JP2009533376A - 複素環式ＧＡＢＡαサブタイプ選択的レセプターモデュレーター - Google Patents

Abstract

本発明は、式Ｉ（式中、Ｙ、Ａｒ、Ｒ^１およびＲ^２は本明細書で定義されたとおりである）の化合物、またはその薬学的に許容されうる塩、溶媒和化合物、またはプロドラッグを提供する。医薬組成物、それらの使用および該化合物を製造する方法も提供される。

Description

本発明は、式Ｉ

（式中：
Ｙは（ＣＨ_２）_ｎ、アルケニレン、ＣＨ（ＯＲ^３またはＣ＝Ｏであり；
Ｒ^１は、少なくとも１つの環窒素原子を含有する５員ヘテロサイクルまたは５員ヘテロアリールであり、該５員ヘテロアリール環または該５員ヘテロサイクルは、１つ以上の置換基で場合により置換されており、該置換基の各々はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｍＣＯＸ^１、−（ＣＨ_２）_ｍＳＯ_２Ｘ^２およびオキソからなる群より独立に選ばれ；
Ｘ^１は−ＯＲ^３または−ＮＲ^４Ｒ^５であり；
Ｘ^２は、Ｃ_１〜６アルキルまたは−ＮＲ^４Ｒ^５であり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキルまたはＣ_３〜６シクロアルキルであり；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、ハロゲン、Ｃ_１〜６ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび−ＮＲ^６Ｒ^７からなる群より独立に選ばれる１つ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ^６およびＲ^７の各々は、水素、Ｃ_１〜９アルキルおよびＣ_１〜９アルキルカルボニルからなる群より独立に選ばれ；
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の各々は、独立に水素またはＣ_１〜６アルキルであり；
ｍは０〜４の整数であり；そして
ｎは０〜３の整数である）
の新規な置換された７−アリールインダゾールおよびその薬学的に許容されうる塩、α_２サブタイプＧＡＢＡ_Ａレセプターをモデュレーションするためのこのような化合物およびその薬学的に許容されうる塩の使用、このような式Ｉの化合物およびその薬学的に許容されうる塩を含有する医薬組成物に関する。

４−アミノ酪酸（γ−アミノ酪酸またはＧＡＢＡ）は、脳における一次抑制性伝達物質（primary inhibitory transmitter）でありそしてニューロンの興奮と抑制のバランスを維持する。３つの主要なクラスのＧＡＢＡレセプターが同定された：ＡＢＡ_Ａ、ＡＢＡ_ＢおよびＧＡＢＡ_Ｃレセプター。ＧＡＢＡ_ＡおよびＧＡＢＡ_Ｃレセプターは、リガンドゲーテッドイオンチャンネル（ligand-gated ion channels）（ＬＧＩＣ）であるが、ＧＡＢＡ_ＢレセプターはＧタンパク質共役レセプターである。ＬＧＩＣレセプターは、α_１〜６、β_１〜３、γ_１〜３、ρ_１〜３、δ、ε、πおよびθサブユニットを含むヘテロペンタマーである。各サブユニットは、４つの膜貫通ドメインを含有する。Ｎ末端ドメインおよびＣ−ドメインは細胞外にありそしてアゴニスト／アンタゴニスト結合部位はＮ末端に位置している。第３膜貫通領域と第４膜貫通領域の間に細胞内ループがある（M.Chabib and G.A.R.Johnston, J. Med. Chem. 2000 43(8):1427-1447）。

ＧＡＢＡＬＧＩＣレセプターの組成および解剖学的分布を明確にするために研究を続けているが、主要なモチーフは、様々なαサブタイプを有する２α２βγであることは知られている。α_１サブユニットを含有するサブタイプアセンブリーは、脳の大部分の区域に存在し、そしてラットにおけるＧＡＢＡ_Ａレセプターの４０％以上に相当すると考えられる。α_２β／_２3γ_２およびα_３β_ｎγ_２／３オリゴマーを含有するサブタイプアセンブリーは、ラットにおけるＧＡＢＡ_Ａレセプターのそれぞれ約１８％および１７％に相当すると考えられる（R.M.McKernan et al. Trend Neurosci 1996 19:139-143）。α_５サブユニットを含有するサブタイプアセンブリーは、海馬および皮質において主として発現されそしてラットにおいてＧＡＢＡ_Ａレセプターの約４％を表すと考えられる。最もよく知られているレセプターサブタイプアセンブリーは、α_１β_２γ_２、α_２β_３γ_２、α_３β_３γ_２およびα_５β_３γ_２アセンブリーであると思われる（H.Mohler et al. Neuroch. Res. 1995 20(5): 631-636）。

すべての既知のＧＡＢＡ_Ａレセプターは、複数の異なるモデュレーション性部位（modulatory sites）を含有し、その１つは、ベンゾジアゼピン（ＢＺ）結合部位である。他のモデュレーション性部位はピクロトキシン、バルビチュレート、神経刺激性ステロイド（neuroactive steroids）およびエタノールのためのアロステリック部位を含む。ＢＺ結合部位はＧＡＢＡ_Ａレセプターモデュレーション性部位の最も研究されたものであり、そしてそれらを介してジアゼパムなどの不安解消薬物がその効果を及ぼす部位である。以前の放射性リガンド結合の研究は、２つの異なるベンゾジアゼピン結合部位：ＢＺ１およびＢＺ２の存在を示唆した。ＢＺ１サブタイプは、βサブユニットおよびγ_２との組み合わせにおいてα_１サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａレセプターと薬理学的に同等であることが示された。これは、最も豊富なＧＡＢＡ_Ａレセプターサブタイプである。２つの他の主要な集団は、α_２βγ_２およびα_３β_２／３γ_２サブタイプである。これらは、一緒になって、全体のＧＡＢＡ_Ａレセプターレパートリーの約更なる３５％を構成する。薬理学的には、α_２βγ_２およびα_３β_２／３γ_２サブタイプは、ＢＺ２サブタイプと同等であると思われる。これらのサブタイプの生理学的役割は、これまで明確ではなかった。何故ならば十分に選択的なアゴニストまたはアンタゴニストが未知であったからである。

バルビチュレートおよびベンゾジアゼピンは、とりわけＧＡＢＡレセプターの第１の臨床的に有用なモデュレーターでありそしてとりわけ不安、抑鬱および他の精神医学的疾患のためのおよび抗痙攣剤として最も広範に処方される医薬である。相対的に温和な副作用を有するベゾジアゼピンは、より強力な副作用を有するバルビチュレートに対する代替物を与えた。都合の悪いことに、早期のベンゾジアゼピンの多くは、相対的に限定されたサブタイプ選択性を有し、鎮静、依存、認知障害、運動失調、エタノール効果の強化作用、耐性および自閉をもたらした。

遺伝学および分子生物学の進歩は、レセプターサブタイプ選択性のより鋭敏なプローブを与えそしてより選択性の高い作用物質の有望性を提供する。α_１、α_２、α_３またはα_５サブユニットを含有するレセプターは、ジアゼパム感受性レセプターとして分類されたが、α_４またはα_６は、ジアゼパム非感受性レセプターとして分類される。特に、α_１サブタイプは、鎮静と関連しておりそしてα_１選択性リガンドは鎮静剤としての潜在力を有する（R.M.McKernan et al. Nature Neurosci. 2000 3(6): 587-592）。α_１サブタイプに対する優先的結合を有する催眠／鎮静化合物が同定された（D.J.Sanger and H. Depoortere, CNS Drug Reviews, 1998 47(5): 323-340）。しかしながら、鎮静は不安解消剤において望ましくない。

ベンゾジアゼピン部位または他のアロステリック部位に選択的に結合しそしてＧＡＢＡのＧＡＢＡ_Ａレセプターチャンネルを開く能力を増強する化合物は、ＧＡＢＡレセプターのアゴニスト（または正のアロステリックモデュレーター）である。アロステリック部位と相互作用するがＧＡＢＡの作用を負にモデュレーションする化合物は、インバースアゴニスト（負のアロステリックモデュレーター）と呼ばれる。インバースアゴニストは、ＧＡＢＡのレセプターチャンネルを開く能力を減少させる。ベンゾジアゼピン部位に選択的に結合し、しかもＧＡＢＡ活性に対する効果を殆ど持たないかまたは効果を持たないがこの部位に作用するＧＡＢＡ_Ａレセプターアゴニストもしくはインバースアゴニストの作用をブロックすることができる第３のクラスの化合物は、アンタゴニストと呼ばれる。ベンゾジアゼピン部位に作用するアゴニストは不安解消、鎮静および催眠効果を示すが、この部位でインバースアゴニストとして作用する化合物は、不安発生、認知増強およびプロ痙攣（proconvulsant）作用を誘発する。

α_１選択性ＧＡＢＡ_Ａレセプターアゴニストアルピデムおよびゾルピデムは、催眠剤として臨床的に処方され、これは既知の不安解消薬物と関連した鎮静の少なくとも一部がα_１サブユニットを含有するＧＡＢＡ_Ａレセプターにより媒介されることを更に示唆する。したがつて、α_１サブユニットに比べてα_２および／またはα_３サブユニットとより高く選択的に相互作用するＧＡＢＡ_Ａレセプターアゴニストは、鎮静を引き起こす傾向の減少を伴って不安解消活性を保持するであろう。また、α_１サブタイプにおいてアンタゴニストまたはインバースアゴニストである作用物質は、α_１モデュレーターにより引き起こされる鎮静または催眠に拮抗することがありうる。

選択的α_２およびα_３リガンドは、同定するのがより困難でありそしてこれらのレセプター間の交差反応性はよく知られている。α_１に比較してα_２／３に対する１０〜１００倍の選択性を有する化合物が報告された（例えば、M.R. Carling et al., WO 0044752参照）。点突然変異マウス系による実験は、α_３ではなくてα_２サブタイプが不安解消活性の責任を担っていることを示唆する（U. Rudolph et al. Trends Pharmacol. Sci 2001 22(4): 188-194; K. Loew et al. Science 2000 290:131-134）。しかしながら、α_３選択性インバースアゴニストは、不安発生性でありかつプロ痙攣性であると思われる（L. J. Collins et al. WO 9855480）。α_２および多分α_３およびα_５選択性リガンドは、催眠鎮静部位（ＢＺ１）を活性化することなく（ＢＺ２）部位をモデュレーションするための潜在力を有するので、それらは、新規なクラスの非鎮静性不安解消剤を与えることができる。他の非ＢＺ選択性α_２ＧＡＢＡモデュレーターは、多くの望まれない効果を伴わないで不安解消性を示すこともできる。

α_５サブタイプは、主として海馬に局在しておりそして学習および認知と関連していると考えられる。海馬ＧＡＢＡレセプターの約２０％は、α_５サブタイプを含有する。海馬は、学習および記憶と関連した脳の領域である。インバースα_５アゴニストは、動物挙動モデルにおける記憶および認知を改良するが、しかしながら、それらの使用は非選択性化合物の不安発生性および痙攣作用により限定される。選択的α_５インバースアゴニストは、アルツハイマー病および関連した痴呆の処置に潜在的に有用である（M.S. Chambers et al., J. Med. Chem. 2003 46(11): 2227-40）。

したがって、ＧＡＢＡ_Ａレセプターに対する選択的リガンドに対する要求がある。

本発明は、医薬組成物、前記した化合物を使用する方法および製造する方法も提供する。

本発明の化合物および組成物は、不安症、例えば広場恐怖症（agoraphobia）を伴うもしくは伴わないパニック障害（panic disorder）、パニック障害歴のない広場恐怖症、社会恐怖症を含む恐怖症、脅迫観念的障害（obsessive compulsive disorder）、外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害、および全身性不安症もしくは物質で誘導される不安症（generalized or substance-induced anxiety disorder）；一回エピソードもしくは反復性大うつ病障害（single episode or recurrent major depressive disorder）、気分変調性障害（dysthymic disorder）、双極性Ｉおよび双極性ＩＩ躁病障害（bipolar I and bipolar II manic disorders）などの抑うつもしくは双極性障害；統合失調症；アルツハイマー病および注意不足活動亢進症などの学習および認知障害；例えば時差ボケもしくは交替勤務の影響に悩まされている被検体における睡眠障害および約２４時間リズムの障害；てんかんおよび痛みなどの痙攣もしくは発作障害、の処置および／または予防に有用である。

