),6.97-7.06(m,3H),6.73-6.74(dd,1H),6.03(s,1H),5.04-5.09(m,1H),4.16-4.25(m,2H),3.07-3.08(m,4H),2.83-2.91(m,3H),2.54-2.67(m,9H),2.33-2.35(m,1H),2.01-2.04(m,1H),1.27(s,9H)。
LC-MS(ESI)：801.5(M+H)+。
實施例74 [1,4'-聯哌啶]-1'-羧酸(3-(4-(5-((1-(4-(3-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)脲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)戊醯胺基)-1-側氧異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基)甲基酯(74)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0189-194
步驟1：[1,4']雙哌啶基-1'-羧酸氯甲酯(74a)的製備
4-哌啶基哌啶(841.4mg，5mmol)溶解於20mL二氯甲烷中，室溫加入三乙胺(1.01g，10mmol)，加畢，將反應體系降溫0-5℃。慢慢滴加氯甲酸氯甲酯(644.7mg，5mmol，溶解於10ml二氯甲烷中)，加畢，緩慢升溫，室溫反應3小時。TLC檢測反應完成，將反應液倒入100ml飽和氯化銨水溶液中，用二氯甲烷60ml×2萃取。有機相用飽和食鹽水100ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得800mg白色固體產物。
步驟2：[1,4'-聯哌啶]-1'-羧酸(3-(4-胺基-1-側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基)甲基酯(74b)的製備
將來那度胺(500mg，1.93mmol)溶解於10ml DMF中，室溫加入碳酸銫(940mg，2.88mmol)和催化量碘化鉀，加畢，將反應體系降溫至0-5℃。慢慢滴加[1,4']雙哌啶基-1'-羧酸氯甲酯(74a)(503mg，1.93mmol)，加畢緩慢升溫，室溫反應過夜。TLC檢測反應完成，將反應體系用150ml二氯甲烷稀釋，直接濕法上樣，藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=30：1-10：1)純化，得到670mg產物。
步驟3：[1,4'-聯哌啶]-1'-羧酸(3-(4-(5-((1-(4-(3-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)脲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)戊醯胺基)-1-側氧異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基)甲基酯(74)的製備
步驟2中得到的74b(353mg，0.731mmol)和5-(1-{4-[3-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-脲基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-戊酸(74c)(300mg，0.609mmol，實施例56中製備)於10mL乙腈中室溫攪拌，室溫依次加入NMI(150mg，1.83mmol)和TCFH(222mg，0.791mmol)，加畢，室溫反應16小時。TLC檢測反應完成，將反應液倒入100ml水中，有大量固體析出，過濾，固體用水洗滌，殘餘物(固體)藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=60：1-10：1)純化，得到264mg固體狀產物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：10.01(s,1H),9.85(br,1H),8.97(s,1H),8.46(s,1H),7.80-7.82(d,1H),7.68-7.70(d,2H),7.57-7.61(m,2H),7.45-7.53(m,3H),7.30-7.31(d,1H),6.94-6.97(d,1H),6.54(s,1H),5.54-5.62(m,2H),5.27-5.31(m,1H),4.33-4.48(m,2H),3.86-4.07(m,4H),3.29(m,2H),3.05-3.17(m,2H),2.79-2.83(m,4H),2.33-2.43(m,3H),2.07-2.08(m,3H),1.76-1.81(m,8H),1.46-1.53(m,2H),1.31(s,9H),1.23-1.27(m,2H)。
LC-MS(ESI)：957.5(M+H)+。
實施例75 4-嗎啉基哌啶-1-羧酸(3-(4-(5-((1-(4-(3-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)脲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)戊醯胺基)-1-側氧異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基)甲基酯(75)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0191-195
與實施例74的製備方法相同，除了用4-(4-哌啶基)嗎啉代替實施例74步驟1中的4-哌啶基哌啶，得到4-嗎啉基哌啶-1-羧酸(3-(4-(5-((1-(4-(3-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)脲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)戊醯胺基)-1-側氧異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基)甲基酯(75)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.89(s,1H),9.61(s,1H),9.10(s,1H),8.43(s,1H),7.81-7.82(m,1H),7.68-7.70(d,2H),7.57-7.59(d,2H),7.45-7.52(m,3H),7.30-7.31(d,1H),6.94-6.96(dd,1H),6.53(s,1H),5.57(m,2H),5.29-5.34(m,1H),4.32-4.46(m,2H),4.07(m,2H),3.52(m,4H),3.09(m,1H),2.79-2.83(m,1H),2.74(m,2H),2.46-2.48(m,2H),2.41(m,4H),2.28(m,1H),2.07-2.10(m,1H),1.82(m,4H),1.70(m,2H),1.31(s,9H),1.21-1.23(m,2H)。
LC-MS(ESI)：480.2(M/2+H)+。
實施例76 嗎啉-4-羧酸(3-(4-(5-((1-(4-(3-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)脲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)戊醯胺基)-1-側氧異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基)甲基酯(76)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0192-197
與實施例74的製備方法相同，除了用嗎啉代替實施例74步驟1中的4-哌啶基哌啶，得到嗎啉-4-羧酸(3-(4-(5-((1-(4-(3-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)脲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)戊醯胺基)-1-側氧異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基)甲基酯(76)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.86(s,1H),9.60(s,1H),9.11(s,1H),8.42(s,1H),7.80-7.81(m,1H),7.67-7.69(d,2H),7.57-7.59(d,2H),7.45-7.52(m,3H),7.30-7.31(d,1H),6.94-6.97(dd,1H),6.53(s,1H),5.57-5.67(m,2H),5.28-5.31(m,1H),4.32-4.45(m,2H),4.08(m,2H),3.52(m,4H),3.30-3.31(m,4H),3.06-3.08(m,1H),2.80-2.83(m,1H),2.46-2.48(m,2H),2.36-2.39(m,1H),2.07-2.10(m,1H),1.82(m,4H),1.31(s,9H)。
LC-MS(ESI)：875.4(M+H)+。
實施例77 3-(4-(5-((1-(4-(3-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)脲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)戊醯胺基)-1-側氧異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-羧酸第三丁酯(77)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0193-199
