WO2012026511A1 - 医薬組成物 - Google Patents
医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2012026511A1 WO2012026511A1 PCT/JP2011/069125 JP2011069125W WO2012026511A1 WO 2012026511 A1 WO2012026511 A1 WO 2012026511A1 JP 2011069125 W JP2011069125 W JP 2011069125W WO 2012026511 A1 WO2012026511 A1 WO 2012026511A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- phenyl
- vinyl
- indazol
- carboxamide
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 91
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 104
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 79
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 56
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 47
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 29
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 8
- -1 3-Aminopyrrolidin-1-ylcarbonyl Chemical group 0.000 claims description 117
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 92
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 150000002473 indoazoles Chemical class 0.000 claims description 57
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 44
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 37
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 34
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 34
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 34
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 33
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 33
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 26
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 26
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 claims description 24
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 12
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 12
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 12
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical group C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 claims description 9
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 claims description 8
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 8
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims description 8
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 8
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 claims description 8
- NVNMOKVZIDTYCC-CMDGGOBGSA-N N-[2-[(E)-2-(1H-indazol-3-yl)ethenyl]-5-(piperazin-1-ylmethyl)phenyl]-3-methylthiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CSC(C(=O)NC=2C(=CC=C(CN3CCNCC3)C=2)\C=C\C=2C3=CC=CC=C3NN=2)=C1C NVNMOKVZIDTYCC-CMDGGOBGSA-N 0.000 claims description 7
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 claims description 7
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 claims description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 7
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 claims description 7
- QYOLBMQXKLXFED-VAWYXSNFSA-N 2-[5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carbonyl]-2-[(e)-2-(1h-indazol-3-yl)ethenyl]phenyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1CN(CCO)CCN1C(=O)C(C=C1N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=CC=C1\C=C\C1=NNC2=CC=CC=C12 QYOLBMQXKLXFED-VAWYXSNFSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 6
- FZXGGUHTOGSKAH-VAWYXSNFSA-N 4-amino-2-[5-[[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]methyl]-2-[(e)-2-(1h-indazol-3-yl)ethenyl]phenyl]-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C(C(=CC=1)\C=C\C=2C3=CC=CC=C3NN=2)=CC=1CN1CCN(CCCO)CC1 FZXGGUHTOGSKAH-VAWYXSNFSA-N 0.000 claims description 6
- NRHFBZTZJRPTEY-ZHACJKMWSA-N N-[2-[(E)-2-(1H-indazol-3-yl)ethenyl]-5-(piperazin-1-ylmethyl)phenyl]-N-methyl-1H-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound C=1C(CN2CCNCC2)=CC=C(\C=C\C=2C3=CC=CC=C3NN=2)C=1N(C)C(=O)C1=CC=CN1 NRHFBZTZJRPTEY-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims description 6
- BGIKEGWICWSSRX-MDZDMXLPSA-N N-[2-[(E)-2-(1H-indazol-3-yl)ethenyl]-5-[[3-(methylamino)pyrrolidin-1-yl]methyl]phenyl]-3-methylthiophene-2-carboxamide Chemical compound C1C(NC)CCN1CC(C=C1NC(=O)C2=C(C=CS2)C)=CC=C1\C=C\C1=NNC2=CC=CC=C12 BGIKEGWICWSSRX-MDZDMXLPSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- GEAMAKLRJXGJMR-MDZDMXLPSA-N n-[2-[(e)-2-(1h-indazol-3-yl)ethenyl]-5-(4-methoxypiperidine-1-carbonyl)phenyl]-3-methylthiophene-2-carboxamide Chemical compound C1CC(OC)CCN1C(=O)C(C=C1NC(=O)C2=C(C=CS2)C)=CC=C1\C=C\C1=NNC2=CC=CC=C12 GEAMAKLRJXGJMR-MDZDMXLPSA-N 0.000 claims description 6
- TWZSFZBVUDCWIQ-MDZDMXLPSA-N n-[2-[(e)-2-(1h-indazol-3-yl)ethenyl]-5-(4-methylsulfonylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]-3-methylthiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CSC(C(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(=O)N2CCN(CC2)S(C)(=O)=O)\C=C\C=2C3=CC=CC=C3NN=2)=C1C TWZSFZBVUDCWIQ-MDZDMXLPSA-N 0.000 claims description 6
- XRJQPHNFCIUUAV-CMDGGOBGSA-N n-[2-[(e)-2-(1h-indazol-3-yl)ethenyl]-5-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]-3-methylthiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CSC(C(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(=O)N2CCOCC2)\C=C\C=2C3=CC=CC=C3NN=2)=C1C XRJQPHNFCIUUAV-CMDGGOBGSA-N 0.000 claims description 6
- IZZYIURVRNLFOM-CMDGGOBGSA-N n-[2-[(e)-2-(1h-indazol-3-yl)ethenyl]-5-(piperazine-1-carbonyl)phenyl]-3-methylthiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CSC(C(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(=O)N2CCNCC2)\C=C\C=2C3=CC=CC=C3NN=2)=C1C IZZYIURVRNLFOM-CMDGGOBGSA-N 0.000 claims description 6
- PLZNBRHAOQUFCO-ZHACJKMWSA-N n-[2-[(e)-2-(1h-indazol-3-yl)ethenyl]-5-(propylcarbamoyl)phenyl]-3-methylthiophene-2-carboxamide Chemical compound C=1C(C(=O)NCCC)=CC=C(\C=C\C=2C3=CC=CC=C3NN=2)C=1NC(=O)C=1SC=CC=1C PLZNBRHAOQUFCO-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims description 6
- IYHMTTSLINYGTJ-CMDGGOBGSA-N n-[2-[(e)-2-(1h-indazol-3-yl)ethenyl]-5-[(2-morpholin-4-ylethylamino)methyl]phenyl]-3-methylthiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CSC(C(=O)NC=2C(=CC=C(CNCCN3CCOCC3)C=2)\C=C\C=2C3=CC=CC=C3NN=2)=C1C IYHMTTSLINYGTJ-CMDGGOBGSA-N 0.000 claims description 6
- YPJLJABVVOXXHC-ZHACJKMWSA-N n-[2-[(e)-2-(1h-indazol-3-yl)ethenyl]-5-[[2-methoxyethyl(methyl)amino]methyl]phenyl]-3-methylthiophene-2-carboxamide Chemical compound C=1C(CN(C)CCOC)=CC=C(\C=C\C=2C3=CC=CC=C3NN=2)C=1NC(=O)C=1SC=CC=1C YPJLJABVVOXXHC-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims description 6
- ZTNVURNEKKNPFS-OUKQBFOZSA-N n-[5-(4-acetylpiperazine-1-carbonyl)-2-[(e)-2-(1h-indazol-3-yl)ethenyl]phenyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(=O)C(C=C1NC(=O)C=2SC3=CC=CC=C3C=2)=CC=C1\C=C\C1=NNC2=CC=CC=C12 ZTNVURNEKKNPFS-OUKQBFOZSA-N 0.000 claims description 6
- SJYJDNZPQNEDLB-ZHACJKMWSA-N n-[5-[[4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)piperazin-1-yl]methyl]-2-[(e)-2-(1h-indazol-3-yl)ethenyl]phenyl]-3-methylthiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CSC(C(=O)NC=2C(=CC=C(CN3CCN(CC(C)(C)O)CC3)C=2)\C=C\C=2C3=CC=CC=C3NN=2)=C1C SJYJDNZPQNEDLB-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims description 6
- HHCSNTXVZDWIGT-CMDGGOBGSA-N n-[5-[[4-(2-hydroxyacetyl)piperazin-1-yl]methyl]-2-[(e)-2-(1h-indazol-3-yl)ethenyl]phenyl]-3-methylthiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CSC(C(=O)NC=2C(=CC=C(CN3CCN(CC3)C(=O)CO)C=2)\C=C\C=2C3=CC=CC=C3NN=2)=C1C HHCSNTXVZDWIGT-CMDGGOBGSA-N 0.000 claims description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- DENPQNAWGQXKCU-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CS1 DENPQNAWGQXKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical class N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 abstract description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 95
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 48
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 26
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 16
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 15
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 13
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 13
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 12
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 12
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 12
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 11
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 11
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 10
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 10
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 9
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 9
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 9
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 101001011741 Bos taurus Insulin Proteins 0.000 description 6
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 6
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 125000006848 alicyclic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 5
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- AZBFJBJXUQUQLF-UHFFFAOYSA-N n-(1,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound C1N(C)C(C)CC1NC(=O)N1CCCC1 AZBFJBJXUQUQLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- UWXSAYUXVSFDBQ-CYBMUJFWSA-N 4-n-[3-chloro-4-(1,3-thiazol-2-ylmethoxy)phenyl]-6-n-[(4r)-4-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl]quinazoline-4,6-diamine Chemical compound C[C@@H]1COC(NC=2C=C3C(NC=4C=C(Cl)C(OCC=5SC=CN=5)=CC=4)=NC=NC3=CC=2)=N1 UWXSAYUXVSFDBQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N Gimeracil Chemical compound OC1=CC(=O)C(Cl)=CN1 ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229950009822 gimeracil Drugs 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 229960001320 lapatinib ditosylate Drugs 0.000 description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 4
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 3
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 3
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 3
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 3
- JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 3
- KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N oxaloacetic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(O)=O KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 3
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 3
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFCOZPDWNAFHAQ-CMDGGOBGSA-N N-[5-(chloromethyl)-2-[(E)-2-(1H-indazol-3-yl)ethenyl]phenyl]-3-methylthiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CSC(C(=O)NC=2C(=CC=C(CCl)C=2)\C=C\C=2C3=CC=CC=C3NN=2)=C1C SFCOZPDWNAFHAQ-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- HBPQPBSTHOHSFP-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C([Pt])=O Chemical compound OC(=O)C([Pt])=O HBPQPBSTHOHSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAPCTXZQXAVYNG-UHFFFAOYSA-M Potassium 2,6-dihydroxytriazinecarboxylate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=NC(=O)NC(=O)N1 IAPCTXZQXAVYNG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUJZZYWHBDHDQX-QFIPXVFZSA-N [(3s)-morpholin-3-yl]methyl n-[4-[[1-[(3-fluorophenyl)methyl]indazol-5-yl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]carbamate Chemical compound C=1N2N=CN=C(NC=3C=C4C=NN(CC=5C=C(F)C=CC=5)C4=CC=3)C2=C(C)C=1NC(=O)OC[C@@H]1COCCN1 LUJZZYWHBDHDQX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 2
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 2
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229940080456 letrozole 2.5 mg Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 229950000193 oteracil Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 2
- JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(4-iodophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1[N+](C=2C=CC(I)=CC=2)=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=N1 JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSGQVNMSRKWUSH-IAGOWNOFSA-N (3r,4r)-4-amino-1-[[4-(3-methoxyanilino)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-yl]methyl]piperidin-3-ol Chemical compound COC1=CC=CC(NC=2C3=C(CN4C[C@@H](O)[C@H](N)CC4)C=CN3N=CN=2)=C1 CSGQVNMSRKWUSH-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N (7r,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N 0.000 description 1
- 0 *c1c(C=Cc2n[n]c3ccccc23)ccc(CN(*=*)*=O)c1 Chemical compound *c1c(C=Cc2n[n]c3ccccc23)ccc(CN(*=*)*=O)c1 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QZDTWJRYMXQXBX-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiophene-2-carboxamide Chemical compound CC=1C=CSC=1C(N)=O QZDTWJRYMXQXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSFLAQVDISHMNB-UHFFFAOYSA-N 5-(3-phenylmethoxyphenyl)-7-[3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)cyclobutyl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N(C2CC(CN3CCCC3)C2)C=C1C(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LSFLAQVDISHMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- PLIVFNIUGLLCEK-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]oxy-n-hydroxyheptanamide Chemical compound C=12C=C(OCCCCCCC(=O)NO)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 PLIVFNIUGLLCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-ONEGZZNKSA-N Afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005461 Canertinib Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GRVYWEFNFXDRTJ-CALJPSDSSA-N Cl.N1N=C(C2=CC=CC=C12)/C=C/C1=C(C=C(C=C1)CN1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)C=1SC=CC1C Chemical compound Cl.N1N=C(C2=CC=CC=C12)/C=C/C1=C(C=C(C=C1)CN1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)C=1SC=CC1C GRVYWEFNFXDRTJ-CALJPSDSSA-N 0.000 description 1
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 1
- 101000904177 Clupea pallasii Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004927 Lapatinib derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLLGXSLBOPFWQV-UHFFFAOYSA-N MGK 264 Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(CC(CC)CCCC)C1=O WLLGXSLBOPFWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- PDJARQSWGDDFHH-PSWAGMNNSA-N PQIP Chemical compound C1CN(C)CCN1[C@@H]1C[C@H](C=2N3C=CN=C(N)C3=C(C=3C=C4N=C(C=CC4=CC=3)C=3C=CC=CC=3)N=2)C1 PDJARQSWGDDFHH-PSWAGMNNSA-N 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004584 Somatomedin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017622 Somatomedin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229940123142 Steroid sulfatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011717 all-trans-retinol Substances 0.000 description 1
- 235000019169 all-trans-retinol Nutrition 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- ZWVZORIKUNOTCS-OAQYLSRUSA-N chembl401930 Chemical compound C1([C@H](O)CNC2=C(C(NC=C2)=O)C=2NC=3C=C(C=C(C=3N=2)C)N2CCOCC2)=CC=CC(Cl)=C1 ZWVZORIKUNOTCS-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- USVCWSAJUAARAL-MEMLXQNLSA-N chembl551064 Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@@H]2C[C@H](C2)N2CCC2)C=C1C(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 USVCWSAJUAARAL-MEMLXQNLSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000006637 cyclobutyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006640 cycloheptyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005056 dihydrothiazolyl group Chemical group S1C(NC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 229950008579 ertumaxomab Drugs 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 201000010893 malignant breast melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229950008001 matuzumab Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- JZZFDCXSFTVOJY-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-6-yl]prop-2-enamide;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 JZZFDCXSFTVOJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNYRLINUKPPUOT-CMDGGOBGSA-N n-[5-(hydroxymethyl)-2-[(e)-2-(1h-indazol-3-yl)ethenyl]phenyl]-3-methylthiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CSC(C(=O)NC=2C(=CC=C(CO)C=2)\C=C\C=2C3=CC=CC=C3NN=2)=C1C KNYRLINUKPPUOT-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- SIJKXSMUXNJNQM-HRNDJLQDSA-N n-[5-[[4-(2-hydroxyacetyl)piperazin-1-yl]methyl]-2-[(e)-2-(1h-indazol-3-yl)ethenyl]phenyl]-3-methylthiophene-2-carboxamide;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C1=CSC(C(=O)NC=2C(=CC=C(CN3CCN(CC3)C(=O)CO)C=2)\C=C\C=2C3=CC=CC=C3NN=2)=C1C SIJKXSMUXNJNQM-HRNDJLQDSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RMHJJUOPOWPRBP-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N)=CC=CC2=C1 RMHJJUOPOWPRBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 229960000801 nelarabine Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- 125000005485 noradamantyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UUVCRNTVNKTNRK-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,6-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C(N)=O)=N1 UUVCRNTVNKTNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940076788 pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-isoquinoline Natural products C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004587 thienothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CS2)* 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950006605 varlitinib Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Definitions
- the present invention combines an inhibitor of type I insulin-like growth factor receptor (hereinafter referred to as IGF-1R) having an indazole skeleton and at least one other antitumor agent.
- IGF-1R type I insulin-like growth factor receptor
- the pharmaceutical composition etc. which become.
- IGF-1R is a receptor tyrosine kinase that is very similar in structure to the insulin receptor, a heterotetramer consisting of two extracellular ⁇ subunits and two transmembrane ⁇ subunits. [EMBO Journal, 5, 2503 (1986); Annual Review of Biochemistry, 69, 373 (2000)]. When its ligand type I or type II insulin-like growth factor (2) binds to its ⁇ subunit, the ⁇ subunit with the kinase domain is activated, As a result, IGF-1R is activated.
- IGF-1R Increased or activated IGF-1R expression in many cancer tissues (eg lung cancer, colon cancer, pancreatic cancer, breast cancer, prostate cancer, liver cancer, melanoma, brain tumor, multiple myeloma, leukemia, etc.) [Endocrine Reviews, 21, 215 (2000); Nature Reviews Cancer, 4, 505 (2004)]. In rare cases, amplification of a chromosome in which IGF-1R is present is known in breast cancer and melanoma [Genes Chromosomes Cancer, 11, 63 (1994)] . Therefore, IGF-1R is considered to be an effective target for cancer treatment, and IGF-1R inhibitors are considered useful as therapeutic agents for various cancers.
- cancer tissues eg lung cancer, colon cancer, pancreatic cancer, breast cancer, prostate cancer, liver cancer, melanoma, brain tumor, multiple myeloma, leukemia, etc.
- the ErbB family is a membrane receptor tyrosine kinase, and ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), ErbB3 and ErbB4 are known. ErbB family gene mutations and amplifications have been reported in cancer tissues such as lung cancer and breast cancer [Proceeding of the United States of Science of the United States of America (Proceeding of the national national academy of science the united states of America, 101, 13306 (2006); Science, 235, 177 (1987)].
- ErbB2 (HER2) antibody trastuzumab has an apoptosis-inducing ability enhanced by IGF-1R inhibitor AG1024 and IGF-1R antibody ⁇ -IR3 [ Cancer Research, 68, 1538 (2008)]. It has been reported that NVP-ADW742, an IGF-1R inhibitor, enhances the apoptosis-inducing ability of gefitinib, an ErbB1 (EGFR) inhibitor, in squamous cell carcinoma cells [Journal of Biological -Chemistry (Journal of Biological Chemistry), 283, 23721 (2008)].
- an IGF-1R inhibitor exhibits a combined effect in combination with an ErbB family target drug.
- a therapeutic effect is enhanced by using an IGF-1R inhibitor in combination with a treatment with a chemotherapeutic agent, radiation therapy or a hormonal therapeutic agent.
- CP-751871 an IGF-1R antibody, enhances the antitumor effect of 5-fluorouracil, an antimetabolite, in human colon cancer cell lines.
- CP-751871 has been reported to enhance the antitumor effect of tamoxifen, an anti-estrogen agent, in human breast cancer cells (Clinical Cancer Research, 11, 2063 (2005). Year)].
- An IGF-1R inhibitor having an indazole skeleton used in the present invention is known as an antitumor drug or the like (Patent Document 1). Further, related indazole derivatives are known [JP-A-2-32059, WO01 / 53268, WO02 / 10137, WO2004 / 094388, WO2004 / 050088, WO03 / 101968, WO2005 / 0137171, WO2005 / 12257, WO2005 / 12258, WO2005 / 094823, Kimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, 7, 957 (1978)].
- An ErbB family target drug having a quinazoline skeleton is known as one embodiment of another antitumor drug to be combined with the present invention (Patent Document 2).
- a combination of an antitumor drug having the quinazoline skeleton with another anticancer agent is known (Patent Document 3), and a combination with an IGF-1R inhibitor is also known (Patent Document 4).
- An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition or the like comprising a combination of an IGF-1R inhibitor having an indazole skeleton and at least one other antitumor agent.
- the present invention relates to the following (1) to (46).