特記しない限り、明細書および特許請求の範囲を含む本願で使用される下記の用語は、下記する定義を有する。明細書および特許請求の範囲において使用された、単数形態は特記しない限り複数の言及を含む。

「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する、炭素および水素原子のみからなる一価の線状または分岐状飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、即ち、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルを指す。アルキル基の例は、メチル、エチチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル等を含むが、それらに限定されない。「分岐状アルキル」は、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチルを意味する。

「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の線状飽和二価炭化水素基または３〜６個の炭素原子の分岐状飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等を意味する。

「アリール」は、一、二または三環式芳香族環からなる一価の環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書に定義されたとおり、場合により置換されていることができる。アリール部分の例は、場合により置換されている、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリルベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル、ペンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等を含むがそれらに限定されず、それらはその部分的に水素化された誘導体を含む。

「シクロアルキル」は、一環式環または二環式環からなる一価の飽和炭素環部分を意味する。シクロアルキルは、１個または複数の置換基で場合により置換されていてもよく、各置換基は、特記しない限り、独立に、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を含むがそれらに限定されず、それらはその部分的に水素化された誘導体を含む。

「ヘテロアルキル」は、分岐状Ｃ_４〜Ｃ_７アルキルを包含する本明細書で定義されたアルキル基であって、１、２または３個の水素原子が、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ｂＲ^ｃおよび−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ｄ（式中、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ^ａは水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは互いに独立に水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；そしてｎが０であるときは、Ｒ^ｄは水素、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；そしてｎが１または２であるときは、Ｒ^ｄはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである）からなる群より独立に選ばれる置換基で置換されているアルキル基を意味し、ここで、ヘテロアルキル基の結合点は炭素原子によるものであると理解される。大表的な例は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル等を含むが、それらに限定されない。

「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１、２または３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、少なくとも１つの芳香族環を有する５〜１２個の環原子の単環式または二環式基を意味し、ここでヘテロアリール基の結合点は芳香族環上にあると理解される。ヘテロアリール環は、本明細書で定義されたとおり場合により置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例は、場合により置換されている、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等を含むがそれらに限定されず、それらはその部分的に水素化された誘導体を含む。

用語「ハロ」、「ハロゲン」および「ハロゲン化物」は、本明細書では相互に交換可能に使用されそして置換基フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。

「ハロアルキル」は、１個以上の水素が同じまたは異なるハロゲンで置換されている本明細書で定義されたアルキルを意味する。例示的ハロアルキルは、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_３ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、パーフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ_３）等を含む。

「ヘテロサイクリル（heterocyclyl）は、１、２または３または４個のヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄から選ばれる）を含む１〜３環からなる一価の飽和部分を意味する。ヘテロサイクリル環（hetrocyclyl ring）は、本明細書で定義されたとおり場合により置換されていてもよい。ヘテロサイクリル部分の例は、場合により置換されている、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等を含むが、それらに限定されない。

「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロサイクリル」と共に使用されるときの「場合により置換されている」は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｍＣＯＸ^１、−（ＣＨ_２）_ｍＳＯ_２Ｘ^２、オキソ（即ち、＝Ｏ）、ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、シアノ、ニトロおよび−ＮＲ^６Ｒ^７（これらの式において、ｍ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^４およびＲ^５は本明細書で定義されたとおりである）から選ばれる１個以上の置換基、好ましくは１〜４個の置換基、更に好ましくは１〜３個の置換基で独立に場合により置換されているアリール、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルを意味する。

「離脱基」は、合成有機化学においてそれと慣例的に関連した意味を有する基、即ち、置換反応条件下に置換されうる原子または基を意味する。離脱基の例は、ハロゲン、アルカンスルホニルオキシもしくはアリーレンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシおよびチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等を含むが、それらに限定されない。

「場合による（optional）」または「場合により（optionally）」は、その後に記載された事象または状況が起こってもよいが起こる必要はないこと、ならびにその記述が、事象または状況が起こる場合と、事象または状況が起こらない場合を含むことを意味する。

「疾患」または「疾患状態」は、任意の疾患、状態（condition）、症候、障害（disorder）または指標（indication）を意味する。

「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、溶媒が、それに関して述べられている反応の条件下に不活性であることを意味し、例えばベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンまたはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等を含む。特記しない限り、本発明の反応で使用される溶媒は不活性溶媒である。

「薬学的に許容されうる」は、一般に安全で、無毒性でありそして生物学的にも他の点でも望ましくなくはない医薬組成物を調製するのに有用であること、ならびに獣医学的使用およびヒト薬学的使用のために許容されうることを意味する。

化合物の「薬学的に許容されうる塩」は、本明細書で定義された薬学的に許容されうるかつ親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。このような塩は、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等などの無機酸と形成された酸付加塩；または酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等などの有機酸と形成された酸付加塩；または
親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンにより置換されるときまたは有機または無機塩基と配位するとき形成される塩を含む。許容されうる有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等を含む。許容されうる無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムおよび水酸化ナトリウムを含む。

好ましい薬学的に許容されうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、カリウム、カルシウム、亜鉛およびマグネシウムから形成される塩である。

薬学的に許容されうる塩に関するすべての言及は、同じ酸付加塩の、本明細書で定義された溶媒付加形態（溶媒和化合物）または結晶形態（多形）を含むことは理解されるべきである。

本明細書で相互に交換可能に使用されうる用語「プロドラッグ（pro-drug）」および「プロドラッグ（prodrug）」は、このようなプロドラッグを哺乳動物被検体に投与するときｉｎ ｖｉｖｏで式Ｉに従う活性な親薬物を放出するいかなる化合物も指す。式Ｉの化合物のプロドラッグは、改変（１つまたは複数）がｉｎ ｖｉｖｏで開裂されて親化合物を放出することができるように式Ｉの化合物に存在する１つ以上の官能基を改変することにより調製される。プロドラッグは、式Ｉの化合物におけるヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基が、ｉｎ ｖｉｖｏで開裂されて、それぞれ遊離ヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル基を再生することができる任意の基に結合されている式Ｉの化合物を含む。プロドラッグの例は、式Ｉの化合物におけるヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体）、カルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、式Ｉの化合物におけるアミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えばＮ−アシル）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基およびエナミノン、ケトンおよびアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステル等を含むがそれらに限定されない。Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p1-92, Elsevier, New York-Oxford(1985),等参照。

「保護基」は、合成化学においてそれと慣例的に関連した意味において、化学反応を他の保護されていない反応性部位において選択的に行うことができるような、多官能性化合物における１つの反応性部位を選択的にブロックする基を意味する。本発明のあるプロセスは、反応体に存在する反応性窒素および／または酸素原子をブロックするための保護基に頼る。例えば、用語「アミノ保護基」および「窒素保護基」は、本明細書において相互に交換可能に使用されそして合成方法の期間中望ましくない反応に対して窒素原子を保護することを意図したこれらの有機基を指す。例示的窒素保護基は、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル、（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）等を含むが、それらに限定されない。当業者は、除去の容易さおよび下記の反応に抵抗する能力についていかにして基を選ぶかを知るであろう。

「溶媒和化合物」は、化学量論的または非化学量論的量の溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。いくらかの化合物は、結晶性固体状態において一定のモル比の溶媒分子を捕捉し、従って溶媒和化合物を形成する傾向を有する。溶媒が水であるならば、形成される溶媒和化合物は水和物であり、溶媒がアルコールルであるならば、形成される溶媒和化合物は、アルコラートである。水和物は、水がＨ_２Ｏとしてのその分子状態を保持している、物質の１つと１つ以上の分子の水との組み合わせにより形成され、このような組み合わせは１つ以上の水和物を形成することができる。

「被検体」は、哺乳動物および非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト、非ヒト霊長類、例えばチンパンジーおよび他の類人猿、および猿種；家畜、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ；家庭動物、例えば、ウサギ、イヌおよびネコ；げっ歯類動物、例えばラット、マウスおよびモルモットを含む実験動物等を含むが、それらに限定されない哺乳類クラスの任意のメンバーを意味する。非哺乳動物の例は、鳥等を含むがそれらに限定されない。用語「被検体」は、特定の年齢または性を示さない。

「治療的有効量」は、疾患状態を処置するために被検体に投与されるとき、疾患状態のこのような処置を行うのに十分な化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、処置されるべき疾患状態、処置される疾患の重篤さ、被検体の年齢および相対的健康、投与の経路および形態、付き添いの医師または獣医の判定およびその他のファクターに依存して変わるであろう。

用語「上記に定義されたこれら」および「本明細書で定義されたこれら」は、変数（variable）を指すとき、変数の広い定義ならびに、もしあれば、好ましい、更に好ましいおよび最も好ましい定義を言及により取り込む。

疾患状態の「処置」は、（ｉ）疾患状態を予防すること、即ち、疾患状態にさらされうるかまたは疾患状態の素質を有するが、疾患状態を経験していないかまたは疾患状態の症候をまだ示していない被検体において疾患状態の臨床的症候を発生させないようにすること、
（ｉｉ）疾患状態を抑制すること、即ち、疾患状態またはその臨床的症候の発生を阻止すること、または
（ｉｉｉ）疾患状態を軽減すること、即ち、疾患状態またはその臨床的症候の一時的または恒久的退行を引き起こすこと、
を含む。

化学反応を指すとき用語の「処理する」、「接触させる」および「反応させる」は、適切な条件下に２種以上の試薬を加えまたは混合して指示されたおよび／または所望の生成物を生成させることを意味する。指示されたおよび／または所望の生成物を生成させる反応は、最初に加えられた２つの試薬の組み合わせから必ずしも直接に生じないことがある、即ち、最終的に指示されたおよび／または所望の生成物の形成に導く混合物中に生成される１種以上の中間体がありうる、ということは認識されるべきである。

命名法および構造
一般に、本願で使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ組織的命名法の発生のためのＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０．、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅコンピューター化システムに基づいている。本願で示された化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）バージョン２．２を使用して作成された。本願における構造中の炭素、酸素、または窒素原子上に現われる任意の開いた原子価は、水素原子の存在を示す。

化学構造内にキラル炭素が存在する場合はいつも、そのキラル炭素と関連したすべての立体異性体が構造により包含されることを意図する。

本明細書で挙げられたすべての特許および刊行物は、そのまま参照により本明細書に組み込まれる。

本発明の１つの局面は、式Ｉ

（式中、
Ｙは（ＣＨ_２）_ｎ、アルケニレン、ＣＨ（ＯＲ^３）またはＣ＝Ｏであり；
Ｒ^１は、少なくとも１つの環窒素原子を含有する５員ヘテロサイクルまたは５員ヘテロアリールであり、該５員ヘテロアリール環または該５員ヘテロサイクルは、１つ以上の置換基で場合により置換されており、該置換基の各々はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｍＣＯＸ^１、−（ＣＨ_２）_ｍＳＯ_２Ｘ^２およびオキソからなる群より独立に選ばれ；
Ｘ^１は−ＯＲ^３または−ＮＲ^４Ｒ^５であり；
Ｘ^２は、Ｃ_１〜６アルキルまたは−ＮＲ^４Ｒ^５であり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキルまたはＣ_３〜６シクロアルキルであり；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、ハロゲン、Ｃ_１〜６ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび−ＮＲ^６Ｒ^７からなる群より独立に選ばれる１つ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ^６およびＲ^７の各々は、水素、Ｃ_１〜９アルキルおよびＣ_１〜９アルキルカルボニルからなる群より独立に選ばれ；
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の各々は、独立に水素またはＣ_１〜６アルキルであり；
ｍは０〜４の整数であり；そして
ｎは０〜３の整数である）
の化合物またはその薬学的に許容されうる塩を提供する。