步驟1：3-(4-硝基-1-側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-2,6-二側氧-哌啶-1-甲酸第三丁酯(77a)的製備
3-(4-硝基-1-側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(2.0g，6.9mmol，1.0eq)於20mL二氧六環中室溫攪拌，室溫加入DMAP(421mg，0.5eq)，加畢，室溫攪拌10分鐘。滴加(Boc)2O(4.5g，20.7mmol，3.0eq，溶解於20ml二氧六環中)，加畢，升溫至40℃反應2小時。TLC檢測反應完成，將反應液降溫至室溫，再倒入100ml水中，用乙酸乙酯60ml×2萃取。有機相用飽和食鹽水 100ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=10：1-1：1)純化，得到2.2g固體產物。
步驟2：3-(4-胺基-1-側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-2,6-二側氧-哌啶-1-甲酸第三丁酯(77b)的製備
將步驟1得到的3-(4-硝基-1-側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-2,6-二側氧-哌啶-1-甲酸第三丁酯(77a)(2.2g，5.65mmol)溶解於50ml四氫呋喃中，室溫加入300mg濕鈀碳，氫氣置換3次，室溫反應16小時。TLC檢測反應完成，過濾，於20mL二氧六環中室溫攪拌，室溫加入DMAP(421mg，0.5eq)，加畢，濾液減壓濃縮得2.0g粗品，無需純化，直接用於下一步反應。
步驟3：3-(4-(5-((1-(4-(3-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)脲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)戊醯胺基)-1-側氧異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-羧酸第三丁酯(77)的製備
步驟2中得到的3-(4-胺基-1-側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-甲酸第三丁酯(77b)(273mg，0.76mmol)和5-(1-{4-[3-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-脲基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-戊酸(77c)(273mg，0.76mmol，實施例56中製備)於10mL乙腈中室溫攪拌，室溫依次加入NMI(170mg，2.07mmol)和TCFH(233mg，0.82mmol)，加畢，室溫反應16小時。TLC檢測反應完成，將反應液倒入100ml水中，有大量固體析出，過濾，固體用水洗滌，殘餘物(固體)藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=60：1-20：1)純化，得到290mg固體狀產物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.84(s,1H),9.60(s,1H),9.08(s,1H),8.43(s,1H),7.84-7.86(m,1H),7.67-7.69(d,2H),7.57-7.59(d,2H),7.44-7.52(m,3H),7.30-7.31(d,1H),6.94-6.97(dd,1H),6.53(s,1H),5.37-5.41(m,1H),4.35-4.46(m,2H), 4.08(m,2H),3.09-3.17(m,1H),2.77-2.81(m,1H),2.41-2.51(m,3H),2.07-2.10(m,1H),1.82(m,4H),1.48(s,9H),1.31(s,9H)。
LC-MS(ESI)：834.1(M+H)+。
實施例78 丁酸(3-(4-(5-((1-(4-(3-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)脲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)戊醯胺基)-1-側氧異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基)甲基酯(78)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0195-200
與實施例74步驟2-步驟3的製備方法相同，除了用丁酸氯甲酯代替實施例74步驟2中的74a，得到丁酸(3-(4-(5-((1-(4-(3-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)脲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)戊醯胺基)-1-側氧異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基)甲基酯(78)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.86(s,1H),9.60(s,1H),9.07(s,1H),8.44(s,1H),7.80-7.82(m,1H),7.67-7.69(d,2H),7.57-7.59(d,2H),7.45-7.52(m,3H),7.30-7.31(d,1H),6.94-6.97(dd,1H),6.53(s,1H),5.58-5.68(m,2H),5.29-5.34(m,1H),4.31-4.45(m,2H),4.08(m,2H),3.07-3.10(m,1H),2.80-2.84(m,1H),2.47(m,2H),2.34-2.42(m,1H),2.24-2.27(m,2H),2.07-2.10(m,1H),1.78-1.81(m,4H),1.46-1.54(m,3H)1.31(s,9H)。
LC-MS(ESI)：833.0(M+H)+。
實施例79 (第三丁氧羰基)-L-纈胺酸(3-(4-(5-((1-(4-(3-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)脲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)戊醯胺基)-1-側氧異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基)甲基酯(79)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0196-201
與實施例74步驟2-步驟3的製備方法相同，除了用(S)-2-第三丁氧羰基胺基-3-甲基丁酸氯甲基酯(45a)代替實施例74步驟2中的74a，得到(第三丁氧羰基)-L-纈胺酸(3-(4-(5-((1-(4-(3-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)脲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)戊醯胺基)-1-側氧異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基)甲基酯(79)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.88-9.89(d,1H),9.60(s,1H),9.07(s,1H),8.43(s,1H),7.77-7.82(m,1H),7.67-7.69(d,2H),7.57-7.59(d,2H),7.44-7.55(m,3H),7.29-7.30(d,1H),7.17-7.20(m,1H),6.93-6.96(dd,1H),6.53(s,1H),5.57-5.71(m,2H),5.30-5.35(m,1H),4.26-4.46(m,2H),4.07(m,2H),3.78-3.83(m,1H),3.07-3.11(m,1H),2.81-2.84(m,1H),2.46(m,2H),2.32-2.38(m,1H),2.08-2.10(m,1H),1.94-1.99(m,1H),1.81(m,4H),1.37(s,9H)1.30(s,9H),0.82-0.86(d,6H)。
LC-MS(ESI)：961.3(M+H)+。
實施例80 磷酸二-第三丁基酯((3-(4-(5-((1-(4-(3-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)脲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)戊醯胺基)-1-側氧異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基)甲基)酯(80)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0197-202
與實施例74步驟2-步驟3的製備方法相同，除了用磷酸二-第三丁基酯氯甲基酯代替實施例74步驟2中的74a，得到磷酸二-第三丁基酯((3-(4-(5-((1-(4-(3-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)脲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)戊醯胺基)-1-側氧異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基)甲基)酯(80)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.88(s,1H),9.60(s,1H),9.07(s,1H),8.43(s,1H),7.80-7.82(m,1H),7.67-7.69(d,2H),7.57-7.59(d,2H),7.45-7.53(m,3H),7.29-7.30(d,1H),6.94-6.96(dd,1H),6.53(s,1H),5.30-5.44(m,2H),4.30-4.45(m,2H),4.07(m,2H),3.07-3.12(m,1H),2.80-2.84(m,1H),2.46(m,2H),2.29-2.42(m,1H),2.07-2.10(m,1H),1.81(m,4H),1.40(s,18H),1.31(s,9H)。
