JP2006510625A - Crfアンタゴニストとしてのインダゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、−NRaRb、−CRcRdRe、CO2Ra、もしくは−C(O)NRaRbであるか;または、R1は、水素、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、各々のアリールまたはヘテロアリールは、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(O)NRa'Rb'および−NRa'Rb'より独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、Ra'およびRb'は、水素、C1-9アルキル、およびC1-9アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択され;
R2は、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルスルホニル、アリール、またはアリールアルキルであり、ここで、前記アリールまたはアリールアルキルは、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、およびハロゲンより独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており;
R3は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、および−NRa”Rb”よりなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で各々場合により置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Ra”およびRb”は、水素、C1-9アルキル、およびC1-9アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択され;
RaおよびRbは、(i)水素、C1-9アルキル、ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、C1-6アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、アシル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、ジ−C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、C1-6ヘテロアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、シアノアルキル、C5-8ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニルアルキル、ジフェニルアルキル、およびC3-6シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されたC1-3アルキルよりなる群から各々独立に選択され、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリール基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、およびハロゲンよりなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、そして前記アミノ基の各々は、アルキルで場合により一置換もしくは二置換されているか;あるいは
(ii)それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾール、およびイミダゾールよりなる群から選択されるヘテロシクリルまたはヘテロアリール環であり、ここで、これらの環の各々は、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、およびフェニルよりなる群から選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、前記フェニル基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびハロゲンより独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、そして前記アミノ基の各々は、場合によりアルキルで一置換もしくは二置換されているかまたはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、もしくはピペラジニル基に含まれており;
Rcは、水素、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、または−NRa'”Rb'”であり;
RdおよびReは、水素、C1-9アルキル、ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、C1-6アルキルチオアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、ジ−C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニルアルキル、ジフェニル−C1-3アルキル、およびC3-6シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されたC1-3アルキルよりなる群から各々独立に選択され、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリール基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびハロゲンよりなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されているか;あるいは
RcおよびRdは、一緒になって、C1-6アルキリデニル、C1-6ヘテロアルキリデニル、C3-6シクロアルキリデニル、C3-6シクロアルキル−アルキリデニル、C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル−アルキリデニル、C3-6ヘテロシクリリデニル、C3-6ヘテロシクリル−C1-3アルキリデニル、C3-6ヘテロシクリルアルキル−C1-3アルキリデニル、アリール−C1-3アルキリデニル、アリール−C1-3アルキル−アルキリデニル、ヘテロアリール−C1-3アルキリデニル、およびヘテロアリールアルキル−C1-3アルキリデニルから選択される2価基を形成し、ここで、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびハロゲンより独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されているか;あるいは
RdおよびReは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し;
Ra'”およびRb'”は、(i)水素、C1-9アルキル、ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、C1-6アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、アシル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、ジ−C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、C1-6ヘテロアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、シアノアルキル、C5-8ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニルアルキル、ジフェニル−C1-3アルキル、およびC3-6シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されたC1-3アルキルよりなる群から各々独立に選択され、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリール基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、およびハロゲンよりなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、そして前記アミノ基の各々は、アルキルで場合により一置換もしくは二置換されているか;あるいは
(ii)それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾール、およびイミダゾールよりなる群から選択されるヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、ここで、これらの環の各々は、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、およびフェニルよりなる群から選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、前記フェニル基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびハロゲンより独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、そして前記アミノ基の各々は、場合によりアルキルで一置換もしくは二置換されているかまたはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、もしくはピペラジニル基に含まれている)
の化合物または、その個々の異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物または薬学的に許容しうる塩;あるいは
式II:
R1は、−NRaRb、−CRcRdRe、CO2Raであるか;または、R1は、水素、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、各々のアリールまたはヘテロアリールは、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(O)NRa'Rb'および−NRa'Rb'より独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、Ra'およびRb'は、水素、C1-9アルキル、およびC1-9アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択され;
そしてR2、R3、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Ra'”、およびRb'”は、上記のとおりであるが;
但し、R1が−CRcRdReであり、R2が水素またはアルキルであり、R3が5員環もしくは6員環のヘテロ芳香環であり、且つ
(i)Rcが、水素であり、RdおよびReの一方が、水素またはアルキルである場合には、RdおよびReの他方は、水素またはRdおよびRe中の全炭素原子数が0〜3であるアルキル以外であり;あるいは
(ii)Rcが、水素であり、RdおよびReの一方が、水素またはアルキルである場合には、RdおよびReの他方は、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロアルキル以外であり;あるいは
(iii)Rcが、NRa'”Rb'”であり、Ra'”およびRb'”の一方が、水素またはC1-3アルキルである場合には、Ra'”およびRb'”の他方は、水素またはC1-3アルキル以外である)
の化合物に関する。
R1は、−NRaRb、−CRcRdRe、CO2Raであるか;または、R1は、水素、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、各々のアリールまたはヘテロアリールは、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(O)NRa'Rb'および−NRa'Rb'より独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、Ra'およびRb'は、水素、C1-9アルキル、およびC1-9アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択され;
R2は、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルスルホニル、アリール、またはアリールアルキルであり、ここで、前記アリールまたはアリールアルキルは、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、およびハロゲンより独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており;
R3は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、および−NRa”Rb”よりなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で各々場合により置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Ra”およびRb”は、水素、C1-9アルキル、およびC1-9アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択され;
RaおよびRbは、水素、C1-9アルキル、ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、C1-6アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、アシル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、ジ−C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、C1-6ヘテロアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、シアノアルキル、C5-8ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニルアルキル、ジフェニルアルキル、およびC3-6シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されたC1-3アルキルよりなる群から各々独立に選択され、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリール基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、およびハロゲンよりなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、そして前記アミノ基の各々は、アルキルで場合により一置換もしくは二置換されているか;あるいは
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾール、およびイミダゾールよりなる群から選択されるヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、ここで、これらの環の各々は、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、およびフェニルよりなる群から選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、前記フェニル基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびハロゲンより独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、そして前記アミノ基の各々は、場合によりアルキルで一置換もしくは二置換されているかまたはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、もしくはピペラジニル基に含まれており;
Rcは、水素、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、または−NRa'”Rb'”であり;
RdおよびReは、水素、C1-9アルキル、ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、C1-6アルキルチオアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、ジ−C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニルアルキル、ジフェニル−C1-3アルキル、およびC3-6シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されたC1-3アルキルよりなる群から各々独立に選択され、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリール基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびハロゲンよりなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されているか;あるいは
RcおよびRdは、一緒になって、C1-6アルキリデニル、C1-6ヘテロアルキリデニル、C3-6シクロアルキリデニル、C3-6シクロアルキル−アルキリデニル、C3-6シクロアルキルアルキル−C1-3アルキリデニル、C3-6ヘテロシクリリデニル、C3-6ヘテロシクリル−C1-3アルキリデニル、C3-6ヘテロシクリルアルキル−C1-3アルキリデニル、アリール−C1-3アルキリデニル、アリール−C1-3アルキル−アルキリデニル、ヘテロアリール−C1-3アルキリデニル、およびヘテロアリールアルキル−C1-3アルキリデニルより選択される2価基を形成し、ここで、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびハロゲンより独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されているか;あるいは