本発明の範囲は、存在しうる種々の異性体のみならず、形成されうる異性体の種々の混合物も包含することは理解されるべきである。更に、本発明の範囲は、式Ｉの化合物の溶媒和化合物および塩も包含する。

ある態様においては、Ｒ^１はトリアゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、テトラゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロイミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらの各々は場合により置換されている。

他の態様においては、Ｒ^１は、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、ピロリジン−１−イル、テトラゾール−２−イル、テトラゾール−１−イル、オキサゾリジン−１−イル、テトラゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−３−イル、［１，２，３］トリアゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、イミダゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、ピラゾール−１−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、ピロリジン−１−イル、４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、オキサゾール−５−イル、または［１，２，４］トリアゾール−２−イルであり、それらの各々は場合により置換されている。

更に他の態様においては、Ｒ^１は、５−カルバミル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル；５−カルバミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル；３−カルブメトキシ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル；５−カルブメトキシ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル；２−オキソピロリジン−１−イル；５−カルブエトキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル；５−カルブエトキシメチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル、２−オキソオキサゾリジン−１−イル；１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（２−ヒドロキシルエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル；２−（２−ヒドロキシルエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル；２−メタンスルホニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル；５−カルブメトキシ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル；５−カルブエトキシ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル；２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル；２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル；１Ｈ−テトラゾール−５−イル；２−メトキシメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル；１Ｈ−イミダゾール−２−イル；１Ｈ−イミダゾール−１−イル；４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル；１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル；３Ｈ−イミダゾール−４−イル；４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル；１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル；２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル；２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル；１Ｈ−ピラゾール−１−イル；［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル；１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル；１Ｈ−テトラゾール−１−イル；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル；１Ｈ−テトラゾール−５−イル；４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル；２Ｈ−テトラゾール−２−イル；３−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル；オキサゾール−５−イル；５−カルバミルメチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル；３−カルバミル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル；３−ヒドロキシメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−２−イル；３−カルブエトキシメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル；３−カルブエトキシメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−２−イル；または５−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イルである。

更に他の態様においては、Ｙは（ＣＨ_２）_ｎである。この態様内では、好ましくはｎは０、１または２である。

更にある態様においては、ＹはＣ＝Ｏである。

他の態様においては、ＹはＣＨ（ＯＲ^３）である。これらの態様内では、Ｒ^３は好ましくはＨ、メチルまたはエチルである。

ある態様においては、Ｙはアルケニレンである。これらの態様内では、Ｙは好ましくはエテニレンである。

更に他の態様においては、Ｒ^２はＣ_１〜６アルキルである。好ましくは、Ｒ^２はメチルである。

他の態様においては、Ａｒは二置換されたアリールまたは二置換されたヘテロアリールである。これらの態様内では、Ａｒは、好ましくは二置換されたアリール、更に好ましくは二置換されたフェニル、なお更に好ましくはジハロゲン化物で置換されたフェニルであり、ここで各ハロゲン化物は独立に選ばれる。式Ｉの化合物内のＡｒの１つの特定の例は２，４−ジクロロフェニルである。

更に他の態様においては、Ａｒは２，４−ジクロロフェニルでありそしてＲ^２はメチルである。

Ｒ^２がメチルでありそしてＡｒが二置換されたフェニルである式Ｉのある態様においては、本発明の化合物は、式ＩＩ

（式中、
Ｚ^１およびＺ^２の各々は、独立に、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、ハロゲン、Ｃ_１〜６ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび−ＮＲ^６Ｒ^７から選ばれる置換基であり、そして
Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は本明細書で定義されたとおりである）
により表すことができる。

式ＩＩのある態様においては、Ｒ^１は、トリアゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、テトラゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロイミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらの各々は場合により置換されている。これらの態様において、好ましくは、Ｒ^１は、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、ピロリジン−１−イル、テトラゾール−２−イル、テトラゾール−１−イル、オキサゾリジン−１−イル、テトラゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−３−イル、［１，２，３］トリアゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、イミダゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、ピラゾール−１−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、ピロリジン−１−イル、４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、オキサゾール−５−イルまたは［１，２，４］トリアゾール−２−イルであり、それらの各々は場合により置換されている。更に好ましくは、Ｒ^１は、５−カルバミル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル；５−カルバミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル；３−カルブメトキシ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル；５−カルブメトキシ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル；２−オキソピロリジン−１−イル；５−カルブエトキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル；５−カルブエトキシメチル−１Ｈ−テトラゾール−２−イル、２−オキソオキサゾリジン−１−イル；１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（２−ヒドロキシルエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル；２−（２−ヒドロキシルエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル；２−メタンスルホニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル；５−カルブメトキシ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル；５−カルブエトキシ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル；２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル；２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル；１Ｈ−テトラゾール−５−イル；２−メトキシメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル；１Ｈ−イミダゾール−２−イル；１Ｈ−イミダゾール−１−イル；４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル；１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル；３Ｈ−イミダゾール−４−イル；４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル；１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル；２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル；２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル；１Ｈ−ピラゾール−１−イル；［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル；１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル；１Ｈ−テトラゾール−１−イル；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル；１Ｈ−テトラゾール−５−イル；４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル；２Ｈ−テトラゾール−２−イル；３−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル；オキサゾール−５−イル；５−カルバミルメチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル；３−カルバミル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル；３−ヒドロキシメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−２−イル；３−カルブエトキシメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル；３−カルブエトキシメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−２−イル；または５−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イルである。

更に式ＩＩの他の態様においては、Ｙは（ＣＨ_２）_ｎである。この態様内では、好ましくはｎは０、１または２である。

更に式ＩＩのある態様においては、ＹはＣ＝Ｏである。

式ＩＩの他の態様においては、ＹはＣＨ（ＯＲ^３）である。これらの態様内では、Ｒ^３は好ましくはＨ、メチルまたはエチルである。

式ＩＩのある態様においては、Ｙはアルケニレンである。これらの態様内では、Ｙは好ましくはエテニレンである。

式ＩＩの他の態様においては、Ｚ^１およびＺ^２の各々は、独立にハロゲン化物である。これらの態様において、好ましくは、Ｚ^１およびＺ^２は塩化物である。

Ｒ^２がメチルでありそしてＡｒが二置換されたフェニルである式Ｉのある態様においては、本発明の化合物は式ＩＩＩ

（式中、
ＹおよびＲ^１は本明細書で定義されたとおりである）
により表すことができる。

式ＩＩＩのある態様においては、Ｒ^１は、トリアゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、テトラゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロイミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらの各々は場合により置換されている。これらの態様において、好ましくは、Ｒ^１は、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、ピロリジン−１−イル、テトラゾール−２−イル、テトラゾール−１−イル、オキサゾリジン−１−イル、テトラゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−３−イル、［１，２，３］トリアゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、イミダゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、ピラゾール−１−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、ピロリジン−１−イル、４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、オキサゾール−５−イルまたは［１，２，４］トリアゾール−２−イルであり、それらの各々は場合により置換されている。更に好ましくは、Ｒ^１は、５−カルバミル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル；５−カルバミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル；３−カルブメトキシ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル；５−カルブメトキシ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル；２−オキソピロリジン−１−イル；５−カルブエトキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル；５−カルブエトキシメチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル、２−オキソオキサゾリジン−１−イル；１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（２−ヒドロキシルエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル；２−（２−ヒドロキシルエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル；２−メタンスルホニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル；５−カルブメトキシ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル；５−カルブエトキシ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル；２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル；２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル；１Ｈ−テトラゾール−５−イル；２−メトキシメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル；１Ｈ−イミダゾール−２−イル；１Ｈ−イミダゾール−１−イル；４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル；１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル；３Ｈ−イミダゾール−４−イル；４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル；１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル；２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル；２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル；１Ｈ−ピラゾール−１−イル；［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル；１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル；１Ｈ−テトラゾール−１−イル；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル；１Ｈ−テトラゾール−５−イル；４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル；２Ｈ−テトラゾール−２−イル；３−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル；オキサゾール−５−イル；５−カルバミルメチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル；３−カルバミル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル；３−ヒドロキシメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−２−イル；３−カルブエトキシメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル；３−カルブエトキシメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−２−イル；または５−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イルである。

更に式ＩＩＩの他の態様においては、Ｙは（ＣＨ_２）_ｎである。この態様において、好ましくはｎは０、１または２である。

更に式ＩＩＩのある態様においては、ＹはＣ＝Ｏである。

式ＩＩＩの他の態様においては、ＹはＣＨ（ＯＲ^３）である。これらの態様において、Ｒ^３は好ましくはＨ、メチルまたはエチルである。

式ＩＩＩのある態様においては、Ｙはアルケニレンである。これらの態様において、Ｙは好ましくはエテニレンである。

Ａｒが２，４−ジクロロフェニルである本発明の代表的な化合物は表１に示される。

合成
本発明の化合物は、下記に示されそして説明される例示的合成反応スキームに示された種々の方法により製造されうる。特記しない限りまたは状況が他に要求しない限り、下記の例示的合成反応スキームに示されたすべての変数は、本明細書で定義された変数と同じである。

これらの化合物を調製するのに使用される出発物質および試薬は、商業的供給者、例えばAldrich Chemical Co., から入手可能であるかまたは、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991,Volumes1-15; Rodd's Chemistry of CarbonCompounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; and Organic Reactions, Wiley & sons: New York, 1991,Volumes1-40などの文献に記載の方法に従って当業者に知られている方法により調製される。下記の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができるいくらかの方法を単に説明するものであり、そしてこれらの合成反応スキームに対する種々の改変を行うことができ、そして該改変は、本願に含まれた開示を参照した当業者に示唆されるであろう。

合成反応スキームの出発物質および中間体は、単離することができそしてろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むがそれらに限定されない慣用の技術を使用して所望ならば精製することができる。このような物質は、物理的定数およびスペクトルデータを含む慣用の手段を使用して特徴付けることができる。

特記しない限り、本明細書に記載の反応は、好ましくは、約−７８℃〜約１５０℃、更に好ましくは約０℃〜約１２５℃、最も好ましくかつ便利には約室温（または周囲の温度）、例えば約２０℃の反応温度範囲で常圧で不活性雰囲気下に行われる。

下記のスキームＡは、本発明の化合物の調製において使用される出発物質の１つを調製するのに使用可能な１つの合成方法を例示する。

スキームＡに示されたとおり、アルデヒド化合物Ａ−１をアルコール化合物Ａ−２に還元する。アルデヒドのアルコールへの還元は、当業者に周知である。このような還元は、水素化ホウ素をベースとする還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムを使用して行うことができる。典型的には、アルコール性溶媒、例えばメタノールを水素化ホウ素をベースとする還元において使用する。次いでアルコール化合物Ａ−２を、例えば、アルコールを塩化チオニルで処理することにより、塩化物化合物Ａ−３に転換する。それは、７−位置の２，４ジクロロフェニル部分を他のアリールまたはヘテロアリール基で置換することにより認識されるべきであり、スキームＡの方法を使用して、広い種類の異なる出発化合物を調製することができる。

下記のスキームＢに例示されたとおり、次いで塩化物化合物Ａ−３を使用して式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの広い種類の異なるＲ^１基を調製することができる。

塩基、例えばＮａＨ、トリエチルアミン、ＤＢＵ等を使用して、Ｒ^１−Ｈ化合物（即ち、Ｂ−１）を脱プロトン化する。次いで脱プロトン化されたＲ^１−Ｈを塩化物化合物Ａ−３（スキームＡ参照）で処理すると、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの種々の化合物が生じる。この方法は、Ｒ^１がトリアゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、テトラゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロイミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、そしてＲ^１の窒素原子がスキームＢに示されたプロトンに結合している、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物に特に適している。場合により、Ｒ^１基に存在する任意の官能基を更に所望により転換して、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの他の化合物を製造することができる。

