ES2426482T3 - Inhibidor de IGF-1R - Google Patents

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ES2426482T3 ES06712507T ES06712507T ES2426482T3 ES 2426482 T3 ES2426482 T3 ES 2426482T3 ES 06712507 T ES06712507 T ES 06712507T ES 06712507 T ES06712507 T ES 06712507T ES 2426482 T3 ES2426482 T3 ES 2426482T3
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Yutaka Kanda
Hiromi Ando
Keiko Kawashima
Takamasa Sugita
Masayo Suzuki
Hisashi Tagaya
Tomoyuki Nakazato
Yoshinori Yamashita
Takeshi Takahashi
Shinji Nara
Hiroaki Nakamura
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Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
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Abstract

Derivado de indazol representado por la fórmula (IIIb): en la que R4 representa un átomo de hidrógeno, R5 representa -C(>=O)R6d (en el que R6d representa un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido), y R11a y R11b pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-10sustituido o no sustituido, alcoxilo C1-10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o un grupoheterocíclico sustituido o no sustituido, o R11a y R11b se combinan junto con el átomo de nitrógenoadyacente a los mismos para formar un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, y en los que (1) los sustituyentes en el alquilo C1-10 sustituido y el alcoxilo C1-10 sustituido son de 1 a 3sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo (A), (2) los sustituyentes en el arilo sustituido son de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes,seleccionados del grupo (B), y (3) los sustituyentes en el grupo heterocíclico sustituido y el grupo heterocíclico sustituido formado junto conel átomo de nitrógeno adyacente a los mismos son de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes,seleccionados del grupo (C); consistiendo el grupo A en (1-a) halógeno; (1-b) hidroxilo.

Description

Inhibidor de IGF-1R
5 Campo técnico
La presente invención se refiere a un inhibidor de receptor de factor de crecimiento similar a insulina tipo I (IGF-1R) que comprende, como principio activo, un derivado de indazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Técnica antecedente
IGF-1R es un receptor tirosina cinasa que tiene una estructura extremadamente similar a la de un receptor de insulina y es un heterotetrámero que consiste en 2 subunidades α extracelulares y 2 subunidades β transmembrana [EMBO Journal, vol. 5, pág. 2503 (1986); Annual Review of Biochemistry, vol. 69, pág. 373 (2000)]. Mediante la 15 unión de factor de crecimiento similar a insulina 1 ó 2, que es un ligando de IGF-1R, a sus subunidades α, las subunidades β que tienen dominio cinasa se activan y se provoca así la activación de IGF-1R. El IGF-1R activado fosforila muchos sustratos proximales importantes tales como sustrato del receptor de insulina 1 ó 2, y activa Akt, que es una serina treonina cinasa, mediante fosfatidilinositol-3 cinasa o activa proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK) [Endocrinology, vol. 142, pág. 1073 (2001)]. Se conoce que una ruta de señalización de Akt o MAPK desempeña un papel importante en la transformación, proliferación, supervivencia, infiltración y transferencia de células [Current Cancer Drug Targets, vol. 4, pág. 235 (2004); y Molecular Pathology, vol. 54, pág. 149 (2001)]. Además, se conoce que las señales enviadas desde IGF-1R protegen a las células cancerosas del efecto de destrucción de células por quimioterapia o actinoterapia y se cree que son un factor importante de tolerancia farmacológica [Breast Cancer Research and Treatment, vol. 56, pág.1 (1999); Cancer Research, vol. 57, pág. 3079
25 (1997)]. Por tanto, bloquear estas rutas de señalización se considera un método eficaz para el tratamiento de cáncer.
En muchas células cancerosas (tal como cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer hepático, melanoma, tumor cerebral, mieloma múltiple y leucemia), se conoce que se observa un aumento de la expresión de IGF-1R o activación de IGF-1R [Endocrine Reviews, vol. 21, pág. 215 (2000); Nature Reviews Cancer, vol. 4, pág. 505 (2004)]. Además, en casos poco frecuentes, también se conoce la amplificación de cromosomas, en los que existe IGF-1R, en cáncer de mama o melanoma [Genes Chromosomes Cancer, vol. 11, pág. 63 (1994)].
35 Por tanto, se cree que IGF-1R es una diana eficaz para el tratamiento de cáncer y se cree que el inhibidor de IGF-1R es un agente terapéutico útil para diversos cánceres.
Hasta ahora, se ha conocido ampliamente la estaurosporina como un inhibidor de cinasa [Biochemical & Biophysical Research Communications, vol. 135, pág. 397 (1986)]. Sin embargo, la estaurosporina inhibe de manera no selectiva demasiada cinasa y por tanto, cuando se administra, conduce a animales tales como ratones a la muerte. Por otro lado, se ha notificado que imatinib desarrollado como un inhibidor de cinasa selectivo muestra una toxicidad baja y un efecto clínico elevado en pacientes con leucemia crónica inhibiendo selectivamente Abl (Ableson) cinasa [New England Journal of Medicine, vol. 345, pág. 645 (2002)].
45 Como inhibidor de IGF-1R, se conocen un derivado de pirimidina (documentos WO03/018021, WO03/018022, WO04/080980), un derivado de pirrolopirimidina (documentos WO04/043962, WO02/92599), un derivado de urea cíclico (documento WO04/070050), un derivado de 1-feniltetrahidronaftaleno (documento WO04/065996) y similares. Además, como derivado de indazol, se han conocido diversos compuestos.
En el documento de patente 1, se da a conocer un compuesto representado por la fórmula (IA):
{en la que R1A representa un átomo de hidrógeno, nitro, NR1A1R1A2 [en el que R1A1 y R1A2 pueden ser iguales o
55 diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alcanoílo inferior (el número de carbonos en el alcanoílo inferior es de 1 a 6) o similares] o similares, R2A representa un átomo de hidrógeno o similares, ArA representa piridilo, 2-oxocromenilo sustituido o no sustituido [el 2-oxocromenilo está unido a etenilo (-CH=CH-) en su anillo de benceno y el/los sustituyente(s) en el 2-oxocromenilo es/son alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono], fenilo o fenilo sustituido [los sustituyentes Q1A, Q2A y Q3A en el fenilo sustituido pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, nitroso, carboxilo, alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, NR3A1R3A2 (en el que R3A1 y R3A2 tienen los mismos significados que R1A1 y R1A2 definidos anteriormente, respectivamente) u O(CH2)nANR3A3R3A4 (en el que nA representa un número entero de 1 a 6 y R3A3 y R3A4 tienen los mismos significados que R1A1 y R1A2 definidos anteriormente, respectivamente), o dos cualquiera de los grupos Q1A,
5 Q2A y Q3A se combinan entre sí para formar -O(CR3A5R3A6)O- (en el que dos átomos de oxígeno terminales se unen al grupo fenilo en los átomos de carbono adyacentes en el grupo fenilo y R3A5 y R3A6 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o R3A5 y R3A6 se combinan entre sí para formar alquileno que tiene 4 ó 5 átomos de carbono), siempre que Q1A, Q2A y Q3A que son los sustituyentes en el fenilo sustituido no sean simultáneamente átomos de hidrógeno]}.
10 En el documento de patente 2, se da a conocer un compuesto que tiene actividad supresora sobre la diferenciación celular representado por la fórmula (IB):
15 [en la que R4B representa CH=CH-R4B1 (en el que R4B1 representa alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, o similares) y R1B representa alquilo, arilo, CH=CH-R1B1 (en el que R1B1 representa arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, o similares)].
20 En los documentos de patente 3 y 4, se da a conocer un compuesto que tiene actividad inhibidora frente a cinasa cjun N-terminal (JNK) representado por la fórmula (IC):
25 [en la que R4C representa CH=CH-R4C1 (en el que R4C1 representa arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, o similares) y R1C representa halógeno, hidroxilo, amino o similares]. Además, se conoce un agente terapéutico para enfermedades asociadas con amianto que comprende, como principio activo, un compuesto del documento de patente 3 ó 4 (documento WO2005/046594).
30 En el documento de patente 5, se da a conocer un compuesto que tiene actividad inhibidora frente a JNK representado por la fórmula (ID):
35 [en la que R1D representa un átomo de hidrógeno, NR1D1R1D2 (en el que R1D1 y R1D2 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, alcanoílo inferior sustituido o no sustituido, o similares) o similares, y R5D representa arilo sustituido o no sustituido o similares].
Además, en el documento de patente 6, se da a conocer un derivado de indazol que tiene actividad inhibidora frente 40 a JNK.
En el documento no de patente 1, se da a conocer un compuesto representado por la fórmula (IE):
(en la que R6E representa metoxilo o nitro). En el documento de patente 7, se da a conocer un compuesto representado por la fórmula (IF):
[en la que WF representa un enlace o similar, XF representa un enlace sencillo, C=O o similares, YF representa un R7F
10 enlace sencillo, C=O o similares, representa un átomo de hidrógeno, alquilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), o similares, R8F representa un átomo de hidrógeno o similares, R1F1, R1F2 y R1F3, que pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, halógeno o similares y R11F1 y R11F2 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, alquilo que opcionalmente tiene sustituyente(s),
o similares].
15 En el documento de patente 8, se da a conocer un compuesto útil como agente antitumoral representado por la fórmula (IG):
20 [en la que R6G1 representa CONR10G1R10G2 (en el que R10G1 y R10G2 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, o similares) o similares, R6G2 representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido o similares].
25 En el documento de patente 9, se da a conocer un compuesto que tiene actividad inhibidora frente a proteína cinasa representado por la fórmula (IH):
30 [en la que R6H1, R6H2 y R6H3 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa OR11H (en el que R11H representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, o similares) o similares].
En el documento de patente 10, se da a conocer un inhibidor de tirosina cinasa similar a Fms 3 (Flt-3) que comprende, como principio activo, un compuesto representado por la fórmula (IJ): 35
[en la que XJ representa (CH2)nJ1CH=CH(CH2)nJ2 (en el que nJ1 y nJ2 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un número entero de 0 a 4) o similares, R7J representa arilo sustituido o no sustituido, o similares, R1J1,
5 R1J2, R1J3 y R1J4 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa NR12J1R12J2 (en el que R12J1 y R12J2 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, o similares) o similares].
[Documento de patente 1] solicitud de patente japonesa no examinada publicada n.º 32059/1990 10 [Documento de patente 2] documento WO01/53268
[Documento de patente 3] documento WO02/10137
15 [Documento de patente 4] documento WO2004/094388
[Documento de patente 5] documento WO2004/050088
[Documento de patente 6] documento WO03/101968 20 [Documento de patente 7] documento WO2005/0137171
[Documento de patente 8] documento WO2005/012257
25 [Documento de patente 9] documento WO2005/012258
[Documento de patente 10] documento WO2005/094823
[Documento no de patente 1] Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, vol. 7, pág. 957-959, 1978 30
Divulgación de la invención
Problemas que se resuelven mediante la invención
35 Un objeto de la presente invención es proporcionar un inhibidor de IGF-1R que comprende, como principio activo, un derivado de indazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Medios para resolver los problemas
40 La presente invención se refiere a los siguientes (1) a (26).
1. Un derivado de indazol representado por la fórmula (IIIb):
45 en la que R4 representa un átomo de hidrógeno,
R5 representa -C(=O)R6d (en el que R6d representa un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido), y
50 R11a y R11b pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-10 sustituido o no sustituido, alcoxilo C1-10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, o R11a y R11b se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente a los mismos para formar un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, y en los que (1) los sustituyentes en el alquilo C1-10 sustituido y el alcoxilo C1-10 sustituido son de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo (A),
(2) los sustituyentes en el arilo sustituido son de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del 5 grupo (B), y
(3) los sustituyentes en el grupo heterocíclico sustituido y el grupo heterocíclico sustituido formado junto con el átomo de nitrógeno adyacente a los mismos son de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo (C);
10 consistiendo el grupo A en (1-a) halógeno;
15 (1-b) hidroxilo; (1-c) alcoxilo C1-10 sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alcoxilo C1-10 sustituido son de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno e hidroxilo);
20 (1-d) oxo; (1-e) carboxilo; (1-f) alcoxicarbonilo C1-10;
25 (1-g) heteroaroílo; (1-h) arilsulfonilo; 30 (1-i) arilo sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el arilo sustituido son de 1 a 3 sustituyentes que son iguales
o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en nitro, carboxilo, alquilo C1-10, alcoxilo C1-10 y alcoxicarbonilo C1-10);
(1-j) un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el grupo heterocíclico sustituido son de 1 a 35 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en nitro, carboxilo, alquilo C1-10, alcoxilo C1-10 y alcoxicarbonilo C1-10);
(1-k) CONR20aR20b {en el que R20a y R20b pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-10 sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el alquilo C1-10 sustituido son de 1 a 3 40 sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, amino, mono o di(alquil C1-10)amino, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, carboxilo, alcanoílo C1-8, alcoxicarbonilo C1-10, aroílo y alcoxilo C1-10 sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alcoxilo C1-10 sustituido son de 1 a 3 hidroxilos)], o R20a y R20b se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente a los mismos para formar un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el grupo heterocíclico sustituido formado junto con el átomo de nitrógeno adyacente a
45 los mismos son de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, carboxilo, alcanoílo C1-8, alcoxicarbonilo C1-10, aralquilo, aroílo, alquilo C1-10 sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alquilo C1-10 sustituido son de 1 a 3 hidroxilos) y alcoxilo C1-10 sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alcoxilo C1-10 sustituido son de 1 a 3 hidroxilos)]};
50 (1-l) NR21aR21b (en el que R21a y R21b tienen los mismos significados que R20a y R21b definidos anteriormente, respectivamente);
(1-m) alcanoilamino C1-8;
55 (1-n) N-(alcanoil C1-8)-N-(alquil C1-10)amino;
(1-o) alcanoílo C1-8;
(1-p) ciano; y 60 (1-q) alquilsulfonilo C1-10,
consistiendo el grupo B en
65 (2-a) halógeno; (2-b) nitro;
(2-c) nitroso;
5 (2-d) carboxilo;
(2-e) ciano;
(2-f) alquiltio C1-10;
(2-g) alquilsulfonilo C1-10;
(2-h) alquilo C1-10 sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el alquilo C1-10 sustituido tienen el mismo significado que (1) definido anteriormente];
15 (2-i) alquenilo C2-10 sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el alquenilo C2-10 sustituido tienen el mismo significado que (1) definido anteriormente, alquilo C1-10 sustituido];
(2-j) alquinilo C2-10 sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el alquinilo C2-10 sustituido tienen el mismo significado que (1) definido anteriormente, alquilo C1-10 sustituido];
(2-k) alcoxicarbonilo C1-10 sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el alcoxicarbonilo C1-10 sustituido tienen el mismo significado que (1) definido anteriormente, alcoxilo C1-10 sustituido];
25 (2-l) alcanoílo C1-8 sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el alcanoílo C1-8 sustituido tienen el mismo significado que (1) definido anteriormente, alquilo C1-10 sustituido];
(2-m) arilo sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el arilo sustituido son de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, alcanoílo C1-8, alcoxicarbonilo C1-10, aralquilo, aroílo, alquilo C1-10 sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alquilo C1-10 sustituido son de 1 a 3 hidroxilos) y alcoxilo C1-10 sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alcoxilo C1-10 sustituido son de 1 a 3 hidroxilos)];
(2-n) NR22aR22b {en el que R22a y R22b pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno,
35 alquilsulfonilo C1-10, alquilo C1-10 sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el alquilo C1-10 sustituido tienen el mismo significado que (1) definido anteriormente], alquenilo C2-10 sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el alquenilo C2-10 sustituido tienen el mismo significado que (2-i) definido anteriormente], alquinilo C2-10 sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el alquinilo C2-10 sustituido tienen el mismo significado que (2-j) definido anteriormente], alcoxilo C1-10 sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el alcoxilo C1-10 sustituido tienen el mismo significado que (1) definido anteriormente], alcanoílo C1-8 sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el alcanoílo C1-8 sustituido tienen el mismo significado que (1-l) definido anteriormente], arilo sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el arilo sustituido son de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano, carboxilo, alcanoílo C1-8, alcoxicarbonilo C1-10, aralquilo, aroílo, alquilo C1-10 sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alquilo C1-10 sustituido son de 1 a 3
45 hidroxilos) y alcoxilo C1-10 sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alcoxilo C1-10 sustituido son de 1 a 3 hidroxilos)], aroílo sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el aroílo sustituido son de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano, carboxilo, alcanoílo C1-8, alcoxicarbonilo C1-10, aralquilo, aroílo, alquilo C1-10 sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alquilo C1-10 sustituido son de 1 a 3 hidroxilos) y alcoxilo C1-10 sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alcoxilo C1-10 sustituido son de 1 a 3 hidroxilos)], heteroaroílo sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el heteroaroílo sustituido son de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano, carboxilo, alcanoílo C1-8, alcoxicarbonilo C1-10, aralquilo, aroílo, alquilo C1-10 sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alquilo C1-10 sustituido son de 1 a 3 hidroxilos) y alcoxilo C1-10 sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alcoxilo C1-10 sustituido son de 1 a 3 hidroxilos)] o un grupo
55 heterocíclico sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el grupo heterocíclico sustituido son de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, alcanoílo C1-8, alcoxicarbonilo C1-10, aralquilo, aroílo, alquilo C1-10 sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alquilo C1-10 sustituido son de 1 a 3 hidroxilos) y alcoxilo C1-10 sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alcoxilo C1-10 sustituido son de 1 a 3 hidroxilos)], o R22a y R22b se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente a los mismos para formar un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el grupo heterocíclico sustituido, formado junto con el átomo de nitrógeno adyacente, son de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, amino, nitro, hidroxilo, oxo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-10, aralquilo, aroílo, heteroaroílo, alquilo C1-10 sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alquilo C1-10 sustituido son de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que
65 consiste en hidroxilo y alcoxilo C1-10), alcoxilo C1-10 sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alcoxilo C1-10 sustituido son de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo y alcoxilo C1-10), alcanoílo C1-8 sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alcanoílo C1-8 sustituido son de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en amino, hidroxilo, alcoxilo C1-10, alcanoilamino C1-10 y N-(alcanoil C1-8)-N-(alquil C1-10)amino) y carbonilo heteroalicíclico sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el carbonilo heteroalicíclico sustituido son de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes,
5 seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, alquilo C1-10 y alcoxilo C1-10)]}
(2-o) CONR23aR23b (en el que R23a y R23b tienen los mismos significados que R22a y R22b definidos anteriormente, respectivamente);
(2-p) OR24 {en el que R24 representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-10 sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el alquilo C1-10 sustituido tienen el mismo significado que (1) definido anteriormente], arilo sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el arilo sustituido son de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, alcanoílo C1-8, alcoxicarbonilo C1-10, aralquilo, aroílo, alquilo C1-10 sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alquilo C1-10 sustituido son de 1 a
15 3 hidroxilos) y alcoxilo C1-10 sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alcoxilo C1-10 sustituido son de 1 a 3 hidroxilos)] o un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el grupo heterocíclico sustituido son de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, alcanoílo C1-8, alcoxicarbonilo C1-10, aralquilo, aroílo, alquilo C1-10 sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alquilo C1-10 sustituido son de 1 a 3 hidroxilos) y alcoxilo C1-10 sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alcoxilo C1-10 sustituido son de 1 a 3 hidroxilos)}]);
(2-q) heteroaroílo sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el heteroaroílo sustituido son de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, alquilo C1-10 y alcoxilo C1-10); y
25 (2-r) carbonilo heteroalicíclico sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el carbonilo heteroalicíclico sustituido son de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, alquilo C1-10 y alcoxilo C1-10),
y consistiendo el grupo C en de (2-a) a (2-r) y los siguientes (2-s) y (2-t):
(2-s) oxo;
(2-t) -O(CR25aR25b)nO-(en el que R25a y R25b pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de
35 hidrógeno, o alquilo C1-10, n representa 2 ó 3 y los dos átomos de oxígeno terminales se combinan sobre el mismo átomo de carbono en los sustituyentes en el grupo heterocíclico sustituido y los sustituyentes en el grupo heterocíclico sustituido formado con el átomo de nitrógeno adyacente),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en el que el alquilo C1-10 y los restos alquilo C1-10 del alcoxilo C1-10, alcoxicarbonilo C1-10, alquiltio C1-10, mono o di(alquil C1-10)amino, N-(alcanoil C1-8)-N-(alquil C1-10)amino y alquilsulfonilo C1-10 incluyen alquilo lineal, ramificado y cíclico o alquilo que comprende estos alquilos en combinación.