RdおよびReは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し;
Ra'”およびRb'”は、水素、C1-9アルキル、ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、C1-6アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、アシル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、ジ−C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、C1-6ヘテロアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、シアノアルキル、C5-8ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニルアルキル、ジフェニル−C1-3アルキル、およびC3-6シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されたC1-3アルキルよりなる群から各々独立に選択され、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリール基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、およびハロゲンよりなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、そして前記アミノ基の各々は、アルキルで場合により一置換もしくは二置換されているか;あるいは
Ra'”およびRb'”は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾール、およびイミダゾールよりなる群から選択されるヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、ここで、これらの環の各々は、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、およびフェニルよりなる群から選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、前記フェニル基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびハロゲンより独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、そして前記アミノ基の各々は、場合によりアルキルで一置換もしくは二置換されているかまたはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、もしくはピペラジニル基に含まれているが、
但し、R1が−CRcRdReであり、R2が水素またはアルキルであり、R3が5員環もしくは6員環のヘテロアリール環であり、且つ
(i)Rcが、水素であり、RdおよびReの一方が、水素またはアルキルである場合には、RdおよびReの他方は、水素またはRdおよびRe中の全炭素原子数が0〜3であるアルキル以外であり;あるいは
(ii)Rcが、水素であり、RdおよびReの一方が、水素またはアルキルである場合には、RdおよびReの他方は、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロアルキル以外であり;あるいは
(iii)Rcが、NRa'”Rb'”であり、Ra'”およびRb'”の一方が、水素またはC1-3アルキルである場合には、Ra'”およびRb'”の他方は、水素またはC1-3アルキル以外である)
の化合物または、その個々の異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物または薬学的に許容しうる塩が提供される。
RaおよびRbは、水素、C1-9アルキル、ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、C1-6アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、アシル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、ジ−C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、C1-6ヘテロアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、シアノアルキル、C5-8ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニルアルキル、ジフェニルアルキル、およびC3-6シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されたC1-3アルキルよりなる群から各々独立に選択され、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリール基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、およびハロゲンよりなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、且つそのアミノ基の各々が、アルキルで場合により一置換もしくは二置換されているか;あるいは
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾール、およびイミダゾールよりなる群から選択されるヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、ここで、これらの環の各々は、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、およびフェニルよりなる群から選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、前記フェニル基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびハロゲンより独立に選択される1つ以上の置換基で各々場合により置換されており、且つそのアミノ基の各々は、場合によりアルキルで一置換もしくは二置換されているかまたはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、もしくはピペラジニル基に含まれている、
式Iの化合物を提供する。
RaおよびRbは、水素、C1-9アルキル、ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、C1-6アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、アシル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、ジ−C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、C1-6ヘテロアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、シアノアルキル、C5-8ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニルアルキル、ジフェニルアルキル、およびC3-6シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されたC1-3アルキルよりなる群から各々独立に選択され、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリール基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、およびハロゲンよりなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、且つそのアミノ基の各々が、アルキルで場合により一置換もしくは二置換されている、
式Iの化合物を提供する。
RaおよびRbは、C1-9アルキル、C1-6アルコキシアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルよりなる群から各々独立に選択され、ここで、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基の各々は、C1-6アルコキシおよびシアノよりなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されている、
式Iの化合物を提供する。
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾール、およびイミダゾールよりなる群から選択されるヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、ここで、これらの環の各々は、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、およびフェニルよりなる群から選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、前記フェニル基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびハロゲンより独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、且つそのアミノ基の各々は、場合によりアルキルで一置換もしくは二置換されているかまたはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、もしくはピペラジニル基に含まれている、
式Iの化合物を提供する。
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンを形成する、式Iの化合物を提供する。
RaおよびRbは、水素、C1-9アルキル、ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、C1-6アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、アシル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、ジ−C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、C1-6ヘテロアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、シアノアルキル、C5-8ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニルアルキル、ジフェニルアルキル、およびC3-6シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されたC1-3アルキルよりなる群から各々独立に選択され、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリール基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、およびハロゲンよりなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、且つそのアミノ基の各々が、アルキルで場合により一置換もしくは二置換されているか;あるいは
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾール、およびイミダゾールよりなる群から選択されるヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、ここで、これらの環の各々は、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、およびフェニルよりなる群から選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、前記フェニル基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびハロゲンより独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、且つそのアミノ基の各々は、場合によりアルキルで一置換もしくは二置換されているかまたはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、もしくはピペラジニル基に含まれている、
式Iの化合物を提供する。
RaおよびRbは、水素、C1-9アルキル、ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、C1-6アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、アシル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、ジ−C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、C1-6ヘテロアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、シアノアルキル、C5-8ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニルアルキル、ジフェニルアルキル、およびC3-6シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されたC1-3アルキルよりなる群から各々独立に選択され、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリール基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、およびハロゲンよりなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、且つそのアミノ基の各々が、アルキルで場合により一置換もしくは二置換されている、
式Iの化合物を提供する。
RaおよびRbは、C1-9アルキル、C1-6アルコキシアルキルおよびC3-6シクロアルキル−C1-3アルキルよりなる群から各々独立に選択される、式Iの化合物を提供する。
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾール、およびイミダゾールよりなる群から選択されるヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、ここで、これらの環の各々は、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、およびフェニルよりなる群から選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、前記フェニル基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびハロゲンより独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、且つそのアミノ基の各々は、場合によりアルキルで一置換もしくは二置換されているかまたはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、もしくはピペラジニル基に含まれている、
式Iの化合物を提供する。
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンを形成する、式Iの化合物を提供する。
Rcは、水素、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、または−NRa'”Rb'”であり;
RdおよびReは、水素、C1-9アルキル、ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、C1-6アルキルチオアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、ジ−C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニルアルキル、ジフェニル−C1-3アルキル、およびC3-6シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されたC1-3アルキルよりなる群から各々独立に選択され、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリール基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびハロゲンよりなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されているか;あるいは
RcおよびRdは、一緒になって、C1-6アルキリデニル、C1-6ヘテロアルキリデニル、C3-6シクロアルキリデニル、C3-6シクロアルキル−アルキリデニル、C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル−アルキリデニル、C3-6ヘテロシクリリデニル、C3-6ヘテロシクリル−C1-3アルキリデニル、C3-6ヘテロシクリルアルキル−C1-3アルキリデニル、アリール−C1-3アルキリデニル、アリール−C1-3アルキル−アルキリデニル、ヘテロアリール−C1-3アルキリデニル、およびヘテロアリールアルキル−C1-3アルキリデニルから選択される2価基を形成し、ここで、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびハロゲンより独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されているか;あるいは
RdおよびReは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し;