下記のスキームＣは、Ｒ^１がテトラゾール部分である式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物を製造するための１つの方法を例示する。

化合物Ｃ−１（上記スキームＡにおけるＡ−１と同じ）のアルデヒド基（即ち、Ｃ＝Ｏ部分）を、例えば化合物Ｃ−１を酸化マンガンおよび硫酸マグネシウムの存在下にアンモニアで処理することにより、シアノ基に転換する。典型的には、この反応は、イソプロパノール−テトラヒドロフラン溶媒混合物中で室温にて行われる。次いで化合物Ｃ−２を、例えば、トルエン溶媒中で、高められた温度、例えば１００℃でＢｕ_３ＳｎＮ_３などのアジ化トリアルキル錫で処理することにより、化合物Ｃ−２のシアノ基をテトラゾール部分に転換する。所望ならば、化合物Ｃ−３のテトラゾール部分をアルキル化して種々のアルキル置換されたテトラゾール部分を得ることができる。

スキームＤは、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物を製造するための他の方法を例示する。

スキームＤにおいて、化合物Ｄ−１（スキームＡにおける化合物Ａ−３と同じ）を、例えばジメチルスルホキシド中でシアン化ナトリウムにより処理して、シアノ化合物Ｄ−２を生成させる。次いで化合物Ｄ−２を、スキームＣに関して上記したとおりテトラゾール化合物Ｄ−３に転換する。

下記のスキームＥは、本発明の化合物を製造するための更に他の方法を例示する。

窒素保護された化合物Ｅ−１を、ブチルリチウムなどの塩基により処理し、次いで化合物Ａ−１（スキームＡ参照）で処理して、アルコールＥ−２を得る。次いで、例えば、硫酸で処理することにより窒素保護基を除去すると、脱保護された化合物Ｅ−３が得られる。Ｅ−３をトリフルオロ酢酸の存在下にトリエチルシランなどのトリアルキルシランで処理することにより、化合物Ｅ−３のアルコール部分を除去する（還元する）ことができる。アルコール部分の飽和アルキル基への還元は、当業者に周知である。任意の適当なアルコール還元反応を使用して化合物Ｅ−３をＥ−４に転換することができる。または、例えば酸化マンガンによる化合物Ｅ−２のアルコール部分の酸化および窒素保護基の除去によりケトン化合物Ｅ−５を得る。化合物Ｅ−５の窒素原子を、当業者に知られている広い種類の反応のいずれか１つを使用して更に誘導体化して、化合物Ｅ−６を製造することができる。

上記スキームＥに示されたとおり、化合物Ｅ−１を使用して、イミダゾール−２−イル部分を得る。１，２−二保護されたイミダゾール化合物を使用することにより、下記のスキームＦに示されたイミダゾール−４−イル部分を生成させることができることは認識されるべきである。

同様に、部分Ｒ^１の適切な位置（１つまたは複数）を保護することにより広範囲の種類のＲ^１部分を導入することができる。

下記のスキームＧは、４，５−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イル部分を導入する１つの方法を例示する。

化合物Ｇ−１（スキームＤのＤ−２と同じ）をＰ_２Ｓ_５の存在下に１，２−ジアミノエタンで処理すると、化合物Ｇ−２を得、これは更に改変することができ、例えば、ジヒドロイミダゾール部分の窒素原子は、当業者に知られている標準アルキル化またはアシル化条件のいずれかを使用してアルキル化またはアシル化されうる。

本発明の化合物のいくらかを製造するための他の方法を下記のスキームＨに示す。

化合物Ｈ−１（スキームＡのＡ−１と同じ）を炭酸カリウムの存在下にトシルメチルイソシアニドで処理して、アルデヒド官能基からオキサゾリジニル部分を生成させる。化合物Ｈ−２をホルムアミドで処理すると、イミダゾリル置換された化合物Ｈ−３が生成する。

本発明の化合物のいくらかを製造するための他の方法を下記のスキームＩに例示する。

化合物Ｉ−１をオルトギ酸トリメチルで処理すると、イミン化合物Ｉ−２が生じる。次いでイミン化合物Ｉ−２を２−アミノアセトアルデヒドジメチルアセタールと反応させて、化合物Ｉ−３を得、これを次いで四塩化タチンを使用して環化して化合物Ｉ−４を得る。

または、塩化トリメチルシリルおよび塩基の存在下に１，２−ジホルミルヒドラジンにより化合物Ｉ−１を処理して、下記に示されたトリアゾール置換された化合物Ｉ−５を得る。

本発明のいくらかを製造するための更に他の方法を下記のスキームＪに示す。

スキームＪにおいて、化合物Ｐｈ_３ＰＣＨ_２ＯＣＨ_３を最初にブチルリチウムで処理する。次いで得られるアニオンをアルデヒド化合物Ｊ＝１で処理して、確認された（homologated）アルデヒド化合物Ｊ−２を生成させる。次いでアルデヒドＪ＝２をトシルメチルイソシアニドと反応させて、ジヒドロオキサゾリジニル置換された化合物Ｊ−３を得る。イソプロパノール溶媒中でアンモニアで処理することにより、化合物Ｊ−３をイミダゾリル置換された化合物Ｊ−４に転換することができる。

本発明の化合物のいくらかを製造するための更に他の方法を下記のスキームＫに例示する。

（ＥｔＯ）_２ＰＯＣＨ_２ＣＮを塩基、例えば水素化ナトリウムで脱プロトン化しそして得られるアニオンをアルデヒド化合物Ｋ−１（スキームＡにおけるＡ−１と同じ）と反応させて、シアノアクリレート化合物Ｋ−２を生成させる。次いで、例えば水素化ホウ素ナトリウムで二重結合を還元して、シアノ化合物Ｋ−３を得る。シアノ化合物がメチレン部分によりインダゾールコアー部分に拘束されていようとエチレン部分によりインダゾールコアー部分に拘束されていようと、それはスキームＫの後半部に示された方法に従ってトリアゾール部分に転換されうる。従って、シアノ化合物Ｋ−４を塩酸で処理して、イミン化合物Ｋ−５を生成させる。次いで化合物Ｋ−５をホルミックヒドラジド（formic hydrazide）で処理することにより、イミン部分をトリアゾール部分に転換する。

本発明のジヒドロオキサゾリルまたはオキサジアゾリル置換された化合物のいくらかを、下記のスキームＬに例示された方法に従って製造することができる。

エステル化合物Ｌ−１を酸ハロゲン化物に転換しそして活性化されたアシル化合物をヒドラジンと反応させることにより、エステル化合物Ｌ−１をヒドラジド化合物Ｌ−２に転換させることができる。次いでヒドラジド化合物Ｌ−２をオルトギ酸トリメチルと反応させて、［１，３，４］−オキサジアゾリル化合物Ｌ−３を得る。または、エタノールアミンによる化合物Ｌ−１のアシル移動反応は、アミド化合物Ｌ−４を与える。次いでアミドＬ−４の分子内環化により４，５−ジヒドロオキサゾール化合物Ｌ−５を得る。分子内環化反応は、典型的には、トリエチルアミンなどの塩基の存在下にアミドＬ−４を塩化メシルで処理することにより達成される。

下記のスキームＭは、本発明の［１，３，４］−オキサジアゾリル置換されたインダゾール化合物を製造するための１つの方法を例示する。

アセトアミドオキシムを水素化ナトリウムなどの塩基で処理し、次いでエステル化合物Ｍ−１を加えることにより、［１，３，４］−オキサジアゾリル部分を生成させる。

スキームＮは、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの２，５−ジオキシピロリジニル（即ち、ピロリジン−２，５−ジオン）置換された化合物を合成するための１つの方法を示す。

アミノ部分を無水コハク酸と反応させ、次いで無水酢酸を使用する分子内環化により、２，５−ジオキソピロリジニル置換されたインダゾールＮ−２を生成させる。

スキームＡ〜Ｎの方法に関する多数の変更が可能でありそして当業者に容易に明らかであろう。例えば、インダゾール環系における２，４−ジクロロフェニル部分は、他のアリールおよびヘテロアリール部分により置換されうる。メチルおよびエチルエステルはしばしば上記スキームに示されているが、しかしながら、プロピル、イソプロピル、ブチルまたは他のアルキルエステルなどの他のエステルをその代わりに使用することができることは容易に明らかであろう。

本発明の化合物を製造するための特定の詳細は下記の実施例の部において説明される。

効用
本発明の化合物は、α_１サブタイプの存在下にα_２サブタイプを選択的にモデュレーションするＧＡＢＡ_Ａレセプターの正のアロステリックモデュレーターであり、そしてそのようなものとして、広い範囲のストレス関連の病気、気分障害の処置、不安症、例えば、広場恐怖症を伴うもしくは伴わないパニック障害、パニック障害歴のない広場恐怖症、社会恐怖症を含む恐怖症、脅迫観念的障害、外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害、および一般性不安症もしくは物質で誘導される不安症；一回エピソードもしくは反復性大うつ病障害、気分変調性障害、双極性ＩおよびＩＩ躁病障害などの抑うつもしくは双極性障害；統合失調症；アルツハイマー病および注意不足活動亢進症などの学習および認知障害；例えば時差ボケもしくは交替勤務の影響に悩まされている被検体における睡眠障害および約２４時間リズムの障害；てんかんおよび痛みなどの痙攣もしくは発作障害のこのような処置および／または予防において有効であることが予想される。

これらのおよび他の治療は、例えば、Goodman & Gilman's The Pharmacological basis of Therapeutics, tenth edition, McGraw-Hill, New York, 2001, Chapter19: 447-483に記載されている。

投与および医薬組成物
本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物、または個々の異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物またはそれらの薬学的に許容されうる塩または溶媒和化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容されうる担体および場合により他の治療および／または予防成分と共に含む医薬組成物を含む。

一般に、本発明の化合物は、同様な有用性を満足する作用物質の許容された投与方式のいずれかにより治療的有効量で投与されるであろう。適当な投薬量範囲は、処置されるべき疾患の重篤さ、被検体の年齢および相対的健康、使用された化合物の効能、投与の経路および形態、投与を指令する指示、ならびに関与する医師の選択および経験などの多数のファクターに依存して、典型的には１〜５００mg／日、好ましくは１〜１００mg／日、最も好ましくは１〜３０mg／日である。このような疾患を処置する当業者は、過度の実験なしにかつ個人的知識および本願の開示に頼って、所与の疾患に対する本発明の化合物の治療的有効量を確かめることができるであろう。

本発明の化合物は、経口（頬側および舌下を含む）、直腸、鼻内、局所、肺、膣、または非経口（筋肉内、動脈内、鞘内、皮下および静脈内を含む）投与に適当な医薬処方を含むかあるいは吸入または通気による投与に適当な形態における医薬処方として投与されうる。好ましい投与方式は、苦痛の程度に応じて調節されうる便利な日用量方式（daily dosage regimen）を使用して一般に経口投与である。

本発明の化合物（１つまたは複数）を、１種以上の慣用の佐剤、担体または希釈剤と共に、医薬組成物の形態および単位剤形にすることができる。医薬組成物および単位剤形は、追加の有効化合物または有効成分を伴いまたは伴わないで慣用の成分を慣用の割合で含むことができ、そして単位剤形は、意図する使用されるべき日用量範囲と同等な任意の適当な有効量の有効成分を含有することができる。医薬組成物は、錠剤または充填されたカプセル剤、半固体剤、散剤、徐放処方剤などの固体剤として、または経口用の溶液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤または充填されたカプセル剤などの液剤として；または直腸もしくは膣投与用の坐剤の形態において；または非経口用の無菌の注射可能な溶液剤の形態において使用されうる。したがって、錠剤当たり約１ミリグラムの有効成分または更に広く言えば約０．０１〜約１００ミリグラムの有効成分を含有する処方は、適当な代表的な単位剤形である。