LC-MS(ESI)：954.5(M+H)+。
實施例81 磷酸二氫(3-(4-(5-((1-(4-(3-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)脲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)戊醯胺基)-1-側氧異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基)甲基酯(81)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0198-203
將化合物80(480mg，0.503mmol)溶解於4ml二氯甲烷中，將反應體系降溫到0-5℃，加入4ml三氟乙酸，加畢升溫至室溫反應2小時。TLC檢測反應完成，將反應液減壓濃縮，殘餘物加入10ml乙酸乙酯打漿1小時，過濾，固體鼓風乾燥(60℃)4小時，得358mg固體狀產物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.86(s,1H),9.65(s,1H),9.17(s,1H),8.90(s,1H),7.82-7.84(d,1H),7.71-7.73(d,2H),7.62-7.64(d,2H),7.48-7.54(m,3H),7.33-7.34(d,1H),7.04-7.07(dd,1H),6.53(s,1H),5.38-5.46(m,2H),5.27-5.30(m,1H),4.32-4.45(m,2H),4.09-4.10(m,2H),3.04-3.10(m,1H),2.80-2.84(m,1H),2.46-2.48(m,2H),2.33-2.36(m,1H),2.07-2.09(m,1H),1.82-1.83(m,4H),1.31(s,9H)。
LC-MS(ESI)：842.5(M+H)+。
實施例82 [1,4'-聯哌啶]-1'-羧酸(3-(4-(5-((1-(4-(3-(3-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)脲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)戊醯胺基)-1-側氧異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基)甲基酯(82)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0199-204
與實施例74步驟3的製備方法相同，除了用82a(實施例61中製備)代替實施例74步驟3中的74c，得到[1,4'-聯哌啶]-1'-羧酸(3-(4-(5-((1-(4-(3-(3-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)脲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)戊醯胺基)-1-側氧異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基)甲基酯(82)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.01(s,1H),9.90(s,1H),9.44(br,1H),9.00(s,1H),8.42(s,1H),7.80-7.81(d,1H),7.66-7.68(d,2H),7.44-7.56(m,5H),7.30(d,1H),6.93-6.96(d,1H),6.02(s,1H),5.51-5.62(m,2H),5.27-5.31(m,1H),4.31-4.45(m,2H),3.86-4.07(m,4H),3.05-3.17(m,3H),2.58-2.86(m,6H),2.33-2.39(m,2H), 1.94-2.12(m,2H),1.81(m,4H),1.53(m,4H),1.32-1.39(m,4H),1.31(s,9H),1.26(m,2H)。
LC-MS(ESI)：478.4(M/2+H)+。
實施例83 4-嗎啉基哌啶-1-羧酸(3-(4-((2-(2-((1-(4-(3-(3-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)脲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)乙氧基)乙基)胺基)-1,3-二側氧異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基)甲基酯(83)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0200-210
步驟1：4-嗎啉-4-基-哌啶-1-羧酸3-(4-氟-1,3-二側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-甲基酯(83b)的製備
將2-(2,6-二側氧-哌啶-3-基)-4-氟-異吲哚-1,3-二酮(1a)(4.8g，17.6mmol)溶解於40ml DMF中，室溫加入碳酸銫(8.6g，26.4mmol)和催化量碘化鉀，加畢，將反應體系降溫至0-5℃。慢慢滴加83a(4.6g，17.6mmol，實施例75中製備)的12mlDMF溶液，加畢緩慢升溫室溫反應過夜。TLC檢測反應完成，將反應液倒入150ml水中，乙酸乙酯萃取80ml×2萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到5.3g黃色固體狀產物。
步驟2：4-嗎啉基哌啶-1-羧酸(3-(4-((2-(2-((1-(4-(3-(3-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)脲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)乙氧基)乙基)胺基)-1,3-二側氧異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基)甲基酯(83)的製備
將化合物83b(210mg，0.418mmol)和化合物1k(200mg，0.418mmol)溶解於10mL DMSO中，室溫加入三乙胺(60mg，0.594mmol)，加畢，升溫至90℃反應16小時。TLC檢測反應基本完成，將反應液加入150ml二氯甲烷稀釋，直接濕法上樣，藉由管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇(5%胺水)=30：1-20：1)純化，得到88mg固體狀產物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.02(s,1H),9.49(br,1H),9.01(s,1H),8.42(s,1H),7.67-7.68(d,2H),7.54-7.61(d,3H),7.43-7.44(d,1H),7.30-7.31(d,1H),7.15-7.19(d,1H),7.03-7.05(d,1H),6.92-6.94(dd,1H),6.65-6.67(m,1H),6.03(s,1H),5.57-5.61(m,2H),5.21-5.25(m,1H),4.16-4.17(m,2H),3.96-3.98(m,2H),3.80-3.84(m,2H),3.70-3.74(m,2H),3.51-3.54(m,4H),3.07-3.08(m,4H),3.00-3.04(m,1H),2.74-2.83(m,3H),2.54-2.57(m,1H),2.34-2.43(m,2H),2.05-2.08(m,1H),1.27(s,9H),1.24-1.25(m,5H)。
LC-MS(ESI)：060.5(M+H)+。
實施例84 4-嗎啉基哌啶-1-羧酸(3-(4-((5-((1-(4-(3-(3-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)脲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)戊基)胺基)-1,3-二側氧異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基)甲基酯(84)的製備
Figure 110127360-A0101-12-0202-209
與實施例83的製備方法相同，除了用84a(實施例13中製備)代替實施例83步驟2中的化合物1k，得到4-嗎啉基哌啶-1-羧酸(3-(4-((5-((1-(4-(3-(3-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)脲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)戊基)胺基)-1,3-二側氧異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基)甲基酯(84)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.03(s,1H),9.41(br,1H),9.00(s,1H),8.42(s,1H),7.66-7.68(d,2H),7.54-7.61(d,3H),7.43-7.46(d,1H),7.27-7.28(d,1H),7.12-7.14(d,1H),7.01-7.03(d,1H),6.92-6.94(dd,1H),6.56-6.59(m,1H),6.02(s,1H),5.57-5.64(m,2H),5.20-5.25(m,1H),4.02-4.05(m,2H),3.08-3.94(m,2H),3.52(m,4H),3.00-3.09(m,1H),2.67-2.83(m,3H),2.51(m,2H),2.40(m,4H),2.29-2.33(m,1H),2.07- 2.10(m,1H),1.76-1.82(m,2H),1.65-1.70(m,4H),1.46-1.57(m,2H),1.35-1.39(m,1H),1.27(s,9H)。
