KR20080100390A - 헤테로사이클릭 ｇａｂａ 알파 아형 선택성 수용체 조절자 - Google Patents

헤테로사이클릭 ｇａｂａ 알파 아형 선택성 수용체 조절자 Download PDF

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KR20080100390A
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데니스 미츠구 야스다
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다:
화학식 I
Figure 112008070551381-PCT00124
상기 식에서,
Y, Ar, R1 및 R2는 본 발명에서 정의된다.
또한 약학 조성물, 그의 용도 및 상기 화합물의 제조 방법을 제공한다.

Description

헤테로사이클릭 ＧＡＢＡ 알파 아형 선택성 수용체 조절자{HETEROCYCLIC GABA ALPHA SUBTYPE SELECTIVE RECEPTOR MODULATORS}
본 발명은 신규의 하기 화학식 I의 치환된 7-아릴인다졸, α2 아형 GABAA 수용체를 조절하기 위한 상기와 같은 화합물의 용도 및 상기와 같은 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다:
Figure 112008070551381-PCT00001
상기 식에서,
Y는 (CH2)n, 알케닐렌, CH(OR3) 또는 C=O이고;
R1은 하나 이상의 질소 고리 원자를 함유하는 5원 헤테로사이클 또는 5원 헤테로아릴이고, 이때 상기 5원 헤테로아릴 고리 또는 상기 5원 헤테로사이클은 C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, -(CH2)mCOX1, -(CH2)mSO2X2 및 옥소로 이루어진 그룹 중에서 각각 독 립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
X1은 -OR3 또는 -NR4R5이고;
X2는 C1-6알킬 또는 -NR4R5이고;
R2는 수소, C1-6알킬, C1 - 6할로알킬 또는 C3 - 6사이클로알킬이고;
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들은 각각 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, -SO2NR4R5, 할로겐, C1-6할로알킬, 시아노, 나이트로 및 -NR6R7로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 각각 수소, C1-9알킬 및 C1-9알킬카보닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
m은 0 내지 4의 정수이고;
n은 0 내지 3의 정수이다.
4-아미노부티르산(γ-아미노부티르산 또는 GABA)은 뇌의 주요한 억제성 전달물질이며 신경세포의 흥분과 억제 사이에 균형을 유지시킨다. 3 가지 주요 부류의 GABA 수용체가 동정되었다: ABAA, ABAB 및 GABAC 수용체. GABAA 및 GABAC 수용체는 리간드-관문 이온 채널(LGIC)인 반면, GABAB 수용체는 G-단백질 커플링된 수용체이다. 상기 LGIC 수용체는 α1-6, β1-3, γ1-3, ρ1-3, δ, ε, π 및 θ 아단위로 구성된 이종오량체이다. 각각의 아단위는 4 개의 멤브레인에 걸쳐있는 도메인을 함유한다. N-말단 도메인 및 C-도메인은 세포 외에 있으며 작용물질/길항물질 결합 부위가 상기 N-말단 상에 위치한다. 3번째 및 4번째 멤브레인에 걸쳐있는 부위 사이에 세포 내 고리가 존재한다(문헌[M. Chabib and G.A.R. Johnston, J. Med. Chem. 2000 43(8):1427-1447]).
GABA LGIC 수용체의 조성 및 해부학적 분포를 규명하기 위한 연구가 계속되고 있는 동안, 상기 도메인 동기가 α 아형의 변화를 갖는 2α2βγ임이 공지되었다. α1 아단위를 함유하는 아형 조립체는 뇌의 대부분의 영역에 존재하며 래트에서 GABAA 수용체의 40% 이상을 맡고 있는 것으로 생각된다. α2β2/3γ2 및 α3βnγ2/3 올리고머를 함유하는 아형 조립체는 래트에서 각각 GABAA 수용체의 약 18% 및 17%를 맡고 있는 것으로 생각된다(문헌[R.M. McKernan et al. Trend Neurosci 1996 19:139-143]). α5 아단위를 함유하는 아형 조립체는 해마상 융기 및 피질에서 현저하게 발현되며 래트에서 GABAA 수용체의 약 4%를 차지하는 것으로 생각된다. 가장 통상적인 수용체 아형 조립체는 α1β2γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 및 α5β3γ2 조립 체인 것으로 보인다(문헌[H. Mohler et al. Neuroch. Res. 1995 20(5):631-636]).
모든 공지된 GABAA 수용체는 다수의 독특한 조절 부위를 함유하며, 이들 중 하나는 벤조다이아제핀(BZ) 결합 부위이다. 다른 조절 부위들은 피크로톡신, 바비튜레이트, 신경활성 스테로이드 및 에탄올에 대한 알로스테릭 부위를 포함한다. 상기 BZ 결합 부위가 GABAA 수용체 조절 부위로 가장 많이 조사되었으며, 상기 부위를 통해서 다이아제팜과 같은 불안 완화 약물이 그의 효과를 발휘한다. 초기의 방사성리간드 결합 연구는 2 개의 독특한 벤조다이아제핀-결합 부위: BZ1 및 BZ2의 존재를 제안하였다. 상기 BZ1 아형은 β 아단위 및 γ2와 함께 α1 아단위를 포함하는 GABAA 수용체와 약물학적으로 동등한 것으로 나타났다. 상기 아형은 가장 풍부한 GABAA 수용체 아형이다. 2 개의 다른 주요 집단은 α2βγ2 및 α3β2/3γ2 아형이다. 이들은 함께 대략적으로 전체 GABAA 수용체 레퍼토리의 추가 35%를 구성한다. 약물학적으로, 상기 α2βγ2 및 α3β2/3γ2 아형은 BZ2 아형과 동등한 것으로 보인다. 이들 아형의 생리적인 역할은, 충분히 선택적인 작용물질 또는 길항물질이 알려지지 않았기 때문에 지금까지 명확하지 않다.
바비튜레이트 및 벤조다이아제핀은 상기 GABA 수용체의 최초의 임상적으로 유용한 조절자들 중 일부이며 불안증, 우울증 및 다른 정신 장애에 대해서 및 항경련제로서 가장 널리 처방되는 약제 중 일부이다. 비교적 부작용이 순한 벤조다이아제핀은, 보다 센 부작용을 갖는 바비튜레이트에 대한 대안을 제공하였다. 불행 히도, 초기 벤조다이아제핀류 중 다수는 비교적 제한된 아형 선택성을 가져서, 진정, 의존성, 인지 손상, 기능장애, 에탄올 효과의 상승작용, 허용성 및 금단을 발생시켰다.
유전학 및 분자 생물학에서의 진보는 보다 예민한 수용체 아형 선택성 탐침을 제공하였으며 보다 선택적인 작용제에 대한 희망을 품게 하였다. α1, α2, α3 또는 α5 아단위를 함유하는 수용체들은 다이아제팜 감수성 수용체로서 분류된 반면, α4 또는 α6은 다이아제팜 불감수성 수용체로서 분류된다. 특히, α1 아형은 진정과 관련이 있고 α1 선택성 리간드는 진정제로서 가능성을 갖는다(문헌[R.M. McKernan et al. Nature Neurosci. 2000 3(6):587-592]). α1 아형에 우선적으로 결합하는 최면/진정성 화합물이 동정되었다(문헌[D.J. Sanger and H. Depoortere, CNS Drug Reviews, 1998 47(5):323-340]). 그러나, 최면작용은 불안 완화제에 바람직하지 못하다.
벤조다이아제핀 부위 또는 다른 알로스테릭 부위에 선택적으로 결합하고 GABAA 수용체 채널을 개방하는 GABA의 능력을 증대시키는 화합물은 GABA 수용체의 작용물질(또는 양성 알로스테릭 조절자)이다. 알로스테릭 부위와 상호작용하지만 GABA의 작용은 음성적으로 조절하는 화합물을 역 작용물질(음성 알로스테릭 조절자)이라 칭한다. 역 작용물질은 수용체 채널을 개방하는 GABA의 능력을 감소시킨다. 벤조다이아제핀 부위에 선택적으로 결합하고 GABA 활성에는 여전히 영향을 미 치지 않거나 거의 미치지 않지만, 상기 부위에서 작용하는 GABAA 수용체 작용물질 또는 역 작용물질의 작용을 차단할 수 있는, 세 번째 부류의 화합물을 길항물질이라 칭한다. 벤조다이아제핀 부위에서 작용하는 작용물질은 불안 완화, 진정 및 최면 효과를 나타내는 반면, 상기 부위에서 역 작용물질로서 작용하는 화합물은 불안유발, 인지 향상, 및 사전 경련 효과를 이끌어낸다.
α1 선택성 GABAA 수용체 작용물질인 알피뎀 및 졸피뎀은 임상적으로 수면제로서 처방되며, 이는 공지된 불안 완화 약물과 관련된 진정 작용 중 적어도 일부가 상기 α1 아단위를 함유하는 GABAA 수용체를 통해 매개됨을 추가로 암시한다. 따라서, α1 아단위에 비해 α2 및/또는 α3 아단위와 선택적으로 더 상호작용하는 GABAA 수용체 작용물질은 진정작용을 유발하는 성향은 감소하면서 불안 완화 활성은 보유해야 한다. 또한, α1 아형에서 길항물질 또는 역 작용물질인 작용제는 α1 조절자에 의해 유발된 진정작용 또는 최면상태를 길항할 수도 있다.
선택성 α2 및 α3 리간드는 동정하기가 더 어렵고 이들 수용체 간의 교차 반응성은 통상적이다. α1에 비해 10 내지 100 배의 α2/3에 대한 선택성을 갖는 화합물이 보고되었다(예를 들어 칼링(W.R. Carling) 등의 WO 0044752를 참조하시오). 점 돌연변이된 마우스 주를 사용한 실험은 α3이 아닌, α2 아형이 불안 완화 활성에 기여함을 제시하였으나(문헌[U. Rudolph et al. Trends Pharmacol. Sci. 2001 22(4):188-194; K. Low et al. Science 2000 290:131-134]); α3-선택성 역 작용물질은 불안 유발 및 사전 경련성인 것으로 보인다(콜린스(I.J. Collins) 등의 WO 9855480). α2 및 추정 상 α3 및 α5 선택성 리간드는 최면 진정 부위(BZ1)를 활성화시키지 않으면서 (BZ2) 부위를 조절할 잠재성을 가지므로, 이들 리간드는 새로운 부류의 비-진정성 불안 완화제를 제공한다. 다른 비-BZ 선택성 α2 GABA 조절자들이 또한 다수의 부작용 없이 불안 완화 성질을 나타낼 수 있다.
α5 아형은 해마상 융기에 우세하게 위치하며 학습 및 인지와 관련이 있는 것으로 생각된다. 상기 해마상 융기 GABA 수용체의 대략 20%가 α5 아형을 함유한다. 상기 해마상 융기는 학습 및 기억과 관련된 뇌 영역이다. 역 α5 작용물질은 동물 행동 모델에서 기억 및 인지를 개선시키나; 이들의 사용은 비 선택성 화합물의 불안 유발 및 경련 효과에 의해 제한된다. 선택성 α5 역 작용물질은 알쯔하이머병 및 관련된 치매의 치료에 잠재적으로 유용하다(문헌[M.S. Chambers et al., J. Med. Chem. 2003 46(11):2227-40]).
따라서, GABAA 수용체에 대한 선택성 리간드가 필요하다.
본 발명은 또한 약학 조성물, 그의 사용 방법, 및 상기 언급한 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 불안 장애, 예를 들어 광장 공포증이 있거나 없는 공황 장애, 공황 장애의 전력이 없는 광장 공포증, 사회 공포증을 포함한 공포증, 강박 장애, 외상 후 및 급성 스트레스 장애를 포함한 스트레스 장애, 및 범 또는 물질 유발된 불안 장애; 우울증 또는 양극성 장애, 예를 들어 단일-삽화 또는 재발성 주요 우울 장애, 불쾌기분 장애, 양극성 I 및 양극성 II 조증; 정신분열증; 학습 및 인지 장애, 예를 들어 알쯔하이머병 및 주의력 결핍 과잉행동 장애; 시차증 또는 교대 근무의 영향으로 고통받는 환자에서 수면 장애 및 하루주기 리듬 장애; 경련 또는 발작 장애, 예를 들어 간질 및 통증의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
달리 나타내지 않는 한, 명세서 및 청구의 범위를 포함하여, 본 출원에 사용된 하기의 용어들은 하기 제공된 정의를 갖는다. 명세서 및 첨부된 청구의 범위에 사용된 바와 같은 단수형은 문맥상 달리 명확히 나타내지 않는 한 복수의 지시대상을 포함함은 물론이다.
"알킬"은 탄소수 1 내지 12를 갖는, 오직 탄소와 수소 원자로만 이루어진 1 가의 선형 또는 분지된 포화된 탄화수소 잔기를 의미한다. "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 6의 알킬 기, 즉 C1-C6알킬을 지칭한다. 알킬 기의 예로는 비 제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등이 있다. "분지된 알킬"은 아이소프로필, 아이소부틸, 3급-부틸을 의미한다.
"알킬렌"은 탄소수 1 내지 6의 선형의 포화된 2가 탄화수소 라디칼, 또는 탄소수 3 내지 6의 분지된, 포화된 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
"아릴"은 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 방향족 고리로 이루어진 1 가의 사이클릭 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 상기 아릴 기는 본 발명에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예로는 비 제한적으로 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 펜안트릴, 플루오레닐, 인데닐, 펜탈레닐, 아줄레닐, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설포닐, 다이페닐아이소프로필리데닐, 벤조다이옥사닐, 벤조퓨라닐, 벤조다이옥실릴, 벤조피라닐, 벤즈옥사지닐, 벤즈옥사지노닐, 벤조피페라디닐, 벤조피페라지닐, 벤조피롤리디닐, 벤조모폴리닐, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 등과 이들의 부분적으로 수소화된 유도체가 있다.
"사이클로알킬"은 모노- 또는 바이사이클릭 고리로 이루어진 1가의 포화된 카보사이클릭 잔기를 의미한다. 사이클로알킬은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기에서 각각의 치환체는 달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예로는 비 제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등과 이들의 부분적으로 불포화된 유도체가 있다.
"헤테로알킬"은 분지된 C4-C7-알킬을 포함하여, 본 발명에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하며, 여기에서 1, 2 또는 3 개의 수소 원자는 -ORa, -NRbRc 및 -S(O)nRd(여기에서 n은 0 내지 2의 정수이다)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 치환체로 치환되었고, 이때 상기 헤테로알킬 라디칼의 결합 점은 탄소 원자를 통해서인 것으로 이해되며, Ra는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬이고; n이 0일 때, Rd는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 1 또는 2일 때, Rd는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 또는 다이알킬아미노이다. 전형적인 예로는 비 제한적으로 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설포닐에틸, 아미노설포닐메틸, 아미노설포닐에틸, 아미노설포닐프로필, 메틸아미노설포닐메틸, 메틸아미노설포닐에틸, 메틸아미노설포닐프로필 등이 있다.
"헤테로아릴"은 N, O 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 C인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12 개의 고리 원자의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼을 의미하며, 상기 헤테로아릴 라디칼의 결합 점은 방향족 고리 상에 있을 것으로 이해된다. 상기 헤테로아릴 고리는 본 발명에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예로는 비 제한적으로 임의로 치환된 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라지닐, 티에닐, 티오페닐, 퓨라닐, 피라닐, 피리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤조퓨릴, 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 벤조티오피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조피라닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 트라이아졸릴, 트라이아지닐, 퀴녹살리닐, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아제피닐, 다이아제피닐, 아크리디닐 등과 이들의 부분적으로 수소화된 유도체가 있다.