本発明の化合物は、広い種類の経口投与剤形において処方されうる。医薬組成物および剤形は、有効成分として本発明の化合物（１つまたは複数）またはその薬学的に許容されうる塩を含むことができる。薬学的に許容されうる塩は、固体または液体であることができる。固形製剤は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、香味剤（flavouring agents）、可溶化剤、滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材（encapsulating material）として作用することもできる１種以上の物質であることができる。散剤においては、担体は、一般に微細に分割された有効成分との混合物である微細に分割された固体である。錠剤においては、有効成分は、一般に、適当な割合で必要な結合能力を有する担体と混合されそして所望の形状およびサイズに圧縮される。散剤および錠剤は、好ましくは有効成分約１〜約７０％を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等を含むが、それらに限定されない。用語「製剤」は、担体を伴うかまたは伴わない有効成分が、それと関連している担体により取り囲まれているカプセル剤を与える、有効化合物と担体としてのカプセル化剤材との処方を含むことを意図する。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびトローチ剤は、経口投与に適当な固体形態にあることができる。

経口投与のために適当な他の形態は、乳剤、シロツプ剤、エリキシル剤、水性溶液剤、水性懸濁剤、または使用の少し前に液体形製剤に転換させることを意図する固体形製剤を含む液体形製剤を含む。乳剤は、溶液中に例えば水性プロピレングリコール溶液中に調製されうるかまたは例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビアゴムなどの乳化剤を含有することができる。水性溶液剤は、有効成分を水に溶解させそして適当な着色剤、香味剤（flavors）、安定剤、および粘稠化剤を加えることにより調製されうる。水性懸濁剤は、微細に分割された有効成分を、粘性物質、例えば天然もしくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁化剤と共に水に分散させることにより調製されうる。固体形製剤は、溶液剤、懸濁剤、および乳剤を含み、そして有効成分の外に着色剤、香味剤、安定剤、緩衝剤、人口および天然の甘味剤、分散剤、粘稠化剤、可溶化剤等を含有することができる。

本発明の化合物は、非経口投与（例えば注射、例えば濃縮塊注射（bolus injection）または連続注入により）のために処方することができ、そしてアンプル中の単位剤形、予め充填された注射器、小容積注入において、または、保存剤を加えて多用量容器において提供されうる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液剤または乳剤のような形態、例えば水性ポリエチレングリコール中の溶液剤の形態をとることができる。油性または非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油）、および注射可能な有機エステル（例えばオレイン酸エチル）を含み、そして保存剤、湿潤剤、乳化剤または懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの処方剤を含有することができる。または、有効成分は、無菌固体の無菌単離によりまたは適当なビヒクル、例えば無菌の発熱物質を含まない水による使用の前の構成のための溶液からの凍結乾燥により得られる粉末形態にあることができる。

本発明の化合物は、軟膏、クリームもしくはローションとしてまたは経皮パッチとして、表皮への局所的投与用に処方されうる。軟膏およびクリームは、例えば、適当な粘稠剤および／またはゲル化剤を添加して水性もしくは油性基剤と共に処方されうる。ローションは、水性もしくは油性基剤と共に処方され得、そして一般に１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、粘稠化剤または着色剤も含有するであろう。口内の局所的投与に適当な処方は、香味剤入りの基剤（flavored base）、通常スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント中の有効剤（active agents）を含むトローチ剤（lozenges）；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤中に有効成分を含むパステル剤（pastilles）;および適当な液体担体中に有効成分を含むうがい剤を含む。

本発明の化合物は、坐剤として投与するために処方されうる。低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物を最初に融解しそして、例えば攪拌することにより有効成分を均質に分散させる。次いで融解した均質な混合物を便利な寸法のモールドに注ぎ、冷却させそして凝固させる。

本発明の化合物は、膣投与用に処方されうる。有効成分の外に適切であることが知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤。

本発明の化合物は、鼻内投与用に処方されうる。溶液剤または懸濁剤は、慣用の手段、例えば滴びん、ピペットまたはスプレーによって鼻腔に直接適用される。処方は、単回投与形態（single dose form）または多回投与形態（multidose form）において提供されうる。滴ビンまたはヒペットの後者の場合には、これは、適切な所定の容積の溶液剤または懸濁剤を患者に投与することにより達成される。スプレーの場合には、これは、例えば計量型アトマイジングスプレーポンプ（metering atomizing spray pump）によって達成されうる。

本発明の化合物は、鼻内投与を含む、特に気道へのアエゾル投与用に処方されうる。化合物は、一般に、例えば5ミクロン以下のオーダーの小さな粒度を有するであろう。このような粒度は、当技術分野で知られている手段、例えば微粒子化により得ることができる。有効成分は、クロロフルオロ炭素（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンまたはジクロロテトラフルオロエタン、あるいは二酸化炭素または他の適当なガスなどの適当な推進剤を有する加圧されたパックにおいて提供される。エアゾルは、便利にはレシチンなどの界面活性剤を含有することもできる。薬物の用量は、計量弁によりコントロールされうる。または、有効成分は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）などの適当な粉末基剤中の化合物の粉末混合物、の形態において提供されうる。粉末担体は鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物は、単位剤形において、例えばゼラチンの例えばカプセルまたはカートリッジにおいて、または粉末を吸入器によって投与することができるブリスターパックにおいて提供されうる。

所望ならば、処方は、有効成分の徐放投与またはコントロールされた放出投与に適合した腸溶コーティングにより調製されうる。例えば、本発明の化合物は、経皮または皮下薬物送達装置において処方されうる。これらの送達システムは、化合物の徐放が必要とされるときまたは処置方式との患者のコンプライアンスが極めて重要であるとき有利である。経皮送達システムにおける化合物は、皮膚接着性固体支持体にしばしば結合させられる。関心のある化合物は、透過増強剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。徐放送達システムは手術または注射により皮下層に皮下挿入される。皮下移植片は、脂質可溶性膜、例えばシリコーンゴムまたは生物分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に化合物をカプセル化する。

医薬製剤は、好ましくは単位剤形にある。このような形態においては、製剤は、適切な量の有効成分を含有する単位用量に小分けされる。単位剤形は、包装された製剤であることができ、この包装は、バイアルまたはアンプル中のパケット化錠剤、カプセル剤および散剤などの分離した量の製剤を含有する。単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはトローチ剤自体であることもでき、または適切な数の包装された形態にあるこれらのいずれかであることができる。

他の適当な薬学的担体およびそれらの処方は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W.Martin, Mack Publishing Company, 19^th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬処方を下記する。

本発明の追加の目的、利点および新規な特徴は、限定することを意図しない下記の実施例の検討により当業者には明らかになるであろう。

実施例
実施例１（方法Ａ）
７−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルブアルデヒドの合成

乾燥ＴＨＦ（７５mL）中の７−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（８．１g、３８ミリモル）の攪拌した溶液を、−７８℃に冷却しそしてリチウムジイソプロピルアミド（即ち、ＬＤＡ）の２M溶液（３４．５mL、１．８当量）を加えた。反応を−７８℃で９０分、０℃で２５分攪拌し、−７８℃に冷却し、ジメチルホルムアミド（即ち、ＤＭＦ）（９mL）を滴下により加えそして反応を一夜室温に加温させた。反応をＮＨ_４Ｃｌ（水性）でクエンチし、有機物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過しそして溶媒を除去した。生成物を酢酸エチルから沈澱させそして残りをヘキサン／酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムで精製して、一緒にした総計６．５２g（７１％収率）を得た。

７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルブアルデヒドの合成

エチレングリコールジメチルエーテル（１８０mL）、０．５M Ｎａ_２ＣＯ_３（１６５mL）、７−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルブアルデヒド（６．５２g、２７ミリモル）、２，４−ジクロロベンゼンボロン酸（６．７７g、１．３当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９４７mg、３モル％）を一緒にしそして８５℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を冷却させそして酢酸エチルと水／ブラインとに分配し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過しそして溶媒を除去した。生成物を酢酸エチルから沈澱させそして残りをヘキサン／酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムで精製して、一緒にした総計７．８７g（９５％収率）を得た。

３−クロロメチル−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾールの合成

７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルブアルデヒド（１g、３．３ミリモル）のスラリーに、ＮａＢＨ４（１５１mg、１．２当量）を３分間にわたり部分に分けて加えた。溶液を１時間攪拌し、１M ＨＣｌと酢酸エチルとに分配し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過しそして溶媒を除去した。粗製物質をＣＨＣｌ_３（４０mL）中に懸濁させ、ＳＯＣｌ_２（１．２g）を加え、そして反応を６０℃で２時間攪拌した。反応を冷却させ、溶媒を除去し、そして生成物をヘキサン／酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムで精製して、７０１mg（６６％収率）を得た。

７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−２Ｈ−インダゾールの合成

乾燥ＤＭＦ（５mL）中の１，２，４−トリアゾール（９２mg、１．１当量）の溶液に、ＮａＨ（６０mg、鉱油中の６０％分散液）を加え、１０分間攪拌し、そして乾燥ＤＭＦ（３mL）中の３−クロロメチル−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（３９２mg、１．２ミリモル）の溶液を加えそして反応を８０℃で１時間攪拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌの３M水性溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過しそして溶媒を除去した。生成物を、酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムで精製して、３６１mg（８４％収率）を得た。

実施例２（方法Ｂ）
２−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（Ｉ−４）および１−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（Ｉ−３）の合成

乾燥ＤＭＦ（３mL）中のメチル１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（５４mg、１．１５当量）の溶液に、ＮａＨ（１９mg、鉱油中の６０％分散液）を加え、そして混合物を１０分間攪拌した。乾燥ＤＭＦ（３mL）中の３−クロロメチル−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（１２０mg、０．４ミリモル）の溶液を混合物に加えそして反応を８０℃で４５分間攪拌した。反応混合物を３M ＮＨ_４Ｃｌに注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過しそして溶媒を除去した。生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムで精製して、標題の異性体の各々５９mg（７９％収率）を得た。

２−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸アミド（Ｉ−１）の合成

２−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（８７mg、０．２ミリモル）、ＮａＣＮ（１０mg）およびメタノール（３０mL）中の７M ＮＨ_３の混合物を密封されたフラスコ中で一緒にし、そして５０℃で一夜攪拌した。溶媒を除去しそして残留物を塩化メチレンを使用するシリカゲルカラムで精製して、生成物７１mg（８５％収率）を得た。

２−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメタノール（Ｉ−５７）の合成

２−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（８７mg、０．２ミリモル）およびＬｉＢＨ４（１０mg）の混合物をメタノール（２０mL）中で一夜攪拌した。反応を水に注ぎそして塩化メチレン中の１０％ブタノールで抽出した。溶媒を除去しそして残留物を塩化メチレン／メタノールを使用するシリカゲルカラムで精製して、生成物４１mg（５１％収率）を得た。

実施例３（方法Ｃ）
７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリルの合成

アルデヒド化合物（５４８mg、１．７９ミリモル）のＴＨＦ（７mL）溶液に、ＮＨ_３／ＩＰＡ（２M、３．６mL、７．２ミリモル）を加えた。次いでＭｎＯ_２（１．５６g、１７．９４ミリモル）およびＭｇＳＯ_４（３．２２g、２６．７ミリモル）を加えた。混合物を室温で一夜攪拌しそしてＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。反応混合物をセライトを通してろ過しそして固体をＣＨ_２Ｃｌ_２で２回洗浄した。ろ液を濃縮しそして残留物をＳｉＯ_２上で精製し、ヘキサン中の１０〜１８％ＥｔＯＡｃで２５分間にわたり溶離して白色固体生成物（４０３mg、７４％）を得た。

７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２Ｈ−インダゾール（Ｉ−５４）の合成

ニトリル化合物（４０３mg、１．３３ミリモル）のトルエン（５mL）溶液に、Ｂｕ_３ＳｎＮ_３（０．５５mL、２ミリモル）を加えた。混合物を１００℃で一夜攪拌しそして室温に冷却した。混合物を水とＣＨＣｌ_３とに分配し、水性層をＣＨＣｌ_３で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）そして濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上で精製し、ＨＯＡｃ０．５％を含有するＣＨ_２Ｃｌ_２中の４％ＭｅＯＨで溶離して生成物（２５０mg、５４％）を得た。