LC-MS(ESI)：957.5(M+H)+。
生物學測試
試驗例1 本發明化合物對FLT3酪胺酸激酶異常表達細胞系體外生長抑制的測定
實驗材料與方法
1、腫瘤細胞系及細胞培養
本發明人選擇具有代表性的腫瘤細胞系應用於化合物活性測定。所有使用的細胞系分別來源於ATCC和DSMZ。細胞培養條件與方法按每種細胞系要求進行。每次體外培養不超過3次傳代。根據需要，可對細胞系進行單純株分離與鑑定。
細胞培養基分別選用RPMI1640(Gibco)、IMDM(Gibco)，加入5-20%胎牛血清(Gibco)，100U/mL青黴素(Gibco)和100μg/mL鏈黴素(Gibco)，2mM穀胺醯胺(Gibco)或者1mM丙酮酸鈉(Sigma)。所用細胞系名稱、種類、主要基因特徵、培養基和細胞來源見下表1，其中“amp”為基因擴增；“+++”為基因過/高表達。細胞主要基因特徵分別來源於COSMIC Cell Lines Project和相關研究論文。
表1本發明使用的細胞系
Figure 110127360-A0101-12-0203-211
2、藥物處理
懸浮細胞直接離心收集(1700rpm，3分鐘)，棄上清，計數細胞。根據每種細胞生長週期，配製不同的細胞濃度(每毫升5~10×104細胞)，接種到96孔板(Corning)，每孔100微升，37℃，5% CO2培養過夜。第二天，加入待測化合物到培養細胞中，平行2孔。有機溶劑終濃度不超過千分之一，細胞繼續培養3-6天，MTT測定。
本發明化合物與對照化合物(見表2)用DMSO(Sigma)溶解，化合物純度達98%以上。化合物貯存濃度為10mM，-20℃保存，使用前1：3倍系列稀釋。
表2對照化合物
Figure 110127360-A0101-12-0204-213
3、MTT檢測及IC50計算
MTT檢測試劑為Dojindo CCK8試劑盒，酶標測定儀為THERMO MULTISKAN FC儀。
懸浮細胞直接加入CCK8試劑，終濃度為10%，繼續培養1~4小時，當溶劑對照孔呈現暗黃色時，測OD450nm光吸收值，按下列公式計算細胞生長率：
細胞生長率%=100*(T-T0)/(C-T0)
T=藥物處理細胞孔光密度值-空白對照孔光密度值；T0=藥物處理前細胞孔光密度值-空白對照孔光密度值；C=溶劑對照組細胞孔光密度-空白對照孔光密度值。
藉由GraphPad Prism7軟體計算細胞生長50%抑制的藥物濃度即IC50。試驗重複進行3次以上，並對數據進行生物學統計分析。
4、實驗結果
下表3總結本發明化合物對FLT3-ITD表達陽性細胞體外生長抑制(或誘導細胞凋亡)IC50濃度的測定結果。其中IC50值越小，化合物活性越強。“*****”代表IC50<0.1nM；“****”為0.1nM~1nM；“***”為>1nM~10nM；“**”為>10nM~100nM；“*”為>100nM；“-”代表未測定。
表3本發明化合物細胞體外生長抑制(或誘導細胞凋亡)的IC50值
Figure 110127360-A0101-12-0206-214
Figure 110127360-A0101-12-0207-215
ND：未測定
表3結果顯示本發明化合物能夠抑制FLT3-ITD表達陽性MV4：11和MOLM-13細胞系的生長(誘導細胞凋亡)，其IC50濃度值可達次奈莫耳。
試驗例2 本發明化合物對不同類型腫瘤細胞生長抑制活性的測定
選擇具有代表性的不同類型腫瘤細胞系(表4)應用於本發明化合物的體外細胞生長抑制活性的測定。
表4本發明化合物細胞體外生長抑制活性測定使用的腫瘤細胞系
Figure 110127360-A0101-12-0208-216
Figure 110127360-A0101-12-0209-217
腫瘤細胞系及細胞培養方法分別依照各種細胞說明書。
藥物處理和MTT檢測及IC50計算按照試驗例1方法。
結果發現本發明化合物對測試腫瘤細胞系具有不同程度的生長抑制活性。
試驗例3 本發明化合物體內腫瘤生長抑制活性的測定
人白血病MV4：11裸小鼠腫瘤模型
實驗動物：6-8週齡，體重18-22克雌性Balb/c裸小鼠(上海西普爾-必凱實驗動物有限公司)，動物到達後在實驗環境飼養3天後方開始實驗。
細胞培養：人白血病MV4：11(ATCC-CRL95918)細胞株懸浮培養，培養條件為RPMI 1640培養基中加10%胎牛血清，100U/mL青黴素和100μg/mL鏈黴素，37ºC 5%CO2孵箱培養。當細胞飽和度為80%~90%，數量到達要求時，收取細胞，計數，接種。
腫瘤細胞接種：將0.2mL(10×106個)MV4：11細胞(加基質膠，體積比為1：1)皮下接種於每隻小鼠的右後背，腫瘤平均體積達到約163mm3時開始分組給藥。
測試藥的配製和給藥方式：本發明化合物1和陽性對照藥物Ara-C分別用20% HP-β-CD(西安天正康源)和生理鹽水(0.9% NaCl，由注射用水配製)溶劑體系配製，甲磺酸調PH值(>3.5)。化合物1藥物濃度分別為3mg/ml、1mg/ml、0.3mg/ml和0.1mg/ml，Ara-C為6mg/ml。給藥方式按表5所示，小鼠每10g尾靜脈注射0.1ml，兩天一次。
人白血病MOLM-13異種移植瘤小鼠腫瘤模型(i.p給藥)
實驗動物：NOD/SCID小鼠，雌性，9-10週(腫瘤細胞接種時的小鼠週齡)，96隻(批次：20190806B)。購自北京安凱毅博生物技術有限公司，飼養環境：SPF級。
細胞培養：人白血病MOLM-13(DSMZ)細胞株懸浮培養，培養條件為RPMI 1640培養基中加10%胎牛血清、100U/mL青黴素和100μg/mL鏈黴素，37ºC 5%CO2孵箱培養。當細胞飽和度為80%~90%，數量到達要求時，收取細胞，計數，接種。
腫瘤細胞接種：實驗小鼠於右側皮下接種5×106 MOLM-13細胞，細胞重新懸浮PBS中(0.1ml/隻)。腫瘤細胞接種當天定義為第0天。在第6天，待腫瘤平均體積92mm3時，根據腫瘤大小隨機分組。
測試藥的配製和給藥方式：本發明化合物1和陽性對照藥物Ara-C分別用20% HP-β-CD和生理鹽水(0.9% NaCl，由注射用水配製)溶劑體系配製，甲磺酸調PH值(>3.5)。化合物1藥物濃度分別為3mg/ml、1mg/ml、0.3mg/ml和0.1mg/ml，Ara-C為6mg/ml。給藥方式按表6所示，小鼠每10g腹腔注射0.1ml，每天一次。
人白血病MOLM-13異種移植瘤小鼠腫瘤模型(i.v給藥)
實驗動物、細胞培養和腫瘤細胞接種同以上人白血病MOLM-13異種移植瘤小鼠腫瘤模型。
測試藥的配製和給藥方式：本發明化合物70用20% HP-β-CD溶劑體系配製，甲磺酸調PH值(>3.5)。化合物70藥物濃度分別為3mg/ml、1mg/ml和0.3mg/ml。給藥方式按表7所示，小鼠每10g尾靜脈注射0.1ml，每天一次。
腫瘤測量和實驗指標：實驗指標是考察腫瘤生長是否被抑制、延緩或治癒。每週三次用遊標卡尺測量腫瘤直徑。腫瘤體積的計算公式為：
V=0.5a×b 2，a和b分別表示腫瘤的長徑和短徑。
化合物的抑瘤療效用TGI(%)或相對腫瘤增殖率T/C(%)評價。
TGI(%)，反映腫瘤生長抑制率。TGI(%)的計算公式為：
TGI(%)=(1-(某處理組給藥結束時平均瘤體積-該處理組開始給藥前平均瘤體積)/(溶劑對照組治療結束時平均瘤體積-溶劑對照組開始治療前平均瘤體積))×100%。
相對腫瘤增殖率T/C(%)的計算公式如下：
T/C%=TRTV/CRTV×100%
TRTV：治療組RTV；CRTV：陰性對照組RTV。根據腫瘤測量的結果計算出相對腫瘤體積(RTV)，計算公式為RTV=Vt/V0，其中V0是分組給藥時(即d0)測量所得平均腫瘤體積，Vt為某一次測量時的平均腫瘤體積，TRTV與CRTV取同一天數據。
表5本發明化合物1對MV4：11異種移植瘤模型的抑瘤藥效評價
Figure 110127360-A0101-12-0212-218
註：a.平均值±SEM；b.腫瘤生長抑制TGI(%)=[1-(T29-T0)/(V29-V0)]×100)計算；c.p值根據腫瘤體積計算；d.i.v：尾靜脈注射；q2d：兩天一次。
表6本發明化合物1對MOLM-13異種移植瘤模型的抑瘤藥效評價
Figure 110127360-A0101-12-0213-222
註：a.平均值±SEM；b.腫瘤生長抑制TGI(%)=[1-(T13-T0)/(V13-V0)]×100)計算；c.p值根據腫瘤體積計算；d.i.p：腹腔注射，qd：每天一次。
表7本發明化合物70對MOLM-13異種移植瘤模型的抑瘤藥效評價
Figure 110127360-A0101-12-0213-221
註：a.平均值±SEM；b.腫瘤生長抑制TGI(%)=[1-(T13-T0)/(V13-V0)]×100)計算；c.p值根據腫瘤體積計算；d.i.v：靜脈注射，qd：每天一次。
結果：如表5，表6和表7所示，本發明化合物1和化合物70分別對Balb/c裸小鼠人白血病MV4：11和NOD/SCID小鼠MOLM-13異種移植瘤具有顯著的生長抑制作用，對腫瘤的抑制效果呈現有劑量依賴關係，荷瘤鼠對受試化合物1和化合物70在所有劑量下都顯示出良好的耐受性，所有治療組均無明顯體重下降，無發病死亡和停藥現象。
試驗例4 免疫印跡試驗