45 2. El derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según el párrafo 1, en el que R11a y R11b se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente a los mismos para formar un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido.
3.
El derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según el párrafo 1, en el que R11a y R11b pueden ser iguales o diferentes y cada uno es alquilo C1-10 sustituido o no sustituido.
4.
Un derivado de indazol según el párrafo 1 seleccionado del grupo que consiste en
clorhidrato de (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-(morfolin-4-ilmetil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 55 224),
(E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-(4-metanosulfonilpiperazin-1-ilmetil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida
(compuesto 232),
(R)-(E)-N-{5-(3-aminopirrolidin-1-ilmetil)-2-(2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 233),
(E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 234),
65 (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-(4-metanosulfonilpiperidin-1-ilmetil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 235),
(E)-N-{5-[(2-dietilaminoetilamino)metil]-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 236),
(E)-N-{5-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilmetil]-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 5 239),
(E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-piperazin-1-ilmetil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 242),
(E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-[4-(2-metoxiacetil)piperazin-1-ilmetil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 244),
(E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-[2-(morfolin-4-il)etilaminometil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 245),
15 (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-[4-(2-hidroxiacetil)piperazin-1-ilmetil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 248),
(E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-[N-(2-metoxietil)metilaminometil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 252),
(E)-N-{5-[N-(2-hidroxietil)-2-(morfolin-4-il)etilaminometil]-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 253),
(E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-(piperidin-4-ilaminometil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 264), 25 (E)-N-{5-[4-(2-cianoetil)piperazin-1-ilmetil]-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 268),
(E)-N-{5-(4-acetilpiperazin-1-ilmetil)-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 269),
(E)-N-{5-(4-formilpiperazin-1-ilmetil)-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 270),
(E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-ilmetil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 271), 35 (E)-N-{5-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-ilmetil]-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 277),
(E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-(3-metilpirrolidin-1-ilmetil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 278),
(E)-N-{5-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilmetil]-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 294),
(E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-ilmetil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 45 296),
(E)-(S)-N-{5-[4-(2,3-dihidroxipropil)piperazin-1-ilmetil]-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 302),
(E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-[4-(3-metoxipropil)piperazin-1-ilmetil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 304),
(E)-N-{5-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilmetil]-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 311), 55 (E)-N-{5-[4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-ilmetil]-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil)-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 312),
(E)-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-[4-(3-oxobutil)piperazin-1-ilmetil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 313),
(E)-N-{5-{4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazin-1-ilmetil}-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 318),
65 (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]piperazina]-1-ilmetil}fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 319),
(E)-N-{5-[4-(3-hidroxi-3-metilbutil)piperidin-1-ilmetil]-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 322),
5 (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-(4-metil-3-oxopiperazin-1-ilmetil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 329),
(R)-(E)-N-{5-(3-hidroxipirrolidin-1-ilmetil)-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 330),
(R)-(E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-(2-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 331),
(E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-piperazin-1-ilmetil)fenil}-N-metilpirrol-2-carboxamida (compuesto 332) y
15 (E)-(S)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-(2-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 336),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un inhibidor de receptor de factor de crecimiento similar a insulina tipo I (IGF-1R) que comprende, como principio activo, el derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en cualquiera de los párrafos 1 a 4.
25 6. Una composición farmacéutica que comprende, como principio activo, el derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en cualquiera de los párrafos 1 a 4.
7.
Un agente antitumoral que comprende, como principio activo, el derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en cualquiera de los párrafos 1 a 4.
8.
Un agente terapéutico para tumor hematopoyético que comprende, como principio activo, el derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en cualquiera de los párrafos 1 a 4.
9. Un agente terapéutico para carcinoma sólido que comprende, como principio activo, el derivado de indazol o la sal 35 farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en cualquiera de los párrafos 1 a 4.
10.
Un agente terapéutico para mieloma múltiple que comprende, como principio activo, el derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en cualquiera de los párrafos 1 a 4.
11.
El agente terapéutico para carcinoma sólido según el párrafo 9, siendo el carcinoma sólido un cáncer de mama, cáncer del cuerpo uterino, cáncer del cuello uterino, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer hepático, cáncer del tracto biliar, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, o cáncer derivado de osteosarcoma, melanoma o neoplasia cerebral.
12.
El agente terapéutico para carcinoma sólido según el párrafo 9, siendo el carcinoma sólido cáncer de colon o cáncer pancreático.
13.
El derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en cualquiera de los párrafos 1 a 4, para su uso en la inhibición del receptor de factor de crecimiento similar a insulina tipo I (IGF-1R).
14.
El derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en cualquiera de los párrafos 1 a 4 ,para su uso en el tratamiento de tumor.
55 15. El derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en cualquiera de los párrafos 1 a 4, para su uso en el tratamiento de tumor hematopoyético.
16.
El derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en cualquiera de los párrafos 1 a 4, para su uso en el tratamiento de carcinoma sólido.
17.
El derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en cualquiera de los párrafos 1 a 4, para su uso en el tratamiento de mieloma múltiple.
18.
El derivado de indazol para su uso según el párrafo 16, siendo el carcinoma sólido un cáncer de mama, cáncer
65 del cuerpo uterino, cáncer del cuello uterino, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer hepático, cáncer del tracto biliar, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, o cáncer derivado de osteosarcoma, melanoma o neoplasia cerebral.
19. El derivado de indazol para su uso según el párrafo 18, siendo el carcinoma sólido un cáncer de colon o cáncer
pancreático. 5
20. Uso del derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en cualquiera de los párrafos 1 a 4, para la fabricación de inhibidor de receptor de factor de crecimiento similar a insulina tipo I (IGF-1R).
21. Uso del derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en cualquiera de los 10 párrafos 1 a 4, para la fabricación de un agente antitumoral.
22. Uso del derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en cualquiera de los párrafos 1 a 4, para la fabricación de un agente terapéutico para tumor hematopoyético.
15 23. Uso del derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en cualquiera de los párrafos 1 a 4, para la fabricación de un agente terapéutico para carcinoma sólido.
24. Uso del derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en cualquiera de los
párrafos 1 a 4, para la fabricación de un agente terapéutico para mieloma múltiple. 20
25. Uso del derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en cualquiera de los párrafos 1 a 4, para la fabricación de un agente terapéutico para un cáncer de mama, cáncer del cuerpo uterino, cáncer del cuello uterino, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer hepático, cáncer del tracto biliar, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer pancreático, cáncer de pulmón,
25 cáncer de cabeza y cuello, o cáncer derivado de osteosarcoma, melanoma o neoplasia cerebral.
26. Uso del derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en cualquiera de los párrafos 1 a 4, para la fabricación de un agente terapéutico para un cáncer de colon o cáncer pancreático.
30 Efecto de la invención
La presente invención proporciona un inhibidor de IGF-1R que comprende, como principio activo, un derivado de indazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y similares.
35 Los compuestos representados por las fórmulas (II) y (IIIb) se denominan a continuación en el presente documento compuesto (II) y (IIIb) respectivamente. Lo mismo ocurre para compuestos representados por otros números de fórmula.
En las definiciones para cada grupo en las fórmulas (II) y (IIIb): 40
(i)
El halógeno incluye cada átomo de flúor, cloro, bromo y yodo.
(ii)
Los ejemplos del alquilo inferior y de los restos de alquilo inferior del alcoxilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquiltio inferior y mono o di(alquilo inferior)amino incluyen, por ejemplo, alquilo lineal, ramificado, cíclico o alquilo
45 que comprende estos alquilos en combinación, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Ejemplos más específicos de los mismos son tal como sigue.
(ii-a) Los ejemplos del alquilo inferior lineal o ramificado incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n50 nonilo, n-decilo;
(ii-b) los ejemplos del alquilo inferior cíclico incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, noradamantilo, adamantilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.3.0]octilo, biciclo[3.3.1]nonilo; y
55 (ii-c) los ejemplos del alquilo inferior que comprende alquilo lineal o ramificado y alquilo cíclico en combinación incluyen, por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclooctiletilo.
Dos restos alquilo inferior de di(alquilo inferior)amino pueden ser iguales o diferentes. 60
(iii) Los ejemplos del arilo incluyen, por ejemplo, arilos monocíclicos o arilo condensado en el que dos o más anillos están condensados y ejemplos más específicos incluyen arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono como miembros que constituyen el anillo, tales como fenilo, naftilo, indenilo o antrilo.
65 (iv) Los ejemplos del grupo heterocíclico incluyen, por ejemplo, un grupo heteroaromático, grupo heteroalicíclico.
(iv-a) Los ejemplos del grupo heteroaromático incluyen, por ejemplo, grupo heteroaromático monocíclico, grupo heteroaromático condensado en el que dos o más anillos están condensados, o similares. El tipo y número del heteroátomo contenido en el grupo heteroaromático no está limitado específicamente y el grupo heteroaromático puede contener, por ejemplo, uno o más heteroátomos seleccionados de un grupo que
5 consiste en un átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno. Ejemplos más específicos incluyen grupo heteroaromático que tiene de 5 a 14 átomos como miembros que constituyen el anillo, tales como furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, purinilo, cumarinilo, tienotienilo o tiadiazolilo; y
(iv-b) los ejemplos del grupo heteroalicíclico incluyen, por ejemplo, grupo heteroalicíclico monocíclico, grupo heteroalicíclico condensado en el que dos o más anillos están condensados. El tipo y número del heteroátomo contenido en el grupo heteroalicíclico no está limitado específicamente y el grupo
15 heteroaromático puede contener, por ejemplo, uno o más heteroátomos seleccionados de un grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno. Ejemplos más específicos incluyen, grupo heteroalicíclico que tiene de 3 a 14 átomos como miembros que constituyen el anillo, tales como pirrolidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, piperidilo, 1,2-dihidropiridilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirazolinilo, oxazolinilo, dioxolanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinoxalinilo, octahidroquinolilo, dihidroindolilo, 1,3-dioxoisoindolinilo y dihidrotiazolilo.
(v) Los ejemplos del grupo heterocíclico formado junto con el átomo de nitrógeno adyacente incluyen grupo heteroalicíclico monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno (el grupo
25 heteroalicíclico monocíclico puede contener adicionalmente cualquier otro de un átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre), grupo heterocíclico condensado bicíclico o tricíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno en el que se condensan anillos de 3 a 8 miembros (el grupo heterocíclico condensado puede contener adicionalmente cualquier otro de un átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno, átomo de azufre). Ejemplos más específicos incluyen, por ejemplo, pirrolidinilo, piperidino, piperazinilo, morfolino, tiomorfolino, homopiperidino, homopiperazinilo, tetrahidropiridilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, isoindolinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, pirrolilo, piridincarboxamido, naftalenodicarboxamido, 3,4,5,6-tetrahidroftalimido, 1,2-ciclopentenodicarboxiimido, tienopirrolidinilo.
(vi) Los ejemplos de los sustituyentes en el alquilo inferior sustituido, alcoxilo inferior sustituido, alcoxicarbonilo
35 inferior sustituido, alquiltio inferior sustituido y mono o di(alquilo inferior sustituido)amino, que pueden ser iguales o diferentes y en número de 1 a 3, incluyen
(vi-a) halógeno;
(vi-b) hidroxilo;
(vi-c) alcoxilo inferior sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alcoxilo inferior sustituido, que son de 1 a 3 en número, son por ejemplo, halógeno, hidroxilo o similares);
45 (vi-d) oxo;
(vi-e) carboxilo;
(vi-f) alcoxicarbonilo inferior;
(vi-g) heteroaroílo;
(vi-h) arilsulfonilo;
55 (vi-i) arilo sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el arilo sustituido, que son de 1 a 3 en número, son por ejemplo, nitro, carboxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alcoxicarbonilo inferior o similares];
(vi-j) un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el grupo heterocíclico sustituido, que son de 1 a 3 en número, son por ejemplo, nitro, carboxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alcoxicarbonilo inferior o similares);
(vi-k) CONR20aR20b {en el que R20a y R20b pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o alquilo inferior sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el alquilo inferior sustituido, que son de 1 a 3 en número, son por ejemplo, halógeno, amino, mono o di(alquilo inferior)amino, hidroxilo, 65 oxo, nitro, ciano, carboxilo, alcanoílo inferior, alcoxicarbonilo inferior, aroílo, alcoxilo inferior sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alcoxilo inferior sustituido, que son de 1 a 3 en número, son por ejemplo,
hidroxilo o similares) o similares], o R20a y R20b se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente a los mismos para formar un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el grupo heterocíclico sustituido formado junto con el átomo de nitrógeno adyacente a los mismos, que son de 1 a 3 en número, son por ejemplo, halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, carboxilo, alcanoílo inferior,
5 alcoxicarbonilo inferior, aralquilo, aroílo, alquilo inferior sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alquilo inferior sustituido, que son de 1 a 3 en número, son por ejemplo, hidroxilo o similares), alcoxilo inferior sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alcoxilo inferior sustituido, que son de 1 a 3 en número, son por ejemplo, hidroxilo o similares), o similares]};
R21a
(vi-l) NR21aR21b (en el que y R21b tienen los mismos significados que R20a y R21b definidos anteriormente, respectivamente);
(vi-m) alcanoilamino inferior;
15 (vi-n) N-(alcanoílo inferior)-N-(alquilo inferior)amino;
(vi-o) alcanoílo inferior;
(vi-p) ciano;
(vi-q) alquilsulfonilo inferior o similares.
En la definición de los sustituyentes (vi) en el alquilo inferior sustituido, alcoxilo inferior sustituido, alcoxicarbonilo inferior sustituido, alquiltio inferior sustituido y mono o di(alquilo inferior sustituido)amino, el halógeno tiene el mismo 25 significado que (i) definido anteriormente; el alquilo inferior y el resto alquilo inferior del alcoxilo inferior, alcoxicarbonilo inferior y N-(alcanoílo inferior)-N-(alquilo inferior)amino tienen los mismos significados que (ii) definido anteriormente, respectivamente; el arilo y el resto arilo del aralquilo, aroílo y arilsulfonilo tienen los mismos significados que (iii) definido anteriormente, respectivamente; el grupo heterocíclico tiene el mismo significado que
(iv) definido anteriormente; el resto heteroarilo del heteroaroílo tiene el mismo significado que (iv-a) definido anteriormente; el grupo heterocíclico formado junto con el átomo de nitrógeno adyacente a los mismos tiene el mismo significado que (v) definido anteriormente.