"할로", "할로겐" 및 "할라이드"란 용어는 본 발명에서 호환적으로 사용되며 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도 치환체를 지칭한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로겐으로 치환된 본 발명에 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 전형적인 할로알킬은 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 퍼플루오로알킬(예를 들어 -CF3) 등을 포함한다.
"헤테로사이클릴"은 1, 2, 또는 3 또는 4 개의 헤테로원자(질소, 산소 및 황 중에서 선택된다)를 포함하는, 하나 내지 3 개의 고리로 이루어진, 1가의 포화된 잔기를 의미한다. 상기 헤테로사이클릴 고리는 본 발명에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기의 예로는 비 제한적으로 임의로 치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제피닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸리디닐, 아이속사졸리디닐, 모폴리닐, 티아졸리디닐, 아이소티아졸리디닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 티아다이아졸릴리디닐, 벤조티아졸리디닐, 벤조아졸릴리디닐, 다이하이드로퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 티아모폴리닐, 티아모폴리닐설폭사이드, 티아모폴리닐설폰, 다이하이드로퀴놀리닐, 다이하이드로아이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐 등이 있다.
"임의로 치환된"은 "아릴", "페닐", "헤테로아릴" 또는 "헤테로사이클릴"과 관련하여 사용될 때 C1 - 6알킬, C1 - 6헤테로알킬, -(CH2)mCOX1, -(CH2)mSO2X2, 옥소(즉 =O), 할로알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, C1 - 6알킬티오, C1 - 6알킬설포닐, -SO2NR4R5, 시아노, 나이트로 및 -NR6R7 중에서 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1 내지 4 개, 및 보다 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체로 독립적으로 임의로 치환된 아릴, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 의미하며, 이때 m, X1, X2, X4 및 R5는 본 발명에서 정의된 바와 같다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에서 통상적으로 관련된 의미를 갖는 기, 즉 치환 반응 조건 하에서 치환 가능한 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예로는 비 제한적으로 할로겐, 알칸- 또는 아릴렌설포닐옥시, 예를 들어 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 티오메틸, 벤젠설포닐옥시, 토실옥시, 및 티에닐옥시, 다이할로포스피노일옥시, 임의로 치환된 벤질옥시, 아이소프로필옥시, 아실옥시 등이 있다.
"임의의" 또는 "임의로"는 후속적으로 기술되는 사건 또는 상황이 일어날 수도 있지만 일어날 필요가 없을 수도 있고, 상기 설명이 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다.
"질병" 및 "질병 상태"는 임의의 질병, 병, 증상, 장애 또는 징후를 의미한다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 상기 용매가 상기와 관련하여 개시되는 반응의 조건 하에서 불활성임을 의미하며, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아미드, 클로로폼, 염화 메틸렌 또는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 3급-부탄올, 다이옥산, 피리딘 등을 포함한다. 달리 명시하지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용되는 용매는 불활성 용매이다.
"약학적으로 허용 가능한"은 일반적으로 안전하고, 무독성이며, 생물학적으로나 달리 바람직하지 않지 않으며 인간 약학적 용도뿐만 아니라 수의학적으로도 허용 가능한 약학 조성물의 제조에 유용함을 의미한다.
화합물의 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명에 정의된 바와 같이 약학적으로 허용 가능하고, 모 화합물의 목적하는 약물 활성을 갖는 염을 의미한다. 상기와 같은 염은
무기산, 예를 들어 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등과 형성되거나; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 퓨마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 타타르산, p-톨루엔설폰산, 트라이메틸아세트산 등과 형성되는 산 부가염; 또는
모 화합물 중에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되거나; 또는 유기 또는 무기 염기와 배위될 때 형성되는 염
을 포함한다. 허용 가능한 유기 염기는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메타민 등을 포함한다. 허용 가능한 무기 염기는 수산화 알루미늄, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨 및 수산화 나트륨을 포함한다.
바람직한 약학적으로 허용 가능한 염은 아세트산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 말레산, 인산, 타타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성된 염이다.
약학적으로 허용 가능한 염에 대한 모든 언급이 동일한 산 부가염의, 본 발명에 정의된 바와 같은 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함함은 물론이다.
"전구-약물" 및 "전구약물"이란 용어는 본 발명에서 호환적으로 사용될 수 있으며, 상기와 같은 전구약물을 포유동물 환자에게 투여할 때 생체 내에서 화학식 I에 따른 활성 모 약물을 방출하는 임의의 화합물을 지칭한다. 화학식 I 화합물의 전구약물은 화학식 I의 화합물 중에 존재하는 하나 이상의 작용기(들)를, 변경물(들)이 생체 내에서 절단되어 모 화합물을 방출할 수 있도록 하는 방식으로 변경시킴으로써 제조된다. 전구약물은 화학식 I 화합물 중의 하이드록시, 아미노 또는 설프하이드릴 기가 생체 내에서 절단되어 각각 유리 하이드록실, 아미노 또는 설프하이드릴 기를 다시 생성시킬 수 있는 임의의 기에 결합된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예에는 비 제한적으로 화학식 I 화합물 중의 하이드록시 작용기의 에스터(예를 들어 아세테이트, 포메이트, 및 벤조에이트 유도체), 카바메이트(예를 들어 N,N-다이메틸아미노카보닐), 아미노 작용기의 N-아실 유도체(예를 들어 N-아세틸) N-만니히 염기, 쉬프 염기 및 엔아미논, 케톤의 옥심, 아세탈, 케탈 및 엔올 에스터, 및 화학식 I 화합물 중의 알데하이드 작용기 등이 포함된다(문헌[Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p1-92, Elsevier, New York-Oxford(1985)] 등을 참조하시오).
"보호기"는 화학 반응을 합성 화학에서 통상적으로 연관된 의미의 또 다른 탈보호된 반응성 부위에서 선택적으로 수행할 수 있도록 다작용성 화합물 중의 하나의 반응성 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 본 발명의 몇몇 과정은 반응물 중에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단하는 보호기에 따라 변한다. 예를 들어, "아미노 보호기" 및 "질소 보호기"란 용어는 본 발명에서 호환적으로 사용되며 합성 과정 동안 바람직하지 못한 반응에 대해 질소 원자를 보호하도록 되어 있는 유기기를 지칭한다. 예시적인 질소 보호기로는 비 제한적으로 트라이플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질(Bn), 벤질옥시카보닐(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카보닐, p-나이트로벤질옥시카보닐, 3급-부톡시카보닐(BOC) 등이 있다. 숙련가들은 제거 용이성 및 하기의 반응들을 견디는 능력에 대해 기를 선택하는 방법을 알 것이다.
"용매화물"은 용매의 화학량론적 또는 비 화학량론적 양을 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정성 고체 상태 중에 고정된 몰 비의 용매 분자를 포집하여, 용매화물을 형성하는 경향을 갖는다. 상기 용매가 물인 경우, 상기 형성되는 용매화물은 수화물이고, 상기 용매가 알콜인 경우, 상기 형성되는 용매화물은 알콜화물이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자와, 상기 물이 그의 분자 상태를 H2O로서 유지하는 물질들 중 하나와의 조합에 의해 형성되며, 상기와 같은 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
"환자"는 포유동물 및 비 포유동물을 의미한다. 포유동물은 비 제한적으로 인간; 비 인간 영장류, 예를 들어 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예를 들어 소, 말, 양, 염소 및 돼지; 가축, 예를 들어 토끼, 개 및 고양이; 실험실 동물, 예를 들어 설치류, 예를 들어 래트, 마우스 및 기니 피그; 등을 포함한 포유동물 강의 임의의 일원을 의미한다. 비 포유동물의 예로는 비 제한적으로 조류 등이 있다. "환자"란 용어는 특정 연령이나 성별을 나타내지 않는다.
"치료 유효량"은 질병 상태의 치료를 위해 환자에게 투여될 때 상기 질병 상태에 대해 상기와 같은 치료를 수행하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 상기 "치료 유효량"은 화합물, 치료되는 질병 상태, 중증도 또는 치료되는 질병, 환자의 연령 및 상대적인 건강, 투여 경로 및 투여형, 주치의 또는 수의사의 판단 및 다른 인자들에 따라 변할 것이다.
"상기 정의된 것들" 및 "본 발명에서 정의된 것들"이란 용어는 변수를 언급할 때 상기 변수의 광범위한 정의뿐만 아니라 바람직한, 보다 바람직한, 및 가장 바람직한 정의(존재하는 경우)를 참고로 인용한다.
질병 상태의 "치료"는
(i) 상기 질병 상태의 예방, 즉 상기 질병 상태의 임상적 증상이, 상기 질병 상태에 노출되거나 그의 소인이 있을 수 있지만, 아직 상기 질병 상태의 증상을 나타내거나 경험하지 않은 환자에서 나타나지 않게 함,
(ii) 상기 질병 상태의 억제, 즉 상기 질병 상태 또는 그의 임상적 증상의 발생을 저지함, 또는
(iii) 상기 질병 상태의 완화, 즉 상기 질병 상태 또는 그의 임상적 증상의 일시적이거나 영구적인 퇴행을 일으킴
을 포함한다.
화학 반응을 언급할 때 "처리함", "접촉시킴" 및 "반응함"이란 용어는 지시된 및/또는 목적하는 생성물을 생성시키기에 적합한 조건 하에서 2 개 이상의 시약들을 첨가하거나 혼합함을 의미한다. 상기 지시된 및/또는 목적하는 생성물을 생성시키는 반응이 초기에 첨가된 2 개의 시약들의 조합으로부터 반드시 직접 발생될 필요는 없다, 즉 상기 혼합물 중에 생성되는 하나 이상의 중간체가 존재하여 최종적으로는 상기 지시된 및/또는 목적하는 생성물의 형성을 유도할 수도 있음을 알아야 한다.
명명법 및 구조
일반적으로, 본 출원에 사용된 명명법은 IUPAC 체계 명명법의 생성을 위한 바일스타인(Beilstein) 연구소 컴퓨터화된 시스템인 AUTONOMTM v.4.0에 근거한다. 본 발명에 나타낸 화학 구조들은 ISIS(등록상표) 버전 2.2를 사용하여 제작되었다. 본 발명의 구조 중 탄소, 산소 또는 질소 원자 상에 존재하는 임의의 개방 원자가는 수소 원자의 존재를 가리킨다.
키랄 탄소가 화학 구조 중에 존재할 때마다, 상기 키랄 탄소와 관련된 모든 입체이성체들을 상기 구조에 의해 포함시키고자 한다.
본 발명에서 나타낸 모든 특허 및 공보들은 내용 전체가 본 발명에 참고로 인용된다.
본 발명의 하나의 태양은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
화학식 I
Figure 112008070551381-PCT00002
상기 식에서,
Y는 (CH2)n, 알케닐렌, CH(OR3) 또는 C=O이고;
R1은 하나 이상의 질소 고리 원자를 함유하는 5원 헤테로사이클 또는 5원 헤테로아릴이고, 이때 상기 5원 헤테로아릴 고리 또는 상기 5원 헤테로사이클은 C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, -(CH2)mCOX1, -(CH2)mSO2X2 및 옥소로 이루어진 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
X1은 -OR3 또는 -NR4R5이고;
X2는 C1-6알킬 또는 -NR4R5이고;
R2는 수소, C1-6알킬, C1 - 6할로알킬 또는 C3 - 6사이클로알킬이고;
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들은 각각 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, -SO2NR4R5, 할로겐, C1-6할로알킬, 시아노, 나이트로 및 -NR6R7로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 각각 수소, C1 - 9알킬 및 C1 - 9알킬카보닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
m은 0 내지 4의 정수이고;
n은 0 내지 3의 정수이다.
본 발명의 범위는 존재할 수 있는 다양한 이성체들뿐만 아니라 형성될 수 있는 이성체들의 다양한 혼합물도 또한 포함함은 물론이다. 더욱 또한, 본 발명의 범위는 화학식 I 화합물의 용매화물 및 염을 또한 포함한다.
몇몇 실시태양에서, R1은 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 테트라졸릴, 옥사졸리디닐, 다이하이드로 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사다이아졸릴, 다이하이드로 옥사졸릴, 또는 옥사다이아졸릴이며, 이들은 각각 임의로 치환된다.
다른 실시태양에서, R1은 [1,2,4]트라이아졸-1-일, 이미다졸-1-일, 피롤리딘-1-일, 테트라졸-2-일, 테트라졸-1-일, 옥사졸리딘-1-일, 테트라졸-5-일, [1,2,4]트라이아졸-3-일, [1,2,3]트라이아졸-1-일, [1,2,3]트라이아졸-2-일, 이미다졸-2-일, [1,2,4]트라이아졸-4-일, 이미다졸-4-일, 4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일, 피라졸-1-일, [1,3,4]옥사다이아졸-2-일, 피롤리딘-1-일, 4,5-다이하이드로 옥사졸-2-일, [1,2,4]옥사다이아졸-5-일, 옥사졸-5-일, 또는 [1,2,4]트라이아졸-2-일이며, 이들은 각각 임의로 치환된다.
더욱 다른 실시태양에서, R1은 5-카바밀-2H-[1,2,4]트라이아졸-1-일; 5-카바밀-1H-이미다졸-1-일; 3-카브메톡시-1H-[1,2,4]트라이아졸-1-일; 5-카브메톡시-1H-[1,2,4]트라이아졸-1-일; 2-옥소피롤리딘-1-일; 5-카브에톡시메틸-2H-테트라졸-2-일; 5-카브에톡시메틸-1H-테트라졸-1-일; 2-옥소옥사졸리딘-1-일; 1-메탄설포닐메틸-1H-테트라졸-5-일; 1-(2-하이드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일; 2-(2-하이드록시에틸)-2H-테트라졸-5-일; 2-메탄설포닐메틸-2H-테트라졸-5-일; 5-카브메톡시-1H-이미다졸-1-일; 5-카브에톡시-1H-이미다졸-1-일; 2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일; 1H-[1,2,3]트라이아졸-1-일; 2H-[1,2,3]트라이아졸-2-일; 1H-테트라졸-5-일; 2-메톡시메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일; 1-메틸-1H-테트라졸-5-일; 1H-이미다졸-2-일; 1H-이미다졸-1-일; 4H-[1,2,4]트라이아졸-4-일; 1-(2-하이드록시에틸)-1H-이미다졸-2-일; 3H-이미다졸-4-일; 4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일; 1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일; 1-메틸-1H-테트라졸-5-일; 2-메틸-2H-테트라졸-5-일; 2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일; 1-(N,N-다이메틸 설폰아미드)-1H-이미다졸-2-일; 1H-피라졸-1-일; [1,3,4]-옥사다이아졸-2-일; 1H-[1,2,4]트라이아졸-1-일; 1H-테트라졸-1-일; 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일; 1H-테트라졸-5-일; 4,5-다이하이드로옥사졸-2-일; 2H-테트라졸-2-일; 3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일; 옥사졸-5-일; 5-카바밀메틸-1H-테트라졸-1-일; 3-카바밀-1H-[1,2,4]트라이아졸-1-일; 3-하이드록시메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-2-일; 3-카브에톡시메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-1-일; 3-카브에톡시메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-2-일; 또는 5-(2-하이드록시에틸)-1H-테트라졸-1-일이다.
더욱 또 다른 실시태양에서, Y는 (CH2)n이다. 상기 실시태양 내에서, 바람직하게는 n은 0, 1 또는 2이다.
더욱 일부의 실시태양에서, Y는 C=O이다.
다른 실시태양에서, Y는 CH(OR3)이다. 상기 실시태양 내에서, R3은 바람직하게는 H, 메틸 또는 에틸이다.
몇몇 실시태양에서, Y는 알케닐렌이다. 상기 실시태양 내에서, Y는 바람직하게는 에테닐렌이다.