將適當濃度MV4：11和MOLM-13細胞接種在6孔板中，過夜培養。本發明化合物分別用DMSO(Sigma)溶解，化合物純度達98%以上。化合物貯存濃度為10mM，-20℃保存，使用前1：10倍系列稀釋。加化合物於每孔培養基中，以使最終濃度為1μM、0.1μM、0.01μM、0.0001μM，DMSO為對照。細胞與化合物一起孵育8或12小時。離心收集細胞，除去培養基，用冰冷1x PBS洗滌細胞一次，加適量裂解緩衝液(25mM Tris.HCl pH 7.5，含1% NP-40(Sigma)和0.25%脫氧膽酸鹽(Sigma)，補充有10mM焦磷酸鈉(Sigma)、20mM ß-甘油磷酸酯(Sigma)、10mM氟化鈉(Sigma)、1mM原釩酸鈉(Sigma)、0.1mM苯砷醯氧化物(Sigma)、10μg/ml胃蛋白酶肽(Sigma)、10μg/ml胃抑素A(Sigma)、30μg/ml貝他定(Bestatin，Sigma)、0.3胰蛋白酶抑制劑單位/ml抑肽酶(Sigma)和1mM PMSF(Sigma)，超聲裂解(4℃)，將細胞裂解物轉移至Eppendorf管中，然後12,000rpm離心10分鐘(4℃)，收集上清液。用BCA試劑盒(Thermo Scientific)測定每種裂解物的蛋白質濃度。將每種裂解物的10μg蛋白質上樣至SDS/PAGE凝膠(Sigma)，並在120V下運行約2.5小時。轉移到PVDF膜(MERCK)之後，用0.1%Tween-20(Sigma)的Tris緩衝鹽水(TBS-T)洗滌三次，用5%脫脂奶粉TBST液(Anchor)室溫封閉1小時，TBS-T洗滌膜三次，然後在含有3%牛血清白蛋白的TBS-T中用FLT3抗體 (CST#3462S)或微管蛋白抗體(Proteintech：60008-1-Ig)(一抗)於4℃孵育過夜。將膜用TBS-T洗滌三次，然後再與含有3%的牛血清白蛋白TBS-T中的HRP標記的羊抗兔IgG(#31460,Thermo Scientific)或羊抗鼠IgG二抗(#31430,Thermo Scientific)一起孵育1小時(室溫)。用TBS-T進一步洗滌3次後，使用藉由酶聯化學發光(ECL，Supersignalwest Dura,Thermo Scientific)檢測目標膜蛋白，成像系統為Tanon 4600，用Image Lab v.5.2.1軟體(Bio-Rad Laboratories)進行定量和計算50%蛋白降解值(DI50)。
表8本發明化合物降解FLT3蛋白的DI50值
Figure 110127360-A0101-12-0215-224
“****”代表DI50<10nM；“***”為10nM~100nM；“**”為100nM~1000nM；“*”為>1000nM；“-”代表無蛋白降解活性。
如表8結果顯示，本發明化合物能夠有效的誘導MV4：11和MOLM-13細胞中表達的FLT3-ITD蛋白的降解。
Figure 110127360-A0101-11-0003-272

Claims (21)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 110127360-A0101-13-0001-228
    其中，
    E選自以下結構：
    Figure 110127360-A0101-13-0001-229
    L選自以下結構：
    Figure 110127360-A0101-13-0001-231
    或
    Figure 110127360-A0101-13-0001-232
    或
    其中，
    Z1和Z2之一與Y1、Y2、Y3或Y4之一相連，另一個與X1、X2、X3或X4之一相連；
    Z3和Z4之一與Y1、Y2、Y3或Y4之一相連，另一個與X1、X2、X3或X4之一相連；
    Z5和Z6之一與Y1、Y2、Y3或Y4之一相連，另一個與X1、X2、X3或X4之一相連；
    Z1和Z2各自獨立地選自一個鍵、-(CH2)s-、-(CH2)qO-、-O(CH2)q-、-(CH2)qS-、-S(CH2)q-、-(CH2)qN(R3)-、-N(R3)(CH2)q-、-C(O)-、-C(O)NH(CH2)q-、NHC(O)(CH2)q-、-(CH2)qC(O)NH-、-(CH2)qNHC(O)-、-S(O)p(CH2)qNH-、-NH(CH2)qS(O)p-、伸烯基、伸炔基、-O(CH2)qC(O)NH-、-NHC(O)(CH2)qO-或-O(CH2)qS(O)p-；
    Z3和Z4各自獨立地選自一個鍵、-(CH2)s-、-(CH2)qO-、-O(CH2)q-、-(CH2)qS-、-S(CH2)q-、-(CH2)qN(R3)-、-N(R3)(CH2)q-、-C(O)-、-C(O)NH(CH2)q-、NHC(O)(CH2)q-、-(CH2)qC(O)NH-、-(CH2)qNHC(O)-、-S(O)p(CH2)qNH-、-NH(CH2)qS(O)p-、伸烯基、伸炔基、-O(CH2)qC(O)NH-、-NHC(O)(CH2)qO-或-O(CH2)qS(O)p-；
    Z5和Z6各自獨立地選自一個鍵、-(CH2)s-、-(CH2)qO-、-O(CH2)q-、-(CH2)qS-、-S(CH2)q-、-(CH2)qN(R3)-、-N(R3)(CH2)q-、-C(O)-、-C(O)NH(CH2)q-、NHC(O)(CH2)q-、-(CH2)qC(O)NH-、-(CH2)qNHC(O)-、-S(O)p(CH2)qNH-、-NH(CH2)qS(O)p-、伸烯基、伸炔基、-O(CH2)qC(O)NH-、-NHC(O)(CH2)qO-或-O(CH2)qS(O)p-；
    W1、W2、W3、W4、W5、W6、W7、W8和W9各自獨立地選自-CH2-、-O-、-S-、-S(O)p-、-C(O)-、-N(R3)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-O(CH2)qC(O)-、-C(O)(CH2)qO-、伸烯基、伸炔基、-S(O)pNH-和-NHS(O)p-；
    G選自單鍵、二價環烷基、二價雜環基、二價芳基和二價雜芳基，該二價環烷基、二價雜環基、二價芳基和二價雜芳基各自獨立地任選進一步被選自羥基、 鹵素、烷基、烷氧基、羥基烷基、鹵烷基和鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；
    G1、G2、G3各自獨立地選自單鍵、伸烯基、伸炔基、二價環烷基、二價雜環基、二價芳基和二價雜芳基，該二價雜環基、二價芳基和二價雜芳基各自獨立地任選進一步被選自羥基、鹵素、烷基、烷氧基、羥基烷基、鹵烷基和鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；
    Y1、Y2、Y3和Y4各自獨立地選自CRb或N；
    X1、X2、X3和X4各自獨立地選自CRc或N；
    Y和U各自獨立地選自N或者CRa；當R1為氫時，A選自雜芳基或雜環基，該雜芳基或雜環基任選進一步被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥基、胺基、醯基、酯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯基、酯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代；或者，
    當R1不為氫時，A和R1各自獨立地選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該胺基、酯基、醯基、醯胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代；或者
    A和R1與其所連接的氮原子一起形成雜環基或雜芳基，該雜環基或雜芳基任選進一步被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥基、胺基、醯基、酯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代，其中該烷基、烯基、 炔基、烷氧基、醯基、酯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代；
    R2選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該胺基、酯基、醯基、醯胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代；
    R3選自氫或烷基；
    Ra、Rb和Rc各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該胺基、酯基、醯基、醯胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代；
    Rd和Re或者Rd1和Re1或者Rd2和Re2或者Rd3和Re3或者Rd4和Re4各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該胺基、酯基、醯基、醯胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代；或者
    Rd和Re與其相連接的碳原子或者Rd1和Re1與其相連接的碳原子或者Rd2和Re2與其相連接的碳原子或者Rd3和Re3與其相連接的碳原子或者Rd4和Re4與其相連接的碳原子，一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代；
    Rg、Rf、Rh和Ri各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該胺基、酯基、醯基、醯胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代；
    Q選自氫、羥基、烷基、環烷基、或以下結構：
    Figure 110127360-A0101-13-0005-233
    其中該烷基或環烷基任選進一步被選自鹵素、烷基、羥基、胺基和芳基的一個或多個基團所取代；
    R0選自芳基、雜環基、烷基、環烷基和烷氧基，其中該芳基、雜環基、烷基、環烷基和烷氧基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團所取代；