(vii) Los ejemplos del alcanoílo inferior y del resto alcanoílo inferior del alcanoilamino inferior y N-(alcanoílo inferior)N-(alquilo inferior)amino incluyen, por ejemplo, alcanoílo lineal, ramificado o cíclico o alcanoílo que comprende estos
35 alcanoílos en combinación, que tiene de 1 a 8 átomos de carbono tal como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, hexanoílo, heptanoílo, octanoílo, ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo, ciclopropilmetilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, 1-metilciclopropilcarbonilo o cicloheptilcarbonilo.
(viii) El resto alquileno del aralquilo tiene el mismo significado que el grupo formado retirando un átomo de hidrógeno del alquilo inferior lineal o ramificado (ii-a) definido anteriormente.
(ix) Los ejemplos de los sustituyentes en el arilo sustituido, grupo heterocíclico sustituido o grupo heterocíclico sustituido formado junto con el átomo de nitrógeno adyacente a los mismos, que pueden ser iguales o diferentes y en número de 1 a 3, incluyen
45 (ix-a) halógeno;
(ix-b) nitro;
(ix-c) nitroso;
(ix-d) carboxilo;
(ix-e) ciano;
55 (ix-f) alquiltio inferior;
(ix-g) alquilsulfonilo inferior;
(ix-h) alquilo inferior sustituido o no sustituido [el/los sustituyente(s) en el alquilo inferior sustituido tiene(n) el mismo significado que el (vi) anterior];
(ix-i) alquenilo inferior sustituido o no sustituido [el/los sustituyente(s) en el alquenilo inferior sustituido tiene(n) el mismo significado que el sustituyente (vi) en el alquilo inferior sustituido anterior];
65 (ix-j) alquinilo inferior sustituido o no sustituido [el/los sustituyente(s) en el alquinilo inferior sustituido tiene(n)
el mismo significado que el sustituyente (vi) en el alquilo inferior sustituido anterior];
(ix-k) alcoxicarbonilo inferior sustituido o no sustituido [el/los sustituyente(s) en el alcoxicarbonilo inferior sustituido tiene(n) el mismo significado que (vi) definido anteriormente];
(ix-l) alcanoílo inferior sustituido o no sustituido [el/los sustituyente(s) en el alcanoílo inferior sustituido tiene(n) el mismo significado que (vi) definido anteriormente];
(ix-m) arilo sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el arilo sustituido, que son de 1 a 3 en número, son por ejemplo, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, alcanoílo inferior, alcoxicarbonilo inferior, aralquilo, aroílo, alquilo inferior sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alquilo inferior sustituido que son de 1 a 3 en número, son por ejemplo, hidroxilo o similares), alcoxilo inferior sustituido o no sustituido (el/los sustituyente(s) en el alcoxilo inferior sustituido es/son por ejemplo, hidroxilo o similares), o similares];
(ix-n) NR22aR22b {en el que R22a y R22b pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, alquilsulfonilo inferior, alquilo inferior sustituido o no sustituido [el/los sustituyente(s) en el alquilo inferior sustituido tiene(n) el mismo significado que (vi) definido anteriormente], alquenilo inferior sustituido o no sustituido [el/los sustituyente(s) en el alquenilo inferior sustituido tiene(n) el mismo significado que (ix-i) definido anteriormente], alquinilo inferior sustituido o no sustituido [el/los sustituyente(s) en el alquinilo inferior sustituido tiene(n) el mismo significado que (ix-j) definido anteriormente], alcoxilo inferior sustituido o no sustituido [el/los sustituyente(s) en el alcoxilo inferior sustituido tiene(n) el mismo significado que (vi) definido anteriormente], alcanoílo inferior sustituido o no sustituido [el/los sustituyente(s) en el alcanoílo inferior sustituido tiene(n) el mismo significado que (ix-l) definido anteriormente], arilo sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el arilo sustituido que son de 1 a 3 en número, son por ejemplo, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano, carboxilo, alcanoílo inferior, alcoxicarbonilo inferior, aralquilo, aroílo, alquilo inferior sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alquilo inferior sustituido, que son de 1 a 3 en número, son por ejemplo hidroxilo o similares), alcoxilo inferior sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alcoxilo inferior sustituido, que son de 1 a 3 en número, son por ejemplo hidroxilo o similares) o similares], aroílo sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el aroílo sustituido, que son de 1 a 3 en número, son por ejemplo halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano, carboxilo, alcanoílo inferior, alcoxicarbonilo inferior, aralquilo, aroílo, alquilo inferior sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alquilo inferior sustituido, que son de 1 a 3 en número, son por ejemplo, hidroxilo o similares), o alcoxilo inferior sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alcoxilo inferior sustituido, que son de 1 a 3 en número, son por ejemplo, hidroxilo o similares) o similares], heteroaroílo sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el heteroaroílo sustituido, que son de 1 a 3 en número, son por ejemplo halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano, carboxilo, alcanoílo inferior, alcoxicarbonilo inferior, aralquilo, aroílo, alquilo inferior sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alquilo inferior sustituido, que son de 1 a 3 en número, son por ejemplo, hidroxilo o similares), alcoxilo inferior sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alcoxilo inferior sustituido, que son de 1 a 3 en número, son por ejemplo, hidroxilo o similares) o similares] o un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el grupo heterocíclico sustituido, que son de 1 a 3 en número, son por ejemplo halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, alcanoílo inferior, alcoxicarbonilo inferior, aralquilo, aroílo, alquilo inferior sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alquilo inferior sustituido, que son de 1 a 3 en número, son por ejemplo, hidroxilo o similares), alcoxilo inferior sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alcoxilo inferior sustituido, que son de 1 a 3 en número, son por ejemplo, hidroxilo o similares) o similares], o R22a y R22b se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente a los mismos para formar un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el grupo heterocíclico sustituido, formado junto con el átomo de nitrógeno adyacente, que son de 1 a 3 en número, son por ejemplo halógeno, amino, nitro, hidroxilo, oxo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, aralquilo, aroílo, heteroaroílo, alquilo inferior sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alquilo inferior sustituido, que son de 1 a 3 en número, son por ejemplo, hidroxilo, alcoxilo inferior o similares), alcoxilo inferior sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alcoxilo inferior sustituido, que son de 1 a 3 en número, son por ejemplo, hidroxilo, alcoxilo inferior o similares), alcanoílo inferior sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alcanoílo inferior sustituido que son de 1 a 3 en número, son por ejemplo, amino, hidroxilo, alcoxilo inferior, alcanoilamino inferior, N-(alcanoílo inferior)-N(alquilo inferior)amino o similares), carbonilo heteroalicíclico sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el carbonilo heteroalicíclico sustituido, que son de 1 a 3 en número, son por ejemplo, halógeno, hidroxilo, oxo, alquilo inferior, alcoxilo inferior o similares), o similares])
(ix-o) CONR23aR23b (en el que R23a y R23b tienen los mismos significados que R22a y R22b definidos anteriormente, respectivamente);
(ix-p) OR24 {en el que R24 representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido [el/los sustituyente(s) en el alquilo inferior sustituido tiene(n) el mismo significado que (vi) definido anteriormente], arilo sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el arilo sustituido que son de 1 a 3 en número, son por ejemplo, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, alcanoílo inferior, alcoxicarbonilo inferior, aralquilo, aroílo, alquilo inferior sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alquilo inferior sustituido que son de 1 a 3 en número, son por ejemplo, hidroxilo o similares), alcoxilo inferior sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alcoxilo inferior sustituido que son de 1 a 3 en número, son por ejemplo, hidroxilo o similares)] o un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el grupo heterocíclico
5 sustituido, que son de 1 a 3 en número, son por ejemplo, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, alcanoílo inferior, alcoxicarbonilo inferior, aralquilo, aroílo, alquilo inferior sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alquilo inferior sustituido, que son de 1 a 3 en número, son por ejemplo, hidroxilo o similares), alcoxilo inferior sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alcoxilo inferior sustituido, que son de 1 a 3 en número, son por ejemplo, hidroxilo o similares) o similares] o similares};
(ix-q) heteroaroílo sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el heteroaroílo sustituido, que son de 1 a 3 en número, son por ejemplo, halógeno, hidroxilo, oxo, alquilo inferior, alcoxilo inferior o similares);
(ix-r) carbonilo heteroalicíclico sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el carbonilo heteroalicíclico
15 sustituido, que son de 1 a 3 en número, son por ejemplo, halógeno, hidroxilo, oxo, alquilo inferior, alcoxilo inferior o similares), o similares.
El/los sustituyente(s) en el grupo heterocíclico sustituido y el/los sustituyente(s) en el grupo heterocíclico sustituido formado con el átomo de nitrógeno adyacente pueden ser, además de de (ix-a) a (ix-r), los siguientes (ix-s) o (ix-t):
(ix-s) oxo;
(ix-t) -O(CR25aR25b)nO- (en el que R25a y R25b pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, o alquilo inferior, n representa 2 ó 3 y los dos átomos de oxígeno terminales se
25 combinan sobre el mismo átomo de carbono en el/los sustituyente(s) en el grupo heterocíclico sustituido y el/los sustituyente(s) en el grupo heterocíclico sustituido formado con el átomo de nitrógeno adyacente).
En la definición de los sustituyentes (ix) en el arilo sustituido, grupo heterocíclico sustituido y grupo heterocíclico sustituido formado junto con el átomo de nitrógeno adyacente, el halógeno tiene el mismo significado que (i) definido anteriormente; el alquilo inferior y el resto alquilo inferior del alcoxilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior y N-(alcanoílo inferior)-N-(alquilo inferior)amino tienen los mismos significados que (ii) definido anteriormente; el arilo y el resto arilo del aroílo y aralquilo tienen los mismos significados que (iii) definido anteriormente; el grupo heterocíclico tiene el mismo significado que (iv) definido anteriormente; el resto heteroarilo del heteroaroílo tiene el mismo significado que (iv-a) definido anteriormente; el resto heteroalicíclico del carbonilo
35 heteroalicíclico tiene el mismo significado que (iv-b) definido anteriormente; el grupo heterocíclico formado junto con el átomo de nitrógeno adyacente tiene el mismo significado que (v) definido anteriormente; el alcanoílo inferior y el resto alcanoílo inferior del alcanoilamino inferior y N-(alcanoílo inferior)-N-(alquilo inferior)amino tienen los mismos significados que (vii) definido anteriormente; y el resto alquileno del aralquilo tiene el mismo significado que (viii) definido anteriormente.
(x) Los ejemplos del alquenilo inferior incluyen, por ejemplo, alquenilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono tales como vinilo, alilo, 1-propenilo, 1-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 5hexenilo, 2-decenilo y 9-decenilo.
45 (xi) Los ejemplos del alquinilo inferior incluyen, por ejemplo, alquinilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono tales como etinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 4-pentinilo, 5-hexinilo y 9-decinilo.
Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto (IIIb) incluyen, por ejemplo, sales de adición de ácido, sales de metal, sales de amonio, sales de adición de aminas orgánicas, sales de adición de aminoácidos,
o similares, farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido incluyen, por ejemplo, sales de ácidos inorgánicos tales como clorhidratos, sulfatos y fosfatos; sales de ácidos orgánicos tales como acetatos, trifluoroacetatos, maleatos, fumaratos, tartratos, citratos, lactatos, aspartatos y glutamatos; o similares. Las sales de metal incluyen, por ejemplo, sales de metal alcalino tales como sales de sodio y sales de potasio; sales de metal alcalinotérreo tales como sales de magnesio y sales de calcio; así como sales de aluminio y sales de zinc. Las sales
55 de amonio incluyen, por ejemplo, sales de amonio, tetrametilamonio o similares. Las sales de adición de aminas orgánicas incluyen, por ejemplo, sales de adición de morfolina, piperidina o similares. Las sales de adición de aminoácidos incluyen, por ejemplo, sales de adición de lisina, glicina, fenilalanina o similares.
Tumor hematopoyético se refiere a tumores normalmente en hematocitos. Los ejemplos de patosis basada en el tumor hematopoyético incluyen leucemia tal como leucemia mieloide crónica y leucemia mieloide aguda; mieloma tal como mieloma múltiple; linfoma; o similares.
Los ejemplos de carcinoma sólido incluyen, por ejemplo, cáncer de mama, cáncer del cuerpo uterino, cáncer del cuello uterino, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer
65 hepático, cáncer del tracto biliar, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer derivado de osteosarcoma, melanoma, neoplasia cerebral o similares.
A continuación, se describirán métodos de producción de los compuestos (II) y (IIIb).
Método de producción 1
Puede producirse el compuesto (II) usando el compuesto (A) obtenido de manera similar al método conocido [por ejemplo, J. Org. Chem., vol. 52, pág. 19 (1987); Can. J. Chem., vol. 51, pág. 792 (1973)] según el siguiente procedimiento:
(en el que R4 y R5 tienen los mismos significados que se definieron anteriormente, respectivamente, Ph representa fenilo y X representa cada átomo de cloro, bromo y yodo)
15 ETAPA 1
Puede obtenerse el compuesto (II) haciendo reaccionar el compuesto (A) con el compuesto (B) en presencia de una base, en un disolvente tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano (THF) y N,N-dimetilformamida (DMF), o una mezcla de estos disolventes.
20 Pueden usarse carbonato de potasio, terc-butóxido de potasio, hidruro de sodio, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o similares como base. Con respecto al compuesto (A), se usan de 1 a 10 equivalentes de compuesto (B) y de la base, respectivamente. Se realiza la reacción habitualmente a temperaturas de entre 0 y 100ºC durante de 1 a 72 horas.
25 En la etapa 1 anterior, pueden sintetizarse compuestos (IIIb) usando derivados de benzaldehído correspondientes en lugar de compuesto (B).
Método de producción 2 30 También puede producirse el compuesto (II) según el siguiente método de producción 2.
35 [en el que R5b representa -C(=O)R6 (en el que R6 tiene el mismo significado que se definió anteriormente)]
ETAPA 2
Puede obtenerse el compuesto (IIb) tratando el compuesto (C) con un agente reductor tal como estaño o hierro, en
40 presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido acético concentrado, en un disolvente tal como agua o etanol, o un disolvente mixto de los mismos, o sin disolvente, o sometiendo al compuesto (C) a reducción, en presencia de un catalizador tal como paladio/carbono, dióxido de platino y níquel Raney, bajo atmósfera de hidrógeno o en presencia de un donador de hidrógeno tal como hidrato de hidrazina o formiato de amonio, en un disolvente tal como agua, metanol, etanol, THF y DMF, o un disolvente mixto de los mismos.
45 Con respecto al Compuesto (C), se usan preferiblemente de 1 a 20 equivalentes del agente reductor tal como estaño
o hierro, del 0,5 al 100% en peso del catalizador y de 1 a 100 equivalentes del donador de hidrógeno. Se realiza la reacción habitualmente a temperaturas de entre 0 y 100ºC durante de 1 a 72 horas.
50 ETAPA 3
Puede obtenerse el compuesto (IIc) haciendo reaccionar el compuesto (IIb) con el compuesto (D) representado por R6COCl (en el que R6 tiene el mismo significado que se definió anteriormente) o el compuesto (E) representado por (R6CO)2O (en el que R6 tiene el mismo significado que se definió anteriormente) en presencia de una base tal como 55 trietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, polivinilpiridina, 4-morfolinometil-poliestireno, 4-piperidino-poliestireno, o haciéndolo reaccionar con el compuesto (F) representado por R6CO2H (en el que R6 tiene el mismo significado que se definió anteriormente) en presencia de un agente de condensación tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC),
clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida unida a polímero o un agente de activación tal como 1-hidroxibenzotriazol y N-hidroxisuccinimida, en un disolvente tal como diclorometano, THF, 1,4-dioxano, DMF o N-metilpiperidona o un disolvente mixto de los mismos.
5 Con respecto al compuesto (IIb), se usan de 1 a 20 equivalentes de la base, compuesto (D) o compuesto (E), agente de condensación, agente de activación o compuesto (F), respectivamente. Se realiza la reacción habitualmente a temperaturas de entre -20 y 80ºC durante de 30 minutos a 24 horas.
La transformación de grupos funcionales en el compuesto (II) y el material de partida también puede llevarse a cabo 10 mediante otros métodos conocidos [por ejemplo, Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, (1989)] además de las etapas anteriores.
Puede obtenerse el compuesto (II) que tiene un grupo funcional deseado en una posición deseada llevando a cabo las etapas anteriores en cualquier combinación adecuada de las mismas.
15 Puede obtenerse el compuesto (IIIb) según el método de producción del compuesto (II) anterior o de manera similar a los métodos conocidos.
Puede llevarse a cabo el aislamiento y la purificación de los productos en los métodos de producción mencionados
20 anteriormente mediante una combinación apropiada de métodos habituales usados en la síntesis orgánica, tales como filtración, extracción, lavado, secado, concentración, cristalización y diversas cromatografías. También pueden usarse productos intermedios en la etapa de reacción posterior sin purificación adicional.
Pueden existir isómeros tales como isómeros geométricos o isómeros ópticos en el compuesto (IIIb). Pueden usarse 25 todos los isómeros posibles incluyendo los isómeros anteriores y mezclas de los isómeros en cualquier razón en la presente invención.
Cuando se desea obtener sales del compuesto (II) y (IIIb) en el caso en el que se obtengan en formas de sales, pueden purificarse tal como están y cuando se obtengan en formas libres, se disuelven o suspenden en un 30 disolvente apropiado seguido por adición de un ácido, una base o similares a los mismos para formar una sal.