Ra'”およびRb'”は、水素、C1-9アルキル、ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、C1-6アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、アシル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、ジ−C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、C1-6ヘテロアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、シアノアルキル、C5-8ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニルアルキル、ジフェニル−C1-3アルキル、およびC3-6シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されたC1-3アルキルよりなる群から各々独立に選択され、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリール基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、およびハロゲンよりなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、且つそのアミノ基の各々が、アルキルで場合により一置換もしくは二置換されているか;あるいは
Ra'”およびRb'”は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾール、およびイミダゾールよりなる群から選択されるヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、ここで、これらの環の各々は、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、およびフェニルよりなる群から選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、前記フェニル基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびハロゲンより独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、且つそのアミノ基の各々は、場合によりアルキルで一置換もしくは二置換されているかまたはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、もしくはピペラジニル基に含まれている、
式Iの化合物を提供する。
Rcは、−NRa'”Rb'”であり;
RdおよびReは、水素であり;
Ra'”およびRb'”は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾール、およびイミダゾールよりなる群から選択されるヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、ここで、これらの環の各々は、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、およびフェニルよりなる群から選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、前記フェニル基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびハロゲンより独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、且つそのアミノ基の各々は、場合によりアルキルで一置換もしくは二置換されているかまたはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、もしくはピペラジニル基に含まれている、
式Iの化合物を提供する。
Reは、水素、C1-9アルキル、ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、C1-6アルキルチオアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、ジ−C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニルアルキル、ジフェニル−C1-3アルキル、およびC3-6シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されたC1-3アルキルよりなる群から独立に選択され、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリール基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびハロゲンよりなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており;且つ
RcおよびRdは、一緒になって、C1-6アルキリデニル、C1-6ヘテロアルキリデニル、C3-6シクロアルキリデニル、C3-6シクロアルキル−アルキリデニル、C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル−アルキリデニル、C3-6ヘテロシクリリデニル、C3-6ヘテロシクリル−C1-3アルキリデニル、C3-6ヘテロシクリルアルキル−C1-3アルキリデニル、アリール−C1-3アルキリデニル、アリール−C1-3アルキル−アルキリデニル、ヘテロアリール−C1-3アルキリデニル、およびヘテロアリールアルキル−C1-3アルキリデニルから選択される2価基を形成し、ここで、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびハロゲンより独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されている、
式Iの化合物を提供する。
Rcは、−NRa'”Rb'”であり;
RdおよびReは、水素、C1-9アルキル、ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、C1-6アルキルチオアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、ジ−C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニルアルキル、ジフェニル−C1-3アルキル、およびC3-6シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されたC1-3アルキルよりなる群から各々独立に選択され、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリール基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびハロゲンよりなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており;あるいは
Ra'”およびRb'”は、水素、C1-9アルキル、ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、C1-6アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、アシル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、ジ−C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、C1-6ヘテロアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、シアノアルキル、C5-8ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニルアルキル、ジフェニル−C1-3アルキル、およびC3-6シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されたC1-3アルキルよりなる群から各々独立に選択され、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリール基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、およびハロゲンよりなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、且つそのアミノ基の各々が、アルキルで場合により一置換もしくは二置換されている、
式Iの化合物を提供する。
7−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−3−(1−プロピル−ブタ−1−エニル)−2H−インダゾール塩酸塩、
2−メチル−3−(1−プロピル−ブタ−1−エニル)−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール塩酸塩、
3−(3−メトキシ−1−メトキシメチル−プロペニル)−7−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2−メチル−2H−インダゾール塩酸塩、
[7−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−2H−インダゾール−3−イル]−ジプロピル−アミン塩酸塩、
[2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−ジプロピル−アミン塩酸塩、
(2−メトキシ−エチル)−[2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−プロピル−アミン塩酸塩、
エチル−(2−メトキシ−エチル)−[2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−アミン塩酸塩、
シクロプロピルメチル−[2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−プロピル−アミントリフルオロ酢酸塩、
フラン−2−イルメチル−[2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−プロピル−アミントリフルオロ酢酸塩、
[2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−プロピル−チオフェン−2−イルメチル−アミントリフルオロ酢酸塩、
ビス−(2−メトキシ−エチル)−[2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−アミン塩酸塩、
2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルプロピル−アミド、
シクロプロピルメチル−[2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−イルメチル]−プロピル−アミン塩酸塩、
[7−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−2−メチル−2H−インダゾール−3−イル]−ジプロピル−アミントリフルオロ酢酸塩、
7−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−2H−インダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、
7−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−2H−インダゾール−3−カルボン酸ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミドトリフルオロ酢酸塩、
7−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−2H−インダゾール−3−カルボン酸ジエチルアミドトリフルオロ酢酸塩、
[7−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−2H−インダゾール−3−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン、
7−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−エチル−2H−インダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミドトリフルオロ酢酸塩、
7−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−3−((E)−1−プロピル−ブタ−1−エニル)−2H−インダゾール、
[7−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2−メチル−2H−インダゾール−3−イル]−ジプロピル−アミン塩酸塩、
(2−メトキシ−エチル)−[7−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2−メチル−2H−インダゾール−3−イル]−プロピル−アミン塩酸塩、
シクロプロピルメチル−(2−メトキシ−エチル)−[7−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2−メチル−2H−インダゾール−3−イル]−アミン塩酸塩、7−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2−メチル−3−(1−プロピル−ブタ−1−エニル)−2H−インダゾール塩酸塩、
シクロプロピルメチル−[7−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−2H−インダゾール−3−イル]−プロピル−アミン塩酸塩、
シクロプロピルメチル−[7−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−2H−インダゾール−3−イルメチル]−プロピル−アミントリフルオロ酢酸塩、
[7−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2−メチル−2H−インダゾール−3−イル]−ジプロピル−アミン塩酸塩、
4−({[2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−プロピル−アミノ}−メチル)−ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩、
ベンジル−[2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−プロピル−アミントリフルオロ酢酸塩、
7−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−2−メチル−3−((E)−1−プロピル−ブタ−1−エニル)−2H−インダゾール塩酸塩、
ジメチル−{4−メチル−5−[2−メチル−3−((E)−1−プロピル−ブタ−1−エニル)−2H−インダゾール−7−イル]−ピリジン−2−イル}−アミントリフルオロ酢酸塩、
[2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−プロピル−チアゾリル−2−イルメチル−アミントリフルオロ酢酸塩、
(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−[2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−プロピル−アミントリフルオロ酢酸塩、および
7−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−3−モルホリン−4−イルメチル−2H−インダゾール
から選択される、式Iの化合物を提供する。
(i)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸により形成される酸付加塩;または酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸,フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、2−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等のような有機酸により形成される酸付加塩;あるいは
(ii)親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオンで置換されているか、または有機もしくは無機塩基と配位するかのいずれかの場合に形成される塩。許容しうる有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、N−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等が含まれる。許容しうる無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが含まれる。
以下の例および製剤は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することを可能にするために提供される。それらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単に、それを例証し、代表するものに過ぎない。
本明細書に記載の式Iおよび式IIの化合物は、標準的な合成方法により調製できる。特に、式Iおよび式IIのある種の化合物は、7−ブロモインダゾール(3)を中間体として用いて、調製でき、その調製は、スキーム1に示されている。3の脱プロトン化および互変異性体アニオンの硫酸ジメチルでのN−アルキル化は、2−メチル−7−ブロモインダゾール(4)および1−メチル−7−ブロモインダゾール(18)の分離可能な混合物を与える。R3(場合により置換されたアリールまたはヘテロアリール)置換基は、この技術分野で周知の標準的なアリールカップリング法により導入することができる。得られる7−アリール(またはヘテロアリール)インダゾール、例えば4は、スキーム1〜3中に概説されているように、本発明の化合物に容易に変換される。同様の変換は、18を式IIの化合物へ変換するために用いることができる。