- R 4 represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl
- R 5 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, —C ( ⁇ S) NH 2 , —C ( ⁇ O) R 6
- R 6 is a hydrogen atom, Substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group or —NR 7a R 7b (wherein R 7a and R 7b are the same or different A hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkoxy, a substituted
- R 11a and R 11b are the same or different and each represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heterocyclic group, or R 11a and R 11b together with the adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted heterocyclic group ⁇ or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a compound represented by formula (III): A pharmaceutical composition comprising at least one antitumor agent other than the indazole derivative or pharmacologically acceptable salt thereof. (2) Formula (III)
- R 4 , R 5 , R 11a and R 11b are as defined above, respectively, or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a formula (1)
- a pharmaceutical composition comprising at least one antitumor agent other than the indazole derivative represented by III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- R 4 , R 5 , R 11a and R 11b are as defined above, respectively, or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a formula (1)
- R 4 , R 5 , R 11a and R 11b are as defined above, respectively, or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a formula (1)
- the pharmaceutical composition according to item (22), wherein the ErbB family targeted drug is an anhydride or hydrate of ditosylate of the compound represented by formula (VIII).
- the pharmaceutical composition according to item (22), wherein the ErbB family targeted drug is a ditosylate monohydrate of the compound represented by formula (VIII).
- the antiestrogen is 4-hydroxy tamoxifen.
- the indazole derivative represented by the formula (III) described in the item (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof and an antitumor drug other than the ErbB family target drug is an antimetabolite (34 ) A pharmaceutical composition.
- An indazole derivative represented by formula (III) or a pharmacologically acceptable salt thereof, and an indazole derivative represented by formula (III) or a pharmacologically thereof for the production of an antitumor drug Use of at least one antineoplastic agent other than an acceptable salt.
- (46) at least one other than the indazole derivative represented by formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the indazole derivative represented by formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof A combination containing an antitumor agent.
- a pharmaceutical composition or the like comprising a combination of an indazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof and at least one other antitumor drug.
- the vertical axis represents the change in tumor volume (V / Vo) when the tumor volume on day 0 is V 0, and the horizontal axis represents the number of days from the start date of administration (Test Example 3).
- ⁇ , ⁇ , ⁇ , and ⁇ represent “negative control group (A)”, “compound (X) tosylate alone group (B)”, “lapatinib alone group (C)” and “compound (X)”, respectively.
- Tosylate + lapatinib administration group (D) ".
- Compound (X) is (E) -N- ⁇ 5- [4- (2-hydroxyacetyl) piperazin-1-ylmethyl] -2- [2- (1H-indazol-3-yl) vinyl] phenyl ⁇ - Represents 3-methylthiophene-2-carboxamide.
- Linear or branched lower alkyl includes, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl and the like
- Examples of (ib) cyclic lower alkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl, noradamantyl, adamantyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl , Bicyclo [3.3.0] octyl, bicyclo [
- the two lower alkyl moieties of di-lower alkylamino may be the same or different.
- aryl for example, monocyclic or condensed aryl in which two or more rings are condensed, more specifically, aryl having 6 to 14 ring carbon atoms, such as phenyl, naphthyl, indenyl And anthryl.
- heterocyclic group examples include an aromatic heterocyclic group and an alicyclic heterocyclic group.
- Examples of the (iii-a) aromatic heterocyclic group include a monocyclic or a condensed aromatic heterocyclic group in which two or more rings are condensed, and the like, and a hetero atom contained in the aromatic heterocyclic group Is not particularly limited, and may contain, for example, one or more heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, and more specifically, the number of ring-constituting atoms.
- aromatic heterocyclic groups such as furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, indolyl, indazolyl, benzoimidazolyl, benzoimidazolyl , Benzothienyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl , Quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, purinyl, coumarinyl, thienothienyl, thiadiazolyl, and the like.
- the (iii-b) alicyclic heterocyclic group includes, for example, a monocyclic or a condensed alicyclic heterocyclic group in which two or more rings are condensed, and is included in the alicyclic heterocyclic group
- the type and number of heteroatoms to be selected are not particularly limited.
- one or more heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom may be contained.
- An alicyclic heterocyclic group having 3 to 14 member atoms such as pyrrolidinyl, 2,5-dioxopyrrolidinyl, thiazolidinyl, oxazolidinyl, piperidyl, 1,2-dihydropyridyl, piperazinyl, homopiperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, pyrazolinyl, Oxazolinyl, dioxolanyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrofuryl, tetrahydroquinolyl, te La tetrahydroisoquinoline isoquinolylmethyl, tetrahydroquinoxalinyl, octa tetrahydroquinolyl, dihydroindolyl, 1,3-dioxo-isoindolinyloxy, dihydrothiazolyl, and the like
- heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom examples include a 5- or 6-membered monocyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom (the monocyclic heterocyclic group is , Which may contain other nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms), a condensed bicyclic or tricyclic condensed 3- to 8-membered ring and containing at least one nitrogen atom
- the condensed heterocyclic group may contain other nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom), and more specifically, pyrrolidinyl, piperidino, piperazinyl, morpholino, thiomorpholino, homopiperidino, homopiperazinyl, Tetrahydropyridyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, isoindolinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, pyrrolyl, pyridinedicarboxamide, naphthalene Carbox
- Substituents in substituted lower alkyl and substituted lower alkoxy are the same or different, for example, having 1 to 3 substituents.
- Vj a substituted or unsubstituted heterocyclic group (the substituent in the substituted heterocyclic group is, for example, nitro, carboxy, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl having 1 to 3 substituents),
- R 20a and R 20b are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl
- the substituent in the substituted lower alkyl has, for example, 1 to 3 substituents; Halogen, amino, mono- or di-lower alkylamino, hydroxy, oxo, nitro, cyano, carboxy, lower alkanoyl, lower alkoxycarbonyl, aroyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy (the substituent in the substituted lower alkoxy is, for example, substituted R 20a and R 20b together with the adjacent nitrogen atom are substituted or unsubstituted heterocyclic groups [together with the adjacent nitrogen atom]
- Vl NR 21a R 21b (wherein R 21a and R 21b are as defined above for R 20a and R 20b ), (Vm) lower alkanoylamino, (Vn) N-lower alkanoyl-N-lower alkylamino, (Vo) lower alkanoyl, (Vp) cyano, (Vq) lower alkylsulfonyl and the like.
- the halogen includes each atom of fluorine, chlorine, bromine and iodine.
- Lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, mono- or di-lower alkylamino , N-lower alkanoyl-N-lower alkylamino and the lower alkyl moiety of lower alkylsulfonyl have the same meaning as in the above (i), and the aryl moiety in aryl, aralkyl, aroyl and arylsulfonyl has the same meaning as in the above (ii);
- the heterocyclic group is as defined in (iii) above, the heteroaryl part of heteroaroyl is as defined in (iii-a) above, and the heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom is as defined in (iv) It is synonymous with.
- the alkylene part of aralkyl has the same meaning as that obtained by removing one hydrogen atom from the linear or branched lower alkyl (ia).
- the two lower alkyl moieties of the di-lower alkylamino may be the same or different.
- the lower alkanoyl part of lower alkanoyl, lower alkanoylamino and N-lower alkanoyl-N-lower alkylamino is, for example, linear, branched, cyclic or cyclic having 1 to 8 carbon atoms
- Specific examples include alkanoyl, and more specifically formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopropylmethylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl 1-methylcyclopropylcarbonyl, cycloheptylcarbonyl and the like.
- Substituents in the substituted aryl group formed together with the substituted aryl group, the substituted heterocyclic group and the adjacent nitrogen atom are the same or different, for example, having 1 to 3 substituents.
- (Vi-m) substituted or unsubstituted aryl the substituent in the substituted aryl is, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, nitro, cyano, carboxy, lower alkanoyl, lower alkoxycarbonyl, aralkyl, aroyl, substituted or Unsubstituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl is, for example, hydroxy having 1 to 3 substituents), substituted or unsubstituted lower alkoxy (the substituent in the substituted lower alkoxy is, for example, 1 to 3 substituents) 3) and the like],
- R 22a and R 22b are the same or different and each represents a hydrogen atom, lower alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted lower alkyl [the substituent in the substituted lower alkyl is Substituent (v) in lower alkyl etc.], substituted or unsubstituted lower alkenyl [substituent in the substituted lower alkenyl has the same meaning as substituent (v) in the substituted lower alkyl etc.], substituted Or an unsubstituted lower alkynyl [the substituent in the substituted lower alkynyl has the same meaning as the substituent (v) in the substituted lower alkyl etc.], a substituted or unsubstituted lower alkoxy [the substituent in the substituted lower alkoxy is The same as the substituent (v) in the substituted lower alkyl and the like], a substituted or unsubstituted lower alkoxy [the substituent in the substituted lower alkoxy is The
- R 22a and R 22b are adjacent to each other A substituted or unsubstituted heterocyclic group [formed with the adjacent nitrogen atom]
- substituent in the substituted heterocyclic group include halogen having 1 to 3 substituents, amino, nitro, hydroxy, oxo, cyano, carboxy, lower alkoxycarbonyl, aralkyl, aroyl, heteroaroyl, substituted or unsubstituted lower alkyl (
- R 24 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl [the substituent in the substituted lower alkyl has the same meaning as the above (vi)], a substituted or unsubstituted aryl [Substituents in the substituted aryl include, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, nitro, cyano, carboxy, lower alkanoyl, lower alkoxycarbonyl, aralkyl, aroyl, substituted or unsubstituted lower alkyl (in the substituted lower alkyl
- the substituent is, for example, hydroxy having 1 to 3 substituents), substituted or unsubstituted lower alkoxy (the substituent in the substituted lower alkoxy is, for example, hydroxy having 1 to 3
- (Vi-q) substituted or unsubstituted heteroaroyl (the substituent in the substituted heteroaroyl is, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, oxo, lower alkyl, lower alkoxy, etc.), (Vi-r) substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic carbonyl (the substituent in the substituted alicyclic heterocyclic carbonyl is, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, oxo, lower alkyl, lower alkoxy, etc.) And the like.
- the substituent in the substituted heterocyclic group formed together with the substituted heterocyclic group and the adjacent nitrogen atom includes the following (vi-s) or (vi -T).
- R 25a and R 25b are the same or different and each represents a hydrogen atom or lower alkyl, and n represents 2 or 3
- the two terminal oxygen atoms are bonded to the same carbon atom on the heterocyclic group in the substituted heterocyclic group formed together with the substituted heterocyclic group or the adjacent nitrogen atom
- halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
- Lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkylthio, lower alkylsulfonyl and the lower alkyl part of N-lower alkanoyl-N-lower alkylamino have the same meaning as (i) above, and the aryl part of aryl, aroyl and aralkyl Is the same as defined in (ii) above
- the heterocyclic group is as defined in (iii) above
- the heteroaryl moiety of heteroaroyl is as defined in (iii-a) above
- the heterocyclic group moiety has the same meaning as the above (iii-b), and the heterocyclic group moiety has the same meaning as the above (iii-b), and the heterocyclic group moiety has the same meaning as the above (ii
- examples of the lower alkenyl in the definitions (vi-i) and (vi-n) include linear or branched alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, and more specifically vinyl, Allyl, 1-propenyl, 1-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 4-pentenyl, 2-hexenyl, 5-hexenyl, 2-decenyl, 9-decenyl and the like (vi-j),
- Examples of lower alkynyl in vi-n include linear or branched alkynyl having 2 to 10 carbon atoms, and more specifically, ethynyl, 2-propynyl, 3-butynyl, 4- Examples include pentynyl, 5-hexynyl, 9-decynyl and the like.
- Examples of pharmacologically acceptable salts of compounds (III), (IIIb), (VIII), (IX) and (X) include pharmaceutically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, Examples include organic amine addition salts, amino acid addition salts, and the like.
- Acid addition salts include inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, acetate, trifluoroacetate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, lactate, aspartate, Examples include organic acid salts such as glutamate and p-toluenesulfonate (tosylate).
- metal salts examples include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, and alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt.
- Alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt
- alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt.
- Aluminum salts, zinc salts, etc., ammonium salts include salts such as ammonium and tetramethylammonium
- organic amine addition salts include addition salts such as morpholine and piperidine
- amino acid addition salts include lysine.
- addition salts such as glycine and phenylalanine.
- Compounds (III), (IIIb), (VIII), (IX) and (X) or pharmacologically acceptable salts thereof are prepared according to the method described in WO 2006/080450 pamphlet (WO2006 / 080450) or It can be obtained by a method according to it.
- antitumor agents include ErbB family targeted drugs, hormone therapy drugs, antimetabolites, DNA agonists, and the like.
- lapatinib compound represented by formula (VIII) or its tosylate or hydrate thereof (2-tosylate as tosylate, monohydrate as hydrate)
- Gefitinib gefitinib
- erlotinib erlotinib
- BMS-599626 AC-480
- afatinib afatinib, BIBW-2992
- BMS-690514 canertinib (caneltinib, CI-1033, PD-0183805, PD- 183805) or its hydrochloride
- CUDC-101 neratinib (neratinib, HKI-272, PF-05208767)
- varlitinib vallitinib, AR-00334543, ARRY-334543, ARRY-543 or its tosylate
- cetuximab cetuximab
- Panitumumab panitumumab, matuzumab
- hormone therapy drugs include aromatase inhibitors, steroid sulfatase inhibitors, antiandrogens, antiestrogens, androgens, estrogens, LH-RH agonists (chemical castration agents), progestins and the like.
- aromatase inhibitors include letrozole (compound represented by formula (IX)), anastrozole, anexemestane, fadrozole or its hydrochloride or hydrate, formestane. Stan).
- Antiestrogens include tamoxifen, tamoxifen derivatives (eg, 4-hydroxy tamoxifen (formula (XI), 4-[(Z) -1- [4- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenyl] -2-phenyl) -1-butenyl] phenol)), fulvestrant, tremifene, and the like.
- tamoxifen eg, 4-hydroxy tamoxifen (formula (XI), 4-[(Z) -1- [4- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenyl] -2-phenyl) -1-butenyl] phenol)
- fulvestrant e.g., tremifene, and the like.
- Antimetabolites include capecitabine (capecitabine), 5-fluorouracil (5-FU, 5-fluorouracil), fludarabine (fludarabine), hydroxyurea (hydroxyurea), cytarabine (cytarabine), methotrexate (methotrexate), gemcitabine (gemcitabine), Examples include clofarabine, nelarabine, pemetrexed, tegafur and the like.
- tegafur tegafur
- tegafur uraga
- tegafur tegafur
- tigafur tegafur uracil
- tegafur tegafur
- tegafur is gimeracil (gimeracil)
- Tegafur gimeracil, oteracill potashium (tegafur, gimeracil, oteracil potassium) containing oteracill potassium (oteracil potassium) may be used.
- DNA agonists include chlorambucil, cyclophosphamide, melpharan, cisplatin, carboplatin, carbplatin, dacarbazine (DTIC), oxaloplatin ( oxaloplatin, bleomycin, doxorubicin (adriamycin) [doxorubicin ⁇ ⁇ (adriamycin)], doxorubicin lipo (doxorubicin lipo (doxil)), idarubicin, mitomycin, mitoxantrone, mitoxantrone (Etoposide), camptothecin, CPT-11,10-hydroxy-7-ethyl-camptothecin (SN38), irinotecan, topotecan, 5-azacytidine, decitabine, etc. Is mentioned.
- the tosylate salt of compound (X) lapatinib 2 ⁇ tosylate salt ⁇ monohydrate
- Preferable doses include, for example, 25 mg: 1000 mg, 25 mg: 1250 mg, 25 mg: 1500 mg, 37.5 mg: 1500 mg, 50 mg: 1500 mg, etc. per day.
- a form in which 2.5 mg of letrozole is further administered per day with respect to the above five dosage forms is also preferable.
- the pharmaceutical composition of the present invention is formulated so as to contain an indazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof and at least one other antitumor drug, it is used as a single agent (mixture). However, it can be used, administered or manufactured as a combination of a plurality of preparations. These pharmaceutical compositions are preferably in a unit dosage form suitable for oral or parenteral administration such as injection. In addition, when used or administered as a combination of a plurality of preparations, they can be used or administered simultaneously or sequentially.
- the pharmaceutical composition of the present invention when administering the pharmaceutical composition of the present invention as a combination of a plurality of preparations, for example, (a) a first component containing an indazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, and (b) at least one other
- the second component containing the tumor agent is separately formulated and prepared as a kit, and each component is simultaneously or sequentially used for the same subject using the kit, either in the same route or in different routes. Can also be administered.
- preparations are pharmaceutically acceptable diluents, excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, water, physiological saline, vegetable oil solubilizers, etc. in addition to the active ingredients. It can be prepared by a conventional method using a tonicity agent, a preservative, an antioxidant and the like.
- excipients such as lactose, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as hydroxypropylcellulose, surfactants such as fatty acid esters, plasticizers such as glycerin Etc. may be used according to a conventional method.
- water, physiological saline, vegetable oil, solvent, solubilizer, tonicity agent, preservative, antioxidant and the like may be used in a conventional manner.
- Compounds (III), (IIIb), (VIII), (IX) and (X) or pharmacologically acceptable salts thereof are usually non-orally or injectable when used for the above purpose.
- the effective dose and frequency of administration vary depending on the administration form, patient age, body weight, symptoms, etc., but it is usually preferable to administer 0.01 to 20 mg / kg per day.
- Test Example 1 the tosylate salt of Compound (X) is used, in Test Examples 2-3, Compound (X) and lapatinib or lapatinib 2-tosylate salt are used, and in Test Example 4, the compound (X Tosylate salt of X) and letrozole were used, and in Test Example 5, the tosylate salt of compound (X) and 4-hydroxy tamoxifen were used.
- the tosylate salt of compound (X) can be obtained by converting p-toluenesulfonate (tosylate salt) of compound (X) obtained by the method described in WO2006 / 080450 by a conventional method. It can also be obtained by the method described in the reference example.
- Test Example 1 Growth inhibition test of tosylate salt of compound (X) in human breast cancer cell line in vitro Tosylic acid of compound (X) against human breast cancer cell lines BT-474, MDA-MB-361 and MCF-7
- the GI 50 value which is an index of the concentration showing 50% growth inhibition by salt, was calculated by the following method.
- MDA-MB-361 Leibovitz's L-15 medium (invitrogen) containing 20 vol% inactivated fetal bovine serum was used.
- MCF-7 was cultured with 10 vol% inactivated fetal bovine serum, 0.01 mg / mL bovine insulin (Sigma-Aldrich), 0.1 mmol / L MEM Non-Essential Amino Acids (invitrogen), and 1 mmol / L pyruvate ( RPMI medium (invitrogen) containing Nacalai Tesque) was used.
- the inactivated fetal bovine serum concentration was changed to 1 vol% for BT-474 and MCF-7, and 10 vol% for MDA-MB-361. All cell lines were cultured and grown at 37 ° C. in a 5% carbon dioxide incubator. 80 ⁇ L of 1 ⁇ 10 5 cells / mL BT-474 or 3.75 ⁇ 10 5 cells / mL MDA-MB-361 or 1 ⁇ 10 5 cells / mL MCF-7 in a 96 well F bottom plate (Nunc International) The seeds were seeded one by one and cultured at 37 ° C. for 24 hours in a 5% carbon dioxide incubator.
- the growth rate of each cell was determined by adding the absorbance measured after adding dimethyl sulfoxide (hereinafter referred to as DMSO) for 72 hours to 100% and the absorbance measured immediately after adding DMSO as 0%. It was calculated from the relative activity of the wells to which the tosylate salt of X) was added.