Pueden existir isómeros tales como isómeros geométricos o isómeros ópticos en (IIIb). Pueden usarse todos los isómeros posibles incluyendo los isómeros anteriores y mezclas de los isómeros en cualquier razón en la presente invención.
35 El compuesto (IIIb) o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo pueden existir en forma de aductos con agua o disolventes.
Se facilitan ejemplos específicos del compuesto (IIIb) en la tabla 7. 40 Me, Et y Ts en las tablas 1 a 7 representan metilo, etilo y p-toluenosulfonilo, respectivamente.
Los compuestos de las tablas 1 a 6 y 8, y los compuestos sin asterisco (*) en la tabla 7 sólo se incluyen con fines de referencia. 45 Los compuestos con asterisco (*) de la tabla 7 son ejemplos específicos del compuesto (IIIb).
[Tabla 1-1]
Número de compuesto
RA Sal
1
NO2
2
NH2
3
4
5
6
7
8
9
NHCOMe
10
11
12
13
[Tabla 1-2] [Tabla 1-3] [Tabla 1-4] [Tabla 1-5]
Número de compuesto
RA Sal
14
15
16
17
18
NHCOCHMe2
19
20
21
NHCONHEt
22
23
24
25
26
27
28
Número de compuesto
RA Sal
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
Número de compuesto
RA Sal
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
Número de compuesto
RA Sal
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
[Tabla 1-6]
Número de compuesto
RA Sal
68
69
70
71
72
73
74
75
N=CHNMe2
76
CF3CO2H
77
78
79
[Tabla 1-7]
Número de compuesto
RA Sal
80
81
82
83
84
85
[Tabla 2-1]
Número de compuesto
RA RB RC RD Sal
86
NO2 H H
87
NH2 H H
88
H H
89
H H
90
H H
91
H H
92
NH2 H OMe OMe
93
NH2 OMe H H
94
OMe H H
95
H OMe OMe
96
H OMe OMe
[Tabla 2-2]
Número de compuesto
RA RB RC RD Sal
97
H CO2Me H
98
H CO2H H
99
H H
100
H H
101
H CONEt H
102
H H
103
H H
104
H
105
NMe2 H
106
H
[Tabla 2-3]
Número de compuesto
RA RB RC RD Sal
107
H NMe2 H
108
H CH2OH H
109
OMe H H
110
H H OH
111
H H
112
H CONHCH2CH2CH3 H
113
H CONMeEt H
114
H CONHCH2CH2O H
115
H H HCl
116
H H
[Tabla 2-4] [Tabla 2-5]
Número de compuesto
RA RB RC RD Sal
117
H CONMe2 H
118
H H
119
H H
120
H H
121
H CH2OMe H
122
H H
123
H H
124
H CONEt2 H HCl
125
H CONMe2 H HCl
126
H H
Número de compuesto
RA RB RC RD Sal
127
H H HCl
128
H H HCl
129
H H HCl
[Tabla 3]
Número de compuesto
RE Sal
130
131
132
[Tabla 4]
Número de compuesto
RA Sal
133
134
OCH2CH2OH
135
OMe
136
CN
137
138
139
140
141
142
143
144
145
146
SMe
147
Me
[Tabla 5]
Número de compuesto
RE Sal
148
149
150
151
152
153
154
[Tabla 6-1]
Número de compuesto
RA Sal
155
156
157
158
159
160
161
NHCSNH2
162
163
164
165
[Tabla 6-2]
Número de compuesto
RA Sal
166
167
168
169
170
171
172
173
174
175
176
177
[Tabla 6-3]
Número de compuesto
RA Sal
178
179
180
181
182
183
184
185
186
187
188
189
[Tabla 6-4] [Tabla 6-5] [Tabla 6-6] 216
Número de compuesto
RA Sal
190
191
192
193
194
195
196
197
198
HCl
199
Número de compuesto
RA Sal
200
201
202
203
204
205
206
207
208
209
Número de compuesto
RA Sal
210
211
212
213
214
215
[Tabla 7-1]
Número de compuesto
RA RB RC RD Sal
217
H H HCl
218
H H HCl
219
H H HCl
220
H H HCl
221
H H 2HCl
222
H H HCl
223
H H
224 *
H H 2HCl
225
H H 2HCl
[Tabla 7-2]
Número de compuesto
RA RB RC RD Sal
226
H H 2HCl
227
H H 2HCl
228
H H
229
H H HCl
230
H H HCl
231
H H
232 *
H H
233 *
H H
234 *
H H
235 *
H H
236 *
H H
[Tabla 7-3] [Tabla 7-4] [Tabla 7-5] [Tabla 7-6] [Tabla 7-7]
Número de compuesto
RA RB RC RD Sal
237
H H
238
H H
239 *
H H
240
H H 2HCl
241
H H 2HCl
242 *
H H
243
OMe H
244 *
H H
245 *
H H
246
H H 2HCl
Número de compuesto
RA RB RC RD Sal
247
H H HCl
248 *
H H
249
H H
250
H H F
251
H H
252 *
H H
253 *
H H
254
H H F
255
H H
256
H H
Número de compuesto
RA RB RC RD Sal
257
H Cl H
258
H Cl H
259
H H
260
H H
261
OMe OMe H
262
H H
263
OMe H
264 *
H H
265
H F H
266
OMe H
267
H H
Número de compuesto
RA RB RC RD Sal
268 *
H H
269 *
H H
270 *
H H
271 *
H H
272
H H
273
H H
274
H H
275
H H
276
H H
277 *
H H
278 *
H H
Número de compuesto
RA RB RC RD Sal
279
H H
280
H H
281
H H
282
H H
283
H H
284
H H
285
H H
286
H H
287
H H
288
H H
289
H H
[Tabla 7-8]
Número de compuesto
RA RB RC RD Sal
290
H H
291
H H
292
H OMe
293
H OMe
294 *
H H
295
H H
296 *
H H
297
H H
298
H OMe
299
H H
300
H OMe
[Tabla 7-9] [Tabla 7-10] [Tabla 7-11] [Tabla 7-12] [Tabla 7-13]
Número de compuesto
RA RB RC RD Sal
301
H H
302 *
H H
303
H H
304 *
H H
305
H H
306
H H
307
H H
308
H H
309
H H
310
H H
Número de compuesto
RA RB RC RD Sal
311 *
H H
312 *
H H
313 *
H H
314
H H
315
H H
316
H H
317
H H
318 *
H H
319 *
H H
320
H H
Número de compuesto
RA RB RC RD Sal
321
H H
322 *
H H
323
H H
324
H H
325
H H
326
H H
327
H H
328
H H
329 *
H H
Número de compuesto
RA RB RC RD Sal
330 *
H H
331 *
H H
332 *
H H
333
OMe H
334
OMe H
335
OMe H
336 *
H H
337
OMe H
338
OMe H
339
OMe H
340
OMe H
Número de compuesto
RA RB RC RD Sal
341
OMe H
342
OMe H
343
OMe H
344
OMe H
345
H H
[Tabla 7-14]
Número de compuesto
RA RB RC RD Sal
346
OMe H
347
OMe H
348
OMe H
349
OMe H
350
OMe H
[Tabla 8]
Número de compuesto
RA Sal
351
352
353
354
A continuación, se ilustrarán las actividades farmacológicas de compuestos típicos con referencia a los ejemplos de prueba.
10 Ejemplo de prueba 1: Actividad citostática sobre línea celular de carcinoma de sangre y línea celular de carcinoma sólido que se ha notificado como IGF dependiente.
Las tasas citostáticas de un compuesto de prueba sobre líneas celulares NCI-H929 y KMS-11 de mieloma múltiple humano se determinaron de la siguiente manera.
15 Para cultivar NCI-H929, se usó medio del Roswell Park Memorial Institute (RPMI) 1640 (Gibco, n.º de catálogo 11875-093) que contenía suero bovino fetal al 15% (Gibco, n.º de catálogo 10099-141), piruvato de sodio 1 mmol/l (Gibco, n.º de catálogo 11360-070), HEPES 10 mmol/l (Gibco, n.º de catálogo 15630-80), glucosa 4,5 g/l (Sigma, n.º de catálogo G8769), 2-mercaptoetanol 0,05 mmol/l (Nacalai Tesque, n.º de catálogo 21418-42) y
20 penicilina/estreptomicina (1:1) (Gibco, n.º de catálogo 15140-122). Para cultivar células KMS-11, se usó medio RPMI 1640 que contenía suero bovino fetal al 10% y penicilina/estreptomicina (1:1). Se inocularon 80 μl de las células NCI-H929 que tenían una concentración de 1x105 células/ml (o las células KMS-11 que tenían una concentración de 7,5x104 células/ml) a cada pocillo de una placa TC MICROWELL 96U (Nalge Nunc International, n.º de catálogo 163320) y se cultivó en un incubador de gas dióxido de carbono al 5% a 37ºC durante 24 horas. Se añadieron 20 μl
25 de una disolución del compuesto de prueba en dimetilsulfóxido (DMSO) que se preparó para hacer la concentración final de hasta 1 μmol/l o 10 μmol/l, a cada pocillo. Se añadieron en cada caso 20 μl de DMSO al pocillo control y al pocillo de blanco hasta una concentración final del 0,1%. Tras añadir el compuesto de prueba, se incubaron las células en un incubador de gas dióxido de carbono al 5% a 37ºC durante 72 horas excepto el pocillo de blanco. Tras añadir 20 μl de reactivo WST-1 {sal de sodio de disulfonato de 4-[3-(4-yodofenil)-2-(4-nitrofenil)-2H-5-tetrazolio]-1,3
30 benceno} (Roche Diagnostics K.K., n.º de catálogo 1644807), que se diluyó hasta el 50% mediante medio RPMI a cada pocillo, se incubaron las células adicionalmente a 37ºC durante 2 horas. Entonces, se midieron las absorbancias a 450 nm (longitud de onda de referencia: 690 nm) con un espectrofotómetro de microplaca SPECTRA max 340PC (Molecular Devices Corporation). Se determinó el crecimiento relativo (%) de un pocillo al que se le había añadido el compuesto de prueba y se había cultivado durante 72 horas mientras se ajustaba la absorbancia
35 de un pocillo al que no se le había añadido compuesto de prueba sino DMSO solo y se había cultivado durante 72 horas (control) como el 100% y la de un pocillo al que se le habían añadido fármacos (blanco) como el 0%. Se determinó la tasa citostática (%) del compuesto de prueba restando el crecimiento relativo calculado a 100. Cuanto más elevada la tasa citostática, más fuerte mostraba el compuesto de prueba actividad citostática sobre la célula.
Se determinaron las tasas citostáticas del compuesto de prueba sobre la línea celular AsPC-1 de cáncer pancreático 5 humano y la línea celular Colo205 de cáncer de colon humano de la siguiente manera.
Para cultivar AsPC-1, se usó medio RPMI 1640 que contenía suero bovino fetal al 20%, piruvato de sodio 1 mmol/l, HEPES 10 mmol/l, glucosa 4,5 g/l y penicilina/estreptomicina (1:1). Se cultivaron las células Colo205 usando medio RPMI 1640 que contenía suero bovino fetal al 10%, piruvato de sodio 1 mmol/l, HEPES 10 mmol/l, glucosa 4,5 g/l y 10 penicilina/estreptomicina (1:1). Se inocularon 80 μl de las células AsPC-1 que tenían una concentración de 5x104 células/ml (o las Colo205 que tenían una concentración de 5x104 células/ml) a cada pocillo de una placa TC MICROWELL 96F (Nalge Nunc International, n.º de catálogo 167008) y se cultivó en un incubador de gas dióxido de carbono al 5% a 37ºC durante 24 horas. Se añadieron 20 μl de una disolución del compuesto de prueba en DMSO que se preparó para hacer la concentración final de hasta 1 mmol/l o 10 mmol/l, a cada pocillo. Se añadieron en 15 cada caso 20 μl de DMSO al pocillo control y al pocillo de blanco hasta una concentración final del 0,1%. Tras añadir el compuesto de prueba, se incubaron las células en un incubador de gas dióxido de carbono al 5% a 37ºC durante 72 horas excepto el pocillo de blanco. Tras añadir 20 μl de reactivo WST-1 que se diluyó hasta el 50% mediante medio RPMI a cada pocillo, se incubaron las células adicionalmente a 37ºC durante 2 horas. Entonces, se determinaron las absorbancias a 450 nm (longitud de onda de referencia: 690 nm) con un espectrofotómetro de
20 microplaca SPECTRA max 340PC. Entonces se determinó la tasa citostática (%) de manera similar a las líneas celulares de mieloma múltiple anteriores.
Los resultados del ejemplo de prueba 1 se muestran en las tablas 9-1 a 9-8.
25 Tabla 9-1: tasa citostática (%)
Número de compuesto
H929 (10 μmol/l) KMS-11 (10 μmol/l) AsPC-1 (10 μmol/l) Colo205 (10 μmol/l)
1
105,1 80,2
3
114,9 118,1
4
114,5 129,9
5
116,3 128,7
6
115,1 119,8
7
115,4 120,9
8
117,7 126,1
9
59,0 99,8
10
113,2 102,4
11
116,3 120,5
12
117,5 119,6
13
115,5 104,7
14
113,5 109,9
15
93,6 95,1
16
64,7 85,2
17
115,1 127,0
18
112,7 124,1
19
131,8 109,7
20
129,8 107,2
21
113,7 94,0
23
130,0 109,0
24
115,5 109,7
25
116,0 105,7
27
119,1 114,0
28
116,2 109,3
29
117,0 111,9 66,1 114,1
30
115,4 115,1
31
114,0 117,2
32
112,7 125,5
33
108,0 115,1
34
112,8 115,7
35
109,7 124,7
36
112,4 116,3
37
111,7 112,4
38
65,0
39
68,8 91,0

Tabla 9-2: tasa citostática (%)
Número de compuesto
H929 (10 μmol/l) KMS-11 (10 μmol/l) AsPC-1 (10 μmol/l) Colo205 (10 μmol/l)
40
125,1 108,5
41
121,1 109,0 85,5 115,3
42
125,8 109,2
43
113,0 112,5
44
115,1 112,6
45
115,0 98,3
46
118,4 115,2 120,2 112,2
47
100,2 92,1
48
111,1 90,1
52
118,8 128,4
53
113,9 125,7
54
118,4 125,6
55
114,6 132,1
56
115,7 133,7
57
117,3 141,2
58
69,8 118,7
59
110,4 106,4
60
63,9 102,7
61
123,8
62
120,4
63
108,9 124,7
64
108,5 123,7
65
108,8 120,0
66
110,7 114,5
67
118,9 100,1
68
114,1 112,0
69
115,9 113,7
70
114,7 112,8
71
115,0 114,4
73
80,0 90,4
76
108,8 126,0
77
110,6 126,3
78
114,5 107,4
83
114,5 107,4
84
113,2 107,4
85
134,1 124,0 125,2 116,5
86
116,2 126,3
87
95,0 78,1
Tabla 9-3 : tasa citostática (%)
Número de compuesto
H929 (10 μmol/l) KMS-11 (10 μmol/l) AsPC-1 (10 μmol/l) Colo205 (10 μmol/l)
88
115,7
89
113,5 137,6
90
114,3 135,8
91
115,4 143,6
92
70,1
94
124,8 142,7
95
121,4 138,2
96
117,3 117,0
97
100,2
98
66,3
99
118,4
100
121,5 114,9 107,8 121,4
101
117,0
102
125,3
103
129,8
104
130,1
105
120,2 120,5
106
112,1 115,3
107
118,6 119,1
108
123,1 110,5 87,9 120,6
109
115,8 116,9 114,2 123,1
110
116,1 118,3
111
119,8 111,6
112
125,5
113
121,0
115
120,0 115,5 108,7 121,6
116
118,3 114,0
117
119,3 114,9
118
115,7 113,6
119
116,7 115,5
120
115,5 114,2
130
126,3
131
121,5
132
108,1 111,7

Tabla 9-4: tasa citostática (%)
Número de compuesto
H929 (10 μmol/l) KMS-11 (10 μmol/l) AsPC-1 (10 μmol/l) Colo205 (10 μmol/l)
133
62,9
134
92,8 52,5
136
87,7 38,4
137
114,0 51,2
138
113,9 101,4
140
103,9 58,9
141
113,8 116,7
142
104,3 84,9
145
125,6 116,3
151
103,5 83,2
152
121,8 115,7 72,1 86,7
153
122,0 128,8 77,0 114,1
156
115,4 115,1
158
113,1 107,6
159
104,0 75,5
161
113,3 92,8
168
105,6
174
108,8 82,6
193
124,3 167,0
194
119,0 142,8 75,3 97,9
195
110,6 97,7
213
126,6 120,9
216
109,4 90,9

Tabla 9-5: tasa citostática (%)
Número de compuesto
H929 (10 μmol/l) KMS-11 (10 μmol/l) AsPC-1 (10 μmol/l) Colo205 (10 μmol/l)
217
112,9 128,1 91,9 122,0
218
111,8 106,4
219
111,3 108,2
220
110,5 97,9
222
118,1 108,2 113,7 123,3
223
118,6 119,8
224
119,1 119,1
227
112,6 52,9
228
113,6 58,0
229
121,4 66,8
230
124,2 93,8
231
121,5 80,2
232
123,7 115,5
233
118,2 101,7 89,1 123,3
234
118,5 110,6
235
115,4 109,2
304 114,9 104,6

Tabla 9-7: tasa citostática (%)
Número de compuesto
H929 (10 μmol/l) KMS-11 (10 μmol/l) AsPC-1 (10 μmol/l) Colo205 (10 μmol/l)
305
117,7 110,2
306
115,5 112,2
307
114,2 109,5
308
118,3 128,1
309
115,3 112,7
310
105,3
311
117,1 110,8
312
115,1 108,2 101,1 120,3
313
115,2 107,9
315
112,8 105,5
317
114,1 104,8
318
122,1 102,1 103,0 120,4
319
122,4 102,6
320
122,8 112,1
321
121,7 102,3
322
122,0 106,0
323
107,6 73,8
325
118,4 100,1
326
118,5 102,1
327
115,5 98,0
328
115,6 105,1
329
131,9 115,6
330
131,3 112,4
331
116,1 102,2
332
113,9 89,9
333
118,1 119,0
334
110,8 97,5
335
117,0 109,6
336
131,0 115,1
337
120,5 121,1
338
119,7 122,1
339
119,0 118,0
340
121,4 117,5
341
119,6 123,8
342
118,7 122,6
343
127,5 79
344
132,9 117,1
Tabla 9-8: tasa citostática (%)
Número de compuesto
H929 (10 μmol/l) KMS-11 (10 μmol/l) AsPC-1 (10 μmol/l) Colo205 (10 μmol/l)
346
114,2 97,2
347
116,4 116,5
348
115,8 116,7
349
116,3 117,2
350
117,2 117,2
352
108,0 84,8
353
104,2 77,4
5 Ejemplo de prueba 2: actividad inhibidora de IGF-1R
Se midió la actividad inhibidora de IGF-1R de la siguiente manera.