７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２Ｈ−インダゾール（Ｉ−５２）の合成

テトラゾール（２５０mg、０．７２６ミリモル）のＤＭＦ（２mL）溶液に、ＭｅＩ（０．２３mL、３．６９ミリモル）およびＫ_２ＣＯ_３（１．１３g、８．１８ミリモル）を加えた。混合物を室温で２日間攪拌しそしてＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）そして濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上で精製し、ヘキサン中の１０〜１８％ＥｔＯＡｃで２５分間にわたり溶離して生成物（１１６mg、４４％）を得た。

実施例４（方法Ｄ）
［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−アセトニトリルの合成

塩化物（２．２７g、７．０ミリモル）のＤＭＳＯ（５０mL）溶液に、ＮａＣＮ（１．２g、２４．５ミリモル）を加えた。混合物を６５℃で１時間攪拌しそしてＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）そして濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上で精製し、ヘキサン中の３５〜５０％ＥｔＯＡｃで３０分間にわたり溶離して生成物（１．２２g、５５％）を得た。

７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−インダゾール（Ｉ−５３）の合成

ニトリル（１．２２g、３．８６ミリモル）のトルエン（２０mL）溶液に、Ｂｕ_３ＳｎＮ_３（１．８０mL、６．５７ミリモル）を加えた。混合物を１１０℃で一夜攪拌しそして室温に冷却した。混合物を水とＣＨＣｌ_３とに分配し、水性層をＣＨＣｌ_３で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）そして濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上で精製し、ＨＯＡｃ０．５％を含有するＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％ＭｅＯＨで溶離して生成物（１．２５g、９０％）を得た。

７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−インダゾール（Ａ、Ｉ−３３）および［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−メタノール（Ｂ、Ｉ−３２）の合成

テトラゾール（１５４mg、０．４３０ミリモル）のＤＭＦ（３mL）溶液に、ＭｅＩ（０．２０mL、３．２０ミリモル）およびＫ_２ＣＯ_３（０．６６g、４．７７ミリモル）を加えた。混合物を室温で一夜攪拌しそしてＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）そして濃縮した。残留物を凝固させた。ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃによる摩砕およびろ過により生成物Ａ（４７mg、２９％）を得た。ろ液を分取ＴＬＣ（０．５mm厚さ、２０×２０cm^２、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物Ｂ（４２mg、２５％）を得た。

７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−（２−メチルスルファニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−インダゾール（Ａ）および７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−（１−メチルスルファニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−インダゾール（Ｂ）

クロロメチルメチルスルフィド（３mL）中のテトラゾール（２４９mg、０．９７ミリモル）を１００℃で２．５時間攪拌しそして室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）そして濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上で精製し、３５〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して生成物Ａ（２４３mg、５８％）を得た。生成物Ｂは他の画分にあり、これを保持しそして濃縮した。次いでこの残留物を分取ＴＬＣ（０．５mm厚さ、２０×２０cm^２、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物Ｂ（４６mg、１１％）を得た。

７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メタンスルホニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（Ｉ−１２）

スルフィド（２４３mg、０．５７９ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３mL）溶液に、ｍＣＰＢＡ（＜７７％、３６５mg、＜２．１ミリモル）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌しそしてＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ_３溶液とに分配した。有機層をブラインで洗浄しそして乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を除去し、残留物をＳｉＯ_２上で精製し、５０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで３０分間溶離して、スルホン（１６０mg、６１％）を得た。

実施例５（方法Ｅ）
２−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−ヒドロキシメチル｝−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（Ｉ−３５）の合成

乾燥ＴＨＦ（２０mL）中の１−（ジメチルスルファモイル）イミダゾールの冷却した（−７８℃）溶液に、２M ＢｕＬｉ（０．６mL、１．２当量）を加えそして４５分間攪拌した。溶液を０℃に１０分間加温し、−７８℃に冷却し、そして乾燥ＴＨＦ（１０mL）中の７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルブアルデヒドの溶液を反応混合物に加え、これを一夜室温に加温させた。反応混合物を水／ブラインと酢酸エチルとに分配し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、そして溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムで精製して、生成物４００mgを得た（８２％収率）。

［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール（Ｉ−２８）の合成

２−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−ヒドロキシメチル｝−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（１９１mg、０．４ミリモル）を、エタノール（１４mL）、Ｈ_２Ｏ（１２mL）およびＨ_２ＳＯ_４（３mL）中に溶解した。この溶液を８０℃で２．５時間攪拌し、水に注ぎ、ＮａＨＣＯ_３で部分的に中和し、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を除去し、そして残留物を、塩化メチレン／メタノールを使用してシリカゲルカラムで精製して、生成物８８mgを得た（６０％収率）。

７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）− ２−メチル−２Ｈ−インダゾール（Ｉ−２１）の合成

２−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−ヒドロキシメチル｝−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（８０mg、０．２ミリモル）を最小量のＴＦＡに溶解し、そして数滴のトリエチルシランを加えた。この混合物を７０℃に加熱しそして一夜攪拌した。反応をＮａＯＨで塩基性にし、酢酸エチルで抽出し、ＨＰＬＣにより精製した。

［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノン（Ｉ−３０）の合成

２−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−ヒドロキシメチル｝−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（１００mg、０．２ミリモル）を、エタノール（３０mL）および１０％ＮａＯＨ（２０mL）の溶液に加え、そして３時間還流した。反応混合物を冷却し、水に注ぎそして塩化メチレンで抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を除去し、そして残留物を、塩化メチレンを使用してシリカゲルカラムで精製して、生成物５７mgを得た（７４％収率）。

［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−メタノン（Ｉ−２４）の合成

炭酸エチレン（８００mg、９ミリモル）を攪拌および加熱して１００℃にし、［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノン（８０mg、０．２ミリモル）を加えそして反応混合物を４時間攪拌した。反応混合物を冷却し、シリカゲルに吸着させそして生成物を溶離して５９mgを得た（６６％収率）。

実施例６（方法Ｆ）
［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール（Ｉ−２７）および［７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−［エトキシ−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル］−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（Ｉ−２６）の合成

２−（ｔ−ブチルジメチルシラニル）−５−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−ヒドロキシメチル｝−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（２８７mg、０．５ミリモル）を、エタノール（１０mL）および３M ＨＣｌ（１２mL）の溶液に溶解しそして１時間還流した。反応を冷却させ、ＮＨ_４ＯＨで中和し、水に注ぎそして有機物を塩化メチレンで抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を除去した。残留物を、酢酸エチル／塩化メチレン／メタノールを使用してシリカゲルカラムで精製して、アルコール３５mg（１９％収率）およびエチルエーテル６０mg（３１％収率）を得た。

実施例７（方法Ｇ）
［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル−（２−メトキシメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノールの合成

窒素雰囲気下の乾燥ＴＨＦ１７mL中の１−メトキシメチル−１，２，４−トリアゾール（８２mg、０．７２ミリモル）（E. Regal, Liebigs Ann. Chem., 1977,159に従って調製された）の溶液を、ドライアイス−アセトン浴中で−７８℃に冷却しそしてヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム０．４６mLを加えた。溶液を１．５時間攪拌し、次いでＨＭＰＡ０．３４mL、次いで乾燥ＴＨＦ２mL中の７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルブアルデヒド（１５０mg、０．４９ミリモル）の溶液を加えた。溶液を−７８℃で１時間攪拌し、次いで一夜室温にした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液５０ml中に注ぎ、酢酸エチル３×３０mlで抽出し、一緒にし、ブライン５０mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発乾固して残留物３０２mgを得た。アセトン／ジクロロメタン（１：４）を使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−（２−メトキシメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノール６２mg（３０％収率）を無色油として得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４１８。

［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−（２−メトキシメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノン（Ｉ−１９）の合成

ジクロロメタン４ml中の［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−（２−メトキシメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノ−ル（６２mg、０．１５ミリモル）の溶液を、二酸化マンガン（６５mg、０．７５ミリモル）で処理し、そして混合物を室温で１４時間攪拌した。混合物をろ過しそして溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−（２−メトキシメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノン４９mg（８０％収率）を黄色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４１６。

［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノン（Ｉ−１５）の合成

［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−（２−メトキシメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノン（４０mg、０．０９６ミリモル）、メタノール２mlおよび６Ｍ 塩酸２mlの混合物を、窒素雰囲気下に１時間９０℃に加熱した。冷却後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム２５mlで希釈し、ろ過し、水で洗浄しそして乾燥した。メタノール／ジクロロメタン（３：９７）で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムにより精製して、［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノン２２mgを、融点２８４〜２８５℃の黄色の固体として得た。

実施例８（方法Ｈ）
７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（Ｉ−２９）の合成

五硫化リン（１６mg、３．５モル％）および［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−アセトニトリルをエチレンジアミン（５mL）中で一緒にし、そして９５℃で４時間攪拌した。反応を冷却し、水に注ぎそして酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を除去した。残留物を、塩化メチレン／メタノールを使用してシリカゲルカラムで精製して、生成物２９１mg（８１％収率）を得た。

実施例９（方法Ｉ）
７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（Ｉ−３６）の合成
Ｎ_２雰囲気下の１．５mlメタノール中の７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルブアルデヒド（１２０mg、０．３９３ミリモル）、トシルメチルイソシアナート（７６．７７mg、０．３９３ミリモル）および炭酸カリウム（５４．３５mg、３．３９３ミリモル）の混合物を、還流で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、そして溶媒を減圧下に除去した。残留物を水で希釈しそして酢酸エチル（２×）で抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥した。蒸発により、７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−オキサゾール−５−イル−２Ｈ−インダゾール（Ｉ−５１）１３４．０mg（９９％）を黄色固体として得た。これを更に精製しないで使用した。

ホルムアミド２．０ml中の７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−オキサゾール−５−イル−２Ｈ−インダゾール（１３４．０mg、０．３８９ミリモル）をＮ_２雰囲気下に油浴中で１６０℃にて一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却させそして沈澱をろ別した。沈澱を酢酸エチル中に取り込み、水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により不純物を含んだ固体を得た。固体を加温したＴＨＦ（１．０ml）中に溶解しそしてエーテル溶液中の１．０M ＨＣｌで処理した。得られる沈澱をろ別しそして更に並行した合成により精製して、７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール７．４９mgを得た。

実施例１０（方法Ｊ）
７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（Ｉ−４５）の合成
ＭｅＯＨ溶液中の７．０Mアンモニア２．０ml中の７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルブアルデヒド（８０．０mg、０．２６２ミリモル）の溶液に、グリオキサール（水中４０％、５７．０ul、０．３９３ミリモル）を滴下により加えた。黄色懸濁液を室温で６日間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、そして残留物を水に溶解し、次いでジクロロメタン（３×）で抽出した。一緒にしたジクロロメタン抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜６０％ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）により褐色油８．０mgを得、これは僅かに不純物を含んでいた。油を更に並行した合成により精製して、７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール４．９mg（５．４５％）を得た。

実施例１１（方法Ｋ）
Ｎ−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−ホルムイミド酸メチルエステルの合成

７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（７５mg、０．２６ミリモル）、トルエン５mlおよびオルトギ酸トリメチル９０マイクロリットルの混合物を１００℃に５時間加熱した。溶媒を蒸発させて、Ｎ−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−ホルムイミド酸メチルエステル９５mgを得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３３４。

Ｎ−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ’−（２，２−ジメトキシ−エチル）−ホルムアミジンの合成

メタノール８ml中に溶解したＮ−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−ホルムイミド酸メチルエステル（８５mg、０．２５ミリモル）およびアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール０．１９ml（１．７４ミリモル）の混合物を、窒素雰囲気下に８５℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させて、粗Ｎ−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ’−（２，２−ジメトキシ−エチル）−ホルムアミジン１２５mgを得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４０７。