더욱 또 다른 실시태양에서, R2는 C1 - 6알킬이다. 바람직하게는, R2는 메틸이다.
다른 실시태양에서, Ar은 이치환된 아릴 또는 이치환된 헤테로아릴이다. 상기 실시태양 내에서, Ar은 바람직하게는 이치환된 아릴, 보다 바람직하게는 이치환된 페닐, 및 더욱 더 바람직하게는 다이할라이드 치환된 페닐이고, 이때 각각의 할라이드는 독립적으로 선택된다. 화학식 I의 화합물 내에서 Ar의 특정한 일례는 2,4-다이클로로페닐이다.
더욱 다른 실시태양에서, Ar은 2,4-다이클로로페닐이고 R2는 메틸이다.
R2가 메틸이고 Ar이 이치환된 페닐인 화학식 I의 몇몇 실시태양에서, 본 화합물을 하기 화학식 II로 나타낼 수 있다:
Figure 112008070551381-PCT00003
상기 식에서,
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, C1 - 6알킬설포닐, -SO2NR4R5, 할로겐, C1-6할로알킬, 시아노, 나이트로 및 -NR6R7 중에서 선택된 치환체이고;
Y, R1, R4, R5, R6 및 R7은 본 발명에서 정의한 바와 같다.
화학식 II의 몇몇 실시태양에서, R1은 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 테트라졸릴, 옥사졸리디닐, 다이하이드로 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사다이아졸릴, 다이하이드로 옥사졸릴, 또는 옥사다이아졸릴이며, 이들은 각각 임의로 치환된다. 상기 실시태양 내에서, 바람직하게는 R1은 [1,2,4]트라이아졸-1-일, 이미다졸-1-일, 피롤리딘-1-일, 테트라졸-2-일, 테트라졸-1-일, 옥사졸리딘-1-일, 테트라졸-5-일, [1,2,4]트라이아졸-3-일, [1,2,3]트라이아졸-1-일, [1,2,3]트라이아졸-2-일, 이미다졸-2-일, [1,2,4]트라이아졸-4-일, 이미다졸-4-일, 4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일, 피라졸-1-일, [1,3,4]옥사다이아졸-2-일, 피롤리딘-1-일, 4,5-다이하이드로 옥사졸-2-일, [1,2,4]옥사다이아졸-5-일, 옥사졸-5-일, 또는 [1,2,4]트라이아졸-2-일이며, 이들은 각각 임의로 치환된다. 보다 바람직하게, R1은 5-카바밀-2H-[1,2,4]트라이아졸-1-일; 5-카바밀-1H-이미다졸-1-일; 3-카브메톡시-1H-[1,2,4]트라이아졸-1-일; 5-카브메톡시-1H-[1,2,4]트라이아졸-1-일; 2-옥소피롤리딘-1-일; 5-카브에톡시메틸-2H-테트라졸-2-일; 5-카브에톡시메틸-1H-테트라졸-1-일; 2-옥소 옥사졸리딘-1-일; 1-메탄설포닐메틸-1H-테트라졸-5-일; 1-(2-하이드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일; 2-(2-하이드록시에틸)-2H-테트라졸-5-일; 2-메탄설포닐메틸-2H-테트라졸-5-일; 5-카브메톡시-1H-이미다졸-1-일; 5-카브에톡시-1H-이미다졸-1-일; 2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일; 1H-[1,2,3]트라이아졸-1-일; 2H-[1,2,3]트라이아졸-2-일; 1H-테트라졸-5-일; 2-메톡시메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일; 1-메틸-1H-테트라졸-5-일; 1H-이미다졸-2-일; 1H-이미다졸-1-일; 4H-[1,2,4]트라이아졸-4-일; 1-(2-하이드록시에틸)-1H-이미다졸-2-일; 3H-이미다졸-4-일; 4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일; 1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일; 1-메틸-1H-테트라졸-5-일; 2-메틸-2H-테트라졸-5-일; 2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일; 1-(N,N-다이메틸 설폰아미드)-1H-이미다졸-2-일; 1H-피라졸-1-일; [1,3,4]-옥사다이아졸-2-일; 1H-[1,2,4]트라이아졸-1-일; 1H-테트라졸-1-일; 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일; 1H-테트라졸-5-일; 4,5-다이하이드로옥사졸-2-일; 2H-테트라졸-2-일; 3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일; 옥사졸-5-일; 5-카바밀메틸-1H-테트라졸-1-일; 3-카바밀-1H-[1,2,4]트라이아졸-1-일; 3-하이드록시메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-2-일; 3-카브에톡시메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-1-일; 3-카브에톡시메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-2-일; 또는 5-(2-하이드록시에틸)-1H-테트라졸-1-일이다.
화학식 II의 더욱 또 다른 실시태양에서, Y는 (CH2)n이다. 상기 실시태양 내에서, 바람직하게는 n은 0, 1 또는 2이다.
화학식 II의 더욱 일부의 실시태양에서, Y는 C=O이다.
화학식 II의 다른 실시태양에서, Y는 CH(OR3)이다. 상기 실시태양 내에서, R3은 바람직하게는 H, 메틸 또는 에틸이다.
화학식 II의 몇몇 실시태양에서, Y는 알케닐렌이다. 상기 실시태양 내에서, Y는 바람직하게는 에테닐렌이다.
화학식 II의 다른 실시태양에서, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 할라이드이다. 상기 실시태양 내에서, 바람직하게는 Z1 및 Z2는 클로라이드이다.
R2가 메틸이고 Ar이 이치환된 페닐인 화학식 I의 몇몇 실시태양에서, 본 화합물을 하기 화학식 III으로 나타낼 수 있다:
Figure 112008070551381-PCT00004
상기 식에서,
Y 및 R1은 본 발명에서 정의한 바와 같다.
화학식 III의 몇몇 실시태양에서, R1은 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 테트라졸릴, 옥사졸리디닐, 다이하이드로 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사다이아졸릴, 다이하이드로 옥사졸릴, 또는 옥사다이아졸릴이며, 이들은 각각 임의로 치환된 다. 상기 실시태양 내에서, 바람직하게는 R1은 [1,2,4]트라이아졸-1-일, 이미다졸-1-일, 피롤리딘-1-일, 테트라졸-2-일, 테트라졸-1-일, 옥사졸리딘-1-일, 테트라졸-5-일, [1,2,4]트라이아졸-3-일, [1,2,3]트라이아졸-1-일, [1,2,3]트라이아졸-2-일, 이미다졸-2-일, [1,2,4]트라이아졸-4-일, 이미다졸-4-일, 4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일, 피라졸-1-일, [1,3,4]옥사다이아졸-2-일, 피롤리딘-1-일, 4,5-다이하이드로 옥사졸-2-일, [1,2,4]옥사다이아졸-5-일, 옥사졸-5-일, 또는 [1,2,4]트라이아졸-2-일이며, 이들은 각각 임의로 치환된다. 보다 바람직하게, R1은 5-카바밀-2H-[1,2,4]트라이아졸-1-일; 5-카바밀-1H-이미다졸-1-일; 3-카브메톡시-1H-[1,2,4]트라이아졸-1-일; 5-카브메톡시-1H-[1,2,4]트라이아졸-1-일; 2-옥소피롤리딘-1-일; 5-카브에톡시메틸-2H-테트라졸-2-일; 5-카브에톡시메틸-1H-테트라졸-1-일; 2-옥소옥사졸리딘-1-일; 1-메탄설포닐메틸-1H-테트라졸-5-일; 1-(2-하이드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일; 2-(2-하이드록시에틸)-2H-테트라졸-5-일; 2-메탄설포닐메틸-2H-테트라졸-5-일; 5-카브메톡시-1H-이미다졸-1-일; 5-카브에톡시-1H-이미다졸-1-일; 2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일; 1H-[1,2,3]트라이아졸-1-일; 2H-[1,2,3]트라이아졸-2-일; 1H-테트라졸-5-일; 2-메톡시메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일; 1-메틸-1H-테트라졸-5-일; 1H-이미다졸-2-일; 1H-이미다졸-1-일; 4H-[1,2,4]트라이아졸-4-일; 1-(2-하이드록시에틸)-1H-이미다졸-2-일; 3H-이미다졸-4-일; 4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일; 1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일; 1-메틸-1H-테트라졸-5-일; 2-메틸-2H-테트라졸-5-일; 2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일; 1-(N,N-다이메틸 설폰아미드)-1H-이미다 졸-2-일; 1H-피라졸-1-일; [1,3,4]-옥사다이아졸-2-일; 1H-[1,2,4]트라이아졸-1-일; 1H-테트라졸-1-일; 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일; 1H-테트라졸-5-일; 4,5-다이하이드로옥사졸-2-일; 2H-테트라졸-2-일; 3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일; 옥사졸-5-일; 5-카바밀메틸-1H-테트라졸-1-일; 3-카바밀-1H-[1,2,4]트라이아졸-1-일; 3-하이드록시메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-2-일; 3-카브에톡시메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-1-일; 3-카브에톡시메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-2-일; 또는 5-(2-하이드록시에틸)-1H-테트라졸-1-일이다.
화학식 III의 더욱 또 다른 실시태양에서, Y는 (CH2)n이다. 상기 실시태양 내에서, 바람직하게는 n은 0, 1 또는 2이다.
화학식 III의 더욱 일부의 실시태양에서, Y는 C=O이다.
화학식 III의 다른 실시태양에서, Y는 CH(OR3)이다. 상기 실시태양 내에서, R3은 바람직하게는 H, 메틸 또는 에틸이다.
화학식 III의 몇몇 실시태양에서, Y는 알케닐렌이다. 상기 실시태양 내에서, Y는 바람직하게는 에테닐렌이다.
Ar이 2,4-다이클로로페닐인 본 발명의 전형적인 화합물을 표 1에 나타낸다.
구조 방법 융점(℃) 계산된 MH+ 관찰된 MH+ 명칭
I-1
Figure 112008070551381-PCT00005
 B 401 401 2-[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일메틸]-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-카복실산 아미드
I-2
Figure 112008070551381-PCT00006
 B 400 400 3-[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일메틸]-3H-이미다졸-4-카복실산 아미드
I-3
Figure 112008070551381-PCT00007
 B 416 416 1-[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일메틸]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-카복실산 메틸 에스터
I-4
Figure 112008070551381-PCT00008
 B 416 416 2-[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일메틸]-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-카복실산 메틸 에스터
I-5
Figure 112008070551381-PCT00009
 A 374 374 1-[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일메틸]-피롤리딘-2-온
I-6
Figure 112008070551381-PCT00010
 B 445 445 {2-[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일메틸]-2H-테트라졸-5-일}-아세트산 에틸 에스터
I-7
Figure 112008070551381-PCT00011
 B 445 445 {1-[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일메틸]-1H-테트라졸-5-일}-아세트산 에틸 에스터
I-8
Figure 112008070551381-PCT00012
 A 165.9-167.5 376 376 3-[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일메틸]-옥사졸리딘-2-온
I-9
Figure 112008070551381-PCT00013
 D 451 451 7-(2,4-다이클로로-페닐)-3-(1-메탄설포닐메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-2-메틸-2H-인다졸
I-10
Figure 112008070551381-PCT00014
 D 66.1-87.2 403 403 2-{5-[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일메틸]-테트라졸-1-일}-에탄올
I-11
Figure 112008070551381-PCT00015
 D 147.7-151.1 403 403 2-{5-[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일메틸]-테트라졸-2-일}-에탄올
I-12
Figure 112008070551381-PCT00016
 D 156.6-157.8 452 452 7-(2,4-다이클로로-페닐)-3-(2-메탄설포닐메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)-2-메틸-2H-인다졸
I-13
Figure 112008070551381-PCT00017
 B 415 415 3-[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일메틸]-3H-이미다졸-4-카복실산 메틸 에스터
I-14
Figure 112008070551381-PCT00018
 B 429 429 1-[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일메틸]-1H-이미다졸-2-카복실산 에틸 에스터
I-15
Figure 112008070551381-PCT00019
 G 283.9-284.9 372 372 [7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-(2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-메탄온
I-16
Figure 112008070551381-PCT00020
 A 358 358 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-3-[1,2,3]트라이아졸-1-일메틸-2H-인다졸
I-17
Figure 112008070551381-PCT00021
 A 358 358 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-3-[1,2,3]트라이아졸-2-일메틸-2H-인다졸
I-18
Figure 112008070551381-PCT00022
 G 209.8-210.3 373 373 [7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-(1H-테트라졸-5-일)-메탄온
I-19
Figure 112008070551381-PCT00023
 G 416 416 [7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-(2-메톡시메틸-2H-[1,2,4]-트라이아졸-3-일)-메탄온
I-20
Figure 112008070551381-PCT00024
 D 183.9-185.4 373 373 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-2H-인다졸
I-21
Figure 112008070551381-PCT00025
 E 357 357 7-(2,4-다이클로로-페닐)-3-(1H-이미다졸-2-일메틸)-2-메틸-2H-인다졸
I-22
Figure 112008070551381-PCT00026
 K 63.2-89.4 343 343 7-(2,4-다이클로로-페닐)-3-이미다졸-1-일-2-메틸-2H-인다졸
I-23
Figure 112008070551381-PCT00027
 L 117.9-121.3 344 344 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-3-[1,2,4]트라이아졸-4-일-2H-인다졸
I-24
Figure 112008070551381-PCT00028
 E 415 415 [7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-메탄온
I-25
Figure 112008070551381-PCT00029
 M 357 357 7-(2,4-다이클로로-페닐)-3-(3H-이미다졸-4-일메틸)-2-메틸-2H-인다졸
I-26
Figure 112008070551381-PCT00030
 F 401 401 7-(2,4-다이클로로-페닐)-3-[에톡시-(3H-이미다졸-4-일)-메틸]-2-메틸-2H-인다졸
I-27
Figure 112008070551381-PCT00031
 F 373 373 [7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-(3H-이미다졸-4-일)-메탄올
I-28
Figure 112008070551381-PCT00032
 E 373 373 [7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-(1H-이미다졸-2-일)-메탄올
I-29
Figure 112008070551381-PCT00033
 H 359 359 7-(2,4-다이클로로-페닐)-3-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2-메틸-2H-인다졸
I-30
Figure 112008070551381-PCT00034
 E 371 371 [7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-(1H-이미다졸-2-일)-메탄온
I-31
Figure 112008070551381-PCT00035
 O 206.3-207 358 358 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-3-(1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-2H-인다졸
I-32
Figure 112008070551381-PCT00036
 D 389 389 [7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-메탄올
I-33
Figure 112008070551381-PCT00037
 D 158.8-160.5 373 373 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)-2H-인다졸
I-34
Figure 112008070551381-PCT00038
 O 92-115.5 372 372 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-3-[2-(2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-2H-인다졸
I-35
Figure 112008070551381-PCT00039
 E 480 480 2-{[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-하이드록시-메틸}-이미다졸-1-설폰산 다이메틸아미드
I-36
Figure 112008070551381-PCT00040
 I 343 343 7-(2,4-다이클로로-페닐)-3-(3H-이미다졸-4-일)-2-메틸-2H-인다졸 하이드로클로라이드
I-37
Figure 112008070551381-PCT00041
 A 357 357 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-3-피라졸-1-일메틸-2H-인다졸
I-38
Figure 112008070551381-PCT00042
 H 60.5-65.1 373 373 7-(2,4-다이클로로-페닐)-3-[2-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-2-메틸-2H-인다졸
I-39
Figure 112008070551381-PCT00043
 P 199-201.2 345 345 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-3-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일-2H-인다졸
I-40
Figure 112008070551381-PCT00044
 A 357 357 7-(2,4-다이클로로-페닐)-3-이미다졸-1-일메틸-2-메틸-2H-인다졸
I-41
Figure 112008070551381-PCT00045
 H 212.8-214.5 344(M+) 344(M+) 7-(2,4-다이클로로-페닐)-3-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸-2H-인다졸
I-42
Figure 112008070551381-PCT00046
 A 358 358 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-3-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸-2H-인다졸
I-43
Figure 112008070551381-PCT00047
 A 359 359 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-3-테트라졸-1-일메틸-2H-인다졸
I-44
Figure 112008070551381-PCT00048
 S 374 374 1-[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-피롤리딘-2,5-다이온
I-45
Figure 112008070551381-PCT00049
 J 343 343 7-(2,4-다이클로로-페닐)-3-(1H-이미다졸-2-일)-2-메틸-2H-인다졸
I-46
Figure 112008070551381-PCT00050
 C 209.4-210.3 373 373 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-3-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸]-2H-인다졸
I-47
Figure 112008070551381-PCT00051
 C 256.8-258.1 371 371 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-3-[(E)-2-(1H-테트라졸-5-일)-비닐]-2H-인다졸
I-48
Figure 112008070551381-PCT00052
 Q 162.2-167.1 346 346 7-(2,4-다이클로로-페닐)-3-(4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일)-2-메틸-2H-인다졸
I-49
Figure 112008070551381-PCT00053
 A 359 359 [7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-3-테트라졸-2-일메틸-2H-인다졸
I-50
Figure 112008070551381-PCT00054
 R 178-178.5 359 359 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-3-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-2H-인다졸
I-51
Figure 112008070551381-PCT00055
 I 167.5-169.5 344 344 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-3-옥사졸-5-일-2H-인다졸
I-52
Figure 112008070551381-PCT00056
 C 359 359 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-2H-인다졸
I-53
Figure 112008070551381-PCT00057
 D 270.1-275.5 359 359 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-3-(1H-테트라졸-5-일메틸)-2H-인다졸
I-54
Figure 112008070551381-PCT00058
 C 345 345 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-2H-인다졸
I-55
Figure 112008070551381-PCT00059
 B 416 416 2-{1-[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일메틸]-1H-테트라졸-5-일}-아세트아미드
I-56
Figure 112008070551381-PCT00060
 B 401 401 1-[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일메틸]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-카복실산 아미드
I-57
Figure 112008070551381-PCT00061
 B 388 388 {2-[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일메틸]-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-메탄올
I-58
Figure 112008070551381-PCT00062
 B 80.8-84.0 444 444 {1-[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일메틸]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-아세트산 에틸 에스터
I-59
Figure 112008070551381-PCT00063
 B 167.9-168.9 444 444 {2-[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일메틸]-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-아세트산 에틸 에스터
I-60
Figure 112008070551381-PCT00064
 G 388 388 7-(2,4-다이클로로-페닐)-3-[메톡시-(2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-메틸]-2-메틸-2H-인다졸
I-61
Figure 112008070551381-PCT00065
 B 403 403 2-{1-[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일메틸]-1H-테트라졸-5-일}-에탄올
합성
본 발명의 화합물을 하기에 도시되고 개시된 예시적인 합성 반응식에 도시된 다양한 방법에 의해 제조할 수 있다. 달리 구체적으로 명시하거나 문맥상 필요하지 않다면, 하기 예시적인 합성 반응식에 나타낸 모든 변수들은 본 발명에 정의된 바와 동일하다.