    R4、R7、R8和R9各自獨立地選自氫、烷基、環烷基和芳基，其中該烷基、環烷基和芳基任選進一步被選自羥基、巰基、羧基、醯胺基、烷基、烷氧基和烷硫基的一個或多個基團所取代；
    R5和R6各自獨立地選自氫、烷基、醯基、酯基和芳基，其中該烷基、醯基、酯基和芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、酯基、醯基、醯胺基、烷基和烷氧基的一個或多個基團所取代；或者
    R5和R6與其連接的氮原子一起形成含氮雜環基，該含氮雜環基任選進一步被選自鹵素、烷基、環烷基、雜環基的一個或多個基團取代；
    s為1至12的整數；
    p為0、1或2；
    q為0至12的整數；
    n1、n2、n3、n4和n5各自獨立地為0至15的整數；
    m1、m2、m3、m4、m5、m6和m7各自獨立地為0至15的整數；
    j1、j2、j3、j4、j5、j6、j7和j8各自獨立地為0至15的整數。
  2. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽，其中，
    E選自以下結構：
    Figure 110127360-A0101-13-0006-235
    X1、X2、X3和X4各自獨立地選自CRc或N；
    Rc選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
    較佳地，X1、X2、X3和X4各自獨立地選自CH；
    Q選自氫、羥基、C1-C6烷基較佳甲基、
    Figure 110127360-A0101-13-0007-236
    、
    Figure 110127360-A0101-13-0007-237
    、
    Figure 110127360-A0101-13-0007-238
    、
    Figure 110127360-A0101-13-0007-239
    和
    Figure 110127360-A0101-13-0007-241
    ，該C1-C6烷基 任選進一步被C6-C10芳基較佳苯基取代；
    R0選自C6-C10芳基較佳苯基、5-7員雜環基、C1-C10烷基、C3-C7環烷基和C1-C10烷氧基，其中該C6-C10芳基、5-7員雜環基、C1-C10烷基、C3-C7環烷基和C1-C10烷氧基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C3-C7環烷基、5-7員雜環基、C6-C10芳基和5-6員雜芳基的一個或多個基團所取代；
    R4、R7、R8和R9各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C7環烷基和C6-C10芳基較佳苯基，其中該C1-C6烷基、C3-C7環烷基和C6-C10芳基任選進一步被選自羥基、巰基、羧基、醯胺基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基的一個或多個基團所取代；
    R5和R6各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、-C(O)OR”其中R”為C1-C6烷基和C6-C10芳基較佳苯基，其中該C1-C6烷基和C6-C10芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、酯基、醯基、醯胺基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的一個或多個基團所取代；或者
    R5和R6與其連接的氮原子一起形成含氮雜環基，較佳5-7員含氮雜環基，該含氮雜環基任選進一步被選自鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、5-7員雜環基的一個或多個基團取代。
  3. 如請求項1或2所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽，其中，
    L選自以下結構：
    Figure 110127360-A0101-13-0008-381
    Z1與Y1、Y2、Y3或Y4基團相連，且只與其中一個相連；
    Z2與X1、X2、X3或X4基團相連，且只與其中一個相連；
    Z1選自一個鍵、-(CH2)s-、-(CH2)qO-、-O(CH2)q-、-(CH2)qS-、-S(CH2)q-、-(CH2)qN(R3)-、-N(R3)(CH2)q-、-C(O)-、-C(O)NH(CH2)q-、NHC(O)(CH2)q-、-(CH2)qC(O)NH-、-(CH2)qNHC(O)-、-S(O)p(CH2)qNH-、-NH(CH2)qS(O)p-、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、-O(CH2)qC(O)NH-、-NHC(O)(CH2)qO-或-O(CH2)qS(O)p-；較佳一個鍵或-O(CH2)C(O)NH-；
    Z2選自一個鍵、-(CH2)s-、-(CH2)qO-、-O(CH2)q-、-(CH2)qS-、-S(CH2)q-、-(CH2)qN(R3)-、-N(R3)(CH2)q-、-C(O)-、-C(O)NH(CH2)q-、NHC(O)(CH2)q-、-(CH2)qC(O)NH-、-(CH2)qNHC(O)-、-S(O)p(CH2)qNH-、-NH(CH2)qS(O)p-、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、-O(CH2)qC(O)NH-、-NHC(O)(CH2)qO-或-O(CH2)qS(O)p-；較佳一個鍵、-N(R3)-、伸乙烯基、伸乙炔基、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-O(CH2)C(O)NH-、-(CH2)NHC(O)-；
    W1、W2和W3各自獨立地選自-CH2-、-O-、-S-、-S(O)p-、-C(O)-、-NR3-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-O(CH2)qC(O)-、-C(O)(CH2)qO-、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、-S(O)pNH-和-NHS(O)p-；較佳-CH2-、-O-、-S-；
    R3選自氫或C1-C6烷基；
    Rd和Re各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
    或者Rd和Re與其相連接的碳原子一起形成C3-C6環烷基或5-7員雜環基；
    較佳地Rd和Re各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
    Rd1和Re1各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
    或者Rd1和Re1與其相連接的碳原子一起形成C3-C6環烷基或5-7員雜環基；
    較佳地Rd1和Re1各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
    Rg、Rf、Rh和Ri各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；較佳氫、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
    s為1至12的整數；
    p為0、1或2；
    q為0至12的整數；
    n1、n2、n3、n4和n5各自獨立地為0至15的整數，較佳0至10的整數，更佳0至6的整數。
  4. 如請求項1或2所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽，其中，
    L選自以下結構：
    Figure 110127360-A0101-13-0009-243
    其中，
    Z3與Y1、Y2、Y3或Y4基團相連，且只與其中一個相連；
    Z4與X1、X2、X3或X4基團相連，且只與其中一個相連；
    Z3選自一個鍵、-(CH2)s-、-(CH2)qO-、-O(CH2)q-、-(CH2)qS-、-S(CH2)q-、-(CH2)qN(R3)-、-N(R3)(CH2)q-、-C(O)-、-C(O)NH(CH2)q-、NHC(O)(CH2)q-、-(CH2)qC(O)NH-、-(CH2)qNHC(O)-、-S(O)p(CH2)qNH-、-NH(CH2)qS(O)p-、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、-O(CH2)qC(O)NH-、-NHC(O)(CH2)qO-或-O(CH2)qS(O)p-；較佳一個鍵；
    Z4選自一個鍵、-(CH2)s-、-(CH2)qO-、-O(CH2)q-、-(CH2)qS-、-S(CH2)q-、-(CH2)qN(R3)-、-N(R3)(CH2)q-、-C(O)-、-C(O)NH(CH2)q-、-NHC(O)(CH2)q-、-(CH2)qC(O)NH-、-(CH2)qNHC(O)-、-S(O)p(CH2)qNH-、-NH(CH2)qS(O)p-、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、-O(CH2)qC(O)NH-、-NHC(O)(CH2)qO-或-O(CH2)qS(O)p-；較佳一個鍵、-NH-、-NHC(O)-；
    W4、W5和W6各自獨立地選自-CH2-、-O-、-S-、-S(O)p-、-C(O)-、-NR3-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-O(CH2)qC(O)-、-C(O)(CH2)qO-、伸烯基、伸炔基、-S(O)pNH-和-NHS(O)p-；較佳-CH2-、-O-、-S-；