７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−イミダゾール−１−イル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（Ｉ−２２）の合成

ジメトキシエタン２ml中のＮ−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ’−（２，２−ジメトキシ−エチル）−ホルムアミジン（１００mg、０．２５ミリモル）の溶液に、ジクロロメタン中の１M四塩化チタン０．３４ml（0．３４ミリモル）を加えそして褐色の混合物を窒素雰囲気下に１００℃に２時間加熱した。室温に冷却し、水５０mlで希釈し、２．５M水酸化ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタン３×３０mlで抽出し、一緒にし、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして蒸発乾固した。残留物をメタノール／ジクロロメタン（３：９７）で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−イミダゾール−１−イル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール５３mg（５７％収率）、融点６３〜８９℃、を得た。

実施例１２（方法Ｌ）
７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−２Ｈ−インダゾール（Ｉ−２３）の合成

乾燥ピリジン２ml中の７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（７５mg、０．２６ミリモル）の混合物を、１，２−ジホルミルヒドラジン（６８mg、０．７７ミリモル）、クロロ−トリメチルシラン０．４９ml（３．９ミリモル）、次いでトリエチルアミン０．２５ml（１．８ミリモル）で処理した。混合物を、マイクロ波反応器において１５０℃で３０分間照射した。溶媒を蒸発させ、残留物を水３０mlで処理し、酢酸エチル２×２５mlで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をアセトン／ジクロロメタン（１：４）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−２Ｈ−インダゾール５０mg（５６％収率）、１１８〜１２１℃を得た。

実施例１３（方法Ｍ）
［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−アセトアルデヒドの合成

窒素雰囲気下の乾燥ＴＨＦ１０ml中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（４９４mg、１．４４ミリモル）の懸濁液を−７８℃に冷却しそしてヘキサン中の１．６M ｎ−ブチルリチウム０．９８ml（１．５７ミリモル）で処理し、そして褐色の溶液を１０分間攪拌した。乾燥ＴＨＦ４ml中の７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルブアルデヒド（０．４０g、１．３１ミリモル）の溶液を加え、そして得られる淡褐色の溶液を室温に一夜冷却させた。１４時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム６０ml中に注ぎ、そして酢酸エチル２×５０mlで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製しそして酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶離して、７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メトキシ−ビニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール２０３mg（４６％収率）を黄色油として得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３３３。ＴＨＦ４mlの溶液に溶解したこの中間体（２００mg、０．６０ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気下に２M塩酸０．５ml（１．０ミリモル）で処理し、そして８０℃で１４時間攪拌した。溶媒を蒸発させそして残留物を氷１０g、飽和炭酸水素ナトリウム３０mlで希釈しそして酢酸エチル２×２５mlで抽出した。有機層を一緒に、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮して粗［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−アセトアルデヒド190mgを黄色油として得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３１９。

７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−［４−（トルエン−４−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−５−イルメチル］−２Ｈ−インダゾールの合成

窒素雰囲気下に氷浴中で冷却されたエタノール４ml中の［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−アセトアルデヒド（１８０mg、０．５６ミリモル）の溶液に、トシルメチルイソシアニド１１０mg（０．５６ミリモル）およびシアン化ナトリウム３mgを加えた。不均一な黄色混合物を攪拌しそして一夜室温に加温させた。溶媒を減圧下に除去した。残留物を氷１０gおよび飽和炭酸水素ナトリウム４０mlで処理しそして酢酸エチル２×２５mlで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−［４−（トルエン−４−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−５−イルメチル］−２Ｈ−インダゾール８７mg（３０％収率）を黄褐色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５１４。

７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（Ｉ−２５）

１５ml肉厚のチューブに、イソプロパノール中の２Mアンモニア５mlに溶解した７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−［４−（トルエン−４−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−５−イルメチル］−２Ｈ−インダゾール（７７mg、０．１５ミリモル）を入れ、氷浴中で冷却しそして飽和するまでアンモニアガスで泡立てた。チューブを密封しそして１００℃に６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をメタノール／ジクロロメタン（５：９５）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール６mg（１０％収率）を暗色の個体として得た。Ｍ＋Ｈ）^＋＝３５７。

実施例１４（方法Ｎ）
［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−アクリロニトリルの合成

水素化ナトリウム（鉱油中の６０％１２６mg、３．１５ミリモル）をヘキサンで洗浄しそして乾燥ＴＨＦ２０ml中に懸濁させた。懸濁液を窒素雰囲気下に氷浴中で冷却した。この懸濁液に、ジエチル（シアノメチル）ホスホネート０．５１ml（０．５５７g、３．１５ミリモル）を滴下により加えた。氷浴を除去しそして得られる溶液を室温で３０分間攪拌し、その後乾燥ＴＨＦ２０ml中の７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルブアルデヒド８００mg（２．６２ミリモル）を加えそして得られる混合物を１４時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム５０ml中に注ぎ、水１００mlで希釈しそして酢酸エチル１５０mlおよびジクロロメタン７５mlで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮して、３−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−アクリロニトリル８６６mg（９０％収率）を、黄色固体、融点２５８〜２５９℃（酢酸エチル）として得た。

３−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−プロピオニトリルの合成

ＴＨＦ４mlおよびイソプロパノール４ml中の３−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−アクリロニトリル１００mg（０．３０５ミリモル）の懸濁液を水素化ホウ素ナトリウム４６mg（１．２２ミリモル）で処理し、そして得られる懸濁液を１００℃に４時間加熱した。溶媒を除去した。残留物を、水５０mlで希釈しそしてｐＨを１M塩酸でｐＨ６に調節した。混合物を酢酸エチル５０mlおよびジクロロメタン２５mlで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（３：７）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−プロピオニトリル４０mg（４０％収率）を白色固体、融点１９２〜１９３℃として得た。

実施例１５（方法Ｏ）
７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−［２−（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−２Ｈ−インダゾール（Ｉ−３４）の合成

ジクロロメタン６mlおよび無水エタノール７４マイクロリットル（５８mg、１．２６ミリモル）中の３−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−プロピオニトリル２００mg（０．６０５ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気下に氷浴中で冷却した。塩化水素ガスを、約５分間または溶液が飽和するまで通して泡立てた。フラスコを堅く栓をしそして５℃で４日間貯蔵した。結晶を急速にろ過しそして短時間乾燥して、エチルイミダート塩２４０mgを得た。

乾燥ピリジン４ml中のホルミックヒドラジド３６mg（０．６ミリモル）の混合物を粉末状分子篩４Ａ０．２gで処理しそして室温で３０分間攪拌した。この混合物を、上記イミダート塩２４０mg（０．６ミリモル）を含有するフラスコに移しそして不均質混合物を窒素雰囲気下に室温で１４時間攪拌し、次いで９０℃に１６時間加熱した。溶媒を蒸発させそして残留物を酢酸エチル４０mlおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液２５mlで処理し、混合物をろ過して分子篩を除去した。ろ液を分離しそして有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮した。残留物をメタノール／ジクロロメタン（５：９５）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−［２−（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−２Ｈ−インダゾール６９mg（３０％収率）を白色固体、融点９２〜１１６℃として得た。

実施例１６（方法Ｐ）
７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸ヒドラジドの合成

メタノール３ml中の７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル８５mg（０．２５ミリモル）および水１ml中の水酸化リチウム一水和物１６mg（０．３８ミリモル）の混合物を、窒素雰囲気下に９０℃に３時間加熱し、次いで室温に冷却しそして酸性化して生成物を沈殿させた。混合物をろ過し、水で洗浄しそして減圧下に乾燥して、酸生成物７７mg（９０％収率）を得た。Ｍ＋Ｈ）^＋＝３２１。

酸（７５mg、０．２３ミリモル）をクロロホルム３ml中に懸濁させ、塩化チオニル０．０５０ml（８３mg、０．７０ミリモル）、ＤＭＦ１滴を加え、窒素雰囲気下に置き、そして７０℃に１６時間加熱した。溶媒を蒸発させそして残留物を更にトルエンと共沸蒸留させそして真空下に乾燥して酸塩化物生成物７９mgを得た。

ジクロロメタン３ml中の酸塩化物（７５mg、０．２３ミリモル）の０℃溶液に、トリエチルアミン０．０９８ml（０．７ミリモル）および無水ヒドラジン０．０３７ml（３７mg、１．２ミリモル）を加えた。氷浴を除去し、反応混合物を室温で２０時間攪拌しそしてジクロロメタン４０mlで希釈した。得られる混合物を、水４０mlで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮した。残留物をメタノール／ジクロロメタン（５：９５）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸ヒドラジド６１mg（７８％収率）を白色固体として得た。Ｍ＋Ｈ）^＋＝３３５。

７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−２Ｈ−インダゾール（Ｉ−３９）の合成

７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸ヒドラジド８４mg（０．２５ミリモル）、オルトギ酸トリメチル１ml（０．９７g、９．１ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物４８mg（０．２５ミリモル）の混合物を、窒素雰囲気下に置き、そして１１５℃に１０時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル５０ml中に取り込み、飽和炭酸水素ナトリウム３０mlおよびブライン３０mlで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（５：９５）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−２Ｈ−インダゾール３４mg（３９％収率）を白色固体、融点１９９〜２０１℃として得た。

実施例１７（方法Ｑ）
７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（Ｉ−４８）の合成

トルエン３ml中の７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル１５０mg（０．４８８ミリモル）の溶液を、シアン化カリウム６mgおよびエタノールアミン３５マイクロリットル（３６mg、０．５８ミリモル）で処理した。混合物を１３０℃に９０分間加熱した。溶媒を蒸発させそして残留物を水４０mlで処理し、完全に混合し、ろ過しそして真空乾燥して７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド１６１mgを白色固体、融点１８８〜１９０℃を得た。この中間体（１４０mg、０．３８ミリモル）をジクロロメタン５mlおよびトリエチルアミン０．５４ml（３８８mg、３．８４ミリモル）中に溶解し、窒素雰囲気下に置き、氷浴中で冷却し、メタンスルホニルクロリド３７マイクロリットル（５５mg、０．４８ミリモル）で処理した。混合物を一夜室温にゆっくりと加温させた。１４時間後、混合物を６０℃に１６時間加熱し、次いで室温に冷却しそして飽和炭酸水素ナトリウム溶液３０mlで希釈した。水性層を分離しそしてジクロロメタン２×３０mlで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシシウム上で乾燥しそして濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール５９mg（３９％収率）を白色固体、融点１６２〜１６７℃として得た。

実施例１８（方法Ｒ）
７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２Ｈ−インダゾール（Ｉ−５０）の合成

鉱油中の６０％水素化ナトリウム１４mg（０．３６ミリモル）、アセトアミドオキシム２７mg（０．３６ミリモル）および粉末状４Å分子篩１００mgの混合物に、乾燥ＴＨＦ４mlを加えた。混合物を窒素雰囲気下に置き、６０℃に１時間加熱した。次いで得られる混合物に、乾燥ＴＨＦ２ml中の７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル１００mg（0．３０ミリモル）の溶液を加えた。次いで得られる混合物を８５℃で３時間加熱還流し、室温に冷却し、ろ過しそして固体を酢酸エチル３０mlで洗浄した。ろ液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１：９）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２Ｈ−インダゾール７４mg（６９％収率）を白色固体、融点１７８〜１７８．５℃、として得た。

実施例１９
種々の経路による送達のための製剤を下表に示されたとおり処方する。表で使用された［有効成分］または［有効化合物］は、１つ以上の式Ｉの化合物を意味する。

成分を混合しそして各々約１００mgを含有するカプセルに計量分配する。１つのカプセルは全日用量に近似するであろう。

成分を一緒にしそしてメタノールなどの溶媒を使用して顆粒化する。次いで処方を乾燥し、そして適当な打錠機により錠剤（有効化合物約２０mgを含有する）に成形する。

成分を混合して経口投与用の懸濁剤を形成した。

有効成分を注射用の水の一部に溶解する。次いで十分な量の塩化ナトリウムを攪拌しながら加えて、溶液を等張性にする。溶液を注射用の水の残りにより所定の重量に構成し、０．２ミクロン膜ろ過器を通してろ過し、そして無菌条件下に包装した。