- the GI 50 value was calculated using Model 205 of XLfit4.2 (ID Business Solutions). Table 1 shows the GI 50 values of the tosylate salt of compound (X) in each cell. Since the tosylate of compound (X) had a GI 50 value of 1 ⁇ mol / L or less and a strong growth inhibitory effect in any breast cancer cell line, the tosylate of compound (X) was effective in inhibiting the growth of breast cancer cells. It was suggested that it is useful as a therapeutic agent for breast cancer.
- Test Example 2 Compound (X) against human breast cancer cell lines BT-474 and MDA-MB-361 in vitro combination index test of compound (X) tosylate and lapatinib 2-tosylate in human breast cancer cell lines The growth inhibition rate due to the addition of a single agent and a combination of tosylate of 2 and topatate of lapatinib was calculated by the following method.
- Leibovitz's L-15 medium invitrogen
- the inactivated fetal bovine serum concentration was changed to 1 vol% for BT-474 and 10 vol% for MDA-MB-361. All cell lines were cultured and grown at 37 ° C. in a 5% carbon dioxide incubator.
- Solution containing compound (X) tosylate (20 ⁇ L), solution containing lapatinib ditosylate (20 ⁇ L), or compound (X) prepared by serial dilution in each cell medium A mixture of a solution containing 10 mg of tosylate (10 ⁇ L) and a solution containing lapatinib ditosylate (10 ⁇ L) was added, and the mixture was again cultured at 37 ° C.
- Combination Index value (hereinafter referred to as CI value) in 50% growth inhibition, which is an index of the combined effect, is obtained by using the CompuSyn software (ComboSyn Inc.), tosylate salt of compound (X) alone, lapatinib ditosylate salt alone or The growth inhibition rate due to the combined addition was input and calculated.
- CI value ⁇ 0.1 is “very strong synergistic effect”
- tosyl of compound (X) was detected in human breast cancer cell lines BT-474 and MDA-MB-361. It was shown that the combination of acid salt and lapatinib ditosylate had a combined effect. From the above, it was suggested that the combined use of the tosylate of compound (X) and lapatinib or its tosylate or hydrate thereof has a combined effect in the treatment of breast cancer.
- Test Example 3 Antitumor effect of BT-474 cells combined with tosylate of compound (X) and lapatinib in mouse model transplanted with human breast cancer cell line BT-474 , 10 vol% inactivated fetal bovine serum (invitrogen), 1.2 Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) medium containing mmol / L oxaloacetate (Sigma-Aldrich), 0.01 mg / mL bovine insulin (Sigma-Aldrich), 10% NCTC-135 medium (MP Biomedicals), and 4.5 g / L glucose (Invitrogen) and cultured at 37 ° C. in a 5% carbon dioxide incubator.
- DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium
- cyclophosphamide Endoxan (registered trademark), Shionogi & Co.) 3 mg / head injected intraperitoneally into NOD / ShiJic-scidJcl mice (CLEA Japan) 1 ⁇ 10 7 cells were transplanted per animal.
- the major axis and minor axis of the tumor grown subcutaneously with calipers were measured 27 days after transplantation, and the tumor volume was determined according to the following formula.
- the tosylate salt of Compound (X) is suspended in 0.5 w / v% methylcellulose solution (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) at a concentration of 4 mg / mL, and once a day from the start of administration to the 13th day, once a day. It was orally administered using an oral sonde at a dose of 0.01 mL (40 mg / kg) per gram of body weight.
- Lapatinib is suspended in a 0.5 w / v% methylcellulose solution (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) at a concentration of 6 mg / mL. 60 mg / kg) was administered orally using an oral sonde.
- Lapatinib alone group 60 mg / kg (once a day x 14 days)
- Compound (X) tosylate + lapatinib administration group Compound (X) tosylate 40 mg / kg, lapatinib 60 mg / kg (once daily for 14 days) From day 0, tumor volume was measured twice a week. The antitumor effect was determined by calculating the average value of the tumor volumes of each group and comparing the change in tumor volume (V / V 0 ) when the tumor volume on day 0 was V 0 .
- FIG. 1 shows V / V 0 of each group measured over time.
- Table 3 shows values (T / C) obtained by dividing V / V 0 of each group on day 14 by V / V 0 of the negative control group.
- T / C values obtained by dividing V / V 0 of each group on day 14 by V / V 0 of the negative control group.
- Test Example 4 Tosylate and letrozole combination index test of compound (X) in human breast cancer cell line in vitro Compound (X) against MCF-7 Ac1 introduced with aromatase gene in human breast cancer cell line MCF-7 The growth inhibition rate due to the addition of tosylate and letrozole alone and in combination was calculated by the following method.
- MCF-7 Ac1 is cultured with 5 vol% inactivated fetal bovine serum (invitrogen), 0.01 mg / mL bovine insulin (Sigma-Aldrich), 1 mmol / L Sodium Pyruvate (Nacalai Tesque), and MEM Non-Essential Amino Acids RPMI medium (invitrogen) containing (Nacalai Tesque) was used.
- the proliferation test the condition was changed to a condition where 5 vol% of inactivated fetal bovine serum from which hormones were removed with activated carbon was added. The cells were cultured for 6 days at 37 ° C. in a 5% carbon dioxide incubator.
- a 96-well F bottom plate (Nunc International) was inoculated with 70 ⁇ L each of 2.9 ⁇ 10 4 cells / mL of MCF-7 Ac1 and cultured at 37 ° C. for 24 hours in a 5% carbon dioxide incubator.
- Solution containing compound (X) tosylate (20 ⁇ L), solution containing letrozole (20 ⁇ L), or compound (X) tosylate prepared by serial dilution in cell culture medium Add a mixture of solution (10 ⁇ L) and letrozole-containing solution (10 ⁇ L), add 10 nmol / L androstenedione, and incubate again in a 5% carbon dioxide incubator at 37 ° C for 7 days. .
- CI value Combination Index value for 50% growth inhibition
- CompuSyn software ComboSyn Inc.
- Table 4 shows the CI values and the determination results of the combination of the tosylate salt and letrozole of compound (X) against MCF-7 Ac1.
- Test Example 5 Compound (X) tosylate and 4-hydroxy tamoxifen combination index test in human breast cancer cell line in vitro Compound (X) tosylate and 4-hydroxy on human breast cancer cell line MCF-7
- MCF-7 was cultured with 10 vol% inactivated fetal bovine serum (invitrogen), 0.01 mg / mL bovine insulin (Sigma-Aldrich), MEM Non-Essential Amino Acids (Nacalai Tesque), and 1 mmol / L Sodium Pyruvate ( RPMI medium (invitrogen) containing Nacalai Tesque) was used.
- the concentration of inactivated fetal bovine serum from which hormones were removed with activated carbon was changed to a condition where 5 vol% was added.
- the cells were cultured for 6 days at 37 ° C. in a 5% carbon dioxide incubator.
- a 96-well F bottom plate (Nunc International) was inoculated with 70 ⁇ L each of 2.9 ⁇ 10 4 cells / mL MCF-7, and cultured at 37 ° C. for 24 hours in a 5% carbon dioxide incubator.
- Combination Index value (hereinafter referred to as CI value) in 50% growth inhibition, which is an index of the combined effect, is obtained by using CompuSyn software (ComboSyn Inc.), tosylate salt of compound (X) alone, 4-hydroxy tamoxifen alone or in combination It was calculated by inputting the growth inhibition rate by. The effectiveness of the combination therapy was determined in the same manner as in Test Example 2.
- Table 5 shows the CI values and determination results of the combination of the tosylate salt of compound (X) and 4-hydroxy tamoxifen against MCF-7.
- Boc represents a tert-butoxycarbonyl group (—COC (CH 3 ) 3 ).
- Boc represents a tert-butoxycarbonyl group (—COC (CH 3 ) 3 ).
- Compound B (4.0 g, 6.7 mmol) obtained in Reference Example 1 was added to a mixture of methanol (0.16 L), water (32 mL), and concentrated hydrochloric acid (8 mL), and the mixture was stirred at 70 ° C. for 1.5 hours.
- the reaction solution was cooled to 4 ° C., 4 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (26 mL) was slowly added to adjust to pH 11, methanol was distilled off under reduced pressure, ethanol (40 mL) was added, Water (40 mL) was added dropwise.
- Acetoxyacetyl chloride (0.141 mL, 1.31 mmol, 1.1eq) was added to a solution of compound C (500Cmg, 1.09 mmol) obtained in Reference Example 2 in N, N-dimethylacetamide (10 mL) and stirred for 30 minutes.
- Water (60 mL) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (80 mL) were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL). The organic layer was washed with saturated brine (100 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate.
- Formulation example (tablet) A tablet having the following composition is prepared by a conventional method. 40 g of the tosylate salt of compound (X), 286.8 g of lactose and 60 g of potato starch are mixed, and 120 g of a 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose is added thereto. The obtained mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting. To this was added 1.2 g of magnesium stearate, mixed, and tableted with a tableting machine (RT-15 type, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) with a 8 mm diameter punch to produce tablets (20 mg of active ingredient per tablet). Containing).
- RT-15 type manufactured by Kikusui Co., Ltd.
- Formulation example (tablet) A tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
- Compound (X) tosylate 20 g, lapatinib 2-tosylate monohydrate 20 g, lactose 286.8 g and potato starch 60 g were mixed with this, and 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose 120 g Add.
- the obtained mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting.
- Formulation example (tablet) A tablet having the following composition is prepared by a conventional method. Lapatinib 2-tosylate monohydrate 40 g, lactose 286.8 g and potato starch 60 g are mixed, and hydroxypropylcellulose 10% aqueous solution 120 g is added thereto. The obtained mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting. To this was added 1.2 g of magnesium stearate, mixed, and tableted with a tableting machine (RT-15 type, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) with a 8 mm diameter punch to produce tablets (20 mg of active ingredient per tablet). Containing).
- RT-15 type manufactured by Kikusui Co., Ltd.
- Lapatinib 2-Tosylate Monohydrate 20 mg Lactose 143.4 mg
- Potato starch 30 mg Hydroxypropylcellulose 6 mg
- Magnesium stearate 0.6 mg 200 mg
- Formulation example (tablet) A tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
- Compound (X) tosylate 15 g, lapatinib 2-tosylate monohydrate 20 g, letrozole 5 g, lactose 286.8 g and potato starch 60 g were mixed with 10 g of hydroxypropylcellulose. Add 120 g of% aqueous solution. The obtained mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting.
- compositions or the like comprising a combination of an indazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof and at least one other antitumor drug.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
式(III) {式中、 X1及びX2はそれぞれ水素原子を表すか、またはX1及びX2が一緒になって酸素原子を表し、 R4は水素原子等を表し、 R5は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、-C(=O)R6[式中、R6は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリール等を表す]等を表すか、またはR4及びR5が隣接する窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の複素環基、-N=CH-R18(式中、R18は置換もしくは非置換のアリール等を表す)等を形成し、 R11a及びR11bは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表す} で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩と、式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩以外の少なくとも1つの抗腫瘍薬を含有する医薬組成物等を提供する。
Description
本発明は、インダゾール骨格を有するI型インスリン様増殖因子受容体(type I insulin-like growth factor receptor、以下、IGF-1Rと表す)阻害薬と、少なくとも1つの他の抗腫瘍薬とを組み合わせてなる医薬組成物等に関する。
IGF-1Rは、インスリン受容体(insulin receptor)に構造が非常に類似した受容体型チロシンキナーゼであり、2個の細胞外αサブユニットと2個の細胞膜貫通型βサブユニットからなるヘテロ4量体である[エンボ・ジャーナル(EMBO Journal)、5巻、2503頁(1986年);アニュアル・レビュー・オブ・バイオケミストリー(Annual Review of Biochemistry)、69巻、373頁(2000年)]。そのリガンドであるI型またはII型のインスリン様増殖因子(insulin-like growth factor-1, 2)が、そのαサブユニットに結合することにより、キナーゼドメインをもつβサブユニットが活性化され、その結果IGF-1Rが活性化される。多くの癌組織(例えば、肺癌、大腸癌、膵癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、黒色腫、脳腫瘍、多発性骨髄腫、白血病等)で、IGF-1Rの発現の上昇または活性化がみられることが知られている[エンドクリン・レビューズ(Endocrine Reviews)、21巻、215頁(2000年); ネイチャー・レビューズ・キャンサー(Nature Reviews Cancer)、4巻、505頁(2004年)]。また、稀ではあるが、乳癌及び黒色腫において、IGF-1Rが存在する染色体の増幅が知られている[ジーンズ・クロモソームズ・キャンサー(Genes Chromosomes Cancer)、11巻、63頁(1994年)]。故に、IGF-1Rは、癌治療の有効な標的と考えられ、IGF-1R阻害薬は様々な癌の治療薬として有用であると考えられる。
ErbBファミリーは、膜受容体型チロシンキナーゼであり、ErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2)、ErbB3及びErbB4が知られている。肺癌、乳癌等の癌組織でErbBファミリー遺伝子の変異や増幅が報告されている[プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ(Proceeding of the national academy of science of the united states of America)、101巻、13306頁(2006年); サイエンス(Science)、235巻、177頁(1987年)]。
IGF-1RとErbBファミリーは互いに二量体を形成することにより、シグナル伝達経路がクロストークしているとの報告がある[ジャーナル・オブ・ママリー・グランド・バイオロジー・アンド・ネオプラジア(Journal of mammary gland biology and neoplasia)、13巻、485頁(2008年)]。またIGF-1R阻害薬とErbBファミリー標的薬の癌治療における併用効果については以下が知られている。
乳癌細胞株において、ErbB2(HER2)抗体であるtrastuzumab(トラスツズマブ)のアポトーシス誘導能を、IGF-1R阻害薬であるAG1024やIGF-1R抗体であるα-IR3が増強することが報告されている[キャンサー・リサーチ(Cancer Research)、68巻、1538頁(2008年)]。
扁平上皮癌細胞株において、ErbB1(EGFR)阻害剤であるgefitinib(ゲフィチニブ)のアポトーシス誘導能をIGF-1R阻害薬であるNVP-ADW742が増強することが報告されている[ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(Journal of Biological Chemistry)、283巻、23721頁(2008年)]。
扁平上皮癌細胞株において、ErbB1(EGFR)阻害剤であるgefitinib(ゲフィチニブ)のアポトーシス誘導能をIGF-1R阻害薬であるNVP-ADW742が増強することが報告されている[ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(Journal of Biological Chemistry)、283巻、23721頁(2008年)]。
肺癌細胞株において、ErbB1(EGFR)阻害剤であるerlotinib(エルロチニブ)の抗腫瘍効果をIGF-1R阻害薬であるPQIPが増強することが報告されている[キャンサー・リサーチ(Cancer Research)、68巻、8322頁(2008年)]。
卵巣癌細胞株において、ErbBファミリー阻害薬であるBMS-599626とIGF-1R阻害薬であるBMS-536924との組み合わせでは、それぞれの単剤よりもアポトーシス誘導能が増強することが報告されている[モレキュラー・キャンサー・セラピューティクス(Molecular Cancer Therapeutics)、7巻、2589頁(2008年)]。
卵巣癌細胞株において、ErbBファミリー阻害薬であるBMS-599626とIGF-1R阻害薬であるBMS-536924との組み合わせでは、それぞれの単剤よりもアポトーシス誘導能が増強することが報告されている[モレキュラー・キャンサー・セラピューティクス(Molecular Cancer Therapeutics)、7巻、2589頁(2008年)]。
このように、IGF-1R阻害薬がErbBファミリー標的薬との組み合わせにおいて、併用効果を示すことが報告されている。
また、以下に示すように、化学療法剤、放射線療法またはホルモン療法薬による治療に対してIGF-1R阻害薬を併用することにより、治療効果が高まることが知られている。
ヒト大腸癌細胞株において代謝拮抗薬である5-フルオロウラシル(5-fluorouracil)の抗腫瘍効果をIGF-1R抗体であるCP-751871が増強することが報告されている。またヒト乳癌細胞において抗エストロゲン剤であるtamoxifen(タモキシフェン)の抗腫瘍効果をCP-751871が増強することが報告されている[クリニカル・キャンサー・リサーチ(Clinical Cancer Research)、11巻、2063頁(2005年)]。
また、以下に示すように、化学療法剤、放射線療法またはホルモン療法薬による治療に対してIGF-1R阻害薬を併用することにより、治療効果が高まることが知られている。