10 Como IGF-1R, se usó enzima recombinante activa (n.º de catálogo 14-465) adquirida de Upstate Co. En una placa de 96 pocillos (FIA-PLATE BLACK de 96 pocillos FALT-BOTTOM HIGH BINDING, Greiner Bio-one, n.º de catálogo 655077) recubierta con NeutroAvidin (Pierce, n.º de catálogo 31000), se inmovilizó ácido poliglutámico-péptido de tirosina biotinilado (Nihon Schering K.K., n.º de catálogo 61GT0BAA) y entonces se bloqueó con gelatina al 0,25% para usarse como una placa para medir la reacción de cinasa. Por separado se preparó una disolución que contenía
15 en concentraciones finales, IGF-1R (200 μg/l), Tris·HCl (pH 7,5) (20 mmol/l), Na3VO4 (0,1 mmol/l), MgCl2 (1 mmol/l), MnCl2 (10 mmol/l), ATP (10 μmol/l), 2-mercaptoetanol (0,04%), BSA (albúmina sérica bovina) (0,1%), DMSO (0,1%),
compuesto de prueba (10 μmol/l). Se añadió la disolución (50 μl cada uno) a los pocillos de la placa para medir la
reacción de cinasa y entonces, se realizó la reacción enzimática durante 30 minutos a 24ºC. Se lavó la placa con
TBS-T [Tris·Cl (pH 7,5) 10 mmol/l, NaCl 150 mmol/l, Tween 20 al 0,05% (Bio-Rad, n.º de catálogo 170-6531)] 4
5 veces, entonces se hizo reaccionar con anticuerpo anti-fosfotirosina marcado con europio, se lavó adicionalmente
con TBS-T 4 veces y entonces, se midió con fluoroinmunoensayo de resolución temporal (longitud de onda de
excitación 340 nm, longitud de onda de medición 615 nm). El valor de un pocillo al que no se le había añadido el
compuesto de prueba se consideró del 100% y el de un pocillo al que no se le habían añadido la enzima y el
compuesto de prueba se consideró del 0%. Se midió la actividad relativa (%) del pocillo al que se le añadió enzima y 10 el compuesto de prueba y restando el valor calculado a 100, se determinó la actividad inhibidora de IGF-1R del
compuesto de prueba (%).
Los resultados del ejemplo de prueba 2 se muestran en las tablas 10-1 a 10-5.
15 Tabla 10-1: actividad inhibidora (%) a 10 μmol/l
Número de compuesto
actividad inhibidora (%) Número de compuesto actividad inhibidora (%)
1
71,2 42 98,9
3
99,1 43 96,3
4
98,5 44 98,0
5
99,1 45 97,4
6
97,8 46 97,8
7
98,6 47 90,1
8
99,5 48 99,3
9
74,3 49 102,7
10
99,1 50 98,5
11
99,4 51 100,1
12
96,1 52 98,5
13
96,9 53 98,9
14
96,5 54 96,7
15
55,4 55 98,9
16
59,2 56 99,3
17
98,3 57 98,3
18
96,4 58 86,0
19
95,3 59 86,3
20
97,3 60 77,4
21
88,2 61 94,5
23
95,4 62 95,7
24
97,4 63 99,2
25
86,0 64 97,0
26
67,8 65 97,9
27
99,3 66 93,6
28
95,2 67 95,6
29
97,9 68 97,4
30
97,6 69 101,4
31
99,7 70 100,7
32
98,6 71 99,4
33
92,4 72 82,7
34
99,2 73 88,0
35
98,4 74 97,6
36
98,6 75 90,4
37
99,1 76 99,2
38
93,0 77 101,4
39
59,1 78 100,1
40
98,8 79 97,2
41
98,6 80 96,6

Tabla 10-2: actividad inhibidora (%) a 10 μmol/l
Número de compuesto
actividad inhibidora (%) Número de compuesto actividad inhibidora (%)
81
60,7 107 92,8
82
84,7 108 95,0
83
96,3 109 102,6
84
100,2 110 96,3
85
99,5 111 98,1
86
97,8 112 98,5
87
92,6 113 98,6
88
97,5 114 92,0
89
98,4 115 100,1
90
97,0 116 103,3
91
98,7 117 101,2
92
66,5 118 101,7
93
70,6 119 101,5
94
95,4 120 97,5
95
97,2 121 98,6
96
100,0 123 95,9
97
97,1 124 98,9
98
98,4 125 100,9
99
97,4 126 98,8
100
98,6 127 101,9
101
100,0 128 98,8
102
97,8 129 99,9
103
97,0 130 98,3
104
98,3 131 94,1
105
94,8 132 98,0

Tabla 10-3: actividad inhibidora (%) a 10 μmol/l
Número de compuesto
actividad inhibidora (%) Número de compuesto actividad inhibidora (%)
133
70,4 175 100,0
134
93,4 176 100,1
135
86,6 177 99,4
136
85,3 178 71,1
137
94,3 179 99,6
138
97,2 180 98,1
139
93,9 181 98,9
140
92,1 182 97,9
141
97,1 183 59,1
142
92,8 185 93,2
143
94,9 186 101,6
145
93,4 187 98,2
146
78,3 188 99,4
149
70,0 189 101,8
151
100,3 190 96,9
152
99,5 191 102,2
153
99,8 192 92,3
154
97,1 193 100,5
155
97,9 194 102,4
156
97,6 195 100,2
157
96,0 196 99,8
158
99,5 197 101,4
159
99,9 198 87,2
160
98,4 199 99,4
161
95,9 200 67,5
162
101,7 201 99,1
163
100,4 202 85,9
164
99,1 203 101,3
165
93,8 204 99,8
167
94,1 205 89,8
168
99,0 206 101,2
169
88,4 207 98,1
170
69,8 208 96,1
171
87,2 209 99,5
173
97,8 210 96,5
174
102,8 211 86,7

Tabla 10-4: actividad inhibidora (%) a 10 μmol/l
Número de compuesto
actividad inhibidora (%) Número de compuesto actividad inhibidora (%)
212
83,6 254 99,5
213
99,0 255 100,1
215
81,2 256 100,0
216
96,5 257 101,8
217
96,6 258 100,2
218
98,6 259 102,5
219
99,4 260 101,6
220
99,3 261 100,8
221
95,8 262 103,0
222
98,7 263 100,9
223
100,8 264 101,7
224
100,1 265 98,4
225
95,0 266 102,8
226
97,8 267 100,3
227
98,9 268 101,4
228
100,1 269 100,7
229
99,3 270 100,1
230
98,9 271 102,5
231
99,7 272 101,1
232
100,7 273 103,5
233
106,4 274 104,2
234
101,7 275 98,6
235
98,3 276 99,6
236
99,5 277 99,5
237
100,4 278 100,1
238
97,1 279 98,2
239
101,1 280 97,6
240
103,3 281 97,2
241
101,0 282 99,2
242
102,1 283 101,1
244
101,7 284 97,5
245
99,9 285 99,0
246
100,2 286 96,1
247
101,6 287 97,1
248
100,5 288 97,9
249
100,3 289 93,5
250
98,9 290 95,7
251
101,5 291 97,7
252
100,9 292 97,2
253
98,7 293 98,9
Tabla 10-5: actividad inhibidora (%) a 10 μmol/l
Número de compuesto
actividad inhibidora (%) Número de compuesto actividad inhibidora (%)
294
98,2 325 100,2
295
97,2 326 102,6
296
99,9 327 100,8
297
101,3 328 97,9
298
94,2 329 104,8
299
92,9 330 101,7
300
97,2 331 103,4
301
98,3 332 102,6
302
100,8 333 108,7
303
100,5 334 101,6
304
102,5 335 102,0
305
100,3 336 101,3
306
100,3 337 97,4
307
100,2 338 99,0
308
99,1 339 103,6
309
97,1 340 103,2
310
97,9 341 104,7
311
103,5 342 101,6
312
105,0 343 98,4
313
100,7 344 97,4
314
101,8 345 105,4
315
105,5 346 113,6
316
103,4 347 105,7
317
102,7 348 108,6
318
94,7 349 101,9
319
100,4 350 111,0
320
102,1 351 99,1
321
100,8 352 102,7
322
99,1 353 101,5
323
105,8 354 97,1
324
101,7
Puede usarse el compuesto (IIIb), o sales farmacéuticamente aceptables del mismo como tales pero es deseable proporcionarlos como diversas formulaciones farmacéuticas. Además, las formulaciones farmacéuticas son para uso animal y humano.
5 La formulación farmacéutica asociada con la presente invención puede comprender, como principios activos, el compuesto (IIIb), o sales farmacéuticamente aceptables del mismo como tales o como mezclas con otros principios activos para tratamientos. La formulación farmacéutica de la presente invención puede formularse mezclando el principio activo con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y mediante el método bien conocido en el
10 campo técnico de la farmacia.
Como vía de administración, es deseable usar la vía más eficaz para el tratamiento, tal como oral o parenteral. Los ejemplos de la administración parenteral incluyen administración intravenosa o similares.
15 Los ejemplos de la forma de administración incluyen, por ejemplo, comprimidos, polvos, gránulos, jarabes, inyecciones y similares.
En la fabricación de preparaciones líquidas, tales como jarabes, que son adecuadas para la administración oral, puede usarse agua, sacáridos tales como sacarosa, sorbitol y fructosa, glicoles tales como polietilenglicol y 20 propilenglicol, aceites tales como aceite de sésamo, aceite de oliva y aceite de soja, antisépticos tales como phidroxibenzoato, aromas tales como aroma de fresa y aroma de menta. En la fabricación de comprimidos, polvos y gránulos, pueden usarse excipientes tales como lactosa, glucosa, sacarosa y manitol, disgregantes tales como almidón y alginato de sodio, lubricantes tales como estearato de magnesio y talco, aglutinantes tales como poli(alcohol vinílico), hidroxipropilcelulosa y gelatina, tensioactivos tales como ésteres de ácidos grasos y
25 plastificantes tales como glicerina etc.
La preparación adecuada para administración parenteral preferiblemente consiste en una preparación acuosa esterilizada que comprende el compuesto activo que es isotónica con respecto a la sangre del receptor. Por ejemplo, en el caso de una inyección, se prepara una disolución para inyección usando un vehículo que consiste en una
30 solución salina, una disolución de glucosa o una mezcla de una solución salina y una disolución de glucosa, o similares.
En una preparación parenteral de este tipo, también es posible añadir uno o más componentes auxiliares seleccionados de diluyentes, antisépticos, aromas, excipientes, disgregantes, lubricantes, aglutinantes, 35 tensioactivos, plastificantes, etc. Que se ejemplificaron anteriormente para la preparación oral.
La dosis y la frecuencia de administración del compuesto (IIIb) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo varían dependiendo de la forma farmacéutica, edad, peso corporal del paciente y del síntoma que se va a tratar o su gravedad, etc. En general, pueden administrarse por vía oral en una cantidad de 0,01 mg a 1 g/adulto,
40 preferiblemente en una cantidad de 0,05 a 50 mg/adulto por día, una o varias veces al día. Cuando se administran por vía parenteral, por vía intravenosa o similares, pueden administrarse, por ejemplo, en una cantidad de 0,001 a 100 mg/adulto, preferiblemente en una cantidad de 0,01 a 10 mg/adulto por día, una o varias veces al día. Sin embargo, la cantidad y la frecuencia de administración pueden variar dependiendo de las diversas condiciones anteriores.
45 La presente invención se ilustrará en más detalle con los ejemplos a continuación que de ninguna manera limitan el alcance de la presente invención.
Ejemplo 28: (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}pirazin-2-carboxamida (compuesto 28) 50 Se disolvió (E)-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenilamina (60 mg, 0,26 mmol) en THF (5 ml) y a la disolución se le añadió ácido 2-pirazincarboxílico (38 mg, 0,31 mmol), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (51 mg, 0,33 mmol), 4metilmorfolina (47 μl, 0,51 mmol) y EDC (68 mg, 0,36 mmol), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió disolución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y se
5 extrajo con acetato de etilo. Se lavó secuencialmente la fase orgánica con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se trituró el residuo en etanol para obtener el compuesto 28 (25 mg, 30%).
1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ 7,09 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33-7,37 (m, 3H), 7,47-7,54 (m, 2H), 7,58-7,63 (m, 1H),
10 7,65 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 7,92-7,96 (m, 1H), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,97 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 9,31 (s, 1H), 10,74 (s, 1H), 13,14 (a, 1H). APCI-MS (m/z); 342 [M+H]+
Ejemplo 29: (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (compuesto 29)
15 Se disolvió ácido 1-metil-2-pirrolcarboxílico (1,49 g, 11,9 mmol) en cloruro de metileno (12 ml) y a la disolución se le añadió cloruro de tionilo (1,3 ml, 17,85 mmol) y DMF (276 μl, 3,57 mmol) a 0ºC, se agitó a 40ºC durante 2 horas y entonces se concentró la mezcla. Se disolvió la mezcla en THF, se le añadió una disolución de (E)-2-[2-(1H-indazol3-il)vinil]fenilamina (700 mg, 2,98 mmol) y trietilamina (1,25 ml, 8,93 mmol) en THF (10 ml) a temperatura ambiente, se agitó a 60ºC durante 4 horas. Además, se añadieron carbonato de potasio y metanol (10 ml) a la mezcla y se
20 agitó durante un rato y entonces se añadió agua. Se recogió el sólido precipitado mediante filtración y se resuspendió con etanol para obtener el compuesto 29 (703 mg, 69%).
1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ 3,86 (s, 3H), 6,12 (dd, J = 3,8, 3,8 Hz, 1H), 7,01-7,09 (m, 2H), 7,13-7,16 (m, 1H), 7,30-7,37 (m, 4H), 7,51 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 7,50-7,54 (m, 1H), 7,63 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 7,91-7,96 (m, 1H), 7,97 (d,
25 J = 8,4 Hz, 1H), 9,77 (s, 1H), 13,1 (a, 1H). APCI-MS (m/z); 343 [M+H]+
Ejemplo 108: (E)-N-{5-hidroximetil-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 108)
De manera similar al ejemplo 1, se disolvió bromuro de (1H-indazol-3-ilmetil)trifenilfosfonio (4,10 g, 8,66 mmol) en
30 metanol (60,0 ml) y se obtuvo un producto en bruto de éster metílico del ácido 4-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-3nitrobenzoico (0,20 g, 0,62 mmol) a partir de ácido metílico de 4-formil-3-nitrobenzoico (2,44 g, 9,53 mmol) y carbonato de potasio (2,93 g, 17,3 mmol). Se suspendió el producto en tolueno y se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (0,95 mol/l, 2,60 ml, 2,48 mmol) al mismo a -78ºC. Entonces, se calentó la mezcla de reacción hasta 0ºC y se trató mediante sulfato de sodio para obtener {4-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-3-nitrofenil}metanol. De
35 manera similar al ejemplo 2, se obtuvo {3-amino-4-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}metanol (86 mg, 100%) a partir de {4[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-3-nitrofenil}metanol (100 mg, 0,34 mmol), estaño (121 mg, 1,02 mmol) y ácido clorhídrico concentrado (0,30 ml).
De manera similar al ejemplo 29, se obtuvo el compuesto 108 (67,0 mg, 51%) a partir de ácido 3-metil-2
40 tiofenocarboxílico (50,0 mg, 0,68 mmol), cloruro de tionilo (0,08 ml, 1,02 mmol), DMF (0,02 ml), {3-amino-4-[2-(1Hindazol-3-il)vinil]fenil}metanol (86,0 mg, 0,34 mmol) y trietilamina (0,01 ml, 0,68 mmol).
1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ 2,50 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 7,05 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33-7,39 (m, 2H), 7,48 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,69
45 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,86 (a, 1H), 13,1 (a, 1H). APCI-MS (m/z); 390 [M+H]+
Ejemplo 224: clorhidrato de (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-(morfolin-4-ilmetil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 224)
50 ETAPA 1
Se disolvió el compuesto 108 (0,30 g, 0,77 mmol) en DMF (12 ml) y a la disolución se le añadió trifenilfosfina (0,45 g, 1,5 mmol) y tetrabromuro de carbono (0,51 g, 1,5 mmol), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1
55 hora. Tras la reacción, a la mezcla se le añadió acetato de etilo y se lavó con disolución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio. Se concentró la fase orgánica a presión reducida para obtener (E)-N-{2-[2-(1Hindazol-3-il)vinil]-5-(bromometil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida.