成分を一緒に融解しそしてスチーム浴上で混合しそして２．５gの全重量を入れるモ―ルドに注ぐ。

水を除くすべての成分を一緒にしそして攪拌しながら約６０℃に加熱する。次いで約６０℃の十分な量の水を激しく攪拌しながら加えて成分を乳化させ、次いで水を約１００gとするのに十分な量加える。

鼻内スプレー処方
約０．０２５〜０．５％有効化合物を含有するいくつかの水性懸濁剤を鼻内スプレー処方として調製する。処方は、場合により、例えば微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース等などの不活性成分を含有する。ｐＨを調節するために塩酸を加えることができる。鼻内スプレー処方は、典型的には、作動当たり約６０〜１００マイクロリットルの処方を送達する鼻内スプレー計量ポンプによって送達されうる。典型的な投薬スケジュールは４〜１２時間毎に２〜４スプレーである。

実施例２０
３５Ｓ−ＴＢＰＳ結合アッセイ
結合アッセイはK.Gee et al., Eur. J. Pharmacol. 1987, 136, 419-423により報告されているアッセイに基づいている。

ホモジネート調製：ＧＡＢＡ_Ａα１β２γ２またはＧＡＢＡ_Ａα２β３γ２構築物を含有するＨＥＫ２９３細胞の膜調製を、Gee et al.(supra)により以前に記載された改変された方法に従って行った。ｐＨ７．４に調節されたＤ−ＰＢＳ（カルシウム／マグネシウムを含まない）バッファー中の全ＨＥＫ２９３細胞を７，２８０×gで２０分間遠心した。上清を捨てた後、ペレットをバッファー中に再懸濁させそして１，８２０×gで１０分間遠心した。その後、上清をすてそしてペレットを氷冷した調製バッファー（５０mM ＴｒｉｓＨＣｌ ｐＨ７．４、４℃および１５０mM ＫＣｌ）中に再懸濁させ、Brinkmann Polytron PT3000（セッティング６）を使用して３０秒間ホモジナイズしそして４８，０００×gで４℃にて３０分間遠心した。遠心および均質化手順を、０．５mg/mLの最終タンパク質濃度で膜を再懸濁させる前にさらに２回、合計３回反復した。次いで最終膜調製物のアリクォート（３０mL）を４８，０００×gで３０分間遠心し、得られるペレットを−８０℃で必要とされるまで貯蔵した。

３５Ｓ−ＴＢＰＳ結合アッセイ
ＧＡＢＡ_Ａα１β２γ２またはＧＡＢＡ_Ａα２β３γ２構築物を含有する膜ペレットを氷上で解凍し、１０mlの５０mM Ｔｒｉｓ ＨＣｌ ｐＨ７．４および１５０mM中に再懸濁させそして４８，０００gで４℃にて３０分間遠心した。上清を捨てた後、ペレットを３０mLインキュベーションバッファー（５０mM Ｔｒｉｓ ＨＣｌ ｐＨ７．４、２５℃および１５０mM ＫＣｌ）中に約０．５mg／mLタンパク質濃度で再懸濁させた。３５Ｓ−ＴＢＰＳ競合の研究において、ＨＥＫ２９３膜を、１２５μLインキュベーションバッファー中の０．０１nM〜１０μMの範囲の濃度で競合剤（competitor）の不存在下または存在下に３５Ｓ−ＴＢＰＳ（５nM最終）およびＧＡＢＡ（１μM）と、室温（〜２２℃）で２時間インキュベーションした。非特異的結合をピクロトキシン（１００μM最終濃度）でアッセイした。結合反応を、予め０．１%ポリエチレンイミンに浸漬したＧＦ／Ｂろ過器を通す真空ろ過、次いで氷冷洗浄バッファー（５０mM Ｔｒｉｓ ＨＣｌ ｐＨ７．４、４℃および１５０mM ＫＣｌ）による３×mL洗浄により終結させた。結合した放射能の測定を、Packard Microplate ９６ウエルトップカウントシンチレーションカウンターを使用して行った。ソフトウエアプログラムActivityBaseおよび／またはPrism（バージョン３．０）を使用して、競合曲線の解析および試験化合物のｐＩＣ_５０値の評価を行った。代表的な３５Ｓ−ＴＢＰＳ結合アッセイ結果のいくらかを下表２に示す。

本発明の前記検討は例証および説明の目的で提示された。前記検討は本発明を本明細書に開示された形態（１つまたは複数）に限定することを意図しない。本発明の説明は、１つ以上の態様およびある変更および改変を含むけれども、例えば本発明の開示を理解した後当業者の熟練および知識内にありうる他の変更および改変は本発明の範囲内にある。代替可能な、相互交換可能なおよび／または同等な構造、機能、範囲または工程が本明細書に開示されていようがいまいが、かついかなる特許可能な主題事項も公に献呈することを意図することなく、特許請求の範囲に記載の権利に対する代替的な、相互交換可能なおよび／または同等な構造、機能、範囲または工程を含む、許容された程度に代替態様を含む権利を得ることを意図する。

Claims (25)

1. 式
   

   

   
   （式中：
   Ｙは（ＣＨ_２）_ｎ、アルケニレン、ＣＨ（ＯＲ^３）またはＣ＝Ｏであり；
   Ｒ^１は、少なくとも１つの環窒素原子を含有する５員ヘテロサイクルまたは５員ヘテロアリールであり、該５員ヘテロアリール環または該５員ヘテロサイクルは、１つ以上の置換基で場合により置換されており、該置換基の各々はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｍＣＯＸ^１、−（ＣＨ_２）_ｍＳＯ_２Ｘ^２およびオキソからなる群より独立に選ばれ；
   Ｘ^１は−ＯＲ^３または−ＮＲ^４Ｒ^５であり；
   Ｘ^２は、Ｃ_１〜６アルキルまたは−ＮＲ^４Ｒ^５であり；
   Ｒ^２は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキルまたはＣ_３〜６シクロアルキルであり；
   Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、ハロゲン、Ｃ_１〜６ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび−ＮＲ^６Ｒ^７からなる群より独立に選ばれる１つ以上の置換基で場合により置換されており；
   Ｒ^６およびＲ^７の各々は、水素、Ｃ_１〜９アルキルおよびＣ_１〜９アルキルカルボニルからなる群より独立に選ばれ；
   Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の各々は、独立に水素またはＣ_１〜６アルキルであり；
   ｍは０〜４の整数であり；そして
   ｎは０〜３の整数である）
   の化合物またはその薬学的に許容されうる塩。
2. Ｒ^１がトリアゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、テトラゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロイミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらの各々は場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^１が、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、ピロリジン−１−イル、テトラゾール−２−イル、テトラゾール−１−イル、オキサゾリジン−１−イル、テトラゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−３−イル、［１，２，３］トリアゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、イミダゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、ピラゾール−１−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、オキサゾール−５−イルまたは［１，２，４］トリアゾール−２−イルであり、それらの各々は場合により置換されている、請求項２に記載の化合物。
4. Ｒ^１が、５−カルバミル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル；５−カルバミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル；３−カルブメトキシ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル；５−カルブメトキシ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル；２−オキソピロリジン−１−イル；５−カルブエトキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル；５−カルブエトキシメチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル、２−オキソオキサゾリジン−１−イル；１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（２−ヒドロキシルエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル；２−（２−ヒドロキシルエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル；２−メタンスルホニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル；５−カルブメトキシ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル；５−カルブエトキシ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル；２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル；２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル；１Ｈ−テトラゾール−５−イル；２−メトキシメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル；１Ｈ−イミダゾール−２−イル；１Ｈ−イミダゾール−１−イル；４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル；１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル；３Ｈ−イミダゾール−４−イル；４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル；１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル；２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル；２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル；１Ｈ−ピラゾール−１−イル；［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル；１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル；１Ｈ−テトラゾール−１−イル；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル；１Ｈ−テトラゾール−５−イル；４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル；２Ｈ−テトラゾール−２−イル；３−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル；オキサゾール−５−イル；５−カルバミルメチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル；３−カルバミル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル；３−ヒドロキシメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−２−イル；３−カルブエトキシメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル；３−カルブエトキシメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−２−イル；または５−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イルである、請求項３に記載の化合物。
5. Ｙが（ＣＨ_２）_ｎである、請求項１に記載の化合物。
6. ｎが０である、請求項５に記載の化合物。
7. ｎが１である、請求項５に記載の化合物。
8. ｎが２である、請求項５に記載の化合物。
9. ＹがＣ＝Ｏである、請求項１に記載の化合物。
10. ＹがＣＨ（ＯＲ^３）である、請求項１に記載の化合物。
11. Ｒ^３がＨ、メチルまたはエチルである、請求項１０に記載の化合物。
12. Ｙがアルケニレンである、請求項１に記載の化合物。
13. Ｙがエテニレンである、請求項１２に記載の化合物。
14. Ｒ^２がＣ_１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
15. Ｒ^２がメチルである、請求項１４に記載の化合物。
16. Ａｒが二置換されたアリールまたは二置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
17. Ａｒが二置換されたアリールである、請求項１６に記載の化合物。
18. Ａｒが二置換されたフェニルである、請求項１７に記載の化合物。
19. Ａｒがジハロゲン化物で置換されたフェニルであり、そして各ハロゲン化物は独立に選ばれる、請求項１８に記載の化合物。
20. Ａｒが２，４−ジクロロフェニルである、請求項１９に記載の化合物。
21. ＧＡＢＡ_Ａレセプターの正のアロステリックモデュレーターにより軽減される障害の予防または処置用の医薬の調製のための、式Ｉ
    

    

    
    （式中：
    Ｙは（ＣＨ_２）_ｎ、アルケニレン、ＣＨ（ＯＲ^３）またはＣ＝Ｏであり；
    Ｒ^１は、少なくとも１つの環窒素原子を含有する５員ヘテロサイクルまたは５員ヘテロアリールであり、該５員ヘテロアリール環または該５員ヘテロサイクルは、１つ以上の置換基で場合により置換されており、該置換基の各々はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｍＣＯＸ^１、−（ＣＨ_２）_ｍＳＯ_２Ｘ^２およびオキソからなる群より独立に選ばれ；
    Ｘ^１は−ＯＲ^３または−ＮＲ^４Ｒ^５であり；
    Ｘ^２は、Ｃ_１〜６アルキルまたは−ＮＲ^４Ｒ^５であり；
    Ｒ^２は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキルまたはＣ_３〜６シクロアルキルであり；
    Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、ハロゲン、Ｃ_１〜６ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび−ＮＲ^６Ｒ^７からなる群より独立に選ばれる１つ以上の置換基で場合により置換されており；
    Ｒ^６およびＲ^７の各々は、水素、Ｃ_１〜９アルキルおよびＣ_１〜９アルキルカルボニルからなる群より独立に選ばれ；
    Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の各々は、独立に水素またはＣ_１〜６アルキルであり；
    ｍは０〜４の整数であり；そして
    ｎは０〜３の整数である）
    の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の使用。
22. 前記障害が、抑鬱、不安症、精神医学的障害、学習もしくは認知障害、睡眠障害、痙攣もしくはてんかん発作障害または痛みである、請求項２１に記載の使用。
23. 前記化合物を、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、副腎皮質刺激ホルモン放出因子アンタゴニストまたはホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤と組み合わせて投与する、請求項２２に記載の使用。
24. ＧＡＢＡ_Ａレセプターの前記正のアロステリックモデュレーターがα_１サブタイプに関してα_２サブタイプの選択的モデュレーターである、請求項２１に記載の使用。
25. 少なくとも１種の希釈剤、賦形剤または担体と混合された治療的有効量の請求項１の化合物を含む、ＧＡＢＡ_Ａレセプターの正のアロステリックモデュレーターにより軽減される障害を予防または処置するための医薬組成物。