ヒト大腸癌細胞株において代謝拮抗薬である5-フルオロウラシル(5-fluorouracil)の抗腫瘍効果をIGF-1R抗体であるCP-751871が増強することが報告されている。またヒト乳癌細胞において抗エストロゲン剤であるtamoxifen(タモキシフェン)の抗腫瘍効果をCP-751871が増強することが報告されている[クリニカル・キャンサー・リサーチ(Clinical Cancer Research)、11巻、2063頁(2005年)]。
ヒト肺癌細胞株において、放射線照射によるアポトーシス誘導能及び抗腫瘍能が、IGF-1R抗体であるCP-751871の併用により増強することが報告されている[クリニカル・キャンサー・リサーチ(Clinical Cancer Research)、15巻、5117頁(2009年)]。
ヒト乳癌細胞株において、アロマターゼ阻害剤であるLetrozole(レトロゾール)とIGF-1R阻害薬であるNVP-AEW541との併用効果が報告されている。[ブレスト・キャンサー・リサーチ(Breast Cancer Research)、10巻、R56頁(2008年)]
ヒト乳癌細胞株において、アロマターゼ阻害剤であるLetrozole(レトロゾール)とIGF-1R阻害薬であるNVP-AEW541との併用効果が報告されている。[ブレスト・キャンサー・リサーチ(Breast Cancer Research)、10巻、R56頁(2008年)]
本発明で用いられるインダゾール骨格を有するIGF-1R阻害薬が抗腫瘍薬等として知られている(特許文献1)。また、関連するインダゾール誘導体が知られている[特開平2-32059、WO01/53268、WO02/10137、WO2004/094388、WO2004/050088、WO03/101968、WO2005/0137171、WO2005/12257、WO2005/12258、WO2005/094823、キミヤ・ゲテロティクリシェスキーク・ソエディネニー(Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii)、7巻、957頁(1978年)]。
本発明の組み合わされる他の抗腫瘍薬の一態様として、キナゾリン骨格を有するErbBファミリー標的薬が知られている(特許文献2)。該キナゾリン骨格を有する抗腫瘍薬と他の抗癌剤との併用が知られており(特許文献3)、IGF-1R阻害薬との併用も知られている(特許文献4)。
本発明の目的は、インダゾール骨格を有するIGF-1R阻害薬と、少なくとも1つの他の抗腫瘍薬とを組み合わせてなる医薬組成物等を提供することにある。
本発明は、以下の(1)~(46)に関する。
(1) 式(III)
(1) 式(III)
{式中、
X1及びX2はそれぞれ水素原子を表すか、またはX1及びX2が一緒になって酸素原子を表し、
R4は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、
R5は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の複素環基、-C(=S)NH2、-C(=O)R6[式中、R6は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基または-NR7aR7b(式中、R7a及びR7bは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはR7a及びR7bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する)を表す]または-S(O)2R8(式中、R8は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表す)を表すか、またはR4及びR5が隣接する窒素原子と一緒になってニトロ、置換もしくは非置換の複素環基、-N=CH-R18(式中、R18は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)または-N=CH-NR9aR9b(式中、R9a及びR9bは同一または異なって水素原子または低級アルキルを表す)を形成し、
R11a及びR11bは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはR11a及びR11bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する}で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩と、式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩以外の少なくとも1つの抗腫瘍薬を含有する医薬組成物。
(2) 式(III)
X1及びX2はそれぞれ水素原子を表すか、またはX1及びX2が一緒になって酸素原子を表し、
R4は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、
R5は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の複素環基、-C(=S)NH2、-C(=O)R6[式中、R6は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基または-NR7aR7b(式中、R7a及びR7bは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはR7a及びR7bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する)を表す]または-S(O)2R8(式中、R8は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表す)を表すか、またはR4及びR5が隣接する窒素原子と一緒になってニトロ、置換もしくは非置換の複素環基、-N=CH-R18(式中、R18は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)または-N=CH-NR9aR9b(式中、R9a及びR9bは同一または異なって水素原子または低級アルキルを表す)を形成し、
R11a及びR11bは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはR11a及びR11bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する}で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩と、式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩以外の少なくとも1つの抗腫瘍薬を含有する医薬組成物。
(2) 式(III)
(式中、X1、X2、R4、R5、R11a及びR11bはそれぞれ前記と同義である)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩と、式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩以外の少なくとも1つの抗腫瘍薬とを併用して投与するための医薬組成物。
(3) 式(III)
(3) 式(III)
(式中、X1、X2、R4、R5、R11a及びR11bはそれぞれ前記と同義である)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩と、式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩以外の少なくとも1つの抗腫瘍薬とを同時に又は逐次的に投与するための医薬組成物。
(4) 式(IIIb)
(4) 式(IIIb)
(式中、R4、R5、R11a及びR11bはそれぞれ前記と同義である)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩と、第(1)項記載の式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩以外の少なくとも1つの抗腫瘍薬を含有する医薬組成物。
(5) 式(IIIb)
(5) 式(IIIb)
(式中、R4、R5、R11a及びR11bはそれぞれ前記と同義である)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩と、第(1)項記載の式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩以外の少なくとも1つの抗腫瘍薬とを併用して投与するための医薬組成物。
(6) 式(IIIb)
(6) 式(IIIb)
(式中、R4、R5、R11a及びR11bはそれぞれ前記と同義である)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩と、第(1)項記載の式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩以外の少なくとも1つの抗腫瘍薬とを同時に又は逐次的に投与するための医薬組成物。
(7) R11a及びR11bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する第(1)項~(6)項のいずれかに記載の医薬組成物。
(8) R11a及びR11bが同一または異なって置換もしくは非置換の低級アルキルである第(1)項~(6)項のいずれかに記載の医薬組成物。
(9) R4が水素原子であり、R5が-C(=O)R6d(式中、R6dは置換もしくは非置換の複素環基を表す)である第(1)項~(8)項のいずれかに記載の医薬組成物。
(10) R4及びR5が隣接する窒素原子と一緒になってニトロを形成する第(1)項~(8)項のいずれかに記載の医薬組成物。
(11) R4及びR5が水素原子である第(1)項~(8)項ののいずれかに記載の医薬組成物。
(8) R11a及びR11bが同一または異なって置換もしくは非置換の低級アルキルである第(1)項~(6)項のいずれかに記載の医薬組成物。
(9) R4が水素原子であり、R5が-C(=O)R6d(式中、R6dは置換もしくは非置換の複素環基を表す)である第(1)項~(8)項のいずれかに記載の医薬組成物。
(10) R4及びR5が隣接する窒素原子と一緒になってニトロを形成する第(1)項~(8)項のいずれかに記載の医薬組成物。
(11) R4及びR5が水素原子である第(1)項~(8)項ののいずれかに記載の医薬組成物。
(12)
(a) (E)-N-{5-(4-アセチルピペラジン-1-イルカルボニル)-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド、
(b) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(ピペラジン-1-イルカルボニル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(c) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(d) (E)-(R)-N-{5-(3-アミノピロリジン-1-イルカルボニル)-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(e) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(N-プロピルカルバモイル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(f) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(4-メトキシピペリジン-1-イルカルボニル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(g) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イルカルボニル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(a) (E)-N-{5-(4-アセチルピペラジン-1-イルカルボニル)-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド、
(b) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(ピペラジン-1-イルカルボニル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(c) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(d) (E)-(R)-N-{5-(3-アミノピロリジン-1-イルカルボニル)-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(e) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(N-プロピルカルバモイル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(f) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(4-メトキシピペリジン-1-イルカルボニル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(g) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イルカルボニル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(h) (E)-N-{5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イルメチル]-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(i) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(j) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[2-(モルホリン-4-イル)エチルアミノメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(k) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[4-(2-ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イルメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(l) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[N-(2-メトキシエチル)メチルアミノメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(m) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(3-メチルアミノピロリジン-1-イルメチル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(n) (E)-2-[5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル]イソインドール-1,3-ジオン、
(i) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(j) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[2-(モルホリン-4-イル)エチルアミノメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(k) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[4-(2-ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イルメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(l) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[N-(2-メトキシエチル)メチルアミノメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(m) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(3-メチルアミノピロリジン-1-イルメチル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(n) (E)-2-[5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル]イソインドール-1,3-ジオン、
(o) (E)-N-{5-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペラジン-1-イルメチル]-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(p) (E)-4-アミノ-2-{5-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イルメチル]-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
(q) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル}-N-メチルピロール-2-カルボキサミド、及び
(r) (E)-(S)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(2-メチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド
よりなる群から選ばれる1以上のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩と、第(1)項記載の式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩以外の少なくとも1つの抗腫瘍薬を含有する医薬組成物。
(p) (E)-4-アミノ-2-{5-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イルメチル]-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
(q) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル}-N-メチルピロール-2-カルボキサミド、及び
(r) (E)-(S)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(2-メチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド
よりなる群から選ばれる1以上のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩と、第(1)項記載の式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩以外の少なくとも1つの抗腫瘍薬を含有する医薬組成物。
(13)
(a) (E)-N-{5-(4-アセチルピペラジン-1-イルカルボニル)-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド、
(b) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(ピペラジン-1-イルカルボニル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(c) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(d) (E)-(R)-N-{5-(3-アミノピロリジン-1-イルカルボニル)-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(e) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(N-プロピルカルバモイル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(f) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(4-メトキシピペリジン-1-イルカルボニル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(g) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イルカルボニル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(a) (E)-N-{5-(4-アセチルピペラジン-1-イルカルボニル)-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド、
(b) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(ピペラジン-1-イルカルボニル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(c) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(d) (E)-(R)-N-{5-(3-アミノピロリジン-1-イルカルボニル)-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(e) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(N-プロピルカルバモイル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(f) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(4-メトキシピペリジン-1-イルカルボニル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(g) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イルカルボニル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(h) (E)-N-{5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イルメチル]-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(i) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(j) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[2-(モルホリン-4-イル)エチルアミノメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(k) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[4-(2-ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イルメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(l) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[N-(2-メトキシエチル)メチルアミノメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(m) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(3-メチルアミノピロリジン-1-イルメチル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(n) (E)-2-[5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル]イソインドール-1,3-ジオン、
(i) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(j) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[2-(モルホリン-4-イル)エチルアミノメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(k) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[4-(2-ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イルメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(l) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[N-(2-メトキシエチル)メチルアミノメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(m) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(3-メチルアミノピロリジン-1-イルメチル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(n) (E)-2-[5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル]イソインドール-1,3-ジオン、
(o) (E)-N-{5-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペラジン-1-イルメチル]-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(p) (E)-4-アミノ-2-{5-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イルメチル]-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
(q) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル}-N-メチルピロール-2-カルボキサミド、及び
(r) (E)-(S)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(2-メチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド
よりなる群から選ばれる1以上のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩と、第(1)項記載の式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩以外の少なくとも1つの抗腫瘍薬とを併用して投与するための医薬組成物。
(p) (E)-4-アミノ-2-{5-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イルメチル]-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
(q) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル}-N-メチルピロール-2-カルボキサミド、及び
(r) (E)-(S)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(2-メチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド
よりなる群から選ばれる1以上のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩と、第(1)項記載の式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩以外の少なくとも1つの抗腫瘍薬とを併用して投与するための医薬組成物。
(14)
(a) (E)-N-{5-(4-アセチルピペラジン-1-イルカルボニル)-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド、
(b) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(ピペラジン-1-イルカルボニル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(c) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(d) (E)-(R)-N-{5-(3-アミノピロリジン-1-イルカルボニル)-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(e) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(N-プロピルカルバモイル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(f) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(4-メトキシピペリジン-1-イルカルボニル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(g) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イルカルボニル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(a) (E)-N-{5-(4-アセチルピペラジン-1-イルカルボニル)-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド、
(b) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(ピペラジン-1-イルカルボニル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(c) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(d) (E)-(R)-N-{5-(3-アミノピロリジン-1-イルカルボニル)-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(e) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(N-プロピルカルバモイル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(f) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(4-メトキシピペリジン-1-イルカルボニル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(g) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イルカルボニル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(h) (E)-N-{5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イルメチル]-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(i) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(j) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[2-(モルホリン-4-イル)エチルアミノメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(k) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[4-(2-ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イルメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(l) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[N-(2-メトキシエチル)メチルアミノメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(m) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(3-メチルアミノピロリジン-1-イルメチル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(n) (E)-2-[5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル]イソインドール-1,3-ジオン、