    G選自C3-C6二價環烷基、5至6員二價雜環基、C6-C10二價芳基和5-6員二價雜芳基，該C3-C6二價環烷基、5至6員二價雜環基、C6-C10二價芳基和5-6員二價雜芳基各自獨立地任選進一步被選自羥基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基和C1-C6鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；較佳5至6員二價雜環基、二價苯基、5至6員二價雜芳基；
    R3選自氫或C1-C6烷基；
    Rd和Re各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
    或者Rd和Re與其相連接的碳原子一起形成C3-C6環烷基或5-7員雜環基；
    較佳地Rd和Re各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
    Rd1和Re1各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
    或者Rd1和Re1與其相連接的碳原子一起形成C3-C6環烷基或5-7員雜環基；
    較佳地Rd1和Re1各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
    Rd2和Re2各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
    或者Rd2和Re2與其相連接的碳原子一起形成C3-C6環烷基或5-7員雜環基；
    較佳地Rd2和Re2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
    Rd3和Re3各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
    或者Rd3和Re3與其相連接的碳原子一起形成C3-C6環烷基或5-7員雜環基；
    較佳地Rd3和Re3各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
    Rh和Ri各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；較佳氫、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
    s為1至12的整數；
    p為0、1或2；
    q為0至12的整數；
    m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7各自獨立地為0至15的整數，較佳0至10的整數，更佳0至6的整數。
  5. 如請求項1或2所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽，其中，
    L選自以下結構：
    Figure 110127360-A0101-13-0012-244
    其中，
    Z5與Y1、Y2、Y3或Y4基團相連，且只與其中一個相連；
    Z6與X1、X2、X3或X4基團相連，且只與其中一個相連；
    Z5選自一個鍵、-(CH2)s-、-(CH2)qO-、-O(CH2)q-、-(CH2)qS-、-S(CH2)q-、-(CH2)qN(R3)-、-N(R3)(CH2)q-、-C(O)-、-C(O)NH(CH2)q-、NHC(O)(CH2)q-、-(CH2)qC(O)NH-、-(CH2)qNHC(O)-、-S(O)p(CH2)qNH-、-NH(CH2)qS(O)p-、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、-O(CH2)qC(O)NH-、-NHC(O)(CH2)qO-或-O(CH2)qS(O)p-；較佳一個鍵；
    Z6選自一個鍵、-(CH2)s-、-(CH2)qO-、-O(CH2)q-、-(CH2)qS-、-S(CH2)q-、-(CH2)qN(R3)-、-N(R3)(CH2)q-、-C(O)-、-C(O)NH(CH2)q-、NHC(O)(CH2)q-、-(CH2)qC(O)NH-、-(CH2)qNHC(O)-、-S(O)p(CH2)qNH-、-NH(CH2)qS(O)p-、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、-O(CH2)qC(O)NH-、-NHC(O)(CH2)qO-或-O(CH2)qS(O)p-；較佳自-NH-、-(CH2)NHC(O)-；
    W7、W8和W9各自獨立地選自-CH2-、-O-、-S-、-S(O)p-、-C(O)-、-NR3-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-O(CH2)qC(O)-、-C(O)(CH2)qO-、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、-S(O)pNH-和-NHS(O)p-；較佳-CH2-、-O-、-S-；
    G1、G2、G3各自獨立地選自單鍵、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、C3-C6二價環烷基、5-6員二價雜環基、C6-C10二價芳基和5-6員二價雜芳基，該5-6員二價雜環基、C6-C10二價芳基和5-6員二價雜芳基各自獨立地任選進一步被選自羥基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6鹵烷基和C1-C6鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；較佳伸乙烯基、伸乙炔基、5-6員二價雜環基、二價苯基、5-6員二價雜芳基；
    Rd和Re各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；較佳氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
    Rd1和Re1各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
    或者Rd1和Re1與其相連接的碳原子一起形成C3-C6環烷基或5-7員雜環基；
    較佳地Rd1和Re1各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
    Rd2和Re2各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
    或者Rd2和Re2與其相連接的碳原子一起形成C3-C6環烷基或5-7員雜環基；
    較佳地Rd2和Re2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
    Rd3和Re3各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
    或者Rd3和Re3與其相連接的碳原子一起形成C3-C6環烷基或5-7員雜環基；
    較佳地Rd3和Re3各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
    Rd4和Re4各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
    或者Rd4和Re4與其相連接的碳原子一起形成C3-C6環烷基或5-7員雜環基；
    較佳地Rd4和Re4各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基；
    s為1至12的整數；
    p為0、1或2；
    q為0至12的整數；
    j1、j2、j3、j4、j5、j6、j7和j8各自獨立地為0至15的整數，較佳0至10的整數，更佳0至6的整數。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽，其中，
    Y和U各自獨立地選自CRa；
    Ra選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基和C3-C7環烷基；較佳氫和鹵素。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽，其中，
    Y1、Y2、Y3和Y4各自獨立地選自CRb；
    Rb選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基和C3-C7環烷基；較佳氫和鹵素。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽，其中，
    R1為氫，且A選自5至7員雜芳基，該5至7員雜芳基任選進一步被選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷氧基、羥基、胺基、醯基、酯基、C3-C6環烷基、5-6員雜環基、C6-C10芳基和5-6員雜芳基的一個或多個基團所取代。
  9. 如請求項1至8中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽，其中，
    R1為氫，且A選自以下結構：
    Figure 110127360-A0101-13-0016-246
    R選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷氧基、羥基、胺基、醯基、酯基、C3-C6環烷基、5-6員雜環基、C6-C10芳基和5-6員雜芳基；較佳氫、C1-C6烷基。