実施例1: 7−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−3−(1−プロピル−ブタ−1−エニル)−2H−インダゾール塩酸塩(Ia)
乾燥アセトニトリル20mL中の臭化銅(II)(3.52g、15.7mmol)の混合物をN2雰囲気下で65℃に加熱した。亜硝酸t−ブチル(2.35mL、2.03g、19.7mmol)をすべて一時に加えた。アセトニトリル15mL中の3−メチル−2−ニトロアニリン(1b;2.00g、13.1mmol;J. Org Chem. 1974 41(21): 3357)の溶液を、穏やかな還流が維持されるのに十分な速さで、上記の溶液に加えた。添加後、混合物を穏やかに還流しながら、さらに15分間加熱した。反応混合物をrtまで冷却し、6NHCl溶液(150mL)とエーテル(150mL)の間で分配した。エーテル溶液を分離し、ブラインで洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。溶媒をエバポレートすると、不純な物質2.76gが得られ、それをSiO2上でフラッシュ・クロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中10%アセトンで溶出すると、1.62g(57%)の1cが淡黄緑色液体として得られた。
工程2:2−ブロモ−6−メチルアニリン(2a)
無水EtOH575mL中のテルル(21.6g、169.4mmol)とNaBH4(15.0g、396mmol)の混合物を、N2雰囲気下で1時間、加熱還流し、次いで、rtまで冷却した。EtOH25mL中の3−ブロモ−2−ニトロトルエン(1c;7.32g、33.8mmol)の溶液をすべて一時に加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物をCELITE(登録商標)パッドを通してろ過し、ろ液を減圧下にエバポレートした。残渣をEt2O(約200mL)に溶解し、ブラインで洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。溶媒をエバポレートすると、2.66g(42%)の2aが暗色液体として得られた。
工程3:(2−ブロモ−6−メチルフェニルアゾ)−t−ブチルスルフィド(2b)
2−ブロモ−6−メチルアニリン(2a;1.18g,6.34mmol)および6NHCl 3.4mLを油浴中、60℃で30分間加熱し、次いで、0℃に冷却した。H2O1.5mL中のNaNO2(481mg、6.97mmol)の溶液を滴下し、次いで、さらなる時間、冷却下に攪拌した。反応混合物を、飽和NaOAc溶液で、4〜5の間のpHに緩衝し、次いで、すべて一時に、EtOH14mL中のt−ブチルメルカプタン(0.80mL、629mg、6.97mmol)の氷冷溶液に加えた。混合物を、一晩、rtに暖めた。反応混合物を、EtOAc(50mL)とH2O(50mL)の間で分配した。水層をEtOAc(50mL)で再抽出した。合わせたEtOAc抽出物をブラインで洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。溶媒をエバポレートすると、1.46g(80%)の2bが得られた。
工程4:7−ブロモインダゾール(3)
乾燥DMSO10mL中の(2−ブロモ−6−メチルフェニルアゾ)−t−ブチルスルフィド(2b;880mg、3.06mmol)の溶液を、Ar下、乾燥DMSO25mL中のカリウムt−ブトキシド(3.44g、30.6mmol)の溶液に滴下した。反応混合物を、室温で2時間攪拌し、次いで、氷150gと2NHCl溶液150mLに注ぎ入れた。混合物をエーテル(2x150mL)で抽出した。合わせたエーテル抽出物をブラインで洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。溶媒をエバポレートすると、581mg(96%)の3がベージュ色の固体として得られた。
工程5:7−ブロモ−2−メチルインダゾール(4)
H2O15mL中の7−ブロモインダゾール(3;576mg、2.92mmol)とNaOH(510mg、12.7mmol)の混合物を、固体が溶解するまで、N2雰囲気下、油浴中で加熱し、得られた溶液を65℃に冷却した。硫酸ジメチル(0.78mL、1.03g、8.18mmol)を加え、混合物を65℃で2時間攪拌した。反応混合物をrtに冷却し、CH2Cl2(2x50mL)で抽出した。合わせたCH2Cl2抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒をエバポレートすると、1−メチル−および2−メチル−7−ブロモインダゾールの混合物775mgが得られ、それをEtOAc:ヘキサン(1:2)を用いるSiO2上でのフラッシュ・クロマトグラフィーにより分離し、251mg(45%)の7−ブロモ−2−メチルインダゾール(4)が得られた。
工程6:7−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−2H−インダゾール(4a)
7−ブロモ−2−メチルインダゾール(4;251mg、1.19mmol)およびPd(PPh3)4(0)(42mg、0.035mmol)をDME5.5mL中でAr雰囲気下に30分間攪拌した。2,4−ジクロロベンゼンボロン酸(454mg、2.38mmol)を加え、続いて、直ちに2MNa2CO3溶液5.25mLを加えた。混合物を2時間、穏やかに加熱還流し、次いで、rtに冷却し、EtOAc(50mL)で希釈した。混合物を、次いで、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒をエバポレートすると、暗色油状体が得られ、それをSiO2上でフラッシュ・クロマトグラフィーにかけ、EtOAc:ヘキサン(1:2)で溶出すると、296mg(90%)の4aが無色の粘稠液体として得られた。
工程7:4−[7−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−2H−インダゾール−3−イル]−ヘプタン−4−オール(5a)
インダゾール4a(292mg、1.05mmol)をN2下に乾燥THF5mLに溶解し、−78℃に冷却した。n−BuLi(2.5Mヘキサン溶液0.51mL、1.26mmol)をシリンジを通して滴下し、次いで、−78℃で45分間攪拌した。ヘプタノン(0.22mL、180mg、1.58mmol)を滴下し、反応を次いでrtに暖めた。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、50%飽和NH4Cl溶液とブラインで続けて洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。有機相をエバポレートすると、粗物質が得られ、それをSiO2上でフラッシュ・クロマトグラフィーにかけ、EtOAc:ヘキサン(1:3)で溶出すると、152mg(37%)の5aが得られた。
工程8:7−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−3−(1−プロピル−ブタ−1−エニル)−2H−インダゾール塩酸塩(Ia;スキーム3、6a)
インダゾール5a(220mg、0.56mmol)およびpTsOH・H2O(27mg、0.14mmol)をN2雰囲気下に乾燥PhMe8mL中で合わせ、4時間、加熱還流した。反応混合物をrtに冷却し、EtOAc(25mL)で希釈し、次いで、飽和NaHCO3溶液とブラインで続けて洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。エバポレートすると、粗生成物215mgが得られ、それをSiO2上でフラッシュ・クロマトグラフィーにかけ、EtOAc:ヘキサン(1:4)で溶出すると、195mg(93%)の遊離塩基Iaが粘稠油状体として得られた。油状体をEt2O(2mL)に溶解し、Et2O中の1.0MHCl溶液1.0mLで処理すると、Iaが白色固体(150mg、65%)として得られた。
7−ブロモ−2−メチル−2H−インダゾール(4;0.35g、1.66mmol)およびPd(PPh3)4(0)(58mg、0.05mmol)をDME6mL中でアルゴン下に30分間攪拌した。2,4,6−トリメチルベンゼンボロン酸(0.54g、3.3mmol)を加え、続いて、直ちに水5mL中の炭酸ナトリウム(0.62g、5.8mmol)の溶液を加えた。混合物を、20時間、穏やかに還流加熱し、次いで、rtに冷却し、EtOAc(75mL)で希釈した。混合物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒をエバポレートすると、明黄色固体が得られ、それをシリカ上でフラッシュ・クロマトグラフィーにかけ、ヘキサン:EtOAc(9:1)で溶出すると、4bがオフホワイトの固体0.21g(53%)として得られた。
工程2:4−[2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−ヘプタン−4−オール(5b;スキーム1)
実施例1中の工程7の方法を用いて、調製したが、2−メチル−7−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2H−インダゾールを2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール(4b)に置き換えた。
工程3:2−メチル−3−(1−プロピル−ブタ−1−エニル)−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール塩酸塩(Ibまたは6b スキーム1)
4−[2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−ヘプタン−4−オール(5b)から、実施例1の工程8における方法を用いて、調製した。
7−ブロモ−2−メチル−2H−インダゾール(4;1.76g、8.3mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.28g、0.25mmol)をDME15mL中でアルゴン雰囲気下に30分間攪拌した。4−メトキシ−2−メチルベンゼンボロン酸(1.52g、9.2mmol)を加え、続いて、直ちに水10mL中の炭酸ナトリウム(3.1g、29.1mmol)の溶液を加えた。混合物を、4時間、穏やかに還流加熱し、次いで、rtに冷却し、EtOAc(150mL)で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をエバポレートすると、油状体が得られ、それをSiO2上でフラッシュ・クロマトグラフィーにかけ、ヘキサン:EtOAc(9:1)で溶出すると、4c(1.9g;91%)が得られた。
工程2:1,4−ジメトキシ−2−[7−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2−メチル−2H−インダゾール−3−イル]−ブタン−2−オール(27c)
インダゾール4c(0.29g、0.79mmol)を窒素雰囲気下に乾燥THF5mLに溶解し、−78℃に冷却した。n−BuLi(2.5Mヘキサン溶液0.4mL、1mmol)をシリンジを通して滴下し、−78℃で10分間攪拌した。1,4−ジメトキシ−2−ブタノン(0.16g、1.18mmol)を−78℃で滴下し、反応混合物を次いでrtに暖めた。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液とブラインで続けて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をエバポレートすると、粗物質が得られ、それをシリカ上でフラッシュ・クロマトグラフィーにかけ、ヘキサン:EtOAc(3:1)で溶出すると、27cが油状体(0.196g;65%)として得られた。
工程3:3−(3−メトキシ−1−メトキシメチル−プロペニル)−7−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2−メチル−2H−インダゾール塩酸塩(28cまたはIg)
カルビノール27c(0.1g、0.26mmol)およびp−TsOH・H2O(25mg、0.13mmol)を窒素雰囲気下にPhMe3mL中で合わせ、2時間、加熱還流した。反応混合物をrtに冷却し、EtOAc(25mL)で希釈し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液とブラインで続けて洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をエバポレートすると、粗生成物が得られ、それをシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーにかけ、ヘキサン:EtOAc(4:1)で溶出すると、遊離塩基Igが油状体(44mg;46%)として得られた。遊離塩基をエーテル(1.5mL)に溶解し、エーテル中の1.0MHCl溶液0.15mLで処理すると、粘稠油状体Ig(25mg)が得られた。
7−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−インダゾール(4aスキーム1;293mg、1.05mmol)を氷酢酸3.0mLと無水酢酸0.3mL中に溶解し、次いで、氷浴中で冷却した。90%硝酸(0.070mL;1.48mmol)をすべて一時に加え、rtで1時間攪拌し、次いで、油浴中、50℃で2時間加熱した。反応混合物をrtに冷却し、次いで、氷(〜10g)で処理した。混合物をエーテル(2x40mL)で抽出した。合わせたエーテル抽出物を飽和NaHCO3溶液(2x50mL)で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。エバポレートすると、3異性体の混合物が得られ、それをシリカゲルフラッシュ・クロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン、1:9)で分離し、77mg(22%)の7aが得られた。
工程2:7−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−2H−インダゾール−3−イルアミン(8a)
ニトロインダゾール7aと10mgの10%Pd/CをMeOH7mL中で合わせ、次いで、一晩、水素雰囲気下で(1atm)攪拌した。触媒をろ過し且つ溶媒をエバポレートすると、70mgの8aが得られ、それをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
工程3:N−[7−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−2H−インダゾール−3−イル]プロピオンアミド(22a)
アミン8a(70mg、0.23mmol)およびTEA(0.037mL、26mg,0.26mmol)を、N2雰囲気下に、塩化メチレン(3mL)に溶解し、氷浴中で冷却した。塩化プロピオニル(0.022mL、24mg、0.26mmol)を加え、次いで、rtに暖めた。反応が完結したとき、混合物をエバポレートし、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン、1:1)にかけると、68mg(82%)の22aが得られた。
工程4:N−[7−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−2H−インダゾール−3−イル]プロピルアミン(23a)
アミド22a(68mg、0.19mmol)をN2雰囲気下に、乾燥THF5mLに溶解した。1MBH3−THF溶液(0.40mL、0.40mmol)をすべて一時に加え、混合物を2時間加熱還流し、rtに冷却した。1mLの6NHClを注意深く加え、混合物を1時間、再度加熱還流し、次いで、rtに冷却した。混合物を6NNaOH溶液で塩基性にし、次いで、塩化メチレン(2x25mL)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥した。溶媒をエバポレートすると、71mgの23aが明褐色粘稠液体として得られ、それをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
工程5:[7−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−2H−インダゾール−3−イル]プロピルアミン塩酸塩(24aまたはId)
アミン23aおよびプロピオンアルデヒド(0.032mL、26mg、0.44mmol)を、窒素下に、DCE3mL中で合わせ、rtで10分間攪拌した。Na(OAC)3BH(102mg、0.48mmol)をすべて一時に加え、反応混合物をrtで一晩攪拌した。反応混合物を塩化メチレン20mLで希釈し、希NH4OH溶液で洗浄した。CH2Cl2溶液を分離し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒をエバポレートすると、残渣が得られ、それをフラッシュ・クロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン、1:9)で精製すると、27.4mgの遊離塩基Idが粘稠油状体として得られた。遊離塩基をエーテル1mLに溶解し、エーテル中の2MHCl溶液0.1mLで処理すると、22mgのIdが白色固体として得られた。
2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール(4b:0.31g、1.2mmol)を窒素下に乾燥THF5mLに溶解し、−78℃に冷却した。n−BuLi(2.5Mヘキサン溶液0.7mL、1.75mmol)をシリンジを通して滴下し、−78℃で15分間攪拌した。温度を−40℃に上げ、30分間攪拌した。反応を−78℃に冷却し、乾燥二酸化炭素ガスを反応混合物に5分間吹き込み、次いで、反応混合物を室温に暖めた。反応混合物を10%HCl溶液でクエンチし、EtOAc(50mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。エバポレートすると、明黄色固体が得られ、それをエーテルで処理し、ろ過し、乾燥して、表題化合物をオフホワイト固体0.24g(10b、69%)として得た。
工程2:[2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(25b)