(i) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(j) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[2-(モルホリン-4-イル)エチルアミノメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(k) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[4-(2-ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イルメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(l) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[N-(2-メトキシエチル)メチルアミノメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(m) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(3-メチルアミノピロリジン-1-イルメチル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(n) (E)-2-[5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル]イソインドール-1,3-ジオン、
(o) (E)-N-{5-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペラジン-1-イルメチル]-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(p) (E)-4-アミノ-2-{5-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イルメチル]-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
(q) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル}-N-メチルピロール-2-カルボキサミド、及び
(r) (E)-(S)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(2-メチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド
よりなる群から選ばれる1以上のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩と、第(1)項記載の式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩以外の少なくとも1つの抗腫瘍薬とを同時に又は逐次的に投与するための医薬組成物。
(p) (E)-4-アミノ-2-{5-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イルメチル]-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
(q) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル}-N-メチルピロール-2-カルボキサミド、及び
(r) (E)-(S)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(2-メチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド
よりなる群から選ばれる1以上のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩と、第(1)項記載の式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩以外の少なくとも1つの抗腫瘍薬とを同時に又は逐次的に投与するための医薬組成物。
(15)
(k) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[4-(2-ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イルメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミドまたはその薬理学的に許容される塩と、第(1)項記載の式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩以外の少なくとも1つの抗腫瘍薬を含有する医薬組成物。
(16)
(k) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[4-(2-ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イルメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミドまたはその薬理学的に許容される塩と、第(1)項記載の式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩以外の少なくとも1つの抗腫瘍薬とを併用して投与するための医薬組成物。
(k) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[4-(2-ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イルメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミドまたはその薬理学的に許容される塩と、第(1)項記載の式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩以外の少なくとも1つの抗腫瘍薬を含有する医薬組成物。
(16)
(k) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[4-(2-ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イルメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミドまたはその薬理学的に許容される塩と、第(1)項記載の式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩以外の少なくとも1つの抗腫瘍薬とを併用して投与するための医薬組成物。
(17)
(k) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[4-(2-ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イルメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミドまたはその薬理学的に許容される塩と、第(1)項記載の式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩以外の少なくとも1つの抗腫瘍薬とを同時に又は逐次的に投与するための医薬組成物。
(18) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[4-(2-ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イルメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミドまたはその薬理学的に許容される塩が、(E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[4-(2-ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イルメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミドのトシル酸塩である第(15)項~(17)項のいずれかに記載の医薬組成物。
(k) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[4-(2-ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イルメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミドまたはその薬理学的に許容される塩と、第(1)項記載の式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩以外の少なくとも1つの抗腫瘍薬とを同時に又は逐次的に投与するための医薬組成物。
(18) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[4-(2-ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イルメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミドまたはその薬理学的に許容される塩が、(E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[4-(2-ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イルメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミドのトシル酸塩である第(15)項~(17)項のいずれかに記載の医薬組成物。
(19) 医薬組成物による治療対象疾患が乳癌である第(1)項~(18)項のいずれかに記載の医薬組成物。
(20) 乳癌が、それに発現するIGF-1Rがリン酸化された状態の乳癌である第(19)項記載の医薬組成物。
(21) 少なくとも1つの抗腫瘍薬がErbBファミリー標的薬である第(1)項~(20)項のいずれかに記載の医薬組成物。
(22) ErbBファミリー標的薬が、式(VIII)
(20) 乳癌が、それに発現するIGF-1Rがリン酸化された状態の乳癌である第(19)項記載の医薬組成物。
(21) 少なくとも1つの抗腫瘍薬がErbBファミリー標的薬である第(1)項~(20)項のいずれかに記載の医薬組成物。
(22) ErbBファミリー標的薬が、式(VIII)
で表される化合物もしくはその2トシル酸塩の無水物または水和物である、第(21)項記載の医薬組成物。
(23) ErbBファミリー標的薬が、式(VIII)で表される化合物の2トシル酸塩の無水物または水和物である、第(22)項記載の医薬組成物。
(24) ErbBファミリー標的薬が、式(VIII)で表される化合物の2トシル酸塩の1水和物である、第(22)項記載の医薬組成物。
(23) ErbBファミリー標的薬が、式(VIII)で表される化合物の2トシル酸塩の無水物または水和物である、第(22)項記載の医薬組成物。
(24) ErbBファミリー標的薬が、式(VIII)で表される化合物の2トシル酸塩の1水和物である、第(22)項記載の医薬組成物。
(25) ErbBファミリー標的薬が、トラスツズマブ(Trastuzumab)である、第(21)項記載の医薬組成物。
(26) 少なくとも1つの抗腫瘍薬がホルモン療法薬である第(1)項~(20)項のいずれかに記載の医薬組成物。
(27) ホルモン療法薬がアロマターゼ阻害薬である第(26)項記載の医薬組成物。
(28) アロマターゼ阻害薬が、式(IX)
(26) 少なくとも1つの抗腫瘍薬がホルモン療法薬である第(1)項~(20)項のいずれかに記載の医薬組成物。
(27) ホルモン療法薬がアロマターゼ阻害薬である第(26)項記載の医薬組成物。
(28) アロマターゼ阻害薬が、式(IX)
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である第(27)項記載の医薬組成物。
(29) ホルモン療法薬が抗エストロゲン薬である第(26)項記載の医薬組成物。
(30) 抗エストロゲン薬がタモキシフェン誘導体である第(29)項記載の医薬組成物。
(31) 抗エストロゲン薬が4-ヒドロキシタモキシフェンである第(29)項記載の医薬組成物。
(32) 少なくとも1つの抗腫瘍薬が代謝拮抗薬である第(1)項~(20)項のいずれかに記載の医薬組成物。
(29) ホルモン療法薬が抗エストロゲン薬である第(26)項記載の医薬組成物。
(30) 抗エストロゲン薬がタモキシフェン誘導体である第(29)項記載の医薬組成物。
(31) 抗エストロゲン薬が4-ヒドロキシタモキシフェンである第(29)項記載の医薬組成物。
(32) 少なくとも1つの抗腫瘍薬が代謝拮抗薬である第(1)項~(20)項のいずれかに記載の医薬組成物。
(33) 代謝拮抗薬がカペシタビン(capecitabine)または5-フルオロウラシル(5-fluorouracil)である第(32)項記載の医薬組成物。
(34) 更に、第(1)項記載の式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩及びErbBファミリー標的薬以外の抗腫瘍薬を含む第(21)項~(25)項のいずれかに記載の医薬組成物。
(35) 第(1)項記載の式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩及びErbBファミリー標的薬以外の抗腫瘍薬が、アロマターゼ阻害薬である第(34)項記載の医薬組成物。
(36) アロマターゼ阻害薬が、式(IX)
(34) 更に、第(1)項記載の式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩及びErbBファミリー標的薬以外の抗腫瘍薬を含む第(21)項~(25)項のいずれかに記載の医薬組成物。
(35) 第(1)項記載の式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩及びErbBファミリー標的薬以外の抗腫瘍薬が、アロマターゼ阻害薬である第(34)項記載の医薬組成物。
(36) アロマターゼ阻害薬が、式(IX)
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である第(35)項記載の医薬組成物。
(37) 第(1)項記載の式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩及びErbBファミリー標的薬以外の抗腫瘍薬が、代謝拮抗薬である第(34)項記載の医薬組成物。
(38) 代謝拮抗薬がカペシタビン(capecitabine)または5-フルオロウラシル(5-fluorouracil)である第(37)項記載の医薬組成物。
(39) 更に、トラスツズマブ(Trastuzumab)を含む第(21)項~(24)項のいずれかに記載の医薬組成物。
(40) 更に、カペシタビン(capecitabine)及びシスプラチン(Cisplatin)を含む第(25)項記載の医薬組成物。
(37) 第(1)項記載の式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩及びErbBファミリー標的薬以外の抗腫瘍薬が、代謝拮抗薬である第(34)項記載の医薬組成物。
(38) 代謝拮抗薬がカペシタビン(capecitabine)または5-フルオロウラシル(5-fluorouracil)である第(37)項記載の医薬組成物。
(39) 更に、トラスツズマブ(Trastuzumab)を含む第(21)項~(24)項のいずれかに記載の医薬組成物。
(40) 更に、カペシタビン(capecitabine)及びシスプラチン(Cisplatin)を含む第(25)項記載の医薬組成物。
(41) (E)‐N‐{5‐[4‐(2‐ヒドロキシアセチル)ピペラジン‐1‐イルメチル]‐2‐[2‐(1H‐インダゾール‐3‐イル)ビニル]フェニル}‐3‐メチルチオフェン‐2‐カルボキサミドもしくはそのトシル酸塩またはそれらの水和物を含有する乳癌の治療剤。
(42) (E)‐N‐{5‐[4‐(2‐ヒドロキシアセチル)ピペラジン‐1‐イルメチル]‐2‐[2‐(1H‐インダゾール‐3‐イル)ビニル]フェニル}‐3‐メチルチオフェン‐2‐カルボキサミドもしくはそのトシル酸塩またはそれらの水和物が、(E)‐N‐{5‐[4‐(2‐ヒドロキシアセチル)ピペラジン‐1‐イルメチル]‐2‐[2‐(1H‐インダゾール‐3‐イル)ビニル]フェニル}‐3‐メチルチオフェン‐2‐カルボキサミドもしくはそのトシル酸塩である第(41)項記載の乳癌の治療剤。
(42) (E)‐N‐{5‐[4‐(2‐ヒドロキシアセチル)ピペラジン‐1‐イルメチル]‐2‐[2‐(1H‐インダゾール‐3‐イル)ビニル]フェニル}‐3‐メチルチオフェン‐2‐カルボキサミドもしくはそのトシル酸塩またはそれらの水和物が、(E)‐N‐{5‐[4‐(2‐ヒドロキシアセチル)ピペラジン‐1‐イルメチル]‐2‐[2‐(1H‐インダゾール‐3‐イル)ビニル]フェニル}‐3‐メチルチオフェン‐2‐カルボキサミドもしくはそのトシル酸塩である第(41)項記載の乳癌の治療剤。
(43) 式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩と、式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩以外の少なくとも1つの抗腫瘍薬とを同時にまたは逐次的に投与する工程を含むことを特徴とする腫瘍の治療方法。
(44) 式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩以外の少なくとも1つの抗腫瘍薬と組み合わせて、腫瘍の治療に使用するための、式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(44) 式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩以外の少なくとも1つの抗腫瘍薬と組み合わせて、腫瘍の治療に使用するための、式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(45) 抗腫瘍薬の製造のための、式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、及び式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩以外の少なくとも1つの抗腫瘍薬の使用。
(46) 式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、及び式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩以外の少なくとも1つの抗腫瘍薬を含有する組み合わせ。
(46) 式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、及び式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩以外の少なくとも1つの抗腫瘍薬を含有する組み合わせ。
なお、(E)‐N‐{5‐[4‐(2‐ヒドロキシアセチル)ピペラジン‐1‐イルメチル]‐2‐[2‐(1H‐インダゾール‐3‐イル)ビニル]フェニル}‐3‐メチルチオフェン‐2‐カルボキサミドと、(E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[4-(2-ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イルメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミドは同一化合物を表す。また、p-トルエンスルホン酸塩をトシル酸塩と表記することもある。
本発明により、インダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩と、少なくとも1つの他の抗腫瘍薬とを組み合わせてなる医薬組成物等が提供される。
本明細書において、以下、式(III)、(IIIb)、(VIII)、(IX)及び(X)で表される化合物をそれぞれ化合物(III)、(IIIb)、(VIII)、(IX)及び(X)という。他の式番号の化合物についても同様である。
式(III)及び(IIIb)の各基の定義において、
(i)低級アルキル及び低級アルコキシの低級アルキル部分としては、例えば炭素原子数1から10の直鎖状、分枝鎖状、環状またはこれらの組み合わせからなるアルキルが挙げられ、より具体的には、
式(III)及び(IIIb)の各基の定義において、
(i)低級アルキル及び低級アルコキシの低級アルキル部分としては、例えば炭素原子数1から10の直鎖状、分枝鎖状、環状またはこれらの組み合わせからなるアルキルが挙げられ、より具体的には、
(i-a)直鎖状または分枝鎖状の低級アルキルとしては、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられ、
(i-b)環状の低級アルキルとしては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、ノルアダマンチル、アダマンチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.3.0]オクチル、ビシクロ[3.3.1]ノニル等が挙げられ、
(i-c)直鎖状または分枝鎖状と環状との組み合わせからなる低級アルキルとしては、例えばシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロオクチルエチル等が挙げられる。
(i-b)環状の低級アルキルとしては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、ノルアダマンチル、アダマンチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.3.0]オクチル、ビシクロ[3.3.1]ノニル等が挙げられ、
(i-c)直鎖状または分枝鎖状と環状との組み合わせからなる低級アルキルとしては、例えばシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロオクチルエチル等が挙げられる。
なお、ジ低級アルキルアミノの2つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。
(ii)アリールとしては、例えば単環性または2つ以上の環が縮合した縮環性のアリール、より具体的には、環構成炭素原子数が6から14のアリール、例えばフェニル、ナフチル、インデニル、アントリル等が挙げられる。
(iii)複素環基としては、例えば芳香族複素環基、脂環式複素環基等が挙げられる。
(ii)アリールとしては、例えば単環性または2つ以上の環が縮合した縮環性のアリール、より具体的には、環構成炭素原子数が6から14のアリール、例えばフェニル、ナフチル、インデニル、アントリル等が挙げられる。
(iii)複素環基としては、例えば芳香族複素環基、脂環式複素環基等が挙げられる。
(iii-a)芳香族複素環基としては、例えば単環性または2つ以上の環が縮合した縮環性の芳香族複素環基等が挙げられ、芳香族複素環基に含まれるヘテロ原子の種類及び数は特に限定されないが、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を1つまたは2つ以上含んでいてもよく、より具体的には、環構成原子数5から14の芳香族複素環基、例えばフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プリニル、クマリニル、チエノチエニル、チアジアゾリル等が挙げられる。
(iii-b)脂環式複素環基としては、例えば単環性または2つ以上の環が縮合した縮環性の脂環式複素環基等が挙げられ、脂環式複素環基に含まれるヘテロ原子の種類及び数は特に限定されないが、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を1つまたは2つ以上含んでいてもよく、より具体的には、環構成原子数3から14の脂環式複素環基、例えばピロリジニル、2,5-ジオキソピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジル、1,2-ジヒドロピリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾリニル、オキサゾリニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノキサリニル、オクタヒドロキノリル、ジヒドロインドリル、1,3-ジオキソイソインドリニル、ジヒドロチアゾリル等が挙げられる。
(iv)隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば少なくとも1つの窒素原子を含む5員または6員の単環性複素環基(該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)、3~8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも1つの窒素原子を含む縮環性複素環基(該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)等が挙げられ、より具体的にはピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、イソインドリニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピリジンジカルボキサミド、ナフタレンジカルボキサミド、3,4,5,6-テトラヒドロフタルイミド、1,2-シクロペンテンジカルボキシイミド、チエノピロリジニル等が挙げられる。
(v)置換低級アルキル及び置換低級アルコキシにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1~3の、
(v-a)ハロゲン、
(v-b)ヒドロキシ、
(v-c)置換もしくは非置換の低級アルコキシ(該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1~3のハロゲン、ヒドロキシ等である)、
(v-d)オキソ、
(v-e)カルボキシ、
(v-f)低級アルコキシカルボニル、
(v-g)ヘテロアロイル、
(v-h)アリールスルホニル、
(v-i)置換もしくは非置換のアリール(該置換アリールにおける置換基は、例えば置換数1~3のニトロ、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等である)、
(v-j)置換もしくは非置換の複素環基(該置換複素環基における置換基は、例えば置換数1~3のニトロ、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等である)、
(v-a)ハロゲン、
(v-b)ヒドロキシ、
(v-c)置換もしくは非置換の低級アルコキシ(該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1~3のハロゲン、ヒドロキシ等である)、
(v-d)オキソ、
(v-e)カルボキシ、
(v-f)低級アルコキシカルボニル、
(v-g)ヘテロアロイル、
(v-h)アリールスルホニル、
(v-i)置換もしくは非置換のアリール(該置換アリールにおける置換基は、例えば置換数1~3のニトロ、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等である)、
(v-j)置換もしくは非置換の複素環基(該置換複素環基における置換基は、例えば置換数1~3のニトロ、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等である)、
(v-k)CONR20aR20b{式中、R20a及びR20bは同一または異なって、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキル[該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1~3のハロゲン、アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ(該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1~3のヒドロキシ等である)等である]を表すか、またはR20a及びR20bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基[該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は、例えば置換数1~3のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1~3のヒドロキシ等である)、置換もしくは非置換の低級アルコキシ(該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1~3のヒドロキシ等である)等である]を形成する}、
(v-l)NR21aR21b(式中、R21a及びR21bはそれぞれ前記R20a及びR20bと同義である)、
(v-m)低級アルカノイルアミノ、
(v-n)N-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノ、
(v-o)低級アルカノイル、
(v-p)シアノ、
(v-q)低級アルキルスルホニル等が挙げられる。
(v-m)低級アルカノイルアミノ、
(v-n)N-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノ、
(v-o)低級アルカノイル、
(v-p)シアノ、
(v-q)低級アルキルスルホニル等が挙げられる。
置換低級アルキル及び置換低級アルコキシにおける置換基の定義(v)において、ハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の各原子が挙げられ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、N-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノ及び低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分は前記(i)と同義であり、アリール、アラルキル、アロイル及びアリールスルホニルにおけるアリール部分は前記(ii)と同義であり、複素環基は前記(iii)と同義であり、ヘテロアロイルのヘテロアリール部分は前記(iii-a)と同義であり、隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基は前記(iv)と同義である。アラルキルのアルキレン部分は、前記直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル(i-a)から水素原子を1つ除いたものと同義である。ジ低級アルキルアミノの2つの低級アルキル部分は同一でも異なっていても良い。
また、定義(v-k)、(v-m)、(v-n)、(v-o)において、