이들 화합물의 제조에 사용된 출발 물질 및 시약을 일반적으로 상업적인 출처, 예를 들어 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)로부터 입수하거나, 또는 참고문헌, 예를 들어 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15]; [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5] 및 부록; 및 [Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 나열된 과정에 따라 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 방법에 의해 제조한다. 하기의 합성 반응식은 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 일부 방법들에 대한 예시일뿐이며, 이들 합성 반응식에 대한 다양한 변경들을 수행할 수 있고 이러한 변경은 본 출원에 함유된 내용을 참고로 당해 분야의 숙련가에게 제시될 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체들을 경우에 따라 통상적인 기법, 예를 들어 비 제한적으로 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 사용하여 단리 및 정제할 수 있다. 상기와 같은 물질을 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하여, 통상적인 수단을 사용하여 특성화할 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명에 개시된 반응들을 바람직하게는 약 -78 내지 약 150 ℃, 보다 바람직하게는 약 0 내지 약 125 ℃, 및 가장 바람직하고 편리하게는 대략 실온(또는 주변 온도), 예를 들어 약 20 ℃ 범위의 반응 온도에서 대기압 하에 불활성 분위기하에서 수행한다.
하기 반응식 A는 본 발명 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질들 중 하나의 제조에 사용될 수 있는 하나의 합성 과정을 예시한다.
Figure 112008070551381-PCT00066
반응식 A에 나타낸 바와 같이, 알데하이드 화합물 A-1을 알콜 화합물 A-2로 환원시킨다. 알데하이드의 알콜로의 환원은 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지되어 있다. 상기와 같은 환원을 보로하이드라이드 기재 환원제, 예를 들어 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 수행할 수 있다. 전형적으로는 알콜 용매, 예를 들어 메탄올을 보로하이드라이드 기재 환원에 사용한다. 이어서 상기 알콜 화합물 A-2를 예를 들어 염화 티오닐로 처리하여 클로라이드 화합물 A-3로 전환시킨다. 7 번 위치상의 2,4-다이클로로페닐 잔기를 다른 아릴 또는 헤테로아릴 기로 치환시킴으로써, 반응식 A의 방법을 사용하여 광범위하게 다양한 상이한 출발 화합물들을 제조할 수 있음을 알아야 한다.
이어서 하기 반응식 B에 예시된 바와 같이, 클로라이드 화합물 A-3을 사용하여 화학식 I, II 및 III 화합물의 광범위하게 다양한 상이한 R1 기를 제조할 수 있다.
Figure 112008070551381-PCT00067
R1-H 화합물(즉 B-1)을 염기, 예를 들어 NaH, 트라이에틸아민, DBU 등을 사용하여 탈양자화한다. 상기 탈양자화된 R1-H를 클로라이드 화합물 A-3(반응식 A 참조)으로 처리하여 화학식 I, II 및 III의 다양한 화합물들을 제공한다. 상기 방법은 R1이 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 다이하이드로 이미다졸릴, 피라졸릴,옥사다이아졸릴, 다이하이드로 옥사졸릴, 또는 옥사다이아졸릴이고 R1의 질소 원자가 반응식 B에 나타낸 양자에 결합된 화학식 I, II 및 III의 화합물에 특히 적합하다. 임의로, R1 기 중에 존재하는 임의의 작용기를 경우에 따라 추가로 변환시켜 화학식 I, II 또는 III의 다른 화합물을 생성시킬 수 있다.
하기 반응식 C는 R1이 테트라졸 잔기인 화학식 I, II 및 III 화합물의 한 가지 제조 방법을 예시한다.
Figure 112008070551381-PCT00068
화합물 C-1(상기 반응식 A에서 A-1과 동일함)의 알데하이드 기(즉, C=O 잔기)를, 예를 들어 화합물 C-1을 산화 망간 및 황산 마그네슘의 존재 하에서 암모니아로 처리함으로써 시아노 기로 전환시킨다. 전형적으로, 상기 반응을 실온에서 아이소프로판올-테트라하이드로퓨란 용매 혼합물 중에서 수행한다. 이어서 화합물 C-2의 시아노 기를, 화합물 C-2를 승온, 예를 들어 100 ℃에서 톨루엔 용매 중의 Bu3SnN3과 같은 트라이알킬틴 아지드로 처리함으로써 테트라졸 잔기로 전환시킨다. 경우에 따라, 화합물 C-3의 테트라졸 잔기를 알킬화시켜 다양한 알킬 치환된 테트라졸 잔기를 제공할 수 있다.
반응식 D는 화학식 I, II 및 III 화합물의 또 다른 제조 방법을 예시한다.
Figure 112008070551381-PCT00069
반응식 D에서, 화합물 D-1(반응식 A에서 화합물 A-3과 동일함)을 예를 들어 다이메틸설폭사이드 중의 나트륨 시아나이드로 처리하여 시아노 화합물 D-2를 생성시킨다. 이어서 화합물 D-2를 반응식 C를 참고로 상술한 바와 같이 테트라졸 화합물 D-3으로 전환시킨다.
하기 반응식 E는 본 발명 화합물의 더욱 또 다른 제조 방법을 예시한다.
Figure 112008070551381-PCT00070
질소 보호된 화합물 E-1을 염기, 예를 들어 부틸리튬으로 처리한 다음 화합물 A-1(반응식 A 참조)으로 처리하여 알콜 E-2를 제공한다. 상기 질소 보호기를 예를 들어 황산으로 처리하여 제거하여 탈보호된 화합물 E-3을 제공한다. 상기 화합물 E-3의 알콜 잔기를, E-3을 트라이플루오로아세트산의 존재 하에서 트라이알킬 실란, 예를 들어 트라이에틸실란으로 처리함으로써 제거할 수 있다(즉 환원시킬 수 있다). 알콜 잔기의 포화된 알킬 잔기로의 환원은 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지되어 있다. 임의의 적합한 알콜 환원 반응을 사용하여 화합물 E-3을 E-4로 전환시킬 수 있다. 한편으로, 화합물 E-2의 알콜 잔기를 예를 들어 산화 망간으로 산화시키고, 질소 보호기를 제거하여 케톤 화합물 E-5를 제공한다. 화합물 E-5의 질소 원자를 당해 분야의 숙련가에게 공지된 광범위하게 다양한 반응들 중 임의의 하나를 사용하여 추가로 유도체화시켜 화합물 E-6을 생성시킬 수 있다.
상기 반응식 E에 나타낸 바와 같이, 화합물 E-1을 사용하여 이미다졸-2-일 잔기를 제공한다. 1,2-탈보호된 이미다졸 화합물을 사용함으로써, 하기 반응식 F에 나타낸 바와 같이 이미다졸-4-일 잔기를 생성시킬 수 있음을 알아야 한다.
Figure 112008070551381-PCT00071
유사하게, R1 잔기의 적합한 위치(들)를 보호시킴으로써 광범위하게 다양한 R1 잔기들을 도입시킬 수 있다.
하기 반응식 G는 4,5-다이하이드로-2H-이미다졸-2-일 잔기를 도입시키는 한 가지 방법을 예시한다.
Figure 112008070551381-PCT00072
화합물 G-1(반응식 D의 D-2와 동일함)을 P2S5의 존재하에서 1,2-다이아미노에탄으로 처리하여 화합물 G-2를 제공하며, 이를 추가로 개질시킬 수 있다, 예를 들어 상기 다이하이드로이미다졸 잔기의 질소 원자를 당해 분야의 숙련가에게 공지된 표준 알킬화 또는 아실화 조건 중 임의의 하나를 사용하여 알킬화 또는 아실화시킬 수 있다.
본 발명의 화합물들 중 일부의 또 다른 제조 방법을 하기 반응식 H에 나타낸다.
Figure 112008070551381-PCT00073
화합물 H-1(반응식 A의 A-1과 동일함)을 탄산 칼륨의 존재 하에서 토실메틸아이소시아나이드로 처리하여 상기 알데하이드 작용기로부터 옥사졸리디닐 잔기를 생성시킨다. 화합물 H-2를 폼아미드로 처리하여 이미다졸릴 치환된 화합물 H-3을 생성시킨다.
본 발명의 화합물들 중 일부의 또 다른 제조 방법을 하기 반응식 I에 예시한다.
Figure 112008070551381-PCT00074
화합물 I-1을 트라이메틸 오쏘포메이트로 처리하여 이민 화합물 I-2를 제공한다. 이어서 상기 이민 화합물 I-2를 2-아미노아세트알데하이드 다이메틸아세탈과 반응시켜 화합물 I-3을 제공하고, 이어서 이를 사염화 티탄을 사용하여 환화시켜 화합물 I-4를 제공한다.
한편으로, 화합물 I-1을 하기 나타낸 바와 같이 트라이메틸실릴 클로라이드 및 염기의 존재 하에서 1,2-다이폼일하이드라진으로 처리하여 트라이아졸 치환된 화합물 I-5를 제공한다.
Figure 112008070551381-PCT00075
본 발명의 화합물들 중 일부의 더욱 또 다른 제조 방법을 하기 반응식 J에 예시한다.
Figure 112008070551381-PCT00076
반응식 J에서, 화합물 Ph3PCH2OCH3를 먼저 부틸리튬으로 처리한다. 이어서 생성되는 음이온을 알데하이드 화합물 J-1로 처리하여 일치된 알데하이드 화합물 J-2를 생성시킨다. 이어서 상기 알데하이드 J-2를 토실메틸아이소시아나이드와 반응시켜 다이하이드로옥사졸리디닐 치환된 화합물 J-3을 제공한다. 화합물 J-3을 아이소프로판올 용매 중의 암모니아로 처리하여 이미다졸릴 치환된 화합물 J-4로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 화합물들 중 일부의 더욱 또 다른 제조 방법을 하기 반응식 K에 예시한다.
Figure 112008070551381-PCT00077
(EtO)2POCH2CN을 염기, 예를 들어 수소화 나트륨으로 탈양자화시키고 생성되는 음이온을 알데하이드 화합물 K-1(반응식 A에서 A-1과 동일함)과 반응시켜 시아노아크릴레이트 화합물 K-2를 생성시킨다. 이어서 이중 결합을 예를 들어 붕수소화 나트륨으로 환원시켜 시아노 화합물 K-3을 제공한다. 상기 시아노 화합물이 메틸렌 또는 에틸렌 잔기에 의해 인다졸 코어 잔기에 구속되든지 간에, 상기 화합물을 반응식 K의 두 번째 절반에 예시된 방법에 따라 트라이아졸 잔기로 전환시킬 수 있다. 따라서, 상기 시아노 화합물 K-4를 염산으로 처리하여 이민 화합물 K-5를 생성시킨다. 이어서 상기 이민 잔기를, 화합물 K-5를 폼산 하이드라지드로 처리함으로써 트라이아졸 잔기로 전환시킨다.
본 발명의 다이하이드로옥사졸릴 또는 옥사다이아졸릴 치환된 화합물들 중 일부를 하기 반응식 L에 예시된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112008070551381-PCT00078
에스터 화합물 L-1을 아실 할라이드로 전환시키고 활성화된 아실 화합물을 하이드라진과 반응시킴으로써 상기 에스터를 하이드라지드 화합물 L-2로 전환시킬 수 있다. 이어서 상기 하이드라지드 화합물 L-2를 트라이메틸 오쏘모페이트와 반응시켜 [1,3,4]-옥사다이아졸릴 화합물 L-3을 제공한다. 한편으로, 화학식 L-1과 에탄올아민과의 아실 전달 반응은 아미드 화합물 L-4를 제공한다. 이어서 아미드 L-4를 분자 내 환화시켜 4,5-다이하이드로옥사졸 화합물 L-5를 제공한다. 상기 분자 내 환화 반응을 전형적으로는, 상기 아미드 L-4를 염기, 예를 들어 트라이에틸 아민의 존재 하에서 메실 클로라이드로 처리하여 성취한다.
하기 반응식 M은 본 발명의 [1,3,4]-옥사다이아졸릴 치환된 인다졸 화합물의 하나의 제조 방법을 예시한다.
Figure 112008070551381-PCT00079
아세트아미드 옥심을 염기, 예를 들어 수소화 나트륨으로 처리한 다음 상기 에스터 화합물 M-1을 가하여 [1,3,4]-옥사다이아졸릴 잔기를 생성시킨다.