1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ 2,51 (s, 3H), 4,54 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,28 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,04-7,11 (m, 2H),
60 7,27-7,70 (m, 7H), 7,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 9,87 (a, 1H), 13,1 (a, 1H). APCI-MS (m/z); 390 [M+H]+
ETAPA 2
65 Se disolvió el bromuro obtenido en la etapa 1 en THF y a la disolución se le añadió trietilamina (0,32 ml, 2,3 mmol) y morfolina (0,22 ml, 2,3 mmol), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras la reacción, a la mezcla se le añadió acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada y se concentró la fase orgánica a presión reducida. Se purificó el producto en bruto obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de cloroformo a cloroformo/ metanol=9/1). Se obtuvo el compuesto 224 (0,17 g, 42%) a partir de metanol (5,0 ml) y
5 disolución de cloruro de hidrógeno-metanol 4 mol/l (1,0 ml).
1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ 2,51 (s, 3H), 3,14-3,32 (m, 4H), 3,73-3,99 (m, 4H), 4,38 (a, 2H), 7,07 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H) 7,54-7,64 (m, 3H), 7,58 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,6,6 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2H), 10,0 (a, 1H), 10,7 (a, 1H). APCI-MS (m/z); 459
10 [M+H]+
Ejemplo 232: (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-(4-metanosulfonilpiperazin-1-ilmetil)fenil}-3-metiltiofeno-2carboxamida (compuesto 232)
15 De manera similar a la etapa 2 del ejemplo 224, se obtuvo el compuesto 232 (18 mg, 15%) a partir de (E)-N-{2-[2(1H-indazol-3-il)vinil]-5-(bromometil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (0,10 g, 0,22 mmol) obtenida en la etapa 1 del ejemplo 224, trietilamina (0,14 ml, 0,99 mmol) y metanosulfonilpiperazina (67 mg, 0,33 mmol).
1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ 2,50 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,21 (a, 4H), 4,22 (a, 4H), 4,38 (a, 2H), 7,03-7,09 (m, 2H),
20 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,41-7,57 (m, 3H), 7,64 (s, 2H), 8,05 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 10,0 (a,1H), 13,2 (a, 1H). APCI-MS (m/z); 536 [M+H]+
Ejemplo 233: (R)-(E)-N-{5-(3-aminopirrolidin-1-ilmetil)-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 233)
25 De manera similar a la etapa 2 del ejemplo 224, se obtuvo éster terc-butílico del ácido (R)-(E)-1-{4-[2-(1H-indazol-3il)vinil]-3-[(3-metiltiofen-2-ilcarbonil)amino]bencil}pirrolidin-3-il)carbámico a partir de (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]5-(bromometil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (0,40 g, 0,88 mmol) obtenida en al etapa 1 del ejemplo 224, trietilamina (0,37 ml, 2,6 mmol), éster terc-butílico del ácido (R)-(pirrolidin-3-il)carbámico (0,2 g, 1,1 mmol). Se
30 disolvió el producto en metanol (5,0 ml) y se añadió al mismo disolución de cloruro de hidrógeno-metanol 4 mol/l (1,0 ml), seguido por calentamiento a reflujo a 60ºC durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y al residuo se le añadió disolución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo y entonces se extrajo. Se cristalizó el producto en bruto obtenido en acetato de etilo para obtener el compuesto 233 (35 mg, 10%).
35 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ 1,90-2,19 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,68-2,73 (m, 3H), 3,31 (a, 2H), 3,58-3,62 (m, 2H), 7,05 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31-7,39 (m, 2H), 7,47 (d, J = 16,8 Hz, 1H) 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,4, Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,84 (a, 1H), 13,2 (a, 1H). ESI-EM (m/z); 458 [M+H]+
40 Ejemplo 234: (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil)-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 234)
De manera similar a la etapa 2 del ejemplo 224, se obtuvo el compuesto 234 (51 mg, 14%) a partir de (E)-N-{2-[2
45 (1H-indazol-3-il)vinil]-5-(bromometil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (0,35 g, 0,76 mmol) obtenida en la etapa 1 del ejemplo 224, trietilamina (0,32 ml, 2,3 mmol) y 1-metilpiperazina (0,25 ml, 2,3 mmol).
1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ 2,17 (s, 3H), 2,37-2,46 (m, 8H), 2,51 (s, 3H), 3,49 (a, 2H), 7,05 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25-7,39 (m, 3H), 7,47 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 16,6 Hz,
50 1H), 7,69 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,84 (a, 1H), 13,1 (a, 1H). ESI-EM (m/z); 472 [M+H]+
Ejemplo 235: (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-(4-metanosulfonilpiperidin-1-ilmetil)fenil)-3-metiltiofeno-2carboxamida (compuesto 235)
55 De manera similar a la etapa 2 del ejemplo 224, se obtuvo el compuesto 235 (7,2 mg, 3%) a partir de (E)-N-{2-[2(1H-indazol-3-il)vinil]-5-(bromometil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (0,20 g, 0,44 mmol) obtenida en la etapa 1 del ejemplo 224, trietilamina (0,18 ml, 1,3 mmol), 4-metanosulfonilpiperidina (0,23 mg, 0,66 mmol).
60 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ 1,97 (a, 2H), 2,02 (a, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,96-3,01 (m, 3H), 3,27-3,31 (m; 2H), 3,53 (a, 2H), 7,05 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,26-7,39 (m, 3H), 7,48 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 7,51-7,55 (m, 1H), 7,61 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,85 (a, 1H), 13,1 (a, 1H). ESI-EM (m/z); 535 [M+H]+
65 Ejemplo 236: (E)-N-{5-[(2-dietilaminoetilamino)metil]-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida
(compuesto 236)
De manera similar a la etapa 2 del ejemplo 224, se obtuvo el compuesto 236 (0,26 g, 81%) a partir de (E)-N-{2-[2(1H-indazol-3-il)vinil]-5-(bromometil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (0,30 g, 0,66 mmol) obtenida en la etapa 1 5 del ejemplo 224, trietilamina (0,28 ml, 2,0 mmol) y dietilaminoetilamina (0,29 ml, 2,0 mmol).
1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ 0,94 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 2,41-2,46 (m, 7H), 2,51 (s, 3H), 2,55-2,57 (m, 2H), 3,74 (a, 2H), 7,05 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,28-7,39 (m, 3H), 7,48 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,85 (a,
10 1H), 13,1 (a, 1H). ESI-EM (m/z); 488 [M+H]+
Ejemplo 239: (E)-N-{5-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilmetil]-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil)-3-metiltiofeno-2carboxamida (compuesto 239)
15 De manera similar a la etapa 2 del ejemplo 224, se obtuvo el compuesto 239 (1,3 g, 50%) a partir de (E)-N-{2-[2-(1Hindazol-3-il)vinil]-5-(bromometil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (2,3 g, 5,1 mmol) obtenida en la etapa 1 del ejemplo 224, trietilamina (2,0 ml, 15 mmol) y 1-(2-hidroxietil)piperazina (2,0 ml, 15 mmol).
1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ 2,35-2,42 (m, 8H), 2,51 (s, 3H), 3,30-3,32 (m, 2H), 3,44-3,51 (m, 4H), 4,36 (t, J = 5,3
20 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,24-7,39 (m, 3H), 7,47 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,85 (a, 1H), 13,1 (a, 1H). ESI-EM (m/z); 502 [M+H]+
Ejemplo 242: (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-piperazin-1-ilmetil}fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 25 242)
De manera similar a la etapa 2 del ejemplo 224, se obtuvo producto en bruto a partir de (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3il)vinil]-5-(bromometil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (1,2 g, 2,6 mmol) obtenida en la etapa 1 del ejemplo 224, trietilamina (1,1 ml, 7,7 mmol) y 1-(terc-butoxicarbonil)piperazina (0,57 g, 3,1 mmol). Además, se disolvió el producto
30 en metanol (10 ml), se le añadió disolución de cloruro de hidrógeno-metanol 4 mol/l (1,0 ml) y se hizo reaccionar a 60ºC durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, se neutralizó mediante disolución acuosa de hidróxido de sodio y se cristalizó en acetato de etilo para obtener el compuesto 242 (0,47 g, 40%).
1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ 2,33 (a, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,69-2,72 (m, 4H), 3,46 (s, 2H), 7,05 (d, J = 4,9 Hz, 1H),
35 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25-7,39 (m, 3H), 7,47 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,84 (a, 1H), 13,1 (a, 1H). ESI-EM (m/z); 458 [M+H]+
Ejemplo 244: (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-[4-(2-metoxiacetil)piperazin-1-ilmetil]fenil}-3-metiltiofeno-240 carboxamida (compuesto 244)
De manera similar al ejemplo 28, se disolvió el compuesto 242 (0,20 g, 0,44 mmol) en DMF (5,0 ml) y se obtuvo el compuesto 244 (62 mg, 27%) a partir de ácido metoxiacético (31 mg, 0,40 mmol), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (16 mg, 0,13 mmol) y EDC (85 mg, 0,48 mmol).
45 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ 2,49 (a, 4H), 2,51 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,40-3,46 (m, 4H), 3,53 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 7,05 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,27-7,39 (m, 3H), 7,48 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 7,45-7,64 (m, 1H), 7,61 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,86 (a, 1H), 13,1 (a, 1H). ESI-EM (m/z); 530 [M+H]+
50 Ejemplo 245: (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-[2-(morfolin-4-il)etilaminometil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 245)
De manera similar a la etapa 2 del ejemplo 224, se obtuvo el compuesto 245 (0,52 g, 11%) a partir de (E)-N-{2-[2
55 (1H-indazol-3-il)vinil]-5-(bromometil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (0,42 g, 0,94 mmol) obtenida en la etapa 1 del ejemplo 224, trietilamina (0,40 ml, 2,8 mmol) y 2-morfolinoetilamina (0,37 g, 2,8 mmol).
1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ 2,35-2,37 (m, 4H), 2,42 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,64 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,55-3,58 (m, 4H), 3,77 (s, 2H), 7,05 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,28-7,39 (m, 3H), 7,48 (d, J = 16,7
60 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 9,85 (a, 1H), 13,1 (a, 1H). ESI-EM (m/z); 502 [M+H]+
Ejemplo 248: (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-[4-(2-hidroxiacetil)piperazin-1-ilmetil]fenil}-3-metiltiofeno-2carboxamida (compuesto 248)
65 De manera similar al ejemplo 28, se obtuvo el compuesto 248 (49 mg, 43%) a partir del compuesto 242 (0,10 g, 0,22 mmol), DMF (5,0 ml), ácido glicólico (19 mg, 0,20 mmol), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (10 mg, 0,13 mmol) y EDC (63 mg, 0,33 mmol).
5 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ 2,46 (a, 4H), 2,51 (s, 3H), 3,49 (a, 4H), 3,53 (s, 2H),4,07 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,53 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,27-7,39 (m, 3H), 7,48 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 7,517,58 (m, 1H), 7,61 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 9,86 (a, 1H), 13,1 (a, 1H). ESI-EM (m/z); 516 [M+H]+
10 Ejemplo 252: (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-[N-(2-metoxietil)metilaminometil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 252)
De manera similar a la etapa 2 del ejemplo 224, se obtuvo el compuesto 252 (0,20 g, 67%) a partir de (E)-N-{2-[2(1H-indazol-3-il)vinil]-5-(bromometil)fenil)-3-metiltiofeno-2-carboxamida (0,30 g, 0,64 mmol) obtenida en la etapa 1
15 del ejemplo 224, trietilamina (0,30 ml, 2,0 mmol) y N-(2-metoxietil)metilamina (0,20 g, 2,0 mmol).
1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ 2,20 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,56 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,48 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,54 (s, 2H), 7,05 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,25-7,39 (m, 3H), 7,49 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,517,55 (m, 1H), 7,62 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
20 9,86 (a, 1H), 13,1 (a, 1H). ESI-EM (m/z); 461 [M+H]+
Ejemplo 253: (E)-N-{5-[N-(2-hidroxietil)-2-(morfolin-4-il)etilaminometil]-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}-3-metiltiofeno-2carboxamida (compuesto 253)
25 De manera similar a la etapa 2 del ejemplo 224, se obtuvo el compuesto 253 (0,17 g, 49%) a partir de (E)-N-{2-[2(1H-indazol-3-il)vinil]-5-(bromometil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (0,30 g, 0,64 mmol) obtenida en la etapa 1 del ejemplo 224, trietilamina (0,30 ml, 2,0 mmol) y N-(2-hidroxietil)-2-(morfolin-4-il)etilamina (0,35 g, 2,0 mmol).
1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (s, 4H), 2,40-2,46 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,56-2,63 (m, 4H), 3,47-3,51 (m, 2H),
30 3,52-3,56 (m, 4H),3,68 (s, 2H), 4,60 (a, 1H), 7,05 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,28-7,39 (m, 3H), 7,48 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,55-7,64 (m, 1H), 7,61 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,85 (a, 1H), 13,1 (a, 1H). ESI-EM (m/z); 546 [M+H]+
Ejemplo 264: (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-(piperidin-4-ilaminometil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida 35 (compuesto 264)
De manera similar a la etapa 2 del ejemplo 224, se obtuvo un producto en bruto a partir de (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3il)vinil]-5-(bromometil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (0,42 g, 0,94 mmol) obtenida en la etapa 1 del ejemplo 224, trietilamina (0,40 ml, 2,8 mmol) y éster terc-butílico del ácido (piperidin-4-il)carbámico (0,57 g, 2,8 mmol). Se disolvió
40 el producto en metanol (5,0 ml) y a la disolución se le añadió disolución de cloruro de hidrógeno-metanol 4 mol/l (1,0 ml), seguido por hacerla reaccionar a 60ºC durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, se neutralizó mediante disolución acuosa de hidróxido de sodio y se cristalizó en etanol y acetona para obtener el compuesto 264 (0,78 g, 18%).
45 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ 1,10-1,24 (m, 3H), 1,77-1,99 (m, 2H), 2,43-2,46 (m, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,76-2,92 (m, 3H), 3,77 (s, 2H), 7,05 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30-7,39 (m, 3H), 7,47 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9,85 (a, 1H), 13,1 (a, 1H). ESI-EM (m/z); 472 [M+H]+
50 Ejemplo 268: (E)-N-{5-[4-(2-cianoetil)piperazin-1-ilmetil]-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 268)
De manera similar a la etapa 2 del ejemplo 224, se obtuvo el compuesto 268 (0,17 g, 31%) a partir de (E)-N-{2-[2(1H-indazol-3-il)vinil]-5-(bromometil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (0,49 g, 1,1 mmol) obtenida en la etapa 1 del
55 ejemplo 224, trietilamina (0,45 ml, 3,2 mmol) y 3-piperazin-1-ilpropionitrilo (0,45 g, 3,2 mmol).
1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ 2,44-2,49 (m, 8H), 2,51 (s, 3H), 2,56-2,66 (m, 2H), 3,29 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 7,05 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25-7,45 (m, 3H), 7,52-7,55 (m, 2H), 7,61 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,85 (a, 1H), 13,1 (a, 1H). ESI-EM (m/z); 511
60 [M+H]+
Ejemplo 269: (E)-N-{5-(4-acetilpiperazin-1-ilmetil)-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 269)
65 De manera similar a la etapa 2 del ejemplo 224, se obtuvo el compuesto 269 (88 mg, 16%) a partir de (E)-N-{2-[2(1H-indazol-3-il)vinil]-5-(bromometil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (0,49 g, 1,1 mmol) obtenida en la etapa 1 del ejemplo 224, trietilamina (0,45 ml, 3,2 mmol) y 4-acetilpiperazina (0,42 g, 3,2 mmol).
1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ 1,99 (s, 3H), 2,35-2,41 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 3,44 (a, 4H), 3,53 (a, 2H), 7,05 (d, J = 5 4,9 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,27-7,39 (m, 3H), 7,46-7,55 (m, 2H), 7,61 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,86 (a, 1H), 13,1 (a, 1H). ESI-EM (m/z); 500 [M+H]+
Ejemplo 270: (E)-N-{5-(4-formilpiperazin-1-ilmetil)-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 270)
10 De manera similar a la etapa 2 del ejemplo 224, se obtuvo el compuesto 270 (43 mg, 8%) a partir de (E)-N-{2-[2-(1Hindazol-3-il)vinil]-5-(bromometil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (0,49 g, 1,1 mmol) obtenida en la etapa 1 del ejemplo 224, trietilamina (0,45 ml, 3,2 mmol) y 4-formilpiperazina (0,37 g, 3,2 mmol).
15 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ 2,42-2,49 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 3,39 (a, 4H), 3,55 (a, 2H), 7,05 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,27-7,37 (m, 3H), 7,39-7,55 (m, 2H), 7,61 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,99-8,06 (m, 2H), 9,86 (a, 1H), 13,1 (a, 1H). ESI-EM (m/z); 486 [M+H]+
Ejemplo 271: (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-ilmetil]fenil}-3-metiltiofeno-220 carboxamida (compuesto 271)
De manera similar a la etapa 2 del ejemplo 224, se obtuvo el compuesto 271 (63 mg, 11%) a partir de (E)-N-{2-{2(1H-indazol-3-il)vinil]-5-(bromometil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (0,49 g, 1,1 mmol) obtenida en la etapa 1 del ejemplo 224, trietilamina (0,45 ml, 3,2 mmol) y 1-(2-metoxietil)piperazina (0,47 g, 3,2 mmol).