(v-r)低級アルカノイル、低級アルカノイルアミノ及びN-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノの低級アルカノイル部分としては、例えば炭素原子数1から8の直鎖状、分枝鎖状、環状またはこれらの組み合わせからなるアルカノイルが挙げられ、より具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロプロピルメチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、1-メチルシクロプロピルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル等が挙げられる。
(v-r)低級アルカノイル、低級アルカノイルアミノ及びN-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノの低級アルカノイル部分としては、例えば炭素原子数1から8の直鎖状、分枝鎖状、環状またはこれらの組み合わせからなるアルカノイルが挙げられ、より具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロプロピルメチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、1-メチルシクロプロピルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル等が挙げられる。
(vi)置換アリール、置換複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1~3の、
(vi-a)ハロゲン、
(vi-b)ニトロ、
(vi-c)ニトロソ、
(vi-d)カルボキシ、
(vi-e)シアノ、
(vi-f)低級アルキルチオ、
(vi-g)低級アルキルスルホニル、
(vi-a)ハロゲン、
(vi-b)ニトロ、
(vi-c)ニトロソ、
(vi-d)カルボキシ、
(vi-e)シアノ、
(vi-f)低級アルキルチオ、
(vi-g)低級アルキルスルホニル、
(vi-h)置換もしくは非置換の低級アルキル[該置換低級アルキルにおける置換基は前記置換低級アルキル等における置換基(v)と同義である]、
(vi-i)置換もしくは非置換の低級アルケニル[該置換低級アルケニルにおける置換基は前記置換低級アルキル等における置換基(v)と同義である]、
(vi-j)置換もしくは非置換の低級アルキニル[該置換低級アルキニルにおける置換基は前記置換低級アルキル等における置換基(v)と同義である]、
(vi-k)置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル[該置換低級アルキコキシカルボニルにおける置換基は前記置換低級アルキル等における置換基(v)と同義である]、
(vi-l)置換もしくは非置換の低級アルカノイル[該置換低級アルカノイルにおける置換基は前記置換低級アルキル等における置換基(v)と同義である]、
(vi-i)置換もしくは非置換の低級アルケニル[該置換低級アルケニルにおける置換基は前記置換低級アルキル等における置換基(v)と同義である]、
(vi-j)置換もしくは非置換の低級アルキニル[該置換低級アルキニルにおける置換基は前記置換低級アルキル等における置換基(v)と同義である]、
(vi-k)置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル[該置換低級アルキコキシカルボニルにおける置換基は前記置換低級アルキル等における置換基(v)と同義である]、
(vi-l)置換もしくは非置換の低級アルカノイル[該置換低級アルカノイルにおける置換基は前記置換低級アルキル等における置換基(v)と同義である]、
(vi-m)置換もしくは非置換のアリール[該置換アリールにおける置換基は、例えば置換数1~3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1~3のヒドロキシ等である)、置換もしくは非置換の低級アルコキシ(該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1~3のヒドロキシ等である)等である]、
(vi-n)NR22aR22b{式中、R22a及びR22bは同一または異なって、水素原子、低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルキル[該置換低級アルキルにおける置換基は、前記置換低級アルキル等における置換基(v)と同義である]、置換もしくは非置換の低級アルケニル[該置換低級アルケニルにおける置換基は、前記置換低級アルキル等における置換基(v)と同義である]、置換もしくは非置換の低級アルキニル[該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記置換低級アルキル等における置換基(v)と同義である]、置換もしくは非置換の低級アルコキシ[該置換低級アルコキシにおける置換基は、前記置換低級アルキル等における置換基(v)と同義である]、置換もしくは非置換の低級アルカノイル[該置換低級アルカノイルにおける置換基は、前記置換低級アルキル等における置換基(v)と同義である]、置換もしくは非置換のアリール[該置換アリールにおける置換基は、例えば置換数1~3のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1~3のヒドロキシ等である)、置換もしくは非置換の低級アルコキシ(該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1~3のヒドロキシ等である)等である]、置換もしくは非置換のアロイル[該置換アロイルにおける置換基は、例えば置換数1~3のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1~3のヒドロキシ等である)、置換もしくは非置換の低級アルコキシ(該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1~3のヒドロキシ等である)等である]、置換もしくは非置換のヘテロアロイル[該置換ヘテロアロイルにおける置換基は、例えば置換数1~3のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1~3のヒドロキシ等である)、置換もしくは非置換の低級アルコキシ(該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1~3のヒドロキシ等である)等である]または置換もしくは非置換の複素環基[該置換複素環基における置換基は、例えば置換数1~3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1~3のヒドロキシ等である)、置換もしくは非置換の低級アルコキシ(該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1~3のヒドロキシ等である)等である]を表すか、またはR22a及びR22bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基[該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は、例えば置換数1~3のハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、ヘテロアロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1~3のヒドロキシ、低級アルコキシ等である)、置換もしくは非置換の低級アルコキシ(該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1~3のヒドロキシ、低級アルコキシ等である)、置換もしくは非置換の低級アルカノイル(該置換低級アルカノイルにおける置換基は、例えば置換数1~3のアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルアミノ、N-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノ等である)、置換もしくは非置換の脂環式複素環カルボニル(該置換脂環式複素環カルボニルにおける置換基は、例えば置換数1~3のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ等である)等である]を形成する}、
(vi-o)CONR23aR23b(式中、R23a及びR23bはそれぞれ前記R22a及びR22bと同義である)、
(vi-p)OR24{式中、R24は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル[該置換低級アルキルにおける置換基は、前記(vi)と同義である]、置換もしくは非置換のアリール[該置換アリールにおける置換基は、例えば置換数1~3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1~3のヒドロキシ等である)、置換もしくは非置換の低級アルコキシ(該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1~3のヒドロキシ等である)等である]または置換もしくは非置換の複素環基[該置換複素環基における置換基は、例えば置換数1~3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1~3のヒドロキシ等である)、置換もしくは非置換の低級アルコキシ(該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1~3のヒドロキシ等である)等である]等を表す}、
(vi-p)OR24{式中、R24は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル[該置換低級アルキルにおける置換基は、前記(vi)と同義である]、置換もしくは非置換のアリール[該置換アリールにおける置換基は、例えば置換数1~3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1~3のヒドロキシ等である)、置換もしくは非置換の低級アルコキシ(該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1~3のヒドロキシ等である)等である]または置換もしくは非置換の複素環基[該置換複素環基における置換基は、例えば置換数1~3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1~3のヒドロキシ等である)、置換もしくは非置換の低級アルコキシ(該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1~3のヒドロキシ等である)等である]等を表す}、
(vi-q)置換もしくは非置換のヘテロアロイル(該置換ヘテロアロイルにおける置換基は、例えば置換数1~3のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ等である)、
(vi-r)置換もしくは非置換の脂環式複素環カルボニル(該置換脂環式複素環カルボニルにおける置換基は、例えば置換数1~3のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ等である)等が挙げられる。
(vi-r)置換もしくは非置換の脂環式複素環カルボニル(該置換脂環式複素環カルボニルにおける置換基は、例えば置換数1~3のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ等である)等が挙げられる。
置換複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は、前記(vi-a)~(vi-r)に加え、後記(vi-s)または(vi-t)であってもよい。
(vi-s)オキソ
(vi-t)-O(CR25aR25b)nO-(式中、R25a及びR25bは、同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、nは2または3を表し、末端の2つの酸素原子は、置換複素環基または隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における複素環基上の同一炭素原子に結合する)
(vi-s)オキソ
(vi-t)-O(CR25aR25b)nO-(式中、R25a及びR25bは、同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、nは2または3を表し、末端の2つの酸素原子は、置換複素環基または隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における複素環基上の同一炭素原子に結合する)
置換アリール、置換複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基の定義(vi)において、ハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の各原子が挙げられ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル及びN-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノの低級アルキル部分は前記(i)と同義であり、アリール、アロイル及びアラルキルのアリール部分は前記(ii)と同義であり、複素環基は前記(iii)と同義であり、ヘテロアロイルのヘテロアリール部分は前記(iii-a)と同義であり、脂環式複素環カルボニルにおける脂環式複素環基部分は前記(iii-b)と同義であり、隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基は前記(iv)と同義であり、低級アルカノイル、低級アルカノイルアミノ及びN-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノの低級アルカノイル部分は前記(v-r)と同義であり、アラルキルのアルキレン部分は、前記直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル(i-a)から水素原子を1つ除いたものと同義である。
また、定義(vi-i)、(vi-n)における、低級アルケニルとしては、例えば炭素原子数2から10の直鎖状または分枝鎖状のアルケニルが挙げられ、より具体的にはビニル、アリル、1-プロペニル、1-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニル、5-ヘキセニル、2-デセニル、9-デセニル等が挙げられ、定義(vi-j)、(vi-n)における、低級アルキニルとしては、例えば炭素原子数2から10の直鎖状または分枝鎖状のアルキニルが挙げられ、より具体的にはエチニル、2-プロピニル、3-ブチニル、4-ペンチニル、5-ヘキシニル、9-デシニル等が挙げられる。
化合物(III)、(IIIb)、(VIII)、(IX)及び(X)の薬理学的に許容される塩としては、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。酸付加塩としては塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩(トシル酸塩)等の有機酸塩が挙げられ、金属塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられ、アンモニウム塩としてはアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられ、有機アミン付加塩としてはモルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられ、アミノ酸付加塩としてはリジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩が挙げられる。
化合物(III)、(IIIb)、(VIII)、(IX)及び(X)またはそれらの薬理学的に許容される塩は、国際公開第2006/080450号パンフレット(WO2006/080450)記載の方法もしくはそれに準じた方法で得ることができる。
抗腫瘍薬としては、例えば、ErbBファミリー標的薬、ホルモン療法薬、代謝拮抗薬、DNA作用薬等が挙げられる。
抗腫瘍薬としては、例えば、ErbBファミリー標的薬、ホルモン療法薬、代謝拮抗薬、DNA作用薬等が挙げられる。
ErbBファミリー標的薬としては、ラパチニブ(式(VIII)で表される化合物)もしくはそのトシル酸塩またはそれらの水和物(トシル酸塩としては2トシル酸塩、水和物としては1水和物が好ましい)、gefitinib(ゲフィチニブ)、erlotinib(エルロチニブ)、BMS-599626(AC-480)、afatinib(アファチニブ、BIBW-2992)、BMS-690514、canertinib(カネルチニブ、CI-1033、PD-0183805、PD-183805)またはその塩酸塩、CUDC-101、neratinib(ネラチニブ、HKI-272、PF-05208767)、varlitinib(バルリチニブ、AR-00334543、ARRY-334543、ARRY-543)またはそのトシル酸塩、cetuximab(セツキシマブ)、panitumumab(パニツムマブ)、matuzumab(マツズマブ)、trastuzumab(トラスツズマブ)、trastuzumab-DM1、pertuzumab(パーツズマブ)、ertumaxomab(エルツマキソマブ)、AMG888(U3-1287)等が挙げられる。
ホルモン療法薬としては、アロマターゼ阻害薬、ステロイドサルファターゼ阻害薬、抗アンドロゲン薬、抗エストロゲン薬、アンドロゲン、エストロゲン、LH-RH作動薬(化学的去勢薬)、プロゲスチン等が挙げられる。
アロマターゼ阻害薬としては、レトロゾール(式(IX)で表される化合物)、anastrozole(アナストロゾール)、exemestane(エキセメスタン)、fadrozole(ファドロゾール)もしくはその塩酸塩またはそれらの水和物、formestane(フォルメスタン)等が挙げられる。
アロマターゼ阻害薬としては、レトロゾール(式(IX)で表される化合物)、anastrozole(アナストロゾール)、exemestane(エキセメスタン)、fadrozole(ファドロゾール)もしくはその塩酸塩またはそれらの水和物、formestane(フォルメスタン)等が挙げられる。
抗エストロゲン薬としては、タモキシフェン、タモキシフェン誘導体(例えば、4‐ヒドロキシタモキシフェン(式(XI)、4‐[(Z)‐1‐[4‐[2‐(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]‐2‐フェニル‐1‐ブテニル]フェノール)が挙げられる)、fulvestrant(フルベストラント)、tremifene(トレミフェン)等が挙げられる。
代謝拮抗薬としては、capecitabine(カペシタビン)、5-fluorouracil(5-FU, 5-フルオロウラシル)、fludarabine(フルダラビン)、hydroxyurea(ハイドロキシウレア)、cytarabine(シタラビン)、methotrexate(メトトレキセート)、gemcitabine(ゲムシタビン)、clofarabine(クロファラビン)、nelarabine(ネララビン)、pemetrexed(ペメトレキサド)、tegafur(テガフール)等が挙げられる。なお、代謝拮抗薬の有効成分としてtegafur(テガフール)を用いる場合には、tegafur(テガフール)にuracil(ウラシル)を配合したtegafur・uracil(テガフール・ウラシル)、tegafur(テガフール)にgimeracil(ギメラシル)及びoteracill potassium(オテラシルカリウム)を配合したtegafur・gimeracil・oteracill potassium(テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム)を用いてもよい。
DNA作用薬としては、例えばクロラムブシル(chlorambucil)、シクロフォスファミド(cyclophosphamide)、メルファラン(melpharan)、シスプラチン(cisplatin)、カルボプラチン(carboplatin)、ダカルバジン(DTIC)[dacarbazine (DTIC)]、オキザロプラチン(oxaloplatin)、ブレオマイシン(bleomycin)、ドキソルビシン(アドリアマイシン)[doxorubicin (adriamycin)]、ドキソルビシンリポ(ドキシル)[doxorubicin lipo (doxil)]、イダルビシン(idarubicin)、マイトマイシン(mitomycin)、ミトキサントロン(mitoxantrone)、エトポシド(etoposide)、カンプトテシン(camptothecin)、CPT-11,10-ヒドロキシ-7-エチル-カンプトテシン(SN38)、イリノテカン(irinotecan)、トポテカン(topotecan)、5-アザシチジン(5-azacytidine)、デシタビン(decitabine)等が挙げられる。
例えば、化合物(X)のトシル酸塩、ラパチニブの2トシル酸塩・1水和物の組み合わせの場合は、化合物(X)のトシル酸塩:ラパチニブの2・トシル酸塩・1水和物の好ましい投与量は、例えば、各々一日あたり、25 mg:1000 mg、25 mg:1250 mg、25 mg:1500 mg、37.5 mg:1500 mg、50 mg:1500 mg等が挙げられる。
上記の5つの投与量の形態に対して、レトロゾールを一日あたり、2.5 mgを更に投与する形態も好ましい。
上記の5つの投与量の形態に対して、レトロゾールを一日あたり、2.5 mgを更に投与する形態も好ましい。
本発明の医薬組成物は、インダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩と、少なくとも1つの他の抗腫瘍薬を含有するように製剤化したものであれば、単剤(合剤)としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用、投与または製造することができる。これらの医薬組成物は、経口的または注射剤等の非経口的投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。また、複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、同時にまたは逐次的に使用または投与することができる。
本発明の医薬組成物を複数の製剤の組み合わせとして投与する際には、例えば(a)インダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する第1成分と、(b)少なくとも1つの他の腫瘍剤を含有する第2成分とを、それぞれ別途製剤化し、キットとして作成しておき、このキットを用いてそれぞれの成分を同時にまたは逐次的に、同一対象に対して同一経路または異なった経路で投与することもできる。
これら製剤は、それぞれ有効成分の他に製剤学的に許容される希釈剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、水、生理食塩水、植物油可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤等を用いて常法により作成することができる。
錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を常法に従って用いればよい。
錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を常法に従って用いればよい。
注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩水、植物油、溶剤、可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤等を常法により用いればよい。
化合物(III)、(IIIb)、(VIII)、(IX)及び(X)またはそれらの薬理学的に許容される塩は、上記の目的で用いる場合、通常、経口的または注射剤等として非経口的に投与可能であり、その有効用量及び投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常一日当たり、0.01~20 mg/kgを投与するのが好ましい。
化合物(III)、(IIIb)、(VIII)、(IX)及び(X)またはそれらの薬理学的に許容される塩は、上記の目的で用いる場合、通常、経口的または注射剤等として非経口的に投与可能であり、その有効用量及び投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常一日当たり、0.01~20 mg/kgを投与するのが好ましい。
次に、本発明の医薬組成物の薬理作用について試験例でより具体的に説明する。本試験例で用いた、インダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩と併用するための他の抗腫瘍薬は市販品として得るか、または公知の方法により合成した。
以下の試験例1においては、化合物(X)のトシル酸塩を用い、試験例2~3においては、化合物(X)及びラパチニブもしくはラパチニブ2トシル酸塩を用い、試験例4においては、化合物(X)のトシル酸塩及びレトロゾールを用い、試験例5においては、化合物(X)のトシル酸塩及び4-ヒドロキシタモキシフェンを用いた。
以下の試験例1においては、化合物(X)のトシル酸塩を用い、試験例2~3においては、化合物(X)及びラパチニブもしくはラパチニブ2トシル酸塩を用い、試験例4においては、化合物(X)のトシル酸塩及びレトロゾールを用い、試験例5においては、化合物(X)のトシル酸塩及び4-ヒドロキシタモキシフェンを用いた。
化合物(X)のトシル酸塩は、WO2006/080450記載の方法で得られる化合物(X)を常法によりp‐トルエンスルホン酸塩化(トシル酸塩化)することにより得ることができるが、本明細書の参考例記載の方法でも得ることができる。
試験例1: in vitroでのヒト乳癌細胞株における化合物(X)のトシル酸塩の増殖阻害試験
ヒト乳癌細胞株BT-474、MDA-MB-361及びMCF-7に対する化合物(X)のトシル酸塩による増殖阻害50%を示す濃度の指標であるGI50値を以下の方法で算出した。
BT-474の培養には10 vol% 非働化牛胎児血清(SAFC Biosciences)、1.2 mmol/L オキサロ酢酸(Sigma-Aldrich)、0.01 mg/mL ウシインスリン(Sigma-Aldrich)、及び10 vol% NCTC-135 medium(Sigma-Aldrich)、4.5 g/L グルコースを含むDulbecco's Modified Eagle Medium(DMEM)培地(invitrogen)を用いた。
ヒト乳癌細胞株BT-474、MDA-MB-361及びMCF-7に対する化合物(X)のトシル酸塩による増殖阻害50%を示す濃度の指標であるGI50値を以下の方法で算出した。
BT-474の培養には10 vol% 非働化牛胎児血清(SAFC Biosciences)、1.2 mmol/L オキサロ酢酸(Sigma-Aldrich)、0.01 mg/mL ウシインスリン(Sigma-Aldrich)、及び10 vol% NCTC-135 medium(Sigma-Aldrich)、4.5 g/L グルコースを含むDulbecco's Modified Eagle Medium(DMEM)培地(invitrogen)を用いた。
MDA-MB-361の培養には20 vol% 非働化牛胎児血清を含むLeibovitz’s L-15培地(invitrogen)を用いた。
MCF-7の培養には10 vol% 非働化牛胎児血清、0.01 mg/mL ウシインスリン(Sigma-Aldrich)、0.1 mmol/L MEM Non-Essential Amino Acids (invitrogen)、及び1 mmol/L ピルビン酸 (ナカライテスク)を含むRPMI培地(invitrogen)を用いた。
MCF-7の培養には10 vol% 非働化牛胎児血清、0.01 mg/mL ウシインスリン(Sigma-Aldrich)、0.1 mmol/L MEM Non-Essential Amino Acids (invitrogen)、及び1 mmol/L ピルビン酸 (ナカライテスク)を含むRPMI培地(invitrogen)を用いた。
増殖試験においては、非働化牛胎児血清濃度は、BT-474とMCF-7では1 vol%、MDA-MB-361では10 vol%に変更して行った。いずれの細胞株も5%炭酸ガスインキュベーター内で37 ℃にて培養し増殖させた。
96ウェルF底プレート(Nunc International)に1×105 個/mLのBT-474または3.75×105 個/mLのMDA-MB-361または1×105 個/mLのMCF-7を80 μLずつ播種し、5%炭酸ガスインキュベーター内で37 ℃にて24時間培養した。それぞれの細胞の培地にて段階的に希釈して調製した化合物(X)のトシル酸塩を含む溶液をそれぞれ20 μLずつ添加し、再び5%炭酸ガスインキュベーター内で37 ℃にて72時間培養した。Cell Counting Kit-8(同仁化学)と培地を等量混ぜ合わせた試薬を20 μLずつ添加し、37 ℃にて2時間インキュベートした後に、マイクロプレート分光光度計SPECTRA max 340PC(Molecular Devices)を用いて450 nm(対照波長690 nm)での吸光度を測定した。
96ウェルF底プレート(Nunc International)に1×105 個/mLのBT-474または3.75×105 個/mLのMDA-MB-361または1×105 個/mLのMCF-7を80 μLずつ播種し、5%炭酸ガスインキュベーター内で37 ℃にて24時間培養した。それぞれの細胞の培地にて段階的に希釈して調製した化合物(X)のトシル酸塩を含む溶液をそれぞれ20 μLずつ添加し、再び5%炭酸ガスインキュベーター内で37 ℃にて72時間培養した。Cell Counting Kit-8(同仁化学)と培地を等量混ぜ合わせた試薬を20 μLずつ添加し、37 ℃にて2時間インキュベートした後に、マイクロプレート分光光度計SPECTRA max 340PC(Molecular Devices)を用いて450 nm(対照波長690 nm)での吸光度を測定した。
各細胞の増殖率は、ジメチルスルホキシド(以下、DMSOと表す)を添加して72時間培養した後に測定した吸光度を100%とし、DMSOを添加した直後に測定した吸光度の値を0%として化合物(X)のトシル酸塩を添加したウェルの相対活性より算出した。
GI50値はXLfit4.2(ID Business Solutions)のModel205を用いて算出した。各細胞における化合物(X)のトシル酸塩のGI50値を表1に示した。化合物(X)のトシル酸塩はいずれの乳癌細胞株でも1 μmol/L以下のGI50値と強い増殖阻害効果があったことから、化合物(X)のトシル酸塩は乳癌細胞の増殖抑制作用を有することが示され、乳癌治療剤として有用であることが示唆された。
GI50値はXLfit4.2(ID Business Solutions)のModel205を用いて算出した。各細胞における化合物(X)のトシル酸塩のGI50値を表1に示した。化合物(X)のトシル酸塩はいずれの乳癌細胞株でも1 μmol/L以下のGI50値と強い増殖阻害効果があったことから、化合物(X)のトシル酸塩は乳癌細胞の増殖抑制作用を有することが示され、乳癌治療剤として有用であることが示唆された。
試験例2: in vitroでのヒト乳癌細胞株における化合物(X)のトシル酸塩とラパチニブの2トシル酸塩のCombination Index試験
ヒト乳癌細胞株BT-474及びMDA-MB-361に対する化合物(X)のトシル酸塩とラパチニブの2トシル酸塩の単剤及び併用添加による増殖抑制率を以下の方法で算出した。
BT-474の培養には10 vol% 非働化牛胎児血清(SAFC Biosciences)、1.2 mmol/L オキサロ酢酸(Sigma-Aldrich)、0.01 mg/mL ウシインスリン(Sigma-Aldrich)、及び10 vol% NCTC-135 medium(Sigma-Aldrich)、4.5 g/L グルコースを含むDulbecco's Modified Eagle Medium(DMEM)培地(invitrogen)を用いた。
ヒト乳癌細胞株BT-474及びMDA-MB-361に対する化合物(X)のトシル酸塩とラパチニブの2トシル酸塩の単剤及び併用添加による増殖抑制率を以下の方法で算出した。