2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−カルボン酸(10b;0.64g、2.17mmol)を、t−ブタノール3.0mLと合わせ、TEA0.6mLを加えた。混合物に、ジフェニルホスホリルアジド0.6mLを加え、反応混合物を85℃で6時間加熱した。rtに冷却後、反応混合物をEtOAc(25mL)で希釈し、1M重硫酸ナトリウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液、水、およびブラインで洗浄した。EtOAc溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、物質を得、それをシリカ上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン:EtOAc(9:1)で溶出して、0.39g(49%)の25bをオフホワイト固体として得た。
工程3:2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−イルアミン(8b)
ジクロロメタン10mL中の[2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(25b、0.35g、0.96mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸5mLを室温で加え、20時間攪拌した。次いで、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、希NH4OH水溶液で洗浄した。水相をさらにCH2Cl2で洗浄し、その後、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、8bをオフホワイト固体(0.23g、90%)として得た。
工程4:[2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−ジプロピル−アミン塩酸塩(26bまたはIc)
DCE15mL中の2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−イルアミン(8b、0.23g、0.86mmol)の溶液に、プロピオンアルデヒド(0.2mL、0.16g、2.77mmol)を加え、数分後に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.64g、3.02mmol)を加えた。反応混合物を室温で2日攪拌し、その間に、追加のプロピオンアルデヒド0.3mLおよび追加の水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.64gを加えた。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、希NH4OH水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル/ヘキサングラジエントで溶出して、遊離塩基を暗ピンク色固体0.175g(58%)として得た。遊離塩基をエーテル3mLに溶解し、エーテル中の1.0MHCl溶液0.5mLで処理すると、Icがオフホワイト固体(142mg)として得られた。
2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−イルアミン(8b;0.17g,0.64mmol)およびTEA(0.09mL、0.065g、0.66mmol)を、窒素雰囲気下に乾燥THF(6mL)中に溶解し、氷浴中で冷却した。塩化メトキシアセチル(0.06mL、0.071g、0.66mmol)を加え、反応混合物をrtに暖め、2時間攪拌した。反応を冷水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を濃縮して、19bを明ピンク色固体(0.16g、78%)として得た。
工程2:(2−メトキシ−エチル)−[2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−アミン(20b)
2−メトキシ−N−[2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−アセトアミド(19b;0.16g、0.47mmol)を、窒素雰囲気下に乾燥THF7mL中に溶解した。THF中のボラン−THF錯体の1M溶液(0.95mL、0.95mmol)をすべて一時に加え、混合物を2時間加熱還流し、次いで、rtに冷却した。反応混合物を10%HCl水溶液で酸性化し、酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。合わせた抽出物を1MNaOH、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をエバポレートし、残渣を、シリカゲル上でのフラッシュ・クロマトグラフィーにかけ、ヘキサン:アセトン(9:1)で溶出して、20bを明黄色半固体(0.072g、47%)として得た。
工程3:(2−メトキシ−エチル)−[2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−プロピル−アミン塩酸塩(Ie)
DCE4mL中の(2−メトキシ−エチル)−[2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−アミン(20b、47mg、0.15mmol)の溶液に、プロピオンアルデヒド(0.03mL、0.024g、0.42mmol)を加え、数分後に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.11g、0.52mmol)を加えた。反応をrtで4時間攪拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、希水酸化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにかけ、アセトン/ヘキサングラジエントで溶出して、表題化合物の遊離塩基を油状体(28mg、51%)として得た。遊離塩基をエーテル1mLに溶解し、エーテル中の1.0MHCl溶液0.1mLで処理して、Ieを明黄色粉末(20mg)として得た。
ジクロロエタン5mL中の(2−メトキシ−エチル)−[2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−アミン(20b、0.113g、0.35mmol)の溶液に、アセトアルデヒド(0.07mL、0.055g、1.25mmol)を加え、数分後に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.26g、1.23mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、希水酸化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒をエバポレートした。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、アセトン/ヘキサングラジエントで溶出して、表題化合物の遊離塩基を油状体(72mg、58%)として得た。遊離塩基をエーテル3mLに溶解し、エーテル中の1.0MHCl溶液0.25mLで処理して、Ihをピンク色粉末の塩酸塩(65mg)として得た。
シクロプロピルメチル−[2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−プロピル−アミントリフルオロ酢酸塩(Ip)
フラン−2−イルメチル−[2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−プロピル−アミントリフルオロ酢酸塩(Iq)
[2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−プロピル−チオフェン−2−イルメチル−アミントリフルオロ酢酸塩(Io)
(2−メトキシ−エチル)−[2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−アミン(20b;72mg,0.22mmol)およびTEA(0.033mL、0.024g、0.24mmol)を、窒素雰囲気下にジクロロメタン(3mL)中に溶解し、氷浴中で冷却した。塩化メトキシアセチル(0.02mL、0.024g、0.24mmol)を加え、反応混合物をrtに暖め、2時間攪拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をエバポレートして、70mg(80%)の21bを油状体として得た。
工程2:ビス−(2−メトキシ−エチル)−[2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−アミン塩酸塩(If)
2−メトキシ−N−(2−メトキシ−エチル)−N−[2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−アセトアミド(21b、70mg、0.18mmol)を、窒素下に乾燥THF5mL中に溶解した。BH3−THF錯体の1.0M溶液(0.35mL、0.35mmol)をすべて一時に加え、混合物を2時間加熱還流し、次いで、rtに冷却した。反応混合物を10%HCl水溶液で酸性化し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。有機相を1MNaOH、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュ・クロマトグラフィーにかけ、ヘキサン:アセトン(9:1)で溶出して、Ifの遊離塩基を油状体(46mg、68%)として得た。遊離塩基をエーテル2mLに溶解し、エーテル中の1.0MHCl溶液0.14mLで処理して、Ifを白色粉末(25mg)として得た。
2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−インダゾール−3−カルボン酸(10b;400mg、1.35mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(202mg、1.49mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジミド(EDCI)(287mg、1.49mmol)、TEA(0.38mL、275mg、2.71mmol)、およびN−プロピル−N−シクロプロピルメチルアミン(0.20mL、153mg、1.35mmol)を、N2雰囲気下に、CH2Cl216mL中で混合し、rtで5時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、1NHCl、H2O、および飽和NaHCO3で続けて洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。溶媒をエバポレートすると、粗生成物486mgが得られ、それをフラッシュ・クロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン、1:3)にかけて、350mg(66%)の粘稠油状体が得られた。それを放置すると結晶化し、白色固体(Im;mp112.5°〜113.8°)が得られた。
(N−シクロプロピルメチル−N−プロピル)−2−メチル−7−(2,4,6−トリメチルフェニル)インダゾール−3−カルボキサミド(Im;263mg、0.67mmol)および1Mボラン−THF溶液(1.35mL、1.35mmol)をN2雰囲気下に乾燥THF10mL中で混合し、一晩、加熱還流した。2NHCl溶液(4mL)を注意深く加え、20分間加熱還流し、次いで、氷浴中で冷却した。混合物を6NNaOH溶液で塩基性にし、次いで、EtOAc(30mL)とブライン(25mL)の間で分配した。EtOAc層を分離し、MgSO4で乾燥した。溶媒をエバポレートすると、残渣が得られ、それをフラッシュ・クロマトグラフィー(1:3EtOAc:ヘキサン)にかけると、193mg(76%)が粘稠油状体として得られ、それを放置すると結晶化した。遊離塩基は、オフホワイト固体の二塩酸塩(In;mp125.8°〜133.5°)に変換された。
工程2:7−ブロモ−2−メチル−2H−インダゾール−3−カルボン酸(31;2.51g、9.84mmol)、トルエン25mL、tert−ブタノール25mL、トリエチルアミン(4.2mL、30mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(6.4mL、30mmol)の溶液を室温で1時間攪拌し、次いで、100℃に加熱し、28時間攪拌した。溶液を冷却後、酢酸エチル50mLを加え、溶液を水50mLおよび飽和NaCl水溶液50mLで続けて洗浄しMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色油状体にした。カラムクロマトグラフィー(0→33%EtOAc/ヘキサン)により、2.80g(87%)の(7−ブロモ−2−メチル−2H−インダゾール−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(32)を淡黄色固体として得た。
工程3:
ジクロロメタン2.8mL中の(7−ブロモ−2−メチル−2H−インダゾール−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(32;0.092g、0.28mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸1.5mLを加えた。溶液を5時間攪拌し、次いで、1MNaOH水溶液でクエンチした。混合物をジクロロメタン10mLづつで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、0.072g(>100%)の粗7−ブロモ−2−メチル−2H−インダゾール−3−イルアミンを得た。この粗7−ブロモ−2−メチル−2H−インダゾール−3−イルアミンに、ジクロロメタン7mLとプロピオンアルデヒド(0.072mL、0.99mmol)を加え、混合物を10分間攪拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.237g、1.12mmol)を加え、混合物を3時間攪拌した。追加のプロピオンアルデヒド(0.097mL、1.3mmol)を加え、混合物を20分間攪拌し、次いで、追加の水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.320g、1.51mmol)を加え、混合物を19時間攪拌した。追加のプロピオンアルデヒド(0.074mL、1.0mmol)を加え、混合物を1時間攪拌し、次いで、追加の水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.250g、1.18mmol)を加え、混合物を4時間攪拌した。混合物をジクロロメタンと1MNaOH水溶液の間で分配し、水層をジクロロメタン50mLづつで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、褐色油状体にした。カラムクロマトグラフィー(0→10%EtOAc/ヘキサン)により、0.062g(62%)の(7−ブロモ−2−メチル−2H−インダゾール−3−イル)−ジプロピル−アミン(33)を得た。
工程4:
(7−ブロモ−2−メチル−2H−インダゾール−3−イル)−ジプロピル−アミン(0.062g、0.20mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.014g、0.012mmol)、4−メトキシ−2−メチル−3−ピリジルボロン酸(0.040g、0.24mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド1mL、および2MK3PO4水溶液0.4mLの混合物を65℃で8.5時間攪拌した。溶媒を真空下に除去し、粗混合物を逆相HPLCにより精製して、Ixを得た。
工程2:35a(0.750g、2.79mmol)、2,4−ジクロロフェニルボロン酸(1.06g、5.57mmol)、エチレングリコールジメチルエーテル10mL、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.097g、0.084mmol)、および2MNa2CO3水溶液10mLの混合物を85℃で一晩攪拌し、次いで、冷却した。酢酸エチル(50mL)を加え、混合物を飽和NaCl水溶液30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色油状体にした。カラムクロマトグラフィー(0→10%EtOAc/ヘキサン)により、7−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−2H−インダゾール−3−カルボン酸メチルエステル(35b:0.582g、62%;m.p.128〜131)を白色固体として得た。
工程3:ベンゼン12mL中のN−プロピルシクロプロパンメチルアミン(0.69mL,4.8mmol)の溶液に、ヘプタン中のトリメチルアルミニウムの2M溶液(2.4mL、4.8mmol)を徐々に加え、溶液を75分間攪拌した。溶液をピペットでベンゼン10mL中の35b(0.200g、0.597mmol)の溶液に移した。溶液を79℃に加熱し、2dの間攪拌し、次いで、0〜5℃に冷却した。2MNaOH水溶液(20mL)を徐々に加え、混合物をジクロロメタン20mLづつで3回抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl溶液40mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、褐色油状体にした。カラムクロマトグラフィー(0→20%EtOAc/ヘキサン)により、7−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−2H−インダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド(35c:0.117g、47%)を油状体として得た。
7−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−2H−インダゾール−3−カルボン酸ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(Iw)