25 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ 2,44-2,50 (m, 10H), 2,51 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,42 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,48 (a, 2H), 7,05 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,24-7,39 (m, 3H), 7,47 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,51-7,55 (m, 1H), 7,60 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9,85 (a, 1H), 13,1 (a, 1H). ESI-EM (m/z); 516 [M+H]+
30 Ejemplo 277: (E)-N-{5-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-ilmetil]-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil]-3-metiltiofeno-2carboxamida (compuesto 277)
De manera similar a la etapa 2 del ejemplo 224, se obtuvo el compuesto 277 (0,11 g, 27%) a partir de (E)-N-{2-[235 (1H-indazol-3-il)vinil]-5-(bromometil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (0,35 g, 0,77 mmol) obtenida en la etapa 1 del ejemplo 224, trietilamina (0,32 ml, 2,3 mmol) y 3-(piperazin-1-il)propan-1-ol (0,33 g, 2,3 mmol).
1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ 1,98-2,03 (m, 2H), 2,24-2,49 (m, 10H), 2,51 (s, 3H), 3,32 (a, 2H), 3,49 (a, 2H), 5,32 (a, 1H), 7,05 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25-7,50 (m, 4H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 40 16,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 9,85 (a, 1H), 13,1 (a, 1H). ESI-EM (m/z); 516 [M+H]+
Ejemplo 278: (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-(3-metilpirrolidin-1-ilmetil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 278)
45 De manera similar a la etapa 2 del ejemplo 224, se obtuvo un producto en bruto a partir de (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3il)vinil]-5-(bromometil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (0,35 g, 0,77 mmol) obtenida en la etapa 1 del ejemplo 224, trietilamina (0,32 ml, 2,3 mmol) y 3-[N-(terc-butoxicarbonil)metilamino]pirrolidina (0,46 g, 2,3 mmol). Además, se disolvió el producto en metanol (5,0 ml) y a la disolución se le añadió disolución de cloruro de hidrógeno-metanol 4
50 mol/l (2,0 ml), seguido por hacerla reaccionar a 60ºC durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, se neutralizó mediante disolución acuosa de hidróxido de sodio y se cristalizó en acetato de etilo para obtener el compuesto 278 (98 mg, 22%).
1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ 1,44-1,50 (m, 2H), 1,94-2,01 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,23-2,25 (m, 2H), 2,51 (s, 3H),
55 2,69-2,75 (m, 1H), 3,08-3,29 (m, 1H), 3,58 (a, 2H), 7,05 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25-7,39 (m, 3H), 7,48 (d, J = 16,8 Hz, 1H), (d, 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,84 (a, 1H), 13,1 (a, 1H). ESI-EM (m/z); 472 [M+H]+
Ejemplo 294: (E)-N-{5-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilmetil]-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}-3-metiltiofeno-260 carboxamida (compuesto 294)
De manera similar a la etapa 2 del ejemplo 224, se obtuvo el compuesto 294 (0,16 g, 44%) a partir de (E)-N-{2-[2(1H-indazol-3-il)vinil]-5-(bromometil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (0,35 g, 0,77 mmol) obtenida en la etapa 1 del ejemplo 224, trietilamina (0,32 ml, 2,3 mmol) y 3-(dimetilamino)pirrolidina (0,33 g, 2,3 mmol).
65 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ 2,13 (s, 6H), 2,51 (s, 3H), 2,59-2,79 (m, 3H), 3,32 (a, 4H), 3,51-3,67 (m, 2H), 7,05 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25-7,39 (m, 3H), 7,48 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,52-7,55 (m, 1H), 7,61 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9,84 (a, 1H), 13,1 (a, 1H). ESI-EM (m/z); 486 [M+H]+
5 Ejemplo 296: (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-ilmetil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 296)
De manera similar a la etapa 2 del ejemplo 224, se obtuvo el compuesto 296 (44 mg, 11%) a partir de (E)-N-{2-[2
10 (1H-indazol-3-il)vinil]-5-(bromometil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (0,35 g, 0,77 mmol) obtenida en la etapa 1 del ejemplo 224, trietilamina (0,32 ml, 2,3 mmol) y 4-(piperidin-4-il)morfolina (0,39 g, 2,3 mmol).
1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ 1,39-1,43 (m, 2H), 1,73-2,01 (m, 5H), 2,45-2,49 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,87-2,90 (m, 2H), 3,48-3,57 (m, 6H), 7,05 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,24-7,36 (m, 3H), 7,47 (d, J = 16,8 Hz,
15 1H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9,84 (a, 1H), 13,1 (a, 1H). ESI-EM (m/z); 542 [M+H]+
Ejemplo 302: (E)-(S)-N-{5-[4-(2,3-dihidroxipropil)piperazin-1-ilmetil]-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}-3-metiltiofeno-2carboxamida (compuesto 302)
20 De manera similar a la etapa 2 del ejemplo 224, se obtuvo el compuesto 302 (44 mg, 11%) a partir de (E)-N-{2-[2(1H-indazol-3-il)vinil]-5-(bromometil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (0,35 g, 0,77 mmol) obtenida en la etapa 1 del ejemplo 224, trietilamina (0,32 ml, 2,3 mmol) y (S)-3-(piperazin-1-il)propano-1,2-diol (0,39 g, 2,3 mmol).
25 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ 2,51 (a, 11H), 3,34 (a, 5H), 3,52 (a, 2H), 3,65 (a, 1H), 4,52 (a, 1H), 7,05 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25-7,39 (m, 3H), 7,48 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,52-7,55 (m, 1H), 7,61 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9,86 (a, 1H), 13,1 (a, 1H). ESI-EM (m/z); 532 [M+H]+
30 Ejemplo 304: (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-[4-(3-metoxipropil)piperazin-1-ilmetil]fenil}-3-metiltiofeno-2carboxamida (compuesto 304)
De manera similar a la etapa 2 del ejemplo 224, se obtuvo el compuesto 304 (85 mg, 18%) a partir de (E)-N-{2-[2(1H-indazol-3-il)vinil]-5-(bromometil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (0,35 g, 0,77 mmol) obtenida en la etapa 1
35 del ejemplo 224, trietilamina (0,32 ml, 2,3 mmol) y 1-(3-metoxipropil)piperazina (0,37 g, 2,3 mmol).
1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ 1,58-1,68 (m, 2H), 2,28-2,49 (m, 10H), 2,51 (a, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,30 (a, 2H), 3,49 (a, 2H), 7,05 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24-7,39 (m, 3H), 7,47 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,52-7,55 (m, 1H), 7,60 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8:00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,85 (a,
40 1H), 13,1 (a, 1H). ESI-EM (m/z); 530 [M+H]+
Ejemplo 311: (E)-N-{5-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilmetil]-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 311)
45 De manera similar a la etapa 2 del ejemplo 224, se obtuvo el compuesto 311 (73 mg, 20%) a partir de (E)-N-{2-[2(1H-indazol-3-il)vinil]-5-(bromometil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (0,35 g, 0,77 mmol) obtenida en la etapa 1 del ejemplo 224, trietilamina (0,32 ml, 2,3 mmol) y 4-(2-hidroxietil)piperidina (0,28 g, 2,3 mmol).
1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ 1,36 (a, 2H), 1,91-1,99 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,83 (a, 4H), 3,30 (a, 4H), 3,42-3,44
50 (m, 4H), 4,33 (a, 1H), 7,05 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33-7,39 (m, 3H), 7,52-7,34 (m, 3H), 7,70 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,88 (a, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,87 (a, 1H), 13,1 (a, 1H). ESI-EM (m/z); 501 [M+H]+
Ejemplo 312: (E)-N-{5-[4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-ilmetil]-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}-3-metiltiofeno-2carboxamida (compuesto 312)
55 De manera similar a la etapa 2 del ejemplo 224, se obtuvo el compuesto 312 (35 mg, 9%) a partir de (E)-N-{2-[2-(1Hindazol-3-il)vinil]-5-(bromometil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (0,35 g, 0,77 mmol) obtenida en la etapa 1 del ejemplo 224, trietilamina (0,32 ml, 2,3 mmol) y 2-metil-1-(piperazin-1-il)propan-2-ol (0,36 g, 2,3 mmol).
60 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ 1,07 (s, 6H), 2,14-2,20 (m, 4H), 2,42-2,49 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 3,06-3,10 (m, 2H), 3,48 (a, 2H), 4,03 (a, 1H), 7,05 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24-7,39 (m, 3H), 7,47 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,51-7,55 (m, 1H), 7,60 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,85 (a, 1H), 13,1 (a, 1H). ESI-EM (m/z); 530 [M+H]+
65 Ejemplo 313: (E)-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-[4-(3-oxobutil)piperazin-1-ilmetil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida
(compuesto 313)
Se disolvió el compuesto 242 (35 mg, 0,077 mmol) en un disolvente mixto de acetato de etilo (5,0 ml) y THF (1,0 ml) y a la disolución se le añadió metil vinil cetona (0,020 ml, 0,24 mmol), seguido por agitación a temperatura ambiente 5 durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (de cloroformo a metanol/cloroformo=1/3) para obtener el compuesto 313 (33 mg, 82%).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,09 (s, 3H), 2,30-2,60 (m, 10H), 2,51 (s, 3H), 3,31 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 7,05 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,36 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 16,6 10 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,86 (s, 1H), 13,1 (a, 1H). ESI-EM (m/z); 528 [M+H]+
Ejemplo 318: (E)-N-{5-{4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazin-1-ilmetil}-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-fenil}-3-metiltiofeno-2carboxamida (compuesto 318)
15 De manera similar a la etapa 2 del ejemplo 224, se obtuvo el compuesto 318 (24 mg, 6%) a partir de (E)-N-{2-[2-(1Hindazol-3-il)vinil]-5-(bromometil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (0,35 g, 0,77 mmol) obtenida en la etapa 1 del ejemplo 224, trietilamina (0,32 ml, 2,3 mmol) y 1-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazina (0,40 g, 2,3 mmol).
20 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ 2,44-2,49 (m, 8H), 2,51 (s, 3H), 3,37-3,41 (m, 2H), 3,46-3,52 (m, 8H), 4,01-4,04 (m, 1H), 7,05 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,24-7,39 (m, 3H), 7,47 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,85 (a, 1H), 13,1 (a, 1H). ESI-EM (m/z); 546 [M+H]+
25 Ejemplo 319: (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]piperazina]-1-ilmetil}fenil}-3-metiltiofeno-2carboxamida (compuesto 319)
De manera similar a la etapa 2 del ejemplo 224, se obtuvo el compuesto 319 (24 mg, 5%) a partir de (E)-N-{2-[2-(1Hindazol-3-il)vinil]-5-(bromometil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (0,35 g, 0,77 mmol) obtenida en la etapa 1 del 30 ejemplo 224, trietilamina (0,32 ml, 2,3 mmol) y 4-[2-(piperazin-1-il)etil]morfolina (0,46 g, 2,3 mmol).
1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ 2,34-2,49 (m, 18H), 2,51 (s, 3H), 3,48-3,56 (m, 4H), 7,05 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,24-7,39 (m, 3H), 7,47 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,85 (a, 1H), 13,1 (a, 1H). ESI-EM (m/z); 571
35 [M+H]+
Ejemplo 322: (E)-N-{5-[4-(3-hidroxi-3-metilbutil)piperidin-1-ilmetil]-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}-3-metiltiofeno-2carboxamida (compuesto 322)
40 De manera similar a la etapa 2 del ejemplo 224, se obtuvo el compuesto 322 (25 mg, 6%) a partir de (E)-N-{2-[2-(1Hindazol-3-il)vinil]-5-(bromometil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (0,35 g, 0,77 mmol) obtenida en la etapa 1 del ejemplo 224, trietilamina (0,32 ml, 2,3 mmol), 2-metil-4-piperazin-1-ilbutan-2-ol (0,40 g, 2,3 mmol).
1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ 1,08 (s, 6H), 1,48-1,53 (m, 2H), 2,48-2,50 (m, 8H), 2,51 (s, 3H), 3,32 (a, 2H), 3,48
45 (a, 2H), 4,70 (a, 1H), 7,05 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,24-7,39 (m, 3H), 7,47 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9,85 (a, 1H), 13,1 (a, 1H). ESI-EM (m/z); 544 [M+H]+
Ejemplo 329: (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-(4-metil-3-oxopiperazin-1-ilmetil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida 50 (compuesto 329)
De manera similar a la etapa 2 del ejemplo 224, se obtuvo el compuesto 329 (25 mg, 7%) a partir de (E)-N-{2-[2-(1Hindazol-3-il)vinil]-5-(bromometil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (0,35 g, 0,77 mmol) obtenida en la etapa 1 del ejemplo 224, trietilamina (0,32 ml, 2,3 mmol) y 1-metilpiperazin-2-ona (0,35 g, 2,3 mmol).
55 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ 2,51 (s, 3H), 2,67-2,71 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,99 (s, 2H), 3,27-3,29 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 7,05 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,27-7,39 (m, 3H), 7,46-7,55 (m, 2H), 7,61 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 9,86 (a, 1H), 13,1 (a, 1H). ESI-EM (m/z); 486 [M+H]+
60 Ejemplo 330: (R)-(E)-N-{5-(3-hidroxipirrolidin-1-ilmetil)-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 330)
De manera similar a la etapa 2 del ejemplo 224, se obtuvo el compuesto 330 (77 mg, 22%) a partir de (E)-N-{2-[265 (1H-indazol-3-il)vinil]-5-(bromometil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (0,35 g, 0,77 mmol) obtenida en la etapa 1 del ejemplo 224, trietilamina (0,32 ml, 2,3 mmol) y clorhidrato de (R)-(-)-3-pirrolidinol (1,1 g, 8,3 mmol).
1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ 2,02-2,07 (m, 2H), 2,49 (a, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,67-2,76 (m, 2H), 3,66 (a, 2H), 4,23 (a, 1H), 4,77 (a, 1H), 7,05 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,27-7,39 (m, 3H), 7,46-7,55 (m, 2H), 7,61 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H). 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,86 (a, 1H), 13,1 (a, 1H). ESI-EM (m/z); 459 [M+H]+
Ejemplo 331: (R)-(E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-(2-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 331)
De manera similar a la etapa 2 del ejemplo 224, se obtuvo el compuesto 331 (75 mg, 21%) a partir de (E)-N-{2-[2(1H-indazol-3-il)vinil]-5-(bromometil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (0,35 g, 0,77 mmol) obtenida en la etapa 1 del ejemplo 224, trietilamina (0,32 ml, 2,3 mmol) y éster terc-butílico del ácido (R)-3-metilpiperazina-1-carboxílico (0,46 g, 2,3 mmol).
1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ 2,01-2,08 (m, 2H), 2,24-2,41 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,58-2,79 (m, 2H), 3,31 (a, 5H), 3,93-3,98 (m, 1H), 7,05 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25-7,43 (m, 3H), 7,49-7,55 (m, 2H), 7,59 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,84 (a, 1H), 13,1 (a, 1H). ESI-EM (m/z); 472 [M+H]+
Ejemplo 332: (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-piperazin-1-ilmetil}fenil}-N-metilpirrol-2-carboxamida (compuesto 332)
ETAPA 1
De manera similar al ejemplo 29, se obtuvo (E)-N-{5-hidroximetil-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}-N-metilpirrol-2carboxamida (0,52 g, 74%) a partir de ácido N-metilpirrol-2-carboxílico (0,47 g,3,8 mmol), cloruro de tionilo (0,41 ml, 5,5 mmol), DMF (20 μl, 0,19 mmol) y cloruro de metileno (15 ml), y {3-amino-4-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}metanol (0,50 g, 1,9 mmol) obtenido en la etapa 1 del ejemplo 108, trietilamina (0,79 ml, 5,7 mmol) y THF (10 ml).
1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ 3,88 (s, 3H), 4,53-4,57 (m, 2H), 5,24-5,33 (m, 1H), 6,12-6,17 (m, 1H), 7,01-7,66 (m, 9H), 7,87-8,00 (m, 2H), 9,89 (s, 1H), 13,1 (s, 1H). ESI-EM (m/z); 373 [M+H]+
ETAPA 2
De manera similar a la etapa 1 del ejemplo 224, se obtuvo (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-(bromometil)fenil}-Nmetilpirrol-2-carboxamida a partir de (E)-N-{5-hidroximetil-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}-N-metilpirrol-2-carboxamida (0,50 g, 1,3 mmol) obtenida en la etapa 1, DMF (30 ml), trifenilfosfina (0,79 g, 2,7 mmol) y tetrabromuro de carbono (0,89 g, 2,7 mmol). Además, de manera similar a la etapa 2 del ejemplo 224, se obtuvo un producto en bruto a partir de 1-(terc-butoxicarbonil)piperazina (0,75 g, 4,1 mmol) y trietilamina (0,56 ml, 4,1 mmol). Entonces, se disolvió el producto en metanol (5,0 ml) y a la disolución se le añadió disolución de cloruro de hidrógeno-metanol 4 mol/l (1,0 ml), seguido por hacerla reaccionar a 60ºC durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, se neutralizó mediante disolución acuosa de hidróxido de sodio y se cristalizó en acetato de etilo para obtener el compuesto 332 (0,16 g, 26%).