BT-474の培養には10 vol% 非働化牛胎児血清(SAFC Biosciences)、1.2 mmol/L オキサロ酢酸(Sigma-Aldrich)、0.01 mg/mL ウシインスリン(Sigma-Aldrich)、及び10 vol% NCTC-135 medium(Sigma-Aldrich)、4.5 g/L グルコースを含むDulbecco's Modified Eagle Medium(DMEM)培地(invitrogen)を用いた。
MDA-MB-361の培養には20 vol% 非働化牛胎児血清を含むLeibovitz’s L-15培地(invitrogen)を用いた。
増殖試験においては、非働化牛胎児血清濃度は、BT-474では1 vol%、MDA-MB-361では10 vol%に変更して行った。いずれの細胞株も5%炭酸ガスインキュベーター内で37 ℃にて培養し増殖させた。
増殖試験においては、非働化牛胎児血清濃度は、BT-474では1 vol%、MDA-MB-361では10 vol%に変更して行った。いずれの細胞株も5%炭酸ガスインキュベーター内で37 ℃にて培養し増殖させた。
96ウェルF底プレート(Nunc International)に1×105 個/mLのBT-474または3.75×105 個/mLのMDA-MB-361を80 μLずつ播種し、5%炭酸ガスインキュベーター内で37 ℃にて24時間培養した。それぞれの細胞の培地にて段階的に希釈して調製した化合物(X)のトシル酸塩を含む溶液(20 μL)、ラパチニブの2トシル酸塩を含む溶液(20 μL)、または化合物(X)のトシル酸塩を含む溶液(10 μL)とラパチニブの2トシル酸塩を含む溶液(10 μL)の混合液を添加し、再び5%炭酸ガスインキュベーター内で37 ℃にて72時間培養した。Cell Counting Kit-8(同仁化学)と培地を等量混ぜ合わせた試薬を20 μLずつ添加し、37 ℃にて2時間インキュベートした後に、マイクロプレート分光光度計SPECTRA max 340PC(Molecular Devices)を用いて450 nm(対照波長690 nm)での吸光度を測定した。各細胞の増殖抑制率は、細胞にDMSOを添加して72時間培養したウェルを0%とし、培地にDMSOを添加して72時間培養したウェルの値を100%として、化合物を添加したウェルの相対活性より算出した。
併用効果の指標となる50%増殖阻害におけるCombination Index値(以下、CI値)はCompuSynソフトウェア(ComboSyn Inc.)を用いて、化合物(X)のトシル酸塩単独、ラパチニブの2トシル酸塩単独または併用添加による増殖抑制率を入力して算出した。併用療法の有効性判定については、ファーマコロジカル・レビュー(Pharmacological reviews)、58巻、637頁(2006年)に記載の方法に従って行い、CI値<0.1は「非常に強い相乗効果」、CI値=0.1-0.3は「強い相乗効果」、CI値=0.3-0.7は「相乗効果」、CI値=0.7-0.85は「適度な相乗効果」、CI値=0.85-0.90は「軽度な相乗効果」、CI値=0.90-1.10は「ほぼ相加効果」、CI値=1.10-1.20は「軽度な拮抗作用」、CI値=1.20-1.45は「適度な拮抗作用」、CI値=1.45-3.3は「拮抗作用」、CI値=3.3-10は「強い拮抗作用」、CI値>10は「非常に強い拮抗作用」と判定した。「非常に強い相乗効果」、「強い相乗効果」、「相乗効果」、「適度な相乗効果」、「軽度な相乗効果」と判定された化合物の組み合わせについては併用効果があると判定した。各細胞に対する化合物(X)のトシル酸塩とラパチニブの2トシル酸塩の組み合わせのCI値と判定結果について表2に示した。
BT-474細胞においては「相乗効果」、MDA-MB-361においては「非常に強い相乗効果」と判定されたため、ヒト乳癌細胞株BT-474及びMDA-MB-361において化合物(X)のトシル酸塩とラパチニブの2トシル酸塩の組み合わせは併用効果があることが示された。以上より、化合物(X)のトシル酸塩と、ラパチニブもしくはそのトシル酸塩またはそれらの水和物の併用は、乳癌の治療において併用効果があることが示唆された。
試験例3:ヒト乳癌細胞株BT-474移植マウスモデルにおける化合物(X)のトシル酸塩とラパチニブの併用による抗腫瘍効果
BT-474細胞を、10 vol% 非働化牛胎児血清(invitrogen)、1.2 mmol/L オキサロ酢酸(Sigma-Aldrich)、0.01 mg/mL ウシインスリン(Sigma-Aldrich)、10% NCTC-135 medium(MP Biomedicals)、及び4.5 g/L グルコースを含むDulbecco's Modified Eagle Medium(DMEM)培地(invitrogen)中、5%炭酸ガスインキュベーター内で37 ℃にて培養し増殖させた。
BT-474細胞を、10 vol% 非働化牛胎児血清(invitrogen)、1.2 mmol/L オキサロ酢酸(Sigma-Aldrich)、0.01 mg/mL ウシインスリン(Sigma-Aldrich)、10% NCTC-135 medium(MP Biomedicals)、及び4.5 g/L グルコースを含むDulbecco's Modified Eagle Medium(DMEM)培地(invitrogen)中、5%炭酸ガスインキュベーター内で37 ℃にて培養し増殖させた。
移植前々日と前日の2回、サイクロフォスファミド (エンドキサン(登録商標), 塩野義製薬) 3 mg/headを腹腔内に投与したNOD/ShiJic-scidJclマウス(日本クレア)の腹側皮下に1匹あたり1×107細胞を移植した。
移植27日後にノギスにて皮下で増殖した腫瘍の長径・短径を測定し、以下の式に従って腫瘍体積を求めた。
移植27日後にノギスにて皮下で増殖した腫瘍の長径・短径を測定し、以下の式に従って腫瘍体積を求めた。
平均腫瘍体積と平均体重が均一になるように1群8匹ずつ以下のような投与群に分け、この日を投与試験開始0日として投与を開始した。
化合物(X)のトシル酸塩は0.5 w/v%メチルセルロース溶液(和光純薬社製)に4 mg/mLの濃度で懸濁させ、投与開始0から13日目まで連日1日1回、マウス体重1 gあたり0.01 mL(40 mg/kg)の用量で、経口ゾンデを用いて経口投与した。
化合物(X)のトシル酸塩は0.5 w/v%メチルセルロース溶液(和光純薬社製)に4 mg/mLの濃度で懸濁させ、投与開始0から13日目まで連日1日1回、マウス体重1 gあたり0.01 mL(40 mg/kg)の用量で、経口ゾンデを用いて経口投与した。
ラパチニブは0.5 w/v%メチルセルロース溶液(和光純薬社製)に6 mg/mLの濃度で懸濁させ、投与開始0から13日目まで連日1日1回、マウス体重1 gあたり0.01 mL(60 mg/kg)の用量で、経口ゾンデを用いて経口投与した。
A. 陰性対照群(Control):化合物(X)のトシル酸塩及びラパチニブ非投与
B. 化合物(X)のトシル酸塩単独群:40 mg/kg(1日1回×14日間)
C. ラパチニブ単独群:60 mg/kg(1日1回×14日間)
D. 化合物(X)のトシル酸塩+ラパチニブ投与群:化合物(X)のトシル酸塩は40 mg/kg、ラパチニブは60 mg/kg(各1日1回×14日間)
0日目以降、週に2回腫瘍体積の測定を行った。抗腫瘍効果の判定は各群の腫瘍体積の平均値を算出し、0日目の腫瘍体積をV0としたときの腫瘍体積変化(V/V0)の比較で行った。経日測定した各群のV/V0を図1に示す。
A. 陰性対照群(Control):化合物(X)のトシル酸塩及びラパチニブ非投与
B. 化合物(X)のトシル酸塩単独群:40 mg/kg(1日1回×14日間)
C. ラパチニブ単独群:60 mg/kg(1日1回×14日間)
D. 化合物(X)のトシル酸塩+ラパチニブ投与群:化合物(X)のトシル酸塩は40 mg/kg、ラパチニブは60 mg/kg(各1日1回×14日間)
0日目以降、週に2回腫瘍体積の測定を行った。抗腫瘍効果の判定は各群の腫瘍体積の平均値を算出し、0日目の腫瘍体積をV0としたときの腫瘍体積変化(V/V0)の比較で行った。経日測定した各群のV/V0を図1に示す。
図1に示したように、化合物(X)のトシル酸塩とラパチニブとの併用投与は、化合物(X)のトシル酸塩単独またはラパチニブ単独よりも高い増殖抑制効果を示した。
14日目の各群のV/V0を陰性対照群のV/V0で除した値(T/C)を表3に示す。化合物(X)のトシル酸塩、ラパチニブ両化合物の薬効が単純に加算された時のT/Cの理論値、すなわち各化合物単独群のT/Cを掛け合わせた値と比べると、実際の併用群のT/C(表中のD)は、14日目において理論値である0.54よりも低い値(0.32)を示した。
14日目の各群のV/V0を陰性対照群のV/V0で除した値(T/C)を表3に示す。化合物(X)のトシル酸塩、ラパチニブ両化合物の薬効が単純に加算された時のT/Cの理論値、すなわち各化合物単独群のT/Cを掛け合わせた値と比べると、実際の併用群のT/C(表中のD)は、14日目において理論値である0.54よりも低い値(0.32)を示した。
以上の結果より、化合物(X)のトシル酸塩と、ラパチニブもしくはその2トシル酸塩の無水物または水和物の併用投与はそれぞれ単独投与より高い抗腫瘍効果を有し、相乗効果が示された。
試験例4: in vitroでのヒト乳癌細胞株における化合物(X)のトシル酸塩とレトロゾールのCombination Index試験
ヒト乳癌細胞株MCF-7にアロマターゼ遺伝子を導入したMCF-7 Ac1に対する化合物(X)のトシル酸塩とレトロゾールの単剤及び併用添加による増殖抑制率を以下の方法で算出した。
試験例4: in vitroでのヒト乳癌細胞株における化合物(X)のトシル酸塩とレトロゾールのCombination Index試験
ヒト乳癌細胞株MCF-7にアロマターゼ遺伝子を導入したMCF-7 Ac1に対する化合物(X)のトシル酸塩とレトロゾールの単剤及び併用添加による増殖抑制率を以下の方法で算出した。
MCF-7 Ac1の培養には5 vol% 非働化牛胎児血清(invitrogen)、0.01 mg/mL ウシインスリン(Sigma-Aldrich)、1 mmol/L Sodium Pyruvate(ナカライテスク)、及びMEM Non-Essential Amino Acids(ナカライテスク)を含むRPMI培地(invitrogen)を用いた。
増殖試験においては、活性炭でホルモンを除去した非働化牛胎児血清を5 vol%添加する条件に変更して行った。細胞は5%炭酸ガスインキュベーター内で37 ℃にて6日間培養しさせた。
増殖試験においては、活性炭でホルモンを除去した非働化牛胎児血清を5 vol%添加する条件に変更して行った。細胞は5%炭酸ガスインキュベーター内で37 ℃にて6日間培養しさせた。
96ウェルF底プレート(Nunc International)に2.9×104 個/mLのMCF-7 Ac1を70 μLずつ播種し、5%炭酸ガスインキュベーター内で37 ℃にて24時間培養した。細胞の培地にて段階的に希釈して調製した化合物(X)のトシル酸塩を含む溶液(20 μL)、レトロゾールを含む溶液(20 μL)、または化合物(X)のトシル酸塩を含む溶液(10 μL)とレトロゾールを含む溶液(10 μL)の混合液を添加し、さらに10 nmol/Lのアンドロステンジオンを添加し再び5%炭酸ガスインキュベーター内で37 ℃にて7日間培養した。WST-1(Roche Diagnostic)と培地を等量混ぜ合わせた試薬を20 μLずつ添加し、37 ℃にて2時間インキュベートした後に、マイクロプレート分光光度計SPECTRA max 340PC(Molecular Devices)を用いて450 nm(対照波長690 nm)での吸光度を測定した。各細胞の増殖抑制率は、細胞にDMSOを添加して7日間培養したウェルを0%とし、培地にDMSOを添加して7日間培養したウェルの値を100%として、化合物を添加したウェルの相対活性より算出した。
併用効果の指標となる50%増殖阻害におけるCombination Index値(以下、CI値)はCompuSynソフトウェア(ComboSyn Inc.)を用いて、化合物(X)のトシル酸塩単独、レトロゾール単独または併用添加による増殖抑制率を入力して算出した。併用療法の有効性判定については、試験例2と同様に実施した。MCF-7 Ac1に対する化合物(X)のトシル酸塩とレトロゾールの組み合わせのCI値と判定結果について表4に示した。
MCF-7 Ac1細胞においては「強い相乗効果」と判定されたため、ヒト乳癌細胞株MCF-7にアロマターゼ遺伝子を導入したMCF-7 Ac1において化合物(X)のトシル酸塩とレトロゾールの組み合わせは併用効果があることが示された。以上より、化合物(X)のトシル酸塩とレトロゾールの併用は、乳癌の治療において併用効果があることが示唆された。
試験例5: in vitroでのヒト乳癌細胞株における化合物(X)のトシル酸塩と4-ヒドロキシタモキシフェンのCombination Index試験
ヒト乳癌細胞株MCF-7に対する化合物(X)のトシル酸塩と4-ヒドロキシタモキシフェンの単剤及び併用添加による増殖抑制率を以下の方法で算出した。
MCF-7の培養には10 vol% 非働化牛胎児血清(invitrogen)、0.01 mg/mL ウシインスリン(Sigma-Aldrich)、MEM Non-Essential Amino Acids (ナカライテスク)、及び1 mmol/L Sodium Pyruvate(ナカライテスク)を含むRPMI培地(invitrogen)を用いた。
ヒト乳癌細胞株MCF-7に対する化合物(X)のトシル酸塩と4-ヒドロキシタモキシフェンの単剤及び併用添加による増殖抑制率を以下の方法で算出した。
MCF-7の培養には10 vol% 非働化牛胎児血清(invitrogen)、0.01 mg/mL ウシインスリン(Sigma-Aldrich)、MEM Non-Essential Amino Acids (ナカライテスク)、及び1 mmol/L Sodium Pyruvate(ナカライテスク)を含むRPMI培地(invitrogen)を用いた。
増殖試験においては、活性炭でホルモンを除去した非働化牛胎児血清濃度を5 vol%添加する条件に変更して行った。細胞は5%炭酸ガスインキュベーター内で37 ℃にて6日間培養させた。
96ウェルF底プレート(Nunc International)に2.9×104 個/mLのMCF-7を70 μLずつ播種し、5%炭酸ガスインキュベーター内で37 ℃にて24時間培養した。細胞の培地にて段階的に希釈して調製した化合物(X)のトシル酸塩を含む溶液(20μL)、4-ヒドロキシタモキシフェンを含む溶液(20 μL)、または化合物(X)のトシル酸塩を含む溶液(10 μL)と4-ヒドロキシタモキシフェンを含む溶液(10 μL)の混合液を添加し、1 nmol/Lのβ-エストラジオールを加え再び5%炭酸ガスインキュベーター内で37 ℃にて10日間培養した。WST-1(Roche Diagnostic)と培地を等量混ぜ合わせた試薬を20 μLずつ添加し、37 ℃にて2時間インキュベートした後に、マイクロプレート分光光度計SPECTRA max 340PC(Molecular Devices)を用いて450 nm(対照波長690 nm)での吸光度を測定した。各細胞の増殖抑制率は、細胞にDMSOを添加して10日間培養したウェルを0%とし、培地にDMSOを添加して10日間培養したウェルの値を100%として、化合物を添加したウェルの相対活性より算出した。
96ウェルF底プレート(Nunc International)に2.9×104 個/mLのMCF-7を70 μLずつ播種し、5%炭酸ガスインキュベーター内で37 ℃にて24時間培養した。細胞の培地にて段階的に希釈して調製した化合物(X)のトシル酸塩を含む溶液(20μL)、4-ヒドロキシタモキシフェンを含む溶液(20 μL)、または化合物(X)のトシル酸塩を含む溶液(10 μL)と4-ヒドロキシタモキシフェンを含む溶液(10 μL)の混合液を添加し、1 nmol/Lのβ-エストラジオールを加え再び5%炭酸ガスインキュベーター内で37 ℃にて10日間培養した。WST-1(Roche Diagnostic)と培地を等量混ぜ合わせた試薬を20 μLずつ添加し、37 ℃にて2時間インキュベートした後に、マイクロプレート分光光度計SPECTRA max 340PC(Molecular Devices)を用いて450 nm(対照波長690 nm)での吸光度を測定した。各細胞の増殖抑制率は、細胞にDMSOを添加して10日間培養したウェルを0%とし、培地にDMSOを添加して10日間培養したウェルの値を100%として、化合物を添加したウェルの相対活性より算出した。
併用効果の指標となる50%増殖阻害におけるCombination Index値(以下、CI値)はCompuSynソフトウェア(ComboSyn Inc.)を用いて、化合物(X)のトシル酸塩単独、4-ヒドロキシタモキシフェン単独または併用添加による増殖抑制率を入力して算出した。併用療法の有効性判定については、試験例2と同様に実施した。MCF-7に対する化合物(X)のトシル酸塩と4-ヒドロキシタモキシフェンの組み合わせのCI値と判定結果について表5に示した。
MCF-7細胞においては「相乗効果」と判定されたため、MCF-7において化合物(X)のトシル酸塩と4-ヒドロキシタモキシフェンの組み合わせは併用効果があることが示された。以上より、化合物(X)のトシル酸塩と4-ヒドロキシタモキシフェンの併用は、乳癌の治療において併用効果があることが示唆された。
参考例1
(E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イルメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド・塩酸塩 (化合物B)
(E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イルメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド・塩酸塩 (化合物B)
上記式中、Bocは、tert-ブトキシカルボニル基(-COC(CH3)3)を表す。
<工程1>
WO2006/080450の実施例108で得られる (E)-N-{5-ヒドロキシメチル-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド(化合物4, 1.8 g, 4.6 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(18 mL)に溶解し、塩化メタンスルホニル(0.68 mL, 8.8 mmol)を加えて室温にて4時間攪拌した。反応終了後、テトラヒドロフラン(90 mL)を加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(18 mL)と飽和食塩水(18 mL)にて有機層を洗浄した。有機層を減圧濃縮することで粗(E)-N-{5-クロロメチル-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド(2.6 g)を得た。
<工程1>
WO2006/080450の実施例108で得られる (E)-N-{5-ヒドロキシメチル-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド(化合物4, 1.8 g, 4.6 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(18 mL)に溶解し、塩化メタンスルホニル(0.68 mL, 8.8 mmol)を加えて室温にて4時間攪拌した。反応終了後、テトラヒドロフラン(90 mL)を加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(18 mL)と飽和食塩水(18 mL)にて有機層を洗浄した。有機層を減圧濃縮することで粗(E)-N-{5-クロロメチル-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド(2.6 g)を得た。
<工程2>
工程1で得られた粗(E)-N-{5-クロロメチル-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド(2.6 g)にN,N-ジメチルアセトアミド(18 mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.79 mL, 4.4 mmol)、及び1-(tert-ブトキシカルボニル)ピぺラジン(1.2 g, 6.6 mmol)を加えて80 ℃で2時間加熱還流した。反応終了後、室温まで冷却し、水(90 mL)を加えてから、酢酸エチル抽出(36 mL)を2回行った。有機層を飽和食塩水(10 mL)にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にエタノール(72 mL)を加えて4 ℃に冷却後、濃塩酸(1.5 mL)を添加して2.5時間攪拌した。濾過して得られる固体を乾燥し、標記化合物B(2.1 g, 77%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.42 (s, 9H), 2.50 (s, 3H), 2.94-3.47 (m, 6H), 4.06 (m, 2H), 4.38 (brs, 2H), 7.07-7.14 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.50-7.70 (m, 6H), 8.03-8.08 (m, 2H), 10.0 (br, 1H), 13.2 (br, 1H).
工程1で得られた粗(E)-N-{5-クロロメチル-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド(2.6 g)にN,N-ジメチルアセトアミド(18 mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.79 mL, 4.4 mmol)、及び1-(tert-ブトキシカルボニル)ピぺラジン(1.2 g, 6.6 mmol)を加えて80 ℃で2時間加熱還流した。反応終了後、室温まで冷却し、水(90 mL)を加えてから、酢酸エチル抽出(36 mL)を2回行った。有機層を飽和食塩水(10 mL)にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にエタノール(72 mL)を加えて4 ℃に冷却後、濃塩酸(1.5 mL)を添加して2.5時間攪拌した。濾過して得られる固体を乾燥し、標記化合物B(2.1 g, 77%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.42 (s, 9H), 2.50 (s, 3H), 2.94-3.47 (m, 6H), 4.06 (m, 2H), 4.38 (brs, 2H), 7.07-7.14 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.50-7.70 (m, 6H), 8.03-8.08 (m, 2H), 10.0 (br, 1H), 13.2 (br, 1H).
参考例2
(E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド(化合物C)
(E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド(化合物C)
上記式中、Bocは、tert-ブトキシカルボニル基(‐COC(CH3)3)を表す。
参考例1で得られた化合物B(4.0 g, 6.7 mmol)をメタノール(0.16 L)、水(32 mL)、及び濃塩酸(8 mL)の混合液に加えて70 ℃で1.5時間攪拌した。反応溶液を4 ℃まで冷却し、4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(26 mL)をゆっくりと加えてpH11とした後に、減圧下にてメタノールを留去し、エタノール(40 mL)を加えて、水(40 mL)を滴下した。濾過して得られる固体を減圧乾燥し、標記化合物C(3.1 g, 定量的)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.32 (br, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.68-2.72 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.24-7.39 (m, 3H), 7.47 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.85 (br, 1H), 13.2 (br, 1H).
参考例1で得られた化合物B(4.0 g, 6.7 mmol)をメタノール(0.16 L)、水(32 mL)、及び濃塩酸(8 mL)の混合液に加えて70 ℃で1.5時間攪拌した。反応溶液を4 ℃まで冷却し、4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(26 mL)をゆっくりと加えてpH11とした後に、減圧下にてメタノールを留去し、エタノール(40 mL)を加えて、水(40 mL)を滴下した。濾過して得られる固体を減圧乾燥し、標記化合物C(3.1 g, 定量的)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.32 (br, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.68-2.72 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.24-7.39 (m, 3H), 7.47 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.85 (br, 1H), 13.2 (br, 1H).
参考例3
(E)-N-{5-[4-(2-ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イルメチル]-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド(化合物(X))
(E)-N-{5-[4-(2-ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イルメチル]-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド(化合物(X))
参考例2で得られた化合物C(500 mg, 1.09 mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(10 mL)溶液に塩化アセトキシアセチル(0.141 mL, 1.31 mmol, 1.1当量)を加えて30分間攪拌した。水(60 mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(80 mL)を加え、酢酸エチル(100 mL)で抽出し、有機層を飽和食塩水(100 mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧濃縮して得られる残渣(化合物(X)粗成物)にメタノール(5.0 mL)、水(1.0 mL)、及び炭酸カリウム(75 mg, 0.501 mmol)を加えて1時間攪拌した。水(5 ml)を加えてからエタノール(1.0 mL)を加え、更に水(10 mL)を滴下した。混合液を40 ℃に加熱後、4 ℃まで冷却して1時間攪拌後に濾過することにより白色固体として、化合物(X)(535 mg, 95%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.40 (br, 4H), 2.51 (s, 3H), 3.49 (br, 4H), 3.54 (s, 2H), 4.07 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.05-7.11 (m, 2H), 7.27-7.39 (m, 3H), 7.48 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.51-7.58 (m, 1H), 7.61 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.87 (br, 1H), 13.1 (br, 1H).
1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.40 (br, 4H), 2.51 (s, 3H), 3.49 (br, 4H), 3.54 (s, 2H), 4.07 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.05-7.11 (m, 2H), 7.27-7.39 (m, 3H), 7.48 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.51-7.58 (m, 1H), 7.61 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.87 (br, 1H), 13.1 (br, 1H).
参考例4
(E)-N-{5-[4-(2-ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イルメチル]-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド・トシル酸塩(化合物(X)・トシル酸塩)
参考例3で得られた化合物(X)(100 mg, 0.194 mmol)にエタノール3 mLを加えて65 ℃に加熱し、得られた懸濁液にp-トルエンスルホン酸1.0 mol/L エタノール溶液を430 μL(0.427 mmol)加えた。得られた溶液を室温に冷却し、一晩撹拌後さらに冷蔵庫にて2時間以上撹拌を継続した。濾取により得られた結晶を、減圧下50 ℃にて乾燥し、化合物(X)・トシル酸塩(104 mg, 収率77.9%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.21 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.80-4.50 (12H), 6.95-7.10 (m, 4H), 7.29-7.63 (m, 8H), 7.66 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.95-8.05 (m, 2H), 9.80 (brs, 1H), 9.95 (s, 1H), 13.17 (brs, 1H);
元素分析: 計算値 C35H37N5O6S2として: C, 61.12; H 5.42; N 10.18. 実測値: C, 60.91; H, 5.30; N, 10.16.
(E)-N-{5-[4-(2-ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イルメチル]-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド・トシル酸塩(化合物(X)・トシル酸塩)
参考例3で得られた化合物(X)(100 mg, 0.194 mmol)にエタノール3 mLを加えて65 ℃に加熱し、得られた懸濁液にp-トルエンスルホン酸1.0 mol/L エタノール溶液を430 μL(0.427 mmol)加えた。得られた溶液を室温に冷却し、一晩撹拌後さらに冷蔵庫にて2時間以上撹拌を継続した。濾取により得られた結晶を、減圧下50 ℃にて乾燥し、化合物(X)・トシル酸塩(104 mg, 収率77.9%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.21 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.80-4.50 (12H), 6.95-7.10 (m, 4H), 7.29-7.63 (m, 8H), 7.66 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.95-8.05 (m, 2H), 9.80 (brs, 1H), 9.95 (s, 1H), 13.17 (brs, 1H);
元素分析: 計算値 C35H37N5O6S2として: C, 61.12; H 5.42; N 10.18. 実測値: C, 60.91; H, 5.30; N, 10.16.