7−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−2H−インダゾール−3−カルボン酸ジエチルアミドトリフルオロ酢酸塩(Iad)
[7−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−2H−インダゾール−3−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン(Iae)
7−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−エチル−2H−インダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミドトリフルオロ酢酸塩(Iab)
工程2:4−(7−ブロモ−2−メチル−2H−インダゾール−3−イル)−ヘプタン−4−オール(36;1.75g、5.38mmol)、トルエン50mL、および4−トルエンスルホン酸(1.23g、6.46mmol)の溶液を110℃で20時間攪拌し、次いで、冷却した。飽和NaHCO3水溶液(50mL)を加え、混合物を酢酸エチル30mLづつで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、褐色油状体にした。カラムクロマトグラフィー(0→8%EtOAc/ヘキサン)により、1.47g(89%)の7−ブロモ−2−メチル−3−((E)−1−プロピル−ブタ−1−エニル)−2H−インダゾール(37a)を得た。
工程3:7−ブロモ−2−メチル−3−((E)−1−プロピル−ブタ−1−エニル)−2H−インダゾール(37a;1.47g、4.79mmol)、2,4−ジクロロフェニルボロン酸(1.32g、6.94mmol)、エチレングリコールジメチルエーテル18mL、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.166g、0.143mmol)、および2MNa2CO3水溶液20mLの混合物を85℃で一晩攪拌し、次いで、冷却した。酢酸エチル(50mL)を加え、混合物を飽和NaCl水溶液40mLづつで2回洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル20mLで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、褐色油状体にした。カラムクロマトグラフィー(0→5%EtOAc/ヘキサン)により、1.57g(88%)の7−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−3−((E)−1−プロピル−ブタ−1−エニル)−2H−インダゾール(37b)を白色固体として得た。
活性化合物を約0.025〜0.5%含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻内スプレー処方物として調製した。処方物は、場合により例えば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース等のような不活性成分を含む。塩酸を加えてpHを調整してよい。鼻内スプレー処方物は、鼻内スプレー計量ポンプを介して、典型的には1回の作動で処方物を約50〜100μL送達させることができる。一般的な投与スケジュールは、4〜12時間毎に2〜4回のスプレーである。
ヒトY−79網膜芽細胞腫細胞を、15%FBSを有するRPMI1640培地中で生育した。cAMP蓄積の測定は、NENアデニリルシクラーゼFlash−Plateキット(SMP004)を用いることにより行った。細胞を、培地から分離し、PBSで2回洗浄し(150Xg、8分)、Stimulationバッファー(キット中のもの)に再懸濁し(2E+6細胞/mL)、次いで、96穴Flash−Plateに加えた(1穴あたり50,000細胞)。種々の濃度の試験化合物を、hCRF(30nM)を加える前に、細胞と共に20分間インキュベートした。全アッセイ量は100□Lであった。アッセイは、hCRFの添加後20分後に、Detectionバッファーおよび〔125I〕cAMPを添加することにより停止した。rtで2時間後、混合物をアスピレートし、結合放射能をPackard TopCountで測定した。hCRF刺激cAMP蓄積の阻害における試験化合物の有効性(IC50値)を、双方向カーブフィッティング法で非線形回帰分析により決定した。
ヒトIMR−32神経芽細胞腫細胞を、10%熱不活性化FBS、1mMピルビン酸ナトリウム、および0.1mM非必須アミノ酸を含むMEM培地において80%コンフルエンスまで生育した。細胞膜を、DieterichおよびDeSouza(1996)の方法に従って調製した。細胞(〜5E+9)を10容の洗浄バッファー(5mMTrisHCl、10mM MgCl2、2mM EGTA、RTでpH7.4)に再懸濁し、ポリトロンで均質化し、次いで、45,000G、4℃で20分間遠心分離した。膜ペレットを洗浄バッファー(45,000G、4℃で20分間)で2回洗浄し、次いで、再懸濁した(50mMTrisHCl、10mM MgCl2、2mM EGTA、RTでpH7.4)。タンパク質濃度を、Pierce試薬とBSAを標準として用いて、測定した。1〜1.5mLのアリコートを−80℃で、結合アッセイまで保存した。
Claims (13)
- 式Iまたは式II:
(式中、
R2は、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルスルホニル、アリール、またはアリールアルキルであり、ここで、前記アリールまたはアリールアルキルは、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、およびハロゲンより独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており;
R3は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、および−NRa”Rb”よりなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で各々場合により置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Ra”およびRb”は、水素、C1-9アルキル、およびC1-9アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択され;
R1は、式Iの化合物の場合は、−NRaRb、−CRcRdRe、CO2Ra、もしくは−C(O)NRaRbであり;または式IIの化合物の場合は、−NRaRb、−CRcRdRe、CO2Raであり;または式Iもしくは式IIの化合物の場合は、水素、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、各々のアリールまたはヘテロアリールは、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(O)NRa'Rb'および−NRa'Rb'より独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、Ra'およびRb'は、水素、C1-9アルキル、およびC1-9アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択され;
RaおよびRbは、水素、C1-9アルキル、ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、C1-6アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、アシル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、ジ−C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、C1-6ヘテロアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、シアノアルキル、C5-8ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニルアルキル、ジフェニルアルキル、およびC3-6シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されたC1-3アルキルよりなる群から各々独立に選択され、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリール基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、およびハロゲンよりなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、そして前記アミノ基の各々は、アルキルで場合により一置換もしくは二置換されているか;あるいは
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾール、およびイミダゾールよりなる群から選択されるヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、ここで、これらの環の各々は、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、およびフェニルよりなる群から選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、前記フェニル基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびハロゲンより独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、そして前記アミノ基の各々は、場合によりアルキルで一置換もしくは二置換されているかまたはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、もしくはピペラジニル基に含まれており;
Rcは、水素、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、または−NRa'”Rb'”であり;
RdおよびReは、水素、C1-9アルキル、ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、C1-6アルキルチオアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、ジ−C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニルアルキル、ジフェニル−C1-3アルキル、およびC3-6シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されたC1-3アルキルよりなる群から各々独立に選択され、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリール基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびハロゲンよりなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されているか;あるいは
RcおよびRdは、一緒になって、C1-6アルキリデニル、C1-6ヘテロアルキリデニル、C3-6シクロアルキリデニル、C3-6シクロアルキル−アルキリデニル、C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル−アルキリデニル、C3-6ヘテロシクリリデニル、C3-6ヘテロシクリル−C1-3アルキリデニル、C3-6ヘテロシクリルアルキル−C1-3アルキリデニル、アリール−C1-3アルキリデニル、アリール−C1-3アルキル−アルキリデニル、ヘテロアリール−C1-3アルキリデニル、およびヘテロアリールアルキル−C1-3アルキリデニルから選択される2価基を形成し、ここで、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびハロゲンより独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されているか;あるいは
RdおよびReは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し;
Ra'”およびRb'”は、水素、C1-9アルキル、ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、C1-6アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、アシル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、ジ−C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、C1-6ヘテロアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、シアノアルキル、C5-8ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニルアルキル、ジフェニル−C1-3アルキル、およびC3-6シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されたC1-3アルキルよりなる群から各々独立に選択され、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリール基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、およびハロゲンよりなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、そして前記アミノ基の各々は、アルキルで場合により一置換もしくは二置換されているか;あるいは
Ra'”およびRb'”は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾール、およびイミダゾールよりなる群から選択されるヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、ここで、これらの環の各々は、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、およびフェニルよりなる群から選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、前記フェニル基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびハロゲンより独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、そして前記アミノ基の各々は、場合によりアルキルで一置換もしくは二置換されているかまたはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、もしくはピペラジニル基に含まれている)
の化合物または、その個々の異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物または薬学的に許容しうる塩。 - 式I:
(式中、
R1は、−NRaRb、−CRcRdRe、CO2Ra、もしくは−C(O)NRaRbであるか;または、R1は、水素、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、各々のアリールまたはヘテロアリールは、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(O)NRa'Rb'および−NRa'Rb'より独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、Ra'およびRb'は、水素、C1-9アルキル、およびC1-9アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択され;
R2は、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルスルホニル、アリール、またはアリールアルキルであり、ここで、前記アリールまたはアリールアルキルは、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、およびハロゲンより独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており;
R3は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、および−NRa”Rb”よりなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で各々場合により置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Ra”およびRb”は、水素、C1-9アルキル、およびC1-9アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択され;
RaおよびRbは、水素、C1-9アルキル、ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、C1-6アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、アシル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、ジ−C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、C1-6ヘテロアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、シアノアルキル、C5-8ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニルアルキル、ジフェニルアルキル、およびC3-6シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されたC1-3アルキルよりなる群から各々独立に選択され、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリール基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、およびハロゲンよりなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、そして前記アミノ基の各々は、アルキルで場合により一置換もしくは二置換されているか;あるいは