1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ 2,32-2,49 (m, 4H), 2,68-2,70 (m, 4H), 3,31 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 6,12-6,15 (m, 1H), 7,02-7,09 (m, 1H), 7,14-7,25 (m, 4H), 7,32-7,38 (m, 1H), 7,46 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,75 (a, 1H), 13,1 (a, 1H). ESI-EM (m/z); 441 [M+H]+
Ejemplo 336: (E)-(S)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-(2-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 336)
De manera similar a la etapa 2 del ejemplo 224, se obtuvo el compuesto 336 (51 mg, 14%) a partir de (E)-N-{2-[2(1H-indazol-3-il)vinil]-5-(bromometil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (0,35 g, 0,77 mmol) obtenida en la etapa 1 del ejemplo 224, trietilamina (0,32 ml, 2,3 mmol) y éster terc-butílico del ácido (S)-3-metilpiperazina-1-carboxílico (0,46 g, 2,3 mmol).
1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ 2,01-2,08 (m, 2H), 2,24-2,41 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,58-2,79 (m, 2H), 3,31 (a, 5H), 3,93-3,98 (m, 1H), 7,05 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25-7,43 (m, 3H), 7,49-7,55 (m, 2H), 7,59 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,84 (a, 1H), 13,1 (a, 1H). ESI-EM (m/z); 472 [M+H]+
Ejemplo de referencia 355: Ejemplo de preparación (comprimido) Se prepara un comprimido que tiene la siguiente formulación de manera convencional.
Compuesto 2 5 mg Lactosa 60 mg Almidón de patata 30 mg Poli(alcohol vinílico) 2 mg Estearato de magnesio 1 mg Pigmento de alquitrán cantidad traza
Aplicabilidad industrial
La presente invención proporciona un inhibidor de IGF-1R que comprende, como principio activo, un derivado de indazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Claims (26)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Derivado de indazol representado por la fórmula (IIIb):
    en la que R4 representa un átomo de hidrógeno,
    R5 representa -C(=O)R6d (en el que R6d representa un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido), y
    10 R11a y R11b pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-10 sustituido o no sustituido, alcoxilo C1-10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, o R11a y R11b se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente a los mismos para formar un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, y
    15 en los que (1) los sustituyentes en el alquilo C1-10 sustituido y el alcoxilo C1-10 sustituido son de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo (A),
    (2) los sustituyentes en el arilo sustituido son de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, 20 seleccionados del grupo (B), y
    (3) los sustituyentes en el grupo heterocíclico sustituido y el grupo heterocíclico sustituido formado junto con el átomo de nitrógeno adyacente a los mismos son de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo (C);
    25 consistiendo el grupo A en
    (1-a) halógeno;
    30 (1-b) hidroxilo;
    (1-c) alcoxilo C1-10 sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alcoxilo C1-10 sustituido son de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno e hidroxilo);
    35 (1-d) oxo;
    (1-e) carboxilo;
    (1-f) alcoxicarbonilo C1-10;
    40 (1-g) heteroaroílo;
    (1-h) arilsulfonilo;
    45 (1-i) arilo sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el arilo sustituido son de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en nitro, carboxilo, alquilo C1-10, alcoxilo C1-10 y alcoxicarbonilo C1-10);
    (1-j) un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el grupo heterocíclico sustituido
    50 son de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en nitro, carboxilo, alquilo C1-10, alcoxilo C1-10 y alcoxicarbonilo C1-10);
    (1-k) CONR20aR20b {en el que R20a y R20b pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-10 sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el alquilo C1-10 sustituido son de 1
    55 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, amino, mono o di(alquil C1-10)amino, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, carboxilo, alcanoílo C1-8, alcoxicarbonilo C1-10, aroílo y alcoxilo C1-10 sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alcoxilo C1-10 sustituido son de 1 a 3 hidroxilos)], o R20a y R20b se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente a los mismos para formar un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el grupo heterocíclico sustituido formado junto con el átomo de nitrógeno adyacente a los mismos son de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, carboxilo, alcanoílo C1-8, alcoxicarbonilo C1-10, aralquilo, aroílo, alquilo C1-10 sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alquilo C1-10 sustituido son de 1 a 3 hidroxilos) y alcoxilo C1-10 sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alcoxilo C1-10 sustituido son de 1 a 3 hidroxilos)]};
    (1-l) NR21aR21b (en el que R21a y R21b tienen los mismos significados que R20a y R21b definidos anteriormente, respectivamente);
    (1-m) alcanoilamino C1-8;
    (1-n) N-(alcanoil C1-8)-N-(alquil C1-10)amino;
    (1-o) alcanoílo C1-8;
    (1-p) ciano; y
    (1-q) alquilsulfonilo C1-10,
    consistiendo el grupo B en
    (2-a) halógeno;
    (2-b) nitro;
    (2-c) nitroso;
    (2-d) carboxilo;
    (2-e) ciano;
    (2-f) alquiltio C1-10;
    (2-g) alquilsulfonilo C1-10;
    (2-h) alquilo C1-10 sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el alquilo C1-10 sustituido tienen el mismo significado que (1) definido anteriormente];
    (2-i) alquenilo C2-10 sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el alquenilo C2-10 sustituido tienen el mismo significado que (1) definido anteriormente, alquilo C1-10 sustituido];
    (2-j) alquinilo C2-10 sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el alquinilo C2-10 sustituido tienen el mismo significado que (1) definido anteriormente, alquilo C1-10 sustituido];
    (2-k) alcoxicarbonilo C1-10 sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el alcoxicarbonilo C1-10 sustituido tienen el mismo significado que (1) definido anteriormente, alcoxilo C1-10 sustituido];
    (2-l) alcanoílo C1-8 sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el alcanoílo C1-8 sustituido tienen el mismo significado que (1) definido anteriormente, alquilo C1-10 sustituido];
    (2-m) arilo sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el arilo sustituido son de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, alcanoílo C1-8, alcoxicarbonilo C1-10, aralquilo, aroílo, alquilo C1-10 sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alquilo C1-10 sustituido son de 1 a 3 hidroxilos) y alcoxilo C1-10 sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alcoxilo C1-10 sustituido son de 1 a 3 hidroxilos)];
    (2-n) NR22aR22b {en el que R22a y R22b pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, alquilsulfonilo C1-10, alquilo C1-10 sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el alquilo C1-10 sustituido tienen el mismo significado que (1) definido anteriormente], alquenilo C2-10 sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el alquenilo C2-10 sustituido tienen el mismo significado que (2-i) definido anteriormente], alquinilo C2-10 sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el alquinilo C2-10 sustituido tienen el mismo significado que (2-j) definido anteriormente], alcoxilo C1-10 sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el alcoxilo C1-10 sustituido tienen el mismo significado que (1) definido anteriormente], alcanoílo C1-8 sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el alcanoílo C1-8 sustituido tienen el mismo significado que (1-l) definido anteriormente], arilo sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el arilo sustituido son de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano, carboxilo, alcanoílo C1-8, alcoxicarbonilo C1-10, aralquilo, aroílo, alquilo C1-10 sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alquilo C1-10 sustituido son de 1 a 3 hidroxilos) y alcoxilo C1-10 sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alcoxilo C1-10 sustituido son de 1 a 3 hidroxilos)], aroílo sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el aroílo sustituido son de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano, carboxilo, alcanoílo C1-8, alcoxicarbonilo C1-10, aralquilo, aroílo, alquilo C1-10 sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alquilo C1-10 sustituido son de 1 a 3 hidroxilos) y alcoxilo C1-10 sustituido
    o no sustituido (los sustituyentes en el alcoxilo C1-10 sustituido son de 1 a 3 hidroxilos)], heteroaroílo sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el heteroaroílo sustituido son de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano, carboxilo, alcanoílo C1-8, alcoxicarbonilo C1-10, aralquilo, aroílo, alquilo C1-10 sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alquilo C1-10 sustituido son de 1 a 3 hidroxilos) y alcoxilo C1-10 sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alcoxilo C1-10 sustituido son de 1 a 3 hidroxilos)] o un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el grupo heterocíclico sustituido son de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, alcanoílo C1-8, alcoxicarbonilo C1-10, aralquilo, aroílo, alquilo C1-10 sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alquilo C1-10 sustituido son de 1 a 3 hidroxilos) y alcoxilo C1-10 sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alcoxilo C1-10 sustituido son de 1 a 3 hidroxilos)], o R22a y R22b se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente a los mismos para formar un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el grupo heterocíclico sustituido, formado junto con el átomo de nitrógeno adyacente, son de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, amino, nitro, hidroxilo, oxo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-10, aralquilo, aroílo, heteroaroílo, alquilo C1-10 sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alquilo C1-10 sustituido son de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo y alcoxilo C1-10), alcoxilo C1-10 sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alcoxilo C1-10 sustituido son de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo y alcoxilo C1-10), alcanoílo C1-8 sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alcanoílo C1-8 sustituido son de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en amino, hidroxilo, alcoxilo C1-10, alcanoilamino C1-10 y N-(alcanoil C1-8)-N-(alquil C1-10)amino) y carbonilo heteroalicíclico sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el carbonilo heteroalicíclico sustituido son de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, alquilo C1-10 y alcoxilo C1-10)]}
    (2-o) CONR23aR23b (en el que R23a y R23b tienen los mismos significados que R22a y R22b definidos anteriormente, respectivamente);
    (2-p) OR24 {en el que R24 representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-10 sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el alquilo C1-10 sustituido tienen el mismo significado que (1) definido anteriormente], arilo sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el arilo sustituido son de 1 a 3 sustituyentes que son iguales
    o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, alcanoílo C1-8, alcoxicarbonilo C1-10, aralquilo, aroílo, alquilo C1-10 sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alquilo C1-10 sustituido son de 1 a 3 hidroxilos) y alcoxilo C1-10 sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alcoxilo C1-10 sustituido son de 1 a 3 hidroxilos)] o un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido [los sustituyentes en el grupo heterocíclico sustituido son de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, alcanoílo C1-8, alcoxicarbonilo C1-10, aralquilo, aroílo, alquilo C1-10 sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alquilo C1-10 sustituido son de 1 a 3 hidroxilos) y alcoxilo C1-10 sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el alcoxilo C1-10 sustituido son de 1 a 3 hidroxilos)]};
    (2-q) heteroaroílo sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el heteroaroílo sustituido son de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, alquilo C1-10 y alcoxilo C1-10); y
    (2-r) carbonilo heteroalicíclico sustituido o no sustituido (los sustituyentes en el carbonilo heteroalicíclico sustituido son de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, alquilo C1-10 y alcoxilo C1-10),
    y consistiendo el grupo C en de (2-a) a (2-r) y los siguientes (2-s) y (2-t):
    (2-s) oxo;
    (2-t) -O(CR25aR25b)nO-(en el que R25a y R25b pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, o alquilo C1-10, n representa 2 ó 3 y los dos átomos de oxígeno terminales se combinan sobre el mismo átomo de carbono en los sustituyentes en el grupo heterocíclico sustituido y los sustituyentes en el grupo heterocíclico sustituido formado con el átomo de nitrógeno adyacente),
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que el alquilo C1-10 y los restos alquilo C1-10 del alcoxilo C1-10, alcoxicarbonilo C1-10, alquiltio C1-10, mono
    o di(alquil C1-10)amino, N-(alcanoil C1-8)-N-(alquil C1-10)amino y alquilsulfonilo C1-10 incluyen alquilo lineal, ramificado y cíclico o alquilo que comprende estos alquilos en combinación.
  2. 2.
    Derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que R11a y R11b se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente a los mismos para formar un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido.
  3. 3.
    Derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que R11a y R11b pueden ser iguales o diferentes y cada uno es alquilo C1-10 sustituido o no sustituido.
  4. 4.
    Derivado de indazol según la reivindicación 1 seleccionados del grupo que consiste en
    clorhidrato de (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-(morfolin-4-ilmetil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 224), (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-(4-metanosulfonilpiperazin-1-ilmetil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida
    (compuesto 232),
    (R)-(E)-N-{5-(3-aminopirrolidin-1-ilmetil)-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 233), (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto
    234),
    (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-(4-metanosulfonilpiperidin-1-ilmetil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 235), (E)-N-{5-[(2-dietilaminoetilamino)metil]-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida
    (compuesto 236),
    (E)-N-{5-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilmetil]-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 239), (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-piperazin-1-ilmetil}fenil)-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 242), (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-[4-(2-metoxiacetil)piperazin-1-ilmetil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida
    (compuesto 244),
    (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-[2-(morfolin-4-il)etilaminometil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 245), (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-[4-(2-hidroxiacetil)piperazin-1-ilmetil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida
    (compuesto 248),
    (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-[N-(2-metoxietil)metilaminometil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 252), (E)-N-{5-[N-(2-hidroxietil)-2-(morfolin-4-il)etilaminometil]-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}-3-metiltiofeno-2
    carboxamida (compuesto 253),
    (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-(piperidin-4-ilaminometil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 264), (E)-N-{5-[4-(2-cianoetil)piperazin-1-ilmetil]-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida
    (compuesto 268),
    (E)-N-{5-(4-acetilpiperazin-1-ilmetil)-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 269), (E)-N-{5-(4-formilpiperazin-1-ilmetil)-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida
    (compuesto 270), (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-ilmetil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 271),
    (E)-N-{5-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-ilmetil]-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 277),
    (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-(3-metilpirrolidin-1-ilmetil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 278),
    (E)-N-{5-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilmetil]-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 294),
    (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-ilmetil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 296),
    (E)-(S)-N-{5-[4-(2,3-dihidroxipropil)piperazin-1-ilmetil]-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}-3-metiltiofeno-2carboxamida (compuesto 302),
    (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-[4-(3-metoxipropil)piperazin-1-ilmetil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 304),
    (E)-N-{5-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilmetil]-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 311),
    (E)-N-{5-[4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-ilmetil]-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}-3-metiltiofeno-2carboxamida (compuesto 312),
    (E)-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-[4-(3-oxobutil)piperazin-1-ilmetil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 313),
    (E)-N-{5-{4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazin-1-ilmetil}-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-fenil}-3-metiltiofeno-2carboxamida (compuesto 318),
    (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]piperazina]-1-ilmetil}fenil}-3-metiltiofeno-2carboxamida (compuesto 319),
    (E)-N-{5-[4-(3-hidroxi-3-metilbutil)piperidin-1-ilmetil]-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}-3-metiltiofeno-2carboxamida (compuesto 322),
    (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-(4-metil-3-oxopiperazin-1-ilmetil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 329),
    (R)-(E)-N-{5-(3-hidroxipirrolidin-1-ilmetil)-2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 330),
    (R)-(E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-(2-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 331),
    (E)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-piperazin-1-ilmetil]fenil}-N-metilpirrol-2-carboxamida (compuesto 332) y
    (E)-(S)-N-{2-[2-(1H-indazol-3-il)vinil]-5-(2-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil}-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 336),
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5.
    Inhibidor de receptor de factor de crecimiento similar a insulina tipo I (IGF-1R) que comprende, como principio activo, el derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
  6. 6.
    Composición farmacéutica que comprende, como principio activo, el derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
  7. 7.
    Agente antitumoral que comprende, como principio activo, el derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
  8. 8.
    Agente terapéutico para tumor hematopoyético que comprende, como principio activo, el derivado de
    indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
  9. 9.
    Agente terapéutico para carcinoma sólido que comprende, como principio activo, el derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
  10. 10.
    Agente terapéutico para mieloma múltiple que comprende, como principio activo, el derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
  11. 11.
    Agente terapéutico para carcinoma sólido según la reivindicación 9, siendo el carcinoma sólido un cáncer de mama, cáncer del cuerpo uterino, cáncer del cuello uterino, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer hepático, cáncer del tracto biliar, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, o cáncer derivado de osteosarcoma, melanoma o neoplasia cerebral.
  12. 12.
    Agente terapéutico para carcinoma sólido según la reivindicación 9, siendo el carcinoma sólido cáncer de colon o cáncer pancreático.
  13. 13.
    Derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en la inhibición del receptor de factor de crecimiento similar a insulina tipo I (IGF-1R).
  14. 14.
    Derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en el tratamiento de tumor.
  15. 15.
    Derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en el tratamiento de tumor hematopoyético.
  16. 16.
    Derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en el tratamiento de carcinoma sólido.
  17. 17.
    Derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en el tratamiento de mieloma múltiple.
  18. 18.
    Derivado de indazol para su uso según la reivindicación 16, siendo el carcinoma sólido un cáncer de mama, cáncer del cuerpo uterino, cáncer del cuello uterino, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer hepático, cáncer del tracto biliar, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, o cáncer derivado de osteosarcoma, melanoma o neoplasia cerebral.
  19. 19.
    Derivado de indazol para su uso según la reivindicación 18, siendo el carcinoma sólido un cáncer de colon
    o cáncer pancreático.
  20. 20.
    Uso del derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de inhibidor de receptor de factor de crecimiento similar a insulina tipo I (IGF-1R).
  21. 21.
    Uso del derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un agente antitumoral.
  22. 22.
    Uso del derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un agente terapéutico para tumor hematopoyético.
  23. 23.
    Uso del derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un agente terapéutico para carcinoma sólido.
  24. 24.
    Uso del derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un agente terapéutico para mieloma múltiple.
  25. 25.
    Uso del derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un agente terapéutico para un cáncer de mama, cáncer del cuerpo uterino, cáncer del cuello uterino, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer hepático, cáncer del tracto biliar, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, o cáncer derivado de osteosarcoma, melanoma
    o neoplasia cerebral.
  26. 26. Uso del derivado de indazol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un agente terapéutico para un cáncer de colon o cáncer pancreático.
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