製剤例(錠剤)
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物(X)のトシル酸塩40 g、乳糖286.8 g及び馬鈴薯澱粉60 gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液120 gを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2 gを加えて混合し、径8 mmの杵をもった打錠機(菊水社製RT-15型)で打錠を行って、錠剤(1錠あたり活性成分20 mgを含有する)を得る。
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物(X)のトシル酸塩40 g、乳糖286.8 g及び馬鈴薯澱粉60 gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液120 gを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2 gを加えて混合し、径8 mmの杵をもった打錠機(菊水社製RT-15型)で打錠を行って、錠剤(1錠あたり活性成分20 mgを含有する)を得る。
処方 化合物(X)のトシル酸塩 20 mg
乳糖 143.4 mg
馬鈴薯澱粉 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6 mg
200 mg
乳糖 143.4 mg
馬鈴薯澱粉 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6 mg
200 mg
製剤例(錠剤)
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物(X)のトシル酸塩20 g、ラパチニブの2・トシル酸塩・1水和物20 g、乳糖286.8 g及び馬鈴薯澱粉60 gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液120 gを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2 gを加えて混合し、径8 mmの杵をもった打錠機(菊水社製RT-15型)で打錠を行って、錠剤(1錠あたり各活性成分10 mgを含有する)を得る。
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物(X)のトシル酸塩20 g、ラパチニブの2・トシル酸塩・1水和物20 g、乳糖286.8 g及び馬鈴薯澱粉60 gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液120 gを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2 gを加えて混合し、径8 mmの杵をもった打錠機(菊水社製RT-15型)で打錠を行って、錠剤(1錠あたり各活性成分10 mgを含有する)を得る。
処方 化合物(X)のトシル酸塩 10 mg
ラパチニブの2・トシル酸塩・1水和物 10 mg
乳糖 143.4 mg
馬鈴薯澱粉 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6 mg
200 mg
ラパチニブの2・トシル酸塩・1水和物 10 mg
乳糖 143.4 mg
馬鈴薯澱粉 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6 mg
200 mg
製剤例(錠剤)
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。ラパチニブの2・トシル酸塩・1水和物40 g、乳糖286.8 g及び馬鈴薯澱粉60 gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液120 gを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2 gを加えて混合し、径8 mmの杵をもった打錠機(菊水社製RT-15型)で打錠を行って、錠剤(1錠あたり活性成分20 mgを含有する)を得る。
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。ラパチニブの2・トシル酸塩・1水和物40 g、乳糖286.8 g及び馬鈴薯澱粉60 gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液120 gを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2 gを加えて混合し、径8 mmの杵をもった打錠機(菊水社製RT-15型)で打錠を行って、錠剤(1錠あたり活性成分20 mgを含有する)を得る。
処方 ラパチニブの2・トシル酸塩・1水和物 20 mg
乳糖 143.4 mg
馬鈴薯澱粉 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6 mg
200 mg
乳糖 143.4 mg
馬鈴薯澱粉 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6 mg
200 mg
製剤例(錠剤)
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物(X)のトシル酸塩15 g、ラパチニブの2・トシル酸塩・1水和物20 g、レトロゾール5 g、乳糖286.8 g及び馬鈴薯澱粉60 gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液120 gを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2 gを加えて混合し、径8 mmの杵をもった打錠機(菊水社製RT-15型)で打錠を行って、錠剤(1錠あたり化合物(X)のトシル酸塩7.5 mg、ラパチニブの2・トシル酸塩・1水和物10 mg、レトロゾール2.5 mgを含有する)を得る。
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物(X)のトシル酸塩15 g、ラパチニブの2・トシル酸塩・1水和物20 g、レトロゾール5 g、乳糖286.8 g及び馬鈴薯澱粉60 gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液120 gを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2 gを加えて混合し、径8 mmの杵をもった打錠機(菊水社製RT-15型)で打錠を行って、錠剤(1錠あたり化合物(X)のトシル酸塩7.5 mg、ラパチニブの2・トシル酸塩・1水和物10 mg、レトロゾール2.5 mgを含有する)を得る。
処方 化合物(X)のトシル酸塩 7.5 mg
ラパチニブの2・トシル酸塩・1水和物 10 mg
レトロゾール 2.5 mg
乳糖 143.4 mg
馬鈴薯澱粉 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6 mg
200 mg
ラパチニブの2・トシル酸塩・1水和物 10 mg
レトロゾール 2.5 mg
乳糖 143.4 mg
馬鈴薯澱粉 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6 mg
200 mg
インダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩と、少なくとも1つの他の抗腫瘍薬とを組み合わせてなる医薬組成物等が提供される。
Claims (46)
- 式(III)
X1及びX2はそれぞれ水素原子を表すか、またはX1及びX2が一緒になって酸素原子を表し、
R4は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、
R5は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の複素環基、-C(=S)NH2、-C(=O)R6[式中、R6は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基または-NR7aR7b(式中、R7a及びR7bは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはR7a及びR7bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する)を表す]または-S(O)2R8(式中、R8は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表す)を表すか、またはR4及びR5が隣接する窒素原子と一緒になってニトロ、置換もしくは非置換の複素環基、-N=CH-R18(式中、R18は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)または-N=CH-NR9aR9b(式中、R9a及びR9bは同一または異なって水素原子または低級アルキルを表す)を形成し、
R11a及びR11bは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはR11a及びR11bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する}で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩と、式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩以外の少なくとも1つの抗腫瘍薬を含有する医薬組成物。 - R11a及びR11bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する請求項1~6のいずれかに記載の医薬組成物。
- R11a及びR11bが同一または異なって置換もしくは非置換の低級アルキルである請求項1~6のいずれかに記載の医薬組成物。
- R4が水素原子であり、R5が-C(=O)R6d(式中、R6dは置換もしくは非置換の複素環基を表す)である請求項1~8のいずれかに記載の医薬組成物。
- R4及びR5が隣接する窒素原子と一緒になってニトロを形成する請求項1~8のいずれかに記載の医薬組成物。
- R4及びR5が水素原子である請求項1~8のいずれかに記載の医薬組成物。
- (a) (E)-N-{5-(4-アセチルピペラジン-1-イルカルボニル)-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド、
(b) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(ピペラジン-1-イルカルボニル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(c) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(d) (E)-(R)-N-{5-(3-アミノピロリジン-1-イルカルボニル)-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(e) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(N-プロピルカルバモイル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(f) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(4-メトキシピペリジン-1-イルカルボニル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(g) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イルカルボニル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(h) (E)-N-{5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イルメチル]-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(i) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(j) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[2-(モルホリン-4-イル)エチルアミノメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(k) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[4-(2-ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イルメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(l) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[N-(2-メトキシエチル)メチルアミノメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(m) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(3-メチルアミノピロリジン-1-イルメチル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(n) (E)-2-[5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル]イソインドール-1,3-ジオン、
(o) (E)-N-{5-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペラジン-1-イルメチル]-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(p) (E)-4-アミノ-2-{5-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イルメチル]-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
(q) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル}-N-メチルピロール-2-カルボキサミド、及び
(r) (E)-(S)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(2-メチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド
よりなる群から選ばれる1以上のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩と、請求項1記載の式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩以外の少なくとも1つの抗腫瘍薬を含有する医薬組成物。 - (a) (E)-N-{5-(4-アセチルピペラジン-1-イルカルボニル)-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド、
(b) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(ピペラジン-1-イルカルボニル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(c) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(d) (E)-(R)-N-{5-(3-アミノピロリジン-1-イルカルボニル)-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(e) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(N-プロピルカルバモイル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(f) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(4-メトキシピペリジン-1-イルカルボニル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(g) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イルカルボニル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(h) (E)-N-{5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イルメチル]-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(i) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(j) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[2-(モルホリン-4-イル)エチルアミノメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(k) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[4-(2-ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イルメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(l) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[N-(2-メトキシエチル)メチルアミノメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(m) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(3-メチルアミノピロリジン-1-イルメチル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(n) (E)-2-[5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル]イソインドール-1,3-ジオン、
(o) (E)-N-{5-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペラジン-1-イルメチル]-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(p) (E)-4-アミノ-2-{5-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イルメチル]-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
(q) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル}-N-メチルピロール-2-カルボキサミド、及び
(r) (E)-(S)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(2-メチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド
よりなる群から選ばれる1以上のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩と、請求項1記載の式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩以外の少なくとも1つの抗腫瘍薬とを併用して投与するための医薬組成物。 - (a) (E)-N-{5-(4-アセチルピペラジン-1-イルカルボニル)-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド、
(b) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(ピペラジン-1-イルカルボニル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(c) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(d) (E)-(R)-N-{5-(3-アミノピロリジン-1-イルカルボニル)-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(e) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(N-プロピルカルバモイル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(f) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(4-メトキシピペリジン-1-イルカルボニル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(g) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イルカルボニル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(h) (E)-N-{5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イルメチル]-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(i) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(j) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[2-(モルホリン-4-イル)エチルアミノメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(k) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[4-(2-ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イルメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(l) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[N-(2-メトキシエチル)メチルアミノメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(m) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(3-メチルアミノピロリジン-1-イルメチル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(n) (E)-2-[5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル]イソインドール-1,3-ジオン、
(o) (E)-N-{5-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペラジン-1-イルメチル]-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
(p) (E)-4-アミノ-2-{5-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イルメチル]-2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
(q) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル}-N-メチルピロール-2-カルボキサミド、及び
(r) (E)-(S)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-(2-メチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド
よりなる群から選ばれる1以上のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩と、請求項1記載の式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩以外の少なくとも1つの抗腫瘍薬とを同時に又は逐次的に投与するための医薬組成物。 - (k) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[4-(2-ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イルメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミドまたはその薬理学的に許容される塩と、請求項1記載の式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩以外の少なくとも1つの抗腫瘍薬を含有する医薬組成物。
- (k) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[4-(2-ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イルメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミドまたはその薬理学的に許容される塩と、請求項1記載の式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩以外の少なくとも1つの抗腫瘍薬とを併用して投与するための医薬組成物。
- (k) (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[4-(2-ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イルメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミドまたはその薬理学的に許容される塩と、請求項1記載の式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩以外の少なくとも1つの抗腫瘍薬とを同時に又は逐次的に投与するための医薬組成物。
- (E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[4-(2-ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イルメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミドまたはその薬理学的に許容される塩が、(E)-N-{2-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]-5-[4-(2-ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イルメチル]フェニル}-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミドのトシル酸塩である請求項15~17のいずれかに記載の医薬組成物。
- 医薬組成物による治療対象疾患が乳癌である請求項1~18のいずれかに記載の医薬組成物。
- 乳癌が、それに発現するIGF-1Rがリン酸化された状態の乳癌である請求項19記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つの抗腫瘍薬がErbBファミリー標的薬である請求項1~20のいずれかに記載の医薬組成物。
- ErbBファミリー標的薬が、式(VIII)で表される化合物の2トシル酸塩の無水物または水和物である、請求項22記載の医薬組成物。
- ErbBファミリー標的薬が、式(VIII)で表される化合物の2トシル酸塩の1水和物である、請求項22記載の医薬組成物。
- ErbBファミリー標的薬が、トラスツズマブ(Trastuzumab)である、請求項21記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つの抗腫瘍薬がホルモン療法薬である請求項1~20のいずれかに記載の医薬組成物。
- ホルモン療法薬がアロマターゼ阻害薬である請求項26記載の医薬組成物。
- ホルモン療法薬が抗エストロゲン薬である請求項26記載の医薬組成物。
- 抗エストロゲン薬がタモキシフェン誘導体である請求項29記載の医薬組成物。
- 抗エストロゲン薬が4-ヒドロキシタモキシフェンである請求項29記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つの抗腫瘍薬が代謝拮抗薬である請求項1~20のいずれかに記載の医薬組成物。
- 代謝拮抗薬がカペシタビン(capecitabine)または5-フルオロウラシル(5-fluorouracil)である請求項32記載の医薬組成物。
- 更に、請求項1記載の式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩及びErbBファミリー標的薬以外の抗腫瘍薬を含む請求項21~25のいずれかに記載の医薬組成物。
- 請求項1記載の式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩及びErbBファミリー標的薬以外の抗腫瘍薬が、アロマターゼ阻害薬である請求項34記載の医薬組成物。
- 請求項1記載の式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩及びErbBファミリー標的薬以外の抗腫瘍薬が、代謝拮抗薬である請求項34記載の医薬組成物。
- 代謝拮抗薬がカペシタビン(capecitabine)または5-フルオロウラシル(5-fluorouracil)である請求項37記載の医薬組成物。
- 更に、トラスツズマブ(Trastuzumab)を含む請求項21~24のいずれかに記載の医薬組成物。
- 更に、カペシタビン(capecitabine)及びシスプラチン(Cisplatin)を含む請求項25記載の医薬組成物。
- (E)‐N‐{5‐[4‐(2‐ヒドロキシアセチル)ピペラジン‐1‐イルメチル]‐2‐[2‐(1H‐インダゾール‐3‐イル)ビニル]フェニル}‐3‐メチルチオフェン‐2‐カルボキサミドもしくはそのトシル酸塩またはそれらの水和物を含有する乳癌の治療剤。
- (E)‐N‐{5‐[4‐(2‐ヒドロキシアセチル)ピペラジン‐1‐イルメチル]‐2‐[2‐(1H‐インダゾール‐3‐イル)ビニル]フェニル}‐3‐メチルチオフェン‐2‐カルボキサミドもしくはそのトシル酸塩またはそれらの水和物が、(E)‐N‐{5‐[4‐(2‐ヒドロキシアセチル)ピペラジン‐1‐イルメチル]‐2‐[2‐(1H‐インダゾール‐3‐イル)ビニル]フェニル}‐3‐メチルチオフェン‐2‐カルボキサミドもしくはそのトシル酸塩である請求項41記載の乳癌の治療剤。
- 式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩と、式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩以外の少なくとも1つの抗腫瘍薬とを同時にまたは逐次的に投与する工程を含むことを特徴とする腫瘍の治療方法。
- 式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩以外の少なくとも1つの抗腫瘍薬と組み合わせて、腫瘍の治療に使用するための、式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- 抗腫瘍薬の製造のための、式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、及び式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩以外の少なくとも1つの抗腫瘍薬の使用。
- 式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、及び式(III)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩以外の少なくとも1つの抗腫瘍薬を含有する組み合わせ。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2010-190762 | 2010-08-27 | ||
JP2010190762 | 2010-08-27 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO2012026511A1 true WO2012026511A1 (ja) | 2012-03-01 |
Family
ID=45723503
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/JP2011/069125 WO2012026511A1 (ja) | 2010-08-27 | 2011-08-25 | 医薬組成物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
WO (1) | WO2012026511A1 (ja) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH1072445A (ja) * | 1996-06-27 | 1998-03-17 | Pfizer Inc | 置換インダゾール誘導体 |
JP2001519333A (ja) * | 1997-10-07 | 2001-10-23 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 3−置換インダゾールの製造方法 |
JP2006510625A (ja) * | 2002-12-02 | 2006-03-30 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Crfアンタゴニストとしてのインダゾール誘導体 |
WO2006080450A1 (ja) * | 2005-01-27 | 2006-08-03 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Igf-1r阻害剤 |
JP2009533472A (ja) * | 2006-04-13 | 2009-09-17 | スミスクライン ビーチャム (コーク) リミテッド | 癌治療法 |
-
2011
- 2011-08-25 WO PCT/JP2011/069125 patent/WO2012026511A1/ja active Application Filing
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH1072445A (ja) * | 1996-06-27 | 1998-03-17 | Pfizer Inc | 置換インダゾール誘導体 |
JP2001519333A (ja) * | 1997-10-07 | 2001-10-23 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 3−置換インダゾールの製造方法 |
JP2006510625A (ja) * | 2002-12-02 | 2006-03-30 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Crfアンタゴニストとしてのインダゾール誘導体 |
WO2006080450A1 (ja) * | 2005-01-27 | 2006-08-03 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Igf-1r阻害剤 |
JP2009533472A (ja) * | 2006-04-13 | 2009-09-17 | スミスクライン ビーチャム (コーク) リミテッド | 癌治療法 |
Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
CHAKRABORTY, A.K. ET AL.: "Co-targeting the insulin-like growth factor I receptor enhances growth-inhibitory and pro-apoptotic effects of anti-estrogens in human breast cancer cell lines", BREAST CANCER RESEARCH AND TREATMENT, vol. 120, no. 2, 2010, pages 327 - 335 * |
CHIKAKO SHIMIZU: "Kaku Zoki Gan ni Taisuru Yakubutsu Ryoho Nyugan Soron: General concepts for medical treatment of breast cancer", JAPANESE JOURNAL OF CLINICAL MEDICINE, vol. 67, 2009, pages 570 - 576 * |
KATSUTOSHI ENOKIDO ET AL.: "Zoki Betsu ni Mita Shinko Gan no Chiryo 5 Nyugan", THE JAPANESE JOURNAL OF HOSPICE AND PALLIATIVE CARE, vol. 13, 2003, pages 110 - 115 * |
LISZTWAN, J. ET AL.: "The aromatase inhibitor letrozole and inhibitors of insulin-like growth factor I receptor synergistically induce apoptosis in in vitro models of estrogen- dependent breast cancer", BREAST CANCER RESEARCH, vol. 10, no. 4, 2008, pages R56 * |
RESNIK, J.L. ET AL.: "Elevated insulin-like growth factor I receptor autophosphorylation and kinase activity in human breast cancer", CANCER RESEARCH, vol. 58, no. 6, 1998, pages 1159 - 1164 * |
SURMACZ, E.: "Function of the IGF-I receptor in breast cancer", JOURNAL OF MAMMARY GLAND BIOLOGY AND NEOPLASIA, vol. 5, no. 1, 2000, pages 95 - 105 * |
TSUNEHITO KIMURA: "Shin'yaku Tenbo 2002 Nyugan Chiryoyaku", MEDICINE AND DRUG JOURNAL, vol. 38, 2002, pages 262 - 267 * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
USRE49556E1 (en) | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors | |
US10738067B2 (en) | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7) | |
TW200418837A (en) | Combination administration of an indolinone with a chemotherapeutic agent for cell proliferation disorders | |
JP2013121987A (ja) | 医薬組成物 | |
JPWO2008111441A1 (ja) | 医薬組成物 | |
CA2644207A1 (en) | Pharmaceutical combination composition comprising at least one pkc inhibitor and at least one jak3 kinase inhibitor for treating autoimmune disorders | |
US20070161665A1 (en) | Cancer treatment method | |
TW201733580A (zh) | Trk抑制劑抵抗性的癌治療劑 | |
CN101222850A (zh) | 治疗对药物有抗性的癌症的方法 | |
US20130143834A1 (en) | Cancer Treatment Method | |
JP2013515766A (ja) | イマチニブジクロロ酢酸塩及びそれを含む抗癌剤組成物 | |
JPWO2008001885A1 (ja) | Ablキナーゼ阻害剤 | |
JP2021513512A (ja) | 癌または炎症性疾患の治療のためのヘテロ二環式カルボキシ酸 | |
WO2020198067A1 (en) | Pkm2 modulators and methods for their use | |
JPWO2008001886A1 (ja) | オーロラ(Aurora)阻害剤 | |
TW202342480A (zh) | 化合物及其用途 | |
WO2012026511A1 (ja) | 医薬組成物 | |
TWI769395B (zh) | 以吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物為有效成分之治療劑 | |
WO2021061695A1 (en) | Treatment of egfr mutant-related cancers using a combination of egfr and cdk4/6 inhibitors | |
WO2020087565A1 (zh) | 吲唑类激酶抑制剂及其用途 | |
WO2012115226A1 (ja) | 癌治療剤 | |
TW201202240A (en) | Quinazoline compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 11819974 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 11819974 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: JP |