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾール、およびイミダゾールよりなる群から選択されるヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、ここで、これらの環の各々は、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、およびフェニルよりなる群から選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、前記フェニル基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびハロゲンより独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、そして前記アミノ基の各々は、場合によりアルキルで一置換もしくは二置換されているかまたはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、もしくはピペラジニル基に含まれており;
Rcは、水素、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、または−NRa'”Rb'”であり;
RdおよびReは、水素、C1-9アルキル、ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、C1-6アルキルチオアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、ジ−C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニルアルキル、ジフェニル−C1-3アルキル、およびC3-6シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されたC1-3アルキルよりなる群から各々独立に選択され、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリール基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびハロゲンよりなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されているか;あるいは
RcおよびRdは、一緒になって、C1-6アルキリデニル、C1-6ヘテロアルキリデニル、C3-6シクロアルキリデニル、C3-6シクロアルキル−アルキリデニル、C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル−アルキリデニル、C3-6ヘテロシクリリデニル、C3-6ヘテロシクリル−C1-3アルキリデニル、C3-6ヘテロシクリルアルキル−C1-3アルキリデニル、アリール−C1-3アルキリデニル、アリール−C1-3アルキル−アルキリデニル、ヘテロアリール−C1-3アルキリデニル、およびヘテロアリールアルキル−C1-3アルキリデニルから選択される2価基を形成し、ここで、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびハロゲンより独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されているか;あるいは
RdおよびReは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し;
Ra'”およびRb'”は、水素、C1-9アルキル、ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、C1-6アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、アシル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、ジ−C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、C1-6ヘテロアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、シアノアルキル、C5-8ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニルアルキル、ジフェニル−C1-3アルキル、およびC3-6シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されたC1-3アルキルよりなる群から各々独立に選択され、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリール基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、およびハロゲンよりなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、そして前記アミノ基の各々は、アルキルで場合により一置換もしくは二置換されているか;あるいは
Ra'”およびRb'”は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾール、およびイミダゾールよりなる群から選択されるヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、ここで、これらの環の各々は、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、およびフェニルよりなる群から選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、前記フェニル基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびハロゲンより独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、そして前記アミノ基の各々は、場合によりアルキルで一置換もしくは二置換されているかまたはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、もしくはピペラジニル基に含まれている)
の化合物または、その個々の異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物または薬学的に許容しうる塩。 - 式I:
(式中、
R1は、−NRaRb、−CRcRdRe、CO2Ra、もしくは−C(O)NRaRbであるか;または、R1は、水素、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、各々のアリールまたはヘテロアリールは、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(O)NRa'Rb'および−NRa'Rb'より独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、Ra'およびRb'は、水素、C1-9アルキル、およびC1-9アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択され;
R2は、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルスルホニル、アリール、またはアリールアルキルであり、ここで、前記アリールまたはアリールアルキルは、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、およびハロゲンより独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており;
R3は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、および−NRa”Rb”よりなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で各々場合により置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Ra”およびRb”は、水素、C1-9アルキル、およびC1-9アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択され;
RaおよびRbは、水素、C1-9アルキル、ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、C1-6アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、アシル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、ジ−C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、C1-6ヘテロアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、シアノアルキル、C5-8ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニルアルキル、ジフェニルアルキル、およびC3-6シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されたC1-3アルキルよりなる群から各々独立に選択され、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリール基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、およびハロゲンよりなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、そして前記アミノ基の各々は、アルキルで場合により一置換もしくは二置換されているか;あるいは
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾール、およびイミダゾールよりなる群から選択されるヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、ここで、これらの環の各々は、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、およびフェニルよりなる群から選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、前記フェニル基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびハロゲンより独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、そして前記アミノ基の各々は、場合によりアルキルで一置換もしくは二置換されているかまたはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、もしくはピペラジニル基に含まれており;
Rcは、水素、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、または−NRa'”Rb'”であり;
RdおよびReは、水素、C1-9アルキル、ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、C1-6アルキルチオアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、ジ−C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニルアルキル、ジフェニル−C1-3アルキル、およびC3-6シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されたC1-3アルキルよりなる群から各々独立に選択され、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリール基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびハロゲンよりなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されているか;あるいは
RcおよびRdは、一緒になって、C1-6アルキリデニル、C1-6ヘテロアルキリデニル、C3-6シクロアルキリデニル、C3-6シクロアルキル−アルキリデニル、C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル−アルキリデニル、C3-6ヘテロシクリリデニル、C3-6ヘテロシクリル−C1-3アルキリデニル、C3-6ヘテロシクリルアルキル−C1-3アルキリデニル、アリール−C1-3アルキリデニル、アリール−C1-3アルキル−アルキリデニル、ヘテロアリール−C1-3アルキリデニル、およびヘテロアリールアルキル−C1-3アルキリデニルから選択される2価基を形成し、ここで、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびハロゲンより独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されているか;あるいは
RdおよびReは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し;
Ra'”およびRb'”は、水素、C1-9アルキル、ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、C1-6アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、アシル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、ジ−C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、C1-6ヘテロアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、シアノアルキル、C5-8ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニルアルキル、ジフェニル−C1-3アルキル、およびC3-6シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されたC1-3アルキルよりなる群から各々独立に選択され、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリール基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、およびハロゲンよりなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、そして前記アミノ基の各々は、アルキルで場合により一置換もしくは二置換されているか;あるいは
Ra'”およびRb'”は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾール、およびイミダゾールよりなる群から選択されるヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、ここで、これらの環の各々は、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、およびフェニルよりなる群から選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、前記フェニル基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびハロゲンより独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、そして前記アミノ基の各々は、場合によりアルキルで一置換もしくは二置換されているかまたはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、もしくはピペラジニル基に含まれている)
の化合物または、その個々の異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物または薬学的に許容しうる塩。 - 式II:
(式中、
R1は、−NRaRb、−CRcRdRe、CO2Raであるか;または、R1は、水素、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、各々のアリールまたはヘテロアリールは、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(O)NRa'Rb'および−NRa'Rb'より独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、Ra'およびRb'は、水素、C1-9アルキル、およびC1-9アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択され;
R2は、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルスルホニル、アリール、またはアリールアルキルであり、ここで、前記アリールまたはアリールアルキルは、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、およびハロゲンより独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており;
R3は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、および−NRa”Rb”よりなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で各々場合により置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Ra”およびRb”は、水素、C1-9アルキル、およびC1-9アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択され;