하기 반응식 N은 화학식 I, II 및 III의 2,5-다이옥소피롤리디닐(즉 피롤리딘-2,5-다이온) 치환된 화합물의 하나의 합성 방법을 나타낸다.
Figure 112008070551381-PCT00080
아미노 잔기를 숙신산 무수물과 반응시킨 다음 아세트산 무수물을 사용하여 분자 내 환화를 수행하여 2,5-다이옥소피롤리디닐 치환된 인다졸 N-2를 생성시킨다.
반응식 A 내지 N의 과정들에 대한 다수의 변화가 가능하며 이는 당해 분야의 숙련가들에게 쉽게 자명할 것이다. 예를 들어, 인다졸 고리 시스템 중의 2,4-다이 클로로페닐 잔기를 다른 아릴 및 헤테로아릴 잔기로 치환시킬 수 있다. 메틸 및 에틸 에스터가 종종 상기 반응식들에 보이지만, 다른 에스터들, 예를 들어 프로필, 아이소프로필, 부틸 또는 다른 알킬 에스터들을 상기 에스터 대신에 사용할 수 있음은 쉽게 자명할 것이다.
본 발명 화합물의 제조를 위한 구체적인 세부사항들을 하기 실시예 부분에 개시한다.
용도
본 발명의 화합물은 α1 아형의 존재 하에서 α2 아형을 선택적으로 조절하는 GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절자이며, 그 자체가 광범위한 스트레스 관련 질병, 기분 장애의 치료, 불안 장애 예를 들어 광장 공포증이 있거나 없는 공황 장애, 공황 장애의 전력이 없는 광장 공포증, 사회 공포증을 포함한 공포증, 강박 장애, 외상 후 및 급성 스트레스 장애를 포함한 스트레스 장애, 및 범 또는 물질 유발된 불안 장애; 우울증 또는 양극성 장애, 예를 들어 단일-삽화 또는 재발성 주요 우울 장애, 불쾌기분 장애, 양극성 I 및 양극성 II 조증; 정신분열증; 학습 및 인지 장애, 예를 들어 알쯔하이머병 및 주의력 결핍 과잉행동 장애; 시차증 또는 교대 근무의 영향으로 고통받는 환자에서 수면 장애 및 하루주기 리듬 장애; 경련 또는 발작 장애, 예를 들어 간질 및 통증의 치료 및/또는 예방에 유효할 것으로 예상된다.
상기 및 다른 치료 용도들은 예를 들어 문헌[Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, tenth edition, McGraw-Hill, New York, 2001, Chapter 19:447-483]에 개시되어 있다.
투여 및 약학 조성물
본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 그의 개별적인 이성체, 이성체들의 라세미 또는 비 라세미 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 및 임의로 다른 치료 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물을 유사한 용도를 제공하는 작용제들의 허용되는 투여 방식들 중 어느 하나에 의해 치료 유효량으로 투여할 것이다. 적합한 투여량 범위는 다수의 인자들, 예를 들어 치료하려는 질병의 중증도, 환자의 연령 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 투여가 지향하는 적응증, 및 관련된 의사의 선호도 및 경험에 따라, 전형적으로는 매일 1 내지 500 ㎎, 바람직하게는 매일 1 내지 100 ㎎, 및 가장 바람직하게는 매일 1 내지 30 ㎎이다. 상기와 같은 질병 치료 분야의 통상적인 숙련가는 과도한 실험 없이 개인의 지식이나 본 출원의 내용에 의존하여, 주어진 질병에 대한 본 발명 화합물의 치료 유효량을 탐지할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물을 경구(구강 및 설하 포함), 직장, 코, 국소, 폐, 질, 또는 비 경구(근육 내, 동맥 내, 경막 내, 피하 및 정맥 내 포함) 투여에 적합한 것을 포함한 약학 제형으로서 또는 흡입이나 취입에 의한 투여에 적합한 형태로 투여할 수 있다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 병의 정도에 따라 조절될 수 있는 편리한 매일 투여량 섭생을 사용하는 경구 투여이다.
본 발명의 화합물 또는 화합물들을 하나 이상의 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투여형의 형태로 넣을 수 있다. 상기 약학 조성물 및 단위 투여형은 통상적인 성분들을 추가적인 활성 화합물 또는 원소 없이 또는 상기와 함께 통상적인 비율로 포함할 수 있으며, 상기 단위 투여형은 사용되는 의도된 매일 투여량 범위에 비례하는 임의의 적합한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 상기 약학 조성물을 고체, 예를 들어 정제 또는 충전된 캡슐, 반고체, 분말, 서방성 제형, 또는 액체, 예를 들어 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭서, 또는 경구용 충전 캡슐로서; 또는 직장 또는 질 투여용 좌약의 형태로; 또는 비경구용 멸균 주사용 용액의 형태로 사용할 수 있다. 따라서 정제당 약 1 밀리그램, 보다 광범위하게는 약 0.01 내지 약 100 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제가 적합한 전형적인 단위 투여형이다.
본 발명의 화합물을 광범위하게 다양한 경구 투여용 투여형으로 제형화할 수 있다. 상기 약학 조성물 및 투여형은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 화합물들 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 교갑, 좌약, 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 풍미제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서 또한 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 상기 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 상기 활성 성분을 일반적으로는 필요한 결합 능력을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합하고 목적하는 모양 및 크기로 충전한다. 상기 분말 및 정제는 바람직하게는 약 1 내지 약 70%의 상기 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체는 비 제한적으로 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저 용융 왁스, 코코어 버터 등을 포함한다. "제제"란 용어는 담체로서 캡슐화 물질을 갖는 상기 활성 화합물의 제형을 포함함을 의미하며, 이는 담체의 존재 또는 부재 하의 상기 활성 성분이 담체(상기 성분과 관련된다)에 의해 둘러싸이는 캡슐을 제공한다. 유사하게, 교갑 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 교갑 및 로젠지는 경구 투여용으로 적합한 고체 형태로서 존재할 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태는 유화액, 시럽, 엘릭서, 수성 용액, 수성 현탁액, 또는 사용 얼마 전에 액체형 제제로 전환되도록 되어 있는 고체형 제제를 포함한 액체형 제제를 포함한다. 유화액을 용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 용액 중에서 제조하거나 또는 상기 유화액은 유화제, 예를 들어 레시틴, 솔비탄 모노올리에이트 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수성 용액을, 활성 성분을 물에 용해시키고 적합한 착색제, 풍미제, 안정제 및 증점제를 가함으로써 제조할 수 있다. 수성 현탁액은, 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예를 들어 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및 다른 널리 공지된 현탁액과 함께 물에 분산시켜 제조할 수 있다. 고체형 제제는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함하며, 활성 성분 이외에, 착색제, 풍미제, 안정제, 완충제, 인공 및 천연 감미 료, 분산제, 증점제, 용해제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물을 비 경구 투여(예를 들어 주사, 예를 들어 일시 주사 또는 연속 주입에 의해)용으로 제형화하고 보존제가 첨가된 앰풀, 사전-충전된 주사기, 소 부피 주입 또는 수회 용량 용기 중의 단위 투여형으로 제공할 수 있다. 상기 조성물은 현탁액, 용액, 또는 유성 또는 수성 비히클 중의 유화액, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예를 들어 올리브 오일), 및 주사용 유기 에스터(예를 들어 에틸 올리에이트)를 포함하며, 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 한편으로, 상기 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리 또는 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균, 발열원 비 함유 수로 조성되는, 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득되는 분말 형태 중에 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물을 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 표피에의 국소 투여를 위해 제형화할 수 있다. 연고 및 크림은 예를 들어 적합한 증점제 및/또는 젤화제를 첨가하면서 수성 또는 유성 염기를 사용하여 제형화할 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 염기를 사용하여 제형화하고 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정제, 분산제, 현탁제, 증점제, 또는 착색제를 또한 함유할 것이다. 구강 중의 국소 투여에 적합한 제형은 풍미 베이스, 대개는 슈크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성제를 포함하는 로젠지; 불활성 염기, 예를 들어 젤라틴 및 글리세린 또는 슈크로스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하는 알약; 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강세척제를 포함한다.
본 발명의 화합물을 좌약으로서 투여하기 위해 제형화할 수 있다. 저 용융 왁스, 예를 들어 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고 활성 성분을 예를 들어 교반에 의해 균질하게 분산시킨다. 이어서 상기 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 금형에 붓고, 냉각시키고 고형화한다.
본 발명의 화합물을 질 투여를 위해 제형화할 수 있다. 활성 성분 이외에 상기와 같은 담체를 포함하는 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이가 당해 분야에 적합한 것으로 공지되어 있다.
본 화합물을 코 투여용으로 제형화할 수 있다. 용액 또는 현탁액을 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이를 사용하여 비강에 직접 적용한다. 상기 제형을 단일 또는 수회 용량의 형태로 제공할 수 있다. 점적기 또는 피펫의 수회 용량 형태의 경우에, 상기 제공을 환자가 적합한, 소정 부피의 용액 또는 분산액을 투여함으로써 성취할 수 있다. 스프레이의 경우에는 상기 제공을 예를 들어 계량 분무 스프레이 펌프를 사용하여 성취할 수 있다.
본 발명의 화합물을 특히 호흡기 관, 및 비 내 투여를 포함한 에어로졸 투여를 위해 제형화할 수 있다. 상기 화합물은 일반적으로 예를 들어 5 마이크론 이하 정도의 작은 입자 크기를 가질 것이다. 상기와 같은 입자 크기를 당해 분야에 공지된 수단, 예를 들어 미분화에 의해 획득할 수 있다. 상기 활성 성분을 적합한 분사제, 예를 들어 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들어 다이클로로다이플루오로메 탄, 트라이클로로플루오로메탄, 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화 탄소 또는 다른 적합한 기체와 함께 가압된 팩에 제공한다. 상기 에어로졸은 편의상 또한 계면활성제, 예를 들어 레시틴을 함유할 수 있다. 상기 약물의 용량을 계량 밸브에 의해 조절할 수 있다. 한편으로, 상기 활성 성분을 건조 분말, 예를 들어 적합한 분말 베이스, 예를 들어 락토오스, 전분, 전분 유도체, 예를 들어 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP) 중의 상기 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공할 수 있다. 상기 분말 담체는 비강에서 젤을 형성할 것이다. 상기 분말 조성물을 예를 들어 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지 중의 단위 투여형 중에 또는 상기 분말을 흡입기를 사용하여 투여할 수 있는 발포 팩 중에 제공할 수 있다.
경우에 따라, 제형을 활성 성분의 서방성 또는 조절된 방출 투여에 적합한 장 코팅제를 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 경피 또는 피하 약물 전달 장치 중에서 제형화할 수 있다. 이들 전달 시스템은 상기 화합물의 지속적인 방출이 필요하고 치료 섭생에 대한 환자 순응이 중요한 경우 유리하다. 경피 전달 시스템 중의 화합물을 흔히 피부-접착성 고체 지지체에 부착시킨다. 관심 화합물을 또한 침투 증진제, 예를 들어 아존(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 배합할 수 있다. 서방성 전달 시스템을 수술 또는 주사에 의해 피하 층에 피하 삽입한다. 상기 피하 이식물은 상기 화합물을 지용성 멤브레인, 예를 들어 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리락트산으로 캡슐화한다.
상기 약학 제제는 바람직하게는 단위 투여형이다. 상기와 같은 형태에서, 상기 제제는 적합한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여형으로 세분된다. 상기 단위 투여형은 패키지화된 제제일 수 있으며, 이때 상기 패키지는 별도 량의 제제, 예를 들어 충전된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰풀 중의 분말을 함유한다. 또한, 상기 단위 투여형은 캡슐, 정제, 교갑, 또는 로젠지 자체이거나, 또는 상기 중 어느 하나가 적합한 수로 패키징된 형태로 존재할 수 있다.
다른 적합한 약학 담체 및 그의 제형이 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 개시되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 전형적인 약학 제형을 하기에 개시한다.
본 발명의 추가의 목적, 이점 및 신규의 특징들은 본 발명의 하기 실시예(제한하고자 하는 것은 아니다)의 조사 시 당해 분야의 숙련가들에게 자명해질 것이다.
실시예 1(방법 A)
7-브로모-2-메틸-2H-인다졸-3-카브알데하이드의 합성
Figure 112008070551381-PCT00081
무수 THF(75 ㎖) 중의 7-브로모-2-메틸-2H-인다졸(8.1 g, 38 밀리몰)의 교반 된 용액을 -78 ℃로 냉각시키고 리튬 다이아이소프로필 아미드(즉 LDA)의 2M 용액(34.5 ㎖, 1.8 당량)을 가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 90 분, 0 ℃에서 25 분 교반하고, 다시 -78 ℃로 냉각시키고, 다이메틸폼아미드(즉 DMF)(9 ㎖)를 적가하고 반응물을 실온으로 밤새 가온하였다. 반응물을 NH4Cl(수성)로 급냉시키고, 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 용매를 제거하였다. 생성물이 에틸 아세테이트로부터 침전되었으며 나머지를 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카젤 컬럼 상에서 정제시켜 총합 6.52 g(71% 수율)을 제공하였다.
7-(2,4-다이클로로페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-카브알데하이드의 합성
Figure 112008070551381-PCT00082
에틸렌 글리콜 다이메틸 에테르(180 ㎖), 0.5M Na2CO3(165 ㎖), 7-브로모-2-메틸-2H-인다졸-3-카브알데하이드(6.52 g, 27 밀리몰), 2,4-다이클로로벤젠보론산(6.77 g, 1.3 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(947 ㎎, 3 몰%)을 합하고 85 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트와 물/염수 사이에 분배시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 용매를 제거하였다. 생성물이 에틸 아세테이트로부터 침전되었으며 나머지를 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카젤 컬럼 상에서 정제시켜 총합 7.87 g(95% 수율)을 제공하였다.
3-클로로메틸-7-(2,4-다이클로로페닐)-2-메틸-2H-인다졸의 합성
Figure 112008070551381-PCT00083
7-(2,4-다이클로로페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-카브알데하이드(1 g, 3.3 밀리몰)의 슬러리에 NaBH4(151 ㎎, 1.2 당량)를 3 분 기간에 걸쳐 나누어 가하였다. 상기 용액을 1 시간 동안 교반하고, 1M HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 용매를 제거하였다. 조 물질을 CHCl3(40 ㎖)에 현탁하고, SOCl2(1.2 g)을 가하고, 반응물을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 스트립핑시키고, 생성물을 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카젤 컬럼 상에서 정제시켜 701 ㎎(66% 수율)을 제공하였다.
7-(2,4-다이클로로페닐)-2-메틸-3-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸-2H-인다졸의 합성
무수 DMF(5 ㎖) 중의 1,2,4-트라이아졸(92 ㎎, 1.1 당량)의 용액에 NaH(60 ㎎, 무기 오일 중의 60% 분산액)를 가하고, 10 분간 교반하고, 무수 DMF(3 ㎖) 중의 3-클로로메틸-7-(2,4-다이클로로페닐)-2-메틸-2H-인다졸(392 ㎎, 1.2 밀리몰) 용액을 가하고 반응물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl의 3M 수성 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 용매를 제거하였다. 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카젤 컬럼 상에서 정제시켜 361 ㎎(84% 수율)을 제공하였다.