  10. 如請求項1至7中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽，其中，
    當R1不為氫時，A和R1與其所連接的氮原子一起形成5至7員雜芳基，較佳吡唑、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡咯基；該5至7員雜芳基任選進一步被選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷氧基、羥基、胺基、醯基、酯基、C3-C6環烷基、5-6員雜環基、C6-C10芳基和5-6員雜芳基的一個或多個基團所取代。
  11. 如請求項1至7中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽，其中，
    R1為酯基，特別是-C(O)OR’，其中R’選自C1-C6烷基或C3-C7環烷基；並且A選自以下結構：
    Figure 110127360-A0101-13-0017-247
    R選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷氧基、羥基、胺基、醯基、酯基、C3-C6環烷基、5-6員雜環基、C6-C10芳基和5-6員雜芳基；較佳氫、C1-C6烷基；
    較佳地，A選自吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡咯基；其任選進一步被選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷氧基、羥基、胺基、醯基、酯基、C3-C6環烷基、5-6員雜環基、C6-C10芳基和5-6員雜芳基的基團所取代；較佳被C1-C6烷基所取代。
  12. 如請求項1至11中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽，其中，
    R2選自氫、鹵素、羥基、硝基、胺基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C3-C7環烷基；較佳氫和鹵素。
  13. 如請求項1至12中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽，其中，
    L選自以下結構：
    Figure 110127360-A0101-13-0018-248
    Figure 110127360-A0101-13-0019-249
    Figure 110127360-A0101-13-0020-250
    Figure 110127360-A0101-13-0021-251
    R3選自氫或C1-C6烷基；
    Rd、Re、Rd1、Re1、Rd2、Re2、Rd3、Re3如請求項1所定義，較佳Rd、Re、Rd1、Re1、Rd2、Re2、Rd3、Re3各自獨立地選自C1-C6烷基或鹵素；
    s為1至12的整數；
    q為0至12的整數；
    n1、n2、n3和n4各自獨立地為0至15的整數，較佳0至10的整數，更佳0至6的整數；
    m1、m2、m3、m5和m7各自獨立地為0至15的整數，較佳0至10的整數，更佳0至6的整數；
    j1、j4、j5、j7和j8各自獨立地為0至15的整數，較佳0至10的整數，更佳0至6的整數。
  14. 如請求項1至13中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽，其中，
    L選自以下結構：
    Figure 110127360-A0101-13-0022-252
    R3選自氫或C1-C6烷基；
    Rd5和Re5各自獨立地選自氫、鹵素和C1-C6烷基；
    x1為0至5的整數；較佳1至5的整數；
    x2為0至10的整數，較佳0至6的整數；
    x3為1至10的整數，較佳1至6的整數；
    x4為1至4的整數。
  15. 如請求項1至14中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前 藥、或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物為前藥，該前藥為經過生物體內轉化後才呈現藥理作用的化合物，並且
    其中，Q選自羥基、C1-C6烷基較佳甲基、
    Figure 110127360-A0101-13-0023-253
    、
    Figure 110127360-A0101-13-0023-254
    、
    Figure 110127360-A0101-13-0023-258
    、
    Figure 110127360-A0101-13-0023-256
    和
    Figure 110127360-A0101-13-0023-257
    ，該C1-C6烷基 任選進一步被C6-C10芳基較佳苯基取代；
    R0選自C6-C10芳基較佳苯基、5-7員雜環基、C1-C10烷基、C3-C7環烷基和C1-C10烷氧基，其中該C6-C10芳基、5-7員雜環基、C1-C10烷基、C3-C7環烷基和C1-C10烷氧基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、醯基、醯胺基、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C3-C7環烷基、5-7員雜環基、C6-C10芳基和5-6員雜芳基的一個或多個基團所取代；
    R4、R7、R8和R9各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C7環烷基和C6-C10芳基較佳苯基，其中該C1-C6烷基、C3-C7環烷基和C6-C10芳基任選進一步被選自羥基、巰基、羧基、醯胺基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基的一個或多個基團所取代；
    R5和R6各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、-C(O)OR其中R為C1-C6烷基和C6-C10芳基較佳苯基，其中該C1-C6烷基和C6-C10芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、酯基、醯基、醯胺基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的一個或多個基團所取代；或者
    R5和R6與其連接的氮原子一起形成含氮雜環基，較佳5-7員含氮雜環基，該雜環基任選進一步被選自鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、5-7員雜環基的一個或多個基團取代。
  16. 一種化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自：
    Figure 110127360-A0101-13-0024-259
    Figure 110127360-A0101-13-0025-260
    Figure 110127360-A0101-13-0026-261
    Figure 110127360-A0101-13-0027-262
    Figure 110127360-A0101-13-0028-263
    Figure 110127360-A0101-13-0029-264
    Figure 110127360-A0101-13-0030-265
    Figure 110127360-A0101-13-0031-266
  17. 如請求項1至16中任一項該化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽的製備方法，其包括以下步驟：
    Figure 110127360-A0101-13-0031-268
    化合物M4和化合物M5藉由親核取代反應、偶聯反應、縮合反應、Suzuki反應、Buchwald反應或Mitsunobu反應得到通式(I)的化合物；
    J1和J2各自獨立地選自鹵素、羥基、胺基、炔基和羧基；
    Y、U、Y1、Y2、Y3、Y4、A、E、L、R1、R2如請求項1中所定義。
  18. 一種醫藥組成物，其含有治療有效量的如請求項1至16中任一項所述的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體。
  19. 一種如請求項1至16中任一項所述的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學 上可接受的鹽或者如請求項18所述的醫藥組成物在製備雙功能FLT3酪胺酸激酶降解劑和抑制劑中的用途。
  20. 一種如請求項1至16中任一項所述的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽或者如請求項18所述的醫藥組成物在製備用於預防和/或治療哺乳動物包括人類中FLT3介導的信號通路異常引起的相關疾病特別是癌症的藥物中的用途，該癌症較佳為FLT3酪胺酸激酶表達異常(過表達、點突變、插入或缺失突變、融合蛋白等)或FLT3介導的信號通路異常的非實體瘤如白血病和實體瘤如皮膚癌、黑色素瘤、肺癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、骨髓瘤、肝癌或結腸癌。
  21. 如請求項20所述的用途，其中如請求項1至16中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽或者如請求項18所述的醫藥組成物可以與另外一種或多種藥物如癌症治療藥物或者治療方法如癌症治療方法同時、分別或相繼組合使用。
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