RaおよびRbは、水素、C1-9アルキル、ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、C1-6アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、アシル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、ジ−C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、C1-6ヘテロアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、シアノアルキル、C5-8ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニルアルキル、ジフェニルアルキル、およびC3-6シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されたC1-3アルキルよりなる群から各々独立に選択され、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリール基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、およびハロゲンよりなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、そして前記アミノ基の各々は、アルキルで場合により一置換もしくは二置換されているか;あるいは
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾール、およびイミダゾールよりなる群から選択されるヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、ここで、これらの環の各々は、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、およびフェニルよりなる群から選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、前記フェニル基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびハロゲンより独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、そして前記アミノ基の各々は、場合によりアルキルで一置換もしくは二置換されているかまたはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、もしくはピペラジニル基に含まれており;
Rcは、水素、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、または−NRa'”Rb'”であり;
RdおよびReは、水素、C1-9アルキル、ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、C1-6アルキルチオアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、ジ−C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニルアルキル、ジフェニル−C1-3アルキル、およびC3-6シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されたC1-3アルキルよりなる群から各々独立に選択され、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリール基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびハロゲンよりなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されているか;あるいは
RcおよびRdは、一緒になって、C1-6アルキリデニル、C1-6ヘテロアルキリデニル、C3-6シクロアルキリデニル、C3-6シクロアルキル−アルキリデニル、C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル−アルキリデニル、C3-6ヘテロシクリリデニル、C3-6ヘテロシクリル−C1-3アルキリデニル、C3-6ヘテロシクリルアルキル−C1-3アルキリデニル、アリール−C1-3アルキリデニル、アリール−C1-3アルキル−アルキリデニル、ヘテロアリール−C1-3アルキリデニル、およびヘテロアリールアルキル−C1-3アルキリデニルから選択される2価基を形成し、ここで、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびハロゲンより独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されているか;あるいは
RdおよびReは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し;
Ra'”およびRb'”は、水素、C1-9アルキル、ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、C1-6アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、アシル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、ジ−C3-6シクロアルキル−C1-3アルキル、C1-6ヘテロアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、シアノアルキル、C5-8ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニルアルキル、ジフェニル−C1-3アルキル、およびC3-6シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されたC1-3アルキルよりなる群から各々独立に選択され、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリール基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、およびハロゲンよりなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、そして前記アミノ基の各々は、アルキルで場合により一置換もしくは二置換されているか;あるいは
Ra'”およびRb'”は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾール、およびイミダゾールよりなる群から選択されるヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、ここで、これらの環の各々は、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、およびフェニルよりなる群から選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、前記フェニル基の各々は、C1-6アルキル、ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびハロゲンより独立に選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており、そして前記アミノ基の各々は、場合によりアルキルで一置換もしくは二置換されているかまたはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、もしくはピペラジニル基に含まれているが、
但し、R1が−CRcRdReであり、R2が水素またはアルキルであり、R3が5員環もしくは6員環のヘテロ芳香環であり、且つ
(i)Rcが、水素であり、RdおよびReの一方が、水素またはアルキルである場合には、RdおよびReの他方は、水素またはRdおよびRe中の全炭素原子数が0〜3であるアルキル以外であり;あるいは
(ii)Rcが、水素であり、RdおよびReの一方が、水素またはアルキルである場合には、RdおよびReの他方は、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロアルキル以外であり;あるいは
(iii)Rcが、NRa'”Rb'”であり、Ra'”およびRb'”の一方が、水素またはC1-3アルキルである場合には、Ra'”およびRb'”の他方は、水素またはC1-3アルキル以外である)
の化合物または、その個々の異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物または薬学的に許容しうる塩。 - R1が、−NRaRb、−CRcRdRe、CO2Ra、もしくは−C(O)NRaRbである、請求項1に記載の式Iの化合物。
- R2が、C1-6アルキルである、請求項1に記載の式Iの化合物。
- R3が、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、およびハロゲンよりなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で各々場合により置換されている、アリールまたはヘテロアリールである、請求項1に記載の式Iの化合物。
- 7−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−3−(1−プロピル−ブタ−1−エニル)−2H−インダゾール塩酸塩、
2−メチル−3−(1−プロピル−ブタ−1−エニル)−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール塩酸塩、
3−(3−メトキシ−1−メトキシメチル−プロペニル)−7−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2−メチル−2H−インダゾール塩酸塩、
[7−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−2H−インダゾール−3−イル]−ジプロピル−アミン塩酸塩、
[2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−ジプロピル−アミン塩酸塩、
(2−メトキシ−エチル)−[2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−プロピル−アミン塩酸塩、
エチル−(2−メトキシ−エチル)−[2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−アミン塩酸塩、
シクロプロピル−[2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−プロピル−アミントリフルオロ酢酸塩、
フラン−2−イルメチル−[2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−プロピル−アミントリフルオロ酢酸塩、
[2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−プロピル−チオフェン−2−イルメチル−アミントリフルオロ酢酸塩、
ビス−(2−メトキシ−エチル)−[2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−アミン塩酸塩、
2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルプロピル−アミド、
シクロプロピルメチル−[2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−イルメチル]−プロピル−アミン塩酸塩、
[7−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−2−メチル−2H−インダゾール−3−イル]−ジプロピル−アミントリフルオロ酢酸塩、
7−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−2H−インダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメエチル−プロピル−アミド、
7−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−2H−インダゾール−3−カルボン酸ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミドトリフルオロ酢酸塩、
7−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−2H−インダゾール−3−カルボン酸ジエチルアミドトリフルオロ酢酸塩、
[7−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−2H−インダゾール−3−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン、
7−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−エチル−2H−インダゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミドトリフルオロ酢酸塩、
7−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−3−((E)−1−プロピル−ブタ−1−エニル)−2H−インダゾール、
[7−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2−メチル−2H−インダゾール−3−イル]−ジプロピル−アミン塩酸塩、
(2−メトキシ−エチル)−[7−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2−メチル−2H−インダゾール−3−イル]−プロピル−アミン塩酸塩、
シクロプロピルメチル−(2−メトキシ−エチル)−[7−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2−メチル−2H−インダゾール−3−イル]−アミン塩酸塩、
7−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2−メチル−3−(1−プロピル−ブタ−1−エニル)−2H−インダゾール塩酸塩、
シクロプロピルメチル−[7−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−2H−インダゾール−3−イル]−プロピル−アミン塩酸塩、
シクロプロピルメチル−[7−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−2H−インダゾール−3−イルメチル]−プロピル−アミントリフルオロ酢酸塩、
[7−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2−メチル−2H−インダゾール−3−イル]−ジプロピル−アミン塩酸塩、
4−({[2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−プロピル−アミノ}−メチル)−ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩、
ベンジル−[2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−プロピル−アミントリフルオロ酢酸塩、
7−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−2−メチル−3−((E)−1−プロピル−ブタ−1−エニル)−2H−インダゾール塩酸塩、
ジメチル−{4−メチル−5−[2−メチル−3−((E)−1−プロピル−ブタ−1−エニル)−2H−インダゾール−7−イル]−ピリジン−2−イル}−アミントリフルオロ酢酸塩、
[2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−プロピル−チアゾール−2−イルメチル−アミントリフルオロ酢酸塩、
(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−[2−メチル−7−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−プロピル−アミントリフルオロ酢酸塩、および
7−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−3−モルホリン−4−イルメチル−2H−インダゾール
より選択される、請求項1に記載の式Iの化合物。 - 請求項1に記載の式Iもしくは式IIの少なくとも1種の化合物あるいはその個々の異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物または薬学的に許容しうる塩の治療有効量を、少なくとも1種の薬学的に許容しうる担体と混合して含む医薬組成物。
- CRF受容体アンタゴニストで処置することにより緩和される疾患状態を有する被験対象の処置方法であって、そのような被験対象に、請求項1に記載の式Iもしくは式IIの化合物あるいはその個々の異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物または薬学的に許容しうる塩の治療有効量を投与することを含む方法。
- 疾患状態が、恐怖症、ストレス関連疾患、気分障害、摂食障害、全般性不安障害、ストレス誘起胃腸機能障害、神経変性疾患、および精神神経疾患よりなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
- CRF受容体アンタゴニストで処置することにより緩和される疾患状態の処置用の医薬組成物を製造するための、請求項1に記載の式Iもしくは式IIの化合物の使用。
- 本明細書に記載される発明。
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