실시예 2(방법 B)
2-[7-(2,4-다이클로로페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일메틸]-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-카복실산 메틸 에스터(I-4) 및 1-[7-(2,4-다이클로로페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일메틸]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-카복실산 메틸 에스터(I-3)의 합성
Figure 112008070551381-PCT00085
무수 DMF(3 ㎖) 중의 메틸 1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(54 ㎎, 1.15 당량)의 용액에 NaH(19 ㎎, 무기 오일 중의 60% 분산액)를 가하고, 상기 혼합물을 10 분간 교반하였다. 무수 DMF(3 ㎖) 중의 3-클로로메틸-7-(2,4-다이클로로페닐)-2-메틸-2H-인다졸(120 ㎎, 0.4 밀리몰) 용액을 상기 혼합물에 가하고 반응물을 80 ℃ 에서 45 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 3M NH4Cl에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 용매를 제거하였다. 생성물을 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카젤 컬럼 상에서 정제시켜 각각의 표제 이성체 59 ㎎(79% 수율)을 제공하였다.
2-[7-(2,4-다이클로로페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일메틸]-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-카복실산 아미드(I-1)의 합성
Figure 112008070551381-PCT00086
메탄올(30 ㎖) 중의 2-[7-(2,4-다이클로로페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일메틸]-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-카복실산 메틸 에스터(87 ㎎, 0.2 밀리몰), NaCN(10 ㎎) 및 7M NH3의 혼합물을 밀봉된 플라스크에서 합하고 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사를 염화 메틸렌을 사용하여 실리카젤 컬럼 상에서 정제시켜 생성물 71 ㎎(85% 수율)을 제공하였다.
2-[7-(2,4-다이클로로페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일메틸]-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일-메탄올(I-57)의 합성
Figure 112008070551381-PCT00087
2-[7-(2,4-다이클로로페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일메틸]-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-카복실산 메틸 에스터(87 ㎎, 0.2 밀리몰) 및 LiBH4(10 ㎎)의 혼합물을 메탄올(20 ㎖)에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고 염화 메틸렌 중의 10% 부탄올로 추출하였다. 용매를 제거하고 잔사를 염화 메틸렌/메탄올을 사용하여 실리카젤 컬럼 상에서 정제시켜 생성물 41 ㎎(51% 수율)을 제공하였다.
실시예 3(방법 C)
7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-카보나이트릴의 합성
Figure 112008070551381-PCT00088
알데하이드 화합물(548 ㎖, 1.79 밀리몰)의 THF(7 ㎖) 용액에 NH3/IPA(2M, 3.6 ㎖, 7.2 밀리몰)를 가하였다. 이어서 MnO2(1.56 g, 17.94 밀리몰) 및 MgSO4(3.22 g, 26.7 밀리몰)를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 CH2Cl2로 희석하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 고체를 CH2Cl2로 2 회 세척하였다. 여액을 농축시키고 잔사를 헥산 중의 10 내지 18% EtOAc로 25 분에 걸쳐 용출시키면서 SiO2 상에서 정제시켜 백색 고체 생성물(403 ㎎, 74%)을 제공하였다.
7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-3-(2H-테트라졸-5-일)-2H-인다졸(I-54)의 합성
Figure 112008070551381-PCT00089
나이트릴 화합물(403 ㎎, 1.33 밀리몰)의 톨루엔(5 ㎖) 용액에 Bu3SnN3(0.55 ㎖, 2 밀리몰)을 가하였다. 상기 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 물과 CHCl3 사이에 분배시키고, 수성 층을 CHCl3로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4) 농축시켰다. 잔사를 0.5%의 HOAc를 함유하는 CH2Cl2 중의 4% MeOH로 용출시키면서 SiO2 상에서 정제시켜 생성물(250 ㎎, 54%)을 제공하였다.
7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-2H-인다졸(I-52)의 합성
Figure 112008070551381-PCT00090
테트라졸(250 ㎎, 0.726 밀리몰)의 DMF(2 ㎖) 용액에 MeI(0.23 ㎖, 3.69 밀리몰) 및 K2CO3(1.13 g, 8.18 밀리몰)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하고 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(MgSO4) 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 10 내지 18% EtOAc로 25 분에 걸쳐 용출시키면서 SiO2 상에서 정제시켜 생성물(116 ㎎, 44%)을 제공하였다.
실시예 4(방법 D)
[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-아세토나이트릴의 합성
Figure 112008070551381-PCT00091
클로라이드(2.27 g, 7.0 밀리몰)의 DMSO(50 ㎖) 용액에 NaCN(1.2 g, 24.5 밀리몰)을 가하였다. 상기 혼합물을 65 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(MgSO4) 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 35 내지 50% EtOAc로 용출시키면서 SiO2 상에서 정제시켜 생성물(1.22 g, 55%)을 제공 하였다.
7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-3-(2H-테트라졸-5-일메틸)-2H-인다졸(I-53)의 합성
Figure 112008070551381-PCT00092
나이트릴(1.22 g, 3.86 밀리몰)의 톨루엔(20 ㎖) 용액에 Bu3SnN3(1.80 ㎖, 6.57 밀리몰)을 가하였다. 상기 혼합물을 110 ℃에서 밤새 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 물과 CHCl3 사이에 분배시키고, 수성 층을 CHCl3로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4) 농축시켰다. 잔사를 0.5%의 HOAc를 함유하는 CH2Cl2 중의 10% MeOH로 용출시키면서 SiO2 상에서 정제시켜 생성물(1.25 g, 90%)을 제공하였다.
7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)-2H-인다졸(A, I-33) 및 [7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-메탄올(B, I-32)의 합성
Figure 112008070551381-PCT00093
테트라졸(154 ㎎, 0.430 밀리몰)의 DMF(3 ㎖) 용액에 MeI(0.20 ㎖, 3.20 밀리몰) 및 K2CO3(0.66 g, 4.77 밀리몰)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(MgSO4) 농축시켰다. 잔사가 고형화되었다. 헥산 중의 10% EtOAc로 연마하고 여과하여 생성물 A(47 ㎎, 29%)를 제공하였다. 여액을 예비 TLC(0.5 ㎜ 두께, 20 x 20 ㎠, 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜 생성물 B(42 ㎎, 25%)를 제공하였다.
7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-3-(2-메틸설파닐메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)-2H-인다졸(A) 및 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-3-(1-메틸설파닐메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-2H-인다졸(B)의 합성
Figure 112008070551381-PCT00094
클로로메틸메틸설파이드(3 ㎖) 중의 테트라졸(349 ㎎, 0.97 밀리몰)을 100 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(MgSO4) 농축시켰다. 잔사를 35-60% EtOAc/헥산으로 용출시키면서 SiO2 상에서 정제시켜 생성물 A(243 ㎎, 58%)를 제공하였다. 생성물 B는 다른 분획 중에 있었으며 이를 유지시키고 농축시켰다. 이어서 상기 잔사를 예비 TLC(0.5 ㎜ 두께, 20 x 20 ㎠, 60% EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜 생성물 B(46 ㎎, 11%)를 제공하였다.
7-(2,4-다이클로로-페닐)-3-(2-메탄설포닐메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)-2-메틸-2H-인다졸(I-12)의 합성
Figure 112008070551381-PCT00095
설파이드(243 ㎎, 0.579 밀리몰)의 CH2Cl2(3 ㎖) 용액에 mCPBA(<77%, 365 ㎎, <2.1 밀리몰)를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 EtOAc와 NaHCO3 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 용매를 제거하고 잔사를 50-60% EtOAc/헥산으로 30 분에 걸쳐 용출시키면서 SiO2 상에서 정제시켜 설폰(160 ㎎, 61%)을 제공하였다.
실시예 5(방법 E)
2-{[7-(2,4-다이클로로페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-하이드록시메틸}-이미다졸-1- 설폰산 다이메틸아미드(I-35)의 합성
Figure 112008070551381-PCT00096
무수 THF(20 ㎖) 중의 1-(다이메틸설파모일)이미다졸의 냉각된(-78 ℃) 용액에 2M BuLi(0.6 ㎖, 1.2 당량)를 가하고 45 분간 교반하였다. 상기 용액을 0 ℃로 10 분간 가온하고, -78 ℃로 냉각시키고, 무수 THF(10 ㎖) 중의 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-카브알데하이드 용액을 상기 반응 혼합물에 가하고 이를 실온으로 밤새 가온하였다. 반응 혼합물을 물/염수와 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카젤 컬럼 상에서 정제시켜 생성물 400 ㎎(82% 수율)을 제공하였다.
[7-(2,4-다이클로로페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-(1H-이미다졸-2-일)-메탄올(I-28)의 합성
Figure 112008070551381-PCT00097
2-{[7-(2,4-다이클로로페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-하이드록시메틸}-이미다졸-1-설폰산 다이메틸아미드(191 ㎎, 0.4 밀리몰)를 에탄올(14 ㎖), H2O(12 ㎖) 및 H2SO4(3 ㎖)에 용해시켰다. 상기 용액을 80 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하고, 물에 붓고, NaHCO3로 부분적으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 제거하고, 잔사를 염화 메틸렌/메탄올을 사용하여 실리카젤 컬럼 상에서 정제시켜 생성물 88 ㎎(60% 수율)을 제공하였다.
7-(2,4-다이클로로페닐)-3-(1H-이미다졸-2-일메틸)-2-메틸-2H-인다졸(I-21)의 합성
Figure 112008070551381-PCT00098
2-{[7-(2,4-다이클로로페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-하이드록시메틸}-이미다졸-1-설폰산 다이메틸아미드(80 ㎎, 0.2 밀리몰)를 최소량의 TFA에 용해시키고 몇 방울의 트라이에틸실란을 가하였다. 상기 혼합물을 70 ℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응물을 NaOH로 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하고, HPLC에 의해 정제시켰다.
[7-(2,4-다이클로로페닐)-2-메틸-2H-이미다졸-3-일]-(1H-이미다졸-2-일)-메탄온(I-30)의 합성
Figure 112008070551381-PCT00099
2-{[7-(2,4-다이클로로페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-하이드록시메틸}-이미다졸-1-설폰산 다이메틸아미드(100 ㎎, 0.2 밀리몰)를 에탄올(30 ㎖) 및 10% NaOH(20 ㎖)의 용액에 가하고, 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고 염화 메틸렌으로 추출하였다. 상기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 제거하고 잔사를 염화 메틸렌을 사용하여 실리카젤 컬럼 상에서 정제시켜 생성물 57 ㎎(74% 수율)을 제공하였다.
[7-(2,4-다이클로로페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-이미다졸-2-일]-메탄온(I-24)의 합성
Figure 112008070551381-PCT00100
에틸렌 카보네이트(800 ㎎, 9 밀리몰)를 교반하고 100 ℃로 가열하고, [7-(2,4-다이클로로페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-(1H-이미다졸-2-일)-메탄온(80 ㎎, 0.2 밀리몰)을 가하고 반응물을 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 실리카젤 상에 흡착시키고 생성물을 용출시켜 59 ㎎(66% 수율)을 제공하였다.
실시예 6(방법 F)
[7-(2,4-다이클로로페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-(3H-이미다졸-4-일)-메탄올(I-27) 및 7-(2,4-다이클로로페닐)-3-[에톡시-(3H-이미다졸-4-일)-메틸]-2-메틸-2H-인다졸(I-26)의 합성
Figure 112008070551381-PCT00101
2-(t-부틸다이메틸실라닐)-5-{[7-(2,4-다이클로로페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-하이드록시메틸}-이미다졸-1-설폰산 다이메틸 아미드(287 ㎎, 0.5 밀리몰)를 에탄올(10 ㎖) 및 3M HCl(12 ㎖)의 용액에 용해시키고 1 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, NH4OH로 중화시키고, 물에 붓고, 유기물을 염화 메틸렌으로 추출하였다. 상기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 용매를 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/염화 메틸렌/메탄올을 사용하여 실리카젤 컬럼 상에서 정제시켜 알콜 35 ㎎(19% 수율) 및 에틸 에테르 60 ㎎(31% 수율)을 제공하였다.
실시예 7(방법 G)
[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-(2-메톡시메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-메탄올의 합성
Figure 112008070551381-PCT00102
질소 분위기 하에 무수 THF 17 ㎖ 중의 1-메톡시메틸-1,2,4-트라이아졸(82 ㎎, 0.72 밀리몰)(문헌[E. Regel, Liebigs Ann. Chem., 1977, 159]에 따라 제조됨) 용액을 드라이 아이스-아세톤 욕에서 -78 ℃로 냉각시키고 헥산 중의 1.6M n-부틸리튬 0.46 ㎖을 가하였다. 상기 용액을 1.5 시간 동안 교반하고 이어서 HMPA 0.34 ㎖을 가한 다음 무수 THF 2 ㎖ 중의 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-카브알데하이드(150 ㎎, 0.49 밀리몰) 용액을 가하였다. 상기 용액을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 이어서 밤새 실온이 되게 하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 염화 암모늄 용액 50 ㎖에 붓고, 에틸 아세테이트 3 x 30 ㎖로 추출하고, 합하 고, 염수 50 ㎖로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 잔사 302 ㎎을 제공하였다. 아세톤/다이클로로메탄(1:4)을 사용하여 실리카젤 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 무색 오일로서 [7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-(2-메톡시메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-메탄올 62 ㎎(30% 수율), (M+H)+ = 418을 제공하였다.
[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-(2-메톡시메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-메탄온(I-19)의 합성
Figure 112008070551381-PCT00103
다이클로로메탄 4 ㎖ 중의 [7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-(2-메톡시메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-메탄올(62 ㎎, 0.15 밀리몰)의 용액을 이산화 망간(65 ㎎, 0.75 밀리몰)으로 처리하고 상기 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(1:4)으로 용출시키면서 실리카젤 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 [7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-(2-메톡시메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-메탄온 49 ㎎(80% 수율)을 제공하였다. (M+H)+ = 416.
[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-(2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)- 메탄온(I-15)의 합성
Figure 112008070551381-PCT00104
[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-(2-메톡시메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-메탄온(40 ㎎, 0.096 밀리몰), 메탄올 2 ㎖ 및 6M 염산 2 ㎖의 혼합물을 질소 분위기 하에서 1 시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 포화된 중탄산 나트륨 25 ㎖로 희석하고, 여과하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 메탄올/다이클로로메탄(3:97)으로 용출시키면서 실리카젤 상에서 플래시컬럼에 의해 정제시켜 황색 고체로서 [7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-(2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-메탄온 22 ㎎(융점 284-285 ℃)을 제공하였다.
실시예 8(방법 H)
7-(2,4-다이클로로페닐)-3-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2-메틸-2H-인다졸(I-29)의 합성
Figure 112008070551381-PCT00105
오황화 인(16 ㎎, 3.5 몰%) 및 [7-(2,4-다이클로로페닐)-2-메틸-2H-인다졸- 3-일]-아세토나이트릴을 에틸렌 다이아민(5 ㎖)에서 배합하고 95 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔사를 염화 메틸렌/메탄올을 사용하여 실리카젤 컬럼 상에서 정제시켜 생성물 291 ㎎(81% 수율)을 제공하였다.
실시예 9(방법 I)
7-(2,4-다이클로로-페닐)-3-(1H-이미다졸-4-일)-2-메틸-2H-인다졸(I-36)의 합성
N2 분위기 하에 메탄올 1.5 ㎖ 중의 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-카브알데하이드(120 ㎎, 0.393 밀리몰), 토실메틸 아이소시아네이트(76.77 ㎎, 0.393 밀리몰) 및 탄산 칼륨(54.35 ㎎, 3.393 밀리몰)의 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 물로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 증발시켜 황색 고체로서 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-3-옥사졸-5-일-2H-인다졸(I-51) 134.0 ㎎(99%)을 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
폼아미드 2.0 ㎖ 중의 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-3-옥사졸-5-일-2H-인다졸(134.0 ㎎, 0.389 밀리몰)을 N2 분위기 하에 160 ℃에서 밤새 오일 욕에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 침전물을 여과하였다. 침전물을 에 틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(0 내지 80% EtOAc/헥산)시켜 불순한 고체를 제공하였다.
상기 고체를 따뜻한 THF(1.0 ㎖)에 용해시키고 에테르 용액 중의 1.0M HCl로 처리하였다. 생성 침전물을 여과하고 병행 합성을 통해 추가로 정제시켜 7-(2,4-다이클로로-페닐)-3-(1H-이미다졸-4-일)-2-메틸-2H-인다졸 7.49 ㎎을 제공하였다.
실시예 10(방법 J)
7-(2,4-다이클로로-페닐)-3-(1H-이미다졸-4-일)-2-메틸-2H-인다졸(I-45)의 합성
MeOH 용액 중의 7.0M 암모니아 2.0 ㎖ 중의 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-카브알데하이드(80.0 ㎎, 0.262 밀리몰)의 용액에 글리옥살(수중 40%, 57.0 ul, 0.393 밀리몰)을 적가하였다. 황색 현탁액을 실온에서 6일간 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔사를 물에 용해시키고, 이어서 다이클로로메탄(3 x)으로 추출하였다. 합한 다이클로로메탄 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(0 내지 60% AcOEt/헵탄)시켜 갈색 오일 8.0 ㎎을 제공하였으며, 상기 오일은 약간 불순하였다. 상기 오일을 병행 합성을 통해 정제하여 7-(2,4-다이클로로-페닐)-3-(1H-이미다졸-4-일)-2-메틸-2H-인다졸 4.9 ㎎(5.45%)을 제공하였다.
실시예 11(방법 K)
N-[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-폼이미드산 메틸 에스터의 합 성
Figure 112008070551381-PCT00106
7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일아민(75 ㎎, 0.26 밀리몰), 톨루엔 5 ㎖, 및 트라이메틸오쏘포메이트 90 마이크로리터의 혼합물을 100 ℃로 5 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켜 조 N-[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-폼이미드산 메틸 에스터 95 ㎎, (M+H)+ = 334를 제공하였다.
N-[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-N'-(2,2-다이메톡시-에틸)-폼아미딘의 합성
Figure 112008070551381-PCT00107
메탄올 8 ㎖ 및 2-아미노아세트알데하이드 다이메틸 아세탈 0.19 ㎖(1.74 밀리몰)에 용해된 N-[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-폼이미드산 메틸 에스터(85 ㎎, 0.25 밀리몰)의 혼합물을 질소 분위기 하에 85 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켜 조 N-[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인 다졸-3-일]-N'-(2,2-다이메톡시-에틸)-폼아미딘 125 ㎎, (M=H)+ = 407을 제공하였다.
7-(2,4-다이클로로-페닐)-3-이미다졸-1-일-2-메틸-2H-인다졸(I-22)의 합성
Figure 112008070551381-PCT00108
다이메톡시에탄 2 ㎖ 중의 N-[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-N'-(2,2-다이메톡시-에틸)-폼아미딘(100 ㎎, 0.25 밀리몰)의 용액에 다이클로로메탄 중의 1M 사염화 티탄 0.34 ㎖(0.34 밀리몰)을 가하고 갈색 혼합물을 질소 분위기 하에서 100 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 물 50 ㎖로 희석하고, 2.5M 수산화 나트륨으로 염기성으로 만들고, 다이클로로메탄 3 x 30 ㎖로 추출하고, 합하고, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔사를 메탄올/다이클로로메탄(3:97)으로 용출시키면서 실리카젤 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 7-(2,4-다이클로로-페닐)-3-이미다졸-1-일-2-메틸-2H-인다졸 53 ㎎(57% 수율), 융점 63-89 ℃을 제공하였다.
실시예 12(방법 L)
7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-3-[1,2,4]트라이아졸-4-일-2H-인다졸(I-23)의 합성
Figure 112008070551381-PCT00109
무수 피리딘 2 ㎖ 중의 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일아민(75 ㎎, 0.26 밀리몰)의 혼합물을 1,2-다이폼일하이드라진(68 ㎎, 0.77 밀리몰), 클로로-트라이메틸실란 0.49 ㎖(3.9 밀리몰) 및 이어서 트라이에틸아민 0.25 ㎖(1.8 밀리몰)로 처리하였다. 상기 혼합물을 150 ℃에서 30 분간 극초단파 반응기에서 조사하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물 30 ㎖로 처리하고, 에틸 아세테이트 2 x 25 ㎖로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 아세톤/다이클로로메탄(1:4)으로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-3-[1,2,4]트라이아졸-4-일-2H-인다졸 50 ㎎(56% 수율), 융점 118-121 ℃을 제공하였다.
실시예 13(방법 M)
[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-아세트알데하이드의 합성
Figure 112008070551381-PCT00110
질소 분위기 하에 무수 THF 10 ㎖ 중의 (메톡시메틸)트라이페닐포스포늄 클 로라이드(494 ㎎, 1.44 밀리몰)의 현탁액을 -78 ℃로 냉각시키고 헥산 중의 1.6M n-부틸리튬 0.98 ㎖(1.57 밀리몰)로 처리하고 갈색 용액을 10 분간 교반하였다. 무수 THF 4 ㎖ 중의 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-카브알데하이드(0.40 g, 1.31 밀리몰)의 용액을 가하고 생성된 밝은 갈색 용액을 실온으로 밤새 가온하였다. 14 시간 후에, 상기 혼합물을 포화된 염화 암모늄 60 ㎖에 붓고 에틸 아세테이트 2 x 50 ㎖로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카상에서 에틸 아세테이트/헥산(1:4)으로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 오일로서 7-(2,4-다이클로로-페닐)-3-(2-메톡시-비닐)-2-메틸-2H-인다졸 203 ㎎(46% 수율), (M+H)+ = 333을 제공하였다. THF 4 ㎖ 중에 용해된 상기 중간체(200 ㎎, 0.60 밀리몰)의 용액을 질소 분위기 하에서 2M 염산 0.5 ㎖(1.0 밀리몰)으로 처리하고 80 ℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 얼음 10 g, 포화된 중탄산 나트륨 30 ㎖으로 희석하고 에틸 아세테이트 2 x 25 ㎖로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 황색 오일로서 조 [7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-아세트알데하이드 190 ㎎, (M+H)+ = 319을 제공하였다.
[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-3-[4-(톨루엔-4-설포닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-5-일메틸]-2H-인다졸의 합성
Figure 112008070551381-PCT00111
에탄올 4 ㎖ 중의 [7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-아세트알데하이드(180 ㎎, 0.56 밀리몰)의 용액을 질소 분위기 하에 빙욕에서 냉각시키고 여기에 토실메틸 아이소시아나이드 110 ㎎(0.56 밀리몰) 및 나트륨 시아나이드 3 ㎎을 가하였다. 불균질한 황색 혼합물을 교반하고 실온으로 밤새 가온하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 얼음 10 g 및 포화된 중탄산 나트륨 40 ㎖로 처리하고 에틸 아세테이트 2 x 25 ㎖로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(1:3)으로 용출시키면서 실리카젤 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황갈색 고체로서 [7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-3-[4-(톨루엔-4-설포닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-5-일메틸]-2H-인다졸 87 ㎎(30% 수율), (M+H)+ = 514을 제공하였다.
[7-(2,4-다이클로로-페닐)-3-(3H-이미다졸-4-일메틸)-2-메틸-2H-인다졸(I-25)의 합성
Figure 112008070551381-PCT00112
15 ㎖ 두께-벽의 튜브에 아이소프로판올 중의 2M 암모니아 5 ㎖에 용해된 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-3-[4-(톨루엔-4-설포닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-5-일메틸]-2H-인다졸(77 ㎎, 0.15 밀리몰)을 넣고, 빙욕에서 냉각시키고 포화될 때까지 암모니아 기체를 발포시켰다. 상기 튜브를 밀봉시키고 6 시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 메탄올/다이클로로메탄(5:95)으로 용출시키면서 실리카젤 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 짙은 색 고체로서 7-(2,4-다이클로로-페닐)-3-(3H-이미다졸-4-일메틸)-2-메틸-2H-인다졸 6 ㎎(10% 수율), (M+H)+ = 357을 제공하였다.
실시예 14(방법 N)
3-[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-아크릴로나이트릴의 합성
Figure 112008070551381-PCT00113
수소화 나트륨(무기 오일 중의 60% 126 ㎎, 3.15 밀리몰)을 헥산으로 세척하고 무수 THF 20 ㎖에 현탁시켰다. 상기 현탁액을 질소 분위기 하에 빙욕에서 냉각 시켰다. 상기 현탁액에 다이에틸(시아노메틸)포스포네이트 0.51 ㎖(0.557 g, 3.15 밀리몰)을 적가하였다. 빙욕을 제거하고 생성 용액을 실온에서 30 분간 교반하고, 그 후에 무수 THF 20 ㎖ 중의 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-카브알데하이드 800 ㎎(2.62 밀리몰)을 가하고 생성 혼합물을 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 염화 암모늄 50 ㎖에 붓고, 물 100 ㎖로 희석하고, 에틸 아세테이트 150 ㎖ 및 다이클로로메탄 75 ㎖로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 황색 고체로서 3-[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-아크릴로나이트릴 866 ㎎(90% 수율), 융점 258-259 ℃(에틸 아세테이트)을 제공하였다.
3-[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-프로피오나이트릴의 합성
Figure 112008070551381-PCT00114
THF 4 ㎖ 및 아이소프로판올 4 ㎖ 중의 3-[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-아크릴로나이트릴 100 ㎎(0.305 밀리몰)의 현탁액을 붕수소화 나트륨 46 ㎎(1.22 밀리몰)으로 처리하고, 생성 현탁액을 4 시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 용매를 제거하였다. 잔사를 물 50 ㎖로 희석하고 pH를 1M 염산으로 pH 6으로 조절하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 50 ㎖ 및 다이클로로메탄 25 ㎖로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조 시키고 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(3:7)으로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 3-[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-프로피오나이트릴 40 ㎎(40% 수율), 융점 192-193 ℃을 제공하였다.
실시예 15(방법 O)
7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-3-[2-(2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-2H-인다졸(I-34)의 합성
Figure 112008070551381-PCT00115
다이클로로메탄 6 ㎖ 및 절대 에탄올 74 마이크로리터(58 ㎎, 1.26 밀리몰) 중의 3-[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-프로피오나이트릴 200 ㎎(0.605 밀리몰)의 용액을 질소 분위기 하에 빙욕에서 냉각시켰다. 염화 수소 기체를 약 5 분간 또는 상기 용액이 포화될 때까지 발포시켰다. 상기 플라스크를 단단히 막고 5 ℃에서 4일간 보관하였다. 결정을 신속히 여과하고 간단히 건조시켜 에틸 이미데이트 염 240 ㎎을 생성시켰다.
무수 피리딘 4 ㎖ 중의 폼산 하이드라지드 36 ㎎(0.6 밀리몰)의 혼합물을 분말화된 분자 4A 체 0.2 g으로 처리하고 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물을 상기 이미데이트 염 240 ㎎(0.6 밀리몰)을 함유하는 플라스크로 옮기고 불균 질 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 14 시간 동안 교반하고 이어서 16 시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 40 ㎖ 및 포화된 중탄산 나트륨 용액 25 ㎖로 처리하고, 상기 혼합물을 여과하여 분자체를 제거하였다. 여액을 분리시키고 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 메탄올/다이클로로메탄(5:95)으로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-3-[2-(2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-2H-인다졸 69 ㎎(30% 수율), 융점 92-116 ℃을 제공하였다.
실시예 16(방법 P)
7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산 하이드라지드의 합성
Figure 112008070551381-PCT00116
메탄올 3 ㎖ 중의 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산 메틸 에스터 85 ㎎(0.25 밀리몰) 및 물 1 ㎖ 중의 수산화 리튬 일수화물 16 ㎎(0.38 밀리몰)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 3 시간 동안 90 ℃로 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 산성화시켜 생성물을 침전시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에서 건조시켜 산 생성물 77 ㎎(90% 수율), (M+H)+ = 321을 제공하였다.
상기 산(75 ㎎, 0.23 밀리몰)을 클로로폼 3 ㎖에 현탁시키고, 염화 티오닐 0.050 ㎖(83 ㎎, 0.70 밀리몰), 한 방울의 DMF를 가하고, 질소 분위기 하에 두고, 16 시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 톨루엔과 추가로 공비증류시키고, 진공 하에서 건조시켜 산 클로라이드 생성물 79 ㎎을 수득하였다.
다이클로로메탄 3 ㎖ 중의 산 클로라이드(75 ㎎, 0.23 밀리몰)의 0 ℃ 용액에 트라이에틸아민 0.098 ㎖(0.7 밀리몰) 및 무수 하이드라진 0.037 ㎖(37 ㎎, 1.2 밀리몰)을 가하였다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고 다이클로로메탄 40 ㎖로 희석하였다. 생성 혼합물을 물 40 ㎖로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 메탄올/다이클로로메탄(5:95)을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산 하이드라지드 61 ㎎(78% 수율), (M+H)+ = 335을 제공하였다.
7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-3-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일-2H-인다졸(I-39)의 합성
Figure 112008070551381-PCT00117
7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산 하이드라지드 84 ㎎(0.25 밀리몰), 트라이메틸오쏘포메이트 1 ㎖(0.97 g, 9.1 밀리몰) 및 p-톨루엔 설폰산 일수화물 48 ㎎(0.25 밀리몰)의 혼합물을 질소 분위기 하에 두고 115 ℃로 10 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 50 ㎖에 용해시키고, 포화된 중탄산 나트륨 30 ㎖ 및 염수 30 ㎖로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(5:95)으로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-3-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일-2H-인다졸 34 ㎎(39% 수율), 융점 199-201 ℃을 제공하였다.
실시예 17(방법 Q)
7-(2,4-다이클로로-페닐)-3-(4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일)-2-메틸-2H-인다졸(I-48)의 합성
Figure 112008070551381-PCT00118
톨루엔 3 ㎖ 중의 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산 메틸 에스터 150 ㎎(0.448 밀리몰) 용액을 칼륨 시아나이드 6 ㎎ 및 에탄올아민 35 마이크로리터(36 ㎎, 0.58 밀리몰)로 처리하였다. 상기 혼합물을 130 ℃로 90 분간 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 물 40 ㎖로 처리하고, 철저히 혼합하고, 여과하고 진공 건조시켜 백색 고체로서 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산(2-하이드록시-에틸)-아미드 161 ㎎, 융점 188-190 ℃을 제공하였 다. 상기 중간체(140 ㎎, 0.38 밀리몰)를 다이클로로메탄 5 ㎖ 및 트라이에틸아민 0.54 ㎖(388 ㎎, 3.84 밀리몰)에 용해시키고, 질소 분위기 하에 두고, 빙욕에서 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드 37 마이크로리터(55 ㎎, 0.48 밀리몰)로 처리하였다. 상기 혼합물을 밤새 실온으로 서서히 가온시켰다. 14 시간 후에, 상기 혼합물을 16 시간 동안 60 ℃로 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 포화된 중탄산 나트륨 용액 30 ㎖로 희석하였다. 수성층을 분리시키고 다이클로로메탄 2 x 30 ㎖로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(1:4)으로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 7-(2,4-다이클로로-페닐)-3-(4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일)-2-메틸-2H-인다졸 59 ㎎(39% 수율), 융점 162-167 ℃을 제공하였다.
실시예 18(방법 R)
7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-3-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-2H-인다졸(I-50)의 합성
Figure 112008070551381-PCT00119
무기 오일 중의 60% 수소화 나트륨 14 ㎎(0.36 밀리몰), 아세트아미드 옥심 27 ㎎(0.36 밀리몰), 및 분말화된 4Å 분자체 100 ㎎의 혼합물에 무수 THF 4 ㎖을 가하였다. 상기 혼합물을 질소 분위기 하에 두고, 1 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 이어서 생성 혼합물에 무수 THF 2 ㎖ 중의 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산 메틸 에스터 100 ㎎(0.30 밀리몰) 용액을 가하였다. 이어서 생성 혼합물을 85 ℃에서 3 시간 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 여과하고 고체를 에틸 아세테이트 30 ㎖로 세척하였다. 여액을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(1:9)으로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-3-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-2H-인다졸 74 ㎎(69% 수율), 융점 178-178.5 ℃을 제공하였다.
실시예 19
다양한 경로에 의해 전달하기 위한 약학 제제를 하기 표에 나타낸 바와 같이 제형화한다. 표에 사용된 "활성 성분" 또는 "활성 화합물"은 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 의미한다.
경구 투여용 조성물
성분 중량/중량%
활성 성분 20.0%
락토오스 79.5%
스테아르산 마그네슘 0.5%
상기 성분들을 혼합하고 각각 약 100 ㎎을 함유하는 캡슐에 분배하였으며; 하나의 캡슐은 총 1일 투여량에 근접할 것이다.
경구 투여용 조성물
성분 중량/중량%
활성 성분 20.0%
스테아르산 마그네슘 0.5%
크로스카멜로스 나트륨 2.0%
락토오스 76.5%
PVP(폴리비닐피롤리딘) 1.0%
상기 성분들을 합하고 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화한다. 이어서 상기 제형을 건조시키고 적합한 타정기를 사용하여 정제(약 20 ㎎의 활성 화합물을 함유한다)로 성형시킨다.
경구 투여용 조성물
성분 양
활성 성분 1.0 g
퓨마르산 0.5 g
염화 나트륨 2.0 g
메틸 파라벤 0.15 g
프로필 파라벤 0.05 g
과립화된 당 25.5 g
솔비톨(70% 용액) 12.85 g
비검 K(Vanderbilt Co.) 1.0 g
풍미제 0.035 ㎖
착색제 0.5 ㎎
증류수 100 ㎖까지의 충분량
상기 성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 제조한다.
비 경구 제형
성분 중량/중량%
활성 성분 0.25 g
염화 나트륨 등장성으로 만들기에 충분한 양
주입용 물 100 ㎖
상기 활성 성분을 주입용 물의 일부에 용해시킨다. 이어서 충분 량의 염화 나트륨을 교반하면서 가하여 상기 용액을 등장성으로 만든다. 상기 용액은 상기 주입용 물의 나머지와 함께 중량을 구성하며, 상기 용액을 0.2 마이크론 멤브레인 필터를 통해 여과하고, 멸균 조건 하에서 패키징시킨다.
좌약 제형
성분 중량/중량%
활성 성분 1.0%
폴리에틸렌 글리콜 1000 74.5%
폴리에틸렌 글리콜 4000 24.5%
상기 성분들을 함께 용융시키고 증기욕 상에서 혼합하고, 2.5 g의 총 중량을 함유하는 금형에 붓는다.
국소 제형
성분 양
활성 화합물 0.2-2
스팬(Span) 60 2
트윈 60 2
무기 오일 5
바셀린 10
메틸 파라벤 0.15
프로필 파라벤 0.05
BHA(부틸화된 하이드록시 아니솔) 0.01
물 100까지의 충분량
물을 제외한 모든 성분들을 합하고 교반하면서 약 60 ℃로 가열한다. 이어서 충분량의 물을 약 60 ℃에서 격렬히 교반하면서 가하여 상기 성분들을 유화시키고, 이어서 물을 약 100 g까지 충분량으로 가한다.
코 스프레이 제형
약 0.025 내지 5 %의 활성 화합물을 함유하는 여러 수성 현탁액을 코 스프레이 제형으로서 제조한다. 상기 제형은 비 활성 성분, 예를 들어 미정질 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 덱스트로스 등을 임의로 함유한다. 염산을 가하여 pH를 조절할 수 있다. 상기 코 스프레이 제형을 전형적으로는 작동 당 약 50 내지 100 마이크로리터의 제형을 전달하는 코 스프레이 계량 펌프를 통해 전달할 수 있다. 전형적인 투여 스케줄은 매 4 내지 12 시간마다 2 내지 4 회 분무이다.
실시예 20
35S-TBPS 결합 분석
상기 결합 분석은 문헌[K. Gee et al., Eur. J. Pharmacol. 1987, 136, 419-423]에 보고된 분석을 기본으로 한다.
균질물 제제: GABAA α1β2γ2 또는 GABAA α2β3γ2 구조물을 함유하는 HEK293 세포의 멤브레인 제조를 앞서 지(Gee) 등(상기)에 의해 개시된 변형 과정에 따라 수행하였다. pH 7.4로 조절된 D-PBS(칼슘/마그네슘 비 함유) 완충액 중의 완전 HEK 293 세포를 7,280 x g에서 20 분간 원심분리시켰다. 상등액을 버린 후에, 펠릿을 상기 완충액에 재현탁하고 1,820 x g에서 10분간 원심분리시켰다. 그 후에, 상기 상등액을 버리고 펠릿을 빙냉 제조 완충액(50 mM 트리스 HCl pH 7.4, 4 ℃ 및 150 mM KCl)에 재현탁하고, 브링크만 폴리트론(Brinkmann Polytron) PT3000(설정 6)을 사용하여 30초간 균질화하고, 4 ℃에서 30 분간 48,000 x g에서 원심분리시켰다. 상기 원심분리 및 균질화 과정을 총 3 회 동안 2 회 더 반복한 후에 상기 멤브레인을 0.5 ㎎/㎖의 최종 단백질 농도로 재현탁하였다. 이어서 최종 멤브레인 제제의 분액(30 ㎖)을 48,000 x g에서 30 분간 원심분리시키고, 생성 펠릿을 필요할 때까지 -80 ℃에서 보관하였다.
35S-TBPS 결합 분석.
GABAA α1β2γ2 또는 GABAA α2β3γ2 구조물을 함유하는 멤브레인 펠릿을 빙 상에서 해동하고, 50 mM 트리스 HCl(pH 7.4, 4 ℃) 10 ㎖ 및 150 mM KCl에 재현탁하고, 48,000 x g에서 30 분간 4 ℃에서 원심분리하였다. 상등액을 버린 후에, 상기 펠릿을 배양 완충액(50 mM 트리스 HCl pH 7.4, 25 ℃ 및 150 mM KCl) 30 ㎖에 대략 0.5 ㎎/㎖의 단백질 농도로 재현탁하였다. 35S-TBPS 경쟁 연구에서, HEK293 멤브레인을 실온(약 22 ℃)에서 2 시간 동안 배양 완충액 125 ㎕ 중의 0.01 nM 내지 10 μM 범위의 농도로 경쟁자의 존재 또는 부재 하에서 35S-TBPS(5 nM 최종) 및 GABA(1 μM)와 함께 배양하였다. 비 특이 결합을 피크로톡신(100 μM 최종 농도)을 사용하여 분석하였다. 결합 반응을 0.1% 폴리에틸렌이민으로 미리 함침시킨 GF/B 필터를 통해 진공 여과하여 종결시킨 다음 빙냉 세척 완충액(50 mM 트리스 HCl pH 7.4, 4 ℃ 및 150 mM KCl)으로 3 x 1 ㎖ 세척하였다. 결합된 방사능의 측정을 팩카드 마이크로플레이트(Packard Microplate) 96 웰 탑카운트 섬광 계수기를 사용하여 수행하였다. 시험 화합물의 pIC50 값에 대한 평가 및 경쟁 곡선의 분석을 소프트웨어 프로그램 액티비티베이스(ActivityBase) 및/또는 프리즘(Prism)(버전 3.0)을 사용하여 수행하였다. 전형적인 35S-TBPS 결합 분석 결과 중 일부를 하기 표 2에 나타낸다.
Figure 112008070551381-PCT00120
Figure 112008070551381-PCT00121
본 발명의 상기 논의는 예시 및 개시를 위해 제공하였다. 상기 논의는 본 발명을 본 발명에 개시된 형태 또는 형태들로 제한하고자 하지 않는다. 본 발명의 개시가 하나 이상의 실시태양 및 몇몇 변화 및 변경의 개시를 포함하였지만, 다른 변화 및 변경들도, 예를 들어 본 내용의 이해 후에 당해 분야의 숙련가들의 기술 및 지식 내에 있을 수 있는 바와 같이, 본 발명의 범위 내에 있다. 청구된 대안, 교체 가능한 및/또는 동등한 구조, 작용, 범위 또는 단계를 포함하여, 상기와 같은 대안, 교체 가능한 및/또는 동등한 구조, 작용, 범위 또는 단계가 본 발명에 개시되었는지의 여부와 관계없이, 허용되는 정도까지의 또 다른 실시태양을 포함하는 권리를 임의의 특허가능한 사항을 공개하려는 의도 없이 획득하고자 한다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112008070551381-PCT00122
    상기 식에서,
    Y는 (CH2)n, 알케닐렌, CH(OR3) 또는 C=O이고;
    R1은 하나 이상의 질소 고리 원자를 함유하는 5원 헤테로사이클 또는 5원 헤테로아릴이고, 이때 상기 5원 헤테로아릴 고리 또는 상기 5원 헤테로사이클은 C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, -(CH2)mCOX1, -(CH2)mSO2X2 및 옥소로 이루어진 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
    X1은 -OR3 또는 -NR4R5이고;
    X2는 C1 - 6알킬 또는 -NR4R5이고;
    R2는 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬 또는 C3 - 6사이클로알킬이고;
    Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들은 각각 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬 티오, C1 - 6알킬설포닐, -SO2NR4R5, 할로겐, C1 - 6할로알킬, 시아노, 나이트로 및 -NR6R7로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
    R6 및 R7은 각각 수소, C1 - 9알킬 및 C1 - 9알킬카보닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
    m은 0 내지 4의 정수이고;
    n은 0 내지 3의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 테트라졸릴, 옥사졸리디닐, 다이하이드로 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사다이아졸릴, 다이하이드로 옥사졸릴, 또는 옥사다이아졸릴이며, 이들이 각각 임의로 치환되는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1이 [1,2,4]트라이아졸-1-일, 이미다졸-1-일, 피롤리딘-1-일, 테트라졸-2-일, 테트라졸-1-일, 옥사졸리딘-1-일, 테트라졸-5-일, [1,2,4]트라이아졸-3-일, [1,2,3]트라이아졸-1-일, [1,2,3]트라이아졸-2-일, 이미다졸-2-일, [1,2,4]트라이아졸-4-일, 이미다졸-4-일, 4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일, 피라졸-1-일, [1,3,4]옥사다이아졸-2-일, 4,5-다이하이드로 옥사졸-2-일, [1,2,4]옥사다이아졸-5-일, 옥사졸-5-일, 또는 [1,2,4]트라이아졸-2-일이며, 이들이 각각 임의로 치환되는 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1이 5-카바밀-2H-[1,2,4]트라이아졸-1-일; 5-카바밀-1H-이미다졸-1-일; 3-카브메톡시-1H-[1,2,4]트라이아졸-1-일; 5-카브메톡시-1H-[1,2,4]트라이아졸-1-일; 2-옥소피롤리딘-1-일; 5-카브에톡시메틸-2H-테트라졸-2-일; 5-카브에톡시메틸-1H-테트라졸-1-일; 2-옥소옥사졸리딘-1-일; 1-메탄설포닐메틸-1H-테트라졸-5-일; 1-(2-하이드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일; 2-(2-하이드록시에틸)-2H-테트라졸-5-일; 2-메탄설포닐메틸-2H-테트라졸-5-일; 5-카브메톡시-1H-이미다졸-1-일; 5-카브에톡시-1H-이미다졸-1-일; 2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일; 1H-[1,2,3]트라이아졸-1-일; 2H-[1,2,3]트라이아졸-2-일; 1H-테트라졸-5-일; 2-메톡시메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일; 1-메틸-1H-테트라졸-5-일; 1H-이미다졸-2-일; 1H-이미다졸-1-일; 4H-[1,2,4]트라이아졸-4-일; 1-(2-하이드록시에틸)-1H-이미다졸-2-일; 3H-이미다졸-4-일; 4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일; 1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일; 1-메틸-1H-테트라졸-5-일; 2-메틸-2H-테트라졸-5-일; 2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일; 1-(N,N-다 이메틸 설폰아미드)-1H-이미다졸-2-일; 1H-피라졸-1-일; [1,3,4]-옥사다이아졸-2-일; 1H-[1,2,4]트라이아졸-1-일; 1H-테트라졸-1-일; 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일; 1H-테트라졸-5-일; 4,5-다이하이드로옥사졸-2-일; 2H-테트라졸-2-일; 3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일; 옥사졸-5-일; 5-카바밀메틸-1H-테트라졸-1-일; 3-카바밀-1H-[1,2,4]트라이아졸-1-일; 3-하이드록시메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-2-일; 3-카브에톡시메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-1-일; 3-카브에톡시메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-2-일; 또는 5-(2-하이드록시에틸)-1H-테트라졸-1-일인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    Y가 (CH2)n인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    n이 0인 화합물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    n이 1인 화합물.
  8. 제 5 항에 있어서,
    n이 2인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    Y가 C=O인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    Y가 CH(OR3)인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R3이 H, 메틸 또는 에틸인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    Y가 알케닐렌인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    Y가 에테닐렌인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    R2가 C1 - 6알킬인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    R2가 메틸인 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 이치환된 아릴 또는 이치환된 헤테로아릴인 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    Ar이 이치환된 아릴인 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    Ar이 이치환된 페닐인 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    Ar이 다이할라이드 치환된 페닐이고, 각각의 할라이드가 독립적으로 선택되는 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    Ar이 2,4-다이클로로페닐인 화합물.
  21. GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절자에 의해 경감되는 장애의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도:
    화학식 I
    Figure 112008070551381-PCT00123
    상기 식에서,
    Y는 (CH2)n, 알케닐렌, CH(OR3) 또는 C=O이고;
    R1은 하나 이상의 질소 고리 원자를 함유하는 5원 헤테로사이클 또는 5원 헤테로아릴이고, 이때 상기 5원 헤테로아릴 고리 또는 상기 5원 헤테로사이클은 C1 - 6알킬, C1 - 6헤테로알킬, -(CH2)mCOX1, -(CH2)mSO2X2 및 옥소로 이루어진 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
    X1은 -OR3 또는 -NR4R5이고;
    X2는 C1 - 6알킬 또는 -NR4R5이고;
    R2는 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬 또는 C3 - 6사이클로알킬이고;
    Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들은 각각 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, C1 - 6알킬설포닐, -SO2NR4R5, 할로겐, C1 - 6할로알킬, 시아노, 나이트로 및 -NR6R7로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
    R6 및 R7은 각각 수소, C1-9알킬 및 C1-9알킬카보닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
    m은 0 내지 4의 정수이고;
    n은 0 내지 3의 정수이다.
  22. 제 21 항에 있어서,
    장애가 우울증, 불안 장애, 정신 장애, 학습 또는 인지 장애, 수면 장애, 경련 또는 발작 장애 또는 통증인 용도.
  23. 제 22 항에 있어서,
    화합물을 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 코르티코트로핀 방출 인자 길항물질, 또는 포스포다이에스테라제 IV 억제제와 함께 투여하는 용도.
  24. 제 21 항에 있어서,
    GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절자가 α1 아형에 대한 α2 아형의 선택적 조절자인 용도.
  25. 하나 이상의 희석제, 부형제 또는 담체와 혼합된 치료 유효량의 제 1 항의 화합물을 포함하는, GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절자에 의해 경감되는 장애의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물.
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